(57)【要約】式（Ｉ）で表され、式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｙ１、Ｑ、Ｅ、ｎ１およびｎ２は請求項１に示した意味を有する化合物は、オートタキシン阻害剤であり、腫瘍を処置するために用いることができる。2012532901.tif 000253
2012532901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012532901.tif 000158
式中、
Ｒは、Ｈａｌ、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＡ、ＯＡｒ、ＮＨＡｒ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ２ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ２ＮＡ２またはＮＨＣＯＡを示し、
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ３ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ３ＯＡ、（ＣＨ２）ｎ３Ｈｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２またはＡを示し、
Ｘ、Ｘ１は、各々、互いに独立して、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＡ）、ＣＨ（ＮＨ２）、ＣＨ２またはＣＦ２を示し、
Ｙ、Ｙ１は、各々、互いに独立して、ＣＨまたはＮを示し、
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＯ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＮＨ２）、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＦ２を示し、
Ｅは、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＡ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＡ）、ＣＡ（ＯＡ）、ＣＨ（ＮＨ２）、Ａｌｋ、
【化２】
2012532901.tif 000159
を示し、
Ａｌｋは、１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏおよび／またはＮＨによって置き換えられていてもよく、
ｎ１は、０、１または２を示し、
ｎ２は、０、１、２、３または４を示し、
ｎ３は、１、２、３または４を示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２および／もしくはＳＯ２Ａによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｈｅｔ２、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換されており、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＮＨによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
ここで、化合物「Ｂ１」〜「Ｂ２７」
【表１】
2012532901.tif 000160
【表２】
2012532901.tif 000161
【表３】
2012532901.tif 000162
【表４】
2012532901.tif 000163
【表５】
2012532901.tif 000164
【表６】
2012532901.tif 000165
【表７】
2012532901.tif 000166
【表８】
2012532901.tif 000167
【表９】
2012532901.tif 000168
【表１０】
2012532901.tif 000169
は、除外される、
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ３ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ３ＯＡ、（ＣＨ２）ｎ３Ｈｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２またはメチルを示す、
請求項１に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ｘ、Ｘ１が、各々、互いに独立してＣＯまたはＣＨ２を示す、
請求項１または２に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の使用。
【請求項４】
Ｙ、Ｙ１がＣＨを示す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、Ｈｅｔ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒが、Ｈａｌ、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１が、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＡ、ＯＡｒ、ＮＨＡｒ、（ＣＨ２）ｎ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ２ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ２ＮＡ２またはＡを示し、
Ｒ２が、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ３ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ３ＯＡ、（ＣＨ２）ｎ３Ｈｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２またはメチルを示し、
Ｘ、Ｘ１が、各々、互いに独立してＣＯまたはＣＨ２を示し、
Ｙ、Ｙ１が、ＣＨを示し、
Ｑが、ＣＯ、ＳＯ２またはＣＯＯを示し、
Ｅが、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＡ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＡ）、ＣＡ（ＯＡ）、ＣＨ（ＮＨ２）、Ａｌｋ、
【化３】
2012532901.tif 000170
を示し、
Ａｌｋが、１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンを示し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏおよび／またはＮＨによって置き換えられていてもよく、
ｎ１が、０、１または２を示し、
ｎ２が、０、１、２、３または４を示し、
ｎ３が、１、２、３または４を示し、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、Ｈｅｔ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ１が、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ２が、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々が、非置換であるかまたはＡによって単置換されており、
Ｃｙｃが、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の群
【表１１】
2012532901.tif 000171
【表１２】
2012532901.tif 000172
【表１３】
2012532901.tif 000173
【表１４】
2012532901.tif 000174
【表１５】
2012532901.tif 000175
【表１６】
2012532901.tif 000176
【表１７】
2012532901.tif 000177
【表１８】
2012532901.tif 000178
【表１９】
2012532901.tif 000179
【表２０】
2012532901.tif 000180
【表２１】
2012532901.tif 000181
【表２２】
2012532901.tif 000182
【表２３】
2012532901.tif 000183
【表２４】
2012532901.tif 000184
【表２５】
2012532901.tif 000185
【表２６】
2012532901.tif 000186
【表２７】
2012532901.tif 000187
【表２８】
2012532901.tif 000188
【表２９】
2012532901.tif 000189
【表３０】
2012532901.tif 000190
【表３１】
2012532901.tif 000191
【表３２】
2012532901.tif 000192
【表３３】
2012532901.tif 000193
【表３４】
2012532901.tif 000194
【表３５】
2012532901.tif 000195
【表３６】
2012532901.tif 000196
【表３７】
2012532901.tif 000197
【表３８】
2012532901.tif 000198
【表３９】
2012532901.tif 000199
【表４０】
2012532901.tif 000200
【表４１】
2012532901.tif 000201
【表４２】
2012532901.tif 000202
【表４３】
2012532901.tif 000203
【表４４】
2012532901.tif 000204
【表４５】
2012532901.tif 000205
【表４６】
2012532901.tif 000206
【表４７】
2012532901.tif 000207
【表４８】
2012532901.tif 000208
【表４９】
2012532901.tif 000209
【表５０】
2012532901.tif 000210
【表５１】
2012532901.tif 000211
【表５２】
2012532901.tif 000212
【表５３】
2012532901.tif 000213
【表５４】
2012532901.tif 000214
【表５５】
2012532901.tif 000215
【表５６】
2012532901.tif 000216
【表５７】
2012532901.tif 000217
【表５８】
2012532901.tif 000218
【表５９】
2012532901.tif 000219
【表６０】
2012532901.tif 000220
【表６１】
2012532901.tif 000221
【表６２】
2012532901.tif 000222
【表６３】
2012532901.tif 000223
【表６４】
2012532901.tif 000224
【表６５】
2012532901.tif 000225
【表６６】
2012532901.tif 000226
【表６７】
2012532901.tif 000227
【表６８】
2012532901.tif 000228
【表６９】
2012532901.tif 000229
【表７０】
2012532901.tif 000230
【表７１】
2012532901.tif 000231
【表７２】
2012532901.tif 000232
【表７３】
2012532901.tif 000233
【表７４】
2012532901.tif 000234
【表７５】
2012532901.tif 000235
【表７６】
2012532901.tif 000236
【表７７】
2012532901.tif 000237
【表７８】
2012532901.tif 000238
【表７９】
2012532901.tif 000239
【表８０】
2012532901.tif 000240
【表８１】
2012532901.tif 000241
【表８２】
2012532901.tif 000242
【表８３】
2012532901.tif 000243
【表８４】
2012532901.tif 000244
【表８５】
2012532901.tif 000245
【表８６】
2012532901.tif 000246
【表８７】
2012532901.tif 000247
【表８８】
2012532901.tif 000248
【表８９】
2012532901.tif 000249
【表９０】
2012532901.tif 000250
【表９１】
2012532901.tif 000251
【表９２】
2012532901.tif 000252
から選択される、請求項１に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物もしくは化合物「Ｂ１」〜「Ｂ２７」、ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１２】
腫瘍、腫瘍疾患または癌疾患の処置および／または予防のための、
式Ｉで表される化合物または化合物「Ｂ１」〜「Ｂ２７」
あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１３】
癌疾患が、扁平上皮の、膀胱の、胃の、腎臓の、頭頸部の、食道の、子宮頸部の、甲状腺の、腸の、肝臓の、脳の、前立腺の、尿生殖路の、リンパ系の、胃の、喉頭の、および／または肺の腫瘍の群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、神経膠芽腫および乳癌および結腸癌の群に由来する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
処置すべき疾患が血液または免疫系の腫瘍である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
腫瘍が、急性脊髄性白血病、慢性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物４’−クロロ−４−（｛（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブチリル］ピペラジン−２−カルボニル｝アミノ）−２’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸（「４７」）またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができるものを見出す目的に基づいた。
本発明は、リゾホスファチジン酸レベルの増大を伴う疾患の処置のための化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
詳細には、本発明は、好ましくはリゾホスファチジン酸（または略してＬＰＡ）レベルを制御および／または調節する１種または２種以上の酵素を阻害する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに疾患および愁訴、例えば血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および増殖、動脈硬化、眼の疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植片拒絶の処置のためのその使用方法に関する。特に、本発明の化合物は、癌疾患の療法または予防に適する。
【背景技術】
【０００３】
オートタキシン(autotaxin)（ＡＴＸ）は、腹水および血漿中のリゾホスファチジン酸レベルの増大の原因となる酵素である（Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research、第１巻、１２２３頁およびXu et al. 1995, Biochem. J. 第３０９巻、９３３頁）。ＡＴＸは、リゾファチジルコリン(lysophatidylcholine)（ＬＰＣ）をリゾホスファチジン酸に変換し（Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem.,  第２７７巻、３９４３６頁およびUmezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., 第１５８巻、２２７頁）、ＬＰＡは、多数の生物学的および生化学的プロセス、例えば平滑筋収縮、血小板凝集およびアポトーシスに影響を及ぼす細胞間脂質メディエーターである（Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res.、第４２巻、４９８頁およびMills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer、第３巻、５８２頁およびLynch et al. 2001
Prost. Lipid Med.第６４巻、３３頁）。
【０００４】
さらに、ＬＰＡは、早期および晩期の卵巣癌患者からの血漿および腹水中で増大した濃度において見出され得る。ＬＰＡは、腫瘍細胞増殖および隣接する組織中へのその侵入において当該個所で役割を果たし、メタスタシゼーション(metastasisation)がもたらされ得る（Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research、第１巻、１２２３頁およびXu et al. 1995, Biochem. J.、第３０９巻、９３３頁）。これらの生物学的および光生物学的プロセスは、ＬＰＡによるＧタンパク質結合受容体の活性化によって作動する（Contos et al. 2000, Mol. Pharm.、第５８巻、１１８８頁）。
【０００５】
このため、腫瘍患者の処置のためにＬＰＡレベルを低下させることが、所望される。これを、ＬＰＡ生合成に関与する酵素、例えばオートタキシン（ＡＴＸ、Sano et al. 2002, J. Biol. Chem.、第２７７巻、２１１９７頁およびAoki et al. 2003, J. Biol. Chem.、第２７７巻、４８７３７頁）の阻害によって達成することができる。オートタキシンは、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリーに属し（Goding et al. 1998, Immunol. Rev.、第１６１巻、１１頁）、抗腫瘍療法における重要な出発点を表す（Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer、第３巻、５８２頁およびGoto eta l. 2004 J. Cell. Biochem.、第９２巻、１１１５頁）。なぜなら、それが、腫瘍中で増大した程度に発現され、腫瘍細胞増殖および隣接する組織中への浸潤を生じ、それが転移形成をもたらし得るからである（Nam et al. 2000, Oncogene、第１９巻、２４１頁）。
【０００６】
さらに、オートタキシンは、他の血管新生因子と共に、血管新生の過程において血管の形成を生じる（Nam et al. 2001, Cancer Res.、第６１巻、６９３８頁）。血管新生は、腫瘍成長における重要なプロセスであり、それによって腫瘍への栄養分の供給を確保する。このため、血管新生の阻害は、癌および腫瘍療法における重要な出発点であり、それによって腫瘍をある程度餓死させることができる（Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery、第６巻、２７３〜２８６頁）。
【０００７】
さらに、オートタキシンは、Ｔ細胞の二次リンパ器官中への移動を、ＬＰＣのＬＰＡへの変換によって制御する。天然のＴ細胞は、健康な生物体において血液と二次リンパ器官、即ちリンパ節との間を絶えず移動する。血流からリンパ節中に移動するためには、Ｔ細胞は、特殊な血管、いわゆる高内皮細静脈（ＨＥＶ）を乗り越えなければならない。オートタキシンは、このプロセスに関与する。ＨＥＶ細胞は、オートタキシンを血流中に分泌する。これはＴ細胞に結合し、その表面上でＬＰＣをＬＰＡに変換する。ＬＰＡは次に、Ｔ細胞表面上の特定の受容体に結合し、リンパ節中に移動するそれらの能力を増大させる。酵素的に不活性なオートタキシン突然変異体でのＴ細胞の処理により、リンパ節中に移動するそれらの能力を低下させる［１］。本発明者らが開発した阻害剤でのＴ細胞の処理により、同様にリンパ節中へのその移動を遮断することができる。
【０００８】
炎症の間に、Ｔ細胞はまた、他の体組織中に移動し、炎症反応を当該個所において推進することができ、その結果、器官損傷がもたらされ得る。動物モデルにおいて、炎症組織中の血管がオートタキシンを発現し始めることが示された［２］。したがって、オートタキシンはまた、炎症中の生体組織中へのＴ細胞の移動を制御できると推測することができる。増大したオートタキシン産生は、実際にまたヒトにおいては、慢性の炎症性の腸疾患の場合における炎症を起こした腸組織において［３］、ならびにまた関節炎患者の罹患した関節［４］および滑膜線維芽細胞［５］において明らかである。Ｔ細胞の組織中への移動が両方の炎症性疾患において役割を担うため、オートタキシンの阻害によってこのプロセスが抑制され、したがって当該疾患の経過に対して正の影響を有し得る。
【０００９】
１．Kanda, H., et al., Autotaxin, an ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid, promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs. Nat Immunol, 2008. 9(4): p. 415-23.
２．Nakasaki, T., et al., Involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions. Am J Pathol, 2008. 173(5): p. 1566-76.
３．Wu, F., et al., Genome-wide gene expression differences in Crohn's disease and ulcerative colitis from endoscopic pinch biopsies: insights into distinctive pathogenesis. Inflamm Bowel Dis, 2007. 13(7): p. 807-21.
４．Nochi, H., et al., Stimulatory role of lysophosphatidic acid in cyclooxygenase-2 induction by synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis in fibroblast-like synovial cells. J Immunol, 2008. 181(7): p. 5111-9.
５．Kehlen, A., et al., IL-1 beta- and IL-4-induced down-regulation of autotaxin mRNA and PC-1 in fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol, 2001. 123(1): p. 147-54.
【００１０】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリー、特にオートタキシンの特異的な阻害を生じることが見出された。本発明の化合物は、好ましくは有利な生物学的活性を示しおよび引き起こし、それを、例えば本明細書中に記載した試験において容易に検出することができる。この種の試験において、本発明の化合物は、好ましくは阻害効果を示し、かつ生じ、それは、通常、好適な範囲における、好ましくはマイクロモル範囲における、およびより好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ５０値によって実証される。
【００１１】
一般的に、すべての固形および非固形腫瘍、例えば単球性白血病、脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭、卵巣ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌を、式Ｉで表される化合物で処置することができる。他の例は、前立腺癌、膵臓癌および乳癌を含む。
【００１２】
本明細書中で議論するように、本発明の化合物の効果は、種々の疾患に関連する。したがって、本発明の化合物は、１種または２種以上のヌクレオチドピロホスファターゼおよび／またはホスホジエステラーゼ、特にオートタキシンの阻害によって影響される疾患の予防および／または処置において有用である。
【００１３】
したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに前記疾患の処置および／または予防のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用、ならびにまた１種または２種以上の本発明の化合物の、かかる投与を必要としている患者への投与を含む、前記疾患の処置方法に関する。
【００１４】
本発明の化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて有利な作用を有することを示すことができる。
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ここでそれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロで試験することによって決定することができる。典型的に、細胞の培養物を、本発明の化合物と、種々の濃度にて、活性剤が細胞死を誘発し、または細胞遊走を阻害し、または血管新生促進物質の細胞分泌を遮断するのが可能になるのに十分な時間にわたり、通常約１時間〜１週間にわたり混ぜ合わせる。インビトロで試験するために、生検試料から培養した細胞を用いることができる。処置後に残留する生細胞を、次いで計数する。
【００１６】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。典型的に、治療用量は、標的組織中の所望でない細胞集団を顕著に低減させるが、同時に患者の生存能を維持するに十分なものである。当該処置を一般的に、顕著な低減、例えば細胞負荷(cell burden)の少なくとも約５０％の低減が発生するまで継続し、本質的に所望されない細胞を身体中で検出することができなくなるまで継続することができる。
【００１７】
従来技術
オートタキシンを阻害することができる化合物は、Peng et al. Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, １６３４〜１６４０頁)に記載されている。当該文献中に記載されている化合物は、脂質類似体であり、それは、本発明の化合物と共通するいかなる構造的特徴をも有しない。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2012532901.tif 000003
式中、
Ｒは、Ｈａｌ、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＡ、ＯＡｒ、ＮＨＡｒ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ２ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ２ＮＡ２またはＮＨＣＯＡを示し、
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ３ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ３ＯＡ、（ＣＨ２）ｎ３Ｈｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２またはＡを示し、
【００１９】
Ｘ、Ｘ１は、各々、互いに独立して、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＡ）、ＣＨ（ＮＨ２）、ＣＨ２またはＣＦ２を示し、
Ｙ、Ｙ１は、各々、互いに独立して、ＣＨまたはＮを示し、
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＣＯＯ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＮＨ２）、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＦ２を示し、
【００２０】
Ｅは、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＡ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＡ）、ＣＡ（ＯＡ）、ＣＨ（ＮＨ２）、Ａｌｋ、
【化２】
2012532901.tif 000004
を示し、
Ａｌｋは、１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏおよび／またはＮＨによって置き換えられていてもよく、
ｎ１は、０、１または２を示し、
ｎ２は、０、１、２、３または４を示し、
ｎ３は、１、２、３または４を示し、
【００２１】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２および／もしくはＳＯ２Ａによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ｈｅｔ２、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
【００２２】
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨＯおよび／もしくはＣＯＡによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換されており、
【００２３】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、Ｏおよび／もしくはＮＨによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関し、
【００２４】
ここで、化合物「Ｂ１」〜「Ｂ２７」
【表１】
2012532901.tif 000005
【００２５】
【表２】
2012532901.tif 000006
【００２６】
【表３】
2012532901.tif 000007
【００２７】
【表４】
2012532901.tif 000008
【００２８】
【表５】
2012532901.tif 000009
【００２９】
【表６】
2012532901.tif 000010
【００３０】
【表７】
2012532901.tif 000011
【００３１】
【表８】
2012532901.tif 000012
【００３２】
【表９】
2012532901.tif 000013
【００３３】
【表１０】
2012532901.tif 000014
【００３４】
【表１１】
2012532901.tif 000015
は、除外される。
【００３５】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼまたはリソホスホリパーゼオートタキシンの阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の処置のための医薬の製造のための、式Ｉで表される化合物の使用に関する。
【００３６】
本発明はさらに、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物もしくは化合物「Ｂ１」〜「Ｂ２７」ならびに／またはそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに随意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【００３７】
本発明はまた、腫瘍、腫瘍疾患および癌疾患の処置および／または予防のための、式Ｉで表される化合物および化合物「Ｂ１」〜「Ｂ２７」ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００３８】
本発明はさらに、以下の群
【表１２】
2012532901.tif 000016
【００３９】
【表１３】
2012532901.tif 000017
【００４０】
【表１４】
2012532901.tif 000018
【００４１】
【表１５】
2012532901.tif 000019
から選択された化合物に関する。
【００４２】
以下に示す化合物は、文献中でそれらのＣＡＳ番号の下に記載されている。
【表１６】
2012532901.tif 000020
【００４３】
【表１７】
2012532901.tif 000021
【００４４】
【表１８】
2012532901.tif 000022
【００４５】
【表１９】
2012532901.tif 000023
【００４６】
【表２０】
2012532901.tif 000024
【００４７】
【表２１】
2012532901.tif 000025
【００４８】
【表２２】
2012532901.tif 000026
【００４９】
【表２３】
2012532901.tif 000027
【００５０】
【表２４】
2012532901.tif 000028
【００５１】
【表２５】
2012532901.tif 000029
【００５２】
【表２６】
2012532901.tif 000030
【００５３】
【表２７】
2012532901.tif 000031
【００５４】
【表２８】
2012532901.tif 000032
【００５５】
式Ｉで表される化合物はまた、それらの薬学的に使用可能な誘導体、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、互変異性体、多形体、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物を意味する。化合物の溶媒和物の用語は、それらの相互の引力のために生成する化合物に対する不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００５６】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００５７】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００５８】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００５９】
Ａは、アルキルを示し、好ましくは非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００６０】
アルキルは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。アルキル中の１つまたは２つのＣＨ２基はまた、Ｏおよび／またはＮＨによって置き換えられていてもよい。
【００６１】
アルキルは、したがってまた、例えばＣＨ２ＯＣＨ３またはＮＨＣＨ３を示す。
アルキルはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００６２】
Ｃｙｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ａｌｋは、１つまたは２つのＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨによって置き換えられていてもよい、１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状アルキレン、好ましくは直鎖状または分枝状メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、２，２−ジメチルプロピレン、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２またはＣＨ２ＮＨ−を示す。
【００６３】
Ｒ２は、好ましくはＨ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ３ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ３ＯＡ、（ＣＨ２）ｎ３Ｈｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２またはメチルを示す。
Ｒ２は、極めて特に好ましくはＨ、（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、（ＣＨ２）２ＯＨ、（ＣＨ２）２ＯＭｅ、（ＣＨ２）ｎ３Ｈｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２またはＭｅ（メチル）を示す。
Ｘ、Ｘ１は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してＣＯまたはＣＨ２を示す。
Ｙ、Ｙ１は、好ましくはＣＨを示す。
【００６４】
Ｑは、好ましくはＣＯ、ＳＯ２またはＣＯＯを示す。
ｎ１は、好ましくは０または１を示す。
ｎ２は、好ましくは０または１を示す。
ｎ３は、好ましくは１または２を示す。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、あるいはＩ、特に好ましくはＢｒまたはＣｌを示す。
【００６５】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、
【００６６】
さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００６７】
Ａｒは、極めて特に好ましくは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００６８】
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
【００６９】
さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ベンゾトリアゾリル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００７０】
複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔは、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−，２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル，２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
【００７１】
さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは同様に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
【００７２】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、Ｈｅｔ１、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
【００７３】
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、ピペラジニル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾピリジニルまたはベンゾトリアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈｅｔ１、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００７４】
他の置換基とは無関係に、Ｈｅｔ１は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
【００７５】
さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ベンゾトリアゾリル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００７６】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔ１は、極めて特に好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニルまたは１，３−ベンゾジオキソール−５−イルを示し、ここで当該ラジカルは、Ａおよび／またはＨａｌによって単置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００７７】
Ｈｅｔ２は、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＡによって単置換されている。
【００７８】
略語：
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＡＰＥＣＩ  Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＤＣＣＩ      Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００７９】
本発明にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカル、例えばＲは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００８０】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物の使用に関する。
いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈによって表すことができ、これは式Ｉに適合し、ここで、より詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００８１】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ３ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ３ＯＡ、（ＣＨ２）ｎ３Ｈｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２またはメチルを示し；
Ｉｂにおいて、Ｘ、Ｘ１は、各々、互いに独立してＣＯまたはＣＨ２を示し；
Ｉｃにおいて、Ｙ、Ｙ１は、ＣＨを示し；
【００８２】
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し；
Ｉｅにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し；
【００８３】
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、Ｈｅｔ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を示し；
【００８４】
Ｉｈにおいて、Ｒは、Ｈａｌ、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１は、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、Ｃｙｃ、Ｈｅｔ、Ａｒ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＮＨＨｅｔ、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ２ＯＡ、ＯＡｒ、ＮＨＡｒ、（ＣＨ２）ｎ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ２ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ２ＮＡ２またはＡを示し、
Ｒ２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎ３ＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎ３ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎ３ＯＨ、（ＣＨ２）ｎ３ＯＡ、（ＣＨ２）ｎ３Ｈｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＨｅｔ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ２ＣＯＮＡ２またはメチルを示し、
【００８５】
Ｘ、Ｘ１は、各々、互いに独立してＣＯまたはＣＨ２を示し、
Ｙ、Ｙ１は、ＣＨを示し、
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ２またはＣＯＯを示し、
Ｅは、ＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＡ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＡ）、ＣＡ（ＯＡ）、ＣＨ（ＮＨ２）、Ａｌｋ、
【化３】
2012532901.tif 000033
を示し、
【００８６】
Ａｌｋは、１〜８個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンを示し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏおよび／またはＮＨによって置き換えられていてもよく、
ｎ１は、０、１または２を示し、
ｎ２は、０、１、２、３または４を示し、
ｎ３は、１、２、３または４を示し、
【００８７】
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡ、Ｈｅｔ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡおよび／もしくはＮＡ２によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００８８】
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡおよび／もしくはＨａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環を示し、
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡによって単置換されており、
【００８９】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
【００９０】
式Ｉで表される化合物およびまた本発明の化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、本明細書ではより詳細には述べない、自体公知の変法を用いることができる。
【００９１】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩ
【化４】
2012532901.tif 000034
式中、Ｒ、Ｙ、Ｙ１、Ｘ、Ｘ１およびＲ２は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
Ｌ−（Ｑ）ｎ１−（Ｅ）ｎ２−Ｒ１      ＩＩＩ
式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ１、ｎ１およびｎ２は、請求項１に示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００９２】
式ＩＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離であるか、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【００９３】
式ＩＩＩで表される化合物においてＬがＯＨを示す場合には、当該反応を、特に好ましくは、ＤＭＦ中にＤＡＰＥＣＩおよびＨＯＢＴ水和物を加えて行う。
【００９４】
当該反応をまた、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行うことができる。アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
【００９５】
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
【００９６】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００９７】
式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは、式ＩＶ
【化５】
2012532901.tif 000035
式中、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｅ、ｎ１およびｎ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌ１は、Ｂｒ、ＣｌまたはＩを示す、
で表される化合物を、
式Ｖ
Ｒ−Ｙ      Ｖ
式中、Ｒは、請求項１に示した意味を有し、
Ｙは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００９８】
式Ｖで表される化合物において、Ｙは好ましくは、
【化６】
2012532901.tif 000036
を示す。
当該反応を、スズキカップリングの標準的な条件の下で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常０°〜１００°、特に約６０°〜約９０°である。
溶媒は、特に好ましくはエタノール、トルエンまたはジメトキシエタンである。
【００９９】
本発明の前述の個別の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。当該化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。当該化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【０１００】
当該化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって、酸付加塩を生成することができる。
【０１０１】
したがって、当該化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【０１０２】
さらに、当該化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【０１０３】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される当該化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１０４】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて製造することができる。
【０１０５】
好ましい上述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１０６】
塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１０７】
上述のとおり、当該化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０８】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１０９】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１１０】
上述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【０１１１】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【０１１２】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【０１１３】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることによって製造することができる。
【０１１４】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１１５】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【０１１６】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善することができる。
【０１１７】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投与形態において用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【０１１８】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいを通して押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１１９】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１２０】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で製造し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１２１】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することによって製造することができる。
【０１２２】
当該化合物およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能的な誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞（small unilamellar vesicles）、大きな単層小胞（large
unilamellar vesicles）、および多層小胞（multilamellar vesicles）の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１２３】
当該化合物およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的に官能的な誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１２４】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１２５】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１２６】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１２７】
担体物質が固体であって鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１２８】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１２９】
非経口投与のために適合された医薬処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０１３０】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１３１】
化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、またはより通常には１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１３２】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、および少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１３３】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１３４】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、本発明の化合物ならびに／または、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１３５】
表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、本発明の化合物と組み合わせる。
【０１３６】
【表２９】
2012532901.tif 000037
【０１３７】
【表３０】
2012532901.tif 000038
【０１３８】
【表３１】
2012532901.tif 000039
【０１３９】
【表３２】
2012532901.tif 000040
【０１４０】
【表３３】
2012532901.tif 000041
【０１４１】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは公知の抗癌剤と組み合わせる：
これらの公知の抗癌剤は、以下のものを含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬物、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適する。ＶＥＧＦの阻害の放射線療法と組み合わせた相乗効果は、当該分野において記載されている（WO 00/61186を参照）。
【０１４２】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係に、エストロゲンが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、これらには限定されない。
【０１４３】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構とは無関係に、アンドロゲンが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドならびに他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートを含む。
【０１４４】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構とは無関係に、レチノイドが受容体に結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含む。
【０１４５】
「細胞障害性薬物」は、主に細胞機能に対する直接的な作用によって細胞死をもたらすか、または細胞縮瞳を阻害するかもしくは干渉する化合物を指し、それは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質、マイクロチューブリン(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１４６】
細胞障害性薬物の例は、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profirlmycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン(antineoplastone)、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照）を含むが、これらには限定されない。
【０１４７】
微小管阻害剤の例は、パクリタキセル、ビンデシンサルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン(norvincaleukoblastine)、ドセタキソール(docetaxol)、リゾキシン(rhizoxin)、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン(anhydrovinblastine)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０１４８】
トポイソメラーゼ阻害剤の数種の例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン(lurtotecan)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４９】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート(cytarabine ocfosfate)、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクテイナスシジン(ecteinascidin)、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンを含む。
【０１５０】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」の名目で挙げられるもの以外の、増殖因子に対するトラスツマブなどのモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介遺伝子送達を介して送達され得る、ｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子なども含む（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１５１】
特に好ましいのは、式Ｉで表される化合物の、腫瘍および／または腫瘍疾患の処置および予防のための、ならびに癌疾患の予防のための使用である。
腫瘍は、好ましくは、扁平上皮の、膀胱の、胃の、腎臓の、頭頸部の、食道の、子宮頸部の、甲状腺の、腸の、肝臓の、脳の、前立腺の、尿生殖路の、リンパ系の、胃の、喉頭のおよび／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１５２】
腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、卵巣癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
【０１５３】
他の観点において、本発明は、新生物、例えば癌を有する患者の、式（Ｉ）で表される化合物の抗増殖剤と組み合わせての投与による処置を包含する。好適な抗増殖剤は、表１に提供するものを包含する。
【０１５４】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用的な操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を添加し、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって精製する。Ｒｆ値を、述べた溶離剤を用いたＨＰＬＣによって決定する。
質量分析法(ＭＳ)：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
分析ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ法
Ａ  ＨＰＬＣ法：1_100_2 Speed（機器：LaChrom）
カラム：Chromolith Performance RP18e 100-3mm
流量：２ｍｌ／分（ポンプ：L-7100）
溶媒Ａ：水＋０．０１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ（検出器：L-7455）
勾配：０〜０．２分  １００％のＡ、０．２〜３．７分  〜１００％のＢ、３．７〜４．４分  １００％のＢ、４．５〜５．０分  １００％のＡ
【０１５６】
Ｂ  ＨＰＬＣ／ＭＳ法：SOP 2222（機器：Waters）
カラム：Chromolith Flash RP18e 25-2mm
流量：２．４ｍｌ／分（ポンプ：Waters 1525 Binary HPLC Pump）
溶媒Ａ：水＋０．０１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ
波長：２５４ｎｍ（検出器：Waters 2488 Mux-UV Detector）
勾配：０〜８分  ２％〜１００％のＢ。
【０１５７】
Ｃ  ＬＣ−ＭＳ法：極性Ｍ（機器：Agilent 1100 Series）
カラム: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
流量：２．４ｍｌ／分
溶媒Ａ：水＋０．０５％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
ＷＬ：２２０ｎｍ勾配：０〜２．８分：４％のＢ〜１００％のＢ、２．８〜３．３分：１００％のＢ
【０１５８】
Ｄ  ＨＰＬＣ法：1_100_2（機器：LaChrom）
カラム: Chromolith Performance RP18e 100-3mm
流量：２ｍｌ／分（ポンプ：L-7100）
溶媒Ａ：水＋０．０５％のＣＨＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のＣＨＯＯＨ
波長：２２０ｎｍ（検出器：L-7455）
勾配：０〜０．２分：９９％のＡ、０．２〜３．８分：９９％のＡ→１００％のＢ、３．８〜４．４分：１００％のＢ、４．４〜４．５分：１００％のＢ→９９％のＡ、４．５〜５．１分：９９％のＡ。
【０１５９】
Ｅ  ＨＰＬＣ／ＭＳ法（極性）（機器：Agilent 1100 Series）
溶媒Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
流量：２．４ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０分  ４％のＢ
２．８分  １００％のＢ
３．３分  １００％のＢ
３．４分  ４％のＢ
カラム：Chromolith（登録商標）Speed ROD
RP-18e 50-4.6 mm
【０１６０】
Ｆ  ＳＦＣ法（ChiracelOJ-H  ２０％  ＭＯＨ）（機器：Berger Instruments）
溶媒：二酸化炭素＋２０％のメタノール
流量：５ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ
勾配：アイソクラチック
カラム：ChiracelOJ-H
【０１６１】
Ｇ  ＨＰＬＣ／ＭＳ法（ＤＭＳＯ）（機器：Agilent 1100 Series）
溶媒Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
流量：２．４ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ
勾配：０．０分  ５％のＢ
０．５分  ５％のＢ
２．８分  １００％のＢ
３．５分  １００％のＢ
報告におけるピークの表示は、０．８分からのみである。
カラム：Chromolith（登録商標）Speed ROD
RP-18e 50-4.6 mm
【０１６２】
Ｈ  ＨＰＬＣ／ＭＳ法（ＤＭＳＯ）（機器：ＰＤＡおよびＥＬＳＤを有するWaters Acquity UPLC（登録商標）ならびにWaters SQD（ＥＳＩ＋／−およびＡＰＣＩ＋／−））
溶媒Ａ：９９．９％のアセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：９９．９％の水＋０．１％のＴＦＡ
流量：２ｍｌ／分、波長：２５６ｎｍ
勾配：０．０分  ９５％のＢ
８．０分  ０％のＢ
８．１分  ９０％のＢ
８．５分  ９５％のＢ
１１．０分  ９５％のＢ
カラム：Waters XBridge（登録商標）Ｃ８  ３．５μｍ；４．６×５０ｍｍカラム；
Part No. 186003053
【０１６３】
Ｉ  ＨＰＬＣ／ＭＳ法（ＤＭＳＯ）（機器：Waters 1525 Binary HPLC Pump、Waters In-Line Degasser AF、Waters 2777
Sample Manager、Waters 2488 Mux-UV Detector、Waters 2420 ELS Detector、Waters ZQ-MUX）
溶媒Ａ：９９．９％のアセトニトリル＋０．１％のギ酸
溶媒Ｂ：９９．９％の水＋０．１％のギ酸
流量：０．８ｍｌ／分、波長：２５４ｎｍ
勾配：０．０分  ９５％のＢ
１．７分  ０％のＢ
３．０分  ０％のＢ
３．０１分  １００％のＢ
６．２５分  ９５％のＢ
カラム：Chromolith（登録商標）Flash
RP-18e (25-2mm)
【０１６４】
分取ＨＰＬＣ法：1_10_10_50
（機器：Agilent 1100 Series）
カラム：Chromolith Prep Rod RP18e
流量：５０ｍｌ／分
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：１０分間１％〜１０％のアセトニトリル、２分〜１１分に採集
【０１６５】
分取ＨＰＬＣ法：25_50_10
（機器：Agilent 1100 Series）
カラム：Chromolith Prep Rod RP18e
流量：５０ｍｌ／分
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：２分間１％〜２５％のアセトニトリル、２分〜１０分において〜５０％のアセトニトリル、２分から１１分まで採集
【０１６６】
分取ＨＰＬＣ法：30_60_10
(機器: Agilent 1100 Series）
カラム：Chromolith Prep Rod RP18e
流量：５０ｍｌ／分
溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：水＋０．１％のＴＦＡ
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：２分間１％〜３０％のアセトニトリル、２分〜８分において〜６０％のアセトニトリル、２分から１１分まで採集
【０１６７】
分取ＨＰＬＣ法20_40_10
(機器: Agilent 1100 Series）
カラム：Chromolith Prep Rod RP18e
流量：５０ｍｌ／分
溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：水＋０．１％のＴＦＡ
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：２分間１〜２０％のアセトニトリル、さらなる８分間２０〜４０％のアセトニトリル、２分から１１分まで採集
【０１６８】
分取ＨＰＬＣ法：方法5_70_10
（機器：Agilent 1100 Series）
カラム：Chromolith Prep Rod RP18e
流量：５０ｍｌ／分
溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
溶媒Ｂ：水＋０．１％のギ酸
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：１５分間５〜７０％のＡＣＮ
【０１６９】
分取ＨＰＬＣ法：1_60_10
（機器：Agilent 1100 Series）
カラム：Chromolith Prep Rod RP18e
流量：５０ｍｌ／分
溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
溶媒Ｂ：水＋０．１％のギ酸
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：１６分において１〜６０％のＡＣＮ
【０１７０】
分取ＨＰＬＣ法：25_50_10_50ml_empfind_o_equi.M
（機器：Agilent 1100 Series）
カラム：Chromolith Prep Rod RP18e
流量５０ｍｌ／分
溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：水＋０．１％のＴＦＡ
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：２分間１〜２５％、８分間２５〜５０％の溶媒Ｂ、２〜１１分で採集
【０１７１】
分取ＨＰＬＣ法：15_35_10_50ml_normal_o_equi.M
（機器：Agilent 1100 Series）
カラム：Chromolith Prep Rod RP18e
流量：５０ｍｌ／分
溶媒Ａ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：水＋０．１％のＴＦＡ
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：２分間１〜１５％のＡＣＮ、８分間１５〜３５％のＡＣＮ、２分から１１分まで採集
【０１７２】
手引き方法１：
RediSepカラム：４０ｇのシリカ
検出波長：２５４ｎｍ
流量：４０ｍｌ／分
条件調節−容積：１２０．０ｍｌ
試行時間  ３０．０分
溶離剤Ａ：Ａ１  シクロヘキサン
溶離剤Ｂ：Ｂ１  酢酸エチル
【０１７３】
【表３４】
2012532901.tif 000042
【０１７４】
例１
７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（「１０」）の製造
【化７】
2012532901.tif 000043
ａ．４’−クロロ−２’−フルオロ−４−ニトロビフェニル−３−カルボン酸（３）の製造
１０ｍｌの水および１２０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中の２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）の出発物質１、１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の出発物質２および２．９ｇ（３５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを、最初に１００ｍｌの多頚フラスコ中に導入し、当該フラスコに窒素を流す。０．５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を次に加え、反応混合物を９０℃で１４時間加熱する。当該溶液をｐＨ４に酸性化し、溶媒を除去する。残留物を６０ｍｌの水中に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留する固体残留物をアセトニトリルと共に撹拌し、吸引により濾別し、乾燥し、生成物（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３１％収率）を白色結晶として得る（質量：［Ｍ＋−（ＯＨ）］＝２７８；ＲＴ  ２．９６分、HPLC法1_100_2_Speed）。
【０１７５】
ｂ．４’−クロロ−２’−フルオロ−４−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（４）の製造
出発物質３（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、最初に３０ｍｌのジクロロメタン中に導入する。１．４ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドおよび１滴のＤＭＦを、次に撹拌しながら加える。
混合物を１４時間撹拌する。溶媒を蒸留して除去し、結晶質の残留物（９００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、９４％）を、さらなる精製をせず、さらに反応させる。
【０１７６】
ｃ．３−メチル４−（４’−クロロ−２’−フルオロ−４−ニトロビフェニル−３−カルボニル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（６）の製造
２０ｍｌのジクロロメタン中の出発物質５（７０８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、最初に滴下漏斗、温度計およびＮ２注入管を備えた５０ｍｌの多重口フラスコ中に導入し、１．７ｍｌのＤＩＰＥＡを加える。溶液を０℃に冷却し、９００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の出発物質４を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、撹拌しながら１５分にわたり滴加する。次に氷浴を取り外し、混合物をさらに１時間撹拌する。水を反応混合物に加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去する。残留物を、酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムを通して吸収的に濾過し、濾液を蒸発乾固させる。所望の生成物６を、８０％（１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の収率で固体として得る（質量：［Ｍ＋−（ｔＢｕ）］＝２６６；ＲＴ  ３．４４分、HPLC法1_100_2_Speed）。
【０１７７】
ｄ．３−メチル４−（４−アミノ−４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−３−カルボニル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（７）の製造
出発物質６（１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、２００ｍｌのメタノール中で、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃ（５０．５％の水）を使用して水素化する。触媒を濾別し、溶媒を除去する。生成物７（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、９２％）を、さらなる精製をせず、さらに反応させる。
【０１７８】
ｅ．７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（８）の製造
出発物質７（１．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を、１１０℃で３時間、４０ｍｌの氷酢酸中で撹拌する。５０ｍｌのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣＬを続いて室温で加え、反応混合物をさらに３時間撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、残留物を水に溶解し、ｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨを使用して９に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残留物を２０ｍｌのメタノールに溶解する。所望の生成物８（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、７７％）を、１５０ｍｌのジエチルエーテルを加えることによって無色結晶として得る。（質量［Ｍ＋］＝３６０；ＲＴ  ２．４８分、HPLC法1_100_2_Speed)。
【０１７９】
ｆ．７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（１０）の製造
出発物質８（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル酪酸９（３２．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＤＭＦに溶解する。６３．３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩおよび５０．５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ水和物を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ装置（方法30-60-10；５０ｍｌ／分）で精製し、これにより所望の生成物１０（２８ｍｇ、２１％収率、９４％含量）を非結晶質固体として得る（質量：［Ｍ＋］＝４５８；ＲＴ  ３．３５分、HPLC法1_100_2_Speed);
【０１８０】
【化８】
2012532901.tif 000044
【０１８１】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表３５】
2012532901.tif 000045
【０１８２】
【表３６】
2012532901.tif 000046
【０１８３】
【表３７】
2012532901.tif 000047
【０１８４】
【表３８】
2012532901.tif 000048
【０１８５】
【表３９】
2012532901.tif 000049
【０１８６】
【表４０】
2012532901.tif 000050
【０１８７】
【表４１】
2012532901.tif 000051
【０１８８】
【表４２】
2012532901.tif 000052
【０１８９】
【表４３】
2012532901.tif 000053
【０１９０】
【表４４】
2012532901.tif 000054
【０１９１】
【表４５】
2012532901.tif 000055
【０１９２】
【表４６】
2012532901.tif 000056
【０１９３】
【表４７】
2012532901.tif 000057
【０１９４】
【表４８】
2012532901.tif 000058
【０１９５】
【表４９】
2012532901.tif 000059
【０１９６】
【表５０】
2012532901.tif 000060
【０１９７】
【表５１】
2012532901.tif 000061
【０１９８】
【表５２】
2012532901.tif 000062
【０１９９】
【表５３】
2012532901.tif 000063
【０２００】
【表５４】
2012532901.tif 000064
【０２０１】
【表５５】
2012532901.tif 000065
【０２０２】
【表５６】
2012532901.tif 000066
【０２０３】
【表５７】
2012532901.tif 000067
【０２０４】
【表５８】
2012532901.tif 000068
【０２０５】
【表５９】
2012532901.tif 000069
【０２０６】
【表６０】
2012532901.tif 000070
【０２０７】
【表６１】
2012532901.tif 000071
【０２０８】
例２
７−（３−クロロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（「１７」）の製造
【化９】
2012532901.tif 000072
ａ．５−ブロモ−２−ニトロベンゾイルクロリド（１１）の製造
所望の生成物１１を、例１．ｂ．と同様にして、３０ｍｌのジクロロメタン中の３ｇの出発物質１（１２．２ｍｍｏｌ）、５．５ｍｌ（６５  ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドおよび１ｍｌのＤＭＦから定量的に製造し、さらなる精製をせずに非結晶質残留物（３．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、８０％含量）としてさらに反応させる。
【０２０９】
ｂ．３−メチル４−（５−ブロモ−２−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（１２）の製造
例１．ｃ．と同様にして、３０ｍｌのジクロロメタン中の出発物質５（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、出発物質１１（３．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および７．２ｍｌのＤＩＰＥＡ（４２．５ｍｍｏｌ）により、所望の生成物１２が、手引き方法１における精製の後に、５５％（３．２  ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の収率で、無色の結晶質固体として得られる（質量：［Ｍ＋−（ｔＢｕ）］＝４１６；ＲＴ  ３．４３分、ＨＰＬＣ法1_100_2）。
【０２１０】
ｃ．３−メチル４−（２−アミノ−５−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（１３）の製造
出発物質１２（３．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのＴＨＦ中で、４４２ｍｌの水素を使用して、１．５ｇのスポンジニッケル（ｐＨ中性、ＴＨＦ湿潤）上で水素化し、濾過および真空における濃縮の後に、所望の生成物１３（２．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ、９０％）を非結晶質固体として得る（質量：［Ｍ＋−（ｔＢｕ）］＝３８６；ＲＴ  ３．２９分、ＨＰＬＣ法1_100_2)。それを、さらなる精製をせず、さらに反応させる。
【０２１１】
ｄ．７−ブロモ−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（１４）の製造
例１．ｅ．と同様にして、メタノール中の出発物質１３（２．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、５０ｍｌの氷酢酸および５０ｍｌの４Ｎ  ＨＣＬによって、分取ＨＰＬＣ（方法1_10_10_50）上での精製の後に、所望の生成物１４（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１３％）が、非結晶質固体として得られる（質量［Ｍ＋］＝３１２；ＲＴ  １．７３分、ＨＰＬＣ法1_100_2）。
【０２１２】
ｅ．７−ブロモ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（１５）の製造
例１．ｆ．と同様にして、２ｍｌのＤＭＦ中の出発物質１４（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル酪酸９（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、１０６ｍｇのＨＯＢＴ水和物（０．８ｍｍｏｌ）、１４８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩによって、所望の生成物１５（２３０ｍｇ、６６％収率、７５％含量）がピンク色の非結晶質固体として得られ、それをさらなる精製をせず、さらに反応させる（質量：［Ｍ＋］＝４０９  ＲＴ  ２．８７分、ＨＰＬＣ法1_100_2）。
【０２１３】
ｆ．７−（３−クロロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（１７）の製造
例１．ａ．と同様にして、０．５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を有する１０ｍｌの水および１０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中の２３０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の出発物質１５、１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の出発物質１６および１６６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムによって、所望の生成物１７が、分取ＨＰＬＣ（方法25_50_10）による精製の後に、無色の結晶質固体として得られる（１２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５％収率；質量：［Ｍ＋）］＝４４０；ＲＴ  ３．２５分、ＨＰＬＣ法1_100_2）。
【０２１４】
例３
１−［７−（２−フルオロフェニル）−３，４，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−イル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン（「２５」）および２−（３，３−ジメチルブチリル）−７−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５，１０，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（「２６」）の製造
【化１０】
2012532901.tif 000073
ａ．７−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５，１０，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（２３）および７−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２４）の製造
４５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の７−（２−フルオロフェニル）−５，１１−ジオキソ−１，２，３，４，５，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−４ａ，１０−ジアザ−２−アゾニアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン塩酸塩（化合物２１、それを、例１または２と同様にして製造することができる）を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解する。窒素雰囲気下で、１９０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ、化合物９）を、撹拌しながら０℃で分割して加える。３０分後、混合物を７０℃に加温する。２時間後、混合物を室温に再冷却し、氷水を分割して加え、脂肪状の残留物を、吸引しながら珪藻土を通して濾別し、酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、１７４ｍｇの所望の化合物２３および２４の混合物を得、それを、さらなる精製をせず、次のステップで反応させる（質量：［Ｍ＋］＝２９８および３１２；ＲＴ  １．３７分、ＨＰＬＣ−MS法Ｅ）。
【０２１５】
ｂ．１−［７−（２−フルオロフェニル）−３，４，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−イル］−３，３−ジメチルブタン−１−オン（２５）および２−（３，３−ジメチルブチリル）−７−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５，１０，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（２６）の合成
１７０ｍｇ（約０．６ｍｍｏｌ）の化合物２３および２４の混合物ならびに６７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のジメチル酪酸（化合物９）を、２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１３４ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩおよび９２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴをその後加える。混合物をＲＴで３時間撹拌する。反応混合物をその後蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法：20_40_10）によって精製する。
関連する画分の混ぜ合わせおよび真空における蒸発によって、所望の生成物が得られる：
【０２１６】
７７ｍｇ（０．１８１ｍｍｏｌ、３１％収率）の化合物２５（質量：［Ｍ＋］＝３９６；ＲＴ  ２．７０分、HPLC法1_100_2_Speed）。
９．５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ、４％収率）の化合物２６（質量：［Ｍ＋］＝４１０；ＲＴ  ２．９５分、HPLC法1_100_2_Speed）；
【０２１７】
【化１１】
2012532901.tif 000074
【０２１８】
例４
７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（２８）の製造
【化１２】
2012532901.tif 000075
１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物８（例１、ａ．〜ｅ．と同様にして製造される）および２８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチルブチルアルデヒド（２７）を、最初に２ｍｌのジクロロエタンおよび１ｍｌのＴＨＦ中に導入し、１７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の酢酸を加える。当該溶液を、次に室温で２時間撹拌する。１０７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを次に加え、混合物をさらに１４時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液をバッチに加え、それを次に酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、酢酸エチルを用いてシリカゲルを通して濾過し、所望の生成物２８を３５％（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の収率で得る（質量：［Ｍ＋］＝４４４；ＲＴ  ２．９５分、HPLC法1_100_2_Speed）。
【０２１９】
例５
７−（４−クロロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチリル）−１０−メチル−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（「３１」）の製造
【化１３】
2012532901.tif 000076
１００ｍｇの化合物２９（０．２ｍｍｏｌ、例１．ａ．〜ｆ．と同様にして製造される）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下で数分間撹拌する。混合物を次に０℃に冷却し、６．５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（パラフィン油に縣濁させた６０％縣濁液として）を加える。撹拌を継続し、混合物を室温に加温する。３０分後、透明な溶液が生成する。これを０℃に再冷却し、２８ｍｇのヨウ化メチルを加える。混合物を再び室温に加温し、さらに１４時間撹拌する。
【０２２０】
溶媒を次に真空で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈する。混合物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残留した黄色の固体残留物（１３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（方法25_50_10)によって精製し、所望の生成物３１を白色固体として得る（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２８％収率；質量：［Ｍ＋］＝４５４；ＲＴ  ３．４２分、HPLC法1_100_2）；
【０２２１】
【化１４】
2012532901.tif 000077
【０２２２】
例６
７−（４−クロロフェニル）−１０−エチル−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（３７）の製造
【化１５】
2012532901.tif 000078
ａ．４−（４’−クロロ−４−エチルアミノビフェニル−３−カルボニル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（３４）の製造
２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の化合物３２（例１ａ．〜ｄ．と同様にして製造される）を、１０ｍｌのジクロロエタンに溶解し、窒素雰囲気下で撹拌する。１８ｍｇのアセトアルデヒド（３３）および１滴の酢酸を次に加える。５分後、１４８ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを黄色の反応混合物に加え、反応を室温でさらに一晩撹拌する。
【０２２３】
反応混合物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過する。濾液を真空で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法40_70_10）によって精製し、そして所望の生成物３４を茶色固体として得る（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３１％収率；質量：［Ｍ＋、Ｂｏｃなし］＝４０２；ＲＴ  ４．０９分、HPLC法1_100_2）。
【０２２４】
ｂ．７−（４−クロロフェニル）−１０−エチル−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（３５）の製造
６０ｍｇの化合物３４（０．１ｍｍｏｌ）および３５ｍｌの酢酸を、還流冷却器を備えたフラスコ中で、１１０℃で３時間撹拌し、次に冷却する。２５ｍｌのメタノール中のＨＣｌを次に室温で加え、反応をさらに１．２５時間撹拌する。
【０２２５】
水を加え、ｐＨを、２Ｎ  ＮａＯＨを使用して９に調整する。混合物をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた黄色固体３５（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、７９％収率）を、さらなる精製をせず、さらに反応させる。（質量：［Ｍ＋］＝４７０；ＲＴ  ２．５７分、HPLC法1_100_2）。
【０２２６】
ｃ．７−（４−クロロフェニル）−１０−エチル−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（３７）の製造
化合物３５（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３６（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、フラスコ中で２ｍｌのＤＭＦに溶解する。２５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩおよび２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを次に加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌する。黄色の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加える。有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた黄色の残留物（２６ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（方法25_50_10）によって精製し、所望の生成物３７を得る（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１７％収率；質量：［Ｍ＋］＝４８４；ＲＴ  ３．３３〜３．３６分、ＨＰＬＣ法1_100_2）。
【０２２７】
以下のものを同様にして得る。
７−（４−クロロフェニル）−１０−エチル−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（「Ａ５７」）
【化１６】
2012532901.tif 000079
【０２２８】
例７
鏡像異性体（Ｓ）−および（Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（「１９」および「２０」）の製造
【化１７】
2012532901.tif 000080
約１４５ｍｇの物質１８を、２５ｍｌのメタノール／２ｍｌのジエチルアミン／１０ｍｌのアセトニトリルに、超音波浴中で溶解し、８０ｍｌのＣＯ２／２０ｍｌのＭｅＯＨ＋５％のジエチルアミンを用いた３×２５ｃｍの５μｍのChiralpak AS-Hカラム上で、分取ＳＦＣ上で分離する。
【０２２９】
同一の画分の混ぜ合わせおよび蒸発によって、（Ｓ）−鏡像異性体（１９、６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４５％）および（Ｒ）−鏡像異性体（２０、８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が、各々の場合において鏡像異性体的に純粋な形態で得られる。これらをさらに同様にして反応させて、化合物８とすることができる。
【０２３０】
例８
（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（（Ｒ）−８）
および７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（（Ｓ）−８）の製造
【化１８】
2012532901.tif 000081
ａ．（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（（Ｒ）−８）の合成
例１、ａ．〜ｅ．と同様にして、単に化合物５を鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−５によって置き換えて、所望の化合物（Ｒ）−８を鏡像異性体的に純粋な形態で得る（質量：［Ｍ＋］＝３６０；ＲＴ  ２．４５分、ＨＰＬＣ法1_100_2＝方法Ｄ）。
【０２３１】
ｂ．（Ｓ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（（Ｓ）−８）の合成
例１、ａ．〜ｅ．と同様にして、単に化合物５を鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−５によって置き換えて、所望の化合物（Ｓ）−８を鏡像異性体的に純粋な形態で得る（質量：［Ｍ＋］＝３９７；ＲＴ  ２．４４分、ＨＰＬＣ法1_100_2＝方法Ｄ）。
【０２３２】
例９
７−（４−クロロフェニル）−５，１１−ジオキソ−３，４，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸ベンジル（４０）の製造
【化１９】
2012532901.tif 000082
０．１ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール３９および７９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを、２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、室温で２時間撹拌する。１６６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物３８を２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した溶液を次に加え、得られた溶液を室温で４日間撹拌する。黄色の反応溶液を次に酢酸エチルで希釈し、水で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。有機相を、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、黄色粉末を残留させる。これを、分取ＨＰＬＣ（方法ＨＰＬＣ  25_50_10）によって精製し、これにより所望の生成物４０を黄色固体として得る（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８％収率；質量：［Ｍ＋］＝４７６；ＲＴ  ３．４６分、ＨＰＬＣ法1_100_2 =方法Ｄ）。
【０２３３】
例１０
（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（イミダゾール−１−カルボニル）−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（４１）の製造
【化２０】
2012532901.tif 000083
１９９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物（Ｒ）−８を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、８１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールおよび６９μｌ（０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。混合物を室温で一晩撹拌する。溶液を次に蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法25_50_10）によって精製し、したがって所望の生成物４１を帯黄色固体として得る（６１ｍｇ、収率２７％、質量：［Ｍ＋］＝４５４；ＲＴ  ２．８６分、ＨＰＬＣ法1_100_2＝方法Ｄ）。
【０２３４】
例１１
４’−クロロ−４−（｛（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブチリル］ピペラジン−２−カルボニル｝アミノ）−２’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸（４７）および（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブチリル］−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（４８）の製造
【化２１】
2012532901.tif 000084
ａ．｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，１１−ジオキソ−３，４，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３）の合成
出発物質（Ｒ）−８（１９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、最初に１０ｍｌのジクロロメタン中に導入し、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）ならびにその後９６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＤＡＰＥＣＩおよび７６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ水和物および出発物質４２（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌する。８時間後、有機反応混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾固させ（Ｒ１）、そして所望の生成物４３（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、９１％収率、質量：［Ｍ＋、Ｂｏｃなし］＝４７３；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝３．５５分）を固体として得、それを、さらなる精製をせず、さらに反応させる。
【０２３５】
ｂ．（Ｓ）−１−［（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，１１−ジオキソ−３，４，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルアンモニウム（４４）の合成
２６０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の化合物４３を、１０ｍｌのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣＬに溶解し、室温で２時間撹拌する。反応混合物をその後蒸発乾固させ、固体残留物をアセトニトリルで粉末にする。得られた結晶を吸引により濾別し、少量のアセトニトリルで洗浄し、これにより所望の生成物４４（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、４５％収率、HPLC法Ｄ、ＲＴ＝２．５７分）を単離し、それを、さらなる精製をせず、次のステップで反応させる。
【０２３６】
ｃ．４−｛（Ｓ）−１−［（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，１１−ジオキソ−３，４，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピルアミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６）の合成
化合物４４（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン４５（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび２ｍｌのジオキサンの混合物に溶解し、室温で２時間撹拌する。１０８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを、次に２回に分割して加え、混合物を、ＲＴでさらに４時間放置して撹拌する。反応溶液を蒸発乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣ装置（方法5_70_10）で精製する。混ぜ合わせおよび対応する画分の蒸発によって、所望の生成物４６（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４４％収率、質量：［Ｍ＋］＝６５６；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝２．８３分）を無色固体として単離する。
【０２３７】
ｄ．４’−クロロ−４−（｛（Ｒ）−４−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブチリル］ピペラジン−２−カルボニル｝アミノ）−２’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸（４７）および（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ブチリル］−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（４８）の合成
７３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物４６を、３０ｍｌの２Ｎ  ＨＣＬに溶解し、室温で２時間撹拌する。反応混合物をその後蒸発乾固させ、固体残留物をアセトニトリルで粉末にする。得られた結晶を吸引により濾別し、少量のアセトニトリルで洗浄する。結晶を、分取ＨＰＬＣ装置（方法1_60_10）で再び精製し、そして生成物４７（１０．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１６％収率、質量：［Ｍ＋］＝５７４；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝２．５５分）および４８（２４．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、４０％収率、質量：［Ｍ＋］＝５５６；HPLC法Ｄ（ＲＴ＝２．４０分）を単離する。
【０２３８】
例１２
（Ｒ）−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−フェニルメタンスルホニル−１，３，４，１１ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１１−ジオン（５０）の製造
【化２２】
2012532901.tif 000085
１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−８を、５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。８１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のフェニルメタンスルホニルクロリドおよび８０μｌのトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）を、その後加える。混合物を室温で２．５時間撹拌する。反応溶液を、次に希薄ＨＣｌおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法25_50_10_50ml_empfind_o_equi.M）で精製し、これにより８ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ、６％収率）の所望の生成物５０を得る（質量：［Ｍ＋］＝５１３；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝３．４６分）；
【０２３９】
【化２３】
2012532901.tif 000086
【０２４０】
例１３
７−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，５，１０，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（５７）の製造
【化２４】
2012532901.tif 000087
ａ．４−（５−クロロ−２−ニトロベンジル）ピペラジン−１，３−ジカルボキン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（５２）の製造
１．５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のアルデヒド５１および２．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のアミン５を、最初に５０ｍｌのジクロロエタンおよび５０ｍｌのＴＨＦの混合物中に導入する。０．９４０ｍｌの氷酢酸を次に加え、混合物をＲＴで約３時間撹拌する。５．５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のＮａＢ（ＯＡｃ）３およびさらに０．９４０ｍｌの酢酸をその後加え、混合物を室温で一晩撹拌する。バッチを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と共に撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、振盪により抽出する。
【０２４１】
有機相を、水と共に振盪することにより再び洗浄し、水相を、ＤＣＭと共に振盪することにより再び抽出する。混ぜ合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引により濾別し、真空で蒸発乾固させる。得られた３．５ｇの粗生成物をＴＨＦに溶解し、Isolute上に吸着させ、シリカゲル６０(Flashmaster)上で分離する。関連する画分を混ぜ合わせ、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固させ、これにより所望の生成物５２（１．６ｇ、２１％収率）を４５％の純度において（質量：［Ｍ＋］＝４１４；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝３．８６分）黄色油として得、それを、さらなる精製をせず、さらに反応させる。
【０２４２】
ｂ．４−（４’−クロロ−４−ニトロビフェニル−３−イルメチル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（５４）の製造
出発物質５２（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、５３（６０５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルおよび５ｍｌの水を、最初にマイクロ波バイアル（１０〜２０ｍｌ）中に導入し（透明な溶液）、次いで１．１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを撹拌しながら分割して加える（縣濁液）。窒素を、撹拌しながらカニューレによって縣濁液中に導入する。４４７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを、窒素の対抗流(counterstream)中で加え、ＭＷ容器を密閉する。反応混合物をマイクロ波（１４０℃、３０分）で加熱する。バッチを濾過し、ＥＡで洗浄する。濾液をＥＡおよび水で希釈し、振盪により洗浄する。
【０２４３】
有機相を再び水で洗浄する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引により濾別し、真空で蒸発乾固させる。この有機残留物（２．３ｇ、ＨＰＬＣにより１９％、黒色の粘性塊）をＤＣＭに溶解し、Isolute吸着剤上に吸着させ、シリカゲル６０(Companion)上で精製する。関連する画分を混ぜ合わせ、真空で蒸発乾固させ、これにより所望の生成物５４を約５０％の純度において（１．３ｇ、質量：［Ｍ＋］＝４９０；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝４．２７分）黄色の粘性塊として得、それを、さらなる精製をせず、さらに反応させる。
【０２４４】
ｃ．４−（４−アミノ−４’−クロロビフェニル−３−イルメチル）ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（５５）の製造
１．２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の出発物質５４を、室温で２０ｍｌのＴＨＦ中で、スポンジニッケル触媒（１ｇ）上で水素を使用して２２時間水素化する。８２ｍｌの水素が、当該プロセスにおいて吸収される。反応溶液の真空における蒸発によって、所望の生成物５５が茶色の粘性塊（１．１ｇ、６２％純度、質量：［Ｍ＋］＝４６０；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝４．０３分）として得られる。
【０２４５】
ｄ．７−（４−クロロフェニル）−１，３，４，５，１０，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（５６）の製造
出発物質５５（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１５ｍｌの酢酸を、５０ｍｌの丸底フラスコ中に導入し、１１０℃で２時間撹拌する（黄色溶液）。１０ｍｌのＨＣｌ／イソプロパノール（５〜６Ｎ）を次に加えて、ＢＯＣ基を切断して除去する。混合物をさらに１時間撹拌し、黄色溶液を次に蒸発乾固させる。この残留物を、水およびＥＡと共に撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、次にｐＨ８が確立されるまで加える。次いで相を分離する。水相を、ｎ−ブタノールと共にさらに２回振盪することにより抽出する。混ぜ合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引により濾別し、真空で蒸発乾固させ、所望の生成物５６（７９０ｍｇ、２５％収率、質量：［Ｍ＋］＝３２８；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝２．４５分）を茶色固体として得る。
【０２４６】
ｅ．７−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）−１，３，４，５，１０，１１ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，１０−トリアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（５７）の製造
２５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の出発物質５６、１０１ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の出発物質５、２１９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ、１５２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ水和物および５ｍｌのＤＭＦを、電磁撹拌棒と共に反応容器（２〜５ｍｌ）中に連続的に導入し、それを次に隔壁によって密閉し、マイクロ波（１２０℃、３０分）によって加熱する。バッチを酢酸エチルおよび水で希釈し、振盪により洗浄する。有機相を、水および飽和ＮａＣｌ溶液で再び洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、吸引により濾別し、真空で蒸発乾固させる。
【０２４７】
得られた残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰシリカゲル（方法15_35_10_50ml_normal_o_equi.M）上の分取ＨＰＬＣ上で精製する。関連する画分を混ぜ合わせ、真空で蒸発乾固させる。蒸発後（１１０ｍｇ）、汚染された画分を、再びＲＰシリカゲル（分取HPLC法15_35_10_50ml_normal_o_equi.M）上で精製する。関連する画分を混ぜ合わせ、アセトニトリルを真空で蒸留して除去し、水性残留物を凍結乾燥する。所望の生成物５７を、無色固体として単離する（３９．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１２％収率、質量：［Ｍ＋］＝４４２；HPLC法Ｄ、ＲＴ＝３．１６分）。
【０２４８】
例１４
以下の化合物を、例１と同様にして得る。
【表６２】
2012532901.tif 000088
【０２４９】
【表６３】
2012532901.tif 000089
【０２５０】
【表６４】
2012532901.tif 000090
【０２５１】
【表６５】
2012532901.tif 000091
【０２５２】
【表６６】
2012532901.tif 000092
【０２５３】
【表６７】
2012532901.tif 000093
【０２５４】
【表６８】
2012532901.tif 000094
【０２５５】
【表６９】
2012532901.tif 000095
【０２５６】
【表７０】
2012532901.tif 000096
【０２５７】
【表７１】
2012532901.tif 000097
【０２５８】
【表７２】
2012532901.tif 000098
【０２５９】
【表７３】
2012532901.tif 000099
【０２６０】
【表７４】
2012532901.tif 000100
【０２６１】
【表７５】
2012532901.tif 000101
【０２６２】
【表７６】
2012532901.tif 000102
【０２６３】
【表７７】
2012532901.tif 000103
【０２６４】
【表７８】
2012532901.tif 000104
【０２６５】
【表７９】
2012532901.tif 000105
【０２６６】
【表８０】
2012532901.tif 000106
【０２６７】
【表８１】
2012532901.tif 000107
【０２６８】
【表８２】
2012532901.tif 000108
【０２６９】
【表８３】
2012532901.tif 000109
【０２７０】
【表８４】
2012532901.tif 000110
【０２７１】
【表８５】
2012532901.tif 000111
【０２７２】
【表８６】
2012532901.tif 000112
【０２７３】
【表８７】
2012532901.tif 000113
【０２７４】
【表８８】
2012532901.tif 000114
【０２７５】
【表８９】
2012532901.tif 000115
【０２７６】
【表９０】
2012532901.tif 000116
【０２７７】
【表９１】
2012532901.tif 000117
【０２７８】
【表９２】
2012532901.tif 000118
【０２７９】
【表９３】
2012532901.tif 000119
【０２８０】
【表９４】
2012532901.tif 000120
【０２８１】
【表９５】
2012532901.tif 000121
【０２８２】
【表９６】
2012532901.tif 000122
【０２８３】
【表９７】
2012532901.tif 000123
【０２８４】
【表９８】
2012532901.tif 000124
【０２８５】
【表９９】
2012532901.tif 000125
【０２８６】
【表１００】
2012532901.tif 000126
【０２８７】
【表１０１】
2012532901.tif 000127
【０２８８】
【表１０２】
2012532901.tif 000128
【０２８９】
例１５
以下のものを、例２と同様にして得る。
【表１０３】
2012532901.tif 000129
【０２９０】
例１６
以下のものを、例５と同様にして得る。
【表１０４】
2012532901.tif 000130
【０２９１】
【表１０５】
2012532901.tif 000131
【０２９２】
【表１０６】
2012532901.tif 000132
【０２９３】
【表１０７】
2012532901.tif 000133
【０２９４】
【表１０８】
2012532901.tif 000134
【０２９５】
【表１０９】
2012532901.tif 000135
【０２９６】
【表１１０】
2012532901.tif 000136
【０２９７】
【表１１１】
2012532901.tif 000137
【０２９８】
【表１１２】
2012532901.tif 000138
【０２９９】
【表１１３】
2012532901.tif 000139
【０３００】
【表１１４】
2012532901.tif 000140
【０３０１】
【表１１５】
2012532901.tif 000141
【０３０２】
【表１１６】
2012532901.tif 000142
【０３０３】
【表１１７】
2012532901.tif 000143
【０３０４】
【表１１８】
2012532901.tif 000144
【０３０５】
【表１１９】
2012532901.tif 000145
【０３０６】
例１７
以下のものを、例９と同様にして得る。
【表１２０】
2012532901.tif 000146
【０３０７】
【表１２１】
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【０３０８】
【表１２２】
2012532901.tif 000148
【０３０９】
例１８
以下のものを、例１２と同様にして得る。
【表１２３】
2012532901.tif 000149
【０３１０】
例１９
以下のものを、例１３と同様にして得る。
【表１２４】
2012532901.tif 000150
【０３１１】
薬理学的データ
オートタキシン阻害（酵素試験）
表１
【表１２５】
2012532901.tif 000151
【０３１２】
【表１２６】
2012532901.tif 000152
【０３１３】
【表１２７】
2012532901.tif 000153
【０３１４】
【表１２８】
2012532901.tif 000154
【０３１５】
【表１２９】
2012532901.tif 000155
【０３１６】
【表１３０】
2012532901.tif 000156
【０３１７】
【表１３１】
2012532901.tif 000157
【０３１８】
例Ａ：オートタキシン試験（酵素試験）
試験の記載
オートタキシン活性を、Amplex Red試薬を用いて間接的に測定する。Amplex Redをここで、生成したＨ２Ｏ２についての蛍光性指標（fluorogenic indicator）として測定する。詳細には、オートタキシンは、基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をホスホコリンおよびリゾホスファチジリン酸（lysophosphatidylic acid）（ＬＰＡ）に変換する。この反応の後、ホスホコリンを、アルカリホスファターゼと反応させて、無機リン酸塩およびコリンを得る。次の段階において、コリンを、コリンオキシダーゼによって酸化して、Ｈ２Ｏ２の生成を伴ってベタインを得る。Ｈ２Ｏ２は、Amplex Red試薬と、ペルオキシダーゼ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）の存在下で１：１の化学量論において反応し、高度に蛍光性のレゾルフィンを生成する。蛍光を、反応依存性の動力学的モードにおいて測定して、反応に関与していない可能な他の蛍光物質からの蛍光シグナルを修正することができるようにする。
【０３１９】
試験手順
最大１１％のＤＭＳＯを有する２０ｍＭのHepes、ｐＨ７．２に溶解した個別の濃度における３μｌの標準溶液または試験物質（名称Ａ（ｎ）を有する物質）を、試験緩衝液中の２０μｌ（１９ｎｇ）の高度に精製された組換えオートタキシンと共に、３８４のウェルを備えた黒色マイクロタイタープレート中で、２２℃にて３０分間プレインキュベートする。次いで、反応を１０μｌのＬ−α−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を加えることによって開始し、ここでＬＰＣの最終濃度は、７５μＭである。混合物を、３７℃にて９０分間インキュベートする。インキュベーションの後に、Amplex Red試薬、ペルオキシダーゼ（セイヨウワサビペルオキシダーゼ）およびコリンオキシダーゼを添加し、蛍光を、６１２ｎｍならびに励起な４８５ｎｍにおいて、「Tecan Ultra多重モード」読み取り機において直ちに測定する。オートタキシンの活性を、生成したＨ２Ｏ２を検出することによって間接的に計算する。
【０３２０】
材料：
マイクロタイタープレート：ＰＳマイクロプレート、３８４ウェル、小容量、黒色Corning、Cat#3677
タンパク質：組換えオートタキシン(Baculovirale Hi5 Expression)
基質：Ｌ−α−リゾホスファチジルコリン（鶏卵）；Avanti Polar Lipids # 830071P
標準：C14 LPA、Avanti Polar Lipids、Cat# 857120P
検出試薬：Amplex Red試薬；Invitrogen #
A12222；Sigma # P6782からの１．９２３ｍｌのＤＭＳＯペルオキシダーゼタイプＶＩ−Ａ（セイヨウワサビ）に溶解した５ｍｇ；７．４５ｍｌの試験緩衝液、コリンオキシダーゼ；Sigma # C5896に溶解した５ｍｇ；２．４７ｍｌの試験緩衝液に溶解した５０Ｕ
検出試薬混合物：試験緩衝液中の検出試薬の１：５０希釈
試験緩衝液：１０ｍＭのTris HCl、Merck、Cat # 1.08219、ｐＨ８、１ｍＭ；ＣａＣｌ２×２  Ｈ２Ｏ、Merck
#1.02382
【０３２１】
以下の例は、医薬に関する：
例Ｂ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０３２２】
例Ｃ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３２３】
例Ｄ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を製造する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３２４】
例Ｅ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０３２５】
例Ｆ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３２６】
例Ｇ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３２７】
例Ｈ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３２８】
例Ｉ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
2012532901.tif 000254
2012532901.tif 000255
2012532901.tif 000256
2012532901.tif 000257
2012532901.tif 000258
2012532901.tif 000259