(57)【要約】  本発明は、ヒトＧＬＰ−１受容体を調節して、ヒトＧＬＰ−１受容体の調節が有益である、２型糖尿病のような疾患、障害、及び状態の治療に有用であり得る、置換アゾアントラセン誘導体又はその医薬的に許容される塩へ向けられる。本発明はまた、上記化合物を含んでなる医薬組成物へ、そしてヒトＧＬＰ−１受容体の調節が有益であるような疾患、障害、及び状態の治療における、上記化合物及び組成物の使用へ向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012522060.tif 000250
［式中：
−−−−−は、結合の存在又は非存在を表し；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは：
ａ）  直結合、
ｂ）  窒素原子、
ｃ）  −Ｎ（Ｒａ）−、
ｄ）  −Ｎ（Ｈ）−、
ｅ）  ＝Ｃ（Ｒ４）−、
ｆ）  −Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）−、
ｇ）  ＝Ｃ（Ｒ５）−、
ｈ）  −Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−、
ｉ）  ＝Ｃ（Ｈ）−、
ｊ）  −ＣＨ２−、
ｋ）  −Ｃ（＝Ｏ）−、
ｌ）  イオウ原子、
ｍ）  −ＳＯ２−、
ｎ）  ＝Ｓ（Ｏ）−、及び
ｏ）  酸素原子からなる群より独立して選択され；
ここで
Ｒ４は、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒ５は、−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２とＬ３は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＣＯＮ（Ｒ２７）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−からなる群より独立して選択され、ここで
Ｒ２６とＲ２７は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、Ｒｃで１〜４回置換されていてもよい；又は、Ｒ２６とＲ２７は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される０〜２の追加のヘテロ原子を含有する、５〜７員の複素環式環を形成する；
Ｑ２は、直結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、及びＣ２−１０アルキニレンからなる群より選択され、
Ｇ３は、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここで
Ｇ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択される；
Ｇ４は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここで
Ｇ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択される；又は
Ｇ４は、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｇ５、−Ｃ２−６アルケニレン−Ｇ５、−Ｃ２−６アルキニレン−Ｇ５、又は−Ｃ３−１０シクロアルキレン−Ｇ５であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレン基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｇ５は、−フェニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキル−ヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、ここでＧ５の各員は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｇ１−Ｌ１−Ｇ２であり、ここで
Ｌ１は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され、ここでＲ１６は、−水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択される；
Ｇ１は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでＧ１は、Ｒ１０より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ１０は、Ｒｂである；
Ｇ２は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ２は、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ１１は、Ｒｂである；
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−テトラゾール、及び酸同配体からなる群より選択され、ここで
Ｒ１２は、−Ｃ１−１０アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでＲ１２は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい；  Ｒ２は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｒａ、又はＲｈであり；
Ｒｑは、水素又はメチルであり；
環Ｂ及びＣは、Ｒｂからなる群より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒａは、
ａ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｂ）  −Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｃ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｄ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｅ）  −ＣＯ２Ｒｄ、
ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｇ）  −ハロアルキル、
ｈ）  −シクロアルキル、
ｉ）  −ヘテロシクリル、
ｊ）  −Ｃ１−１０アルキル、
ｋ）  −Ｃ２−１０アルケニル、
ｌ）  −Ｃ２−１０アルキニル、
ｍ）  −アリール、
ｎ）  −ヘテロアリール、
ｏ）  −Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｐ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−アリール、
ｑ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、及び
ｒ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい；
Ｒｂは、
ａ）  −シクロアルキル、
ｂ）  −シアノ、
ｃ）  −ＯＲｄ、
ｄ）  −ＮＯ２、
ｅ）  −ハロゲン、
ｆ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｇ）  −ＳＲｄ、
ｈ）  −Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｉ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｊ）  −ＮＲｄＲｅ、
ｋ）  −Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、
ｌ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｍ）  −ＣＯ２Ｒｄ、
ｎ）  −ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、
ｏ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
ｐ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｑ）  −ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）  −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
ｔ）  −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｕ）  −ＣＦ３、
ｖ）  −ＯＣＦ３、
ｗ）  −ハロアルキル、
ｘ）  −ハロアルコキシ、
ｙ）  −Ｃ１−１０アルキル、
ｚ）  −Ｃ２−１０アルケニル、
ａａ）  −Ｃ２−１０アルキニル、
ｂｂ）  −Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｃｃ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、及び
ｄｄ）  −ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい；
Ｒｃは、
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −アミノ、
ｃ）  −カルボキシ、
ｄ）  −シアノ、
ｅ）  −Ｃ１−４アルキル、
ｆ）  −Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
ｇ）  −Ｏ−ＣＦ３、
ｈ）  −シクロアルキル、
ｉ）  −Ｏ−シクロアルキル、
ｊ）  −アリール、
ｋ）  −Ｃ１−４アルキレン−アリール、
ｌ）  −ヒドロキシ、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ハロアルキル、
ｏ）  −ハロアルコキシ、
ｐ）  −Ｏ−アリール、
ｑ）  −ヘテロアリール、
ｒ）  −ヘテロアリーレン−Ｃ１−１０アルキル、
ｓ）  −ヘテロシクリル、
ｔ）  −ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
ｕ）  −ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル−アリール、
ｖ）  縮合アリールシクロアルキル、
ｗ）  −アルキニレン−ヘテロアリール、
ｘ）  −アルキレン−アリール、及び
ｙ）  −アルキニレン−アリールからなる群より選択され、
ＲｄとＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい；又はＲｄとＲｅは、それらが付く原子と一緒になって、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２の追加のヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい、５〜７員の複素環式環を形成する；
ＲｆとＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい；又はＲｆとＲｇは、それらが付く炭素と一緒になって、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい、５〜７員の環を形成する；
Ｒｈは、
ａ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＲｊ、
ｂ）  −Ｓ（Ｏ）２ＯＲｊ、
ｃ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｊＲｋ、
ｄ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、
ｅ）  −ＣＯ２Ｒｊ、
ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、
ｇ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｈ）  −ヘテロシクリル、
ｉ）  −Ｃ１−１０アルキル、
ｊ）  −Ｃ２−１０アルケニル、
ｋ）  −Ｃ２−１０アルキニル、
ｌ）  −アリール、
ｍ）  −ヘテロアリール、
ｎ）  −Ｃ１−１０アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｏ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｐ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロシクリル、
ｑ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロシクリル、
ｒ）  −Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｓ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−アリール、
ｔ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、
ｕ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロアリール、
ｖ）  −１，４−フェニレン−フェニル、
ｗ）  −１，３−フェニレン−フェニル、
ｘ）  −１，４−フェニレン−ヘテロアリール、及び
ｙ）  −１，３−フェニレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、アルキレン、アルキニレン、及びフェニレン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい；
ＲｊとＲｋは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＲｊとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルより選択される複素環式環を形成してもよく、ここで各環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｍとＲｎは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＲｍとＲｎがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルより選択される複素環式環を形成してもよく、ここで各環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｓとＲｔは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＲｓとＲｔがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルより選択される複素環式環を形成してもよく、ここで各環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｘは、
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｃ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）  −Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｅ）  −ヘテロシクリル、
ｆ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、
ｇ）  −フェニル、
ｈ）  −Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｉ）  −ヘテロアリール、
ｊ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、
ｋ）  −シアノ、
ｌ）  −ＣＦ３、
ｍ）  −ＯＣＦ３、
ｎ）  −Ｏ−Ｒｍ、
ｏ）  −Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｍ、
ｐ）  −Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｍ、
ｑ）  −ＮＲｍＲｎ、
ｒ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、
ｔ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｒｍ、
ｕ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、
ｖ）  −ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、
ｗ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、
ｘ）  −ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｎ、
ｙ）  −ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、又は
ｚ）  −ＮＯ２であり、
ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは、
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −ＮＲｓＲｔ、
ｃ）  −Ｏ−Ｒｓ、
ｄ）  −Ｓ−Ｒｓ、
ｅ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ、
ｆ）  −ＣＮ、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｓ、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｓ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｓＲｔ、
ｊ）  −ＮＲｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｔ、
ｋ）  −ＮＲｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｓＲｔ、
ｌ）  −ＮＲｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｔ、
ｍ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｎ）  −ヘテロシクリル、
ｏ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｐ）  −ＣＦ３、
ｑ）  −ＯＣＦ３、
ｒ）  −フェニル、又は
ｓ）  −ヘテロアリールであり、
ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｚは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び−ＣＮからなる群より選択され；
ｍは、１〜２の整数であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；そして
ｗは、０〜２の整数である；
但し、Ｗが−Ｎ（Ｒａ）−であるとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−でなく、Ｙは、−Ｃ（Ｒ５）−でなく、そしてＺは、酸素原子でない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｇ４が、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキル−ヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択され；Ｒ３はＲａであり；そしてＲｑは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂと環Ｃがさらなる置換を含有しない、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが、
【化２】
2012522060.tif 000251
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＷとＺが酸素原子であり；Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）−であり；そしてＹは、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ２が−Ｏ−であり；Ｌ３は−ＣＨ２−であり；Ｑ２は直結合であり；Ｇ３は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい１，４−フェニレンであり；そしてＧ４は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｑが−Ｈである、請求項１及び３〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが１であり；Ｌ１は直結合であり；Ｇ１は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい１，４−フェニレンであり；そしてＧ２は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが１であり；Ｌ１は直結合であり；Ｇ１は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい１，４−フェニレンであり；そしてＧ２は、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルであり、ここで該ピリジン環は、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｊである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
医学的に有効な有効成分をさらに含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医学的に有効な有効成分がメトホルミンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも０．１ｍｇ、又は請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも０．１ｍｇを含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、代謝症候群、グルコース不耐性、高血糖症、脂質異常症、１型糖尿病、２型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能異常（ＩＧＴ）、肥満、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、ＧＬＰ−１受容体の活性化が有益である代謝障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、糖尿病性腎障害、及び創傷治癒不全からなる群より選択される状態を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、２型糖尿病を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、２型糖尿病を予防する方法。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒトＧＬＰ−１受容体を調節する方法。
【請求項２６】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、摂食障害を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒトにおいて血糖を低下させる方法。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒト膵臓β細胞によるグルコース依存型インスリン分泌を高める方法。
【請求項２９】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒトにおいてグルカゴン分泌を抑制する方法。
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒトにおいて胃内容排出を遅らせる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）及びＰＣＴ条項８（１）の下で、米国仮特許出願番号６１／１６４，５２３（２００９年３月３０日出願）及び６１／３０９，３４８（２０１０年３月１日出願）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本明細書は、米国仮特許出願番号６１／１６４，５２３及び６１／３０９，３４８を、それぞれが本明細書において完全に説明されるかのように、参照によりこれに取り込む。
【０００３】
発明の分野
本発明は、置換アゾアントラセン誘導体、置換アゾアントラセン誘導体を含んでなる医薬組成物と、医薬組成物の製造への該置換アゾアントラセン誘導体の使用、並びに、ヒトＧＬＰ−１受容体の調節が有益である疾患、障害、及び状態の治療又は予防へのその使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２型糖尿病は、その疾患進行が末梢組織のインスリン抵抗性、高血糖症、膵島β細胞代償、高インスリン血症、脂質異常症、肝臓糖新生の増加、及びβ細胞の量及び機能の最終的な喪失を特徴とし得る、代謝障害である。異常な糖及び脂質代謝の病態生理学的な帰結は、腎臓、眼、末梢ニューロン、血管系、及び心臓のような臓器への毒性である。このように、糖制御を改善することによって、そしてβ細胞の量及び機能を改善することによって疾患進行を遅らせる可能性がある薬剤へのニーズがある。
【０００５】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、食物摂取に呼応して腸のＬ細胞より分泌される神経内分泌ペプチドホルモンのインクレチンファミリーのメンバーである。ＧＬＰ−１には、抗糖尿病剤にとって魅力がある多数の代謝効果がある。ＧＬＰ−１の重要な機能は、膵臓β細胞上のその受容体、ＧＬＰ−１Ｒを活性化して、グルコース依存型インスリン分泌を高めることである。ＧＬＰ−１の正の代謝利益には、限定されないが、過剰なグルカゴン産生の抑制、食物摂取の減少、胃内容排泄の遅延、及びβ細胞の量及び機能の改善が含まれ得る。β細胞の量及び機能に対するＧＬＰ−１の正の効果は、ＧＬＰ−１ベースの療法が早期の疾患進行を遅らせる可能性があるとする展望を提供する。加えるに、ＧＬＰ−１アゴニストまた、１型糖尿病の患者において、インスリンとのような組合せ療法において有用であり得る。残念ながら、ＧＬＰ−１が不活性な代謝産物へ迅速にタンパク分解されることで、治療薬剤としてのその使用は限られている。
【０００６】
ＧＬＰ−１Ｒアゴニストの治療モダリティとしての検証が達成されたのは、最近数ヶ国で２型糖尿病の治療用に承認されたペプチドＧＬＰ−１受容体アゴニスト、エキセンディン−４（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）（Amylin Pharmaceuticals 社））である。エキセンディン−４の皮下投与による投薬は、血糖を下げて、疾患制御に重要なバイオマーカー測定項目であるＨｂＡ１ｃレベルを減少させる。従って、経口のＧＬＰ−１受容体アゴニストは、経口投薬の便宜性を提供すると同時に、糖制御をもたらすはずである。
【０００７】
ＧＬＰ−１Ｒは、重要な生理学的及び病態生理学的プロセスを調整するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのクラスＢ受容体サブクラスに属する。すべてのＧＰＣＲファミリーメンバーに特徴的な７つの膜貫通ドメインに加えて、クラスＢ  ＧＰＣＲは、相対的に大きなＮ末端ドメインを含有する。これら受容体の大きな天然ペプチドリガンドによる結合及び活性化には、この受容体のＮ末端ドメインと膜貫通ドメインの両方が必要とされると考えられている。クラスＢ  ＧＰＣＲに結合して活性化する低分子量の非ペプチド分子の同定は、困難であると証明されてきた。
【０００８】
ＧＬＰ−１のようなペプチドは、経口薬剤としての考慮に十分な経口バイオアベイラビリティを欠く可能性があるので、経口バイオアベイラビリティがあるＧＬＰ−１Ｒの低分子モジュレーターが望まれる。本発明は、ＧＬＰ−１Ｒを調節する一群の化合物について記載する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＧＬＰ−１Ｒを調節して、ヒトＧＬＰ−１受容体の調節が有益である障害、疾患、又は状態の治療及び／又は予防に有用であり得る置換アゾアントラセン誘導体を提供する。特に、本発明は、以下に詳しく記載するような、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2012522060.tif 000002
【００１１】
の置換アゾアントラセン誘導体、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、１以上の置換アゾアントラセン誘導体を含んでなる医薬組成物と、ヒトＧＬＰ−１受容体の調節が有益である疾患、障害、又は状態の治療におけるこれら化合物及び医薬組成物の使用へ向けられる。
【００１３】
１つの側面において、本発明は、新規の置換アゾアントラセン誘導体を提供し、ここでそのような化合物には、下記に記載のような、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の製造のための方法を提供する。
【００１４】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。ある態様において、該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含む。別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物の製造のための方法を提供する。
【００１５】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、ヒトＧＬＰ−１受容体の調節が有益である疾患、障害、又は状態を有する被検者へ投与することを含んでなる治療の方法を提供する。
【００１６】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を、代謝症候群、グルコース不耐性、高血糖症、脂質異常症、１型糖尿病、２型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、耐糖能異常（ＩＧＴ）、肥満、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、他の心臓血管系疾患、高血圧症、ＧＬＰ−１受容体の活性化が有益である代謝障害、及び、限定されないが、神経障害、網膜障害、腎障害が含まれる、糖尿病より生じるか又はそれに関連した合併症、並びに創傷治癒不全より選択される疾患、障害、又は状態を有する被検者、又はそれらを有するリスク状態にある被検者へ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
【００１７】
本発明の追加の特徴については、下記に記載する。
［図面の簡単な説明］
適用なし。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の定義は、定義される用語の意味を明確化するものである。本明細書に使用する用語が具体的に定義されないとしても、そのような用語が不確定であるとみなしてはならない。むしろ、そのような不定義の用語は、本発明が向けられる技術分野（複数）の当業者にとって簡明で通常の意味に従って解釈されるべきである。
【００１９】
本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、１〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。本明細書に使用する「アルキル」の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、及び２−エチルヘキシルが含まれる。
【００２０】
本出願を通して使用するように、アルキル基中の炭素原子の数は、本明細書に定義されるように、ｘ〜ｙを含む炭素原子を含有するアルキル基を意味する「Ｃｘ−ｙアルキル」という句によって表されよう。従って、Ｃ１−６アルキルは、上記の記載のように１〜６の炭素を有するアルキル鎖を表して、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。
【００２１】
本明細書に使用するように、「アルケニル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、２〜１２の炭素原子を有して１以上の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。本明細書に使用する「アルケニル」の例には、限定されないが、ビニル、アリル、及び１−プロペン−１−イルが含まれる。
【００２２】
本出願を通して使用するように、アルケニル基中の炭素原子の数は、本明細書に定義されるように、ｘ〜ｙを含む炭素原子を含有するアルケニル基を意味する「Ｃｘ−ｙアルケニル」という句によって表されよう。従って、Ｃ２−６アルケニルは、上記の記載のように２〜６の炭素を有するアルケニル鎖を表して、例えば、限定されないが、ビニル、アリル、及び１−プロペン−１−イルが含まれる。
【００２３】
本明細書に使用するように、「アルキニル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、２〜１２の炭素原子を有して１以上の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。本明細書に使用する「アルキニル」の例には、限定されないが、アセチレニル及び２−プロピン−１−イルが含まれる。
【００２４】
本出願を通して使用するように、アルキニル基中の炭素原子の数は、本明細書に定義されるように、ｘ〜ｙを含む炭素原子を含有するアルキニル基を意味する「Ｃｘ−ｙアルキニル」という句によって表されよう。従って、Ｃ２−６アルキニルは、上記の記載のように２〜６の炭素を有するアルキニル鎖を表して、例えば、限定されないが、アセチレニル及び２−プロピン−１−イルが含まれる。
【００２５】
本明細書に使用するように、「アルキレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。本明細書に使用する「アルキレン」の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、及び２−メチル−ｎ−プロピレンが含まれる。
【００２６】
本出願を通して使用するように、アルキレン基中の炭素原子の数は、本明細書に定義されるように、ｘ〜ｙを含む炭素原子を含有するアルキレン基を意味する「Ｃｘ−ｙアルキレン」という句によって表されよう。従って、Ｃ１−４アルキレンは、上記の記載のように１〜４の炭素を有するアルキレン鎖を表して、例えば、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、及び２−メチル−ｎ−プロピレンが含まれる。
【００２７】
本明細書に使用するように、「アルケニレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、２〜１０の炭素原子を有して１以上の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。本明細書に使用する「アルケニレン」の例には、限定されないが、ビニレン、アリレン、及び２−ブテニレンが含まれる。
【００２８】
本出願を通して使用するように、アルケニレン基中の炭素原子の数は、本明細書に定義されるように、ｘ〜ｙを含む炭素原子を含有するアルケニレン基を意味する「Ｃｘ−ｙアルケニレン」という句によって表されよう。従って、Ｃ２−４アルケニレンは、上記の記載のように２〜４の炭素を有するアルケニレン鎖を表して、例えば、限定されないが、ビニレン、アリレン、及び２−ブテニレンが含まれる。
【００２９】
本明細書に使用するように、「アルキニレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、２〜１０の炭素原子を有して１以上の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。本明細書に使用する「アルキニレン」の例には、限定されないが、エチニレン及び２−ブチニレンが含まれる。
【００３０】
本出願を通して使用するように、アルキニレン基中の炭素原子の数は、本明細書に定義されるように、ｘ〜ｙを含む炭素原子を含有するアルキニレン基を意味する「Ｃｘ−ｙアルキニレン」という句によって表されよう。従って、Ｃ２−４アルキニレンは、上記の記載のように２〜４の炭素を有するアルキニレン鎖を表して、例えば、限定されないが、エチニレン及び２−ブチニレンが含まれる。
【００３１】
本明細書に使用するように、「シクロアルキル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、３〜１２員の環式の非芳香族炭化水素環を意味する。このような「シクロアルキル」基は、１以上の不飽和度を含有し得る。本明細書に使用する「シクロアルキル」基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボニル、２−ノルボニル、７−ノルボニル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルが含まれる。
【００３２】
本出願を通して使用するように、シクロアルキル基中の炭素原子の数は、本明細書に定義されるように、ｘ〜ｙを含む炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」という句によって表されよう。従って、Ｃ３−１０シクロアルキルは、上記の記載のように３〜１０の炭素を有するシクロアルキル基を表して、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボニル、２−ノルボニル、７−ノルボニル、１−アダマンチル、及び２−アダマンチルが含まれる。
【００３３】
本明細書に使用するように、「シクロアルキレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、二価で３〜１２員の環式の非芳香族炭化水素環を意味する。本明細書に使用する「シクロアルキル」基の例には、限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、及びシクロヘプチレンが含まれる。本明細書に使用するように、「シクロアルキレン」という用語には、異なる付加点、並びに共通の付加点（この結合原子は、「スピロ原子」と呼ばれる場合がある）を有する二価の環を含めることができる。
【００３４】
本出願を通して使用するように、シクロアルキレン基中の炭素原子の数は、本明細書に定義されるように、ｘ〜ｙを含む炭素原子を含有するシクロアルキレン基を意味する「Ｃｘ−ｙシクロアルキレン」という句によって表されよう。従って、Ｃ３−１０シクロアルキレンは、上記の記載のように３〜１０の炭素を有するシクロアルキレン基を表して、例えば、限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、及びシクロヘプチレンが含まれる。
【００３５】
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１以上の不飽和度を含有してもよくて、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい一価で非芳香族の単環又は多環の環系を意味する。このような「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、酸化されていてもよいか、又は本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい。本明細書に使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語には、完全に飽和しているか又は１以上の不飽和度を有する環系が含まれる。典型的には、該環は、３〜１２員である。そのような環は、本明細書に定義されるような、別の複素環式環（複数）、シクロアルキル環（複数）、アリール基（複数）、又はヘテロアリール基（複数）の１以上へ縮合していてもよい。本明細書に使用する「複素環式」基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが含まれて、ここで付加は、付加が化学的に実現可能である限りは、前記環のどの点でも起きてよい。
【００３６】
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」が可能な置換基として引用されるとき、この「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、その点での付加が化学的に実現可能である程度で、炭素原子又はあらゆるヘテロ原子のいずれかを介して付加することができる。例えば、「ヘテロシクリル」には、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、及びピロリジン−３−イルが含まれよう。「複素環」又は「ヘテロシクリル」基が窒素原子を該環に含有するとき、窒素原子を介した付加は、あるいは、「−イノ（ino）」という接尾辞をその環の名称とともに使用することによって、示すことができる。例えば、ピロリジノは、ピロリジン−１−イルを意味する。
【００３７】
本明細書に使用するように、「ヘテロシクリレン」という用語は、１以上の不飽和度を含有してもよくて、窒素、酸素、及びイオウからなる群より選択される１以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二価で非芳香族の環系を意味する。このような「ヘテロシクリレン」基は、酸化されていてもよいか、又は本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい。本明細書に使用する「ヘテロシクリレン」という用語には、完全に飽和しているか又は１以上の不飽和度を有する環系が含まれる。典型的には、該環は、３〜１２員である。そのような環は、本明細書に定義されるような、別の複素環式環（複数）、シクロアルキル環（複数）、アリール基（複数）、又はヘテロアリール基（複数）の１以上へ縮合していてもよい。本明細書に使用する「ヘテロシクリレン」基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラン−２，５−ジイルとモルホリン−２，４−ジイルが含まれる。
【００３８】
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、芳香族の炭化水素環を意味する。「アリール」という用語には、３つまでの環を有する多環系の縮合環系も含まれ得て、ここでこの環系中の各環は、３〜７の原子を有する。本明細書に使用する「アリール」基の例には、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセン、フェナントレン、及びインデンが含まれる。１つの態様において、「アリール」は、本明細書にさらに記載されるように置換されてよい、フェニル基を意味する。
【００３９】
本明細書に使用するように、「アリーレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、二価で芳香族の炭化水素環を意味する。「アリーレン」という用語には、３つまでの環を有する多環系の縮合環系も含まれ得て、ここでこの環系中の各環は、３〜７の原子を有する。本明細書に使用する「アリーレン」基の例には、限定されないが、１，４−フェニレンと１，３−フェニレンが含まれる。
【００４０】
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、単環系で５〜７員の芳香族環、又は２つのそのような環を含んでなる縮合した二環系の芳香族環系を意味する。これらの「ヘテロアリール」環は、窒素、イオウ、及び／又は酸素原子の１以上を含有し、ここでは、Ｎ−オキシド、イオウ酸化物、及び二酸化物が許容可能なヘテロ原子置換である。本明細書に使用する「ヘテロアリール」基の例には、限定されないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プテリジニル、及びフェナジニルが含まれる。
【００４１】
本明細書に使用するように、「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多重度の置換で置換されていてもよい、単環系で５〜７員の芳香族環ジラジカル、又はそのような芳香族環の２つを含んでなる縮合した二環系の環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、１以上の窒素、イオウ、及び／又は酸素原子を含有し、ここでは、Ｎ−オキシド、イオウ酸化物、及び二酸化物が許容可能なヘテロ原子置換である。本明細書に使用する「ヘテロアリーレン」の例には、限定されないが、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、及びピリジン−２，４−ジイルが含まれる。
【００４２】
本明細書に使用するように、「縮合シクロアルキルアリール」という用語は、アリール基へ縮合した１又は２のシクロアルキル基を意味し、該アリール及びシクロアルキル基は、２つの原子を共有し、そしてここではアリール基が置換の点である。本明細書に使用する「縮合シクロアルキルアリール」の例には、５−インダニルと５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルが含まれる。
【００４３】
【化２】
2012522060.tif 000003
【００４４】
本明細書に使用するように、「縮合シクロアルキルアリーレン」という用語は、縮合したシクロアルキルアリールを意味し、ここでアリール基は、二価である。例には、
【００４５】
【化３】
2012522060.tif 000004
【００４６】
が含まれる。
【００４７】
本明細書に使用するように、「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基へ縮合した１又は２のアリール基を意味し、該シクロアルキル及びアリール基は、２つの原子を共有し、そしてここではシクロアルキル基が置換の点である。本明細書に使用する「縮合アリールシクロアルキル」の例には、１−インダニル、２−インダニル、９−フルオレニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、及び
【００４８】
【化４】
2012522060.tif 000005
【００４９】
が含まれる。
【００５０】
本明細書に使用するように、「縮合アリールシクロアルキレン」という用語は、縮合したアリールシクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキル基は、二価である。例には、９，１−フルオレニレン：
【００５１】
【化５】
2012522060.tif 000006
【００５２】
が含まれる。
【００５３】
本明細書に使用するように、「縮合ヘテロシクリルアリール」という用語は、アリール基へ縮合した１又は２のヘテロシクリル基を意味し、該アリール及びヘテロシクリル基は、２つの原子を共有し、そしてここではアリール基が置換の点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロシクリルアリール」の例には、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、及び
【００５４】
【化６】
2012522060.tif 000007
【００５５】
が含まれる。
【００５６】
本明細書に使用するように、「縮合ヘテロシクリルアリーレン」という用語は、縮合したヘテロシクリルアリールを意味し、ここでアリール基は、二価である。例には、
【００５７】
【化７】
2012522060.tif 000008
【００５８】
が含まれる。
【００５９】
本明細書に使用するように、「縮合アリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基へ縮合した１又は２のアリール基を意味し、該ヘテロシクリル及びアリール基は、２つの原子を共有し、そしてここではヘテロシクリル基が置換の点である。本明細書に使用する「縮合アリールヘテロシクリル」の例には、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、及び
【００６０】
【化８】
2012522060.tif 000009
【００６１】
が含まれる。
【００６２】
本明細書に使用するように、「縮合アリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合したアリールヘテロシクリルを意味し、ここでヘテロシクリル基は、二価である。例には、
【００６３】
【化９】
2012522060.tif 000010
【００６４】
が含まれる。
【００６５】
本明細書に使用するように、「縮合シクロアルキルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基へ縮合した１又は２のシクロアルキル基を意味し、該ヘテロアリール及びシクロアルキル基は、２つの原子を共有し、そしてここではヘテロアリール基が置換の点である。本明細書に使用する「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例には、５−アザ−６−インダニル、及び
【００６６】
【化１０】
2012522060.tif 000011
【００６７】
が含まれる。
【００６８】
本明細書に使用するように、「縮合シクロアルキルヘテロアリーレン」という用語は、縮合したシクロアルキルヘテロアリールを意味し、ここでヘテロアリール基は、二価である。例には、
【００６９】
【化１１】
2012522060.tif 000012
【００７０】
が含まれる。
【００７１】
本明細書に使用するように、「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基へ縮合した１又は２のヘテロアリール基を意味し、該シクロアルキル及びヘテロアリール基は、２つの原子を共有し、そしてここではシクロアルキル基が置換の点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例には、５−アザ−１−インダニル、及び
【００７２】
【化１２】
2012522060.tif 000013
【００７３】
が含まれる。
【００７４】
本明細書に使用するように、「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」という用語は、縮合したヘテロアリールシクロアルキルを意味し、ここでシクロアルキル基は、二価である。例には、
【００７５】
【化１３】
2012522060.tif 000014
【００７６】
が含まれる。
【００７７】
本明細書に使用するように、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基へ縮合した１又は２のヘテロシクリル基を意味し、該ヘテロアリール及びヘテロシクリル基は、２つの原子を共有し、そしてここではヘテロアリール基が置換の点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例には、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−８−イル、及び
【００７８】
【化１４】
2012522060.tif 000015
【００７９】
が含まれる。
【００８０】
本明細書に使用するように、「縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という用語は、縮合したヘテロシクリルヘテロアリールを意味し、ここでヘテロアリール基は、二価である。例には、
【００８１】
【化１５】
2012522060.tif 000016
【００８２】
が含まれる。
【００８３】
本明細書に使用するように、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリル基へ縮合した１又は２のヘテロアリール基を意味し、該ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、２つの原子を共有し、そしてここではヘテロシクリル基が置換の点である。本明細書に使用する「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例には、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、及び
【００８４】
【化１６】
2012522060.tif 000017
【００８５】
が含まれる。
【００８６】
本明細書に使用するように、「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」という用語は、縮合したヘテロアリールヘテロシクリルを意味し、ここでヘテロシクリル基は、二価である。例には、
【００８７】
【化１７】
2012522060.tif 000018
【００８８】
が含まれる。
【００８９】
本明細書に使用するように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００９０】
本明細書に使用するように、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。本明細書に使用する分岐鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例には、限定されないが、１以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立的に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。「ハロアルキル」という用語には、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−ＣＦ２Ｃｌのような基が含まれると解釈されたい。
【００９１】
本明細書に使用するように、「ハロアルキレン」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。この用語には、−ＣＦ２−のようなペルフルオロアルキレン基が含まれると解釈されたい。
【００９２】
本明細書に使用するように、「アルコキシ」という用語は、Ｒｖがアルキルである、ＲｖＯ−を意味する。
【００９３】
本明細書に使用するように、「アルケニルオキシ」という用語は、Ｒｖがアルケニルである、ＲｖＯ−を意味する。
【００９４】
本明細書に使用するように、「アルキニルオキシ」という用語は、Ｒｖがアルキニルである、ＲｖＯ−を意味する。
【００９５】
本明細書に使用するように、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。
【００９６】
本明細書に使用するように、「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【００９７】
本明細書に使用するように、「アジド」という用語は、−Ｎ３を意味する。
【００９８】
本明細書に使用するように、「アルキルスルファニル」という用語は、Ｒｖがアルキルである、ＲｖＳ−を意味する。
【００９９】
本明細書に使用するように、「アルケニルスルファニル」という用語は、Ｒｖがアルケニルである、ＲｖＳ−を意味する。
【０１００】
本明細書に使用するように、「アルキニルスルファニル」という用語は、Ｒｖがアルキニルである、ＲｖＳ−を意味する。
【０１０１】
本明細書に使用するように、「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒｖがアルキルである、ＲｖＳ（Ｏ）−を意味する。
【０１０２】
本明細書に使用するように、「アルケニルスルフィニル」という用語は、Ｒｖがアルケニルである、ＲｖＳ（Ｏ）−を意味する。
【０１０３】
本明細書に使用するように、「アルキニルスルフィニル」という用語は、Ｒｖがアルキニルである、ＲｖＳ（Ｏ）−を意味する。
【０１０４】
本明細書に使用するように、「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒｖがアルキルである、ＲｖＳＯ２−を意味する。
【０１０５】
本明細書に使用するように、「アルケニルスルホニル」という用語は、Ｒｖがアルケニルである、ＲｖＳＯ２−を意味する。
【０１０６】
本明細書に使用するように、「アルキニルスルホニル」という用語は、Ｒｖがアルキニルである、ＲｖＳＯ２−を意味する。
【０１０７】
本明細書に使用するように、「ハロアルコキシ」という用語は、Ｒｖが本明細書に定義されるようなハロアルキルである、−ＯＲｖを意味する。ハロアルコキシ基には、限定されないが、−Ｏ（ＣＨ２）Ｆ、−Ｏ（ＣＨ）Ｆ２、及び−ＯＣＦ３が含まれる。
【０１０８】
本明細書に使用するように、「アミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＣ（Ｏ）−を意味し、ここでそれぞれのＲｖ及びＲｗは、個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。
【０１０９】
本明細書に使用するように、「アミノ」という用語は、−ＮＲｖＲｗを意味し、ここでＲｖ及びＲｗのそれぞれは、個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。本明細書に使用するように、Ｒｖ又はＲｗのいずれか一方が水素以外であるとき、そのような基は、「置換アミノ」と呼ばれるか、又は例えばＲｖがＨであってＲｗがアルキルであれば、「アルキルアミノ」と呼ばれる場合がある。
【０１１０】
本明細書に使用するように、「オキソ」という用語は、置換基：＝Ｏを意味して、置換に利用可能な少なくとも２つの水素を有する炭素原子上の、そして窒素及びイオウのようなヘテロ原子（ここで該ヘテロ原子は、酸化されてよい）上の置換基として利用可能である。
【０１１１】
本明細書に使用するように、「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、それぞれ−ＯＨを意味する。
【０１１２】
本明細書に使用するように、「アミノスルホニル」という用語は、−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。
【０１１３】
本明細書に使用するように、「メルカプト」という用語は、−ＳＨを意味する。
【０１１４】
本明細書に使用するように、「カルボキシ」及び「カルボキシル」という用語は、それぞれ−ＣＯＯＨを意味する。
【０１１５】
本明細書に使用するように、「カルバモイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【０１１６】
本明細書に使用するように、「スルファニル」という用語は、−Ｓ−を意味する。
【０１１７】
本明細書に使用するように、「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【０１１８】
本明細書に使用するように、「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【０１１９】
本明細書に使用するように、「酸同配体」という用語は、生理学的なｐＨでイオン化して、正味の負電荷を担う置換基を意味する。このような「酸同配体」の例には、限定されないが、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イル、１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド−４−イル、及び１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド−５−イルが含まれる。
【０１２０】
本明細書に使用するように、「〜でもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象（複数）が生じても生じなくてもよいことを意味する。
【０１２１】
本明細書に使用するように、「直結合」という用語は、構造可変基（structural valuable）の一部として引用される場合、「直結合」とみなされる可変基の両側にある（先行及び後続する）置換基の直接的な連結を意味する。２以上の連続した可変基がそれぞれ「直結合」として特定される場合、この２以上の連続して特定される「直結合」の両側にある（先行及び後続する）置換基は、直接的に連結している。直結合とみなされる可変基の両側にある置換基の直接的な連結は、単結合、二重結合、又は三重結合で連結してよいが、但し、直結合とみなされる可変基と両側にある置換基との間の結合の少なくとも１つがそれぞれ単結合、二重結合、又は三重結合であることが条件である。例えば、Ｇ−Ｊ＝Ｋという構造には、Ｊが直結合であるときに、両方の構造が化学的に実現可能な構造である限りにおいて、Ｇ−Ｋ及びＧ＝Ｋの構造が含まれる。
【０１２２】
本明細書に使用するように、「置換（された）」という用語は、指定部分の１以上の水素の、列挙された単数又は複数の置換基での置換を意味し、その置換が安定であるか又は化学的に実現可能な化合物をもたらすという条件で、他に述べなければ、多重度の置換が許容される。安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、湿気や他の化学反応性の条件の非存在下で約−８０℃〜約＋４０℃の温度で保存されるときに、少なくとも１週間、その化学構造が実質的には変化しないもの、又は患者への療法的又は予防的投与に有用であるのに十分長くその完全性を維持する化合物である。本明細書に使用するように、「１以上の・・・で置換された」及び「１回以上置換された」という句は、安定性と化学的実現可能性の上記条件が満たされることを条件として、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な１〜最大数の置換基に等しい置換基の数に言及する。本明細書に使用するように、「１〜４の・・・で置換された」及び「１〜４回置換された・・・」及び「１〜４回置換された」及び「１〜４の・・・で置換された」という句は、安定性と化学的実現可能性の上記条件が満たされることを条件として、１〜最大数の４の置換基、又は利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数までの置換基に等しい置換基の数に言及する。
【０１２３】
本明細書に使用するように、表記される様々な官能基は、ハイフン又はダッシュ（−）又はアステリスク（＊）を有する、官能基での付加点を有すると理解されよう。言い換えると、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の場合、付加点は、左端にあるＣＨ２基であると理解される。ある基がアステリスクもダッシュもなく引用されるならば、付加点は、その引用基の簡明で通常の意味によって示される。
【０１２４】
どの可変基も、ある１つの構成要素（例、Ｒａ）又は多数の構成要素において１回より多く出現するとき、それぞれの出現時でのその定義は、他のあらゆる出現時でのその定義から独立している。
【０１２５】
本明細書に使用するように、多原子の二価分子種は、左から右へ読まれるべきである。例えば、明細書又は特許請求項にＡ−Ｄ−Ｅと引用されて、Ｄが−ＯＣ（Ｏ）−と定義されるならば、Ｄを置き換えて生じる基は、Ａ−ＯＣ（Ｏ）−Ｅであって、Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｅではない。
【０１２６】
本明細書に使用するように、「投与する」又は「投与すること」は、化合物又は組成物を被検者へ導入するように導入することを意味する。この用語は、どの特定の送達形式にも限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、槽内送達、注入技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、及び直腸送達を含めることができる。さらに、送達形式に依存して、投与することは、例えば、医療専門家（例、医師、看護師、等）、薬剤師、又は被検者（即ち、自己投与）を含めて、様々な個人によって行うことができる。
【０１２７】
本明細書に使用するように、「治療する」又は「治療すること」又は「治療」は、疾患、障害、又は状態の進行を遅らせること、疾患、障害、又は状態を制御すること、疾患、障害、又は状態の発現を遅らせること、疾患、障害、又は状態の特徴となる１以上の症状を改善すること、又は疾患、障害、又は状態の特質とその特徴的な症状に依存して、疾患、障害、又は状態、又はその特徴的な症状の再発を遅らせることの１以上に言及する可能性がある。
【０１２８】
本明細書に使用するように、「被検者」は、限定されないが、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、並びにチンパンジー、ゴリラ、及びアカゲザルのような霊長動物といった、あらゆる哺乳動物を意味する。ある態様において、「被検者」は、ヒトである。別の態様において、「被検者」は、疾患、障害、又は状態の特徴となる１以上の症状を明示するヒトである。別の態様において、「被検者」は、ＧＬＰ−１Ｒの活性化を必要とするヒトである。「被検者」という用語は、病院、クリニック、又は研究施設に関連した特別な状況（例、入院患者、試験参加者、等として）にあることを求めるものではない。
【０１２９】
本明細書に使用するように、「医薬的に許容される担体」、「医薬的に許容される希釈剤」、及び「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、担体、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず、そのレシピエントへ有害であってはならないことを意味する。
【０１３０】
本明細書に使用するように、本明細書に使用する「治療有効量」という用語は、治療される疾患の症状の低下又は軽減が含まれる、研究者、獣医師、医師、患者、又は他の臨床医によって求められる、組織、系、動物、ヒト、又は被検者における生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。活性化合物（即ち、有効成分）が塩として投与されるとき、有効成分の量への言及は、該化合物の遊離酸又は遊離塩基型に対する。
【０１３１】
本明細書に使用するように、「置換アゾアントラセン誘導体」は、下記に記載される式（Ｉ）に含まれる化合物を意味する。
【０１３２】
本明細書に使用するように、「態様１の化合物」又は「請求項１の化合物」のような句は、引用される特許請求項（複数）又は態様（複数）に含まれるあらゆる遊離酸、遊離塩基、及びその医薬的に許容される塩を意味すると企図される。
【０１３３】
本明細書に使用するように、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物の宿主へ、慣用の無毒の担体、希釈剤、アジュバント、運搬体、等を含有する単位投与量製剤において、例えば、経口的、局所的、非経口的、吸入スプレーによって、又は直腸に投与され得る組成物を意味するために使用される。本明細書に使用する「非経口」という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、槽内注射、又は注入技術が含まれる。
【０１３４】
第一の側面において、本発明は、置換アゾアントラセン誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。そのような置換アゾアントラセン誘導体又はその医薬的に許容される塩は、ＧＬＰ−１Ｒの活性化に有用である。
【０１３５】
第一の態様（即ち、態様１）において、本発明は、式（Ｉ）：
【０１３６】
【化１８】
2012522060.tif 000019
【０１３７】
［式中：
−−−−−は、結合の存在又は非存在を表し；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは：
ａ）  直結合、
ｂ）  窒素原子、
ｃ）  −Ｎ（Ｒａ）−、
ｄ）  −Ｎ（Ｈ）−、
ｅ）  ＝Ｃ（Ｒ４）−、
ｆ）  −Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）−、
ｇ）  ＝Ｃ（Ｒ５）−、
ｈ）  −Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−、
ｉ）  ＝Ｃ（Ｈ）−、
ｊ）  −ＣＨ２−、
ｋ）  −Ｃ（＝Ｏ）−、
ｌ）  イオウ原子、
ｍ）  −ＳＯ２−、
ｎ）  ＝Ｓ（Ｏ）−、及び
ｏ）  酸素原子からなる群より独立して選択され；
ここで
Ｒ４は、Ｈ又はＲｂであり；
Ｒ５は、−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここで
Ｌ２とＬ３は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＣＯＮ（Ｒ２７）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−からなる群より独立して選択され、ここで
Ｒ２６とＲ２７は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、Ｒｃで１〜４回置換されていてもよい；又は、Ｒ２６とＲ２７は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される０〜２の追加のヘテロ原子を含有する、５〜７員の複素環式環を形成する；
Ｑ２は、直結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、及びＣ２−１０アルキニレンからなる群より選択され、
Ｇ３は、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここで
Ｇ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択される；
Ｇ４は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここで
Ｇ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択される；又は
Ｇ４は、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｇ５、−Ｃ２−６アルケニレン−Ｇ５、−Ｃ２−６アルキニレン−Ｇ５、又は−Ｃ３−１０シクロアルキレン−Ｇ５であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレン基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｇ５は、−フェニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキル−ヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、ここでＧ５の各員は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｇ１−Ｌ１−Ｇ２であり、ここで
Ｌ１は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｃ≡Ｃ−からなる群より選択され、ここでＲ１６は、−水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択される；
Ｇ１は、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、縮合アリールシクロアルキレン、縮合シクロアルキルアリーレン、縮合シクロアルキルヘテロアリーレン、縮合ヘテロシクリルアリーレン、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリーレンからなる群より選択され、ここでＧ１は、Ｒ１０より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ１０は、Ｒｂである；
Ｇ２は、−アリール、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキルヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ２は、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ１１は、Ｒｂである；
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、−テトラゾール、及び酸同配体からなる群より選択され、ここで
Ｒ１２は、−Ｃ１−１０アルキル、−シクロアルキル、及び−アリールからなる群より選択され、ここでＲ１２は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい；  Ｒ２は、−水素、−アルキル、−フェニル、−シクロアルキル、−アルキレン−シクロアルキル、及び−アルキレン−フェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、フェニル、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｒａ、又はＲｈであり；
Ｒｑは、水素又はメチルであり；
環Ｂ及びＣは、Ｒｂからなる群より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく；
Ｒａは、
ａ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｂ）  −Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｃ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｄ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｅ）  −ＣＯ２Ｒｄ、
ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｇ）  −ハロアルキル、
ｈ）  −シクロアルキル、
ｉ）  −ヘテロシクリル、
ｊ）  −Ｃ１−１０アルキル、
ｋ）  −Ｃ２−１０アルケニル、
ｌ）  −Ｃ２−１０アルキニル、
ｍ）  −アリール、
ｎ）  −ヘテロアリール、
ｏ）  −Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｐ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−アリール、
ｑ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、及び
ｒ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい；
Ｒｂは、
ａ）  −シクロアルキル、
ｂ）  −シアノ、
ｃ）  −ＯＲｄ、
ｄ）  −ＮＯ２、
ｅ）  −ハロゲン、
ｆ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、
ｇ）  −ＳＲｄ、
ｈ）  −Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、
ｉ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、
ｊ）  −ＮＲｄＲｅ、
ｋ）  −Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、
ｌ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｍ）  −ＣＯ２Ｒｄ、
ｎ）  −ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、
ｏ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、
ｐ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｑ）  −ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）  −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
ｔ）  −ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｕ）  −ＣＦ３、
ｖ）  −ＯＣＦ３、
ｗ）  −ハロアルキル、
ｘ）  −ハロアルコキシ、
ｙ）  −Ｃ１−１０アルキル、
ｚ）  −Ｃ２−１０アルケニル、
ａａ）  −Ｃ２−１０アルキニル、
ｂｂ）  −Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｃｃ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、及び
ｄｄ）  −ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい；
Ｒｃは、
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −アミノ、
ｃ）  −カルボキシ、
ｄ）  −シアノ、
ｅ）  −Ｃ１−４アルキル、
ｆ）  −Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
ｇ）  −Ｏ−ＣＦ３、
ｈ）  −シクロアルキル、
ｉ）  −Ｏ−シクロアルキル、
ｊ）  −アリール、
ｋ）  −Ｃ１−４アルキレン−アリール、
ｌ）  −ヒドロキシ、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ハロアルキル、
ｏ）  −ハロアルコキシ、
ｐ）  −Ｏ−アリール、
ｑ）  −ヘテロアリール、
ｒ）  −ヘテロアリーレン−Ｃ１−１０アルキル、
ｓ）  −ヘテロシクリル、
ｔ）  −ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
ｕ）  −ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル−アリール、
ｖ）  縮合アリールシクロアルキル、
ｗ）  −アルキニレン−ヘテロアリール、
ｘ）  −アルキレン−アリール、及び
ｙ）  −アルキニレン−アリールからなる群より選択され、
ＲｄとＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい；又はＲｄとＲｅは、それらが付く原子と一緒になって、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２の追加のヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい、５〜７員の複素環式環を形成する；
ＲｆとＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、及びアリールからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい；又はＲｆとＲｇは、それらが付く炭素と一緒になって、酸素、イオウ、及び窒素より独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含有して、Ｒｃで１〜３回置換されていてもよい、５〜７員の環を形成する；
Ｒｈは、
ａ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＲｊ、
ｂ）  −Ｓ（Ｏ）２ＯＲｊ、
ｃ）  −Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｊＲｋ、
ｄ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、
ｅ）  −ＣＯ２Ｒｊ、
ｆ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、
ｇ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｈ）  −ヘテロシクリル、
ｉ）  −Ｃ１−１０アルキル、
ｊ）  −Ｃ２−１０アルケニル、
ｋ）  −Ｃ２−１０アルキニル、
ｌ）  −アリール、
ｍ）  −ヘテロアリール、
ｎ）  −Ｃ１−１０アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｏ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｐ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロシクリル、
ｑ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロシクリル、
ｒ）  −Ｃ１−１０アルキレン−アリール、
ｓ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−アリール、
ｔ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ヘテロアリール、
ｕ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−ヘテロアリール、
ｖ）  −１，４−フェニレン−フェニル、
ｗ）  −１，３−フェニレン−フェニル、
ｘ）  −１，４−フェニレン−ヘテロアリール、及び
ｙ）  −１，３−フェニレン−ヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、アルキレン、アルキニレン、及びフェニレン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい；
ＲｊとＲｋは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−６アルキレン−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＲｊとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルより選択される複素環式環を形成してもよく、ここで各環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｍとＲｎは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＲｍとＲｎがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルより選択される複素環式環を形成してもよく、ここで各環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｓとＲｔは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＲｓとＲｔがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルより選択される複素環式環を形成してもよく、ここで各環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｘは、
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｃ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｄ）  −Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｅ）  −ヘテロシクリル、
ｆ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、
ｇ）  −フェニル、
ｈ）  −Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｉ）  −ヘテロアリール、
ｊ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、
ｋ）  −シアノ、
ｌ）  −ＣＦ３、
ｍ）  −ＯＣＦ３、
ｎ）  −Ｏ−Ｒｍ、
ｏ）  −Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｍ、
ｐ）  −Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｍ、
ｑ）  −ＮＲｍＲｎ、
ｒ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｍ、
ｔ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｒｍ、
ｕ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、
ｖ）  −ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｎ、
ｗ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、
ｘ）  −ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｎ、
ｙ）  −ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、又は
ｚ）  −ＮＯ２であり、
ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは、
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −ＮＲｓＲｔ、
ｃ）  −Ｏ−Ｒｓ、
ｄ）  −Ｓ−Ｒｓ、
ｅ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ、
ｆ）  −ＣＮ、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｓ、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｓ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｓＲｔ、
ｊ）  −ＮＲｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｔ、
ｋ）  −ＮＲｓ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｓＲｔ、
ｌ）  −ＮＲｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｔ、
ｍ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｎ）  −ヘテロシクリル、
ｏ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｐ）  −ＣＦ３、
ｑ）  −ＯＣＦ３、
ｒ）  −フェニル、又は
ｓ）  −ヘテロアリールであり、
ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｚは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、及び−ＣＮからなる群より選択され；
ｍは、１〜２の整数であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；そして
ｗは、０〜２の整数である；
但し、Ｗが−Ｎ（Ｒａ）−であるとき、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−でなく、Ｙは、−Ｃ（Ｒ５）−でなく、そしてＺは、酸素原子でない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１３８】
態様２：Ｇ４が、−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキル−ヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され；ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択され；Ｒ３はＲａであり；そしてＲｑは水素である、態様１に記載の化合物。
【０１３９】
態様３：式（Ｉ−Ａ）：
【０１４０】
【化１９】
2012522060.tif 000020
【０１４１】
［式中、可変基は、態様１又は２に定義される通りである］によって表される、態様１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１４２】
態様４：式（Ｉ−Ｂ）：
【０１４３】
【化２０】
2012522060.tif 000021
【０１４４】
［式中、可変基は、態様１又は２に定義される通りである］によって表される、態様１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１４５】
態様５：式（Ｉ−Ｃ）：
【０１４６】
【化２１】
2012522060.tif 000022
【０１４７】
［式中、可変基は、態様１又は２に定義される通りである］によって表される、態様１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１４８】
態様６：式（Ｉ−Ｄ）：
【０１４９】
【化２２】
2012522060.tif 000023
【０１５０】
［式中、可変基は、態様１又は２に定義される通りである］によって表される、態様１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１５１】
態様７：式（Ｉ−Ｅ）：
【０１５２】
【化２３】
2012522060.tif 000024
【０１５３】
［式中、＊は、Ｒ又はＳ配置にあり得るキラル中心の存在を示して、ここで可変基は、態様１〜６のいずれか１項に定義される通りである］によって表される、態様１〜６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【０１５４】
態様８：環Ａが、
【０１５５】
【化２４】
2012522060.tif 000025
【０１５６】
［式中、Ｒ５は、態様１〜７のいずれか１つに記載される通りである］からなる群より選択される、態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
態様９：環Ａが、
【０１５８】
【化２５】
2012522060.tif 000026
【０１５９】
［式中、Ｒ４とＲ５は、態様１〜７のいずれか１つに記載される通りである］からなる群より選択される、態様１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６０】
態様１０：環Ｂと環Ｃがさらなる置換を含有しない、態様１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６１】
態様１１：それぞれのアリール基がフェニル基である、態様１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６２】
態様１２：それぞれのヘテロアリール基が、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、ピラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、及びキノリニルからなる群より選択される、態様１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６３】
態様１３：それぞれのヘテロシクリル基が、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、及びピラゾリジニルからなる群より選択される、態様１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６４】
態様１４：Ｒ１が、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｒ１２からなる群より選択される、態様１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６５】
態様１５：Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである、態様１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６６】
態様１６：Ｒ２が、水素と−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される、態様１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６７】
態様１７：Ｒ２が水素である、態様１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６８】
態様１８：ｐが１である、態様１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６９】
態様１９：Ｌ１が直結合である、態様１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７０】
態様２０：ｐが１であり；Ｇ１は、置換又は未置換フェニルであり；Ｌ１は、直結合、−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；Ｇ２は、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されるフェニル基であり、そしてＧ２は、
ａ）  −Ｃ１−１０アルキル、
ｂ）  −ハロアルキル、
ｃ）  −ハロアルコキシ、
ｄ）  −ＣＦ３、
ｅ）  −ＯＣＦ３、
ｆ）  −ハロゲン、
ｇ）  −Ｏ−Ｒｄ、
ｈ）  −シアノ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｊ）  −ＮＲｄＲｅ、
ｋ）  −シクロアルキル、及び
ｌ）  −ＣＯ２Ｒｄからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換され；ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい、態様１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７１】
態様２１：ｐが１であり；Ｇ１は、Ｃ２−１０アルキレンであり；Ｌ１は、直結合であり；そしてＧ２は、置換又は未置換フェニル基である、態様１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７２】
態様２２：ｐが１であり；Ｇ１は、−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｌ１は、直結合であり；そしてＧ２は、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されるフェニル基であり、ここで前記置換基の少なくとも１つは、
ａ）  −Ｃ１−１０アルキル
ｂ）  −ハロアルキル、
ｃ）  −ハロアルコキシ、
ｄ）  −ＣＦ３、
ｅ）  −ＯＣＦ３、
ｆ）  −ハロゲン、
ｇ）  −Ｏ−Ｒｄ、
ｈ）  −シアノ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
ｊ）  −ＮＲｄＲｅ、
ｋ）  −シクロアルキル、及び
ｌ）  −ＣＯ２Ｒｄからなる群より選択され、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい、態様１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７３】
態様２３：ｐが１であり；Ｇ１は、置換又は未置換フェニルであり；Ｌ１は、直結合であり；そしてＧ２は、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、及びイソオキサゾールからなる群より選択され、ここでＧ２は、置換されていても未置換であってもよい、態様１〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７４】
態様２４：Ｒ３が、
ａ）  −Ｃ１−１０アルキル、
ｂ）  −フェニル、
ｃ）  −チオフェネイル、
ｄ）  −フラニル、
ｅ）  −ピリジル、
ｆ）  −Ｃ１−１０アルキレン−ピリジル、
ｇ）  −Ｃ１−１０アルキレン−アミノチアゾリル、
ｈ）  −Ｃ１−１０アルキレン−イミダゾリル、
ｉ）  −Ｃ１−１０アルキレン−オキサゾリル、
ｊ）  −Ｃ１−１０アルキレン−チオフェネイル、
ｋ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−フェニル、
ｌ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−チオフェネイル、
ｍ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−ピリジル、
ｎ）  −Ｃ２−１０アルキニレン−ピリミジニル、
ｏ）  −ＳＯ２−フェニル、
ｐ）  −ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
ｑ）  −ＣＯ２−シクロアルキル、
ｒ）  −ＣＯ２−テトラヒドロフラニル、
ｓ）  −ＣＯ２−テトラヒドロピラニル、
ｔ）  −ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、
ｕ）  −ＣＯ２−Ｃ２−１０−アルキニル、
ｖ）  −ＣＯ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−フェニル、
ｗ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｘ）  −Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｙ）  −Ｃ（Ｏ）−ナフチル、
ｚ）  −Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
ａａ）  −Ｃ（Ｏ）−フラニル、
ｂｂ）  −Ｃ（Ｏ）−チオフェネイル、
ｃｃ）  −Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリル、
ｄｄ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、
ｅｅ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−１０アルキル、
ｆｆ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル、及び
ｇｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ１−１０フェニルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ナフチル、チオフェネイル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリル基は、Ｒｃより独立して選択される基で１〜４回置換されていてもよい、態様１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７５】
態様２５：Ｒ３が、
ａ）  −ＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル、
ｂ）  −ＣＯ２−ｎ−ヘキシル、
ｃ）  −ＣＯ２−イソプロピル、
ｄ）  −ＣＯ２−（ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）
ｅ）  −ＣＯ２−テトラヒドロフラン−２−イル、
ｆ）  −ＣＯ２−テトラヒドロピラン−４−イル、
ｇ）  −ＣＯ２−ＣＨ２−シクロプロピル、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−２−イル、
ｊ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（トリフルオロメトキシフェニル）、
ｋ）  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１，１−ジフェニルメチル）、
ｌ）  −Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、
ｍ）  −Ｃ（Ｏ）−フェニル、
ｎ）  −Ｃ（Ｏ）−（フルオロフェニル）、
ｏ）  −Ｃ（Ｏ）−（クロロフェニル）、
ｐ）  −Ｃ（Ｏ）−（シアノフェニル）、
ｑ）  −Ｃ（Ｏ）−ピリジン−２−イル、
ｒ）  −Ｃ（Ｏ）−ピリミジン−４−イル、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−フラン−２−イル、
ｔ）  −Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、
ｕ）  −Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、
ｗ）  −Ｃ（Ｏ）−チオフェン−２−イル、
ｘ）  −Ｃ（Ｏ）−ベンジル、
ｙ）  −Ｃ（Ｏ）−（フルオロベンジル）、
ｚ）  −Ｃ（Ｏ）−（クロロベンジル）、
ａａ）  −Ｃ（Ｏ）−（シアノベンジル）、
ｂｂ）  −Ｃ（Ｏ）−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）、
ｃｃ）  −ＣＨ２−オキサゾール−２−イル、
ｄｄ）  −ＣＨ２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）、
ｅｅ）  −ＣＨ２−ピリジン−２−イル、
ｆｆ）  −ＣＨ２−フラン−２−イル、
ｇｇ）  −ＣＨ２−チアゾール−２−イル、
ｈｈ）  −ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ピリミジン−２−イル、
ｉｉ）  −ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−フェニル、
ｊｊ）  −ＣＨ２−チオフェン−２−イル、
ｋｋ）  −（Ｒ）−１−（フェニル）−プロピル、及び
ｌｌ）  −（Ｓ）−１−（フェニル）−プロピルからなる群より選択される、態様１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７６】
態様２６：Ｒ４が、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキレン−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい、態様１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７７】
態様２７：Ｒ４が、水素、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される、態様１〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７８】
態様２８：Ｒ５が、−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここでＬ２は、直結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＣＯＮ（Ｒ２７）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、及び−Ｎ（Ｒ２６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２７）−からなる群より選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ２６とＲ２７は、Ｒｃで１〜４回置換されていてもよい、又はＲ２６とＲ２７は、それらが付く原子と一緒になって、酸素、窒素、及びイオウより独立して選択される０〜２の追加のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成し；Ｌ３は、直結合であり；Ｑ２は、直結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、及びＣ２−１０アルキニレンからなる群より選択され；Ｇ３は、フェニレン基であり、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され；そしてＧ４は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキル−ヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択される、態様１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１７９】
態様２９：Ｒ５が、−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここでＬ２は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、ここでＲ２６は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択され；Ｌ３は、直結合であり；Ｑ２は、Ｃ１−１０アルキレン基であり；Ｇ３は、フェニレン基であり、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され；そしてＧ４は、シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ベンゾチオフェネイル、ベンゾチアゾリルからなる群より選択され、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択される、態様１〜２８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８０】
態様３０：Ｒ５が−Ｇ３−Ｌ２−Ｑ２−Ｌ３−Ｇ４であり、ここでＬ２は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され、ここでＲ２６は、水素、−アルキル、−アリール、及び−アルキレン−アリールからなる群より選択され；Ｌ３は、直結合であり；Ｑ２は、直結合とＣ１−１０アルキレン基からなる群より選択され；Ｇ３は、フェニレン基であり、ここでＧ３は、Ｒ８より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ８は、Ｒｂより選択され；そしてＧ４は、フェニル基であり、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換され、ここでＲ９は、Ｒｂより選択され、ここでＧ４は、
ａ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｂ）  −ハロアルキル、
ｃ）  −ハロゲン、
ｄ）  −アルコキシ、
ｅ）  −ハロアルコキシ、
ｆ）  −ＣＦ３、及び
ｇ）  −Ｏ−ＣＦ３からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換される、態様１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８１】
態様３１：環Ａが
【０１８２】
【化２６】
2012522060.tif 000027
【０１８３】
［式中、Ｒ５は、態様１〜３０のいずれか１つに記載される通りである］である、態様１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８４】
態様３２：ＷとＺが酸素原子であり；Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）−であり；そしてＹは、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−である、態様１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８５】
態様３３：ＷとＺが酸素原子であり；Ｘは、−ＣＨ２−であり；そしてＹは、−ＣＨ（Ｒ５）−である、態様１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８６】
態様３４：Ｗが、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）であり；Ｚは、酸素原子であり；Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）−であり；そしてＹは、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）である、態様１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８７】
態様３５：Ｗが、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、又は−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）−であり；Ｚは、酸素原子であり；Ｘは、−ＣＨ２−であり；そしてＹは、−ＣＨ（Ｒ５）−である、態様１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１８８】
態様３６：Ｙが−ＣＨ（Ｒ５）−であり、ここで−ＣＨ（Ｒ５）−炭素の立体中心は（Ｒ）配置を有する、態様３３又は３５に記載の化合物。
【０１８９】
態様３７：Ｙが−ＣＨ（Ｒ５）−であり、ここで−ＣＨ（Ｒ５）−炭素の立体中心は（Ｓ）配置を有する、態様３３又は３５に記載の化合物。
【０１９０】
態様３８：Ｇ３が、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい１，４−フェニレンである、態様１〜３７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９１】
態様３９：Ｇ３が、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい１，３−フェニレンである、態様１〜３７のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９２】
態様４０：Ｌ２が直結合であり；Ｌ３が直結合であり；そしてＱ２が直結合である、態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９３】
態様４１：Ｌ２が−Ｏ−であり；Ｌ３が直結合であり；そしてＱ２が直結合である、態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９４】
態様４２：Ｌ２が−ＮＨ−であり；Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＱ２が直結合である、態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９５】
態様４３：Ｌ２が−Ｏ−であり；Ｌ３が−ＣＨ２−であり；そしてＱ２が直結合である、態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９６】
態様４４：Ｌ２が−Ｎ（ＣＨ３）−であり；Ｌ３が−Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＱ２が直結合である、態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９７】
態様４５：Ｌ２が−Ｏ−であり；Ｌ３が直結合であり；そしてＱ２が−ＣＨ２−である、態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９８】
態様４６：Ｌ２が−Ｏ−であり；Ｌ３が直結合であり；そしてＱ２が−ＣＨ２ＣＨ２−である、態様１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１９９】
態様４７：Ｇ４が、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい−フェニルである、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２００】
態様４８：Ｇ４が、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいフェニルである、態様１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０１】
態様４９：Ｇ４が、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいフェニルである、態様１〜４８のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０２】
態様５０：Ｇ４が、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい−ヘテロアリールである、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０３】
態様５１：Ｇ４が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、又はピラジン−２−イルであり、ここでそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０４】
態様５２：Ｇ４が、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルであり、ここでそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０５】
態様５３：Ｇ４が、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい−シクロアルキルである、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０６】
態様５４：Ｇ４が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルン−１−イル、ノルボルン−２−イル、ノルボルン−７−イル、アダマント−１−イル、又はアダマント−２−イルであり、ここでそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０７】
態様５５：Ｇ４が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はノルボルン−１−イルであり、ここでそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０８】
態様５６：Ｇ４が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、及び−ＯＣＨ２ＣＦ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいシクロヘキシルである、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２０９】
態様５７：Ｇ４が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＦ３、及び−ＯＣＨ２ＣＦ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいシクロペンチルである、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１０】
態様５８：Ｇ４が、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、縮合アリールシクロアルキル、縮合シクロアルキルアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、及び縮合ヘテロシクリルヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＧ４は、Ｒ９より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよく、ここでＲ９は、Ｒｂより選択される；又は、Ｇ４が、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｇ５、−Ｃ２−６アルケニレン−Ｇ５、又は−Ｃ２−６アルキニレン−Ｇ５であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；そしてＧ５は、−フェニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキル−ヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、ここでＧ５の各員は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１１】
態様５９：Ｇ４が、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−８アルキルである、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１２】
態様６０：Ｇ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、又は２，２−ジメチルブト−４−イルであり、ここでそれぞれは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１３】
態様６１：Ｇ４が、（−ＣＨ２）１−４−Ｒｙ、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｒｙ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、又は−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）０−１Ｒｙである、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１４】
態様６２：Ｒｙが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より選択される、態様６１に記載の化合物。
【０２１５】
態様６３：Ｇ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、又は２，２−ジメチルブト−４−イルである、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１６】
態様６４：Ｇ４が−Ｃ３−１０シクロアルキレン−Ｇ５であり、ここで該シクロアルキニレン基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；そしてＧ５は、−フェニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−縮合アリールシクロアルキル、−縮合シクロアルキルアリール、−縮合シクロアルキル−ヘテロアリール、−縮合ヘテロシクリルアリール、及び−縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリールであり、ここでＧ５の各員は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２１７】
態様６５：Ｇ４が
【０２１８】
【化２７】
2012522060.tif 000028
【０２１９】
［式中、Ｇ５は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいフェニルである］である、態様６４に記載の化合物。
【０２２０】
態様６６：Ｒ２が水素である、態様１〜６５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２１】
態様６７：Ｒ２がメチルである、態様１〜６５のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２２】
態様６８：Ｒ１が−ＣＯ２Ｈである、態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２３】
態様６９：Ｒ１が−ＣＯ２ＣＨ３である、態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２４】
態様７０：Ｒ１が−ＣＯＮＨ２である、態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２５】
態様７１：Ｒ１が−ＣＯＮＨ−ＣＨ３である、態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２６】
態様７２：Ｒ１が、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−イル、１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド−４−イル、又は１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−１，１−ジオキシド−５−イルである、態様１〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２７】
態様７３：Ｒｑが水素である、態様１〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２８】
態様７４：Ｒｑがメチルである、態様１〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２２９】
態様７５：ｐが１である、態様１〜７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３０】
態様７６：ｐが２である、態様１〜７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３１】
態様７７：Ｌ１が直結合である、態様１〜７６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３２】
態様７８：Ｌ１が−Ｏ−である、態様１〜７６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３３】
態様７９：Ｌ１が−Ｃ≡Ｃ−である、態様１〜７６のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３４】
態様８０：Ｇ１が、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい１，４−フェニレンである、態様１〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３５】
態様８１：Ｇ１が、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいチオフェン−２，５−ジイルである、態様１〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３６】
態様８２：Ｇ１が、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいフラン−２，５−ジイルである、態様１〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３７】
態様８３：Ｇ２が、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいフェニルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３８】
態様８４：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいピリジン−２−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２３９】
態様８５：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいピリジン−３−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４０】
態様８６：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいピリジン−４−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４１】
態様８７：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいピリダジン−３−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４２】
態様８８：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいピリダジン−４−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４３】
態様８９：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいピリミジン−２−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４４】
態様９０：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいピリミジン−４−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４５】
態様９１：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいピリミジン−５−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４６】
態様９２：Ｇ２が、Ｒ１１より独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよいピラジン−２−イルである、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４７】
態様９３：Ｇ２が２Ｈ−ピラゾール−３−イル又は２Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、ここでそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよい、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２４８】
態様９４：Ｇ２が
【０２４９】
【化２８】
2012522060.tif 000029
【０２５０】
であり、ここでそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３より独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様１〜８２のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５１】
態様９５：Ｒ３が−Ｈである、態様１〜９４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５２】
態様９６：Ｒ３がＲａである、態様１〜９４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５３】
態様９７：Ｒ３がＲｈである、態様１〜９４のいずれか１つに記載の化合物。
【０２５４】
態様９８：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｄである、態様９６に記載の化合物。
【０２５５】
態様９９：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｊである、態様９７に記載の化合物。
【０２５６】
態様１００：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＮ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−ヘテロアリール、及び−アリールより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２５７】
態様１０１：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２５８】
態様１０２：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２５９】
態様１０３：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、
【０２６０】
【化２９】
2012522060.tif 000030
【０２６１】
より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２６２】
態様１０４：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２６３】
態様１０５：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２６４】
態様１０６：Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）２−（フラン−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（フラン−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チオフェン−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チオフェン−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（オキサゾール−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（オキサゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（オキサゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソオキサゾール−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソオキサゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソオキサゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソチアゾール−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソチアゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソチアゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（２−ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２−（３−ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２−（４−ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリダジン−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリダジン−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリミジン−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリミジン−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリミジン−５−イル）、又は−Ｓ（Ｏ）２−（ピラジン−２−イル）であり、ここでそれぞれ列挙されるヘテロアリール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２６５】
態様１０７：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−５−イル）であり、ここで該チアゾール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２６６】
態様１０８：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２６７】
態様１０９：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（イソオキサゾール−４−イル）であり、ここで該イソオキサゾール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２６８】
態様１１０：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（３−ピリジル）であり、ここで該ピリジン環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２６９】
態様１１１：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−４−イル）であり、ここで該チアゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２７０】
態様１１２：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２７１】
態様１１３：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２７２】
態様１１４：Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）２−（フラン−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（フラン−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チオフェン−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チオフェン−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（オキサゾール−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（オキサゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（オキサゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソオキサゾール−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソオキサゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソオキサゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソチアゾール−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソチアゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソチアゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（２−ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２−（３−ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２−（４−ピリジル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリダジン−３−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリダジン−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリミジン−２−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリミジン−４−イル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ピリミジン−５−イル）、又は−Ｓ（Ｏ）２−（ピラジン−２−イル）であり、ここでそれぞれ列挙されるヘテロアリール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２７３】
態様１１５：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−５−イル）であり、ここで該チアゾール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２７４】
態様１１６：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２７５】
態様１１７：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（イソオキサゾール−４−イル）であり、ここで該イソオキサゾール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２７６】
態様１１８：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（３−ピリジル）であり、ここで該ピリジン環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２７７】
態様１１９：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−（チアゾール−４−イル）であり、ここで該チアゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２７８】
態様１２０：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで該アルキル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２７９】
態様１２１：Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで該アルキルは、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２８０】
態様１２２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄである、態様９６に記載の化合物。
【０２８１】
態様１２３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｒｊである、態様９７に記載の化合物。
【０２８２】
態様１２４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２８３】
態様１２５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２８４】
態様１２６：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２８５】
態様１２７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イル、
【０２８６】
【化３０】
2012522060.tif 000031
【０２８７】
より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０２８８】
態様１２８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２８９】
態様１２９：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９０】
態様１３０：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−（フラン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（フラン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピロール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピロール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリダジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリダジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジン−５−イル）、又は−Ｃ（Ｏ）−（ピラジン−２−イル）であり、ここでそれぞれ列挙されるヘテロアリール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９１】
態様１３１：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−（フラン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（フラン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−ピリジル）、又は−Ｃ（Ｏ）−（ピラジン−２−イル）、ここで該ヘテロアリール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９２】
態様１３２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９３】
態様１３３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９４】
態様１３４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−５−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９５】
態様１３５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−４−イル）であり、ここで該イソオキサゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９６】
態様１３６：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（イミダゾール−２−イル）であり、ここで該イミダゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９７】
態様１３７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（ピラゾール−３−イル）であり、ここで該ピラゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９８】
態様１３８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−２−イル）であり、ここで該チオフェン環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０２９９】
態様１３９：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（ピラジン−２−イル）であり、ここで該ピラジン環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３００】
態様１４０：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）であり、ここで該ピリジン環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜３回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３０１】
態様１４１：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）であり、ここで該トリアゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３０２】
態様１４２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（ベンゾフラン−２−イル）であり、ここで該ベンゾフラン環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３０３】
態様１４３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（ベンゾチアゾール−２−イル）であり、ここで該ベンゾチアゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３０４】
態様１４４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）であり、ここで該トリアゾール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜２回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３０５】
態様１４５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）であり、ここで該イミダゾピリジン環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３０６】
態様１４６：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）である、態様９６に記載の化合物。
【０３０７】
態様１４７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３０８】
態様１４８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３０９】
態様１４９：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−（フラン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（フラン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピロール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピロール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリダジン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリダジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジン−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピリミジン−５−イル）、又は−Ｃ（Ｏ）−（ピラジン−２−イル）であり、ここでそれぞれ列挙されるヘテロアリール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１０】
態様１５０：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−（フラン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（フラン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−２−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（チアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（イソチアゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−ピリジル）、又は−Ｃ（Ｏ）−（ピラジン−２−イル）であり、ここでそれぞれのヘテロアリール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１１】
態様１５１：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１２】
態様１５２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１３】
態様１５３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（オキサゾール−５−イル）であり、ここで該オキサゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１４】
態様１５４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（イソオキサゾール−４−イル）であり、ここで該イソオキサゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１５】
態様１５５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（イミダゾール−２−イル）であり、ここで該イミダゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１６】
態様１５６：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（ピラゾール−３−イル）であり、ここで該ピラゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１７】
態様１５７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（チオフェン−２−イル）であり、ここで該チオフェン環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１８】
態様１５８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（ピラジン−２−イル）であり、ここで該ピラジン環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３１９】
態様１５９：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（２−ピリジル）であり、ここで該ピリジン環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３２０】
態様１６０：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）であり、ここで該トリアゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３２１】
態様１６１：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（ベンゾフラン−２−イル）であり、ここで該ベンゾフラン環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３２２】
態様１６２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（ベンゾチアゾール−２−イル）であり、ここで該ベンゾチアゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３２３】
態様１６３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）であり、ここで該トリアゾール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３２４】
態様１６４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）であり、ここで該イミダゾピリジン環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３２５】
態様１６５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）である、態様９７に記載の化合物。
【０３２６】
態様１６６：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３２７】
態様１６７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３２８】
態様１６８：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３２９】
態様１６９：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチルであり、ここで該シクロペンチル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３３０】
態様１７０：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルであり、ここで該シクロヘキシル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３３１】
態様１７１：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−インダン−１−イルであり、ここで該インダン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３３２】
態様１７２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−インダン−２−イルであり、ここで該インダン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３３３】
態様１７３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３３４】
態様１７４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３３５】
態様１７５：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３３６】
態様１７６：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチルであり、ここで該シクロペンチル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３３７】
態様１７７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシルであり、ここで該シクロヘキシル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３３８】
態様１７８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−インダン−１−イルであり、ここで該インダン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３３９】
態様１７９：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−インダン−２−イルであり、ここで該インダン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３４０】
態様１８０：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３４１】
態様１８１：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３４２】
態様１８２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３４３】
態様１８３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３４４】
態様１８４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３４５】
態様１８５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３４６】
態様１８６：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラン−３−イル−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−３−イル、又は−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−４−イルであり、ここでそれぞれのヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３４７】
態様１８７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−２−イルであり、ここで該ピロリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３４８】
態様１８８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−３−イルであり、ここで該ピロリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３４９】
態様１８９：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−１−イルであり、ここで該ピロリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３５０】
態様１９０：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−２−イルであり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３５１】
態様１９１：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−３−イルであり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３５２】
態様１９２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−４−イルであり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３５３】
態様１９３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イルであり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３５４】
態様１９４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）であり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３５５】
態様１９５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イルであり、ここで該モルホリン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３５６】
態様１９６：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）であり、ここで該イミダゾリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３５７】
態様１９７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３５８】
態様１９８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３５９】
態様１９９：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロフラン−３−イル−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−３−イル、又は−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピラン−４−イルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、及び−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物、
態様２００：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−２−イルであり、ここで該ピロリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６０】
態様２０１：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−３−イルであり、ここで該ピロリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６１】
態様２０２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−１−イルであり、ここで該ピロリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６２】
態様２０３：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−２−イルであり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６３】
態様２０４：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−３−イルであり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６４】
態様２０５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−４−イルであり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６５】
態様２０６：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イルであり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６６】
態様２０７：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）であり、ここで該ピペリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６７】
態様２０８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イルであり、ここで該モルホリン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６８】
態様２０９：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−（２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル）であり、ここで該イミダゾリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３６９】
態様２１０：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり、ここで該アルキル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３７０】
態様２１１：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、ここで該アルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３７１】
態様２１２：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３であり、ここでそれぞれのアルキル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、及び−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３７２】
態様２１３：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−３−ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３である、態様９６又は９７に記載の化合物。
【０３７３】
態様２１４：Ｒ３が、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−フェニル、又はＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３７４】
態様２１５：Ｒ３が、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−フェニル、又はＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３７５】
態様２１６：Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３７６】
態様２１７：Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３７７】
態様２１８：Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３７８】
態様２１９：Ｒ３が−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、チアゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、及び２−メチル−チアゾール−５−イルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３７９】
態様２２０：Ｒ３が−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８０】
態様２２１：Ｒ３が−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８１】
態様２２２：Ｒ３が、−ＣＨ２−（フラン−２−イル）、−ＣＨ２−（フラン−３−イル）、−ＣＨ２−（チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２−（チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＣＨ２−（ピリダジン−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリダジン−４−イル）、−ＣＨ２−（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２−（ピリミジン−４−イル）、−ＣＨ２−（ピリミジン−５−イル）、又は−ＣＨ２−（ピラジン−２−イル）であり、ここでそれぞれ列挙されるヘテロアリール環は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８２】
態様２２３：Ｒ３が、−ＣＨ２−（フラン−２−イル）、−ＣＨ２−（フラン−３−イル）、−ＣＨ２−（チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２−（チオフェン−３−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−ピリジル）、又は−ＣＨ２−（ピラジン−２−イル）であり、ここで該ヘテロアリール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イルより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８３】
態様２２４：Ｒ３が−ＣＨ２−（２−ピリジル）であり、ここで該ピリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８４】
態様２２５：Ｒ３が−ＣＨ２−（３−ピリジル）であり、ここで該ピリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８５】
態様２２６：Ｒ３が−ＣＨ２−（４−ピリジル）であり、ここで該ピリジン基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８６】
態様２２７：Ｒ３が−ＣＨ２−（イミダゾール−２−イル）であり、ここで該イミダゾール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８７】
態様２２８：Ｒ３が−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）であり、ここで該チアゾール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８８】
態様２２９：Ｒ３が−ＣＨ２−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０３８９】
態様２３０：Ｒ３が−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９０】
態様２３１：Ｒ３が−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９１】
態様２３２：Ｒ３が、−ＣＨ２−（フラン−２−イル）、−ＣＨ２−（フラン−３−イル）、−ＣＨ２−（チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２−（チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−ピリジル）、−ＣＨ２−（ピリダジン−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリダジン−４−イル）、−ＣＨ２−（ピリミジン−２−イル）、−ＣＨ２−（ピリミジン−４−イル）、−ＣＨ２−（ピリミジン−５−イル）、又は−ＣＨ２−（ピラジン−２−イル）であり、ここでそれぞれ列挙されるヘテロアリール環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９２】
態様２３３：Ｒ３が、−ＣＨ２−（フラン−２−イル）、−ＣＨ２−（フラン−３−イル）、−ＣＨ２−（チオフェン−２−イル）、−ＣＨ２−（チオフェン−３−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（オキサゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（イソオキサゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（イソチアゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、−ＣＨ２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、−ＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＣＨ２−（３−ピリジル）、−ＣＨ２−（４−ピリジル）、又は−ＣＨ２−（ピラジン−２−イル）であり、ここでそれぞれのヘテロアリール環は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、及び２−オキソ−ピペラジン−１−イル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−ピペリジン−４−イル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（テトラヒドロピラン−４−イル）、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロプロピル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロブチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロペンチル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−シクロヘキシル、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロブチル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロペンチル、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−１−シクロヘキシルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９３】
態様２３４：Ｒ３が−ＣＨ２−（２−ピリジル）であり、ここで該ピリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９４】
態様２３５：Ｒ３が−ＣＨ２−（３−ピリジル）であり、ここで該ピリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９５】
態様２３６：Ｒ３が−ＣＨ２−（４−ピリジル）であり、ここで該ピリジン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９６】
態様２３７：Ｒ３が−ＣＨ２−（イミダゾール−２−イル）であり、ここで該イミダゾール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９７】
態様２３８：Ｒ３が−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）であり、ここで該チアゾール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９８】
態様２３９：Ｒ３が−ＣＨ２−（オキサゾール−４−イル）であり、ここで該オキサゾール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０３９９】
態様２４０：Ｒ３が−ＣＨ２−シクロアルキルである、態様９６に記載の化合物。
【０４００】
態様２４１：Ｒ３が、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、又は−ＣＨ２−シクロヘキシルである、態様９６に記載の化合物。
【０４０１】
態様２４２：Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４０２】
態様２４３：Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、及び−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４０３】
態様２４４：Ｒ３が、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、又は−ＣＨ２−シクロヘキシルであり、ここでそれぞれのシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、及び−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４０４】
態様２４５：Ｒ３が−ＣＨ２−ヘテロシクリルである、態様９６に記載の化合物。
【０４０５】
態様２４６：Ｒ３が、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル−ＣＨ２−テトラヒドロピラン−２−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラン−３−イル、又は−ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イルである、態様９６に記載の化合物。
【０４０６】
態様２４７：Ｒ３が−ＣＨ２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４０７】
態様２４８：Ｒ３が−ＣＨ２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、及び−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４０８】
態様２４９：Ｒ３が、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラン−２−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラン−３−イル、又は−ＣＨ２−テトラヒドロピラン−４−イルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、及び−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４０９】
態様２５０：Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、１−エチル−ｎ−プロピル、又は１−イソプロピル−ｎ−プロピルである、態様９６又は９７に記載の化合物。
【０４１０】
態様２５１：Ｒ３が、−ＣＨ（フェニル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、又は−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ここで該フェニル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０４１１】
態様２５２：Ｒ３が−ＣＨ（フェニル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、又は−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ここで該フェニル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４１２】
態様２５３：Ｒ３が、−ＣＨ（２−ピリジル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（２−ピリジル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（３−ピリジル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（３−ピリジル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（４−ピリジル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（４−ピリジル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリミジン−２−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリミジン−２−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリミジン−４−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリミジン−４−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリミジン−５−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリミジン−５−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリダジン−３−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリダジン−３−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリダジン−４−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリダジン−４−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピラジン−２−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、又は−ＣＨ（ピラジン−２−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０４１３】
態様２５４：Ｒ３が、−ＣＨ（２−ピリジル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（２−ピリジル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（３−ピリジル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（３−ピリジル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（４−ピリジル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（４−ピリジル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリミジン−２−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリミジン−２−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリミジン−４−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリミジン−４−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリミジン−５−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリミジン−５−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリダジン−３−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリダジン−３−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピリダジン−４−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、−ＣＨ（ピリダジン−４−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ピラジン−２−イル）−（ＣＨ２）０−２−ＣＨ３、又は−ＣＨ（ピラジン−２−イル）−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４１４】
態様２５５：Ｒ３が−Ｃ≡Ｃ−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０４１５】
態様２５６：Ｒ３が−Ｃ≡Ｃ−フェニルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４１６】
態様２５７：Ｒ３が
【０４１７】
【化３１】
2012522060.tif 000032
【０４１８】
であり、ここでそれぞれの基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様９６に記載の化合物。
【０４１９】
態様２５８：Ｒ３が
【０４２０】
【化３２】
2012522060.tif 000033
【０４２１】
であり、ここでそれぞれの基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９７に記載の化合物。
【０４２２】
態様２５９：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅである、態様９６に記載の化合物。
【０４２３】
態様２６０：Ｒｅが水素である、態様２５９に記載の化合物。
【０４２４】
態様２６１：Ｒｅがメチルである、態様２５９に記載の化合物。
【０４２５】
態様２６２：Ｒｄが、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニルである、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２６】
態様２６３：Ｒｄが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、又はピラジン−２−イルであり、このそれぞれは、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２７】
態様２６４：Ｒｄが、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イルであり、このそれぞれは、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２８】
態様２６５：Ｒｄが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４２９】
態様２６６：Ｒｄが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいシクロアルキルである、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３０】
態様２６７：Ｒｄが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここでそれぞれは、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３１】
態様２６８：Ｒｄがインダン−１−イル又はインダン−２−イルであり、ここでそれぞれは、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよい、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３２】
態様２６９：Ｒｄが−Ｃ１−１０アルキレン−フェニルである、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３３】
態様２７０：Ｒｄが、−Ｃ１−１０アルキレン−２−ピリジル、−Ｃ１−１０アルキレン−３−ピリジル、−Ｃ１−１０アルキレン−４−ピリジル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリダジン−３−イル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリダジン−４−イル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリミジン−２−イル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリミジン−４−イル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリミジン−５−イル、又は−Ｃ１−１０アルキレン−ピラジン−２−イルである、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３４】
態様２７１：Ｒｄが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいＣ１−１０アルキルである、態様２５９〜２６１のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３５】
態様２７２：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋである、態様９７に記載の化合物。
【０４３６】
態様２７３：Ｒｋが水素である、態様２７２に記載の化合物。
【０４３７】
態様２７４：Ｒｋがメチルである、態様２７２に記載の化合物。
【０４３８】
態様２７５：Ｒｊが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいフェニルである、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４３９】
態様２７６：Ｒｊが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、又はピラジン−２−イルであり、このそれぞれは、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４０】
態様２７７：Ｒｊが、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イルであり、このそれぞれは、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４１】
態様２７８：Ｒｊが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４２】
態様２７９：Ｒｊが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ３−１０シクロアルキルである、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４３】
態様２８０：Ｒｊが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここでそれぞれは、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４４】
態様２８１：Ｒｊがインダン−１−イル又はインダン−２−イルであり、ここでそれぞれは、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４５】
態様２８２：Ｒｊが−Ｃ１−６アルキレン−フェニルであり、ここで該アルキレン及びフェニル基は、いずれもＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４６】
態様２８３：Ｒｊが、−Ｃ１−６アルキレン−２−ピリジル、−Ｃ１−６アルキレン−３−ピリジル、−Ｃ１−６アルキレン−４−ピリジル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリダジン−３−イル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリダジン−４−イル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリミジン−２−イル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリミジン−４−イル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリミジン−５−イル、又は−Ｃ１−６アルキレン−ピラジン−２−イルであり、ここで該アルキレン及びヘテロアリール基は、いずれもＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４７】
態様２８４：Ｒｊが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４８】
態様２８５：Ｒｊが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様２７２〜２７４のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４９】
態様２８６：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２である、態様２５９又は２７２に記載の化合物。
【０４５０】
態様２８７：Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（ピペリジン−１−イル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）、又は−Ｃ（Ｏ）−（モルホリン−４−イル）である、態様２５９又は２７２に記載の化合物。
【０４５１】
態様２８８：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである、態様９６に記載の化合物。
【０４５２】
態様２８９：Ｒｄが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいフェニルである、態様２８８に記載の化合物。
【０４５３】
態様２９０：Ｒｄが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、又はピラジン−２−イルであり、このそれぞれは、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい、態様２８８に記載の化合物。
【０４５４】
態様２９１：Ｒｄが、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、又はチアゾール−５−イルであり、このそれぞれは、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい、態様２８８に記載の化合物。
【０４５５】
態様２９２：Ｒｄが、Ｒｃより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキルである、態様２８８に記載の化合物。
【０４５６】
態様２９３：Ｒｄが−Ｃ１−１０アルキレン−フェニルである、態様２８８に記載の化合物。
【０４５７】
態様２９４：Ｒｄが、−Ｃ１−１０アルキレン−２−ピリジル、−Ｃ１−１０アルキレン−３−ピリジル、−Ｃ１−１０アルキレン−４−ピリジル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリダジン−３−イル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリダジン−４−イル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリミジン−２−イル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリミジン−４−イル、−Ｃ１−１０アルキレン−ピリミジン−５−イル、又は−Ｃ１−１０アルキレン−ピラジン−２−イルである、態様２８８に記載の化合物。
【０４５８】
態様２９５：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｊである、態様９７に記載の化合物。
【０４５９】
態様２９６：Ｒｊが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいフェニルである、態様２９５に記載の化合物。
【０４６０】
態様２９７：Ｒｊが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、又はピラジン−２−イルであり、このそれぞれは、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２９５に記載の化合物。
【０４６１】
態様２９８：Ｒｊが、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、又はチアゾール−５−イルであり、このそれぞれは、Ｒｘより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、態様２９５に記載の化合物。
【０４６２】
態様２９９：Ｒｊが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルである、態様２９５に記載の化合物。
【０４６３】
態様３００：Ｒｊが−Ｃ１−６アルキレン−フェニルであり、ここで該アルキレン及びフェニル基は、いずれもＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２９５に記載の化合物。
【０４６４】
態様３０１：Ｒｊが、−Ｃ１−６アルキレン−２−ピリジル、−Ｃ１−６アルキレン−３−ピリジル、−Ｃ１−６アルキレン−４−ピリジル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリダジン−３−イル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリダジン−４−イル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリミジン−２−イル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリミジン−４−イル、−Ｃ１−６アルキレン−ピリミジン−５−イル、又は−Ｃ１−６アルキレン−ピラジン−２−イルであり、ここで該アルキレン及びヘテロアリール基は、いずれもＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２９５に記載の化合物。
【０４６５】
態様３０２：Ｒｄが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１〜４回置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様２８８に記載の化合物。
【０４６６】
態様３０３：Ｒｊが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様２９５に記載の化合物。
【０４６７】
態様３０４：その遊離（非塩）型である、態様１〜３０３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６８】
態様３０５：医薬的に許容される塩の形態である、態様１〜３０３のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６９】
態様３０６：塩酸塩の形態である、態様３０５に記載の化合物。
【０４７０】
態様３０７：その中に存在するどの「ヘテロシクリル」基も、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−５−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソオキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−４−イル、イソオキサゾリジン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−４−イル、イソチアゾリジン−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、チラン−２−イル、チラン−３−イル、チラン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジチラン−２−イル、１，３−ジチラン−２−イル、１，３−ジチラン−４−イル、１，３−ジチラン−５−イル、１，２−ジチラン−３−イル、１，２−ジチラン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、及び２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、及び２−オキソ−アゼパン−１−イルからなる群より選択され、ここでこれら列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく、そしてここでこれら列挙した環のいずれの窒素原子も、化学的に実現可能なときに酸化されていてもよく、そしてここでこれら列挙した環のいずれのイオウ原子も、化学的に実現可能なときに１回又は２回酸化されていてもよい、態様１〜３０６のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７１】
態様３０８：その中に存在するどの「ヘテロアリール」基も、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、２Ｈ−イソインドール−１−イル、２Ｈ−イソインドール−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、及びベンゾチオフェン−３−イルからなる群より選択され、ここでこれら列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、−ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びフェニルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１〜３０７のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７２】
下記に収載する「実施例」中の経路は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を合成する方法を例解する。当業者は、本発明の化合物又は塩が本明細書に具体的に記載する方法以外の方法によって、本明細書に記載の方法の適用によって、及び／又は、例えば当該技術分野で知られた方法によるその適用によって、作製され得ることを理解されよう。
【０４７３】
潜在的に有用な生物学的活性を有する本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の例を表１中の構造によって収載する。ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストとして機能する、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の能力については、下記に記載するアッセイを使用して、表２に収載する代表的な式（Ｉ）の化合物で確認した。
【０４７４】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の例を表１に示す。各実施例の化合物とその医薬的に許容される塩は、本発明の別々の態様である。さらに、その遊離（非塩）形態の各実施例の化合物も、本発明の別々の態様である。さらに、各実施例の化合物の医薬的に許容される塩も、本発明の別々の態様である。さらに、各実施例の化合物の塩酸塩も、本発明の別々の態様である。表１はまた、各化合物のＬＣ−ＭＳデータを示す。記録されるｍ／ｚデータは、約１ａｍｕ以内まで正確である。いくつかの実施例では、プロトンＮＭＲスペクトルも記録した。他に示さなければ、プロトンＮＭＲスペクトル中の化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して示す。
【０４７５】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）データは、Ｍｕｘ−ＵＶ  ２４８８マルチチャネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５及び２５４ｎＭで記録する）と Leap Technologies HTS PAL Auto サンプラーを装備した、４つのＷａｔｅｒｓ（登録商標）１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプを駆動させて、Ｓｅｐａｘ  ＧＰ−Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ；粒径５ミクロンのカラム）を使用するパラレルＭＵＸＴＭシステムでの勾配溶出を使用して入手する。２５％  Ｂ（９７．５％  アセトニトリル、２．５％  水、０．０５％  ＴＦＡ）及び７５％  Ａ（９７．５％  水、２．５％  アセトニトリル、０．０５％  ＴＦＡ）から１００％  Ｂへ３分の勾配を操作する。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を使用するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計とインターフェイスで接続している。Ｍａｓｓ  Ｌｙｎｘソフトウェアを利用する。
【０４７６】
本出願に開示するすべての化合物において、下記に提供する構造及び名称の化合物は、ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ及び MDL Crossfire Commander AutoNom にプラグインしたＡｕｔｏｎｏｍ  ２０００（バージョン４．１，ＳＰ１，エルセヴィエＭＤＬ）を少なくとも一部使用して、その化学構造に基づいて命名した。その命名法がその構造と抵触する場合、化合物はその構造によって定義されると理解されよう。
【０４７７】
表１に収載する化学構造中の酸素及び窒素のようなヘテロ原子のどの不完全な原子価も、水素によって完全にされるとみなされる。
【０４７８】
塩基性基又は酸性基を有する表１中の化合物は、遊離塩基又は酸として図示して命名する。反応条件及び精製条件に依存して、塩基性基を有する表１中の様々な化合物は、遊離塩基型、塩（ＨＣｌ塩のような）、又はその両方の形態で単離した。
【０４７９】
表１中の実施例について、その構造が特別な立体中心での絶対的な立体化学を示さなければ、その構造は、その立体中心に関してエピマーの混合物を表す。
【０４８０】
表１
【０４８１】
【表１−１】
2012522060.tif 000034
【０４８２】
【表１−２】
2012522060.tif 000035
【０４８３】
【表１−３】
2012522060.tif 000036
【０４８４】
【表１−４】
2012522060.tif 000037
【０４８５】
【表１−５】
2012522060.tif 000038
【０４８６】
【表１−６】
2012522060.tif 000039
【０４８７】
【表１−７】
2012522060.tif 000040
【０４８８】
【表１−８】
2012522060.tif 000041
【０４８９】
【表１−９】
2012522060.tif 000042
【０４９０】
【表１−１０】
2012522060.tif 000043
【０４９１】
【表１−１１】
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【０４９２】
【表１−１２】
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【０４９３】
【表１−１３】
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【０４９４】
【表１−１４】
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【０４９５】
【表１−１５】
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【０４９６】
【表１−１６】
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【０４９７】
【表１−１７】
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【０４９８】
【表１−１８】
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【０４９９】
【表１−１９】
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【０５００】
【表１−２０】
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【０５０１】
【表１−２１】
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【０５０２】
【表１−２２】
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【０５０３】
【表１−２３】
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【０５０４】
【表１−２４】
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【０５０５】
【表１−２５】
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【０５０６】
【表１−２６】
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【０５０７】
【表１−２７】
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【０５０８】
【表１−２８】
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【０５０９】
【表１−２９】
2012522060.tif 000062
【０５１０】
【表１−３０】
2012522060.tif 000063
【０５１１】
【表１−３１】
2012522060.tif 000064
【０５１２】
【表１−３２】
2012522060.tif 000065
【０５１３】
【表１−３３】
2012522060.tif 000066
【０５１４】
【表１−３４】
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【０５１５】
【表１−３５】
2012522060.tif 000068
【０５１６】
【表１−３６】
2012522060.tif 000069
【０５１７】
【表１−３７】
2012522060.tif 000070
【０５１８】
【表１−３８】
2012522060.tif 000071
【０５１９】
【表１−３９】
2012522060.tif 000072
【０５２０】
【表１−４０】
2012522060.tif 000073
【０５２１】
【表１−４１】
2012522060.tif 000074
【０５２２】
【表１−４２】
2012522060.tif 000075
【０５２３】
【表１−４３】
2012522060.tif 000076
【０５２４】
【表１−４４】
2012522060.tif 000077
【０５２５】
【表１−４５】
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【０５２６】
【表１−４６】
2012522060.tif 000079
【０５２７】
【表１−４７】
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【０５２８】
【表１−４８】
2012522060.tif 000081
【０５２９】
【表１−４９】
2012522060.tif 000082
【０５３０】
【表１−５０】
2012522060.tif 000083
【０５３１】
【表１−５１】
2012522060.tif 000084
【０５３２】
【表１−５２】
2012522060.tif 000085
【０５３３】
【表１−５３】
2012522060.tif 000086
【０５３４】
【表１−５４】
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【０５３５】
【表１−５５】
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【０５３６】
【表１−５６】
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【０５３７】
【表１−５７】
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【０５３８】
【表１−５８】
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【０５３９】
【表１−５９】
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【０５４０】
【表１−６０】
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【０５４１】
【表１−６１】
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【０５４２】
【表１−６２】
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【０５４３】
【表１−６３】
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【０５４４】
【表１−６４】
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【０５４５】
【表１−６５】
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【０５４６】
【表１−６６】
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【０５４７】
【表１−６７】
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【０５４８】
【表１−６８】
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【０５４９】
【表１−６９】
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【０５５０】
【表１−７０】
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【０５５１】
【表１−７１】
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【０５５２】
【表１−７２】
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【０５５３】
【表１−７３】
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【０５５４】
【表１−７４】
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【０５５５】
【表１−７５】
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【０５５６】
【表１−７６】
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【０５５７】
【表１−７７】
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【０５５８】
【表１−７８】
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【０５５９】
【表１−７９】
2012522060.tif 000112
【０５６０】
【表１−８０】
2012522060.tif 000113
【０５６１】
【表１−８１】
2012522060.tif 000114
【０５６２】
【表１−８２】
2012522060.tif 000115
【０５６３】
【表１−８３】
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【０５６４】
【表１−８４】
2012522060.tif 000117
【０５６５】
【表１−８５】
2012522060.tif 000118
【０５６６】
【表１−８６】
2012522060.tif 000119
【０５６７】
【表１−８７】
2012522060.tif 000120
【０５６８】
【表１−８８】
2012522060.tif 000121
【０５６９】
【表１−８９】
2012522060.tif 000122
【０５７０】
【表１−９０】
2012522060.tif 000123
【０５７１】
【表１−９１】
2012522060.tif 000124
【０５７２】
【表１−９２】
2012522060.tif 000125
【０５７３】
【表１−９３】
2012522060.tif 000126
【０５７４】
【表１−９４】
2012522060.tif 000127
【０５７５】
【表１−９５】
2012522060.tif 000128
【０５７６】
【表１−９６】
2012522060.tif 000129
【０５７７】
【表１−９７】
2012522060.tif 000130
【０５７８】
【表１−９８】
2012522060.tif 000131
【０５７９】
【表１−９９】
2012522060.tif 000132
【０５８０】
【表１−１００】
2012522060.tif 000133
【０５８１】
一般的な合成手順
以下の一般手順は、本発明の化合物又は塩を作製するのに有用である合成を行うことについての説明を提供する。この手順は、本来、一般的なものである。ある溶媒等の代用は、そのような代用が得られる生成物の化学的同一性に実質的に影響を及ぼさない限りは、当業者の知識に従って、可能である。
【０５８２】
本明細書は、当業者に通常使用されている略語を使用する。以下にあるのは、合成の実施例で現れる略語の非網羅的なリストである。ある実施例がこのリストに現れない略語を使用するならば、その略語は、関連分野の当業者ならばわかる意味を有する。
【０５８３】
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＣＢＳ試薬＝コーリー・バクシ・柴田（Corey-Bakshi-Shibata）試薬
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ＝シクロヘキシル
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ＝ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝ＥＡ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
１Ｈ  ＮＭＲ＝プロトンＮＭＲ分析
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ＝塩酸
ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
Ｌ−ＤＯＰＡ＝ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＥｔ３＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチル−モルホリン
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
Ｐｈ＝フェニル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｒｔ＝ｒ．ｔ．＝ＲＴ＝室温
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
Ｍ＝モル濃度
Ｎ＝規定濃度
μＬ＝μｌ＝マイクロリットル
ｅｑ．＝ｅｑ＝ｅｑｕｉｖ＝モル当量
ｍＬ＝ｍｌ＝ミリリットル
μｇ＝マイクログラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｇ＝グラム
ｗｔ＝ｗｔ．＝重量
一般手順Ａ：ＨＢＴＵを使用するアミドの製造
カルボン酸（１．０当量）、ＨＢＴＵ（１〜２当量）、及びＤＩＥＡ（１〜５当量）の混合物のＤＭＦ撹拌溶液へ室温でアミン（１〜４当量）を加えて、この混合物を０．５〜１６時間撹拌する。反応の実質的な完了の後で、十分量の水を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去してアミドを得て、これは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製してよい。
【０５８４】
一般手順Ｂ：メチルエステル加水分解
エステルのＴＨＦ溶液へメタノール（４：１〜１：４）と２Ｎ水酸化リチウム溶液（２〜１０当量）を加えて、生じる反応混合物を０℃で、又は室温で１０〜１２０分間撹拌する。０℃で開始すれば、この溶液を室温へ温めて、反応完了まで撹拌する。反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌを使用してこの塩基を中和し、酢酸エチル又はＤＣＭで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去して生成物を得る。所望されるならば、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーより精製してよい。
【０５８５】
一般手順Ｃ：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの除去
カルバメートのＤＣＭ撹拌溶液へ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（ＤＣＭの０．２〜２倍量）を加える。この反応物を室温で０．５〜４時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去する。残渣をエチルエーテル（又は該化合物が溶けない別の溶媒）で摩砕して、沈殿した固形物を濾過し（又は溶媒をデカントし）、真空下に乾燥させて、アミンを塩酸塩として得る。
【０５８６】
一般手順Ｄ：還元アミノ化
二級アミン（１．０当量）のジクロロエタン又はジクロロメタン溶液へアルデヒド（１．０〜３当量）、酢酸（０．１〜１当量）、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウム（１〜４当量）を加えて、この混合物を一晩撹拌する。この反応の完了後、ＤＣＭを加え、有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去してアミンを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製してよい。
【０５８７】
一般手順Ｅ：スルホンアミドの製造
アミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液へ塩化スルホニル（１〜３当量）及びピリジン（１〜５当量）又はトリエチルアミン（１〜５当量）とＤＭＡＰ（必要であれば、触媒量）を加えて、この混合物を１〜１６時間撹拌する。この反応の完了後、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去してスルホンアミドを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。あるいは、この反応の完了後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製する。
【０５８８】
一般手順Ｆ：アミドの製造
アミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液へ酸塩化物又は無水物（１〜３当量）とピリジン（１〜５当量）、又はトリエチルアミン（１〜５当量）、又はジイソプロピルエチルアミン（１〜１０当量）を加えて、この混合物を１〜１６時間撹拌する。この反応の完了後、酢酸エチルを加えて、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去してアミドを得て、これはフラッシュクロマトグラフィーによって精製してよい。あるいは、この反応の完了後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製してよい。
【０５８９】
一般手順Ｇ：カルバメートの製造
アミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液へクロロホルメート（１〜３当量）とトリエチルアミン（１〜５当量）を加えて、この混合物を１〜１６時間撹拌する。この反応の完了後、酢酸エチルを加えて、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で除去してカルバメートを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。あるいは、この反応の完了後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製してよい。
【０５９０】
一般手順Ｈ：尿素の製造
アミン（１．０当量）のＤＣＭ溶液へ塩化カルバモイル（１〜４０当量）とトリエチルアミン（１〜１０当量）を加えて、この混合物を１〜４０時間撹拌する。反応の実質的な完了の後で、酢酸エチルを加えて、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して尿素を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。あるいは、この反応の完了後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製する。
【０５９１】
一般手順Ｉ：尿素の製造
アミン（１．０当量）のＴＨＦ又はＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液へＤＩＥＡ（０〜２当量）に続いてアルキル／アリールイソシアネート（２〜４０当量）を加える。生じる溶液を室温で０．５〜１６時間撹拌する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮してからシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、尿素を得る。あるいは、この反応の完了後、この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製する。
【０５９２】
一般手順Ｊ：二級アミン又はフェノールのアルキル化
二級アミン（１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へハロゲン化アルキル（１〜５当量）と炭酸カリウム（２〜５当量）を加えて、この混合物を室温で２〜２４時間撹拌する。この反応の完了後、酢酸エチル又はエーテルと水を加える。有機層を水又は塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して三級アミンを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５９３】
一般手順Ｋ：Mitsunobu（光延）反応条件下でのエーテル生成
フェノール（１．００ミリモル）、アルコール（１〜４当量）、及びトリフェニルホスフィン又はポリマー支持化トリフェニルホスフィン（１〜４当量）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液へＤＩＡＤ（１〜４当量）を−５℃で加え、この反応混合物をそのまま室温までゆっくり温めて、４時間撹拌する。この反応の完了後、ポリマー支持化トリフェニルホスフィンを反応混合物より除去し、減圧下で濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの後で生成物を得る。
【０５９４】
一般手順Ｌ：ＥＤＣＩカップリングを使用するアミドの製造
酸（１当量）のジクロロメタン溶液へ室温で、又は０℃でＨＯＢｔ（０〜２当量）に続いてＥＤＣＩ（１〜５当量）、アミン（０．９〜２当量）、及びＮＭＭ（０〜４当量）を加える。この反応混合物を１時間撹拌する。完全な変換の後で、この反応混合物をＤＣＭで希釈する。この混合物を、水で、ＨＣｌの１Ｎ水溶液で、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で、次いで塩水で洗浄する。このＤＣＭ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発によって濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製する。あるいは、この粗製の混合物を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製してよい。
【０５９５】
一般手順Ｍ：還元アミノ化
一級アミン塩酸塩（１．０当量）のジクロロエタン溶液へケトン（４当量）と酢酸（０．２５当量）を加える。この混合物を４時間音波処理してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５当量）を加える。この混合物を一晩撹拌する。この反応の完了後、ＤＣＭを加えて、有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去してアミンを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製してよい。
【０５９６】
一般手順Ｎ：アセトアミド脱保護化
アセトアミン（１．０当量）のメタノール溶液へジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０．０当量）を加える。この混合物を約６２℃で２〜４時間加熱する。この混合物を濃縮して、残渣をＤＣＭに溶かして、有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去してアミンを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製してよい。
【０５９７】
一般手順Ｏ：アセトアミドのアルキル化
アセトアミド（１．０当量）のＤＭＦ溶液へＫ２ＣＯ３（２〜６当量）とハロゲン化アルキル（２〜６当量）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応の完了後、この混合物を水へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下に除去してアルキル化アセトアミドを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０５９８】
一般手順Ｐ：Ｔｉｃアミンのアルキル化
アミン（０．１当量）の溶液へ臭化アルキル（２．５当量）とＮａＨＣＯ３（１０当量）を加える。この混合物を室温で２日間撹拌してから、この混合物を４０℃で２日間加熱する。この混合物を水へ注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮して、オイルを得る。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、多数の成分を含有し得る固形物を得る。この固形物を分取用ＴＬＣによってさらに精製して、生成物を入手する。
【０５９９】
一般手順Ｑ：二重結合の水素化と脱ベンジル化
無水エタノール中１当量のジクロロベンジルオキシエステルへ触媒量の１０％パラジウム担持活性炭（湿性）を加える。脱気の後で、バルーンを通して水素を導入する。次いで、この反応混合物を室温で０．５〜２時間撹拌する。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、セライトケークを酢酸エチルで３回洗浄して、濾液を合わせる。次いで、溶媒を真空で除去して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
【０６００】
一般手順Ｒ：アリールニトロ基の還元
アリールニトロ化合物（１当量）のＨＯＡｃ懸濁液（０．１〜０．５Ｍ）へ鉄粉（３２５メッシュ、４当量）を加えてから、この混合物を窒素下に約１２０℃で３〜４時間加熱する。完了時に、この反応混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈して、残余の鉄粉を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄する。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アニリン誘導体を得る。
【０６０１】
一般手順Ｓ：Sonogashira（薗頭）カップリング
臭化アリール又はヨウ化アリール（１当量）の無水ＤＭＦ溶液（０．１〜０．５Ｍ）へ末端アセチレン（１．２当量）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、及びＤＩＥＡ（２当量）を加える。次いで、この反応混合物を窒素下に約１２０℃で６〜８時間加熱する。完了時に、この反応混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で酸性化して、層を分離させる。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過する。濾液を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アセチレン誘導体を得る。
【０６０２】
一般手順Ｔ：アルキル化
フェノール／チアゾール（１当量）の無水ＤＭＦ溶液へハロゲン化アルキル若しくはアリール（２当量）に続いて、用時粉砕したＫ２ＣＯ３（２当量）を加える。この反応混合物を窒素ガス下に１００℃で２時間加熱する。次いで、この反応混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
【０６０３】
一般手順Ｕ：クロロピリジンのアミノ化
２−クロロピリジン（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ撹拌溶液へ過剰（５〜２０当量）の一級若しくは二級アミンを加える。この混合物を撹拌しながら５０〜８０℃まで２４〜４８時間加熱してから蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶かして、この溶液を２％クエン酸と水で洗浄してから、塩水とＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−ピリジン生成物を得る。
【０６０４】
一般手順Ｖ：ピクト・スペングラー（Pictet-Spengler）反応
（Ｓ）−３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−アルキルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１．４７ミリモル）を８０ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かして、１３３ｍｇ（４．４１ミリモル）のパラホルムアルデヒドと２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。この反応混合物を室温で１２時間撹拌してから、室温で撹拌しながら、さらに６６ｍｇのパラホルムアルデヒドを加える。３時間後、７のｐＨに達するまでＮａＨＣＯ３水溶液を加えてから、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。この有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製する。
【０６０５】
一般手順Ｗ：Mitsunobu（光延）反応によるアセトアミドのアルキル化
アセトアミド（１．０当量）、アルコール（２〜６当量）、及びトリフェニルホスフィン（２〜６当量）の無水ＴＨＦ溶液へＤＩＡＤ（２〜６当量）を室温で音波処理しながら加えて、この反応混合物を４時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を濃縮し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得る。
【０６０６】
一般手順Ｘ：臭化アルキルの製造
アルコール（１．２ミリモル）と１ｇのトリフェニルホスフィンポリスチレン（１．２ミリモル／ｇ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に取って、約０℃へ冷やす。次いで、四臭化炭素（０．４ｇ）を加えて、１時間撹拌する。反応物をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌する。樹脂を濾過して５ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮して真空で乾燥させて対応する臭化物を得て、これをさらに精製せずに別の反応に使用してよい。
【０６０７】
一般手順Ｙ：アミノピリジン又はアミノチアゾールのアセチル化
アミノピリジン又はアミノチアゾール（２ミリモル）を無水酢酸（１０ｍＬ）に取って、８０℃で２〜４時間加熱する。この反応混合物を室温へ冷やし、１０ｍＬのＭｅＯＨを加えて、１時間撹拌する。すべての揮発物質をロータリーエバポレーターによって除去する。残渣は、真空で乾燥させて、さらに精製せずに別の反応に使用してよい。
【０６０８】
一般手順Ｚ：芳香族ニトロ化合物の水素化
芳香族ニトロ化合物（１．０ミリモル）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１，５ｍＬ）に溶かし、３０ｍｇのＰｄ−Ｃ（１０重量％）を加えて、バルーン付きの水素雰囲気下で６時間撹拌する。触媒を濾過して取って溶媒を真空下に除去して、アミンを得る。
【０６０９】
一般手順ＡＡアニリンから塩化スルホニルの製造
アミノ−ピリジン誘導体（２．０ミリモル）の溶液へ濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えてから、この反応混合物を０℃へ冷やす。内部温度を０〜５℃に保ちながら、硝酸ナトリウム（０．１５ｇ）の溶液（２ｍＬ）へ滴下する。この反応混合物を３０分間撹拌して、塩化銅（５ｍｇ）を加える。二酸化イオウの飽和水溶液（これは、塩化チオニル（０．６ｍＬ）を水（３．４ｍＬ）へ０℃で３０分にわたり加えることによって調製することができる）を慎重に加える。この泡立っている反応混合物を３０分間撹拌して、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去して、残渣を真空で乾燥させる。生じる生成物は、さらに精製せずに別の反応に使用してよい。
【０６１０】
一般手順ＡＢ：メチルエステル加水分解
エステル（１当量）のＴＨＦ−メタノール（１：４〜１：３）溶液へ２．５Ｎ  ＫＯＨ溶液（１５当量）を加えて、生じる反応混合物を室温で４８時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌを使用してこの塩基を中和して、残渣を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に除去して、酸を得る。
【０６１１】
一般手順ＡＣ：Ｔｉｃアミンのキラルアルキル化
工程１．スルホン化。アミノ酸メチルエステル（１当量）を乾燥ＤＣＭに溶かして、室温で撹拌しながら４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５当量）を加える。３時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣をＤＣＭとトルエンより再び蒸発させる。次いで、残渣を１：１のＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かして、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（１．１当量）を加える。室温で１．５時間撹拌後、層を分離させて、有機層を水、次いで塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、次いで蒸発させる。生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得ることができる。
【０６１２】
工程２．Mistunobu 反応。工程１からのアミノ酸ベンゼンスルホンアミド（１当量）を乾燥ＴＨＦに溶かして、２当量のトリフェニルホスフィンと２当量の（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−１−プロパノールを加える。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、２当量のＤＩＡＤを２分にわたり加える。この反応物を室温で５時間撹拌してから、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得る。
【０６１３】
工程３．脱スルホン化。工程２からのMitsunobu 生成物（１当量）を乾燥ＤＭＦに溶かして、３．１９当量のメルカプト酢酸と７．６当量のＤＢＵを室温で加える。この反応混合物を３時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジエチルエーテルの間で分配する。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び塩水で連続的にで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得る。
【０６１４】
工程４．ピクト・スペングラー反応。工程３からの脱スルホン化アミノ酸（１当量）と２当量のパラホルムアルデヒドを４：１（ｖ／ｖ）の乾燥ジオキサン及びトリフルオロ酢酸に溶かす。この反応混合物を室温で１２時間撹拌してから、室温で撹拌しながら、さらに１．５当量のパラホルムアルデヒドを加える。３時間後、７のｐＨに達するまで、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてから、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。この有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得る。
【０６１５】
工程５．加水分解。工程４からのピクト・スペングラー生成物（１当量）を１：１のＴＨＦ及びＭｅＯＨに溶かして、１０当量のＬｉＯＨを加える。このフラスコを窒素で充たして、窒素バルーン下に置いて、０℃で撹拌する。次いで、撹拌しながら水を少量ずつ加えて、この反応物を室温で１５時間撹拌する。次いで、この反応物へ２当量の追加のＬｉＯＨと水を加えて、撹拌を２時間続ける。さらなる水を加えて、撹拌を３０分間続けてから、水を再び加える。１．５時間後、１０（ｗ／ｖ）％クエン酸水溶液でｐＨを７へ調整して、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、生成物を得る。
【０６１６】
一般手順ＡＤ：イソシアネート及び塩化カルバモイルの製造
一級若しくは二級アルキルアミン（１ミリモル）の１０ｍＬ  ＤＣＭ溶液へトリホスゲン（０．６ミリモル）を０℃で加える。この混合物を３０分間撹拌してから、トリエチルアミン（３ミリモル）を加える。この混合物を追加の２０分間撹拌する。イソシアネート又は塩化カルバモイルの生成は、この反応混合物の一部の４−メトキシフェネチルアミンとの反応によって確認する。ＬＣＭＳを使用して、対応する尿素を示すことができる。粗製のイソシアネート又は塩化カルバモイルは、さらに精製せずに使用する。
【０６１７】
中間体の合成
本発明の化合物又は塩を作製するときには、ある種の中間化合物を合成することが有用であり得る。この合成手順は、専ら例解の目的のために提供する。当業者が認識されるように、下記の手順は、そのような化合物を作製する排他的な手段であり得ない。このような手順は、必要に応じて、又は所望されるように、容易に修飾又は最適化してよい。
【０６１８】
手順１
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０６１９】
【化３３】
2012522060.tif 000134
【０６２０】
Ｌ−ＤＯＰＡ（９．９ｇ）の１００ｍＬのメタノール溶液へ濃塩酸（２０ｍＬ）とパラホルムアルデヒド（３当量）を加えた。この反応混合物を１００℃まで加熱して、この温度で１６時間還流させて、生成物を得た。この粗生成物を減圧下に濃縮してからエーテル（２ｘ１００）で摩砕して、副生成物を除去した。濾過後、白色の粉末を減圧下に乾燥させて、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルを定量的な収率で得た。LCMS (m/z): 225。
【０６２１】
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【０６２２】
【化３４】
2012522060.tif 000135
【０６２３】
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（４．４６ｇ）のジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．６ｇ）と重炭酸ナトリウム（４．２ｇ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間激しく撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物へヒドラジン（１０ｍＬ，５０％水溶液）を加えて４時間撹拌して、炭酸エステルを切断した。この反応混合物酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出してから、この有機抽出物を合わせて、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）と塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮して、所望の生成物、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを定量的な収率で得た。LCMS (m/z): 324。
【０６２４】
２−ブロモ−１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン
【０６２５】
【化３５】
2012522060.tif 000136
【０６２６】
１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（２．９２ｇ）をメタノール：ＤＣＭ（２：１，７５ｍＬ）に溶かし、ピロリジノンヒドロトリブロミド（７．５ｇ）を加えて、室温で２．５時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を真空で濃縮して飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、真空で濃縮した。次いで、この残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かして、メタノール（１０ｍＬ）をこの溶液へゆっくり加えて、生成物を沈殿させた。この着色溶液を濾過して、澄明な白色の粉末生成物、２−ブロモ−１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（３．７５ｇ）を定量的な収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.98 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 及び 4.40 (s, 2H)。
【０６２７】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０６２８】
【化３６】
2012522060.tif 000137
【０６２９】
６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（０．７６ｇ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（０．９３ｇ）と炭酸カリウム（０．７ｇ）を加えて、１００℃まで加熱した。この反応混合物をこの温度で１２時間撹拌した。反応が完了した後で、この反応混合物を水へ注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ９０：１０〜６０：４０）によって精製して、所望の生成物、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（０．９２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.91 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 及び 0.88 (t, 2H)。
【０６３０】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０６３１】
【化３７】
2012522060.tif 000138
【０６３２】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（１２２ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１ｍＬ）とトリエチルシラン（３当量）を−１０℃で加えて、この反応混合物を撹拌して、そのまま室温まで３時間以内に温めた。次いで、この反応混合物を真空で濃縮した。この残渣へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２当量）と重炭酸ナトリウム（３．０当量）を酢酸エチル（２５ｍＬ）の存在下に加えて、室温で４時間撹拌した。ｔ−ｂｏｃ保護化が完了した後で、次いで、この反応混合物を希ＨＣｌ（２５ｍＬ，１．０Ｍ溶液）でゆっくり酸性化し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、黄色の固形物を得た。次いで、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０／９０〜３０／７０  酢酸エチル／ヘキサン、１０％漸増）によって精製して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（７３ｍｇ）の白色の固形物を得た。
【０６３３】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３４】
【化３８】
2012522060.tif 000139
【０６３５】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（６０ｍｇ）より一般手順Ｂに従って、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z) 585。
【０６３６】
（Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３７】
【化３９】
2012522060.tif 000140
【０６３８】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＨＢＴＵ、及びＤＩＥＡをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌへ注いで、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を合わせて、１Ｎ  ＨＣｌと１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、生成物（４．９ｇ）を得た。LCMS (m/z) 851。
【０６３９】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０６４０】
【化４０】
2012522060.tif 000141
【０６４１】
（Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ）より一般手順Ｃに従って、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４．０ｇ）を製造した。この残渣をエチルエーテルで摩砕して、沈殿した固形物を濾過して真空下に乾燥させて、所望のアミンを塩酸塩として得た。LCMS (m/z): 749。
【０６４２】
手順２
１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタン−１，２−ジオール
【０６４３】
【化４１】
2012522060.tif 000142
【０６４４】
［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（２０．４６ｇ）を３００ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。この反応混合物を約１０℃へ冷やして、ＴＨＦ中のホウ水素化リチウム（２．０Ｍ，４０．０ｍＬ）を滴下した（注意：激しいガス発生）。この反応混合物を室温へ温めて、１６時間撹拌した。この反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液のゆっくりした添加によって冷ました（注意：激しいガス発生）。室温で２時間撹拌後、ＴＨＦを減圧下で除去した。この残渣へ水（５００ｍＬ）を加えて、水層を６００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望のジオールを定量的な収率で得た。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3): 7.69 (s, 1H),7.60 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H),  7.30 (dd, 2H), 6.97 (dd, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H)。
【０６４５】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノール
【０６４６】
【化４２】
2012522060.tif 000143
【０６４７】
１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタン−１，２−ジオール（１８．８ｇ）、イミダゾール（８．１７ｇ）、及び触媒量のＤＭＡＰを６０ｍＬの無水ＤＭＦに溶かした。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１８．７ｍＬ）を滴下して、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水−酢酸エチル−ヘキサン（２：２：１）の１Ｌの混合物へ注いで、層を分離させた。０．５Ｌの３：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの追加の抽出の後で、この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この黄色のオイルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１４．０ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.65 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 7H), 7.22 (m, 3H), 6.88 (d, 2H), 5.0 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.10 (s, 9H)。
【０６４８】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
【０６４９】
【化４３】
2012522060.tif 000144
【０６５０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノール（１１．０ｇ）、（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（７．４６ｇ）、及びトリフェニルホスフィン（７．８７ｇ）を７５．０ｍＬの無水ＤＣＭに溶かして、この混合物を約０℃へ冷やした。この反応混合物へＤＩＡＤ（５．８５ｍＬ）を滴下した。１時間後、冷却浴を外して、この反応物を一晩撹拌した。濃縮によって濃橙色のオイルを得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を入手した。LCMS: 910。
【０６５１】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
【０６５２】
【化４４】
2012522060.tif 000145
【０６５３】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（５．０ｇ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。この反応混合物へＴＢＡＦ（６ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を滴下した。２時間後、この反応混合物を濃縮して、淡褐色のオイルを入手した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を白色のふわふわした固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.84-3.02 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS: 669。
【０６５４】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
【０６５５】
【化４５】
2012522060.tif 000146
【０６５６】
１００ｍＬ丸底フラスコへ（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−｛１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（８．０ｇ）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ）、ラセミの２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）１，１’−ビナフタレン（４８０ｍｇ）、及び炭酸セシウム（５．８６ｇ）を入れた。このフラスコを真空にして、窒素で２回充たした。無水トルエン（４０ｍＬ）を加えて、生じる懸濁液を５２℃で４８時間加熱した。この反応混合物の茶褐色のオイルへの濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１０ｇ）をふわふわした白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０６５７】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０６５８】
【化４６】
2012522060.tif 000147
【０６５９】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）を一般手順Ｃに従って脱保護化した。生じる材料をジオキサン（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かして、固体のパラホルムアルデヒド（３００ｍｇ）を加えた。この反応混合物を６０℃で２時間加熱して、濃縮した。生じる材料をＤＣＭと重炭酸ナトリウム水溶液に溶かして、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）を加えた。この反応混合物の層を分離させて、水層を５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、黄色の固形物を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０／９０〜３０／７０  酢酸エチル／ヘキサン、１０％漸増）によって精製して、所望の生成物を入手した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, 2H), 5.04 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.73 (m,1H), 4.60 (m,1H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.64 (d, 3H), 3.02-3.20 (m, 2H), 1.54 及び 1.44 (s, 9H)。
【０６６０】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０６６１】
【化４７】
2012522060.tif 000148
【０６６２】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルを一般手順Ｂに従って加水分解して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ）、ＥＤＣＩ（５００ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６６ｍｇ）、及びＮ−メチルモルホリンをＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした。（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６３２ｍｇ）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な生成物（１．３６ｇ）を得た。生じる固形物をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で３０分間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエチルエーテルで摩砕して、沈殿した固形物を濾過して真空下に乾燥させて、所望のアミンを塩酸塩として得た。この塩をＮａ２ＣＯ３溶液で中和して、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、遊離アミンを得た。この生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，９：１〜１：１）によって精製して、純粋なアミンを主要生成物のジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.02 (dd, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.60 (m,1H), 4.31 (m,1H), 3.96 (m, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.5-2.78 (m, 2H). LCMS: 749。
【０６６３】
手順３
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸
【０６６４】
【化４８】
2012522060.tif 000149
【０６６５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（９０ｇ）を０．８Ｌの水に懸濁させてから、０．５Ｌの追加の水中１８．２ｍＬの濃硫酸を撹拌しながら加えた。次いで、ホルムアルデヒド溶液（１３６ｍＬ，３７重量％）を撹拌しながら加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。これを、冷やしながら、０．５Ｌの水中２４．４ｇのＮａＯＨの１時間にわたる滴下によって冷ました。生じる混合物を４℃で一晩保存して、生成する固形物を濾過によって回収し、温水（７０℃）で洗浄し、再び冷やして、濾過によって回収した。この固形物を０．５Ｌ  ＭｅＯＨで処理して蒸発させてから、真空下に一晩保存して、６５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 6.64 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H)。
【０６６６】
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル
【０６６７】
【化４９】
2012522060.tif 000150
【０６６８】
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（６２ｇ）、２００ｍＬの無水ＭｅＯＨ、及び２６ｍＬの濃塩酸を一緒に７０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させて、激しく撹拌しながら、残渣を５００ｍＬのアセトニトリルに再懸濁させて、すべての固体材料を洗浄した。撹拌を室温で１８時間続け、その後で固体生成物を濾過によって回収し、１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄して、真空下に一晩乾燥させた。収量７７ｇ（定量的）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): 6.64 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H)。
【０６６９】
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
【０６７０】
【化５０】
2012522060.tif 000151
【０６７１】
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（６０ｇ）、二炭酸ジｔ−ブチル（６１ｇ）、及びＮａＨＣＯ３（４６．４ｇ）をそれぞれ０．５ＬのＥｔＯＡｃ及び水と合わせた。この混合物を室温で１８時間撹拌してから、水層を捨てた。有機層を２００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、次いで２００ｍＬの水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させてオイルとした。このオイルをジエチルエーテルに取り、ヘキサンで沈殿させて濾過によって回収して、真空下で乾燥後、７５ｇ（定量的）の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.67 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.12-5.08 及び 4.73-4.69 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 3.67 及び 3.60 (s, 3H), 3.13-2.95 (m, 2H), 1.51 及び 1.46 (s, 9H)。
【０６７２】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０６７３】
【化５１】
2012522060.tif 000152
【０６７４】
（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３０．０ｇ）、２−ブロモ−１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（３４．７ｇ）、及び重炭酸ナトリウム（７．８ｇ）を６００ｍＬの無水ＤＭＦ中で一緒に撹拌した。室温で撹拌しながら、ＤＢＵ（６．９５ｍＬ）をすべて一度に加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を１Ｌ  ＥｔＯＡｃと５００ｍＬの水へ注いで、層を分離させた。有機層を水で３回、そして塩水で１回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、５７．８ｇの橙色のフォームを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６７５】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０６７６】
【化５２】
2012522060.tif 000153
【０６７７】
滴下漏斗と内部温度計を取り付けたフラスコにおいて、窒素下に、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（１５．７８ｇ）をそれぞれ１００ｍＬの無水ＤＣＭとＮＥｔ３に溶かした。この装置を窒素で充たし、−４０℃へ冷やし、内部温度を−３０℃未満に維持する速度で塩化メタンスルホニル（５．９６ｇ）を加えた。この反応物をそのまま１０℃へ６時間にわたり温めてから、濃縮してペーストとした。このペーストを１Ｌの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃの１：１混合物に溶かして、層を分離させた。水層を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで再び抽出して、合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜７：３）によって精製して、環化生成物由来の位置異性体の混合物（５．２ｇ）を得た。この混合物のエーテルでの摩砕によって所望の位置異性体を単離して、所望されない異性体の大多数を結晶性の固形物として分離した。所望されない位置異性体の残りをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．５％  ＤＩＥＡ）によって除去して、０．９ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.03 及び 4.81 (m, 1H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 3H), 3.16-2.99 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 9H)。
【０６７８】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルと（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０６７９】
【化５３】
2012522060.tif 000154
【０６８０】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（２．１ｇ）を３０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ、１５ｍＬ  ＤＣＭ、２ｍＬ  ＭｅＯＨ、及び５ｍＬ  ＮＥｔ３に撹拌しながら溶かした。塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（３４４ｍｇ）を加えて、この混合物を少し音波処理して出発材料を懸濁させてから、真空によって脱気した。この撹拌物を水素充填バルーン下に室温で１２時間撹拌すると、この時点で溶液が生成していた。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜８：２）によって精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。このジアステレオ異性体を反復的なシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＭＴＢＥ  ７：３）によって分離して、より速く移動するジアステレオマー：（（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル）（収量１．１ｇ）とより遅く移動するジアステレオマー：（（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル）（収量１．０ｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, ベンゼン-d6) より速く移動するジアステレオマー：（（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル）：7.11 (s, 4H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.39 及び 4.80 (m, 1H), 4.76-4.62 (m, 3H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.17 及び 3.08 (s, 3H), 3.04-2.89 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 1H), 1.45 及び 1.42 (s, 9H); 1H NMR (400 MHz, ベンゼン-d6) より遅く移動するジアステレオマー：（（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル）：7.14-7.09 (m, 4H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 5.37 及び 4.78 (m, 1H), 4.74-4.57 (m, 3H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.17 及び 3.08 (s, 3H), 3.03-2.87 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 1.46 及び 1.41 (s, 9H). LCMS: m/z 600 (M+1)。
【０６８１】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０６８２】
【化５４】
2012522060.tif 000155
【０６８３】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（２００ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、生じる（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ）を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１２６ｍｇ）とカップリングさせて、（３Ｒ，８Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９１ｍｇ）を得た。この中間体（１８８ｍｇ）を一般手順Ｃに記載のように脱保護化して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１５５ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 749; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d6): 8.54 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.63-51 (m, 4H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.07 (s, 2H) 5.04-5.03 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 4H), 3.11-2.97 (m, 2H)。
【０６８４】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０６８５】
【化５５】
2012522060.tif 000156
【０６８６】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（７０８ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、生じる（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７０ｍｇ）を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（３６３ｍｇ）とカップリングさせて、（３Ｓ，８Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ）を得た。この中間体（７２０ｍｇ）を一般手順Ｃに記載のように脱保護化して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を得た。この生成物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和して、生じる固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、白色の固形物を得た。この固形物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜１：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（５５０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 748; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.25 (d, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 6.60 (a, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.12 (s, 2H) 5.06-5.08 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (bs, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.0-3.16 (m, 2H), 2.5-2.76 (m, 2H)。
【０６８７】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０６８８】
【化５６】
2012522060.tif 000157
【０６８９】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（ジアステレオマーの混合物、１．２ｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（定量的）を得て、これを一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６３４ｍｇ）とカップリングさせて、（Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５８ｇ）を得た。この中間体を一般手順Ｃに記載のように脱保護化して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１．４４ｇ）を得た。LCMS (m/z): 748。
【０６９０】
手順４
３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０６９１】
【化５７】
2012522060.tif 000158
【０６９２】
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１５ｇ）、２−ブロモ−１−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（４５ｇ）、及び炭酸カリウム（４５ｇ）を撹拌しながら６３０ｍＬのアセトンに一緒に懸濁させた。この混合物を１８時間撹拌し続けてから、濃縮乾固させた。この固体残渣を５００ｍＬのジエチルエーテルに取って、１．５時間撹拌してから、１Ｌの水を加えて、さらに３時間激しく撹拌した。この固体生成物を濾過によって回収して、２００ｍＬのジエチルエーテルで３回洗浄した。次いで、これをＴＨＦに溶かし、濾過して、残っているあらゆる無機塩を除去して、再び蒸発乾固させた。真空下で１８時間乾燥後、４８ｇ（定量的）の所望の生成物を入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.97 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.25 (s, 2H)。
【０６９３】
３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０６９４】
【化５８】
2012522060.tif 000159
【０６９５】
４００ｍＬの乾燥ＴＨＦ、９３ｍＬのトルエン中１Ｍ（Ｓ）−ＣＢＳ試薬、及び３０．３ｇのボラン−ジエチルアニリン錯体を一緒に室温で１０分間撹拌した。次いで、１．２Ｌの乾燥ＴＨＦ中の３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル（４０ｇ）を、滴下漏斗を通して室温で１０分にわたり加えた。この混合物を１５分間撹拌してから、１００ｍＬ  ＭｅＯＨのゆっくりした添加によって冷ました。ガス発生が止んだ後で、この混合物を蒸発させて、黄色のオイルとした。このオイルを２００ｍＬのジエチルエーテルに溶かし、１．２Ｌのヘキサンで沈殿させて、−２０℃で１８時間保存した。所望の生成物を濾過によって回収して真空下に乾燥させて、２８．９ｇを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.3-7.15 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.63 (d, 1H)。
【０６９６】
（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
【０６９７】
【化５９】
2012522060.tif 000160
【０６９８】
３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル（２８．９ｇ）を窒素下で３０ｍＬの乾燥ＮＭＰと２７０ｍＬの乾燥ジグリムに溶かして、１４２℃の内部温度まで加熱した。６ｍＬの乾燥ＮＭＰと５４ｍＬの乾燥ジグリム中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％  ＮａＨの２．６７６ｇ）懸濁液を、撹拌しながら、カニューレを介してすべて一度に加えた。１５分後、この反応物を加熱から外して、５分間冷やしてから、氷／１Ｌ  ＥｔＯＡｃ／０．５Ｌ  １Ｎ  ＨＣｌへ注いだ。層を分離させて、有機層を水で２回、塩水で１回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３１ｇの部分精製固形物を得て、次いでこれを還流する３：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭより結晶化させて、１５ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.23 (d, 1H) 7.19 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H)。
【０６９９】
（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド
【０７００】
【化６０】
2012522060.tif 000161
【０７０１】
（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル（１５ｇ）を０．５Ｌの乾燥トルエンに溶かして、窒素下に０℃へ冷やした。７２．８ｍＬの水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍトルエン溶液を１０分にわたり加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌して、２４ｍＬ  ＨＯＡｃのゆっくりした添加によって冷ました。この混合物を１Ｌの水と０．５ＬのＥｔＯＡｃの間で分配し、有機層を０．５Ｌの水で２回洗浄し、塩水とＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜９：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、真空下で乾燥後、１０．９４ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 9.79 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.98 (m, 1H)。
【０７０２】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル
【０７０３】
【化６１】
2012522060.tif 000162
【０７０４】
（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（９．９ｇ）を窒素下に室温で８０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、７．２ｍＬのＤＢＵ（７．３３ｇ）をシリンジによって加えた。４０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中７．４４ｇのＢｏｃ−ホスホノグリシントリメチルエステルをシリンジによってすべて一度に加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これをそれぞれ０．５ＬのＤＣＭと水で希釈して抽出して、有機層を塩水とＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化によって精製して、真空下で乾燥後、１２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
【０７０５】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
【０７０６】
【化６２】
2012522060.tif 000163
【０７０７】
１．２ＬのＥｔＯＡｃ中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（１２ｇ）を真空によって脱気して、水素ガスで３回充たしてから、１６２９ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）を加えた。次いで、この混合物を脱気して、再び水素で３回充たして、ガス分散管を通して反応物へ水素を通過させながら、２４時間激しく撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、乾燥後、１０．３ｇを得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08-2.84 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０７０８】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０７０９】
【化６３】
2012522060.tif 000164
【０７１０】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（４．９ｇ）を２００ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、０℃浴上で撹拌した。１００ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えて、この混合物を室温まで３時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルより４回蒸発させた。４ｇの残渣を２５０ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かして、撹拌しながら、４６２ｍｇのパラホルムアルデヒドを加えた。次いで、６２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、この混合物を１．５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃと２５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かして、４．２ｇの二炭酸ジｔ−ブチルを加えて、室温で１８時間撹拌した。次いで、層を分離させて、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、真空下で乾燥後、３．２５ｇを得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.12-7.07 (m, 2H), 680-6.70 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.13-5.07 (m, 1H), 5.02 及び 4.76 (m, 1H), 4.66-4.52 (dd, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.64 及び 3.60 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 2H), 1.49 及び 1.43 (s, 9H)。
【０７１１】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０７１２】
【化６４】
2012522060.tif 000165
【０７１３】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（１ｇ）を２０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、室温で撹拌しながら、６．４ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加えた。３時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣をＤＣＭとトルエンより再び蒸発させた。次いで、残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃと２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かして、４１４ｍｇの塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルを加えた。室温で１．５時間撹拌後、層を分離させて、有機層を水、次いで塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、乾燥後、１．０６ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 8.33 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1H)。
【０７１４】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−［（４−ニトロベンゼンスルホニル）−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０７１５】
【化６５】
2012522060.tif 000166
【０７１６】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．６ｇ）を４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かして、１２４７ｍｇのトリフェニルホスフィンと６５０μＬの（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−１−プロパノールを加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、９３３μＬのＤＩＡＤを２分にわたり加えた。この反応物を室温で５時間撹拌してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、乾燥後、１．８ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 8.35(m, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.29 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 0.77 (t, 3H)。
【０７１７】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０７１８】
【化６６】
2012522060.tif 000167
【０７１９】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−［（４−ニトロベンゼンスルホニル）−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（１．８ｇ）を３０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かしてから、５０５μＬ（６７０ｍｇ）のメルカプト酢酸と２．６ｍＬ（２．６ｇ）のＤＢＵを室温で加えた。この反応物を３時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジエチルエーテルの間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び塩水で連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、乾燥後、８９３ｍｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.27-7.15 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.69-1.48 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
【０７２０】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
【０７２１】
【化６７】
2012522060.tif 000168
【０７２２】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（８９３ｍｇ）を８０ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かして、１３３ｍｇのパラホルムアルデヒドと２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌してから、さらに６６ｍｇのパラホルムアルデヒドを室温で撹拌しながら加えた。３時間後、７のｐＨに達するまでＮａＨＣＯ３水溶液を加えてから、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、乾燥後、８７２ｍｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 0.65 (t, 3H)。
【０７２３】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸
【０７２４】
【化６８】
2012522060.tif 000169
【０７２５】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（８７２ｍｇ）を２４ｍＬのＴＨＦと２０ｍＬのＭｅＯＨに溶かして、５９１ｍｇのＬｉＯＨを加えた。このフラスコを窒素で充たして窒素バルーン下に置いて、０℃で撹拌した。次いで、１２ｍＬの水を撹拌しながら少量ずつ加えてから、この反応物を室温で１５時間撹拌した。この反応物へ１１９ｍｇのＬｉＯＨと６ｍＬの水を加えて、撹拌を２時間続けた。４ｍＬの水を加えて、撹拌を３０分間続けてから、２ｍＬの水を加えた。１．５時間後、ｐＨを２（ｗ／ｖ）％クエン酸水溶液で７へ調整して、この反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、乾燥後、８２０ｍｇの所望の化合物を得た。LCMS: m/z 605 (M+1)。
【０７２６】
４−ブロモ−２，５−ジメチル−ピリジン
【０７２７】
【化６９】
2012522060.tif 000170
【０７２８】
工程１．Ｎ−オキシド生成。５ｇの２，５−ジメチル−ピリジンと８．８ｇの尿素−過酸化水素付加物を一緒に８５℃まで加熱した。この混合物を融かして、８５℃で１８時間撹拌した。次いで、これを室温へ冷やし、水−ＥｔＯＡｃに取って、層を分離させた。生成物を含有する水層を固体ＮａＣｌで処理し、減圧下に濃縮して、ＥｔＯＡｃで数回逆抽出した。この逆抽出した有機溶液を濃縮して、生成物を結晶化させた。３回の収穫物を濾過によって回収して、全部で３．７３ｇの２，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを得た。LCMS (m/z) 124。
【０７２９】
以下の条件下でもＮ−オキシド生成を実施した。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジンのＤＣＭ溶液へ０℃で過酢酸（３ｍＬ，ＡｃＯＨ中３２％）を加えて、この反応物をそのままゆっくり室温にして、１２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈して、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン１−オキシド（０．６ｇ）を得た。LCMS (m/z): 136。
【０７３０】
工程２．ニトロ化。８．２５ｍＬの濃ＨＮＯ３と１０．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４の撹拌混合物へ３．５８ｇの２，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを０℃で加えた。この混合物を１０５℃まで３．５時間にわたりゆっくり加熱して、２時間維持した。次いで、これを室温へ冷やし、２容量の水で希釈して、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで数回抽出して、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。生成物を結晶化させて、３回の収穫物を回収して、全部で３．６ｇの２，５−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシドを得た。LCMS (m/z) 169。
【０７３１】
工程３．臭素化。１．６５ｇの２，５−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシドの５０ｍＬ乾燥ＥｔＯＡｃ溶液へ１１．１ｍＬのＰＢｒ３を室温で加えた。この混合物を加熱して、０．５時間にわたり還流させた。還流を３時間続けてから、室温へ冷やして、氷とＥｔＯＡｃへ注いだ。生じる混合物をＮａＯＨペレットの添加でｐＨ１０として、層を分離させた。追加のＥｔＯＡｃ抽出物を第一の抽出物と合わせて、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−ブロモ−２，５−ジメチル−ピリジン（２４８ｍｇ）を得た。LCMS (m/z) 186。
【０７３２】
同様の手順を使用して、４−ブロモ−２，３−ジメチル−ピリジンと４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジンを製造した。
【０７３３】
４−ブロモ−２−エチル−ピリジン
【０７３４】
【化７０】
2012522060.tif 000171
【０７３５】
１７ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモピリジン（９７０ｍｇ）のスラリーへ−７８℃で３．３ｍＬのエーテル中の臭化エチルマグネシウムを加えた。−７８℃で１０分間撹拌後、フェニルクロロホルメートを滴下した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温へ温めて、２０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷ました。エーテル（１０ｍＬ）を加えて、有機層を１０ｍＬ分量の水、１０％  ＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、この溶液を濃縮して、粗製のジヒドロピリジンを得て、これを乾燥トルエンに溶かした。この溶液へ氷酢酸中のｏ−クロラニルを室温で滴下した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、冷やして、１０％  ＮａＯＨで塩基性にした。この混合物を１５分間撹拌して、セライトに通して濾過した。黒ずんだ有機層を水で洗浄してから、３Ｘ２０ｍＬの１０％  ＨＣｌで抽出した。この酸抽出物を冷やし、２０％  ＮａＯＨで塩基性にして、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮して、粗生成物（２６０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。このオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−エチル−ピリジンを得た。
【０７３６】
同様の手順を使用して、４−ブロモ−２−イソプロピル−ピリジンと４−ブロモ−２−プロピル−ピリジンを製造した。
【０７３７】
２，３−ジメチルピリジン−４−ボロン酸
【０７３８】
【化７１】
2012522060.tif 000172
【０７３９】
４ｍＬの乾燥ＴＨＦと１４ｍＬの乾燥トルエン中の４−ブロモ−２，３−ジメチル−ピリジン（１．３８ｇ）及びホウ酸トリイソプロピル（２．０５ｍＬ）の溶液をドライアイス−アセトン浴上で−６５℃の内部温度まで撹拌して、３．５６ｍＬのヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉを０．５時間にわたり滴下した。撹拌を−６５℃でさらに２時間続けてから、この浴を外して、この混合物をそのまま−２０℃へ温めた。１０ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌの添加によって反応物を冷ましてから、そのまま室温へ温めて、さらなるＴＨＦで希釈した。この混合物がｐＨ７に達するまで５Ｍ  ＮａＯＨを加えて、層を形成して、有機層を回収した。ＴＨＦでの抽出をさらに数回行って、合わせた有機抽出物を塩水とＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。生成物を結晶化させて、２回の収穫物を回収して、全部で３０４ｍｇの２，３−ジメチルピリジン−４−ボロン酸を得た。LCMS (m/z) 153。
【０７４０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０７４１】
【化７２】
2012522060.tif 000173
【０７４２】
工程１．エステル化。（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へＤＩＥＡとヨウ化メチルを加えた。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ及び水の上へ注いだ。有機層を１Ｎ  ＨＣｌと１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（２５．１ｇ）をさらに精製せずに使用した。LCMS (m/z) 359。
【０７４３】
工程２．Suzuki（鈴木）カップリング。（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルのトルエン（２５０ｍＬ）溶液へ４−シアノベンゼンボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０５ｍＬ）を加えた。この混合物を還流で７時間加熱した。この反応の完了後、水層を排出した。有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３と１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。次いで、この残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１８．２ｇ）を得た。LCMS (m/z) 382。
【０７４４】
工程３．カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの除去。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１８．１ｇ）を一般手順Ｃに従って脱保護化して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１６．２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 8.71 (bs, 3H), 7.90 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 4.31 (t, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.16 (m, 2H)。
【０７４５】
同様の手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩を製造した。
【０７４６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩
【０７４７】
【化７３】
2012522060.tif 000174
【０７４８】
工程１．（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１０．７４ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液へビス（ピナコラート）ジボロン（１５．２４ｇ）、ＫＯＡｃ（８．８２ｇ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．４５ｇ）を加えた。この混合物を窒素でパージして、窒素下に７５℃で３時間撹拌した。次いで、これを室温へ冷やして、水−ＥｔＯＡｃへ注いだ。有機層を水と飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（１０．２６ｇ）を得た。LCMS (m/z) 407。
【０７４９】
工程２．Suzuki カップリング：１４０ｍＬのトルエンと４０ｍＬの水中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（８．２２ｇ）の混合物へ４−ブロモ−２，３−ジメチル−ピリジン（６．７７ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．５ｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。この混合物を窒素でパージして、窒素下に８０℃で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を室温へ冷やして、水−ＥｔＯＡｃへ注いだ。有機層を水と飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（４．５ｇ）を得た。LCMS (m/z) 386。
【０７５０】
工程３．カルバミン酸ｔ−ブチルの除去。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（４．５ｇ）を一般手順Ｃに従って脱保護化して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩（４．２ｇ）を得た。LCMS (m/z) 286。
【０７５１】
同様の手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリダジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリミジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，５−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−プロピル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−キノリン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩を製造した。
【０７５２】
これらのビフェニルアラニン誘導体は、Suzuki カップリングについての以下の代替条件でも製造することができる。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの２．７ｍＬ  ジオキサン溶液へハロゲン化ヘテロアリール、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ミリモル）、及びＰＣｙ３（０．０２４ミリモル）を加えた。Ｋ３ＰＯ４水溶液（１．２７Ｍ，１．３３ｍＬ）を加えて、この混合物を窒素でパージして、窒素下に１００℃まで１８時間加熱した。上記のような水系の後処理とクロマトグラフィー精製によって、生成物を同様の収率で得た。
【０７５３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０７５４】
【化７４】
2012522060.tif 000175
【０７５５】
工程１．５０ｍＬの乾燥ＤＣＭと０．７５ｍＬのＴＥＡ中の３０４ｍｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、３１４ｍｇの２，３−ジメチルピリジン−４−ボロン酸、３７４ｍｇの酢酸銅、及び２グラムの粉末化４Ａ（オングストローム）分子篩いの混合物をＯ２雰囲気下に室温で４０時間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水−ＥｔＯＡｃへ注いだ。有機層を水と飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（１８ｍｇ）を得た。LCMS (m/z) 401。
【０７５６】
工程２．カルバミン酸ｔ−ブチルの除去。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（１８ｍｇ）を一般手順Ｃに従って脱保護化して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（１６ｍｇ）を得た。LCMS (m/z) 301。
【０７５７】
同様の手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩を製造した。
【０７５８】
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（９７６ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液へジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．８８ｍＬ）を加えて、この混合物を４時間還流させた。このエステル化の完了後、メタノールを蒸発させて、残渣を次の工程にそのまま使用した。
【０７５９】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩の酢酸エチル（２５ｍＬ）懸濁液へ１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液（１２．５ｍＬ）を加えて、純正ベンジルクロロホルメート（１．０１当量）の添加のために、この混合物を周囲温度で速やかに撹拌した。添加に続き、この反応混合物をさらに１時間撹拌すると、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析は、この反応が完了していることを示した。この混合物を分配して有機相を分離させて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗生成物を精製せずに後続の反応に直接使用した。
【０７６０】
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−（４−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
乾燥ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の粗製の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４４０ｍｇ）の０℃溶液へ乾燥ピリジン（１．５当量）に続いて無水トリフル酸（１．２当量）を加えた。この反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌すると、この時点で出発材料は、もはやＴＬＣでもＬＣＭＳでも見えなかった。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で冷ました。この混合物を分配して、水相を捨てた。ＤＣＭ中の粗生成物を水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、茶褐色のオイルを得た。この粗生成物のトリフレートをさらに精製せずにそのまま使用した。
【０７６１】
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０７６２】
【化７５】
2012522060.tif 000176
【０７６３】
還流冷却器を取り付けた３つ首フラスコに、粗製のトリフレート（６０９ｍｇ）、４−シアノフェニルボロン酸（２２６ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５０ｍｇ）、水（１．４１ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）を取った。この混合物を撹拌して、窒素の流れで４５分間脱気した後で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）を加えた。この溶液をさらに２０分間脱気した。この混合物を窒素下に８５℃まで６時間加熱した。トリフレートがもはやＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＰＭＡ  ｃｈａｒ）によってもＬＣＭＳによって検出されなくなるまで、反応を続けた。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、分配した。トルエン中の粗生成物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、固形物（４８８ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 429. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.06 (d, 2H), 5.52 (bs, 1H) 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 1.68 (s, 3H)。
【０７６４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【０７６５】
【化７６】
2012522060.tif 000177
【０７６６】
精製したｃｂｚ−保護化アミノ酸エステル（４７５ｍｇ）をシクロヘキセン（０．２３ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液へＰｄ／Ｃ（４８ｍｇ）を加えて、この混合物を３０分間脱気した。この混合物を還流（７４〜７５℃）で４〜６時間加熱すると、この時点で出発材料は、もはや検出されなかった。この反応混合物を冷やしてセライトに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルでの勾配溶出）によって精製して、精製した生成物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 1.7 (bs, 2H), 1.42 (s, 3H)。
【０７６７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（４−シアノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０７６８】
【化７７】
2012522060.tif 000178
【０７６９】
工程１．エステル化。（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へＤＩＥＡとヨウ化メチルを加えた。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ及び水の上へ注いだ。有機層を１Ｎ  ＨＣｌと１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
【０７７０】
工程２．Suzuki カップリング。（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルのトルエン（１０ｍＬ）溶液へ４−シアノベンゼンボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、及び１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（４ｍＬ）を加えた。この混合物を還流で７時間加熱した。この反応の完了後、水層を排出した。この有機物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３と１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［５−（４−シアノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０７７１】
工程３．ｔ−ブチルカルバミン酸の除去。（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［５−（４−シアノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステルを一般手順Ｃに従って脱保護化して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（４−シアノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を得た。LCMS (m/z) 288。
【０７７２】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０７７３】
【化７８】
2012522060.tif 000179
【０７７４】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（３１０ｍｇ）を、一般手順Ｑに記載のように、メタノール（２０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、及びＴＥＡ（１ｍＬ）において１０％Ｐｄ担持カーボン（１５０ｍｇ）を使用する水素化へ処して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 431。
【０７７５】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
【０７７６】
【化７９】
2012522060.tif 000180
【０７７７】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−プロピオン酸メチルエステル（２４０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へピリジンを０℃で加えた。この混合物へ無水酢酸を加えた。この混合物を２〜３時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、水、１Ｎ  ＨＣｌ、及び塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して、所望の生成物（２０８ｍｇ）を白色の固形物として得た。LCMS (m/z): 473。
【０７７８】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０７７９】
【化８０】
2012522060.tif 000181
【０７８０】
一般手順Ｃに従って、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（２０８ｍｇ）を（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステルのＨＣｌ塩へ変換した。この中間体を一般手順Ｆに記載のように塩化４−ニトロベンゼンスルホニルとさらに反応させて、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２３０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 558。
【０７８１】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−［（４−ニトロベンゼンスルホニル）−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０７８２】
【化８１】
2012522060.tif 000182
【０７８３】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２３０ｍｇ）を４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かして、２６２ｍｇのトリフェニルホスフィンと１３６ｍｇの（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−１−プロパノールを加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、２００μＬのＤＩＡＤを２分にわたり加えた。この反応物を室温で５時間撹拌してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２７０ｍｇの所望の生成物を得た。LCMS (m/z): 676。
【０７８４】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０７８５】
【化８２】
2012522060.tif 000183
【０７８６】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−［（４−ニトロベンゼンスルホニル）−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（２３０ｍｇ）を３ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かしてから、メルカプト酢酸とＤＢＵを室温で加えた。この反応物を一晩撹拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジエチルエーテルの間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、水、及び塩水で連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２０ｍｇの所望の生成物を得た。LCMS (m/z): 449。
【０７８７】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０７８８】
【化８３】
2012522060.tif 000184
【０７８９】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液へピリジンを０℃で加えた。この混合物へ無水酢酸を加えた。この混合物を２〜３時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、水、１Ｎ  ＨＣｌ、及び塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して、所望の生成物（１１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。LCMS (m/z): 491。
【０７９０】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−アセトキシ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
【０７９１】
【化８４】
2012522060.tif 000185
【０７９２】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１１０ｍｇ）を３２ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かして、２０ｍｇのパラホルムアルデヒドと８ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この反応物を室温で４８時間撹拌した。７のｐＨに達するまでＮａＨＣＯ３を加えてから、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２０ｍｇの所望の生成物を得た。LCMS (m/z): 503。
【０７９３】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
【０７９４】
【化８５】
2012522060.tif 000186
【０７９５】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−アセトキシ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。この溶液へＮａＨＣＯ３（４００ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で２〜３時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水（１０ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望の生成物（１１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。LCMS (m/z): 461。
【０７９６】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９７】
【化８６】
2012522060.tif 000187
【０７９８】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（０．４０ｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ）を得た。LCMS (m/z): 587。
【０７９９】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８００】
【化８７】
2012522060.tif 000188
【０８０１】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ）を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（０．２０ｇ）とカップリングさせて、（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ）を得た。LCMS (m/z): 853。
【０８０２】
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩
【０８０３】
【化８８】
2012522060.tif 000189
【０８０４】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ）を一般手順Ｃに従って脱保護化して、（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（０．２８８ｇ）を得た。LCMS (m/z): 753。
【０８０５】
（３Ｓ，８Ｓ）−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８０６】
【化８９】
2012522060.tif 000190
【０８０７】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）、ＮＥｔ３（０．２３６ｇ）に続いて、触媒量の１０％パラジウム担持活性炭（湿性）を加えた。脱気の後で、バルーンを通して水素を導入し、この反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトケークを酢酸エチルで３回洗浄して、濾液を合わせた。次いで、溶媒を真空で除去し、真空下に乾燥させて、０．８１ｇの表題化合物を得た。LCMS (m/z): 695。
【０８０８】
（５−ブロモメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８０９】
【化９０】
2012522060.tif 000191
【０８１０】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（０．５２ｇ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１，１０ｍＬ）に溶かして、２当量のＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ溶液）を室温で加えて、６時間撹拌した。すべての揮発物質をロータリーエバポレーターによって真空で除去し、残渣を真空で乾燥させて、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５２ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の反応に使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) 3.83 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
【０８１１】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かして０℃へ冷やして、１当量の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加えて、１時間撹拌した。反応物を室温へゆっくり温めて、６時間撹拌した。反応物を０℃へ冷やして、最少量のＮａ２ＳＯ４溶液で冷ました。白色の固形物を濾過して酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターによって濃縮して、残渣を真空で乾燥させて、（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の反応に使用した。1H NMR (400MHz, アセトン-d6) 4.6 (s, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.5 (s, 9H)。
【０８１２】
（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ）と１ｇのトリフェニルホスフィンポリスチレン（１．２ミリモル／ｇ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に取り、０℃へ冷やして、四臭化炭素（０．４ｇ）を加えた。この混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。樹脂を濾過し、５ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、真空で乾燥させて、（５−ブロモメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次の反応に使用した。1H NMR (400MHz, アセトン-d6) 4.9 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
【０８１３】
（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１４】
【化９１】
2012522060.tif 000192
【０８１５】
（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ）を一般手順Ｘに従って（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ）へ変換した。
【０８１６】
塩化４−（２−アセチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル
【０８１７】
【化９２】
2012522060.tif 000193
【０８１８】
クロロスルホン酸（５当量）へＮ−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドを０℃で加えて、そのまま室温へ温めた。この混合物を７０℃で１時間加熱して、慎重に氷へ注いだ。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥させて、塩化４−（２−アセチルアミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルを得た。誘導化によって、Ｎ−［４−（４−イソブチルスルファモイル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドとして特性決定した。1H NMR (400MHz, CD3OD) 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 2.66 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.7 (m,1H), 0.87 (d, 6H). LCMS (m/z):354。
【０８１９】
Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０８２０】
【化９３】
2012522060.tif 000194
【０８２１】
６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ）を一般手順Ｙに従って無水酢酸で処理して、Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１．２ｇ）を得た。
【０８２２】
Ｎ−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチルメチル−アセトアミド
【０８２３】
【化９４】
2012522060.tif 000195
【０８２４】
Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（０．５ｇ）を５ｍＬの無水ＤＭＦに取った。３当量のＫ２ＣＯ３と３当量のブロモメチル−シクロブタンを加えて、８０℃で２４時間加熱した。この反応物へ水を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮して残渣をシリカで精製して、Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミドを得た。LCMS (m/z):264。
【０８２５】
これを一般手順に従って水素化へ処して、Ｎ−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチルメチル−アセトアミドを得た。LCMS (m/z): 234。
【０８２６】
塩化６−（アセチル−シクロブチルメチル−アミノ）−２−メチル−ピリジン−３−スルホニル
【０８２７】
【化９５】
2012522060.tif 000196
【０８２８】
Ｎ−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロブチルメチル−アセトアミド（０．２３ｇ）を一般手順ＡＡに従って塩化６−（アセチル−シクロブチルメチル−アミノ）−２−メチル−ピリジン−３−スルホニル（０．１８ｇ）へ変換した。LCMS (m/z): 317。
【０８２９】
塩化６−アセチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−スルホニル
【０８３０】
【化９６】
2012522060.tif 000197
【０８３１】
Ｎ−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１．２ｇ）を一般手順Ｚに従ってＮ−（５−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（０．９ｇ）へ還元した。LCMS (m/z): 166。これを一般手順ＡＡに従って塩化６−アセチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−スルホニルへ変換した。LCMS (m/z): 248。
【０８３２】
塩化６−イソプロピルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−スルホニル
【０８３３】
【化９７】
2012522060.tif 000198
【０８３４】
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（０．５ｇ）を一般手順Ｕに従ってイソプロピルアミンで処理して、イソプロピル−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンを得た。LCMS (m/z): 196。これを一般手順Ｚに従って水素雰囲気下で還元して、Ｎ＊２＊−イソプロピル−６−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン（０．３５ｇ）を得た。LCMS (m/z): 166。これを一般手順ＡＡに従って塩化６−イソプロピルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−スルホニルへ変換した。
【０８３５】
塩化２−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル
【０８３６】
【化９８】
2012522060.tif 000199
【０８３７】
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（０．６ｇ）を一般手順Ｕに従ってメチルアミンで処理して、メチル−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンを得た。LCMS (m/z): 168。これを一般手順Ｚに従って水素雰囲気下で還元して、６，Ｎ＊２＊−ジメチル−ピリジン−２，５−ジアミン（０．３５ｇ）を得た。LCMS (m/z): 138。これを一般手順ＡＡに従って塩化２−メチル−６−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニルへ変換した。
【０８３８】
塩化６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−メチル−ピリジン−３−スルホニル
【０８３９】
【化９９】
2012522060.tif 000200
【０８４０】
６−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ピリジン（０．５ｇ）を一般手順Ｕに従ってシクロプロピル−メチルアミンで処理して、メチル−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミンを得た。LCMS (m/z): 208。これを一般手順Ｚに従って水素雰囲気下で還元して、Ｎ＊２＊−シクロプロピルメチル−６−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン（０．３５ｇ）を得た。LCMS (m/z): 178。これを一般手順ＡＡに従って塩化６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−メチル−ピリジン−３−スルホニルへ変換した。LCMS (m/z): 261。
【０８４１】
塩化６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−スルホニル
【０８４２】
【化１００】
2012522060.tif 000201
【０８４３】
４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ）を一般手順Ｙに従って無水酢酸で処理して、Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１．１ｇ）を得た。LCMS (m/z): 196。Ｎ−（４−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（０．５ｇ）を一般手順Ｚに従って水素雰囲気下で還元して、Ｎ−（５−アミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（０．４ｇ）を得た。LCMS (m/z): 166。これを一般手順ＡＡに従って塩化６−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−３−スルホニル（０．３５ｇ）へ変換した。LCMS (m/z): 249。
【０８４４】
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０８４５】
【化１０１】
2012522060.tif 000202
【０８４６】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（７４８ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液へ塩化チアゾールスルホニル（３１８ｍｇ）、ピリジン（２６０μＬ）、及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。この混合物を１２〜１４時間撹拌した。完全な変換の直後に、この混合物を濃縮乾固させた。新鮮なＤＣＭ（５ｍＬ）を加えて、この溶液を蒸発乾固させた。この固形物をカラム（シリカ、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ，９０／１０〜８０／２０）によって精製して、所望の生成物（７７５ｍｇ）を白色の固形物として得た。LCMS (m/z) 969。
【０８４７】
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０８４８】
【化１０２】
2012522060.tif 000203
【０８４９】
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４８３ｍｇ）を乾燥メタノール（３ｍＬ）に懸濁させた。この溶液へジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合物を６３℃で３〜４時間加熱した。完全な変換の直後に、この混合物を濃縮乾固させた。この固形物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再び溶かして、Ｎａ２ＣＯ３で８のｐＨまで洗浄した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮して、白色の固形物を得た。この固形物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ，９０／１〜６０／４０）によって精製して、所望の生成物（３９３ｍｇ）を白色の固形物として得た。LCMS (m/z) 926。
【０８５０】
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−７−ベンゾイル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０８５１】
【化１０３】
2012522060.tif 000204
【０８５２】
（Ｓ）−３−［２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピオン酸メチルエステルを一般手順Ｃに従って（Ｓ）−３−［２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステルのＨＣｌ塩へ変換した。この中間体（４５０ｍｇ）をジオキサン（３２ｍＬ）とＴＦＡ（８ｍＬ）に溶かした。この溶液へパラホルムアルデヒド（６０ｍｇ）を加えて、室温で６時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水（１００ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＮａＨＣＯ３を使用して、有機層を７のｐＨへ中和して、水と塩水で洗浄してから乾燥させて、オイルを得た。このオイルを新鮮なＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取って、塩化ベンゾイルと飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を２〜３時間撹拌し、有機層を分離させ、洗浄して乾燥させて、濃縮して精製（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡ，８：２〜７：３）して、（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−アセトキシ−フェニル）−７−ベンゾイル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４６８ｍｇ）を得た。このエステル（２１５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、（３Ｓ，８Ｓ）−７−ベンゾイル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（２００ｍｇ）を得た。LCMS (m/z) 431。この酸を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩とカップリングさせて、（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−７−ベンゾイル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（２２４ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 699。
【０８５３】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８５４】
【化１０４】
2012522060.tif 000205
【０８５５】
（Ｓ）−３−［２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを一般手順Ｃに従って（Ｓ）−３−［２−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル］−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステルのＨＣｌ塩へ変換した。この中間体（４５０ｍｇ）をジオキサン（３２ｍＬ）とＴＦＡ（８ｍＬ）に溶かした。この溶液へパラホルムアルデヒド（６０ｍｇ）を加えて、室温で６時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水（１００ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＮａＨＣＯ３を使用して、有機層を７のｐＨへ中和して、水と塩水で洗浄し、乾燥させて、オイルを得た。このオイルを新鮮なＤＣＭ（２００ｍＬ）に取って、Ｂｏｃ無水物とＤＩＥＡ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を２〜３時間撹拌して有機層を分離させ、洗浄して乾燥させて、濃縮し、精製（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８：２〜７：３）して、（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−アセトキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルを得た。このＢｏｃエステル（４８５ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液へＮａＨＣＯ３（２．０ｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を水（２００ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望の生成物（３８０ｍｇ）を白色の固形物として得た。この中間体を一般手順Ｋに従ってシクロヘキサンメタノールとカップリングさせて、（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルを得た。このエステルを一般手順Ｂに従って加水分解して、（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ）を得た。LCMS (m/z): 525。
【０８５６】
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩
【０８５７】
【化１０５】
2012522060.tif 000206
【０８５８】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩とカップリングさせて、（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物を一般手順Ｃに従って（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩へ変換した。LCMS (m/z) 707。
【０８５９】
１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン
【０８６０】
【化１０６】
2012522060.tif 000207
【０８６１】
３’−ヒドロキシアセトフェノン（１９ｇ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（３８．５ｇ）を加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物へ塩化３，４−ジクロロベンジル（３２．７ｇ）とヨウ化カリウム（１．１６ｇ）を加えて、４８時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を氷及び水の混合物へ注いで、１５分間撹拌し、固形物を濾過して、水とヘキサンで洗浄した。固形物をＤＣＭに溶かして、ヘキサンを加えることによって沈殿させて、純粋な１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（３０ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.53-7.60 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。
【０８６２】
２−ブロモ−１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン
【０８６３】
【化１０７】
2012522060.tif 000208
【０８６４】
１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（３０ｇ）をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：１，３００ｍＬ）に溶かして、ピロリドンヒドロトリブロミド（７５ｇ）を少量ずつ加えて、室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を真空で濃縮して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄して、真空で濃縮した。次いで、この残渣をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶かして、生成物をメタノール（７５ｍＬ）のゆっくりした添加によって沈殿させ、濾過して真空で乾燥させた（２９ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.62-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.44 (s, 2H)。
【０８６５】
３−｛２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０８６６】
【化１０８】
2012522060.tif 000209
【０８６７】
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（７．３ｇ）、２−ブロモ−１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン（２２ｇ）、及び炭酸カリウム（２４．３ｇ）を４００ｍＬのアセトンに撹拌しながら一緒に懸濁させた。この混合物を８時間撹拌し続けてから、濃縮乾固させた。この固体残渣を１５０ｍＬのジエチルエーテルと１５０ｍＬの水に取って、２時間撹拌した。この固体生成物を濾過によって回収し、１００ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄し、真空で乾燥させて、２０ｇの所望の生成物を入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.80-7.85 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 4H), 7.34-7.36 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.21 (s, 2H)。
【０８６８】
３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０８６９】
【化１０９】
2012522060.tif 000210
【０８７０】
ボラン−ジエチルアニリン錯体（１５．１６ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へ（Ｓ）−ＣＢＳ試薬（４６．５ｍＬ，トルエン中１Ｍ）を加えて、室温で１５分間、一緒に撹拌した。次いで、６００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−｛２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル（２０ｇ）を滴下漏斗より室温で２０分にわたり加えた。この混合物を１５分間撹拌してから、６０ｍＬ  ＭｅＯＨのゆっくりした添加によって冷ました。ガス発生が止んだ後で、この混合物を蒸発させて、残渣へ水を加えて、酢酸エチルで抽出した．酢酸エチル層を分離させて、水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ；ＤＣＭ中１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.63 (d, 1H)。
【０８７１】
（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
【０８７２】
【化１１０】
2012522060.tif 000211
【０８７３】
３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１３．０ｇ）を１３０ｍＬの無水ＮＭＰ：ジグリム（１：９）溶液に窒素下で溶かして、１５０℃まで加熱した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％  ＮａＨの１．２ｇ）の２６ｍＬの無水ＮＭＰ：ジグリム（１：９）懸濁液を、撹拌しながら、カニューレを介してすべて一度に加えた。１５分後、この反応物を加熱から外して、５分間冷やしてから、氷、０．５ＬのＥｔＯＡｃ、及び０．２５Ｌの１Ｎ  ＨＣｌの混合物へ注いだ。層を分離させ、有機層を水と塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８．２ｇの部分精製された固形物を得てから、これをシリカゲルカラム（１：１  ＤＣＭ：ヘキサン〜ＤＣＭ）によって精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 6.95-7.06 (m, 4H) 5.16 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (m, 1H)。
【０８７４】
（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６カルバルデヒド
【０８７５】
【化１１１】
2012522060.tif 000212
【０８７６】
（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル（２．３ｇ）を６５ｍＬの乾燥トルエンに取って、窒素下に０℃へ冷やした。水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍトルエン溶液の１１．０ｍＬを５分にわたり加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌して、６ｍＬのＨＯＡｃのゆっくりした添加によって冷ました。この混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配し、有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液、水、及び塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルプラグ（ＤＣＭ）によって精製して、真空下で乾燥後、２．１ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 9.86 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 5.19 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.05 (m, 1H)。
【０８７７】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル
【０８７８】
【化１１２】
2012522060.tif 000213
【０８７９】
（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６カルバルデヒド（２．１ｇ）を窒素下に室温で８ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、ＤＢＵ（１．６１ｇ）をシリンジによって加えた。４ｍＬの乾燥ＤＣＭ中のＢｏｃ−ホスホノグリシントリメチルエステル（１．５８ｇ）の溶液をこの反応混合物へ加えて、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中４０％ヘキサン〜ＤＣＭ）上へ直接ロードして、１．８ｇの純粋な生成物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 4H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS (m/z): 587。
【０８８０】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
【０８８１】
【化１１３】
2012522060.tif 000214
【０８８２】
トリフルオロメタンスルホン酸（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（０．２２ｇ）を２ｍＬのＤＣＭに溶かして、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（１．８ｇ）の２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ溶液へ加えた。次いで、この混合物を脱気して、水素で充たして、水素雰囲気（バルーン）下で１時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な生成物（１．７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.61-6.70 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H) 4.34 (m, 1H), 3.98 (m, 1H) 3.74 (s, 3H), 2.80-3.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). LCMS (m/z): 589。
【０８８３】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０８８４】
【化１１４】
2012522060.tif 000215
【０８８５】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（１．７ｇ）を１００ｍＬ乾燥ＤＣＭに溶かして、０℃浴上で撹拌した。１０ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えて、この混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルより２回蒸発させて、１．５ｇの残渣を得た。次いで、０．８ｇの残渣を１０ｍＬの無水ジオキサンに溶かし、６ｍＬのＴＦＡ：ジオキサン（１：１）と１７０ｍｇのパラホルムアルデヒドを撹拌しながら加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃと１０ｍＬの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶かした。二炭酸ジｔ−ブチル（０．８ｇ）を４ｍＬのＥｔＯＡｃに取って、先の反応混合物へ加えて、室温で８時間撹拌した。次いで、層を分離させて、有機層を塩水で洗浄してから、この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．７２ｇの生成物を得た。LCMS (m/z): 601。
【０８８６】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８８７】
【化１１５】
2012522060.tif 000216
【０８８８】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（０．７２ｇ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：７，１０ｍＬ）溶液へ２Ｎ  ＬｉＯＨ溶液（４ｍＬ）を０℃で加えて、生じる反応混合物を室温で１０時間撹拌した。この反応の完了後、１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えてこの塩基を中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物（０．６８ｇ）を得た。LCMS (m/z): 587。
【０８８９】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８９０】
【化１１６】
2012522060.tif 000217
【０８９１】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）を２ｍＬの無水ＤＣＭに取って、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（４７ｍｇ）、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩（９１ｍｇ）を加えて、５分間撹拌した。反応混合物を０℃へ冷やしてＤＩＥＡ（１６４ｍｇ）を加えて、反応物を室温で２時間撹拌した。この反応が完了した後で、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中２％  ＭｅＯＨ）によって精製した（１５２ｍｇ）。LCMS (m/z): 853。
【０８９２】
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０８９３】
【化１１７】
2012522060.tif 000218
【０８９４】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５２ｍｇ）を３ｍＬの無水ＤＣＭに取って、０℃へ冷やし、ＨＣｌ（０．７５ｍＬ，ジオキサン中４Ｎ）を加えて、室温で１時間撹拌した。すべての揮発物質を蒸発させ、残渣を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液に懸濁させてから、ＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を分離させて、塩水で洗浄してから、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させた（１０５ｍｇ）。LCMS (m/z): 753。
【０８９５】
（３Ｓ，８Ｓ）−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニルエチル−カルバモイル｝−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８９６】
【化１１８】
2012522060.tif 000219
【０８９７】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）を６ｍＬのＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：５）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ，１０重量％）を加えて、水素雰囲気（バルーン）下で４時間撹拌した。この反応混合物へトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えて、５分間撹拌した。触媒を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取って、水と塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させて、（３Ｓ，８Ｓ）−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 695。
【０８９８】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０８９９】
【化１１９】
2012522060.tif 000220
【０９００】
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．３５ｇ）を２ｍＬのＥｔＯＡｃに取って、０℃へ冷やし、ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）と塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１７８ｍｇ）を加えて、１０分間撹拌した。反応物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離させて水と塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３７ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 8.33 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37-7.53 (m, 3H), 7.04-7.21 (m, 3H), 6.64-6.72 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1H)。
【０９０１】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０９０２】
【化１２０】
2012522060.tif 000221
【０９０３】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．３７ｇ）を２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かして、トリフェニルホスフィン（０．２９ｇ）と（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−１−プロパノール（０．１５ｇ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、ＤＩＡＤ（９３３μＬ，０．２２ｇ，１．１ミリモル）を２分にわたり加えた。この反応物を室温で５時間撹拌してから、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−［（４−ニトロベンゼンスルホニル）−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（０．４２ｇ）を得た。この材料をＤＭＦ（０．７ｍＬ）に溶かしてから、メルカプト酢酸（０．１５ｇ）とＤＢＵ（０．４８ｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３溶液（４ｍＬ）の添加によって冷まして、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層を水と塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中１５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．２ｇ）を得た。LCMS (m/z): 607。
【０９０４】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
【０９０５】
【化１２１】
2012522060.tif 000222
【０９０６】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．２ｇ）を８ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かして０℃へ冷やし、パラホルムアルデヒド（５０ｍｇ）と２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌して、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７へ中和してから、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水と塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１４ｇ）を得た。LCMS (m/z): 619。
【０９０７】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸
【０９０８】
【化１２２】
2012522060.tif 000223
【０９０９】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１４ｇ，０．２２ミリモル）を１ｍＬのＭｅＯＨ：ＴＨＦ（４：１）に取って、０℃へ冷やし、ＫＯＨ（０．５４ｍＬ，２．５Ｎ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。ＫＯＨ（０．３６ｍＬ，２．５Ｎ）を加えて、２４時間撹拌した。次いで、この反応物へＨＣｌ（２．４ｍＬ，１Ｎ）を加えて、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル層を分離させて、水と塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（０．１１ｇ）を得た。LCMS (m/z): 605。
【０９１０】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０９１１】
【化１２３】
2012522060.tif 000224
【０９１２】
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（３６．５ｇ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（３４．１ｇ）と４−ニトロ−２，３−ルチジンＮ−オキシド（１３．８５ｇ）を加えて、室温で７日間撹拌した。この反応混合物より固形物を濾過し、濾液を水（３００ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）へ加えて１０分間撹拌し、生成物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離させて、水と塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（１．３ｇ）を得た。LCMS (m/z): 418。
【０９１３】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０９１４】
【化１２４】
2012522060.tif 000225
【０９１５】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（１．３ｇ）を酢酸（７ｍＬ）に取って、加熱して還流させて、Ｚｎ粉末（１．２ｇ）を３分量で加えて、１時間還流させた。この反応物を室温へ冷やして、Ｚｎ粉末を濾過して酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取って、水と塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．９ｇ）を得た。LCMS (m/z): 402。
【０９１６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩
【０９１７】
【化１２５】
2012522060.tif 000226
【０９１８】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２ｇ）を４ｍＬのＤＣＭに取って、０℃へ冷やしてＨＣｌ（１ｍＬ，ジオキサン中４Ｎ）を加えて、反応物を室温で２時間撹拌した。すべての揮発物質を蒸発させて、残渣をＤＣＭ／ヘキサンで摩砕した（０．１７ｇ）。LCMS (m/z): 302。
【０９１９】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９２０】
【化１２６】
2012522060.tif 000227
【０９２１】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）を２ｍＬの無水ＤＣＭに取って、ＥＤＣＩ（３４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２５ｍｇ）、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル二塩酸塩（５０ｍｇ）を加えて、５分間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やしてＤＩＥＡ（８５ｍｇ）を加えて、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後で、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１：３  酢酸エチル／ヘキサン〜１：１  酢酸エチル／ヘキサン中４％  ＭｅＯＨ）によって精製した（７０ｍｇ）。LCMS (m/z): 869。
【０９２２】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９２３】
【化１２７】
2012522060.tif 000228
【０９２４】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ）、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（５９ｍｇ）を３ｍＬのＤＣＭに懸濁させて、ＮＭＭ（０．０６７ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌して、この混合物をシリカ（ヘキサン〜１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋１％  ＭｅＯＨ）で直接精製して、（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z ) 791。
【０９２５】
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩
【０９２６】
【化１２８】
2012522060.tif 000229
【０９２７】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ）を３ｍＬのＤＣＭに溶かして、３ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌して、この混合物を濃縮した。ＤＣＭを加えて、この混合物を再び濃縮した。この固形物をジエチルエーテルで摩砕して真空下に乾燥させて、（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（７１ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z ) 691。
【０９２８】
３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０９２９】
【化１２９】
2012522060.tif 000230
【０９３０】
１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ、７５ｍＬのトルエン中１Ｍ（Ｒ）−ＣＢＳ試薬、及び２６．７ｍＬのボラン−ジエチルアニリン錯体を室温で２０分間、一緒に撹拌した。次いで、７００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル（３１．７ｇ）を室温で３０分にわたり滴下漏斗より加えた。この混合物を３０分間撹拌してから、１００ｍＬ  ＭｅＯＨのゆっくりした添加によって冷ました。ガス発生が止んだ後でこの混合物を蒸発させて、黄色のオイルとした。このオイルを２００ｍＬの酢酸エチルに溶かして、水と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をヘキサンとともに撹拌して、ヘキサン層を除去した。生じる残渣をシリカゲル（ＤＣＭ）で精製した。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.3-7.15 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.64 (d, 1H)。
【０９３１】
（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル
【０９３２】
【化１３０】
2012522060.tif 000231
【０９３３】
３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エトキシ｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１０．２ｇ）を窒素下で１０８ｍＬのＮＭＰ−ジグリム（１：９）に溶かして、１５０℃の内部温度まで加熱した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％  ＮａＨの１１３０ｍｇ）の１０ｍＬ  ＮＭＰ−ジグリム（１：９）懸濁液を、撹拌しながらシリンジよりすべて一度に加えた。２分後、この反応物を加熱より外して冷やしてから、飽和塩化アンモニウム及びＥｔＯＡｃの上へ注いだ。層を分離させ、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ヘキサン  １：１〜ＤＣＭ）によって精製した。残渣を還流するＭｅＯＨ／ＤＣＭ（約３：１）より結晶化させて、５．２ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.18 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H)。
【０９３４】
（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド
【０９３５】
【化１３１】
2012522060.tif 000232
【０９３６】
（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル（５．２ｇ）を２００ｍＬの乾燥トルエンに溶かして、窒素下に０℃へ冷やした。水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍトルエン溶液の２５．２ｍＬを１０分にわたり加えた。この反応物を０℃で１０分間撹拌して、２０ｍＬ  ＨＯＡｃのゆっくりした添加によって冷ました。３００ｍＬの水を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。水層を排出して、有機層を１０％炭酸ナトリウムで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５．０ｇの生成物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 9.85 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.05 (m, 1H)。
【０９３７】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル
【０９３８】
【化１３２】
2012522060.tif 000233
【０９３９】
（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（５．０ｇ）を窒素下に室温で２５ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶かして、３．６ｍＬのＤＢＵをシリンジによって加えた。１０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中３．８ｇのＢｏｃ−ホスホノグリシントリメチルエステルをシリンジによって滴下して、この混合物を室温で１４時間撹拌した。残渣をシリカ（ヘキサン〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、真空下で乾燥後、４．９ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
【０９４０】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
【０９４１】
【化１３３】
2012522060.tif 000234
【０９４２】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（４．９ｇ）を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁させた。３０ｍＬのＤＣＭ中４００ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）を加えた。次いで、この混合物を脱気して、水素バルーンを加えた。この混合物を室温で２時間撹拌して、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、乾燥後、４．８ｇを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.07-4.96 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０９４３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０９４４】
【化１３４】
2012522060.tif 000235
【０９４５】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（３．０ｇ）を６０ｍＬのＤＣＭに溶かした。２５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中）を加えて、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を濃縮してＤＣＭを加えて、この混合物を再び濃縮した。生じる固形物を真空下に乾燥させて、２．６ｇを得た。LCMS: m/z 489。
【０９４６】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル
【０９４７】
【化１３５】
2012522060.tif 000236
【０９４８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１．４ｇ）を１００ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かして、１６０ｍｇのパラホルムアルデヒドを撹拌しながら加えた。次いで、２５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、この混合物を４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％炭酸ナトリウムで中和した。有機層へ飽和重炭酸ナトリウムを加え、１．２ｇの二炭酸ジｔ−ブチルを加えて、室温で６時間撹拌した。次いで、層を分離させて、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、真空下で乾燥後、１．０ｇを得た。LCMS: m/z 601。
【０９４９】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９５０】
【化１３６】
2012522060.tif 000237
【０９５１】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（１．０ｇ）を６０ｍＬのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：４）に溶かして、この混合物を氷浴上で冷やした。２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（５当量）を加えて、この混合物を氷浴上で１５分間、次いで室温で１４時間撹拌した。この混合物のｐＨｏｆを１Ｎ  ＨＣｌで約２へ調整して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ＤＣＭを加えて、この混合物を再び濃縮した（９００ｍｇ）。LCMS: m/z 587。
【０９５２】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９５３】
【化１３７】
2012522060.tif 000238
【０９５４】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（１９０ｍｇ）、ＥＤＣ（１０６ｍｇ）、及びＨＯＢｔ（７８ｍｇ）を２ｍＬのＤＣＭに懸濁させて、ＮＭＭ（０．２１４ｍＬ）を加えた。生じる混合物を室温で４時間撹拌して、シリカ上へ直接ロードした。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋１％  ＭｅＯＨ）によって精製して、真空下で乾燥後、３２０ｍｇを得た。LCMS: m/z  853。
【０９５５】
（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０９５６】
【化１３８】
2012522060.tif 000239
【０９５７】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−｛（Ｓ）−２−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］−イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）を１５ｍＬのＤＣＭに溶かして、７．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中）を加えた。この反応物を室温で２．５時間撹拌し、ＤＣＭを加えて、混合物を濃縮した。固形物をＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（９：１）に懸濁させて、１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ＤＣＭを加えてこの混合物を濃縮して、０．２ｇの生成物を得た。LCMS: m/z  753。
【０９５８】
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０９５９】
【化１３９】
2012522060.tif 000240
【０９６０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１．２ｇ）を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かして、１．０ｇの塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルを加えた。室温で２時間撹拌後、層を分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、乾燥後、１．７ｇの所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, , CDCl3): 8.27 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.20 (m, 2H),6.81 (m, 1H), 6.56 (m, 2H) 5.26 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 2H)。
【０９６１】
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【０９６２】
【化１４０】
2012522060.tif 000241
【０９６３】
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．７ｇ）を１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かして、１３２０ｍｇのトリフェニルホスフィンと６９１μＬの（Ｒ）−（＋）−１−フェニル−１−プロパノールを加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌してから、９９２μＬのＤＩＡＤを滴下した。この反応物を室温で３時間撹拌して、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生じる残渣を２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かしてから、５２６μＬのメルカプト酢酸と２．５ｍＬのＤＢＵを室温で加えた。この反応物を３０分間撹拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジエチルエーテルの間で分配した。水層をジエチルエーテルで再び洗浄して、有機層を合わせた。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液でで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜８：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（第一カラム））と（ヘキサン〜１：１  ＤＣＭ／ヘキサン〜ＤＣＭ〜９：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（第二カラム））によって精製して、乾燥後、１．０５ｇの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.12-5.08 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)．LCMS: m/z 607。
【０９６４】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
【０９６５】
【化１４１】
2012522060.tif 000242
【０９６６】
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ）を３７ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かして、１４９ｍｇのパラホルムアルデヒドを加えた。３０ｍＬの乾燥ジオキサンと１７ｍＬのトリフルオロ酢酸を混合し、氷上で冷やして、先の反応混合物へ加えた。この反応物を室温で２０時間撹拌して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋０．２％  ＴＥＡ）によって精製して、乾燥後、９３４ｍｇの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 0.66 (t, 3H)。
【０９６７】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸
【０９６８】
【化１４２】
2012522060.tif 000243
【０９６９】
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（９３４ｍｇ）を１２０ｍＬのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：４）に溶かして、９ｍＬのＫＯＨを１時間にわたり加えた。生じる混合物を室温で４日間撹拌した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで約７へ調整して、塩水とＥｔＯＡｃを加えた。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５〜ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、乾燥後、０．５０２ｇの生成物を得た。LCMS: m/z 605。
【０９７０】
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０９７１】
【化１４３】
2012522060.tif 000244
【０９７２】
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（２４５ｍｇ）をＤＣＭに溶かして、生じる溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させて蒸発させて、２０８ｍｇの（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。LCMS (m/z): 753。
【０９７３】
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩
【０９７４】
【化１４４】
2012522060.tif 000245
【０９７５】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ）を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルとカップリングさせて４３２ｍｇの生成物を得て、これを一般手順Ｃに従って脱保護化して、３４９ｍｇの（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（３４９ｍｇ）を得た。このビス−ＨＣｌ塩の２２４ｍｇをＤＣＭに取ってＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄すること、有機層を乾燥させること、及び蒸発によって遊離塩基を生成して、２１５ｍｇの（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。LCMS (m/z): 769。
【実施例】
【０９７６】
実施例１
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（３８ｍｇ）より一般手順Ｆ及びＢに従って表題化合物（２３ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 841。
【０９７７】
以下の実施例２〜２７において特定する化合物は、実施例１の化合物の合成に使用する手順に類似した合成手順を使用して製造した。
【０９７８】
実施例２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−フルオロ−ベンゾイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例３
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例４
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−シアノ−ベンゾイル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例５
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−メチル−ベンゾイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例６
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（フラン−２−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（チオフェン−２−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例８
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−シクロブタンカルボニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例９
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−クロロ−ベンゾイル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例１０
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−シクロヘキサンカルボニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例１１
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（３−メチル−ベンゾイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１３
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−メチル−ベンゾイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１４
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１５
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１６
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（ピリジン−２−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１８
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（ピラジン−２−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１９
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（３−フェニル−プロピノイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例２０
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（チアゾール−４−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例２１
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例２２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例２３
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−シクロペンタンカルボニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例２４
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例２５
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（３−メチル−ブチリル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例２６
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例２７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（フラン−３−カルボニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例２８
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−ピリジン−２−イルメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４０ｍｇ）を一般手順Ｄに従ってピリジン−２−カルバルデヒドで処理して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−ピリジン−２−イルメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４２ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 842。このメチルエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 827。
【０９７９】
以下の実施例２９〜４２において特定する化合物は、実施例２８の化合物の合成に使用する手順に類似した合成手順を使用して製造した。
【０９８０】
実施例２９
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−チオフェン−２−イルメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例３０
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−フラン−２−イルメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例３１
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−シアノ−ベンジル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例３２
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例３３
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンジル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例３４
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−オキサゾール−２−イルメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例３５
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例３６
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−クロロ−ベンジル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例３７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−メチル−ベンジル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例３８
２−｛（Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−イルメチル｝−安息香酸
実施例３９
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−ベンジル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例４０
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例４１
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例４２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−エチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例４３
（Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸イソプロピルエステル
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ）より一般手順Ｇ及びＢに従って表題化合物（１２ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 823。
【０９８１】
以下の実施例４４〜４７において特定する化合物は、実施例４３の化合物の合成に使用する手順に類似した合成手順を使用して製造した。
【０９８２】
実施例４４
（Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
実施例４５
（Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ブト−２−イニルエステル
実施例４６
（Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４７
（Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
実施例４８
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ）より一般手順Ｉ及びＢに従って表題化合物（１９ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 837。
【０９８３】
実施例４９
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−ベンゼンスルホニル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ）より一般手順Ｅ及びＢに従って表題化合物（２１ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 879。
【０９８４】
実施例５０
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（５１０ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルと反応させて、（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５２６ｍｇ）を得た。（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（LCMS m/z = 968）（４０ｍｇ）の一般手順Ｂに従う加水分解によって、表題化合物（３２ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 952。
【０９８５】
実施例５１
１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−プロピオン酸
工程１．（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造。
【０９８６】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１９．３ｇ）の１００ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液へ塩酸（１００ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ溶液）を室温で加えて、この反応混合物を加熱して還流させて、７０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を真空で濃縮して、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。この生成物をさらに精製せずに後続の工程に使用した。
【０９８７】
工程２．（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの製造。
【０９８８】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２３．３５ｇ）のＴＦＡ（１００ｍＬ）溶液へ亜硝酸ナトリウム（２．０当量）を０℃でゆっくり加えてから撹拌して、室温へゆっくり温めた。この反応の完了後、過剰のＴＦＡを除去して、この残渣へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２当量）と重炭酸ナトリウム（３．０当量）を酢酸エチル（３００ｍＬ）の存在下に加えた。ｔ−ｂｏｃ保護化が完了した後で、この反応混合物をヒドラジン水和物（２０ｍＬ，３３％水溶液）で処理して、炭酸エステルを切断した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、この混合物を希ＨＣｌ（５００ｍＬ，１．０Ｍ溶液）でゆっくり酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。次いで、この有機物を合わせて、ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、水（１ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、両方のニトロ化位置異性体（６及び８−ニトロ置換類似体）を得た。位置異性体の（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル及び（Ｓ）−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの異性体を、ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０〜７０：３０）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離させた。
【０９８９】
工程３．（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの製造。
【０９９０】
ニトロ誘導体（３．４２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液へＰｄ−Ｃ（３４２ｍｇ，１０％担持活性炭）を加えて、生じる反応混合物を水素化（バルーン圧）へ処した。この反応混合物を水素バルーン下に室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに通して濾過して取り、セライトパッドを酢酸エチル／メタノール混合物（１：１，２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。生じる残渣、（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０９９１】
工程４．［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒドの製造。
【０９９２】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−オキソ−アセトアルデヒド（７５６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ３，４−ジクロロベンジルブロミド（１．２ｇ）と炭酸カリウム（１．０３ｇ）を加えた。４時間後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次いで、この有機抽出物を合わせて、塩水（２ｘ５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒド（１．３ｇ）を得た。
【０９９３】
工程５．（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルの製造。
【０９９４】
［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒド（６１６ｍｇ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶かして、（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（６４４ｍｇ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５２０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物へＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて、水（２５ｍＬ）へ注いだ。有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０〜７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（８５５ｍｇ）を得た。
【０９９５】
工程６．（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造。
【０９９６】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（５９８ｍｇ）をＴＨＦ／メタノール（４：１）に溶かした。２Ｎ水酸化リチウム（１ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を室温で４時間撹拌した。過剰の１Ｎ  ＨＣｌを加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物（０．５６ｇ）を実質的に純粋な形態で得た。
【０９９７】
工程７．（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造。
【０９９８】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．０８８ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７９ｍｇ）を加えた。４時間後、十分量の水を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製のアミドを得た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０：２０〜６０：４０のヘキサン／酢酸エチルを溶出液とする）によって精製して、生成物（１６９ｍｇ）を得た。
【０９９９】
工程８．（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩の製造。
【１０００】
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で３０分間撹拌して、溶媒を減圧で除去した。残渣をエチルエーテルで摩砕して、沈殿した固形物を濾過して真空下に乾燥させて、所望のアミンをビス塩酸塩として得た。
【１００１】
工程９．表題化合物の製造。
【１００２】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（４１ｍｇ）より一般手順Ａ及びＢに従って表題化合物（２６ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 840。
【１００３】
実施例５２
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
工程１．（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造。
【１００４】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１９．３ｇ）の１００ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液へ塩酸（１００ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ溶液）を室温で加え、この反応混合物を加熱して還流させて、７０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を真空で濃縮して、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を定量的な収率で得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【１００５】
工程２．（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの製造。
【１００６】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２３．３５ｇ）のＴＦＡ（１００ｍＬ）溶液へ亜硝酸ナトリウム（２．０当量）を０℃でゆっくり加えてから撹拌して、室温へゆっくり温めた。この反応の完了後、過剰のＴＦＡを除去して、この残渣へ酢酸エチル（３００ｍＬ）の存在下に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２当量）と重炭酸ナトリウム（３．０当量）を加えた。ｔＢｏｃ保護化が完了した後で、この反応混合物をヒドラジン水和物（２０ｍＬ，３３％水溶液）で処理して、炭酸エステルを切断した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、この混合物を希ＨＣｌ（５００ｍＬ，１．０Ｍ溶液）でゆっくり酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、この有機物を合わせて、ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、水（１ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、両方のニトロ化位置異性体（６及び８−ニトロ置換類似体）を得た。この位置異性体（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル及び（Ｓ）−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの異性体）を、ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０〜７０：３０）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで分離させた。
【１００７】
工程３．（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの製造。
【１００８】
ニトロ誘導体（３．４２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液へＰｄ−Ｃ（３４２ｍｇ，１０％担持活性炭）を加えて、生じる反応混合物を水素化（バルーン圧）へ処した。この反応混合物を水素バルーン下に室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに通して濾過して取り、セライトパッドを酢酸エチル−メタノール混合物（１：１，２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。生じる残渣、（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【１００９】
工程４．［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒドの製造。
【１０１０】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−オキソ−アセトアルデヒド（７５６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ３，４−ジクロロベンジルブロミド（１．２ｇ）と炭酸カリウム（１．０３ｇ）を加えた。４時間後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、塩水（２ｘ５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒド（１．３ｇ）を得た。
【１０１１】
工程５．（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルの製造
［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒド（６１６ｍｇ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶かして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５２０ｍｇ）と（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（６４４ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物へＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて、水（２５ｍＬ）へ注いだ。有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０〜７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（８５５ｍｇ）を得た。
【１０１２】
工程６．（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルの製造。
【１０１３】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（２９８ｍｇ）のＴＨＦ／ＤＣＥ（３０ｍＬ，２：１）溶液へパラホルムアルデヒド（９０ｍｇ，４当量）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２０８ｍｇ）を加えて、この混合物を４時間撹拌した。この混合物へＤＣＭを加えて、この有機物を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗製のアミンを得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０〜６０：４０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、生成物（２７７ｍｇ）を得た。
【１０１４】
工程７．（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルをＴＨＦ：メタノール（４：１）に溶かした。２Ｎ水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を室温で４時間撹拌した。過剰の１Ｎ  ＨＣｌを加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物（１２２ｍｇ）を純粋な形態で得た。
【１０１５】
工程８．（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造。
【１０１６】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）、及びＤＩＥＡのＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７９ｍｇ）を加えた。４時間後、十分量の水を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製のアミドを得た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０：２０〜６０：４０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、生成物（１８０ｍｇ）を得た。
【１０１７】
工程９．（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩の製造。
【１０１８】
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌して、溶媒を減圧で除去した。残渣をエチルエーテルで摩砕して、沈殿した固形物を濾過して真空下に乾燥させて、所望のアミンをビス塩酸塩として定量的な収率で得た。
【１０１９】
工程１０．表題化合物の製造。
【１０２０】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルビス塩酸塩（４３ｍｇ）より一般手順Ｆ及びＢに従って表題化合物（３３ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 851。
【１０２１】
実施例５３
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−１−アセチル−６−ベンゾイル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
工程１．（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造。
【１０２２】
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（１９．３ｇ）の１００ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液へ塩酸（１００ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ溶液）を室温で加えて、この反応混合物を加熱して還流させて、７０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を真空で濃縮して、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を定量的な収率で得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【１０２３】
工程２．（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの製造
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２３．３５ｇ）のＴＦＡ（１００ｍＬ）溶液へ亜硝酸ナトリウム（２．０当量）を０℃でゆっくり加えてから撹拌して、室温へゆっくり温めた。この反応の完了後、過剰のＴＦＡを除去して、この残渣へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２当量）と重炭酸ナトリウム（３．０当量）を酢酸エチル（３００ｍＬ）の存在下に加えた。ｔ−ｂｏｃ保護化が完了した後で、この反応混合物をヒドラジン水和物（２０ｍＬ，３３％水溶液）で処理して、炭酸エステルを切断した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、この混合物を希ＨＣｌ（５００ｍＬ，１．０Ｍ溶液）でゆっくり酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、この有機物を合わせ、ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、水（１ｘ１００ｍＬ）、及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、両方のニトロ化位置異性体（６及び８−ニトロ置換類似体）を得た。この位置異性体、（Ｓ）−７−ヒドロキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル及び（Ｓ）−７−ヒドロキシ−８−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの異性体を、ヘキサン／酢酸エチル（９０：１０〜７０：３０）を溶出系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで慎重に分離させた。
【１０２４】
工程３．（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの製造。
【１０２５】
ニトロ誘導体（３．４２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液へＰｄ−Ｃ（３４２ｍｇ，１０％担持活性炭）を加えて、生じる反応混合物を水素化（バルーン圧）へ処した。この反応混合物を水素バルーン下に室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトのパッドに通して濾過して取り、セライトパッドを酢酸エチル−メタノール混合物（１：１，２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。生じる残渣、（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【１０２６】
工程４．［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒドの製造。
【１０２７】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−オキソ−アセトアルデヒド（７５６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ３，４−ジクロロベンジルブロミド（１．２ｇ）と炭酸カリウム（１．０３ｇ）を加えた。４時間後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、塩水（２ｘ５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒド（１．３ｇ）を得た。
【１０２８】
工程５．（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステルの製造。
【１０２９】
［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ−アセトアルデヒド（６１６ｍｇ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶かして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５２０ｍｇ）と（Ｓ）−６−アミノ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（６４４ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物へＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて、水（２５ｍＬ）へ注いだ。有機層を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０〜７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（８５５ｍｇ）を得た。
【１０３０】
工程６．（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造。
【１０３１】
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（５９８ｍｇ）をＴＨＦ−メタノール（４：１）に溶かした。２Ｎ水酸化リチウム（１ｍＬ）を加えて、生じる反応混合物を室温で４時間撹拌した。過剰の１Ｎ  ＨＣｌを加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物（０．５６ｇ）を純粋な形態で得た。
【１０３２】
工程７．（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６，７−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４６ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ）、及びＤＩＥＡのＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７９ｍｇ）を加えた。４時間後、十分量の水を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製のアミドを得た。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０：２０〜６０：４０のヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、生成物（１６９ｍｇ）を得た。
【１０３３】
工程８．（Ｓ）−１−アセチル−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造。
【１０３４】
（Ｓ）−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を塩化アセチルとトリエチルアミンで、０℃で処理した。この混合物をそのまま室温へゆっくり温めた。３時間後、酢酸エチルを加えて、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製のアミドを得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７０：３０〜５５：４５のヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用する）によって精製して、生成物（７６ｍｇ）を得た。
【１０３５】
工程９．（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−１−アセチル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩の製造。
【１０３６】
（Ｓ）−１−アセチル−７−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１，２，３，５，７，８−ヘキサヒドロ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で３０分間撹拌して、溶媒を減圧で除去した。残渣をエチルエーテルで摩砕して、沈殿した固形物を濾過して真空下に乾燥させて、所望のアミンを塩酸塩として得た。
【１０３７】
工程１０．表題化合物の製造。
【１０３８】
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−１−アセチル−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４４ｍｇ）より一般手順Ｆ及びＢに従って表題化合物（２９ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 881。
【１０３９】
実施例５４
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
工程１．（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルの製造。
【１０４０】
２５ｍＬの無水アセトンを含有するフラスコにおいて、（Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．３ｇ）と炭酸カリウム（２ｇ）を窒素雰囲気下に室温で一緒に撹拌した。１５分後、２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（３．２ｇ）を加えて、この混合物を６０〜８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの水と１００ｍＬの酢酸エチルで希釈して、層を分離させた。有機層を水で３回、そして塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（３．１ｇ）を得て、１：１比の無水トリエチルアミン及びジクロロメタンの２５ｍＬに窒素雰囲気下で溶かした。この反応混合物を−７６〜−４０℃へ冷やし、塩化メタンスルホニル（１．９ｇ）を滴下して、内部温度を−３０〜−４０℃未満に維持した。この反応混合物をそのまま室温へ徐々に（８〜１０時間）温めて、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で冷まして、ジクロロメタン（３Ｘ２５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させて、（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルの位置異性体の混合物（２．０ｇ）を得た。LCMS: (m/z) 469, 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 8.12 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 5.01-511 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.91- 4.81 (m, 1H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 3H), 3.18-2.99 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 9H)。
【１０４１】
工程２．（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルの製造。
【１０４２】
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（２３５ｍｇ）を一般手順Ｒに従って還元して、（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−６−Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（１６０ｍｇ）を得た。これを塩化３，４−ジクロロベンゾイル（１５２ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステルの位置異性体の混合物（１５１ｍｇ）を得た。
【１０４３】
反復したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（８：２〜７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、所望されない異性体より所望の位置異性体を単離して、求められる下部スポット（所望の異性体）を一般手順Ｑに従って活性化パラジウムで処理して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（２６ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 9.69 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.65-4.48 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 3H), 3.02-2.95 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 9H)。
【１０４４】
工程３．（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸の製造。
【１０４５】
Ｂｏｃ保護化アミンエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ）を得て、これを一般手順Ａに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１４ｍｇ）とカップリングさせて、（Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｍｇ）を得た。この（１５ｍｇ）を一般手順Ｃに記載のように処理して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ）を得た。
【１０４６】
このメチルエステル塩酸塩（１０ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（７ｍｇ）と反応させた。生じる（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（８ｍｇ）を一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS: (m/z) 924。
【１０４７】
実施例５５
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２３ｍｇ）より一般手順Ｆ及びＢに従って表題化合物（１２ｍｇ）を製造した。LCMS: (m/z) 993。
【１０４８】
実施例５６
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２３ｍｇ）より一般手順Ｆ及びＢに従って表題化合物（１１ｍｇ）を製造した。LCMS: (m/z) 979。
【１０４９】
実施例５７
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９ｍｇ）を一般手順Ａに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（３１ｍｇ）とカップリングさせた。生じるＢｏｃ保護化アミンを一般手順Ｃに記載のように処理して、（Ｓ）−３−ビフェニル−４−イル−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４３ｍｇ）を得た。
【１０５０】
このメチルエステル塩酸塩（３６ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（２６ｍｇ）と反応させた。生じる（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−ビフェニル−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（３２ｍｇ）を一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 887。
【１０５１】
実施例５８
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−５−（４−シアノ−フェニル）−ペント−４−イン酸
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９ｍｇ）を一般手順Ａに従って（Ｓ）−プロパルジル−グリシンメチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ）とカップリングさせた。生じる（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−ブト−３−イニルカルバモイル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６ｍｇ）を一般手順Ｓに従って４−ヨードベンゾニトリル（７ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−８−［（Ｓ）−４−（４−シアノ−フェニル）−１メトキシカルボニル−ブト−３−イニルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｍｇ）を得た。
【１０５２】
このＢｏｃ保護化アミンエステルを一般手順Ｃに記載のように処理して、生じるメチルエステル塩酸塩（１１ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（８ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−５−（４−シアノ−フェニル）−ペント−４−イン酸メチルエステル（１０ｍｇ）を入手した。これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS: (m/z) 860。
【１０５３】
実施例５９
（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（２００ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解した。生じる（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ）を一般手順Ａに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１２６ｍｇ）とカップリングさせて、（３Ｒ，８Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９１ｍｇ）を得た。Ｂｏｃ−シアノ−ビフェニルエステル（１８８ｍｇ）を一般手順Ｃに記載のように処理して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１５５ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 749; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d6): 8.54 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.63-51 (m, 4H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.07 (s, 2H) 5.04-5.03 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 4H), 3.11-2.97 (m, 2H)。
【１０５４】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（９４ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（６４ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１６ｍｇ）を入手した。これを一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 955．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.80-7.75 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.57-5.56 (m, 2H), 5.53-5.52 (m, 1H), 5.14 (s, 2H) 5.02-4.99 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 3H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。
【１０５５】
実施例６０
（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４９ｍｇ）より一般手順Ｎに従って、（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２９ｍｇ）を製造した。LCMS: (m/z) 924。
【１０５６】
（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ）より一般手順Ｂに従って表題化合物（１４ｍｇ）を製造した。LCMS: (m/z) 912.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.76-7.64 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.0-4.98 (m 1H), 4.40-4.39 (m, 1 H), 4.30-4.13 (m 3H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
【１０５７】
実施例６１
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４９ｍｇ）を一般手順Ｔに従ってヨウ化メチル（１５ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを入手した。これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 924。
【１０５８】
実施例６２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４９ｍｇ）を一般手順Ｔに従ってヨウ化エチル（１６ｍｇと反応させて、（Ｓ）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−７−［２−（アセチル−エチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを入手した。これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 938。
【１０５９】
実施例６３
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］−ジオキシノ−［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２４ｍｇ）を一般手順Ｔに従ってブロモエタン（６ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（アセチル−エチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］２，３，６，７，８，９ヘキサヒドロ−［１，４］−ジオキシノ−［２，３ｇ］−イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを入手した。これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 918。
【１０６０】
実施例６４
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［２−（シクロペンチルメチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］−ジオキシノ−［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２４ｍｇ）を一般手順Ｔに従ってヨードメチルシクロペンタン（１１ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（アセチル−シクロペンチルメチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを入手した。これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS: (m/z) 972。
【１０６１】
実施例６５
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシン−［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（５５ｍｇ）を一般手順Ｔに従って塩化３−クロロ−４−メチルベンジル（３２ｍｇ）と反応させて、Ｏ−３−クロロ−４−メチルエステル（（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル）を得た。このエステルより一般手順Ｂ及びＡに従って、Ｂｏｃ−４−シアノ−ビフェニルがカップリングした生成物を生成する。このＢｏｃ保護化アミンを一般手順Ｃに記載のように処理して、アミン塩酸塩（（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩）（１６ｍｇ）を得た。
【１０６２】
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１５ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（１１ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３−クロロ−４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸メチルエステル（１１ｍｇ）を得て、これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 893。
【１０６３】
実施例６６
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシン−［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（５５ｍｇ）を一般手順Ｔに従って塩化３，４−ジメチル−ベンジル（２８ｍｇ）と反応させて、Ｏ−３，４−ジメチルエステル（（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル）を得た。このエステルより一般手順Ｂ及びＡに従って、Ｂｏｃ−４−シアノ−ビフェニルがカップリングした生成物を生成する。このＢｏｃ保護化アミンを一般手順Ｃに従って処理して、アミン塩酸塩（（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩）（１２ｍｇ）を得た。
【１０６４】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１１ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（９ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１０ｍｇ）を得た。これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（３ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 870。
【１０６５】
実施例６７
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８，９−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ−［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（２９９ｍｇ）を一般手順Ｑに従って還元して脱ベンジル化して、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシン−［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（５５ｍｇ）を得た。これを一般手順Ｔに従ってブロモエタン（２１ｍｇ）と反応させて、Ｏ−エチルエステルを得た。このエステルより一般手順Ｂ及びＡに従って、Ｂｏｃ−４−シアノ−ビフェニルがカップリングした生成物を生成した。このＢｏｃ保護化アミンを一般手順Ｃに記載のように処理して、アミン塩酸塩（２１ｍｇ）を得た。
【１０６６】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１８ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（１１ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１７ｍｇ）を得た。これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 783。
【１０６７】
実施例６８
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］−ジオキシン−［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（５５ｍｇ）を一般手順Ｔに従って臭化ベンジル（３２ｍｇ）と反応させて、Ｏ−ベンジル−エステル（（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ［１，４］ジオキシノ［２，３ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル）を得た。このエステルより一般手順Ｂ及びＡに従って、Ｂｏｃ−４−シアノ−ビフェニルがカップリングした生成物を生成した。このＢｏｃ保護化アミンを一般手順Ｃに記載のように処理して、アミン塩酸塩（（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３ｇ］−イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩）（２０ｍｇ）を得た。
【１０６８】
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ−［２，３ｇ］−イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニルと反応させた。生じる（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１８ｍｇ）を一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。LCMS (m/z) 843。
【１０６９】
実施例６９
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシン−［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル（５５ｍｇ）を一般手順Ｔに従ってヨードメチル−シクロペンタン（３８ｍｇ）と反応させて、Ｏ−シクロペンチル−エステル（（Ｓ）−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−メチルエステル）を得た。このエステルより一般手順Ｂ及びＡに従って、Ｂｏｃ−４−シアノ−ビフェニルがカップリングした生成物を生成した。このＢｏｃ保護化アミンを一般手順Ｃに従って処理して、アミン塩酸塩（（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩）（２１ｍｇ）を得た。
【１０７０】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１８ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホニル（１１ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−（４−シクロペンチルメトキシ−フェニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１７ｍｇ）を得た。これを一般手順Ｎ及びＢに従って加水分解して、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。LCMS: (m/z) 835。
【１０７１】
実施例７０
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−チアゾール−５−スルホニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）と無水トリフルオロ酢酸より一般手順Ｆ及びＢに従って表題化合物（１６ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 1007。
【１０７２】
実施例７１
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−［（（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−｛４−メチル−２−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−スルホニル｝−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルとｂｏｃ−Ｌ−プロリンより一般手順Ｌ、Ｃ、及びＢに従って表題化合物（１８ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 1008。
【１０７３】
実施例７２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（２７２ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より一般手順Ｌ及びＢに従って表題化合物（１９３ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 853。
【１０７４】
実施例７３
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（３０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より一般手順Ｌ及びＢに従って表題化合物（１９ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 829。
【１０７５】
実施例７４
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（３０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より一般手順Ｌ及びＢに従って表題化合物（１４ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 846。
【１０７６】
実施例７５
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（３０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より一般手順Ｌ及びＢに従って表題化合物（１６ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 858。
【１０７７】
実施例７６
（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（３０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より一般手順Ｌ及びＢに従って表題化合物（１９ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 842。
【１０７８】
実施例７７
（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（３０ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩より一般手順Ｌ及びＢに従って表題化合物（１６ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 862。
【１０７９】
実施例７８
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−（６−シクロペンチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
塩化６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル及びシクロペンチルアミンと（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（７９ｍｇ）より一般手順Ｅ、Ｕ、及びＢの順に従って表題化合物（４ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 974。
【１０８０】
実施例７９
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−イソプロピル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１０５ｍｇ）を一般手順Ｍに従って（Ｓ）−３−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−イソプロピルアミノ−プロピオン酸メチルエステルへ変換した。このエステル（１５０ｍｇ）を一般手順Ｖに従って（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−イソプロピル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステルへ変換した。この化合物（７０ｍｇ）を、一般手順Ｂ及びＬに従って、加水分解に続いてアミドカップリングして、（（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−イソプロピル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。LCMS (m/z) = 792。このエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 777。
【１０８１】
実施例８０
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３４０ｍｇ）を、一般手順Ｎを使用して、表題化合物（２８２ｍｇ）へ変換した。LCMS (m/z): 926. 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (s,1H), 7.0 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.18 (s, 2H) 5.09 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.31 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.04-3.18 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H)。
【１０８２】
実施例８１
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。LCMS (m/z):910. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.9 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.12 (s, 2H) 5.07 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.30 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 2.74-3.08 (m, 4 H), 2.47 (s, 3H)。
【１０８３】
実施例８２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）を一般手順Ｆに従って塩化シクロペンタンカルボニルと反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 1009。
【１０８４】
実施例８３
４−（５−｛（Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−スルホニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ）の溶液へＤＣＭ／ＴＨＦの１：１混合物（４ｍＬ）中のＥＤＣＩ（３１ｍｇ）を加えて、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この溶液へ（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）を加えて、この混合物を５０℃で２４時間加熱した。この混合物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−｛（Ｓ）−８−（（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−スルホニル｝−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。このエステル（３０ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 1023。
【１０８５】
実施例８４
（（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ）を一般手順Ｉに従ってエチルイソシアネートと反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［２−（３−エチル−ウレイド）−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（２０ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 983。
【１０８６】
実施例８５
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２９ｍｇ）を一般手順Ｏに従ってＤＭＦ中のヨウ化メチル及びＫ２ＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（LCMS (m/z): 982）を得た。この生成物（２６ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 924。
【１０８７】
以下の実施例８６〜９２において特定する化合物は、実施例８５の化合物の合成に使用する手順に類似した合成手順を使用して製造した。
【１０８８】
実施例８６
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例８７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−メチル−２−プロピルアミノ−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例８８
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例８９
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−［２−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例９０
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−７−［２−（シクロペンチルメチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例９１
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−イソブチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例９２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例９３
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）を一般手順Ｏに従ってＤＭＦ中の１−ブロモ−２−（２−ブロモ−エトキシ）−エタン及びＫ２ＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−｛２−［２−（２−アセチル−２−ブロモ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル｝−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物を一般手順Ｎに従って脱アシル化して、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−｛２−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エチルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル｝−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この中間体を、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３を５０℃で使用して環化させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１６ｍｇ）を得た（LCMS (m/z): 997）。この エステルを一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 984。
【１０８９】
実施例９４
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル（５４ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（LCMS m/z: 965）を得た。一般手順Ｂを使用する（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ）の加水分解によって、表題化合物（１６ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 952。
【１０９０】
実施例９５
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
一般手順Ｎを使用して、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４０ｍｇ）を（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２８ｍｇ）へ変換した。一般手順Ｂを使用する（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２８ｍｇ）の加水分解によって、表題化合物（２４ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 912。
【１０９１】
実施例９６
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−エチルアミノ−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−５−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４０ｍｇ）を一般手順Ｏに従ってＤＭＦ中のヨードエタン及びＫ２ＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（アセチル−エチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（１８ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 940。
【１０９２】
実施例９７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｉに従って（Ｓ）−１−イソシアナート−エチル）−ベンゼン（２５ｍｇ）と反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 882。
【１０９３】
実施例９８
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルと反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−メトキシ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（２０ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。LCMS (m/z):.919。
【１０９４】
実施例９９
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−ニトロベンゼンスルホニルと反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（２１ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 919。
【１０９５】
実施例１００
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルと反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（４ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 951。
【１０９６】
実施例１０１
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを一般手順Ｐに従ってＤＭＦ中の１−（ブロモ−プロピル）−ベンゼン及びＮａＨＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（１２ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（８ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 854。
【１０９７】
実施例１０２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを一般手順Ｐに従ってＤＭＦ中の１−（ブロモ−プロピル）−ベンゼン及びＮａＨＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（６ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 852。
【１０９８】
実施例１０３
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ）とカップリングさせて、（Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチル−カルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］−イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ）を得た。この中間体を一般手順Ｃに従って脱保護化して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を得た。この化合物（４０ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルとさらに反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 966。
【１０９９】
実施例１０４
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを一般手順Ｎに従って（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］−ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルへ変換した。このエステルを一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 927。
【１１００】
実施例１０５
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（シクロブチルメチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）を一般手順Ｏに従ってＤＭＦ中のブロモメチルシクロブタン及びＫ２ＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（アセチル−シクロブチルメチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（２０ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 979。
【１１０１】
実施例１０６
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−シクロブチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ）を一般手順Ｗに従ってシクロブタノールと反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（アセチル−シクロブチル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］−イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（１６ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 964。
【１１０２】
以下の実施例１０７〜１１０において特定する化合物は、実施例１０６の化合物の合成に使用する手順に類似した合成手順を使用して製造した。
【１１０３】
実施例１０７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−イソプロピルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
実施例１０８
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−シクロペンチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例１０９
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−ブチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
実施例１１０
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［４−メチル−２−（３−メチル−ブチルアミノ）−チアゾール−５−スルホニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
実施例１１１
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（４−アセチルアミノ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化４−アセチルアミノ−２−メチル−ベンゼンスルホニルと反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（４−アセチルアミノ−２−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（４−アセチルアミノ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（８ｍｇ）の一般手順Ｂに従う加水分解によって、表題化合物を製造した。LCMS (m/z): 945。
【１１０４】
実施例１１２
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニルと反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。一般手順Ｂを使用する、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルの加水分解によって、表題化合物を製造した。LCMS (m/z): 961。
【１１０５】
実施例１１３
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）を一般手順Ｏに従ってＤＭＦ中の１−ブロモ−３，３−ジメチル−ブタン及びＫ２ＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（アセチル−３，３−ジメチル−ブチル−アミノ）−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（１０ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 996。
【１１０６】
実施例１１４
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−イソブチリルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）を一般手順Ｆに従って塩化イソブチリルと反応させて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（イソブチリル−アミノ）−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。このエステルを一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 980。
【１１０７】
実施例１１５
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３２ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルと反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（２０ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（３ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 931。
【１１０８】
実施例１１６
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２５ｍｇ）より一般手順Ｄ及びＢに従って表題化合物を製造した。LCMS (m/z): 830。
【１１０９】
実施例１１７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２５ｍｇ）より一般手順Ｄ及びＢに従って表題化合物（１１ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 844。
【１１１０】
実施例１１８
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｅに従って（６−クロロスルホニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（２５ｍｇ）を一般手順Ｃ及びＢに従って脱保護化して加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z):947。
【１１１１】
実施例１１９
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］−イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（２９ｍｇ）とカップリングさせて、（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−８−［（Ｓ）−２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｍｇ）を得た。この中間体を一般手順Ｃに記載のように脱保護化して、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を得た。この化合物を一般手順Ｅに記載のように塩化２−アセチル−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルとさらに反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この化合物を一般手順Ｏに従ってＤＭＦ中のヨウ化エチル及びＫ２ＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（アセチル−エチル−アミノ）−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（１５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 934。
【１１１２】
実施例１２０
（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７，８−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（３１ｍｇ）とカップリングさせて、（Ｓ）−８−［（Ｓ）−２−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ）を得た。この中間体を一般手順Ｃに記載のように脱保護化して、（Ｓ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を得た。この化合物を一般手順Ｅに従って塩化２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルとさらに反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この化合物を一般手順Ｏに従ってＤＭＦ中のヨウ化エチル及びＫ２ＣＯ３と反応させて、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−［２−（アセチル−エチル−アミノ）−５−メチル−チアゾール−４−スルホニル］−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この生成物（１５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 950。
【１１１３】
実施例１２１
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３５ｍｇ）を一般手順Ｄに従って１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドで処理して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）を得た。これを一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 830。
【１１１４】
実施例１２２
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。LCMS (m/z) 862。
【１１１５】
実施例１２３
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−ピリジン−４−イルメチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ）を一般手順Ｐに従って（５−ブロモメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３当量）及びＮａＨＣＯ３（１０当量）でアルキル化して、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
【１１１６】
実施例１２４
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
【１１１７】
実施例１２５
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを一般手順Ｃに従ってＨＣｌで処理し、ＮａＨＣＯ３水溶液での洗浄を続けて、（Ｓ）−２−アミノ−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。これを一般手順Ｐに従って（１−ブロモ−プロピル）−ベンゼンでのアルキル化へ処した。生じる生成物をシリカゲルで精製して、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（より遅く移動するジアステレオマー）を得た。LCMS (m/z): 606．1H NMR (400MHz, アセトン-d6) 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 1H) 7.44 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.22 (m,1H) 7.10 (d, 1H) 6.8 (d, 1H) 6.74 (d, 1H) 6.68 (m, 1H) 5.2 (s, 2H) 5.1 (m, 1H) 4.35 (m, 1H) 4.0 (m. 1H) 3.56 (t, 1H) 3.45 (s, 3H) 3.40 (t, 1H) 3.15 (s, 3H) 2.9 (m, 2H) 1.74 (m, 1H) 1.56 (m, 1H) 0.75 (t, 3H)。
【１１１８】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル｝−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．１６５ｇ）を一般手順Ｖに従ってホルムアルデヒドで処理して、（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１３ｇ）を得た。これを一般手順Ｂに従ってＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：３）中のＬｉＯＨで処理して、（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（７５ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 604。
【１１１９】
（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボン酸（７５ｍｇ）を一般手順Ｌに従って（Ｓ）−２−アミノ−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルとカップリングさせて、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 866。
【１１２０】
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（２１ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 852。
【１１２１】
実施例１２６
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１当量）とＴＦＦＨ（１当量）を２ｍＬの無水ＴＨＦに取って、１０分間撹拌した。この反応混合物へ（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ）とＤＩＥＡ（３当量）を加えて、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水と塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去して、残渣をシリカゲルカラムによって精製して、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４２ｍｇ）を得た。一般手順Ｃに従うＨＣｌでの処理に続いてＮａＨＣＯ３で処理して、（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３５ｍｇ）を得た。
【１１２２】
（Ｓ）−２−（｛（Ｓ）−７−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２５ｍｇ）を一般手順Ｂに従って加水分解して、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 876。
【１１２３】
実施例１２７
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−（｛（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル（４０ｍｇ）を一般手順Ｅに従って塩化２−メトキシ−ベンゼンスルホニルで処理して、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを得た。この（２볯趽뷯覼苣肸裨讉ꃩꊼ臣鎾臣ꚁ諥뒰裥ꎧ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯趽뷯覼苣鞾臣芀䍌卍⠠⽭⥺›〹芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁껥붖뻤醼볯颼胣醼볯邼臣誁臣ꚁ觧骮臣讂賥袐觧꾁胣龮雦设볯銼볯꺁賥袐觧꺁郥邈臣뾽铧馁苣讉ꃩꮁꇩ벼臣龁郥邈触蚠苣뾽铧鞁臣붣胩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯颼⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢鎼裢袼볯馀裢랂苣躃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢鮽볯袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢鞼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯鎼볯隼볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣銈볯醼볯钼볯뢂苣궂苣躃볯銼볯鎼裢螽볯ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꊂ菣躃뷯銈菣궃菣ꪂ菣뢅戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯馼⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢銼裢袼뷯袼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢銼볯鎼볯隼볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣銈볯醼볯钼볯뢂苣궂苣躃볯銼볯鎼裢螽볯ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣鶽裢ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯邼⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢鎼裢袼볯馀裢랂苣躃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢鮽볯袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢鞼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣鶽裢鞃菣钃苣뎃藩㲸牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯㲑甯㰾牢ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯銈苣龃菣覼裢鎼裢袼볯馀裢랂苣躃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩㲸牢ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯銈苣龃菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯钼볯趽뷯覼苣肸裨讉ꃩꖼ臣鎾臣ꚁꇥ隌볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣袼볯覼裢銼裢袼뷯袼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢銼볯鎼볯隼볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣銈볯醼볯钼볯뢂苣궂苣躃볯銼볯鎼裢螽볯ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣鶽裢ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ苣膃菣ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯銈苣龃菣覼裢鎼裢袼볯馀裢랂苣躃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣肸裨讉ꃩ꺼臣鎾臣ꚁ볯ꎼ뷯ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣袼볯覼裢銼裢袼뷯袼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢銼볯鎼볯隼볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣銈볯醼볯钼볯뢂苣궂苣躃볯銼볯鎼裢螽볯ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣鶽裢ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯銈苣龃菣覼裢鎼裢袼볯馀裢랂苣躃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯銼볯趽뷯覼苣肸裨讉ꃩꊼ臣鎾臣ꚁ諥뒰裥ꎧ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯趽뷯覼苣鞾臣芀䍌卍⠠⽭⥺㠠㜹胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯㲒甯㰾牢ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢鞃菣钃苣讃菣ꊂ菣躃裢膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣뮼볯貼볯螽볯ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꊂ菣躃뷯銈菣궃菣ꪂ菣뢅戼㹲 袼볯覼裢銼裢袼뷯袼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢銼볯鎼볯隼볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣銈볯醼볯钼볯뢂苣궂苣躃볯銼볯鎼裢螽볯ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣鶽裢ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼뷯螽볯銂룤겈触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣ꦡ賥鞃菣钃苣讃菣ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣袼볯覼裢鎼裢袼볯馀裢랂苣躃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢鮽볯袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢鞼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯鎼볯隼볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣銈볯醼볯钼볯뢂苣궂苣躃裢뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣鶽裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯趽뷯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢鎼裢袼볯馀裢랂苣躃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢鮽볯袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢鞼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣ꪂ菣ꮃ苣龃菣銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢銼볯鎼볯隼볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣銈볯醼볯钼볯뢂苣궂苣躃볯銼볯鎼裢螽볯ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꊂ菣躃뷯銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯馼뷯螽볯銂룤겈触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣ꂊ냦蚈꟨鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯隼뷯螽볯銂뻥龁胣䲂䵃⁓洨稯㨩㤠㜶胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯㲓甯㰾牢ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣鶽裢鞃菣钃苣뎃藩㲸牢ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鮽볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣궂苣銃菣궃裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣랂菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣붂苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯銈苣龃菣覼裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯颼볯趽뷯覼臣ꦡ賥隼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣袼볯馼뷯螽볯袂苣肸裨讉ꃩꖼ臣鎾臣ꚁ볯蚽臣膀볯꺼†볯ꎼ뷯ꞁ臣鞴뗦꾁鳧ꖕ臣讂볯膀볯뎼볯銈볯銈볯鮽볯뎼볯銈볯銈볯隼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯鎼볯钼裢뢂苣궃菣銈菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢銼볯鎼볯隼볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣銈볯醼볯钼볯뢂苣궂苣躃볯銼볯鎼裢螽볯ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣鶽裢ꊂ菣躃볯銈볯銈볯钼胢銈苣ꊂ菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣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