(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2012505230.tif 000299［式中：  Ｒ１，式Ｉ、式Ｉａ、Ｒ４、Ｒ５、式Ｉｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは本発明において定義される］の化合物、およびそれらの全ての立体異性体、溶媒和化合物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩を提供する。さらに、本発明は少なくとも一つの式Ｉによる化合物を含み、少なくとも一つの別の治療剤を適宜含む医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、ＭＣＲＨ−１調節疾患または障害、例えば肥満、糖尿病、うつ、不安症または腸管炎症の患者を、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することにより治療する方法を提供する。
2012505230.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012505230.tif 000240
［式中
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
【化２】
2012505230.tif 000241
はフェニルまたは単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１は、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｄは、直接の結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、４から６員の単環式アミン及び８員の二環式アミンからなる群から選択され；
Ｗは−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
またはＷは直接の結合であるが、この場合、
【化３】
2012505230.tif 000242
が環式または二環式アミンの窒素に結合し； 
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一または異なって、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ポリフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ、−ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ4−アルキル、置換または非置換の４から６員の単環式アミンからなる群から独立して選択され（ここで単環式アミンは−ＯＨ、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで適宜置換されてもよい、またはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一つは適宜アミノ酸エステルまたはリン酸エステルから選択されたプロドラッグ部位であってもよく、ここでアミノ酸は
【化４】
2012505230.tif 000243
を有し、Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり）；
Ｄが直接の結合の場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一または異なってＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルコキシから独立して選択されるか；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃのいずれか二つは一緒になって環を形成してもよいか；
Ｒ２ａがＯＨの場合、Ｒ２ｂとＲ２ｃはそれらが結合する炭素（例えばＤで表される）と一緒になって適宜一個または二個のハロゲン原子で置換され得るＣ３からＣ７のシクロアルキル環を形成してもよいか、Ｒ２ｂとＲ２ｃはそれらが結合する炭素（例えばＤで表される）と一緒になって１、１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランである６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ３とＲ３ａは同一または異なって水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ポリフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアミノアルキルからなる群から独立して選択されるか、Ｒ３および／またはＲ３ａは不存在か、Ｒ３またはＲ３ａおよびＤがそれらの結合する原子と一緒になって５から７員環を形成してもよく；
Ｒ４とＲ５は同一または異なって水素および置換または非置換のＣ３−Ｃ７アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルまたは置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１とＲ１１ａは同一または異なって、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択される（ここでＲ１１とＲ１１ａ基およびそれらが結合した窒素原子は適宜５から７員環を形成してもよい）］の化合物；または医薬的に許容されるその塩または立体異性体またはプロドラッグエステル。
【請求項２】
Ｒ１が置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の
【化５】
2012505230.tif 000244
である単環式ヘテロアリールである請求項１の化合物。
【請求項３】
ＹがＳでＺがＣＨ、またはＹがＳでＺがＮ、またはＹがＯでＺがＮ、またはＹがＯでＺがＣＨである請求項１の化合物。
【請求項４】
【化６】
2012505230.tif 000245
【化７】
2012505230.tif 000246
がフェニレンまたは
【化８】
2012505230.tif 000247
であるヘテロアリールであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルコキシかＨかハロかＣ１−Ｃ４アルキルでありＲ３ａがＨであるか；
ＷがＯまたは結合であり、結合である場合は
【化９】
2012505230.tif 000248
は単環式または二環式アミンの窒素と結合し；
Ｄが結合、またはシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはアルキル用の他の置換基で適宜置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン、または単環式または二環式アミンであり；
Ｒ２ａがＯＨまたはヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；
Ｒ２ｂとＲ２ｃがそれぞれ水素またはＲ２ａ基のいずれかであり；
Ｒ１が
【化１０】
2012505230.tif 000249
である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が
【化１１】
2012505230.tif 000250
であり；
ＹがＳでＺが−ＣＨ−；またはＹがＯでＺが−ＣＨ−であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれＨであり；
【化１２】
2012505230.tif 000251
が
【化１３】
2012505230.tif 000252
であり；
Ｒ３ａがＨまたはＣＨ３ＯであるＣ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣＨ３であるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨまたは上記のＲ３ａ基のいずれかであり；
ＷがＯであり；
Ｄが
【化１４】
2012505230.tif 000253
であるＣ１−Ｃ４アルキレンまたは
【化１５】
2012505230.tif 000254
であり；
Ｒ２ａがＨ、ＯＨ、または
【化１６】
2012505230.tif 000255
であるヘテロ環、または−ＮＨＣＨ３であるＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１７】
2012505230.tif 000256
であるＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
【化１８】
2012505230.tif 000257
またはＳＯ２Ｒ１０（ここでＲ１０はＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるＣ１−Ｃ４アルキル）、または
【化１９】
2012505230.tif 000258
または
【化２０】
2012505230.tif 000259
であるＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノまたは
【化２１】
2012505230.tif 000260
またはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂとＲ２ｃはＨ、ＯＨ、ＣＨ３であるＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ１０（ここでＲ１０はＣＨ３かＣ２Ｈ５であるＣ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択されるか；
上記のＲ２ａ基のいずれかである請求項１の化合物；または
それのＨＣｌ塩またはＴＦＡ塩であるか；
それのアミノ酸エステルプロドラッグ（ここでアミノ酸は
【化２２】
2012505230.tif 000261
の構造を有するかその塩であり、Ｒ９はＨまたはｉ−Ｃ３Ｃ７である）。
【請求項６】
【化２３】
2012505230.tif 000262
が
【化２４】
2012505230.tif 000263
であり；
ＷがＯまたは結合であり、結合である場合は
【化２５】
2012505230.tif 000264
は単環式または二環式アミンの窒素と結合し、ＤがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
【化２６】
2012505230.tif 000265
であるかまたは結合であるか；
Ｒ２ａが
【化２７】
2012505230.tif 000266
であるか； 
Ｒ１が
【化２８】
2012505230.tif 000267
であり； 
【化２９】
2012505230.tif 000268
が
【化３０】
2012505230.tif 000269
である請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａがＯＨまたは
【化３１】
2012505230.tif 000270
であるヘテロシクロまたは
【化３２】
2012505230.tif 000271
であるシクロアルキルであるか；
Ｒ１が
【化３３】
2012505230.tif 000272
であるアリールであるか；
Ｒ１が
【化３４】
2012505230.tif 000273
であるヘテロアリールであり；
【化３５】
2012505230.tif 000274
が
【化３６】
2012505230.tif 000275
または
【化３７】
2012505230.tif 000276
であるヘテロアリールであり；
Ｒ３がＨ、またはＣＨ３である低級アルキル、またはＯＣＨ３であるＣ１−Ｃ４アルコキシであるか；
Ｒ３ａがＨであるか；
Ｒ４とＲ５がそれぞれＨであるか； 
ＤがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
【化３８】
2012505230.tif 000277
であるアルキレンまたは結合であるか；
Ｒ２ａが
【化３９】
2012505230.tif 000278
であるヘテロシクロ、
【化４０】
2012505230.tif 000279
ＮＨ２またはＮＨＣＨ３である−ＮＲ１１Ｒ１１ａ、
【化４１】
2012505230.tif 000280
であるＣ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨであるか；
Ｒ２ｂとＲ２ｃが水素、ＣＨ３、ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨまたはＦから独立して選択されるか；
ＷがＯである請求項３の化合物。
【請求項８】
【化４２】
2012505230.tif 000281
【化４３】
2012505230.tif 000282
【化４４】
2012505230.tif 000283
【化４５】
2012505230.tif 000284
【化４６】
2012505230.tif 000285
【化４７】
2012505230.tif 000286
【化４８】
2012505230.tif 000287
【化４９】
2012505230.tif 000288
【化５０】
2012505230.tif 000289
【化５１】
2012505230.tif 000290
の群から選択される化合物である請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
【化５２】
2012505230.tif 000291
【化５３】
2012505230.tif 000292
【化５４】
2012505230.tif 000293
【化５５】
2012505230.tif 000294
【化５６】
2012505230.tif 000295
【化５７】
2012505230.tif 000296
【化５８】
2012505230.tif 000297
【化５９】
2012505230.tif 000298
の群から選択される化合物である請求項１の化合物。
【請求項１０】
請求項１の化合物を少なくとも一つ；医薬的に許容される担体または希釈剤を少なくとも一つ含み、別の治療剤を少なくとも一つ適宜含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１の化合物を少なくとも一つ；および抗肥満薬または抗糖尿病薬である別の治療剤を少なくとも一つ含む組み合わせ医薬。
【請求項１２】
請求項１の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする肥満の治療方法。
【請求項１３】
請求項１の化合物の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする糖尿病の治療方法。
【請求項１４】
肥満の治療のための薬剤を製造するための請求項１の化合物の使用。
【請求項１５】
糖尿病の治療のための薬剤を製造するための請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピロロンメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）拮抗薬、アゾロピロロンＭＣＨＲ１拮抗薬を含む医薬組成物、並びに糖尿病、肥満およびかかるＭＣＨＲ１拮抗薬を用いる関連疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの一連の薬理学的および遺伝学的証拠により、メラニン凝集ホルモン受容体１（以下ＭＣＨＲ１）の食事摂取および体重の調節因子としての役割が支持されている。ＭＣＨの中枢投与はラット、マウスの両方において食事摂取および体重を増加させる。ＭＣＨの慢性ＩＣＶ投与はマウスにおいて食事摂取の増大および最終的には肥満を引き起こす一方で、ＭＣＨペプチド拮抗薬の注入はＭＣＨにより誘導された食事摂取を阻害し、食事誘導肥満マウスの体重および食事の減少を引き起こす。
【０００３】
ＭＣＨペプチドおよびその受容体の発現は栄養状態により調整される。ＭＣＨのｍＲＮＡは食欲過剰肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）および飢餓動物において上昇している。ＭＣＨペプチド遺伝子のターゲット破壊により食欲不振および痩せが引き起こされる。ＭＣＨＲ１遺伝子の破壊により、痩せ、代謝の変化、軽度の過食を伴う運動過多が誘発される。逆に、ＭＣＨペプチドの過剰発現により、食欲過多、肥満および糖尿病が引き起こされる。低分子ＭＣＨＲ１拮抗薬の経口および腹腔内投与により、体重および食事摂取モデルであるげっ歯類において体重減少が起こることが示されている；Eur．J．Pharmacol.，497:41-47(2004)。
【０００４】
Kokkotou,E.et al.,「Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation」,Proc.Natl.Acad.Sci.,105(30):10613-10618(July29,2008)において、腸管のメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）およびメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）が急性実験的大腸炎およびおそらくはヒトＩＢＤ（炎症性腸疾患）の発病において、重要な役割を果たすことが開示されている。その中で「我々はＭＣＨの免疫的中和がＴＮＢＳ誘導性大腸炎の効果的な治療法であることを示した」と開示されている(１０６１６ページ、第一段落)。
【発明の概要】
【０００５】
本願は式Ｉの化合物およびその全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬的に許容される形態を提供する。さらに、本願は式Ｉの化合物を少なくとも一つ、および別の治療剤を適宜少なくとも一つ含む医薬組成物を提供する。最後に、本願はＭＣＨＲ−１調節疾患または障害、例えば、肥満、糖尿病、うつ、不安症などの患者を治療上の有効量の式Ｉによる化合物の投与により処置する方法を提供する。
【０００６】
かくして、本発明によれば、式I：
【化１】
2012505230.tif 000003
［式中：
ＹはＯまたはＳであり；
ＺはＣＨまたはＮであり；
【化２】
2012505230.tif 000004
はフェニルまたは単環式へテロアリールフェニルからなる群から選択され；
Ｒ１は置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式へテロアリールからなる群から選択され；
Ｄは直接の結合、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および４から６員の単環式アミン（Ｎを含むヘテロシクリル基とも呼ぶ）からなる群から選択され、および８員の二環式アミンであり;
Ｗは−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群から選択されるか；
Ｗは直接の結合であるが、この場合、
【化３】
2012505230.tif 000005
が環式または二環式アミンの窒素と結合し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一または異なって水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ポリフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ、−ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換の４から６員の単環式アミンからなる群から独立して選択され（ここで単環式アミンは−ＯＨ、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで適宜置換されたものであってもよく）、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの少なくとも一つは適宜アミノ酸エステルまたはリン酸エステルから選択されるプロドラッグ部位であり、ここでアミノ酸は式
【化４】
2012505230.tif 000006
を有し、Ｒ９はＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキル、例えばｉ−Ｃ３Ｃ７である）；
Ｄが直接の結合である場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルコキシから独立して選択されるか;
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃのいずれか２つは一緒になって環を形成してもよいか；
Ｒ２ａがＯＨの場合、Ｒ２ｂとＲ２ｃは適宜それらが結合する炭素（例えばＤで表される）と一緒になって適宜１個または２個のハロゲン原子（例えばＦ）で置換されたＣ３からＣ７のシクロアルキル環を形成してもよいか、Ｒ２ｂとＲ２ｃは適宜それらが結合する炭素（例えばＤで表される）と一緒になって１,１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランである６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ３とＲ３ａは同一または異なって、水素、ヒドロキシル、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ポリフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ、アミノ基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアミノアルキルからなる群から独立して選択されるか、Ｒ３および／またはＲ３ａは不存在か、Ｒ３またはＲ３ａおよびＤは適宜それらが結合する原子と一緒になって５から７員環、例えば５から７員のヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ４とＲ５は同一または異なって、水素および置換または非置換のＣ３−Ｃ７アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１とＲ１１ａは同一または異なって、水素、置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル［またはヒドロキシ−（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル］、置換または非置換のへテロシクロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキルおよび置換または非置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択される（ここでＲ１１とＲ１１ａおよびそれらが結合したＮ原子は適宜５から７員環、例えば５から７員のヘテロ環を形成してもよい）］の化合物；または医薬的に許容されるその塩または立体異性体またはプロドラッグエステルが提供される。
【０００７】
Ｄおよび／またはＷが直接の結合、または他の部位がＤおよび／またはＷと定義される場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよび／またはＲ２ｃ基は、可能な限り、利用可能な原子価に従って表されることが望ましい。
【０００８】
かくして、本発明の式Iによる化合物は以下を含む
【化５】
2012505230.tif 000007
ここで、ＹとＺはＣ、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択され、この場合、ＹおよびＺの内、少なくとも一つはＣではない；
【化６】
2012505230.tif 000008
ここでＹはＯまたはＳであるか；
【化７】
2012505230.tif 000009
ここで、ＹはＯまたはＳである。
【０００９】
本発明の式Ｉの一つの態様として、式ＩＣ：
【化８】
2012505230.tif 000010
［式中
Ｒ１、Ｙ、Ｚ、
【化９】
2012505230.tif 000011
Ｒ３およびＲ３ａは式Iと同義であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ２ａとＲ２ｂは同一または異なって、単環式アミン上の別の炭素に付加されてもよく、この場合、Ｒ２ａとＲ２ｂは同一または異なって、好ましくはＨ、ＮＲ１１Ｒ１１ａ、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはヒドロキシアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択されてもよく；
Ｒ２ａとＲ２ｂおよびそれらが結合した炭素は、同一または異なって、好ましくはＯＨ、ＣＮまたはオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つから３つの置換基で適宜置換され得る二環式ヘテロシクリルを適宜形成してもよく；
Ｒ２ａとＲ２ｂは同一または異なって一つの炭素に結合してもよい（ここでＲ２ａとＲ２ｂは、適宜環を介して結合し、同一または異なって、好ましくはＯＨ、ＣＮまたはオキソ（＝Ｏ）から独立して選択された１つから３つの置換基で適宜置換されたスピロ環を形成してもよい）］の構造を有する化合物が提供される。
【００１０】
好ましい
【化１０】
2012505230.tif 000012
基の例には
【化１１】
2012505230.tif 000013
【化１２】
2012505230.tif 000014
および
スピロ環、例えば
【化１３】
2012505230.tif 000015
ヘテロ環式アゾ環、例えば
【化１４】
2012505230.tif 000016
または
二環、例えば
【化１５】
2012505230.tif 000017
または
カルバメート、例えば
【化１６】
2012505230.tif 000018
または
アミド、例えば
【化１７】
2012505230.tif 000019
または
ラクタム、例えば
【化１８】
2012505230.tif 000020
または
オキサゾリジノン、例えば
【化１９】
2012505230.tif 000021
が挙げられる。
【００１１】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ１はアリール、好ましくはフェニルであり、これは置換されていてもいなくてもよく、および好ましくはパラ位がハロゲン、例えばＣｌ、またはポリフルオロアルキル、例えばＣＦ３で置換される。
【００１２】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、ＹがＳであり、ＺがＣＨであり、すなわち
【化２０】
2012505230.tif 000022
であるか；
ＹがＳであり、ＺがＮであり、すなわち
【化２１】
2012505230.tif 000023
であるか；
ＹがＯでありＺがＮであり、すなわち
【化２２】
2012505230.tif 000024
であるか；
ＹがＯでありＺがＣＨであり、すなわち
【化２３】
2012505230.tif 000025
である。
【００１３】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
【化２４】
2012505230.tif 000026
はフェニレン、または
【化２５】
2012505230.tif 000027
である単環式ヘテロアリールであるか；
Ｒ３は低級アルコキシ、Ｈ、ハロまたは低級アルキルでありＲ３ａはＨであるか；
ＷはＯか結合であるか、ただし結合である場合、
【化２６】
2012505230.tif 000028
は単環式または二環式アミンの窒素と結合し；または
Ｄは結合またはアルキレン（シクロアルキル、低級アルキルまたはアルキル用の他の置換基で適宜置換されていてもよい）、またはヘテロシクロ（単環式または二環式アミン）であり；
Ｒ２ａはＯＨ、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであるか；
Ｒ２ｂとＲ２ｃはそれぞれ水素またはＲ２ａ基のいずれかであるか；
Ｒ１は
【化２７】
2012505230.tif 000029
である。
【００１４】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ１はフェニルであり、これは置換されていてもいなくてもよく、および好ましくはパラ位でハロゲン、例えばＣｌが置換した
【化２８】
2012505230.tif 000030
であるか、またはＣＦ３といったポリフルオロアルキルで置換された、例えば、
【化２９】
2012505230.tif 000031
であるか、ヘテロアリール、例えば
【化３０】
2012505230.tif 000032
である。
【００１５】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
【化３１】
2012505230.tif 000033
はフェニレン、好ましくは
【化３２】
2012505230.tif 000034
または
【化３３】
2012505230.tif 000035
であるヘテロアリールである。
【００１６】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨである。
【００１７】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ３は低級アルコキシ、好ましくは−ＯＣＨ３、またはＨ、ハロ、または低級アルキル、例えばＣＨ３もしくはＣ２Ｈ５である。
【００１８】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ３ａはＨまたは上と同義のＲ３基のいずれかである。
【００１９】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、ＷはＯまたは直接の結合であり、結合である場合、
【化３４】
2012505230.tif 000036
は単環式または二環式アミンの窒素と結合する。
【００２０】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｄは結合、１つまたは２つのシクロアルキル、低級アルキル、または他のアルキル用の置換基で置換されたアルキレン、または
【化３５】
2012505230.tif 000037
といったヘテロシクロである。
【００２１】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ２ａはＯＨまたは
【化３６】
2012505230.tif 000038
といったヘテロシクロである。
【００２２】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｄは結合、または置換または非置換のＣ１−Ｃ２アルキレンである。
【００２３】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ２ａは低級アルキル、例えばＨ、ＣＨ３、ヒドロキシアルキル、例えば
【化３７】
2012505230.tif 000039
シクロアルキル、例えば
【化３８】
2012505230.tif 000040
シクロアルキルアルキル、例えば
【化３９】
2012505230.tif 000041
ヘテロシクロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えば
【化４０】
2012505230.tif 000042
または
【化４１】
2012505230.tif 000043
ＯＨ、ヘテロシクリル、例えば
【化４２】
2012505230.tif 000044
（ここでＲ２１は低級アルキルである)、
【化４３】
2012505230.tif 000045
【化４４】
2012505230.tif 000046
（ここでＲ９およびＲ１１およびＲ１１ａは独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、例えば
【化４５】
2012505230.tif 000047
である）、もしくはそのＨＣｌ塩、または
【化４６】
2012505230.tif 000048
またはそのＨＣｌ塩、モノ−またはジアルキルアミノヘテロシクリル、例えば
【化４７】
2012505230.tif 000049
（ここで好ましくはアルキルはＣＨ３である）、ＮＲ１１Ｒ１１、例えば
【化４８】
2012505230.tif 000050
ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２、またはヘテロアリール、例えば
【化４９】
2012505230.tif 000051
またはＳＯ２Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３もしくはＣ２Ｈ５、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、例えばシクロプロピルもしくはシクロブチル、またはジハロシクロアルキル、例えば
【化５０】
2012505230.tif 000052
である）である。
【００２４】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ２ｂとＲ２ｃは独立してＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、例えば
【化５１】
2012505230.tif 000053
またはＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３であるか、上と同義のＲ２ａ基のいずれかであるか、不存在である。
【００２５】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
【化５２】
2012505230.tif 000054
は
【化５３】
2012505230.tif 000055
であり；
ＷはＯまたは結合であり、結合である場合、
【化５４】
2012505230.tif 000056
は単環式または二環式アミンの窒素に結合し、ＤはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
【化５５】
2012505230.tif 000057
または結合であるか；
Ｒ２ａは
【化５６】
2012505230.tif 000058
であるか；
Ｒ１は
【化５７】
2012505230.tif 000059
であり；
【化５８】
2012505230.tif 000060
は
【化５９】
2012505230.tif 000061
である。
【００２６】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
【化６０】
2012505230.tif 000062
は−ＯＣＨ３、
【化６１】
2012505230.tif 000063
【化６２】
2012505230.tif 000064
（好ましくは−ＯＣＨ３、
【化６３】
2012505230.tif 000065
）である。
【００２７】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、Ｒ１はアリール、例えば
【化６４】
2012505230.tif 000066
であるか、Ｒ１は
【化６５】
2012505230.tif 000067
であるヘテロアリールであるか；
【化６６】
2012505230.tif 000068
は
【化６７】
2012505230.tif 000069
であるか；
【化６８】
2012505230.tif 000070
は好ましくは
【化６９】
2012505230.tif 000071
であり；
Ｒ３はＨ，低級アルキル、好ましくはＣＨ３、またはアルコキシ、好ましくはＯＣＨ３であり；
Ｒ３ａはＨであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨであり;
Ｄは低級アルキル、例えばＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
【化７０】
2012505230.tif 000072
または結合であり、好ましくは
【化７１】
2012505230.tif 000073
またはヘテロシクロ、好ましくは
【化７２】
2012505230.tif 000074
であり；
Ｒ２ａはヘテロシクリル、例えば
【化７３】
2012505230.tif 000075
ＮＨ２、
【化７４】
2012505230.tif 000076
例えば
【化７５】
2012505230.tif 000077
もしくはＮＨＣＨ３、またはシクロアルキル、例えば
【化７６】
2012505230.tif 000078
【化７７】
2012505230.tif 000079
またはＯＨであり；
Ｒ２ｂとＲ２ｃは独立してＨ、ＣＨ３ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、またはＦであり; 
ＷはＯである。
【００２８】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
Ｒ１は
【化７８】
2012505230.tif 000080
であり；
【化７９】
2012505230.tif 000081
は
【化８０】
2012505230.tif 000082
であり； 
【化８１】
2012505230.tif 000083
は
【化８２】
2012505230.tif 000084
である。
【００２９】
本発明の式Iによる化合物のいくつかの態様では、
Ｒ１は
【化８３】
2012505230.tif 000085
であり；
Ｙは−Ｓ−でＺは−ＣＨ−であるか；Ｙは−Ｏ−でありＺは−ＣＨ−であり；
Ｒ４とＲ５はそれぞれＨであり；
【化８４】
2012505230.tif 000086
は
【化８５】
2012505230.tif 000087
であり；
Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えばＣＨ３Ｏ、またはＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３であり；
Ｒ３はＨまたは上と同義のＲ３ａ基のいずれかであり；
ＷはＯであり；
ＤはＣ１−Ｃ４アルキル、例えば
【化８６】
2012505230.tif 000088
【化８７】
2012505230.tif 000089
であり；
Ｒ２ａはＨ、ＯＨ、ヘテロシクロ、例えば
【化８８】
2012505230.tif 000090
Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、例えば−ＮＨＣＨ３、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、例えば
【化８９】
2012505230.tif 000091
ＳＯ２Ｒ１０（ここでＲ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３またはＣ２Ｈ５である）、
【化９０】
2012505230.tif 000092
Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、例えば
【化９１】
2012505230.tif 000093
【化９２】
2012505230.tif 000094
またはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂとＲ２ｃはＨ、ＯＨ、ＣＨ３といったＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＳＯ２Ｒ１０（ここでＲ１０はＣＨ３またはＣ２Ｈ５といったＣ１−Ｃ４アルキルである）、または
【化９３】
2012505230.tif 000095
から独立して選択されるか、
または上と同義のＲ２ａ基のいずれかであるか；
または上と同義の化合物のＨＣｌ塩またはＴＦＡ塩であるか；
または上と同義の化合物のアミノ酸エステルプロドラッグである（ここでアミノ酸は式
【化９４】
2012505230.tif 000096
を有するかそのＨＣｌ塩であり、Ｒ９はＨ、またはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはｉ−Ｃ３Ｃ７といったＣ１−Ｃ４アルキルである）。
【００３０】
本本発明の化合物例は：
【化９５】
2012505230.tif 000097
【化９６】
2012505230.tif 000098
【化９７】
2012505230.tif 000099
【化９８】
2012505230.tif 000100
【化９９】
2012505230.tif 000101
【化１００】
2012505230.tif 000102
【化１０１】
2012505230.tif 000103
【化１０２】
2012505230.tif 000104
を含む。
【００３１】
本発明のいくつかの態様では、上に記載した式Iを有する化合物を少なくとも一つ含み、医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも一つ含む医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明のいくつかの態様では、下記の他の治療剤と適宜組み合わせた、治療上効果的な投与量の式Iの化合物の投与による、ＭＣＨＲ１調節疾患または障害、例えば肥満、糖尿病、うつ、不安症などの患者の治療に関する方法を提供する。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「低級アルキル」は１から８個の炭素、好ましくは１から６個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素を含み、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アルキル」および「アルク」は、直鎖に１個から２０個の炭素、好ましくは１個から１０個の炭素、より好ましくは１個から８個の炭素を含む炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４-ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４-トリメチルペンチル、ノイル、デシル、ウンデシル、ドデシル、様々な分枝鎖の異性体、および好ましくは置換されたC１-C４アルキル（１つから４つのハロ（例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）およびＣＦ３といった置換基を含む）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリールといった基、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロへテロアルキル、アリールへテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを含む。
【００３４】
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」または「低級シクロアルキル」は、飽和または一部不飽和の（１個または２個の二重結合を含む）１から３個の環（これらのいずれも適宜スピロ置換シクロアルキルであってもよい）を含む環状炭化水素基、例えば環を形成する３から７個の炭素を含み、好ましくは環を形成する３から１０個の炭素を含む単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含み、アリールで記載されたように、それらは１個または２個の芳香環に縮合していてよく、それにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキシニル、
【化１０３】
2012505230.tif 000105
が含まれ、そのいずれも（好ましくはＣ３-Ｃ７置換シクロアルキル）１から４個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはいずれのアルキルの置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３５】
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「シクロアルコキシ」または「低級シクロアルコキシ」は４、５、または６員の酸素を含む飽和した環を表し、それらは例えば
【化１０４】
2012505230.tif 000106
であり、シクロアルキルで定義したいずれの１または２個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３６】
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は置換または非置換の安定な４から７員の単環式環状化合物（飽和でも不飽和でもよい）を表し、それは炭素原子と共に、窒素、酸素または硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子からなる（ここで窒素および硫黄へテロ原子は適宜酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は適宜四級化されていてもよい）。ヘテロ環式環はヘテロ原子または炭素のいずれに付加されていてもよく、それにより安定な構造が構築される。これらのヘテロ環基の例には、以下に限らないが、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホン、オキサジアゾリル、およびKatritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, NY (1984); and Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY (1996)とその引用文献に記載の別のヘテロ環が挙げられる。ヘテロシクロはＦ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩまたはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオの少なくとも一つで適宜置換されていてもよい。
【００３７】
単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アルカノイル」はカルボニル基と結合したアルキルをいう。
【００３８】
単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、好ましくは塩素またはフッ素である。 
【００３９】
「金属イオン」はアルカリ金属イオン、例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム、およびアルカリ土類金属イオン、例えばマグネシウム、カルシウム、亜鉛、アルミニウムをいう。
【００４０】
単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アリール」は単環式または二環式芳香環、例えばフェニル、置換されたフェニルなど、および縮合された基、例えばナフチル、フェナントレニルなどをいう。従って、アリール基は少なくとも一つの環（少なくとも６原子を有する）を含み、最大で５個の環からなり、それに最大で２２個の原子を含み、隣接する炭素原子または適切なヘテロ原子の間に交互に（共鳴する）二重結合を有する。アリール基、例えばフェニルは、以下に限らないが、例えばハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ(Ｏ)ｍ(ｍ=０,１,２)、またはチオールおよび／または本明細書中で定義したアルキルの置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。
【００４１】
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は５または６員の芳香環をいい、それらは１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む。これらの環はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環と縮合していてもよく、Katritzky, A.R. et al., eds. Comprehensive heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, NY (1984); and Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY (1996)およびその引用文献に記載されているように、形成可能なＮ−オキシドを含む。さらに、本明細書中で定義される「ヘテロアリール」は、１つまたはそれ以上の置換基、例えば「アルキル」および「アリール」の定義に含まれる置換基、で適宜置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例として以下が挙げられる：
【化１０５】
2012505230.tif 000107
など。
【００４２】
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「Ｃ１-Ｃ４アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アルアルコキシ」は上記の酸素原子と結合したものを含む。
【００４３】
特に断りがない限り、単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は上記のアルキル、アルアルキルまたはアリール基のいずれかが硫黄原子と結合したものを含む。
【００４４】
本明細書中の用語「ポリハロアルキル」（「ポリフルオロアルキル」または「ペルフルオロアルキル」）は、上で定義した「アルキル」基で２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含むものをいい、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２である。
【００４５】
本明細書中の用語「ポリハロアルキルオキシ」（「ポリフルオロアルキル」または「ペルフルオロアルキル」）は、上で定義した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基で２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含むものをいい、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏである。
【００４６】
本明細書中の用語「ポリハロアルキルオキシ」は「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基で２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基、例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを含むものをいい、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏである。
【００４７】
単独または別の基の一部として本明細書中で用いられる用語「アシル」はカルボニル（Ｃ=Ｏ）基と結合した基をいい、該基は例えば、Ｃ１-Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、Ｃ３-Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシまたはアミノでもよい。
【００４８】
（医薬組成物）
本発明のいくつかの態様によれば、本明細書で記載した式Ｉを有する化合物を少なくとも一つ、および医薬的に許容される希釈剤または担体を少なくとも一つ含む医薬組成物が提供される。本発明中の医薬組成物は、本明細書中で定義される、抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、ＨＤＬ増加薬からなる群から選択される別の治療剤を少なくとも一つ適宜含んでいてもよい。
【００４９】
本発明は、本明細書で記載した式Ｉを有する化合物を少なくとも一つ、および本明細書中で定義される、抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、ＨＤＬ増加薬からなる群から選択される別の治療剤を少なくとも一つ含む医薬混合物も含む。
【００５０】
本発明の１つの態様によれば、インスリン分泌促進物質、インスリン抵抗性改善薬、グルコキナーゼ阻害剤、グルココルチコイド拮抗薬、フルクトース１,６−ビスホスファターゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化薬、インクレチンモジュレーターグルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲδ拮抗薬または作動薬、ＰＰＡＲα／γデュアル作動薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１作動薬、およびＰＴＰ−１Ｂ阻害剤からなる群から抗糖尿病薬が選択される。
【００５１】
本発明の１つの態様によれば、別の治療剤として、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬、 カンナビノイド受容体モジュレーター、成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳＲ）拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、ＣＣＫ作動薬、ＧＬＰ−１作動薬、プレ−プログルカゴン由来ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５拮抗薬；ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター；コルチコトロピン放出因子作動薬、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン受容体モジュレーター、；ベータ３アドレナリン作動薬、甲状腺ホルモン受容体ベータモジュレーター、リパーゼ阻害剤、セロトニン受容体作動薬、モノアミン再取込阻害剤または放出剤、食欲低下薬、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、ＤＧＡＴ阻害剤、レプチン、レプチン受容体モジュレーター、およびカンナビノイド−１受容体逆作動薬／ニュートラルアンタゴニストからなる群から抗肥満薬が選択される。
【００５２】
（使用方法）
本発明の１つの態様によれば、式Ｉの化合物を少なくとも一つを単独、または一つまたはそれ以上の別の抗肥満薬（ここで肥満薬は明細書中に記載のものから選択される）と併用して治療上の有効量を投与する過程を含む、治療が必要な患者の肥満治療の方法を提供する。
【００５３】
本発明の１つの態様に基づき、式Ｉの化合物を少なくとも一つを単独、または一つまたはそれ以上の別の抗糖尿病薬（ここで糖尿病薬は明細書中に記載のものから選択される）と併用して治療上の有効量を投与する過程を含む、治療が必要な患者の糖尿病、特にＩＩ型糖尿病治療の方法を提供する。
【００５４】
本発明の１つの態様によれば、少なくとも一つの式Ｉの化合物の治療上の有効量を投与する患者のうつ治療のための方法を提供する。
【００５５】
本発明の１つの態様に基づき、少なくとも一つの式Ｉの化合物の治療上の有効量を投与する患者の不安症治療のための方法を提供する。
【００５６】
本発明の１つの態様に基づき、式Ｉの化合物を少なくとも一つを治療上の有効量を投与する過程を含む、治療が必要な患者の腸管炎症条件、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病（ＣＤ）を治療するための方法を提供する。
【００５７】
上記の炎症性腸疾患、大腸炎および／またはクローン病などにより引き起こされる腸管炎症の治療における、本発明の式Ｉの化合物の活性の評価は、Kokkotou, E. et al., 「Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation」, Proc. Natl. Acad. Sci., 105(30):10613-10618 (July 29, 2008)で開示されている様々なアッセイを用いて行ってもよい。
【００５８】
（発明の有用性）
本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒトに、種々の症状や障害、以下に限らないが、例えば代謝および摂食障害、さらには代謝障害（例えば、肥満、糖尿病、動脈硬化、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、循環器疾患、変形性関節症、皮膚科疾患、グルコース止血障害、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症、脂質異常、神経性過食症および強迫性摂食障害）；睡眠障害；および精神障害、例えば、うつ、不安症、統合失調症、薬物乱用、認知増強およびパーキンソン病；および 炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、大腸炎および／またはクローン病を治療するために投与され得る。
【００５９】
本発明の化合物は、認知増強剤、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばタクリン）、ムスカリン受容体１作動薬（例えばミラメリン）、ニコチン作動薬、グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）モジュレーターおよび向神経薬（例えばピラセタム、レバチラセタム）の効果を増強するために使用され得る。本発明の化合物と併用されるアルツハイマー病および認知障害の治療薬の例として、ドネペジル、タクリン, レバスチグライン、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、ＳＫチャネルブロッカー、Ｍａｘｉ−ＫブロッカーおよびＫＣＮＱｓブロッカーが挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物は、パーキンソン病の治療に用いられる薬剤の効果を増強するために使用され得る。パーキンソン病の治療に用いられる薬剤としては、例えばレボドパ（ＣＯＭＴ阻害剤と併用されてもされなくてもよい）、抗グルタミン酸薬（アマンタジン、リルゾール）、アルファ−２アドレナリン拮抗薬（例えばイダゾキサン）、オピエート拮抗薬（例えばナルトレキソン）、他のドパミン作動薬または輸送体モジュレーター、例えばロピニロール、またはプラミペキソールまたは神経栄養因子、例えばグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）が挙げられる。
【００６１】
（剤形）          
本発明の化合物は経口剤形で投与することができる。該医薬組成物の剤形には、例えば顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤等といった経口剤形、および例えば注射剤（例えば皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内注射）、点滴、外用剤形（例えば点鼻薬製剤、経皮製剤、軟膏剤など）および坐薬製剤（例えば直腸および膣内坐薬）といった非経口剤形が含まれる。
【００６２】
これらの剤形は製薬過程で通常用いられる公知の技術で製造することができる。詳細な製造過程は以下である。
【００６３】
経口剤形の製造においては、例えば賦形剤（例えばラクトース、スクロース、澱粉、マンニトール等）、崩壊剤（例えば炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（例えばα化澱粉、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）および滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）を活性成分または成分に添加し、得られた組成物を圧縮する。必要ならば、味のマスキング、腸管溶解または徐放のために、圧縮した生成物を公知の技術によりコーティングする。コーティング剤としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびEUDRAGIT（登録商標）（Rohm＆Haas,Germany、メタクリル−アクリルック共重合体）が挙げられる。
【００６４】
注射剤は一般的に以下の方法により製造することができる。活性成分または成分を、水性の媒体（例えば蒸留水、生理食塩水、 リンゲル液等）または油性の媒体（例えばオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、またはプロピレングリコール）と分散剤（例えばTween80（Atlas Powder, U.S.A.）、HCO60（Nikko Chemicals）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール等）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース、転化糖等）および他の添加物と共に溶解、懸濁または乳化する。必要ならば、溶解剤（例えばサリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、安定化剤（例えばヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）および他の添加剤を加えてもよい。
【００６５】
外用剤形の製造は、活性成分または成分を固形、半固形または液状組成物に加工することにより行われる。例えば、固形組成物を製造するためには、活性成分または成分そのもの、またはそれらの賦形剤（例えばラクトース、マンニトール、澱粉、結晶セルロース、スクロース等）、濃厚剤増粘剤（例えば天然ガム、セルロース誘導体、アクリルポリマー等）等との混合物を粉末に加工する。液状組成物は上記の注射剤の製造と大部分において同様の方法で製造することができる。半固形組成物は、好ましくは含水または油性ゲル状または軟膏状で提供される。これらの組成物は、ｐＨ調整剤（例えばカルボン酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例えばp-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等）、その他の添加剤を適宜含んでもよい。
【００６６】
坐薬は、活性成分または成分を油性または水性の組成物（固形、半固形または液状でもよい）に加工することにより、製造することができる。使用できる油性の基剤としては、例えば、長鎖脂肪酸グリセリド［例えばカカオバター、Witepsols（Dinamit-Nobel）等］、中鎖脂肪酸グリセリド［例えばMigriols（Dinamit-Nobel）等］、植物油（例えばゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。水性の基剤としては、例えばポリエチレングリコールプロピレングリコール等が挙げられる。親水性の基剤としては、例えば天然ガム、セルロース誘導体、ビニルポリマーおよびアクリルポリマー等が挙げられる。
【００６７】
（用量）
本発明の医薬組成物の用量は、各活性成分の推奨される投与量に沿って適切に決定され、レシピエント、レシピエントの年齢と体重、現在の臨床状態、投与時間、剤形、投与方法および活性成分の組み合わせ、その他の因子に基づき適切に選択される。例えば、インスリン感受性増強剤の成人の用量は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０５から５ｍｇ／ｋｇ体重）である臨床経口用量範囲、または０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１から１ｍｇ／ｋｇ体重）である臨床非経口用量範囲から選択することができる。異なる活性機序を持つ他の活性成分または成分は、各推奨臨床用量範囲から選択される用量で併用することが可能である。
【００６８】
本発明の医薬組成物における活性成分の割合は、レシピエント、レシピエントの年齢と体重、現在の臨床状態、投与時間、剤形、投与方法および活性成分の組み合わせ、その他の因子に基づき、適切に選択することができる。
【００６９】
（組み合わせ）
本発明は、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の発明中の式Ｉの化合物を単独、または医薬的担体または希釈剤と組み合わせて有効成分として含有する医薬組成物をその範囲に包含する。発明中の化合物は単独、または上述の障害の他の適当な治療剤（例えば抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、ＨＤＬ増加薬、認知増強薬、神経変性の治療に使用される薬物、呼吸状態の治療に使用される薬物、腸障害の治療に使用される薬物、抗炎症薬、抗不安薬；抗うつ薬；抗躁薬；強心配糖体；抗癌剤）と適宜組み合わせて用いることができる。
【００７０】
本発明の医薬的組み合わせは、各活性成分を生理的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と一緒に、または独立して混合することにより、組み合わせて、もしくは別個に製剤化することができる。活性成分が独立して製剤化される場合、各製剤は直ちに希釈剤または同様のものと混合し投与することができるか、それぞれ独立して同時にまたは時間差で同じ対象に投与することができる。故に、かかる別の治療剤は、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）拮抗薬の投与に先駆けて、または同時に、または続いて投与してもよい。
【００７１】
発明中の化合物と組み合わせて使用することができる適当な抗肥満薬の例として、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬、カンナビノイド受容体モジュレーター、成長ホルモン分泌促進物質受容体（ＧＨＳＲ）拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、ＣＣＫ作動薬、ＧＬＰ−１作動薬、および他のプレ−プログルカゴン由来ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５拮抗薬、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子作動薬、ヒスタミン受容体３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリン作動薬、例えばAJ9677（武田／大日本）、L750355（Merck）、またはCP331648（Pfizer）または米国特許番号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983および5,488,064に開示の他の公知のベータ３作動薬、甲状腺受容体ベータモジュレーター、例えばWO 97/21993 (U. Cal SF)、WO 99/00353 (KaroBio)およびWO 00/039077 (KaroBio)に開示の甲状腺受容体リガンド、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットまたはATL-962（Alizyme）、セロトニン受容体作動薬（例えばBVT-933（Biovitrum））、モノアミン再取込阻害剤または放出剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレクス、クロルテルミン、ピシロレクス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下薬、例えばトピラメート（Johnson & Johnson）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）／ＡＸＯＫＩＮＥ（登録商標）（Regeneron）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、またはカンナビノイド−１受容体逆作動薬／ニュートラルアンタゴニスト、例えばSR-141716（Sanofi）またはSLV-319（Solvay）、およびＤＧＡＴ阻害剤、例えばWO 2006/134317 A1 （Astra Zeneca）、WO 2006/044775 A2 （Bayer）、WO 2006/06019020 A1 （第一三共）、WO 2006/082010 A1 （Roche）、WO 2004/047755 A2 （日本たばこ、Tularik)およびWO 2005/0727401 A2 （Amgen、日本たばこ）に記載の薬剤が挙げられる。
【００７２】
発明中の化合物と組み合わせて使用することができる適当な抗糖尿病薬の例として:インスリン分泌促進物質またはインスリン抵抗性改善薬、例えばビグアナイド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲγ作動薬、例えばシアゾリジンジオン、ＰＰＡＲα作動薬（例えばフィブリン酸誘導体）、ＰＰＡＲδ拮抗薬または作動薬、ＰＰＡＲα／γデュアル作動薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、例えばサクサグリプチン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチン、ＳＧＬＴ２阻害剤、例えばダパグリフロジンおよびセルギフロジン、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤および／またはメグリチニド、インスリンおよび／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１作動薬、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤)が挙げられる。
【００７３】
抗糖尿病薬は経口抗高血糖薬、好ましくはメトホルミンまたはフェンホルミンといったビグアナイドまたはその塩、好ましくは塩酸メトホルミンでもよい。抗糖尿病薬がビグアナイドの場合、発明中の化合物は、ビグアナイドとの重量比が０．００１:１から約１０:１、好ましくは０．０１:１から約５:１の範囲で用いられ得る。
【００７４】
抗糖尿病薬はまた、好ましくはスルホニルウレア、例えばグリブリド（別名グリベンクラミド）、グリメピリド（米国特許番号4,379,785に開示）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、他の既知のスルホニルウレア、またはベータ細胞のＡＴＰ依存性チャネルに作用する抗高血糖薬、好ましくはグリブリドおよびグリピジドであり、これらは同一または異なる経口剤形で投与され得る。経口抗糖尿病薬はまた、グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（米国特許番号4,904,769に開示）またはミグリトール（米国特許番号4,639,436に開示)でもよく、これらは同一または異なる経口剤形で投与され得る。
【００７５】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬、例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬または他のインスリン抵抗性改善薬（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン感受性を増強する効果を有する）、例えばロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許番号5,594,016に開示)、Glaxo-Wellcome’s GL-262570、エングリタゾン（CP-68722、Pfizer）またはダルグリタゾン（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（第一三共／WL）、NN-2344（Dr. Reddy/NN)、またはYM-440（アステラス)、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて用いられ得る。
【００７６】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲα／γデュアル作動薬、例えばMK-767／KRP-297（Merck／杏林；Yajima, K. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284:E966-E971 (2003)に記載）、AZ-242（テサグリタザル；Astra-Zeneca；Ljung, B. et al., J. Lipid Res., 43:1855-1863 (2002)に記載）；ムラグリタザル；または米国特許番号6,414,002に記載の化合物と組み合わせて用いられ得る。
【００７７】
本発明の化合物は、抗高脂血症薬、または動脈硬化の治療に使用される薬剤と組み合わせて用いられ得る。脂質低下薬の例として、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、以下に限らないが、メバスタチンおよび米国特許番号3,983,140に開示のその関連化合物、ロバスタチン（メビノリン）および米国特許番号4,231,938に開示のその関連化合物、プラバスタチンおよび米国特許番号4,346,227に開示のその関連化合物、シンバスタチンおよび米国特許番号4,448,784と4,450,171に開示のその関連化合物が挙げられる。本発明で用いられる他のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、以下に限らないが、米国特許番号5,354,772に開示のフルバスタチン、米国特許番号5,006,530と5,177,080に開示のセリバスタチン、米国特許番号4,681,893、5,273,995、5,385,929および5,686,104に開示のアトルバスタチン、米国特許番号5,011,930に開示のピタバスタチン（日産／第一三共のニバスタチン（NK-104）またはイタバスタチン）、米国特許番号5,260,440に開示の塩野義−Astra/Zeneca  ロスバスタチン（ビサスタチン（ZD-4522））および米国特許番号5,753,675に開示の関連するスタチン、米国特許番号4,613,610に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、PCT出願WO 86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許番号4,647,576に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、SearleのSC-45355（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸、PCT出願WO 86/07054に開示のメバロノラクトン誘導体のイミダゾールアナログ、仏国特許番号2,596,393に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパンリン酸誘導体、欧州特許出願番号0221025に開示の２,３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許番号4,686,237に開示のメバロノラクトン誘導体のナフチルアナログ、例えば米国特許番号4,499,289に開示のようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願番号0142146A2に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、および米国特許番号5,506,219と5,691,322に開示のキノリンとピリジン誘導体が挙げられる。さらに、発明中の使用に適した、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の阻害に有用なリン酸化合物がGB 2205837に開示されている。
【００７８】
本発明での使用に適したスクワレン合成酵素阻害剤は、以下に限らないが、例えば米国特許番号5,712,396に開示のα−ホスホノ−スルホン酸、Biller et al., J. Med. Chem., 31:1869-1871 (1998)に開示の、例えばイソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホン酸、および他の既知のスクワレン合成酵素阻害剤、例えば米国特許番号4,871,721と4,924,024およびBiller, S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)に開示のものが挙げられる。
【００７９】
さらに、本発明での使用に適した他のスクワレン合成酵素阻害剤として、例えばOrtiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)に開示のテルペノイドピロリン酸、Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976)に開示のファルネシル二リン酸アナログＡおよびプレスクワレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109:5544 (1987)に報告されたホスフィニルホスホン酸、およびCapson, T.L., Ph.D. dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.に報告されたシクロプロパンが挙げられる。
【００８０】
本発明での使用に適した他の脂質低下薬として、以下に限らないが、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートおよびその同類のもの、プロブコール、および米国特許番号3,674,836に開示の関連化合物、好ましくはプロブコールとゲムフィブロジル、胆汁酸捕捉剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-Sephadex（SECHOLEX（登録商標）、ポリセキシド）およびコレスタゲル（第一三共／Geltex）、およびLIPOSTABIL（登録商標）（Rhone-Poulenc）、EISAI（登録商標）E-5050（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（SPC、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺三菱製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American  Cyanamid  CL-277,082とCL-283,546（尿素誘導体として販売）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許番号4,759,923に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、米国特許番号4,027,009に開示の４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン、および他の既知の血清コレステロール低下薬が挙げられる。
【００８１】
他の脂質低下薬は、ＡＣＡＴ阻害剤（これらは抗動脈硬化活性も有する）でもよく、例えば、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999) (Avasimibe); Nicolosi et al., 「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998); Ghiselli, G., 「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998); Smith, C. et al., 「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diohenylole ACAT inhibitor」, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); Krause, B.R. et al., Chapter 6:  「ACAT Inhibitors:  Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals」, Inflammation:  Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al., 「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Curr. Med. Chem., 1(3):204-225 (1994); Stout et al., 「Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenylN′-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995),herosclerosis activy)に開示のもの、またはTS-962（大正製薬)、およびF-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085およびYIC-C8-434が挙げられる。
【００８２】
脂質低下薬はＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーターでもよく、例えば、MD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）が挙げられる。脂質低下薬はコレステロール吸収阻害剤でもよく、好ましくはSchering-PloughのSCH48461（エゼチミブ）、およびAtherosclerosis, 115:45-63 (1995)およびJ. Med. Chem., 41:973 (1998)に開示されたものである。
【００８３】
他の脂質薬または脂質調節薬はコレステロール転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤でもよく、例えばPfizerのCP-529,414、およびWO/0038722とEP 818448（Bayer）およびEP 992496に開示されたもの、およびPharmaciaのSC-744とSC-795、およびCETi-1とJTT-705である。
【００８４】
脂質低下薬は回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤でもよく、例えば、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示されたものである。本発明で組み合わせて使用され得るクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば米国特許番号5,447,954に開示されたものである。  
【００８５】
他の脂質薬はまた、WO 00/30665で開示されたようなフィトエストロゲン化合物、例えば単離大豆タンパク、大豆タンパク濃縮物、または大豆粉、およびゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエコールといったイソフラボン、またはWO 2000/015201に開示のフィトストレール、フィトスタノールまたはトコトリエノール；EP 675714に開示のようなベータラクタムコレステロール吸収阻害剤；ＬＸＲ作動薬、ＰＰＡＲα作動薬および／またはＦＸＲ作動薬といったＨＤＬアップレギュレーター；EP 1022272に開示のようなＬＤＬ異化促進剤；DE 19622222に開示のようなナトリウム−プロトン交換阻害剤；米国特許番号5,698,527およびGB 2304106に開示のようなＬＤＬ−受容体誘導剤またはステロイド配糖体；ベータカロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールといったWO 94/15592に開示のような抗酸化剤、およびビタミンＣ、および葉酸、葉酸塩、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＥといった抗ホモシステイン剤；WO 97/35576に開示のイソニアジド；WO 97/48701に開示のコレステロール吸収阻害剤、HMG-CoA合成酵素阻害剤、またはラノステロール脱メチル化酵素阻害剤；脂質異常の治療に使用されるＰＰＡＲδ作動薬；またはWO 2000/050574に開示のステロール調節エレメント結合タンパク−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、例えば、セラミドなどのスフィンゴ脂質、中性スフィンゴミエリナーゼ（Ｎ−ＳＭａｓｅ）またはその断片でもよい。好ましい脂質低下薬はプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミブ、ナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。
【００８６】
発明中の化合物は抗高血圧薬と組み合わせて使用してもよい。発明中の化合物と組み合わせて使用する適切な抗高血圧薬の例として、ベータアドレナリンブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ−タイプおよび／またはＴ−タイプ；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えばシタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許番号5,612,359と6,043,265に開示の化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えばWO 00/01389に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート）、およびナイトレートが挙げられる。
【００８７】
ＭＣＨＲ１拮抗薬は肥満に伴う他の疾患、例えば睡眠障害の治療にも有効となり得る。それ故、本発明に記載の化合物は睡眠障害の治療剤と組み合わせて使用可能である。本発明の化合物と組み合わせて使用する睡眠障害の適切な治療剤としては、例えば、メラトニンアナログ、メラトニン受容体拮抗薬、ＭＬ１Ｂ作動薬、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体モジュレーター、ドパミン作動薬およびオレキシン受容体モジュレーターが挙げられる。
【００８８】
ＭＣＨＲ１拮抗薬は薬物乱用または中毒障害を軽減または回復させ得る。それ故、カンナビノイド受容体モジュレーターと共に中毒障害の治療に使用される薬剤は要求量を減少させる、または現在の中毒障害の治療薬の有効性を改善し得る。薬物乱用または中毒障害の治療に用いられる薬剤の例は：選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、メタドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオンである。
【００８９】
ＭＣＨＲ１拮抗薬は不安症またはうつを軽減し得る；それ故、本発明に記載の化合物は抗不安症薬または抗うつ薬と組み合わせて使用可能である。本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な抗不安症薬の例は、ベンゾジアゼピン（例えばジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ハラゼパム、およびプラゼパム）、５ＨＴ１Ａ受容体作動薬（例えばブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン）、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬である。
【００９０】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な抗うつ薬のクラスの例は、ノルエピネフリン再取込阻害剤（３級および２級３環系アミン）、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩｓ）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡｓ）（モクロベミド）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩｓ）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、アルファアドレナリン受容体拮抗薬、および非定型抗うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン）である。
【００９１】
一般的な抗精神病薬とＭＣＨＲ１拮抗薬の組み合わせはまた、精神病または躁病の治療における症状の軽減を促進し得る。さらに、かかる組み合わせは症状の迅速な軽減を可能にし、抗精神病薬を用いた慢性的な治療の必要性を減少させ得る。かかる組み合わせはまた、有効な抗精神病薬の投与要求量を減少させ、慢性的な抗精神病治療で頻発する運動機能障害発症の可能性を減少させ得る。
【００９２】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な抗精神病薬の例は、例えば、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環式ジベンザゼピン（クロザピン、オランゼピンおよびアリピプラゾール)、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）およびインドロン（モリンドロン）クラスの抗精神病薬である。本発明の化合物との組み合わせで潜在的な治療的価値がある他の抗精神病薬として、例えばロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。 
【００９３】
本発明の化合物と一般的な抗精神病薬との組み合わせはまた、躁病に関して上で記載したように、統合失調症の治療において治療効果を増強し得る。本明細書中の統合失調症は、例えば偏執傾向、混乱、緊張、未分化型および残遺型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害および精神病性障害であるが、特定はされない。本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切な抗精神病薬の例は、例えば上記の抗精神病薬、およびドパミン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬および５ＨＴ２Ａ／ドパミン受容体拮抗薬または部分作用薬（例えばオランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）である。
【００９４】
（製造方法）
本発明の化合物は有機合成分野の当業者により複数の経路で以下に記載の方法と合成有機化学分野の周知の方法または当業者による変法を共に用いて製造することができる。
好ましい方法は、ただし限定はしないが、以下に記載される。ここで引用される全ての参考文献は、引用により内容全体を参考としてここに取り込むものとする。
【００９５】
式Ｉの新しい化合物は本セクションに記載の反応および技術で製造することができる。反応は使用した試薬および物質に適した溶媒中で行われ、受けている変換に最適である。また、以下の合成方法の記述において、全ての提案された反応条件、例えば溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程は反応の標準的な条件として選択されたと当業者に容易に認識されるべきであると理解されるべきである。有機合成分野の当業者には、指示分子の種々の部位における機能性が提案された試薬および反応に適合していなければならないと理解される。指定のクラスに分類される全ての式Ｉの化合物が記載の方法に必要とされる反応条件に適合しているわけではない。置換基に対するかかる制限は、反応条件に適合しているが、当業者に自明であり、変法が用いられるべきである
【００９６】
スキーム１に統括したように、式Ｉの化合物は２個の一般的な経路により製造され得る。最初のアプローチ（反応式（１））は、化学式１（Ｘ＝ハロゲン、ＴｓＯ、ＭｓＯ、ＯＨまたはアルコキシ（エステル用））の化合物のアルキル化またはアシル化を伴い、式Ｉの中心の二環式核を生成する。反応式（２）は、化学式３（Ｌ＝Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲンまたはＯＴｆ）のアリール化剤による、前もって形成された中心の二環式核を含む化学式２の化合物のアリール化を伴う別のアプローチを表す。製造する特定の式Ｉの化合物に依存して、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ３ａおよび特に置換基
【化１０６】
2012505230.tif 000108
は、式Ｉの核構造の形成前に完成または形成後に同化し得る。
【００９７】
スキーム１
【化１０７】
2012505230.tif 000109
スキーム１の反応式（１）による式Ｉの化合物の合成を、スキーム２、３、４、５に記載の方法により具体的に示す。スキーム２に示したように、式Ｉの化合物の右手部分を形成するアリールまたはヘテロアリールアミン（化学式８）は、ＥｔＯＨなどの溶媒中でＰｄ／Ｃなどの触媒を用いた触媒的水素添加反応、またはＥｔＯＡｃなどの溶媒中でＳｎＣｌ２を用いた還元反応により、式７のニトロ芳香族化合物を還元することにより合成してもよい。式４の対応するフェノールまたはアニリンを、式９の適切なアルキル化剤により、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＬＤＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で、当業者に周知の方法を用いてアルキル化することにより製造され得る。または、ＷがＯまたはＮ（Ｒ６）である式７の化合物は、式５の化合物を、前もって合成した式１０の化合物（ここでＷはＯである）のナトリウム塩または式１０の適切な化合物（ここでＷはＮ（Ｒ６）である）と共にＤＭＦなどの溶媒中で加熱することにより製造され得る。Ｗが結合であり
【化１０８】
2012505230.tif 000110
が単環式または二環式アミンの窒素と結合している式７の化合物は、式５の化合物を式１０ａの化合物と共にＤＭＦなどの溶媒中で加熱することにより製造され得る。
【００９８】
スキーム２
【化１０９】
2012505230.tif 000111
スキーム３は式Ｉの左手部分を形成するカルボン酸（式１）の合成を表す。式１７のカルボン酸（ここでＸａはＢｒまたはＣｌである）は、対応する式１７のカルボン酸（ここでＸはＨである）をＨＭＤＳによりエステル化し、続いてＡＩＢＮ、（ＰｈＣＯ２）２または光照射により開始されるＮＢＳまたはＮＣＳを用いたハロゲン化を行い、その後４Ｎ  ＨＣｌにより加水分解することにより製造され得る。または、式１７のカルボン酸（ここでＸａはＢｒまたはＣｌである）は、対応する式１７のカルボン酸（ここでＸａはＯＨである）を、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、Ｐｈ３ＰＢｒ２、Ｐｈ３／Ｃｌ２、ＨＣｌまたはＨＢｒなどの試薬を用いてハロ−脱ヒドロキシル化することにより製造され得る。式１７のカルボン酸（ここでＸａはＨまたはＯＨである）は市販であるか、市販の式１６のアルデヒドを臭素で処理し、続いてボロン酸とスズキカップリングを行い、過マンガン酸カリウム、塩化ナトリウム、ジョーンズ試薬、酸化銀などの酸化剤を用いて一般的な酸化反応を行うことにより製造され得る。または、式１７のカルボン酸（ここでＸａはＨまたはＯＨである）は、式１５のエステルをＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基を用いてＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの溶媒中でけん化し、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４を用いて酸性化することより合成され得る。式１５のエステルは市販であるか、スズキ反応により式１４の化合物から合成され得る。式１４の化合物は市販であるか、市販の式１２の化合物（Ｒ＝Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３またはＣ２Ｈ５）から直接ブロム化、または市販の式１３の化合物からザンドマイヤー反応により産生され得る。
【００９９】
スキーム３
【化１１０】
2012505230.tif 000112
または、式１５のエステルは、スキーム４に例示したように、当業者に周知の合成変換を用いた既存のＲ１を有する５員のヘテロ環を形成する環化により合成され得る。式１５のオキサゾールエステル（ここでＹがＯでありＺがＮでありＸａがＨ、ＯＨ、アルコキシ（エステル用）である）は、アシルアミノ酸をオキサルクロリドと反応させ、続いてアルコールを加えることにより製造され得る（Crooks et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2335 (1995)）。
【０１００】
スキーム４
【化１１１】
2012505230.tif 000113
スキーム５は、当業者に周知の種々のアミド形成につながる方法の一つ、例えば限定はしないがＥＤＣ、ＤＩＣ、ＰｙＢｏｐまたはＢＯＰ−Ｃｌを用いた式８の芳香族アミンと式１７のカルボン酸間のアミド結合形成、およびそれに続く式１の化合物の式Ｉの化合物への変換を示す。式Ｉの化合物は、式１の化合物における分子内アルキル化またはアシル化により製造され得る。適切な反応条件は、式１の化合物をＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＦ、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮｅｔおよびＮａＯＨ／Ｂｕ４ＮＢｒ（ここでＸａ＝ハロゲン、ＯＴｓ、ＯＭｓ、アルコキシ（エステル用））などの塩基の存在下、ＥＤＣまたはＰｙＢｏｐなどのカップリング条件、またはＸ＝ＯＨでのミツノブ条件を用いて、撹拌により構成される。さらに、Ｘ基とハロゲン、ＯＴｓ、ＯＭｓ、アルコキシ（エステル用）およびＯＨとの相互変換は、当業者に周知の種々の方法の一つにより可能である。
【０１０１】
スキーム５
【化１１２】
2012505230.tif 000114
スキーム６は、スキーム１の別のアプローチ２による式Ｉの化合物の合成を概説する。式Ｉの化合物は、モレキュラーシーブを含んだＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、Ｃｕ（ＯＡｃ）２の存在下で式３（Ｌ＝Ｂ（ＯＨ）２）のアリールボロン酸を用いた、または式３ａ（Ｌ＝ハロゲン、ＯＴｆ）のアリールハロゲン化物を用いてＣｕＩまたはＰｄと適切なリガンドとの複合体により触媒される、式２の化合物のアリール化により製造されてもよい。式２の化合物は、アンモニアを用いた式１７の酸（Ｘａはハロゲン、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＨまたはアルコキシ（エステル用））のアミド形成およびそれに続く分子間アルキル化またはアシル化により、スキーム４に記載の以下の方法を用いて生成され得る。式３のアリールボロン酸（Ｌ＝Ｂ（ＯＨ）２）は市販であるか、市販の式３ａの化合物（Ｌ＝ハロゲン）をＴＨＦなどの溶媒中でｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いてＢ（ＯＭｅ）３を加え塩酸で加水分解することか、または式３ａの化合物（Ｌ＝ハロゲン、ＯＴｆ）を二ホウ酸２４と共にＰｄ触媒の存在下で撹拌し、続いて塩酸の存在下でベンズアルデヒドとエステル転移反応を行うことにより合成され得る。本アプローチによる式Ｉの化合物の合成において、式３の置換基
【化１１３】
2012505230.tif 000115
が保護基により保護されたＷに置き換えられたとき（ただしＷは、式３の化合物の式Ｉの化合物への変換後に、当業者に周知の方法のより順に脱保護され、アルキル化されて産生付属物
【化１１４】
2012505230.tif 000116
となる）、反応速度は大幅に促進されることに留意すべきである。
【０１０２】
スキーム６
【化１１５】
2012505230.tif 000117
（プロドラッグ、塩、立体異性体および同位体）
用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書中の用語「プロドラッグエステル」には、当業者に周知の方法を用いて、一つまたはそれ以上の式Ｉのヒドロキシルがアルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤またはホスホリル化剤と反応して生成した酢酸エステル、ピルビン酸エステル、炭酸メチル、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステルおよびその同類のものにより形成されるエステルおよびカーボネートが含まれる。
【０１０３】
かかるプロドラッグエステルは、例えば
【化１１６】
2012505230.tif 000118
である。
【０１０４】
用語「プロドラッグエーテル」にはリン酸アセタールおよびＯ−グルコシドの双方が含まれる。かかるプロドラッグエーテルの代表例として、例えば
【化１１７】
2012505230.tif 000119
が挙げられる。上の式中、ＲはアルキルまたはＨ、およびＲａはＨ、アルキルまたはベンジルである。
【０１０５】
式Ｉの化合物は塩として表されてもよく、これらも本発明の範囲に包含される。好ましくは、医薬的に許容される（すなわち無毒性、生理的に許容可能な）塩である。式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも一つの塩基中心を有すると、それらは塩を形成することができる。これらは、例えば強力な無機酸、例えば鉱酸（例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素化酸）、有機カルボン酸、例えば１から４個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸（例えば置換または非置換の酢酸（例えばハロゲンで置換されたクロロ酢酸）、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えばアスコルビン酸、 グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸またはリジンまたはアルギニン）、または安息香酸）、または有機硫酸、例えば置換（例えばハロゲンにより）または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリール硫酸、例えばメチル−またはｐ−トルエン−硫酸と共に形成される。対応する酸付加塩は、必要なら、別の塩基中心を有するように形成し得る。少なくとも一つの酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物はまた、塩基と塩を形成し得る。適切な塩基付加塩は、例えば、金属塩（例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニア、有機アミン（例えばモルフォリン、チオモルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチル−プロピルアミンまたはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ、ジまたはトリエタノールアミン）との塩である。さらに、対応する分子内塩が形成され得る。医薬的に不適切であるが使用可能な塩として、例えば、式Ｉの遊離化合物または医薬的に許容されるその塩の単離または精製に使うものもまた含まれる。
【０１０６】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩として、例えば一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
【０１０７】
酸性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩として、例えばナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合、純粋または実質的に純粋な形のいずれかで考慮されている。本発明の化合物は、いずれの１個のＲ置換基を含むいずれの炭素原子においても非対称中心を有し得る。その結果、式Ｉの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態で存在し得る。製造工程においては、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーが出発物質として利用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマーが生成物として製造されるときは、一般的な方法、例えばクロマトグラフィや分別再結晶で単離することができる。
【０１０９】
本発明は、発明中の化合物に存在する原子の全ての同位体を包含すると意図されている。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例としては、限定はしないが、水素の同位体はジュウテリウムおよびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃと１４Ｃを含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な技術を用いて、または適切な同位体標識試薬を非標識試薬の代わりに使用し本発明に類似の工程を用いて、一般的に製造し得る。
【０１１０】
（略語）
以下の略語が本発明で用いられる：
Ph＝フェニル
Bn＝ベンジル
t-Bu＝４級ブチル
Me＝メチル
NBS＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
NCS＝Ｎ−クロロコハク酸イミド
EDC＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  ＨＣｌ
DIC＝２−ジメチルアミノイソプロピルクロリド  ＨＣｌ
PyBop＝ｐｕｒｕｍ
BOP-Cl＝塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸
MCPBA ＝
OTs＝Ｏ−トシル
OMs＝Ｏ−メシル
Tf＝トリフレート
AIBN＝２,２’−アゾビスイソブチロニトリル
Et＝エチル
TMS＝トリメチルシリル
TBS＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
THF＝テトラヒドロフラン
Et2O＝ジエチルエーテル
EtOAc＝酢酸エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
MeOH＝メタノール
EtOH＝エタノール
i-PrOH＝イソプロパノール
HOAcまたはAcOH＝酢酸
TFA＝トリフルオロ酢酸
i-Pr2NEt＝ジイソプロピルエチルアミン
Et3N＝トリエチルアミン
DMAP＝４−ジメチルアミノピリジン
NaBH4＝水素化ホウ素ナトリウム
n-BuLi＝ｎ−ブチルリチウム
Pd/C＝パラジウム炭素
KOH＝水酸化カリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
LiOH＝水酸化リチウム
K2CO3＝炭酸カリウム
NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム
Ar＝アルゴン
N2＝窒素
min＝分
hまたはhr＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
RT＝室温
satまたはsat’d＝飽和
aq.＝水
TLC＝薄層クロマトグラフィ
HPLC＝高速液体クロマトグラフィ
LC/MS＝高速液体クロマトグラフィ／質量分析
MSまたはMass  Spec＝質量分析
NMR＝核磁気共鳴
mp＝融点
B＝ボロン
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例はこれらに限定されないが、本発明の好ましいいくつかの態様を分かり易く説明するために提供される。
【０１１２】
特に断りがない限り、以下のＨＰＬＣ法を分析に用いた。ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  Ｓ５  カラム  ５μ  ４．６  ｘ  ５０ｍｍ（４分間濃度勾配、流速４ｍＬ／分、１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％ Ｈ３ＰＯ４から９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％Ｈ３ＰＯ４、濃度勾配の終了後１分間ホールド、２２０ｎｍでＵＶ検出）
【０１１３】
ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＬｕｎａＡｘｉａカラムを用いたプレパラティブＨＰＬＣにおいては、１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡから９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの適当な混合物を用いたメタノール勾配による溶出を行った。必要に応じて、１０％ＭｅＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡと９０%ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの混合物を用いた。試料に酸感受性の分子が含まれている場合、ＴＦＡは不含とした。
【０１１４】
質量分析ではＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析計を用いた。典型的な条件は４．６×５０ｍｍのＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）逆相Ｃ１８カラム、４分間の１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡから９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡの勾配で１分間保持；流速４ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出２２０ｎｍである。
【０１１５】
実施例１
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ[３，２−ｃ]ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１１８】
2012505230.tif 000120
パート  Ａ．５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド
【化１１９】
2012505230.tif 000121
米国公開公報番号２００６／０１９９８３６に記載の製造法に基づき、Ｂｒ２（３．６７ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（８．５５ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５９．４ｍＬ）に０℃で２０分かけて滴下して加えた。反応液を徐々に室温に昇温し、２時間撹拌した。得られた茶／赤色の溶液を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、１．５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４、およびブラインで洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）で精製し、表題化合物１３．９ｇ（収率７２％）を褐色の固形物として得た： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 2.54 (s, 3 H);ＨＰＬＣ保持時間:２．７１８分 ;LCMS (ES): m/z 207 [M+H]+。
【０１１６】
パートＢ．  ５−（４−クロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド
【化１２０】
2012505230.tif 000122
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６３ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液と２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１９．５１ｍｌ、３９．０ｍｍｏｌ）溶液を順にパートＡの化合物（５．０００ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）に加えた。室温で５分間撹拌後、４−クロロフェニルボロン酸（３．８１ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）の脱気したＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）溶液を加えた；反応液が入ったフラスコをアルゴンでパージし９０℃で３時間過熱した。冷却後すぐに反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過した。有機層を分離後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から２５：７５）で精製し、表題化合物３．６５ｇ（収率７５％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.95 (1 H, s), 7.50 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1 H, s), 2.52 (3 H, s);ＨＰＬＣ保持時間:３．６３１分 ; LCMS (ES): m/z 237 [M+H]+。
【０１１７】
パートＣ．５−(−４−クロロフェニル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸
【化１２１】
2012505230.tif 000123
パートＢの化合物（３．５００ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（６．０９ｍＬ、１５．２３ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１．５８６ｍＬ、１５．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４８ｍＬ）０℃混合液に、亜塩素酸ナトリウム（２．２５７ｇ，１９．９６ｍｍｏｌ）水溶液（２０．３ｍＬ）を滴下して２時間かけて加えた。反応液を徐々に室温に昇温し、７時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（０．１８６ｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。生じた固相を濾過し、水でよく洗浄後に減圧乾燥し、表題化合物３．６０ｇ（収率９１％）を薄黄色の固形物として得、さらに精製することなく次に用いた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (1 H, s), 7.73 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.56 (3 H, m), 2.48 (3 H, s);ＨＰＬＣ保持時間：３．４７１分 ; LCMS (ES): m/z 253 [M+H]+。
【０１１８】
パートＤ．３−(ブロモメチル）−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
【化１２２】
2012505230.tif 000124
パートＣの生成物（１．０００ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３．４１ｍＬ）懸濁液に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．５０４ｍＬ、２．３７４ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をＣＣｌ４（３．４１ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（０．７０４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（０．０３２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、還流した。１時間後、ＮＢＳ（０．１７６ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をさらに追加し、反応物を１時間還流した。反応液を冷却し、濾過、濃縮した。その残渣をＴＨＦ（４．０ｍＬ）と４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）の混合物で回収し、１０分間還流した。室温に冷却後、溶媒を除去して得られたオレンジ色の油状物をエーテル（３×２５ｍＬ）でトリチュレート後に減圧乾燥し、表題化合物８０５ｍｇ（収率６１％）を薄黄色の固形物として得た。この物質はさらに精製することなく次に用いた。：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.54 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 4.97 (2 H, s);ＨＰＬＣ保持時間：３．９１０分 ; LC MS (ES): m/z 251 [M-HBr+H]+.。
【０１１９】
パート．Ｅ  ３−(クロロメチル)−５−(４−クロロフェニル)−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１２３】
2012505230.tif 000125
パートＤの化合物（２．００ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１．３４ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）（米国公開公報番号２００７／００９３５０９  Ａ１記載の方法で製造）とＥＤＣ（１．１６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．２ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、さらに減圧下で濃縮することにより、表題化合物２．７ｇを褐色の粗精製物として得、さらに精製することなく次に用いた（ただし必要ならフラッシュクロマトグラフィにより精製可能である）：ＨＰＬＣ保持時間：３．９１０分 ; LCMS (ES): m/z 480 [M+H] +。
【０１２０】
パートＦ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１２４】
2012505230.tif 000126
パートＥの化合物（２．７０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．８３４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、生じた固体を吸引濾過で回収した。得られた黄色の固形物をＭｅＯＨ（５×２５ｍＬ）、続いてエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレート後、真空下で風乾し、表題化合物１．５３ｇ（収率５６％）を黄色の固形物として得、さらに精製は行わなかった：1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.50 - 7.57 (m, 3 H),  7.24 (s, 1 H) 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 1.23 (s, 6 H).  ＨＰＬＣ保持時間：３．８９３分 ; LCMS (ES): m/z 444 [M+H] +。
【０１２１】
実施例２−１８
以下の実施例は実施例１記載の方法により製造された。表で示した場合または以下に記載の方法を除き、ＮＨ２Ａｒ（８）またはＮＨ２ヘテロアリール（８）は米国公開番号２００７／００９３５０９Ａ１に基づいて製造された。
【０１２２】
アニリン１
（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノール
【化１２５】
2012505230.tif 000127
パート  Ａ．  ２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン
【化１２６】
2012505230.tif 000128
Calverley,M.J. et al.，Terrahedron Lett.,43:4609(1987)記載の方法に従い、臭素（２１．７２ｍＬ、４２２ｍｍｏｌ）を５分間かけて１−シクロプロピルエタノン（３４．４４ｇ、４２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。得られた暗橙色の溶液を１０℃以下で５０分間撹拌することにより、溶液が無色になった。混合物を氷浴から取り出し、さらに２０℃で０．５時間撹拌した；これに３０ｍｌの水を加えた。さらに１５分間撹拌後、反応物を９０ｍｌの水で希釈してから２００ｍＬのＥｔ２Ｏ（４ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。これを濾過およびロータリーエバポレーターで濃縮し、粗生成物を無色の油状物として得た。続いてこれを１３ｍｍ  Ｈｇで蒸留し、４０．９ｇの２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンを沸点５８−６２℃の無色の油状物として得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.03 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 4.00 (s, 2H)。
【０１２３】
パートＢ．１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノン
【化１２７】
2012505230.tif 000129
４−ニトログアヤコールカリウム塩水和物（３３１．７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）とパートＡで製造した２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（２９．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３１０ｍＬ）懸濁液（橙色）を８０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により、生成物の変換が完了していることを確認した。得られた黄色の混合物を水（９３２ｍＬ）で希釈し、４時間撹拌し、混合物を２０℃まで冷却した。これを濾過し、１５０ｍＬ  Ｈ２Ｏで３回洗浄して得た黄色の濾過ケークを風乾し、３４．６ｇの１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノンを薄黄色の固形物として得た。  Ｍ．Ｐ．１１２−１１３℃  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95-1.03 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),  4.86 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 205.2, 152.7, 149.1, 117.3, 111.6, 106.9, 73.5, 56.3, 17.1, 12.0.  ＨＰＬＣ：保持時間５．８分、９８．７％ＡＰＩ；ＺＯＲＢＡＸ（登録商標） カラムＳＢ  Ｃ１８  ４．６Ｘ７５ｍｍ；流速２．５ｍｌ／分；勾配溶媒系：１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ、８分（Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ＝０．２％Ｈ３ＰＯ４；Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ＋０．２％ Ｈ３ＰＯ４）、２２０ｎｍで検出。  LC/MS: m/e 252.3 (M+H);４分間勾配; 保持時間２．３５分。
【０１２４】
パートＣ．（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（パートＣ  （Ｒ）−アルコール）
【化１２８】
2012505230.tif 000130
パートＣ．製造法（１）
パートＢで製造した１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノン（３４．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５６ｍＬ）懸濁液（黄色）にＮａＢＨ４（３．１ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて加えた。氷浴から取り出した後、反応物の温度が２０℃を超えないようにしながら３５分間撹拌した。この間、反応物の色は次第に濃い黄色になった。撹拌した反応物は氷浴で〜１０℃に冷却し、ＨＯＡｃ（１２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）をＨ２ガスの生成が最小限になるようにゆっくりと注意深く加えた。ガスの生成の停止から０．５時間撹拌後、得られた黄色の懸濁液をロータリーエバポレーターを用いて３００ｍＬのＥｔＯＨを除去しながら減圧濃縮した。これを濾過、水で洗浄後、風乾し、薄黄色の固形物（２８．７ｇ）を得た。前述のように濾過後、引き続き濾液をさらに濃縮してほとんどのＥｔＯＨを除去し、追加の４．９ｇの目的物に相当する残渣を得た。これらの二つの画分を合わせて３３．６ｇの１−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェノキシ）エタノールのラセミ体を得た。
【０１２５】
２／１  ＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ中のラセミ体１−シクロプロピル１−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（４５．１ｇ、ｍｍｏｌ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ（３×２５ｃｍ、５μｍ）カラムをキラル−ＳＦＣ分取条件下でキラルクロマトグラフィにより分離した。クロマトグラフィではＣＯ２／ｉ−ＰｒＯＨの８５／１５混合物を移動相（流速１３０ｍＬ／ｍｉｎ、３５℃、）としてＢＰＲ圧を１００ｂａｒに保ち、検出器の波長を２３４ｎｍに設定した。一回０．７ｍＬのインジェクションにつき、実行時間は７分だった。Ｒエナンチオマーのキラル純度は、分析用ＳＦＣ条件下で、ＳＦＣ／ＵＶ  ａｒｅａ％に基づき、２３４ｎｍで９９．９％以上だった。得られた溶出物をロータリーエバポレーターで減圧下濃縮し、（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノールを黄色の油状物として得た。これを続いて１５０ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解し、再濃縮し、高減圧下で一晩乾燥することにより、黄色の油状物中の表題化合物が薄黄色に固化した固形物（２０．９ｇ）を得た。
Ｍ．Ｐ．７７℃   1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.30-0.37 (m, 1H), 0.42-0.50 (m, 1H), 0.55-0.69 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 1H), 2.40-2.70 (bs, 1H), 3.41 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.7 Hz, 1H),  3.93 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H),  6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.7, 149.2, 141.7, 117.6, 111.5, 106.7, 74.4, 73.5, 56.2, 13.4, 2.7, 2.0.  ＨＰＬＣ：保持時間６．２６分、９８．７％ＡＰＩ；ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）カラムＳＢ  Ｃ１８  ４．６Ｘ７５ｍｍ；流速２．５ｍｌ／分；勾配溶媒系：１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ、８分間（ＳｏｌｖｅｎｔＡ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ＝０．２％Ｈ３ＰＯ４；ＳｏｌｖｅｎｔＢ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４）、２２０ｎｍで検出。  LC/MS: m/e = 254.3 (M+H)。
【０１２６】
キラルＨＰＬＣ：光学純度はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５Ｘ４．６ｍｍ  ＩＤ；５μｍカラムを用い、ＣＯ２／イソプロパノールの８０／２０混合物を１００気圧、流速２ｍＬ／ｍｉｎ、３５℃におけるＨＰＬＣにより評価した。これらの条件下では、目的のＲエナンチオマーは７分で溶出され、それに続いてＳエナンチオマーは８．５分で溶出された。
【０１２７】
パートＣ．調整法（２）
【化１２９】
2012505230.tif 000131
Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，から販売されている二つのケト還元酵素（ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３）をパートＢのケトンから対応するパートＣの（Ｒ）−アルコールへの還元に用いた。反応は１００ｍＭリン酸バッファー中で３０℃、ｐＨ７．５で行われ、基質は４−１０ｍｇ／ｍＬ、酵素は２−５ｍｇ／ｍＬで行った。イソプロパノールおよびＮＡＤＰを還元過程で必要な補因子ＮＡＤＰＨの生成に用いた。グルコース脱水素酵素、ＮＡＤＰ、およびグルコースもこの還元に必要な補因子ＮＡＤＰＨの生成に用いた。逆相ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣを基質と生成物の濃度および生成物の鏡像体過剰率の決定法として確立した。
【０１２８】
二つのケト還元酵素（ＫＲＥＤ−１１２、ＫＲＥＤ−１１３）を使うことにより、９７−９９％の収率を得たが目的のパートＣの（Ｒ）−アルコールについては鏡像体過剰率は９９．５％だった。結果を以下の表に示す。
表  パートＢのケトンのパートＣの（Ｒ）−アルコールへの還元（ＩＰＡ−２００ｍＬ、ｐＨ７．５、３０℃）
【表１】
2012505230.tif 000132
【０１２９】
上に記載の方法により、Ｊｕｌｉｃｈ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．，から購入した二つのケト還元酵素（ＡＤＨキットパート５／９、ＡＤＨキットパート６／９）について４４−４８％の収率、１００％過剰量の（Ｓ）−アルコールを得た。
【０１３０】
ＨＰＬＣ法
鏡像体過剰率測定用の逆相キラルＨＰＬＣ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＣ  ５μｍ、２５０Ｘ４．６ｍｍ
溶媒：溶媒Ａと溶媒Ｂの勾配
Ａ：０．０５％ＴＦＡ、水−メタノール（８０：２０）
Ｂ：０．０５％ＴＦＡ、アセトニトリル−メタノール（８０：２０）
開始 ３０％Ｂ、２５分５５％Ｂ、３０分１００％Ｂ、４０分１００％Ｂ
総時間４０分、流速：０．５ｍｌ／分、室温
ＵＶ検出２４０ｎｍと３４０ｎｍ  ０２．２２
【０１３１】
保持時間：
（Ｓ）−アルコール保持時間：２６．７４分
（Ｒ）−アルコール保持時間：２４．９分
パートＢのケトンのピークは３２．７４分
【０１３２】
パートＣの製造法（３）：選択的酵素還元過程
パートＢのケトンの還元におけるＣａｎｄｉｄａ  ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓ（ＳＣ１６１１７）の使用法：
パートＢのケトンの対応するパートＣの（Ｒ）−アルコールへの還元にＣａｎｄｉｄａ  ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓ（ＳＣ１６１１７）（ＡＴＣＣ＃５６５１１）を用いた。２％グルコース、２％麦芽抽出物、１％酵母抽出物、０．５％ペプトンを含む培地上で菌を２８℃で４８時間培養した。細胞を遠心して集め、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．０）で１０％（ｗ／ｖ）の細胞濃度になるよう懸濁した。細胞に５ｍｇ／ｍＬの基質および還元に必要なＮＡＤＰＨを産生するための５０ｍｇ／ｍＬのグルコース、５ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰ、５ユニットのグルコース脱水素酵素を加えた。反応は２８℃で２４時間行った。生成物濃度および生成物の鏡像体過剰率はＨＰＬＣで決定した。
【０１３３】
Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓ  ＳＣ１６１１７（ＡＴＣＣ＃５６５１１）は目的の（Ｒ）−アルコールを６７％の収率と９７％の鏡像体過剰率で生成した。Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓ（ＳＣ１６１１７）のケト還元酵素を細胞抽出物から均一に精製した。この精製した酵素はパートＢのケトンを対応するパートＣの（Ｒ）−アルコールに１００％の鏡像体過剰率で還元した。グルコース、グルコース脱水素酵素、ＮＡＤＰを還元過程に必要な補因子ＮＡＤＰＨの生成用に用いた。
【０１３４】
パートＤ．（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノール
【化１３０】
2012505230.tif 000133
パートＣで製造した（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（２０．９０ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５４６ｍＬ）溶液を５％Ｐｄ／Ｃ，無水ベース、デグサタイプ（水含量５０％）(３．０ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）に加えた。懸濁液を２０℃で２．５時間水素化し、（１ａｔｍ．Ｈ２、バルーン）、その際、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了していることを確認した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄後、濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−(４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノールを褐色の固形物として得た。  Ｍ．Ｐ．７１℃  （１８．３４ｇ、１００％）。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.18-0.27 (m, 1H),  0.38-0.43 (m, 1H), 0.45-0.61 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.6 Hz, 1H),  3.80 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H). 6.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 151.2, 142.1, 140.8, 118.7, 106.9, 100.5, 76.5, 74.4, 55.7, 12.9, 2.5, 1.6.  ＨＰＬＣ：保持時間６．２８分、９８．５％ＡＰＩ；ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）カラム  ＳＢ  Ｃ１８  ４．６Ｘ７５ｍｍ；流速２．５ｍｌ／分；勾配溶媒系：１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ、８分間（ＳｏｌｖｅｎｔＡ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ＝０．２％Ｈ３ＰＯ４；ＳｏｌｖｅｎｔＢ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ＋０．２％Ｈ３ＰＯ４）、検出２２０ｎｍ。  LC/MS: m/e  224.5 (M+H);４分間勾配。
【０１３５】
アニリン２
１−((４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール
【化１３１】
2012505230.tif 000134
パートＡ．３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド
【化１３２】
2012505230.tif 000135
オキサルクロリド（２１．７４ ｍＬ， ２４８ ｍｍｏｌ）を３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸溶液（２６ｇ，１９１ｍｍｏｌ;Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，３５:６５７（２００５）（Ｅｌｅｎｄ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．）記載の方法で製造しＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）に０℃で溶解した）に撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物を室温に戻し１時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを用いて約５０ｍｍＨｇ減圧下、室温で濃縮した。残渣にＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた後、溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、２Ｍ  Ｍｅ２ＮＨ（４７８ｍＬ、９５５ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌後、エーテルと５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分液処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、室温、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水で分液処理後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、室温、減圧下で濃縮し、３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（２４ｇ、１４７ｍｍｏｌ、収率７７％）を褐色の半固形物として得、次の過程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.82 - 3.13 (9 H, m), 2.62 - 2.79 (2 H, m)。
【０１３６】
パートＢ.１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化１３３】
2012505230.tif 000136
パートＡで製造した３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（２４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（７．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（５００ｍＬ）に撹拌しながら０℃で加えた。その混合物を室温に戻した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌後、５℃で撹拌しながら１０ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨと５ｍＬの水を徐々に加えて反応を停止した。その混合物を室温で０．５時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を約３０ｍＬまで、ビグリューカラムでほとんどのＴＨＦを注意深く蒸留しながら濃縮した。残った物質を軽減圧下（約１００−２００ｍｍＨｇ）で蒸留し；ＴＨＦが混合した表題化合物を含む画分（２０ｍＬ、沸点７０−９０℃）を得た。残ったＴＨＦを緩やかな窒素の流入により注意深くパージし、１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.46 - 2.94 (2 H, m), 2.38 (2 H, d, J=6.55 Hz), 2.16 - 2.28 (9 H, m)。
【０１３７】
パートＣ．１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物
【化１３４】
2012505230.tif 000137
表題化合物をOrg.Syn.Coll.,IV:612-615(Cope,A.C. et al.)およびJ.Am.Chem.Soc.,89(17):4534(1967)(Doering et al.)記載の方法により製造した。
【０１３８】
３０％水性Ｈ２Ｏ２（１８ｍＬ）をパートＢで製造した１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンのメタノール溶液（１００ｍＬ）に撹拌しながら５〜２２℃で２時間かけて滴下して加えた。さらに２０時間撹拌後、３０％Ｈ２Ｏ２（１８ｍＬ）をさらに加えた。３時間後、水添（３ｍＬ）Ｐｄブラックスラリー（１５０ｍｇ）を、温度を５から２５℃に保つことができるよう水浴上で撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物をＯ２発生が終了するまで室温で１時間撹拌した。これを濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物を厚い無色の油状物（１５ｇ、半固形物）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.47 (2 H, d, J=5.29 Hz), 3.16 (6 H, s), 2.75 - 2.92 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (2 H, m)。
【０１３９】
パートＤ．１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン
【化１３５】
2012505230.tif 000138
試料から大半の水を除去するため、パートＣで製造した１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物(１５ｇ、９１ ｍｍｏｌ）を蒸留装置と−７８℃に冷却した回収用フラスコを用いて減圧下（１０ｍｍ）で加熱（１００℃）した。水が除去されると、試料の温度は１６５℃に次第に上昇した。約１時間後、開始時に用いた材料の大半は熱分解された（少量の暗褐色の物質が蒸留装置のフラスコに残留した）。その後、回収用フラスコの内容物を５％水性ＨＣｌ（３×３ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層（オレフィン）をＮａ２ＳＯ４で濾過し、１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン(５．５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、収率５８．２％)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.10 (2 H, quin, J=2.52 Hz), 2.77 - 3.57 (4 H, m)。
【０１４０】
パートＥ．５，５−ジフルオロ-1-オキサスピロ［２．３]ヘキサン
【化１３６】
2012505230.tif 000139
メタクロロ過安息香酸（７４．６ｇ、３０３ｍｍｏｌ）をパートＤで製造した１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン（２１．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６００ｍＬ）に少量ずつ室温で加えた。その間、反応混合物を水浴で冷却した。約１時間後わずかに発熱したため、さらに氷と水の混合物で冷却した。その後、反応混合物を３時間かけて室温に戻した。１６時間撹拌した後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（１０ｇ）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌後、酸を沈殿させるために冷蔵庫中で４℃で一晩保管した。これを濾過した後、１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４を用いて）乾燥し、ビグリューカラムを用いて約１７０ｍＬに濃縮した。この試料を約１０ｍｍ、−７８℃でトラップのフラッシュ蒸留した（試料の損失を最低限にするためにトラップを順に二回行った）。蒸留物をビグリューカラムを用いて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と５，５−ジフルオロ-1-オキサスピロ［２．３]ヘキサン（８０ｇ、２００ｍｍｏｌ、収率９９％）の３：１の混合物５０ｍＬを得た（ＮＭＲにより確認）。この試料はさらに精製を行わずに次の過程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ 2.91 - 3.16 (4 H, m), 2.88 (2 H, s)。
【０１４１】
パートＦ．３，３−ジフルオロ−１−(（２−メトキシ-4-ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール
【化１３７】
2012505230.tif 000140
パート  Ｅ化合物（２２．５２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、パートＥで製造したカリウム２−メトキシ−４−ニトロフェノレート（１２．４３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（７．４５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＭｅＣＮ−水（８５：１５）混合物をスチールボンベ内で１３０℃、３．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮した。粗生成物を約１５０ｍＬ  ＭＴＢＥから再結晶し、３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ-4-ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール（１１．２ｇ、０．０３９ｍｏｌ，収率６４．５％）を薄黄色の固形物として得た。元の液体を約５０ｍＬに濃縮することにより、１．２ｇのわずかに純度の低い目的の生成物を追加で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1 H, dd, J=8.94, 2.64 Hz), 7.76 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.95 (1 H, d, J=9.06 Hz), 4.16 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.36 (1 H, s), 2.73 - 2.92 (4 H, m)。
【０１４２】
パートＧ．１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール
【化１３８】
2012505230.tif 000141
パートＦで製造した３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ-4-ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール（３２．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の７００ｍＬ  ＭｅＯＨ混合物をＨ２還流下で５０ｐｓｉ、１．５時間撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮することにより１−（（4-アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール（２８．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ、定量的収率）を薄紫色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.68 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.35 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.16 (1 H, dd, J=8.31, 2.52 Hz), 4.77 (3 H, br. s.), 3.78 (2 H, s), 3.68 (3 H, s), 2.68 - 2.82 (2 H, m), 2.38 - 2.56 (2 H, m)。
【表２】
2012505230.tif 000142
【表３】
2012505230.tif 000143
【表４】
2012505230.tif 000144
【表５】
2012505230.tif 000145
【表６】
2012505230.tif 000146
【表７】
2012505230.tif 000147
【表８】
2012505230.tif 000148
【０１４３】
実施例１９
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メチルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１３９】
2012505230.tif 000149
パートＡ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１４０】
2012505230.tif 000150
実施例１のパートＥおよびパートＦ記載の手順により、１７５ｍｇの実施例１のパートＤの化合物、６８．２ｍｇの４−アミノ−２−メチルフェノールおよび１２１ｍｇのＥＤＣのＤＭＦ（２．６ｍＬ）混合物、およびそれに続き１８ｍＬのＤＭＦ中の７３ｍｇのＫ２ＣＯ３を使用し、６２．５ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。: 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.58 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.38 - 7.43 (3 H, m), 7.35 (1 H, dd, J = 8.52, 2.47 Hz), 7.29 (1 H, s), 6.77 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 4.71 (2 H, s), 2.24 (3 H, s);ＨＰＬＣ保持時間：３．７４０分; LCMS (ES): m/z 356 [M+H]+。
【０１４４】
パートＢ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メチルフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１４１】
2012505230.tif 000151
パートＡの化合物（１４．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシレン（３４．９μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．８８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５４６μＬ）および水（５４６μＬ）混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃、２０分間加熱した。冷却に際し、反応混合物を水で希釈し、生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄した後減圧下で風乾し、Ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、７．１ｍｇの表題化合物を薄黄色の固形物として得た。: 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 7.54 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.41 (2 H, d, J = 5.50 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.24 (1 H, s), 6.78 (1 H, d, J = 9.35 Hz), 4.67 (2 H, s), 3.73 (2 H, s), 2.23 (3 H, s), 1.27 (6 H, s);ＨＰＬＣ保持時間： ４．００８分; LCMS (ES): m/z 428 [M+H]+。
【０１４５】
実施例２０
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１４２】
2012505230.tif 000152
パートＡ．（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１４３】
2012505230.tif 000153
実施例１のパートＥおよびパートＦ記載の手順により、４５０ｍｇの実施例１のパートＤの化合物、１８５ｍｇの６−ブロモピリジン−３−アミンおよび２３４ｍｇのＥＤＣの２．６ｍＬのＤＭＦ混合物、およびそれに続き１４１ｍｇのＫ２ＣＯ３の３．０ｍＬのＤＭＦ溶液を使用し、８３ｍｇの表題化合物を黄褐色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次の過程に使用した：ＨＰＬＣ保持時間：３．８８０分； LCMS (ES): m/z 407 [M+H]+。
【０１４６】
パートＢ．（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１４４】
2012505230.tif 000154
パートＡの化合物（１０．００ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（６４．０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２１４μＬ）混合物をマイクロ波反応器内で撹拌しながら１５０℃で６０分加熱した。室温に冷却する際、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄後、Ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した。目的のフラクションを濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３ｘ１５ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮することにより４．６ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.18 (1 H, d, J = 2.75 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 7.53 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.24 (1 H, s), 6.33 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.62 - 4.67 (2 H, m), 3.66 (1 H, dd, J = 9.35, 7.15 Hz), 3.55 (1 H, t, J = 8.80 Hz), 3.31 (1 H, td, J = 10.04, 6.87 Hz), 3.13 (1 H, t, J = 8.80 Hz), 2.66 - 2.79 (1 H, m), 2.20 (6 H, s), 2.07 - 2.17 (1 H, m), 1.74 - 1.91 (1 H, m)；ＨＰＬＣ保持時間：２．３１７分； LCMS (ES): m/z 439 [M+H]+。
【０１４７】
実施例２１
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１４５】
2012505230.tif 000155
実施例２０のパートＢに記載の方法により、５０ｍｇの実施例２０のパートＡの化合物および９０ｍｇの（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの１．６ｍＬのＤＭＳＯ混合物から１０．２ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として産出した。： 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 8.19 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.79 (1 H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 7.53 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.23 (1 H, s), 6.33 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.63 (2 H, s), 3.66 (1 H, dd, J = 9.90, 7.15 Hz), 3.55 (1 H, t, J = 8.80 Hz), 3.31 (1 H, td, J = 10.04, 6.87 Hz), 3.14 (1 H, t, J = 9.07 Hz), 2.66 - 2.81 (1 H, m), 2.21 (6 H, s), 2.08 - 2.17 (1 H, m), 1.75 - 1.92 (1 H, m).； ＨＰＬＣ保持時間：２．３３０分； LCMS (ES): m/z 439 [M+H]+。
【０１４８】
実施例２２
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（（１，１−ジオキシド−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１４６】
2012505230.tif 000156
パートＡ．４−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
【化１４７】
2012505230.tif 000157
カリウム２−メトキシ−４−ニトロフェノレート（３．０２ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（２．０１４ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）および１−オキサ−６−チアスピロ［２．５］オクタン（１．９０ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）の混合物を国際公開番号ＷＯ２００５／０６３７２９Ａ１記載の方法で製造し、マイクロ波反応器内で１５０℃、３．５時間加熱した。室温に冷却した後、減圧してアセトニトリルの大半を除去し、残った試料をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を併せて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から６０：４０）で精製し、１．８３ｇ（４２％）の表題化合物を産出した。： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 9.07, 2.47 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 2 H), 2.49 (s, 1 H), 2.38 (d, J = 13.20 Hz, 2 H), 1.82 - 1.89 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H).  ＨＰＬＣ保持時間：２．９８５分； LCMS (ES): m/z 282 [M+H]+。
【０１４９】
パートＢ．１，１−ジオキシド−４−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
【化１４８】
2012505230.tif 000158
パートＡの化合物（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液（０℃）にｍ−ＣＰＢＡ（２．０５９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を室温に戻し、３０分間撹拌した。生じた白色の固形物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、減圧下で乾燥することにより表題化合物（１．１ｇ、収率９１％）を白色の固形物として得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J = 8.94, 2.61 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 2.61 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.94 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 2.97 - 3.07 (m, 2 H), 2.08 - 2.18 (m, 2 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H). ＨＰＬＣ保持時間：２．１３８分； LCMS (ES): m/z 332 [M+H]+。  
【０１５０】
パートＣ．１，１−ジオキシド−４−（（２−メトキシ−４−アミノフェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール１，１−ジオキシド
【化１４９】
2012505230.tif 000159
パートＢの化合物（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（０．１９３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２下（１気圧、バルーン）（６．０８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）で撹拌しながら室温で２時間反応させた。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮、減圧下で乾燥し、表題化合物（０．９０ｇ、収率９９％）を黄褐色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J = 8.39 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 2.61 Hz, 1 H), 6.03 (dd, J = 8.39, 2.61 Hz, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.16 - 3.25 (m, 2 H), 2.94 - 3.02 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H).  ＨＰＬＣ保持時間：０．４８０分； LCMS (ES): m/z 302 [M+H]+。
【０１５１】
パートＤ．３−（クロロメチル）−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（１，１−ジオキシド−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１５０】
2012505230.tif 000160
実施例１、パートＥ記載の手順により、実施例１のパートＤの化合物（２３０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、パートＣの化合物（２０９ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）混合物から表題化合物（２７０ｍｇ、収率６８％）を黄色の固形物として得た：ＨＰＬＣ保持時間：３．７９３分； LCMS (ES): m/z 570 [M+H]+。
【０１５２】
パートＥ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（（１，１−ジオキシド−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１５１】
2012505230.tif 000161
実施例１のパートＦ記載の手順により、パートＤの化合物（２７０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５．４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）混合物から表題化合物（２４０ｍｇ、収率９３％）を黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.25 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 3 H), 5.19 (s, 1 H), 4.99 (br. s., 2 H), 3.82 (br. s., 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.23 (t, J = 12.92 Hz, 2 H), 3.02 (d, J = 12.65 Hz, 2 H), 2.16 (t, J = 13.75 Hz, 2 H), 2.02 (d, J = 14.30 Hz, 2 H).  ＨＰＬＣ保持時間：３．６６１分； LCMS (ES): m/z 534 [M+H]+。
【０１５３】
実施例２３
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（４−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１５２】
2012505230.tif 000162
パートＡ．５−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド
【化１５３】
2012505230.tif 000163
５−ホルミル−４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（２．２１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、市販）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、市販）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１０．４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（７０．２ｍＬ）溶液にＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．３８０ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加え;フラスコを脱気し、８０℃で２時間加熱した。冷却に際し、反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）で精製し、２．０１ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 7.98 (2 H, s), 7.75 (1 H, s), 2.49 (3 H, s).ＨＰＬＣ保持時間：３．１５８分； LCMS (ES): m/z 238 [M+H]+。
【０１５４】
パートＢ．５−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸
【化１５４】
2012505230.tif 000164
手順Ａ：
パートＡ化合物（１．７４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、２．５Ｎリン酸二水素ナトリウム（３．０２ｍＬ，７．５４ｍｍｏｌ）水溶液および３０％Ｈ２Ｏ２（０．４７１ ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７３．２ｍＬ）０℃混合物に塩化ナトリウム（１．１２ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）水溶液（４．４ｍＬ）を２時間かけて滴下して加えた。混合液をゆっくりと室温に昇温した。７時間撹拌後、亜硫酸ナトリウム（０．１００ｍｇ、ｍｍｏｌ）を混合液に加え、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化するまで１５分間撹拌した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄、減圧下で乾燥し、表題化合物１．７１ｇを薄黄色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次に用いた。
【０１５５】
手順Ｂ:
パートＡ化合物（１４．０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）と２．５Ｎ  リン酸二水素ナトリウム（２４．３ｍｌ、６０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４７５ｍＬ）室温混合物に塩化ナトリウム（９．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）水溶液（２１ｍＬ）を２時間かけて滴下して加えた。反応液を室温で１８時間撹拌して水（３００ｍＬ）で希釈し１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄、減圧下で乾燥し、表題化合物１５．０ｇ（収率１００％）を薄黄色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次に用いた： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.02 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, s), 8.00 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 2.47 (3 H, s). ＨＰＬＣ保持時間：３．２８３分； LCMS (ES): m/z 254 [M+H]+。
【０１５６】
パートＣ．３−（ブロモメチル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）チオフェン-２−カルボン酸
【化１５５】
2012505230.tif 000165
実施例１のパートＤ記載の手順により、１．７０ｇのパートＢ化合物、０．８５４ｍＬのＨＭＤＳ、１．２０ｇのＮＢＳおよび１１０ｍｇのＡＩＢＮの６．０ｍＬのＣＣｌ４混合物から１．７８ｇの表題化合物を黄褐色の固形物として得、さらなる精製は行わずに次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：３．４８６分； LCMS (ES): m/z 334 [M+H]+。
【０１５７】
パートＤ.１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
【化１５６】
2012505230.tif 000166
１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．７１ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）と２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２を流しながら１００℃で１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、生じた茶色の固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解、１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた茶色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から８０：２０）で精製し、表題化合物（２．６７ｇ、収率８４％）を橙色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.80, 2.50 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.50 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.46 (s, 4 H), 3.83 (s, 3 H).  ＨＰＬＣ保持時間：３．３１５分； LCMS (ES): m/z 221 [M+H]+。
【０１５８】
パートＥ.シス−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３，４−ジオール
【化１５７】
2012505230.tif 000167
パートＤの化合物（５００ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解した。水（１．４ｍＬ）を混合液に加え、続いて４−メチルモルフォリンＮ−オキシド（５７２ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、四酸化オスミウム（０．０８８ｍＬ、７．０４μｍｏｌ）を混合液に加えた。この反応液を室温で１６時間撹拌し、１Ｎ  チオ硫酸ナトリウムで反応を止めた。減圧することによりアセトンを混合液から除去した。残った水性の混合液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた茶色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：０から９５：５）で精製し、表題化合物（５００ｍｇ、１．９６７ｍｍｏｌ、収率８７ ％）を橙色の固形物として産出した： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.43 (br. s., 2 H) 3.62 (dd, J = 11.27, 4.12 Hz, 2 H) 3.83 (dd, J = 11.27, 4.12 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.37 (br. s., 2 H) 6.46 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 7.65 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.80, 2.20 Hz, 1 H).  ＨＰＬＣ保持時間：０．１８７分； LCMS (ES): m/z 255 [M+H]+。
【０１５９】
パートＦ．シス−１−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３，４−ジオール
【化１５８】
2012505230.tif 000168
実施例２２のパートＣに記載の手順により、パートＥの化合物（２５０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液から表題化合物（２００ｍｇ、収率９１％）を薄茶色の油状物として産出し、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：０．１６８分； LCMS (ES): m/z 225 [M+H]+。
【０１６０】
パートＧ．３−（クロロメチル）−５−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド
【化１５９】
2012505230.tif 000169
実施例１のパートＥに記載の手順により、パートＣの化合物（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、パートＦの化合物（６７．４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６９．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）混合物から表題化合物（１４９ｍｇ）を薄茶色の油状物として産出し、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：２．８５５分； LCMS (ES): m/z 494 [M+H]+。
【０１６１】
パートＨ．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（４−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１６０】
2012505230.tif 000170
実施例１のパートＦに記載の手順により、パートＧの化合物（１４９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）混合物から表題化合物（４０ｍｇ、収率２９．０％）を暗赤色の固形物として産出した：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  8.66 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 8.12 - 8.18 (m, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.42 (d, J = 2.75 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J = 8.52, 2.47 Hz, 1 H) 6.60 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 4.96 (s, 2 H) 4.76 (d, J = 4.40 Hz, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.49 (dd, J = 9.62, 5.22 Hz, 2 H) 3.14 (dd, 2 H). ＨＰＬＣ保持時間：２．７２０分； LCMS (ES): m/z 458 [M+H]+。
【０１６２】
実施例２４から３９
これらの実施例は、適当な５−置換３−（ブロモメチル）−チオフェン−２−カルボン酸およびアニリンを用いて、実施例２３に記載の手順と類似の方法で行われた。実施例２８で用いられたアニリンは米国公開番号ＵＳ２００７／００９３５０９Ａ１に記載に従い製造した。
【表９】
2012505230.tif 000171
【表１０】
2012505230.tif 000172
【表１１】
2012505230.tif 000173
【表１２】
2012505230.tif 000174
【表１３】
2012505230.tif 000175
【表１４】
2012505230.tif 000176
【０１６３】
実施例４０
２−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１６１】
2012505230.tif 000177
パートＡ．２−ブロモ−５−クロロチアゾール
【化１６２】
2012505230.tif 000178
市販の２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基滴定することにより塩酸塩から遊離し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し５−クロロチアゾール−２−アミンを得た。臭化銅（ＩＩ）（０．９３９ｍＬ、２０．０６ｍｍｏｌ）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３４ｍＬ、２５．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５９ｍＬ）懸濁液に５−クロロチアゾール−２−アミン（２．２５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３１ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下して加えた。加えた後、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液をほぼ乾燥するまで濃縮し、６０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび６０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、９３４ｍｇの表題化合物を産出し、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：２．５４８分； LCMS (ES): m/z 200 [M+H]+。
【０１６４】
パートＢ．５−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド
【化１６３】
2012505230.tif 000179
実施例１のパートＢに記載の手順により、８５７ｍｇの５−ホルミル−４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸、８００ｍｇのパートＡの化合物、４．０ｍｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液および１４７ｍｇのＰｄＣｌ２ｄｐｐｆのＤＭＦ（２７．２ｍＬ）混合物から２００ｍｇの表題化合物を黄／黄褐色の固形物として得た： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 2.56 (3 H, s).  ＨＰＬＣ保持時間：３．２２１分； LCMS (ES): m/z 244 [M+H]+。
【０１６５】
パートＣ．５−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸
【化１６４】
2012505230.tif 000180
実施例１のパートＣに記載の手順により、２００ｍｇのパートＢ化合物、１２５ｍｇ塩化ナトリウムの水（０．５００ｍｌ）溶液、８８μＬの３０％Ｈ２Ｏ２および０．３８８ｍｌの２．５Ｍ  リン酸二水素ナトリウム溶液のＭｅＣＮ（８．２ｍＬ）混合物、およびそれに続き３０ｍｇの亜硫酸ナトリウムを用い、１９６ｍｇの表題化合物を薄黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 2.39 (3 H, s); ＨＰＬＣ保持時間：３．４６３分； LCMS (ES): m/z 260 [M+H]+。
【０１６６】
パートＤ．３−（ブロモメチル）−５−（５−クロロチアゾール−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸
【化１６５】
2012505230.tif 000181
実施例１のパートＤ記載の手順により、１９２ｍｇのパートＣの化合物、９４μＬのＨＭＤＳ、１３２ｍｇのＮＢＳおよび１２．２ｍｇのＡＩＢＮの０．６３７ｍＬのＣＣｌ４混合物から１３４ｍｇの表題化合物を薄橙／黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：３．６３３分； LCMS (ES): m/z 340 [M+H]+。
【０１６７】
パートＥ．３−（クロロメチル）−５−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシアミド
【化１６６】
2012505230.tif 000182
実施例１のパートＥに記載の手順により、５０ｍｇのパートＤの化合物、３２．８ｍｇの１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オールおよび２８．３ｍｇのＥＤＣの０．７３８ｍＬのＤＭＦ混合物から１７．５ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間： ３．８３８分； LCMS (ES): m/z 487 [M+H]+。
【０１６８】
パートＦ．２−（５−クロロチアゾール−２−イル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１６７】
2012505230.tif 000183
実施例１のパートＦに記載の手順により、１７．１ｍｇのパートＥの化合物と４．８ｍｇのＫ２ＣＯ３からの１．４０ｍＬのＤＭＦ混合物から７．５ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得た：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.72 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.55 (1 H, br. s.), 7.11 (1 H, br. s.), 7.00 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 4.90 (2 H, br. s.), 3.90 (3 H, s), 3.80 (2 H, s), 1.32 (6 H, s).  ＨＰＬＣ保持時間：３．６００分； LCMS (ES): m/z 451 [M+H]+。
【０１６９】
実施例４１
５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン,トリフルオロ酢酸塩
【化１６８】
2012505230.tif 000184
パートＡ．５−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸
【化１６９】
2012505230.tif 000185
実施例１のパートＣに記載の手順により、１．０００ｇの実施例１のパートＡの化合物、０．７４４ｇの塩化ナトリウムの水（１２．４ｍｌ）溶液、０．５２３ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２および０．２０１ｍｌの２．５Ｍ  リン酸二水素ナトリウム溶液の４９ｍＬのＭｅＣＮ中の混合物、およびそれに続き１００ｍｇの亜硫酸ナトリウムを用い、表題化合物８５３ｍｇ（収率７９％）を黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (1 H, br. s.), 7.21 (1 H, s), 2.43 (3 H, s).  ＨＰＬＣ保持時間：３．０９０分； LCMS (ES): m/z 221 [M+H]+。
【０１７０】
パートＢ．５−ブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン−２−カルボン酸
【化１７０】
2012505230.tif 000186
実施例１のパートＤに記載の手順により、８５０ｍｇのパートＡの化合物、０．４９６ｍＬのＨＭＤＳ、６９２ｍｇのＮＢＳおよび６４ｍｇのＡＩＢＮの３．３５ｍＬのＣＣｌ４混合物から５４５ｍｇ（収率４７％）の表題化合物を薄黄色の固形物として産出し、さらに精製することなく次に用いた。
【０１７１】
パートＣ．２−ブロモ−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１７１】
2012505230.tif 000187
パートＢの化合物（５４５ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（４０３ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４１８ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．１ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、茶色の未精製固形物に濃縮した。この物質のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００)で精製し、２８４ｍｇ（収率３８％）の表題化合物を薄黄色の固形物として得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.00 - 7.17 (1 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 4.87 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 3.79 (2 H, s), 1.29 - 1.35 (6 H, m).  ＨＰＬＣ保持時間：３．２４６分； LCMS (ES): m/z 414 [M+H]+。
【０１７２】
パートＤ．５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン,トリフルオロ酢酸塩
【化１７２】
2012505230.tif 000188
パートＣの化合物（２５．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１ｍｇ、１．８２μｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（０．６１０ｍＬ）混合液に２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（７６μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）溶液とそれに続きピリジン−３−イルボロン酸（８．２０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１時間加熱した。室温への冷却に際し、反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、１６．２ｍｇの表題化合物を黄色の固形物、ＴＦＡ塩として得た： 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 9.05 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J = 5.50 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 7.66 - 7.90 (1 H, m), 7.40 - 7.60 (2 H, m), 6.98 (1 H, dd, J = 8.52, 2.47 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8.25 Hz), 4.67 - 4.95 (2 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.75 (2 H, s), 1.24 (6 H, s); ＨＰＬＣ保持時間：２．５５０分； LCMS (ES): m/z 411 [M+H]+。
【０１７３】
実施例４２から４９
これらの実施例は実施例１に記載の方法に従い、市販のボロン酸をそれぞれ用いて行われた。ＨＣｌ塩は、対応するＴＦＡ塩のｓａｔ．ＮａＨＣＯ３による中和とその生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解したものをエーテル中の１．０Ｍ  ＨＣｌで処理することにより製造した。その後、この物質を凍結乾燥し、対応するＨＣｌ塩を産出した。
【表１５】
2012505230.tif 000189
【表１６】
2012505230.tif 000190
【表１７】
2012505230.tif 000191
【０１７４】
実施例４９
５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン, トリフルオロ酢酸塩
【化１７３】
2012505230.tif 000192
パートＡ．３−メチル−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボアルデヒド
【化１７４】
2012505230.tif 000193
実施例１のパートＡの化合物（１００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）と２−（トリメチルスタニル）ピリジン（０．１３４ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＮ２をパージし脱気したＤＭＦ（１．５０ｍＬ）混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．０９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却する際に反応混合液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，１００：０から９０：１０）で精製し、４１ｍｇ（収率４１％）の表題化合物を黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ 10.04 (1 H, s), 8.62 (1 H, d, J = 3.85 Hz), 7.74 (1 H, t, J = 7.70 Hz), 7.66 - 7.71 (1 H, m), 7.47 (1 H, s), 7.16 (1 H, s), 2.60 (3 H, s).  ＨＰＬＣ保持時間：２．３６０分； LCMS (ES): m/z 204 [M+H]+。
【０１７５】
パートＢ．３−メチル−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸,塩酸塩
【化１７５】
2012505230.tif 000194
実施例１のパートＣに記載の手順により、４１ｍｇのパートＡの化合物、３０．８ｍｇの塩化ナトリウムの水（０．５００ｍＬ）溶液、８３μＬの２．５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液および１３μＬの３０％Ｈ２Ｏ２のＭｅＣＮ（２．０２ｍｌ）混合物から２２ｍｇの表題化合物を薄黄色の固形物として得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (1 H, d, J = 4.83 Hz), 7.78 - 7.92 (2 H, m), 7.54 (1 H, s), 7.32 (1 H, ddd, J = 6.81, 4.83, 1.98 Hz), 2.54 (3 H, s);ＨＰＬＣ保持時間：２．４６６分； LCMS (ES): m/z 220 [M+H]+。
【０１７６】
パートＣ．３−（クロロメチル）−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸,塩酸塩
【化１７６】
2012505230.tif 000195
実施例１のパートＤに記載の方法により、２２ｍｇのパートＢの化合物、１１μＬのＨＭＤＳ、１５．３ｍｇのＮＢＳおよび１．４ｍｇのＡＩＢＮの７４μＬのＣＣｌ４混合物から３６．４ｍｇの表題化合物を黄褐色の固形物として産出し、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：２．８１８分； LCMS (ES): m/z 254 [M+H]+。
【０１７７】
パートＤ．５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン,トリフルオロ酢酸塩
【化１７７】
2012505230.tif 000196
パートＥの化合物（３６．ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（２６．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２９．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６２７ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥した。この粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１７．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。生じた固形物を濾過し、Ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、３．５ｍｇの表題化合物（収率５％）を橙色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.54 (1 H, d, J = 4.95 Hz), 7.91 - 7.97 (1 H, m), 7.83 - 7.90 (1 H, m), 7.78 (1 H, s), 7.56 (1 H, d, J = 2.75 Hz), 7.31 - 7.41 (1 H, m), 7.13 (1 H, dd, J = 8.80, 2.20 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.91 (2 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.80 (2 H, s), 1.32 (6 H, s)  ＨＰＬＣ保持時間：３．１１３分； LCMS (ES): m/z 411 [M+H]+。
【０１７８】
実施例５０
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１７８】
2012505230.tif 000197
脱気した実施例４１のパートＣの化合物（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）と５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（３８．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロチオフェン（２２．１７μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９．８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０３μＬ）とＤＭＳＯ（３０３μＬ）混合物を密封したチューブに加えた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７．９８ｍｇ、１０．９１μｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で１６時間撹拌した。冷却に際し、反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、６．８ｍｇの表題化合物を薄黄色の固形物として得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.54 (1 H, d, J = 2.64 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J = 3.95 Hz), 7.11 (1 H, dd, J = 8.57, 2.42 Hz), 6.93 - 7.06 (2 H, m), 4.88 (2 H, s), 3.89 (3 H, s), 3.79 (2 H, s), 1.32 (6 H, s); ＨＰＬＣ保持時間：３．８９６分； LCMS (ES): m/z 450 [M+H]+。
【０１７９】
実施例５１
２−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール-６（５Ｈ）−オン
【化１７９】
2012505230.tif 000198
パートＡ．５−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド
【化１８０】
2012505230.tif 000199
密閉したチューブに酸化銅（Ｉ）（５．８２μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（１３４ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１７８ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）および実施例１のパートＡの化合物（１５０ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（４．８７７ｍＬ）をチャージした。チューブをＮ２でパージし、反応液を８２℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）で精製し、４２０ｍｇ（収率３８％）の表題化合物を茶色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.88 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 7.62 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 2.48 (3 H, s).  ＨＰＬＣ保持時間：２．９２３分、LCMS (ES): m/z 227 [M+H]+. 
【０１８０】
パートＢ．５−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルチオフェン−２−カルボン酸
【化１８１】
2012505230.tif 000200
実施例１のパートＣに記載の手順により、２８３ｍｇの塩化ナトリウムの水（２．５０ｍｌ）溶液、４２０ｍｇのパートＡの化合物、０．１１９ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２および０．７６３ｍｌの２．５Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液の１８．５ｍＬ  ＭｅＣＮ混合物から３５０ｍｇ（収率７８％）の表題化合物を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：３．１１３分；LCMS (ES): m/z 243 [M+H]+。
【０１８１】
パートＣ．３−（ブロモメチル）−５−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
【化１８２】
2012505230.tif 000201
実施例１のパートＤに記載の手順により、３５０ｍｇのパートＡの化合物、０．１８４ｍＬのＨＭＤＳ、２５７ｍｇのＮＢＳおよび２４ｍｇのＡＩＢＮの１．２４ｍＬのＣＣｌ４混合物から３３７ｍｇ（収率７２％）の表題化合物を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：３．３２５分；LCMS (ES): m/z 323 [M+H]+。
【０１８２】
パートＤ．２−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１８３】
2012505230.tif 000202
パートＣの化合物（１５０ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１３３ｍｇ、０．６３０ ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３３２ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥した。この粗生成物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６４．５ ｍｇ、０．４６６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、水（２５ｍｌ）で希釈した。生じた固形物を濾過し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）で精製し、３９ｍｇ（収率２０％）の表題化合物を黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.94 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J = 2.75 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.98 (2 H, s), 4.57 (1 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.68 (2 H, s), 1.20 (6 H, s).   ＨＰＬＣ保持時間：３．４３分；LCMS (ES): m/z 434 [M+H]+。
【０１８３】
実施例５２
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
【化１８４】
2012505230.tif 000203
パートＡ． ４−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボン酸
【化１８５】
2012505230.tif 000204
実施例１のパートＤに記載の手順により１．００ｇの市販の２−（４−クロロフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、０．５０２ｍＬのＨＭＤＳ、０．７０２ｇのＮＢＳおよび３２ｍｇのＡＩＢＮの３．４０ｍＬのＣＣｌ４混合物から表題化合物（０．９４０ｇ、収率７２％）を黄／橙色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (1 H, br. s.), 8.02 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.61 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 5.01 (2 H, s); ＨＰＬＣ保持時間：３．５９１分；LCMS (ES): m/z 334 [M+H]+。
【０１８４】
パートＢ．２−（４−（クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【化１８６】
2012505230.tif 000205
パートＡの化合物（１．０５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．１２６ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の水（１５．８ｍＬ）混合物を還流しながら４．５時間撹拌した。冷却に際し、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈した。生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥し、６５６ｍｇ（収率７７％）の表題化合物を無色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた：ＨＰＬＣ保持時間：３．１０８分；LCMS (ES): m/z 270 [M+H]+。
【０１８５】
パートＣ．２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−５−カルボキシアミド
【化１８７】
2012505230.tif 000206
パートＢの化合物（２６２ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（２１５ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２３ ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１７９ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．８６ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３ｘ１５ ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）で精製し、６７ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.89 (1 H, br. s.), 7.75 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.32 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 6.86 (1 H, dd, J = 8.52, 2.47 Hz), 6.69 - 6.81 (1 H, m), 5.01 (2 H, d, J = 6.05 Hz), 3.80 (3 H, s), 3.74 (2 H, s), 2.85 (1 H, s), 1.27 (6 H, s); ＨＰＬＣ保持時間：３．７８３分； LCMS (ES): m/z 463 [M+H]+。
【０１８６】
パートＤ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６（５Ｈ）−オン
【化１８８】
2012505230.tif 000207
パートＣの化合物（５２．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９６０μＬ）溶液にＰＰｈ３（３５．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（５３．４μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１．０時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）で精製し、１０．１ｍｇの表題化合物を薄黄色の固形物として得た。： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 6.80 - 6.97 (m, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 2.67 (s, 1 H), 1.28 (s, 6 H); ＨＰＬＣ保持時間：３．８３４分； LCMS (ES): m/z 445 [M+H]+。
【０１８７】
実施例５３
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−６（５Ｈ）−オン
【化１８９】
2012505230.tif 000208
パートＡ．２−（４−クロロベンズアミド）プロパン酸
【化１９０】
2012505230.tif 000209
Ｌ−アラニン（２．６７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（３．９０g、６９．５mmol）の水（５０．０ｍＬ）溶液に塩化４−クロロベンゾイル（５．２５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合液を０℃に冷却し、１０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、さらに減圧下で乾燥し、５．８０ｇ（収率８５％）の表題化合物を白色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (1 H, br. s.), 8.76 (1 H, d, J = 7.15 Hz), 7.90 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.55 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 4.40 (1 H, qd, J = 7.33, 7.15 Hz), 1.38 (3 H, d, J = 7.15 Hz); ＨＰＬＣ保持時間：２．２２３分； LCMS (ES): m/z 228 [M+H]+。
【０１８８】
パートＢ．メチル２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキザゾール−５−カルボキシレート
【化１９１】
2012505230.tif 000210
パートＡの化合物（５．０００ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）スラリーにオキサルクロリド（１９．２３ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った少量のオキサルクロリドをトルエンと共沸蒸留して除去した。残渣を０℃に冷却し、ＮＥｔ３（４．５９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（１４５ｍＬ）を加えた。反応液を氷浴から取り出し、室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から４０：６０）で精製し、２．２５ｇ（収率４１ ％）の表題化合物を白色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ  8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H); ＨＰＬＣ保持時間：３．５９６分； LCMS (ES): m/z 252 [M+H]+。
【０１８９】
パートＣ．２−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸
【化１９２】
2012505230.tif 000211
パートＢの化合物（２．２５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８５ｍＬ）および水（４．４７ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３５８ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１．５時間還流した。濃縮後、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、生じた固形物を濾過し、水でよく洗浄し、減圧下で乾燥し、１．８９ｇ（収率８９％）の表題化合物を無色の固形物として得て、さらに精製することなく次に用いた： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.25 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H); ＨＰＬＣ保持時間：３．２９８分； LCMS (ES): m/z 238 [M+H]+。
【０１９０】
パートＤ．４−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−カルボン酸
【化１９３】
2012505230.tif 000212
実施例１のパートＤに記載の手順により、８９０ｍｇのパートＣの化合物、０．４７７ ｍＬのＨＭＤＳ、０．６６７ｇのＮＢＳおよび３１ｍｇのＡＩＢＮのＣＣｌ４（３．２３ｍＬ）混合物から１．０３ｇの表題化合物を黄褐色の固形物として得た： 1H NMR (400 MHz, メタノール-d3) δ 8.09 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 7.57 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 4.76 (2 H, s); ＨＰＬＣ保持時間：３．４５１分； LCMS (ES): m/z 318 [M+H]+。
【０１９１】
パートＥ．４−（ブロモメチル）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）オキサゾール−５−カルボキシアミド
【化１９４】
2012505230.tif 000213
パートＤの化合物（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（７０．１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７２．７ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５８．１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（１．５８ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３ｘ１５ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、１００：０から１０：９０）で精製し、５７ｍｇの表題化合物を薄黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.80 Hz, 2 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.43 (d, J = 8.25 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 1 H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 1.28 (s, 6 H); ＨＰＬＣ保持時間：３．９３８分； LCMS (ES): m/z 511 [M+H]+。
【０１９２】
パートＦ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−６（５Ｈ）−オン
【化１９５】
2012505230.tif 000214
パートＥの化合物（２５．００ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．９０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１３．５６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残った物質をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、３．０ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得た： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 7.41 - 7.60 (m, 3 H), 6.95 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 1.35 (s, 6 H), 1.25 (s, 1 H); ＨＰＬＣ保持時間：３．７０６分； LCMS (ES): m/z 429 [M+H]+。
【０１９３】
実施例５４
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化１９６】
2012505230.tif 000215
パートＡ．メチル５−ブロモ−３−メチルフラン−２−カルボキシレート
【化１９７】
2012505230.tif 000216
メチル３−メチルフラン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に臭素（１．２１０ｍＬ、２３．５５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、混合物を１４時間撹拌した。これをエバポレート、続いてフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０％から１０％酢酸エチルのヘキサン混合物）で精製し、表題化合物（４．０ｇ、収率８５％）を白色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.31 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H); ＨＰＬＣ保持時間：２．７７６分、LCMS (ES): m/z 219, 221 [M+H]+。
【０１９４】
パートＢ．メチル５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフラン−２−カルボキシレート
【化１９８】
2012505230.tif 000217
パートＡの化合物（２．６０ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．３２０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２８ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３５ｍＬ）混合物を含んだフラスコにアルゴンをパージし、室温で５分間撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４３ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。さらにフラスコにアルゴンを２分間パージし、９０℃で９時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドで濾過した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０％から１０％酢酸エチルとヘキサン混合物で精製し、表題化合物（２．４０ｇ、収率８１％）を白色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.58 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H); ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：３．８１３分；LCMS (ES): m/z 251 [M+H]+。
【０１９５】
パートＣ．５−（４−クロロフェニル）−３−メチルフラン−２−カルボン酸
【化１９９】
2012505230.tif 000218
実施例５のパートＣに記載の手順により、７００ｍｇのパートＢの化合物、１２３ｍｇの水酸化ナトリウムのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合物から表題化合物（６５３ｍｇ、収率９９％）を得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ  13.16 (br. s., 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 2.13 (s, 3 H); ＨＰＬＣ保持時間：３．２５３分；LCMS (ES): m/z 237 [M+H]+。
【０１９６】
パートＤ．３−（ブロモメチル）−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボン酸
【化２００】
2012505230.tif 000219
実施例１のパートＤに記載の手順により、４００ｍｇのパートＣの化合物、０．２５ｍＬのＨＭＤＳ、３００ｍｇのＮＢＳおよび１４ｍｇのＡＩＢＮのＣＣｌ４（１．５ｍＬ）混合物から表題化合物（４０ ｍｇ、収率７５％）を得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 4.82 (s, 2 H).; ＨＰＬＣ保持時間：３．２２３分；LCMS (ES): m/z 317, 319 [M+H]+。
【０１９７】
パートＥ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン
【化２０１】
2012505230.tif 000220
パートＤの生成物（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（２６．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（３５．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を一晩撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（〜２５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた茶色の液体をＰｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製後、凍結乾燥し、１０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.94 (br. s., 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 1.34 (s, 6 H); ＨＰＬＣ保持時間：２．９１８分；LCMS (ES): m/z 428 [M+H] +。
【０１９８】
実施例５５、５６
これらの実施例は実施例１に記載の方法により行われた。
【表１８】
2012505230.tif 000221
【表１９】
2012505230.tif 000222
【０１９９】
実施例５７から７０
プロドラッグは、溶解度および露出を改善するために選択される２級および３級アルコールを用いて製造された。アルコールのグリシンエステルおよびバリンエステルの製造例を以下に示す。実施例５９から７０は実施例５７または５８に記載された手順と同様の手順により、適当なアルコール、ＢＯＣグリシンまたはＢＯＣバリンを用い、続いてＨＣｌによりＢＯＣ基を除去することにより行われた。
【０２００】
実施例５７
１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル２−アミノアセテート,塩酸塩
【化２０２】
2012505230.tif 000223
パートＡ．１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化２０３】
2012505230.tif 000224
実施例１のパートＦの化合物（１．３３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（０．６６６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１．５７５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４９．９ｍＬ）還流懸濁液にＤＩＣ（１．４００ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。還流を３時間継続し；混合物を室温に冷却し、ヒドラジン一水和物（０．４４１ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾液を冷１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ７５ ｍＬ）および冷１０％ＮａＨＣＯ３（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）で精製し、１．１０ｇ（６１％）の表題化合物を黄色の固形物として得た：ＨＰＬＣ保持時間：４．１３３分、LCMS (ES): m/z 601 [M+H]+。
【０２０１】
パートＢ．１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル ２−アミノアセテート,塩酸塩
【化２０４】
2012505230.tif 000225
パートＡの化合物（１．１００ｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８．４ｍＬ）溶液（０℃）に４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２２．８７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）混合物を２０分かけて滴下して加えた。室温で１６時間撹拌を続け；反応液量が約１／４になるまで溶媒を除去した。エーテルを加え、固形物を濾過し、エーテル（２ｘ）でよく洗浄し、凍結乾燥し、９７４ｍｇ（収率９８％）の表題化合物を黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.18 (3 H, br. s.), 7.81 (2 H, d, J = 8.25 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.55 (3 H, d, J = 8.80 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 8.80, 2.75 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 4.99 (2 H, s), 4.14 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.73 (2 H, s), 1.56 (6 H, s). ＨＰＬＣ保持時間：３．２１６分；LCMS (ES): m/z 501 [M+H] +。
【０２０２】
実施例５８
（Ｓ）−１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル２−アミノアセテート,塩酸塩
【化２０５】
2012505230.tif 000226
パートＡ．（Ｓ）−（（Ｓ）−１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化２０６】
2012505230.tif 000227
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６（５Ｈ）−オン）（４６．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．４７ ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＨ（２２．９６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４０１ｍＬ）溶液（室温）にＤＩＣ（０．０２２ｍＬ、０．１４１ ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を冷１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ１０ｍＬ）および冷１０％ＮａＨＣＯ３（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）で精製し、５０．４ｍｇ（収率７９％）の表題化合物を黄色の固形物として得た：ＨＰＬＣ保持時間：４．１５３分、 LCMS (ES): m/z 721 [M+H]+。
【０２０３】
パートＢ．（Ｓ）−１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５（６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル ２−アミノアセテート,塩酸塩
【化２０７】
2012505230.tif 000228
パートＡの化合物（４８．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．６７ｍＬ）溶液（０℃）に４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（０．８３２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）混合物を２０分かけて滴下して加えた。室温で２２時間撹拌を続けた後；反応液量が約１／４になるまで溶媒を除去した。エーテルを加え、固形物を濾過し、エーテル（２ｘ）でよく洗浄し、凍結乾燥し、３６．４ｍｇ（収率８３％）の表題化合物を薄黄色の固形物として得た： 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.36 (3 H, br. s.), 7.81 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.51 - 7.60 (3 H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 8.80, 2.20 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 5.69 (1 H, ddd, J = 10.17, 5.50, 5.22 Hz), 5.00 (2 H, s), 4.12 - 4.30 (2 H, m), 3.73 - 3.94 (5 H, m), 3.63 - 3.71 (2 H, m), 3.12 - 3.27 (2 H, m, J = 13.78, 7.15, 6.95, 6.95, 6.95 Hz), 1.24 (3 H, t, J = 7.42 Hz).  ＨＰＬＣ保持時間：３．０５５分；LCMS (ES): m/z 579 [M+H] +。
プロドラッグエステル
【表２０】
2012505230.tif 000229
【表２１】
2012505230.tif 000230
【表２２】
2012505230.tif 000231
【表２３】
2012505230.tif 000232
【表２４】
2012505230.tif 000233
【表２５】
2012505230.tif 000234
【表２６】
2012505230.tif 000235
【表２７】
2012505230.tif 000236
【表２８】
2012505230.tif 000237
【０２０４】
生物学的評価法
ＭＣＲＨ１活性を評価するための放射リガンド結合アッセイ
変異型（Ｅ４Ｑ、Ａ５Ｔ）ｈＭＣＨＲ１受容体を安定的に発現したＨＥＫ−２９３細胞の膜画分を、ダウンスホモジェナイザーおよび分画遠心法を用いて製造した。結合実験は、０．５−１．０μｇの膜タンパク質を総量０．２ｍｌの２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  EGTA、０．１％ＢＳＡ）（結合緩衝液）中で９０分間インキュベートすることにより行った。競合的結合実験では、０．０６−０．１ｎＭ［Ｐｈｅ１３，［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨの存在下で非標識試験分子の濃度を増加させて反応を行った。０．０７５ｍｌの結合緩衝液（１％ＢＳＡ）で予めコートした９６ウェル−ＧＦＣ  ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ（登録商標）プレートで急速に減圧濾過することにより反応を終了し、０．０１％ＴＸ−１００を含む０．４ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水で３度洗浄した。濾過物を乾燥し、０．０５ｍｌのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を各ウェルに加え、放射活性をＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard社製）を用いたシンチレーション測定により定量化した。阻害定数は４−パラメータロジスティックエクエイションを用いた非線形最小二乗法により算出した。
【表２９】
2012505230.tif 000238
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ＭＣＨＲ活性の評価
【０２０５】
体重約２４０グラムのオスのＳＰＲＡＧＵＥ  ＤＡＷＬＥＹ（登録商標）（ＣＤ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）ラットをＡＬＰＨＡＤＲＩ（登録商標）床敷を敷いたプラスティック製のケージで飼育した。室内の温度を華氏７２°、湿度を５０％、１２／１２の明暗周期（照射時間１６００時間）に保った。実験の開始前、５日間ラットに餌を自由に選択させた。通常の固形試料（ＨＡＲＬＡＮ  ＴＥＫＬＡＤ（登録商標）、２０１８）は１８％タンパク質、５％脂肪、７３％炭水化物）であり、高脂肪高砂糖飼料（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ（Ｄ２３２７））は２０％タンパク質、４０％脂肪、４０％炭水化物、炭水化物は全てスクロース、脂肪は大豆油およびココナツ油であった。実験から、ラットは高ココナツ油飼料に高い嗜好性を示すことが分かった。さらに、高脂肪／高砂糖食にも高い嗜好性（８０％）を示すことも分かった。体重、両方の飼料の消費量および水の摂取量を毎日記録した。水は本研究期間中、自由に摂取可能である。飼料の消費量はグラム数とＫｃａｌ／グラム（３．５）の積および高脂肪高砂糖飼料のグラム数とＫｃａｌ／グラム（４．５９）の積の和である一日あたりのカロリー消費量で表される。
【０２０６】
ベースラインの体重は０日目、薬剤投与前に測定した。ベースラインの飼料消費量は最初の薬剤投与前の３日間の平均値である。薬剤は一日２．０ml／kgを飼育から１５００時間後（０日目）に経口投与し、さらに０．５％メチルセルロース、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０、水の懸濁液として３．０、１０、３０ｍｇ／ｋｇで４日間、経口投与を続けた。全てのデータはＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒｓ  ＰＬＳＤ法で評価した。
生物学的データ
【表３０】
2012505230.tif 000239
【０２０７】
上のデータは、本発明中の試験化合物が試験動物の体重を減少させる活性があることを示すものである。
【０２０８】
本願は具体的な実施例として本明細書中に詳細に記載されているが、このような態様は本願の一般的な概念を示すためのものであり、必ずしも本願がそれらに限定されるものではないと理解されるべきである。所定の全ての物質、工学段階または化学式における特定の改変および変更は、本発明の真意および範囲から逸脱することなく当業者に容易に理解され、全てのこのような改変および変更は以下の特許請求の範囲内であると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2012505230.tif 000300
2012505230.tif 000301