(57)【要約】  本発明は、MIF発現のレベルを調節し、かつ高もしくは低レベルのMIF発現と関連する障害を治療する、新規な複素環式化合物、医薬組成物、および治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造式(I)
【化１】
2012500260.tif 000042
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
Xは、O、N-RXN1またはCRXC1RXC2であり、
Yは、O、N-RYN1またはCRYC1RYC2であり、かつ
Zは、O、N-RZN1またはCRZC1RZC2であり(但し、YがOであるなら、XまたはZの少なくとも一方はN-RYN1であり、かつXおよびZはO以外である)、
RXN1は、存在しない(Nは-N=であり、そのため隣接原子と二重結合を形成している)か、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C7アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RYN1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RZN1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RXC1は、存在しない(Cは-C=であり、そのため隣接原子と二重結合を形成している)か、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRXC2と一緒になって=O(ケト)もしくは=C基を形成し(好ましくは、RXC1は存在しない)、
RXC2は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RXC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RXC2は置換されていてもよいC1〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRXC1と一緒になって=O(ケト)基またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基もしくは置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基を形成し、
RYC1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRYC2と一緒になって=O(ケト)基または=C基を形成し(好ましくは、RYC1は存在しない)、
RYC2は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RYC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RYC2は置換されていてもよいC1〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRYC1と一緒になって=O(ケト)またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基であり、
RZC1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRZC2と一緒になって=O(ケト)基または=C基を形成し(好ましくは、RZC1は存在しない)、
RZC2は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RZC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RZC2は置換されていてもよいC1〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRZC1と一緒になって=O(ケト)基またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基もしくは置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基を形成し、
RAおよびRBは、一緒になって、置換されていてもよい5、6または7員の炭素環式または複素環式環(好ましくは、置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族環、より好ましくは置換されていてもよいフェニル環または1つの窒素基を含むヘテロ芳香族環、好ましくはピリジル基)を形成し、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、独立に、0、1、2、3、4または5である]。
【請求項２】
XがOであり、YがCRYC1RYC2であり、ZがN-RZN1であり、かつRAおよびRBが、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
XがCRXC1RXC2であり、YがCRYC1RYC2でありZがN-RZN1であり、かつRAおよびRBが、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
XがN-RXN1であり、YがCRYC1RYC2であり、ZがN-RZN1であり、かつRAおよびRBが、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
RYC1およびRYC2が、一緒になって=O(ケト)基を形成し、かつRAおよびRBが、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環を形成する、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
RZN1が置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
RYC1が存在せず、RYC2が置換されていてもよい(CH2)j-複素環式基であり、かつRAおよびRBが、-O-アルキルアリールで置換されたフェニル基を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
RXN1がHであり、RYC1が存在せず、RYC2が、置換されていてもよい(CH2)j-複素環式基、置換されていてもよいC1〜C7アミド基、または置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基であり、かつRZN1が、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基である、請求項3に記載の化合物。
【請求項９】
RYC2が、4-チアゾール、(2-ピリジニル)メチル、ニトリル、アミド、N,N-ジメチルアミド、N-メチルアミド、およびCH3OCH2CH2からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項１０】
RYC1が存在せず、かつRYC2が、4-チアゾール、(2-ピリジニル)メチル、ニトリル、アミド、N,N-ジメチルアミド、N-メチルアミド、およびCH3OCH2CH2からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
RAおよびRBが、置換されていてもよいフェニル基を形成する、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
前記フェニル基が、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br、またはIで置換されている、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
化学構造式II
【化２】
2012500260.tif 000043
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
X、YおよびZは、化合物(I)について前に説明した通りであり、かつ
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、COOH、ハロゲン、CN、OH、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいO-(C1〜C6)アルキル、SH、S-(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよいC1〜C8アシル、置換されていてもよいC2〜C8エーテル、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル、置換されていてもよいC2〜C8チオエステル、C1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミド、1つもしくは2つのC1〜C6アルキルもしくはアルカノール基で置換されていてもよいカルボキシアミド、および1つもしくは2つのC1〜C6アルキルもしくはアルカノール基で置換されていてもよいアミンである]。
【請求項１４】
R1およびR2が、それぞれ独立に、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br、またはIである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R1およびR2の一方がHであり、残りが、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルもしくはアルコキシであり、かつZがN-ベンジルであり、前記ベンジル基が、最大で3つまでのC1〜C6アルキルもしくはアルコキシ基で置換されている、請求項13に記載の化合物。
【請求項１６】
化学構造式
【化３】
2012500260.tif 000044
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
RA1およびRB1は、置換されていてもよい5、6または7員の炭素環式(好ましくはフェニル)環または複素環式(好ましくはピリジルなどのヘテロアリール)基であり、
R6は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC5〜C14(CH2)j-炭素環式基、または置換されていてもよいC4〜C13(CH2)m-複素環式基であり、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、独立に、0、1、2、3、4または5である]。
【請求項１７】
R6が、置換されていてもよいC5〜C11(CH2)j-炭素環式基であり、かつRA1およびRB1が、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル環を形成する、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
R6が、置換されていてもよい(CH2)j-アリール基である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１９】
R6が、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基または置換されていてもよい(CH2)m-へテロアリール基である、請求項16に記載の化合物。
【請求項２０】
R6が、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基であり、かつRA1およびRB1が、一緒になって、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する、請求項16に記載の化合物。
【請求項２１】
jが0または1である、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
jおよびmが0であり、かつ前記置換されていてもよいフェニル基が少なくとも1つのハロゲン、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシ基で置換されている、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
R6が、置換されていてもよい(CH2)j-アリール基であり、かつRA1およびRB1が、置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する、請求項16に記載の化合物。
【請求項２４】
R6が、置換されていてもよい(CH2)m-ヘテロアリール基であり、かつRA1およびRB1が、置換されていてもよいアリール基を形成する、請求項24に記載の化合物。
【請求項２５】
R6が、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基である、請求項23に記載の化合物。
【請求項２６】
化学構造式A〜N
【化４】
2012500260.tif 000045
のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
RYN1、RZN1、RYC2およびRZC2は、化合物(II)について前に説明した通りであり、
R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC1〜C10アルコキシ、置換されていてもよいC2〜C8エーテル、置換されていてもよいC2〜C8エステル基、置換されていてもよいC5〜C11(CH2)j-炭素環式基(前記炭素環式基は置換されていてもよい5、6もしくは7員環（好ましくは、(CH2)j-フェニル基を形成しており、そのフェニル基は置換されていてもよい)、置換されていてもよい(CH2)m-複素環式基(好ましくは、置換されていてもよいヘテロアリール基)、アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、シアノ、エーテル、エステル、アシル、ニトロ、アミン(モノまたはジアルキル置換アミンなど)、または(CH2)j-OHであり、
R3は、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよいアリール基または複素環基であり、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、独立に、0、1、2、3、4または5である]。
【請求項２７】
R1およびR2が、それぞれ独立に、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br、またはIである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5が、独立に、H、ヒドロキシル、ハロ、CH3またはOCH3である、請求項26または27に記載の化合物。
【請求項２９】
化学構造式
【化５】
2012500260.tif 000046
に記載の化合物。
【請求項３０】
化学構造式B
【化６】
2012500260.tif 000047
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、CN、NO2、ハロゲン、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、または-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基から選択され、ここで、Raは、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3基アルキルであり、各jは、それぞれ独立に、0、1、2または3であり、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基であり、ここで、Raは、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、各jは、それぞれ独立に、0、1、2または3である]。
【請求項３１】
Z4およびZ5が、双方ともHである、請求項30に記載の化合物。
【請求項３２】
R1が、H、CH3、OCH3、FまたはOHであり、R2が、H、CH3またはOHであり、Z1がHまたはOCH3であり、Z2がH、OHまたはOCH3であり、かつZ3がHまたはOCH3である、請求項30または31に記載の化合物。
【請求項３３】
R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がOCH3であり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
R1がHであり、R2がOHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がOCH3であり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がOHまたはOCH3であり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Z2がOHである、請求項37に記載の化合物。
【請求項３９】
Z2がOCH3である、請求項37に記載の化合物。
【請求項４０】
R1がOHであり、R2がHであり、Z1がOCH3であり、Z2がOCH3であり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項30から32のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
化学構造式
【化７】
2012500260.tif 000048
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、CN、NO2、ハロゲン、1〜3個のヒドロキシル基もしくは少なくとも1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル、または-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基から選択され、ここで、Raは、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、各jは、独立に、0、1、2または3であり、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、または-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基であり、ここで、Raは、H、1〜3個のヒドロキシル基もしくは1〜3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、各jは、独立に、0、1、2または3である]。
【請求項４２】
R1が、H、F、BrまたはCNであり、R2が、H、F、Cl、CF3、NO2またはCNであり、Z1がHまたはOCH3であり、Z2が、H、OH、CH2OH、CH2OAcまたはOCH3であり、Z3が、H、ClまたはOCH3であり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
R1がHであり、R2がFであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項41または42に記載の化合物。
【請求項４４】
R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項41または42に記載の化合物。
【請求項４５】
R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がCH2OAcであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項41または42に記載の化合物。
【請求項４６】
R1がCNであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである、請求項41または42に記載の化合物。
【請求項４７】
有効量の少なくとも1種の請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて含む剤形である医薬組成物。
【請求項４８】
さらに、有効量のさらなる抗がん剤または抗ウイルス剤を含む、請求項47に記載の組成物。
【請求項４９】
経口単位剤形である、請求項47または48に記載の組成物。
【請求項５０】
非経口単位剤形である、請求項47または48に記載の組成物。
【請求項５１】
局所単位剤形である、請求項47または48に記載の組成物。
【請求項５２】
MIF高発現と関連する疾患を患う対象に治療有効量の請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、治療方法。
【請求項５３】
MIF高発現と関連する疾患が、自己免疫疾患、がん、感染症、慢性疾患による貧血、マラリア、喘息、または自閉症スペクトラム障害である、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
MIF高発現と関連する感染症が、ウエストナイル、デング、日本脳炎、セントルイス脳炎、またはウマ脳炎ウイルスなどのフラビウイルスによって引き起こされる、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記がんが、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、脳/CNS、頭および頸部、咽頭、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺がん、絨毛がん、神経膠腫、奇形腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、有毛細胞白血病、口腔/咽頭、食道、喉頭、腎臓のがん、またはその他のリンパ腫である、請求項53に記載の方法。
【請求項５６】
前記がんが、卵巣のがんである、請求項53または55に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、少なくとも1種のさらなる抗がん剤と組み合わせて投与される、請求項53または55に記載の方法。
【請求項５８】
MIF低発現と関連する疾患を患う対象に治療有効量の請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、治療方法。
【請求項５９】
MIF低発現と関連する疾患が、急性感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、敗血症、呼吸器疾患につながる感染症、感染症に由来する呼吸器疾患、あるいはグラム陽性、グラム陰性細菌またはマイコバクテリアによって引き起こされる感染症もしくは疾患である、請求項57に記載の方法。
【請求項６０】
MIF低発現と関連する疾患が、結核菌、ニューモシスチス、カンジダ、ヒストプラズマ、水痘、またはコロナウイルスによって引き起こされる感染症、髄膜炎、インフルエンザ、レトロウイルス感染症、あるいは細菌、ウイルスまたは真菌感染症によって引き起こされる肺炎である、請求項57に記載の方法。
【請求項６１】
MIF低発現と関連する疾患が、市中肺炎(CAP)、HIV感染症、あるいはウイルスまたは感染のためにCCR5受容体を利用するその他の病原体によって引き起こされる感染症である、請求項57に記載の方法。
【請求項６２】
MIF低発現と関連する疾患が、HIV-1、HCV、エプスタイン-バーウイルス、およびペスト菌である、請求項57に記載の方法。
【請求項６３】
高もしくは低レベルのMIF発現と関連する疾患を発症する危険にさらされている対象に予防有効量の請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、治療方法。
【請求項６４】
前記対象に有効量の請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、対象におけるMIFを調節する方法。
【請求項６５】
前記対象のCD44またはCD74受容体に対するMIFの作用が、低減または阻害される、請求項63に記載の方法。
【請求項６６】
前記対象のCD44またはCD74受容体に対するMIFの作用が、増大または強化される、請求項63に記載の方法。
【請求項６７】
MIF高発現と関連する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
前記疾患が、自己免疫疾患、がん、慢性疾患による貧血、マラリア、または喘息である、請求項66に記載の使用。
【請求項６９】
前記がんが、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、脳/CNS、頭および頸部、咽頭、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺がん、絨毛がん、神経膠腫、奇形腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、有毛細胞白血病、口腔/咽頭、食道、喉頭、腎臓のがん、およびその他のリンパ腫である、請求項67に記載の使用。
【請求項７０】
前記疾患が、卵巣のがんである、請求項67または68に記載の使用。
【請求項７１】
MIF低発現と関連する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
MIF低発現と関連する前記疾患が、急性感染症、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、敗血症、呼吸器疾患につながる感染症、感染症に由来する呼吸器疾患、あるいはグラム陽性、グラム陰性細菌またはマイコバクテリアによって引き起こされる感染症もしくは疾患である、請求項70に記載の使用。
【請求項７３】
MIF低発現と関連する疾患が、結核菌、ニューモシスチス、カンジダ、ヒストプラズマ、水痘、またはコロナウイルスによって引き起こされる感染症、髄膜炎、インフルエンザ、レトロウイルス感染症、あるいは細菌、ウイルスまたは真菌感染症によって引き起こされる肺炎である、請求項70に記載の使用。
【請求項７４】
MIF低発現と関連する疾患が、市中肺炎(CAP)、HIV感染症、あるいはウイルスまたは感染のためにCCR5受容体を利用するその他の病原体によって引き起こされる感染症である、請求項70に記載の使用。
【請求項７５】
MIF低発現と関連する疾患が、HIV-1、HCV、エプスタイン-バーウイルス、およびペスト菌である、請求項70に記載の使用。
【請求項７６】
高もしくは低レベルのMIF発現と関連する疾患を発症する危険にさらされている対象を治療するための薬剤の製造における請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７７】
対象のMIFを調節するための薬剤の製造における請求項1から46のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７８】
前記対象のCD44またはCD74受容体に対するMIFの作用が、低減または阻害される、請求項76に記載の使用。
【請求項７９】
前記対象のCD44またはCD74受容体に対するMIFの作用が、増大または強化される、請求項63に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環式化合物、医薬組成物、ならびにMIF発現レベルの調節におけるおよび高もしくは低レベルのMIF発現に関連する障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
[関連出願/研究支援]
本出願は、そのすべての内容が参照により本明細書に組み込まれる、2008年8月18日に出願の「MIF Modulators」と題する米国特許仮出願第61/189327号に基づく優先権を主張するものである。
【０００３】
本明細書に記載の発明は、全部または部分的に、米国国立衛生研究所の助成金No.AI043210、AR049610、AR050498、およびGM032136によって支援された。それゆえ、米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
マクロファージ遊走阻止因子(MIF)は、T-細胞およびマクロファージによって放出される炎症促進性サイトカインである。それは、リウマチ様関節炎、敗血症、アテローム性動脈硬化症、喘息、および急性呼吸窮迫症候群を含む広い範囲の疾患で鍵となる役割を演じると考えられる。MIFは、また、細胞の増殖および分化に関連し、抗MIF抗体は、腫瘍成長および血管新生を抑制する。MIFの生物学およびMIF阻害の潜在的な生物医学的重要性は、他で概説されているように、際立っている。Oritaら(2002)「Macrophage migration inhibitory factor and the discovery of tautomerase inhibitors」Curr.Pharm.Res.8,1297〜1317(「Orita 2002」);Lolisら(2003)「Macrophage migration inhibitory factor」Expert Opin.Therap.Targets 7,153〜164;Morandら(2006)「MIF:a new cytokine link between rheumatoid arthritis and atherosclerosis」Nature Rev.Drug Disc.5,399〜411。イエール大学のElias Lolis教授によって解明されたMIFの結晶構造は、新たな構造上のスーパーファミリーを明らかにした(Sun,Hら(1996)「Crystal structure at 2.6-A resolution of human macrophage migration inhibitory factor」Proc.Nat.Acad.Sci.USA 93,5191〜5196;Lolis、E.& Bucala,R.(1996)「Crystal structure of macrophage migration inhibitory factor(MIF),a glucocorticoid-induced regulator of cytokine production,reveals a unique architecture」Proc.Assoc.Amer.Physicians 108,415〜9)。すなわち、114残基のMI
Fモノマーは、β/α/βモチーフを有し、3個のモノマーは、会合して対称型三量体を形成する。該三量体は、溶媒で満たされた中心チャネルをもつドーナツ形である。MIFは、また、2種の原核生物トートメラーゼに対して構造的相同性を示すことが見出され、フェニルピルビン酸およびD-ドパクロムは、MIFトートメラーゼの基質であることが発見された。Rosengren,Eら(1996)「The immunoregulatory mediator macrophage migration inhibitory factor(MIF) catalyzes a tautomerization reaction」Molec.Med.2,143〜149;Rosengren,Eら(1997)「The macrophage migration inhibitory factor MIF is a phenylpyruvate tautomerase」FEBS Lett.417,85〜8。
【０００５】
【化１】
2012500260.tif 000002
【０００６】
L-ドパクロムは、微生物侵入に対する無脊椎動物の応答機構のための基質であるが、哺乳動物のMIFの触媒活性は、残存的なものである可能性が高い。部位特異的突然変異誘発および結晶学によって、MIFの活性部位が同定され、鍵となる、塩基としてのPro1の役割およびプロトン供与体としてのLys32の役割と共に、トートメラーゼ活性の機構が提案された(Lubetsky,Jら(1999)「Pro-1 of macrophage migration inhibitory factor functions as a catalytic base in the phenylpyruvate tautomerase activity」Biochemistry 38,7346〜54;Lolisら(2003)「Macrophage migration inhibitory factor」Expert Opin.Therap.Targets 7,153〜164)。各MIF三量体は、単量体サブユニットの界面に位置する詳細に明らかにされている空洞である3つのトートメラーゼ活性部位を有する。また、MIFとその受容体CD74との相互作用はこの近傍で起こり、MIFの阻害はMIF-CD74結合の形成としばしば直接的に競合的であるという証拠が存在する。Senter,P.D.ら(2002)「Inhibition of macrophage migration inhibitory factor(MIF)tautomerase and biological activities by acetaminophen metabolites」Proc.Nat.Acad.Sci.USA 99,144〜9(「Senter 2002」)。しかし、いくつかの強力なトートメラーゼ阻害剤は、MIFの生物学的活性を阻害しない(Senter 2002)。
【０００７】
MIFの小分子阻害剤の発見が、MIFの生物学へのさらなる探針およびMIF関連疾患のための潜在的治療剤を提供するために重要であることは明らかである。Orita 2002中で概説されているように、初期の努力は、いくつかのドパクロム(Zhang,X.& Bucala,R(1999)「Inhibition of macrophage migration inhibitory factor(MIF)tautomerase activity by dopachrome analogs」Bioorg.Med.Chem.Lett.9,3193〜3198)、グルタチオン、およびヒドロキシシンナメート類似体をμM〜mM範囲で提供した。その後、市販化学物質要覧(Available Chemicals Directory)上でのDOCKプログラムを用いる仮想スクリーニングの実行、それに続く524種の化合物の購入およびアッセイ実行は、10μM未満のKi値を有する14種のリード化合物を与えた。しかし、14種のすべての化合物がクマリン誘導体または密接な類似体なので、多様性が低い(Orita,M.ら(2001)「Coumarin and Chromen-4-one Amalogues as Tautomerase Inhibitors of Macrophage Migration Inhibitory Factor:Discovery and X-ray Crystallography」J.Med.Chem.44,540〜547)。クマリンは、それらがタンパク質結合剤として無差別的であるために、貧弱な薬物リード化合物と一般には考えられる。これらの著者は、また、MIFと複合体形成した7-ヒドロキシクマリン誘導体の結晶構造を報告した。その後すぐに、いくつかのフェニル-ジヒドロイソキサゾールの活性が、最も強力な1つであるISO-1とのMIFの複合体の結晶構造と一緒に発表された(Lubetsky,J.Bら(2002)「The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents」J.Biol.Chem.277,24976〜24982)。X線構造の鍵となる特徴は、フェノール性OHとAsn97の側鎖COとの間の水素結合であり、それは活性部位チャネルに対する逆戻り防止装置(backstop)を形成する。さらに、最適化は、(R)-ISO-1に対する7μMから(R)-17に対する550nMへ有効性を増強した(Cheng,K.F.& Al-Abed,Y.(2006)「Critical modifications of the ISO-1 scaffold improve its potent inhibition of macrophage migration inhibitory factor(MIF)tautomerase activity」Bioorg.Med.Chem.Lett.16,3376〜3379)。
【０００８】
【化２】
2012500260.tif 000003
【０００９】
国際公開第2006/045505号は、MIF阻害剤を開示している。国際公開第2006/045505号のMIF阻害剤は、窒素原子の位置が非置換または置換(C3〜8)シクロアルキル、(C1〜4)アルキル(C3〜8)シクロアルキル、(C6〜18)アリール、または(C6〜18)アリール(C1〜4)アルキルで置換されている、3,4-ジヒドロ-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-2-オンである。国際公開第2007/070961号は、MIF阻害性ベンズイミダゾロンの類似体および誘導体を開示している。
【００１０】
MIFに関連する障害の範囲および重症度を考慮すれば、MIF発現のレベルを調節する新規な化合物、医薬組成物、および治療方法に対する継続的必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許仮出願第61/189327号
【特許文献２】国際公開第2006/045505号
【特許文献３】国際公開第2007/070961号
【特許文献４】米国特許第6774227号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Oritaら(2002)「Macrophage migration inhibitory factor and the discovery of tautomerase inhibitors」Curr.Pharm.Res.8,1297〜1317
【非特許文献２】Lolisら(2003)「Macrophage migration inhibitory factor」Expert Opin.Therap.Targets 7,153〜164
【非特許文献３】Morandら(2006)「MIF:a new cytokine link between rheumatoid arthritis and atherosclerosis」Nature Rev.Drug Disc.5,399〜411
【非特許文献４】Sun,Hら(1996)「Crystal structure at 2.6-A resolution of human macrophage migration inhibitory factor」Proc.Nat.Acad.Sci.USA 93,5191〜5196
【非特許文献５】Lois、E.& Bucala,R(1996)「Crystal structure of macrophage migration inhibitory factor(MIF),a glucocorticoid-induced regulator of cytokine production,reveals a unique architecture」Proc.Assoc.Amer.Physicians 108,415〜9
【非特許文献６】Rosengren,Eら(1996)「The immunoregulatory mediator macrophage migration inhibitory factor(MIF) catalyzes a tautomerization reaction」Molec.Med.2,143〜149
【非特許文献７】Rosengren,E.ら(1997)「The macrophage migration inhibitory factor MIF is a phenylpyruvate tautomerase」FEBS Lett.417,85〜8
【非特許文献８】Lubetsky,Jら(1999)「Pro-1 of macrophage migration inhibitory factor functions as a catalytic base in the phenylpyruvate tautomerase activity」Biochemistry 38,7346〜54
【非特許文献９】Senter,P.D.ら(2002)「Inhibition of macrophage migration inhibitory factor(MIF)tautomerase and biological activities by acetaminophen metabolites」Proc.Nat.Acad.Sci.USA 99,144〜9
【非特許文献１０】Zhang,X & Bucala,R.(1999)「Inhibition of macrophage migration inhibitor factor(MIF)tautomerase activity by dopachrome analogs」Bioorg.Med.Chem.Lett.9,3193〜3198
【非特許文献１１】Orita,M.ら(2001)「Coumarin and Chromen-4-one Analogues as Tautomerase Inhibitors of Macrophage Migration Inhibitory Factor:Discovery and X-ray Crystallography」J.Med.Chem.44,540〜547
【非特許文献１２】Lubetsky,J.B.ら(2002)「The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents」J.Biol.Chem.277,24976〜24982
【非特許文献１３】Cheng,K.F.& Al-Abed,Y.(2006)「Critical modifications of the ISO-1 scaffold improve its potent inhibition of macrophage migration inhibitory factor(MIF)tautomerase activity」Bioorg.Med.Chem.Lett.16,3376〜3379
【非特許文献１４】Jorgensen,W.L.(2004)「The Many Roles of Computation in Drug Discovery」Science 303,1813〜1818
【非特許文献１５】Jorgensen W.L.,Accounts of Chemical Research,Vol.42,No.6,724〜733(2009年6月)
【非特許文献１６】Bernhagenら、Biochemistry 33:14144〜14155(1994)
【非特許文献１７】Bernhagenら、Nature 365,756〜759 (1993)
【非特許文献１８】Proc Natl Acad Sci USA 99:144〜149(2002)
【非特許文献１９】Diosら、J.Med.Chem.45:2410〜2416(2002)
【非特許文献２０】WeissおよびGoodnought、「Amenia of Chronic Disease」、N.Engl.J.Med.352(10):1011〜23(2005)
【非特許文献２１】E.W.Martin、「Remington's Pharmaceutical Sciences」
【非特許文献２２】Naoki,I.;Takeshi,S.;Etsuko,M.;Yasuo,K.,J.Org.Chem.2002,67,7424〜7428
【非特許文献２３】Stamps,S.L.(2000)「Mechanism of the Phenylpyruvate Tautomerase Activity of Macrophage Migration Inhibitory Factor;Properties of the P1A,P1A,Y95F,and N97A Mutants」Biochemistry 39,9671〜9678
【非特許文献２４】Leng,L.ら(2003)「MIF signal transduction initiated by binding to CD74」J.Exp.Med.197,1467〜1476
【非特許文献２５】Kim KH,Xie Y,Tytler EM,Woessner R,Mor G,Alvero AB.(2009)「KSP inhibitor ARRY-520 is used as a substitute for Paclitaxel in Type I ovarian cancer cells」J Transl Med.7:63
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の様々な目的は、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)を調節する化学化合物に関する。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、MIFを調節する、ならびに/あるいはMIFの調節(特にアゴニストおよびアンタゴニスト活性)が関連する疾患状態および/または状態を治療する、医薬化合物、方法に関する。
【００１５】
本発明のこれらおよび/またはその他の任意の1種または複数の態様は、後に続く本発明の説明の概説から容易に見出すことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、MIFとその受容体CD74との相互作用に対する新規な阻害剤およびアゴニストの開発を追及する。研究は、コンピューターで支援された化合物設計、有機合成化学、および生物学的アッセイを組み合わせる。リード化合物の生成は、新規設計、および市販化合物の大きなライブラリーの分子ドッキングの双方によって行った。その関連部分が参照により本明細書に組み込まれる、Jorgensen,W.L.(2004)「The Many Roles of Computation in Drug Discovery」Science 303,1813〜1818;およびJorgensen W.L.,Accounts of Chemical Research,Vol.42,No.6,724〜733(2009年6月)を参照されたい。
【００１７】
したがって、一実施形態において、本発明は、化学構造式(I)に記載の二環式化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体を対象とし:
【００１８】
【化３】
2012500260.tif 000004
【００１９】
式中、
Xは、O、S、N-RXN1またはCRXC1RXC2であり、
Yは、N-RYN1またはCRYC1RYC2であり、かつ
Zは、O、S、N-RZN1またはCRZC1RZC2であり(但し、YがOであるなら、XまたはZの少なくとも一方はN-RYN1であり、かつXおよびZはO以外である)、
RXN1は、存在しない(Nは-N=であり、そのため隣接原子と二重結合を形成している)か、H、または置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C7アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RYN1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RZN1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくはヘテロアリール)基であり、
RXC1は、存在しない(Cは-C=であり、そのため隣接原子と二重結合を形成している)、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRXC2と一緒になって=O(ケト)または=C基を形成し(好ましくは、RXC1は存在しない)、
RXC2は、H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RXC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RXC2は置換されていてもよいC1〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステル(ヒドロキシエステル)もしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRXC1と一緒になって=O(ケト)またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基もしくは置換されていてもよい(CH2)m-複素環(好ましくは、ヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基を形成し、
RYC1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRYC2と一緒になって=O(ケト)または複素環式基で置換されていてもよい=Cを形成し、
RYC2は、H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RYC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RYC2は置換されていてもよいC2〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C7アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C10アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRYC1と一緒になって=O(ケト)またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基または置換されていてもよい(CH2)m-複素環(好ましくはヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基であり、
RZC1は、存在しないか、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキルであるか、あるいはRZC2と一緒になって=O(ケト)基または=C基を形成し(好ましくは、RZC1は存在しない)、
RZC2は、H、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基(RZC1が置換されていてもよいC1〜C3基であるなら、好ましくは、RZC2は置換されていてもよいC1〜C3基である)、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシエステル基、置換されていてもよいC1〜C7アルコキシ基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル基、置換されていてもよいC1〜C7アミドもしくはカルボキサミド基、C1〜C7ウレタンもしくは尿素基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基であるか、あるいはRZC1と一緒になって=O(ケト)またはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基もしくは置換されていてもよい(CH2)m-複素環式(好ましくは、ヘテロアリール)基で置換されていてもよい=C基を形成し、
RAおよびRBは、一緒になって、置換されていてもよい5、6または7員の炭素環式または複素環式環(好ましくは、置換されていてもよい6員の芳香族またはヘテロ芳香族環、より好ましくは置換されていてもよいフェニル環または1つの窒素基を含むヘテロ芳香族環、好ましくはピリジル基)を形成し、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、0、1、2、3、4または5である。
【００２０】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、構造(II)に記載の6:5縮合環化合物を対象とし:
【００２１】
【化４】
2012500260.tif 000005
【００２２】
式中、
X、YおよびZは、化合物(I)に関して前に説明した通りであり、かつ
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、COOH、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、CN、OH、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいO-(C1〜C6)アルキル、SH、S-(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよいC1〜C8アシル、置換されていてもよいC2〜C8エーテル、置換されていてもよいC2〜C8エステルもしくはカルボキシルエステル、置換されていてもよいC2〜C8チオエステル、C1〜C6アルキル基で置換されていてもよいアミド、1または2つのC1〜C6アルキルもしくはアルカノール基で置換されていてもよいカルボキシアミド、および1または2つのC1〜C6アルキルもしくはアルカノール基で置換されていてもよいアミンである。好ましくは、R1およびR2は、独立に、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、BrまたはIである。
【００２３】
本発明のより特定の態様において、本発明による化合物は、下記の通りの次の化学構造式A〜Nを有するか、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体であり:
【００２４】
【化５】
2012500260.tif 000006
【００２５】
式中、
RYN1、RZN1、RYC2およびRZC2は、化合物(II)に関して前に説明した通りであり、
R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC1〜C8アシル基、置換されていてもよいC2〜C8エーテル、置換されていてもよいC2〜C8エステル基、置換されていてもよいC5〜C11(CH2)j-炭素環式基(前記炭素環式基は、置換されていてもよい5、6または7員環、好ましくは(CH2)j-フェニル基を形成しており、ここで、そのフェニル基は置換されていてもよい)もしくは置換されていてもよい(CH2)m-複素環式基(好ましくは、置換されていてもよいヘテロアリール基)、アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、シアノ、エーテル、エステル、アシル、ニトロ、アミン(モノ-もしくはジ-アルキル置換アミン)、または(CH2)j-OHであり、
R3は、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいO-(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよいアリール基もしくは複素環式基であり、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、0、1、2、3、4または5である。
本発明のいくつかの好ましい態様において、R1およびR2は、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、Br、またはIである。R3は、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよい複素環式基、単一環またはベンゾフラン、インドールもしくは2,3-ジヒドロインドールなどの縮合環(好ましくは6:5)を含む好ましくは置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【００２６】
本発明のこれらの態様において、化合物(A)は、N-ベンジル類似体(B)などのベンゾオキサゾロン誘導体を表す。(C)および(D)は、アシル類似体(E)および(F)などのベンゾイミダゾールおよびベンゾフラン誘導体を表し、ここで、R3は、小さな基、またはベンゾフラン、インドールもしくは2,3-ジヒドロインドールなどの別の単環式もしくは二環式複素環でよい。さらなる典型的な構造は、置換されたインドールG、ベンゾピラゾールH、ベンゾトリアゾールJ、ベンゾオキサゾールK、ベンゾイソキサゾールL、ベンゾチアゾロンM、およびベンゾイソチアゾロンN、ならびに硫黄を酸素でまたはその逆に置き換えた対応化合物である。化学構造式(A〜N)の化合物のいくつかの実施形態において、R1およびR2は、それぞれ独立に、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、BrまたはIである。本発明の他の態様において、R1およびR2は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシル、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、または(CH2)j-OHからなる群から選択され、かつZ1〜Z5の少なくとも1つは、C1〜C6アルコキシ基である。
【００２７】
一実施形態において、本発明の化合物は、N-ベンジル類似体Bなどのベンゾオキサゾロン誘導体Aを提供する。ここで、R1、R2およびZ1〜Z5は、それぞれ独立に、小さな脂肪族基またはヘテロ原子含有基であり、主な例は、H、CH3、CH2CH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、SH、SCH3、F、Cl、BrおよびIである。
【００２８】
本発明の別のより特定の態様において、本発明に記載の化合物は、次の化学構造式(III)を有するか、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体であり:
【００２９】
【化６】
2012500260.tif 000007
【００３０】
式中、
RA1およびRB1は、置換されていてもよい5、6もしくは7員の炭素環式(好ましくはフェニル)環、または複素環式(好ましくは、ピリジルなどのヘテロアリール)基であり、
R6は、H、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、アルケンもしくはアルキン基、置換されていてもよいC5〜C14(CH2)j-炭素環式基であり(ここで、前記炭素環式基は、好ましくは、置換されていてもよい5、6もしくは7員環、好ましくは、(CH2)j-アリール基、例えば、(CH2)j-フェニル基を形成し、ここで、該アリールまたはフェニル基は置換されていてもよい)、または置換されていてもよいC4〜C13(CH2)m-複素環式基(好ましくは、置換されていてもよいヘテロアリール基)であり、
各jは、独立に、0、1、2、3、4または5であり、かつ
各mは、独立に、0、1、2、3、4または5である。
【００３１】
化学構造式(III)の化合物に関する他の好ましい実施形態において:
(1)R6は、置換されていてもよいC5〜C11(CH2)j-炭素環式基(ここで、前記炭素環式基は、5、6もしくは7員環、好ましくは、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基を形成する)、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式基(好ましくは、置換されていてもよい(CH2)m-へテロアリール基)であり、かつ(2)RA1およびRB1は、置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基を形成する。
【００３２】
化学構造式(III)の化合物に関する別の好ましい実施形態において:
(1)R6は、置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基、または置換されていてもよい(CH2)m-複素環式基(好ましくは、置換されていてもよい(CH2)m-へテロアリール基)であり、かつ(2)RA1およびRB1の一方はHであり、他方は置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基である。
【００３３】
化学構造式(III)の化合物に関するさらに別の好ましい実施形態において:
(1)R6は、(a)ハロゲン(特にフルオロおよびクロロ)、CH3、CH2CH3、CF3、CH2OH、CH2OCH3、OCH3およびCNから選択される3つを超えない置換基で置換されていてもよい(CH2)j-フェニル基であるか、あるいは(b)ハロゲン(特にフルオロおよびクロロ)、CH3、CH2CH3、CF3、CH2OH、CH2OCH3、OCH3およびCNから選択される3つを超えない置換基で置換されていてもよい(CH2)m-へテロアリール基であり、(2)RA1およびRB1は、ハロゲン(特にフルオロおよびクロロ)、CH3、CH2CH3、CF3、CH2OH、CH2OCH3、OCH3およびCNから選択される3つを超えない置換基で置換されていてもよいフェニル基を形成する。
【００３４】
本発明によるその他の好ましい化合物には、次のものが含まれる:
【００３５】
【化７】
2012500260.tif 000008
【００３６】
本発明による代わりの実施形態において、本発明は、化学構造式Bに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体を対象とし:
【００３７】
【化８】
2012500260.tif 000009
【００３８】
式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはBr、ClまたはF)、少なくとも1つのヒドロキシル(1〜3個のヒドロキシル)、または少なくとも1つ、好ましくは少なくとも3つのハロゲン、好ましくはFで置換されていてもよいC1〜C4アルキル、あるいは-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基から選択され、ここで、Raは、H、少なくとも1つのヒドロキシル基(1〜3つ)、または少なくとも1つのハロゲン、好ましくは少なくとも3つのハロゲン基、好ましくはFで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、かつjは、0、1、2または3であり、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、少なくとも1つのヒドロキシル基(1〜3つ)、または少なくとも1つのハロゲン、好ましくは少なくとも3つのハロゲン基、好ましくはFで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、あるいは-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基であり、ここで、Raは、H、少なくとも1つのヒドロキシル基(1〜3つ)、または少なくとも1つのハロゲン、好ましくは少なくとも3つのハロゲン基、好ましくはFで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、かつjは、0、1、2または3である。
【００３９】
好ましい実施形態において、Z4およびZ5は双方ともHである。代わりの好ましい実施形態において、R1はH、CH3、OCH3、FまたはOHであり、R2はH、CH3またはOHであり、Z1はHまたはOCH3であり、Z2はH、OHまたはOCH3であり、Z3はHまたはOCH3であり、Z4はHであり、かつZ5はHである。
【００４０】
好ましい化合物には、R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がOCH3であり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物、R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物、R1がHであり、R2がOHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がOCH3であり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物、R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物、R1がCH3であり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がOHであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物、およびR1がOHであり、R2がHであり、Z1がOCH3であり、Z2がOCH3であり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物が含まれる。
【００４１】
さらなる実施形態は、化学構造式
【００４２】
【化９】
2012500260.tif 000010
【００４３】
に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、溶媒和物、または多形体に関するものであり:
式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、OH、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはBr、ClまたはF)、少なくとも1つのヒドロキシル(1〜3つのヒドロキシル)、または少なくとも1つ、好ましくは少なくとも3つのハロゲン、好ましくはFで置換されていてもよいC1〜C4アルキル、あるいは-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基から選択され、ここで、Raは、H、少なくとも1つのヒドロキシル基(1〜3つ)、または少なくとも1つのハロゲン、好ましくは少なくとも3つのハロゲン基、好ましくはFで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、かつjは、0、1、2または3であり、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、H、少なくとも1つのヒドロキシル基(1〜3つ)、または少なくとも1つのハロゲン、好ましくは少なくとも3個のハロゲン基、好ましくはFで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、あるいは-(CH2)jORa、-(CH2)jC(O)Raもしくは-(CH2)jOC(O)Ra基であり、ここで、Raは、H、少なくとも1つのヒドロキシル基(1〜3つ)、または少なくとも1つのハロゲン、好ましくは少なくとも3つのハロゲン基、好ましくはFで置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり、かつjは、0、1、2または3である。
【００４４】
好ましい化合物には、R1がHであり、R2がFであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物、R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物、R1がFであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がCH2OAcであり、Z3がHであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物、およびR1がCNであり、R2がHであり、Z1がHであり、Z2がHであり、Z3がClであり、Z4がHであり、かつZ5がHである化合物が含まれる。
【００４５】
本発明による別の実施形態において、医薬組成物は、有効量の1種または複数の前記のような化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤(excipient)または添加剤(additive)と任意選択で組み合わせて含む。医薬組成物は、また、本発明の化合物に加えて、MIFを調節する別の薬剤をはじめとする少なくとも1種のさらなる化合物を含むことができる。
【００４６】
別の実施形態において、本出願は、患者におけるMIFの作用の調節(増強または阻害)を対象とし、ここで、該方法は、有効量の本発明による化合物を薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて投与することを含む。
【００４７】
さらに別の実施形態において、本出願は、後に定義するような「MIF高発現に関連する疾患」または「MIF低発現に関連する疾患」の治療を対象とし、該方法は、それを必要とする患者に前に記載した化合物のいずれか1つまたは複数を含む有効量の医薬組成物を、別の活性薬剤、好ましくは本明細書中で別途開示されるようなMIF発現のレベルを調節する別の薬剤と任意選択で組み合わせて投与(同時投与)することを含む。
【００４８】
本発明は、また、前述の新規化合物を含む医薬剤形を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下の用語は、本発明を説明するのに使用されるものとする。用語が本明細書中で具体的に定義されない場合、該用語は、本発明を説明する文脈内でのその用語の使用と矛盾しない、当業者によって使用される一般的な意味を有するものとする。
【００５０】
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する場合、単数形は、文脈がそうでないことを明確に要求しない限り、複数の言及物を包含する。したがって、例えば、「ある化合物」または本発明のその他の要素に対する言及は、複数(例えば、2つまたはそれ以上の要素)のこのような要素、等々を包含する。いかなる状況下でも、本特許を、本明細書中で具体的に開示される具体例または実施形態あるいは方法に限定されると解釈すべきでない。
【００５１】
用語「化合物」は、本明細書中で使用する場合、特記しない限り、本明細書中で開示される任意の特定の化学化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および該当するならその光学異性体、ならびにこれらの薬学的に許容される塩を包含する。文脈内でのその使用の範囲内で、用語「化合物」は、一般には、単一化合物を指すが、立体異性体、位置異性体および/または光学異性体(ラセミ混合物を含めて)、ならびに開示化合物の特定のエナンチオマーまたはエナンチオマーとして濃縮された混合物も包含することができる。
【００５２】
記号・・・・は、本発明による化学化合物中で、原子間の結合が、該化合物における結合使用の状況に応じて単結合または二重結合であることを示すのに使用され、当該化合物を規定するのに使用される原子(および置換基)によって決まる。したがって、炭素(または他の)原子が使用され、かつ該原子を使用する状況が、使用される原子の適切な原子価を維持するために、その原子を隣接原子に連結するために二重結合または単結合を要求するなら、その結合は二重結合または単結合と見なされる。
【００５３】
用語「患者」または「対象」は、明細書全体を通して、本発明による組成物を用いる予防的治療をはじめとする治療が提供される動物、一般には哺乳動物および好ましくはヒトを記述するための文脈内で使用される。ヒト患者などの特定動物に対して特異的であるそれらの感染症、状態または疾患状態の治療に関して、用語「患者」は、その特定の動物を指す。
【００５４】
用語「有効な」は、本明細書中で、特記しない限り、その結果が、高いもしくはMIF低発現に関連する障害または状態の治療に関係しようとなかろうと、文脈において、意図した結果を生じさせるまたはもたらすのに使用される、あるいは別の化合物、薬剤または組成物を生じさせるのに使用される化合物または組成物の量を記述するのに使用される。この用語は、本出願中に別な方法で記載されるその他すべての有効量、または有効濃度条件を包含する。
【００５５】
「炭化水素」または「ヒドロカルビル」は、炭素および水素を含む任意の一価(または、アルキレン基の場合には二価)のラジカルを指し、それは、本質的に直鎖、分枝鎖、または環状でよい。炭化水素には、アルキル基、アルキレン基を含む線状、分枝状および環状の炭化水素;置換および非置換の双方の芳香族基を含む飽和および不飽和炭化水素基;アルケン基(2つの炭素原子間に二重結合を含む);およびアルキン基(2つの炭素原子間に三重結合を含む)が含まれる。いくつかの例で、用語「置換アルキルおよびアルキレン」は、時には同意語である。
【００５６】
「アルキル」は、炭素および水素を含む完全に飽和された一価のラジカルであり、それは環状、分枝鎖または直鎖でよい。アルキル基の例が、メチル、エチル、n-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルである。好ましいアルキル基は、C1〜C6アルキル基である。
【００５７】
「アルキレン」は、二価(線状、分枝または環状でよい)であり、かつ置換されていてもよい完全に飽和された炭化水素である。好ましいアルキレン基は、C1〜C6アルキレン基である。本発明による化合物中の置換基を示すのに使用されるその他の用語は、当技術分野で通常的に使用される通りである。
【００５８】
「アリール」または「芳香族」は、文脈中で、ただ1つの環(例えば、ベンゼンまたはフェニル)または複数の縮合した環(例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル)を有し、環(群)のまたは示した化学構造式中で別途示されるような任意の位置で本発明による化合物に結合できる、置換または非置換の一価の芳香族ラジカルを指す。アリール基のその他の例としては、文脈中、数ある中でも、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、オキサゾール、インドールまたは縮合環系(二環、三環)などの環(単環)に1つまたは複数の窒素、酸素または硫黄原子を有する複素環式芳香族環系である「ヘテロアリール」基を挙げることができ、それらは、本明細書中で別途記載されるように置換されているか、あるいは非置換でよい。
【００５９】
用語「環状」は、置換されていてもよい炭素環式または複素環式基、好ましくは8〜14個の原子を含む、好ましくは5または6員環または縮合環(2つまたは3つの環)を指すものとする。複素環式の環または基は、3〜7個の原子(それらの原子の中の最大で4個までの原子は炭素以外であり、窒素、硫黄および酸素から選択される)を含む少なくとも1つの単環式環を含むものとする。本発明による炭素環式および複素環式の環は、不飽和または飽和でよい。好ましい炭素環式基は、不飽和であり、数ある基の中でもフェニル基が挙げられる。好ましい複素環式基は、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族である。
【００６０】
用語「複素環式基」は、本明細書中で使用される場合、3〜14個の原子、好ましくは5〜14個の原子を有し、環状環(群)を形成し、該環状環を形成している原子の中に窒素、硫黄または酸素などの少なくとも1つのヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の環状基を指し、それは、前者の場合には芳香族複素環式基(または、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)、後者の場合には「非芳香族複素環式基」である。したがって、複素環式基の具体例には、芳香族複素環式基の具体例、および非芳香族複素環式基の具体例が含まれ、それらの基の双方とも、本明細書に別途記載のような規定の「複素環式基」に該当する。本発明中の文脈内で使用について言及できる複素環式基の中には、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジンなどの含窒素芳香族複素環;チオフェンおよびベンゾチオフェンなどの含硫黄芳香族複素環;フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどの含酸素芳香族複素環;ならびにチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールなどの、窒素、硫黄および酸素の中から選択される2つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環を挙げることができる。「5〜14員の芳香族複素環式基」の例としては、好ましくは、ピリジン、トリアジン、ピリドン、ピリミジン、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、アクリジン、フェナセン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ピラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンズチアゾール、フェノチアジン、ピロロピリミジン、フロピリジン、およびチエノピリミジン、より好ましくは、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリミジン、ピリミジン、フロピリジン、およびチエノピリミジンを挙げることができる。用語「複素環式基」は、一般には、3〜14員の複素環式基、および複素環式基の定義に包含される複素環式基(非複素芳香族または複素芳香族を含む)のすべての下位集合を指すものとする。
【００６１】
本発明中で使用するための複素環式基の中には、数ある中でも、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、アクリジン、フェナセン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ピラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、フェノチアジン、およびカルボスチリル、あるいは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピロール、ピリジン、ピリジン-N-オキシド、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾフラン、インドール、およびカルボスチリル、さらにチアゾール、キノリン、キナゾリン、シンノリン、およびカルボスチリルを挙げることができる。
【００６２】
本発明中で使用できる二環式または三環式の複素環式基の中には、数ある中でも、インドールもしくは2,3-ジヒドロインドール、イソインドール、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジン;チオフェンおよびベンゾチオフェンなどの含硫黄芳香族複素環;シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフランなどの含酸素芳香族複素環;ならびにベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、ベンゾフラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、およびチエノピリミジンなどの、窒素、硫黄および酸素の中から選択される2つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環が含まれる。
【００６３】
用語「置換された」は、文脈内の炭素(または窒素)位置において、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ(C≡N)、ニトロ(NO2)、ハロゲン(好ましくは、トリフルオロメチルのように、特にアルキル、特にメチル基上の1、2または3個のハロゲン)、チオール、置換されていてもよいアルキル、アルケンもしくはアルキン基(好ましくは、C1〜C6、C2〜C6、より好ましくはC1〜C3、C2〜C3)、置換されていてもよいアリール(特に、置換されていてもよいフェニルまたはベンジル)、置換されていてもよい複素環(特に、置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、ピリジニル(2-、3-、4-)、ピリミジニル、チエニル(2-または3-)、フラニル(2-または3-))、アルコキシ(好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール)、置換されていてもよいC2〜C12エーテル(好ましくは、C2〜C10アルキルエーテル、アルケニルエーテル、アルキニルエーテルもしくはアリールエーテル、例えば、フェニルもしくはベンジルエーテル)、アシル(好ましくは、アリールで置換されたアシルを含んでもよいC2〜C8アシル)、アルキレン、アルケニルもしくはアルキニルエステル(化合物へのアルキレン結合)をはじめとする置換されていてもよいエステル(好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール)、カルボキシエステル(化合物へのカルボニル結合)もしくはヒドロキシエステル(化合物への酸素結合)、チオエーテル(好ましくは、C1〜C7アルキルまたはアリール)、チオエステル(好ましくは、C1〜C7アルキルまたはアリール)、アミン(置換されていてもよい置換C1〜C6アルキルアミン(例えば、モノアルカノールアミン)もしくは置換されていてもよいC1〜C6ジアルキルアミン(例えば、ジアルカノールアミン)をはじめとする5もしくは6員の環状アルキレンアミンを含む)、アルカノール(好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール)もしくはアルカン酸(好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール)、置換されていてもよいカルボキシアミド(アミン基上に1つまたは2つの置換基-好ましくはHもしくは置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を有する炭素原子へ結合したカルボニル)、アミド基(ケト基上に単一基、好ましくは、Hまたは置換されていてもよいC1〜C6アルキル基を有する炭素原子に結合されたHまたはC1〜C3アルキル基を有するアミン基)もしくは置換されていてもよいウレタン基(ウレタンが置換基である炭素原子に結合されたアミンまたはO-カルボキシ基、1もしくは2つのHまたは1もしくは2つのC1〜C6アルキル基で置換されているアミン基)、-O-アルキルアリール、-O-アルケニルアリール、-O-アルキニルアリール、-O-アルキルへテロアリール、-O-アルケニルへテロアリール、および-O-アルキニルへテロアリールで置換されていることを意味するものとする。好ましくは、用語「置換された」は、それを使用する文脈で、前に別途説明したように、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボン酸、シアノ、エーテル、エステル、アシル、ニトロ、アミン(モノ-もしくはジ-アルキル置換アミンを含む)およびアミドを意味するものとする。本発明では、本発明による化合物中の置換可能な任意の位置を置換することができる。好ましくは5つを超えない、より好ましくは3つを超えない置換基が、単一の環または環系上に存在する。好ましくは、用語「非置換の」は、1つまたは複数のH原子で置換されていることを意味するものとする。置換基を記述する際には、該置換基のすべての安定なパーミュテーションが意図されていることに留意されたい。
【００６４】
本発明で使用するのに好ましい置換基には、例えば、F、Cl、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3、CH2OH、COOH、CH2CH3、CH2OCH3、CF3、COCH3、CO2CH3、CH2CO2CH3、置換されていてもよいナフチル(1-ナフチルを含む)、チエニル、置換されていてもよいフラニル(特に、CH2OCH2-フラニル)、置換されていてもよい2-もしくは3-ピリジル(特に、CH2-ピリジルまたはCH2OCH2-ピリジル)、置換されていてもよいイソキノリン(特に、4-イソキノリン)、置換されていてもよいピリミジル、および置換されていてもよいフェニル(ベンジル、(CH2OCH2-フェニル)を含む)が含まれる。
【００６５】
本明細書中で使用する場合、用語「MIF」は、マクロファージ遊走阻止因子またはその活性フラグメントを指す。受入れ番号EMBL Z23063は、ヒトMIFをコードする核酸配列を記述する(Bernhagenら、Biochemistry 33:14144〜14155(1994))。MIFの活性フラグメントは、MIFのトートメラーゼ酵素活性をコードするMIFタンパク質のフラグメントまたは部分、あるいはCD74に結合する能力を有するフラグメントを含むことができる。
【００６６】
本明細書中で使用する場合、「MIFアゴニスト」は、MIFの生物学的活性を、模擬、活性化、刺激、増強または増大する任意の薬剤を指す。MIFアゴニストは、MIFまたはそのフラグメント;MIFを模擬する薬剤(小分子など)、MIF、CD74もしくはCD44の発現を増大または強化する薬剤;MIFのCD74への結合を強化する薬剤;CD74とCD44との間の相互作用を強化する薬剤(限定はされないが、二価の薬剤を含む)でよい。
【００６７】
本明細書中で使用する場合、「MIFの生物学的機能」は、限定はされないが、免疫細胞の生存または活性化を維持すること、サイトカインの増進を促進すること、CCR5を下向き調節すること、CD74へ結合すること、MAPキナーゼのシグナル伝達(例えば、ERK1/2、JNK、およびSAPK MAPキナーゼのシグナル伝達)を活性化すること、p53を阻害すること、トートメラーゼとして作用すること、および/またはチオールレダクターゼとして作用することを含む、MIFの1つまたは複数の生物学的機能を実施するMIFの能力を指す。
【００６８】
本明細書中で使用する場合、「MIFアンタゴニスト」は、MIFの生物学的活性を、減弱、阻害、対抗、打ち消す、または低下させる任意の薬剤を指す。MIFアンタゴニストは、MIF活性を阻害または中和する薬剤(限定はされないが、小分子および抗MIF抗体を含む):MIFの発現を阻害または低減する薬剤(限定はされないが、アンチセンス分子を含む);CD44受容体の発現を阻害または低減する薬剤(限定はされないが、アンチセンス分子またはRNAi分子を含む);MIFのCD74への結合を防止する薬剤(限定はされないが、抗CD74抗体または抗MIF抗体、あるいはこれらのフラグメント);CD74とCD44との間の相互作用を防止する薬剤(抗CD-74抗体または抗CD44抗体、あるいはそれらのフラグメント);あるいはCD74とCD44との間の相互作用を防止する薬剤でよい。このような分子の例が、このような受容体の可溶性フラグメントなどの、CD74およびCD44のフラグメントである。MIFアンタゴニストの例が、以前に開示されており、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6774227号;Bernhagenら、Nature 365,756〜759(1993);Senterら、Proc Natl Acad Sci USA 99:144〜149(2002);Diosら、J.Med.Chem.45:2410〜2416(2002);Lubetskyら、J Biol Chem 277:24976〜24982(2002)を参照されたい。
【００６９】
「MIF発現レベルを調節する」は、MIF発現のレベルを増大または低下させることを意味する。
【００７０】
本明細書中で使用する場合、用語「治療すること」は、疾患および/または状態の進行を、予防、減速、遅延、停止または逆転することを指す。
【００７１】
高いまたはMIF低発現と関連する疾患の治療方法
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量のMIFアゴニストまたはMIFアンタゴニストを投与することを含む、高いまたはMIF低発現に関連する疾患の治療方法を特徴とする。一態様において、本発明は、MIF高発現と関連する疾患を有するまたは発症する危険にさらされている対象に、治療有効量のMIFアンタゴニストを投与することを含む。別の実施形態において、本発明は、MIF低発現と関連する疾患を有するまたは発症する危険にさらされている対象に、治療有効量のMIFアゴニストを投与することを含む。
【００７２】
以下でさらに説明するように、MIF高発現と関連する疾患には、限定はされないが、原生動物(例えば、マラリア)、真菌、細菌、およびウエストナイル、デング、日本脳炎、セントルイス脳炎、またはウマ脳炎ウイルスなどのフラビウイルスを含むウイルスによる感染によって引き起こされる疾患;慢性疾患による貧血;喘息、および自閉症スペクトラム障害(ASD)が含まれる。
【００７３】
以下でさらに説明するように、MIF低発現と関連する疾患には、限定はされないが、任意の感染症および感染によって引き起こされる疾患が含まれる。一実施形態において、感染症は急性感染症である。一実施形態において、感染症は細菌感染症である。別の実施形態において、感染症はウイルス感染症である。別の実施形態において、感染症は真菌感染症である。一実施形態において、MIF低発現と関連する疾患は敗血症である。別の実施形態において、MIF低発現と関連する疾患は、限定はされないが、グラム陽性およびグラム陰性細菌、マイコバクテリア(結核菌(Mycobactrium tuberculosis)など)によって引き起こされる感染症および疾患、真菌感染症(例えば、ニューモシスチス(Pneumocystis)、カンジダ(Candida)、およびヒストプラズマ(Histoplasma)による感染症)、およびウイルス感染症(例えば、インフルエンザ、水痘、およびSARS関連コロナウイルスなどのコロナウイルスによる感染症)を含む、呼吸器疾患(または感染に由来する呼吸器疾患)に至る感染症である。別の実施形態において、MIF低発現と関連する疾患は髄膜炎である。別の実施形態において、MIF低発現と関連する疾患はインフルエンザである。一実施形態において、MIF低発現と関連する疾患は肺炎(それが細菌、ウイルスまたは真菌感染によって引き起こされるかどうかにかかわらず)である。特定の実施形態において、肺炎は、市中肺炎(CAP)である。一実施形態において、ウイルス感染症は、レトロウイルス感染症である。一実施形態において、レトロウイルス感染症はHIV感染症である。別の実施形態において、MIF低発現と関連する疾患は、ウイルス、または限定はされないが、HIV-1、HCV、エプスタイン-バーウイルス、およびペスト菌(Yersinia pestis)を含む、感染にCCR5受容体を利用するその他の病原体による感染症である。
【００７４】
慢性疾患による貧血を治療するためのMIFアンタゴニストの使用
一実施形態において、本発明は、対象に治療有効量のMIFアンタゴニストを投与することを含む、慢性疾患による貧血を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象は、慢性疾患による貧血を有するか、それを発症する危険にさらされている。一実施形態において、対象は、慢性疾患による貧血を有し、かつ対象はMIFアンタゴニストの投与に先立って、エリスロポエチン(EPO)に応答性でない。一実施形態において、対象は、MIF高発現と関連する遺伝子型を有する。一実施形態において、対象は白色人種である。
【００７５】
慢性疾患による貧血は、多くの状態の中でも、病原感染(例えば、マラリア感染)、がん、自己免疫性の疾患または障害(エリテマトーデス、リウマチ様関節炎を含む関節炎)、腎臓の疾患または障害、臓器移植拒絶、および老化に由来する可能性がある。本発明は、その原因にかかわらず、慢性疾患による貧血を治療する方法を提供する。
【００７６】
本明細書に記載の方法は、また、1種または複数のその他の治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療有効量のMIFアンタゴニストを、赤血球造血を刺激する1種または複数のその他の薬剤と組み合わせて投与することを含む、慢性疾患による貧血を治療する方法を提供する。赤血球造血を刺激する薬剤の例には、限定はされないが、エリスポエチン(「EPO」)、鉄、葉酸、ビタミンB12、血液、代用血液、および血液の活性を有する組成物を含む血漿もしくは血清が含まれる。特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象にMIFアンタゴニストをEPOと組み合わせて投与することを含む、慢性疾患による貧血を治療する方法を提供する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、対象にMIFアンタゴニストを腫瘍壊死因子-α(TNFα)アンタゴニストまたはインターフェロン(IFN)アンタゴニスト(例えば、IFNγアンタゴニスト)と組み合わせて投与することを含む、慢性疾患による貧血を治療する方法を提供する。TNFαおよびIFNγアンタゴニストの例には、限定はされないが、抗TNF、可溶性TNF受容体、抗IFNγ、可溶性IFNγ受容体、p38 MAPK阻害剤、およびJAK-STAT阻害剤が含まれる。
【００７８】
マラリアへのMIFアンタゴニストの使用
本発明は、また、それを必要とする対象にMIFアンタゴニストを投与することを含む、マラリアの治療方法を包含する。一実施形態において、対象は、マラリアを有するか、マラリアを発症する危険にさらされている。一実施形態において、対象は、MIF高発現と関連する遺伝子型を有する。一実施形態において、対象は白色人種である。
【００７９】
本明細書に記載の方法は、また、1種または複数のその他の治療剤を投与することを含む。
【００８０】
感染症を治療または予防するためのMIFアゴニストの使用
本発明は、また、対象に治療有効量のMIFアゴニストを投与することを含む、感染症の治療方法を包含する。一実施形態において、対象は、MIF低発現と関連する遺伝子型を有する。
【００８１】
MIFアゴニストでの治療に敏感に反応する感染症および疾患には、限定はされないが、ウイルス感染症(レトロウイルス感染症を含む)、細菌感染症、真菌感染症、呼吸器疾患につながる感染症、HIVへの感染症、肺炎、市中肺炎(CAP)、髄膜炎、およびインフルエンザが含まれる。いくつかの実施形態において、MIFアゴニストは、対象において療法に対する抵抗性の徴候が呈示される場合、または初期介入として、感染の勃発中を含む感染の急性段階中の、療法の変更中の病原性感染症を治療するのに使用される。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、対象に治療有効量のMIFアゴニストを投与することを含む、呼吸器疾患につながる感染症を治療する方法を提供する。呼吸器疾患につながる、またはつながる可能性のある感染症には、限定はされないが、グラム陽性およびグラム陰性細菌、マイコバクテリア(結核菌など)、真菌感染症(例えば、ニューモシスチス、カンジダ、およびヒストプラズマによる感染症)、およびウイルス感染症(例えば、インフルエンザ、水痘、およびSARSに関連したコロナウイルスなどのコロナウイルスによる感染症)が含まれる。
【００８３】
本発明は、また、対象に治療有効量のMIFアゴニストを投与することを含む、感染症に由来する呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療有効量のMIFアゴニストを投与することを含む、対象における肺炎を治療する方法を提供する。肺炎につながる微生物感染症には、限定はされないが、細菌感染症(例えば、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、および結核菌などのマイコバクテリアによる感染症)、真菌感染症(例えば、ニューモシスチス、カンジダ、およびヒストプラズマによる感染症)、およびウイルス感染症(例えば、インフルエンザ、水痘、およびSARSに関連したコロナウイルスなどのコロナウイルスによる感染症)が含まれる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療有効量のMIFアゴニストを投与することを含む、レトロウイルス感染症の治療方法を提供する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象に治療有効量のMIFアゴニストを投与することを含む、HIV感染症の治療方法を提供する。
【００８７】
本発明は、また、免疫増進薬としてMIFアゴニストを使用することを含む。
【００８８】
本明細書に記載の方法は、また、限定はされないが、抗細菌剤、抗真菌剤、および抗微生物剤を含む1種または複数のその他の治療剤を投与することを含む。
【００８９】
抗ウイルス剤の例には、限定はされないが、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤;例えば、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、およびロピナビルなどのプロテアーゼ阻害剤;例えば、アシクロビル、バラシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、およびシドロビル(cidolovir)などのヘルペスウイルスを治療するための薬剤;ならびに例えば、オセルタミビル、アマンタジン、リマタジン(rimatadine)、およびザナミビルなどのインフルエンザを治療するための薬剤が含まれる。抗細菌剤の例には、限定はされないが、ペニシリン、セファロスポリン、キノロン、テトラサイクリン、マクロライドが含まれる。抗真菌剤の例には、限定はされないが、アンホテリシン、フルコナゾールが含まれる。
【００９０】
CCR5の発現を減弱し、かつHIV感染症を治療するためのMIFアゴニストの使用方法
一実施形態において、本発明は、MIFアゴニストを使用することを含む、CCR5のmRNAまたはタンパク質の発現を減弱する方法を提供する。例えば、一実施形態において、CCR5受容体を発現する細胞は、MIFアゴニストと接触させられ、ここで、前記接触は、CCR5のmRNAまたはタンパク質の発現の減弱をもたらす。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、ウイルスに感染したまたはウイルスに感染する危険にさらされている対象における前記ウイルスのライフサイクルを、対象にMIFアゴニストを投与して阻害する方法を提供し、ここで、該ウイルスは、CCR5を受容体として使用する。一実施形態において、感染のためにCCR5を利用する病原体はHIV-1である。
【００９２】
本明細書中で使用する場合、「ウイルスのライフサイクルを阻害すること」には、ウイルスの複製を阻害すること、ウイルスの感染、潜在および腫瘍形成を阻害することが含まれる。
【００９３】
具体的実施形態において、本発明は、対象にMIFアゴニストを投与することを含む、HIVに感染したまたは感染する危険にさらされている対象におけるHIV感染を治療する方法を提供する。一実施形態において、対象は、MIF低発現と関連している遺伝子型を有する。いくつかの実施形態において、MIFアゴニストは、急性HIV感染中、または勃発中に投与される。
【００９４】
本明細書に記載の方法は、また、1種または複数のその他の治療剤を投与することを含むことができる。一実施形態において、本明細書に記載の方法は、MIFアゴニストを抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを含む。抗ウイルス剤の例には、限定はされないが、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、ネビラピン、デラビルジン、およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤;例えば、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、およびロピナビルなどのプロテアーゼ阻害剤;例えば、アシクロビル、バラシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、フォスカルネット、およびシドロビルなどのヘルペスウイルスを治療するための薬剤;ならびに例えば、オセルタミビル、アマンタジン、リマタジン、およびザナミビルなどのインフルエンザを治療するための薬剤が含まれる。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は、対象に治療有効量のMIFアゴニストを投与することを含む、対象におけるHIV感染症の治療法を提供する。一実施形態において、HIV感染症は急性期にある。一実施形態において、該方法は、さらに、対象に別の抗ウイルス剤を投与することを含む。
【００９６】
一態様において、本発明は、CCD44とCD74との相互作用を調節する薬剤を使用することを含む、MIFの生物学的機能を調節する方法を提供する。
【００９７】
一実施態様において、本発明は、CD44とCD74との間の相互作用を阻害する薬剤を使用することを含む、MIFの生物学的機能を減弱する方法を提供する。該薬剤は任意の薬剤でよい。一実施形態において、該薬剤は、CD44のフラグメント、CD44の細胞外フラグメント、CD44を結合する薬剤、CD44に結合する抗体またはそのフラグメント、小分子、硫酸コンドロイチンの小分子模擬体、ヘパリン、および硫酸コンドロイチンの高分子模擬体からなる群から選択される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、CD44の発現を阻害する薬剤を使用することを含む、MIFの生物学的機能を減弱する方法を提供する。該薬剤は任意の薬剤でよい。一実施形態において、該薬剤は、CD44を標的とするsiRNAまたはアンチセンスポリヌクレオチドである。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、MIF、CD44およびCD74の間の相互作用を増大する薬剤を使用することを含む、MIFの生物学的機能を増大する方法を提供する。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、CD44とCD74との間の相互作用を増大する薬剤を使用することを含む、MIFの生物学的機能を増大する方法を提供する。
【０１０１】
本明細書中で使用する場合、「MIF高発現と関連した疾患」または「MIF低発現と関連した疾患」は、それぞれ、高いまたはMIF低発現と関連した疾患である。この関連は、周知の方法を使用して立証できる。例えば、MIF高発現と関連している疾患には、自己免疫、がん、慢性疾患による貧血、マラリア、および喘息が含まれる。低いまたは不十分なMIF発現と関連している疾患には、感染症(ウイルス、細菌および真菌感染症を含む)、ならびに任意の感染症に由来する呼吸器疾患、髄膜炎、肺炎、CAP、インフルエンザ、敗血症、HIV感染症、およびCCR5を受容体として利用する病原体への感染症(HIV-1、C型肝炎ウイルス(HCV)、エプスタイン-バーウイルス、またはペスト)を含む、感染症に由来するまたは起因する疾患が含まれる。
【０１０２】
本発明による化合物を使用して治療できる典型的ながんには、数ある中でも、例えば、胃、結腸、直腸、肝臓、膵臓、肺、乳房、子宮頸部、子宮体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、脳/CNS、頭および頸部、咽頭、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺がん、絨毛がん、神経膠腫、奇形腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、有毛細胞白血病、口腔/咽頭、食道、喉頭、腎臓がん、およびその他のリンパ腫が含まれる。
【０１０３】
本発明による化合物は、さらなる抗がん剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤には、例えば、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼIおよびIIの阻害剤、アルキル化剤、および微小管阻害剤(例えば、タキソール)が含まれる。本発明で使用するための具体的な抗がん化合物には、数ある中でも、例えば、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、生BCG、ベクサロテンカプセル、ベクサロテンゲル、ブレオマイシン、静脈内ブスルファン、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロサン20インプラントでのカルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、リポソーム化シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンD、ダルベポエチンα、リポソーム化ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンディフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム化ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットB液、エピルビシン、エポエチンαエストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド(VP-16)、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン(動脈内)、フルダラビン、フルオロウラシル(5-FU)、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、酢酸メゲストロール、メルファラン(L-PAM)、メルカプトプリン(6-MP)、メスナ、メトトレキセート、メトキサレン、ミトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェニル酢酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、LOddC、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマス、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシ
ン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルブビジン(telbuvidine)(LDT)、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド(VM-26)、テストラクトン、チオグアニン(6-TG)、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン(ATRA)、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン(モノバールLDC)、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、およびこれらの混合物が含まれる。
【０１０４】
「MIF高発現と関連した疾患」または「MIF低発現と関連した疾患」には、また、治療に対する内因性MIFの応答が疾患を引き起こすまたは憎悪させる疾患が含まれる。例えば、「MIF高発現と関連した疾患」には、ステロイド治療に対して抵抗性であることが判明している炎症性またはアテローム性動脈硬化性病変または障害が含まれる。
【０１０５】
本明細書中で使用する場合、「慢性疾患による貧血」は、免疫駆動性である貧血を指す。慢性疾患による貧血は、また、「炎症による貧血」として知られる。この状態は、病原感染症、がん、自己免疫性の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、臓器移植拒絶、および老化からなる群から選択される状態に由来することがある。例えば、WeissおよびGoodnought、「Anemia of Chronic Disease」、N.Engl.J.Med. 352(10):1011〜23(2005)を参照されたい。
【０１０６】
本明細書中で使用する場合、用語「治療有効量」は、高いもしくはMIF低発現と関連した疾患を有する、またはそれを発症する危険にさらされている対象を治療するのに、または高いもしくはMIF低発現自体と関連した疾患を治療するのに十分な量である、MIFアゴニストもしくはアンタゴニスト(単離されたまたは組換えで作られた)、あるいはMIFアゴニストもしくはアンタゴニストを含む組成物の量を指す。例えば、有効量は、高いもしくはMIF低発現と関連した疾患または関連症状の開始もしくは進行を遅延、減速、または予防するのに十分である。
【０１０７】
用語「薬学的に許容される」は、それが投与される対象に対して許容し得ないほど有毒ではない担体、添加剤または賦形剤を指す。薬学的に許容される賦形剤は、当技術分野で周知の数ある中でも、E.W.Martin、「Remington's Pharmaceutical Sciences」中に詳細に記載されている。
【０１０８】
本発明化合物の「薬学的に許容される塩」は、一般に、例えば、アミン基、カルボン酸基、または試験的な酸-塩基反応でイオン化され得るその他の基が存在するため、塩を形成できる化合物の薬学的に許容される塩形態を指す。本発明中で想定されるようなアミン化合物の薬学的に許容される塩には、対イオンとして塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、亜硫酸イオン、硝酸イオン、亜硝酸イオン、リン酸イオンなどの無機アニオン、または酢酸イオン、マロン酸イオン、ピルビン酸イオン、プロピオン酸イオン、フマル酸イオン、桂皮酸イオン、トシル酸イオンなどの有機アニオンを有するアンモニウム塩が含まれる。カルボン酸基、または例えば、カルボン酸塩のような薬学的に許容される塩を形成できるその他の酸基を有する本発明によるいくつかの化合物も、本発明によって想定される。
【０１０９】
本発明の態様は、前に詳細に説明した化合物、または有効量の1種または複数の本発明による化合物を薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤と任意選択で組み合わせて含む医薬組成物を包含する。
【０１１０】
用語「薬学的に許容される誘導体」は、患者に投与すると直接または間接的に本発明化合物または本発明化合物の活性代謝産物を提供する任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態(エステルもしくはエーテルまたはその他のプロドラッグ群)を記述するために本明細書を通して使用される。
【０１１１】
用語「阻害有効濃度」または「阻害有効量」は、MIF発現レベルを実質的にまたは有意に調節する本発明による化合物の濃度または量を記述するために本明細書を通して使用される。
【０１１２】
用語「予防有効量」は、感染の可能性を予防、低減するのに、または高もしくは低レベルのMIF発現と関連した疾患の開始を遅延させるのに予防的に有効である本発明による化合物の濃度または量を記述するために本明細を通して使用される。用語「阻害有効濃度」または「阻害有効量」も、一般に「有効量」の範疇に入る。
【０１１３】
用語「同時投与」は、2種の活性化合物を、この場合、さらなる有効量のMIF調節剤またはその他の生物学的に活性な薬剤を組み合わせて本発明の化合物を投与することを記述するために使用される。用語「同時投与」は、好ましくは、患者に2種の活性化合物を同一時刻に投与することを包含するが、実際には該化合物群を正確に同一時刻に投与することが、必須ではなく、化合物のその量のみが血液、血清または血漿中、あるいは肺組織中で同一時刻に有効濃度が見出されるように、患者または対象に投与される。
【０１１４】
MIFアゴニストまたはMIFアンタゴニストを使用する治療法に関連する一般的情報
高もしくは低レベルのMIF発現と関連した疾患または状態を患うまたはその発症の危険にさらされている対象を治療するための本明細書に記載の方法は、高もしくは低レベルのMIF発現と関連した疾患または状態を発症する危険にさらされていると診断または予想された個体の予防的治療に使用できる。したがって、一実施形態において、MIFアゴニストまたはアンタゴニストを含む組成物は、高もしくは低レベルのMIF発現と関連した疾患または状態、あるいは関連症状の開始を遅延、減速または予防するのに、あるいは高もしくは低レベルのMIF発現と関連した疾患または状態を逆転するのに十分である量および用量で投与される。高もしくは低レベルのMIF発現と関連した疾患または状態を発症する危険にさらされていると診断または予想された対象を治療するための組成物の有効量は、対象を治療するのに、または障害自体を治療するのに十分な量にある用量または量であることが理解される。
【０１１５】
MIFアゴニストおよびアンタゴニストは、薬学的に許容される担体を用いて製剤化することができる。例えば、MIFアゴニストまたはアンタゴニストは、単独で、または医薬製剤(治療用組成物)の成分として投与することができる。MIFアゴニストまたはアンタゴニストは、ヒトの医療で使用するための任意の好都合な方法での投与のために製剤化することができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明の治療方法には、組成物を、局所、全身、または局部的に投与することが含まれる。例えば、本発明の治療用組成物は、例えば、注射(例えば、静脈内、皮下、または筋内)、吸入もしくは吹込み(口または鼻のどちらかを通して)または経口、頬内、舌下、経皮、経鼻、あるいは非経口投与によって投与するために製剤化できる。本明細書に記載の組成物は、インプラントまたはデバイスの一部として製剤化できる。投与される場合、本発明で使用するための治療用組成物は、発熱物質不含の生理学的に許容される形態で存在する。さらに、組成物を、標的細胞が存在する部位へ送達するために、カプセル化、または粘性形態中に注入することができる。技術および製剤は、一般に、「Remington's Pharmaceutical Sciences」Meade Publishing Co.(ペンシルヴェニア州、イーストン)中に見出すことができる。MIFアゴニストまたはアンタゴニストに加え、治療上有用な薬剤を、本明細書に記載の任意の組成物中に任意選択で含めることができる。さらに、治療上有用な薬剤を、代わりにまたは付加的に、本発明の方法によるMIFアゴニストまたはアンタゴニストと同時にまたは逐次的に投与することができる。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、MIFアゴニストまたはアンタゴニストを含む組成物は、経口で、例えば、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(芳香基剤、通常的には蔗糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用する)、散剤、顆粒剤の形態で、あるいは水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として、あるいは水中油型または油中水型の液状乳剤として、あるいはエレキシル剤またはシロップ剤として、あるいはパステル剤(ゼラチンとグリセリン、または蔗糖とアラビアゴムなどの不活性基剤を使用する)として、ならびに/あるいは口内洗浄剤などとして投与することができ、それぞれは、活性成分として所定量の薬剤を含む。薬剤は、また、ボーラス剤、舐剤、またはパスタ剤として投与することができる。
【０１１８】
経口投与のための固形剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など)では、MIFアゴニストまたはアンタゴニストを含む1種または複数の組成物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸水素カルシウムなどの1種または複数の薬学的に許容される担体、ならびに/あるいは次のもの:(1)デンプン、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、および/またはケイ酸などのフィラー(filler)または増量剤、(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、および/またはアラビアゴムなどの結合剤、(3)グリセロールなどの湿潤剤、(4)寒天-寒天、炭酸カルシウム、ポテトもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(5)パラフィンなどの溶解遅延剤、(6)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(7)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤化剤、(8)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤、ならびに(10)着色剤、のいずれかと混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、また、緩衝剤を含むことができる。類似タイプの固形組成物を、乳糖もしくはミルク糖、および高分子量ポリエチレングリコールのような添加剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチン中の賦形剤として採用することもできる。
【０１１９】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエレキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油類(特に、綿実油、グラウンドナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味、風味、着色、芳香および保存剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１２０】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天-寒天、およびトラガカントゴムならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【０１２１】
本明細書に開示のいくつかの組成物は、皮膚または粘膜のどちらかに局所的に投与することができる。局所用製剤は、さらに、皮膚または角質層浸透増強剤として有効であることが知られている広範な種類の薬剤の1種または複数を含むことができる。これらの例が、2-ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、メチルもしくはイソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、およびアゾンである。製剤を化粧的に許容されるようにするため、追加の薬剤をさらに含めることができる。これらの例が、脂肪、ワックス、油、染料、香料、保存剤、安定剤、および界面活性剤である。当技術分野で周知であるような角質溶解剤を含めることもできる。その例が、サリチル酸および硫黄である。
【０１２２】
局所または経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、および必要とされる可能性のある任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合することができる。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、MIFアゴニストまたはアンタゴニストに加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト,ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの添加剤を含むことができる。
【０１２３】
散剤および噴霧剤は、MIFアゴニストまたはアンタゴニストに加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。噴霧剤は、付加的に、クロロフルオロハイドロカーボンならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含むことができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、非経口投与に適した医薬組成物は、MIFアゴニストまたはアンタゴニストを、1種または複数の薬学的に許容される無菌の等張性の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、または使用直前に無菌の注射可能な液剤または懸濁剤に再構成することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図した受容者の血液と等張性の製剤にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含むことのできる無菌の粉末と組み合わせて含むことができる。本発明の医薬組成物中で採用できる適切な水性または非水性担体も例には、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。妥当な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆材料を使用することによって、分散剤の場合には必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持できる。
【０１２５】
MIFアゴニストまたはアンタゴニストを含む組成物は、また、保存剤、湿潤化剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含むことができる。微生物作用の防止は、各種の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを組み込むことによって確実にすることができる。また、組成物中に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましいこともある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延するモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの薬剤を組み込むことによって成し遂げることができる。
【０１２６】
本発明に記載の組成物を製造するための一般化学
前記構造(I)の化合物の化学合成は、一般に、中間体を環化して5または6:5縮合複素環式環を形成することによって調製される。最初に調製されるまたは購入される中間体を容易に環化して、本発明に記載の各種化合物を形成することができる。本発明の化合物をもたらす種々の類似した化学スキームを示す。
【０１２７】
本発明のオエンゾオキサゾロン誘導体は、次のように調製できる。
【０１２８】
5-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン誘導体、1、5、6および7のための典型的手順
【０１２９】
【化１０】
2012500260.tif 000011
【０１３０】
2-アミノ-4-メチルフェノール(1.0g、8.13ミリモル)とEt3N(1.6g、16.26ミリモル)とのCH2Cl2(20mL)溶液に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(1.8g、8.94ミリモル)をCH2Cl2溶液として0℃で窒素雰囲気下に10分間で添加し、反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2(15mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲル上、n-ヘキサン:AcOEt(2:8)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、類白色固体として5-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを得た(900mg、75%)。
5-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(95mg、0.63ミリモル)とK2CO3(342mg、1.89ミリモル)とのCH3CN(3mL)溶液に、3-メトキシベンジルブロミド(230mg、0.69ミリモル)を40℃で添加し、反応物を窒素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物を、氷水中に注ぎ、AcOEt(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、シリカゲル上、n-ヘキサン:AcOEt(1:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体として5を得た(120mg、71%)。
【０１３１】
3-ベンジル-6-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(2)の合成
【０１３２】
【化１１】
2012500260.tif 000012
【０１３３】
2-アミノ-5-メチル-フェノール(1.0g、8.1ミリモル)のCH2Cl2(30mL)溶液を0℃まで冷却した。トリホスゲン(721mg、2.43ミリモル)、続いてジイソプロピルエチルアミン(7.0mL、17.6.ミリモル)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物6-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンは、まったく精製しないで次のステップに使用した。6-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(300mg、1.98ミリモル)とK2CO3(668mg、4.95ミリモル)とのDMF溶液に、ベンジルブロミド(375mg、2.1ミリモル)を45℃で添加し、反応物を窒素雰囲気下で5時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として化合物2を得た(250mg、50%)。
【０１３４】
5-メトキシ-3-(3-メトキシ-ベンジル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(3)の合成
【０１３５】
【化１２】
2012500260.tif 000013
【０１３６】
2-アミノ-4-メトキシ-フェノール(2.46g、17.7ミリモル)とEt3N(5.3g、53.1ミリモル)とのCH2Cl2(40mL)溶液に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(3.75g、19.47ミリモル)をCH2Cl2溶液(20mL)として0℃で窒素雰囲気下に10分間で添加し、反応混合物を室温まで1時間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2(40mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、n-ヘキサン:AcOEt(4:6)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して類白色固体として5-メトキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンを得た(2.3g、80%)。
5-メトキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(150mg、0.90ミリモル)とK2CO3(376mg、2.7ミリモル)とのDMF(5mL)溶液に、3-メトキシベンジルブロミド(200mg、0.99ミリモル)を45℃で添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物を、氷水中に注ぎ、酢酸エチル(2×8mL)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、n-ヘキサン:AcOEt(1:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体として3を得た(181mg、76%)。
【０１３７】
5-ヒドロキシメチル-3-(3-メトキシ-ベンジル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(4)の合成
【０１３８】
【化１３】
2012500260.tif 000014
【０１３９】
4-ヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアルデヒド(1.0g、5.9ミリモル)、エチレングリコール(885mg、14.75ミリモル)および触媒量のPTSA(p-トルエンスルホン酸ピリジニウム)の混合物を、トルエン(30mL)中、窒素雰囲気下で12時間還流した。反応混合物を濃縮し、氷水中に注ぎ、AcOEt(2×15mL)で抽出し、合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。反応混合物を、n-ヘキサン:AcOEt(1:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-2-ニトロ-フェノールを得た(1.0g、83%)。
メタノール(15mL)中の4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-2-ニトロ-フェノール(900mg、4.26ミリモル)とPd/C(10%、150mg)との混合物をH2加圧(30psi)下に室温で3時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、2-アミノ-4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノール(771mg)を得た。これを、そのまま次のステップに使用した。
2-アミノ-4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェノール(290mg、1.6ミリモル)とジイソプロピルエチルアミンとのCH2Cl2(15mL)溶液に、トリホスゲン(166mg、0.56ミリモル)をCH2Cl2(3mL)溶液として窒素雰囲気下に0℃、5分間で添加し、反応混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。反応混合物を水および食塩水で洗浄した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。反応混合物を、n-ヘキサン:AcOEt(4:6)で溶離するクロマトグラフィーで精製して、白色固体として5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(220mg、66%)を得た。
5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(100mg、0.48ミリモル)とK2CO3(132mg、0.96ミリモル)とのDMF(5mL)溶液に、3-メトキシベンジルブロミド(132mg、0.48ミリモル)を45℃で添加し、反応物を窒素下で3時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、AcOEt(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、n-ヘキサン:AcOEt(1:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3-(3-メトキシ-ベンジル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(120mg、76%)を得た。
5-[1,3]ジオキソラン-2-イル-3-(3-メトキシ-ベンジル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンのアセトン(5mL)溶液に、触媒量のPTSAを添加し、窒素雰囲気下に室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、これを水および食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し真空下で濃縮して、固体として3-(3-メトキシ-ベンジル)-2オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド(110mg)を得た。これをそのまま次のステップに使用した。
3-(3-メトキシ-ベンジル)-2オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド(110mg、0.38ミリモル)のMeOH(5mL)溶液に、NaBH4(5mg、0.11ミリモル)を氷温で添加し、窒素雰囲気下で45分間撹拌し、反応混合物を、酢酸エチル(10mL)で洗浄し、水および食塩水で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、n-ヘキサン:AcOEt(3:7)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として化合物4 (60mg、56%)を得た。
【０１４０】
5-フルオロ-ベンゾオキサゾール-2-オン誘導体、8、9および10のための典型的手順
【０１４１】
【化１４】
2012500260.tif 000015
【０１４２】
5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(100mg、0.65ミリモル)とK2CO3(278mg、1.95ミリモル)とのDMF(3mL)溶液に、2-メトキシベンジルブロミド(375mg、2.1ミリモル)を45℃で添加し、反応物を窒素雰囲気下で5時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、n-ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として化合物10(140mg、79%)を得た。
【０１４３】
5-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾール-2-オン誘導体、11、12および13のための典型的手順
【０１４４】
【化１５】
2012500260.tif 000016
【０１４５】
DMF(4mL)中の5-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン[Naoki,I.;Takeshi,S.;Etsuko,M.;Yasuo,K.,J.Org.Chem.2002,67,7424〜7428](100mg、0.71ミリモル)とイミダゾール(99.7mg、1.42ミリモル)との混合物に、t-ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMS-Cl、161.7mg、1.06ミリモル)を窒素雰囲気下に氷の温度で添加し、反応物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、n-ヘキサン:AcOEt(2:8)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(120mg、63%)を得た。
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(195mg、1.4ミリモル)のDMF(5mL)溶液に、2-メトキシベンジルブロミド(129mg、0.56ミリモル)を窒素雰囲気下に50℃で添加し、反応物を12時間撹拌した。反応混合物を、氷水中に注ぎ、酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、n-ヘキサン:AcOEt(1:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として化合物12(100mg、66%)を得た。
【０１４６】
6-ヒドロキシ-ベンゾオキサゾロン誘導体、14、15および16のための典型的手順
【０１４７】
【化１６】
2012500260.tif 000017
【０１４８】
DMF/CH2Cl2(10mL)中の市販6-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン(500mg、3.3ミリモル)とDHP(1.38g、16.5ミリモル)との混合物に、触媒量のPPTSを添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2(25mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、n-ヘキサン:AcOEt(7:3)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(300mg、1.25ミリモル、38%)を得た。
6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(120mg、0.51ミリモル)とK2CO3(211mg、1.5ミリモル)とのDMF(3mL)溶液に、ベンジルブロミド(86mg、0.50ミリモル)を45℃で添加し、反応物を窒素雰囲気下で6時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、AcOEt(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上、n-ヘキサン:AcOEt(1:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として3-(ベンジル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(140mg、85%)を得た。
3-(ベンジル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(140mg、0.43ミリモル)のMeOH(5mL)溶液に、触媒量のPPTSを添加し、反応物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、n-ヘキサン:AcOEt(2:8)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として化合物14(73.3mg、82%)を得た。
【０１４９】
4-(1-ベンジル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)チアゾール(17)の合成
【０１５０】
【化１７】
2012500260.tif 000018
【０１５１】
市販チアベンダゾール(100mg、0.49ミリモル)とK2CO3(132mg、0.98ミリモル)とのDMF溶液に、ベンジルブロミド(92.7mg、0.53ミリモル)を60℃で添加し、反応物を窒素雰囲気下で12時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、AcOEt(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として17(135mg、0.46ミリモル、94%)を得た。
【０１５２】
1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニトリル(18)の合成
【０１５３】
【化１８】
2012500260.tif 000019
【０１５４】
o-フェニレンジアミン(3g、17.0ミリモル)の酢酸溶液にメチル2,2,2-トリクロロアセトアミド(1.83g、17ミリモル)を添加し、次いで室温で1時間撹拌した。混合物に水(20mL)を添加し、生じた沈殿物を濾過した。濾液を水で洗浄し、真空下で乾燥して、暗黄色固体として2-トリクロロメチル-1H-ベンゾイミダゾール(3.4g、14.4ミリモル、85%)を得た。
2-トリクロロメチルベンゾイミダゾール(500mg、2.1ミリモル)を-78℃の無水アンモニアに分割添加した。混合物を-78℃で5分間撹拌し、冷却浴を除去した。反応混合物を室温に温めた。アンモニアを蒸発させた後、固体を沸騰酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニトリル(267mg、1.86ミリモル、88%)を得た。
1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボニトリル(70mg、0.48ミリモル)とK2CO3(132mg、0.96ミリモル)とのDMF溶液に、ベンジルブロミド(82mg、0.48ミリモル)を60℃で添加し、反応物を窒素雰囲気下に室温で12時間撹拌した。反応混合物を、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体として34(100mg、0.42ミリモル、89%)を得た。
【０１５５】
ビスベンゾフラン-2-イルメタノン(20)誘導体のための典型的手順
【０１５６】
【化１９】
2012500260.tif 000020
【０１５７】
2-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.96mL、10ミリモル)とK2CO3(1.382g、10ミリモル)とのCH3CN(20mL)溶液に、クロロアセトン(0.876mL、11ミリモル)を室温でシリンジを経て滴加した。次いで、反応フラスコに還流冷却器を取り付け、溶液を90℃まで加熱した。反応物を窒素雰囲気下で還流しながら5時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで放冷し、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈した。固形の塩を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を、n-ヘキサン:AcOEt(9:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。EtOHからの再結晶によるさらなる精製によって、白色固体として1-(ベンゾフラン-2-イル)エタノン(630.5mg、39%)を得た。
1-(ベンゾフラン-2-イル)エタノン(448mg、2.8ミリモル)の酢酸(10mL)溶液に、ピリジニウムトリブロミド(1.12g、3.5ミリモル)を分割して添加した。反応物を60℃まで温め、反応物を窒素雰囲気下で4時間撹拌した。次いで、H2O(20mL)で反応を停止させ、反応物を飽和NaHCO3溶液で中和した。生成物を、AcOEtで抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、EtOHからの再結晶で精製して、白色固体として1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-ブロモエタノン(170mg、25%)を得た。
2.5-ジヒドロキシベンズアルデヒド(86mg、0.62ミリモル)とK2CO3(85mg、0.62ミリモル)のCH3CN(5mL)溶液に、1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-ブロモエタノン(60μL、0.62ミリモル)を分割して添加した。次いで、反応フラスコに還流冷却器を取り付け、溶液を90℃まで加熱した。反応物を窒素雰囲気下で還流しながら18時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈した。固形の塩を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を、n-ヘキサン:AcOEt(9:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製した。EtOHからの再結晶によるさらなる精製によって、白色固体としてベンゾフラン-2-イル(5-ヒドロキシベンゾフラン-2-イル)メタノン(135mg、78%)を得た。
【０１５８】
前述の反応スキームは例示であり、当業者は、前述の本発明に記載の化合物を調製するための当技術分野で周知の代替法を承知しており、かつ容易に利用できる。
【０１５９】
化合物のキャラクタリゼーション
アッセイされるすべての化合物のアイデンティティーを、1H-NMR、13C-NMR、高分解能質量分析(HRMS)、および元素分析で確認した。すべての試料の純度は、高速液体クロマトグラフィーで明らかにした。NMRスペクトルおよびHRMSデータの例を、化合物10および14について以下に、ならびに図4および5に示す。
【０１６０】
【化２０】
2012500260.tif 000021
【０１６１】
1HNMR (500 MHz, CDCl3)、δ 7.32〜7.26 (m, 2H)、7.10〜7.08 (m, 1H)、6.95 (m, 2H)、6.77〜6.73 (m, 2H)、5.0 (s, 2H)、3.89 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3)、δ 160.44、158.52、157.24、155.23、138.66、138.64、130.06、130.02、122.50、121.03、110.72、110.38、110.30、108.56、108.36、98.18、97.94、55.50、41.38 HRMS (ESI-TOF) 計算値C15H12FNO3 [M+H]+ 274.0873、実測値274.0873。
【０１６２】
【化２１】
2012500260.tif 000022
【０１６３】
1HNMR (500 MHz, CDCl3)、δ 7.33〜7.28 (m, 5H)、6.78 (dd, j = 8.5, 3 Hz, 1H)、6.73 (d, j = 1 Hz, 1H)、6.58〜6.56 (m, 1H); 13CNMR (125 MHz, MeOH-d4)、δ 156.89、155.26、144.67、136.78、129.91、129.12、128.63、124.50、111.60、110.72、99.33、46.67. HRMS (ESI-TOF) 計算値C14H11NO3 [M+H]+ 242.0811、実測値242.0811。
【０１６４】
【化２２】
2012500260.tif 000023
【０１６５】
1HNMR (500 MHz, CDCl3)、δ 8.65 (d, j = 2 Hz, 1H)、8.35 (m, j 1H)、7.60 (d, j = 8 Hz, 1H)、7.10〜6.92 (m, 8H)、5.86 (s, 2H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3)、δ 153.06、148、147.05、143.19、137.20、136.11、129.06、128.78、127.61、126.83、123.39、、122.94、121.44、119.90、110.76、48.67; MS (m/z): (M+1) = 291.87 (100%)
【０１６６】
【化２３】
2012500260.tif 000024
【０１６７】
1HNMR (500 MHz, CDCl3)、δ 7.80 (d, j = 7 Hz, 1H)、7.35 (m, 6H)、7.18 (m, 2H)、5.50 (s, 2H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3)、δ 142.96、134.32、134.24、129.38、128.92、127.30、126.87、126.68、124.68、121.99、111.38、111.0、49.29; MS (m/z): (M+1) = 300.0 (100%)。
【０１６８】
Table 1(表1)の化合物098のための典型的手順
【０１６９】
【化２４】
2012500260.tif 000025
【０１７０】
5(7.42g、27.6ミリモル)のDCM(500mL)溶液に、BBr3(138mL、138ミリモル)を1M DCM溶液として-78℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応をNaHCO3水で停止させ、続いてDCMで希釈し、これを水および食塩水で洗浄し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲル上、ヘキサン:AcOEt(4:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として98(Table 1(表1)の098)を得た(2.00g、71%)。
1HNMR (400 MHz, MeOH-d4)、δ 6.94 (t, j = 7.6 Hz, 1H)、6.80 (d, j = 8.4 Hz, 1H)、6.63〜6.56 (m, 3H)、6.55 (d, j = 8.4 Hz, 1H)、5.85 (s, 1H)、4.65 (s, 2H)、2.06 (s, 3H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3)、δ 156.66、155.56、140.82、136.54、134.16、130.85、130.31、123.29、119.78、115.62、114.54、109.83、109.67、45.95、21.63
【０１７１】
本発明を、以下の生物学的アッセイの説明および実施例中でさらに説明するが、それらの説明は、例示であり、本発明を限定するものではない。
【０１７２】
生物学的アッセイ
2つの重要なアッセイ、1つはMIFのトートメラーゼ活性の阻害について、およびもう1つはMIF-CD74結合の形成についてのアッセイを実施した。トートメラーゼアッセイによって、MIFで触媒されるp-ヒドロキシフェニルピルビン酸(HPP)のケト/エノール相互転換を観察した(Stamps,S.L.(2000)「Mechanism of the Phenylpyruvate Tautomerase Activity of Macrophage Migration Inhibitory Factor:Properties of the P1G,P1A,Y95F,and N97A Mutants」Biochemistry 39,9671〜9678)。適用される手順は、ISO-1を含むMIF阻害剤を発見するために以前に使用したように、基質としてドパクロムを使用した(Lubetsky,J.B.(2002)「The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents」J.Biol.Chem.277,24976〜24982)。しかし、ある化合物は、一方のトートメラーゼアッセイで活性であるが、他方のアッセイでは活性でないと思われることに留意されたい。実際、ISO-1は、HPPトートメラーゼアッセイで不活性である。生物学的により重要なアッセイは、固定化された組換えMIF受容体の外部ドメインおよびビオチン化された組換えMIFを使用する「捕獲」アッセイである(Leng,L.ら(2003)「MIF signal transduction initiated by binding to CD74」J.Exp.Med.197,1467〜1476)。これは、加数によって誘導されるMIFのその受容体への結合形成の阻害または強化の測定を可能にする。
【０１７３】
本発明に記載の化合物に関して2つのさらなるアッセイを実施した。最初に、ERK1/2リン酸化およびその阻害作用の低下によって証明されるような細胞中でのMIF依存性シグナル変換を、Leng L.、Metz C.Fang Y,Xu J,Donnelly S,Baugh J,Delonery T,Chen Y,Mitchell RAおよびBucala R.(2003)「MIF Signal Transduction Initiated by Binding to CD74」J Exp Med 197,1467〜1476中に報告されているアッセイ法に従って、既知の小分子MIFアンタゴニスト、イソキサゾリン-1と比較する。1つの特定の化合物であるTable 1(表1)の化合物098は、このアッセイで有意な阻害作用を示した。
【０１７４】
さらなる次のアッセイでは、本発明の化合物を、Kim KH,Xie Y,Tytler EM,Woessner R,Mor G,Alvero AB.(2009)「KSP inhibitor ARRY-520 is used as a substitute for Paclitaxel in Type I ovarian cancer cells」J Transl Med.7:63中に報告されているアッセイ法に従って試験し、該化合物が卵巣がん細胞系の増殖を阻害するかどうかを判定した。1つの特定の化合物である表1の化合物098は、この卵巣がんアッセイにおいて有意な阻害作用を示した。
【０１７５】
試料の活性データ
本発明のN-ベンジル-ベンゾオキサゾロン系列B中の16種の化合物に関するアッセイ結果を後記のTable 1(表1)に示す。MIF-CD74結合の形成およびMIFのトートメラーゼ活性の阻害の双方に関して著しく強力な化合物が見出された。Table 1(表1)は、また、ISO-1は捕獲アッセイにおいて不活性であるが、一方、生物学的に中和している抗MIF抗体は0.4μMで阻害剤であることを指摘している。以前に指摘されているように(Senter,P.D.ら(2002)「Inhibitation of macrophage migration inhibitory factor(MIF)tautomerase and biological activities by acetaminophen metabolites」Proc.Nat.Acad.Sci.USA 99,144〜9(「Senter 2002」))、化合物、例えば化合物15のように、1つのアッセイでは強力であるが、他のアッセイで比較的不活性であり、いくつかのものは、例えば化合物1のように、双方のアッセイで強力であることもある。
【０１７６】
Table 1(表1)は、また、捕獲アッセイにおいて、ISO-1は不活性であるが、生物学的に中和している抗MIF抗体は、0.4μMで阻害剤である。別の参照化合物である4-ヨード-6-フェニルピリミジン(4-IPP)も、捕獲アッセイにおいて不活性であるが、HPPトートメラーゼアッセイにおいて4.5μMで阻害剤である。4-IPPは、最近、ルイヴィル(Louisville)大学に由来するAdvanced Cancer Therapeutics社によって実施許諾された。新聞発表は、「新規な小分子化合物である4-IPPは、腫瘍に特異的な血管新生を遮断することによって抗腫瘍活性を示し、かつ実験研究においてこれまで好ましい安全性プロフィールを示した」と指摘している。
【０１７７】
マクロファージ遊走阻止因子(MIF)として、このケモカインは、多様な血管新生性増殖因子(VEGFおよびIL-8)を増進し、かつ腫瘍細胞の分裂、転移および腫瘍血管新生反応(すなわち血管新生)に寄与する。ルイヴィル大学の研究者らは、4-IPPが巨大腫瘍に対する最先端療法として役立ち、原発性腫瘍の再発または最終的な転移の危険を低減する可能性があることを実験室で示した。加えて、最初は腫瘍学における展開を目標としていたが、4-IPPは、続いて、リウマチ用関節炎、多発性硬化症などの自己免疫に関連する疾患における各種の未対処の医学的必要性に取り組むためのその潜在能力について評価された。本発明者らは、高度に親電子性の4-ヨード-ピリミジンサブユニットと関連して予想される非特異的活性のため、4-IPPを魅力のある薬物候補とは考えない。
【０１７８】
【表１】
2012500260.tif 000026
【０１７９】
前に考察した多様なその他の系列中の例示的活性化合物についてのさらなるデータをTable 2(表2)に示し、その具体的構造は後で図示する。化合物25を含むいくつかの化合物について、本発明者らは、アゴニストの挙動、すなわち化合物を添加した場合のMIF-CD74結合形成の増強を観察していることに留意されたい。
【０１８０】
【表２】
2012500260.tif 000027
【０１８１】
【表３】
2012500260.tif 000028
【０１８２】
Table 1、2および3(表1、2および3)中のデータを引き出すのに使用されるアッセイ法のさらなる詳細および説明を以下に示す。
【実施例１】
【０１８３】
MIF-CD74結合アッセイ
材料および方法
26ng/μLの精製組換えヒトMIF受容体(CD74の外部ドメインまたはCD7473〜232)を60μL/ウェルで96ウェル被覆プレートに蒔く。4℃で一夜インキュベートする。プレートを250μ/ウェルのTTBSで4回洗浄し、100μL/ウェルのスーパーブロック(Pierce社、イリノイ州)を添加する。4℃で一夜インキュベートする。スーパーブロックを除去し、化合物とビオチンで標識した組換えヒトMIFとの混合物を添加し、4℃で一夜インキュベートする(各化合物は、異なる濃度で2ng/μLの0.2μMビオチン-MIFと共に暗所において室温で2時間予備インキュベートした)。プレートを250μL/ウェルのTTBSで4回洗浄した後、ストレプトアビジンAP(R&D Systems社)を60μL/ウェルで添加し、暗所において室温で1時間インキュベートした。次いで、ウェルを前と同様に洗浄し、PNPP(Sigma社)を60μL/ウェルで添加し、暗所において室温で発色させ、次いでOD405nmで読み取った。
【０１８４】
［実施例２］
MIFトートメラーゼ活性の阻害
材料および方法
「捕獲」アッセイは、Leng,L.ら(2003)「MIF signal transduction initiated by binding to CD74」J.Exp.Med.197,1467〜1476に従って、固定化された組換えMIF受容体外部ドメインおよびビオチン化された組換えMIFを使用した。
【０１８５】
HPPトートメラーゼアッセイの材料および方法
使用するHPPアッセイ法は、マイクロタイタープレートの形式に適合させた。ヒトMIFタンパク質は、Bernhagenら(1994)、Biochemistry,33:14144〜14155、1994に従って精製した。酵素の希釈液は、50mMリン酸ナトリウム緩衝液、1mM EDTA、pH6.5で調製した。HPPはAldrich社から入手した。60mM HPP/エタノールの原液を調製し、氷上に最長で4時間保持した。基質の希釈標準溶液(600μM)は、原液のアリコートを50mMリン酸ナトリウム緩衝液、1mM EDTA、pH6.5で希釈して調製した。UV透過性マイクロタイタープレート(96ウェル)は、Corning社(カタログNo.3635)から入手した。阻害剤および酵素溶液は、エッペンドルフの12チャネルピペットを使用して手でピペット操作を行った。反応を開始するための基質の添加は、プレートの96すべてのウェルへの同時流体添加を可能にするIgel 96ピペッティングステーション(OpalJena社、イエーナ、ドイツ)を用いて実施した。光学密度(OD)は、SPECTRAmax250リーダー(Molecular Devices社)を使用して測定した。リーダーは、SoftmaxPro2.6.1ソフトウェアを用いて操作した。
アッセイ:マイクロタイタープレートの3つのウェルを緩衝液のみで満たし、ブランク測定を可能にした。試験ウェル中に、50μLの阻害剤希釈液(または対照用緩衝液)、50μLの酵素希釈液(55nM;アッセイ中の最終濃度:18.3nM)、50μLの新たに希釈した基質希釈標準液(600μM;最終濃度:200μM)をピペットで連続的にピペット操作を行った。最後のステップは、96チャネルピペッティングデバイスを使用して実施した。次いで、直ちに(すなわち、数秒以内に)プレートを手でSPECTRAmax250リーダーに移し、光学密度を測定した(310nm)。得られたデータから、Excel(登録商標)およびXLfit(登録商標)ソフトウェアを使用してIC50値を計算した。
【０１８６】
【表４】
2012500260.tif 000029
【０１８７】
さらなる化合物
【０１８８】
化合物67
【０１８９】
【化２５】
2012500260.tif 000030
【０１９０】
化合物68
【０１９１】
【化２６】
2012500260.tif 000031
【０１９２】
化合物69
【０１９３】
【化２７】
2012500260.tif 000032
【０１９４】
化合物70
【０１９５】
【化２８】
2012500260.tif 000033
【０１９６】
MIF:19
化合物71
【０１９７】
【化２９】
2012500260.tif 000034
【０１９８】
【表５】
2012500260.tif 000035
【０１９９】
化合物72
【０２００】
【化３０】
2012500260.tif 000036
【０２０１】
【表６】
2012500260.tif 000037
【０２０２】
化合物73
【０２０３】
【化３１】
2012500260.tif 000038
【０２０４】
【表７】
2012500260.tif 000039
【０２０５】
本出願中で採用した用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、このような用語および表現の使用において、示されたまたは説明された特徴またはその一部のいずれかの等価体を除外する意図はないが、特許請求される通りの本発明の範囲内で、種々の修正形態が可能であることを認識されたい。したがって、本発明を、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書中の概念の修正形態および変形形態は、当業者によって当然であること、およびこのような修正形態および変形形態は添付の特許請求の範囲によって画定される通りの本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０２０６】
本発明を、本明細書中で広範かつ包括的に説明してきた。包括的開示に包含されるより狭い種概念および下位包括的グループ分けのそれぞれも、本発明の一部を構成する。これには、削除される材料が具体的に本明細書に列挙されているかどうかにかかわらず部類からいずれかの主題を除去する条件または否定的限定を伴う、本発明の包括的説明が含まれる。
【０２０７】
加えて、本発明の特徴または態様を、マーカッシュ群の表現で説明する場合、当業者は、本発明が、また、それによって、マーカッシュ群のメンバーの任意の個々のメンバーまたは下位群の表現で説明されることを認識するであろう。
(参考文献)
2012500260.tif 000040
2012500260.tif 000041
【国際調査報告】
2012500260.tif 000049
2012500260.tif 000050
2012500260.tif 000051