(57)【要約】  本発明は、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを含む組成物、ならびに鬱病およびニコチン依存等の病態を治療または予防するための方法であって、それを必要とする動物に有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを投与することを含む、方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2012505834.tif 000346
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環であって、かつＺは任意に１個または２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるが、但し、ＺがＣ３−シクロアルキルであるとき、Ｒ５がアリールアルコキシまたはヘテロアリールアルコキシではなく、
Ｒ５は、独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、１個または２個の置換基で任意に置換され、
かつＲ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；もしくは−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、
ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、前記Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、前記Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、または前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、前記ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒｖが、Ｈでなく、かつＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、前記ヒドロキシル基の中の酸素原子、前記アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、前記ヒドロキシル基の中の酸素原子、前記アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、前記Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、前記ヒドロキシル基の中の酸素原子および前記アルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物
ならびにその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
式Ｉの化合物であって、
【化２】
2012505834.tif 000347
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環であって、かつＺは任意にＣ１〜Ｃ３アルキルで置換され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ＺがＣ３−シクロアルキルであるとき、Ｒ５がアリールアルコキシでないことを条件とする、アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であって、
Ｒ５は、独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、１個または２個の置換基で任意に置換され、
かつＲ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；もしくは−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、
ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒｖが、Ｈでなく、かつＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、
ならびにその薬学的に許容される誘導体であって、
但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【請求項３】
Ｚは、１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩの化合物であって、
【化３】
2012505834.tif 000348
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環、５員または６員の部分的に不飽和の複素環；または４〜８個の炭素原子を有する飽和アザ二環であって、かつＺ’は、Ｚ’環の中の炭素原子または窒素原子を通じてＹに結合され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ＺがＣ３−シクロアルキルであるとき、Ｒ５がアリールアルコキシでないことを条件とする、アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるか、
またはＲ５は、Ｚ’が、５員または６員の部分的に不飽和の複素環もしくは４〜８個の炭素原子を有する飽和アザ二環であるとき、水素であり得、
Ｒ５は、独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、１個または２個の置換基で任意に置換され、
かつＲ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；もしくは−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、
ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、
ならびにその薬学的に許容される誘導体。
【請求項５】
式ＩＩの化合物であって、
【化４】
2012505834.tif 000349
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環；５員または６員の部分的に不飽和の複素環；または４〜８個の炭素原子を有する飽和アザ二環であって、かつＺ’は、Ｚ’環の中の炭素原子または窒素原子を通じてＹに結合され、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシであって、但し、ＺがＣ３−シクロアルキルであるとき、Ｒ５がアリールアルコキシではない、アリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるか、
またはＲ５は、Ｚ’が、５員または６員の部分的に不飽和の複素環もしくは４〜８個の炭素原子を有する飽和アザ二環であるとき、水素であり得、
Ｒ５は、独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、１個または２個の置換基で任意に置換され、
かつＲ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；もしくは−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、
ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、
ならびにその薬学的に許容される誘導体であって、
但し、Ｚ’が４〜６員の飽和複素環であり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲｖおよびＲｖｉが独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；ＲｖｉｉｉがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ；またはＲｉｘがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とする。
【請求項６】
式Ｖの化合物であって、
【化５】
2012505834.tif 000350
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚ''は、アリール基、または少なくとも１個の芳香族環を有する部分的に飽和のＣ９〜Ｃ１６炭素環基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであって、但し、Ｚ''がアリール基であるとき、アルコキシアルキルが、直鎖または分枝鎖アルキルである置換基以外の、式Ｉで説明される任意のＲ５置換基のメンバーである１個または２個の置換基で置換されることを条件とする、アルコキシアルキルであるか、またはＲ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるか、
またはＲ５は、Ｚ''が、少なくとも１個の芳香族環を有する部分的に飽和のＣ９〜Ｃ１６炭素環基であるとき、水素であり得、
Ｚ''およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、かつ
Ｒ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；または−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、ならびに
その薬学的に許容される誘導体。
【請求項７】
Ｚ''は、フェニルであり、Ｒ５は、ピリジン環に関連して、前記フェニル環上のメタ位にある、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｖの化合物であって、
【化６】
2012505834.tif 000351
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚ''は、アリール基、または少なくとも１個の芳香族環を有する部分的に飽和のＣ９〜Ｃ１６炭素環基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであって、但し、Ｚ''がアリール基であるとき、アルコキシアルキルが、直鎖または分枝鎖アルキルである置換基以外の、式Ｉで説明される任意のＲ５置換基のメンバーである１個または２個の置換基で置換されることを条件とする、アルコキシアルキルであるか、またはＲ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるか、
またはＲ５は、Ｚ''が、少なくとも１個の芳香族環を有する部分的に飽和のＣ９〜Ｃ１６炭素環基であるとき、水素であり得、
Ｚ''およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、かつ
Ｒ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；または−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、ならびに
その薬学的に許容される誘導体であって、
但し、Ｚ''がアリール基であり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
Ｚ''がアリール基であり、ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【請求項１０】
式ＶＩの化合物であって、
【化７】
2012505834.tif 000352
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚ'''は、ヘテロアリール基、または部分的に飽和のＣ８〜Ｃ９二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであって、但し、Ｚ'''がヘテロアリール基であるとき、アルコキシアルキルが、直鎖または分枝鎖アルキルである置換基以外の、式Ｉで説明される任意のＲ５置換基のメンバーである１個または２個の置換基で置換されることを条件とする、アルコキシアルキルであるか、またはＲ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるか、
またはＲ５は、Ｚ'''が、Ｃ８〜Ｃ９の部分的に飽和の二環式ヘテロアリール基であるとき、水素であり得、
Ｚ'''およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、かつ
Ｒ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；または−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４もしくは６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
Ｒ５がＳＯ２Ｒｉｘであり、かつＺ'''が窒素含有ヘテロアリール基である場合、前記Ｒ５の中の硫黄原子は、Ｚ'''の中の窒素原子に直接結合され得る、ということを例外として、Ｚ'''およびＲ５のヘテロ原子は、結合を通じて互いに直接結合されないか、１個の飽和炭素原子によって分離されるか、またはＣ＝Ｃ二重結合を通じて互いに結合され、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、ならびに
その薬学的に許容される誘導体。
【請求項１１】
式ＶＩの化合物であって、
【化８】
2012505834.tif 000353
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚ'''は、ヘテロアリール基、またはＣ８〜Ｃ９の部分的に飽和の二環式ヘテロアリール基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであって、但し、Ｚ'''がヘテロアリール基であるとき、アルコキシアルキルが、直鎖または分枝鎖アルキルである置換基以外の、式Ｉで説明される任意のＲ５置換基のメンバーである１個または２個の置換基で置換されることを条件とする、アルコキシアルキルであるか、またはＲ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるか、
またはＲ５は、Ｚ'''が、Ｃ８〜Ｃ９の部分的に飽和の二環式ヘテロアリール基であるとき、水素であり得、
Ｚ'''およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、かつ
Ｒ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；または−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４もしくは６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
Ｒ５がＳＯ２Ｒｉｘであり、かつＺ'''が窒素含有ヘテロアリール基である場合、前記Ｒ５の中の硫黄原子は、Ｚ'''の中の窒素原子に直接結合され得る、ということを例外として、Ｚ'''およびＲ５のヘテロ原子は、結合を通じて互いに直接結合されないか、１個の飽和炭素原子によって分離されるか、またはＣ＝Ｃ二重結合を通じて互いに結合され、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、ならびに
その薬学的に許容される誘導体であって、
但し、Ｚ'''がヘテロアリール基であり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、
Ｚ'''がピリジンであり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨでない、ということを条件とし、かつ
Ｚ'''がヘテロアリール基であり、ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１０月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／１０５，１６７号の優先権の利益を主張し、その開示により、その内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。
【０００２】
技術分野
本発明は、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを含む組成物である、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合するピリジニル化合物、ならびに神経学的病態もしくは精神医学的病態を治療または予防するため、または禁煙を補助するための方法に関し、それは有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを、それを必要とする動物に投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
ニコチン性アセチルコリン受容体（「ｎＡＣｈＲｓ」）は、神経筋接合部、末梢神経系、および中枢神経系における骨格筋を含む、様々な組織内の細胞原形質膜内で見出されるリガンド依存性イオンチャネルである。ニコチン性リガンドは、従来よりチャネル機能を活性化する作動薬（または部分的作動薬）、またはチャネル機能を遮断する競合的拮抗薬もしくは非競合的拮抗薬に分類されてきた。アセチルコリンおよびニコチン等のリガンドは、作動薬であり、ｎＡＣｈＲｓに結合すること、およびｎＡＣｈＲｓの開口を生じさせることによって作動し、細胞内への陽イオンの流入を可能にし、興奮反応を引き起こす。ｎＡＣｈＲｓはまた、脱感作状態においても存在し得、その状態においてチャネル機能は、作動薬の存在下で遮断される。ニコチンの慢性曝露により、ｎＡＣｈＲｓの脱感作および不活性化を引き起こす。
【０００４】
ｎＡＣｈＲｓは、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、老人性または疾病関連の認識機能障害、運動障害、トゥーレット症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、鬱病、不安症、気分障害、疼痛、およびメタンフェタミン依存症を含む、中枢神経系障害および末梢神経系障害の治療のための、治療標的となりうる。加えて、ｎＡＣｈＲｓは、それを通じてニコチンが体内で作動する生体基質である。諸試験により、喫煙が、ニコチン依存症によるものであり、一部にはニコチンの、気分および感情を安定させること、ならびに認知促進効果および注意促進効果を生むこと等の、脳機能に対する有益な効果を理由としていることを示している。疫学的研究は、認知障害または気分障害を有するヒトに、ニコチン依存症が多いことを示しており、ニコチン使用が、かかる障害を治療するための自己投薬の形態であることを強力に示唆する。したがって、ｎＡＣｈＲｓは、ニコチン依存症を治療または予防するための標的となりうる。さらに、脳内のニコチン性アセチルコリン受容体は、選択部位のコリン作動性神経伝達においてだけでなく、より全体的に、他の化学伝達物質（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、またはセロトニン）による神経伝達の調節においても役割を果たすと考えられ、したがって、コリン作動性神経伝達の不規則性に直接起因しない中枢神経系障害および末梢神経系障害において役割を果たし得る。
【０００５】
ニコチン性アセチルコリン受容体チャネルは、サブタイプのファミリーとして存在し、各サブタイプは、１６個の哺乳類遺伝子の１つによってコードされる、サブユニットタンパク質のホモまたはヘテロの五量体から構成される。各ｎＡＣｈＲサブタイプは、特定の生物物理学的、生理学的および薬理学的な識別特性を有する。加えて、各ｎＡＣｈＲサブタイプは、固有の組織性、局所性、細胞性、および細胞内局在性のパターンを有する。例えば、中枢神経系内の優勢ｎＡＣｈＲサブタイプは、α４β２サブタイプであり、それは２：３の比率で会合することが知られるα４タンパク質およびβ２タンパク質のサブユニットから構成される。α４β２ｎＡＣｈＲは、ニコチンを高親和性で結合させる。
【０００６】
特定のｎＡＣｈＲサブタイプのサブユニット組成物の特徴および局在パターンの発見は、標的組織内に優勢的に見出される特定の受容体サブタイプの活性を、選択的に調節することによって、中枢神経系障害および末梢神経系障害の治療、または禁煙を補助するために投与され得る、新規化合物に関する創薬において機会を提示する。サブタイプ選択性薬剤はまた、副作用を低減する潜在性、ならびに特定の受容体サブタイプによって媒介される機能および反応を、特定および識別の一助となる重要な手段となりえる。
【０００７】
Ｈｏｌｌａｄａｙらの、“Ｎｅｕｒｏｎａｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，”（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２６）：４１６９−４１９４（１９９７））の発表は、さまざまなｎＡＣｈＲサブタイプの特徴を説明し、ｎＡＣｈＲｓの選択的作動薬および拮抗薬の開発の可能性について考察している。
【０００８】
Ｌｉｎらに対する米国特許第５，６２９，３２５号、第６，１２７，３８６号、および第６，４３７，１３８号、ならびに国際公開第９７／４６５５４号パンフレットは、化学シナプス伝達を制御するのに有用な３−ピリジルオキシメチル複素環エーテル化合物について記載している。
【０００９】
国際公開第２００５／０００８０６（Ａ２）号パンフレットは、ニコチン性アセチルコリン受容体に対するリガンド、ならびにそれらを作製および使用する方法について記載している。
【００１０】
Ｙｅｒｘａに対する米国特許第６，２７７，８５５号は、ドライアイ疾患を、ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬で治療する方法について記載している。
【００１１】
国際公開第２００６／１２５６４１（Ａ２）号パンフレットおよび国際公開第０７／０８５５６５（Ａ１）号パンフレットは、３−ピリジル誘導体を農薬として使用する方法について記載している。
【００１２】
Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉらに対する国際公開第２００８／０１３２４８６号パンフレットは、ニコチン性アセチルコリン受容体に対するリガンド、ならびにそれらを作製および使用する方法について記載している。
【００１３】
ＸｉａｏおよびＫｅｌｌａｒに対する国際公開第２００８／０１１４８４（Ａ２）号パンフレットは、ニコチン性アセチルコリン受容体減感剤、ならびにそれらを選択、試験、および使用する方法について記載している。
【００１４】
Ｇｕａｎｄａｌｉｎｉらによる、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ（ｐｙｒｉｄｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ  ａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅｓ  ａｓ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ”（Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ  ５７：  ４８７−４９６（２００１））の発表では、幾つかのピリジルシクロプロピルアミン化合物の合成、およびそれらのニコチン性アセチルコリン受容体における活性について記載している。
【００１５】
Ｚｗａｒｔらによる、“Ｓａｚｅｔｉｄｉｎｅ−Ａ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｔ  ｎａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  α４β２  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３：１８３８−１８４８（２００８））発表では、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体におけるサゼチジン−Ａの作動薬活性について記載している。
【００１６】
本出願の本項におけるいかなる参照文献の引用も、かかる参照文献が本出願に対する先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１７】
一態様では、本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体に対する親和性を示す新規化合物を提供する。
【００１８】
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体を脱感作する。
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化または部分的に活性化する。
【００１９】
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、他のニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプに対する親和性と比較して、α４β２サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体に対してより高い親和性示す。
【００２０】
本発明のある種の新規化合物は、神経学的病態または精神医学的病態を含むが、それらに限定されない病態を患う動物を治療するために使用され得る。
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、アルツハイマー病またはパーキンソン病等の神経変性障害を治療するために使用され得る。
【００２１】
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、老人性または疾病関連の認知機能障害を治療するために使用され得る。
本発明のある種の新規化合物は、運動障害を患う動物を治療するために使用され得る。
【００２２】
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、注意欠陥多動性障害を患う動物を治療するために使用され得る。
本発明のある種の新規化合物は、トゥーレット症候群を患う動物を治療するために使用され得る。
【００２３】
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、鬱病を患う動物を治療するために使用され得る。
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、統合失調症を患う動物を治療するために使用され得る。
【００２４】
本発明のある種の新規化合物は、ニコチン依存症を患う動物を治療するために使用され得る。
本発明のある実施形態では、かかる新規化合物は、疼痛を患う動物を治療するために使用され得る。
【００２５】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物は、不安症を患う動物を治療するために使用され得る。
本発明のある種の新規化合物は、気分障害を患う動物を治療するために使用され得る。
【００２６】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物は、メタンフェタミン依存症を患う動物を治療するために使用され得る。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、かかる治療を必要とする動物に、１つ以上の本発明の新規化合物（「ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド」）を投与することによって、動物における病態を治療または予防する方法を提供する。ある実施形態では、かかる新規ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、動物における神経学的病態または精神医学的病態を効果的に治療する一方で、従来の市販化合物と比較して、副作用の減少または低減をもたらす。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、本発明の１つ以上のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを投与することによって、ニコチン依存を治療する方法を提供する。ある実施形態では、かかる新規ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニコチン依存症を効果的に治療する一方で、ニコチン依存症を治療するための従来の市販薬物と比較して、副作用の減少または低減をもたらす。
【００２９】
別の態様では、本発明は、本発明の１つ以上のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを投与することによって、鬱病を治療する方法を提供する。ある実施形態では、かかる新規ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、鬱病を効果的に治療する一方で、従来の市販抗鬱剤と比較して、副作用の減少または低減をもたらす。
【００３０】
本発明の別の態様は、かかる新規ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの合成用に新規中間体を提供する。
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化１】
2012505834.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環であって、かつＺは任意に１個または２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基で置換され、
【００３２】
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるが、但し、ＺがＣ３−シクロアルキルであるとき、Ｒ５がアリールアルコキシまたはヘテロアリールアルコキシではなく、
Ｒ５は、独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、１個または２個の置換基で任意に置換され、
かつＲ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；もしくは−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、
ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
【００３３】
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
【００３４】
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであってＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、独立してＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
【００３５】
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、
ならびにその薬学的に許容される誘導体を包含する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但しｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【００３７】
本発明は、式ＩＩの化合物であって、
【化２】
2012505834.tif 000003
式中、
Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環；５員または６員の部分的に不飽和の複素環；または４〜８個の炭素原子を有する飽和アザ二環であって、かつＺ’は、Ｚ’環の中の炭素原子または窒素原子を通じてＹに結合され、また全ての他の変数は、Ｚ’が４〜８個の炭素原子を有する飽和アザ二環であるとき、Ｒ５は水素であり得ることを除いて、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する、化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明式ＩＩの化合物を包含し、式中、全ての変数は、Ｚ’が５員または６員の部分的に不飽和の複素環もしくは４〜８個の炭素原子を有する飽和アザ二環であるとき、Ｒ５は水素であり得るか、またはｍが１およびＺ'が４〜６員の飽和複素環であるとき、Ｒ５は水素であり得ることを除き、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、Ｚ’が４〜６員の飽和複素環または５〜６員の部分的に不飽和の複素環であり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲｖおよびＲｖｉの両方が独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；ＲｖｉｉｉがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；ＲｉｘがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とする。
【００３９】
本発明は、式ＩＩＩの化合物であって、
【化３】
2012505834.tif 000004
式中、Ｒｉｖは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または次の式を有するアシル基であって、
【化４】
2012505834.tif 000005
式中、Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、全ての他の変数は、Ｚが規定のＺ置換基のうちのいずれか１つであるとき、Ｒ５は水素であり得ることを除いて、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する、化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含する。
【００４０】
本発明は、式ＩＶの化合物であって、
【化５】
2012505834.tif 000006
式中、Ｒｉｖは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または次の式を有するアシル基であって、
【化６】
2012505834.tif 000007
式中、Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、全ての他の変数は、Ｚ’が規定のＺ’置換基のうちのいずれか１つであるとき、Ｒ５は水素であり得ることを除いて、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する、化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含する。
【００４１】
本発明は、式Ｖの化合物であって、
【化７】
2012505834.tif 000008
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚ''は、アリール基、または少なくとも１個の芳香族環を有する部分的に飽和のＣ９〜Ｃ１６炭素環基であり、
【００４２】
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであって、但し、Ｚ''がアリール基であるとき、アルコキシアルキルが、直鎖または分枝鎖アルキルである置換基以外の、式Ｉで説明される任意のＲ５置換基のメンバーである１個または２個の置換基で置換されることを条件とする、アルコキシアルキルであるか、またはＲ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるか、
またはＲ５は、Ｚ''が、少なくとも１個の芳香族環を有する部分的に飽和のＣ９〜Ｃ１６炭素環基であるとき、水素であり得、
Ｚ''およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、かつ
Ｒ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃｌ；およびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；または−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４〜６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
【００４３】
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
【００４４】
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
【００４５】
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、ならびに
その薬学的に許容される誘導体を包含する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物を包含し、式中、全ての変数は、式Ｖの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、Ｚ''がアリール基であり、ｍが２であり、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
Ｚ''がアリール基であり、ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【００４７】
本発明は、式ＶＩの化合物であって、
【化８】
2012505834.tif 000009
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、アリル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、および、１個以上のフッ素原子で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｙは結合であり、または独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個もしくは２個の基で任意に置換される−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｚ'''は、ヘテロアリール基、または部分的に飽和のＣ８〜Ｃ９二環式ヘテロアリール基であり、
【００４８】
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであって、但し、Ｚ'''がヘテロアリール基であるとき、アルコキシアルキルが、直鎖または分枝鎖アルキルである置換基以外の、式Ｉで説明される任意のＲ５置換基のメンバーである１個または２個の置換基で置換されることを条件とする、アルコキシアルキルであるか、またはＲ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ヘテロアリール；または４〜６員の飽和複素環であるか、
またはＲ５は、Ｚ'''が、Ｃ８〜Ｃ９の部分的に飽和の二環式ヘテロアリール基であるとき、水素であり得、
Ｚ'''およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される１個または２個の置換基で任意に置換され、かつ
Ｒ５が、アリール基またはヘテロアリール基を含む場合、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；−ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル；ＣｌおよびＯＣＦ３から選択される、１個または２個の置換基で任意に置換されるか、
またはＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；または−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、
式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；アリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ；−（ＣＯ）ＯＲｖｉｉ；−ＳＯ２Ｒｖｉｉであるか、またはＲｖおよびＲｖｉは、１個の窒素原子を有する４または６員の飽和複素環を形成し、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでなく、
【００４９】
Ｒｖｉｉは、任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル；任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換されるＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；シクロアルキル基が３個を超える炭素原子を含有するとき、それが任意に１個または２個のヒドロキシル基で置換される、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されるアリールであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子および−ＳＯ２Ｒｖｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、アリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；ヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルであるか、または
ＲｖがＨでなく、かつＲｖｉが−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成することができ、
Ｒｖｉｉｉは、水素、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールであるか、または
Ｒｖｉｉｉは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｉｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子、アルコキシ基の中の酸素原子、および−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘの中の硫黄原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリール；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールアルキルであり、
【００５０】
Ｒｘは、任意に１個もしくは２個のヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されるＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基が置換される場合、ヒドロキシル基の中の酸素原子およびアルコキシ基の中の酸素原子から選択される１個のみのヘテロ原子が、何れか１つの炭素原子に結合される、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリール；アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有し、アリール部分が任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールアルキル；任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；またはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノであり、
Ｒ５が、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有し、前記Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ、Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルチオから選択される２個の置換基で置換される場合、前記２個の置換基は、同一の飽和炭素原子に結合されず、
【００５１】
Ｒ５がＳＯ２Ｒｉｘであり、かつＺ'''が窒素含有ヘテロアリール基である場合、前記Ｒ５の中の硫黄原子は、Ｚ'''の中の窒素原子に直接結合され得る、ということを例外として、Ｚ'''およびＲ５のヘテロ原子は、結合を通じて互いに直接結合されないか、単一の飽和炭素原子によって分離されるか、またはＣ＝Ｃ二重結合を通じて互いに結合され、
ｍは、１〜３の範囲の整数であり、
ｎは、１〜２の範囲の整数であり、
ｐは、０〜２の範囲の整数であり、
ｎが２であるか、またはｐが２であるとき、酸素原子に結合される炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基で置換され得、
ｑは、１〜５の範囲の整数であり、
ｒは、０〜５の範囲の整数である、化合物、ならびに
その薬学的に許容される誘導体を包含する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物を包含し、式中、全ての変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、Ｚ'''がヘテロアリール基であり、ｍが２であり、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、
Ｚ'''がピリジンであり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨでない、ということを条件とし、かつ
Ｚ'''がヘテロアリール基であり、ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【００５３】
本発明は、式ＶＩＩの化合物であって、
【化９】
2012505834.tif 000010
式中、Ｒｉｖは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または次の式を有するアシル基であって、
【化１０】
2012505834.tif 000011
式中、Ｒｉは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、また全ての他の変数は、Ｒ５もまた水素であり得ることを除いて、式Ｖの化合物について上述された意味と同一の意味を有する、化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含する。
【００５４】
本発明は、式ＶＩＩＩの化合物であって、
【化１１】
2012505834.tif 000012
式中、Ｒｉｖは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または次の式を有するアシル基であって、
【化１２】
2012505834.tif 000013
式中、Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル基、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基であり、また全ての他の変数は、Ｒ５もまた水素であり得ることを除いて、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する、化合物、およびその薬学的に許容される誘導体を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
定義
本明細書でピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドに関連して使用されるとき、本明細書で使用される用語は、次の意味を有する。
【００５６】
「作動薬」という用語は、特定の受容体に結合し、細胞内の反応を誘発する化合物に言及する。それは、同一の受容体に結合する内因性リガンド（例えば、アセチルコリン）の活性を模倣する。
【００５７】
「拮抗薬」という用語は、受容体部位に結合するが、別の受容体リガンドが存在しない限り、いかなる生理学的変化をも引き起こさない化合物に言及する。
「部分的作動薬」という用語は、受容体部位に結合するが、その濃度にかかわらず、最大効果を生み出さない化合物に言及する。
【００５８】
「競合拮抗薬」という用語は、受容体部位に結合するが、作動薬濃度を増加させることによって、その効果が圧倒される可能性のある化合物に言及する。
「リガンド」という用語は、受容体部位で結合する化合物に言及する。
【００５９】
「Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基を意味する。代表的な直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００６０】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。代表的なＣ１〜Ｃ３アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルが含まれる。
【００６１】
「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基を意味し、その場所において１〜４個の水素原子は、フッ素原子によって置換される。
【００６２】
「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖炭化水素基意味し、その場所において、炭素原子に結合される１個の水素原子は、１個のヒドロキシル基に置換されるか、または異なる炭素原子に結合される２個の水素原子は、各々１個のヒドロキシル基によって置換される。
【００６３】
「Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する、分枝した非環状炭化水素基を意味する。代表的な分枝したＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルには、ｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルが含まれる。分枝した非環状炭化水素とは、メチル、エチル、またはプロピル等の１つ以上の直鎖アルキル基が、１つまたは両方の水素を、直鎖非環状炭化水素の−ＣＨ２−基内で置換することを意味する。
【００６４】
「アリル」という用語は、次の構造を有する化学基に言及する。
【化１３】
2012505834.tif 000014
【００６５】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基意味する。代表的なＣ３〜Ｃ６シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。
【００６６】
「Ｃ４〜Ｃ６部分的に不飽和の炭素環」とは、１個の二重結合を含有し、４〜６個の炭素原子を有する単環式炭化水素を意味する。代表的な部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環には、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００６７】
「４〜６員の飽和複素環」とは、１個または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員環構造を意味し、好ましくは窒素、酸素、または硫黄である。複素環はまた、多環式であり得、すなわちそれらは任意にシクロアルキル、部分的に不飽和の炭素環、アリール基、部分的に不飽和の複素環、またはヘテロアリール基に縮合している。代表的なＣ４〜Ｃ６飽和複素環には、オキセタン、チエタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、シス−およびトランス−ペルヒドロインドール、シス−およびトランス−２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロインドール、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、キヌクリジン、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロ−４−、−５−、−６−、および−７−アザインドール、クロマン、イソクロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、１，３−ジヒドロイソベンゾフラン、１，３−ジヒドロイソベンゾチオフェン、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールが含まれる。
【００６８】
「飽和アザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ）環」、「飽和アザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｃｌｉｃ）」、または「飽和アザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｃｌｅ）」とは、４〜８環の炭素原子、および架橋に０〜２個の炭素が存在する１個の炭素−炭素架橋を有する、窒素含有飽和二環式環を意味する。代表的な飽和アザビシクロ環には、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−アザビシクロ［２．２．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、および２−アザビシクロ［２．１．０］ペンタンが含まれる。
【００６９】
「５員または６員の部分的に不飽和の複素環」とは、１個または２個のヘテロ原子を含有する、非芳香族５または６員環構造を意味し、好ましくは窒素、酸素、または硫黄であり、１個の炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合を含有する。部分的に不飽和の複素環はまた、多環式であり得、すなわちそれらは任意にシクロアルキル、部分的に不飽和の炭素環、アリール基、部分的に不飽和の複素環、またはヘテロアリール基に縮合している。代表的な部分的に不飽和の複素環には、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、２，５−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロチオフェン、４，５−ジヒドロオキサゾール、４，５−ジヒドロチアゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロイソベンゾフラン、および２Ｈ−クロメンが含まれる。
【００７０】
「少なくとも１個の芳香族環を有する部分的に飽和Ｃ９〜Ｃ１６炭素環基」とは、９〜１６個の炭素原子を有する二環式または三環式炭素環系であって、式Ｖ中のピリジン基に最も近い環が芳香族環であり、１個の環が、芳香族環と共有される炭素原子を除いて、飽和した５員または６員の脂環式環であることを意味する。
【００７１】
「Ｃ８〜Ｃ９部分的に飽和の二環式ヘテロアリール」とは、単一の窒素または酸素原子のいずれかを含有する、単一の５員または６員の複素環であって、複素環が、縮合ベンゼン環と共有される炭素原子を除いて、完全に飽和し、ベンゼン環または複素環のいずれかがＹに結合されることを意味する。例としては、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、クロマン、およびイソクロマンが挙げられる。
【００７２】
「アリール」とは、炭素原子のみを含有する、単環式または縮合二環式芳香族環を意味する。代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００７３】
「ヘテロアリール」とは、合計１〜４個のヘテロ原子を含有する、単環式または縮合二環式芳香族環を意味し、好ましくは酸素、硫黄、および窒素から選択される。縮合二環式芳香族環の場合、１つの環につき、１個のみの酸素原子または硫黄原子が存在する。代表的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジニル（とも名付けられるピリジル）、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、アザインドリル、およびナフチリジニルが含まれる。
【００７４】
「ビアリール」とは、炭素原子のみを含有する２個の芳香族環を含有する基を意味し、２個の芳香族環が単一の結合因子によって結合される。代表的なビアリール基には、ビフェニルが含まれる。
【００７５】
「病態」は、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを投与することによって、治療または予防され得る、疾患または障害に言及する。かかる病態には、認知機能障害に関連する神経変性障害（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、運動障害、トゥーレット症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害に関連する認知障害、鬱病、不安症、気分障害、疼痛、依存症、およびニコチン依存が含まれるが、それらに限定されない。
【００７６】
「の治療」、「治療する」等の語句は、病態もしくはそれらの症状の改善または消失を含む。一実施形態では、治療するとは、阻害する、例えば、病態またはそれらの症状の発現の全体的頻度を減少させることを含む。
「の予防」、「予防する」等の語句は、病態またはそれらの症状の発現の回避を含む。
【００７７】
「動物」という用語には、伴侶動物、荷物運搬用動物、または家畜等、例えば、ウシ、バッファロー、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ロバ、ラバ、ラクダ、ラマ、ゾウ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、カモ、ガチョウ、ダチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、もしくはモルモット等の、ヒトまたは非ヒト動物が含まれるが、それらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される誘導体」という語句には、あらゆる薬学的に許容される塩、プロドラッグ、放射標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体形態、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物（例えば、水和物、または水素結合に起因して、塩基性窒素原子の数を超える酸を含有する付加化合物）、非晶質固体形態、および結晶性固体形態、例えば、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが含まれる。一実施形態では、薬学的に許容される誘導体とは、例えば、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの薬学的に許容される塩、放射標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。別の実施形態では、薬学的に許容される誘導体とは、例えば、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの薬学的に許容される塩である。
【００７９】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という語句とは、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドから調製され得るあらゆる薬学的に許容される塩であり、酸および窒素基等の塩基性官能基から形成される、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの塩を含む。例示的塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびパモ酸（すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれるが、それらに限定されない。ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの酸付加塩は、化合物を、種々の既知の方法を介して適切な酸と反応させることによって、または化合物の別の塩を、所望の酸の陰イオンを含有する陰イオン交換体と反応させることによって調製され得ることを、当業者であれば認識するであろう。
【００８０】
本明細書で開示される本発明はまた、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの全てのプロドラッグを包含することを意図される。「プロドラッグ」は、当業者に既知であり、それ自体は必ずしも薬学的活性を保有しない一方で、インビボで活性親薬物を放出するあらゆる共有結合担体であると考えられる。概して、かかるプロドラッグは、例えば、所要の式Ｉ〜ＶＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドへと代謝されることによって、インビボで容易に変換可能である、式Ｉ〜ＶＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの官能性誘導体となろう。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；“Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，Ｐａｒｔ  Ａ”，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，Ｖｏｌ．１１２  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５（ｐｐ．１１３−１９１）ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．７７：２８５（１９８８）；およびＫａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２：６９２（１９８４）に説明される。
【００８１】
加えて、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの１個以上の水素、炭素、または他の原子は、水素、炭素、または他の原子の同位体によって置換され得る。ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの、かかる「標識」または「放射性標識」型は、各々が本発明によって包含され、代謝、薬物動態学的研究、および結合検定における研究道具として、および／または診断道具として有用である。本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドに組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３２Ｐ、および３６Ｃｌ等である、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。本発明の標識化合物は、当業者に既知の方法によって調製され得る。例えば、式（Ｉ）のトリチウム化合物は、例えば、トリチウムの触媒による脱ハロゲン化によって、トリチウムを、式（Ｉ）の特定の化合物へ導入することによって調製され得る。この方法は、式（Ｉ）の化合物の好適にハロゲン置換した前駆体を、塩基の存在または非存在下で、好適な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下で、トリチウムガスと反応させることを含み得る。トリチウム化合物を調製する他の好適な方法は、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６（１９８７）．で見出され得る。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を採用することによって調製され得る。
【００８２】
ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、１個以上の不斉中心を含有し得、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じさせ得る。本発明はまた、全てのかかる可能な形態、ならびにそれらのラセミおよび分割された形態、またはそれらのあらゆる混合物を含有することをも意図される。全ての「互変異性体」、例えば、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、およびエナミン−イミン互変異性体も、本発明によって包含されることが意図される。
【００８３】
本明細書で使用される、「立体異性体」、「立体異性体形態」等という用語は、空間内におけるそれらの原子の配向のみが異なる、個別の分子の全ての異性体についての一般用語である。それは、互いに鏡像でない２つ以上のキラル中心を有する、化合物の鏡像異性体および異性体（「ジアステレオマー」）を含む。
「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が結合されている炭素原子に言及する。
【００８４】
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができない分子に言及し、ゆえに、１つの鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、その鏡像が偏光面を反対方向に回転させるような光学活性である。次いでまれに、典型的に溶媒の選択、ｐＨ、および濃度に応じ、鏡像異性体が偏光面を回転させる程度は、測定されるには小さすぎる可能性がある。
【００８５】
「ラセミ」という用語は、混合物の旋光度に対する互いの貢献を相互に打ち消し合うことによる、光学不活性な鏡像異性体の等価部分の混合物に言及する。
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性の形態のうちの１つの分離、濃縮、または枯渇に言及する。
【００８６】
ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性酸または塩基からのジアステレオマー塩の形成等の、既知の技術によって獲得され得る。
【００８７】
本発明ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、固体形態で存在し得、それは非晶質形態または結晶形態であり得る。本発明は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の、全てのかかる非結晶および結晶性固体形態を包含する。「結晶形態」とは、分子が結晶格子状であり、分子が位置する空間における地点の規則的、３次元配列にあることを意味する。単位胞は、その幾何学配列が、結晶の特徴的対称を定義し、その３次元内の反復が結晶格子を生成する、結晶の最小形成ブロックである。小さい分子は、しばしば１つを超える結晶格子内で結晶化し、それは多形として知られる。溶媒分子もまた結晶格子に組み込まれ得、規則的（例えば、各単位胞内の同一位置で発生する）または不規則的（例えば、結晶内チャネルを満たす）であってもよい。溶媒が格子に組み込まれた結晶は、溶媒和物と呼ばれる。溶媒が水である場合、結晶形態は水和物である。水和物および溶媒和物は、時に疑似多形として知られる。特定の物質のために得られる結晶形態は、温度、溶媒、結晶化にかかる時間、およびその多形または疑似多形の１つの種晶物質の溶液への添加を含む、あらゆる数の要因に応じ得る。
【００８８】
「有効量」という語句は、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドに関連して使用されるとき、次のために有効な量を意味する：（ａ）病態を治療または予防すること、（ｂ）ニコチン性アセチルコリン受容体の細胞内の機能を、検出可能に阻害すること、または（ｃ）ニコチン性アセチルコリン受容体の細胞内の機能を、検出可能に活性化すること。
【００８９】
「有効量」という語句は、第２の治療剤に関連して使用されるとき、第２の治療剤の治療効果を提供するための量を意味する。
【００９０】
本明細書でニコチン性アセチルコリン受容体に関して使用される、「調節」、「調節する」等という用語は、動物における、（ｉ）受容体を阻害もしくは活性化すること、または（ｉｉ）受容体活性の通常の調整に直接もしくは間接的に影響を及ぼすことによる、薬理的な反応の媒介（例えば、抗鬱剤）を意味する。受容体活性を調節する化合物には、作動薬、拮抗薬、混合作動薬／拮抗薬、および受容体活性の調整に直接もしくは間接的に影響を及ぼす化合物が含まれる。
【００９１】
「ニコチン性アセチルコリン受容体」という用語および「ｎＡＣｈＲ」という略語は、α１−α１０、β１−β４、δ、γ、およびεとして指定される、サブユニットタンパク質のホモまたはヘテロ五量体である、官能性リガンド依存性イオンチャネルに言及し、その開口は、アセチルコリンまたはニコチンによって誘発される。ｎＡＣｈＲサブタイプは、それらの既知のサブユニット組成物によって特定され、他の未知のサブユニットが五量体内に存在するか、存在し得る場合のアスタリスク（「＊」）を含み、例えば、脳内で見出されるα３＊ｎＡＣｈＲサブタイプは、少なくとも１つのα３サブユニット、およびまだ特定されていない他のサブユニットから構成される一方で、脊椎中枢神経系で見出されるα４β２ｎＡＣｈＲサブタイプは、α４およびβ２サブユニットのみで構成される。
【００９２】
「ＨＰＬＣ」という用語は、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。
「ＴＬＣ」という用語は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
「ＣＣ」という用語は、カラムクロマトグラフィーを意味する。
【００９３】
「ＣＤＣｌ３」という用語は、重水素化クロロホルムを意味する。
「ＰＰｈ３」という用語は、トリフェニルホスフィンを意味する。
「ＴＨＦ」という用語は、テトラヒドロフランを意味する。
【００９４】
「ＳｉＯ２」という用語は、クロマトグラフィーグレードのシリカゲルを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」という用語は、酢酸エチルを意味する。
「ＤＭＥ」という用語は、１，２−ジメトキシエタンを意味する。
【００９５】
「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＭｅＯＨ」という用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。
「ＥｔＯＨ」という用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。
【００９６】
「ＮＨ４Ｃｌ」という用語は、塩化アンモニウム意味する。
「Ｎａ２ＳＯ４」という用語は、硫酸ナトリウムを意味する。
「ＤＣＭ」および「ＣＨ２Ｃｌ２」という用語は、ジクロロメタンを意味し、塩化メチレンまたは二塩化メチレンとも呼ばれる。
【００９７】
「Ｅｔ２Ｚｎ」という用語は、ジエチル亜鉛を意味する。
「ＮａＨＣＯ３」という用語は、重炭酸ナトリウムを意味する。
「ＨＣｌ」という用語は、塩化水素を意味する。水以外の溶媒が指定される場合、「ＨＣｌ」は、特にその溶媒中の無水（気体）塩化水素の溶液を意味する。
【００９８】
「Ｎａ２ＳＯ３」という用語は、亜硫酸ナトリウムを意味する。
「ＣＦ３ＣＯ２Ｈ」および「ＣＦ３ＣＯＯＨ」という用語は、トリフルオロ酢酸を意味する。
「ＣＨ３ＣＮ」という用語は、アセトニトリルを意味する。
【００９９】
「ＮａＯＨ」という用語は、水酸化ナトリウムを意味する。
「ｐ−ＴｓＣｌ」という用語は、塩化パラトルエンスルホニルを意味し、塩化トシルとしても知られる。
「ＤＭＳＯ」という用語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。
【０１００】
「Ｅｔ３Ｎ」という用語は、トリエチルアミンを意味する。
「ＬｉＣｌ」という用語は、塩化リチウムを意味する。
「ＮａＢＨ４」という用語は、水素化ホウ素ナトリウムを意味する。
「（ｃ−Ｈｅｘ）２ＢＨ」という用語は、ジシクロヘキシルボランを意味する。
【０１０１】
「２，６−ルチジン」という用語は、次の化学構造を有する化合物を意味する：
【化１４】
2012505834.tif 000015
【０１０２】
「Ｈ２Ｏ２」という用語は、過酸化水素を意味する。
「ＯｓＯ４」という用語は、四酸化オスミウムを意味する。
「ＭｇＳＯ４」という用語は、硫酸マグネシウムを意味する。
【０１０３】
「ＫＭｎＯ４」という用語は、過マンガン酸カリウムを意味する。
「ＢＨ３・ＳＭｅ２」という用語は、ボラン：ジメチルスルフィドを意味する。
「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」という用語は、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する。
【０１０４】
「ＣｓＦ」という用語は、ふっ化セシウムを意味する。
「ＣｕＩ」という用語は、銅（Ｉ）ヨウ化物を意味する。
「ＰｄＣｌ２」という用語は、パラジウム（ＩＩ）塩化物を意味する。
「ＰｔＯ２」という用語は、酸化白金を意味する。
【０１０５】
「Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ」という用語は、炭素上の水酸化パラジウム、またはＰｅａｒｌｍａｎ触媒を意味する。
「Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）」、代替として「Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）」という用語は、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの溶液を意味する。
「ＤＭＰＵ」という用語は、Ｎ，Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素、または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンを意味する。
【０１０６】
式Ｉのニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
上述のように、本発明は式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド：
【化１５】
2012505834.tif 000016
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０１０８】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
【０１０９】
別の実施形態では、Ｒ１は、アリルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０１１０】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々Ｈである。
【０１１１】
別の実施形態では、ｍは、１である。
別の実施形態では、ｍは、２である。
別の実施形態では、ｍは、３である。
【０１１２】
別の実施形態では、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは、２である。
【０１１３】
別の実施形態では、ｐは、０である。
別の実施形態では、ｐは、１である。
別の実施形態では、ｐは、２である。
別の実施形態では、ｎは、１であり、ｐは、０である。
【０１１４】
一実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１１７】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
別の実施形態では、Ｙは、置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数である。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数であり、Ｙは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個または２個の基で置換される。
【０１１９】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素、Ｒ５はアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルにおいてアルコキシおよびアルキル部分は、各々独立して１〜６個の炭素原子含有し、該アルコキシアルキルは、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシのいずれかで置換される。
【０１２０】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピルであり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素、Ｒ５はアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルにおいてアルコキシおよびアルキル部分は、各々独立して１〜６個の炭素原子含有し、該アルコキシアルキルは、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシのいずれかで置換される。
【０１２１】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０１２２】
別の実施形態では、ｍは３であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、ｍは３であり、Ｙは結合であり、Ｚは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０１２３】
別の実施形態では、ｍは１または３であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環であり、Ｚが６員環である場合、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のメタ位にある。
【０１２４】
別の実施形態では、ｍは１または３であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環であり、Ｚが６員環である場合、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のパラ位にある。
【０１２５】
別の実施形態では、ｍは１または３であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６であり、Ｚが６員環である場合、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のオルト位にある。
【０１２６】
一実施形態では、Ｚは、１，２−二置換シクロプロピル基である。
別の実施形態では、Ｚは、１，２−二置換シクロブチル基である。
別の実施形態では、Ｚは、１，３−二置換シクロブチル基である。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｚは、１，２−または１，３−二置換シクロペンチル基である。
別の実施形態では、Ｚは、１，２−、１，３−、または１，４−二置換シクロヘキシル基である。
【０１２８】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、１個または２個のヒドロキシル置換基を有するアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルにおいてアルコキシおよびアルキル部分は、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルにおいてアルコキシおよびアルキル部分は、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルコキシであり、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を含有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールである。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｒ５は、ビアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールアルキルであり、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０１３２】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
【０１３３】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ＲｖおよびＲｖｉの他方は、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、ｒおよびＲｖｉｉは、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述されるとおりである。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、ｒ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述されるとおりである。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、ｒおよびＲｘは、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０１３７】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式Ｉの化合物について上で定義されるとおりである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式Ｉの化合物について上で定義されるとおりである。
【０１３８】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式Ｉの化合物について上で定義されるとおりである。
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚは、１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｚは、１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨである。
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）２−であり、Ｚは、１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）２ＯＨである。
【０１４０】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０１４１】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）４ＯＨである。
【０１４２】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１４３】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１４４】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。
【０１４５】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０１４６】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−ＣＨ２Ｆである。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、式中、アリールが、１個または２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃｌ、またはＯＣＦ３で任意に置換される。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリールが、１個または２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃｌ、またはＯＣＦ３で任意に置換される。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、式中、ヘテロアリールが、１個または２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、Ｃｌ、またはＯＣＦ３で任意に置換される。
【０１５０】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ｒは１または２であり、ＲｖおよびＲｖｉの各々はＨである。
【０１５１】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ｒは２であり、ＲｖおよびＲｖｉの一方はＨであり、ＲｖおよびＲｖｉの他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、もしくは１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールであるか、またはＲ５は、任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールである。
【０１５２】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ｒは２であり、ＲｖおよびＲｖｉの一方はＨであり、ＲｖおよびＲｖｉの他方は−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、もしくは１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換されるアリールであるか、またはＲ５は、任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子で置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないヘテロアリールである。
【０１５３】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、およびＲ５は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１５４】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、ｒは１または２であり、Ｒｖｉｉｉは−ＣＨ３である。
【０１５５】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、ｒは１または２であり、Ｒｖｉｉｉはフェニルである。
【０１５６】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒは１または２であり、Ｒｉｘは、−ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換されるアリールであるか、またはＲｉｘは、任意に１個もしくは２個のフッ素原子、１個のヒドロキシル基、または１個のヒドロキシル基および１個のフッ素原子、もしくはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、置換基の数が利用できるＣ−ＨおよびＮ−Ｈ結合の数を超えないアリールアルキルである。
【０１５７】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ｒおよびＲｉｘは、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０１５８】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、および−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールからなる基から選択され、Ｒ５は、任意に式Ｉに定義される任意の置換基によって置換される。
【０１５９】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０１６０】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルにおいて該アルコキシアルキルは、任意に式Ｉに定義される任意の置換基によって置換される。
【０１６１】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１６２】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。
【０１６３】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、任意に式Ｉに定義される任意の置換基によって置換される、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
【０１６４】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、任意に式Ｉに定義される任意の置換基によって置換される、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
【０１６５】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニルであり、式中、フェニル基は、任意に１個または２個のフルオロ原子、１個のヒドロキシル、１個のフルオロおよび１個のヒドロキシル、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択される置換基で置換される。
【０１６６】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールであり、式中、ヘテロアリール基は、任意に１個または２個のフルオロ原子、１個のヒドロキシル、１個のフルオロおよび１個のヒドロキシル、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から選択される置換基で置換される。
【０１６７】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚは１，２−二置換シクロプロピル環であり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ピリジニルであり、式中、ピリジニル基は、任意に式Ｉに定義される任意の置換基によって置換される。
【０１６８】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ５は、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルは、任意に式Ｉに定義される任意の置換基によって置換される。
【０１６９】
式Ｉの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｒ５は、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルは、１個のヒドロキシル置換基で置換される。
【０１７０】
本発明は、式Ｉ−１の化合物：
【化１６】
2012505834.tif 000017
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上で定義されたとおりであり、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は水素であり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は水素であり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、ｎは１であり、ｐは０であり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１７５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは結合であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−ＣＨ２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）３−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）４−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）５−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上で定義される意味と同一の意味を有する。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、かつ全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、かつ全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物：
【化１７】
2012505834.tif 000018
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、ｎは１であり、ｐは０であり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０１９１】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは結合であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９２】
別の実施形態では、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−ＣＨ２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９３】
別の実施形態では、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９４】
別の実施形態では、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）３−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９５】
別の実施形態では、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）４−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９６】
別の実施形態では、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）５−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９７】
別の実施形態では、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルにおいてアルコキシおよびアルキル部分は、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有し、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、かつ全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２００】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２０２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２０３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物：
【化１８】
2012505834.tif 000019
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２０６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物を包含し、式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｙ、ｎ、およびｐは、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とする。
【０２０７】
別の実施形態では、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−ＣＨ２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）３−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）４−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）５−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、かつ全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールまたは−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１〜Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２１９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２２０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物：
【化１９】
2012505834.tif 000020
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２２１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０２２２】
一実施形態では、Ｒ５は、Ｙに関連して、シクロヘキシル環上のオルト位にある。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｙに関連して、シクロヘキシル環上のメタ位にある。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｙに関連して、シクロヘキシル環上のパラ位にある。
【０２２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは結合であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２２４】
別の実施形態では、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−ＣＨ２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２２５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２２６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）３−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２２７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）４−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２２８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）５−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２２９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、かつ全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、Ｒｉｘは、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキルであり、アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで置換され、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−４の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−５の化合物：
【化２０】
2012505834.tif 000021
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２３９】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０２４０】
幾つかの実施形態では、式Ｉ−５の化合物は、次の式：
【化２１】
2012505834.tif 000022
およびその薬学的に許容される誘導体を有し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２４１】
他の実施形態では、本発明は、次の式を有する式Ｉ−５の化合物：
【化２２】
2012505834.tif 000023
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０２４２】
他の実施形態では、式Ｉ−５の化合物は、次の式：
【化２３】
2012505834.tif 000024
およびその薬学的に許容される誘導体を有し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２４３】
他の実施形態では、本発明は、次の式を有する式Ｉ−５の化合物：
【化２４】
2012505834.tif 000025
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０２４４】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは結合であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２４５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−ＣＨ２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２４６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２４７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）３−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２４８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２４９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、かつ全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−５の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５８】
幾つかの実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物：
【化２５】
2012505834.tif 000026
およびその薬学的に許容される誘導体を有し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２５９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物を包含し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０２６０】
ある実施形態では、式Ｉ−６の化合物は、次の式：
【化２６】
2012505834.tif 000027
およびその薬学的に許容される誘導体を有し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２６１】
他の実施形態では、本発明は、次の式を有する式Ｉ−６の化合物：
【化２７】
2012505834.tif 000028
およびその薬学的に許容される誘導体を有し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０２６２】
他の実施形態では、式Ｉ−６の化合物は、次の式：
【化２８】
2012505834.tif 000029
およびその薬学的に許容される誘導体を有し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２６３】
他の実施形態では、本発明は、次の式を有する式Ｉ−６の化合物：
【化２９】
2012505834.tif 000030
およびその薬学的に許容される誘導体を有し、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが各々独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるとき、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０２６４】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは結合であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２６５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−ＣＨ２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２６６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）２−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２６７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）３−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２６８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２６９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、他の全ての変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方が−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉである場合、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉでないか、またはＲｖｉが、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉもしくは−ＳＯ２Ｒｖｉｉのいずれかであるとき、ＲｖおよびＲｖｉｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、かつ全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−１〜Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−６の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、全ての他の変数は、式Ｉの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０２７９】
別の実施形態では、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表１】
2012505834.tif 000031
【０２８０】
【表２】
2012505834.tif 000032
【０２８１】
【表３】
2012505834.tif 000033
【０２８２】
別の実施形態では、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表４】
2012505834.tif 000034
【０２８３】
【表５】
2012505834.tif 000035
【０２８４】
別の実施形態では、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表６】
2012505834.tif 000036
【０２８５】
【表７】
2012505834.tif 000037
【０２８６】
【表８】
2012505834.tif 000038
【０２８７】
【表９】
2012505834.tif 000039
【０２８８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、次から選択される。
【表１０】
2012505834.tif 000040
【０２８９】
【表１１】
2012505834.tif 000041
【０２９０】
別の実施形態では、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表１２】
2012505834.tif 000042
【０２９１】
【表１３】
2012505834.tif 000043
【０２９２】
【表１４】
2012505834.tif 000044
【表１５】
2012505834.tif 000045
【０２９３】
別の実施形態では、式Ｉのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表１６】
2012505834.tif 000046
【０２９４】
【表１７】
2012505834.tif 000047
【０２９５】
【表１８】
2012505834.tif 000048
【表１９】
2012505834.tif 000049
【０２９６】
式ＩＩのニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
上述のように、本発明は、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド：
【化３０】
2012505834.tif 000050
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０２９７】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物を包含し、式中、全ての他の変数は、式ＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、Ｚ’が４〜６員の飽和複素環であり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲｖおよびＲｖｉが独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；ＲｖｉｉｉがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；ＲｉｘがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とする。
【０２９８】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
【０２９９】
別の実施形態では、Ｒ１は、アリルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０３００】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々Ｈである。
【０３０１】
別の実施形態では、ｍは、１である。
別の実施形態では、ｍは、２である。
別の実施形態では、ｍは、３である。
【０３０２】
別の実施形態では、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは、２である。
【０３０３】
別の実施形態では、ｐは、０である。
別の実施形態では、ｐは、１である。
別の実施形態では、ｐは、２である。
別の実施形態では、ｎは、１であり、ｐは、０である。
【０３０４】
一実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
【０３０５】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
【０３０６】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
【０３０７】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
【０３０８】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数である。
【０３０９】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数であり、Ｙは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個または２個の基で置換される。
【０３１０】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０３１１】
別の実施形態では、ｍは３であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、ｍは３であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０３１２】
別の実施形態では、ｍは１または３であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、少なくとも３個の炭素原子有する４〜６員の飽和複素環または５員または６員の部分的に不飽和の複素環であり、Ｚ’が、６員環である場合、Ｒ５は、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のメタ位にある。
【０３１３】
別の実施形態では、ｍは１または３であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、少なくとも３個の炭素原子を有する、４〜６員の飽和複素環または５員または６員の部分的に不飽和の複素環であり、Ｚ’が、６員環である場合、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のパラ位にある。
【０３１４】
別の実施形態では、ｍは１または３であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、少なくとも３個の炭素原子を有する、４〜６員の飽和複素環または５員または６員の部分的に不飽和の複素環であり、Ｚ’が、６員環である場合、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のオルト位にある。
【０３１５】
別の実施形態では、Ｚ’は、２，５−二置換テトラヒドロフリル基である。
別の実施形態では、Ｚ’は、２，４−二置換アゼチジニル基である。
【０３１６】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、１個または２個のヒドロキシル置換基を有するアルコキシアルキルであって、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
【０３１７】
別の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシアルコキシアルキルであって、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルコキシであり、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０３１８】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ビアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールアルキルであり、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０３１９】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０３２０】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ＲｖおよびＲｖｉの他方は、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、ｒおよびＲｖｉｉは、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述されるとおりである。
【０３２１】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、ｒ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述されるとおりである。
【０３２２】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、ｒおよびＲｉｘは、式ＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０３２３】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、ｒおよびＲｘは、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０３２４】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式ＩＩの化合物について上で定義されるとおりである。
【０３２５】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式ＩＩの化合物について上で定義されるとおりである。
【０３２６】
一実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚはピペリジン環である。
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、その窒素原子によってピリジン環に結合されるピペリジン環である。
【０３２７】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、その炭素原子によってピリジン環に結合されるピペリジン環である。
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペリジン環であり、およびＲ５は、ピリジン環に対して該ピペリジン環上のパラ位にある。
【０３２８】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペリジン環であり、およびＲ５は、ピリジン環に対して該ピペリジン環上のメタ位にある。
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペリジン環であり、およびＲ５は、ピリジン環に対して該ピペリジン環上のオルト位にある。
【０３２９】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペリジン環であり、Ｒ５は、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；または−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０３３０】
別の実施形態では、ｍは２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はその窒素原子によってピリジン環に結合されるピペリジン環であり、Ｒ５は、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであり；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；または−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ５は、ピリジン環に対して該ピペリジン環上のパラ位にある。
【０３３１】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペリジン環であり、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；または−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、式中、Ｒ５の該アリール部分は、置換されていない。
【０３３２】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペリジン環であり、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；または−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、式中、Ｒ５の該アリール部分は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；および−ＯＨから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０３３３】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、ピペラジン環である。
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、その窒素原子によってピリジン環に結合されるピペラジン環である。
【０３３４】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、その炭素原子によってピリジン環に結合されるピペラジン環である。
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペラジン環であり、Ｒ５は、ピリジン環に対して該ピペラジン環上のパラ位にある。
【０３３５】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペラジン環であり、Ｒ５は、ピリジン環に対して該ピペラジン環上のメタ位にある。
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペラジン環であり、Ｒ５は、ピリジン環に対して該ピペラジン環上のオルト位にある。
【０３３６】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペラジン環であり、Ｒ５は、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；または−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０３３７】
別の実施形態では、ｍは２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、その窒素原子によってピリジン環に結合されるピペラジン環であり、Ｒ５は、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであり；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；または−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ５は、ピリジン環に対して該ピペリジン環上のパラ位にある。
【０３３８】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペラジン環であり、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；または−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、式中、Ｒ５の該アリール部分は、置換されていない。
【０３３９】
別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’はピペラジン環であり、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；または−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、式中、Ｒ５の該アリール部分は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；および−ＯＨから選択される１個または２個の置換基で置換される。
【０３４０】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ’は、窒素原子を通じてピリジン環に結合される、少なくとも１個の窒素原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環である。
【０３４１】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ’は、４〜８環炭素原子および架橋に０〜２個の炭素原子が存在する１個の炭素−炭素架橋を有する、飽和アザ二環であり、式中、該飽和アザ二環は、その窒素原子を通じてピリジン環に結合される。
【０３４２】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ’は、その窒素原子を通じてピリジン環に結合されるピペリジンであり、Ｒ５は、ピリジン環に対してピリジン環に対してメタまたはパラ位の該ピペリジン環上にあり、式中、Ｒ５は、式Ｉに定義されるように任意に置換される。
【０３４３】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ’は、唯一のヘテロ原子として、それがアリール環に縮合している位置を除いて、飽和した５または６員環内の１個の窒素原子、および該複素環に縮合した１個のアリール環を有する多環式複素環であり、該複素環は、その窒素を通じてピリジン環に結合され、式中、該Ｒ５は、式Ｉに定義される任意の置換基によって任意に置換される。
【０３４４】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ’は、その窒素原子を通じてピリジン環に結合されるピペリジンであり、Ｒ５は、ピリジン環に対してメタまたはパラ位の該ピペリジン環上にあり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を有するアリールアルコキシ、およびアルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルからなる基から選択され、式中、該Ｒ５は、式Ｉに定義される任意の置換基によって任意に置換される。
【０３４５】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚ’は、その窒素原子を通じてピリジン環に結合されるピペリジンであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、式中、Ｒ５は、ピリジン環に対してメタまたはパラ位のピペリジン環上にある。
【０３４６】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々水素であり、Ｚ’は、その窒素を通じてピリジン環に結合され、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはアルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであり、式中、該Ｒ５は、ピリジン環に対してメタまたはパラ位のＺ’環上にあり、式中、該アルコキシアルキルは、１個または２個のヒドロキシル置換基で任意に置換される。
【０３４７】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｚ’は、その窒素原子を通じてピリジン環に結合されるピペリジンであり、Ｒ５は、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであり、該アルコキシアルキルは、１個または２個のヒドロキシル置換基で任意に置換され、式中、Ｒ５は、ピリジン環に対してメタまたはパラ位のピペリジン環上にある。
【０３４８】
幾つかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ−１の化合物：
【化３１】
2012505834.tif 000051
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、ＡはＯまたはＳであり、全ての他の変数は、式ＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０３４９】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−１の化合物を包含し、式中、ＡはＯまたはＳであり、全ての他の変数は、式ＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲｖおよびＲｖｉが独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；ＲｖｉｉｉがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ；またはＲｉｘがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とする。
【０３５０】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−２の化合物：
【化３２】
2012505834.tif 000052
およびその薬学的に許容される誘導体を含有し、式中、ＡはＯまたはＳであり、全ての他の変数は式ＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０３５１】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−３の化合物：
【化３３】
2012505834.tif 000053
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０３５２】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるか、またはＲｖおよびＲｖｉが独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；ＲｖｉｉｉがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；ＲｉｘがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とする。
【０３５３】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−４の化合物：
【化３４】
2012505834.tif 000054
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０３５４】
別の実施形態では、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表２０】
2012505834.tif 000055
【０３５５】
別の実施形態では、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表２１】
2012505834.tif 000056
【０３５６】
【表２２】
2012505834.tif 000057
【０３５７】
【表２３】
2012505834.tif 000058
【０３５８】
【表２４】
2012505834.tif 000059
【０３５９】
【表２５】
2012505834.tif 000060
【０３６０】
別の実施形態では、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表２６】
2012505834.tif 000061
【０３６１】
別の実施形態では、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表２７】
2012505834.tif 000062
【０３６２】
【表２８】
2012505834.tif 000063
【０３６３】
【表２９】
2012505834.tif 000064
【０３６４】
別の実施形態では、式ＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表３０】
2012505834.tif 000065
【０３６５】
【表３１】
2012505834.tif 000066
【０３６６】
【表３２】
2012505834.tif 000067
【０３６７】
【表３３】
2012505834.tif 000068
【０３６８】
【表３４】
2012505834.tif 000069
【０３６９】
式ＩＩＩのニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド：
【化３５】
2012505834.tif 000070
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０３７０】
一実施形態では、Ｒｉｖは、水素である。
一実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０３７１】
別の実施形態では、Ｒｉｖは、次の式：
【化３６】
2012505834.tif 000071
を有するアシル基であり、式中、Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
【０３７２】
別の実施形態では、Ｒｉｖは、以上で示されるアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、以上で示されるアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０３７３】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
【０３７４】
別の実施形態では、Ｒ１は、アリルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０３７５】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々Ｈである。
【０３７６】
別の実施形態では、ｍは、１である。
別の実施形態では、ｍは、２である。
別の実施形態では、ｍは、３である。
【０３７７】
別の実施形態では、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは、２である。
【０３７８】
別の実施形態では、ｐは、０である。
別の実施形態では、ｐは、１である。
別の実施形態では、ｐは、２である。
別の実施形態では、ｎは１であり、ｐは０である。
【０３７９】
一実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０３８０】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０３８１】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０３８２】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０３８３】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、Ｚは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、Ｚは、部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０３８４】
別の実施形態では、Ｙは、置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数である。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数であり、Ｙは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個または２個の基で置換される。
【０３８５】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０３８６】
別の実施形態では、ｍは２であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、ｍは２であり、Ｙは結合であり、Ｚは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０３８７】
別の実施形態では、ｍは３であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、ｍは３であり、Ｙは結合であり、Ｚは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環である。
【０３８８】
別の実施形態では、ｍは１、２、または３であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環であり、Ｚが６員環である場合、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のメタ位にある。
【０３８９】
別の実施形態では、ｍは１、２、または３であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環であり、Ｚが６員環である場合、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のパラ位にある。
【０３９０】
別の実施形態では、ｍは１、２、または３であり、ＺはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分的に不飽和のＣ４〜Ｃ６炭素環であり、Ｚが６員環である場合、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のオルト位にある。
【０３９１】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルコキシであり、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０３９２】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ビアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールアルキルであり、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０３９３】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
【０３９４】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０３９５】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ＲｖおよびＲｖｉの他方は、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、ｒおよびＲｖｉｉは、式ＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述されるとおりである。
【０３９６】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、ｒ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、式ＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述されるとおりである。
【０３９７】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ、およびｒ、およびＲｉｘについて上述された意味と同一の意味を有する式ＩＩＩの化合物である。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、ｒおよびＲｘは、式ＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０３９８】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式ＩＩＩの化合物について上で定義されるとおりである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式ＩＩＩの化合物について上で定義されるとおりである。
【０３９９】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−１の化合物：
【化３７】
2012505834.tif 000072
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒｉｖは水素であり、全ての他の変数は、式ＩＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０４００】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒｉｖは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルであり、全ての他の変数は、式ＩＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０４０１】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、全ての他の変数は、式ＩＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０４０２】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒｉｖは、次の式：
【化３８】
2012505834.tif 000073
を有するアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルであり、全ての他の変数は、式ＩＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０４０３】
式ＩＶのニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド：
【化３９】
2012505834.tif 000074
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＩＶのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義される意味と同一の意味を有する。
【０４０４】
一実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０４０５】
別の実施形態では、Ｒｉｖは、次の式：
【化４０】
2012505834.tif 000075
を有するアシル基であり、式中、Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
【０４０６】
別の実施形態では、Ｒｉｖは、以上で示されるアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、以上で示されるアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０４０７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、アリルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０４０８】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々Ｈである。
【０４０９】
別の実施形態では、ｍは、１である。
別の実施形態では、ｍは、２である。
別の実施形態では、ｍは、３である。
【０４１０】
別の実施形態では、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは、２である。
【０４１１】
別の実施形態では、ｐは、０である。
別の実施形態では、ｐは、１である。
別の実施形態では、ｐは、２である。
別の実施形態では、ｎは、１であり、ｐは、０である。
【０４１２】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０４１３】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０４１４】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０４１５】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）４−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０４１６】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）５−であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０４１７】
別の実施形態では、Ｙは、置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数である。
【０４１８】
別の実施形態では、Ｙは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数であり、Ｙは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個または２個の基で置換される。
【０４１９】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０４２０】
別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は飽和アザ二環であり、式中、該飽和アザ二環は、その窒素原子を通じてピリジン環に結合される。
【０４２１】
式ＩＩの別の実施形態では、ｍは１または２であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々水素であり、Ｚ’は、４〜８環炭素原子および架橋に０〜２個の炭素原子が存在する１個の炭素−炭素架橋を有する、飽和アザ二環であり、式中、該飽和アザ二環は、その窒素原子を通じてピリジン環に結合される。
【０４２２】
別の実施形態では、ｍは２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、ｍは２であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０４２３】
別の実施形態では、ｍは３であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、４〜６員の飽和複素環である。
別の実施形態では、ｍは３であり、Ｙは結合であり、Ｚ’は、５員または６員の部分的に不飽和の複素環である。
【０４２４】
別の実施形態では、ｍは１、２、または３であり、Ｚ’は、少なくとも３個の炭素原子を有する、４〜６員の飽和複素環または５員または６員の部分的に不飽和の複素環であり、Ｚ’が、６員環である場合、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のメタ位にある。
【０４２５】
別の実施形態では、ｍは１、２、または３であり、Ｚ’は、少なくとも複数の炭素原子を有する、４〜６員の飽和複素環または５員または６員の部分的に不飽和の複素環であり、Ｚ’が、６員環である場合、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のパラ位にある。
【０４２６】
別の実施形態では、ｍは１、２、または３であり、Ｚ’は、少なくとも３個の炭素原子を有する、４〜６員の飽和複素環または５員または６員の部分的に不飽和の複素環であり、Ｚ’が、６員環である場合、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のオルト位にある。
【０４２７】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、１個または２個のヒドロキシル置換基を有するアルコキシアルキルであって、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
【０４２８】
別の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシアルコキシアルキルであって、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルコキシであり、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０４２９】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ビアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールアルキルであり、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０４３０】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
【０４３１】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０４３２】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ＲｖおよびＲｖｉの他方は、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉまたは−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、ｒおよびＲｖｉｉは、式ＩＶのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述されるとおりである。
【０４３３】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、ｒ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、式ＩＶのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述されるとおりである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、ｒおよびＲｉｘは、式ＩＶの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０４３４】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、Ｒｖｉｉｉは、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、ｒおよびＲｘは、式ＩＶのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０４３５】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式ＩＶの化合物について上で定義されるとおりである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒは、０〜５の範囲の整数であり、Ｒｉｘは、式ＩＶの化合物について上で定義されるとおりである。
【０４３６】
式Ｖのニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
上述のように、本発明は式Ｖのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド：
【化４１】
2012505834.tif 000076
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式Ｖのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０４３７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物を包含し、式中、全ての変数は、式Ｖの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、Ｚ''がアリール基であり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
Ｚ''がアリール基であり、ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉのいずれかが水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０４３８】
一実施形態ではＲ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、アリルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０４３９】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０４４０】
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは、メチルである。
【０４４１】
別の実施形態では、ｍは、１である。
別の実施形態では、ｍは、２である。
別の実施形態では、ｍは、３である。
【０４４２】
別の実施形態では、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは、２である。
【０４４３】
別の実施形態では、ｐは、０である。
別の実施形態では、ｐは、１である。
別の実施形態では、ｐは、２である。
別の実施形態では、ｎは、１であり、ｐは、０である。
【０４４４】
別の実施形態では、Ｒ５は、１個または２個のヒドロキシル置換基を有するアルコキシアルキルであって、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
【０４４５】
別の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシアルコキシアルキルであって、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０４４６】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルコキシであり、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を含有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルコキシであり、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０４４７】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ビアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールアルキルであり、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０４４８】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
【０４４９】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０４５０】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、Ｒは、０〜５の範囲の整数であり、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、Ｒｖｉｉは、式Ｖのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述される意味を有する。
【０４５１】
別の実施形態ではＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、Ｒは、１〜５の範囲の整数である。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、式中、Ｒ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、式Ｖのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０４５２】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、ｒおよびＲｉｘは、式Ｖの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、ＲおよびＲｖｉｉｉは、式Ｖのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０４５３】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ＲおよびＲｉｘは、式Ｖのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０４５４】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒおよびＲｉｘは、式Ｖのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０４５５】
別の実施形態では、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は、ピリジン環に関連して該フェニル環上のメタ位にある。
【０４５６】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ''はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ''はフェニル基である。
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のパラ位にある。
【０４５７】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のメタ位にある。
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のオルト位にある。
【０４５８】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｚ''はアリール基である。
【０４５９】
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ''はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のメタ位にあるＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０４６０】
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のメタ位にあるＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ''はアリール基である。
【０４６１】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）４−であり、Ｚ''はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）５−であり、Ｚ''はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは、置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数である。
【０４６２】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｙは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される、１個または２個の基で置換される。
【０４６３】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方は水素であり、他方は−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、Ｒｖｉｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたはアリールであり、式中、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のメタ位にある。
【０４６４】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、およびＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルであり、式中、Ｒ５は、Ｙに対してパラ位にあり、ｒは０〜５の範囲の整数である。
【０４６５】
別の実施形態では、Ｚ''は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル；Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル；アルコキシ部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルコキシ；Ｆ；−ＯＨ；−ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ；ＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ；Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；カルボキシル；およびＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される、１個または２個の置換基で置換されるフェニルである。
【０４６６】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方は水素であり、他方はＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであり、ＲｖおよびＲｖｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、式中、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のメタ位にある。
【０４６７】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方は水素であり、他方はＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルであり、ＲｖおよびＲｖｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、式中、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のオルト位にある。
【０４６８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−１の化合物：
【化４２】
2012505834.tif 000077
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、他の全ての変数は、式Ｖの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０４６９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−１の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＩＸＩの化合物について上述されるような意味を有し、但し、ｍが２であり、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつ
ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０４７０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−１の化合物を包含し、式中、Ｒ５は、Ｙに対するフェニル基上のメタ位にある。
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−１の化合物を包含し、式中、Ｒ５は、Ｙに対するフェニル基上のパラ位にある。
【０４７１】
式Ｖの別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ''はアリールである。
式Ｖの別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ''はフェニルである。
【０４７２】
式Ｖの別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を有するアリールアルコキシ、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、および−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールからなる基から選択され、式中、Ｒ５は、ピリジン環に対するメタ位のＺ''フェニル環上にある。
【０４７３】
式Ｖの別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は、ヒドロキシアルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルであり、式中、該Ｒ５は、ピリジン環に対するメタ位のフェニル環上にある。
【０４７４】
式Ｖの別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、式中、該Ｒ５は、ピリジン環に対するメタ位のＺ''フェニル環上にある。
【０４７５】
式Ｖの別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は、アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を有するアリールアルコキシであり、式中、Ｒ５は、ピリジン環に対するメタ位のフェニル環上にある。
【０４７６】
式Ｖの別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールであり、式中、Ｒ５は、ピリジン環に対するメタ位のＺ''フェニル環上にあり、式中、該Ｒ５は、式Ｉに定義される任意の置換基によって任意に置換される。
【０４７７】
式Ｖの別の実施形態では、ｍは１であり、Ｙは結合であり、ｎは１であり、ｐは０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々水素であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールであり、式中、Ｒ５は、ピリジン環に対するメタ位のＺ''フェニル環上にあり、式中、該Ｒ５は、式Ｉ定義されるように任意に置換される。
【０４７８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ−２の化合物：
【化４３】
2012505834.tif 000078
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキル；アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシ；アリール；ビアリール；アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉ；−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘ；−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘから選択され、全ての他の変数は式Ｖの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０４７９】
幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は、次から選択される。
【表３５】
2012505834.tif 000079
【０４８０】
【表３６】
2012505834.tif 000080
【０４８１】
他の実施形態では、式Ｖの化合物は、次から選択される。
【表３７】
2012505834.tif 000081
【表３８】
2012505834.tif 000082
【０４８２】
別の実施形態では、式Ｖのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、次から選択される。
【表３９】
2012505834.tif 000083
【０４８３】
【表４０】
2012505834.tif 000084
【０４８４】
【表４１】
2012505834.tif 000085
【０４８５】
【表４２】
2012505834.tif 000086
【０４８６】
【表４３】
2012505834.tif 000087
【０４８７】
【表４４】
2012505834.tif 000088
【０４８８】
【表４５】
2012505834.tif 000089
【０４８９】
【表４６】
2012505834.tif 000090
【０４９０】
【表４７】
2012505834.tif 000091
【０４９１】
【表４８】
2012505834.tif 000092
【０４９２】
式ＶＩのニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
上述のように、本発明は、式ＶＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド：
【化４４】
2012505834.tif 000093
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＶＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義される意味と同一の意味を有する。
【０４９３】
幾つかの実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、Ｚ'''がヘテロアリール基であり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつＺ'''がピリジンであり、ｍが２であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は−ＣＨ２ＯＨでなく、かつＺ'''がヘテロアリル基であり、ｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０４９４】
一実施形態ではＲ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、アリルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０４９５】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０４９６】
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つは、メチルである。
【０４９７】
別の実施形態では、ｍは、１である。
別の実施形態では、ｍは、２である。
別の実施形態では、ｍは、３である。
【０４９８】
別の実施形態では、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは、２である。
【０４９９】
別の実施形態では、ｐは、０である。
別の実施形態では、ｐは、１である。
別の実施形態では、ｐは、２である。
別の実施形態では、ｎは、１であり、ｐは、０である。
【０５００】
別の実施形態では、Ｒ５は、１個または２個のヒドロキシル置換基を有するアルコキシアルキルであって、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
【０５０１】
別の実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシアルコキシアルキルであって、アルコキシおよびアルキル部分が、各々独立して１〜６個の炭素原子を含有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０５０２】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルコキシであり、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を含有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルコキシであり、アルコキシ部分は、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０５０３】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ビアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールアルキルであり、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有する。
【０５０４】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
【０５０５】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０５０６】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、Ｒは、０〜５の範囲の整数であり、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＯ）Ｒｖｉｉ、または−ＳＯ２Ｒｖｉｉであり、Ｒｖｉｉは、式ＶＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上述される意味を有する。
【０５０７】
別の実施形態ではＲ５は、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、Ｒは、１〜５の範囲の整数である。
【０５０８】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、式中、ｒ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、式ＶＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５０９】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、ｒおよびＲｖｉｉｉは、式ＶＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５１０】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５１１】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５１２】
別の実施形態では、Ｙは、結合である。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｙに対してパラ位にある。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｙに対してメタ位にある。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｙに対してオルト位にある。
【０５１３】
別の実施形態では、Ｚ'''は、２，５−二置換ピリジニル基である。
別の実施形態では、Ｚ'''は、２，４−二置換ピリジニル基である。
別の実施形態では、Ｚ'''は、３，７−二置換１Ｈ−インドリル基である。
【０５１４】
別の実施形態では、Ｚ'''は、２，５−二置換チエニル基である。
別の実施形態では、Ｚ'''は、３，５−二置換イソオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
【０５１５】
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
【０５１６】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）４−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）５−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは、置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数である。
【０５１７】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｙは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される１個または２個の基で置換される。
【０５１８】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｚ'''はピリジニル基であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、式中、Ｒ５はＹに対して該Ｚ'''基の上でパラ位にある。
【０５１９】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｚ'''は１Ｈ−インドール−３−イル基であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立して水素であり、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
【０５２０】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ'''はピリジニル基であり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、式中、Ｒは１〜５の範囲の整数であり、ＲｖおよびＲｖｉは、各々独立してＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
【０５２１】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ'''はチエニル基であり、Ｒ５は２−（メトキシカルボニル）エチルである。
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ'''はイソオキサゾリル基であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０５２２】
一実施形態では、本発明は、式ＶＩ−１の化合物：
【化４５】
2012505834.tif 000094
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの１個または２個は窒素であり、環状芳香族環の他の環員は炭素原子であり、Ｒ５は、炭素原子に結合され、全ての他の変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５２３】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−１の化合物を包含し、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥの１つまたは２つは窒素であり、Ｒ５は、炭素原子に結合され、全ての他の変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、ｍが２であり、Ｙが結合であり、かつＺ'''がピリジンであるとき、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨでないことを条件とし、かつｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０５２４】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−１の化合物を包含し、式中、ＡはＮであり、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、各々炭素であり、Ｒ５は、Ｅ位において炭素原子に結合され、全ての他の変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５２５】
他の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−１の化合物を包含し、式中、ｍは１であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、炭素原子に結合され、全ての他の変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５２６】
さらに他の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−１の化合物を包含し、式中、Ｙは−（ＣＨ２）ｑであり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、炭素原子に結合され、全ての他の変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５２７】
他の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−１の化合物を包含し、式中、Ｚ'''は：
【化４６】
2012505834.tif 000095
であり、ｍは１であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、全ての他の変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５２８】
他の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−１の化合物を包含し、式中、Ｚ'''は：
【化４７】
2012505834.tif 000096
であり、ｍは１であり、Ｙは−（ＣＨ２）ｑであり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、炭素原子に結合され、全ての他の変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５２９】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−２の化合物：
【化４８】
2012505834.tif 000097
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、ＡはＯまたはＳであり、全ての他の変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５３０】
他の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−２の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、ＡはＯまたはＳであり、全ての変数は、式Ｘの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０５３１】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−３の化合物：
【化４９】
2012505834.tif 000098
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、ＡおよびＢの一方は酸素であり、他方は窒素であり、式中、Ａが酸素であり、Ｂが窒素である場合、炭素原子１と５との間、および炭素原子４とＢとの間で二重結合が存在し、式中、Ｂが酸素であり、Ａが窒素である場合、炭素原子１とＡとの間、および炭素原子４と５との間に二重結合が存在し、式中、全ての他の変数は式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５３２】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−３の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、ＡおよびＢの一方は酸素であり、他方は窒素であり、式中、Ａが酸素であり、Ｂが窒素である場合、炭素原子１と５との間、および炭素原子４とＢとの間で二重結合が存在し、式中、Ｂが酸素であり、Ａが窒素である場合、炭素原子１とＡとの間、および炭素原子４と５との間に二重結合が存在し、式中、全ての他の変数は、式Ｘの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０５３３】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−４の化合物：
【化５０】
2012505834.tif 000099
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５３４】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−４の化合物を包含し、式中、全ての変数は、式ＶＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有し、但し、ｍが２であり、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するフェニルアルキル；ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉ；Ｒｖｉｉｉが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉ；Ｒｉｘが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘ、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘ、または−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘでないことを条件とし、かつｍが１または３であり、かつＹが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０５３５】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、次から選択される。
【表４９】
2012505834.tif 000100
【０５３６】
別の実施形態では、式ＶＩの化合物は、次から選択される。
【表５０】
2012505834.tif 000101
【０５３７】
【表５１】
2012505834.tif 000102
【０５３８】
【表５２】
2012505834.tif 000103
【０５３９】
式ＶＩＩのニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド：
【化５１】
2012505834.tif 000104
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＶＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５４０】
一実施形態では、Ｒｉｖは、水素である。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態ではＲｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０５４１】
別の実施形態では、Ｒｉｖは、次の式：
【化５２】
2012505834.tif 000105
を有するアシル基であり、式中、Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
【０５４２】
別の実施形態では、Ｒｉｖは、以上で示されるアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、以上で示されるアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０５４３】
一実施形態ではＲ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、アリルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０５４４】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々Ｈである。
【０５４５】
別の実施形態では、ｍは、１である。
別の実施形態では、ｍは、２である。
別の実施形態では、ｍは、３である。
【０５４６】
別の実施形態では、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは、２である。
【０５４７】
別の実施形態では、ｐは、０である。
別の実施形態では、ｐは、１である。
別の実施形態では、ｐは、２である。
別の実施形態では、ｎは、１であり、ｐは、０である。
【０５４８】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、式中、Ｒ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、式ＶＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５４９】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、ｒおよびＲｖｉｉｉは、式ＶＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５５０】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５５１】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５５２】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０５５３】
別の実施形態では、Ｒ５は、アルキルおよびアルコキシ部分が、独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。
【０５５４】
別の実施形態では、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシである。
【０５５５】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルである。
【０５５６】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
【０５５７】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ’はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ’はフェニル基である。
【０５５８】
別の実施形態では、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のパラ位にある。
別の実施形態では、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のメタ位にある。
別の実施形態では、Ｚ''はフェニル基であり、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のオルト位にある。
【０５５９】
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｚ''はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ''はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０５６０】
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ''はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）４−であり、Ｚ''はアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）５−であり、Ｚ''はアリール基である。
【０５６１】
別の実施形態では、Ｙは、置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数である。
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｙは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される１個または２個の基で置換される。
【０５６２】
別の実施形態では、Ｙは結合または−ＣＨ２−であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のメタ位にある。
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ''はフェニルであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉであり、式中、ＲｖおよびＲｖｉの一方は水素であり、他方は−（ＣＯ）Ｒｖｉｉであり、ＲｖおよびＲｖｉは、一緒になって４〜７員環を形成し、およびＲｖｉｉは、式ＶＩＩの化合物について上述されるとおりであり、式中、Ｒ５は、ピリジン環に対して該環上のメタ位にある。
【０５６３】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−１の化合物：
【化５３】
2012505834.tif 000106
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＶＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
【０５６４】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−１の化合物を包含し、式中、Ｒ５は、Ｙに対するフェニル環上のメタ位にある。
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−１の化合物を包含し、式中、Ｒ５は、Ｙに対するフェニル環上のパラ位にある。
【０５６５】
別の実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、次から選択される。
【表５３】
2012505834.tif 000107
【０５６６】
式ＶＩＩＩのニコチン性アセチルコリン受容体リガンド
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド：
【化５４】
2012505834.tif 000108
およびその薬学的に許容される誘導体を包含し、式中、全ての変数は、式ＶＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５６７】
一実施形態では、Ｒｉｖは、水素である。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０５６８】
別の実施形態では、Ｒｉｖは、次の式：
【化５５】
2012505834.tif 000109
を有するアシル基であり、式中、Ｒｉは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
【０５６９】
別の実施形態では、Ｒｉｖは、以上で示されるアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒｉｖは、以上で示されるアシル基であり、Ｒｉは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０５７０】
一実施形態ではＲ１は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、アリルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０５７１】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々Ｈである。
【０５７２】
別の実施形態では、ｍは、１である。
別の実施形態では、ｍは、２である。
別の実施形態では、ｍは、３である。
【０５７３】
別の実施形態では、ｎは、１である。
別の実施形態では、ｎは、２である。
【０５７４】
別の実施形態では、ｐは、０である。
別の実施形態では、ｐは、１である。
別の実施形態では、ｐは、２である。
別の実施形態では、ｎは、１であり、ｐは、０である。
【０５７５】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖｉであり、式中、ｒ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、式ＶＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５７６】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｉｘであり、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩＩＩの化合物について上述された意味と同一の意味を有する。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＲｖｉｉｉであり、式中、ｒおよびＲｖｉｉｉは、式ＶＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５７７】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯ２Ｒｉｘであり、式中、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５７８】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｒＳＯＲｉｘであり、式中、ｒおよびＲｉｘは、式ＶＩＩＩのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドについて上で定義されるとおりである。
【０５７９】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６分枝鎖アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０５８０】
別の実施形態では、Ｒ５は、アルキルおよびアルコキシ部分が、独立して１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。
【０５８１】
別の実施形態では、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、アルコキシ部分が、１〜６個の炭素原子を含有するアリールアルコキシである。
【０５８２】
別の実施形態では、Ｒ５は、アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有するヘテロアリールアルキルである。
【０５８３】
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ５は、−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−ヘテロアリールである。
【０５８４】
別の実施形態では、Ｙは結合であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、Ｚ'''はヘテロアリール基であり、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のパラ位にある。
【０５８５】
別の実施形態では、Ｚ'''はヘテロアリール基であり、Ｒ５は、Ｙに対して該環上のメタ位にある。
別の実施形態では、Ｚ'''はヘテロアリール基であり、Ｒ５は、Ｙに対してオルト位にある。
【０５８６】
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
【０５８７】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）４−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）５−であり、Ｚ'''はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、Ｙは、置換されていない−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは、１〜５の範囲の整数である。
【０５８８】
別の実施形態では、Ｙは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１〜５の範囲の整数であり、Ｙは、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される１個または２個の基で置換される。
【０５８９】
合成方法
以下で説明される反応によって、本発明に従う化合物の合成を達成することができる。幾つかの実施形態では、本発明は、本発明のニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの合成のための新規中間体を含み、それらの幾つかは、以下で示される。
【０５９０】
１．（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］シクロプロピルメタノールの合成
１ａ．ラセミ化合物分割を介する、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］シクロプロピルメタノール
図式１ａ
【化５６】
2012505834.tif 000110
【０５９１】
この合成順序は、図式１ａで示される。文献（Ｚｈｕ、Ｇ．−Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、３１５０−３１５５）で報告される手順によって、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジンを、３，５−ジブロモピリジンから調製した。近年報告された、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応の変異（Ｃｕｉ、Ｘ．；Ｚｈｏｕ、Ｙ．；Ｗａｎｇ、Ｎ．；Ｌｉｕ、Ｌ．；Ｇｕｏ、Ｑ．−Ｘ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７、４８、１６３−１６７）は、α，β−不飽和エステルを提供し、該エステルは遊離酸に加水分解された。小規模な反応については、この酸を、その酸塩化物塩酸塩に転換することができ、過剰のトリエチルアミンの存在下で、該酸塩化物塩酸塩をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、α，β−不飽和ワインレブアミドを生成した。より大規模な酸塩化物形成の間に、冷却によって発熱を抑制する必要性により、難溶性の酸の、難溶性の酸塩化物塩酸塩への不完全な転換がもたらされた。この場合、水溶性カルボジイミドＥＤＣＩである、標準ペプチドカップリング試薬を用いて、酸およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩をカップリングすることが有利であった。多数の代替的アミド形成／ペプチドカップリング試薬は、該文献で既知であり、これらの多くはまた、この反応においても効用がある可能性がある。
【０５９２】
α，β−不飽和エステルの、Ｃｏｒｅｙイリド［Ｍｅ２Ｓ（Ｏ）＝ＣＨ２、Ｍｅ３Ｓ（Ｏ）＋Ｉ−およびＮａＨからインサイツで生成）を用いるシクロプロパン化は、慣習の反応であるが（Ｃｏｒｅｙ、Ｅ．Ｊ．；Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ、Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５、８７、１３５３−１３６４）、低収率をもたらす傾向がある（例えば、Ｇｏｏｄｅｎ、Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８、３０４７−３０５１）。これは、その反応を図式１ａのα，β−不飽和エステルに適用したときに当てはまることが見出された。その一方で、α，β−不飽和ワインレブアミドは、効率的にこのシクロプロパン化を経ることが示されている（Ｔｏｙ、Ｐ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、９１１４−９１２２）。この文献報告に従って、以上のα，β−不飽和ワインレブアミドを、好収率でラセミシクロプロパンに転換した。水素化ジイソブチルアルミニウムを用いたアルデヒドへの連続還元、さらにＮａＢＨ４を用いた第一級アルコールへの連続還元は、効率的に進行した。この化合物鏡像異性体を、溶出液としてメタノールを使用し、キラル固定相であるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）上のＨＰＬＣによって分離した。
【０５９３】
１ｂ．Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ不斉シクロプロパン化を介する、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］シクロプロピルメタノール
図式１ｂ
【化５７】
2012505834.tif 000111
このアプローチ（Ｃｈａｒｅｔｔｅ、Ａ．Ｂ．；Ｊｕｔｅａｕ、Ｈ．；Ｌｅｂｅｌ、Ｈ．；Ｍｏｌｉｎａｒｏ、Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１１９４３−１１９５２）は、図式１ａで示されるアプローチに比べて本質的に短いが、低収率および低光学純度をもたらした。それにもかかわらず、Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ不斉反応のジェネリック立体化学的結果は既知であるため、両配列の完了により、ラセミ化合物分割によって調製された個別の鏡像異性体の絶対配置の確立が可能となった。図式１ａのα，β−不飽和エステルから、水素化ジイソブチルアルミニウムでの還元を介して、アリルアルコールを合成した。Ｃｈａｒｅｔｔｅプロトコルが、通常はシクロプロパンの好収率を提供する一方で、本ケースは、ピリジン環の存在によって複雑化した。この阻害を回避するために、ピリジン窒素に対する錯体形成剤として、トリエチルボランを添加した。しかしながら、収率の改善は、比較的小規模であった。
【０５９４】
１ｃ．アゼチジン部分の導入および脱保護
図式１ｃ
【化５８】
2012505834.tif 000112
光延反応の間の、自己反応性を防止するために、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］シクロプロピルメタノールのヒドロキシル基を、無水イソ酪酸（代替として、無水酢酸）でアシル化し、次いでフェノール性ヒドロキシルを、水素化分解によって脱保護した。光延変更条件下で、ヒドロキシピリジン中間体の、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニルメタノール（Ｃｈｕ、Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、７６３７−７６４７）とのカップリングを行い（Ｔｓｕｎｏｄａ、Ｔ．；Ｙａｍａｍｉｙａ、Ｙ．；Ｉｔｏ、Ｓ．１，１'−（Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ）ｄｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ｔｒｉｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ，ａ  ｎｅｗ  ｒｅａｇｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３、３４、１６３９−１６４２）、最終生成物の保護形態を生成した。イソ酪酸をＮａＯＭｅで最初に除去し、続いて酸処理によってＢｏｃ基を切断し、その塩酸塩として、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］シクロプロピルメタノールを得た。
【０５９５】
２．（１Ｒ，２Ｓ）−２−［２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］シクロプロピル］エタノールの合成
図式２
【化５９】
2012505834.tif 000113
図式２に従って、この化合物を調製した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化（Ｄｅｓｓ、Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３、４８、４１５５−４１５６；ＮａＨＣＯ３の存在下での、この反応の実行については、例えば、Ｈａｉｄｌｅ、Ａ．Ｍ．；Ｍｙｅｒｓ、Ａ．Ｇ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００４、１０１、１２０４８−１２０５３を参照のこと）、または（１Ｒ，２Ｓ）−２−［５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］−３−ピリジル］シクロプロピルメタノールのＳｗｅｒｎ酸化によって、アルデヒドを生成し、それはウィッティヒ反応を使用してビニルシクロプロパンに鎖延長された。ビニルシクロプロパンの、ジシクロヘキシルボランでのヒドロホウ素化（Ｚｗｅｉｆｅｌ、Ｇ．；Ａｙｙａｎｇａｒ、Ｎ．Ｒ．；Ｂｒｏｗｎ、Ｈ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３、８５、２０７２−２０７５）、続いて酸化処理により、ホモロゲートされたアルコールを得、酸性脱保護の後直ちに所望の生成物を得た。
【０５９６】
３．３−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−５−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−フルオロエチル）シクロプロピル］ピリジンの合成
図式３
【化６０】
2012505834.tif 000114
図式３に従って、この化合物を調製した。出発アルコールを、そのトシル酸塩として活性化し、トシルオキシ基を、フッ化物アニオンによって置換した。得られたフッ化物の酸性脱保護によって、標的化合物を生成した。
【０５９７】
４．４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］シクロプロピル］−１−ブタノールの合成
図式４
【化６１】
2012505834.tif 000115
図式４に従って、この化合物を調製した。２個の炭素原子による出発アルコールの鎖延長を、３つのステップで達成した。最初に、活性化したジメチルスルホキシドによる酸化で、アルデヒドを得た。次に、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＭｅとのウィッティヒ反応により、２個の必須炭素原子を導入した。最後に、Ｃ＝Ｃ二重結合およびエステル官能基を、水素化ホウ素リチウムと同時に還元した。保護された、ホモロゲートアルコールの酸性脱保護によって、標的化合物を生成した。
【０５９８】
５．３−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル）ピリジンの合成
図式５ａ
【化６２】
2012505834.tif 000116
図式５ｂ
【化６３】
2012505834.tif 000117
【０５９９】
図式５ａおよび５ｂに従って、この化合物を調整してもよい。出発物質である、３−ブロモ−５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］ピリジンを、図式５ａで示される通り、および米国特許第５，６２９，３２５号（１９９７年５月１３日；ｃｏｌ．２２および５２）で報告される通りに得る。この出発物質を、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ変更条件下で（Ｌｏｐｅｚ−Ｄｅｂｅｒ、Ｍ．Ｐ．；Ｃａｓｔｅｄｏ、Ｌ．；Ｇｒａｎｊａ、Ｊ．Ｒ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１、３、２８２３−２８２６）、プロパルギルアルコールとカップリングし、置換アルコールを生成する。この中間体内の三重結合の、トランス二重結合への還元を、ヒドロアルミネーション（Ｊｏｎｅｓ、Ｔ．Ｋ．；Ｄｅｎｍａｒｋ、Ｓ．Ｅ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．７、ｐ．５２４−５２７（１９９０））によって達成する。得られたアリルアルコールは、Ｃｈａｒｅｔｔｅの原文にある手順（ＤＭＥの添加なしに；Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．；Ｊｕｔｅａｕ，Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，２６５１−２６５２）を使用して、低収率ではあるが、不斉シクロプロパン化を経る。このシクロプロパン化したアルコールを、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化で、アルデヒドに酸化させる（ＮａＨＣＯ３の存在下でのこの反応の実行については、例えば、Ｈａｉｄｌｅ，Ａ．Ｍ．；Ｍｙｅｒｓ，Ａ．Ｇ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００４，１０１，１２０４８−１２０５３を参照のこと）。代替的には、Ｓｗｅｒｎプロトコルを利用する（この方法での置換シクロプロパンカルボキシアルデヒドの調製のための文献例：Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．；Ｔａｋａｄａ，Ｈ．；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｄ．；Ｔｓｕｊｉｔａ，Ｒ．；Ｈａｓｅ，Ｙ．；Ｏｎｏ，Ｓ．；Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｎ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３８，２９６４−２９６８）。その後、アルデヒドを、ウィッティヒ反応にかけ、ビニルシクロプロパンを生成する。これらの２つのステップは、図式２の最初の２つのステップに相当する。ビニルシクロプロパンの接触水素化および脱保護により、標的化合物を産生する。シクロプロパン化したアルコール中間体へのより高い収率経路は、図式１ａに従って調製される（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］シクロプロピルメタノールを介して進行し、その鏡像異性体について図式１ｃで示された方法と同一の方法で進められる。
【０６００】
６．２−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］シクロプロピル］エタノールの合成
図式６
【化６４】
2012505834.tif 000118
図式６に従って、この化合物を調製した。この配列は、２個の不斉シクロプロパン炭素原子において対照的な配置を有するジアステレオマーの合成についての、図式２の最後の２つのステップに相当する。
【０６０１】
７．３−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−５−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロエチル）シクロプロピル］ピリジンの合成
図式７
【化６５】
2012505834.tif 000119
図式７に従って、この化合物を調製した。個別のステップは、図式３で示されるステップに類似している。
【０６０２】
８．２（Ｓ）−［［５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アゼチジニルメトキシ）−３−ピリジル］メチル］シクロプロピルメタノールの合成
図式８
【化６６】
2012505834.tif 000120
図式８に従って、この化合物を調製してもよい。３−ブロモ−５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］ピリジン（図式５ａ）の、アリルトリブチルスタンナンとの、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｔｉｌｌｅカップリングにより、アリルピリジンを生成する。このオレフィンのＬｅｍｉｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ酸化（Ｐａｐｐｏ，Ｒ．；Ａｌｌｅｎ，Ｄ．Ｓ．Ｊｒ．；Ｌｅｍｉｅｕｘ，Ｒ．Ｕ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５６，２１，４７８−４７９）により、アルデヒドを得、ここからウィッティヒ反応によってα，β−不飽和エステルを得る。水素化ジイソブチルアルミニウム、および以上の図式にあるような不斉シクロプロパン化によって、このエステルの、アリルアルコールへの還元を達成し、次いでシクロプロパンを得る。この中間体の、酸による脱保護により、表題化合物を産生する。
【０６０３】
９．（１Ｓ，２Ｒ）−２−［［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］３−ピリジル］メチル］シクロプロピルメタノールの合成
図式９
【化６７】
2012505834.tif 000121
図式９に従って、実施例８で詳述される手順と非常に類似した手順によって、この化合物を生成し、例外として、その（Ｓ，Ｓ）−鏡像異性体の代わりに、ブチルボロン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｄ（＋）−酒石酸ジアミドエステル（（Ｒ，Ｒ）−配置）を使用する。
【０６０４】
１０．３−［３−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］フェニル］−１−プロパノールおよび３−［４−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］フェニル］−１−プロパノールの合成
図式１０ａに従って、必須３−（ヨードフェニル）−１−プロパノールを調製した。
図式１０ａ
【化６８】
2012505834.tif 000122
Ｃａｒｎａｚｚｉら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１８４１−１８４９）の手順に従って、３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸および３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸を、ニトロフェニル桂皮酸の適切な位置異性体から調製し、バルーンを介して、水素を反応混合物に入れる変更を加えた。その後、その化合物を、一連のジアゾ化／ヨウ素化、およびメタ異性体についてＸｉｎら（米国特許出願公開第２００４／０１６７１８８（Ａ１）号、２００４年８月２６日、ｐ．２１）によって説明される、ボランでのカルボキシル還元を通じて、３−（３−ヨードフェニル）−１−プロパノールおよび３−（４−ヨードフェニル）−１−プロパノールに転換した。
【０６０５】
図式１０ｂ
【化６９】
2012505834.tif 000123
図式１０ｂに従って、表題化合物のＮ−Ｂｏｃ保護前駆体を調製した。３−ブロモ−５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］ピリジン（図式５ａ）の、ヘキサメチルジスタンナンでの、Ｓｔｉｌｌｅカップリングにより、ピリジルスタンナンを得、そこから図式１０ａのヨードフェニルプロパノールとの第２のＳｔｉｌｌｅカップリング反応を介して、ビアリールを得た。
【０６０６】
図式１０ｃ
【化７０】
2012505834.tif 000124
図式１０ｃで示されるように、トリフルオロ酢酸での脱保護によって、それらのＮ−Ｂｏｃ保護前駆体から表題化合物を調製した。最初に得たトリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に転換するために、遊離塩基を、イオン交換を介して調製し、次いでＨＣｌで中和した。
【０６０７】
１１．３−［３−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］−５−フルオロフェニル］−１−プロパノールの合成
図式１１
【化７１】
2012505834.tif 000125
図式１１に従って、３−［３−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］−５−フルオロフェニル］−１−プロパノールを調製する。市販の３−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒドを、マロン酸モノメチルでのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ凝縮によって、桂皮酸塩に鎖延長する（Ｙａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，７２４８−７２５７）。代替的に、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を使用してもよい。３−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］−５−（トリメチルスタンニル）ピリジンとのＳｔｉｌｌｅカップリングにより、ビアリールモチーフを確立する。次いで側鎖を、オレフィン二重結合の接触水素化、続いてエステル還元によって修飾する。最後に、酸処理によって脱保護を（示される通り、またはＨＣｌで直接に）達成する。
【０６０８】
１２．３−［２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］エチル］フェニルメタノールおよびＮ−［３−［２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］エチル］フェニルメチル］メタンスルホンアミドの合成
図式１２
【化７２】
2012505834.tif 000126
図式１２で示されるように、これらの化合物、ならびに同族スルホンアミドおよびカルボキサミドを調製する。３−ブロモ−５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］ピリジンの、標準の条件下でのトリメチルシリルアセチレンとの第１のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングにより、ピリジルアルキンを得、それをＫＯＨメタノール溶液中の処理によって脱シリル化する。代替的に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを使用することができる。このステップに続き、ｍ−ヨードベンジルアルコールとの、第２のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングを行う（類似した方法で、オルトおよびパラ異性体、ならびに任意の位置異性体の高級同族体、および３つのヨードフェノールをもまた、採用することができる）。ベンジルＣ−Ｏ結合の水素化分解を回避するために、三重結合を、接触水素化によって飽和し、ＰｔＯ２を触媒として選択する。
【０６０９】
トリフルオロ酢酸での処理によってアミン脱保護を達成し、反応混合物の蒸発およびイオン交換によって遊離アミンを単離する。ＨＣｌの添加によって塩酸塩を得る。
【０６１０】
類似の逆アミドまたはスルホンアミドを合成するために（Ｎ−（メタンスルホニル）誘導体の例によって例示される）、中間体である、［３−［２−［５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］−３−ピリジル］エチル］フェニル］メタノール内のＯＨ基を、アミノ基によって最初に置換する。幾つかの可能な方法の１つとして、ベンジル塩化物を、メシル酸塩を介するワンポット反応で生成する（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．ＩＩＩ；Ｗａｎ，Ｚ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，３７３８を参照のこと）。次いで塩化物を、アジドのＤＭＦ溶液または別の双極性非プロトン溶媒液によって置換し、アジド官能基を、例えば、接触水素化によってアミンに還元する。代替的に、ベンジル塩化物を、フタルイミドカリウム等の他のＮ求核試薬で反応させてもよく、その場合、ヒドラジンでの処理によってアミンを得る。また、［３−［２−［５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］−３−ピリジル］エチル］フェニル］メタノールを、光延条件下で（例えば、ＥｔＯＯＣＮ＝ＮＣＯＯＥｔ／ＰＰｈ３）、ＨＮ３、フタルイミド、またはテトラクロロフタルイミド等の遊離酸窒素化合物（Ｊｉａ，Ｚ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９９，５６５−５６６）で直接処理し、アミン前駆体を得ることも可能である。テトラクロロフタルイミド誘導体の場合、アミンは、置換されていないフタルイミドの切断に必要とされる条件よりも穏和な条件下で（Ｎ２Ｈ４またはエチレンジアミン）得られる。次いでアミンを、適切な求電子試薬、この場合メタンスルホニル塩化物で反応させる。同様に、ベンゼンスルホニル塩化物、無水酢酸、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、またはニコチン酸クロリド等の他の求電子試薬を採用し、それぞれの類似体を合成することができる。表題化合物の合成を完了させるために、Ｎ−Ｂｏｃ−前駆体を、上述の通り、または無水ＨＣｌの好適な有機溶媒液（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物）での処理によって直接に脱保護する。
【０６１１】
１３．５−［５−（２（Ｓ）−アゼチジニルメトキシ）−３−ピリジル］−３−イソオキサゾリルメタノール（９７）の合成
図式１３
【化７３】
2012505834.tif 000127
図式１３で概説されるように、表題化合物を合成した。ピリジルアセチレン出発物質から、１，３−双極性環状付加を通じて、Ｍｕｋａｉｙａｍａ条件下で、１−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタンから生成されるニトリルオキシドに、Ｎ−Ｂｏｃ−保護前駆体を調製した（Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．；Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，８２，５３３９−５３４２）。標準的な酸性脱保護により、Ｂｏｃおよびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）保護基を同時に切断し、表題化合物を得た。
【０６１２】
１４．３−［［（２Ｒ，５Ｓ）−５−［２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］エチル］−２−テトラヒドロフラニル］メチル］ピリジンの合成
図式１４
【化７４】
2012505834.tif 000128
【０６１３】
図式１４は、表題化合物の合成を示す。合成は、（Ｓ）−２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］オキシランから出発する（Ｍｕｌｚｅｒ，Ｊ．；ｄｅ  Ｌａｓａｌｌｅ，Ｐ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）１９８３，１０）。対照的な鏡像異性体もまた有効であり（Ｌｉｕ，Ｃ．；Ｃｏｗａｒｄ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，２２６２−２２６４；Ｆｒｉｃｋ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，６２１−６２３）、テトラヒドロフラン環の２，５−位における対照的な絶対配置を有する表題化合物のジアステレオ異性体の合成を可能にする。アリルマグネシウムクロリドでのオキシランの銅触媒開環（Ｌｉｎｓｔｒｕｍｅｌｌｅ，Ｇ．；Ｌｏｒｎｅ，Ｒ．；Ｄａｎｇ，Ｈ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７８，１９，４０６９−４０７２）により、不飽和アルコールを得、酸化プロセスを使用して、それをテトラヒドロフランに環化する（Ｉｎｏｋｉ，Ｓ．；Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９０，６７）。ヒドロキシル基を臭素で置換し、得られた臭化物を、最初にブチルリチウムとの金属交換反応（ＢｕＬｉとの有機スタンナンの金属交換反応：Ｇｉｌｍａｎ，Ｈ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｆ．Ｗ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４１，６３，２４８２）、次いでＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ錯体との金属交換反応（この水溶性試薬の調製、および有機リチウムの、有機銅試薬への金属交換反応におけるその使用については、例えば、Ｌｉｐｓｈｕｔｚ，Ｂ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，４４０４−４４１０；シアノ銅酸塩のハロゲン化物との反応：Ｈａｍｏｎ，Ｌ．；Ｌｅｖｉｓａｌｌｅｓ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２５１，１３３−１３８を参照のこと）によって、３−（トリブチルスタンニル）ピリジンから生じる銅酸塩とカップリングする。カップリング生成物を脱ベンジル化し、アルコールを形成し、次いでそれを対応するヨウ化物に転換する。３−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］−５−（トリメチルスタンニル）ピリジンを、上述の方法と同一の方法を使用して有機銅試薬に金属交換し、次いでそれを、ヨウ化物とカップリングし、表題化合物の保護前駆体を形成する。酸処理によって脱保護を行う。
【０６１４】
１５．［トランス−４−［［３−［（２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ］−５−ピリジル］メチル］シクロヘキシル］メタノールの合成
図式１５
【化７５】
2012505834.tif 000129
図式１５に従って、この化合物を合成する。ヨウ化物と銅酸塩試薬との間のクロスカップリング反応により、保護前駆体を得る。ヨウ化物は、市販のトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸からの一連の所定の反応によって生じる。銅酸塩試薬は、ハロゲン金属交換、および３−ブロモ−５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ］ピリジンからの金属交換反応によって生じ（Ｌｉｎ，Ｎ．−Ｈ．ら、米国特許第５６２９３２５号、１９９７年５月１３日）、そのアゼチジン同族体（図式５ａ参照）と同一の方法で、光延反応を通じて得られる。アルコールおよびアミン脱保護により、標的化合物を得る。
【０６１５】
１６．２−［トランス−４−［［３−［（２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ］−５−ピリジル］メチル］シクロヘキシル］エタンチオールｍ−フルオロ安息香酸塩の合成
図式１６
【化７６】
2012505834.tif 000130
図式１６で示されるように、チオールエステル類似体を調製する。示される出発物質である、［トランス−４−［［５−［（２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ］−３−ピリジル］メチル］シクロヘキシル］メタノールはそれ自体、かかる化合物の調製にも有用である一方で、図式は、次に高級なそれらの同族体の調製を示す。ホモロゲーションの方法は、図式２で示される方法と同一である（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化もまた適用可能であるが、むしろＳｗｅｒｎ酸化が示されている）。適切なチオカルボン酸の陰イオン、この場合はｍ−フルオロベンゼンチオ酸によって、そのメシル酸塩等の（臭化物、ヨウ化物、または他のスルホン酸塩等の他の誘導体もまた、このステップで採用され得る）ホモロゲートアルコールの誘導体に対して行われる求核置換によって、チオールエステル機能の導入を達成する。触媒量のＰｈ３ＳｂＯの存在下でのＰ４Ｓ１０での処理（Ｎｏｍｕｒａ，Ｒ．；Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．−Ｉ．；Ｎａｋａｎｏ，Ｔ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９９０，１２３，２０８１−２０８２）、またはカルボニルジイミダゾールを用いるイミダゾリドの初期、続いてこの中間体のＨ２Ｓとの反応（ＭｃＫｅｒｖｅｙ，Ｍ．Ａ．；Ｏ'Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｍ．Ｂ．；Ｍｙｅｒｓ，Ｐ．Ｌ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３，９４−９６）によって等、種々の方法を使用して、チオカルボン酸を、カルボキシル酸から合成することができる。
【０６１６】
ビニルシクロヘキサン中間体から、最終生成物のＮ−Ｂｏｃ前駆体までの代替的経路は、フリーラジカル条件下で、ｍ−フルオロベンゼンチオ酸をオレフィン二重結合に直接添加することによって提供される［過酸化ベンゾイルまたはアゾビス（イソブチロニトリル）触媒、加熱または照射；例えば、Ｍｏｔｅｓｈａｒｅｉ，Ｋ．；Ｍｙｌｅｓ，Ｄ．Ｃ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，７４１３−７４１４］。
【０６１７】
１７．２−［３−［［５−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メチル］アミノ］−３−ピリジル］メチル］フェニル］エタノールの合成
図式１７
【化７７】
2012505834.tif 000131
図式１７で示されるように、この化合物を合成する。市販の３−アミノ−５−ブロモピリジンのアミノ基を、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基で保護する。得られた中間体を脱プロトン化し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニルメタノールから生じるメシル酸塩でアルキル化する。このようにして得た生成物から、ピリジルスタンナンを、Ｍｅ６Ｓｎ２とのＳｔｉｌｌｅカップリングによって調製する。
【０６１８】
市販のｍ−ブロモフェネチルアルコールをＯ−ベンジル化し、生じたアリールリチウムを、パラホルムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンで反応させ、置換ベンジルアルコールを産生し、そこから臭化物を調製する。
【０６１９】
以上の２段落で得た形成ブロックを、別のＳｔｉｌｌｅカップリング反応を通じて組み合わせる。次のステップで、Ｃｂｚ保護基の選択的水素化分解は、ベンジルエーテルに影響を及ぼすことなくＮＨ４ＯＡｃの存在下で生じる（Ｓａｊｉｋｉ，Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５、３６、３４６５−３４６８）。この時点で、アルキル、アシル、またはスルホニル基を、適切な求電子試薬との反応によって、リンカー窒素上に配置することができる。例えば、無水酢酸との反応により、アセトアミドが生成される。次いでＯ−ベンジル基を、弱酸性の条件下で水素化分解によって除去し、最終的にＮ−Ｂｏｃ基を除去し、標的化合物を得る。
【０６２０】
１８．２−［７−［３−［５−［［１−メチル−（２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ］メチル］−３−ピリジル］プロピル］−３−インドリル］エタンアミン、および２−［７−［３−［５−［［（２（Ｓ）−ピロリジニル）メトキシ］メチル］−３−ピリジル］プロピル］−３−インドリル］エタンアミンの合成
図式１８
【化７８】
2012505834.tif 000132
【０６２１】
図式１８は、飽和複素環とピリジン環との間にＣＨ２ＯＣＨ２リンカーを含有する標的化合物の合成を示す。所要のピリジン形成ブロックである３−ブロモ−５−［［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ピロリジニル］メトキシ］メチル］ピリジンを、アルコールである５−ブロモ−３−ピリジルメタノールと、アルキル化剤である１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ピロリジニルメシル酸塩との間で行われるＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成を通じて調達し、双方とも市販の出発物質から容易に得ることができる。市販のインドール−７−カルボキシアルデヒドを、Ｎ−保護、アルデヒド還元、臭化物形成、およびリチウムアセチリドエチレンジアミン錯体との反応によって、所要のインドール形成ブロックに転換する（Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｎ．；Ｂｅｕｍｅｌ，Ｏ．Ｆ．，Ｊｒ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４，４４１）。ピリジンおよびインドール形成ブロックを、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングを通じて結合し、三重結合を水素化し、ピロリジンおよびインドール窒素の両方において保護された前駆体を産生するインドール窒素を脱保護し、側鎖を、グラミン形成およびニトロメタンでの求核置換によって、インドール環のＣ−３において結合させる（例えば、Ｈｅｒｍｋｅｎｓ，Ｐ．Ｈ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，３９９８−４００６）。得られた３−（２−ニトロエチル）インドールから、適切な条件選択によって、Ｎ−メチル化ピロリジンまたはＮ−置換されていないピロリジンのいずれかを得ることができる。したがって、塩形成後のＬｉＡｌＨ４での処理により、Ｎ−メチル化化合物がもたらされる。他方、ニトロ基を、接触水素化によって代わりに還元してもよく、次いでＢｏｃ基を、酸でピロリジンから除去し、Ｎ−置換されていないピロリジンを産生する。この場合、カルボカチオン捕捉剤（Ｍｅ２ＳまたはＥｔ３ＳｉＨ）を添加し、このステップでインドール部分に形成されるｔｅｒｔ−ブチルカチオンの攻撃を防止する。
【０６２２】
１９．４’−［３−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−２−メチル−３−ピリジル］−１（Ｒ）−メチルプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェネチルアミンの合成
図式１９
【化７９】
2012505834.tif 000133
図式１９で示されるように、この化合物を調製する。市販のｐ−ブロモフェネチルアミンから出発し、アミノ基を、そのフタロイル誘導体として保護する。このステップに続いて、ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸塩から生じるＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬での、ブロモアレーン部分のＰｄ触媒カップリング反応を行う（Ｂｅｎｔｚ，Ｅ．；Ｍｏｌｏｎｅｙ，Ｍ．Ｇ．；Ｗｅｓｔａｗａｙ，Ｓ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４、４５、７３９５−７３９７）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸で切断し、得られたカルボン酸を、そのピバル酸の混合無水物を、ＬｉＣｌの存在下で、示される鏡像異性的に純粋なオキサゾリジノンと反応させることによって、そのＥｖａｎｓイミドとして誘導体化する（Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ，Ｔ．Ｋ．；Ｓｕｒｅｓｈ，Ｖ．Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，７７７５−７７７８；Ｄｕａｎ，Ｍ．；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００１，１１３，３６３２−３６３６）。カルボニルに対するα位における必須メチル基を、エノラートアルキル化を経て、ジアステレオ選択的に導入する（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；Ｅｎｎｉｓ，Ｍ．Ｄ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２，１０４，１７３７−１７３９）。
【０６２３】
得られたアルキル化生成物を、ジアステレオマー純度の所望のレベルにまで再結晶化する。次いでキラル補助を、アルカリ性Ｈ２Ｏ２での加水分解によって除去する（例えば、Ｓｉｂｉ，Ｍ．Ｐ．；Ｌｕ，Ｊ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，５８６４−５８７２を参照のこと）。得られたカルボン酸を、そのチオールエステルとして活性化し、次いで中性条件下でＥｔ３ＳｉＨおよびＰｄ触媒でアルデヒドに還元し（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｌｉｎ，Ｓ．Ｃ．；Ｌｉ，Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２，７０５０−７０５１；Ｈｏ，Ｐ．−Ｔ．；Ｎｇｕ，Ｋ．−Ｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２３１３−２３１６）、それは、感受性、保護α−アミノアルデヒドの場合に、ラセミ化なしに進行することが示されている技術である。
【０６２４】
代替的に、テキシルモノクロロボラン−ジメチルスルフィドを用いて、ＣＯＯＨの、ＣＨＯへの還元を、単一のステップで行うことができる（Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｎａｚｅｒ，Ｂ．；Ｃｈａ，Ｊ．Ｓ．；Ｓｉｋｏｒｓｋｉ，Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５２６４−５２７０；Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．；Ｃｈａ，Ｊ．Ｓ．；Ｙｏｏｎ，Ｎ．Ｍ．；Ｎａｚｅｒ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，５４００−５４０６）。ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸（Ｂｅｓｔｍａｎｎ−Ｏｈｉｒａ試薬）を用いて、アルデヒドの１つの炭素のアセチレンへの鎖延長を行う。当業者に既知の手順に従って、第２の必須形成ブロック、３−ブロモ−５−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニル］メトキシ］−６−メチルピリジンを調製し（Ｈｏｌｌａｄａｙ、Ｍ．Ｗ．ｅｔ．，ａｌ、米国特許第６１３３２５３号、２０００年１０月１７日）、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応を用いてアセチレンに結合させた。三重結合を接触水素化によって飽和し、フタロイル保護基をヒドラジンで除去し、第一級アミンを還元的にメチル化し、その後アゼチジン窒素の脱保護により標的化合物を得る。
【０６２５】
２０．Ｎ−［２−［３−［５−［Ｎ−［２−（２（Ｓ）−アゼチジニル）エチル］−Ｎ−エチル］−３−ピリジル］フェニル］エチル］−２−ピロリドンの合成
図式２０
【化８０】
2012505834.tif 000134
図式２０は、表題化合物の合成を示す。必須出発物質である、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アゼチジニルアセトニトリルを、当業者に既知の手順に従って合成する（Ｈｏｌｌａｄａｙ，Ｍ．Ｗ．ｅｔ．，ａｌ、国際公開第９９／３２４８０号パンフレット、１９９９年７月１日、本公開書類内の実施例５５５ａ［ｐ．３４４］）。シアノ基の接触水素化により、第一級アミンを生成し、それを、複数の既知の手順のうちの１つによって、３，５−ジブロモピリジンでＮ−アリール化させる（例えば、Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，７２１５−７２１６；Ｄｒｉｖｅｒ，Ｍ．Ｓ．；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，７２１７−７２１８；図式で示される触媒：Ｏｌｄ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，９７２２−９７２３）。Ｎ−エチル置換基を、標準還元的アミノ化によって、アリール化生成物に導入し、ＢｒをＳｎＭｅ３で置換する。
【０６２６】
「右手」側鎖を会合するために、ｍ−ヨードフェニル酢酸をアルコールに還元し、ＯＨをＢｒで置換し、臭化物を２−ピロリドンから生じるアミドアニオンで反応させる。２つの形成ブロックを、Ｓｔｉｌｌｅカップリングを介して組み合わせ、続いてＢｏｃ基を除去し、標的化合物を得る。
【０６２７】
２１．３−［４−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−プロパノールの合成
図式２１
【化８１】
2012505834.tif 000135
１，２，３−トリアゾール類似体（図式２１）は、Ｃｕ触媒１，３−双極性環状付加によって、アセチレンおよびアジドから容易に会合される（Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．；Ｆｏｌｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００２，４１，２５９６−２５９９；Ｔｏｒｎｏｅ，Ｃ．Ｗ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｃ．；Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，３０５７−３０６２）。
【０６２８】
２２．ＳｔｉｌｌｅまたはＳｕｚｕｋｉカップリングを介するピリジン−ヘテロアレーン結合の形成による、ヘテロアリール類似体の合成についての一般的図式
図式２２
【化８２】
2012505834.tif 000136
同一でない芳香族環とヘテロ芳香族環との間の位置選択的結合の形成は、第１の（ヘテロ−）芳香族部分のハロゲン（またはスルホナート）誘導体を、第２の（ヘテロ−）芳香族部分の有機金属誘導体と反応させることによって、最も一般的に達成される。多くの場合、最も安定的なまたは最も容易に使用可能なそれらの有機金属誘導体は、それらをの転換を成功させるために、それらが結合する金属中心（例えば、パラジウム）立体および／または電子特性微調整するリガンド（ホスフィンまたは複素環等）と共に、触媒量の別の金属化合物（一般的にはパラジウム塩または複合体）、および時には第３の金属化合物（共触媒）の反応混合物への添加を必要とし、それによって好ましい選択性および反応率を産生する。２つの（ヘテロ−）芳香族のうち、どちらをそのハロゲン化物またはスルホナートの形態で採用し、どちらをその有機金属誘導体の形態で採用するかについては、通常、合成容易性を考慮して決定される。本目的のために最も広範に使用される有機金属誘導体には、スズおよびホウ素の誘導体、ならびにそれらの（ヘテロ）−アリールハロゲン化物との反応、ならびにそれぞれＳｔｉｌｌｅおよびＳｕｚｕｋｉカップリング反応として知られる、炭素−炭素結合形成反応のより一般的な類のスルホン酸塩型サブセットとの反応が含まれる。
（図式２２、概説：（ａ）Ｈａｓｓａｎ，Ｊ．；Ｓｅｖｉｇｎｏｎ，Ｍ．；Ｇｏｚｚｉ，Ｃ．；Ｓｃｈｕｌｚ，Ｅ．；Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｍ．Ａｒｙｌ−Ａｒｙｌ  Ｂｏｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｏｎｅ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｌｌｍａｎｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，１３５９−１４６９．（ｂ）Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．（Ｅｄ．）“Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ”．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，２００２．（ｃ）Ｋａｌｉｎｉｎ，Ｖ．Ｎ．Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎ  Ｂｏｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎｉ−  ａｎｄ  Ｐｄ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，４１３−４３２．（ｄ）Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｇ．Ｗ．Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔ．  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  ｅｔｃ．，２０００）．
【０６２９】
治療用途
本発明に従って、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、病態の治療または予防を必要とする動物に投与される。
【０６３０】
幾つかの実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、アルツハイマー病およびパーキンソン病等の神経変性障害、老人性もしくは疾病関連の認知機能障害、運動障害、トゥーレット症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、鬱病、不安症、気分障害、疼痛、メタンフェタミン依存症、ならびにニコチン依存症から選択される病態の治療または予防を必要とする動物に投与される。
【０６３１】
一実施形態では、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、神経ｎＡＣｈＲ受容体を脱感作することによって治療可能または予防可能な、あらゆる病態を治療または予防するために使用され得る。
【０６３２】
別の実施形態では、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体は、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプを選択的に脱感作することによって治療可能または予防可能なあらゆる病態を、副作用を減少または低減しながら治療または予防するために使用され得る。
【０６３３】
別の実施形態では、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な、あらゆる病態を治療または予防するために使用され得る。
【０６３４】
別の実施形態では、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体は、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプを選択的に活性化することによって治療可能または予防可能なあらゆる病態を、副作用を減少または低減しながら治療または予防するために使用され得る。
【０６３５】
本発明に従って、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの幾つかは、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体における作動薬であり、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの幾つかは、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体における拮抗薬である。別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプにおける作動薬である。別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプにおける拮抗薬である。．別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体を脱感作する。さらに別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプを脱感作する。
【０６３６】
本発明はまた、細胞内のｎＡＣｈＲ機能を阻害する方法をも提供し、ｎＡＣｈＲを発現することができる細胞を、細胞内のｎＡＣｈＲ機能を阻害するのに有効な量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドに接触させることを含む。この方法は、動物における病態を治療または抑制するのに有用であり得る化合物を選択するために、検定の一環として、インビトロで使用するために適合され得る。代替的に、この方法は、動物の細胞を、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドに接触させることによって、インビボで（すなわち、ヒト等の動物において）使用するために適合され得る。一実施形態では、該方法は、かかる治療または予防を必要とする動物における鬱病を治療または予防するのに有用である。本発明はまた、細胞内のｎＡＣｈＲ機能を活性化する方法に関し、ｎＡＣｈＲを発現することができる細胞を、細胞内のｎＡＣｈＲ機能を活性化するのに有効な量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドに接触させることを含む。この方法は、動物における病態を治療または抑制するのに有用である化合物を選択するために、検定の一環として、インビトロで使用するために適合され得る。代替的に、該方法は、動物の細胞を、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドに接触させることによって、インビボで（すなわち、ヒト等の動物において）使用するために適合され得る。一実施形態では、該方法は、かかる治療または予防を必要とする動物におけるアルツハイマー病およびパーキンソン病等の神経変性障害、老人性もしくは疾病関連の認知機能障害、運動障害、トゥーレット症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、鬱病、不安症、気分障害、疼痛、メタンフェタミン依存症、ならびにニコチン依存症を治療または予防するのに有用である。
【０６３７】
ｎＡＣｈＲｓを発現することができる細胞を含む組織の例としては、脳、脊髄、および末梢ニューロンが挙げられるが、それらに限定されない。ｎＡＣｈＲｓを発現する細胞を検定する方法は、当業者に既知である；例えば、Ｅａｔｏｎ，Ｊ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４：１２８３−１２９４；Ｐｅｎｇ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８２５：１７２−１７９；Ｇｅｎｔｒｙ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９：１０３８−１０４８；Ｈｏｕｌｉｈａｎ  Ｌ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７８：１０２９−１０４３．を参照のこと。
【０６３８】
幾つかの実施形態では、本発明のニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性を調節するのに有用である。ある実施形態では、式Ｉのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性を調節するのに有用であり、式中、全ての変数は、式Ｉの化合物について上で定義される変数と同一であり、但し、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉが、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。他の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶおよびＶＩＩ〜ＶＩＩＩのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性を調節するのに有用であり、式中、全ての変数は、それぞれ式ＩＩ〜ＩＶおよびＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物について上で定義されるとおりである。さらに他の実施形態では、式Ｖのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性を調節するのに有用であり、式中、全ての変数は、式Ｖの化合物について上で定義されるとおりであり、但し、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるときの、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。さらに他の実施形態では、式ＶＩのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性を調節するのに有用であり、式中、全ての変数は、式ＶＩの化合物について上で定義されるとおりであり、但し、Ｙが結合であり、Ｚ'''がピリジンであるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−ＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０６３９】
種々の実施形態では、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、鬱病を治療するのに有用であり、式中、全ての変数は、それぞれ式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物について上で定義されるとおりである。
【０６４０】
さらなる実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＶＩＩ〜ＶＩＩＩのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、アルツハイマー病、パーキンソン病、老人性認知機能障害、疾病関連の認知機能障害、運動障害、トゥーレット症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、鬱病、不安症、気分障害、疼痛、メタンフェタミン依存症、およびニコチン依存症から選択される病態を治療または予防するのに有用であり、式中、全ての変数は、それぞれ式Ｉ〜ＩＶおよびＶＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物について上で定義されるとおりである。種々の実施形態では、式Ｖの化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、老人性認知機能障害、疾病関連の認知機能障害、運動障害、トゥーレット症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、鬱病、不安症、気分障害、疼痛、メタンフェタミン依存症、およびニコチン依存症から選択される病態を治療または予防するのに有用であり、式中、全ての変数は、式Ｖの化合物について上で定義される変数と同一であり、但し、Ｙが結合であるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。他の実施形態では、式ＶＩの化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、老人性認知機能障害、疾病関連の認知機能障害、運動障害、トゥーレット症候群、統合失調症、注意欠陥多動性障害、鬱病、不安症、気分障害、疼痛、メタンフェタミン依存症、およびニコチン依存症から選択される病態を治療または予防するのに有用であり、式中、全ての変数は、式ＶＩの化合物について上で定義される変数と同一であり、但し、Ｙが結合であり、Ｚ’ ’ ’がピリジンであるとき、Ｒ５は、ＲｖおよびＲｖｉの両方が水素であるとき、またはＲｖおよびＲｖｉの一方が水素であり、ＲｖおよびＲｖｉの他方がＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝鎖アルキル、もしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであるときの、−ＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｒＮＲｖＲｖｉでないことを条件とする。
【０６４１】
本発明の治療的投与／予防的投与および組成物
それらの活性に起因して、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、人間医学および獣医学において有利に有用である。上述のように、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、それを必要とする動物における病態を治療または予防するのに有用である。本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体の調節を必要とするあらゆる動物に投与され得る。
【０６４２】
動物に投与されるとき、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、組成物の構成要素として投与され得る。本発明の組成物は、経口で投与され得、それはピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを含む。ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドはまた、あらゆる他の簡便な経路、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜層（例えば、口腔、直腸、および腸粘膜等）を通じる吸収によっても投与され得、また第２の治療活性剤と共に投与され得る。投与は全身投与または局所投与であり得る。種々の送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、多重粒子、カプセルへのカプセル封入等が知られており、それらはピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを投与するために使用され得る。
【０６４３】
投与方法には、皮内、筋内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入による投与、または局所的な投与、特に耳、鼻、眼、または皮膚への投与が含まれるが、それらに限定されない。かかる投与方法は、開業医の裁量に委ねられる。ほとんどの例では、投与は、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの血流への放出をもたらす。
【０６４４】
ある実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを、脳室内、頭蓋内、および硬膜外注射、ならびに注腸を含むあらゆる好適な経路によって、中枢神経系へ導入することが望ましい可能性がある。脳室内注射は、例えば、Ｏｍｍａｙａリザーバー等のリザーバーに取り付けられた脳室内カテーテルにより容易となり得る。
【０６４５】
経肺投与もまた、例えば、吸入器または噴霧器の使用によって、およびエアロゾル剤での製剤、またはフルオロ炭素もしくは人工肺サーファクタントにおけるかん流を介して、採用され得る。ある実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、従来の結合剤およびトリグリセリド等の賦形剤を用いて、坐剤として製剤化され得る。
【０６４６】
本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが、注射（例えば、連続注入またはボーラス注射）による非経口投与のために組み込まれるとき、非経口投与のための製剤は、油性もしくは水性媒体中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンの形態であり得、かかる製剤はさらに、１つ以上の安定剤、懸濁剤、分散剤等の薬学的に必要な添加物を含む。本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドはまた、注射可能な製剤として再溶解するのに、粉末の形態でもあり得る。
【０６４７】
別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、小胞、特にリポソームの形で送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；およびＴｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７および３５３−３６５（１９８９）参照）。
【０６４８】
さらに別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、制御放出システムまたは持続放出システムにおいて送達され得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，“Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（ｐｐ．  １１５−１３８）ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．２，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｒ．Ｓ．Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９８４）を参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による概説で説明される、他の制御または持続放出システムが使用され得る。一実施形態では、ポンプが使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）；およびＨｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照のこと）。さらに別の実施形態では、制御または持続放出システムは、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの標的、例えば、脊柱または脳に近接して配置され得、したがって全身投与量の何分の１の量しか必要としない。
【０６４９】
本発明組成物は、動物への適切な投与のための形態を提供するために、任意に好適な量の薬学的に許容される賦形剤を含む。かかる薬学的賦形剤は、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、潤滑剤等であり得る。薬学的賦形剤は、水または油等の液体であり得、石油、動物、植物の油、またはピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等の合成起源の油を含む。薬学的賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、滑石、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、補助、安定化、増粘、潤滑、および着色剤が使用され得る。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、動物に投与されるとき、殺菌されている。水は、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが静脈内に投与されるとき、特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液、ならびにブドウ糖またはグリセロール水溶液もまた、液体賦形剤として、特に注射可能な溶液に採用され得る。好適な薬学的賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、滑石、塩化ナトリウム、脂肪粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等も含まれる。本発明組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくはエマルジョン、またはｐＨ緩衝剤を含有し得る。経口剤形に製剤化するために使用され得る、薬学的に許容される担体および賦形剤の特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）に説明される。
【０６５０】
本発明組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、持続放出製剤、坐薬、エマルジョン、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液の形態、または使用に好適なあらゆる他の形態を取り得る。一実施形態では、組成物は、カプセルの形態（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照のこと）である。好適な薬学的賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載されており、それは参照により本明細書に引用したものとする。
【０６５１】
一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ヒトへの経口投与に適合される組成物として、所定の手順に従って製剤化される。経口で送達されるピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、例えば錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、薬用キャンディ、水性もしくは油性溶液、懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの剤形であり得る。ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが経口錠剤に組み込まれるとき、かかる錠剤は、圧縮錠、粉薬錠（例えば、粉末または粉砕錠剤）、腸溶性錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠または多層錠剤であり得る。固体経口製剤を作製するための技術および組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版されるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｓ．，２ｎｄ  ｅｄ．）に説明される。錠剤（圧縮および成形）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）、および丸薬を作製するための技術ならびに組成物はまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５５３−１５９３（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９８０）にも説明される。
【０６５２】
液体経口製剤には、水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、ならびに任意に１つ以上の好適な溶媒、防腐剤、エマルジョン、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料剤等を含有する非発泡性顆粒から再溶解される溶液および／または懸濁液が含まれる。液体経口製剤を作製するための技術および組成物は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により発表されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｎｋｅｒ，ｅｄｓ．）に記載されている。
【０６５３】
ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが、非経口で注射されるようなとき、それは例えば、等張殺菌溶液の形態であり得る。代替的に、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが、吸入されるようなとき、それは、ドライエアロゾルに製剤化され得るか、または水性溶液もしくは部分的に水性の溶液製剤化され得る。
【０６５４】
経口で投与されるピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、薬学的観点から苦みの少ない製剤を提供するために、１つ以上の物質、例えば、果糖、アスパルテーム、またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボ等の香料剤、着色剤、および保存剤を含有し得る。さらに、錠剤または丸薬剤形である場合、該組成物は、胃腸管での分解および吸収を遅延させるためにコーティングされ、それによって長期間にわたり持続作用を提供する。浸透活性推進化合物を包囲する選択的に透過性の膜もまた、経口投与組成物に好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを包囲する環境からの流体は、該推進化合物によって吸収され、該推進化合物は開口部を通じて薬剤または薬剤組成物を移動させるために膨張する。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロフィールとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロフィールを提供し得る。グリセロールモノステアレートまたはステアリン酸グリセロール等の時間遅延物質もまた、使用され得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウム等の標準的な賦形剤を含み得る。一実施形態では、賦形剤は、薬学的グレードである。
【０６５５】
別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、静脈内投与のために製剤化され得る。典型的に、静脈内投与のための組成物は、殺菌された等張水性緩衝剤を含む。必要な場合、該組成物はまた、可溶化剤をも含み得る。静脈内投与のためのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、任意に注射部位の疼痛を軽減させるために、ベンゾカインまたはプリロカイン等の局所麻酔薬を含み得る。概して、成分は、単独、または単位剤形との混合のいずれかで、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたは小袋等の密封容器内の凍結乾燥粉末または水なし濃縮物として、供給される。ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが、注入によって投与されるような場合、例えば、殺菌された薬学的グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルを用いて、分注され得る。ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが、注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されるように、注射のために殺菌された水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
【０６５６】
ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に既知の送達デバイスによって投与され得る。例としては、米国特許：第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に説明される手段が挙げられるが、それらに限定されず、それらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。かかる剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、多重粒子、リポソーム、ミクロスフェア、または種々の比率の所望の放出プロフィール提供するためのそれらの組み合わせを使用する、１つ以上の活性成分の制御放出または持続放出を提供するために、使用され得る。本明細書で説明されるそれらを含む、当業者に既知の好適な制御放出または持続放出製剤は、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択され得る。本発明はしたがって、制御放出または持続放出に適合される錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレット等であるが、それらに限定されない経口投与に好適な、単回単位の剤形を包含する。
【０６５７】
制御放出または持続放出型の薬学的組成物は、それらの非制御または非持続型の対照物によって達成されるそれを上回る、薬物治療の改善という共通の目標を有し得る。一実施形態では、制御放出または持続放出型の組成物は、最小限の期間で、それらの病態もしくは症状を治療または予防するための最小量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを含む。制御放出または持続放出型の組成物の利点は、薬物の活性の持続、服用頻度の低減、および服用順守の向上を含む。加えて、制御放出または持続放出型の組成物は、作用発現時間、またはピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの血中濃度等の他の特徴の発現時間に有利に影響を及ぼし得、したがって副作用の発生を低減させ得る。
【０６５８】
制御放出または持続放出型の組成物は、最初に、即座に所望の治療または予防効果をもたらす一定量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを放出し、長時間にわたってこのレベルの治療または予防効果維持するために、徐々におよび継続的に他の量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド放出する。体内で一定のレベルのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを維持するために、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、代謝および体から排出されている量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを置換するような割合で剤形から放出され得る。活性成分の制御放出または持続放出は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または有用性、水の濃度または有用性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むが、それらに限定されない種々の条件によって刺激され得る。
【０６５９】
病態の治療または予防に有効な、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの量は、標準的な臨床技術によって決定され得る。加えて、最適な用量域を特定するのを助けるために、任意にインビトロおよび／またはインビボ検定が採用され得る。採用される正確な用量はまた、例えば、投与経路および病態の重症度にも応じ、開業医の判断および／または各動物の状況に従って決定され得る。それらの他の例では、とりわけ、治療されている動物の体重および生理的条件（例えば、肝機能および腎機能）、治療される疾患、症状の重症度、服用間隔の頻度、あらゆる有害な副作用の存在、および利用される特定の化合物に応じて、必然的に変化が生じるであろう。
【０６６０】
しかしながら、好適な有効用量は、１日当たり動物の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜体重の約３０００ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶが、それらは典型的に、１日当たり動物の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜体重の約２５００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり動物の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜体重の約１０００ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、有効用量は、１日当たり動物の体重の約１００ｍｇ／ｋｇ以下である。別の実施形態では、有効用量は、１日当たり動物の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜体重の約１００ｍｇ／ｋｇのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドであり、別の実施形態では、１日当たり動物の体重の約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜体重の約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、１日当たり動物の体重の約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜体重の約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０６６１】
投与は単回投与として、または分割投与としてであり得る。一実施形態では、有効用量は、病態が軽快するまで、約２４時間毎に投与される。別の実施形態では、有効用量は、病態が軽快するまで、約１２時間毎に投与される。別の実施形態では、有効用量は、病態が軽快するまで、約８時間毎に投与される。別の実施形態では、有効用量は、病態が軽快するまで、約６時間毎に投与される。別の実施形態では、有効用量は、病態が軽快するまで、約４時間毎に投与される。本明細書で説明される有効用量は、投与される総量に言及し、すなわち、１つを超えるピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが投与される場合、総量に相当する有効用量が投与される。
【０６６２】
ニコチン性アセチルコリン受容体を発現することができる細胞が、インビトロでピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドと接触させられる場合、細胞内のｎＡＣｈＲ機能を阻害または活性化するのに有効な量は、典型的に、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤の溶液または懸濁液の約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−４ｍｏｌ／Ｌの範囲に及び、一実施形態では、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−５ｍｏｌ／Ｌ、別の実施形態では、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−６ｍｏｌ／Ｌ、および別の実施形態では、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約１０−９ｍｏｌ／Ｌの範囲に及ぶ。一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの溶液または懸濁液の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであろう。別の実施形態では、溶液または懸濁液の容量は、約２００μＬであろう。
【０６６３】
一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約１０００ｎＭ以下のα４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに対する結合親和性（Ｋｉ）を有し、別の実施形態では約５００ｎＭ以下、別の実施形態では約１００ｎＭ以下、別の実施形態では約５０ｎＭ以下、別の実施形態では約２０ｎＭ以下、別の実施形態では約５ｎＭ以下、または別の実施形態では約１ｎＭ以下の結合親和性（Ｋｉ）を有するであろう。結合親和性Ｋｉは、当業者に既知の方法、例えば、α４β２ｎＡＣｈ受容体サブタイプを発現する組み換えＳＨ−ＥＰ１細胞からの膜を利用する検定によって、測定され得る。例えば、Ｅａｔｏｎ  Ｊ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４：１２８３−１２９４．を参照のこと。
【０６６４】
一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、α２β４、α３β２、α３β４、α４β４、およびα４β２＊ｎＡＣｈＲサブタイプを含むが、それらに限定されない、あらゆる他のｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉよりも少なくとも３倍低い、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉを有し、別の実施形態では、あらゆる他のｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉよりも少なくとも１００倍低い、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉ、さらに別の実施形態では、あらゆる他のｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉよりも少なくとも１０００倍低い、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉを有するであろう。さらに別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、あらゆる他のｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉよりも少なくとも１０，０００倍低い、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉを有するであろう。別の実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、あらゆる他のｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉよりも少なくとも１００，０００倍低い、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに対するＫｉを有するであろう。
【０６６５】
典型的に、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに結合するための約１０００〜約０．１のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約１０００〜６００のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約６００〜約３００のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約３００〜約１００のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約１００〜約３５のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約３５〜約２０のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約２０〜約１５のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約１５〜約１０のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約１０〜約４のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約４〜約１のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約１〜約０．４のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。別の実施形態では、本発明のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約０．４〜約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有するであろう。
【０６６６】
幾つかの実施形態では、本発明のニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ニコチン性アセチルコリン受容体の部分的作動薬であり、受容体において、ニコチン等の全的作動薬ほどには、大きな官能性反応を引き出さない。他の実施形態では、本発明のニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、α４β２受容体サブタイプに対して選択的な部分的作動薬である。
【０６６７】
ニコチン性アセチルコリン受容体を発現することができる細胞が、インビトロでピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドと接触させられる場合、細胞内のα４β２ｎＡＣｈＲサブタイプ機能を阻害または活性化するのに有効な量は、典型的に、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤の溶液または懸濁液中のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの約１×１０−１２ｍｏｌ／Ｌ〜約０．１ｍｏｌ／Ｌの範囲に及び、一実施形態では、約１×１０−９ｍｏｌ／Ｌ〜約０．０１ｍｏｌ／Ｌ、別の実施形態では、約１×１０−６ｍｏｌ／Ｌ〜約０．００１ｍｏｌ／Ｌの範囲に及ぶであろう。一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの溶液または懸濁液の容量は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬであろう。別の実施形態では、溶液または懸濁液の容量は、約１００μＬ〜２００μＬであろう。
【０６６８】
一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、約１０００ｎＭ以下のヒトα４β２ｎＡＣｈＲサブタイプに対する結合親和性（Ｋｉ）を有し、別の実施形態では約５００ｎＭ以下、別の実施形態では約１００ｎＭ以下、別の実施形態では約５０ｎＭ以下、別の実施形態では約２０ｎＭ以下、別の実施形態では約５ｎＭ以下の結合親和性（Ｋｉ）を有するであろう。
【０６６９】
ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、ヒトにおける使用の前に、所望の治療または予防活性のために、インビトロまたはインビボで検定され得る。動物モデル系は、安全性および有効性を示すために使用され得る。
【０６７０】
それを必要とする動物における病態を治療または予防する本発明の方法はさらに、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド（すなわち、第１の治療剤）を投与されている動物に、第２の治療剤を同時投与することを含む。一実施形態では、第２の治療剤は、有効量で投与される。
【０６７１】
第２の治療剤の有効量は、薬剤に応じて当業者に既知であろう。しかしながら、第２の治療剤のの最適な有効量の範囲の決定は、当業者が十分に対応できる範囲内である。本発明の一実施形態では、もうひとつの治療剤が病態（例えば、鬱病）の治療のために動物に投与される場合、最小有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、第２の治療剤が投与されない場合のその最小有効量よりも少ないであろう。この実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよび第２の治療剤は、病態を治療または予防するために相乗的に作用し得る。
【０６７２】
第２の治療剤は、疼痛を治療または予防する薬剤、不安症を治療または予防する薬剤、記憶障害を治療または予防する薬剤、ニコチン依存症を治療または予防する薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療または予防する薬剤、精神病質に関連する統合失調症を治療または予防する薬剤、認知障害を治療または予防する薬剤、運動障害、鬱病もしくは気分障害を治療または予防する薬剤、アルツハイマー病を治療または予防する薬剤、トゥーレット症候群を治療または予防する薬剤、疼痛を治療または予防する薬剤、注意欠陥多動性障害を治療または予防する薬剤、またはそれらのあらゆる混合物であり得るが、それらに限定されない。
【０６７３】
疼痛を治療または予防するのに有用な薬剤の例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール等のオピオイド作動薬、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６７４】
疼痛を治療または予防するのに有用な他の薬剤には、非ステロイド系抗炎症剤等の非オピオイド鎮痛薬、例えば、アスピリンおよび他のサリチル酸誘導体、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、それらの薬学的に許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物が含まれる。
【０６７５】
疼痛を治療または予防するのに有用なさらに他の薬剤には、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤には、セレコキシブ、フロスリド、メロキシカム、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、エトリコキシブ、バルデコキシブ、およびパレコキシブが含まれるが、それらに限定されない。
【０６７６】
不安症を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム等のベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン等の非ベンゾアゼピン系薬剤；バルビツール酸塩等の精神安定剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；メプロバメートおよびチバメート等のプロパンジオールカルバメート；それらの薬学的に許容される誘導体；またはそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６７７】
鬱病または気分障害を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、ブプロピオン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン、ベンラファキシン、またはそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６７８】
精神病質に関連する統合失調症を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、またはそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６７９】
ニコチン依存症を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、ブプロピオン、レニクリン、ニコチンガム、ニコチン薬用キャンディ、ニコチン貼布、ニコチン吸入器、ニコチン鼻内噴霧器、またはそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６８０】
メタンフェタミン依存症を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、クロルプロマジンおよびハロペリドールが挙げられるが、それらに限定されない。
【０６８１】
運動障害を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、ベンゾジアゼピン、オピオイド、レセルピン、プロプラノロール、またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６８２】
パーキンソン病またはパーキンソニズムを治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、レボドパーカルビドパ、アマンタジン；プラミペキソール、ロピネロール、ロチゴチン、およびアポモルヒネ等のドーパミン作動薬；ラサギリンおよびセレギリン等のモノアミン酸化酵素阻害剤；エンタカポン、トルカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、ロプラノロール、またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６８３】
アルツハイマー病を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６８４】
注意欠陥多動性障害を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、リスデキサンフェタミンメシル酸塩、クロニジン、抗不安薬、またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６８５】
トゥーレット症候群を治療または予防するのに有用な治療剤の例としては、クロニジン、グアンファシン、クロナゼパム、ジアゼパム、ハロペリドール、オランザピン、ピモジド、リスペリドン、またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６８６】
疼痛、不安症、記憶障害、ニコチン依存症、メタンフェタミン依存症、疼痛、パーキンソン病およびパーキンソニズム、精神病質に関連する統合失調症、認知障害、運動障害、鬱病、不安症、気分障害、アルツハイマー病、およびトゥーレット症候群を治療または予防するのに有用な治療剤の例は、当業者に既知の治療剤を含み、また当業者によって選択され得る。
【０６８７】
組み合わされたピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよび第２の治療剤は、同一の病態治療するために相加的または相乗的に作用することが可能であるか、またはそれらは、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが最初の病態を治療または予防し、第２の治療剤がもう１つの病態治療または予防するように、互いに独立して作用してもよい。一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよび有効量の第２の治療剤を含む、単一の組成物として、もうひとつの治療剤と併用して投与される。代替的に、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを含む組成物、および有効量の第２の治療剤を含むもうひとつの組成物が併用して投与される。別の実施形態では、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、有効量の第２の治療剤の投与前または投与後に投与される。この実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、第２の治療剤が病態を治療もしくは予防するための治療効果を発揮する間に投与されるか、または第２の治療剤が、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドが病態を治療もしくは予防するための治療効果を発揮する間に投与される。
【０６８８】
本発明の組成物は、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドまたはその薬学的に許容される誘導体を、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することを含む方法によって調整される。混合は、化合物（または誘導体）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するための既知の方法を使用して、達成することができる。一実施形態では、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドは、有効量で組成物中に存在する。
【０６８９】
キット
本発明はさらに、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの取り扱いおよび動物への投与を簡素化し得るキットを提供する。
【０６９０】
本発明の典型的なキットは、ピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの単位剤形を含む。一実施形態では、単位剤形は、第１の容器を含み、該容器は殺菌され得、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する。キットはさらに、病態を治療または予防するためのピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの使用を指示する、ラベルまたは印刷された使用説明書を含み得る。キットはさらに、もうひとつの治療剤の単位剤形、例えば、有効量のもうひとつの治療剤、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する、第２の容器を含み得る。別の実施形態では、キットは、有効量のピリジニルニコチン性アセチルコリン受容体リガンド、有効量のもうひとつの治療剤、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する容器を含む。第２の治療剤の例としては、以上に列挙された治療剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６９１】
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するのに有用なデバイスを含み得る。かかるデバイスの例としては、シリンジ、点滴用バッグ、貼布、吸入器、およびかん腸用バッグが挙げられるが、それらに限定されない。
【０６９２】
次の例は、本発明の理解を助けるために示され、本明細書で説明および特許請求される本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。当業者の範囲内であろう、現在既知のまたは後に開発される全ての等価物の置換を含む本発明のかかる変形、ならびに製剤における変更または実験計画における変更は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内に入ると考えられるものとする。
【０６９３】
実施例
一般化学的方法
特に指示がない限り、全ての出発物質、溶媒、および試薬を、商業的供給源から得たときの状態で使用した。少なくとも０．０１トルの到達真空度にポンプのレートを合わせて、オイルポンプ真空を起こしたが、不完全な密封を理由とし、ポンプと排気器具との間の真空管の実質的な長さは、０．１〜１トルの範囲にあると見積もる。調節雰囲気下で行った反応については、実施例中で特に説明しない限り、手順の初めに、所要のガスの反復排気および吸入によって雰囲気を交換した。詳細について言及しない場合、固体乾燥剤上での溶液の乾燥は、（１）有効量の乾燥薬剤の溶液への添加、（２）数分間または溶液が透明に見えるまでの、撹拌または旋回によるかき混ぜ、（３）ろ紙上での乾燥薬剤もしくは綿栓からのろ過、または好ましくはセライトの薄層で覆われたガラスフリット上での穏やかな吸引を用いるろ過、および（４）１種類または数種類の少量の溶媒を用いる濾取のすすぎ、を伴う。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルを、種々の機器上で、指示された操作周波数で記録した。低磁場における、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの１Ｈ化学シフトを報告する。そのように指示される場合、ＴＭＳが、内部標準として重水素化溶媒中に低濃度で含有され、それ以外の場合は、溶媒ピークの重水素周波数を参照として使用した。１３Ｃ化学シフトは、内部標準としてＣＤＣｌ３（中枢ピーク、δ＝７７．００ｐｐｍ）に言及する。質量分析スペクトルを、正モードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または電子衝撃イオン化モード（ＥＩ；７０ｅＶ、直接インレット）で測定した。
【実施例】
【０６９４】
実施例１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−［（２（Ｓ）−アゼチジニル）メトキシ］−３−ピリジル］シクロプロピルメタノールの合成
図式１ａおよび１ｃに従って、この化合物を調製した。図式１ｂは、その保護前駆体への代替的経路を提供する。以下の適切な副題により、各ステップを説明する。
【０６９５】
３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン
（Ｚｈｕ．Ｇ．−Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，３１５０−３１５５）
【化８３】
2012505834.tif 000137
５００ｍＬの３つ口フラスコに、水素化ナトリウム（油中、６０％分散；９．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ、２．０当量）を充填し、撹拌子、滴下漏斗、Ｎ２バルーン、およびセプタムを装着させた。水素化ナトリウムをヘキサン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）を添加した。撹拌および間欠的に氷冷しながら、ベンジルアルコール（２５ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、２．０当量）１０５分以内に滴加した。温度は、効率的な撹拌を可能にし、過剰の泡を防止するために、十分な高温に保たれた。添加が終了した後、滴下漏斗を無水ＤＭＦですすいだ。撹拌を室温で２０分間継続した。フラスコを一時的に開け、３，５−ジブロモピリジン（２８．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を全て一度に添加した。雰囲気を再びＮ２で交換し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この周期の終了直前に、薄層クロマトグラム（少量のアリコートをＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中で反応停止処理；シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５：８５）を取ることにより、出発物質（Ｒｆ０．６）がほぼ存在せず、生成物（Ｒｆ０．２５）が形成されたことが示され、ベンジルアルコールをＲｆ０．１５で検出した。ＤＭＦの大半を、４０℃の浴温のオイルポンプ真空で、アセトン／ドライアイスで冷却された受器へ蒸留させた。最初の起泡は、残留ヘキサンの蒸発に起因した。その後、高真空を維持するために、受器を交換した。残留物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶かし、得られた懸濁液を冷水（３００ｍＬ）に注いだ。この相を分離し、水相をエーテルで２回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１５ｇ）上で乾燥させた。蒸発により、無色の固体と共にオレンジ色の液体を得た。２００ｍＬフラスコへ移した後、ベンジルアルコールを、オイルポンプ真空で−７８℃の受器へ蒸留させた。部分的冷却の後、この生成物が結晶化し始めたところへ、メタノール（６０ｍＬ）を添加した。最初に室温で結晶化を進行させ、次いで冷凍庫で一晩進行させた。
【０６９６】
この生成物を吸引ろ過によって単離し、冷凍庫で冷却した２分量のメタノール（各２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（４０℃／オイルポンプ）、２３．２ｇ（７３％）の淡褐色の結晶（ｍｐ６７〜６８．５℃）を得た。母液を数ｍＬにまで濃縮し、メタノール（１５ｍＬ）で希釈し、種晶を加え、冷凍庫内に置いた。以上のような単離により、１．７ｇの固体を得たが、ＴＬＣ試験の結果、極性物質での汚染が明らかになった。第２の母液は、十分な量のベンジルアルコールを依然として含み、それを５０ｍＬフラスコへの蒸発、およびオイルポンプ真空での８０℃のバルブ・ツー・バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留によって、外観でさらなる蒸留物が形成されなくなるまで除去した。不純な第２の結晶片と共に、暗色の残留物（２．７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、シリカゲル上のクロマトグラフにかけ（２５×３．８ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９）、蒸発および乾燥後、別の２．４ｇ（８％）の生成物２を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．３３（狭いｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．３２（ｍ、６Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）。
【０６９７】
トランス−３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］アクリル酸ｎ−ブチルエステル
（反応条件、例として３−ブロモピリジンを用いる：Ｃｕｉ，Ｘ．；Ｚｈｏｕ，Ｙ．；Ｗａｎｇ，Ｎ．；Ｌｉｕ，Ｌ．；Ｇｕｏ，Ｑ．−Ｘ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００７、４８、１６３−１６７。）
【化８４】
2012505834.tif 000138
【０６９８】
撹拌子を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（２３．２ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０１当量）、フェニル尿素（２４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．０２当量）、細かく挽いた炭酸カリウム（２４．３ｇ、１７６ｍｍｏｌ、２当量）、および無水ＤＭＦ（１６０ｍＬ）を充填した。ｎ−アクリル酸ブチル（１８．９ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。フラスコに還流冷却器およびＮ２バルーンを装着させ、雰囲気の交換後、油浴に入れ、１３０℃で２５０分間加熱した。最初にオレンジ色であった反応混合物は、間もなく黒色に変化した。冷却後、揮発性物質を、オイルポンプ真空で４０℃の浴温で、アセトン／ドライアイスで冷却された受器へ蒸留させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、粗いフリットの１ｃｍ層のセライト上でろ過した。ろ過残留物を２分量のＥｔＯＡｃ（各５０ｍＬ）で洗浄した。蒸発後、残留物を溶出液（１０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル上のクロマトグラフにかけた（２３×５ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：３）。不純な初期および後期の留分を合わせて、蒸発させ、再びシリカゲル（２４×２．５ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２）上のクロマトグラフにかけた。全ての純粋な留分を合わせて、蒸発させ、乾燥させ（４０℃／オイルポンプ）、褐色の固体として、２７．５ｇ（１００．５％、外見上、微量の溶媒）の生成物を得た。
【０６９９】
サンプルを少量のメタノール（穏やかに加温、次いで冷凍庫）から再結晶化させ、無色の結晶を得た。Ｍｐ５７．５〜５８．５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．４８〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（６重線、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋、５．２％）、２３８（Ｍ＋−ＯＢｕ、１．１％）、９１（１００％）。
【０７００】
トランス−３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］アクリル酸
【化８５】
2012505834.tif 000139
トランス−３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］アクリル酸ｎ−ブチルエステル（２７．３ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた１Ｌ丸底フラスコの中で、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）およびメタノール（１１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、約２ＮのＮａＯＨ水溶液（１１０ｍＬ、約２２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した［脚注：使用前、塩基および酸を互いに滴定し、正確な中和を確実にした。１．００ｍＬのＮａＯＨは、１．０３５ｍＬのＨＣｌと等しいことが見出され、それは以上の容量比率に相当する。］。フラスコにゆるく栓をした状態で、均質溶液を４０℃にまで４時間加温した。この時点で、ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）により、ベースライン物質のみの存在が示された。室温にまで冷却後、約２ＮのＨＣｌ水溶液（１１４ｍＬ、約２２０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した 。得られたｐＨ（計測記録用紙による）は、５〜６であった。
【０７０１】
得られた温かい溶液を室温にまで冷却すると、結晶性固体として、生成物が沈殿した。結晶化は、氷浴での２時間の貯蔵によって完了した。この淡褐色の固体を、Ｃフリット上での吸引ろ過によって単離し、メタノール／Ｈ２Ｏ１：１（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（７０℃／オイルポンプ）、２０．２ｇ（９０％）のカルボン酸を得た。化合物を１３２℃から焼結し(sinter)、次いで１４０℃で溶解させた。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋、３．３％）、９１（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４５（狭いｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．５０〜７．３３（ｍ、６Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋、３．３％）、９１（１００％）。
【０７０２】
２７０ｍＬにまで濃縮すると、母液は、フラスコの側面に付着した、さらなるより暗色の固体を沈殿させた。液体相をデカントし、固体をデカンテーションによって、２分量の水（各２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を、沸騰した水（５０ｍＬ）とエタノール（３０ｍＬ）の混合物から再結晶化した。ろ過後（早期結晶化に起因して幾らかは目減りした）、溶液を氷浴に入れた。第２の結晶生成物を、吸引ろ過によって単離し、エタノール／水１：２（６ｍＬ）で洗浄し、以上の通り乾燥させた。このようにして、褐色の固体として、さらなる１．３ｇ（６％）のカルボン酸を得た。
【０７０３】
カップリング試薬でのアミド形成を介する、トランス−３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド
【化８６】
2012505834.tif 000140
ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中の、トランス−３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］アクリル酸（３６．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１．３当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ；１７．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＮ−エチル−Ｎ'−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２７．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｎ２下の室温で２時間撹拌した。溶液を、水層のｐＨが酸性になるまで、塩酸（ｐＨ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１０〜１：５を用いて、シリカゲル上のＣＣによって精製した。これにより、黄色がかった固体として、３６．０ｇ（８６％）のアミドを得た；ｍｐ８７〜９０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．４９−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋、０．４％）、２６８（Ｍ＋−ＣＨ２Ｏ、０．６％）、２３８［Ｍ＋−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、１７％］、９１（１００％）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７０４】
酸塩化物を介する、トランス−３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド
【化８７】
2012505834.tif 000141
小規模の調製については、次の方法が使用され得る：塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の、撹拌子およびドライアライト管を備えた１００ｍＬ丸底フラスコの中で、トランス−３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］アクリル酸（３０２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、全て一度で添加した。発熱および即時のガス発生が起きた。カルボン酸が最初に溶解し、次いで新たな沈殿物が出現した。混合物を室温で１３分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。残留の酸塩化物塩酸塩を、（１０ｍＬ、残留塩化オキサリルを除去するため）トルエンで蒸発させ、次いで一時的に乾燥させた（３５℃／１４トル）。
【０７０５】
その間に、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に、室温で添加した。室温で１０分間撹拌した後、懸濁液を防湿して（ドライアライト管）、氷浴で冷却した。以上の固体酸塩化物塩酸塩を、数回に分けて１７分間で添加した。各添加後、黄〜オレンジの色が出現するかまたは強まり、次いで徐々にしかし不完全に退色した。混合物を氷浴で１０分間撹拌し、次いで（機械的な目減りを回避するため）残留の酸塩化物塩酸塩が付着した１００ｍＬフラスコへ再び注いだ。撹拌を室温で継続した。７０分後、ＴＬＣ分析（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により、非極性および極性副生成物、ならびにベースライン物質と共に主要なスポット（Ｒｆ０．３５）が示された。８５分後、水（１０ｍＬ）を添加し、相を分離した。
【０７０６】
水相を２分量のＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で抽出した。乾燥させずに、合わせた有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた（２４×２．５ｃｍ、酢酸エチル／ヘキサン８５：１５）。生成物は非常にブロードに溶出され、約９００ｍＬの溶出液を必要とした。適切な留分の蒸発および残留物の乾燥（４０℃／オイルポンプ）により、わずかに色づいたシロップとして、２７０ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。
【０７０７】
（±）−トランス−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
（一般的方法：Ｔｏｙ，Ｐ．Ｈ．；Ｄｈａｎａｂａｌａｓｉｎｇａｍ，Ｂ．；Ｎｅｗｃｏｍｂ，Ｍ．；Ｈａｎｎａ，Ｉ．Ｈ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，Ｐ．Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，９１１４−９１２２．）［脚注：著者によってＷｅｉｎｒｅｂアミドで得られた好収率は、他で報告されるエステル、例えば、３−（３−ピリジル）アクリル酸メチルエステル（３４％）の低収率と有利に対照をなす：Gooden, D. M.; Schmidt, D. M. Z.; Pollock, J. A.; Kabadi, A. M.; McCafferty, D. G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3047-3051。本実施例においては、３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］アクリル酸ｎ−ブチルエステルは、シクロプロパン化生成物の低収率をもたらした。］
【化８８】
2012505834.tif 000142
【０７０８】
磁気撹拌器、セプタム、および室温の水浴を備えた５００ｍＬ３つ口フラスコ中に、無水ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の、トリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１９．９ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。窒素を管から１つの開口部へ導入することによって、空気のほとんどをフラスコから除去した。開口部にセプタムで再び栓をし、その上に針を通じてＮ２バルーンを置いた。重要な事前注意：流出したＮａＨが水中へ落下するのを防止するために、水浴をアルミホイルで確実に覆った。水素化ナトリウム（油中、６０％分散；３．６ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、一時的に開けられた口を通じて、フラスコに数回に分けて２５分間にわたり添加した。添加が終了した後、Ｈ２の発生が減速するまで撹拌を継続した。２つのセプタムをフラスコから除去し、１つの口に、無水ＤＭＳＯ中の（４０ｍＬ、出発物質は、完全に溶解するために、穏やかな加温を必要とする）、トランス−３−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアクリルアミド（１３．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を含有する滴下漏斗を装着させ、セプタムで栓をした。第２の開口部を、三方活栓を経てＮ２バルーンに取り付け、雰囲気を交換した。水浴を除去した。室温で６０分間撹拌し、乳白色の懸濁液を得た。出発物質の溶液を液滴で３０分間で添加した（わずかな発熱）。室温で２時間おいた後、少量のアリコートを、ＴＬＣ分析（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）のためにエーテル／希釈ブラインの中で反応停止処理した。溶媒先端と共に移動する油の他に、単一のスポットを検出した（Ｒｆ０．２８；出発物質：Ｒｆ０．３３）。２．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、発熱を起こさせ、十分な氷を添加し、混合物を室温に戻した。生成物をエーテルに抽出した（各２００ｍＬの３分量）。合わせた有機相を約２００ｍＬにまで濃縮し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。蒸発により、１６．５ｇの２つの液体相を得た（ＮａＨからの油がより小さい第２の相を形成）。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５を用いたシリカゲル上のＴＬＣにより、Ｒｆ約０．４５の生成物、溶媒先端におけるＮａＨからの油、および微量の極性不純物が示された。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた（２４×５ｃｍ、油を除去するために、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７：３、次いで９５：５）。後期の留分は、極性汚染物質を含有したが、ＨＰＬＣ分析により、その量はわずかであり懸念するに及ばないことが示された。生成物を含有する留分をプールし、蒸発させ、乾燥させ（５０℃／オイルポンプ）、黄色がかったシロップとして、１３．１ｇ（９３％）のシクロプロパンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．９９（狭いｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）。  ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋、０．６％）、２８１（Ｍ＋−ＯＣＨ３、１．６％）、２５２［Ｍ＋−Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、４．４％］、２２１（３．８％）、９１��１００％）。
【０７０９】
（±）−トランス−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］シクロプロピルメタノール
【化８９】
2012505834.tif 000143
２口アダプター、撹拌子、Ｎ２バルーン、およびセプタムを装着した５００ｍＬフラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ、セプタムボトルから無水）中の、（±）−トランス−２−［５−（ベンジルオキシ）−３−ピリジル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１３．１ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中、１．０Ｍ、６３ｍＬ、１．５当量）を、シリンジから−７８℃で３５分間滴加した（アセトン／ＣＯ２浴）。混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで冷浴が解けるまでおいた。添加が終了してから合計６０分後、少量のアリコートをＥｔＯＡｃ／飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液の中で反応停止処理し、ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）によって分析した。強力なベースラインスポットの他に、生成物がＲｆ０．４で出現し、出発物質（Ｒｆ０．２）は残存しなかった。合計９０分間後（−５５℃、黄色の溶液）、冷浴を除去し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、温度制御なしに７５分間激しく撹拌した（穏やかに発熱、色の消失）。相を分離し、有機相をＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４（３０ｇ）上で乾燥させた。乾燥薬剤を吸引によりろ過し、ろ液を蒸発させ（３０℃の浴）、残留物をトルエン（３０ｍＬ）で蒸発させ、やや濁った黄色の油を得た。
【０７１０】
磁気撹拌器を備えた１Ｌ丸底フラスコに含有された残留物を、メタノール（２００ｍＬ）に溶かした。湿気保護された（バルーン）溶液を氷浴に入れ、ＮａＢＨ４（４．７５ｇ、１２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を数回に分けて１５分間で添加した。幾らかのガス発生が生じ、黄色が退色した。反応混合物を冷浴で撹拌した。２０分後、ＴＬＣ分析（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって、弱い非極性スポット（Ｒｆ０．７）およびほんの微量の未反応のアルデヒドの他に、極性生成物（Ｒｆ０．２５）の存在が明らかになった。合計４０分後、混合物を少量（起泡）になるまで濃縮し（３５℃の浴）、残留物を冷水（１００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（各５０ｍＬ）で３回抽出した（注意、幾らかのガスが発生）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させずに蒸発させた。残留物をシリカゲル上のＣＣにかけた（２６×５ｃｍ、アルコールの出現まで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１、次いで生成物のために、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１）。生成物を含有する留分を蒸発させ、ロータリーエバポレーター上で５０℃／オイルポンプで乾燥させ、１０．１ｇ（９４％）の黄色がかったシロップを得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋、６．１％）、９１（１００％）。
【０７１１】
分取ＨＰＬＣによって、さらなる精製を達成することができる。あらかじめ精製したアルコール（１５０ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、溶液を綿栓上でろ過した。この溶液を、分取ＨＰＬＣカラム上に２つのおよそ等しい分量で注入し、（Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、粒径５μｍ）２７０ｎｍのＵＶ検出法を用いて、１２．５ｍＬ／分の流速で操作した。溶出を、２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて定組成で８分間行い、続いてさらに４０分間で１００％ＣＨ３ＣＮに到達する濃度勾配をかけた。アルコールは、ｔＲ２６．５〜２７．４分で溶出した。その溶液を部分的に蒸発させ、ＣＨ３ＣＮを除去し、次いでアルコールを３分量のＣＨ２Ｃｌ２（１０および２×５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。冷凍庫で一晩放置した後、物質は、徐々に凝固した。乾燥後（４０℃／オイルポンプ）、１２８ｍｇの無色の結晶を得た。Ｍｐ６７〜６９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４４〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．６７、３．６１（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚである低磁場部分ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚである高磁場部分ｄ）、１．볯馼볯芽뷯膀볯ꢼ胣꾼볯覼胣醼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽胣醼볯覼胣醼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣銼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣뾂菣벃菣誁苣뎁볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯閼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢钃菣뢂菣붼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ苣躃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 ꖻ룤꺁菣뮂菣隌郥ꦉ苣膀苣ꦃ菣몛껥뢛胣ꎼ뷯覽뷯膽뷯邽뷯讽볯뮙賩蚕꣦覼볯꒼볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯₌뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯薽뷯貼볯躽뷯躼볯誸臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣蚈鯩鞁臣芀裥邞裥ꊛ臣ꒁ臣ꚁ臣膀苣ꦃ菣뢯돦꾁볯閼볯쎐钼볯隼뷯趽臣芁苣膀꟧開鯧꾁菣뾂菣벃菣膀臣袂臣膵胩꾁볯趽볯込裥ꞁ臣ꎁ臣芀뻥覂苣龁苣궃菣袃苣ꦃ菣꾁胣銼볯钼臣蚈鯩芿闦銂ꓧ鞁胣馃菣릂菣ꒂ菣蚈꟨袂苣节觨붥臣芁臣龁胣讀裥꺁迩较闧Ꞁ뷤꺁뿤膌駦鎖臣膀臣貂臣貂볯躼볯誁苣뎁볯钼볯鎼裥ꞁ臣ꎁ臣芀裥随ꛨꆨ臣誁臣ꚁ胣馼볯邼뷯꺁菣뮂菣隌郥ꦉ臣蚈鯩ꮁ苣誂胣醰臣辁臣节볯馼볯颼볯꺁迩较闧Ꞁ뷤躁觥螎苣覜臣讂胣蒐볯躼볯螽臣ꆏ菥낕胦鎽苣鞾臣芀볯뎼볯뎼볯銈迩较闧Ꞁ뷤銂藥ꮁ뫦몇臣龁볯뮼뇎볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲤猯扵銈볯馼볯鎼胣뮼뇎볯㲽畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯㲖猯扵銈볯鎼볯钼볯莽볯躼볯螽볯겼胣ꖼ뷯꾼���莽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꎻ鯦蒚臣膀볯钼볯邼뷯꺁菣뮂菣隌郥ꦉ臣膀菣뾂菣벃菣込볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯骼볯銂铧蒁臣膀볯袽뷯銽뷯貽뷯膽뷯₋ꆼ볯銈볯誸臣꺁볯邼蓢ꞁ臣薶蟨貕뗦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꚼ볯覼裥ꊛ臣袂苣膀볯邼볯薼臣ꆏ菥낕胦鎽臩낉軧銂鳦馁苣醼볯躼볯螽臣견볯뚺蟥ꆏ菥낕胦鎽胣誁苣뎁볯馼볯閼볯꺁迩较闧Ꞁ뷤躁觥螎苣覜臣讂볯邼볯鎼뷯꺁곧銼뫦몇迩较闧Ꞁ뷤銂뻥龁胣鎁苣覂臣ꆝ믤许臣膀볯뎼볯뎼볯銈迩较闧Ꞁ뷤銂胣견볯钃菣꾂臣鞁臣뚺蟥鞁臣鮼볯캻붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼⼼畳㹢裢鞼볯躼볯膀볯캻붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯隼⼼畳㹢裢颼볯躼볯袼뷯颼볯隼볯螽볯겼胣ꖼ뷯꾼볯莽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꚷ韦Ꞁ迩较闧Ꞁ뷤꺁뗧뺯藩꺽臣膀臣꺁诧讫臣龁郥邈臣袂臣ꚁ胣ꎼ뷯膽뷯薽뷯钽뷯鞃菣袃苣ꮃ苣ꆎ铧馁苣ꢂ菣뎃菣ꪂ臩麊髧ꪁ苣꾂菣鞃菣醃菣隌苣骀臣ꚁ胣薿ꛨꢁ臣貂苣袼볯貼볯覼裢超뷧ꢁ臣ꚁꋧ讫臣貂볯ꎼ뷯膽뷯薽뷯钽뷯貼볯躼볯躼볯ꪼ뷯钽뷯膽뷯貼볯躼볯겼뷯芽뷯貽볯ꢼ볯鮼볯辽뷯覽뷯膽뷯辽볯ꎼ볯ꖼ뷯膽뷯钽뷯辽뷯薽뷯薽뷯钽뷯隽뷯₅ꎼ뷯莽뷯辽뷯銽뷯邽뷯躽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆ꆼ뷯貽뷯貽뷯莽†볯貽뷯辽뷯辽뷯鎽†뷯覽뷯袽†볯覽뷯颽뷯芽뷯銽뷯貽뷯躽뷯₅겼뷯螽뷯躽뷯鎽볯ₚ뎼뷯辽뷯薽†뷯躽뷯₄뎼뷯躽뷯袽뷯钽뷯莽†볯邽뷯貽뷯莽뷯钽뷯辽뷯鎽볯ꪼ볯ꆼ뷯躼볯袽뷯趽볯뎼뷯莽볯醼볯馼볯貼볯銼볯貼볯醼볯钼볯銈볯醼볯閼볯覼胣鶁苣ꮁ꿥馁苣讫뷤隌귥蒚뗧鲞臣꾁胣骤臣꺁藥设臣芁苣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣隌귥躏軧誁苣뎁迩较闧Ꞁ뷤钴뫥꾁胣鎁臣貵럨ꞁ跥蚈臣辇臣钴닧ꪁ觧ꪳ苣늍뻥馁苣ꮁ臣趸跥蚈臣芁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱〵㠵㐳琮晩㸢〲㈱〵㠵㐳琮晩ꃂ〰㄰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ꒂ苣ꪅ藩㲸甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㔰㌸⸴楴≦㈾㄰㔲㔰㌸⸴楴쉦゠〰㐱㰵愯㰾䐯噉ਾ 릒详邭胣뮂菣뾂菣膀臣袂臣邃菣벃菣袼鷥Ꞝ賥誁苣뎁飩뾹臣龁苣覼苣馂臣龁볯閼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣꺁룤ꞁ胣袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣뾂菣벃菣袼苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꦃ苣龃賥袐觧蚈鯩ꮁ苣ꎁ臣뾪ꏨ鮼볯躼볯鎼뷯膀볯躼���醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣뢂菣袼볯궼볯낼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣邼볯醼뷥辇볯銂胣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯颼뷯겼볯꺁룤ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣芀蓧뒰菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯钼뷯겼胣鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣랰뗦ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀蓧뒰苣붂藩뢅볯銼볯隼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣銼볯蚈雩ꞁ믦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂볯莄臣릒详鞁臣芀볯閼裥貾胣뒼볯ꎼ裥邞볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣ꖼ뷯꾼볯莽볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯躼볯鮼蟥몙觧ꪳ胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯躼볯閼볯ꮁ苣誂胣趏뿥꺁껥蚺臣몤臣貂臣芀볯邼볯蚈뻥膀菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼苣钼裥鎖臣뒻諥鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣醼볯蚈雩膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀냦袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뢛苣蚈鯩鞁胣誁苣뎁냦뢛苣鎼裥辇臣ꖼ뷯꾼볯莽볯蒐볯閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣袼볯閼뷯겼볯膀鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꮁ臣醁臣袼볯銼韃볯躼볯莽뷯膀볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃볯骼볯覼胣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣馕裥銂鋨몙臣鮁胣议闧ꦉ苣뺹蟧閁臣袼볯邼蓢込苣ꒂ菣鶃菣鞃볯膀닦ꢁ臣ꚁ胣銼볯钼볯螽볯馼볯薼볯꺁苣릂菣ꮃ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯邼볯궼볯骽볯캉颼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ胣ꪼ볯銼볯隼볯骽볯膀볯躼볯颼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯钼볯鲀볯躼볯閼볯趽胣閼볯覼胣閼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼胣钼볯邼볯袼볯ꊼ뷯膀볯ꢼ胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯ꞁ臣讂뷤膣ꃥꢃ裥蒽胣ꪼ볯鞼볯閼볯骽臣芁苣颫ꏧ뒠菩蚈뷯覼胣銼볯閼볯袼볯趇럧膀볯ꢼ胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽볯膀볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣醼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣隼볯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣醼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽胣銼볯覼胣₂궼볯袼볯ꦼ볯趽볯骽볯銼볯袼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯躼볯薼볯膀볯醼볯醼볯邼볯覼胣隼볯袼볯躼볯薼볯膀볯鎼볯醼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢钃菣뢂菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣붂藩뢅⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ���噉㰾⁡牨晥∽〲㈱〵㠵㐳琮晩㸢〲㈱〵㠵㐳琮晩ꃂ〰㄰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†鋦貋귥誁苣뎁볯ꒁ臣뮂菣뾂菣銂若袁臣閼볯邼뷯겼볯ꒁ迥閃菣릂苣꺁룤ꮁ胣ꖼ뷯꾼볯莽볯钼볯趽볯覼臣袂臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯颼볯趽볯覼胣ꪁ苣뎁臣醼볯薼볯蒽볯ꎼ볯醼볯邼뷯螽胣閼볯薼郥뒰胣ꆼ뷯蚽뷯₁ꆼ뷯鎽뷯銽闧랏볯颼볯邼볯覼룤꺁胣袼볯뎼볯銼볯覼裢銼裢뮼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ꒂ苣ꪅ藩袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣ꖅ苣龁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꮃ菣뎃苣覸雦뮴ꃦ銂胩颁臣궸ꓥꎏ臣ꎀ뗧閁臣膀迥鲿럦袐觧銂냦뒵臣랆跥鞁胣낛鯥鞰苣꒺迦鞁臣芀볯閼裥貾胣趏뿥꾁뷤节뗨鎁苣ꪁ臣ꎁ臣芀迥鲿苣꒮룦ꞁ뛧骶臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩誁臣龁뻥膀苣ꪃ苣늂菣誸臣뒼볯ꎼ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯躼볯閼胣蚃菣ꮃ苣ꮐ苣覼臣袂苣膀迥鲿臣貮뫤貁ꓧ閁苣龁胣낛鯥鞰苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣꒺迦鞁臣貾胣閃菣릂苣銂雩醁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볦鞖臣骄臣납苣龁鳥꺸뛧鎠룤ꞁ꟨銪臣覂苣躁臣膀苣늶苣뢒駧誁苣뎁매ꖇ臣鮁볯钼볯莄볯ꪂ苣ꮃ菣뎃菣覼胣뮁臣ꆄ觨꺁苣ꦃ苣ꢁ臣ꚁ胣醼볯鞼볯螽볯骀룥醼볯鎼볯膀볯薽볯ꢼ苣躘苣讁臣ꮐ鳦覼臣銃菣궃苣랂菣ꪃ苣뎃苣鞾臣芀臣꺁铧邈觧銂胣궼뷯꾼볯銂駩뮎臣讂臣膂臣袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ鋨몙臣鮁胣貾臣覅믥趏뿥ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣궼볯袼볯ꦼ볯趽볯骽볯鎼볯袼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵膀볯躼볯薼볯膀볯钼볯袼볯鎼볯覼胣醼볯隼볯閼볯薼볯膀볯銼볯袼볯馼볯覼胣鞼볯袼볯鞼볯覼胣钼볯袼볯邼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯閼裢뮼볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銼볯覼裢ꊂ苣膃苣讃菣붼菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣ꒂ苣ꪅ藩㲸甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㔰㌸⸴楴≦㈾㄰㔲㔰㌸⸴楴쉦゠〰㐱㰷愯㰾䐯噉ਾ 릒详邭胣뮂菣뾂菣膀臣袂臣ꆼ뷯邃菣벃菣銂若袁臣閼볯趽볯꺁黦颻臣閃菣릂苣꺁룤ꞁ胣ꆄ냦袃菣ꢂ菣袼볯閼뷯겼볯궸臣膀볯貼볯➮裢ꊂ苣뢂苣ꮃ菣讃菣뢂菣骃菣뢂菣袼볯躼볯閼뷯膀볯醼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯隼뷥辇볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ裢躽裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯躼볯馼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯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