(57)【要約】  本明細書では、被覆した冠動脈ステントであって、ａ．ステントと、ｂ．前記ステントに堆積されて前記冠動脈ステントを形成する複数の層とを備え、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマーを含み、前記層の少なくとも１つの層が１つ又は複数の活性剤を含み、活性剤の少なくとも一部が結晶形態である上記冠動脈ステントが提供される。
2012522589.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、
ｂ．活性剤及び生体吸収性ポリマーを含むコーティングと
を備え、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である被覆ステント。
【請求項２】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が最大５０：５０である、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項３】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が最大６５：３５である、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項４】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が最大７０：３０である、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項５】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が最大７５：２５である、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項６】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が最大８０：２０である、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項７】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、マスキングエレメントを用いずにステントをコーティングで被覆する間に達成される、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項８】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、管腔側表面を保護せずにステントをコーティングで被覆する間に達成される、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項９】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、折りたたまれた状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項１０】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、拡張された状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項１１】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、中間の状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項１２】
中間の状態のステントの内径が、拡張された状態のステントの内径と折りたたまれた状態のステントの内径との間である、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項１３】
中間の状態のステントの外径が、拡張された状態のステントの外径と折りたたまれた状態のステントの外径との間である、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項１４】
ｃ．それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、
ｄ．活性剤及びポリマーを含むコーティングと
を備え、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面に対し実質的にコンフォーマルである被覆ステント。
【請求項１５】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面に密着する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項１６】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％に密着する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項１７】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７５％に密着する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項１８】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８０％に密着する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項１９】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８５％に密着する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項２０】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９０％に密着する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項２１】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９５％に密着する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項２２】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９９％に密着する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項２３】
コーティングの剥離強さが、ステントの支柱の少なくとも１つの横断面の走査電子顕微鏡法により測定される、請求項１５から２２までのいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項２４】
コーティングの剥離強さが、ステントが折りたたまれた状態であるときまでに測定される、請求項１５から２２までのいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項２５】
コーティングの剥離強さが、ステントが拡張された状態であるときまでに測定される、請求項１５から２２までのいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項２６】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面と接触する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項２７】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％と接触する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項２８】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７５％と接触する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項２９】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８０％と接触する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項３０】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８５％と接触する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項３１】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９０％と接触する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項３２】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９５％と接触する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項３３】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９９％と接触する、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項３４】
ステント表面へのコーティングの接触率が、ステントの支柱の少なくとも１つの横断面の走査電子顕微鏡法により測定される、請求項２６から３３までのいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項３５】
コーティングの接触率が、ステントが折りたたまれた状態であるときまでに測定される、請求項２６から３３までのいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項３６】
コーティングの接触率が、ステントが拡張された状態であるときまでに測定される、請求項２６から３３までのいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項３７】
ポリマーの少なくとも一部が生体吸収性である、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項３８】
活性剤が、医薬剤及び生物学的薬剤のうち少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項３９】
活性剤がラパマイシンを含む、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項４０】
ポリマーの少なくとも一部が耐久性である、請求項１４に記載の被覆ステント。
【請求項４１】
ｅ．それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、
ｆ．活性剤及び生体吸収性ポリマーを含むコーティングと
を備え、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである被覆ステント。
【請求項４２】
反管腔側コーティング厚さが管腔側コーティング厚さより最大１０％大きい、請求項４１に記載の被覆ステント。
【請求項４３】
反管腔側コーティング厚さが管腔側コーティング厚さより最大２０％大きい、請求項４１に記載の被覆ステント。
【請求項４４】
反管腔側コーティング厚さが管腔側コーティング厚さより最大３０％大きい、請求項４１に記載の被覆ステント。
【請求項４５】
反管腔側コーティング厚さが管腔側コーティング厚さより最大５０％大きい、請求項４１に記載の被覆ステント。
【請求項４６】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが最大１４０ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項４７】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが最大１２５ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項４８】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが最大１００ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項４９】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが最大９０ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項５０】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが最大８０ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項５１】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが最大７５ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項５２】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが約６５ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項５３】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが約６３ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項５４】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが６３ミクロンである、請求項１、１４、４１のいずれか一項に記載の被覆ステント。
【請求項５５】
ａ．ステントを供給するステップと、
ａ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、請求項１から５４までのいずれか一項に記載の被覆ステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が医薬剤を含み、前記層の少なくとも１つの層がポリマーを含み、医薬剤の少なくとも一部が結晶形態であり、ポリマーが生体吸収性ポリマーを含む上記方法。
【請求項５６】
ａ．ステントを供給するステップと、
ｂ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、請求項１から５４までのいずれか一項に記載のステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が医薬剤を含み、前記層の少なくとも１つの層がポリマーを含み、医薬剤の少なくとも一部が結晶形態であり、ポリマーが耐久性ポリマーを含む上記方法。
【請求項５７】
医薬剤とポリマーとが、同じ層の中、別々の層の中、又は重なり合う層の中にある、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項５８】
ステントがステンレス鋼製である、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項５９】
ステントが金属合金から形成される、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６０】
ステントがコバルトクロム合金から形成される、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６１】
ステントが、以下の重量百分率：０．０５〜０．１５  Ｃ、１．００〜２．００  Ｍｎ、０．０４０  Ｓｉ、０．０３０  Ｐ、０．３  Ｓ、１９．００〜２１．００  Ｃｒ、９．００〜１１．００  Ｎｉ、１４．００〜１６．００  Ｗ、３．００  Ｆｅ、残部Ｃｏを含む材料から形成される、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６２】
ステントが、最大で以下の重量百分率：約０．０２５（最大）Ｃ、０．１５（最大）Ｍｎ、０．１５（最大）Ｓｉ、０．０１５（最大）Ｐ、０．０１（最大）Ｓ、１９．００〜２１．００（最大）Ｃｒ、３３〜３７  Ｎｉ、９．０〜１０．５  Ｍｏ、１．０（最大）Ｆｅ、１．０（最大）Ｔｉ、残部Ｃｏを含む材料から形成される、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６３】
ステントの厚さが被覆ステントの厚さの約５０％以下である、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６４】
ステントの厚さが約１００μｍ以下である、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６５】
前記生体吸収性ポリマーが、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ＤＬＰＬＧ  ｐ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５／２５ＤＬＰＬ、６５／３５ＤＬＰＬＧ、５０／５０ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）から選択される、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６６】
４層以上を堆積させるステップを含む、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６７】
１０層、２０層、５０層又は１００層を堆積させるステップを含む、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６８】
前記層が、交互になった医薬剤層とポリマー層とを備える、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６９】
医薬剤層が実質的にポリマーを含まず、ポリマー層が実質的に医薬剤を含まない、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記医薬剤がマクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
マクロライド系免疫抑制薬が、ラパマイシン、バイオリムス（バイオリムスＡ９）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロプ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド（、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）、（４２Ｓ）−４２−デオキシ−４２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、及びそれらの塩、誘導体、異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル又は類似体のうち１つ又は複数を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記マクロライド系免疫抑制薬が少なくとも５０％結晶性である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
コーティングを前記ステントに堆積させて前記冠動脈ステントを形成するステップが、ポリマー粒子を前記ステントにＲＥＳＳプロセスにより堆積させるステップを含む、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項７４】
コーティングを前記ステントに堆積させて前記被覆ステントを形成するステップが、ポリマー粒子を前記ステントに乾燥粉末形態で堆積させるステップを含む、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項７５】
ａ．ステントを供給するステップと、
ａ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、ステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、
コーティングを堆積させるステップが、
少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、
少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、
ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、
前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップと
により各層を堆積させるステップを含み、
反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である上記方法。
【請求項７６】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、最大５０：５０、最大６５：３５、最大７０：３０、及び最大８０：２０のうち少なくとも１つである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、折りたたまれた状態、拡張された状態及び中間の状態のうち少なくとも１つであるステントをコーティングで被覆する間に達成される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが、最大１４０ミクロン、最大１２５ミクロン、最大１００ミクロン、最大９０ミクロン、最大８０ミクロン、最大７５ミクロン、最大６５ミクロン及び最大６３ミクロンのうち少なくとも１つである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
ｂ．ステントを供給するステップと、
ａ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、ステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、
コーティングを堆積させるステップが、
少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、
少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、
ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、
前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップと
により各層を堆積させるステップを含み、
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルである上記方法。
【請求項８０】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％のうち少なくとも１つに密着する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％のうち少なくとも１つと接触する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
ｃ．ステントを供給するステップと、
ａ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、ステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、
コーティングを堆積させるステップが、
少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、
少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、
ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、
前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップと
により各層を堆積させるステップを含み、
反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである上記方法。
【請求項８３】
反管腔側コーティング厚さが、管腔側コーティング厚さより最大１０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大２０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大３０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大５０％大きいことのうち少なくとも１つである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが、最大１４０ミクロン、最大１２５ミクロン、最大１００ミクロン、最大９０ミクロン、最大８０ミクロン、最大７５ミクロン、最大６５ミクロン及び最大６３ミクロンのうち少なくとも１つである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
乾燥粉末形態の治療上望ましい構造の第２の医薬剤、及び／又は活性な生物学的薬剤を含む、第３の乾燥粉末を送り出し、それにより、少なくとも２つの異なる医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を含む層が前記ステントに堆積されるか、又は、それぞれが２つの異なる医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤のうち１つを含む少なくとも２つの層が前記ステントに堆積されるステップをさらに含む、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
ステントが静電的に帯電している、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ステントが生分解性である、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記医薬剤の治療上望ましい構造が結晶性又は半結晶性である、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
粉末形態の前記医薬剤の少なくとも５０％が結晶性又は半結晶性である、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記医薬剤が、抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、抗高血圧剤から成る群から選択される、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記活性な生物学的薬剤の活性が、治療的又は予防的な価値を有する、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記生物学的薬剤が、ペプチド、タンパク質、酵素、核酸、アンチセンス核酸、抗微生物薬、ビタミン、ホルモン、ステロイド、脂質、多糖及び炭水化物を含む群から選択される、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記活性な生物学的薬剤の活性が、前記活性な生物学的薬剤の二次構造、三次構造又は四次構造により影響を受ける、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記活性な生物学的薬剤が、前記層を焼結させるステップの後で実質的に変化しない二次構造、三次構造又は四次構造を有する、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記活性な生物学的薬剤が安定化剤をさらに含む、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記焼結させるステップが、前記層を、ポリマーと医薬剤及び／又は生物学的薬剤との両方にとって非溶媒である圧縮気体、圧縮液体又は超臨界流体で処理するステップを含む、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記圧縮気体、圧縮液体又は超臨界流体が、二酸化炭素、イソブチレン又はそれらの混合物を含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
少なくとも１つの層が微細構造を含む、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記微細構造が、微細チャネル、微細孔及び／又は微細空洞を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子が、前記微細構造内に隔離又は封入される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記微細構造が、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を制御放出させるように選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記微細構造が、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を持続放出させるように選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記微細構造が、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を連続放出させるように選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
前記微細構造が、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤をパルス放出させるように選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
前記生体吸収性ポリマーが、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ＤＬＰＬＧ  ｐ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５／２５ＤＬＰＬ、６５／３５ＤＬＰＬＧ、５０／５０ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）から選択される、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
４層以上を堆積させるステップを含む、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
１０層、２０層、５０層又は１００層を堆積させるステップを含む、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記層が、交互になった、医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の層とポリマー層とを備える、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の層が実質的にポリマーを含まず、ポリマー層が実質的に医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を含まない、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記医薬剤がマクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む、請求項７５、７９及び８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
マクロライド系免疫抑制薬が、ラパマイシン、バイオリムス（バイオリムスＡ９）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロプ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド）エチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）、（４２Ｓ）−４２−デオキシ−４２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、及びそれらの塩、誘導体、異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル又は類似体のうち１つ又は複数を含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
ステントと、
第１の生体吸収性ポリマー層と、
ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むコーティングと
を備える被覆した冠動脈ステントであって、
ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である上記被覆した冠動脈ステント。
【請求項１１３】
ステントと、
第１の生体吸収性ポリマー層と、
ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むコーティングと
を備える被覆した冠動脈ステントであって、
ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルである上記被覆した冠動脈ステント。
【請求項１１４】
ステントと、
第１の生体吸収性ポリマー層と、
ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むコーティングと
を備える被覆した冠動脈ステントであって、
ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである上記被覆した冠動脈ステント。
【請求項１１５】
速吸収性ポリマーが、約４０：６０  ｌ−ラクチド：グリコリド〜約６０：４０  ｌ−ラクチド：グリコリドの比率を有するＰＬＧＡコポリマーであり、遅吸収性ポリマーが、約７０：３０  ｌ−ラクチド：グリコリド〜約９０：１０  ｌ−ラクチド：グリコリドの比率を有するＰＬＧＡコポリマーである、請求項１１２から１１４までのいずれか一項に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願第６１／１６５，８８０号（２００９年４月１日出願）、米国特許仮出願第６１／２１２，９６４号（２００９年４月１７日出願）及び米国特許仮出願第６１／２４３，９５５号（２００９年９月１８日出願）の利益を主張するものである。これらの出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、生体吸収性ポリマーと、粉末形態の医薬剤又は生物学的薬剤とを基材に含むステントを形成する方法に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
所定の期間後の、血管中の物理的、化学的及び治療上の遺物が最小限である薬物溶出ステントを得ることが望ましい。この期間は、ＰＣＩ／ステント術により遮断箇所を開いた後の血管の有効な治癒に基づく（現在、一流の臨床家には、６〜１８カ月であると考えられている）。
【０００４】
さらに、（ａ）留置が柔軟に行え、（ｂ）大小の血管に届き、（ｃ）血管壁及び血液の中への侵入が最小限になるように、横断面の厚さが最小限である薬物溶出ステントを得ることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、活性剤及びポリマーを含むコーティングとを備え、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面に対し実質的にコンフォーマルである被覆ステントが提供される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９９％に密着する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、コーティングの剥離強さは、ステントの支柱の少なくとも１つの横断面の走査電子顕微鏡法により測定する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、コーティングの剥離強さは、ステントが折りたたまれた状態であるときまでに測定される。いくつかの実施形態では、コーティングの剥離強さは、ステントが拡張された状態であるときまでに測定される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９９％と接触する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、ステント表面へのコーティングの接触率は、ステントの支柱の少なくとも１つの横断面の走査電子顕微鏡法により測定される。
【００１１】
いくつかの実施形態では、コーティングの接触率は、ステントが折りたたまれた状態であるときまでに測定される。いくつかの実施形態では、コーティングの接触率は、ステントが拡張された状態であるときまでに測定される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本明細書においてさらに記載するように、ポリマーの少なくとも一部は生体吸収性である。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本明細書においてさらに記載するように、活性剤は、医薬剤及び生物学的薬剤のうち少なくとも１つを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、活性剤はラパマイシンを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ポリマーの少なくとも一部は耐久性である。
【００１６】
本明細書では、それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、活性剤及び生体吸収性ポリマーを含むコーティングとを備え、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである被覆ステントが提供される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは管腔側コーティング厚さより最大１０％大きい。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは管腔側コーティング厚さより最大２０％大きい。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは管腔側コーティング厚さより最大３０％大きい。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは管腔側コーティング厚さより最大５０％大きい。
【００１８】
本明細書では、それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、活性剤及び生体吸収性ポリマーを含むコーティングとを備え、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である被覆ステントが提供される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大５０：５０である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大６５：３５である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大７０：３０である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大７５：２５である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大８０：２０である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、マスキングエレメントを用いずにステントをコーティングで被覆する間に達成される。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、管腔側表面を保護せずにステントをコーティングで被覆する間に達成される。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、折りたたまれた状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、拡張された状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、中間の状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される。いくつかの実施形態では、中間の状態のステントの内径は、拡張された状態のステントの内径と折りたたまれた状態のステントの内径との間である。いくつかの実施形態では、中間の状態のステントの外径は、拡張された状態のステントの外径と折りたたまれた状態のステントの外径との間である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大１４０ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大１２５ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大１００ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大９０ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大８０ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大７５ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは約６５ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは約６３ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは６３ミクロンである。
【００２３】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含むステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が薬物−ポリマーコーティングを含み、薬物−ポリマーコーティングの薬物の少なくとも一部が結晶形態であり、薬物−ポリマーコーティングのポリマーが生体吸収性ポリマーである上記方法が提供される。
【００２４】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含むステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が薬物−ポリマーコーティングを含み、薬物−ポリマーコーティングの薬物の少なくとも一部が結晶形態であり、薬物−ポリマーコーティングのポリマーが耐久性ポリマーである上記方法が提供される。
【００２５】
いくつかの実施形態では、薬物とポリマーとは、同じ層の中、別々の層の中、又は重なり合う層の中にある。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ステントはステンレス鋼製である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ステントは金属合金から形成される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ステントはコバルトクロム合金から形成される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ステントは、以下の重量百分率：０．０５〜０．１５  Ｃ、１．００〜２．００  Ｍｎ、０．０４０  Ｓｉ、０．０３０  Ｐ、０．３  Ｓ、１９．００〜２１．００  Ｃｒ、９．００〜１１．００  Ｎｉ、１４．００〜１６．００  Ｗ、３．００  Ｆｅ、残部Ｃｏを含む材料から形成される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ステントは、最大で以下の重量百分率：約０．０２５（最大）Ｃ、０．１５（最大）Ｍｎ、０．１５（最大）Ｓｉ、０．０１５（最大）Ｐ、０．０１（最大）Ｓ、１９．００〜２１．００（最大）Ｃｒ、３３〜３７  Ｎｉ、９．０〜１０．５  Ｍｏ、１．０（最大）Ｆｅ、１．０（最大）Ｔｉ、残部Ｃｏを含む材料から形成される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、ステントの厚さは被覆ステントの厚さの約５０％以下である。いくつかの実施形態では、ステントの厚さは約１００μｍ以下である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ＤＬＰＬＧ  ｐ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５／２５ＤＬＰＬ、６５／３５ＤＬＰＬＧ、５０／５０ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）から選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態は、３層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、４層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、５層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、６層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、７層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、８層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、９層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、１０層、２０層、５０層又は１００層を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、少なくとも１０層、少なくとも２０層、少なくとも５０層及び少なくとも１００層のうち少なくとも１つを堆積させることを含む。いくつかの実施形態では、層は、交互になった薬物層とポリマー層とを備える。いくつかの実施形態では、薬物層は実質的にポリマーを含まず、ポリマー層は実質的に薬物を含まない。
【００３４】
いくつかの実施形態では、活性剤はマクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む。いくつかの実施形態では、マクロライド系免疫抑制薬は、以下のうち１つ又は複数を含む：ラパマイシン、バイオリムス（バイオリムスＡ９）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド（ｙｌｃａｒｂｅｔｈｏｘａｍｉｄｏ））エチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）、（４２Ｓ）−４２−デオキシ−４２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、及びそれらの塩、誘導体、異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル又は類似体。
【００３５】
いくつかの実施形態では、マクロライド系免疫抑制薬は少なくとも５０％結晶性である。
【００３６】
いくつかの実施形態は、複数の層を前記ステントに堆積させて前記冠動脈ステントを形成することが、ポリマー粒子を前記ステントにＲＥＳＳプロセスにより堆積させることを含むことを含む。いくつかの実施形態では、複数の層を前記ステントに堆積させて前記冠動脈ステントを形成することは、ポリマー粒子を前記ステントに乾燥粉末形態で堆積させることを含む。
【００３７】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含むステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマーを含み、前記複数の層の各層を前記ステントに堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとを含み、コーティングがステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルである上記方法が提供される。
【００３８】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含むステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマーを含み、前記複数の層の各層を前記ステントに堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとを含み、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである上記方法が提供される。
【００３９】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含むステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマーを含み、前記複数の層の各層を前記ステントに堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとを含み、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である上記方法が提供される。
【００４０】
いくつかの実施形態は、乾燥粉末形態の治療上望ましい構造の第２の医薬剤、及び／又は活性な生物学的薬剤を含む、第３の乾燥粉末を送り出し、それにより、少なくとも２つの異なる医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を含む層が前記ステントに堆積されるか、又は、それぞれが２つの異なる医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤のうち１つを含む少なくとも２つの層が前記ステントに堆積されることをさらに含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ステントは静電的に帯電している。
【００４２】
いくつかの実施形態では、ステントは生分解性である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、前記医薬剤の治療上望ましい構造は結晶性又は半結晶性である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、粉末形態の前記医薬剤の少なくとも５０％は結晶性又は半結晶性である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、医薬剤は少なくとも１つの薬物を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬物は、抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、抗高血圧剤から成る群から選択される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、前記活性な生物学的薬剤の活性は、治療的又は予防的な価値を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、生物学的薬剤は、ペプチド、タンパク質、酵素、核酸、アンチセンス核酸、抗微生物薬、ビタミン、ホルモン、ステロイド、脂質、多糖及び炭水化物を含む群から選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、前記活性な生物学的薬剤の活性は、前記活性な生物学的薬剤の二次構造、三次構造又は四次構造により影響を受ける。
【００５０】
いくつかの実施形態では、活性な生物学的薬剤は、前記層を焼結させるステップの後で実質的に変化しない二次構造、三次構造又は四次構造を有する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、活性な生物学的薬剤は安定化剤をさらに含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、焼結させることは、前記層を、ポリマーと医薬剤及び／又は生物学的薬剤との両方にとって非溶媒である圧縮気体、圧縮液体又は超臨界流体で処理することを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、圧縮気体、圧縮液体又は超臨界流体は、二酸化炭素、イソブチレン又はそれらの混合物を含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、層は微細構造を含む。いくつかの実施形態では、微細構造は、微細チャネル、微細孔及び／又は微細空洞を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子は、前記微細構造内に隔離又は封入される。いくつかの実施形態では、微細構造は、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を制御放出させるように選択される。いくつかの実施形態では、微細構造は、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を持続放出させるように選択される。いくつかの実施形態では、微細構造は、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を連続放出させるように選択される。いくつかの実施形態では、微細構造は、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤をパルス放出させるように選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ＤＬＰＬＧ  ｐ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５／２５ＤＬＰＬ、６５／３５ＤＬＰＬＧ、５０／５０ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）から選択される。
【００５６】
この方法のいくつかの実施形態は、３層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、４層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、５層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、６層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、７層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、８層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、９層以上を堆積させることを含む。
【００５７】
この方法のいくつかの実施形態は、１０層、２０層、５０層又は１００層を堆積させることを含む。この方法のいくつかの実施形態は、少なくとも１０層、少なくとも２０層、少なくとも５０層及び少なくとも１００層のうち少なくとも１つを堆積させることを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、層は、交互になった薬物層とポリマー層とを備える。
【００５９】
いくつかの実施形態では、薬物層は実質的にポリマーを含まず、ポリマー層は実質的に薬物を含まない。
【００６０】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性剤は、マクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、マクロライド系免疫抑制薬は、以下のうち１つ又は複数を含む：ラパマイシン、バイオリムス（バイオリムスＡ９）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド（、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）、（４２Ｓ）−４２−デオキシ−４２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、及びそれらの塩、誘導体、異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル又は類似体。
【００６２】
本明細書では、ステントと、第１の生体吸収性ポリマー層と、ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むラパマイシン−ポリマーコーティングとを備える被覆した冠動脈ステントであって、ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルである上記被覆した冠動脈ステントが提供される。
【００６３】
本明細書では、ステントと、第１の生体吸収性ポリマー層と、ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むラパマイシン−ポリマーコーティングとを備える被覆した冠動脈ステントであって、ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである上記被覆した冠動脈ステントが提供される。
【００６４】
本明細書では、ステントと、第１の生体吸収性ポリマー層と、ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むラパマイシン−ポリマーコーティングとを備える被覆した冠動脈ステントであって、ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である上記被覆した冠動脈ステントが提供される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、速吸収性ポリマーは、約４０：６０〜約６０：４０の比率を有するＰＬＧＡコポリマーであり、遅吸収性ポリマーは、約７０：３０〜約９０：１０の比率を有するＰＬＧＡコポリマーである。
【００６６】
参照による組込み
本明細書中で言及する全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれると具体的及び個々に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
本発明の新規の特徴を、添付の特許請求の範囲において詳細に示す。本発明の特徴及び利点のより良好な理解は、本発明の原理を利用する例証的な実施形態を示す以下の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することにより得られるであろう。
【００６８】
【図１】本明細書に記載の例３において示すとおりの、２０％エタノール／リン酸緩衝生理食塩水中でのポリマーフィルム分解に伴うｐＨ変化の定量により、５０：５０ＰＬＧＡ−エステル末端基（分子量約１９ｋＤ）ポリマーコーティング調製物のステント上での生体吸収性試験を示すグラフである。
【００６９】
【図２】本明細書に記載の例３において示すとおりの、２０％エタノール／リン酸緩衝生理食塩水中でのポリマーフィルム分解に伴うｐＨ変化の定量により、５０：５０ＰＬＧＡ−カルボキシレート末端基（分子量約１０ｋＤ）ＰＬＧＡポリマーコーティング調製物のステント上での生体吸収性試験を示すグラフである。
【００７０】
【図３】本明細書に記載の例３において示すとおりの、２０％エタノール／リン酸緩衝生理食塩水中でのポリマーフィルム分解に伴うｐＨ変化の定量により、８５：１５（８５％乳酸、１５％グリコール酸）ＰＬＧＡポリマーコーティング調製物のステント上での生体吸収性試験を示すグラフである。
【００７１】
【図４】本明細書に記載の例３において示すとおりの、２０％エタノール／リン酸緩衝生理食塩水中でのポリマーフィルム分解に伴うｐＨ変化の定量により、多様なＰＬＧＡポリマーコーティングフィルム調製物の生体吸収性試験を示すグラフである。
【００７２】
【図５】本発明の一実施形態の被覆ステントのコーティング厚さを示す図である。
【００７３】
【図６】本発明の一実施形態の被覆ステントのコーティング厚さを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本発明を以下にさらに詳細に説明する。この説明は、本発明を実施できる全ての異なる方式の詳細な列記、又は、本発明に加えることができる全ての特徴であることを意図したものではない。例えば、一実施形態に関して例証される特徴は、他の実施形態に組み込まれてもよく、特定の実施形態に関して例証される特徴は、当該実施形態から削除されてもよい。加えて、本明細書中で示唆される多様な実施形態への、本発明から逸脱しない多数の変形及び追加は、本開示に照らせば当業者には明らかとなろう。したがって、以下の明細書は、本発明のいくつかの特定の実施形態を例証することを意図したものであり、その全ての並べ替え、組合せ及び変形を網羅的に特定することを意図したものではない。
【００７５】
定義
本明細書中で使用する場合、以下の単語及び語句は、以下に示すとおりの意味を有することを全般には意図したものであるが、但し、これらの単語及び語句が使用されている文脈が別の意味を示す場合を除く。
【００７６】
「基材」は、本明細書中で使用する場合、ポリマーと医薬剤又は生物学的薬剤とを含むコーティングをそれに堆積させることが望ましい任意の表面を指し、このときこの被覆プロセスは、医薬剤の構造又は生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない。生物医学的インプラントは、本発明にとって特に関心のあるものであるが、本発明は、この種の基材に限定されることを意図したものではない。当業者であれば、アッセイ器具の部品として、又は診断キット中の構成要素（例えば試験紙）として、本明細書に記載の被覆プロセスが有益である可能性がある代替的な基材（医薬錠剤コアなど）がわかるであろう。
【００７７】
「生物医学的インプラント」は、本明細書中で使用する場合、以下を非限定的に含む、ヒト又は動物対象の体内に挿入するための任意のインプラントを指す：ステント（例えば血管ステント）、電極、カテーテル、リード、埋込型ペースメーカー、心臓除細動器又は除細動器筐体、ジョイント、ねじ、ロッド、眼科用インプラント、大腿用のピン、骨プレート、グラフト、吻合用器具、血管周囲用のラップ、縫合糸、ステープル、水頭症用のシャント、透析グラフト、人工肛門用の袋の取付器具、耳用ドレナージ管、ペースメーカー及び埋込み可能な心臓除細動器及び除細動器用のリード、椎間板、骨ピン、縫合糸アンカー、止血バリア、クランプ、ねじ、プレート、クリップ、血管インプラント、組織接着剤及びシーラント、組織用の足場、多様な種類の包帯剤（例えば、創傷用の包帯剤）、代用骨、管腔内用の器具、血管支持体など。
【００７８】
インプラントは、以下を非限定的に含む任意の適当な材料から形成してもよい：有機ポリマー（安定ポリマー又は不活性ポリマー及び生分解性ポリマーを包含する）、金属、ケイ素などの無機材料、並びにそれらの複合材料（１つの材料のコアと、異なる材料の１つ又は複数のコーティングとを有する積層構造など）。導電性の材料製の基材は、静電捕集を容易にする。しかし、本発明は、静電捕集を、伝導率が低いか又は非導電性の基材と共に用いることを企図する。非導電性の基材を用いる場合に静電捕集を高めるには、基材の近くに強い電場を維持しながら基材を加工する。しかし、いくつかの実施形態では、コーティングを基材に施用する際に静電捕集を用いない。本明細書中で提供される方法及び／又は器具のいくつかの実施形態では、基材は、被覆プロセスにおいて帯電しない。本明細書中で提供される方法及び／又は器具のいくつかの実施形態では、基材とコーティング装置との間で電気的ポテンシャルは発生しない。
【００７９】
本発明の生物医学的インプラントを施用又は挿入してもよい対象としては、ヒト対象（男女対象及び乳幼児、若年、青年、成人及び老人の対象を包含する）、並びに、獣医学的目的及び／又は医学研究用の動物対象（イヌ、ネコ、ウマ、サルなどであるが、これらに限定されない）の両方が挙げられる。
【００８０】
好ましい一実施形態では、生物医学的インプラントは、Ｐａｌｍａｚ  Ｓｈａｚによる米国特許第４，７３３，６６５号に記載されているものなど、カテーテルの付いた血管形成術バルーンにより血管内で拡張して、血管の管腔を膨張及び拡張できる拡張可能な管腔内用の血管グラフト又はステント（例えば、ワイヤーメッシュチューブを備えたもの）である。
【００８１】
「活性剤」は、本明細書中で使用する場合、本明細書に記載のとおりの任意の医薬剤又は活性な生物学的薬剤を指す。
【００８２】
「医薬剤」は、本明細書中で使用する場合、疾患を予防又は治療する（哺乳動物における疾患の任意の治療を意味し、このような治療には、疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること；疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を抑えること；及び／又は疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすことが包含される）ための活性剤として使用できるさまざまな薬物又は医薬化合物のいずれかを指す。本発明の医薬剤は、２つ以上の薬物又は医薬化合物を含むこともできる可能性がある。医薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、抗高血圧剤、精神活性薬、精神安定剤、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎又はクローン病の治療剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝血薬、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化症治療薬、利尿薬、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害剤、痛風治療薬、ホルモン及びその阻害剤、強心配糖体、免疫療法剤及びサイトカイン、緩下剤、脂質低下剤、偏頭痛治療薬、ミネラル製品、耳鼻科用薬剤、抗パーキンソン剤、甲状腺治療剤、鎮痙薬、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞分裂阻害剤及び転移阻害剤、植物薬、化学療法剤及びアミノ酸。適当な活性成分の例は、以下である：アカルボース、抗原、β−受容体遮断薬、非ステロイド性抗炎症薬｛ＮＳＡＩＤ］、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス増殖阻害剤、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、α−及びβ−交感神経模倣薬、（ドメプラゾール（ｄｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキセート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブレート、ビカルタミド、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メタドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリン及びテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリン及びクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタバリン（ｃｙｔａｂａｒｉｎｅ）、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ドンペリドン及びドンペリダン（ｄｏｍｐｅｒｉｄａｎ）誘導体、ドパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｚｉｎ）、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、グリコシド抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ阻害剤、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチン及びエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗薬、イリノテカン、モダフィニル、オーリスタット、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラメート、マクロライド抗生物質、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、プロゲストゲン及びプロゲストゲン誘導体、テストステロン及びテストステロン誘導体、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブレート、フェノフィブレート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ギラーゼ阻害剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルアリジン（ｆｌｕａｒｉｚｉｎｅ）、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、ホリトロピン、ホルモテロール、ホスホマイシン（ｆｏｓｆｏｍｉｃｉｎ）、フロセミド、フシジン酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、セントジョーンズワート、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ギラーゼ阻害剤、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリン及びヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、サリチレート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イホスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、インターフェロン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトール及びグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メトトレキセート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、マツヨイグサ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセタミド（ｎｉｃｅｔｈａｍｉｄｅ）、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン（ｓｅｒｔｒａｌｉｏｎ）、シリケート、シルデナフィル、シンバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スパトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タリオロール（ｔａｌｉｏｌｏｌ）、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テリゾリン（ｔｅｒｙｚｏｌｉｎｅ）、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン（ｂｕｔｉｚｉｎｅ）、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド（ｔｒｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン（ｔｒｏｐａｌｐｉｎ）、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、塩化ベクロニウム、バイアグラ、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロアジン（ｖｉｌｏａｚｉｎｅ）、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン（ｚｏｐｌｉｃｏｎｅ）、ゾチピン（ｚｏｔｉｐｉｎｅ）、クロトリマゾール、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、又はボリコナゾール、レスベラトロール、ＰＡＲＰ−１阻害剤（イミダゾキノリノン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ）、イミダズピリジン（ｉｍｉｄａｚｐｙｒｉｄｉｎｅ）及びイソキノリンジオンなど）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、メラガトラン、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼなど。例えば、米国特許第６，８９７，２０５号を参照のこと、さらに、米国特許第６，８３８，５２８号、米国特許第６，４９７，７２９号も参照のこと。
【００８３】
本発明と併せて用いられる治療剤の例としては、以下が挙げられる：ラパマイシン、バイオリムス（バイオリムスＡ９）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド（、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）、（４２Ｓ）−４２−デオキシ−４２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、及びそれらの塩、誘導体、異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル又は類似体。
【００８４】
活性成分は、必要に応じ、その薬学的に許容される塩又は誘導体（本発明の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の形で望ましくないものではない塩を意味する）の形態で使用することもでき、キラルな活性成分の場合は、光学的に活性な異性体及びラセミ化合物又はジアステレオ異性体混合物を両方とも用いることが可能である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、医薬剤は、以下のうち少なくとも１つである：アカルボース、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブレート、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メタドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セチリジン、ケノデオキシコール酸、テオフィリン及びテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリン及びクマリン誘導体、システイン、シクロスポリン、シプロテロン、シタバリン、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ドンペリドン及びドンペリダン誘導体、ドパミン、ドキサゾシン、ドキシラミン、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ阻害剤、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチン及びエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗薬、モダフィニル、オーリスタット、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラメート、エストロゲン、プロゲストゲン及びプロゲストゲン誘導体、テストステロン誘導体、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブレート、フェノフィブレート、エトフィリン、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェンチコナゾール、ギラーゼ阻害剤、フルコナゾール、フルアリジン、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルバスタチン、ホリトロピン、ホルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、イチョウ、セントジョーンズワート、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリン（及び誘導体）、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド（及び誘導体）、サリチレート、ヒドロキシジン、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトール及びグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸（及び誘導体）、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メチルフェニデート、メチキセン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノキシジル、ミソプロストール、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、マツヨイグサ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オキサセプロール、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール（アセトアミノフェン）、パロキセチン、ペンシクロビル、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ルスコゲニン、ルトシド（及び誘導体）、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、シリケート、シンバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルファサラジン、スルピリド、スルチアム、スパトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タリオロール、タウロリジン、テマゼパム、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テリゾリン、テオブロミン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、塩化ベクロニウム、バイアグラ、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロアジン、ビンカミン、ビンポセチン、ビキジル、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾチピン、アンホテリシンＢ、カスポファンギン、ボリコナゾール、レスベラトロール、ＰＡＲＰ−１阻害剤（イミダゾキノリノン、イミダズピリジン及びイソキノリンジオンなど）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、メラガトラン、ラノテプラーゼ、レテプラーゼ、スタフィロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、バイオリムス（バイオリムスＡ９）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド）エチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、及び４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）、（４２Ｓ）−４２−デオキシ−４２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ）、エプチフィバチド、チロフィバン、プラスグレル、クロピドグレル、ジピリダモール、シロスタゾール、ＶＥＧＦ、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、伸張している「ＲＧＤ」ペプチド結合ドメイン、ＣＤ３４抗体、セリバスタチン、エトルバスタチン（ｅｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロサルタン、バラルタン（ｖａｌａｒｔａｎ）、エリトロポエチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、突然変異体タンパク質Ａｐｏ  Ａｌ  Ｍｉｌａｎｏ、アディポネクチン、（ＮＯＳ）遺伝子療法、グルカゴン様ペプチド１、アトルバスタチン、及び心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、リドカイン、テトラカイン、ジブカイン、ヒソップ、ショウガ、ターメリック、アルニカ・モンタナ、ヘレナリン、カンナビクロメン、ロフェコキシブ、ヒアルロニダーゼ、並びにそれらの塩、誘導体、異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル又は類似体。
【００８６】
医薬剤は、必要に応じ、その薬学的に許容される塩又は誘導体（本発明の化合物の生物学的な有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の形で望ましくないものではない塩を意味する）の形態で使用することもでき、キラルな活性成分の場合は、光学的に活性な異性体及びラセミ化合物又はジアステレオ異性体混合物を両方とも用いることが可能である。同様に、医薬剤は、化合物又は分子のプロドラッグ、水和物、エステル、誘導体又は類似体を包含してもよい。
【００８７】
医薬剤は、本明細書に記載のとおりの抗生物質剤であってもよい。
【００８８】
医薬剤は、本明細書に記載のとおりの化学療法剤であってもよい。
【００８９】
医薬剤は、本明細書に記載のとおりの抗血栓剤であってもよい。
【００９０】
医薬剤は、本明細書に記載のとおりのスタチンであってもよい。
【００９１】
医薬剤は、本明細書に記載のとおりの血管新生プロモーターであってもよい。
【００９２】
医薬剤は、本明細書に記載のとおりの局所麻酔薬であってもよい。
【００９３】
医薬剤は、本明細書に記載のとおりの抗炎症剤であってもよい。
【００９４】
「薬学的に許容される塩」は、塩を形成することが可能な官能基、例えば酸又は塩基の官能基を有する任意の医薬剤のために調製してもよい。薬学的に許容される塩は、有機酸又は無機酸及び塩基から誘導してもよい。こうした場合の用語「薬学的に許容される塩」は、医薬剤の、比較的無毒な、無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩を指す。
【００９５】
「プロドラッグ」は、送達したい化合物にさらに大きな溶解性を賦与する基を加えることにより誘導体化される誘導体化合物である。一旦体内に入ると、プロドラッグは、典型的には、酵素、例えば、エステラーゼ、アミダーゼ又はホスファターゼにより作用されて、活性化合物を生成させる。
【００９６】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」又は「化学療法剤」は、新生物性の状態の治療において有用な任意の薬剤を指す。癌の治療のための本発明の器具及び方法に有用である、商業用途において入手可能な、臨床評価段階及び臨床前開発段階の多くの化学療法剤がある。
【００９７】
化学療法剤は、例えば、１２／７２９，５８０（２０１０年３月２３日出願）に記載されている任意の化学療法剤を含んでもよく、同文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００９８】
「抗生物質剤」は、本明細書中で使用する場合、細菌を殺す（すなわち殺菌性である）か、又は細菌の成長を阻害する（すなわち静菌性である）物質又は化合物である。
【００９９】
本発明の器具及び方法において使用できる抗生物質としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミカシン、アモキシシリン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、トブラマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、カルバセフェム（ロラカルベフ）、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、テイコプラニン、アジトロマイシン、ジリトロマイシン、エリトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリトロマイシン、アズトレオナム、アンピシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、ノルフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、プバンピシリン（ｐｖａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、ピブメシリナム、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、アフェニド（ａｆｅｎｉｄｅ）、プロントシル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニリミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、リファンピン、チアンフェニコール、リファンピシン、ミノサイクリン、スルタミシリン、スルバクタム、スルホンアミド、マイトマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ロキシトロマイシン及びメロペネム。
【０１００】
抗生物質は、以下の関連薬物のクラスに分類することもできる：例えば、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン）、アンサマイシン（例えば、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン）、カルバセフェム（ロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム）、第一世代セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン）、第二世代セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム）、第三世代セファロスポリン（例えば、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン）、第四世代セファロスポリン（例えば、セフェピム）、第五世代セファロスポリン（例えば、セフトビプロール）、糖ペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン）、マクロライド（例えば、アジトロマイシン、クラリトロマイシン、ジリトロマイシン、エリトロマイシン、ロキシトロマイシン、トロレアンドマイシン、テリトロマイシン、スペクチノマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ及びＶ、ピペラシリン、プバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、アフェニド、プロントシル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニリミド、スルファサラジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン）。
【０１０１】
「抗血栓剤」は、冠動脈狭窄の治療のための補助的療法において本発明の方法における使用のために企図される。抗血小板薬の使用（例えば、血小板が露出コラーゲンと結合することを防止するため）は、抗再狭窄療法又は抗血栓療法のために企図される。抗血小板剤としては、「ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤」（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ＲｈｅｏＰｒｏ）及び「ＡＤＰ受容体遮断薬」（プラスグレル、クロピドグレル、チクロピジン）が挙げられる。局所療法にとりわけ有用なのは、内皮機能を向上させ（例えば、血塊を粉砕するか又は血塊形成を防止すると考えられるｔ−ＰＡの局所的な放出をもたらすことにより）、血小板及び炎症細胞が損傷内皮と結合する可能性を低下させる局所的な血管作用を有するジピリダモール、及び、傷害された内皮細胞又は結合及び傷害された血小板いずれかの上で受容体と結合してさらなる血小板結合を防止することができると考えられるｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばシロスタゾール）である。
【０１０２】
内皮の保護作用を有し前駆細胞機能を向上させることができる「スタチン」（例えば、セリバスタチン、エトルバスタチン）は、本明細書中で提供される方法及び／又は器具の実施形態における使用のために企図される。ＥＰＣのコロニー形成、成熟又は機能を向上させるいくつかの証拠を示しており、本発明の方法における使用のために企図される他の薬物は、アンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣＥ−Ｉ、例えば、カプトプリル、エナラプリル及びラミプリル）、アンギオテンシンＩＩ  Ｉ型受容体遮断薬（ＡＴ−ＩＩ−遮断薬、例えば、ロサルタン、バラルタン）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）作動薬及びエリトロポエチン。グリタゾン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）のようなＰＰＡＲ−γ作動薬は、有用な血管作用（血管平滑筋細胞増殖を阻害する能力など）を提供でき、抗炎症機能、局所的な抗血栓性、局所的な脂質低下作用を有し、脆弱なプラークを安定化させるためにマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性を阻害できる。
【０１０３】
「血管新生プロモーター」は、重度に狭窄した動脈、特定の慢性完全閉塞が開いた際に生じる恐れのある再灌流傷害を治療するために使用できる。血管新生プロモーターは、本明細書中で提供される方法及び／又は器具の実施形態における使用のために企図される。遮断された動脈から下流の心筋細胞は、酸素フリーラジカル、及び、血液で運ばれる他の毒素からの損傷を防止するために正常に使用される経路を下方制御することになる。酸素を急に注入すると、不可逆的な細胞損傷及び細胞死に至る恐れがある。この現象を防止するために開発された薬物は、持続的な局所送達により供給されれば有効である場合がある。神経血管の介入には、とりわけ、この治療戦略が有益である場合がある。再灌流傷害の予防に潜在的に有用な薬理剤の例は、グルカゴン様ペプチド１、エリトロポエチン、アトルバスタチン及び心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）である。他の血管新生プロモーターは、例えば、米国特許第６，２８４，７５８号「血管新生プロモーター及び血管新生ポテンシエーター（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ）」、米国特許第７，４６２，５９３号「血管新生を促進するための組成及び方法（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）」、及び米国特許第７，４５６，１５１号「ネトリン１ポリペプチドを用いた血管新生の促進（Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｔｒｉｎ  １  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ）」に記載されている。
【０１０４】
「局所麻酔薬」は、局所領域において疼痛シグナルを阻害する物質である。そのような麻酔薬の例としては、プロカイン、リドカイン、テトラカイン及びジブカインが挙げられる。局所麻酔薬は、本明細書中で提供される方法及び／又は器具の実施形態における使用のために企図される。
【０１０５】
「抗炎症剤」は、本明細書中で使用する場合、炎症を低下させるために使用される薬剤を指す。本発明の器具及び方法において有用な抗炎症剤としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ヒソップ、ショウガ、ターメリック、ヘレナリン、カンナビクロメン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、パラセタモール（アセトアミノフェン）、シロリムス（ラパマイシン）、デキサメタゾン、ジピリダモール、アルフゾシン、スタチン及びグリタゾン。抗炎症剤は、本明細書中で提供される方法及び／又は器具の実施形態における使用のために企図される。
【０１０６】
抗炎症剤は、作用により分類できる。例えば、グルココルチコイドは、炎症を低下させるか、又は、コルチゾール受容体と結合することにより膨潤するステロイドである。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素に作用することにより疼痛を緩和する。ＣＯＸは、炎症の原因となるプロスタグランジンを合成する。大麻植物中に存在するカンナビノイド、カンナビクロメンは、炎症を低下させると報告されている。比較的新しいＣＯＸ−阻害剤、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブも抗炎症剤である。サリチル酸、パラセタモール（アセトアミノフェン）、ＣＯＸ−２阻害剤及びＮＳＡＩＤなど、多くの抗炎症剤も鎮痛薬（痛み止め）である。さらに、鎮痛薬には、例えば、モルヒネなどの麻薬、及び、トラマドールなど麻薬特性を有する合成薬も包含される。
【０１０７】
本発明の方法において有用な他の抗炎症剤としては、シロリムス（ラパマイシン）及びデキサメタゾンが挙げられる。デキサメタゾンで被覆されたステントは、血漿Ｃ反応性タンパク質レベルが高いことにより証拠付けられる肥大した炎症性疾患を有する特定の一部の患者において有用であると報告された。再狭窄及びアテローム性硬化症は両方とも非常に大きな炎症性の要素を有することから、抗炎症薬は、局所的な治療剤に関して依然として関心をもたれている。とりわけ、他の有用な薬理作用に加え、抗炎症活性を有する薬剤の使用が企図される。例としては、ジピリダモール、スタチン及びグリタゾンが挙げられる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤（例えばセロコキシブ（ｃｅｌｏｃｏｘｉｂ））の使用に伴い報告される心血管リスク及び全身性有害事象は増加しているものの、これらの薬物は、短期間の局所療法には有用である場合がある。
【０１０８】
「安定性」は、本明細書中で使用する場合、基材に堆積されたポリマーコーティング中の薬物の、その最終製品形態での安定性（例えば、被覆ステント中の薬物の安定性）を指す。安定性という用語は、最終製品形態の薬物の分解が５％以下であることを規定することになろう。
【０１０９】
「活性な生物学的薬剤」は、本明細書中で使用する場合、本来は生体により産生され、疾患を予防又は治療する（哺乳動物における疾患の任意の治療を意味し、このような治療には、疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること；疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を抑えること；及び／又は疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすことが包含される）ために使用できる物質を指す。本発明の活性な生物学的薬剤は、２つ以上の活性な生物学的薬剤又は１つの活性な生物学的薬剤を、医薬剤、安定化剤又は化学体若しくは生物体と組み合わせて含むこともできる可能性がある。活性な生物学的薬剤は、本来は生体により産生されていると考えられるが、本発明のものは、合成的に、又は、生物学的な単離及び合成の改変を組み合わせる方法により、調製されていてもよい。非限定例により、核酸は、生物源に由来する単離型であるか、又は、核酸合成の当業者に公知の伝統的な手法により調製できると考えられる。さらに、核酸は、非天然起源の部分を含有するようにさらに改変してもよい。活性な生物学的薬剤の非限定例としては、以下が挙げられる：ペプチド、タンパク質、酵素、糖タンパク質、核酸（一本鎖又は二本鎖いずれかの形態のデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドポリマーを包含し、特に限定しない限り、天然起源のヌクレオチドと似た様式で核酸とハイブリダイズする天然のヌクレオチドの公知の類似体を包含する）、アンチセンス核酸、脂肪酸、抗微生物薬、ビタミン、ホルモン、ステロイド、脂質、多糖、炭水化物など。活性な生物学的薬剤としては、さらに以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、抗高血圧剤、精神活性薬、精神安定剤、制吐薬、筋弛緩薬、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎又はクローン病の治療剤、抗アレルギー薬、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝血薬、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化症治療薬、利尿薬、タンパク質、ペプチド、酵素、酵素阻害剤、痛風治療薬、ホルモン及びその阻害剤、強心配糖体、免疫療法剤及びサイトカイン、緩下剤、脂質低下剤、偏頭痛治療薬、ミネラル製品、耳鼻科用薬剤、抗パーキンソン剤、甲状腺治療剤、鎮痙薬、血小板凝集阻害剤、ビタミン、細胞分裂阻害剤及び転移阻害剤、植物薬及び化学療法剤。好ましくは、活性な生物学的薬剤は、ペプチド、タンパク質又は酵素であり、それには、天然のペプチド、タンパク質及び酵素の誘導体及び類似体が包含される。
【０１１０】
「活性」は、本明細書中で使用する場合、疾患を予防又は治療する（哺乳動物における疾患の任意の治療を意味し、このような治療には、疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること；疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を抑えること；及び／又は疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行をもたらすことが包含される）医薬剤又は活性な生物学的薬剤の能力を指す。したがって、医薬剤又は活性な生物学的薬剤の活性は、治療的又は予防的な価値を有するべきである。
【０１１１】
「二次構造、三次構造及び四次構造」は、本明細書中で使用する場合、次のように定義される。本発明の活性な生物学的薬剤は、典型的には、ある程度の二次構造、三次構造及び／又は四次構造を有することになり、薬剤の活性はそれに依存することになろう。例証的な非限定例として、タンパク質は、二次構造、三次構造及び四次構造を有する。二次構造は、直鎖状の配列で互いに近いアミノ酸残基の空間的配置を指す。α−ヘリックス及びβ鎖は、二次構造の要素である。三次構造は、直鎖状の配列で離れているアミノ酸残基の空間的配置、及び、ジスルフィド結合のパターンを指す。２つ以上のポリペプチド鎖を含有するタンパク質は、付加的レベルの構造機構を呈する。そのようなタンパク質中の各ポリペプチド鎖は、サブユニットと呼ばれる。四次構造は、サブユニットの空間的配置及びその接触の性質を指す。例えば、ヘモグロビンは、２つのα鎖と２つのβ鎖とから成る。タンパク質機能が、その立体配座又は三次元配置の原子から生じる（伸びたポリペプチド鎖には活性がない）ことは周知である。したがって、本発明の一態様は、治療上の活性を失わないようにその立体配座を維持するように注意しながら、活性な生物学的薬剤を操作することである。
【０１１２】
「ポリマー」は、本明細書中で使用する場合、架橋又は重合している一連の反復モノマー単位を指す。任意の適当なポリマーを使用して本発明を実施できる。本発明のポリマーが、２つ、３つ、４つ又はそれを超える異なるポリマーを含むこともできる可能性がある。本発明のいくつかの実施形態では、１つのポリマーのみを使用する。いくつかの好ましい実施形態では、２つのポリマーの組合せを使用する。ポリマーの組合せは、コーティングに異なる特性を賦与するためにさまざまな比率であってもよい。本発明の器具及び方法において有用なポリマーとしては、例えば、安定ポリマー又は不活性ポリマー、有機ポリマー、有機−無機コポリマー、無機ポリマー、生体吸収性ポリマー、生体再吸収性ポリマー、再吸収性ポリマー、分解性ポリマー及び生分解性ポリマーが挙げられる。ポリマー化学の当業者であれば、ポリマー化合物の異なる特性に精通しているであろう。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、コーティングはポリマーを含む。いくつかの実施形態では、活性剤はポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーは、ポリメタクリル酸アルキル、ポリアルキレン−ｃｏ−酢酸ビニル、ポリアルキレン、ポリウレタン、ポリ酸無水物、脂肪族ポリカーボネート、ポリヒドロキシアルカノエート、シリコーン含有ポリマー、ポリアルキルシロキサン、脂肪族ポリエステル、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリテトラハロオアルキレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｈａｌｏｏａｌｋｙｌｅｎｅ）、ポリスチレン、ポリ（ホスファゾン（ｐｈｏｓｐｈａｓｏｎｅ））、それらのコポリマー及びそれらの組合せのうち少なくとも１つを含む。
【０１１４】
本発明において使用してもよいポリマーの例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ポリカルボン酸、セルロースポリマー、タンパク質、ポリペプチド、ポリビニルピロリドン、マレイン酸無水物ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、酸化ポリエチレン、グリコサミノグリカン、多糖、ポリエステル、脂肪族ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン、コポリマー、シリコーン、シリコーン含有ポリマー、ポリアルキルシロキサン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ビニルモノマーのコポリマー、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピテン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｔｅｎｅ）、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリウレタン分散系、ポリアクリレート、アクリルラテックス分散系、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸アルキル、ポリアルキレン−ｃｏ−酢酸ビニル、ポリアルキレン、脂肪族ポリカーボネート、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリテトラハロオアルキレン、ポリ（ホスファゾン）、ポリテトラハロオアルキレン、ポリ（ホスファゾン）、並びにそれらの混合物、組合せ及びコポリマー。
【０１１５】
本発明のポリマーは、天然由来のものであっても合成由来のものであってもよく、そのようなポリマーとしては以下が挙げられる：ゼラチン、キトサン、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ（ウレタン）、ポリ（シロキサン）又はシリコーン、［ｒｈｏ］オリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）及びポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）などのポリ（アクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレン）、［ｒｈｏ］オリ（イソプレン）などのポリ（オレフィン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、並びに、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）製品として一般に販売されているものなどの誘導体及びコポリマーなどのハロゲン化ポリマー、ポリ（フッ化ビニリジン（ｖｉｎｙｌｉｄｉｎｅ）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（メタクリル酸）など。
【０１１６】
本発明において使用してもよいポリマーの例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ポリカルボン酸、セルロースポリマー、タンパク質、ポリペプチド、ポリビニルピロリドン、マレイン酸無水物ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、酸化ポリエチレン、グリコサミノグリカン、多糖、ポリエステル、脂肪族ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン、コポリマー、シリコーン、シリコーン含有ポリマー、ポリアルキルシロキサン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ビニルモノマーのコポリマー、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピテン、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリウレタン分散系、ポリアクリレート、アクリルラテックス分散系、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸アルキル、ポリアルキレン−ｃｏ−酢酸ビニル、ポリアルキレン、脂肪族ポリカーボネート、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリテトラハロオアルキレン、ポリ（ホスファゾン）、ポリテトラハロオアルキレン、ポリ（ホスファゾン）、並びにそれらの混合物、組合せ及びコポリマー。
【０１１７】
本発明のポリマーは、天然由来のものであっても合成由来のものであってもよく、そのようなポリマーとしては以下が挙げられる：ゼラチン、キトサン、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ（ウレタン）、ポリ（シロキサン）又はシリコーン、［ｒｈｏ］オリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）及びポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）などのポリ（アクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレン）、［ｒｈｏ］オリ（イソプレン）などのポリ（オレフィン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、並びに、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）製品として一般に販売されているものなどの誘導体及びコポリマーなどのハロゲン化ポリマー、ポリ（フッ化ビニリジン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（メタクリル酸）など。
【０１１８】
適当なポリマーとしては、以下のもの、以下の組合せ、コポリマー及び誘導体を包含する吸収性及び／又は再吸収性のポリマーを挙げることもできる：ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）、ポリ（ｌ−アスパルタミド）；誘導体であるＤＬＰＬＡ（ポリ（ｄｌ−ラクチド））、ＬＰＬＡ（ポリ（ｌ−ラクチド））、ＰＤＯ（ポリ（ジオキサノン））、ＰＧＡ−ＴＭＣ（ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート））、ＰＧＡ−ＬＰＬＡ（ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド））、ＰＧＡ−ＤＬＰＬＡ（ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド））、ＬＰＬＡ−ＤＬＰＬＡ（ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−ｄｌ−ラクチド））及びＰＤＯ−ＰＧＡ−ＴＭＣ（ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート−ｃｏ−ジオキサノン））など、並びにそれらの組合せ。
【０１１９】
「コポリマー」は、本明細書中で使用する場合、２つ以上の異なるモノマーから成っているポリマーを指す。コポリマーは、さらに、及び／又は代替的に、当業者に公知のランダムコポリマー、ブロックコポリマー、グラフトコポリマーを指すこともある。
【０１２０】
本明細書中で使用する場合、用語「耐久性ポリマー」は、生体吸収性ではなく（及び／又は生侵食性ではなく、及び／又は生分解性ではなく、及び／又は生体再吸収性ではなく）、したがって生体安定性であるポリマーを指す。いくつかの実施形態では、器具は、耐久性ポリマーを含む。このポリマーとしては、架橋された耐久性ポリマーを挙げることができる。生体適合性の耐久性ポリマーの例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：ポリエステル、脂肪族ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリエチレン、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、脂肪族ポリカーボネート、シリコーン、シリコーン含有ポリマー、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリカプロラクタム、ポリアミド、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー、アクリレート、ポリスチレン、エポキシ、ポリエーテル、セルイオシック（ｃｅｌｌｕｉｏｓｉｃ）、拡張ポリテトラフルオロエチレン、ホスホリルコリン、ポリエチレネイエルフタレート（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｙｅｒｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリメチルメタブリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｖｒｙｌａｔｅ）、ポリ（エチルメタクリレート／ｎ−ブチルメタクリレート）、パリレンＣ、ポリエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル、ポリメタクリル酸アルキル、ポリアルキレン−ｃｏ−酢酸ビニル、ポリアルキレン、ポリアルキルシロキサン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリフルオロアルコキシファスファジン（ｐｏｌｙｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙｐｈａｓｐｈａｚｉｎｅ）、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）、ポリメタクリル酸ブチル、ポリビタ（ｂｙｔａ）ジエン、並びに、それらのブレンド、組合せ、ホモポリマー、縮合ポリマー、交互コポリマー、ブロックコポリマー、樹枝状コポリマー、架橋コポリマー、及びコポリマー。このポリマーとしては、熱硬化性の材料を挙げることもできる。このポリマーは、被覆された埋込型医療器具に強度をもたらすことができる。このポリマーは、被覆された埋込型医療器具に耐久性をもたらすことができる。本明細書中で提供されるコーティング及び被覆法は、多層コーティング（生体吸収性若しくは耐久性のもの又はそれらの組合せであってもよく、活性剤を送達すると共に、活性剤が送達される血管に弾力性及び径方向強度をもたらすことができる）を実現することにより、これらからの実質的な保護をもたらす。
【０１２１】
用語「生体吸収性の」、「生分解性の」、「生侵食性の」、「生体再吸収性の」及び「再吸収性の」は、当技術分野において認知されている同義語である。これらの用語は、本明細書中では互換的に使用される。生体吸収性ポリマーは、典型的には、非生体吸収性ポリマー又は「耐久性」ポリマーとは、前者は使用中に吸収（例えば分解）される場合があるという点で異なる。一定の実施形態では、そのような使用には、ｉｎ  ｖｉｖｏ療法などのｉｎ  ｖｉｖｏでの使用が含まれ、他の一定の実施形態では、そのような使用には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの使用が含まれる。一般には、生分解性に起因する分解には、生体吸収性ポリマーが分解してその構成サブユニットになること、又は、例えば生化学的なプロセスによりポリマーが消化されてより小さい非ポリマー性のサブユニットになることが含まれる。一定の実施形態では、体内での水（加水分解）及び／又は他の化学種或いはその両方の存在下での酵素的な媒介、分解により生分解が起きることがある。ポリマーの生体吸収性は、本明細書に記載のとおりに、又は当業者に公知の方法により、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで示すことができる。ポリマーの生体吸収性のｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験は、生体吸収特性（例えば分解、消化）を示すのに生細胞又は他の生物材料を必要としない。したがって、再吸収（ｒｅｓｏｒｂｔｉｏｎ）、再吸収（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）、吸収（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、吸収（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）、侵食は、用語「生体吸収性の」、「生分解性の」、「生侵食性の」及び「生体再吸収性の」と同義的に使用することもできる。生体吸収性ポリマーの分解の機序としては、バルク分解、表面侵食及びそれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書中で使用する場合、用語「生分解」は、一般的な型の生分解を両方とも包含する。生分解性ポリマーの分解速度は、さまざまな因子に部分的に依存することが多く、そのような因子としては以下が挙げられる：任意の分解に関与する連結の化学的な同一性、そのようなポリマーの分子量、結晶化度、生体安定性及び架橋度、インプラントの物理的な特徴（例えば、形状及び大きさ）、並びに、投与の様式及び位置。例えば、分子量が大きいほど結晶化度は高く、及び／又は、生体安定性が大きいほど、任意の生体吸収性ポリマーの生分解は多くの場合遅い。
【０１２３】
「生体適合性の」は、本明細書中で使用する場合、動物の組織と密接に接触させて配置した際に動物に対する傷害若しくは死の原因とならず、又は、動物において有害反応を引き起こさない任意の材料を指す。有害反応としては、例えば、炎症、感染、線維組織形成、細胞死又は血栓症が挙げられる。用語「生体適合性の」及び「生体適合性」は、本明細書中で使用する場合、当技術分野において認知されており、その指示物が、宿主（例えば動物又はヒト）に対し自身が毒性をもたず、宿主において、副生成物（例えば、モノマーサブユニット若しくはオリゴマーサブユニット又は他の副生成物）を毒性のある濃度で産生し、炎症若しくは刺激の原因となり、又は免疫反応を引き起こす速度では分解もしない（分解するとしても）ことを意味する。生体適合性とみなされるには、任意の対象組成物の純度が１００％である必要はない。したがって、対象組成物は、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％又はさらにそれを下回る生体適合性の作用剤（例えば、本明細書に記載のポリマー並びに他の材料及び添加剤など）を含んでもよく、それでも生体適合性であると考えられる。「非生体適合性の」は、本明細書中で使用する場合、動物の組織と密接に接触させて配置した際に動物に対する傷害若しくは死の原因となる可能性がある、又は動物において有害反応を引き起こす可能性がある、任意の材料を指す。そのような有害反応は、例えば前述のようなものである。
【０１２４】
ポリマー又は他の材料が生体適合性であるか否かを決定するには、毒性分析を実施することが必要な場合がある。そのようなアッセイは、当技術分野では周知である。そのようなアッセイの一例は、生きた上皮性悪性腫瘍細胞（ＧＴ３ＴＫＢ腫瘍細胞など）を用いて以下の様式で実施してもよい：試料は、１Ｍ  ＮａＯＨ中にて３７℃で、完全な分解が観察されるまで分解させる。次にこの溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和させる。多様な濃度の分解試料産物約２００マイクロリットルを９６ウェルの組織培養プレート中に置き、ヒト胃の上皮性悪性腫瘍細胞（ＧＴ３ＴＫＢ）を１０４／ウェルの密度で播種する。分解試料産物をこのＧＴ３ＴＫＢ細胞と共に４８時間インキュベートする。アッセイの結果は、組織培養ウェル中での相対成長率（％）対分解試料の濃度としてプロットできる。加えて、本発明のポリマー及び調製物を、ラットにおける皮下の埋込みなどの周知のｉｎ  ｖｉｖｏ試験により評価して、そうしたポリマー及び調製物が皮下の埋込み部位で有意レベルの刺激又は炎症の原因とならないことを確認することもできる。
【０１２５】
「治療上望ましい構造」は、本明細書中で使用する場合、ｅｘ  ｖｉｖｏでの保管、ｉｎ  ｖｉｖｏでの維持及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏでの放出の最適な状態をもたらすように基材に一旦堆積させた際の、医薬剤の全体の形態及び構成を指す。そのような最適な状態としては、有効期間の長期化、ｉｎ  ｖｉｖｏでの安定性の向上、良好な生体適合性、良好な生体利用率又は放出速度の調節を挙げることができるが、これらに限定されない。典型的には、本発明については、医薬剤の望ましい構造は、結晶性又は半結晶性又は非晶質であると考えられるが、これは、多くの因子に依存して広く変化する場合があり、そのような因子としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：医薬剤の性質、治療／予防対象である疾患、使用前の基材にとっての意図される保管状態、又は任意の生物医学的インプラントの体内の位置。好ましくは、医薬剤の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が結晶性又は半結晶性の形態である。
【０１２６】
「安定化剤」は、本明細書中で使用する場合、生物学的薬剤の安定性を維持又は強化する任意の物質を指す。理想的にはこれらの安定化剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）による、一般に安全と認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ））物質に分類される。安定化剤の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルブミン、ゼラチンなどの担体タンパク質、金属又は無機塩。存在してもよい薬学的に許容される添加剤は、関連する文献、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｒｅ  Ｔｈａｎ  ６０００  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｂｙ  Ｔｒａｄｅ  Ｎａｍｅ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ、Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｎｄ  Ｉｒｅｎｅ  Ａｓｈ（編）、Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ．、Ａｌｄｅｒｓｈｏｔ、Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ、英国、１９９５においてさらに見出すことができる。
【０１２７】
「層」は、本明細書中で使用する場合、表面を覆うか、又は、上に重なる部分若しくは区分を形成する材料を指す。２つの異なる層は、それにより１つの層由来の材料が別の層由来の材料と接触する可能性のある、重なり合う部分を有してもよい。異なる層の材料間での接触率は、材料間の距離を定量することにより測定できる。例えば、互いに密接に近接して存在する２つの層由来の材料の同定においてはラマン分光法を用いることができる。
【０１２８】
均一な厚さ及び／又は規則的な形状により規定される層が本明細書中では企図されるが、本明細書に記載のいくつかの実施形態は、さまざまな厚さ及び／又は不規則な形状を有する層に関する。１つの層の材料は、別の層の材料に大部分占有される空間の中に広がっていてもよい。例えば、第１のポリマー層、医薬剤層及び第２のポリマー層として順番に形成される３層を有するコーティング中では、この順番において最後に堆積される第２のポリマー層由来の材料は、医薬剤層の材料に大部分占有される空間の中に広がっていてもよく、それにより第２のポリマー層由来の材料は、医薬層由来の材料と接触してもよい。第２のポリマー層由来の材料は、医薬剤に大部分占有される層全体にわたって広がり、第１のポリマー層由来の材料と接触してもよいことも企図される。
【０１２９】
しかし、第２のポリマー層（又は第１のポリマー層）由来の材料と、医薬剤層由来の材料（例えば、医薬剤の結晶粒子又はその一部）との間の接触は、第１又は第２のポリマー層由来の材料と医薬剤層由来の材料との間で混合物が形成されることを必ずしも意味しないことに注意すべきである。いくつかの実施形態では、層は、医薬剤（及び／又は生物学的薬剤）の結晶粒子により占有される物理的な三次元空間により規定されてもよい。そのような層は、医薬剤の結晶粒子により占有される物理的な空間が、例えば、隣接したポリマー層由来のポリマー材料により遮断されるような場合、連続的であってもそうでなくてもよいことが企図される。隣接するポリマー層は、医薬剤層中の医薬剤粒子と物理的に近接している層であってもよい。同様に、隣接する層は、医薬剤粒子が堆積されて医薬剤層を形成するプロセスステップの直前又は直後のプロセスステップにおいて形成される層であってもよい。
【０１３０】
本明細書に記載の場合、本明細書中で提供される材料堆積及び層形成は、医薬剤が、全プロセスの間、大部分結晶形態で残るという点で有利である。ポリマー粒子と医薬剤粒子とは接触してもよいが、層形成プロセスを制御して、被覆された器具の形成の間、医薬剤粒子とポリマー粒子との間での混合物の形成を回避する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、コーティングは、前記基材に堆積された複数の層を備え、このとき、この層の少なくとも１つは活性剤を含む。いくつかの実施形態では、この層の少なくとも１つはポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーは生体吸収性である。いくつかの実施形態では、ポリマーは耐久性ポリマーである。いくつかの実施形態では、活性剤とポリマーとは、同じ層の中、別々の層の中にあるか、又は、重なり合う層を形成する。いくつかの実施形態では、複数の層は、次のように堆積された５つの層を備える：第１のポリマー層、第１の活性剤層、第２のポリマー層、第２の活性剤層及び第３のポリマー層。
【０１３２】
本明細書中で提供される方法及び／又は器具のいくつかの実施形態では、コーティングは、前記基材に堆積された複数の層を備え、このとき、層のうち少なくとも１つは活性剤を含む。いくつかの実施形態では、層のうち少なくとも１つはポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーは生体吸収性である。いくつかの実施形態では、ポリマーは耐久性ポリマーである。いくつかの実施形態では、活性剤とポリマーとは、同じ層の中、別々の層の中にあるか、又は、重なり合う層を形成する。いくつかの実施形態では、コーティングは、前記基材に堆積された複数の層を備え、このとき、層のうち少なくとも１つは医薬剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬剤とポリマーとは、同じ層の中、別々の層の中にあるか、又は、重なり合う層を形成する。いくつかの実施形態では、複数の層は、次のように堆積された５つの層を備える：第１のポリマー層、第１の活性剤層、第２のポリマー層、第２の活性剤層及び第３のポリマー層。いくつかの実施形態では、複数の層は、次のように堆積された５つの層を備える：第１のポリマー層、第１の医薬剤層、第２のポリマー層、第２の医薬剤層及び第３のポリマー層。いくつかの実施形態では、複数の層は、次のように堆積された５つの層を備える：第１のポリマー層、第１の活性な生物学的薬剤層、第２のポリマー層、第２の活性な生物学的薬剤層及び第３のポリマー層。
【０１３３】
「圧縮流体」は、本明細書中で使用する場合、標準的な温度及び圧力の条件下で気体である相当の密度（例えば０．２ｇ／ｃｃ超）の流体を指す。「超臨界流体」、「臨界点近傍流体」、「超臨界点近傍流体」、「臨界流体」、「高密度流体」又は「高密度気体」は、本明細書中で使用する場合、温度が流体の臨界温度の少なくとも８０％であり、圧力が流体の臨界圧の少なくとも５０％である条件下での圧縮流体を指す。
【０１３４】
本発明に適した超臨界又は臨界点近傍の振舞いを実証する物質の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：二酸化炭素、イソブチレン、アンモニア、水、メタノール、エタノール、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、キセノン、六フッ化イオウ、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、ペルフルオロカーボン（ペルフルオロメタン及びペルフオロプロパン（ｐｅｒｆｕｏｒｏｐｒｏｐａｎｅ）、クロロホルム、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンなど）などのハロゲン化した及び部分的にハロゲン化した材料、並びにそれらの混合物。
【０１３５】
「焼結させること」は、本明細書中で使用する場合、それによりマトリックスの一部又はポリマーマトリックス全体が連続的になる（例えば、連続的なポリマーフィルムの形成）プロセスを指す。以下に述べるように、焼結プロセスを制御して、完全にコンフォーマルな連続的なマトリックスを生じさせる（完全焼結）か、又は、連続的なコーティングの領域又は分域を生じさせながらマトリックス中に空隙（不連続部分）を生じさせる。同様に、焼結プロセスは、ある程度の相分離が、異なるポリマー（例えば、ポリマーＡ及びＢ）間で得られ、及び／又は、不連続なポリマー粒子間で相分離がもたらされるように制御する。焼結プロセスにより、コーティングの密着性が向上して、使用に当たり操作中に基材からコーティングが剥離したものが剥がれ落ちることが低減される。以下に記載するように、いくつかの実施形態では、焼結プロセスを制御して、ポリマーマトリックスを不完全に焼結させる。不完全な焼結を含む実施形態では、制御された条件下で放出される治療剤を隔離するための空間をもたらす連続的な分域、及び空隙、割れ目、空洞、孔、チャネル又は隙間を有するポリマーマトリックスが形成される。ポリマーの性質によっては、ポリマー粒子の大きさ及び／又は他のポリマー特性、圧縮気体、高密度気体、臨界点近傍流体又は超臨界流体を用いてもよい。一例では、乾燥粉末及びＲＥＳＳ静電被覆プロセスを用いてポリマー及び薬物で被覆されている基材を処理するために二酸化炭素を使用する。別の例では、焼結プロセスにおいてイソブチレンを用いる。他の例では、二酸化炭素とイソブチレンとの混合物を用いる。
【０１３６】
非晶質材料を、そのガラス転移温度を超える温度に加熱すると、又は、結晶性材料を、相転移温度を超える温度に加熱すると、当該材料を含む分子は可動性が高くなるが、このことは、ひいてはその分子は活性が高まっている、したがって、酸化などの反応がより起こりやすいことを意味する。しかし、非晶質材料をそのガラス転移温度未満の温度で維持すると、その分子は実質的に動かず、したがって、より反応しにくい。同様に、結晶性材料をその相転移温度未満の温度で維持すると、その分子は実質的に動かず、したがって、より反応しにくい。したがって、薬物成分を、本明細書に記載の堆積及び焼結条件などの穏やかな条件で加工すると、薬物成分の交差反応及び分解が最小化される。本発明のプロセスにより最小化される一種の反応は、従来の溶媒を回避できることに関し、ひいては、フリーラジカル、残留溶媒及び自己酸化イニシエーターに対する薬物の曝露を減少させることにより、薬物（非晶質、半結晶性又は結晶性の形態いずれか）の自己酸化を最小化させる。
【０１３７】
「超臨界溶液の急速膨張（Ｒａｐｉｄ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」又は「ＲＥＳＳ」は、本明細書中で使用する場合、ポリマーを、圧縮流体、典型的には超臨界流体に溶解すること、次いで、低めの圧力、典型的には大気条件に近い圧力でチャンバー中へ急速に膨張させることを含む。小さな開口部を通して超臨界流体溶液を急速に膨張させると、その密度が低下するため流体の溶解能力が低下し、その結果、核形成が生じポリマー粒子が成長する。チャンバーの雰囲気は、チャンバー中の、分離している気体の「雲」を維持することにより、電気的に中性の状態で維持される。二酸化炭素又は他の適切な気体を用いて、電荷が基材から周囲環境へ移動することを防止する。
【０１３８】
本発明の方法により向上させることができる、医薬剤又は生物学的薬剤を含むコーティングの「バルク特性」としては、例えば以下が挙げられる：密着性、滑らかさ、コンフォーマル性、厚さ及び組成混合。
【０１３９】
「静電気的に荷電した」又は「電気的ポテンシャル」又は「静電捕集」又は「ｅ−」は、本明細書中で使用する場合、スプレーされた粒子とは異なる静電気的ポテンシャルを有する基材上で、スプレーにより生じた粒子が集まることを指す。したがって、基材は、出て行く粒子にとっては求引性の電子ポテンシャルであり、その結果、基材上で粒子が捕捉される、すなわち、基材と粒子とが逆に帯電し、捕捉容器の流体媒体を介した基材の表面への粒子輸送が、静電引力により活発になる。このことは、粒子を帯電させ基材を接地するか、若しくは逆に、基材を帯電させ粒子を接地することにより、又は、静電捕集の当業者により容易に想起されると考えられる何らかの他のプロセスにより、達成してもよい。
【０１４０】
生体吸収性ポリマー（単数又は複数）＋薬物（単数又は複数）マトリックスをステント体に創出する、すなわち、最終的な器具を形成するための手段：
・ステント体を、Ｍｉｃｅｌｌ法（ｅ−ＲＥＳＳ、ｅ−ＤＰＣ、圧縮気体焼結）において行われるとおりに薬物及びポリマーでスプレー被覆する。
・複数且つ連続的な被覆−焼結ステップを実施するが、このとき、異なる材料を各ステップにおいて堆積させ、それにより、最終的なステントを構成する、薬物（単数又は複数）、ポリマー（単数又は複数）又は薬物＋ポリマーの複数の薄層を有する積層構造を創出してもよい。
・ステントの内側（管腔側）表面のマスキングを含め、ポリマー（単数又は複数）＋薬物（単数又は複数）積層物の堆積を実施する。そのようなマスキングは、ステント体の内径を通して挿入される非導電性の心棒と同程度に簡単なものであってもよいと考えられる。このマスキングは、任意の層が加えられる前に行われるか、又は、いくつかの層がステント体全体の周りに連続的に堆積された後で目的を持って挿入されてもよいと考えられる。
【０１４１】
本発明の別の利点は、制御された（調節された）薬物溶出プロファイルを有するステントを創出できることである。積層構造の各層中に異なる材料を有することができること、及び、これらの層中で薬物（単数又は複数）の位置を独立に制御できることにより、この方法を用いると、薬物を非常に特定の溶出プロファイル、プログラムされた逐次的及び／又は並行的な溶出プロファイルで放出できると思われるステントが可能になる。又、本発明により、第２の薬物（又は、異なる用量の同じ薬物）の溶出に影響を及ぼすことなく、１つの薬物を制御溶出させることが可能になる。
【０１４２】
ステント体又はステントを組み込む実施形態により、留置に際しステントをＸ線写真でモニターすることが可能になる。代替的な一実施形態では、ステントの内径をマスキングできる（例えば非導電性の心棒により）。そのようなマスキングを行えば、付加的な層がステントの内径（反管腔側）表面に存在することにはならないであろう。その結果得られる構成は、同じ抗増殖薬（単数又は複数）を、治癒を遅らせ、ひいては現在のＤＥＳに伴う後期の安全性の問題の原因となる恐れがある反管腔側表面で供給せずに、抗再狭窄の治療効果が所望される血管壁（ステントの管腔側表面）へ薬物を優先的に溶出させるために望ましいと考えられる。
【０１４３】
本発明は、多数の利点をもたらす。本発明は、圧縮流体技術、すなわち静電捕集及び焼結を行う方法に基づく層形成法を組み合わせたプラットフォームを用いることが可能になる点で、有利である。このプラットフォームを用いる結果、治療的及び機械的な特性が向上している薬物溶出ステントが得られる。本発明は、最適化された積層ポリマー技術を用いる点で、とりわけ有利である。特に、本発明により、特定の薬物プラットフォームの不連続層の形成が可能になる。
【０１４４】
スプレー被覆ステントのための従来のプロセスでは、薬物及びポリマーを溶媒又は相互溶媒に溶解する必要があり、その後で、スプレー被覆を行うことができる。本明細書中で提供するプラットフォームでは、薬物及びポリマーを、同時又は交互に実施できる別々のステップでステントに被覆する。これにより、活性剤（例えば薬物）をポリマーマトリックス内に不連続に堆積させることが可能になり、それにより、２つ以上の薬物を、ポリマー層に介入させ、又は介入させずに、単一の医療器具に配置することが可能になる。例えば、本発明のプラットフォームにより、２薬溶出ステントがもたらされる。
【０１４５】
本発明により提供される利点のいくつかとしては、以下が挙げられる：圧縮流体（例えば超臨界流体、例えばＥ−ＲＥＳＳベースの方法）を用いること；溶媒不要の堆積法；低めの温度で加工することにより活性剤及びポリマーマトリックスの品質を維持することが可能なプラットフォーム；薬物溶出ステントの作製及び／又は保管中に、多様な薬物及び／又はその添加剤の間での直接的な相互作用に由来する有害な作用を最小限にしながら２つ、３つ又はそれを超える薬物を組み込むことができること；乾燥堆積；ステント上の層の密着性及び機械的特性の向上；正確な堆積及び迅速なバッチ加工；並びに複雑な構造を形成することができること。
【０１４６】
一実施形態では、本発明は、抗再狭窄薬（例えば、リムス又はタキソール）及び抗血栓症薬（例えばヘパリン又はその類似体）及び十分特徴付けられた生体吸収性ポリマーを含む、強く、弾力があり柔軟な薬物溶出ステントを作製する、複数薬物送達用のプラットフォームを提供する。本明細書中で提供される薬物溶出ステントは、部分的には、血栓形成性のポリマーを減少又は完全に排除し、治癒を阻害する恐れがあると考えられる残留薬物を減少又は完全に排除することにより、血栓症の可能性を最小化させる。
【０１４７】
このプラットフォームは、例えば、早期の治療（再狭窄）及び後期（血栓症）のための多剤療法の送達の最適化をもたらす。
【０１４８】
このプラットフォームは、コーティングが損なわれるリスクなく、蛇行状の病変部まで届かせることが可能な密着性のコーティングももたらす。
【０１４９】
本発明のプラットフォームの別の利点は、高度に望ましい溶出プロファイルを提供することができることである。
【０１５０】
本発明の利点としては、血栓を形成する可能性があるポリマー、並びに、長期的な治癒を阻害する恐れのある薬物が残留する可能性を減少又は完全に排除することができることが挙げられる。同様に、本発明は、コーティングの強度及び弾力性が最適化されており、ひいては複雑な病変部に届き、層間剥離を減少させ又は完全に排除することが可能になる、有利なステントを提供する。生体吸収性ポリマーの積層により、１つ又は複数の薬物の制御溶出が可能になる。
【０１５１】
本明細書中で提供されるプラットフォームは、従来の薬物溶出ステントに付き物であった欠点を減少又は完全に排除する。例えば、本明細書中で提供されるプラットフォームを用いると、活性剤を溶出するための期間及びポリマーマトリックスが再吸収するのに必要な期間のはるかに良好な調節が可能になり、それにより、血栓症、及び、制御の不十分な薬物放出に伴う他の有害な作用が最小限になる。
【０１５２】
本発明は、生体吸収性のステントについての現在の技術の制限を克服し又は低下させるいくつかの利点を提供する。例えば、従来の生体吸収性ポリマー材料の固有の制限は、低プロファイルの、強い、柔軟な、変形可能な（例えば、バルーンを留置させることが可能な）ステントに形成することが困難であることに関する。こうしたポリマーは、一般に、高性能金属が有する強度に欠ける。本発明は、本質的にポリマー性のステントにおいて積層構造を創出することにより、これらの制限を克服する。何らかの特定の理論又は類似物により拘束されることを望むものではないが、本発明のステントによりもたらされる強度増加は、合板の強度対薄い木板の強度を比較することにより理解できる。
【０１５３】
薄い金属のステント−ステントに関する本発明の実施形態は、大部分のポリマーの固有の弾力性を克服することができるなどの利点を提供する。ポリマーにおいては、高率（例えば１００％）の可塑性変形（材料が元の形状へのいくらかの「跳ね返り」を有する、弾性変形と比較して）を得ることは一般に難しい。又、いかなる理論により拘束されることを望むものでもないが、中心の金属ステント（それ自体ステントとして機能するにはあまりに小さく弱いと思われる）が、可塑性の、変形可能なステントの内部でワイヤーのように作用して、ポリマーの一切の「弾性記憶」を基本的に克服すると思われる。
【０１５４】
本明細書では、それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、活性剤及びポリマーを含むコーティングとを備える被覆ステントであって、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面に対し実質的にコンフォーマルである被覆ステントが提供される。本明細書では、それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、活性剤及びポリマーを含むコーティングとを備える被覆ステントであって、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つに対し実質的にコンフォーマルである被覆ステントが提供される。ステントの横断面を見、ステントの長軸方向の軸に沿ってステントの支柱を注視すると、支柱の反管腔側表面は、管腔の壁側上及び／又は管腔から離れている支柱側上の表面であり、このとき、管腔側表面は、管状若しくは中空の臓器（例えば血管）内の空洞若しくはチャネルの管腔側上の表面である。側壁は、管腔側表面と反管腔側表面との間に広がる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ステントの支柱の表面に対し実質的にコンフォーマルであるコーティングは、支柱の所与の表面（反管腔側表面、管腔側表面、側壁表面又はそれらの組合せのいずれか）の少なくとも７０％に密着するコーティングである。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも７０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも７５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも８０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも８５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも９０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９０％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも９５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９５％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも９９％に密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９９％に密着する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、コーティングの剥離強さは、ステントの支柱の少なくとも１つの横断面の走査電子顕微鏡法により測定される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、コーティングの剥離強さは、ステントが折りたたまれた状態であるときに測定される。いくつかの実施形態では、コーティングの剥離強さは、ステントが拡張された状態であるときまでに測定される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ステントの支柱の表面に対し実質的にコンフォーマルであるコーティングは、支柱の所与の表面（反管腔側表面、管腔側表面、側壁表面又はそれらの組合せのいずれか）の少なくとも７０％と接触するコーティングである。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも７０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも７５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも８０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも８５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも８５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも９０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９０％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも９５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９５％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のうち少なくとも１つの少なくとも９９％と接触する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも９９％と接触する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、ステント表面へのコーティングの接触率は、ステントの支柱の少なくとも１つの横断面の走査電子顕微鏡法により測定される。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、コーティングの接触率は、ステントが折りたたまれた状態であるときまでに測定される。いくつかの実施形態では、コーティングの接触率は、ステントが拡張された状態であるときまでに測定される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、本明細書にさらに記載するように、ポリマーの少なくとも一部は生体吸収性である。いくつかの実施形態では、活性剤は、本明細書にさらに記載するように、医薬剤及び生物学的薬剤のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、活性剤はラパマイシンを含む。いくつかの実施形態では、医薬剤はラパマイシンを含む。いくつかの実施形態では、活性剤はマクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む。いくつかの実施形態では、ポリマーの少なくとも一部は耐久性である。
【０１６２】
本明細書では、それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、活性剤及び生体吸収性ポリマーを含むコーティングとを備える被覆ステントであって、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである被覆ステントが提供される。別のコーティング厚さと「実質的に同じ」であるコーティング厚さと言った場合、いくつかの実施形態では、コーティング厚さには５０％以下の差がある。別のコーティング厚さと「実質的に同じ」であるコーティング厚さと言った場合、いくつかの実施形態では、コーティング厚さには３０％以下の差がある。別のコーティング厚さと「実質的に同じ」であるコーティング厚さと言った場合、いくつかの実施形態では、コーティング厚さには２０％以下の差がある。別のコーティング厚さと「実質的に同じ」であるコーティング厚さと言った場合、いくつかの実施形態では、コーティング厚さには１０％以下の差がある。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは管腔側コーティング厚さより最大１０％大きい。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは管腔側コーティング厚さより最大２０％大きい。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは管腔側コーティング厚さより最大３０％大きい。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは管腔側コーティング厚さより最大５０％大きい。
【０１６４】
本明細書では、それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、活性剤及び生体吸収性ポリマーを含むコーティングとを備える被覆ステントであって、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である被覆ステントが提供される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大５０：５０である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大６５：３５である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大７０：３０である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大７５：２５である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は最大８０：２０である。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、マスキングエレメントを用いずにステントをコーティングで被覆する間に達成される。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、管腔側表面を保護せずにステントをコーティングで被覆する間に達成される。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、折りたたまれた状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、拡張された状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、中間の状態であるステントをコーティングで被覆する間に達成される。いくつかの実施形態では、中間の状態のステントの内径は、拡張された状態のステントの内径と折りたたまれた状態のステントの内径との間である。いくつかの実施形態では、中間の状態のステントの外径は、拡張された状態のステントの外径と折りたたまれた状態のステントの外径との間である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大１４０ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大１２５ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大１００ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大９０ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大８０ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは最大７５ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは約６５ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは約６３ミクロンである。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは６３ミクロンである。
【０１６９】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含む、本明細書に記載のとおりのステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が薬物−ポリマーコーティングを含み、薬物−ポリマーコーティングの薬物の少なくとも一部が結晶形態であり、薬物−ポリマーコーティングのポリマーが生体吸収性ポリマーである上記方法が提供される。本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含む、本明細書に記載のとおりのステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が薬物−ポリマーコーティングを含み、薬物−ポリマーコーティングの薬物の少なくとも一部が結晶形態であり、薬物−ポリマーコーティングのポリマーが耐久性ポリマーである上記方法が提供される。本明細書中で使用する場合、「薬物」は、本明細書中で定義するとおりの任意の活性剤を指すことができる。
【０１７０】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させることとを含む、本明細書に記載のとおりのステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が医薬剤を含み、前記層の少なくとも１つの層がポリマーを含み、医薬剤の少なくとも一部が結晶形態であり、ポリマーが生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含む上記方法が提供される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、薬物とポリマーとは、同じ層の中、別々の層の中、又は重なり合う層の中にある。いくつかの実施形態では、医薬剤とポリマーとは、同じ層の中、別々の層の中、又は重なり合う層の中にある。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、ステントはステンレス鋼製である。いくつかの実施形態では、ステントは金属合金から形成される。いくつかの実施形態では、ステントはコバルトクロム合金から形成される。いくつかの実施形態では、ステントは、以下の重量百分率：０．０５〜０．１５  Ｃ、１．００〜２．００  Ｍｎ、０．０４０  Ｓｉ、０．０３０  Ｐ、０．３  Ｓ、１９．００〜２１．００  Ｃｒ、９．００〜１１．００  Ｎｉ、１４．００〜１６．００  Ｗ、３．００  Ｆｅ、残部Ｃｏを含む材料から形成される。いくつかの実施形態では、ステントは、最大で以下の重量百分率：約０．０２５（最大）Ｃ、０．１５（最大）Ｍｎ、０．１５（最大）Ｓｉ、０．０１５（最大）Ｐ、０．０１（最大）Ｓ、１９．００〜２１．００（最大）Ｃｒ、３３〜３７  Ｎｉ、９．０〜１０．５  Ｍｏ、１．０（最大）Ｆｅ、１．０（最大）Ｔｉ、残部Ｃｏを含む材料から形成される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ステントの厚さは被覆ステントの厚さの約５０％以下である。いくつかの実施形態では、ステントの厚さは約１００μｍ以下である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ＤＬＰＬＧ  ｐ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５／２５ＤＬＰＬ、６５／３５ＤＬＰＬＧ、５０／５０ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）から選択される。
【０１７５】
いくつかの実施形態は、３層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、４層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、５層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、６層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、７層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、８層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、９層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、１０層、２０層、５０層又は１００層を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、少なくとも１０層、少なくとも２０層、少なくとも５０層及び少なくとも１００層のうち少なくとも１つを堆積させることを含む。いくつかの実施形態では、層は、交互になった薬物層とポリマー層とを備える。いくつかの実施形態では、薬物層は実質的にポリマーを含まず、ポリマー層は実質的に薬物を含まない。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、活性剤は、マクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む。いくつかの実施形態では、マクロライド系免疫抑制薬は、以下のうち１つ又は複数を含む：ラパマイシン、バイオリムス（バイオリムスＡ９）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド）エチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）、（４２Ｓ）−４２−デオキシ−４２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、及びそれらの塩、誘導体、異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル又は類似体。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、マクロライド系免疫抑制薬は、少なくとも５０％結晶性である。
【０１７８】
いくつかの実施形態は、複数の層を前記ステントに堆積させて前記冠動脈ステントを形成することが、ポリマー粒子を前記ステントにＲＥＳＳプロセスにより堆積させることを含むことを含む。いくつかの実施形態は、複数の層を前記ステントに堆積させて前記被覆ステントを形成することが、ポリマーを前記ステントにＲＥＳＳプロセスにより堆積させることを含むことを含む。いくつかの実施形態では、複数の層を前記ステントに堆積させて前記被覆ステントを形成することは、ポリマー粒子を前記ステントに乾燥粉末形態で堆積させることを含む。
【０１７９】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて被覆ステントを形成することとを含む被覆ステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマーを含み、前記複数の層の各層を前記ステントに堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとを含み、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルである上記方法が提供される。
【０１８０】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させることとを含む被覆ステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、コーティングを堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとにより各層を堆積させることを含み、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルである上記方法が提供される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％のうち少なくとも１つに密着する。いくつかの実施形態では、コーティングは、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％のうち少なくとも１つと接触する。
【０１８２】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含む被覆ステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマーを含み、前記複数の層の各層を前記ステントに堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとを含み、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである上記方法が提供される。
【０１８３】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させることとを含む被覆ステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、コーティングを堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとにより各層を堆積させることを含み、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである上記方法が提供される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さは、以下のうち少なくとも１つである：管腔側コーティング厚さより最大１０％大きい、管腔側コーティング厚さより最大２０％大きい、管腔側コーティング厚さより最大３０％大きい、管腔側コーティング厚さより最大５０％大きい。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは、以下のうち少なくとも１つである：最大１４０ミクロン、最大１２５ミクロン、最大１００ミクロン、最大９０ミクロン、最大８０ミクロン、最大７５ミクロン、最大６５ミクロン及び最大６３ミクロン。
【０１８５】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を前記ステントに堆積させて前記ステントを形成することとを含む被覆ステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマーを含み、前記複数の層の各層を前記ステントに堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとを含み、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である上記方法が提供される。
【０１８６】
本明細書では、ステントを供給することと、複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させることとを含む被覆ステントを調製する方法であって、前記層の少なくとも１つの層が生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、コーティングを堆積させることが、少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップとにより各層を堆積させることを含み、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である上記方法が提供される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、最大５０：５０、最大６５：３５、最大７０：３０、及び最大８０：２０のうち少なくとも１つである。いくつかの実施形態では、反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率は、折りたたまれた状態、拡張された状態及び中間の状態のうち少なくとも１つであるステントをコーティングで被覆する間に達成される。いくつかの実施形態では、反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さは、最大１４０ミクロン、最大１２５ミクロン、最大１００ミクロン、最大９０ミクロン、最大８０ミクロン、最大７５ミクロン、最大６５ミクロン及び最大６３ミクロンのうち少なくとも１つである。
【０１８８】
いくつかの実施形態は、乾燥粉末形態の治療上望ましい構造の第２の医薬剤、及び／又は活性な生物学的薬剤を含む、第３の乾燥粉末を送り出し、それにより、少なくとも２つの異なる医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を含む層が前記ステントに堆積されるか、又は、それぞれが２つの異なる医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤のうち１つを含む少なくとも２つの層が前記ステントに堆積されることをさらに含む。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、ステントは静電的に帯電している。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、ステントは生分解性である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、前記医薬剤の治療上望ましい構造は結晶性又は半結晶性である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、粉末形態の前記医薬剤の少なくとも５０％は結晶性又は半結晶性である。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、医薬剤は少なくとも１つの薬物を含む。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬物は、抗再狭窄剤、抗糖尿病薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗リウマチ薬、抗低血圧剤、抗高血圧剤から成る群から選択される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、前記活性な生物学的薬剤の活性は、治療的又は予防的な価値を有する。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、生物学的薬剤は、ペプチド、タンパク質、酵素、核酸、アンチセンス核酸、抗微生物薬、ビタミン、ホルモン、ステロイド、脂質、多糖及び炭水化物を含む群から選択される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、前記活性な生物学的薬剤の活性は、前記活性な生物学的薬剤の二次構造、三次構造又は四次構造により影響を受ける。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、活性な生物学的薬剤は、前記層を焼結させるステップの後で実質的に変化しない二次構造、三次構造又は四次構造を有する。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、活性な生物学的薬剤は安定化剤をさらに含む。
【０２００】
いくつかの実施形態では、焼結させることは、前記層を、ポリマーと医薬剤及び／又は生物学的薬剤との両方にとって非溶媒である圧縮気体、圧縮液体又は超臨界流体で処理することを含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、圧縮気体、圧縮液体又は超臨界流体は、二酸化炭素、イソブチレン又はそれらの混合物を含む。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの層は微細構造を含む。いくつかの実施形態では、微細構造は、微細チャネル、微細孔及び／又は微細空洞を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子は、前記微細構造内に隔離又は封入される。いくつかの実施形態では、微細構造は、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を制御放出させるように選択される。いくつかの実施形態では、微細構造は、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を持続放出させるように選択される。いくつかの実施形態では、微細構造は、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を連続放出させるように選択される。いくつかの実施形態では、微細構造は、前記医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤をパルス放出させるように選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、生体吸収性ポリマーは、ＰＧＡポリ（グリコリド）、ＬＰＬＡポリ（ｌ−ラクチド）、ＤＬＰＬＡポリ（ｄｌ−ラクチド）、ＰＣＬポリ（ｅ−カプロラクトン）ＰＤＯ、ポリ（ジオキソラン）ＰＧＡ−ＴＭＣ、８５／１５ＤＬＰＬＧ  ｐ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、７５／２５ＤＬＰＬ、６５／３５ＤＬＰＬＧ、５０／５０ＤＬＰＬＧ、ＴＭＣポリ（トリメチルカーボネート）、ｐ（ＣＰＰ：ＳＡ）ポリ（１，３−ビス−ｐ−（カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−セバシン酸）から選択される。
【０２０４】
この方法のいくつかの実施形態は、３層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、４層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、５層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、６層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、７層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、８層以上を堆積させることを含む。いくつかの実施形態は、９層以上を堆積させることを含む。
【０２０５】
この方法のいくつかの実施形態は、１０層、２０層、５０層又は１００層を堆積させることを含む。この方法のいくつかの実施形態は、少なくとも１０層、少なくとも２０層、少なくとも５０層及び少なくとも１００層のうち少なくとも１つを堆積させることを含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、層は、交互になった薬物層とポリマー層とを備える。いくつかの実施形態では、薬物層は実質的にポリマーを含まず、ポリマー層は実質的に薬物を含まない。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性剤は、マクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む。いくつかの実施形態では、層は、交互になった、医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の層とポリマー層とを備える。いくつかの実施形態では、医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の層は実質的にポリマーを含まず、ポリマー層は実質的に医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤を含まない。いくつかの実施形態では、前記医薬剤は、マクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、マクロライド系免疫抑制薬は、以下のうち１つ又は複数を含む：ラパマイシン、バイオリムス（バイオリムスＡ９）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−１’−イル］−ラパマイシン、（２’：Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏ−メチル−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４Ｏ−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４Ｏ−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキサミド（、４Ｏ−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾル−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、４２−エピ−（テトラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）、（４２Ｓ）−４２−デオキシ−４２−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−ラパマイシン（ゾタロリムス）、及びそれらの塩、誘導体、異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、水和物、エステル又は類似体。
【０２０８】
本明細書では、ステントと、第１の生体吸収性ポリマー層と、ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むコーティングとを備える被覆した冠動脈ステントであって、ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルである上記被覆した冠動脈ステントが提供される。
【０２０９】
本明細書では、ステントと、第１の生体吸収性ポリマー層と、ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むコーティングとを備える被覆した冠動脈ステントであって、ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである上記被覆した冠動脈ステントが提供される。
【０２１０】
本明細書では、ステントと、第１の生体吸収性ポリマー層と、ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むコーティングとを備える被覆した冠動脈ステントであって、ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である上記被覆した冠動脈ステントが提供される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、速吸収性ポリマーは、約４０：６０  ｌ−ラクチド：グリコリド〜約６０：４０  ｌ−ラクチド：グリコリドの比率を有するＰＬＧＡコポリマーであり、遅吸収性ポリマーは、約７０：３０  ｌ−ラクチド：グリコリド〜約９０：１０  ｌ−ラクチド：グリコリドの比率を有するＰＬＧＡコポリマーである。用語「約」は、ＰＬＧＡ中のｌ−ラクチド：グリコリドの比率に関して使用する場合、最大５％、最大１０％及び最大２０％のうちいずれかの変動を意味することがある。
【０２１２】
本明細書中で提供されるステントは、他の被覆ステントより薄くてもよいが、その理由は、コーティングが被覆ステントに対し剛性及び径方向強度をもたらすことができることから、ステント自体はより薄くてもよいからである。さらに、又は或いは、コーティング自体が他の被覆ステントより薄くてもよいが、その理由は、非常に薄い層をステントに載せることができる本明細書に記載のプロセスのためである。
【実施例】
【０２１３】
以下の例は、選択された実施形態を例証するために提供する。この実施例は、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にその例証的で代表的なものであるとみなされるべきである。本明細書中で掲載する各例については、複数の分析法が提供されていることがある。掲載されている複数の手法のうち任意の単一の手法が、試験対象のパラメーター及び／又は特徴を示すのに十分である場合もあり、又は、手法の任意の組合せを用いてそのようなパラメーター及び／又は特徴を示してもよい。当業者であれば、薬物／ポリマーコーティングの特性評価のための広範な分析法には精通しているであろう。ここに示す手法（ただしこれらに限定されない）は、当業者には明らかであろうと思われる変形及び調節が用いられたコーティングの特定の特性を追加的及び／又は代替的に特徴付けるために用いてもよい。
【０２１４】
試料調製
全般には、ｉｎ−ｖｉｖｏモデル用に調製された、ステント上、バルーン上、試片上、他の基材上又は試料上のコーティングを、本明細書中にあるとおりに調製する。但し、所与の分析方法の改変は、示す例内に提示してあり、及び／又は、当業者には明らかであろうと思われる。したがって、多数の変形、変化形及び代替形は、本発明から逸脱することなく、今や当業者には想起されるであろう。本発明を実行し、記載されたパラメーター及び／又は特徴を示すうえで、本明細書に記載の本発明の実施形態及び提供される実施例に対する多様な代用形を用いてもよいことは理解されるべきである。
【０２１５】
ステント上のコーティング
本明細書に記載のとおりの、及び／又は本明細書中で開示する方法により作製された被覆ステントを調製する。いくつかの例では、被覆ステントの目標厚は約１５ミクロン（約５ミクロンが活性剤）である。いくつかの例では、被覆プロセスは、本明細書に記載のＲＥＳＳ法及び機器による、乾燥粉末形態の薬物の堆積及びポリマー粒子の堆積を用いたＰＤＰＤＰ（ポリマー（Ｐｏｌｙｍｅｒ）、焼結、薬物（Ｄｒｕｇ）、ポリマー、焼結、薬物、ポリマー、焼結）である。本明細書における例証では、結果として得られる被覆ステントは、第１の層中のポリマー（例えばＰＬＧＡ）、第２の層中の薬物（例えばラパマイシン）及び第３の層中のポリマーを含む３層コーティングを有してもよく、このとき、第３の層の一部は実質的に薬物を含まない（例えば、第３の層内の下層は、第３の層の厚さの画分と等しい厚さを有する）。記載したとおり、中間層（又は薬物層）は、第１の（ポリマー）層及び第３の（ポリマー）層の一方又は両方と重なっていてもよい。薬物層とポリマー層との間の重なりは、薬物に大部分占有されている物理的な空間中へのポリマー材料の広がりにより規定される。薬物層とポリマー層との間の重なりは、薬物層の形成中に薬物粒子が部分的に入ることに関係がある場合がある。薬物の結晶粒子が第１のポリマー層の最上部に堆積されると、空隙及び／又は割れ目が、乾燥した結晶粒子間に残ることがある。この空隙及び割れ目は、第３の（ポリマー）層の形成中に堆積された粒子により占有されるように使用できる。第３の（ポリマー）層由来の粒子のいくつかは、第２の（薬物）層中の薬物粒子の近くに留まっていてもよい。第３の（ポリマー）層のための焼結ステップが完了すると、第３のポリマー層粒子が融合して、第３の（ポリマー）層を形成する連続的なフィルムを形成する。しかし、いくつかの実施形態では、第３の（ポリマー）層は、ステントの長軸に沿う部分を有することになると思われ、それにより、その部分はポリマー材料と薬物粒子との間での接触がない。実質的に薬物粒子と接触している第３の層の部分は、１ナノメートルもの薄さであってもよい。
【０２１６】
ポリマーを含むが薬物を含まないコーティングを有するポリマー被覆ステントを、本明細書中で開示する方法により作製し、目標厚が、例えば約５ミクロンであるものを調製する。被覆プロセスの例は、本明細書に記載のＲＥＳＳ法及び機器を用いたＰＰＰ（ＰＬＧＡ、焼結、ＰＬＧＡ、焼結、ＰＬＧＡ、焼結）である。これらのポリマー被覆ステントは、以下の例のいくつかにおいて対照試料として使用することがある。
【０２１７】
いくつかの例では、ステントはコバルト−クロム合金製であり、５〜５０ｍｍの長さ、好ましくは１０〜２０ｍｍの長さであり、反管腔側表面から管腔側表面まで測定した場合、又は側壁から側壁まで測定した場合の厚さが２０〜１００ミクロンの間、好ましくは５０〜７０ミクロンである支柱を有する。いくつかの例では、ステントは、縦方向に切り、開いて平らにして、提供される特定の分析法を用いて可視化及び／又はアッセイしてもよい。
【０２１８】
コーティングは、メス、ナイフ又は他の鋭利な道具を用いてコーティングを削り取ることにより除去できる（例えば、支柱上のコーティングバンド及び／又はコーティング、及び／又は、平らになったステントの反管腔側表面のコーティングの分析のために）。このコーティングを薄く切って切片としてもよく、これを９０度回転させ、ここに示す表面組成法又は表面組成分析（又は、例えば結晶化度などの他の特徴）のための当技術分野で公知の他の手法を用いて可視化してもよい。こうして、コーティングがステントにある場合又はステントから除去された際の深さ（すなわち、コーティングの反管腔側表面から、支柱又はその一部に一旦接触した除去されたコーティングの表面までの深さ）を通したコーティング組成の分析であったものが、例えば、コーティングの薄片中の層を示すことができる、はるかに高い解像度でのコーティングの表面分析となる。ステントから除去したコーティングは、本明細書中で示すように、記載した手法及び／又は当業者に公知の他の手法を用いて、同じように処理し、アッセイし、可視化し、及び／又は特徴付けることができる。
【０２１９】
試片上のコーティング
いくつかの例では、試料は、ガラス、金属（例えば、コバルト−クロム）の試片、又は、本明細書に記載のとおりの複数の層を有する本明細書に記載のとおりのコーティングを用いて調製され、及び／又は本明細書中で開示する方法により作製される別の物質を含む。いくつかの例では、コーティングはポリマーを含む。いくつかの例では、コーティングはポリマー及び活性剤を含む。いくつかの例では、目標厚が約１０ミクロン（約５ミクロンが活性剤）であり、以下に被覆ステント試料について記載するとおりのコーティング層を有する被覆された試片を調製する。
【０２２０】
ｉｎ−ｖｉｖｏモデル用の試料調製
本明細書中で開示するコーティングを有するバルーンを備える器具を、ブタ（飼育ブタ、若年の家畜ブタ、又はユカタンミニチュアブタ）のブタ冠動脈中に留置する。ブタ冠動脈の血管形成術をここでは活用するが、その理由は、そのようなモデルからは、ヒト対象における新生内膜過形成をアッセイする他の治験に匹敵する結果が得られるからである。バルーンを１：１．１のバルーン：動脈比率に拡張する。複数の時点で動物を安楽死させ（例えば、ｔ＝１日、７日、１４日、２１日及び２８日）、介入部位を取り巻く組織を抽出し、アッセイする。
【０２２１】
或いは、本明細書中で開示するコーティングを有するバルーンを備える器具を、ニュージーランドホワイト種のウサギの総腸骨動脈中に埋め込む。バルーンを１：１．１のバルーン：動脈比率に拡張する。複数の時点で動物を安楽死させ（例えば、ｔ＝１日、７日、１４日、２１日及び２８日）、介入部位を取り巻く組織を抽出し、アッセイする。
【０２２２】
（例１）
この例では、ステントとラパマイシン−ポリマーコーティングとを備え、ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、ラパマイシン−ポリマーコーティングが１つ又は複数の再吸収性ポリマーを含む被覆した冠動脈ステントを提供する実施形態を例証する。
【０２２３】
この実験では２つの異なるポリマーを用いた：
ポリマーＡ：  ５０：５０ＰＬＧＡ−エステル末端基、分子量約１９ｋＤ、分解速度約７０日
ポリマーＢ：  ５０：５０ＰＬＧＡ−カルボキシレート末端基、分子量約１０ｋＤ、分解速度約２８日
【０２２４】
金属ステントを以下のように被覆した：
ＡＳ１：ポリマーＡ／ラパマイシン／ポリマーＡ／ラパマイシン／ポリマーＡ
ＡＳ２：ポリマーＡ／ラパマイシン／ポリマーＡ／ラパマイシン／ポリマーＢ
ＡＳ１（Ｂ）：ポリマーＢ／ラパマイシン／ポリマーＢ／ラパマイシン／ポリマーＢ
ＡＳ１ｂ：ポリマーＡ／ラパマイシン／ポリマーＡ／ラパマイシン／ポリマーＡ
ＡＳ２ｂ：ポリマーＡ／ラパマイシン／ポリマーＡ／ラパマイシン／ポリマーＢ
【０２２５】
記載のように調製した被覆ステントをバルーンカテーテルに載せる。光学的に透明なＴＹＧＯＮ（登録商標）Ｂ−４４−３飲料用チューブ（Ｏ．Ｄ．＝０．１２５”、Ｉ．Ｄ．＝０．０６２５”（ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒから入手可能、部品番号：５１１４Ｋ１１（ｗｗｗ．ｍｃｍａｓｔｅｒ．ｃｏｍ））の区域にリン酸緩衝生理食塩水溶液を満たし、３７℃の水浴中に浸漬させて、冠動脈中への留置の生理学的条件を模倣する。被覆ステントをチューブ中に挿入し、カテーテルバルーンを２０秒未満かけて１３ＡＴＭに膨らませて、ステントをチューブの壁に対して留置する。ステント送達系の回収後直ちにステント及びチューブの光学顕微鏡法を実施すると、コーティングの一部が支柱から放出されたことがわかる。面積測定を用いて、ステントに残った及び／又はステントから遊離したコーティングの量を計算することにより、ステントから、遊離、移動及び／又は解離したコーティングの量、及び、チューブ（すなわち介入部位）で堆積及び／又はチューブに送達されたコーティングの量を定量できる。
【０２２６】
代替的な一実施形態では、ステントの骨格は、形状記憶金属を含むのではなく、可塑的に変形可能でありバルーンに連結していることから、ステントの形状（例えば直径）は、バルーンの形状（例えば直径）により規定及び／又は制御され、ステントは、バルーンと共に拡張し折りたたまれる。
【０２２７】
（例２）
器具上での薬物の結晶化度
活性剤の結晶化度の有無及び／又は定量化は、当技術分野で公知のいくつかの特性評価法から決定できるが、以下に限定されない：ＸＲＰＤ、振動分光法（ＦＴＩＲ、ＮＩＲ、ラマン）、偏光光学顕微鏡法、熱量測定法、熱分析及び固体ＮＭＲ。
【０２２８】
活性剤結晶化度の有無及び／又は定量化を確認するためのＸ線回折
活性剤及びポリマーで被覆した代用基材を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定のために３１６Ｌステンレス鋼試片を用いて調製して、活性剤の結晶化度の有無を確認する。試片上のコーティングは、本明細書に記載のステント上のコーティングと等価である。コバルト−クロム合金など本明細書に記載の他の材料の試片を同様に調製して試験してもよい。同様に、ステントなどの基材、又は本明細書に記載の他の医療器具を調製して試験してもよい。被覆ステントを試験する場合は、ステントを縦方向に切り、試料ホルダー中で開いて平らにできる。
【０２２９】
例えば、ＸＲＰＤ分析は、Ｃｕ  Ｋα照射を使用するＸ線粉末回折計（例えばＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計）を用いて実施する。ディフラクトグラムは、典型的には、２〜４０度（２θ）の間で収集する。低いバックグラウンドが必要な場合は、ＸＲＰＤ試料ホルダーを用いて、バックグラウンドノイズを最小化させる。
【０２３０】
堆積された活性剤のディフラクトグラムを、公知の結晶化された活性剤、例えば、粉末形態の微粉化された結晶性のシロリムスのディフラクトグラムと比較する。結晶形態のＸＲＰＤパターンは強い回折ピークを示すが、非晶質形態のものは、拡散した不明瞭なパターンを示す。結晶化度を任意の強度単位で示す。
【０２３１】
結晶化度を検出するためにも使用できる関連の分析法は、例えば、Ｆ．Ｕｎｇｅｒら、「ポリ（エチレンカーボネート）：薬物溶出ステントコーティングのための熱弾性及び生分解性の生体材料？（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）：Ａ  ｔｈｅｒｍｏｅｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ  ｃｏａｔｉｎｇｓ？）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第１１７巻、第３号、３１２〜３２１頁、（２００７）に記載されているような、放射線の広角散乱（例えば、Ｗｉｄｅ  Ａｎｌｅ  Ｘ−ｒａｙ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ、すなわちＷＡＸＳ）であり、これについて、特定の試料に特異的な手法及び手法の変形は当業者には明らかであろうと思われる。
【０２３２】
ラマン分光法
ラマン分光法、すなわち振動分光手法は、例えば、化学的な同定、分子構造、結合の作用の特性評価、固体形態、環境、及び、試料に及ぶストレスの同定において有用である場合がある。ラマンスペクトルは、非常に小さい体積（１μｍ３未満）から収集でき、これらのスペクトルから、当該体積中に存在する種の同定が可能になる。マッピング又は画像化（互換的に使用されることの多い用語）により空間的に解像された化学情報は、ラマン顕微鏡法により得ることができる。
【０２３３】
ラマン分光法、及び、Ｂａｌｓｓら、「共焦点ラマン顕微鏡法を用いた、薬物溶出ステント中のシロリムス及びポリマーの定量的な空間分布（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐａｔｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、パートＡ、２５８〜２７０頁、（２００７）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び／又は、Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）など他の分析法を使用してもよい。
【０２３４】
例えば、ラマン顕微鏡法、とりわけ共焦点ラマン顕微鏡法を用いて試料を試験するには、適切な高分解能ラマンスペクトルを得るために、十分な収集時間、レーザー出力、レーザー波長、試料ステップのサイズ及び顕微鏡の対物レンズを最適化する必要があることは理解される。例えば、試料（被覆ステント）を、本明細書に記載のとおりに調製する。或いは、被覆された試片をこの方法において試験できると考えられる。マップは、ラマン顕微鏡法を用いてコーティング上で得る。Ｎｄ：ＹＡＧレーザーを５３２ｎｍで用いるＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ  ２００走査共焦点ラマン顕微鏡を、ラマン画像化モードで適用する。１００倍の乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いて試料上でレーザー光の焦点を合わせ、精密に焦点の合ったレーザースポットを試料中に走査させる。レーザーがそれぞれ０．３３ミクロン間隔で試料を走査する際、０．３秒の積分時間を用いて、シグナル対ノイズ比の高いラマンスペクトルを収集する。コーティングの共焦点の横断面画像はそれぞれ、幅７０μｍ×深さ１０μｍの領域と、総画像化時間３２分で６３００個のスペクトルを集めて得られた結果とを示す。
【０２３５】
ラパマイシン（非晶質及び結晶性の）及びポリマーの試料からの基準スペクトルを使用する多変量解析を用いてスペクトルデータセットを解析して、分布の化学マップを得る。
【０２３６】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験のための赤外線（ＩＲ）分光法
ＦＴＩＲ及びＡＴＲ−ＩＲなどの赤外線（ＩＲ）分光法は、例えば、試料コーティング中の定量的な薬物含有量、薬物の分布、コーティング中の定量的なポリマー含有量、及びコーティング中のポリマーの分布を示すために適用できる、よく利用される手法である。ＦＴＩＲ及びＡＴＲ−ＩＲなどの赤外線（ＩＲ）分光法は、同様に、例えば、薬物の結晶化度を示すためにも使用できる。以下の表（表２）には、多様な用途のための典型的なＩＲ材料を挙げる。これらのＩＲ材料は、ＩＲウィンドウ、希釈剤又はＡＴＲ結晶用に使用する。
【表１】
2012522589.tif 000003
【０２３７】
一試験では、結晶性のＺｎＳｅの試片を、本明細書に記載のプロセスにより被覆し、約１０ミクロン厚のＰＤＰＤＰ（ポリマー、薬物、ポリマー、薬物、ポリマー）積層コーティングを創出する。被覆された試片は、ＦＴＩＲを用いて分析する。その結果得られるスペクトルは、結晶形態の薬物基準について得られたスペクトル（すなわち基準スペクトル）との比較により定量されるとおりの結晶性の薬物を示す。
【０２３８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣは、当業者には自明の標準的なＤＳＣ手法を用いて、薬物（例えばラパマイシン）の結晶化度の定性的な証拠を提供できる。この分析法を用いて、結晶性の溶解物を示すことができる（例えば、結晶性のラパマイシンは約１８５℃〜２００℃で融解し、４６．８Ｊ／ｇ前後の融解熱を有する）。融解熱は、結晶化度（％）に伴い低下する。したがって、結晶化度は、純粋な試料との比較で、又は、加えてから、既知量の結晶薬物を用いたＤＳＣにより試験された非晶質の薬物の試料から作成された較正曲線に対して定量できると考えられる。ステント上での結晶性薬物の存在（少なくとも）は、一部の薬物をステントから除去し（こすりとり又は剥がし）、既知の基準及び／又は検量線と比較して試料の融解温度及び融解熱を定量するためのＤＳＣ装置を用いてコーティングを試験することにより測定できると考えられる。
【０２３９】
共焦点ラマン顕微鏡法
共焦点ラマン顕微鏡法は、非破壊的な深さ分析を提供でき、コーティングに特異的なラマンスペクトルの特徴を得ることを可能にする（Ｂｕｇａｙら、「医薬品のラマン分析（Ｒａｍａｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」に収録、Ｐｉｖｏｎｋａ，Ｄ．Ｅ．、Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｊ．Ｍ．、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｐ．Ｒ．編、（２００７）、Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）。共焦点ラマン顕微鏡法では、開口は、収集されたビームが焦点を結ぶ場所の中の場所である。この制限により、被写界深度の浅い部分が規定され、それにより、データ収集のためのｚ軸空間分解能が規定される。開口を調節し、試料内で焦点を移動させることにより、試料内のサンプリング位置が移動する。試料の焦点を最上部表面から標本中により深く移動させることにより、非破壊的な深さ分析が容易になる。
【０２４０】
（例３）
器具を被覆するポリマーの生体吸収性／生体再吸収性／溶解速度の定量
ゲル浸透クロマトグラフィーによるｉｎ−ｖｉｖｏでの重量減少の定量
当技術分野で公知の標準的な方法、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー、及び、Ｊａｃｋｓｏｎら、「パクリタキセルを含有する血管周囲のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）フィルムの特性評価（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）ｆｉｌｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）」、Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２８３、９７〜１０９頁、（２００４）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）など他の分析法を適用して、ポリマーの重量減少を定量できる。
【０２４１】
例えば、前述のようなウサギｉｎ  ｖｉｖｏモデルを複数の時点（ｔ＝１日、２日、４日、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、各時点でｎ＝５）で安楽死させる。或いは、前述のようなブタｉｎ  ｖｉｖｏモデルを複数の時点（ｔ＝１日、２日、４日、７日、１４日、２１日、２８日、３５日、各時点でｎ＝５）で安楽死させる。ステントをエクスプラントし、完全に乾燥するまで３０℃で気体流下にて乾燥させる。動物体内に埋め込まれていなかったステントを、ポリマーが失われていない対照として使用する。
【０２４２】
可溶化溶媒（例えばクロロホルム）を用いて、エクスプラントしたステント上の残存ポリマーを除去する。各時点についての放出ポリマーを含有する溶液を濾過する。次いで、ステント中に残っているポリマーの量の各エクスプラント時点での定量化のために、ＧＰＣ分析を用いる。このシステムは、例えば、島津ＬＣ−１０  ＡＤ  ＨＰＬＣポンプ、５０Å  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｐｌ−Ｇｅｌカラムと連結した島津ＲＩＤ−６Ａ屈折率検出器を備える。ポリマー成分を屈折率検出により検出し、ピーク面積を使用して、エクスプラント時点でステント中に残っているポリマーの量を定量する。分子量の対数対保持時間の較正グラフを、分子量が３００ｇ／ｍｏｌ、６００ｇ／ｍｏｌ、１．４ｋｇ／ｍｏｌ、９ｋｇ／ｍｏｌ、２０ｋｇ／ｍｏｌ及び３０ｋｇ／ｍｏｌのポリスチレン基準を用いて、５０Ａ  Ｐｌ−Ｇｅｌカラムについて作成する。試験に次ぐ時点でのポリマーピーク面積の減少を、０日目のステントに対する重量百分率として表す。
【０２４３】
ゲル浸透クロマトグラフィー  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用して、ポリマーコーティングの生体吸収性／生体再吸収性、溶解速度及び／又は生分解性を定量化することもできる。このｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、ステントから生理学的環境を模倣する水溶液中に放出した際のポリマーの濃度及び分子量を調べることができる分解試験である。例えば、Ｊａｃｋｓｏｎら、「パクリタキセルを含有する血管周囲のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）フィルムの特性評価（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）ｆｉｌｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）」、Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２８３、９７〜１０９頁、（２００４）を参照のこと（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０２４４】
例えば、本明細書に記載のステント（ｎ＝１５）を拡張してから、これを、浴槽の回転数が７０ｒｐｍの３７℃の浴槽中の、１．５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ＝７．４）に０．０５重量％のＴｗｅｅｎ２０若しくは１０ｍＭ  Ｔｒｉｓのいずれか、０．４重量％ＳＤＳを加えた溶液、ｐＨ７．４の中に置く。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。次に、以下の時点で溶液を回収する：例えば、０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、及び毎日（最大７０日）。溶液は、少なくとも各時点で、及び／又は周期的に（例えば、４時間毎、毎日、週１回、又はその後の時点についてはそれより長い周期で）交換して飽和を防止し、除去した溶液は回収し、保管し、アッセイする。各時点について、放出ポリマーを含有する溶液を濾過して、ＧＰＣシステムの目詰りを抑える。４時間を超える時点については、複数の回収溶液を、液体抽出用に一緒に貯めておく。
【０２４５】
１ｍＬのクロロホルムをリン酸緩衝生理食塩水溶液に加え、振盪して、水相からの放出ポリマーを抽出する。次に、ＧＰＣによるアッセイ用にクロロホルム相を回収する。
【０２４６】
システムは、島津ＬＣ−１０  ＡＤ  ＨＰＬＣポンプ、５０Å  Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｐｌ−Ｇｅｌカラムと連結した島津ＲＩＤ−６Ａ屈折率（ＲＩ）検出器を備える。移動相はクロロホルムであり、流速は１ｍＬ／分である。ポリマー試料の注入体積は、１００μＬのポリマー濃度である。試料は、２０分間、周囲温度で通液させる。
【０２４７】
各時点での放出ポリマーの濃度を定量するために、既知濃度の各ポリマーをクロロホルム中に含有する溶液を用いて、定量的な較正グラフを最初に作成する。各ポリマーを０〜５ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で含有するストック溶液をＧＰＣにより最初に分析し、ピーク面積を用いて各ポリマーについて別々の較正曲線を作成する。
【０２４８】
ポリマー分解試験については、分子量の対数対保持時間の較正グラフを、分子量が３００ｇ／ｍｏｌ、６００ｇ／ｍｏｌ、１．４ｋｇ／ｍｏｌ、９ｋｇ／ｍｏｌ、２０ｋｇ／ｍｏｌ及び３０ｋｇ／ｍｏｌのポリスチレン基準を用いて、５０Å  Ｐｌ−Ｇｅｌカラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）について作成する。或いは、多角度光散乱（ＭＡＬＳ）検出器を取り付けてポリマーの分子量を直接調べてもよく、この場合ポリスチレン基準は必要ない。
【０２４９】
生体再吸収性ポリマーのｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解の加速化を実現するために、プロトコールは、ＩＳＯ標準１３７８１「外科用インプラントのためのポリ（Ｌ−ラクチド）樹脂及び作製体―ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解試験（Ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）Ｒｅｓｉｎｓ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ  Ｆｏｒｍｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ―ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ）」、（１９９７）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）から構成する。簡潔に言えば、１８％ｖ／ｖの０．０６７ｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４ストック溶液及び８２％ｖ／ｖの０．０６７ｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４ストック溶液、ｐＨ７．４を含む溶出緩衝液を使用する。本明細書に記載のステントを拡張してから、回転数が７０ｒｐｍの７０℃の浴槽中の、この加速溶出溶液１．５ｍＬ中に置く。次に、以下の時点で溶液を回収する：０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間及び４８時間。新鮮な加速溶出緩衝液を周期的に２時間毎に加えて、飽和を防止するために回収及び保管されるインキュベートした緩衝液を交換する。各時点についての放出ポリマーを含有する溶液を濾過して、ＧＰＣシステムの目詰りを抑える。２時間を超える時点については、複数の回収溶液を、クロロホルムによる液体抽出用に一緒に貯めておく。クロロホルム抽出及びＧＰＣ分析を、先に記載した方式で実施する。
【０２５０】
集束イオンビーム（ＦＩＢ）ミリングｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験を用いた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
集束イオンビームＦＩＢは、材料の正確な部位特異的な切片化、ミリング及び堆積を可能にする道具である。ＦＩＢは、ＳＥＭと共に周囲条件又は極低温条件で使用して、ｉｎ−ｓｉｔｕ切片化に次いで高分解能画像化をもたらすことができる。ＦＩＢ−ＳＥＭは、ステント上のポリマー層の横断面画像を作成できる。この画像を用いて層の厚さを定量化して、単一又は多数のポリマーの生体再吸収性の速度を明らかにするとともに、製造時点及びステント術後（又は多様な時点でのｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出の後）の時点での層の厚さの均一性の有無を示すことができる。
【０２５１】
例えば、複数の時点で試験を実施する。ステントを溶出媒体から取り出して乾燥させ、乾燥させたステントは、コーティング中の変化についてＦＩＢ−ＳＥＭを用いて可視化する。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。
【０２５２】
本明細書に記載のステント（ｎ＝１５）を拡張してから、浴槽の回転数が７０ｒｐｍの３７℃の浴槽中の、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に０．０５重量％のＴｗｅｅｎ２０を加えた溶液１．５ｍＬ中に置く。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。リン酸緩衝生理食塩水溶液は各時点及び／又は４時間毎に新鮮な溶液と周期的に交換して、飽和を防止する。以下の時点でステントを回収する：３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、６０時間及び７２時間。ステントは、完全に乾くまで、３０℃で気体流下にて乾燥させる。こうした状態に置かれていなかったステントを、ｔ＝０時点の対照として使用する。
【０２５３】
ＦＥＩ  Ｄｕａｌ  Ｂｅａｍ  Ｓｔｒａｔａ  ２３５  ＦＩＢ／ＳＥＭシステムは、３０ｋＶずつ加速される精密に焦点の合ったＧａイオンビーム（ＦＩＢ）を走査型電子顕微鏡装置中で電界放出電子線と組み合わせたものであり、ステントの画像化及び切片化に使用する。ビームは両方とも試料の同じ点で焦点が合い、プローブ直径は１０ｎｍ未満である。ＦＩＢは、ＴＥＭ分析用の薄くした切片を作製することもできる。
【０２５４】
入射イオンでステントの表面を損傷しないようにするために、ＦＩＢ切片化に先立ち、電子ビーム支援堆積及びイオンビーム堆積によりＰｔコーティングを最初に堆積させる。ＦＩＢ切片化については、Ｇａイオンビームは３０ｋＶに加速され、切片化プロセスは、継続期間が約２時間である。ＦＩＢ切片化が完了すると、ＳＥＭにより、ステントに残っているポリマー層の厚さを、ポリマー層が吸収されたとおりに観察及び定量化することが可能になる。
【０２５５】
ラマン分光法ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験
例２で述べたように、ラマン分光法は、薬物及びポリマーコーティングの化学構造及び相対濃度を特徴付けるために適用できる。この方法は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験したポリマーコーティングをステント又は他の基材上で特徴付けるために適用することもできる。
【０２５６】
例えば、共焦点ラマン分光法／顕微鏡観察法を用いて、被覆された表面の外側約１μｍでの薬物とポリマーの相対比を、溶出媒体に曝露した時間の関数として特徴付けることができる。加えて、共焦点ラマンｘ−ｚ又はｚ（マップ又はライン走査）顕微鏡観察法を適用して、薬物とポリマーの相対比を、溶出媒体への曝露後の時間ｔ時点での深さの関数として特徴付けることができる。
【０２５７】
例えば、試料（被覆ステント）を本明細書に記載のとおりに調製し、浴槽の回転数が７０ｒｐｍの３７℃の浴槽中の、溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、０．４重量％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ｐＨ７．４、又は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に０．０５重量％のＴｗｅｅｎ２０を加えた溶液１．５ｍＬ）中に置く。共焦点ラマン画像をコーティング上で得てから溶出を行う。４８日の期間内の少なくとも４つの溶出時点（例えば０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間及び４８時間）で、試料を溶出液から取り出し、乾燥させる（例えば窒素気流中で）。ラマン分光法をコーティングの変化について用いて、乾燥したステントを可視化する。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。分析後、さらなる溶出のためにそれぞれを緩衝液に戻す。
【０２５８】
ラマン分光法、及び、Ｂａｌｓｓら、「共焦点ラマン顕微鏡法を用いた、薬物溶出ステント中のシロリムス及びポリマーの定量的な空間分布（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐａｔｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、パートＡ、２５８〜２７０頁、（２００７）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び／又は、Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）など他の分析法を使用してもよい。
【０２５９】
例えば、Ｎｄ：ＹＡＧレーザーを５３２ｎｍで用いるＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ  ２００走査共焦点ラマン顕微鏡をラマン画像化モードで適用して、ｘ−ｚマップを作製する。圧電気で駆動するテーブルに試料を置き、１００倍の乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いて試料にレーザー光の焦点を合わせ、精密に焦点の合ったレーザースポットを試料中に走査させる。レーザーがそれぞれ０．３３ミクロン間隔で試料を走査する際、０．３秒の積分時間を用いて、シグナル対ノイズ比の高いラマンスペクトルを収集する。コーティングの共焦点の横断面画像はそれぞれ、幅７０μｍ×深さ１０μｍの領域と、総画像化時間３２分で６３００個のスペクトルを集めて得られた結果とを示す。
【０２６０】
ＳＥＭ  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験
試験は、複数の時点（例えば０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間及び４８時間）で実施する。ステントを溶出媒体（先に記載）から取り出し、これらの時点で乾燥させる。乾燥したステントは、コーティングの変化についてＳＥＭを用いて可視化する。
【０２６１】
例えば、加速電圧が８００Ｖの日立Ｓ−４８００を用いるＳＥＭにより、試料を観察する。多様な倍率を用いて、コーティングの完全性を、特に、歪みの高い領域で評価する。時間の経過に伴うコーティングの変化を評価して、時間の経過に伴うポリマーの生体吸収を可視化する。
【０２６２】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）  ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験
ＸＰＳを使用して、試料表面の外側５〜１０ｎｍでの元素種及び化学結合環境を定量的に決定できる。この手法は、分光法又は画像化モードで実施できる。スパッタ源と組み合わせると、ＸＰＳを利用して深さプロファイリング化学特性評価を行うことができる。
【０２６３】
ＸＰＳ試験を用いて、試料のコーティングの極表面での薬物とポリマーの比率を特徴付けることができる。加えて、ＸＰＳ試験を経時的に行って、組成の変化を検出することができる。したがって、一試験では、ＸＰＳを複数の時点（例えば０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間及び４８時間）で用いて試料を試験する。ステントを、回転数７０ｒｐｍの３７℃の浴槽中の溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４重量％ＳＤＳ、ｐＨ７．４、又は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に０．０５重量％のＴｗｅｅｎ２０を加えた溶液１．５ｍＬ）から取り出し、これらの時点で乾燥させる。
【０２６４】
ＸＰＳ（ＥＳＣＡ）、及び、Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものなど他の分析法を使用してもよい。
【０２６５】
例えば、ＸＰＳ分析は、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ２０００  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  ＥＳＣＡを用いて実施する。単色のＡｌ  Ｋα源を、１５ｋＶ、出力４．５Ｗで動作させる。分析は、取出し角４５°で実施する。３つの測定値を各ステントの長さに沿って得るが、分析領域は直径約２０ミクロンである。低エネルギー電子及びＡｒ＋イオンフラッドを電荷補償のために使用する。
【０２６６】
飛行時間型の二次イオン分光法（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）
ＴＯＦ−ＳＩＭＳは、静止条件下で実施すると、試料表面の外側１〜２ｎｍでの分子種を定量するために使用できる。この手法は、高空間分解能の分光法又は画像化モードで実施できる。当技術分野で公知の力学的な実験条件下で実施すると、深さプロファイリング化学特性評価が達成できる。
【０２６７】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ試験を用いて、試料のコーティングの最上部表面でのポリマー及び／又は薬物の存在を特徴付けることができる。加えて、ＴＯＦ−ＳＩＭＳ試験を経時的に行って、組成の変化を検出することができる。したがって、一試験では、ＴＯＦ−ＳＩＭＳを複数の時点（例えば、０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間及び４８時間）で用いて試料を試験する。ステントを回転数７０ｒｐｍの３７℃の浴槽中の溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４重量％ＳＤＳ、ｐＨ７．４、又は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に０．０５重量％のＴｗｅｅｎ２０を加えた溶液１．５ｍＬ）から取り出し、これらの時点で乾燥させる。
【０２６８】
例えば、最上部表面のみを分析するには、１ｃｍ２当たり１０１２イオン未満に維持された２５Ｋｖ  Ｂｉ＋＋一次イオン源を用いた静止条件（例えばＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））を使用する。必要であれば、低エネルギー電子フラッドガン（０．６ｎＡ  ＤＣ）を使用して、絶縁性試料を電荷補償する。
【０２６９】
Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のように、クラスター二次イオン質量分析を深さプロファイリング用に用いてもよい。
【０２７０】
例えば、本明細書に記載のとおりのステントを入手する。このステントを、長軸方向に切りピンセットで広げることにより、ＳＩＭＳ分析用に調製する。次に、このステントを、多層のインジウム箔に、外径を外側に向けて押し付ける。
【０２７１】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ深さプロファイリング実験を、Ｂｉ及びＳＦ５＋一次イオンビームクラスター源を両方とも搭載したＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ装置を用いて実施する。スパッタ深さプロファイリングは、試料の化学的な完全性を維持しながら、デュアルビームモードで実施する。例えば、分析源は、パルス状の２５−ｋｅＶビスマスクラスターイオン源であり、これが、表面法線に対し入射角４５°で表面に衝撃を与える。全ての実験について、ターゲット電流は約０．３ｐÅ（＋１０％）パルス状電流で維持され、ラスターサイズは２００ミクロン×２００ミクロンである。正負両方の二次イオンを、試料からリフレクトロン型の飛行時間型質量分析計中に抽出する。次に、この二次イオンを、加速後のエネルギーが１０ｋＶの微細チャネルプレート検出器により検出する。分析モードでは、低エネルギー電子フラッドガンを電荷中和のために利用する。
【０２７２】
使用するスパッタ源は、同じく、表面法線に対し入射角４５°で動作される５−ｋｅＶ  ＳＦ５＋クラスター源である。Ｓｉ上の薄いモデル試料については、７５０ミクロン×７５０ミクロンラスターでは、ＳＦ５＋電流は約２．７ｎÅで維持される。試片上の厚い試料について、又、ステント上の試料については、５００ミクロン×５００ミクロンラスターでは、電流は６ｎＡで維持される。一次ビームの電流は全て、深さプロファイリングの前後両方で、ファラデーカップを用いて測定する。
【０２７３】
全ての深さプロファイルは、スパッタリングと分析との間に５分の中断時間を置いてノンインタレースモードで得る。各スペクトルを７．３７秒の期間にわたり平均する。分析後直ちに１５秒のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面及び表面下領域のみの深さプロファイルについては、スパッタリング時間を、５％活性剤試料については１秒、２５％及び５０％の活性剤試料の両方については２秒に短縮した。
【０２７４】
温度制御した深さプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御装置の付いた可変温度ステージ及びＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得る。試料は、最初に、室温の分析チャンバー中に置く。試料を超高真空条件下で所望の温度にし、分析に先立ち１分間安定化させる。全ての深さプロファイリング実験を、−１００℃及び２５℃で実施する。
【０２７５】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験のための赤外線（ＩＲ）分光法
赤外線（ＩＲ）分光法（ＦＴＩＲ、ＡＴＲ−ＩＲ及びマイクロＡＴＲ−ＩＲなどであるがこれらに限定されない）は、よく利用される手法であり、コーティング中の定量的なポリマー含有量、及び、コーティング中のポリマーの分布を示すために適用できる。
【０２７６】
例えば、ＦＴＩＲを用いて、本明細書に記載のプロセスにより結晶性のＺｎＳｅの試片を被覆して、約１０ミクロン厚のＰＤＰＤＰ（ポリマー、薬物、ポリマー、薬物、ポリマー）積層コーティングを創出する。時間＝０時点、及び、４８日の期間内の少なくとも４つの溶出時点（例えば、０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間及び４８時間）で、試料（被覆した結晶）をＦＴＩＲによりポリマー含有量について試験した。試料を、浴槽の回転数が７０ｒｐｍの３７℃の浴槽中の溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４重量％ＳＤＳ、ｐＨ７．４、又は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に０．０５重量％のＴｗｅｅｎ２０を加えた溶液１．５ｍＬ）中に置き、各時点で、試料を溶出媒体から取り出して乾燥させた（例えば窒素気流中で）。ＦＴＩＲ分光法を用いて、試料上のポリマーを定量化した。分析後、さらなる溶出のためにそれぞれを緩衝液に戻す。
【０２７７】
ＦＴＩＲを用いる別の例では、各時点での試料溶出媒体をポリマー含有量について試験した。この例では、本明細書に記載のプロセスにより被覆した被覆ステントを調製し、約１０ミクロン厚のＰＤＰＤＰ（ポリマー、薬物、ポリマー、薬物、ポリマー）積層コーティングを創出した。被覆ステントを、回転数７０ｒｐｍの３７℃の浴槽中の溶出媒体（例えば、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４重量％ＳＤＳ、ｐＨ７．４、又は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に０．０５重量％のＴｗｅｅｎ２０を加えた溶液１．５ｍＬ）中に置き、各時点（例えば、０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３０時間、３６時間及び４８時間）で溶出媒体の試料を取り出し、結晶性のＺｎＳｅウィンドウ（例えば窒素気流中で）に乾燥させた。各溶出時点で、試料溶出媒体をＦＴＩＲによりポリマー含有量について試験した。
【０２７８】
原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能表面特性評価法である。ＡＦＭは、当技術分野ではトポグラフィー画像化を行うために使用し、加えて、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において用いると、表面の材料及び／又は化学特性を画像化できる。この手法は、周囲条件、溶液条件、加湿条件又は温度制御条件下で使用できる。他の動作モードは周知であり、当業者により本発明において容易に用いることができる。ＡＦＭトポグラフィー画像は、経時的に行って、表面を溶出時間の関数として特徴付けることができる。三次元レンダリング画像は、被覆ステントの表面を示し、これにより、時間の経過に伴いポリマーが吸収され薬物が溶出されると生じることがあるコーティングの穴又は空隙を示すことができる。
【０２７９】
本明細書に記載のとおりのステントを入手する。ＡＦＭを使用して薬物ポリマー分布を決定する。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２薬物溶出ステントからのパクリタキセルの制御放出の物理特性評価（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ）」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、７１、（４）、６２５〜６３４頁、（２００４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように用いてもよい。
【０２８０】
例えば、Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａ及びＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子装置で制御したマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用する。試料は、乾燥状態で、薬物（例えばラパマイシン）の溶出前にＡＦＭを用いて検査する。試料は、ＡＦＭプローブの先端と、湿った試料の分析が可能になるように作られたフロースルーステージとを用いることにより、溶出期間（例えば４８時間）を通じて選択時点でも検査する。湿った試料は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ動態薬物放出分析に用いられる同じ溶出媒体（例えばＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０、又は１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４重量％ＳＤＳ、ｐＨ７．４）の存在下で検査する。溶液の飽和は、放出媒体を数通りの体積の新鮮培地で頻繁に交換することにより防止する。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭ画像化を使用して、試料面積にわたり、トポグラフィー（コーティング表面の微細構造の実空間投影）、及び、ＡＦＭの位相角変化を示して、材料と物理的構造とにおける差を対比させてもよい。
【０２８１】
ナノＸ線コンピューター断層撮影法
器具の物理的構造を３Ｄで見るために使用できる別の手法は、ナノＸ線コンピューター断層撮影法（例えば、ＳｋｙＳｃａｎ製のものなど）であり、この手法を、本明細書に記載のとおりに、溶出試験及び／又は生体吸収性試験において使用して、各時点でステントに残っているコーティングの物理的構造を、溶出／生体吸収に先立つ走査と比較して示すことができると考えられる。
【０２８２】
ｐＨ試験
被覆ステントのＰＬＧＡの生体吸収性は、被覆ステントが中に置かれている溶出媒体（例えばＥｔＯＨ／ＰＢＳ）のｐＨを試験することにより示すことができる。時間の経過に伴い、生体吸収性のＰＬＧＡ被覆ステント（薬物の有無を問わない）により、ＰＬＧＡが溶出媒体により完全に生体吸収されるまで、ｐＨの低下が示されるであろう。
【０２８３】
試験は、ＰＬＧＡのみで被覆されたステント、ＰＬＧＡとラパマイシンとで被覆されたステント、ＰＬＧＡフィルム、及び、ラパマイシンを含有するＰＬＧＡフィルムを用いて実施した。試料を３７℃の２０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳの溶出媒体中に入れた。この溶出媒体を、０〜４８日の複数の期間で試験した。図１、２及び３では、本明細書中で提供するとおりのコーティングを有するステントを、この方法により、時間の経過に伴うｐＨについて試験した。図４は、この方法により試験したＰＬＧＡフィルム（ラパマイシンを含有するもの及び含有しないもの）の結果を示すものである。対照溶出媒体は、試料と平行して３回通液し、このｐＨ試験の結果を平均し、図１〜４のそれぞれにおいて「対照平均」として示した。
【０２８４】
図２では、「３０Ｄ２Ｒａｐａステント平均」の線は、ポリマーＢ（５０：５０ＰＬＧＡ−カルボキシレート末端基、分子量約１０ｋＤ）及びラパマイシンを含む例１（ＰＤＰＤＰ）のＡＳ１（２１３）によるコーティングを有するステントを表すが、ここでは、コーティングをステントから除去し、溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。「３０Ｄ２ステント平均」の線は、ポリマーＢ（５０：５０ＰＬＧＡ−カルボキシレート末端基、分子量約１０ｋＤ）のみのコーティング（ラパマイシンを含まない）を有するステントを表すが、ここでは、コーティングをステントから除去し、溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。
【０２８５】
図１では、「６０ＤＲａｐａステント平均」の線は、ポリマーＡ（５０：５０ＰＬＧＡ−エステル末端基、分子量約１９ｋＤ）及びラパマイシンを含む例１（ＰＤＰＤＰ）のＡＳ１によるコーティングを有するステントを表すが、ここでは、コーティングをステントから除去し、溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。「６０Ｄステント平均」の線は、ポリマーＡ（５０：５０ＰＬＧＡ−エステル末端基、分子量約１９ｋＤ）のみのコーティング（ラパマイシンを含まない）を有するステントを表すが、ここでは、コーティングをステントから除去し、溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。
【０２８６】
図３では、「８５：１５Ｒａｐａステント平均」の線は、８５％乳酸、１５％グリコール酸及びラパマイシンを含むＰＬＧＡを用いたＰＤＰＤＰによるコーティングを有するステントを表すが、ここでは、コーティングをステントから除去し、溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。「８５：１５ステント平均」の線は、８５％乳酸、１５％グリコール酸を含むＰＬＧＡのみのコーティング（ラパマイシンを含まない）を有するステントを表すが、ここでは、コーティングをステントから除去し、溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。
【０２８７】
図４では、「３０Ｄ平均」の線は、ポリマーＢ（５０：５０ＰＬＧＡ−カルボキシレート末端基、分子量約１０ｋＤ）を含むポリマーフィルム（ラパマイシンを含まない）を表すが、ここでは、フィルムを溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。「３０Ｄ２平均」の線も、ポリマーＢ（５０：５０ＰＬＧＡ−カルボキシレート末端基、分子量約１０ｋＤ）を含むポリマーフィルム（ラパマイシンを含まない）を表すが、ここでは、フィルムを溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。「６０Ｄ平均」の線は、ポリマーＡ（５０：５０ＰＬＧＡ−エステル末端基、分子量約１９ｋＤ）を含むポリマーフィルム（ラパマイシンを含まない）を表すが、ここでは、フィルムを溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。「８５：１５平均」の線は、８５％乳酸、１５％グリコール酸を含むＰＬＧＡを含むポリマーフィルム（ラパマイシンを含まない）を表すが、ここでは、フィルムを溶出媒体中での時間の経過に伴うｐＨ変化について３回試験し、その平均を示す。図４におけるポリマーフィルムを創出するために、ポリマーを、塩化メチレン、ＴＨＦ及び酢酸エチルに溶解した。試験したフィルムは、以下の平均厚及び質量を有した：３０Ｄは１５２．４μｍ、１２．０ｍｇ；３０Ｄ２は１２７．０μｍ、１１．９ｍｇ；６０Ｄは５０．８μｍ、１２．４ｍｇ；８５：１５は１２７μｍ、１２．５ｍｇ。
【０２８８】
（例４）
器具を被覆するポリマー／活性剤層の可視化
ラマン分光法
例２で述べたように、ラマン分光法は、薬物及びポリマーコーティングの化学構造及び相対濃度を特徴付けるために適用できる。例えば、共焦点ラマン分光法／顕微鏡観察法を用いて、被覆された表面の外側約１μｍでの薬物とポリマーの相対比を特徴付けることができる。加えて、共焦点のラマンｘ−ｚ又はｚ（マップ又はライン走査）顕微鏡観察法は、薬物とポリマーの相対比を深さの関数として特徴付けるために適用できる。加えて、横断切片化した試料を分析できる。ラマン分光法、及び、Ｂａｌｓｓら、「共焦点ラマン顕微鏡法を用いた、薬物溶出ステント中のシロリムス及びポリマーの定量的な空間分布（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐａｔｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、パートＡ、２５８〜２７０頁、（２００７）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び／又は、Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）など他の分析法を使用してもよい。
【０２８９】
試料（被覆ステント）を、本明細書に記載のとおりに調製する。画像は、ラマン分光法を用いてコーティング上で得る。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。ラマン顕微鏡法、とりわけ共焦点ラマン顕微鏡法を用いて試料を試験するには、適切な高分解能ラマンスペクトルを得るために、十分な収集時間、レーザー出力、レーザー波長、試料ステップのサイズ及び顕微鏡の対物レンズを最適化する必要があることは理解される。
【０２９０】
例えば、Ｎｄ：ＹＡＧレーザーを５３２ｎｍで用いるＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ  ２００走査共焦点ラマン顕微鏡を、ラマン画像化モードで適用すると、ｘ−ｚマップが得られる。圧電気で駆動するテーブルに試料を置き、１００倍の乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いて試料にレーザー光の焦点を合わせ、精密に焦点の合ったレーザースポットを試料中に走査させる。レーザーがそれぞれ０．３３ミクロン間隔で試料を走査する際、０．３秒の積分時間を用いて、シグナル対ノイズ比の高いラマンスペクトルを収集する。コーティングの共焦点の横断面画像はそれぞれ、幅７０μｍ×深さ１０μｍの領域と、総画像化時間３２分で６３００個のスペクトルを集めて得られた結果とを示す。ラパマイシン及びポリマーの試料からの基準スペクトルを使用した多変量解析を用いてスペクトルデータセットを解析して、分布の化学マップを得る。
【０２９１】
別の試験では、ＷＩＴｅｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｖｏｙ、ＩＬ）製のＣＲＭ２００顕微鏡システムを用いて、試料のスペクトルの深さプロファイル（ｘ−ｚマップ）を実施する。この装置には、Ｎｄ：ＹＡＧ周波数２倍型レーザー（５３２励起）、６００溝／ｍｍの格子及び熱電気的に冷却された１０２４×１２８ピクセル配列ＣＣＤカメラ（Ａｎｄｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いた単一のモノクロメーター（Ａｃｔｏｎ）が搭載されている。この顕微鏡には、モノクロメーター中へのレイリー散乱を最小化させるためのホログラフィックレーザーバンドパス除去フィルター（Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を含む適切な集光光学系が搭載されている。ラマン散乱光は、５０ミクロンの光ファイバーを用いて収集する。この装置の「ラマンスペクトル画像化」モードを用い、圧力で駆動するｘｙｚ走査ステージでｘ、ｚ方向の試料を走査すること、及び、あらゆるピクセルでスペクトルを収集することにより、スペクトル画像が得られる。典型的な積分時間は、１ピクセル当たり０．３秒である。スペクトル画像は、４０×２０ミクロンの物理的な走査寸法に対応する４８００全スペクトルである。共焦点ラマンデータの提示については、画像は、スペクトルの特有の特性（すなわち、ラマンバンド、バンド高さ強度、又はバンド幅の積分）に基づいて作成される。顕微鏡のステージは、主軸の周りにステントを配置し回転させる特注の試料ホルダーで改変する。ｘ方向は、ステントの長さに並行に走る方向と定義され、ｚ方向は、コーティングを大気−コーティング界面からコーティング−金属界面に貫く方向を指す。典型的なレーザー出力は、試料ステージ上で１０ｍＷ未満である。全ての実験は、プランアクロマート対物レンズ（１００倍、ＮＡ＝０．９（Ｎｉｋｏｎ））で実行できる。
【０２９２】
Ｌ６０５（０．０５〜０．１５％のＣ、１．００〜２．００％のＭｎ、最大０．０４０％のＳｉ、最大０．０３０％のＰ、最大０．３％のＳ、１９．００〜２１．００％のＣｒ、９．００〜１１．００％のＮｉ、１４．００〜１６．００％のＷ、３．００％のＦｅ、残部Ｃｏ）製であり、本明細書に記載のとおりの及び／又は本明細書に記載の方法により作製されたコーティングを有するステントを含む試料（ｎ＝５）を分析できる。各試料について、ステントの長さに沿って３つの位置を選択する。この３つの位置は、ステントの全長がデータに表されるように、ステントの３分の１の部分内に置かれる。次に、ステントを外周周りに１８０度回転させ、さらに３つの位置を長さに沿ってサンプリングする。それぞれの場合において、データは、ステントの支柱部分から収集する。６つのランダムな空間的位置を、Ｌ６０５製であり、本明細書に記載のとおりの及び／又は本明細書に記載の方法により作製されたコーティングを有する被覆された試片試料上でもプロファイリングする。コーティング中に存在する各個々の成分のラマンスペクトルも、比較及び参考のために収集する。この装置用のソフトウェアを用い、各層専用のスペクトル画像ピクセルを選択することにより、スペクトル画像データから平均スペクトルを計算する。次に、平均スペクトルをＧＲＡＭＳ／ＡＩ  ｖ．７．０２ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｇａｌａｃｔｉｃ）中にエクスポートし、適切なラマンバンドをフォークト関数に当てはめる。バンド面積及びシフト位置を記録する。
【０２９３】
コーティングの各成分（例えば薬物、ポリマー）についての純粋な成分スペクトルも、５３２ｎｍ及び７８５ｎｍ励起で収集する。７８５ｎｍ励起スペクトルは、７８５ｎｍダイオードレーザー、適切な集光光学系、並びに、可視波長及び赤外線波長用に最適化された背面照射型の熱電気的に冷却された１０２４×１２８ピクセル配列ＣＣＤカメラ（Ａｎｄｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を搭載した共焦点ラマン顕微鏡（ＷＩＴｅｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓａｖｏｙ、ＩＬ）で収集する。
【０２９４】
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）
ＸＰＳを使用して、試料表面の外側５〜１０ｎｍでの元素種及び化学結合環境を定量的に決定できる。この手法は、分光法又は画像化モードで実施できる。スパッタ源と組み合わせると、ＸＰＳを利用して深さプロファイリング化学特性評価を行うことができる。ＸＰＳ（ＥＳＣＡ）、及び、Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものなど他の分析法を使用してもよい。
【０２９５】
例えば、一試験では、本明細書に記載の方法により被覆されたステント及び／又は本明細書に記載のとおりの器具を含む試料を入手する。ＸＰＳ分析は、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ２０００  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  ＥＳＣＡを用いて、試料上で実施する。単色のＡｌ  Ｋα源を、１５ｋＶ、出力４．５Ｗで動作させる。分析は、取出し角４５°で実施する。３つの測定値を各試料の長さに沿って得るが、分析領域は直径約２０ミクロンである。低エネルギー電子及びＡｒ＋イオンフラッドを電荷補償のために使用する。
【０２９６】
飛行時間型の二次イオン質量分析（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）
ＴＯＦ−ＳＩＭＳは、静止条件下で実施すると、試料表面の外側１〜２ｎｍでの分子種（薬物及びポリマー）を定量するために使用できる。この手法は、高空間分解能の分光法又は画像化モードで実施できる。加えて、横断切片化した試料を分析できる。当技術分野で公知の力学的な実験条件下で実施すると、深さプロファイリング化学特性評価が達成できる。
【０２９７】
例えば、最上部表面のみを分析するには、１ｃｍ２当たり１０１２イオン未満に維持された２５Ｋｖ  Ｂｉ＋＋一次イオン源を用いた静止条件（例えばＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））を使用する。必要であれば、低エネルギー電子フラッドガン（０．６ｎＡ  ＤＣ）を使用して、絶縁性試料を電荷補償する。
【０２９８】
Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、深さプロファイリングのためにクラスター二次イオン質量分析を用いてもよい。
【０２９９】
例えば、本明細書に記載のとおりのステントを入手する。このステントを、長軸方向に切りピンセットで広げることにより、ＳＩＭＳ分析用に調製する。次に、このステントを、多層のインジウム箔に、外径を外側に向けて押し付ける。
【０３００】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ深さプロファイリング実験を、Ｂｉ及びＳＦ５＋一次イオンビームクラスター源を両方とも搭載したＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ装置を用いて実施する。スパッタ深さプロファイリングは、試料の化学的な完全性を維持しながら、デュアルビームモードで実施する。分析源は、パルス状の２５−ｋｅＶビスマスクラスターイオン源であり、これは、表面法線に対し入射角４５°で表面に衝撃を与える。ターゲット電流は約０．３ｐÅ（＋１０％）パルス状電流で維持され、全ての実験についてラスターサイズは２００μｍ×２００μｍである。正負両方の二次イオンを試料からリフレクトロン型飛行時間型質量分析計中に抽出する。次に、二次イオンを、加速後のエネルギーが１０ｋＶの微細チャネルプレート検出器により検出する。この分析モードでは、低エネルギー電子フラッドガンを電荷中和のために利用する。
【０３０１】
使用するスパッタ源は、同じく、表面法線に対し入射角４５°で動作させる５−ｋｅＶ  ＳＦ５＋クラスター源である。Ｓｉ上の薄いモデル試料については、７５０μｍ×７５０μｍラスターでは、ＳＦ５＋電流は約２．７ｎÅで維持される。試片上の厚い試料について、又、ステント上の試料については、５００μｍ×５００μｍラスターでは、電流は６ｎＡで維持される。一次ビームの電流は全て、深さプロファイリングの前後両方で、ファラデーカップを用いて測定する。
【０３０２】
全ての深さプロファイルは、スパッタリングと分析との間に５分の中断時間を置いてノンインタレースモードで得る。各スペクトルを７．３７秒の期間にわたり平均する。分析後直ちに１５秒のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面及び表面下領域のみの深さプロファイルについては、スパッタリング時間を、５％活性剤試料については１秒、２５％及び５０％の活性剤試料の両方については２秒に短縮した。
【０３０３】
温度制御した深さプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御装置の付いた可変温度ステージ及びＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得る。試料は、最初に、室温の分析チャンバー中に置く。試料を超高真空条件下で所望の温度にし、分析に先立ち１分間安定化させる。全ての深さプロファイリング実験を、−１００℃及び２５℃で実施する。
【０３０４】
原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能表面特性評価法である。ＡＦＭは、当技術分野ではトポグラフィー画像化を行うために使用し、加えて、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において用いると、表面の材料及び／又は化学特性を画像化できる。加えて、横断切片化した試料を分析できる。この手法は、周囲条件、溶液条件、加湿条件又は温度制御条件下で使用できる。他の動作モードは、周知であり、当業者により本発明において容易に用いることができる。
【０３０５】
本明細書に記載のとおりのステントを入手する。ＡＦＭを使用して薬物ポリマー層の構造を決定する。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２薬物溶出ステントからのパクリタキセルの制御放出の物理特性評価（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ）」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、７１、（４）、６２５〜６３４頁、（２００４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように用いてもよい。
【０３０６】
原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）分析を用いて、ポリマー及び薬物の構造、コーティング組成を、少なくとも定量してもよい。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａ及びＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子装置で制御したマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用する。試料は、乾燥状態で、薬物（例えばラパマイシン）の溶出前にＡＦＭを用いて検査する。試料は、ＡＦＭプローブの先端と、湿った試料の分析が可能になるように作られたフロースルーステージとを用いることにより、溶出期間（例えば４８時間）を通じて選択時点でも検査する。湿った試料は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ動態薬物放出分析に用いられる同じ溶出媒体（例えばＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０、又は１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４重量％ＳＤＳ、ｐＨ７．４）の存在下で検査する。溶液の飽和は、放出媒体を数通りの体積の新鮮培地で頻繁に交換することにより防止する。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭ画像化を使用して、試料面積にわたりトポグラフィー（コーティング表面の微細構造の実空間投影）、及び、ＡＦＭの位相角変化を示して、材料特性の差を対比させてもよい。ＡＦＭトポグラフィー画像を三次元レンダリングして、被覆ステントの表面を示すことができ、これにより、例えば、時間の経過に伴いポリマーが吸収され薬物が溶出されると生じることがあるコーティングの穴又は空隙を示すことができる。
【０３０７】
集束イオンビーム（ＦＩＢ）ミリングを用いた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
本明細書に記載のとおりの、及び／又は本明細書に記載の方法により作製されたステントを、ＳＥＭ−ＦＩＢを用いて可視化する。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。集束イオンビームＦＩＢは、材料の正確な部位特異的な切片化、ミリング及び堆積を可能にする道具である。ＦＩＢは、ＳＥＭと共に周囲条件又は極低温条件で使用して、ｉｎ−ｓｉｔｕ切片化に次いで高分解能画像化を行うことができる。ＦＩＢ−ＳＥＭは、ステント上のポリマー層及び薬物層の横断面画像を作成できる。この画像を使用して、製造時点及びステント術後（又は多様な時点でのｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出の後）の時点での層の厚さ及び層の厚さの均一性を定量化できる。
【０３０８】
ＦＥＩ  Ｄｕａｌ  Ｂｅａｍ  Ｓｔｒａｔａ  ２３５  ＦＩＢ／ＳＥＭシステムは、３０ｋＶずつ加速される精密に焦点の合ったＧａイオンビーム（ＦＩＢ）を走査型電子顕微鏡装置中で電界放出電子線と組み合わせたものであり、ステントの画像化及び切片化に使用する。両方のビームは、試料の同じ点で焦点が合い、プローブ直径は１０ｎｍ未満である。ＦＩＢは、ＴＥＭ分析用の薄くした切片を作製することもできる。
【０３０９】
入射イオンでステントの表面を損傷しないようにするために、ＦＩＢ切片化に先立ち、電子ビーム支援堆積及びイオンビーム堆積によりＰｔコーティングを最初に堆積させる。ＦＩＢ切片化については、Ｇａイオンビームは３０ｋＶに加速され、切片化プロセスは、継続期間が約２時間である。ＦＩＢ切片化が完了すると、ＳＥＭにより、例えば、ステントに残っているポリマー層の厚さを、ポリマー層が吸収されたとおりに観察及び定量化することが可能になる。
【０３１０】
（例５）
器具のコーティングの厚さの分析
分析は、ｉｎ−ｓｉｔｕ分析又は横断切片化した試料からのいずれかにより決定できる。
Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）
ＸＰＳを使用して、試料表面の外側５〜１０ｎｍでの元素種及び化学結合環境の存在を定量的に決定できる。この手法は、分光法又は画像化モードで実施できる。スパッタ源と組み合わせると、ＸＰＳを利用して深さプロファイリング化学特性評価を行うことができる。ＸＰＳ（ＥＳＣＡ）、及び、Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものなど他の分析法を使用してもよい。
【０３１１】
したがって、一試験では、本明細書に記載の方法により被覆されたステント及び／又は本明細書に記載のとおりの器具を含む試料を入手する。ＸＰＳ分析は、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｑｕａｎｔｕｍ  ２０００  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  ＥＳＣＡを用いて、試料上で行う。単色のＡｌ  Ｋα源を、１５ｋＶ、出力４．５Ｗで動作させる。分析は、取出し角４５°で実施する。３つの測定値を各試料の長さに沿って得るが、分析領域は直径約２０ミクロンである。低エネルギー電子及びＡｒ＋イオンフラッドを電荷補償のために使用する。
【０３１２】
飛行時間型の二次イオン質量分析
ＴＯＦ−ＳＩＭＳは、静止条件下で実施すると、試料表面の外側１〜２ｎｍでの分子種（薬物及びポリマー）を定量するために使用できる。この手法は、高空間分解能の分光法又は画像化モードで実施できる。加えて、横断切片化した試料を分析できる。当技術分野で公知の力学的な実験条件下で実施すると、深さプロファイリング化学特性評価が達成できる。
【０３１３】
例えば、静止条件（例えばＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））下で、１ｃｍ２当たり１０１２イオン未満に維持された２５Ｋｖ  Ｂｉ＋＋一次イオン源を用いて使用する。必要であれば、低エネルギー電子フラッドガン（０．６ｎＡ  ＤＣ）を使用して、絶縁性試料を電荷補償する。
【０３１４】
Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、深さプロファイリングのためにクラスター二次イオン質量分析を用いてもよい。
【０３１５】
本明細書に記載のとおりのステントを入手する。このステントを、長軸方向に切りピンセットで広げることにより、ＳＩＭＳ分析用に調製する。次に、このステントを、多層のイリジウム箔に、外径を外側に向けて押し付ける。
【０３１６】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ実験を、Ｂｉ及びＳＦ５＋一次イオンビームクラスター源を両方とも搭載したＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ装置を用いて実施する。スパッタ深さプロファイリングをデュアルビームモードで実施する。分析源は、パルス状の２５−ｋｅＶビスマスクラスターイオン源であり、これは、表面法線に対し入射角４５°で表面に衝撃を与える。ターゲット電流は約０．３ｐÅ（＋１０％）パルス状電流で維持され、全ての実験についてラスターサイズは２００μｍ×２００μｍである。正負両方の二次イオンを試料からリフレクトロン型飛行時間型質量分析計中に抽出する。次に、二次イオンを、加速後のエネルギーが１０ｋＶの微細チャネルプレート検出器により検出する。この分析モードでは、低エネルギー電子フラッドガンを電荷中和のために利用する。
【０３１７】
使用するスパッタ源は、同じく、表面法線に対し入射角４５°で動作させる５−ｋｅＶ  ＳＦ５＋クラスター源である。Ｓｉ上の薄いモデル試料については、７５０μｍ×７５０μｍラスターでは、ＳＦ５＋電流は約２．７ｎÅで維持される。試片上の厚い試料について、又、ステント上の試料については、５００μｍ×５００μｍラスターでは、電流は６ｎＡで維持される。一次ビームの電流は全て、深さプロファイリングの前後両方で、ファラデーカップを用いて測定する。
【０３１８】
全ての深さプロファイルは、スパッタリングと分析との間に５分の中断時間を置いてノンインタレースモードで得る。各スペクトルを７．３７秒の期間にわたり平均する。分析後直ちに１５秒のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面及び表面下領域のみの深さプロファイルについては、スパッタリング時間を、５％活性剤試料については１秒、２５％及び５０％の活性剤試料の両方については２秒に短縮した。
【０３１９】
温度制御した深さプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御装置の付いた可変温度ステージ及びＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得る。試料は、最初に、室温の分析チャンバー中に置く。試料を超高真空条件下で所望の温度にし、分析に先立ち１分間安定化させる。全ての深さプロファイリング実験を、−１００℃及び２５℃で実施する。
【０３２０】
原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能表面特性評価法である。ＡＦＭは、当技術分野ではトポグラフィー画像化を行うために使用し、加えて、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において用いると、表面の材料及び／又は化学特性を画像化できる。加えて、横断切片化した試料を分析できる。
【０３２１】
本明細書に記載のとおりのステントを入手する。ＡＦＭは、代替的に、Ｒａｎａｄｅら、「ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２薬物溶出ステントからのパクリタキセルの制御放出の物理特性評価（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ）」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、７１、（４）、６２５〜６３４頁、（２００４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように用いてもよい。
【０３２２】
原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）分析を用いて、ポリマー及び薬物の構造、コーティング組成、及び横断面の厚さを、少なくとも定量してもよい。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａ及びＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子装置で制御されたマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用する。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭ画像化を使用して、トポグラフィー（コーティング表面の微細構造の実空間投影）、及び、試料面積にわたりＡＦＭの位相角変化を示して、材料特性の差を対比させてもよい。ＡＦＭトポグラフィー画像を三次元レンダリングして、被覆ステントの表面、又は、横断面を示すことができる。
【０３２３】
集束イオンビーム（ＦＩＢ）を用いた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
本明細書に記載のとおりの、及び／又は本明細書に記載の方法により作製されたステントを、ＳＥＭ−ＦＩＢ分析を用いて可視化する。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。集束イオンビームＦＩＢは、材料の正確な部位特異的な切片化、ミリング及び堆積を可能にする道具である。ＦＩＢは、ＳＥＭと共に周囲条件又は極低温条件で使用して、ｉｎ−ｓｉｔｕ切片化に次いで高分解能画像化を行うことができる。ＦＩＢ−ＳＥＭは、ステント上のポリマー層の横断面画像を作成できる。この画像を使用して、層の厚さを定量化できると同時に、製造時点及びステント術後（又は多様な時点でのｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出の後）の時点での層の厚さの均一性の有無を示すことができる。
【０３２４】
ＦＥＩ  Ｄｕａｌ  Ｂｅａｍ  Ｓｔｒａｔａ  ２３５  ＦＩＢ／ＳＥＭシステムは、３０ｋＶずつ加速される精密に焦点の合ったＧａイオンビーム（ＦＩＢ）を走査型電子顕微鏡装置中で電界放出電子線と組み合わせたものであり、ステントの画像化及び切片化に使用する。両方のビームは、試料の同じ点で焦点が合い、プローブ直径は１０ｎｍ未満である。ＦＩＢは、ＴＥＭ分析用の薄くした切片を作製することもできる。
【０３２５】
入射イオンでステントの表面を損傷しないようにするために、ＦＩＢ切片化に先立ち、電子ビーム支援堆積及びイオンビーム堆積によりＰｔコーティングを最初に堆積させる。ＦＩＢ切片化については、Ｇａイオンビームは３０ｋＶに加速され、切片化プロセスは、継続期間が約２時間である。ＦＩＢ切片化が完了すると、ＳＥＭにより、例えば、ステントに残っているポリマー層の厚さを、ポリマー層が吸収されたとおりに観察及び定量化することが可能になる。
【０３２６】
干渉分光法
Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において言及されているように、コーティングの厚さを定量するために干渉分光法を、加えて及び／又は代替的に使用してもよい。
【０３２７】
偏光解析法
偏光解析法は、試片上でのコーティング分析のための感度の高い測定手法である。この手法は、偏光を使用して、試料の誘電性を精査する。試料から反射される光の偏光の状態の分析を通じ、この手法は、層の厚さ及び均一性の正確な特性評価を可能にする。単層又は多層系について、数オングストローム〜数十ミクロンの範囲の厚さの定量が可能である。例えば、Ｊｅｗｅｌｌら、「超薄型で多層の多価電解質フィルムで被覆された血管内用ステントからのプラスミドＤＮＡの放出（Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｉｄ  ＤＮＡ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｅｎｔｓ  Ｃｏａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｕｌｔｒａｔｈｉｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒｅｄ  Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｆｉｌｍｓ）」、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．、７、２４８３〜２４９１頁、（２００６）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０３２８】
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
本明細書に記載の試料被覆ステントを入手する。コーティングの厚さは、この分析法を用いて調べることができる。多数の支柱上又は単一の支柱上のコーティングの厚さを得て、コーティング及びステントを特徴付けることができる。加速電圧が８００Ｖの日立Ｓ−４８００を用いたＳＥＭにより、コーティングの厚さを観察できる。多様な倍率を使用する。ＳＥＭは、縦断面及び横断面の画像を多様な倍率で提供できる。
【０３２９】
ステントの特定の表面（例えば側壁、反管腔側表面、管腔側表面）上のコーティング厚さは、特定の表面（例えば、表面の中心部近く）に沿って単一の測定値として得てもよく、又は、特定の表面に沿って測定した複数の厚さの平均であってもよい。側壁表面のコーティング厚さは、いずれか若しくは両方の側壁上で測定した厚さの平均であってもよく、又は、単一の側壁に沿った単一の測定値であってもよい。
【０３３０】
一試験では、本明細書に記載のとおりにステントを作製した。このステントを、名目上５０：５０ポリ（ｄ，ｌ−ラシトド（ｌａｃｉｔｄｅ）−ｃｏ−グリコリド）生体吸収性ポリマーとの比率が約１対４のシロリムスで被覆した。被覆プロセスは、ステントに約＋２ｋＶのポテンシャルを印加し、反対に極性化した薬物粒子をより低い規模のポテンシャルで使用した。総スプレー時間は約４０秒であり、一連の３回の不均等な時間で間欠的にスプレーした。スプレーされたポリマーを最初に超臨界の気体に溶解し、１ミリリットル当たりおよそ２ミリグラムの濃度に希釈した。スプレーを連続して行う間に形成された粉末は、全３回の間欠的なスプレーを通じ、およそ等時間間隔でステントにて回収した。薬物は、チャンバー中におよそ２５０ｐｓｉの窒素背圧を用いて噴出させた。コーティング厚さは、ステントの横断面について記載したＳＥＭ法を用いて測定した。試験の結果を図５に示す。厚さは、以下の設定で得た：ＥＡＧ１０．０ｋＶ、１５．５ｍｍ×７００。図５は、ステント８とコーティング（図では斜線で影を付けた部分として示す）とを備える本発明の一実施形態の被覆ステント１６のコーティング厚さを示すものである。示してあるのは、反管腔側表面１０、管腔側表面１２、及び、２つの側壁表面１４ａ、１４ｂを有する被覆ステント１６である。コーティング厚さは、この試験では、反管腔側表面の１つの位置２ａで測定し、この厚さを９．０７ミクロンと記録した。コーティング厚さは、この試験では、管腔側表面の２つの位置４ａ、４ｂで測定し、この厚さをそれぞれ３．６９ミクロン、４．５４ミクロン、平均管腔側コーティング厚さを４．１１５ミクロンと記録した。コーティング厚さは、この試験では、側壁表面の２つの位置６ａ、６ｂで測定し、この厚さをそれぞれ２．８３ミクロン、８．７９ミクロン、平均側壁コーティング厚さを５．８１ミクロンと記録した。このことから、この試験については、反管腔側：管腔側のコーティング厚さの比率を９．０７：４．１１５であると決定したが、この比率は、６８．７９：３１．２１に等しい。これは、本明細書に記載のとおりのコーティング比率である約７０：３０（５％（すなわち１００のうち５％）の変動を含む）の範囲内である。この被覆ステントは、本明細書に記載のとおりのコーティング比率の仕様（反管腔側：管腔側）である最大７０：３０も満たす。この被覆ステントは、本明細書に記載のとおりのコーティング比率の仕様（反管腔側：管腔側）である最大８０：２０も満たす。この被覆ステントは、本明細書に記載のとおりのコーティング比率の仕様（反管腔側：管腔側）である最大９０：１０も満たす。
【０３３１】
別の試験では、本明細書に記載のとおりにステントを作製した。このステントを、名目上５０：５０ポリ（ｄ，ｌ−ラシトド−ｃｏ−グリコリド）生体吸収性ポリマーとの比率が約１対４のシロリムスで被覆した。被覆プロセスは、ステントに約＋２ｋＶのポテンシャルを印加し、反対に極性化した薬物粒子をより低い規模のポテンシャルで使用した。総スプレー時間は約４０秒であり、一連の３回の不均等な時間で間欠的にスプレーした。スプレーされたポリマーを最初に超臨界気体に溶解し、１ミリリットル当たりおよそ２ミリグラムの濃度に希釈した。スプレーを連続して行う間に形成された粉末は、全３回の間欠的なスプレーを通じ、およそ等時間間隔でステントにて回収した。薬物は、チャンバー中におよそ２５０ｐｓｉの窒素背圧を用いて噴出させた。コーティング厚さは、ステントの横断面について記載したＳＥＭ法を用いて測定した。試験の結果を図６に示す。厚さは、以下の設定で得た：ＥＡＧ１０．０ｋＶ、１５．５ｍｍ×７００。図６は、ステント８とコーティング（図では斜線で影を付けた部分として示す）とを備える本発明の一実施形態の被覆ステント１６のコーティング厚さを示すものである。示してあるのは、反管腔側表面１０、管腔側表面１２、及び、２つの側壁表面１４ａ、１４ｂを有する被覆ステント１６である。コーティング厚さは、この試験では、反管腔側表面の２つの位置２ｂ、２ｃで測定し、この厚さをそれぞれ７．９４ミクロン、１４．２ミクロン、平均反管腔側コーティング厚さを１１．０７ミクロンと記録した。コーティング厚さは、この試験では、管腔側表面の２つの位置４ｃ、４ｄで測定し、この厚さをそれぞれ１．９８ミクロン、２．５５ミクロン、平均管腔側コーティング厚さを２．２６５ミクロンと記録した。コーティング厚さは、この試験では、側壁表面の３つの位置６ｃ、６ｄ及び６ｅで測定し、この厚さをそれぞれ５．６７ミクロン、５．７６ミクロン、３．３２ミクロン、平均側壁コーティング厚さを４．９１７ミクロンと記録した。このことから、この試験については、反管腔側：管腔側のコーティング厚さの比率を１１．０７：２．２６５であると決定したが、この比率は、８３．０１：１６．９９に等しい。これは、本明細書に記載のとおりの比率の仕様（反管腔側：管腔側）である最大８０：２０（このとき、この仕様において許容される５％の変動、すなわち１００のうち５％が存在する）も満たす。この被覆ステントは、本明細書に記載のとおりのコーティング比率の仕様（反管腔側：管腔側）である最大９０：１０も満たす。
【０３３２】
（例６）
器具の厚さの分析
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
本明細書に記載の試料被覆ステントを入手する。器具の厚さは、この分析法を用いて調べることができる。多数の支柱の厚さを得て、再現性を確認し、コーティング及びステントを特徴付けた。加速電圧が８００Ｖの日立Ｓ−４８００を用いたＳＥＭにより、コーティングの厚さを観察した。多様な倍率を使用する。ＳＥＭは、縦断面及び横断面の画像を多様な倍率で提供できる。
【０３３３】
ナノＸ線コンピューター断層撮影法
器具の物理的構造を３Ｄで見るために使用できる別の手法は、ナノＸ線コンピューター断層撮影法（例えば、ＳｋｙＳｃａｎ製のものなど）である。
【０３３４】
（例７）
器具を被覆するポリマーの種類又は組成の定量
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
溶出前後のポリマー試料の組成は、Ｘｕら、「ポリ（ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドチューブのステントの胆汁中での生分解（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ  ｔｕｂｅ  ｓｔｅｎｔｓ  ｉｎ  ｂｉｌｅ）」、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ、９３、８１１〜８１７頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、１Ｈ  ＮＭＲ分光法により決定できる。ポリマー試料の組成は、例えば、溶媒としてｄ−クロロホルムを用いた３００Ｍ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計を室温で用いて決定する。
【０３３５】
ラマン分光法
ＦＴ−ラマン又は共焦点ラマン顕微鏡法を用いて組成を決定できる。
【０３３６】
例えば、試料（被覆ステント）を、本明細書に記載のとおりに調製する。画像は、ラマン分光法を用いてコーティング上で得る。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。ラマン顕微鏡法、とりわけ共焦点ラマン顕微鏡法を用いて試料を試験するには、適切な高分解能ラマンスペクトルを得るために、十分な収集時間、レーザー出力、レーザー波長、試料ステップのサイズ及び顕微鏡の対物レンズを最適化する必要があることは理解される。ラマン分光法、及び、Ｂａｌｓｓら、「共焦点ラマン顕微鏡法を用いた、薬物溶出ステント中のシロリムス及びポリマーの定量的な空間分布（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｐａｔｉａｌ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｒａｍａｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、パートＡ、２５８〜２７０頁、（２００７）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び／又は、Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）中に記載されているもの（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）など他の分析法を使用してもよい。
【０３３７】
例えば、Ｎｄ：ＹＡＧレーザーを５３２ｎｍで用いるＷＩＴｅｃ  ＣＲＭ  ２００走査共焦点ラマン顕微鏡を、ラマン画像化モードで適用する。圧電気で駆動するテーブルに試料を置き、１００倍の乾燥対物レンズ（開口数０．９０）を用いて試料にレーザー光の焦点を合わせ、精密に焦点の合ったレーザースポットを試料中に走査させる。レーザーがそれぞれ０．３３ミクロン間隔で試料を走査する際、０．３秒の積分時間を用いて、シグナル対ノイズ比の高いラマンスペクトルを収集する。コーティングの共焦点の横断面画像はそれぞれ、幅７０μｍ×深さ１０μｍの領域と、総画像化時間３２分で６３００個のスペクトルを集めて得られた結果とを示す。ラパマイシン（非晶質及び結晶性の）及びポリマー基準の試料からの基準スペクトルを使用した多変量解析を用いてスペクトルデータセットを解析して、分布の化学マップを得る。
【０３３８】
別の試験では、ＷＩＴｅｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｖｏｙ、ＩＬ）製のＣＲＭ２００顕微鏡システムを用いて、試料のスペクトルの深さプロファイルを実施する。この装置には、ＮｄＹＡＧ周波数２倍型レーザー（５３２励起）、６００溝／ｍｍの格子及び熱電気的に冷却された１０２４×１２８ピクセル配列ＣＣＤカメラ（Ａｎｄｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いた単一のモノクロメーター（Ａｃｔｏｎ）が搭載されている。この顕微鏡には、モノクロメーター中へのレイリー散乱を最小化させるためのホログラフィックレーザーバンドパス除去フィルター（Ｋａｉｓｅｒ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を含む適切な集光光学系が搭載されている。ラマン散乱光は、５０ミクロンの光ファイバーを用いて収集する。この装置の「ラマンスペクトル画像化」モードを用い、圧力で駆動するｘｙｚ走査ステージでｘ、ｚ方向の試料を走査すること、及び、あらゆるピクセルでスペクトルを収集することにより、スペクトル画像が得られる。典型的な積分時間は、１ピクセル当たり０．３秒である。スペクトル画像は、４０×２０ミクロンの物理的な走査寸法に対応する４８００全スペクトルである。共焦点ラマンデータの提示については、画像は、スペクトルの特有の特性（すなわち、ラマンバンド、バンド高さ強度又はバンド幅の積分）に基づいて作成される。顕微鏡のステージは、主軸の周りにステントを配置し回転させる特注の試料ホルダーで改変する。ｘ方向は、ステントの長さに並行に走る方向と定義され、ｚ方向は、コーティングを大気−コーティング界面からコーティング−金属界面に貫く方向を指す。典型的なレーザー出力は、試料ステージ上で１０ｍＷ未満である。全ての実験は、プランアクロマート対物レンズ（１００倍、ＮＡ＝０．９（Ｎｉｋｏｎ））で実行できる。
【０３３９】
Ｌ６０５製であり、本明細書に記載のとおりの及び／又は本明細書に記載の方法により作製されたコーティングを有するステントを含む試料（ｎ＝５）を分析できる。各試料について、ステントの長さに沿って３つの位置を選択する。この３つの位置は、ステントの全長がデータに表されるように、ステントの３分の１の部分内に置かれる。次に、ステントを外周周りに１８０度回転させ、さらに３つの位置を長さに沿ってサンプリングする。それぞれの場合において、データは、ステントの支柱部分から収集する。６つのランダムな空間的位置を、Ｌ６０５製であり、本明細書に記載のとおりの及び／又は本明細書に記載の方法により作製されたコーティングを有する被覆された試片試料上でもプロファイリングする。コーティング中に存在する各個々の成分のラマンスペクトルも、比較及び参考のために収集する。この装置用のソフトウェアを用い、各層専用のスペクトル画像ピクセルを選択することにより、スペクトル画像データから平均スペクトルを計算する。次に、平均スペクトルをＧＲＡＭＳ／ＡＩ  ｖ．７．０２ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｇａｌａｃｔｉｃ）中にエクスポートし、適切なラマンバンドをフォークト関数に当てはめる。バンド面積及びシフト位置を記録する。
【０３４０】
コーティングの各成分（例えば薬物、ポリマー）についての純粋な成分スペクトルも、５３２ｎｍ及び７８５ｎｍ励起で収集する。７８５ｎｍ励起スペクトルは、７８５ｎｍダイオードレーザー、適切な集光光学系、並びに、可視波長及び赤外線波長用に最適化された、背面照射型の熱電気的に冷却された１０２４×１２８ピクセル配列ＣＣＤカメラ（Ａｎｄｏｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を搭載した共焦点ラマン顕微鏡（ＷＩＴｅｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓａｖｏｙ、ＩＬ）で収集する。
【０３４１】
飛行時間型の二次イオン質量分析
ＴＯＦ−ＳＩＭＳは、静止条件下で実施すると、試料表面の外側１〜２ｎｍでの分子種（薬物及びポリマー）を定量するために使用できる。この手法は、高空間分解能の分光法又は画像化モードで実施できる。加えて、横断切片化した試料を分析できる。当技術分野で公知の力学的な実験条件下で実施すると、深さプロファイリング化学特性評価が達成できる。
【０３４２】
例えば、静止条件（例えばＴｏＦ−ＳＩＭＳ  ＩＶ（ＩｏｎＴｏＦ、Ｍｕｎｓｔｅｒ））下で、１ｃｍ２当たり１０１２イオン未満に維持された２５Ｋｖ  Ｂｉ＋＋一次イオン源を用いて使用する。必要であれば、低エネルギー電子フラッドガン（０．６ｎÅ  ＤＣ）を使用して、絶縁性試料を電荷補償する。
【０３４３】
Ｂｅｌｕら、「クラスター二次イオン質量分析を用いた、薬物溶出ステントコーティングの三次元組成分析（Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｓｔｅｎｔ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｉｏｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、８０、６２４〜６３２頁、（２００８）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、クラスター二次イオン質量分析を用いてもよい。
【０３４４】
本明細書に記載のとおりのステントを入手する。このステントを、長軸方向に切りピンセットで広げることにより、ＳＩＭＳ分析用に調製する。次に、このステントを、多層のイリジウム箔に、外径を外側に向けて押し付ける。
【０３４５】
ＴＯＦ−ＳＩＭＳ実験を、Ｂｉ及びＳＦ５＋一次イオンビームクラスター源を両方とも搭載したＩｏｎ−ＴＯＦ  ＩＶ装置上で実施する。スパッタ深さプロファイリングをデュアルビームモードで実施する。分析源は、パルス状の２５−ｋｅＶビスマスクラスターイオン源であり、これは、表面法線に対し入射角４５°で表面に衝撃を与える。ターゲット電流は約０．３ｐÅ（＋１０％）パルス状電流で維持され、全ての実験についてラスターサイズは２００μｍ×２００μｍである。正負両方の二次イオンを試料からリフレクトロン型飛行時間型質量分析計中に抽出する。次に、二次イオンを、加速後のエネルギーが１０ｋＶの微細チャネルプレート検出器により検出する。この分析モードでは、低エネルギー電子フラッドガンを電荷中和のために利用する。
【０３４６】
使用するスパッタ源は、同じく、表面法線に対し入射角４５°で動作させる５−ｋｅＶ  ＳＦ５＋クラスター源である。Ｓｉ上の薄いモデル試料については、７５０μｍ×７５０μｍラスターでは、ＳＦ５＋電流は約２．７ｎÅで維持される。試片上の厚い試料について、又、ステント上の試料については、５００μｍ×５００μｍラスターでは、電流は６ｎＡで維持される。一次ビームの電流は全て、深さプロファイリングの前後両方で、ファラデーカップを用いて測定する。
【０３４７】
全ての深さプロファイルは、スパッタリングと分析との間に５分の中断時間を置いてノンインタレースモードで得る。各スペクトルを７．３７秒の期間にわたり平均する。分析後直ちに１５秒のＳＦ５＋スパッタリングを行う。表面及び表面下領域のみの深さプロファイルについては、スパッタリング時間を、５％活性剤試料については１秒、２５％及び５０％の活性剤試料の両方については２秒に短縮した。
【０３４８】
温度制御した深さプロファイルは、Ｅｕｒｏｔｈｅｒｍ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ温度制御装置の付いた可変温度ステージ及びＩＰＳＧ  Ｖ３．０８ソフトウェアを用いて得る。試料は、最初に、室温の分析チャンバー中に置く。試料を超高真空条件下で所望の温度にし、分析に先立ち１分間安定化させる。全ての深さプロファイリング実験を、−１００℃及び２５℃で実施する。
【０３４９】
原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能表面特性評価法である。ＡＦＭは、当技術分野ではトポグラフィー画像化を行うために使用し、加えて、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において用いると、表面の材料及び／又は化学特性を画像化できる。加えて、横断切片化した試料を分析できる。Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）分析を用いてコーティング組成を定量してもよい。他の動作モードは、周知であり、当業者により本発明において用いることができる。
【０３５０】
本明細書に記載のとおりのステントを入手する。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２薬物溶出ステントからのパクリタキセルの制御放出の物理特性評価（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ）」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、７１、（４）、６２５〜６３４頁、（２００４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように用いてもよい。
【０３５１】
原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）分析を用いて、ポリマー及び薬物の構造、コーティング組成を、少なくとも定量してもよい。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａ及びＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子装置で制御されたマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用する。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭ画像化を使用して、トポグラフィー（コーティング表面の微細構造の実空間投影）、及び、試料面積にわたりＡＦＭの位相角変化を示して、材料特性の差を対比させてもよい。
【０３５２】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験のための赤外線（ＩＲ）分光法
ＦＴＩＲ、ＡＴＲ−ＩＲ又はマイクロＡＴＲ−ＩＲを用いた赤外線（ＩＲ）分光法を使用して、標準的なポリマー基準スペクトルとの比較によりポリマー組成を同定できる。
【０３５３】
（例８）
密着性及び／又は接触を包含するコーティングのコンフォーマル性の定量及び検出
組成及び厚さを制御した器具、例えば、拡張前後のステント、及びバルーンは、超臨界溶液の急速膨張（ＲＥＳＳ）の一連の実験における静電捕集を用いて一様にコーティングできることが実証されている。
【０３５４】
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
加速電圧が８００Ｖの日立Ｓ−４８００を用いたＳＥＭにより器具を観察する。多様な倍率を用いて、完全性（特に、歪みの高い領域での）を評価する。ＳＥＭは、縦断面及び横断面の画像を多様な倍率で提供できる。この分析法を用いて、コーティングの均一性及び厚さも調べることができる。基材へのコーティングのコンフォーマル性、接触及び／又は剥離強さも、この分析法を用いて調べることができる。多様な倍率を用いて、基材及び／又は器具の完全性（特に、歪みの高い領域での）を全般的に評価する。ＳＥＭは、縦断面及び横断面の画像を多様な倍率で提供して、器具及び／又は基材の破片がコーティングを貫通したかどうかを確認できる。
【０３５５】
例えば、膨張前後のバルーンは、加速電圧が８００Ｖの日立Ｓ−４８００を用いたＳＥＭにより観察してもよい。多様な倍率を用いて、層及び／又はコーティング及び／又は基材の完全性、又は器具の完全性（破損した基材片若しくは器具片、及び／又は、そのような破片（単数又は複数）によるコーティングの貫通を検出するための）又は、例えば、多様な時点（ステントの、製造後、クリンピング後、模擬送達後、拡張前及び／又は後）でのステントへのコーティングの接触及び／又はステントへのコーティングの剥離強さを包含するコーティングのコンフォーマル性を評価してもよい。
【０３５６】
集束イオンビーム（ＦＩＢ）を用いた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
本明細書に記載のとおりの、及び／又は本明細書に記載の方法により作製された器具を、ＳＥＭ−ＦＩＢ分析を用いて可視化する。或いは、被覆された試片をこの方法で試験できると考えられる。集束イオンビームＦＩＢは、材料の正確な部位特異的な切片化、ミリング及び堆積を可能にする道具である。ＦＩＢは、ＳＥＭと共に周囲条件又は極低温条件で使用して、ｉｎ−ｓｉｔｕ切片化に次いで高分解能画像化を行うことができる。横断面のＦＩＢ画像は、例えば、７０００倍及び／又は２００００倍の倍率で得てもよい。一貫した厚さの平坦なコーティングは可視化できる。破片を有する器具を、この方法を用いて画像化して、破片がコーティングを貫通したかどうかを確認してもよい。この手法（例えば、多様な時点（ステントの、製造後、クリンピング後、模擬送達後、拡張前及び／又は後）でのステントへのコーティングの接触及び／又はステントへのコーティングの剥離強さの可視化を包含する）を用いて、コーティングのコンフォーマル性を調べてもよい。
【０３５７】
光学顕微鏡法
光学顕微鏡は、器具を作製及び検査し、基材のコーティング（例えばコーティングの均一性）を経験的に調査するために使用してもよい。この分析方法を用いて、薬物及び／又はポリマーのナノ粒子を基材の表面で見ることができる。焼結に次ぎ、この方法を用いてコーティングを見て、コーティングのコンフォーマル性及び薬物の結晶化度の証拠があるかどうか見ることができる。したがって、器具を、破損した基材片又は破損した器具片について評価し、又、そのような破損した基材がコーティングを貫通したかどうかを確認してもよい。この手法（例えば、多様な時点（ステントの、製造後、クリンピング後、模擬送達後、拡張前及び／又は後）でのステントへのコーティングの接触及び／又はステントへのコーティングの剥離強さの可視化を包含する）を用いて、コーティングのコンフォーマル性を調べてもよい。
【０３５８】
（例１０）
生物学的薬剤の二次構造の存在の確認
ラマン分光法
ＦＴ−ラマン又は共焦点ラマン顕微鏡法を用いて生物学的薬剤の二次構造を定量できる。例えば、ラマンスペクトルのアミドＩ、ＩＩ又はＩＩＩ領域を当てはめると、二次構造（例えばαヘリックス、βシート）を解明できる。例えば、Ｉｃｏｎｏｍｉｄｏｕら、「ＡＴＲ  ＦＲ−ＩＲ及びＦＴ−ラマン分光法による硬骨魚ヨーロッパレンコダイの卵膜タンパク質の二次構造（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｈｏｒｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｌｅｏｓｅｔａｎ  Ｆｉｓｈ  Ｄｅｎｔｅｘ  ｄｅｎｔｅｘ  ｂｙ  ＡＴＲ  ＦＲ−ＩＲ  ａｎｄ  ＦＴ−Ｒａｍａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ｊ．ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１３２、１１２〜１２２頁、（２０００）；Ｇｒｉｅｂｅｎｏｗら、「水性有機混合物中ではタンパク質が変性するが純粋な有機溶媒中では変性しない件（Ｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｂｕｔ  Ｎｏｔ  ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、第１１８巻、第４７号、１１６９５〜１１７００頁、（１９９６）を参照のこと。
【０３５９】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験のための赤外線（ＩＲ）分光法
赤外線分光法、例えばＦＴＩＲ、ＡＴＲ−ＩＲ及びマイクロＡＴＲ−ＩＲを用いて、生物学的薬剤の二次構造を定量できる。例えば、赤外線スペクトルのアミドＩ、ＩＩ又はＩＩＩ領域を当てはめると、二次構造（例えばαヘリックス、βシート）を解明できる。
【０３６０】
（例１１）
医療器具上のコーティングの微細構造の定量
原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）
ＡＦＭは、高分解能表面特性評価法である。ＡＦＭは、当技術分野ではトポグラフィー画像化を行うために使用し、加えて、Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｍｏｄｅ（商標）において用いると、表面の材料及び／又は化学特性を画像化できる。加えて、横断切片化した試料を分析できる。この手法は、周囲条件、溶液条件、湿潤条件又は温度制御条件下で使用できる。他の動作モードは、周知であり、当業者により本発明において容易に用いることができる。
【０３６１】
本明細書に記載のとおりの器具を入手する。ＡＦＭを使用してコーティングの微細構造を決定する。本明細書に記載のとおりのステントを入手する。ＡＦＭは、Ｒａｎａｄｅら、「ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２薬物溶出ステントからのパクリタキセルの制御放出の物理特性評価（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＴＡＸＵＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓ２  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ）」、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、７１、（４）、６２５〜６３４頁、（２００４）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように用いてもよい。
【０３６２】
例えば、原子間力顕微鏡観察法（ＡＦＭ）分析を用いて、ポリマー及び薬物の構造、コーティング組成及び物理的構造を定量してもよい。Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  ＩＩＩａ及びＮａｎｏＳｃｏｐｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ電子装置で制御されたマルチモードＡＦＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ／Ｖｅｅｃｏ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用する。試料は、乾燥状態で、薬物（例えばラパマイシン）の溶出前にＡＦＭを用いて検査する。試料は、ＡＦＭプローブの先端と、湿った試料の分析が可能になるように作られたフロースルーステージとを用いることにより、溶出期間（例えば４８時間）を通じて選択時点でも検査する。湿った試料は、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ動態薬物放出分析に用いられる同じ溶出媒体（例えばＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０、又は１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．４重量％ＳＤＳ、ｐＨ７．４）の存在下で検査する。溶液の飽和は、放出媒体を数通りの体積の新鮮培地で頻繁に交換することにより防止する。ＴａｐｐｉｎｇＭｏｄｅ（商標）ＡＦＭ画像化を使用して、試料面積にわたりトポグラフィー（コーティング表面の微細構造の実空間投影）、及び、ＡＦＭの位相角変化を示して、材料特性の差を対比させてもよい。ＡＦＭトポグラフィー画像を三次元レンダリングして、被覆ステントの表面を示すことができ、これにより、例えば、時間の経過に伴いポリマーが吸収され薬物がポリマーから放出されると生じることがあるコーティングの穴又は空隙を示すことができる。
【０３６３】
ナノＸ線コンピューター断層撮影法
器具の物理的構造を３Ｄで見るために使用できる別の手法は、ナノＸ線コンピューター断層撮影法（例えば、ＳｋｙＳｃａｎ製のものなど）であり、この手法を、本明細書に記載のとおりに、溶出試験及び／又は生体吸収性試験において使用して、各時点で基材に残っているコーティングの物理的構造を、溶出／生体吸収に先立つ走査と比較して示すことができると考えられる。
【０３６４】
前述の内容は、本発明を例証するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明の実施形態を本明細書中に示し記載してきたが、当業者には、そのような実施形態は例のみの目的で提供されることは明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変化形及び代替形が今や当業者には想起されるであろう。本発明の実行においては、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する多様な代用品を用いてもよいことは理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、及び、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにその等価物は、特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【図５】
2012522589.tif 000004
【図６】
2012522589.tif 000005
【図１】
2012522589.tif 000006
【図２】
2012522589.tif 000007
【図３】
2012522589.tif 000008
【図４】
2012522589.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月30日(2011.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、
ｂ．活性剤及び生体吸収性ポリマーを含むコーティングと
を備え、反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である被覆ステント。
【請求項２】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、最大５０：５０、最大６５：３５、最大７０：３０及び最大８０：２０のうち少なくとも１つである、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項３】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、マスキングエレメントを用いずにステントをコーティングで被覆する間に達成される、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項４】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが、最大１４０ミクロン、最大１２５ミクロン、最大１００ミクロン、最大９０ミクロン、最大８０ミクロン、最大７５ミクロン、最大６５ミクロン及び最大６３ミクロンのうち少なくとも１つである、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項５】
ａ．それぞれが反管腔側表面、管腔側表面及び２つの側壁表面を有する複数のステント支柱を備えるステントと、
ｂ．活性剤及びポリマーを含むコーティングと
を備え、コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面に対し実質的にコンフォーマルである被覆ステント。
【請求項６】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％のうち少なくとも１つに密着する、請求項５に記載の被覆ステント。
【請求項７】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％のうち少なくとも１つと接触する、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項８】
ポリマーが、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含む、請求項７に記載の被覆ステント。
【請求項９】
活性剤が、医薬剤及び生物学的薬剤のうち少なくとも１つを含む、請求項７に記載の被覆ステント。
【請求項１０】
活性剤が、マクロライド系免疫抑制（リムス）薬を含む、請求項７に記載の被覆ステント。
【請求項１１】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが、最大１４０ミクロン、最大１２５ミクロン、最大１００ミクロン、最大９０ミクロン、最大８０ミクロン、最大７５ミクロン、最大６５ミクロン及び最大６３ミクロンのうち少なくとも１つである、請求項７に記載の被覆ステント。
【請求項１２】
反管腔側コーティング厚さが、管腔側コーティング厚さより最大１０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大２０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大３０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大５０％大きいことのうちいずれか１つである、請求項１に記載の被覆ステント。
【請求項１３】
ａ．ステントを供給するステップと、
ｂ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、請求項１に記載の被覆ステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が医薬剤を含み、前記層の少なくとも１つの層がポリマーを含み、医薬剤の少なくとも一部が結晶形態であり、ポリマーが、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、ステントの厚さが被覆ステントの厚さの約５０％以下である上記方法。
【請求項１４】
ステントの厚さが約１００μｍ以下である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
複数の層を前記ステントに堆積させて前記冠動脈ステントを形成するステップが、ポリマー粒子を前記ステントに乾燥粉末形態で堆積させるステップを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ａ．ステントを供給するステップと、
ｂ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、被覆ステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、
コーティングを堆積させるステップが、
少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、
少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、
ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、
前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップと
により各層を堆積させるステップを含み、
反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０である上記方法。
【請求項１７】
反管腔側コーティング厚さと管腔側コーティング厚さの比率が、最大５０：５０、最大６５：３５、最大７０：３０、及び最大８０：２０のうち少なくとも１つである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
反管腔側表面から管腔側表面まで測定したときのステントの平均支柱厚さが、最大１４０ミクロン、最大１２５ミクロン、最大１００ミクロン、最大９０ミクロン、最大８０ミクロン、最大７５ミクロン、最大６５ミクロン及び最大６３ミクロンのうち少なくとも１つである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ａ．ステントを供給するステップと、
ｂ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、被覆ステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、
コーティングを堆積させるステップが、
少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、
少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、
ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、
前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップと
により各層を堆積させるステップを含み、
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルである上記方法。
【請求項２０】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％のうち少なくとも１つに密着する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面の少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％のうち少なくとも１つと接触する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ａ．ステントを供給するステップと、
ｂ．複数の層を備えるコーティングを前記ステントに堆積させるステップと
を含む、被覆ステントを調製する方法であって、
前記層の少なくとも１つの層が、生体吸収性ポリマー及び耐久性ポリマーのうち少なくとも１つを含み、
コーティングを堆積させるステップが、
少なくとも１つの医薬剤及び／又は少なくとも１つの活性な生物学的薬剤を乾燥粉末形態で第１の開口部を通して送り出すステップと、
少なくとも１つのポリマーを乾燥粉末形態で前記第１の開口部を通して又は第２の開口部を通して送り出すステップと、
ポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子とを前記ステントに堆積させるステップであり、ステントとポリマーと医薬剤及び／又は活性な生物学的薬剤の粒子との間で電気的ポテンシャルが維持され、それにより前記層を形成するステップと、
前記医薬剤の構造及び／又は前記生物学的薬剤の活性を実質的に改変しない条件下で前記層を焼結させるステップと
により各層を堆積させるステップを含み、
反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じである上記方法。
【請求項２３】
反管腔側コーティング厚さが、管腔側コーティング厚さより最大１０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大２０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大３０％大きいこと、管腔側コーティング厚さより最大５０％大きいことのうち少なくとも１つである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ステントと、
第１の生体吸収性ポリマー層と、
ラパマイシン及び第２の生体吸収性ポリマーを含むコーティングと
を備える被覆した冠動脈ステントであって、
ラパマイシンの少なくとも一部が結晶形態であり、第１のポリマーが遅吸収性ポリマーであり、第２のポリマーが速吸収性ポリマーであり、
コーティングが、ステントの支柱の反管腔側表面、管腔側表面及び側壁表面のそれぞれに対し実質的にコンフォーマルであること、
反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さとが実質的に同じであること、及び
反管腔側表面の反管腔側コーティング厚さと管腔側表面の管腔側コーティング厚さの比率が最大９０：１０であることのうち少なくとも１つである上記被覆した冠動脈ステント。
【請求項２５】
速吸収性ポリマーが、約４０：６０  ｌ−ラクチド：グリコリド〜約６０：４０  ｌ−ラクチド：グリコリドの比率を有するＰＬＧＡコポリマーであり、遅吸収性ポリマーが、約７０：３０  ｌ−ラクチド：グリコリド〜約９０：１０  ｌ−ラクチド：グリコリドの比率を有するＰＬＧＡコポリマーである、請求項２４に記載のステント。
【国際調査報告】
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