(57)【要約】  本発明は、場合により、その薬学的に許容しうる塩の形体である式（Ｉ）のダビガトランエテキシラートの新規使用および本目的に使用されうる新規医薬製剤に関する。
2012500243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症の治療のための薬剤としての式Ｉ：
【化４】
2012500243.tif 000007
（場合により、その互変異性体およびその薬学的に許容しうる塩の形体）の化合物。
【請求項２】
薬学的に許容しうる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、トシル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、および、ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、および、メタンスルホン酸塩から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
肺−動脈高血圧症（ＰＡＨ）、左心障害による肺高血圧症、肺線維症、特に特発性肺線維症のような肺疾患、および／もしくは低酸素症に関連した肺高血圧症の治療のための、または、慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症の治療のための薬剤としての、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
肺高血圧症の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１または２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５】
肺−動脈高血圧症（ＰＡＨ）、左心障害による肺高血圧症、肺線維症、特に特発性肺線維症のような肺疾患、および／もしくは低酸素症に関連した肺高血圧症の治療のための、または、慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項４記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2012500243.tif 000003
のダビガトランエテキシラート（場合により、その薬学的に許容しうる塩の形体）の新規使用、および、本目的に使用しうる新規医薬製剤に関する。
【０００３】
本発明の背景
式１の化合物は、先行技術により周知であり、国際公開公報第９８／３７０７５号において最初に開示された。それは、例えば、手術後の深部静脈血栓症の予防および脳卒中の予防、特に、心房細動患者における脳卒中の予防に使用できる強力なトロンビン阻害剤である。
【０００４】
本発明は、肺高血圧症患者の治療のための医薬組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００５】
本発明の詳細な説明
慢性肺高血圧症は、肺血管抵抗の上昇および肺循環中の血圧の上昇（安静時の平均肺動脈血圧（ｍＰＡＰ）は２５mmHg以上）によって特徴付けられる。肺循環における慢性的に上昇した圧の結果として、右心機能不全または右心代償不全に至るほどの、持続的な右心に対するストレスが存在する。症状は様々で、しばしば非特異的である。それは、酸素運搬に関する問題および心臓の機能低下により引き起こされる。最も一般的な症状には、とりわけ、息切れ（労作時）、疲労／消耗（身体的機能の低下）および失神が含まれる。
【０００６】
原発性および二次性肺高血圧症の以前の標準的区別は、現在適用するＷＨＯ分類（ベニス分類２００３）により置き換えられた。ベニス分類によれば、肺高血圧症の５つの異なる形体がある：
・肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、
・左心障害による肺高血圧症、
・肺疾患および／または低酸素症に関連した肺高血圧症、
・慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症、
・その他。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化２】
2012500243.tif 000004
の化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）の、肺高血圧症の治療のための医薬組成物の調製のための使用に関する。
【０００９】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）の、肺−動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療のための医薬組成物の調製のための使用に関する。
【００１０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）の、左心障害による肺高血圧症の治療のための医薬組成物の調製のための使用に関する。
【００１１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）の、肺線維症、特に特発性肺線維症のような肺疾患、および／または低酸素症に関連した肺高血圧症の治療のための医薬組成物の調製のための使用に関する。
【００１２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）の、慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症の治療のための医薬組成物の調製のための使用に関する。
【００１３】
本発明は、さらに、肺高血圧症の治療のための医薬組成物としての、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）に関する。
【００１４】
本発明は、さらに、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療のための医薬組成物としての、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）に関する。
【００１５】
本発明は、さらに、左心障害による肺高血圧症の治療のための医薬組成物としての、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）に関する。
【００１６】
本発明は、さらに、肺線維症、特に特発性肺線維症のような肺疾患、および／または低酸素症に関連した肺高血圧症の治療のための医薬組成物としての、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）に関する。
【００１７】
本発明は、さらに、慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症の治療のための医薬組成物としての、式Ｉの化合物（場合により、その互変異性体、および、その薬学的に許容しうる塩の形体）に関する。
【００１８】
ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、トシル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、および、ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、および、メタンスルホン酸塩から選択される酸付加塩が含まれる。塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸および酢酸からなる塩が特に好ましい。本発明によれば、メタンスルホン酸からなる塩（場合により、メシル酸塩とも称される）が本発明の範囲内において、非常に重要である。
【００１９】
ダビガトランエテキシラートの酸付加塩、特に、メタンスルホン酸塩は、例えば、国際公開公報第０３／０７４０５６号に開示されている。そのメタンスルホン酸塩の特定の多形体ＩおよびＩＩ、または、その半水和物もまた先行技術（国際公開公報第２００５／０２８４６８号）により周知である。本発明は、式Ｉの化合物の塩の溶媒和物および水和物の使用を含む。
【００２０】
式Ｉの化合物の活性成分は、ダビガトランと称され、下記の式ＩＩ：
【００２１】
【化３】
2012500243.tif 000005
に示される。
【００２２】
本発明による使用には、式ＩＩの化合物の、肺高血圧症の治療のための医薬組成物の調製のための使用が含まれる。
【００２３】
本発明によれば、薬物治療を実施するために、一日あたり、好ましくは、３０から５００mgの間の、特に好ましくは、４０から４００mgの式Ｉの化合物が投与される。一日あたり、特に好ましくは、５０〜３００mgの、さらに好ましくは、１５０〜２２０mgの化合物Ｉが投与される。
【００２４】
式Ｉの化合物は、好ましくは、例えば、国際公開公報第０３／０７４０５６号に記載されているような多重粒子医薬製剤を用いて投与される。国際公開公報第０３／７４０５６号の図１は、適したペレットの断面図によって、好ましい医薬組成物の概略的構造を示す。このペレットのほぼ玉の形状／球状のコア領域は、薬学的に許容しうる有機酸、好ましくは、酒石酸、を含む／からなる。それから、いわゆる分離層と呼ばれる活性成分を含む層から酸のコアを分離する層がくる。分離層は、今度は、再び球状の殻の形状である活性成分層に包まれ、それは、今度は、ペレットの耐摩耗性および保存安定性を高めるコーティングで覆われてもよい。
【００２５】
本発明によれば、好ましく使用されるこの種のペレット製剤の調製は、部分段階の連続によって特徴づけられる。第一に、コア１が薬学的に許容しうる有機酸から調製される。本発明の範囲内において、酒石酸がコア１の調製に使用される。このようにして得られたコア物質１は、それから、分離懸濁液２を噴霧することによって、いわゆる、分離酒石酸コア３に変換される。その次に調製されたダビガトラン懸濁液４は、一以上の工程段階中のコーティング工程によって、これらのコートされたコア３に噴霧される。このように得られた活性物質ペレット５は、それから、適したカプセルに封入される。
【００２６】
次に続く実験の節では、本発明により特に好ましく使用される医薬製剤の調製を要約する。
【００２７】
実施例１  −  スターターペレットの調製
凹底と撹拌棒を備えた標準的な混合容器内に、４８０kgの水を５０℃まで加熱し、撹拌しながら１２０kgのアカシア（アラビアゴム）を添加する。透明な溶液が得られるまで一定温度で撹拌を続ける。透明溶液が得られた時点で（通常１〜２時間後）、撹拌しながら６００kgの酒石酸を添加する。酒石酸は一定温度で添加し、撹拌を続ける。添加終了後、混合液をさらに約５から６時間撹拌する。
【００２８】
１０００kgの酒石酸を、ゆっくりと回転している（３回転／分）噴霧と粉末添加装置を備えた無孔水平パン（unperforated horizontal pan）（例えばDriamat 2000/2.5）に添加する。噴霧開始前に、酸のサンプルをスクリーニング分析用にとっておく。問題の酸は、粒径０．４〜０．６mmの範囲の酒石酸粒子である。
【００２９】
上記方法で得られた酸ゴム溶液を、このように提供された酒石酸粒子上に噴霧する。噴霧の間、供給される空気の量を、１０００m3/h、３５〜７５℃に調節する。差圧は２ミリバール、パンの回転速度は、９回転／分である。ノズルは、中身より３５０〜４５０mm離れて配置すべきである。
【００３０】
酸ゴム溶液を、代替的に、以下の過程で噴霧する。約４．８kgの酸ゴム溶液を粒径０．４〜０．６mmの酒石酸粒子上に噴霧し、溶液を分配後、約３．２kgの酒石酸粉末を湿気を帯びた酒石酸粒子に振りかける。問題の酒石酸粉末は、粒径が５０ミクロン未満の上質な酒石酸粒子からなる。全部で８００kgの酒石酸粉末が必要である。上記酒石酸粉末を振りかけ、分配した後、噴霧物質を、製品温度が約４０℃に達するまで乾燥させる。今度は、酸ゴム溶液の噴霧を行う。
【００３１】
これらのサイクルを酸ゴム溶液を使い切るまで繰り返す。その過程が終了した時点で、酸ペレットを、３rpmで２４０分間、パン中乾燥させる。乾燥終了後のケーキングを防ぐために、断続的なプログラムを毎時３分間３rpmで実行する。本例では、このことは、パンを１時間おきに３分間３rpmで回転させ、その後、放置することを意味する。酸ペレットを、その後、乾燥装置に移す。その後、６０℃で４８時間を超えてそれらを乾燥させる。最後に、粒径分布をスクリーニング分析により決定する。直径０．６〜０．８mmの粒径が産物に対応する。この比率は、８５％を超えていなければならない。
【００３２】
実施例２  −  スターターペレットの分離
分離懸濁液を調製するために、６６６．１（３４７．５）kgのエタノールを混合容器に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３３．１（１７．３）kg）を約６００rpmで撹拌しながら添加し、溶解させる。その後、同様の条件下、０．６（０．３）kgのジメチコンを添加する。使用の直前に、タルク（３３．１（１７．３）kg）を、再度撹拌しながら添加し、懸濁する。
【００３３】
酸ペレット１２００（６００）kgをコーティング装置（例えば、GS-Coater Mod. 600/Mod. 1200）に注入し、回転するパン中、何時間も続く連続した噴霧過程において、１２００kgの混合物の場合には３２kg/h、６００kgの混合物には２１kg/hの噴霧速度で、上記記載の分離懸濁液をその中に噴霧する。ペレットも７０℃以下の温度で連続的に供給空気により乾燥させる。
【００３４】
GS-Coaterが空になった後、分離スターターペレットをスクリーニングにより分画する。直径１．０mm以下の産物画分を保存し、さらに使用する。
【００３５】
実施例３  −  ダビガトランエテキシラート懸濁液の調製
２６．５kgのヒドロキシプロピルセルロースを、プロペラ撹拌器を取り付けた１２００リットルの混合容器中の７２０kgのイソプロパノールに添加し、混合液を完全に溶解するまで（約１２〜６０時間；約５００rpm）撹拌する。溶液が透明になった時点で、１３２．３kgのダビガトランエテキシラートメタンスルホナート（多形体Ｉ）を撹拌しながら（４００rpm）添加し、混合液をさらに約２０〜３０分間撹拌する。その後、２１．１５kgのタルクを一定の撹拌速度で添加し、同じ速度でさらに約１０〜１５分間継続して撹拌する。上記記載の過程は、好ましくは、窒素雰囲気下で実施する。
【００３６】
形成されたすべての固まりを、UltraTurrax stirrerを使用し、ホモジナイズにより破壊する（約６０〜２００分間）。懸濁液の温度は、全製造過程にわたり３０℃を超えてはならない。
【００３７】
懸濁液は、確実に沈殿がおこらないようにするため、さらなる過程の準備ができるまで撹拌する（約４００rpm）。
【００３８】
懸濁液を３０℃未満で保存する場合、最大でも４８時間以内にさらなる処理をしなければならない。例えば、懸濁液を製造し、２２℃で保存する場合、６０時間以内にさらなる処理をしなければならない。
【００３９】
実施例４  −  ダビガトランエテキシラート活性物質ペレットの調製
無孔容器を備えた水平パンを使用する（GS Coater Mod. 600）。流動床法と対照的に、「上方噴霧」（top-spray）法により、回転パン中、ペレットの流動床に懸濁液を噴霧する。それは、直径１．４mmのノズルを通して噴霧される。乾燥空気は、ペレットの床に、いわゆる浸漬翼（immersion blade）を介して入れられ、塗布装置の後壁の穴を通して出される。
【００４０】
実施例２により得られた酒石酸ペレット３２０kgを水平パンに入れ、ペレットの床を加熱する。目的物の温度が４３℃に達した時点で、噴霧を開始する。実施例３により事前に調製された９００kgの懸濁液を、最初、２時間、噴霧速度２０kg/hで、その後、２４kg/hで噴霧する。懸濁液を絶えずに撹拌する。供給される空気の温度は最高でも７５℃である。供給される空気の量は約１９００m3/hである。
【００４１】
その後、ペレットを、水平パン（５回転／分）中、空気流入温度が少なくとも３０℃、最高で５０℃、空気流入量が５００m3/hで、約１〜２時間を超えて乾燥させる。
【００４２】
このように得られた３２５kgのペレットを、その後、再度水平パンに入れ、４３℃まで加熱する。実施例３により事前に調製された懸濁液９００kgを、まず、２時間、噴霧速度２０kg/hで、その後、２４kg/hで噴霧する。懸濁液を常に撹拌する。供給される空気の温度は最高で７５℃である。供給される空気の量は約１９００m3/hである。
【００４３】
その後、ペレットを、水平パン（５回転／分）中、空気流入温度が少なくとも３０℃、最高で５０℃、空気流入量が５００m3/hで、約１〜２時間を超えて乾燥させる。
【００４４】
乾燥したペレットを、その後、メッシュサイズ１．６mmの振動ふるいに通し、更なる過程に必要になるまで、乾燥剤入りの容器に保存する。
【００４５】
実施例５  −  処方の例
以下の処方の例は、その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填することにより、実施例４により得られた活性物質ペレットから得られる：
【００４６】
【表１】
2012500243.tif 000006
【００４７】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための上記記載の医薬製剤の一つに関する。
【００４８】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための、６０〜９０mgの、好ましくは、７０〜８０mgの、特に好ましくは、約７５mgの、式Ｉのダビガトランエテキシラートを含む医薬製剤に関する。別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための、９０〜１３０mgの、好ましくは、１００〜１２０mgの、好ましくは、１０５〜１１５mgの、特に好ましくは、約１１０mgの、式Ｉのダビガトランエテキシラートを含む医薬製剤に関する。
【００４９】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための、６０〜９０mgの、好ましくは、７０〜８０mgの、特に好ましくは、約７５mgの、式Ｉのダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形体を含む医薬製剤に関する。別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための、９０〜１３０mgの、好ましくは、１００〜１２０mgの、好ましくは、１０５〜１１５mgの、特に好ましくは、約１１０mgの、式Ｉのダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形体を含む医薬製剤に関する。
【００５０】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための、式Ｉのダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形体に加えて、ヒドロキシメチルプロピルセルロースも含む医薬製剤に関する。
【００５１】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための、式Ｉのダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形体に加えて、ポリジメチルシロキサンも含む医薬製剤に関する。
【００５２】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための、式Ｉのダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形体に加えて、成分、アラビアゴム、酒石酸、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリジメチルシロキサン、タルクおよびヒドロプロピルセルロースを含む医薬製剤に関する。
【００５３】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療のための、式Ｉのダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形体に加えて、成分、アラビアゴム、酒石酸、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリジメチルシロキサン、タルクおよびヒドロプロピルセルロースのみを含む医薬製剤に関する。
【００５４】
本発明のさらなる形態は、肺−動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療、左心障害による肺高血圧症の治療、肺線維症、特に特発性肺線維症のような肺疾患、および／または低酸素症に関連した肺高血圧症の治療、ならびに、慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症の治療のための上記記載の医薬製剤に関する。
【００５５】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療、好ましくは、肺−動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療、左心障害による肺高血圧症の治療、肺線維症、特に特発性肺線維症のような肺疾患、および／または低酸素症に関連した肺高血圧症の治療、ならびに、慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症の治療のための過程に関し、式Ｉのダビガトランエテキシラートを、場合により、その互変異性体、その薬学的に許容しうる塩、その多形体、その溶媒和物またはその水和物の形体で使用することを特徴とする。
【００５６】
別の形態において、本発明は、肺高血圧症の治療、好ましくは、肺−動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療、左心障害による肺高血圧症の治療、肺線維症、特に特発性肺線維症のような肺疾患、およびに／または低酸素症に関連した肺高血圧症の治療、ならびに、慢性血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧症の治療のための過程に関し、式Ｉのダビガトランエテキシラートを、上記記載の医薬製剤の一つの形体で使用することを特徴とする。
【国際調査報告】
2012500243.tif 000008
2012500243.tif 000009
2012500243.tif 000010
2012500243.tif 000011