(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡは、本明細書で定義されている）の化合物、ならびにそれらの調製、組成物および使用を提供する。【化１】2012516885.tif 000134
2012516885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012516885.tif 000127
の化合物、または薬学的に許容できるその塩
（式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、
Ａは、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）または（１Ｄ）
【化２】
2012516885.tif 000128
（式中、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、以下の群から選択される化学的部分であり、
（ｉ）Ｒ３と一緒になって、５〜６員炭素環式縮合環、各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ環式縮合環、または各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール縮合環（ここで、炭素環式、ヘテロ環式およびヘテロアリール縮合環は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成する化学的部分、
（ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨ、オキソ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、３〜６員炭素環式基、アリール基、ならびに各々がＯ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、炭素環式基、アリール基およびヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｐＯＨで置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、オキソまたは３〜６員シクロアルキル基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または
（ｖ）（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、もしくは（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、
（ｖｉ）３〜６員炭素環式環もしくは各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロ環式環（ここで、炭素環式環およびヘテロ環式環は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ５）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキソ、各々がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、各々がＯＨ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはアリールである）
の基である）。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化３】
2012516885.tif 000129
の化合物、または薬学的に許容できるその塩
（式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、
Ａは、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）または（１Ｄ）
【化４】
2012516885.tif 000130
（式中、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルであるか、Ｒ３は、Ｒ４と一緒になって、５〜６員炭素環式縮合環またはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ環式縮合環を形成し、
ｍは、０または１であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、以下の群から選択される化学的部分であり、
（ｉ）Ｒ３と一緒になって、５〜６員炭素環式縮合環、各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ環式縮合環、または各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成する化学的部分
（ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または３〜６員シクロアルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｉｉｉ）３〜６員シクロアルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｖ）ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｖｉ）ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ５）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、または１〜２個のハロゲン（ｎは、０または１であり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）で置換されていてもよい３〜５員炭素環式環、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒ６（Ｒ６は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨ、オキソ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、各々が酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、または−（ＣＨ２）ｐＯＨで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール（Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ｐは、０、１、または２である）である）、
（ｉｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ７）（Ｒ８）（ｑは、０または１であり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）、
（ｘ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（Ｒ９は、−ＮＲ９ａＲ９ｂまたは−ＯＲ９ｃであり、ｒは、０または１であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される）、ならびに
（ｘｉ）式（１Ｅ）の基
【化５】
2012516885.tif 000131
（式中、Ｒ１０は、
（ａ）シアノ、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは、０、１、または２である）、
（ｅ）各々が酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、各々がＯＨ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である）
の基である）。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ２が、水素またはメチルであり、Ｒ３が、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｍが、０または１である、請求項１または２に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ａが、式（１Ａ）
【化６】
2012516885.tif 000132
（式中、Ｒ４は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨ、オキソ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、３〜６員炭素環式基、アリール基、および各々がＯ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、炭素環式基、アリール基およびヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｐＯＨで置換されていてもよい）である）の基である、請求項３に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨ、オキソ、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、および−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項４に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ａが、式（１Ａ）
【化７】
2012516885.tif 000133
（式中、Ｒ４は、３〜６員炭素環式基または各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロ環式環（ここで、炭素環式およびヘテロ環式環は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ５）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキソ、各々がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、各々がＯＨ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である）の基である、請求項３に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ５）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、およびオキソからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい３〜６員炭素環式環である、請求項６に記載の化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
４−アミノ−６−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
４−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル；
４−アミノ−６−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；および
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸；
４−アミノ−６−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル；
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド；および
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロペンタンカルボキサミド
からなる群から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
（ｉ）前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物またはその前記薬学的に許容できるその塩が、薬学的に有効な量で存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．４０３９８７）、ＣＡＳ  Ｎｏ．９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択され、
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンジン−３、エキセンジン−４、トロデュスケミン、レスベラトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
動物において２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発現を治療するか遅らせるための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
動物において２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発現を治療するか遅らせるための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、請求項１０に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１６】
動物においてＤＧＡＴ−１の阻害により調節される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、
（ｉ）請求項１から９に記載の化合物、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む第一の組成物、ならびに
（ｉｉ）抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬剤、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む第二の組成物
を含む２つの別々の医薬組成物を投与するステップを含み、
ＤＧＡＴ−１の阻害により調節される前記疾患、状態または障害が、肥満症、肥満症関連障害、２型糖尿病、および糖尿病関連障害からなる群から選択される、方法。
【請求項１７】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．４０３９８７）、ＣＡＳ  Ｎｏ．９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択され、
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンジン−３、エキセンジン−４、トロデュスケミン、レスベラトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第一の組成物および前記第二の組成物が、同時に投与される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一の組成物および前記第二の組成物が、順次にかつ任意の順序で投与される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
ＤＧＡＴ−１の阻害により調節される疾患、状態または障害を治療するための医薬品の製造における請求項１から９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン誘導体、ならびにそれらの医薬組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国におけるおよそ３４００万から６０００万人の人々が肥満症であり、発展途上国世界では、罹患率が１年当たり約１％ずつ増加しつつあると推定されている。肥満症は、全ての原因による死亡の可能性を２０％高め、より具体的には、冠状動脈疾患および脳卒中による死亡が、それぞれ２５％および１０％増加する。抗肥満治療の主な優先事項は、食物摂取および／または高脂血症を減らすことである。後者は、インスリン抵抗性を誘発することが示唆されているため、トリグリセリドの蓄積を防ぐために開発される分子は、肥満症を減らすばかりでなく、糖尿病発生に寄与する主な要因であるインスリン抵抗性を減らすという付加的な効果も有するであろう。レプチン作動薬の治療活性は、食物摂取を減らし、その上、インスリン抵抗性を逆転させるそれらの可能性によって注目されるようになってきたが、それらの可能性は、肥満症の特徴であるレプチン抵抗性により損なわれることがある。アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）は、哺乳動物のトリグリセリド合成における最終ステップを触媒する２種の知られているＤＧＡＴ酵素のうちの１つであり、肥満症とインスリン抵抗性の両方の発症と密接に関わっている酵素である。ＤＧＡＴ−１欠損マウスは、エネルギー消費の増加が関わる機構によって食事性肥満症に対して抵抗性である。現在のところ、米国の研究者は、これらのマウスが、組織トリグリセリドのレベル低下、ならびにインスリンおよびレプチンに対する感受性の増加を有することを明らかにしている。重要なことに、ＤＧＡＴ−１欠損は、重度のレプチン抵抗性のモデルであるアグーチイエローマウスにおいてインスリン抵抗性および肥満症を防ぐ。すなわち、ＤＧＡＴ−１は、インスリン抵抗性およびレプチン抵抗性、したがって、ヒトの肥満症および糖尿病を治療するための有用な標的である可能性がある。Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｃ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１０９（８）、１０４９〜５５（２００２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、１０９（８）、１０４９〜５５（２００２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
研究は、ＤＧＡＴ−１阻害が肥満症および糖尿病を治療するのに有用であることを示しているが、代謝障害（例えば、肥満症、２型糖尿病、およびインスリン抵抗性症候群（「代謝症候群」とも呼ばれる））を治療するための有効性を有するＤＧＡＴ−１阻害薬が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2012516885.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、
Ａは、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）または（１Ｄ）
【０００７】
【化２】
2012516885.tif 000004
（式中、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、以下の群から選択される化学的部分であり、
（ｉ）Ｒ３と一緒になって、５〜６員炭素環式縮合環、各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ環式縮合環、または各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール縮合環（ここで、炭素環式、ヘテロ環式およびヘテロアリール縮合環は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）を形成する化学的部分、
（ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨ、オキソ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、３〜６員炭素環式基、アリール基、および各々がＯ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、炭素環式基、アリール基およびヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｐＯＨで置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、オキソまたは３〜６員シクロアルキル基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または
（ｖ）（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−Ｒ７、（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、もしくは（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、
（ｖｉ）３〜６員炭素環式環もしくは各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロ環式環（ここで、炭素環式環およびヘテロ環式環は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ５）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキソ、各々がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、各々がＯＨ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）
ｎは、０または１であり、
ｏは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはアリールである）の基である）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩を包含する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシであり、
Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり、
Ａが、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）または（１Ｄ）
【０００９】
【化３】
2012516885.tif 000005
（式中、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシルであるか、Ｒ３は、Ｒ４と一緒になって、５〜６員炭素環式縮合環またはＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ環式縮合環を形成し、
ｍは、０または１であり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、または、以下の群から選択される化学的部分であり、
（ｉ）Ｒ３と一緒になって、５〜６員炭素環式縮合環、各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロ環式縮合環、または各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール縮合環を形成する化学的部分、
（ｉｉ）ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または３〜６員シクロアルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｉｉｉ）３〜６員シクロアルキル基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｉｖ）−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｖ）ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｖｉ）ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｖｉｉ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ５）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、もしくは１〜２個のハロゲン（ｎは、０または１であり、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）で置換されていてもよい３〜５員炭素環式環、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒ６（Ｒ６は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨ、オキソ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、各々が酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、または−（ＣＨ２）ｐＯＨで置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール（Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ｐは、０、１または２である）である）、
（ｉｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ７）（Ｒ８）（ｑは、０または１であり、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）、
（ｘ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９（Ｒ９は、−ＮＲ９ａＲ９ｂまたは−ＯＲ９ｃであり、ｒは、０または１であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、各々独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される）、ならびに
（ｘｉ）式（１Ｅ）の基
【００１０】
【化４】
2012516885.tif 000006
（式中、Ｒ１０は、
（ａ）シアノ、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ５）、
（ｄ）−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは、０、１、または２である）、
（ｅ）各々が酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、各々がＯＨ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である）
の基である化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩も包含する。
【００１１】
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物、および（２）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物である。組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含むことができる。組成物は、少なくとも１つの追加の医薬剤を含有することもできる。そのような薬剤は、抗肥満薬および／または抗糖尿病薬を包含する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様において、動物においてＤＧＡＴ−１阻害により調節される疾患、障害、または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要としているヒトなどの動物に、治療有効量の本発明の化合物（または、その医薬組成物）を投与するステップを包含する方法が提供される。ＤＧＡＴ−１阻害により仲介される疾患、状態、および／または障害は、例えば、肥満症（体重管理または体重維持を包含する）、２型糖尿病、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、グルコース耐性障害、高血圧症、および血糖値の低下を包含する。
【００１３】
本発明の化合物は、他の医薬剤（特に、本明細書において下記で記載されている抗肥満薬および抗糖尿病薬）と組み合わせて投与することができる。組合せ療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも１つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む第一の組成物、および（ｉｉ）本明細書に記載されている少なくとも１つの追加の医薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む第二の組成物を含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時か、順次にかつ任意の順序で投与することができる。
【００１４】
前述の概要と下記の詳細な説明および付随する特許請求の範囲は共に、例示的かつ説明的に過ぎず、請求の範囲に記載されているように、本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、本発明の例示的実施形態の下記の詳細な説明およびその中に包含されている例を参照することにより、さらに容易に理解することができる。
【００１６】
本発明は、言うまでもなく変わることがある製造の具体的合成方法に限定されるものではないことが理解されるべきである。本明細書で使用されている用語は、特定の態様について記載することのみを目的とし、限定していることは意図されていないことも理解されるべきである。複数および単数は、数の表示以外は、相互交換可能として処理されるべきである。
【００１７】
本文書内の表題は、読者によるその再検討を促進するのに利用されるに過ぎない。表題は、いかなる方法によっても、本発明または特許請求の範囲を限定していると解釈されるべきではない。
【００１８】
本明細書および後に続く特許請求の範囲において、下記の意味を有すると定義される多くの用語に言及するものとする。
【００１９】
本明細書において本明細書で使用されているように、「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」とは、１つまたは複数を意味する。１つまたは複数の請求項において本明細書で使用されているように、「含む（（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語と併せて使用される場合、「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」という単語は、１つまたは２つ以上を意味することがある。本明細書で使用されているように「別の（ａｎｏｔｈｅｒ）」とは、少なくとも２番目以上を意味することがある。
【００２０】
「約」という用語は、それが指す公称値のプラスまたはマイナス１０％、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％、別の実施形態では、プラスまたはマイナス２％の近似値を示す相対用語を指す。本開示の分野については、このレベルの近似値は、値がより厳しい範囲を必要とすると具体的に記述されていない限り適切である。
【００２１】
本明細書で使用されているように、「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直線または分岐であってよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直線または分岐の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ基のアルキル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）（すなわち、アルキル部分（ｍｏｉｅｔｙ））は、上と同じ定義を有する。「ハロ置換アルキル」または「ハロ置換アルコキシ」とは、１個または複数個のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルコキシ基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなど）を指す。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化されている非芳香族環を指し、単環、二環式環またはらせん環として存在することができる。他に指示がない限り、炭素環式環は、一般的に、３〜６員環である。例えば、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどの基を包含する。
【００２３】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素原子を指す。
【００２４】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発現を予防もしくは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。
【００２５】
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海生動物、鳥および他の類縁動物種を指す。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を指す。
【００２６】
「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれらで治療されている哺乳動物と化学的にかつ／または毒性学的に適合していなければならないことを示す。
【００２７】
「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、すなわち、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療と姑息的治療の両方を包含する。
【００２８】
「調節された」もしくは「調節すること」、または「調節する」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、本発明の化合物によるジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）酵素の阻害を指す。
【００２９】
「仲介された」もしくは「仲介すること」、または「仲介する」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、ＤＧＡＴ−１酵素を阻害することによる、特定の疾患、状態、もしくは障害の治療もしくは予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の減弱、軽減、もしくは除去、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発現の予防もしくは遅延を指す。
【００３０】
「本出願（または、発明）の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（または、化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または、単に「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」または「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という用語は（他に具体的な指示が内限り）、一般式内に包含される化合物および化合物の中間体、ならびに、塩、すべての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを包含する）、互変異性体、配座異性体、および同位体標識化合物などの本出願内に包含されている本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容できるそれらの塩を指す。化合物が、それぞれ水または溶媒と結び付いている本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、本発明の一部であると見なされる。
【００３１】
「塩」および「薬学的に許容できる塩」という用語は、化合物の無機塩および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にその場で、または本化合物を適当な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別々に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを包含する。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属などに基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含するがこれらに限定されない無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを包含することがある。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００３２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、水素、メトキシ、またはメチルであり、Ｒ２は、水素またはメチルであり、Ｒ３は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｍは、０または１であり、
または薬学的に許容できるその塩。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、Ａは、式（１Ａ）
【００３４】
【化５】
2012516885.tif 000007
（式中、Ｒ４は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨ、オキソ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、３〜６員炭素環式基、アリール基、および各々がＯ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、炭素環式基、アリール基およびヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、または−（ＣＨ２）ｐＯＨで置換されていてもよい）である）の基であり、
または薬学的に許容できるその塩。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＨ２、ＮＨ、オキソ、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、および−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ６ｃ）からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
または薬学的に許容できるその塩。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、Ａは、式（１Ａ）
【００３７】
【化６】
2012516885.tif 000008
（式中、Ｒ４は、３〜６員炭素環式基または各々がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員ヘテロ環式環（ここで、炭素環式およびヘテロ環式環は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ５）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、オキソ、各々がＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロアリールは、各々がＯＨ、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である）の基であり、
または薬学的に許容できるその塩。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ（Ｒ５）、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、およびオキソからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい３〜６員炭素環式環であり、
または薬学的に許容できるその塩。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、（ｉ）請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、および（ｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００４０】
別の実施形態において、本化合物または前記薬学的に許容できるその塩は、治療有効量で存在する。
【００４１】
本発明のさらに別の実施形態において、組成物は、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬剤をさらに含む。
【００４２】
本発明のさらに別の実施形態において、前記抗肥満薬は、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．４０３９８７）、ＣＡＳ  Ｎｏ．９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択され、前記抗糖尿病薬は、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンジン−３、エキセンジン−４、トロデュスケミン、レスベラトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｔｒｏｌ）、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、動物において２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発現を治療するか遅らせるための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【００４４】
別の実施形態において、動物において２型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発現を治療するか遅らせるための方法は、そのような治療を必要としている動物に、本発明の医薬組成物を投与するステップを含む。
【００４５】
別の実施形態は、動物においてＤＧＡＴ−１の阻害により調節される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている動物に、
（ｉ）本発明の化合物、および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む第一の組成物、ならびに
（ｉｉ）抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬剤ならびに薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む第二の組成物を含む２つの別々の医薬組成物を投与するステップを含み、
ＤＧＡＴ−１の阻害により調節される前記疾患、状態または障害が、肥満症、肥満症関連障害、２型糖尿病、および糖尿病関連障害からなる群から選択され、前記第一の組成物および前記第二の組成物が、同時か、順次にかつ任意の順序で投与される方法を包含する。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、ＤＧＡＴ−１の阻害により調節される疾患、状態または障害を治療するための医薬品の製造における本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を包含する。
【００４７】
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物および水和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容できるその塩を包含する）の１個または複数個の溶媒分子との分子コンプレックスを指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが知られている医薬技術分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水であるコンプレックスを指す。溶媒和物および／または水和物は、結晶性形態で存在することがある。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在することがある。他に指示がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態ならびにラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み入れる場合、シス形態とトランス形態の双方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００４９】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなどの、当業者によく知られている方法によりそれらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基またはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）により分離することができる。同様に、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。あるいは、具体的な立体異性体を、光学活性な出発材料を使用することにより、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により１つの立体異性体を他のものに変換することにより合成することができる。
【００５０】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能であり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介する相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが、２個の環窒素の間を移動することがあるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再編成による相互変換を包含する。
【００５１】
本発明のある種の化合物は、分離可能であることがある異なる安定配座形態で存在することがある。例えば、不斉単結合の周りの束縛回転に起因するねじれ不斉は、例えば、立体障害または環歪みのために、異なるコンフォーマーの分離を可能にすることがある。
【００５２】
本発明は、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、本明細書に列挙されているものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を包含する。
【００５３】
本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために使用されることがある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減）よりもたらされるある種の治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において使用されることがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下記の本明細書における実施例に開示されているものに類似した手順に従うことにより調製することができる。
【００５４】
本発明のある種の化合物は、２種以上の結晶形態（一般的に、「多形体」と呼ばれる）で存在することがある。多形体は、様々な条件下での結晶化、例えば、再結晶に異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用すること、異なる温度における結晶化、および／または結晶化中の極めて速いから極めて遅いに及ぶ様々な冷却様式により調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技法により決定することができる。
【００５５】
一般に、本発明の化合物は、特に、当業者の知識との組合せで本明細書に含有される説明を踏まえて、化学技術分野において知られているプロセスを包含する方法により調製することができる。他の試薬、出発材料、中間化合物または方法を実施または試験において使用することができるが、式Ｉの化合物を調製するための一般化された方法は、下記の説明、調製、および反応スキームにより例示される。他の調製方法は、実験の項において説明する。スキーム、調製、および実施例において概略が示されるものを包含する本明細書に開示されている方法は、例示目的が意図されており、決してそれについての制限と解釈されるべきでない。
【００５６】
出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業ソースから一般的に入手可能であるか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）；または補遺（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載されている方法により調製される）。
【００５７】
当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解しているはずである。具体的な出発材料および試薬が下でスキーム中に描かれ議論されているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用する本開示を踏まえてさらに修飾することができる。
【００５８】
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有されている説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業ソースから一般的に入手可能であるか、当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）；または補遺（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎに一般的に記載されている方法により調製される）。
【００５９】
例示を目的として、下記に描かれている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を示している。個別の反応ステップについてのより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解しているはずである。具体的な出発材料および試薬が下記でスキーム中に描かれ議論されているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用する本開示を踏まえてさらに修飾することができる。
【００６０】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠く離れた官能基（例えば、一級または二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法の条件によって異なるはずである。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００６１】
スキームＩは、式（Ｉ）の化合物を提供するために一般的に使用することができる一部の一般手順の概略を示している。
【００６２】
【化７】
2012516885.tif 000009
【００６３】
望ましい出発材料（ＳＭ−１−１Ａ、ＳＭ−１−１Ｂ、ＳＭ−１−２ＡおよびＳＭ−１−２Ｂ）は、商業ソースから購入するか当技術分野において知られている手順を使用して製造することができる。Ｒ１がＨではない出発材料（ＳＭ−１−２ＡおよびＳＭ−１−２Ｂ）は、ラセミ混合物か、望ましい場合は、単一のエナンチオマーとして製造または購入することができる。
【００６４】
アリールエステル（ＩＮ−１−１）は、不活性環境中でパラジウム（または、銅）触媒、弱塩基（例えば、炭酸セシウム）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）の存在下、高温（例えば、約８０℃〜約１３０℃）にて望ましい出発材料（ＳＭ−１−１Ａ（Ｌは、ハロゲン、トリフレート、トシレートなどの脱離基である）、ＳＭ−１−１Ｂ）を一緒にカップリングさせることにより調製することができる。あるいは、アリールアミン（ＳＭ−１−１Ｂ）およびアリールエステル（ＩＮ−１−１）を、エタノールなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下でカップリングさせ、アリールエステル（ＩＮ−１−１）を得ることができる。反応は、高温にて行われることが好ましい。次いで、シアノ酢酸を、当技術分野においてよく知られている手順を使用するアミドカップリング反応を介してアリールアミンに付加することができる。例えば、シアノ酢酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ジメチルホルムアミド）などの適切な溶媒中、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または（ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）（ＨＡＴＵ）などの活性化剤および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの緩和な塩基の存在下で付加させ、対応するシアノアミド中間体（ＩＮ−１−２）を得ることができる。ラクタム（ＩＮ−１−３）の形成は、メタノール中、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基で処理することにより達成することができる。この反応は、高温にて行われることが好ましい。ラクタム中間体のメチル化は、低温におけるジクロロメタン（ＤＣＭ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下での塩化オキサリルの添加と、続く、メタノールの添加を介して達成することができる。次いで、得られるメトキシラクタム中間体（ＩＮ−１−４）を、ナトリウムメトキシドおよびメタノールの存在下でシアナミドと反応させ、対応するアミノニトリル中間体（ＩＮ−１−５）を得ることができる。環化は、好ましくは、高温にて、アルコール溶媒、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）中、強力な鉱酸、例えば、硫酸による処理を介して行われ、式（Ｉ）の望ましいアミノピリミジンを形成させる。
【００６５】
あるいは、メトキシラクタム（ＩＮ−１−４）を、適切な溶媒、例えば、メタノール中で塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、望ましいアミジンで処理し、式（Ｉ）の対応するアミノピリミジンを得ることができる。
【００６６】
スキームＩＩは、一般式（ＩＩ）の化合物を提供するために一般的に使用することができる一般手順の概略を示している。
【００６７】
【化８】
2012516885.tif 000010
【００６８】
スキームＩＩにおいて、適切な溶媒、例えば、メタノール中で塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下、置換されたアミジンでメトキシラクタム中間体（ＩＮ−２−１）を処理すると、一般式ＩＩの対応するアミノピリミジンが得られる。式ＩＩの化合物を、水および適切な溶媒または溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）の存在下、水酸化カリウムなどの強塩基を使用して加水分解し、カルボン酸（ＩＮ−２−２）を得て、さらに、下記のスキームＩＩＩに示されるような本発明の他の化合物に変換することができる。
【００６９】
スキームＩＩＩは、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を調製するために使用される一般手順の概略を示している。
【００７０】
【化９】
2012516885.tif 000011
【００７１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物は、一般的に、中間化合物（ＩＮ−２−２）から誘導することができる。スキームＩＩＩに示されているように、アミノピリミジン中間体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用して（４−メトキシフェニル）メタナミンとカップリングさせ、対応するアミド中間体（ＩＮ−３−１）を得ることができる。好ましくは、高温にてトリフルオロ酢酸で処理すると、一般式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、酸中間体（ＩＮ−２−２）が、好ましくは、低温にて、適切な溶媒または溶媒の混合物中、塩化オキサリルで処理されることによる酸ハロゲン化物（ＩＮ−３−２）と、続く、ジオキサン中アンモニアの添加（スキームＩＶに示されている）を介して調製することができる。
【００７２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）で処理することにより一般式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。この反応は、高温にて行われることが好ましい。
【００７３】
スキームＩＩＩにも示されているように、酸中間体（ＩＮ−２−２）は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を使用して対応する酸ハロゲン化物（ＩＮ−３−２）に変換することができる。ヒドロキシアセトアミジンで酸ハロゲン化物を処理すると、対応するヒドロキシイミノアセトアミド中間体（ＩＮ−３−３）が得られ、次いで、ジメチルアミン（ＤＭＡ）の存在下で加熱すると、一般式（Ｖ）の化合物が得られる。この反応は、１００℃〜１４０℃などの高温にて行われることが好ましい。
【００７４】
スキームＩＶは、一般式ＶＩの化合物を調製するための一般手順の概略を示している。
【００７５】
【化１０】
2012516885.tif 000012
【００７６】
一般式（ＶＩ）の化合物は、一般的に、中間化合物（ＩＮ−３−２）から誘導することができる。スキームＩＶに示されているように、アセトヒドラジドで酸塩化物を処理すると、対応する中間体（ＩＮ−４−１）が得られる。ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中でトリエチルアミン（ＮＥｔ３）などの塩基の存在下、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ヨウ素（Ｉ２）の添加を介して環化すると、一般式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【００７７】
本発明の化合物は、ＤＧＡＴ−１酵素の阻害により調節される疾患、状態および／または障害を治療するのに有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（そこで使用される組成物およびプロセスを包含する）は、本明細書に記載されている治療上の応用のために医薬品の製造においても使用することができる。
【００７８】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤または賦形剤を混ぜることにより調製される。適当な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性かつ／または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などを包含する。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的によって決まるはずである。溶媒は、一般的に、哺乳動物へ投与することが安全である（ＧＲＡＳ）と当業者に認められている溶媒を基準として選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの無毒性の水性溶媒および水に可溶か混和可能である他の無毒性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、ならびにそれらの混合物を包含する。製剤は、１つまたは複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、矯味剤および洗練された体裁の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するか医薬製品（すなわち、医薬品）の製造を助けるための他の知られている添加物を包含することもできる。
【００７９】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化された形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られているコンプレックス形成剤とのコンプレックス））を、上に記載されている賦形剤の１つまたは複数の存在下で適当な溶媒に溶かす。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な用量の薬物を提供し、洗練されかつ容易に取り扱える製品を患者に与えるための医薬剤形に製剤化される。
【００８０】
適用のための医薬組成物（または、製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々なやり方で包装することができる。一般的に、流通のための物品は、適切な形態で医薬製剤をその中に収納した容器を包含する。適当な容器は、当業者によく知られており、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料を包含する。容器は、包装の内容物への不注意な接触を防ぐための不正開封防止アセンブリッジを包含することもできる。さらに、容器は、容器の内容物について記載しているラベルをその上に配置している。ラベルは、適切な警告を包含することもできる。
【００８１】
本発明は、動物においてＤＧＡＴ−１酵素の阻害により調節される疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を投与することを包含する方法をさらに提供する。方法は、ＤＧＡＴ−１酵素の阻害から恩恵を受ける疾患、状態および／または障害を治療するために特に有用である。
【００８２】
本発明の一態様は、肥満症、および肥満症関連障害（例えば、過体重、体重増加、または体重維持）の治療である。
【００８３】
肥満症および過体重は、一般的に、総体脂肪と相関性があって疾患の相対リスクを予測するボディマス指数（ＢＭＩ）により定義される。ＢＭＩは、二乗した身長（メートル）で除された体重（キログラム）（ｋｇ／ｍ２）により算出される。過体重は、典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満症は、典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９８〜４０８３（１９９８）を参照されたい。
【００８４】
本発明の別の態様は、１型糖尿病（「ＩＤＤＭ」とも呼ばれるインスリン依存性糖尿病）および２型糖尿病（「ＮＩＤＤＭ」とも呼ばれるインスリン非依存性糖尿病）、グルコース耐性障害、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症（アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、および網膜症）を包含する糖尿病または糖尿病関連障害の進行または発現を治療するか遅らせるためである。
【００８５】
本発明のさらに別の態様は、代謝症候群などの糖尿病関連または肥満症関連の共存症の治療である。代謝症候群は、代謝症候群は、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、体重増加、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害を包含する。代謝症候群に関するより詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの低下など、少なくとも１つの心臓血管疾患危険因子の統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を提供することができる。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を提供することもできる。
【００８６】
本発明のさらに別の態様において、治療される状態は、グルコース耐性障害、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、拒食症、過食症、悪液質、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌である。
【００８７】
本発明は、本発明の化合物が、療法の利益を得るために設計される適切な用量レジメンの一部として投与される、ヒトを包含する哺乳動物において上記に記載されている状態を治療するための治療法にも関する。適切な用量レジメン、投与される各投与量の量および化合物の投与間隔は、使用されている本発明の化合物、使用されている医薬組成物のタイプ、治療されている対象の特徴および状態の重症度によって異なるであろう。
【００８８】
本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に、治療有効量の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物も提供する。組成物は、経口、局所または非経口使用に適合している形態であるものを包含し、上に記載されているような糖尿病および関連状態を治療するために使用することができる。
【００８９】
組成物は、皮下、吸入、経口、局所、非経口などの当技術分野において知られている任意の経路による投与のために製剤化することができる。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤を包含するがそれらに限定されない当技術分野において知られている任意の形態であるか、経口または無菌の非経口溶液剤もしくは懸濁剤などの液体調製物であってよい。
【００９０】
経口投与のために錠剤およびカプセル剤は、単位投与量提供形態であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤などの従来の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の医薬実施においてよく知られている方法に従ってコーティングすることができる。
【００９１】
経口液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよいか、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および、望ましい場合に、従来の矯味剤または着色剤などの従来の添加物を含有することができる。
【００９２】
非経口投与については、流体単位剤形は、化合物および水が好ましい無菌ビヒクルを利用して調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の適当な溶媒に懸濁されるか溶かされるかのどちらかであってよい。溶液剤を調製する際に、化合物を、注射用水に溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの試剤をビヒクルに溶かすことができる。安定性を高めるため、組成物を、バイアルに充填した後に凍結し、水を真空下で除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、注射用水の添付バイアルを、使用前に液体を再構成するために供給することができる。非経口懸濁剤は、化合物を、溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同じように調製される。化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドへの暴露により滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分布を容易にするために組成物に包含される。
【００９３】
組成物は、投与方法に応じて、例えば、活性材料約０．１重量％〜約９９重量％を含有することができる。組成物が、用量単位を含む場合、各単位は、例えば、活性成分約０．１〜９００ｍｇ、より典型的には、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、または単一もしくは分割投与量で活性化合物０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日などの０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜３０ｍｇ／ｋｇ／日を含有するはずである。
【００９４】
本発明の化合物は、他の抗糖尿病薬から類推して、ヒトまたは動物用医薬品における使用のための任意の好都合な方法で投与するために製剤化することができる。そのような方法は、当技術分野において知られており、上に要約されてきた。そのような製剤の調製に関するより詳細な議論について、読者の注意は、ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳｃｉｅｎｃｅによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２１版に向けられる。
【００９５】
本発明の化合物は、それらの形態も当業者によく知られている持続放出製剤、制御放出製剤、および遅延放出製剤で使用することができることも留意される。
【００９６】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患、状態および／または障害を治療するための他の医薬剤と併せて使用することもできる。したがって、他の医薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することを包含する治療の方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適当な医薬剤は、抗肥満薬（食欲抑制薬を包含する）、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬、および抗高血圧薬を包含する。
【００９７】
適当な抗糖尿病薬は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害薬、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイヤビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害薬（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγ作動薬（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例えば、トロデュスケミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）により記載されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害薬（例えば、レスベラトロール）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体作動薬およびグルコキナーゼ活性化薬を包含する。例示的な抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。
【００９８】
適当な抗肥満薬は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害薬、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害薬、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経興奮作用薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチド−Ｙ拮抗薬（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５拮抗薬）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を包含する）、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドの作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３の拮抗薬または逆作動薬、ニューロメディンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（例えば、ジルロタピドなどの腸選択的ＭＴＰ阻害薬）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬などを包含する。
【００９９】
本発明の組合せ態様において使用するための例示的な抗肥満薬は、腸選択的ＭＴＰ阻害薬（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．４０３９８７）およびＣＡＳ  Ｎｏ．９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載されている化合物）、リパーゼ阻害薬（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用されているように「ＰＹＹ３−３６」は、ペグ化されたＰＹＹ３−３６などの類似体、例えば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載されているものを包含する）、オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンを包含する。本発明の化合物および組合せ療法は、運動および理にかなった食事と併せて投与することができる。
【０１００】
本発明の実施形態は、下記の実施例により例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、当業者に、知られているか、本開示を踏まえて明らかであることから、これらの実施例の具体的詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１０１】
他に指示がない限り、出発材料は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの商業ソースから入手可能である。
【０１０２】
一般的実験手順
ＮＭＲスペクトルは、プロトンについて４００ＭＨｚにて室温にてＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対して百万分率（δ）で表される。ピーク形状は、下記の通り、すなわち、ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｄｄ、二重二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｓ、幅広な一重線、２ｓ、２本の一重線で示される。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリアガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリアガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、飛行時間法を使用してＡｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｍｏｄｅｌ  ６２１０で得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載される場合、予想される強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンについておおよそ３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンについておおよそ１：１）、より低い質量イオンのみの強度が示される。一部の場合において、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが示される。旋光度は、指定温度にてナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で決定し、下記の通り、すなわち［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、および溶媒と報告される。
【０１０３】
カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下でガラスカラムまたはＦｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中のＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）かＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から）のどちらかで行った。
【０１０４】
表１（薬理学的試験の項）に列挙され下記で説明されている化合物を、上に記載されているスキームの１つまたは複数に従って調製した。
【０１０５】
【化１１】
2012516885.tif 000013
【０１０６】
４−アミノ−２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
脱気したトルエン（２００ｍＬ）に酢酸パラジウム（０．２１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびｘ−ｐｈｏｓ（０．８９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分脱気した。次いで、反応混合物に、炭酸セシウム（２４．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）、βアラニンエチルエステル塩酸塩（４．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンゼン（４．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６時間にわたって還流状態で加熱し、冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中１０％から１５％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、黄色の油として２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）酢酸エチル（３．３５ｇ、６５％）が得られた。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ ppm
1.26 (t, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.57 (dd, 2H), 7.03
(dd, 2H).
【０１０７】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のシアノ酢酸（１．２３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）の懸濁液に塩化オキサリル（１．２３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分にわたって撹拌した。次いで、これに、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）酢酸エチル（３．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。次いで、反応物にトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、１時間にわたって撹拌し、次いで、室温まで温めた。１８時間にわたって撹拌した後、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣（３−（２−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−アセトアミド）プロパン酸エチル）は、さらに精製することなく下記のステップで使用するのに十分純粋であることがＮＭＲにより示された。
【０１０８】
３−（２−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−アセトアミド）プロパン酸エチル（４．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（２．２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、２．５時間にわたって還流状態で加熱した。次いで、反応物を冷却し、濃縮し、水（７５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ水性塩酸（１７ｍＬ）を滴下添加すると、褐色のガム状物質が形成した。水相を除去し、残留ガム状物質を酢酸エチル（２５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（２５ｍＬ）に溶かした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、１０ｍＬまで濃縮した。これにヘキサン（５ｍＬ）を加え、得られた黄色の沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．５７ｇ、７１％）が得られた。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO): δ ppm 2.79
(t, 2H), 3.78 (2H, t), 7.30-7.40 (m, 4H)
【０１０９】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．５７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）の懸濁液に、塩化オキサリル（２．２６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分にわたって撹拌した。揮発物を除去し、残渣をトルエンと同時蒸発させた。残渣にメタノール（３０ｍＬ）を加え、混合物を、４時間にわたって還流状態で加熱し、冷却し、蒸発させた。得られた残渣をメタノールから再結晶すると、４−メトキシ−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．９６ｇ、６８％）が得られた。
1H NMR (300MHz, D6-DMSO): δ ppm 3.04
(t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.42 (m, 4H)
【０１１０】
４−メトキシ−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．９１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．３２ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルイソ尿素（２．０９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（７５ｍＬ）の混合物を、１８時間にわたって還流状態で加熱した。反応物を冷却し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（１Ａ）（９９０ｍＧ、４７％）が得られた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ ppm
2.93 (t, sH), 3.82 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.83 (db, NH),
8.28 (bd, NH).
m/z (M+1) = 354.9
【０１１１】
【化１２】
2012516885.tif 000014
【０１１２】
４−アミノ−６−（４−エチルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
１−ブロモ−４−エチルベンゼンを使用して（１Ａ）と同様に調製した。
(1B): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17
(t, J=7.52 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.48 Hz, 2 H) 2.93 (t, J=6.74 Hz, 2 H) 3.57 -
4.11 (m, 2 H) 3.63 - 3.96 (m, 5 H) 7.75 (d, 2 H) 8.36 (d, J=3.71 Hz, 2 H)
m/z (M+1) = 299.3
【０１１３】
【化１３】
2012516885.tif 000015
【０１１４】
４−アミノ−６−［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６１（４２）、１０１３８〜１０１４５、２００５に記載されているように調製した１−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ベンゼンを使用して（１Ａ）と同様に調製した。
(1C): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.15 - 0.26 (m, 2 H) 0.46 - 0.56 (m, 2 H) 0.92 - 1.06 (m,
1 H) 2.54 (d, J=6.83 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.86 - 3.97 (m, 5 H)
5.51 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.63 (br. s.,
1 H)
m/z (M+1) =325.1
【０１１５】
【化１４】
2012516885.tif 000016
【０１１６】
４−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンを使用して臭化物の実施例と同様に調製した。
(1D): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.06 - 2.14 (m, 2 H) 2.92 (s, 4 H) 3.05 (t, J=6.83 Hz, 2 H)
3.91 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 5.50 (br. s., 1 H) 7.04 (d, J=9.76 Hz, 1
H) 7.16 (s, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 8.65 (br. s., 1 H)
m/z (M+1) =311.3
【０１１７】
【化１５】
2012516885.tif 000017
【０１１８】
４−アミノ−６−（４−シクロプロピルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている１−ブロモ−４−シクロプロピルベンゼンを使用して（１Ａ）と同様に調製した。
(1E): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.65 - 0.70 (m, 2 H) 0.90 - 0.98 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 1 H)
3.03 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.89 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 5.49 (br. s., 1
H) 7.10 (s, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 8.63 (br. s., 1 H)
m/z (M+1) =311.3
【０１１９】
【化１６】
2012516885.tif 000018
【０１２０】
４−アミノ−６−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを使用して（１Ａ）と同様に調製した。
(1F): 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm
7.79 (2H, d), 7.44 (2H, d), 3.98 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.01 (2H, t) および 1.34 (9H, s).
m/z (M+1) =355.2
【０１２１】
【化１７】
2012516885.tif 000019
【０１２２】
４−アミノ−６−（３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソプロピルベンゼンから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１２３】
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８１ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。エーテル中３Ｍ塩化メチルマグネシウム（２７．４ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了した後、反応物を室温まで温め、１８時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムおよび１Ｎ水性塩酸を、水層が酸性になるまで加え、反応物を濃縮した。反応物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色がかった固体として２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（３．６４ｇ、９０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.60 (s, 6 H) 6.94 - 7.34 (m, 2 H) 7.45 (t, J=8.72 Hz, 1 H)
【０１２４】
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（３．６４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、室温にてジクロロメタン（１５６ｍｌ）に溶かした。トリエチルシラン（３．７４ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）と、続いて、トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、ヘプタンで溶出するシリカゲル上で精製すると、澄明な油として４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソプロピルベンゼン（０．１８ｇ、３３％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J=7.06 Hz, 6 H) 3.10 - 3.22 (m, 1 H) 7.06 - 7.24 (m, 3
H)
(1G): 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (d, 6 H) 3.07 (t, 2 H) 3.23 - 3.27 (m, 1 H) 3.94 (t, 2 H)
3.98 (s, 3 H) 5.58 (s, 1 H) 7.01 - 7.03 (m, 1 H) 7.06 - 7.08 (m, 1 H) 7.29 -
7.31 (m, 1 H) 8.61 (s, 1 H)
m/z (M+1) =331.5
【０１２５】
【化１８】
2012516885.tif 000020
【０１２６】
４−アミノ−６−［４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼンから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１２７】
３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノン（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）に溶かした。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（０．６７６ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．９８３ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、添加が終了したら直ぐに、反応物を、４８時間にわたって室温まで温めた。１Ｍ水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、３０分にわたって激しく撹拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中０％から８％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、無色の油として１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゼン（３６０ｍｇ、５４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.53 - 2.72 (m, 2 H) 2.92 - 3.07 (m, 2 H) 3.26 - 3.40 (m, 1 H)
7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 2 H)
(1H): 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.54 - 2.72 (m, 2 H) 2.88 - 3.05 (m, 4 H) 3.31 - 3.44 (m, 1 H)
3.84 - 3.95 (m, 5 H) 7.14 - 7.36 (m, 4 H)
m/z (M+1)= 361.1
【０１２８】
【化１９】
2012516885.tif 000021
【０１２９】
４−アミノ−６−［４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている（１ｓ，３ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノールから（１Ａ）と同様に調製した。
(1I): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 - 2.54 (m, 4 H) 3.06 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 1
H) 3.93 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.51 - 4.59 (m, 1 H) 5.53 (br. s., 1
H) 7.22 - 7.31 (m, 4 H) 8.63 (br. s., 1 H
m/z (M+1)= 341.3
【０１３０】
【化２０】
2012516885.tif 000022
【０１３１】
４−アミノ−６−［４−（シス−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている（１ｒ，３ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）シクロブタノールから（１Ａ）と同様に調製した。
(1J): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.72 - 2.80 (m, 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 1 H)
3.04 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.23 - 4.33 (m,
1 H) 5.51 (br. s., 1 H) 7.22 (s, 2 H) 7.26 (s, 2 H) 8.61 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 341.3
【０１３２】
【化２１】
2012516885.tif 000023
【０１３３】
４−アミノ−６−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した（２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１３４】
３−ブロモフェニル酢酸（１００ｇ、０．４７ｍｏｌ）をメタノール（１０００ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（１ｍｌ）を加え、混合物を、一夜にわたって還流状態で加熱した。メタノールを蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（６００ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、油として２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（１０２ｇ、０．４５ｍｏｌ、９５％）が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm
7.43 (bt, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)
【０１３５】
水素化ナトリウム（油中６０％）（１０．４ｇ、４３６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に加え、５０℃まで撹拌しながら加熱した。２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（２０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、加熱を９０分にわたって続けた。温度を４０℃未満まで下げ、ヨウ化メチル（１３ｍｌ、２０９ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。得られた懸濁液を、一夜にわたって室温にて撹拌した。水（３００ｍｌ）を注意深く加え、反応混合物を濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）と水の間で分配した。水層をジエチルエーテル（４００ｍｌ）で抽出し、合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗油を、ヘプタン中０％から２０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１４．９６ｇ、５８ｍｍｏｌ、６７％）が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm
7.47 (t, 1H), 7.37 (dt, 1H), 7.24 (dt, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.55
(s, 6H)
【０１３６】
水素化リチウムアルミニウム（２．１２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶かし、０℃まで冷却した。２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１９．１７ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かし、内部温度を８℃未満に保ちながら水素化物溶液に滴下添加した。これを３時間にわたって撹拌し、次いで、水（２．１２ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．１２ｍｌ）および水（６．３６ｍｌ）の注意深い滴下添加によりクエンチした。得られた懸濁液を１時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し、酢酸エチルで固体を洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１６．９１ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、９９％、未反応エステル５％を含有する）が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm
7.51 (t, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.31 (dt, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.35 (b
s, 1H), 1.31 (s, 6H)
【０１３７】
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１６．９１ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶かし、０℃まで冷却した。イミダゾール（１０．０４ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１３．３４ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、１時間にわたって撹拌しながら室温まで温めた後、溶媒を蒸発させた。水（２００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機物を、１０％水性クエン酸（１００ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶かし、水（２×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、（２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２４．７２ｇ、７１．９９ｍｍｏｌ、９７％）が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm
7.51 (t, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.83 (s,
9H), -0.07 (s, 6H)
LCMS [M+H]+ = 321.4, 95.11%
(1K): 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm
8.35 (bd, 1H), 7.75 (bd, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.21 (bdt, 1H), 7.11 (bdt,
1H), 4.67 (t, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.19
(s, 6H)
m/z (M+1) = 343.4
【０１３８】
【化２２】
2012516885.tif 000024
【０１３９】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した２−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）オキサゾールから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１４０】
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（２４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性水酸化リチウム（２００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）を、５．５時間にわたって５０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｍ水性塩酸で酸性とし、塩水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（２１．４ｇ、９４％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm
7.46 (dd, 2 H), 7.27 (dd, 2 H), 1.55 (s, 6 H) ppm.
【０１４１】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（９．９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．１ｇ）の溶液に、２時間にわたって室温にて塩化オキサリル（４．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を濃縮し、残渣をスルホラン（１２５ｍＬ）に溶かした。１，２，３−トリアゾール（３．１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．８ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間にわたって１２０℃にて加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１：１塩水／水（６×６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、２−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）オキサゾール（４．９ｇ、４３％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm
7.55 (s, 1 H), 7.41 (dd, 2 H), 7.11 (dd, 2 H), 1.75 (s, 6 H) ppm.
(1L): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.55
(d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.31-7.24 (m, 4 H), 7.06 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3
H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.79 (s, 6 H) ppm. 
m/z (M+1)= 380.0
【０１４２】
【化２３】
2012516885.tif 000025
【０１４３】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１，３−オキサゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した５−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）オキサゾールから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１４４】
水素化ナトリウム（１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温にてテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に加えた。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のブロモフェニルアセトニトリル（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）を、２時間かけて反応溶液に滴下添加した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のヨウ化メチル（１５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を、内部温度を２４〜３０℃に保ちながら滴下添加した。次いで、溶液を、室温にて２日にわたって撹拌した。次いで、冷水（３００ｍＬ）を、１時間かけて懸濁液に滴下添加した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、黄色の油として３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブタンニトリル（２２ｇ、９８％収率）が得られた。
1H NMR (300MHz CDCl3) δ ppm
7.50 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 1.72 (s, 6H).
【０１４５】
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ、１０７ｍＬ、１６０．５ｍｍｏｌ）を、−２０℃にてテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパナール（２２ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加した。溶液を、−２０℃にて２時間にわたって撹拌し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと温めた。反応物を０℃まで冷却し、氷水（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が終了した後、水性１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水性１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、黄色の油として２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパナール（１６ｇ、７３％）が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm
9.46 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 1.44 (s, 6H).
【０１４６】
メタノール（２００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパナール（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を５分にわたって撹拌した。トシルメチルイソシアニド（１２．６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を反応懸濁液に少しずつ加え、次いで、一夜にわたって還流状態まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、固体を濾去した。濾液を濃縮した。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、黄色の油として５−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）オキサゾール（８．６ｇ、４６％）が得られた。
1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm
7.76 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 1.66 (s, 6H).
(1M): 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm
8.60 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.26 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.92 (m,
5H), 3.05 (m, 2H), 1.67 (s, 3H).
m/z (M+1)= 380.5
【０１４７】
【化２４】
2012516885.tif 000026
【０１４８】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１４９】
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（４３．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２４．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃まで冷却し、塩化イソ−プロピルマグネシウム（２５０ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）を滴下添加した。添加が終了した後、混合物を室温まで温め、１．５時間にわたって撹拌し、次いで、１時間にわたって３０℃まで加熱した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を加えた。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（３６．７ｇ、７７％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.42 (d, 2H), 7.12
(d, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
【０１５０】
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（１００．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶かし、混合物を−２０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、１７４ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。反応が終了せず、追加の臭化メチルマグネシウム０．２５当量を加え、混合物を、１時間にわたって４０℃まで加熱した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）、次いで、１Ｍ水性塩酸（１Ｌ）を加えた。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、澄明な油として３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブタン−２−オン（８４．２ｇ、１００％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm
7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
【０１５１】
３−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブタン−２−オン（５２．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（５１．６ｇ、０．４３ｍｏｌ）に溶かし、混合物を、４８時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体として（Ｅ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−１−エン−３−オン（２４．７ｇ、３９％）が得られた。
1H NMR (CDC3, 400MHz): δ ppm
7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 2.90-3.10 (bs, 3H),
2.50-2.70 (bs, 3H), 1.44 (s, 6H).
【０１５２】
（Ｅ）−４−（４−ブロモフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−４−メチルペンタ−１−エン−３−オン（２８．０ｇ、０．０９５ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（５．２ｇ、０．１０４ｍｏｌ）を加えた。混合物を、６時間にわたって還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物を濃縮すると、黄色の油として３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２．４ｇ、９０％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm
7.36 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.07 (s, 1H), 1.66 
【０１５３】
３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２．４ｇ、０．０８４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶かし、塩化４−メトキシベンジル（１３．６ｇ、０．０８７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．４ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。混合物を、１６時間にわたって還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−（４−メトキシ）ベンジル−３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０．１ｇ、６２％）が得られた。
【０１５４】
１−（４−メトキシ）ベンジル−３−（２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから臭化物の実施例と同様に調製した。ピリミジン環の形成後、ピラゾール環を脱保護すると、所望の生成物が得られた：
【０１５５】
６−（４−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−イル）フェニル）−４−アミノ−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶かし、炭素上パラジウム（５％）を加えた。混合物を、４０バールの水素にて５時間にわたって８０℃にて、次いで、６４時間にわたって室温にて、次いで、７時間にわたって４０バール水素にて８０℃にて、次いで、一夜にわたって室温にて撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、熱酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３８．３ｍｇ、６％）が得られた。
1H NMR (DMSO, 400MHz): δ ppm
7.48 (bs, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.14 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90
(t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.70 (s, 6H).
(1N): 1H NMR (DMSO, 400MHz): δ ppm
7.48 (bs, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.14 (bs, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90
(t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.70 (s, 6H).
m/z (M+1)= 379.1
【０１５６】
【化２５】
2012516885.tif 000027
【０１５７】
４−アミノ−６−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］フェニル｝−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｅｔ−ブチル）ジメチルシランから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１５８】
メタノール（１５ｍＬ）および硫酸（０．０５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中の４−ブロモフェニル酢酸（４．９ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）を、２時間にわたって７５℃まで加熱した。反応物を濃縮し、飽和水性重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（４．９９ｇ、９５％）が得られた。
【０１５９】
鉱油中６０％水素化ナトリウム（４．３６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を、室温にてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（４．９９ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。添加が終了したら直ぐに、反応物を、２０分にわたって室温にて撹拌し、次いで、５℃まで冷却した。１，３−ジブロモプロパン（６．１６０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を４０分かけて少しずつ加えた。添加が終了したら直ぐに、反応物を、３時間にわたって室温にて撹拌した。酢酸（８ｍＬ）と、続いて、水（１５０ｍＬ）を反応物にゆっくりと加えた。溶液を１：１酢酸エチル：ヘプタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中２０％から１００％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（１．１８０ｇ、２１％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 2.47 - 2.56 (m, 2 H)
2.82 - 2.91 (m, 2 H) 7.21 (d, 2 H) 7.48 (d, 2 H) 11.54 (br. s., 1 H)
【０１６０】
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に、室温にてテトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフランコンプレックスの１Ｍ溶液（０．２３１ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、２４時間にわたって撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと加え、次いで、濃縮した。水（１０ｍＬ）および１Ｍ水性塩酸を加え、反応物を１：１酢酸エチル：ヘプタン溶液で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中２０％から８０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）メタノール（２６５ｍｇ、９６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 - 1.92 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 2.16 - 2.31 (m, 4 H)
3.71 (s, 2 H) 7.00 (d, 2 H) 7.43 (d, 2 H)
【０１６１】
（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）メタノール（２６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．２４６ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１５１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって室温にてジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中で混ぜ合わせた。水（２０ｍＬ）を加え、溶液を、酢酸エチル−ヘプタンの１：１溶液で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中０％から３０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３２３ｍｇ、８４％）が得られた
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.15 (s, 6 H) 0.82 (s, 9 H) 1.77 - 1.86 (m, 1 H) 1.97 - 2.08
(m, 1 H) 2.20 - 2.26 (m, 4 H) 3.59 (s, 2 H) 6.98 (d, 2 H) 7.37 (d, 2 H)
(1O): 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 (d, 6 H) 2.06 - 2.14 (m, 1 H) 3.06 (t, 2 H) 3.73 (d, 2 H)
3.90 (t, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 5.63 (s, 1 H) 6.95 (d, 2 H) 7.21 (d, 2 H) 8.67 (s,
1 H)
m/z (M+1)= 355.2
【０１６２】
【化２６】
2012516885.tif 000028
【０１６３】
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸
下記の通り調製した１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸を使用して（１Ａ）と同様に調製した：
【０１６４】
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸（９７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．５４３ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中で混ぜ合わせ、１８時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、２４時間にわたって６０℃まで加熱した。反応物を水で希釈し、１：１酢酸エチル：ヘプタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。トルエンを加え濃縮すると、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（１．３ｇ、９９％）が得られ、さらに精製することなくＢｕｃｈｗａｌｄ反応で使用した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.85 - 1.93 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.46 - 2.53 (m, 2 H)
2.83 - 2.90 (m, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 7.17 - 7.21 (m, 4 H) 7.30 - 7.34 (m, 3 H)
7.46 (d, 2 H)
【０１６５】
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸は、下に詳述される酸の脱保護を介して単離した：
【０１６６】
メタノール（３０ｍＬ）中の１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、活性炭上１０％パラジウム（５０ｍｇ）および水酸化カリウムの２Ｍ水溶液（０．０９ｍＬ）を加え、２時間にわたって水素（４５ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカー中で撹拌した。反応混合物を、多量の酢酸エチルで洗浄しながら窒素の定常流下でセライトのパッドに通して注意深く濾過すると、カリウム塩として１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボン酸（６０ｍｇ、９６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.52 - 1.63 (m, 1 H) 1.69 - 1.80 (m, 1 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.58 - 2.68 (m,
2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.77 - 3.86 (m, 5 H) 7.10 (d, 2 H) 7.19 (d, 2 H) 7.72 (d, 1
H) 8.37 (d, 1 H)
(1P): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.52 - 1.63 (m, 1 H) 1.69 - 1.80 (m, 1 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.58 - 2.68 (m,
2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.77 - 3.86 (m, 5 H) 7.10 (d, 2 H) 7.19 (d, 2 H) 7.72 (d, 1
H) 8.37 (d, 1 H)
m/z (M+1)= 369.1
【０１６７】
【化２７】
2012516885.tif 000029
【０１６８】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した１−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼンから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１６９】
臭化４−ブロモベンジル（２．１ｇ、８．４０２ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２．３４ｇ、１９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かし、２時間にわたって６０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として１−ブロモ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼン（１．７７ｇ、８４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.76 (s, 3 H) 4.18 (s, 2 H) 7.28 (d, 2 H) 7.54 (d, 2 H)
【０１７０】
１−ブロモ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼン（１．７６ｇ、７．０６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１５．５ｍＬ）を滴下添加し、２０分にわたって０℃にて撹拌した。ヨウ化メチル（９６８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加し、３０分にわたって撹拌した。水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびヘプタン（３０ｍＬ）を加えた。有機物を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、１−ブロモ−４−（２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）ベンゼン（１．９１ｇ、９７％）が得られた。
(1Q): 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.88 (s, 6 H) 2.61 (s, 3 H) 3.11 (t, 2 H) 3.99 (t, 2 H) 3.99
(s, 3 H) 5.63 (s, 1 H) 7.40 (d, 2 H) 7.71 (d, 2 H) 8.62 (s, 1 H)
m/z(M+1)= 391
【０１７１】
【化２８】
2012516885.tif 000030
【０１７２】
４−アミノ−６−｛４−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］フェニル｝−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した１−（４−ブロモベンジル）シクロブタノールから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１７３】
マグネシウムターニング（４．２２ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中で撹拌し、ジブロモエタン（２滴）を加えた。臭化４−ブロモベンジル（２１．７７ｇ、８７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶かし、一部をマグネシウムに加え、グリニャール反応の開始が見られるまで温めた。次いで、臭化ベンジル溶液の残りを、穏やかな還流を維持する速度で加え、次いで、さらに３０分にわたって撹拌した。次いで、これを、カニューレにより、５℃にてジエチルエーテル（１００ｍｌ）中のシクロブタン（６．１ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。これを、２時間かけて室温まで温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）の添加により希釈し、層を分離した。有機層を水（１００ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物を、ヘプタン中１０〜２５％酢酸エチルで溶出するドライフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、１−（４−ブロモベンジル）シクロブタノール（４．１８ｇ、１７ｍｍｏｌ、２０％）が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm
7.43 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H),
1.66 (bs, 1H), 1.52-1.64 (m, 2H).
(1R): 1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm
7.31-2.35 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 5H), 2.99 (t, 2H), 2.87 (s,
2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H)
m/z (M+1)= 355.2
【０１７４】
【化２９】
2012516885.tif 000031
【０１７５】
４−アミノ−６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルから（１Ａ）と同様に調製した２−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）酢酸メチルから調製した。最終ステップにより、下記の通り所望の標的が得られた：
【０１７６】
２−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）酢酸メチル（２７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。次いで、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ、１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温まで温め、４時間にわたって撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えた。次いで、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル中１０％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、４−アミノ−６−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（７７ｍｇ、２８％収率、ＬＣＭＳによる純度９２％）が得られた。
(1S): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
8.62 (br. s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 4 H), 5.52 (br. s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.94
(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 3.9 Hz, 2 H), 2.78 (s, 2 H), 1.25 (s, 6 H)
ppm.
m/z (M+1)= 343.0
【０１７７】
【化３０】
2012516885.tif 000032
【０１７８】
４−アミノ−６−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した（２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１７９】
テトラヒドロフラン（１５．５ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中１Ｍボラン（４．１１ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、１８時間にわたって撹拌した。１Ｎ塩酸の水溶液および水を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、澄明な油として２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．９ｇ、１００％）が得られた。
【０１８０】
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（０．９１ｇ、４ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．８０２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．５４１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を、２時間にわたって室温にてジメチルホルムアミド（１０ｍｌ、０．４Ｍ）中で混ぜ合わせた。反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中０％から５％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、澄明な油として（２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．０２ｇ、７５％）が得られた。
(1T): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.35 (bs, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.35 (d, J = 8.7, 2H), 7.22 (d, J = 8.7, 2H),
4.66 (t, J = 5.4, 1H), 3.83 (t, J = 6.6, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.39 (d, J = 5.4,
2H), 2.91 (t, J = 6.6, 2H), 1.20 (s, 6H)
m/z (M+1)= 342.2
【０１８１】
【化３１】
2012516885.tif 000033
【０１８２】
４−アミノ−６−（１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した５−ブロモ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフランから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１８３】
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、氷浴中で冷却した。臭化メチルマグネシウム（９．３ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴下添加し、得られた混合物を、一夜にわたって室温まで温めた。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中５０％酢酸エチルと共にシリカのプラグに通して濾過すると、２−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン−２−オール（１．９０ｇ、８２％）が得られ、無色の油として単離した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm
7.45 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.76 (2H, s) 1.64 
【０１８４】
リン酸（２２．５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（８０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン−２−オール（５．９４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、３時間にわたって８０℃にて加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、次いで、酢酸エチル（×２）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、澄明な油として５−ブロモ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（５．４２ｇ、９９％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm
7.38 (1H, d), 7.32 (1H, s), 6.98 (1H, d), 5.02 (2H, s), 1.44 (6H, s). (6H, s).
(1U): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm
8.32 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.18 (2H,m), 4.91 (2H, s), 3.83 (4H,
m), 2.92 (2H, t), 1.39 (6H, s).
m/z (M+1)=341.0
【０１８５】
【化３２】
2012516885.tif 000034
【０１８６】
４−アミノ−６−［４−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した１−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサノールから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１８７】
ジブロモベンゼン（３ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（５．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、冷反応混合物に滴下添加し、１時間にわたって−７８℃にて撹拌した。シクロヘキサノン（１．４５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を、１時間にわたって０℃まで温めた。飽和水性塩化アンモニウムおよび水を加えた。反応混合物を酢酸エチル：ヘプタンの２：１溶液で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の油として１−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサノール（３．２ｇ、９８％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 - 1.34 (m, 1 H) 1.56 - 1.89 (m, 10 H) 7.36 (d, 2 H) 7.44
(d, 2 H)
(1V): 1H NMR (DMSO-d6) シフト: δ ppm 8.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.26 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.83 - 3.91 (m, 5H), 2.95 (t, J = 6.7 Hz, 2H),
1.57 - 1.80 (m, 8H), 1.46 - 1.53 (m, 1H), 1.20 - 1.31 (m, 1H)
m/z (M+1)= 369.0
【０１８８】
【化３３】
2012516885.tif 000035
【０１８９】
４−アミノ−６−［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
出発材料としてペンタン−３−オンを使用して（１Ｖ）と同様に調製した３−（４−ブロモフェニル）ペンタン−３−オールから（１Ａ）と同様に調製した。
(1W): 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.78 (t, 6 H) 1.77 - 1.91 (m, 5 H) 3.06 (t, 2 H) 3.93 - 3.99
(m, 5 H) 5.65 (s, 1 H) 7.29 (d, 2 H) 7.43 (d, 2 H) 8.63 (s, 1 H)
m/z (M+1): 357.1
【０１９０】
【化３４】
2012516885.tif 000036
【０１９１】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製したｔｅｒｔ−ブチル（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イルオキシ）ジメチルシランから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１９２】
４−ヨード安息香酸メチルエステル（５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５．４３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１４５ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。追加の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．７１５ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、４時間にわたって室温にて撹拌した。塩酸の４Ｍ水溶液（２０ｍＬ）を加え、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中０％から１０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、ＧＣＭＳ＝１．４７分にて３００の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨードフェニル）エタノン（１．８ｇ、３１％）およびＧＣＭＳ＝１．６０分にて３７０の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール（１．６ｇ、２２％）が得られた。
【０１９３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６８６ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン５ｍｌ中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オールの溶液を室温にて滴下添加した。２４時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中０％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イルオキシ）ジメチルシラン（２ｇ、９９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.15 (s, 6 H) 0.98 (s, 9 H) 7.41 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.76 (d,
J=8.98 Hz, 2 H)
(1X): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.92 - 3.01 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.96 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.54 Hz,
2 H) 7.70 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.85 (br. s., 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.75 (s, 1
H)
m/z (M+1): 437.4
【０１９４】
【化３５】
2012516885.tif 000037
【０１９５】
４−アミノ−２−メトキシ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨードフェニル）エタノールから（１Ａ）と同様に調製した：
【０１９６】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨードフェニル）エタノン（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３時間にわたって０℃にて撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を水（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中３％から２０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨードフェニル）エタノール（１．５ｇ、８２％）が得られた。ＧＣＭＳは、２．１１分にて３０２であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.65 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 4.91 - 5.02 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.39
Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.39 Hz, 2 H)
【０１９７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６８６ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０．６ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６５ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン５ｍｌ中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨードフェニル）エタノールの溶液を室温にて滴下添加した。２４時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中０％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ヨードフェニル）エトキシ）シラン（４５０ｍｇ、２６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.03 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.88 (s, 9 H) 4.84 (q, J=6.44 Hz,
1 H) 7.15 - 7.18 (m, 1 H) 7.18 - 7.20 (m, 1 H) 7.68 - 7.71 (m, 1 H) 7.71 - 7.74
(m, 1 H).
(1Y): 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.00 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.90 - 3.98 (m, 5 H) 5.04 (q, J=7.09
Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.59 Hz, 2 H)
m/z (M+1)= 369.2
【０１９８】
【化３６】
2012516885.tif 000038
【０１９９】
４−アミノ−６−（４−イソブチルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した１−ヨード−４−イソブチルベンゼンから（１Ａ）と同様に調製した：
【０２００】
１−イソブチルベンゼン（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、室温にてジクロロメタン（２００ｍＬ）中のヨウ素（９．４６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）と亜硝酸銀（Ｉ）（５．８５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を９６時間にわたって撹拌した。黄色の固体を濾去し、濾液を、１０％水性亜硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中０％から５％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、ピンク色の油として１−ヨード−４−イソブチルベンゼン（７ｇ、７０％）が得られた。
(1Z): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.90 (d, J=6.64 Hz, 6 H) 1.76 - 1.95 (m, 1 H) 2.46 (d, J=7.03
Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.81 - 3.98 (m, 5 H) 5.53 (br. s., 1 H) 7.09
- 7.23 (m, 4 H) 8.63 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 327.2
【０２０１】
【化３７】
2012516885.tif 000039
【０２０２】
４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）安息香酸メチル
市販されている４−ブロモ安息香酸メチルから（１Ａ）と同様に調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.94 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 - 4.03 (m, 2 H) 7.49
(d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.78 Hz, 2 H)
m/z (M+1)= 329.1 
【０２０３】
【化３８】
2012516885.tif 000040
【０２０４】
４−アミノ−６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の（２Ａ）（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．２１１ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を、２時間にわたって室温まで温めた。酢酸（０．１ｍＬ）と、続いて、飽和水性重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中７０％から１００％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、標的化合物（２Ｂ）（５０ｍｇ、５０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.43 (s, 6 H) 2.95 (t, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.88 (t, 2 H) 5.03 (s, 1 H) 7.26 (d,
2 H) 7.48 (d, 2 H) 7.78 (d, 1 H) 8.38 (d, 1 H)
m/z (M+1)= 329.5
【０２０５】
【化３９】
2012516885.tif 000041
【０２０６】
４−アミノ−６−［４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（２Ｂ）（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．０３５ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、冷反応混合物に滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、１８時間にわたって撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（４ｍｌ）を加え、３０分にわたって激しく撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中６０％から９０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、（２Ｃ）（３３ｍｇ、８０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.71 (d, 6 H) 3.08 (t, 2 H) 3.95 (t, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 5.60
(s, 1 H) 7.32 (d, 2 H) 7.45 (d, 2 H) 8.64 (s, 1 H)
19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) d ppm -137.82 - -137.66 (m, 1 F)
m/z (M+1)= 331.5
【０２０７】
【化４０】
2012516885.tif 000042
【０２０８】
４−アミノ−２−メトキシ−６−［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（２Ｂ）（２６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）。塩化チオニル（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、室温にて一度に加え、混合物を２時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を１０℃まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）に再び溶かし、２４時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。反応物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中６０％から９０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、標的化合物（２Ｄ）（１５ｍｇ、５６％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 3.08 (t, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.97
(t, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 5.60 (s, 1 H) 7.31 (d, 2 H) 7.47 (d, 2 H) 8.64 (s, 1 H)
m/z (M+1)=343.5
【０２０９】
【化４１】
2012516885.tif 000043
【０２１０】
４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）安息香酸
（２Ａ）（１７４ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．２５ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）および水（２．１３ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（８９．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を、４時間にわたって４０℃まで加熱し、反応物を乾固状態まで濃縮した。粗製物を最小量の水に溶かし、１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた沈殿を濾去し、真空オーブン中で乾燥すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物、（２Ｅ）（１５４ｍｇ、９２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.94 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.93 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.78
Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.78 Hz, 2 H)
m/z (M+1)= 315.1
【０２１１】
【化４２】
2012516885.tif 000044
【０２１２】
４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）安息香酸２，２−ジメチルプロピル
ジメチルホルムアミド（１．５９ｍｌ、０．２Ｍ）中の（２Ｅ）（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ネオペンチルアルコール（２８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および触媒の４−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。ジイソプロピルカルボジイミド（０．０５９ｍｌ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を、水と酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、グラジエントシステム：ヘプタン中５０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物、（２Ｆ）（２９ｍｇ、２４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
0.97 (s, 9 H) 2.94 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 3.79 - 3.85 (m, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 4
H) 7.50 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=8.78 Hz, 2 H)
m/z (M+1)= 385.1
【０２１３】
【化４３】
2012516885.tif 000045
【０２１４】
４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）安息香酸シクロヘキシル
市販されているシクロヘキサノンから（２Ｆ）と同様に調製した。
(2G): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.29 - 1.47 (m, 4 H) 1.48 - 1.62 (m, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 1.87 (d, J=8.54
Hz, 2 H) 2.98 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.97 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 4.85 -
4.99 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.54 Hz, 2 H)
m/z (M+1)= 397.1
【０２１５】
【化４４】
2012516885.tif 000046
【０２１６】
４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
（２Ｅ）（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．６４ｍｌ、０．１Ｍ）およびジメチルホルムアミド（０．００１ｍｌ、０．００１ｍｍｏｌ）に溶かし、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．００７ｍｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃にて３０分にわたって撹拌した。反応物を室温までゆっくりと温め、ジメチルアミン（０．３２０ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物（２Ｈ）（４．５ｍｇ、２０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.97 (t, 2 H) 2.97 (br. s., 6 H) 3.86 (s, 3 H) 3.94 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 7.43
(q, J=8.54 Hz, 4 H)
m/z (M+1)= 342.1 
【０２１７】
【化４５】
2012516885.tif 000047
【０２１８】
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸メチル
下記の通り合成した出発臭化物としての２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチルを使用して（１Ａ）と同様に調製した：
【０２１９】
メタノール（１９４ｍｌ、４６．５Ｍ）および硫酸（２．４８ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）中の４−ブロモフェニル酢酸（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の油として２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（１０．６３ｇ、１００％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.56 (s, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 7.14 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.43 (d,
J=8.59 Hz, 2 H)
【０２２０】
テトラヒドロフラン（６７．２ｍｌ、０．３９Ｍ）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５７．６ｍｌ、５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（３．５９ｍｌ、５７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が終了した後、反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、１Ｍ塩酸で注意深くクエンチし、濃縮した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機物を水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗製の黒ずんだ油が得られた。粗生成物を、ヘプタン中０％〜５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、黄色の油として２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（３Ａ−１）（６．４４ｇ、９２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (s, 6 H) 3.63 (s, 3 H) 7.19 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.43 (d,
J=8.98 Hz, 2 H)
m/z (M+1)= 371.2 
(3A): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.94 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 - 4.03 (m, 2 H) 7.49
(d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.78 Hz, 2 H)
m/z (M+1)= 329.1
【０２２１】
【化４６】
2012516885.tif 000048
４−アミノ−６−［４−（１−イソオキサゾール−３−イル−１−メチルエチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２２２】
【化４７】
2012516885.tif 000049
４−アミノ−６−［４−（１−イソオキサゾール−５−イル−１−メチルエチル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２２３】
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（３Ａ）（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．２ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を氷−水（５００ｍＬ）上に注ぎ、１０％水性クエン酸で酸性化し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中５０％酢酸エチルから酢酸エチル中５０％メタノールまで、ジクロロメタン中５０％メタノールまでのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−アミノ−６−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２．５ｇ、２６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.35 (br. s, 1H), 7.74 (br. s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.67 (t, 1H),
3.83 (m, 5H), 3.39 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 1.14 (s, 6H).
【０２２４】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１．４８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．２０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて２時間にわたって撹拌し、次いで、１０％水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。さらに３０分にわたって撹拌した後、層を分離し、有機物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、２−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパナール（１．６ｇ、ＮＭＲによる純度＞８５％）が得られ、さらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
9.49 (s, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (d, 2H),
3.86 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 1.38 (s, 6H).
【０２２５】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパナール（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にて、臭化エチニルマグネシウムの溶液（ジエチルエーテル中０．５Ｍ、２４ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温まで温めながら１６時間にわたって撹拌し、次いで、水（２０ｍｌ）でクエンチした。水性を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン中１％から１０％までのメタノールのグラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として４−アミノ−６−（４−（３−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−イン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．９０ｇ、４２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.35 (br. s, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.48 (d, 1H),
4.31 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 2.92 (t, 2H), 1.28 (s,
6H).
【０２２６】
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−（３−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−イン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．６０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．９７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて４時間にわたって撹拌し、次いで、１０％水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。さらに３０分にわたって撹拌した後、層を分離し、有機物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、４−アミノ−２−メトキシ−６−（４−（２−メチル−３−オキソペンタ−４−イン−２−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．４６ｇ、７８％）が得られ、さらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8.60 (br. s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 5.53 (br. s, 1H), 3.94 (t, 2H),
3.94 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 3.05 (t, 2H), 1.59 (s, 6H).
【０２２７】
エタノール（１２ｍＬ）中の４−アミノ−２−メトキシ−６−（４−（２−メチル−３−オキソペンタ−４−イン−２−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（４５８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって還流状態で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２種の異性体の２：１混合物が得られた。異性体を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ブリッジ  Ｃ１８  ５μｍ、３０×１５０ｍｍ；定組成法：２５％アセトニトリル／ギ酸水性０．１％；流速：５０ｍＬ／分）により分離すると、標的化合物（３Ｂ）（１０ｍｇ、２．１％）および（３Ｃ）（６ｍｇ、１．３％）が得られた。
(3B): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8.60 (br. s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.55
(br. s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 1.74 (s, 6H).
m/z (M+1)= 380.0
(3C): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
8.58 (br. s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.59
(br. s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 1.74 (s, 6H).
m/z (M+1)= 380.0
【０２２８】
【化４８】
2012516885.tif 000050
【０２２９】
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸
（３Ａ）（４２４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）、メタノール（８．８ｍＬ）および水（４．６ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム（１９２ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、３６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を乾固状態まで濃縮し、少量の水で希釈し、水性１Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿が形成し、濾去すると、灰色がかった白色の固体として標的化合物、（３Ｄ）（３７０ｍｇ、９０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.44 (s, 6 H) 2.91 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.73 Hz, 2 H)
7.26 (d, 2 H) 7.33 (d, 2 H)
m/z (M+1)= 357.1 
【０２３０】
【化４９】
2012516885.tif 000051
【０２３１】
（Ｅ）−２−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−メチルプロパンアミド
（３Ｄ）（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて、塩化チオニル（０．５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド１滴を加えた。次いで、反応物を室温まで温め、５時間にわたって撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾固状態まで濃縮し、過剰の塩化チオニルを除去し、粗混合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（６２．５ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Åビーズ）を加えた。反応物を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中１％〜５％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製すると、黄色の固体として（３Ｅ）（８０ｍｇ、６９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63 (s, 6 H) 1.88 (s, 3 H) 3.03 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.83 -
3.97 (m, 5 H) 4.43 (br. s., 2 H) 5.63 (br. s., 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.42
(d, J=8.78 Hz, 2 H) 8.56 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 413.1
【０２３２】
【化５０】
2012516885.tif 000052
【０２３３】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
（３Ｅ）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、４Åモレキュラーシーブと共にジメチルアセトアミドに溶かした。反応物を、５時間にわたって１４０℃まで加熱した。反応物を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固状態まで濃縮した。粗生成物を、グラジエント：ジクロロメタン中１〜５％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物（３Ｆ）（３０ｍｇ、３９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 (s, 5 H) 2.37 (s, 3 H) 3.02 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.86 -
3.95 (m, 5 H) 5.61 (br. s., 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.56
(br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 395.1
【０２３４】
【化５１】
2012516885.tif 000053
【０２３５】
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
（３Ｄ）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温にて塩化チオニル（２ｍＬ）に溶かし、１時間にわたって撹拌した。反応物を乾固状態まで濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）を加え、乾固状態まで濃縮した。残渣を、２時間にわたって真空下で乾燥した。次いで、残渣をメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）に溶かし、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン中１％〜３％〜５％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の粉末として標的化合物（３Ｇ）（３．５ｍｇ、５０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.33 (bs, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.34 (q, J = 4.3, 1H), 7.28 (d, J = 8.8, 2H),
7.24 (d, J = 8.8, 2H), 3.84 (t, J = 6.8, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.8,
2H), 2.52 (d, J = 4.5, 3H), 1.41 (s, 6H)
m/z (M+1)= 370.1
【０２３６】
【化５２】
2012516885.tif 000054
【０２３７】
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパンアミド
（３Ｄ）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、室温にて塩化チオニル（２ｍＬ）に溶かし、１時間にわたって撹拌した。反応物を乾固状態まで濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）を加え、乾固状態まで濃縮した。残渣を、２時間にわたって真空下で乾燥した。次いで、残渣をジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）に溶かし、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン中１％〜５％〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル上で精製すると、灰色がかった白色の粉末として標的化合物（３Ｈ）（６ｍｇ、８０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.33 (bs, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8.7, 2H), 7.17 (d, J = 8.7, 2H),
3.85 (t, J = 6.8, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 2.91 (t, J = 6.8, 2H), 1.41
(s, 6H)
m/z (M+1)= 384.1
【０２３８】
【化５３】
2012516885.tif 000055
【０２３９】
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−ニトロフェニル酢酸メチル（１００ｇ、５１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１２８ｍＬ、２０５ｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（５０．０ｇ、１．５３ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応温度を、添加中に５０℃に維持した。第二部分のカリウムｔ−ブトキシド（５０ｇ）を加え、混合物を、１時間にわたって５０℃にて加熱した。混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら２Ｍ塩酸（１Ｌ）中に注いだ。トルエン（１Ｌ）を加え、有機層を水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、赤色の油が得られた。ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、一夜にわたって室温にて放置すると、生成物が結晶化し、濾過し、乾燥すると、２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル（９０ｇ、７９％）が得られた。
1H NMR (CDCl3), 400 MHz): δ ppm
8.15 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
【０２４０】
メタノール（３００ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル（５０．０ｇ、０．２２４ｍｏｌ）の溶液に、炭素上５％パラジウム（２．５ｇ、湿った）を加えた。混合物を、６０バールの水素下で１８時間にわたって撹拌した。反応物を、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、生成物を、２：１トルエン：ヘキサンから再結晶すると、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（２０．８ｇ、４８％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm
7.12 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.53 (s, 6H). 
【０２４１】
２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパノエート（１９０ｇ、９８６ｍｍｏｌ）をアクリル酸エチル（１１８ｍＬ、１０８４ｍｍｏｌ）に溶かし、酢酸（６０ｍＬ、１０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２時間にわたって機械的に撹拌しながら７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（１２５ｍＬ）および１０％水性炭酸カリウム（１２５ｍＬ）で希釈した。１時間にわたって撹拌した後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黒ずんだ油とし、真空下で固化させて低融点の固体Ｎ−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］−β−アラニンエチル（２７９ｇ）とし、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４２】
Ｎ−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］−β−アラニンエチルを酢酸エチル（１．３５Ｌ）に溶かした。次いで、シアノ酢酸（８０．９ｇ、９５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００ｍＬ、２．８５ｍｏｌ）を順に加え、混合物を０℃まで冷却した。酢酸エチル中のプロパンホスホン酸環状無水物の５０％溶液（６２８ｍＬ、１．０４５ｍｏｌ）を、内部反応温度が１０℃を超えないような速度で、２０分かけて滴下添加した。３０分かけて室温まで温めた後、混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、１０％水性リン酸カリウム（９００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１．８Ｌ）、および塩水（９００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、低融点の黄白色の固体Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］−β−アラニンエチル３０４ｇが得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４３】
Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］−β−アラニンエチル（１５１ｇ）をメタノール（１．７Ｌ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７６ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間にわたって７０℃まで加熱した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（７５０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。ヘプタン（７５０ｍＬ）を、３０分かけてゆっくりと加え、十分に分散した固体の沈殿を促した。室温にて３０分にわたって撹拌した後、混合物を濾過し、固体ケーキを水（１００ｍＬ）および１：１ヘプタン：酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて真空下で乾燥すると、灰色がかった白色の固体として２−（４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１２０ｇ、３ステップで７７％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 2.77 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.75 (t,
J=6.83 Hz, 2 H) 7.17 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H)
m/z (M+1)= 315.2 
【０２４４】
ジメチルホルムアミド（７．６ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（６２５ｍＬ）中の２−（４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（５０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（２５．５ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加し、反応混合物を、１時間かけて室温まで温めた。次いで、メタノール（７２５ｍＬ）を、室温にて添加漏斗を介して加え、混合物を、一夜にわたって還流状態で加熱した。次いで、ジクロロメタンを減圧下で除去すると、濃厚なスラリーが得られ、濾過した。集めた白色の固体をメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて真空下で乾燥すると、灰色がかった白色の固体として２−（４−（３−シアノ−４−メトキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（５２．２ｇ、８７％）が得られた。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (s, 6 H) 3.02 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 3.82 (t,
J=6.83 Hz, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 7.20 - 7.25 (m, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 2 H)
m/z (M+1)= 329.5 
【０２４５】
２−（４−（３−シアノ−４−メトキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１５．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を、０℃にてメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、シアナミド（４．２０ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ溶液３４．５ｍＬ、１５０．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を、１時間かけて室温に到達させた。次いで、中間シアナミド付加体のこの混合物を、硫酸の添加により酸性化し、２．５時間にわたって６５℃にて加熱した。混合物を０℃まで冷却し、水性水酸化ナトリウム（１Ｎ）の滴下添加により塩基性化した。得られたスラリーを、３０分にわたって室温にて撹拌し、濾過した。ケーキを水で洗浄し、６０℃にて真空下で乾燥すると、白色の固体として２−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（３Ａ）（１３．６３ｇ、８３％）が得られた。（３Ａ）は、１０％までの副生物ビニルアミドで汚染されていた。分析サンプルから得られた：
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 (s, 6
H) 3.03 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.89 - 3.96 (m, 5 H) 5.56 (br. s., 1
H) 7.26 (d, J=8.98 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 8.59 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 371.2 
【０２４６】
（３Ａ）（１５．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、室温にてテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）に懸濁し、カリウムトリメチルシラノレート（１７．３ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。濃厚な懸濁液を、一夜にわたって還流状態で加熱した。反応体積を総体積の５０％まで濃縮し、ヘキサン（７５ｍＬ）を加えた。３０分にわたってスラリーを撹拌した後、混合物を濾過し、ケーキを水および１：１ヘキサン：酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥すると、黄白色の固体として（３Ｄ）（１３．２８ｇ、９２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.44 (s, 6 H) 2.91 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.73 Hz, 2 H)
7.26 (d, 2 H) 7.33 (d, 2 H)
m/z (M+1)= 357.1 
【０２４７】
（３Ｄ）（１５．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）に懸濁し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。４５分にわたって撹拌した後、水酸化アンモニウム（２８％溶液；１００ｍＬ）を一度に加えた。濃厚な懸濁液を、２時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、濾過し、水で洗浄した。生成物を、６０℃にて真空下で乾燥すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド（３Ｉ）（１２．９ｇ、８６％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.45 (s, 6 H) 2.95 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.88 (t, J=6.71 Hz, 2 H)
6.90 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.29 (d, 2 H) 7.36 (d, 2 H) 7.79 (d, J=3.90 Hz, 1
H) 8.37 (d, J=3.90 Hz, 1 H).
m/z (M+1)= 356.0
【０２４８】
【化５４】
2012516885.tif 000056
【０２４９】
（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−２−（４−（４−（（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
（３Ｉ）（１１０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ、３５．１２ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応混合物を、７２時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を濃縮すると、（３Ｊ）（１３８ｍｇ、９５％）が得られ、さらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.48 (s, 6 H) 2.91 (s, 3 H) 2.95 (t, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.13 (s,
3 H) 3.85 (t, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 7.24 (d, 2 H) 7.32 (d, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.42
(s, 1 H)
【０２５０】
【化５５】
2012516885.tif 000057
【０２５１】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
（３Ｊ）（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（２９．５ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、２０時間にわたって５０℃まで加熱した。反応物を濃縮し、メタノール（２ｍｌ）および３８％塩酸（０．３ｍｌ）を加え、得られた混合物を、４時間にわたって５０℃にて撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、酢酸エチル中０から７％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物（３Ｋ）（３ｍｇ、１２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 (s, 6 H) 3.08 (t, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 3.96 (t, 2 H) 3.97
(s, 3 H) 5.60 (s, 1 H) 7.22 (d, 2 H) 7.32 (d, 2 H) 7.84 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H)
【０２５２】
【化５６】
2012516885.tif 000058
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２５３】
【化５７】
2012516885.tif 000059
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２５４】
（３Ｊ）（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、３時間にわたって５０℃まで加熱した。反応物を濃縮し、メタノール（２ｍｌ）および３８％塩酸（０．３ｍｌ）を加え、得られた混合物を、４時間にわたって５０℃にて撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、調製用逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２５５】
調製用ＬＣ／ＭＳ法条件：
ＭＳモード：ＭＳ：ＡＰＣＩ＋走査範囲２００〜９００ダルトン
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（２）Ｃ１８  ２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ
調整剤：ギ酸０．１％
方法：１０．０分にわたって５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮまでの９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮ（初期条件）直線グラジエント、
次いで、１．０分にわたって０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮを保持する。流速、２８ｍＬ／分。
ＱＣ分析法条件：
ＭＳモード：ＭＳ：ＡＰＣＩ＋走査範囲２００〜９００ダルトン
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（２）Ｃ１８  ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ
調整剤：ギ酸０．１％
方法：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮ（初期条件）
１０．０分にわたって５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮまでの直線グラジエント、次いで、
１．０分にわたって０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮを保持する。流速、１．５ｍＬ／分
【０２５６】
（３Ｌ）（ピーク１）（２．５ｍｇ、１０％）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63 (s, 6 H) 3.00 (t, 2 H) 3.94 (t, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 5.68
(s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 4 H) 8.39 (s, 1 H)
【０２５７】
（３Ｍ）（ピーク２）（５．１ｍｇ、２１％）
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.89 (s, 6 H) 3.07 (t, 2 H) 3.94 (t, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 5.55
(s, 1 H) 7.31 (d, 2 H) 7.38 (d, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H)
【０２５８】
【化５８】
2012516885.tif 000060
【０２５９】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
（３Ｊ）（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．０２ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、３時間にわたって５０℃まで加熱した。反応物を濃縮し、メタノール（２ｍｌ）および３８％塩酸（０．３ｍｌ）を加え、得られた混合物を、４時間にわたって５０℃にて撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、酢酸エチル中０から７％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、標的化合物（３Ｎ）（４．７ｍｇ、１９％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.82 (s, 6 H) 3.03 (t, 2 H) 3.92 (t, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 5.76
(s, 1 H) 7.26 (d, 2 H) 7.35 (d, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H)
【０２６０】
【化５９】
2012516885.tif 000061
【０２６１】
２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−ブロモフェニルアセトニトリル（１０．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて室温にてテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。完全な添加後、ヨウ化メチル（７．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、水浴中に時々浸すことにより４０℃未満に反応温度を維持しながら、３０分かけてゆっくりと加えた。次いで、反応物を、室温にて一夜にわたって撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中２％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、黄色の油として２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１１ｇ、９６％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm
1.70 (s, 6H), 7.35 (dd, 2H), 7.53 (dd, 2H).
【０２６２】
脱気したトルエン（２００ｍＬ）に酢酸パラジウム（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびｘ−ｐｈｏｓ（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分脱気した。次いで、反応混合物に、炭酸セシウム（３５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、βアラニンエチルエステル塩酸塩（６．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（６．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカ上でさらに精製すると、黄色の固体として３−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルアミノ）プロパン酸エチル（４．０５ｇ、５８％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm
1.26 (t, 3H), 1.66 (s, 6H), 2.60 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.18 (br
s, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.26 (d, 2H).
【０２６３】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のシアノ酢酸（１．９９０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）の懸濁液に、塩化オキサリル（２．０３ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０分にわたって撹拌した。次いで、これに、３−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルアミノ）プロパン酸エチル（４．０５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃まで冷却した。次いで、反応物にトリエチルアミン（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、１時間にわたって撹拌し、次いで、室温まで温め、１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を飽和水性硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、３−（２−シアノ−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸エチル（３．９５ｇ（７７％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm
1.20 (t, 3H), 1.70 (s, 6H), 2.57 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 4.09 (q,
2H), 7.26 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
【０２６４】
３−（２−シアノ−Ｎ−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド）プロパン酸エチル（３．９５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（２．２２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、２．５時間にわたって還流状態で加熱した。次いで、反応物を冷却し、濃縮し、水（７５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ水性塩酸（１５ｍＬ）を滴下添加し、沈殿を形成させた。次いで、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、３０ｍＬまで濃縮した。得られた黄色の沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．８３ｇ、８３％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 1.71 (s, 6H),
2.87 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
【０２６５】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．８０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）の懸濁液に、塩化オキサリル（２．７８ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、９０分にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、トルエンを加え、乾固状態まで濃縮した。メタノール（８０ｍＬ）を加え、反応混合物を、４時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、メタノールと共にトリチュレートすると、（１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル）（２．２５ｇ、７６％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm
1.71 (s, 6H), 2.85 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.47 (d,
2H).
【０２６６】
１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．２５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．７４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルイソ尿素（２．６８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（７５ｍＬ）の混合物を、２時間にわたって還流状態で加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶かし、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／エタノールから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（３Ｏ）（１．２２ｇ、４７％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm
8.57 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 8.8, 2H), 7.35 (d, J = 8.8, 2H), 5.56 (bs, 1H),
3.96 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.8, 2H), 3.06 (t, J = 6.8, 2H), 1.73 (s, 6H). 
【０２６７】
【化６０】
2012516885.tif 000062
【０２６８】
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
（３Ｏ）（４８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（９３０ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８０２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）の混合物を、３０時間にわたって１３０℃にて撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、酢酸エチル中１０％メタノール中の１％酢酸で溶出するシリカゲル上で精製した。単離した固体をエタノールから再結晶すると、白色の固体として表題化合物（３Ｐ）（６４ｍｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm
7.31-7.27 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (t, J= 6.6, 2H), 3.00 (t, J = 6.6, 2H),
1.84 (s, 6H).
m/z (M+1)= 380.9
【０２６９】
【化６１】
2012516885.tif 000063
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２７０】
【化６２】
2012516885.tif 000064
４−アミノ−２−メトキシ−６−｛４−［１−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【０２７１】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（３Ｐ）（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（９８ｕＬ、１．６ｍｍｏｌ）と、続いて、トリエチルアミン（３３０ｕＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、６０時間にわたって周囲温度にて撹拌し、次いで、１６時間にわたって４０℃まで加熱した。次いで、ヨードメタンの追加９８ｕＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３時間にわたって４０℃にて撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。次いで、粗生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、（３Ｒ）（５３ｍｇ）および（３Ｑ）（８ｍｇ）が得られた。
【０２７２】
この生成物の２種の異性体の帰属は、立体性（ｓｔｅｒｉｃｓ）に基づいて暫定的に行う。
(3Q) 1H NMR (400 MHz, (CH3)2SO): δ ppm 8.31
(br. s, 1 H), 7.76 (br. s, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 7.14 (s, 2 H), 3.86-3.81 (m, 5
H), 3.49 (s, 3 H), 2.91 (s, 2 H), 1.75 (s, 6 H) ppm.
(3R) 1H NMR (400 MHz, (CH3)2SO): δ ppm
8.30 (br. s, 1 H), 7.74 (br. s, 1 H), 7.23 (s, 4 H), 7.29 (s, 3 H), 3.83 (t, J
= 6.9 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.74 (s, 6 H) ppm.
【０２７３】
【化６３】
2012516885.tif 000065
【０２７４】
｛２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
商用活性化ラネーニッケル（水中５０％、５００ｍｇ）を２Ｍ水酸化ナトリウム（２×２０ｍＬ）と、続いて、水（３×１０ｍＬ）と、次いで、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ニッケルを、パール水素化装置（３００ｍＬ体積）にすすぎ入れた。次いで、メタノール中２０％アンモニア５０ｍＬ中の（３Ｏ）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応器に、５０バールまで水素を充填し、１６時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、５０バール圧力で５時間にわたって３０℃にて撹拌した。反応が依然として終了しなかったため、さらにラネーニッケル（上のように洗浄した）５００ｍｇを加え、反応物を、４８時間にわたって室温にて撹拌した。圧力を解放した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、４−アミノ−６−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３Ｓ）が得られ、次のステップで粗製のまま使用した。
【０２７５】
（３Ｓ）（１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル中１０％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、粘稠な無色の油が得られ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと共にトリチュレートすると、無色の固体として標的化合物、（３Ｔ）（８１ｍｇ、４４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
8.60 (br. s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.51
(br. s, 1 H), 4.34 (br. s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.94 (t, J = 3.9 Hz, 2 H), 3.33
(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.32 (s, 6 H)
ppm.
m/z (M+1)=442.1
【０２７６】
【化６４】
2012516885.tif 000066
【０２７７】
Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アセトアミド
塩化アセチル（１１４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、３分かけて１０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）（４９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応物を、２時間にわたって室温にて撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を１０分にわたって撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に取り、イソプロパノール（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、体積が１０ｍＬに減るまで濃縮し、３０分にわたって室温にて放置すると、固体が溶液から析出した。固体を濾去すると、白色の固体として標的化合物、（３Ｕ）（３０５ｍｇ、５５％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm
1.33 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.96 (s,
3H), 5.18 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.59 (br s,
1H).
m/z (M+1)= 384.0
【０２７８】
【化６５】
2012516885.tif 000067
【０２７９】
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
硝酸カリウム（７．８８ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を、０℃にて硫酸（４５ｍＬ）に懸濁し、澄明でかつ無色の溶液が得られるまで３０分にわたって撹拌した（注−防爆シールドが強く勧められる）。添加漏斗に１−フェニルシクロブタンカルボニトリル（１１．４０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を充填し、このままの出発材料を、内部反応温度が１０℃を超えないような速度で滴下添加した。添加が終了したら（９０分を必要とした）、混合物を氷３００ｇ上に注ぎ、３０分にわたって激しく撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥すると、薄い黄褐色の粉末として１−（４−ニトロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１３．５３ｇ、９２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 1 H) 2.66 (s, 2 H) 2.88 -
2.96 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=8.54 Hz, 2 H). 
【０２８０】
鋼製水素化容器に、１−（４−ニトロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（１０３．６ｇ、０．５１ｍｏｌ）、活性炭上１０％パラジウム（１０．３ｇ；水約５０％を含有する）、および２−メチルテトラヒドロフラン（１．３Ｌ）をロードした。混合物を、４時間にわたって４５℃にて３０ｐｓｉの水素下で撹拌した。混合物を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。ヘプタン（１Ｌ）を、得られた油に加え、不均一な混合物を、室温までゆっくりと冷却しながら撹拌し、生成物アニリンを固化させた。固体を濾去し、真空中で乾燥すると、１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボニトリル（８６．６ｇ、９８％）が得られた。
1H NMR (クロロホルム-d) δ ppm
7.12 - 7.25 (m, 2H), 6.61 - 6.76 (m, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 2.68 - 2.88 (m,
2H), 2.48 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.45 (m, 1H), 1.94 - 2.14 (m, 1H)
【０２８１】
１−（４−アミノフェニル）シクロブタンカルボニトリル（４２．２ｇ、２４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．１ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）、およびアクリル酸エチル（２８．０ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（２７ｍＬ）中で混ぜ合わせ、２４時間にわたって還流状態まで加熱した。混合物を乾固状態まで濃縮し、トルエン（６００ｍＬ）を加え、乾固状態まで濃縮すると、褐色の油としてＮ−［４−（１−シアノシクロブチル）フェニル］−β−アラニンエチルが得られ、さらに精製することなく使用した。
1H NMR (クロロホルム-d) δ ppm
7.22 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 4.12 - 4.21 (m, 3H), 3.47 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74
- 2.83 (m, 2H), 2.53 - 2.66 (m, 4H), 2.33 - 2.45 (m, 1H), 2.00 - 2.11 (m, 1H),
1.28 (t, 3H)
【０２８２】
Ｎ−［４−（１−シアノシクロブチル）フェニル］−β−アラニンエチルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中のシアノ酢酸（２２．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．３０ｇ、１８．８ｍｏｌ）と混ぜ合わせ、０℃まで冷却した。次いで、ジイソプロピルカルボジイミド（４１．７ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム（６００ｍＬ）中に注ぎ、３０分にわたって撹拌した。酢酸エチル（１Ｌ）を加え、混合物を濾過して不溶のジイソプロピル尿素を除去した。濾液の相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色の油としてＮ−（シアノアセチル）−Ｎ−［４−（１−シアノシクロブチル）フェニル］−β−アラニンエチルが得られ、さらに精製することなく下記のステップで使用した。
【０２８３】
Ｎ−（シアノアセチル）−Ｎ−［４−（１−シアノシクロブチル）フェニル］−β−アラニンエチルおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５０ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）中で混ぜ合わせ、３０分にわたって７０℃まで加熱した。混合物を乾固状態まで濃縮し、次いで、水（４００ｍＬ）と２：１酢酸エチル：ヘプタン（４００ｍＬ）の間で分配した。水相を分離し、１Ｍ塩酸（４００ｍＬ）の添加によりｐＨ２まで酸性化した。沈殿を濾去し、水（３００ｍＬ）および２：１酢酸エチル：ヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄すると、灰色がかった白色の固体として１−（４−（１−シアノシクロブチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３１．７ｇ、３ステップで４４％）が得られた。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.45
(m, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.66 - 2.75 (m,
2H), 2.53 - 2.64 (m, 2H), 2.16 - 2.31 (m, 1H), 1.91 - 2.04 (m, 1H)
m/z (M+1)= 294.4
【０２８４】
ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の１−（４−（１−シアノシクロブチル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５０．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６６ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（１８．０ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。混合物を、２時間かけて室温まで温めた。次いで、メタノール（３００ｍＬ）を定常流として加え、混合物を、１６時間にわたって４５℃にて加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ジクロロメタンの大部分を除去した。メタノール（２００ｍＬ）を加え、濃厚なスラリーを２時間にわたって撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥すると、灰色がかった白色の粉末として１−（４−（１−シアノシクロブチル）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４８．３ｇ、９２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.91 - 2.03 (m, 1 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 2 H) 2.67 - 2.75 (m,
2 H) 3.03 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.85 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 7.33 (d,
J=8.78 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.78 Hz, 2 H)
m/z (M+1)= 308.4 
【０２８５】
１−（４−（１−シアノシクロブチル）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１２．０４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）およびシアナミド（１．６４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を、室温にてメタノール（２００ｍＬ）に懸濁した。次いで、メタノール中２５％ナトリウムメトキシドの溶液（４５．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加すると、中間シアナミド付加体の澄明で均一な溶液が得られた。一度に、硫酸（５．０６ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１６時間にわたって５０℃まで加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ１０〜１１まで塩基性化し、濃厚な懸濁液を２０分にわたって撹拌した。固体を濾過し、冷メタノールおよび水で洗浄し、真空下で乾燥すると、ビニルアミドで汚染されている混合物として粗生成物（４−アミノ−１−［４−（１−シアノシクロブチル）フェニル］−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル）が得られた。この固体混合物を、３時間にわたってメタノール（１５０ｍＬ）中で還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。次いで、集められた固体を、６０℃にて最小量の酢酸（３０ｍＬ）に溶かすと、澄明な黄色の溶液が得られた。次いで、水を、混濁が持続するまで６０℃にて滴下添加し、混合物を室温に戻した。水を別に５０ｍＬ加え、微細な懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、薄黄色の固体として表題化合物（４Ａ）（６．８０ｇ、５１％）が得られた。
1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 2 H)
2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.96 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.91 (t, J=6.71 Hz,
2 H) 7.39 - 7.44 (d, J=8.54, 2 H) 7.47 - 7.51 (d, J=8.54, 2 H) 7.81 (br. s., 1
H) 8.35 (br. s., 1 H).
m/z (M+1)= 350.4 
【０２８６】
【化６６】
2012516885.tif 000068
【０２８７】
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド
水素化ナトリウム（３．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の懸濁液として撹拌した。これを３５℃まで温め、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加し、次いで、１時間にわたって３０℃にて撹拌した。これに、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の１，３−ジブロモプロパン（４．４ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加し、これを、一夜にわたって室温にて撹拌した。反応は不完全であった。水素化ナトリウム（３．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、３５℃にてジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中で調製し、１時間かけて反応混合物に滴下添加した。これを、一夜にわたって室温にて再び撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）と、続いて、水（５００ｍｌ）を注意深く加えた。生成物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、水（３×５００ｍｌ）、および塩水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１２．５％酢酸エチル）により精製すると、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、７．５％）が得られた。
1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm
7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.05 (m
1H), 1.85 (m, 1H)
【０２８８】
脱気したトルエン（２５ｍＬ）に酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）およびＸｐｈｏｓ（７９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分にわたって脱気した。この反応混合物に、１−（４−ブロモフェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、これを、さらに１０分にわたって脱気した。β−アラニンエチルエステル（９２０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、これを還流状態とし、一夜にわたって撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）上に注いだ。次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、１−（４−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチルが得られた。粗製のままで次の反応に進んだ。
1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.1 (d, 2H), 6.55
(d, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (t, 2H),
2.45 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.35 (m, 3H)
【０２８９】
１−（４−（３−エトキシ−３−オキソプロピルアミノ）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（粗、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、塩化３−［シアノ（エチル）アミノ］プロピル−ジメチルアザニウム（８８３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（５６１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（４０３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、これを、４日かけて室温にて撹拌した。溶液を１Ｍ水性塩酸（５０ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１−（４−（２−シアノ−Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アセトアミド）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２ステップで５７％）が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm
7.40 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.0 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (s, 2H), 2.85 (m,
2H), 2.55 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.35 (m, t)
【０２９０】
１−（４−（２−シアノ−Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アセトアミド）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、一夜にわたって室温にて１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．３３６ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）と共にメタノール（１０ｍｌ）中で撹拌した。次いで、乾固状態まで蒸発させ、１５分にわたって１Ｍ水性塩酸（３０ｍｌ）中で撹拌した。次いで、濾過し、乾燥すると、白色の固体として１−（４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、６２％）が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.20 (s, 4H), 3.75 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.40 (m,
2H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)
【０２９１】
１−（４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、塩化オキサリル（０．３０４ｍｌ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。これに、ジメチルホルムアミド２滴を加え、懸濁液を、３時間にわたって室温にて撹拌した。この時間の後、固体がすべて溶けた。次いで、これを乾固状態まで蒸発させ、トルエン（５０ｍｌ）を加え、乾固状態まで再び蒸発させた。残渣をメタノール（５０ｍｌ）に取り、これを一夜にわたって還流した。溶液を室温まで、次いで、さらに氷浴中で冷却した。固体が析出し、濾去すると、１−（４−（３−シアノ−４−メトキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチルが得られた。濾液を濃縮し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。固体を濾去し、第一バッチと合わせた（３９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、８４％）。
1H NMR (300MHz DMSO-d6) δ ppm
7.25 (s, 4H), 4.0 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.70 (m,
2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)
【０２９２】
１−（４−（３−シアノ−４−メトキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチルを、メタノール（２０ｍｌ）中のシアナミド（１１６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１７８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。これを、３時間にわたって室温にて撹拌し、濃硫酸（２７５ｕｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、これを一夜にわたって還流した。反応物を室温まで冷却し、乾固状態まで蒸発させた。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、混合物を濾過すると、クリーム色の固体として１−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６７％）が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s,
3H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (m, 2H)
【０２９３】
１−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍｌ）、ジオキサン（２ｍｌ）、および水（２ｍｌ）に溶かした。これを４０℃まで温め、ジオキサン（５ｍｌ）を加えた。水酸化リチウム（３４２ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え、これを、一夜にわたって４０℃にて撹拌した。反応溶液を冷却し、２ｍｌが残るまで蒸発させた。水（１０ｍｌ）を加え、ｐＨを４〜５に調整した。白色の固体を濾去し、イソプロパノール（１ｍｌ）およびヘキサン（１ｍｌ）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、生成物の第二クロップが得られた。２つのクロップを合わせ、乾燥すると、白色の固体として１−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４７％）が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.35 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 3.8 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m,
2H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)
【０２９４】
１−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および塩化３−［シアノ（エチル）アミノ］プロピル−ジメチルアザニウム（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。これを、２時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、濃アンモニア（１ｍｌ）を加えた。これを、一夜にわたって室温にて撹拌した。白色の固体が沈殿し、濾去し、イソプロパノール（０．５ｍｌ）、およびヘキサン（５ｍｌ）で洗浄すると、標的化合物、（５Ａ）（１０ｍｇ）が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (s,
1H), 3.85 (m, 5H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)
m/z (M+1)= 368.0
【０２９５】
【化６７】
2012516885.tif 000069
【０２９６】
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド
下記の通り調製した１−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルから（５Ａ）と同様に調製した：
【０２９７】
水素化ナトリウム（１２ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に懸濁し、３５℃まで温めた。テトラヒドロフラン中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（２６ｍｍｏｌ）を、１時間かけて反応物に滴下添加した。次いで、反応混合物を、ガス発生が止むまで１時間にわたってこの温度に保った。次いで、１，５−ジヨードペンタン（１７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液として滴下添加し、反応混合物を、さらに１時間にわたって３５℃にておよび一夜にわたって周囲温度にて撹拌した。この時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥シリカの添加によりクエンチし、濾過し、溶媒を真空下で除去した。次いで、粗生成物を、ヘプタン中３３％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の油として１−（４−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１５．３ｇ、９９％収率）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
7.45-7.38 (m, 2 H), 7.27-7.24 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.43 (d, J = 13.3 Hz, 2
H), 1.71-0.80 (m, 8 H) ppm.
(5B): 1H NMR (400 MHz, SO(CH3)2): δ ppm
8.32 (br. s, 1 H), 7.79 (br. s, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.28 (d, 2 H), 7.03 (bs,
1H), 6.78 (bs, 1H), 3.85 (t, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 2.91 (t, 2 H), 2.34 (br. d, 2
H), 1.68-1.21 (m, 8 H) ppm.
m/z (M+1)=396.1
【０２９８】
【化６８】
2012516885.tif 000070
【０２９９】
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロペンタンカルボキサミド
下記の通り調製した１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチルから（５Ａ）と同様に調製した：
【０３００】
２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチル（７３．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）に溶かし、１，４−ジヨードブタン（２５．５ｇ、０．６４ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン流下で撹拌し、水素化ナトリウム（油上６０％、１００．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を少しずつゆっくりと加えた。添加が終了した後、混合物を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。混合物を氷−冷水（５００ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。混合物を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、黄色の固体として１−（４−ブロモフェニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（４２．０ｇ、４７％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm
7.41 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H),
1.68-1.75 (m, 4H).
(5C): 1H NMR (DMSO, 400MHz): δ ppm
8.32 (bs, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.03 (bs, 1H), 6.78
(bs, 1H), 3.78-3.89 (m, 5H), 2.90 (t, 2H), 2.50-2.67 (m, 2H), 1.50-1.73 (m,
6H).
m/z (M+1)= 382.0
【０３０１】
【化６９】
2012516885.tif 000071
【０３０２】
４−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０１ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２．８８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０１ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、無水トリフル酸（６．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を、２時間にわたって０℃にて撹拌し続けた。反応混合物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、暗褐色の油が得られた。生成物を、ヘプタンで溶出するシリカゲル上で精製すると、澄明な油としてトリフルオロメタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（３．６４ｇ、６７．３％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 7.17 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.72 Hz, 2 H)
【０３０３】
脱気したトルエン（１１．８ｍＬ）に、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．３５４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０時間にわたって１１０℃にて撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１％メタノールで溶出するシリカ上で精製すると、灰色がかった白色の固体として３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）プロパン酸エチル（０．１７ｇ、４０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (s, 12 H) 2.59 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.42 (t, J=6.44 Hz, 2
H) 4.13 (q, J=7.06 Hz, 2 H) 6.57 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=8.72 Hz, 2 H)
【０３０４】
ジメチルホルムアミド１．８９ｍｌ中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）プロパン酸エチル（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（５８．６ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ジイソプロピルカルボジイミド（０．１０６ｍＬ、０．６８２）を１０分かけて滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温までゆっくりと温め、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル：ヘプタンの１：１混合物で希釈し、２０分にわたって放置した。固体を濾去し、濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の生成物として３−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−シアノアセトアミド）プロパン酸エチル（０．１８４ｇ、８５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 1.32 (s, 9 H) 2.57 (t, J=7.27 Hz, 2 H)
3.18 (s, 2 H) 3.87 - 4.09 (m, 4 H) 7.11 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.72 Hz,
2 H)
m/z (M+1)=317.1 
【０３０５】
３−（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−シアノアセトアミド）プロパン酸エチル（１８４ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）および１，５−アザビシクロウンデセン（０．１０４ｍｌ、０．６９８ｍｍｏｌ）をメタノール（８．２ｍＬ）に溶かし、１８時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、１６時間にわたって室温にて撹拌した。固体を濾去し、５０℃にて真空オーブン中でそれを乾燥すると、灰色がかった白色の固体として１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（０．１３１ｇ、８３％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.25 (s, 9 H) 2.78 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 3.74 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.72
Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.72 Hz, 2 H)
m/z (M+1)=271.3
【０３０６】
アセトニトリル（４．８５ｍＬ）中の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１３１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、エーテル中のトリメチルシリルジアゾメタンの２．０Ｍ溶液（０．２８ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、３０分にわたって室温までゆっくりと温めた。メタノール（４ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）を加え、反応物を濃縮すると、オレンジ色の固体として１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（６Ａ−１）（０．１４１ｇ、＞１００％）が得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３０７】
メタノール（１２．４ｍｌ）中の１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１４１ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチル−イソ尿素（１１８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および１，５−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（０．３７１ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間にわたって８５℃まで加熱した。反応物を濃縮し、粗残渣を、１：１−酢酸エチル：ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として標的化合物、（６Ａ）（３１．７ｍｇ、１９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.26 (s, 9 H) 2.91 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.85 Hz, 2 H)
7.23 (d, J=8.72 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.31 Hz, 2 H)
m/z (M+1)=327.4
【０３０８】
【化７０】
2012516885.tif 000072
【０３０９】
４−アミノ−６−（３−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている３−イソプロピルフェノールから（６Ａ）と同様に調製した。
(6B): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (d, J=7.06 Hz, 6 H) 2.83 - 2.98 (m, 1 H) 3.04 (t, J=6.65
Hz, 2 H) 3.86 - 4.00 (m, 5 H) 7.04 - 7.17 (m, 3 H) 7.33 (t, J=7.89 Hz, 1 H)
m/z (M+1)=313.5
【０３１０】
【化７１】
2012516885.tif 000073
【０３１１】
４−アミノ−６−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている３−ｔｅｒｔブチルフェノールから（６Ａ）と同様に調製した。
(6C): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 3.05 (dd, 2 H) 3.88 - 3.98 (m, 5 H) 7.11 (d,
J=7.48 Hz, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 3 H)
m/z (M+1)= 327.5
【０３１２】
【化７２】
2012516885.tif 000074
【０３１３】
４−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−エトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている４−ｔｅｒｔブチルフェノールから（６Ａ）と同様に調製した。最終ステップ（ピリミジン環の形成）は、Ｏ−エチル−イソ尿素を使用して例示された手順と同様である。
(6D): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 1.38 (t, 3 H) 3.03 (t, 2 H) 3.91 (t, 2 H) 4.36
(q, 2 H) 5.56 (s, 1 H) 7.21 (d, 2 H) 7.42 (d, 2 H) 8.63 (s, 1 H)
m/z (M+1)= 341.3
【０３１４】
【化７３】
2012516885.tif 000075
【０３１５】
４−アミノ−６−（４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている４−イソプロピルフェノールから（６Ａ）と同様に調製した。
(6E): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.18 (d, J=7.06 Hz, 6 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 2.91 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 3.82 (s,
3 H) 3.85 (t, 2 H) 7.23 (d, J=2.08 Hz, 4 H)
m/z (M+1)= 313.4
【０３１６】
【化７４】
2012516885.tif 000076
【０３１７】
４−アミノ−２−メトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている４−トリフルオロフェノールから（６Ａ）と同様に調製した。
(6F): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.98 (t, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 3.98 (t, 2 H) 7.59 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H) 7.88 (d,
1 H) 8.31 (d, 1 H)
m/z (M+1)= 339.4
【０３１８】
【化７５】
2012516885.tif 000077
【０３１９】
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した２−フルオロ−４−イソプロピルフェノールから（６Ａ）と同様に調製した：
【０３２０】
３−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（５２０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、−７０℃まで冷却した。エーテル中の臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（１．１７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、冷反応混合物に滴下添加し、１時間にわたって０℃にて撹拌し、次いで、室温まで温め、１８時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノール（５４０ｍｇ、９４％）が得られ、さらに精製することなく次の反応で使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 (s, 6
H) 4.89 (s, 1 H) 6.78 - 6.83 (m, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.12 (dd, 1 H) 9.50 (s, 1
H)
【０３２１】
酢酸（３０ｍＬ）および３７％塩酸（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノール（５４０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）に、炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。反応物を、１８時間にわたって水素（４０ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカー中で撹拌した。反応混合物を、窒素の定常流下でセライトのパッドに通して注意深く濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタン中５％から２５％まで酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、２−フルオロ−４−イソプロピルフェノール（４８９ｍｇ、６５％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (d, 6 H) 2.81 - 2.90 (m, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 6.90 (dd, 1 H)
6.92 (d, 1 H) 6.94 - 6.97 (m, 1 H)
(6G): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.05 (t, J=6.83
Hz, 2 H) 3.85 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 5.50 (br. s., 1 H) 6.99 - 7.08
(m, 2 H) 7.21 (t, J=8.10 Hz, 1 H) 8.56 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 331.5
【０３２２】
【化７６】
2012516885.tif 000078
【０３２３】
４−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノールから（６Ａ）と同様に調製した：
【０３２４】
ジクロロメタン（１３．４ｍＬ）中の塩化アルミニウム（０．８９２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、メチルｔ−ブチルエーテル（０．７９７ｍｌ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、３０分にわたって撹拌した。ジクロロメタン中の３−フルオロフェノール（０．４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムと、続いて、ジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノール（０．５４４ｇ、７０％）が得られた。
（６Ｈ）：m/z (M+1)= 345.1
【０３２５】
【化７７】
2012516885.tif 000079
【０３２６】
４−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノールから（６Ａ）と同様に調製した：
【０３２７】
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．１ｇ、７．３３２ｍｍｏｌ）およびｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（２．８４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、２４時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、固体を濾去した。濾液を濃縮し、ヘプタン中０％から２５％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェノール（４５０ｍｇ、３６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (s, 9 H) 4.98 (s, 1 H) 6.91 (d, 1 H) 7.00 - 7.03 (m, 1 H)
7.07 (dd, 1 H)
(6I): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 3.06 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.85 (t, J=6.83 Hz, 2 H)
3.94 (s, 3 H) 5.50 (br. s., 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 3 H) 8.57 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 345.5
【０３２８】
【化７８】
2012516885.tif 000080
【０３２９】
４−アミノ−２−メトキシ−６−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した６−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンから（６Ａ）と同様に調製した：
【０３３０】
エタノール（３６０ｍＬ）中の３−ニトロ−４−ブロモアニソール（２５．０ｇ、０．１０７７ｍｏｌ）の溶液に、鉄（１９．２ｇ、０．３４５ｍｏｌ）および３７％水性塩酸（４４．４ｍＬ）を加えた。混合物を、還流状態まで自己発熱させ、次いで、還流を２．５時間にわたって維持した。反応混合物を冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性とした。次いで、酢酸エチルを加え、混合物をダイカライトに通して濾過し、有機相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２２．５ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、塩化イソブチリル（０．１１９ｍｏｌ）を加え、混合物を、７２時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を２Ｍ塩酸および飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）イソブチルアミド（２５．０ｇ、８５％収率）が得られた。
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 8.12 (d,
1H), 7.71 (bs, NH), 7.37 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.70-2.55 (m,
1H), 1.29 (d, 6H)
【０３３１】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）イソブチルアミド（１２．５ｇ、０．０４６１ｍｏｌ）の溶液に、１５分かけてヨードメタン（３．３ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）と、続いて、水素化ナトリウム（油中６０％、２．５ｇ、０．０６２５ｍｏｌ）を加え、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を氷／水中に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１：１塩水／水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド（１０．４ｇ、７９％収率）が得られた。
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7.55-7.52
(m, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (dt, 1H), 1.08 (d,
3H), 1.01 (d, 3H)
【０３３２】
脱気した無水ジオキサン（５０ｍＬ）に、トリシクロヘキシルホスフィン（５１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（５．２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド（１０．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１０時間にわたって還流状態で加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、からのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製し、蒸発させ、ヘプタン中２５％から３３％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカ上でカラムにかけると、６−メトキシ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（５．５８ｇ、７５％）が得られた。
m/z (M+1) = 206.1
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 1.33 (s,
6H), 3.19 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.43(d, 1H),6.55 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H)
【０３３３】
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の６−メトキシ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（５．５７ｇ、０．０２７１ｍｏｌ）の溶液に、−１０℃にて、１５分かけて三臭化ホウ素（５．５６ｍＬ、０．０３２５ｍｏｌ）を加え、−１０℃にて２時間にわたって撹拌した。反応混合物を氷／水中に注ぎ、飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製すると、６−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（４．７４ｇ、９０％）が得られた。
1H NMR (d6-DMSO) : δ ppm 1.16 (s,
6H), 3.05 (s, 3H), 6.33-6.40 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 9.42 (OH)
(6J): 1H NMR (d6-DMSO) : δ ppm
1.25 (s, 6H), 2.92 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 6.97 (dd,
1H), 7.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.78 (NH), 8.34 (NH)
m/z (M+1)=368.0
【０３３４】
【化７９】
2012516885.tif 000081
【０３３５】
４−アミノ−２−メトキシ−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノールから（６Ａ）と同様に調製した：
【０３３６】
エーテル（３９４ｍＬ）中のピペリジン（９９．８ｍＬ、１．０１ｍｏｌ、１．２５当量）およびトリエチルアミン（１２０．８ｍＬ、０．８１ｍｏｌ、１．０当量）を０℃まで冷却し、エーテル（２６３ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（１２０．８ｍＬ、０．８１ｍｏｌ、１．０当量）を３０分かけて滴下添加した。反応物を室温まで温め、１６時間にわたって撹拌した。反応物をエーテル（６２５ｍＬ）で希釈し、中和まで０．２Ｎ水性塩酸で洗浄した。有機部分を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた黄色の油を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、２，２，２−トリフルオロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（１４０．３５ｇ、７７％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm
3.61 (2H, m), 3.52 (2H, m), 1.67 (6H, m).
【０３３７】
マグネシウムターニング（７．７３ｇ、３１８ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびテトラヒドロフラン（６３ｍＬ）を三つ口フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（６３ｍＬ）中の４−ブロモアニソール（５９．４０ｇ、３１８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下添加し、フラスコを、激しい反応が起きるまで加熱した。マグネシウムが溶けたら直ぐに、反応物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（４６．００ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を、２時間にわたって室温にて撹拌し、続いて、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、得られた沈殿を濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の油が得られ、蒸留（１２０℃、３２ｍｂａｒ）により精製すると、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（８０ｇ、５２％）が得られた。
【０３３８】
ジエチルエーテル（８００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（８０．００ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１３０．４ｍＬ、３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加し、反応物を、一夜にわたって室温まで温めた。反応物を１Ｎ塩酸（８００ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、有機部分を水（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、黄色の油として１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（８５ｇ、９８％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm
7.50 (2H, d), 6.91 (2H, d), 3.81 (3H, s), 2.33 (1H, bs), 1.75 (3H, s).00 MHz):
8.05 (2H, d), 7.00 (2H, d), 3.90 (3H, s).
【０３３９】
ジクロロメタン（８６０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（８５．００ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、四塩化チタン（４０．５２ｍＬ、１．０当量）を反応物にゆっくりと加えた。反応物を、１．５時間にわたって０℃にて撹拌し、次いで、氷水にゆっくりと加え、層を分離し、水性部分をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗油を、ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製すると、１−（２−クロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４−メトキシベンゼン（６０．９ｇ、６５％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm
7.58 (2H, d), 6.89 (2H, d), 3.78 (3H, s), 2.11 (3H, s).
【０３４０】
トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２．０Ｍ、５０４ｍＬ、１．０４ｍｏｌ、４当量）を、ヘキサン（８４０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４−メトキシベンゼン（６０．００ｇ、２５１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を、２時間にわたって還流状態で加熱した。反応物を冷却し、２Ｎ塩酸でゆっくりとクエンチした。層を分離し、水性部分をヘキサンで抽出した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、１−メトキシ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン（３２．０９ｇ、５８％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.42 (2H, d), 6.90
(2H, d), 3.79 (3H, s), 1.55 (6H, s).
【０３４１】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１−メトキシ−４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン（３２．００ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（１４．１４ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下添加した。反応物を室温まで温め、４時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、水をゆっくりと加えることによりクエンチした。層を分離し、水性部分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、４−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェノール（２９．０１ｇ、９７％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm
7.34 (2H, d), 6.82 (2H, d), 1.53 (6H, s).
(6K): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm
8.60 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 8.8, 2H), 7.32 (d, J = 8.8, 2H), 5.54 (bs, 1H),
3.95 (m, 5H), 3.05 (t, J = 6.6, 2H), 1.58 (6H, s)
m/z (M+1)= 381.3
【０３４２】
【化８０】
2012516885.tif 000082
【０３４３】
２−｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド
下記の合成を介して２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸メチルから（６Ａ）と同様に調製した：
【０３４４】
メタノール（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メチル（５．３８ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．１３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応物を５０℃まで加熱し、２時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、初期体積の約１０分の１まで濃縮した。１Ｍ水性塩酸（４５ｍＬ）、０．５Ｍ水性クエン酸（２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、１時間にわたって撹拌した。固体を濾去し、水で洗浄した。次いで、固体を、１時間にわたって８５℃にてメタノール（１５０ｍＬ）中で撹拌し、次いで、室温まで冷却し、２時間にわたって撹拌した。固体を濾去し、高真空下で乾燥すると、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸（７Ｂ）（４．７ｇ、９０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.07 - 1.19 (m, 2 H) 1.41 - 1.53 (m, 2 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 1.77 - 1.87 (m,
4 H) 2.15 (d, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.94 (t, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.87 (t, 2
H) 7.22 - 7.28 (m, 4 H) 7.77 (d, 1 H) 8.38 (d, 1 H) 12.01 (s, 1 H)
【０３４５】
（７Ｂ）（４．７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（６０８０ｍｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、１時間にわたって室温にて撹拌した。４−メトキシベンジルアミン（１．８ｍｌ、１３．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、２時間にわたって室温にて撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、１０分にわたって撹拌した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、別に１０分撹拌した。固体を濾去し、水のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、４５℃にて真空オーブン中で乾燥すると、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（６．１ｇ、１００％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.05 - 1.14 (m, 2 H) 1.40 - 1.50 (m, 2 H) 1.74 - 1.82 (m, 5 H) 2.06 (d, 2 H)
2.43 - 2.50 (m, 1 H) 2.94 (t, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.86 (t, 2 H)
4.20 (d, 2 H) 6.88 (d, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 4 H) 7.79 (d, 1 H)
8.25 (t, 1 H) 8.38 (d, 1 H)
【０３４６】
トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−メトキシベンジル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（６．１ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を、１８時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を乾固状態まで濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）を加え、再び（２×）濃縮した。少量の残渣を、２時間にわたって室温にてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物と共に撹拌した。形成した白色の沈殿を集め、４５℃にて真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物（７Ａ）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.04 - 1.13 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.69 - 1.76 (m, 1 H) 1.77 - 1.83 (m,
4 H) 1.97 (d, 2 H) 2.44 - 2.49 (m, 1 H) 2.94 (t, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.87 (t, 2
H) 6.72 (s, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 5 H) 7.78 (d, 1 H) 8.37 (d, 1 H)
m/z (M+1)= 410.5
【０３４７】
【化８１】
2012516885.tif 000083
【０３４８】
｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトニトリル
（７Ａ）（４．６ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４０ｍＬ）を混ぜ合わせ、１．５時間にわたって７０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、１Ｍ水性水酸化ナトリウムで塩基性化した。混合物を１時間にわたって撹拌し、固体を濾去すると、粗生成物が得られた。粗製物を、ジクロロメタン中０％から１５％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製した。ジクロロメタン中の単離生成物を、活性炭の添加でさらに精製した。溶液を、２時間にわたって室温にて撹拌した。溶液を、セライトの小さなパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメチルｔｅｒｔブチルエーテルから結晶化すると、表題化合物（７Ｃ）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.17 - 1.26 (m, 2 H) 1.45 - 1.53 (m, 2 H) 1.65 - 1.74 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m,
4 H) 2.45 - 2.48 (m, 1 H) 2.50 (d, 2 H) 2.94 (t, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.88 (t, 2
H) 7.23 - 7.28 (m, 4 H) 7.78 (d, 1 H) 8.37 (d, 1 H)
m/z (M+1)= 392.3
【０３４９】
【化８２】
2012516885.tif 000084
【０３５０】
４−アミノ−２−メトキシ−６−（４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）フェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
塩化チオニル（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の（７Ｂ）（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、３時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）およびＮ−ヒドロキシ−アセトアミド（１８１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を、初期体積の４分の１に濃縮する。飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、１５分にわたって室温にて撹拌した。固体を濾去し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）アセトアミド（１１０ｍｇ、９６％）が得られた。さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３５１】
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）−Ｎ−（（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、２時間にわたって１４０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加えた。固体を濾去し、ヘプタン中酢酸エチルの８０％から１００％までのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物（７Ｄ）（１６ｍｇ、１５％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)  ppm 1.21 - 1.31 (m, 2 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H) 1.88 - 2.00
(m, 5 H) 2.41 (s, 3 H) 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.82 (d, 2 H) 3.06 (t, 2 H) 3.93
(t, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 5.56 (s, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 4 H) 8.64 (s, 1 H)
m/z (M+1)= 449.5
【０３５２】
【化８３】
2012516885.tif 000085
【０３５３】
４−アミノ−６−（３−フルオロ−４−｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］シクロヘキシル｝フェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
２−（４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）酢酸メチルから（７Ｄ）と同様に調製した。
(7E): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 - 1.33 (m, 2 H) 1.44 - 1.60 (m, 2 H) 1.81 - 2.04 (m, 5 H)
2.38 (s, 3 H) 2.75 - 2.89 (m, 3 H) 3.03 (t, J=6.85 Hz, 2 H) 3.90 (t, J=6.85 Hz,
2 H) 3.94 (s, 3 H) 5.53 (br. s., 1 H) 6.92 - 7.09 (m, 2 H) 7.17 - 7.28 (m,1H)
8.56 (br.s.,1H)
m/z (M+1)= 467.5
【０３５４】
【化８４】
2012516885.tif 000086
【０３５５】
Ｎ−｛１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド
下記の合成を通じて得られる２−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジルを得るための２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジルから（１Ａ）と同様に調製し、（８Ａ）にした。
【０３５６】
【化８５】
2012516885.tif 000087
【０３５７】
ビスＢＯＣ保護された２−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸ベンジル
２−（４−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジル（１００ｍｇ、０／２２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、２４時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、ヘプタン中３０％から７０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカ上で精製すると、（８Ｂ）が得られた。さらに精製することなく下記の反応でそのまま使用した。
【０３５８】
【化８６】
2012516885.tif 000088
【０３５９】
ビスＢＯＣ保護された２−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン酸
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（８Ｂ）（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に活性炭上１０％パラジウム（５０ｍｇ）を加え、２時間にわたって水素（４５ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカー中で撹拌した。反応混合物を、多量の酢酸エチルで洗浄しながら窒素の定常流下でセライトのパッドに通して注意深く濾過した。濾液を濃縮すると、白色の固体として（８Ｃ）（８２ｍｇ、９５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 18 H) 1.59 (s, 6 H) 3.20 (t, 2 H) 3.96 (t, 2 H) 4.04
(s, 3 H) 7.28 (d, 2 H) 7.40 (d, 2 H)
【０３６０】
【化８７】
2012516885.tif 000089
【０３６１】
ビスＢＯＣ保護された２−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
（８Ｃ）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（０．０４８ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブ１００ｍｇを、トルエン（５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、２時間にわたって還流状態まで（１１０℃）加熱した。反応物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール（０．３ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間にわたって還流状態まで（１１０℃）再び加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮すると、粗残渣が得られ、ヘプタン中３０％から９０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、（８Ｄ）（５０ｍｇ、５２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 18 H) 1.65 (s, 6 H) 3.20 (t, 2 H) 3.96 (t, 2 H) 4.04
(s, 3 H) 5.01 (s, 2 H) 5.16 (s, 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 9 H)
【０３６２】
【化８８】
2012516885.tif 000090
【０３６３】
ビスＢＯＣ保護された４−アミノ−６−（２−アミノプロパン−２−イル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（８Ｄ）（４８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に活性炭上１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加え、７２時間にわたって水素（４５ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカー中で撹拌した。反応混合物を、多量の酢酸エチルで洗浄しながら窒素の定常流下でセライトのパッドに通して注意深く濾過した。濾液を濃縮すると、白色の固体として（８Ｅ）（３２ｍｇ、９９％）が得られた。
【０３６４】
【化８９】
2012516885.tif 000091
【０３６５】
ビスＢＯＣ保護されたＮ−（２−（４−アミノ−２−メトキシ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
（８Ｅ）（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。無水酢酸（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル中０％から８％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、（８Ｆ）（９ｍｇ、４０％）が得られた。
【０３６６】
メタノール（１ｍＬ）中の（８Ｆ）（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、７２時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、下記の条件を使用して逆相カラム上で精製すると、標的化合物、（８Ａ）が得られた。
m/z (M+1)= 370.7
【０３６７】
調製用ＬＣ／ＭＳ法条件：
ＭＳモード：ＭＳ：ＥＳＩ＋走査範囲１６０〜８５０ダルトン
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  １９×１００ｍｍ、５μrｍ
調整剤：ギ酸０．０５％
方法：７．０分における７０％Ｈ２Ｏ／３０％ＭｅＣＮまでの９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮ（初期条件）直線グラジエント、７．５分に５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮまで上げ、８．５分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮを保持する。流速、２５ｍＬ／分。
ＱＣ分析法条件：
ＭＳモード：ＭＳ：ＥＳＩ＋走査範囲１６０〜８５０ダルトン
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ
調整剤：水酸化アンモニウム０．０３％
方法：４．０分における５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮまでの９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮ（初期条件）直線グラジエント、５分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮを保持する。流速、２ｍＬ／分
【０３６８】
【化９０】
2012516885.tif 000092
【０３６９】
４−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
エタノール（０．２５ｍＬ）中の３，４−ジクロロアニリン（５５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、プロペン酸エチル（０．４０６ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、７２時間にわたって１００℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）を加え、濃縮すると（２回繰り返した）、３−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）プロパン酸エチルが得られ、さらに精製することなく下記のステップで使用した。
【０３７０】
３−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）プロパン酸エチル（８９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（３４６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４１．５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中で混ぜ合わせ、０℃まで冷却した。ジイソプロピルカルボジイミド（０．６３１ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、１０％から７０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、３−（２−シアノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド）プロパン酸エチル（６１０ｍｇ、５４％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, 3 H) 2.59 (t, 2 H) 3.24 (s, 2 H) 4.01 (t, 2 H) 4.10
(q, 2 H) 7.16 (dd, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H)
【０３７１】
３−（２−シアノ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド）プロパン酸エチル（６１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（４３９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、室温にて水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水性１Ｍ塩酸（４ｍＬ）を順に加え、３０分にわたって撹拌した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３４５ｍｇ、６５％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82
(t, 2 H) 3.81 (t, 2 H) 7.30 (dd, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.63 (d, 1 H)
【０３７２】
ジメチルホルムアミド（０．００７ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１４ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．２７１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温までゆっくりと温め、２４時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン（２５ｍＬ）を加え、乾固状態まで濃縮した。メタノール（１５ｍＬ）を加え、１８時間にわたって６５℃にて撹拌した。反応物を濃縮すると、４−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３６５ｍｇ、１００％）が得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
3.04 (t, 2 H) 3.85 (t, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 7.30 (dd, 1 H) 7.60 (d, 1 H) 7.61 (d,
1 H)
【０３７３】
４−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（３６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、Ｏ−メチルイソ尿素塩酸塩（３８０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７４９ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間にわたって８０℃まで加熱した。反応物を濃縮し、ヘプタン中５０から１００％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカ上で精製すると、無色の固体として標的化合物（９Ａ）（１７０ｍｇ、４０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.92 (t, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89 (t, 2 H) 7.35 (dd, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.66 (d,
1 H) 7.82 (d, 1 H) 8.25 (d, 1 H)
m/z (M+1)= 339.0
【０３７４】
【化９１】
2012516885.tif 000093
【０３７５】
４−アミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−アミンから（９Ａ）と同様に調製した。
(9B): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.00 (t, 2 H) 3.83 (t, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.23 (s, 4 H) 5.61
(s, 1 H) 6.74 (dd, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 8.61 (s, 1 H)
m/z (M+1)= 329.1
【０３７６】
【化９２】
2012516885.tif 000094
【０３７７】
４−アミノ−２−メトキシ−６−フェニル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されているアニリンから（９Ａ）と同様に調製した。
(9C): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.96 (t, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.90 (t, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.33 - 7.43 (m,
4 H) 7.79 (d, 1 H) 8.37 (d, 1 H)
m/z (M+1)= 271.1
【０３７８】
【化９３】
2012516885.tif 000095
【０３７９】
４−アミノ−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている３−フルオロ−４−クロロアニリンから（９Ａ）と同様に調製した。
(9D): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.05 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.91 (t, J=6.73 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H)
5.57 (br. s., 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.17 (dd, J=10.15, 2.54 Hz, 1 H) 7.41
(t, J=8.39 Hz, 1 H) 8.51 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 323.0
【０３８０】
【化９４】
2012516885.tif 000096
【０３８１】
４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている４−ヨードベンゼンアミンから（９Ａ）と同様に調製した。
（９Ｅ）：m/z (M+1)= 397.0
【０３８２】
【化９５】
2012516885.tif 000097
【０３８３】
４−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている４−クロロアニリンから（９Ａ）と同様に調製した。
(9F): 1H NMR (CDCl3) δ ppm
8.54 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8, 1H), 7.67 (d, J = 8.8, 1H), 5.62
(bs, 1HHH), 4.22 (t, J = 6.8, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.8, 2H)
m/z (M+1)= 306.4
【０３８４】
【化９６】
2012516885.tif 000098
【０３８５】
４−アミノ−６−（４−イソプロポキシフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
市販されている４−イソプロポキシアニリンから（９Ａ）と同様に調製した。
(9G): 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (d, 6 H) 3.06 (t, 2 H) 3.91 (t, 2 H) 3.95 - 3.98 (m, 3 H)
4.51 - 4.59 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.93 (d, 2 H) 7.21 (d, 2 H) 8.67 (s, 1 H)
m/z (M+1)= 329.2
【０３８６】
【化９７】
2012516885.tif 000099
【０３８７】
４−アミノ−６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンアミンから（９Ａ）と同様に調製した：
【０３８８】
４−ニトロフェノール（９００ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルビノール（７００ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中で混ぜ合わせ、０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、１０時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、ヘプタン中１０％から５０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、１−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロベンゼン（１．２４ｇ、９９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.34 - 0.40 (m, 2 H) 0.65 - 0.71 (m, 2 H) 1.23 - 1.33 (m, 1 H)
3.88 (d, 2 H) 6.93 (d, 2 H) 8.18 (d, 2 H)
【０３８９】
酢酸エチル（４０ｍＬ）中の１−（シクロプロピルメトキシ）−４−ニトロベンゼン（１．２４ｇ、６．４１８ｍｍｏｌ）に活性炭上１０％パラジウム（５０ｍｇ）を加え、２時間にわたって水素（４５ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカー中で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで洗浄しながら窒素の定常流下でセライトのパッドに通して注意深く濾過した。濾液を濃縮すると、無色の油として４−（シクロプロピルメトキシ）ベンゼンアミン（１．０４ｇ、９９％）が得られ、さらに精製することなく次のステップに使用した。
(9H): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.31 - 0.36 (m, 2 H) 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 1.22 - 1.29 (m, 1 H)
3.06 (t, 2 H) 3.79 (d, 2 H) 3.88 (t, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 5.57 (s, 1 H) 6.92 (d,
2 H) 7.19 (d, 2 H) 8.69 (s, 1 H)
m/z (M+1)= 341.2
【０３９０】
【化９８】
2012516885.tif 000100
【０３９１】
４−アミノ−６−（４−イソブトキシフェニル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した４−イソブトキシベンゼンアミンから（９Ａ）と同様に調製した：
【０３９２】
４−ニトロフェノール（１．１５ｇ、８．２６７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチルプロパン（１．４４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．０４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、１８時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、２４時間にわたって６０℃まで加熱した。水（５０ｍｌ）を加え、反応物を１：１酢酸エチル：ヘプタンで抽出した。有機物を濃水性炭酸ナトリウム（３×）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、１−イソブトキシ−４−ニトロベンゼン（８４０ｍｇ、５２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (d, 6 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 3.83 (d, 2 H) 6.96 (d, 2 H)
8.21 (d, 2 H)
【０３９３】
酢酸エチル（４０ｍＬ）中の１−イソブトキシ−４−ニトロベンゼン（８３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）に活性炭上１０％パラジウム（５０ｍｇ）を加え、２時間にわたって水素（４５ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカー中で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで洗浄しながら窒素の定常流下でセライトのパッドに通して注意深く濾過した。濾液を濃縮すると、無色の油として４−イソブトキシベンゼンアミン（７００ｍｇ、９９％）が得られ、さらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 (d, 6 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 3.36 (br. s., 2 H) 3.63 (d,
2 H) 6.63 (d, 2 H) 6.73 (d, 2 H)
(9I): 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 (d, 6 H) 2.06 - 2.14 (m, 1 H) 3.06 (t, 2 H) 3.73 (d, 2 H)
3.90 (t, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 5.63 (s, 1 H) 6.95 (d, 2 H) 7.21 (d, 2 H) 8.67 (s,
1 H)
m/z (M+1)= 343.2
【０３９４】
【化９９】
2012516885.tif 000101
【０３９５】
４−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンから（９Ａ）と同様に調製した：
【０３９６】
５−ニトロベンゾイミダゾール（１．９４４４ｇ、１１．９１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶かし、−１０℃まで冷却した。鉱油中６０％水素化ナトリウム（１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加え、次いで、ベンジルクロロメチルエーテル（３．９２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、冷反応混合物にゆっくりと加えた。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温までゆっくりと温め、１．５時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、１−（ベンジルオキシメチル）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと１−（ベンジルオキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの混合物が得られた。粗混合物を、さらに精製することなく下記のステップで使用した。
【０３９７】
炭素上パラジウム（９５．７ｍｇ）を、パールシェーカーボトル中に秤量し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）を加えた。粗ニトロ材料の混合物（３．３ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かし、窒素の定常流下で反応容器にゆっくりと加えた。反応物を、７２時間にわたって水素（４５ｐｓｉ）下、室温にてパールシェーカーにセットした。反応混合物を、多量の酢酸エチルで洗浄しながら窒素の定常流下でセライトのパッドに通して注意深く濾過した。濾液を濃縮し、得られた油を、酢酸エチル：ジクロロメタンの１：１溶液中０％から５％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、３−（ベンジルオキシメチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（８１３．６ｍｇ、２７％）および１−（ベンジルオキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン（６３５ｍｇ、２１％）が得られた。３−（ベンジルオキシメチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミンを使用し、ＢＯＭ保護されたベンゾイミダゾールとして（９Ｊ）を調製した。下記の脱保護を使用すると、４−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンが得られた：
【０３９８】
４−アミノ−６−（３−（ベンジルオキシメチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、メタノール中の水酸化パラジウム（１．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応物を、１８時間にわたって水素（４５ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカーにセットした。メタノール中（３ｍＬ）１％塩化水素を加え、１８時間にわたって水素（４５ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカー上再びセットした。反応混合物を、ジクロロメタン中２０％メタノールで洗浄しながら窒素の定常流下でセライトのパッドに通して注意深く濾過すると、薄黄色の固体として標的化合物（９Ｊ）（２５ｍｇ、７７％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.26 (s, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 4.16 (s, 3 H) 7.67 (dd, J=8.88,
1.85 Hz, 1 H) 7.91 (s, 2 H) 9.44 (s, 1 H)
m/z (M+1)= 311.0
【０３９９】
【化１００】
2012516885.tif 000102
【０４００】
４−アミノ−２−メトキシ−６−［４−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した４−（２−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゼンアミンから（９Ａ）と同様に調製した：
【０４０１】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のブロモ−ＮＮ−ビス（トリメチルシリル）アニリン（３．３ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を−７５℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、５時間にわたって−７５℃にて撹拌した。１−クロロ−４−ペンタノン（１．６３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を冷反応混合物に加え、添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、１２０時間にわたって撹拌した。反応物を、２４時間にわたって７０℃まで加熱し、反応物を濃縮した。残渣に、メタノール（３０ｍＬ）および１Ｍ水性塩化水素（１０ｍＬ）を加え、２時間にわたって６０℃にて撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中２０％から７０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、４−（２−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）ベンゼンアミン（５１０ｍｇ、２７％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 (s, 3 H) 1.79 - 1.87 (m, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 2 H) 2.14 -
2.22 (m, 1 H) 3.87 - 3.93 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 6.68 (d,
2 H) 7.21 (d, 2 H)
(9K): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.43 (s, 3 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 2.06 - 2.13 (m, 1 H)
2.80 (t, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.80 (t, 2 H) 3.86 - 3.94 (m, 2 H) 7.22 (d, 2 H)
7.37 (d, 2 H) 7.79 (d, 1 H) 8.37 (d, 1 H)
m/z (M+1)=355.1
【０４０２】
【化１０１】
2012516885.tif 000103
【０４０３】
４−アミノ−２−メトキシ−６−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンアミンから（９Ａ）と同様に調製した：
【０４０４】
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（５．６４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（９．５７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４８時間にわたって１００℃まで加熱した。褐色のガム状物質が形成した。溶媒をデカントし、残った褐色のガム状物質を乾燥すると、イリド（８ｇ、７０％）が得られ、さらに精製することなく下記の反応で使用した。
【０４０５】
イリド（７．８５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンズアルデヒド（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で混ぜ合わせた。フッ化セシウム（３．７４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を１：２酢酸エチル：ヘプタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中５％から２０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、褐色の油として（Ｅ）−１−ニトロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エニル）ベンゼン（５１０ｍｇ、２２％）が得られた。
ＧＣＭＳは、１．７２分および１．８２分にて２１７であった。
【０４０６】
（Ｅ）−１−ニトロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エニル）ベンゼン（５１０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。炭素上２０％水酸化パラジウム（２５０ｍｇ）を、窒素の定常流下で反応容器に注意深く加えた。反応物を、２０時間にわたって水素（５０ＰＳＩ）下、室温にてパールシェーカー中で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗油を、ヘプタン中５％から４０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンアミン（２１０ｍｇ、４７％）が得られた。
ＧＣＭＳは、１．３５分にて１８９であった。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.22 - 2.42 (m, 2 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 3.57 (br. s., 2 H)
6.59 - 6.66 (m, 2 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H)
(9L): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 3.04 (t, J=6.83 Hz, 2
H) 3.86 - 3.97 (m, 5 H) 5.53 (br. s., 1 H) 7.24 (s, 4 H) 8.59 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)=367.1
【０４０７】
【化１０２】
2012516885.tif 000104
【０４０８】
４−アミノ−６−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
下記の通り調製した２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミンから（９Ａ）と同様に調製した：
【０４０９】
ジメチルホルムアミド中の４−アセトアミドフェノール（４０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチルプロペン（２５．８ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０．８ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６時間にわたって１００℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水（５００ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）中に抽出した。有機層を水（２×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、黄色の固体としてＮ−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェニル）アセトアミド（３２．３９ｇ、６０％収率）が得られた。
1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm
7.36 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 5.04 (d, 2H), 4.40 (s, 3H), 2.15 (s,
3H), 1.81 (s, 3H).
【０４１０】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５００ｍＬ）中のＮ−（４−（２−メチルアリルオキシ）フェニル）アセトアミド（２６．７６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、４８時間にわたって２００℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、２Ｍ塩酸を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を２Ｍ塩酸（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（４００ｍＬ）に取り、氷浴で冷却した。塩酸（３４％、１５０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温まで温め、次いで、一夜にわたって還流状態まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。水を、残りの混合物に加え、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水性を、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ５まで塩基性化し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和した。水性をジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、褐色の油として２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミン（１３．３１ｇ、６３％）が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm
6.54 (2H, d), 6.44 (1H, dd), 3.38 (2H, br, s), 2.92 (2H, s), 1.44 (6H, s).
(9M): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm
8.65 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.98 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.51 (1H, s), 3.95 (3H,
s), 3.68 (2H, t), 3.03 (4H, m), 1.48 (6H, s)
m/z (M+1)= 341.2
【０４１１】
【化１０３】
2012516885.tif 000105
【０４１２】
４−アミノ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
鉱油中６０％水素化ナトリウム（８５０ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、室温にてジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に少しずつ加え、２０分にわたって撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルチオールを、室温にて注意深く滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、室温にて注意深く滴下添加した（強い発熱効果が観察され、水浴を使用して反応物を冷却した）。反応物を、室温にて３０分にわたって撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、１５分にわたって撹拌した。溶液を１：３酢酸エチル：ヘプタン（２×）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中０から３０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、わずかにオレンジ色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−ニトロフェニル）スルファン（２．０５ｇ、９１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (s, 9 H) 7.65 (d, 2 H) 8.14 (d, 2 H)
13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 31.31 (s, 3 C) 47.75 (s, 1 C) 123.53 (s, 2 C) 137.07 (s, 2 C)
142.53 (s, 1 C)
【０４１３】
エタノール（７０ｍＬ）および１０Ｍ塩酸（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ニトロフェニル）スルファン（２．０５ｇ、９．７０２ｍｍｏｌ）。スズ粉末（４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加え、混合物を２４時間にわたって撹拌した。１Ｍ水性水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中１０％から４０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカ上で精製すると、４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゼンアミン（１．５ｇ、８５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 3.89 (s, 2 H) 6.62 (d, 2 H) 7.29 (d, 2 H)
【０４１４】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゼンアミン（６６０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、プロペン酸エチル（０．４３５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、２４時間にわたって１００℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物を、ヘプタン中０から４０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニルアミノ）プロパン酸エチル（６７０ｍｇ、６５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 1.25 (t, 3 H) 2.60 (t, 2 H) 3.44 (t, 2 H) 4.14
(q, 2 H) 4.34 (br. s., 1 H) 6.55 (d, 2 H) 7.30 (d, 2 H)
【０４１５】
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニルアミノ）プロパン酸エチル（６６０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２８．７ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（２３９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、０℃まで冷却した。ジイソプロピルカルボジイミド（０．４３６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。水（８０ｍＬ）を加え、反応物を１：１酢酸エチル−ヘプタンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、３−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）−２−シアノアセトアミド）プロパン酸エチル（８１７ｍｇ、１００％）が得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４１６】
３−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）−２−シアノアセトアミド）プロパン酸エチル（８１７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（４６４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１５分にわたって８０℃まで加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）、ヘプタン（１５ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）に溶かした。１Ｍ塩酸（４ｍＬ）を加え、沈殿を形成させた。混合物を３０分にわたって撹拌し、固体を集め、４５℃にて真空オーブン中で乾燥すると、白色の固体として１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５９５ｍｇ、８３％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21
(s, 9 H) 2.79 (t, 2 H) 3.80 (t, 2 H) 7.27 (d, 2 H) 7.44 (d, 2 H)
【０４１７】
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５９５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．００９ｍｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応物を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（１．０８ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温までゆっくりと温め、２４時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン（２５ｍＬ）を加え、乾固状態まで濃縮した。メタノール（１５ｍＬ）を加え、１８時間にわたって６５℃にて、次いで、７２時間にわたって５５℃にて撹拌した。反応物を濃縮すると、１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（６１７ｍｇ、１００％）が得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.21 (s, 9 H) 3.03 (t, 2 H) 3.87 (t, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 7.30 (d, 2 H) 7.45 (d,
2 H)
【０４１８】
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（６１７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、シアナミド（２５７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３４７ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加え、２時間にわたって撹拌した。硫酸水素カリウムの１Ｍ水溶液（７ｍＬ）を加え、反応物を濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、固体を濾去し、真空下で乾燥した。次いで、固体をメタノール（１０ｍＬ）および９６％硫酸（０．２７ｍＬ）に溶かし、２０時間にわたって７０℃まで加熱した。固体重炭酸ナトリウム（１ｇ）を加え、１５分にわたって７０℃にて撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、固体を濾去した。濾液を濃縮し、ヘプタン中４０から９０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、標的化合物、（９Ｎ）（１５０ｍｇ、２１％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 3.07 (t, 2 H) 3.97 (t, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 5.68
(s, 1 H) 7.31 (d, 2 H) 7.58 (d, 2 H) 8.61 (d, 1 H)
m/z (M+1)= 359.1
【０４１９】
【化１０４】
2012516885.tif 000106
【０４２０】
４−アミノ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（９Ｎ）（２２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を一度に加え、１．５時間にわたって−７８℃にて撹拌し続けた。飽和水性亜硫酸ナトリウム（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。酢酸エチル（５ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）を加え、混合物を、３０分にわたって室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中４から１０％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、標的化合物（９Ｏ）（１０ｍｇ、４４％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (s, 9 H) 3.13 (t, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.02 (t, 2 H) 5.72
(s, 1 H) 7.49 (d, 2 H) 7.66 (d, 2 H) 8.62 (s, 1 H)
m/z (M+1)= 375.1
【０４２１】
【化１０５】
2012516885.tif 000107
【０４２２】
４−アミノ−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（９Ｎ）（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に加え、３時間にわたって−７８℃にて撹拌し続けた。飽和水性亜硫酸ナトリウム（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。酢酸エチル（５ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）を加え、混合物を、３０分にわたって室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル中の０％から５％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、標的化合物（９Ｐ）（２３ｍｇ、７０％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 (s, 9 H) 3.12 (t, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.04 (t, 2 H) 5.76
(s, 1 H) 7.55 (d, 2 H) 7.92 (d, 2 H) 8.56 (s, 1 H)
m/z (+1)= 391.1
【０４２３】
【化１０６】
2012516885.tif 000108
【０４２４】
４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
４−ヨードアニリンから実施例（９Ａ）と同様に調製した。
【０４２５】
【化１０７】
2012516885.tif 000109
【０４２６】
４−アミノ−６−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−２−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
（９Ｑ）および２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）酢酸メチル（７３．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で混ぜ合わせた。パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１６時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗材料を、ジクロロメタン中２％から５％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、黄色の固体として２−（４−（４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキサ−３−エニル）酢酸メチル（８２ｍｇ、７７％）が得られた。
m/z (M+1)= 407.4
【０４２７】
２−（４−（４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキサ−３−エニル）酢酸メチル（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かした。水素の定常流下で、炭素上２０％水酸化パラジウム（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物をパールシェーカーに入れ、１６時間にわたって５０ＰＳＩの水素下で室温にて実行するようにセットアップした。反応物を、窒素雰囲気下でセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮すると、灰色がかった白色の固体として２−（４−（４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メチル（８０ｍｇ、９７％）が得られた。
【０４２８】
２−（４−（４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メチル（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液を反応溶液に滴下添加した。０℃にて３０分にわたって撹拌し、４時間にわたって室温にて撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および１Ｍロッシェル塩溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を、溶液が澄明になるまで撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中２％から６％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上で精製すると、白色の固体として標的化合物（９Ｒ）（１５ｍｇ、４６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.05 - 1.19 (m, 1 H) 1.41 - 1.57 (m, 2 H) 1.60 - 1.75 (m, 5 H)
1.81 - 1.94 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.46 - 2.63 (m, 1 H) 3.04 (t, J=6.83 Hz, 2
H) 3.57 - 3.65 (m, 2 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 7.21 - 7.34 (m, 4 H)
m/z (M+1)= 381.4 
【０４２９】
【化１０８】
2012516885.tif 000110
【０４３０】
２−｛４−［４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド
２−（４−（４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸メチル（２１０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）の溶液に溶かした。水酸化リチウム（４９．２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を、３時間にわたって６０℃まで加熱した。１Ｍ水性塩酸を反応溶液に加え、約３にＰＨを調整し、反応混合物をジクロロメタン中２０％イソ−プロパノールで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として２−（４−（４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸（１５０ｍｇ、７４％）が得られた。
m/z (M+1)= 395.3
【０４３１】
２−（４−（４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタンに溶かし、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（１０当量）を滴下添加し、添加が終了したら直ぐに、反応混合物を、３時間にわたって室温まで温めた。反応物を濃縮し、１，２−ジクロロエタンを加え、濃縮した（２×）。１，４−ジオキサン中のアンモニアの０．５Ｍ溶液を濃縮物に加え、１６時間にわたって室温にて撹拌した。メタノール（２ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水を加えた。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中２％から１０％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物（９Ｓ）（５０ｍｇ、５０％）が得られた。
m/z (M+1)= 394.5
【０４３２】
【化１０９】
2012516885.tif 000111
【０４３３】
｛４−［４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトニトリル
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．００８ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）中の２−｛４−［４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２時間にわたって撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを、反応混合物に注意深く加え、濃縮して有機溶媒を除去した。反応物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン中１％から５％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物（９Ｔ）（５ｍｇ、１０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 - 1.35 (m, 1 H) 1.40 - 1.56 (m, 1 H) 1.62 (br. s., 2 H)
1.69 - 1.83 (m, 2 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 2.31 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 2.44 (d,
J=7.81 Hz, 1 H) 2.46 - 2.56 (m, 4 H) 3.07 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 3.90 - 4.00 (m,
2H) 5.56 (br.s.,1H) 7.20-7.28 (m, 4H) 8.52 (br.s.,1H)
m/z (M+1)= 376.4
【０４３４】
【化１１０】
2012516885.tif 000112
【０４３５】
４−アミノ−６−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−２−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン中の塩化ｔ−ブチルマグネシウム（９ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を、０℃にてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、１８時間にわたって撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物を、ヘプタン中３％から１０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、無色の油として１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（６３０ｍｇ、４７％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (s, 9 H) 1.85 (s, 1 H) 4.34 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.20 Hz, 2
H) 7.42 (d, J=8.39 Hz, 2 H)
【０４３６】
ジメチルホルムアミド中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（６３０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温にて、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８１８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、６５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１：１酢酸エチルおよびヘプタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、無色の油として（１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ）（ｔｅｔ−ブチル）ジメチルシラン（９００ｍｇ、９７％）が得られた。さらに精製することなく下記のステップで使用した。
【０４３７】
アミノエステル塩酸塩（３１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、（１−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロポキシ）（ｔｅｔ−ブチル）ジメチルシラン（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、脱気したトルエン（２００ｍＬ）中で混ぜ合わせた。Ｘ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１８．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、別に５分にわたって窒素で泡立てた。反応混合物を、２０時間にわたって還流状態まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを使用して洗浄しながらセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタン中３％から１５％の酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、黄色の油として３−（４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルアミノ）プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、２２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.34 (s, 3 H) -0.03 (s, 3 H) 0.82 (s, 9 H) 0.87 (s, 9 H) 1.20
- 1.28 (m, 3 H) 2.60 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 3.42 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 4.01 (br. s.,
1 H) 4.10 - 4.19 (m, 2 H) 6.52 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.39 Hz, 2 H)
【０４３８】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のシアノ酢酸（６４．８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．６ｕＬ）の懸濁液に、室温にて塩化オキサリル（０．０６ｍＬ）を加え、反応混合物を４０分にわたって撹拌した。次いで、これに、ジクロロメタン中の３−（４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニルアミノ）プロパン酸エチルを加え、反応物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間にわたって撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、ヘプタン中５％から２５％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、褐色の油として３−（Ｎ−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−シアノアセトアミド）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、５７％）が得られた。
m/z (M+1)= 461.2
【０４３９】
メタノール（２ｍＬ）中の３−（Ｎ−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−シアノアセトアミド）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって９０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）、ヘプタン（１０ｍＬ）および１Ｍ塩酸１ｍｌで希釈した。沈殿が形成し、反応溶液を濾過すると、白色の固体として１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２０ｍｇ、２２％）が得られた。
【０４４０】
ジメチルホルムアミド（０．０１５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．６８８ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温まで温め、１時間にわたって撹拌した。混合物を乾固状態まで濃縮し、トルエン（５ｍＬ）を加え、反応混合物を乾固状態まで濃縮した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）を加え、１８時間にわたって５５℃にて撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ヘプタン中３０％から７０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として４−メトキシ−１−（４−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１０Ｂ）（３００ｍｇ、４９％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.89 (s, 9 H) 2.97 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.88 - 3.94 (m, 2 H)
4.14 (s, 3 H) 4.33 (s, 1 H) 7.18 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=8.29 Hz, 2 H)
【０４４１】
１−（４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１０Ｃ）（２５０ｍｇ、３９％）も単離した。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.89 (s, 9 H) 2.86 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.77 (s, 1
H) 3.92 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 4.18 (s, 3 H) 7.25 (d, J=2.93 Hz, 4 H) 
m/z (M+1)= 329.1 
【０４４２】
（１０Ｃ）（１３０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした。メチルイソ尿素（９１．５ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３６１ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、１時間にわたって８０℃まで加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、ヘプタン中４０％から７０％までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物、（１０Ａ）（７８ｍｇ、５３％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (s, 9 H) 1.90 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 3.05 (t, J=6.83 Hz, 2 H)
3.88 - 3.97 (m, 5 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 7.25 (d, J=8.59
Hz, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 8.61 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 357.1
【０４４３】
【化１１１】
2012516885.tif 000113
【０４４４】
４−アミノ−２−メトキシ−６−［４−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
メタノール（５ｍＬ）中のシアナミド（５２．６ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分にわたって撹拌した。溶液を、メタノール（５ｍＬ）中の（１０Ｂ）（２５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を、室温にて１時間にわたって撹拌した。硫酸（０．２１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間にわたって５５℃にて撹拌した。反応物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた。次いで、反応物を、水性１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中１５から５％までのメタノールのグラジエントで溶出するシリカゲル上で精製すると、白色の固体として標的化合物、（１０Ｄ）（１２０ｍｇ、４２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)  ppm 0.91 (s, 9 H) 3.09 (t, J=6.83 Hz, 2 H) 3.22 (s, 3 H)
3.80 (s, 1 H) 3.99 (t, J=6.71 Hz, 5 H) 5.59 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 4 H)
8.68 (br. s., 1 H)
m/z (M+1)= 371.1 
【０４４５】
【化１１２】
2012516885.tif 000114
【０４４６】
４−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
水素化ナトリウム（０．４０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびシアナミド（０．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に加え、混合物を１０分にわたって撹拌した。混合物を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の（６Ａ−１）（２．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）に滴下添加し、得られた混合物を、４時間にわたって室温にて撹拌した。ジオキサン中の塩酸（４Ｎ、１０ｍＬ）を加え、混合物を、一夜にわたって還流状態まで加熱した。反応物を濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中６６％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１．５１ｇ、６５％）が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm
8.77 (bs, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.97 (bs, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.11
(t, 2H), 1.32 (s, 9H)
【０４４７】
４−アミノ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（１．１０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）に溶かした。水酸化パラジウムを加え、混合物を、２０時間にわたって１０Ｔｏｒｒの水素下で撹拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、標的化合物（１１Ａ）（０．３０ｇ、３１％）が得られた。
1H NMR (400MHz, d-MeOH): δ ppm
8.34 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.32 (s,
9H)
m/z (M+1)= 297.2
【０４４８】
【化１１３】
2012516885.tif 000115
【０４４９】
２−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
ＸＰｈｏｓ（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウムを、脱気したトルエン（６００ｍＬ）に加え、室温にて１５分にわたって撹拌した。炭酸セシウム（６０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１．６ｍＬ）、（３Ａ−１）（１６ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンエチルエステル（１９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、６時間にわたって還流状態で撹拌した。粗反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮すると、黄色の油が得られ、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、（１１Ｂ−１）が得られた。
1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm
7.14 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 4.13-4015 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 2.60
(t, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.23-1.25 (m, 3H)
【０４５０】
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の（１１Ｂ−１）（１８ｇ、６１ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（１０．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（７．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１６．４ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上で精製すると、（１１Ｂ−２）（１０．９９ｇ、５２％収率）が得られた。
1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm
7.42 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.99-4.07 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.58
(t, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.18 (t, 3H)
【０４５１】
（１１Ｂ−２）（１０．９９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、脱気したメタノール（６０ｍＬ）に加え、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（５．６ｍＬ）を加え、４時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を濃縮し、水性クエン酸（５０ｍＬ）上に注いだ。生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）中に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、薄黄色の固体として２−（４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１１Ｂ−３）（６．３ｇ、６５％）が得られた。
1H NMR (400MHz MeOD) δ ppm
7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.80-2.87 (m, 2H),
1.54 (s, 3H)
【０４５２】
（１１Ｂ−３）（１．８６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジメチルホルムアミド（２００ｕＬ）を滴下添加した。添加が終了したら直ぐに、反応物を室温まで温め、１時間にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、トルエンを反応残渣に加え、乾固状態まで濃縮した。次いで、残渣をメタノールに溶かし、５時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、固体を溶液から沈殿させた。固体を集めると、２−（４−（３−シアノ−４−メトキシ−２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１１Ｂ−４）（８１１ｍｇ、４７％収率）が得られた。
1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm
7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80
(t, 2H), 1.53 (s, 6H)
【０４５３】
メタノール（７０ｍＬ）中の（１１Ｂ−４）（８１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、シアナミド（２４０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、２時間にわたって室温にて撹拌した。反応物を濃縮し、ジオキサン（７０ｍＬ）およびジオキサン中の塩酸（４Ｍ、６ｍＬ）を加え、１６時間にわたって撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、２−（４−（４−アミノ−２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１１Ｂ−５）（９００ｍｇ、９６％収率）が得られた。
1H NMR (300MHz CDCl3) δ ppm
8.74 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.95-3.96 (m, 2H), 3.65
(s, 3H), 3.10 (t, 2H), 1.57 (s, 6H).
【０４５４】
水酸化パラジウム（３５０ｍｇ）を、メタノール（８ｍＬ）および酢酸エチル（１８ｍＬ）中の（１１Ｂ−５）（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．３ｇ）の撹拌した溶液に加えた。溶液を、４時間にわたって還流状態で撹拌した。反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮すると、２−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１１Ｂ−６）（６６７ｍｇ、７５％収率）が得られた。
1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm
8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.96-4.00
(m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 1.58 (s, 6H)
【０４５５】
水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム（７８４ｍｇ）を、ジオキサン中の（１１Ｂ−６）（６６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。溶液を４５℃まで加熱し、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物のｐＨを、１０％水性クエン酸の添加により３に調整した。沈殿が形成され、濾過により集め、水、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄すると、黄色の固体として２−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）−２−メチルプロパン酸（１１Ｂ−７）（４５１ｍｇ、７４％収率）が得られた。
1H NMR (400MHz DMSO-D6) δ ppm
8.35 (S, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.89 (t,
2H), 2.98 (t, 2H), 1.45 (s, 6H)
【０４５６】
塩化３−［シアノ（エチル）アミノ］プロピル−ジメチルアザニウム（３４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３４３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）中の（１１Ｂ−７）（４５１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に加えた。３０分にわたって撹拌した後、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）を加え、懸濁液を１週にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、さらなる部分の塩化３−［シアノ（エチル）アミノ］プロピル−ジメチルアザニウム（３４４ｍｇ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３４３ｍｇ）を加え、混合物を１時間にわたって撹拌した。次いで、アンモニア（３ｍＬ）を加え、反応混合物を４時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過した後、固体を水（５０ｍＬ）、次いで、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をメタノール中で再結晶すると、灰色がかった白色の固体として標的化合物（１１Ｂ）（１０１ｍｇ、２２％収率）が得られた。
1H NMR (400MHz DMSO-D6) δ ppm
8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.90 (d,
2H), 3.89 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.41 (s, 6H)
m/z (M+1)= 326.3
【０４５７】
薬理学的試験
ＤＧＡＴ−１の阻害により調節される疾患を治療するための本発明の実施は、本明細書で以下に記載されるプロトコルのうちの少なくとも１つにおける活性により証拠付けることができる。
【０４５８】
ＤＧＡＴ−１活性の阻害についてのインビトロアッセイ
ヒト完全長ジアシルグリセロール：アシルＣｏＡアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）をＳｆ９昆虫細胞で発現させ、次いで、細胞を溶解し、粗膜画分（１０５，０００×ｇペレット）を調製した。ＤＧＡＴ−１遺伝子は、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３：２６７６５（１９９８）および米国特許第６，１００，０７７号に記載されているヒトＤＧＡＴ−１遺伝子である。
【０４５９】
ＤＧＡＴ−１のインビトロでの阻害を、米国特許第６，９９４，９５６Ｂ２号に記載されているアッセイ方法の、以下にさらに記載されている変更形態を使用して測定した。
【０４６０】
細胞を下記の通り培養した。Ｓｆ９細胞（２０Ｌ）に、Ｗａｖｅ  Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２０／５０Ｐ（Ｗａｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃ／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）中で７２時間にわたってＤＧＡＴ１  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌｓ（ＢＩＩＣ）４ｍＬを感染させた。
【０４６１】
粗ＤＧＡＴ−１ミクロソームを下記の通り調製した。細胞ペレットを、氷冷ダルベッコリン酸緩衝溶液で一度洗浄した。細胞を、卓上用遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６ＫＲ）、１５分、２０００×ｇ、４℃で収集した。氷冷ミクロソーム緩衝液（ＭＢ）２０ｍＬを、細胞ペレット５ｇ当たりに添加した。懸濁液を、ミクロフルイダイザーに３回通した（１８Ｋｐｓｉ）。ライセートを遠心分離管に移し、４℃にて５０００×ｇ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）６４Ｒ  Ｈｉｇｈ−Ｓｐｅｅｄ  Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ  Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｆ０６５０ローター）で２０分にわたって遠心分離した。上清を、超遠心分離管に移し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔｉ−４５ローター、４℃中で１時間にわたって１２５，０００×ｇで遠心分離した。上清液を捨てた。ペレットを、超音波処理によりＭＢ７０ｍＬ中に再懸濁した。ミクロソーム濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤＣ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓａａｙを使用して決定した。ミクロソームを、０．２２μｍフィルターで濾過滅菌した。サンプルを分割し、急速冷凍し、−８０℃にて保存した。
【０４６２】
ミクロソーム調製に使用されるミクロソーム緩衝液は、従来の手段により調製され、１２５ｍＭスクロース、３ｍＭイミダゾール、０．２μｇ／ｍＬアプロチニン、０．２μｇ／ｍＬロイペプチンおよび５ｍＭジチオスレイトール（クリーランド試薬）を含有していた。ＤＧＡＴ−１活性を、Ｈｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．６ｍｇ／ｍｌ）、［１４Ｃ］デカノイルＣｏＡ（２０μＭ、５８Ｃｉ／ｍｏｌ）およびアセトン中の１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（７５μＭ）がすでに組み入れられている膜（２５μｇ／ｍｌ）を含有する２５μｌの総アッセイ体積の３８４ウェルフォーマットで測定した。ＤＭＳＯ中の阻害薬を膜と一緒にプレインキュベートした後に、デカノイルＣｏＡの添加によりＤＧＡＴ−１反応を開始させた。２つの対照ＤＧＡＴ−１反応、１）阻害のゼロパーセント効果を測定するための阻害薬のないＤＭＳＯおよび２）１μＭ｛ｔｒａｎｓ−４−［４−（４−アミノ−２，７，７−トリメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（ＷＯ２００４／０４７７５５）と一緒にインキュベートされる最大に阻害されるＤＧＡＴ−１反応（「ブランク」）も並行してインキュベートした。ＤＭＳＯ濃度は、２．５％とした。阻害薬は、各化合物について見掛けＩＣ５０を生じる一連の８濃度で存在した。用いられる８種の阻害薬濃度は、１０μＭから３ｎＭまで（高濃度から低濃度まで）の範囲とした。具体的に、使用される８濃度は、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭおよび３ｎＭとした。
【０４６３】
反応を、室温にて１．５時間にわたって進行させ、次いで、ＨＣｌ（０．５Ｍ）１０μｌ（または、Ｇ７８２９ＥヒトＩＣ５０試験の場合には、ＨＣｌの代わりに１．４％リン酸５μｌ）の添加により終了させた。反応混合物を、トリス（ヒドロキシ−メチル）アミノメタン（１Ｍ、ｐＨ８．０）１５μｌの添加により中和し、次いで、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）−Ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３７．５μｌとトリチュレーションにより混ぜた。プレート内容物を１５〜３０分にわたって分配させた後に、１４Ｃを、シンチレーション分光計（トップ−カウントＤＰＭモードのＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０３０液体シンチレーションカウンター１２検出器）中で測定した。試験化合物のパーセント阻害を、１００−（（ＤＰＭ  ＤＭＳＯ非阻害−ＤＰＭ試験化合物）／（ＤＰＭ  ＤＭＳＯ非阻害））としてコンピューターで計算した。
【０４６４】
４種の別々のアッセイを、４種の異なる分析方法を使用して行った。アッセイ１の分析方法は、ミクロソームを５μｇ／ｍＬではなく２５μｇ／ｍＬで利用したことを除いて、アッセイ４（上に記載されている）と同じであった。アッセイ２の分析方法は、８ではなく阻害薬の１１濃度を用いたことを除いて、アッセイ４（上に記載されている）と同じであった。アッセイ３の分析方法は、化合物を異なる研究室で段階希釈したことを除いて、アッセイ２と同じであった。
【０４６５】
本発明の例示された化合物が、インビトロでのＤＧＡＴ−１阻害について試験され、表１に示されているＩＣ５０値でＤＧＡＴ−１阻害を示すことが分かった。このＤＧＡＴ−１阻害アッセイが、ある化合物に対して２回以上行われた場合には、その化合物についての平均が提供される。
【０４６６】
【表１−１】
2012516885.tif 000116
【０４６７】
【表１−２】
2012516885.tif 000117
【０４６８】
【表１−３】
2012516885.tif 000118
【０４６９】
【表１−４】
2012516885.tif 000119
【０４７０】
【表１−５】
2012516885.tif 000120
【０４７１】
【表１−６】
2012516885.tif 000121
【０４７２】
【表１−７】
2012516885.tif 000122
【０４７３】
【表１−８】
2012516885.tif 000123
【０４７４】
【表１−９】
2012516885.tif 000124
【０４７５】
【表１−１０】
2012516885.tif 000125
【０４７６】
【表１−１１】
2012516885.tif 000126
【０４７７】
グルコース低下についてのインビボアッセイ
経口グルコース耐性試験（「ＯＧＴＴ」）は、少なくとも１９３０年代からヒトで使用されており、Ｐｉｎｃｕｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  １８８、７８２（１９３４）、患者における治療剤の有効性を評価するためではないが、ヒト糖尿病の診断で日常的に使用されている。
【０４７８】
ＫＫマウスは、グリタゾン（Ｆｕｊｉｔａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３２、８０４〜８１０（１９８３）；Ｆｕｊｉｗａｒａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、３７、１５４９〜４８（１９８８）；Ｉｚｕｍｉら  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｄｕｒｇ  Ｄｉｓｐｏｓ、１８、２４７〜２５７（１９９７）、メトホルミン（Ｒｅｄｄｉら、Ｄｉａｂｅｔ  Ｍｅｔａｂｌ、１９、４４〜５１（１９９３）、グルコシダーゼ阻害薬（Ｈａｍａｄａら、Ｊａｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、１７、１７〜２８（１９８８）；Ｍａｔｓｕｏら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、５５、３１４Ｓ〜３１７Ｓ（１９９２））、およびスルホニル尿素の膵外効果（Ｋａｍｅｄａら、Ａｒｚｅｎｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ、３２、３９０４４（１９８２）；およびＭｕｌｌｅｒら、Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂｌ  Ｒｅｓ、２８、４６９〜４８７（１９９））を評価するために使用されてきた。
【０４７９】
ＫＫマウスは、Ｋｏｎｄｏら（Ｋｏｎｄｏら、Ｂｕｌｌ  Ｅｘｐ  Ａｎｉｍ、６、１０７〜１１２（１９５７））により初めて確立された近交系に由来する。マウスは、ヒト糖尿病患者において見られるものに類似した腎臓、網膜および神経系の合併症を引き起こすまで進行する遺伝的形態の多遺伝子性糖尿病を自然に発症するが、それらは、生存のためにインスリンも他の医薬品も必要としない。本発明の別の態様は、経口グルコース耐性試験との関連でインスリン分泌促進薬の効果を評価するためのＫＫマウスの使用を対象とする。
【０４８０】
飼料摂取についてのインビボアッセイ
下記のスクリーニングを使用し、一夜絶食後のＳｐｒａgｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける飼料摂取阻害への試験化合物の有効性を評価した。
【０４８１】
雄性Ｓｐｒａgｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを個別に収容し、粉末固形飼料を与える。動物を、１２時間の明／暗サイクルに維持し、飼料および水を自由に与える。動物を、１週間にわたってビバリウムに馴化させた後に、試験を行う。試験は、サイクルの明部分の間に終了させる。
【０４８２】
飼料摂取有効性スクリーニングを行うため、ラットを、試験前の午後に飼料のない個別試験ケージに移し、ラットを一夜絶食させる。一夜絶食後、翌朝ラットにビヒクルまたは試験化合物を投与する。知られている拮抗薬を陽性対照として投与し（３ｍｇ／ｋｇ）、対照群にはビヒクル単独（化合物なし）を与える。試験化合物を、その化合物に応じて０．１と１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投与する。標準ビヒクルは、水中０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースであり、標準的投与経路は、経口である。しかしながら、異なるビヒクルおよび投与経路を使用し、必要な場合に様々な化合物に対応することができる。飼料を、投与の３０分後にラットに与え、Ｏｘｙｍａｘ自動飼料摂取システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）をスタートさせる。個別ラットの飼料摂取を、２時間にわたって１０分間隔で連続的に記録する。必要な場合に、飼料摂取を、電子秤を使用して手動で記録し、飼料を与えてから最長で４時間後まで、飼料を与えた後に３０分毎に飼料を秤量する。化合物有効性は、化合物処置ラットの飼料摂取パターンを、ビヒクルおよび標準陽性対照と比較することにより決定される。
【０４８３】
本出願を通して、様々な刊行物が参照される。それらの刊行物の開示は、それらの全体が、すべての目的のため、本出願中に参照により組み込まれるものとする。
【０４８４】
本発明の範囲または精神を逸脱することなく本発明において様々な修正および変形を行うことができることは当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示されている本発明の明細書および実施を考慮することで当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、例示的としてのみ見なされるべきであり、本発明の真の範囲および精神は、下記の特許請求の範囲および全体としては本出願により示されることが意図されている。
【国際調査報告】
2012516885.tif 000135
2012516885.tif 000136