(57)【要約】  本発明は、スニチニブ遊離塩基のＩＩ型およびＩＩＩ型と呼ばれる新規な多形およびその調製方法に関する。本発明はまた、ＡＰＩとしておよびさまざまな型のスニチニブの調製におけるこれらの使用に関する。さらに、本発明は、本発明に従い調製される前記新規な多形および塩、溶媒和物および水和物を含有する医薬組成物、ならびに癌の治療および／または予防における前記医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．７６、４．３８、７．６５、８．９３、１０．１７、１１．５７、１６．４６、１７．９２、２０．１５、２５．６９、２６．３９、２７．８３、２８．４０、４０．０４、および４９．６５±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上のピークを含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブのＩＩ型結晶。
【請求項２】
約２３８℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる、請求項１に記載のスニチニブのＩＩ型結晶。
【請求項３】
約２５〜２２０℃の間の範囲における０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる、請求項１または２に記載のスニチニブのＩＩ型結晶。
【請求項４】
ＨＰＬＣ純度が、
（ａ）９９％より高い、
（ｂ）９９．１％より高い、
（ｃ）９９．２％より高い、
（ｄ）９９．３％より高い、
（ｅ）９９．４％より高い、
（ｆ）９９．５％より高い、
（ｇ）９９．６％より高い、
（ｈ）９９．７％より高い、または
（ｉ）９９．９％より高い、
請求項１〜３のいずれかに記載のスニチニブのＩＩ型結晶。
【請求項５】
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体を単離するステップとを含む、
請求項１〜４のいずれかに記載のスニチニブのＩＩ型結晶の調製方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）における溶媒は水酸基を含まない溶媒である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒はエステルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒は酢酸エチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記スニチニブを溶解させるように、ステップ（ａ）における溶媒を加熱する、請求項５〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶媒を、還流温度まで加熱する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）で得られた溶液を、ステップ（ｂ）を実行する前にろ過する、請求項５〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却することによって、前記ＩＩ型を析出させる、請求項５〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液を、約０〜５℃の間まで冷却する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｂ）で得られた固体を、ろ過によって単離する、請求項５〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記単離した固体を、ステップ（ａ）で用いた溶媒で洗浄する、請求項５〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記単離した固体を、一定重量になるまで乾燥させる、請求項５〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
４．４０、８．９１、１０．４５、１４．７９、１６．４０、１８．００、１８．５９、２０．１１、２２．７６、２５．５６、２７．８１、３２．３１、４０．０２、および４９．７１±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上のピークを含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブのＩＩＩ型結晶。
【請求項１８】
約２３９℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる、請求項１７に記載のスニチニブのＩＩＩ型結晶。
【請求項１９】
約２５〜２２０℃の間の範囲における０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる、請求項１７または１８に記載のスニチニブのＩＩＩ型結晶。
【請求項２０】
ＨＰＬＣ純度が、
（ａ）９９％より高い、
（ｂ）９９．１％より高い、
（ｃ）９９．２％より高い、
（ｄ）９９．３％より高い、
（ｅ）９９．４％より高い、
（ｆ）９９．５％より高い、
（ｇ）９９．６％より高い、
（ｈ）９９．７％より高い、または
（ｉ）９９．９％より高い、
請求項１７〜１９のいずれかに記載のスニチニブのＩＩＩ型結晶。
【請求項２１】
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩＩＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体を単離するステップとを含む、
請求項１７〜２０のいずれかに記載のスニチニブのＩＩＩ型結晶の調製方法。
【請求項２２】
ステップ（ａ）における溶媒は水酸基を含まない溶媒である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒はケトンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒はアセトンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ステップ（ａ）における溶媒はアルコールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒はＩＰＡである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記スニチニブを溶解させるように、ステップ（ａ）における溶媒を加熱する、請求項２１〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒を、還流温度まで加熱する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ステップ（ａ）で得られた溶液を、ステップ（ｂ）を実行する前にろ過する、請求項２１〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却することによって、前記ＩＩＩ型を析出させる、請求項２１〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記溶液を、約０〜５℃の間まで冷却する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｂ）で得られた固体を、ろ過によって単離する、請求項２１〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記単離した固体を、ステップ（ａ）で用いた溶媒で洗浄する、請求項２１〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記単離した固体を、一定重量になるまで乾燥させる、請求項２１〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜４のいずれかに記載のスニチニブのＩＩ型結晶、請求項５〜１６のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブのＩＩ型結晶、請求項１７〜２０のいずれかに記載のスニチニブのＩＩＩ型結晶、または請求項２１〜３４のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブのＩＩＩ型結晶を、リンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法。
【請求項３６】
前記リンゴ酸はＬ−リンゴ酸である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記リンゴ酸はＤ−リンゴ酸である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
医薬に使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載のスニチニブのＩＩ型結晶、請求項５〜１６のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブのＩＩ型結晶、請求項１７〜２０のいずれかに記載のスニチニブのＩＩＩ型結晶、請求項２１〜３４のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブのＩＩＩ型結晶、または請求項３５〜３７のいずれかに記載の方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩。
【請求項３９】
癌または腫瘍を治療もしくは予防するための、請求項３８に記載のスニチニブ。
【請求項４０】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための、請求項３８または３９に記載のスニチニブ。
【請求項４１】
請求項１〜４、１７〜２０、または３８〜４０のいずれかに記載のスニチニブを含有する医薬組成物。
【請求項４２】
癌および／または腫瘍の治療もしくは予防に使用するための、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療もしくは予防に使用するための、請求項４１または４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
癌または腫瘍を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、請求項１〜４、１７〜２０、または３８〜４０のいずれかに記載のスニチニブの使用。
【請求項４５】
切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、請求項１〜４、１７〜２０、または３８〜４０のいずれかに記載のスニチニブの使用。
【請求項４６】
請求項１〜４、１７〜２０、または３８〜４０のいずれかに記載のスニチニブの治療的もしくは予防的に有効な量、または請求項４１〜４３のいずれかに記載の医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、癌または腫瘍を治療もしくは予防する方法。
【請求項４７】
請求項１〜４、１７〜２０、または３８〜４０のいずれかに記載のスニチニブの治療的もしくは予防的に有効な量、または請求項４１〜４３のいずれかに記載の医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防する方法。
【請求項４８】
前記患者は哺乳動物である、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物はヒトである、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スニチニブ遊離塩基のＩＩ型およびＩＩＩ型と呼ばれる新規な多形およびその調製方法に関する。本発明はまた、ＡＰＩとしておよびさまざまな型のスニチニブの調製におけるこれらの使用に関する。さらに、本発明は、本発明に従い調製される前記新規な多形および塩、溶媒和物および水和物を含有する医薬組成物、ならびに癌の治療および／または予防における前記医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
式（Ｉ）で表わされ、化学的にＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドと称されるスニチニブは、複数の選択された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のシグナル伝達経路を標的とし、かつ遮断する経口チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。
【０００３】
【化１】
2012500838.tif 000002
【０００４】
ＡＴＰ結合部位の競合的阻害により、スニチニブは、密接に関連する一群のＲＴＫのＴＫ活性を阻害する。この一群のＲＴＫはすべて、人のさまざまな悪性腫瘍、すなわち、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ−１、−２、−３）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子（ＫＩＴ）、ＣＳＦ−１Ｒ、Ｆｌｔ３およびＲＥＴ、に関与している。したがって、スニチニブは癌および腫瘍の治療に有用である。現在これは、切除不可能および／または転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ならびに進行性および／または転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療用に販売されている。この製品は、スニチニブリンゴ酸塩として、スーテント（登録商標）という商標名で販売されている。
【０００５】
スニチニブは、ＷＯ２００１／０６０８１４およびＥＰ１２５５７５２において、数多くのＰＫ調節化合物の１つとして初めて記載された。そこには多数の塩の可能性も開示されている。このような塩は、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、およびコハク酸塩を含み得る。しかしながら、この開示は、スニチニブの特定の結晶型の性質には言及していない。
【０００６】
ＷＯ２００３／０１６３０５ではさらに、遊離塩基は小さな粒子として結晶化するかもしれないが、たとえば大量スケールで実施する際、ろ過を容易にするには粒径がより大きな結晶が望ましいと記載されている。
【０００７】
製剤研究者にとって、活性医薬成分（ＡＰＩ）の代替形態を開発することは、長年にわたる目的である。塩、溶媒和物および水和物を含むこういった形態は、コストの都合でまたは法的な問題を回避する手段として、活性成分の単純な代替品として使用されることがあり、または改善された溶解速度、より簡単な製造、より高いバイオアベイラビリティ、より低い毒性またはより高い効果等の有利な特性を持っていることがある。同じ理由で、製剤研究者はＡＰＩの新たな多形も開発しようとするであろう。
【０００８】
多形は、同じ分子式を共有する別個の固体であるが、各々の多形は別個の物理的特性を有する可能性がある。したがって、単一の化合物にさまざまな多形が生じる可能性があり、各形態は、異なる溶解度プロファイル、異なる融点温度および／または異なるＸ線回折ピーク等の異なる別個の物理的特性を有している。各々の多形の溶解度は変化する可能性があり、したがって、医薬組成物の溶解度プロファイルを予測可能にするには、ＡＰＩの多形の存在を識別することが必須となる。化合物の多形は、Ｘ線回折分光法によって、および赤外分光法等の他の方法によって実験室で識別することができる。加えて、同じ活性医薬成分の多形の特性が、ＡＰＩを含有する医薬品組成物の製造に影響を及ぼすことは医薬の分野においてよく知られている。たとえば、ＡＰＩの溶解度、安定性、流動性、可鍛性および圧縮性、ならびに医薬品の安全性および効果は、多形に依存し得る。
【０００９】
薬学的に有用な化合物の新しい多形の発見により、医薬品の性能特徴を向上させる機会が得られる。また、製剤研究者が、たとえば、目標とされる放出プロファイルまたは他の所望の特徴を備えた医薬の医薬投薬形態を計画するのに使用可能な材料も追加される。多形が、医薬組成物の調製においてまたは別の活性医薬成分（ＡＰＩ）の調製において中間体として有用かつ有利であることが見出されれば、次の課題は、簡単かつ費用効果が高く、可能な最も純粋な形態で所望の多形を提供する合成方法を開発することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、大量スケールでの生産に適した改善された特性を有するスニチニブの新規な多形を提供することである。改善された特性は、改善された溶解度、バイオアベイラビリティ、化学的安定性および多形的安定性を含む安定性、流動性、可搬性、圧縮性、成形性、毒性、効果または安全性を含み得る。
【００１１】
本発明の他の目的は、この新規な多形の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、この新規な多形を含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、無水物で、結晶性で、非吸湿性で、安定で、大量スケールでの調製に適したスニチニブ遊離塩基の新規な多形を開発した。
【００１３】
したがって、本発明の第１の側面において、Ｃｕα線を使用したとき、３．７６、４．３８、７．６５、８．９３、１０．１７、１１．５７、１６．４６、１７．９２、２０．１５、２５．６９、２６．３９、２７．８３、２８．４０、４０．０４、および４９．６５±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上のピーク（好ましくは３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、または１５のピーク）を含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブのＩＩ型結晶が提供される。好ましくは、本発明は、Ｃｕα線を使用したとき、３．７６、４．３８、７．６５、８．９３、１０．１７、１１．５７、１６．４６、１７．９２、２０．１５、２５．６９、２６．３９、２７．８３、２８．４０、４０．０４、および４９．６５±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上の主要なピークを含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブのＩＩ型結晶を提供する。特に好ましい態様は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブのＩＩ型結晶を含む。
【００１４】
好ましくは、本発明の第１の側面に従うＩＩ型結晶はさらに、１０℃／分の加熱速度を使用したとき、約２３８℃に、好ましくは約２１２℃、２２５℃および２３８℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。好ましくは、このスニチニブＩＩ型は、実質的に図２に示されるＤＳＣトレースを有する。
【００１５】
別の態様では、本発明の第１の側面に従うＩＩ型結晶はさらに、１０℃／分の加熱速度を使用したとき、約２５〜２２０℃の間の範囲における０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる。好ましくは、このスニチニブＩＩ型は、実質的に図３に示されるＴＧＡトレースを有する。
【００１６】
好ましくは、本発明の第１の側面に従うスニチニブのＩＩ型結晶は無水物である。ある態様において、無水物ＩＩ型は、約５％未満、より好ましくは約４％未満、最も好ましくは約２％未満の水を含む。さらなる態様において、このＩＩ型は非吸湿性であり安定である。
【００１７】
好ましくは、スニチニブのＩＩ型結晶の、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度は、９９％より高く、好ましくは９９．３％より高く、より好ましくは９９．４％より高く、さらにより好ましくは９９．５％より高く、さらにより好ましくは９９．６％より高く、さらにより好ましくは９９．７％より高く、最も好ましくは９９．９％より高い。
【００１８】
好ましくは、スニチニブのＩＩ型結晶の、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定され、好ましくはＸＲＰＤによって測定される多形純度は、９８％より高く、好ましくは９９％より高く、好ましくは９９．３％より高く、より好ましくは９９．４％より高く、さらにより好ましくは９９．５％より高く、さらにより好ましくは９９．６％より高く、さらにより好ましくは９９．７％より高く、最も好ましくは９９．９％より高い。
【００１９】
本発明の第２の側面に従い、
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解または懸濁させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体を単離するステップとを含む、スニチニブのＩＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００２０】
好ましくは、スニチニブをステップ（ａ）で溶解させる。
好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は水酸基を含まない溶媒である。好ましくは、ステップ（ａ）における水酸基を含まない溶媒はエステルである。好ましいエステルはエステルＲ−ＣＯＯＲであり、各Ｒは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、これらは各々任意に置換されていてもよい。好ましくは、エステルは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸イソアミル、フェニル酢酸メチル、酪酸エチル、安息香酸ベンジル、アセト酢酸エチル、乳酸エチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物である。最も好ましくは、エステルは酢酸エチルである。
【００２１】
別の態様では、スニチニブを溶解させるように、ステップ（ａ）における溶媒を加熱し、最も好ましくは、スニチニブを還流温度まで加熱する。より好ましくは、この温度は約６４〜６８℃の間である。
【００２２】
特に好ましい態様では、ステップ（ａ）からの溶液をさらにろ過する。最も好ましくは、ステップ（ａ）で得られた溶液を、真空または部分真空下でろ過する。
【００２３】
別の特に好ましい態様では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却することによってこの溶液からＩＩ型を析出させることを含み、最も好ましくは、この溶液を約０〜５℃の間まで冷却する。代替的に、ステップ（ａ）からのスニチニブを含む溶媒を加熱して溶解させた態様において、溶液を、周囲温度まで、最も好ましくは約２０〜３５℃の間まで、冷却する。
【００２４】
いくつかの態様では、溶媒を蒸発させ、ステップ（ｂ）で得られた固体を単離する。代替の好ましい態様では、ステップ（ｂ）の反応混合物を、好ましくは真空下でろ過する。好ましくは、単離したスニチニブを、ステップ（ａ）で用いた溶媒で洗浄する。好ましくは、単離したスニチニブを、一定重量になるまで、好ましくは約４０℃で、好ましくは減圧の条件で、最も好ましくは真空または部分真空下で、乾燥させる。
【００２５】
好ましくは、本発明の第２の側面の方法は、工業的スケールで、好ましくは０．１ｋｇ以上、０．５ｋｇ以上、１ｋｇ以上、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、または５０ｋｇ以上の単位で、スニチニブＩＩ型を得るために実行される。
【００２６】
好ましくは、スニチニブＩＩ型は、収率５０％以上、６０％以上、７０％以上、または８０％以上で得られる。
【００２７】
好ましくは、得られたスニチニブＩＩ型の、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度は、９９％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、または９９．９％以上である。
【００２８】
好ましくは、得られたスニチニブＩＩ型の、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定され、好ましくはＸＲＰＤによって測定される多形純度は、９８％以上、９９％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、または９９．９％以上である。
【００２９】
本発明の第３の側面に従い、Ｃｕα線を使用したとき、４．４０、８．９１、１０．４５、１４．７９、１６．４０、１８．００、１８．５９、２０．１１、２２．７６、２５．５６、２７．８１、３２．３１、４０．０２、および４９．７１±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上のピーク（好ましくは３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、または１４のピーク）を含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブのＩＩＩ型結晶が提供される。好ましくは、本発明は、Ｃｕα線を使用したとき、４．４０、８．９１、１０．４５、１４．７９、１６．４０、１８．００、１８．５９、２０．１１、２２．７６、２５．５６、２７．８１、３２．３１、４０．０２、および４９．７１±０．２°の２θに、２θ値の２つ以上の主要なピークを含む特徴的なＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブのＩＩＩ型結晶を提供する。特に好ましい態様は、実質的に図４に示されるＸＲＰＤスペクトルを有するスニチニブのＩＩＩ型結晶を含む。
【００３０】
好ましくは、本発明の第３の側面に従うＩＩＩ型結晶はさらに、１０℃／分の加熱速度を使用したとき、約２３９℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。好ましくは、このスニチニブＩＩＩ型は、実質的に図５に示されるＤＳＣトレースを有する。
【００３１】
別の態様では、本発明の第３の側面に従うＩＩＩ型結晶はさらに、１０℃／分の加熱速度を使用したとき、約２５〜２２０℃の間の範囲における０％の熱重量分析（ＴＧＡ）損失によって特徴付けられる。好ましくは、このスニチニブＩＩＩ型は、実質的に図６に示されるＴＧＡトレースを有する。
【００３２】
好ましくは、本発明の第３の側面に従うスニチニブのＩＩＩ型結晶は無水物である。ある態様において、無水物ＩＩＩ型は、約５％未満、より好ましくは約４％未満、最も好ましくは約２％未満の水を含む。さらなる態様において、このＩＩＩ型は非吸湿性であり安定である。
【００３３】
好ましくは、スニチニブのＩＩＩ型結晶の、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化純度は、９９％より高く、好ましくは９９．３％より高く、より好ましくは９９．４％より高く、さらにより好ましくは９９．５％より高く、さらにより好ましくは９９．６％より高く、さらにより好ましくは９９．７％より高く、最も好ましくは９９．９％より高い。
【００３４】
好ましくは、スニチニブのＩＩＩ型結晶の、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定され、好ましくはＸＲＰＤによって測定される多形純度は、９８％より高く、好ましくは９９％より高く、好ましくは９９．３％より高く、より好ましくは９９．４％より高く、さらにより好ましくは９９．５％より高く、さらにより好ましくは９９．６％より高く、さらにより好ましくは９９．７％より高く、最も好ましくは９９．９％より高い。
【００３５】
本発明の第４の側面に従い、
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解または懸濁させるステップと、
（ｂ）スニチニブのＩＩＩ型結晶をステップ（ａ）で得られた溶液または懸濁液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体を単離するステップとを含む、スニチニブのＩＩＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００３６】
好ましくは、スニチニブをステップ（ａ）で溶解させる。
好ましくは、ステップ（ａ）における溶媒は水酸基を含まない溶媒である。好ましくは、溶媒はケトンである。好ましいケトンは、ケトンＲ−ＣＯＲであり、各Ｒは独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、これらは各々任意に置換されていてもよい。好ましくは、ケトンはアセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルｎ−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、エチルイソプロピルケトン、アセトフェノン、イソフォロン、メシチルオキシド、またはそれらの混合物である。最も好ましくは、ステップ（ａ）の溶媒はアセトンである。
【００３７】
代替の態様では、ステップ（ａ）における溶媒は、アルコールであり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールである。好ましいアルコールはアルコールＲ−ＯＨであり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、これらは各々任意に置換されていてもよい。好ましくは、Ｒは未置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、またはイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合物である。ある態様において、アルコールはエタノールではない。最も好ましくは、溶媒はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）である。
【００３８】
好ましくは、スニチニブを溶解させるように、ステップ（ａ）における溶媒を加熱し、最も好ましくは、スニチニブをより高い温度まで、好ましくは還流温度まで加熱する。好ましくは、溶媒がアセトンのとき、この温度は約５４〜５８℃の間であり、溶媒がＩＰＡのとき、この温度は約７８〜８２℃の間である。
【００３９】
特に好ましい態様では、ステップ（ａ）で得られた溶液を、最も好ましくは減圧または真空下で、さらにろ過する。
【００４０】
別の特に好ましい態様では、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で得られた溶液を冷却することによってこの溶液からＩＩＩ型を析出させることを含み、最も好ましくは溶液を約０〜５℃の間まで冷却する。代替的に、ステップ（ａ）からのスニチニブを含む溶媒を加熱して溶解させる態様において、溶液を、周囲温度まで、最も好ましくは約２０〜３５℃の間まで冷却する。
【００４１】
いくつかの態様では、溶媒を蒸発させ、ステップ（ｂ）で得られた固体を単離する。代替の好ましい態様では、ステップ（ｂ）の反応混合物を、好ましくは真空下でろ過する。好ましくは、単離したスニチニブを、ステップ（ａ）で用いた溶媒で洗浄する。好ましくは、単離したスニチニブを、一定重量になるまで、好ましくは約４０℃で、好ましくは減圧の条件で、最も好ましくは真空または部分真空下で、乾燥させる。
【００４２】
好ましくは、本発明の第４の側面の方法は、工業的スケールで、好ましくは０．１ｋｇ以上、０．５ｋｇ以上、１ｋｇ以上、５ｋｇ以上、１０ｋｇ以上、または５０ｋｇ以上の単位で、スニチニブＩＩＩ型を得るために実行される。
【００４３】
好ましくは、スニチニブＩＩＩ型は、収率５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上で得られる。
【００４４】
好ましくは、得られたスニチニブＩＩＩ型の、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度は、９９％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、または９９．９％以上である。
【００４５】
好ましくは、得られたスニチニブＩＩＩ型の、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣによって測定され、好ましくはＸＲＰＤによって測定される多形純度は、９８％以上、９９％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、または９９．９％以上である。
【００４６】
本発明の第５の側面は、本発明の第１の側面に従う、もしくは、本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩＩ型、または本発明の第３の側面に従う、もしくは本発明の第４の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩＩＩ型を、リンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法を提供する。好ましくは、リンゴ酸はＬ−リンゴ酸であり、または代替的に、リンゴ酸はＤ−リンゴ酸である。
【００４７】
好ましくは、本発明の第１の側面に従う、もしくは、本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩＩ型、または本発明の第３の側面に従う、もしくは本発明の第４の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩＩＩ型、または本発明の第５の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩は、医薬に使用するために、好ましくは癌または腫瘍を治療もしくは予防するために、より好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するために好適である。
【００４８】
本発明の第６の側面に従い、本発明の側面のうちのいずれかに従うスニチニブＩＩ型またはＩＩＩ型を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、本発明の第６の側面に従う医薬組成物は、癌または腫瘍を治療もしくは予防するのに、より好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するのに使用される。
【００４９】
本発明の第７の側面に従い、癌または腫瘍を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するための医薬の製造のための、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩＩ型の使用、または本発明の第３の側面に従う、もしくは本発明の第４の側面に従う方法によって調製されたスニチニブＩＩＩ型の使用、または本発明の第５の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩の使用が、提供される。
【００５０】
本発明の第８の側面に従い、本発明の第１の側面に従う、もしくは本発明の第２の側面に従う方法によって調製された、スニチニブＩＩ型の治療的もしくは予防的に有効な量、または本発明の第３の側面に従う、もしくは本発明の第４の側面に従う方法によって調製された、スニチニブＩＩＩ型の治療的もしくは予防的に有効な量、または本発明の第５の側面に従う方法によって調製されたスニチニブリンゴ酸塩の治療的もしくは予防的に有効な量、または本発明の第６の側面に従う医薬組成物の治療的もしくは予防的に有効な量を、これを必要としている患者に投与することを含む、癌または腫瘍を治療もしくは予防する方法が提供される。好ましくは、この方法は、切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を治療もしくは予防するためのものである。好ましくは、患者は哺乳動物、好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】スニチニブＩＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を説明する図である。
【図２】スニチニブＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を説明する図である。
【図３】スニチニブＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を説明する図である。
【図４】スニチニブＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を説明する図である。
【図５】スニチニブＩＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を説明する図である。
【図６】スニチニブＩＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
発明の詳細な説明
概要を上に述べたように、本発明は、非吸湿性で、多形的に安定で、かつ先行技術に関連する問題を回避する有益な特性を備えた、ＩＩ型およびＩＩＩ型と呼ばれるスニチニブの２つの新しい結晶型を提供する。本発明に従う上記結晶型は、スニチニブリンゴ酸塩またはその他のスニチニブの塩もしくは多形の調製において、または医薬品のＡＰＩとして使用できる。加えて、ＩＩ型およびＩＩＩ型の簡便な調製方法が提供されており、これらの方法の好ましい態様を以下で説明する。
【００５３】
スニチニブのＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶の調製方法の好ましい態様は、
（ａ）スニチニブを溶媒に溶解させるステップと、
（ｂ）ＩＩ型またはＩＩＩ型をステップ（ａ）で得られた溶液から析出させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた固体を単離するステップとを含む。
【００５４】
ＩＩ型が所望される場合、ステップ（ａ）の溶媒は、好ましくは水酸基を含まない溶媒である。好ましくは、ステップ（ａ）の水酸基を含まない溶媒はエステルである。最も好ましくは、エステルは酢酸エチルである。
【００５５】
ＩＩＩ型が所望される場合、ステップ（ａ）の溶媒は、好ましくは水酸基を含まない溶媒である。好ましくは、この溶媒はケトンである。より好ましくは、この溶媒はアセトンである。ＩＩＩ型の調製に関連する代替態様では、この溶媒はアルコールであり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコールである。最も好ましくは、この溶媒はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）であるが、代替アルコールは、メタノール、プロパン−１−オールなどを含み得る。
【００５６】
好ましい方法では、ステップ（ａ）から透明な溶液が得られることで、スニチニブの完全な溶解が示される。この透明な溶液は、好ましくはスニチニブを還流温度で当該溶媒に溶解させることによって得られる。その好ましい溶媒の還流温度を決定することは、当業者の技術の範囲に含まれる。
【００５７】
しかしながら、存在しているかもしれない微粒子の不純物をさらに除去するために、得られた溶液を、好ましくはこの段階でろ過してもよい。発明者らは、減圧条件下で、好ましくは真空または部分的真空条件下でろ過することが特に有利であることを見出した。
【００５８】
ステップ（ｂ）で必要である、ステップ（ａ）で得られた溶液から所望の結晶型を析出させることは、当業者が、数多くのやり方のうちの任意のやり方で行なうことができる。
【００５９】
発明者らは、溶液を冷却することで所望の結晶型が溶液から析出することを見出した。当業者は、溶液を加熱してスニチニブを溶解させたときには、溶液を周囲温度までまたは実際それよりも低い温度まで冷却できることを理解するであろう。発明者らは、約０〜２０℃の間、好ましくは約０〜１０℃の間、最も好ましくは約０〜５℃の間まで冷却することが特に有利であることを見出した。たとえば溶液を攪拌することによって、またはたとえスニチニブを加熱によって溶解させたのではない態様でも、溶液を、周囲温度を下回るまで、好ましくは約０〜１０℃の間まで、最も好ましくは約０〜５℃の間まで冷却することによって、所望の結晶型を析出させてもよい。
【００６０】
攪拌と溶液の冷却の組合せを用いることもできる。溶液を加熱して溶解を生じさせた態様で、溶液を攪拌して析出を生じさせてもよい。こうした態様では、攪拌を、冷却中に、または実際溶液が冷却されてから行なうことを想定している。いずれにせよ、攪拌条件は、変えてもよく、それでも本発明の範囲に含まれる。
【００６１】
次に、ステップ（ｃ）で必要である、得られた固体結晶生成物の単離を、この分野で一般的なまたは当業者にとって公知の任意の手段によって行なうことができる。好ましくは、この固体を、ステップ（ａ）で利用したのと同じ溶媒で洗浄する。したがって、たとえばＩＩ型の調製で使用した溶媒が酢酸エチルの場合、この固体を酢酸エチルで洗浄することが好ましい。ある態様では、この固体は、周囲の条件下で溶媒を蒸発させることによって得られる。しかしながら、特に好ましい態様では、固体生成物をろ過し乾燥させる。好ましくは、この生成物を、結晶型の変換が生じず結果として得られる結晶型が分解しない温度で乾燥させる。発明者らは、この生成物を約３０〜５０℃の間で、好ましくは約４０℃で乾燥させることが有利であることを見出した。好ましくは、いくつかの態様において、この固体生成物を、真空または部分真空下で、最も好ましくは約４０℃で、一定重量が得られるまで乾燥させる。
【００６２】
本発明の方法は、ＩＩ型およびＩＩＩ型を特に純粋な形で提供する。いくつかの態様において、好ましくはＨＰＬＣによって測定される化学純度が、９９％より高い、好ましくは９９．３％より高い、より好ましくは９９．４％より高い、さらにより好ましくは９９．５％より高い、さらにより好ましくは９９．６％より高い、さらにより好ましくは９９．７％より高い、最も好ましくは９９．９％より高い、スニチニブのＩＩ型結晶またはＩＩＩ型結晶が提供される。
【００６３】
先に述べたように、本発明に従うスニチニブＩＩ型またはＩＩＩ型を、スニチニブの塩の調製における中間体として使用してもよい。その例は、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、またはコハク酸塩を含むがこれらに限定されない。これらの塩は、当業者にとって公知の任意のやり方で調製してもよいが、一般的に塩の調製は、本発明に従うスニチニブＩＩ型またはＩＩＩ型を、適切な酸と接触させることを含む。特に好ましい態様では、この酸はリンゴ酸であるが、代替態様では、調製される塩は、薬学的に許容可能な任意の塩、または実際スニチニブの薬学的に許容可能な形態の調製に役立つ任意の塩でよい。本発明に従うスニチニブＩＩ型またはＩＩＩ型を適切な条件下でそれぞれ水／水性溶媒または所望の溶媒と接触させることにより有利な水和物および溶媒和物を調製する際にも、スニチニブＩＩ型またはＩＩＩ型は役立つであろう。前記水和物、溶媒和物および塩の調製は、十分当業者が達成する技術の範囲に含まれ、本発明の範囲に含まれると考えられるべきである。本発明に従うスニチニブＩＩ型またはＩＩＩ型を、他の多形の調製における中間体として使用し得ることも、想定されている。たとえば、ＷＯ２００３／０１６３０５は、スニチニブのリンゴ酸塩の調製方法を開示しており、その開示を本明細書に引用により援用する。
【００６４】
このように、本発明に従うスニチニブＩＩ型またはＩＩＩ型をリンゴ酸と反応させることを含む、スニチニブリンゴ酸塩の調製方法が提供される。特に好ましい態様では、リンゴ酸はＬ−リンゴ酸であり、または、代替的にはＤ−リンゴ酸である。
【００６５】
本発明のさらなる側面は、本発明に従う、または本発明に従い調製された１つ以上の新規な結晶型の薬学的に有効な量、およびさらに１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含有する組成物を提供する。
【００６６】
好ましい態様において、本発明に従い調製されたスニチニブリンゴ酸塩を含有する医薬組成物が提供される。さらに好ましい態様は、癌および／または腫瘍の治療もしくは予防において使用するための、好ましくは切除不可能および／もしくは転移性である悪性の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）または進行性および／もしくは転移性である腎細胞癌（ＭＲＣＣ）の治療もしくは予防のための、本発明に従い調製されたスニチニブリンゴ酸塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００６７】
本発明に従う医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形の経口投薬形態である。本発明に従う好ましい経口投薬形態は、錠剤、カプセルなどを含み、これらは所望に応じて任意にコーティングされてもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒を含む従来の技術によって調製することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従う、従来通りに調製された顆粒状の賦形剤を含み得る。
【００６８】
本発明に従う医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤を含む群から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な従来の賦形剤を含み、任意に、着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤をさらに含んでもよい。
【００６９】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタクリレートポリマー等の膜形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、ならびに色素および充填剤等の膜コーティングにとって慣用的な他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００７０】
好ましくは、本発明の１つの側面に従う医薬組成物は、異常タンパク質キナーゼ（ＰＫ）活性に関連する疾患を治療もしくは予防するのに使用される。このような疾患は、糖尿病、肝硬変、アテローム性動脈硬化症等の心血管疾患、血管形成、自己免疫疾患等の免疫性疾患、悪性消化管間質腫瘍（ＭＧＩＳＴ）および転移性腎細胞癌（ＭＲＣＣ）を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明、その目的および利点の詳細を、非限定的な実施例により、以下でより詳細に説明する。
【実施例】
【００７２】
実施例１：スニチニブＩＩ型の調製
スニチニブ（１当量）を、還流温度で酢酸エチル（２５ｖｏｌ）に溶解させて透明な溶液を得た。この熱い溶液を、真空下でブフナー漏斗を用いてろ過した。ろ液を、約２２〜２７℃の間の周囲温度まで冷却し、黄色から橙色の固体を得た。このようにして得た固体を、さらに真空下でブフナー漏斗を用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。次に、この固体を、真空下で、約４０℃で３時間乾燥させてＩＩ型結晶を得た。
【００７３】
収率％＝７６％。
ＨＰＬＣ純度＝９９．１３％。
【００７４】
実施例２：スニチニブＩＩＩ型の調製
スニチニブ（１当量）を、還流温度でアセトン（２５ｖｏｌ）に溶解させて透明な溶液を得た。この熱い溶液を、真空下でブフナー漏斗を通してろ過した。ろ液を、約２２〜２７℃の間の周囲温度まで冷却し、黄色から橙色の固体を得た。このようにして得た固体を、さらに真空下でブフナー漏斗を用いてろ過し、アセトンで洗浄した。次に、この固体を、真空下で、約４０℃で３時間乾燥させてＩＩＩ型結晶を得た。
【００７５】
収率％＝８７％。
ＨＰＬＣ純度＝９８．４３％。
【００７６】
実施例３：スニチニブＩＩＩ型の代替の調製
スニチニブ（１当量）を、還流温度でＩＰＡ（２５ｖｏｌ）に溶解させて透明な溶液を得た。この熱い溶液を、真空下でブフナー漏斗を通してろ過した。ろ液を、約２２〜２７℃の間の周囲温度まで冷却し、黄色から橙色の固体を得た。このようにして得た固体を、さらに真空下でブフナー漏斗を用いてろ過し、ＩＰＡで洗浄した。次に、この固体を、真空下で、約４０℃で３時間乾燥させてＩＩＩ型結晶を得た。
【００７７】
収率％＝８５％。
ＨＰＬＣ純度＝９８．７７％。
【００７８】
上記実施例で調製した結晶型は、ＸＲＰＤ（図１および図４に示される）、ＤＳＣ（図２および図５に示される）およびＴＧＡ（図３および図６に示される）によって特徴付けられ、これらすべては表示された結晶型であることを示した。
【００７９】
ＸＲＰＤは、Ｃｕα線をＸ線源として用い、２θ範囲を３〜５０°、ステップサイズを０．５°、時間／ステップを１秒として、ブルカーＤ８アドバンスインスツルメント（Bruker D8 Advance Instrument）で記録した。
【００８０】
ＤＳＣは、温度範囲を２５℃〜２８０℃、加熱速度を１０℃／分として、パーキンエルマーピリス６（Perkin Elmer Pyris 6）で記録した。
【００８１】
ＴＧＡは、温度範囲を２５℃〜２５０℃、加熱速度を１０℃／分として、パーキンエルマーピリス６で記録した。
【００８２】
以上本発明について説明してきたがこれは例示でしかないことが理解されるであろう。実施例は本発明の範囲を限定することを意図したものではない。さまざまな変形および態様は、以下の請求項のみによって規定される本発明の範囲および精神から逸脱せずに実現できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2012500838.tif 000010
2012500838.tif 000011
2012500838.tif 000012
2012500838.tif 000013
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