(57)【要約】  本発明は、ヨウ素を含んでいる単量体造影剤を含む診断上のまたは治療上の組成物であって、Ｘ線支援型診断または治療において使用するためのおよび患者、特に、限られた腎機能の患者に与えられる高用量のＸ線造影剤の使用のための、特にイオパミドールに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線造影剤の高用量使用のためのＸ線支援型診断または治療のための診断または治療用組成物であって、単量体ヨウ素含有Ｘ線造影剤を含む、前記組成物。
【請求項２】
限られた腎機能または腎不全の患者用のＸ線造影剤の高用量使用のためのＸ線支援型診断または治療のための診断または治療用組成物であって、単量体ヨウ素含有Ｘ線造影剤を含む、前記組成物。
【請求項３】
腎障害の予防用のＸ線造影剤の高用量使用のためのＸ線支援型診断または治療のための診断または治療用組成物であって、単量体ヨウ素含有Ｘ線造影剤を含む、前記組成物。
【請求項４】
前記Ｘ線造影剤がイオプロミド、イオヘキソール、イオメプロールおよびイオパミドールからなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の診断上のまたは治療上の組成物。
【請求項５】
前記Ｘ線造影剤がイオプロミドである、請求項４に記載の診断上のまたは治療上の組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物が使用される、Ｘ線造影剤の高用量使用におけるＸ線支援型診断または治療方法。
【請求項７】
前記Ｘ線造影剤としてイオプロミドが使用され、そして１ｋｇあたり０．６ｇ〜２ｇの用量のヨウ素が使用される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
１ｋｇあたり１ｇ〜７ｇの用量のヨウ素が使用される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
Ｘ線造影剤の高用量使用のためのＸ線支援型診断または治療のための診断または治療用組成物を調製するための方法であって、単量体ヨウ素含有造影剤を使用する、前記方法。
【請求項１０】
Ｘ線造影剤の高用量使用のためのＸ線支援型診断または治療のための診断または治療用組成物を調製するための方法であって、限られた腎機能または腎不全の患者用の単量体ヨウ素含有Ｘ線造影剤を使用する、前記方法。
【請求項１１】
Ｘ線造影剤の高用量使用のためのＸ線支援型診断または治療のための診断または治療用組成物を調製するための方法であって、腎障害の予防用の単量体ヨウ素含有Ｘ線造影剤を使用する、前記方法。
【請求項１２】
前記Ｘ線造影剤がイオプロミド、イオヘキソール、イオメプロールおよびイオパミドールからなる群から選択される、請求項９、１０または１１に記載の診断または治療用組成物を調製するための方法。
【請求項１３】
前記Ｘ線造影剤がイオプロミドである、請求項１２に記載の診断または治療用組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
現代のヨウ素含有Ｘ線造影剤（ＸＣＭｓ）は、三ヨウ化芳香族化合物に基づきそしてそれらの基本分子構造において類似している。近年、造影剤としての用途は、単量体ＸＣＭｓ（三ヨウ化芳香族化合物）また二量体ＸＣＭｓ（２つの結合された三ヨウ化芳香族化合物）のいずれかに基づいている（１）。同じヨウ素の濃度において、単量体ＸＣＭｓは、二量体ＸＣＭｓと比較して、低粘度であるが、高い浸透圧である。単量体ＸＣＭｓは、ただわずかに、それらの粘度および浸透圧において異なるだけである。例えば、イオプロミド（ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ）は、他の単量体、例えばイオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ）またはイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）と比較してわずかに少し低い粘度および浸透圧を有する（２）。
【０００２】
ＸＣＭｓの投与後、それらは、腎臓を経由して非常に早く排出されそして、それらは、一般的に非常によい耐用性があるが（３、４）、結果、完全には理解されていない機序により腎臓の損傷を引き起こしうる。ＸＣＭ起因性腎障害は、急性腎不全の三番目にもっとも一般的な原因である（５）。すでに腎不全を罹っている患者、すなわち、たとえば、糖尿病患者は、ＸＣＭ起因性腎障害を進行させるかなり高いリスクを有する（５）。広範な研究にも関わらず、ＸＣＭ起因性腎障害の発病機序は、まだほとんど分かっていない（６）。ＸＣＭ起因性腎障害は、多機能の事象でありそうである。議論されている原因の一つは、ＸＣＭの投与によって引き起こされる部分的な低酸素症の誘導に関係する腎かん流の変化である（７−９）。また、可能性のある発病機序として議論されるものに、ＸＣＭｓの浸透圧によって影響される緻密斑機序または尿細管糸球体フィードバック（ＴＧＦ）がある（９）。さらに、直接の細胞毒性効果、例えば尿細管細胞の細胞活性の低下およびアポトーシスの誘導などは、また、文献中に記載されている（１０−１２）。考えられる発病機序、例えば、ＸＣＭｓの低酸素症または細胞毒性効果は、時間および濃度依存的様式で作用するため、腎臓中の局所的な濃度、およびより具体的に、ＸＣＭｓに対する腎臓の曝露の持続時間が、腎臓の安全のために重要な要因である。いくらかの臨床試験において、ＸＣＭｓの持続的な保持は、ＸＣＭ起因性腎障害の予後のために、いっそう考慮される（１３、１４）。
【０００３】
インビトロ研究は、ＸＣＭ起因性腎障害の発病機序について、ＸＣＭ濃度およびＸＣＭ曝露の持続期間の重要性を支持する。インビトロ調査において、考えられる毒の効果は、使用されたＸＣＭの持続時間および濃度に依存することが示された。これは、複数の試験および評価項目に基づいて、調査されている（１１、１２）。例えば、Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．は、ミトコンドリア活性の用量および時間依存不活性化を示している（１２）。濃度がより高いほどおよびＸＣＭの曝露がより長いほど、ミトコンドリア活性の阻害がより大きくなる。非イオン性のＸＣＭｓ間では、有意な差は、観察されなかった。同様の結果が、他の評価項目、例えば、アポトーシスの誘導またはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）などについて観察された（１１）。従って、より短い保持時間または曝露は、より少ない腎損傷を示しうることを立証することが可能である。現代のＸＣＭｓに対する耐用性における相違は、実質的には、迅速な排出に依存することが、インビトロおよびインビボ試験から知られている。
【０００４】
単量体ＸＣＭｓは、二量体ＸＣＭｓよりもより短い間、腎臓にとどまることが知られている。これは、患者および動物実験の症例研究において、示されている（１３−２０）。これは、用量および動物の腎臓状態に依存した。従って、単量体ＸＣＭｓおよび二量体ＸＣＭｓの最大の相違は、腎不全の動物における場合と同様に高用量においても観察された（２０）。例えば、腎不全のＺＳＦ１ラットにおいて、単量体ＸＣＭｓおよび二量体ＸＣＭｓとの間の造影剤保持時間における相違は、健康な腎臓の動物よりも著しく大きかった。腎損傷のＺＳＦ１ラットにおける単量体ＸＣＭおよび二量体ＸＣＭのそれぞれの保持時間は、また、それぞれの場合で、健康な腎臓の動物においてよりも著しく長かった。投与の形態は、要因ではなかった。
【０００５】
動物実験において、培養細胞実験で予測されたように、長期の保持時間、すなわち、より長い曝露は、腎臓の損傷の増加に相関する。これは、腎損傷のための二つのバイオマーカー（腎臓損傷分子１（ＫＩＭ１）およびヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ１））の発現によって、示される。ＫＩＭ１は、管系組織の損傷で強発現され、そしてＨＯ１は、腎臓における低酸素に特異的である。両場合において、増加された発現は、従って、腎損傷の指標となる（２０）。
【０００６】
単量体ＸＣＭｓを含む群において腎臓中の保持時間の程度における明確な相違が存在することについては、今までのところ知られていない。これらの化合物についての今日までに知られているパラメーターおよび特性は、明確な相違を示さなかった。しかしながら、本発明者らの実験により、腎臓中の保持時間において、および引き起こされた形態的変化の重症度において相違が示された。今日までに使用されている腎損傷についての臨床的な代替マーカーである血清クレアチニンは、ＸＣＭ起因性腎損傷の程度を定量するために不正確すぎることが知られている（２１）。造影剤の投与後、ＸＣＭ起因性腎障害を進行していると推定されている患者の場合と同様に、造影剤の投与をしない患者において、血清クレアチニンの高い上昇が観察されるからである。
【発明の概要】
【０００７】
驚くべきことに、高または超高用量のイオプロミド（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ)は、介入治療的診断、より具体的に介入治療的冠動脈造影法において、そしてＸＣＭ強化型放射線治療において使用されるか、または使用することができ、二量体ＸＣＭｓおよびまた他の単量体ＸＣＭｓと比較して腎臓からの排出がより早いことが、見出された。それに伴うもっとも短い保持時間は、驚くべきことに、腎臓に対する際だって低い曝露しかもたらさない。他のすべてのＸＣＭｓと比較して、形態的変化が全くないか、または際だって少ない変化のみが、イオプロミド（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）投与後の腎臓（小胞）において見出された。ＸＣＭｓ、より具体的に、非イオン性単量体ヨウ素を含んでいるＸＣＭｓの物理化学的そして構造特性は類似しており、本明細書に記載の効果は、驚くべきでありそしてそれゆえ予測可能ではない。腎不全の動物において単量体造影剤の間の相違は、さらにより顕著であると想定されるべきである。それは、モデル動物において、単量体および二量体ＸＣＭｓ間の相違が、見られるからである。
【０００８】
Ｘ線診断またはＸＣＭ支援型放射線治療においてヨウ素含有Ｘ線造影剤の高用量使用は、１ｋｇあたり０．６−２ｇのヨウ素の用量、または超高用量において１ｋｇあたり１−７ｇのヨウ素の用量を意味すると理解される。
【０００９】
特に、ヨウ素含有ＸＣＭイオプロミド（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）は、他の単量体ＸＣＭｓと比較して、以下の適用において、腎耐用性に関して利点を有する：
１．急性の病理学的な疾患状態において、より具体的に、腎不全の患者において、診断を確認するために複数のまたは繰り返された投与を使用する時、
２．急性の病的疾患状態において、より具体に、腎不全の患者において、一またはそれ以上の介入治療を実行するために複数のまたは繰り返された投与を使用する時、
３．ＸＣＭ支援型放射線治療において、より具体的に、腎不全の患者において、使用されるような複数のまたは繰り返された投与、
４．体重１ｋｇあたり０．６−２ｇのヨウ素の高用量、または体重１ｋｇあたり１−７ｇのヨウ素の超高用量で適用して、介入的治療のＸ線診断において、より具体的に、腎不全の患者において必要とされるように、十分な精度の診断および治療効果を達成すること。
【００１０】
イオプロミドは、当該技術の当業者に知られており、Ｕｌｔｒａｖｉｓｔとして販売され、そして（１）Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−[（メトキシアセチル）アミノ]−Ｎ−メチルー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド；
（２）Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（２−メトキシアセタミド）−Ｎ−メチルイソフタルアミドである。
【００１１】
本発明は、限られた腎機能または腎不全の患者のＸ線支援型診断または治療のためおよび／または腎障害予防のための、単量体Ｘ線造影剤を含んでいる、診断または治療組成物に関する。
【００１２】
本発明は、上記のような診断および治療組成物に関し、それにおいて、Ｘ線造影剤は、イオプロミド、イオヘキソールおよびイオパミドールからなる群から選択される。
【００１３】
さらに、本発明は、上記のような診断組成物または治療組成物に関し、それにおいて、Ｘ線造影剤は、イオプロミドである。
【００１４】
本発明は、また、診断またはＸＣＭ支援型放射線治療のための、単量体造影剤、より具体的にはイオプロミドの高用量使用のための上記のような組成物に関する。
【００１５】
また、Ｘ線支援型診断または治療のための方法にも関しており、それにおいて、上記組成物の一つが使用される。
【００１６】
本発明は、さらに上記のような方法に関する、それにおいてイオプロミドは、Ｘ線造影剤として用いられそして１ｋｇあたり０．６〜２ｇのヨウ素の用量で使用される。
【００１７】
本発明は、同様に上記のような方法に関する、それにおいてイオプロミドはＸ線造影剤として、１ｋｇあたり１〜７ｇのヨウ素の用量で使用される。
【００１８】
本発明は、診断またはＸＣＭ支援型放射線治療のための、単量体造影剤、より具体的にはイオプロミドの高用量使用のための上記のような方法に関する。
【００１９】
また、単量体Ｘ線造影剤を使用した、限られた腎機能または腎不全の患者のＸ線支援型診断または治療のための診断または治療用組成物の調製方法が含まれる。
【００２０】
限られた腎機能または腎障害の患者は、特に、以下の基礎的な疾患：高血圧、心不全、心原性ショック、貧血、糖尿病、多発性骨髄腫を示すであろう。
【００２１】
従って、本発明は、また高血圧、心不全、心原性ショック、貧血、糖尿病および／または多発性骨髄腫の患者における使用のための本明細書に記載された組成物および方法に関する。
【００２２】
本発明は、また上記のような診断または治療用組成物の調製のための方法に関し、それにおいて、Ｘ線造影剤は、イオプロミド、イオヘキソール、イオメプロール（ｉｏｍｅｐｒｏｌ）およびイオパミドールからなる群から選択される。
【００２３】
本発明は、診断またはＸＣＭ支援型放射線治療のための、単量体造影剤、より具体的にはイオプロミドの高用量使用のための上記のような診断または治療の組成物の調製方法に関する。
【００２４】
本発明は、この本文中に記載され、好ましくはＸ線診断用の造影剤として使用されるすべての診断用組成物であって、以下の組成物：
−  コントラストを付与する元素、例えばヨウ素を有する基剤、好ましくは単量体造影剤、より好ましくは、イオプロミド、イオヘキソール、イオメプロール、またはイオパミドール、特に好ましくは、イオプロミド、
−  緩衝液、例えばトロメタモール（ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、
−  キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、
−  注射用水
−  マグネシウム、カリウム、カルシウムおよびナトリウム
を有する組成物に関する。
【００２５】
本発明は、特に、当該発明の調整、またはＵｌｔｒａｖｉｓｔのすべての製剤、例えば以下のものの本発明の使用に関する：
【００２６】
Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ１５０の組成
１ｍｌ溶液中：
３１１．７０ｍｇ    イオプロミド
０．１０ｍｇ        エデト酸ナトリウムカルシウム
２．４２ｍｇ        トロメタモール
５．６０ｍｇ        １０％塩酸
８４３．１８ｍｇ    注射用水
【００２７】
Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ２４０の組成
１ｍｌ溶液中：
４９８．７２ｍｇ    イオプロミド
０．１０ｍｇ        エデト酸ナトリウムカルシウム
２．４２ｍｇ        トロメタモール
５．６０ｍｇ        １０％塩酸
７５５．４６ｍｇ    注射用水
【００２８】
Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ３００の組成
１ｍｌ溶液中：
６２３．４０ｍｇ    イオプロミド
０．１０ｍｇ        エデト酸ナトリウムカルシウム
２．４２ｍｇ        トロメタモール
５．６０ｍｇ        １０％塩酸
６９６．７８ｍｇ    注射用水
【００２９】
Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ３７０の組成
１ｍｌ溶液中：
７６８．８６ｍｇ    イオプロミド
０．１０ｍｇ        エデト酸ナトリウムカルシウム
２．４２ｍｇ        トロメタモール
５．６０ｍｇ        １０％塩酸
６２８．７２ｍｇ    注射用水
【００３０】
限られた腎機能または腎不全の患者
腎不全は、腎機能の衰退または喪失である。先行する症状は、乏尿／無尿を伴う尿素分泌の減退および尿素およびクレアチニンについての保持値の増大である。
【００３１】
経時変化に依存して、二つの腎不全の形態がある：
−  慢性腎不全
−  急性腎不全
両場合において、腎臓は、もはや質的に機能を果たさないか、またはただ限られた範囲で機能しているのみである。急性腎不全は、例えば、糖尿病のまたは高血圧の腎損傷などの既に発症している腎疾患の急性悪化の過程で、または慢性糸球体腎炎の結果として、発生しうる。急性腎不全は、また急性糸球体腎炎、自己免疫疾患、感染症またはそれに続く中毒性腎障害などの結果、発生する。中毒性の腎不全の重大なきっかけは、筋変性、赤血球溶解、さまざまな細胞増殖抑制剤だけでなく、Ｘ線造影剤もしかりである。
【００３２】
急性腎不全は、重篤な疾患でありそして集中的な治療を必要とする。基礎的な疾患の治療の後、治療の優先順位は、循環および電解質のバランスの安定化である。特に、しかしながら、潜在的に腎臓を損傷するすべての医薬品（造影剤を含んでいる）の投与は、最小限にされるかまたは避けられなければならない。
【００３３】
慢性腎不全は、末期への進行の間、腎機能の持続的な停止に最終的に導きうる。もっとも一般的な原因は、慢性急性糸球体腎炎、２型糖尿病／糖尿病性腎障害、高血圧、炎症および腎感染症である。
【００３４】
慢性腎不全は、月から年の期間にわたって進行する。症状は、かなり進行した段階にのみ一般的に現れる。腎機能の持続的な喪失の事象において、行われる治療は、透析または腎臓移植である。
【００３５】
疾患が存在する期間に応じて、急性腎不全と慢性腎不全との間の区別がされる。
慢性腎不全についての２つの独立した基準のあいだで区別がされる。
・  ＧＦＲ減少を伴うかまたは伴わない、腎臓の構造的または機能的障害によって規定される３ヶ月以上の腎損傷
・腎損傷を伴うまたは伴わない３ヶ月以上のＧＦＲ＜６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2
【００３６】
ＧＦＲは、健常または病的な腎機能のもっとも良い総合指標である。しかしながら、当該ＧＦＲは、年齢、性別、サイズおよび身体に応じて変化する。
【００３７】
ステージ：
腎機能、そしてこのように既存の状態に応じて、以下の区分／分類は行われ得る：
【００３８】
【表１】
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【００３９】
造影剤起因性の腎不全は、以下のように規定される：
開始値と相対的に２５％または０．５ｍｇ／ｄｌ以上の血清クレアチニンの上昇によって特徴付けられるＣＭ投与後３日以内に発生している腎機能の減退と、他の病因的な状況がないこと。
【００４０】
以下の既存の症状、または医薬品の相互作用は、腎障害の進行のためのリスク特性を形成する：
−  高血圧
−  心不全、心原性ショック
−  年齢
−  貧血症
−  糖尿病
−  造影剤量
−  多発性骨髄腫
【００４１】
以下の臨床値は、限られた腎機能を示す：
血清クレアチニン＞１．５ｍｇ／ｄｌまたはＧＦＲ＜６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2
【００４２】
原理的に、投与される量は、ヨウ素標識したＸ線造影剤についての潜在的リスク因子となると考えられる。従って、当該量は、高リスク患者のために最小限であるべきである。より高い造影剤の量（＞１００ｍｌ）は、特に高リスク患者において、副作用のより高い率と関連する。しかしまた、少ない量（約３０ｍｌ）は、高リスク患者において、起因性である急性腎不全および必要とされる透析を引き起こし得る。
限られた腎機能の患者（クラス３−５）は、Ｘ線造影剤の投与によって高リスク患者であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、ＸＣＭの注射後２４時間の腎臓のヨウ素量。６匹のウィスターハン（Ｗｉｓｔｅｒ  Ｈａｎ）ラットに、それぞれイオプロミド３００、イオメプロール３００、およびイオヘキソール３５０（体重１ｋｇあたり４ｇのヨウ素）を注射した。注射２４時間後、それぞれのヨウ素含量は、蛍光Ｘ線分析（ＸＦＡ）によって決定した。もっとも著しく低い値は、イオプロミド３００の投与後、観察された。使用した対照は、生理食塩水である。（*Ｐ＜０．００５）
【図２】図２は、ＸＣＭの注射後２４時間の腎皮質におけるヨウ素量。６匹のウィスターハン（Ｗｉｓｔｅｒ  Ｈａｎ）ラットに、それぞれイオプロミド３００、イオメプロール３００、およびイオヘキソール３５０（体重１ｋｇあたり４ｇのヨウ素）を注射した。注射２４時間後、それぞれのヨウ素含量は、腎皮質においてＸ線コンピューター断層撮影（ＣＴ）によって決定した。もっとも著しく低い値は、イオプロミド３００の投与後、観察された。使用した対照は、生理食塩水である。（*Ｐ＜０．００５）
【図３】図３は、ＸＣＭの投与後24時間の腎臓における小胞化。造影剤の投与後24時間の腎臓のパラフィン切片のヘマトキシリンおよびエオシン（ＨＥ）染色である。６匹のウィスターハン（Ｗｉｓｔｅｒ  Ｈａｎ）ラットに、それぞれイオプロミド３００、イオメプロール３００、およびイオヘキソール３５０（体重１ｋｇあたり４ｇのヨウ素）を注射した。右側欄は、左側欄の拡大である。イオヘキソール投与後、またイオメプロールの投与後でも、増加した小胞化が観察された。
【実施例】
【００４４】
他の単量体ＸＣＭｓの処理と比較してイオプロミド処理後における腎臓のより低い曝露
材料および方法：
造影剤：
研究目的で、以下のＸＣＭｓ製品を使用し、それぞれそれらの生産者から得た。調査した単量体ＸＣＭｓは、イオプロミド３００（Ｂａｙｅｒ  Ｖｉｔａｌ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ）、イオメプロール３００（Ａｌｔａｎａ，Ｋｏｎｓｔａｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびイオヘキソール３５０（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。比較として、二つの二量体ＸＣＭｓ、イソビスト３００（Ｂａｙｅｒ  Ｖｉｔａｌ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ）と、イオジキサノール３２０およびイオジキサノール２７０（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とを本研究において含めた。ＸＣＭｓは、体重１ｋｇあたり４ｇの１回の用量で注射した。すべての中毒学の問題と同様に、ヒトの用量への換算は、体表面積に基づかなければならないことに注意すべきである。従って、ラットにおける体重１ｋｇあたり４ｇのヨウ素は、ヒトの体重１ｋｇあたり０．６ｇのヨウ素に相当する。
【００４５】
モデル動物：
ウィスターハン（Ｗｉｓｔｅｒ  Ｈａｎ）（ＣＲＬ：ＷＩ）ラット（オス；２３０−３００ｇ）は、チャールスリバー（Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。動物は、気温２２℃および１２時間の夜／昼リズムの通常の研究室条件の下、飼育した。動物は、通常飼料および水を自由に摂取できる。動物は、ドイツ動物福祉ガイドライン（Ｇｅｒｍａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｗｅｌｆａｒｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ）に従って飼育し扱った。
【００４６】
実験設計：
それぞれのＸＣＭｓは、尾静脈内に体重１ｋｇあたり４ｇのヨウ素の１回用量（ヒトについて体重１ｋｇあたり０．６ｇのヨウ素に相当）で静脈内（ｉ．ｖ．）に注射した。ＸＣＭｓは、手動で、大量瞬時投与により注射し、その後、生理食塩水溶液の０．２ｍｌ瞬時投与を行った。それぞれの実験群は、６匹の実験動物からなる。
腎臓のヨウ素濃度は、蛍光Ｘ線分析（ＸＦＡ）によって、エクスビボで決定した。ＸＣＭ注射24時間後、動物を屠殺しそして両腎臓を取り出した。腎臓を１０％ＫＯＨで溶解し、そして試料中のヨウ素濃度は、引き続いてＸＦＡにより決定した。腎皮質中のヨウ素濃度は、６４スライスＣＴスキャナー（Ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ６４，Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、注射２４時間後、決定した。スキャナーの設定（８０ｋＶ，１２０ｍＡｓｅｆｆ）は、すべての調査で使用し、そして再構築は７０×７０ｍｍの画面サイズおよび１ｍｍの厚さで実行した。ハウンスフィールド単位（ＨＵ）のＸ線減衰は、腎臓の皮質の３つの独立した対象領域（ＲＯＩ）において、決定した（図２）。すべてのデータは、二つの独立した盲検読み取り機によって実行した。
小胞化の程度を決定するために、腎臓は、ＸＣＭｓの注射２４時間後取り出し、そして組織の中央切片は、ホルムアルデヒドで固定しそしてパラフィン包埋した。ミクロトーム切片は、ヘマトキシリンで染色し、そして小胞化の程度を、決定した。小胞化の程度の決定は、Ｄｒ．Ｈａｉｄｅｒ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）による盲検試験を実行した。
【００４７】
統計：
記述統計（平均値、標準偏差、スチューデントｔ検定）は、エクセルプログラム（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標），Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ，ＵＳＡ）を使用し計算した。
【００４８】
結果：
腎臓における単量体の保持：
ＸＦＡを用いて、他の単量体ＸＣＭｓの治療と比較して、イオプロミド３００の投与（腎臓組織１ｇあたり０．０３４＋／−０．００７ｍｇのヨウ素）後において、著しくもっとも低いヨウ素濃度（Ｐ＜０．０００５）が見出された。腎臓のより高いヨウ素含量は、単量体イオメプロール３００（腎臓組織１ｇあたり０．７３８＋／−０．０９８ｍｇのヨウ素）およびイオヘキソール３５０（腎臓組織１ｇあたり１．４７１＋／−０．４７０ｍｇのヨウ素）の投与後、観察した。二つの二量体ＸＣＭｓ、イオトロラン３００（腎臓組織１ｇあたり３．４＋／−０．６ｍｇのヨウ素）およびイオジキサノール３２０（肝臓組織１ｇあたり６．８＋／−１．１ｍｇのヨウ素）のヨウ素値は、顕著に増加した。塩化ナトリウム投与後、ヨウ素のただわずかな痕跡を見出した（腎臓組織１ｇあたり０．００７＋／−０．００４ｍｇのヨウ素）（図１）。
【００４９】
腎皮質における造影剤の保持：
注射後２４時間の時点で、ＣＴを用いて、イオプロミド３００（２１．６＋／−７．３ＨＵ）投与後において、腎皮質においてもっとも低いＸ線減衰、そして従ってもっとも低いヨウ素含量を見出した。これらの値は、塩化ナトリウム対照（２５．２＋／−１．７ＨＵ）相当であった。単量体イオメプロール３００およびイオヘキソール３５０投与後は、４５．０＋／−５．９ＨＵおよび７９．５＋／−８．６ＨＵであり、これらの値は対照より明確に高かった。両値は、イオプロミド治療と比較して著しく増加している（Ｐ＜０．０００５）。ヨウ素含量においてすでに見出したように、二量体ＸＣＭｓの値は、もっとも増加した。二つの二量体ＸＣＭｓ、イオトラン３００（２１７．２＋／−２９．４ＨＵ）およびイオジキサノール３２０（３５９．３＋／−５６．８ＨＵ）の値は、顕著に増加した（図２）。
【００５０】
ＸＣＭｓ投与後の細尿管細胞の小胞化：
小胞化は、ＸＣＭｓの投与後だけでなくまた、他の医薬品の投与後も起こる。この過程において、増加された小胞が、細尿管細胞において形成される。この可逆過程の正確な役割は、ほとんど解明されていない。しかしながら、遅延された排出の兆候であると考えられる。より高い濃度での延長された保持は、増加された小胞をもたらす。
他の単量体ＸＣＭｓの治療と比較して、イオプロミドの投与後もっとも小胞化の程度が低いことを、確認した。動物の２匹は、非小胞化を示し、４匹は、軽度な小胞化を示した。対照的に、イオメプロール３００の注射後２４時間、すべての動物調査において、軽度な小胞化を見出した。そして、以下のイオヘキソール３５０の注射２４時間後、３匹の動物において、軽度な小胞化を観察し、そして３匹の動物において中度の小胞化を観察した（表１）。
【００５１】
【表２】
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【００５２】
文献：
【表３】
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【００５３】
【表４】
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【００５４】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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