(57)【要約】  本発明は、ラマトロバンの重要な合成中間体である２−アミノ−テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸合成の新規な方法を提供する。より詳細には、アミノシクロヘキサノールを酸化してアミノシクロヘキサノンを形成し、当該アミノシクロヘキサノンを縮合してテトラヒドロカルバゾールを形成し、当該テトラヒドロカルバゾールを脱保護してテトラヒドロカルバゾールのラセミ混合物を生成し、当該ラセミ混合物を光学分割して一の鏡像異性体が他のものより鏡像体過剰である生成混合物を得、当該過剰な鏡像体をアルキル化してアルキルエステルを生成し、当該アルキルエステルを加水分解して２−アミノ−テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸を生成することを含む２−アミノ−テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸の合成である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ：
【化１】
2012514005.tif 000015
で表されるテトラヒドロカルバゾール化合物の合成方法であって、
（１）式Ｉ：
【化２】
2012514005.tif 000016
式中Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アシル、アルキルアリール、アルキルオキシアシル、アルキルアミノアシル、イミド基類から選択され、または、Ｒ１およびＲ２は、それらの結合している窒素原子と共にジカルボン酸イミドを形成する；
で表されるアミノシクロヘキサノール化合物を酸化し、式ＩＩ：
【化３】
2012514005.tif 000017
で表されるアミノシクロヘキサノン化合物を形成する段階；
（２）前記式ＩＩの化合物とフェニルヒドラジンとを縮合して、式ＩＩＩ：
【化４】
2012514005.tif 000018
で表されるテトラヒドロカルバゾール化合物を生成する段階；および、
（３）前記式ＩＩＩで表される化合物を脱保護して、前記式ＩＶで表されるテトラヒドロカルバゾール化合物のラセミ混合物を生成する段階；
を含む、合成方法。
【請求項２】
前記合成が、（４）前記ラセミ混合物を光学分割して、一の鏡像体を他の鏡像体よりも過剰に含む生成混合物を得る、段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生成混合物が、（Ｓ）−鏡像体より（Ｒ）−鏡像体を過剰に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記生成混合物が、（Ｒ）−鏡像体より（Ｓ）−鏡像体を過剰に含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記光学分割の方法が、
（４Ａ）前記式ＩＶで表されるテトラヒドロカルバゾール化合物のラセミ混合物を溶媒に溶解し；および
（４Ｂ）光学分割試薬を前記溶媒に添加して、前記（Ｒ）または（Ｓ）−鏡像体の鏡像体過剰なものを沈殿する、
段階を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記光学分割試薬が、ＤＢＴＡ、カンファースルホン酸および２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記段階（４Ａ）および（４Ｂ）を繰り返し、前記鏡像体の生成物をさらに精製する、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記合成が、（５）前記段階（４）の生成物をアルキル化し、式Ｖ：
【化５】
2012514005.tif 000019
式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基から選択される；
で表されるアルキルエステル化合物を生成する、段階をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３がエチレンであり、前記式Ｖの化合物がプロピオン酸エステルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルキル化が、アルキル化触媒を使用して行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルキル化触媒がオメガ−アルケノン酸エステルであり、有機溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような相間移動触媒を用いてまたは用いずに行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記オメガ−アルケノン酸エステルが、アクリル酸エチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記合成が、（６）前記式Ｖのエステルを加水分解して、式ＶＩ：
【化６】
2012514005.tif 000020
式中、Ｒ３は低級アルキル基から選択される；
で表されるカルボン酸を生成する、段階をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記合成が、
（５Ａ）前記段階（４Ａ）の生成物をアルキル化し、前記式Ｖで表されるアルキルエステル化合物を生成する段階；および、
（６Ａ）前記式Ｖのエステルを加水分解して、前記式ＶＩのカルボン酸を高い鏡像体純度で生成する段階をさらに含み、
式中Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基類から選択される、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１５０，３３５号と２００８年１２月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／１４１，５２７号の利益を主張し、その内容全体は参照により本願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、（２−アミノ）テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸およびその新規合成方法に関する。
【０００３】
（２−アミノ）テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸は、喘息およびアレルギー性鼻炎に治療効果を有するトロンボキサンＡ２受容体（ＴＰ）アンタゴニストであるラマトロバンの重要な合成中間体である。
【０００４】
【化１】
2012514005.tif 000002
【０００５】
米国特許第４９８８８２０号には、化合物１から出発するこの化合物の合成が開示されている。つまり、化学式１をフェニルヒドラジンと縮合および閉環してインドール２を生成する。酸を用いて、２の脱保護を行いケトン３を生成する。テトラブチルアンモニウムボロヒドリドの存在下、ｓ−フェニルエチルアミンを用いて、ケトンの還元的アミノ化により化合物４を生成し、パラジウム触媒を用いた水素添加を行い、重要な中間体５を生成する。
【０００６】
【化２】
2012514005.tif 000003
【０００７】
しかしながら、当該方法は好ましくない：出発原料１は比較的高価であり、アミノ化段階の収率はたった４０％であり、還元剤として高価なテトラブチルアンモニウムボロヒドリドを必要とする。また、続く水素添加では、目的化合物５をたった７０％でしか得られない。
【０００８】
また、米国特許第４９８８８２０号には、化合物６から出発した、化合物５の代替合成法が記載されている。つまり、化合物６を三酸化クロムにより酸化し、ケトン７を生成する。化合物７とフェニルヒドラジンを縮合し、閉環してインドール８を生成する。次いで、ＨＣｌを用いて加水分解を行いインドール９を生成する。前記中間体５は、光学分割試薬として（＋）−マンデル酸を用いたラセミ体９の光学分割により得られる。
【０００９】
【化３】
2012514005.tif 000004
【００１０】
しかしながら、この方法は本質的に不利である：つまり、第１段階の酸化反応は毒性がありかつ高価な重金属試薬の三酸化クロムを必要とし、（＋）−マンデル酸を使用したインドール９の光学分割では化合物５をたった〜１０％でしか得られない。
【００１１】
米国特許５６８４１５８号は、水酸化カリウムおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような水酸化アルカリ金属および相間移動触媒約１ｍｏｌの存在下で、２−アミノ−テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸エチルエステル１０の合成を開示する。
【００１２】
【化４】
2012514005.tif 000005
【００１３】
この反応の問題点は、反応混合物中の不溶性の物質が、反応中とても粘度の高いものとなることである。後処理において、不溶性物質を除くために、当該反応混合物を熱溶媒中で濾過しなければならず、当該粘度の高い物質により濾過がしにくい。
【００１４】
したがって、２−アミノ−テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸の新規な合成方法が非常に必要とされている。
【発明の概要】
【００１５】
発明の概要
本発明は、２−アミノ−テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸の新規な合成法を提供するものであり、あまり高価でない出発原料と試薬を使用し、酸化のために重金属酸化試薬を使用せず、光学分割により有効な光学分割試薬を用いる方法であり、より有効に後処理をするための代替アルキル化触媒を提供する。
【００１６】
したがって、本発明の第一態様は式ＩＶ：
【００１７】
【化５】
2012514005.tif 000006
【００１８】
で表されるテトラヒドロカルバゾール化合物の合成法を提供する。
【００１９】
ここで、当該合成方法は：
（１）式Ｉ：
【００２０】
【化６】
2012514005.tif 000007
【００２１】
式中Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アシル、アルキルアリール、アルキルオキシアシル、アルキルアミノアシル、イミド基類から選択され、または、Ｒ１およびＲ２は、それらの結合している窒素原子と共にジカルボン酸イミドを形成する；
で表されるアミノシクロヘキサノール化合物を酸化し、式ＩＩ：
【００２２】
【化７】
2012514005.tif 000008
【００２３】
で表されるアミノシクロヘキサノン化合物を形成する段階、
（２）前記式ＩＩの化合物とフェニルヒドラジンとを縮合して、式ＩＩＩ：
【００２４】
【化８】
2012514005.tif 000009
【００２５】
で表されるテトラヒドロカルバゾール化合物をする段階、および、
（３）前記式ＩＩＩで表される化合物を脱保護して、前記式ＩＶで表されるテトラヒドロカルバゾール化合物のラセミ混合物を生成する段階、を含む。
【００２６】
本発明の当該態様の他の実施形態における方法は、（４）ラセミ混合物を光学分割して、一の鏡像体が他の鏡像体よりも過剰である生成混合物を得る段階をさらに含む。一実施形態によれば、（Ｒ）−鏡像体は、（Ｓ）−鏡像体より過剰に存在する。他の実施形態によれば、（Ｓ）−鏡像体は、（Ｒ）−鏡像体より過剰に存在する。
【００２７】
本発明の当該態様の他の実施形態における方法は、（５）前記段階（４）の生成物をアルキル化し、式Ｖ：
【００２８】
【化９】
2012514005.tif 000010
【００２９】
で表されるアルキルエステル化合物を生成する段階をさらに含む。
【００３０】
式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、低級アルキル基から選択され、Ｒ３はエチレンであるのが好ましく、すなわち、前記式Ｖの化合物はプロピオン酸エステルである。
【００３１】
本発明の当該態様のさらに他の実施形態における方法は、（６）式Ｖのエステルを加水分解して、式ＶＩ：
【００３２】
【化１０】
2012514005.tif 000011
【００３３】
のカルボン酸を生成する段階をさらに含む。
【００３４】
本発明はまた、式ＩＶで表されるテトラヒドロカルバゾール化合物のラセミ混合物を光学分割するためのより有効な試薬を提供する。本発明の当該態様における光学分割の方法は、（４Ａ）式ＩＶで表されるテトラヒドロ−カルバゾール化合物のラセミ混合物を溶媒に溶解する段階と、（４Ｂ）ＤＢＴＡ，カンファースルホン酸および２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸から選択される光学分割試薬を前記溶液に加え、（Ｒ）−鏡像体が鏡像体過剰で沈殿する段階を含む。（Ｓ）−鏡像体の過剰量は溶液中に残存し、回収されうる。
【００３５】
本発明の当該態様の一の実施形態において、段階（４Ａ）および４（Ｂ）を繰り返し、前記鏡像体生成物の純度をさらに上げる。本発明の他の一実施形態において、段階（５）および（６）を段階（４Ａ）の生成物に行い、式ＩＶで表される化合物を高鏡像体純度で生成する。本発明の当該態様の一実施形態における方法は一の鏡像体の鏡像体過剰率を他のものに対して少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９８％である式ＩＶで表される化合物の生成混合物を提供する。
【００３６】
本発明はまた、式ＩＶの化合物をアルキル化して式Ｖのケトン化合物を得るのにより有効なアルキル化触媒を提供する。本発明の当該態様におけるアルキル化方法は、有機溶媒中、水素化ナトリウムの存在下、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような相間移動触媒を用いてまたは用いずにオメガ−アルケノン酸エステルと式ＩＶの化合物を反応させる。好ましいオメガ−アルケノン酸エステルはアクリル酸エチルである。一の実施形態において、前記エステルは、続けて加水分解され、遊離カルボン酸を生成する。
【００３７】
本発明のより完全な見解および多くの他の所望の利点は、図面および請求項を参照して以下の記載において説明され、本発明の原理および実施するために現在検討されている最良の形態を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
好ましい実施形態の詳細な説明
上記および当該開示を通して用いられているように、以下の語は、他のことを示唆されていなければ、以下の意味を有すると理解されうる：
「中間体」との語は、反応物（または先の中間体）から形成され、さらに反応して化学反応の直接確認される生成物を与える分子全てを意味する。ほとんどの化学反応は段階的であり、つまり、完結するために一以上の基本的な段階を要する。中間体は、少なくとも一つを除いて、最終生成物を形成するための段階のそれぞれの反応生成物である。
【００３９】
本明細書に使用される「アシル」との語は、炭素と酸素原子間に二重結合があり（すなわち、カルボニル基）、およびＲと前記炭素間に単結合を有する、式ＲＣ（＝Ｏ）−で表される官能基を意味する。
【００４０】
本明細書に使用される「アルキル」との語は、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、直鎖状アルキル基および分枝状アルキル基を含む。
【００４１】
本明細書に使用される「アルコキシ」との語は、酸素ラジカルの結合した、上記のアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシルなどを含む。
【００４２】
本明細書に使用される「アリール」との語は、単純な芳香族環に基づく、官能基または置換基のいかなるものも意味する。代表的なアリール基は、フェニル、チオフェニル、インドリルなどを含む。
【００４３】
本発明は、式ＩＩＩで表される中間体化合物を経た、２−アミノ−テトラヒドロカルバゾール−プロパン酸の合成の新規な方法を提供する。ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、アシルまたはその環化体、アルキルオキシアシル、アルキルアミノアシル基類から選択され、または、Ｒ１およびＲ２は、それらの結合している窒素原子と共にジカルボン酸イミドを形成する：
【００４４】
【化１１】
2012514005.tif 000012
【００４５】
式ＩＩＩを伴う中間体は、一般式ＩＩの中間体に由来し、一般式Ｉの出発原料を酸化漂白して得られる。
【００４６】
【化１２】
2012514005.tif 000013
【００４７】
当該工程は以下の反応スキームに例示する経路で示され、式中、Ｒ１およびＲ２は、−ＮＲ１Ｒ２がフタルイミド基を意味する環構造であることを意味する：
【００４８】
【化１３】
2012514005.tif 000014
【００４９】
４−（フタルイミド）−シクロヘキサノール１１を、水または有機溶媒もしくは混合有機溶媒中で漂白酸化し、ＴＥＭＰＯもしくはその重合体またはその他の形態の存在下で４−（フタルイミド）−シクロヘキサノン１２を生成し、本段階で重金属酸化剤の使用を避ける。続く、沸騰酢酸または約５０℃から約２５０℃、好ましくは約８０℃から約２００℃の他の高沸点溶媒中でのフェニルヒドラジンとの縮合および閉環によりインドール１３のラセミ混合物を生成し、酸またはヒドラジンのような塩基存在下で脱保護を行い９を生成する。
【００５０】
続く段階において、ＤＢＴＡ、カンファースルホン酸および２，３，５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸のような光学分割試薬を使用して前記ラセミ混合物を光学分割する。ここで、これらは、従来の再結晶においてマンデル酸の代替とされた際に、マンデル酸よりもよりよい光学分割試薬であることがわかっている、特に、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を光学分割試薬として使用した場合、最初の光学分割により９０ｅｅ％の所望の異性体５が４５％収率（入手される鏡像体に基づき、９０％収率）で得られ、そのｅｅは再結晶によりさらに高めることができる。
【００５１】
続く１０へのアルキル化をベンジルトリエチル−アンモニウムクロライドのような相間移動触媒の存在下または不存在下において、有機溶媒中水素化ナトリウムを使用して行う。水素化ナトリウムの量は出発原料に基づき最高で約１モルまたは触媒量であり、好ましくは約１〜約１０％ｍｏｌである。当該反応は約０．５時間で完了し、酢酸のような酸を用いてクエンチされる。当該反応混合物は、さらなる後処理のため室温で濾過してもよいし、しなくてもよい。
【００５２】
最後の反応段階は、水と有機溶媒の混合物中、酸またはＴＨＦ中の水素化リチウムのような塩基を使用して行われる。反応が完了した後に、有機溶媒を減圧下で除去し、ｐＨを調整することで水中から２−アミノ−テトラヒドロ−カルバゾール−プロパン酸が沈殿する。
【００５３】
制限されるものではないが、以下の実施例は、以下の記載は本発明の特定の態様を示す。全ての部およびパーセントは、他に言及されない限りモルパーセントによるものであり、全ての温度は摂氏温度による。反応は解析できる等級（ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｇｒａｄｅ）でされており、受け取られたように使用される。
【実施例】
【００５４】
実施例
実施例１：４−（フタルイミド）−シクロヘキサノン
４−（フタルイミド）−シクロヘキサノール（１４６ｇ）をＡｃＯＥｔ（１０００ｍＬ）と混合し、その後、ＮａＢｒ（８ｇ）およびＴＥＭＰＯ（０．５ｇ）を加えた。ＮａＣｌＯ（１０％）１０００ｍＬを一度に加え、当該反応混合物をＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ７−８に調整し、その温度を５〜２０℃で維持した。反応終了後、水相を分離し、有機相を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、白色固体として当該生成物を得た（９５％収率）。
【００５５】
実施例２：３−（フタルイミド）−１，２，３−テトラヒドロカルバゾール
実施例１で得られた４−（フタルイミド）−シクロヘキサノンをＡｃＯＨ１０００ｍＬと混合する。フェニルヒドラジン（４６ｇ）を加え、当該反応混合物を熱し還流した。反応終了後、当該反応混合物を室温まで冷却し濾過した。その固形状物をＡｃＯＨで洗浄し、乾燥して生成物（１０２ｇ）を淡黄色固体として得た。
【００５６】
実施例３：３−アミノ−１，２，３−テトラヒドロカルバゾール
実施例２で得られた３−（フタルイミド）−１，２，３−テトラヒドロカルバゾール（７０ｇ）をメタノール４００ｍＬに混合し、ヒドラジン２５ｍＬを加えた。当該混合物を終夜攪拌し、固体を濾取した。その濾液を減圧下で蒸留し、残渣を水２００ｍＬで処理した。ＨＣｌ（２０％）３０ｍＬを加え、５時間攪拌した。固体を濾取し、濾液をＮａＯＨ（２０％）を使用してｐＨ１１に調整した。固体を濾過し、乾燥して、固体として生成物３３ｇを得た。
【００５７】
実施例４：（Ｒ）−３−アミノ−１，２，３−テトラヒドロカルバゾール
実施例３で得られたラセミ体の３−アミノ−１，２，３−テトラヒドロカルバゾールをメタノール１５０ｍＬと混合した。２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸を加えた。光学分割を行った後、固体を濾過し、その固形状物メタノールで洗浄し、乾燥して９０ｅｅ％の生成物４２ｇを得、再結晶を行い、純度＞９８ｅｅ％の物質を得た。
【００５８】
実施例５：エチル  ３−［（Ｒ）−３−アミノ−１，２，３−テトラヒドロカルバゾール−９−９１］プロピオネート（ヘミスルフェート）
実施例４で得られた（Ｒ）−３−アミノ−１，２，３−テトラヒドロカルバゾール（０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍＬと混合した。ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．００２ｍｏｌ）と酢酸エチル（０．２５ｍｏｌ）を加えた。当該混合物を５０℃に熱し、ＮａＨ（０．００１ｍｏｌ）を加えた。０．５時間以内の反応終了後、ＡｃＯＨ（０．００１ｍｏｌ）を加え、減圧下、溶媒を除去した。残渣を１００ｍＬの水／エタノールで処理し、Ｈ２ＳＯ４（１０％）を用いてｐＨ４に調整した。固体を濾過し、乾燥して、生成物を白色固体のとして得た（９０％収率）。
【００５９】
実施例６：３−［（Ｒ）−３−アミノ−１，２，３−テトラヒドロカルバゾール−９−９１］プロパン酸
実施例５で得られたエチル  ３−［（Ｒ）−３−アミノ−１，２，３−テトラヒドロカルバゾール］プロピオネート（ヘミスルフェート）（１０ｇ）をＴＨＦ１００ｍＬと混合した。ＬｉＯＨ（１０％）２０ｍＬを加え、当該混合物を３時間攪拌した。減圧下、溶媒を除去し、残渣を水５０ｍＬで処理し、その後、ｐＨ５に調整した。生成物を白色固体として単離した。
【００６０】
好ましい実施形態の上述の記載は例示としてとられるべきであって、本願発明を限定するものではなく、本願発明は請求項により定義される。容易に評価されるように、上述の示唆する全ての特徴の様々な組み合わせは、請求項に示唆される本発明から離れることなく使用されうる。そのようなバリエーションは本発明の精神及び範囲から離れたものとみなされず、全てのそのような変更は以下の特許請求の範囲に含まれることを意味する。
【国際調査報告】
2012514005.tif 000021