(57)【要約】  本明細書に開示されているのは、式（Ｉ）のカンナビノイド受容体リガンドであり、式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２は、本明細書で定義した通りである。こうした化合物を含む組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用して状態および障害を治療するための方法も開示される。2012500198.tif 000023
2012500198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012500198.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、それぞれ独立して、非置換である、または１個、２個、３個、４個もしくは５個のＴで表される置換基で置換されており、ここで、各Ｔは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−Ｇ１、−Ｌ１−Ａ１、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１および−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮからなる群から選択され、
Ａ１は、Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｍ１）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｌ２−Ｒｚであり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＮ（Ｒｂ）であり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、
Ｘ１はＮであり、ならびにＸ３はＯまたはＳであり、ここで、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり、ならびにＸ２とＸ３との間の結合は単結合である、または
Ｘ１はＣＲ３であり、ならびにＸ３はＯであり、ここで、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり、ならびにＸ２とＸ３との間の結合は単結合である、または
Ｘ１はＮＲ３ａまたはＯであり、ならびにＸ３はＣＲ５であり、ここで、Ｘ１とＸ２との間の結合は単結合であり、ならびにＸ２とＸ３との間の結合は二重結合であり、
Ｘ２はＣＲ４であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３ａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、シアノアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノまたはアルコキシアルキルであり、
Ｙは、ＣＮまたはＯＲｙであり、
Ｒｙは、アルキル、Ｇ５または−（ＣＲｐＲｑ）ｖ−Ｇ６であり、
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、各出現において、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、ここで、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、非置換である、またはＧ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｍ１、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−ＯＲｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２および−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−ＣＮからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており、
ＲｐおよびＲｑは、各出現において、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
ｒおよびｕは、各出現において、それぞれ独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｔは、各出現において、独立して、２、３、４、５または６であり、
ｖは、１または２であり、
ｗの各出現は、独立して、１、２または３であり、
Ｇ４は、単環式複素環、単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルであり、
Ｇ５およびＧ６はそれぞれ、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立して選択される単環であり、
ＲａおよびＲｃは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり、
Ｒｂは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、
Ｒｄは、各出現において、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
Ｒｋは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、
Ｒｚは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり、
Ｒｍは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−ＯＲｍ１または単環式シクロアルキルであり、
Ｒｍ１は、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは単環式シクロアルキルであり、
Ｒｎは、各出現において、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ならびに
自体がＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒｂ、Ｒｍ、Ｒｍ１およびＲｎの置換基の部分であるシクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ独立して、非置換である、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。）
を有する化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2012500198.tif 000020
を有する請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2012500198.tif 000021
を有する請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化４】
2012500198.tif 000022
を有する請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３ａが、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、ならびに
Ｒ５が、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロである、
請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｔで表される通りの１個、２個、３個、４個または５個の置換基によって置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項７】
ＹがＣＮである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項８】
ＹがＯＲｙであり、ならびに
Ｒｙがアルキルである、
請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項９】
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、
ＲｇおよびＲｈが、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２およびＧ３が、各出現において、それぞれ独立して、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ１が、Ｔで表される通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルであり、ならびに
ＹがＣＮである、
請求項２に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項１０】
Ｒ２が、アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、ならびに
Ｒ４が、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルである、
請求項９に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項１１】
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、
ＲｇおよびＲｈが、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２およびＧ３が、各出現において、それぞれ独立して、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ１が、Ｔで表される通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルであり、
ＹがＯＲｙであり、ならびに
Ｒｙがアルキルである、
請求項２に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項１２】
Ｒ２が、アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、ならびに
Ｒ４が、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルである、
請求項１１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項１３】
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、
ＲｇおよびＲｈが、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２およびＧ３が、各出現において、それぞれ独立して、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ３が、水素、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ１が、Ｔで表される通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルであり、ならびに
ＹがＣＮである、
請求項３に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項１４】
Ｒ２が、アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、
Ｒ３が、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、ならびに
Ｒ４が、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルである、
請求項１３に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項１５】
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、
ＲｇおよびＲｈが、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２およびＧ３が、各出現において、それぞれ独立して、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ３ａが、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ５が、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ１が、Ｔで表される通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルであり、ならびに
ＹがＣＮである、
請求項４に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項１６】
Ｒ２が、アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、
Ｒ３ａがアルキルであり、
Ｒ４が、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルであり、ならびに
Ｒ５が水素である、
請求項１５に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの組合せ。
【請求項１７】
Ｎ−［（３Ｅ）−２−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−シアノ−２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−Ｎ’−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’，２−ジメトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；および
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−Ｎ’−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるこの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
１つ以上の医薬として許容できる担体と組み合わせて、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるこの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるこの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、こうした治療を必要とする哺乳動物において、疼痛を治療するための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるこの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物において、炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害、肥満症、糖尿病または循環器障害を治療するための方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるこの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、こうした治療を必要とする哺乳動物において、神経保護を提供するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００８年８月１５日に出願した米国特許出願第６１／０８９，１１４号優先権を主張し、これらを参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（技術分野および背景）
本出願は、カンナビノイド受容体リガンドである化合物、こうした化合物を含む組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
マリファナの主要な精神活性成分である（−）−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、２種のカンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプＣＢ１およびＣＢ２との相互作用を介して広範囲な影響を与えている。ＣＢ１受容体は、中枢神経系において高発現し、循環器系および胃腸管系の様々な組織における末梢においてはそれ程発現しない。対照的に、ＣＢ２受容体は、脾臓、胸腺、扁桃腺、骨髄、膵臓および肥満細胞を含めて、複数のリンパ器官および免疫系の細胞において最も豊富に発現する。
【０００４】
Δ９−ＴＨＣおよび他の非選択的ＣＢアゴニストによって引き起こされる向精神作用は、ＣＢ１受容体によって媒介される。陶酔、鎮静、低体温、強直症および不安など、これらのＣＢ１受容体媒介作用は、非選択的ＣＢアゴニストの開発および臨床的有用性を制限してきた。近年の研究により、ＣＢ２調節剤はＣＢ１受容体の活性化に伴う悪い副作用を引き起こすことなく、侵害受容性疼痛および神経因性疼痛の前臨床モデルにおいて鎮痛性があることが実証された。したがって、選択的にＣＢ２受容体を標的とする化合物は、新規な鎮痛薬の開発において魅力的な手法である。
【０００５】
疼痛は、患者が医師に伝える最も一般的な疾患症状であり、最も頻繁な愁訴である。疼痛は一般に、持続期間（急性対慢性）、強度（軽度、中程度および重度）および種類（侵害受容性対神経障害性）によって区分される。侵害受容性疼痛は、疼痛の最もよく知られている種類であり、傷害部位で侵害受容器により検出される組織傷害によって引き起こされる。傷害後、該部位は、進行中の疼痛および圧痛の原因となる。この疼痛および圧痛は、「急性」侵害受容性疼痛と考えられる。この疼痛および圧痛は、治癒が進行するにつれて徐々に軽減し、治癒が完了すると消失する。急性侵害受容性疼痛の例として、外科手技（術後疼痛）および骨折が挙げられる。永久的な神経傷害がないと思われる場合でさえ、疼痛が６カ月を超える場合、一部の状態により「慢性」侵害受容性疼痛が生じる。慢性侵害受容性疼痛の例として、骨関節炎、関節リウマチ、および骨格筋状態（例えば、背痛）、癌疼痛などが挙げられる。
【０００６】
神経因性疼痛は、国際疼痛学会によって「神経系における原発病変または機能不全によって開始または引き起こされる疼痛」と定義されている。脳によって疼痛として最終的に知覚される神経インパルスの通過は、侵害受容性疼痛および神経因性疼痛の両方において同じであるが、神経因性疼痛は侵害受容性刺激に関連しているのではない。神経因性疼痛という用語は、多様な病因の広範囲な疼痛症候群を包含している。神経障害の性質の最も一般に診断される３種類の疼痛は、糖尿病性神経障害、癌神経障害およびＨＩＶ疼痛である。さらに、神経因性疼痛は、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、外傷性神経痛、線維筋痛、幻肢を含めた広範囲の他の障害、ならびに起源が不定または不明である多くの他の障害を持つ患者において診断される。
【０００７】
疼痛病因の範囲の管理は、主要な公衆衛生問題として残っており、患者および臨床医の双方が、疼痛を効果的に管理するための改善された戦略を模索している。現在利用可能な治療または薬物で、全ての種類の侵害受容性および神経因性疼痛状態を効果的に治療するものはない。本発明の化合物は、侵害受容性および神経因性疼痛を含めた疼痛の治療において有用性を有する新規なＣＢ２受容体調節剤である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
免疫細胞の表面上のＣＢ２受容体の位置は、免疫調節および炎症におけるこれらの受容体に対する役割を示唆している。近年の研究により、ＣＢ２受容体リガンドは免疫調節および抗炎症の特性を有することが実証された。したがって、ＣＢ２受容体と相互作用する化合物は、免疫性および炎症性障害の治療のための独特の薬物療法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
本明細書に開示されているのは、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2012500198.tif 000003
の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはこれらの任意の組合せであり、式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、それぞれ独立して、非置換である、またはＴで表される通りの１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており、ここで、各Ｔは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、−Ｇ１、−Ｌ１−Ａ１、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＳＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１および−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−ＣＮからなる群から選択され、
Ａ１は、Ｒａ、−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｍ１）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｌ２−Ｒｚであり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、ＯまたはＮ（Ｒｂ）であり、
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、
Ｘ１はＮであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、ここで、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合は単結合である、または
Ｘ１はＣＲ３であり、Ｘ３はＯであり、ここで、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合は単結合である、または
Ｘ１はＮＲ３ａまたはＯであり、Ｘ３はＣＲ５であり、ここで、Ｘ１とＸ２との間の結合は単結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合は二重結合であり、
Ｘ２はＣＲ４であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３ａは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、シアノアルキルまたは単環式複素環であり、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノまたはアルコキシアルキルであり、
Ｙは、ＣＮまたはＯＲｙであり、
Ｒｙは、アルキル、Ｇ５または−（ＣＲｐＲｑ）ｖ−Ｇ６であり、
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、各出現において、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり、ここで、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は、それぞれ独立して、非置換である、またはＧ４、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｍ１、−ＣＮ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｎ）、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−ＯＲｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）２、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｍ）、−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２および−（ＣＲｉＲｊ）ｗ−ＣＮからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されており、
ＲｐおよびＲｑは、各出現において、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
ｒおよびｕは、各出現において、それぞれ独立して、１、２、３、４、５または６であり、
ｔは、各出現において、独立して、２、３、４、５または６であり、
ｖは、１または２であり、
ｗの各出現は、独立して、１、２または３であり、
Ｇ４は、単環式複素環、単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルであり、
Ｇ５およびＧ６はそれぞれ、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から独立して選択される単環であり、
ＲａおよびＲｃは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり、
Ｒｂは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、
Ｒｄは、各出現において、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、
Ｒｋは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、
Ｒｚは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシアルキル、Ｇ１または−（ＣＲｅＲｆ）ｒ−Ｇ１であり、
Ｒｍは、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−ＯＲｍ１または単環式シクロアルキルであり、
Ｒｍ１は、各出現において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは単環式シクロアルキルであり、
Ｒｎは、各出現において、独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
自体がＲ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｒｂ、Ｒｍ、Ｒｍ１およびＲｎの置換基の部分であるシクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ独立して、非置換である、またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、シアノおよびヒドロキシからなる群から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【００１１】
別の態様は、本明細書に記載されている１種以上の化合物（単数または複数）または医薬として許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、１種以上の医薬として許容できる担体（単数または複数）と組み合わせて含む医薬組成物に関する。こうした組成物は、本明細書に記載されている方法に従って、通常カンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプＣＢ２に関連する状態および障害の治療または予防のための治療計画の一部として投与することができる。さらに特に、該方法は、これらに限定されないが、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、癌疼痛、腰痛、術後疼痛または眼痛などの疼痛；炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害、肥満、糖尿病、循環器障害に関連する状態を治療するのに、または神経保護を提供するのに有用である。
【００１２】
さらに、本発明において提供されるのは、上に記載されている疾患状態の治療、特に、これらに限定されないが、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、炎症性疼痛、眼痛またはこれらの組合せなどの疼痛の治療のための薬物の製造において、単独で、または１種以上の医薬として許容できる担体と組み合わせる、本化合物、または医薬として許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の使用である。
【００１３】
該化合物、該化合物を含む組成物、および該化合物を投与することによって状態および障害を治療または予防するための方法を、本明細書にさらに記載する。
【００１４】
本発明のこれらの対象および他の対象を、以下の段落に記載する。これらの対象は、本発明の範囲を狭めるものと見なすべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
式（Ｉ）
【００１６】
【化２】
2012500198.tif 000004
（式中、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２は、発明の要旨において上記で、および発明を実施するための形態において下記で定義されている通りである。）の化合物を、開示する。こうした化合物を含む組成物ならびにこうした化合物および組成物を使用して状態および障害を治療するための方法も開示する。
【００１７】
各種実施形態において、化合物は、任意の置換基または本明細書における式において１度を超えて発生し得る変形を含むことができる。各発生における変形の定義は、別の発生におけるその定義から独立している。さらに、置換基および変形の組合せは、こうした組合せで安定な化合物が得られる場合のみ容認できる。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１８】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、それとは反対の記載がない限り、以下の用語は下記の意味を有する。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」という用語は、２個−４個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの代表例として、これらに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
【００２０】
「アルケニレン」という用語は、２個から４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導された２価の基を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する。アルケニレンの代表例として、これらに限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝Ｈ−が挙げられる。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義した通りのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義した通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義した通りのアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられる。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１個から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。
【００２４】
「アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基を介して親分子部分に付加している本明細書において定義した通りのアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例として、これらに限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられる。
【００２５】
「アルキレン」という用語は、１個から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導された２価の基を意味する。アルキレンの代表例は、これらに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」という用語は、２個−４個の炭素原子を含有するアルキニル基を意味する。アルキニルの代表例として、これらに限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられる。
【００２７】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合しているフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合しているフェニルである。アリール基の代表例として、これらに限定されないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。二環式アリールは、二環系内に含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、非置換または置換されていてよい。
【００２８】
「シアノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義した通りのアルキル基を介して、親分子部分に付加している−ＣＮ基を意味する。シアノアルキルの代表例として、これらに限定されないが、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式、二環式または三環式のシクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含有する炭素環系である。単環系の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環、または単環の２個の非隣接炭素原子が１個、２個、３個または４個の炭素原子を含有するアルキレン架橋によって連結されている架橋単環系に縮合している単環式シクロアルキルである。二環系の代表例として、これらに限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合している二環式シクロアルキル、または環系の２個の非隣接炭素原子が１個、２個、３個または４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルによって例示される。三環系の代表例として、これらに限定されないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられる。単環式、二環式および三環式のシクロアルキルは、非置換または置換されていてよく、該環系内に含有される任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００３０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義した通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義した通りのシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例として、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式または二環式の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員の環系は、１つの二重結合を有し、５員または６員の環系は、１つまたは２つの二重結合を有し、７員または８員の環系は、１つ、２つまたは３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例として、これらに限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合している単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合している単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式のシクロアルケニル環は、それぞれが１個、２個または３個の炭素原子からなり、それぞれが環系の２個の非隣接炭素原子を連結している、１個または２個のアルキレン架橋を含有することができる。二環式シクロアルケニル基の代表例として、これらに限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられる。単環式および二環式のシクロアルケニルは、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合していてよく、非置換または置換されていてよい。
【００３２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００３３】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義した通りのアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１−４個の炭素原子のハロアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例として、これらに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルが挙げられる。
【００３４】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンで交換されている、本明細書において定義した通りのアルコキシ基を意味する。ハロアルキルの代表例として、これらに限定されないが、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが挙げられる。
【００３５】
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において定義した通りのアルキル基を介して親部分に付加されている、本明細書において定義した通りのハロアルコキシ基を意味する。
【００３６】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員、７員または８員の環である。３員または４員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０個または１個の二重結合を含有し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。６員環は、０、１つまたは２つの二重結合を含有し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。７員および８員環は、０、１つ、２つまたは３つの二重結合を含有し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環の代表例として、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾニリル、オキサジアゾリジニル、オキサゾニリル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾニリル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基に縮合している単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式複素環、または単環式複素環に縮合している単環式複素環、または該環の２個の非隣接原子が１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環の環系である。二環式複素環の代表例として、これらに限定されないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルを含める。）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルが挙げられる。三環式複素環は、フェニル基に縮合している二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合している二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合している二環式複素環、または単環式複素環に縮合している二環式複素環、または二環の２個の非隣接原子が１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例として、これらに限定されないが、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式、二環式および三環式の複素環は、非置換または置換されていてよく、該環内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合されている。複素環中の窒素原子および硫黄ヘテロ原子は酸化されていることができ（例えば、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル）、窒素原子は四級化されていてもよい。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員環である。該５員環は、２つの二重結合含有する。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子および場合によって１個の酸素原子もしくは硫黄原子を含有することができる。６員環は、３個の二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例として、これらに限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例として、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。本発明の単環式および二環式のヘテロアリール基は置換または非置換であってよく、該環系内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合されている。ヘテロアリール環の窒素ヘテロ原子は酸化されていてもよく、発明の範囲内と意図される。
【００３８】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
【００３９】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００４０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において定義した通りのアルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書において定義した通りのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例として、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００４１】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
【００４２】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療」という用語は、疾患または状態および／またはこれに伴う症状を軽減または抑制する方法を指す。
【００４３】
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防」という用語は、疾患および／またはこれに伴う症状の発症を予防する方法、または対象が疾患を獲得するのを防ぐ方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防」は、疾患および／またはこれに伴う症状の発症を遅延させること、および疾患を獲得する対象の危険性を減少することも含める。
【００４４】
ｂ．化合物
本明細書に記載されている特定の例示的化合物は、上記した通りの式（Ｉ）を有する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物における変形群の特定の具体例は、以下の通りである。上文または下文に定義されている他の具体例、定義、請求項または実施形態のいずれかに適切な場合に使用することができる。
【００４６】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、式（Ｉ）の化合物のために一般に記載されている通りの具体例を有する。
【００４７】
特定の実施形態は、Ｘ１がＮであり、Ｘ３がＯまたはＳであり、Ｘ１とＸ２との間の結合が二重結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合が単結合であり、Ｘ２がＣＲ４である式（Ｉ）の化合物を対象とする。したがって化合物の例として、式（ＩＩ）
【００４８】
【化３】
2012500198.tif 000005
（式中、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＲ４は、本明細書に記載されている要旨および実施形態において開示されている通りである。）のものが挙げられる。特定の実施形態において、Ｘ３はＳである。
【００４９】
他の実施形態は、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｘ３がＯであり、Ｘ１とＸ２との間の結合が二重結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合が単結合であり、Ｘ２はＣＲ４である式（Ｉ）の化合物を対象とする。したがって、該例として、式（ＩＩＩ）
【００５０】
【化４】
2012500198.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載されている要旨および実施形態において開示されている通りである。）のものが挙げられる。
【００５１】
また他の実施形態は、Ｘ１がＮＲ３ａまたはＯであり、Ｘ３がＣＲ５であり、Ｘ２がＣＲ４であり、Ｘ１とＸ２との間の結合が単結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を対象とする。すなわち、該例として、式（ＩＶ）
【００５２】
【化５】
2012500198.tif 000007
（式中、Ｘ１はＮＲ３ａまたはＯであり、Ｒ３ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ４およびＲ５は、本明細書に記載されている要旨および実施形態において開示されている通りである。）のものが挙げられる。特定の実施形態において、Ｘ１はＮＲ３ａであり、Ｒ３ａはアルキルである。また他の実施形態において、Ｘ１はＮＲ３ａであり、Ｒ３ａはアルキルである。他の例として、Ｘ１がＯであるものが挙げられる。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物内において、Ｙ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ５は、要旨に記載されている通りの具体例を有する。
【００５４】
例えば、特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチルなど）またはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。また他の実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）またはハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ３ａは、アルキルまたはハロアルキルである。例えば、Ｒ３ａはアルキル（例えば、これらに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【００５６】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物のためのＲ４の例として、これらに限定されないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環が挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、アルキル、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはハロアルキルである。例えば、Ｒ４はアルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【００５７】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物のためのＲ５の例として、これらに限定されないが、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロが挙げられる。特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００５８】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物において、Ｙは要旨に記載されている通りの具体例を有する。例えば、ＹはＣＮである。特定の実施形態において、ＹはＯＲｙであり、式中、Ｒｙは要旨に記載されている通りである。例えば、Ｒｙはアルキル（例えば、これらに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。
【００５９】
上記で一般に記載されている通り、式（Ｉ）−（ＩＶ）におけるＲ１は、要旨に記載されている通りの具体例を有する。特定の実施形態において、Ｒ１は、これらに限定されないが、Ｔで表される通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルなどのアリールであり、Ｔは本明細書における要旨および実施形態に記載されている通りである。Ｔの例として、これらに限定されないが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＣＮおよび−Ｌ１−Ａ１（式中、Ｌ１およびＡ１は、本明細書における要旨および実施形態に記載されている通りである。）が挙げられる。例えば、Ｌ１はＯである。また他の実施形態において、Ｌ１はＮ（Ｒｂ）であり、式中、Ｒｂは、水素またはアルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、Ａ１は、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）またはハロアルキル（例えば、２−フルオロエチル）である。特定の実施形態において、Ｌ１−Ａ１基は、親部分への結合点に対してオルト位に位置する。
【００６０】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物におけるＲ２は、要旨に記載されている通りの具体例を有する。例えば、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｇ２およびＧ３は、各出現において、それぞれ独立して、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、ｔ、ｕ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｍ１、ＲｋおよびＲｄは、要旨に記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、式中、Ｒｇ、Ｒｈ、ｕおよびＧ３は、要旨に記載されている通りである。例えば、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｇ３は、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、これらのそれぞれは、本明細書における要旨および実施形態に記載されている通り任意に置換されている。式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の例として、Ｒ２がアルキル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル）、−（ＣＨ２）−Ｇ３または−（ＣＨ２）３−ＣＮであり、式中、Ｇ３が本明細書における要旨および実施形態において開示されている通りであるものが挙げられる。例えば、Ｇ３は、場合によって置換されている単環式複素環（例えば、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン−２−イルを含めたテトラヒドロフラニル）または場合によって置換されている単環式ヘテロアリール（例えば、これらに限定されないが、１，３−チアゾール−４−イルを含めた１，３−チアゾリル）である。
【００６１】
本発明は特定の実施形態、より特定の実施形態および好ましい実施形態を含めて、上記の実施形態を組み合わせた式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物を意図することが理解される。
【００６２】
すなわち、一態様は、Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ３ａがアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ４が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、Ｒ５が水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、Ｒ１、Ｒ２およびＹが本明細書に開示されている要旨および実施形態に記載されている通りである式（Ｉ）の化合物の群を対象とする。
【００６３】
別の態様は、Ｒ２がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｈ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、ＲｇおよびＲｈが、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｇ２およびＧ３が、各出現において、それぞれ独立して、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、Ｒ４が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、Ｒ１が、Ｔによって表される通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルであり、Ｘ３がＯまたはＳであり、Ｔ、Ｒｋ、ｕ、ｔ、Ｒｍ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＹが本明細書に記載されている要旨および実施形態に記載されている通りである式（ＩＩ）の化合物の群を対象とする。特定の実施形態において、Ｘ３はＳである。特定の実施形態において、Ｒ２は、例えば、アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、Ｒ４はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【００６４】
本発明のまた別の態様は、Ｒ２がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、ＲｇおよびＲｈが、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｇ２およびＧ３が、各出現において、それぞれ独立して、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、Ｒ３が水素、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、Ｒ１が、Ｔによって表される通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルであり、Ｔ、Ｒｋ、ｕ、ｔ、Ｒｍ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＹが本明細書に記載されている要旨および実施形態に記載されている通りである式（ＩＩＩ）の化合物の群を対象とする。特定の実施形態において、Ｒ２は、例えば、アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、Ｒ３は、例えば、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ４は、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【００６５】
さらなる態様は、Ｒ２がアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲｋ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｏ−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｍ１）Ｒａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＲａ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、ＲｇおよびＲｈが、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｇ２およびＧ３が、各出現において、それぞれ独立して、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキルまたは単環式複素環であり、Ｘ１がＯまたはＮＲ３ａであり、Ｒ３ａがアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ４が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式シクロアルキル、ハロアルキルまたは単環式複素環であり、Ｒ５が水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、Ｒ１が、Ｔによって表される通りの１個、２個または３個の置換基によって置換されているフェニルであり、Ｔ、Ｒｋ、ｕ、ｔ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＹが本明細書に記載されている要旨および実施形態に記載されている通りである式（ＩＶ）の化合物の群を対象とする。特定の実施形態において、Ｒ２は、例えば、アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−Ｇ３または−（ＣＲｇＲｈ）ｕ−ＣＮであり、Ｒ３ａは、例えば、アルキルであり、Ｒ４は、例えば、アルキル、単環式シクロアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ５は、例えば、水素である。
【００６６】
前段落に記載されている通りの式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の各群内において、Ｙは、本明細書に記載されている要旨および実施形態に記載されている通りである。したがって、式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物のサブグループの例として、ＹがＣＮであるものが挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の別のサブグループの例として、Ｙが、Ｒｙが要旨に記載されている通りであるＯＲｙであるものが挙げられる。
【００６８】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物のサブグループのさらなる例として、Ｙが、ＲｙがアルキルであるＯＲｙであるものが挙げられる。
【００６９】
本発明の一部として意図される化合物の具体的な実施形態として、これらに限定されないが、
Ｎ−［（３Ｅ）−２−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−シアノ−２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−Ｎ’−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’，２−ジメトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；および
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−Ｎ’−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
または医薬として許容できるこれらの塩または溶媒和物が挙げられる。
【００７０】
本出願の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りにおける置換基の配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５巻：１３−３０頁で定義されている通りの配置である。
【００７１】
本出願は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を意図し、これらが本出願の範囲内に含められるのは明らかである。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含める。本出願の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発原料から調製することができ、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業者によく知られている方法を使用して個々の立体異性体を分割することによって調製することができる。分割のこれらの方法は、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に結合すること、ジアステレオマーの生じる混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離すること、および光学的に純粋な生成物を補助基から遊離すること、または（２）光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラム上で直接分離することによって例示される。
【００７２】
本化合物中に、幾何異性体が存在する場合がある。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびこれらの混合を意図する。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合の周りの置換基は、Ｚ配置またはＥ配置であるとして示され、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シス配置またはトランス配置であるとして示される。窒素原子と官能基Ｙとの間の
【００７３】
【化６】
2012500198.tif 000008
結合は、Ｙが、Ｒ１およびＹ基を持つＣ＝Ｎ結合に対して式（Ｉ）−（ＩＶ）におけるＲ１の方へ、またはＲ１から離れて配向してよいことを意味すると理解される。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物として、ＹおよびＲ１が、ＹおよびＲ１基を持つＣ＝Ｎ結合と同じ側にある構造（例えば、式（ＩＡ））または反対側にある構造（例えば、式（ＩＢ））が挙げられる。
【００７４】
【化７】
2012500198.tif 000009
【００７５】
本発明内において、本明細書に開示される化合物は、互変異性の現象を呈することがあることを理解されるべきである。
【００７６】
したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性形態または立体異性形態の１つのみを表す場合がある。本発明は、いずれの互変異性形態または立体異性形態およびこれらの混合物も包含し、化合物または式図の名称中に用いるいずれか１つの互変異性形態または立体異性形態だけに限定されるものではないことを理解されるべきである。
【００７７】
本発明の化合物は、天然に最も豊富に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１種以上の原子を含有する同位体標識または同位体濃縮された形態で存在することができる。同位体は、放射性または非放射性同位体であってよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体として、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。これらの原子および／または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００７８】
別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）または１４Ｃの同位体を含有する。本発明の同位体標識化合物は、当分野の技術者によく知られている一般的方法によって調製することができる。こうした同位体標識化合物は、非標識化試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識化試薬を代用することによって、実施例およびスキームの項において開示されている手順を実施することにより、好都合にも調製することができる。一部の例において、化合物は、同位体標識化試薬で処理して、正常原子をこの同位体と交換することができ、例えば、水素は重水素と、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって交換することができる。上記に加えて、関連の手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ、Ｊら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ、２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ、Ｓ  Ｊら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ、Ｂら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ、５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、同ＷＯ２００５０９９３５３、同ＷＯ１９９５００７２７１、同ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；同第７５３４８１４号；同第７５３１６８５号；同第７５２８１３１号；同第７５２１４２１号；同第７５１４０６８号；同第７５１１０１３号；および米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同第２００９０１３１４８５号；同第２００９０１３１３６３号；同第２００９０１１８２３８号；同第２００９０１１１８４０号；同第２００９０１０５３３８号；同第２００９０１０５３０７号；同第２００９０１０５１４７号；同第２００９００９３４２２号；同第２００９００８８４１６号；および同第２００９００８２４７１号に開示されており、該方法を参照により本明細書に組み込む。
【００７９】
本発明の同位体標識化合物は、結合アッセイにおいてＣＢ２リガンドの有効性を決定するための標準物質として使用することができる。同位体含有化合物は、非同位体標識化親化合物の作用機序および代謝経路の評価によって、化合物のインビボでの代謝的運命を調査するための医薬研究において使用されてきた（ＢｌａｋｅらＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４、３、３６７−３９１（１９７５））。患者に投与されたインビボ活性化合物か、または親化合物から生成される代謝物のいずれかが毒性または発癌性であると判明するため、こうした代謝研究は安全で有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４巻、２−３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５；Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７、７９−８８（１９９９）。
【００８０】
さらに、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化された薬物などの非放射性同位体含有薬物は、ＣＢ２活性に関連する疾患および状態の治療に使用することができる。化合物中に存在する同位体の量が天然の存在量を超えて増加することを濃縮と呼ぶ。濃縮量の例として、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６モル％から約１００モル％が挙げられる。正常原子の最大約１５％まで重同位体との交換がもたらされ、げっ歯類およびイヌを含めた哺乳動物において、悪影響が最小限認められて数日から数週の期間保持された（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  ＭおよびＦｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ、Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。ヒト体液中における１５％−２３％もの重水素での急激な交換は、毒性の原因となると認められなかった（「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ編集  １９９４。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．１２５−１３４頁；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７）におけるＢｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎら）。
【００８１】
薬物の安定同位体標識化は、ｐＫａおよび脂溶性などのこの物理化学的特性を変化させることができる。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体の相互作用に関与している領域に影響を及ぼすと、薬物分子の薬力学応答に影響を及ぼす場合がある。安定同位体標識化分子の物性の一部が非標識分子のものと異なる一方、化学的および生物学的特性は、重同位体の質量増加のために、重同位体および別の原子を伴う任意の結合が軽い同位体とその原子との間の同結合より強くなるという１つの例外を除いて同じである。すなわち、代謝または酵素転換の部位における同位体の組入れは、非同位体化合物に比して、薬物動態プロファイルまたは効力を強力に変化させる前記反応を遅らせる。
【００８２】
ｃ．生物学的データ
（ｉ）インビトロ方法−−ＣＢ２放射性リガンド結合アッセイ
ヒトＣＢ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、コンフルエント単層が形成するまで成長させた。短時間で、細胞を収集し、ＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で、ポリトロンを使用し、２×１０秒間破砕にて、プロテアーゼ阻害剤の存在下でホモジネートし、続いて４５，０００Ｘｇで２０分間遠心分離した。最終の膜ペレットを、貯蔵緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２ならびに１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％スクロース）中で再ホモジネートし、使用するまで−７８℃で凍結した。飽和結合反応を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓから市販されている非選択的ＣＢアゴニスト）を含有する深いウェルプレートのウェルに、膜調製物を添加する（ヒトＣＢ２に５μｇ／ウェルのタンパク質濃度）ことによって開始した。３０℃で９０分のインキュベーション後、冷たいアッセイ緩衝液３００μｇ／ウェルを添加することによって結合反応を終結させ、続いてユニフィルター９６ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して急速に減圧濾過した（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ中に２時間予浸漬）。結合活性を、マイクロシンチ２０を用いてトップカウント中でカウントした。飽和実験を、０．０１ｎＭから８ｎＭの範囲である１２種の濃度の［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０で行った。競合実験を、０．５ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０および５つの濃度（０．０１ｎＭから１０μＭ）の置換リガンドで行った。１０μＭ非標識ＣＰ５５，９４０（トクリス、エリスビル、ＭＯ）の添加を用いて、非特異的結合を評価した。
【００８３】
ラットＣＢ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、コンフルエント単層が形成するまで成長させた。手短に、細胞を収集し、ＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で、ポリトロンを使用し、２×１０秒間破砕にて、プロテアーゼ阻害剤の存在下でホモジネートし、続いて４５，０００Ｘｇにて２０分間遠心分離した。最終の膜ペレットを、貯蔵緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２ならびに１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％スクロース）中で再ホモジネートし、使用するまで−７８℃で凍結した。飽和結合反応を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓから市販されている非選択的ＣＢアゴニスト）を含有する深いウェルプレートのウェルに、膜調製物を添加する（ラットＣＢ２に２０μｇ／ウェルのタンパク質濃度）ことによって開始した。３０℃で４５分のインキュベーション後、冷たいアッセイ緩衝液３００μｇ／ウェルを添加することによって結合反応を終結させ、続いてユニフィルター９６ＧＦ／Ｃフィルタープレートを通して急速に減圧濾過した（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ中に２時間予浸）。結合活性を、マイクロシンチ２０を用いてトップカウント中でカウントした。飽和実験を、０．０１ｎＭから８ｎＭの範囲である１２種の濃度の［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０で行った。競合実験を、０．５ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０および０．０１ｎＭから１０μＭの範囲から選択される５つの濃度の置換リガンドで行った。１０μＭ非標識ＣＰ５５，９４０（トクリス、エリスビル、ＭＯ）の添加を用いて、非特異的結合を評価した。
【００８４】
上記アッセイで試験される化合物は、約１，０００ｎＭ未満、例えば約４００ｎＭ未満、または約２００ｎＭ未満、または約１００ｎＭ未満の平衡解離定数（Ｋｉ）を有する。
【００８５】
（ｉｉ）シクラーゼ機能アッセイ
ラットおよびヒトのＣＢ２およびＣＢ１のシクラーゼ機能アッセイを、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ、ＵＳＡ）からのＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（登録商標）アッセイキットを使用し、Ｙａｏ  ＢＢ、Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  Ｓ、Ｆａｎ  Ｙ、Ｇａｒｒｉｓｏｎ  ＴＲ、Ｄａｚａ  ＡＶ、Ｇｒａｙｓｏｎ  ＧＫ、Ｈｏｏｋｅｒ  ＢＡ、Ｄａｒｔ  ＭＪ、Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＪＰおよびＭｅｙｅｒ  ＭＤ（２００６）Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １４９：１４５−１５４によって記載されている通りに行った。簡潔には、細胞懸濁液を、３７℃で２０分間、可変濃度の試験リガンドまたは１０μＭのＣＰ５５，９４０陽性対照を用いて、所定濃度のフォルスコリン（ラットＣＢ２に対して１８μＭ；ならびにヒトＣＢ１およびＣＢ２、およびラットＣＢ１に対して３７μＭ）の存在下、ＢＳＡ（０．０１％の最終濃度）を補充されたＤ−ＰＢＳ緩衝液（インビトロジェン、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）中でインキュベートした。該反応を、溶解緩衝液の添加により終結させ、発光を供給元の指示による手順に従って検出した。リガンドによる受容体活性化を、１０μＭのＣＰ５５，９４０のものと比較してパーセント応答として表した。ＥＣ５０値および９５％信頼区間を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを使用するＳ字形用量応答曲線フィッティングを使用して算出した。
【００８６】
上記シクラーゼアッセイで試験される化合物は、ラットまたはヒトのＣＢ２対ＣＢ１受容体において、１０から＞１，０００倍強力である。
【００８７】
（ｉｉｉ）インビボデータ  動物
成体雄スプラーグドーリーラット（体重２５０−３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用する。動物の取扱いおよび実験プロトコールは、アボットラボラトリーズにて動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認される。全ての外科手術手技の間、イソフルラン麻酔下で動物を保持し（４−５％で導入、１−３％で保持）、外科手術の前後に、１０％ポビドン−ヨウ素溶液を使用して切開部位を滅菌する。
【００８８】
術後疼痛の切開モデル
術後疼痛の皮膚切開モデルは、Ｂｒｅｎｎａｎら、１９９６年、Ｐａｉｎ、６４、４９３に記載されている手技を用いて作製することができる。全てのラットは、ノーズコーンを介して送達されるイソフルランで麻酔にかけられる。右後足の切開を、滅菌手順に従って行う。滅菌プラスチックドレープの穴を通して、左後足の足底面を置く。踵の基部端から０．５ｃｍのところから出発し、つま先の方へ延ばして、後足の足底面の皮膚および筋膜を抜けて縦方向に１ｃｍ切開し、足底筋を上げ、筋起点および挿入点は無傷の状態で縦方向に切開する。皮膚を次いで、２本のマットレス縫合（５−０ナイロン）で閉じる。外科手術後、動物を次いで２時間回復させ、この時、下記に記載されている通りに接触性アロディニアを評価する。抗侵害受容性効果を評価するため、皮膚切開９０分後、ビヒクルまたは試験化合物を動物に腹腔内投与し、化合物の投与３０分後、接触性アロディニアを評価することができる。
【００８９】
接触性アロディニアは、Ｃｈａｐｌａｎ、Ｓ．Ｒ．、Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ、Ｊ．Ｗ．Ｐｏｇｒｅｌ、Ｊ．Ｍ．ＣｈｕｎｇおよびＴ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ、１９９４年、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｐａｗ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３巻、５５頁に記載されている通り、較正したフォンフライフィラメント（ストールティング、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を使用して測定することができる。吊り下げられた金網格子上部の反転した個々のプラスチックケージ（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、２０分間試験チャンバーに順化させる。フォンフライフィラメントは、ケージの下から垂直に金網床の開口を通し、切開の（直接隣接した）１−３ｍｍ以内の部位に直接適用し、次いで、この位置におよそ８秒間、フィラメントに軽度の屈曲を起こすのに十分な力で維持する。陽性応答として、刺激から後足の突然の引込み、または刺激除去直後のたじろぎ行動が挙げられる。５０％引込み閾値は、上げ下げ法を使用して決定される（Ｄｉｘｏｎ、Ｗ．Ｊ．、１９８０、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０巻、４４１頁）。
【００９０】
神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデル
ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ、Ｓ．Ｈ．およびＪ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ、１９９２、Ｐａｉｎ  ５０、３５５）によって当初記載された通りの脊髄神経結紮誘発（ＳＮＬモデル）神経因性疼痛のモデルを使用して、本出願の化合物を試験することができる。ラットの左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を脊柱の近傍で単離し、５−０絹縫合糸を用いてＤＲＧの遠位できつく結紮し、Ｌ４脊髄神経の損傷を回避するための手当てをする。シャムラットに、同じだが神経結紮を行わない手順を受けさせる。全動物を、接触性アロディニアの評価前に少なくとも１週間および最長３週間回復させる。
【００９１】
接触性アロディニアは、較正されたフォンフライフィラメント（ストールティング、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を使用し、Ｃｈａｐｌａｎ、Ｓ．Ｒ．、Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ、Ｊ．Ｍ．Ｐｏｇｒｅｌ、Ｊ．Ｍ．ＣｈｕｎｇおよびＴ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ、１９９４、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３，５５に記載されている通りに測定することができる。ラットを、吊るしたメッシュグリッド上の反転させた個々のプラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）中に置き、試験チャンバーに２０分間順化させる。フォンフライフィラメントは選択された後足の足底表面に対して垂直に現れ、次いで、この位置におよそ８秒間、該フィラメント中に軽い屈曲を起こすのに十分な力で保持した。陽性応答として、刺激からの後足の突然の引込み、または刺激の除去直後のたじろぎ行動が挙げられる。５０％引込み閾値は、上げ下げ法（Ｄｉｘｏｎ、Ｗ．Ｊ．、１９８０、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０、４４１）を使用して決定することができる。４．２５ｇ未満のベースライン閾値スコアを持つラットのみを該研究に使用し、運動異常を示している動物を除外する。接触性アロディニア閾値も、未処置動物、偽手術動物および生理食塩水注入動物を含めたいくつかの対照群において、ならびに神経損傷ラットの対側足において評価する。
【００９２】
カプサイシン誘発二次性機械的過敏症
ラットを１時間研究室に順化させた。これらを次いで短時間拘束し、カプサイシンをビヒクル（１０％エタノールおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）１０μＬ中１０μｇで、右後足の中央に足底内注射によって投与した。二次性機械的痛覚過敏を、カプサイシン１８０分後に注射部位から離れている踵で測定した（Ｊｏｓｈｉら、２００６年、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ１４３巻、５８７−５９６頁）。試験の３０分前（カプサイシン１５０分後）に（腹腔内に）化合物を注射した。
【００９３】
接触性アロディニアを上記した通りに測定した。本試験した化合物は、約３００マイクロモル／ｋｇ未満で、例えば、約１００マイクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水ビヒクルと対比して、足引き込み潜伏期における統計的に有意な変化を示した。
【００９４】
ｄ．化合物の使用方法
一実施形態は、こうした治療を必要とする（ヒトを含めた）哺乳動物における疼痛（例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、腰痛、術後疼痛、眼痛）を治療するための方法を提供する。該方法は、本明細書に記載されている通りの１種以上の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の哺乳動物治療有効量（単数または複数）を、単独でまたは１種以上の医薬として許容できる担体（単数または複数）との組合せで投与することを含む。該方法は、単回投与としての本発明の化合物の投与をさらに含む。該方法は、数日、数週、数カ月またはそれ以上の期間にわたる本発明の化合物の反復投与または慢性投与も含む。特定の実施形態において、該方法は、本明細書に記載されている化合物、または医薬として許容できるこれらの塩のいずれかの治療有効量を、１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もしくは他の鎮痛剤（例えばアセトアミノフェンまたはオピオイド）と、またはこれらの組合せと組み合わせて、哺乳動物に投与することを含む。
【００９５】
本発明の別の実施形態はこうした治療を必要とする哺乳動物において、炎症性障害、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害および循環器障害からなる群から選択される障害を治療するための方法を提供する。該方法は、本明細書に記載されている１種以上の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の哺乳動物治療有効量を、単独でまたは１種以上の医薬として許容できる担体（単数または複数）との組合せで投与することを含む。
【００９６】
また別の実施形態は、こうした治療を必要とする哺乳動物における神経保護を提供するための方法に関する。この方法は、本明細書に記載されている１種以上の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物の哺乳動物治療有効量を、単独でまたは１種以上の医薬として許容できる担体（単数または複数）との組合せで投与することを含む。
【００９７】
別の実施形態は、数日、数週または数カ月の期間にわたる反復投与または慢性投与によって、本発明の化合物の治療有効性または効力を増加させる方法を提供する。
【００９８】
本明細書に含まれるデータに加えて、いくつかの一連の証拠が、ＣＢ２受容体が鎮痛において役割を果たしているという断言を裏付けている。ＨＵ−３０８は、持続性疼痛のラットホルマリンモデルにおいて、抗侵害受容応答を誘発すると同定された最初の高選択性ＣＢ２アゴニストの１つである（Ｈａｎｓ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９９年、９６巻、１４２２８−１４２３３頁）。ＣＢ２選択性カナビノイドのリガンドＡＭ−１２４１は、急性熱痛の動物モデルにおいて強い鎮痛効力（Ｍａｌａｎ，Ｔ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００１年、９３巻、２３９−２４５頁；Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００５年１０２巻（８）、３０９３−３０９８頁）、持続性疼痛（Ｈｏｈｍａｎｎ，Ａ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ、２００４年、３０８巻、４４６−４５３頁）、炎症性疼痛（Ｎａｃｋｌｅｙ，Ａ．Ｇ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、１１９巻、７４７−７５７頁；Ｑｕａｒｔｉｌｈｏ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００３年、９９巻、９５５−６０頁）および神経因性疼痛（Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００３年、１００巻、１０５２９−１０５３３頁）を呈する。Ｌ７６８２４２としても知られているＣＢ２選択性部分アゴニストＧＷ４０５８３３は、神経障害性疼痛、切開疼痛、ならびに慢性および急性炎症疼痛の両方のげっ歯類モデルに効果がある（Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｋ  Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｎａｃｏｌｏｇｙ、２００５年、４８巻、６５８−６７２頁およびＣｌａｙｔｏｎ，Ｎ．ら、Ｐａｉｎ、２００２年、９６巻、２５３−２６０頁）。
【００９９】
ＣＢ２調節剤がオピオイド節約効果を有する可能性が存在する。モルヒネの鎮痛効果と非選択性ＣＢアゴニストΔ９−ＴＨＣとの間の相乗作用は裏付けされている（Ｃｉｃｈｅｗｉｃｚ，Ｄ．Ｌ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００４年、７４巻、１３１７−１３２４頁）。したがって、ＣＢ２リガンドは、より低い用量のモルヒネまたは他のオピオイドと組み合わせて使用される場合、追加鎮痛効果または相乗鎮痛効果を有し、鎮痛効力を犠牲にすることなく、耐性、便秘症および呼吸抑制などの有害オピオイド事象を低減するための戦略を提供する。
【０１００】
ＣＢ２受容体は、免疫機能に関連する組織および細胞型に存在し、ＣＢ２受容体ｍＲＮＡは、ヒトＢ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、好中球およびＴ細胞によって発現する（Ｇａｌｉｅｇｕｅら、Ｅｕｒ．７．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９５年、２３２巻、５４−６１頁）。ＣＢ２ノックアウトマウスの研究により、免疫系の調節におけるＣＢ２受容体の役割が示唆された（Ｂｕｃｋｌｅｙ、Ｎ．Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年、３９６巻、１４１−１４９頁）。ノックアウト動物および野生型動物において、免疫細胞の発生および分化は似ているが、ＣＢ２受容体ノックアウトマウスには、Δ９−ＴＨＣの免疫抑制効果が存在せず、免疫調節におけるＣＢ２受容体の関与に関する証拠を提供している。このように、選択性ＣＢ２調節剤は、これらに限定されないが、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、過敏性腸症候群、乾癬、乾癬性関節炎および肝炎を含めた自己免疫疾患、ならびにこれらに限定されないが、臓器移植における組織拒絶、グルテン過敏性腸症（セリアック病）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびシェーグレン症候群を含めた免疫関連障害の治療に有用であり得る。
【０１０１】
ミクログリア細胞は、これらが免疫応答の開始および進行を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）の免疫細胞であると考えられる。ミクログリア上でのＣＢ２受容体の発現は、休止しているまたは十分活性化されたミクログリアと比べると、刺激され、増殖し、遊走するミクログリアにおいて発見されるＣＢ２のより高い濃度を持つ炎症状態に依存している（Ｃａｒｌｉｓｌｅ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、２巻、６９頁）。神経炎症はミクログリア細胞形態において多くの変化を誘発し、ＣＢ２受容体およびエンドカンナビノイド系の他の成分の上方制御がある。神経炎症はいくつかの神経変性疾患において発生し、ミクログリアＣＢ２受容体の誘発が認められた（Ｃａｒｒｉｅｒ，  Ｅ．Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  −  ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００５年、４巻、６５７−６６５頁）。したがって、ＣＢ２リガンドは、神経炎症の治療のために臨床的に有用であり得る。
【０１０２】
多発性硬化症は、インパルスを伝導する神経細胞の能力が脱髄および軸索損傷を介して損なわれる、ＣＮＳの一般的免疫介在性の疾患である。脱髄は慢性炎症という結果を招き、最終的に、予測不可能に変動し、一般に年齢とともに悪化する広範囲の臨床症状に至る。これらとして、有痛性筋攣縮、振戦、運動失調、運動脱力、括約筋機能不全および発話困難が挙げられる。（Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２年、９５巻、１６５−１７４頁）。ＣＢ２受容体は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）中の活性化ミクログリア細胞上で高進する（Ｍａｒｅｓｚ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００５年、９５巻、４３７−４４５頁）。ＣＢ２受容体の活性化は、白血球などの炎症細胞をＣＮＳに動員することを阻止し（Ｎｉ，Ｘ．ら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２００４年、１０巻、１５８−１６４頁）、実験的進行性脱髄において予防的役割を果たし（Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．；ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３年、２３巻（７）、２５１１−２５１６頁）、これらは多発性硬化症の発生において重大な特徴である。したがって、ＣＢ２受容体調節剤は、脱髄症状のための独特の治療を提供することができる。
【０１０３】
アルツハイマー病は、高齢者認知症の最も一般的形態を占める慢性神経変性疾患である。近年の研究により、ＣＢ２受容体の発現は、アルツハイマー病患者の脳由来の神経突起プラーク関連ミクログリアにおいて上方制御されることが明らかになった（Ｂｅｎｉｔｏ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３年、２３巻（３５）、１１１３６−１１１４１頁）。インビトロにおいて、ＣＢ２アゴニストＪＷＨ−１３３を用いる治療により、ＣＢ２アンタゴニストＳＲ１４４５２８によって遮断することができる効果であるβアミロイド誘導ミクログリア活性化および神経毒性を抑制する（Ｒａｍｉｒｅｚ，Ｂ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５年、２５巻（８）、１９０４−１９１３頁）。ＣＢ２調節剤は、抗炎症作用および神経保護作用の両方を有することができ、したがって、神経炎症を治療し、アルツハイマー病の発生に伴う神経保護を提供する上で臨床的有用性を有する。
【０１０４】
上皮ＣＢ２受容体発現濃度の増加が、ヒト炎症性腸疾患組織に見られる（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｋ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００５年、１２９巻、４３７−４５３頁）。ＣＢ２受容体の活性化により、内毒素炎症がラットにおいて誘発された後の正常の胃腸通過が再確立された（Ｍａｔｈｉｓｏｎ，Ｒ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４２巻、１２４７−１２５４頁）。ヒト結腸上皮株化細胞におけるＣＢ２受容体の活性化により、ＴＮＦα誘発性インターロイキン８（ＩＬ−８）の放出が阻害された（Ｉｈｅｎｅｔ，Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年、４５８巻、２０７−２１５頁）。好中球化学誘引物質ＩＬ−８など、上皮から放出されるケモカインは、炎症性腸疾患において上方制御される（Ｗａｒｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｃ．ら、Ｇｕｔ、１９９８年、４２巻、２０８−２１３頁）。したがって、ＣＢ２受容体調節剤の投与は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、分泌性下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）を含めた、消化管の炎症および障害を治療するための新規な手法の代表例でもある。
【０１０５】
肝線維症は、慢性肝損傷への応答として発生し、最終的に、門脈高血圧症、肝不全および肝細胞癌腫の合併症を伴う重度のため、主要な世界的健康問題である肝硬変に至る（Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ，Ｓ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２００５年、４５巻、６０５−６２８頁）。ＣＢ２受容体は、正常なヒト肝臓において検出不可能であったが、ＣＢ２受容体は、肝硬変を持つ患者由来の肝生検組織において発現した。培養した肝臓の筋線維芽細胞中のＣＢ２受容体の活性化により、強力な抗線維形成効果が生み出された（Ｊｕｌｉｅｎ，Ｂ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００５年、１２８巻、７４２−７５５頁）。さらに、ＣＢ２ノックアウトマウスは、四塩化炭素の慢性投与後、野生型マウスと比して増強した肝線維症を発生した。ＣＢ２受容体調節剤の投与は、肝線維症を治療するための独特の手法の代表例である。
【０１０６】
咳は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ウイルス感染症および肺線維症を含めた、多くの炎症性肺疾患の顕性および持続性症状である（Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、１４０巻、２６１−２６８頁）。近年の研究により、気道において神経細胞のＣＢ２受容体が存在する証拠が提供され、咳抑制におけるＣＢ２受容体活性化のための役割が実証された（Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年、１４０巻、２６１−２６８頁およびＹｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００４年、１７０巻、９４１−９４６頁）。外因性および内因性カンナビノイドリガンドの両方が、ＣＢ２受容体を介してＣ線維の活性化を阻害し、気道組織における神経原性炎症反応を低減する（Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５年、９８巻（１）、７７−８２頁；Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００５年、１３８巻、８０−８７頁）。したがって、ＣＢ２選択性調節剤は、肺炎症、慢性の咳、およびこれらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症を含めた様々な気道炎症性疾患を治療するための鎮咳薬として有用性を持ち得る。
【０１０７】
骨質量密度に対する実質的な遺伝的寄与があり、ＣＢ２受容体遺伝子はヒト骨粗鬆症に関連する（Ｋａｒｓａｋ，Ｍ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００５年、１４巻（２２）、３３８９−３３９６頁）。破骨細胞および骨芽細胞は、骨の再吸収および合成に関与する再構築と呼ばれる過程を介して、骨の構造および機能を維持するのに大きな責任を担っている（Ｂｏｙｌｅ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００３年、４２３巻、３３７−３４２頁）。ＣＢ２受容体の発現は、破骨細胞および骨芽細胞前駆細胞上で検出され、マウスにおけるＣＢ２アゴニストの投与は、骨形成において用量依存的な増加をもたらした（Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ，Ｆ．およびＭｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ，Ｋ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００３年、４巻（１２）、２３６７−２３７１頁）。ＣＢ２選択性逆アゴニストＳＲ１４４５２８を含めたカンナビノイド逆アゴニストは、破骨細胞活性を阻害し、閉経後骨粗鬆症のモデルである、マウスにおける卵巣摘出誘発骨減少を逆転することが示された（Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５年、１１巻、７７４−７７９頁）。したがって、ＣＢ２調節剤は、骨粗鬆症、変形性関節症および骨障害の治療および予防に有用であり得る。
【０１０８】
アテローマ性動脈硬化症は慢性炎症性疾患であり、心疾患および脳卒中の主要な原因である。ＣＢ２受容体は、ヒトおよびマウスの両方のアテローム性動脈硬化において検出された。アポリポタンパクＥのノックアウトマウスにおけるＴＨＣの低用量投与によりアテローム性動脈硬化性病変部の進行が遅延し、これらの効果はＣＢ２選択性アンタゴニストＳＲ１４４５２８によって阻害された（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ、Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５年、４３４巻、７８２−７８６頁）。したがって、ＣＢ２受容体で活性を持つ化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療に臨床的に有用であり得る。
【０１０９】
ＣＢ２受容体は免疫系の悪性細胞上で発現し、ＣＢ２受容体を標的にしてアポトーシスを誘発することで、免疫系の悪性腫瘍を治療する新規な手法を構成することができる。選択性ＣＢ２アゴニストは、悪性神経膠腫（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、６１巻、５７８４−５７８９頁）、皮膚癌（Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｍ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００３年、１１１巻、４３−５０頁）およびリンパ腫（ＭｃＫａｌｌｉｐ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００２年、１５巻（２）、６３７−６３４頁）の後退を誘発する。したがって、ＣＢ２調節剤は、免疫起源の腫瘍に対する抗癌剤として有用性を有し得る。
【０１１０】
ＣＢ２受容体の活性化は、虚血および血流再開の有害作用から心臓を保護することが実証された（Ｌｅｐｉｃｉｅｒ，Ｐ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００３年、１３９巻、８０５−８１５頁；Ｂｏｕｃｈａｒｄ，Ｊ．−Ｆ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３年、７２巻、１８５９−１８７０頁；Ｆｉｌｉｐｐｏ，Ｃ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．２００４年、７５巻、４５３−４５９頁）。したがって、ＣＢ２調節剤は、循環器疾患および心筋梗塞発生の治療または予防に有用性を有し得る。
【０１１１】
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法にとって所望の治療反応を達成するのに有効である活性化合物（単数または複数）の量を得るために様々であり得る。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与の経路、治療期間、治療する状態の重症度ならびに治療する患者の状態および前病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要とされるのより低い濃度で該化合物の用量を開始すること、および所望効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することは、当業技術の範囲内である。特定の病状の治療において、所望の治療反応を達成するのに、本発明の化合物の反復投与または慢性投与が必要な場合がある。「反復投与または慢性投与」は、日々（すなわち毎日）または数日、数週、数カ月もしくはそれ以上の期間をかけて断続的に（すなわち毎日ではない）本発明の化合物を投与することを指す。特に、慢性疼痛状態の治療は、本発明の化合物のこうした反復投与または慢性投与が必要であると予測される。本発明の化合物は、反復投与または慢性投与で、より有効的になることがあるので、反復投与または慢性投与での治療有効量は、単一投与の治療有効量より低いことがある。
【０１１２】
本発明の化合物は、１種以上の医薬として許容できる担体と組み合わせて、対象の化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。「治療有効量」という成句は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な効果／リスク比で治療される状態または障害の症状の１つ以上の発生を予防する、またはある程度軽減するのに十分に投与される化合物の量を指す。本発明の化合物および組成物の総１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解されよう。任意の特定の患者に対する特定の治療有効投与量は、治療する障害および障害の重症度；用いる特定化合物の活性；用いる特定組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事療法；用いる特定化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続期間；用いる特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療技術においてよく知られている要因などを含めて、様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるのより低い濃度で該化合物の用量を開始すること、および所望効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することは、当業技術範囲内でよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、単独で、または１つ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種以上の追加の医薬品と組み合わせて（つまり同時投与で）投与することができる。例えば、１種以上の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物は、１種以上の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、モルヒネなどのオピオイド）、または１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。ＮＳＡＩＤの非限定的な例として、これらに限定されないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックが挙げられる。特定の実施形態において、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はイブプロフェンである。併用療法として、本発明の１つ以上の化合物および１種以上の追加の医薬品を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに本発明の化合物およびこれ自体が別々の医薬投与製剤における各追加医薬品の投与が挙げられる。例えば、本発明の化合物および１種以上の追加の医薬品は、錠剤もしくはカプセルなど固定比率の各活性成分を有する単一経口投与組成物中で、一緒に患者に投与することができる、または各薬剤は、別々の経口投与製剤で投与することができる。
【０１１４】
別々の投与製剤が使用される場合、本発明の化合物および１種以上の追加の医薬品は、本質的に同じ時に（例えば同時に）または別々にずらした時に（例えば順次に）投与することができる。
【０１１５】
ヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってよい。所望であれば、有効な日用量は、投与の目的により、複数回用量に分割することができる。その結果として、単回用量の組成物は、こうした量または日用量を構成するこの約数量を含有することができる。有効な日用量が治療の持続期間によって様々であり得ることは理解されよう。
【０１１６】
ｅ．医薬組成物
本発明は、本発明の化合物またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物をさらに提供する。該医薬組成物は、１種以上の無毒性の医薬として許容できる担体と一緒に処方できる本発明の化合物を含む。
【０１１７】
別の態様は、本明細書に記載されている１種以上の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩もしくは溶媒和物、および１種以上の医薬として許容できる担体を単独で、または１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン）との組合せで、または１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組合せで、またはこれらの組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏剤または点滴剤によるとする）局所、頬内に、または経口もしくは経鼻スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含める投与方法を指す。
【０１１９】
「医薬として許容できる担体」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の種類の無毒の不活性な固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、被包材料または製剤助剤を意味する。医薬として許容できる担体として働くことができる材料の一部の例は、これらに限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；これらに限定されないが、コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン類；これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびこの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；これらに限定されないが、カカオ脂および座薬ワックスなどの賦形剤；これらに限定されないが、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；これらに限定されないが、オレイン酸エチルおよびエチルラウレートなどのエステル類；寒天；これらに限定されないが、水酸化マグネシウムおよびアルミニウム水酸化物などの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにこれらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤であり、保存料および抗酸化剤も、処方者の判断に従って該組成物に存在することができる。
【０１２０】
非経口注射のための医薬組成物は、医薬として許容できる滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前の滅菌の注射可能な溶液または分散液中への再構成用滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの）ポリオール、（オリーブ油などの）植物油、（オレイン酸エチルなどの）注射可能な有機エステルおよび適当なこれらの混合物が挙げられる。適切な流動性は、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって保持することができる。
【０１２１】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有してよい。微生物活性の防止は、様々な抗菌財および抗かび剤、例えばパラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などの包含物によって確実にすることができる。糖類および塩化ナトリウム等などの等張剤を含めるのが望ましい場合もある。注射可能な医薬品形態の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の包含物によってもたらすことができる。
【０１２２】
一部の例では、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を持つ結晶質または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。薬物吸収の速度はしたがって、この溶解の速度に依存し、溶解の速度は順次、結晶サイズおよび結晶形に依存することがある。別法として、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油性媒体中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０１２３】
注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの割合および用いられる特定ポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポーの注射可能な製剤も、体組織に適合できるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を被包することによって調製される。
【０１２４】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込むことによって滅菌することができる。
【０１２５】
経口投与の固体剤形として、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなど、少なくとも１種の不活性な医薬として許容できる賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は緩衝剤も含む。
【０１２６】
同様の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中に充填剤として使用することができる。
【０１２７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、腸溶剤皮、ならびに医薬品製剤技術においてよく知られている他の剤皮などの剤皮および外殻で調製することができる。これらは必要に応じて乳白剤を含有してよく、これらが活性成分（単数または複数）だけを放出する、または腸管の特定の部分に優先的に、必要に応じて遅延する方法で放出するような組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１２８】
該活性化合物は、適当であれば、１種以上の上記で述べられている担体を用いるマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１２９】
経口投与の液体剤形として、医薬として許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。該活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルならびにこれらの混合物などの乳化剤など、当技術において一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【０１３０】
不活性希釈剤の他に、該経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料剤などのアジュバントも含むことができる。
【０１３１】
懸濁液は、該活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含有することができる。
【０１３２】
直腸投与または膣内投与のための組成物は、適当な非刺激性担体と、もしくはカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの担体と本発明の化合物とを混合することによって調製することができる坐剤であり、または室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸もしくは膣腔中で融解し、活性化合物を放出する座薬ワックスであるのが好ましい。
【０１３３】
本化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野において知られている通り、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、無毒で生理学的に許容できる代謝可能な任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態における本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料および賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々または一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１３４】
リポソームを形成する方法は当技術分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  Ｘ１Ｖ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下を参照されたい。
【０１３５】
本発明の化合物の局所投与のための剤形として、粉末、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。該活性化合物は、滅菌条件下で、医薬として許容できる担体、および任意の必要な保存料、緩衝剤または必要とされる場合の噴霧剤と混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲であると意図される。
【０１３６】
化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬として許容できる塩の形態で使用することができる。「医薬として許容できる塩」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などが無いヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当であり、適切な効果／リスク比に見合う塩を意味する。
【０１３７】
医薬として許容できる塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅなどは、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１以下参照）において、医薬として許容できる塩を詳しく記載している。該塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、または遊離塩基官能基と適当な有機酸とを反応させることによって別々に調製することができる。代表的酸付加塩として、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、コチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；これらに限定されないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルならびに他などの薬剤で四級化することができる。水または油溶性もしくは分散性の生成物は、それらによって得られる。医薬として許容できる酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１３８】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、これらに限定されないが、医薬として許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適当な塩基、またはアンモニアまたは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンとカルボン酸含有成分とを反応させることによって調製することができる。医薬として許容できる塩として、これらに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など、これらに限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミン等を含めた無毒性の第４級アンモニアカチオンおよびアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどが挙げられる。
【０１３９】
「医薬として許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などが無いヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適当であり、適切な効果／リスク比に見合い、これらの使用目的に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１４０】
本明細書において、本発明の化合物は、合成の手段によって、またはプロドラッグのインビボ生体内変換によって意図される。
【０１４１】
化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物などの水和物の形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、とりわけ水およびエタノールなどの医薬として許容できる溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
【０１４２】
ｆ．一般的合成
本明細書に記載されている化合物は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって調製される場合、この出願の範囲内に包含される。代謝プロセスよる該化合物の調製は、ヒトまたは動物体（インビボ）において行うもの、またはインビトロにおいて行うプロセスを含める。
【０１４３】
該化合物は、この部類の化合物の調製のためのよく知られている様々なプロセスによって調製することができる。例えば、Ｙ基、Ｘ１基、Ｘ２基、Ｘ３基、Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ３ａ基、Ｒ４基、Ｒ５基、Ｔ基、Ｌ１基およびＡ１基が特に記載のない限り要旨の項で説明されている通りの意味を有する、本明細書に開示されている化合物は、スキーム１−９に示されている通りに合成することができる。
【０１４４】
該スキームおよび後続の実施例の記載において使用されてきた略語は以下である。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、ＭｅＯＨはメタノール、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｍｓはメチルスルホニル、Ｔｓは４−トルエンスルホニル、Ｅｔはエチル、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｏ）である。
【０１４５】
【化８】
2012500198.tif 000010
【０１４６】
式（３）の化合物は、スキーム１において図解されている２ステップ方法に従って調製することができる。式（１）のアミノ化合物を式Ｒ２−Ｘ１０１（式中、Ｘ１０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴまたはＯＭである。）の化合物と最初に反応させて、中間体（２）を形成する。この反応は、希釈しないで、またはこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンなどの溶媒中でのどちらかで、ほぼ室温または最高１５０℃までにて、場合によって、これらに限定されないが、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化ナトリウムなどの触媒の存在下で行うことができる。特定の場合、これらに限定されないが、トリエチルアミン、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でこの反応を行うことが有益であり得る。中間体（２）は、適当な条件下で酸塩化物（Ｒ１ＣＯＣｌ）またはカルボン酸（Ｒ１ＣＯ２Ｈ）との反応によって、（３）に変換することができる。例えば、中間体（２）は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの溶媒中にて、約２５℃から約５０℃の温度で、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、および必要に応じて４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、Ｒ１ＣＯＣｌと反応させることができる。別法として、中間体（２）は、これらに限定されないが、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＨＡＴＵ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬の存在下で、これらに限定されないが、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などのカップリング助剤の存在下または非存在下で、Ｒ１ＣＯ２Ｈと反応させることができる。該反応は一般に、これらに限定されないが、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で行われる。
【０１４７】
別法として、式（３）の化合物は、スキーム２に概説されている通りの一般的手順に従って調製することができる。
【０１４８】
【化９】
2012500198.tif 000011
【０１４９】
式（１）の化合物は、（２）から（３）の変換に関するスキーム１に記載されている通りの反応条件を使用してＲ１ＣＯＣｌまたはＲ１ＣＯ２Ｈと反応させることによって、中間体（４）に変換することができる。中間体（４）は、（１）から（２）の変換に関するスキーム１に記載されている通りの反応条件を使用して、Ｒ２−Ｘ１０１（式中、Ｘ１０１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴまたはＯＭである。）と反応させることによって、（３）に変換することができる。
【０１５０】
【化１０】
2012500198.tif 000012
【０１５１】
スキーム３に概略されている通り、式（３）の化合物は、ローソン試薬を用いてトルエン中にて約６０℃から約８５℃の範囲の温度で処理され、続いて酢酸水銀（ＩＩ）（または他の同様の水銀試薬）、式Ｙ−ＮＨ２の化合物、およびこれらに限定されないがトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いて、ジオキサンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で処理すると、一般式（Ｉ）の化合物を生成することができる。
【０１５２】
【化１１】
2012500198.tif 000013
【０１５３】
式（７）で表される通りのＹ＝ＣＮである一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に概略されている方法に従って調製することができる。市販のジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネートと式（２）の化合物とを、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなどのような非プロトン性溶媒中にてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＮａＨなどのような塩基の存在下、ほぼ室温から約５０℃の範囲の温度で約８−２４時間反応させることで、式（６）の中間体を得る。中間体（６）と式（ＨＯ）２Ｂ−Ｒ１のボロン酸とを、カルボン酸銅（例えば、酢酸銅または２−チオフェンカルボン酸銅）、亜リン酸トリアルキル（例えば、亜リン酸トリエチル）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）または他の選択Ｐｄ（０）触媒の存在下、ジメトキシエタン（または他の非プロトン性溶媒）中にて約８０−１００℃で約１２−２４時間反応させることで、式（７）の生成物を生成する。
【０１５４】
【化１２】
2012500198.tif 000014
【０１５５】
式（７）の化合物は、スキーム５に示されている一般的方法を使用して調製することもできる。式（８）の亜硝酸をアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）およびＨＣｌと、ジクロロメタンなどの溶媒中にて約０℃からほぼ室温で反応させて、中間体イミノエーテル（９）を形成することができる。アセトニトリルなどの溶媒中のイミノエーテル（９）を、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物およびシアナミドの水中溶液を用いてほぼ室温で約１２−２４時間処理して、中間体シアノイミノエーテル（１０）を生成することができる。シアノイミノエーテル（１０）を式（２）の化合物と未希釈で、またはトルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中のどちらかで、ほぼ室温から約１００℃の温度で８−２４時間反応させて、式（７）の化合物を生成することができる。
【０１５６】
ヘテロアリールアミン（１）は、市販供給源から得ることができ、または当業者によく知られている方法を使用して調製することができる。例えば、式（１２）で表される通り、Ｘ１が窒素であり、Ｘ３が硫黄であり、Ｘ１とＸ２との間の結合が二重結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合が単結合である式（１）のヘテロアリールアミンは、スキーム６に例示されている通りの一般的手順を使用して調製することができる。
【０１５７】
【化１３】
2012500198.tif 000015
【０１５８】
式（１１）のカルボン酸は、約９０℃の温度で、これに限定されないが、ジオキサンなどの溶媒中にて、チオセミカルバジドおよびオキシ塩化リンで処理して、式（１２）の化合物を生成することができる。
【０１５９】
式（１７）で表される通り、Ｘ１がＮ（Ｒ３ａ）であり、Ｘ３がＣＲ５であり、Ｘ１とＸ２との間の結合が単結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合が二重結合である一般式（３）の中間体は、スキーム７に概略されている通りの一般的手順を使用して合成することができる。
【０１６０】
【化１４】
2012500198.tif 000016
【０１６１】
式（１４）のヒドラジンは、これに限定されないが、エタノールなどの溶媒中にて約０℃と約８０℃との間の温度で、ケトニトリル（１３と反応させて、式（１５）の中間体を生成することができる。これらの中間体アミノピラゾール（１５）は、スキーム１および２に概説されている通りの方法に従って、式Ｒ１ＣＯＯＨのカルボン酸、または式Ｒ１ＣＯＣｌの酸塩化物で処理し、ピラゾール（１６）を生成することができる。（１６）は、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジオキサンなどの溶媒中で、これらに限定されないが、ハロゲン化物、メシレート、トシレートまたはサルフェートなどの適当なアルキル化試薬とアルキル化させることによって、（１７）に変換することができる。この反応は、約０℃から約１５０℃で行うことができる。特定の場合、塩基の添加が有益であり得る。使用することができる塩基の例として、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。
【０１６２】
それぞれ式（２０）および（２１）で表される、Ｘ１がＣＲ３であり、Ｘ３がＯであり、Ｘ１とＸ２との間の結合が二重結合であり、Ｘ２とＸ３との間の結合が単結合である一般式（２）および（３）の化合物は、スキーム８に概略されている通りの一般的手順を使用して合成することができる。
【０１６３】
【化１５】
2012500198.tif 000017
【０１６４】
式（１８）の化合物は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で、これに限定されないが、メチルエチルケトンなどの溶媒中にて約２５℃から約１００℃の温度で、式（１９）の化合物で処理すると、式（２０）の化合物を生成することができる。式（２０）の化合物は、スキーム１に記載されている通りの反応条件を使用して、Ｒ１ＣＯＣｌまたはＲ１ＣＯ２Ｈと反応させることによって、式（２１）の化合物に変換することができる。
【０１６５】
式（１９）の化合物は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、これに限定されないが、エーテルなどの溶媒中にて約−２５℃から約０℃の温度で、式Ｒ２ＮＨ２のアミンと臭化シアンとを反応させることから得ることができる。
【０１６６】
【化１６】
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【０１６７】
式（２２）で表される、Ｒ１が１個、２個、３個または４個の置換基Ｔによって任意に置換されているオルト−フルオロ置換フェニルである式（３）の中間体は、これらに限定されないがテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはＤＭＦなどの溶媒中にて、これらに限定されないがトリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、約０℃と約１５０℃との間の温度で、場合によってマイクロ波照射を用いてＨ−Ｌ１−Ａ１基と反応させることによって、式（２３）の化合物に変換することができる。式（２３）の化合物は、スキーム３に記載されている条件を使用して、式（２４）を有する本発明の化合物に変換することができる。
【０１６８】
実施例の項に記載されている通りの合成スキームおよび具体例は例証であり、添付の請求項において定義されているほど本発明の範囲を限定してはいないと解釈されるべきであることを認識されよう。合成の方法および具体例の全ての代替物、改変および同等物は、請求項の範囲内に含まれる。
【０１６９】
各個々のステップのための最適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物、および使用される反応物において存在する置換基に依存して異なってよい。別段の指定がない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。具体的手順は、実施例の項に提供されている。反応物は、従来の方法で、例えば残渣から溶媒を取り除くことによって後処理し、これらに限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーなどの当技術分野において通常知られている方法論に従ってさらに精製することができる。別段の記載がない限り、出発原料および試薬は市販されている、または当業者によって、市販で入手可能な材料から、化学文献に記載されている方法を使用して調製することができる。
【０１７０】
反応条件、試薬および合成経路の順番の適当な操作、反応条件と適合できないと思われる任意の化学官能性の保護、ならびに該方法の反応順序における適当な時点での脱保護を含めた日常的実験法は、本発明の範囲に含まれる。適当な保護基、ならびにこうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者によく知られており、これらの例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）において見出すことができ、この全内容を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の合成は、上記の本明細書および具体例に記載されている合成スキームに記載されている方法と類似の方法によって達成することができる。
【０１７１】
出発原料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、構造的に同様の既知化合物の合成に類似している技術、または上に記載されているスキームもしくは合成例の項に記載されている手順に類似している技術から選択される手順によって調製することができる。
【０１７２】
本発明の化合物の光学活性形態が必要とされる場合、これは、（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される）光学活性の出発原料を使用して本明細書に記載されている手順の１つを行うことによって、または（クロマトグラフ分離、再結晶または酵素的分割などの）標準的な手順を使用して該化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
【０１７３】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発原料として純粋な幾何異性体を使用して上記手順の１つを行うことによって、またはクロマトグラフ分離などの標準的手順を使用して該化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
【０１７４】
以下の実施例は、例示的目的で使用することができ、本発明の範囲を制限すると見なすべきではない。
【実施例】
【０１７５】
ｇ．実施例
実施例１
Ｎ−［（３Ｅ）−２−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ａ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イミン
５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（３．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に温め、７０時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４．２ｇ、２１ｍｍｏｌ、９９％の収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例１Ｂ
メチルＮ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
実施例１Ａの生成物（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、続いてジメチルシアノカルボンイミドジチオエート（１．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に温め、２０時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、４６％の収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例１Ｃ
Ｎ−［（３Ｅ）−２−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｂの生成物（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（Ｉ）（１．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．７５ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。亜リン酸トリエチル（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を温めて還流させ、１８時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８−６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ  ２）計算値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，６．４８；Ｎ，１４．４１；実測値：Ｃ，６１．６４；Ｈ，６．３３；Ｎ，１４．２５。
【０１７８】
実施例２
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例２Ａ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イミン
５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（３．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃に温め、７０時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、６０％の収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例２Ｂ
メチルＮ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
実施例２Ａの生成物（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、続いてジメチルシアノカルボンイミドジチオエート（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に温め、２０時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ、５５％の収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例２Ｃ
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例２Ｂの生成物（０．８２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（Ｉ）（１．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、毎回Ｎ２バックフラッシュで３回脱気した。亜リン酸トリエチル（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を温めて還流させ、１８時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．１３−２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ））；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２・０．１５Ｃ４Ｈ８Ｏ２）計算値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，６．５７；Ｎ，１３．９３；実測値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．６２。
【０１８１】
実施例３
Ｎ−［（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルイソオキサゾール−３（２Ｈ）−イリデン］−Ｎ’−シアノ−２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例２Ｂの生成物（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．９１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および酢酸銅（Ｉ）（０．６９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、毎回Ｎ２バックフラッシュで３回脱気した。亜リン酸トリエチル（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を温めて還流させ、１８時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．１５−２．３３（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２）計算値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１２．８４；実測値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．９９。
【０１８２】
実施例４
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例４Ａ
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシ塩化ベンゾイル（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を周囲温度に温まるままにし、１２時間撹拌した。混合物を次いで、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物３．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．７６（ｍ，２Ｈ）、１２．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例４Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ａからの生成物（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−ヨードブタン（５５１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を８時間還流した。混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、標題化合物３６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９−１．４７（ｍ，１１Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ，３Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例４Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンゼンカルボチオアミド
実施例４Ｂからの生成物（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（３７１ｍｇ、０．９２ｍｇ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物を、４０分間８０℃で還流した。混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、標題化合物２７０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．２３−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｔ，２Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例４Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例４Ｃからの生成物（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、シアナミド（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸第二水銀（１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を８０℃で４５分間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、標題化合物１５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳの計算値：Ｃ，５６．２２  Ｈ，５．９６  Ｎ，１７．２５。実測値：Ｃ，５６．０８  Ｈ，５．９９  Ｎ，１６．８５。
【０１８６】
実施例５
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例５Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例４Ａの生成物（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−メチルプロパン（９２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、実施例４Ｂに記載されている方法を使用して処理し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ３ＯＳの計算値：Ｃ，５６．６１  Ｈ，６．３３  Ｎ，１１．００。実測値：Ｃ，５６．８４  Ｈ，６．４３  Ｎ，１０．７７。
【０１８７】
実施例５Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンゼンカルボチオアミド
実施例５Ａの生成物（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（３３９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、実施例４Ｃに記載されている方法を使用して処理し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄ，６Ｈ）、１．４１−１．４７（ｍ，９Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ３ＯＳ２の計算値：Ｃ，５４．３２  Ｈ，６．０８  Ｎ，１０．５６。実測値：Ｃ，５４．６０  Ｈ，６．１０  Ｎ，１０．３６。
【０１８８】
実施例５Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例５Ｂの生成物（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびシアノアミド（１０６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、実施例４Ｄに記載されている方法を使用して処理し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８９（ｄ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳの計算値：Ｃ，５６．２２  Ｈ，５．９６  Ｎ，１７．２５。実測値：Ｃ，５６．２７  Ｈ，５．９５  Ｎ，１７．０２。
【０１８９】
実施例６
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−Ｎ’−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例６Ａ
（Ｒ）−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ヒドラジンジヒドロクロリド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（４．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（３．６４ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．４１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１３．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製で、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）−メチル）−ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート１０．２ｇ（８２％）が得られ、これを４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（４０ｍＬ）中溶液中に溶解し、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。固体沈殿物を濾過し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物７．８ｇ（９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８４−３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例６Ｂ
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン塩酸塩
実施例６Ａ（７．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５．６８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物を９０℃で６時間還流し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。沈殿した白色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物１０．４ｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｓ，９Ｈ）、１．６０−１．９７（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋、２２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９１】
実施例６Ｃ
（Ｒ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
氷浴で冷却した、実施例６Ｂ（２９３ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７２ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３０７ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物４２０ｍｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．５８−１．９７（ｍ，４Ｈ）、３．５５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．２０（ｍ，３Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｑ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、４１２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９２】
実施例６Ｄ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６Ｃ（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．３７ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器（３００Ｗ、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標））内にて１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０：０．５）；溶媒Ｂ＝１０−６０％勾配Ａ／Ｂ中ヘキサン）によって精製して、標題化合物３３１．５ｍｇ（８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．７７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−８．１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例６Ｅ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド
トルエン（１０ｍＬ）中の実施例６Ｄ（１３８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）に、ローソン試薬（１３１ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間還流し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０／１０／０．２）；溶媒Ｂ＝５−６０％勾配Ａ／Ｂ中ヘキサン）によって精製して、標題化合物９０ｍｇ（６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７−１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．５９−１．９２（ｍ，４Ｈ）、３．５７−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、４４２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
実施例６Ｆ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−Ｎ’−シアノ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
アセトニトリル（８ｍＬ）中の実施例６Ｅ（８２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）、シアナミド（１５．５５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および酢酸第二水銀（７７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流し、次いで濾過し、濃縮した。ウォーターズシンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、７μｍの粒径）上にて、勾配が１０％から１００％のアセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを使用し、８分かけて（１０分の実行時間）４０ｍＬ／分の流量での逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４３ｍｇ（５１．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３−１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．４８（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋、４５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９５】
実施例７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例７Ａ
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−メトキシ塩化ベンゾイル（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応混合物を１２時間、周囲温度に温まるままにした。混合物を次いで水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物３．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．７６（ｍ，２Ｈ）、１２．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例７Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例７Ａからの生成物（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）チアゾール（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を８時間還流した。混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、標題化合物３００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例７Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンゼンカルボチオアミド
実施例７Ｂからの生成物（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（２６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４５分間還流した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％溶液の炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物２６０ｍｇ（８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳ３の計算値：Ｃ，４９．２４；Ｈ，４．３６；Ｎ，１２．７６。実測値：Ｃ，４９．０９；Ｈ，４．３７；Ｎ，１２．２５。
【０１９８】
実施例７Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例７Ｃからの生成物（２２３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、シアナミド（１０７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸第二水銀（３１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を８０℃で２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、標題化合物１５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６−１．４５（ｍ，９Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ４ＯＳ２の計算値：Ｃ，５２．８６；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．７０。実測値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，５．１４；Ｎ，１３．４０。
【０１９９】
実施例８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’−シアノ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例８Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例７Ａからの生成物（６４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタンニトリル（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中混合物をヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を８時間還流した。混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）によって精製して、標題化合物６００ｍｇ（７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．０６−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，３Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）３９３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例８Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンゼンカルボチオアミド
実施例８Ａからの生成物（５８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（５９７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４５分間還流した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％溶液の炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物４７０ｍｇ（７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）４０９  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例８Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−シアノプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
実施例８Ｂからの生成物（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シアナミド（２２６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸第二水銀（７５４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を８０℃で２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、標題化合物１６８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４−１．４４（ｍ，９Ｈ）、２．０８−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）４１７  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６ＯＳの計算値：Ｃ，５４．７３；Ｈ，５．０８；Ｎ，２０．１６。実測値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，５．３５；Ｎ，２０．０３。
【０２０２】
実施例９
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−Ｎ’，２−ジメトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例４Ｃの生成物（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン（４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例４Ｄに記載されている方法を使用して処理し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．３９（ｍ，９Ｈ）、１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．７７（ｍ，６Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例１０
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−Ｎ’−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１０Ａ
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（Ｆｌｕｋａ、４．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（９．１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（１４．４ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）、続いて（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１２．６ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９９％へクス／ＥｔＯＡｃから２５％へクス／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１１．８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例１０Ｂ
（Ｒ）−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ヒドラジンジヒドロクロリド
実施例１０Ａの生成物（１１．８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４６．６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体を、濾過を介して単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生じた標題化合物（６．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、９１％の収率）をさらに精製することなく続行させた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例１０Ｃ
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
実施例１０Ｂの生成物（６．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（４．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物を８５℃に温め、４時間撹拌したままにした。混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に溶解した。該層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製標題化合物（７．８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１０２％の収率）を得、これを精製することなく続行させた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例１０Ｄ
Ｎ−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１０Ｃの生成物（７．８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．６ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に周囲温度で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５．３ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下により添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製で、標題化合物（１１．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、７６％の収率）が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例１０Ｅ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１０Ｄの生成物（１４．２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（９．９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を９０℃に温め、１８時間撹拌したままにし、次いで周囲温度に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃから９：１：０．１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、標題化合物（１０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、６８％の収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例１０Ｆ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
カリウムｔ−ブトキシド（２．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ  １ｍＬ中の２−フルオロエタノール（０．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ  ２ｍＬ中の実施例１０Ｅを添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、氷酢酸５０μＬを添加し、固体を濾過により除去し、濾液を、溶媒Ａ＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ（１０：３０：１）；および溶媒Ｂ＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（１０：３０：１０：１）である溶媒Ａ：Ｂ（１００：０から５０：５０）で勾配溶出するクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．６６−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ，３Ｈ）、４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例１０Ｇ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド
ローソン試薬をトルエン８．５ｍＬ中の実施例１０Ｆ（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に添加し、封管内にて８０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンから２回再乾燥させ、次いで溶媒Ａ＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ（３０：３０：１）；および溶媒Ｂ＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ、（３０：３０：１０：１）である溶媒Ａ：Ｂ（１００：０から５０：５０）で勾配溶出するクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。（０．３２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７７％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ）、１．６２−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．４５（ｍ，３Ｈ）、４．５７−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例１０Ｈ
Ｎ−｛（３Ｅ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イリデン｝−Ｎ’−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１０Ｇ（０．３２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、シアナミド（０．０６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸第二水銀（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、１００℃でアセトニトリル１５ｍＬ中にて９０分間還流に付した。反応物を冷却し、セライトおよびアセトニトリルで洗浄したシリカを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶媒Ａ＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ（３０：３０：１）；および溶媒Ｂ＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ、（３０：３０：１０：１）である溶媒Ａ：Ｂ（１００：０から５０：５０）で勾配溶出するクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。（０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５８％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｓ，９Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ２９Ｆ４Ｎ５Ｏ２の計算値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，５．９０；Ｎ，１４．１３。実測値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，５．９４；Ｎ，１４．１８。
【０２１１】
前述の詳細な記述および付随の実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲の限定として受け取られるべきではなく、本発明は、添付の請求項およびこれらと同等なものによってのみ定義されることを理解されよう。開示の実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者にとって明らかである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法に関連するものを限定することなく含めるこうした変更および修正は、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく行うことができる。
【国際調査報告】
2012500198.tif 000024
2012500198.tif 000025
2012500198.tif 000026