(57)【要約】新規のＭＣＨ−１受容体拮抗薬が開示される。これらの化合物は、肥満、不安症、うつ病、非アルコール性脂肪性肝疾患、および精神疾患を含む、種々の疾患の治療において使用される。これらの化合物を作製する方法もまた、本発明において説明される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒、もしくはそのプロドラッグ：
2012532144.tif 000554
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ；
Ｒ６は、各位置において、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、任意で存在し、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、その各出現時にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で、１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ８、もしくは−ＮＲ８Ｒ９で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇは、−ＮＲ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−、または−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ８−であるが、但し、Ｇが−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｒ２およびＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４ではなく；
Ｘは、ＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ、またはＮＲ１８であり；
Ｙは、ＣＲ１８、Ｃ、またはＮであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または結合であり；
Ａは、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルのそれぞれは、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１〜４であり；
ｑは、０、１、または２であり；かつ
2012532144.tif 000555
は、任意の二重結合を表す。
【請求項２】
Ｇが、−ＮＲ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９〜Ｒ１２が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９〜Ｒ１２が、Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ８−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９〜Ｒ１２が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、結合して、オキソ基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、Ｎ、Ｃ、またはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、メチル、およびメタンチオから選択される少なくとも１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メチルチオ）−フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル、および３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
構造
2012532144.tif 000556
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
2012532144.tif 000557
2012532144.tif 000558
2012532144.tif 000559
2012532144.tif 000560
2012532144.tif 000561
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
2012532144.tif 000562
2012532144.tif 000563
2012532144.tif 000564
2012532144.tif 000565
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
2012532144.tif 000566
2012532144.tif 000567
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＨＣｌ塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
ＭＣＨ−１受容体拮抗薬による治療の影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法であって、
ＭＣＨ−１拮抗薬による治療の影響を受けやすい疾患または状態を有する患者を選択する工程と、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項２９】
前記疾患または状態が、肥満、全般性不安障害、社会恐怖症、眩暈、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病精神病、統合失調症、統合失調症における認識低下および障害、初老期認知症、アルツハイマー病、心理的障害、うつ病、物質乱用障害、神経変性疾患に関連する認知症、認知欠損、およびてんかんから成る群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
治療有効量の治療補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療補助薬が、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体作動薬もしくは模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体拮抗薬もしくは逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ６受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、アミリンペプチド、アミリン類似体、アミリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ受容体モジュレーター、ガラニン拮抗薬、ＧＩリパーゼ阻害剤もしくは減少剤（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）、ボンベシン作動薬、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体の作動薬、毛様体神経栄養因子、ＧＡＢＡＡ受容体のアロステリックモジュレーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体部分的作動薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬クラスのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、複合のセロトニン再取り込み阻害薬かつ５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ作動薬、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ活性化剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
減量を必要とする対象において、肥満を治療する方法であって、
減量を必要とする患者を選択する工程と、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項３３】
治療有効量の抗肥満補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗肥満補助薬が、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体作動薬もしくは模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体拮抗薬もしくは逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ６受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、アミリンペプチド、アミリン類似体、アミリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ受容体モジュレーター、ガラニン拮抗薬、ＧＩリパーゼ阻害剤もしくは減少剤、ボンベシン作動薬、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬、グルココルチコイド受容体拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体の作動薬、毛様体神経栄養因子、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
減量を経験している対象において、肥満を治療する方法であって、
減量を経験している患者を選択する工程と、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項３６】
不安症を治療する方法であって、
不安症を有する患者を選択する工程と、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項３７】
治療有効量の抗不安症補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗不安症補助薬が、ＧＡＢＡＡ受容体のアロステリックモジュレーター、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体部分的作動薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬クラスのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、複合のセロトニン再取り込み阻害薬かつ５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬、Ｈ１受容体拮抗薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
うつ病を治療する方法であって、
うつ病を有する患者を選択する工程と、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項４０】
治療有効量の抗うつ病補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗うつ病補助薬が、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体部分的作動薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬クラスのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬、複合のセロトニン再取り込み阻害薬かつ５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法であって、
非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者を選択する工程と、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、該患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項４３】
治療有効量の抗非アルコール性脂肪性肝疾患補助薬を、前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗非アルコール性脂肪性肝疾患補助薬が、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ作動薬、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ活性化剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）の生成化合物の調製のためのプロセスであって、
2012532144.tif 000568
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ；
Ｒ６は、各位置において、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、任意で存在し、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、その各出現時にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で、１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ８、もしくは−ＮＲ８Ｒ９で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇは、−ＮＲ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−、または−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ８−であるが、但し、Ｇが−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｒ２およびＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４ではなく；
Ｘは、ＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ、またはＮＲ１８であり；
Ｙは、ＣＲ１８、Ｃ、またはＮであり；
Ｚは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または結合であり；
Ａは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルのそれぞれは、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１〜４であり；
ｑは、０、１、または２であり；かつ
2012532144.tif 000569
は、任意の二重結合を表し、
該プロセスは、式（Ｉ）の化合物を形成するために有効な条件下で、式（ＩＩ）の第１の中間体を処理する工程を含み、
2012532144.tif 000570
式中、Ｑは、ハロゲンである、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年７月１日出願の米国特許仮出願第６１／２２２，４３７号および２０１０年４月２９日出願の米国特許仮出願第６１／３２９，４１４号の利益を主張し、当該出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ−１）受容体拮抗薬である置換アゼピノ［ｂ］インドール、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにその調製方法および使用に関する。本化合物は、肥満、不安症、うつ病、非アルコール性脂肪性肝疾患、および精神疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
肥満、ならびに糖尿病、脂質異常症、冠状動脈性心臓病、およびある種の癌等の肥満と関連する多数の併存疾患は、公衆衛生上、主要な関心事である。肥満の治療のために現在利用可能な薬物療法は、有効性が限られており、それらの使用を制限する副作用がある。したがって、肥満に対するより良好な薬物療法の大きな医療ニーズが存在する。
【０００４】
肥満は、それに関連する経済的および社会的費用を伴っている。大部分の西洋社会で比率が増加している肥満者は、制御できない食習慣を有すると見なされ、しばしば、低い自尊心と関連付けられる。さらに、肥満者は、過剰な体重と関連付けられる、またはそれによって悪化した医学的問題を有する可能性がより高い。過剰な体重によって生じる、悪化する、または引き起こされる医学的状態の例には、骨折、膝関節の痛み、関節炎、また高血圧症、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、および糖尿病のリスクの増加が含まれる。
【０００５】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、食物接種および体重調整に効果を及ぼす食欲促進ペプチドとして特定されている。ＭＣＨは、エネルギー制限およびレプチン欠損の両方に応答して、不確帯および外側視床下部に発現される、環状の１９アミノ酸神経ペプチドである。ＭＣＨは、ラットの側脳室に注入されると、摂食を刺激し、遺伝性肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の視床下部、ならびに絶食対照およびｏｂ／ｏｂ動物において、ＭＣＨのｍＲＮＡが上方調節されることが知られている。さらに、ＭＣＨで処置された動物は、グルコース、インスリン、およびレプチンのレベルの増加を示し、ヒトのメタボリックシンドロームに似た症状を呈する（Ｇｏｍｏｒｉ，"Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＣＨ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，"  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８４：Ｅ５８３（２００２）（非特許文献1））。ＭＣＨを欠くマウスは、食欲が減退し、代謝率が高く、痩せているが、一方ＭＣＨを過剰に発現する動物は、標準および高脂肪の食餌の両方で過剰に体重が増加する。ＭＣＨは、他の神経系機能にも影響を及ぼすと考えられている（Ｒｏｃｋｓｚ，"Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  １：Ｍｕｌｔｉ−ｔａｓｋｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，"  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１９（５）：２７３（２００６）（非特許文献2））。オーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が、最近、ＭＣＨに対する受容体として特定された。したがって、ＭＣＨとＭＣＨ受容体との間の結合の分裂、すなわち、ＭＣＨ拮抗作用を使用して、ＭＣＨの影響を打ち消すことができ得る（ＭｃＢｒｉａｒ，"Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｉｎ−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，"Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖ．，９（４）：４９６（２００６）（非特許文献3））。
【０００６】
肥満、ならびにＩＩ型非インスリン依存型糖尿病のための現在の好適な治療は、減量および糖尿病に対するインスリン感度の改善を目的とした食事制限および運動である。しかしながら、患者への徹底は通常良好ではない。現在、肥満の治療のために現在２種類の医薬（シブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ（商標））およびオリスタット（ＸＥＮＩＣＡＬ（商標））のみしか承認されていないという事実により、問題が複雑になっている。
【０００７】
本発明は、当技術分野において、これらおよび他の不備を克服することを目的とする。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｏｍｏｒｉ，"Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭＣＨ  Ｃａｕｓｅｓ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，"  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８４：Ｅ５８３（２００２）
【非特許文献２】Ｒｏｃｋｓｚ，"Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  １：Ｍｕｌｔｉ−ｔａｓｋｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，"  Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１９（５）：２７３（２００６）
【非特許文献３】ＭｃＢｒｉａｒ，"Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｌａｎｉｎ−Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，"Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．＆  Ｄｅｖ．，９（４）：４９６（２００６）
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒、もしくはそのプロドラッグに関し、
2012532144.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ；
Ｒ６は、各位置において、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、任意で存在し、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、その各出現時にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で、１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ８、もしくは−ＮＲ８Ｒ９で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇは、−ＮＲ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−、または−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ８−であるが、但し、Ｇが−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｒ２およびＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４ではなく；
Ｘは、ＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ、またはＮＲ１８であり；
Ｙは、ＣＲ１８、Ｃ、またはＮであり；
Ｚは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または結合であり；
Ａは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルのそれぞれは、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１〜４であり；
ｑは、０、１、または２であり；
2012532144.tif 000003
は、任意の二重結合を表す。
【００１０】
本発明のさらなる態様には、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体、任意で以下に論じられるような１つ以上のさらなる添加剤を含む、薬学的組成物が含まれる。
【００１１】
本発明は、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬による治療の影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法にも関する。本方法は、ＭＣＨ−１拮抗薬による治療の影響を受けやすい疾患または状態を有する患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００１２】
本発明は、減量を必要とする対象において、肥満を治療する方法にも関する。本方法は、減量を必要とする患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００１３】
本発明のなお別の態様は、減量を経験している対象において、肥満を治療する方法に関する。本方法は、減量を経験している患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、不安症を治療する方法に関する。本方法は、不安症を有する患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００１５】
本発明は、うつ病を治療する方法にも関する。本方法は、うつ病を有する患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００１６】
本発明の別の態様は、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法に関する。本方法は、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの生成化合物を調製するためのプロセスであって、式ＩＩの第１の中間体化合物
2012532144.tif 000004
（式中Ｑはハロゲンである）を、該生成化合物を形成するために有効な条件下で処理する工程を含む、プロセスに関する。
【００１８】
現在、式Ｉの化合物は、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬であることが見出されている。本発明は、ＭＣＨ−１受容体に高い親和性で結合する化合物を提供する。式Ｉにより提供される化合物は、肥満、不安症、うつ病、精神疾患、および本明細書に記載の他の障害の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、肥満度指数の増加、ウエスト周囲径の増加（腹腔内脂肪の指標）、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）、および体幹（アンドロイド）脂肪質量のうちの１つ以上の以下の測定によって肥満であると診断されている患者における、減量および減量の維持を含む、肥満の治療に有効であることが企図される。さらに、本発明の化合物は、これらの試験において測定されるある特定の因子の改善の誘発に有効であることが企図される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその酸化物、その薬学的に許容される塩、その溶媒、もしくはそのプロドラッグに関し、
2012532144.tif 000005
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２〜Ｒ５およびＲ９〜Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ；
Ｒ６は、各位置において、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から独立して選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、任意で存在し、存在する場合、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基、チオ基、イミン基、シクロアルキル基、または、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する複素環基を形成することができ；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ１６、もしくは−ＮＲ１６Ｒ１７で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシで１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルは、その各出現時にハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される置換基で、１〜３回置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、その各出現時にＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、ならびに、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ８、もしくは−ＮＲ８Ｒ９で１〜３回置換されていてもよいフェニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｇは、−ＮＲ８−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−、または−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ８−であるが、但し、Ｇが−ＣＲ９Ｒ１０−ＮＲ８−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｒ２およびＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４ではなく；
Ｘは、ＣＲ１８、Ｃ（Ｒ１８）２、Ｎ、またはＮＲ１８であり；
Ｙは、ＣＲ１８、Ｃ、またはＮであり；
Ｚは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または結合であり；
Ａは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルのそれぞれは、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、１〜４であり；
ｑは、０、１、または２であり；
2012532144.tif 000006
は、任意の二重結合を表す。
【００２０】
上記に使用されるように、また本発明の説明を通じて、以下の用語は、別途示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。本明細書に別様に定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合には、別途言及されない限り、この項の定義が優先される。
【００２１】
「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を意味し、直鎖または分枝鎖であり得る。別途限定されない限り、該用語は、２０個以下の炭素のアルキルを指す。低級アルキルは、鎖中に、約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。分枝鎖とは、メチル、エチル、またはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が、直線状のアルキル鎖に、結合されることを意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル等が含まれる。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る。好適なアルケニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル、またはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が、直線状のアルケニル鎖に、結合されることを意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、およびｉ−ブテニルが含まれる。本発明において、「アルケニル」という用語はまた、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合を含有する２〜６個の炭素を有する炭化水素鎖を指し得る。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る。好適なアルキニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル、またはプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が、直線状のアルキニル鎖に、結合されることを意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、およびｎ−ペンチニルが含まれる。
【００２４】
「アリール」という用語は、６〜約１９個の炭素原子、好ましくは６〜約１０個の炭素原子の芳香族単環式環系または多環式（多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ））環系を意味し、アリールアルキル基を含む。アリール基の環系は、置換されていてもよい。本発明の代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アズレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、ピレニル、トリフェニルエニル、クリセニル、およびナフタセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アリールアルキル」という用語は、アリール環に結合するアルキル残基を意味する。例としては、ベンジル、フェネチル等がある。
【００２６】
「アルコキシ」という用語は、酸素を通して、親構造に結合する、直鎖、分枝鎖、または環状構造、およびこれらの組み合わせの１〜８個の炭素原子からなる基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。低級アルコキシとは、１〜４個の炭素を含有する基を指す。本特許出願の目的のために、アルコキシはまた、それぞれの酸素原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基が、環を形成するためにペンダントである、原子、鎖、または環に結合する、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシも含む。したがって、例えば、アルコキシにより置換されたフェニルは、例えば、
2012532144.tif 000007
であり得る。
【００２７】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、本明細書にて上文に記載されるように、一般式Ｉの化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈により可能な場合、その化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、酸化物、溶媒和物、例えば、水和物、ならびに包接錯体、ならびに任意の立体異性体、または任意の割合のその化合物の任意のこのような形態が含まれる。包接錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．１：１７６−１７７（１９９５）に記載され、これは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。最も一般的に用いられる包接錯体は、シクロデキストリンとのものであり、合成および天然のすべてのシクロデキストリン錯体は、特許請求の範囲に明確に包含される。したがって、本発明のいくつかの実施形態に従って、薬学的組成物、治療の方法、化合物自体において含まれる本明細書に記載される化合物が、塩形態として提供される。同様に、中間体の引用は、文脈により可能な場合、それら自体が特許請求されているか否かにかかわらず、それらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。明確さのために、文脈により可能な場合、本文中に特定の例を示すが、これらの例は、単に説明的なものであり、文脈により可能な場合、他の例を除外するものではない。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約７個の炭素原子、好ましくは約５〜約７個の炭素原子の非芳香族、飽和もしくは非飽和の単環系また多環系を意味する。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロフェニル、抗ビシクロプロパン、および合成トリシクロプロパンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル−アルキル基を意味し、シクロアルキルおよびアルキルは、本明細書に定義される通りである。例示的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが含まれる。アルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、本明細書に定義される通りに、置換されていてもよい。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖アルキルの両方を意味し、ここで、アルキル基は、本明細書に記載される通りである。
【００３１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、約５〜約１９個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子の芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、環系中の原子の１つ以上は、炭素以外の要素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である。多環式環系の場合、該環系が「ヘテロアリール」として定義されるためには、環の１つのみが芳香族である必要があるだけである。好適なヘテロアリールは、約５〜６個の環原子を含有する。ヘテロアリールの前の接頭語アザ、オキサ、チア、またはチオとは、環原子として、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリール環中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意で酸素化され得、該窒素は、任意で四級化され得る。代表的なヘテロアリールには、ピリジル、２−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、２−オキソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，２，３］トリアジニル、ベンゾ［１，２，４］トリアジニル、４Ｈ−クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、６ａＨ−チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，３−ジメチル−２−オキソインドリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３−オキソ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル等が含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される、「ヘテロシクリル」および「複素環」とは、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子とから成る安定した３〜１８員環（ラジカル）を指す。本発明の目的のために、複素環は、単環式、または多環式環系であり得、これには、縮合、架橋、またはスピロ環系が含まれ得、複素環中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意で酸化され得、窒素原子は、任意で四級化され得、環は、部分的または完全に飽和され得る。このような複素環の例としては、アゼピニル、アゾカニル、ピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリジニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキソド、およびチアモルホリニルスルホンが含まれるが、これらに限定されない。さらなる複素環およびヘテロアリールは、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．１−８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８４）に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３４】
「治療方法」という用語は、本明細書に記載される疾患と関連する症状および／または影響からの改善、または軽減を意味する。本明細書で使用されるように、患者の「治療」への言及は、予防法を含むことを意図する。
【００３５】
本明細書で使用される「単環式」という用語は、１つの環を有する分子構造を示す。
【００３６】
「置換されていてもよい」という用語は、基が、該基のそれぞれの代用可能な原子での置換（単一の原子における１を超える置換を含む）を有し得ることを示すために使用されるが、但し、指定された原子の通常の価数を超えず、それぞれの置換の同一性が他のものから独立していることを条件とする。本発明に従って、それぞれの残基中の最大３個のＨ原子が、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称される）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも称される）、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシで置換される。「非置換」原子は、それらの価数によって決定される水素原子のすべてを保有している。置換がケト（すなわち、＝０）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生成する場合のみ許容でき、ここで、「安定した化合物」または「安定した構造」とは、反応混合物から有用な純度まで単離しても、有効な治療剤に製剤化しても、存続できるほど十分に強固である化合物を意味する。
【００３７】
「薬学的組成物」という用語は、式Ｉの化合物、ならびに投与の様式および剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香料添加剤、香料剤、抗菌剤、抗真菌剤、平滑剤、および分配剤等の薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを含む、少なくとも１つの成分を含む組成物を意味する。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載される任意の担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを意味するために使用する。懸濁剤の例には、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカントまたはこれらの物質の混合物が含まれる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等で確実にすることができる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含むことも望ましくあり得る。注入可能な薬学的形態の持続的吸収を、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。好適な担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール、その好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、およびオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが含まれる。賦形剤の例には、乳糖、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、アルギン酸、およびある特定の複合ケイ酸塩が含まれる。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石、ならびに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。
【００３８】
「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を有さないヒトおよび低級動物の細胞と接触しての使用に好適であり、かつ適度な利益／リスク比に相応することを意味する。
【００３９】
「薬学的に許容される剤形」という用語は、本発明の化合物の剤形を意味し、かつ懸濁液、噴霧剤、吸入錠剤、トローチ剤、エマルジョン、溶剤、顆粒、カプセル、および坐薬、ならびにリポソーム調製物等の注入用液体調製物を含む、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ剤、液体調製物を含む。技法および製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎにおいて見出すことができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４０】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を有するヒトおよび低級動物の組織と接触しての使用に好適であり、適度な利益／リスク比に相応し、かつそれらの使用目的、ならびに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態に有効である、本発明に記載の有用な化合物のプロドラッグを意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中の加水分解によって、上述の式の親化合物を得るために、インビボで迅速に変換される化合物を意味する。一般的に、プロドラッグの薬物への変換は、哺乳動物の肝臓または血液中の酵素プロセスによって起こる。本発明の多くの化合物を、体循環内に吸収されることなく、化学的に修飾することができ、このような場合、インビボでの活性化は、化学作用（胃内で酸性触媒による切断等で）によって、または胃腸消化管における酵素および微小植物の仲介を介して起こり得る。インビボで代謝的開裂によって迅速に変換することができる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応する基のクラスを形成する。それらには、アルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、非置換および置換アロイル（ベンゾイルおよび置換ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル、（エトキシカルボニル等）、トリアルキルシリル（トリメチルシリルおよびトリエチルシリル等）、ジカルボン酸と形成されるモノエステル（スクシニル等）等の基が含まれるが、これらに限定されない。本発明に記載の有用な化合物の代謝的に開裂可能な基がインビボで簡単に開裂されるため、このような基を担持する化合物は、プロドラッグとして機能する。代謝的に開裂可能な基を担持する化合物は、代謝的に開裂可能な基の存在によって親化合物に与えられる改善された溶解度および／または吸収速度の結果として、生物学的利用能の向上を示し得るという利点を有する。プロドラッグの徹底的な考察が以下に提供され、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる：Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，４２，ｐ．３０９−３９６（１９８５）、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５、"Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，"ｐ．１１３−１９１（１９９１）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，８，ｐ．１−３８（１９９２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、Ｎａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，"Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  Ｂ��ｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８７）。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、ならびに安息香酸エステル誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語とは、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物に好適な薬学的に許容される酸付加塩には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。化合物が酸性側鎖を含有する場合、本発明の化合物に好適な薬学的に許容される酸付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作製される金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作製される有機塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、Ｎ，Ｎ′ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジン、ならびにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等であるが、これらに限定されないアミン塩、リチウム、カリウム、およびナトリウム等であるが、これらに限定されないアルカリ金属塩、バリウム、カルシウム、およびマグネシウム等であるが、これらに限定されないアルカリ土類金属塩、亜鉛等であるが、これに限定されない遷移金属塩、ならびにリン酸水素ナトリウムおよびリン酸ナトリウム等であるが、これらに限定されない他の金属塩を含むが、これらに限定されず、塩酸塩および硫酸等であるが、これらに限定されない鉱酸の塩、ならびに酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩等であるが、これらに限定されない有機酸の塩も含む。薬学的に許容されるエステルとしては、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルエステルが含まれるが、これらに限定されず、これには、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、およびボロン酸が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容されるエノールエーテルは、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）を含むが、これに限定されない。薬学的に許容されるエノールエステルは、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）を含むが、これに限定されない。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、１個以上の溶媒または水分子、または１〜約１００個、または１〜約１０個、または１〜約２、３、もしくは４個の溶媒または水分子を有する化合物の錯体である。
【００４２】
本明細書で使用される「多環式（ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）」または「多環式（ｍｕｌｔｉ−ｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、２個以上の環を有する分子構造を示し、これには、縮合環、架橋環、またはスピロ環を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
「保護する」、「脱保護する」、および「保護された」官能性に関連する用語が、本明細書の至るところに用いられる。そのような用語は、当業者により十分に理解されており、一連の試薬を用いる連続した処理を伴う過程の文脈で用いられる。そのような文脈において、保護基は、保護しなければ反応するが、その反応が望ましくない過程のステップ中に、官能性をマスクするために用いられる基を指す。保護基は、その段階での反応を阻止するが、その後、除去され、本来の官能性を露呈し得る。除去または「脱保護」は、該当する官能基が妨害するであろう反応の完了後に起こる。したがって、一連の試薬が特定される場合、それが本発明のプロセスにあるとして、当業者は、「保護基」として好適であろう基を容易に想定することができる。その目的のために好適な基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）等の化学分野における標準的な教科書で議論されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４４】
「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が、結晶格子の中に組み込まれる、固体状態の式Ｉの化合物を指す。治療投与に好適な溶媒は、投与される用量で生理学的に許容できるものである。治療投与に好適な溶媒の例は、エタノールおよび水である。水が溶媒である時、溶媒和物は、水和物と称される。概して、溶媒和物は、適切な溶媒中に化合物を溶解し、冷却するか、あるいは抗溶媒を用いて溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物を、典型的には、環境条件下で乾燥させるか、あるいは共沸する。
【００４５】
「治療有効量」という用語は、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を説明することを意図する。このような量は、概して、決定および説明するために本明細書に提供される記述を前提として、当業者の範囲内で、いくつかの要因によって大いに異なる。これらの要因としては、特定の対象、ならびにその年齢、体重、身長、全身的な健康状態、および病歴、使用される特定の化合物、ならびにそれを製剤化する担体、およびそのために選択される投与経路、ならびに治療される状態の性質および重症度が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、鏡像体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。それぞれの不斉中心は、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な型を含む、すべてのそのような可能性がある異性体ならびにその混合物を含むことを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、（−）−および（＋）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラルな試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分解され得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン系二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、別途指定がない限り、該化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性型も含まれることが意図されている。
【００４７】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の「四級化」も想定する。塩基性窒素は、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルを含む硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを含むアラルキルハロゲン化物等を含む当業者に公知の任意の薬剤で四級化させることができる。水溶性または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得られ得る。
【００４８】
いくつかの置換基の特徴決定において、ある置換基は、結合して環を形成し得ることが説明される。別途記載されない限り、このような環は、様々な程度の不飽和（完全飽和から完全不飽和まで）を示し、ヘテロ原子を含み、低級アルキルまたはアルコキシで置換され得ることが意図されている。
【００４９】
本発明の一実施形態に従うと、上記の式Ｉに示される化合物は、ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール（Ｇが−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−である）、ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（Ｇが−ＣＨ２−ＮＲ８−ＣＨ２−である）か、あるいは、ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール（Ｇが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ８−である）のいずれかの置換誘導体であり得る。
【００５０】
本発明の一実施形態に従うと、Ｒ１は、Ｈである。本発明の別の実施形態に従うと、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルである。本発明のなお別の実施形態に従うと、Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから成る群から選択される。
【００５１】
本発明の一実施形態に従うと、Ｒ２〜Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
【００５２】
本発明の一実施形態に従うと、Ｒ２およびＲ３またはＲ４およびＲ５は、結合して、オキソ基（カルボニル）を形成する。
【００５３】
本発明の一実施形態に従うと、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５４】
本発明の一実施形態に従うと、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５５】
本発明の一実施形態に従うと、Ｒ８は、Ｈである。本発明の別の実施形態に従うと、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、および２−プロピルである。
【００５６】
本発明の一実施形態に従うと、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ２である。
【００５７】
本発明の一実施形態に従うと、Ｙは、Ｎ、Ｃ、またはＣＨである。
【００５８】
本発明の一実施形態に従うと、Ｌは、結合である。本発明の別の実施形態に従うと、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００５９】
本発明の一実施形態に従うと、Ｂは、アリールである。好適な一実施形態において、Ｂは、フェニルである。本発明の別の実施形態に従うと、Ｂは、ヘテロアリールである。好適な一実施形態において、Ｂは、ピリジニル、例えば、ピリジン−２−イル、またはピリジン−３−イル、ピリダジニル、例えば、ピリダジン−３−イル、またはピリミジニル、例えば、ピリミジン−５−イルである。
【００６０】
本明細書に記載されるように、Ｂは、置換されていてもよい。好適な一実施形態において、Ｂは、非置換である。別の好適な実施形態において、Ｂは、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、メチル、およびメタンチオから選択される１つの置換で置換される。
【００６１】
本発明の一実施形態に従うと、Ｂは、フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（メチルチオ）−フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル、および６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル、および３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルから成る群から選択される。
【００６２】
これらの実施形態内で、Ｒ１〜Ｒ１８、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、およびＢのうちのいずれか１つでの特定の好適な置換基の選択は、Ｒ１〜Ｒ１８、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、およびＢの他のいずれの置換基の選択にも影響を及ぼさない。すなわち、本明細書に提供される好適な化合物は、位置のいずれの好適な置換基のいずれをも有する。
【００６３】
本発明の一実施形態に従うと、該化合物は、構造
2012532144.tif 000008
を有する。
【００６４】
本発明の一実施形態に従うと、該化合物は、構造
2012532144.tif 000009
を有し、式中、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群から個別に選択される。
【００６５】
本発明の別の実施形態に従うと、該化合物は、構造
2012532144.tif 000010
を有し、式中、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群から個別に選択される。
【００６６】
本発明のさらなる実施形態に従って、該化合物は、構造
2012532144.tif 000011
を有し、式中、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＣＮから成る群から個別に選択される。
【００６７】
本発明の一実施形態に従うと、該化合物は、以下の構造から選択される：
2012532144.tif 000012
2012532144.tif 000013
2012532144.tif 000014
2012532144.tif 000015
2012532144.tif 000016
。
【００６８】
本発明の別の実施形態に従うと、該化合物は以下から選択される：
2012532144.tif 000017
2012532144.tif 000018
2012532144.tif 000019
2012532144.tif 000020
。
【００６９】
本発明のなお別の実施形態に従うと、該化合物は以下から選択される：
2012532144.tif 000021
2012532144.tif 000022
。
【００７０】
以下の表１は、本発明の実施形態を代表する化合物を記載する。
【００７１】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載される式Ｉの化合物のいずれかの、薬学的に許容される塩、または非塩形態に関する。一実施形態において、該塩は、ＨＣｌ塩である。
【００７２】
本発明の化合物の単一の鏡像体、ラセミ混合物を含む鏡像体の任意の混合物、またはジアステレオマー（分離された、および任意の混合物としての両方）も本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
本発明の範囲はまた、本化合物の活性代謝物も包含する。
【００７４】
本発明はまた、１個以上の原子（例えば、ＣもしくはＨ）が、その原子の対応する放射性同位体（例えば、Ｃは１４Ｃで置換され、Ｈは３Ｈで置換される）、またはその原子の安定同位体（例えば、Ｃは１３Ｃで置換され、Ｈは２Ｈで置換される）で置換される、式Ｉの化合物も含む。水素、炭素、リン、フッ素、ヨウ素、および塩素の放射性同位体には、それぞれ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１８Ｆ、３２Ｐ、３３Ｐ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌが含まれる。これらの放射性同位体および／または他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。本明細書に記載される放射性標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、当業者に公知の方法によって調製され得る。好都合に、このような放射性標識化合物は、容易に調達できる放射性標識試薬を非放射性標識試薬の代わりに用いることによって、実施例およびスキームにおいて開示された手順を実行することによって調製され得る。そのような化合物は、例えば、可能性のある医薬が神経伝達物質タンパク質に結合する能力を測定する際の、標準物質および試薬として等の多様な可能性のある用途を有する。加えて、安定同位体の場合、このような化合物は、生物学的特性、例えば、式Ｉの化合物の薬理学的および／または薬物動態学的特性を好意的に修飾する可能性を有し得る。放射性同位体を化合物の中に組み込むのに好適な部位の選択に関する詳細は、当業者に既知である。
【００７５】
本明細書に記載の本発明の化合物は、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬として有用である。試験時に、特許請求の範囲から現在除外されていない化合物が、本出願における本発明者に対して特許性がないと見られる場合もある。その場合、出願者の特許請求の範囲における種および属の除外は、特許出願遂行の人為的結果と見なされるべきであり、かつ本発明者の概念または彼らの発明の記述を反映しない。化合物の態様における本発明は、公的所有下にあるそれらを除く、すべての式Ｉの化合物である。
【００７６】
式Ｉの化合物がそのままの化学物質として投与される可能性があり得る一方で、それらを薬学的組成物の一部として示すことが好適であることが多い。したがって、本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物である。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつその受容者に有害でないという意味において、「許容可能」でなければならない。さらに、独立請求項において、化合物またはその薬学的に許容される塩について言及する場合、その塩について明示的に言及しない場合でさえ、このような化合物を指すその独立請求項に従属する特許請求の範囲が、化合物の薬学的に許容される塩も含むことが理解される。
【００７７】
本発明の組成物で用いるのに好適な固体担体は、香料添加剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填物、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、または封入物質としても機能し得る１つ以上の物質を含む。粉末において、担体は、微粉化された式Ｉの化合物との混合剤中に存在する微粉化された固体であり得る。錠剤において、式Ｉの化合物を、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、かつ所望の形状および大きさに圧縮することができる。該粉末および錠剤は、式Ｉの化合物の最大９９重量％を含有し得る。本発明の組成物における使用に好適な固体担体には、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００７８】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤、およびエリキシル剤を調製するのに好適な任意の薬学的に許容される液体担体を、本発明の組成物において採用することができる。式Ｉの化合物を、水、有機溶媒、または薬学的に許容される油もしくは脂質、またはその混合物等の薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁することができる。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤等の他の好適な薬学的添加物を含有し得る。経口および非経口投与に好適な液体担体の例には、水（とりわけ、上述の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルナトリウム、セルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）もしくはそれらの誘導体、または油（例えば、分留ココナッツ油およびラッカセイ油）が含まれる。非経口投与において、担体は、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであり得る。
【００７９】
本発明の一実施形態において、薬学的組成物は、当業者に既知の１つ以上の他の治療補助薬、例えば、肥満、不安症、うつ病、または非アルコール性脂肪性肝疾患の治療において有効な他の化合物をさらに含む。このような他の治療補助薬は、以下で説明される。
【００８０】
本発明の別の態様は、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬による治療の影響を受けやすい疾患または状態を治療する方法に関する。本方法は、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬による治療の影響を受けやすい疾患または状態を有する患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００８１】
本発明に記載のＭＣＨ−１受容体拮抗薬による治療の影響を受け易い疾患または状態には、肥満、全般性不安障害、社会恐怖症、眩暈、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、精神病、統合失調症、統合失調症における認識低下および障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、初老期認知症、アルツハイマー病、精神的疾患、うつ病、物質乱用障害、神経変性疾患に関連する認知症、認知欠損、およびてんかんが含まれるが、これらに限定されない（国際公開公報第２００７／０１０２７５号を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００８２】
上述のように、本発明の化合物は、ＭＣＨ−１拮抗薬として有用である。本発明で使用される「拮抗薬」という用語は、作用薬の存在下で、受容体に結合し、受容体の活性を減少させる化合物を指す。
【００８３】
本明細書で使用される治療とは、疾患または障害の症状の１つ以上が改善されるか、あるいはさもなければ有益に変化する任意の様式を意味する。治療は、ＭＣＨ−１受容体活性が関与する疾患または障害の治療での使用等の、本明細書の組成物の任意の薬学的使用も包含する。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、上述の方法は、治療有効量の１つ以上の治療補助薬を投与する工程をさらに伴う。好適な治療補助薬としては、抗肥満薬および／または食欲抑制剤、抗不安薬、抗うつ剤、および抗非アルコール性脂肪性肝疾患の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
好適な抗肥満および／または食欲抑制補助薬としては、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、偽エフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（以下、ＣＣＫ−Ａと称される）作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬（シブトラミン等）、交感神経様作用薬、セロトニン作用薬（デクスフェンフルラミンもしくはフェンフルラミン等）、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチン等）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体作動薬もしくは模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、カンナビノイド受容体拮抗薬もしくは逆作動薬、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ６受容体拮抗薬、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬、ＯＢタンパク質（以下、「レプチン」と称される）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、アミリンペプチド、アミリン類似体、アミリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ受容体モジュレーター、ガラニン拮抗薬、またはＧＩリパーゼ阻害剤もしくは減少剤（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（オルリスタト等）が含まれるが、これらに限定されない。他の食欲抑制剤は、ボンベシン作動薬、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体作動薬および拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、Ｅｘｅｎｄｉｎ等のグルカゴン様ペプチド−１受容体の作動薬、ならびにＡｘｏｋｉｎｅ等の毛様体神経栄養因子を含む。
【００８６】
好適な抗不安症補助薬としては、ＧＡＢＡＡ受容体のアロステリックモジュレーター（ジアゼパム、ロラゼパム、またはアルプラゾラム等）、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体部分的作動薬（ブスピロン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンまたはセルトラリン等）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ、デュロキセチンまたはベンラファクシン等）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）クラスのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬（アミトリプチリン、デシプラミン、またはイミプラミン等）、複合のセロトニン再取り込み阻害薬かつ５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬（トラゾドン等）、ならびにＨ１受容体拮抗薬（ヒドロキシジン等）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
好適な抗うつ病補助薬としては、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体部分的作動薬（ブスピロン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、またはセルトラリン等）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ、デュロキセチンまたはベンラファクシン等）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）クラスのモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬（アミトリプチリン、デシプラミン、またはイミプラミン等）、複合のセロトニン再取り込み阻害薬かつ５−ＨＴ２Ｃ拮抗薬（トラゾドン等）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ、ミアンセリンまたはミルタザピン等）、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＲＩ、アトモキセチンまたはマジンドール等）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ、ブプロピオン等）、ならびにモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ、イソカルボキサジドまたはモクロベミド等）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
好適な抗非アルコール性脂肪性肝疾患補助薬としては、ＡＭＰ活性タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）作用薬（メトホルミン等）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマ活性化剤（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、またはトログリタゾン等）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（アトルバスタチンまたはシンバスタチン等）、およびＰＤＥ４阻害薬（ペントキシフィリン等）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
一実施形態において、患者は、哺乳動物である。「哺乳動物」という用語は、その辞書の意味で使用される。「哺乳動物」という用語は、例えば、マウス、ハムスター、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、およびウマ、サル、イヌ（例えば、ケイネス・ファミリアリス）、ネコ、ウサギ、モルモット、およびヒトを含む霊長類を含む。
【００９０】
本発明は、減量を必要とする対象において、肥満を治療する方法にも関する。本方法は、減量を必要とする患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００９１】
本方法は、上記のように、抗肥満補助薬を投与する工程をさらに伴う。
【００９２】
本発明のなお別の態様は、減量を経験している対象において、肥満を治療する方法に関する。本方法は、減量を経験している患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、不安症を治療する方法に関する。本方法は、不安症を有する患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００９４】
本方法は、上記のように、抗不安症補助薬を投与する工程をさらに伴う。
【００９５】
本発明は、うつ病を治療する方法にも関する。本方法は、うつ病を有する患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００９６】
本方法は、上記のように、抗うつ病補助薬を投与する工程をさらに伴う。
【００９７】
本発明の別の態様は、非アルコール性脂肪性肝疾患を治療する方法に関する。本方法は、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者を選択する工程と、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、患者に投与する工程を伴う。
【００９８】
本方法は、上記のように、抗非アルコール性脂肪性肝疾患補助薬を投与する工程をさらに伴う。
【００９９】
明確さのために別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることを理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の種々の特徴は、別々に、または任意の適切な下位の組み合わせ（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供され得る。
【０１００】
本発明はまた、式Ｉの生成化合物を調製するためのプロセスにも関する。
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本プロセスは、式ＩＩの第１の中間体を処理する工程を伴い、
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式中、Ｑは、式Ｉの生成化合物（式中、Ｒ１〜Ｒ１８、Ｇ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ａ、およびＢは、上記に定義される通りである）を形成するために有効な条件下で、ハロゲンである。
【０１０１】
一実施形態において、処理する工程は、構造
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を有する第２の中間体と、第１の中間体を反応させることを伴う。
【０１０２】
本発明に従って有用な化合物は、従来使用される方法、または文献に記載される方法、例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるもの等を意味する、公知の方法の適用および目的に合うように改変することによって調製し得る。
【０１０３】
１個以上の窒素環原子を含有する基を含む式Ｉの化合物は、対応する化合物に変換され得、式中、該基の１個以上の窒素環原子は、好ましくは、過酸、例えば、酢酸中の過酢酸、またはジクロロメタン等の不活性溶媒中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸とほぼ室温から還流温度で、好ましくは高温で反応させることによって、Ｎ−オキシドに酸化される。
【０１０４】
本明細書に以後記載される反応において、反応官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基を、これらを最終生成物において所望される場合、これらの反応への望ましくない関与を避けるために保護することが必要であり得る。従来の保護基は、標準的な実践に従って、上記のように使用することができる。
【０１０５】
本発明の式Ｉの新規ＭＣＨ−１拮抗薬は、例えば、下に記載されるように、またはその修正により、すぐに利用できる出発材料、試薬、および従来の合成手順を使用して、一般反応スキームに例示される方法により調製され得る。これらの反応において、当技術分野において知られているが、本明細書には言及されていない、変形を使用することも可能である。本明細書に示される合成は、特定の立体化学を有する鏡像体の調製をもたらし得るが、任意の立体異性形態の式Ｉの化合物が、本発明の範囲内に含まれ、本明細書に示されるもの以外の立体異性形態の式Ｉの化合物の調製は、本明細書に示される手順に基づくと、化学分野における当業者には、明らかである。
【０１０６】
合成方法
スキーム１
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式３の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル等の保護基である）は、加熱酸性条件下で、式１の化合物（またはその塩、式中、Ｒ１は、Ｈまたはアルキルであり、Ｚは、ＣＨまたはＮである）およびアゼパノン２（式中、Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル等の保護基である）から調製することができる。Ｒ１がＨである場合、化合物３の任意のアルキル化または保護により、Ｒ１がアルキルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基である式３の化合物を得ることができる。保護基Ｒ８の任意の除去および還元的アミノ化またはアルキル化により、Ｒ８がアルキルである式３の化合物を得ることができる。
【０１０７】
スキーム２
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式５の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｚは、ＣＨまたはＮである）は、加熱酸性条件下で、式１の化合物（またはその塩、式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｚは、ＣＨまたはＮである）およびシクロヘキサノン４から調製することができる。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等の酸化剤による式５の化合物の処理により、式６の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｚは、ＣＨまたはＮである）を得ることができる。化合物６の任意のＮ−アルキル化またはＮ−保護により、Ｒ１がアルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基である式６の化合物を得ることができる。式６の化合物を、対応するオキシム７に変換し、次いで、酸性条件下で、加熱して、式８の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基であり、Ｚは、ＣＨまたはＮである）を得ることができる。加熱条件下で、ＢＨ３・ＴＨＦ等の還元剤による式８の化合物の処理により、Ｒ８がＨである式９の化合物を得ることができる。任意の還元的アミノ化、アルキル化、または保護により、Ｒ８がアルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基である式９の化合物を得ることができる。
【０１０８】
スキーム３
2012532144.tif 000028
代替として、式５の化合物を、過ヨウ素酸等の酸化剤により処理して、式１０の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｚは、ＣＨまたはＮである）を得ることができる。化合物１０の任意のＮ−アルキル化またはＮ−保護により、Ｒ１がアルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基である式１０の化合物を得ることができる。式１０の化合物を、対応するオキシム１１に変換し、次いで、酸性条件下で、加熱して、式１２の化合物（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基であり、Ｚは、ＣＨまたはＮである）を得ることができる。加熱条件下で、ＢＨ３・ＴＨＦ等の還元剤による式１２の化合物の処理により、Ｒ８がＨである式１３の化合物を得ることができる。任意の還元的アミノ化、アルキル化、または保護により、Ｒ８がアルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基である式１３の化合物を得ることができる。
【０１０９】
スキーム４
2012532144.tif 000029
式１７の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ａは、ＣＨであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−または結合である）を、式１４の化合物（式中、Ｘ１は、塩素、臭素、もしくはヨウ素であり、Ａは、ＣＨであり、Ｘは、ＣＨである）を、式１５の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ｚ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ２２）２、ＳｎＲ２２３等であり、Ｒ２２は、アルキルである）、パラジウム（０）等の触媒、ならびに炭酸カリウム等の塩基によって処理することよって調製して、式１６の化合物（式中、Ｌは、直接結合である）を得ることができる。代替として、Ｚ１が−ＣＨ２−ＯＨであり、Ｂがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはシクロアルキルである場合、式１５の化合物を、加熱条件下で、水素化ナトリウム等の塩基および式１４の化合物により処理して、式１６の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−である）を得ることができる。次いで、式１６の化合物を、加熱条件下で、無水酢酸に続き、メタノールおよび水によって、または周囲〜加熱条件下で、メタノールおよび水酸化ナトリウムによって処理し、式１７の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２Ｏ−または直接結合である）を得ることができる。
【０１１０】
スキーム５
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代替として、式１７の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ａは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または結合である）は、式１８の化合物（式中、Ｘ１は、塩素、臭素、もしくはヨウ素であり、Ｘ２は、−Ｏ−ＣＨ３または塩素であり、Ａは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、ＣＨである）を、式１５の化合物（式中、Ｚ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ２２）２、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ２２）２、ＳｎＲ２２３等であり、Ｒ２２は、アルキルである）、パラジウム（０）等の触媒、ならびに炭酸カリウム等の塩基によって処理することよって調製して、式１９の化合物（式中、Ｌは、Ｚ１に従って、−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）を得ることができる。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、式１９の化合物を、水素雰囲気下で、パラジウム炭素により処理して、式１９の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である）を得ることができる。代替として、Ｚ１が−ＣＨ２−ＯＨである場合、式１８の化合物を、加熱条件下で、式１５の化合物、ヨウ化銅等の触媒、３，４，７，８−テトラメチルフェナントロリン等のリガンド、炭酸セシウム等の塩基により処理して、式１９の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−である）を得ることができる。同様に、Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または直接結合である場合、式１９の化合物を、酸性条件下で、加熱して、式１７の化合物（式中、Ｌは、それぞれ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または直接結合である）を得ることができる。
【０１１１】
スキーム６
2012532144.tif 000031
代替として、式１７の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ａは、ＣＨであり、Ｘは、Ｎであり、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−または結合である）は、式２０の化合物（式中、Ａは、ＣＨであり、Ｘは、Ｎであり、Ｒ２３は、テトラヒドロプラン−２−イル等の保護基である）から調製することができる。化合物２０におけるヒドロキシル基を、適切な活性化基に変換して、式２１の化合物を得ることができる。Ｚ２がトリフラートである場合、式２０の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびトリエチルアミン、ピリジンもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基により処理して、式２１の化合物を得ることができる。式１５の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ｚ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ２２）２、ＳｎＲ２２３等であり、Ｒ２２は、アルキルである）、パラジウム（０）等の触媒、ならびに炭酸カリウム等の塩基による式２１の化合物の処理は、加熱条件下で、式２２の化合物（式中、Ｌは、直接結合である）を得ることができる。代替として、Ｚ１が−ＣＨ２−Ｂｒである場合、式１５の化合物を、式２０の化合物および炭酸カリウム等の塩基により処理して、式２２の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−である）を得ることができる。化合物２２における保護基Ｒ２３の除去により、式１７の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−または結合である）を得ることができる。
【０１１２】
スキーム７
2012532144.tif 000032
式２４の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または結合であり、Ａは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｇは、−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ８−であり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、Ｒ１は、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、Ｈであるか、あるいはＧが−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合、Ｒ４およびＲ５は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる）は、加熱条件下で、式２３の化合物（式中、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｇは、−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ８−であり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、Ｒ１は、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、Ｈであるか、あるいは、Ｇが−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合、Ｒ４およびＲ５は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる）を、ヨウ化銅等の触媒、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンもしくは８−ヒドロキシキノリン等のリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくはリン酸カリウム等の塩基、ならびに式１７の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または結合であり、Ａは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、ＣＨまたはＮである）により処理することによって、調製することができる。Ｒ８が保護基である場合、該保護基を除去して、Ｒ８がＨである式２４の化合物を得ることができる。Ｒ８がＨである場合、還元的アミノ化またはアルキル化により、式２４の化合物（式中、Ｒ８は、アルキル基である）を得ることができる。さらに、Ｒ１が保護基である場合、該保護基を除去して、Ｒ１がＨである式２４の化合物を得ることができる。
【０１１３】
スキーム８
2012532144.tif 000033
式２５の化合物（式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｇは、−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ８−であり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、Ｒ１は、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、Ｈであるか、あるいは、Ｇが−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合、Ｒ４およびＲ５は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる）は、水素、およびパラジウム炭素等の触媒により処理して、式２６の化合物を得ることができる。式２６の化合物におけるヒドロキシル基は、適切な活性化基に変換して、式２７の化合物を得ることができる。Ｚ２がトリフラートである場合、式２６の化合物を、冷却条件下で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物またはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、およびピリジンもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基により処理して、式２７の化合物を得ることができる。式２７の化合物の、式１５の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ｚ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ（ＯＲ２２）２、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ２２）２、ＳｎＲ２２３等であり、Ｒ２２は、アルキルである）、パラジウム（０）等の触媒、ならびに炭酸カリウム等の塩基による加熱条件下での処理は、式２４の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−または直接結合である）を得ることができる。Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、式２４の化合物を、水素雰囲気下で、パラジウム炭素により処理して、式２４の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である）を得ることができる。
【０１１４】
スキーム９
2012532144.tif 000034
式２９の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である）は、ピペラジン−２−オン２８を、式１５の化合物（式中、Ｚ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘ１であり、Ｘ１は、塩素、臭素、ヨウ素等の離脱基である）、およびジイソプロピルアミン等の塩基により処理することによって調製して、式２９の化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である）を得ることができる。
【０１１５】
スキーム１０
2012532144.tif 000035
式３０の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｇは、−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ８−であり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、Ｒ１は、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、Ｈであるか、あるいは、Ｇが−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合、Ｒ４およびＲ５は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる）は、加熱条件下で、式２３の化合物（式中、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｇは、−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ８−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ８−であり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、Ｒ１は、アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、もしくはｐ−トルエンスルホニル等の保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、Ｈであるか、あるいは、Ｇが−ＮＲ８−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合、Ｒ４およびＲ５は、結合して、カルボニル酸素を形成することができる）を、ヨウ化銅等の触媒、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンもしくは８−ヒドロキシキノリン等のリガンド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、もしくはリン酸カリウム等の塩基、ならびに式２９の化合物（式中、Ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、Ｌは、−ＣＨ２−ＣＨ２−である）により処理することによって、調製することができる。Ｒ８が保護基である場合、該保護基を除去して、Ｒ８がＨである式３０の化合物を得ることができる。Ｒ８がＨである場合、還元的アミノ化またはアルキル化により、式３０の化合物（式中、Ｒ８は、アルキル基である）を得ることができる。さらに、Ｒ１が保護基である場合、該保護基を除去して、Ｒ１がＨである式３０の化合物を得ることができる。
【０１１６】
本発明は、特に、治療有効量の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む、本明細書に記載される化合物を含有する組成物を提供する。
【０１１７】
一緒に、本発明の新規の併用療法を実行するために有効に使用することができる、（担体と共にまたは担体無しで）複数の活性成分を有するキットを提供することは、本発明のさらなる目的である。
【０１１８】
本発明に従って用いることができる複数の活性成分を含むため、有益な併用療法に用いるためにそれ自体が有効である新規の薬学的組成物を提供することが、別の目的である。
【０１１９】
本発明はまた、１種類以上の活性成分を組み合わせる、疾患を治療するために有用なキット、または単一のパッケージも提供する。キットは、上記のように、（単独で、または薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせて）式Ｉの化合物および追加の活性成分（単独で、または希釈剤もしくは担体と組み合わせて）を提供し得る。
【０１２０】
本発明に記載の生成物を、最も好適な経路での投与を可能にする形態で示すことができ、本発明は、ヒトまたは獣医学における使用に好適である、本発明に記載の少なくとも１つの生成物を含有する薬学的組成物にも関する。これらの組成物を、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバントまたは賦形剤を用いて、慣習的方法に従って調製することができる。アジュバントは、とりわけ、希釈剤、無菌水溶性媒体、および様々な非毒性有機溶媒を含む。組成物を、錠剤、丸剤、顆粒、粉末、水溶液もしくは懸濁液、注入可能な溶液、エリキシル剤、またはシロップ剤の形態で示すことができ、かつ薬学的に許容される調製物を得るために、甘味料、香味料、着色料、または安定剤を含む群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。
【０１２１】
式Ｉの化合物の製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、および関節内を含む）、直腸、結腸、ならびに局所（皮膚、口腔、経鼻、舌下、および眼球内を含む）投与に好適なものを含む。最も好適な経路は、受容者の状態および障害次第であり得る。製剤を、好都合に、単位剤形で示すことができ、かつ薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。このような方法は、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物（「活性成分」）と、１つ以上の副成分を構成する担体とを合わせるステップを含む。概して、製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化した固体担体または両方とを均一かつ密接に合わせ、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形するステップによって調製される。
【０１２２】
経口投与に好適な製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤等の分離した単位として、粉末または顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油乳濁液または油中水乳濁液として示すことができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして示すこともできる。
【０１２３】
錠剤は、任意で、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形で作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤、または分散剤と任意で混合される、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械において圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械において成形することによって作製することができる。錠剤は、任意で、コーティングまたは切れ目を入れることができ、また活性成分を持続、遅延、もしくは制御放出するように製剤化することができる。
【０１２４】
薬学的組成物は、「薬学的に許容される不活性担体」を含むことができ、この表現は、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む、１つ以上の不活性賦形剤を含むことを意図する。必要に応じて、開示の組成物の錠剤用量は、標準の水溶性または非水溶性技術によってコーティングすることができ、「薬学的に許容される担体」は、制御放出手段も含有する。
【０１２５】
薬学的組成物は、任意で、他の治療成分、凝固剤、保存料、甘味剤、着色剤、香味料、乾燥剤、可塑剤、染料等を含み得る。いずれのこのような任意の成分も、製剤の安定性を確実にするために、式Ｉの化合物と適合性があるべきである。組成物は、必要に応じて、例えば、乳糖、グルコース、果糖、がラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルティトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニット、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール等、およびこれらの水和物、ならびにアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンおよびベタイン、ならびにペプチドおよびタンパク質、例えば、胚乳を含む、他の添加剤を含有し得る。
【０１２６】
薬学的に許容される担体および薬学的に許容される不活性担体ならびに前述の追加成分として使用するための賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗菌剤、およびコーティング剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
成人ヒトに対する用量範囲は、概して、経口で、０．００１ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤、または別個の単位で提供される他の提示形態は、そのような用量で、有効である、式Ｉの化合物の量を、またはその複数倍として簡便に含有し、例えば、単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常、約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任である。しかしながら、任意の特定の患者における特定の服用レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、および治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、多種多様の要因によって決まることが理解される。
【０１２８】
担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の様式によって変わる。例えば、ヒトの経口投与用の製剤は、全組成物の約５〜約９５％まで様々であり得る。
【０１２９】
用量単位（例えば、経口用量単位）は、例えば、０．０１〜０．１ｍｇ、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）の本明細書に記載の化合物を含み得る。
【０１３０】
本発明に記載の生成物を、所望の治療効果を得るために、必要に応じた頻度で投与することができる。何人かの患者は、より高いか、あるいはより低い用量に迅速に応答する場合もあり、かつよりはるかに弱い維持用量が適切であることが見出される場合もある。他の患者においては、各々の特定の患者の生理的要求に従って、１日当たり１〜４用量の割合で、長期治療を受ける必要があり得る。概して、活性生成物を、１日当たり１〜４回経口投与することができる。他の患者において、１日当たり１または２用量以下を処方することが必要であることは言うまでもない。
【０１３１】
薬学的組成物およびそれらの製剤に関するさらなる情報については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）を参照されたく、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
式１の化合物は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中）、皮内、口腔、眼（眼球内を含む）、鼻腔内（カニューレの使用を含む）、または他の経路により投与することができる。式Ｉの化合物は、例えば、所定量の活性成分を含有する錠剤またはカシェ剤、ゲル、ペレット、ペースト、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、粉末、顆粒として、水溶性液体もしくは非水溶性液体中の溶液または懸濁液として、水中油乳濁液または油中水乳濁液として、ミセル製剤（例えば、国際公開公報第９７／１１６８２号を参照されたく、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を介して、リポソーム製剤（例えば、欧州特許第ＥＰ７３６２９９号ならびに国際公開公報第９９／５９５５０号および同第９７／１３５００号を参照されたく、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を介して、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開公報第０３／０９４８８６号に記載される製剤を介して、あるいはいくつかの他の形態で、経口投与することができる。式Ｉの化合物は、経皮で（すなわち、リザーバー型もしくはマトリックス型パッチ、極微針、熱穿孔法、皮下注射針、イオン導入、電気穿孔法、超音波もしくは他の形態の超音波導入、ジェット式注射、または先行の方法（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３：１１５（２００４）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）のいずれかの組み合わせを介して）投与することもできる。化合物は、局所的に、例えば、負傷した血管に対する負傷部位で、投与することができる。化合物は、ステント上にコーティングすることができる。化合物は、米国特許公開第２００２００６１３３６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のヒドロゲル粒子製剤を用いた高速経皮粒子注入技術を用いて投与することができる。さらなる粒子製剤が、国際公開公報第００／４５７９２号、同第００／５３１６０号、および同第０２／１９９８９号に記載されており、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。硬膏および吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の例は、国際公開公報第８９／０４１７９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。国際公開公報第９６／１１７０５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、経皮投与に好適な製剤を提供する。
【０１３３】
化合物は、座薬の形態で、または他の膣内もしくは直腸法により投与することができる。化合物は、国際公開公報第９０／０７９２３号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるような膜貫通製剤で投与することができる。化合物は、米国特許第６，４８５，７０６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の脱水粒子を介して、非侵襲的に投与することができる。化合物は、国際公開公報第０２／４９６２１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるような腸溶コーティングの薬物製剤で投与することができる。化合物は、米国特許第５，１７９，０７９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の製剤を用いて、経鼻内投与することができる。非経口注入に好適な製剤は、国際公開公報第００／６２７５９号に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化合物は、米国特許公開第２００３０２０６９３９号および国際公開公報第００／０６１０８号（これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載のカゼイン製剤を用いて投与することができる。化合物は、米国特許出願公開第２００２００３４５３６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の粒子状製剤を用いて投与することができる。
【０１３４】
化合物は、単独で、または他の好適な構成成分との組み合わせで、気道内注入（シリンジによる肺内への溶液の投与）、リポソームの気管内投与、吹送（シリンジまたは任意の他の類似したデバイスによる肺内への粉末製剤の投与）、およびエアロゾル吸入を含むが、これらに限定されないいくつかの方法を利用して、肺経路で投与することができる。エアロゾル（例えば、ジェットまたは超音波ネブライザー、定量噴霧式吸入器（Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ、ＭＤＩ）、およびドライパウダー吸入器（ｄｒｙ−Ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ、ＤＰＩ））を、鼻腔内適用において使用することもできる。エアロゾル製剤は、気体媒体中の固体材料および液滴の安定した分散または懸濁であり、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７、またはその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（または推進剤１１、１２、および／または１１４の混合物等の他のクロロフルオロカーボン推進剤）、プロパン、窒素等の加圧された許容される推進剤の中に入れることができる。経肺製剤は、脂肪酸等の透過促進剤、およびサッカリド、キレート剤、酵素阻害薬（例えば、プロテアーゼ阻害薬）、アジュバント（例えば、グリココール酸、サーファクチン、スパン８５、およびナファモスタット）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウムまたはクロロブタノール）、ならびにエタノール（通常、最大５重量％であるが、場合により最大２０重量％）を含み得る。エタノールが、一般に、絞り弁の機能を改善し、場合によっては、分散の安定性も改善することができるので、エアロゾル組成物に含まれる。
【０１３５】
経肺製剤は、胆汁塩、ならびに米国特許第６，５２４，５５７号およびその中の参考文献（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のものを含むが、これらに限定されない界面活性剤を含むこともできる。米国特許第６，５２４，５５７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の界面活性剤、例えば、Ｃ８−Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁塩、リン脂質、またはアルキルサッカリドは、それらのいくつかが製剤中の化合物の吸収を強化するとも報告されているという意味で有益である。
【０１３６】
適切な担体とブレンドされ、乾燥粉末吸入器に関連した使用に適合した、治療有効量の活性化合物を含む乾燥粉末製剤も、本発明において好適である。本発明の乾燥粉末製剤に添加することができる吸収促進剤は、米国特許第６，６３２，４５６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の吸収促進剤を含む。国際公開公報第０２／０８０８８４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、粉末の表面改質の新規方法を記載している。エアロゾル製剤は、米国特許第５，２３０，８８４号、米国特許第５，２９２，４９９号、国際公開公報第０１７／８６９４号、国際公開公報第０１／７８６９６号、米国特許出願公開第２００３０１９４３７号、米国特許出願公開第２００３０１６５４３６号、および国際公開公報第９６／４００８９号（植物油を含む）（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を含み得る。吸入に好適な持続放出製剤は、米国特許出願公開第２００１００３６４８１Ａ１号、同第２００３０２３２０１９Ａ１号、および同第２００４００１８２４３Ａ１号、ならびに国際公開公報第０１／１３８９１号、同第０２／０６７９０２号、同第０３／０７２０８０号、および同第０３／０７９８８５号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３７】
微小粒子を含有する経肺製剤は、国際公開公報第０３／０１５７５０号、米国特許出願公開第２００３０００８０１３号、および国際公開公報第００／００１７６号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。安定したガラス状の粉末を含有する経肺製剤は、米国特許出願公開第２００２０１４１９４５号および米国特許第６，３０９，６７１号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。他のエアロゾル製剤は、欧州特許ＥＰ第１３３８２７２Ａ１号、国際公開公報第９０／０９７８１号、米国特許第５，３４８，７３０号、米国特許第６，４３６，３６７号、国際公開公報第９１／０４０１１号、および米国特許第６，２９４，１５３号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されており、米国特許第６，２９０，９８７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、エアロゾルまたは他の手段を介して投与することができるリポソームベースの製剤を記載している。
【０１３８】
吸入用の粉末製剤は、米国特許出願公開第２００３００５３９６０号および国際公開公報第０１／６０３４１号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。化合物を、米国特許出願公開第２００１００３８８２４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、鼻腔内投与することができる。
【０１３９】
緩衝食塩水および類似のビヒクル中の薬剤の溶液が、ネブライザー中でエアロゾルを生成するために一般的に採用される。単純なネブライザーは、ベルヌーイの法則で作動し、溶射粒子を生成するために空気または酸素の流れを採用する。より複雑なネブライザーは、溶射粒子を作成するために超音波を採用する。どちらの種類も当技術分野において周知であり、Ｓｐｒｏｗｌｓ'  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＰｈａｒｍａｃｙおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ等の薬学の標準的な教科書に記載されており、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
エアロゾルを生成するための他のデバイスは、圧縮ガス、通常、ヒドロフルオロカーボンおよびクロロフルオロカーボンを採用し、これらは、加圧容器内で薬剤および任意の必要な賦形剤と混合し、これらのデバイスは、ＳｐｒｏｗｌｓおよびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ等の標準的な教科書に同様に記載されており、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
式Ｉの化合物は、半減期を改善するために、リポソームの中に組み込むことができる。式Ｉの化合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に共役させることもできる。ペグ化のための方法およびＰＥＧ錯体（すなわち、ＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾リポソーム）を含有するさらなる製剤を、Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２：２１４−２２１（２００３）およびその中の参考文献で見出すことができ、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物を、ナノ渦巻形または渦巻形の送達ビヒクル（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）を介して投与することもできる。式Ｉの化合物を、ナノエマルジョン製剤を用いて送達することもできる。
【実施例】
【０１４２】
以下に説明される実施例は、単に例示的な目的のためであり、決して、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１４３】
実施例１  分析方法および材料
別途記載がない限り、試薬および溶媒は、市販の供給者から受け取ったそのままで使用した。プラトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、または５００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ分光計で得られた。スペクトルは、ｐｐｍの単位（δ）で与えられ、結合定数、Ｊは、ヘルツの単位で報告される。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）が、内部標準として使用された。質量スペクトルは、フィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣＭＳイオントラップエレクトロスプレーオン（ＥＳＩ）、あるいは質量バリアン（Ｖａｒｉａｎ）１２００Ｌ単一四重極型質量分析計（ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）（ＥＳＩ）のいずれかを使用して、収集された。高性能液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析は、標準溶媒グラジエントプログラム（方法Ａ、方法Ｂ、または方法Ｃ）を使用して、２５４ｎｍまたは２２３ｎｍで、ＵＶ検出とともに、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して得られた。
方法Ａ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）：
2012532144.tif 000036
Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
方法Ｂ（ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）：
2012532144.tif 000037
Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
方法Ｃ（ｍｅｔｈｏｄ  Ｃ）：
2012532144.tif 000038
Ａ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ＝０．０２５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
【０１４４】
実施例２  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000039
１５：２のＥｔＯＨ／（１２Ｎ  ＨＣｌ溶液）（６８ｍＬ）中の３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（８．０７０ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボン酸塩（７．７１０ｇ、３６．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２８時間還流で撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。Ｂｏｃ２Ｏ（２３．５６ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）を、１：１のＨ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（１８０ｍＬ）中の残渣およびＫ２ＣＯ３（１４．９２ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、７．２６ｇの粘性油を得た。ＮａＨ（６０％  油中分散、１．５９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の粘性油の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．８６ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を、懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、白色発泡体として、表題化合物（２．７１ｇ、２０％）を得た。
2012532144.tif 000040
【０１４５】
ｂ）３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−６５−１）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000041
３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（１３７ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１７６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を脱気し、次いで、Ｎ２で充填し戻した。反応混合物を、予熱した油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。冷却した後、反応物を水で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび５％ＬｉＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、１００：０〜５０：５０）により、白色固体として、表題化合物（１１５ｍｇ、６０％）を得た。
2012532144.tif 000042
【０１４６】
ｃ）４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−６６−２）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000043
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（１１５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（２０ｍＬ）中１２０℃で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８に調整し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として、表題化合物（１２０ｍｇ、定量）を得た。
2012532144.tif 000044
【０１４７】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000045
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１８３ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をアルゴン下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、粘性油として、表題化合物（７４ｍｇ、３０％）を得た。
2012532144.tif 000046
【０１４８】
ｅ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000047
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、３９ｍｇの黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．０７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の黄色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色粉末として、表題化合物（３９．５ｍｇ、５９％）を得た。
2012532144.tif 000048
【０１４９】
実施例３  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２′−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２，４′−ビピリジン（ＣＡＳ登録番号１１０８１８４−２４−２）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０１５０３７号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000049
２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（４１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｂ）に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（３３７ｍｇ、６２％）を得た。
2012532144.tif 000050
【０１５０】
ｂ）４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１０８１８４−２５−３）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０１５０３７号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000051
２′−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−２，４′−ビピリジン（３３７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｃ）に従って、反応させて反応させて、白色固体として、表題化合物（２８９ｍｇ、８９％）を得た。
2012532144.tif 000052
【０１５１】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000053
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７８ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２５５ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。この懸濁液をアルゴン下に置き、１３５℃で３６時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で２０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、黄色固体として、表題化合物（１３３ｍｇ、３３％）を得た。
2012532144.tif 000054
【０１５２】
ｄ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000055
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１３３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２で添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、３９ｍｇの黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、１０ｍｇの黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．０２ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の黄色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色粉末として、表題化合物（１２ｍｇ、９％）を得た。融点３１０〜３１２℃；
2012532144.tif 000056
【０１５３】
実施例４  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２′−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−３，４′−ビピリジン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−８０−０）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000057
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１．１ｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
ｂ）４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−８１−１）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000058
２′−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−３，４′−ビピリジン（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｃ）の手順に従って、白色固体として、表題化合物（５２２ｍｇ、５０％）を得た。
2012532144.tif 000059
【０１５５】
ｃ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000060
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１１６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で２４時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で２０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、１０１ｍｇの黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、７０ｍｇの粘性油を得た。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の粘性油の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１９時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体を９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで洗浄し、得られた９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液を減圧下で濃縮して、黄色固体として、表題化合物（３５ｍｇ、２５％）を得た。
2012532144.tif 000061
【０１５６】
実施例５  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−９５−７）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000062
４−ブロモ−２−メトキシピリジン（３．０６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．７４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチルフェナントロリン（０．３６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．５７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で、１６時間加熱還流した。混合物を冷却してから、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）によって精製して、赤色油として、表題化合物（３．１９ｇ、７２％）を得た。
2012532144.tif 000063
【０１５７】
ｂ）４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−９６−８）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000064
２−メトキシ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン（３．１９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｃ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（２．０４ｇ、６７％）を得た。
2012532144.tif 000065
【０１５８】
ｃ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000066
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４７ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２２６ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２４ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、茶色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、９５ｍｇの黄色粉末を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の黄色粉末の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、黄色固体として、表題化合物（８０ｍｇ、２７％）を得た。融点２９６〜３００℃；
2012532144.tif 000067
【０１５９】
実施例６  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−８９−９）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000068
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１．０ｇ、４６％）を得た。
2012532144.tif 000069
【０１６０】
ｂ）４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−９０−２）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000070
５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｃ）の手順に従って、反応させて、オレンジ色固体として、表題化合物（４７０ｍｇ、５６％）を得た。
2012532144.tif 000071
【０１６１】
ｃ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000072
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１２４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液を、Ｎ２下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、緑色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、４０ｍｇの黄色粉末を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の黄色粉末の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、黄色固体として、表題化合物（３２ｍｇ、１６％）を得た。
2012532144.tif 000073
【０１６２】
実施例７  ４−（ベンジルオキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000074
１５：２のＥｔＯＨ／（濃ＨＣｌ溶液）（６８ｍＬ）中の３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１０．３９ｇ、４６．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボン酸塩（９．９２７ｇ、４６．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。Ｂｏｃ２Ｏ（３０．３３ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）を、１：１のＨ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（１８０ｍＬ）中の残渣およびＫ２ＣＯ３（１９．２０ｇ、１３９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、６．７３ｇの非晶質固体を得た。ＴｓＣｌ（４．２１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、５：３のトルエン／（Ｈ２Ｏ中６Ｎ  ＮａＯＨ）（２４０ｍＬ）中の非晶質固体および（Ｂｕ４ＮＨ）２ＳＯ４（Ｈ２Ｏ中５０重量％溶液、１．５ｍＬ）の二相系に添加し、得られた二相系を２５℃で１時間撹拌した。相を分離した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、黄色発泡体として、表題化合物（３．７８ｇ、１６％）を得た。
2012532144.tif 000075
【０１６３】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000076
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２０２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で４．５時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、１９０ｍｇの黄色固体を得た。ＮａＯＨ（５９４ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の黄色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を還流で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた懸濁液を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、緑色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、５０ｍｇの白色粉末を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の白色粉末の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、白色固体として、表題化合物（３５ｍｇ、２３％）を得た。融点２５８〜２６０℃；
2012532144.tif 000077
【０１６４】
実施例８  １−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000078
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１８３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液を、Ｎ２下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、黄色粘性油として、表題化合物（９５ｍｇ、４４％）を得た。
2012532144.tif 000079
【０１６５】
ｂ）１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000080
ＮａＯＨ（２９３ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を還流で１９時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた懸濁液を濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、３５ｍｇの黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の白色粉末の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、黄色固体として、表題化合物（１８．６ｍｇ、２５％）を得た。
2012532144.tif 000081
【０１６６】
実施例９  １−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
2012532144.tif 000082
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２５９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液を、Ｎ２下に置き、１３５℃で１５時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、１２０ｍｇの黄色固体を得た。ＮａＯＨ（３５３ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の黄色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を還流で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、相を分離した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、９１ｍｇの黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の黄色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、オレンジ色固体として、表題化合物（７５ｍｇ、３３％）を得た。融点２８８〜２９０℃；
2012532144.tif 000083
【０１６７】
実施例１０  ５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１００８５１７−７４−５）（Ｓｔｅｎｋａｍｐらの国際公開公報第２００８／０２２９７９号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000084
本化合物は、Ｓｔｅｎｋａｍｐらの国際公開公報第２００８０２２９７９号（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の手順に従って調製した。
【０１６８】
ｂ）５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１００８５１８−１１−３）（Ｓｔｅｎｋａｍｐらの国際公開公報第２００８／０２２９７９号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000085
５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．６２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン（７．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９．２ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で４８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＬｉＣｌ溶液（４×）で洗浄し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンおよび１０：１のメタノール／水酸化アンモニウムの混合物で溶離する４０ｇ  ＩＳＣＯカラムカラム；勾配  １００％塩化メチレン〜９５％塩化メチレン）により精製して、薄茶色固体として、表題化合物（１．１ｇ、２７％）を得た。
2012532144.tif 000086
【０１６９】
ｃ）５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１００８５１８−１２−４）（Ｓｔｅｎｋａｍｐらの国際公開公報第２００８／０２２９７９号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000087
５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。１６時間後、混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。固体をＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）中で１５分間撹拌し、次いで、再び濾過して、ピンク色固体として、表題化合物（６２０ｍｇ、７８％）を得た。
2012532144.tif 000088
【０１７０】
ｄ）５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000089
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２０８ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液を、Ｎ２下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。この固体を、ＭｅＯＨで粉砕し、減圧下で乾燥させて、白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の白色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、白色固体として、表題化合物（２２ｍｇ、９％）を得た。融点２５０〜２５４℃；
2012532144.tif 000090
【０１７１】
実施例１１  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）２′−メトキシ−６−メチル−３，４′−ビピリジン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５６−６０−９）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000091
２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシピリジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｂ）に従って、反応させて、茶色固体として、表題化合物（２．１ｇ、９８％）を得た。
2012532144.tif 000092
【０１７２】
ｂ）４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５６−６３−２）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000093
２′−メトキシ−６−メチル−３，４′−ビピリジン（２．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｃ）に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１．３６ｍｇ、６８％）を得た。
2012532144.tif 000094
【０１７３】
ｃ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000095
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２３５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１８ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液を、Ｎ２下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で２４時間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、活性炭を濾液に添加した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、オフホワイト色固体を得た。ＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を、オフホワイト色固体に、Ｎ２下で添加した。得られた懸濁液を２５℃で２０時間撹拌した。懸濁液を、減圧下で濃縮して、黄色固体として、表題化合物（１１８ｍｇ、５０％）を得た。
2012532144.tif 000096
【０１７４】
実施例１２  １−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，６−ジカルボン酸塩
2012532144.tif 000097
１５：２のＥｔＯＨ／（１２Ｎ  ＨＣｌ溶液）（１０２ｍＬ）中の３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１５．７５ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボン酸塩（１５．０５ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、赤色油を得た。Ｂｏｃ２Ｏ（４６．００ｇ、２１１．０ｍｍｏｌ）を、１：１のＨ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（１８０ｍＬ）中の赤色油およびＫ２ＣＯ３（２９．１２ｇ、２１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合した抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、粘性赤色油を得た。ＮａＨ（６０％  油中分散、５．６２６ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の粘性赤色油の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で４５分間撹拌した。ＭｅＩ（６．６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を、懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、黄色発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１．６２ｇ、６％）、および白色発泡体として、表題化合物（２．８０ｇ、９％）を得た。
2012532144.tif 000098
【０１７５】
ｂ）４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン１−オキシド（ＣＡＳ登録番号５４５３９６−５２−９）（Ｂｏらの国際公開公報第２００３／０４９７０２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000099
４−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（６．５７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中で、真空下で、３０分間撹拌した。フラスコを窒素で洗浄し、混合物を８０℃で１０分間加熱した。冷却したら、混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液（５×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンおよびメタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離する、４０ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配  １００％塩化メチレン〜８０％塩化メチレン、４０ｍＬ／分で３０分間）により精製して、黄褐色固体として、表題化合物（１．９０ｇ、３４％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
ｃ）４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号９４２９４７−１０−６）（Ｃｈｅｎらの米国公開特許出願第２００７／１４９５１３号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000100
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−１−オキシド（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（８０ｍＬ）中で、１４０℃まで５時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）の混合物中で、８０℃で１時間加熱した。得られた黒色溶液を、１５ｍＬの体積まで濃縮し、固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、真空下で乾燥させて、茶色固体として、表題化合物（１．２６ｇ、６６％）を得た。
2012532144.tif 000101
【０１７７】
ｄ）１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000102
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１９ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３，６−ジカルボン酸塩（４６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、３１６ｍｇの茶色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、２４０ｍｇの黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の黄色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で１９時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄して、黄色固体として、表題化合物（１４８ｍｇ、２５％）を得た。
2012532144.tif 000103
【０１７８】
実施例１３  ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（ＣＡＳ登録番号１１７３１５５−６３−９）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000104
５−フルオロ−２−ピリジルベンジルアルコール（３．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６０重量％  鉱油中分散、０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（２．０３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却したら、この混合物を塩化メチレンで希釈し、５％塩化リチウム溶液（５×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンと、メタノール／アンモニアの混合物（１０：１）で溶離する、４０ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配  １００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン  ４０ｍＬ／分で３０分間）による精製により、黄褐色固体として、表題化合物（１．７６ｇ、５０％）を得た。
2012532144.tif 000105
【０１７９】
ｂ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号９２４３１１−９０−０）（Ａｎｄｏらの国際公開公報第２００７／０１８２４８号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000106
４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（１．７６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を、実施例１２（ステップｃ）に従って、反応させて、黄色固体として、表題化合物（１．２９ｇ、７３％）を得た。
2012532144.tif 000107
【０１８０】
ｃ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000108
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２６５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、１７２ｍｇの黄色固体を得た。ＮａＯＨ（５２２ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の黄色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を還流で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の白色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた懸濁液を２５℃で４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、白色固体として、表題化合物（４７ｍｇ、２１％）を得た。
2012532144.tif 000109
【０１８１】
実施例１４  ４−（ベンジルオキシ）−１−（３−エチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000110
２−ピコリンボラン（７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．０４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。エタノールの第２のアリコート（０．０４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で７時間撹拌した。Ｈ２Ｏをこの溶液に添加し、得られた二相系を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和した。ＣＨ２Ｃｌ２をこの二相系に添加し、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、オフホワイト色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のオフホワイト色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた懸濁液を濾過して、白色粉末として、表題化合物（４１ｍｇ、３８％）を得た。融点２４６〜２４８℃；
2012532144.tif 000111
【０１８２】
実施例１５  ４−（ベンジルオキシ）−１−（３−イソプロピル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000112
２−ピコリンボラン（８４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびアセトン（１ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を還流で４８時間撹拌した。溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ７に調整した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、オフホワイト色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、３０  ｍｇの白色粉末を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．０４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の白色粉末の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた懸濁液を濾過して、白色粉末として、表題化合物（２３ｍｇ、２０％）を得た。融点２５６〜２５８℃；
2012532144.tif 000113
【０１８３】
実施例１６  ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−イソプロピル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000114
２−ピコリンボラン（１２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．１７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を還流で一晩撹拌した。アセトン（０．８ｍＬ）および２−ピコリンボラン（１２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加し、得られた溶液を還流で４８時間撹拌した。アセトン（１ｍＬ）および２−ピコリンボラン（１２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、この溶液に添加し、得られた溶液を還流で７２時間撹拌した。溶液を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ７に調整した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色粉末を得た。分取ＴＬＣ（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、３５ｍｇの白色粉末を得た。Ｅｔ２Ｏ（０．０４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）中の２Ｎ  ＨＣｌを、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のオフホワイト色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、白色粉末として、表題化合物（３５ｍｇ、３０％）を得た。
2012532144.tif 000115
【０１８４】
実施例１７  ４−（ベンジルオキシ）−１−（３−イソプロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000116
２−ピコリンボラン（７５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアセトン（１ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を還流で２４時間撹拌した。さらなるアセトン（１ｍＬ）および２−ピコリンボラン（７５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた溶液を還流で２４時間撹拌した。溶液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた二相系溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ７に調整した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．０４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の白色固体の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を２５℃で１５分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、白色粉末として、表題化合物（３５ｍｇ、５４％）を得た。融点１５２〜１５５℃；
2012532144.tif 000117
【０１８５】
実施例１８  ４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（ＣＡＳ登録番号８４７９８７−９５−５）（Ｂｏｇｇｓらの国際公開公報第２００５／０２３２４５号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000118
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（２．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の過ヨウ素酸（４．７６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃まで冷却し、得られたスラリーを、１８時間撹拌しながら、周囲温度まで加温した。混合物を乾燥するまで濃縮した。得られた固体をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中で溶解し、得られた溶液を１０％  Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）および１０％  Ｎａ２ＳＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。固体をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として、表題化合物（１．８６ｇ、６８％）を得た。
2012532144.tif 000119
【０１８６】
ｂ）７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン
2012532144.tif 000120
Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．４７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を１５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色粉末として、表題化合物（１．５ｇ、８７％）を得た。
2012532144.tif 000121
【０１８７】
ｃ）７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンオキシム
2012532144.tif 000122
ヒドロキシアミン塩酸塩（０．５６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、乾燥するまで濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で粉砕し、固体を乾燥させて、オフホワイト色粉末として、表題化合物（１．４ｇ、９０％）を得た。
2012532144.tif 000123
【０１８８】
ｄ）８−ブロモ−１０−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１０Ｈ）−オン
2012532144.tif 000124
ＰＰＡ（３２ｇ）中の７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンオキシム（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水浴セット中で、１００℃で５時間機械的に回転させた。反応物を氷浴中に置き、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で徐々に反応停止させた。この溶液を、６Ｎ  ＮａＯＨを添加することによって、中性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（６×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥するまで濃縮した。フラッシュ精製（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０、２０カラム体積について０：１００に増加、５カラム体積について維持）、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０、２０カラム体積について７０：３０に増加）により、薄黄色発泡体として、表題化合物（０．２１ｇ、１５％）を得た。
2012532144.tif 000125
【０１８９】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−１０−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000126
ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９ｍＬ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の８−ブロモ−１０−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１０Ｈ）−オン（０．１９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、ガス発生が停止するまで、１２Ｎ  ＨＣｌ（約４ｍＬ）を徐々に添加した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、３時間加熱還流した。溶液を冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨを徐々に添加することによって、塩基性（約ｐＨ９．５）にした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗黄色油を得た。ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、触媒）およびＢｏｃ２Ｏ（０．１９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の黄色油の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯ（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８カラム体積について１００：０、１２カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持）、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２カラム体積について９０：１０、２０カラム体積について５０：５０に増加、２カラム体積について維持）により、白色膜として、表題化合物（０．１５ｇ、６０％）を得た。
2012532144.tif 000127
【０１９０】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000128
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−１０−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリジノン（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１０カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持）により、黄色膜として、表題化合物（５６ｍｇ、３２％）を得た。
2012532144.tif 000129
【０１９１】
ｇ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000130
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液が塩基性になるまで、混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で反応停止処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について０：１００に増加、１５カラム体積について維持）により、オフホワイト色固体として、表題化合物（３１ｍｇ、７３％）を得た。
2012532144.tif 000131
【０１９２】
ｈ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000132
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（７５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）中の無水１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（３２ｍｇ、９９％）を得た。融点２１０〜２１８℃  分解点；
2012532144.tif 000133
【０１９３】
実施例１９  ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−１０−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、８カラム体積について維持）により、黄色膜として、表題化合物（０．１２ｇ、５９％）を得た。
2012532144.tif 000135
【０１９４】
ｂ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン  ２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000136
４：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（４６ｍＬ）中の無水１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、オフホワイト色粉末として、表題化合物（４１ｍｇ、４３％）を得た。
2012532144.tif 000137
【０１９５】
ｃ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン  ２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000138
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（７５μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン２（１Ｈ）−オン（３９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、薄黄色粉末として、表題化合物（３６ｍｇ、８５％）を得た。融点２６８〜２７５℃  分解点；
2012532144.tif 000139
【０１９６】
実施例２０  １−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000140
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−１０−メチル−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）中に懸濁し、空気を、真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；２０カラム体積について０：１００に増加、５カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０  ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色固体として、表題化合物（６２ｍｇ、２０％）を得た。
2012532144.tif 000141
【０１９７】
ｂ）１−（１０−メチル−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000142
ジエチルエーテル（２３ｍＬ）中の無水１．０Ｍ  ＨＣｌを、４：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（４７ｍｇ、８７％）を得た。融点２８８〜２９６℃  分解点；
2012532144.tif 000143
【０１９８】
実施例２１  ４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（ＣＡＳ登録番号７８８６３−９９−７）（Ｐｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２３７−２３９（１９３９）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000144
シクロヘキサノン（７．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を１時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、この溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（約１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過によって収集した。固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として、表題化合物（５．７４ｇ、３３％）を得た。
2012532144.tif 000145
【０１９９】
ｂ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オン
2012532144.tif 000146
ＴＨＦ（１０３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１１．５ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（２．８７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、反応混合物が４℃を超えないような速度で、ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．２３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を、０℃でさらに４５分間撹拌した。溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（３００ｍＬ）中に懸濁した。固体を濾過によって収集し、さらなるＮａＨＣＯ３飽和溶液（４００ｍＬ）、続いて、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、薄ピンク色固体として、表題化合物（２．４６ｇ、８１％）を得た。
2012532144.tif 000147
【０２００】
ｃ）７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オン
2012532144.tif 000148
水素化ナトリウム（６０％  油中分散、０．３４２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オン（２．４６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２下で添加し、１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．９９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で反応停止させ、その際、固体が溶液から沈殿した。固体を濾過によって収集し、水、続いて、ヘキサンで十分に洗浄して、黄褐色固体として、表題化合物（２．４３ｇ、９４％）を得た。
2012532144.tif 000149
【０２０１】
ｄ）７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オンオキシム
2012532144.tif 000150
ヒドロキシアミン塩酸塩（３．２１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．８１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２７．０ｍＬ）中の７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オン（８．６１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を２０時間加熱還流した。反応物を約４０℃まで冷却し、固体を濾過によって収集した。固体をＨ２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄した。固体を、３．９３ｇおよび４．０８ｇの２つのバッチに分割し、ＣＨ３ＣＮ（バッチ当たり５００ｍＬ）中で再結晶した。この物質を２日間結晶化させ、得られた結晶を濾過によって収集して、オフホワイト色結晶固体として、表題化合物（６．３１ｇ、７０％）を得た。
2012532144.tif 000151
さらなる物質を、濾液を２００ｍＬまで濃縮し、得られた固体を収集することによって得て、オフホワイト色粉末として、表題化合物（１．２２ｇ、１３％）を得た。
【０２０２】
ｅ）８−ブロモ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−１（６Ｈ）−オン
2012532144.tif 000152
２つのバッチのＰＰＡ（５８ｇ）中の７−ブロモ−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オンオキシム（３．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃に設定した水浴中で、４．５時間機械的に回転させた。これらのバッチを氷浴中に置き、Ｈ２Ｏで徐々に反応停止させた。フラスコを超音波で処理し、得られた固体を濾過によって単離した。約ｐＨ７に達するまで、固体を、水、１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）、および多量のＨ２Ｏで洗浄した。得られた固体を乾燥させて、わずかにピンク色の固体として、表題化合物（７．１５ｇ、９５％）を得た。
2012532144.tif 000153
【０２０３】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000154
ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２９８ｍＬ）を、ＴＨＦ（３７１ｍＬ）中の８−ブロモ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−１（６Ｈ）−オン（６．５０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２４時間加熱還流した。反応物を冷却し、１２Ｎ  ＨＣｌ溶液（約４０ｍＬ）を、１時間にわたって徐々に添加した。溶液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、４．５時間再び加熱還流した。溶液を冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨを徐々に添加することにより、塩基性（ｐＨ約９．５）にした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗黄色油を得た。ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、触媒）およびＢｏｃ２Ｏ（６．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍＬ）中の黄色油の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＩＳＣＯ  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２カラム体積について９５：５、１２カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について保持；１０カラム体積について０：１００に増加）により、オフホワイト色固体として、表題化合物（６．２１ｇ、７２％）を得た。
2012532144.tif 000155
【０２０４】
ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリジノン（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３３℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１０カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持）により、黄色発泡体として、表題化合物（８８ｍｇ、５４％）を得た。
2012532144.tif 000157
【０２０５】
ｈ）４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000158
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（１２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について０：１００に増加、５カラム体積について維持）により、オフホワイト色固体として、表題化合物（４６ｍｇ、６９％）を得た。
2012532144.tif 000159
【０２０６】
ｉ）４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
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ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の無水１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させて、オフホワイト色粉末として、表題化合物（４７ｍｇ、９５％）を得た。融点２８３〜２８７℃、分解点；
2012532144.tif 000161
【０２０７】
実施例２２  ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000162
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（５−（フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、５カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、オフホワイト色膜として、表題化合物（０．１２ｇ、５７％）を得た。
2012532144.tif 000163
【０２０８】
ｂ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000164
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮して、茶黄色粉末として、表題化合物（４９ｍｇ、定量）を得た。
2012532144.tif 000165
【０２０９】
実施例２３  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、８カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（８４ｍｇ、４０％）を得た。
2012532144.tif 000167
【０２１０】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
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５：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（３２ｍＬ）中の無水１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、得られた懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した、固体を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（５８ｍｇ、８５％）を得た。融点２６４〜２７０℃  分解点；
2012532144.tif 000169
【０２１１】
実施例２４  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、８カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、オフホワイト色発泡体として、表題化合物（６１ｍｇ、２７％）を得た。
2012532144.tif 000171
【０２１２】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000172
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させて、茶黄色粉末として、表題化合物（４９ｍｇ、定量）を得た。
2012532144.tif 000173
【０２１３】
実施例２５  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル、−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、８カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（４０ｍｇ、１９％）を得た。
2012532144.tif 000175
【０２１４】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000176
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル、−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（３８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥させて、黄色固体として、表題化合物（２８ｍｇ、８３％）を得た。
2012532144.tif 000177
【０２１５】
実施例２６  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル、−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、５カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（８１ｍｇ、３８％）を得た。
2012532144.tif 000179
【０２１６】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000180
４：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル、−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（２８ｍＬ）中の無水１．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（５７ｍｇ、８６％）を得た。融点２６４〜２７０℃  分解点；
2012532144.tif 000181
【０２１７】
実施例２７  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000182
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、５カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（６７ｍｇ、４２％）を得た。
2012532144.tif 000183
【０２１８】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000184
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（４２ｍｇ、７０％）を得た。融点２７４〜２８０℃  分解点；
2012532144.tif 000185
【０２１９】
実施例２８  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、５カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（１１０ｍｇ、３７％）を得た。
2012532144.tif 000187
【０２２０】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000188
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色固体として、表題化合物（７７ｍｇ、８０％）を得た。融点２４８〜２５２℃  分解点；
2012532144.tif 000189
【０２２１】
実施例２９  ４−（ベンジルオキシ）−１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000190
４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を室温で５分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに４５分間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯ  ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０〜２０カラム体積について０：１００）により、黄色膜として、表題化合物（２４ｍｇ、４６％）を得た。
2012532144.tif 000191
【０２２２】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000192
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（８８μＬ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１．５時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を部分的に減圧下で濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（２３ｍｇ、９８％）を得た。
2012532144.tif 000193
【０２２３】
実施例３０  ４−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  
2012532144.tif 000194
アセトアルデヒド（５０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピコリンボラン錯体（４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド（５０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、溶液に添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯ  ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０〜２０カラム体積について０：１００）により、黄色固体として、表題化合物（３４ｍｇ、５４％）を得た。
2012532144.tif 000195
【０２２４】
ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000196
実施例２９（ステップｂ）の手順に従うが、４−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を４−（ベンジルオキシ）−１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに用いて、黄色固体として、表題化合物（３３ｍｇ、９１％）を調製した。
2012532144.tif 000197
【０２２５】
実施例３１  ４−（ベンジルオキシ）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−イソプロピル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000198
アセトン（２．８１ｍＬ）およびピコリンボラン錯体（５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（３．１ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた溶液を還流で１８時間撹拌した。アセトン（１．０ｍＬ）およびピコリンボラン錯体（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた混合物を４８時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯ  ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０〜２０カラム体積について０：１００）、続いて、分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、５０：５０（１：１  ヘキサン／  ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、白色固体を得て、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）で濃縮してから、オフホワイト色固体として、表題化合物（３３ｍｇ、３８％）を得た。
2012532144.tif 000199
【０２２６】
実施例３２  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１７３１５７−４５−３）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００９／０８９４８２号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000200
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−メトキシピリジン（１．２２５ｇ、６．５１１ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェニルボロン酸（２．１８８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５３１ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．７９７ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で２５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、９５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、懸濁液を濾過して、淡色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、１．１０ｇの白色粉末を得た。白色粉末を、濃ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、還流で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、固体を濾過によって収集した。固体をＨ２Ｏで洗浄して、黄褐色固体として、表題化合物（１．１０３ｇ、７１％）を得た。
2012532144.tif 000201
【０２２７】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（４−４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000202
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０：３．５：１．５）（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で溶解し、得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０：３．５：１．５）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加）、続いて、ＭｅＯＨおよび高温のＥｔ２Ｏで粉砕することにより、オフホワイト色粉末として、表題化合物（５４ｍｇ、２６％）を得た。
2012532144.tif 000203
【０２２８】
ｃ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000204
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（４−４−（メチルチオ）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を部分的に減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、茶色粉末として、表題化合物（２６ｍｇ、６０％）を得た。融点２５０〜２５５℃  分解点；
2012532144.tif 000205
【０２２９】
実施例３３  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000206
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−（６−（メチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０：３．５：１．５）（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で溶解し、得られた溶液をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０：３．５：１．５）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（５３ｍｇ、２５％）を得た。
2012532144.tif 000207
【０２３０】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000208
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で３６時間撹拌した。溶液を部分的に減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、９９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで洗浄して、黄褐色固体として、表題化合物（３７ｍｇ、８５％）を得た。融点２４５〜２５０℃  分解点；
2012532144.tif 000209
【０２３１】
実施例３４  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−クロロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン
2012532144.tif 000210
（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（３．２５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（５．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（０．８６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中で撹拌し、窒素気流で１０分間脱気した。混合物を１０５℃で１６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで溶離するシリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで溶離する８０ｇ  ＩＳＣＯカラムカラム；勾配  １００％ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、白色固体として、表題化合物（４．２ｇ、７５％）を得た。
2012532144.tif 000211
【０２３２】
ｂ）４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000212
２−クロロ−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン（４．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６．９１ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中で、１１０℃で５日間加熱した。混合物を濃縮して、大部分の液体を除去し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調整した。固体を濾過して、白色固体として、表題化合物（３．０ｇ、７７％）を得た。
2012532144.tif 000213
【０２３３】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000214
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０：３．５：１．５）（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０：３．５：１．５）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、２０カラム体積について維持）により、黄色膜として、表題化合物（０．１２ｇ、５７％）を得た。
2012532144.tif 000215
【０２３４】
ｄ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000216
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（４−（（６−メチル、ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１３ｍＬ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、茶色固体として、表題化合物（０．１０ｇ、定量）を得た。
2012532144.tif 000217
【０２３５】
実施例３５  ４−（ベンジルオキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オンオキシム
2012532144.tif 000218
ヒドロキシアミン塩酸塩（０．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．３ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オンオキシム（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を６時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、周囲温度で４８時間撹拌した。さらなるヒドロキシアミン塩酸塩（０．４３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、得られた懸濁液を６時間加熱還流した。３回目のヒドロキシアミン塩酸塩（０．４３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．５７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、懸濁液に添加し、懸濁液を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、高温のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で粉砕して、薄黄色固体として、表題化合物（３．４４ｇ、定量）を得た。
2012532144.tif 000219
【０２３６】
ｂ）８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−１（６Ｈ）−オン
2012532144.tif 000220
ＰＰＡ（３６ｇ）中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４（９Ｈ）−オンオキシム（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃に設定した水浴中で、４．５時間機械的に回転させた。混合物を氷浴中に置き、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で徐々に反応停止させた。得られた固体を濾過によって単離した。固体を水、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、薄ピンク色粉末として、表題化合物（１．２ｇ、６０％）を得た。
2012532144.tif 000221
【０２３７】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000222
ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、５３ｍＬ）を、ＴＨＦ（６６ｍＬ）中の８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−１（６Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加し、得られた溶液を４８時間加熱還流した。反応物を５０℃まで冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４８時間加熱還流した。反応物を５０℃まで冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。反応物を５０℃まで冷却し、４回目のＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、ガス発生が停止するまで、ＡｃＯＨを徐々に添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を、トルエン（６０ｍＬ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）中に溶解し、２時間加熱還流した。溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で分配し、得られた層を分離した。水層を、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、得られた固体を濾過によって収集した。固体を、Ｎ２下で、１．２：１のＨ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ（１４ｍＬ）で希釈した。Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．９７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって収集した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  ＩＳＣＯ  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２カラム体積について９０：１０を維持、１２カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持）により、オフホワイト色膜として、表題化合物（０．７６ｇ、５４％）を得た。
2012532144.tif 000223
【０２３８】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000224
６Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ＴｓＣｌ（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、および（Ｂｕ４ＮＨ）２ＳＯ４（５０％水中溶液、０．１７ｍＬ）を、トルエン（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．７６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を１８時間撹拌した。さらなるＴｓＣｌ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで分配し、得られた層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯ  ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２カラム体積について９０：１０、１２カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持）により、白色発泡体として、表題化合物（０．５４ｇ、５０％）を得た。
2012532144.tif 000225
【０２３９】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000226
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリジノン（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加）により、黄色膜として、表題化合物（０．１４ｇ、５７％）を得た。
2012532144.tif 000227
【０２４０】
ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000228
ＮａＯＨ（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について２５：７５に増加、２カラム体積について維持）により、黄色膜として、表題化合物（５８ｍｇ、５５％）を得た。
2012532144.tif 000229
【０２４１】
ｈ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１１ｍＬ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、オフホワイト色固体を得、得られた固体をＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を濃縮して、オフホワイト色固体として、表題化合物（２２ｍｇ、５０％）を得た。
2012532144.tif 000231
【０２４２】
実施例３６  １−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000232
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。溶液を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でさらに希釈した。得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、および８カラム体積について維持）により、黄色膜として、表題化合物（９８ｍｇ、３７％）を得た。
2012532144.tif 000233
【０２４３】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000234
ＮａＯＨ（０．２８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について２５：７５に増加、８カラム体積について維持）に、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、ＩＳＣＯカラム、Ｅｔ２Ｏ／（９：１  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０  １２０カラム体積について５０：５０に増加、９０カラム体積について０：１００に増加、）により、黄色粉末として、表題化合物（３２ｍｇ、４３％）を得た。
2012532144.tif 000235
【０２４４】
ｃ）１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000236
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（５．５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を部分的に濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（１３ｍｇ、５１％）を得た。融点３１０〜３２０℃  分解点；
2012532144.tif 000237
【０２４５】
実施例３７  １−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000238
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）でさらに希釈し、得られた溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、１２カラム体積について維持）により、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（４０ｍｇ、１９％）、および黄色膜として、表題化合物（５９ｍｇ、２２％）を得た。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩についてのデータ：
2012532144.tif 000239
【０２４７】
表題化合物についてのデータ：
2012532144.tif 000240
【０２４８】
ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000241
ＮａＯＨ（０．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２４時間加熱還流した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について２５：７５に増加、８カラム体積について維持）により、黄色膜として、表題化合物（５５ｍｇ、６３％）を得た。
2012532144.tif 000242
【０２４９】
ｂ）１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000243
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（９．９ｍＬ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（３３ｍｇ、７０％）を得た。融点３１０〜３１５℃  分解点；
2012532144.tif 000244
【０２５０】
実施例３８  ４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ａ）８−（４−ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−１（６Ｈ）−オン
2012532144.tif 000245
８−ブロモ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−１（６Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリジノン（０．１８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、このプロセスを繰り返した。８−ヒドロキシキノリン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、懸濁液に添加し、蒸発／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返した。反応混合物を、Ｎ２下で、１３０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加）、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について７０：３０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について２５：７５に増加）を行い、続いて、高温ＥｔＯＨ中で粉砕することにより、オフホワイト色粉末として、表題化合物（１９ｍｇ、７％）を得た。融点１７８〜１８１℃；
2012532144.tif 000246
【０２５１】
実施例３９  ５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000247
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、このプロセスを繰り返した。８−ヒドロキシキノリン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．３９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、懸濁液に添加し、蒸発／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を、陽圧Ｎ２下で、１３０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、１２カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色粉末として、表題化合物（８３ｍｇ、１９％）を得た。
2012532144.tif 000248
【０２５２】
ｂ）５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000249
ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−（５−フルオロピリジン−２イル）メトキシ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（９．５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、薄茶色粉末として、表題化合物（６２ｍｇ、８５％）を得た。
2012532144.tif 000250
【０２５３】
実施例４０  ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−（（５−（フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000251
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ），４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（４×２０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、および８カラム体積について維持）により、オフホワイト色固体として、表題化合物（０．１７ｇ、５２％）を得た。
2012532144.tif 000252
【０２５４】
ｂ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000253
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−（（５−（フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（７８ｍｇ、８７％）を得た。融点１９４〜２０２℃  分解点；
2012532144.tif 000254
【０２５５】
実施例４１  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル、−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000255
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５：１のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、および５カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（８１ｍｇ、３８％）を得た。
2012532144.tif 000256
【０２５６】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000257
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル、−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、黄色粉末として、表題化合物（４４  ｍｇ、７４％）を得た。融点３０６〜３１０℃  分解点；
2012532144.tif 000258
【０２５７】
実施例４２  ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−イソプロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）（２×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０、１２カラム体積について５０：５０に増加、５カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加、５カラム体積について維持）により、黄色膜として、表題化合物（０．１５ｇ、３４％）を得た。
2012532144.tif 000260
【０２５８】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ））−カルボン酸塩
2012532144.tif 000261
ＮａＯＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−トシル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５カラム体積について１００：０、２０カラム体積について２５：７５に増加、１２カラム体積について維持）により、オフホワイト色膜として、表題化合物（８４ｍｇ、７２％）を得た。
2012532144.tif 000262
【０２５９】
ｃ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000263
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ））−カルボン酸塩（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、茶色固体として、表題化合物（１００ｍｇ、定量）を得た。
2012532144.tif 000264
【０２６０】
ｄ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−イソプロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000265
ＡｃＯＨ（０．４２ｍＬ）およびピコリンボラン錯体（５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（４．８ｍＬ）中に懸濁した４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に添加し、得られた懸濁液を６８時間加熱還流した。さらなるアセトン（１．０ｍＬ）およびピコリンボラン錯体（２０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６８時間加熱還流した。反応物を冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ、２０×２０ｃｍ、１０００ミクロン、８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、オフホワイト色固体として、表題化合物（３１ｍｇ、４３％）を得た。
2012532144.tif 000266
【０２６１】
ｅ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−イソプロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000267
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４８μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（３−イソプロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、オフホワイト色粉末として、表題化合物（２６ｍｇ、９０％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）９７．６％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１２．７ｍｉｎ。
【０２６２】
実施例４３  ４−（ベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000268
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中に懸濁し、真空下で１５分間脱気した。次いで、この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスを２回繰り返し、反応混合物を、アルゴン下、１３３℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、１７：３のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）で希釈し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）でさらに希釈した。溶液は、シリカゲルを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、（Ａ＝１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／Ｂ＝１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。ＴＦＡ（２ｍＬ）を、１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の白色固体の溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ−２カラム、２ｇ）で中和した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、白色発泡体を得た。白色発泡体をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を水（５ｍＬ）から凍結乾燥させて、白色粉末として、表題化合物（５８ｍｇ、１８％）を得た。
2012532144.tif 000269
【０２６３】
実施例４４  ４−（ベンジルオキシ）−１−（３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000270
９９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３８％水溶液、１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。有機層を、ブライン、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（Ａ＝ジクロロメタン、Ｂ＝１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：０〜０：１００）、続いて、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０：１：０．１  ジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）による精製により、白色固体（５８ｍｇ）を得た。白色固体をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を水（５ｍＬ）から凍結乾燥させて、白色粉末として、表題化合物（４８ｍｇ、１６％）を得た。
2012532144.tif 000271
【０２６４】
実施例４５  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
2012532144.tif 000272
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液を、Ｎ２下に置き、１３５℃で８時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、オフホワイト色固体を得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１．２５Ｎ  ＨＣｌを、Ｎ２下で、オフホワイト色固体に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣をフリーズドライして、オフホワイト色固体として、表題化合物（１０５ｍｇ、５７％）を得た。
2012532144.tif 000273
【０２６５】
実施例４６  １−（３−アセチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
2012532144.tif 000274
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．２１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１．５４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１６９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．０９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で１５時間撹拌し、懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で２０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の黄色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１９時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＥｔ２Ｏで順次洗浄した。材料を、真空オーブン中で、６０℃で３日間乾燥させて、１．７０ｇの黄色固体を得た。１８４ｍｇの黄色固体の分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、５９ｍｇの黄色固体を得た。ＡｃＣｌ（０．０２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の黄色固体、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）の混合物として、黄色粉末として、６１ｍｇ（２０％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000275
【０２６６】
実施例４７  ２−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１００８５１７−７４−５）（Ｓｔｅｎｋａｍｐらの国際公開公報第２００８／０２２９７９号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000276
本化合物は、Ｓｔｅｎｋａｍｐらの国際公開公報第２００８／０２２９７９号（これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の手順に従って調製した。
【０２６７】
ｂ）２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
2012532144.tif 000277
５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で４８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＬｉＣｌ溶液（４×）で洗浄し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレンと、１０：１のメタノール／水酸化アンモニウムの混合物で溶離する４０ｇ  ＩＳＣＯカラムカラム；勾配１００％塩化メチレン〜９５％塩化メチレン）により精製して、一部のＤＭＦを含有するろう状の白色固体として、表題化合物（５．２５ｇ、１００％超）を得た。
2012532144.tif 000278
【０２６８】
ｃ）５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
2012532144.tif 000279
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５．２５ｇ、およそ１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で撹拌し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。１６時間後、混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。固体をＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）中で１５分間撹拌し、次いで、再び濾過して、白色固体として、表題化合物（２．２ｇ、６７％）を添加した。
2012532144.tif 000280
【０２６９】
ｄ）２−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000281
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１６４ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で４０時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で２０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、オフホワイト色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のオフホワイト色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１９時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、オフホワイト色固体として、４２ｍｇ（１９％）の表題化合物を得た。融点２７０〜２７４℃；
2012532144.tif 000282
【０２７０】
実施例４８  １−（３−アセチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
2012532144.tif 000283
ＡｃＣｌ（０．０１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、得られた相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ）の混合物として、白色固体として、３９ｍｇ（７８％）の表題化合物を得た。融点８８〜９４℃；
2012532144.tif 000284
【０２７１】
実施例４９  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１５９８１６−２０−２）
2012532144.tif 000285
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−クロロ−２−メトキシピリミジン（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（７８８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９５８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、９５℃で２０時間撹拌した。懸濁液を冷却し、Ｈ２Ｏを添加し、懸濁液を濾過して、淡色固体を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。白色固体を濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、還流で４時間撹拌した。反応物を冷却し、溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和した。得られた懸濁液を濾過して、白色固体として、１８５ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000286
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１３６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で１７時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで順次洗浄して、オレンジ色固体として、５３ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000287
【０２７３】
実施例５０  ４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（ＣＡＳ登録番号１０３９８２６−８８−４）（Ｇｕｚｚｏらの国際公開公報第２００８／０８６４０４号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000288
５−クロロ−２−ピリジルベンジルアルコール（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、実施例３４（ステップａ）に従って、反応させて、黄褐色固体として、表題化合物（２．２ｇ、４０％）を得た。
2012532144.tif 000289
【０２７４】
ｂ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号９２４３１１−８９−７）（Ａｎｄｏらの国際公開公報第２００７／０１８２４８号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000290
４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン１−オキシド（２．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、実施例３４（ステップｂ）に従って、反応させて、黄褐色固体として、表題化合物（１．５２ｇ、６９％）を得た。：
2012532144.tif 000291
【０２７５】
ｃ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000292
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２０４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で１９時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、黄褐色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２Ｎ  ＨＣｌを、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、フリーズドライして、淡黄色固体として、８２ｍｇ（３６％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000293
【０２７６】
実施例５１  ４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
ａ）４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１１８２２４３−２０−４）（Ｋｉｍらの国際公開公報第２００７／０４３，８３５号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000294
トルエン（２０ｍＬ）中の、（２，４−ジクロロフェニル）メタノール（４．１０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（５．０５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（７６０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液を通してＮ２を１５分間泡立てることによって脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１０５℃で１８時間加熱した。懸濁液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液は、ＳｉＯ２プラグを通過させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。１：１のＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の白色固体およびＮＨ４ＯＡｃ（６．１３ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４日間撹拌しながら、加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、得られた懸濁液を濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色固体として、１．３６ｇ（２４％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000295
【０２７７】
ｂ）４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000296
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１３１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で４８時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、黄褐色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、フリーズドライして、白色粉末として、６６ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000297
【０２７８】
実施例５２  ４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号５８６３７３−５８−２）（Ｄｅｖａｄａｓらの国際公開公報第２００３／０６８２３０号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000298
トルエン（２０ｍＬ）中の、（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（４．８６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（７．３５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．８３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（１．１１ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液を通してＮ２を１５分間泡立てることによって脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１０５℃で１８時間加熱した。懸濁液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液は、ＳｉＯ２プラグを通過させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。１：１のＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の白色固体およびＮＨ４ＯＡｃ（８．２１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４日間撹拌しながら、加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、得られた懸濁液を濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として、３．１６ｇ（４４％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000299
【０２７９】
ｂ）４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000300
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１４ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１６５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で２日間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、黄色残渣を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄色残渣の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２日間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、４５℃で２時間置き、白色粉末として、９８ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000301
【０２８０】
実施例５３  ４−（４−クロロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロフェネチル）ピペラジン−２−オン
2012532144.tif 000302
ピペラジノン（１．０４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−（２−クロロエチル）ベンゼン（２．２８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で混合し、８５℃で２時間加熱した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に分配し、有機層を除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に溶解した。この酸性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。塩基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を混合し、乾燥させ、濃縮して、オレンジ色固体として、表題化合物（１．５１ｇ、６０％）を得た。
2012532144.tif 000303
【０２８１】
ｂ）４−（４−クロロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000304
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−（４−クロロフェネチル）ピペラジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３１ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、およびトランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液を通してＮ２を４５分間泡立てることによって脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、５日間加熱還流した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、黄褐色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−クロロフェネチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、４０℃で１時間置き、黄褐色固体として、２２ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000305
【０２８２】
実施例５４  １−（３−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
2012532144.tif 000306
ＡｃＣｌ（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、オフホワイト色固体として、３５ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。融点２５０〜２５４℃；
2012532144.tif 000307
【０２８３】
実施例５５  ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000308
トルエン（２０ｍＬ）中の、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（３．２４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（４．４０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．７６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（６５９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液を通して、Ｎ２を１５分間泡立てることによって脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１０５℃で１８時間加熱した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液は、ＳｉＯ２プラグを通過させた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。１：１のＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の白色固体およびＮＨ４ＯＡｃ（２．６６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４日間撹拌しながら、加熱還流した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性にし、得られた懸濁液を濾過した。固体をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固体として、１．２８ｇ（２８％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000309
【０２８４】
ｂ）４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000310
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１４３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で２２時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、オフホワイト色粉末を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄色残渣の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、４０℃で２時間置き、白色粉末として、４８ｍｇ（２９％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000311
【０２８５】
実施例５６  ４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）３，５−ジクロロ−２−（（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン
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（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メタノール（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（２．４９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．４１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．９７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（３７４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で撹拌し、窒素気流で１０分間脱気した。混合物を１０５℃で１６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで溶離するシリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで溶離する８０ｇ  ＩＳＣＯカラムカラム；勾配１００％ヘキサン〜４０％酢酸エチル）により精製し、オレンジ色固体として表題化合物（１．１５ｇ、３８％）を得た。
2012532144.tif 000313
【０２８６】
ｂ）４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000314
３，５−ジクロロ−２−（（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン（１．１５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．５５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ギ酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中で、１１０℃で５日間加熱した。混合物を濃縮して、大部分の液体を除去し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調整した。固体を濾過して、黄褐色固体として、表題化合物（９１０ｍｇ、８２％）を得た。
2012532144.tif 000315
【０２８７】
ｃ）４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000316
トルエン（１０ｍＬ）中の、４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１３１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびトランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液を通してＮ２を４５分間泡立てることによって脱気した。懸濁液を、Ｎ２下で、２日間加熱還流した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、粘性油を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の粘性油の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、４０℃で３時間置き、白色粉末として、５９ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。融点１７８〜１８０℃；
2012532144.tif 000317
【０２８８】
実施例５７  ４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−クロロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン（ＣＡＳ登録番号９２４３１１−９３−３）（Ａｎｄｏらの国際公開公報第２００７／０１８２４８号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000318
トルエン（２０ｍＬ）中の、２−クロロ−４−ヨードピリジン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアルコール（２．５１ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、およびフェナントロリン（０．７６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で、１０分間パージした。反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をブラインで洗浄し、セライトパッドを通過させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００％〜８５％）によって精製して、４−フルオロベンジルアルコールとの混合物（３．９ｇ、混合物）として、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
2012532144.tif 000319
【０２８９】
ｂ）４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号５８６３７３−３８−８）（Ｄｅｖａｄａｓらの国際公開公報第２００３／０６８２３０号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000320
ギ酸（２０ｍＬ、９０％水中）および水（２０ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン（３．９ｇ、混合物）および酢酸アンモニウム（４．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を、６日間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １７％〜５０％；次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃縮アンモニアの８０：１８：２）により精製して、オフホワイト色固体として、表題化合物（０．８０ｇ、１７％）を得た。
2012532144.tif 000321
【０２９０】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）カルボン酸塩
2012532144.tif 000322
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４０分間脱気した。ＣｕＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で２×５分間脱気した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で５分間撹拌した。セライトを添加し、懸濁液を５分間撹拌した。懸濁液は、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃縮アンモニアの９８：１．８：０．２）による精製により、部分的に精製した生成物を得て、これをＤＣＭ中に溶解し、木炭で１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として、表題化合物（０．１２ｇ、６４％）を得た。
2012532144.tif 000323
【０２９１】
ｄ）４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000324
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色固体として、表題化合物（８５ｍｇ、８２％）を得た。
2012532144.tif 000325
【０２９２】
実施例５８  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−メトキシ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン  
2012532144.tif 000326
ＤＭＳＯ中の４−クロロ−２−メトキシピリミジン（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチル）ピリジン−５−ボロン酸（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、１００℃で４時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルヘキサン／酢酸エチル  ９５：５〜５０：５０）により精製して、オフホワイト色固体として、表題化合物（０．８０ｇ、９０％）を得た。
2012532144.tif 000327
【０２９３】
ｂ）４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000328
濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン（０．３５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流下で加熱した。次いで、反応溶液を０℃まで冷却し、水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。次いで、混合物を、ジクロロメタン（２×）、３：１のクロロホルムおよび２−プロパノール（３×）の混合物、酢酸エチル（４×）、ならびに５％メタノールを含む酢酸エチル（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色固体として、表題化合物（０．２５ｇ、７５％）を得た。
2012532144.tif 000329
【０２９４】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000330
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（８．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で３０分間脱気した。次いで、ＣｕＩ（６６．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で５分間脱気した。次いで、懸濁液を窒素下で、１３５℃で一晩撹拌した。懸濁液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、ＬｉＣｌ水溶液（５％）、水酸化アンモニウム（２×）、およびブラインで洗浄した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル  １：１、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６：４）によって精製した。所望のバンドを収集し、ジクロロメタンで抽出した。得られた溶液を木炭で処理し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、黄色発泡体として、表題化合物（３６ｍｇ、２０％）を得た。
2012532144.tif 000331
【０２９５】
ｄ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000332
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（３６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で１４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、半分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）によって精製した。清浄な画分を混合し、減圧下で濃縮し、一晩凍結乾燥した。トリフルオロ酢酸塩を、１：２のアセトニトリルおよび水の混合物（１０ｍＬ）中に溶解し、ＳＡＸカラムのプラグを通過させた。カラムを、１：２のアセトニトリルおよび水の混合物（１０ｍＬ）でさらに洗浄した。混合した濾液を凍結乾燥させて、黄色固体として、表題化合物（３０．１ｍｇ、９４％）を得た。
2012532144.tif 000333
【０２９６】
実施例５９  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩の調製
ａ）２−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩（ＣＡＳ登録番号４２２６−３７−３）（Ｇｕｍｐらの米国特許第２，５３３，２４３号、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000334
２−（ピリジン−２−イル）エタノール（７．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１０．６ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中で混合し、１６時間還流で加熱した。冷却したら、固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄して、オフホワイト色固体として、表題化合物（４．２ｇ、４０％）を得た。
2012532144.tif 000335
【０２９７】
ｂ）４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−２−オン
2012532144.tif 000336
ピペラジノン（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩（３．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．６７ｇ、７．６ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を１６時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンと、１０：１のメタノール／水酸化アンモニウムの混合物で溶離する８０ｇ  ＩＳＣＯカラム；勾配１００％塩化メチレン〜９０％塩化メチレン）によって精製して、黄色固体として、表題化合物（１．５ｇ、３３％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000337
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）および４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−２−オン（１１８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、実施例５３（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（５２ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ｄ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000338
ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、実施例５３（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（２３ｍｇ、４９％）を得た。
2012532144.tif 000339
【０３００】
実施例６０  ２−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製ＡＬＢ  １３９９６８（ａ）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（６−オキソ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000340
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に懸濁し、空気を真空下で１５分間除去した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１１０℃で４８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持）により、オレンジ色膜として、表題化合物（４６ｍｇ、２４％）を得た。
2012532144.tif 000341
【０３０１】
ｂ）２−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000342
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（６−オキソ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって収集して、オフホワイト色固体として、表題化合物（２３ｍｇ、６１％）を得た。
2012532144.tif 000343
【０３０２】
実施例６１  １−（２−アセチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（５フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
2012532144.tif 000344
トリエチルアミン（４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（１８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、１カラム体積について維持、次いで、１０カラム体積について０：１００に増加、１２カラム体積について維持）により、オフホワイト色固体として、表題化合物（５５ｍｇ、７０％）を得た。融点７８〜８３℃；
2012532144.tif 000345
【０３０３】
実施例６２  １−（２−アセチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
2012532144.tif 000346
トリエチルアミン（５８μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（２２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、１カラム体積について維持、次いで、１０カラム体積について０：１００に増加、１２カラム体積について維持）により、黄色粉末として、表題化合物（５８ｍｇ、５９％）を得た。融点１５６〜１６２℃；
2012532144.tif 000347
【０３０４】
実施例６３  ４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000348
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）および４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、黄色油として、表題化合物（１３０ｍｇ、３０％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
ｂ）４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000349
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、黄色固体として、表題化合物（６４ｍｇ、５６％）を得た。融点２６０〜２６６℃；
2012532144.tif 000350
【０３０６】
実施例６４  ４−（４−クロロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−クロロフェネチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000351
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロフェネチル）ピペラジン−２−オン（１５７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、実施例５３（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、無色油として、表題化合物（２５０ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ｂ）４−（４−クロロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン塩酸塩
2012532144.tif 000352
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−クロロフェネチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、実施例５３（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１１６ｍｇ、５３％）を得た。融点２５２〜２５７℃；
2012532144.tif 000353
【０３０８】
実施例６５  ４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000354
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１５５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、黄色発泡体として、表題化合物（１０５ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
ｂ）４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000355
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１０５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（３６ｍｇ、３８％）を得た。
2012532144.tif 000356
【０３１０】
実施例６６  ４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000357
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１５５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、緑色油として、表題化合物（１３０ｍｇ、５９％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
ｂ）４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000358
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（５４ｍｇ、４７％）を得た。融点２７２〜２８０℃；
2012532144.tif 000359
【０３１２】
実施例６７  ４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩
2012532144.tif 000360
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）および４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、緑色油として、表題化合物（１５０ｍｇ、６６％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ｄ）４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000361
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１０２ｍｇ、７１％）を得た。融点２５１〜２５６℃；
2012532144.tif 000362
【０３１４】
実施例６８  ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩
2012532144.tif 000363
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、黄色油として、表題化合物（１０７ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
ｂ）−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000364
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１０７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（５９．９ｍｇ、６３％）を得た。融点１９１〜２００℃  潮解点；
2012532144.tif 000365
【０３１６】
実施例６９  １−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000366
１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、実施例２９の手順に従って、反応させて、オレンジ色固体として、表題化合物（３４ｍｇ、８９％）を得た。
2012532144.tif 000367
【０３１７】
実施例７０  １−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000368
４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を、実施例２９の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（２０１ｍｇ、９０％）を得た。
2012532144.tif 000369
【０３１８】
実施例７１  １−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000370
１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例２９の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（３０ｍｇ、４２％）を得た。
2012532144.tif 000371
【０３１９】
実施例７２  １−（２−シクロブチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000372
４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を、実施例８６の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（２７０ｍｇ、７４％）を得た。融点２６０〜２６５℃；
2012532144.tif 000373
【０３２０】
実施例７３  １−（２−エチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000374
４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を、実施例３０の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（２３ｍｇ、１０％）を得た。
2012532144.tif 000375
【０３２１】
実施例７４  １−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン塩酸塩の調製
ａ）４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン
2012532144.tif 000376
ピペラジノン（１．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−（２−クロロエチル）ベンゼン（２．４５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．２５ｇ、４．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中で混合し、８５℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に分配し、有機層を除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に溶解した。この酸性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした。塩基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を混合し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として、表題化合物（１．３０ｇ、４８％）を得た。
2012532144.tif 000377
【０３２２】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−フルオロフェネチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000378
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５１４ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン（３０１ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）を、実施例５３（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（５３７ｍｇ、７６％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ｃ）４−（４−フルオロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン
2012532144.tif 000379
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−フルオロフェネチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（５３７ｍｇ、ｍｍｏｌ）を、実施例５３（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、黄色発泡体として、表題化合物（４４７ｍｇ、１００％超）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ｄ）１−（２，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン塩酸塩）
2012532144.tif 000380
４−（４−フルオロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、実施例２９の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（５３ｍｇ、２４％）を得た。融点２１１〜２２０℃；
2012532144.tif 000381
【０３２５】
実施例７５  １−（２−シクロブチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000382
４−（４−フルオロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、実施例８６の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（６５ｍｇ、５４％）を得た。融点１９４〜２０５℃；
2012532144.tif 000383
【０３２６】
実施例７６  １−（２−エチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000384
４−（４−フルオロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、実施例３０の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１０５ｍｇ、４６％）を得た。融点１９０〜２０５℃；
2012532144.tif 000385
【０３２７】
実施例７７  ４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）アゼパン−１−カルボン酸塩
2012532144.tif 000386
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボン酸塩（１．７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２７ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、薄オレンジ色固体として、表題化合物（３．１ｇ、９９％）を得た。
2012532144.tif 000387
【０３２８】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルヒドラゾノ）アゼパン−１−カルボン酸塩
2012532144.tif 000388
水素化ナトリウム（６０％油中分散、０．８３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＤＭＦ（５４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）アゼパン−１−カルボン酸塩（６．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止させた。溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、ブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃オレンジ色油を得た。この油をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（６×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、琥珀色油として、表題化合物（７．００ｇ、定量）を得た。
2012532144.tif 000389
【０３２９】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000390
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルヒドラゾノ）アゼパン−１−カルボン酸塩（６．６６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．９３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を１７５℃で５５分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、得られた油を１．８：１のＨ２Ｏ／ｉＰｒＯＨ（６２ｍＬ）で希釈した。Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．１５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に添加し、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＩＳＣＯカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４カラム体積について９０：１０、１２カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持、１０カラム体積について０：１００に増加）により、黄色粉末として、表題化合物（０．８５ｇ、１２％）を得た。
2012532144.tif 000391
【０３３０】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000392
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．２７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリジノン（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．２５ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４．２ｍＬ）中に懸濁し、混合物を真空下で１５分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持）により、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解される粗生成物を得た。活性炭を溶液に添加し、得られた懸濁液は、セライトを通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について７５：２５に増加、４カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、および０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、透明な膜として、表題化合物（０．１２ｇ、３３％）を得た。
2012532144.tif 000393
【０３３１】
ｅ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000394
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、オレンジ色固体として、表題化合物（０．１１ｇ、定量）を得た。融点１８０〜１８５℃  分解点；
2012532144.tif 000395
【０３３２】
実施例７８  １−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル、１０−メチル−２−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−  ５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000396
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を真空下で１５分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、得られた層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持、次いで、２０カラム体積について０：１００に増加、４カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色固体として、表題化合物（５６ｍｇ、１９％）を得た。
2012532144.tif 000397
【０３３３】
ｂ）１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000398
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３．２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−２−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、黄色粉末として、表題化合物（３７ｍｇ、７６％）を得た。融点３２０〜３２５℃  分解点；
2012532144.tif 000399
【０３３４】
実施例７９  １−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−２−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−  ５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000400
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に懸濁し、混合物を真空下で１５分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持、次いで、２０カラム体積について０：１００に増加、４カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（４７ｍｇ、２４％）を得た。
2012532144.tif 000401
【０３３５】
ｂ）１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000402
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４．３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−２−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で２０時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、黄色固体として、表題化合物（３９ｍｇ、９４％）を得た。融点３００〜３０５℃  分解点；
2012532144.tif 000403
【０３３６】
実施例８０  １−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−２−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−  ５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000404
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）中に懸濁し、混合物を真空下で１５分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で２１時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持、次いで、２０カラム体積について０：１００に増加、４カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色膜として、表題化合物（３２ｍｇ、１５％）を得た。
2012532144.tif 000405
【０３３７】
ｂ）１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000406
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−２−（２−オキソ−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（３２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって収集して、黄色粉末として、表題化合物（３１ｍｇ、定量）を得た。融点３１０〜３１４℃  分解点；
2012532144.tif 000407
【０３３８】
実施例８１  ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000408
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．２ｍＬ）中に懸濁し、混合物を真空下で１５分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で２１時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持、次いで、２０カラム体積について０：１００に増加、４カラム体積について維持）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、透明な膜として、表題化合物（０．５５ｍｇ、２１％）を得た。
2012532144.tif 000409
【０３３９】
ｂ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000410
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で２０時間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、オフホワイト色固体として、表題化合物（９２ｍｇ、９２％）を得た。融点２３８〜２４０℃；
2012532144.tif 000411
【０３４０】
実施例８２  ５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000412
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）中に懸濁し、混合物を真空下で１５分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１１０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を周囲温度で６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、得られた層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。活性炭を混合した有機抽出物に添加し、得られた懸濁液を、シリカゲルプラグを通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、２カラム体積について１００：０、１０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持、次いで、１０カラム体積について０：１００に増加、４カラム体積について維持）により、オフホワイト色固体として、表題化合物（０．１２ｍｇ、５６％）を得た。
2012532144.tif 000413
【０３４１】
ｂ）５−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000414
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で１８時間撹拌した。さらなるＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、オフホワイト色粉末として、表題化合物（３５ｍｇ、７３％）を得た。融点２２６〜２３０℃  分解点；
2012532144.tif 000415
【０３４２】
実施例８３  ４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000416
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（１４６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で２４時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、クリーム色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のクリーム色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２日間撹拌した。懸濁液を濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（９ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、４０℃で１２時間置き、白色粉末として、４０ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000417
【０３４３】
実施例８４  ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000418
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で２４時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、クリーム色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のクリーム色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２日間撹拌した。懸濁液を濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、固体を真空オーブン中に、４０℃で２日間置いて、白色粉末として、２０ｍｇ（１４％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000419
【０３４４】
実施例８５  ４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000420
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（１２９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、フリーズドライして、オフホワイト色粉末として、５１ｍｇ（３６％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000421
【０３４５】
実施例８６  ４−（ベンジルオキシ）−１−（７−シクロブチル−１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000422
２−ピコリンボラン（４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を反応溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の白色固体の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、フリーズドライして、白色粉末として、４０ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000423
【０３４６】
実施例８７  ４−（ベンジルオキシ）−１−（７−エチル−１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
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２−ピコリンボラン（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を反応溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の白色固体の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、フリーズドライして、オフホワイト色粉末として、４８ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000425
【０３４７】
実施例８８  ４−（ベンジルオキシ）−１−（７，１０−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
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２−ピコリンボラン（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７重量％  Ｈ２Ｏ中溶液、０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を反応溶液に添加し、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（０．０４ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の白色固体の溶液に添加し、得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、フリーズドライして、白色粉末として、２１ｍｇ（３１％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000427
【０３４８】
実施例８９  １−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−２−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−  ７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000428
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）中に懸濁し、混合物を真空下で１５分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。活性炭を濾液に添加し、得られた懸濁液は、８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨでセライトプラグを通して濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について維持；１０カラム体積について０：１００に増加）により、黄色膜として、表題化合物（１４９ｍｇ、７０％）を得た。
2012532144.tif 000429
【０３４９】
ｂ）１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000430
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１０−メチル−２−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１４９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で、周囲温度で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を、懸濁液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を、この溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で６時間撹拌した。さらなるＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を、この溶液に添加し、得られた溶液を１８時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過によって収集して、薄黄色粉末として、表題化合物（１０４ｍｇ、７９％）を得た。融点３０８〜３１２℃；
2012532144.tif 000431
【０３５０】
実施例９０  ４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（ＣＡＳ登録番号２６９４４−７１−８）（Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ  ６：１１２１−１１２６（１９６９）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000432
ヒドラジン（２７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、２，６−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた懸濁液を７０℃で３０分間加熱した。溶液を５０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）で洗浄して、白色固体として、表題化合物（１３ｇ、８３％）を得た。
2012532144.tif 000433
【０３５１】
ｂ）２−ブロモ−６−（２−シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジン（ＣＡＳ登録番号２０７９８−５２−１）（Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  ４：１６７５−１６７８（１９６８）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000434
シクロヘキサノン（２．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（９２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヒドラジニルピリジン（５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、オフホワイト色発泡体として、表題化合物（７．３ｇ、定量）を得た。
2012532144.tif 000435
【０３５２】
ｃ）２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（ＣＡＳ登録番号２０７９８−１７−８）（Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  ４：１６７５−１６７８（１９６８）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000436
ＹａｋｈｏｎｔｏｖおよびＰｒｏｎｉｎａ（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  １９６８，４，１６７５−１６７８）の手順と同様の手順に従って、２−ブロモ−６−（２−シクロヘキシリデンヒドラジニル）ピリジン（９．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を１６０℃で２５分間加熱した。得られた溶液を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過によって収集した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で撹拌し、得られた固体を濾過によって除去して、さらなる粗表題化合物を得た。固体を混合し、５：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで順次洗浄して、黄褐色固体として、表題化合物（３．４ｇ、３７％）を得た。
2012532144.tif 000437
【０３５３】
ｄ）２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−５−オン
2012532144.tif 000438
ＴＨＦ（１３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５．２ｍＬ）中の２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（３．８４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、反応混合物が０℃を超えない速度で、ＴＨＦ（６０．３ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６．９２ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を周囲温度まで加温し、５時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍＬ）で希釈し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ  ＩＳＣＯ乾燥負荷８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００ｍＬ）、続いて、ＭｅＯＨで粉砕することにより、オフホワイト色固体として、表題化合物（１．５８ｇ、３９％）を得た。
2012532144.tif 000439
【０３５４】
ｅ）２−ブロモ−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−５−オン
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ヨウ化メチル（０．４５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の２−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−５−オン（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、周囲温度で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止させ、その際、固体が溶液から沈殿した。固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト色固体として、表題化合物（１．４７ｇ、８８％）を得た。
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【０３５５】
ｆ）２−ブロモ−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−５−オンオキシム
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ヒドロキシアミン塩酸塩（０．５４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−５−オン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた懸濁液を４時間加熱還流した。反応物を周囲温度まで冷却し、固体を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＨで洗浄して、オフホワイト色粉末として、表題化合物（１．３４ｇ、８７％）を得た。
2012532144.tif 000443
【０３５６】
ｇ）２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン
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ＰＰＡ（２０ｇ）中の２−ブロモ−９−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−５−オンオキシム（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水浴中で、１００℃で８時間機械的に回転させた。反応混合物を氷浴中で冷却し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。６Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、約ｐＨ７まで添加し、固体が溶液から沈殿した。固体を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、オフホワイト色固体として、表題化合物（１．２ｇ、８９％）を得た。
2012532144.tif 000445
【０３５７】
ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000446
ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、１２Ｎ  ＨＣｌ（約６ｍＬ）を徐々に添加した。溶液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、４時間加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を徐々に添加することによって塩基性にした。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色膜を得た。ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、触媒）およびＢｏｃ２Ｏ（０．４８  ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の黄色膜の溶液に、Ｎ２下で添加し、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４カラム体積について９０：１０、１２カラム体積について５０：５０に増加、２カラム体積について維持、１０カラム体積について０：１００に増加）により、白色固体として、表題化合物（０．５２ｇ、８１％）を得た。
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【０３５８】
ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000448
ＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシピリジノン（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空下で１５分間置いた。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（５．０：３．５：１．５）（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について保持；１０カラム体積について０：１００に増加）により、オフホワイト色固体として、表題化合物（１４１ｍｇ、７０％）を得た。
2012532144.tif 000449
【０３５９】
ｊ）４−（ベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000450
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１４０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、周囲温度で１８時間撹拌した。さらなるＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を乾燥するまで濃縮して、薄黄色粉末として、表題化合物（１３０ｍｇ、定量）を得た。融点３２８〜３３２℃；
2012532144.tif 000451
【０３６０】
実施例９１  ４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000452
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）中に懸濁し、混合物を真空下で１５分間脱気した。この系をアルゴンで洗浄し、８−ヒドロキシキノリン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。排気／アルゴン洗浄プロセスをさらに２回繰り返し、反応混合物を１３０℃で１８時間、Ｎ２下で加熱した。混合物を冷却し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で溶解し、５．０：３．５：１．５のＮＨ４Ｃｌ（水溶液）／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。活性炭を濾液に添加し、得られた懸濁液は、８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨでセライトプラグを通して濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）／（８０：１８：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、４カラム体積について１００：０、２０カラム体積について５０：５０に増加、４カラム体積について保持；１０カラム体積について０：１００に増加）により、オフホワイト色発泡体として、表題化合物（１３０ｍｇ、４５％）を得た。
2012532144.tif 000453
【０３６１】
ｂ）４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000454
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で７２時間撹拌した。溶液を濃縮し、乾燥させて、茶黄色粉末として、表題化合物（１０８ｍｇ、９５％）を得た。
2012532144.tif 000455
【０３６２】
実施例９２  １−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）−４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000456
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１２５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で２４時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で２０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）／（９：０．９：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、黄色発泡体を得た。ＭｅＯＨ中１．２５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を、Ｎ２下で、黄色発泡体に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２０時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、懸濁液を５分間超音波で処理した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過して、黄色固体として、３３ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000457
【０３６３】
実施例９３  ４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000458
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１３１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、１００：０〜０：１００）により、黄褐色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄褐色固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、４５℃で１時間置いて、白色粉末として、１０２ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000459
【０３６４】
実施例９４  ４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000460
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で２４時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、黄褐色残渣を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄褐色残渣の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２日間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、４０℃で１時間置いて、白色粉末として、４７ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000461
【０３６５】
実施例９５  １−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000462
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）により、黄色残渣を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄色残渣の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、５０℃で１．５時間置き、白色粉末として、４５ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000463
【０３６６】
実施例９６  ４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
2012532144.tif 000464
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４５分間脱気した。懸濁液をＮ２下に置き、１３５℃で２１時間撹拌した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。懸濁液は、シリカゲルプラグを通過させ、濾液をブラインで洗浄した。活性炭を得られた溶液に添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／（８：１．９：０．１  Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により、透明な固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を、Ｎ２下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の透明な固体の溶液に添加し、得られた懸濁液を２５℃で２２時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ２Ｏを添加し、得られた懸濁液を濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空オーブン中に、４０℃で１時間置き、白色粉末として、３９ｍｇ（４４％）の表題化合物を得た。
2012532144.tif 000465
【０３６７】
実施例９７  ４−（４−フルオロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−フルオロフェネチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000466
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２３０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン（１２３ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を、実施例５３（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、無色油として、表題化合物（１９９ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
ｂ）４−（４−フルオロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩
2012532144.tif 000467
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−フルオロフェネチル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（１９９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を、実施例５３（ステップｂ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１５２ｍｇ、８１％）を得た。
2012532144.tif 000468
【０３６９】
実施例９８  １−（３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩の調製
2012532144.tif 000469
４−（４−フルオロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、実施例２９の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（３３ｍｇ、６６％）を得た。
2012532144.tif 000470
【０３７０】
実施例９９  １−（３−エチル−６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩の調製
2012532144.tif 000471
４−（４−フルオロフェネチル）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピペラジン−２−オン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３０の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（３１ｍｇ、６３％）を得た。
2012532144.tif 000472
【０３７１】
実施例１００  ４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−クロロ−４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン
2012532144.tif 000473
トルエン（２０．０ｍＬ）中の、２−クロロ−４−ヨードピリジン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアルコール（３．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、およびフェナントロリン（０．７６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、窒素で１０分間パージした。反応混合物を、１０５℃で一晩加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し、セライトパッドを通過させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００％〜７０％）によって精製して、表題化合物（３．０ｇ、５６％）を得た。
2012532144.tif 000474
【０３７２】
ｂ）４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号１９１０９０−８４−３）（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８：３１３５−３１３８（１９９７）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）
2012532144.tif 000475
ギ酸（２０ｍＬ、９０％水中）および水（２０ｍＬ）中の、２−クロロ−４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）の混合物を、４日間還流下で加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭで粉砕して、白色固体として、表題化合物（１．１ｇ、３９％）を得た。
2012532144.tif 000476
【０３７３】
ｃ）４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000477
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の、４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９１．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）カルボン酸塩（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４０分間脱気した。ＣｕＩ（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で２×５分間脱気した。反応混合物を、窒素下で、１３５℃で一晩加熱した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で５分間撹拌した。セライトを添加し、懸濁液を５分間撹拌した。懸濁液は、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ、続いて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃縮アンモニア  ９６：３．６：０．４）、および分取ＨＰＣＬによる精製により、白色固体として、表題化合物（４１ｍｇ、２３％）を得た。
2012532144.tif 000478
【０３７４】
実施例１０１  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−フェネチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）（Ｅ）−２−メトキシ−４−スチリルピリミジン
2012532144.tif 000479
ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中の、４−クロロ−２−メトキシピリミジン（０．３６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（０．５６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで５分間パージした。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、次いで、９５℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５〜６０：４０）によって精製して、黄色固体として、表題化合物（０．５１ｇ、９６％）を得た。
2012532144.tif 000480
【０３７５】
ｂ）２−メトキシ−４−フェネチルピリミジン
2012532144.tif 000481
メタノール（２５ｍＬ）中の（Ｅ）−２−メトキシ−４−スチリルピリミジン（０．５１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（０．１８ｇ）を添加した。反応混合物を、水素バルーン下で、３日間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色油として、表題化合物（０．５０ｇ、９７％）を得た。
2012532144.tif 000482
【０３７６】
ｃ）４−フェネチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000483
濃ＨＣｌ（４．０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−フェネチルピリミジン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で、１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイト色固体として、表題化合物（０．３４ｇ、７４％）を得た。
2012532144.tif 000484
【０３７７】
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−フェネチルピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）カルボン酸塩
2012532144.tif 000485
ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）中の、４−フェネチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）カルボン酸塩（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で１５分間脱気した。ＣｕＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で５分間脱気した。懸濁液を、マイクロ波中で、１３５℃で１５０分間加熱し、次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、ＬｉＣｌ水溶液（５％）、水酸化アンモニウム（２×）、およびブラインで洗浄した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中に溶解し、木炭で２０分間処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、黄色油として、表題化合物（４５ｍｇ、３２％）を得た。
2012532144.tif 000486
【０３７８】
ｅ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−４−フェネチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000487
ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−フェネチルピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）カルボン酸塩（４４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、４．０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で２日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、半分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）によって精製した。清浄画分を混合し、減圧下で濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩を、炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。遊離塩基を、メタノール中のＨＣｌを用いて、ＨＣｌ塩に変換し、凍結乾燥させて、薄黄色固体として、表題化合物（１９．８ｍｇ、５２％）を得た。
2012532144.tif 000488
【０３７９】
実施例１０２  ４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）２−（（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）メチル）−３，５−ジフルオロピリジン
2012532144.tif 000489
（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノール（４．１５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（７．４７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．４０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（１．０２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で撹拌し、窒素気流で１０分間パージした。混合物を１０５℃で１６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで溶離するシリカプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで溶離する８０ｇ  ＩＳＣＯカラムカラム；勾配１００％ヘキサン〜６０％酢酸エチル）により精製して、黄色油として、表題化合物（３．４２ｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ｂ）４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
2012532144.tif 000490
２−（（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）メチル）−３，５−ジフルオロピリジン（３．４２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２０．５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を、ギ酸（４５ｍＬ）中で、１１０℃で５日間加熱した。混合物を濃縮して、大部分の液体を除去し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調整した。固体を濾過して、白色固体として、表題化合物（２．０２ｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）カルボン酸塩
2012532144.tif 000491
４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）−カルボン酸塩（２０６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、茶色油として、表題化合物（７０ｍｇ、３０％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ｄ）４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000492
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−３（６Ｈ）カルボン酸塩（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、オレンジ色固体として、表題化合物（３６ｍｇ、６０％）を得た。融点２１５〜２２５℃；
2012532144.tif 000493
【０３８３】
実施例１０３  ４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000494
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４０分間脱気した。ＣｕＩ（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で２×５分間脱気した。次いで、反応混合物を、窒素下で、１３５℃で一晩加熱した。反応懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で５分間撹拌した。セライトを添加し、懸濁液を５分間撹拌した。懸濁液は、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、木炭で１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮し、精製して、回転異性体の混合物として、表題化合物（０．１２ｇ、５４％）を得た。
2012532144.tif 000495
【０３８４】
ｂ）４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000496
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、５．０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、半分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）によって精製した。清浄画分を混合し、減圧下で濃縮した。トリフルオロ酢酸塩を、メタノール中１．２５Ｍ  ＨＣｌ中に溶解することによって、ＨＣｌ塩に変換し、得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。このプロセスを３回繰り返して、オフホワイト色固体として、表題化合物（４０．０ｍｇ、３８％）を得た。
2012532144.tif 000497
【０３８５】
実施例１０４  ８−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−１（６Ｈ）−オンの調製
2012532144.tif 000498
８−ブロモ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−１（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０２ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（３２ｍｇ、２１％）を得た。
2012532144.tif 000499
【０３８６】
実施例１０５  ４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000500
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で４０分間脱気した。ＣｕＩ（８７．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で１０分間脱気した。反応混合物を、窒素下で、１３５℃で一晩加熱した。懸濁液を冷却し、９：０．９：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で５分間撹拌した。セライトを添加し、得られた懸濁液を５分間撹拌した。懸濁液は、セライトを通して濾過し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、木炭で１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、薄黄色固体として、および回転異性体の混合物として、表題化合物（０．１０ｇ、４９％）を得た。
2012532144.tif 000501
【０３８７】
ｂ）４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000502
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をであった。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×５０．０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）によって精製した。清浄画分を混合し、減圧下で濃縮した。トリフルオロ酢酸塩を、メタノール中１．２５Ｍ  ＨＣｌ中に溶解することによって、ＨＣｌ塩に変換し、得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。このプロセスを３回繰り返して、オフホワイト色固体として、表題化合物（３５ｍｇ、３９％）を得た。
2012532144.tif 000503
【０３８８】
実施例１０６  ４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000504
４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、黄色油として、表題化合物（１１７ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；
【０３８９】
ｂ）４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000505
ｔｅｒｔ−ブチル８−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１１１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、ピンク色固体として、表題化合物（８７ｍｇ、８９％）を得た。融点１８０〜１９０℃；
2012532144.tif 000506
【０３９０】
実施例１０７  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−フェネチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−フェネチルピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩
2012532144.tif 000507
ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）中の、４−フェネチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で１５分間脱気した。ＣｕＩ（６５．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で５分間脱気した。懸濁液を、マイクロ波中で、１３５℃で１５０分間加熱した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、ＬｉＣｌ水溶液（５％）、水酸化アンモニウム（１％）（２×）、およびブラインで順次洗浄した。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中に溶解し、木炭で２０分間処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、黄色油として、表題化合物（３４．０ｍｇ、２５％）を得た。
2012532144.tif 000508
【０３９１】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−フェネチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000509
ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−フェネチルピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、４．０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で２日間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製した。清浄画分を混合し、減圧下で濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩を、炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。遊離塩基を、メタノール中のＨＣｌを用いて、そのＨＣｌ塩に変換し、凍結乾燥させて、黄色固体として、表題化合物（１８．０ｍｇ、６０％）を得た。
2012532144.tif 000510
【０３９２】
実施例１０８  １−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩
2012532144.tif 000511
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、減圧下で３０分間脱気した。ＣｕＩ（６１．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加し、反応混合物を減圧下で５分間脱気した。トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を上記の溶液に添加した。得られた懸濁液を１３５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、塩化アンモニウム水溶液およびＬｉＣｌ水溶液（５％）で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をＤＣＭ中に溶解し、木炭で処理し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、茶黄色固体として、および回転異性体の混合物として、表題化合物（５５．０ｍｇ、７２％）を得た。
2012532144.tif 000512
【０３９３】
ｂ）１−（６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−８−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000513
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−メチル−８−（２−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−２（１Ｈ）カルボン酸塩（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、半分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、２５０．０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏおよび０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）によって精製した。得られた遊離塩基を、メタノール中ＨＣｌを用いて、ＨＣｌ塩に変換して、赤褐色固体として、表題化合物（２３．０ｍｇ、３７％）を得た。
2012532144.tif 000514
【０３９４】
実施例１０９  ４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000515
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（１２５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１２３ｍｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ｂ）４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000516
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（１２３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（９３ｍｇ、８６％）を得た。
2012532144.tif 000517
【０３９６】
実施例１１０  ４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000518
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１００ｍｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
ｂ）４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000519
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（８０ｍｇ、９２％）を得た。
2012532144.tif 000520
【０３９８】
実施例１１１  ４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000521
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（９７ｍｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ｂ）４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000522
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−５，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−７（６Ｈ）−カルボン酸塩（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（４５ｍｇ、５３％）を得た。
2012532144.tif 000523
【０４００】
実施例１１２  ４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000524
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、黄色油として、表題化合物（１９３ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ｂ）４−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000525
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１９３ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（１３９ｍｇ、８２％）を得た。
2012532144.tif 000526
【０４０２】
実施例１１３  ４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000527
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、無色油として、表題化合物（１３０ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ｂ）４−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000528
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（９１ｍｇ、８０％）を得た。
2012532144.tif 000529
【０４０４】
実施例１１４  ４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩
2012532144.tif 000530
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｄ）の手順に従って、反応させて、白色発泡体として、表題化合物（１３９ｍｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
ｂ）４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−１−（１０−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2012532144.tif 000531
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−１０−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［３′，２′：４，５］ピロロ［３，２−ｃ］アゼピン−６（５Ｈ）−カルボン酸塩（１３９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、実施例２（ステップｅ）の手順に従って、反応させて、白色固体として、表題化合物（６２ｍｇ、５１％）を得た。
2012532144.tif 000532
【０４０６】
実施例１１５−ヒトメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ−１）受容体のための結合アッセイ
ヒトＭＣＨ−１受容体に対する化合物の親和性の評価は、４−（３，４，５−トリトリチウムベンジルオキシ）−１−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよびＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎから入手したヒトＭＣＨ−１受容体を発現する安定なＣＨＯ−Ｋ１細胞（バッチ１１３８）から調製した膜を用いて達成した。細胞膜ホモジネート（８．９２μｇタンパク質）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）中、試験化合物の非存在下または存在下で、１．４ｎＭの［３Ｈ］−標識化合物と共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を５０μＭの１−（５−（４−シアノフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフロオロメチル）フェニル）−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）尿素の存在下で決定した。インキュベーション後、試料をＳｋａｔｒｏｎ  １１７３１フィルターを通して真空下で急速濾過し、０．５％ポリエチレンイミンに予浸し、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを用いて、氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）で洗浄した（洗浄設定９，９，０）。フィルターは、シンチレーションカクテル（Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ  ＭＶ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、液体シンチレーションカウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  ２１００ＴＲ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能を計算した。
【０４０７】
結果は、対照放射性リガンド特異結合の阻害率（％）として表す。ＩＣ５０値（対照特異結合の半数阻害を引き起こす濃度）およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒル等式の曲線当てはめを用いて競合曲線の非線形回帰分析によって決定した。阻害定数（Ｋｉ）は、チェン−プルソフ式：（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））、式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンド濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）から計算した。
【０４０８】
上記の方法により、表１に記載の化合物を合成し、生物活性に対して試験した。
【０４０９】
（表１）生物活性について試験した化合物
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【０４１０】
ＭＣＨ−１に強固に結合する化合物として、式Ｉの化合物は、肥満の軽減において有効であることが期待される。
【０４１１】
本発明は、上記の実施例に見出される化合物に限定されず、本発明の範囲内に入る多くの他の化合物もまた、上記の合成スキームに記述の手順を用いて、調製され得る。これらの方法を用いて、式Ｉのさらなる化合物の調製は、化学分野における当業者には、明らかであろう。
【０４１２】
好適な実施形態が、本明細書において詳細に描写および説明されたが、本発明の精神から逸脱することなく、種々の修正、付加、置換等を行うことができ、したがってそれらは、以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の範囲内であると見なされることが、当業者には明らかとなるであろう。
【国際調査報告】
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