(57)【要約】  本発明は、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とβ受容体遮断薬との医薬組成物、及びその使用に関する。本発明にかかる医薬組成物は、活性成分として、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩と、ネビボロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール又はナドロールから選ばれる１種であるβ受容体遮断薬とを含む。さらに、本発明は、高血圧治療薬の調製における上記医薬組成物の使用を開示する。本発明による医薬組成物は、治療効果が著しく、投薬に便利な特徴を持つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩と、ネビボロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール又はナドロールから選ばれる１種であるβ受容体遮断薬とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記Ｌ−アムロジピンの薬学的に許容される塩は、Ｌ−アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、アスパラギン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、塩酸塩又は臭化水素酸塩から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物において、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とネビボロールとの配合比は重量で１：０．２〜２であり、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とビソプロロールとの配合比は重量で１：０．２〜４であり、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とベタキソロールとの配合比は重量で１：１〜８であり、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とセリプロロールとの配合比は重量で１：１０〜１２０であり、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とナドロールの配合比は重量で１：４〜１２８であり、前記配合比において、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩は、いずれもＬ−アムロジピン換算の重量で示すことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とネビボロールの配合比は重量で１：０．５〜１であり、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とビソプロロールとの配合比は重量で１：０．５〜１であり、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とベタキソロールとの配合比は重量で１：２〜４であり、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とセリプロロールとの配合比は重量で１：２０〜４０であり、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とナドロールとの配合比は重量で１：８〜１６であり、前記配合比において、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩は、いずれもＬ−アムロジピン換算の重量で示すことを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物における単位製剤当たりの活性成分の含有量について、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩の含有量はＬ−アムロジピンで１．０〜３０ｍｇであり、ネビボロールの含有量は０．５〜１０ｍｇであり、ビソプロロールの含有量は０．５〜２０ｍｇであり、ベタキソロールの含有量は２．５〜４０ｍｇであり、セリプロロールの含有量は２５〜６００ｍｇであり、ナドロールの含有量は１０〜６４０ｍｇであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩の含有量は前記Ｌ−アムロジピンで２．５〜５ｍｇであり、ネビボロールの含有量は１．２５〜５ｍｇであり、ビソプロロールの含有量は１．２５〜１０ｍｇであり、ベタキソロールの含有量は５〜２０ｍｇであり、セリプロロールの含有量は５０〜３００ｍｇであり、ナドロールの含有量は２０〜３２０ｍｇであることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物は、医薬品添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬品添加剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤又は調味剤から選ばれる１種又は複数種であることを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物は、経口製剤であることを特徴とする請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物の高血圧治療薬の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧治療薬に関し、特に、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とβ受容体遮断薬とを含む組成物、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、中国の人々の生活レベルの向上や飲食構造の変化、生活上のストレスの増大、高齢者数の増加に伴い、高血圧の発症率が次第に高くなる傾向にある。さらに、それは、心臓、脳、腎臓などの臓器の損害を引き起こし、糖・脂質代謝異常症や糖尿病と密接に繋がり、患者の生活の質を著しく低下させ、ひどい場合には患者の命を危険にさらすこともある。世界保健機関（ＷＨＯ）による全世界の種々の疾患の死亡率に対する統計によると、高血圧などをはじめとする心・脳血管疾患による死亡者数が全死亡者数の３６％も占めているので、人々の高血圧に対する認識の向上は、早期予防及び時宜を得た治療に極めて重要な意義を持っている。
【０００３】
Ｌ−アムロジピンは、中国で最初のキラル分離による光学的純粋な薬剤であり、さらに、世界で最初のキラル分離による抗高血圧薬である。それは、持続性のアルカリ性ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬であり、細胞におけるジヒドロピリジンに繋がるサイト（Ｎサイト）を通して、カルシウムイオンが膜を貫通して心筋及び血管平滑筋細胞へ入り込むことを抑止するように作用し、平滑筋を弛緩させ、血管抵抗を低下させ、血圧を下げるものである。現在の臨床実験の証拠により、治療量のＬ−アムロジピンは、心臓の収縮力及び房室伝導に対して作用がわずかで、又は作用がなく、カルシウム拮抗薬のうち、交感神経興奮に対する作用が最も小さい薬剤であることが分かる。Ｌ−アムロジピンは、心不全の高血圧を治療することもでき、心肥大を逆転させ、心臓拡張期の弛緩機能を改善し、腎機能を保護し、軽度の利尿作用を果たし、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞や脳卒中を予防することができ、そして、異常の血圧概日リズムを部分的に逆転させ、軽度の抗血小板、抗心筋虚血、抗不整脈、インスリン感受性の向上や、ある程度の抗アテローム性動脈硬化症などの作用がある。しかし、Ｌ−アムロジピンは、降圧中に、続発性ノルエピネフリン及びエピネフリンの増加を引き起こし、心拍数を増加させるとともに、頭痛や紅潮などの副作用を発生させることができ、かなりの患者の投与中止の原因となるので、臨床上ある程度に制約されている。
【０００４】
β受容体遮断薬は、βアドレナリン受容体と選択的に結合し、神経伝達物質とカテコールアミンのβ受容体に対する作動作用を拮抗することができる薬剤類である。臨床研究によると、β受容体遮断薬は、異なる程度の高血圧症に適用し、しかも、狭心症、心筋梗塞後、頻脈性不整脈、うっ血性心不全、及び妊娠に合併する高血圧患者にも適用することが明らかである。β受容体遮断薬は、強い心筋酸素消費量を減少させる作用とテコールアミンによる不整脈を拮抗する作用を有し、心室細動閾値を向上させ、抗血小板作用があり、心臓血管への損傷を減らし、心筋再梗塞率を低減し、心筋梗塞後の左室リモデリングを改善する。大規模なβ受容体遮断薬実験（ＣＩＢＩＳ２、ＭＥＲＩＴ−ＨＦ及びＣＯＰＥＲＮＩＣＵＳ）により、β受容体遮断薬を長期的に応用することで、心不全患者の全死亡率、心血管疾患による死亡率、突然心臓死、及び心不全悪化による死亡を低減可能なことが証明された。β受容体遮断薬は、洞性頻脈、心房性期外収縮、心室性期外収縮、心房性頻拍、上室性頻拍、心室性頻拍などを含む頻脈性不整脈の治療に使用されることが多い。β受容体遮断薬は、症状のある肥大型心筋症の患者にとって一番好ましい治療法であり、心拍数を制御し、心筋収縮を低減し、心室を充満させかつ拡張末期容積を最大化し、心筋コンプライアンスを向上させることができ、心不全に合併する又は合併しない拡張型心筋症の治療に使用され、症状を軽減し、突然死を予防し、かつ予後を改善することもできる。β受容体遮断薬のよくある副作用としては、起立性低血圧や気管支痙攣などを含む。
【０００５】
一般的な高血圧治療薬は、その他、利尿降圧剤、中枢神経・交感神経抑制剤、酵素阻害剤や血管拡張剤などの様々なものをさらに含むが、それらの副作用も異なっている。高血圧治療薬の併用投与については、そうすれば、単一の薬剤の投与量が減少されるので副作用を低減することができ、ある薬剤が併用投与により副作用を互いに相殺することもできる、というようなレポートが見られるが、しかし、併用投与しても、血圧降下に必ずしも相乗効果を発生させることができない薬物が多く、この場合に、投与量の減少への寄与が限られる。高血圧治療薬の副作用をさらに減らすために、投与量を減らし、相乗効果を発生可能な薬剤を求めることが必要になる。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、中等症・重症高血圧に対して併用投与の治療効果が単独投与よりも良くなるように、相乗効果をもつ新規の高血圧治療用の医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明にかかる高血圧治療用の医薬組成物は、活性成分として、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩と、β受容体遮断薬とを含む。前記β受容体遮断薬は、ネビボロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール又はナドロールのうちの１つが好ましい。
【０００７】
前記Ｌ−アムロジピンは、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、アスパラギン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩を含む薬学的に許容される塩から選ばれるが、Ｌ−アムロジピンベンゼンスルホン酸が好ましい。Ｌ−アムロジピンは、多くの方法によって得ることができ、例えは、ＣＮ１１０００３８Ｃ及びＣＮ１００３６４９７６Ｃにおいて、これに基づいて、従来の酸−塩基中和反応により安定的なＬ−アムロジピン塩が調製される。
【０００８】
前記薬剤の分子式は、それぞれ以下の通りである。
【０００９】
Ｌ−アムロジピン：
【化１】
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【００１０】
Ｌ−アムロジピンベンゼンスルホン酸：
【化２】
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【００１１】
ネビボロール：
【化３】
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【００１２】
ビソプロロール：
【化４】
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【００１３】
ベタキソロール：
【化５】
2012514049.tif 000006
【００１４】
セリプロロール：
【化６】
2012514049.tif 000007
【００１５】
ナドロール：
【化７】
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【００１６】
前記医薬組成物において、Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とネビボロールとの配合比は、Ｌ−アムロジピンの重量で１：０．２〜２であり、１：０．５〜１が好ましい。Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とビソプロロールとの配合比は、Ｌ−アムロジピンの重量で１：０．２〜４であり、１：０．５〜１が好ましい。Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とベタキソロールとの配合比は、Ｌ−アムロジピンの重量で１：１〜８であり、１：２〜４が好ましい。Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とセリプロロールとの配合比は、Ｌ−アムロジピンの重量で１：１０〜１２０であり、１：２０〜４０が好ましい。Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩とナドロールとの配合比は、Ｌ−アムロジピンの重量で１：４〜１２８であり、１：８〜１６が好ましい。
【００１７】
前記医薬組成物における単位製剤当たりの活性成分の好ましい含有量は、以下の通りである。Ｌ−アムロジピン又はその薬学的に許容される塩の含有量は、Ｌ−アムロジピンで１．０〜３０ｍｇであり、２．５〜５ｍｇが好ましい。ネビボロールの含有量は、０．５〜１０ｍｇであり、１．２５〜５ｍｇが好ましい。ビソプロロールの含有量は、０．５〜２０ｍｇであり、１．２５〜１０ｍｇが好ましい。ベタキソロールの含有量は、２．５〜４０ｍｇであり、５〜２０ｍｇが好ましい。セリプロロールの含有量は、２５〜６００ｍｇであり、５０〜３００ｍｇが好ましい。ナドロールの含有量は、１０〜６４０ｍｇであり、２０〜３２０ｍｇが好ましい。
【００１８】
前記医薬組成物には、適量の医薬品添加剤を含む。前記添加剤は、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、乳糖、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉などから選ばれてもよく、また、他の医薬的に許容される希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、調味剤を適切に追加してもよい。
【００１９】
前記医薬組成物は、錠剤やカプセルを含む経口製剤として製造されてもよい。前記錠剤は、糖衣やフィルムコートをかけても、かけなくてもよい。
【００２０】
さらに、本発明は、高血圧治療薬の調製における前記医薬組成物の使用を開示する。
【００２１】
本発明によれば、Ｌ−アムロジピンと指定されたβ受容体遮断薬の複合剤は、２つの降圧薬の特性を同時に活かす相乗的な降圧効果を持つとともに、Ｌ−アムロジピンとβ受容体遮断薬の複合剤における単剤投与量が少なく、単剤の高い投与量に起因する副作用が低減されるため、患者のコンプライアンスが良いだけでなく、心・脳血管イベントの発生率を減らし、患者の生活の質を向上させることができる。また、心不全合併高齢者高血圧や心房細動合併高齢者高血圧などの患者に適する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
下記のような実施例により本発明をさらに説明する。そのうち、実施例１〜１５は、Ｌ−アムロジピンとβ受容体遮断薬又はその両方の薬学的に許容される塩（以下、重量は、Ｌ−アムロジピンとネビボロール、ビソプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ナドロールの重量で示す）の製剤の実施形態であり、実施例１６は、薬理学的実験の実施形態であるが、本発明の適用範囲は下記の実施例に限定されない。
【００２３】
実施例１〜１０  複合錠剤の調製
【００２４】
【表１】
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【００２５】
【表２】
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【００２６】
調製工程：Ｌ−アムロジピン、β受容体遮断薬、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、乳糖、カルボキシメチルデンプンナトリウムを乳鉢に投入して磨って均一に混合し、２０メッシュのふるいに通し、適量の９５％エタノールを加えて柔らかい素材を作製した後、２０メッシュのふるいで造粒し、４０℃で換気で乾燥した。乾燥した粒子を１６メッシュのふるいで整粒し、ステアリン酸マグネシウムを投入して均一に混合した後、打錠して得た。
【００２７】
投与方法：経口、１日１回、１回１〜２錠、早朝に投与。
【００２８】
実施例１１〜１５  複合カプセルの調製
【００２９】
【表３】
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【００３０】
調製工程：Ｌ−アムロジピン、β受容体遮断薬、微結晶セルロースを乳鉢に投入して磨って均一に混合し、２０メッシュのふるいに通し、適量の０．５％ＰＶＰ−ｋ３０エタノール溶液を加えて柔らかい素材を作製した後、２０メッシュのふるいで造粒し、４０℃で換気で乾燥した。乾燥した粒子を１６メッシュのふるいで整粒し、滑石粉を投入し、均一に混合した後、カプセルにそれぞれ封入して得た。
【００３１】
投与方法：経口、１日１回、１回１〜２粒、早朝に投与。
【００３２】
Ｌ−アムロジピンの他の塩は、上述した方法を参考し、成分であるＬ−アムロジピンベンゼンスルホン酸に代わって、他の成分とともにカプセルや錠剤として調製されてもよい。また、当業者は、上述した調製工程を参考し、成分に対応する量を変更することにより、本特許請求の保護範囲内における他の処方を作成することもできる。
【００３３】
実施例１６  ラットによる降圧試験
【００３４】
実験方法：体重２００〜２４０ｇで健全な高血圧自然発症ＳＨＲラット雄雌各６０匹を採った。雌雄ラットを血圧のレベルによって１２群に等分し（詳しい群分け方法を表４に示す。）、強制胃内投与した。血圧についてはラット用電子血圧計を利用し、テールカフ法により、ラットの覚醒かつ安静時の収縮期血圧を間接的に測定した。尾動脈収縮期血圧の測定は、投与前、投与１週後、２週後、３週後、４週後にそれぞれ行われた。
【００３５】
【表４】
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【００３６】
実験結果：単剤第１群、単剤第２群、単剤第３群、単剤第４群、単剤第５群、単剤第６群、複合剤第１群、複合剤第２群、複合剤第３群、複合剤第４群、複合剤第５群、複合剤第６群、複合剤第７群、複合剤第８群、複合剤第９群及び複合剤第１０群は、モデル群と比べて有意な降圧作用を有している。複合剤第１群及び複合剤第２群は、単剤第１群及び単剤第２群と比べて有意な降圧作用を有している。複合剤第３群及び複合剤第４群は、単剤第１群及び単剤第３群と比べて有意な降圧作用を有している。複合剤第５群及び複合剤第６群は、単剤第１群及び単剤第４群と比べて有意な降圧作用を有している。複合剤第７群及び複合剤第８群は、単剤第１群及び単剤第５群と比べて有意な降圧作用を有している。複合剤第９群及び複合剤第１０群は、単剤第１群及び単剤第６群と比べて有意な降圧作用を有している。なお、具体的な実験結果を表５に示す。
【００３７】
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【００３８】
＊はモデル群と比べてｐ＜０．０５で、＃はモデル群と比べてｐ＜０．０１で、ａ１は単剤第１群と比べてｐ＜０．０５で、ａ２は単剤第１群と比べてｐ＜０．０１で、ｂ１は単剤第２群と比べてｐ＜０．０５で、ｂ２は単剤第２群と比べてｐ＜０．０１で、ｃ１は単剤第３群と比べてｐ＜０．０５で、ｃ２は単剤第３群と比べてｐ＜０．０１で、ｄ１は単剤第４群と比べてｐ＜０．０５で、ｄ２は単剤第４群と比べてｐ＜０．０１で、ｅ１は単剤第５群と比べてｐ＜０．０５で、ｅ２は単剤第５群と比べてｐ＜０．０１で、ｆ１は単剤第６群と比べてｐ＜０．０５で、ｆ２は単剤第６群と比べてｐ＜０．０１である。
【００３９】
結論：Ｌ−アムロジピンと本発明に指定されたβ受容体遮断薬の複合剤は、Ｌ−アムロジピン及びそれぞれに含まれるβ受容体遮断薬よりも良好な降圧作用を有し、降圧効果上に有意な差がある。Ｌ−アムロジピンとβ受容体遮断薬との併用投与は、高血圧自然発症ラットに対してある程度の相乗効果を奏し、両方の薬剤をそれぞれ単独投与する場合の治療効果よりも優れる。
【国際調査報告】
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