(57)【要約】  本発明は、化合物の薬学的に許容できる塩を包含する、明細書中で定義されている通りの式（Ｉ）の構造を有する化合物の群を対象とする。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を対象とする。これらは、ＣＮＳ障害の治療で有用である。    【化１】2012505198.tif 000019
2012505198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2012505198.tif 000015
［式中、
各Ｒ１および各Ｒ２および各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から選択され、前記Ｒ８の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２Ｒ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ９）２および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｔは、０、１または２であるか、または、
Ｒ１が（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールである場合、Ｒ１の隣接炭素原子に結合している２個のＲ８置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）複素環または（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環を形成してよく、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または−Ｒ９からなる群から選択されるか、または、
環「Ａ」の隣接炭素原子に結合している２個のＲ１置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）複素環または（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環を形成してよく、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
Ｒ３は、ヒドロキシルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選択されるか、または同じ炭素原子上の２個のＲ４基は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成してよく、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から選択され、前記Ｒ８の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２Ｒ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ９）２および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＳＯ２−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員から６員の複素環を形成していてもよく、
Ｒ８は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２ＮＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２−ＳＯ２Ｒ９からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ８の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（ＮＲ９）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ９の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、１個または複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個または複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは＝Ｏまたはヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、１個または複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は独立に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９、−ＯＲ９または−Ｒ９からなる群から選択され、
環「Ａ」は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、
「Ｘ」は、＞ＮＨ、−Ｏ−または＞Ｃ（Ｒ４）２であり、
「Ｙ」は、存在しないか、＞ＮＲ１１、−ＮＲ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−または＞Ｃ（Ｒ７）２である］。
【請求項２】
下式の位置化学を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化２】
2012505198.tif 000016
【請求項３】
下式の立体化学を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化３】
2012505198.tif 000017
【請求項４】
下式の立体化学を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化４】
2012505198.tif 000018
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｘが＞ＮＨである、請求項１から４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
環Ａがフェニルであり、Ｒ１がＹに対してオルト位にある、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
環Ａがフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ１が、Ｙに対してオルト位にあり、Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
環「Ａ」が、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールであり、ｎが１であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノまたはハロゲンであり、Ｙに対してオルトまたはパラ位にある、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
ｐが２であり、両方のＲ４が一緒になって、オキソを形成している、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
ｑがゼロである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｙが存在しない、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−である、請求項１から２０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
急性神経および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素、心停止、低血糖神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状、精神病、統合失調症、不安、気分障害）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害ならびに伝達障害からなる群から選択される状態を哺乳動物において治療または予防する方法であって、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で定義される通りの式Ｉの構造を有する新規の群の化合物および式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、対象に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することにより対象を治療する方法を含む。これらの化合物は、本明細書に開示されている状態のために有用である。本発明はさらに、式Ｉの化合物および対応する中間体を製造する方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式Ｉの化合物、その医薬組成物ならびにそれらを使用する方法、それらおよびその中間体を調製するプロセスを提供する。
【０００３】
哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）における原発興奮性神経伝達物質は、アミノ酸グルタメートであり、そのシグナル伝達は、イオン誘起型または代謝誘起型グルタメート受容体（ＧｌｕＲ）により媒介される。イオン誘起型グルタメート受容体（ｉＧｌｕＲ）は、３種の選択的ｉＧｌｕＲアゴニスト、a−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）およびカイネートに対するその特有の応答により区別される３種のサブタイプからなる（Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｃ．Ｇ．，Ｄａｎｙｓｚ，Ｗ．およびＬｏｄｇｅ，Ｄ．（２００２）Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  （Ｄａｎｙｓｚ，Ｗ．，Ｌｏｄｇｅ，Ｄ．およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｃ．Ｇ．ｅｄｓ）、ｐｐ１〜３０、Ｆ．Ｐ．Ｇｒａｈａｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）。ＡＭＰＡ受容体、即ち、別個の遺伝子（ＧｌｕＡ１〜Ａ４）によってそれぞれコードされる４種の約９００アミノ酸モノマーサブユニットの任意の組合せからなり、各サブユニットタンパク質が「ｆｌｉｐ」および「ｆｌｏｐ」と考えられる２種のスプライス変異体の一方として存在するタンパク質ホモまたはヘテロテトラマーは、哺乳動物の脳における興奮性シナプス伝達のかなり大部分を媒介し、従来、認識プロセスを媒介する神経回路の不可欠な成分であると提案されている（Ｂｌｅａｋｍａｎ，Ｄ．およびＬｏｄｇｅ，Ｄ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ａｎｄ  Ｋａｉｎａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：１１８７〜１２０４）。様々なヘテロテトラマー可能性の組合せ、４種のｉＧｌｕＲモノマーのそれぞれでの２種のスプライス形態および受容体サブユニットＲＮＡ編集が、脳全体でのＡＭＰＡ受容体の不均一な分布と共に、この臓器内での無数の起こりうるＡＭＰＡ受容体応答を強調する（Ｂｌａｃｋ，Ｍ．Ｄ．（２００５）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＡＭＰＡ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｕｎｉｔｓ．Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄａｔａ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：１５４〜１６３）。ＡＭＰＡ調節剤は現在、創薬の有効な標的となっている（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｂ．およびＳｃｈｍｉｄｔ，Ｃ．、（２００６）  Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ、  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３〜２１を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、化合物の薬学的に許容できる塩を包含する、式の構造を有する化合物の群を対象とする：
【０００６】
【化１】
2012505198.tif 000003
［式中、
各Ｒ１および各Ｒ２および各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から選択され、前記Ｒ８の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２Ｒ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ９）２および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｔは、０、１または２であるか、または、
Ｒ１が（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールである場合、Ｒ１の隣接炭素原子に結合している２個のＲ８置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）複素環または（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環を形成してよく、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９または−Ｒ９からなる群から選択されるか、または、
環「Ａ」の隣接炭素原子に結合している２個のＲ１置換基は、その隣接炭素原子と一緒になって、１個または複数のＲ１０で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）複素環または（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環を形成してよく、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１、２または３であり、
ｑは、０、１、２または３であり、
Ｒ３は、ヒドロキシルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、ニトロ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−からなる群から選択されるか、または同じ炭素原子上の２個のＲ４基は一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成してよく、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から選択され、前記Ｒ８の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−ＳＯ２Ｒ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ９）２および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＳＯ２−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員から６員の複素環を形成していてもよく、
Ｒ８は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニル、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＳＯ２ＮＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９および−Ｎ（Ｒ９）２−ＳＯ２Ｒ９からなる群から選択され、ここで、前記Ｒ８の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（ＮＲ９）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２および−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ９の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、１個または複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個または複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは＝Ｏまたはヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、１個または複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニルからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は独立に、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９、ＮＲ９、−ＯＲ９または−Ｒ９からなる群から選択され、
環「Ａ」は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルであり、
「Ｘ」は、＞ＮＨ、−Ｏ−または＞Ｃ（Ｒ４）２であり、
「Ｙ」は、存在しないか、＞ＮＲ１１、−ＮＲ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ−または＞Ｃ（Ｒ７）２である］。
【０００７】
「アルキル」という用語は、１から２０個の炭素原子；一実施形態では、１から１２個の炭素原子；他の実施形態では、１から１０個の炭素原子；他の実施形態では、１から６個の炭素原子；および他の実施形態では、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（即ち、炭化水素から水素を除去することにより得られる置換基）を指す。このような置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが包含される。
【０００８】
場合によって、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ−」により示され、ここで、ｘは、置換基中の炭素原子の最小の数であり、ｙは、最大の数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
【０００９】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈと示されていることがある。
【００１０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。他の用語（複数可）と組み合わされて使用される場合、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が結合している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示している。１個または複数のヒドロキシ置換基に対して炭素を持つ化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが包含される。
【００１１】
「シアノ」（「ニトリル」とも称される）という用語は、−ＣＮを意味し、これはまた、
【００１２】
【化２】
2012505198.tif 000004
と示されることもある。
【００１３】
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これはまた、
【００１４】
【化３】
2012505198.tif 000005
と示されることもある。
【００１５】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００１６】
「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【００１７】
「アルコキシ」という用語は、酸素に結合しているアルキルを指し、これは、−Ｏ−Ｒとして表されることもあり、ここで、Ｒは、アルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが包含される。
【００１８】
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を指し、これは、
【００１９】
【化４】
2012505198.tif 000006
と示されることもある。したがって、例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指す。アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが包含される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、完全に共役しているπ電子系を有するすべての炭素単環式または縮合環多環式（即ち、炭素原子の隣接対を共有する環）基を包含すると定義される。アリール基は、環（複数可）中に６、８、９、１０または１２個の炭素原子を有する。好ましくは、アリール基は、環（複数可）中に６、８、９または１０個の炭素原子を有する。より好ましくは、アリール基は、環（複数可）中に６または１０個の炭素原子を有する。最も好ましくは、アリール基は、環（複数可）中に６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、インダニルなどの６から１０個の炭素原子を含有する芳香族基を意味する。アリール基は、１から５個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を環中に有する単環式または縮合環多環式芳香族複素環式基を包含すると定義される。ヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子を包含する５から１２個の環原子を有する。好ましくは、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を包含する５から１０個の環原子を有する。より好ましくは、ヘテロアリール基は、１、２または３個のヘテロ原子を包含する５から８個の環原子を有する。最も好ましくは、ヘテロアリール基は、１または２個のヘテロ原子を包含する６から８個の環原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「５員から１２員のヘテロアリール」という用語は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリルなどの、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子ならびに１から１１個の炭素原子を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、１から５個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を包含する単環式、架橋、多環式または縮合多環式の飽和または不飽和非芳香族３員から２０員環を包含すると定義される。このようなヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどが包含される。前記ヘテロシクロアルキル環のさらなる例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３テトラヒドロチアジン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどである。ヘテロシクロアルキル環は、１から５個の適切な置換基により置換されていてもよい。
【００２３】
置換基が、群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基は、それぞれ相互に独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同じであるか、または異なってよい。
【００２４】
不斉中心が、後記では「本発明の化合物」と称される式Ｉ（後記では、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂまたはＩｃを意味すると理解される）の化合物中に存在する場合、化合物は、光学異性体（鏡像異性体）の形態で存在することがある。一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物を包含する鏡像異性体および混合物を含む。他の実施形態では、１個を超える不斉中心を含有する式Ｉの化合物では、本発明は、化合物のジアステレオ異性体形態（個々のジアステレオ異性体およびその混合物）を含む。式Ｉの化合物がアルケニル基または成分を含有する場合、幾何異性体が生じることがある。
【００２５】
本発明は、式Ｉの化合物の互変異性形態を含む。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こりうる。これは、例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性または芳香族成分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。したがって、単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。固体および液体形態における互変異性体の様々な比は、分子上の様々な置換基、さらに、化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に左右される。
【００２６】
本発明の化合物は、無機または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。特定の化合物によっては、様々な温度および湿度での高い薬学的安定性または水もしくは油への望ましい溶解性などの１つまたは複数の塩の物理的特性により、化合物の塩が有利であることもある。場合によって、化合物の塩をまた、化合物を単離、精製および／または分割する際の補助として使用することもできる。
【００２７】
塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用されるのとは反対に）、塩は好ましくは、薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物と、そのアニオンまたはそのカチオンが通常、ヒト摂取に適していると見なされる酸または塩基とを混合することにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも高い水溶性により、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品中で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に包含される塩は、遊離塩基と適切な有機酸または無機酸とを反応させることにより通常調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００２８】
可能な場合、本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸などの無機酸ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来するものが包含される。適切な有機酸には通常、例えば、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸群が包含される。
【００２９】
適切な有機酸の具体的な例には、アセテート、トリフルオロアセテート、ホルメート、プロピオネート、スクシネート、グリコレート、グルコネート、ジグルコネート、ラクテート、マレート、酒石酸、シトレート、アスコルベート、グルクロネート、マレエート、フマレート、ピルベート、アスパルテート、グルタメート、ベンゾエート、アントラニル酸、メシレート、ステアレート、サリチレート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、マンデレート、エンボネート（パモエート）、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、パントテネート、トルエンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、スファニレート、シクロヘキシルアミノスルホネート、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタレート、ガラクツロネート、アジペート、アルギネート、ブチレート、カンホレート、カンホルスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、グリコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ニコチネート、２−ナフタレスルホネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが包含される。
【００３０】
さらに、本発明の化合物が酸性成分を担持する場合、適切な薬学的に許容できるその塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドで形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩が包含されうる。他の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００３１】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩もまた、形成することができる。
【００３２】
本発明はまた、式１で示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の上昇または用量要求の減少から生じるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグを一般に調製することができる。
【００３３】
本発明の実施形態は、下式の化合物に関する：
【００３４】
【化５】
2012505198.tif 000007
【００３５】
本発明の他の実施形態は、下式の化合物に関する：
【００３６】
【化６】
2012505198.tif 000008
【００３７】
本発明の他の実施形態は、下式の化合物に関する
【００３８】
【化７】
2012505198.tif 000009
【００３９】
本発明の他の実施形態は、Ｘが−Ｏ−である式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、Ｘが＞ＮＨである式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４１】
本発明の他の実施形態は、Ｘが＞Ｃ（Ｒ４）２である式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４２】
本発明の他の実施形態は、Ｘが＞Ｃ（Ｒ４）２であり、Ｒ４がそれぞれ水素である式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４３】
本発明の他の実施形態は、環Ａがフェニルであり、Ｒ１がＹに対してオルト位にある式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４４】
本発明の他の実施形態は、環「Ａ」が、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール（より具体的には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル）であり、ｎが１であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４５】
本発明の他の実施形態は、環「Ａ」が、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（より具体的には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、オキセタニルまたはテトラヒドロジアジニル）であり、ｎが１であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４６】
本発明の他の実施形態は、環Ａがフェニルであり、ｎが１であり、Ｒ１が、Ｙに対してオルト位にあり、Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−はそれぞれ独立に、１、２、３または４個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８はそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルからなる群から選択される式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４７】
本発明の他の実施形態は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（より具体的には、メトキシおよびエトキシ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（より具体的には、メチルおよびエチル）、シアノまたはハロゲンであり、Ｙに対してオルトまたはパラ位にある式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明の他の実施形態は、Ｒ２が水素である式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００４９】
本発明の他の実施形態は、Ｒ４が水素である式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００５０】
本発明の他の実施形態は、ｐが２であり、両方のＲ４が一緒になって、オキソを形成している式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００５１】
本発明の他の実施形態は、ｐが２であり、Ｒ４がそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００５２】
本発明の他の実施形態は、ｑがゼロである式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、Ｙが存在しない式Ｉ（またはＩａ、ＩｂもしくはＩｃ）の化合物に関する。
【００５４】
本発明のまだ他の実施形態は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｉ（およびＩａ、ＩｂまたはＩｃ）のいわゆるアミドテトラヒドロフランに関する。
【００５５】
本発明のまだ他の実施形態は、Ｒ６が［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分（より好ましくは、１から２個の炭素原子）は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環を形成してもよい式Ｉ（およびＩａ、ＩｂまたはＩｃ）のいわゆるウレドテトラヒドロフランに関する。
【００５６】
本発明のまだ他の実施形態は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（より好ましくは、１から２個の炭素原子）である式Ｉ（およびＩａ、ＩｂまたはＩｃ）のアルキルスルホニルテトラヒドロフランに関する。
【００５７】
本発明のまだ他の実施形態は、Ｒ６が（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル−ＳＯ２−である式Ｉ（およびＩａ、ＩｂまたはＩｃ）のシクロアルキルスルオニルテトラヒドロフラン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｓｕｌｏｎｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｓ）に関する。
【００５８】
本発明のまだ他の実施形態は、Ｒ６が［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分（より好ましくは、１から２個の炭素原子）は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環を形成してもよい式Ｉ（およびＩａ、ＩｂまたはＩｃ）のスルホンアミドテトラヒドロフランに関する。
【００５９】
本発明の具体的な好ましい化合物には：
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩が包含される。
【００６０】
本発明の他の具体的な化合物および薬学的に許容できるその塩には、下記が包含される：
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−イソブチルアミド；
Ｎ’−［４−（２’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
［４−（２’−シアノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
２−シアノ−４’−［３−ヒドロキシ−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸；
［４−（３’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−エトキシ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
｛４−［２’−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
４’−［３−ヒドロキシ−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−ビフェニル−２−カルボキサミド；
｛４−ヒドロキシ−４−［２’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−（２’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛４’−［３−ヒドロキシ−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトアミド；
｛４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
［４−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−ヒドロキシ−４−（４−ピリミジン−５−イル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
［４−ヒドロキシ−４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（１−｛４−［３−ヒドロキシ−４−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−フェニル｝−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド；
［４−ヒドロキシ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド。
【００６１】
式Ｉの化合物は、心臓バイパス手術および移植後の大脳損傷などの急性神経および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を包含）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認識障害、特発性および薬物誘発パーキンソン病、振せんを包含する筋痙縮に随伴する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、偏頭痛（偏頭痛を包含）、尿失禁、物質抵抗性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を包含）、精神病、統合失調症、不安（汎発性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害を包含）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を包含）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経障害的疼痛および外傷後疼痛を包含）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含）、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害および伝達障害を包含する、グルタメート機能低下に関連する様々な神経および精神障害を治療するために有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物における上記の状態から選択される状態を治療する方法を提供し、これは、式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。哺乳動物は好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、別段に示されていない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種または複数の症状の進行を逆転、緩和、調節、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、別段に示されていない限り、「治療する」で直前で定義された治療することの作用を指す。
【００６３】
例として、本発明は、偏頭痛、不安障害、統合失調症およびてんかんから選択される状態を治療する方法を提供する。例示的な不安障害は、汎発性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および強迫性障害である。他の例として、本発明は、大うつ病、慢性うつ病（気分変調）、季節性うつ病（季節性情動障害）、精神病性うつ病および産後うつ病から選択されるうつ病を治療する方法を提供する。他の例として、本発明は、不眠および睡眠遮断から選択される睡眠障害を治療する方法を提供する。
【００６４】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することにより、ヒトなどの哺乳動物におけるアテローム硬化性心臓血管疾患、脳血管性疾患および末梢動脈疾患からなる群から選択される状態を治療する方法を含む。哺乳動物は好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。本発明に従って治療することができる他の状態には、高血圧および血管形成が包含される。
【００６５】
他の実施形態では、本発明は、グルタメート機能低下に随伴する神経および精神障害を治療する方法を提供し、この方法は、哺乳動物、好ましくはそれを必要とする哺乳動物に、そのような障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００６６】
式Ｉの化合物は、他の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬またはＡＭＰＡポテンシエーターであってよい。したがって、本発明の他の実施形態は、グルタメート機能低下に随伴する神経および精神障害を治療する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、量の式Ｉの化合物を投与することを含み、さらに、他の活性薬剤を投与することを含む。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「他の活性薬剤」という用語は、対象の障害を治療するために有用な、式（Ｉ）の化合物以外の任意の治療薬またはその塩に関する。追加の治療薬の例には、抗うつ薬、抗精神病薬、抗疼痛薬および抗不安薬が包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の特定の群の例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡｓ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニストおよび非定型抗うつ薬が包含される。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、第３級アミン三環系および第２級アミン三環系が包含される。適切な第３級アミン三環系および第２級アミン三環系の例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが包含される。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤の例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが包含される。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例には、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）が包含される。適切なモノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤の例には、モクロベミドが包含される。本発明で使用される適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤の例には、ベンラファキシンが包含される。適切な非定型抗うつ薬の例には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが包含される。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な群の抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａパーシャルアゴニストおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが包含される。適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが包含される。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが包含される。適切な非定型抗精神病薬には、パリペリドン、ビフェプルノックス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンおよびクエチアピンが包含される。適切なニコチン性アセチルコリンアゴニストには、イスプロニクリン、バレニクリンおよびＭＥＭ３４５４が包含される。抗疼痛薬には、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミンおよびジコノチドが包含される。
【００６８】
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
式Ｉの化合物は、下記の方法により、有機化学の分野で知られている合成方法または当業者が熟知している修飾および誘導体化を伴って調製することができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、または当分野で知られている日常的な方法により調製することができる（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考文献に開示されている方法など）。好ましい方法には、これらに限られないが、下記に記載されている方法が包含される。
【００７０】
任意の次の合成シークエンスの間に、該当する任意の分子上の不安定か、または反応性の基を保護することが必要であるか、かつ／または望ましいことがある。これは、参照により本明細書に援用されるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものなどの慣用の保護基により達成することができる。
【００７１】
当業者には理解される通り、式Ｉの使用は便利であり、本発明は、本明細書中で個々に記載されているかのように、式Ｉに該当するどの種も包含すると理解されたい。したがって、本発明は、それぞれの種を別々に、およびそのような種のどの組合せも企図している。
【００７２】
【化８】
2012505198.tif 000010
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製に関する。スキーム１を参照すると、当業者によく知られている標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件下で、Ｌがヨード、ブロモまたはトリフラートである式ＩＩのアリールハロゲン化物を、構造（Ｒ１）ｎ−ＡｒＢ（ＯＨ）２の適切に置換されたアリールボロン酸（式中、Ａｒは、適切に置換されたアリールまたはヘテロアリール基を表す）に結合させて、式Ｉの化合物を得ることができる［Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７６、１４７〜１６９（１９９９）、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５、２４５７〜２４８３（１９９５）］。より具体的には、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中で、式ＩＩＩのアリールヨウ化物、臭素酸塩またはトリフラートを１から３当量のアリールボロン酸および２から５当量の炭酸カリウムなどの適切な塩基と混合する。０．０２当量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンなどのパラジウム触媒を加え、反応混合物を６０から１００℃の範囲の温度に１から２４時間加熱する。反応は、この溶媒、塩基または触媒の使用に限られず、多くの他の条件を使用することができる。
【００７３】
別法では、式Ｉの化合物は、「Ｌ」がシリル基（トリメチルシリルなど）である式ＩＩの化合物から、酸（酢酸など）の存在下で、臭化カリウム／Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などのハロゲン化試薬との反応などによりシリル基をハライドに初めに変換し、続いて、上記の通りアリール化することにより調製することができる。ハロゲン化のための適切な溶媒には、メタノールまたはエタノールなどのアルコールが包含される。反応を、約１０℃から約６０℃の温度で約１０から約１２０分間行うことができる。
【００７４】
別法では、触媒の存在下でのアリールハロゲン化物との反応による式ＩＩの化合物（式中、ＬはＮＨ２またはＯＨである）の反応により、式Ｉの化合物（式中、ｑは０であり、ＹはＯまたはＮＲ７である）を調製することができる。
【００７５】
別法では、ｑが２または３である場合、当業者であれば、２個の適切に官能化されたアルキル基の数多くのカップリング反応により、式Ｉの化合物を得ることができることを理解するであろう。このような反応は、当分野の技能の範囲内である。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物から、ＴＨＦなどのエーテル性溶媒中、約−３０℃からほぼ室温で、適切に置換されたアリールグリニャールとカップリングさせることにより、式ＩＩの化合物を調製することができる。パラジウムまたは銅などの触媒により、反応を促進することができる。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物は市販されているか、または当業者によく知られている方法により製造することができる。
【００７８】
当業者によく知られていて、本明細書の実施例部分に詳述されている方法に従って、式Ｉの化合物を、鏡像異性的に純粋な異性体に分離することができる。
【００７９】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの第２級、第３級または第４級アミン塩から製造することができる。塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、ハロゲン化長鎖（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で第４級化することができる。
【００８０】
投与および用量
典型的に、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態を治療または予防するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適切な経路で、そのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、意図されている治療または予防に有効な用量で投与される。医学的状態を治療またはその進行を防ぐのに必要な化合物の治療的有効用量は、医薬分野で熟知されている前臨床および臨床手法を使用して、当業者により容易に確認される。
【００８１】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってよいか、または化合物が口から直接、血流に入る頬もしくは舌下投与を使用することができる。
【００８２】
他の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が包含される。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が包含される。
【００８３】
他の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、即ち、皮膚で、または経皮で投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣で投与することができる。他の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与することができる。
【００８４】
化合物および／または化合物を含有する組成物での投与計画は、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに使用される特定の化合物の活性を包含する様々な因子に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変動しうる。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの規模の投与レベルが、上記状態の治療または予防において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の全１日用量（単回用量または分割用量で投与される）は、典型的には、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、本発明の化合物の全１日用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり、他の実施形態では、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ（即ち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、用量は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。他の実施形態では、用量は、０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、そのような量またはその数分の１を含有して、１日用量を成していてよい。多くの場合、化合物の投与は、１日複数回繰り返される（典型的には、４回以下）。所望の場合には、１日当たり複数の用量を典型的には使用して、全１日用量を増やすことができる。
【００８５】
経口投与では、組成物を、用量を症状に合わせるために活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で、患者に提供することができる。医薬品は典型的には、活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇを、他の実施形態では、活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内では、用量は、一定の速度の点滴で約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【００８６】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が包含される。本発明による哺乳動物には、これらに限られないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などが包含され、子宮内の哺乳動物が包含される。一実施形態では、ヒトが、適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性でも、どの成長段階でもよい。
【００８７】
医薬品の調製での使用
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の状態を治療または予防するための医薬品を調製するための１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００８８】
医薬組成物
上記に挙げた状態を治療または予防するために、本発明の化合物を、化合物のままで投与することができる。別法では、薬学的に許容できる塩が、親化合物に対してより高い水溶性のために、医学的用途に適している。
【００８９】
他の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、示されている本発明の化合物を薬学的に許容できる担体と共に含む。担体は、固体、液体またはその両方であってよく、化合物と共に、単位用量組成物として、例えば、活性化合物０．０５重量％から９５重量％を含有しうる錠剤として製剤することができる。本発明の化合物を、ターゲティング可能な薬物担体としての適切なポリマーと結合させることができる。他の薬理学的に活性な物質が存在してもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、任意の適切な経路で、そのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、意図されている治療または予防に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口または局所で投与することができる。
【００９１】
固体用量形態の経口投与は、例えば、予め決定された量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれ含有する硬質または軟質カプセル、丸薬、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤などの個別の単位で提供することができる。他の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。他の実施形態では、経口用量形態は、例えば、ロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物を通常、１種または複数の補助剤と組み合わされる。このようなカプセルまたは錠剤は、調節放出製剤を含有することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができるか、または腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【００９２】
他の実施形態では、経口投与は、液体用量形態であってよい。経口投与のための液体剤形には、例えば、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが包含される。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、着香剤（例えば、甘味剤）および／または香料などの補助剤を含んでもよい。
【００９３】
他の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射および点滴が包含される。注射可能な製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤することができる。
【００９４】
他の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮パッチもしくはイオン浸透デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与または鼻腔内もしくは吸入投与が包含される。局所投与のための組成物はまた、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏およびクリームを包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を包含することができる。本発明の化合物を経皮デバイスにより投与する場合、投与を、レザバーおよび多孔性膜タイプか、または固体マトリックス変種のパッチを使用して達成する。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが包含される。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【００９５】
眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している点眼剤が包含される。眼または耳投与に適した典型的な製剤は、等張性のｐＨ調節されている無菌食塩水中の超微粉砕懸濁液または溶液の液滴の形態であってよい。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば、吸着性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子またはベシクル系が包含される。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に導入することができる。このような製剤はまた、イオン導入により送達することができる。
【００９６】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は慣用的に、患者により絞られるか、ポンピングされるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用する加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー提供として送達される。鼻腔内投与に適した製剤を、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【００９７】
他の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。このような直腸用量形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂が、慣用的な坐剤基材であるが、様々な代替品を、適切に使用することができる。
【００９８】
医薬分野で知られている他の担体物質および投与方法をまた、使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの調剤の任意のよく知られている技術により調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は、当分野でよく知られていて、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で検討されている。
【００９９】
共投与
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、様々な状態または疾患状況を治療または予防する際に使用することができる。本発明の化合物および他の治療剤を、同時に（同じ剤形で、または別々の剤形で）、または連続して投与することができる。例示的な治療剤は、例えば、代謝誘起型グルタメート受容体アゴニストであってよい。
【０１００】
「組み合わせて」の２種以上の化合物の投与は、２種の化合物を、一方の存在が、他方の生物学的作用を変更するのに十分に時間的に近接して投与することを意味する。２種以上の化合物を同時に、並行して、または連続して投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによるか、または化合物を同時点で、しかし、異なる解剖学的部位に、または異なる投与経路を使用して投与することにより実施することができる。
【０１０１】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与」との語句は、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
【０１０２】
キット
本発明は、上記の治療または予防方法を行う際に使用するために適しているキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、１種または複数の本発明の化合物を含む第１剤形および本発明の方法を実施するために十分な量の用量のための容器を含有する。
【０１０３】
他の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１０４】
実験手順
特に、酸素または水分に対して不安定な試薬または中間体を使用する場合には、実験を一般には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。適切な場合には、無水の溶媒（一般に、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ））を包含して、市販の溶媒および試薬を一般には、さらに精製することなく使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトを、使用された重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１０５】
単結晶Ｘ線分析
代表的な結晶を調べ、０．９０Åデータセット（最大ｓｉｎΘ／λ＝０．５６）をＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で集めた。フリーデル対を集めて、絶対配置の決定を容易にした。原子散乱因子をＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙから得た。すべての結晶算出を、ＳＨＥＬＸＴＬ（ＳＨＥＬＸＴＬ、Ｖｅｒｓｉｏｎ５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７）系で容易にした。すべての回折計データを室温で集めた。適切な結晶、データコレクションおよび精密化を各実施例に付属の表にまとめる。
【０１０６】
試験構造を直接的な方法により得た。この試験構造を通常通りに精密化した。可能な限り、水素位置を算出した。メチル水素を示差フーリエ技術により配置し、次いで理想化した。窒素上の水素を示差フーリエ技術により配置し、精密化した。水素パラメーターを構造因子算出に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて算出されたシフトはすべて、対応する標準偏差の０．１未満であった。最終Ｒ指数は３．９５％であった。最終示差フーリエにより、電子密度の欠如または置き違えはないことが明らかになった。
【０１０７】
ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用して、精密化された構造をプロットした。Ｆｌａｃｋの方法（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．、Ａ３９、８７６、１９８３）により、絶対配置を決定した。配位、異方性温度因子、距離および角度が、関連実施例と共に補足的材料として包含されている。
【０１０８】
実験手順
特に、酸素または水分に対して不安定な試薬または中間体を使用する場合には、実験を一般には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬を一般には、さらに精製することなく使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトを、使用された重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１０９】
調製１
Ｎ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド
スキーム１
ステップ１．  Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液をプロパン−２−スルホンアミド（１７．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．７２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で５日間加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から６０％の酢酸エチル）を介して精製すると、Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドが得られた。収量：１８．５ｇ、８８．４ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 210.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d,
J=6.6 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.6 Hz, 3H), 3.21 (七重線, J=6.7
Hz, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.97 (d, J=8.3
Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ16.41, 16.65, 54.11, 61.93, 71.45, 73.46, 77.51.
【０１１０】
ステップ２．  Ｎ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
塩化オキサリル（３．１３ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（３．８ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）で処理した。５分後に、Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、反応物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。トリエチルアミン（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から５０％の酢酸エチル）により精製すると、Ｎ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドがオイルとして得られた。収量：２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、４０％。LCMS m/z 208.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d,
J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.6 Hz, 3H), 3.16 (七重線, J=6.8
Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.1, 9.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.06 (d,
J=17.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.44 (dd, J=8.9, 8.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J=7.5 Hz,
1H).
【０１１１】
調製２
［４−（トリメチルシリル）フェニル］マグネシウムブロミド
マグネシウム（０．５８３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を、（４−ブロモフェニル）（トリメチル）シラン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、ほぼすべてのマグネシウムが消費されるまで、懸濁液を２．５時間還流加熱した。溶液を室温に冷却すると、テトラヒドロフラン中０．５Ｍの表題化合物の溶液が得られた。
【実施例】
【０１１２】
（実施例１および２）
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよび
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド
【０１１３】
【化９】
2012505198.tif 000011
ステップ１．  トランス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの調製
Ｎ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で、［４−（トリメチルシリル）フェニル］マグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍの溶液、８．３ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４時間、次いで、室温で６６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、同一の手順（Ｎ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを使用：０．７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）での同様の２つの反応からのものと合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ジクロロメタン中０〜１０％のアセトン）を介しての精製に掛けた。これにより、トランス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの混合物が黄色のオイルとして得られ、ここで、シス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドが主要な異性体であった。収量：３５０ｍｇ、＜０．９８ｍｍｏｌ、＜１７％。LCMS m/z  356.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
主異性体からの選択シグナルシス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン-2-スルホンアミド: δ 1.04
(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.71 (dd, J=9.4, 5.9 Hz, 1H), 4.03
(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 7.48
(m, 2H), 7.55 (m, 2H).主要な異性体であるシス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの相対立体化学を、文献を基に指定した；Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ、Ｍ．Ｅ．  ＯｋａｚａｋｉおよびＰ．Ｍｉｓｈｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８６、２７、４３９１〜４３９４を参照されたい。
【０１１４】
ステップ４．  トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
先行するステップで調製されたトランス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの混合物（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を臭化カリウム（１５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と酢酸（５．６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中で合わせ、混合物を６０℃で２０分間撹拌した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃でさらに４時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、６６時間撹拌した。反応物を水酸化ナトリウム（７ｇ）および氷（３０ｇ）の混合物に注いだ。生じた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、トランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの混合物が得られたが、この際、シス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドに高度に濃縮されていた。これを精製することなく、次のステップで使用した。収量：０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 361.9 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 主生成物からの選択シグナルシス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド: δ 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.66 (dd, J=9.3,
6.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.31
(br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 7.42 (m,
2H), 7.53 (m, 2H).
【０１１５】
ステップ５．  トランス−Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの調製
２ｍＬマイクロ波バイアルに、先行するステップで調製されたトランス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの混合物（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（５−シアノ−２−チエニル）ボロン酸（１２８ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を投入した。バイアルに蓋をし、内容物を脱ガスし、反応物をマイクロ波照射に、１３０℃で３５分掛けた。真空中での溶媒の除去に続いて、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液に分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％から５０％の酢酸エチル）を介して精製すると、トランス−Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの混合物がオイルとして得られたが、シス−Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドに高度に濃縮されていた。収量：３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１８％。LCMS m/z 390.9(M+1).
【０１１６】
ステップ６．  Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよび
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの単離
先行するステップで単離されたトランス−Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−｛４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの混合物（３５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム、５μＭ、１ｃｍ×２５ｃｍ（移動相：７５：２５：０．２の二酸化炭素：メタノール：イソプロピルアミン；流速：１０ｇ／分）を使用して、キラルクロマトグラフィーに掛けた。
【０１１７】
４．９０分目に溶離する物質を集めると、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドが固体として得られた。収量：９．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ。LCMS m/z 391.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.08 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.66
(dd, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.26
(m, 1H), 4.34 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.9
Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.66 (m, 4H).
【０１１８】
３．３８分目に溶離する物質を集めると、Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドが固体として得られた。収量：１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ。LCMS m/z 391.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.08 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.66
(dd, J=9.4, 7.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.26
(m, 1H), 4.34 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.9 Hz,
1H), 7.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.66 (m, 4H).Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの絶対配置を、暫定的に指定した。
【０１１９】
（実施例３および４）
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（３）および
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（４）
【０１２０】
【化１０】
2012505198.tif 000012
ステップ１．  トランス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
Ｎ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．０８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃で、（ビフェニル−４−イル）マグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍの溶液、４２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で４時間、次いで、室温で２日間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１０５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を使用して実施された同一の反応からのものと合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から４０％の酢酸エチル）を介して精製すると、トランス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよびシス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの混合物が得られた。生じた物質（１．９ｇ）をジイソプロピルエーテルおよびヘプタンの１：１混合物２０ｍＬで再結晶化させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより再精製すると、シス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドが固体として得られた。収量：２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 360.1 (M-1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d,
J=6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.97 (七重線, J=6.8
Hz, 1H), 3.73 (dd, J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 3.95 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.09 (d,
J=9.5 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.40 (dd 推定, 部分的に不明確な, J=9.3, 7.3 Hz, 1H), 7.38 (m,
1H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.67 (br d, J=8.5 Hz, 2H).  13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.38, 54.28, 63.65,
72.17, 77.70, 81.22, 126.71, 127.04, 127.51, 127.65, 128.88, 138.01, 140.12,
141.39.主要な異性体であるシス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの相対立体化学を、文献を基に指定した；Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ、Ｍ．Ｅ．  ＯｋａｚａｋｉおよびＰ．Ｍｉｓｈｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８６、２７、４３９１〜４３９４を参照されたい。
【０１２１】
追加のフラクションから、シス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよびトランス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの約４：１の混合物が得られた。収量：１．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、７２％。
【０１２２】
ステップ２．  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
先行するステップで単離されたシス−Ｎ−（４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィーによりＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（溶離液、４０：６０のヘプタン：エタノール）を使用して分離した。
【０１２３】
７．２６７分目に溶離する物質を集めると、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドが固体として得られた。収量：１０４ｍｇ。LCMS m/z 360.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.97
(七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.73 (dd,
J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.22 (m,
1H), 4.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, 推定; 部分的に不明確な, J=9.3, 7.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.67
(m, 2H).  13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.35, 16.38, 54.28,
63.63, 72.17, 77.69, 81.22, 126.72, 127.02, 127.50, 127.66, 128.88, 138.01,
140.11, 141.38.光学回転：［  ］Ｄ２５＝＋４５．３（ｃ＝３．４、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１２４】
１１．２９９分目に溶離する物質を集めると、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドが固体として得られた。収量：８１．８ｍｇ。LCMS m/z 360.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.93 (七重線, J=6.8 Hz, 1H), 3.42 (v br s, 1H), 3.73
(dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=9.5 Hz, 1H),
4.20 (m, 1H), 4.35 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=9.4, 6.9 Hz, 1H), 7.38 (m,
1H), 7.46 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 16.27, 16.32, 54.22, 63.56, 72.32, 77.49, 81.26, 126.75, 126.98,
127.40, 127.62, 128.85, 138.00, 140.08, 141.27.光学回転：［  ］Ｄ２５  ＝  −５３．１（ｃ＝３．８、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１２５】
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの絶対配置を暫定的に指定した。
【０１２６】
生物学的プロトコル
材料および方法
ＥＳ細胞の増殖および維持
使用したマウスＥＳ細胞系は、Ｓｏｘ１遺伝子が発現されるとＧ４１８耐性を示すＳｏｘ１遺伝子の標的突然変異、神経外胚葉マーカーを有するＥ１４−Ｓｘ１−１６Ｃであった（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。ＥＳ細胞を、既に記載されている通り（Ｒｏａｃｈ）未分化のまま維持した。簡単に述べると、１５％のＥＳ用ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０００ｕ／ｍｌのＥＳＧＲＯ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）および０．１ｍＭの２−Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｌ（Ｓｉｇｍａ）を補充したＫｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の塩基性培地を有するＳＣＭＬ培地中で、ＥＳ細胞を増殖させた。ＥＳ細胞を、ゼラチンコーティングされたシャーレ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に播種し、培地を毎日変え、細胞を０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ  ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１日おきに分離した。
【０１２７】
ＥＳ細胞の神経ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分化
胚葉体形成：胚葉体（ＥＢ）形成の前に、ＥＳ細胞をＫｎｏｃｋｏｕｔ  Ｓｅｒｕｍ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（ＫＳＲ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上でＦＢＳから離脱させた。ＥＢを形成するために、ＥＳ細胞を単一細胞懸濁液に分離し、次いで３×１０６細胞を細菌用シャーレ（Ｎｕｎｃ  ４０１４）に播種し、懸濁培養として、１０％のＫＳＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２ｍＭのＬ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０００ｕ／ｍｌのＥＳＧＲＯ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）、０．１ｍＭの２−Ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｌ（Ｓｉｇｍａ）および１５０ｎｇ／ｍｌのＴｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＫｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からなるＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉ培地中で増殖させた。プレートを、Ｓｔｏｖａｌｌ  Ｂｅｌｌｙ  Ｂｕｔｔｏｎ振盪機上で、常圧酸素インキュベーター中に入れた。培地を、ＥＢ形成の２日目にＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉに、４日目にＮｅｕｒｏＥＢ−ＩＩ（ＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉ＋１μｇ／ｍｌのｍＮｏｇｇｉｎ［Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ］）に変えた。
【０１２８】
ニューロン前駆体選択および膨張：ＥＢ形成の５日目に、ＥＢを０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ  ＥＤＴＡで分離し、４×１０６細胞／１００ｍｍシャーレを、Ｌａｍｉｎｉｎコーティングされた組織培養シャーレ上で、Ｎ２サプリメントを補充したＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２と、Ｂ２７サプリメントで補充したＮｅｕｒｏＢａｓａｌ  Ｍｅｄｉｕｍとの１：１混合物の塩基性培地および０．１ｍＭのＬ−ＧｌｕｔａｍｉｎｅからなるＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８培地中で平板培養した（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから）。次いで、塩基性培地に、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１μｇ／ｍｌのｍＮｏｇｇｉｎ、５００ｎｇ／ｍｌのＳＨＨ−Ｎ、１００ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−８ｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、１μｇ／ｍｌのＬａｍｉｎｉｎおよび２００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充して、Ｓｏｘ−１を発現するニューロン前駆体を選択した。プレートを、２％の酸素を含有するインキュベーターに入れ、これらの条件下に維持した。６日間の選択期間の間、ＮｅｕｒｏＩＩ培地を毎日変えた。６日目に、生存しているニューロン前駆体フォーカスを、０．０５％のＴｒｙｐｓｉｎ  ＥＤＴＡで分離し、細胞を、１．５×１０６細胞／Ｌａｍｉｎｉｎコーティングされたシャーレ１００ｍｍの密度で、ＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８培地中に播種した。細胞を１日おきに分離して膨張させ、継代３または４で凍結保存のために調製した。凍結保存培地は、５０％のＫＳＲ、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ）および４０％のＮｅｕｒｏＩ−Ｇ４１８Ｉ培地を含有した。ニューロン前駆体を、４×１０６細胞／ｍｌおよび１ｍｌ／クライオバイアルの濃度で、制御速度冷凍機中で一晩凍結保存し、次いで、超低温冷凍機または液体窒素に、長期保存のために移した。
【０１２９】
ニューロン分化：凍結保存されたＥＳ細胞由来ニューロン前駆体を、急速解凍法により、３７℃水浴中で解凍した。細胞を、クライオバイアルから、２％酸素インキュベーター中で平衡させておいたＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８を既に含有する１００ｍｍ  Ｌａｍｉｎｉｎコーティングされた組織培養シャーレに移した。培地を、新鮮なＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８に翌日に変えた。細胞を、膨張のために上記の通り１日おきに分離して、スクリーニングのために播種するのに十分な細胞を生じさせた。スクリーニングのために、細胞を、３８４ウェルのポリ−ｄ−リシンコーティングされた組織培養シャーレ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に、自動ＳｅｌｅｃＴにより、６Ｋ細胞／ウェルの細胞密度で、１μＭのｃＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）、２００μＭのＡｓｃｏｒｂｉｃ  Ａｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍｌのＬａｍｉｎｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍｌのＢＤＮＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を補充した４：１の比のＮｅｕｒｏＢａｓａｌＭｅｄｉｕｍ／Ｂ２７：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２／Ｎ２を含有する分化培地ＮｅｕｒｏＩＩＩ中に播種した。プレートを、２％の酸素を伴うインキュベーターに入れ、分化プロセスを７日間で完了させた。次いで、細胞を５日間にわたって、高処理スクリーニングのために使用することができた。
【０１３０】
インビトロアッセイ
ＡＭＰＡ  ＥＳ細胞  ＦＬＩＰＲスクリーニングのための手順
ＦＬＩＰＲ法およびデータ分析：
アッセイの当日に、ＦＬＩＰＲアッセイを次の方法を使用して行うことができる：
アッセイ緩衝液：
【０１３１】
【表１】
2012505198.tif 000013
【０１３２】
ｐＨを、１ＭのＮａＯＨで７．４に調節する。Ｆｌｕｏ−４，ａｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）色素の２ｍＭ（約）のストック溶液をＤＭＳＯ中で調製する（５０μｇバイアル当たりＤＭＳＯ２２μｌ（１ｍｇバイアル当たり４４０μＬ））。ＤＭＳＯ中２０％のプルロニック酸（ＰＡ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）２２μｌを各５０μｇバイアルに加えることにより（１ｍｇバイアル当たり４４０μＬ）、バイアル当たり１ｍＭ（約）のｆｌｏｕ−４、ＰＡ作業溶液を製造する。２５０ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ）ストック溶液を調製する。２５０μｇバイアルの内容を、グルタミンを伴わないＤＭＥＭ高グルコース１１ｍｌにそれぞれ加えることにより（１ｍｇバイアル当たりＤＭＥＭ２２０ｍｌ）、４μＭ（約）の色素インキュベーション培地を製造する。プロベネシドストック１１０μＬを培地１１ｍｌにそれぞれ加える（２．５ｍＭ最終濃度）。アゴニストまたはポテンシエーター薬理学を変更することなく、色素２μＭから８μＭの範囲の色素濃度を使用することができる。緩衝液１１ｍｌ当たりプロベネシドストック１１０μｌで、プロベネシドを、細胞洗浄のために使用される（薬物調製ではない）アッセイ緩衝液に加える。
【０１３３】
はじくことにより、細胞プレートから成長培地を除去する。色素溶液５０μｌ／ウェルを加える。３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベーションする。色素溶液を除去し、アッセイ緩衝液＋プロベネシド（緩衝液１０ｍＬ当たりプロベネシド１００μｌ）で３回洗浄し、３０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液を残した。少なくとも１０〜１５分待つ。化合物およびアゴニスト攻撃添加を、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で行う。第１添加は、試験化合物に関し、これを、４×濃度１５μＬとして加える。第２添加は、アゴニストまたは攻撃の４×濃度１５μＬである。これにより、第２添加の後に初めて、すべての化合物の１×濃度が達成される。化合物を、アゴニスト添加の少なくとも５分前に前処理する。
【０１３４】
複数の基線イメージを、化合物添加の前にＦＬＩＰＲで集め、イメージを化合物添加の少なくとも１分後に集める。化合物またはアゴニスト添加後の最小蛍光ＦＬＩＰＲ値をアゴニスト添加後のＦＬＩＰＲ応答のピーク蛍光値から引くことにより、蛍光変化を得て、結果を分析する。次いで、蛍光変化（ＲＦＵ、相対蛍光単位）を、標準曲線フィッティングアルゴリズムを使用して分析する。陰性対照は、ＡＭＰＡ攻撃単独により規定され、陽性対称は、ＡＭＰＡ攻撃＋最大濃度のシクロチアジド（１０μＭまたは３２μＭ）により規定される。
【０１３５】
化合物は、ＤＭＳＯストックまたは粉末として送達する。粉末を、ＤＭＳＯ中で可溶化する。次いで、化合物をアッセイ薬物緩衝液に、４０μＬのトップ［濃度］（４×トップスクリーニング濃度）として加える。このアッセイでの標準的なアゴニスト攻撃は、３２μＭのＡＭＰＡである。
【０１３６】
本発明の化合物のＥＣ５０値は、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、なおより好ましくは１００ナノモル以下である。本発明の具体的な化合物でのデータを、下記の表１に示す。
【０１３７】
【表２】
2012505198.tif 000014
【０１３８】
本発明の要素またはその例示的な実施形態を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、１つまたは複数の要素が存在することを意味することとする。「含む」、「包含する」および「有する」との用語は、包括的であることが意図されていて、挙げられている要素以外の追加の要素が存在することを意味している。本発明を、具体的な実施形態に関して記載したが、これらの実施形態の詳細は、本発明の制限と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の請求項により定義される。
【国際調査報告】
2012505198.tif 000020
2012505198.tif 000021