(57)【要約】  構造式Ｉのアゼチジン誘導体は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である。本発明の化合物は、心血管系疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満症；糖尿病；神経疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性；癌；肝脂肪変性；及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、異常脂質合成及び代謝に関連する症状の予防及び治療に有用である。
2012505839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2012505839.tif 000032
［式中、Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ、ＣＦ−Ｏ、ＣＦ−Ｓ又はＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ｕ及びＴのそれぞれはＣＨ又はＮであり、ただし、Ｕ及びＴの少なくとも１個はＮであり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はピリジルであり、それぞれは、独立してＲ３から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して：
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、及び
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２；
からなる群から選択され、ここで、Ｒ５における任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立してフッ素、ヒドロキシ、及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ３は独立して：
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、及び
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲ４；
からなる群から選択され、ここで、アルキルはヒドロキシ又は１〜３個のフッ素で置換されていてもよく；Ｒ３における任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立してフッ素、ヒドロキシ、及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル；
からなる群から選択され、ここで、アルキルは、独立してハロゲン、シアノ、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、−カルボキシ及び−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてフェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、独立して：
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
アミノ、
モノ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、
ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、
−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）、
ハロゲン、カルボキシ及びＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、及び
ハロゲン、カルボキシ及びＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜８員環の単環又は二環式系を形成し；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｍは、独立して０〜２の整数であり；
各ｐは、独立して１〜３の整数であり；
各ｑは、独立して０〜２の整数であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｒ１０は、独立して、水素又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、独立してＲ３から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ３がハロゲン又はトリフルオロメチルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３が、独立してハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が：
ＣＯ２Ｒ４、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯＲ４、
ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及び
ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４であり、Ｒ４が、それぞれ請求項１に定義されたように置換されていてもよいアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＴがＣＨを表わし、そしてＵがＮを表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＴがＮを表わし、そしてＵがＣＨを表わす、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり；ＴがＮを表わし；ＵがＣＨを表わし；そしてＡｒが、独立してＲ３から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３がハロゲン又はトリフルオロメチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ水素である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏであり；ＴがＣＨを表わし；ＵがＮを表わし；そしてＡｒが、独立してＲ３から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ３がハロゲン又はトリフルオロメチルであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳動物における、ステアロイルコエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾病の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記障害、症状又は疾病が、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
哺乳動物において、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎を治療するのに用いられる薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項２１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤であるアゼチジン誘導体、並びにＳＣＤ活性により介在される症状又は疾病を抑制、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管系疾患；アテローム動脈硬化症；肥満症；糖尿病；神経疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン抵抗性：癌；肝脂肪変性及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む、異常脂質合成及び代謝に関連する症状及び疾病の抑制、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物において、少なくも３種のクラスの脂肪酸アシル−コエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食餌又はデノボ合成のいずれか由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の役割を有す。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、オレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡがリン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分として生じる（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に分離され、特徴づけられた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くの哺乳動物ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代からラット及びマウスにおいて知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。これは、更にａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ１発現抑制（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））、の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによるマウスの処理は、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症の減少、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度、デノボ脂肪酸合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少、及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。従って、ＳＣＤの阻害は、肥満症及び関連する代謝障害の治療における新規な治療戦略となる。
【０００４】
ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの一般の疾病経過において直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者におけるトリグリセリドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。脂肪組織内において上昇したＳＣＤ活性は、インシュリン抵抗性の発生と密接に関連している（Ｓｊｏｇｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５１（２）：３２８−３５（２００７））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。ＳＣＤ遺伝子のノックアウトは、血漿トリグリセリドを減少し、体重を減少し、インシュリン感受性を増大し、及び肝臓脂質の蓄積を減少することにより、メタボリックシンドロームを改善する（ＭａｃＤｏｎａｌｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９（１）：２１７−２９（２００７））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの増加、高いボディマスインデックス及び血漿ＨＤＬの減少を含む、心血管系リスクプロフィールの増加との間には顕著な関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。ＳＣＤ−１のＲＮＡ干渉は、ヒト腫瘍細胞の生存を減少させる（Ｍｏｒｇａｎ−Ｌａｐｐｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７（９）：４３９０−４３９８  （２００７））。
【０００５】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ  ａｎｄ  Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、全てＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７；ＷＯ２００６／０１４１６８；ＷＯ２００６／０３４２７９；ＷＯ２００６／０３４３１２；ＷＯ２００６／０３４３１５；ＷＯ２００６／０３４３３８；ＷＯ２００６／０３４３４１；ＷＯ２００６／０３４４４０；ＷＯ２００６／０３４４４１；ＷＯ２００６／０３４４４６；ＷＯ２００６／０８６４４５；ＷＯ２００６／０８６４４７；ＷＯ２００６／１０１５２１；ＷＯ２００６／１２５１７８；ＷＯ２００６／１２５１７９；ＷＯ２００６／１２５１８０；ＷＯ２００６／１２５１８１；ＷＯ２００６／１２５１９４；ＷＯ２００７／０４４０８５；ＷＯ２００７／０４６８６７；ＷＯ２００７／０４６８６８；ＷＯ２００７／０５０１２４；ＷＯ２００７／１３００７５；ＷＯ２００７／１３６７４６；ＷＯ２００８／０７４８３５に開示されているヘテロシクリル誘導体のシリーズが含まれる。
【０００６】
肥満症及び２型糖尿病の治療に有用なＳＣＤ阻害剤を開示する、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．に譲渡された多くの国際特許出願：ＷＯ２００６／１３０９８６（２００６年１２月１４日）；ＷＯ２００７／００９２３６（２００７年１月２５日）；ＷＯ２００７／０５６８４６（２００７年５月２４日）；ＷＯ２００７／０７１０２３（２００７年６月２８日）；ＷＯ２００７／１３４４５７（２００７年１１月２９日）；ＷＯ２００７／１４３８２３（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００７／１４３８２４（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００８／０１７１６１（２００８年２月１４日）；ＷＯ２００８／０４６２２６（２００８年４月２４日）；ＷＯ２００８／０６４４７４（２００８年６月５日）及び米国特許出願公開２００８／０１８２８３８（２００８年７月３１日）にも開示されている。
【０００７】
ＷＯ２００８／００３７５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としての一連のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類似体を開示しており；ＷＯ２００７／１４３５９７及びＷＯ２００８／０２４３９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としてのヘテロシクリル誘導体を開示しており；そして、ＷＯ２００８／０９６７４６（武田薬品工業株式会社に譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としてのスピロ化合物を開示している。
【０００８】
低分子量のＳＣＤ阻害剤も、（ａ）Ｇ．Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ＳＣＤ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：３０８６−３１００（２００７）；（ｂ）Ｈ．Ｚｈａｏ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ  ＳＣＤ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３３８８−３３９１（２００７）；及び（ｃ）Ｚ．Ｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ａｒｙｌ  ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：４２９８−４３０２（２００８）により開示されている。
【０００９】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な芳香族複素環化合物に関し、これは非アルコール性脂肪肝疾患、心血管系疾患、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインシュリン抵抗性として例示される脂質濃度の上昇を含み、これらに限定されないＳＣＤ活性により介在される種々の症状及び疾病の治療及び／又は予防に有用である。
【発明の概要】
【００１０】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。
【００１１】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉのアゼチジン誘導体に関する。
【００１２】
【化１】
2012505839.tif 000003
【００１３】
これらのアゼチジン誘導体はＳＣＤの阻害剤として効果的である。従って、それらは、
糖尿病、インシュリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのような、ＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、抑制又は予防に有用である。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療、抑制又は予防を必要とする患者においてＳＣＤの阻害に応答する障害、疾病又は症状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物を、肥満症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物を、２型糖尿病の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物を、脂質障害の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、前記病状を治療、抑制又は予防する方法にも関する。
【００２２】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用なアゼチジン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉで記載され、そして薬学的に許容されるその塩である。
【００２３】
【化２】
2012505839.tif 000004
【００２４】
［式中、Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ又はＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ｕ及びＴのそれぞれはＣＨ又はＮであり、ただし、Ｕ及びＴの少なくとも１個はＮであり；
Ａｒは、フェニル、ベンジル、ナフチル又はピリジルであり、それぞれは、独立してＲ３から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ５は、独立して：
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、及び
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２
からなる群から選択され、ここで、Ｒ５における任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立してフッ素、ヒドロキシ、及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ３は独立して：
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、及び
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲ４；
からなる群から選択され、ここで、アルキルはヒドロキシ又は１〜３個のフッ素で置換されていてもよく；Ｒ３における任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立してフッ素、ヒドロキシ、及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は、独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｍ−フェニル、
（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｍ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル；
らなる群から選択され、ここで、アルキルは、独立してハロゲン、シアノ、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、−カルボキシ及び−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そして、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールは、独立して：
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルスルホニル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、
アミノ、
モノ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、
ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、
−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）、
ハロゲン、カルボキシ及びＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル、及び
ハロゲン、カルボキシ及びＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい、４〜８員環の単環又は二環式系を形成し；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｍは、独立して０〜２の整数であり；
各ｐは、独立して１〜３の整数であり；
各ｑは、独立して０〜２の整数であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、各独立して水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは、独立してフッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そして
各Ｒ１０は、独立して、水素又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである］。
【００２５】
本発明の化合物の一実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは前記で定義したＲ３から、独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３はハロゲン又はトリフルオロメチルである。
【００２６】
本発明の化合物の第２の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓである。この第二の実施態様の一クラスにおいては、Ａｒは、前記で定義したＲ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３はハロゲン又はトリフルオロメチルである。
【００２７】
本発明の化合物の第３の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である。この第４の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは、前記で定義したＲ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３はハロゲン又はトリフルオロメチルである。
【００２８】
本発明の化合物の第４の実施態様においては、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素である。
【００２９】
本発明の化合物の第５の実施態様においては、各Ｒ３は、独立してハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００３０】
本発明の化合物の第６の実施態様においては、Ｒ５は：
ＣＯ２Ｒ４、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＯＲ４、
ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、
ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、及び
ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４；
からなる群から選択され、ここでＲ４は前記で定義した通りである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４であり、ここで、Ｒ４はアルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それぞれは前述のように置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の化合物の第７の実施態様においては、ＴはＣＨを表わし、ＵはＮを表わす。
【００３２】
本発明の化合物の第８の実施態様においては、ＴはＮを表わし、ＵはＣＨを表わす。
【００３３】
本発明の化合物の第９の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり；ＴはＮを表わし、ＵはＣＨを表わし；Ａｒは、前記で定義したＲ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３はハロゲン又はトリフルオロメチルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素である。
【００３４】
本発明の化合物の第１０の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり；ＴはＣＨを表わし、ＵはＮを表わし；Ａｒは、前記で定義したＲ３から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３はハロゲン又はトリフルオロメチルである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素である。
【００３５】
例えば、ＳＣＤの阻害剤として有用である本発明の化合物の非限定的な具体例は、
【００３６】
【化３−１】
2012505839.tif 000005
【００３７】
【化３−２】
2012505839.tif 000006
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、下記の定義が適用される。
【００３９】
「アルキル」並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「ａｌｋ」を有する他の置換基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、並びにそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。特定数の炭素原子、例えばＣ３−１０が可能である場合、アルキルなる用語は、シクロアルキル基、シクロアルキル構造と結合した、直鎖又は分岐鎖アルキル鎖の結合をも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。
【００４０】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、特定の数の炭素原子を有する、飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に示さない限り飽和である。
【００４１】
「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。
【００４２】
「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。
【００４３】
「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。
【００４４】
「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホニル［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。
【００４５】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］を意味する。
【００４６】
「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル等］を意味する。
【００４７】
「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員芳香環系である。フェニル及びナフチルは好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００４８】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮ（イオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を更に含む）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の非芳香環又は環系を意味する。ヘテロシクリルの具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソアゼチジン−１−イル、１，２，４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン−３−イル等が含まれる。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環のような他の種類の環と縮合したヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基について、環及び環系は３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する。
【００５０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上においてハロゲンで置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５１】
構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【００５２】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオアイソマーに分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定することができる。
【００５３】
また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置を有する光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により得ることができる。
【００５４】
所望であれば、個々の光学異性体を分離するように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の生成である。次いで、加えられたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換する。化合物のラセミ混合物は、また、当該技術分野において周知なキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。
【００５５】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、また特に示さない限りはＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００５６】
本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。
【００５７】
一般式Ｉの化合物において、原子はその自然の同位体の多数量を示し、又は１種以上の原子は、同じ原子番号を有する特定の同位元素が人工的に高められているが、原子質量又は質量数は、主に天然に見られる原子質量又は質量数とは異なっている。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変異体を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然に見られる主な水素の同位体である。重水素の濃縮は、特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の上昇又は投与要求量の減少が得られ、又は生体試料の特徴づけのための標準として有用な化合物が得られる。一般式Ｉ中に同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の方法により、又は同位体濃縮された試薬及び／又は中間体を用い、本明細書のスキーム及び実施例に記載されたものと類似の方法により、過度の実験なく調製することができる。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、構造式Ｉの化合物に対する言及には、薬学的に許容される塩も含まれ、また、遊離化合物に対する前駆体又はその薬学的に許容される塩として用いられる場合、若しくは他の合成的操作に用いられる場合は、薬学的に許容されない塩も含まれることを意味することが理解される。
【００５９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的にフリーの塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、適切な薬学的に許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等に由来する塩が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような一級、二級及び三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【００６０】
また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体、若しくは、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００６１】
なお、構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物は本発明に含まれる。
【００６２】
本発明の化合物は、この化合物の有効量を投与することを含む、阻害を必要とするほ乳類のような患者において、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。従って、本発明の化合物は、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性により介在される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。
【００６３】
従って、本発明の一態様は、構造式Ｉの化合物又は薬学的その塩又はその溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリン抵抗性を治療する方法に関する。
【００６４】
本発明の第２の態様は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において非インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。
【００６５】
本発明の第３の態様は、構造式Ｉの化合物を、肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において肥満症を治療する方法に関する。
【００６６】
本発明の第４の態様は、構造式Ｉの化合物を、メタボリックシンドローム及びその後遺症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてメタボリックシンドローム及びその後遺症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症には、高血圧症、血糖値の上昇、高いトリグリセリド、低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。
【００６７】
本発明の第５の態様は、構造式Ｉの化合物を、脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。
【００６８】
本発明の第６の態様は、構造式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。
【００６９】
本発明の第７の態様は、構造式Ｉの化合物を、癌の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、癌を治療する方法に関する。本発明のこの態様の一実施態様においては、癌は肝臓癌である。
【００７０】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、症状の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪変性、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変、及び（２７）インシュリン抵抗性が要素である他の症状及び疾病、からなる群から選択される症状を治療する方法に関する。
【００７１】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、症状の発症を遅延するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪変性、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変、及び（２７）インシュリン抵抗性が要素である他の症状及び疾病、からなる群から選択される症状の発生を遅延する方法に関する。
【００７２】
本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、症状を発症する危険性を減少するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とする哺乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）非アルコール性脂肪肝疾患又は肝脂肪変性、（２１）非アルコール性脂肪性肝炎、（２２）多嚢胞性卵巣症候群、（２３）睡眠呼吸障害、（２４）メタボリックシンドローム、（２５）肝線維症、（２６）肝硬変、及び（２７）インシュリン抵抗性が要素である他の症状及び疾病、からなる群から選択される症状の発症の危険性を減少する方法に関する。
【００７３】
ヒトのような霊長類に加え、本発明の方法により他の種々のほ乳類を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、マウス等のげっし類を含むが、これらに限定されない他のほ乳類を治療することができる。しかし、本方法は鳥類（例えば、ニワトリ）等の他の種でも実施されている。
【００７４】
更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤を組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ活性を阻害する薬剤の製造方法に関する。特に、本発明は、ほ乳類において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される症状の治療に用いられる薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用であって、前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される使用に関する。
【００７５】
本発明の方法において治療される被験者は、一般に、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の医療関係者によって求められる組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導する対象化合物の量を意味する。
【００７６】
本明細書において用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、又は１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的にもたらされる任意の生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「薬学的に許容される」については、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。
【００７７】
「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【００７８】
ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより証明することができる。
【００７９】
Ｉ．ＳＣＤ酵素活性アッセイ
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対する式Ｉの化合物の有効性は、いくらかの修飾をした開示された方法（Ｊｏｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，  １８：  ３２−３６  （１９７７）；  Ｔａｌａｍｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ２９：  ３００−３０４  （１９６９））に従い、ラット肝臓ミクロソーム又はヒトＳＣＤ１（ｈＳＣＤ−１）を用いた、放射性同位元素で標識したステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変化を測定することにより測定した。肝臓ミクロソームは、３日間、高炭水化物食餌（ＬａｂＤｉｅｔ  ＃  ５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を与えたオスのＷｉｓｔａｒ又はＳｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから調製した。肝臓を、２５０ｍＭ  ショ糖、１ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＤＴＴ及び５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含むバッファー中（１：１０  ｗ／ｖ）で均質化した。１００，０００×ｇで６０分間遠心分離した後、肝臓ミクロソーム沈殿物を、１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール、２ｍＭＤＴＴを含むバッファー中に懸濁し、−７８℃に保存した。ヒトＳＣＤ１デサチュラーゼシステムを、バキュロウイルス／Ｓｆ９発現システム由来のヒトＳＣＤ１、チトクロームＢ５及びチトクロームＢ５レダクターゼを用いて構築した。通常は、ＤＭＳＯ２μＬ中の試験化合物を、１００ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイム−Ａ（０．１ｍＭ）、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）を含むバッファー中のＳＣＤ酵素１８０μＬと、室温で１５分間インキュベートした。［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡを２０μＬ（最終濃度＝２μＭ、放射活性濃度＝１μＣｉ／ｍＬ）を加えることにより反応を開始した。１０分後、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／木炭水性懸濁液（木炭１００μＬ（１０％ｗ／ｖ）にＣａＣｌ２（２Ｎ）２５μＬを加える）と混合した。放射活性脂肪酸種を遠心して沈殿させた後、、ＳＣＤ酵素により９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡから放出されたトリチウム水をシンチレーションカウンターで定量した。
【００８０】
ＩＩ．全細胞に基づくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルプレートで、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬに加え、ＳＣＤが触媒する［１４Ｃ］−オレイン酸の生成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸及び１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ５−デサチュラーゼ阻害剤）を、それぞれ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を、室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−３５５６）を用いて６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＣＬにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸、及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸、（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。
【００８１】
式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に実施例１〜４２の阻害剤は、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜４２の化合物についてのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６についてのＩＣ５０比は少なくとも約１０以上であり、好ましくは約１００以上である。
【００８２】
本発明の化合物のインビボにおける効果
式Ｉの化合物のインビボにおける効果は、以下に示すように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換の後に測定された。式Ｉの化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇで静脈注射した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解した。抽出物のリン酸による酸性化の後、［１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを備えるＨＰＬＣシステムにより定量した。
【００８３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾病又は症状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いることができ、ここで同時の薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全であり、又はより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態、特に薬学的に許容される担体と組み合わせた医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複するスケジュールで投与する療法も含まれる。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い濃度で用い得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物が、１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。
【００８５】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、又、それぞれの成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は一般的に約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効投与量を用いるべきである。
【００８６】
併用においては、本発明の化合物及び他の活性剤は、別個に又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。
【００８７】
別々に投与されるか同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで式Ｉの化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分の具体例には、
【００８８】
（１）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）（ｉ）グリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン及びバラグリタゾン）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、並びに（１）ムラグリタザル、アレグリタザル、ソデルグリタザル及びナベグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（２）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（３）ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されている化合物のような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）、及び（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト、を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特にメトホルミン塩酸塩及びその徐放製剤、例えば、Ｇｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）のようなビグアニド類；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインシュリン増感剤；
（３）インシュリン及びインシュリン類似体又は誘導体、例えば、インシュリンリスプロ、インシュリンデテミル、インシュリングラルギン、インシュリングルリジン、及びそれらの吸入可能な製剤；
（４）レプチン及びレプチン誘導体、アゴニスト及び類似体、例えば、メトレレプチン；
（５）アミリン；アミリン類似体、例えばダバリンチド；及びアミリンアゴニスト、例えばプラムリンチド；
（６）スルホニル尿素、並びに非スルホニル尿素インシュリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、及びメグリチニド類、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；
（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示された化合物；
（９）インクレチン模倣薬、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体及び模倣薬（例えば、ＷＯ２００８／０１１４４６、米国特許第５５４５６１８号、米国特許第６１９１１０２号及び米国特許第５６５８３１１１号を参照されたい）；並びにＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばオキシントモジュリン、並びにその類似体及び誘導体（例えば、ＷＯ２００３／０２２３０４、ＷＯ２００６／１３４３４０、ＷＯ２００７／１００５３５を参照されたい）、グルカゴン並びにその類似体及び誘導体（例えば、ＷＯ２００８／１０１０１７を参照されたい）、経鼻、経皮及びそれらの週１回投与製剤、例えば、エキセナチドＱＷを含む、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＮＮ９５３５、ＬＹ２１８９２６５、ＬＹ２４２８７５７及びＢＩＭ−５１０７７；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、及び（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ；
（１１）ＨＤＬ上昇剤、例えば、ナイアシン又はその塩並びにそれらの徐放型；ナイアシン徐放剤及びＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の組み合わせであるＭＫ５２４Ａ；及びニコチン酸受容体アゴニスト；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症状態に用いられることを意図する薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド及び選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（１４）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、ベータ遮断薬（例えばカルシウムチャンネル遮断薬）；
（１５）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）、例えばＬＹ２５９９５０６；
（１６）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤、例えば、米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されている化合物；
（１７）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ及びＭＫ−０８５９；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号；及び第６，４８９，４７６号に開示されている化合物；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）の阻害剤；
（２０）ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（２１）Ｇ蛋白質共役型受容体のアゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１６、ＧＰＲ−１１９、及びＧＰＲ−４０；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト、例えばＷＯ２００９／０１１８３６に開示されている化合物；
（２３）ニューロメジンＵ受容体１（ＮＭＵＲ１）及び／又はニューロメジンＵ受容体２（ＮＭＵＲ２）のアゴニスト、ニューロメジンＵ（ＮＭＵ）及びニューロメジンＳ（ＮＭＳ）並びにそれらの類似体及び誘導体を含み、これらに限定されない、例えばＷＯ２００７／１０９１３５及びＷＯ２００９／０４２０５３に開示されている化合物；
（２４）ＧＰＲ−１０５（Ｐ２ＹＲ１４）アンタゴニスト、例えば、ＷＯ２００９／００００８７に開示されている化合物；
（２５）グルコース摂取の阻害剤、例えばナトリウム−グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤及びその種々のイソ型、例えばＳＧＬＴ−１；ＳＧＬＴ−２、例えばダパグリフロジン及びレモグリフロジン；並びにＳＧＬＴ−３；
（２６）アシルコエンザイムＡの阻害剤：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）；
（２７）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２８）アシルコエンザイムＡの阻害剤：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）；
（２９）ＴＧＲ５受容体のアゴニスト（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとしても知られている）；
（３０）ブロモクリプチンメシレート及びその急速放出製剤；
（３１）ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、並びに
（３２）α２−アドレナリン作動性又はβ３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、
が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
式Ｉの化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤には、シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号に開示されている）、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチン、及び薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの化合物と、メトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン又はスルホニル尿素との固定投与組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
式Ｉの化合物と併用することのできる他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤には、
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩、及び
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；並びに薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、トピラメート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンとナルトレキソンとの組み合わせ；ブプロピオンとゾニサミドとの組み合わせ；トピラメートとフェンテルミンとの組み合わせ；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット及びセチリスタット；メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト；ＣＣＫ−１アゴニスト；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト（例えばＭＫ−０５５７）；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、リモナバント及びタラナバント）；β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト：グレリンアンタゴニスト；ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）；ヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニスト；５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニスト、例えば、ロルカセリン；及び脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤が含まれる。本発明の化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．  Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，”Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）；及びＫ．Ｍ．Ｇａｄｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１０：９２１−９２５（２００９）を参照されたい。
【００９２】
式Ｉの化合物と併用することのできるグルカゴン受容体アンタゴニストには、
Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；及び
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；並びに薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
式Ｉの化合物と併用することのできるＧＰＲ−１１９受容体のアゴニストには、
ｒａｃ−ｃｉｓ  ５−クロロ−２−｛４−［２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
ｒａｃ  ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
ｒａｃ  ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；及び
ｒａｃ  ｃｉｓ  −５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；並びに薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
式Ｉの化合物と併用することのできる選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）には、
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（６−フェノキシ−２−プロピルピリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；及び
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
式Ｉの化合物と併用することのできる１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤には、
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−メチル−３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；及び
５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；並びに薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
式Ｉの化合物と併用することのできるソマトスタチン受容体サブタイプ３（ＳＳＴＲ３）のアンタゴニストには、
【００９７】
【化４】
2012505839.tif 000007
並びに薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
式Ｉの化合物と併用することのできるＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤には、
【００９９】
【化５】
2012505839.tif 000008
並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
式Ｉの化合物と併用することのできるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び２（ＡＣＣ−１及びＡＣＣ−２）の阻害剤には、
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチン酸；
ナトリウム４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシラート；
メチル４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシラート；
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
併用療法の１つの特定の態様は、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される症状の治療方法に関する。
【０１０２】
特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される症状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである方法に関する。
【０１０３】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量をほ乳類患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される症状の発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０４】
本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要なヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０５】
特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンであり、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０６】
本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０７】
特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。
【０１０８】
本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下又は局所的経路によって投与することができ、単独で又は一緒に、通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む、適切な投与単位製剤中で製剤化され得る。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。
【０１０９】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位形態中に好都合に存在することができ、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に関連させ、そして必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって調製される。医薬組成物においては、活性化合物は、疾病の進行又は症状について所望の効果をもたらすのに十分な量が含まれる。本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定量で含む生成物、及び特定量の特定成分の組み合わせから直接的又は間接的に由来する任意の生成物を含むことを意味する。
【０１１０】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤のような経口的使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤を含む。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたる持続する活性をもたらすために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。それらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングすることもできる。
【０１１１】
経口用途のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１１２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然のホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレートのような、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物である。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料及びショ糖又はサッカリン等の１種以上の甘味剤を含んでもよい。
【０１１３】
油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤、及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【０１１４】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油層は、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物性油脂又は流動パラフィンのような鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然のゴム、大豆、レシチンのような天然のホスファチド、モノオレイン酸のような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。
【０１１６】
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤及び着香料及び着色剤を含んでもよい。
【０１１７】
医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って生成することができる。無菌の注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁剤であってもよい。用いることのできる許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の不揮発油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む、無刺激性の不揮発油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。
【０１１８】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸内で薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１１９】
局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるであろう。）
【０１２０】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された前記病理状態の治療に通常に用いられる他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。
【０１２１】
ステアリル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであり、単一又は複数の投与において投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。投与のこの範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもい。経口投与のために、治療される患者の投与量の症状の調節のために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。化合物は、１日に１〜４回、好ましくは１日に１又は２回の投与計画で投与することができる。
【０１２２】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が適応とする他の疾病を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きな動物について、１日の全投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全投与量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応をもたらすように調整することができる。
【０１２３】
しかし、任意の特定の患者についての特定の投与レベル及び投与頻度は変化し得、そして用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の症状の重症度、及び宿主の進行中の療法を含む種々の要因に依存するだろうことが理解されるであろう。
【０１２４】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物の調製のための合成方法を以下のスキーム（方法Ａ〜Ｅ）及び実施例において説明する。出発原料は市販されており、又は当該技術分野において知られているか、又は本明細書に示されている方法に従い製造することができる。以下に示す特定の実施例により本発明の化合物を説明する。しかし、これらの特定の実施例は、本発明とみなされる種類のみを形成するものとして解釈されない。実施例は、更に本発明の化合物の調製のための詳細をも説明する。当業者は、以下の調製方法の条件及び工程の公知の変形を、これらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解するであろう。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレイイオン質量分析（ＥＳＩ）により測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００又は５００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔにより記録した。
【０１２５】
【化６】
2012505839.tif 000009
【０１２６】
本発明を説明するために以下の実施例を提供するが、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものと解釈されない。通常、以下の全てのスキームにおける標準操作として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基（ＰＧ）を用いた。カルバメート又はアミドを含む他の標準的な窒素保護基を用いてもよい。
【０１２７】
方法Ａ：
【０１２８】
【化７】
2012505839.tif 000010
【０１２９】
わずかに過剰量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下で、適切に保護されたアゼチジンアルコール１ａ又はチオール１ｂを、ＤＭＦのような極性溶媒に溶解する。反応混合物を、電子不足フッ化アリールの存在下で加熱し、求核芳香族置換をもたらし、対応するアリールエーテル２ａ又はチオエーテル２ｂを得る。適切な条件下で、アリールエーテル又はチオエーテル生成物を処理し、窒素保護基を除去する。例えば、ＰＧ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、アリールエーテル２ａを、ジオキサン中、４Ｍ塩酸のような酸性条件下で処理し、遊離アミン中間体３ａを塩酸塩として得る。
【０１３０】
方法Ｂ：
【０１３１】
【化８】
2012505839.tif 000011
【０１３２】
適切に保護されたアゼチジンアルコール１ａ又はチオール１ｂを、標準的な光延条件下で処理し、対応するアリールエーテル生成物２ａ又は２ｂを得る。光延反応のための標準的条件は、通常は、室温でＤＥＡＤ及びトリフェニルホスフィンの存在下でテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中にアルコール１ａ及びフェノールを懸濁することを含む。適切な条件下で、アリールエーテル生成物を処理し、方法Ａにおいて記載したように窒素保護基を除去する。
【０１３３】
方法Ｃ：
【０１３４】
【化９】
2012505839.tif 000012
【０１３５】
標準的なウィッティヒ条件下で、適切に保護されたアゼチジンケトン３を処理し、対応するアリールアルケン４を得る。ウィッティヒ反応のための標準的条件は、通常は、ヘキサメチルジシラザンナトリウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン又はジクロロエタン中にケトン３のホスホニウム塩を懸濁することを含む。次いで、標準的な金属触媒水素化条件下（例えば、１０重量％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２雰囲気下、溶媒）で、アルケン４を還元し、アリールアルカン５を得る。適切な条件下で、生成物５を処理し、方法Ａにおいて記載したように窒素保護基を除去する。
【０１３６】
方法Ｄ：
【０１３７】
【化１０】
2012505839.tif 000013
【０１３８】
２−クロロピラジン７及びわずかに過剰量の塩基（例えば、炭酸カリウム、カリウム三リン酸、ＤＢＵ又はトリエチルアミン）の存在下で、アゼチジンエーテル６を、高温下（１００〜１３０℃）で、４〜１６時間処理する。２−クロロピラジンの誘導体７は市販されており、又は当業者によく知られている種々の方法により都合よく調製することができる。
【０１３９】
方法Ｅ：
【０１４０】
【化１１】
2012505839.tif 000014
【０１４１】
方法Ｃと同様の方法で、ハロゲン又はスルホニル基のような適切な脱離基で２位が置換されているピリミジンエステル９の存在下、対応するアゼチジンエーテル６を加熱することにより、２−アゼチジニルピリミジン１０を調製する。２−ハロ及び２−スルホニルピリミジン９の誘導体は市販されており、又は当業者によく知られている種々の方法により都合よく調製することができる。
【０１４２】
方法Ｆ：
【０１４３】
【化１２】
2012505839.tif 000015
【０１４４】
エステル加水分解のための通常の条件下で、エステル８又は１０を加水分解して対応するカルボン酸１１を得る。例えば、Ｒ＝メチル又はエチルである場合、エステル８又は１０を、２等量の水酸化リチウムを用いて、テトラヒドロフラン中、２５℃で１時間処理した後に遊離の酸１１が得られる。標準的なペプチド結合条件下で、中間体１１を１級アミンと結合させる。例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、トリエチルアミンのような適切な塩基及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒の存在下で、１１と１級アミンとを室温で３〜４８時間処理し、適切な精製の後に化合物１２を得る。
【０１４５】
実施例１
【０１４６】
【化１３】
2012505839.tif 000016
【０１４７】
２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０１４８】
【化１４】
2012505839.tif 000017
【０１４９】
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラート（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３５ｍＬ）を加えた。溶液を、無水カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。１回の添加で２，４−ジフルオロブロモベンゼン（５．９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間、次いで６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、反応混合物が３〜５のｐＨの範囲に達するまで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を滴下して加えることにより反応を停止した。混合物を、水（１５０ｍＬ）を含む２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
【０１５０】
工程２：３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【０１５１】
【化１５】
2012505839.tif 000018
【０１５２】
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（６．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４Ｍ塩酸（４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をＨｉｒｓｃｈ漏斗上のろ紙を通してろ過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた白色固体を真空ポンプで乾燥し、所望の生成物を得た。
【０１５３】
工程３：エチル２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキシラート
【０１５４】
【化１６】
2012505839.tif 000019
【０１５５】
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの密封可能な圧力フラスコに、エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（４９５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（６３２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７４９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。固体を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中に懸濁し、バイアルを密封し、内容物を１００℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、２５０ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ-４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
【０１５６】
工程４：２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸
【０１５７】
【化１７】
2012505839.tif 000020
【０１５８】
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキシラート（３２１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（１．８ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び  ＫＨ２ＰＯ４温溶液（２０ｍＬ）で分配した。有機層を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、白色固体を得た。
【０１５９】
工程５：２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
窒素雰囲気下、磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（９１０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液（０．４ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を薄いベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：８．８７（２Ｈ，ｓ），７．７１−７．６０（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．７８（２Ｈ，ｍ），５．４１−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ）。
【０１６０】
実施例２
【０１６１】
【化１８】
2012505839.tif 000021
【０１６２】
５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
工程１：メチル５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキシラート
【０１６３】
【化１９】
2012505839.tif 000022
【０１６４】
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの密封可能な圧力フラスコに、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１．８３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（２．５０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。固体を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁し、バイアルを密封し、内容物を１１０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、懸濁液を得、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗上のろ紙を通してろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られたベージュ色の固体を真空ポンプで乾燥し、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）  ｍ／ｚ  ３８２，３８４（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０１６５】
工程２：５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸
【０１６６】
【化２０】
2012505839.tif 000023
【０１６７】
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキシラート（３．３０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１７．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。酢酸を滴下して加えることにより、反応混合物をｐＨ＝３〜５まで中和した。得られた懸濁液を、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗上のろ紙を通してろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題の化合物をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）  ｍ／ｚ  ３６８，３７０（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）
【０１６８】
工程３：５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
窒素雰囲気下、磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、濃水酸化アンモニウム溶液（１．０２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：８．６２（１Ｈ，ｂｓ），７．９０（１Ｈ，ｂｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）  ｍ／ｚ  ３６７，３６９（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０１６９】
実施例３
【０１７０】
【化２１】
2012505839.tif 000024
【０１７１】
５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
窒素雰囲気下、磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍメチルアミン溶液（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８９（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）  ｍ／ｚ  ３８３，３８５（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０１７２】
実施例４
【０１７３】
【化２２】
2012505839.tif 000025
【０１７４】
５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）及びアニリン（０．０７５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を薄いベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１０．２４（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９８−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．８５（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．３２（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ）。Ｍｓ（ＥＳＩ，Ｑ＋）  ｍ／ｚ  ４４３，４４５（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０１７５】
実施例５
【０１７６】
【化２３】
2012505839.tif 000026
【０１７７】
エチル［（｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］アセタート
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を含む１２５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）  ｍ／ｚ  ４５３，４５５（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０１７８】
実施例６
【０１７９】
【化２４】
2012505839.tif 000027
【０１８０】
［（｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル［（｛５−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］アセタート（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えた。溶液を、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）を用いて酸性にし、冷却し、水（１０ｍＬ）を含む７５ｍＬの分液漏斗に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた白色の泡状物質を１−プロパノール（３ｍＬ）で粉砕し、Ｈｉｒｓｃｈ漏斗上のろ紙を通してろ過し、１−プロパノール（１ｍＬ）で洗浄し、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６５（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．７９（２Ｈ，ｍ），５．４７−５．４２（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。Ｍｓ（ＥＳＩ，Ｑ＋）  ｍ／ｚ  ４２５，４２７（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０１８１】
実施例１〜６について記載した方法に従い、表１に示す、以下の追加の実施例を製造した。
【０１８２】
【表１−１】
2012505839.tif 000028
【０１８３】
【表１−２】
2012505839.tif 000029
【０１８４】
【表１−３】
2012505839.tif 000030
【０１８５】
【表１−４】
2012505839.tif 000031
【０１８６】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の特定の実施態様として、５０ｍｇの実施例の任意の化合物を、十分に微粉化した乳糖を用いて製剤化し、総量５８０〜５９０ｍｇを得て、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１８７】
本発明を、特定の実施態様を参照して開示及び説明したが、当業者は、種々の変形、修飾及び置換を本発明の趣旨及び範囲を逸脱せずになし得ることを理解するであろう。例えば、前記に記載の好ましい投与量以外の有効な投与量を、特定の症状について治療されるヒトの応答性における変化の結果として適用することができる。同様に、観察される薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するかどうか、製剤のタイプ及び用いられる投与方法により、及び依存して変化し得、結果におけるこのような予想される変形又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図される。従って、本発明は、以下の請求の範囲によってのみ限定され、このような請求の範囲は、妥当である限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2012505839.tif 000033
2012505839.tif 000034