(57)【要約】  ７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基またはその塩もしくは水和物を含む経口フィルム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基またはその塩もしくは水和物が無水物多形体であることを特徴とする、７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基またはその塩もしくは水和物を含む経口フィルム。
【請求項２】
７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンが、１０.０、１１.６、１５.７、１６.３、１８.５、２０.４、２１.８、２２.２および２３.３度２シータ、±０.２度２シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶多形体である、請求項１に記載の経口フィルム。
【請求項３】
完成した経口フィルムの１０ｗｔ％〜５０ｗｔ％の７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを含む、請求項１または２に記載の経口フィルム。
【請求項４】
多糖類、ポリペプチド類、合成ポリマー類またはそれらの混合物から成る群から選択されるフィルム形成ポリマーを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の経口フィルム。
【請求項５】
完成した経口フィルムの：１５〜４０ｗｔ％のアリピプラゾール；５〜３０ｗｔ％のフィルム形成ポリマー；０〜５ｗｔ％の界面活性剤；１０〜４０ｗｔ％の増量剤；５〜５０ｗｔ％の可塑剤；および０〜５ｗｔ％の風味剤を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の経口フィルム。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の経口フィルムの製造方法であって：
(ａ)  ７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、フィルム形成ポリマー類、増量剤、可塑剤および風味剤から選択される少なくとも１種の添加剤と共に溶媒に添加し；そして
(ｂ)  混合物を乾燥させて、経口フィルムを形成する
工程を含む、方法。
【請求項７】
溶媒が水、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、酢酸、ギ酸、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ギ酸エチル、ヘプタン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、イソ酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、酢酸プロピル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロ(cycle)ヘキサン、１,２−ジクロロエチレン(ehtylene)、ジクロロメタン、１,２.ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド(fomamide)、ヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１,１,１−トリクロロエタン、１,１,２−トリクロロエテン、キシレン、およびそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒が２−プロパノールおよび水の少なくとも一つから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が２−プロパノールと水の混合物である、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
２−プロパノール対水の比が１：３〜１：１である、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、医薬有効成分(ＡＰＩ)である７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを含む経口フィルムおよび７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを含む経口フィルムの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン(本明細書ではアリピプラゾールと呼ぶ)は、最初にＥＰ０３６７１４１において請求されたカルボスチリル誘導体である。その公報中で、アリピプラゾールは統合失調症の処置に有用であるとして同定された。
【０００３】
１９９０年代初頭のアリピプラゾールの公開後、アリピプラゾールの多様な多形、塩および溶媒和物をカバーする数多くの特許明細書および科学論文が存在した。
【０００４】
第４回日韓合同分離技術シンポジウム報告書(１９９６年１０月６〜８日)は、アリピプラゾールの水和形態および無水形態の両方を開示し、それらは１型、２型および３型と呼ばれた。
【０００５】
その後のＷＯ０３／０２６６５９(形態Ａ〜Ｇおよび非結晶質アリピプラゾール)；ＥＰ１６１８１０３(形態II、III、IV)；ＷＯ０５／０５８８３５(形態Ｉ、II、VI、VIII、Ｘ〜XII、XIV、XIXおよびXX)；ＷＯ０６／０１２２３７(形態アルファ)；ＷＯ０６／０５３７８０(メタノラートおよびエタノラート)；ＷＯ０６／０７９５４８(形態Ｘ、ヘミエタノラートおよびメタノール溶媒和物)およびＷＯ０７／００４０６１(形態Ｈ〜Ｌ)を含む特許出願は、種々のアリピプラゾール形態を請求した。これらの特許出願に開示されている多数の多形および溶媒和物は重複しているが、該ＡＰＩに関するこの多数の特許出願は、該ＡＰＩ周辺の活性の強さを強調している。
【０００６】
２００４年から、アリピプラゾールは、統合失調症、躁病または混合エピソード、双極性障害および大鬱病性障害の処置のためのフィルムコーティングされた口腔内崩壊錠としておよび注射溶液として、Bristol-Meyers Squibbおよび大塚製薬によりAbilify(登録商標)の商標名で販売されている。
【０００７】
近年、ＡＰＩの送達媒体としての経口フィルム(ＯＲＦ)の開発に興味が持たれている。ＯＲＦは、Listerine POCKETPAKSTMのような消費者向け製品として最初に上市された１９９０年代後期から知られており、Theraflu(登録商標) Thin Strips、Gas-X(登録商標) Thin Strips、Triaminic Thin Strips(登録商標)、Children's Benadryl(登録商標)、Chloraseptic(登録商標)のような製品における医薬送達媒体として既に使用されている。経口フィルムは口腔への適用が意図され、そこで、それらは嚥下前に急速に溶解する。
【０００８】
さらに最近、ＯＲＦは、薬の服用を嫌がり、あるいはこれに抵抗する難患者集団に、特に有用な送達媒体であることが認識されている。ＯＲＦを使用したＡＰＩ投与は、投与後簡単に吐きだせず、またかさばる錠剤の嚥下が困難な患者の服用を楽にするという理由により、極めて高いコンプライアンスをもたらすことが示されている。
【０００９】
しかしながら、フィルムコート錠および口腔内崩壊錠のような伝統的な医薬製剤を超える利点にもかかわらず、ＯＲＦは製造が困難であり、製造工程中にＡＰＩが遭遇する好ましくない条件のために、多くのＡＰＩにとっては適切な送達媒体ではないことが多い。
【００１０】
ＯＲＦの製造に伴う問題は次のものを含む：
１. 全製造工程中均質なままでなければならないコーティング材(溶液、エマルジョンまたは分散体のいずれか)の安定性；
２. 得られるラミネートおよびフィルムの性質が、包装体からの押出しおよび安全な取出しを可能にすると同時に、口腔内での速やかな崩壊および薬物の速やかな放出を可能にする性質の併有(例えば、崩壊速度と妥協しない適切な引張り強度を達成しなければならない)；
３. 所望の多形を変える傾向がある製造工程中で必要とされる水性環境および高温のために不純物が増加する可能性があり、ＡＰＩの物理的および化学的安定性を達成するのは困難となる；このことは、さらに、ＡＰＩの最終放出特性に影響し得る。
【００１１】
アリピプラゾールの経口フィルムへの添加は、その水への低い溶解性が、経口フィルムを溶液から製造することを極めて困難にしているため、特別の問題を提起する。ある種の溶媒に完全に溶解したとき、アリピプラゾールは溶解度がより低い溶媒和物形態で晶出し、それが、インビボで経口投与後に必要とされるＡＰＩ放出速度を達成するのに適さないことが判明している。
【００１２】
バイオアベイラビリティの問題は、経口フィルムのために必要な厳しい製造工程に耐えることができるだけでなく、完成した経口フィルムにおける必要な安定性および放出特性(ｃｍａｘ、ｔｍａｘおよびＡＵＣ)も提供できる、アリピプラゾールの多形または溶媒和物の発見の重要性も強調する。
【発明の概要】
【００１３】
発明の概要：
本発明により、上に記載した問題が、７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基またはその塩もしくは水和物を含む経口フィルムを提供することにより解決される。好ましくは、７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは無水物多形体である。
【００１４】
本発明のさらなる面において、７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンは、１０.０、１１.６、１５.７、１６.３、１８.５、２０.４、２１.８、２２.２および２３.３度２シータ、±０.２度２シータにピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶多形体である。
【００１５】
本発明のさらなる面において、経口フィルムは１０〜４０ｗｔ％の７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを含み、さらに、多糖類、ポリペプチド類、合成ポリマー類またはそれらの混合物から成る群から選択されるフィルム形成ポリマーを含んでよい。
【００１６】
好ましくは、本発明の経口フィルムは：１５〜４０ｗｔ％のアリピプラゾール；５〜３０ｗｔ％のフィルム形成ポリマー；０〜５ｗｔ％の界面活性剤；１０〜４０ｗｔ％の増量剤；５〜５０ｗｔ％の可塑剤；および０〜５ｗｔ％の風味剤を含む。
【００１７】
本発明はまた７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩基またはその塩もしくは水和物を含む経口フィルムの製造方法であって：
(ａ)  ７−[４−[４−(２,３−ジクロロフェニル)ピペラジン−１−イル]ブトキシ]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、フィルム形成ポリマー類、増量剤、可塑剤および風味剤から選択される少なくとも１種の添加剤と共に溶媒に添加し；そして
(ｂ)  当該混合物を乾燥させて、経口フィルムを形成する
工程を含む、方法にも関する。
【００１８】
特に、本発明の方法は、２−プロパノールおよび水の少なくとも一つから選択される溶媒を使用する。本発明のさらなる態様において、溶媒は２−プロパノールと水の混合物であり、２−プロパノール対水の比が１：３〜１：１であるのが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１によって製造した経口フィルムと、アリピプラゾール一水和物を含む標準的経口フィルムを比較した溶解プロファイルを示す。溶解は、Apparatus 2, PhEur.を使用し、ｐＨ４.０の媒体１０００ml中、７５rpmおよび３７℃で行った。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細：
アリピプラゾールに加えて、本発明の経口フィルムはフィルム形成ポリマー類を含み、そして好ましくは以下に詳述する界面活性剤；増量剤；可塑剤および香味剤を含むさらなる添加剤を含む。
【００２１】
好ましくはフィルム形成ポリマー類は、多糖類(例えばセルロースおよびその誘導体、デンプンおよびその誘導体、カラギーナン)、合成ポリマー類(例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリレート類)、ポリペプチド類(コラーゲン、ゼラチン)およびそれらの混合物を含み、これらに限定されない。好ましいセルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に３０〜７０センチポアズ、理想的には４０〜６０センチポアズの見掛け粘度のものを含む。見掛け粘度は、ヒプロメロースについてのＵＳＰモノグラフに記載されている。端的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性２％ｍ／ｍ溶液は、ウッベローデ型粘度計で２０℃で分析される。
【００２２】
好ましくは、完成したＯＲＦ中のフィルム形成ポリマーのパーセンテージは、完成した経口フィルムの総重量の０〜４０ｗｔ％、好ましくは５〜３０ｗｔ％、最も好ましくは１０〜２０ｗｔ％である。
【００２３】
適当な界面活性剤は、Tween 80、パルミチン酸イソプロピルおよびセバシン酸ジブチルを含むが、これらに限定されない。完成したＯＲＦ中に存在する界面活性剤の量は、完成した経口フィルムの総重量の０〜５ｗｔ％、好ましくは０.０１〜３ｗｔ％、最も好ましくは０,１〜１ｗｔ％である。
【００２４】
増量剤は、ＴｉＯ２、ＳｉＯ２、微晶性セルロース、マルトデキストリンから選択してよいが、これらに限定されず、完成した経口フィルムの総重量の０〜５０ｗｔ％、好ましくは１０〜４０ｗｔ％、最も好ましくは２０〜３０ｗｔ％の量で存在する。
【００２５】
グリセロールおよびプロピレングリコールのような可塑剤を、完成した経口フィルムの総重量の５〜５０ｗｔ％、好ましくは１０〜４０ｗｔ％、最も好ましくは２０〜３０ｗｔ％の範囲の量で使用してよく、スクラロースおよびエチルバニリンのような風味剤もまた、完成した経口フィルムの総重量の０〜５ｗｔ％、好ましくは０.０１〜３ｗｔ％、最も好ましくは０.１〜１ｗｔ％の低用量で含んでよい。
【００２６】
本発明の経口フィルムを製造するために、アリピプラゾールおよび上に記載した添加剤を最初に溶媒に添加する。
【００２７】
溶媒は、好ましくは水、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、酢酸、ギ酸、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ギ酸エチル、ヘプタン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、イソ酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、酢酸プロピル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロ(cycle)ヘキサン、１,２−ジクロロエチレン(ehtylene)、ジクロロメタン、１,２.ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１,１,１−トリクロロエタン、１,１,２−トリクロロエテン、キシレン、およびそれらの混合物から選択される。水、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノールおよびアセトンまたはそれらの混合物が好ましい。２種の溶媒を使用するとき、使用する溶媒によって、それらは１：９；１：４；３：７；２：３；２：１、好ましくは１：１を含む、種々の比率で組合せ得る。最も好ましくは１：１比の水：２−プロパノールを使用するが、２：１；３：２；３：１またはそれより高い比率も適する。
【００２８】
添加剤の溶媒への添加は、５〜４０℃、好ましくは１０〜３５℃、より好ましくは１５〜３０℃、理想的には２０〜２５℃で行い得る。添加中、混合物を撹拌することが推奨されるが、必須ではない。使用するならば、撹拌を好ましくは２０〜３００分間、より好ましくは４０〜２００分間、最も好ましくは５０〜１２０分間続ける。
【００２９】
アリピプラゾールおよび添加剤を添加する順番は溶媒および添加剤によって変わってよいが、界面活性剤を最初に溶媒に溶解し、その後残りの添加剤およびアリピプラゾールを添加するのが好ましい。さらに、全ての残りの添加剤の添加後にアリピプラゾールのみを添加するのが好ましいことがある。
【００３０】
完成したＯＲＦは、完成した経口フィルムの総重量の１０〜５０ｗｔ％のアリピプラゾール塩基またはその塩もしくは水和物を含み得る；好ましくは、それは完成した経口フィルムの総重量の１５〜４０ｗｔ％、最も好ましくは２０〜３５ｗｔ％を含む。
【００３１】
任意の形態のアリピプラゾールを本発明の経口フィルムに使用し得るが、好ましい多形体は、表１に示す、ここで形態Ｘと呼ぶものである。最も好ましくは、形態Ｘは、ＷＯ２００６／０７９５４８の実施例１３に従い得られる。
【００３２】
【表１】
2012522742.tif 000002
【００３３】
添加剤およびアリピプラゾールの全ての添加の後、混合物を均質化させる。好ましくは均質化は１時間未満で起るが、使用する溶媒および添加剤によって、均質化は１〜２４時間；３〜２０時間かかる可能性があり；多くの場合６〜１６時間または一夜(１２時間)かかる。
【００３４】
最後に、均質化した混合物を支持ホイルに広げ、標準経口フィルム製造器具(例えば塗布ナイフ)を使用して、所望のフィルム厚を達成する。次いで、フィルムを４０〜１１０℃；好ましくは４０〜８０℃、最も好ましくは５０℃で、２０〜１００分間；好ましくは３０〜６０分間、最も好ましくは４５分間乾燥させる。
【００３５】
乾燥したら、標準的経口フィルム技法および技術を使用して、得られたフィルムを切断し、包装する。
【００３６】
本明細書中の用語“混合”または“混合物”は、溶液；エマルジョン；分散体および懸濁液およびその形成を含むことを意図する。
【００３７】
ここで、本発明を、以下の実施例においてより詳細に記載するが、それらに限定されない。
【実施例】
【００３８】
実施例１：
コーティング材を、２０℃で、２４.３８ｇの水と１３.１３ｇの２−プロパノールを混和し、３７mgのTween 80と５分間完全に混合することにより製造した。３.７５ｇのアリピプラゾール無水物(形態Ｘ)を添加し、さらに５分間、２００回転／分(rpm)で撹拌した。３ｇのグリセロールおよび１.８３ｇのマルトデキストリン(デキストロース当量１３.０〜１７.０)を添加し、さらに２分間撹拌した。撹拌しながら、１.５８３ｇのEmcocel SP15および１.８００ｇのMetolose 60 SH-50をゆっくり添加し、コーティング材の撹拌を２時間続けた。
コーティング材を、シリコン処理したＰＥＴホイル上に注加し、乾燥後、８０ｇ／ｍ２重量のコートを得た。得られたラミネートを５０℃で４５分間乾燥させた。乾燥後、ラミネートを所望の形に切断し、ホイルを外して、フィルムを包装した。
【００３９】
実施例２：
第一混合物を、２０℃で、３７mgのTween 80を２４.３８ｇの水中で混合し、３ｇのグリセロールおよび１.８３ｇのマルトデキストリン(デキストロース当量１３.０〜１７.０)を添加することにより製造した。撹拌中、１.５８３ｇのEmcocel SP15および１.８００ｇのMetolose 60 SH-50をゆっくり添加し、コーティング材の撹拌を１時間続けた。
第二混合物を、３.７５ｇのアリピプラゾール無水物(形態Ｘ)を１３.１３ｇの２−プロパノールに懸濁し、５分間撹拌することにより製造した。
次いで、第二混合物を第一混合物に撹拌しながら添加し、撹拌を１時間続けた。
コーティング材をシリコン処理したＰＥＴホイル上に注加し、乾燥後、８０ｇ／ｍ２重量のコートを得た。得られたラミネートを５０℃で４５分間乾燥させた。乾燥後、ラミネートを所望の形に切断し、ホイルを外して、フィルムを包装した。
【００４０】
溶解結果：
実施例１に従い製造した経口フィルムの溶解速度を、アリピプラゾール一水和物を含む標準経口フィルムの溶解速度と比較した。溶解は、Apparatus 2, PhEur.を使用し、ｐＨ４.０の媒体１０００ml中、７５rpmおよび３７℃で、ＯＲＦの６cm２サンプルを使用して行った。表２および図１に示す結果は、本発明の経口フィルムが、アリピプラゾール一水和物を含む標準的経口フィルムと比較したとき、速い溶解プロファイルを有することを示す。
【表２】
2012522742.tif 000003
【図１】
2012522742.tif 000004
【国際調査報告】
2012522742.tif 000005
2012522742.tif 000006