(57)【要約】【課題】  本発明は、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたはその薬学的に許容可能な塩、水溶媒和物、和物を含有する配合；特定のヌクレオシド誘導体、および、これらのＣ型肝炎ウイルスへの治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を要する対象のＨＣＶ感染症をについて治療する方法であって、対象に治療有効量の
（ａ）３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物；および
（ｂ）一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012514606.tif 000005
Ｒは一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）であり：
【化２】
2012514606.tif 000006
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、リン酸含有基、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アルキル）２で示される基である；または
これらの薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、酸付加塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、またはそのプロドラッグである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ−７１２８として知られる化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）ＯＨである、またはそのプロドラッグである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が一般式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＮＨＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ５のリン酸基であり、Ｒ３がフェニル基を示し；Ｒ４がメチル基であり；Ｒ５がイソプロピル基である、ＰＳＩ−７８５１として知られる化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
（ａ）１日当たり４００ｍｇ以上の３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンを投与し；
（ｂ）一般式（Ｉ）の化合物を１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約５０００ｍｇ投与する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物；
（ｂ）一般式（Ｉ）の化合物；
【化３】
2012514606.tif 000007
Ｒは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を示し、
【化４】
2012514606.tif 000008
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、リン酸含有基、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アルキル）２で示される基である；または
その薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、酸付加塩またはプロドラッグ；および
薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含有する組成物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、またはそのプロドラッグである、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、Ｒ−７１２８として知られる化合物である、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が一般式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＮＨＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ５のリン酸基であり、Ｒ３がフェニル基を示し；Ｒ４がメチル基であり；Ｒ５がイソプロピルである、ＰＳＩ−７８５１として知られる化合物である、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）ＯＨである、またはそのプロドラッグである、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）ＯＨである、またはそのプロドラッグである、請求項７記載の化合物。
【請求項１３】
治療を要する対象のＨＣＶ感染を治療する方法であって、対象に相乗作用的な治療有効量の
（ａ）３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物；および
（ｂ）一般式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2012514606.tif 000009
Ｒは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化６】
2012514606.tif 000010
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、リン酸含有基、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アルキル）２として示される基である；または
その薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、酸付加塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、Ｒ−７１２８として知られる化合物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が一般式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＮＨＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ５のリン酸基であり、Ｒ３がフェニル基を示し；Ｒ４がメチル基であり；Ｒ５がイソプロピル基である、ＰＳＩ−７８５１として知られる化合物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
対象に
（ａ）１日当たり４００ｍｇ以上の３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン；および
（ｂ）１日当たり約５０ｍｇから約５０００ｍｇの一般式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物；および
（ｂ）一般式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2012514606.tif 000011
Ｒは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）：
【化８】
2012514606.tif 000012
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、リン酸含有基、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アルキル）２として示される基である；または
その薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、酸付加塩もしくはプロドラッグを含有する、医薬品として使用するための組成物。
【請求項１８】
（ａ）３［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物；および
（ｂ）一般式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2012514606.tif 000013
Ｒは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【化１０】
2012514606.tif 000014
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、リン酸含有基、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アルキル）２で示される基である；または
その薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、酸付加塩もしくはプロドラッグを含有する、対象のＨＣＶ感染症の治療または予防に使用される組成物。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素である、またはそのプロドラッグである、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２である、Ｒ−７１２８として知られる化合物である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）ＯＨである、またはそのプロドラッグである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が一般式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＮＨＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ５のリン酸基であり、Ｒ３がフェニル基を示し；Ｒ４がメチル基であり、Ｒ５がイソプロピル基である、ＰＳＩ−７８５１として知られる化合物である、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
（ａ）１日当たり４００ｍｇ以上３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンが投与され投与し；
（ｂ）一般式（Ｉ）の化合物が１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約５０００ｍｇの量で投与される、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の説明＞
本願は２００９年１月７日に出願された米国出願第６１／１４３，０６２号、２００９年２月２７日に出願された米国出願第６１／１５６，０２６号および２００９年１１月２日に出願された米国出願第６１／２５７，２３１号に基づく優先権を主張するものであり、その内容のすべてを本明細書に参照して援用することで本願に取り込む。
【０００２】
本発明は疾患、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療を必要とする対象に使用するための方法および医薬品組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶの治療のための現在の標準的な処置としては、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせたインターフェロン、例えばペグインターフェロンおよびリバビリンが挙げられる。臨床状態の持続的な改善がジェノタイプ１型の患者約５０％に見られる。従って、慢性Ｃ型肝炎のための治療効果は低い。また、治療はしばしば相当の副作用を伴う。これらの療法は、持続反応率が低く、頻繁に副作用を伴う(Hoofnagle et al. (1907) N. Engl. J. Med. 336:347)。  
【０００４】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（テラプレビルおよびボセプレビル等）およびポリメラーゼ阻害剤等の高活性且つ直接的な抗ウイルス薬の出現により、ＨＣＶ感染症患者に臨床所見の改善を約束した。しかしながら、患者は特定の治療態様に抵抗性となることがありえる。抗ＨＣＶ薬に対する感受性が減少したＨＣＶ変異体についての報告がある。従って、ＨＣＶ感染症の新規治療および療法が必要とされる。本発明は、ＨＣＶの１つ以上の症状の治療または改善に実用的な配合を提供する。さらに本発明はＨＣＶの１つ以上の症状の治療または改善の方法を提供する。
【０００５】
特定のウイルス感染症を治療または制御するための、３−置換エーテルシクロスポリンおよびチオエーテルシクロスポリン、ならびにこれらの使用については、文献によって公知である。これらの化合物の１一つに、ＳＣＹ−６３５（３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン）がある。ＨＩＶまたはＡＩＤＳを治療するためのＳＣＹ−６３５の使用は、米国特許第５，９９４，２９９号に、ＨＣＶを治療するための使用は、米国特許第７，１９６，１６１号に記載されている。ＳＣＹ−６３５は、免疫抑制活性のない条件下で、ＨＣＶ特異的なＲＮＡ複製を、サブゲノムおよび全長の複製系の双方において、有効に、且つ選択的に阻害する(Li, K., et al. (2006) "Preclinical evaluation of SCY-635, a cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity," Abstract number 934, American Association for the Study of Liver Disease)。
【０００６】
近年、２’−Ｃ−メチル置換基を有するリボヌクレオシド誘導体が、有力な抗ウイルス活性を有するものとして同定された。例えば、国際公開第２００７／０６５８２９号および第２００９／１２１６３４号には、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する特定のヌクレオチドが記載されている。特にヌクレオシド誘導体であるβ−Ｄ−（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン（ＰＳＩ−６１３０）は、ＨＣＶの有力且つ選択的な阻害剤として記載されており、Ｒ−７１２８として知られるＰＳＩ−６１３０のジイソブチリルプロドラッグについては、ＨＣＶ患者の治療のための臨床試験中である。さらにＰＳＩ−７８５１として知られるヌクレオシドアミド亜リン酸エステルのプロドラッグは、第Ｉｂ相臨床試験においてＨＣＶ感染症患者に対する活性を示した（Pharmasset Press Release、2009年7月31日）。
【０００７】
他の抗ＨＣＶ薬と、３−置換エーテルシクロスポリンおよびチオエーテルシクロスポリンとの配合体として、ＮＭ−１０３、ＮＭ−１０７経口プロドラッグ（２’−Ｃ−メチル−シチジン）といった特定のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤が、国際公開第２００７／０４１６３２号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，９９４，２９９号
【特許文献２】米国特許第７，１９６，１６１号
【特許文献３】国際公開第２００７／０６５８２９号
【特許文献４】国際公開第２００９／１２１６３４号
【特許文献５】国際公開第２００７／０４１６３２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Hoofnagle et al. (1907) N. Engl. J. Med. 336:347
【非特許文献２】Li, K., et al. (2006) "Preclinical evaluation of SCY-635, a cyclophilin inhibitor with potent anti-HCV activity," Abstract number 934, American Association for the Study of Liver Disease
【非特許文献３】Pharmasset Press Release、2009年7月31日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
あらゆる有害もしくは望まざれる効果を予防および／もしくは低減すること、最適な治療効果を奏すること、またはその両方が、治療のための必要事項である。これらの必要事項が、即ち、望ましい治療プロフィールを提供する。またインターフェロンに基づく治療の継続をなくすこと、または低減することを可能とする治療が必要とされている。また、治療を経ている患者における、ｔ領事のウイルス抵抗性発達リスクを低減することが必要とされている。また患者を治療するのに便利な方法として、全てを経口で投薬する形態での治療が必要とされていて、これにより治療中のノンコンプライアンスのリスクを低減する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は治療を要する対象に施される、ＨＣＶ感染症の治療方法であって、対象に治療有効量の
（ａ）３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物；および
（ｂ）一般式（Ｉ）の化合物を投与する工程を有する：
【化１】
2012514606.tif 000002
Ｒは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を示す：
【化２】
2012514606.tif 000003
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、リン酸含有基、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（アルキル）２として示される基；またはその薬学的に許容可能な水和物、溶媒和物、酸添加塩またはプロドラッグを示す。
【００１２】
１つの態様において、本発明は、治療に有効な量のＳＣＹ−６３５および一般式（Ｉ）の化合物を含有するＨＣＶ感染症の治療への使用に適した医薬品組成物、単回投薬剤形およびキットを提供する。
【００１３】
１つの態様において、本発明は、相乗的効果を奏する量のＳＣＹ−６３５および一般式（Ｉ）の化合物を含有するＨＣＶ感染症の治療における用途に適切な医薬品組成物、単回投薬剤形およびキットを提供する。
【００１４】
またさらなる態様において、本発明は、治療に有効な量の、ＳＣＹ−６３５、一般式（Ｉ）の化合物および１つ以上の薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含有する適切な医薬品組成物、単回投与剤形およびキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＨＣＶ  レプリコン  ＥＴにおける３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン（別名ＳＣＹ−６３５およびＳＣＹ５０２６３５）およびβ−Ｄ−（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン（ＰＳＩ−６１３０）の配合に対する抗ＨＣＶ相乗効果体積（ｓｙｎｅｒｇｙ  ｖｏｌｕｍｅ）をグラフで示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療法または予防法、このような方法に実用的な医薬品組成物および剤形を、その必要性がある対象に提供する。方法および組成物を以下に詳細に記載する。
【００１７】
＜定義＞
本明細書の化合物および複合体を指す場合、下記の用語は、特に指示がない限り、以下の意味するものとする。
【００１８】
「アルキル」は、一価の飽和性脂肪族ヒドロカルビル基であり、好適には１１個までの炭素原子、より好適には１から８個の炭素原子を有する低級アルキル、さらに好適には１から６個の炭素原子を有する低級アルキルを有するものを指す。炭化水素鎖は、直鎖または分岐鎖のいずれかである。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチル基等を示す。
【００１９】
「アリール」は任意に置換された芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニル基を指すものとする。
【００２０】
「アラルキル」はここで定義するように、アルキレンリンカー、例えばベンジルによって結合するアリール基を指す。
【００２１】
「シクロアルキル」は３から１０個、より好適には３から６個の環状炭素原子を有する飽和した、環状の炭化水素部位を指すものとする。この用語は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等を示す。
【００２２】
「ヌクレオシド」は、自然発生するリボヌクレオシド前駆体の競合的阻害剤として働く、基質の誘導体を指す。
【００２３】
「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的性質を保持し、薬学的用途のために望ましくない限り、毒性のないあらゆる塩を指すものとする。該塩としては、
（１）有機酸または無機酸から形成された酸付加塩、有機酸または無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオニック酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等の酸が挙げられる；または
（２）親組成物に存在する酸性陽イオンが、（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属の水酸化物若しくはアルカリ土類金属の水酸化物であって、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、水酸化バリウムおよびアンモニアに置換された場合；または（ｂ）有機塩基、例えば脂肪族化合物、脂環式化合物または芳香族有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェノールエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等と組み合された場合に形成する塩が挙げられる。
【００２４】
さらに塩としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられ、化合物が塩基性の機能を含有する場合、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩および臭化水素塩等のハロゲン化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾアート、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート））、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−二硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン塩酸、ムコン酸塩等が挙げられる。
【００２５】
「生理的に許容可能なカチオン」は、酸性官能基の非毒性の生理的に許容可能な陽イオン性の対イオンを指すものとする。該カチオンとしてナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウム等の陽イオンが例示される。
【００２６】
本明細書において使用される「プロドラッグ」の用語は、哺乳類への投与に適した活性化合物を提供する組成物のあらゆる許容可能な形状（例えばエステルであるアルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステル等；リン酸エステル、エステルまたは関連する基の塩）を示す。
【００２７】
「溶媒和物」は、本発明における組成物、またはその塩を指し、化学量論的または非化学量論的に非共有結合の分子間力によって結合した溶媒が挙げられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００２８】
同じ分子式を有するが、原子の結合配列または原子配列の立体構造の異なる化合物、を「異性体」と称する。原子の立体構造の異なる異性体は「立体異性体」と称される。
【００２９】
互いに鏡像でない立体異性体を「ジアステレオ異性体」、互いに重ね合わせることができない鏡像の立体異性体を「鏡像異性体」と称する。化合物に非対称性の中心が存在する場合、例えばそれが４つの異なる群に結合している場合、一対の鏡像異性体が存在し得る。鏡像異性体は、その非対称性の中心の全体的な構成によりその特性が定まり、カーン・インゴルド・プレローグ順位則(Cahn et al, 1966, Angew. Chem. 78: 413-447, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5: 385-414 (errata: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511); Prelog and Helmchen, 1982, Angew. Chem. 94: 614-631, Angew. Chem. Internal. Ed. Eng. 21 : 567-583; Mata and Lobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4: 657-668)によって（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかが決定づけられ、偏光性平面の回転によりその特性が定まり、右旋性または左旋性のいずれかに決定づけられる（即ち、それぞれ（＋）−異性体または（−）−異性体とする）。キラル化合物には、各鏡像異性体またはその混合物のいずれかが存在し得る。各鏡像異性体を等量含有する混合物を「ラセミ混合物」と称する。
【００３０】
「サルコシン」または「Ｓａｒ」は、当業者に公知の−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−の構造を有するアミノ酸残基を指すものとする。当業者は、サルコシンをＮ−メチルグリシンとして認識するであろう。
【００３１】
ここでは、「対象」および「患者」の用語が交互に使用される。対象（“ｓｕｂｊｅｃｔ”および“ｓｕｂｊｅｃｔｓ”）の用語は、哺乳類の非霊長類（例えばウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）および霊長類（例えばサルであるマカクザル、チンパンジーおよびヒト等）のような動物を示し、例えば、ヒトが挙げられる。１つの実施形態においては、対象はＣ型肝炎感染症の従来の治療に抵抗性であるか非応答性である。他の実施形態においては、対象は家畜（例えばウマ、ウシ、ブタ等）またはペット（例えばイヌまたはネコ）である。１つの実施形態においては、対象はヒトである。
【００３２】
ここに使用するように、「治療薬（“ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ”および“ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ”）」の用語は、病気または１以上のその症状の治療に使用することができるあらゆる薬剤を示す。ある実施形態においては、「治療薬」の用語は、本発明の化合物を指す。他の実施形態においては、「治療薬」の用語は、本発明の化合物を指さない。１つの実施形態においては、治療薬は、病気もしくは１以上の症状の治療に有効であることが知られているか、以前からもしくは現在使用されている薬剤を指す。 
【００３３】
「治療有効量」は、対象の疾患を治療するために投与する際に、係る疾患の治療に十分な複合体または組成物の量を意味する。「治療有効量」は、特に、化合物、疾患およびその重症度ならびに患者の年齢、体重等によって異なる。
【００３４】
あらゆる疾患または疾病の「治療（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”または“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）」は、１つの実施形態においては、対象の疾患または疾病の改善を指す。他の実施形態においては、「治療（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”または“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）」は、対象自身によっては認識できない、少なくとも１つの身体パラメータを改善することを指す。さらに他の実施形態においては、「治療（（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”または“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”））」は、物理的（例えば認識可能な症状の安定化）もしくは生理的（例えば身体パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかの、疾患または疾病の制御を指す。さらに他の実施形態においては、「治療（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”または“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）」は、疾患または疾病の発症の遅延を指す。
【００３５】
ここに使用するように、「予防薬（“ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔ”および“ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ”）」の用語は、病気または１つ以上の症状の予防に使用することができる、あらゆる薬剤を指す。ある実施形態においては、「予防薬」の用語は、本発明の組成物を指す。ある実施形態においては、「予防薬」の用語は、本明細書に開示の組成物を指さない。例えば、予防薬は疾患の発症、発達、進行および／もしく重篤化を予防もしくは妨げるのに有効なことが知られているか、以前からもしくは現在使用されている薬剤である。
【００３６】
ここでは、「予防（“ｐｒｅｖｅｎｔ”、“ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ”および“ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ”）」とは、治療の（例えば予防薬または治療薬）の実施、または組み合わせた治療（例えば予防薬または治療薬の配合）の実施による、対象における１つ以上の疾患の症状の再発、発症または発達の予防を指す。
【００３７】
ここでは、「予防有効量」とは、１つ以上の疾患と関連のある症状の発達、再発もしくは発症の予防に至るか、他の治療（例えば、他の予防剤）の予防効果を向上もしくは改善するのに十分な治療薬（例えば予防剤）の量を指すものとする。
【００３８】
本明細書に使用するように「配合」という用語は、１つを超える治療（例えば１つ以上の予防薬および／または治療薬）の使用を指す。「配合」という用語の使用において、疾患を有する対象に対する治療（例えば予防薬および／または治療薬）の順番は限定されない。第１の治療（例えば本発明の組成物等の予防薬または治療薬）は、疾患を有する対象への第２の治療実施の前に（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、第２の治療と同時に、またはその後（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）、実施できる。
【００３９】
本発明は、部分的には、Ｃ型肝炎感染症の治療が必要な対象において、有効な配合を見出したことに基づく。従って、本発明は、治療を必要とするＣ型肝炎感染症の対象に対する治療方法を提供する。
【００４０】
いかなる規定に制限されることなく、本発明の配合は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製を、従来のＨＣＶ治療で明白にされる機構によって阻害すると考えられる。上記のＨＣＶの従来の治療法は、インターフェロンおよびリバビリンの併用療法である。従来の治療は、対象の免疫系の制御により、ＨＣＶ感染症を治療または予防すると考えられている。本発明の配合が、宿主におけるＨＣＶ複製に重要な細胞での過程を、制御または阻害すると考えられる。新規機構の作用によって、本発明の組成物および方法は、ＨＣＶ感染症の治療のための新しい療法を提供する。このように、これらはＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある、あらゆる対象にとって有効である。
【００４１】
ここで使用されるＳＣＹ−６３５の量は、遊離塩基（即ち、３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン）の量として表すものとする。
【００４２】
さらなる実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＣＶ感染症の治療または処置のための方法であり、ヒトの対象にＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を含有する医薬品組成物を２４時間の期間のうちに少なくとも２回投与することを含有する方法を提供する。またさらなる実施形態において、投与は、１日あたり２回または３回、継続して数日間、数週間または数月間の間実施する。 
【００４３】
さらなる実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する方法であり、それを必要とする感染した対象のヒトに、２４時間の期間に少なくとも２回活性薬剤を投与し、好ましくは約４から約１４時間の投与間隔を設ける方法を提供する。
【００４４】
他の実施形態として、ここでは、継続的な治療方法であり、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を一定期間（例えば５、７、１０、１４、２０、２４、２８、６０、１２０、３６０日以上）、それを必要とする感染した対象のヒトに投与する方法を提供する。
【００４５】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶと感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトに約４ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇから約３４ｍｇ／ｋｇ；約１３ｍｇ／ｋｇから約２７ｍｇ／ｋｇ；約１４ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ；約１５ｍｇ／ｋｇから約１９ｍｇ／ｋｇ；または約１５ｍｇ／ｋｇから約１８ｍｇ／ｋｇの分割投与量（例えば１日２回または３回）で、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する方法を提供する。具体的な実施形態において、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与する。他の実施形態において、以下の実施形態に記載されたＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物のあらゆる投薬量を２４時間の一定期間に２または３回投与する。
【００４６】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトへの治療方法であり、対象のヒトにＳＣＹ−６３５を（ａ）１回に約２００ｍｇの量で１日３回；（ｂ）１回に約２５０ｍｇの量で１日３回；（ｃ）１回に約２８０ｍｇの量で１日３回；（ｄ）１回に約３００ｍｇの量で１日３回；（ｅ）１回に約３３０ｍｇの量で１日３回；（ｆ）１回に約３５０ｍｇの量で１日３回；（ｇ）１回に約４００ｍｇの量で１日３回；（ｈ）１回に約５００ｍｇの量で１日３回；（ｉ）１回に約６００ｍｇの量で１日３回投与する工程を備えた方法を提供する。上記実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５をヒトの対象に８時間おきに１回投与する。上記実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を１日に７，７および１０時間の間隔（例えば、午前７：００頃、午後２：００頃および午後９：００頃）で投与した。
【００４７】
２４時間の一定期間において、分割投与されるＳＣＹ量が６００ｍｇを超える場合、効果として、血漿中のＳＣＹ−６３５のトラフ濃度が高くなる。ここで使用する「トラフ濃度」の用語は、体内に存在する最も低い薬物濃度を指すものとする。特にウイルス性疾患において、薬物濃度を一定の濃度を超えるように維持し、ウイルス複製の適度な阻害を維持するためにも重要である。特に、１回に約２００ｍｇを超えるＳＣＹ−６３５で、１日３回、８時間おきという投薬処方は、投薬量が低い場合と比して、ＳＣＹ−６３５の顕著に高いトラフ濃度を見出した。しかしながら、相乗作用を生ずる第２の薬剤、例えば一般式（Ｉ）の化合物の存在がある場合、ＳＣＹ−６３５の服用量は低くしてもよく、例えば２４時間の期間に渡って４００ｍｇとしてもよいと理解される。
【００４８】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトを治療する方法であり、２４時間の一定期間において、ＳＣＹ−６３５を（ａ）１日当たり８００から９９９ｍｇ；（ｂ）１日当たり８１０から９９７ｍｇ；（ｃ）１日当たり８２０から９９５ｍｇ；（ｄ）１日当たり８５０から９５０ｍｇ；（ｅ）１日当たり８７０から９３０ｍｇ；（ｆ）１日当たり８８０から９２０ｍｇ；（ｇ）１日当たり８９０から９１０ｍｇの量で対象のヒトに分割投与する方法を提供する。これらの実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の一定期間において２回分の投薬量で与える。これらの実施形態の他の態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の期間において３回の投薬量で与える。
【００４９】
他の実施形態として、ここでは、ＨＣＶに感染した対象のヒトを治療する方法であり、２４時間の一定期間において、ＳＣＹ−６３５を（ａ）１日当たり少なくとも１００１ｍｇ；（ｂ）１日当たり１００３ｍｇ；（ｃ）１日当たり１００５ｍｇ；（ｄ）１日当たり１０１０から１２００ｍｇ；（ｅ）１日当たり１０２０から１２００ｍｇ；（ｅ）１日当たり１０４０から１１５０ｍｇ；（ｆ）１日当たり１０５０から１１２０ｍｇ；（ｇ）１日当たり１０６０から１１００ｍｇの量で対象のヒトに分割投与する方法を提供する。これらの実施形態の１つの態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の一定期間において２回分の投薬量で与える。これらの実施形態の他の態様において、ＳＣＹ−６３５を２４時間の期間において３回の投薬量で与える。
【００５０】
他の実施形態において、ＳＣＹ−６３５を治療に有効な血漿濃度とし、ＳＣＹ−６３５の一定のトラフ濃度を定常状態に維持する。これらの方法は、ＳＣＹ−６３５製剤の投与によるＨＣＶに感染したヒトの治療に特に有用であり、ＳＣＹ−６３５の血漿トラフ濃度を定常状態で２４時間に渡って、約１１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約２１６ｎｇ／ｍＬまたは約４００ｎｇ／ｍＬに維持する。ある実施形態において、ＳＣＹ−６３５のトラフ血漿濃度を、定常状態で、２４時間の期間に渡って、約１１５ｎｇ／ｍＬ以上で維持する投与方法は、ＨＣＶ感染症に罹患しているヒトの治療のためのＳＣＹ−６３５製剤投与において特に有用である。ある実施形態において、定常状態で、約１１５ｎｇ／ｍＬを超える化合物の血漿トラフ濃度を維持するのに十分な化合物を投与する方法は、ＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある対象のヒトにおけるＨＣＶ感染症の治療または制御において特に有用である。
【００５１】
１つの実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物を１日当たり約５０ｍｇから約５０００ｍｇ投与する。他の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物を１日当たり約１００ｍｇから約３０００ｍｇ投与する。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、ＰＳＩ−６１３０として公知であり、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素を示す化合物である。本発明の他の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−７１２８として公知であり、Ｒが一般式（Ｉａ）であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２を示す化合物である。本発明のさらなる実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般式（Ｉｂ）、Ｒ２が水素、Ｒ１が、例えば一般式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＮＨＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ５（Ｒ３が水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリール；Ｒ４が水素またはアルキル；Ｒ５が水素またはアルキルを示す化合物）で表されるホスホロアミダート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）である。 本発明のさらなる実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、ＰＳＩ−７８５１として公知であり、Ｒが一般式（Ｉ）、Ｒ２が水素、Ｒ１が一般式−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ３）ＮＨＣＨ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ５（Ｒ３がフェニル基、Ｒ４がメチル基；Ｒ５がイソプロピル）で表されるリン酸エステルである。 
【００５３】
１つの実施形態として、本発明は対象に
（ａ）１日当たり約８００ｍｇから約１４００ｍｇの量のＳＣＹ−６３５；および
（ｂ）１日当たり約８００ｍｇから約２２００ｍｇの量のＲ−７１２８を提供する。
【００５４】
他の実施形態として、本発明は対象に
（ａ）１日当たり約９００ｍｇから約１２００ｍｇの量のＳＣＹ−６３５；および
（ｂ）１日当たり約８００ｍｇから約２２００ｍｇの量のＲ−７１２８を提供する。
【００５５】
１つの実施形態として、本発明は対象に
（ａ）１日当たり約４００ｍｇから約１０００ｍｇの量のＳＣＹ−６３５；および
（ｂ）１日当たり約８００ｍｇから約２２００ｍｇの量のＲ−７１２８を提供する。
【００５６】
他の実施形態として、本発明は対象に
（ａ）１日当たり約８００ｍｇから約１０００ｍｇの量のＳＣＹ−６３５；および
（ｂ）１日当たり約８００ｍｇから約２２００ｍｇの量のＲ−７１２８を提供する。
【００５７】
本発明の実施形態として、対象はＨＣＶに感染したか、その感染の危険性のある、あらゆる対象である。感染または感染の危険性は、当業者に適当であると考えられるあらゆる技術によって判定することができる。１つの実施形態として、対象はＨＣＶに感染したヒトである。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、（ａ）および（ｂ）の配合は、対象に約２週間から約９６週間投与される。本発明の他の実施形態において、（ａ）および（ｂ）の配合は、約６週間から約７２週間投与される。本発明のさらなる実施形態において、（ａ）および（ｂ）の配合は、約１２週間から約４８週間投与される。本発明のさらなる実施形態において、（ａ）および（ｂ）の配合は、約１２週間から約２４週間投与される。
【００５９】
ＨＣＶは当業者に公知のあらゆるＨＣＶとすることができる。現在、当業者に知られているＨＣＶとしては、少なくとも６つのジェノタイプおよび少なくとも５０個のサブタイプが存在する。ＨＣＶは当業者に公知のあらゆるジェノタイプまたはサブタイプであってよい。ある実施形態において、ＨＣＶは、依然として同定されていないジェノタイプまたはサブタイプとする。ある実施形態では、対象は単一のジェノタイプのＨＣＶに感染している。ある実施形態では、複数のサブタイプ、準種または多数のジェノタイプのＨＣＶに感染している。
【００６０】
ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ１型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ１ａ型、１ｂ型または１ｃ型である。ジェノタイプ１型のＨＣＶ感染は、最近のインターフェロン療法に対して感受性が低いと考えられている。本発明の方法はジェノタイプ１型のＨＣＶ感染症の療法に有効となり得る。 
【００６１】
ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ１型以外のものである。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ２型であり、あらゆるサブタイプであってよい。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ２型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ２ａ型、２ｂ型または２ｃ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ３型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ３ａ型、３ｂ型または１０ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ４型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ４ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ５型であり、あらゆるサブタイプであってよい。例えば、ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ５ａ型である。ある実施形態において、ＨＣＶはジェノタイプ６型であり、あらゆるサブタイプであってよい。ある実施形態において、ＨＣＶはサブタイプ６ａ型、６ｂ型、７ｂ型、８ｂ型、９ａ型または１１ａ型である。例えばSimmonds, 2004, J Gen Virol. 85: 3173-88; Simmonds, 2001, J. Gen. Virol. 82: 693-712を参照し、その内容のすべてをここに取り込む。
【００６２】
本発明のある実施形態において、対象は一度もＨＣＶ感染症に対する治療または予防を受けたことがないものとする。本発明のさらなる実施形態において、対象は以前ＨＣＶ感染症に対する治療または予防を受けたことがあるものとする。例えば、ある実施形態において、対象はＨＣＶ療法に反応しない。実際、最近のインターフェロン療法下において、５０％までの、またはそれ以上のＨＣＶ対象者が療法に反応しない。ある実施形態において、対象は治療を受けたことがあるが、ウイルス感染症またはその１つ以上の症状を有する対象とすることができる。ある実施形態において、対象は、治療を受けたが、ウイルス低減の達成に失敗したものとすることができる。ある実施形態において、対象は、ＨＣＶ感染症の治療を受けたが、療法から１２週間後ＨＣＶ  ＲＮＡレベルにおいて、２ｌｏｇ１０低減することことに失敗したものとする。治療１２週間後に血清ＨＣＶのＲＮＡが、２ｌｏｇ１０を超える減少を示さない対象は、９７〜１００％の確率で反応しないと考えられている。本発明の配合は、従来のＨＣＶ療法以外の機構によって作用するため、本発明の配合はこのような非応答の対象の治療に効果的であると考えられる。
【００６３】
ある実施形態において、対象は１つ以上の治療と関連する有害事象のため、ＨＣＶ療法を中断した対象としてもよい。ある実施形態において、対象は従来の治療が勧められない対象とする。例えば、ＨＣＶのためのある治療は、神経精神病学的症状と関連している。インターフェロン（ＩＦＮ）−αとリバビリンは高い割合で、うつ病と関連する。うつ病の症状は、数々の治療失敗例に関連している。生死に関わるか、致命的な神経精神病学的現象として、ＨＣＶ治療中の、自殺および自殺念慮、殺人念慮、うつ病、薬物中毒の再発／過剰摂取および攻撃的な行動等が、前兆としての身体的な不具合を伴って、または伴わずに生じてきた。インターフェロンによって誘発されるうつ病は、特に精神医学的障害を有する対象に対する慢性Ｃ型肝炎の治療を制限してしまう。精神的な副作用はインターフェロン療法に一般的であり、従来の対ＨＣＶ感染症療法の中断原因の約１０％から２０％を占める。
【００６４】
従って、本発明は、従来のＨＣＶ治療では治療禁忌とされる、神経精神病学的症状、例えばうつ病の危険性のある対象におけるＨＣＶ感染症の治療方法を提供する。また本発明は、従来のＨＣＶ治療では治療の中断が推奨される、神経精神病学的症状、例えばうつ病またはその危険性のある対象に、ＨＣＶ感染症の治療または予防の方法を提供する。また、本発明は、従来のＨＣＶ治療では投薬量の低減が推奨される、神経精神病学的症状、例えばうつ病またはその危険性のある対象に、ＨＣＶ感染症の治療または予防の方法を提供する。
【００６５】
また、従来の治療は、インターフェロンもしくはリバビリン、またはそれら双方、またはあらゆるインターフェロンもしくはリバビリンの他の製剤製品の成分に対して、過敏性の対象を禁忌としている。従来の治療は、異常血色素症である対象（例えばサラセミアメジャー、鎌型赤血球貧血症）、および従来の治療の血液学的副作用の危険性のある他の対象には推奨されない。一般的な血液学的な副作用として、骨髄抑制、好中球減少および血小板減少が挙げられる。さらに、リバビリンは赤血球に対して毒性があり、溶血と関与する。従って、また本発明はインターフェロンもしくはリバビリンまたはそれら双方に敏感な対象、異常血色素症を有する対象であり、例えばサラセミアメジャーの対象および鎌型赤血球貧血症の対象、ならびに従来の治療の血液学的な副作用の危険性のある他の対象における、ＨＣＶ感染症の治療方法を提供する。
【００６６】
ある実施形態において、対象はＨＣＶ治療を受け、本発明の方法を投与する前に、その治療を中断する。またさらなる実施形態において、対象に治療を実施し、その治療を本発明の方法と併用して継続する。本発明の方法は、当業者の判断に従って、ＨＣＶに対する他の療法と併用してもよい。ある実施形態において、本発明の方法または組成物を、投与量を減じた他のＨＣＶ治療と、同時に実施し、または投与することができる。
【００６７】
ある実施形態において、本発明はインターフェロンによる治療に対して抵抗性のある対象の治療方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、対象はインターフェロン、インターフェロンα、ペグインターフェロンα、インターフェロンとリバビリン、インターフェロンαとリバビリン、およびペグインターフェロンαとリバビリンからなる群から選択される１以上の薬剤との治療に対する反応に劣る対象である。例えば、いくつかの実施形態において、対象はインターフェロン、インターフェロンα、ペグインターフェロンα、インターフェロンとリバビリン、インターフェロンαとリバビリンおよびペグインターフェロンαとリバビリンからなる群から選択される１以上の薬剤との治療に対する反応がない対象としてもよい。上記実施形態において、プロドラッグ形態のリバビリン、例えばタリバビリンのプロドラッグを使用してもよい。
【００６８】
また、さらなる実施形態において、従来の治療が、妊娠した女性において禁忌を示すため、本発明は妊娠しているか、妊娠の可能性がある対象におけるＨＣＶ感染症の治療方法を提供する。
【００６９】
ある実施形態において、対象はＨＣＶとＨＩＶに重感染しているか、その危険性のある対象とする。例えば、米国において、ＨＩＶ感染対象の３０％はＨＣＶに重感染していて、ＨＩＶと感染した人々はＣ型肝炎単独に感染した人々より比較的速い進行を見せることがMaier and Wu, 2002, World J Gastroenterol 8: 577- 57に示されている。このような対象において、ＨＣＶ感染症の治療に本発明の方法を使用することができる。これら対象におけるＨＣＶの除去は、末期肝臓疾患による死亡率を低下させると考えられる。実際、進行性の肝臓疾患の危険性は、重篤なＡＩＤＳ指標免疫不全である対象において、そうでない者より高い。例えばLesens et al., 1999, J. Infect. Dis. 179: 1254-1258を参照のこと。
【００７０】
ある実施形態において、本発明の方法または組成物を肝移植後の対象に投与する。Ｃ型肝炎は米国において肝移植の原因となり、肝移植を経た多くの対象は移植後も依然としてＨＣＶ陽性のままである。本発明は、本発明に開示された化合物または組成物及び治療方法を、このようにＨＣＶを再発した対象に提供する。ある実施形態において、本発明は、ＨＣＶ感染症の再発を予防するため、肝臓移植前、その移植中またはその後の対象への治療方法を提供する。
【００７１】
＜医薬品組成物および単位投薬処方＞
ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物および一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬品組成物、および単位投薬製剤を提供する。個々の剤形は経口、粘膜（舌下、口腔、直腸、鼻または膣を挙げる）または非経口（皮下、筋肉内、静脈内ボーラス、動脈内または静脈内）の投与に適切である。医薬品組成物および単位剤形は、好ましくは、経口投与に適した形態とする。
【００７２】
１つの実施形態において、医薬品組成物は固形状経口剤形である。１つの実施形態において、医薬品組成物を液状経口剤形とする。ある実施形態において、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物もしくは水和物および一般式（Ｉ）の化合物が、経口的に生物的利用性を有する、ここでは、服用量、単位投薬製剤および医薬品組成物を提供する。経口投与の利点としては、投与の容易さ、対象のヒトと投薬処方との比較的高いコンプライアンス、臨床有効量、比較的少ない合併症、比較的短い入院および総体的なコスト削減が挙げられる。
【００７３】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約３０ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約２００ｍｇから約１０００ｍｇ、または約２５０ｍｇから約１０００ｍｇ；一般式（Ｉ）の化合物を約１００ｍｇから約３０００ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。１つの実施形態において、単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物、一般式（Ｉ）の化合物およびボトル中の薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、離乳食または粉ミルク）への懸濁に適した１つ以上の担体もしくは賦形剤を含有する。
【００７４】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１４００ｍｇ含有する単位投薬製剤を提供する。単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、約１２５ｍｇ、約２５０、約３００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約１０００ｍｇ含有することが好ましい。１つの実施形態において、単位投薬製剤は、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物およびボトル中の薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、離乳食または粉ミルク）への懸濁に適した１つ以上の担体もしくは賦形剤を含有する。好ましい単位投薬製剤としては、カプセル、粉末および小袋が挙げられる。特に好ましい単位投薬はカプセルである。
【００７５】
経口投与に適切な単独の単位剤形としては、小袋;カシェ剤;錠剤;カプレット;カプセル、例えば軟ゼラチンカプセル剤;トローチ剤;菱形剤;分散剤;粉末;溶液;懸濁液を含む液体剤形（例えば水溶性または非水溶性の懸濁液）;エマルジョン（例えば水中油滴エマルジョンまたは油中水滴液状エマルジョン）;およびエリキシルが挙げられるが、特にこれらに制限されるものではない。１つの実施形態にとして、ここでは、コロイド溶液、飽和濃度を超える併用活性薬剤を含む溶液を提供する。本発明に包含される特徴的な剤形が多様な形態を示す、これらの方法及び他の方法は、当業者にとって、明確に理解できるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005)を参照のこと。
【００７６】
他の実施形態として、ここでは、ＳＣＹ−６３５またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物および一般式（Ｉ）の化合物を含有する無水医薬品組成物および剤形を提供する。本発明の無水性医薬品組成物および剤形は、無水の、または含水量の低い材料を用いて、低水分または低湿度条件下で製造することができる。
【００７７】
従来の薬学的合成技術に従って、活性薬剤を、少なくとも１つの担体または賦形剤と十分に混合して、本発明の特徴的な経口剤形を製造する。賦形剤は、投与に好ましい製造形態であれば、多種多様な形態とすることができる。例えば、経口液体またはエアロゾルの剤形としての使用に適切な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料（バニラ抽出物）、防腐剤および着色剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体経口剤形（例えば粉末、錠剤、小袋、カプセルおよびカプレット）における使用に適切な賦形剤の例として、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００７８】
１つの実施形態において、単位投薬製剤は、薬学的に許容可能な溶媒（例えば水、ミルク、炭酸飲料、ジュース、アップルソース、ベビーフードまたは粉ミルク）中の再組成、およびその後の経口投与に適切な活性薬剤の有効量を含有する粉末製剤とする。ある実施形態において、粉末は任意に１つ以上の担体または賦形剤と活性薬剤との組み合わせを含有する。他の実施形態において、投与または再組成の前に、粉末を密封容器に保存することができる。さらに他の実施形態において、粉末をカプセル化（例えばゼラチンカプセル中に）することができる。
【実施例】
【００７９】
以下の実施例は、本発明の方法に典型的な化合物の合成およびそれらの使用を説明する。これらの例は、本発明の範囲の限定を意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。本明細書に具体的に記載された態様以外でも、本発明を実施することができることが明白である。本発明の多くの修正変更が本明細書の教示の観点から可能な、本発明の多くの修正・変更は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００８０】
３−［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］−４−（ガンマヒドロキシメチルロイシン）シクロスポリン（ＳＣＹ−５０２６３５）は米国特許第５，９９４，２９９号に記載されるように製造される。β−Ｄ−（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジン（ＰＳＩ−６１３０）は、Wang et. al., J. Org. Chem. 2009, 74, 6819. HCV replicon cell lineに記載された方法を使用して製造される。
【００８１】
＜ＨＣＶレプリコン細胞株＞
ＥＴ細胞株はハイデルベルグ大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）のＤｒ．Ｒａｌｆ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒから提供されたものである。ＥＴ細胞株はｃｏｎｃ１（遺伝子型１ｂ型）バイシストロニックなサブゲノムレプリコンを含有するヒト肝癌細胞株（Ｈｕｈ−７）である。レプリコンは、安定的なルシフェラーゼレポーター遺伝子、および３つの細胞培養に適した変異を有する。サブゲノムレプリコンはルシフェラーゼ、ユビキチンおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質の産出を促進するＨＣＶ配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）およびＨＣＶコアタンパク質の最初の数アミノ酸コドンを含有する。脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）  ＩＲＥＳ要素は、非構造的タンパク質ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂをコードする第２のシストロンユニットの翻訳を導く。３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで、細胞は１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリンストレプトマイシン、１％の非必須アミノ酸および５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養された。全ての細胞培養試薬はＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｈｅｒｎｄｏｎ，  ヴァージニア州）から得られた。
【００８２】
＜抗ウイルス活性および細胞毒性分析＞
抗ウイルス活性および細胞毒性の評価を、透明な底の９６穴プレート中で並行して実施した。陽性コントロールとして、組み換えインターフェロンα−２ｂ（ｒＩＦＮα−２ｂ）は、通常０．００６４から２．０ＩＵ／ｍＬの範囲となるように半対数希釈して含まれる。レポータレプリコン細胞を０．１ｍＬのＤＭＥＭ中に、１ウェルあたり５×１０３細胞の密度で、特異的な抗体の不存在下、５％ＣＯ２、３７℃にて加湿大気中で播種した。０．０３から３．０μＭの範囲に渡る被験化合物の半対数連続希釈液をＤＭＥＭ中で作成し、その後対応するウェルに加えた。インキュベーション７２時間後に細胞を処理した。抗ウイルス活性は、レプリコン由来のルシフェラーゼ活性として評価した。細胞毒性はCytoTox-One Homogeneous Membrane Integrity Assay Kit（細胞増殖分析、Promega, Madison, WI）を使用して評価した。阻害の割合は、ウイルス複製の５０％阻害（ＥＣ５０）および５０％細胞生存率（ＣＣ）の値を示す化合物の基準濃度に対するプロットとして示した。
【００８３】
＜薬物の配合分析＞
上記のＨＣＶサブゲノムレプリコンを、ＰＳＩ−６１３０と配合したＳＣＹ−５０２６３５の効果を評価するために使用した。細胞は、１ウェルあたり５０００細胞となるように播種した。抗ウイルス活性および細胞毒性測定用のプレートを並行して調製する。翌日、４０〜４５のプレートにウェルごとに２つの薬剤の配合を生成するため、被験物を希釈して添加した。ＳＣＹ−５０２６３５は８回から９回、２倍濃度で、第２の被験物は５回、２倍の希釈で試験した。インキュベーション期間から７２時間後、細胞は抗ウイルス活性（ルシフェラーゼ）および細胞毒性（ＬＤＨ放出）を測定するために処理した。
【００８４】
２つの薬剤の配合の効果が、相乗的、相加的、または相反的かを決定するため、Prichard and Shipman MacSynergy IIデータ分析プログラムを使用して抗ウイルス活性データを分析した。一般的に、観測結果と予測結果差異の絶対値が、観測結果の標準偏差の１．９６倍を超える場合、２つの薬物の配合のそれぞれについて、統計学的に有意な差を有することとなる。分析結果を３次元デカルト座標系に示し、ｘｙ軸中心平面より上（相乗効果を示す）、その下（相反効果を示す）またはｘｙ軸中心平面上（相加作用を示す）のいずれに該当するかを検討する。表面体積は（濃度；ｘ）（濃度；ｙ）（阻害％；ｚ）の方向で算出される。算出された体積が５０を超える場合は相乗効果、−５０から＋５０の範囲の体積を示す場合は相加効果、−５０未満を示す場合は相反効果を示す。この分析の結果は、９５％信頼区間で統計学的に有意な効果を表す。 
【００８５】
得られた結果は以下の通りであった。
【００８６】
【表１】
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上記の表および図１に示すように、ＳＣＹ−５０２６３５およびＰＳＩ−６１３０の配合に対して、９５％信頼区間で、抗ウイルス相乗効果の体積は、若干または非常に相乗的であった。上記表に示すように、この配合について、相反作用を示す細胞毒性は存在しなかった。 
【００８７】
本明細書中で引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、特に個別に参考文献として示す場合、ここに参照して援用するものとする。本発明は、数々の好ましい実施形態を開示しているが、一方で、当業者はその趣旨から逸脱することなく、様々な修正、置換、省略および変更することができると解釈される。従って、本発明の範囲は、これに相当する以下に掲げる請求項の範囲のみによって、限定することを意図するものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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