(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎の治療のための、下記式Ｉで表される置換ピロリジノン、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物に関する。
2012532850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎の治療に用いるための、下記式Ｉで表される化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
【化１】
2012532850.tif 000032
［式中、
ｎは０、１、または２から選択される整数であり、有利にはｎ＝０であり、
ｍは０、１、２、または３から選択される整数であり、有利にはｍ＝０であり、
Ｃ＝ＺはＣＨ２を表すか、あるいは
Ｚは酸素原子、−ＣＨ−Ｒ基、または−Ｎ−ＯＲ基（ここで、Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、またはＯ−保護基を表す）、有利には、酸素原子または−Ｎ−ＯＲ基（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基を表す）を表し、
Ｒ１は、
フェニル基、または
酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリール基を表し、該フェニル基およびヘテロアリール基は、下記により、特にパラ位において、置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・フェニル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）、
・Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５員、６員、または７員の複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｒ２は、
ｎ≠０であれば水素原子、または
フェニル基、または
酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール基、または
ベンゾジオキシル基、または
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基
を表し、
該フェニル基、シクロアルキル基、ベンゾジオキシル基、およびヘテロアリール基は、下記の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・−ＯＨ基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・フェニル基、
・−Ｏ−フェニル基、
・−ＣＮ基、
・−ＮＯ２基、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、
・−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
・−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
・−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、および
・窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員の複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表すか、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが窒素原子を表すか、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表し、
ここで、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＮ基、
・フェニル基、
・−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、
・−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）
を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成し、
Ｒ３は、
・−ＯＨ基、または
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または
・−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または
・−ＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、または
・ＮＨ−Ｃ＝ＯＲ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、または
・−ＮＨＳＯ２Ｒ６基（ここで、Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）を表す］。  
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン原子、フェニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５員、６員、または７員の複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）により、有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、−ＣＮ基、−ＮＯ２基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個の基で、より有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項４】
Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表すか、またはＸが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが窒素原子を表すものであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、フェニル基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表すものであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃｅ）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項６】
Ｒ３が−ＯＨ基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項７】
式１〜３６および３９〜１３３で表される化合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項８】
Ｃ型肝炎ポリメラーゼ阻害剤として用いるための、請求項１〜７に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項９】
請求項１〜７に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、薬学上許容される希釈剤または担体と、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＢＶ阻害剤およびその混合物からなる群から選択されるさらなる抗ウイルス薬とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
式１、２、４〜９、１１〜２７、２９、３０、３３〜３６、３９、４１〜５０、および１２５〜１３１で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物と、薬学上許容される希釈剤または担体とを含んでなる、医薬組成物
【請求項１２】
薬剤として、特に抗ウイルス薬として用いるための、請求項９または１１に記載の組成物、または請求項１０に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項１３】
肝炎、特にＣ型肝炎の治療のための薬剤として用いるための、請求項９または１１に記載の組成物。
【請求項１４】
特にＨＩＶ疾患に罹患していない患者において、肝炎治療に同時使用、個別使用、または逐次使用するための組合せ製剤としての、請求項１〜７に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、少なくとも別の抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ阻害剤、およびその混合物からなる群から選択されるものを含有する、製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明はＣ型肝炎阻害剤に関する。
【０００２】
背景技術
ウイルスタンパク質は、高い薬理学的価値を有する一群の生物活性タンパク質を構成する。ウイルス感染に対処するための薬剤は、従来から手薄であった医学分野である。しかしながら、１９８０代以来、ウイルスの全遺伝子配列が研究者に利用可能となり始め、研究者らはウイルスが如何に機能するかを詳細に学び、また、ウイルスの機構を封じるためにどのような種類の分子が必要かを考え始めた。最新の抗ウイルス薬の設計に先立つ一般的な考え方は、無力化可能なウイルスタンパク質、またはタンパク質の一部を特定することである。標的はまた、多くのウイルス株で、またはさらには同じ科の違う種のウイルスでも共通であるべきであり、そうすれば、単一の薬剤で広域の効果を持つことになる。今般、多数の「抗ウイルス薬」治療が利用可能であり、多くが現在開発中である。今般利用可能な抗ウイルス薬のほとんどは、ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルスおよびインフルエンザウイルスに対処する手助けをするように設計されている。
【０００３】
ウイルスの生活環は、その厳密な詳細はウイルス種によって異なるが、それらは全て、次の一般パターンを共有している。
・宿主細胞に付着する。
・ウイルス遺伝子およびおそらくは酵素を宿主細胞に放出する。
・宿主細胞の機構を用いてウイルス成分を複製する。
・ウイルス成分を完全なウイルス粒子へと組み立てる。
・ウイルス粒子を放出して新たな宿主細胞に感染する。
【０００４】
一つの主要な抗ウイルス薬開発アプローチは、ウイルスの標的細胞へ侵入する能力を妨げることである。ウイルスは、これを遂行するために、宿主細胞表面の特定の受容体分子に結合することに始まり、細胞内でのウイルスの「脱穀(un-coating)」およびそのペイロード(payload)の放出で終わる一連の行動をとらなければならない。脂質エンベロープを有するウイルスはまた、脱穀が可能となるまでに、それらのエンベロープを標的細胞と、またはそれらを細胞に輸送する小胞と融合させなければならない。これらの工程は全て、ウイルスタンパク質と１以上の結合相手との結合を含む。実際に、ＨＩＶに対抗するためにいくつかの「エントリー阻害(entry-inhibiting)」薬または「エントリー遮断(entry-blocking)」薬が開発されている。「アマンチン」および「リマンタジン」は、インフルエンザウイルスに対抗するために開発された二つのエントリー遮断薬である。アマンチンおよびリマンタジンは、イオンチャネルタンパク質であるＡ型、インフルエンザウイルスＭ２タンパク質に干渉し、ウイルスの脱穀を阻害すると考えられる。しかしながら、アマンチンおよびリマンタジンはＢ型インフルエンザウイルスには働かず、該二つの薬剤は胃腸管および中枢神経系への副作用に関連づけられている。別のエントリー遮断薬であるプレコナリルは、大部分の風邪の原因であるライノウイルスに対して、脱穀工程を制御するウイルス表面のポケットを遮断することによって働く。このポケットはライノウイルスのほとんどの株で類似しており、この薬剤は下痢、髄膜炎、結膜炎および脳炎の原因となり得る「エンテロウイルス」に対しても働くようである。
【０００５】
もう一つのアプローチは、ウイルスが細胞に侵入した後にウイルス成分を合成する工程を標的とするものである。類似体が組み込まれた際にＲＮＡまたはＤＮＡを合成する酵素を妨害および遮断する「ヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体」が抗ウイルス薬となる。最初に成功した抗ウイルス薬「アシクロビル」はヌクレオシド類似体であり、ヘルペスウイルス感染に効果的である。「ジドブジン」または「ＡＺＴ」と命名された別のヌクレオシド類似体は、ＨＩＶ治療に認可された。新たに合成されたＲＮＡ鎖は、ＨＣＶなどのいくつかのウイルスでは翻訳およびウイルスタンパク質合成の鋳型としてすぐに用いられ得るが、ＨＩＶゲノムは、ウイルスタンパク質が生産可能となるまでに、まず、宿主細胞ゲノムに組み込まれなければならない。宿主ゲノムへの組込みは、ウイルスにコードされているインテグラーゼ酵素の助けで遂行される。それらの名称が意味するように、ラルテグラビルのようなインテグラーゼ阻害剤はこの工程を遮断することによって働く。効果的であることが分かっている別のクラスの抗ウイルス薬が、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。ウイルスプロテアーゼは標的タンパク質への結合を介して作用する。しかしながら、プロテアーゼ阻害剤は、例えば異所で脂肪を形成させるなどの余分な副作用を持ち得る。従って、改良されたプロテアーゼ阻害剤が必要である。
【０００６】
ウイルスの生活環の最終段階は、完成されたウイルスの宿主細胞からの放出であり、当然のことながら、この工程も抗ウイルス薬開発者によって標的とされてきた。インフルエンザを治療するために最近導入された「ザナミビル」および「オセルタミビル」という名称の二つの薬剤は、インフルエンザウイルスの表面に見られ、また、広範囲のインフルエンザ株で不変であると思われる「ノイラミダーゼ」と呼ばれる分子を遮断することによってウイルス粒子の放出を防ぐ。これら二つの薬剤は、インフルエンザウイルスの酵素ノイラミダーゼの活性部位を遮断する。しかしながら、オセルタミビルは、悪心および嘔吐などの有害な作用に関連づけられている。ザナミビルは慢性肺疾患患者において有害な呼吸器系事象を示した。
【０００７】
よって、現行の抗ウイルス薬の活性、特異性、および有効性を拡大し、抗ウイルス薬の範囲を他の病原体ファミリーにも拡大する大きな必要性が存する。
【０００８】
Ｃ型肝炎は世界的な健康障害であり、世界で１億７千万人の保菌者を持ち、毎年３００〜４００万の新たな症例があり、世界的な死亡率が年間５００，０００人と見積もられる。現在、肝臓移植の３０％はＨＣＶ感染患者に対するものである。ＨＣＶは主としてヒト血液と直接接触することによって伝染する。ＨＣＶ感染に関してスクリーニングされていない輸血による伝染、十分に滅菌されていない針やシリンジもしくは他の医療器具の再使用による伝染、または薬物使用者間の針の共有による伝染がよく記載されている。性的および分娩による伝染も頻繁ではないが起こり得る。
【０００９】
臨床徴候が見られるまでのＨＣＶ感染の潜伏期間は１５〜１５０日の範囲である。感染患者の約８０％が慢性感染の確立へと進行し、無症候性である場合もある。慢性感染患者の約１０％〜２０％が硬変へと進行し、慢性感染患者の１％〜５％が２０〜３０年かけて肝臓癌へ進行する。
【００１０】
この輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎の原因となるウイルスは１９８９年に確認された。Ｃ型肝炎ウイルスはフラビウイルス科のエンベロープを有するウイルスであり、ヘパチウイルス属の唯一の構成員である。ＨＣＶは、６つの遺伝子型、４５を超えるサブタイプを含んでなり、偽均一性(quasi-species)で患者特異的である。そのプラスの一本鎖線状ＲＮＡは約９，６００ヌクレオチドを有する。ＲＮＡゲノムは、ウイルスゲノムの翻訳および複製に主要な役割を果たす二つの非翻訳領域（ＵＴＲ）に挟まれている。ウイルス膜と、細胞膜とが相互作用および融合した際に、ＲＮＡゲノムが新たに感染した細胞の細胞質に放出され、ＲＮＡ複製の鋳型として働く。ウイルスゲノム複製は二段階の工程であり、プラスのＲＮＡ鎖がマイナスの極性ＲＮＡの合成のためのマトリックスとして用いられ、次に、このマイナスの極性ＲＮＡがプラスのＲＮＡ鎖の合成のためのマトリックスとして働き、このプラスのＲＮＡ鎖が新たなビリオンに組み込まれる。ＨＣＶゲノムの翻訳は内部リボソームエントリー部位に依存し、大きなポリタンパク質を生成し、これが細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼによってタンパク質加水分解切断されて１０個のウイルスタンパク質が生じる。このポリタンパク質のアミノ末端３分の１は、構造タンパク質であるコアタンパク質糖タンパク質Ｅ１＋Ｅ２をコードする。この構造領域の後に、イオン化学として働くと思われる小さな組込みタンパク質Ｐ７が構成される。ゲノムの残りの部分は、ウイルス生活環の細胞内工程を統合する非構造タンパク質ＮＳ２、Ｎ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂをコードする(Lindenbach et al., 2005)。複製複合体は小胞体の膜と会合している。この複合体に関与するウイルスタンパク質はＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼ／セリンプロテアーゼＮＳ３−４Ａ、複製ウェブの形成に関与するＮＳ４Ｂ、機能がまだ解明されていないＮＳ５ＡおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂである。現在、Ｃ型肝炎を予防するために利用可能なワクチンはない。標準的な処置は、免疫調節活性と抗ウイルス活性を有するサイトカインであるインターフェロン(Moussalli et al., 1998)と合成グアノシンヌクレオシド類似体であるリバビリン(Hugle et al., 2003)の組合せからなる。ＨＣＶ遺伝子型１ａ／１ｂ（米国、日本およびヨーロッパで主要なもの）に感染した患者では、持続的なウイルス応答（２４週間の抗ウイルス療法の後の血清ＨＣＶ  ＲＮＡの喪失）はせいぜい４２〜４６％である(Walker et al. 2002, Gordon et al., 2005; Lake-Bakaar et al., 2003)。
【００１１】
比較的効果が低いことの他、この併用療法では重大な副作用が生じる(Fried Michael, 2002)。新たな治療計画が必要であり、研究者らは、効果の低さと特異性の問題に取り組むために、近年、ウイルスの生活環に重要な役割を果たすウイルス酵素を特異的に阻害する薬剤の同定に焦点を当ててきた。
【００１２】
理論的には全てのＨＣＶ酵素が同等に治療的介入に好適であるが、ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡポリメラーゼおよびＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼはそれぞれゲノム複製およびポリタンパク質プロセシングに重要であり、最もよく研究された。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、６６ｋＤのオリゴマーの尾部係留型タンパク質である(Ivashkina et al., 2002; Schmidt-Mende et al., 2001)。そのＣ末端の２１残基は、機能的タンパク質ドメインが露出しているＥＲのサイトゾル側への翻訳後ターゲティングを担うα−ヘリックストランスメンブランドメインを形成する(Moradpour et al., 2004; Schmidt-Mende et al., 2001)。ＮＳ５Ｂの結晶構造から、ＲｄＲｐが古典的な「指、手のひらおよび親指」構造を持つことが明らかになった(Ago et al., 1999; Bressanelli et al., 1999; Lesburg et al., 1999)。多くの細胞ポリメラーゼおよびその他のウイルスポリメラーゼとは異なり、これらの指と親指のサブドメインの間の相互作用は、プラス鎖およびマイナス鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの合成を保証する完全に取り囲まれた触媒部位をもたらす(Lesburg et al., 1999)。特有の特徴は、親指サブドメインにおける、活性部位に向かって突出し、従って、活性部位における鋳型／プライマーの結合を制限し得るβ−ヘアピン(β-harpin)の存在である。ＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ合成の新たなプライマー非依存的開始とその後の伸長、重合の終結および未完成鎖の遊離を触媒する。
【００１３】
従来技術の欠点が無く、Ｃ型肝炎の治療に使用でき、特に、ＨＣＶ阻害活性、より詳細には、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害活性を有する新規な化合物を見出す必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、肝炎、特に、Ｃ型肝炎の治療に、より詳細にはＣ型肝炎ポリメラーゼ阻害剤として用いるための、下記式Ｉで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物に関する：
【化１】
2012532850.tif 000003
［式中、
ｎは０、１、または２から選択される整数であり、有利にはｎ＝０であり、
ｍは０、１、２、または３から選択される整数であり、有利にはｍ＝０であり、
Ｃ＝ＺはＣＨ２を表すか、あるいは
Ｚは酸素原子、−ＣＨ−Ｒ基、または−Ｎ−ＯＲ基（ここで、Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基またはＯ−保護基を表す）、有利には、酸素原子または−Ｎ−ＯＲ基（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基を表す）を表し、特に、ＲはＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ基またはメチル基を表し、
Ｒ１は、フェニル基、または酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリール基、特に、チアゾール、チアジアゾール、またはピリジン基を表し、該フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、フェニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員の複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）
で、特にパラ位において、置換されていてもよく、
【００１５】
特に、該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ基または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、より詳細にはパラ位において置換され、有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、より詳細にはパラ位において置換され、より有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特にメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基、または−ＯＣＦ３基、または−ＣＦ３基または塩素原子で、より詳細にはパラ位において置換され、
Ｒ２は、ｎ≠０であれば水素原子、またはフェニル基、または酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール基、またはベンゾジオキシル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、該フェニル基、シクロアルキル基、ベンゾジオキシル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、−ＣＮ基、−ＮＯ２基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む６員の複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換されていてもよく、有利には、Ｒ２は、ｎ≠０であれば水素原子、またはフェニル基、または酸素、硫黄および窒素原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール基、特に、チアゾール、チアジアゾールまたはピリジン基、またはベンゾジオキシル基を表し、該フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、−ＣＮ基、−ＮＯ２基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む６員の複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換されていてもよく、特に、該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−フェニル基、−ＣＮ基、−ＮＯ２基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、または−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換され、より有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換され、さらにより有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル基、または−ＯＣＦ３基、または−ＣＦ３基、または塩素原子または−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、特に−ＣＯＯメチル基で置換され、
Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表すか、またはＸが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが窒素原子を表すか、またはＸが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表し、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、フェニル基、−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成し、有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、フェニル基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成し、
【００１６】
有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、または窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基を表し、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成し、より有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、またはフェニル基を表し、さらにより有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、またはフェニル基を表し、
Ｒ３は、−ＯＨ基または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または−ＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）またはＮＨ−Ｃ＝ＯＲ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）または−ＮＨＳＯ２Ｒ６基（ここで、Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）を表し、
有利には、Ｒ３は−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、特に、−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨｓ）基、より詳細には、−ＯＨ基を表す］。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物は、Ｒ１が、ハロゲン原子、フェニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員、６員または７員の複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基、特にフェニル基を表すものである。
【００１８】
特に、該フェニルまたはピリジル基は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ基または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、より詳細にはパラ位において置換される。有利には、該フェニルまたはピリジル基は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、より詳細にはパラ位において置換される。より有利には、該フェニルまたはピリジル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特にメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、または−ＯＣＦ３基、または−ＣＦ３基または塩素原子で、より詳細にはパラ位において置換される。
【００１９】
さらなる特定の実施形態では、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物は、Ｒ２が、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、−ＣＮ基、−ＮＯ２基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個の基で、より有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基、特にフェニル基を表すものである。
【００２０】
特に、該フェニルまたはピリジル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−フェニル基、−ＣＮ基、−ＮＯ２基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、または−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換される。より有利には、該フェニルまたはピリジル基は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換される。さらにより有利には、該フェニルまたはピリジル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、または−ＯＣＦ３基、または−ＣＦ３基または塩素原子または−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、特に−ＣＯＯメチル基で置換される。
【００２１】
別の特定の実施形態では、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物は、Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表すか、またはＸが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが窒素原子を表すものであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、フェニル基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表す。
【００２２】
有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはフェニル基を表す。より有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、またはフェニル基を表す。さらにより有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立してＣ１−Ｃ６アルキル基、特にメチル基、またはフェニル基を表す。
【００２３】
さらに別の特定の実施形態では、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物は、Ｘが−Ｃ−Ｒ５基を表し、Ｙが−Ｃ−Ｒ４基を表すものであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成する。
【００２４】
有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、または窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成する。より有利には、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子または−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基を表す。さらにより有利には、Ｒ４およびＲ５の一方が−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基を表し、他方が水素原子を表す。
【００２５】
有利には、本発明による、肝炎、特にＣ型肝炎の治療に、より詳細にはＣ型肝炎ポリメラーゼ阻害剤として有用な化合物、その塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ混合物は、下記式１〜３６、３９〜１３３で表される化合物からなる群から選択される：
【化２】
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【００２６】
本発明において有用な化合物は当技術分野で周知の方法によって製造することができる。特に、それらは下記のような一般手順Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはＥによって製造することができる。それらのいくつかはまた、ＣｈｅｍｄｉｖまたはＥｎａｍｉｎｅで商業的に入手可能である。
【００２７】
本発明はまた、上記で定義された化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、薬学上許容される希釈剤または担体と、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＢＶ阻害剤、およびその混合物からなる群から選択されるさらなる抗ウイルス薬とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明はまた、上記で定義された式１、２、４〜９、１１〜２７、２９、３０、３３〜３６、３９、４１〜５０、および１２５〜１３１で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物に関する。
【００２９】
本発明はまた、上記で定義された式１、２、４〜９、１１〜２７、２９、３０、３３〜３６、３９、４１〜５０、および１２５〜１３１で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、薬学上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００３０】
有利には、本発明による組成物は、薬剤として、特に抗ウイルス薬として有用である。
【００３１】
より有利には、本発明による組成物は、肝炎、特にＣ型肝炎の治療のための薬剤として、例えばＣ型肝炎ポリメラーゼ阻害剤として有用である。
【００３２】
本発明はまた、特にＨＩＶ疾患に罹患していない患者において、肝炎治療に同時使用、個別使用、または逐次使用(sequential use)するための組合せ製剤としての、上記で定義された化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、少なくとも別の抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ阻害剤、およびその混合物からなる群から選択されるものを含有する製品に関する。
【００３３】
よって、本発明で定義される化合物は、Ｃ型肝炎を治療するために別の抗Ｃ型肝炎抗ウイルス薬（リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはその混合物）とともに２剤または３剤併用療法として、あるいはさらにはＨＩＶ疾患を有する患者においてＣ型肝炎を治療するために１または数種の抗ＨＩＶ抗ウイルス薬とともに２剤または３剤併用療法として、あるいは最後に、ＨＩＶ疾患を有する患者においてＣ型肝炎を治療するために別の抗Ｃ型肝炎抗ウイルス薬および抗ＨＩＶ抗ウイルス薬とともに３剤併用療法として使用可能である。
【発明の具体的説明】
【００３４】
定義
抗ウイルス薬
抗ウイルス薬とは、ウイルス感染を治療または予防するために用いられる任意の数種の薬剤を意味する。これらの薬剤は、宿主細胞に侵入し、宿主細胞のＤＮＡを用いて自らを複製するウイルスの能力を妨げることによって働く。ウイルスの細胞接着または細胞への侵入を遮断する薬剤もあり、また、複製を阻害するか、またはウイルスがウイルスＤＮＡを取り巻いているタンパク質コートを脱がないようにする薬剤もある。
【００３５】
抗ウイルス剤または抗ウイルス薬は、今般、多様なウイルス疾患に利用可能である。例えば、１９８０代の半ば以来利用可能となったリバビリンは、重篤な小児呼吸器系感染の原因である呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）を治療するために用いられる。リバビリンはメッセンジャーＲＮＡを阻害すると考えられる。Ａ型インフルエンザ株に対して効果があるアマンタジンおよびリマンタジンは、ウイルスの脱穀を妨げることによって働く。
【００３６】
医薬組成物
本発明の化合物はまた薬学上許容される塩の形態でも提供され得る。薬剤における使用に関して、本発明の化合物の塩は、無毒な「薬学上許容される塩」と言われる。薬学上許容される塩形態としては薬学上許容される酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性塩が含まれる。本発明の酸性または塩基性化合物の薬学上許容される塩は、当然のことながら、遊離塩基または酸と少なくとも化学量論量の所望の塩を形成する酸または塩基を反応させることによるなどの従来の手順によって製造することができる。本発明の酸性化合物の薬学上許容される塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、およびアンモニウムなどの無機陽イオンとの塩、ならびに有機塩基との塩が含まれる。好適な有機塩基としてはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、ベンザチン、ジオールアミン、オラミン、プロカイン、およびトロメタミンが含まれる。本発明の塩基性化合物の薬学上許容される塩としては有機または無機酸に由来する塩が含まれる。好適な陰イオンとしては酢酸イオン、アジピン酸イオン、ベシル酸イオン、臭化物イオン、カンシル酸イオン、塩化物イオン、クエン酸イオン、エジシル酸イオン、エストール酸イオン、フマル酸イオン、グルセプト酸イオン、グルコン酸イオン、グルクロン酸イオン、馬尿酸イオン、ハイクレート(hyclate)、臭化水素酸イオン、塩酸イオン、ヨウ化物イオン、イセチオン酸イオン、乳酸イオン、ラクトビオン酸イオン、マレイン酸イオン、メシル酸イオン、メチルブロミド、メチルスルフェート、ナプシル酸イオン、硝酸イオン、オレイン酸イオン、パモ酸イオン、リン酸イオン、ポリガラクツロン酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、硫酸イオン、スルホサリチル酸イオン、タンニン酸イオン、酒石酸イオン、テレフタル酸イオン、トシル酸イオン、およびトリエチオジドが含まれる。特に、塩酸塩が好ましい。
【００３７】
本発明の化合物は、経口または非経口経路、腸管、眼内、膣、直腸、鼻腔（鼻腔内）、肺、もしくは他の粘膜、経皮および局所投与、および吸入、有利には、経口経路によって投与することができると考えられる。非経口投与の主要経路としては静脈内、筋肉内、および皮下投与が含まれる。第二の投与経路には、腹腔内、動脈内、関節内、心内、大槽内、皮内、病巣内、眼内、胸腔内、くも膜下腔内、子宮内、および脳室内投与が含まれる。経口投与の場合、本発明の化合物は一般に、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または水溶液もしくは懸濁液として提供される。経口用錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤などの薬学上許容される賦形剤と混合された有効成分を含み得る。好適な不活性希釈剤としては炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが含まれる。トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在する場合、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望により、錠剤は、消化管内での吸収を遅らせるためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよい。経口用カプセル剤としては、有効成分が固体希釈剤と混合されているゼラチン硬カプセル剤、および有効成分が水または落花生油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油などのオイルと混合されているゼラチン軟カプセル剤が含まれる。
【００３８】
筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内用としては、本発明の化合物は一般に適当なｐＨおよび等張性に緩衝された無菌水溶液または懸濁液で提供される。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウムが含まれる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、およびトラガカントガムなどの沈殿防止剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含み得る。水性懸濁液に好適な保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが含まれる。
【００３９】
本発明の医薬組成物は特に、本発明の１を超える（複数の）薬剤、例えば、２以上の薬剤を含んでなり得る。本発明はまた、（ａ）本発明の薬剤である第一の薬剤と、（ｂ）第二の医薬剤を含んでなる医薬製剤または医薬系を提供する。本発明の該複数の薬剤または該第一および第二の薬剤は、混合状態で処方されるか、または例えば、別個であるが同時投与のため、もしくは逐次投与のための別個の組成物として処方されるかのいずれかである（下記参照）。
【００４０】
投与様式
本発明の組成物は、当技術分野で周知のように、そのまま、または賦形剤（上記参照）を含む医薬組成物として送達することができる。本処置方法は、治療上有効な量の本発明の薬剤を被験体に投与することを含む。本明細書において「治療上有効な量」とは、標的とする病状を治療もしくは改善するのに、または患者において検出可能な治療効果もしくは生存期間の延長をしめすために必要とされる本発明による薬剤の量を意味する。一般に、治療上有効な用量は、まず、細胞培養アッセイか、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタなどの動物モデルのいずれかで評価することができる。動物モデルはまた、適当な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用可能である。このような情報は次に、ヒトにおける投与に有用な用量および投与経路を決定するために使用可能である。本発明の化合物に有効用量は、常法によって確認することができる。任意の特定の患者に必要な特定の用量レベルは、治療される症状の重篤度、投与経路、特にＨＩＶ患者である場合には患者の健康状態（すなわち、年齢、体重、および食事）、患者の性別、投与時間、および投与頻度、ならびに療法に対する耐用性／応答を含むいくつかの因子によって異なる。しかしながら一般に、一日用（単回用量として投与される場合であれ、分割用量として投与される場合であれ）は、０．００１〜５０００ｍｇ／日、より通常には１〜２５００ｍｇ／日、最も通常には１０〜１５００ｍｇ／日の範囲である。あるいは、用量は単位体重当たりで投与することもでき、この場合には、典型的な用量は０．０１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物の利点は、週または月に１回、２回、３回、または４回に投与を限定できるということである。
【００４１】
本組成物は所望により、有効成分を含有する１以上の単位投与形を含むパックまたはディスペンサーデバイスで提供してもよい。このようなパックまたはデバイスは、例えば、ブリスターパックなどの金属もしくはプラスチックホイル、またはバイアルなどのガラスとゴム栓を含んでなり得る。このパックまたはディスペンサーデバイスには、投与に関する説明書が添付されていてもよい。また、適合する製薬担体中に処方された本発明の薬剤を含んでなる組成物を調製し、適当な容器に入れ、適応症状の治療に関するラベルを付けることもできる。
【００４２】
化学定義
「含んでなる」および「含む」(comprising and comprises)とは、「含む」(including)、ならびに「からなる」(consisting)を意味し、例えば、Ｘを「含んでなる」組成物は、もっぱらＸからなるか、または付加的な何かを含んでもよく、例えばＸ＋Ｙである。
【００４３】
「実質的に」とは、「完全に」を排除するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合もある。必要であれば、「実質的に」という文言は、本発明の定義から除いてもよい。
【００４４】
「（されて）いてもよい」または「場合により」とは、その記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、およびこの記載は該事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。
【００４５】
本発明による化合物が少なくとも一つのキラル中心を有する場合、それらはそれに応じて光学異性体として存在し得る。化合物が２以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明による化合物の製造工程が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離することができる。これらの化合物はラセミ形態で製造することもできるし、あるいは、例えば、光学異性体特異的合成または分割、光学的に活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成とその後の分別結晶および遊離塩基の再生によるなど、当業者に公知の標準的技術によって個々の光学異性体を製造することもできる。これらの化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成させた後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによって分割することもできる。あるいは、これらの化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することもできる。このような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物は総て本発明の範囲内に包含されると理解すべきである。
【００４６】
限定されるものではないが、例えばアリール環に置換基を含んでなるフェニル基など、任意の特定の部分が置換される場合、「置換」とは、可能性のあるあらゆる異性形を意図する。例えば、置換フェニルは、以下のオルト−、メタ−、およびパラ−置換の総てを含む。
【化３】
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しかしながら、一般に、パラ置換が好ましい。
【００４７】
本明細書において「互変異性体」とは、互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に相互変換する本発明による化合物の異性体を意味する。一般にこの反応は、単結合と隣接する二重結合の切り換えを伴う水素原子または陽子の形式的な移動をもたらす。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡が達せられる。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。この互変異性化により相互変換可能であるという互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。
【００４８】
一般的な互変異性体対は、複素環式環におけるケトン−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性、エナミン−イミン、エナミン−エナミンである。特に、それは、陽子の移動に開環構造から環への変化を伴う場合に起こる環−鎖互変異性を含み得る。
【００４９】
本明細書において「同位体」とは、それらの原子の同位体的性質のみが異なる二つの分子を意味し、すなわち、それらの原子は異なる原子質量（質量数）を有する。ある原子の同位体は、同じ数の陽子（同じ原子番号）と異なる数の中性子を有する核を持つ。従って、同位体は、核子の合計数、すなわち、陽子と中性子を足した数である質量数が異なる。特に、本発明では、化合物の同位体は１個の水素原子の代わりに１個の重水素原子を含み得る。
【００５０】
「ハロゲン」は、本明細書において、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のいずれも意味して用いられる。しかしながら、最も通常には、本発明の化合物におけるハロゲン置換基は、塩素、臭素、およびフッ素置換基、特に、塩素またはフッ素置換基である。
【００５１】
本発明において「Ｏ−保護基」とは、合成手順の際にヒドロキシル基を望まない反応から保護する置換基を意味する。Ｏ−保護基は、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）およびｔ−ブチルジフェニルシリル、ならびにヒドロキシル基とカルボン酸を反応させることによって製造されるエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステルなどを含んでなる。特に、アリルまたはアセチル基は、本発明による「Ｏ−保護基」である。
【００５２】
本明細書において「アルキル」とは、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝型の飽和一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含む。限定されない例を挙げれば、好適なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル、特に、メチル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。本発明の一つの態様において、アルキル基の範囲は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、およびＣ１−Ｃ２−アルキル、特に、Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。本明細書において「シクロアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含む。限定されない例を挙げれば、好適なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルメチル、特に、シクロヘキシルが含まれる。本発明の一つの態様において、アルキル基の範囲は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【００５３】
本明細書において「アリール」とは、縮合型または二環式であり得る、単環、２環、または３環を有する一価不飽和芳香族炭素環式基を意味する。本発明の一つの態様において、「アリール」とは、環上で、本明細書で定義されたような１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されていてもよい、５個もしくは６個の炭素原子を含む芳香族単環式環、環上で、本明細書で定義されたような１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個の置換基で置換されていてもよい、７、８、９、または１０個の炭素原子を含む芳香族二環式もしくは縮合環系、または環上で、本明細書で定義されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３個の置換基で置換されていてもよい、１０個の炭素原子を含む芳香族三環系を意味する。限定されない例を挙げれば、好適なアリール基には、フェニル、ビフェニル、インダニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、トリル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、トリニトロフェニル、アミノフェニル、ジアミノフェニル、トリアミノフェニル、シアノフェニル、クロロメチルフェニル、トリルフェニル、クロロエチルフェニル、トリクロロメチルフェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾシクロヘプチルおよびトリフルオロメチルフェニル、有利には、フェニルが含まれる。本発明の一つの態様において、アリール基の範囲は、Ｃ３−１０−アリール、Ｃ３−６−アリール、Ｃ４−９−アリール、Ｃ５−８−アリール、およびＣ６−７−アリールである。
【００５４】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、単環を有する一価不飽和芳香族複素環式基を意味する。好適には、「６員ヘテロアリール」は、６員を含み、そのうち少なくとも１員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、、１個、２個、または３個の付加的なＮ、Ｏ、またはＳ原子、有利にはＮ原子を含んでもよい芳香族単環式環系である、ヘテロアリール部分を包含する。好適には、「５員ヘテロアリール」は、５員を含み、そのうち少なくとも１員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、１個、２個、または３個の付加的なＮ、Ｏ、またはＳ原子、有利にはＮ原子を含んでもよい芳香族単環式環系である、ヘテロアリール部分を包含する。限定されない例を挙げれば、好適なヘテロアリール基には、フラニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、およびオキサジニルが含まれる。
【００５５】
「複素環式」とは、５員を有し、そのうち少なくとも１員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、１個の付加的なＯ原子、または１個もしくは２個のＮ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和環、６員を有し、そのうち１員、２員、または３員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、１個の付加的なＯ原子、または１個もしくは２個の付加的なＮ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和環、７員を有し、そのうち１員、２員、または３員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、１個の付加的なＯ原子、または１個もしくは２個の付加的なＮ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和環を意味する。一般に、ペルオキシド基を含んでなる複素環は、この複素環式の定義から除外される。限定されない例を挙げれば、好適な複素環式基には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびピペラジニルが含まれる。
【００５６】
本明細書において「アルケニル」とは、示された数の炭素原子と炭素−炭素二重結合の顕著な特徴を有する直鎖または分枝型の不飽和一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」には、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基が含まれる。限定されない例を挙げれば、好適なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニル、特に、プロペニル基が含まれる（この場合、二重結合は炭素鎖のどこに位置してもよい）。本発明の一つの態様において、アルケニル基の範囲は、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−４−アルケニル、およびＣ２−３−アルケニルである。
実験の部
【００５７】
本発明による化合物は、限定されるものではないが、上記のように製造および試験した。
省略形の意味は次の通りである。
ｓ：一重線
ｂｒｓ：幅広の一重線
ｄ：二重線
ｂｒｄ：幅広の二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｑｕｉｎｔ：５重線
ｄｄ：二重の二重線
ｄｔ：二重の三重線
ｄｑ：二重の四重線
ｓｅｐｔ：七重線
ｍ：多重線
【００５８】
Ｉ  本発明による化合物の製造
市販の化合物は、Acros Organics、Sigma- Aldrich、Alfa Aesar、InterchimおよびMaybridgeから購入した。
【００５９】
一般手順Ａ：
【化４】
2012532850.tif 000022
（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹは上記で定義された通りである）
アルデヒド（１当量）およびアミン（１当量）をＡｃＯＨ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶かした。室温で１５分後、ＡｃＯＨ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のケト−エステル（１当量）を加えた。この溶液をマイクロ波装置にて１６０℃で３０分攪拌した。この混合物を濾過した後、固体をＥｔ２ＯまたはＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．５％）で洗浄して標題化合物を得た。この反応混合物が均質であった場合、真空濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕した後、濾過した。純度が十分でなかった場合には、残渣を、ＴＬＣによって決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）または半分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６０】
以下の化合物を一般手順Ａに従って製造した。
【００６１】
実施例１：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−４−（３−フェニル−プロピオニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−６−フェニル−ヘクス−２−エン酸エチルエステルから収率２３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.21 (brs, 9H); 2.71 (t, 2H); 3.0 (m, 2H); 5.89 (s, IH); 7-7.3 (m, 9H); 8.23 (d, 2H); 8.31 (s, IH); 8.38 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 632 [M+H]＋;融点：１７２℃
【００６２】
実施例２：  ４−｛４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
４−カルボキシベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.32 (s, 3H); 6.18 (s, 1H); 7.24 (d, 2H); 7.54-7.59 (dd, 4H); 7.77 (d, 2H); 8.23-8.27 (m, 3H); 8.39 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 606 [M+H]＋; 融点:３０８―３０９℃
【００６３】
実施例４：  ４−｛４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
４−ホルミル安息香酸メチル、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.33 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 6.19 (s, 1H); 7.23 (d, 2H); 7.55-7.58 (dd, 4H); 7.78 (d, 2H); 8.18-8.37 (m, 5H); MS (ESI+): m/z = 620 [M+H]＋ ; 融点:２４９−２５１℃
【００６４】
実施例５：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−４−（ピリジン−３−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−３−イル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１５％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.09 (d, 6H); 2.71-2.82 (m, 1H); 6.07 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.59-7.65 (m, 1H); 8.24 (dd, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.39 (dd, 2H); 8.73 (dd, 1H); 8.93 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 591 [M+H]＋
【００６５】
実施例６：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.33 (s, 3H); 6.13 (s, 1H); 7.18-7.25 (m, 5H); 7.39 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 8.23-8.28 (m, 3H); 8.40 (dd, 2H); MS (ESI+): m/z = 562 [M+H]＋
【００６６】
実施例７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.35 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 6.23 (s, 1H); 6.29 (d, 1H); 7.28 (d, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 8.29 (d, 2H); 8.41 (s, 1H); 8.44 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 566 [M+H]＋
【００６７】
実施例８：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、５−メタンスルホニル−チアゾール−２−イルアミンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.10 (d, 6H); 2.35 (s, 3H); 2,77 (quint, 1H); 3.37 (s, 3H); 6.17 (s, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 7.37 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 8.05 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 497 [M+H]＋; 融点:２６９−２７１℃
【００６８】
実施例９：  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.08 (d, 6H); 1.27 (s, 9H); 2.74-2.75 (m, 1H); 6.11 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 8.25 (d, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.41 (d, 2H) MS (ESI+): m/z = 646 [M+H]＋
【００６９】
実施例１１：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−４−フェニルアセチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−５−フェニル−ペント−２−エン酸エチルエステルから収率１２％で製造された。注：粗生成物をＤＭＳＯおよびＭｅＯＨで希釈した後、濾過した。固体を再びＭｅＯＨ中で摩砕した後、濾過し、所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.12 (d, 6H); 2.79 (m, 1H); 4.06 (s, 2H); 5.89 (s, 1H); 7.0-7.18 (m, 9H); 8.23 (d, 2H); 8.32 (s, 1H); 8.40 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 604 [M+H]＋
【００７０】
実施例１２：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−ピリジン−３−イル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ピリジンカルボキシアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.33 (s, 3H); 6.15 (s, 1H); 7.22-7.27 (m, 3H); 7.65 (d, 2H); 7.93 (brd, 1H); 8.28-8.41 (m, 6H); 8.73 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 563 [M+H]＋; 融点:２１１℃
【００７１】
実施例１３：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率７％で製造された。注：残渣を半分取ＨＰＬＣにより精製した後、ジエチルエーテル中で摩砕し、所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.09 (d, 6H); 2.73-2.79 (m, 1H); 6.10 (s, 1H); 7.09 (d, 2H), 7.34 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 8.25 (d, 2H); 8.33 (s, 1H); 8.40 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 674 [M+H]＋
【００７２】
実施例１４：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−４−（ピリジン−２−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２，４−ジオキソ−４−ピリジン−２−イル−酪酸エチルエステルから収率２％で製造された。1H-NMR (DMSO- d6): δ (ppm) 1.10 (d, 6H); 2.77 (m, 1H); 6.09 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 8.01-8.06 (m, 1H); 8.14-8.42 (m, 7H); 9.0 (m, 1H); MS (ESI+): m/z = 591 [M+H]＋
【００７３】
実施例１５：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−４−（３−フェニル−プロピオニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−６−フェニル−ヘクス−２−エン酸エチルエステルから４収率％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.13 (d, 6H); 2.69-3.01 (m, 5H); 5.89 (s, 1H); 7.08-7.20 (m, 9H); 8.23 (d, 2H); 8.30 (s, 1H); 8.38 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 618 [M+H]＋
【００７４】
実施例１６：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ] (ppm) 2.32 (s, 3[Eta]); 4.2 (s, 3H); 6.09 (s, 1H); 7.14 (d, 2H); 7.56 (s,1H); 7.82-7.85 (d, 2H); 8.24-8.29 (m, 3H); 8.39-8.43 (d, 2H); 8.86 (s, 1H). MS (ESI+): m/z = 566 [M+H]＋
【００７５】
実施例１７：  １−（５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、５−ベンゼンスルホニル−チアゾール−２−イルアミンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.08 (d, 6H); 2.33 (s, 3H); 2.73 (quint, 1H); 6.10 (s, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.23-7.33 (dd, 4H); 7.60-7.73 (m, 6H); 7.98 (dd, 2H); 8.19 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 559 [M+H]＋
【００７６】
実施例１８：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２７％で製造された。注：反応混合物を４時間還流させた。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (s, 9H); 3.81 (s, 3H); 6.18 (s, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.27-7.33 (dd, 4H); 7.73 (d, 2H); 9.23 (brs, 1H); 12.04 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z =450 [M+H]＋; 融点:２８９−２９１℃
【００７７】
実施例１９：  ４−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
４−ホルミル安息香酸メチル、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２５％で製造された。注：溶液をマイクロ波装置にて１５０℃で３０分、次いで１６０℃で１５分攪拌した。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.59 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 6.23 (s, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 466 [M+H]＋; 融点:２５５−２５７℃
【００７８】
実施例２０：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.60 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.20 (s, 1H); 
6.98 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 492 
[M+H]＋; 融点:２４５−２４７℃
【００７９】
実施例２１：  ４−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸
４−カルボキシベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.59 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 6.23 (s, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.76-7.82 (m, 4H); 12.91 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 452 [M+H]＋; 融点:２８１℃
【００８０】
実施例２２：  ３−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸
３−カルボキシベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.59 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 6.24 (s, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.35-7.39 (t, 1H); 7.72-7.77 (m, 4H); 7.95 (d, 1H); 12.98 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 452 [M+H]＋; 融点:２８１℃
【００８１】
実施例２３：  ４−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ベンゾニトリル
４−シアノベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.58 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 6.17 (s, 1H); 6.93 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 433 [M+H]＋; 融点:１８５℃
【００８２】
実施例２４：  ３−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−[１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.59 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.06 (s, 1H); 6.58 (d, 2H); 6.96 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 9.36 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 424 [M+H]＋; 融点:２５１℃
【００８３】
実施例２５：  ３−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
３−ホルミル安息香酸メチル、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１２％で製造された。注：溶液をマイクロ波装置にて１６０℃で４５分攪拌した。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.58 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.23 (s, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.38-7.39 (t, 1H); 7.67-7.79 (m, 4H); 7.97 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 466 [M+H]＋; 融点:２１８℃
【００８４】
実施例２６：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (s, 9H); 3.83 (s, 3H); 6.22 (s, 1H); 7.00 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 518 [M+H]＋; 融点:２７１℃
【００８５】
実施例２７：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（５−シクロヘキシル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.18 (s, 9H); 1.28-1.74 (m, 8H); 1.98-2.01 (m, 2H); 3.02 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.13 (s, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 532 [M+H]＋
【００８６】
実施例２９：  ２−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体１）から収率２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.16 (s, 9H); 2.58 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 4.91 (s, 2H); 6.13 (s, 1H); 6.93 (d, 2H); 7.17-7.34 (m, 5H); 7.72 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 535 [M+H]＋
【００８７】
実施例３０：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.17 (s, 9H); 3.81 (s, 3H); 6.21 (s, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.50-7.52 (m, 3H); 7.76 (d, 2H); 7.90 (t, 2H); MS (ESI+): m/z = 526 [M+H]＋
【００８８】
実施例３３：  ｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−フェノキシ｝−酢酸
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび４−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体３）から収率２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (s, 9H); 2.57 (s, 3H); 4.76 (s, 2H); 6.13 (s, 1H); 6.94 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.73 (dd, 2H); 12.1 (brs, 1H); 13.12 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 508 [M+H]＋
【００８９】
実施例３４：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体２）から収率８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (s, 9H); 2.58 (s, 3H); 3.69 (t, 2H); 4.04 (t, 2H); 6.14 (s, 1H); 6.98 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 494 [M+H]＋
【００９０】
実施例３５：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (s, 9H); 1.30 (d, 6H); 3.32 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 6.15 (s, 1H); 6.99 (dd, 2H); 7.26 (dd, 2H); 7.36 (dd, 2H); 7.76 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 492 [M+H]＋; 融点:２５７℃
【００９１】
実施例３６：  ４−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−フェニル−２−トリメチルシラニルオキシ−ブト−２−エン酸エチルエステル(Journal of Organic Chemistry, 63, 18 (1998) p.6409-13)、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−イソプロピルベンズアルデヒドから収率１２％で製造された。注：反応混合物を一晩還流させた。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.12 (d, 6H); 2.77-2.80 (m, 1H); 2.96 (d, 1H); 3.74 (d, 1H); 5.50 (s, 1H); 7.00-7.16 (m, 8H); 8.17-8.22 (m, 3H); 8.37 (d, 2H); 10.44 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 576 [M+H]＋
【００９２】
実施例５５：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから製造された。MS (ESI+): m/z = 647 [M+H]＋
【００９３】
実施例５６：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−４−（チアゾール−２−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２，４−ジオキソ−４−チアゾール−２−イル−酪酸メチルエステルから収率３３％で製造された。MS (ESI+): m/z = 611 [M+H]＋
【００９４】
実施例７１：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−４−（ピリジン−４−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２，４−ジオキソ−４−ピリジン−４−イル−酪酸メチルエステルから収率７３％で製造された。MS (ESI+): m/z = 605 [M+H]＋
【００９５】
実施例９５：  ４−（フラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから収率４７％で製造された。MS (ESI+): m/z = 606 [M+H]＋
【００９６】
実施例１０４：  ５−（４−エチル−フェニル）−４−（フラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−エチルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから収率６５％で製造された。MS (ESI+): m/z = 566 [M+H]＋
【００９７】
実施例１１２：  ４−｛３−（フラン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸
４−カルボキシベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから収率４８％で製造された。注：溶液を還流下で一晩攪拌した。MS (ESI+): m/z = 582 [M+H]＋
【００９８】
実施例１１３：  ４−（フラン−２−カルボニル）−５−フラン−２−イル−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
２−フルアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから製造された。MS (ESI+): m/z = 528 [M+H]＋
【００９９】
実施例１１８：  ５−エチル−４−（フラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
プロピオンアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから収率２５％で製造された。MS (ESI+): m/z = 490 [M+H]＋
【０１００】
実施例１２５：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.93 (quint, 1H); 6.17 (s, 1H); 7.20 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.66 (d, 2H); 8.24 (s, 1H); 8.29 (d, 2H); 8.41 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 674 [M+H]＋; 融点:２７６−２７８℃
【０１０１】
実施例１２６：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.92 (quint, 1H); 6.21 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.59 (d, 2H); 7.65-7.70 (m, 4H); 8.24-8.28 (m, 3H); 8.40 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 658 [M+H]＋; 融点:３００−３０２℃
【０１０２】
実施例１３１：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−チアゾール−２−イル］−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
手順Ａに従い、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、５−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−チアゾール−２−イルアミンおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.24 (s, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.35 (t, 4H); 7.62 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.17 (d, 2H) ; MS (ESI+): m/z = 642 [M+H]＋; 融点:２３８℃
【０１０３】
実施例１３２：  ５−シクロプロピル−４−（フラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
シクロプロパンカルボキシアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから製造された。MS (ESI+): m/z = 502 [M+H]＋
【０１０４】
実施例１３３：  ４−（フラン−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
アセトアルデヒド、２−アミノ−５−（４−ニトロフェニルスルホニル）−チアゾールおよび４−フラン−２−イル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから収率４４％で製造された。MS (ESI+): m/z = 502 [M+H]＋
【０１０５】
一般手順Ｂ：
【化５】
2012532850.tif 000023
（Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは上記で定義された通りである）
アルデヒド（１当量）およびアミン（１当量）をＥｔＯＨ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ触媒に溶かした。室温で３０分攪拌した後、ＥｔＯＨ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ触媒中のケト−エステル（１当量）を加えた。この反応混合物を２〜４時間還流させた。この混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して所望の化合物を得た。沈殿を得るために、反応混合物にＥｔ２Ｏを加える必要がある場合もある。出発アミンが回収された場合には、これを酸性洗浄により除去することができた。純度が十分でなかった場合には、残渣を、ＴＬＣによって決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）または半分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１０６】
以下の化合物を一般手順Ｂに従って製造した。
【０１０７】
実施例３９：  ２−［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−チアゾール−５−スルホン酸ジメチルアミド
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−チアゾール−５−スルホン酸ジメチルアミドおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.10 (d, 6H); 2.35 (s, 3H); 2.68 (d, 6H); 2.78 (m, 1H); 6.16 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 7.30 (dd, 4H); 7.65 (d, 2H); 7.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 526 [M+H]＋; 融点:２３７−２４１℃
【０１０８】
実施例４１：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、５−（モルホリン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イルアミン（中間体４）および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.10 (d, 6H); 2.35 (s, 3H); 2.79 (m, 1H); 2.90-2.95 (m, 4H); 3.65-3.8 (m, 4H); 6.16 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 568 [M+H]＋; 融点:２４７−２５２℃
【０１０９】
実施例１２７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
手順Ｂに従い、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.60 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.20 (s, 1H); 7.24 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 504 [M+H]＋; 融点:２６０℃
【０１１０】
実施例１２８：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
手順Ｂに従い、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.59 (s, 3H); 2.93 (quint; 1H); 6.25 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.61 (d, 2H); 7.66-7.71 (m, 4H); MS (ESI+): m/z = 488 [M+H]＋; 融点:２５７℃
【０１１１】
実施例１２９：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
手順Ｂに従い、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド］、２−アミノ−５−メチルチアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.33 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.22 (s, 1H); 7.06 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.60-7.67 (m, 6H); MS (ESI+): m/z = 487 [M+H]＋
【０１１２】
実施例１３０：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
手順Ｂに従い、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチルチアゾールおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.32 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.16 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.22 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.66 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 503 [M+H]＋; 融点:２４３−２４４℃
【０１１３】
一般手順Ｃ：
【化６】
2012532850.tif 000024
（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＹは上記で定義された通りである）
０℃にて、ＤＭＦ（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中アルコールの攪拌溶液にＮａＨ（１．５当量）を少量ずつ加えた。０℃で３０分攪拌した後、ヨードメタン（１．５当量）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＴＬＣによって決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１１４】
以下の化合物を一般手順Ｃに従って製造した。
【０１１５】
実施例４２：  ５−（４−イソプロピル−フェニル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンおよびヨードメタンから収率１８％で製造された。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.12 (d, 6H); 2.39 (s, 3H); 2.77 (quint, 1H); 3.93 (s, 3H); 6.20 (s, 1H); 7.07 (dd, 4H); 7.22 (d, 2H); 7.57 (dd, 2H); 7.96 (s, 1H); 8.15 (d, 2H); 8.36 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 618 [M+H]＋;２３７℃
【０１１６】
実施例４３：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンおよびヨードメタンから収率２５％で製造された。注：フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した後、残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、その後濾過した。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (s, 9H); 2.58 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 6.13 (s, 1H); 7.01 (d, 2H); 7.23 (s, 4H); 7.80 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 478 [M+H]＋; 融点:２３５−２３７℃
【０１１７】
一般手順Ｄ：
【化７】
2012532850.tif 000025
（Ｒ１、Ｒ、Ｘ、およびＹは上記で定義された通りである）
塩化メチレン（２１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のカルボン酸出発材料（１当量）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．１当量または１．５当量）およびＤＭＡＰ（２．１当量または２．５当量）、次いで、塩酸アミン（１．１当量または１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水、次いでＨＣｌ  １Ｎおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＥｔ２ＯまたはＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．５％）中で摩砕し、濾過した。
【０１１８】
以下の化合物を一般手順Ｄに従って製造した。
【０１１９】
実施例４４：  ４−｛４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−（４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸（実施例２）および塩酸ジメチルアミンから収率７５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.32 (s, 3H); 2.76-2.88 (m, 6H); 6.13 (s, 1H); 7.21-7.24 (D, 4H); 7.43 (d, 2H); 6.62 (d, 2H); 8.22-8.26 (m, 3H); 8.39 (d, 2H); MS (ESI+): m/z =633 [M+H]＋; 融点:２０５℃
【０１２０】
実施例４５：  ４−｛４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
４−（４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−安息香酸（実施例２）および塩酸メチルアミンから収率５７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.68 (d, 3H); 6.15 (s, 1H); 7.23 (dd, 2H); 7.48 (dd, 2H); 7.61-7.65 (m, 4H); 8.23-8.27 (m, 3H); 8.40 (dd, 2H); MS (ESI+): m/z =619 [M+H]＋; 融点:１９５−１９７℃
【０１２１】
実施例４６：  ４−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸（実施例２１）および塩酸ジメチルアミンから収率８０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.59 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.20 (s, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 479 [M+H]＋
【０１２２】
実施例４７：  ３−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
３−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸（実施例２２）および塩酸メチルアミンから収率４１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.57 (s, 3H); 2.72 (d, 3H); 3.79 (s, 3H); 6.18 (s, 1H); 6.96 (dd, 2H); 7.32 (t, 1H); 7.56-7.84 (m, 5H); 8.46 (brd, 1H); MS (ESI+): m/z = 465 [M+H]＋; 融点:２３８℃
【０１２３】
実施例４８：  ３−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
３−［４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−安息香酸（実施例２２）および塩酸ジメチルアミンから収率５８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.59 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 2.93 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 6.19 (s, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.18-7.34 (m, 2H); 7.47-7.50 (m, 2H); 7.77 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 479 [M+H]＋
【０１２４】
一般手順Ｅ：
【化８】
2012532850.tif 000026
（Ｒ１、Ｒ、Ｒ２、Ｘ、およびＹは上記で定義された通りである）
ピリジン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、出発材料の溶液に、オキシム（質量で１：１）を加えた。この溶液をマイクロ波装置にて１００℃で４時間攪拌した。この混合物を真空濃縮した。粗生成物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、これをＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．５％）中で摩砕した。
【０１２５】
以下の化合物を一般手順Ｅに従って製造した。
【０１２６】
実施例４９：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−｛［メトキシイミノ］−ｐ−トリル−メチル｝−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンおよび塩酸メチルヒドロキシルアミンからＥ／Ｚ混合物として収率２６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.10 (d, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.71-2.77 (m, 1H); 3.50 (s, 3H); 5.61 (s, 1H); 6.46 (d, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 8.20-8.24 (m, 3H); 8.38 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 633 [M+H]＋; 融点:１５６℃
【０１２７】
実施例５０：  ３−ヒドロキシ−４−｛ヒドロキシイミノ］−ｐ−トリル−メチル｝−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［５−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−チアゾール−２−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンおよび塩酸ヒドロキシルアミンからＥ／Ｚ混合物として収率３５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (d, 6H); 2.35 (s, 3H); 2.86 (m, 1H); 4.37 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 7.20 (d, 2H); 7.27-7.32 (m, 4H); 7.40 (d, 2H); 8.19-8.25 (m, 3H); 8.37 (d, 2H); 9.13 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 619 [M+H]＋; 融点:２１０−２１３℃
【０１２８】
他の手順：
中間体１：  ４−（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
乾燥トルエン（１０ｍｌ）中、２−（４−アセチル−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド４．５２ｍｍｏｌ（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム９．０４ｍｍｏｌ（２当量）を少量ずつ加えた。この混合物を４５℃に加熱し、乾燥トルエン（１０ｍｌ）中のシュウ酸ジエチル６．７８ｍｍｏｌ（１．５当量）を滴下した。この混合物を１０分間還流させた後、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルに溶かし、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄し、層を分離し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してケト−エステルを得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.26 (t, 3H); 2.83 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 4.29 (q, 2H); 4.98 (s, 2H); 7.03 (s, 1H); 7.08 (dd, 2H); 8.04 (dd, 2H); MS (ESI+): m/z = 322 [M+H]＋
【０１２９】
一般手順Ｆ：  中間体２および３
【化９】
2012532850.tif 000027
（Ｒ１は上記で定義された通りである）
ＥｔＯＮａ（Ｎａ（１．３当量）およびエタノール（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）を用いてin situで製造）の溶液に、０℃で出発材料（１当量）を加えた。この混合物を１０分攪拌した後、シュウ酸ジエチル（１．３当量）を滴下した。この混合物を一晩還流させた後、真空濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ  １Ｎ、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してケト−エステルを得、これを純度に応じてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。以下の中間体を一般手順Ｆに従って製造した。
【０１３０】
中間体２：  ２−ヒドロキシ−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
１−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−エタノンおよびシュウ酸ジエチルから収率３５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.29 (t, 3H); 3.72 (t, 2H); 4.08 (t, 2H); 4.28 (q, 2H); 7.0-7.11 (m, 3H); 8.05 (dd, 2H); MS (ESI+): m/z = 281 [M+H]＋
【０１３１】
中間体３：  ４−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
（４−アセチル−フェノキシ）−酢酸およびシュウ酸ジエチルから製造された。生成物をそのまま次の工程に用いた。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.29 (t, 3H); 4.26 (q, 2H); 4.78 (s, 2H); 6.98-7.08 (m, 3H); 7.91 (dd, 2H); 13.17 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 295 [M+H]＋
【０１３２】
中間体４：  ５−（モルホリン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イルアミン
エタノール（１０ｍｌ）中、０．６８ｍｍｏｌ（１当量）のＮ−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−チアゾール−２−イル］−アセトアミドの溶液に、濃ＨＣｌ（０．８ｍｌ）を滴下した。この混合物を２時間３０分還流させた後、真空濃縮し、ＮＨ４ＯＨ  ２５％および水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した後、層を分離し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してアミンを収率７８％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.90 (t, 4H); 3.65 (t, 4H); 7.46 (s, 1H); 7.97 (brs, 2H)
【０１３３】
ＩＩ  本発明による化合物の生物学的試験
本発明による化合物を次のようにそれらの抗Ｃ型肝炎活性に関して試験した。
【０１３４】
材料および方法
細胞培養：
ヒト肝細胞腫Ｈｕｈ−７細胞系統は、１０％ＳＶＦ、４ｍＭグルタミン、０．５Ｍピルビン酸Ｎａ、１％ペニストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ−１２中で維持した。ＨＣＶレプリコンを含むＨｕｈ−７細胞系統Ｈｕｈ−９．１３およびＬｕｃ  Ｎｅｏ  ＥＴ(Reblikon)は、１０％ＳＶＦ、２ｍＭグルタミンおよび１×ＮＥＡＡ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中で維持した。レプリコン細胞は、特に断りのない限り、レプリコンＨｕｈ−９．１３の場合には１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を、Ｌｕｃ  Ｎｅｏ  ｅｔレプリコンの場合には０．５ｍｇ／ｍｌを添加した培地で維持した。Ｈｕｈ−７およびＨＣＶレプリコン細胞系統は、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で維持した。細胞は密集前にトリプシンＥＤＴＡ  １×で解離させた。
【０１３５】
プラスミドの構築：
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ遺伝子型１ｂをコードするｃＤＮＡをＧａｌ４−ＤＮＡ結合ドメインとインフレームでクローニングした。２１個のアミノ酸のＣ末端欠失によりトランスメンブランドメインが除去されたタンパク質が発現された。ＮＳ５ＢΔ２１／Ｇａｌ４ＤＢＤ融合タンパク質の発現はＳＶ４０初期プロモーターの制御下にあった。３ＤセンサーペプチドをＶＰ１６活性化ドメインとインフレームでクローニングした。３Ｄセンサー／ＶＰ１６  ＡＤ融合タンパク質の発現はＣＭＶプロモーターの制御下にあった。ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現は、［標的タンパク質／コンフォメーション感受性ペプチド／ＶＰ  １６ＡＤ］複合体によって誘導可能であった。
【０１３６】
３Ｄスクリーンアッセイ：
３Ｄスクリーンアッセイは、標的タンパク質の三次元構造を改変する、従ってそれらの生物活性を阻害する化学的存在を同定するために設計されたリポーター遺伝子アッセイである（ＷＯ２００６／０４６１３４）。これは単一標的の細胞系アッセイである。要するに、リポーター遺伝子の発現は、短いペプチド（後に３Ｄセンサーと命名）と標的タンパク質の天然コンフォメーションの相互作用に依存する。標的タンパク質のコンフォメーションが改変されると、３Ｄセンサーと標的タンパク質の間の相互作用が乱れ、リポーター遺伝子がもはや発現されなくなる。コンフォメーションの改変はリポーター遺伝子の発現の欠如によって確認される。ＮＳ５Ｂ  ３ＤスクリーンプラットフォームはＨｕｈ−７細胞系統において、それぞれ
（ｉ）ＨＣＶ  ＮＳ５ＢΔ２１／Ｇａｌ４−ＤＢＤ融合タンパク質
（ｉｉ）３ＤセンサーペプチドＩ４／ＶＰ１６融合タンパク質
（ｉｉｉ）ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子
をコードする３つの発現ベクターの一時的トランスフェクションによって作製した。
【０１３７】
Ｈｕｈ−７細胞はトランスフェクションの前日に解離し、Ｔ１７５フラスコに３０ｍｌの培養培地中１０７細胞の密度で播種した。等モル比のベクターを、最適化したｊｅｔＰＥＩトランスフェクションプロトコール(PolyPlus Transfection, Illkirch, France)に従い、総ＤＮＡ１０μｇ／１０６細胞で細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションは、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で２時間行った。２時間後、細胞を解離し、９６ウェルプレートに９０μｌ培養培地中、２５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。播種２時間後に１０μｌの供試化合物を加えた。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。細胞を化合物の存在下で２４時間インキュベートし、その後、ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現を定量した。要するに、培養培地を除去し、１２５ｍＭトリスリン酸ｐＨ７．８、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、５０％グリセロールおよび５％トリトンを含有する溶解バッファー１００μｌを添加することによって細胞を溶解した。プレートを１３００ｒｐｍで１０分ボルテックスにかけた。細胞溶解液をＯｐａｑｕｅＷｈｉｔｅアッセイ９６ウェル平底プレートに移した。１００μｌのルシフェリン溶液１×を各ウェルに加えた。ルシフェリン溶液は、４０ｍＭトリスリン酸ｐＨ７．８、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、６７ｍＭ  ＤＴＴ、２．１４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．４ｍＭ  ＭｇＳＯ４、４．７×１０ー４Ｍルシフェリン、５．３×１０ー４Ｍ  ＡＴＰおよび２．７×１０ー４Ｍアセチル補酵素Ａを含んだ。すぐに発光をＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ  Ｐｌｕｓ  ＬＢ  ９６Ｖ照度計を用い、積算０．５秒で測定した。阻害は、下記式を用いて算出した：
阻害率（％）＝（１−（測定値／平均最大値））＊１００
平均最大値＝化合物が存在しない場合のシグナル
【０１３８】
レプリコンアッセイ
レプリコンＬｕｃ  Ｎｅｏ  ＥＴは、二シストロン性の発現構築物である(Lohmann et al, 1999, Science 285, 110-113)。要するに、ＨＣＶゲノムの構造遺伝子が、異種配列、すなわち、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）および脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）の内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）をコードする遺伝子に置き換わっている。従って、この二シストロン性構築物は、次のエレメント：ＨＣＶ−ＩＲＥＳヌクレオチド１−３８９、ＮＰＴ遺伝子、ＮＳ２またはＮＳ３からゲノムのオーセンティックな３’末端までの下流ＨＣＶ配列の翻訳を指令するＥＭＣＶ−ＩＲＥＳから構成される。ＨＣＶポリタンパク質は、細胞培養適応突然変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０１、Ｋ１８４６Ｔを保有する。Ｇ４１８耐性は、高い量のレプリコンを含む細胞にのみ存在し得る。
【０１３９】
Ｌｕｃ  Ｎｅｏ  ＥＴレプリコン
化合物添加の前日に細胞を解離し、９６ウェルプレートに、ウェル当たり最終容量９０μｌの培養培地中、終濃度７７７７７．７７細胞／ｍｌ−１．ｗｅｌｌ−２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で２４時間維持した。播種２４時間後に１０μｌの供試化合物を加えた。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。細胞を化合物の存在下で７２時間インキュベートし、その後、ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現を定量した。要するに、培養培地を除去し、１２５ｍＭトリスリン酸ｐＨ７．８、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、５０％グリセロールおよび５％トリトンを含有する溶解バッファー１００μｌを添加することによって細胞を溶解した。プレートを１３００ｒｐｍで１０分ボルテックスにかけた。細胞溶解液をＯｐａｑｕｅＷｈｉｔｅアッセイ９６ウェル平底プレートに移した。１００μｌのルシフェリン溶液１×を各ウェルに加えた。ルシフェリン溶液は、４０ｍＭトリスリン酸ｐＨ７．８、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、６７ｍＭ  ＤＴＴ、２．１４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．４ｍＭ  ＭｇＳＯ４、４．７×１０ー４Ｍルシフェリン、５．３×１０ー４Ｍ  ＡＴＰおよび２．７×１０ー４Ｍアセチル補酵素Ａを含んだ。すぐに発光をＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ  Ｐｌｕｓ  ＬＢ  ９６Ｖ照度計を用い、積算０．５秒で測定した。阻害は、下記式を用いて算出した：
阻害率（％）＝１−［（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド）／（ＲＬＵシグナル−ＲＬＵバックグラウンド）］
【０１４０】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ酵素アッセイ
アッセイ条件
アッセイは、２０ｍＭトリスｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、１７Ｕ  ＲＮａｓｉｎ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％ＤＭＳＯ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、各０．５ｍＭの３種のＮＴＰ（ＡＴＰ、ＣＴＰ、ＧＴＰ）、８６ｎＭ  ＲＮＡ鋳型（ＨＣＶの３’末端に由来する３４１ｎｔ、ＲＮＡ鎖を除く）、５０ｎＭの精製ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ（２１個のＣ末端アミノ酸を欠失）および２μＣｉ［３Ｈ］ＵＴＰ（４６Ｃｉ．ｍｍｏｌー１）を含有する総容量２０μｌで行った。この反応混合物を２５〜３０℃で２時間インキュベートし、放射性標識された生成物を、１０％ＴＣＡを添加することによって沈殿させた。組み込まれた放射能を、Ｗａｌｌａｃシンチレーションカウンターで計数することにより定量した。この完全なＲｄＲｐ反応混合物に漸増濃度の供試化合物を加えた。２５〜３０℃で２時間インキュベートした後、標識生成物の量を上記のように測定した。酵素を含まない完全混合物に相当する陰性対照と酵素を含むが化合物を含まない陽性対照の、２種類の対照反応を行った。各実験において、試験サンプルおよび対照サンプルは２反復とする。
【０１４１】
供試化合物の阻害能の評価
各化合物濃度での活性レベルを下記式で表す：
活性（％）（試験管）={(３Ｈｃｐｍ試験管−３Ｈｃｐｍ陰性対照)/(３Ｈｃｐｍ陽性対照−３Ｈｃｐｍ陰性対照)}×１００
ＩＣ５０値は、ポリメラーゼ活性を５０％低下させる化合物濃度として算出した。
結果を以下の表に示す。
【０１４２】
表１：  ３Ｄスクリーンアッセイの結果
【表１】
2012532850.tif 000028
【０１４３】
表２：  レプリコンアッセイの結果
【表２】
2012532850.tif 000029
【０１４４】
表３：  ＲｄＲｐ酵素アッセイの結果
実施例２８：  １０μＭにおいて８５％の阻害
【０１４５】
参考文献
2012532850.tif 000030
2012532850.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成23年5月6日(2011.5.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎の治療に用いるための、下記式Ｉで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
【化１】
2012532850.tif 000033
［式中、
ｎは０、１、または２から選択される整数であり、有利にはｎ＝０であり、
ｍは０、１、２、または３から選択される整数であり、有利にはｍ＝０であり、
Ｃ＝ＺはＣＨ２を表すか、あるいは
Ｚは酸素原子、−ＣＨ−Ｒ基、または−Ｎ−ＯＲ基（ここで、Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、またはＯ−保護基を表す）、有利には、酸素原子または−Ｎ−ＯＲ基（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基を表す）を表し、
Ｒ１は、
フェニル基、または
酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリール基を表し、該フェニル基およびヘテロアリール基は、下記により、特にパラ位において、置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・フェニル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）、
・Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５員、６員、または７員の複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｒ２は、
ｎ≠０であれば水素原子、または
フェニル基、または
酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール基、または
ベンゾジオキシル基、または
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基
を表し、
該フェニル基、シクロアルキル基、ベンゾジオキシル基、およびヘテロアリール基は、下記の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・−ＯＨ基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・フェニル基、
・−Ｏ−フェニル基、
・−ＣＮ基、
・−ＮＯ２基、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、
・−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
・−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、
・−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、および
・窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員の複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表すか、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが窒素原子を表すか、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表し、
ここで、
Ｒ４およびＲ５は互いに独立して
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＮ基、
・フェニル基、
・−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、
・−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）
を表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成し、
Ｒ３は、
・−ＯＨ基、または
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または
・−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または
・−ＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、または
・ＮＨ−Ｃ＝ＯＲ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、または
・−ＮＨＳＯ２Ｒ６基（ここで、Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）を表す］。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン原子、フェニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または１以上のＯＨ基で置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＯＨ基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５員、６員、または７員の複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）により、有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、−ＣＮ基、−ＮＯ２基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、−ＣＯＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個の基で、より有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項４】
Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表すか、またはＸが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが窒素原子を表すものであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、フェニル基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ−Ｒ５基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ４基を表すものであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、有利にはＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む−ＳＯ２−（６員複素環式）基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と共に、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項６】
Ｒ３が−ＯＨ基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項７】
式１〜３６および３９〜１３３で表される化合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項８】
式１、２、４〜９、１１〜２７、２９、３０、３３〜３６、３９、４１〜５０、および１２５〜１３１で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、薬学上許容される希釈剤または担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として用いるための、請求項９に記載の組成物、または請求項８に記載の化合物もしくはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項１１】
ウイルス感染を治療または予防するための抗ウイルス薬として用いるための、請求項９に記載の組成物、または請求項８に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎の治療のための薬剤として用いるための、請求項９に記載の組成物、または請求項８に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項１３】
特にＨＩＶ疾患に罹患していない患者において、肝炎治療に同時使用、個別使用、または逐次使用するための組合せ製剤としての、請求項１〜７に記載された化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、少なくとも別の抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ阻害剤、およびその混合物からなる群から選択されるものを含有する、製品。
【国際調査報告】
2012532850.tif 000034
2012532850.tif 000035
2012532850.tif 000036
2012532850.tif 000037