(57)【要約】  本発明は、M.ボビスおよび少なくとも１つのさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる微生物学的感染に対して、ウシを治療および／または予防するためのコンビネーションワクチンおよび／または免疫原性組成物の組み合わせ使用に関する。本明細書に記載するコンビネーションワクチンは、少なくとも１つのM.ボビス抗原（好ましくは本明細書により提供される弱毒化、非毒性M.ボビス）およびさらに別のウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物学的感染に対してウシを治療および／または予防するための免疫原性組成物であって、
a．１つ以上のM.ボビス（M. bovis）抗原；および
b．M.ボビス以外のウシの病原体によって引き起こされるウシの微生物学的感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分
を含む、前記免疫原性組成物。
【請求項２】
M.ボビス抗原が弱毒化、非毒性M.ボビス細菌である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
M.ボビス細菌が10回より多く継代されている、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
M.ボビス細菌が50回より多く継代されている、請求項1から3のいずれかに記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
M.ボビス細菌が以下から成る群から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の免疫原性組成物：アクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696でATCCにより寄託された弱毒化M.ボビス細菌株；その任意の弱毒化子孫のM.ボビス細菌株；アクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696としてATCCに寄託されたM.ボビス細菌株のいずれかと同じ特徴を有する任意の弱毒化、非毒性M.ボビス細菌株、および前記の組合せ。
【請求項６】
M.ボビス以外のウシの病原体によって引き起こされるウシの微生物学的感染が、以下から成る群から選択される1つ以上の病原体によって引き起こされる、請求項1から5のいずれかの項に記載の免疫原性組成物：ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）、パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）、伝染性ウシ鼻気管炎ウイルス（IBR）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシロタウイルス（BRV）、ウシエンテロウイルス（BEV）、ウシコロノウイルス（BCV）、ウシ狂犬病（BR）、ウシパルボウイルス（BPV）、アデノウイルス、アストロウイルス、マンヘイミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolytica）（以前はパスツレラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica））、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）、ヘモフィルス・ソムヌス（Haemophilus somnus）（ヒストフィルス・オビス（Histophilus ovis）およびヘモフィルス・アグニ（Haemophilus agni））、アクチノミセス（コリネバクテリウム）、アクチノミセス・ピオゲネス（Actinomyces pyogenes）、クラミジア・シッタシ（Chlamydia psittaci）、カンピロバクター・フィータス・ベネレアリス（Campylobacter fetus venerealis）およびカンピロバクター・フィータス・フィータス（Campylobacter fetus fetus）（以前はC.フィータス・インテスチナリス（C fetus intestinalis））、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・ハルジョー（Leptospira hardjo）、レプトスピラ・ポモナ（Leptospira pomona）、およびレプトスピラ・グリッポチフォサ（Leptospira grippotyphosa）、レプトスピラ・カニコラ（Leptospira canicola）、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノ（Leptospira hardjoprajitno）およびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス（Leptospira hardjo-bovis））、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・スイス（Brucella suis）およびブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、クラミジア・シッタシ（Chlamydia psittaci）、クロストリジウム・ショーベイ（Clostridium chauvoei）、クロストリジウム・セプチクム（Clostridium septicum）、クロストリジウム・ヘモリチクム（Clostridium haemolyticum）、クロストリジウム・ノヴィ（Clostridium novyi）、クロストリジウム・ソルデリイ（Clostridium sordellii）、クロストリジウム・パーフリンゲンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、モラキセラ・ボビス（Moraxella bovis）、クレブシエラ種（Klebsiella spp）、クレブシエラ・ニューモニアエ（Klebsiella pneumoniae）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、サルモネラ・ニューポート（Salmonella newport）、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス（Mycobacterium avium paratuberculosis）、クリプトスポリジウム・パルブム（Cryptsporidium parvum）、クリプトスポリジウム・ホミニス（Cryptsporidium hominis）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ（Streptococcus dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ウベリス（Streptococcus uberis）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Streptococcus agalactiae）、大腸菌（Escherichia coli）、マイコプラズマ種（Mycoplasma spp）、マイコプラズマ・ジスパー（Mycoplasma dispar）、およびウレアプラズマ種（Ureaplasma spp）、トリトリコモナス・フィータス（Tritrichomonas foetus）、トリコフィトン・ヴェルコスム（Trichophyton verrucosum）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、トリコフィトン・サルキソヴィイ（Trichophyton sarkisovii）、ネオスポラ・カニナム（Neospora caninum）（以前はトキソプラズマ・ゴンディイ（Toxoplasma gondii））、バベシア・ビゲミナ（Babesia bigemina）およびバベシア・ボビス（Babesia bovis）、ジクチオカウルス・ビビパロウス（Dictyocaulus viviparous）（肺虫症）および前記の組合せ。
【請求項７】
さらに別の免疫学的に活性な成分が以下から成る群から選択される1つ以上の病原体の抗原である、請求項1から6のいずれかに記載の免疫原性組成物：ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）、パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）、伝染性ウシ鼻気管炎ウイルス（IBR）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシロタウイルス（BRV）、ウシエンテロウイルス（BEV）、ウシコロノウイルス（BCV）、ウシ狂犬病（BR）、ウシパルボウイルス（PPV）、アデノウイルス、アストロウイルス、マンヘイミア・ヘモリチカ（以前はパスツレラ・ヘモリチカ）、パスツレラ・マルトシダ、ヘモフィルス・ソムヌス（ヒストフィルス・オビスおよびヘモフィルス・アグニ）、アクチノミセス（コリネバクテリウム）、アクチノミセス・ピオゲネス、クラミジア・シッタシ、カンピロバクター・フィータス・ベネレアリスおよびカンピロバクター・フィータス・フィータス（以前はC.フィータス・インテスチナリス）、レプトスピラ・インテロガンス、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・ポモナ、およびレプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・メリテンシス、リステリア・モノサイトゲネス、クラミジア・シッタシ、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ヘモリチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・テタニ、モラキセラ・ボビス、クレブシエラ種、クレブシエラ・ニューモニアエ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ニューポート、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス、クリプトスポリジウム・パルブム、クリプトスポリジウム・ホミニス、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、大腸菌、マイコプラズマ種、マイコプラズマ・ジスパー、およびウレアプラズマ種、トリトリコモナス・フィータス、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・サルキソヴィイ、ネオスポラ・カニナム（以前はトキソプラズマ・ゴンディイ）、バベシア・ビゲミナおよびバベシア・ボビス、ジクチオカウルス・ビビパロウス（肺虫症）および前記の組合せ。
【請求項８】
免疫原性組成物がコンビネーションワクチンである、請求項1から7のいずれかの項に記載の免疫原性組成物
【請求項９】
免疫原性組成物またはワクチンがシングル用量投与のために処方される、請求項1から7に記載の免疫原性組成物または請求項8に記載のワクチン。
【請求項１０】
M.ボビス抗原、およびM.ボビス以外のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分をウシに投与することを含む、ウシに2つ以上の抗原を同時投与する方法。
【請求項１１】
M.ボビス抗原が弱毒化、非毒性M.ボビス細菌である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
M.ボビス細菌が10回より多く継代されている、請求項10または11に記載の方法。
【請求項１３】
M.ボビス細菌が50回より多く継代されている、請求項10から12のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１４】
M.ボビス細菌が以下から成る群から選択される、請求項10から13のいずれかの項に記載の方法：アクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696でATCCにより寄託された弱毒化M.ボビス細菌株；その任意の弱毒化子孫のM.ボビス細菌株；アクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696としてATCCに寄託されたM.ボビス細菌株のいずれかと同じ特徴を有する任意の弱毒化、非毒性M.ボビス細菌株；および前記の組合せ。
【請求項１５】
M.ボビス抗原が不活化される、請求項10から14のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１６】
M.ボビス以外のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染が、以下から成る群から選択される少なくとも1つの病原体によって引き起こされる、請求項10から15のいずれかの項に記載の方法：ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）、パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）、伝染性ウシ鼻気管炎ウイルス（IBR）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシロタウイルス（BRV）、ウシエンテロウイルス（BEV）、ウシコロノウイルス（BCV）、ウシ狂犬病（BR）、ウシパルボウイルス（PPV）、アデノウイルス、アストロウイルス、マンヘイミア・ヘモリチカ（以前はパスツレラ・ヘモリチカ）、パスツレラ・マルトシダ、ヘモフィルス・ソムヌス（ヒストフィルス・オビスおよびヘモフィルス・アグニ）、アクチノミセス（コリネバクテリウム）、アクチノミセス・ピオゲネス、クラミジア・シッタシ、カンピロバクター・フィータス・ベネレアリスおよびカンピロバクター・フィータス・フィータス（以前はC.フィータス・インテスチナリス）、レプトスピラ・インテロガンス、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・ポモナ、およびレプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・メリテンシス、リステリア・モノサイトゲネス、クラミジア・シッタシ、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ヘモリチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・テタニ、モラキセラ・ボビス、クレブシエラ種、クレブシエラ・ニューモニアエ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ニューポート、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス、クリプトスポリジウム・パルブム、クリプトスポリジウム・ホミニス、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、大腸菌、マイコプラズマ種、マイコプラズマ・ジスパー、およびウレアプラズマ種、トリトリコモナス・フィータス、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・サルキソヴィイ、ネオスポラ・カニナム（以前はトキソプラズマ・ゴンディイ）、バベシア・ビゲミナおよびバベシア・ボビス、ジクチオカウルス・ビビパロウス（肺虫症）および前記の組合せ。
【請求項１７】
さらに別の免疫学的に活性な成分が以下から成る群から選択される1つ以上の病原体の抗原である、請求項10から16のいずれかの項に記載の方法：ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）、パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）、伝染性ウシ鼻気管炎ウイルス（IBR）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシロタウイルス（BRV）、ウシエンテロウイルス（BEV）、ウシコロノウイルス（BCV）、ウシ狂犬病（BR）、ウシパルボウイルス（PPV）、アデノウイルス、アストロウイルス、マンヘイミア・ヘモリチカ（以前はパスツレラ・ヘモリチカ）、パスツレラ・マルトシダ、ヘモフィルス・ソムヌス（ヒストフィルス・オビスおよびヘモフィルス・アグニ）、アクチノミセス（コリネバクテリウム）、アクチノミセス・ピオゲネス、クラミジア・シッタシ、カンピロバクター・フィータス・ベネレアリスおよびカンピロバクター・フィータス・フィータス（以前はC.フィータス・インテスチナリス）、レプトスピラ・インテロガンス、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・ポモナ、およびレプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・メリテンシス、リステリア・モノサイトゲネス、クラミジア・シッタシ、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ヘモリチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・テタニ、モラキセラ・ボビス、クレブシエラ種、クレブシエラ・ニューモニアエ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ニューポート、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス、クリプトスポリジウム・パルブム、クリプトスポリジウム・ホミニス、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ、ストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、大腸菌、マイコプラズマ種、マイコプラズマ・ジスパー、およびウレアプラズマ種、トリトリコモナス・フィータス、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・サルキソヴィイ、ネオスポラ・カニナム（以前はトキソプラズマ・ゴンディイ）、バベシア・ビゲミナおよびバベシア・ボビス、ジクチオカウルス・ビビパロウス（肺虫症）、および前記の組合せ。
【請求項１８】
M.ボビス抗原およびさらに別の免疫学的に活性な成分が別々に投与される、請求項10から17のいずれかの項に記載の方法。
【請求項１９】
M.ボビス抗原およびさらに別の免疫学的に活性な成分の別々の同時投与が2日以内に行われる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
M.ボビス抗原、およびM.ボビス以外のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分を含む2つ以上の抗原が用量固定のコンビネーションワクチンとして処方される、請求項10から19のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２１】
M.ボビス抗原、およびM.ボビス以外のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分を含む2つ以上の抗原がシングル用量で前記ウシに投与される、請求項10から19のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２２】
投与が、M.ボビス感染の徴候の緩和または低下において有効である、請求項10から21のいずれかの項に記載の方法。
【請求項２３】
医薬として使用される、M.ボビス抗原、およびM.ボビス以外のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、文書様式およびコンピュータ読み出し可能様式の配列表を含み、それらの教示および内容は参照により本明細書に含まれる。前記配列表は、WO2008/030619に含まれるものと同一である。
【０００２】
本発明は、M.ボビスおよび少なくとも１つのさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる微生物学的感染に対して、ウシを治療および／または予防するためのコンビネーションワクチンおよび／または免疫原性組成物の組み合わせ使用に関する。本明細書に記載するコンビネーションワクチンは、少なくとも１つのM.ボビス抗原（好ましくはこれにより提供される弱毒化、非毒性M.ボビス）およびさらに別のウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分を含む。
【背景技術】
【０００３】
マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis（M.ボビス））は、マイコプラズマの病原性の強い種の１つであると考えられ、世界中で顕著な経済的損失を引き起こす。マイコプラズマは全年齢のウシに重篤な臨床的徴候を引き起こす。M.ボビスは、ウシで肺炎、乳房炎および関節炎を引き起こすことが判明しているもっとも常習的なマイコプラズマ病原体であり、その病因学的役割は、耳炎、角結膜炎、滑膜炎並びに雄牛および雌牛の繁殖障害とも関連している。マイコプラズマは細胞壁または細胞膜を欠くので、一般的にそれらは治療が困難である（細胞壁または膜の欠如は一般的に用いられる数種類の広域抗生物質の治療に対して耐性をもたらす）。マイコプラズマはほとんどのウイルスより大きく、さらに細胞に侵入することによってではなく、細胞表面に付着し細胞表面を破壊することによって組織細胞に損傷を与えるという点でウイルスとは異なる。M.ボビスに感染した動物は免疫応答が低下し、M.ボビス感染の徴候（例えば発熱、抑うつ、食欲不振、呼吸困難、鼻汁および涙液排出、咳、くしゃみ、息切れ、ブーブーという鼻音、跛行および関節腫脹、乳房炎、中耳感染、流産、横臥および死）を表出し得る。この微生物は、不衛生で温かく湿った環境で生存する。マイコプラズマは牛乳中で生存でき、多数の白血球（感染に応答して産出される）の存在下でさえ繁殖するようである。
【０００４】
当業界で入手可能なM.ボビスワクチンを開示するいくつかの参考文献が存在する。米国特許6,548,069号は、少なくとも2つのM.ボビス株を含む、全細胞不活化バクテリンを取り入れたワクチン組成物を開示する。入手可能な他の参考文献は、M.ボビスを10回未満継代して不活化ワクチンを調製する工程を開示するが、連続継代による感染性または病原性M.ボビス株の弱毒化については、または非強毒生培養ワクチンのエッセンスとしていずれの弱毒化生M.ボビス株についても記載していない。
従来技術は、死滅M.ボビスはマイコプラズマ・ボビス感染に付随する臨床的症状の重症度の緩和において有効または効果的でないという点で不完全である。低レベルでの継代でさえ、臨床的症状を大きく低下させるような高い有効性を有するマイコプラズマワクチンを生産しない。現在利用可能なわずかな低継代不活化M.ボビスワクチンは臨床的症状の重症度の大きな低下を示さない。さらにまた、米国特許6,548,069号は、以下のように教示することによって、免疫原性またはワクチン組成物で用いられるM.ボビスの高継代、弱毒化株の考えから外れることを強く教示している：
“マイコプラズマ単離株は培養中にその抗原性を迅速に変化させ得るので、約50を超える継代の高継代株は感染性を失い、本発明のバクテリンで用いるときは貧弱な免疫応答を誘引することがある。したがって、新しく単離した株またはなお強毒である培養株（すなわち宿主動物で感染性である能力を保持している株）を利用することが好ましい。決定的な世代数が存在するか否かは不明であるが、本発明は、好ましくは大規模生産の前に継代が約10回、好ましくは約5回以下であるマイコプラズマ株で開始する。培養の世代数がより低い株を用いることによって、抗原はその天然の状態を維持し、したがって感染性微生物に対する防御免疫応答を誘引するであろう”。
【０００５】
ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）1型（BVDV-1）および2型（BVDV-2）は、ウシのウイルス性下痢（BVD）およびウシの粘膜疾患（MD）を引き起こす（Baker, 1987；Moenning and Plagemann, 1992；Thiel et al. 1996）。BVDVの2つの血清型への分類は、ゲノム配列レベルにおける顕著な相違に基づく（以下で概略されている：Heinz et al. 2000）。前記相違は限定的な中和抗体交差反応からもまた明白である（Ridpath et al. 1994）。Erns内に存在するRNase活性の不活化は弱毒非病原性BVDVを生じ、前記を改変生ワクチンとして用いることができる（WO99/64604、前記文献の内容は参照により本明細書に含まれる）。国際特許出願WO2005/111201（前記文献の内容は参照により本明細書に含まれる）は、MLVワクチンに適切な弱毒BVDVのまた別の作製を提供する。MLVワクチンは、糖タンパク質Ernsのコード配列内の少なくとも1つの変異およびNproのコード配列内の少なくとももう1つの変異を有する多数の改変BVDVを含む（この場合、糖タンパク質Ernsのコード配列内の前記変異はErnsに存在するRNase活性の不活化をもたらし、および／またはNproのコード配列内の前記変異は前記Nproの不活化をもたらす）。さらにまた、種々の一般的な弱毒BVDVウイルスは当業界で公知であり、前記ウイルスもまたワクチン開発の適切な候補である。
【０００６】
パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）はパラミクソウイルスファミリーに分類されるRNAウイルスである。PI-3によって引き起こされる感染はウシでは一般的である。PI-3は疾患を引き起こし得るが、通常それは軽度から準臨床的感染に付随する。PI-3のもっとも重要な役割は、二次的な細菌性肺炎の発症をもたらし得るイニシエーターとして機能することである。臨床的徴候には、発熱、咳、漿液性鼻汁および涙液の排出、呼吸数の増加、および大きな呼吸音が含まれる。臨床的徴候の重症度は細菌性肺炎の開始とともに悪化する。合併症のないPI-3の肺炎の死亡は稀である。病巣には、頭蓋下方側の肺の硬化、細気管支炎、顕著なうっ血および出血を伴う肺胞炎が含まれる。封入体を識別することができる。もっとも致死的な症例はまた細菌性気管支肺炎の併発を有するであろう。
【０００７】
ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）は、パラミクソウイルスファミリーの中でニューモウイルスとして分類されるRNAウイルスである。ウシの他に、ヒツジおよびヤギもまた呼吸器合胞体ウイルスに感染し得る。このウイルスは、その特徴的な細胞障害作用（合胞体細胞形成）のために命名された。BRSVは世界中に分布し、このウイルスはウシの集団にもともと存在するものである。呼吸器疾患を伴うBRSV感染はもっぱら若い肉牛および乳牛で発生する。受動的に誘導される免疫はBRSV感染を予防しないようであるが、疾患の重症度を緩和するであろう。ウイルスへの初回暴露は重篤な呼吸器疾患を伴い、その後の暴露は軽度から準臨床的症状をもたらす。BRSVは、その発生頻度、下部気道への嗜好性および気道に細菌の二次感染を発生し易くするその能力のためにウシの呼吸器疾患合併症で重要なウイルスであるように思われる。流行時には、死亡率は高くなる傾向があり、さらに症例死亡率は0−20%であり得る。症状には、直腸温度の上昇（40−42℃）、抑うつ、飼料摂取の低下、呼吸数の増加、咳、鼻汁および涙液排出が含まれる。一般的には呼吸器症状が優位を占める。呼吸困難は疾患の後期に重症になることがある。皮下気腫が時々報告される。二次性細菌性肺炎は頻繁に発生する。二相性症状パターンが記載されているが、一貫しているわけではない。肉眼病巣には、間質性水腫とともに胸膜下および間質性気腫を有するびまん性間質性肺炎が含まれる。これらの病巣は、間質性肺炎の他の原因と類似し、したがってそれらと識別する必要がある。組織学試験によって細気管支上皮および肺実質内の合胞体細胞、細胞質内封入体、細気管支上皮の増殖および／または変性、肺胞の上皮形成、水腫、およびヒアリン膜形成が明らかになる。
【０００８】
ウシヘルペスウイルス（BHV-1）はウシで以下のいくつかの疾患及び症状に付随する：伝染性ウシ鼻気管炎（IBR）、伝染性膿疱性外陰膣炎（IPV）、亀頭包皮炎、結膜炎、流産、脳脊髄炎、および乳房炎。BHV-1のただ１つの血清型が認識されているが、BHV-1の3つのサブタイプがウイルスDNAのエンドヌクレアーゼ切断を基準に記載されている。これらのタイプは、BHV-1.1（呼吸器サブタイプ）、BHV-1.2（生殖器サブタイプ）およびBHV-1.3（脳炎サブタイプ）と称される。最近、BHV-1.3が、BHV-5と称される別個のヘルペスウイルスとして再分類された。BHV-1感染はウシの集団で広範囲に広がっている。フィードロットのウシでは、呼吸器型がもっとも一般的である。このウイルス感染だけでは生命を脅かすものではないが、二次性細菌性肺炎（死に至る可能性がある）に罹りやすくなる。繁殖中のウシでは、流産または生殖器感染がより一般的である。生殖器感染は、感染動物との交配または緊密な接触から1−3日以内に雄牛（伝染性膿疱性亀頭包皮炎）および雌牛（IPV）で発生し得る。伝播は、目に見える病巣の非存在下において、および準臨床的感染の雄牛の精液による人工授精で発生し得る。潜伏期のBHV-1感染を有するウシは、ウイルスが再活性化したとき一般的には臨床的徴候を示さないが、それらは他の感受性動物に対する感染源として機能し、したがってこの疾患を永続させる。呼吸器型および生殖器型のインキュベーション期間は2−6日である。呼吸器型では、臨床的徴候は軽度から重度に及び、二次性細菌性肺炎の存在に左右される。臨床的徴候には、発熱、食欲不振、咳、過剰な流ぜん、漿液性から粘液膿性に進行する鼻汁排出、涙液排出を伴う結膜炎、炎症を発した外鼻孔（したがって一般名称は“赤鼻”である）、および呼吸困難（喉頭が膿性物質で塞がれた場合）が含まれる。膿疱が鼻粘膜上に発生し、後にはジフテリア斑を形成する。角膜混濁を伴う結膜炎がBHV-1感染の唯一の症状発現として発生することがある。細菌性肺炎の非存在下では、回復は、一般的には臨床的徴候の開始後4−5日後に生じる。流産は呼吸器の疾患と同時に発生し得るが、前記はまた感染後100日まで発生し得る。流産は母獣の疾患の重症度に関係なく生じることがある。流産は一般的には妊娠の後半に発生するが、初期の胚の死亡もまた発生し得る。乳牛の生殖器感染の最初の徴候は頻繁な排尿、尾頭の持ち上げ、および軽度の膣分泌である。外陰は腫脹し、続いて粘膜表面に小さな丘疹、糜爛および潰瘍が存在する。二次性細菌性感染が発生しなければ、動物は10−14日で回復する。細菌性感染が生じた場合、子宮の炎症および一過性の不妊が数週間の化膿性の膣分泌物とともに生じ得る。雄牛では、同様な病巣が陰茎および包皮上に生じる。BHV-1感染は幼獣で重症となり、全身性疾患を引き起こし得る。発熱、涙液および鼻汁の排出、呼吸困難、下痢、協調運動不能、並びに最終的に痙攣および死亡が、全身的ウイルス感染の後で短期間に発生し得る。細菌性肺炎が合併しなければ、IBRはウシでは死亡は稀である。合併症のないIBR感染では、大半の病巣は上気道および気管に限定される。鼻腔および副鼻腔の粘膜に点状出血から斑状出血を認めることができる。壊死病巣域が鼻、咽頭、喉頭および気管で発生する。この病巣は融合して斑を形成し得��。副鼻腔は、しばしば漿液性から漿液線維素性浸出物で満たされる。疾患が進行するにつれ、咽頭は漿液線維素性浸出物で覆われ、薄く血の色が混じった液体を気管に見出すことができる。咽頭および肺リンパ節には急性腫脹および出血が存在し得る。気管炎は気管支および細気管支に広がることがあり、前記状態が発生するとき上皮は気道に剥がれ落ちる。ウイルス病巣はしばしば二次性細菌感染によって隠ぺいされる。全身性BHV-1感染を有する幼弱動物では、残屑で覆われた糜爛および潰瘍が鼻、食道および噴門洞で見出され得る。さらにまた、白色病巣が肝臓、腎臓、脾臓およびリンパ節で見出され得る。流産胎児は、全組織に蒼白の巣状壊死病巣を有するが、それらは特に肝臓で認められる。
【０００９】
多数の他のウシ呼吸器ウイルスがBRDに関係すると認定された。ウシヘルペスウイルス-4はいくつかの疾患（BRDを含む）に関係している。ウシアデノウイルは広域疾患と関係し、ウシアデノウイルス3型はBRDにもっともしばしば付随する血清型である。ウシライノウイルスの2つの血清型はウシで気道感染を引き起こすことが認識されている。BRDに付随すると報告された他のウイルスにはウシレオウイルス、エンテロウイルスおよびコロナウイルスが含まれる。これらのウイルスは、他のストレス因子と組み合わされて、細菌性肺炎のイニシエーターとして機能し得るという点で以前に考察された他のウイルスと類似の役割を有する。ウシコロナウイルスはまたウシの下痢に通例的に付随する。前記は上気道の上皮細胞および腸のエンテロサイトで複製し、ここで前記ウイルスはロタウイルスと類似の病巣を生じるが、大腸の上皮にもまた感染し結腸隆線のアトロフィーを生じる。これらのウイルス性呼吸器疾患の予防にワクチンは利用可能ではない。
【００１０】
ウシロタウイルスは仔ウシの下痢のもっとも一般的な原因ウイルスである。AおよびBグループのロタウイルスが含まれるが、Aグループがもっとも優勢で、臨床的に重要であり種々の毒性を有するいくつかの血清タイプを含む。ロタウイルスは、小腸絨毛上の吸収性で酵素産生性の成熟エンテロサイトで複製し、隣接細胞に感染するウイルスの放出とともにエンテロサイトの破壊および剥脱をもたらす。ロタウイルスは陰窩の未成熟細胞には感染しない。ロタウイルスの強毒株では、エンテロサイトの消失は腸陰窩がそれらを置き換える能力を超えており、したがって絨毛の高さが減少し、その結果腸の吸収性表面積および腸の消化酵素活性が減少する。
【００１１】
他のウイルス（ブレダウイルス、カリシ様ウイルス、アデノウイルス、アストロウイルスおよびパルボウイルスを含む）が下痢の仔牛の糞便中で提示され、実験的に仔牛で下痢を発生させることができる。しかしながら、これらの因子はまた健常な仔牛の糞便でも提示されることがある。新生児の下痢におけるこれら因子の重要性は未だ明らかではない。マンヘイミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolytica）（以前はパスツレラ・ヘモリチカ）バイオタイプA、血清型１は、BRDのウシの肺からもっとも頻繁に単離される細菌である。M.ヘモリチカよりも培養される頻度は低いが、パスツレラ・マルトシダ（Pasteurella multocida）もまた細菌性肺炎の重要な原因である。肺膿瘍が形成されるとき（一般的には慢性肺炎に付随する）、アクチノミセス（Actinomyces）（アルカノバクテリウム（Arcanobacterium））・ピオゲネス（pyogenes）がしばしば単離される。通常の条件下では、M.ヘモリチカは上気道（特に扁桃陰窩）に閉じ込められたままであり、健常な仔牛から培養することは困難である。ストレスまたはウイルス感染後に、上気道のM.ヘモリチカの複製速度は、この細菌の培養の可能性のように急速に増加する。肺の細菌増殖速度およびコロニー形成の増加は、環境的ストレス因子またはウイルス感染に関係する宿主の防御メカニズムの抑圧に起因し得る。毒性因子（例えばリューコトキシンと称される外毒素）がM.ヘモリチカによって産出されるのはこの増殖対数期である。細菌の毒性因子と宿主の防御との間の相互作用は組織の破壊および肺炎の発生をもたらす。気道のウイルス感染の徴候がしばしば細菌性肺炎の臨床的徴候に先行する。細菌性肺炎の開始とともに臨床的徴候の重症度は高まり、抑うつおよび毒血症を特徴とする。発熱（40−41℃）；漿液性から粘液膿性鼻汁排出；湿性咳；および速く浅い呼吸数が存在するであろう。頭蓋下方側の肺野の聴診によって、気管支音、パチパチという音およびぜいぜいという音の増加が明瞭である。重症例では胸膜炎が発生することがあり、前記は不規則呼吸パターンおよび呼気時のブーブーいう音を特徴とする。肺炎が慢性になった場合（通常は肺膿瘍の形成を伴う）、動物は外見的に元気がなくなるであろう。M.ヘモリチカは重篤で急性の線維素性肺炎または線維素壊死性肺炎を引き起こす。この肺炎は気管支肺炎パターンを示す。
肉眼的には、小葉間中隔のゼラチン状に肥厚した、頭蓋下方側の広範囲の赤味がかった黒から灰色がかった褐色の硬化領域および線維素性胸膜炎が存在する。広範囲の血栓症、肺壊死病巣並びに気管支炎および細気管支炎の限定的徴候が存在する。P.マルトシダは、より急襲性が低い線維素性から線維素膿性気管支肺炎に付随する。M.ヘモリチカとは対照的に、P.マルトシダは、少量の線維素浸出物、いくらかの血栓症、限定的肺壊死並びに化膿性気管支炎および細気管支炎にのみ付随する。
【００１２】
ヘモフィルス・ソムヌス（Haemophilus somnus）（最近ではヒストフィルス・ソムニ（Histophilus somni）と再分類されている）は、BRDの重要な病原体として認識が高まりつつある。これらの細菌はウシの鼻咽頭の常在細菌である。肺のH.ソムヌス感染は、敗血症および多数の微生物感染を伴い得る化膿性気管支肺炎を生じる。時にH.ソムヌスは重度の胸膜炎に付随する。H.ソムヌスは、神経系、筋肉骨格系および呼吸器系を巻き込み得る（単独または組合わされる）急性の（通常は致死性）敗血症性疾患を引き起こすことができる。生殖系がしばしば影響を受けるが、通常他の系は臨床的には関与しない。この疾患は、発熱、重篤な抑うつ、運動失調、虚弱、失明、昏睡および数時間から数日以内の死亡を特徴とし得る。前記は個々の肉牛および乳牛に散発的に発生し、ほぼ世界的に見出される。H.ソムヌスは、培養に栄養豊富な培地および微好気性雰囲気を要求する、グラム陰性、非自動性、芽胞非形成性で多形性の球杆菌である。前記は、ヒストフィルス・オビス（Histophilus ovis）およびヘモフィルス・アグニ（Haemophilus agni）（ヒツジの敗血症、乳房炎および精巣上体炎の病因因子）と同一のようであるが、ヒツジとウシとの間のH.ソムヌスの伝播はこれまで示されていない。病原性および非病原性株は、種々の供給源に由来する微生物を幼若なウシのクモ膜下槽内に接種することによって区別されている。H.ソムヌスの病原性および非病原性株は、雄のウシの鞘および包皮、雌のウシの膣、および両性別の鼻道に運ばれる。この微生物は気道に（おそらく吸入後に）コロニーを形成し、さらにしばしば尿中で見出される。ウシにおけるこの微生物の普遍性はおそらく高い。なぜならば、高い割合の被検牛で高力価の特異抗体が見出されたからである。H.ソムヌスによって引き起こされるいくつかの症状が認識され、それらには血栓性髄膜脳炎、線維素膿性気管支肺炎、線維素性胸膜炎および多発性関節炎が含まれる。心筋および骨格筋の壊死が発生する。繁殖後の実験的および自然感染乳牛の化膿性膣炎、子宮頸管炎および子宮内膜炎が記載され、前記微生物は突発性流産の原因である。疾患を引き起こすH.ソムヌス株は血管内皮に付着し、収縮、コラーゲンの露出、血小板粘着および血栓症をもたらす。これが感受性牛の血流中への微生物の侵入後に脳および関連膜で発生するとき、TMEが発生する。菌株は、胸膜、心筋、滑膜または多様な他の組織の血管内皮に付着し、それらの部位（例えば喉頭および中耳の感染が報告されている）で炎症を起こすことができる。個々の動物の感受性、および種々の組織に対する微生物株の嗜好における多様性は疾患の型の発生で重要であり得ようが、必要なメカニズムは完全には理解されていない。細菌血症が必ずしも繁殖上の問題に先行するわけではないが、その病理発生はほとんど明らかにされていない。42℃もの発熱が疾患の最初の徴候であるが、これは数時間以内に正常または準正常に下降する。他の所見は関係する系によって決まり、以下が含まれ得る：急迫呼吸、強張り、けづめ突起のナックリング、重篤な抑うつ、運動失調、麻痺および弓なり緊張、続いて昏睡および数時間以内の死亡。罹患動物は失明し、さらに網膜壊死の灰色の病巣を有する網膜出血が時に認められる。徴候、例えば��過敏、痙攣、興奮、眼振、および円運動が不定に発生し、発症過程で影響を受けたCNS領域に関係があり得る。時に、動物は死亡しているのが発見され、急激な致死過程が示唆される。全WBC数および弁別的WBC数の顕著な変化が一般的であり、白血球減少症および好中球減少症が重篤な（通常は急性で致死的な）疾患で発生し、一方、好中球増加症は重症度が低い疾患に存在し得る。TMEでは、CSFの全細胞数は顕著に増加し、好中球が支配的である。敗血症時に、微生物は血液、滑液、CSF、脳、腎臓、尿および多様な他の器官から回収できる。病巣は、血栓症および周囲組織の梗塞形成を特徴とする。脳および脊髄、網膜、骨格筋、心筋層、腎臓、腸並びに脾臓の表面および切断切片上に出血を有する、ランダムに分布する赤色から褐色の壊死病巣を特徴とする。濁ったCSFを有する線維素膿性髄膜炎が脳および脊髄の表面で時々認められ、さらに多発性漿膜炎、特に関節および胸膜の多発性漿膜炎が発生することがある。組織の壊死を有する急性線維素性気管支肺炎が空気感染後に発生し得る。
M.ボビスを除いて、BRDにおけるマイコプラズマおよびウレアプラズマの厳密な役割はより詳細な定義を必要とする。マイコプラズマは肺炎でない仔牛の気道から回収できるが、単離頻度は気道疾患を有するもので高い。肺炎の仔牛の肺から通常的に回収されるマイコプラズマにはマイコプラズマ・ジスパー（Mycoplasma dispar）、ウレアプラズマ種（Ureaplasma spp）が含まれる。実験的感染では通常は認知不能から軽度の呼吸器疾患の徴候を生じる。このことは、ウイルスおよび細菌と連係するマイコプラズマの相助的役割を排除しない。記載された病巣には、気管支周囲および細気管支周囲のカフス状類リンパ球集合および肺胞炎が含まれる。これらの微生物の培養は特殊な培地および条件を要求し、微生物の増殖に１週間を要することがある。
【００１３】
クラミジア科は仔牛の地方病的肺炎の原因として世界の多様な地域で同定されてきた。原因因子はクラミジア・シッタシ（Chlamydia psittaci）である。仔牛のいくつかの呼吸器単離株は免疫型1および6の特性を有し、ウシおよびヒツジの腸感染並びに流産から回収された株と類似する。免疫型6は仔牛およびヒツジの肺炎の肺から回収された。したがって、GI管は、クラミジア感染の病理発生の重要な部位、並びに微生物の天然の貯蔵庫および供給源と考えねばならない。クラミジア肺炎は、全範囲の条件下（酪農場を含む）の仔牛を冒してきた。クラミジアとP.ヘモリチカとの相助作用は実験的に示された。クラミジア肺炎に罹患した仔牛は通常発熱し無気力で呼吸困難であり、漿液性で後に粘液膿性となる鼻汁排出物および短く激しい空咳を有する。離乳直後の仔牛がもっとも頻繁に冒されるが、より齢の進んだウシもまた感染の徴候を示し得る。急性肺炎病巣は気管支間質性肺炎である。肺臓の前下方表面部分が冒されるが、重症例では全葉が含まれる。空咳は気管炎のためである。肺における顕微鏡的変化には化膿性気管支炎および肺胞炎が含まれ、前記はII型肺胞細胞過形成および間質肥厚に進行する。
【００１４】
ウシ生殖器カンピロバクター症は、主として初期胚の死亡、不妊、出産時期の長期化、および場合によって流産を特徴とするウシの性交伝染性疾患である。分布はおそらく世界的である。原因は、自動性でグラム陰性の湾曲またはらせん状で先端に鞭毛を有する細菌、カンピロバクター・フィータス・ベネリアリス（Campylobacter fetus venerealis）またはカンピロバクター・フィータス・フィータス（Campylobacter fetus fetus）である。何年間も、C.フィータス・フィータス（以前はC.フィータス・インテスチナリス（C. fetus intestinalis））は一般的に腸内生物であり、まれにウシで流産を引き起こし、不妊の原因ではないと考えられていた。しかしながら、C.フィータス・フィータスはまた、通常カンピロバクター・フィータス・ベネリアリスに帰される古典的不妊症候群の重要な原因でもあり得ることが示された。C.フィータス・フィータスのいくつかの株が存在し、ある株が不妊の原因であるか否かを決定する唯一の方法は、未経産雌牛群でその可能性を試験することである。カンピロバクター種は非常に不安定で、加熱、乾燥および大気への暴露によって迅速に破壊される。動物から採集した後迅速に培養し、さらに微好気性または嫌気性条件下で増殖させなければ、カンピロバクターは増殖しないであろう。カンピロバクター・フィータスは性交により、および汚染器具、寝わらによって、または汚染精液を用いた人工授精によって伝播される。雄牛は感染に対しその感受性が個々に変動する。なぜならば、あるものは永続的キャリアになるが、他のものは感染に耐性を有するように思われるからである。雄牛はまた感染乳牛と交尾後数時間の間物理的に感染を伝播することができる。乳牛ではまたキャリア状態の期間は変動し、ある動物は感染を迅速に一掃するが、他の動物はC.フィータスを2年以上保持し得る。IgA抗体は、感染後数ヶ月間ほぼ50%の乳牛で子宮頸管粘液に有意な量で排出され、診断として有用である。乳牛が最終的に妊娠したとき生殖管の大半は感染を排除し得るが、膣は妊娠中ずっと慢性的に感染したままのことがある。乳牛は全身的には正常であるが、初期の胚の死亡、黄体期の長期化、不規則な発情周期、反復繁殖および前記の結果として出産期間の長期化を引き起こす、さまざまな程度の粘液膿性子宮内膜炎が存在する。流産が観察されることは一般的ではない。十分に管理されていない群れでは、疾患は、妊娠試験によって低いまたは極めて低い妊娠率が明らかにされたときにのみ、より重要なことには、特に疾患が最近群れに導入された場合に妊娠期間の大きな変動が明らかにされたときにのみ認識され得る。その後の数年間は、不妊は補充された群れおよび数頭の感受性乳牛に限定される。雄牛は無症状で、正常な精液を生産する。
【００１５】
レプトスピラ症はヒトを含む動物の接触伝染病であり、種々の免疫学的に別個のレプトスピラ血液型亜型（それらの大半はレプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）のサブグループとみなされる）によって引き起こされる。感染は無症状であるか、または多様な徴候（発熱、黄疸、ヘモグロビン尿症、腎不全、不妊、流産および死亡を含む）を引き起こし得る。急性感染後、レプトスピラはしばしば腎臓または生殖器官に局在し、尿中に時には何カ月または何年間も放出される。この微生物は長期間にわたって表面水で生存するので、疾患はしばしば水によって媒介される。米国では、この疾患は主として以下に起因する：レプトスピラ・ハルジョー（Leptospira hardjo）、レプトスピラ・インテロガンス血液型亜型ハルジョー（ハルジョー・プラジットノ（hardjo Prajitno））、L.ボルグペテルセニイ血液型亜型ハルジョー（L. borgpetersenii serovar hardjo）（ハルジョー・ボビス（hardjo Bovis））、レプトスピラ・ポモナ（Leptospira Pomona）およびレプトスピラ・グリッポチフォサ（Leptospira grippotyphosa）。しかしながら、レプトスピラ・カニコラ（Leptospira canicola）およびレプトスピラ・イクテロヘモラージアエ血液型亜型もまた単離された。仔牛は、発熱、食欲不振、呼吸困難を有し、レプトスピラ・ポモナ感染では、黄疸、ヘモグロビン尿症および貧血を有することがある。体温は突然40.5−41℃に上昇する。ヘモグロビン尿症は稀に48−72時間より長く続く。黄疸は迅速に消失し、その後に貧血が続く。RBCの数が4−5日までに増加し、7−10日後に正常に戻る。しかしながら、レプトスピラ・ハルジョー感染は通常溶血性貧血を引き起こさず、これは診断をいっそう困難にする。罹患率および死亡率は成獣より仔牛で高い。より齢の進んだウシでは、徴候は大きく変動し、診断はいっそう困難である。動物の地方病的レプトスピラ・ハルジョー感染（通常異常な牛乳を生じる）は肉牛よりも乳牛で明白である。徴候は、牛乳および仔牛の生産低下に限られ、溶血性クリーゼは発生しない。牛乳は濃厚で黄色、薄く血の色が混じり、凝塊を含むこともあるが、乳房の炎症の形跡はほとんどない。牛乳の産生は治療をしなくても10−14日で正常に復帰する。流産および死産（レプトスピラ・ポモナ感染では一般的で、レプトスピラ・ハルジョー感染では散発的である）は、一般的には最初の感染から3−10週後に発生する。流産は最後のトリメスター期がより一般的である。繁殖の群れにおける流産急発は、しばしばレプトスピラ症が存在するという最初の指標である。なぜならば、軽度の開始徴候はしばしば見逃されるからである。地方病的に感染した群れでは、流産はほとんどより若い動物で発生し、流産急発として出現するよりはむしろ散発性である。以前に感染した乳牛によって育てられた仔牛は、初乳抗体によって6カ月まで防御される。仔牛は、一般的にそれらの母獣の抗体力価と類似する抗体力価を有する。急性型では、貧血、黄疸、ヘモグロビン尿症および粘膜下出血が目立つ。腎臓は腫脹し、時間とともに蒼白になる点状出血および斑状出血の多発巣を伴う。肝臓は腫脹し壊死巣の微細領域を伴う。他の器官の点状出血は急襲性の症例で観察される。しかしながら、より広く行き渡ったレプトスピラ・ハルジョー感染では、病巣は主として腎臓に限定される。
【００１６】
ブルセラ症は、ブルセラ（Brucella）属の細菌によって引き起こされ、流産、停留胎盤並びに頻度は低いが精巣炎および雄の副性線の感染を特徴とする。ウシ、水牛およびバイソンにおける疾患は、ほぼ例外なくブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）によって引き起こされるが、しかしながら時にはブルセラ・スイス（Brucella suis）またはブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）がウシのいくつかの群れで関係する。ブルセラ・スイスは乳牛から乳牛への接触伝染性ではないようである。ブルセラ・アボルタス感染は迅速に広がり、ワクチン非接種群に多くの流産を引き起こす。典型的には、疾患がその地方に固有である群れでは、感染牛は暴露後１回だけ流産し、その後の妊娠および乳分泌は正常のようである。暴露後、多くのウシが短期間細菌血症になって凝集素および他の抗体を生じ、他のウシは感染に耐性を示し、さらに感染乳牛の低パーセンテージは回復する。血清凝集試験陽性が通常は流産または正常出産に先行するが、ほぼ15%の動物で遅れることがある。インキュベーション期間は変動し、暴露時の妊娠期と関係する。微生物は牛乳および子宮分泌物中に排出され、乳牛は一時的に不妊となることがある。細菌は、妊娠時の子宮、子宮復古時の子宮で、および稀に非妊娠子宮で長期間にわたって見出され得る。子宮の細菌排出は分娩後の液体減少に伴い大部分が消失する。以前に流産したいくらかの感染乳牛はその後の正常分娩で子宮からブルセラを排出する。微生物は種々の期間にわたって（大半の乳牛では一生）牛乳中に排出される。自然での伝播は微生物の摂取によって生じる（多数の流産胎児、胎児膜および子宮排出物に存在する）。ウシは汚染飼料および水を摂取するか、または他の動物の汚染性器を舐めることがある。感染雄牛による感受性雌牛への性交伝播は稀なようである。伝播は、ブルセラ汚染精液が子宮に接種されたとき人工授精によって生じ得るが、報告によれば子宮頸管中央に接種されたときには伝播は生じない。ブルセラは、粘膜、結膜、創傷からまたは無傷の皮膚からも体内に侵入し得る。物理的媒介物（例えば他の動物（ヒトを含む））が感染を広げることがある。ブルセラは、胎児からおよび低温環境で2カ月以上保持された肥料から回収される。直射光への暴露は数時間以内に微生物を殺す。流産はもっとも明白な症状の発現である。感染はまた、死産もしくは虚弱仔牛、停留胎盤、および乳量減少を引き起こし得る。通常は、合併症のない流産では全身的健康は損なわれない。雄牛では精嚢、精管膨大部、精巣および精巣上体が感染することがあり、したがって微生物は精液に存在する。凝集素は感染雄牛の精液漿で示され得る。精巣膿瘍が発生することがある。長期持続感染はいくらかのウシの関節で生じ得る。
【００１７】
クロストリジウムは比較的大きな嫌気性芽胞形成性杆状微生物である。芽胞は卵形ときに球形であり、位置は中心性、準末端性または末端性である。感染動物の組織液中のクロストリジウムの栄養形は、単独で、対で、または稀に鎖状で生じる。種々の病原性を有する種および関連種の弁別は、培養の特徴、芽胞の形状および位置、生化学反応、並びに毒素および表面抗原の抗原特異性を基準にする。この微生物の自然界での生息環境は土壌および動物（ヒトを含む）の腸管である。病原株は、創傷汚染または摂取により感受性動物によって取得される。このようにして発生する疾患は、世界の多くの地域の良好な家畜生産にとって常に脅威である。
クロストリジウム・ヘモリチクム（Clostridium haemolyticum）は、ウシのGI管で自然に見出すことができる土壌媒介微生物である。前記は、汚染土壌で、または感染した動物の死骸の骨で長期間生存することができる。摂取後、休止状態の芽胞は最終的に肝臓にとどまる。インキュベーション期間は大きく変動し、肝臓の嫌気生活場所が存在するか否かに左右される。そのような発芽のための巣は、もっとも頻繁には偶然の感染によって、より頻度は少ないが高窒素含有食餌、偶発的肝臓穿刺、肝臓生検または局所壊死を起こす他の任意の原因によってもたらされる。嫌気生活の条件が整ったとき、芽胞は発芽し、生じた栄養細胞は増殖してβ毒素（ホスホリパーゼC）を産生する。前記毒素は血管内溶血およびその後遺症（溶血性貧血およびヘモグロビン尿症を含む）を引き起こす。ウシは予告の徴候無しに死亡し得る。通常は、重症の抑うつ、発熱、腹部痛、呼吸困難、赤痢およびヘモグロビン尿症が突然開始する。貧血および黄疸が様々な程度で存在する。胸前の浮腫が発生することがある。HgbおよびRBCレベルは極めて低い。臨床的徴候の期間は、妊娠乳牛のほぼ12時間から他のウシのほぼ3−4日まで変動がある。未治療動物の死亡率はほぼ95%である。いくらかのウシはこの疾患の準臨床的攻撃を受け、したがって免疫キャリアとして機能する。脱水、貧血およびときに皮下浮腫が存在する。腹腔および胸腔に血液様液体が存在する。肺臓は肉眼的に影響を受け、気管は血液様の泡を含み粘膜には出血を有する。小腸および稀に大腸は出血し、それらの内容物は遊離した血液または凝固血を含む。肝臓の貧血性梗塞は実質的に特有症候である。前記梗塞はわずかに盛り上がり、色は周囲組織より淡く、青みがかった赤色のうっ血帯によって輪郭が示される。腎臓は黒っぽくてもろく、通常は点状出血がちりばめられている。膀胱は紫がかった赤色尿を含む。死亡後、死体硬直は通常より迅速に開始する。
【００１８】
クロストリジウム・ショーベイ（Clostridium chauvoei）は自然には動物の腸管に存在する。前記は何年も土壌で生存し得るが、そこでは活発に増殖しない。汚染牧草は微生物の供給源のようである。黒脚症の流行が最近根切りを実施した農場のウシで発生し、このことは土壌の掘り起こしは潜伏芽胞を活性化させ得ることを示唆している。前記微生物はおそらく摂取されてGI管の壁を通過し、血流に接近した後で筋肉および他の組織に沈積する。ウシでは、悪性浮腫とは対照的に、黒脚症感染は内因性である。病巣は創傷歴が全くない状態で発生するが、ただし打撲や過剰な運動がいくつかの症例を突然生じさせることがある。一般的には、黒脚症に罹患する動物は肉牛種で、健康状態が良く体重も増加し、通常はそれらの群で最良の動物である。毎日数頭の新規症例が数日間見出される流行が発生する。ほとんどの場合は６カ月齢から2歳のウシで発生するが、6週齢の幼若で元気な仔牛および10−12歳のウシも罹患し得る。疾患は通常夏および秋に発生し冬期は一般的ではない。ヒツジでは、この疾患は若いヒツジに限定されず、ほとんどの症例は何らかの形態の損傷（例えば毛刈りの切り傷、断尾、または去勢）に続く。通常、発症は突然であり、いくらかのウシは予告徴候がなく死んでいるのが発見されることがある。急激な跛行および顕著な抑うつが一般的である。最初、発熱があるが、臨床的徴候が明白になるときまでに体温は正常または準正常であり得る。特徴的な浮腫性捻髪音を有する腫脹が、股関節部、肩、胸部、背部、首または他の場所に発生する。最初、腫脹は小さく熱をもち、痛みがある。疾患が急速に進行するにつれ、腫脹は拡大し、触診で捻髪音が存在する。皮膚は、当該領域への血液供給が低下するにつれ、冷たくなり感覚が低下する。一般的徴候には虚脱および振せんが含まれる。死亡は12−48時間で起こる。いくらかのウシでは、病巣は心筋層および横隔膜に限られ、死亡前の確かな局在病巣の証拠はない。
【００１９】
クロストリジウム・ノヴィ（Clostridium novyi）は、高レベルの穀物食を与えられ、さらに既存の肝臓病巣が検出できないウシおよびブタの突然死の原因として疑われているが、まだ確認はされていない。致死的で壊死を起こす毒素（主としてα毒素）は肝実質に損傷をもたらし、それによって細菌が増殖し致死量の毒素を産生することを可能にする。通常は、はっきりと限定された徴候がなく死は突然起こる。罹患動物は群れの後ろでぐずぐずする傾向があり、胸骨横臥して数時間以内に死亡する。ほとんどの症例は夏および初秋に発生し、この時期に肝臓の吸虫類感染は最高に達する。この疾患は1歳から4歳のヒツジでもっとも頻繁で、肝吸虫感染動物に限られる。急性肝蛭症との区別は困難なことがあるが、剖検時に典型的な病巣を示す動物の超急性死亡には伝染性壊死性肝炎の疑いを持つべきである。もっとも特徴的な病巣は肝臓内の灰色がかった黄色壊死巣であり、これはしばしば若い吸虫類の移動路に続く。他の一般的な所見は、淡黄色の液体で満たされた拡張心嚢、並びに腹腔および胸腔の過剰な液体である。通常は、皮下組織の毛細血管の過剰な断裂が存在し、これは隣接する皮膚を黒くする（したがって、一般名称は黒色病である）。
【００２０】
クロストリジウム・セプチクム（Clostridium septicum）は、世界中の土壌および動物（ヒトを含む）の腸内容物で見出される。感染は、通常は失活組織を含む創傷の汚染、土壌、または何らかの他の組織消耗物質を介して生じる。事故、去勢、断尾、不衛生なワクチン接種および分娩によって引き起こされる創傷が感染を起こし得る。局所病巣と同様に全身的徴候（例えば食欲不振、中毒および高熱）は、素因となる損傷の後で数時間から数日以内に発生する。局所病巣は軟らかい腫脹で、前記は罹患領域の皮下および筋肉内結合組織に浸潤した大量の浸出物のために押すと窪み、急速に広がる。そのような領域の筋肉は黒褐色から黒色である。ガスの貯留は一般的ではない。雄羊の頭部の重篤な浮腫は、戦いによって負った創傷の感染後に発する。分娩後の外陰部の裂傷に伴う悪性の浮腫は、外陰部の顕著な浮腫、毒血症、および24−48時間の死亡を特徴とする。黒脚との類似性は顕著であり、剖検による区別は信頼性に乏しく、検査室での確認が唯一の方法である。ウマおよびブタは悪性浮腫に感受性を有するが、黒脚には感受性でない。
クロストリジウム・ソルデリイ（Clostridium sordellii）によって引き起こされる感染症はまたウシの悪性浮腫として発現され、さらにまた若い雄羊の頭部、顔面および首の非ガス性、非出血性、浮腫性腫脹を特徴とする。この感染は、互いに連続して打ち合うことによって若い雄羊で始まる。打撲および強打された皮膚組織は、病原性クロストリジウムの増殖に適切な条件を提供し、皮膚の裂け目はしばしばそれらの侵入の機会を提供する。
【００２１】
C.パーフリンゲンス（C. perfringens）A、BおよびC型による感染は、若い仔牛で重篤な腸炎、赤痢、毒血症および高い死亡率をもたらす。BおよびC型は両型とも、重篤な腸の損傷の原因となる強い壊死性および致死性のβ毒素を産生する。この毒素はタンパク分解酵素に感受性を有し、疾患は腸内のタンパク質分解の阻害と密接に関係する。雌豚の初乳（トリプシン阻害物質を含む）は、若い仔豚の感受性の要因と示唆されている。仔牛では、急性の下痢、赤痢、腹痛、痙攣、弓なり緊張が存在する。死亡は数時間で発生することがあるが、より重症でない症例では数日生存し、数日間を越えての回復が可能である。粘膜の潰瘍を有する出血性腸炎は全ての種の主要な病巣である。肉眼的には、腸の罹患部分は濃青紫色であり、腸間膜の捻転に付随する梗塞であることは一目瞭然である。腸内容物の塗抹物を多数のグラム陽性杆状細菌について試験し、さらに毒素の検出およびその後の特異的抗血清を用いた中和による同定のためにろ液を作製することができる。
C.パーフリンゲンスD型によって引き起こされるこの古典的内毒素血症は稀にウシで発生する。前記は世界中に分布し、いずれの年齢の動物でも発生し得る。この疾患は、高滋養肉牛仔牛を育てる新鮮な牧草を食べる高生産性乳牛、および、フィードロットのウシの突然死症候群について疑われているが、しかしながら後者における検査室の支持証拠はない。死亡しなかった急性罹患仔牛は、躁状態、痙攣、失明および数時間での死亡を示す。準急性罹患仔牛は数日間知覚が麻痺し、さらに回復することがある。
破傷風毒血症は、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）によって壊死組織で産生される特異的神経毒によって引き起こされる。破傷風は世界中に分布するが、この微生物が土壌で稀にしか発見されず、破傷風がほとんど知られていないいくらかの地域（例えば米国の北部ロッキー山脈）が存在する。一般的には、土壌のC.テタニの存在とヒトおよびウマの破傷風の発生率は、種々の大陸のより暖かい地域で高い。クロストリジウム・テタニ（末端性球状芽胞をもつ嫌気性菌）は、土壌および腸管で見出される。ほとんどの事例で、前記は創傷（特に深い穿刺創傷、前記は適切な嫌気性環境を提供する）を介して組織に導入される。
【００２２】
サルモネラ種（Salmonella spp）による感染は、全年齢の動物（特にストレスを受けているか、密に収容されているか、またはひどく汚染された飼料または給水を受けている動物）で下痢を引き起こし得る。サルモネラ症はサルモネラの多くの種によって引き起こされ、臨床的には3つの主要な症状（敗血症、急性腸炎および慢性腸炎）の1つ以上を特徴とする。発生率は家畜生産の増強とともに増加する。若い仔牛は通常敗血症型を発する。成獣のウシは急性腸炎を発症する。慢性腸炎はウシで稀に発生することがある。妊娠動物は流産することがある。齢の進んだ動物では、疾患は赤痢および毒血症によって発現され、死亡率は顕著であり得る。多くの他のサルモネラ種が疾患を引き起こし得るが、ウシでより関係が深いものはS.チヒムリウム（S. typhimurium）、S.ダブリン（S. dublin）およびS.ニューポート（S. Newport）である。それらがもたらす臨床パターンはそれぞれ全く異なるというわけではないが、サルモネラの種が異なればそれらの疫学も異なる傾向がある。プラスミドプロフィルおよび薬剤耐性パターンは、ときに疫学研究のための有用なマーカーである。感染動物の糞便は、飼料および水、牛乳、畜殺場の未処理および処理肉、肥料または飼料として用いられる植物および動物生成物、牧草地および放牧場、並びに多くの自動力のない物質を汚染し得る。この微生物は、湿った暖かい場所、例えばブタの飼育場または貯水槽で数ヶ月間生存できるが、ウシのたい肥中では1週間も生存できない。げっ歯類および野鳥もまた感染源である。感染の横行は種および国で異なり、臨床にかかわる疾患の発生よりもはるかに高い（疾患の発生は、一般にストレスの多い状況（例えば飼料の急激な枯渇、日照り、高密度の収容、分娩および何らかの薬剤の投与）によって促進される）。
【００２３】
さらに別の関連する胃腸管病原体は、大腸菌（Escherichia coli）、クリプトスポリジウム・パルブム（Cryptosporidium parvum）およびマイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス（Mycobacterium avium paratuberculosis）である。大腸菌感染は、新生児下痢、離乳後下痢、浮腫、および／または敗血症を特徴とする（感染を起こす株に存在する毒性因子に左右される）、重篤な腸疾患を若い動物で引き起こす。病原性大腸菌に感染した仔牛は、致死的脱水を引き起こす重篤な下痢または致死的敗血症性感染を引き起こし得る。パラツベルクローシス症は慢性接触性腸炎で、持続的および進行性下痢、体重減少、衰弱および最終的には死亡を特徴とする。ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、ラクダ、飼育シカ、並びに他の家畜系、外来性および野生反芻獣が前記に罹患する。前記は野性ウサギでも認められ、ウマおよびブタは実験的に感染し得る。分布は世界的である。
クローン病（ヒトの慢性腸炎）におけるこの微生物の関与に関して矛盾するデータが存在する。状況がはっきりするまで、パラツベルクローシス症の動物は潜在的な人獣共通伝染病リスクとみなすべきである。原因微生物は、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス（以前にはM.パラツベルクローシスまたはM.ジョーネイ（johnei）として知られていた）である。稀に、他のM.アビウム種も複数の症例から単離される。この微生物は強い抵抗性を有し、放牧場で１年以上生存することができるが、太陽光、アルカリ性土壌および乾燥はその生存率を低下させる。感染動物の糞便中に大量に放出され、感染は汚染飼料および水の摂取によって達成される。清浄な群れへのこの疾患の導入は通常準臨床的に感染したキャリアによる。感染は出生初期に達成されるが、臨床的徴候は2歳未満のウシで稀に出現する。年齢とともに抵抗性が増し、成獣として初めて暴露されたウシが感染することはあまりない。大半の仔牛は、感染動物の糞便で汚染された授乳乳房によって、または汚染された囲いの中に収容されることによって出生後まもなく感染する。微生物はまた、初乳および感染乳牛の牛乳に存在し得る。子宮内感染もまた記載されている。摂取後、細菌は小腸下部の粘膜および付属リンパ節内のマクロファージに感染する。大半の動物が、マクロファージの殺菌活性を援護する初期細胞媒介免疫応答によって感染を排除するであろう。感受性動物では、この微生物は増殖し、臨床的疾患に至る慢性腸炎を惹起する。これは発症に数カ月から数年を要し、通常は細胞媒介免疫の低下と有効でない血清抗体の上昇と平行している。しかしながら、糞便への排出は、臨床的徴候が明白になる前に開始する。マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスは、糞便、腸間膜リンパ節および回盲リンパ節、肥厚腸壁、並びに頻度は低下する乳房および両性の生殖管から単離できる。
【００２４】
クリプトスポリジウム症は、コクシジウム寄生虫クリプトスポリジウム・パルブムによって引き起こされる普遍的に分布する腸炎である。前記は宿主特異的ではなく幼若反芻獣、特に仔牛で一般的である。前記はまたヒトおよびブタでも見出され、イヌ、ネコおよびウマでは稀である。他のクリプトスポリジウムは爬虫類および鳥類で疾患を引き起こす。仔牛の疾患（体重減少および水様性下痢を特徴とする）は、仔牛の下痢の多くの他の原因と臨床的には区別することができない。クリプトスポリジウム・パルブムは、糞便−口経路によって伝播される微小な原生動物である。接合子嚢は、糞便中に排出されたとき胞子を形成し（4つのスポロゾイト）、したがって直ちに感染性となる。平均インキュベーション期間はおよそ4日である。1−3週齢の仔牛はもっとも感受性が高いようである。症状（例えば食欲不振、体重減少、下痢およびしぶり）は、他のいくつかの腸管病原体によって引き起こされるものと類似するが、しかしながら症状を示さない感染も起こり得る。合併症を伴わないクリプトスポリジウム症はめったに致死性ではない。疾患は免疫低下個体で重症になり得る。仔牛で重症例が認められる場合、他の疾病因子または同時感染が排除されるべきである。
C.パルブムは実質的に腸管全体に感染できるが、遠位小腸が通常はもっとも激しく冒される。ウマでの感染は小腸に限定される。肉眼病巣は、充血性腸粘膜および黄色がかった腸内容物から成る。顕微鏡的には、ブラシ縁内の球状微生物を有する軽度から重度の絨毛アトロフィーが明白である。アイメリア（Eimeria）およびイソスポラ（Isospora）種（これらは細胞内寄生虫である）と異なり、C.パルブムはイントラメンブレン性であり、腸上皮細胞のブラシ縁内に存在する。
【００２５】
乳腺の炎症（乳房炎）は、ほぼ常に細菌性または真菌性病原体による感染の影響によるものである。乳房炎は、ストレプトコッカス・ウベリス（Streptococcus uberis）、ストレプトコッカス・ジスガラクチド（Streptococcus dysgalactiae）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Streptococcus agalactiae）、スタフィロコッカス・アウレウス（staphylococcus aureus）、大腸菌、クレブシエラ種（Klebsiella spp）、プシュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aerginosa）、アクチノミセス・ピオゲネス（Actinomyces pyogene）、マイコプラズマ種、ノカルジア・アステロイデス（Nocardia asteroides）、セラチア（Serratia）、マイコバクテリウム種、クロストリジウム・パーフリンゲンス、パスツレラ種、酵母、およびプロトテカ種（Prototheca spp）を含む多くの他の微生物による感染に付随し得る。
動物の皮膚真菌症（皮膚糸状菌症）は皮膚および関連組織の人畜共通疾患である。臨床的症状は、罹患領域の脱毛、充血、スケーリング、アスベスト様痂皮を特徴とする。炎症はしばしば化膿を伴う。皮膚真菌症はまたしばしば皮膚の局在感染を特徴とする。動物の皮膚真菌症は社会経済的な影響をもたらす。罹患動物は長期的治療を必要とし、動物およびヒトの両方に感染を広げる。皮膚糸状菌症は、トリコフィトン種（Trichophyton spp）またはマイクロスポルム種（Microsporum spp）の真菌症感染によって引き起こされる。ウシのもっとも関係の深い原因はトリコフィトン・ヴェルコスム（Trichophyton verrucosum）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）またはトリコフィトン・サルキソヴィイ（Trichophyton sarkisovii）である。
【００２６】
下部気道の感染（通常気管支炎または肺炎をもたらす）は、いくつかの寄生性線虫（ウシのジクチオカウルス・ビビパルス（Dictyocaulus viviparus）を含む）ののいずれかによって引き起こされ得る。この肺虫は、トリコストロンギロイデア（Trichostrongyloides）スーパーファミリーに属し、直接的ライフサイクルを有する。ウシ肺虫は北西ヨーロッパでは一般的で、若い放牧牛の“しゃがれ声（husk）”または“フース（hoose）”の激しい流行の原因である。ウシのD.ビビパルス感染は経済的にもっとも重要であるので、前記は徹底して研究され、D.ビビパルスの観察の多くは他の種にも適用可能である。臨床的疾患は、十分な感染性幼虫の最初に暴露されたときに生じる。ウシでは、前記は牧草地で彼らが最初のシーズンを迎えるときに起きる。しかしながら、より齢の進んだ感染牛の数の増加が報告されている。肺虫感染の徴候は、わずかに呼吸数が増加する中等度の咳から重症の持続的な咳および呼吸困難さらに呼吸不全まで範囲が広い。体重増加の低下、乳量減少および体重減少がウシの多くの感染に付随する。全ての種で明白な準臨床的感染が生じ得る。ウシのもっとも不変的徴候は頻呼吸および咳である。
【００２７】
トリコモナス症は、初期胎児死亡および不妊を特徴とするウシの性交起因性原生動物疾患であり、出産間隔の長期化をもたらす。分布はおそらく世界的である。原因となる原生動物、トリコモナス（トリトリコモナス）・フィータス（Trichomonas（Tritrichomonas）foetus）は梨状で、通常10−15ｘ5−10μmであるが、顕著な多形性が存在する。人工培地で培養されるときは球状になることがある。その前端には寄生虫体とほぼ同じ長さの3本の鞭毛が存在する。波動膜が虫体の全長まで伸び、後部鞭毛として前記膜を越えて続く辺縁フィラメントによって縁取られる。T.フィータスは精液凍結に用いられる過程で生存できるが、乾燥または高温で死ぬ。トリコモナス・フィータスはウシの生殖道で見出される。乳牛を感染雄牛と自然に交配させるとき30−90%が感染し、株間相違が存在することが示唆される。トリコモナス症に対する品種感受性における変動もまた存在し得る。全年齢の雄牛が永久的に感染を持続させ得るが、若い雄ほど蓋然性は減少する。対照的に、ほとんどの乳牛が交配後3カ月以内に感染状態でなくなる。しかしながら、免疫は長くは続かず、再感染が起きる。伝播はまた、感染雄牛の精液が人工授精に用いられたときに発生し得る。もっとも一般的な徴候は胚の死亡によってもたらされる不妊である。これは反復交配および出産シーズンの長期化をもたらす。胎児の死亡および流産もまた発生し得るが、妊娠初期の死亡ほど普遍的ではない。トリコモナス・フィータスは、妊娠8カ月で採取された膣培養物で見出され、外見的には感染母獣から生存仔牛が生まれ得る。交配後子宮膿腫が稀に発生する。
【００２８】
ネオスポラ・カニナム（Neospora caninum）は、以前にはトキソプラズマ・ゴンディイ（Toxoplasma gondii）と混同された、真正細胞内原生動物寄生体である。無性生殖期のみが知られ、それらはT.ゴンディイに類似する。N.カニナムの完全な生活環は不明であるが、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびネコでは胎盤を通して伝播され、後に続く子孫が罹患し得る。タキゾイトは5−7ｘ1−5μmで分裂期に左右される。それらはエンドジオゲニーによって分裂する。タキゾイトは筋細胞、神経細胞、皮膚細胞、マクロファージおよび他の細胞内で見出される。直径が100μmまでの組織嚢胞が神経細胞内に見出され、嚢胞壁は無構造で、厚さは4μmまでである。嚢胞は隔壁をもたず、細長い7ｘ1.5μmのブラディゾイトを内包する。酪農牛では、N.カニナムは多くの国、特に米国で流産の主要な原因である。仔牛は流産、死産となるか、生まれても低体重、虚弱または麻痺を有するか、または生後4週間以内に麻痺を発することがある。非化膿性脳炎が流産胎児組織における主要病巣である。流産は妊娠期全体を通して発生し、いくらかの乳牛は繰り返し流産することがあり、これら仔牛の母獣は臨床的には正常である。
【００２９】
バベシア症は、バベシア（Babesia）属の赤血球内原生動物寄生体によって引き起こされる。広範囲の家畜および野生動物および稀にヒトがこの疾患に罹患し、ダニによって伝播され世界中に分布する。ウシでは2つの重要な種、バベシア・ビゲミナ（Babesia bigemina）およびバベシア・ボビス（Babesia bovis）が熱帯および亜熱帯領域に広く分布し、この考察の焦点である。疾患が土着する地域では、2つの特色が臨床的疾患のリスクの決定で重要である：1）仔牛は、ほぼ6カ月持続するある程度の免疫を有する（初乳油来抗体および齢の両方に関連する免疫）、および2）ババシア感染から回復した動物は生涯免疫を有する。したがってダニの伝播が高レベルのとき、全ての新生仔牛は6カ月齢迄にバベシアに感染し、何らかの臨床的徴候があるとしてもわずかしか示さず、続いて免疫を有する。このような状態の地域固有疾患の安定性は、この重要な初期期間に全頭の感染を担保するためにはダニによる仔牛へのバベシア伝播が不十分なレベルにまでダニの数が自然に（例えば気候による）または人工的に（例えば殺ダニ処理による）減少することによってかく乱され得る。臨床的大流行をもたらし得る他の事情には、感受性牛の疾患土着地域への導入および以前にダニが存在しなかった地域へのバベシア感染ダニの侵入が含まれる。免疫では株の多様性が示されたが、野外ではおそらく重大ではないであろう。急性疾患は一般にはほぼ1週間の経過をたどる。最初の徴候は発熱（しばしば41℃またはそれより高い）で（これは最初から最後まで持続する）、その後に食欲不振、呼吸数の増加、筋肉の震え、貧血、黄疸、さらに最終段階ではヘモグロビン血症およびヘモグロビン尿症を伴う体重減少が続く。脳毛細血管内の寄生赤血球がスラッジを形成することによってCNSが巻き込まれることはB.ボビスの感染では頻繁に発生する。便秘または下痢が存在し得る。妊娠乳牛はしばしば流産する。B.ボビスの強毒株では、全身性非特異的炎症、凝固障害および毛細血管の赤血球性うっ血と合併した低血圧ショック症候群は病理発生の一因となる。大半のB.ビゲミナ株では、その病原性作用は赤血球の破壊とより直接的に関係する。急性症状から回復した動物は、B.ボビスでは何年間もB.ビゲミナの場合には数ヶ月間感染が持続する。このキャリア状態の間徴候は明白ではない。病巣には以下が含まれる：拡張してもろくなった脾臓；濃厚な顆粒状胆汁を含む拡張胆のうを有する腫脹した肝臓；うっ血した暗色の腎臓；および全身性貧血および黄疸。尿はしばしば（ただし常にというわけではない）赤色である。他の器官（脳および心臓を含む）はうっ血または点状出血を示すことがある。バベシア感染に対するウシの品種の感受性は変動する。例えばブラーマン牛は英国系品種によりもB.ボビス感染に対してより抵抗性である。
【００３０】
当業界で必要とされるものは、M.ボビスおよび少なくとも1つのさらに別の関連するウシの病原体に対して免疫学的応答を誘引するために有効な免疫原性組成物である。さらにまた必要とされるものは、M.ボビスおよび1つ以上の他の関連するウシの病原体によって引き起こされるウシの微生物学的感染の徴候の重症度を緩和させるかまたはその発生率を低下させるために有効な免疫原性組成物である。さらにまた別に必要とされるものは、M.ボビスおよび1つ以上の関連するウシの病原体によって引き起こされるウシの微生物学的感染の徴候の発生率を低下または排除するために有効なワクチンである。さらにまた別に必要とされるものは、M.ボビス抗原および1つ以上の関連するウシの病原体の免疫学的に活性な成分を同時投与する工程を含む、M.ボビスおよび1つ以上のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされるウシの感染を治療および／または予防する方法である。前記同時投与は、2つ以上の免疫原性組成物（各々が1つ以上の関連するウシの抗原（M.ボビス抗原を含む）を含む）の投与によって、または全ての関連するウシの抗原（M.ボビス抗原を含む）を含む用量固定の免疫原性組成物を投与することによって達成することができる。
【発明の概要】
【００３１】
本発明は、M.ボビスおよび少なくとも1つのさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる、微生物学的感染に対してウシを治療および／または予防するためのコンビネーションワクチンおよび／または免疫原性組成物の組み合わせ使用に関する。本明細書に記載の前記コンビネーションワクチンは、少なくとも1つのM.ボビス抗原を含み、好ましくは本明細書で提供される弱毒化、非毒性M.ボビス、およびさらに別のウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の1つの免疫学的に活性な成分を含む。前記組み合わせ使用、またはウシを冒す病原体の2つ以上の抗原の同時投与方法は、M.ボビス抗原、好ましくは本明細書で提供される弱毒化、非毒性M.ボビス、およびさらに別のウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む第一の免疫原性組成物を投与する工程を含む。
さらに別の特徴にしたがえば、本発明は、呼吸器系および／または生殖器系の感染に対してウシを治療および／または予防するためのコンビネーションワクチンおよび／または免疫原性組成物の組み合わせ使用に関する。前記コンビネーションワクチンは、本明細書に記載の弱毒化、非毒性M.ボビス、並びにウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、パラインフルエンザウイルス（PI-3）、カンピロバクター・フィータス、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ハルジョー、レプロスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよび／またはレプトスピラ・ポノマよって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む。前記組み合わせ使用、またはウシを冒す病原体の2つ以上の抗原の同時投与方法は、M.ボビス抗原、好ましくは本明細書で提供される弱毒化、非毒性M.ボビス、並びにウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、パラインフルエンザウイルス（PI-3）、カンピロバクター・フィータス、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ハルジョー、レプロスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよび／またはレプトスピラ・ポノマによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む第一の免疫原性組成物を投与する工程を含む。
さらに別の特徴にしたがえば、本発明は、M.ボビス、BVDV、PI-3、BRSV、IBRおよび／またはBHVによって引き起こされる呼吸器系および／または生殖器系の感染に対してウシを治療および／または予防するためのコンビネーションワクチンおよび／または免疫原性組成物の組み合わせ使用に関し、前記ワクチンは、少なくとも1つのM.ボビス抗原、好ましくは本明細書に記載の弱毒化、非毒性M.ボビス、並びにBVDV、PI-3、BRSV、IBRおよび／またはBHVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】鼻、扁桃および肺サンプルの培養回収頻度（0、14、28、35日目およびその後）を示す。
【図２】鼻、扁桃および肺サンプルのPCR検出頻度（0、14、28、35日目およびその後）を示す。
【図３】血清サンプルのM.ボビス特異的抗体の平均グループスコア（0、14、28、35日および42日目）を示す。
【図４】生ワクチンI、II、IIIおよびワクチン未接種グループ（SQ+INのみ）の血清学的比較を示す。
【図５】種々の投与経路を用いる生ワクチンIの血清学的比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
M.ボビス抗原
本発明の免疫原性組成物またはワクチンは、非毒性でかつ弱毒化されたM.ボビス株（好ましくは高継代で医薬的または獣医的に許容できる担体と混合することができる）、およびM.ボビス以外の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも１つのさらに別の免疫学的に活性な成分を提供することによって、従来技術に存在する問題を克服する。これら免疫原性組成物またはワクチンのいずれかを、M.ボビス感染の徴候および／またはM.ボビス感染そのものおよび／または発生率もしくは重症度が、野生型M.ボビス株による感染と比較して（好ましくは従来の利用可能なワクチンと比較しても同様に）軽減されるような、有効性が改善された免疫原性組成物／ワクチンとして用いることができる。換言すれば、本発明のワクチンを投与された仔牛はM.ボビス感染の徴候を発するリスクが低くなり、さらに生じる臨床的徴候はいずれも、ワクチンを投与されなかったがM.ボビスに感染した動物、または本発明とは異なるワクチンを投与された動物より重症ではなくまた広がらないであろう。本発明の組成物は、M.ボビス株（好ましくはM.ボビスの高継代株）は弱毒化され、生であり、さらに免疫原性組成物の成分としてより高度に有効であるという点で驚くべき結果を提供した。
本明細書に開示した本発明は、動物に投与したとき免疫応答を誘引または惹起する、M.ボビスの非病毒性で弱毒化された株または単離体（好ましくはM.ボビスの高継代弱毒化および非毒性株）を提供する。有利には、この免疫応答は、個々の動物がM.ボビス感染の徴候を発するリスクが低くなるように、さらにそのような徴候が、本発明の組成物を投与されていない動物または本発明にしたがって作製されたのではないワクチンもしくは組成物を投与された動物の場合よりも重症ではなくまたは広がらないように、本発明の組成物の投与を受けた動物を保護する。
本発明の目的について、“単離体”および“株”という用語は相互に用いることができ、個々の株または単離体間の相違は、DNAフィンガープリントを用いて、好ましくはWO2008-030619に記載の方法によって検出できる（すなわち、異なる株または単離体は別個のフィンガープリントを有するであろう）。
【００３４】
ある実施態様では、本明細書で開示する免疫原性組成物はM.ボビスの高継代株を含む。好ましくは、前記M.ボビス株は弱毒化されかつ非毒性である。本発明の免疫原性組成物はウシのM.ボビス感染に対して免疫応答を生じる。前記免疫原性組成物の投与によって生じるかまたは誘発されるM.ボビス感染に対する免疫応答は、M.ボビス感染の徴候の重症度または発生率を大きく低下させる。別の実施態様では、本発明により提供される免疫原性組成物をウシで用いて急速で長期持続性の血清学的液性免疫応答を刺激し、したがって疾患を保護する方法が開示される。さらに別の実施態様では、本発明の免疫原性組成物を有効量で投与することによって、M.ボビス感染に対して仔牛を免疫する方法が開示される。前記免疫原性組成物またはワクチン組成物は、これを仔牛に投与し続いてM.ボビスの野生型株でチャレンジした場合、M.ボビス感染の徴候の軽減（M.ボビス感染に通常付随する臨床的症状、肺病変、跛行および関節病変の軽減を含む）を示す。特に、肺病変の軽減並びに関節の臨床的症状および付随する跛行における評価し得る軽減がワクチン接種群で観察された。本発明の別の実施態様では、好ましくは、本発明のおよび／または本特許出願で開示した弱毒化非病原性M.ボビス細菌のいずれかを投与することによって、M.ボビス感染の徴候を軽減する方法が開示される。M.ボビス感染の徴候の軽減は、本発明の免疫原性組成物を投与することによって達成される。
【００３５】
本明細書により提供される弱毒化および非病原性M.ボビス高継代株は、好ましくは10回より多く、好ましくは少なくとも20回、さらに好ましくは少なくとも30回、さらに好ましくは少なくとも40回、さらに好ましくは少なくとも50回、さらに好ましくは少なくとも55回、さらに好ましくは少なくとも60回、さらに好ましくは少なくとも70回、さらに好ましくは少なくとも80回、さらに好ましくは少なくとも90回、さらに好ましくは少なくとも95回、さらに好ましくは少なくとも100回、さらに好ましくは少なくとも102回、もっとも好ましくは少なくとも106回、好ましくはin vitroで継代される。3つの代表的なM.ボビス株が提供され、これらには以下が含まれる：M.ボビス株052823A106（ブダペスト条約の条項に基づき2007年10月16日にマナサス（VA）のATCCにより寄託され、PTA-8694と称される）；M.ボビス株05249A102（同じくブダペスト条約の条項に基づき2007年10月16日にマナサス（VA）のATCCにより寄託され、PTA-8696と称される）；およびM.ボビス株0519021B106（同じく2007年10月16日にマナサス（VA）のATCCにより寄託され、PTA-8695と称される）。継代の前にこれらの株の各々は病原性を有するが、上記に記載したようにこれらの株の各々を継代した後、特に100回より多く継代した後、生じた継代株は弱毒化され非病原性で、この株の免疫原性組成物を投与された動物で免疫応答を生じた。本発明の好ましい実施態様では、免疫原性組成物は、本明細書により提供されるM.ボビスの3つの高継代弱毒化株の1つを含む。
別の特徴にしたがえば、本発明は本明細書に記載の免疫原性組成物を提供し、前記は、アクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696としてATCCに寄託された弱毒化M.ボビス細菌株のいずれか、または前述の寄託M.ボビス細菌株のいずれかを弱毒化させた子孫M.ボビス細菌株のいずれかを含む。より好ましくは、本発明は、アクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696としてATCCに寄託された弱毒化M.ボビス細菌株のいずれかを含む免疫原性組成物を提供する。さらにまた、本発明はまた、例えば、M.ボビスの病原性株または野外株による実験室でのチャレンジまたは自然状態でのチャレンジ後のM.ボビス感染の臨床的症状の重症度および／または発生率を低下させるために、本明細書に記載のこれら特別な弱毒化M.ボビス株のいずれかを獣医的に使用することに関する。
【００３６】
別の特徴にしたがえば、本発明はまた、アクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696としてATCCに寄託されたM.ボビス細菌株と同じ特徴を有する弱毒化M.ボビス細菌の、本明細書により提供される免疫原性組成物のいずれかにおける使用に関する。“アクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696でATCCとして寄託されたM.ボビス細菌株と同じ特徴を有する”という用語は、そのような細菌株は弱毒化され、2.1E9 CFUの非毒性生培養1用量を皮下または鼻内経路で仔牛に投与後14日以内に仔牛に液性免疫応答を誘発することができるということを意味する。投与後14日以内に仔牛に液性免疫応答を誘発する経路により前記用量で投与されるとき、免疫原性組成物は、病原性M.ボビス野生株による感染によって通常引き起こされる臨床的徴候を引き起こさない。参照方法として、液性免疫応答はBIOVET M.ボビスELISA-Kitを用い検査キットとともに提供されたプロトコルにより決定することができる。好ましくは、上記の株の各々によって、BIOVET M.ボビスELISA-Kitで検査キットと一緒に提供されたプロトコルを用いた相対的ELISAスコアが光学密度（O.D.）の読みとして表したとき少なくとも1.75である液性免疫応答が、仔牛に皮下または鼻内経路により2.1E9 CFUの1用量を投与した後14日以内に誘発される。
【００３７】
別の特徴では、本発明は、野生型M.ボビス感染動物に付随するM.ボビス感染の治療または予防（群れにおける野生型感染の発生率の低下または臨床的徴候の重症度の軽減を含む）のための方法である。さらにまた、本発明のワクチンの投与は、M.ボビスに感染する群れ内の動物の数を減少させる。そのような方法は、一般的には上記に開示した方法により弱毒化したM.ボビス株の有効量を、そのような処置を必要とするかまたはそのような処置から利益を受け得る対象動物もしくは対象動物の群れに投与することを必要とする。好ましくは、臨床的症状の発生率または重症度は、ワクチン接種されなかったか、または本発明の前に利用可能であったM.ボビス免疫原性組成物でワクチン接種されたが続いて野生型M.ボビスに感染した動物と比較して、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%、さらに好ましくは少なくとも30%、さらに好ましくは少なくとも40%、さらに好ましくは少なくとも50%、さらに好ましくは少なくとも60%、さらに好ましくは少なくとも70%、さらに好ましくは少なくとも80%、さらに好ましくは少なくとも90%、もっとも好ましくは少なくとも95%低下する。
【００３８】
コンビネーションパートナー
上記に記載したように、本発明は微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンおよび／または免疫原性組成物の組合せ使用に関し、前記感染はM.ボビスおよびさらに別の少なくとも１つの関連するウシ病原体によって引き起こされる。本明細書に記載のコンビネーションワクチンは、少なくとも１つのM.ボビス抗原（好ましくは本明細書により提供される弱毒化、非毒性M.ボビス）、および１つ以上のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分を含む。ウシを冒す病原体の2つ以上の抗原の組み合わせ使用または同時投与の方法は、M.ボビス抗原（好ましくは本明細書により提供される弱毒化、非毒性M.ボビス）、およびさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも１つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む第一の免疫原性組成物を投与する工程を含む。
【００３９】
M.ボビス以外の関連するウシの病原体には、以下のように上記の背景技術の項に列挙したものが含まれる（ただしこれらに限定されない）：i）ウイルス起源の病原体、例えばウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）1型（BVDV-1）および2型（BVDV-2）、パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）、伝染性ウシ鼻気管炎ウイルス（IBR）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシロタウイルス（BRV）、ウシエンテロウイルス（BEV）、ウシコロナウイルス（BCV）、ウシ狂犬病（BR）、ウシパルボウイルス（BPV）、並びにアデノウイルスおよびアストロウイルス；ii）細菌起源の病原体、例えばマンヘイミア・ヘモリチカ（以前はパスツレラ・ヘモリチカ）、パスツレラ・マルトシダ、ヘモフィルス・ソムヌス（ヒストフィルス・オビスおよびヘモフィルス・アグニ）、アクチノミセス（コリネバクテリウム）、アクチノミセス・ピオゲネス、クラミジア・シッタシ、カンピロバクター・フィータス・ベネレアリスおよびカンピロバクター・フィータス・フィータス（以前はC.フィータス・インテスチナリス）、レプトスピラ・インテロガンス、レプトスピラ・ポモナ、およびレプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・メリテンシス、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、クラミジア・シッタシ、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ヘモリチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・テタニ、モラキセラ・ボビス、クレブシエラ種、クレブシエラ・ニューモニアエ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ニューポート、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ、マイコプラズマ・ジスパー、およびウレアプラズマspp、およびストレプトコッカス・ウベリス；iii）他の起源の病原体、例えばトリトリコモナス・フィータス、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・サルキソヴィイ、ネオスポラ・カニナム（以前はトキソプラズマ・ゴンディイ）、クリプトスポリジウム・パルブム、クリプトスポリジウム・ホミニス、バベシア・ビゲミナおよびバベシア・ボビス、並びにジクチオカウルス・ビビパロウス（肺虫症）。
【００４０】
ウシを冒す病原体の2つ以上の抗原の組み合わせ使用または同時投与の方法は、M.ボビス抗原（好ましくは本明細書により提供される弱毒化、非毒性M.ボビス）、およびさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも１つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む第一の免疫原性組成物を投与する工程を含み、前述のさらに別のウシの病原体は以下から成る群から選択される：i）ウイルス起源の病原体、例えばウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）1型（BVDV-1）および2型（BVDV-2）、パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）、伝染性ウシ鼻気管炎ウイルス（IBR）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシロタウイルス（BRV）、ウシエンテロウイルス（BEV）、ウシコロナウイルス（BCV）、ウシ狂犬病（BR）、ウシパルボウイルス（BPV）、並びにアデノウイルスおよびアストロウイルス；ii）細菌起源の病原体、例えばマンヘイミア・ヘモリチカ（以前はパスツレラ・ヘモリチカ）、パスツレラ・マルトシダ、ヘモフィルス・ソムヌス（ヒストフィルス・オビスおよびヘモフィルス・アグニ）、アクチノミセス（コリネバクテリウム）、アクチノミセス・ピオゲネス、クラミジア・シッタシ、カンピロバクター・フィータス・ベネレアリスおよびカンピロバクター・フィータス・フィータス（以前はC.フィータス・インテスチナリス）、レプトスピラ・インテロガンス、レプトスピラ・ポモナ、およびレプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・メリテンシス、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、クラミジア・シッタシ、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ヘモリチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・テタニ、モラキセラ・ボビス、クレブシエラ種、クレブシエラ・ニューモニアエ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ニューポート、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ、マイコプラズマ・ジスパー、およびウレアプラズマ種、およびストレプトコッカス・ウベリス；iii）他の起源の病原体、例えばトリトリコモナス・フィータス、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・サルキソヴィイ、ネオスポラ・カニナム（以前はトキソプラズマ・ゴンディイ）、クリプトスポリジウム・パルブム、クリプトスポリジウム・ホミニス、バベシア・ビゲミナおよびバベシア・ボビス、並びにジクチオカウルス・ビビパロウス（肺虫症）、または背景技術の項に列挙されているか、もしくはウシで病原性を有することが知られている任意の他の病原体。
【００４１】
本発明は微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンおよび／または免疫原性組成物の組合せ使用に関し、前記感染はM.ボビスおよびさらに別の少なくとも１つの関連するウシ病原体によって引き起こされ、前記ワクチンまたは組み合わせ使用は、M.ボビス抗原（好ましくは本明細書により提供される弱毒化、非毒性M.ボビス）および下記の病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含むかまたは利用する：ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）1型（BVDV-1）および2型（BVDV-2）、パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）、伝染性ウシ鼻気管炎ウイルス（IBR）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシロタウイルス（BRV）、ウシエンテロウイルス（BEV）、ウシコロナウイルス（BCV）、ウシ狂犬病（BR）、ウシパルボウイルス（BPV）、、アデノウイルス、アストロウイルス、マンヘイミア・ヘモリチカ（以前はパスツレラ・ヘモリチカ）、パスツレラ・マルトシダ、ヘモフィルス・ソムヌス（ヒストフィルス・オビスおよびヘモフィルス・アグニ）、アクチノミセス（コリネバクテリウム）、アクチノミセス・ピオゲネス、クラミジア・シッタシ、カンピロバクター・フィータス・ベネレアリスおよびカンピロバクター・フィータス・フィータス（以前はC.フィータス・インテスチナリス）、レプトスピラ・インテロガンス、レプトスピラ・ポモナ、およびレプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・メリテンシス、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、クラミジア・シッタシ、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ヘモリチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・テタニ、モラキセラ・ボビス、クレブシエラ種、クレブシエラ・ニューモニアエ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ニューポート、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス、クリプトスポリジウム・パルブム、クリプトスポリジウム・ホミニス、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ、ストレプトコッカス・ウベリス、マイコプラズマ種、マイコプラズマ・ジスパー、およびウレアプラズマ種、トリトリコモナス・フィータス、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・サルキソヴィイ、ネオスポラ・カニナム（以前はトキソプラズマ・ゴンディイ）、バベシア・ビゲミナおよびバベシア・ボビス、並びにジクチオカウルス・ビビパロウス（肺虫症）、および／またはウシで病原性を有することが知られている任意の他の病原体（背景技術の項で考察された病原体を含む）。
【００４２】
ウシを冒す病原体の2つ以上の抗原の組み合わせ使用または同時投与の方法は、M.ボビス抗原（好ましくは本明細書により提供される弱毒化、非毒性M.ボビス）を含む第一の免疫原性組成物、およびウシのさらに別の病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な１つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分を含む少なくとも１つのさらに別の免疫原性組成物を投与する工程を含み、前記さらに別のウシの病原体は以下から成る群から選択される：ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）1型（BVDV-1）および2型（BVDV-2）、パラインフルエンザ-3ウイルス（PI-3）、伝染性ウシ鼻気管炎ウイルス（IBR）、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（BRSV）、ウシヘルペスウイルス（BHV）、ウシロタウイルス（BRV）、ウシエンテロウイルス（BEV）、ウシコロナウイルス（BCV）、ウシ狂犬病（BR）、ウシパルボウイルス（PPV）、アデノウイルス、アストロウイルス、マンヘイミア・ヘモリチカ（以前はパスツレラ・ヘモリチカ）、パスツレラ・マルトシダ、ヘモフィルス・ソムヌス（ヒストフィルス・オビスおよびヘモフィルス・アグニ）、アクチノミセス（コリネバクテリウム）、アクチノミセス・ピオゲネス、クラミジア・シッタシ、カンピロバクター・フィータス・ベネレアリスおよびカンピロバクター・フィータス・フィータス（以前はC.フィータス・インテスチナリス）、レプトスピラ・インテロガンス、レプトスピラ・ポモナ、およびレプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・スイスおよびブルセラ・メリテンシス、大腸菌、リステリア・モノサイトゲネス、クラミジア・シッタシ、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ヘモリチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンス、クロストリジウム・テタニ、モラキセラ・ボビス、クレブシエラ種、クレブシエラ・ニューモニアエ、サルモネラ・チフィムリウム、サルモネラ・ニューポート、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシス、クリプトスポリジウム・パルブム、クリプトスポリジウム・ホミニス、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ、ストレプトコッカス・ウベリス、マイコプラズマ種、マイコプラズマ・ジスパー、マイコプラズマ・ボビス、およびウレアプラズマ種、トリトリコモナス・フィータス、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・サルキソヴィイ、ネオスポラ・カニナム（以前はトキソプラズマ・ゴンディイ）、バベシア・ビゲミナおよびバベシア・ボビス、並びにジクチオカウルス・ビビパロウス（肺虫症）、および／または背景技術の項に列挙されているか、もしくはウシで病原性を有することが知られている任意の他の病原体。好ましくは、さらに別の免疫原性組成物は、上記に列挙されたウシの関連する病原体のいずれかの１つ以上の抗原を含む。
【００４３】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および／または生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンおよび／または免疫原性組成物の組合せ使用に関し、前記コンビネーションワクチンまたは組み合わせ使用は、M.ボビス抗原（好ましくは本明細書により提供される弱毒化および非毒性M.ボビス）およびIBRによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも１つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo001］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書により提供される弱毒化および非毒性M.ボビス）およびIBRの少なくとも１つ抗原を含む［combo002］。好ましい実施態様にしたがえば、IBR抗原は生改変ウイルスである［combo003］。さらに別の実施態様にしたがえば、弱毒化M.ボビスおよびIBRのコンビネーションワクチンは、抗生物質（例えばネオマイシン）を保存のために含む［combo004］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および／または生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス抗原（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびPI-3によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも１つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo005］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびPI-3の少なくとも１つ抗原を含む［combo006］。
【００４４】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびBVDV（1型および／または2型）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも１つのさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo007］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびBVDV（1型および／または2型）の少なくとも1つの抗原、好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型）を含む［combo008］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびBHVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも１つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo009］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびBHVの少なくとも1つの抗原を含む［combo010］。
【００４５】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRおよびPI-3によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo011］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRおよびPI-3の各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo012］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRおよびBVDV（1型および／または2型）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo013］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRおよびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo014］。
【００４６】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRおよびBHVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo015］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRおよびBHVの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo016］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにPI-3およびBVDV（1型および／または2型）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo017］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにPI-3およびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo018］。
【００４７】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにPI-3およびBHVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo019］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにPI-3およびBHVの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo020］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3およびBVDV（1型および／または2型）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo021］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3およびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo022］。好ましくは、全てのウイルス抗原は改変生ウイルスである［combo023］。
【００４８】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにBRSVおよびBVDV（1型および／または2型）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo024］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにBRSVおよびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo025］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、BVDV（1型および／または2型）およびBHVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo026］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、BHVおよびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo027］。
【００４９】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにPI-3およびBVDV（1型および／または2型）およびBHVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo028］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにPI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））およびBHVの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo029］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3およびBHVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo030］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、BHVおよびPI-3の各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo031］。
【００５０】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）およびBHVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo032］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、BHV、PI-3およびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo033］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の細菌感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo034］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびH.ソムヌスの少なくとも1つの抗原を含む［combo035］。
【００５１】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルスおよび細菌感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo036］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにH.ソムヌスおよびIBRの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo037］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルスおよび細菌感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo038］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR 、PI-3およびH.ソムヌスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo039］。
【００５２】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo040］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3およびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原、並びにH.ソムヌスの1つの抗原を含む［combo041］。前記コンビネーションワクチンのさらに別の実施態様にしたがえば、IBR、PI-3抗原は死滅ウイルスである［combo042］。さらに別の実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンのいずれか、好ましくは死滅IBRおよび死滅PI-3抗原を含むコンビネーションワクチンは、保存料としてネオマイシンおよびチメロサールを含む［combo043］。
【００５３】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系のウイルス感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、BHVおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo044］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、BHV、PI-3およびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原、並びにH.ソムヌスの1つの抗原を含む［combo045］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびレプトスピラの1つ以上の病原性種によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo046］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびレプトスピラの少なくとも1つ以上の病原性種の1つ以上の抗原を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo047］。
【００５４】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBRおよびレプトスピラの1つ以上の病原性種によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo048］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBRおよびレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の少なくとも1つの抗原を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo049］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびIBRおよびレプロスピラ・ポモナによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo050］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBRの少なくとも1つの抗原（好ましくは生改変ウイルス）および少なくとも1つのレプトスピラ・ポモナ細菌を含む［combo051］。
【００５５】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3およびレプトスピラの1つ以上の病原性種によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo052］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBRおよびPI-3の各々の少なくとも1つの抗原、並びにレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo053］。
【００５６】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエおよびレプトスピラ・ポモナによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo054］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエおよびレプトスピラ・ポモナの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo055］。
【００５７】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）およびレプトスピラの1つ以上の病原性種によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo056］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原、並びにレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo057］。
【００５８】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエおよびレプトスピラ・ポモナによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo058］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原、並びにレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエおよびレプトスピラ・ポモナの各々の1つ以上の抗原を含む［combo059］。好ましい実施態様にしたがえば、ウイルス抗原は死滅ウイルスであり、細菌抗原はバクテリンである［combo060］。好ましくは、このパラグラフに記載した前記コンビネーションワクチンは、保存料としてネオマイシンおよびチメロサールをさらに含む［combo061］。
さらに別の実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）；IBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）の生改変ウイルス（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））；およびレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエおよびレプトスピラ・ポモナのバクテリンを含む［combo062］。さらに好ましい実施態様にしたがえば、このパラグラフに記載したコンビネーションワクチンは、保存料としてネオマイシンを含む［combo063］。
【００５９】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、BHVおよびレプトスピラの1つ以上の病原性種によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo064］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、BHV、PI-3およびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原、並びにレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原を含み、前記レプトスピラの病原性種は、好ましくはレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される［combo065］。
【００６０】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びに上記に記載したレプトスピラの1つ以上の病原性種およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo066］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の少なくとも1つの抗原およびH.ソムヌスの少なくとも1つの抗原を含む［combo067］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRおよび上記に記載したレプトスピラの1つ以上の病原性種およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo068］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBRの少なくとも1つの抗原および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の少なくとも1つの抗原およびH.ソムヌスの少なくとも1つの抗原を含む［combo069］。
【００６１】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3および上記に記載したレプトスピラの1つ以上の病原性種およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo070］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3のの各々の少なくとも1つの抗原および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の少なくとも1つの抗原およびH.ソムヌスの少なくとも1つの抗原を含む［combo071］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo072］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナおよびH.ソムヌスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo073］。
【００６２】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）および上記に記載したレプトスピラの1つ以上の病原性種およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo074］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原およびH.ソムヌスの少なくとも1つの抗原を含む［combo075］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナ、およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo076］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型）、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエおよびレプトスピラ・ポモナおよびH.ソムヌスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo077］。
【００６３】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、BHV、上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo078］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型）、BHV、上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種およびH.ソムヌスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo079］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種およびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo080］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の少なくとも1つ以上の抗原およびカンピロバクター・フィータスの少なくとも1つの抗原を含む［combo081］。
【００６４】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo082］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo083］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記細菌抗原は、化学的不活化、水酸化アルミニウム吸着の前記細菌全培養である［combo084］。さらに好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは保存料としてゲンタマイシン（gentamicin）およびアンホテリシンBを含む［combo085］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBRおよび上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種およびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo086］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBRの少なくとも1つの抗原および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原およびカンピロバクター・フィータスの少なくとも1つの抗原を含む［combo087］。
【００６５】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種およびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo088］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3の少なくとも1つの抗原および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原およびカンピロバクター・フィータスの少なくとも1つの抗原を含む［combo089］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種およびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo090］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも1つの抗原および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原およびカンピロバクター・フィータスの少なくとも1つの抗原を含む［combo091］。
【００６６】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、BHVおよび上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種およびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo092］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、BHVの各々の少なくとも1つの抗原および上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原およびカンピロバクター・フィータスの少なくとも1つの抗原を含む［combo093］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo094］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo095］。
【００６７】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo096］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原、並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原を含む［combo097］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo098］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原、並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原を含む［combo099］。
【００６８】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナ、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo100］。さらに別の実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナ、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo101］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo102］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原、並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原を含む［combo100］。
【００６９】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナ、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo103］。さらに別の実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ポモナ、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo104］。
【００７０】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、BHV、上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo105］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、BHV、H.ソムヌスおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原、並びに上記に記載のレプトスピラの1つ以上の病原性種の各々の1つ以上の抗原を含む［combo106］。
【００７１】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの呼吸器系および生殖器系の感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにBHV、BVDV（1型および／または2型）、PI-3、IBR、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo107］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにBHV、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、IBR、PI-3、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびカンピロバクター・フィータスの各々の少なくとも1つの抗原を含む［combo108］。
【００７２】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにパスツレラ・ヘモリチカおよびパスツレラ・マルトシダによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo109］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにパスツレラ・ヘモリチカバクテリンおよびパスツレラ・マルトシダバクテリンの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo110］。さらに好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは保存料としてネオマイシンおよびチメロサールを含む［combo111］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、パスツレラ・ヘモリチカおよびパスツレラ・マルトシダによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo112］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR（好ましくは、生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカバクテリンおよびパスツレラ・マルトシダバクテリンの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo113］。さらに好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは保存料としてネオマイシンおよびチメロサールを含む［combo114］。
【００７３】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、パスツレラ・ヘモリチカおよびパスツレラ・マルトシダによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo115］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3（好ましくは、生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカバクテリンおよびパスツレラ・マルトシダバクテリンの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo116］。さらに好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは保存料としてネオマイシンおよびチメロサールを含む［combo117］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、パスツレラ・ヘモリチカおよびパスツレラ・マルトシダによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo118］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3（好ましくは、生改変ウイルスとして）、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、パスツレラ・ヘモリチカバクテリンおよびパスツレラ・マルトシダバクテリンの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo119］。さらに好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは保存料としてネオマイシンおよびチメロサールを含む［combo120］。
【００７４】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、BHV、パスツレラ・ヘモリチカおよびパスツレラ・マルトシダによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo121］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、BHV（好ましくは、生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカバクテリンおよびパスツレラ・マルトシダバクテリンの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo122］。さらに好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは保存料としてネオマイシンおよびチメロサールを含む［combo123］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo124］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびBRSVの少なくとも１つの抗原を含む［combo125］。
【００７５】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBRおよびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo126］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR（好ましくは生改変ウイルスとして）およびBRSVの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo127］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3およびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo128］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3（好ましくは生改変ウイルスとして）およびBRSVの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo129］。
【００７６】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BRSVおよびBVDV（1型および／または2型）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo130］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR、PI-3、BRSV（好ましくは、生改変ウイルスとして）、およびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo131］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BRSV、BHVおよびBVDV（1型および／または2型）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo132］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BRSV、BHV（好ましくは、生改変ウイルスとして）、およびBVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））の各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo133］。
【００７７】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにパスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo134］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにパスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo135］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo136］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにIBR（好ましくは、生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo137］。
【００７８】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo138］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3（好ましくは、生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo139］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo140］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）（好ましくは生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo141］。
【００７９】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、BHV、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo140］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、 BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、BHV（好ましくは生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびBRSVの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo141］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにパスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo142］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにパスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo143］。
【００８０】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo144］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR（好ましくは生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo145］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo146］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3（好ましくは生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo147］。
【００８１】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo148］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、 BVDV（1型および／または2型）（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo149］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、BVDV（1型および／または2型）、BHV、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分（好ましくは弱毒化BVDV（1型および／または2型））を含む［combo150］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにIBR、PI-3、 BVDV（1型および／または2型）、BHV（好ましくは生改変ウイルスとして）、パスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダおよびH.ソムヌスの各々の少なくとも１つの抗原を含む［combo151］。
【００８２】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、レプトスピラの1つ以上の病原性種（好ましくは、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む［combo110、111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 118、 119、 120、 121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 137、 138、 139、 140、 141、 142、 143、 144、 145、 146、 147、 148、 149、 150および151］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo152］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、レプトスピラの1つ以上の種（好ましくは、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される）の各々の1つ以上の抗原をさらに含む、［combo110、111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 118、 119、 120、 121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 137、 138、 139、 140、 141、 142、 143、 144、 145、 146、 147、 148、 149、 150および151］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo153］。
【００８３】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、カンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150および151］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo154］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、カンピロバクター・フィータスの抗原をさらに含む、［combo110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150および151］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo155］。
【００８４】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、レプトスピラの1つ以上の病原性種（好ましくは、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される）およびカンピロバクター・フィータスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150および151］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo156］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、カンピロバクター・フィータスおよびレプトスピラの1つ以上の種（好ましくは、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイ、レプトスピラ・ハルジョー（レプトスピラ・ハルジョープラジトノおよびレプトスピラ・ハルジョー-ボビス）、レプトスピラ・プラジトノ、レプトスピラ・イクテロヘモラージアエ、レプトスピラ・ボビス、レプトスピラ・インテロガンスおよびレプトスピラ・ポモナから成る群から選択される）の各々の1つ以上の抗原をさらに含む、［combo110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150および151］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo157］。
【００８５】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・パーフリンゲンス、好ましくはA、Cおよび／またはD型によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo158］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・パーフリンゲンスCおよびD型の毒素を含む［combo254］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記ワクチンは、抗原、好ましくはクロストリジウム・パーフリンゲンス、好ましくはA、B、Cおよび／またはD型の毒素を含む［combo159］。
【００８６】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・パーフリンゲンス、好ましくはA、Cおよび／またはD型によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo160］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・パーフリンゲンス、好ましくはA、Cおよび／またはD型の抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo161］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・パーフリンゲンスB、Cおよび／またはD型の抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo162］。
【００８７】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型およびクロストリジウム・テタニによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo163］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型およびクロストリジウム・テタニの毒素を含む［combo164］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記ワクチンは、抗原、好ましくはクロストリジウム・パーフリンゲンスA、B、Cおよび／またはD型およびクロストリジウム・テタニの毒素を含む［combo165］。
【００８８】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型およびクロストリジウム・テタニによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo166］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型およびクロストリジウム・テタニの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo167］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、B、Cおよび／またはD型およびクロストリジウム・テタニの1つ以上の抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo168］。
【００８９】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイおよびクロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo169］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイおよびクロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型の各々の1つ以上の抗原、好ましくは毒素を含む［combo170］。
【００９０】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイおよびクロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo171］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイおよびクロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型の各々の1つ以上の抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo172］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、B、Cおよび／またはD型、クロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイおよびクロストリジウム・テタニの各々の1つ以上の抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156および157］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo173］。
【００９１】
より好ましい実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型およびBRSVによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo174］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型およびマイコプラズマ・ボビスの各々の1つ以上の抗原、好ましくは毒素を含む［combo175］。
より好ましい実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型およびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo176］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンスCおよびD型およびH.ソムヌスの各々の1つ以上の抗原、好ましくは毒素を含む［combo177］。
【００９２】
より好ましい実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型、BRSVおよびH.ソムヌスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo178］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクロストリジウム・ショーベイ、クロストリジウム・セプチクム、クロストリジウム・ノヴィ、クロストリジウム・ソルデリイ、クロストリジウム・パーフリンゲンスA、Cおよび／またはD型、マイコプラズマ・ボビスおよびH.ソムヌスの各々の1つ以上の抗原、好ましくは毒素を含む［combo179］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにサルモネラ、好ましくはサルモネラ・ダブリン、サルモネラ・ニューポートおよびサルモネラ・チフィムリウムによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo180］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにサルモネラ、好ましくはサルモネラ・ダブリン、サルモネラ・ニューポートおよびサルモネラ・チフィムリウムの1つ以上の毒素を含む［combo181］。
【００９３】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、サルモネラ、好ましくはサルモネラ・ダブリン、サルモネラ・ニューポートおよびサルモネラ・チフィムリウムによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178および179］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo182］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、サルモネラ、好ましくはサルモネラ・ダブリン、サルモネラ・ニューポートおよび／またはサルモネラ・チフィムリウムの各々の1つ以上の抗原、好ましくは毒素をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178および179］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo183］。
【００９４】
好ましい実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにパスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダ、サルモネラ、好ましくはサルモネラ・ダブリン、サルモネラ・ニューポートおよびサルモネラ・チフィムリウムによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo184］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにパスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダ、サルモネラ、好ましくはサルモネラ・ダブリン、サルモネラ・ニューポートおよびサルモネラ・チフィムリウムのバクテリン-トキソイドを含む［combo185］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、パスツレラ・ヘモリチカA1型の多数の単離体、並びにP.マルトシダ、S.ダブリンおよびS.チフィムリウムの単一の単離体を含む［combo186］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにモラキセラ・ボビスおよび／またはクレブシエラ種、好ましくはクレブシエラ・プニューモニアエによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo187］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにモラキセラ・ボビスおよび／またはクレブシエラ種、好ましくはクレブシエラ・プニューモニアエの各々の1つ以上の毒素を含む［combo188］。
【００９５】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、モラキセラ・ボビスおよび／またはクレブシエラ種、好ましくはクレブシエラ・プニューモニアエによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185および186］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo189］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、モラキセラ・ボビスおよび／またはクレブシエラ種、好ましくはクレブシエラ・プニューモニアエの各々の1つ以上の抗原、好ましくは毒素をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185および186］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo190］。
【００９６】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、および大腸菌によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo191］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）および大腸菌の1つ以上の毒素を含む［combo192］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、大腸菌によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189および190］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo193］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、大腸菌の抗原、好ましくは毒素をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189および190］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo194］。
【００９７】
好ましい実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにパスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダ、サルモネラ・ダブリン、サルモネラ・チフィムリウムおよび大腸菌によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo195］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにパスツレラ・ヘモリチカ、パスツレラ・マルトシダ、サルモネラ・ダブリン、サルモネラ・チフィムリウムおよび大腸菌のバクテリン-トキソイドの各々の1つ以上の抗原を含む［combo196］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、パスツレラ・ヘモリチカA1型の多数の単離体、並びにP.マルトシダ、S.ダブリンおよびS.チフィムリウムの単一の単離体を含む［combo197］。
【００９８】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびウシロタウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する、［combo198］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびウシロタウイルスの抗原を含む［combo199］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシロタウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196および197］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo200］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシロタウイルスの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196および197］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo201］。
【００９９】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびウシコロナウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも１つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関ずる［combo202］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびウシコロナウイルスの抗原を含む［combo203］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシコロナウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196および197］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo204］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシコロナウイルスの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196および197］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo205］。
【０１００】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにウシコロナウイルスおよびウシロタウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo206］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）並びにウシコロナウイルスおよびウシロタウイルスの各々の1つ以上の抗原を含む［combo207］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシコロナウイルスおよびウシロタウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196および197］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo208］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシコロナウイルスおよびウシロタウイルスの各々の1つ以上の抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196および197］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo209］。
【０１０１】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびクリプトスポリジウム・パルブムによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo210］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびクリプトスポリジウム・パルブムの抗原を含む［combo211］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クリプトスポリジウム・パルブムによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208および209］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo212］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クリプトスポリジウム・パルブムの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208および209］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo213］。
【０１０２】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびクリプトスポリジウム・ホミニスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo214］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびクリプトスポリジウム・ホミニスの抗原を含む［combo215］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クリプトスポリジウム・ホミニスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208および209］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo216］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、クリプトスポリジウム・ホミニスの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208および209］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo217］。
【０１０３】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクリプトスポリジウム・パルブムおよびクリプトスポリジウム・ホミニスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo218］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクリプトスポリジウム・パルブムおよびクリプトスポリジウム・ホミニスの各々の1つ以上の抗原を含む［combo219］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208および209］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、クリプトスポリジウム・パルブムおよびクリプトスポリジウム・ホミニスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む［combo220］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208および209］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、クリプトスポリジウム・パルブムおよびクリプトスポリジウム・ホミニスの各々の1つ以上の抗原をさらに含む［combo221］。
【０１０４】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびマイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo222］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびマイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスの抗原を含む［combo223］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220および221］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo224］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、マイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220および221］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo225］。
【０１０５】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびアデノウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む［combo226］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびアデノウイルスの抗原を含む［combo227］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、アデノウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224および225］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo228］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、アデノウイルスの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224および225］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo229］。
【０１０６】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびアストロウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo230］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびアストロウイルスの抗原を含む［combo231］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、アストロウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228および229］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo232］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、アストロウイルスの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228および229］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo233］。
【０１０７】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、およびウシパルボウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な少なくとも1つのさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo234］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）およびウシパルボウイルスの抗原を含む［combo235］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシパルボウイルスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232および233］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo236］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ウシパルボウイルスの抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232および233］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo237］。
【０１０８】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクリプトスポリジウム・パルブム、アデノウイルス、アストロウイルス、ウシパルボウイルスおよびマイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo238］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにクリプトスポリジウム・パルブム、アデノウイルス、アストロウイルス、ウシパルボウイルスおよびマイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスの各々の1つ以上の抗原を含む［combo239］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びに大腸菌、サルモネラ種、好ましくはサルモネラ・ダブリン、サルモネラ・チフィムリウムおよびサルモネラ・ニューポート、ウシロタウイルスおよびウシコロナウイルス、クリプトスポリジウム・パルブム、アデノウイルス、アストロウイルス、ウシパルボウイルスおよびマイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo240］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びに大腸菌、サルモネラ種、好ましくはサルモネラ・ダブリン、サルモネラ・チフィムリウムおよびサルモネラ・ニューポート、ウシロタウイルスおよびウシコロナウイルス、クリプトスポリジウム・パルブム、アデノウイルス、アストロウイルス、ウシパルボウイルスおよびマイコバクテリウム・アビウム・パラツベルクローシスの各々の1つ以上の抗原を含む［combo241］。
【０１０９】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリスおよび／またはストレプトコッカス・ジスガラクチアエによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo242］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリスおよび／またはストレプトコッカス・ジスガラクチアエの各々の抗原を含む［combo243］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリスおよび／またはストレプトコッカス・ジスガラクチアエの各々の1つ以上の抗原を含む［combo244］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリスおよび／またはストレプトコッカス・ジスガラクチアエおよび／またはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo245］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリスおよび／またはストレプトコッカス・ジスガラクチアエおよび／またはスタフィロコッカス・アウレウスの各々の1つ以上の抗原を含む［combo246］。
【０１１０】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリスおよび／またはストレプトコッカス・ジスガラクチアエおよび／またはスタフィロコッカス・アウレウスによって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240および241］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo247］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240および241］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関し、前記コンビネーションワクチンは、ストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリスおよび／またはストレプトコッカス・ジスガラクチアエおよび／またはスタフィロコッカス・アウレウスの各々の1つ以上の抗原をさらに含む［combo248］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、ストレプトコッカス種のいくつかの血清型、好ましくはスト��プトコッカス・ウベリスおよび／またはストレプトコッカス・ジスガラクチアエおよび／またはスタフィロコッカス・アウレウスの各々のいくつかの血清型の1つ以上の抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240および241］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo249］。
【０１１１】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエおよび／またはスタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ種およびマイコプラズマ種によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo250］。より好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにストレプトコッカス種、好ましくはストレプトコッカス・ウベリス、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエおよび／またはスタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ種およびマイコプラズマ種の各々の1つ以上の抗原を含む［combo252］。
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにトリコフィトンおよびマイクロスポルム（好ましくは、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・エクィヌム（Trichophyton equinum）、トリコフィトン・サルキソヴィイ、マイクロスポルム・カニス（Microsporum canis）、マイクロスポルム・カニスvarオベスム（Microsporum canis var. obesum）、マイクロスポルム・カニスvarジストーツム（Microsporum canis var. distortum）およびマイクロスポルム・ジプセウム（Microsporum gypseum）から成る群から選択される）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分を含む、ウシの微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のためのコンビネーションワクチンに関する［combo253］。好ましい実施態様にしたがえば、前記コンビネーションワクチンは、M.ボビス（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）、並びにトリコフィトンおよびマイクロスポルム（好ましくは、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・エクィヌム、トリコフィトン・サルキソヴィイ、マイクロスポルム・カニス、マイクロスポルム・カニスvarオベスム、マイクロスポルム・カニスvarジストーツムおよびマイクロスポルム・ジプセウムから成る群から選択される）の各々の1つ以上の抗原を含む［combo254］。
【０１１２】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、トリコフィトンおよびマイクロスポルム（好ましくは、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・エクィヌム、トリコフィトン・サルキソヴィイ、マイクロスポルム・カニス、マイクロスポルム・カニスvarオベスム、マイクロスポルム・カニスvarジストーツムおよびマイクロスポルム・ジプセウムから成る群から選択される）によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な免疫学的に活性な成分をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、245、246、247、248、249、250および251］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo255］。さらに別の実施態様にしたがえば、本発明は、トリコフィトンおよびマイクロスポルム（好ましくは、トリコフィトン・ヴェルコスム、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・エクィヌム、トリコフィトン・サルキソヴィイ、マイクロスポルム・カニス、マイクロスポルム・カニスvarオベスム、マイクロスポルム・カニスvarジストーツムおよびマイクロスポルム・ジプセウムから成る群から選択される）の各々の1つ以上の抗原をさらに含む、［combo 001、002、003、004、005、006、007、008、009、010、011、012、013、014、015、016、017、018、019、020、021、022、023、024、025、026、027、028、029、030、031、032、033、034、035、036、037、038、039、040、041、042、043、044、045、046、047、048、049、050、051、052、053、054、055、056、057、058、059、060、061、062、063、064、065、066、067、068、069、070、071、072、073、074、075、076、077、078、079、080、081、082、083、084、085、086、087、088、089、090、091、092、093、094、095、096、097、098、099、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、254、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191��192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、245、246、247、248、249、250および251］のいずれか1つに記載のコンビネーションワクチンに関する［combo256］。
【０１１３】
さらに別の実施態様にしたがえば、本発明はまた、コンビネーションワクチン［combo1から256］で提供される抗原のいずれかの組合せ使用または同時投与に関する。好ましくは、M.ボビス抗原は第一の免疫原性組成物で提供され、任意の他の1つの抗原／複数の抗原は、投与されるべき1つ以上のさらに別の免疫原性組成物で提供される。
さらに別の実施態様にしたがえば、１つ以上の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な、本明細書で提供されるコンビネーションワクチンの供給源としての免疫学的に活性な成分は、以下から成る群から選択されるワクチンに含まれるいずれかの成分であり：Alpha 7TM、ALPHA-7/MBTM、ALPHA-CDTM、BAR-VAC(登録商標)7、BAR-VAC(登録商標)7/SOMNUS、BAR-VAC(登録商標)8、BAR-VAC(登録商標)CD、BAR-VAC(登録商標)C/DT、BREED-BACKTM FP10、BREED-BACKTM FP10 HS、BREED-BACKTM FP5、BREED-BACKTM FP5 HS、BREED-BACK-10TM、CALIBER(登録商標)3、CALIBER(登録商標)7、ELITE 4TM、ELITE 9TM、ELITE 9-HSTM、EXPRESS(登録商標)10、EXPRESS(登録商標)10-HS、EXPRESS(登録商標)3、EXPRESS(登録商標)3/Lp、EXPRESS 4(登録商標)、EXPRESS(登録商標)5、EXPRESS(登録商標)5-HS、EXPRESS(登録商標)5-PHM、EXPRESS(登録商標)I、EXPRESS(登録商標)I/LP、OCU-GUARD(登録商標)MB、PULMO-GUARDTM MpB、PULMO-GUARDTM PH-M、PULMO-GUARDTM PH-M/SDT、PULMO-GUARDTM PHM-1、TETGUARDTM, VIBRIO-LEPTO-5TM （いずれもBoehringer Ingelheim, St. Joseph, MO）；CobaltTM 7、I-SiteTM、Lepto 5、Master Guard(登録商標)Preg 5、Master Guard(登録商標)10、Master Guard(登録商標)10+Vibrio、Master Guard(登録商標)J5、P.H.M. Bac(登録商標)1、Pre-vent 6TM、Respromune(登録商標)4、Respromune(登録商標)4+Somnumune(登録商標)（IM、SC）、 Respromune(登録商標)5 I-B-P+BRSV、Respromune(登録商標)5+L5、Respromune(登録商標)5+L5 Somnus、Respromune(登録商標)5+Somnumune、Respromune(登録商標)5+VL5、Respromune(登録商標)8、Respromune(登録商標)9、Respromune(登録商標)10、Scour VacTM 4、Scour VacTM 9、Scour VacTM E coli+C、Somnumune(登録商標)、TitaniumTM 3、TitaniumTM 4、TitaniumTM 4 L5、TitaniumTM 5、TitaniumTM 5 L5、Titanium(登録商標)5+P.H.M. Bac(登録商標)-1、TitaniumTM BRSV 3、TitaniumTM IBR、TitaniumTM IBR-LP（いずれもAgri Laboratories Inc., St. Joseph, MO）；Herd-Vac(登録商標)3、Herd-Vac(登録商標)3S、Herd-Vac(登録商標)8、Herd-Vac(登録商標)9、SurroundTM 4、SurroundTM 4+HS、SurrounTM 8、SurroundTM 9、SurroundTM 9+HS、SurroundTM HS、SurroundTM L5、SurroundTM V-L5（いずれもBioCor, Omaha, NE (Pfizer)）；Mycomune(登録商標)（Biomune Co., Lenexa, KS）；ブルータングワクチン、ウシウイルスゲリワクチン、カンピロバクター・フィータスバクテリン（ウシ）、Essential 1、Essential 2、Essential 2+P、Essential 3、Essential 3+T、Essential 4、Lepto-5、マンヘイミア・ヘモリチカ-パスツレラ・マルトシダバクテリン、Pre-breed 6、Pre-breed 8、Respira-1、Respira-3、Wart Vaccine（いずれもColorado Serum Company, Denver, CO）；Pyramid(登録商標)3、Pyramid(登録商標)4、Pyramid(登録商標)4+Presponse(登録商標)SQ、Pyramid(登録商標)5、Pyramid(登録商標)8、Pyramid(登録商標)9、Pyramid(登録商標)IBR、Pyramid(登録商標)IBR+Lepto、Triangle(登録商標)1+Type II BVD、Triangle(登録商標)3+VL5、Triangle(登録商標)4+HS、Triangle(登録商標)4+PH/HS、Triangle(登録商標)4 +PH-K、Triangle(登録商標)4+Type II BVD、Triangle(登録商標)9+HS、Triangle(登録商標)9+PH-K、Triangle(登録商標)+Type II BVD、Trichguard(登録商標)、Trichguard(登録商標)+V5L、TriVib 5L(登録商標)（いずれもFort Dodge Animal Health, Overland Park, KS (Wyeth)）；J-5 大腸菌バクテリン、セルペンス（Serpens）種バクテリン；スタフィロコッカス・アウレウスバクテリン-トキソイソ（いずれもHygieia Biological Laboratories, Woodland, CA）；Endovac-Bovi(登録商標) with Immuneplus(登録商標)（Immvac, Inc., Columbia, MO）；20/20 Vision(商標) with Spur(商標)、L5 SQ、NeoguardTM、MasterGuard(商標)Preg 5、Once PMH(商標)Once PMH(商標)SQ、VibraloneTM-L5、Vision(商標)7Somnus with Spur(商標)、Vision(商標)7 with Spur(商標)、Vision(商標)8 Somnus with Spur(商標)、Vision(商標)8 with Spur(商標)、Vision(商標)CD-T with Spur(商標)、Vision(商標)CD with Spur(商標)、VistaTM IBR SQ、VistaTM 3 SQ、VistaTM 5 SQ、VistaTM 5 L5 SQ、VistaTM Once SQ、VL5 SQ、Volar(商標)（いずれもIntervet Inc., Millsboro, DE）；Vac(商標)、Reliant(商標)3、Reliant(商標)4、Reliant(商標)IBR、Reliant(商標)IBR/BVD、Reliant(商標)IBR/Lepto、Reliant(商標)Plus BVD-K（Dual IBRTM）、Reliant(商標)Plus（Dual IBRTM）、RespishieldTM 4、RespishieldTM 4 L5、RespishieldTM HM（いずれもMerial LTD, Duluth, GA）；Arsenal(登録商標)4.1、Arsenal(登録商標)IBR、Arsenal(登録商標)IBR BVD、ウシPili ShieldTM、ウシPili ShieldTM+C、Clostri Shield(登録商標)7、Clostri Shield(登録商標)BCD、Fusogard(登録商標)、Lepto ShieldTM 5、Pinkeye ShieldTM XT4、Salmo Shield(登録商標)T、Salmo Shield(登録商標)TD、Scour BosTM 4、Scour BosTM 9、Somnu ShieldTM、Trep ShieldTM HW、Vib Shield(登録商標)L5、Vib Shield(登録商標)Plus、Vib Shield(登録商標)Plus L5、Vira Shield(登録商標)2、Vira Shield(登録商標)2+BRSV、Vira Shield(登録商標)3、Vira Shield(登録商標)3+VL5、Vira Shield(登録商標)4、Vira Shield(登録商標)4+L5、 Vira Shield(登録商標)5、Vira Shield(登録商標)5+L5、Vira Shield(登録商標)5+L5 Somnus、Vira Shield(登録商標)5+Somnus, Vira Shield(登録商標)5+VL5、Vira Shield(登録商標)5+VL5 Somnus、Vira Shield(登録商標)6、Vira Shield(登録商標)6+Somnus、Wart ShieldTM（いずれもNovartis Animal Health, Basel, Switzerland）；Bovi-K(登録商標)4、Bovi-ShieldTM 3、Bovi-ShieldTM 4、Bovi-ShieldTM BRSV、Bovi-Shield(登録商標)FPTM 4+L5、Bovi-Shield(登録商標)GOLD3、Bovi-Shield(登録商標)GOLD5、Bovi-Shield(登録商標)GOLD FPTM 5 L5、Bovi-Shield(登録商標)GOLD FPTM 5 VL5、Bovi-Shield(登録商標)Gold IBR-BVD、Bovi-Shield(登録商標)Gold IBR-BVD-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR、Bovi-ShieldTM IBR-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR-BVD、Bovi-ShieldTM IBR-BVD-BRSV-LP、Bovi-ShieldTM IBR-PI3-BRSV、Calf-Guard(登録商標)、CattleMaster(登録商標)4、CattleMaster(商標)4+L5、CattleMaster(商標)4+VL5、CattleMaster(商標)BVD-K、CattleMaster(商標)Gold FPTM 5、CattleMaster(商標)Gold FPTM 5 L5、Defensor(商標)3、Fortress(商標)7、Fortress(商標)8、Fortress(商標)CD、Leptoferm(商標)-5、One Shot(商標)、One Shot UltraTM 7、One Shot UltraTM 8、PregGuardTM FP9、PregGuard(商標)Gold FPTM 10、Resvac(商標)BRSV/Somubac(商標)、Resvac(商標)4/Somubac(商標)、ScourGuard3(商標)(K)、ScourGuard3(商標) (K)/C、Somubac(商標)、Spirovac(商標)、Spirovac(商標)L5、Spirovac(商標)VL5、StayBredTM VL5、TSV-2TM、Ultrabac(商標)7、Ultrabac(商標)7/Somubac(商標)、Ultrabac(商標)8、Ultrabac(商標)CD、UltraChoiceTM 7、UltraChoiceTM 8、UltraChoiceTM CD、Upjohn J-5 BacterinTM、Vibrin(登録商標)（いずれもPfizer Inc., New York, NY）；Covexin(登録商標)8 Vaccine、Electroid(登録商標)7 Vaccine、Electroid(登録商標)D、GuardianTM、Jencine(登録商標)2、Jencine(登録商標)3、Jencine(登録商標)4、Nasalgen(登録商標)、IP Vaccine、Piliguard(登録商標)、Pinkeye-1 Trivalent、Piliguard(登録商標) Pinkeye+7、Piliguard(登録商標) Pinkeye Triview(登録商標)、Siteguard(登録商標)G、Siteguard(登録商標) MLG Vaccine（いずれもSchering-Plough Animal Health Corporation, Kenilworth, NJ）；Myco-BacTM B、Poly-Bac B(登録商標)3、Poly-Bac B(登録商標) Somnus、Super Poly-Bac B(登録商標) Somnus （いずれもTexas Vet Lab, Inc., San Angelo, TX）、VirabosTM-3 with Immunostim(登録商標)、VirabosTM-4+H.ソムヌスwith Immunostim(登録商標)およびVirabosTM-4 with Immunostim(登録商標)（いずれもBioniche Animal Health, Athens, GA）、前記成分にM.ボビス抗原（好ましくは本明細書に記載の弱毒化および非毒性M.ボビス）が添加される。或��は、M.ボビス抗原が上記ワクチンのいずれかに存在する場合は、本明細書に記載の弱毒化非毒性M.ボビスが添加されるか、または上記ワクチンのいずれかに存在するM.ボビス抗原は、本明細書に記載の弱毒化非毒性M.ボビスによって代用される。
【０１１４】
処方物
本発明のさらに別の特徴はコンビネーションワクチンの調製である。当業者は、本発明の組成物に存在する追加の成分を決定することができる（以下もまた参照されたい：Remington’s Pharmaceutical Sciences, (1990) 18th ed. Mack Publ., Easton）。公知の注射可能な生理学的に許容できる無菌的水溶液を用いることができる。非経口注射用または輸液用の即席溶液を調製するために、等張な水溶液、例えば食塩水または対応する血漿タンパク質溶液を容易に入手できる。本発明の医薬組成物は凍結乾燥物または乾燥調製物（無菌条件下で使用直前に公知の注射可能な溶液で再構成することができる）として、例えばパーツで構成されたキットとして存在することができる。
さらにまた、本発明の免疫原性およびワクチン組成物は、獣医が許容できる１つ以上の担体を含むことができる。本明細書で用いられる、“獣医が許容できる担体”には、任意のいずれの溶媒、分散媒体、コーティング、アジュバント、安定化剤、希釈剤、保存料、抗菌および抗カビ剤、等張剤、吸収遅延剤などが含まれる。
希釈剤には水、食塩水、デキストロース、エタノール、グリセロールなどが含まれ得る。等張剤には、とりわけ塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトールおよびラクトースが含まれ得る。安定化剤にはとりわけアルブミンおよびエチレンジアミン四酢酸のアルカリ塩が含まれる。
【０１１５】
アジュバントには、とりわけRIBIアジュバント系（Ribi Inc.）、ミョウバン、水酸化アルミニウムゲル、コレステロール、水中油エマルジョン、油中水エマルジョン（例えばフロイントの完全および不完全アジュバント）、ブロックコポリマー（CytRx, Atlanta GA）、SAF-M（Chiron, Emeryville CA）、CARBOPOL(登録商標)、AMPHIGENOアジュバント、サポニン、Quil A、QS-21（Cambridge Biotech Inc., Cambridge MA）、GPI-0100（Galencia Pharmaceuticals, Inc., Birmingham, AL）または他のサポニン分画、モノホスホリル脂質、アブリジン脂質-アミンアジュバント、大腸菌の易熱性エンテロトキシン(組み換え体または他の方法によるもの)、コレラ毒素、またはムラミルジペプチドが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
免疫原性組成物は、さらに１つ以上の他の免疫調節剤、例えばインターロイキン、インターフェロンまたは他のサイトカインが含まれ得る。免疫原性組成物はまたゲンタマイシンおよびマーチオレートを含むことができる。本発明で有用なアジュバントおよび添加剤の量および濃度は当業者が容易に決定できるが、好ましくは、組成物は、ワクチン組成物の1mL用量当たり、約50μgから約2000μgのアジュバント、好ましくは約250μgを含む。別の好ましい実施態様では、抗生物質は約1μg/mLから約60μg/mLの量で、好ましくは約30μg/mL未満で存在する。
さらに別の実施態様にしたがえば、コンビネーションワクチン（または免疫原性組成物）はまず初めに脱水される。組成物が他の方法によってまず初めに凍結乾燥または脱水される場合、ワクチン接種前に、前記組成物は、水性（例えば食塩水、PBS（リン酸緩衝食塩水））または非水性溶液（例えばオイルエマルジョン（鉱物油または植物／代謝性油系／単一または二重エマルジョン系）、アルミニウム系、カルボマー系アジュバント）で再水和される。
【０１１６】
さらに別の実施態様にしたがえば、本明細書により提供される免疫原性組成物またはコンビネーションワクチンは、用量固定コンビネーションワクチンとして処方される（前記免疫原性組成物またはコンビネーションワクチンは、少なくとも1つのM.ボビス抗原、およびM.ボビス以外のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な1つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分を含む）。好ましくは、本明細書により提供される免疫原性組成物またはコンビネーションワクチン（特に用量固定コンビネーションワクチン）は、シングル用量またはマルチ用量ワクチンとして使用するために処方されるが、シングル用量ワクチンとして使用される処方がもっとも好ましい。換言すれば、免疫原性組成物またはワクチン（好ましくは本明細書により提供される用量固定コンビネーションワクチン）は、マルチ用量またはシングル用量として投与するために処方されるが、シングル用量として投与される処方がもっとも好ましい。実施例の部分で示すように、M.ボビス抗原のシングル用量投与は、M.ボビス感染の徴候の緩和または軽減に有効である。したがって、さらに別の実施態様にしたがえば、本明細書により提供される免疫原性組成物（特に用量固定コンビネーションワクチン）は、シングル用量ワクチンとして使用するために処方されるが、そのようなシングル用量の投与はM.ボビス感染の徴候の緩和または軽減に有効である。
【０１１７】
用量および投与
本発明にしたがえば、ウシに投与されるコンビネーションワクチンの有効量は、M.ボビスおよび上記に記載の少なくとも1つのさらに別の病原体によって引き起こされる微生物学的感染に対して有効な免疫を提供する。ウシの微生物学的疾患の治療および予防のための好ましい抗原の組み合わせは上記に列挙されている。
コンビネーションワクチンの用量体積（別々に同時投与する場合の各免疫原性組成物の用量体積も同様）は、5mLを超えず、より好ましくは3mLを超えず、より好ましくは2mLを超えない。もっとも好ましい実施態様では、用量は2mLで好ましくは鼻内に投与され、1mLが各外鼻孔に投与される。より好ましくは、筋肉内に投与され、さらに好ましくは皮下に投与され、もっとも好ましくは鼻内および皮下の両方に1回シングル用量として投与される。いくつかの好ましい形態では、免疫原性組成物の第二のまたは引き続いての投与は、第一の投与の後で実施されよう。そのような引き続いての投与は、好ましくは最初の投与の少なくとも10日後に、より好ましくは少なくとも10−32日の間に、より好ましくは少なくとも12−30日の間に、さらに好ましくは少なくとも14日、もっとも好ましくは少なくとも14−28日の間に実施されよう。もっとも好ましい形態では、ワクチンは、シングル用量として、好ましくは0日目に、または別の形態としてその後14−28日に、好ましくは0日目とその後14−28日に投与され、M.ボビスの病原性型への暴露は免疫スケジュールが完全に終了するまで発生しない。もっとも好ましい形態では、ブースターは不要で、ワクチンはただ1回投与される。ワクチンは1日齢から成獣期の動物に、好ましくは1日齢から2歳齢の若齢ウシに、より好ましくは1日齢から16週齢の仔牛に、もっとも好ましくは6週から12週齢の仔牛に投与される。そのような投与は、下記に記載するようにM.ボビス感染の徴候を緩和または軽減した。好ましくは、上記に記載したようにワクチンを接種した群におけるM.ボビス感染の徴候は、ワクチン非接種群と比較したとき、少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、さらに好ましくは少なくとも70%、さらに好ましくは少なくとも75%軽減された。肺の病理評価（特にM.ボビスに起因する病巣とされる硬化（多様な種について通常的に採点される）のパーセンテージ）は剖検後に実施された。好ましくは、肺病巣は、非ワクチン接種群と比較したとき、少なくとも33%、より好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、もっとも好ましくは少なくとも95%減少した。
【０１１８】
有効であるコンビネーションワクチンの量は、ワクチンの成分および投与スケジュールに左右される。典型的には、コンビネーションワクチンまたは組み合わせ使用で細菌抗原が用いられるときは、ワクチンまたは免疫原性組成物は、１用量当たり約103から約1010コロニー形成単位（CFU）の細菌抗原、好ましくは１用量当たり約104から約109CFUの細菌抗原、より好ましくは１用量当たり約105から約106CFUの細菌抗原の量を含む。例えば、弱毒化、非毒性M.ボビスが、好ましくは１用量当たり約102から約1010CFU、好ましくは１用量当たり約103から約109CFU、より好ましくは１用量当たり約108から約1010CFU、もっとも好ましくは１用量当たり約2.1ｘ109CFUの量で用いられる。
典型的には、コンビネーションワクチンまたは組み合わせ使用で不活化ウイルスまたは改変生ウイルスが用いられるときは、ワクチンまたは免疫原性組成物は、１用量当たり約102から約109 TCID50のウイルス抗原、好ましくは１用量当たり約103から約108 TCID50のウイルス抗原、より好ましくは１用量当たり約104から約108 TCID50のウイルス抗原を含む。例えば、1用量当たり約105から約108 TCID50の弱毒化BVDV（1型および2型）が、約3から4週間の間に2回動物に投与されるときに有効である。一般的には、不活化抗原は生改変ウイルスよりも多い量で通常用いられる。
【０１１９】
コンビネーションワクチンが生改変IBRを含む場合には、IBR抗原の量は、好ましくは１用量当たり約105から約107.5 TCID50の範囲である。コンビネーションワクチンが生改変PI3を含む場合には、PI3抗原の量は、好ましくは１用量当たり約107から約109 TCID50の範囲である。コンビネーションワクチンが生改変BRSVを含む場合には、BRSV抗原の量は、好ましくは１用量当たり約104.5から約106.5 TCID50の範囲である。コンビネーションワクチンが死滅抗原を含む場合には、TCID50またはCFUは、不活化前の生培養における1用量当たりの抗原量を指し、IBRについては、IBR抗原の量は、好ましくは１用量当たり約107.0から約109.0 TCID50の範囲である。コンビネーションワクチンが死滅PI-3を含む場合には、PI3抗原の量は、好ましくは１用量当たり約107.2から約109.2 TCID50の範囲である。コンビネーションワクチンが死滅BRSVを含む場合には、BRSB抗原の量は、好ましくは１用量当たり約105.0から約107.5 TCID50の範囲である。コンビネーションワクチンが死滅レプトスピラ種を含む場合には、各レプトスピラ種抗原の量は、好ましくは１用量当たり約107.0から約1010 （CFU）の範囲である。コンビネーションワクチンが死滅H.ソムヌスおよび／または死滅パスツレラ・マルトシダおよび／または死滅マンヘイミア・ヘモリチカを含む場合には、H.ソムヌス抗原および／または死滅パスツレラ・マルトシダ抗原および／または死滅マンヘイミア・ヘモリチカ抗原の量は、好ましくは１用量当たり約106.0から約1010 コロニー形成単位（CFU）の範囲である。
【０１２０】
組み合わせ使用／治療の方法
本発明のさらに別の特徴は、微生物学的感染に対するウシの治療および／または予防のための免疫原性組成物の組合せ使用に関し、前記感染はM.ボビスおよび少なくとも1つのさらに別のウシの関連する病原体によって引き起こされる。
本発明のさらに別の重要な実施態様は、M.ボビスおよびさらに別のウシの病原性微生物によって引き起こされる疾患の予防または治療方法であり、この場合、M.ボビス抗原（好ましくは本明細書に記載の弱毒化、非毒性M.ボビス）および、好ましくは本明細書に記載された、前記さらに別のウシの病原性微生物によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効なさらに別の免疫学的に活性な成分は、当業者に公知のように、その必要がある動物に適切な用量で投与される。
ウシを冒す病原体の2つ以上の抗原の組み合わせ使用または同時投与の方法は、M.ボビス抗原（好ましくは本明細書により提供される弱毒化、非毒性M.ボビス）を含む第一の免疫原性組成物、およびさらに別のウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に免疫学的に活性な成分を含む少なくとも1つのさらに別の免疫原性組成物を投与する工程を含む。好ましくは、さらに別の病原体は本明細書に列挙した病原体の1つである。好ましくは、さらに別の免疫原性組成物は、M.ボビス以外のウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な1つ以上の免疫学的に活性な成分を含む。より好ましくは、第一のおよびさらに別の免疫原性組成物は、例えば投与前に混合する手段によって、および／または第一のおよびさらに別の免疫原性組成物を単一容器で処方することによって一緒に投与される。
免疫原性組成物の各々の同時投与は同時に発生する。同時とは、少なくとも48時間以内、好ましくは24時間以内、より好ましくは12時間以内、より好ましくは6時間以内、より好ましくは3時間以内、より好ましくは2時間以内、より好ましくは1時間以内を意味する。前記免疫原性組成物の各々の投与経路は作用態様に左右され、同じであってもよいが、また異なることもあり得る。
さらに別の実施態様にしたがえば、本明細書により提供されるM.ボビス抗原およびM.ボビス以外のさらに別の関連するウシの病原体によって引き起こされる感染の治療および／または予防に有効な1つ以上のさらに別の免疫学的に活性な成分は医薬として用いることができる。好ましくは、前記医薬はワクチンであり、M.ボビス感染の徴候の緩和または軽減のために用いることができる。もっとも好ましくは、、前記医薬またはワクチンは、M.ボビス感染の徴候およびさらに別の関連するウシの病原体の感染に付随するかまたは感染によって引き起こされる徴候の緩和または軽減のために用いることができる。
【０１２１】
更なる定義
本明細書で用いられる“抗原”または“免疫学的に活性な成分”とは、抗原または免疫学的に活性な成分を含む、問題の組成物またはワクチンに対する細胞性および／または抗体媒介免疫応答の免疫学的応答を宿主で誘引する成分を指す（ただしこれらに限定されない）。前記抗原または免疫学的に活性な成分は、全体（不活化または弱毒化または改変された生の形）であっても、またはその任意のフラグメントもしくは部分である微生物であってもよいが、宿主に投与された場合に前記宿主において免疫学的応答を誘引することができるものである。
“免疫原性または免疫学的組成物”とは、問題の組成物またはワクチンに対する細胞性免疫応答および／または抗体媒介免疫応答の免疫学的応答を宿主に引き起こす、少なくとも1つの抗原を含む組成物を指す。通常は、“免疫学的応答”には1つ以上の以下の作用が含まれる（ただしこれらに限定されない）：抗体、B細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞、および／または問題の組成物またはワクチンに含まれる1つのまたは複数の抗原に特異的に向けられる細胞傷害性T細胞および／またはガンマ-デルタT細胞の産生または活性化。好ましくは、宿主は、新規な感染に対する耐性が強化されるように、および／または当該疾患の臨床的重症度が軽減されるように、治療的または防御的免疫学的応答を発揮するであろう。そのような防御は、感染宿主が通常示す臨床的徴候の軽減または消失、早期の回復および／または期間の短縮、または感染宿主の組織もしくは体液もしくは分泌物における病原体力価の低下によって示されるであろう。宿主が、新規な感染に対する耐性が強化されるように、および／または当該疾患の臨床的重症度が軽減されるように治療的または防御的免疫学的応答を発揮する場合に、当該免疫原性組成物をワクチンという。
【０１２２】
“M.ボビス感染の徴候”とは、M.ボビスによって引き起こされる感染または疾患の症状発現（野生型M.ボビスに感染したウシが典型的に示す臨床症状および病理学的変化の両方を含む）を指す。これらの疾患または感染の症状発現は、以下を含む多くの形態をとり得る（ただしこれらに限定されない）：発熱、抑うつ、食欲減退、荒い呼吸、鼻汁および涙液排出、咳、くしゃみ、息切れ、ブーブーという鼻音、跛行および関節の腫脹、中耳の感染、内耳の炎症による分泌、流産および他の生殖器異常、横臥、呼吸器感染、頭部斜傾（head tilt）、運動失調、関節炎、乳房炎、耳炎、角結膜炎、滑膜炎、胸膜炎、肺病巣、肺硬化および肺の結節形成、滑液増加、関節嚢肥厚、関節表面の糜爛、および場合によって死亡。
本開示でいう “高継代株”とは、10回より多く、好ましくは少なくとも20回、より好ましくは少なくとも30回、より好ましくは少なくとも40回、より好ましくは少なくとも50回、より好ましくは少なくとも55回、より好ましくは少なくとも60回、より好ましくは少なくとも70回、より好ましくは少なくとも80回、より好ましくは少なくとも90回、より好ましくは少なくとも95回、より好ましくは少なくとも100回、より好ましくは少なくとも102回、もっとも好ましくは少なくとも106回in vitroで継代されたM.ボビス株を指す。
“肺の病理学的評価”とは剖検時の肺の観察を指し、硬化、病巣および結節形成の評価の他に胸腔の評価（胸膜炎および液体貯留を含む）が含まれる。
“弱毒化”は病原体の毒性を低下させることを意味する。本発明では、“弱毒化”は“非毒性”と同義である。本発明では、弱毒化M.ボビス細菌は、M.ボビス感染の臨床的徴候を引き起こさないが、標的哺乳動物で免疫応答を誘発することができるように毒性が低下させられてある細菌であるが、前記はまた、非弱毒化M.ボビスに感染しかつ弱毒化細菌のワクチン接種を受けていない“コントロール群”と比較したとき、弱毒化M.ボビスでワクチン接種した動物の発症率または重症度における臨床的徴候の軽減を意味する。この文脈で、“軽減”という用語は、上記に定義したコントロール群と比較して少なくとも10%、好ましくは25%、より好ましくは50%、もっとも好ましくは100%を超える軽減を意味する。したがって、弱毒化、非毒性M.ボビス株は、免疫原性組成物（改変生M.ボビス細菌を含む）に取り込むために適した株である。
【０１２３】
本発明でいう“M.ボビスの有効量”は、動物でM.ボビス感染の発生率を低下させるかまたは重症度を緩和させる、免疫応答を誘発することができる免疫原性組成物の量を意味する。特に、有効量は、1用量当たり10E3から10E10、好ましくは10E6から10E10のコロニー形成単位（CFU）に該当する。
“ワクチン接種動物がM.ボビスに暴露されるか、または野生型M.ボビスに感染したときに、現時点で利用可能なワクチンと比較してM.ボビス感染に付随する臨床的徴候またはM.ボビス感染それ自体が軽減され得るように有効性が改善される”とは、本発明で教示したように継代した株から製造したワクチンを本発明以前に利用可能であったM.ボビスワクチンと比較したとき、M.ボビス感染の発生率または重症度が軽減されることを指す。この文脈では、ワクチンが接種されていない動物または本発明以前に利用可能であったM.ボビスワクチンでワクチンを接種された動物は、本発明のM.ボビス免疫原性組成物の投与を受けた動物の場合よりも、少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、もっとも好ましくは少なくとも95%より重症または広範囲のM.ボビス感染の臨床的徴候を示すであろう。
【０１２４】
“長期間持続する防御”とは、肉用動物については少なくとも3週間、より好ましくは少なくとも6カ月、さらに好ましくは少なくとも1年、さらに好ましくは少なくとも2年、および酪農動物については少なくとも6カ月、より好ましくは少なくとも1年、さらに好ましくは少なくとも2年、さらに好ましくは少なくとも3年、さらに好ましくは少なくとも4年持続する“改善された有効性”を指すであろう。酪農動物および肉用動物の両方について、長期間持続する防御は、肉用動物が肉用に市場に出される平均年齢まで、および酪農動物がその乳生産寿命を終える年齢まで持続することがもっとも好ましい。
本明細書で用いられる、“そのような投与の必要がある”または“そのような投与治療の必要がある”とは、前記投与／治療が、本発明の免疫原性組成物を与えられる動物の健康の促進もしくは改善、または健康に対する医薬の任意の他のプラスの作用を伴うことを意味する。
【０１２５】
本明細書で用いられる、“DNAフィンガープリント”（を行う）とは、WO2008-030619（前記文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる）に記載されたように、挿入配列（IS）間のDNAを増幅し、さらに増幅生成物のパターンを調べることによって達成される、細菌株の迅速な識別を指す。PCRおよび細菌の挿入配列（転移因子）に対して設計した外側に面するプライマーの組合せを用いることによって、細菌種の単離体に固有のパターンが得られる。続いてこれらのパターンを疫学または系統発生のような事柄について比較することができる。DNAフィンガープリントのある好ましい方法は、PCRと1つまたは多数の細菌挿入配列に対して設計した外側に面するプライマーとの組合せを利用する。そのような方法によって隣接するISから増幅生成物が得られる。いったんPCR増幅が完了したら、生成物を分離し（寒天ゲル）、増幅生成物の分子量に一致するバンドパターン（細菌種の単離体に固有である）が得られる。好ましい方法は、外側に面するプライマーを用いる多重PCRを実施することである。多重PCRは、多数のプライマーセットを用いることによって1つの反応で多くの対象標的の同時増幅を可能にする、PCRの変種である。もちろんのこと、当業界で公知の他の分子系フィンガープリント作製もまた用いられる。
“挿入配列”（IS）は転移因子として機能する短いDNA配列である。ISはおおむね長さが約700から2500bpであり、他のタイプの転移因子と比較して相対的に小さい。それらは転移活性に関係するタンパク質をコードする（前記タンパク質はISを移動させる酵素反応を触媒する）。ISエレメントは個々の種に固有であるか、または分類群間で共有されることがある。通常はこれらの挿入配列の多数のコピーが存在するが、それらは特定の転移因子について固有の位置に配置される。
実施例
以下の実施例は本発明の好ましい実施態様の代表的な例である。この中のいずれも本発明の全体的な範囲を制限しないと解されるべきであることは理解されよう。
【実施例１】
【０１２６】
本実施例では、1つの標的種で2つの異なるチャレンジモデルを用いて実験的生M.ボビスワクチンの有効性が評価された。
材料と方法
4−8週齢の範囲の初乳非投与（CD）ホルスタイン仔牛35頭を用いた。全動物が包含基準を満たした。すなわち、前記動物はM.ボビスについての検査で陰性であり、チャレンジ時に良好な健康状態にあった。前記仔牛をまず初めにランダムに4グループの1つに振り分けた。グループ1−3は9頭の仔牛を含み、グループ4は8頭の仔牛を含んでいた。グループ1および2の仔牛に生Vac1ワクチンを接種した。Vac1は、106回継代したM.ボビス単離体052823の培養物である（05-2823-1A-3A P106+）（ATCC名称No.PTA-8694）。一方、グループ3および4の仔牛は培養液のみでワクチン接種を実施した。グループ1および2のためのワクチン単離体は天然に発生する疾患の大流行から得られたものであり、続いて連続的にM.ボビスの適切な培養液で106回継代したものである。培養は、実験前に決定した適切な体積の種培養を接種した後、37℃で24±2時間増殖させた。単離体は希釈せずに用いた。ワクチン接種前および接種後の平均濃度は2.1E9 CFU/ｍLであることが分かった。ワクチンは、2mL用量で皮下に、および、2mL用量で鼻内に（各外鼻孔に1mL）投与した。実験仔牛はいずれも毒性M.ボビスでチャレンジして天然に発生する感染および疾患を誘発した。グループ1および3には高いチャレンジ用量を、グループ3および4には低いチャレンジ用量を与えた。
試験物質の用量および投与は表1に要約される。
【０１２７】
【表１】
2012507537.tif 000002
【０１２８】
鼻スワブおよび血液サンプルを0、14、28、35および42日目に採取した。剖検では、肺のサンプルを採取し、扁桃スワブは全仔牛から収集し、関節スワブは臨床的な異常を有する動物から採取した。さらにまた、領域関与を示す一定の動物では、他の場所からもサンプルを採取した。全ての事例において、可能な限り無菌的に3つの滅菌綿棒で当該領域周囲を数秒間こすり、続いてスワブ（綿棒採取サンプル）を取り出した。このスワブのうちの2つを培養液の入った個々の輸送容器に入れ、1つを培養液のない輸送容器に入れた。表2は各仔牛から採取したサンプルの要約である。
【０１２９】
表２
【表２】
2012507537.tif 000003
【０１３０】
試験
微生物学的試験については、スワブ（綿棒採取サンプル）を輸送培養液に入れ、組織サンプルをM.ボビスの単離のために搬送した。簡単に記せば、スワブを5mLのマイコプラズマ選別ブロス中でぐるぐると回転させた。小サンプル（約5mm）を肺組織から切り取り、2mLのマイコプラズマ培養液中で均質化した。100μLのホモジネートをマイコプラズマ選別ブロスに添加した。培養を37℃／5%CO2でインキュベートした。4−14日後に、増殖について調べ、さらに単離のためにプレートに植え継ぎ培養した。全ての陽性植え継ぎ培養サンプルを-70℃で保存した。
PCRについては、輸送培養液に入れなかった各仔牛のスワブおよび組織サンプルを、DNA抽出およびPCRによる試験のために搬送した（PCR試験はM.ボビスのuvrC遺伝子に特異的なプライマーおよびプローブを用いた）。PCR試験の結果は、M.ボビスのDNA検出について陽性または陰性として表した。
血清学的試験については、市販のELISA（Biovet, Canada）を用いテストキットとともに提供されたプロトコルにより血清サンプルを試験した。ELISAの結果は光学密度（OD）の読みとして表した。サンプルのODは、テストキットに含まれていた陽性コントロールによって確立された陽性レベル（平均ODpｘ0.3）と比較した。続いて陽性結果を以下の基準で解釈した：
2012507537.tif 000004
組織学／IHC試験については、ヘマトキシリン／エオシン染色スライドによって、およびM.ボビス特異的モノクローナル抗体による免疫組織化学によってホルマリン固定組織を調べた。臨床検査については、0日目から28日目まで毎日一般観察を実施し、28日目から安楽死および剖検まで臨床観察を実施した。標準から外れた臨床所見及び一般所見を注意深く観察し記載した。剖検時に各仔牛について胸腔および気管を調べ、肉眼所見を記録した。各仔牛の肺および約6インチの気管を更なる試験およびサンプル収集のために完全な状態で取り出した。各肺セットについて、背側および下側肺表面の写真を各図の横に適切な添付タグを付して撮影した。肺の病変については、各肺葉を眼および触診によって調べ、M.ボビスに起因するどれくらいの病変が（パーセントとして）各肺葉当たり存在するかを決定した。続いて各肺葉パーセントを秤量し合計して、病変を有する全肺のパーセンテージを決定した。関節病変は罹患関節を調べ、肉眼所見を記録することによって調べた。データ解析のために、データを要約した。臨床症状および肉眼病変のパーセント減少を以下の式を用いて計算した：％減少＝［1−（処置／無処置）］*100．さらにまた、グループ2および3の各々から1頭の動物並びにグループ4から2頭の動物を37日目に動物愛護上の理由から取り除いた。
【０１３１】
結果
チャレンジ前臨床評価を1日目から26日目で実施した。軟便／水様便、抑うつ、耳垂れ、嗜眠が本実験のこの期間に観察された。獣医による適切な処置が施された。好ましくない部位反応またはマイコプラズマ特異的臨床症状はいずれの観察日にもいずれのグループにも認められなかった。チャレンジ後臨床評価を27−43日目に実施した。咳、息切れ、抑うつ、食欲不振、関節腫脹、跛行、および耳垂れが、本実験のこの期間に認められた臨床観察の全てであった。チャレンジ後の期間中の臨床スコアの発生が下記表3に要約されている。グループ1は、9頭の仔牛のうち感染の臨床的徴候の少なくとも1つを示す2頭を含み、2頭が呼吸器の徴候を示し、さらに1頭が関節感染の徴候を示した。グループ3では全仔牛が少なくとも1つの徴候を示し、7頭の仔牛は呼吸器徴候を示し、3頭の仔牛はそれらの関節に感染の徴候を示した。グループ2では9頭の仔牛のうち4頭が感染の臨床的徴候の少なくとも1つを示し、いずれの仔牛も呼吸器の徴候そのものは示さず、4頭がそれらの関節に感染の徴候を示した。グループ4は少なくとも1つの臨床的徴候を有する7頭の仔牛を含み、1頭は呼吸器徴候を有し、7頭はそれらの関節に感染の徴候を有していた。
【０１３２】
表３
【表３】
2012507537.tif 000005
【０１３３】
グループ1＝ワクチン／高呼吸器チャレンジ
グループ2＝ワクチン／低呼吸器チャレンジ
グループ3＝ワクチン無し／高呼吸器チャレンジ
グループ4＝ワクチン無し／低呼吸器チャレンジ
剖検時に肺を収集し、M.ボビス感染に付随する病巣について観察した。動物は病理学的特色において多様性（例えば硬化および結節形成）を示した。肺関与の結果は、M.ボビス感染に付随する肉眼病変を示す肺合計のパーセンテージを反映するスコアシステムを用いてパーセントとして表した。いくつかの事例では、肺のパーセントの決定は、病巣の癒着または非典型的な性状によって妨げられた。表4は、何らかの量の肺病巣を示す個体の割合、および肺関与の％範囲／平均%を示す。肺病変スコアについては、グループ3は最も多くの仔牛（9/9）が病変を有し、グループ2はもっとも少ない数の仔牛（2/9）が病変を有していた。
【０１３４】
表4  肺病理スコアのまとめ
【表４】
2012507537.tif 000006
【０１３５】
剖検では、以前に臨床症状（腫脹または跛行）を示した動物の関節を肉眼的病変について調べた。冒された領域は動物により異なり、手根骨、飛節、後膝関節、球節および／または肘を含むことがあった。動物は、肉眼的腫脹、滑液増加、異常な液の外観および手根骨関節の肥厚を提示した。より激しい病変を示す仔牛では、フィブリンが関節表面の糜爛の場合と同様に存在した。関節液および／または表面スワブのサンプルをM.ボビスの存在について培養によって試験した。関節における特徴的肉眼病変の存在は下記の表5に要約されている。
【０１３６】
間接における肉眼的病変の存在（0 ＝ 正常；1 ＝ 異常）
表５
【表５】
2012507537.tif 000007
【０１３７】
グループ1＝ワクチン／高呼吸器チャレンジ；グループ2＝ワクチン／低呼吸器チャレンジ；グループ3＝ワクチン無し／高呼吸器チャレンジ；グループ4＝ワクチン無し／低呼吸器チャレンジ
鼻道サンプルは0、14、28および35日目に綿棒によって採取し、続いて剖検時（43日目）に採取した。さらにまた、剖検時に扁桃サンプルを綿棒によって採取し、代表的な肺組織を採取した。図1および2は、マイコプラズマ選別培養による回収頻度、またはM.ボビス特異的PCRによる検出頻度を示す。図1に示すように、検死後の扁桃からサンプルを採取したときは、全てのグループから100%の回収率が見られた。検死後の肺ではグループ1および3で回収は100%であった。グループ2では肺から最も低い量で回収され（約60%）、グループ4での回収率は約90%であった。実験35日目に鼻からサンプルを採取するまではいずれのグループからもM.ボビス細菌回収は示されず、35日目に回収されたことを示したただ1つのグループはグループ4であった（25%）。グループ2を除く全てのグループが検死後の鼻のサンプルで回収されたことが示された。
【０１３８】
【表６】
2012507537.tif 000008
【０１３９】
培養：0=M.ボビス増殖無し、1=M.ボビス増殖、M=混合または他のもの
PCR：0=M.ボビスについて陰性、1= M.ボビスについて陽性
ELISA：0=陰性、1=陽性から1.75倍、2=1.75倍から2.3倍、3=2.3倍から3.0倍、
4=3.0倍以上、
NS＝サンプル無し、NT＝試験せず。
【０１４０】
全サンプルをBiovet M.ボビスELISAで試験し、M.ボビスに対する血清学的応答を追跡した。血清変換については、陽性性ODの乗数のグループにしたがってスコアを付した。以下の表は、0、14、28、35および42日目に各グループで検出された平均血清学的スコアを示す。図3は、血清サンプルのM.ボビス特異的抗体についての平均グループスコアを示す。有効な液性免疫応答を示す血清変換は、1回分用量のワクチンの後14日を超えずに検出され、この免疫応答の良好な持続は、1回のワクチン接種後少なくとも42日間および2回分用量のワクチン後28日間、M.ボビスに対する測定可能な血清学的応答によって明らかにされた。グループ1のスコアは、他の全てのグループよりも28日目から常に高かった。グループ1および2は14日目には同じであった（1.5ELISAスコア）。グループ4は14−35日目まで最低であり、42日目に3位になった（約2.2）。
【０１４１】
結論
この実験は、2用量として投与された生M.ボビスワクチン（皮下および鼻内の両方に接種）の仔牛における有効性、および前記標的種におけるチャレンジモデルの有効性を判定した。このチャレンジモデルには、高呼吸器投与および低呼吸器投与が含まれていた。本実験ではまた、シングル用量および2用量のワクチン後の間接判定、血清変換または液性免疫応答によって有効性、免疫の開始および免疫の持続期間が判定された。ワクチン接種後の免疫の開始および免疫の持続期間がしたがって立証された。
チャレンジ単離体およびワクチンM.ボビス単離体の両者が別個の自然感染動物から得られた。チャレンジとして用いた単離体は、実験的チャレンジ中に肺疾患および関節疾患の両方を引き起こすことが以前に示され、混合単離体チャレンジでもっとも支配的なものであった。ワクチン単離体は、最初に診断サンプルから得られ高継代（106回継代）された単離体である。さらにまた、チャレンジ単離体およびワクチン単離体の遺伝子型は、WO2008-030619に記載のフィンガープリントを用いたとき非類似であることが示された。
高体積の呼吸器チャレンジを受けたグループ（1および3）では、呼吸器の臨床症状（72%）および肺の病変（33%）で軽減がワクチン接種グループにおいて観察された。ワクチン非接種グループにおける呼吸器臨床症状の大半はチャレンジ後2および3日目に発生した。表3に示したように、ワクチンはまたM.ボビスによる関節疾患の発生を低下させた。
低体積の呼吸器チャレンジを受けたグループ（2および4）では、肺病変の軽減（96%）がワクチン接種グループで観察された。さらにまた、ワクチン接種グループは、関節の臨床症状にかなりの軽減（50%）を示した。
肺サンプル（IHC、PCRおよび培養）および関節サンプル（PCRおよび培養）の検査室試験は、ほとんどの事例で肉眼病変と一致した。不一致は、サンプリング部位におけるまたは検査に付されたサンプル間における細菌の分散に起因するのだろう。ワクチン単離株は、実験的PCRアッセイ（チャレンジ株ではなくワクチン候補株を検出するために設計）によって試験したいずれの肺サンプルからも検出されなかった。
2週間のワクチン接種間隔で鼻内および皮下経路により2回投与された、新規で高継代の弱毒化生M.ボビスワクチン候補物（05-2823 P106）は、多様なチャレンジ条件を用いたM.ボビス感染の徴候（初乳非投与仔牛におけるマイコプラズマ・ボビス感染に付随する臨床症状および病理学的所見（呼吸器および関節）の両方を含む）の軽減を提供することによって、安全かつ有効であることが示された。M.ボビスワクチンおよび免疫学的組成物はまた、シングル用量の後14日未満で免疫開始を刺激し、さらにシングル用量の後少なくとも42日間持続させることでも有効であった。
【実施例２】
【０１４２】
本実験の目的は3つの生ワクチン候補物の安全性および有効性を決定することであった。
材料と方法
本実験に用いた仔牛は6±2週齢で、これらを6グループに分けた。表7に示したように、グループ1は10頭の動物で構成され、これらに本実験の0日目（D0）およびD14にM.ボビス生ワクチンIを接種した。グループ1にはD0およびD14に2mLを皮下にさらに2mLを鼻内に接種した。グループ2は10頭の動物で構成され、前記に2mLのM.ボビス生ワクチンIを本実験のD0およびD14に接種した。グループ3は9頭の仔牛で構成され、M.ボビス生ワクチンIがD0およびD14に接種された。グループ4はコントロールであり、ワクチンは全く投与されなかった。グループ5は2頭の仔牛で構成され、M.ボビス生ワクチンIIを接種した。グループ5にはD0およびD14に2mLが皮下にさらに2mLが鼻内に接種された。グループ6は2頭の仔牛で構成され、M.ボビス生ワクチンIIIが投与された。グループ6の仔牛にはD0およびD14に2mLが皮下にさらに2mLが鼻内に接種された。続いて全グループを120mLのチャレンジ材料でチャレンジした。全動物をD28にチャレンジした。
表8に示したように、鼻スワブは0、14、27、35および41日目に全仔牛から収集した。剖検時に、扁桃スワブを全仔牛から収集した。関節スワブは臨床的な異常を有する動物から採取した。さらにまた、領域関与を示す一定の動物では、他の場所からもサンプルを採取した。血液を全仔牛から0、14、27、35および41日目に収集した。血液は各仔牛の頸静脈から無菌的に収集した。剖検後、肺病巣について肺のスコアを得た。
【０１４３】
【表７】
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【０１４４】
表8：サンプリングスケジュール
【表８】
2012507537.tif 000010
【０１４５】
結果と考察
チャレンジ前の臨床的徴候
臨床的評価は1日目から28日目まで実施した。軟／水様便、涙液排出、抑うつおよび嗜眠が、本実験のこの期間に特記される臨床的所見であり、いずれもワクチン接種に起因するものではなかった。注射部位の観察では、仔牛6134（グループ6）を除いて好ましくない部位反応は記録されなかった（仔牛6134は第1回目の注射部位に許容可能な一過性の腫脹を14日目に示した）。
チャレンジ後の臨床的徴候
臨床観察は28日目から42日目まで実施した。咳、息切れ、抑うつ、関節腫脹、跛行、および耳垂れが本実験のこの期間に認められた臨床所見であった。臨床的徴候は、マイコプラズマ・ボビス感染に典型的な3つのタイプに分けられた（呼吸器、関節および他の徴候）。呼吸器徴候には咳、急迫呼吸／息切れおよび鼻汁排出が含まれる。関節徴候には関節腫脹および跛行が含まれる。他の徴候には耳垂れ、頭部斜傾、抑うつおよび食欲不振が含まれる。個々の結果を示す表9が下記に提示される：
【０１４６】
【表９】
2012507537.tif 000011
【０１４７】
臨床的徴候についての記号：
1：咳、2：急迫呼吸（息切れ）、3：鼻汁排出、4：関節腫脹、5：跛行、6：耳垂れ、7：頭部斜傾、S：抑うつ、9：食欲不振、
A：下痢、B：涙液排出、C：脚の裂傷、枠の黒塗り＝動物を実験から排除
【０１４８】
【表１０】
2012507537.tif 000012
【０１４９】
表10は、マイコプラズマ・ボビス感染に典型的な呼吸器症状および確認済み（培養および／またはPCR）関節症状に細分類されている。さらにまた、重篤な関節関与による早期排除も記されている。
肺病変
剖検時に、肺を収集し、M.ボビスに付随する病巣について観察した。動物は病理学的特徴における多様性（例えば硬化および結節形成）を示した。肺関与の結果は、マイコプラズマ・ボビス感染に付随する肉眼病変を有する肺合計のパーセンテージを反映するスコアシステムを用いたパーセントとして表した。いくつかの事例では、肺のパーセントの決定は、病巣の癒着または非典型的な性状によって妨げられた。下記は、何らかの量の肺病巣を示す個体の割合、および肺関与の％範囲／平均%を示す表である。
【０１５０】
表11：肺病変スコアの要旨
【表１１】
2012507537.tif 000013
関節病変
剖検時に、以前に臨床症状（関節腫脹および／または跛行）を示した動物の関節を肉眼病変について調べた。冒された領域は動物により異なり、手根骨、飛節、後膝関節、球節および／または肘を含むことがある。動物は、肉眼的腫脹、滑液増加、異常な液の外観および手根骨関節の肥厚を提示した。より激しく冒された仔牛では、フィブリンが関節表面の糜爛の場合と同様に存在した。関節液および／または表面スワブのサンプルをマイコプラズマ・.ボビスの存在について培養およびPCRによって調べた。いずれの弱毒化生ワクチン用いたワクチン接種でも、罹患仔牛の数は良好に減少した。
【０１５１】
【表１２】
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【０１５２】
グループ１＝VacI(SQ+IN)；グループ2＝VacI(SQのみ)；グループ3＝VacI(INのみ)；
グループ4＝Vac無し；グループ5＝VacII(SQ+IN)；グループ6＝VacIII(SQ+IN)
注記：PCRおよび／または培養がM.ボビスについて陽性であった場合は、サンプルには検査室確認と記した。
【０１５３】
鼻、扁桃および肺のサンプルからM.ボビスのPCR検出
鼻道サンプルは0、14、27、35および41日目または剖検日にスワブによって各動物から採取した。さらにまた、死後に扁桃サンプルをスワブによって採取し、代表的な肺組織を回収した。以下の表は、普遍的M.ボビスマーカー（uvrC）を標的とするリアルタイムPCRを用いたときの検出頻度を示す。さらにまた、M.ボビスチャレンジ株では見出されないが全てのワクチン候補株で見出されるマーカーを標的とする、最近開発されたエンドポイントPCRアッセイを用いて、扁桃および肺組織を解析した。予想したように、PCRによって、種々の鼻スワブサンプルでM.ボビスワクチンおよび／またはチャレンジ微生物が検出された。
【０１５４】
表13：鼻スワブサンプルにおけるM.ボビスのPCR検出頻度
【表１３】
2012507537.tif 000015
グループ１＝VacI(SQ+IN)；グループ2＝VacI(SQのみ)；グループ3＝VacI(INのみ)；
グループ4＝Vac無し；グループ5＝VacII(SQ+IN)；グループ6＝VacIII(SQ+IN)
注記：普遍的M.ボビスマーカー（uvrC）を標的とするリアルタイムPCRによるPCR検出
【０１５５】
表14：扁桃および肺組織サンプルのPCR検出頻度（普遍的M.ボビスおよび非チャレンジアッセイ）
【表１４】
2012507537.tif 000016
グループ１＝VacI(SQ+IN)；グループ2＝VacI(SQのみ)；グループ3＝VacI(INのみ)；
グループ4＝Vac無し；グループ5＝VacII(SQ+IN)；グループ6＝VacIII(SQ+IN)
注記：普遍的＝普遍的M.ボビスマーカー（uvrC）を標的とするリアルタイムPCRによるPCR検出；非チャレンジ＝M.ボビスチャレンジ株では見出されないが全てのワクチン候補株で見出されるマーカーを標的とするエンドポイントPCRによるPCR検出
繰り返せば、予想のとおり、鼻内ワクチン接種後に扁桃において弱毒化生ワクチンがPCRによって良好に検出され、一方、チャレンジ微生物は肺および扁桃サンプルの両方で高いパーセンテージで検出された。
M.ボビスの血清学
全サンプルをBiovet M.ボビスELISAで試験し、M.ボビスに対する血清学的応答を追跡した。血清変換については、陽性ODの乗数のグループにしたがってスコアを付した。以下の表は、0、14、27、35およびその後（その後とは、ある種の動物における早期排除のゆえに37日から41日の実験日範囲を表す）に各グループで検出された平均血清学的スコアを示す。ワクチン接種後に認められる血清変換は、これら新規なワクチンは、確かに適切な免疫応答をワクチン接種動物で惹起するという結論を補強する（例えば仔牛は迅速な免疫開始および長い持続期間を有する、図4参照）。
【０１５６】
考察
本実験の目的は、3つの新規で実験的な生マイコプラズマ・ボビスワクチン（ワクチン（05-2823 P106）（PTA-8694）を含む）の有効性を、14日間の間をおいた、種々の2mL投与経路（SQ、IN、SQ+IN）および二重チャレンジモデルを用いて標的種で判定することであった。チャレンジモデルは、非経口投与を追加した気道による投与を利用した。さらにまた、2つの他の生ワクチン、（05-249 P102（PTA-8696））および（05-1902 P106（PTA-8695））をSQ+IN経路のみを用いて有効性について評価した。
チャレンジおよびワクチン候補マイコプラズマ・ボビス単離体は種々の自然感染農場から得られた。全体積120mLのチャレンジ単離体を用いる方法は、投与されたときに肺病変および関節疾患の両方をチャレンジ実験中に引き起こし、混合単離体チャレンジ実験で支配的であることが以前に示されていた。生ワクチン候補は、もともと診断サンプルに由来する高継代単離体である。ワクチン候補の高継代は適切なマイコプラズマ培地を含む連続限定希釈によって実施した。高継代ワクチン候補05 2823 P106は、ある種のマイコプラズマ選別寒天処方物では限定的増殖を示したが、一方、低継代親単離株は同じ特徴を示さないことを特記しておく。さらにまた、チャレンジ単離体およびワクチン単離体の遺伝子型は、（フィンガープリント法で決定したとき）異なることが示された。
本実験で多数のパラメータを精査しワクチンの利点を評価した。これらのパラメータのうち、動物の排除率および関節の臨床症状を関節保護の主要な指標として用いた。肺病変（パーセント肉眼肺病巣）を肺保護の主要な指標として用いた。他のデータ、例えば組織の微生物検出、関節における分布および血清学は、ワクチン接種後のM.ボビスに対する血清変換がそうであったように、確認のための追加のデータを提供した。
全てのグループが、ワクチン候補、マイコプラズマ・ボビス生ワクチンI（05-2823 P106）を投与された後、単一経路および組合せ経路に関係なく、肺病巣、関節の臨床症状および動物の排除率の軽減によって示されるように、疾患を緩和させる肺および関節保護的利点を示した。SQおよびINの組合せ経路（グループ1）は、単一経路のみを用いたグループと比較して最大の肺病巣減少（86%）をもたらした。さらにまた、肺病巣、関節の臨床症状および排除率低下の結果によって、2つの他のワクチン候補、生ワクチンII（05-249 P102）および生ワクチンIII（05-1902-1 P106）をSQおよびIN組み合わせ経路で投与することによる利点が確認された。ELISAの結果は、全てのワクチン候補によるワクチン接種に対する強力な液性応答を示し、ただ1回のワクチン接種後の免疫開始は14日の速さであり、免疫の持続期間は少なくとも41日であることが確認された（図5参照）。
全てのワクチン候補の安全性が示された。ワクチンを接種されたいずれのグループの動物も、ワクチン接種期間中に臨床症状を提示せず、生ワクチンIII（05-1902-1 P106）を接種されたただ1頭の動物だけが注射部位に反応性を示し、前記反応性は顕著なものではなかった。さらにまた、PCRの結果は、IN経路でワクチン候補を接種されたグループでのみ扁桃組織から非チャレンジ型M.ボビスが検出されたこと、および生ワクチンI（05-2823 P106）をINおよびSQの両経路によって接種されたただ1頭の動物の肺組織から非チャレンジ型が検出されたことを示した。
これらのデータは、一般的に、本発明にしたがって製造され種々の投与経路で接種された新規な弱毒化生M.ボビスワクチンは、仔牛のワクチン接種のための免疫学的組成物として安全かつ有効であり、防御の開始が迅速でかつ防御が長期間持続し、毒性を有する野生型M.ボビスによる感染によって引き起こされる多様な疾患の症状発現を防御し緩和するという結論を支持する。
【実施例３】
【０１５７】
本実施例では、単離、増幅およびDNA検出によってM.ボビス株を識別するために用いられるDNAフィンガープリント作成プロセスを述べる。
材料と方法
マイコプラズマ種単離体を本実験で用いた。単離体は本施設内の供給源から入手したか、または感染動物から得た野外単離体であった。単離体は、マイコプラズマ選別寒天およびブロスの混合物を用い１−7日間増殖させた。DNAを単離するために、ブロス培養を遠心してペレットを得た。続いて前記ペレットからDNAを抽出した（Qiagen DNeasy Tissue Kitを用い、さらに分子グレード水に再懸濁させた）。Picogreen（Invitrogen）を用いてゲノムDNAを定量した。細菌ゲノム（マイコプラズマ・ボビス）に存在する公知の挿入配列（転移因子）を基にしてプライマーを設計した。外側に向くプライマーを転移因子末端（末端リピート領域を除く）から55−58℃のTmで人力により選別した。続いて多重PCRマスターミックス（Qiagen Multiplex PCR Kit）を用いてPCR反応を実施した。前記反応は1ｘのマスターミックス、300mMの各プライマーおよび1ngの鋳型DNAを含んでいた。温度周期条件は、95℃で15分；94℃で30秒、56.1℃で90秒、72℃で2分を35サイクル；72℃で4分および4℃で保持の最終伸長であった。臭化エチジウムを含む4%アガロースゲル（Invitrogen E-gel）上で室温にて50分泳動して増幅生成物を分離し、UV光下で画像化した。
結果および考察
結果は、本出願で用いた単離体の各々は固有のフィンガープリントを有することを示した。しかしながら、実施例2で示したように、各単離体はまた有効な弱毒化生培養ワクチンであり、ワクチン候補のいずれとも異なるフィンガープリントを有するチャレンジ単離体に対して交差保護を提供するために有効であった。3つの野外単離体、05-2823 P106（PTA-8694）、05-249 P102（PTA-8696）および05-1920-1-P106（PTA-8695）を増殖させ、上記プロトコルにしたがいDNAを単離した。WO2008-030619で配列番号：1−8と認定された4セットのISプライマー複合物を用い、上記プロトコルにしたがい各単離体のDNAの2−5ngを増幅させた。（製造業者にしたがい）臭化エチジウムを含むInvitrogen E-gelの4%アガロースゲル上で増幅生成物を50分間分離し、UV光下で可視化した。全ての単離体は固有のパターンを生じた。前記パターンは、サンプルPCR反応条件下でそれぞれ別個のアリコットを用いて再現することができた。
【実施例４】
【０１５８】
本実施例は、以下の例示的態様で製造される本発明のコンビネーションワクチンについて述べる。
ワクチンA（M.ボビス、IBR並びにBVDV1型および2型）
1mLの細胞培養液当たり約105.0から108.1 TCID50まで弱毒化生BVDV1型および2型株をMDBK細胞で増殖させる。前記弱毒化株は、糖タンパク質Ernsのコード配列に少なくとも1つの変異および／またはNproのコード配列に少なくとももう1つの変異を有し、前記糖タンパク質Ernsのコード配列内の変異は、Ernsに存在するRNase活性の不活化をもたらし、および／または前記Nproのコード配列内の変異は前記Nproの不活化をもたらす（WO2005/111201に記載のとおり）。IBRの生弱毒化株を、1mLの細胞培養液当たり約105.0から108.6 TCID50までMDBK細胞で増殖させる。本明細書により提供されるM.ボビスの生弱毒化株（好ましくはアクセッション番号PTA-8694、PTA-8695またはPTA-8696としてATCCに寄託された株）は、1mLの細胞培養液当たり約1010のCFUまでMDBK細胞で増殖させる。各培養液を収集する。等量の抗原を混合し、標準的技術によって凍結乾燥する。再構成のために、水溶液を用いる。コンビネーションワクチンの1用量は再構成抗原の2mLを含む。最終1用量は、IBR（105.0から108.6 TCID50）、BVDV-1（105.0から108.1 TCID50）、BVDV-2（105.0から108.1 TCID50）およびM.ボビス（2.1ｘ109 CFU）を含む。
【０１５９】
ワクチンB（M.ボビス、IBR、BVDV1型および2型並びにPI3）
IBR、BVDV 1および2並びにM.ボビス抗原の調製はワクチンAについて述べたように実施する。さらにまた、PI3の生弱毒化株は、1mLの細胞培養液当たり約104.2から106.5 TCID50までMDBK細胞で増殖させる。その後、PI3含有培養液を採集する。104.2から106.5 （TCID50）の量のPI3抗原をIBR並びにBVDVの1型および2型と混合する。続いて、再構成したコンビネーションワクチンの1用量が、ワクチンAについて記載した2mLを含むように前記混合物を標準的技術によって凍結乾燥させる。最終1用量は、IBR（105.0から108.6 TCID50）、BVDV-1（105.0から108.1 TCID50）、BVDV-2（105.0から108.1 TCID50）、M.ボビス（2.1ｘ109 CFU）およびPI3（104.2から106.5 TCID50）を含む。
【０１６０】
ワクチンC（M.ボビス、BVDV1型および2型、PI3、マンヘイミア（パスツレラ）・ヘモリチカ）
BVDV 1および2、M.ボビス細菌およびPI3ウイルスをワクチンAおよびBについて述べたように増殖させる。培養液を採集した後、抗原を凍結乾燥させる。マンヘイミア（パスツレラ）・ヘモリチカは、力価が培養液1mL当たり約108.0から1011 細胞に達するまで増殖させる。細菌を不活化し、さらに培養液を凍結乾燥（またはフリーズドライ）させるか、またはBVD、M.ボビスおよびPI3の弱毒化培養を不活化しない液体として処方する。凍結乾燥（またはフリーズドライ）または液体処方した細菌細胞の108.0から1011 の量を凍結乾燥させたBVDV1型および2型抗原（各々105.0から108.1 TCID50の量で）、PI3抗原（107.3から108.3 TCID50）およびM.ボビス（2.1ｘ109 CFU）と混合する。1用量当たりの最終抗原量は、BVDV-1（105.0から108.1 TCID50）、BVDV-2（105.0から108.1 TCID50）、PI3（107.3から108.3 TCID50）、M.ボビス（2.1ｘ109 CFU）およびマンヘイミア（パスツレラ）・ヘモリチカ（108.0から1011 細胞）である。
【０１６１】
ワクチンD（M.ボビス、BVDV1型および2型、IBR、PI3、レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・ポモナ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイハルジョー-ボビス）
BVDV 1および2、M.ボビス、IBR並びにPI3をワクチンAおよびBについて述べたように増殖させる。培養液を採集した後、ウイルスおよびM.ボビスを凍結乾燥させる。レプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・ポモナ、レプトスピラ・ボルグペテルセニイハルジョー-ボビスを別々に、培養液1mL当たり約108.0から1011.0 細胞に達するまで培養する。レプトスピラ培養物を不活化し、さらに培養液を凍結乾燥（またはフリーズドライ）させるか、またはワクチンの生抗原に対して殺ウイルス性でない液体として処方する。凍結乾燥（またはフリーズドライ）させた細菌細胞の各々108.0から1011.0 を、凍結乾燥させた改変BVDV1型および2型（各々105.0から107.0 TCID50）、改変生PI3（107.3から108.3 TCID50）、改変生M.ボビス（2.1ｘ109 CFU）および改変生IBR（106.1から107.7 TCID50）とともに注射用無菌水で再構成するか、または凍結乾燥させた成分をレプトスピラ培養の非殺ウイルス性液体処方物を用いて再構成する。再構成懸濁物（1用量当たり2mL）は、保存料として微量のネオマイシンを含む。1用量当たりの最終抗原量は、BVDV-1（105.0から107.0 TCID50）、BVDV-2（105.0から107.0 TCID50）、PI3（107.3から108.3 TCID50）、M.ボビス（2.1ｘ109 CFU）、PI3（107.3から108.3 TCID50）並びにレプトスピラ・カニコラ、レプトスピラ・グリッポチフォサ、レプトスピラ・ハルジョー、レプトスピラ・ポモナおよびレプトスピラ・ボルグペテルセニイハルジョー-ボビス（各々108.0から1011 細胞）である。
【０１６２】
ワクチンE（M.ボビス、BVDV1型および2型、IBR、PI3並びにH.ソムヌス）
BVDV 1および2、M.ボビス、IBR並びにPI3をワクチンAおよびBについて述べたように増殖させる。培養液を採集した後、ウイルスおよびM.ボビスを凍結乾燥させる。H.ソムヌスは培養液1mL当たり約107.1から109.2 細胞に達するまで培養する。前記細菌培養物を不活化し、さらに培養液を凍結乾燥（またはフリーズドライ）させるか、またはワクチンの生抗原に対して殺ウイルス性でない液体として処方する。凍結乾燥（またはフリーズドライ）させた細菌細胞の107.1から109.2 を、凍結乾燥させた改変BVDV1型および2型（各々105.0から107.0 TCID50）、改変生PI3（107.3から108.3 TCID50）、改変生M.ボビス（2.1ｘ109 CFU）および改変生IBR（106.1から107.7 TCID50）とともに注射用無菌水で再構成するか、または凍結乾燥させた成分をH.ソムヌス細菌培養の非殺ウイルス性液体処方物を用いて再構成する。再構成懸濁物（1用量当たり2mL）は、保存料として微量のネオマイシンを含む。1用量当たりの最終抗原量は、BVDV-1（105.0から107.0 TCID50）、BVDV-2（105.0から107.0 TCID50）、PI3（107.3から108.3 TCID50）、M.ボビス（2.1ｘ109 CFU）、PI3（107.3から108.3 TCID50）並びにH.ソムヌス（107.1から109.2 細胞）である。
【０１６３】
ワクチンF（M.ボビス、IBR、BVDV1型および2型、PI3並びにBRSV）
IBR、PI3、BVDV 1および2並びにM.ボビス抗原の調製はワクチンAおよびＢについて述べたように実施する。さらにまた、BRSVの生弱毒化株は、1mLの細胞培養液当たり約105.0から107.2 TCID50までMDBK細胞で増殖させる。その後、BRSV含有培養液を採集する。培養液を採集した後、抗原を混合してワクチンAおよびBについて記載したように凍結乾燥させる。105.0から107.2の量のBRSV抗原をIBR、BVDVの1型および2型並びにM.ボビス抗原と混合する。続いて、前記混合物をワクチンAについて述べたように2mLの用量体積に再構成する。再構成のために水溶液を用いる。1用量のコンビネーションワクチンは2mLの再構成抗原を含む。最終1用量は、IBR（105.0から108.6 TCID50）、BVDV-1（105.0から108.1 TCID50）、BVDV-2（105.0から108.1 TCID50）、M.ボビス（2.1ｘ109 CFU）、PI3（104.2から106.5 TCID50）およびBRSV（105.0から107.2 TCID50）を含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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