(57)【要約】本願は、ＭＣＨＲ１アンタゴニストとして、特に、肥満症の治療に有用である式Ｉ2012505232.tif 000435［式中、Ｒ１は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｗは、直接結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ６）−からなる群から選択されるが；ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは環状アミンであり、その窒素原子によりＡに結合し；Ｄは、直接結合、置換もしくは非置換Ｃ１からＣ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３からＣ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および４から６員環状アミンからなる群から選択されるが、ただし、Ｄが直接結合である場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択されなければならず；ＥおよびＧは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただし、両方ともＮではなく；Ｒ１は、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ５ａ、−ＳＯ２Ｒ３４、−ＣＯ２Ｒ３５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ５−ＣＯＲ２１、置換もしくは非置換Ｃ１からＣ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３からＣ７シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（ここで、該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃのうちの少なくとも１つは、アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（ここで、該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、ＨまたはＣ１からＣ４アルキルである）を有する）から選択されるプロドラッグ部分であるか；あるいはＲ２ａ、Ｒｂ、またはＲ２ｃのうちのいずれか２つは、一緒になって環を形成してもよく；Ｒ３およびＲ３ａは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１からＣ４アルキル、アルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３からＣ７シクロアルキル、シクロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアミノアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ３もしくはＲ３ａおよびＤは、それらが結合する原子と一緒になって５から７員環を形成していてもよく；Ｒ５およびＲ５ａは、同一または異なって、独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ならびに置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｒ５およびＲ５ａ基ならびにそれらが結合する窒素原子は、環を形成していてもよく；Ｒ２１およびＲ３１は各々、ＨまたはＣ１からＣ４アルキルであり；Ｒ３４は、アルキルであり；Ｒ３５は、Ｈまたはアルキルであり；ならびにＲ６は、Ｈ、Ｃ１からＣ４アルキルおよびＣ３からＣ７シクロアルキルからなる群から選択される］で示される化合物（その全ての立体異性体、溶媒和、プロドラッグおよび医薬的に許容される形態を���む）を提供する。
2012505232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012505232.tif 000357
［式中、
【化２】
2012505232.tif 000358
は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｗは、直接結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ6）−からなる群から選択されるが；ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは環状アミンであり、その窒素原子によりＡに結合し；
Ｄは、直接結合、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および４から６員環状アミンからなる群から選択されるが、ただし、Ｄが直接結合である場合、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
ＥおよびＧは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただし、両方ともＮではなく；
Ｒ1は、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＳＯ2Ｒ34、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（ここで、該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cのうちの少なくとも１つは、アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（ここで、該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31（式中、Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルである）を有する）から選択されるプロドラッグ部分であるか；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つは、一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ3およびＲ3aは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、およびシクロアルコキシからなる群から選択されるか、あるいはＲ3もしくはＲ3aおよびＤは、それらが結合する原子と一緒になって５から７員環を適宜形成してもよく；
Ｒ5およびＲ5aは、独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ5およびＲ5aならびにそれらが結合する窒素原子は、環を形成してもよく；
Ｒ21およびＲ31は各々、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルであり；
Ｒ34は、アルキルであり；
Ｒ35は、Ｈまたはアルキルであり；ならびに
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキルおよびＣ3からＣ7シクロアルキルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｄが、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルフィリニルからなる群から選択される環状アミンであり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5a）、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、−アゼチジニル、オキソ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）Ｒ31であるか、あるいはＲ2aおよびＲ2bが一緒になってヒドロキシアルキルで置換されたシクロアルキル環を形成するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、直接結合、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cの各々が、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）Ｒ31、ヒドロキシアルキル、シクロプロピル、ピロリジニル、−ＳＯ2Ｒ34、−ＣＯ2Ｈであるか、あるいはＲ2aおよびＲ2bが、一緒に結合してハロまたはヒドロキシルで置換されたシクロアルキルを形成するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、それらのうちのいずれもが、ハロで置換されていてもよく、
【化３】
2012505232.tif 000359
が、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、それらのうちのいずれもが、ハロで置換されていてもよく、
【化４】
2012505232.tif 000360
が、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、それらのうちのいずれもが、ハロで置換されていてもよく、
【化５】
2012505232.tif 000361
が、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
下記の構造：
【化６】
2012505232.tif 000362
、
【化７】
2012505232.tif 000363
、または
【化８】
2012505232.tif 000364
［構造中、
【化９】
2012505232.tif 000365
は、フェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり；
Ｒ1は、ハロで適宜置換されたフェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり；
Ｒ3aおよびＲ3は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；
Ｗは、直接結合またはＯであるが、ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは環状アミンであり、その窒素原子によりＡに結合し；
Ｄは、直接結合、メチル、エチル、プロピル、またはピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルフィリニルから選択される環状アミンであり；ならびに
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＳＯ2Ｒ34、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cのうちの少なくとも１つが、アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31（式中、Ｒ21およびＲ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルである）を有する）から選択されるプロドラッグ部分であるか；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つが一緒になって環を形成していてもよい］
を有する、その全ての立体異性体を含む化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
下記
【化１０】
2012505232.tif 000366
、
【化１１】
2012505232.tif 000367
、
【化１２】
2012505232.tif 000368
、
【化１３】
2012505232.tif 000369
、
【化１４】
2012505232.tif 000370
、
【化１５】
2012505232.tif 000371
、
【化１６】
2012505232.tif 000372
、
【化１７】
2012505232.tif 000373
、
【化１８】
2012505232.tif 000374
、
【化１９】
2012505232.tif 000375
、
【化２０】
2012505232.tif 000376
、
【化２１】
2012505232.tif 000377
、
【化２２】
2012505232.tif 000378
、
【化２３】
2012505232.tif 000379
、
【化２４】
2012505232.tif 000380
、
【化２５】
2012505232.tif 000381
、
【化２６】
2012505232.tif 000382
、
【化２７】
2012505232.tif 000383
、
【化２８】
2012505232.tif 000384
、
【化２９】
2012505232.tif 000385
、
【化３０】
2012505232.tif 000386
、
【化３１】
2012505232.tif 000387
、
【化３２】
2012505232.tif 000388
、
2012505232.tif 000389
、
【化３３】
2012505232.tif 000390
、
【化３４】
2012505232.tif 000391
、
【化３５】
2012505232.tif 000392
、
【化３６】
2012505232.tif 000393
、
【化３７】
2012505232.tif 000394
、
【化３８】
2012505232.tif 000395
、
【化３９】
2012505232.tif 000396
、
【化４０】
2012505232.tif 000397
、
【化４１】
2012505232.tif 000398
、
【化４２】
2012505232.tif 000399
、
【化４３】
2012505232.tif 000400
、
2012505232.tif 000401
、
【化４４】
2012505232.tif 000402
、
【化４５】
2012505232.tif 000403
、
【化４６】
2012505232.tif 000404
、
【化４７】
2012505232.tif 000405
、
【化４８】
2012505232.tif 000406
、
【化４９】
2012505232.tif 000407
、
【化５０】
2012505232.tif 000408
、
【化５１】
2012505232.tif 000409
、
【化５２】
2012505232.tif 000410
、
【化５３】
2012505232.tif 000411
、
【化５４】
2012505232.tif 000412
、
【化５５】
2012505232.tif 000413
、
【化５６】
2012505232.tif 000414
、
【化５７】
2012505232.tif 000415
、
【化５８】
2012505232.tif 000416
、
【化５９】
2012505232.tif 000417
、
【化６０】
2012505232.tif 000418
、
【化６１】
2012505232.tif 000419
、
【化６２】
2012505232.tif 000420
、
【化６３】
2012505232.tif 000421
、
【化６４】
2012505232.tif 000422
、
【化６５】
2012505232.tif 000423
、
【化６６】
2012505232.tif 000424
、
【化６７】
2012505232.tif 000425
、
【化６８】
2012505232.tif 000426
、
【化６９】
2012505232.tif 000427
、
【化７０】
2012505232.tif 000428
、
【化７１】
2012505232.tif 000429
、
【化７２】
2012505232.tif 000430
、
【化７３】
2012505232.tif 000431
、
【化７４】
2012505232.tif 000432
、
【化７５】
2012505232.tif 000433
、および
【化７６】
2012505232.tif 000434
のうちの１つから選択される請求項１に記載の化合物であって、その全ての立体異性体および塩を含む化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つのさらなる抗肥満症薬を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の医薬組成物および少なくとも１つのさらなる抗糖尿病薬。
【請求項１２】
肥満症の治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、肥満症を治療するための方法。
【請求項１３】
糖尿病の治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、糖尿病を治療するための方法。
【請求項１４】
肥満症の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
糖尿病の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アゾロトリアジノンメラニン凝集ホルモン受容体−１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、アゾロトリアジノンＭＣＨＲ１アンタゴニストを含有する医薬組成物、ならびにかかるＭＣＨＲ１アンタゴニストを用いて糖尿病、肥満症および関連疾患を治療するための方法に関する。
【０００２】
（関連出願）
本出願は、２００９年１０月８日に出願した米国出願第61/103,677号の利益を主張するものであって、出典明示によりその全体を本明細書に取り込む。
【背景技術】
【０００３】
いくつかの系の薬理学的および遺伝学的証拠は、食物摂取および体重のモジュレーターとしてのメラニン凝集ホルモン受容体−１（以下、「ＭＣＨＲ１」という）の役割を裏付ける。ＭＣＨの中枢内投与は、ラットおよびマウスの両方における食物摂取および体重を増加させる。ＭＣＨの慢性的なＩＣＶ注入は、マウスにおける食物摂取の増大、そして最終的には肥満症を引き起こす一方で、ＭＣＨペプチドアンタゴニストの注入がＭＣＨ−誘導性食物摂取を妨げ、食餌誘導性肥満マウスの体重減少および摂食減少をもたらす。
【０００４】
ＭＣＨペプチドと受容体の両方の発現は、栄養状態によって調節される。ＭＣＨ  ｍＲＮＡは、食欲過剰の肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）と絶食させた動物の両者において上方制御される。ＭＣＨペプチドに対する遺伝子の標的破壊は、食欲不振および痩せをもたらす。ＭＣＨＲ１遺伝子の破壊は、痩せ、代謝変化、および軽度の過食を伴った過剰運動を引き起こす。反対に、ＭＣＨペプチドの過剰発現は、過食症、肥満症および糖尿病を生じる。小分子ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、経口投与および腹腔内投与の両方の後に、げっ歯類の体重および摂食モデルにおいて体重減少を引き起こすことが示されている（非特許文献１〜３）。
【０００５】
ＭＣＨＲ１はまた、急性実験大腸炎、あるいはヒトＩＢＤ（炎症性腸疾患）の病因において重要な役割を果たすことが報告されている。それは、免疫中和がＴＮＢＳ誘発性大腸炎に対する有効な治療であることが示されている（非特許文献４）。
【０００６】
さらに、ＭＣＨおよびＭＣＨＲ１はまた、ストレスに対する内分泌性および行動反応において役割を果たすことが報告されている。ＭＣＨＲアンタゴニストによるラットおよびマウスの処置は、強い抗うつ性および抗不安性効果を生じる（JPET DOI:10.1124/jpet.108.143362）。
【０００７】
多くの非ペプチド性ＭＣＨＲ１アンタゴニストが開示されている。それぞれの属性の範囲は、ＭＣＨＲ１アゴニストとしてのリガント認識に必要とされる基準に関する共通の認識を反映する。ＭＣＨＲ１の特許公開の最近の総説は、以下の記載によりこれらの構造の共通性を強調している；「アリールまたはヘテロアリール基と塩基性アミノ官能基が結合している中心構造からなる分子がＭＣＨの特許文献中の至る所に記載されている」（非特許文献５）。これらの属性に示されるファルマコフォアモデルは、アンタゴニストリガンドの塩基性アミン中心と、受容体のアスパラギン酸１２３との間の推定上必須の静電気的な相互作用を一貫して予測しており、このことは、ＭＣＨペプチドアゴニストのアルギニン１４とＭＣＨＲ１受容体のアスパラギン酸１２３との間の必須な相互作用と競合するものと考えられる（非特許文献６）。しかしながら、ＭＣＨＲ１アンタゴニスト内にこの塩基性アミンを組み込むことは、オフターゲットのイオンチャンネルおよび生体アミン受容体に対して結合する可能性を大きく高めることになる。
【０００８】
２００７年４月２６日に公開された特許文献１は、式Ａ：
【化１】
2012505232.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり：
Ｄは、ＣＨ2または直接結合であり；
Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＯＲ6またはＳＲ6から選択され；
Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4は、ヒドロキシルまたはＧ−Ｄ2−Ｚｎであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＳＲ6、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6またはＣＯＲ6であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＣＲ7Ｒ7であり；
Ｄ2は、直接結合、低級アルキル、低級シクロアルキルまたは４から６員非塩基性ヘテロ環であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＯＣＯＮＲ7Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6またはＣＯＲ6であり；
Ｒ6は、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され；ならびに
Ｒ7は、独立して、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択されるものであって、２つのＲ7およびそれらが結合する原子は、４から７個の原子の環を適宜形成していてもよい］
で示される一連の新規な高い親和選択性ＭＣＨＲ１アンタゴニストを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許公開第2007/0093509 A1号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Eur. J. Pharmacol., 438:129-135 (2002)
【非特許文献２】Nat. Med., 8:825-830 (2002)
【非特許文献３】Eur. J. Pharmacol., 497:41-47 (2004)
【非特許文献４】Kokkotou, E. et al., "Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation", PNAS, 105(30):10613-10618 (July 29, 2008)
【非特許文献５】Kowalski, T.J. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 13:1113-1122 (2004)
【非特許文献６】Ulven, T. et al., J. Med. Chem., 48:5684-5697 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在、当該技術分野では、ＭＣＨＲ１のさらなる低分子アンタゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、下記の式Ｉ
【化２】
2012505232.tif 000004
［式中、
【化３】
2012505232.tif 000005
は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；好ましくは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
Ｗは、直接結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ6）−からなる群から選択されるが、ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは環状アミンであり、その窒素原子によりＡに結合し；
Ｄは、直接結合、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および４から６員環状アミンからなる群から選択され；
ＥおよびＧは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただし、両方ともＮではなく；
Ｒ1は、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールであり；好ましくはフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＳＯ2Ｒ34、−ＣＯ2Ｒ35、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（ここで、該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cのうちの少なくとも１つは、アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（ここで、該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31（式中、Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルである）を有する）から選択されるプロドラッグ部分であるか；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つは、一緒になって環を形成してもよいが、ただし、Ｄが直接結合である場合、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択されなければならず；
Ｒ3およびＲ3aは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、アルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、シクロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアミノアルキルから選択されるものであって、Ｒ3もしくはＲ3aおよびＤは、それらが結合する原子と一緒になって５から７員環を適宜形成していてもよく；
Ｒ5およびＲ5aは、同一または異なって、独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ならびに置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｒ5およびＲ5aならびにそれらが結合する窒素原子は環を形成していてもよく；
Ｒ34は、アルキルであり；
Ｒ21は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ35は、Ｈまたはアルキルであり；ならびに
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキルおよびＣ3からＣ7シクロアルキルからなる群から選択される］
を有するＭＣＨＲ１アンタゴニストとして有用である化合物に関する。
【００１３】
１の好ましい具体例によると、Ｄは、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルフィリニルからなる群から選択される環状アミンであり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5a）、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、−アゼチジニル、オキソ、アミノ酸エステル残基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）Ｒ31であるか、あるいはＲ2aおよびＲ2bは、一緒になって、−ＣＨ2ＯＨなどのヒドロキシアルキルで置換されたシクロブチルなどのシクロアルキル環を形成する。
【００１４】
本発明の１の具体例によると、Ｄは、直接結合、またはメチル、エチル、もしくはプロピルなどのアルキル基であり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cのうちの少なくとも１つは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）Ｒ31、ヒドロキシアルキル、シクロプロピル、ピロリジニル、−ＳＯ2Ｒ34、−ＣＯ2Ｈであるか、あるいはＲ2aおよびＲ2bは、一緒に結合してハロもしくはヒドロキシルで置換されたシクロアルキルを形成する。
【００１５】
本発明の１の具体例によると、化合物は、下記の式：
【化４】
2012505232.tif 000006
、
【化５】
2012505232.tif 000007
、または
【化６】
2012505232.tif 000008
［式中、
【化７】
2012505232.tif 000009
は、フェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり；
Ｒ1は、ハロで適宜置換されたフェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり；
Ｒ3aおよびＲ3は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；
Ｗは、直接結合またはＯであるが、ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは、環状アミンであり、その窒素によりＡに結合し；
Ｄは、直接結合、メチル、エチル、プロピル、またはピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルフィリニルから選択される環状アミンであり；ならびに
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＳＯ2Ｒ34、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（ここで、該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cのうちの少なくとも１つは、アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（ここで、該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31（式中、Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルである）を有する）から選択されるプロドラッグ部分であるか；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つは、一緒になって環を形成してもよいが、ただし、Ｄが直接結合である場合、Ｒ2a、Ｒb、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである］
（その医薬的に許容される塩を含む）を有していてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本出願は、その全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬的に許容される形態を含む式Ｉの化合物を提供する。さらに、本出願は、式Ｉによる少なくとも１つの化合物を、医薬的に許容される賦形剤および／または担体、ならびに適宜少なくとも１種類のさらなる治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満症薬、抗炎症薬、抗うつ薬、または抗不安薬を含有する医薬組成物を提供する。最後に、本出願は、治療上有効な用量の式Ｉの化合物の投与による、ＭＣＨＲ−１調節疾患もしくは障害、例えば、肥満症、糖尿病、うつ病または不安症にかかっている患者を治療するための方法を提供する。
【００１７】
それゆえ、本発明によると、下記の式Ｉ：
【化８】
2012505232.tif 000010
［式中、
【化９】
2012505232.tif 000011
は、単環式アリール、好ましくはフェニル、または単環式ヘテロアリール、好ましくは、ピリジニルまたはピリミジニルからなる群から選択され；
Ｗは、直接結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ6）−からなる群から選択されるが、ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは、窒素原子によりＡに結合する環状アミンであり、Ｄは、直接結合、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および４から６員環状アミンからなる群から選択され、
ＥおよびＧは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただし、両方ともＮではなく；
Ｒ1は、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロアリールであり、好ましくはフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＳＯ2Ｒ34、−ＣＯ2Ｒ35、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（ここで、該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cのうちの少なくとも１つは、アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（ここで、該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31（式中、Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルである）を有する）から選択されるプロドラッグ部分であるか；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つは、一緒になって環を形成してもよいが；ただし、Ｄが直接結合である場合、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ3およびＲ3aは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、およびシクロアルコキシからなる群から選択されるか、あるいはＲ3もしくはＲ3aのうちの１つは、Ｄおよびそれらが結合する原子と一緒になって５から７員環を形成していてもよく；
Ｒ5およびＲ5aは、同一または異なって、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、ならびに置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｒ5およびＲ5aならびにそれらが結合する窒素原子は環を形成していてもよく；
Ｒ34は、アルキルであり；
Ｒ35は、Ｈまたはアルキルであり；ならびに
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキルおよびＣ3からＣ7シクロアルキルからなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。
【００１８】
１の好ましい具体例によると、Ｄは、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルフィリニルからなる群から選択される環状アミンであり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5a）、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、−アゼチジニル、オキソ、アミノ酸エステル残基、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）Ｒ31であるか、あるいはＲ2aおよびＲ2bは、一緒になってヒドロキシアルキル、例えば、−ＣＨ2ＯＨなどのヒドロキシアルキルで置換されたシクロブチルなどのシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００１９】
本発明の１の具体例によると、Ｄは、アルキル基、例えば、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）Ｒ31、ヒドロキシアルキル、シクロプロピル、ピロリジニル、−ＳＯ2Ｒ34、−ＣＯ2Ｈであるか、あるいはＲ2aおよびＲ2bは、一緒に結合してハロまたはヒドロキシルで置換されたシクロアルキルを形成するか；あるいはＤが直接結合であり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである。
【００２０】
本発明の１の具体例によると、化合物は、下記の式：
【化１０】
2012505232.tif 000012
、
【化１１】
2012505232.tif 000013
、または
【化１２】
2012505232.tif 000014
［式中、
【化１３】
2012505232.tif 000015
は、フェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり；
Ｒ1は、ハロで適宜置換されたフェニル、ピリミジニル、またはピリジニルであり；
Ｒ3aおよびＲ3は、独立して、Ｈまたはメトキシであり；
Ｗは、直接結合またはＯであるが、ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは、環状アミンであり、その窒素原子によりＡに結合し；
Ｄは、直接結合、メチル、エチル、プロピル、またはピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルフィリニルから選択される環状アミンであり；ならびに
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＳＯ2Ｒ34、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（ここで、該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）、カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択されるか、あるいはＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cのうちの少なくとも１つは、アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（ここで、該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31（式中、Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルである）を有する）から選択されるプロドラッグ部分であるか；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つは、一緒になって環を形成してもよい］
を有していてもよい（その医薬的に許容される塩を含む）。
【００２１】
Ｒ1基は、好ましくは、フェニルまたはヘテロアリール、好ましくは、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは２−ピリミジニルであって、該アリールまたはヘテロアリールは、好ましくは、パラ位および／またはメタ位で１から３個のＲ4基で置換されるものであって、Ｒ4基の各々は、同一または異なって、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、およびポリフルオロアルキル、例えば、４−Ｃｌ、４−ＣＦ3、３−Ｆおよび５−シクロプロピルから選択される。
【００２２】
本発明の式Ｉ化合物および式ＩＤ化合物（下記に示す）中の二環性コア環
【化１４】
2012505232.tif 000016
には、好ましくは、
【化１５】
2012505232.tif 000017
、
【化１６】
2012505232.tif 000018
、または
【化１７】
2012505232.tif 000019
が含まれる。
【００２３】
Ｄおよび／またはＷが、直接結合、あるいはＤおよび／またはＷについて定義されるその他の部分である場合、Ｒ2a、Ｒ2bおよび／またはＲ2c基は、できる限り利用可能な原子価数に従って存在する。
【００２４】
それゆえ、本発明の式Ｉで示される化合物には、下記の亜属（subgenus）：
【化１８】
2012505232.tif 000020
、
【化１９】
2012505232.tif 000021
、および
【化２０】
2012505232.tif 000022
が含まれる。
【００２５】
本発明の式Ｉで示される化合物の１の具体例において、
構造ＩＡ
【化２１】
2012505232.tif 000023
［構造中、
Ｒ1、Ｅ、Ｇ、
【化２２】
2012505232.tif 000024
、Ｒ3およびＲ3aは、式Ｉについて上記で定義されるとおりであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ2aおよびＲ2bは、同一または異なり、Ｒ2aおよびＲ2bが同一または異なる場合には、アゾ環上の別個の炭素に結合することができ、Ｈ、ＮＲ5Ｒ5a、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、またはヒドロキシアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択されてもよく、または好ましくは選択され、
Ｒ2aおよびＲ2bならびにそれらが結合される炭素は、同一または異なっていてもよく、独立して、および好ましくは、ＯＨ、ＣＮ、またはオキソ（＝Ｏ）から選択される１から３個の置換基で適宜置換され得る二環式ヘテロ環を適宜形成してもよく、
Ｒ2aおよびＲ2bは、同一または異なり、単一炭素原子に結合することができ、その場合に、Ｒ2aおよびＲ2bが環を介して結合してスピロ環を適宜形成してもよく、該スピロ環は１から３個の置換基で適宜置換することができ、該置換基は、同一または異なってよく、独立して、および好ましくは、ＯＨ、ＣＮ、またはオキソ（＝Ｏ）から選択される］
を有する化合物が提供される。
【００２６】
好ましい
【化２３】
2012505232.tif 000025
基の例には、
【化２４】
2012505232.tif 000026
、
【化２５】
2012505232.tif 000027
、
【化２６】
2012505232.tif 000028
、
【化２７】
2012505232.tif 000029
、
【化２８】
2012505232.tif 000030
、
【化２９】
2012505232.tif 000031
、
【化３０】
2012505232.tif 000032
、
【化３１】
2012505232.tif 000033
、
【化３２】
2012505232.tif 000034
、
【化３３】
2012505232.tif 000035
、
【化３４】
2012505232.tif 000036
、
【化３５】
2012505232.tif 000037
、または
【化３６】
2012505232.tif 000038
；
スピロ環、例えば、
【化３７】
2012505232.tif 000039
、
【化３８】
2012505232.tif 000040
、および
【化３９】
2012505232.tif 000041
；あるいは
ヘテロ環式アゾ環系、例えば、
【化４０】
2012505232.tif 000042
；あるいは
二環系、例えば、
【化４１】
2012505232.tif 000043
；あるいは
カルバメート系、例えば、
【化４２】
2012505232.tif 000044
または
【化４３】
2012505232.tif 000045
；あるいは
アミド系、例えば、
【化４４】
2012505232.tif 000046
；あるいは
ラクタム系、例えば、
【化４５】
2012505232.tif 000047
；あるいは
オキサゾリジノン系、例えば、
【化４６】
2012505232.tif 000048
が含まれる。
【００２７】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ1は、アリール、好ましくは、フェニルであって、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、好ましくは、パラ位で、Ｃｌなどのハロゲン、またはＣＦ3などのポリフルオロアルキルで置換されており、
【化４７】
2012505232.tif 000049
を含み、あるいは
【化４８】
2012505232.tif 000050
、
【化４９】
2012505232.tif 000051
、または
【化５０】
2012505232.tif 000052
などのヘテロアリールである。
【００２８】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、ＥはＣＨであり、ＧはＣＨまたはＮである。
【００２９】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、
【化５１】
2012505232.tif 000053
は、フェニレンまたはピリジニル、好ましくは、
【化５２】
2012505232.tif 000054
または
【化５３】
2012505232.tif 000055
である。
【００３０】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ3は、低級アルコキシ、好ましくは−ＯＣＨ3であるか、またはＨ、ハロ、もしくはアルキルであり、Ｒ3aはＨである。
【００３１】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｗは、Ｏまたは直接結合である。
【００３２】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｄは、結合またはアルキレンである。
【００３３】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ2aは、ＣＨ3などの低級アルキル、
【化５４】
2012505232.tif 000056
などのヒドロキシアルキル、
【化５５】
2012505232.tif 000057
などのシクロアルキル、
【化５６】
2012505232.tif 000058
などのシクロアルキルアルキル、
【化５７】
2012505232.tif 000059
または
【化５８】
2012505232.tif 000060
ＯＨなどのヘテロシクロアルキル、
【化５９】
2012505232.tif 000061
もしくは
【化６０】
2012505232.tif 000062
［式中、Ｒ20は、低級アルキルである］、
【化６１】
2012505232.tif 000063
、
【化６２】
2012505232.tif 000064
、
【化６３】
2012505232.tif 000065
、
【化６４】
2012505232.tif 000066
、
【化６５】
2012505232.tif 000067
などのヘテロシクリル、
【化６６】
2012505232.tif 000068
または
【化６７】
2012505232.tif 000069
［式中、アルキルは、好ましくはＣＨ3である］
などのモノ−もしくは−ジアルキルアミノへテロシクリル、
【化６８】
2012505232.tif 000070
、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3もしくはＮ（ＣＨ3）2などのＮＲ5Ｒ5a、
【化６９】
2012505232.tif 000071
、ＯＳＯ2ＣＨ3または
【化７０】
2012505232.tif 000072
などのヘテロアリールである。
【００３４】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ2bおよびＲ2cは、独立して、Ｈ、
【化７１】
2012505232.tif 000073
などのシクロアルキルまたはＣＨ3などの低級アルキルであり、あるいは存在しないものである。
【００３５】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、
【化７２】
2012505232.tif 000074
は、−ＯＣＨ3、
【化７３】
2012505232.tif 000075
、
【化７４】
2012505232.tif 000076
、
【化７５】
2012505232.tif 000077
、
【化７６】
2012505232.tif 000078
、
【化７７】
2012505232.tif 000079
、
【化７８】
2012505232.tif 000080
、
【化７９】
2012505232.tif 000081
、
【化８０】
2012505232.tif 000082
、
【化８１】
2012505232.tif 000083
、
【化８２】
2012505232.tif 000084
、
【化８３】
2012505232.tif 000085
、
【化８４】
2012505232.tif 000086
、
【化８５】
2012505232.tif 000087
、
【化８６】
2012505232.tif 000088
、
【化８７】
2012505232.tif 000089
、
【化８８】
2012505232.tif 000090
、
【化８９】
2012505232.tif 000091
、
【化９０】
2012505232.tif 000092
、
【化９１】
2012505232.tif 000093
、
【化９２】
2012505232.tif 000094
、
【化９３】
2012505232.tif 000095
、
【化９４】
2012505232.tif 000096
、
【化９５】
2012505232.tif 000097
、
【化９６】
2012505232.tif 000098
、
【化９７】
2012505232.tif 000099
、
【化９８】
2012505232.tif 000100
、
【化９９】
2012505232.tif 000101
、
【化１００】
2012505232.tif 000102
、または
【化１０１】
2012505232.tif 000103
、または
【化１０２】
2012505232.tif 000104
であり、あるいは
【化１０３】
2012505232.tif 000105
は、
【化１０４】
2012505232.tif 000106
である。
【００３６】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ1は、アリール、例えば、
【化１０５】
2012505232.tif 000107
、
【化１０６】
2012505232.tif 000108
、
【化１０７】
2012505232.tif 000109
、
【化１０８】
2012505232.tif 000110
、
【化１０９】
2012505232.tif 000111
、
【化１１０】
2012505232.tif 000112
、
【化１１１】
2012505232.tif 000113
、
【化１１２】
2012505232.tif 000114
、
【化１１３】
2012505232.tif 000115
、
【化１１４】
2012505232.tif 000116
、
【化１１５】
2012505232.tif 000117
、
【化１１６】
2012505232.tif 000118
、
【化１１７】
2012505232.tif 000119
、
【化１１８】
2012505232.tif 000120
、またはＨであり、好ましくは
【化１１９】
2012505232.tif 000121
であるか；あるいは
【化１２０】
2012505232.tif 000122
は、
【化１２１】
2012505232.tif 000123
、
【化１２２】
2012505232.tif 000124
、または
【化１２３】
2012505232.tif 000125
、
【化１２４】
2012505232.tif 000126
、
【化１２５】
2012505232.tif 000127
、または
【化１２６】
2012505232.tif 000128
、
【化１２７】
2012505232.tif 000129
（Ｒx＝ＯＣＨ3などの低級アルコキシ、ＣＨ3などの低級アルキル、あるいはＣｌなどのハロであり、Ｒ51は低級アルキルである）であり、好ましくは
【化１２８】
2012505232.tif 000130
、
【化１２９】
2012505232.tif 000131
または
【化１３０】
2012505232.tif 000132
であるか；あるいは
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり、好ましくはＯＣＨ3であり；あるいは
Ｒ3aは、Ｈであり；あるいは
Ｄは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、
【化１３１】
2012505232.tif 000133
または結合であり、好ましくはＣＨ2または結合であり；あるいは
Ｒ2aは、ヘテロシクリル、例えば
【化１３２】
2012505232.tif 000134
、
【化１３３】
2012505232.tif 000135
、
【化１３４】
2012505232.tif 000136
、
【化１３５】
2012505232.tif 000137
、
【化１３６】
2012505232.tif 000138
、
【化１３７】
2012505232.tif 000139
、
【化１３８】
2012505232.tif 000140
または
【化１３９】
2012505232.tif 000141
；ヘテロアリール、例えば
【化１４０】
2012505232.tif 000142
；シクロアルキル、例えば
【化１４１】
2012505232.tif 000143
、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、
【化１４２】
2012505232.tif 000144
、
【化１４３】
2012505232.tif 000145
、
【化１４４】
2012505232.tif 000146
、
【化１４５】
2012505232.tif 000147
、ＯＨ、
【化１４６】
2012505232.tif 000148
、
【化１４７】
2012505232.tif 000149
、
【化１４８】
2012505232.tif 000150
、または
【化１４９】
2012505232.tif 000151
であり；あるいは
Ｒ2bおよびＲ2cは各々、Ｈであり；あるいは
Ｗは、Ｏであり；あるいは
Ｅは、ＣＨであり；あるいは
Ｇは、ＣＨである。
【００３７】
本発明のいくつかの具体例において、上記の式Ｉを有する少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
【００３８】
本発明のいくつかの具体例において、治療上有効な用量の式Ｉの化合物の、下記のその他の治療薬と適宜組み合わせた投与による、ＭＣＨＲ−１調節疾患もしくは障害、例えば、肥満症、糖尿病、うつ病、不安症、または炎症性腸疾患、大腸炎もしくはクローン病などの腸炎にかかっている患者を治療するための方法が提供される。
【００３９】
（発明の詳細な説明）
定義
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１から８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素を含み、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「アルキル」および「アルク（alk）」には、直鎖（normal chain）中に、１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その様々な分枝鎖異性体など、ならびに１から４個の置換基、例えばハロ（例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ）またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオを含む基が含まれる。
【００４０】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」または「低級シクロアルキル」は、１から３個の環（そのいずれか１つは適宜、スピロ置換シクロアルキルであってよい）を含有する飽和または部分不飽和（１または２個の二重結合を含む）環状炭化水素基（環を形成する計３から２０個の炭素、好ましくは環を形成する計３から１０個の炭素を含有し、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキルおよび三環式シクロアルキルなどが含まれる）を含み、アリールに関して記載されるように、１または２個の芳香環に縮合されていてもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１５０】
2012505232.tif 000152
が含まれ、その基のいずれも、１から４個の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、ならびに／あるいはアルキルの置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。
【００４１】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「シクロアルコキシ」または「低級シクロアルコキシ」は、環中に酸素を含有する４、５または６員飽和環を表し、
【化１５１】
2012505232.tif 000153
、
【化１５２】
2012505232.tif 000154
、および
【化１５３】
2012505232.tif 000155
を含み、シクロアルキルに関して記載されるように、いずれかの置換基のうちの１または２個で適宜置換されていてよい。
【００４２】
単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる、用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロ環」は、非置換または置換された安定な４から７−員単環式環系を表し、当該系は、飽和されていてもよく、または飽和されていなくてもよく、窒素、酸素または硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子（該窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されていてよく、該窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい）を有する炭素原子からなる。該ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合して安定な構造を生成する。かかるヘテロ環基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、ならびにKatritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, NY, publ. (1984)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY, publ. (1996)；およびこれらの中で引用される文献に記載のその他のヘテロ環が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩのうちの少なくとも１つ、またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオで適宜置換されていてもよい。
【００４３】
単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合したアルキルを意味する。
【００４４】
単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味し、塩素またはフッ素が好ましい。
【００４５】
用語「金属イオン」は、アルカリ金属イオン（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）およびアルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、ならびに亜鉛およびアルミニウムを意味する。
【００４６】
単独でまたは別の基の部分として本明細書において、用語「アリール」は、単環式または二環式芳香族基（例えば、フェニル、置換フェニルなど）、ならびに縮合されている基（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）を意味する。それゆえ、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１つの環を含み、５個以下のかかる環を有し、その中に２２個以下の原子を含み、隣接する炭素原子間または適当なヘテロ原子間の交互（共鳴）二重結合を伴う。アリール基には、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０，１，２）またはチオールおよび／または本明細書に記載のいずれかのアルキル基が含まれるが、これらだけに限定されない１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい。
【００４７】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む５または６員芳香環を意味する。かかる環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに縮合されていてもよく、Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, NY, publ. (1984)；およびKatritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY, publ. (1996)；およびこれらの中で引用される文献に記載されている可能なＮ−オキシドが含まれる。さらに、本明細書で定義される「ヘテロアリール」は、１つまたはそれ以上の置換基（例えば、上記の「置換アルキル」および「置換アリール」の定義に含まれる置換基）で適宜置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、以下：
【化１５４】
2012505232.tif 000156
などが挙げられる。
【００４８】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」には、酸素原子に結合したいずれかの上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００４９】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」には、硫黄原子に結合したいずれかの上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキル」は、２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基（例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくは、Ｆ）を含む上記で定義される「アルキル」基、例えば、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3またはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2を意味する。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキルオキシ」は、２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基（例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦ）を含む上記で定義される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えば、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＦ3ＯまたはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2Ｏを意味する。
【００５２】
単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「アシル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合した基を意味し、例えば、低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシまたはアミノであり得る。
【００５３】
用語「環状アミン」は、式
【化１５５】
2012505232.tif 000157
［式中、ｎは、１、２、または３である］
を有する基を意味し、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子をさらに含有してもよい。本発明の好ましい環状アミン基には、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モホリニル、チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−１−チオモルフィリニルが含まれる。
【００５４】
医薬組成物
本発明のいくつかの具体例によると、本明細書に記載の式Ｉを有する少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されるような、抗肥満症薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬（HDL-raising agent）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を適宜含んでいてもよい。
【００５５】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉを有する化合物、ならびに、本明細書に記載されるような、抗肥満症薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬（HDL-raising agent）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を含む医薬の組み合わせ（pharmaceutical combination）に関する。
【００５６】
本明細書の１の具体例によると、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善薬、グルコキナーゼ阻害薬、グルココルチコイドアンタゴニスト、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害薬、ＡＭＰキナーゼ活性化薬、インクレチン修飾薬、グルコシダーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアンタゴニストもしくはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、インスリン、グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アゴニスト、およびＰＴＰ−１Ｂ阻害薬からなる群から選択される。
【００５７】
本発明の１の具体例によると、さらなる治療薬は、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体修飾薬、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト、ガラニン受容体修飾薬、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、プレ−プログルカゴン−由来ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト；ＮＰＹ２およびＮＰＹ４修飾薬；コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾薬、ａＰ２阻害薬、ＰＰＡＲガンマ修飾薬、ＰＰＡＲデルタ修飾薬、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、アジノペクチン受容体修飾薬；ベータ３アドレナリン作動薬、甲状腺受容体ベータ修飾薬、リパーゼ阻害薬、セロトニン受容体アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬もしくは放出薬、食欲低下薬、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、ＤＧＡＴ阻害薬、レプチン、レプチン受容体修飾薬、およびカンナビノイド−１受容体逆作動薬／ニュートラルアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満症薬である。
【００５８】
使用方法
本発明の１の具体例によると、肥満症の治療を必要とする患者において肥満症を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉに記載の化合物を単独でまたは１つまたはそれ以上のさらなる抗肥満症薬と組み合わせて投与する工程を特徴とする方法であって、前記肥満症薬が本明細書に記載のものから選択されるものである方法が提供される。
【００５９】
本発明の１の具体例によると、糖尿病の治療を必要とする患者において、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉに記載の化合物を単独でまたは１つまたはそれ以上のさらなる抗糖尿病薬と組み合わせて投与する工程を特徴とする方法であって、前記糖尿病薬が本明細書に記載されるものである方法が提供される。
【００６０】
本明細書の１の具体例によると、患者のうつ病を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉに記載の化合物を投与する工程を特徴とする方法が提供される。
【００６１】
本発明の１の具体例によると、不安症の治療を必要とする患者において不安症を治療するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉを有する化合物を投与する工程を特徴とする方法が提供される。
【００６２】
本発明の別の具体例によると、腸炎疾患の治療を必要とする患者において、腸炎疾患、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病（ＣＤ）を治療するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を特徴とする方法が提供される。
【００６３】
炎症性腸疾患、大腸炎および／またはクローン病によって引き起こされる腸炎を治療する時の本発明の式Ｉで示される化合物の活性測定は、上記のように、Kokkotou, E. et al., "Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci., 105(30):10613-10618 (July 29, 2008)に開示されるような様々なアッセイを用いて行われてもよい。
【００６４】
用途
本発明の化合物は、代謝および摂食障害ならびに代謝障害に関連する疾患（例えば、肥満症、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、多嚢胞性卵巣症、循環器疾患、骨関節炎、グルコース産生障害（impaired glucose hemostasis）、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症、脂質異常症、神経性過食症および強迫性過食障害）；睡眠障害；および精神障害、例えば、うつ病、不安症、統合失調症、薬物乱用、認知障害（cognition-enhancement）およびパーキンソン病；ならびに炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、大腸炎および／またはクローン病を含むが、これらだけに限定されない様々な疾患および障害の治療のために、哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【００６５】
本発明に記載の化合物は、認知促進薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン）、ムスカリン受容体−１アゴニスト（例えば、ミラメリン）、ニコチンアゴニスト、グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）修飾薬、および向神経性薬（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）の効果を高めるために用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適なアルツハイマー病および認知障害の治療薬の例には、ドネペジル、タクリン、レバスチグライン（revastigraine）、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ阻害薬、ベータセクレターゼ阻害薬、ＳＫチャネル遮断薬、Ｍａｘｉ−Ｋ遮断薬、およびＫＣＮＱｓ遮断薬が含まれる。
【００６６】
本発明に記載の化合物は、パーキンソン病の治療に用いられる薬の効果を高めるために用いることができる。パーキンソン病を治療するために用いられる薬の例は：ＣＯＭＴ阻害薬を伴うもしくは伴わないレボドパ（levadopa）、抗グルタミン酸薬（アマンタジン、リルゾール）、α−２アドレナリンアンタゴニスト（例えば、イダゾキサン）、オピエートアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、その他のドーパミンアゴニストまたはトランスポーター修飾薬（例えば、ロピニロール、またはプラミペキソール）、あるいは神経栄養因子（例えば、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ））が挙げられる。
【００６７】
製剤
本発明の化合物は、経口製剤で投与することができる。前記医薬組成物の製剤には、顆粒剤、粉末剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、乳濁剤、懸濁剤などのような経口製剤、ならびに注射剤（例えば、皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内注射剤）、点滴、外用製剤（例えば、点鼻薬調製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、および坐薬（例えば、直腸坐薬および膣坐薬）などの非経口製剤が含まれる。
【００６８】
これらの製剤は、製薬過程で通常用いられる公知の技術により製造することができる。具体的な製造方法は以下のとおりである。
【００６９】
経口製剤を製造するために、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、ショ糖、デンプン、マンニトールなど）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例えば、α−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、および滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）が活性成分に添加され、得られた組成物が圧縮される。必要であれば、圧縮した生成物は、味のマスキングまたは腸での崩壊もしくは徐放のために、公知の技術によりコーティングされる。用いることができるコーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ，独国，メタクリル−アクリル共重合体）が挙げられる。
【００７０】
注射剤は、一般に、以下の方法により製造することができる。活性成分は、水性ビヒクル（例えば、蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液など）または油性ビヒクル（例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、またはプロピレングリコール）中に、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（Ａｔｌａｓ  Ｐｏｗｄｅｒ，米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど）、等張化剤（isotonizing agent）（例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース、転化糖など）およびその他の添加剤と共に、溶解、懸濁または乳化させる。必要に応じて、可溶化剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロプロカイン塩酸塩など）およびその他の添加剤もまた添加することができる。
【００７１】
外用製剤は、活性成分を、固体、半固体もしくは液体組成物中に加工することにより製造することができる。固定組成物を製造するために、例えば、活性成分は、そのままか、あるいは賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、ショ糖など）、増粘剤（例えば、天然ガム、セルロース誘導体、アクリルポリマーなど）などと混合するかのいずれかで、粉末中に加工される。液体組成物は、上記の注射剤と実質的に同じ手法で製造することができる。半固体組成物は、好ましくは、含水（hydrous）もしくは油性ゲル形態または軟膏形態で提供される。これらの組成物は適宜、ｐＨ調整剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）、その他の添加剤を含んでもよい。
【００７２】
坐薬は、活性成分を、固体、半固体または液体に関わらず、油性または水性組成物中に加工することにより製造することができる。用いることができる油性基剤（oleaginous base）としては、例えば、高級脂肪酸グリセリド［例えば、カカオバター、Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓ（Ｄｉｎａｍｉｔ−Ｎｏｂｅｌ）など］、中鎖脂肪酸［例えば、Ｍｉｇｒｉｏｌｓ（Ｄｉｎａｍｉｔ−Ｎｏｂｅｌ）など］、植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水溶性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。親水性基剤としては、例えば、天然ガム、セルロース誘導体、ビニルポリマー、およびアクリルポリマーなどが挙げられる。
【００７３】
用量
本発明の医薬組成物の用量は、各活性成分について推奨される用量を参照して適当に決定されてよく、また、レシピエント、レシピエントの年齢および体重、現在の臨床状態、投与期間、剤形、投与方法、および活性成分の組み合わせ、その他の因子に応じて適当に選択することができる。例えば、成人に対するインスリン感受性促進薬（insulin sensitivity enhancer）の用量は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の臨床経口用量の範囲、または０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重）の臨床非経口用量の範囲から選択することができる。組み合わせて用いるための異なる作用機序を有するその他の活性成分もまた、それぞれの推奨される臨床用量の範囲を参照することにより選択される用量の範囲で用いることができる。
【００７４】
本発明の医薬組成物中の活性成分の割合は、レシピエント、レシピエントの年齢および体重、現在の臨床状態、投与期間、剤形、投与方法、および活性成分の組み合わせ、その他の因子に応じて適当に選択することができる。
【００７５】
医薬の組み合わせ
本発明は、治療上有効な量の本発明の式Ｉの化合物のうちの少なくとも１つを、単独でまたは医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせて、活性成分として含有する医薬組成物をその範囲内に含む。適宜、本発明の化合物は、単独で、前記疾患の治療に有用なその他の好適な治療薬：抗肥満症薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、ＨＤＬ増加薬、認知促進薬、神経変性を治療するために用いられる薬、呼吸器疾患を治療するために用いられる薬、腸疾患を治療するために用いられる薬、抗炎症薬；抗不安薬；抗うつ薬；抗高血圧薬；強心配糖体；および抗腫瘍薬などと組み合わせて用いることができる。
【００７６】
本発明の医薬の組み合わせは、それぞれの活性成分を、生理学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと一緒にまたは別々に混合することによって、組み合わせてまたは別々に製剤化することができる。活性成分が別々に製剤化される場合、各製剤は、希釈剤などを用いて一時的に混合させ、投与することができるか、あるいは同じ患者に対して同時もしくは時間差のいずれかで、相互に別々に投与することができる。かかるその他の治療薬は、本発明によるメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニストの投与前、同時、または後に投与されてもよい。
【００７７】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗肥満症薬の例としては、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体修飾薬、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト、ガラニン受容体修飾薬、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、およびその他のプレ−プログルカゴン−由来ペプチド；ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４修飾薬、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾薬、ａＰ２阻害薬、ＰＰＡＲガンマ修飾薬、ＰＰＡＲデルタ修飾薬、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、アディノペクチン受容体修飾薬；ベータ３アドレナリンアゴニスト、例えばＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）あるいは米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示のその他の公知のβ３アゴニスト、甲状腺受容体β修飾薬、例えば、WO 97/21993（U. Cal SF）、WO 99/00353（ＫａｒｏＢｉｏ）およびWO 00/039077（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示されるような甲状腺受容体リガンド、リパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）、セロトニン受容体アゴニスト（例えば、ＢＶＴ−９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ））、モノアミン再取り込み阻害薬もしくは放出薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレックス（cloforex）、クロルテルミン（clortermine）、ピシロレクス（picilorex）、シブトラミン、デキサンフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下薬、例えばトピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）／アクソカイン（ＡＸＯＫＩＮＥ）（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体修飾薬、あるいはカンナビノイド−１受容体逆作動薬／ニュートラルアンタゴニスト、例えばＳＲ−１４１７１６（Ｓａｎｏｆｉ）またはＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ならびにＤＧＡＴ阻害薬、例えば、WO 2006/134317 (A1)（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、WO 2006/044775 (A2)（Ｂａｙｅｒ）、WO 2006/06019020 (A1)（三共）、WO 2006/082010 (A1)（Ｒｏｃｈｅ）、WO 2004/047755 (A2)（日本タバコ，Ｔｕｌａｒｉｋ）、およびWO 2005/0727401 (A2)（アムジェン，日本タバコ）に記載されるものが挙げられる。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗糖尿病薬の例としては：インスリン分泌促進薬またはインスリン抵抗性改善薬が挙げられ、これには、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フィブリン酸誘導体）、ＰＰＡＲδアンタゴニストもしくはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害薬（サクサグリプチン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンを含む）、ＳＧＬＴ２阻害薬（ダパグリフロジンおよびセルグリフロジンを含む）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、および／またはメグリチニド、ならびにインスリン、および／またはグルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アゴニスト、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害薬（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬）が含まれ得る。
【００７９】
該抗糖尿病薬は、経口血糖降下薬、好ましくは、メトホルミンまたはフェンホルミンのごときビグアナイドまたはその塩、好ましくは、メトホルミンＨＣｌであってもよい。該抗糖尿病薬がビグアナイドである場合、本発明の化合物は、ビグアナイドに対して約０．００１：１から約１０：１、好ましくは約０．０１：１から約５：１の範囲内の重量比で用いられる。
【００８０】
該抗糖尿病薬はまた、好ましくは、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示される）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミドのごときスルホニル尿素、ベータ−細胞のＡＴＰ依存性チャネルに対して作用するその他の公知のスルホニル尿素またはその他の抗高血糖薬であってもよく、グリブリドおよびグリピジドの併用が好ましく、これらは同一または別個の経口製剤で投与されてよい。該経口抗糖尿病薬はまた、アカルボース（米国特許第4,904,769号に開示される）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示される）などのグルコシダーゼ阻害薬であってもよく、これらは同一または別個の経口製剤で投与されてもよい。
【００８１】
本発明の化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬などのＰＰＡＲγアゴニスト、またはその他のインスリン抵抗性改善薬（ＮＩＤＤＭ患者中でインスリン感受性効果を有する）、例えばロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,016号に開示される）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２，Ｐｆｉｚｅｒ）もしくはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５，Ｐｆｉｚｅｒ）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）と組み合わせて用いてもよく、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい。
【００８２】
本発明の化合物はまた、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＭＫ−７６７／ＫＲＰ−２９７（Ｍｅｒｃｋ／杏林；Yajima, K. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284:E966-E971 (2003)に記載される）、ＡＺ−２４２（テサグリタザル；Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ；Ljung, B. et al., J. Lipid Res., 43:1855-1863 (2002)に記載される）；マルグリタザー（muraglitazar）；または米国特許第6,414,002号に記載の化合物と共に用いられてもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、抗高脂血症薬、または動脈硬化症を治療するために用いられる薬と組み合わせて用いられてもよい。抗高脂血症薬の例は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり、これには、米国特許第3,983,140号に開示のメバスタチンと関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示のロバスタチン（メビノリン）と関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示のようなプラバスタチンと関連化合物、米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示のシンバスタチンと関連化合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられ得るその他のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、米国特許第5,354,772号に開示のフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示のセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示のアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示のピタバスタチン（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４）またはイタバスタチン（itavastatin））、米国特許第5,260,440号に開示の塩野義−Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ  ロスバスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ（ＺＤ−４５２２））、および米国特許第5,753,675号に開示の関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願WO 86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許第4,647,576号に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンとその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願WO 86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、仏国特許第2,596,393号に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示の２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示のメバロノラクトンのナフチルアナログ、米国特許第4,499,289号に開示のオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第0142146A2号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、ならびに米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられるが、これらだけに限定されない。さらに、本明細書における使用に適しており、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の阻害に有用なホスフィン酸化合物は、GB 2205837に開示されている。
【００８４】
本明細書における使用に好適なスクアレン合成酵素阻害薬としては、米国特許第5,712,396号に開示のα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998)により開示されるもの（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、ならびに、例えば、米国特許第4,871,721号および第4,924,024号およびBiller, S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)に開示のその他の公知のスクアレン合成酵素阻害薬が挙げられる。
【００８５】
さらに、本明細書における使用に好適なその他のスクアレン合成酵素阻害薬として、Ortiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)により開示されるテルペノイドピロホスフェート、Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976)により開示されるファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109:5544 (1987)により報告されたホスフィニルホスホネート、およびCapson, T.L., Ph.D., dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem., U. of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されたシクロプロパンが挙げられる。
【００８６】
本明細書における使用に好適なその他の抗高脂血症薬として、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなど、米国特許第3,674,836号に開示されるプロブコールおよび関連化合物、好ましくはプロブコールおよびゲムフィブロジル、胆汁酸捕捉剤（sequestrant）、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（ＳＥＣＨＯＬＥＸ（登録商標），ｐｏＰＯＬＩＣＥＸＩＤＥ）およびコレスタゲル（cholestagel）（三共／Ｇｅｌｔｅｘ）、ならびにリポスタビル（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、ＥＩＳＡＩ（登録商標）Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（ＳＰＣ，Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ  ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号に開示されるポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第4,027,009号に開示されるイオネン、ならびにその他の公知の血清コレステロール低下薬が挙げられる。
【００８７】
その他の抗高脂血症薬は、例えば、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999), (Avasimibe); Nicolosi et al., "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998); Ghiselli, G., "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998); Smith, C. et al., "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); Krause, B.R. et al., Chapter 6: "ACAT Inhibitors:  Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals", Inflammation:  Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al., "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Curr. Med. Chem., 1(3):204-225 (1994); Stout et al., "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N- phenyl -N’-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995)に開示されるもの、またはＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）、ならびにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４などのＡＣＡＴ阻害薬（抗アテローム性動脈硬化活性も有する）であってもよい。
【００８８】
抗高脂血症薬は、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）およびＬＹ２９５４２７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）などのＬＤＬ受容体活性の上方制御剤であり得る。該抗高脂血症薬は、コレステロール吸収阻害薬、好ましくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＳＣＨ４８４６１（エゼチミブ）ならびにAtherosclerosis, 115:45-63 (1995)およびJ. Med. Chem., 41:973 (1998)に開示されるものであってもよい。
【００８９】
その他の脂質薬（lipid agent）または脂質調節薬は、コレステリル転送タンパク質阻害薬（ＣＥＴＰ）、例えば、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−５２９，４１４、ならびにWO/0038722とEP 818448 （Ｂａｙｅｒ）およびEP 992496に開示されるもの、およびＰｈａｒｍａｃｉａのＳＣ−７４４とＳＣ−７９５、ならびにＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５であり得る。
【００９０】
該抗高脂血症薬は、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示されるような回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬であり得る。本発明の組み合わせで用いられ得るＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害薬としては、例えば、米国特許第5,447,954号に開示されるものが挙げられ得る。
【００９１】
その他の脂質薬としてはまた、WO 00/30665に開示されるようなフィトエストロゲン化合物（単離された大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物または大豆粉を含む）、ならびにイソフラボン（ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインもしくはエコールなど）、またはWO 2000/015201に開示されるフィトステロール、フィトスタノールもしくはトコトリエノール）；EP 675714に開示されるようなβ−ラクタムコレステロール吸収阻害薬；ＨＤＬ上方制御剤、例えばＬＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲα−アゴニストおよび／またはＦＸＲアゴニスト；EP 1022272に開示されるようなＬＤＬ異化促進剤；DE 19622222に開示されるようなナトリウム−プロトン交換阻害薬；米国特許第5,698,527号およびGB 2304106に開示されるようなＬＤＬ受容体誘導薬またはステロイド配糖体；WO 94/15592に開示される、β−カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールならびにビタミンＣのような抗酸化剤、および葉酸、葉酸塩（folate）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＥなどの抗ホモシステイン薬；WO 97/35576に開示されるイソニアジド；WO 97/48701に開示されるコレステロール吸収阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬、またはラノステロールデメチラーゼ阻害薬；脂質異常症の治療のためのＰＰＡＲδアゴニスト；あるいはWO 2000/050574に開示されるステロール調節エレメント結合タンパク質−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、例えば、セラミドのようなスフィンゴ脂質、または中性スフィンゴミエリナーゼ（neutral sphingomyelenase）（Ｎ−ＳＭａｓｅ）もしくはそのフラグメントが挙げられる。好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミブ、ならびにナイアシンおよび／またはコレスタゲル（cholestagel）である。
【００９２】
本発明の化合物はまた、抗高血圧薬と組み合わせて用いられてもよい。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗高血圧薬の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ−型および／またはＴ−型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil））、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレン（triamtrenene）、アミロライド、スピノロラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示される化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、WO 00/01389に開示される化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害薬（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、および硝酸薬（nitrate）が挙げられる。
【００９３】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストはまた、肥満に関連するその他の疾患（睡眠障害を含む）の治療に有用でもあり得る。従って、本発明に記載の化合物は、睡眠障害を治療するための治療薬（therapeutics）と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる睡眠障害を治療するのに好適な治療薬の例としては、メラトニンアナログ、メラトニン受容体アンタゴニスト、ＭＬ１Ｂアゴニスト、ＧＡＢＡ受容体修飾薬；ＮＭＤＡ受容体修飾薬、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体修飾薬、ドーパミンアゴニストおよびオレキシン受容体修飾薬が挙げられる。
【００９４】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、薬物乱用または嗜癖障害を軽減または改善し得る。従って、カンナビノイド受容体修飾薬と嗜癖障害を治療するのに用いられる薬剤との組み合わせは、必要用量を減らし得るか、あるいは現在の嗜癖障害治療薬の効果を向上させ得る。薬物乱用または嗜癖障害を治療するために用いられる薬の例は：選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、メサドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオンである。
【００９５】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、不安症またはうつ病を軽減し得る；  従って、本発明に記載の化合物は、抗不安薬または抗うつ薬と組み合わせて用いられ得る。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗不安薬の例としては、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラゼパムおよびプラゼパム）、５ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン）、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗うつ薬類の例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（第三級アミンおよび第二級アミン三環系）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン）が挙げられる。
【００９７】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストと従来の抗精神病薬の組み合わせはまた、精神病または躁病の治療時に症状の軽減を強め得る。さらに、かかる組み合わせは、症状の急速な軽減を可能にし、抗精神病薬を用いた長期治療の必要性を減らし得る。かかる組み合わせはまた、有効な抗精神病薬の必要用量を減少させ、結果として、長期の抗精神病治療の典型的な運動機能障害を発症する可能性を減少させ得る。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗精神病薬の例としては、抗精神病薬のフェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環ジベンゾアゼピン（クロザピン、オランゼピン（olanzepine）およびアリピプラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）およびインドロン（indolone）（モリンドロン（molindolone））類が挙げられる。本発明の化合物との組み合わせで治療価値の可能性のあるその他の抗精神病薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物と従来の抗精神病薬との組み合わせはまた、躁病に関して上述されているように、統合失調症の治療に対して高い治療効果を提供し得る。本明細書で用いられる統合失調症には、妄想型、解体型、緊張型、非定型型（undifferentiated）および残遺型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期性精神病障害および特定されていない精神障害が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗精神病薬の例としては、上記の抗精神病薬、ならびにドーパミン受容体アンタゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよび５ＨＴ２Ａ／ドーパミン受容体アンタゴニストもしくは部分的アゴニスト（例えば、オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）が挙げられる。
【０１００】
製造方法
本発明の化合物は、以下に記載される方法を、合成有機化学分野で公知の合成方法と共に用いて、有機合成分野の当業者に周知な多くの方法、または当業者によって評価されるこれらの変形で製造することができる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全てが取り込まれる。
【０１０１】
式Ｉで示される新規な化合物は、この項目に記載される反応および技術を用いて製造されてもよい。前記反応は、用いられる試薬および物質に適当な溶媒中で行われ、生じさせる変換に適当である。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ方法を含む全ての推奨される反応条件は、その反応の標準的な条件であるように選択され、当業者により容易に認識されるべきであると考えられるものである。また、有機合成分野の当業者は、指示された分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および物質に適合しなければならないことを理解する。一定のクラスに分類される式Ｉで示される全ての化合物は、記載されるいずれかの方法で要求されるいずれかの反応と適合し得るわけではない。反応条件に適合している置換基に対するかかる制限は、当業者にとって明らかであり、代わりの方法が用いられるべきである。
【０１０２】
アゾロトリアジノンは、スキーム１および２に示される２つの一般的な経路のうちの１つによって製造することができる。スキーム１で示されるように、アゾール１は、臭素化およびＮａＯＭｅによる処理を経てブロモアゾールメチルエステル３に変換され得る。アゾール１（Ｅ＝Ｇ＝ＣＨ）は市販されている。アゾールエステル３ａ（Ｅ＝Ｎ、Ｇ＝ＣＨ）は、実施例７Ａに示されるとおりに製造することができる。アゾールエステルアミン４ａ（Ｅ＝ＣＨおよびＧ＝Ｎ）は、（Wei et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16:6342-6347 (2006)により報告されているように合成した）５−（Ｒ1）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから実施例５Ａに記載されるとおりに製造することができる。
【０１０３】
化合物３のクロラミンなどの好適なアミノ化剤によるアミノ化は、アミン４を生成し、ＤＭＦ−ジメチルアセタールで処理することによりアミジン５を得て、第一級アミン６との縮合によりアゾロトリアジノン７を生成する。第一級アミン６の製造例は、スキーム６Ａおよび６Ｂに示される。化合物６が化合物６ａ（Ｍ、Ｑ＝ＣＲ3）として定義されている場合、化合物６ａは、適当なフェノール２６をアルキルハライドまたは適宜置換されたエポキシドのいずれかと反応させてニトロ誘導体２９を得る反応を経て製造される。あるいは、Ｍ、Ｑ＝ＣＲ3もしくはＮである場合、中間体２９は、塩基の存在下における適当なアルコールまたはアミン３０ａを用いて化合物３０などのアリールハライドのＳＮＡｒ置換により製造することができる。Ｈ2／Ｐｄ−ＣまたはＳｎ／ＨＣｌなどの文献中で一般的に用いられている方法を用いる中間体２９の還元は、アミン６ａを供することができる。
【０１０４】
アミン６が化合物６ａとして定義されている場合、適当に置換された環状アミン３２がハロアレンまたはハロヘテロアレン３１と反応して化合物３３を生成し、上記に示されるような還元後にアミン３４を得ることができる。
【０１０５】
化合物７の適当なホウ酸パートナー８とのスズキカップリングは、発明Ｉの所望化合物を生成する。あるいは、Ｒ1基は、化合物２または３などのブロモアゾール中間体から始まる工程の初期の段階で取り込まれ、化合物３ａを生成し、続いて化合物３ａのＮ−アミノ化を経る同様の工程により化合物Ｉを得ることができる。化合物Ｉはまた、化合物７ａなどのホウ酸類を経由し、続いてＰｄ触媒カップリングによりＲ1基を導入することにより製造することもできる。
【０１０６】
スキーム２に示されるように、アミン９［Ｐは、アゾロトリアジノン基の形成後に取り除くことができる（ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはアリルなどの）基である］をアミン６（スキーム１）の代わりに用いて中間体１０を得る以外は同様の手順で、ホウ酸パートナー８を用いたスズキカップリングおよび脱保護後に遊離のアゾロトリアジノン１１を生成することができる。あるいは、化合物１１は、ホルムアミドとの反応、続いてスズキカップリングにより化合物４から直接得ることができる。適当な触媒（例えば、Ｐｄ−、Ｃｕ−に基づく）の存在下におけるボロン酸１２またはブッフバルト−カップリング型条件下における臭化物１３のいずれかによるカップリングは、発明Ｉで示される所望の化合物を生成する。スキーム２中の化合物３から化合物１１で示される手順と類似するものもまた、化合物３ａを化合物１１に変換するために用いることができる。最終的に、スキーム１および２において、Ｒ1基は、好適なブロモアゾール中間体から始まる工程のいずれかの段階で取り込むことができる。
【０１０７】
スキーム３に示されるタイプの本発明のイミダゾロトリアジノンＩＡは、化合物１７などのＮ−アミノイミダゾールエステルの化合物１８などのエナミンとの縮合により得られる。Ｎ−アミノイミダゾールエステル１７は、クロラミンなどの好適なアミノ化剤を用いる化合物１６のアミノ化により製造することができる。化合物１６は、スキーム３で概略されるように製造されてもよい。
【０１０８】
スキーム４は、化合物Ｉを、化合物２２などのホウ酸類を経て製造する別の方法を示す。中間体２２が標準的な条件下で適当なアニリンコンポーネント６とカップリングされ、次いで環化されることにより、化合物Ｉを得ることができる。
【０１０９】
スキーム５は、化合物２３を用いる経路による化合物Ｉのリン酸プロドラッグ（化合物２４）の合成を記載し、これは、文献の方法に従って、市販されている出発物質から容易に製造することができる（Chao, H.-G. et al., J. Org. Chem., 59(22):6687-6691 (1994)）。それゆえ、化合物Ｉとビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ジイソプロピルホスホラミダイトとの反応、続いてＨ2Ｏ2による酸化により、ビス−トリメチルシリルエチル−保護化合物２４を得ることができる。ＴＦＡを用いる脱保護は、リン酸プロドラッグ２５を生成することができる。あるいは、リン酸エステルは、文献で公知のその他の方法を用いて製造することができる。例えば、ジベンジルジイソプロピルホスホラミダイトまたはジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホラミダイトは、文献で一般的に用いられる好適な酸化および脱保護プロトコルに従って、ビス（２−（トリメチルシリル）エチル）ジイソプロピルホスホラミダイトの代わりに用いることができる。
【０１１０】
アミノ酸プロドラッグは、文献で一般的に記載される方法を用いて製造するか、または本願で例示されているように製造することができる。
スキーム１
【化１５６】
2012505232.tif 000158
スキーム２
【化１５７】
2012505232.tif 000159
スキーム３
【化１５８】
2012505232.tif 000160
スキーム４
【化１５９】
2012505232.tif 000161
スキーム５
【化１６０】
2012505232.tif 000162
スキーム６Ａ
【化１６１】
2012505232.tif 000163
スキーム６Ｂ
【化１６２】
2012505232.tif 000164
【０１１１】
プロドラッグ、塩、立体異性体および同位体
用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いられる用語「プロドラッグエステル」は、式Ｉで示される化合物の１つまたはそれ以上のヒドロキシルを、当該技術分野の当業者に公知の方法を用いて、アルキル、アルコキシ、またはアリールで置換されたアシル化剤またはリン酸化剤のいずれかと反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、炭酸メチルエステル、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステルなどを調製することにより形成されるエステルおよび炭酸塩が含まれる。好ましいプロドラッグには、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31、
【化１６３】
2012505232.tif 000165
［式中、Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルである］
を有するアミノ酸エステル、ならびに式
【化１６４】
2012505232.tif 000166
［式中、Ｒaは、Ｈである］
を有するリン酸エステルが含まれる。本発明のプロドラッグ部分のさらなる例には、
【化１６５】
2012505232.tif 000167
、
【化１６６】
2012505232.tif 000168
、
【化１６７】
2012505232.tif 000169
、および
【化１６８】
2012505232.tif 000170
が含まれる。
【０１１２】
用語「プロドラッグエーテル」は、ホスフェートアセタール（phosphate acetal）およびＯ−グルコシドの両方を含む。かかるプロドラッグエーテルの代表的な例には、
【化１６９】
2012505232.tif 000171
または
【化１７０】
2012505232.tif 000172
が含まれる。
上記式において、Ｒは、アルキルまたはＨであり、Ｒaは、Ｈ、アルキルまたはベンジルである。
【０１１３】
本発明の化合物は、塩として存在することができ、それらもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される）塩が好ましい。式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心（basic center）を有する場合、それらは酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）などの無機強酸と共に、１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例えば、置換されていないか、または例えばクロロ酢酸などのハロゲンにより置換されている酢酸）、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸と共に、あるいは、例えば、ハロゲンにより置換されていないか、もしくは置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはアリールスルホン酸（例えばメチル−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸）などの有機スルホン酸と共に形成される。対応する酸付加塩はまた、必要であれば、さらに存在する塩基性中心を有して形成することができる。少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物もまた、塩基と共に塩を形成することができる。塩基との好適な塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）、あるいは、アンモニアまたはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ−低級アルキルアミン（例えばエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチル−プロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノ、ジもしくはトリエタノールアミン）などの有機アミンとの塩である。対応する内部塩がさらに形成されてもよい。医薬用途に適していないが、例えば、式Ｉの遊離化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の単離または精製に用いることができる塩もまた含まれる。
【０１１４】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩には、一塩酸塩（monohydrochloride）、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が含まれる。
【０１１５】
酸性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩には、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、ならびに医薬的に許容される有機アミン塩が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであることが意図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のうちのいずれか１つを含有するいずれかの炭素原子に不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物として存在することができる。前記製造プロセスは、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの生成物が製造される場合、それらは、通常の方法、例えば、クロマトグラフィーもしくは分別結晶により分離することができる。
【０１１７】
本発明は、本発明の化合物に生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例であって、限定されるものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、13Ｃおよび14Ｃが含まれる。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、他で用いられている標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に周知な一般的な技術または本明細書に記載される技術と同様のプロセスによって製造することができる。
【０１１８】
略語
以下の略語が本明細書で用いられる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ2＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水溶液
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
ＨＰＬＣ−１：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）３．５ミクロン，勾配  １２分間で１０から１００％のＢ：Ａ，次いで１００％のＢで３分保つ。
移動相Ａ：水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）中の０．０５％のＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ：水（９５：５）中の０．０５％のＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液のｐＨ＝２．５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ。
ＨＰＬＣ−２：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ（４．６ｘ１５０ｍｍ）３．５ミクロン，勾配  １２分間で１０から１００％のＢ：Ａ，次いで１００％のＢで３分保つ。
移動相Ａ：水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）中の０．０５％のＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ：水（９５：５）中の０．０５％のＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液のｐＨ＝２．５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ。
【実施例１】
【０１１９】
実施例
本発明のいくつかの好ましい実施態様を説明するために以下の実施例を提供するが、その範囲を限定するものではない。
実施例１
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１７１】
2012505232.tif 000173
実施例１Ａ．２−トリクロロアセチルピロール
【化１７２】
2012505232.tif 000174
【０１２０】
無水エーテル（１５０ｍＬ）中に窒素下で入れた塩化トリクロロアセチル（４８ｍＬ；０．４３ｍｏｌ）に、無水エーテル（５００ｍＬ）中に溶解させたピロール（２５ｇ，０．３７ｍｏｌ）を、滴下漏斗により２時間かけて添加した。紫色のエーテル溶液を添加中に還流し始めた。還流を１時間続け、その後、水（２００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３３ｇ，０．３１ｍｏｌ）溶液で反応液をクエンチした。層を分離させ、赤色の有機層を水で４回（４ｘ５０ｍＬ）およびブラインで１回（１ｘ５０ｍＬ）洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、赤色のエーテル溶液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）により濾過し、エーテルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して灰色固形物として２−トリクロロアセチルピロール（実施例１Ａ，７２ｇ，９１％の収率）を得た。LC-MS, [M-H]+ = 212.  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.63 (brs, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.40 (m, 1H).
実施例１Ｂ．４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロール
【化１７３】
2012505232.tif 000175
【０１２１】
氷浴で冷却したＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中の実施例１Ａ（２１．２ｇ，９９ｍｍｏｌ）溶液に、臭素（１７ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れた。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。ヘキサンからの残渣の再結晶化により、オフホワイト色の固形物として生成物４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロールを得た（実施例１Ｂ，２１ｇ，７３％）。LC-MS, [M-H]+ = 289.  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.9 (brs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (s, 1H).
実施例１Ｃ．４−ブロモ−２−メトキシカルボニルピロール
【化１７４】
2012505232.tif 000176
【０１２２】
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１Ｂ（２０ｇ，６８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ中で１Ｍ，３４ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、この混合液を周囲温度で１時間撹拌し、その後、水（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層および抽出物を合わせ、水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。ヘキサンからの残渣の再結晶化により白色固形物として４−ブロモ−２−メトキシカルボニルピロールを得た（実施例１Ｃ，１２ｇ，８５％）。LC-MS, [M-H]+ = 203.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.31 (brs, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).
実施例１Ｄ．１−アミノ−４−ブロモ−２−メトキシカルボニルピロール
【化１７５】
2012505232.tif 000177
【０１２３】
２０ｍＬのＤＭＦ中の４−ブロモ−２−メトキシカルボニルピロール（実施例１Ｃ，１．８ｇ，８．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．３４ｇの６０％ＮａＨ）を０℃で３回に分けて添加し、次いで室温で撹拌し続けた。１時間後、ＭＴＢＥ中のクロラミン溶液を上記反応物（reaction mass）に０℃でゆっくり添加し、４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて反応の経過をモニタリングした後、５０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応をゆっくりクエンチし、酢酸エチル抽出で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。次いで、有機フラクションを合わせ、乾燥させ、濃縮して茶色の固形物として実施例１Ｄを得た（１．３ｇ，６７％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 219.  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.19 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.34 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H).
【０１２４】
クロラミン合成：ＭＴＢＥ（７５ｍＬ）中に入れた２ｇの塩化アンモニウムに、−１０℃で水酸化アンモニウム（アンモニアで飽和させた３．３ｍＬの溶液）および次亜塩素酸ナトリウム（４８ｍＬの１７％水溶液）をゆっくり添加した。得られた混合液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭＴＢＥ層をブラインで洗浄し（１ｘ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで−４０℃において約１時間乾燥させた。
実施例１Ｅ．４−ブロモ−１−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
【化１７６】
2012505232.tif 000178
【０１２５】
１−アミノ−４−ブロモ−２−メトキシカルボニルピロール（実施例１Ｄ，１ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を２０容量倍のＤＭＦ−ジメチルアセタール中に入れ、次いで６０℃で３時間撹拌し続けた。ＴＬＣを用いて反応の完了をモニタリングした後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を（溶出液としてジクロロメタンを用いて）中性アルミナカラムに通して濾過して黄色の粘性エナミン化合物を得た（実施例１Ｅ，０．８ｇ，６４％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 274.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
実施例１Ｆ．１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１７７】
2012505232.tif 000179
【０１２６】
実施例１Ｆを米国出願第US 2007/0093509号のように製造した。
実施例１Ｇ．６−ブロモ−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１７８】
2012505232.tif 000180
【０１２７】
アセトニトリルおよび酢酸（２：１）混合液中に入れた実施例１Ｆ（１７０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）溶液に、実施例１Ｅ（２２０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液をマイクロ波照射下にて１６０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮してアセトニトリルおよび酢酸を除去した。次に、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層の濃縮、続いて精製（６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラム、石油エーテル中の０〜１０％の酢酸エチル）により、オフホワイト色の固形物として実施例１Ｇを得た（６０ｍｇ，１８％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 408; [M+H - 18]+ = 390.
実施例１．６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１７９】
2012505232.tif 000181
【０１２８】
スクリューキャップを備えた圧力管に、ブロモ中間体の実施例１Ｇ（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンボロン酸（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド（０．０５ｍＬ，触媒量）を充填した。この反応混合液を窒素で１５分間パージし、それに窒素下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１３ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を添加し、混合液を再び脱気した。反応物を９０℃で終夜加熱した。ＴＬＣを用いて反応の完了を確認した後、トルエンを減圧下で除去し、反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。精製（６０〜１２０メッシュのシリカカラム，石油エーテル中の０〜１５％の酢酸エチル）後の濃縮により、オフホワイト色の固形物として実施例１を得た（１５ｍｇ，２４％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 439.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).  HPLC-1: 純度 = 92.1 %, Rt = 11.474 分.  HPLC-2: 純度= 92.1 %, Rt = 10.525 分.
実施例２
６−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１８０】
2012505232.tif 000182
実施例２Ａ．６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１８１】
2012505232.tif 000183
【０１２９】
実施例２Ａを、実施例１Ｆの代わりに３，４−ジメトキシアニリンを用いることを除いて、実施例１Ｇと同様の方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 350.  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
実施例２．６−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１８２】
2012505232.tif 000184
【０１３０】
実施例２を、実施例１Ｇを実施例２Ａで置き換えたことを除いて、実施例１と同様の方法を用いて製造した。収率＝４６％．  LC-MS, [M+H]+ = 382.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).  HPLC-1: 純度= 96.9 %, Rt = 19.754 分およびHPLC-2: 純度= 96.6 %, Rt =17.546 分.
実施例３
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１８３】
2012505232.tif 000185
実施例３Ａ．４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシアニリン
【化１８４】
2012505232.tif 000186
【０１３１】
実施例３Ａを、（実施例４８Ｃの合成中に得られた）ラセミ１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノールのシリル化、続いてＨ2／Ｐｄ−Ｃの存在下における還元により製造した。
実施例３Ｂ．６−ブロモ−３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１８５】
2012505232.tif 000187
【０１３２】
実施例３Ａを、実施例１Ｆを実施例３Ａで置き換えたことを除いて、上記実施例１Ｇと同様の方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 534.  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.45 (m, 2H), 0.32 (m, 2H), 0.10 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
実施例３Ｃ．３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１８６】
2012505232.tif 000188
【０１３３】
実施例３Ｃを、実施例１Ｇを実施例３Ｂで置き換えたことを除いて、上記の実施例１と同様の方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 566.  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 0.95 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.45 (m, 2H), 0.33 (m, 2H), 0.11 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
実施例３．６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１８７】
2012505232.tif 000189
【０１３４】
ＴＨＦ中に入れた実施例３Ｃ（３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１２ｍＬ，ＴＨＦで１モル液の０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。（ＴＬＣを用いて）反応の完了を確認した後、反応液を濃縮し、水を添加して標的を固形物として沈殿させた。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶化させてオフホワイト色の固形物として実施例３を得た（１５ｍｇ，５５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 452.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).  HPLC-1: 純度= 92.1 %, Rt = 11.862 分.  HPLC-2: 純度= 92.7 %, Rt = 10.821 分.
実施例４
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１８８】
2012505232.tif 000190
実施例４Ａ．３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリン
【化１８９】
2012505232.tif 000191
【０１３５】
実施例４Ａを、出願WO 2002/101146に記載される方法に従って製造した。
実施例４Ｂ．（Ｚ）−メチル４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化１９０】
2012505232.tif 000192
【０１３６】
実施例４Ｂを、実施例１に記載される条件と同様の条件を用いて、実施例１Ｃと４−クロロフェニルボロン酸とのスズキカップリングにより製造した。
実施例４．６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１９１】
2012505232.tif 000193
【０１３７】
アセトニトリルおよび酢酸（１：１）混合液（４ｍＬ）中の実施例４Ａ（３２３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）溶液に、実施例４Ｂ（３５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液をマイクロ波照射下にて１２０℃で６０分間加熱した。反応物を濃縮してアセトニトリルおよび酢酸を除去した。次いで、残渣を中性アルミナカラムに直接詰め、二塩化メチレン：メタノール混合液（２％のメタノール）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣカラム（ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）Ｃ１８，１９ｘ３００ｍｍ，１０ミクロン，移動相Ａ：水中に０．１％のＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ、１０〜４０％のＢの勾配，流速：１５ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ）により精製してオフホワイト色の固形物として純粋な実施例４を得た（１０ｍｇ，２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 465.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 2H).  HPLC-1: 純度= 98 %, Rt = 7.9 分.  HPLC-2: 純度= 97 %, Rt = 9.7 分.
実施例５
６−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１９２】
2012505232.tif 000194
実施例５Ａ．２−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１９３】
2012505232.tif 000195
【０１３８】
１５ｍＬのＤＭＦ中の（Wei et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16:6342-6347 (2006)により報告されるように合成した）５−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２ｇ，８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．４４６ｇの６０％ＮａＨ）を、０℃で３回に分けて添加し、室温で撹拌し続けた。１時間後、ＭＴＢＥ中のクロラミン溶液を上記反応物に０℃でゆっくり添加し、４時間撹拌した。５０％チオ硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を用いて反応物をゆっくりクエンチし、ＭＴＢＥ抽出を用いて抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。次いで、有機フラクションを合わせ、乾燥させ、濃縮して黄色の固形物として実施例５Ａを生成した（２．０ｇ，９４％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 266.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
実施例５Ｂ．５−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１９４】
2012505232.tif 000196
【０１３９】
１−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例５Ａ，０．８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ジメチルアセタール（４ｍＬ）中に入れ、次いで６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて黄色の固形物として実施例５Ｂを得た（０．７５ｇ，７８％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 306.  1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.40 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
実施例５．６−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１９５】
2012505232.tif 000197
【０１４０】
アセトニトリルおよび酢酸（１：１）混合液（６ｍＬ）中に入れた３，４−ジメトキシアニリン（０．１４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）溶液に、実施例５Ｂ（０．３ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を１２０℃で終夜加熱した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３Ｘ３０ｍＬ）、乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムに詰め、酢酸エチル／ヘキサン混合液（２０から１００％の酢酸エチル）で溶出した。そして、生成物を再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）により再精製して白色の固形物として純粋な実施例５を得た（２０ｍｇ，６％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 383.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).  13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ 153, 149, 148, 147, 142, 133, 131, 130, 129, 128, 127, 119, 112, 111, 101, 56.  HPLC-1: 純度 = 98 %, Rt = 11.38分.  HPLC-2: 純度= 97 %, Rt = 10.41 分.
実施例６
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１９６】
2012505232.tif 000198
【０１４１】
アセトニトリルおよび酢酸（１：１）混合液（６ｍＬ）中に入れた１−（２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチル）ピロリジン−３−オール（０．３５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）溶液に、実施例５Ｂ（０．４４５ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液をマイクロ波照射下にて１６０℃で６０分間加熱した。反応混合液を濃縮してアセトニトリルおよび酢酸を除去した。次いで、残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムに直接詰め、二塩化メチレン：メタノール混合液（４〜５％のメタノール）で溶出してオフホワイト色の固形物として純粋な実施例６を得た（５０ｍｇ，７．５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 482.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).  HPLC-1: 純度= 95 %, Rt = 7.26 分.  HPLC-2: 純度= 96 %, Rt = 8.7 分.
実施例７
６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化１９７】
2012505232.tif 000199
実施例７Ａ．４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
【化１９８】
2012505232.tif 000200
【０１４２】
０℃の水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（１．３６ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のグリオキシル酸メチル（２．１３ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、続いて１−（４−クロロフェニル）−２，２−ジヒドロキシ−エタノン（１．１ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて添加した。混合液を０〜５℃で３０分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。アセトニトリルの除去後、混合液を酢酸エチルおよび水に分離させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を（ヘキサン／酢酸エチル）を用いる再結晶化により精製して淡黄色の固形物として実施例７Ａを得た（０．５ｇ，３４％）。LC-MS, [M+H]+ = 237.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.56 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).
実施例７Ｂ．１−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
【化１９９】
2012505232.tif 000201
【０１４３】
１０ｍＬのＤＭＦ中の４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル（実施例７Ａ，０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．０５ｇの６０％ＮａＨ）を０℃で添加し、次いで室温で撹拌した。１時間後、ＭＴＢＥ中のクロラミン溶液を上記反応混合液に０℃でゆっくり添加し、次いで室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳを用いて反応の経過をモニタリングした後、５０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で反応物をゆっくりクエンチし、ＭＴＢＥ抽出で抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。次いで、有機フラクションを合わせ、乾燥させ、濃縮して黄色の固形物として実施例７Ｂを得た（０．３６ｇ，７２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 252.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H).
実施例７Ｃ．Ｎ’−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
【化２００】
2012505232.tif 000202
【０１４４】
３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ジメチルアセタール（２ｍＬ）中に入れ、次いで６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて茶色の油状物として実施例７Ｃを得た（０．１２ｇ，７５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 292.  1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.66 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H),  6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.93 (m, 6H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.66 (m, 6H).
実施例７．６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２０１】
2012505232.tif 000203
【０１４５】
アセトニトリルおよび酢酸（１：１）混合液（４ｍＬ）中に入れた実施例７Ｂ（０．１１２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）溶液に、実施例７Ｃ（０．１３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液をマイクロ波照射下にて１６０℃で６０分間加熱した。反応混合液を濃縮してアセトニトリルおよび酢酸を除去した。次いで、残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムに直接詰め、二塩化メチレン：メタノール混合液（４〜５％メタノール）で溶出して茶色の固形物として実施例７を得た（１０ｍｇ，５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 466.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (brs, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (brs, 6H), 1.84 (brs, 4H).  HPLC-1: 純度= 90 %, Rt = 6.9分.  HPLC-2: 純度= 89 %, Rt = 8.6分.
【０１４６】
実施例８から１４
以下の実施例を実施例４と同様の方法で製造した。
【表１】
2012505232.tif 000204
【表２】
2012505232.tif 000205
【表３】
2012505232.tif 000206
【表４】
2012505232.tif 000207
【表５】
2012505232.tif 000208
【表６】
2012505232.tif 000209
実施例１２Ａ
４−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エトキシ）−３−メトキシアニリン
【化２０２】
2012505232.tif 000210
【０１４７】
２０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中に、２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタノール（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウムを０℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ中に溶解させた１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンを反応物に添加し、終夜撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で除去し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。濃縮物を、溶出液としてクロロホルム中の５〜６％のメタノールを用いたシリカゲルカラム（６０〜１２０メッシュ）により精製した。そして、得られたニトロ化合物（０．２７ｇ）をＰｄ／Ｃを用いてエタノール中で還元させて実施例１２Ａを得た（０．２ｇ，８３％）。
実施例１５
２−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル２−アミノ−３−メチル酪酸メチル，ＨＣｌ
【化２０３】
2012505232.tif 000211
【０１４８】
実施例１５を、米国公開番号第2009/0011994 (A1)号に記載される方法と同様の方法に従って実施例３から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 551.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.09 (m, 6H), 0.61 (m, 4H). HPLC-1: 純度 = 98 %, Rt = 8.29 分.  HPLC-2: 純度= 99 %, Rt = 14.3 分.
実施例１６
（１−｛５−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル
【化２０４】
2012505232.tif 000212
【０１４９】
ジクロロメタン中の実施例１０（２ｍＬ中に０．０５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ，２当量）、次いでクロロギ酸メチル（０．０２ｍＬ，１．５当量）を添加した。室温での３時間の撹拌後、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。濃縮物をアセトニトリルで再結晶化させて実施例１６を得た（０．０２ｇ，２５％収率）。LC-MS, [M+H]+ = 479.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.65 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.16 (m, 2H). HPLC-1: 純度=96 %, Rt = 9.24 分.  HPLC-2: 純度= 96 %, Rt = 9.4 分.
実施例１７
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン，ＨＣｌ
【化２０５】
2012505232.tif 000213
実施例１７Ａ．１−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化２０６】
2012505232.tif 000214
【０１５０】
１０ｍＬのＤＭＦ中の４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０．８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．１６ｇの６０％ＮａＨ）を０℃で３回に分けて添加し、次いで室温で撹拌し続けた。１時間後、ＭＴＢＥ中のクロラミン溶液を上記反応物に０℃でゆっくり添加し、４時間撹拌した。反応物を５０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、ＭＴＢＥ抽出を用いて抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。次いで有機フラクションを合わせ、乾燥させ、濃縮して黄色の固形物として実施例１７Ｂを得た（０．７５ｇ，８８％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 251.
実施例１７Ｂ．６−（４−クロロフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２０７】
2012505232.tif 000215
【０１５１】
ホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例１７Ａ（０．７５ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管内にて１５０℃で１２時間加熱した。水を反応混合液に添加して固形物を沈殿させ、これを濾過して淡い茶色の固形物として実施例１７Ｂを得た（０．４ｇ，５４％）。LC-MS, [M+H]+ = 246.
実施例１７．６−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン，ＨＣｌ
【化２０８】
2012505232.tif 000216
【０１５２】
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（０．２２ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および実施例１７Ｂ（０．１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（０．１５ｇ，２当量）、トリエチルアミン（０．１２ｇ，３当量）および１ｇの４Åのモレキュラーシーブスを添加した。反応混合液をオープン系で室温で２４時間撹拌した。次いで、表題化合物を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンを用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固形物をエーテル中に入れ、エーテル中のＨＣｌを添加してＨＣｌ塩として実施例１７を得た。LC-MS, [M+H]+ = 393.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (s, 2H), 8.28 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). HPLC-1: 純度= 95 %, Rt = 12.03分.  HPLC-2: 純度= 95 %, Rt = 10.78 分.
実施例１８
６−（４−クロロフェニル）−３−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２０９】
2012505232.tif 000217
実施例１８Ａ．４−（４−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２１０】
2012505232.tif 000218
【０１５３】
４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（実施例４Ｂ，４ｇ，１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水混合液（３０ｍＬ／１５ｍＬ）に入れ、ＬｉＯＨ（３．２９ｇ，７８ｍｍｏｌ，６当量）をそこに添加した。次いで、混合液を６０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣを用いて反応の完了を確認した後、ＴＨＦを除去し、粗生成物（crude mass）を１．５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ６〜７に中和した。得られた白い固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて実施例１８Ａを得た（２．５ｇ，６５％）。LC-MS, [M+H]+ = 292.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.0 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 2.90 (br s, 6H).
実施例１８Ｂ．１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【化２１１】
2012505232.tif 000219
【０１５４】
ＤＭＦ中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸カリウム（０．６５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（０．３８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃で３時間加熱した後、反応液を水でクエンチして黄色の固形物を得て、これを濾過し、乾燥させて実施例１８Ｂを得た（０．６３ｇ）。LC-MS, [M+H]+ = 224.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.76, 9.72 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.40 (m, 2H). 
実施例１８Ｃ．１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【化２１２】
2012505232.tif 000220
【０１５５】
エタノール中の１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（実施例１８Ｂ，０．６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．３ｇ）を添加し、反応物を水素ブラダーを用いて室温で３時間撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濃縮してエタノールを除去して茶色の油状物として実施例１８Ｃを得た（０．４５ｇ，８９％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 194.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
実施例１８Ｄ．４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−Ｎ−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２１３】
2012505232.tif 000221
【０１５６】
５−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例１８Ａ，０．１７５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合液に、ＨＯＢＴ（０．０３９ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ  ＨＣｌ（０．３３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１５分間撹拌した。次いで、実施例１８Ｃを添加し、混合液を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、得られた固形物を濾過し、水で洗浄した。得られた薄い茶色の固形物（実施例１８Ｄ，０．１ｇ，３７％の収率）を精製することなく次の工程に用いた。LC-MS, [M+H]+ = 467.
実施例１８．６−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２１４】
2012505232.tif 000222
【０１５７】
アセトニトリル中の４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−Ｎ−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１８Ｄ，０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴の酢酸を添加し、混合液をマイクロ波条件下にて１６０℃で６０分加熱した。反応液を室温に冷まし、アセトニトリルを用いて再結晶化した後、オフホワイト色の固形物として実施例１８を得た（０．０６ｇ，７１％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 422.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.41 (m, 2H). HPLC-1: 純度= 97 %, Rt = 8.92 分. HPLC-2: 純度= 94 %, Rt = 8.91 分.
【０１５８】
実施例１９から２１を実施例１８について記載される方法と同様の方法で製造した。
実施例１９
Ｎ−（１−｛５−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化２１５】
2012505232.tif 000223
【０１５９】
LC-MS, [M+H]+ = 477.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.51 (m, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.18 (m, 3H). HPLC-1: 純度= 98 %, Rt = 8.56 分.  HPLC-2: 純度= 98 %, Rt = 8.79 分.
実施例２０
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２１６】
2012505232.tif 000224
【０１６０】
LC-MS, [M+H]+ = 394.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 2.40, 8.72 Hz, 1H), 7.47 (m, 3H), 6.50 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.74 (m, 2H).HPLC-1: 純度= 92 %, Rt = 7.45 分.  HPLC-2: 純度= 92 %, Rt = 8.15 分.
実施例２１
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２１７】
2012505232.tif 000225
【０１６１】
LC-MS, [M+H]+ = 408.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz,1H), 4.99 (d, J = 2.84 Hz,1H), 4.41 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 2.07 (m, 2H). HPLC-1: 純度= 96 %, Rt = 7.49 分.
実施例２２
１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート，ＨＣｌ
【化２１８】
2012505232.tif 000226
実施例２２Ａ．１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化２１９】
2012505232.tif 000227
【０１６２】
乾燥ジクロロメタン中の１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール（５ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−グリシン（１０．８６ｇ，６２ｍｍｏｌ，３当量）およびＤＭＡＰ（３．７８ｇ，３１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。次いで、反応物を４０℃に加熱し、ＤＩＣ（７．８ｇ，６２ｍｍｏｌ，３当量）を１時間かけてゆっくり添加した。添加完了後、反応物を４０℃で４時間撹拌させた。出発物質の消費後、反応物を室温に冷まし、ヒドラジン水和物（３．１ｇ，６２ｍｍｏｌ，３当量）を添加し、混合液を３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水で処理し、ブライン溶液で飽和させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮物を６０〜１２０メッシュのシリカゲルカラム（石油エーテル中の０〜２５％の酢酸エチル）で精製して黄色の油状物として実施例２２Ａを得た（７ｇ，８５％の収率）。  LC-MS, [M+H]+ = 399. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (s,1H), 7.18 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (s,  3H), 3.5 (d, 2H), 1.5 (s, 6H), 1.38(s, 9H). 
実施例２２Ｂ．１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化２２０】
2012505232.tif 000228
【０１６３】
エタノール中の実施例２２Ａ（７ｇ，０．０１７５ｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素を添加し、反応物を水素ブラダー下にて室温で３時間撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濃縮してエタノールを除去して茶色の油状物として実施例２２Ｂを得た（６ｇ，９３％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 369. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.3 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.57 (d,1H), 6.23 (d, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.5 (d, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.36 (s, 9H). 
実施例２２Ｃ．１−（４−（４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化２２１】
2012505232.tif 000229
【０１６４】
５−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの混合液に、ＨＯＢＴ（０．１１４ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ  ＨＣｌ（０．９７ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１５分間撹拌し、次いでアニリンの実施例２２Ｂを添加し、混合液を同じ温度で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチして淡い茶色の固形物として実施例２２Ｃを得た（０．７ｇ，６４％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 642. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.08 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (d,1H), 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.9 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.56 (d, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.48 (s, 6H), 1.36 (s, 9H). 
実施例２２Ｄ．１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化２２２】
2012505232.tif 000230
【０１６５】
実施例２２Ｃ（０．７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に入れ、この溶液をマイクロ波照射下にて１６０℃で３０分間加熱した。次いで、アセトニトリルを減圧下で除去し、粗生成物をヘキサン中の０〜２５％の酢酸エチルを用いた中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固形物として実施例２２Ｄを得た（０．２５ｇ，４２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 597. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):8.25 (s, 1H), 8.11 (s,1H), 7.83 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.14 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.56 (d, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
実施例２２．２−｛４−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−１，１−ジメチル−エチルエステル，ＨＣｌ
【化２２３】
2012505232.tif 000231
【０１６６】
実施例２２Ｄ（０．２５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジエチルエーテルに入れ、温度を５〜１０℃に保ちながらジエチルエーテル２ｍＬ中のＨＣｌをそれに入れた。溶液がゴム状（gummy）に変化し、エーテルで洗浄することにより流動性の固形物になった（実施例２２，０．２ｇ，９５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 497.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.28 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.21 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.32, 8.86 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 1.58 (s, 6H). HPLC-1: 純度= 97 %, Rt = 7.99 分. HPLC-2: 純度= 97 %, Rt = 9.34 分.
実施例２３
３−（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−６−（４−クロロフェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２２４】
2012505232.tif 000232
【０１６７】
ＤＭＦ／１，４−ジオキサン混合液中の実施例１７Ｂ（０．０３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（０．１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム三塩基酸（０．１５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびジメチルｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでヨウ化銅を反応液に添加し、混合液をマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間照射した。水を添加し、反応混合液を酢酸エチルで抽出した。濃縮物を分取ＨＰＬＣで精製して淡い黄色の固体物として実施例２３を得た（０．０１５ｇ，２０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 419.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.38 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). HPLC-1: 純度= 93 %, Rt = 10.99 分.
実施例２４
（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，ＨＣｌ
【化２２５】
2012505232.tif 000233
実施例２４Ａ．（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール
【化２２６】
2012505232.tif 000234
【０１６８】
２−クロロ−５−ニトロアニソール（０．５９ｇ，３．１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピロリジン（０．５５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の混合液を１１０℃近くで終夜にわたり加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して濃い赤色の固形物を得た（０．６ｇ，８２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 239.
実施例２４Ｂ．（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イル）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化２２７】
2012505232.tif 000235
【０１６９】
ジクロロメタン中の（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール（１．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−バリン（１．８ｇ，８．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で３０分撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボドイミド（１．０５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を窒素下にて室温で終夜撹拌した。次に、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を濃縮して実施例２４Ｂを得た（１．７ｇ，９４％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 438.
実施例２４Ｃ．（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化２２８】
2012505232.tif 000236
【０１７０】
エタノール中の実施例２４Ｂ（１．７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（０．９ｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気（ブラダー）下にて室温で３時間撹拌した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で蒸発させて茶色の油状物として実施例２４Ｃを得た（１．５ｇ，９７％の収率）。
実施例２４．（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，ＨＣｌ
【化２２９】
2012505232.tif 000237
【０１７１】
実施例２４を、実施例２２で用いた方法に従って、実施例２４Ｃおよび実施例１８Ａから得た。LC-MS, [M+H]+ = 536.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31 (m, 4H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.33 (m, 3H), 1.00 (m, 6H). HPLC-1: 純度= 95 %, Rt = 8.65 分. HPLC-2: 純度= 95 %, Rt = 9.79 分.
【０１７２】
実施例２５から２８を、実施例１８と同様の方法で対応するアニリンおよび実施例１８Ａから製造した。
実施例２５
６−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２３０】
2012505232.tif 000238
【０１７３】
LC-MS, [M+H]+ = 426.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.17 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.18 (d, J = 4.80 Hz, 3H). HPLC-1: 純度= 99 %, Rt = 17.86 分. HPLC-2: 純度= 98 %, Rt = 16.03 分.
実施例２６
６−（４−クロロフェニル）−３−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２３１】
2012505232.tif 000239
【０１７４】
LC-MS, [M+H]+ = 453.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.23 (m, 2H). HPLC-1: 純度= 96 %, Rt = 10.09 分. HPLC-2: 純度= 97 %, Rt = 9.40 分.
実施例２７
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン，ＨＣｌ塩
【化２３２】
2012505232.tif 000240
【０１７５】
LC-MS, [M+H]+ = 463.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.08 (br s, 1H), 8.28 (m, 3H), 7.84 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 4.43 (m, 5H), 3.93 (m, 4H), 2.34 (m, 4H). HPLC-2: 純度= 91 %, Rt = 13.51 分.
実施例２８
６−（４−クロロフェニル）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２３３】
2012505232.tif 000241
【０１７６】
LC-MS, [M+H]+ = 485.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.0, 8.40 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 3.26 (m, 4H). HPLC-1: 純度= 98 %, Rt = 11.36 分. HPLC-2: 純度 = 98 %, Rt = 10.59 分.
実施例２９
６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２３４】
2012505232.tif 000242
実施例２９Ａ．４−ブロモ−１−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミド
【化２３５】
2012505232.tif 000243
【０１７７】
乾燥ＤＭＦ中の４−ブロモ−１−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例１８Ａで用いた方法と同様の方法を用いて実施例１Ｅから合成した、０．２３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．１４ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ  ＨＣｌ（０．２０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１５分間撹拌し、次いで、２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノール（実施例４８Ｄで用いた方法により製造した、０．２４ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、得られた固形物を濾過し、水で洗浄した。実施例２９Ａ（０．１５ｇ，３６％の収率）をオフホワイト色の固形物として得た。LC-MS, [M+H]+ = 465.
実施例２９Ｂ．６−ブロモ−３−［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２３６】
2012505232.tif 000244
【０１７８】
実施例２９Ａ（０．１５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に入れ、触媒量の酢酸をそれに添加した。この反応物をマイクロ波照射下で１６０℃に３０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、得られた固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して淡い茶色の固形物として実施例２９Ｂを得た（０．１２ｇ，８９％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 420.
実施２９Ｃ．３−［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２３７】
2012505232.tif 000245
【０１７９】
圧力管内の乾燥ＤＭＦ中の実施例２９Ｂ（０．４ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナカラト）ジボラン（０．２９ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２４ｇ，２．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０７ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１００℃で終夜加熱した。反応物を濃縮してＤＭＦを除去し、粗反応物をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、捨てた。エーテル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。蒸発させることにより茶色の油状物として実施例２９Ｃを得て（０．１９ｇ，４２％の収率）、さらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例２９．６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２３８】
2012505232.tif 000246
【０１８０】
ＤＭＦ中の実施例２９Ｃ（０．１９ｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．０８ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）および水を添加した。混合液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０３３ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液をマイクロ波条件下で１００℃に６０分間加熱した。反応物を濃縮してＤＭＦを除去し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して茶色の油状物を得た。ヘキサンおよび酢酸エチルを溶出液として用いたシリカ（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによる精製により白色の固形物として実施例２９を得た（０．０４５ｇ，２４％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 453.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.61 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.04, 8.60 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.39 (m, 2H). HPLC-1: 純度= 95 %, Rt = 10.31 分. HPLC-2: 純度= 95 %, Rt = 9.33 分.
【０１８１】
実施例３０から３４を実施例２９と同様の方法で製造した。
実施例３０
６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２３９】
2012505232.tif 000247
【０１８２】
LC-MS, [M+H]+ = 438.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.12, 8.56 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).  HPLC-1: 純度= 96 %, Rt = 8.14 分. HPLC-2: 純度= 96 %, Rt = 8.21 分.
実施例３１
６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２４０】
2012505232.tif 000248
【０１８３】
LC-MS, [M+H]+ = 409.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.54 (m, 3H), 3.44 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.99 (m, 1H). HPLC-1: 純度= 94 %, Rt = 6.21 分. HPLC-2: 純度= 94 %, Rt = 6.96 分.
実施例３２
６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３−［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２４１】
2012505232.tif 000249
【０１８４】
LC-MS, [M+H]+ = 454.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 2H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.32 (m, 2H). HPLC-1: 純度= 97 %, Rt = 15.69 分. HPLC-2: 純度= 97 %, Rt = 14.10 分.
実施例３３
６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２４２】
2012505232.tif 000250
【０１８５】
LC-MS, [M+H]+ = 441.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.62 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.20, 8.40 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.23 (s, 6H). HPLC-1: 純度 = 92 %, Rt = 10.07 分. HPLC-2: 純度= 93 %, Rt = 9.30 分.
実施例３４
６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２４３】
2012505232.tif 000251
【０１８６】
LC-MS, [M+H]+ = 442.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 2H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.23 (s, 6H). HPLC-1: 純度 = 96 %, Rt = 9.72 分. HPLC-2: 純度= 96 %, Rt = 8.85 分.
【０１８７】
実施例３５から３７を実施例６と同様の方法で製造した。
実施例３５
（３−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン）
【化２４４】
2012505232.tif 000252
【０１８８】
LC-MS, [M+H]+ = 466. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.32, 8.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.70 (m, 4H). HPLC-1: 純度= 95 %, Rt = 7.4 分.  HPLC-2: 純度= 96 %, Rt = 8.8 分.
実施例３６
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝ピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン，ＴＦＡ
【化２４５】
2012505232.tif 000253
【０１８９】
LC-MS, [M+H]+ = 422.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (br s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.69 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.21 (m, 1H). HPLC-1: 純度= 98 %, Rt = 6.68 分.  HPLC-2: 純度= 98 %, Rt = 7.74 分.
実施例３７
６−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル］ピラゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２４６】
2012505232.tif 000254
【０１９０】
LC-MS, [M+H]+ = 453.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 7.96 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.31 (m, 2H).  HPLC-1: 純度= 96 %, Rt = 11.1 分.  HPLC-2: 純度= 95 %, Rt = 10.2 分.
実施例３８
６−（４−クロロフェニル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２４７】
2012505232.tif 000255
【０１９１】
実施例３８を実施例７と同様の方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 383.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). HPLC-1: 純度= 97 %, Rt = 10.44 分. HPLC-2: 純度= 97 %, Rt = 9.70 分.
実施例３９
６−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２４８】
2012505232.tif 000256
実施例３９Ａ．（Ｅ）−メチル  ４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化２４９】
2012505232.tif 000257
【０１９２】
実施例３９Ａを実施例５Ｂと同様の方法で実施例７Ｂから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 307. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H).
実施例３９Ｂ．（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
【化２５０】
2012505232.tif 000258
【０１９３】
実施例３９Ｂを、実施例３９Ａから出発して実施例１８Ａと同様の方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 293.
実施例３９．６−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化２５１】
2012505232.tif 000259
【０１９４】
実施例３９を、上記実施例１８と同様の方法を用いて、２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノールおよび実施例３９Ｂから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 453.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.43 (m, 4H). HPLC-1: 純度= 97 %, Rt = 10.29 分. HPLC-2: 純度= 98 %, Rt = 9.64 分.
実施例４０
（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（５−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，２ＴＦＡ
【化２５２】
2012505232.tif 000260
実施例４０Ａ．（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（５−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化２５３】
2012505232.tif 000261
【０１９５】
ＤＣＭ（０．２１８ｍＬ）中の実施例２１（２０．５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ，９．８２μｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１４．２０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＣ（１３μＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で２時間撹拌した。さらなる（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２．５ｍｇ）およびＤＩＣ（８μＬ）を添加した。得られた混合液を３５℃で５分間加熱し、室温で１／２時間撹拌した。蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィーによる精製（１２ｇのシリカ，０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により白色固形物として実施例４０Ａ（３１．３ｍｇ）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 607.2.
実施例４０．（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（５−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，２ＴＦＡ
【化２５４】
2012505232.tif 000262
【０１９６】
ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）中の実施例４０Ａ（３０．５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で４０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７０％のＡ：３０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍで検出）によりさらに精製した。所望のフラクションを収集し、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）で濃縮して白色固形物として実施例４０を得た（２６ｍｇ，６９％）。LC-MS, [M+H]+ = 507.3.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.05-1.10 (m, 6H), 2.23-2.54 (m, 3H), 3.69-4.00 (m, 5H), 5.65-5.71 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例４１
（Ｓ）−２−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，２ＨＣｌ
【化２５５】
2012505232.tif 000263
実施例４１Ａ．（Ｓ）−２−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化２５６】
2012505232.tif 000264
【０１９７】
実施例４１Ａを、上記実施例４０Ａと同様の方法を用いて実施例２９から製造した。
実施例４１．（Ｓ）−２−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，２ＨＣｌ
【化２５７】
2012505232.tif 000265
【０１９８】
４ＮのＨＣｌ中の実施例４１Ａ（２７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）の混合液を室温で２時間撹拌した。ほとんどの溶媒を蒸発させた。得られたスラリーをＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合液を５分間撹拌し、濾過にかけた。固形物をＥｔ2Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固形物として実施例４１を得た（２１ｍｇ，７７％）。LC-MS, [M+H]+ = 552.5.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.48-0.75 (m, 4H), 1.08-1.20 (m, 6H), 1.20-1.35 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 3.83 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.92 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 4.01 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H), 4.30-4.38 (m, 2H), 4.70-4.85 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 2H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.05-8.19 (m, 2H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.67-8.70 (m, 1H).
実施例４２
（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，２ＨＣｌ
【化２５８】
2012505232.tif 000266
【０１９９】
実施例４２を、上記実施例４１と同様の方法を用いて実施例３０から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 537.1 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.55-4.15 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 5.70 (bt, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.58-7.72 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.13 (s, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 0.5H), 8.73 (s, 0.5H).
実施例４３
（Ｓ）−１−（５−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，２ＨＣｌ
【化２５９】
2012505232.tif 000267
【０２００】
実施例４３を、上記実施例４１と同様の方法を用いて実施例１８から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 521.5.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.11 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.95-4.06 (m, 3H), 5.29-5.36 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例４４
１−（４−（６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート，ＨＣｌ
【化２６０】
2012505232.tif 000268
実施例４４Ａ．１−（４−（６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化２６１】
2012505232.tif 000269
【０２０１】
ＤＣＭ（０．３３２ｍＬ）中の実施例３４（８．８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（４．４３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１０．４７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４２℃でＤＩＣ（９．３１μＬ，０．０６０ｍｍｏｌ，０．１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた）を１時間かけて添加した。混合液を室温で２時間撹拌した。さらなる４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（４．４３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１０．４７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＣ（９．３１μＬ，０．０６０ｍｍｏｌ，０．１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた）を室温で１時間かけて添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。ヒドラジン−Ｈ2Ｏ（９．７６μＬ，０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌し、蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から４５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いて精製して白色の固形物として実施例４４Ａ（９．２４ｍｇ，７７％）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 598.7 
【０２０２】
別の経路：実施例４４Ａを、実施例２２と同様の方法を用いて、（Ｅ）−４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（実施例４４Ｆ）および１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（実施例２２Ｂ）からも製造した。．
実施例４４Ｂ．４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化２６２】
2012505232.tif 000270
【０２０３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（２ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（３ｍＬ，２１．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２７ｍｇ，１．０４０ｍｍｏｌ）、および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０３７ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。混合液を室温で２．５時間撹拌させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて金色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して白色の固形物として実施例４４Ｂを得た（３．１ｇ，８．６５ｍｍｏｌ，８９％の収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).  LC-MS, [M+H]+ = 357.8/359.８．
実施例４４Ｃ．４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（トシルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化２６３】
2012505232.tif 000271
【０２０４】
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ）の混合液を３０分間脱気した。次いで、上記の脱気した溶液を、封管（seal tube）中の実施例４４Ｂ（１０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（８．８２ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．８５ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）に添加した。上記混合液をさらに１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２．２８０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を計量し、すぐに上記混合液に移し入れ、管を密封した。次いで、反応混合液を８０℃で４時間加熱した。反応混合液をエーテル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（３３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させて粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ，０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して白色の固形物として実施例４４Ｃを得た（６．３８ｇ，５８％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.01 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
実施例４４Ｄ．４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−（トシルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化２６４】
2012505232.tif 000272
【０２０５】
トルエン（６０ｍＬ）を３０分間脱気した。次いで、上記脱気した溶媒を５−クロロ−２−ヨードピリミジン（２．５６０ｇ，１０．６５ｍｍｏｌ）、実施例４４Ｃ（４．９５ｇ，１２．６５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．２８ｇ，２１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。次に、水酸化テトラブチルアンモニウム溶液（２．３ｍＬ，水中に４０重量％の溶液）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）を添加した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（adduct）（８７０ｍｇ，１．０６５ｍｍｏｌ）を計量し、すぐに上記混合液に移し入れ、封管を再び密封した。次いで、反応混合液を１００℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇのシリカ，０％から２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製して固形物として実施例４４Ｄを得た（３．４ｇ，８２％）。LC-MS, [M+H]+ = 392.2.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.44 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H). 
実施例４４Ｅ．４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【化２６５】
2012505232.tif 000273
【０２０６】
ナトリウムメトキシド（１０．００ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ，ＭｅＯＨ中で０．５Ｍ）中の実施例４４Ｄ（３０９ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。混合液をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して生成物を得た。生成物をＭｅＯＨでさらにトリチュレート（triturated）して白色固形物として実施例４４Ｅ（１５０ｍｇ，８０％）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 238.1.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.89 (s, 3H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 8.60 (s, 2H), 9.32 (bs, 1H).
実施例４４Ｆ．（Ｅ）−４−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２６６】
2012505232.tif 000274
【０２０７】
実施例４４Ｆを、上記実施例１８Ａと同様の方法を用いて実施例４４Ｅから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 238.1.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.87 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.77 (s, 2H).
実施例４４．１−（４−（６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート，ＨＣｌ
【化２６７】
2012505232.tif 000275
【０２０８】
実施例４４を上記実施例４１と同様の方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 499.2.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.64 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.30 (s, 2H),  7.00 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H),7.10-7.15 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H).
実施例４５
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２６８】
2012505232.tif 000276
実施例４５Ａ．３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド
【化２６９】
2012505232.tif 000277
【０２０９】
塩化オキサリル（２１．７４ｍＬ，２４８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（２６ｇ，１９１ｍｍｏｌ；引用文献：Elend, D. et al., Syn. Comm., 35:657 (2005)に記載されるように製造した）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。反応混合液を室温にし、室温で１時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを約５０ｍｍＨｇの圧力（vacuum）下で用いて室温で濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加した後、撹拌した溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のＭｅ2ＮＨ（４７８ｍＬ，９５５ｍｍｏｌ）の２Ｍの溶液を添加した。反応混合液を室温で０．５時間撹拌した後、混合液をエーテルおよび５％のＮａ2ＣＯ3水溶液に分けた。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、室温で減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2および水の間で分液処理した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、室温で減圧下にて濃縮して茶色の半固形物として３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（２４ｇ，１４７ｍｍｏｌ，７７％の収率）を得て、次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.82 - 3.13 (9 H, m), 2.62 - 2.79 (2 H, m).
実施例４５Ｂ．１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化２７０】
2012505232.tif 000278
【０２１０】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の上記パートＡで製造した３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（２４ｇ，１４７ｍｍｏｌ）溶液を、５００ｍＬのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（７．５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で添加した。該混合液を室温にした。反応混合液を室温で１８時間撹拌した後、１０ｍＬの６ＮのＮａＯＨおよび５ｍＬの水を５℃で撹拌しながらゆっくり添加することによりクエンチした。混合液を室温で０．５時間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ビグリュー（Vigreux）カラムを用いてほとんどのＴＨＦを慎重に蒸留することにより約３０ｍＬに濃縮した。残りの物質をわずかな減圧（約１００〜２００ｍｍＨｇ）下で蒸留させた；フラクション（２０ｍＬ，ｂｐ７０〜９０℃）は、ＴＨＦが混入した表題化合物を含有した。残存するＴＨＦを緩やかな窒素気流下で慎重にパージして１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを得た（１２ｇ，８０ｍｍｏｌ，５４．７％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 - 2.94 (2 H, m), 2.38 (2 H, d, J=6.55 Hz), 2.16 - 2.28 (9 H, m).
実施例４５Ｃ．１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物
【化２７１】
2012505232.tif 000279
【０２１１】
文献． Cope, A.C. et al., Org. Syn. Coll., IV:612-615；Doering et al., J. Am. Chem. Soc., 89(17):4534 (1967).
【０２１２】
３０％のＨ2Ｏ2水溶液（１８ｍＬ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のパートＢで製造した１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２ｇ，８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５から２２℃で２時間かけて滴下した。室温で２０時間撹拌した後、さらに３０％のＨ2Ｏ2（１８ｍＬ）を添加した。３時間後、水（３ｍＬ）中のＰｄの黒色スラリー（１５０ｍｇ）を、冷却槽を用いて温度を５から２５℃の間に保ちながら、撹拌反応混合液に少しずつ添加した。反応混合液を、Ｏ2が発生しなくなるまで室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して厚い無色の油状物として１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物を得た（１５ｇ，半固形物）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 3.47 (2 H, d, J=5.29 Hz), 3.16 (6 H, s), 2.75 - 2.92 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (2 H, m).
実施例４５Ｄ．１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン
【化２７２】
2012505232.tif 000280
【０２１３】
ほとんどの水をサンプルから取り除くために、パートＣで製造した１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物（１５ｇ，９１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した回収フラスコ（receiving flask）を備えた蒸留装置を用いて減圧（１０ｍｍ）下で１００℃に加熱した。水を除去したら、温度を１６５℃まで除々に上昇させた。約１時間後、ほとんどの出発物質が熱分解された（少量の暗褐色の物質が蒸留フラスコに残った）。回収フラスコ中の内容物を５％のＨＣｌ水溶液（３ｘ３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層（オレフィン）をＮａ2ＳＯ4に通して濾過し、無色の油状物として１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタンを得た（５．５ｇ，５２．８ｍｍｏｌ，５８．２％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 5.10 (2 H, quin, J=2.52 Hz), 2.77 - 3.57 (4 H, m).
実施例４５Ｅ．５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン
【化２７３】
2012505232.tif 000281
【０２１４】
メタクロロ過安息香酸（７４．６ｇ，３０３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）中のパートＤで製造した１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン（２１．０ｇ，２０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で少しずつ添加した。添加の間、反応混合液を水浴で冷ました。約１時間後、わずかな発熱が見られたため、氷−水混合物を用いて冷却した。反応混合液を３時間かけて室温にした。室温で１６時間撹拌した後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（１０ｇ）を添加した。反応混合液を室温で２４時間撹拌した後、冷蔵庫で終夜保存して一部の酸を沈殿させた。濾過後、濾液を１０％のＮａ2ＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ビグリュー（vigreux）カラムを用いて約１７０ｍＬに濃縮した。この物質を−７８℃のトラップ（２つのトラップを直列に設置して喪失を最小限にした）に約１０ｍｍでフラッシュ蒸留した。蒸留液を、ビグリュー（vigreux）カラムを用いて約５０ｍＬの体積まで濃縮し、ＮＭＲによるとＣＨ2Ｃｌ2：５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサンの３：１混合液（８０ｇ，２００ｍｍｏｌ，９９％収率）となった。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm 2.91 - 3.16 (4 H, m), 2.88 (2 H, s).
実施例４５Ｆ．３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール
【化２７４】
2012505232.tif 000282
【０２１５】
５０ｍＬのＭｅＣＮ−水（８５：１５）中の５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン＋３当量のＣＨ2Ｃｌ2（２２．５２ｇ，０．０６ｍｏｌ）、パートＥで製造したカリウム２−メトキシ−４−ニトロフェノレート（１２．４３ｇ，０．０６０ｍｏｌ）およびＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ（７．４５ｇ，０．０５４ｍｏｌ）の混合液を、スチールボム（steel bomb）内にて１３０℃で３．５時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％のＮａ2ＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物を約１５０ｍＬのＭＴＢＥから再結晶化し、淡黄色の固形物として３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール（１１．２ｇ，０．０３９ｍｏｌ，６４．５％収率）を得た。さらに１．２ｇのごく少量の純粋な所望の生成物を、母液の約５０ｍＬまでの濃縮により得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (1 H, dd, J=8.94, 2.64 Hz), 7.76 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.95 (1 H, d, J=9.06 Hz), 4.16 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.36 (1 H, s), 2.73 - 2.92 (4 H, m).
実施例４５Ｇ．１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール
【化２７５】
2012505232.tif 000283
【０２１６】
７００ｍＬのＭｅＯＨ中のパートＦで製造した３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール（３２．０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２．０ｇ，１．８７９ｍｍｏｌ）混合液を、Ｈ2下で５０ｐｓｉにて１．５時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して薄い紫色の固形物として１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール（２８．９ｇ，１１１ｍｍｏｌ，定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.35 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.16 (1 H, dd, J=8.31, 2.52 Hz), 4.77 (3 H, br. s.), 3.78 (2 H, s), 3.68 (3 H, s), 2.68 - 2.82 (2 H, m), 2.38 - 2.56 (2 H, m).
実施例４５．６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２７６】
2012505232.tif 000284
【０２１７】
実施例４５を、上記実施例１８と同様の方法を用いて、実施例１８Ａおよび１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール（実施例４５Ｇ）から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 488.4.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.53-2.68 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H),), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.12 (s, 1H),  8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H). 
実施例４６
６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン−４（３Ｈ）−オン
【化２７７】
2012505232.tif 000285
実施例４６Ａ．（Ｅ）−４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【化２７８】
2012505232.tif 000286
【０２１８】
実施例４５Ａを、実施例４４Ｆと同様の方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 293.0.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.52, 2.47 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 3.13 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H).
実施例４６．６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン−４（３Ｈ）−オン
【化２７９】
2012505232.tif 000287
【０２１９】
実施例４６を、上記実施例１８と同様の方法を用いて、実施例４６Ａおよび１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール（実施例４５Ｇ）から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 489.0.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.53-2.68 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.14-8.16 (m, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H).
実施例４７
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２８０】
2012505232.tif 000288
【０２２０】
実施例４７を、上記実施例１８と同様の方法を用いて、実施例１８Ａおよび３−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール（米国第2007/0093509号を参照のこと）から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 456.0.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.15 (s, 3H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
実施例４８
（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２８１】
2012505232.tif 000289
実施例４８Ａ．２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン
【化２８２】
2012505232.tif 000290
【０２２１】
Calverley, M.J. et al., Tetrahedron Lett., 43:4609 (1987)に記載の方法に従って、Ｂｒ2（２１．７２ｍＬ，４２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の１−シクロプロピルエタノン（３５．４４ｇ，４２１ｍｍｏｌ）溶液に０℃で５分かけて添加した。得られた暗褐色の溶液を１０℃より低い温度で５０分間撹拌すると、脱色が生じた。氷浴から取り出した後、混合液を２０℃でさらに０．５時間撹拌し；すぐに３０ｍｌの水を加えた。さらに１５分撹拌した後、反応液を９０ｍｌの水で希釈し、２００ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出した（４ｘ）。有機層を合わせ、１ＭのＮａ2ＣＯ3（１５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄し、続いて無水（ａｎｈｙ）ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾過およびロータリーエバポレーターを用いた濃縮後、粗生成物を無色の油状物として得た。次に、１３ｍｍＨｇでの蒸留によりｂｐ５８〜６２℃で無色の油状物として４０．９ｇの２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンを得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95-1.03 (m, 2H), 1.08-1.15 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 4.00 (s, 2H).
実施例４８Ｂ．１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノン
【化２８３】
2012505232.tif 000291
【０２２２】
ＤＭＦ（３１０ｍＬ）中の実施例４８Ａで製造した４−ニトログアイアコールカリウム塩水和物（３１．７ｇ，１５３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（２９．４ｇ，１８０ｍｍｏｌ）のオレンジ色の懸濁液を８０℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析により、生成物への変換が完了したことが示された。得られた黄色の反応混合液を水（９３２ｍｌ）で希釈し、混合液を２０℃に冷ましながら４時間撹拌した。続いて濾過により黄色の濾過ケーキを得て、１５０ｍＬのＨ2Ｏで３回洗浄した後、空気乾燥により、淡黄色の固形物として３４．６ｇの１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノンを得た。M.P. 112 - 113 ℃  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.95-1.03 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),  4.86 (s, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 205.2, 152.7, 149.1, 117.3, 111.6, 106.9, 73.5, 56.3, 17.1, 12.0.  HPLC: 5.8 分の保持時間, 98.7 % API; Zorbax(登録商標)カラム SB C18 4.6 X 75 mm; 流速 2.5 ml/分;勾配溶媒系: 8分間で100 % A:0 % Bから0 % A:100 % B (溶媒A: 10 % MeOH〜90 % H2O = 0.2 % H3PO4; 溶媒B: 90 % MeOH〜10 % H2O + 0.2 % H3PO4) 220 nmでの検出.  LC/MS: m/e 252.3 (M+H); 4 分勾配; 2.35 分保持.
実施例４８Ｃ．（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール
【化２８４】
2012505232.tif 000292
【０２２３】
ＥｔＯＨ（３５６ｍＬ）中の１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノン（３４．６ｇ，１３８ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液に、０℃でＮａＢＨ4（３．１ｇ，８２ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。氷浴から取り出した後、温度が２０℃を超えないように、反応液をさらに３５分間撹拌した。この間に、色は除々により暗い黄色となった。撹拌反応液を氷浴を用いて〜１０℃に冷ました後、ＨＯＡｃ（１２ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）をゆっくり慎重に加えてＨ2ガスの発生速度を最小限にした。ガスの発生が止まった後に０．５時間撹拌し、黄色の懸濁液をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮して〜３００ｍＬのＥｔＯＨを除去した。Ｈ2Ｏによる洗浄および空気乾燥後、濾過により淡黄色の固形物（２８．７ｇ）を得た。その後のさらなる濾液の濃縮によりほとんどのＥｔＯＨを除去し、より多くの沈殿物が形成し、前述のとおりに濾過すると、該沈殿物はさらなる４．９ｇの所望の生成物に相当した。２つのフラクションを合わせて３３．６ｇのラセミ１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノールを得た。
【０２２４】
２／１のＭｅＣＮ／ｉ−ＰｒＯＨ（４５１ｍＬ）中のラセミ１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（４５．１ｇ，ｍｍｏｌ）を、キラル−ＳＦＣ条件下でＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ，５μｍ）カラムを用いたキラルクロマトグラフィー分離により分離した。クロマトグラフ条件は、ＢＰＲ圧力を１００ｂａｒに維持しながら、３５℃で１３０ｍＬ／分の流速のＣＯ2／ｉ−ＰｒＯＨの８５／１５混合液を移動溶媒とし、ならびに検出器の波長を２３４ｎＭとして用いた。各０．７ｍＬの注入は７分のラン時間を必要とする。分析用ＳＦＣ条件を用いたＳＦＣ／ＵＶ面積％に基づいて、Ｒエナンチオマーのキラル純度が、２３４ｎｍで９９．９％より高いことを決定した。ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で得られた溶離液の濃縮により、黄色の油状物として（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノールを得た。続いて１５０ｍｌのＥｔＯＨ中での溶解および濃縮により、黄色の油状物の形態で表題化合物を得て、高真空下で終夜乾燥させることにより凝固させて淡い黄色の固形物（２０．９ｇ）を形成させた。M.P. 77 ℃  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.30-0.37 (m, 1H), 0.42-0.50 (m, 1H), 0.55-0.69 (m, 2H), 0.97-1.08 (m, 1H), 2.40-2.70 (bs, 1H), 3.41 (ddd, J = 8.3, 8.3, 2.7 Hz, 1H),  3.93 (s, 3H), 4.10 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 153.7, 149.2, 141.7, 117.6, 111.5, 106.7, 74.4, 73.5, 56.2, 13.4, 2.7, 2.0.  HPLC: 6.26分 保持時間, 98.7 % API; Zorbax(登録商標)カラム SB C18 4.6 X 75 mm; 流速 2.5 ml/分; 勾配溶媒系: 8分間で100 % A:0 % Bから0 % A:100 % B (溶媒A: 10 % MeOH〜90 % H2O = 0.2 % H3PO4; 溶媒B: 90 % MeOH〜10 % H2O + 0.2 % H3PO4) 220 nmでの検出.  LC/MS: m/e = 254.3 (M+H).
【０２２５】
キラルＨＰＬＣ：光学純度を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ，２５Ｘ４．６ｍｍ  ＩＤ；５μｍカラムを用いて３５℃でＨＰＬＣクロマトグラフィーにより測定し、その移動相は、２ｍＬ／分の流速にて１００ｂａｒでＣＯ2／イソプロパノールの８０／２０混合液であった。これらの条件下において、所望のＲエナンチオマーを７分で溶出し、続いてＳエナンチオマーを８．５分で溶出した。
実施例４８Ｄ．（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノール
【化２８５】
2012505232.tif 000293
【０２２６】
ＥｔＯＨ（５４６ｍｌ）中の（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（２０．９０ｇ，８３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＰｄ／Ｃ、無水ベース（dry basis）、デグサ型（Degussa type）５０％の水含有物（３．０ｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２０℃で２．５時間水素化し（１ａｔｍ．Ｈ2バルーン）；ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したことが示された。反応混合液をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＨによるケーキの洗浄後、濾過物を、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮して茶色の固形物として（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノールを得た。M.P. 71 ℃ (18.34 g, 100 %).  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.18-0.27 (m, 1H),  0.38-0.43 (m, 1H), 0.45-0.61 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.6 Hz, 1H),  3.80 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H). 6.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 151.2, 142.1, 140.8, 118.7, 106.9, 100.5, 76.5, 74.4, 55.7, 12.9, 2.5, 1.6.  HPLC: 6.28 分の保持時間, 98.5% API; Zorbax(登録商標)カラム SB C18 4.6 X 75 mm; 流速 2.5 ml/分; 勾配溶媒系: 8 分間で100 % A:0 % Bから0 % A:100 % B (溶媒A: 10 % MeOH〜90 % H2O = 0.2 % H3PO4; 溶媒B: 90 % MeOH〜10 % H2O + 0.2 % H3PO4) 220 nmでの検出.  LC/MS: m/e  224.5 (M+H); 4分勾配。
実施例４８．（Ｒ）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２８６】
2012505232.tif 000294
【０２２７】
実施例４８を、上記実施例１８と同様の方法を用いて、実施例４６Ａおよび（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエタノール（実施例４８Ｄ）から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 453.4.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.29-0.43 (m, 4H), 0.90-1.00 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 2H), 4.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H),  7.92-8.00 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H).
実施例４９
（Ｒ）−２−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル２−アミノアセテート，２ＴＦＡ
【化２８７】
2012505232.tif 000295
実施例４９Ａ．（Ｒ）−２−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化２８８】
2012505232.tif 000296
【０２２８】
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の実施例４８（２３．３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５００ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１１．７２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（１３μＬ，０．０８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合液を１時間加熱還流し、室温で２時間撹拌した。蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、白色固形物として実施例４９Ａ（２３ｍｇ，７３％）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 610.5.
実施例４９．（Ｒ）−２−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル  ２−アミノアセテート，２ＴＦＡ
【化２８９】
2012505232.tif 000297
【０２２９】
実施例４９を上記実施例４１と同様の方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 510.0.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.35-0.62 (m, 4H), 1.10-1.20 (m, 1H), 3.71 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
実施例５０
１−（（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル  ２−アミノアセテート，２ＨＣｌ
【化２９０】
2012505232.tif 000298
実施例５０Ａ．１−（（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化２９１】
2012505232.tif 000299
【０２３０】
ＤＣＭ（１５．６ｍＬ）中の実施例４６（０．５１０ｇ，１．０４３ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（１．０９７ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（０．９２８ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１．２００ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合液を１５分間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（１６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１６ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０勾配）によりさらに精製して白色固形物として実施例５０Ａ（０．６２０ｇ，９２％）を得た。
実施例５０．１−（（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル  ２−アミノアセテート，２ＨＣｌ
【化２９２】
2012505232.tif 000300
【０２３１】
実施例５０を、上記実施例４１と同様の方法を用いて実施例５０Ａから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 546.0.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.02-3.25 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H),  8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例５１
３−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−１，２−ジイル  ビス（２−アミノアセテート），２ＨＣｌ
【化２９３】
2012505232.tif 000301
実施例５１Ａ．３−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−１，２−ジイル  ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート）
【化２９４】
2012505232.tif 000302
【０２３２】
実施例５１Ａを、実施例２２Ａと同様の方法で実施例４７から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 770.4.
実施例５１．３−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−１，２−ジイル  ビス（２−アミノアセテート），２ＨＣｌ
【化２９５】
2012505232.tif 000303
【０２３３】
実施例５１を、上記実施例４１と同様の方法を用いて実施例５１Ａから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 570.3.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.63 (s, 3H), 3.33 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (bs, 2H), 8.45 (bs, 2H).
実施例５２
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化２９６】
2012505232.tif 000304
【０２３４】
実施例５２を、上記実施例１８と同様の方法を用いて実施例１８Ａおよび（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−３−（エチルスルホニル）プロパン−２−オール（実施例６０Ｄ）から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 518.3.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.09-3.26 (m, 3H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.05 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例５３
（Ｓ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル  ２−アミノアセテート，ＴＦＡ
【化２９７】
2012505232.tif 000305
【０２３５】
実施例５３を、Ｎ−ＢｏｃバリンをＮ−Ｂｏｃグリシンにより置き換え、最終生成物アミンを分取ＨＰＬＣにより精製して実施例５３のＴＦＡ塩を得たことを除いて、上記実施例４１と同様の方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 575.0.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32-4.40 (m, 2H), 5.84-5.91 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
実施例５４
３−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化２９８】
2012505232.tif 000306
実施例５４Ａ．２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル
【化２９９】
2012505232.tif 000307
【０２３６】
アセトニトリル（０．８５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５０μＬ）中のカリウム２−メトキシ−４−ニトロフェノレート（２００ｍｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１１６ｍｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）および２−メチルオキシラン−２−カルボン酸メチル（２００μＬ，１．８９０ｍｍｏｌ）の混合液を、封管内にて１５０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合液をＨ2Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３Ｘ８ｍＬ）。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製して固形物として実施例５４Ａを得た（２０４ｍｇ，７４％収率）。LC-MS, [M + H]+ = 286.4.
実施例５４Ｂ．２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸
【化３００】
2012505232.tif 000308
【０２３７】
Ｈ2Ｏ（７．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．３５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（３０８ｍｇ，１．０８０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１４５ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の混合液を７５℃で２時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加することにより残りの混合液のｐＨを２にした。混合液を濾過に付し、混合物を減圧下で乾燥させて淡黄色の固形物として実施例５４Ｂを得た（２５０ｍｇ，８５％）。
実施例５４Ｃ．２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸アリル
【化３０１】
2012505232.tif 000309
【０２３８】
アセトニトリル（８ｍＬ）中の実施例５４Ｂ（２０７ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパ−１−エン（１３８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４９ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）を、週末の間に室温で撹拌させた。固形物を濾過して除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製し、黄色の油状物として実施例５４Ｃ（５５．８ｍｇ，２４％）を得た。
実施例５４Ｄ．３−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸アリル
【化３０２】
2012505232.tif 000310
【０２３９】
酢酸エチル（３ｍｌ）中の実施例５４Ｃ（５５．８ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０２ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を４時間加熱還流した。５滴のＥｔＯＨを添加した。得られた混合液を終夜加熱還流した。混合液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）を添加した。混合液を２分間振り、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製して薄い茶色の固形物として実施例５４Ｄ（２７ｍｇ，５４％）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 282.5.
実施例５４．３−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸アリル
【化３０３】
2012505232.tif 000311
【０２４０】
実施例５４Ｅを、上記実施例１８と同様の方法を用いて実施例１８Ａおよび実施例５４Ｄから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 510.5.
実施例５４．３−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化３０４】
2012505232.tif 000312
【０２４１】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の実施例５４Ｅ（７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）溶液に、室温でアルゴン下にてＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１１ｍｇ，９．５２μｍｏｌ）およびモルホリン（０．０１２ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＡＣＮ（２ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μｍ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；６５％のＡ：３５％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＡＣＮ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）による精製により、白色固形物として実施例５４（３．２ｍｇ，４７％の収率）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 470.3.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.47 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H),  4.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
実施例５５
（Ｓ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，ＴＦＡ
【化３０５】
2012505232.tif 000313
【０２４２】
実施例５５を、実施例４０について記載される方法と同様の方法に従って、実施例２５から製造した。分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７５％のＡ：２５％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）による精製により、白色固形物として実施例５５（２６．８ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，９８％の収率）を得た。 LC-MS, [M+H]+ = 525.0.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.0 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65-7.70 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.0 (ddd, J = 8.6, 2.6, 2.4 Hz, 1H), 5.38-5.5 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 3.9 (dd, J = 18.9, 4.4 Hz, 1H), 3.8 and 3.9 (二重項, 合計3H), 2.23-2.38 (m, 1H), 1.41-1.47 (2重項, J〜6 Hz) + 1.1 (br d, J = 7.0 Hz), 合計9H.
実施例５６
（２Ｓ，２’Ｓ）−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３，４−ジイル）  ビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート），２ＴＦＡ
【化３０６】
2012505232.tif 000314
実施例５６Ａ．（２Ｓ，２’Ｓ）−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３，４−ジイル）  ビス（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート）
【化３０７】
2012505232.tif 000315
【０２４３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中の実施例２６（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１９ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＣ（２０μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で３時間撹拌した。さらに１０ｍｇのＢｏｃ−Ｖａｌおよび２０μＬのＤＩＣを添加し、混合液を室温でさらに２時間撹拌し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して無色の残渣として実施例５６Ａを得て、これを脱保護するものとして使用した。LC-MS, [M+H]+ = 851.0.
実施例５６．（２Ｓ，２’Ｓ）−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３，４−ジイル）  ビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート），２ＴＦＡ
【化３０８】
2012505232.tif 000316
【０２４４】
実施例５６Ａ（１８．７３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）に４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（０．６６８μＬ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で２時間撹拌した。蒸発、続いて分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；１００％のＡ：０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）による精製により、薄いピンク色の残渣として実施例５６（９．３ｍｇ，９．６３μｍｏｌ，４３．８％の収率）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 651.1.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.0, 1H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.1 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.0 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 88.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.82-3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.14, 1.13 & 1.08 (三重項, J〜7 Hz 各々, 合計12H).  
【０２４５】
ＨＰＬＣ−１：Ｒｔ＝６．７３分，純度＝９１％
【０２４６】
ＨＰＬＣ−２：Ｒｔ＝５．７０分，純度＝９１％。
実施例５７
６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３０９】
2012505232.tif 000317
【０２４７】
実施例５７を、実施例１８と同様の方法で、実施例４４Ｆおよび１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール（実施例４５Ｇ）から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 489.9.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 2H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.82-2.94 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H).
実施例５８
１−（（４−（６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル  ２−アミノアセテート，ＨＣｌ塩
【化３１０】
2012505232.tif 000318
実施例５８Ａ．１−（（４−（６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化３１１】
2012505232.tif 000319
【０２４８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例５７（２４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート（４９ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）、および４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（４１ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）の混合液に、ＥＤＣ（４７ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２時間還流した。混合液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、白色固形物として実施例５８Ａを得た（３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，９５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 546.9 (M-Boc).
実施例５８．１−（（４−（６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル  ２−アミノアセテート，ＨＣｌ塩
【化３１２】
2012505232.tif 000320
【０２４９】
実施例５８Ａ（３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合液を３時間撹拌した。混合液をエーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて白色固形物として実施例５８を得た（２２ｍｇ，８０％）。LC-MS, [M+H]+ = 547.0.  1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.94 (s, 2H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H).  HPLC-1: Rt = 6.37分, 純度= 98 %; HPLC-2: Rt = 7.24 分, 純度= 98 %.
実施例５９
１−（（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル  ２−アミノアセテート，ＨＣｌ塩
【化３１３】
2012505232.tif 000321
【０２５０】
実施例５９を実施例５８と同様の方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 545.0.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H).  HPLC-1: Rt = 7.69 分, 純度= 93 %; HPLC-2: Rt = 8.60 分, 純度= 93 %.
実施例６０
（Ｓ）−６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３−（４−（３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３１４】
2012505232.tif 000322
実施例６０Ａ．（Ｒ）−２−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）オキシラン
【化３１５】
2012505232.tif 000323
【０２５１】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のカリウム２−メトキシ−４−ニトロフェノレート溶液（６．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）に、フッ化セシウム（１３．１９ｇ，８７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホン酸（８．２６ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２日間撹拌した。混合液を減圧下で部分的に濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2溶媒勾配３３〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色固形物として実施例６０Ａを得た（６．４１ｇ，９８％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 226.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J = 8.8および2.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 11.4および2.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.4および6.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.81 (m, 1H).
実施例６０Ｂ．（Ｓ）−１−（エチルチオ）−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール
【化３１６】
2012505232.tif 000324
【０２５２】
２５％のＫＯＨ（２９．９ｇ，１３３ｍｍｏｌ）中のエタンチオール溶液（０．９８ｍＬ，１３．３２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例６０Ａ（３．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．４２９ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2溶媒勾配２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色固形物として実施例６０Ｂを得た（２．９２ｇ，７６％の収率）。LC-MS, [M+Na]+ =  310.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J = 8.8および2.6 Hz, 1H),  7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例６０Ｃ．（Ｓ）−１−（エチルスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール
【化３１７】
2012505232.tif 000325
【０２５３】
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の実施例６０Ｂ（２．９２ｇ，１０．１６ｍｍｏｌ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．６９ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合液を室温に温め、３時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、濾液を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2溶媒勾配４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色固形物として実施例６０Ｃを得た（３．２１ｇ，９９％の収率）。LC-MS, [M + H]+ =  320.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J = 8.8および2.6 Hz, 1H),  7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.32 (m, 5H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例６０Ｄ．（Ｓ）−１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−３−（エチルスルホニル）プロパン−２−オール
【化３１８】
2012505232.tif 000326
【０２５４】
エタノール（２００ｍＬ）中の実施例６０Ｃ（２．０ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３３３ｇ，０．３１３ｍｍｏｌ，１０％）を添加した。混合液を水素（５０ＰＳＩ）でパージし、３時間撹拌した。混合液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2溶媒勾配３〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して白色固形物として実施例６０Ｄを得た（１．６ｇ，８８％の収率）。LC-MS, [M + H]+ = 290.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H),  6.21 (dd, J = 8.8および2.6 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例６０．（Ｓ）−６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３−（４−（３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３１９】
2012505232.tif 000327
【０２５５】
実施例６０を、実施例１８と同様の方法で実施例６０Ｄおよび実施例４４Ｆから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 520.0.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.94 (s, 2H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.10-3.28 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例６１
（Ｓ）−１−（４−（６−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル  ２−アミノアセテート，ＴＦＡ
【化３２０】
2012505232.tif 000328
【０２５６】
実施例６１を、実施例５８と同様の方法で実施例６０から製造した。LC-MS, [M+H]+ = 577.0.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.79 (s, 2H), 8.23 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.0-7.05 (m, 1H), 5.84-5.95 (m, 1H), 4.32-4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.21 (br q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (br t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例６２
（Ｓ）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（４−（３−（エチルスルホニル）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３２１】
2012505232.tif 000329
【０２５７】
実施例６２を、実施例１８と同様の方法で実施例６０Ｄおよび実施例４６Ａから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 519.0.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-8.0 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.10-3.42 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例６３
１−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート，２ＴＦＡ
【化３２２】
2012505232.tif 000330
実施例６３Ａ．１−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化３２３】
2012505232.tif 000331
【０２５８】
実施例６３Ａを、実施例２２と同様の方法で実施例４６Ａおよび実施例２２Ｂから製造した。LC-MS, [M - Boc]+ = 498.0.
実施例６３．１−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル  ２−アミノアセテート，２ＴＦＡ
【化３２４】
2012505232.tif 000332
【０２５９】
実施例６３Ａ（７８ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ，１６．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で２時間撹拌させた。蒸発、続いて分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；８０％のＡ：２０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）による精製により、オフホワイト色の固形物として実施例６３を得た（４５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，４７．３％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 498.0.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.55 (br s, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 1.66 (s, 6H).
実施例６４
（Ｓ）−１−（４−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル  ２−アミノアセテート，２ＴＦＡ
【化３２５】
2012505232.tif 000333
【０２６０】
実施例６４を実施例５８と同様の方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 576.0.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.84-5.93 (m, 1H), 4.31-4.42 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.21 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例６５
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３２６】
2012505232.tif 000334
実施例６５Ａ．３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
【化３２７】
2012505232.tif 000335
【０２６１】
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（２３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、最小量のＤＣＭを用いてマイクロ波バイアルに入れ、１１０℃に加熱し、ＤＣＭを蒸発させた。混合液をこの温度で終夜撹拌させた。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、黄色の油状物として実施例６５Ａを得て（２３５ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ，５１．３％の収率）、そのまま（on standing）凝固させた。LC-MS, [M+H]+ = 307.1.
実施例６５Ｂ．３−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
【化３２８】
2012505232.tif 000336
【０２６２】
実施例６５Ａ（２３５ｍｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ−Ｃ（３５ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１０：２ｍＬ）の混合液を、室温、１ａｔｍでＨ2バルーンを用いて終夜水素化した。濾過および蒸発により暗いピンク色の油状物として実施例６５Ｂを得た（２０５ｍｇ）。LC-MS, [M+H]+ = 277.0.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 3H), 1.56 (br s, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例６５Ｃ．３−（２−メトキシ−４−（トリチルアミノ）フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
【化３２９】
2012505232.tif 000337
【０２６３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例６５Ｂ（２０４ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）および（クロロメタントリイル）トリベンゼン（２２６ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．２０６ｍＬ，１．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を７２時間撹拌させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により実施例６５Ｃを得た（３２０ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ，８４％の収率）。
実施例６５Ｄ．２−（３−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）プロパン−２−オール
【化３３０】
2012505232.tif 000338
【０２６４】
トルエン（６ｍＬ）中の実施例６５Ｃ（１１５ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）に、トルエン：ＴＨＦ（７５：２５）（１ｍＬ，１．４００ｍｍｏｌ）中の１．４ＭのＭｅＭｇＢｒを室温で添加し、混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、１ＮのＮａＯＨでｐＨ〜９まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ２）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて暗褐色の油状物を得た。LC-MS, [M - Tr]+ = 263.1.  残渣を１〜２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、３〜４滴のＴＦＡを添加して暗いピンク色溶液を得て、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７５％のＡ：２５％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）により精製して実施例６５Ｄを得た（２８ｍｇ，４７％）。
実施例６５Ｅ．（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−Ｎ−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化３３１】
2012505232.tif 000339
【０２６５】
２５ｍＬのＲＢＦ中の実施例１８Ａ（２１．５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２５μＬ，０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例６５Ｄ（１７ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を２分かけて添加した。得られた茶色の溶液を室温で終夜撹拌させた。反応混合液を３０ｍＬのＤＣＭ中に入れ、Ｈ2Ｏ、０．３ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して実施例６５Ｅを得た（３．１ｍｇ，８．９％の収率）。TLC (7:3 EA-ヘキサン) - Rf 0.16.  LC-MS, [M+H]+ = 536.2.
実施例６５．６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３２】
2012505232.tif 000340
【０２６６】
実施例６５Ｅ（３ｍｇ，５．６０μｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、および１滴の氷ＨＯＡｃの混合液を、マイクロ波反応器中にて１６０℃で３０分間加熱した。蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により白色固形物として実施例６５を得た（１ｍｇ，１．７３１μｍｏｌ，３０．９％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 491.2.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81-3.86 (m, 4H), 3.22 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 0.80-0.92 (m, 2H).
実施例６６
６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３３】
2012505232.tif 000341
実施例６６Ａ．（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化３３４】
2012505232.tif 000342
【０２６７】
実施例６６Ａを実施例１８Ｄと同様の方法で実施例１８Ａから製造した。LC-MS, [M+H]+ = 543.1.
実施例６６Ｂ．６−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３５】
2012505232.tif 000343
【０２６８】
実施例６６Ｂを実施例１８と同様の方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 498.2
実施例６６Ｃ．６−（４−クロロフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３６】
2012505232.tif 000344
【０２６９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例６６Ｂ溶液（２００ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ，０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１．５時間撹拌した。最初の５分以内に反応混合液から白色固形物が沈殿した。蒸発させ、続いてエーテル中でトリチュレート（trituration）し、濾過して白色の固形物として実施例６６Ｃを得た（１０２ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ，６９．１％の収率）。
実施例６６Ｄ．３−（４−（アリルオキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（４−クロロフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３７】
2012505232.tif 000345
【０２７０】
ＤＭＦ中の実施例６６Ｃ、Ｋ2ＣＯ3、および臭化アリル（１５μＬ）を室温で終夜撹拌した。混合液をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して白色固形物として実施例６６Ｄを得た（１３．６ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，６１．３％の収率）。LC-MS, [M+H]+ =408.0.
実施例６６．６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３８】
2012505232.tif 000346
【０２７１】
アセトン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の実施例６６Ｄ溶液（１３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）に、ＯｓＯ4（１０μＬ，１．２７４μｍｏｌ）およびＮＭＯ（１２ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で終夜撹拌した。Ｎａ2ＳＯ3水溶液を反応混合液に添加し、反応混合液を１０分間撹拌した。次いで、該混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、滴下漏斗に移し入れた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて白色固形物を得たが、これはＭｅＯＨにやや難溶性であった。固形物を最小量のＭｅＯＨ−ＤＭＦ中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；６０％のＡ：４０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）により精製して白色固形物として実施例６６を得た（２．７ｍｇ，５．８０μｍｏｌ，１８．２１％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 442.0.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78-3.90 (m, 2H).  HPLC-1: Rt = 8.8 分, 純度= 96 %; HPLC-1: Rt = 8.2 分, 純度= 96 %.
実施例６７
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３９】
2012505232.tif 000347
実施例６７Ａ．（Ｒ）−１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール
【化３４０】
2012505232.tif 000348
【０２７２】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール（米国公開第2007/0093509号，２．５７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（０．６０２ｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）のスラリーを、Ｈ2（１ａｔｍ，バルーン）雰囲気下にて室温で５．０時間撹拌させた。反応混合液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、減圧下で空気乾燥させて淡い茶色の固形物として実施例６７Ａを得て（１．９３ｇ，８７％の収率）、精製することなく次の工程に用いた：  LC-MS, [M+H]+ = 198.2. 
実施例６７Ｂ．（Ｒ，Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化３４１】
2012505232.tif 000349
【０２７３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１８Ａ懸濁液（１．４７ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．９０ｇ，１５．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３８６ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ，０．４５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の実施例６７Ａ溶液（１．０９３ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。完了後、反応混合液をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、形成した固形物を濾過し、水で十分に洗浄し、減圧下で空気乾燥させて淡褐色の固形物として実施例６７Ｂを得て（１．９０ｇ，８０％の収率）、さらに精製することなく次の工程に用いた。LC-MS, [M+H]+ = 471.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.28 - 7.43 (m, 3H), 7.14 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 11.27, 6.05, 5.77 Hz, 1H), 3.59 - 3.83 (m, 5H), 3.08 (d, J = 10.45 Hz, 6H), 1.06 - 1.17 (3 H, m).
実施例６７．（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化３４２】
2012505232.tif 000350
【０２７４】
ＣＨ3ＣＮ（１０．００ｍＬ）中の実施例６７Ｂ（８３０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）および触媒酢酸（０．１０１ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）（３滴）の溶液を、マイクロ波照射下にて１６０℃で０．５時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、減圧下で空気乾燥させてオフホワイト色の固形物として実施例６７を得て（５７０ｍｇ，７４％の収率）、さらに精製することなく次の工程に用いた。LC-MS, [M+H]+ = 426.2.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 7.36 - 7.50 (m, 3H), 7.16 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 1H), 4.87 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 3.97 dt, J = 10.99, 5.50 Hz, 1H), 3.78 - 3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.60 Hz, 3H).
実施例６８
（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，ＨＣｌ塩
【化３４３】
2012505232.tif 000351
実施例６８Ａ．（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル）  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化３４４】
2012505232.tif 000352
【０２７５】
ＤＣＭ（１８．８ｍＬ）中の実施例６７（１．６０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０９２ｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．９７９ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＣ（０．９３７ｍＬ，６．０１ｍｍｏｌ）を還流で１時間かけて滴下した。還流で２時間撹拌し続け；その後すぐに混合液を０℃に冷却し、濾過した。濾液を１Ｎの冷ＨＣｌで洗浄し（３ｘ７５ｍＬ）、１０％の冷ＮａＨＣＯ3で洗浄し（３ｘ７５ｍＬ）、続いて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００）により精製して白色固形物として実施例６８Ａを得た（２．１５ｇ，９２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 625.4.
実施例６８．（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，ＨＣｌ塩
【化３４５】
2012505232.tif 000353
【０２７６】
ジオキサン（３３．６ｍＬ）中の実施例６８Ａ（２．１０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４２．０ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。ほとんどの溶媒を蒸発させた。得られたスラリーをＥｔ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合液を５分間撹拌し、濾過に付した。固形物をＥｔ2Ｏで洗浄し（３ｘ５０ｍｌ）、凍結乾燥させて白色固形物として実施例６８を得た（１．７４ｇ，８８％収率）。LC-MS, [M+H]+ = 525.3.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br. s., 3H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.99 - 7.08 (m, 1H), 5.24 - 5.35 (m, 1H), 4.11 - 4.22 (m, 2H), 3.92 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.11 - 2.23 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 16.22, 6.87 Hz, 6H).
【０２７７】
生物学的測定
ＭＣＨＲ１活性の測定のための放射性リガンド結合アッセイ
安定にトランスフェクトされ、変異型（Ｅ４Ｑ、Ａ５Ｔ）ｈＭＣＨＲ１受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に由来する膜を、加圧型細胞破砕装置および分画遠心法により調製した。合計０．２ｍｌの２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＥＧＴＡ、および０．１％のＢＳＡを含む）（ｐＨ７．４）（結合緩衝液）中で９０分間インキュベートした０．５〜１．０μｇの膜タンパク質を用いて結合実験を行った。競合結合アッセイについては、０．０６〜０．１ｎＭの［Ｐｈｅ13，［125Ｉ］Ｔｙｒ19］−ＭＣＨおよび増加濃度の非標識テスト分子の存在下で反応を行った。１％のＢＳＡを含む０．０７５ｍｌの結合緩衝液でプレコートした９６ウェル−ＧＦＣ  ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ（登録商標）プレート上で急速な減圧濾過により反応を終結させ、０．０１％のＴＸ−１００を含有する０．４ｍｌのリン酸緩衝塩（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、０．０５ｍｌのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０を各ウェルに添加し、続いてＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）におけるシンチレーション測定により放射活性を定量した。阻害定数をロジスティック方程式を用いた非線形最小二乗解析により調べた。
【表７】
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【表８】
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【０２７８】
約２４０グラムの重さの雄のＳＰＲＡＧＵＥ  ＤＡＷＬＥＹ（登録商標）（ＣＤ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）ラットを、ＡＬＰＨＡＤＲＩ（登録商標）ベッディングを備えたプラスティックケージに別々に入れた。部屋を、７２°Ｆおよび５０％の湿度、ならびに１２／１２明暗サイクルにて１６００時間で消灯した。ラットを実験開始前の５日間で飼料を選択することに慣らした。通常の固形飼料（ＨＡＲＬＡＮ  ＴＥＫＬＡＤ（登録商標），２０１８）には、１８％のタンパク質、５％の脂肪および７３％の炭水化物が含まれ、高脂肪高糖分食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ（Ｄ２３２７））には、２０％のタンパク質、４０％の脂肪および４０％の炭水化物（炭水化物は全てショ糖であり、脂肪は大豆およびヤシ油である）が含まれる。実験により、ラットが高ヤシ油に対して高い選好を示すことが明らかになった。実験により、ラットが高脂肪／高ショ糖の食餌に対して高い選好（８０％の選好）を示すことが明らかになった。体重および食餌の両種類の摂取、ならびに水の摂取を毎日測定した。水は実験中自由に利用できた。食餌の摂取を１日のカロリー摂取として表し、これは、１グラムあたりのＫｃａｌ（３．５）を乗じた食餌のグラムと、１グラムあたりのＫｃａｌ（４．５９）を乗じた高脂肪高糖分のグラムとの合計である。
【０２７９】
体重のベースラインを測定した後、試験の０日目に薬物処理（drug treatment）した。食餌摂取のベースラインは、最初の薬物処理前３日間の平均とした。０日目に開始して４日目まで毎日、１５時に（at 1500 hours）、経口３．０、１０および３０ｍｇ／ｋｇでの０．５％メチルセルロース、０．１％のＴｗｅｅｎ８０／水に懸濁させた懸濁液として、２．０ｍｌ／ｋｇで薬物の経口投与を続けた。全てのデータは、ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤ統計法を用いて評価した。
生物学的データ
【表９】
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【０２８０】
本出願は、詳細に説明されている特定の実施形態について本明細書に記載されるが、かかる実施形態は、本出願の一般的な原理を例示するものであって、決してこれらに限定されないと理解されるべきである。いずれの物質、処理工程または化学式における一定の改変および変動は、本出願の真の精神および範囲から逸脱することなく当業者にとって明らかであり、かかる改変および変動は下記の特許請求の範囲の範囲内であると考えられるべきである。
【国際調査報告】
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