(57)【要約】  構造式Ｉの置換スピロ環式アミンは、ソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）の選択的アンタゴニストであり、かつ２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、抑うつ及び不安などの、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答性の障害の、治療、管理又は予防に有用である。
2012526136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2012526136.tif 000086
［式中、
Ｒ１は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｓＯＲｅ、
（４）−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、
（５）−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（７）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｅ、
（８）−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、
（９）−（ＣＨ２）ｒＣＯＲｅ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロヘテロアルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｐアリール、及び
（１８）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ４は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ５は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（８）−Ｏ−アリール、
（９）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１０）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｔＲｅ、
（１１）ハロゲン、
（１２）−ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−ＯＣＨＦ２、
（１７）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１８）アリール、及び
（１９）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒ８は、
（１）−ＯＣ１−６アルキル、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｕＲｅ、
（３）ハロゲン
（４）−Ｓ（Ｏ）ｕＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｕＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＯＣＨＦ２、
（１４）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）Ｃ１−１０アルキル、
（１６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）アリール、及び
（１８）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒ９は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（８）−Ｏ−アリール、
（９）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１０）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｔＲｅ、
（１１）ハロゲン、
（１２）−ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−ＯＣＨＦ２、
（１７）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１８）アリール、及び
（１９）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒ１０は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
からなる群より選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−ＯＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−ＯＣＨ２Ｆ、
（８）ハロゲン、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−ＮＲｃＲｄ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＣＮ、
（１９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２５）アリール、及び
（２６）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）−ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
各Ｒｃは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
各Ｒｄは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
各Ｒｅは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、及び
（５）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｑ、ｔ、ｕ及びｖは、１又は２であり；
ｒは、１、２、３、４又は５であり；そして
ｓは、２、３又は４である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０が、それぞれ水素である、請求項１に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ７及びＲ９が、独立して：
（１）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２）−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ７及びＲ９が、独立して：
（１）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、及び
（２）−Ｏ−シクロプロピル、
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ８が：
（１）ハロゲン、
（２）アリール、及び
（３）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ８が：
（１）フェニル、及び
（２）ピリジン、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１が：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｓＯＨ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｐアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、ＣＨ２、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が：
（１）水素、
（２）フェニル、及び
（３）ピリジン、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が：
（１）フェニル、及び
（２）ピリジン、
からなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
各Ｒａが、独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）ハロゲン
（５）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｈ、
（７）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（９）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル及びヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
各Ｒａが、独立して：
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（３）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソから選択される１又は２個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が：
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｓＯＨ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、
（７）−（ＣＨ２）ｐアリール、及び
（８）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、ＣＨ２、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０が、それぞれ水素であり；
Ｒ７及びＲ９が、独立して：
（１）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、及び
（２）−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ８が：
（１）ハロゲン、
（２）アリール、及び
（３）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒａが、独立して：
（１）−ＯＨ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｈ、
（７）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、及び
（９）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル及びヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換され；そして
各Ｒｂが、独立して：
（１）−ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキル、及び
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が：
（１）水素、
（２）フェニル、及び
（３）ピリジン、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０が、それぞれ水素であり；
Ｒ７及びＲ９が、独立して：
（１）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、及び
（２）−Ｏ−シクロプロピル、
からなる群より選択され；
Ｒ８が：
（１）フェニル、及び
（２）ピリジン、
からなる群より選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換され；
各Ｒａが、独立して：
（１）−ＣＯ２Ｈ、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（３）テトラゾール、及び
（４）オキソ−ジヒドロ−オキサジアゾール、
からなる群より選択され；
各Ｒｂが、独立して、ハロゲンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
【化２】
2012526136.tif 000087
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
【化３】
2012526136.tif 000088
である、請求項１４に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
【化４】
2012526136.tif 000089
である、請求項１４に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
【化５】
2012526136.tif 000090
である、請求項１４に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
【化６】
2012526136.tif 000091
である、請求項１４に記載の化合物；又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と組合せて含む医薬組成物。
【請求項２０】
ソマトスタチンサブタイプ受容体５の拮抗作用に応答性の障害、症状又は疾患を、その必要のある患者において治療するための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
前記障害、症状又は疾患が：２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、うつ及び不安からなる群より選択される、請求項１５の化合物の使用。
【請求項２２】
２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、うつ及び不安を、その必要のある患者において治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）の選択的アンタゴニストであり、かつ２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、うつ及び不安などのＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答性の障害の治療、管理又は予防に有用な置換スピロ環式アミンに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多くの原因因子に由来する疾患であり、絶食状態にあるか又は経口グルコース耐性試験の間のグルコース投与後の、高い血漿グルコースレベル（高血糖）によって特徴づけられる。糖尿病には一般的に認められた２つの型がある。１型糖尿病又はインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコースの利用を調節するホルモン、インスリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンはなお膵臓の島細胞によって産生されている。２型糖尿病の患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織を含む主要なインスリン感受性組織において、グルコース及び脂質代謝を刺激することにおけるインスリンの効果に抵抗性をもつ。こうした患者はしばしば、正常なインスリンレベルをもち、かつインスリンの効力の減少を、インスリンを多量に分泌することで代償していることから、高インスリン血症（血漿インスリンレベル上昇）をもつ場合がある（ポロンスキー（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ）、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．」、２０００年、第２４巻、付録２、Ｓ２９−３１）。膵島内のベータ細胞は、最初は、インスリン生産量を増大することでインスリン抵抗性を代償する。インスリン抵抗性は元来、インスリン受容体の数の減少によって引き起こされるものではなく、むしろ、まだ完全には理解されてはいないインスリン受容体結合後の欠陥によるものである。インスリンに対するこの応答性の欠如は、結果として、筋肉におけるグルコースの取込み、酸化及び貯蔵でのインスリン媒介性の不充分な活性化を、また脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコースの産生及び分泌でのインスリン媒介性の不適切な抑制をもたらす。最終的に患者は、インスリン抵抗性を適切に代償し得ないことから、糖尿病となる可能性がある。ヒトでは、ベータ細胞集団の不充分な増加（又は実際の減少）に起因する２型糖尿病の発現は、明らかに、非糖尿病性インスリン抵抗性の個体に比して増大したベータ細胞アポトーシスによるものである（バトラー（Ｂｕｔｌｅｒ）ら、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、２００３年、第５２巻、ｐ．１０２−１１０）。
【０００３】
糖尿病に付随して起こる持続的な又は管理されない高血糖は、罹患率及び死亡率の増大及び早発に関連づけられる。異常なグルコースホメオスタシスは、しばしば、直接的及び間接的に、肥満、高血圧、及び脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝及び血行動態疾患に関連づけられる。２型糖尿病の患者では、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症及び網膜症を含む、大血管及び細小血管合併症のリスクが有意に増大する。それ故、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満及び高血圧の有効な治療的制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性をもつ患者はしばしば、総じてシンドロームＸ又はメタボリックシンドロームと称されるいくつかの症状を示す。広く用いられている１つの定義によれば、メタボリックシンドロームの患者は、以下の５つの症状群から選択される３つ以上の症状をもつものとして特徴づけられる：（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、及び（５）高い空腹時グルコース（これは、患者が糖尿病でもある場合は、２型糖尿病に特徴的な範囲内であってよい）。これらの症状の各々は、成人高血中コレステロールの検出、評価及び治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門委員会の第３報告（Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ）（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ又はＡＴＰ  ＩＩＩ）、国立衛生研究所、２００１年、ＮＩＨ出版、Ｎｏ．０１−３６７０、において臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームの患者では、顕性の糖尿病をもつか又は発症しているかにかかわらず、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈性心疾患などの、２型糖尿病に付随して起こる大血管及び細小血管合併症を発症するリスクが増大する。
【０００５】
２型糖尿病にはいくつかの利用可能な治療法があるが、その各々には特有の限界及び潜在的なリスクがある。身体の運動及びカロリー摂取量の低減は、しばしば糖尿病の症状を劇的に改善し、かつ２型糖尿病及びインスリン抵抗性に付随する糖尿病前症状の、通常推奨される第一選択治療である。この治療に関するコンプライアンスは、充分に確立された殆ど身体を動かさない生活様式及び過度の食物消費、特に多量の脂肪及び炭水化物を含有する食物のため、一般的には全く芳しくない。薬物治療は主として、病態生理学の３つの領域に焦点を合わせてきた：（１）肝臓のグルコース産生（ビグアナイド類、例えばフェンホルミン及びメトホルミン）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、（３）インスリン分泌促進物質（スルホニル尿素類、例えばトルブタミド、グリピジド及びグルメピリド）；（４）インクレチンホルモン疑似体（ＧＬＰ−１誘導体及び類似体、例えばエクセナチド及びリラグリケド（ｌｕｒａｇｌｉｔｉｄｅ））；及び（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン及びアログリプチン）。
【０００６】
最近の研究は、グルコース依存性インスリン分泌により制御される、膵島を主体とするインスリン分泌に焦点を合わせてきた。このアプローチには、β−細胞機能の安定化及び回復の可能性がある。この観点から、研究は、１つ以上のソマトスタチン受容体に拮抗することの影響について行なわれてきた。ソマトスタチン（ＳＳＴ）は、環状テトラデカペプチドホルモンであり、身体全体に広く分布し、かつ成長ホルモン、膵臓インスリン、グルカゴン及びガストリンの放出などの機能においてほとんどが阻害性である多様な生物学的機能を示す。
【０００７】
ＳＳＴホルモン活性は、５つの異なるＳＳＴ受容体サブタイプ（ＳＳＴＲ１−５）に差異的に結合する、ＳＳＴ−１４及びＳＳＴ−２８アイソフォームによって媒介される。ヒトでは、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ２は、下垂体、小腸、心臓及び脾臓において検出され、ＳＳＴＲ２は、主として脾臓、下垂体及び胃において検出される。ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４は、下垂体、心臓、肝臓、脾臓、胃、小腸及び腎臓において検出される。ＳＳＴＲ５は、下垂体並びに膵臓において高濃度で検出される。Ｓ−２８及びＳ−１４は、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４に、同じ親和性で結合することが示されてきた。受容体ＳＳＴＲ５は、Ｓ−２８に対するその優先的な親和性によって特徴づけし得る（チゾム（Ｃｈｉｓｈｏｌｍ）ら、「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．」、２００２年、第２８３巻、Ｅ３１１−Ｅ３１７）。
【０００８】
ＳＳＴＲ５は、インスリン及びアミリンを産生する役割をもつヒトの島β細胞によって発現される。それ故、ＳＳＴＲ５に対する結合が、インスリン分泌に影響を及ぼすことも可能である。例えば、３カ月齢のマウスからの単離還流膵標本をインビトロで用いることにより、ＳＳＴＲ５グローバルノックアウトマウスの膵臓が、低い基礎インスリン産生を有するが、グルコース刺激に対してはほぼ正常に反応することが証明された。ＳＳＴＲ５と共にＳＳＴＲ１もまた島β細胞において発現されることから、若いノックアウトマウスでは、アップレギュレートされたＳＳＴＲ１がＳＳＴＲ５の喪失を補うという理論が立てられた。マウスが加齢するにつれ、しかしながらＳＳＴＲ１発現は、ノックアウトマウス及び加齢した対照野生型マウスの双方で低減した。インビボでの低いＳＳＴＲ１発現により、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、ノックアウトマウス島β細胞上のＳＳＴＲのほぼ完全な喪失と、それに続く阻害性のＳＳＴ応答の喪失との故に、基礎及びグルコース刺激性のインスリン分泌が増大した（ワン（Ｗａｎｇ）ら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、２００５年、第１２９巻、ｐ．６４−７２）。
【０００９】
Ｓ−２８を産生するＤ細胞とＧＬＰ−１を含有するＬ細胞とが回腸において近接していることは、ＳＳＴＲ５を介して作用するＳ−２８が、さらにＧＬＰ−１分泌の直接的な制御に関与し得ることを示唆している。ＳＳＴＲ５を介して作用するＳ−２８がＧＬＰ−１分泌の直接的な制御に関与するかどうかを判定するため、胎児ラットの腸管細胞培養物を、ＳＳＴＲ２−５に対し比較的高い特異性をもつソマトスタチン類似体で処理した。ＧＬＰ−１分泌は、ＳＳＴＲ５選択的類似体により、Ｓ−１４よりもさらに強力に、またＳ−２８とほぼ同様に効果的に阻害された（チゾム（Ｃｈｉｓｈｏｌｍ）ら、「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．」、２００２年、第２８３巻、Ｅ３１１−Ｅ３１７）。ＳＳＴＲ５の選択的アンタゴニストは、内在性ソマトスタチンペプチドによるＧＬＰ−１分泌の抑制を遮断し、それにより循環中のＧＬＰ−１レベルを上昇させることが期待される。上昇した内在性ＧＬＰ−１レベルは、２型糖尿病の治療における有益な薬効に対応づけられる（アルルモジ（Ａｒｕｌｍｏｚｈｉ）ら、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、２００６年、第２８巻、ｐ．９６−１０８）。
【００１０】
ＵＳ２００８／０２９３７５６は、４，４−二置換ピペリジン誘導体を糖尿病を治療するのに有用なＳＳＴ受容体サブタイプ５アンタゴニストとして開示している。
【００１１】
低分子ＳＳＴＲアンタゴニストはまた、ＵＳ２００８０２４９１０１；ＷＯ２００８０３１７３５；ＷＯ２００８０１９９６７；ＷＯ２００６０９４６８２；ＷＯ２００６１２８８０３；ＷＯ２００７０２５８９７；ＷＯ２００７０１１０３４０及びＷＯ２００８０００６９２に開示されている。
【００１２】
当該技術分野において既知の他の低分子及びペプチドＳＳＴＲアンタゴニストは、ウィルキンソン（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ）ら、「Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、１９９６年、第１１８巻、ｐ．４４５−４４７；ホカート（Ｈｏｃａｒｔ）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１１４６−１１５１；ヘイ（Ｈａｙ）ら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００１年、第１１巻、ｐ．２７３１−２７３４、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第５０巻、ｐ．６２９１−６２９５及びグーバ（Ｇｕｂａ）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第５０巻、ｐ．６２９５−６２９８に開示されている。
【００１３】
本明細書で開示されるのは、選択的な、直接作用性のＳＳＴＲ５アンタゴニストであり、これらはＳＳＴＲ５の調節に関連した疾患の治療及び／又は予防のための治療活性薬剤として有用である。ＳＳＴＲ５アンタゴニストを用いて治療又は予防し得る疾患は、糖尿病、グルコース耐性異常及び高い空腹時グルコースを包含する。
【発明の概要】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2012526136.tif 000003
の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１６】
これらの置換スピロ環式アミンは、ＳＳＴＲ５のアンタゴニストとして有効であり、かつ２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、うつ及び不安などのＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答する疾患の治療、管理又は予防に有用である。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、それらを要する患者において、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答する障害、疾患又は症状を、治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を、それらを要する患者に投与することによる、２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを、治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、それらを要する患者において、うつ及び不安を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を、それらを要する患者に投与することによる、ＧＬＰ−１分泌を増強する方法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物を、肥満の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、肥満を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物を、２型糖尿病の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、２型糖尿病を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、アテローム性動脈硬化症を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物を、脂質障害の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、脂質障害を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物を、メタボリックシンドロームの治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、メタボリックシンドロームを治療する方法にも関する。
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物を、うつ又は不安の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる、うつ及び不安を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００２８】
本発明はまた、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答性の障害、疾患又は症状を治療、管理又は予防するための医薬の製造における本発明化合物の使用にも関する。
【００２９】
本発明はまた、２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、管理又は予防するための医薬の製造における本発明化合物の使用にも関する。
【００３０】
本発明はまた、うつ及び不安を治療、管理又は予防するための医薬の製造における本発明化合物の使用にも関する。
【００３１】
本発明はまた、必要のある患者においてＧＬＰ−１分泌を抑制するための医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【００３２】
本発明はまた、糖尿病の治療のための別の薬剤の治療有効量も包含する医薬の製造における本発明化合物の使用にも関する。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明は、ＳＳＴＲ５のアンタゴニストとして有用な置換スピロ環式アミンに関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００３４】
【化２】
2012526136.tif 000004
［式中、
Ｒ１は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｓＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｓＯＲｅ、
（５）−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、
（６）−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（８）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｅ、
（９）−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＣＯＲｅ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロヘテロアルキル、
（１５）−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（１６）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐアリール、及び
（１９）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、からなる群より選択され、
ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
Ｒ２は：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、及び
（３）−ＯＣ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ４は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
Ｒ５は：
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
或いは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
Ｒ７は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（８）−Ｏ−アリール、
（９）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１０）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｔＲｅ、
（１１）ハロゲン、
（１２）−ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−ＯＣＨＦ２、
（１７）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１８）アリール、及び
（１９）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒ８は、
（１）−ＯＣ１−６アルキル、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｕＲｅ、
（３）ハロゲン
（４）−Ｓ（Ｏ）ｕＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｕＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１２）−ＯＣＦ３、
（１３）−ＯＣＨＦ２、
（１４）Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）Ｃ１−１０アルキル、
（１６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）アリール、及び
（１８）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；
各Ｒ９は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（８）−Ｏ−アリール、
（９）−Ｏ−ヘテロアリール、
（１０）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｔＲｅ、
（１１）ハロゲン、
（１２）−ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＯＣＦ３、
（１６）−ＯＣＨＦ２、
（１７）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１８）アリール、及び
（１９）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換され；
Ｒ１０は：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、及び
（４）−ＯＣ１−１０アルキル、
からなる群より選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−ＯＣＦ３、
（６）−ＯＣＨＦ２、
（７）−ＯＣＨ２Ｆ、
（８）ハロゲン、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、
（１１）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−ＮＲｃＲｄ、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（１５）−ＣＯ２Ｈ、
（１６）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１８）−ＣＮ、
（１９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（２１）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（２２）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（２５）アリール、及び
（２６）ヘテロアリール、
からなる群より選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）−ＣＮ、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
各Ｒｃは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
各Ｒｄは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
各Ｒｅは、独立して、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（３）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（４）アリール、及び
（５）ヘテロアリール、
からなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１、２、３、４又は５であり；
ｑ、ｔ、ｕ及びｖは、１又は２であり；
ｒは、１、２、３、４又は５であり；そして
ｓは、２、３又は４である］、及び薬学的に許容されるその塩によって記載される。
【００３５】
本発明は、以下に要約される多数の実施態様を有する。本発明は、式Ｉの化合物を包含
し、これは式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの化合物を包含するものである。本発明はまた、該化合物の薬学的に許容される塩、及び該化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を包含する。該化合物は、２型糖尿病、２型糖尿病に付随する高血糖症、肥満及び脂質障害の治療に有用である。
【００３６】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ１は：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｓＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００３７】
本発明のこの実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｓＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、かつここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００３８】
本発明のこの実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：−Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｓＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｅ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＣＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、かつここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００３９】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−シクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００４０】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１は：−Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−シクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、かつここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００４１】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−シクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２シクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００４２】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：−Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、−（ＣＨ２）ｓＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｓＯＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−シクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２シクロヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル、及びシクロヘテロアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、かつここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００４３】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール、及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００４４】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール、及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２及びアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、かつここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００４５】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｓＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール、及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２及びアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、かつここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００４６】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−（ＣＨ２）０−１アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００４７】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−（ＣＨ２）０−１アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２及びアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換され、かつここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００４８】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００４９】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｃ１−２アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２及びアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、かつここで、フェニル及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００５０】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、ピリジン、及びピリミジンからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、フェニル、ピリジン及びピリミジンは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００５１】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、ピリジン、及びピリミジンからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２及びアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換され、かつここで、フェニル、ピリジン及びピリミジンは、独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００５２】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、ピリジン、及びピリミジンからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２及びアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換され、かつここで、フェニル、ピリジン及びピリミジンは、独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００５３】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、ピリジン、及びピリミジンからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、フェニル、ピリジン及びピリミジンは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００５４】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、ピリジン、及びピリミジンからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２及びアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換され、かつここで、フェニル、ピリジン及びピリミジンは、独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００５５】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）１−４ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、フェニル、−ＣＨ２フェニル、ピリジン、及びピリミジンからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２及びアルキルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換され、かつここで、フェニル、ピリジン及びピリミジンは、独立してＲａから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００５６】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は：水素、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。
【００５７】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は：水素、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は：水素、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、独立して：−ＣＯ２Ｈ及びテトラゾールから選択される１個の置換基で置換される。
【００５８】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は：フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は：フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、独立して：−ＣＯ２Ｈ及びテトラゾールから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は：フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、１個の−ＣＯ２Ｈ置換基で置換される。
【００５９】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は：水素及びアリールからなる群より選択され、ここで、アリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は：水素及びフェニルからなる群より選択され、ここで、フェニルは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、アリールであり、ここで、アリールは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、フェニルであり、ここでフェニルは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、フェニルは、独立して：−ＣＯ２Ｈ及びテトラゾールから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、フェニルであり、ここで、フェニルは、１個の−ＣＯ２Ｈ置換基で置換される。
【００６０】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１は、ピリジンであり、ここで、ピリジンは、独立してＲａから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、ピリジンであり、ここで、ピリジンは独立して：−ＣＯ２Ｈ及びテトラゾールから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ１は、ピリジンであり、ここで、ピリジンは、１個の−ＣＯ２Ｈ置換基で置換される。
【００６１】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ２は：水素、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ２は、水素である。
【００６２】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ３は：水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は、水素である。
【００６３】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ４は：水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ４は、水素である。
【００６４】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ５は：水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、或いはＲ４及びＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を形成する。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ５は：水素及び−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ５は、水素である。
【００６５】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ６は：水素、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ１−１０アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ６は：水素、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−ＯＣ１−１０アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は：水素及びハロゲンからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ６は、ハロゲンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ６は、Ｂｒである。
【００６６】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒ７は：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｔＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ７は：−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７は：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ７は：−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり、ここでアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ７は、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルである。この実施態様のこのクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ７は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７は：−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、シクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７は：−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ７は、−Ｏ−シクロプロピルである。
【００６７】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ８は：−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｕＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｕＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｕＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ３−１０シクロヘテロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００６８】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ８は：−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ８は：−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、アルキル、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ８は：−ＯＣ１−６アルキル、Ｂｒ、Ｆ、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、アルキル、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００６９】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ８は：ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ８は：ハロゲン、フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ８は：ハロゲン、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ８は：Ｂｒ、Ｆ、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換される。
【００７０】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ８は：アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ８は：フェニル及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ８は：フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００７１】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ９は：水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｔＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−ＣＮ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリール、からなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ９は：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ９は：−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ９は：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ９は：−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ９は、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ９は、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルである。この実施態様のこのクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ９は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ９は：−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、シクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ９は：−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ９は、−Ｏ−シクロプロピルである。
【００７２】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ１０は：水素、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル及び−ＯＣ１−１０アルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ１０は：水素及びハロゲンからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１０は、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ１０は、ハロゲンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ１０は、Ｂｒである。
【００７３】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒａは、独立して：−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００７４】
この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｖＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ及び−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００７５】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｖＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００７６】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｖＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｖＲｅ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ及び−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００７７】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル及びヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソから選択される１又は２個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール及びオキソ−ジヒドロ−オキサジアゾールからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール及びオキソ−ジヒドロ−オキサジアゾールからなる群より選択される。
【００７８】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００７９】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソから選択される１又は２個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール及びオキソ−ジヒドロ−オキサジアゾールからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール及びオキソ−ジヒドロ−オキサジアゾールからなる群より選択される。
【００８０】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。
【００８１】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソから選択される１又は２個の置換基で置換される。この実施態様のこのクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール及びオキソ−ジヒドロ−オキサジアゾールからなる群より選択される。この実施態様のこのクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選択される。
【００８２】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＣＯ２Ｈ及びテトラゾールからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒａは、−ＣＯ２Ｈである。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒａは、テトラゾールである。
【００８３】
この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒａは、−ＣＯ２Ｈである。この実施態様のこのクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。この実施態様のこのクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００８４】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、アリール及びヘテロアリール、からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。
【００８５】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択される。
【００８６】
この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：ハロゲン、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：ハロゲンからなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：Ｃｌ及びＦからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒｂは、Ｃｌ及びＦである。このクラスのなお別のサブクラスにおいては、各Ｒｂは、Ｆである。
【００８７】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｃは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｃは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
【００８８】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｄは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｄは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【００８９】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｅは、独立して、：Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒｅは、独立して、：Ｃ１−６アルキル及びアリールからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｅは、アリールである。
【００９０】
別の実施態様においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０は、それぞれ水素である。別の実施態様においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は、それぞれ水素である。別の実施態様においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素である。別の実施態様においては、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である。別の実施態様においては、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素である。別の実施態様においては、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である。
【００９１】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ７及びＲ９は、独立して：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、独立して：−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群より選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、独立して：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、独立して：−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、独立して、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様のこのクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、独立して、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される。この実施態様のこのクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、独立して、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され、ここで、シクロアルキルは、未置換であるか又は１、２又は３個のハロゲンで置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、独立して、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ７及びＲ９は、−Ｏ−シクロプロピルである。
【００９２】
本発明の別の実施態様においては、ｍは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｍは、０、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、４である。
【００９３】
本発明の別の実施態様においては、ｎは、０、１又は２ある。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｎは、０である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｎは、１である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｎは、２である。
【００９４】
本発明の別の実施態様においては、ｐは、０、１、２、３、４又は５である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｐは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、０、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、１、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、４である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、５である。
【００９５】
本発明の別の実施態様においては、ｑは、１又は２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｑは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｑは、２である。
【００９６】
本発明の別の実施態様においては、ｒは、１、２、３、４又は５である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｒは、１、２、３又は４である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｒは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、１又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、４である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、５である。
【００９７】
本発明の別の実施態様においては、ｓは、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｓは、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、２又は４である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、４である。
【００９８】
本発明の別の実施態様においては、ｔは、１又は２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｔは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、２である。
【００９９】
本発明の別の実施態様においては、ｕは、１又は２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｕは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｕは、２である。
【０１００】
本発明の別の実施態様においては、ｖは、１又は２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｖは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｖは、２である。
【０１０１】
本発明の別の実施態様においては、式Ｉ［式中、Ｒ１は：水素、−（ＣＨ２）ｓＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣＯＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｐアリール、−（ＣＨ２）ｐアリール及び−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、ＣＨ２、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０は、それぞれ水素であり；Ｒ７及びＲ９は、独立して：−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は：ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１、２又は３個の置換基で置換され；各Ｒａは、独立して：−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アルキル及びヘテロアリールは、未置換であるか又はオキソ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１又は２個の置換基で置換され；かつ、各Ｒｂは、独立して：−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄからなる群より選択される］の化合物；又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０２】
本発明の別の実施態様においては、式Ｉ［式中、Ｒ１は：水素、フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲａから選択される１個の置換基で置換され；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１０は、それぞれ水素であり；Ｒ７及びＲ９は、独立して：−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｏ−シクロプロピルからなる群より選択され；Ｒ８は：フェニル及びピリジンからなる群より選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、未置換であるか又は独立してＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換され；各Ｒａは、独立して：−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、テトラゾール及びオキソ−ジヒドロ−オキサジアゾールからなる群より選択され；各Ｒｂは、独立して、ハロゲンからなる群より選択される］の化合物；又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１０３】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉａ：
【０１０４】
【化３】
2012526136.tif 000005
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０５】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｂ：
【０１０６】
【化４】
2012526136.tif 000006
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０７】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｃ：
【０１０８】
【化５】
2012526136.tif 000007
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０９】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｄ：
【０１１０】
【化６】
2012526136.tif 000008
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１１】
ＳＳＴＲ５のアンタゴニストとして有用な本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例は、以下の置換スピロ環式アミン：
【０１１２】
【化７−１】
2012526136.tif 000009
【０１１３】
【化７−２】
2012526136.tif 000010
又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１１４】
定義
「アルキル」、並びに接頭語「ａｌｋ」をもつ他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルは、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。用語「Ｅｔ」は、エチル又は−ＣＨ２ＣＨ３を意味する。用語「ＯＥｔ」は、エトキシ又は−ＯＣＨ２ＣＨ３を意味する。
【０１１５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを包含する。
【０１１６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを包含する。
【０１１７】
「カルボン酸」又は「カルボン酸基」は、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【０１１８】
「シクロアルキル」は、その各々が３ないし１０個の炭素原子を有する、単環若しくは二環式、又は架橋された飽和炭素環式環を意味する。この用語はまた、アリール基に縮合した単環式環を包含し、その結合点は非芳香族部分上にある。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを包含する。
【０１１９】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環−又は二環式の芳香族環を意味する。この用語はまた、単環式シクロアルキル又は単環式シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基も包含し、その結合点は芳香族部分上にある。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどを包含する。
【０１２０】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。それ故「ヘテロアリール」は、他種の環、例えばアリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環へ縮合されたヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、オキソ−ジヒドロ−ジアゾール、オキサジアゾロン、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを包含する。シクロヘテロアルキル及びヘテロアリール基については、３ないし１５個の原子を含有する環及び環系が含まれ、１ないし３個の環を形成する。
【０１２１】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単環若しくは二環式の又は架橋された飽和環を意味し、前記環の各々は、３ないし１０個の原子を有し、その結合点は炭素又は窒素であってよい。この用語はまた、アリール又はヘテロアリール基へ縮合された、単環式複素環も包含し、その結合点は、非芳香族部分上にある。「シクロヘテロアルキル」の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどを包含する。この用語はまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば、窒素を介して結合した２−若しくは４−ピリドン、又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も包含する。この用語はまた、架橋環、例えば、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル及び３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル及びアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルも包含する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。
【０１２２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【０１２３】
「オキソ」により、官能基「＝Ｏ」が意味され、これは、二重結合によって分子へ結合された酸素原子であり、例えば、（１）「Ｃ＝（Ｏ）」、すなわち、カルボニル基；（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわち、スルホキシド基；及び（３）「Ｎ＝（Ｏ）」、すなわち、Ｎ−オキシド基、例えば、ピリジル−Ｎ−オキシドである。
【０１２４】
「任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が任意の構成成分又は式Ｉにおいて２回以上出現する場合、その出現ごとの定義は、他の全ての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２５】
本開示全体を通して用いられる標準的な命名法のもとでは、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて隣接する官能基が結合点に向けて記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【０１２６】
【化８】
2012526136.tif 000011
と同等である。
【０１２７】
本発明の化合物を選択する際、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などを、化学構造の結合性及び安定性についての周知の法則に準拠して選ぶべきであることを認識するであろう。
【０１２８】
用語「置換された」は、指名された置換基による複数の置換度を包含するものとする。多数の置換基成分が開示又はクレームされている場合、置換化合物は、独立して、１つ以上の開示又はクレームされた置換基成分により、単独又は複数で置換されていてもよい。独立して置換された、により、（２つ以上の）置換基が、同じか又は異なってもよいことが意味される。
【０１２９】
光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレオ異性体として存在してもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物のかかる異性体型の全てを包含するものとする。
【０１３０】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶により、或いは光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーにより、個々のジアステレオ異性体へ分離してもよい。絶対立体化学は、必要に応じて、絶対立体配置が既知である不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析によって測定してもよい。
【０１３１】
別法として、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体又は異性体を、絶対立体配置が既知である光学的に純粋な出発原料又は試薬を使用して立体特異的に合成することによって得てもよい。
【０１３２】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーが単離されるようにしてもよい。分離は、当該技術分野において周知の方法によって行なってよく、例えば、化合物のラセミ混合物を、エナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を生成した後、個々のジアステレオ異性体を、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により分離してもよい。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の生成である。ジアステレオマー誘導体を、次に、付加されたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によって直接分離してもよく、この方法は当該技術分野において周知である。
【０１３３】
本明細書に記載された化合物のあるものは、オレフィン二重結合を含有しており、別段の指定がない限り、Ｅ及びＺの双方の幾何異性体を含むことが意図されている。
【０１３４】
本明細書に記載された化合物のあるものは、１つ以上の二重結合のシフトに付随して異なる水素の結合点をもつ互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【０１３５】
構造式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体存在度を呈してもよく、或いは１つ以上の原子を、同じ原子番号をもつが原子質量又は質量数が自然界で主として見られる原子質量又は質量数とは異なる特定の同位体中で人工的に富化してもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）及びデュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見られる主な水素同位体である。デュウテリウムを富化することで、インビボの半減期が増加されるか、又は必要投与量が低減されるといった、ある種の治療上の利点が得られることがあり、或いは生物試料のキャラクタリゼーションのための標準として有用な化合物を提供し得る。構造式Ｉの範囲内で同位体を富化された化合物は、当業者に周知の通常の技術によるか又は本明細書のスキーム及び実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切に同位体富化された試薬及び／又は中間体を用いることで過度の実験を伴わずに調製し得る。
【０１３６】
塩
本明細書で用いるとき、構造式Ｉの化合物についての記載はまた、薬学的に許容される塩も包含し、また薬学的に許容されない塩も、それらが遊離化合物若しくは薬学的に許容される塩の前駆物質として又は他の合成操作において使用される場合には包含することが理解されるであろう。
【０１３７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」の範囲に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、これに限定されないが、以下を包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性基をもつ場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、これに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む、無機塩基から誘導される塩を包含する。特に好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級のアミンの塩、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０１３８】
本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチル、或いはアルコールのアシル誘導体、例えば、Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルを使用してもよい。含まれるのは、徐放又はプロドラッグ製剤としての使用に向けて溶解性又は加水分解特性を修飾するための当該技術において公知のエステル及びアシル基である。
【０１３９】
溶媒和物、及び特に構造式Ｉの化合物の水和物も同様に本発明に包含される。
【０１４０】
本発明を例示するのは、実施例及び本明細書において開示された化合物の使用である。
【０１４１】
有用性
本発明は、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答性の疾患を、治療、管理又は予防するための方法に関する。本明細書に開示された化合物は、ＳＳＴＲ５の強力かつ選択的なアンタゴニストである。該化合物は、一般にはアンタゴニストであるＳＳＴＲ５リガンドにより調節される疾患の治療において有効である。
【０１４２】
以下の疾患の１つ以上は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、その必要のある患者へ投与することにより治療し得る：（１）２型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病、又はＮＩＤＤＭとしても知られる）、（２）高血糖症、（３）グルコース耐性異常、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜症、（１７）メタボリックシンドローム、（１８）高い血圧（高血圧）、（１９）混合型又は糖尿病性の脂質異常症、及び（２０）高アポＢリポタンパク質血症。
【０１４３】
本発明はまた、本明細書に記載された化合物及び医薬組成物を患者に投与することによる、これに限定されないが、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを包含する疾患を、治療、管理、又は予防するための方法に関する。式Ｉの化合物はまた、これらの疾患の１つ以上を治療するための医薬の製造に使用し得る。
【０１４４】
本化合物の使用の１つの実施態様は、治療を要する患者へ治療有効量を投与することによる、以下の疾患の１つ以上を治療することに関する：２型糖尿病；インスリン抵抗性；高血糖症；脂質障害；メタボリックシンドローム；肥満；及びアテローム性動脈硬化症。
【０１４５】
構造式（Ｉ）の化合物、３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルは、別のスピロ環式コアをもつ化合物に比較して、ｈＳＳＴＲ５受容体に対する増大された結合能（低いＫｉ）という予想外の利益を有する。さらに、構造式（Ｉ）の化合物は、ｈＥＲＧ補助イオンチャンネルに対する有意に低減された能力という予想外の利益を有し、かつｈＥＲＧの遮断に関するこの低い能力が、トルサデポアンとして知られる時として致命的な心室性不整脈を引き起こすことにつながるＱＴ間隔の延長の可能性を低減する。最後に、構造式（Ｉ）の化合物は、Ｃａｖ１．２カルシウムチャンネルの阻害能によって測定される、Ｌ型カルシウムチャンネルに対する低い遮断活性を維持し、それによりいかなる望ましくない動脈血圧の低下も低減するという予想外の利益を有する。
【０１４６】
本化合物は、これらの疾患の１つ以上の治療において使用するための医薬の製造に使用し得る。
【０１４７】
本化合物は、糖尿病患者において、及び、グルコース耐性異常である及び／又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、グルコース及び脂質の低下に有効であることが予想される。該化合物は、糖尿病又は前糖尿病患者においてしばしば発生する高インスリン血症を、これらの患者においてしばしば発生する血清グルコースレベルの揺れを調節することによって改善し得る。該化合物はまた、インスリン抵抗性の治療又は低減に有用であり得る。該化合物は、妊娠性糖尿病の治療又は予防に有用であり得る。
【０１４８】
本明細書に記載された化合物、組成物及び薬剤はまた、メタボリックシンドロームに付随する有害な後遺症のリスクを低減すること、またアテローム性動脈硬化症を発症するリスクを低減すること、アテローム性動脈硬化症の発現を遅らせること及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクを低減することにおいても有用であり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症は、アンギナ、跛行、心臓発作、卒中などを包含する。
【０１４９】
高血糖症を管理下で維持することにより、該化合物はまた血管再狭窄及び糖尿病性網膜症の遅延又は予防にも有効であり得る。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、β−細胞機能を改善又は回復させることにおいても有用であり得ることから、１型糖尿病の治療において、又は２型糖尿病患者がインスリン療法を必要とするのを遅らせるか又は予防する上でも有用であり得る。
【０１５１】
本発明の１つの態様は、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び管理のための方法であって、式Ｉを有する化合物の治療有効量をかかる処置を要する患者に投与することを含んでなる該方法を提供する。該化合物は、単独で用いてもよく、又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、又はＺＤ−４５２２と共に投与してもよい。該化合物はまた、有利には、他の脂質低下薬、例えばコレステロール吸収阻害（例えば、スタノールエステル、ステロールグリコシド（例えばチクエシド）及びアゼチジノン（例えばエゼチミブ））、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミベ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えばトルセトラピブ及び出願公開ＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３及びＷＯ２００６／０１４３５７に記載されたもの）、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤及び胆汁酸再取り込み阻害剤と組合せて使用してもよい。これらの併用治療は：高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群より選択される１つ以上の関連症状の治療又は管理に有用であり得る。
【０１５２】
用語「糖尿病」は、本明細書で用いるとき、インスリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られる）及びインスリン非依存型糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られる）の双方を包含する。
【０１５３】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルによって特徴づけられる。糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル障害；又はグルコース耐性異常；又はインスリン抵抗性により特徴づけられる。前糖尿病患者は、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）；又はグルコース耐性異常（≧１４０ｍｇ／ｄｌかつ＜２００ｍｇ／ｄｌの、２時間血漿グルコースレベル）；又はインスリン抵抗性をもつ患者であり、結果として糖尿病を発症するリスクが増大する。
【０１５４】
本明細書に記載された化合物及び組成物は、１型糖尿病及び２型糖尿病の双方の治療に有用である。該化合物及び組成物は、特に２型糖尿病の治療に有用である。本明細書に記載された化合物及び組成物は、特に前糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。また本明細書に記載された化合物及び組成物は、特に妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。
【０１５５】
糖尿病の治療とは、本明細書に記載された化合物及び組合せを投与して、糖尿病患者を治療することを指す。糖尿病の治療の成果は、増大した血漿グルコース濃度を低減することである。糖尿病の治療の別の成果は、増大したインスリン濃度を低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、増大した血中トリグリセリド濃度を低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、インスリン感受性を増大することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、グルコース不耐性のある患者において、グルコース耐性を増大することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、インスリン抵抗性を低減することである。糖尿病の治療の別の成果は、血漿インスリンレベルを低減することである。糖尿病の治療のなお別の成果は、特に２型糖尿病における血糖コントロールの改善である。治療のなお別の成果は、肝臓のインスリン感受性を増大することである。
【０１５６】
糖尿病、特に肥満に付随した糖尿病の予防は、本明細書に記載された化合物及び組合せを投与して、その必要のある患者における糖尿病の発現を予防又は治療することを指す。糖尿病を予防する必要のある患者は、前糖尿病患者である。ある実施態様においては、本明細書に記載の化合物は、２型糖尿病の治療、管理又は予防において、またメタボリックシンドロームＸ、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質異常症を含む２型糖尿病にしばしば随伴する多くの症状の治療、管理及び予防において有用であり得る。以下に議論される肥満は、本明細書に記載された化合物による治療に応答する２型糖尿病にしばしば見られる別の症状である。
【０１５７】
以下の疾患、障害及び症状は、２型糖尿病に関連するものであり、それ故本明細書に記載された化合物を用いた処置により、治療、管理又はある場合には予防され得る：（１）高血糖症、（２）低いグルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クーロン病及び潰瘍性大腸炎を含む、炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経症、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣性高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性が１つの構成要素である他の障害。
【０１５８】
脂質異常症又は脂質代謝の障害は、１つ以上の脂質（すなわち、コレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（すなわち、脂質を血中に循環させる、脂質とアポリポタンパク質とにより形成される高分子複合体、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＨＤＬ）の異常な濃度によって特徴づけられる様々な症状を包含する。脂質異常症は、アテローム性脂質異常症を包含する。高脂血症は、異常に高いレベルの脂質、ＬＤＬ、ＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセリドに関連する。高脂血症を含めた脂質異常症の治療の成果は、増大したＬＤＬコレステロール濃度を低減することである。治療の別の成果は、低濃度のＨＤＬコレステロールを増大することである。治療の別の成果は超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び／又は低密度ＬＤＬを低減することである。
【０１５９】
用語「メタボリックシンドローム」は、シンドロームＸとしても知られ、成人高血中コレステロールの検出、評価及び治療に関する全米コレステロール教育プログラム専門委員会の第３報告（Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｒｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ）（ＡＴＰ−ＩＩＩ）において定義されている。フォード（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ）ら、「ＪＡＭＡ」、２００２年１月１６日、第２８７巻、ｐ．３５６−３５９．簡潔に述べれば、以下の症候： 腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高い空腹時血漿グルコースのうちの３つ以上を有する場合、その人はメタボリックシンドロームを有するものと定義される。これらのための基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
【０１６０】
用語「肥満」は、本明細書で用いるとき、体脂肪の過剰が存在する症状であり、内臓肥満を包含する。肥満の操作的定義は、ｍ単位での身長の２乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいている。「肥満」は、他の点では健康な患者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１つの併存疾患を有する患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満患者」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上であり、他の点では健康な患者、又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上であり、少なくとも１つの併存疾患を有する患者である。「肥満のリスクがある患者」は、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満までであり、他の点では健康な患者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満までであり、少なくとも１つの併存疾患を有する患者である。
【０１６１】
肥満に付随するリスク増大は、アジア人では、ヨーロッパ人及びアメリカ人よりも低い肥満指数（ＢＭＩ）で発生する。アジア諸国では、日本を含め、「肥満」は、体重の減少を要するか又は体重の減少により改善される、少なくとも１つの肥満誘発性又は肥満関連性の併存疾患を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。アジア−太平洋では、「肥満のリスクがある患者」は、２３ｋｇ／ｍ２より大きく２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１６２】
本明細書で用いるとき、用語「肥満」は、上記の肥満の定義の全てを包含することを意味する。
【０１６３】
肥満誘発性又は肥満関連性の併存疾患は、これに限定されないが、糖尿病、グルコース耐性異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症を包含する。特に、併存疾患は：高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸症、糖尿病及び他の肥満関連症状を包含する。
【０１６４】
肥満及び肥満関連疾患の治療は、本明細書に記載の化合物又は組合せを投与して、肥満患者の体重を低減又は維持することを指す。治療の１つの成果は、肥満患者の体重を、本明細書に記載の化合物又は組合せを投与する直前の該患者の体重に比較して低減することであってもよい。治療の別の成果は、内臓体脂肪を含む体脂肪を低減することであってもよい。治療の別の成果は、体重増加を防止することであってもよい。治療の別の成果は、食餌療法、運動又は薬物療法の結果として以前に減少した体重の、体重再増加を防止することであってもよい。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発生及び／又は重症度を低減することであってもよい。治療は、適宜に結果として、総摂食量の低減を含む患者による食物又はカロリー摂取量の低減、又は炭水化物若しくは脂肪などの食物の特定の成分の摂取量の低減；及び／又は栄養吸収の阻害；及び／又は代謝率の低減の阻害をもたらし得る。治療はまた、代謝率の低減の阻害よりもむしろ、又はそれに加えて、代謝率の増大などの代謝率の変更；及び／又は、通常は体重減少の結果として生じる代謝抵抗性の最小化をもたらし得る。
【０１６５】
肥満及び肥満関連疾患の予防は、本明細書に記載の化合物又は組合せを投与して、肥満のリスクのある患者の体重を低減又は維持することを指す。予防の１つの成果は、肥満のリスクのある患者の体重を、本明細書に記載の化合物又は組合せを投与する直前の該患者の体重に比較して低減することであってよい。予防の別の成果は、食餌療法、運動、又は薬物療法の結果として以前に減少した体重の、体重再増加を防止することであってもよい。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者に肥満の発現前に処置が施された場合、肥満の発生を防止することであってもよい。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者に肥満の発現前に処置が施された場合、肥満関連疾患の発生及び／又は重症度を低減することであってもよい。さらに、既に肥満である患者において処置が開始される場合、かかる処置は、これに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの肥満関連疾患の発生、進行又は重症度を防止し得る。
【０１６６】
用語「患者」は、これに限定されないが、ヒト、ネコ及びイヌを含む哺乳類である。
【０１６７】
ある実施態様においては、本明細書に記載された医薬製剤は、肥満及び肥満に付随する症状の治療、管理又は予防に有用である。肥満は、遺伝性であろうと環境性であろうと、任意の原因によるものであってよい。肥満に付随する他の症状は、妊娠糖尿病及び前糖尿病症状、例えば、上昇した血漿インスリン濃度、グルコース耐性異常、空腹時グルコース障害及びインスリン抵抗性症候群を包含する。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル異常；又はグルコース耐性異常；又はインスリン抵抗性によって特徴づけられる。前糖尿病患者は、空腹時グルコース障害（１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）；又はグルコース耐性異常（＞１４０ｍｇ／ｄｌかつ＜２００ｍｇ／ｄｌの、２時間血漿グルコースレベル）；又はインスリン抵抗性をもつ患者であり、結果として糖尿病発症のリスクが増大する。
【０１６８】
また本明細書に記載されるのは、本明細書に記載された化合物及び医薬組成物を患者に投与することによる、患者のＧＬＰ−１分泌を増強する方法である。インクレチンホルモンＧＬＰ−１は、糖尿病及び肥満の治療のためのいくつかの薬効を有すると考えられている。ＧＬＰ−１は、グルコース依存性のインスリン生合成及び分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、胃内容排出を遅らせる。グルカゴンは、肝臓での糖新生の阻害におけるインスリンの効果を弱める主要な調節ホルモンとしての役割を果たし、通常は血糖値の低下に応答して膵島のアルファ細胞により分泌される。該ホルモンは、肝臓細胞の特異的受容体に結合し、そのことがグリコーゲン分解を開始させ、ｃＡＭＰに仲介される事象による糖新生を増大する。これらの応答がグルコースを生成し（例えば、肝臓グルコース産生）、血糖値が有意に低下するのを防止することにより正常血糖の維持を助ける。循環中のインスリンレベルの上昇に加えて、２型糖尿病は、血漿グルカゴンレベルの上昇及び肝臓のグルコース産生速度の増加を有する。ＧＬＰ−１分泌を増強し得る化合物は、肝臓におけるインスリン応答性の改善において有用であり、糖新生及びグリコーゲン分解の速度を低減し、肝臓のグルコース排出速度を低減し、結果として血漿グルコースのレベルを低下させる。
【０１６９】
投与及び用量範囲
任意の適切な投与経路を用いて、本明細書に記載の化合物の有効量を、患者、特にヒトへ与えてよい。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを用いてもよい。剤形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。好ましくは、本明細書に記載の化合物は、経口投与される。
【０１７０】
使用される活性成分の有効薬量は、用いる特定の化合物、投与の様式、治療される症状及び治療される症状の重症度に依存して変更し得る。かかる薬用量は、当業者により容易に確認し得る。
【０１７１】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症、又は本明細書に記載の化合物が指示される他の疾患を治療又は管理する場合、一般的に満足の行く結果は、本明細書に記載の化合物を、動物の体重キログラム当たり、約０．１ミリグラムないし約１００ミリグラムの一日用量で、好ましくは、単回の日用量として又は１日２ないし６回の分割用量で、或いは徐放性の形態で投与される場合に得られる。ほとんどの大型の患者では、合計一日用量は、約１．０ミリグラムないし約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、合計一日用量は、一般に約１ミリグラムないし約５００ミリグラムであろう。特に強力な化合物では、成人への投薬量は、０．１ｍｇほどの低さでもよい。ある場合には、日用量は１グラムほどの高さでもよい。投薬レジメは、この範囲内で調整されるか、又は最適な治療応答を得るためには、この範囲外であってもよい。
【０１７２】
経口投与は、通常錠剤又はカプセルを用いて行なう。錠剤又はカプセル中の薬量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ及び７５０ｍｇである。他の経口製剤もまた、同じか又は同様の薬用量でよい。
【０１７３】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩を活性成分として、並びに、薬学的に許容される担体及び未置換の又は他の治療成分を含んでなる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物はまた、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩を含んでもよい。
【０１７４】
組成物は、経口、経直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、経眼（眼内）、経肺（経鼻又はバッカル吸入）、又は経鼻投与に適した組成物を包含するが、いかなる所与の場合においても最適な経路は、治療される症状の性質及び重症度、及び活性成分の性質に依存するであろう。それらは、単位剤形の形態で便利に提供してもよく、調剤の分野で周知の任意の方法によって調製してもよい。
【０１７５】
実際の使用では、式Ｉの化合物を、通常の製薬調剤技術に従い、均質混合物中の活性成分として、薬学的に許容される担体と組合せ得る。担体は、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）投与のために所望される製剤形態に依存して、広く多様な形態をとってよい。経口剤形としての組成物の調製においては、任意の通常の薬学的媒体を用いてよく、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液といった経口用液体製剤の場合では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを；又は、例えば、粉末、硬及び軟カプセル及び錠剤といった経口用固形製剤の場合では、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いてもよく、液体製剤よりも固形経口製剤が好ましい。
【０１７６】
投与しやすさという理由から、錠剤及びカプセルが最も有利な経口用の単位剤形であり、この場合、明らかに固体の薬学的担体が使用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性又は非水性の技術によってコートしてもよい。かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、当然のことながら変化してもよく、単位重量の約２パーセントないし約６０パーセントが便利であろう。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な薬量が得られるようにする量である。活性化合物はまた、例えば、点鼻液又はスプレーとして鼻腔内に投与し得る。
【０１７７】
錠剤、ピル、カプセルなどはまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸水素カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合には、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
【０１７８】
ある例では、投与される化合物又は塩の溶解性に依存して、化合物又は塩を、１つ以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドなどの油、トリアセチンなどの親油性溶媒、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）、又はこれらの２つ以上の混合物中の溶液として、並びに、置換しないか又は１つ以上のイオン性若しくは非イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化トリグリセリド、及び１つ以上の中鎖脂肪酸のモノ及び／又はジグリセリドを含む溶液として処方することも有利であろう。界面活性剤（特に２つ以上の界面活性剤）を含有する溶液は、水と接触してエマルジョン又はマイクロエマルジョンを生成する。化合物はまた、水溶性ポリマー中に製剤されてもよく、ここで化合物は、ホットメルトエクストルージョン及び噴霧乾燥といった方法により、アモルファス相として分散され、かかるポリマーは、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセタート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）及びポリビニルピロリジノンを、ホモポリマー及びコポリマーを含めて包含する。
【０１７９】
様々な他の物質が、コーティングとして又は単位剤形の物理的形態を修飾するため存在し得る。例えば、錠剤を、セラック、糖又はその双方でコートしてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロースを、保存剤としてメチル及びプロピルパラベンを、色素及び着香剤、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有してもよい。
【０１８０】
式Ｉの化合物はまた非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、水中で、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０及び中鎖及び長鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドなどの界面活性剤又は界面活性剤の混合物と適宜混合して調製し得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物中に調製してもよい。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防止するため、保存剤を含有する。
【０１８１】
注射用の用途に適した薬剤形態は、無菌の注射用溶液又は分散剤を即時調製するための無菌の水溶液又は分散剤と無菌の粉末とを包含する。あらゆる場合に、形状は無菌でなければならず、注射容易性（ｅａｓｙ  ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されねばならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってよい。
【０１８２】
併用療法
式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善にも有用であり得る他の薬剤と組合せて使用してもよい。かかる他の薬剤は、それらについて一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は逐次に投与し得る。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドローム及びこれらの疾患に伴う併存疾患をもつ患者の治療では、一般に１つ以上の薬剤が投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの症状のために既に１つ以上の他の薬剤を取り入れている患者に投与し得る。化合物はしばしば、既に１つ以上の抗糖尿病化合物、例えばメトホルミン、スルホニル尿素類及び／又はＰＰＡＲアゴニスト類で治療されている患者に、患者の血糖レベルが治療に対し適切に応答しない場合に投与される。
【０１８３】
式Ｉの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、かかる他の薬剤と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、式Ｉの化合物と１つ以上の他の薬剤とが重複する別々のスケジュールで投与される療法も包含する。また、１つ以上の他の活性成分と組合せて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用し得ることが予想される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０１８４】
式Ｉの化合物と組合せて投与してもよく、また別々か又は同じ医薬組成物中のいずれかで投与される他の活性成分の例は、これに限定されないが：
（ａ）グリタゾン及び非グリタゾン双方を含むＰＰＡＲガンマアゴニスト類及び部分アゴニスト類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８及びＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０２０４０９に開示された化合物、
（ｂ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェンホルミン；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン及びアログリプチン；
（ｅ）インスリン又はインスリン疑似物質；
（ｆ）スルホニル尿素類、例えば、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド及び関連物質；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン類）（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；（ｉｉｉ）ナイアシン受容体アゴニスト類、ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト類、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブ、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ及び（ｖｉｉｉ）フェノール系酸化防止剤、例えばプロブコール；
（ｉ）二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト類、例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びＪＴ−５０１；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト類、例えば、ＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｋ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェニラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、スビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ  Ｙ５阻害剤、ＭＣ４Ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、リモナバント及びタラナバント）及びβ３アドレナリン受容体アゴニスト；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；
（ｍ）炎症性症状における使用を意図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト類；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体及び誘導体、例えばエキセンジン（例えば、エキセナチド及びリラグリチド（ｌｉｒｕｇｌａｔｉｄｅ））；
（ｒ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤、
（ｓ）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ；
（ｔ）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト類；
（ｕ）他のＳＳＴＲ５アンタゴニスト類；
（ｖ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｗ）ＡＭＰＫ活性化剤；
（ｘ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト類；
（ｙ）グルコキナーゼアゴニスト類、及び
（ｚ）ＦＧＦ−２１アゴニスト類、
を包含する。
【０１８５】
上記の組合せは、本発明の化合物と他の１つの活性化合物のみならず、２つ以上の他の活性化合物との組合せも包含する。限定されない例は、式Ｉを有する化合物と、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト類、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤及びカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）インバースアゴニスト類／アンタゴニスト類から選択される２つ以上の活性化合物との組合せを包含する。
【０１８６】
本明細書に記載の化合物と組合せ得る抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト類、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト類又はインバースアゴニスト類、メラノコルチン受容体アゴニスト類、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト類、グレリンアンタゴニスト類、ボンベシン受容体アゴニスト類及びメラニン−濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト類を包含する。本明細書に記載の化合物と組合せ得る抗肥満化合物の総説については、チャキ（Ｓ．Ｃｈａｋｉ）ら、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ（摂食抑制剤の最近の進歩：肥満治療のための可能な治療戦略），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」、２００１年、第１１巻、ｐ．１６７７−１６９２；スパンズウィック（Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ）及びリー（Ｋ．Ｌｅｅ）、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ（新生抗肥満薬），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、２００３年、第８巻、ｐ．２１７−２３７及びフェルナンデス−ロペス（Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ（肥満治療の薬学的アプローチ），Ｄｒｕｇｓ」、２００２年、第６２巻、ｐ．９１５−９４４を参照のこと。
【０１８７】
本明細書に記載の化合物と組合せ得る神経ペプチドＹ５アンタゴニスト類は、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの；及びＧＷ  ５９８８４Ａ；ＧＷ  ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして特定された具体的な化合物を包含する。
【０１８８】
本明細書に記載の化合物と組合せ得るカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト類は、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号、例えばリモナバント；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９、例えばＳＬＶ−３１９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されたものを包含する。
【０１８９】
適切なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト類は、これに限定されないが、ＵＳ６，２９４，５３４、ＵＳ６，３５０，７６０、６，３７６，５０９、６，４１０，５４８、６，４５８，７９０、ＵＳ６，４７２，３９８、ＵＳ５８３７５２１、ＵＳ６６９９８７３（これらはその記載全体が本明細書に採用される）；米国特許出願公開番号ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３（これらはその記載全体が本明細書に採用される）；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に記載されたものを包含する。
【０１９０】
本発明の構造式Ｉの化合物は、以下のスキーム、中間体及び実施例の方法に従い、適切な材料を用いて調製可能であり、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。加えて、本明細書に含まれる開示において記載された方法を利用することにより、当業者は、本明細書にクレームされた本発明のさらなる化合物を容易に調製し得る。実施例において例示された化合物は、しかしながら、発明とみなされる唯一の種をなすものとして解釈されるべきではない。実施例はさらに、本発明の化合物の調製について詳細に例証する。当業者は、以下の調製法の条件及びプロセスの既知のバリエーションを使用して、これらの化合物を調製し得ることを容易に理解するであろう。本化合物は一般に、例えばすでに本明細書に記載されたものなどの、薬学的に許容されるその塩の形態で単離される。アミン及びカルボン酸の官能性のために保護基を使用して、所望の反応を促進し、かつ不要の反応を最小化することが充分に記録されている。保護基を除去するのに必要な条件は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ）及びウーツ（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１年、などの標準的な教科書に見出される。ＣＢＺ及びＢｏｃは、有機合成において一般に使用される保護基であり、その除去条件は当業者に知られている。
【０１９１】
湿気及び空気に敏感な反応は、窒素又はアルゴン下、無水溶媒又は試薬を使用して実施した。反応の進行は、分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって測定した。溶液の濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーターで行なった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、他に示さない限り、ＣＤＣｌ３溶液中で、５００  ＭＨｚ  バリアン・ユニティ（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ）イノバ（ＩＮＯＶＡ）ＮＭＲ分光計で得られた。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で記録した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をＣＤ３Ｃｌ溶液中の内部標準として使用し、残留するＣＨ３ＯＨピーク又はＴＭＳをＣＤ３ＯＤ溶液中の内部標準として使用した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録した。他に示さない限り、温度は全て摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分光計により測定した。
【０１９２】
以下のスキーム及び実施例において使用される略語：
ａｑ：水性；ＡＰＩ−ＥＳ：大気圧イオン化−エレクトロスプレー（質量スペクトル用語）；Ａｃ：アセタート；ＡｃＣＮ：アセトニトリル；Ｂｏｐ試薬：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｂ（ＯＴＭＳ）３：トリス（トリメチルシリル）ボラート；ＣｅｌｉｔｅＴＭ：珪藻土；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｄ：日；ｄは、ダブレット（ＮＭＲ）；ＤＣＭ：ジクロロメタン；デス−マーチン試薬：１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ及びＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＴＢＰＦは、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン；ｅｑ：当量；Ｅｔは、エチル；ＯＥｔは、エトキシ；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ又はｈｒ：時間；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトル；ｉｎ  ｖａｃｕｏ：減圧下でのロータリーエバポレーション；ｉＰｒＯＨ又はＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＩＰＡＣ又はＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２：クロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）二量体；Ｌ：リットル；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル；ｍは、マルチプレット（ＮＭＲ）；Ｍ：モル濃度；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：シアン化メチル；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｇ：ミリグラム；ｍｉｎ：分；ｍｌ又はｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳ又はｍｓ：質量スペクトル；Ｎ：規定：ｎＭ：ナノモル；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリスジベンジリデンアセトン（（ｄｉｂｅｎｚｙｌｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ））ジパラジウム（０）；ｑは、クアドラプレット（ＮＭＲ）；Ｒｔ：保持時間；ｒｔ又はＲＴ：室温；ｓは、シングレット（ＮＭＲ）；ｓａｔｄ：飽和した；ＳＲＩＦは、ソマトトロピン放出抑制因子又はソマトスタチン；ｔは、トリプレット（ＮＭＲ）；ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌは、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ又はｔｌｃ：薄層クロマトグラフィー；Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホナート；及びＴｓは、トルエンスルホニルである。
【０１９３】
本発明の化合物は、以下に提供した一般的なスキーム並びに実施例に提供した方法に従って調製し得る。以下のスキーム及び実施例をさらに記載するが、範囲を限定するものではない。
【０１９４】
スキーム１は、塩化物４の合成を例示する。市販の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸を、過剰のヨードエタン及びＫ２ＣＯ３で処理して、臭化物１を得る。臭化物１は、適切なアリール及びヘテロアリールボロン酸を用いた鈴木カップリング反応を受け、エチルエステル２を与える。
【０１９５】
スキーム１
【０１９６】
【化９】
2012526136.tif 000012
Ａｒは、未置換であるか又はＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される１ないし５個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【０１９７】
エチルエステル２を、ＬＡＨで還元して対応するアルコール３を得る。アルコール３を、ＭｓＣｌ及びＴＥＡで処理して、対応するメシラートを得る。しかしながら、メシラート中間体は単離されなかった。反応条件下で、メシル基を塩化物で置き換えて、より安定な塩化物４を得た。
【０１９８】
中間体１
４−（クロロメチル）−２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル
【０１９９】
【化１０】
2012526136.tif 000013
【０２００】
工程Ａ：エチル４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアートの合成
【０２０１】
【化１１】
2012526136.tif 000014
【０２０２】
ヨードエタン（１７．３ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６．７ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（２ｘ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た。
Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．４（ｔ，３Ｈ），１．５（ｔ，６Ｈ），４．２（ｑ，４Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ）。
【０２０３】
工程Ｂ：エチル２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラートの合成
【０２０４】
【化１２】
2012526136.tif 000015
【０２０５】
ジオキサン（１２０ｍＬ）を、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．７３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１１．８ｇ、８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２３．７ｇ、１５６ｍｍｏｌ）及びエチル４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾアート（工程Ａ、１３．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）の脱気された混合物に添加した。混合物を、窒素下、９０℃で２０時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム上で、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによりクロマトグラフ処理した。生成物分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ，Ｍ＋１＝３３３．１；Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．３（ｔ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），４．１（ｑ，４Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
工程Ｃ：（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノールの合成
【０２０７】
【化１３】
2012526136.tif 000016
【０２０８】
水素化リチウムアルミニウム（３４ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を、エチル２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート（工程Ｂ、１４ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の攪拌された溶液に、室温で３０分間かけて滴下添加した。室温で２時間後、反応混合物を一晩冷蔵し、次いで水（４ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を連続的に添加することによりクエンチした。混合物を、セライト（ＣｅｌｉｔｅＴＭ）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで完全に洗浄し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．３（ｔ，６Ｈ），１．８（ｔ，１Ｈ），４．０（ｑ，４Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｄ．４−（クロロメチル）−２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニルの合成
【０２１０】
【化１４】
2012526136.tif 000017
【０２１１】
塩化メタンスルホニル（１．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノール（工程Ｃ、５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に滴下添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム上で、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによりクロマトグラフ処理した。生成物分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．３（ｔ，６Ｈ），４．０（ｑ，４Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ，ｍ＋１＝３０９．１。
【０２１２】
スキーム２は、アルデヒド１２の合成を例示する。市販の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸は、酢酸ビニルを用いた、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２により触媒されるビニル交換反応（オキモト（Ｏｋｉｍｏｔｏ）ら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ」、２００２年、第１２４巻、ｐ．１５９０−１５９１）を受け、ビニルエーテル６を得た。ビニルエーテル６を、標準的なシクロプロパン化の条件下で（シー（Ｓｈｉ）ら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９９８年、第３９巻、ｐ．８６２１−８６２４）、対応するシクロプロピルエーテル化合物７に変換した。化合物７のエステル基を還元して、アルコール８を得て、得られたアルコールをＴＢＳＣｌで処理することでＴＢＳエーテルとして保護し、ＴＢＳエーテル９を得た。
【０２１３】
スキーム２
【０２１４】
【化１５】
2012526136.tif 000018
Ａｒは、未置換であるか又はＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される１ないし５個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ又はＴｆＯなどの脱離基である。
【０２１５】
鈴木カップリング反応の基質範囲を広げるため（その基質のためのアリールボロン酸が市販されていないか又は安定ではない基質に関して）、ＴＢＳエーテル９を、ボロン酸誘導体１０に変換した。ボロン酸誘導体１０は、適切なハロゲン化アリールを用いた鈴木カップリングを受け、続いてＴＢＳ保護基を除去してアルコール１１を得た。アルコール１１を、デス−マーチンペルヨージナン試薬で処理して対応するアルデヒド１２を得た。
【０２１６】
中間体２
３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド
【０２１７】
【化１６】
2012526136.tif 000019
【０２１８】
工程Ａ：メチル４−ブロモ−３，５−ビス（エテニルオキシ）ベンゾアートの合成
【０２１９】
【化１７】
2012526136.tif 000020
【０２２０】
窒素フラッシュした丸底フラスコに、メチル−４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ−ベンゾアート（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（７．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（０．１３６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、１０５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテル５０ｍＬで希釈し、ＫＯＨ（５％）５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンから１：９ヘキサン／酢酸エチルへの勾配で溶出することにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．４７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
工程Ｂ：メチル４−ブロモ−３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）ベンゾアートの合成
【０２２２】
【化１８】
2012526136.tif 000021
【０２２３】
窒素フラッシュした２５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン１２０ｍＬ及びジエチル亜鉛（１３ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液）を添加した。次いでＴＦＡ（０．９７ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を、０℃でシリンジにより徐々に添加した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、続いてジヨードメタン（１．０９ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を、０℃でさらに１０分間攪拌し、次にメチル４−ブロモ−３，５−ビス（エテニルオキシ）ベンゾアート（０．７５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、室温で一晩攪拌した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ１００ｍＬの添加によりクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサンから１：１０ヘキサン／酢酸エチルへの勾配で溶出して精製し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．６０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，８Ｈ）。
【０２２４】
工程Ｃ：｛［４−ブロモ−３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）ベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
【０２２５】
【化１９】
2012526136.tif 000022
【０２２６】
丸底フラスコに、メチル４−ブロモ−３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）ベンゾアート及びエーテル１０ｍＬを添加し、続いてＤＩＢＡＬを０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ２０ｍＬを添加し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ  ３０ｍＬを添加した。有機層を分離し、食塩水１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中に溶解した。次に、イミダゾール（２０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（３０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでエーテル２０ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２ｘ３０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサンから１：９ヘキサン／酢酸エチルへの勾配で溶出して精製し、標題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：６．９５（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，９Ｈ），０．８（ｍ，８Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０２２７】
工程Ｄ：２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，６−ビス（シクロプロピルオキシ）フェニル］−３，５−ジフルオロピリジンの合成
【０２２８】
【化２０】
2012526136.tif 000023
【０２２９】
窒素フラッシュしたバイアルに、｛［４−ブロモ−３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）ベンジル］オキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ２ｍＬを添加し、続いてｎＢｕＬｉ（０．１８ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。得られた反応混合物を−７８℃で５分間攪拌し、次いでホウ酸トリス（トリメチルシリル）（１４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。反応混合物を室温に温め、Ｎａ２ＣＯ３  ５ｍＬの添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。有機層を分離し、食塩水１５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブに添加し、続いて２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジン（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（７．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＴＢＰＦ（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ２ｍＬを添加した。マイクロ波チューブを密閉し、反応混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水性ワークアップの後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサンから１：９ヘキサン／酢酸エチルへの勾配を溶出液として溶出して精製し、標題化合物を明褐色の粘性物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．７（ｍ，８Ｈ），０．１７４（ｓ，６Ｈ）。
【０２３０】
工程Ｅ：３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドの合成
【０２３１】
【化２１】
2012526136.tif 000024
【０２３２】
２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，６−ビス（シクロプロピルオキシ）−フェニル］−３，５−ジフルオロピリジン（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ２ｍＬ中の溶液に、ＴＢＡＦ（０．５５ｍｌ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加した。得られた透明な溶液を、室温で１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。水性ワークアップの後、得られた粗生成物をｐｒｅｐ（分取用）−ＴＬＣにより、１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、所望のアルコール化合物を得た。アルコール化合物を、次にＣＨ２Ｃｌ２  ３ｍＬ中に溶解し、続いてデス−マーチン試薬を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでエーテル１５ｍＬで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３  ２×２０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１０．１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ＋１）。
【０２３３】
本出願において記載された一般構造１７の化合物を、スキーム３に従って合成した。市販のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを、適切なアリール又はヘテロアリールハロゲン化物を用いたブッフバルト−ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）Ｃ−Ｎカップリング反応に供するか、或いは塩基促進性のアルキル化又はスルホニル化に供して、化合物１３を得た。
【０２３４】
スキーム３
【０２３５】
【化２２】
2012526136.tif 000025
【０２３６】
Ａｒは、未置換であるか又はＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される１ないし５個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｓＯ、ＴｓＯ又はＴｆＯなどの脱離基である。
【０２３７】
化合物１３のＢｏｃ保護基を、強酸条件下で除去して、アミン１４をＨＣｌ又はＴＦＡ塩として得てもよい。アミン１４を、次に適切な試薬を用いたアルキル化に供するか、又は適切なアルデヒド若しくはケトンを用いた還元的アミノ化に供し、当業者に周知の方法を用いて所望の化合物１７を得る。別法として、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを、まず強酸で処理して、アミン１５をＨＣｌ又はＴＦＡ塩として得て、これは適切なハロゲン化物を用いたアルキル化を受けるか、又は適切なアルデヒド若しくはケトンを用いた還元的アミノ化に供され、化合物１６を得る。化合物１６は、適切なアリール又はヘテロアリールハロゲン化物を用いたブッフバルト−ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）Ｃ−Ｎカップリング反応に供するか、或いは塩基促進性の直接的なアルキル化を受けて、所望の化合物１７を得る。
【０２３８】
中間体３
メチル４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ベンゾアートヒドロクロリド
【０２３９】
【化２３】
2012526136.tif 000026
【０２４０】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの合成
【０２４１】
【化２４】
2012526136.tif 000027
【０２４２】
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ）；メチル４−ブロモベンゾアート（３．８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）；Ｋ３ＰＯ４（７．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０８ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）；９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサントフォス（０．１３７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）；及びジオキサン１５ｍＬを添加した。反応混合物を窒素で徹底的に脱気し、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ７５ｍＬ／エーテル７５ｍＬの混合物で希釈し、水１２０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより１：３から２：１までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、標題化合物を明黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。
【０２４３】
工程Ｂ：メチル４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ベンゾアートヒドロクロリドの合成
【０２４４】
【化２５】
2012526136.tif 000028
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中の溶液に、塩酸（ジオキサン中）（９．３ｍｌ、４Ｍ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で一晩攪拌し、ヘキサン１００ｍＬで希釈し、濾過し、空気乾燥して、標題化合物を明黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ＋１）。
【０２４６】
中間体４
４’−フルオロ−２，６−ジヒドロキシビフェニル−４−カルバルデヒド
【０２４７】
【化２６】
2012526136.tif 000029
【０２４８】
工程Ａ：ベンジル３，５−ビス（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゾアートの合成
【０２４９】
【化２７】
2012526136.tif 000030
【０２５０】
丸底フラスコに、４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．１２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４．１ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を、５０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水１００ｍｌ及びＥｔＯＡｃ６０ｍｌで希釈した。層を分離した。有機物質を食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶化して、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．３−７．５（ｍ，１７Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，４Ｈ）。
【０２５１】
工程Ｂ：ベンジル２，６−ビス（ベンジルオキシ）−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラートの合成
【０２５２】
【化２８】
2012526136.tif 000031
【０２５３】
還流凝縮器を具備した１００ｍｌの丸底フラスコに、ベンジル２，６−ビス（ベンジルオキシ）−４’−ブロモビフェニル−４−カルボキシラート（１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルボロン酸（０．４２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ１０ｍｌを添加した。得られた反応混合物をＮ２でフラッシュし、８５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水６０ｍｌ及びＥｔＯＡｃ６０ｍｌで希釈した。層を分離した。有機物質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上、１００％ヘキサンから１：４  Ｅ／Ｈへの勾配溶媒で溶出して精製し、０．８５ｇの所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．１−７．５（ｍ，２１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）５．１０（ｓ，４Ｈ）
【０２５４】
工程Ｃ：２，６−ビス（ベンジルオキシ）−４’−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミドの合成
【０２５５】
【化２９】
2012526136.tif 000032
【０２５６】
１００ｍｌの丸底フラスコに、ベンジル２，６−ビス（ベンジルオキシ）−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシラート（１．１４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタンアミンヒドロクロリド（０．２８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ１０ｍｌを添加した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中）（２．７５ｍｌ、２Ｍ）を、−１０℃で、シリンジにより反応混合物に添加した。得られた反応混合物を、室温に温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）３０ｍｌ、水３０ｍｌ及びＥｔＯＡｃ５０ｍｌで希釈した。層を分離した。有機物質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上、１：１０から１：１へのＥ／Ｈ勾配溶媒で溶出して精製して、所望の生成物を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．１−７．５（ｍ，１６Ｈ），５．０８（ｓ，４Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
工程Ｄ：４’−フルオロ−２，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミドの合成
【０２５８】
【化３０】
2012526136.tif 000033
【０２５９】
１００ｍｌの丸底フラスコに、２，６−ビス（ベンジルオキシ）−４’−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（０．６４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．０７２ｇ、１０％、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を、バルーンＨ２雰囲気下、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２０ｍｌで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
工程Ｅ：４’−フルオロ−２，６−ジヒドロキシ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの合成
【０２６１】
【化３１】
2012526136.tif 000034
【０２６２】
１００ｍｌの丸底フラスコに、４’−フルオロ−２，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ  ５ｍｌを添加した。ＤＩＢＡＬ（トルエン中）（１．３７ｍｌ、１Ｍ）を、−７８℃で反応混合物に添加した。得られた反応混合物を、室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び湿潤シリカゲル（シリカゲル１０ｇ及び水０．５ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を１０分間攪拌した。これを濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上で、１：９から１：１へのＥ／Ｈ勾配溶媒で溶出して精製し、所望の生成物を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：９．８６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０２６３】
中間体５
４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−カルバルデヒド
【０２６４】
【化３２】
2012526136.tif 000035
【０２６５】
工程Ａ：２−ブロモ−５−エトキシベンズアルデヒドの合成
【０２６６】
【化３３】
2012526136.tif 000036
【０２６７】
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．８８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を分割添加した。これに、ヨードエタン（５．８２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、得られた反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をエーテル／ヘキサン（１：１）１００ｍＬ及び水１００ｍＬで希釈した。層を分離した。有機層を食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１０．３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６８】
工程Ｂ：４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−カルバルデヒドの合成
【０２６９】
【化３４】
2012526136.tif 000037
【０２７０】
２−ブロモ−５−エトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（５３．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ；Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の脱気された溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８３４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及び２，３，４−トリフルオロフェニルボロン酸（２７６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気、７０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下での蒸発により濃縮した。粗物質を、コンビフラッシュカラム上、５％から１０％へのＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して精製し、４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−カルバルデヒドを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：９．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７１】
中間体６
１−ブロモ−３−（クロロメチル）−５−エトキシベンゼン
【０２７２】
【化３５】
2012526136.tif 000038
【０２７３】
工程Ａ：エチル３−ブロモ−５−エトキシベンゾアートの合成
【０２７４】
【化３６】
2012526136.tif 000039
【０２７５】
３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を分割添加した。これに、ヨードエタン（５．３９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。これを、エーテル：ヘキサン（１：１）約１００ｍＬ及び水１００ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｍ，６Ｈ）。
【０２７６】
中間体７
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
【０２７７】
【化３７】
2012526136.tif 000040
【０２７８】
工程Ａ：４−ブロモフェニル３−メチルブタ−３−エン−１−イルエーテルの合成
【０２７９】
【化３８】
2012526136.tif 000041
【０２８０】
２５０ｍｌの丸底フラスコに、４−ブロモフェノール（４．０８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、３−メチルブタ−３−エン−１−イルジフェニルホスファート（５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、ＵＳ５００６５５０（１９９１年４月９日）の方法に従って合成）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．４ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２５ｍｌを添加した。得られた反応混合物を、１３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水１００ｍｌ及びＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）１００ｍＬで希釈した。層を分離した。有機物質を食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上、１００％ヘキサンから１：９  Ｅ／Ｈへの勾配溶媒で溶出して精製し、所望の生成物を明黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
工程Ｂ：４−ブロモフェニル３−メチルブタ−３−エン−１−イルエーテルの合成
【０２８２】
【化３９】
2012526136.tif 000042
【０２８３】
１００ｍｌの丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３及びＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍｌを添加した。４−ブロモフェニル３−メチルブタ−３−エン−１−イルエーテルのＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍｌ中の溶液を、０℃で添加した。得られた反応混合物を、０℃で３０分間攪拌した。これを、１０％ＫＯＨ１００ｍｌ及び砕いた氷を含有するエレンマイヤーフラスコに注入した。得られた混合物を、ヘキサン７５ｍｌで抽出した。有機物質を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上、１００％ヘキサンから１：９  Ｅ／Ｈへの勾配溶媒で溶出して精製し、所望の生成物を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）。
【０２８４】
工程Ｃ：４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの合成
【０２８５】
【化４０】
2012526136.tif 000043
【０２８６】
Ｎ２フラッシュした１００ｍｌの丸底フラスコに、４−ブロモフェニル３−メチルブタ−３−エン−１−イルエーテル（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ１０ｍｌを添加した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．７６ｍｌ、２．６Ｍヘキサン溶液）を、−７８℃でシリンジにより添加した。得られた反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．４８ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）及び湿潤シリカゲル（シリカゲル１０ｇ／水０．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、濾過した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上、１００％ヘキサンから１：４  Ｅ／Ｈへの勾配溶媒で溶出して精製し、所望の生成物を無色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：９．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）。
【０２８７】
実施例１
８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０２８８】
【化４１】
2012526136.tif 000044
【０２８９】
工程Ａ：２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンヒドロクロリドの合成
【０２９０】
【化４２】
2012526136.tif 000045
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ）のＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中の溶液に、ＨＣｌ（２３．７ｍｌ、２Ｍ）（エーテル中）を添加した。得られた反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次にヘキサン６０ｍＬで希釈し、濾過し、空気乾燥して、標題化合物を明褐色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：３．２（ｂ，６Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｂ，４Ｈ）。
【０２９２】
工程Ｂ：８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンの合成
【０２９３】
【化４３】
2012526136.tif 000046
【０２９４】
丸底フラスコに、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンヒドロクロリド（０．５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）；４−（クロロメチル）−２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル（０．８１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）；Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）；及びＤＭＦ  ８ｍＬを添加した。得られた反応混合物を、６０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、水６０ｍＬ及び食塩水２０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１：３０から１：１５へのＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．５（ｂ，４Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４２７（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例２
４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝安息香酸
【０２９６】
【化４４】
2012526136.tif 000047
【０２９７】
工程Ａ：メチル４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ベンゾアートトリフルオロメチルアセタートの合成
【０２９８】
【化４５】
2012526136.tif 000048
【０２９９】
バイアルに、８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（９５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、実施例１）、メチル４−ブロモベンゾアート（７２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）；Ｃｓ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）；ＣｕＩ（１２．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）；Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）；及びジオキサン  １ｍＬを添加した。反応混合物を窒素で徹底的に脱気し、１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ７ｍＬで希釈し、水７ｍＬ及びＮＨ３（飽和）１ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより、９０／１０から１０／９０への水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）の勾配を溶出液として溶出して精製し、標題化合物を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．０４（ｂ，２Ｈ），７．８（ｂ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．２−３．６（ｂ，４Ｈ），２．２−２．６（ｂ，２Ｈ），１．９−２．２（ｂ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６１（Ｍ＋１）。
【０３００】
工程Ｂ：４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝安息香酸トリフルオロメチルアセタートの合成
【０３０１】
【化４６】
2012526136.tif 000049
【０３０２】
バイアルに、メチル４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ベンゾアートトリフルオロメチル酢酸塩（９５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、工程Ａから）；ＬｉＯＨ（２０．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）；２ｍＬＭｅＯＨ；及び０．２ｍＬ水を添加した。得られた反応混合物を５０℃で一晩加熱し、次に揮発性物質を除去した。得られた残渣を、ＴＦＡで酸性化し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより９０／１０から１０／９０までの水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）の勾配を溶出液として溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９（ｂ，２Ｈ），３．３（ｂ，４Ｈ），２．７（ｂ，２Ｈ），２．０４（ｂ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５４７（Ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例３
４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ベンズアミドトリフルオロメチルアセタート
【０３０４】
【化４７】
2012526136.tif 000050
【０３０５】
バイアルに、４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝安息香酸トリフルオロメチル酢酸塩（４６ｍｇ、７０ｍｍｏｌ、実施例２）；ＢＯＰ試薬（３７ｍｇ、８４ｍｍｏｌ）；及びＴＨＦ１ｍＬを添加した。得られた反応混合物を、室温で１５分間攪拌した。アンモニアガスを、反応混合物中に１分間通気した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＴＦＡで酸性化し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより９０／１０から１０／９０への水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）の勾配を溶出液として溶出して精製し、ＣＨ３ＣＮ／水からの凍結乾燥の後に、標題化合物を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：７．９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．２−３．６（ｍ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），１．９−２．２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ）．スペクトルは複雑であり、一対の回転異性体からなる。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例４
メチル４−｛８−［３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ベンジル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ベンゾアートトリフルオロメチル酢酸塩
【０３０７】
【化４８】
2012526136.tif 000051
【０３０８】
バイアルに、メチル４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ベンゾアートトリフルロメチルアセタート（５８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、中間体２）；３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）−４−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、中間体３）；ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）；ＴＥＡ（０．０５ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）；ＡｃＯＨ（０．０４８ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）；及びＴＨＦ２ｍＬを添加した。得られた反応混合物を３０℃で一晩加熱し、揮発性物質を除去した。得られた残渣をＴＦＡで酸性化し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより９０／１０から１０／９０への水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）の勾配を溶出液として溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．４（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．２−４．０（ｍ，８Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２Ｈ），１．９−２．２（ｍ，４Ｈ），１．６−１．８（ｍ，８Ｈ）． 
スペクトルは複雑であり、一対の回転異性体からなる。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５９０（Ｍ＋１）
【０３０９】
実施例５
４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４−ブロモフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝安息香酸トリフルオロメチルアセタート
【０３１０】
【化４９】
2012526136.tif 000052
【０３１１】
工程Ａ：メチル４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４−ブロモフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ベンゾアートの合成
【０３１２】
【化５０】
2012526136.tif 000053
【０３１３】
メチル４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）ベンゾアートヒドロクロリド（０．８５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、中間体３）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｇｍ、１１．７９ｍｍｏｌ）を、続いて４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンジルブロミド（１．２１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、次いで２時間攪拌した。反応混合物を、次にＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ及び１０％ＫＯＨ  ５０ｍＬで希釈し、２分間攪拌した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、食塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＴＭ）カラム上で、１：１  酢酸エチル／ヘキサンで、次に１００％酢酸エチルで、そして次に１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で溶出して精製し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｔ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５４５（Ｍ＋１）。
【０３１４】
工程Ｂ：４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４−ブロモフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝安息香酸トリフルオロメチルアセタートの合成
【０３１５】
【化５１】
2012526136.tif 000054
【０３１６】
メチル４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４−ブロモフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ベンゾアート（工程Ａ、１．３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（０．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、６０℃で２時間加熱し、次に揮発性物質を除去した。得られた残渣に水（１０ｍｌ）を添加し、１Ｎ  塩酸でｐＨを６．５に調整した。得られた固体を濾過により収集し、空気乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，４Ｈ），３．８９（ｂｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ，溶媒ピークと混合），２．６９（ｂｓ，２Ｈ），２．０２（ｂｓ，４Ｈ），１．４６（ｔ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５３１（Ｍ＋１）。
【０３１７】
実施例６
８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
【０３１８】
【化５２】
2012526136.tif 000055
【０３１９】
工程Ａ：４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル｝ベンゾニトリルの合成
【０３２０】
【化５３】
2012526136.tif 000056
【０３２１】
バイアルに、８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、中間体３）、４−ブロモベンゾニトリル（１２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．７ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン（１０．２  １０．６μｍｏｌ）及びジオキサン１．５ｍＬを添加した。反応混合物を窒素で徹底的に脱気し、１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで希釈し、水  １０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより１：１  酢酸エチル／ヘキサンで、続いて１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｂ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．５（ｂ，２Ｈ），１．８（ｂ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２８（Ｍ＋１）。
【０３２２】
工程Ｂ：８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンの合成
【０３２３】
【化５４】
2012526136.tif 000057
【０３２４】
丸底フラスコに、４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ベンゾニトリル（工程Ａ、３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（３７ｍｇ、５０％水溶液、０．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ２ｍＬを添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次に揮発性物質を除去した。得られた残渣を、ジオキサン０．５ｍＬ中に溶解し、次にホスゲン（０．８９ｍｌ、１Ｍトルエン溶液）をシリンジにより添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、続いて揮発性物質を除去した。得られた残渣をＴＦＡで酸性化し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより９０／１０から１０／９０への水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）の勾配を溶出液として溶出して精製し、ＣＨ３ＣＮ／水からの凍結乾燥の後に、標題化合物を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９（ｂ，２Ｈ），３．３（ｂ，４Ｈ，溶媒ピークとオーバーラップ），２．７（ｂ，２Ｈ），２．０５（ｂ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５８７（Ｍ＋１）。
【０３２５】
実施例７
８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２−［４−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オントリフルオロメチルアセタート
【０３２６】
【化５５】
2012526136.tif 000058
【０３２７】
丸底フラスコに、４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、実施例６）、ＴＭＳＮ３（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトルエン２ｍＬを添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、続いて揮発性物質を除去した。得られた残渣をＴＦＡで酸性化し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより９０／１０から１０／９０への水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）勾配を溶出液として溶出して精製し、ＣＨ３ＣＮ／水からの凍結乾燥の後に標題化合物を白色の綿毛状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．０５（ｂ，２Ｈ），７．９（ｂ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｂ，２Ｈ），３．５５（ｂ，３Ｈ），３．２５（ｂ，２Ｈ），２．６−２．８（ｂ，２Ｈ），１．９−２．２（ｂ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５７１（Ｍ＋１）。
【０３２８】
実施例８
｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝酢酸トリフルオロメチルアセタート
【０３２９】
【化５６】
2012526136.tif 000059
【０３３０】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートの合成
【０３３１】
【化５７】
2012526136.tif 000060
【０３３２】
窒素フラッシュしたバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ）、ＮａＨ（１１３ｍｇ、６０％、２．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ３ｍＬを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ブロモ酢酸メチル（４３３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次の工程の反応に使用した。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３２７（Ｍ＋１）。
【０３３３】
工程Ｂ：メチル（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）アセタートトリフルオロメチル酢酸塩の合成
【０３３４】
【化５８】
2012526136.tif 000061
【０３３５】
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（工程Ａ、３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．３５ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬを添加した。反応を室温で３０分間攪拌し、続いて揮発性物質を除去した。粗生成物を、さらに精製することなく直接次の工程の反応に使用した。
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２２７（Ｍ＋１）。
【０３３６】
工程Ｃ：メチル｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝アセタートトリフルオロメチル酢酸塩の合成
【０３３７】
【化５９】
2012526136.tif 000062
【０３３８】
バイアルに、メチル（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）アセタートトリフルオロメチル酢酸塩（工程Ｂ、２００ｍｇ、前の工程から）、４−（クロロメチル）−２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル（３２８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２ｍＬを添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。粗混合物をＴＦＡで酸性化し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより、９０／１０から１０／９０への水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）の勾配を溶出液として溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．４０−３．６０（ｂ，２Ｈ），３．３３−３．４０（ｂ，４Ｈ），２．２０−２．６０（ｂ，２Ｈ），１．８５−２．２０（ｂ，４Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９９（Ｍ＋１）。
【０３３９】
工程Ｄ：｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝酢酸トリフルオロメチル酢酸塩の合成
【０３４０】
【化６０】
2012526136.tif 000063
【０３４１】
バイアルに、メチル｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝アセタートトリフルオロメチル酢酸塩（工程Ｃ、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）；ＬｉＯＨ（１１．５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）；水１ｍＬ；及びＭｅＯＨ１ｍＬを添加した。反応を５０℃で１時間加熱し、続いて揮発性物質を除去した。得られた残渣をＴＦＡで酸性化し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより、９０／１０から１０／９０への水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）の勾配を溶出液として溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），３．４０−３．６０（ｂ，２Ｈ），３．３３−３．４０（ｂ，４Ｈ），２．２０−２．６０（ｂ，２Ｈ），１．８５−２．２０（ｂ，４Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４８５（Ｍ＋１）。
【０３４２】
実施例９
８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オントリフルオロメチルアセタート
【０３４３】
【化６１】
2012526136.tif 000064
【０３４４】
バイアルに、｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝酢酸トリフルオロメチル酢酸塩（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、実施例８）、ＢＯＰ試薬（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０２ｍｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２ｍＬを添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次にＮａＢＨ４（４．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次にＴＦＡで酸性化し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣにより９０／１０から１０／９０への水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有）の勾配を溶出液として溶出して精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．７５（ｂ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｂ，２Ｈ），３．３３−３．４０（ｂ，４Ｈ），２．２０−２．６０（ｂ，２Ｈ），１．８５−２．２０（ｂ，４Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７１（Ｍ＋１）。
【０３４５】
実施例１０
４−｛８−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，５−ジエトキシベンジル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝安息香酸トリフルオロメチルアセタート
【０３４６】
【化６２】
2012526136.tif 000065
【０３４７】
４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４−ブロモフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル｝安息香酸（実施例５、工程Ｂ、２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のエタノール中の攪拌された溶液に、パイレックス（ＰＹＲＥＸ（登録商標））ビスタ（ＶＩＳＴＡＴＭ）培養管内で、Ｋ３ＰＯ４（３０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０６ｍｇ、４．７０μｍｏｌ）、ＤＴＢＰＦ（２．３２ｍｇ、４．７０μｍｏｌ）を、次に２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１４．８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、密閉し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、次に逆相ＨＰＬＣによりアセトニトリル／水の勾配を用いて精製し、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：７．９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．７（ｍ，２Ｈ），６．５（ｓ，２Ｈ），３．８（ｑ，４Ｈ，溶媒ピークと混合），３．６（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），２．４（ｍ，６Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．１（ｔ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５６５（Ｍ＋１）。
【０３４８】
表１に示した実施例は、適切な出発原料から、実施例１−９に記載の方法に従って調製した。
【０３４９】
【表１−１】
2012526136.tif 000066
【０３５０】
【表１−２】
2012526136.tif 000067
【０３５１】
【表１−３】
2012526136.tif 000068
【０３５２】
【表１−４】
2012526136.tif 000069
【０３５３】
【表１−５】
2012526136.tif 000070
【０３５４】
【表１−６】
2012526136.tif 000071
【０３５５】
【表１−７】
2012526136.tif 000072
【０３５６】
【表１−８】
2012526136.tif 000073
【０３５７】
【表１−９】
2012526136.tif 000074
【０３５８】
【表１−１０】
2012526136.tif 000075
【０３５９】
【表１−１１】
2012526136.tif 000076
【０３６０】
【表１−１２】
2012526136.tif 000077
【０３６１】
【表１−１３】
2012526136.tif 000078
【０３６２】
【表１−１４】
2012526136.tif 000079
【０３６３】
【表１−１５】
2012526136.tif 000080
【０３６４】
生物学的アッセイ
ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＳＳＴＲ５及びＳＳＴＲ５をコードしている核酸を用いて同定し得る。適切なアッセイは、ＳＳＴＲ５への結合についてＳＳＴＲ５アゴニストと競合する化合物を検出し、そしてＳＳＴＲ５の細胞活性又は生理関連活性に対する化合物の機能効果を測定することを包含する。ＳＳＴＲ５の細胞活性は、ｃＡＭＰ阻害、ホスホリパーゼＣ増大、チロシンホスファターゼ増大、内皮酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）低減、Ｋ＋チャンネル増大、Ｎａ＋／Ｈ＋交換低減及びＥＲＫ低減を包含する（ラーロウ（Ｌａｈｌｏｕ）ら、「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、２００４年、第１０１４巻、ｐ．１２１−１３１）。機能上の活性は、ＳＳＴＲ５を発現する細胞系を使用すること、及び１つ以上のＳＳＴＲ５活性に対する化合物の効果を測定することで測定し得る（例えば、ポワトゥ（Ｐｏｉｔｏｕｔ）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００；ホカート（Ｈｏｃａｒｔ）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１１４６−１１５４；「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第５０巻、ｐ．６２９２−６２９５；及び「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第５０巻、ｐ．６２９５−６２９８）。
【０３６５】
ＳＳＴＲ５結合アッセイは、ソマトスタチンを標識し、そして化合物のソマトスタチン結合阻害能を測定することにより実施し得る（Ｐｏｉｔｏｕｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００；Ｈｏｃａｒｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第４１巻、ｐ．１１４６−１１５４；「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第５０巻、ｐ．６２９２−６２９５；及び「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第５０巻、ｐ．６２９５−６２９８）。化合物の受容体への結合を測定するためのさらなるフォーマットは、当該技術分野において周知である。
【０３６６】
ＳＳＴＲ５阻害についての生理関連活性は、インスリン分泌を刺激することである。インスリン分泌の刺激は、インビトロ又はインビボで評価し得る。
【０３６７】
アンタゴニストは、ＳＳＴＲ５への結合能（Ｋｉ）及びＳＳＴＲ５活性に影響を及ぼす能力（ＩＣ５０）、並びにＳＳＴＲ５への選択的結合能及びＳＳＴＲ５活性に選択的に影響を及ぼす能力に基づき特徴づけし得る。好適なアンタゴニストは、強力かつ選択的にＳＳＴＲ５に結合し、かつＳＳＴＲ５活性を阻害する。Ｋｉは、Ｐｏｉｔｏｕｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００によって記載されたように、また本明細書に記載された通りに測定し得る。
【０３６８】
選択的ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４に結合するよりも少なくとも１０倍強くＳＳＴＲ５に結合する。選択的ＳＳＴＲ５結合に関する様々な実施態様において、該アンタゴニストは、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４の各々に対し、１０００ｎＭより大きく、好ましくは２０００ｎＭより大きいＫｉで結合し、及び／又はＳＳＴＲ５に対し、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４に結合するよりも少なくとも４０倍、さらに好ましくは少なくとも１００倍、又はさらに好ましくは少なくとも５００倍結合する。
【０３６９】
ＩＣ５０は、Ｐｏｉｔｏｕｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．２９９００−３０００によって記載されたように、ＳＳＴＲ５を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において、フォルスコリン（１μＭ）によるｃＡＭＰ蓄積のソマトスタチン−１４又はソマトスタチン−２８誘導性の低減の阻害を測定することにより定量し得る。
【０３７０】
ＳＳＴＲ結合アッセイ：
ＳＳＴＲの全５種のサブタイプについての受容体−リガンド結合アッセイは、クローンされたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から単離した膜を用いて、９６ウェルフォーマットにおいて、先に報告されたように実施した（ヤング（Ｙａｎｇ）ら、「ＰＮＡＳ」、１９９８年、第９５巻、ｐ．１０８３６−１０８４１、ビルジン（Ｂｉｒｚｉｎ）ら、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、２００２年、第３０７巻、ｐ．１５９−１６６）。
【０３７１】
ＳＳＴＲ１−ＳＳＴＲ５用の安定な細胞系は、全５種のＳＳＴＲのＤＮＡで、リポフェクタミンを用いて安定にトランスフェクトすることにより発生させた。ネオマイシン抵抗性クローンを選択し、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８を含有する培地中に維持した（ローラー（Ｒｏｈｒｅｒ）ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９８年、第２８２巻、ｐ．７３７−７４０）。結合アッセイは、（３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１）−ＳＲＩＦ−１４又は（３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１）−ＳＲＩＦ−２８を、放射性リガンド（０．１ｎＭで使用）として、またＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒアッセイプレートを使用して実施した。アッセイバッファは、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）、ペプスタチン（１０μｇ／ｍＬ）、バシトラシン（２００μｇ／ｍＬ）及びアプロチニン（０．５μｇ／ｍＬ）を加えた５０ｍＭ  トリスＨＣｌ（ｐＨ７．８）で構成された。ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜、放射標識されたソマトスタチン及び未標識の試験化合物を、このアッセイバッファ中に再懸濁又は希釈した。未標識の試験化合物は、０．０１から１０，０００ｎＭまでの濃度範囲にわたって調べた。化合物のＫｉ値は、チャン（Ｃｈｅｎｇ）及びプルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）、「Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９７３年、第２２巻、ｐ．３０９９−３１０８によって記載された通り測定した。
【０３７２】
本発明の化合物、特に実施例１−９０の化合物を、ＳＳＴＲ５結合アッセイにおいて試験し、表２に示したようにＳＳＴＲ５に対し０．１ｎＭないし１μＭの範囲のＫｉ値をもつことが判明し、そして、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４受容体に対しては１００ｎＭより大きいＫｉ値をもつことが判明した。本発明の好適な化合物は、ＳＳＴＲ５に対し０．１ｎＭないし１００ｎＭの範囲のＫｉ値をもち、そしてＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４受容体に対し１００ｎＭより大きいＫｉ値をもつことが判明した。本発明のさらに好ましい化合物は、ＳＳＴＲ５に対し０．１ｎＭないし１０ｎＭの範囲のＫｉ値をもち、そしてＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４受容体に対し１００ｎＭより大きいＫｉ値をもつことが判明した。
【０３７３】
ＳＳＴＲ５媒介サイクリックＡＭＰ産生の阻害を評価するための機能アッセイ
様々な親和性をもってヒト及びマウスＳＳＴＲ５に結合する化合物の受容体の機能活性に対する効果を、ＳＳＴＲ５発現性のＣＨＯ細胞においてフォルスコリン（ＦＳＫ）単独で、又はＦＳＫプラスＳＳ−２８の存在下でｃＡＭＰ産生を測定することにより評価した。ＦＳＫは、アデニル酸シクラーゼを活性化することによりこれらの細胞においてｃＡＭＰ産生を誘導するべく作用するのに対し、ＳＳ−２８は、ＳＳＴＲ５に結合すること、及びそれに続きＧＴＰ結合タンパク質のαサブユニット（Ｇαｉ）を介してアデニル酸シクラーゼを阻害することによりＳＳＴＲ５安定細胞においてｃＡＭＰ産生を抑制する。
【０３７４】
化合物のアゴニズム活性を測定するため、ヒト又はマウスのＳＳＴＲ５安定ＣＨＯ細胞を化合物と共に１５分間プレインキュベートし、続いて５μＭ  ＦＳＫと共に細胞を１時間インキュベートした（化合物は継続して存在）。インキュベーションの間に産生されたｃＡＭＰの量を、Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＣＡ）により、製造業者の指示に従って定量し、同様にＩＣ５０値を８つのポイントでの力価測定によって得た。
【０３７５】
本発明の化合物、特に実施例１−９０の化合物をＳＳＴＲ５結合アッセイにおいて試験し、表２に示したように、ＳＳＴＲ５に対し０．１ｎＭないし１μＭの範囲のｃＡＭＰ  ＩＣ５０値をもつことが判明し、かつＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４受容体に対し１００ｎＭより大きいｃＡＭＰ  ＩＣ５０値をもつことが判明した。本発明の好ましい化合物は、ＳＳＴＲ５に対し０．１ｎＭないし１００ｎＭの範囲のｃＡＭＰ  ＩＣ５０値を、かつＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４受容体に対し１００ｎＭより大きいｃＡＭＰ  ＩＣ５０値をもつことが判明した。本発明のさらに好ましい化合物は、ＳＳＴＲ５に対し０．１ｎＭないし１０ｎＭの範囲のｃＡＭＰ  ＩＣ５０値を、かつＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ４受容体に対し１００ｎＭより大きいｃＡＭＰ  ＩＣ５０値をもつことが判明した。
【０３７６】
【表２−１】
2012526136.tif 000081
【０３７７】
【表２−２】
2012526136.tif 000082
【０３７８】
【表２−３】
2012526136.tif 000083
【０３７９】
【表２−４】
2012526136.tif 000084
【０３８０】
【表２−５】
2012526136.tif 000085
【０３８１】
単離されたマウス島細胞におけるＳＳＴＲ３アンタゴニストによるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の増強：
膵臓のランゲルハンス島を、正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｉｎｅ）の膵臓からコラゲナーゼ消化及び不連続フィコール勾配での分離、すなわちラシー（Ｌａｃｙ）及びコスチアノフスキー（Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ）の方法（Ｌａｃｙら、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、１９６７年、第１６巻、ｐ．３５−３９）の原法の修飾法によって単離した。島は、ＧＤＩＳアッセイに先立ち、ＲＰＭＩ１６４０培地（１１ｍＭ  グルコース）中で一晩培養した。
【０３８２】
ＧＤＩＳを測定するためには、島をまず２ｍＭ  グルコースを加えたクレブス−リンガー重炭酸（ＫＬＢ）バッファ中で３０分間プレインキュベートした（ペトリ皿で）。ＫＲＢ培地は、１４３．５ｍＭ  Ｎａ＋、５．８ｍＭ  Ｋ＋、２．５ｍＭ  Ｃａ２＋、１．２ｍＭ  Ｍｇ２＋、１２４．１ｍＭ  Ｃｌ−、１．２ｍＭ  ＰＯ４３−、１．２ｍＭ  ＳＯ４２＋、２５ｍＭ  ＣＯ３２−、２ｍｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン（ｐＨ７．４）を含有する。次に、島を９６ウェルプレートに移し（１島／ウェル）、２又は１６ｍＭ  グルコース及び検査するべき他の薬剤、例えばオクトレオチド及びＳＳＴＲ３アンタゴニストを加えたＫＲＢバッファ  ２００μｌ中で、３７℃で６０分間インキュベートした（シュウ（Ｚｈｏｕ）ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、第２７８巻、ｐ．５１３１６−５１３２３）。インスリンは、インキュベーションバッファのアリコート中で、ＥＬＩＳＡにより市販のキット（ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）を用いて測定した。
【０３８３】
マウスにおけるグルコース耐性試験：
オスのＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７−１２週齢）を、ケージ当たり１０匹収容し、通常のげっ歯類用固形試料及び水は自由摂取とする。マウスを無作為に処理群に振り分け、４ないし６時間絶食させる。ベースライン血中グルコース濃度を、尾の切り傷の血液から、グルコメータにより測定する。次に動物を、ビヒクル（０．２５％  メチルセルロース）又は試験化合物で経口的に処理する。血中グルコース濃度を、処理（ｔ＝０分）後の設定された時間に測定し、次いでマウスにデキストロースを、腹腔内（２−３ｇ／ｋｇ）、又は経口的（３−５ｇ／ｋｇ）に負荷する。ビヒクル処理マウスの１群には、ネガティブコントロールとして食塩水を負荷する。血中グルコースレベルは、デキストロース負荷の２０、４０、６０分後の尾出血から測定する。ｔ＝０からｔ＝６０分までの血中グルコース排出プロフィールを用いて、曲線下面積（ＡＵＣ）を各処理について積分する。各処理についてのパーセント阻害値を、食塩水を負荷したコントロールに対し標準化したＡＵＣデータから作成する。同様のアッセイを、ラットにおいて行ない得る。本発明の化合物は、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の経口投与の後に活性がある。
【０３８４】
。
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な実施態様として、任意の実施例の化合物５０ｍｇを、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを充填するのに充分な微粒子状のラクトースと共に製剤して、総量を５８０ないし５９０ｍｇとする。
【０３８５】
本発明の化合物の経口用組成物の第２の具体的な実施態様としては、任意の実施例の化合物１００ｍｇを、微結晶セルロース（１２４ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ）及び未粉砕の無水第２リン酸カルシウム（１２４ｍｇ）をブレンダー内で完全に混合し；次にステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１２ｍｇ）をブレンダーに添加し、混合し、混合物を直接圧縮用の回転式錠剤圧縮機へ移す。得られた錠剤は、置換しないか又は味マスキング用にＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコートする。
【０３８６】
本発明を、その具体的な実施態様について記載及び例示してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から離れることなく、種々の変更、修飾及び置換を行ない得ることを理解するであろう。例えば、上記に示した好適な用量以外の有効薬用量を、特定の症状について治療されているヒトの応答性の変動の結果として適用してもよい。同様に、観察される薬理応答は、選択された特定の活性化合物、又は薬学的担体が存在するか否か、並びに、用いる製剤のタイプ及び投与様式に従いかつ依存して変動してもよく、結果におけるそのような予想される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に合わせて意図される。それ故本発明は、以下のクレームの範囲によってのみ限定され、及びかかるクレームが合理的である限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2012526136.tif 000092
2012526136.tif 000093