(57)【要約】          本発明は、新規ＭＡＯ−Ｂ結合性化合物、及び、生きている患者におけるＭＡＯ−Ｂレベルの変化を測定することによる該化合物の効果を測定する方法に関する。より具体的には、本発明は、ＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するための治療薬としての本発明化合物の使用、及び、アルツハイマー病の診断を可能とするためにインビボで脳内のＭＡＯ−Ｂレベルを調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化におけるトレーサーとして本発明化合物を使用する方法に関する。かくして、本発明は、新規ＭＡＯ−Ｂ結合性化合物の診断薬及び治療薬としての使用に関する。本発明は、さらに、アルツハイマー病治療薬の臨床効果を測定する方法にも関する。特に、本発明は、アリール又はヘテロアリールで置換されている新規アザベンゾオキサゾール誘導体、組成物及び治療における使用、並びに、そのような化合物を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物においてＭＡＯ−Ｂ活性を阻害する方法であって、
有効量の式Ｉ
【化１】
2012507534.tif 000034
〔式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ａ及びＹは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル及びピロロピリジニル［ここで、これらは、全て、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の１〜３の基で場合により置換されていてもよい］からなる群から選択され；
Ｒは、水素又は−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎハロ、ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又はヘテロスピロ環［ここで、該アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい］を表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２［ここで、該アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい］を表し；
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎハロ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２を表し；
ｎは、０〜６を表し；
ｓは、２〜４を表し；及び、
ｐは、１〜３を表す〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解され得るエステルを投与すること；及び、
当該患者におけるＭＡＯ−Ｂ活性に対する上記化合物の効果を測定すること；
を含む、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはなく；
又は、
Ｒ１が水素であり、Ｚがフェニルであり、且つ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの２つが水素である場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残りは、メチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はメトキシのいずれでもない；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
神経変性疾患の治療において使用するための、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
患者においてＭＡＯ−Ｂレベルを測定する方法であって、
検出可能な量の式Ｉ
【化２】
2012507534.tif 000035
〔式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ａ及びＹは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル及びピロロピリジニル［ここで、これらは、全て、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の１〜３の基で場合により置換されていてもよい］からなる群から選択され；
Ｒは、水素又は−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎハロ、ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又はヘテロスピロ環［ここで、該アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい］を表し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２［ここで、該アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい］を表し；
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎハロ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２を表し；
ｎは、０〜６を表し；
ｓは、２〜４を表し；及び、
ｐは、１〜３を表す〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解され得るエステルを投与すること；及び、
当該患者におけるＭＡＯ−Ｂレベルのレベルを検出すること；
を含む、前記方法。
【請求項６】
式Ｉで表される前記化合物が、２１１、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１３１Ｉで同位体標識されている、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化、単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴画像法又はオートラジオグラフィーを実施することによって検出する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、統合失調症における認知障害及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子に対する同型接合体を診断するための、又は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群、統合失調症における認知障害及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子に対する同型接合体の治療をモニタリングするための、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、統合失調症における認知障害、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子に対する同型接合体を予防及び／又は治療する方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項５に記載のＭＡＯ−Ｂ阻害薬化合物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール又はヘテロアリールで置換されている新規アザベンゾオキサゾール誘導体、並びに、モノアミンオキシダーゼ−Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害におけるそれら誘導体の使用、及び、生きている患者におけるＭＡＯ−ＢレベルのＰＥＴトレーサー技術による評価におけるそれら誘導体の使用に関する。より具体的には、本発明は、特定の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）の治療としてＭＡＯ−Ｂを阻害するための本発明化合物の使用、及び、アルツハイマー病の診断を可能とするためにインビボで脳内のＭＡＯ−Ｂレベルを調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化におけるトレーサーとして本発明化合物を使用する方法に関する。本発明は、さらに、アルツハイマー病治療薬の臨床効果を測定する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
非侵襲性の核画像化技術を使用して、実験動物、正常なヒト及び患者を包含するさまざま生きている被検者の生理学及び生化学についての基本的な情報及び診断情報を得ることができる。これらの技術は、上記のような生きている被検者に投与された放射性トレーサーから放射された放射線を検出することが可能な精巧な画像化装置の使用に基づいている。得られた情報は、再構築して、当該放射性トレーサーの分布を時間の関数として示す平面画像及び断層画像を提供することができる。適切に設計された放射性トレーサーを使用することによって、構造や機能についての情報を含んでいる画像を得ることが可能であり、また、最も重要なことには、被検者の生理学及び生化学についての情報を含んでいる画像を得ることも可能である。この情報の多くは、他の手段では得ることができない。これらの研究において使用する放射性トレーサーは、被検者の生理学若しくは生化学に関する具体的な情報又は被検者の生理学若しくは生化学に対するさまざまな疾患若しくは薬物の影響に関する具体的な情報について測定することを可能とする、定められたインビボでの振る舞いをするように設計されている。現在、放射性トレーサーは、心臓機能、心筋血流、肺血流、肝機能、脳血流、局所脳糖代謝及び酸素代謝のようなものに関する有用な情報を得るために利用可能である。
【０００３】
非侵襲性インビボ画像化のために、陽電子又はガンマ線を放射する放射性核種を用いて化合物に標識することができる。陽電子を放射する最も一般的に使用される（ＰＥＴ）放射性核種は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎである。これらは全て、加速器で作られ、そして、それぞれ、２０分、１１０分、２分及び１０分の半減期を有する。これら放射性核種の半減期は非常に短いので、それらは、加速器を有している施設においてその場でのみ使用可能であるか、又は、それらを作り出すところの直ぐ近くにおいてのみ使用可能である。かくして、それらの使用は制限されている。本質的に米国内の全ての病院で使用可能であり、世界的には殆どの病院で使用可能な、ガンマ線を放射する数種類の放射性トレーサーを利用することができる。これらのうちで、最も広く使用されているのは、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。
【０００４】
ＰＥＴによる典型的な研究では、試験を受ける実験動物、正常なヒト又は患者に少量の放射性トレーサーを投与する。その放射性トレーサーは、その後、被検者の血液中を循環し、特定の組織内で吸収され得る。その放射性トレーサーは、酵素による特異的な変換を受けるか又はタンパク質などの巨大分子構造物に対して特異的に結合することによって、それら組織の一部において優先的に保持され得る。陽電子放射を検出する精巧な画像化装置を使用することで、体内のさまざまな組織中で、放射性トレーサーの量が非侵襲的に評価される。得られたデータを解析して、当該トレーサーがそのために設計されたインビボでの生物学的プロセスについての定量的な空間的情報を提供する。ＰＥＴは、薬学研究の研究者に、候補薬物の生化学的変化又は代謝効果についてインビボで長期間にわたって評価する可能性を与え、また、ＰＥＴを用いて薬物の分配を測定することが可能であり、従って、研究中の特定の候補薬物の薬物動態学及び薬力学を評価することが可能となる。重要なことには、ＰＥＴトレーサーは、組織内における結合部位の存在についてその量を測定するために、設計し、使用することができる。従って、薬物開発のためのＰＥＴトレーサーについての関心は、同位体標識された生化学物質の開発と放射能を外部画像化（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ）によって検出するための適切な検出装置の開発に基づいて増大してきた。
【０００５】
ＰＥＴのような非侵襲性核画像化技術は、脳卒中、パーキンソン病、癲癇、脳腫瘍及びアルツハイマー病を包含する神経学的な疾患及び障害について研究する能力をもたらす上で、とりわけ重要であった。アルツハイマー病は、痴呆の最も一般的な形態である。それは、日常生活の正常な活動を妨げるのに充分なほど重度な知能喪失を特徴とする神経学的疾患である。それは、通常、老年期において発症し、そして、想起、推理及び立案などの認知機能が低下していることによって特徴付けられる。アルツハイマー病病理学の全ての形態は、アミロイドＡβ−ペプチドが蓄積していることを特徴とする。以下のものを参照されたい：  Ｃａｉ，Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００７，  １４，  １９−５２；  Ｃｈａｎｄｒａ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５０，  ２４１５−２４２３；  Ｑｕ，Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，  ２００７，  ５０，  ３３８０−３３８７；  Ｃａｉ，Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  Ｗｅｂ  Ｐｕｂ．  １０．１０２１／ｊｍ０７０２２３１  ｐａｇｅ  ｅｓｔ：１２．１（Ａ−Ｍ）；  Ｑｕ，Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５０，  ２１５７−２１６５。
【０００６】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、結果として過酸化水素の生成を伴う、神経伝達物質及び生体異物アミンの酸化的脱アミノ反応にとって重要な、ミトコンドリア外膜の中で見いだされる酵素である。モノアミンオキシダーゼの２種類のサブタイプＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂが知られており、これらは、それらの基質特異性及び阻害薬に対する異なった感受性によって区別される。これらのサブタイプは、異なる遺伝子によってコード化されている。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン及び阻害薬であるクロルジリンに対して、より高い親和性を有しており、それに対して、ＭＡＯ−Ｂは、フェニルエチルアミン、ベンジルアミン並びに阻害薬であるデプレニル及びラザベミドに対して、より高い親和性を有している。ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂは、両方とも、脳全体において見いだされる。ＭＡＯ−Ａは、カテコールアミン作動性ニューロンにおいて優先的に見いだされ、ＭＡＯ−Ｂは、セロトニン作動性ニューロン及びヒスタミン作動性ニューロンにおいて、並びに、星状膠細胞及び血小板において、優先的に見いだされる。ＭＡＯ−Ｂによるドーパミンの増大した酸化は、パーキンソン病におけるドーパミン作動性ニューロンの破壊において役割を果たしていることが示唆されており、そして、ＭＡＯ−Ｂの阻害は、上記疾患に対する可能性のある治療的アプローチとして追求されてきた（Ｓｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９９）２２：１９７−２１７）。ＭＡＯ−Ｂは、別の神経変性障害においても役割を果たしていると考えられており、そして、この酵素の阻害は、これら疾患に対する新しい治療的アプローチをもたらし得る。アルツハイマー病の脳においては、ＭＡＯ−Ｂの含有量が年齢を合わせた対照群と比較して増大するということが報告されており、また、アルツハイマー病の脳の皮質領域におけるプラークが結合した星状膠細胞は、増大した量のＭＡＯ−Ｂ活性を含んでいることが示された。ＭＡＯ−Ｂの増大したレベルは、従って、アルツハイマー病に関するバイオマーカーとして機能し得る（Ｓａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４）６２：１５−３０）。かくして、ＰＥＴ及び単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）は、脳内におけるＭＡＯ−Ｂレベルの蓄積をモニタリングすることにおいて、及び、ＭＡＯ−Ｂレベルの蓄積をＡＤの進行に関連づけることにおいて、有効であり得る。
【０００７】
かくして、パーキンソン病などの神経変性障害に対する治療薬として、脳に浸透する強力なＭＡＯ−Ｂ阻害薬が求められており、また、血液脳関門を素早く通過することが可能な、診断において使用することが可能な、及び、当該系から急速に消失することが可能な、無毒性のＭＡＯ−Ｂ放射性トレーサーも求められている。それらの化合物は、アルツハイマー病患者に与えられた治療計画の有効性をＭＡＯ−Ｂレベルの変化を測定することによってモニタリングするのに使用することも可能である。アルツハイマー病の治療において使用される化合物及び方法の例に関して、以下のものを参照されたい：ＷＯ２００７／０８６８００、ＷＯ２００７／１４９０３０、ＷＯ２００７／００２５４０、ＷＯ２００７／０７４７８６、ＷＯ２００２／０１６３３３、ＷＯ２００３／０４８１３７、ＷＯ２００２／０８５９０３、及び、ＷＯ２００４／０８３１９５。さらに、以下のものも参照されたい：米国特許第６６９６０３９号、ＵＳ２００４／０１３１５４５、ＵＳ６００１３３１、ＷＯ２００４／０３２９７５、ＷＯ２００４／０６４８６９、ＵＳ２００５／００４３３７７、ＷＯ２００７／０３３０８０、ＵＳ４０３８３９６、ＷＯ２００６／０４４５０３、ＷＯ２００６／０４４５０３、ＷＯ２００７／０７０１７３、ＵＳＳＮ６１／１３０３９９、及び、ＵＳ３８９９５０６。
【０００８】
本発明の同位体標識された化合物の主要な用途は、陽電子放射断層撮影法（これは、インビボでの分析技術である）においてであるが、本発明の同位体標識された化合物の一部は、ＰＥＴ分析以外の方法にも使用することができる。特に、１４Ｃと３Ｈで標識された化合物は、共有結合標識を含んでいる代謝研究の測定に関して、インビボ及びインビトロでの方法において使用することができる。特に、さまざまな同位体標識化化合物が、磁気共鳴画像法、オートラジオグラフィー及び別の類似した分析ツールにおいて有用性を見いだす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願公開第  ２００７／０８６８００号
【特許文献２】国際特許出願公開第  ２００７／１４９０３０号
【特許文献３】国際特許出願公開第  ２００７／００２５４０号
【特許文献４】国際特許出願公開第  ２００７／０７４７８６号
【特許文献５】国際特許出願公開第  ２００２／０１６３３３号
【特許文献６】国際特許出願公開第  ２００３／０４８１３７号
【特許文献７】国際特許出願公開第  ２００２／０８５９０３号
【特許文献８】国際特許出願公開第  ２００４／０８３１９５号
【特許文献９】米国特許第６６９６０３９号
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００４／０１３１５４５号
【特許文献１１】米国特許第６００１３３１号
【特許文献１２】国際特許出願公開第  ２００４／０３２９７５号
【特許文献１３】国際特許出願公開第  ２００４／０６４８６９号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００５／００４３３７７号
【特許文献１５】国際特許出願公開第  ２００７／０３３０８０号
【特許文献１６】米国特許第４０３８３９６号
【特許文献１７】国際特許出願公開第  ２００６／０４４５０３号
【特許文献１８】国際特許出願公開第  ２００６／０４４５０３号
【特許文献１９】国際特許出願公開第  ２００７／０７０１７３号
【特許文献２０】米国特許出願第６１／１３０３９９号
【特許文献２１】米国特許第３８９９５０６号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃａｉ，Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００７，  １４，  １９−５２
【非特許文献２】Ｃｈａｎｄｒａ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５０，  ２４１５−２４２３
【非特許文献３】Ｑｕ，Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，  ２００７，  ５０，  ３３８０−３３８７
【非特許文献４】Ｃａｉ，Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  Ｗｅｂ  Ｐｕｂ．  １０．１０２１／ｊｍ０７０２２３１  ｐａｇｅ  ｅｓｔ：１２．１（Ａ−Ｍ）
【非特許文献５】Ｑｕ，Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５０，  ２１５７−２１６５
【非特許文献６】Ｓｈｉｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９９）２２：１９７−２１７
【非特許文献７】Ｓａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４）６２：１５−３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、アリール又はヘテロアリールで置換されているアザベンゾオキサゾール誘導体の、脳に浸透する治療用ＭＡＯ−Ｂ阻害薬としての使用、並びに、生きている患者体内のＭＡＯ−Ｂレベルの変化を測定することによって当該化合物の効果を測定するための使用に関する。より具体的には、本発明は、特定の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）の治療としての上記化合物の使用、及び、アルツハイマー病の診断を可能とするためにインビボで脳内のＭＡＯ−Ｂレベルを調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化におけるトレーサーとして本発明化合物を使用する方法に関する。かくして、本発明は、アリール又はヘテロアリールで置換されているアザベンゾオキサゾール化合物の治療薬及び診断薬としての使用に関する。本発明は、さらに、アルツハイマー病治療薬の臨床効果を測定する方法にも関する。本発明は、さらに、アルツハイマー病の治療における特定の化合物の効果の診断及び測定におけるＰＥＴトレーサーとしての、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１３１Ｉで同位体標識されているアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体化合物又はヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体化合物の使用も対象とする。本発明は、さらにまた、血液脳関門を素早く通過することが可能で、非特異的結合特性が低く、及び、当該系から急速に除去される、無毒性化合物の使用にも関する。本発明の上記態様及び別の態様は、本明細書全体を精査することで理解されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明において使用する化合物は、式Ｉ
【化１】
2012507534.tif 000002
【００１３】
で表されるか、又は、その製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解され得るエステルであり、ここで、上記式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ａ及びＹは、独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｚは、フェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピリジル、ピラゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル及びピロロピリジニル［ここで、これらは、全て、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の１〜３の基で場合により置換されていてもよい］からなる群から選択され；
Ｒは、水素又は−Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、水素、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎハロ、ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐハロ、−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ又はヘテロスピロ環［ここで、該アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい］を表し、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはなく、又は、Ｒ１が水素であり、Ｚがフェニルであり且つＲ２、Ｒ３及びＲ４のうちの２つが水素である場合、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残りは、メチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はメトキシのいずれでもなく；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２［ここで、該アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい］を表し；
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎハロ、−ＯＲ、−ＮＲＲ１、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２又は−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２を表し；
ｎは、０〜６を表し；
ｓは、２〜４を表し；及び、
ｐは、１〜３を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の一態様は、Ｒ２がＺで表されるフェニル、ピリジル及びベンゾチアゾリルのパラ位に結合しており且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１５】
本発明の別の態様は、Ｚがその６員環を介してアザベンゾオキサゾールに結合しており且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１６】
本発明の別の態様は、ＸがＯであり、ＹがＮであり、ＡがＣＨであり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１７】
本発明の別の態様は、ＸがＳであり、ＹがＮであり、ＡがＣＨであり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１８】
本発明の別の態様は、ＸがＯであり、ＹがＣＨであり、ＡがＮであり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００１９】
本発明の別の態様は、Ｚが
【化２】
2012507534.tif 000003
【００２０】
からなる群から選択される場合に実現される。
【００２１】
本発明の別の態様は、Ｚが
【化３】
2012507534.tif 000004
【００２２】
であり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００２３】
本発明の別の態様は、Ｚが
【化４】
2012507534.tif 000005
【００２４】
であり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。本発明の副実施形態は、Ｒ１が水素であり、Ｚがフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの２つが水素であり且つＲ２、Ｒ３及びＲ４のうちの残りはメチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びメトキシの何れでもない場合に実現される。
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、Ｚが
【化５】
2012507534.tif 000006
【００２６】
であり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００２７】
本発明のさらに別の態様は、Ｚが
【化６】
2012507534.tif 000007
【００２８】
であり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００２９】
本発明のさらに別の態様は、Ｚが
【化７】
2012507534.tif 000008
【００３０】
であり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００３１】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、−（ＣＨ２）ｎハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル又は−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択され且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００３２】
本発明の別の態様は、Ｒ１がハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００３３】
本発明の別の態様は、Ｒ１がフルオロ又はクロロである場合、好ましくは、フルオロである場合に実現される。
【００３４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ２）２であり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。本発明の副実施形態は、Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルである場合に実現される。
【００３５】
本発明の別の態様は、Ｒ１が−Ｃ５−１０ヘテロシクリルであり且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。本発明の副実施形態は、該ヘテロシクリルがモルホリニル、フラニル、ピロリジニルからなる群から選択される場合に実現される。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ）２［ここで、該アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒａの１〜３の基で場合により置換されていてもよい］を表し且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００３７】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が独立してジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルを表し且つ残りの全ての可変部分が最初に記載されているとおりである場合に実現される。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、Ｒａがハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ２、−ＮＲＣＯ２Ｒ又は−Ｃ５−１０ヘテロシクリルを表す場合に実現される。
【００３９】
本発明の別の態様は、式Ｉで表される化合物が２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１３１Ｉで同位体標識されている場合に実現される。
【００４０】
本発明のさらに別の態様は、本発明において使用する化合物が構造式Ｉａ
【化８】
2012507534.tif 000009
【００４１】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解され得るエステルである場合に実現され、ここで、上記式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中で記載されているとおりである。式Ｉａの別の副実施形態は、Ｒ１が−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル及び−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉａのさらに別の実施形態は、Ｒ１がハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２である場合に実現される。式Ｉａのさらに別の副実施形態は、Ｒ１がハロである場合、好ましくは、フッ素である場合に実現される。式Ｉａのさらに別の副実施形態は、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル及び−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択される場合に実現される。式Ｉａの別の副実施形態は、Ｒ２がＨ又はＣ１−６アルキルである場合、好ましくは、Ｃ１−６アルキルである場合、さらに好ましくは、メチルである場合に実現される。本発明のさらに別の副実施形態は、式Ｉａで表される化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈとして同位体標識されている場合、好ましくは、１１Ｃ及び１８Ｆとして同位体標識されている場合に実現される。
【００４２】
本発明のさらに別の態様は、本発明において使用する化合物が構造式Ｉｂ
【化９】
2012507534.tif 000010
【００４３】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解され得るエステルである場合に実現され、ここで、上記式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中で記載されているとおりである。これの副実施形態は、Ｒ１が水素である場合はＲ２はメチル、フリル、ハロ、ヒドロキシル、エトキシ、ジメトキシ、イソプロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はメトキシの何れでもないという条件の下で実現される。式Ｉｂの副実施形態は、Ｒ１及びＲ２が同時には水素ではない場合に実現される。式Ｉｂの別の副実施形態は、Ｒ１が−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル及び−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉｂのさらに別の実施形態は、Ｒ１がハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル及び−Ｎ（Ｒ２）２である場合に実現される。式Ｉｂのさらに別の副実施形態は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル及び−Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらに別の副実施形態は、式Ｉｂで表される化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈとして同位体標識されている場合、好ましくは、１１Ｃ及び１８Ｆとして同位体標識されている場合に実現される。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、本発明において使用する化合物が構造式Ｉｃ
【化１０】
2012507534.tif 000011
【００４５】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解され得るエステルである場合に実現され、ここで、上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中で記載されているとおりである。式Ｉｃの別の副実施形態は、Ｒ１が−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２、ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル及び−（Ｏ（ＣＨ２）ｓ）ｐＯＲからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉｃのさらに別の実施形態は、Ｒ１がハロ、−Ｃ５−１０ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ２）２である場合に実現される。式Ｉｃのさらに別の副実施形態は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル及び−Ｎ（Ｒ）２−からなる群から選択される場合に実現される。本発明のさらに別の副実施形態は、式Ｉｃで表される化合物が、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈとして同位体標識されている場合、好ましくは、１１Ｃ及び１８Ｆとして同位体標識されている場合に実現される。
【００４６】
本発明において使用する化合物の例は、以下のとおりである：
【表１】
2012507534.tif 000012
2012507534.tif 000013
2012507534.tif 000014
2012507534.tif 000015
2012507534.tif 000016
2012507534.tif 000017
【００４７】
又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解され得るエステル。
【００４８】
本発明の化合物のさらなる例は、以下のとおりである：
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
［５−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン；
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン；
４−（５−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
５−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくはインビボで加水分解され得るエステル。  本発明は、化合物の効果を測定する方法にも関し、ここで、該方法は、生きている患者におけるＭＡＯ−Ｂレベルの変化を測定することによる。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病の診断を可能とするためにインビボで脳内のＭＡＯ−Ｂレベルを調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化におけるトレーサーとして、本発明化合物を使用する方法にも関する。かくして、本発明は、診断薬としての当該新規化合物の使用に関する。本発明は、さらに、アルツハイマー病を治療するための薬物の製造における当該新規化合物の使用にも関する。本発明は、さらに、アルツハイマー病治療薬の臨床効果を測定する方法にも関する。とりわけ、本発明は、パーキンソン病の治療における、アリール又はヘテロアリールで置換されている新規アザベンゾオキサゾール誘導体及び組成物の使用に関する。本発明は、さらに、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６ＣＬ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１３１Ｉで同位体標識されている、好ましくは、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈで同位体標識されている、さらに好ましくは、１１Ｃ及び１８Ｆで同位体標識されている式Ｉのアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体化合物又はヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体化合物及び組成物のアルツハイマー病の診断における使用も対象とする。本発明は、さらにまた、血液脳関門を素早く通過することが可能で、特異的結合特性が低く、及び、当該系から急速に消失する、無毒性化合物の使用にも関する。
【００４９】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有する場合があり、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び、個々のジアステレオマーとして存在し得る。光学異性体を包含する全ての可能な異性体は、本発明に包含される〔以下のものを参照されたい：「Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）」、特に、第１１１９頁〜第１１９０頁〕。
【００５０】
任意の成分の中にいずれかの可変部分（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ１ａ、Ｒ６など）が２回以上存在する場合、各存在に対するその定義は、他の全ての存在から独立している。さらにまた、置換基／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００５１】
さらに、本明細書中に開示されている化合物は、互変異性体としても存在し得る。たとえ一方の互変異性体構造のみが示されていたとしても、両方の互変異性形態とも本発明の範囲内に包含されることが意図されている。例えば、下記化合物Ａに対するどのような請求も互変異性体構造Ｂを包含していると理解され、また、その逆も同様であり、さらに、それらの混合物も同様である。
【化１１】
2012507534.tif 000018
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、指定されている数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している示されている数の炭素原子からなるアルキル基を表す。「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００５３】
好ましくは、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００５４】
好ましくは、アルキニルは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有する環状の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。好ましくは、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。そのようなシクロアルキル成分の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、各環の中に最大で７員を有する任意の安定な単環式又は二環式の炭素環（ここで、少なくとも１の環は芳香族である）を意味することが意図されている。そのようなアリール成分の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルなどを挙げることができる。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、本明細書中で使用される場合、安定な５員〜７員の単環式ヘテロ環式環又は安定な８員〜１１員の二環式ヘテロ環式環（ここで、該環は、飽和又は不飽和のいずれかであり、該環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子と炭素原子からなる）を表し、そして、上記で定義したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。該ヘテロ環式環は、安定な構造を作り出す任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合し得る。用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、ヘテロアリール部分を包含する。そのようなヘテロ環成分の例としては、限定するものではないが、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルなどを挙げることができる。そのようなヘテロ環成分の上記例の一実施形態は、限定するものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルを包含する。
【００５８】
好ましくは、ヘテロ環は、２−アゼピノニル、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノニル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル及びトリアゾリルから選択される。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、各環の中に最大で７員を有する任意の安定な単環式又は二環式の炭素環（ここで、少なくとも１の環は芳香族であり、並びに、１〜４個の炭素原子はＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている）を意味することが意図されている。そのようなヘテロ環成分の例としては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルなどを挙げることができる。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、特に別途定義されていないかがり、置換されているアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されているアロイル、置換されているアリール、置換されているヘテロアロイル、置換されているヘテロアリール、置換されているアリールスルホニル、置換されているヘテロアリール−スルホニル及び置換されているヘテロ環は、当該化合物の残りの部分への結合点に加えて１〜３の置換基を含んでいる部分構造を含有する。好ましくは、そのような置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル及びＣ１−Ｃ２０アルキルを包含する（但し、これらに限定されない）群から選択される。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「インビボで加水分解され得る前駆物質」は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含んでいる式Ｉで表される化合物のインビボで加水分解され得る（切断され得る）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ、又は、ホスホルアミド酸環状エステル。
【００６２】
「有効量」の例としては、インビボにおけるアミロイド沈着の画像化を可能とし、毒性が許容し得る程度であり、医薬用途に関して生物学的利用能レベルが許容し得る程度であり、並びに／又は、原繊維形成を伴う細胞変性及び毒性を防止する量などを挙げることができる。
【００６３】
内科での使用に関して、式Ｉで表される化合物の塩は、製薬的に許容される塩である。しかしながら、別の塩も、本発明化合物の調製において、又は、本発明化合物の製薬上許容される塩の調製において、有用であり得る。本発明の化合物が酸性である場合、適切な「製薬上許容される塩」は、製薬上許容許容される無毒性の塩基（これは、無機塩基及び有機塩基を包含する）から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第２鉄塩、第１鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン酸塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム及び亜鉛塩などを挙げることができる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、置換アミン（これは、天然の置換アミンを包含する）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩を挙げることができる。
【００６４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、製薬上許容許容される無毒性の酸（これは、無機酸及び有機酸を包含する）から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００６５】
上記で記載した製薬上許容される塩及び別の典型的な製薬上許容される塩の調製については、Ｂｅｒｇら（”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，  １９７７：６６：１−１９）によってさらに充分に記載されている。
【００６６】
本明細書中に示されているように、本発明は、本発明の同位体標識された化合物を包含する。「同位体標識された」化合物、「放射能標識された」化合物、「トレーサー」化合物、「標識されたトレーサー」化合物、「放射性リガンド」化合物又は「検出可能なアミロイド結合性」化合物は、１種類以上の原子が自然界で典型的に見られる（即ち、天然の）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている又は置換されている化合物である。本発明の化合物に組み入れることができる適切な放射性核種（即ち、「検出可能な同位体」）としては、限定するものではないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１３１Ｉなどを挙げることができる。本発明の同位体標識された化合物は、特定の用途に適した技術を用いて検出することを可能とする程度まで又はそれを上回る程度まで、検出可能な同位体で富化されていることのみが必要である。本発明の放射能標識化化合物に組み入れられる放射性核種は、その放射能標識化化合物の特定の用途に依存する。本発明の別の実施形態では、該放射性核種は、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈで表され、好ましくは、１１Ｃ及び１８Ｆで表される。
【００６７】
本発明は、さらに、脳内のＭＡＯ−Ｂレベルを検出するための又は脳内のＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するための、有効量の式Ｉで表される少なくとも１種類の化合物及び製薬上許容される担体を含んでいる医薬組成物の使用にも関する。該組成物は、限定するものではないが、１種類以上の緩衝剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、滑沢剤、吸着剤、界面活性剤、防腐剤などを含有することができる。該組成物は、以下の投与用の固体、液体、ゲル又は懸濁液として製剤することができる：経口投与（例えば、水剤、大型丸剤、錠剤、粉末剤、カプセル剤、口腔スプレー剤、エマルション剤）；非経口投与（例えば、皮下注射剤、筋肉内注射剤、静脈内注射剤、硬膜外注射剤）；局所適用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、制御放出貼付剤、スプレー剤）；膣内投与、直腸内投与、経皮投与、眼内投与又は経鼻投与。
【００６８】
本発明は、ＭＡＯ−Ｂレベルを評価するための作用剤及びその作用剤をそれから調製する合成前駆化合物としての、放射能標識されたアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体又はヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体を提供する。式Ｉで表される化合物は、アルツハイマー病などの年齢関連性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ）疾患、並びに、ダウン症候群及びベータ−アミロイド脈管障害などの別の病状を評価するために使用される。本発明は、さらに、ＭＡＯ−Ｂ活性を治療的に阻害するための薬剤としての、標識化されていないアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体又はヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体も提供する。
【００６９】
本発明の最終的な目的は、特定の高い放射能を有し且つＭＡＯ−Ｂレベルに対するその高い親和性に基づいた高い標的組織選択性を有する、ＰＥＴ画像化において有用な放射性医薬品を提供することである。そのような組織選択性は、この高選択性放射性医薬品を微粒子などの標的指向性作用物質（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と結合させることによって、さらに強化することができる。
【００７０】
本発明によれば、同位体標識された新規なアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体又はヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体を画像化剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として使用する、患者体内のベータ−アミロイドプラークを画像化するための最も好ましい方法は、以下の段階を含んでいる：患者を背臥位でＰＥＴカメラ内に配置する、及び、充分な量の（＜１０ｍＣｉ）の同位体標識されたアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体又はヘテロアリール置換アザベンゾオキサゾール誘導体を患者の脳組織に投与する。脳の領域の放射スキャンを実施する。頭部の放射スキャンを実施する技術は、当業者にはよく知られている。ＰＥＴ技術は、以下のものに記載されている：Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  ３ｒｄ．Ｅｄ．  Ｖｏｌ．１（１９８４）；Ｇｒｕｎｅ  ＆  Ｓｔｒａｔｔｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｅｎｎｉｓ  ｅｔ  Ｑ．  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｔｌａｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８３）。
【００７１】
用語「標識されたトレーサー」は、定められた活性をインビボで追跡又は検出するために使用することが可能な任意の分子を意味する。例えば、好ましいトレーサーは、ベータ−アミロイドプラークが見いだされ得る領域内で蓄積するトレーサーである。好ましくは、該標識されたトレーサーは、例えば陽電子放射断層撮影装置（ＰＥＴ）スキャニングによって、生きている実験動物、健康なヒト又は患者（被検者と称する）の体内で調べることが可能なトレーサーである。適切な標識としては、限定するものではないが、放射性同位体、蛍光色素、化学発光性化合物、染料及びタンパク質（これは、酵素を包含する）などを挙げることができる。
【００７２】
本発明は、さらにまた、酵素又は別の分子の活性をインビボで測定する方法も提供する。より具体的には、トレーサー（これは、標的とされる活性を特異的に追跡する）を選択し、標識する。好ましい実施形態では、該トレーサーは、脳と中枢神経系の中のＭＡＯ−Ｂのレベルを追跡する。そのようなトレーサーは、速い興奮性シナプス伝達、神経伝達物質放出の制御及び長期増強を包含するさまざまなニューロンプロセスを評価する手段を提供する。本発明は、研究者に、痛み、不安／鬱病、薬物の嗜癖及び禁断症状、脳幹神経節の障害、摂食障害、肥満症、長期抑圧、学習及び記憶、発達的シナプス可塑性、低酸素虚血性障害及び神経細胞死、癲癇性発作、視覚処理並びに幾つかの神経変性障害の病理の生化学的機序を研究する手段を与える。
【００７３】
アルツハイマー病状態、予後及び進行のバイオマーカーは、全て、一般的な診断上の実用性に関して、及び、アルツハイマー病の治療薬に関する臨床上の開発計画に関して、有用であろう。患者の選定及びコホートへの割り当てに役立てるために、患者はアルツハイマー病の新しい治療に関する臨床試験に登録されるので、本発明はバイオマーカー情報を提供する。本発明は、正しい患者を適切なＰｈＩＩｂ試験コホートに入れるための、疾患状態のバイオマーカーのうちの１つとして機能する。さらに、本発明は、プラセボ処理群において当該疾患が進行する可能性を増大させるために（最近のＡＤ臨床試験を悩ませてきた問題）、参加者組み入れ基準（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）としての、疾患の予後の１つのマーカーとしても機能し得る。最後に、本発明は、治療における患者の臨床経過をモニターするための、疾患進行の１つのバイオマーカーとしても機能することも可能であり、そして、治療薬による治療反応の独自のバイオマーカー基準を提供することができた。
【００７４】
本発明の範囲内の化合物は、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害薬／結合剤である。化合物及びその同位体標識された変形態様は、アルツハイマー病、鬱病、統合失調症又はパーキンソン病の診断及び／又は治療に有用であり得る。標識を検出する方法は、当業者にはよく知られている。例えば、同位体の標識は、画像化技術、写真フィルム又はシンチレーションカウンターを用いて検出することができる。好ましい実施形態では、該標識は、画像化技術〔例えば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）〕によって、被検者の脳内においてインビボで検出する。
【００７５】
本発明の標識された化合物は、好ましくは、標識として少なくとも１種類の放射性核種を含んでいる。陽電子を放射する放射性核種は、全て、使用の候補である。本発明に関連して、該放射性核種は、好ましくは、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈから選択され、さらに好ましくは、１１Ｃ及び１８Ｆから選択される。
【００７６】
トレーサーは、選択した検出方法に従って選択することができる。本発明の方法を実施する前に、診断上有効量の本発明の標識された又は標識されていない化合物を、生体（これは、ヒトを包含する）に投与する。
【００７７】
本発明に関するインビボ法を実施する前に投与される本発明の標識された又は標識されていない化合物の診断上有効量は、体重１ｋｇ当たり０．１ｎｇ〜１００ｍｇの範囲内であり、好ましくは、体重１ｋｇ当たり１ｎｇ〜１０ｍｇの範囲内である。
【００７８】
本発明の別の実施形態に従い、上記で記載されているヘテロ環式化合物を調製する方法が提供される。例えば、上記で記載されているヘテロ環式化合物は、以下に概説されているように、式Ｉで表される置換ヘテロ環の前駆物質から、当技術分野でよく知られている合成化学技術（以下のものを参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．  ｅｄｓ．，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８４）を用いて調製することができる。本発明の同位体標識された化合物は、基体分子に１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ、３５Ｓ、２Ｈ及び３Ｈなどの同位体を組み入れることによって調製する。このことは、放射活性源（例えば、原子炉、サイクロトロンなど）の中に試薬を置くことによってその試薬の中に含まれている原子のうちの１種類以上が放射性にされたその試薬を用いることによって達成される。さらに、２Ｈ２Ｏ、３Ｈ３ＣＩ、１４Ｃ６Ｈ５Ｂｒ及びＣｌＣＨ２１４ＣＯＣｌなどの同位体標識された多くの試薬が、市販されている。次いで、以下に記載されているように、その同位体標識された試薬を標準的な有機化学合成技術で使用して、当該同位体原子を式Ｉで表される化合物の中に組み入れる。下記反応スキームは、式Ｉで表される化合物を調製する方法について例証している。
【００７９】
当該化学反応についての記載において及び下記実施例において使用されている略語は、以下のとおりである：
【表２】
2012507534.tif 000019
【００８０】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法について、以下のスキーム及び実施例において例証する。出発物質及び必要な中間体は、場合によっては、市販されているか、又は、文献に記載されている方法に従って若しくは本明細書中で例証されているようにして調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、文献中で知られている又は実験手順において例示されている他の標準的な操作に加えて、下記スキームにおいて示されている反応を用いることで調製することができる。該スキームにおいて示されている置換基の番号付けは、「特許請求の範囲」において使用されている置換基の番号付けと必ずしも関連しておらず、多くの場合、明確にするために、複数の置換基が上記定義の下で許容されている化合物に対して単一の置換基が結合して示されている。本発明の化合物を生成させるために使用される反応物は、場合により文献中で知られている又は実験手順において例証されている他の標準的な操作（例えば、エステル加水分解、保護基の切断など）に加えて、本明細書中のスキーム及び実施例において示されている反応を用いて調製する。
【００８２】
場合によっては、例えば置換基を操作することによって、最終生成物をさらに部分的に変えることができる。そのような操作としては、限定するものではないが、当業者には一般に知られている還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応及び加水分解反応などを挙げることができる。場合によっては、当該反応を促進するか又は望ましくない反応生成物を避けるために、上記反応スキームを実施する順番を変えることができる。以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解することができるように提供されている。これらの実施例は、単に例証的なものであって、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００８３】
一般的な反応スキーム１
【化１２】
2012507534.tif 000020
【００８４】
一般的な反応スキーム１に示されているように、適切に置換されている３−アミノ−２−ピリドンを、トリクロロアセトニトリルとポリスチレン担持トリフェニルホスフィンの存在下で、適切に置換されているカルボン酸と反応させて、対応する７−アザ−ベンゾオキサゾールを生成させる。当該分子のカルボン酸部分がＢｏｃ保護基又はＰＭＢ保護基を含んでいる場合、それは、次に、トリフルオロ酢酸と反応させて除去することが可能であり、それにより、最終物質が得られる。この場合、全てのカルボン酸類及び３−アミノ−２−ピリドン類は、商業的に入手可能であった。
【００８５】
スキーム１
【化１３】
2012507534.tif 000021
【００８６】
実施例１
ジメチル−（４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−アミン
３−アミノ−ピリジン−２−オール（５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノ−安息香酸（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とトリクロロアセトニトリル（９１μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）とポリスチレントリフェニルホスフィン（４２５ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内のアセトニトリル（４．５ｍＬ）に懸濁させ、１５分間、撹拌しながら１５０℃に加熱した。その粗製反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、ジメチル−（４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−フェニル）−アミン（７．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率６．６％）を得た。
【００８７】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４０；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｓ，６Ｈ）；
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１１２２（「Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ１＋Ｈ＋」は、２４０．１１３２を必要とする）。
【００８８】
一般的な反応スキーム２
【化１４】
2012507534.tif 000022
【００８９】
一般的な反応スキーム２に示されているように、適切に置換されているカルボン酸を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン又は塩化オキサリル及び触媒としてのＤＭＦと反応させて酸塩化物を生成させることができる。今度は、この酸塩化物を、適切に置換されている２−ハロ−３−アミノピリジンと反応させて対応するアミドとすることができる。このアミドを、次いで、高温下、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３と反応させて、対応する７−アザベンゾオキサゾール又は４−アザベンゾオキサゾールに変換する。場合により、該カルボン酸出発物質は、Ｂｏｃ保護基又はＰＭＢ保護基を含み得る。このＢｏｃ保護基又はＰＭＢ保護基は、次に、トリフルオロ酢酸と反応させ及び／又は加熱して、除去することができ、それによって、最終物質が得られる。この場合、全てのカルボン酸類及び２−アミノ−フェノール類及び３−アミノ−２−ピリドン類は、商業的に入手可能であったか、又は、当業者には既知の方法を用いて調製した。
【００９０】
スキーム２
【化１５】
2012507534.tif 000023
【００９１】
実施例２
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
段階１：  Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド
ピリジン（３１ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルアミン（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら、それに、４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（４．１５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加した後、その反応混合物を室温まで昇温させ、撹拌を３０分間継続した。その時点で、反応混合物を水に注いで沈澱物を形成させ、その沈澱物を濾過により採集した。採集した固体をさらなる水で洗浄した後、減圧下に一晩乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド（８．６６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応において使用した。
【００９２】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２９７。
【００９３】
段階２：  ５−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド（３．８６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内のＤＭＦ（１５ｍＬ）の中で合し、３０分間１６０℃に加熱した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注いで沈澱物を形成させ、その沈澱物を濾過により採集し、さらなる水で洗浄した後、減圧下に一晩乾燥させた。得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％−６０％酢酸エチル）で精製して、５−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を得た。これは、それ以上精製することなく次の反応において使用した。
【００９４】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６１。
【００９５】
段階３：  ２−（４−メトキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
５−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｌ−プロリン（１１．０４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１８．２７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）とモルホリン（１３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（４０．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応容器を密閉し、一晩９０℃に加熱した。その時点で、その反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を濃縮することにより残渣が残った。その残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、２−（４−メトキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。
【００９６】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３１２；
１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７−８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；３．５１（ｔ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，４Ｈ）；
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１３５２（「Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋」は、３１２．１３４３を必要とする）。
【００９７】
スキーム３
【化１６】
2012507534.tif 000024
【００９８】
実施例３
［４−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−メチル−アミン
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−安息香酸（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（９８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。酸塩化物が形成された後、その反応混合物を濃縮して残渣を得た。その残渣をピリジン（２ｍＬ）に溶解させた後、２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１回で添加した。さらに３０分間経過した後、その反応混合物を濃縮乾固させて残渣を得た。その残渣に、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波で１０分間１５０℃に加熱し、その後、その混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１００％までの酢酸エチル）で精製して、［４−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−メチル−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【００９９】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２４４；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．７６（ｓ，３Ｈ）；
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．０８８３（「Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋」は、２４４．０８８１を必要とする）。
【０１００】
スキーム４
【化１７】
2012507534.tif 000025
【０１０１】
実施例４
５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
段階１：  １−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ＤＭＦ（２３ｍＬ）中のＮａＨ（２７２ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、撹拌しながら、それに、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。５分間経過した後、ＰＭＢＢｒ（５４８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌を継続した。翌日、水を添加して残留しているＮａＨをクエンチし、その水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、それを廃棄した。その水相を集め、注意深く酸性化（ｐＨ約３）した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機物を合して脱水し、蒸発させて、１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。
【０１０２】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８３。
【０１０３】
段階２：  ５−フルオロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌し、それに、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（４５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。酸塩化物が形成された後、その反応混合物を濃縮して残渣を得た。その残渣をピリジン（２ｍＬ）に溶解させた後、２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（２０ｍｇ、０，１５ｍｍｏｌ）を１回で添加した。さらに３０分間経過した後、その反応混合物を濃縮乾固させて残渣を得た。その残渣に、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波で１０分間１５０℃に加熱した。その後、その混合物を濾過し、濃縮して、５−フルオロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを粗製残渣として得た。その粗製残渣は、それ以上精製することなく、次に使用した。
【０１０４】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７５。
【０１０５】
段階３：  ５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ）］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
段階２からの粗製５−フルオロ−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンをＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波で２５分間１７０℃に加熱した。次いで、揮発性物質を減圧下に除去し、得られた残渣をＨＰＬＣで精製して、５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２．５ｍｇ、９．８μｍｏｌ、収率６％）を得た。
【０１０６】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２５５；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１８（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３９，７．１０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４３Ｈｚ）；
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．０６７５（「Ｃ１３Ｈ７ＦＮ４Ｏ＋Ｈ＋」は、２５５．０６７７を必要とする）。
【０１０７】
スキーム５
【化１８】
2012507534.tif 000026
【０１０８】
実施例５
［４−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン
４−ジメチルアミノ−安息香酸（６３５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３８ｍＬ）に溶解させた溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．５１ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。酸塩化物が形成された後、その反応混合物を濃縮して残渣を得た。その残渣をピリジン（７．８ｍＬ）に溶解させた後、２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（５００ｍｇ、３．８４）を１回で添加した。さらに１時間経過した後、その反応混合物を濃縮乾固させて残渣を得た。その残渣に、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５３１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波で１０分間１５０℃に加熱し、その後、その混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１００％までの酢酸エチル）で精製して、［４−（５−フルオロ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ジメチル−アミン（４３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
【０１０９】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２５８；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３６，７．１４Ｈｚ），８．０１−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ），３．０５（６Ｈ，ｓ）；
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．１０３９（「Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ３Ｏ＋Ｈ＋」は、２５８．１０３７を必要とする）。
【０１１０】
スキーム６
【化１９】
2012507534.tif 000027
【０１１１】
実施例６
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
段階１：  １−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２．８８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌し、それに、６０％ＮａＨ（２．４１ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間経過した後、ヨードメタン（６．３ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。翌日、水を注意深く滴下して加えて残留しているＮａＨをクエンチした後、追加の水（５０ｍＬ）を添加し、それによって、当該生成物の沈澱が生じた。濾過し、減圧下に乾燥させて、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３．１６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、収率１００％）が得られた。これは、それ以上精製することなく、次に使用した。
【０１１２】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Η＋）＝１５８。
【０１１３】
段階２：  １−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３．１６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を濃水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解させ、３時間還流した。冷却後、その混合物を減圧下に蒸発させて、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３．５４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。これは、それ以上精製することなく、次に使用した。
【０１１４】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Η＋）＝１７７。
【０１１５】
段階３：  ５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。酸塩化物が形成された後、その反応混合物を濃縮して残渣を得た。その残渣をピリジン（２ｍＬ）に溶解させた後、２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１回で添加した。さらに３０分間経過した後、その反応混合物を濃縮乾固させて残渣を得た。その残渣に、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波で１０分間１５０℃に加熱し、その後、その混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１３．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。
【０１１６】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２６９；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ）；
ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．０８３１（「Ｃ１４Ｈ９ＦＮ４Ｏ＋Ｈ＋」は、２６９．０８３３を必要とする）。
【０１１７】
スキーム７
【化２０】
2012507534.tif 000028
【０１１８】
実施例７
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］イリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（６００μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。酸塩化物が形成された後、その反応混合物を濃縮して残渣を得た。その残渣をピリジン（４ｍＬ）に溶解させた後、２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イルアミン（２７８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を１回で添加した。さらに３０分間経過した後、その反応混合物を濃縮乾固させて残渣を得た。その残渣に、ＤＭＡ（３ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波で１５分間１６５℃に加熱し、その後、その混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して、５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］イリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。
【０１１９】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Η＋）＝２８５；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１０（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ），７．７５−７．５９（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）。
【０１２０】
一般的な反応スキーム３
【化２１】
2012507534.tif 000029
【０１２１】
一般的な反応スキーム３に示されているように、適切に置換されているカルボン酸を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン又は塩化オキサリル及び触媒としてのＤＭＦと反応させて酸塩化物を生成させることができる。今度は、この酸塩化物を、適切に置換されている２−ハロ−３−アミノピリジンと反応させて対応するアミドとすることができる。このアミドを、次いで、高温下、ローソン試薬と反応させて、対応する７−アザベンゾオキサゾール又は４−アザベンゾオキサゾールに変換する。場合により、該カルボン酸出発物質は、Ｂｏｃ保護基又はＰＭＢ保護基を含み得る。このＢｏｃ保護基又はＰＭＢ保護基は、次に、トリフルオロ酢酸と反応させ及び／又は加熱して、除去することができ、それによって、最終物質が得られる。この場合、全てのカルボン酸類及び２−アミノ−フェノール類及び３−アミノ−２−ピリドン類は、商業的に入手可能であったか、又は、当業者には既知の方法を用いて調製した。
【０１２２】
スキーム８
【化２２】
2012507534.tif 000030
【０１２３】
実施例８
５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
段階１：  １−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３．５４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（５．２６ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。酸塩化物が形成された後、その反応混合物を濃縮して残渣を得た。その残渣をピリジン（１００ｍＬ）に溶解させた後、２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルアミン（２．６１ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。さらに３０分間経過した後、その反応混合物を濃縮乾固させて残渣を得た。その残渣に水を添加し、それによって、分析的に純粋な１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド（４．２ｇ、収率７２．５％）の沈澱が生じた。
【０１２４】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８９。
【０１２５】
段階２：  １−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド
密閉可能なバイアル内のトルエンの中の１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ローソン試薬（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルに蓋をし、１２時間１３０℃に加熱し、室温まで冷却し、シリカゲルカラムの上に直接ロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％から１００％までのＥｔＯＡｃ）で精製して、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−アミド（２４７ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０１２６】
ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８５；
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．６６−８．５３（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７４，１．８０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）。
【０１２７】
スキーム９
【化２３】
2012507534.tif 000031
【０１２８】
実施例９
［１８Ｆ］５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの放射化学合成
［１８Ｆ］Ｆ−は、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｗａｌｅｓ，  ＰＡ）から入手した。その［１８Ｆ］Ｆ−は、１８Ｏが富化された水（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いることによって１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ反応を介して製造された。照射（ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）の終了時点において、標的のタンタルの内容物を出し、小さなアニオン交換樹脂上に捕捉し、放射化学実験室に運び、溶離させてから使用した。放射化学の手順は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３ＸＬ液体ハンドラーを用いて実施した。［１８Ｆ］Ｆ−を含んでいるアニオン交換樹脂は、８０％アセトニトリル：２０％オキサレート溶液の混合物（０．７ｍＬ）を用いて溶離させ［０．０５ｍＬの（２００ｍｇのＫ２Ｃ２Ｏ４／３ｍｇのＫ２ＣＯ３／５ｍＬのＨ２Ｏ）＋０．２５ｍＬのＨ２Ｏ＋１．２ｍＬのＭｅＣＮ］、空胴共振器（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｃａｖｉｔｙ）内の１ｍＬ  ｖ−バイアルに添加した。１８Ｇ１注射針を用いてこのバイアルに通気孔をあけた。そのフッ化物水溶液に、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（０．１５ｍＬ，  ３６ｍｇ／ｍＬ  ＭｅＣＮ）を添加し、そのフッ化物を、アルゴン流下、水性アセトニトリルを加熱するマイクロ波パルス（約５０Ｗ）を用いて乾燥させた。共沸乾燥させるために、アセトニトリルの追加のアリコート（２×０．５ｍＬ）を添加した。マイクロ波バイアルに、５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（２ｍｇ）をＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、その反応混合物に、２００秒間、マイクロ波のパルスを発生させた（約６０Ｗ，１４０℃）。１分間冷却した後、その反応物をアセトニトリル／水（０．４ｍＬ，  ６０：４０）で希釈し、セミ分取ＨＰＬＣシステム（Ｇｅｍｎｉ  ＲＰ  Ｃ１８カラム，  ７．８×１５０ｍｍ，  ５μｍ）で精製した。使用した溶媒系は、４５：５５のアセトニトリル：Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｎ）（５ｍＬ／分）であり、保持時間は約９分間であった。５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンに対応するピークを集め、溶媒の大部分を減圧下に除去し、濯ぎ液として生理食塩水を用いて蓋がされているバイアルに移して、３，２２９Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能及び９９％（ｎ＝１１）を超える放射化学的純度を有する５１ｍＣｉの［１８Ｆ］５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを得た。放射性核種量校正器の中でアリコートをカウントし、信頼できる標準に対する分析的ＨＰＬＣシステム（Ｃ１８  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８，  ４．６×１５０ｍｍ，  ５μｍ）によって質量を測定することにより、［１８Ｆ］５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンに関する比放射能を決定した。使用した溶媒系は、５０：５０のアセトニトリル：Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｎ）（１ｍＬ／分）であり、保持時間は約５分間であった。
【０１２９】
本発明の特定の実施形態を参照して本発明について記述し例証したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルについてさまざまな適合、変更、修正、置換、削除又は付加を成し得るということを当業者は理解するであろう。例えば、上記で示されている本発明の化合物を用いて当該適応症のいずれかに関して治療される哺乳動物の反応性における変異の結果として、本明細書中で上記されている特定の投与量以外の有効な投与量も適用し得る。同様に、観察される特異的な薬理的反応は、選択された特定の活性化合物又は製薬用担体の存在の有無並びに用いた製剤の型及び投与方法に従い及びそれらに応じて変化し得る。結果におけるそのような予期される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って考慮される。従って、本発明は以下の「特許請求の範囲」の範囲によって定義されるべきであること、及び、そのような「特許請求の範囲」は合理的に広く解釈されるべきであることが意図されている。
【０１３０】
生物学的実施例  −  モノアミンオキシダーゼＢアッセイ：
機能的アッセイ：  ＭＡＯ−Ｂ源として、ヒトＭＡＯ−Ｂを発現する昆虫細胞から調製したＭＡＯ−Ｂ含有膜フラクション（ＢＤ  Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ，  Ｗｏｂｕｒｎ  ＭＡ）を使用した。アッセイは、９６ウェルプレート内で最終体積２００μＬで実施した。アッセイ緩衝液は、０．１Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．４）であった。アッセイ系は、以下の３種類の混合物で構成された：（ａ）阻害剤希釈混合物（これは、当該アッセイ緩衝液であった）；（ｂ）基質／緩衝液／対照昆虫細胞タンパク質混合物：４×基質−８０μＭキヌラミン及び４×対照昆虫細胞タンパク質；及び、（ｃ）酵素／緩衝液混合物：４×ＭＡＯ−Ｂ（アッセイ緩衝液中で調製したもの）の濃度。最終ＭＡＯ−Ｂ濃度は、０．０１５ｍｇ／ｍＬであった。対照昆虫タンパク質を用いて規格化された最終総タンパク質濃度は、０．０６ｍｇ／ｍＬであった。被験化合物は、９６ウェルプレート内において、直接、阻害剤希釈混合物中で連続３倍希釈した（最終総体積１００μＬ）。各ウェルに、５０μＬの基質／緩衝液混合物を添加した。被験化合物とＭＡＯ基質（総体積１５０μＬ）を含んでいる９６ウェルプレーを、３７℃で、プレインキュベートした。５０μＬの酵素／緩衝液混合物を用いて、反応を開始させた。２０分間経過した後、７５μＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、反応を停止させた。励起波長／放射波長は、３３０ｎｍ／４６０ｎｍ（スリット幅２０ｎｍ）であった。（注記：４−ヒドロキシキノリンを検出するための最適な波長は、約３１０ｎｍ励起及び３８０ｎｍ放射である）。生成物の形成は、サンプルの蛍光放射を既知量の信頼できる代謝物標準（４−ヒドロキシキノリン：これは、キヌラミンの脱アミノ化反応から形成された生成物である）の蛍光放射と比較することにより定量化した。全ての被験化合物は、ＤＭＳＯに溶解させた。
【０１３１】
放射性リガンド結合アッセイ：  ＭＡＯ−Ｂ源として、ヒトＭＡＯ−Ｂを発現する昆虫細胞から調製したＭＡＯ−Ｂ含有膜フラクション（ＢＤ  Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｗａｒｅ，  Ｗｏｂｕｒｎ  ＭＡ）を使用した。［３Ｈ］−ＤＭＡＢ又は［３Ｈ］５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを比放射能約８０Ｃｉ／ｍｍｏｌで合成した。組織ホモジネート結合アッセイのための放射性リガンドの最終濃度は、８〜１０ｎｍであった。ＭＡＯ−Ｂ膜フラクションをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で希釈して、最初の５ｍｇ／ｍＬ体積から０．２５ｍｇ／ｍＬとし、最終質量５０μｇ／アッセイ管とするために２００μＬをアッセイで使用した。標識されていない被験化合物を１ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた。２％ＤＭＳＯを含んでいるＰＢＳで被験化合物を希釈して、さまざまな濃度とした。総結合は、競合する化合物の非存在下で定義し、置き換え不可能な結合は、１μＭの非標識化自己遮蔽（ｓｅｌｆ  ｂｌｏｃｋ）の存在下で求めた。化合物の希釈物（１０×）を、２００μＬの希釈されたＭＡＯ−Ｂ膜フラクションを含んでいるアッセイ管に添加し（別々に、管１本当たりそれぞれ２５μＬ）、その管を、室温で１０分間プレインキュベートした。次いで、放射性リガンドの希釈物（１０×）をアッセイ管の中に添加（別々に、管１本当たりそれぞれ２５μＬ）して、管１本当たり２５０μＬの最終体積とした。室温（２５℃）で９０分間インキュベーションを実施し、次いで、アッセイサンプルを、Ｓｋａｔｒｏｎ  １２ウェルハーベスターを使用してＧＦ／Ｃフィルターで濾過し、５−５−５（約３×２ｍＬ）氷冷緩衝液（ＰＢＳ，  ｐＨ７．４）の設定で洗浄した。Ｓｋａｔｒｏｎハーベスター用のＧＦ／Ｃ濾紙は、使用の前に、室温で１時間、０．１％ＢＳＡの中に予浸した。フィルターをシンチレーションバイアルの中に押し入れ、「Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  ２９００ＴＲ」上の「２ｍＬ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ」の中で１分間カウントした。データの解析は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて行った。全てのアッセイは、３反復で実施し、ヒトの組織を用いる研究用に指定された実験室内で実施した。
【０１３２】
インビボオートラジオグラフィー：
アルツハイマー病（ＡＤ）と臨床診断されたドナー又は正常な対照被検者（非ＡＤ）から得られた死後の冷凍されたヒト脳サンプルを商業的供給元から購入した。冷凍の脳の薄片（厚さ２０μｍ）を、クリオスタット（Ｌｅｉｃａ  ＣＭ３０５０）を用いて調製し、調製された順に維持した。その組織薄片をＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔ  Ｐｌｕｓガラススライド（Ｃａｔ．＃  ５０７５−ＦＲ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  ＵＳＡ）の上に置き、室温で乾燥させ、−７０℃のスライドボックスの中に貯蔵し、その後使用した。インビトロオートラジオグラフィーのための放射性リガンドの最終濃度は、１．０ｎＭであった。結合実験の当日、インビトロオートラジオグラフ研究に関して興味深いそれぞれの脳領域から隣接している薄片を選択し、総結合及び非特異的結合（ＮＳＢ）として指定した。これらの薄片を、生物学的安全性フードの中で１５分間室温で解凍した。脳薄片中の放射性リガンドの総結合は、競合物質の非存在下で定義し、非特異的結合（ＮＳＢ）は、競合物質（１．０μＭの非標識化化合物）の存在下で測定した。その脳薄片を、最初に、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）の中で室温で２０分間プレインキュベートした。その薄片を、次に、放射性リガンド又は放射性リガンドと上記で記載した競合物質を含んでいる新たに作製した緩衝液に移し、室温で９０分間インキュベートした。当該薄片を氷冷（４℃）洗浄緩衝液（ＰＢＳ，  ｐＨ７．４）の中で３回洗浄（各洗浄は３分間続いた）することにより、インキュベーションを終了させた。洗浄終了後、その薄片を氷冷（４℃）脱イオン水の中で短時間洗浄し、次いで、送風機によって室温で完全に乾燥させた。その薄片を、室温で曝露させるための密封カセットの中に「Ｆｕｊｉ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｌａｔｅｓ」（ＴＲ２５，  Ｆｕｊｉ）に接して配置した。１週間曝露させた後、そのプレートを「Ｆｕｊｉ  ＢＡＳ  ５０００  Ｓｃａｎｎｅｒ」の中でスキャンし、スキャンされた画像は、ＭＣＩＤ  ７．０ソフトウェアを用いて解析した。放射性リガンド結合密度を定量化するために、［３Ｈ］−マイクロスケール（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＧＥ）を使用した。全ての薄片結合アッセイは、ヒトの組織を用いる研究用に指定された実験室内で実施した。
【０１３３】
これらの基準に適合する候補放射性リガンドは、［１８Ｆ］で放射能標識した。［１８Ｆ］で標識された放射性リガンドは、脳内への急速な取込と脳からの迅速なクリアランスに関して、アカゲザル体内でインビボで特徴付けが行われた。最終的なＰＥＴ放射性トレーサーの選定に当たっては、白質内における結合の可能性を最少化することが重要な基準であり、また、脳内への高い取込（１．５ＳＵＶを超えるものとして定義される）も重要な基準であった。
【０１３４】
アカゲザルにおけるＰＥＴ画像化
全ての研究は、米国国立医療研究所が出版した「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ」（ＮＩＨ出版番号８５−２３，  １９８５年に改訂）の指導原理のもとで実施し、「Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ」の「Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ」によって承認された。アカゲザル（約１０ｋｇ）を、最初に、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．）で麻酔し、次いで、プロポフォール（５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）を用いて誘発し、挿管し、医療グレードの空気で呼吸させた。体温は、循環水加熱パッドを用いて維持し、研究の期間中、温度、ＳｐＯ２及び呼気終期ＣＯ２についてモニターした。研究の期間中、プロポフォール（０．４ｍｇ／ｋｇ／分）を用いて麻酔状態を維持した。ＰＥＴスキャンは、「ＥＣＡＴ  ＥＸＡＣＴ  ＨＲ＋」（ＣＴＩ／Ｓｉｅｍｅｎｓ，  Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，  ＴＮ）上で、３Ｄモードで実施した；送信データ（その後の減衰補正用）は、放射性医薬品を注射する前に、２Ｄモードで取得した。放射スキャンは、約５ｍＣｉの各ＰＥＴトレーサーをボーラス注射した後、直ぐに、実施した。その放射スキャンは、減衰、散乱及び不感時間に関して補正し、ランプフィルターを用いて再構成した。それによって、ＦＷＨＭで５ｍｍの横方向及び軸方向の空間分解能が得られた。
【０１３５】
各スキャンに関して、獲得中に得られた動的フレームを合計することにより、静的（又は、積算）ＰＥＴ画像が得られた。解剖学的に識別するためのＭＲＩ画像を用いて、興味深い領域（ＲＯＩ）を積算ＰＥＴ画像の上に描いた。次いで、ＲＯＩを動的スキャン上に投影して、対応する時間−活性曲線（ＴＡＣ）を得た。ＴＡＣは、当該サルの体重及びトレーサーの注入薬量を用いて、標準的な取込値（ＳＵＶ）単位で、以下のように表した：
【数１】
2012507534.tif 000032
【０１３６】
ＭＡＯ−Ｂ負荷の評価：
被検者にミニメンタルステート検査を施して、その被検者が正常な対照被検者であるか又はＡＤ患者であるかについて評価する。本明細書中に記載されているＰＥＴ放射性トレーサーを使用して、及び、当業者には既知の方法を用いて、両方の群の患者にＰＥＴ試験を実施する。ＡＤ患者体内でＭＡＯ−Ｂが増大することが知られている領域（例えば、前頭皮質領域）の中への放射性トレーサーの取込及びそこでの保持について、ＡＤ患者体内でＭＡＯ−Ｂが増大しない参照領域（例えば、小脳）の中への放射性トレーサーの取込及びそこでの保持と比較する。正常な対照被検者と比較したＡＤ患者体内におけるこれら領域の組合せの間の取込と保持における大きな差異は、ＡＤ患者体内においてＡβプラーク負荷がより多いこと、及び、ＭＡＯ−Ｂを発現する星状膠細胞の中でも関連して増大していることに起因する。試験−再試験の間の（被験者間の）変動性は、２回目の本質的に同じＰＥＴ試験によって確定される。
【０１３７】
プラークを低減させる化合物がＭＡＯ−Ｂを阻害するのに有効であるかどうかについて決定するために、プラークを低減させる当該化合物を投与する前にＰＥＴ試験を実施する。治療薬を用いた１クールの治療の後で、２回目のＰＥＴ試験を実施する。ＭＡＯ−Ｂが蓄積することが知られている領域におけるＰＥＴ放射性トレーサーの取込及び保持の（試験−再試験における変動性よりも大きな）低減は、ＭＡＯ−Ｂ活性（これは、アミロイドプラークの存在に関するバイオマーカーである）の低下を示している。そのような試験においては、各被験者は、自分自身の治療前対照として機能する。
【０１３８】
本発明の化合物は、０．１ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲内で、ＭＡＯ−Ｂ活性を阻害するか、又は、ＭＡＯ−Ｂに結合する。例えば、以下の化合物は、ＭＡＯ−Ｂの阻害又はＭＡＯ−Ｂへの結合を実証している：
【表３】
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【国際調査報告】
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