(57)【要約】  本発明は、置換されたジスルホンアミド、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたジスルホンアミドの使用に関する。
2012507483.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2012507483.tif 000111
{式中、
ａは、０、１又は２を表し；
ｂは、０、１、２、３又は４を表し；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し、その際、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ４員、５員、６員又は７員の環又は複素環で縮合されていてもよく、この場合、前記環及び前記複素環はそれぞれ飽和又は少なくとも１箇所が不飽和であるが、芳香族ではなく、それぞれ１つ又は複数のその炭素環原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ６−アルキルからなるグループから相互に無関係に選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、かつ前記複素環は、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２からなるグループから相互に無関係に選択される１つ又は複数のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；
Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載された定義であり：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、これらと結合する基−Ｎ−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ａ−ＣＨ−と一緒になって複素環を形成し、前記複素環は１つ以上のその炭素環原子に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３及び−ＳＨから無関係に選択される１つ又は複数の基で置換されている及び／又は少なくとも１つのアリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよく及び／又はその２つの炭素環原子はＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を介して相互に結合されている、
その際、前記複素環は、飽和であるか又は少なくとも１箇所不飽和であるが、芳香族ではなく、４員、５員、６員又は７員であり、基Ｒ２が結合しているＮヘテロ原子の他に、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２からなるグループから相互に無関係に選択された１つ以上のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；その際、基Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、かつＲ５１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルケニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
ｓは、０又は１であり；
ｔは、０、１、２又は３であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ａは、Ｎ又はＣＨを表し；
ただし、ｓが１を表しかつｔが０を表す場合、ＡはＣＨを表し；及び
ただし、ｓ及びｔがそれぞれ０を表す場合、ＡはＮを表すものとし；
基Ｒ１０及びＲ１１は、Ａを含めて、一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のスピロ環式基又は環式基を表し、
【化２】
2012507483.tif 000112
その際、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕ及びｖは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２７は、それぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ２７のそれぞれ２つは、一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン鎖を表し、そのため一般式（ＩＩＩ）中に表された環は二環式に架橋した形を取り；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ１３の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ２７の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
Ｙは、ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７又はＯを表し；
ただし、ＹがＮＲ１７を表す場合には、ＸはＮＲ１５を表さないものとし；及び
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＯを表さないものとし；
その際、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式（ＩＩ）中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９又はＯを表し；
又は
Ｚは、一般式（ＩＩ）中で、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を表し、その際、
Ｒ１２４及びＲ１２５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合されていないアリール又はヘテロアリールを形成するか；又は
一般式（ＩＩ）中のＺは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を表し、その際、前記Ｎ原子は、前記Ｏ原子と単結合していて、及び
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式（ＩＩＩ）中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
その際、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
又は、Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶ）の基を表し
【化３】
2012507483.tif 000113
式中、
ｉ及びｊは、それぞれ相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし、
Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
又は、Ｒ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又はＲ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、一般式（Ｖ）の飽和複素環を形成し、
【化４】
2012507483.tif 000114
その際、
ｈ及びｇは、相互に無関係に０、１又は２を表し；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し、ただし、ＥがＣＨを表す場合に、ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さないものとし；
Ｒ３６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなるグループからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ３６は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ１８ｂは、一般式（ＶＩ）の基を表し、
【化５】
2012507483.tif 000115
式中、
ｋは、０又は１を表し；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
又は
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが結合するＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基と一緒になって、一般式（ＶＩＩ）の環を形成し、
【化６】
2012507483.tif 000116
式中、
ｌは、０、１又は２を表し；
及び、Ｒ４１及びＲ４２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成するか；
Ｒ１９は、Ｈ；又は（Ｐ）ｚ−Ｒ２２を表し、
式中、
ｚは、０又は１を表し；
Ｐは、（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）を表し、その際、基Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）中のＮ原子は、Ｒ２２と結合されていて、その際、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ２２は、一般式（ＶＩＩＩ）の基を表し、その際
【化７】
2012507483.tif 000117
ｎは、０、１又は２を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｗは、０又は１を表し、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
ただし、ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表しかつｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；及び
ただし、ｚ及びｗが同時に０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなるグループからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は０〜４つの基Ｒ４３の隣接する２つは一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
その際、上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていてもよく；上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン及びＣ２〜Ｃ６−アルキニレンは、それぞれ分枝又は非分枝であってもよい。｝
で表わされる、  場合により、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、並びにそれぞれのその塩基及び／又は生理学的許容性の塩の形態の、置換されたジスルホンアミド。
【請求項２】
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、クロマニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）；ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を表すか又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル又はナフチルを表し、好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニルを表すか又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニルを表し、特に好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）を表すか又はＣ１又はＣ２−アルキレン基を介して結合したフェニルを表し、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、その際、前記置換基は、特に−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなるグループから相互に無関係に選択され、かつ前記アルキレン基はそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、その際、前記置換基は、特に−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなるグループから相互に無関係に選択されている、請求項１に記載の置換された化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において部分構造（Ａｃ Ｉ）：
【化８】
2012507483.tif 000118
は、
【化９】
2012507483.tif 000119
を表し、
式中、
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＦ３、特にＦ又はＣＦ３からなるグループから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表すか、及び／又は２つの隣り合う基Ｒ２００は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し；
Ｒ２１０は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなるグループから、特にメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなるグループから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、及び
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表す、
請求項１又は２に記載の置換された化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はアリールを、特にＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又はフェニルを表し；これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて；
及び
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はアリールを表し；又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリールを表し、これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている
請求項１から３のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、次の部分構造
【化１０】
2012507483.tif 000120
は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）４−基を表す
請求項１から４のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載された置換された化合物。
【請求項７】
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；メチル；エチル、イソプロピル、ＣＦ３、メトキシ；シクロプロピル；フェニル；ベンジル、フェニルエチル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したシクロアルキル又は−ＣＦ３を表し、これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、特にＲ９ａ及びＲ９ｂは、両方とも同時にＨを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載された置換された化合物。
【請求項８】
（ａ１）一般式（ＩＩ）は、次の部分構造ＩＩａを表す：
【化１１】
2012507483.tif 000121
又は
（ａ２）一般式（ＩＩＩ）は、次の部分構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の一方を表す：
【化１２】
2012507483.tif 000122
請求項１から７のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項９】
（ａ１）一般式（ＩＩａ）の部分構造は、次の部分構造（ＩＩｂ）を表し、
【化１３】
2012507483.tif 000123
又は
（ａ２）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、次の部分構造（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＩＩｅ）の一つを表す：
【化１４】
2012507483.tif 000124
【化１５】
2012507483.tif 000125
請求項８に記載の置換された化合物。
【請求項１０】
（ａ１）一般式（ＩＩａ）の部分構造は、部分構造（ＩＩｂ）を表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、かつ
Ｒ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれＨを表し；
又は
（ａ２）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の一つを表し、かつ  ｓ及びｔはそれぞれ０を表し；
又は
（ａ３）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の一つを表し、置換基Ｒ２７の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を表すので、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）中に示された環は、二環式に架橋された形を表し、かつ
ｓ及びｔは、それぞれ０であり；
又は
（ａ４）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の一つを表し、ｓは１を表し、ｔは１、２又は３を表し、かつＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；
請求項９に記載の置換された化合物。
【請求項１１】
（ａ１）部分構造（ＩＩｂ）は、次の部分構造（ＩＩｃ）を表し：
【化１６】
2012507483.tif 000126
かつ、その際、ｓ及びｔは、それぞれ０を意味し；
又は
（ａ２）部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）は、次の部分構造（ＩＩＩｆ）又は（ＩＩＩｇ）の一方を表し、
【化１７】
2012507483.tif 000127
式中、
Ｒ２７は、Ｈ又はメチルを表し及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ２７は、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し；
又は
（ａ３）前記化合物において、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）は、次の基Ａ〜Ｈを表し、
【化１８】
2012507483.tif 000128
又は
（ａ４）前記化合物において、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｅ）は、式（ＩＩＩｈ）又は（ＩＩＩｉ）の一方による基を表し、
【化１９】
2012507483.tif 000129
及びＲ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれＨを表す
請求項１０に記載の置換された化合物。
【請求項１２】
（ａ１）部分構造（ＩＩｃ）において、基Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれＨを表すか、又は一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１３は、Ｈ、アリール又はヘテロアリールを表し及び／又は置換基Ｒ１３の２つは、一緒になって＝Ｏを形成し
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ１３は、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し；
又は
（ａ２）部分構造（ＩＩＩｆ）又は（ＩＩＩｇ）において、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ無置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ無置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか；又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＶＩＩａ）による基を表し
【化２０】
2012507483.tif 000130
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈは、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキル又はピリジルを表し、
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して結合したフェニル、ピリジル又はチエニル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）０〜１を介して結合したＣ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表すか；
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【化２１】
2012507483.tif 000131
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキル又はピリジルを表し、
又は
（ａ３）前記化合物において、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）は、次のグループＡ〜Ｈを表し、
【化２２】
2012507483.tif 000132
かつ、その際
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；−（Ｏ）０−１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
又は
（ａ４）部分構造（ＩＩＩｈ）又は（ＩＩＩｉ）において、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
請求項１１に記載の置換された化合物。
【請求項１３】
（ａ１）式（ＩＩｃ）の部分構造は次の部分構造を表すことができる：
【化２３】
2012507483.tif 000133
2012507483.tif 000134
その際、
Ｒ１３は、Ｈ又はフェニル（無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；及び／又は置換基Ｒ１３の２つは一緒になって＝Ｏを形成し、
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ１３は、一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基（これらはそれぞれ無置換であるか又は一箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を形成し、
Ｒ１５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１２０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；ＣＦ３、フェニルを表し、これらは無置換であるか又はモノ又はポリ置換されていて；
Ｒ１２６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル又はピリジル；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表す、
請求項１２に記載の置換された化合物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）において、次の部分構造（Ｂ）は
【化２４】
2012507483.tif 000135
から選択される
【化２５】
2012507483.tif 000136
2012507483.tif 000137
2012507483.tif 000138
式中、
ｈ＝０又は１；
ｇ＝０又は１；
ｍ＝０又は１；
ｎ＝０又は１；
ｏ＝０、１、２又は３；
ｒ＝１、２又は３、特に１又は２；
ｓ＝０又は１；
ｔ＝０、１、２又は３、特に０、１又は２、ただし、ｓが０を表す場合に、ｔは同様に０を表す；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は、それぞれ相互に無関係に、Ｎ又はＣＨを表すことができ、その際、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３からの１つの変数はＮを表し、かつ他の２つはＣＨを表し；
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５は、好ましくはそれぞれ無関係に、メチル又はエチルであるか、又はこれらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル基；ピロリジニル基、ピペリジニル基、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル基を形成し；これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されていて；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ３９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）から選択され；及び
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
Ｒ１９０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３又はＣＮから相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表す、
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
【表８】
2012507483.tif 000139
2012507483.tif 000140
2012507483.tif 000141
2012507483.tif 000142
2012507483.tif 000143
2012507483.tif 000144
からなるグループから選択される、場合により、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態で、並びにそれぞれのその塩基及び／又は生理学的許容性の塩、特に塩酸塩の形態の、請求項１から１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を有する医薬。
【請求項１７】
痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛、慢性痛及び／又は炎症性痛、偏頭痛、糖尿病、気道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血症ショック、再灌流症候群、肥満症の治療のための及び血管形成阻害剤としての医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたジスルホンアミド、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたジスルホンアミドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２レセプター（Ｂ２Ｒ）の構成性発現とは反対に、ブラジキニン１レセプター（Ｂ１Ｒ）はたいていの組織中で発現されないか又は弱く発現されるだけである。もちろん、前記Ｂ１Ｒの発現は多様な細胞で誘導可能である。例えば、炎症反応の進行において、ニューロン細胞でも、多様な周辺の細胞、例えば線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージ及びリンパ球でもＢ１Ｒの急速でかつ顕著な誘導が行われる。従って、炎症反応の進行において、関与する細胞でのＢ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り換えが生じる。主にこのＢ１Ｒアップレギュレーションにはサイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）が関与している（Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847）。特異的なリガンドで活性化された後に、Ｂ１Ｒを発現する細胞は、引き続き自身で炎症を促進するサイトカイン、例えばＩＬ−６及びＩＬ−８を分泌することができる（Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458）。これにより、他の炎症細胞、例えば好中性顆粒球の移行が生じる（Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145）。このメカニズムを介して、ブラジキニン−Ｂ１Ｒ−システムは疾患の慢性化に寄与することができる。このことは、多くのバイオアッセイ試験が証明している（概要はLeeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77及びPesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。ヒトに関しても、例えば炎症性腸疾患の患者の該当する組織内での腸粘膜細胞及びマクロファージについて（Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366）又は多発性硬化症の患者のＴ−リンパ球について（Pratet al.著, Neurology. 1999;53,2087-2092）のＢ１Ｒの強化された発現又は黄色ブドウ球菌（Staphyloccocus aureus）の感染の進行においてブラジキニン−Ｂ２Ｒ−Ｂ１Ｒシステムの活性化（Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063）が示される。黄色ブドウ球菌の感染は、皮膚の表面感染から敗血症性ショックまでの疾患像についての原因である。
【０００３】
この示された病態生理学的関係に基づいて、急性及び特に慢性の炎症性疾患においてＢ１Ｒアンタゴニストの使用について治療的な大きな能力が明らかになる。これには、気道の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞性線維症等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病等）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性疾患等）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症等）及び粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎、前立腺炎等）、リューマチ性疾患（リューマチ性関節炎、変形性関節炎等）、敗血症ショック及び再灌流障害（心筋梗塞後、卒中発作後）が属する。
【０００４】
さらに、このブラジキニン（レセプター）システムは血管形成の調節にも関与し（ガン並びに目の黄斑変性の場合の血管形成阻害剤としての能力）及びＢ１Ｒノックアウトマウスは特に脂肪分の多い飼料による体重過多の誘導に対して保護する（Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。Ｂ１Ｒアンタゴニストは、従って、肥満の治療のためにも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、特に痛みの治療、特に炎症性痛及び神経障害性痛の治療（Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16）のために、この場合特に糖尿病によるニューロパシーの治療（Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143）のために適している。さらに、これは偏頭痛の治療のために適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレータの開発の際に、ヒトＢ１レセプターとラットＢ１レセプターとの間には、ヒトレセプターに関する良好なＢ１Ｒモジュレータである多くの化合物が、ラットレセプターに対して親和性が悪いか又は親和性を示さないように著しく異なっているという問題がある。このことは、動物薬理学試験をかなり困難にしている、それというのも多くの試験は通常ではラットで実施されているためである。しかしながら、ラットレセプターに関して有効性が存在しない場合に、ラットに関して作用も副作用も試験できない。このことは、既に、ヒトＢ１レセプターを有するトランスジェニック動物を動物薬理学的試験のために作成したことを誘導した（Hess et al.著, Biol. Chem 2006; 387(2):195-201）。しかしながら、このトランスジェニック動物を用いた研究も、操作されていない動物を用いた研究よりも費用がかかる。
【０００７】
国際公開第２００８／０４０４９２号及び国際公開第２００８／０４６５７３号の特許明細書において、インビトロアッセイにおいてヒトＢ１レセプターにもラットのＢ１レセプターにも拮抗作用を示す化合物が記載されている。
【０００８】
国際公開第２００７／１４０３８３号及び国際公開第２００７／１０１００７号の特許明細書において、インビトロアッセイにおいてマカクＢ１レセプターに拮抗作用を示す化合物が記載されている。ヒトＢ１レセプター又はラットのＢ１レセプターに関する活性についての実験データは開示されていない。
【０００９】
さらに、ラットレセプターにもヒトレセプターにも結合し、特別な利点を提供する新規Ｂ１Ｒモジュレータの必要性が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４０４９２号
【特許文献２】国際公開第２００８／０４６５７３号
【特許文献３】国際公開第２００７／１４０３８３号
【特許文献４】国際公開第２００７／１０１００７号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847
【非特許文献２】Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458
【非特許文献３】Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145
【非特許文献４】Leeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77
【非特許文献５】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献６】Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366
【非特許文献７】Pratet al.著, Neurology. 1999;53,2087-2092
【非特許文献８】Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063
【非特許文献９】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献１０】Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16
【非特許文献１１】Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143
【非特許文献１２】Hess et al.著, Biol. Chem 2006; 387(2):195-201
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の課題は、特に、医薬において、好ましくは、少なくとも部分的にＢ１Ｒレセプターにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬において薬理作用物質として適した新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題は、本発明による置換されたジスルホンアミドにより解決される。
【００１４】
本発明の主題は、従って、場合により、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、並びにそれぞれのその塩基及び／又は生理学的許容性の塩の形態の、一般式Ｉの置換されたジスルホンアミドであり、
【化１】
2012507483.tif 000003
式中、
ａは、０、１又は２を表し；
ｂは、０、１、２、３又は４を表し；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し、その際、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ４員、５員、６員又は７員の環又は複素環で縮合されていてもよく、この場合、前記環及び前記複素環はそれぞれ飽和又は少なくとも１箇所が不飽和であるが、芳香族ではなく、それぞれ１つ又は複数のその炭素環原子に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ６−アルキルからなるグループから相互に無関係に選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、かつ前記複素環は、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２からなるグループから相互に無関係に選択される１つ又は複数のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；
Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載された定義であり：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、これらと結合する基−Ｎ−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ａ−ＣＨ−と一緒になって複素環を形成し、前記複素環は１つ以上のその炭素環原子に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３及び−ＳＨからなるグループから相互に無関係に選択される１つ又は複数の基で置換されている及び／又は少なくとも１つのアリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよく及び／又はその２つの炭素環原子はＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を介して相互に結合されている、
その際、前記複素環は、飽和であるか又は少なくとも１箇所不飽和であるが、芳香族ではなく、４員、５員、６員又は７員であり、基Ｒ２が結合しているＮヘテロ原子の他に、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２からなるグループから相互に無関係に選択された１つ以上のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；その際、基Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、かつＲ５１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルケニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
ｓは、０又は１であり；
ｔは、０、１、２又は３であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ａは、Ｎ又はＣＨを表し；
ただし、ｓが１を表しかつｔが０を表す場合、ＡはＣＨを表し；及び
ただし、ｓ及びｔがそれぞれ０を表す場合、ＡはＮを表すものとし；
基Ｒ１０及びＲ１１は、Ａを含めて、一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のスピロ環式基又は環式基を表し、
【化２】
2012507483.tif 000004
その際、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕ及びｖは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２７は、それぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなるグループからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ２７のそれぞれ２つは、一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン鎖を表し、そのため一般式（ＩＩＩ）中に表された環は二環式に架橋した形を取り；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ１３の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ２７の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
Ｙは、ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７又はＯを表し；
ただし、ＹがＮＲ１７を表す場合には、ＸはＮＲ１５を表さないものとし；及び
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＯを表さないものとし；
その際、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式（ＩＩ）中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９又はＯを表し；
又は
Ｚは、一般式（ＩＩ）中で、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を表し、その際、
Ｒ１２４及びＲ１２５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合されていないアリール又はヘテロアリールを形成するか；又は
一般式（ＩＩ）中のＺは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を表し、その際、前記Ｎ原子は、前記Ｏ原子と単結合していて、及び
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式（ＩＩＩ）中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
その際、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
又は、Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶ）の基を表し
【化３】
2012507483.tif 000005
式中、
ｉ及びｊは、それぞれ相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし、
Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
又は、Ｒ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又はＲ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、一般式（Ｖ）の飽和複素環を形成し、
【化４】
2012507483.tif 000006
その際、
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し、ただし、ＥがＣＨを表す場合に、ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さないものとし；
Ｒ３６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなるグループからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ３６は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ１８ｂは、一般式（ＶＩ）の基を表し、
【化５】
2012507483.tif 000007
式中、
ｋは、０又は１を表し；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
又は
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが結合するＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基と一緒になって、一般式（ＶＩＩ）の環を形成し、
【化６】
2012507483.tif 000008
式中、
ｌは、０、１又は２を表し；
及び、Ｒ４１及びＲ４２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成するか；
Ｒ１９は、Ｈ；又は（Ｐ）ｚ−Ｒ２２を表し、
式中、
ｚは、０又は１を表し；
Ｐは、（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）を表し、その際、基Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）中のＮ原子は、Ｒ２２と結合されていて、その際、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ２２は、一般式（ＶＩＩＩ）の基を表し、
【化７】
2012507483.tif 000009
式中、
ｎは、０、１又は２を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｗは、０又は１を表し、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
ただし、ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表しかつｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；及び
ただし、ｚ及びｗが同時に０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなるグループからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は０〜４つの基Ｒ４３の隣接する２つは一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
その際、上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていてもよく；上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン及びＣ２〜Ｃ６−アルキニレンは、それぞれ分枝又は非分枝であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
上記に使用された一般式（ＩＶ）において、Ｅ及び基Ｒ３４及びＲ３５の間に示された結合は、単結合と解釈されるだけではなく、芳香族系の一部であることもできる。
【００１６】
本発明の範囲内で、「ハロゲン」の概念は、好ましくは基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表し、特に基Ｆ及びＣｌを表す。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに無置換又は１箇所もしくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所同じ又は異なる基で置換されていてもよい）を有する。好ましくは、このアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル及びヘキシルからなるグループから選択することができる。特に有利なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなるグループから選択することができる。
【００１８】
本発明の範囲内で、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基（この基は無置換であるか又は２つ又は複数の環員が１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５つの同じ又は異なる置換基で置換されている）である。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルからなるグループから選択することができる。
【００１９】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。それぞれのアリール基は、無置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５箇所置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなるグループから選択することができ、これらはそれぞれ無置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５つの基により置換されていてもよい。
【００２０】
「ヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５、６又は７員の環式の芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は同じ又は異なることができ、このヘテロアリールは無置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよい。これらの置換基は、それぞれこのヘテロアリールの任意でかつ可能な位置で結合されていてもよい。複素環は、二環又は多環の、特に単環、二環又は三環の系の一部であることができ、これは全体で７員より大きく、好ましくは１４員までであることができる。有利なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなるグループから選択される。好ましくは、前記ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル及びオキサジアゾリルからなるグループから選択されることができ、特にチエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キナゾリニル、キノリニル及びイソキノリニルからなるグループから選択されることができ、その際、一般構造（Ｉ）との結合は、前記へテロアリール基のそれぞれ任意の可能な環原子を介して行うことができる。特に好ましくは、前記へテロアリール基は、チエニル、イミダゾイル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルからなるグループから選択することができる。
【００２１】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１、２もしくは３個の又は１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を有し、前記基は、分枝又は直鎖（非分枝）並びに無置換又は１箇所以上、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよく、かつこの一つの相応する基は上位の一般構造と結合される。好ましくは、アルキレン基は、ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなるグループから選択することができる。特に好ましくは、アルキレン基は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなるグループから選択することができる。
【００２２】
「−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基」の表現は、本発明の範囲内で、上記のＣ１〜Ｃ６−アルキレン基の他に、さらにこの基が１つの酸素原子を介して上位の構造と結合しているような基を有する。
「Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の、１箇所以上、例えば２、３又は４箇所不飽和の、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝又は直鎖（非分枝）の、並びに無置換又は１箇所以上、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよく、かつ相応する基の一つは上位の一般構造と結合している。この場合、前記アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する。好ましくは、アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなるグループから選択することができる。
【００２３】
「Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の、１箇所以上、例えば２、３又は４箇所不飽和の、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝又は直鎖（非分枝）の、並びに無置換又は１箇所以上、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよく、かつ相応する基の一つは上位の一般構造と結合している。この場合、前記アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有する。好ましくは、前記アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなるグループから選択することができる。
【００２４】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基並びにアリール又はヘテロアリールが上記定義の意味を有し、かつ前記アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して上位の一般構造と結合していることを意味する。例示的に、ベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
【００２５】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが上記の定義された意味を有し、かつＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはＣ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して上位の一般構造と結合していることを意味する。
【００２６】
「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素原子のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルによる置換であると解釈され、その際、複数箇所置換された基は、異なるか又は同じ原子に複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されている基、例えば３箇所同じＣ原子が置換されている基、例えばＣＦ３又はＣＨ２ＣＦ３、又は異なる箇所で置換されている基、例えばＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２であると解釈される。この複数箇所置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。特に、この場合、１つ以上の水素原子のＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、フェニル、Ｏ−ＣＦ３又はＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメトキシによる置換であると解釈される。
【００２７】
「アリール」及び「ヘテロアリール」との関連で、本発明の範囲内で「置換された」とは、相応する環系の１つ又は異なる原子の１つ又は複数の水素原子の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−Ａｒｙｌ１、Ｎ（Ａｒｙｌ１）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）Ａｒｙｌ１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−ピロリニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−チアゾリニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−アゼパニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−ジアゼパニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、無置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ａｒｙｌ１、ベンジル、チエニル、フリルによる１箇所又は数箇所の置換、例えば２、３、４又は５箇所の置換であると解釈され（この場合、Ａｒｙｌ１はフェニル、チアゾリル、チエニル又はピリジニルを表わす）、この場合、上述の置換基は、特に記載がない限り、場合によりそれ自体上述の置換基で置換されていてもよい。アリール及びヘテロアリールのこの多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。アリール及びヘテロアリールについての有利な置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、無置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、チエニル及びピリジニルからなるグループから、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３；ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、及び−ＣＨ２−アゼチジニルからなるグループから選択することができる。
【００２８】
本発明の化合物を記載するためにここで使用された化学構造式において、１つ又は複数の置換パターンの記載のために「
【化８】
2012507483.tif 000010
」の記号も使用し、この場合、この基は所定の原子との結合を表すのとは反対に、この化学構造式の中の所定の原子には結合されていない（Ｒａは、この場合例示的に、変数「ａ」により表される番号を有する置換基Ｒを表す）。
【００２９】
これは、例示的に、上記の一般式（ＩＩＩ）からの基「
【化９】
2012507483.tif 000011
」について説明する：Ｒ２７についてのこの定義は、Ｒ２７は、０〜４個の置換基を表すことができるとしている。Ｒ２７は、つまり存在しないか、又は一般式（ＩＩＩ）により表された部分構造においてＣ結合水素原子の１、２、３又は４つが、Ｒ２７についての定義において予定された置換基により置き換えられていることができ、その際、それぞれの置換基は相互に無関係に選択することができる、つまり異なる意味を有することができ、かつ１つ又は複数のＣ原子に結合するＣ結合水素原子を置き換えることができる。Ｒ２７の定義において説明したように、置換基Ｒ２７のそれぞれ２つは一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン架橋又は縮合されたアリールもしくはヘテロアリール（縮合アリールもしくはヘテロアリール又は縮合／環付加されたアリール基もしくはヘテロアリール基とも言われる）を表すこともできるため、一般式（ＩＩＩ）中のＲ２７は、次に例示的に示す意味も有し、その際、Ｒ２７はそれぞれ異なるＣ原子の２つの置換基を表し、かつ第２の例の場合には、変数ｕは１を表す：
【化１０】
2012507483.tif 000012
又は
【化１１】
2012507483.tif 000013
【００３０】
本発明の範囲内で、式中に使用された
【化１２】
2012507483.tif 000014
の記号は、それぞれ上位の一般構造との相応する基の結合を表す。
【００３１】
当業者は、異なる置換基の定義について使用された同様の基は、それぞれ相互に無関係であることが解る。
【００３２】
「生理学的に許容性の塩」の概念とは、本発明の範囲内で好ましくは、生理学的に、特にヒト及び／又はほ乳類に適用する場合に許容性である無機酸又は有機酸と本発明による化合物との塩であると解釈される。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸である。特に好ましくは、塩酸の塩（塩酸塩）並びにクエン酸の塩（クエン酸塩）である。
【００３３】
Ｒ１は、本発明による化合物中で、好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）；ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、キノリニル、イソキノリニル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル又はナフチルを表し、特に好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、キノリニル、イソキノリニル、チエニル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニルを表し、更に特に好ましくは、フェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）又はＣ１又はＣ２−アルキレン基を介して結合したフェニルを表し、その際、上述のアリール又はヘテロアリール基はそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、その際、上述の置換基は、特に−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、チアゾリル、チエニル及びピリジニルからなるグループから相互に無関係に選択されていて、かつ上述のアルキレン基はそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、この場合、上述の置換基は、特に−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなるグループから相互に無関係に選択されている。
【００３４】
基Ｒ１は、特にフェニル又はナフチルを表すことができ、その際、このフェニル又はナフチルは無置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ及びＣｌから選択される同じ又は異なる基で置換されている。
【００３５】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態の場合に、基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、１，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなるグループから選択される。
【００３６】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態の場合に、基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、２−メチル−１−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチル、２−フルオロ−１−ナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチル−１−ナフチル、５−クロロ−１−ナフチル、４−クロロ−１−ナフチル、４−フルオロ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェニル、２，２−ジフェニルエタニル及び２，２−ジメチルクロマン−６−イルからなるグループから選択される。
【００３７】
特に、基Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル又は２−クロロ−６−メチルフェニルを表すことができる。
【００３８】
一般式Ｉによる本発明による化合物の同様に有利な実施形態の場合に、次に表す部分構造Ａｃ  Ｉは
【化１３】
2012507483.tif 000015
一般式Ａｃ  Ｉ．ａによる基を表し、
【化１４】
2012507483.tif 000016
その際、
ａは、０、１又は２を表し；
ａｘは、０、１、２又は３を表し；
ａｙは、０、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表し；
ただし、ａ＋ａｘ＋ａｙ＋ｑ  ≧  ２、特に２、３、４又は５であり；
Ｑは、ＣＨ２、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；その際
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＦ３、特にＦ又はＣＦ３からなるグループから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表すか、又は基Ｒ２００の２つは一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を表す。
【００３９】
これがＮ含有複素環の構造を許容する場合には、Ｒ２００は、従って、ヘテロ環に縮合した２つのアリール、特にベンゾ基を表すことができる。所定の実施形態の場合に、Ｒ２００は０個の置換基であり、つまり存在しない。
【００４０】
特に、この部分構造Ａｃ  Ｉは、次に記載するグループの１つを表すことができる：
【化１５】
2012507483.tif 000017
式中、
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＦ３、特にＦ又はＣＦ３からなるグループから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表すか、及び／又は２つの隣り合う基Ｒ２００は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を表し；
Ｒ２１０は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなるグループから、特にメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒからなるグループから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表し、
Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、及び
Ｒ５１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合されたＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表す。
【００４１】
本発明による化合物の所定の実施形態の場合に、Ｒ２００及び／又はＲ２１０は０個の置換基を表し、つまりそれぞれ存在しない。
【００４２】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態の場合に、Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；それぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている。特に、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はシクロプロピルを表し、これらはそれぞれ無置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＯＣＦ３からなるグループから選択される同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていることができるか、又はＲ２はフェニル又はピリジルを表し、これは無置換であるか又はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＳＨからなる、特にメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３からなるグループから選択される同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていることができ、フェニル又はピリジルはＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合していてもよい。
【００４３】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態の場合に、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリールを表し；それぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている。特に、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ又はエトキシを表すことができ、これらはそれぞれ無置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＯＣＦ３からなるグループから選択された同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていてもよいか、又はＲ３は、フェニル又はベンジルを表し、この場合、上記芳香族基はそれぞれ無置換であるか又はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＳＨから、特にメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３から選択される同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている。
【００４４】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態の場合に、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及び／又はＲ６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、又はＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＨ又はＦ、殊にＨを表す。
【００４５】
本発明による化合物の場合に、次の部分構造
【化１６】
2012507483.tif 000018
は、好ましくは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）４−基を表すことができる。
【００４６】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態は、Ｒ８が、好ましくはＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている化合物である。特に、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルを表すことができる。
【００４７】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；メチル；エチル、イソプロピル、ＣＦ３、メトキシ；シクロプロピル；フェニル；ベンジル、フェニルエチル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したシクロアルキル又は−ＣＦ３を表し、これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている化合物である。特に、Ｒ９ａ及びＲ９ｂはＨを表す。
【００４８】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態は、上記の一般式（ＩＩ）が次の部分構造（ＩＩａ）を示す化合物である：
【化１７】
2012507483.tif 000019
【００４９】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態は、上記の一般式（ＩＩＩ）が次の部分構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）を示す化合物である：
【化１８】
2012507483.tif 000020
【００５０】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態は、上記の一般式（ＩＩａ）による部分構造が次の部分構造（ＩＩｂ）を示す化合物である：
【化１９】
2012507483.tif 000021
その際、本発明による化合物の所定の実施形態の場合に、Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、これらのそれぞれは無置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる基で置換されていて、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれＨを表す。
【００５１】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態は、上記の式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）による部分構造が、次の部分構造（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）又は（ＩＩＩｅ）を示す化合物である：
【化２０】
2012507483.tif 000022
【００５２】
本発明による化合物の所定の実施多様において、ｓ及びｔは、それぞれ０を表す。
【００５３】
本発明による化合物の同様に有利な実施形態は、上記の式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造が上記の部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の一つを示し、置換基Ｒ２７の２つは、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を表し、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）中に示された環は二環式に結合した形を示す。この化合物の所定の実施形態の場合に、ｓ及びｔはそれぞれ０である。
【００５４】
本発明の化合物の同様に有利な実施形態は、上記の式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造が、同様に上記の部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｅ）の一つを示し、ｓは１を表し、ｔは１、２又は３を表す化合物である。本発明による化合物の所定の実施形態の場合に、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、これらはそれぞれ無置換であるか又はモノ又はポリ置換されている。
【００５５】
本発明による化合物の他の有利な実施形態は、上記の一般式（ＩＩｂ）による部分構造が次の部分構造（ＩＩｃ）を示す化合物である：
【化２１】
2012507483.tif 000023
式中、この化合物の所定の実施形態の場合に、ｓ及びｔはそれぞれ０を意味する。
【００５６】
本発明による化合物の他の有利な実施形態の場合に、式（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）による上記の部分構造は、次の部分構造（ＩＩＩｆ）又は（ＩＩＩｇ）の一つを示し、
【化２２】
2012507483.tif 000024
その際、この化合物の所定の実施形態の場合に、Ｒ２７は、Ｈを表し、及び／又は置換基Ｒ２７の２つは、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成する。
【００５７】
さらに、本発明による化合物の有利な実施形態は、上記の部分構造ＩＩＩｃ又は（ＩＩＩｄ）が次の基Ａ〜Ｈの一つである化合物である。
【化２３】
2012507483.tif 000025
【００５８】
当業者は、基Ａ〜Ｈについて選択された表示は、これらの基のそれぞれ可能な全ての立体異性を含むと解釈する。
【００５９】
本発明による化合物の他の有利な実施形態は、上記の部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｅ）が式（ＩＩＩｈ）又は（ＩＩＩｉ）による基の一つを表す化合物である。
【化２４】
2012507483.tif 000026
及びＲ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれＨを表す。この化合物の所定の実施形態の場合に、ｕ及びｖはそれぞれ相互に無関係に０又は１を表す。特に、ｕ及びｖは両方とも１を表す。
【００６０】
本発明による化合物の他の有利な実施形態は、上記の部分構造（ＩＩｃ）において、基Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれＨを表すか又は一緒になって＝Ｏを形成し；Ｒ１３は、Ｈ、アリール又はヘテロアリールを表し及び／又は置換基Ｒ１３の２つは一緒になって＝Ｏを形成し及び／又は隣接する２つの基Ｒ１３は、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている。
【００６１】
本発明による化合物の他の有利な実施形態は、式（ＩＩＩｆ）又は（ＩＩＩｇ）による上記の部分構造において；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表すか；又は
Ｒ１８ａは、一般式ＶＩＩａによる基を表し、
【化２５】
2012507483.tif 000027
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈは、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジル、特にピリジン−４−イルを表し；及び
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル，チエニル、チアゾリル、ピリミジル、イミダゾリル又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル，チエニル、チアゾリル、ピリミジル、イミダゾリル又はトリアゾリル、Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して結合したフェニル、ピリジル又はチエニル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）０〜１を介して結合したＣ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表すか；
又は、Ｒ１９は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【化２６】
2012507483.tif 000028
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ４５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表す
化合物である。
【００６２】
本発明による化合物の他の有利な実施形態は、式（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）による上記の部分構造が次の基Ａ〜Ｈの一つである化合物であり：
【化２７】
2012507483.tif 000029
及び、式中、
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
本発明による化合物の他の有利な実施形態は、式（ＩＩＩｈ）又は（ＩＩＩｉ）による上記の部分構造において；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表す
化合物である。
【００６３】
本発明による化合物の他の有利な実施形態は、式ＩＩｃによる上記の部分構造が次の部分構造ＳＰを示すことができる化合物である：
【化２８】
2012507483.tif 000030
2012507483.tif 000031
その際、
Ｒ１３は、Ｈ又はフェニル（無置換であるか又は一箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；及び／又は置換基Ｒ１３の２つは一緒になって＝Ｏを形成し、
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ１３は、一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基（これらはそれぞれ無置換であるか又は一箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を形成し、
Ｒ１５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１２０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；ＣＦ３、フェニルを表し、これらは無置換であるか又はモノ又はポリ置換されていて；
Ｒ１２６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル又はピリジル；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００６４】
本発明による化合物の他の有利な実施形態は、上記の一般式Ｉにおいて次に示す部分構造（Ｂ）
【化２９】
2012507483.tif 000032
が、次の部分構造のＢ．１．〜Ｂ．４７の一つから選択されている化合物である。
【化３０】
2012507483.tif 000033
2012507483.tif 000034
2012507483.tif 000035
式中、
ｈ＝０又は１；
ｇ＝０又は１；
ｍ＝０又は１；
ｎ＝０又は１；
ｏ＝０、１、２又は３；
ｒ＝１、２又は３、特に１又は２；
ｓ＝０又は１；
ｔ＝０、１、２又は３、特に０、１又は２、ただし、ｓが０を表す場合に、ｔは同様に０を表す；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は、それぞれ相互に無関係に、Ｎ又はＣＨを表すことができ、その際、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３からの１つの変数はＮを表し、かつ他の２つはＣＨを表し；
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５は、好ましくはそれぞれ無関係に、メチル又はエチルであるか、又はこれらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル−；ピロリジニル−、ピペリジニル−、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル−基を形成し；これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されていて；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ３９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）から選択され；及び
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
Ｒ１９０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３又はＣＮから相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表す。
【００６５】
上記の部分構造Ｂ．１．〜Ｂ．４６．の一つを有する本発明による化合物の所定の実施形態の場合に、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１９及びＲ３９は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ又はメチルである。
【００６６】
上記の部分構造Ｂ．５．、Ｂ．６．、Ｂ．７．、Ｂ．８．、Ｂ．１３．、Ｂ．１４．、Ｂ．１９．、Ｂ．２０．、Ｂ．２１．、Ｂ．２４．、Ｂ．２５．及びＢ．２６．の場合に、ｏは、好ましくは０又は１を表し、部分構造Ｂ．２７．において、ｏは、好ましくは１又は２である。
【００６７】
上記の部分構造の場合に、Ｒ１９０は、この基がフェニル基に結合している場合に、好ましくは、Ｆ、ＣＦ３及びＣＮからなるグループから選択される置換基を表し、かつ好ましくはこのフェニル環の３位又は４位に結合している。
【００６８】
本発明による化合物の他の実施形態は、次に示す一般式Ｃ１〜Ｃ１３により表される化合物である：
【化３１】
2012507483.tif 000036
【化３２】
2012507483.tif 000037
【化３３】
2012507483.tif 000038
【化３４】
2012507483.tif 000039
【化３５】
2012507483.tif 000040
【化３６】
2012507483.tif 000041
【化３７】
2012507483.tif 000042
【化３８】
2012507483.tif 000043
【化３９】
2012507483.tif 000044
【化４０】
2012507483.tif 000045
【化４１】
2012507483.tif 000046
【化４２】
2012507483.tif 000047
【化４３】
2012507483.tif 000048
式中、
ａは、０、１又は２を表し、
ａ１は、０、１又は２を表し；
Ａ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ５０を表し、
Ａ２は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ５０を表し、
ｂは１、２、３又は４を表し、
及び、残りの基、変数及び添え字は、本発明による化合物及びその有利な実施形態との関係でここに記載された意味を有する。
【００６９】
本発明による化合物の有利な実施形態の場合に、上述の一般式Ｃ１〜Ｃ１３の化合物であり、その際、それぞれの一般式中に存在する限り、
ａは、０、１又は２を表し、
ａ１は、０、１又は２を表し；
Ａ１は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ５０を表し、
Ａ２は、ＣＨ２、Ｏ又はＮＲ５０を表し、
ｂは１、２、３又は４を表し、
ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ相互に無関係に、０又は１を表し、
ｓは、１を表し、
ｔは、１、２又は３を表し、
ｕ及びｖは、相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｒ１は、フェニル又はナフチルを表し、その際、このフェニル又はナフチルは無置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される同じ又は異なる基で置換されていて；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１〜Ｃ３アルキレン基を介して結合したシクロプロピルを表し、これらはそれぞれ無置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；
Ｒ１２は存在しないか、又はＦ及びメチルから選択される１、２、３又は４個の基を表し；
Ｒ１３及びＲ２７は、それぞれ相互に無関係に、存在しないか、又はＦもしくはメチルから選択される１、２、３又は４個の基を表すか、又は縮合した、無置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されたベンゾ基を表し；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）；−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（これらはそれぞれ無置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、；Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル，チエニル又はチアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジル、チエニル又はチアゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して結合したフェニル、ピリジル又はチエニル（これらはそれぞれ無置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、ピペリジニル、又は（Ｃ＝Ｏ）０〜１を介して結合したＣ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ無置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）を表し；
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３及び−Ｏ−ＣＦ３、特にＦ又はＣＦ３から相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表すか、及び／又は２つの隣り合う基Ｒ２００は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を表す。
【００７０】
上述の一般式Ｃ１〜Ｃ１３の本発明による化合物の更なる有利な実施形態の場合に、次の組合せが満たされる、つまり
ａは０を表し、Ａ１はＣＨ２を表し、ａ１は０を表しかつＡ２はＣＨ２を表す、
ａは０を表し、Ａ１はＣＨ２を表し、ａ１は１を表しかつＡ２はＣＨ２を表す、
ａは１を表し、Ａ１はＣＨ２を表し、ａ１は０を表しかつＡ２はＣＨ２を表す、
ａは１を表し、Ａ１はＣＨ２を表し、ａ１は０を表しかつＡ２はＯを表す、
ａは０を表し、Ａ１はＣＨ２を表し、ａ１は２を表しかつＡ２はＣＨ２を表す、
ａは１を表し、Ａ１はＣＨ２を表し、ａ１は１を表しかつＡ２はＣＨ２を表す、
ａは２を表し、Ａ１はＣＨ２を表し、ａ１は０を表しかつＡ２はＣＨ２を表す。
【００７１】
本発明の更に有利な実施形態の場合に、場合により、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態で、それぞれのその塩基及び／又は生理学的許容性の塩、特に塩酸塩の形態の、本発明による置換された化合物は、次のものからなるグループから選択することができる
【表１】
2012507483.tif 000049
2012507483.tif 000050
2012507483.tif 000051
2012507483.tif 000052
2012507483.tif 000053
2012507483.tif 000054
【００７２】
本発明による化合物の個々の実施形態の上記に使用された番号は、本発明の次の説明において、特に実施例の記載において維持されている。
【００７３】
本発明の観点によると、本発明による化合物は、特にヒトＢ１Ｒレセプター又はラットのＢ１Ｒレセプターに拮抗作用を有する。本発明の有利な実施形態の場合に、本発明による化合物は、ヒトＢ１Ｒレセプター（ｈＢ１Ｒ）にも、ラットのＢ１Ｒレセプター（ｒＢ１Ｒ）にも拮抗作用を有する。
【００７４】
本発明による有利な実施形態の場合に、本発明による化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて１０μＭの濃度で、ヒトＢ１Ｒレセプター及び／又はラットのＢ１Ｒレセプターに対して、少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％又は９０％の阻害率を有する。１０μＭの濃度でのヒトＢ１Ｒレセプター及びラットのＢ１Ｒレセプターに対する阻害率が、少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、特に好ましくは少なくとも９０％である化合物がさらに特に有利である。
【００７５】
これらの物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して異所性に発現するセルライン（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を用いて及びＣａ２＋敏感染料（Ｆｌｕｏ−４）を用いて、光イメージングプレートリーダー（FLIPR）を用いて定量化することができる。活性化率を％で示すデータは、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する。アンタゴニストにより、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率％を記載する。
【００７６】
本発明による物質は、例えば多様な疾患との関連で重要なＢ１Ｒに作用するため、この物質は医薬中の製剤学的作用物質として適している。
【００７７】
本発明による他の主題は、従って、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する医薬である。
【００７８】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による化合物の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態で投与することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による置換されたジスルホンアミドは、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による置換されたジスルホンアミドを遅延放出することができる。本発明による置換されたジスルホンアミドは、腸管外の長時間デポー形状で、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形で適用することもできる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の作用物質が添加されていてもよい。
【００７９】
患者に投与すべき作用物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明による化合物０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【００８０】
この医薬の有利な形態の場合には、本発明による置換されたジスルホンアミドは、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する。
【００８１】
Ｂ１Ｒは、特に痛みの症状に関与している。相応して、本発明による置換されたジスルホンアミドは、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛又は炎症性痛の治療のための医薬の製造のために使用することができる。
【００８２】
本発明の他の主題は、従って、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛を治療するための医薬の製造のための、少なくとも１種の本発明による置換されたジスルホンアミドの使用である。本発明の所定の実施形態は、少なくとも１種の本発明による置換されたジスルホンアミドの、炎症性痛の治療のための医薬の製造のための使用である。
【００８３】
本発明の主題は、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛又は炎症性痛の治療のための、少なくとも１種の本発明による置換されたジスルホンアミドの使用でもある。
【００８４】
本発明の他の主題は、少なくとも１種の本発明による置換されたジスルホンアミドの、糖尿病、気道の疾患、例えば気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患又は嚢胞性線維症；炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎又はＣＤ／クローン病；神経疾患、例えば多発性硬化症又は神経変性疾患；皮膚の炎症、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬又は細菌性感染症；リューマチ性疾患、例えばリューマチ性関節炎又は変形性関節炎；敗血症ショック；再灌流障害、例えば心筋梗塞後又は卒中発作後の再灌流障害、肥満症の治療のための医薬の製造のための；及び脈環形成阻害剤としての医薬の製造のための使用である。本発明の主題は、上述の適応症の治療のための、少なくとも１種の本発明による置換されたジスルホンアミドの使用でもある。
【００８５】
その際、前記の使用のひとつにおいて、この使用された置換されたジスルホンアミドが、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が有利であることができる。
【００８６】
本発明の他の主題は、特に、痛み、特に急性痛、内蔵性痛、神経障害性痛又は慢性痛又は炎症性痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの前記された適応症のひとつを、治療上有効な用量の本発明による置換されたジスルホンアミド又は本発明による医薬を投与することによる治療方法である。
【００８７】
本発明の更なる主題は、次の記載及び実施例に記載されたような本発明による置換されたジスルホンアミドの製造方法に関する。
【００８８】
方法
本発明の更なる主題は、次の記載及び実施例に記載されたような本発明による置換されたジスルホンアミドの製造方法に関する。
【００８９】
本発明による化合物の一般的な製造方法：
省略記号
ＡＩＢＮ−Ｎ，Ｎ−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＥＰＨＰ＝次亜リン酸Ｎ−エチルピペリジニウム
ｅｑ＝当量
ｈ＝時間
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＥＫ＝メチルエチルケトン
ｍｉｎ＝分
Ｍｓ＝メタンスルホニル
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）＝２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４
ＰＦＰ＝ペンタフルオロフェノール
ＴＭＳＣＩ＝トリメチルシリルクロリド。
【００９０】
保護基（ＰＧ）は、適切な窒素保護基であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）又はｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。
【００９１】
保護基は、当業者に公知の通常の文献方法、例えばPhilip J. Kocienski著, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg Thieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13-135603-0)又はPeter G. M. Wuts, Theodora W. Greene著, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1)に記載された方法により導入及び脱離することができる。
【００９２】
ジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの分離は、同様に当業者に公知の通常の方法、例えば再結晶、クロマトグラフィー又は特にＨＰＬＣクロマトグラフィーもしくは場合によりキラルの酸又は塩基を用いた晶析及び前記塩の分離又はキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Fogassy et al.著、Optical resolution methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030）により行うことができる。
【００９３】
当業者には、いくつかの反応工程の順序は場合により変更可能であることは明らかである。
【００９４】
使用されたアミノアルコール、一般式（Ａ）及び（Ｆ）の化合物は、市場で入手可能であるか又は文献公知である。市場で入手可能でない一般式（Ａ）及び（Ｆ）のアミノアルコールは、文献公知の合成と同様に、例えば相応するカルボン酸エステル又はカルボン酸から、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボラン又はボラン錯体を還元剤として使用しながら製造することができる。この使用されたアミン構造単位（ＲＲＮＨ）は、市場で入手可能であるか、文献公知であるか又は当業者に公知の方法により製造することができる。
【００９５】
方法１
【化４４】
2012507483.tif 000055
【００９６】
上述の式（Ａ）〜（Ｅ）及び（Ｉ）において、ｂ１は０、１又は２を表し、基ＮＲＲは、原子団−（ＮＲ８）ｓ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔ−ＡＲ１０Ｒ１１を表す。
【００９７】
方法１において、一般式（Ａ）の化合物は適切な塩基、例えばイミダゾール、ピリジン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存在で、場合により同様にトリフェニルホスフィン（又は相応するポリマー結合した又はフッ素化されたバリエーション）の存在で、ヨード化の場合に、好ましくはヨウ素、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを用いて、少なくとも１種の適切な溶剤、例えばジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又はピリジン中で、好ましくは−２０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｂ）の化合物に反応させる。これとは別に、一般式（Ａ）の化合物の一般式（Ｂ）の化合物への反応を順番に二工程で行うことができ、その際、アルコール（Ａ）をまず適当な溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はピリジン中で、場合により適当な塩基、例えば４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミンの存在で、場合により、更にテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの存在で、適当な試薬又は試薬混合物、例えば四臭化炭素／トリフェニルホスフィン、メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドと共に、好ましくは−２０℃〜還流温度の温度で、適切な脱離基に変換させる。これを、引き続き、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなるグループから選択される適当な溶剤中で、適当なヨウ素含有塩、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在で、場合により更にテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの存在で、好ましくは−２０〜２００℃の温度で、場合によりマイクロ波中で、一般式（Ｂ）の化合物に変換させる。
【００９８】
引き続き、一般式（Ｂ）の化合物を、ペンタフルオロフェニル−ビニルスルホナートとの分子間ラジカル付加で、好ましくはトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド、トリストリメチルシリルシラン又はＮ−エチルピペリジニウム−ヒポホスフィット（ＥＰＨＰ）からなるグループから選択される連鎖伝達体の存在で、並びに適当なラジカル開始剤、例えばトリエチルボラン（空気を加える）又はＡＩＢＮ（熱を加える）の存在で、場合により更に適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在で、好ましくはジクロロメタン、トルエン又は１，４−ジオキサンからなるグループから選択される少なくとも１種の適当な溶剤中で、好ましくは０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｃ）の化合物に反応させる。
【００９９】
一般式（Ｃ）のこうして得られた化合物を、アミン（ＲＲＮＨ）と、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、メタノール、水又はこれらの混合物からなるグループから選択される適当な溶剤中で、少なくとも１種の適当な塩基、例えばＤＢＵ、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳの存在で、場合により更にアンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、特にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの存在で、好ましくは０℃〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波中で、一般式（Ｄ）の化合物に反応させる。
【０１００】
一般式（Ｅ）の化合物が、一般式（Ｄ）の化合物から相応する保護基（ＰＧ）の脱離により得られる。
【０１０１】
有利な保護基は次のように脱離することができる：
ＢＯＣ保護基は、好ましくはアセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル及びジメチルホルムアミドからなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤中で、好ましくはトリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸及び硫酸からなるグループから選択される酸を用いて、好ましくは０℃〜還流温度の温度で脱離することができる。
【０１０２】
Ｃｂｚ保護基は、酸性条件下で、例えばＨＢｒ／酢酸混合物、１，４−ジオキサン／水中のトリフルオロ酢酸からなる混合物、又はメタノール又はエタノール中のＨＣｌとの反応により、脱離することができる。溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリル中の試薬、例えばトリメチルシリルヨージド、溶剤、例えばジクロロメタン中のエタンチオール又はＭｅ２Ｓの添加下でのＢＦ３−エーテラート、ジクロロメタン及びニトロメタンからなる混合物中の塩化アルミニウム／アニソールからなる混合物又はトリエチルアミンの添加下でのメタノール中のトリエチルシラン／ＰｄＣｌ２も適している。他の方法は、この保護基の高めた圧力又は減圧での、溶剤、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル、クロロホルム中での、場合によりＨＣｌ、ギ酸又はトリフルオロ酢酸の添加下での触媒、例えば炭上のＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ラネーニッケル又はＰｔＯ２を用いた水素化分解による脱離である。
【０１０３】
一般式（Ｅ）の化合物は、塩化スルホニル、臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いたスルホニル化において、場合により好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵからなるグループから選択される有機塩基又は無機塩基の存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン及びこれらの混合物中で、好ましくは０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｉ）のスルホニル化された本発明による化合物に反応させる。
【０１０４】
方法２
【化４５】
2012507483.tif 000056
【０１０５】
上述の式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）及び（Ｉ）において、ｂ１は０、１又は２を表し、基ＮＲＲは、原子団−（ＮＲ８）ｓ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔ−ＡＲ１０Ｒ１１を表す。
【０１０６】
方法２において、一般式（Ｆ）の化合物は、塩化スルホニル、臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いたスルホニル化において、場合により好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵからなるグループから選択される有機塩基又は無機塩基の存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン及びこれらの混合物中で、好ましくは０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｇ）のスルホニル化された化合物に反応させる。
【０１０７】
一般式（Ｇ）の化合物は、引き続き適切な塩基、例えばイミダゾール、ピリジン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存在で、場合により同様にトリフェニルホスフィン（又は相応するポリマー結合した又はフッ素化されたバリエーション）の存在で、ヨード化の場合に、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを用いて、少なくとも１種の適切な溶剤、例えばジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン又はピリジン中で、好ましくは−２０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｈ）の化合物に反応させる。これとは別に、一般式（Ｇ）の化合物の一般式（Ｈ）の化合物への反応を順番に二工程で行うことができ、その際、アルコール（Ｇ）をまず適当な溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はピリジン中で、場合により適当な塩基、例えば４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミンの存在で、場合により、更にテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの存在で、適当な試薬又は試薬混合物、例えば四臭化炭素／トリフェニルホスフィン、メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドと共に、好ましくは−２０℃〜還流温度の温度で、適切な脱離基に変換させる。これを、引き続き、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなるグループから選択される適当な溶剤中で、適当なヨウ素含有塩、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在で、場合により更にテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの存在で、好ましくは−２０〜２００℃の温度で、場合によりマイクロ波中で、一般式（Ｈ）の化合物に変換させる。
【０１０８】
引き続き、一般式（Ｈ）の化合物を、ペンタフルオロフェニル−ビニルスルホナートとの分子間ラジカル付加で、好ましくはトリ−ｎ−ブチルスズヒドリド、トリストリメチルシリルシラン又はＮ−エチルピペリジニウム−ヒポホスフィット（ＥＰＨＰ）からなるグループから選択される連鎖伝達体の存在で、並びに適当なラジカル開始剤、例えばトリエチルボラン（＋空気）又はＡＩＢＮ（＋熱）の存在で、場合により更に適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在で、好ましくはジクロロメタン、トルエン又は１，４−ジオキサンからなるグループから選択される少なくとも１種の適当な溶剤中で、好ましくは０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｊ）の化合物に反応させる。
【０１０９】
一般式（Ｊ）のこうして得られた化合物を、アミン（ＲＲＮＨ）と、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、メタノール、水又はこれらの混合物からなるグループから選択される適当な溶剤中で、少なくとも１種の適当な塩基、例えばＤＢＵ、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、ＬＨＭＤＳの存在で、場合により更にアンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、特にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドの存在で、好ましくは０℃〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波中で、一般式（Ｉ）の本発明による化合物に反応させる。
【０１１０】
方法３
【化４６】
2012507483.tif 000057
【０１１１】
上述の式（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）、（Ｎ）及び（Ｉ）において、ｂ１は０、１、２、３又は４を表し、基ＮＲＲは原子団−（ＮＲ８）ｓ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｔ−ＡＲ１０Ｒ１１を表し、Ｘはハロゲン（好ましくは臭素、ヨウ素）又はＯＳＯ２Ｒ（式中、Ｒはフェニル、トルエン、トリフルオロメチル又はメチルを表し、好ましくはメチルを表す）を表す。
【０１１２】
方法３において、一般式（Ｆ）の化合物は、塩化スルホニル、臭化スルホニル又はスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ１ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）を用いたスルホニル化において、場合により好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵからなるグループから選択される有機塩基又は無機塩基の存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、好ましくは０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｇ）のスルホニル化された化合物に反応させる。
【０１１３】
一般式（Ｇ）の化合物は、ｂ１＞１及びＲ５ａ及びＲ５ｂ＝Ｈの場合に、場合により一般式（Ｑ）の化合物に変換することができる。このために、一般式（Ｇ）の化合物は、当業者に公知の酸化法、例えばJones、Corey−Kim、Sarett又はSwern酸化によって反応させる。このJones酸化のための典型的な反応条件は、溶剤、例えばジエチルエーテル中でのＨ２ＳＯ４中のＣｒ２Ｏ３であり；Corey-Kim酸化のための典型的な条件は、例えばトルエン中でのＮ−クロロスクシンイミド及びジメチルスルフィドであり；それに対してSarett酸化ではCollins試薬（ＣｒＯ３・２ピリジン）が使用される。このSwern酸化は、塩化オキサリル及びＤＭＳＯからなる混合物の存在で、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在で実施される。同様に、溶剤、例えばクロロホルム又はシクロヘキサン中のＴＥＭＰＯ／ｐ−（ジアセトキシヨード）トルエン、又は溶剤、例えばＤＣＭ中のCorey's試薬（ピリジニウムクロロクロマート）が、塩基、例えば酢酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在で使用される。更に、この酸化は、ＭｎＯ２の存在で、適切な溶剤、例えばＤＣＭ中で実施することができる。
【０１１４】
こうして得られた、一般式（Ｑ）の化合物を、Wittig−Horner反応で、エチル２−（ジメトキシホスホリル）アセタート及び塩基、例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムの存在で、溶剤、例えば水、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で、場合によりＭｇＢｒ２、トリエチルアミン又はＨＭＰＴの存在で、一般式（Ｒ）の化合物に変換される。
【０１１５】
これとは別に、一般式（Ｑ）のアルデヒドを、Wittig−Horner反応で、メチル又はエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート及び塩基、例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムの存在で、溶剤、例えば水、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で、場合によりＭｇＢｒ２、トリエチルアミン又はＨＭＰＴの存在で、１つのＣＨ２スペーサ分が拡張されたアルデヒドに変換される。ｂ１をそれぞれ１つのＣＨ２だけ拡張するため、この工程を場合により複数回繰り返すことができる。こうして得られたアルデヒドを、引き続き当業者に公知の還元法により、一般式（Ｇ）の相応するアルコールに変換することができる。
【０１１６】
一般式（Ｑ）の化合物から得ることができる一般式（Ｒ）の化合物は、引き続き、均一系又は不均一系触媒の存在での水素化分解で又は適切な還元剤の作用により一般式（Ｓ）の化合物に変換させる。適切な均一系触媒は、例えば溶剤、例えばベンゼン又はトルエン中のトリス（トリフェニルホスファン）ロジウムクロリドである。不均一系触媒として、Ｐｔ／Ｃ、パラジウム／Ｃ、ラネーニッケル又はＰｔ２Ｏを適切な溶剤、例えば酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム又はこれらの混合物中で、場合により酸、例えば硫酸又は塩酸の存在で使用することができる。適切な還元剤は、例えば溶剤、例えばＴＨＦ中で使用されるＬ−セレクトリドである。
【０１１７】
こうして得られた一般式（Ｓ）の化合物のカルボン酸エステル官能基は、引き続き一般式（Ｇ）（ｂ１＝３）の相応する化合物に還元される。このために、還元剤、例えば溶剤、例えばジエチルエーテル、トルエン、ＴＨＦ、水、メタノール、エタノール又はこれらの混合物中のＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４が、場合によりボロン酸エステルの存在で使用される。同様に、溶剤、例えばＤＭＥ中のＺｎ（ＢＨ４）２又は溶剤、例えばＴＨＦ又はＤＣＭ中のＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ錯体も使用される。更に、溶剤、例えばジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＥ、ヘキサン又はこれらの混合物中の水素化アルミニウム、例えばＤＩＢＡＨ又はＬＡＨを、このカルボン酸エステルの還元のために使用することができる。
【０１１８】
引き続き、一般式（Ｇ）の化合物は、好ましくはジクロロメタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤中で、好ましくはメチルスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリド、ｐ−トリルスルホニルクロリドからなるグループから選択されるスルホニルクロリドと、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びピリジンからなるグループから選択される少なくとも１種の塩基と、好ましくは０℃〜８０℃の温度で、一般式（Ｋ）［Ｘ＝ＯＳＯ２Ｒ］の化合物に反応させられる。
【０１１９】
一般式（Ｋ）［Ｘ＝ＯＳＯ２Ｒ］の化合物を、引き続き場合により、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなるグループから選択される適当な溶剤中で、少なくとも１種の適当なハロゲン含有塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアルミニウムブロミド又はテトラ−ｎ−ブチルアルミニウムクロリドの存在で、好ましくは−２０℃〜２００℃の温度で、場合によりマイクロ波中で、一般式（Ｋ）［Ｘ＝ハロゲン］の化合物に変換することができる。
【０１２０】
これとは別に、一般式（Ｇ）の化合物は、場合により適当な塩基、例えばイミダゾール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの存在で、場合により、トリフェニルホスフィン（又は相応するポリマー結合した又はフッ素化されたバリエーション）の存在で及び／又はテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在で、ヨウ素、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン、ＰＣｌ３、ＰＢｒ３又はその他の当業者に公知のハロゲン化試薬を用いたハロゲン化において、少なくとも１種の適当な溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン又はピリジン中で、好ましくは−２０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｋ）［Ｘ＝ハロゲン］の化合物に反応させる。
【０１２１】
一般式（Ｋ）のこうして得られた化合物を、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランからなるグループから選択される少なくとも１種の適当な溶剤中で、Thio-Mitsunobu反応で、ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ及びトリフェニルホスフィン（又は相応するポリマー結合した又はフッ素化されたバリエーション）の存在で、又は適当な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３又はＤＢＵの存在でも、場合により、更にテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在で、チオ酢酸又はこの酸の相応する塩、例えばチオ酢酸カリウムと、好ましくは−２０℃〜１５０℃の温度で、一般式（Ｌ）の化合物に変換させる。
【０１２２】
一般式（Ｌ）の化合物を、引き続き、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノール又は水からなるグループから選択される適切な溶剤又は溶剤混合物中で、塩素ガス、又は適切な酸、例えばギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸の存在で、場合により適切な酸化剤、例えば過酸化水素又はオキソン（登録商標）と組み合わせて、場合により更に、酢酸カリウムの存在で、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度で、一般式（Ｍ）の化合物に反応させる。
【０１２３】
一般式（Ｍ）の化合物を、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン又はベンゼンからなるグループから選択される少なくとも１種の適当な溶剤中で、好ましくは塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン又は塩化チオニルからなるグループから選択される塩素化試薬の存在で、好ましくは−２０℃〜１５０℃の温度で、一般式（Ｎ）のスルホニルクロリドに反応させる。
【０１２４】
これとは別に、一般式（Ｎ）のスルホニルクロリドは、２工程で、一般式（Ｋ）の化合物から一般式（Ｏ）の化合物を介して得ることもできる。
【０１２５】
このため、一般式（Ｋ）の化合物を、好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブタノールからなるグループから選択される適切な溶剤又は溶剤混合物中で、Ｎａ２ＳＯ３の存在で、好ましくは−２０℃〜２００℃の温度で、一般式（Ｏ）の化合物に反応させ、これを引き続き、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン又はベンゼンからなるグループから選択される少なくとも１種の適切な溶剤中で、好ましくは塩化オキサリル、オキシ塩化リン、五塩化リン又は塩化チオニルからなるグループから選択される塩素化試薬の存在で、好ましくは−２０℃〜１５０℃の温度で、一般式（Ｎ）のスルホニルクロリドに反応させる。
【０１２６】
一般式（Ｎ）の化合物は、最終的に、アミン（ＲＲＮＨ）を用いたスルホニル化において、場合により好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ジエチルアミン又はＤＢＵからなるグループから選択される有機塩基又は無機塩基の存在で、好ましくは有機溶剤、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン及びこれらの混合物中で、０℃〜還流温度の温度で、一般式（Ｉ）の本発明による化合物に反応させる。
【０１２７】
薬理学的方法
１．  ブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関する官能性の試験
物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して次の試験を用いて測定することができる。このアッセイによりこのチャンネルを通過するＣａ２＋流入を、Ｃａ２＋敏感性染料（Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV,ライデン、オランダ国）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA）で定量化する。
【０１２８】
２．  方法：
安定にヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ−細胞）又はラットＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ−細胞）をトランスフェクションしたチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を使用する。官能性の試験のために、前記細胞を透明な底部を備えた黒色９６ウェルプレート（BD Biosciences,ハイデルベルク、ドイツ国又はGreiner,フリッケンハオゼン,ドイツ国）上に２００００〜３５０００細胞／ウェルの密度で採取する。一晩中前記細胞を３７℃でかつ５％のＣＯ２で、ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はPAN Biotech GmbH社、アイベンバッハ、ドイツ国）１０体積％を有する培養基（ｈＢ１Ｒ細胞：Nutrient Mixture Ham´s F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はDMEM、Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国；ｒＢ１Ｒ−細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中で放置する。
【０１２９】
翌日、前記細胞に、ブロベネシド（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）２．５ｍＭ及びＨＰＥＳ（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）１０ｍＭを有するＨＢＳＳ緩衝液（Hank's緩衝食塩水、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中のＦｌｕｏ−４（Molecular Probes Europe BV社、ライデン、オランダ国）２．１３μＭを３７℃で６０分間添加する。引き続き、前記プレートをＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄し、付加的にＢＳＡ（ウシ血清；Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）０．１％、グルコース５．６ｍＭ及びゼラチン（Merck KGaA社、ダルムシュタッド、ドイツ国）０．０５％を含有するＨＢＳＳ緩衝液を添加する。室温でさらに２０分間インキュベーションした後、前記プレートをＦＬＩＰＲ中でのＣａ２＋測定のために使用する。
【０１３０】
これとは別に、緩衝液Ａ（ＨＥＰＥＳ  １５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８０ｍＭ、ＫＣｌ  ５ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ４  ０．７ｍＭ、グルコース２ｇ／Ｌ、プロベネシド２．５ｍＭ）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４  ２．５μＭ及びPluronic F127（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）０．０２５％を混合した緩衝液Ａを添加する。その後で、前記細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、付加的にＢＳＡ０．０５％及びゼラチン０．０５％を含有する緩衝液Ａと一緒に室温で３０分間インキュベートし、その後でＦＬＩＰＲ中でＣａ２＋測定のために使用する。
【０１３１】
この場合、Ｃａ２＋依存性の蛍光を物質の添加の前及び後で測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。この定量化は、時間当たりの最大の蛍光強度（ＦＣ、Fluorescence Counts）の測定により行う。
【０１３２】
３．  ＦＬＩＰＲアッセイ：
このＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加からなる。まず、試験物質（１０μＭ）を細胞にピペットで添加し、Ｃａ２＋流入を対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ；ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１０μＭ）と比較する。このことから、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する活性化率を％で示すデータが明らかになる。
【０１３３】
１０〜２０分間のインキュベーション後に、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）を、ＥＣ８０の濃度で適用し、同様にＣａ２＋の流入を測定する。
【０１３４】
アンタゴニストによりこのＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率を計算する。
【０１３５】
ＩＣ５０値の測定のために、前記物質を異なる濃度で添加する。２倍又は３倍の測定（ｎ＝２又はｎ＝３）を実施し、少なくとも１つの他の無関係な試験を繰り返す（Ｎ＞＝２）。
【０１３６】
好ましくは、これらの化合物は、ヒトレセプター及び／又はラットレセプターに関してＢ１Ｒ拮抗作用を示す。
【０１３７】
次に、実施例を用いて本発明を説明するが、一般的な発明思想を制限するものではない。
【実施例】
【０１３８】
この使用された化学薬品及び溶剤を、通常の供給元（Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, TCI, Fluorochem, Tyger, ABCR, Fulcrum, FrontierScientific, Milestone等）で市場で入手した。
【０１３９】
この反応は、部分的に不活性ガス（窒素）下で実施した。
【０１４０】
製造された化合物の収量は最適化されていない。
【０１４１】
複数の溶剤の混合比は、常に体積／体積の比率で表す。
【０１４２】
この試薬の使用された当量、並びに溶剤量、反応温度及び反応時間は、同じ反応により実施された異なる反応でも容易に変更することができる。後処理方法及び精製方法は、化合物の特性に相応して合わせた。
【０１４３】
この化合物の分析は、質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）及び／又はＮＭＲにより行った：
ＮＭＲ分析は、ブルカー（Bruker 440MHz又は600MHz）装置で測定した。
【０１４４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための材料及び方法：ＨＰＬＣ：PDA Waters 2998を備えたWaters Alliance 2795；ＭＳ：Micromass Quattro MicroTM API;カラム：Waters Atlantis（登録商標） T3 , 3 μm,  100 A , 2.1 x 30 mm；カラム温度：４０℃、溶離剤Ａ：精製水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル（勾配グレード）＋０．１％ギ酸；勾配：８．８ｍｉｎでＢ０％からＢ１００％、０．４分でＢ１００％、０．０１分でＢ１００％からＢ０％、０．８分でＢ０％；流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；開始：１００μｌ／ｍｉｎ  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０１４５】
市場で購入されない使用された出発材料の製造：
１． アミノアルコール：
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
【化４７】
2012507483.tif 000058
【０１４６】
Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（２ｇ、８．５７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶かし、冷却し、０℃でゆっくりと臭化水素−テトラヒドロフラン−錯体（１ｍｏｌ／ｌ、１２．８６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温にゆっくりと温め、３時間撹拌した後にまた０℃に冷却し、水（５ｍｌ）をゆっくりと滴加し、炭酸カリウム（２ｇ、１４．４７７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。相分離の後に、この水相をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりジエチルエーテル／ヘキサン（４：１）で精製した。
収量：１．７３ｇ、９２％。
【０１４７】
２． アミン：
２−（ピペラジン−１−イル）チアゾールの製造
【化４８】
2012507483.tif 000059
【０１４８】
２−ブロモチアゾール（１５ｇ、９１．４５ｍｍｏｌ）及びピペラジン（２７．６ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２９０ｍｌ）中に溶かし、５時間還流させ、室温で１５時間撹拌した。この沈殿物を濾別し、母液を濃縮し、残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で抽出し、この有機相を濃縮し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／メタノール（１：１）で精製した。
収量：１４．２ｇ（９１％）。
【０１４９】
４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩の製造
【化４９】
2012507483.tif 000060
【０１５０】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
４−ヒドロキシピリジン（３ｇ、３１．５４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（６．３４８ｇ、３１．５４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．２５６ｇ、３９．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（７．６６ｍｌ、３９．４３２ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を次いで５５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。引き続き、この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用いて精製した。
収量：４．１１ｇ（４６％）。
【０１５１】
工程（ｉｉ）：４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．１ｇ、１４．７２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、室温で塩化水素（４７ｍｌ、５９ｍｍｏｌ、メタノール中の１．２５Ｍ溶液）を添加し、この反応混合物を３０分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物をわずかなエタノール中に収容し、ジエチルエーテルを添加した。引き続き、氷浴中で３０分間冷却し、生じた固体を濾別し、乾燥した。
収量：３．４６ｇ（９３％）。
【０１５２】
４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールの製造
【化５０】
2012507483.tif 000061
【０１５３】
工程（ｉ）：１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
（装置：窒素バルーンを備えた１リットル−三口フラスコ）マグネシウム（５．７ｇ）を無水エーテル（１２５ｍｌ）中に装入し、１，１−ジブロモメタン（０．５ｇ）及び塩化イソプロピル（１７．３ｍｌ）を滴加し、マグネシウムを開始させるために、１５分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（２５ｇ）からなる溶液を、４０℃で２０分間にわたり滴加し、次いで２時間還流させた。最終的に、４０℃で２０分間にわたり、１−ベンジルピペリジン−４−オン（３０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液を滴加し、室温で一晩中撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる検査：クロロホルム中の１０％のメタノール。この反応混合物中に、水（５０ｍｌ）で０℃で加水分解し、セライトで濾過した。これをジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性）によりクロロホルム中の５％のメタノールで精製した。
収量：８．２ｇ（１９％）。
【０１５４】
工程（ｉｉ）：４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
（装置：冷却器を備えた１リットルの三口フラスコ）１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（３２ｇ）のメタノール（２２０ｍｌ）中の溶液に、炭上のパラジウム（１０％、触媒量）を添加し、ギ酸アンモニウム溶液（水５０ｍｌ中の２２．７ｇ）を続けて添加した。この反応混合物を６８℃で一晩中還流させた。薄層クロマトグラフィーによる検査：クロロホルム中の２０％のメタノール。これをセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、所望の化合物が清浄化されて得られた。
収量：１７．３ｇ（８１％）。
【０１５５】
３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩の製造
【化５１】
2012507483.tif 000062
【０１５６】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．９３１ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジニウムクロリド（１．７６５ｇ、１１．７９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．７２５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５０ｍｌ）中で１５時間還流させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／アンモニア（２５％水性）４００／４０／４０／１で精製した。
収量：０．５２ｇ（３９％）。
【０１５７】
［これとは別に、この反応を４−フルオロピリジン（又は相応する塩酸塩）でも実施することができる。更に、この目的化合物は、Hartwig-Buchwaldカップリングを介して、４−ブロモピリジンを用いて、適切なパラジウム触媒、例えばトルエン中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／（Ｓ）−（−）−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルの存在で、適切な塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートの存在で、９０℃で製造することができる］。
【０１５８】
工程（ｉｉ）：３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（０．５２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、６．３ｍｌ）を添加し、１時間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、この残留物をエタノール（３ｍｌ）中に収容し、冷却した。アセトン（８０ｍｌ）を添加し、氷浴中で３０分間撹拌した。この沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：０．４ｇ（８３％）。
【０１５９】
［これとは別に、この保護基の脱離を、ジクロロメタン中の過剰量のトリフルオロ酢酸を用いて０℃〜室温の温度で実施することもできる］。
【０１６０】
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩の製造
【化５２】
2012507483.tif 000063
【０１６１】
工程（ｉ）：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
Ｂｏｃ−ノルトロピノン（２．５ｇ、１１．０９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶かし、氷浴で冷却した。保護ガス下で、ゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、３３．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で加水分解し、メタノールを真空中で除去し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／メタノール／ジクロロメタン／アンモニア（２５％水性）（４００：４０：４０：１）で精製した。この場合、異性体が分離され；これをＮＭＲ分析により分類した。
収率：エンド５３％［工程（ｉｉ）で更に反応させる］、エキソ２５％。
【０１６２】
工程（ｉｉ）：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１当量）を、テトラヒドロフラン（５０当量）中に溶かし、４−ヒドロキシピリジン（１当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２５当量）を添加した。その後で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．２５当量）を添加し、この反応混合物を５５℃に加熱した。１５時間後に、テトラヒドロフランを真空下で除去し、この残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に収容し、塩化水素水溶液（２×４０ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ）で抽出した。この水相を、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし（ｐＨ＝８）、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で精製した。
収量：６５％。
［この他の異性体は、工程（ｉ）からの同様に相応するエキソ生成物から得ることができる］。
【０１６３】
工程（ｉｉｉ）：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（１当量）を、メタノール中の塩化水素（４当量、１．２５ｍｏｌ／ｌ）中に添加し、この反応混合物を３０分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物をわずかなエタノール（５ｍｌ）中に収容し、次いでアセトン（３０ｍｌ）を添加した。これを室温で３０分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。この沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。
収率：９０％。
［この他の異性体は、工程（ｉ）からの相応するエキソ生成物から工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）と同様に得ることができる］。
【０１６４】
９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩の製造
【化５３】
2012507483.tif 000064
【０１６５】
工程（ｉ）：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸（２５ｇ）に水（７５ｍｌ）を添加し、次に炭酸水素ナトリウム溶液（３０．８ｇ）を添加した。この混合物を０℃にまで冷却し、塩化Ｃｂｚ（３８．９ｍｌ）を添加した。引き続きこの反応混合物を室温で５時間撹拌した（ＤＣ検査）。完全に反応した後に、この有機溶剤を留去し、残留物を水（２００ｍｌ）中に収容し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この水相を希釈したＨＣｌ水溶液で酸性に調節し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。
収量：４８．５ｇ（９６％）。
【０１６６】
工程（ｉｉ）：１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
メタノール（４８５ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４８．５ｇ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（１３．３４ｍｌ）を添加した。この混合物を、引き続き２０分間還流させた（ＤＣ検査）。完全に反応した後にメタノールを留去し、残留物を水（１５ｍｌ）中に収容し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。
収量：３８ｇ（６７％）。
【０１６７】
工程（ｉｉｉ）：ベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液を窒素下で−７８℃で冷却した。引き続き、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６０．９ｍｌ）を−７８℃で滴加し、この混合物をこの温度で１時間撹拌した（ＤＣ検査）。不完全な反応のために、更にＤＩＢＡＬ−Ｈ０．２当量を添加し、更に３０分間撹拌した（ＤＣ検査：例えば出発材料及び相応するアルコールを認識することができた）。この反応混合物に、ゆっくりと−７８℃でメタノール（４０ｍｌ）を、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加した。この混合物をセライトで濾過し、溶剤を真空中で除去した。この残留物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：４．３ｇ（４９％）。
【０１６８】
工程（ｉｖ）：ベンジル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデセ−７−エン−３−カルボキシラート
メチルビニルケトン（１．６４ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を、ベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ）に添加した。引き続き、この混合物を、水酸化カリウム（０．２２ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の沸騰した溶液に添加し、残留した反応混合物を１時間還流させた（ＤＣ検査）。完全に反応させた後に、この混合物を水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：２．８ｇ（４６％）。
【０１６９】
工程（ｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
Ｂｏｃ無水物（９．４ｍｌ）及び炭酸カリウム（７．５６ｇ）を、ＥｔＯＨ／水（９：１）（２００ｍｌ）中のベンジル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデセ−７−エン−３−カルボキシラート（８．２ｇ）を添加した。引き続き、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、８０ｐｓｉで４時間加水分解した（ＤＣ検査）。完全に反応した後に、この混合物をセライトで濾過し、エタノール及び酢酸エチルで後洗浄した。この濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。この残留物を酢酸エチル及び水中に収容し、水相を酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：２．９２ｇ（４０％）。
【０１７０】
工程（ｖｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１．５ｇ）をＴＨＦ（７．５ｍｌ）中に溶かし、−５℃に冷却した。引き続き、ＮａＢＨ４（０．２１２ｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した（ＤＣ検査）。完全に反応させた後に、この混合物に酢酸を添加し、メタノールを引き続き留去した。この残留物を水（５０ｍｌ）に収容し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）。収量：１．２ｇ（８０％）。
【０１７１】
工程（ｖｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．８９ｇ）に４−クロロピリジン塩酸塩（１．３ｇ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。引き続き、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２．０ｇ）を添加し、この混合物を一晩中撹拌した（ＤＣ検査：転化率約３０〜３５％）。触媒量のヨウ化ナトリウムを添加し、この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した（ＤＣ検査）。この反応混合物にメタノール及びＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで抽出し、再びＮａＨＣＯ３溶液及び冷水で洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：１．０ｇ（４０％）。
【０１７２】
工程（ｖｉｉｉ）：９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶かし、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１１．５ｍｌ）を添加し、３０分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を少量のエタノール中に溶かした。引き続き、アセトン（約２５ｍｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、引き続き生じた固体を分離した。
収量：０．９６ｇ（＞９９％）。
【０１７３】
９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩の製造
【化５４】
2012507483.tif 000065
【０１７４】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．４８４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（合成は上記を参照）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、引き続きアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、相分離後に水相をジクロロメタン（２回）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．２６ｇ（９８％）。
【０１７５】
工程（ｉｉ）：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１．２６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、２９ｍｌ）に溶かし、４５分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を少量のエタノール中に溶かした。引き続きアセトンの添加により固体が沈殿した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでジエチルエーテルを添加し、さらに室温で３０分間撹拌した。この生じた沈殿物を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：１．１ｇ（９５％）。
【０１７６】
２−（ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩の製造
【化５５】
2012507483.tif 000066
【０１７７】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル７−（ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸（４．４１９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（１７．６７４ｍｍｏｌ、４当量）を２−プロパノール（８ｍｌ）中に溶かし、４−クロロピリジン（１３．２５６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この混合物を９０℃で１６時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、この相を分離した。この水相を酢酸エチルで抽出し（４×２０ｍｌ）、この合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２５％当量）、１００：１００：２５：１）により、所望の生成物が明褐色の油状物として得られた。
収量：０．６７ｇ（５０％）。
【０１７８】
工程（ｉｉ）：２−（ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル７−（ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート（２．２０８ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール中の塩化水素（１．２５Ｍ、６当量）と一緒に３０分間沸騰温度で加熱した。このメタノールを真空中で濃縮し、この残留物をエタノールｐ．ａ．（５ｍｌ）中に溶かし、アセトンｐ．ａ．（２５ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、明色の沈殿物が生じた。これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空中で乾燥し、所望の生成物が得られた。
収量：０．５５ｇ（９０％）。
【０１７９】
８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩の製造
【化５６】
2012507483.tif 000067
【０１８０】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（１０．４０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（４１．６０８ｍｍｏｌ、４当量）を、２−プロパノール（２０ｍｌ）中に溶かした。４−クロロピリジン（３１．２０６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この混合物を９０℃で１６時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、この相を分離した。この水相を酢酸エチルで抽出し（４×５０ｍｌ）、この合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２５％当量）、１００：１００：２５：１）により、所望の生成物が黄色の油状物として得られた。
収量：１．８ｇ（５５％）。
【０１８１】
工程（ｉｉ）：８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（５．６７１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノールｐ．ａ．（２０ｍｌ）中に溶かし、引き続く塩化アセチル（２８．３５５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後で、この溶剤を真空中で濃縮し、残留物を高真空中で乾燥し、所望の生成物が得られた。
収量：１．４８ｇ（９０％）。
【０１８２】
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（アゼチジン−３−イル）−３−ピリジン−４−イルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン三塩酸塩の製造
【化５７】
2012507483.tif 000068
【０１８３】
工程（ｉ）：３−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ピリジン−４−イルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（合成は上記を参照）（２．５３５ｍｍｏｌ、１当量）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（５．０７ｍｍｏｌ、２当量）中に溶かし、１−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（２．５３５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を室温で５分間撹拌した。引き続き、アセトキシホウ水素化ナトリウム（３．５４９ｍｍｏｌ、１．４当量）を少しずつ添加し、この生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール  １２：２：１）により精製し、所望な生成物を得た。
収率：４７％。
【０１８４】
工程（ｉｉ）：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（アゼチジン−３−イル）−３−ピリジン−４−イルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン三塩酸塩
３−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ピリジン−４−イルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６８ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール中の塩化水素（１．２５Ｍ、１０当量）中に溶かし、３０分間沸騰温度に加熱した。薄層クロマトグラフィーによる検査により、このメタノールを減圧下で濃縮した。この残留物を、エタノール／アセトン（２０ｍｌ、１：５）中に収容し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で固体を沈殿させた。これを吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空中で乾燥し、所望の生成物が得られた。
収率：９５％。
【０１８５】
９−（ピリジン−３−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカンの製造
【化５８】
2012507483.tif 000069
【０１８６】
工程―１：ｔｅｒｔ−ブチル９−ヒドロキシ−９−（ピリジン−３−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
３−ブロモピリジン（２２．４７ｍｍｏｌ、２当量）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶かし、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２４．７ｍｍｏｌ、２．２当量）のジエチルエーテル（７０ｍｌ）中の溶液中に滴加した。この生じた混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（合成は上記を参照）（１１．２３ｍｍｏｌ、１当量）を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中に溶かし、ゆっくりと添加し、この反応混合物を次いで−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温に温め、酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）を添加し、この相を分離した。この水相を、酢酸エチル（２×７０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％のメタノール）により精製した。
収率：１９％。
【０１８７】
工程―２：ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−３−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル９−ヒドロキシ−９−（ピリジン−３−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２．２５ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２−ブロモ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（３．３７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、乾燥ＫＯＨ粉末（１１．２５ｍｍｏｌ、５当量）及び触媒量の１８−クラウン−６のトルエン（２５ｍｌ）中の混合物を、沸点で１２時間加熱した。トルエンを減圧下で濃縮し、この残留物を水に収容し、ジクロロメタン（３×６０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を蒸留水（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４％のメタノール）により精製した。
収率：５２％。
【０１８８】
工程（ｉｉｉ）：９−（ピリジン−３−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−３−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（０．３３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３．５ｍｌ）中に溶かした。０℃でＴＦＡ（０．７ｍｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶剤を減圧下で乾燥するまで濃縮し、こうして得られた所望の生成物を更に精製することなしに次の工程で使用した。
【０１８９】
２． スルホニルクロリド／ＰＦＰ−エステル：
４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドの製造：工程（ｉａ）
及びペルフルオロフェニル４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホナート：工程（ｉｂ）
工程（ｉａ）：４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
【化５９】
2012507483.tif 000070
【０１９０】
３，５−ジメチルアニソール（５ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の０℃に冷却した溶液に、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（１２ｍｌ、１８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分間にわたり滴加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、引き続きゆっくりと氷水（３００ｍｌ）中に滴加し、氷が融解するまで撹拌した。この相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。
【０１９１】
［注：アニソール／クロロ硫酸の比率は、収量に関する損失なしで、１／２．３に低下させることができる］。
【０１９２】
工程（ｉｂ）：ペルフルオロフェニル４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホナート
【化６０】
2012507483.tif 000071
【０１９３】
ペンタフルオロフェノール（６．７５ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．２ｍｌ、７３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液を、室温で３０分間撹拌した。引き続き、製造されたスルホニルクロリドのジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液をゆっくりと滴加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、この有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタン（２０：１：１）で精製した。
収量：８．４２ｇ（６０％）。
【０１９４】
本発明による実施例化合物の合成
実施例３２
（Ｓ）−１−（３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン
【化６１】
2012507483.tif 000072
【０１９５】
工程（ｉ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｓ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．７６ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９．５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２１０ｍｌ）及びアセトニトリル（８０ｍｌ）中に溶かし、保護ガス下で０℃に冷却した。ヨウ素（１７．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）をこの温度で少しずつ添加した。この黄色の懸濁液を１５時間撹拌し、この場合室温で温めた。チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ、５ｍｏｌ／ｌ）を添加し、５分間撹拌し、相を分離した。この水相をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸銅（３０ｍｌ、５％）及び塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ、飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル（６：１）で精製した。
収量：１０．５７ｇ（６８％）。
【０１９６】
工程（ｉｉ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ペルフルオロフェノキシスルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート
次亜リン酸１−エチルピペリジン（３０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を保護ガス下で反応フラスコ中に秤量し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した。この溶液を氷水で冷却し、１０℃で２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−１−エチレンスルホナート（５．０６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）［Org．Lett．；２００２；４（１５）；２５４９−２５５１］及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヨードメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５．２２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルボラン溶液（１．６ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ）を添加し、次いで５秒間圧縮空気を導通させた。５分間撹拌した後に、このトリエチルボラン溶液−圧縮空気添加を同量で繰り返した。この冷却浴を取り外し、１０分間撹拌し、次いでこの反応混合物を水（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル（２：１）で精製した。
収量：２．８１ｇ（３６％）。
【０１９７】
工程（ｉｉｉ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ペルフルオロフェノキシスルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．８ｇ、６．０９９ｍｍｏｌ）及び１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（１．６７６ｇ、９．１４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶かし、保護ガス下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（２．７ｍｌ、１８．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流させた。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（それぞれ５０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、この水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／メタノール／ジクロロメタン／アンモニア（２５％水性）（３００：１００：５０：１）で精製した。
収率：定量的。
【０１９８】
工程（ｉｖ）：（Ｓ）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（３−（ピロリジン−２−イル）プロピルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２７ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を、メタノール中の塩化水素（５ｍｌ、１．２５ｍｏｌ／ｌ）を添加し、還流させた。１時間後に、この懸濁液に酢酸エチル（１０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、氷浴中で１時間撹拌し、この沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
収量：０．２２ｇ（７９％）。
【０１９９】
工程（ｖ）：（Ｓ）−１−（３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（実施例３２）
（Ｓ）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（３−（ピロリジン−２−イル）プロピルスルホニル）ピペラジン三塩酸塩（０．３ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８９４ｍｍｏｌ）中に溶かし、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−トリメチルベンゼンスルホン酸クロリド（０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２５％水性）（２００：４００：５０：１）で精製した。
収量：０．１７ｇ（４７％）。
ＭＳ， ｍ／ｚ ５５７，２ （ＭＨ＋）。
【０２００】
次の表中に記載した実施例化合物は、相応する出発材料から、実施例３２について記載した方法に基づいて製造した。この反応温度及び使用された試薬の当量は、類似の反応の場合に相違することもできる。それぞれの反応の進行は、薄層クロマトグラフィーにより追跡し［工程（ｉｉ）〜（ｖ）］、これに反応時間を相応して合わせた。使用された出発材料は市場で入手可能であるか又は記載されたように製造した。
【０２０１】
工程（ｉｖ）について：
保護基の脱離のために、メタノール中の塩化水素とは別に、実施例１５の場合に、ジクロロメタン（１ｍｌ／０．１ｍｍｏｌ）中のトリフルオロ酢酸（５当量）を使用した。
【０２０２】
メタノール中の塩化水素を用いた保護基の脱離のために、いくつかの実施例において後処理を変え、
（ｉ）沈殿（真空下で濃縮による）のために反応溶液に酢酸エチル／ジエチルエーテルを添加することとは別に、メチルエチルケトン／ジエチルエーテル／エタノール（５：５：１）；メチルエチルケトン／エタノール（１０：１）、ジエチルエーテル／エタノール（１０：１）、酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：４）又は他の適切な溶剤／溶剤混合物を使用したか；
（ｉｉ）いくつかの場合に、相応する塩酸塩をメタノール性反応溶液から直接吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄したか、又は
（ｉｉｉ）塩酸塩の沈殿を行わず、反応混合物を真空下で乾燥させた。
【０２０３】
工程（ｖ）について：
（ｉ）トリエチルアミンのそれぞれ使用した量は、使用したアミン塩酸塩（ｘＨＣｌ）又はトリフルオロアセタートの化学量論に適合させた。
【０２０４】
（ｉｉ）テトラヒドロフランとは別に、いくつかの実施例の場合には、ジクロロメタン又はピリジンを溶剤として使用した（有利な溶剤はジクロロメタン）。
【０２０５】
（ｉｉｉ）いくつかの実施例の場合に、引き続きメタノール中のＨＣｌ又はクロロトリメチルシランの存在で、適切な溶剤又は溶剤混合物中で、０℃〜室温の間の温度で相応する塩酸塩（ｘＨＣｌ）を生じさせた。
【表２】
2012507483.tif 000073
2012507483.tif 000074
2012507483.tif 000075
2012507483.tif 000076
2012507483.tif 000077
2012507483.tif 000078
2012507483.tif 000079
2012507483.tif 000080
2012507483.tif 000081
2012507483.tif 000082
2012507483.tif 000083
2012507483.tif 000084
2012507483.tif 000085
2012507483.tif 000086
2012507483.tif 000087
2012507483.tif 000088
2012507483.tif 000089
2012507483.tif 000090
実施例２１
* 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) □ ppm 1.60 (m, 1 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.97 (t, J=9.06 Hz, 1 H) 3.10 - 3.17 (m, 2 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 4 H) 3.43 (td, J=8.88, 3.40 Hz, 1 H) 3.52 - 3.58 (m, 1 H) 3.79 (d, J=5.29 Hz, 4 H) 7.24 (d, J=7.55 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=7.93, 2.64 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 13.71 (s, 1 H)
（ａ）別のＡＡＶ工程（ｉｉｉ）：このアミン（遊離塩基又は相応する塩酸塩（ｘＨＣｌ）（１．２当量）をＴＨＦ又はＴＨＦ／ＤＭＦ（５：２）中に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）を添加し、引き続き室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中に溶かした（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ペルフルオロフェノキシスルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１当量）を添加し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（２．５当量）を添加し、この反応混合物を室温で３日間まで撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチル中に収容した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル）。
【０２０６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ペルフルオロフェノキシスルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシラートからの他の本発明による実施例化合物の製造
【化６２】
2012507483.tif 000091
【０２０７】
工程（ｉ）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ペルフルオロフェノキシスルホニル）プロピル）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例３２参照、工程（ｉｉ））（１当量）及びアミン（２当量）を、テトラヒドロフラン中に溶かし、保護ガス下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（３当量）を添加し、１時間還流させた。室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、この相を分離し、水相を抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／ジクロロメタン（５０：５０：１）で精製した。
【表３】
2012507483.tif 000092
工程（ｉｉ）：今しがた製造されたＢｏｃ−アミン（１当量）をメタノール中に溶かし、氷冷下で塩化アセチル（５当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。このバッチを真空下で濃縮した。
【表４】
2012507483.tif 000093
【０２０８】
工程（ｉｉｉ）、ＡＡＶ−１：この相応するアミン二塩酸塩（約０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）及びピリジン（６．０ｍｌ）中に溶かし、所望のスルホニルクロリド（約０．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０２０９】
この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、８０：２０〜９０：１０に勾配）で精製した。
【０２１０】
工程（ｉｉｉ）、ＡＡＶ−２：この相応するアミン二塩酸塩（約０．２５ｍｍｏｌ；１当量）を、ジクロロメタン（２．６ｍｌ）とトリエチルアミン（４当量）とからなる混合物中に溶かし、所望のスルホニルクロリド（２当量）を添加し、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３．０ｍｌ）を添加し、この相を分離した。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３．０ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥のために硫酸マグネシウム仕上げカートリッジに注ぎ、ジクロロメタン２．０ｍｌで洗浄し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、勾配９９：１から９６：４）により精製した。
【０２１１】
次の表中に記載した実施例化合物は、相応する出発材料から今しがた記載された方法に基づいて製造した。この反応温度及び使用された試薬の当量は、類似の反応の場合に相違することもできる。それぞれの反応の進行は、薄層クロマトグラフィーにより追跡し、これに反応時間を相応して合わせた。
【表５】
2012507483.tif 000094
2012507483.tif 000095
2012507483.tif 000096
2012507483.tif 000097
2012507483.tif 000098
2012507483.tif 000099
2012507483.tif 000100
2012507483.tif 000101
【０２１２】
（ａ）後処理：この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（５ｍｌ）及びトルエン（２ｍｌ）で３回収容し、真空中で濃縮した。この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に収容し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で３回抽出し、この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。
【０２１３】
実施例２６
１−（３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン
【化６３】
2012507483.tif 000102
【０２１４】
工程（ｉ）：ペルフルオロフェニル４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホナート
３，５−ジメチルアニソール（３ｇ、２２．０２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）中に装入し、冷却し、０℃でクロロ硫酸（７．３ｍｌ、１１０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液をゆっくりと滴加した。冷却浴中で１０分間撹拌した後に、この反応溶液を氷水３００ｍｌ中に滴加し、この相を分離し、水相をジクロロメタン（６０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。その間に、ペンタフルオロフェノール（４．０５ｇ、２２．０２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（６．１ｍｌ、４４．０５３ｍｍｏｌ）中に溶かし、３０分間撹拌した。新たに製造した回転蒸留させたスルホニルクロリドを、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶かし、ゆっくりと滴加した。室温で１時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタン（２０：１：２）で精製した。
収量：６．０６ｇ（７１％）。
【０２１５】
工程（ｉｉ）：（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
ペルフルオロフェニル４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホナート（１ｇ、２．６１６ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン（１．６１ｇ、１３．０７９ｍｍｏｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（１．４５ｇ、５．２３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶かし、１１０℃で１時間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、この残留物を酢酸エチル中に溶かし、塩化アンモニウム溶液（１０％、２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりジエチルエーテル／ヘキサン／ジクロロメタン（１：１：１）で精製した。
収量：０．６３ｇ（７６％）。
【０２１６】
工程（ｉｉｉ）：（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート
ヘキサンで洗浄しかつ保護ガスで乾燥させた水素化ナトリウム（０．３４６ｇ、８．６７９ｍｍｏｌ、６０％）を保護ガス下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に装入し、（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１．３６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．８ｍｌ、１３．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を氷水で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（０．８３８ｍｌ、１０．８４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。室温で１時間撹拌した後に水５ｍｌを添加し、この溶剤を真空中で除去した。この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）に収容し、この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりジエチルエーテル／ヘキサン／ジクロロメタン（１：１：１）で精製した。
収量：１．６６ｇ（９７％）。
【０２１７】
工程（ｉｖ）：２−（ヨードメチル）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン
（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート（０．２５ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．３８３ｇ、２．５５４ｍｍｏｌ）をアセトン（７ｍｌ）中に溶かし、マイクロ波（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）で１時間１２０℃に加熱した（１００ワット）。この溶剤を真空中で除去し、この残留物を硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ、５ｍｏｌ／ｌ）及びジエチルエーテル（４０ｍｌ）中に溶かし、この相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタン（３：１：１）で精製した。
収量：０．２ｇ（７４％）。
【０２１８】
工程（ｖ）：ペルフルオロフェニル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−スルホナート
次亜リン酸１−エチルピペリジン（１．１８４ｇ、６．６１４ｍｍｏｌ）を保護ガス下で反応フラスコ中に秤量し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加した。この溶液を氷水で冷却し、０℃で２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−１−エチレンスルホナート（０．２１８ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．；２００２；４（１５）；２５４９−２５５１］及び２−（ヨードメチル）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン（０．２８ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をトリエチルボラン溶液（０．０３ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ）を添加し、次いで圧縮空気を１０秒間導通した。５分間撹拌した後に、このトリエチルボラン溶液−圧縮空気添加を同量で繰り返した。薄層クロマトグラフィー検査によりこのトリエチルボラン溶液−圧縮空気添加を同量でもう１回繰り返した。この反応混合物を冷却した水（１０ｍｌ）及び冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタン（６：１：１）で精製した。
収量：５０ｍｇ（１３％）。
【０２１９】
工程（ｖｉ）：１−（３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（実施例２６）
ペルフルオロフェニル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−スルホナート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１−（１−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶かし、保護ガス下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．０３ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間還流させ、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（それぞれ１０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、この水相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％水性）（２００：１００：１）で精製した。
収量：１８ｍｇ（４５％）
ＭＳ， ｍ／ｚ＝５７１，３ ［ＭＨ］＋。
【０２２０】
実施例３９
１−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）ピペリジン
【化６４】
2012507483.tif 000103
【０２２１】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（０．５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶かし、トリエチルアミン（０．７５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、冷却した。メタンスルホン酸クロリド（０．２３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で１０分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、並びに酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加した。相分離し、この水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：０．５４ｇ（７７％）。
【０２２２】
工程（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．８７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）中に溶かし、保護ガス下で６時間還流させ、次いで室温で１５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー検査後に、この反応混合物を３回に分けてマイクロ波（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）で加熱した：１０分間１００℃  １５０ワット、１５分間１５０℃  ２００ワット、２０分間１００℃１５０ワット。薄層クロマトグラフィー検査後に、この３つに分けた量を合わせ、チオ硫酸ナトリウム（２０ｍｌ、５ｍｏｌ／ｌ）を添加し、この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）で精製した。
収量：０．１４ｇ（２３％）。
【０２２３】
工程（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ペルフルオロフェノキシスルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
次亜リン酸１−エチルピペリジン（７．４９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を保護ガス下で反応フラスコ中に秤量し、ジクロロメタン（３８ｍｌ）を添加した。この溶液を氷水で冷却し、０℃で２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル−１−エチレンスルホナート（１．３８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．；２００２；４（１５）；２５４９−２５５１］及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピペリジン−１−カルボキシラート（１．３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をトリエチルボラン溶液（０．２１ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ）を添加し、次いで圧縮空気を１０秒間導通した。５分間撹拌した後に、このトリエチルボラン溶液−圧縮空気添加を同量で繰り返した。５分間撹拌し、次いでこのトリエチルボラン溶液−圧縮空気添加を同量で繰り返した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ、飽和の５０％に希釈）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）で精製した。
収量：０．５ｇ（２６％）。
【０２２４】
工程（ｉｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ペルフルオロフェノキシスルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び４−（２−ピロリジノエチル）ピペリジン（０．４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶かし、保護ガス下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．５ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流させた。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、この水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％水性）（３００：１００：１）で精製した。
収量：０．３２ｇ（６４％）。
【０２２５】
工程（ｖ）：１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチルスルホニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、メタノール中の塩化水素（４．５ｍｌ、１．２５ｍｏｌ／ｌ）を添加し、還流させた。１時間後に真空中で濃縮し、残留物をエタノール（５ｍｌ）中に収容し、ジエチルエーテルで沈殿物を沈殿させた。この懸濁液を氷浴中で１時間撹拌し、この沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収量：０．１９ｇ（７７％）。
【０２２６】
工程（ｖｉ）：１−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル）−３−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）ピペリジン（実施例３９）
１−（２−（ピペリジン−３−イル）エチルスルホニル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン二塩酸塩（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、保護ガス下でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶かし、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）並びに４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流させ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、この相を分離した。この水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％当量）（３００：１００：１）で精製し、トリメチルクロロシラン１．２当量を用いてエタノール／エーテル性溶液から塩酸塩を沈殿させた。
収量：０．１５ｇ（７０％）
ＭＳ， ｍ／ｚ＝５７０，３ ［ＭＨ］＋。
【０２２７】
実施例３７
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチルスルホニル）ピペラジン
【化６５】
2012507483.tif 000104
【０２２８】
工程（ｉ）：（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
２−ピペリジンメタノール（４０ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．５当量）中の冷却された溶液（０℃）に、ジクロロメタン（６５ｍｌ）中に溶かした３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホン酸クロリド（１当量）を滴加した。完全に添加した後に、この氷浴を取り除き、この反応混合物を室温で、薄層クロマトグラフィー検査により完全な反応にまで（９０分間）撹拌した。塩化水素溶液（０．５ｍｏｌ／ｌ、７５ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌し、この相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収率：２８％。
【０２２９】
工程（ｉｉ）：（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート
（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１．１当量）のジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５当量）中の冷却した溶液（０℃）に、ジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶かしたメタンスルホニルクロリド（１当量）を滴加した。完全に添加した後に、この氷浴を取り除き、この反応混合物を室温で、薄層クロマトグラフィー検査により完全な反応にまで撹拌した。塩化水素溶液（０．５ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌し、この相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収率：４３％。
【０２３０】
工程（ｉｉｉ）：Ｓ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチルエタンチオアート
（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホナート（０．２４ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（乾燥、１ｍｌ）中に溶かし、テトラブチルアンモニウムブロミド（１９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸カリウム（１０３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃に温め、この温度で１６時間撹拌した。室温に冷却した後に水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。この合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりヘキサン／酢酸エチル（９：１）で精製した。
収率：４０％。
【０２３１】
工程（ｉｖ）：（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタンスルホン酸
Ｓ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチルエタンチオアート（０．１ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）中に溶かし、冷却し、この反応混合物が黄色に着色されるまで塩素ガスを導通した。過剰量の塩素ガスを除去するために、この反応混合物をアルゴンで洗浄し、次いでジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記粗製生成物は、精製することなしに次の工程のために使用した。
【０２３２】
工程（ｖ）：（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタンスルホニルクロリド
（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタンスルホン酸をベンゼン（３ｍｌ）中に溶かし、塩化チオニル（０．０３４ｍｌ）を添加し、４時間還流させた。冷却後に真空中で濃縮し、この粗製生成物を精製することなしに次の工程に使用した。
【０２３３】
工程（ｖｉ）：１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メチルスルホニル）ピペラジン（実施例３７）
１−（１−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジン（１．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）中に溶かし、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（２．８ｍｍｏｌ）並びに（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタンスルホン酸クロリド（ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶かした）を添加した。これを１６時間撹拌し、この場合、ゆっくりと室温に温める。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりジクロロメタン／メタノール（１９：１）で精製した。
収率：３０％
ＭＳ， Ｒｔ＝２．４ ｍｉｎ， ｍ／ｚ＝５５３，０ ［ＭＨ］＋。
【０２３４】
次の表中に記載した実施例化合物は、相応する出発材料から、実施例３７について記載した方法に基づいて製造した。
【０２３５】
実施例３８の場合に、カラムクロマトグラフィーの後（工程（ｖｉ）の後）に、１，４−ジオキサン溶液から１，４−ジオキサン中の塩化水素を用いて塩酸塩を沈殿させた。
【表６】
2012507483.tif 000105
【０２３６】
実施例７４
３−（３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化６６】
2012507483.tif 000106
【０２３７】
工程（ｉ）：（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
トリエチルアミン（２．５当量）及び４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（１３．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を、ピペリジン−２−イルメタノール（１３．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に０℃で滴加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、室温で１４時間撹拌し、引き続きこの混合物にＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３．２ｇ（７９％）。
【０２３８】
工程（ｉｉ）：１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド
１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（６．３９ｍｍｏｌ）を、標準Ｓｗｅｒｎ酸化条件により、相応するアルデヒド（粗収量２．１ｇ−更に精製せずに次の工程で使用した）に変換した。
【０２３９】
工程（ｉｉｉ）：（Ｅ）−エチル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アクリラート
Ｗｉｔｔｉｇ塩（６．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ （２０ｍｌ）中の溶液を、水素化ナトリウム（６．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液に０℃で注ぎ、この混合物を３０分間撹拌した。引き続き、１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド（５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を添加し、更に３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
収率：７２．５％。
【０２４０】
工程（ｉｖ）：エチル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート
（Ｅ）−エチル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アクリラート（４．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の脱ガスした溶液を、触媒としてＰｄ（ＯＨ）２（０．４ｇ）を用いて加水分解した。この得られた粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
【０２４１】
工程（ｖ）：３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オール
エチル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート（３．３９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、０℃でゆっくりと、ＬＡＨ（７．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）中の懸濁液に添加し、この混合物を３０分間撹拌した。引き続き室温に温め、１時間撹拌した。次いで、水／ＴＨＦ混合物を添加し、セライトで濾過し、この濾液を真空中で濃縮した。この粗製生成物（０．８８ｇ）は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
【０２４２】
工程（ｖｉ）：２−（３−ブロモプロピル）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン
ＰＢｒ３（２．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オール（１．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を３０分間撹拌した。引き続き、水（２０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
収率：２５％。
【０２４３】
工程（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）：３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド
（ｖｉｉ）Ｎａ２ＳＯ３（０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）の水（４ｍｌ）中の溶液を、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の２−（３−ブロモプロピル）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン（０．４５ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、この生じた混合物を４時間還流させ、引き続き真空下で濃縮した。
【０２４４】
（ｖｉｉｉ）この残留物をトルエン（６ｍｌ）中に収容し、ＳＯ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を添加した。次いで、この混合物を３時間還流させ、引き続き真空下で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
【０２４５】
工程（ｉｘ）：３−（３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（実施例７４）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド（１．３ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃で３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（５．２当量）の溶液に添加し、この混合物を３０分間撹拌した。引き続き、この反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
収量：０．４ｇ（５０％）。
ＭＳ， Ｒｔ＝３，８ ｍｉｎ， ｍ／ｚ＝６１４，９ ［ＭＨ］＋。
【０２４６】
実施例８６
３−（３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化６７】
2012507483.tif 000107
【０２４７】
工程（ｉ）：（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
０℃でピペリジン−２−イル−メタノール（１７．３９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）及びトリエチルアミン（４３．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）中に溶かし、２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１７．３９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６５ｍｌ）中の溶液を滴加した。この反応溶液を室温で９０分間撹拌した。引き続き０．５Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍｌ）を添加し、この混合物を更に１５分間撹拌した。この有機相を、水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。
収率：９０％。
【０２４８】
工程（ｉｉ）：１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド
塩化オキサリル（３．３ｍｍｏｌ、２当量）をジクロロメタン中に溶かし、−７８℃でアルゴン下でＤＭＳＯ（４当量）を添加し、この反応混合物を次いでこの温度で１５分間撹拌した。（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（１．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶かし、−７８℃で反応溶液に滴加した。この生じた混合物を１時間撹拌した。引き続き、トリエチルアミン（８．２５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、この反応溶液を室温に温め、１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：８０％。
【０２４９】
工程（ｉｉｉ）：（Ｅ）−エチル３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アクリラート
ＮａＨ（６０％、６０ｍｇ）を０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中に懸濁し、引き続きＴＨＦ（２ｍｌ）中のトリエチルホスホノアセタート（１．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を、新たに０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド（０．９９ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。この得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を氷冷した塩化ナトリウム溶液（２ｍｌ）で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５９％。
【０２５０】
工程（ｉｖ）：エチル３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート
（Ｅ）−エチル３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アクリラート（１ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶かし、この混合物をアルゴンで脱ガスし、引き続き１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。この生じる反応混合物を常圧で１時間水素化した。薄層クロマトグラフィーによる検査の後に、この反応混合物をセライトで濾過し、この残留物をメタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。
収率：９０％。
【０２５１】
工程（ｖ）：３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オール
ＬＡＨ（５．３６ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で０℃で装入し、エチル３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート（５．３６ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液をゆっくりと添加し、次いで室温で１時間撹拌した。この反応物を、ＴＨＦ／水（１：１）で加水分解し、セライトで濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。
【０２５２】
工程（ｖｉ）：２−（３−ブロモプロピル）−１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン
ＰＢｒ３（３．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２．５３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に滴加し、この混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：２５％。
【０２５３】
工程（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）：３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド
２−（３−ブロモプロピル）−１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン（０．９３ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（８ｍｌ）中に溶かし、Ｎａ２ＳＯ３（１．１６ｍｍｏｌ）の水（４ｍｌ）中の溶液を添加し、沸騰温度に４時間加熱した。次いで、この反応混合物を乾燥するまで減少させ、残留物をトルエン（１５ｍｌ）中に収容し、ＳＯ２Ｃｌ２（６ｍｌ）を添加した。この生じた反応混合物を３時間加熱還流させ、引き続き乾燥するまで濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：４０％。
【０２５４】
工程（ｉｘ）：３−（３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
３−（１−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド（０．４３ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶かし、３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．１５ｍｍｏｌ、５当量）のジクロロメタン中の溶液を０℃で添加した。この生じた混合物を３０分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、この有機相を水（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％のメタノール）により精製した。
収率：５０％。
ＭＳ， Ｒｔ＝３，９ ｍｉｎ， ｍ／ｚ＝６０９，３ ［ＭＨ］＋。
【０２５５】
実施例８７
３−（３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−９−（ピリジン−３−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
【化６８】
2012507483.tif 000108
【０２５６】
工程（ｉ）：（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール
０℃でピペリジン−２−イル−メタノール（６０．７７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１５１．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）中に溶かし、４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（６０．７７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液を０℃で滴加した。この反応溶液を室温で１４時間撹拌した。次いで、この反応溶液をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、この有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：６３％。
【０２５７】
工程（ｉｉ）：１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（１２．７６ｍｍｏｌ、４当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、−７８℃で窒素下で塩化オキサリル（６．３８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いでこの温度で３０分間撹拌した。（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）メタノール（３．１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、−７８℃で反応混合物に滴加し、これを次いで３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１２．７６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、この反応溶液を室温に温め、１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、ジクロロメタン（３×６０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：９０％。
【０２５８】
工程（ｉｉｉ）：（Ｅ）−エチル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アクリラート
トリエチルホスホノアセタート（３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の溶液を、０℃でＮａＨ（３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の懸濁液に注ぎ、この混合物を３０分間撹拌した。引き続き、ＴＨＦ（６ｍｌ）中の１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−カルバルデヒド（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、更に３０分間撹拌した。この反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。次いで、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：４０％。
【０２５９】
工程（ｉｖ）：エチル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート
（Ｅ）−エチル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）アクリラート（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶かし、この混合物をアルゴンで脱ガスし、引き続きＰｄ（ＯＨ）２（１２５ｍｇ）を添加した。引き続き、常圧で４〜６時間水素化した。薄層クロマトグラフィーによる検査の後に、この反応混合物をセライトで濾過し、この残留物をメタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。
収率：８９％。
【０２６０】
工程（ｖ）：３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オール
ＬＡＨ（２．５２ｍｍｏｌ、２．２当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）中で０℃で装入し、エチル３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパノアート（１．１４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応物を、Ｎａ２ＳＯ４水溶液で加水分解し、セライトで濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。
収率：１００％。
【０２６１】
工程（ｖｉ）：３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルメタンスルホナート
３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−オール（１．１９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶かし、トリエチルアミン（２．９９ｍｍｏｌ、２．５当量）及びメタンスルホン酸クロリド（１．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（８ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。前記粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために使用した。
収率：８９％。
【０２６２】
工程（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）：３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド
３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルメタンスルホナート（１．０７ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（７ｍｌ）中に溶かし、Ｎａ２ＳＯ３（１．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）の水（７ｍｌ）中の溶液を添加し、この混合物を沸騰温度に４時間加熱した。この反応混合物を乾燥するまで減少させ、この残留物をトルエン／ＤＭＦ（１５ｍｌ／０．１ｍｌ）中に収容し、ＳＯ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）を添加した。この生じた反応混合物を４時間加熱還流させ、引き続き乾燥するまで濃縮した。この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に収容し、水（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜１５％の酢酸エチル）により精製した。
収率：２２％。
【０２６３】
工程−９：３−（３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロピルスルホニル）−９−（ピリジン−３−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
９−（ピリジン−３−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に０℃で溶かし、トリエチルアミン（１．０４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、この混合物にジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶かした３−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド（０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。室温で１時間後にジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。この有機相を水（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１〜５％のメタノール）により精製した。
収率：４７％。
ＭＳ， Ｒｔ＝３，６ ｍｉｎ， ｍ／ｚ＝７３１，５ ［ＭＨ］＋。
【０２６４】
薬理学的データ
この薬理学的データは上述のように測定した。例示的に、下記の表において次のデータを記載する：
【表７】
2012507483.tif 000109
2012507483.tif 000110
【国際調査報告】
2012507483.tif 000145
2012507483.tif 000146
2012507483.tif 000147
2012507483.tif 000148
2012507483.tif 000149
2012507483.tif 000150
2012507483.tif 000151
2012507483.tif 000152