(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｗ、及びＸは、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義されている］で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。加えて、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物並びに該化合物を含有する薬学的組成物を製造する方法及び使用する方法に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＲＴＨ２レセプターの拮抗薬であり、そのレセプターに関連する、喘息などの疾患及び障害の処置に有用でありうる。
2012500189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６７】
2012500189.tif 000112
［式中、
Ｘは、直接結合、酸素、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；ここで、Ｘは、Ｑ及びＢを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合しており；
Ａ、Ｂ、Ｑ、及びＷは、相互に独立して、炭素又は窒素であるが、但し：（１）Ｂ及びＱは、両方とも窒素であることはなく、（２）Ｗ及びＡは、両方とも窒素であることはなく、（３）Ａ、Ｂ、Ｑ又はＷが窒素の場合に、該窒素は非置換であり；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２は：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）場合によりハロゲンにより置換されている低級アルキル；及び
（４）場合により低級アルキルにより置換されている低級シクロアルキル
から成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ａ及びＷを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合しており；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して：
（１）水素；
（２）ヒドロキシル；
（３）ハロゲン；
（４）ニトロ；
（５）シアノ；
（６）場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル；
（７）場合によりハロゲンにより置換されている低級アルコキシ；
（８）低級アルカノイル；
（９）カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル；
（１０）低級アルキルカルボニルアミノ；
（１１）低級アルキルスルフィニル又は低級シクロアルキルスルフィニル；
（１２）低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル；及び
（１３）トリメチルシリル
から成る群より選択されるか、
或いは、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の一つは、水素であり、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の残りの二つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって結合し、５又は６個の炭素原子の環を形成する］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ、Ｂ、Ｑ、及びＷが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが窒素であり、Ｂ、Ｑ、及びＷが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが窒素であり、Ａ、Ｂ、及びＱが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが窒素であり、Ａ、Ｑ、及びＷが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが窒素であり、Ａ、Ｂ、及びＷが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
Ａ及びＢが窒素であり、Ｑ及びＷが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
Ａ及びＱが窒素であり、Ｂ及びＷが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ及びＢが窒素であり、Ａ及びＱが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ及びＱが窒素であり、Ａ及びＢが炭素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが直接結合である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが酸素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、Ｂ及びＱを含む環の３又は４位に結合しており、Ｒ２が、５位に結合している、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも一つが、Ａ及びＷを含む環の１０位に結合している水素であり、二つの残りのＲ基が、９及び１１位に結合している、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が：
（１）水素；
（２）ブロモ；
（３）クロロ；
（４）メチル；及び
（５）トリフルオロメチル
から成る群より選択される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、相互に独立して：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）ニトロ；
（４）場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル；
（５）場合によりハロゲンにより置換されている低級アルコキシ；
（６）低級アルカノイル；及び
（７）カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル；及び
（８）低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル
から成る群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、相互に独立して：
（１）水素；
（２）フルオロ又はクロロ；
（３）ニトロ；
（４）イソプロピル又はtert−ブチル；
（５）メトキシ；
（６）アセチル；
（７）カルバモイル；及び
（８）メチルスルホニル又はエチルスルホニル
から成る群より選択される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−アセチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（５−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（インダン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（５−ブロモ−６−ｍ−トリルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（５−ブロモ−６−ｏ−トリルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（５−ブロモ−６−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛５−ブロモ−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリジン−３−スルホニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−アセチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，３’−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２，４’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２，３’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−エトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メトキシ−２，３’，５’−トリメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’，４’−ジクロロ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（５’−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［５−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（［２，３’］ビピリジニル−５−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−３−スルホニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
［５−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［メチル−（５−ｍ−トリル−ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［５−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
から成る群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
請求項２１記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項２１記載の化合物の薬学的に許容されるエステル。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物の治療有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
［５−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
から成る群より選択される化合物及びその任意の薬学的に許容される塩又はエステル。
【請求項２６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１又は２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
ＣＲＴＨ２レセプター拮抗薬により治療可能な疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２１又は２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
ＣＲＴＨ２レセプター拮抗薬により治療可能な疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を調製するための、請求項１〜２１又は２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎又はアトピー性皮膚炎である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び工程に関する、本明細書において前記で定義されたの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸、その製造、それを含有する薬学的組成物及びＣＲＴＨ２拮抗薬としてのその使用に関する。
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化マスト細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の病因に関係している。Ｔヘルパー型細胞上で発現される走化性因子受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２レセプターの一つであり、２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）細胞、好酸球、及び好塩基球などの、アレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞で発現する（Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。それは、ＰＧＤ２により刺激されるＴｈ２細胞、好酸球、及び好塩基球の走化性を仲介することが示された（Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001）。さらに、ＣＲＴＨ２は、好酸球の呼吸バースト及び脱顆粒を仲介し（Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞において炎症性サイトカインの産生を誘導し（Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536）、好塩基球からのヒスタミンの放出を高める（Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34:1283-1290）。ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異は、そのｍＲＮＡの安定性に異なった形で影響するが、喘息に関連することが示されている（Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。ＣＲＴＨ２を発現している循環Ｔ細胞数の増加もまた、アトピー性皮膚炎の重症度と相関した（Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの結果は、ＣＲＴＨ２がアレルギー性疾患に炎症促進的な役割を果たすことを示唆している。したがって、ＣＲＴＨ２の拮抗薬は、喘息、アレルギー性炎症、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、及びアトピー性皮膚炎などの障害を処置するために有用であると考えられる。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2012500189.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｗ、及びＸは、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義される］で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。加えて、本発明は、式Ｉで示される化合物並びに該化合物を含有する薬学的組成物の製造法及び使用法に関する。式Ｉで示される化合物は、ＣＲＴＨ２レセプターの拮抗薬であり、そのレセプターに関連する喘息などの疾患及び障害を処置することに有用でありうる。
【０００５】
特に述べない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される、以下の特定の用語及び語句は、以下のように定義される：
【０００６】
用語「部分」は、原子又は化学結合している原子の群であって、別の原子又は分子に一つ又は複数の化学結合によって結合することにより分子の一部を形成しているものを表す。例えば、式Ｉの可変部Ｒ１〜Ｒ５は、式Ｉのコア構造に共有結合によって結合している部分を表す。
【０００７】
一つ又は複数の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の少なくとも一つの水素原子が、別の置換基又は部分により置き換えられていることを表す。例えば、用語「ハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（下記で定義されているとおり）の一つ又は複数の水素原子が一つ又は複数のハロゲン又はヒドロキシル部分（すなわち、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ヒドロキシメチルなど）により置き換えられていることを表す。同様に、用語「低級アルキルにより置換されている低級シクロアルキル」は、低級シクロアルキル（下記と同義）の一つ又は複数の水素原子が、一つ又は複数の低級アルキル（すなわち、１−メチル−シクロプロピル、１−エチル−シクロプロピルなど）により置き換えられていることを表す。
【０００８】
用語「場合により置換されている」は、部分（一つ又は複数の水素原子を有する）の一つ又は複数の水素原子が、別の置換基で置換されていてもよいが、必ずしも置換されている必要がないことを表す。
【０００９】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を表す。特定の実施態様では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１０】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を表す。特定の実施態様では、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様では、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが含まれる。
【００１１】
用語「低級シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子が一緒に結合して環構造を形成している飽和又は部分不飽和の非芳香族炭化水素環部分を表す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。
【００１３】
用語「低級アルカノイル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級アルカノイルの例はアセチルである。
【００１４】
用語「低級アルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級アルキルスルファニルの例には、メチルスルファニル及びエチルスルファニルが含まれる。
【００１５】
用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級シクロアルキルである］を表す。低級シクロアルキルスルファニルの例には、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル及びシクロペンチルスルファニルが含まれる。
【００１６】
用語「低級アルキルスルフィニル」は、部分  −Ｓ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルが含まれる。
【００１７】
用語「低級シクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級シクロアルキルである］を表す。低級シクロアルキルスルフィニルの例には、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル及びシクロペンチルスルフィニルが含まれる。
【００１８】
用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれる。
【００１９】
用語「低級シクロアルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級シクロアルキルである］を表す。低級シクロアルキルスルホニルの例には、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル及びシクロペンチルスルホニルが含まれる。
【００２０】
用語「低級アルキルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｒ）（Ｈ）［式中、Ｒは、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級アルキルアミノの一例は、メチルアミノである。
【００２１】
用語「低級ジアルキルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）［式中、Ｒ及びＲ’は、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級ジアルキルアミノの一例は、ジメチルアミノである。
【００２２】
用語「カルバモイル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を表す。
【００２３】
用語「低級アルキルアミノカルボニル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｒ）［式中、Ｒは、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級アルキルアミノカルボニルの一例は、メチルアミノカルボニルである。
【００２４】
用語「低級ジアルキルアミノカルボニル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）［式中、Ｒ及びＲ’は、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級ジアルキルアミノカルボニルの一例は、ジメチルアミノカルボニルである。
【００２５】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、部分−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級アルキルカルボニルアミノの一例は、メチルカルボニルアミノである。
【００２６】
用語「低級トリアルキルシリル」は、−Ｓｉ（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ”）［式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、前記で定義された低級アルキルである］を表す。低級トリアルキルシリルの一例は、トリメチルシリルである。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード部分を表す。
【００２８】
特に述べない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）であって、Ｈ２ではない部分を表す。
【００２９】
特に述べない限り、用語「その式で示される（一つの）化合物」又は「式で示される（一つの）化合物」又は「その式で示される（複数の）化合物」又は「式で示される（複数の）化合物」は、式により定義される化合物の属より選択される任意の化合物（任意の当該化合物の薬学的に許容される任意の塩又はエステルを含む）を表す。
【００３０】
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び性質をもつ塩であって、生物学的にもその他の場合にも望ましくないものではない塩を表す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩酸と共に、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と共に形成することができる。加えて、塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製することができる。無機塩基から得られた塩には、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から得られた塩には、非限定的に、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形で存在することができる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用するための、式Ｉで示される酸のメチル及びエチルエステル）の形で存在することがある。本発明の化合物は、また、溶媒和、すなわち水和していることがある。溶媒和は、製造工程の過程において行うことができるか、又は式Ｉで示される当初無水の化合物の吸湿性の結果として起こることがある（水和）。
【００３２】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは順序又は空間中のその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、一つ又は複数のキラル中心で反対の立体配置を有するが、鏡像異性体ではない立体異性体である。互いに重なり合わない鏡像の関係にある、一つ又は複数の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば炭素原子が４個の異なる基と結合しているならば、１対の鏡像異性体がありうる。鏡像異性体は、その一つ又は複数の不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって説明されるか、又は分子が偏光面を回転させる、右旋性若しくは左旋性と称される方法によって（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）説明される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在しうる。等比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３３】
化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減若しくは改善するために、又は処置される対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は薬用量は、広い範囲内で変更でき、当技術分野で公知の方法で決定することができる。そのような薬用量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、及び処置される患者を含む各特定の場合における個別の要件に適合されるであろう。一般に、体重約７０Kgの成人に経口又は非経口投与する場合、約０．１mg〜約５０００mg、１mg〜約１０００mg、又は１mg〜１００mgの1日薬用量が適切でありうる（必要であれば、その下限及び上限を超えることもある）。１日薬用量は、１回量若しくは分割量として投与することができるか、又は非経口投与に関しては連続注入として投与してもよい。
【００３４】
用語「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤、並びに薬学的投与に適合性の他の物質及び化合物を含めた薬学的投与に適合性の任意で全ての物質を含むことが意図される。任意の従来の媒質又は薬剤が活性化合物と不適合性である場合を除き、それを本発明の組成物に使用することが考えられている。補足的な活性化合物もまた、組成物に組み入れられることがある。
【００３５】
本発明の組成物を調製するために有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体のことがあり、したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶コーティング製剤又は他の保護製剤（例えばイオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞へのパッケージング）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルなどの剤形をとりうる。担体は、石油、動物、植物又は合成油を含めた様々な油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などより選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールが、特に（血液と等張の場合の）注射液に、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、活性成分の無菌水溶液を含み、その水溶液は、水に固体活性成分を溶解させて水溶液にし、その溶液を無菌にすることによって調製される。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物に、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの従来の薬学的添加剤を施してもよい。適切な薬学的担体及びその製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、投与対象への適正な投与に適した剤形を調製するために、いずれにしても有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有するであろう。
【００３６】
本発明の方法の実施にあたり、本発明の化合物の任意の一つ又は本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの任意の組み合わせの有効量は、当技術分野で公知の一般的で許容される任意の方法により、単独又は組合せのいずれかで投与される。したがって、その化合物又は組成物は、経口（例えば口腔）、舌下、非経口（例えば筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤）、経皮的に（例えば、皮膚電気穿孔）、又は吸入（例えばエアロゾル）により、錠剤及び懸濁剤を含めた固体、液体若しくは気体剤形で投与することができる。投与は、適宜単位剤形の連続治療で、又は単回治療で行うことができる。治療用組成物は、また、パモ酸などの親油性塩と共に油性乳剤若しくは分散剤の形態、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放組成物の形態でありうる。
【００３７】
詳細に述べると、本発明は、式Ｉ：
【００３８】
【化２】
2012500189.tif 000004
［式中、
Ｘは、直接結合、酸素、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣＯ−又は−ＮＨＳＯ２−であり；ここで、Ｘは、Ｑ及びＢを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合しており；
Ａ、Ｂ、Ｑ、及びＷは、相互に独立して炭素又は窒素であるが、但し：（１）Ｂ及びＱは、両方とも窒素であることはなく、（２）Ｗ及びＡは、両方とも窒素であることはなく、（３）Ａ、Ｂ、Ｑ又はＷが窒素の場合に、その窒素は非置換であり；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２は：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）場合によりハロゲンにより置換されている低級アルキル；及び
（４）場合により低級アルキルにより置換されている低級シクロアルキル
から成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ａ及びＷを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合しており；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して：
（１）水素；
（２）ヒドロキシル；
（３）ハロゲン；
（４）ニトロ；
（５）シアノ；
（６）場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル；
（７）場合によりハロゲンにより置換されている低級アルコキシ；
（８）低級アルカノイル；
（９）カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル；
（１０）低級アルキルカルボニルアミノ；
（１１）低級アルキルスルファニル又は低級シクロアルキルスルファニル
（１２）低級アルキルスルフィニル又は低級シクロアルキルスルフィニル；
（１３）低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル；及び
（１４）トリメチルシリル
から成る群より選択されるか、
或いは、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の一つは、水素であり、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５の残りの二つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって結合し、５又は６個の炭素原子の環を形成する］
で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【００３９】
特に述べない限り、用語「Ａ、Ｂ、Ｑ、及びＷは、相互に独立して炭素又は窒素である」（又は炭素若しくは水素に関するＡ、Ｂ、Ｑ、若しくはＷへの類似の参照）は、（１）式Ｉに表すようなＡ、Ｂ、Ｑ、又はＷが炭素の場合に、その炭素は、水素に結合することによって非置換である（Ｃ−Ｈ）か、又は式Ｉに示すような別の部分に結合することによって置換されているかのいずれかである（例えば、Ａ又はＷは、Ｒ３、Ｒ４、又はＲ５に結合していてもよく；Ｂ及びＱは、Ｒ２若しくはＸ（Ｘが酸素又は−ＳＯ２−の場合）又はＡ及びＷを含む環（Ｘが直接結合の場合）に結合していてもよく；（２）Ａ、Ｂ、Ｑ、又はＷが窒素の場合に、その窒素は、水素にもＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＸ（Ｘが酸素又は−ＳＯ２−の場合）にも、Ａ及びＷを含む環（Ｘが直接結合の場合）にも結合していないことを示す。
【００４０】
特に述べない限り、用語「Ｘは、Ｑ及びＢを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合している」は：（１）Ｘが酸素又は−ＳＯ２−の場合に、その酸素又は−ＳＯ２−が、（式ＩにおけるＱ及びＢを含む芳香環の）環炭素原子の一つに、Ｘにより置換されていなかったらその炭素原子に結合していたであろう水素原子の代わりに結合しており；（２）Ｘが直接結合の場合に、Ａ及びＷを含む環が、（式ＩにおけるＱ及びＢを含む芳香環の）環炭素原子の一つに、Ａ及びＷを含む環により置換されていなかったらその炭素原子に結合していたであろう水素原子の代わりに結合していることを指す。
【００４１】
同様に、特に述べない限り、用語「Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ａ及びＷを含む環に環炭素原子の水素原子の置換によって結合している」は、式Ｉに表すようなＲ３、Ｒ４及びＲ５が、（相互に独立して）（式ＩにおけるＡ及びＷを含む芳香環の）環炭素原子の一つに、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５により置換されていなかったらその炭素原子に結合していたであろう水素原子の代わりに結合しており、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が同じ炭素原子に同時に結合しないことが了解されていることを指す。
【００４２】
特に述べない限り、式Ｉの属及びその任意の亜属は、全ての可能な立体異性体（すなわち（Ｒ）−鏡像異性体及び（Ｓ）−鏡像異性体）並びにそのラセミ混合物及びスケールミック（scalemic）混合物を包含する。本発明の一実施態様では、式Ｉで示される化合物は、式Ｉの（Ｒ）−鏡像異性体に関する以下の亜属構造式ＩＡに表すような（Ｒ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである：
【００４３】
【化３】
2012500189.tif 000005
［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｗ、及びＸは、前記で定義したとおりである］。
【００４４】
別の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、式Ｉの（Ｓ）−鏡像異性体に関する以下の亜属構造式ＩＢに表すような（Ｓ）−鏡像異性体又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである：
【００４５】
【化４】
2012500189.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｗ、及びＸは、前記で定義したとおりである］。
【００４６】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物の（Ｒ）−鏡像異性体及び（Ｓ）−鏡像異性体の混合物（ラセミ体又はその他）を含む組成物に関する。
【００４７】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ａ、Ｂ、Ｑ、及びＷは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００４８】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ａは窒素であり、Ｂ、Ｑ、及びＷは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００４９】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｗは窒素であり、Ａ、Ｂ、及びＱは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５０】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｂは窒素であり、Ａ、Ｑ、及びＷは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５１】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｑは窒素であり、Ａ、Ｂ、及びＷは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５２】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ａ及びＢは、窒素であり、Ｑ及びＷは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５３】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ａ及びＱは、窒素であり、Ｂ及びＷは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５４】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｗ及びＢは、窒素であり、Ａ及びＱは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５５】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｗ及びＱは、窒素であり、Ａ及びＢは、炭素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５６】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｘは直接結合である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５７】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｘは酸素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５８】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２−である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００５９】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１は水素である］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００６０】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１はメチルである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００６１】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ２は：
（１）水素；
（２）ブロモ；
（３）クロロ；
（４）メチル；
（５）イソプロピル；
（６）トリフルオロメチル；及び
（７）１−メチルシクロプロピル
から成る群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００６２】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ２は：
（１）水素；
（２）ブロモ；
（３）クロロ；
（４）メチル；及び
（５）トリフルオロメチル
から成る群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００６３】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して：
（１）水素；
（２）ハロゲン；
（３）ニトロ；
（４）場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより置換されている低級アルキル；
（５）場合によりハロゲンにより置換されている低級アルコキシ；
（６）低級アルカノイル；及び
（７）カルバモイル、低級アルキルアミノカルボニル、又は低級ジアルキルアミノカルボニル；及び
（８）低級アルキルスルホニル又は低級シクロアルキルスルホニル
から成る群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００６４】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して：
（１）水素；
（２）フルオロ又はクロロ；
（３）ニトロ；
（４）イソプロピル又はtert−ブチル；
（５）メトキシ；
（６）アセチル；
（７）カルバモイル；及び
（８）メチルスルホニル又はエチルスルホニル
から成る群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００６５】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互に独立して：
（１）水素；
（２）ヒドロキシル；
（３）フルオロ、クロロ、又はブロモ；
（４）ニトロ；
（５）シアノ；
（６）メチル、エチル、イソプロピル、又はtert−ブチル；
（７）ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル；
（８）ヒドロキシルエチル；
（９）メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ；
（１０）トリフルオロメトキシ；
（１１）アセチル；
（１２）カルバモイル；
（１３）メチルカルボニルアミノ；
（１４）メチルスルフィニル又はエチルスルフィニル；及び
（１５）メチルスルホニル又はエチルスルホニル
から成る群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルに関する。
【００６６】
特定の実施態様では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸの好ましい位置を、下に示す式Ｉの下記位置番号（２、３、４、５、９、１０、及び１１）によって本明細書下記に示す：
【００６７】
【化５】
2012500189.tif 000007
【００６８】
特定の実施態様では、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の３又は４位に結合し、Ｒ２は、５位に結合している。
【００６９】
さらに特定の実施態様では、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した直接結合であり、Ｒ２は、５位に結合している。
【００７０】
さらにまた特定の実施態様では、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した直接結合であり、Ｒ２は、５位に結合したクロロ又はトリフルオロメチルである。
【００７１】
別の特定の実施態様では、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した酸素であり、Ｒ２は、５位に結合している。
【００７２】
さらにまた特定の実施態様では、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した酸素であり、Ｒ２は、５位に結合したクロロ又はトリフルオロメチルである。
【００７３】
別の特定の実施態様では、Ｑが窒素の場合に、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した直接結合又は酸素であり、Ｒ２は、５位に結合している。
【００７４】
別の特定の実施態様では、Ｑが窒素の場合に、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した直接結合又は酸素であり、Ｒ２は、５位に結合したブロモである。
【００７５】
別の実施態様では、Ｂ及びＱが炭素の場合に、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した直接結合又は酸素であり、Ｒ２は、５位に結合している。
【００７６】
さらに特定の実施態様では、Ｂ及びＱが炭素の場合に、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した直接結合又は酸素であり、Ｒ２は、５位に結合したクロロである。
【００７７】
別のさらに特定の実施態様では、Ｂ及びＱが炭素の場合に、Ｘは、Ｂ及びＱを含む環の４位に結合した直接結合又は酸素であり、Ｒ２は、５位に結合したトリフルオロメチルである。
【００７８】
一実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも一つは、Ａ及びＷを含む環の１０位に結合した水素であり、二つの残りのＲ基は、９位及び１１位に結合している。
【００７９】
別の特定の実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の少なくとも二つは水素であり、残りのＲ基は、Ａ及びＷを含む環の９位又は１１位に結合している。
【００８０】
さらに特定の実施態様では、本発明は、
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−アセチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−シアノ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−イソプロピル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−エチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（５−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（インダン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（５−ブロモ−６−ｍ−トリルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（５−ブロモ−６−ｏ−トリルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（５−ブロモ−６−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛５−ブロモ−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリジン−３−スルホニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−クロロ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［２−クロロ−４−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−アセチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，３’−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２，４’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２，３’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２，２’−ジメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−クロロ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−エトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メトキシ−２，３’，５’−トリメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’，４’−ジクロロ−２−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，４’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（５’−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（４’−メトキシ−３’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［５−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（［２，３’］ビピリジニル−５−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−３−スルホニルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
［５−（６−ｍ−トリル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［メチル−（５−ｍ−トリル−ピリジン−２−スルホニル）−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［５−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
から成る群より選択される式Ｉで示される化合物及びその任意の薬学的に許容される塩又はエステルに関する。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、
［５−（４−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
から成る群より選択される化合物及びその任意の薬学的に許容される塩又はエステルである。
【００８２】
さらなる実施態様では、本発明は、重症の喘息又は慢性閉塞性肺疾患の処置のための医薬を調製するための、式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００８３】
本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するために適したプロセスを実施例に記載する。一般に、式Ｉで示される化合物は、下記スキームに従って調製することができる。
【００８４】
【化６】
2012500189.tif 000008
【００８５】
対象化合物Ｉａは、スキーム１に従って調製することができる。ナフタレン−１，５−ジオール（ＩＩ）から出発して、パラジウム触媒水素化により５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＩＩＩ）が得られ、塩基性条件下でブロモ酢酸tert−ブチル（ＩＶ）による求核置換を行い、エーテル化合物Ｖを生成する。酢酸アンモニウムによる中間体Ｖの還元的アミノ化から対応するアミノ誘導体ＶＩが得られる。様々なビアリールスルホニルクロリドＶＩＩによるＶＩ（又はその塩酸塩）のスルホニル化から構造ＶＩＩＩのスルホンアミドが得られる。スルホンアミドＶＩＩＩのＮ−メチル化により化合物ＩＸが得られる。ＶＩＩＩ又はＩＸのいずれかのエステル加水分解により、対象化合物Ｉａが生成する。ラセミ化合物Ｉａを、キラルクロマトグラフィーを用いて分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のＲ体及びＳ体を得ることができる。又は、中間体ＶＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸにキラル分離を行い、ＶＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸの純粋な鏡像異性体のいずれかを得ることができ、それに上記と同じ合成経路を経由させて、光学的に純粋な、対象化合物Ｉａを生成させることができる。
【００８６】
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＩＩＩ）を得るためのナフタレン−１，５−ジオール（ＩＩ）の水素化は、１０％パラジウム炭素の存在下の１００psi水素圧で、イソプロパノール、エタノール、酢酸エチル、又はメタノールなどの溶媒中、塩基性条件下で、８０℃で数時間かけて実施することができる。
【００８７】
エーテル化合物Ｖを得るためのブロモ酢酸tert−ブチル（ＩＶ）による５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＩＩＩ）の求核置換反応は、当業者に公知の方法を用いて成し遂げることができる。反応は、典型的には、炭素塩塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）又は有機塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中で、室温〜１５０℃の温度で数時間かけて実施される。
【００８８】
ケトンＶからそのアミン誘導体ＶＩへの変換は、還元的アミノ化により達成することができる。そのプロセスは、ケトンＶを酢酸アンモニウム又はアンモニアなどのアミンで処理して対応するイミンを生成し、次にそれを単離し、適切な還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより段階的に実施することができる。また、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）などの還元剤でイミンの形成と還元を同時に起こして、同じ一連の反応を全て一つの容器の中で実施することも可能である。反応は、典型的には、メタノール又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、室温〜還流温度の温度で数時間かけて実施される。
【００８９】
構造ＶＩＩのビアリールスルホニルクロリドでアミンＶＩ（又はその塩酸塩）をスルホニル化してスルホンアミドＶＩＩＩを得ることは、当業者に公知の方法を用いて容易に成し遂げることができる。反応は、典型的にはトリエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物などの適切な不活性溶媒中で、室温で１６時間かけて実施される。
【００９０】
化合物ＶＩＩＩをＮ−メチル化して誘導体ＩＸを生成させることは、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、化合物ＩＸをヨウ化メチルで６５℃で５時間処理することによって達成することができる。
【００９１】
化合物ＶＩＩＩ又はＩＸの加水分解によって、式Ｉａで示される、対象化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下で、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間実施することができる。又は、エステル加水分解は、トリフルオロ酢酸、希塩酸、又はスルホン酸などの酸の存在下の酸性条件で、ジクロロメタン、水、又はその混合物などの溶媒中で、室温で数時間かけて成し遂げることもできる。
【００９２】
キラルクロマトグラフィーを用いてラセミ化合物Ｉａを分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のＲ及びＳ体を得ることができる。又は、中間体ＶＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸにキラル分離を行って、純粋な鏡像異性体ＶＩ、ＶＩＩＩ又はＩＸのいずれかを得ることができ、それに同じ上記合成経路を経由させて、光学的に純粋な、対象化合物Ｉａを生成させることができる。
【００９３】
【化７】
2012500189.tif 000009
【００９４】
又は、主要なキラル中間体ＶＩは、スキーム２に示す不斉合成アプローチにより調製することができる。ケトンＶから対応するヒドロキシル化合物ＸＩへの還元は、式Ｘで示されるキラル触媒（又はメシチレンの代わりにシメンを含む類似の触媒）を使用して、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物の存在下でエナンチオ選択的に行うことができる。次に、以下の二段階工程によりヒドロキシル化合物ＸＩをアミン塩酸塩ＶＩに変換する。まず、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を使用して、アルコールＸＩを対応するアジド類似体（立体化学の反転の選択性が高い）に変換する。アジド誘導体の水素化に続くクロロトリメチルシラン及びメタノールを用いた処理により、所望の立体化学をもつアミン塩酸塩ＶＩが得られる。次に、前記スキーム１のように、主要な中間体ＶＩを対象化合物Ｉａに変換することができる。
【００９５】
ケトンＶからヒドロキシル化合物ＸＩへの還元は、クロロ−［（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタン−ジアミン］（シメン）ルテニウム（）（Ｘ）などの触媒（又はメシチレンの代わりにシメンを含む類似の触媒）を使用することによって、ギ酸−トリエチルアミン共沸混合物（モル比５：２）中で、室温で数時間、次いで４５℃でさらに２、３時間かけてエナンチオ選択的に行うことができる（参考文献：Fujii, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 2521; Wagner, K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 9 (1970), 50）。
【００９６】
構造ＸＩのヒドロキシル基を置換して対応するアジド類似体（立体化学の反転が高選択的に起こる）を得ることは、化合物ＸＩ及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）の混合物をトルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中において０℃〜１０℃の温度で１８時間、無水条件下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理することによって成し遂げることができる。
【００９７】
上記アジド誘導体を水素化して、キラリティーが保持された対応するアミンＶＩを得ることは、酢酸エチル、メタノール、又はエタノールなどの有機溶媒中において５％パラジウム炭素存在下の３５０psiの水素圧で、室温で１．５時間かけて実施することができる。
【００９８】
次に、主要な中間体ＶＩから対象化合物Ｉａへの変換を上記スキーム１に上述したように実施する。
【００９９】
【化８】
2012500189.tif 000010
【０１００】
エーテル結合を有する、対象化合物Ｉｂは、スキーム３により調製することができる。この一連の反応において、第一工程は、スルホニル化反応（スキーム１と同様）を含み、その反応では、アリールスルホニルクロリドＸＩＩ（Ｘ＝Ｎ又はＣＨ）は、芳香環にハロゲン基（Ｘ＝Ｎの場合にＨａｌ＝Ｃｌ、又はＸ＝ＣＨの場合にＨａｌ＝Ｆ）を有する。化合物ＸＩＩＩのメチル化により、対応するＮ−メチル誘導体ＸＩＶが生成する。フェノールＸＶによる化合物ＸＩＩＩ又はＸＩＶのハロゲン基の求核置換に続くエステル加水分解によって、化合物Ｉｂが生成する。キラルクロマトグラフィーを用いてラセミ化合物Ｉｂを分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のＲ及びＳ体を得ることができる。又は、光学的に純粋な、対象化合物Ｉｂは、対応する光学的に純粋な形態のアミンＶＩから出発して、上記合成経路に正確に従って得ることができる。
【０１０１】
構造ＸＩＩのアリールスルホニルクロリドによりアミン化合物ＶＩ（又はその塩酸塩）をスルホニル化してスルホンアミドＸＩＩＩを得ることは、当業者に公知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物などの適切な不活性溶媒中で、室温で１６時間かけて実施される。
【０１０２】
対応するＮ−メチル化合物ＸＩＶは、ヨウ化メチルによる化合物ＸＩＩＩのメチル化により容易に生成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、６５℃で５時間かけて実施することができる。
【０１０３】
ハロゲン化物ＸＩＩＩ又はＸＩＶ（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３のことがあり；Ｘ＝Ｎの場合にハロゲン＝Ｃｌであるか、又はＸ＝ＣＨの場合にハロゲン＝Ｆである）からエーテルＸＶＩへの変換は、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、１００〜１５０℃の温度で数時間かけてフェノールＸＶで当業者に公知の求核置換反応を行うことによって達成することができる。又は、反応は、１００℃〜１８０℃の温度で１５〜６０分間マイクロ波照射下で実施することができる。
【０１０４】
化合物ＸＶＩ（式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣＨ３でありうる）の加水分解により、対象の式Ｉｂの化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間かけて実施することができる。
【０１０５】
ラセミ化合物Ｉｂは、キラルクロマトグラフィーを用いて分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のＲ及びＳ体を得ることができる。又は、光学的に純粋な、対象化合物Ｉｂは、対応する光学的に純粋な形態のアミンＶＩ（又はその塩酸塩）から出発して上記合成経路に正確に従うことによって得ることができる。
【０１０６】
【化９】
2012500189.tif 000011
【０１０７】
ビアリール−スルホンアミドを含む、対象化合物Ｉｃの合成をスキーム４に示す。このプロセスでは、第一工程は、スキーム１に記載したものと同様のスルホニル化反応を含み、その反応は、ハロゲン化アリール（Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ）を有するスルホニルクロリドＸＶＩＩを利用して中間体ＸＶＩＩＩを生成させる。ＸＶＩＩＩのＮ−メチル化により、対応する誘導体ＸＶＩＩＩ’が得られる。化合物ＸＶＩＩＩ又はＸＶＩＩＩ’とアリールボロン酸ＸＩＸとの鈴木カップリング反応に続く加水分解により、対象化合物Ｉｃが生成する。ラセミ化合物Ｉｃは、キラルクロマトグラフィーを用いて分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のＲ及びＳ体を得ることができる。又は、光学的に純粋な、対象化合物Ｉｃは、対応する光学的に純粋な形態のＶＩ（又はその塩酸塩）から出発して、上記合成経路に正確に従うことによって得ることができる。
【０１０８】
構造ＸＶＩＩのアリールスルホニルクロリドによりアミン化合物ＶＩ（又はその塩酸塩）をスルホニル化してスルホンアミドＸＶＩＩＩを得ることは、当業者に公知の方法を用いて容易に成し遂げることができる。例えば、反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物などの適切な不活性溶媒中で、室温で１６時間かけて実施することができる。
【０１０９】
対応するＮ−メチル化合物ＸＶＩＩＩ’は、ヨウ化メチルによる化合物ＸＶＩＩＩのメチル化によって容易に生成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、６５℃で５時間かけて実施することができる。
【０１１０】
アリールボロン酸ＸＩＸとハロゲン化アリールＸＶＩＩＩ又はＸＶＩＩＩ’（式中、Ｒ１＝Ｈ、ＣＨ３；Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ）との鈴木カップリング反応によって化合物ＸＸを得ることは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、酢酸パラジウム（ＩＩ）、又は上記パラジウム触媒のポリマー結合形態などのパラジウム触媒及びカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ＰＥＧ−４００［ポリ（エチレングリコール−４００）］、水又はその混合物などの不活性溶媒中で、室温〜還流の加熱温度で数時間かけて成し遂げることができる。又は、反応は、１１０〜１８０℃の温度で１５〜３０分間マイクロ波照射下で実施することができる（Lee S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.15 (2005) 2998）。
【０１１１】
化合物ＸＸの加水分解により、式Ｉｃで示される、対象化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間かけて実施することができる。
【０１１２】
ラセミ化合物Ｉｃを、キラルクロマトグラフィーを用いて分割して、エナンチオピュアな、対象化合物のＲ及びＳ体を得ることができる。又は、光学的に純粋な、対象化合物Ｉｃを、対応する光学的に純粋な形態のアミンＶＩ（又はその塩酸塩）から出発して、上記合成経路に正確に従うことによって得ることができる。
【０１１３】
【化１０】
2012500189.tif 000012
【０１１４】
スキーム５に示すように、対象のスルフィニル又はスルホニル化合物Ｉｄは、スルファニル化合物ＸＸＩ（スキーム４に従い調製）の酸化に続くエステル加水分解により調製することができる。
【０１１５】
スルフィドＸＸＩから対応するスルホキシド又はスルホンＸＸＩＩへの酸化は、過酸化水素又はｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などの酸化剤を使用して、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどの不活性溶媒中（又は過酸化水素を使用する場合は水溶液）で、０℃〜室温の温度で数時間かけて成し遂げることができる。又は、制御された条件でOXONE／アルミナを使用して、スルホキシド又はスルホンＸＸＩＩのいずれかを得ることができる。典型的には、反応は、エタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、水又はその混合物などの適切な溶媒中で、０℃〜還流温度の温度で数時間かけて実施される。より長い反応時間及び過剰のOXONEの使用は、スルホン生成に有利である。（参考文献：Llauger L., et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 9549-9552; Kropp  P. J., et al., J. Am. Chem. Soc., 122 (2000), 4280-4285）。化合物ＸＸＩＩの加水分解により、対象の式Ｉｄの化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間かけて実施することができる。
【０１１６】
【化１１】
2012500189.tif 000013
【０１１７】
対象の構造Ｉｅの化合物は、スキーム６に示すように調製することができる。３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（ＸＸＩＩＩ）によるアミンＶＩ（又はその塩酸塩）のスルホニル化により、スルホンアミドＸＸＩＶが得られ、それをさらにメチル化して、Ｎ−メチル化中間体ＸＸＶを得ることができる。アリールチオールＸＸＶＩによるフルオロ置換化合物ＸＸＶの求核置換により、スルフィドＸＸＶＩＩが生成する。スルフィド中間体からスルホンＸＸＶＩＩＩへのさらなる酸化に続くエステル加水分解により、対象化合物Ｉｅが生成する。
【０１１８】
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（ＸＸＩＩＩ）によりアミンＶＩ（又はその塩酸塩）をスルホニル化してスルホンアミドＸＸＩＶを得ることは、当業者に公知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はその混合物などの適切な不活性溶媒中で、室温で１６時間かけて実施される。
【０１１９】
対応するＮ−メチル化合物ＸＸＶは、ヨウ化メチルによる化合物ＸＸＩＶのメチル化により容易に生成することができる。反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの弱塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、６５℃で５時間かけて実施することができる。
【０１２０】
アリールチオールＸＸＶＩによりフルオロ置換化合物ＸＸＶを求核置換して３−アリールスルファニル類似体ＸＸＶＩＩを得ることは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、水又はその混合物などの溶媒中で、１００〜１５０℃の温度で、約３０〜６０分間マイクロ波照射下で行うことができる。又は、反応は、マイクロ波を使用せずに中程度の高温で、反応時間をより長くして実施することもできる。
【０１２１】
スルファニル化合物ＸＸＶＩＩからスルホニル類似体ＸＸＶＩＩＩへの酸化は、過酸化水素又はｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などの酸化剤を使用して、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどの不活性溶媒中（又は過酸化水素を使用する場合は水溶液）で、０℃〜室温の温度で数時間かけて成し遂げることができる。又は、制御された条件でOXONE／アルミナを使用して、スルホンＸＸＶＩＩＩを得ることができる。典型的には、反応は、エタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、水又はその混合物などの適切な溶媒中で、０℃〜還流温度の温度で数時間かけて実施される。（参考文献：Llauger L., et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004) 9549-9552; Kropp  P. J., et al., J. Am. Chem. Soc., 122 (2000), 4280-4285）。
【０１２２】
化合物ＸＸＶＩＩＩの加水分解により、式Ｉｅで示される、対象化合物が得られる。反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、室温で数時間かけて実施することができる。
【０１２３】
実施例
ある種の例示的な実施態様を本明細書に描写及び記載するが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用して、本明細書に全般的に記載される方法に従って、かつ／又は当業者に利用可能な方法により、調製することができる。
【０１２４】
全般的な材料及び装置
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかにより精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特に述べない限り、（１）Biotage AB製のBiotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール）又は（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco、Inc.製）を使用して行った。使用したシリカゲルの種類及び孔径は：（１）KP-SIL（商標）60Å、粒子径：４０〜６０ミクロン（Biotage AB製）；（２）シリカゲル、ＣＡＳ登録番号：６３２３１−６７−４、粒子径：４７〜６０ミクロン；又は（３）ZCX、Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd製、孔径：２００〜３００メッシュ又は３００〜４００メッシュを使用した。分取ＨＰＬＣは、Xbridge（商標）Prep C18(5μm、OBD（商標）３０×１００mm）カラム（Waters Corporation製）、SunFire（商標）Prep C18（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）カラム（Waters Corporation製）、又はVarian Pursuit（登録商標）C-18カラム２０×１５０mm（Varian、Inc.製）を使用した逆相カラムで行った。
【０１２５】
質量分析（ＭＳ）又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Waters（登録商標）ZQ（商標）4000（Waters Corporation製）、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporation製）、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API（Waters Corporation製）、又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc.製）を使用して行った。特に述べない限り、質量分析のデータは、一般に親イオンだけを表示する。MS又はHRMSのデータは、表示された特定の中間体又は化合物について提供する。
【０１２６】
核磁気共鳴スペクトロスコピー（ＮＭＲ）は、Varian（登録商標）Mercury300 NMRスペクトロメーター（３００MHzで取得したＨＮＭＲスペクトルについて）及びVarian（登録商標）Inova400 NMRスペクトロメーター（４００MHzで取得したＨＮＭＲスペクトルについて)（共にVarian Inc.製）を使用して行った。ＮＭＲのデータは、表示された特定の中間体又は化合物について提供する。
【０１２７】
マイクロ波介助反応は、Biotage Initiator（商標）Sixty（又はその初期モデル）（Biotage AB製）で、又はCEM Discover（登録商標）モデル（気体添加アクセサリー付き）（CEM Corporation製）によって実施した。
【０１２８】
キラル分離は、Multigram（登録商標）III装置（Thar Technologies, Inc.製）を使用した超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により行った。
【０１２９】
空気感受性の試薬を含む全ての反応は、不活性雰囲気下で行った。特に述べない限り、試薬は販売業者から購入したものを使用した。
【０１３０】
第Ｉ部：好ましい中間体の調製
２−メチル−５−ピリジニルボロン酸の調製
【０１３１】
【化１２】
2012500189.tif 000014
【０１３２】
ジエチルエーテル（５ml）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（９９２mg、５．８mmol）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．４Ｍ、５ml、７mmol）を−７８℃で１０分間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。この時点で、トリ−イソプロピルボラート（１．３０ｇ、６．９mmol）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温に温め、更に９０分間撹拌した。反応を５％ 水酸化ナトリウム水溶液（６ml）で０℃にてクエンチし、ジエチルエーテル（２５ml×４）で抽出した。水溶液のｐＨを、２N 塩酸をゆっくりと加えて約７に調整した。水層を酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−メチル−５−ピリジニルボロン酸を得て、これを更に精製しないで使用した。
【０１３３】
下記のボロン酸を、対応する市販の臭化アリールから出発して、２−メチル−５−ピリジニルボロン酸について記載したのと同様の方法で調製した。
【０１３４】
【表１】
2012500189.tif 000015
【０１３５】
４−メチルピリジン−２−ボロン酸の調製
【０１３６】
【化１３】
2012500189.tif 000016
【０１３７】
ジエチルエーテル（５ml）中の２−ブロモ−４−メチルピリジン（０．５ｇ、２．９mmol）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン中の１Mエチルマグネシウムブロミドの溶液（３．４８ml、３．４８mmol）を０℃で１０分間にわたってゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、３時間撹拌した。上記混合物に、トリ−イソプロピルボラート（０．６５ｇ、〜０．８ml、３．４８mmol）を０℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、更に１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（６ml）で０℃にてクエンチし、次にジエチルエーテル（５０ml×４）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−メチルピリジン−２−ボロン酸を得て、これを更に精製しないで使用した。
【０１３８】
６−ブロモ−ピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
【０１３９】
【化１４】
2012500189.tif 000017
【０１４０】
１２N 塩酸（２６．５ml）中の５−アミノ−２−ブロモピリジン（１．５ｇ、８．６mmol）の冷却（０℃〜５℃）撹拌溶液に、水（７ml）中の亜硝酸ナトリウム（０．６６ｇ、７．７６mmol）の溶液をゆっくりと加えた。別のフラスコで、二酸化硫黄で、氷酢酸中の塩化銅（ＩＩ）二水和物（０．６３ｇ、３．５０mmol）の撹拌した溶液を０℃にて３０分間バブリングし、次に上記で調製したジアゾ化反応混合物を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に温め、３０分間撹拌し、次に氷水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の６−ブロモ−ピリジン−３−スルホニルクロリドを得て、これを次の工程でただちに使用した。
【０１４１】
第ＩＩ部：対象化合物の調製
実施例１−１
方法Ａ
［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０１４２】
【化１５】
2012500189.tif 000018
【０１４３】
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
【０１４４】
【化１６】
2012500189.tif 000019
【０１４５】
イソプロパノール（１５０ml）及び水酸化ナトリウム（６．３ｇ、１５７mmol）水溶液（４０ml）中の１，５−ジヒドロキシナフタレン（２５．０ｇ、１５６mmol）の混合物に、１０％ パラジウム担持炭（３．９ｇ）を室温で加えた。反応混合物を、Ｐａｒｒオートクレーブ（Parr Instrument Company製）中、水素１００ｐｓｉ下で８０℃にて２０時間置いた。室温に冷ました後、反応混合物をセライトパッド（登録商標）（World Minerals Inc.製の珪藻土フィルター）で濾過し、次にイソプロパノール（２００ml）で洗浄した。合わせた濾液を炭で５０℃にて１時間処理し、次にセライトパッド（登録商標）（珪藻土フィルター）で濾過した。イソプロパノールを除去し、得られた溶液を濃縮塩酸をゆっくりと加えてｐＨ約２に調整し、この間に、固体の沈殿物が生じた。固体を回収し、水（１００ml×２）で洗浄し、次に高真空下で５０℃にて乾燥させ、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１５．０ｇ、６０％）を暗褐色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ１０Ｈ１０Ｏ２の計算値１６２、実測値１６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４６】
（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０１４７】
【化１７】
2012500189.tif 000020
【０１４８】
アセトニトリル（３００ml）中の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０．０ｇ、６１．７mmol）及び炭酸セシウム（５８．５ｇ、１８０mmol）の撹拌した混合物に、tert−ブチルブロモアセタート（２９．０ｇ、１４８mmol）を、窒素下、室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をセライトパッド（登録商標）（珪藻土フィルター）で濾過し、酢酸エチル（１００ml）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ml）と水（２００ml×３）で分液した。有機層を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル）に付して、（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１２．１ｇ、７１％）を得た。ＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｏ４の計算値２７６、実測値２７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４９】
（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０１５０】
【化１８】
2012500189.tif 000021
【０１５１】
メタノール（３００ml）中の（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、３６．２mmol）の撹拌した溶液に、酢酸アンモニウム（５５．０ｇ、７１４mmol）を、窒素下、室温で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｇ、９０mmol）を加えた。得られた混合物を室温に温め、更に４８時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えｐＨ約７に調整し、得られた溶液を酢酸エチル（５００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の２％〜５％メタノール）に付して、（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（４．６ｇ、４６％）を固体として得た。ＭＳ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３の計算値２７７、実測値２７８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５２】
［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０１５３】
【化１９】
2012500189.tif 000022
【０１５４】
脱水テトラヒドロフラン（１０ml）中の（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１９９mg、０．７２mmol）及びビフェニル−４−スルホニルクロリド（２１７mg、０．８６mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８６mg、１．４４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルで分液に分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０〜１５％ 酢酸エチル）に付して、［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ５Ｓの計算値４９３、実測値４９４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５５】
［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０１５６】
【化２０】
2012500189.tif 000023
【０１５７】
テトラヒドロフラン（８ml）中の５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２０２mmol）の溶液に、水（２ml）中の水酸化リチウム一水和物（２６mg、０．６０８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルで分液した。水層を塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２５ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（３１mg、７８％）を得た。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ５Ｓの計算値４３７、実測値４３６［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０１５８】
実施例１−２
方法Ｂ
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０１５９】
【化２１】
2012500189.tif 000024
【０１６０】
（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０１６１】
【化２２】
2012500189.tif 000025
【０１６２】
（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１−１、第３工程）から、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Thar Technologies, Inc.のMultigram（登録商標）III instrument、Daicel（登録商標）ＯＤカラム ３×２５ｃｍ、０．２％ トリエチルアミンを含有する２５％ メタノール、７０ml／分を使用）によりキラル分離し、（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸  tert−ブチルエステルを得た。
【０１６３】
絶対立体化学配置を、４−ヨードフェニルスルホンアミド誘導体のＸ線構造解析により確立した。
【０１６４】
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０１６５】
【化２３】
2012500189.tif 000026
【０１６６】
（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（２８mg、０．１mmol）、トリエチルアミン（０．０２ml、０．１１mmol）及び４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（２９mg、０．１１mmol）から出発し、実施例１−１、方法Ａ、第４工程と同様の方法を使用して、粗生成物の［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ５Ｓの計算値５０７、実測値５０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６７】
［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０１６８】
【化２４】
2012500189.tif 000027
【０１６９】
粗生成物の［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを、ジクロロメタン（１ml）中の１０％トリフルオロ酢酸（０．０２ml）で室温にて２時間で処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Pursuit Ｃ−１８、２０×１５０ｍｍ、水／アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製し、［（Ｒ）−５−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（４．３mg、２工程で９．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (br. s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.78 - 8.00 (m, 4 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.29 - 4.44 (m, 1 H), 2.42 - 2.62 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.79 (br. s, 1 H), 1.56 (d, 3 H)；ＭＳ Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ５Ｓの計算値４５１、実測値４５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７０】
スキーム２に従った（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ）の代替調製
【０１７１】
【化２５】
2012500189.tif 000028
【０１７２】
（（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩ）
【０１７３】
【化２６】
2012500189.tif 000029
【０１７４】
ジ−ｍｕ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（ＩＩ）（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２（Strem Chemicals, Inc., CAS No.52462-29-0）１２４mg（０．２０３mmol）及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−ｐ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（Aldrich、CAS No.167316-27-0)１５３mg（０．４１６mmol）を含有しているフラスコに、予め調製したギ酸とトリエチルアミンの混合物（５：２モル比）５０mlを加え、得られた混合物を室温で４５分間（ガスの発生を観測した）撹拌した。次に（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（Ｖ、上記で記載したように調製した）１０ｇ（３６．１９mmol）を加え、反応混合物を内部温度４２℃で撹拌した。ガスの発生及び発泡が見られたら、反応混合物を内部温度３３℃に１時間かけて冷却し、次に、３３℃で更に２４時間撹拌した。次に反応混合物を氷水浴中で冷却し、脱イオン水５０mlで希釈し、トルエン１００mlで抽出した。有機層を分離し、１Mクエン酸水溶液（５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）、及び水（５０ml）で洗浄した。次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、３５℃／２０ｍｍＨｇで共沸濃縮して総量３０mlにした。得られた溶液をトルエン２×１００mlで共蒸発させ、総量２０ml（生成物及びトルエン）にしたこれを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１７５】
（（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０１７６】
【化２７】
2012500189.tif 000030
【０１７７】
上記で調製したキラルアルコールＸＩのトルエン溶液（３６．１９mmol、想定１００％変換）を、更にトルエン１００mlで希釈し、氷水浴中で冷却し、次にジフェニルホスホリルアジド（１３．６４ｇ、４９．５７mmol）で処理した。この溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、８．０ｇ、５２．４６mmol）を、内部温度を１〜４℃に保持するような速度で２０分間かけて滴下した。次に反応混合物を内部温度１〜２℃で更に４５分間撹拌し、次に室温に（水浴で）温め、室温で一晩撹拌した。２０時間後、反応混合物を、内部温度を２４℃以下に保持しながら氷冷水（５０ml）で処理した。有機層を分離し、１M クエン酸水溶液（５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）、及び水（５０ml）で洗浄した。次に得られた有機相を、減圧下２０ｍｍＨｇ／２６℃で濃縮し、油状物１５ｇを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１７８】
（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ）
【０１７９】
【化２８】
2012500189.tif 000031
【０１８０】
３００ml Ｐａｒｒ−反応器中の、メタノール１００ml中の上記で調製した（（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（３６．１９mmol、想定１００％変換）の溶液に、水（１．６ml）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ）を加えた。反応混合物を、水素圧３５０ｐｓｉ下で撹拌した。９０分間後、反応物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、油状物１６．０ｇを得た。粗油状物をメタノール１０ml及びメチルtert−ブチルエーテル５０mlに溶解した。水を共沸除去し、油状物１４．０ｇを得て、これをメタノール１０ml及びメチルtert−ブチルエーテル５０mlに溶解した。この溶液に、メチルtert−ブチルエーテル５０ml中のクロロトリメチルシラン（５．７２２ml、４３．４２mmol）の溶液を室温で４０分間かけて滴下した。得られた混合物を２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩（ＶＩ）８．８ｇ（３工程で収率７８％）を得た。
【０１８１】
実施例１−３〜１−１３
以下の実施例１−３〜１−１３を、ナフタレン−１，５−ジオール及び適切なビアリールスルホニルクロリドから出発して、実施例１−１又は１−２と同様の方法で調製した。
【０１８２】
【表２】
2012500189.tif 000032
2012500189.tif 000033
2012500189.tif 000034
【０１８３】
実施例２−１
方法Ｃ
｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
【０１８４】
【化２９】
2012500189.tif 000035
【０１８５】
［５−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０１８６】
【化３０】
2012500189.tif 000036
【０１８７】
（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１−１、方法Ａ、第３工程）（２．０ｇ、７．２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ、１５．５mmol）及び５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（２．１ｇ、７．３mmol）から出発し、実施例１−１、方法Ａ、第４工程に記載した方法と同様の方法を使用して、［５−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（２．１ｇ、５５％）を得た。ＭＳ Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＣｌＮ２Ｏ５Ｓの計算値５３０、実測値５３１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８８】
｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【０１８９】
【化３１】
2012500189.tif 000037
【０１９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−クロロ−４−フルオロ−フェノール（２９２mg、２．０mmol）の撹拌した溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（２８．８mg、１．２mmol）を０℃で少量ずつ加え、同じ温度で１５分間撹拌した。上記混合物に、［５−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（２１２mg、０．４mmol）を０℃で少量ずつ加えた。次に反応混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、反応を水（２ml）でクエンチし、酢酸エチル（５０ml）で希釈した。得られた溶液を水（１０ml）、１N 水酸化ナトリウム溶液（１０ml）、及びブライン（１０ml）で続けて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステルを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ２７Ｈ２７ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ６Ｓの計算値６４０、実測値６４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９１】
｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
【０１９２】
【化３２】
2012500189.tif 000038
【０１９３】
テトラヒドロフラン−水（５：１、６ml）中の｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１９２mg、０．３mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（３０mg、０．９１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（２０ml）で希釈し、次に１０％ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ml×３）で抽出した。合わせた水層を、０〜５℃で２Ｎ 酢酸を加えてｐＨ約７に中和した。得られた溶液を酢酸エチル（１５ml×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を温めた酢酸エチルから再結晶化し、｛５−［５−ブロモ−６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１４９．６mg、２工程で収率６４％）を得た。ＭＳ Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ６Ｓの計算値５８４、実測値５８３［（Ｍ−Ｈ）−］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  8.52 (s, 1 H), 8.50 (br. s, 1 H), 8.27 (br. s, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1 H), 7.37 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 6.92 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.38 (br. s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 2.37-2.63 (m, 2 H), 1.69 - 1.85 (m, 1 H), 1.61 (br. s, 3 H)。
【０１９４】
実施例２−２
方法Ｄ
｛（Ｒ）−５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
【０１９５】
【化３３】
2012500189.tif 000039
【０１９６】
（（Ｒ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩
【０１９７】
【化３４】
2012500189.tif 000040
【０１９８】
メタノール（１１００ml）中の（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１−１、方法Ａ、第３工程）（７６．６ｇ、０．０２８mmol）の撹拌した溶液に、酢酸アンモニウム（２９９．０ｇ、３．８８mol）を加え、続いてメタノール（１００ml）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．４ｇ、０．２８mol）の溶液を、窒素下、室温で滴下した。反応混合物を、出発物質の残留がなくなるまで（ＴＬＣによりモニタリングした、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）、室温で４日間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液（７００ml）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（１０００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を褐色を帯びた半固体として得た。粗生成物をジエチルエーテル（１５０ml）で粉状にし、次に酢酸エチル（７０ml）中の８M 塩酸で処理した。得られた白色の沈殿物を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄した。回収した固体をオーブン中、５５℃で乾燥させ、（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩（５４ｇ、６２％）を白色の固体として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Thar Technologies, Inc. 製のMultigram（登録商標）III 装置、Daicel（登録商標）ＯＤカラム ５×２５ｃｍ、３０％ メタノール、２００ml／分を使用）によりキラル分離して、Ｒ−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩を得た。ＭＳ Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３の計算値２７７、実測値２７８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９９】
絶対立体化学配置を、４−ヨードフェニルスルホンアミド誘導体のＸ線構造解析により確立した。
【０２００】
（Ｒ）−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２０１】
【化３５】
2012500189.tif 000041
【０２０２】
テトラヒドロフラン（１０ml）中のジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（１．１７ｇ、９．６０mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（１０ml）中の（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩（１ｇ、３．１８mmol）及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．６８ml、４．７７mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜５％ メタノール）により精製して、（Ｒ）−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１．４ｇ、９３．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦＮＯ５Ｓの計算値４６９、実測値４７０（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０３】
（Ｒ）−｛５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【０２０４】
【化３６】
2012500189.tif 000042
【０２０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中の（Ｒ）−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２１mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、５０mg、１．２５mmol）及び４−クロロフェノール（３１５mg、２．４５mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で１５分間加熱した。次に得られた混合物を０．１N 塩酸でｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−｛５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（８７．２mg、７２％）を白色の粉末として得た。ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ６Ｓの計算値５７７、実測値５７８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０６】
（Ｒ）−｛５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
【０２０７】
【化３７】
2012500189.tif 000043
【０２０８】
テトラヒドロフラン（３ml）中の（Ｒ）−｛５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１６０mg、０．２７７mmol）の溶液に、１N 水酸化ナトリウム（３ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にジエチルエーテル（１０ml）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、ジエチルエーテル（３ml）及び石油エーテル（９ml）で室温にて２時間撹拌した。沈殿物をガラス漏斗で濾過して回収し、（Ｒ）−｛５−［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（１１４mg、７９％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 8.08 Hz, 1 H),  6.67 (dd, J = 11.75,  7.96 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.39 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.59 (m,  4 H)；ＭＳ Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ６Ｓの計算値５２１、実測値５２２（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０９】
実施例２−３〜２−４８
以下の実施例２−３〜２−４８を、方法Ｃ又はＤのいずれかを使用した実施例２−１又は２−２と同様の方法で、ナフタレン−１，５−ジオール、アリールスルホニルクロリド（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド、５−クロロ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、又は４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド）及び適切な市販のフェノール類から出発して調製した。
【０２１０】
【表３】
2012500189.tif 000044
2012500189.tif 000045
2012500189.tif 000046
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【０２１１】
実施例３−１
方法Ｅ
｛５−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
【０２１２】
【化３８】
2012500189.tif 000056
【０２１３】
［５−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２１４】
【化３９】
2012500189.tif 000057
【０２１５】
（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１−１、方法Ａ、第３工程）（０．５００ｇ、１．８mmol）、ジイソプロピルアミン（０．５５３ｇ、２．１mmol）及び４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．４６５ｇ、１．８mmol）から出発し、実施例１−１、方法Ａ、第４工程に記載した方法と同様の方法を使用して、［５−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（０．５３ｇ、６１％）を得た。ＭＳ Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮＯ５Ｓの計算値４９５、実測値４９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１６】
｛５−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【０２１７】
【化４０】
2012500189.tif 000058
【０２１８】
１，４−ジオキサン（１０ml）中の［５−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．３０mmol）と炭酸カリウム（０．８９ml、０．８９mmol）の１Ｍ水溶液の脱ガスして撹拌した混合物に、アルゴン下、４−フルオロ−ピリジン−２−ボロン酸（５１mg、０．３６mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６mg、０．０１４mmol）を室温で加えた。混合物を４時間加熱還流した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水（１０ml×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物の｛５−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステルを得て、これを更に精製しないで使用した。ＭＳ Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５Ｓの計算値５１２、実測値５１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１９】
｛５−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸
【０２２０】
【化４１】
2012500189.tif 000059
【０２２１】
｛５−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例２−１、第３工程に記載した方法と同様の方法を使用して、｛５−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸（９．３mg、２工程で７．２％）を得た。ＭＳ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５Ｓの計算値４５６、実測値４５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２２】
実施例３−２
方法Ｆ
［（Ｒ）−５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０２２３】
【化４２】
2012500189.tif 000060
【０２２４】
［（Ｒ）−５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２２５】
【化４３】
2012500189.tif 000061
【０２２６】
（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１−２、方法Ｂ、第１工程）及び４−ヨードベンゼンスルホニルクロリドから出発し、実施例１−１、方法Ａ、第４工程で使用した方法と同様の方法を使用して、（Ｒ）−［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ２２Ｈ２６ＩＮＯ５Ｓの計算値５４３、実測値５４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２７】
［（Ｒ）−５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２２８】
【化４４】
2012500189.tif 000062
【０２２９】
マイクロ波バイアル中の２−クロロフェニルボロン酸（７mg、０．０４４mmol）とポリマー結合テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５mmol／ｇ、１１mg、０．００３６mmol）の混合物に、１：１ テトラヒドロフラン：エタノール溶液（１ml）中の（Ｒ）−５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（２０mg、０．０３６mmol）を加え、続いて１Ｍ炭酸カリウム（０．０５ml、０．０４８mmol）を加えた。得られた混合物をBiotageマイクロ波中、１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、粗生成物の（Ｒ）−［５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮＯ５Ｓの計算値５２７、実測値５２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３０】
［（Ｒ）−５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０２３１】
【化４５】
2012500189.tif 000063
【０２３２】
（Ｒ）−［５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを、テトラヒドロフラン（１ml）中の水酸化リチウム水溶液（０．２M、１ml）で室温にて一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Pursuit Ｃ−１８、２０×１５０ｍｍ、水／アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸）に付して、（Ｒ）−［５−（２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（８．５mg、２工程で４３％）を得た。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮＯ５Ｓの計算値４７１、実測値４７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２３３】
実施例３−３〜３−８９
以下の実施例３−３〜３−８９を、方法Ｅ又は方法Ｆを使用する実施例３−１又は３−２と同様の方法で、ナフタレン−１，５−ジオール、市販又は調製したブロモ又はヨードアリールスルホニルクロリド（４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド、６−ブロモ−ピリジン−３−スルホニルクロリド）及び適切な市販又は調製したアリールボロン酸から出発し調製した。
【０２３４】
【表４】
2012500189.tif 000064
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【０２３５】
実施例４−１
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０２３６】
【化４６】
2012500189.tif 000087
【０２３７】
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２３８】
【化４７】
2012500189.tif 000088
【０２３９】
ジクロロメタン（４ml）中の（Ｒ）−５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（実施例３−４４）（３０mg、０．０５５mmol）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１２mg、０．０６９mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次に混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで分液した。有機層を濃縮し、乾燥させて、粗生成物の［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを得て、更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ６Ｓ２の計算値５５５、実測値５５６（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４０】
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０２４１】
【化４８】
2012500189.tif 000089
【０２４２】
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例３−２、方法Ｆと同様の方法を使用して、［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（９mg、２工程で３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.12 (br. s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 4 H), 7.95 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.77 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.32 - 4.47 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 2 H), 1.69 - 1.94 (m, 1 H), 1.50 - 1.67 (m, 3 H)；ＭＳ Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ６Ｓ２の計算値４９９、実測値５００（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４３】
実施例５−１
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０２４４】
【化４９】
2012500189.tif 000090
【０２４５】
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２４６】
【化５０】
2012500189.tif 000091
【０２４７】
メタノール（４ml）中の（Ｒ）−５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（実施例３−４４）（３０mg、０．０５５mmol）の溶液に、OXONE（１３６mg、０．２２mmol）及びアルミナ（７０mg）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流し、次に濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させ、粗生成物の［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを得て、精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ７Ｓ２の計算値５７１、実測値５７２（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２４８】
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
【０２４９】
【化５１】
2012500189.tif 000092
【０２５０】
［（Ｒ）−５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例３−２、方法Ｆ、第３工程と同様の方法を使用して、（Ｒ）−［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（２２mg、２工程で７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.94 (br. s, 1 H), 8.28 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.15 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.02 - 8.07 (m, 2 H), 7.99 - 8.02 (m, 2 H), 7.98 - 8.01 (m, 1 H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.35 - 4.46 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 2.48 - 2.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.89 (m, 1 H), 1.45 - 1.68 (m, 3 H)；ＭＳ Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ７Ｓ２の計算値５１５、実測値５１６（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５１】
実施例６−１
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０２５２】
【化５２】
2012500189.tif 000093
【０２５３】
｛（Ｒ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【０２５４】
【化５３】
2012500189.tif 000094
【０２５５】
アセトニトリル（１５ml）中の［（Ｒ）−５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（実施例２−２、方法Ｄ、第２工程）（４００mg、０．８５mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（１８２mg、１．２８mmol）及び炭酸カリウム（３５０mg、２．５３mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷まして、ガラス漏斗で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ジクロロメタン中の０〜１０％ メタノール）により精製して、｛（Ｒ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（３６５mg、８９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮＯ５Ｓの計算値４８３、実測値４８４（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５６】
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０２５７】
【化５４】
2012500189.tif 000095
【０２５８】
｛（Ｒ）−５−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２０７mmol）及び４−クロロフェノール（３１５mg、２．４５mmol）から出発し、実施例２−２、方法Ｄ、第２工程で記載した方法と同様の方法を使用して、（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（９２mg、７５％）を白色の粉末として得た。ＭＳ Ｃ２９Ｈ３１Ｃｌ２ＮＯ６Ｓの計算値５９１、実測値５９２（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２５９】
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
【０２６０】
【化５５】
2012500189.tif 000096
【０２６１】
（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（８０mg、０．１３５mmol）から出発し、実施例２−２、方法Ｄ、第４工程に記載した方法と同様の方法を使用して、（（Ｒ）−５−｛［３−クロロ−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（５５mg、７６％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J = 2.27 Hz, 1 H),  7.85 (dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 4.55 Hz, 2 H),  7.20 (d, J = 5.81 Hz, 2 H),  7.11 (t, J = 7.96 Hz, 1 H),  6.69 (t, J = 7.83 Hz, 2 H),  5.07 - 5.16 (m, 1 H), 4.60 - 4.68 (m,  2 H), 2.66 - 2.79 (m, 1 H),  2.52 (s, 3 H),  2.30 - 2.47 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 1.53 - 1.70 (m, 3 H)。ＭＳ Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ６Ｓの計算値５３５、実測値５３６（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２６２】
実施例６−２〜６−３
以下の実施例６−２〜６−３を実施例６−１と同様の方法で調製した。
【０２６３】
【表５】
2012500189.tif 000097
【０２６４】
実施例７−１
（（Ｒ）−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
【０２６５】
【化５６】
2012500189.tif 000098
【０２６６】
［（Ｒ）−５−［（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２６７】
【化５７】
2012500189.tif 000099
【０２６８】
（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩及び５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリドから出発し、実施例１−１、方法Ａ、第４工程に記載した方法と同様の方法を使用して、［（Ｒ）−５−［（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ５Ｓの計算値４９６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］４９７。
【０２６９】
｛（Ｒ）−５−［（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【０２７０】
【化５８】
2012500189.tif 000100
【０２７１】
［（Ｒ）−５−［（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル及びヨウ化メチルから出発し、実施例６−１、第１工程に記載した方法と同様の方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ５Ｓの計算値５１０、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１１。
【０２７２】
（（Ｒ）−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０２７３】
【化５９】
2012500189.tif 000101
【０２７４】
｛（Ｒ）−５−［（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル及び３−イソプロピルフェニルボロン酸から出発し、実施例３−２、方法Ｆ、第２工程に記載した方法と同様の方法を使用して、（（Ｒ）−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値５５０、実測値５５１（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７５】
（（Ｒ）−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
【０２７６】
【化６０】
2012500189.tif 000102
【０２７７】
（（Ｒ）−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例３−２、方法Ｆ、第３工程に記載した方法と同様の方法を使用して、（（Ｒ）−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸を得た。ＭＳ Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値４９４、実測値４９５（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２７８】
実施例７−２〜７−４
以下の実施例７−２〜７−４を、（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩及び５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド、ヨウ化メチル、及び適切な市販のアリールボロン酸から出発し、実施例７−１に記載した方法と同様の方法を使用して調製した。
【０２７９】
【表６】
2012500189.tif 000103
【０２８０】
実施例８−１
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
【０２８１】
【化６１】
2012500189.tif 000104
【０２８２】
［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【０２８３】
【化６２】
2012500189.tif 000105
【０２８４】
（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩（１ｇ、３．１８mmol）及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．０９ｇ、４．８mmol）から出発し、実施例１−２、方法Ｂ、第１工程に記載した方法を使用して、［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１．３ｇ、８１．２％）を白色の固体として調製した。ＭＳ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５０３、実測値５０４（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８５】
｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【０２８６】
【化６３】
2012500189.tif 000106
【０２８７】
［（Ｒ）−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１ｇ、２mmol）及びヨウ化メチル（４２３mg、３mmol）から出発し、実施例６−１、第１工程に記載した方法を使用して、｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（９７２mg、９４％）を白色の固体として調製した。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４ＮＯ５Ｓの計算値５１７、実測値５１８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２８８】
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０２８９】
【化６４】
2012500189.tif 000107
【０２９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ml）中の｛（Ｒ）−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（８０．０mg、０．１５mmol）、４−クロロ−ベンゼンチオール（５０μＬ）、及び炭酸カリウム（５５．０mg、０．４０mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を１Ｎ塩酸で中和し、次に酢酸エチル（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（６７．５mg、７０．２％）を粘性油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦ３ＮＯ５Ｓ２の計算値６４１、実測値６４２（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２９１】
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【０２９２】
【化６５】
2012500189.tif 000108
【０２９３】
ジクロロメタン中の（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（４５mg、０．０７mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、８５％ 活性酸素）（４０．５mg、０．２０mmol）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％ メタノール）により精製して、（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（２６．５mg、５６％）を半固体として得た。ＭＳ Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦ３ＮＯ７Ｓ２の計算値６７３、実測値６７４（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２９４】
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
【０２９５】
【化６６】
2012500189.tif 000109
【０２９６】
（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例２−２、方法Ｄ、第４工程で記載した方法を使用して、（（Ｒ）−５−｛［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸（１０mg、４４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.56 - 8.60 (m, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.84 Hz, 2 H), 6.94 (t,  J = 8.21 Hz, 1 H),  6.67 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 7.83 Hz, 1 H) 5.19 (d, J = 1.01 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 2.86 (d, J = 16.42 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.44 - 2.54 (m, 1 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 1H), 1.46 (m, 3 H)；ＭＳ Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＦ３ＮＯ７Ｓ２の計算値６１７、実測値６１８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２９７】
実施例８−２
下記の実施例８−２を、（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル塩酸塩及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド、ヨウ化メチル、及び４−クロロ−ベンゼンチオールから出発し、実施例８−１と同様の方法で調製した。
【０２９８】
【表７】
2012500189.tif 000110
【０２９９】
式Ｉで示される化合物は、有益な薬理学的性質を有する。該化合物は、ＣＲＴＨ２レセプターの拮抗薬であって、そのレセプターに関連する喘息などの疾患及び障害の処置に有用でありうることが見出された。ＣＲＴＨ２レセプター拮抗薬としての本発明化合物の活性は、以下の生物学的アッセイにより実証される。
【０３００】
ヒトＣＲＴＨ２レセプター結合アッセイ
ヒトＣＲＴＨ２への化合物の結合活性を評価するために、競合性放射性リガンドとして［３Ｈ］ラマトロバンを使用する全細胞レセプター結合アッセイを採用した。Sugimotoら（Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005）に従って、比放射能４２Ci/mmolの放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンを合成した。
【０３０１】
FuGene（登録商標）6トランスフェクション試薬（Roche製）を使用して、ヒトＣＲＴＨ２及びＧ−α１６ ｃＤＮＡをそれぞれ内部にもつ二つの哺乳動物発現ベクターをＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクションすることによって、ヒトＣＲＴＨ２を安定発現している細胞系を樹立した。ヒトＣＲＴＨ２に対するラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD Biosciences製のBD Pharmingen（商標）)で各クローンを染色することによって、ＣＲＴＨ２を発現している安定なクローンを選択した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ユニット/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、２mMグルタミン、０．５mg/mL Ｇ４１８（ジェネティシン）（ＣＲＴＨ２について）、及び０．２mg/mLハイグロマイシンＢ（Ｇ−α１６について）を含有するＨａｍ’ｓＦ−１２培地中に単層培養物として維持した。全細胞レセプター結合アッセイのために、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で１回洗浄し、エチレンジアミン四酢酸（Lonza Inc.製Versene（商標）ＥＤＴＡ）を使用して分離させ、１０mM ＭｇＣｌ２及び０．０６％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＰＢＳに細胞が１．５×１０６個/mLとなるように懸濁した。
【０３０２】
結合反応液（０．２mL）は、９６ウェルプレートにおいて室温で、１．５×１０５個の細胞、１０mM ＭｇＣｌ２、０．０６％ ＢＳＡ、２０nM ［３Ｈ］ラマトロバン及び各種濃度の被験化合物を含有するＰＢＳ中で行った。１時間結合反応を行った後で、GF（商標）/Bフィルターマイクロプレート（ガラス繊維を埋め込んだマイクロタイタープレート、PerkinElmer, Inc.製）で細胞を回収し、Filtermate（商標）Harvester（PerkinElmer, Inc.製、マイクロプレートから細胞を回収、洗浄する細胞回収装置）を使用してＰＢＳで５回洗浄した。フィルタープレートの各ウェルに５０μLのMicroscint（商標）20シンチレーション液（PerkinElmer, Inc.製）を添加後に、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount（登録商標）NXT、PerkinElmer, Inc.製）を使用して、細胞に結合した放射能を決定した。非特異的結合による放射能は、反応混合物中の化合物を１０μMの１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Company製）と置き換えることによって決定した。化合物の不在下で細胞に結合した放射能（総結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）と置き換えることによって決定した。各結合データから非特異的結合の放射能を減算することによって特異的な結合のデータを得た。
【０３０３】
ＩＣ５０値は、総特異的結合を５０％阻害するために必要な被験化合物濃度として定義される。ＩＣ５０値を計算するために、各化合物について７濃度で阻害率のデータを決定した。各濃度の化合物についての阻害率は、次式により計算した：［１−（化合物存在下の特異的結合）／（総特異的結合）］×１００。次に、XLfit（登録商標）ソフトウェアExcelアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.製、モデル205、この場合Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］で阻害率データをＳ字状用量反応（４パラメータロジスティック）モデルに適合させることによって、ＩＣ５０値を得た。
【０３０４】
上記ヒトＣＲＴＨ２レセプター結合アッセイを用いて、前記実施例（実施例１−１〜８−２）の全ての化合物を試験した。アッセイの結果から、これら全ての化合物が０．００２９μM〜０．４０６１μMのＩＣ５０値を示す結合活性を有することが示された。例えば、以下の表は、これらの化合物の一部についての特異的ＩＣ５０値を示す：
【０３０５】
【表８】
2012500189.tif 000111
【０３０６】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＴＲ）を使用したカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：
予めＧ−α１６をトランスフェクションさせたＣＨＯ−Ｋ１細胞に、続いてヒトＣＲＴＨ２レセプター及びネオマイシン耐性遺伝子をトランスフェクションした。８００μg/mL Ｇ４１８（ジェネティシン）中で選択後に、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧを用いた染色に基づき、そのレセプターの発現について各クローンをアッセイし、続いてそれらの１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）（リガンド）に対する応答についてＣａ２＋フラックスアッセイでアッセイした。次に、陽性のクローンを限界希釈クローニングによってクローニングした。１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン 、１００U/mLペニシリン、１００μg/mLストレプトマイシン、２００μg/mLハイグロマイシンＢ、及び８００μg/mL Ｇ４１８（ジェネティシン）を補充したＨａｍ’ｓＦ−１２培地で、トランスフェクションされた細胞を培養した。トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で細胞を回収し、ViaCount（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.製、試薬の利用者が生存細胞と非生存細胞を識別できるようにする二つのＤＮＡ結合色素を含有）を使用して計数した。細胞懸濁液の体積を完全成長培地で細胞２．５×１０５個/mLに調整した。分割量５０μLをBD Falcon（商標）３８４ウェル黒色／透明マイクロプレート（Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD Biosciences製）に分注し、そのマイクロプレートを３７℃のＣＯ２インキュベーターに一晩入れた。翌日、そのマイクロプレートをアッセイに使用した。
【０３０７】
色素のロード及びアッセイ：
１本のボトルの内容物を２０mM ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２．５mMプロベネシドを含有するハンクス平衡塩類溶液２００mLに溶解することによって、色素を含有するローディングバッファー（MDS Analytical Technologies and MDS Inc.の一部門であるMolecular Devices製のFLIPR（登録商標）カルシウム 3アッセイキットから）を調製した。成長培地を細胞プレートから除去し、２０mM ＨＥＰＥＳ、０．０５％ ＢＳＡ及び２．５mM プロベネシドを含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）２５μLを各ウェルに加え、続いてMultidropディスペンサーを使用して希釈した色素２５μLを加えた。次に、プレートを３７℃で１時間インキュベーションした。
【０３０８】
インキュベーションの間に、９０μLのＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ ＢＳＡバッファーを２μLの系列希釈化合物に加えることによって、被験化合物のプレートを調製した。系列希釈化合物を調製するために、化合物の２０mM原液を１００％ ＤＭＳＯに溶解させた。化合物の希釈プレートを以下のように準備した：ウェル１に５μLの化合物＋１０μLのＤＭＳＯを入れた。ウェル２〜１０に１０μLのＤＭＳＯを入れた。５μLを混合し、ウェル１からウェル２に移した。１：３の系列希釈を１０段階繰り返した。希釈した化合物２μLを３８４個のウェルの「アッセイプレート」の二連のウェルに移し、次に９０μLのバッファーを加えた。
【０３０９】
インキュベーション後に、細胞プレート及び「アッセイプレート」の両方を蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR（登録商標））に運び、希釈した化合物２０μLをFLIPR（登録商標）により細胞プレートに移した。次に、プレートを室温で１時間インキュベーションした。１時間インキュベーション後に、プレートをFLIPR（登録商標）に戻し、２０μLの４．５倍濃縮リガンドを細胞プレートに加えた。アッセイの間に、細胞プレートの全ての３８４個のウェルから１．５秒毎に蛍光の読み取りを同時に行った。安定なベースラインを確立するために５回の読み取りを行い、次に、細胞プレートの各ウェルに２０μLの試料を素早く（３０μL/秒）同時に添加した。試料添加前、添加中、及び添加後に１００秒の総経過時間にわたり蛍光を連続的にモニターした。アゴニスト添加後の各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を決定した。リガンド刺激前の各ウェルからの初期蛍光読み取り値を、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答は、バッファー対照に対する％阻害として表した。バッファー対照の５０％阻害に必要な化合物濃度として定義されるＩＣ５０値は、Genedata Screener（登録商標）Condoseoソフトウェアプログラム［Genedata AG製、モデル205、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を使用して１０種の濃度についての阻害率データをＳ字状用量反応（４パラメータロジスティック）モデルに適合させることによって計算した。
【０３１０】
結合アッセイで試験された代表的な化合物を、上記FLIPR（登録商標）アッセイを使用して試験した。FLIPR（登録商標）アッセイの結果から、このアッセイで試験した代表的な化合物の全てが、０．０００１μM〜１２．３７μMのＩＣ５０値を示す活性を有することが示された。
【０３１１】
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイ
化合物の細胞活性を評価するために２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）誘導性ＩＬ−１３産生の阻害を適用した。
【０３１２】
以下の手順に従い、健康なヒト志願者の血液からＴｈ２細胞培養物を樹立した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をまずFicoll-Hypaque密度勾配遠心分離により５０mLの新鮮血液から単離し、続いてCD4+T Cell Isolation Kit II（Miltenyi Biotec Inc.製）を使用したＣＤ４＋細胞精製を行った。次に、１０％ヒトＡＢ血清（Invitrogen Corporation製ＡＢ型血清）、５０U/mLのリコンビナントヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）（PeproTech Inc.製）及び１００ng/mLのリコンビナントヒトインターロイキン−４（ｒｈＩＬ−４）（PeproTech Inc.製）を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walkersville Inc.製）中で細胞を７日間培養することによって、ＣＤ４＋Ｔ細胞をＴｈ２細胞に分化させた。ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）MicroBead Kit（Miltenyi Biotec Inc.製）を使用してＴｈ２細胞を単離し、１０％ヒトＡＢ血清及び５０U/mLのｒｈＩＬ−２を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地中で２〜５週間増殖させた。一般に、フィコエリトリン（ＰＥ）結合ＢＭ１６抗体（上記に説明）を使用した蛍光標示式細胞分取により分析したとき、アッセイに使用したＴｈ２細胞の７０％〜８０％はＣＲＴＨ２陽性である。
【０３１３】
細胞阻害活性を決定するために、１０％ヒトＡＢ血清を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地２００μL中で、２．５×１０４個のＴｈ２細胞及び５００nMのＤＫ−ＰＧＤ２と共に様々な濃度の化合物を３７℃で４時間インキュベーションした。培地のＩＬ−１３産生は、「Instant ELISA（商標）」キット(Bender MedSystems Inc.製）を使用して、製造業者によって示された手順に準じて、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）により検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自然産生は、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激の不在下で決定し、阻害率及びＩＣ５０の計算のために各化合物の存在下の値からその値を減算した。
【０３１４】
様々な濃度の化合物について、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の阻害率を、次式により計算した：［１−（化合物存在下でのＩＬ−１３産生）／（０．１５％ ＤＭＳＯ存在下でのＩＬ−１３産生）］×１００。ＩＬ−１３産生の５０％阻害に必要な化合物濃度として定義されるＩＣ５０値は、７種の濃度についての阻害率データをXLfit（登録商標）ソフトウェアExcelアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.、モデル205、この場合Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］でＳ字状用量反応（４パラメータロジスティック）モデルに適合させることによって計算した。
【０３１５】
結合アッセイで試験した代表的な化合物を、前記ＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイを用いて試験した。ＤＫ−ＰＧＤ２誘導性ＩＬ−１３産生アッセイの結果は、このアッセイで試験された代表的な化合物の全てが、ＩＬ−１３産生阻害に活性を有し、０．００４６μM〜３．６７２３μMのＩＣ５０値を示した。
【０３１６】
このように、被験化合物が少なくとも上記三つのアッセイの少なくとも一つにある程度の活性（すなわちＣＲＴＨ２レセプターでの結合）を示すことから、本化合物は有用であり、従って、このレセプターに関連する、喘息などの疾患及び障害の処置における拮抗薬として有用でありうる。
【０３１７】
一実施態様では、本発明は、ＣＲＴＨ２レセプターのモデュレーションに関連する疾患及び障害の治療及び／又は予防のための方法であって、式Ｉで示される化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。炎症性又はアレルギー性の疾患又は障害の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。そのような疾患又は障害には、（非限定的に）喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症、及びアトピー性皮膚炎が含まれうる。
【０３１８】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物の治療有効量を、炎症性又はアレルギー性疾患及び障害の処置のための他の薬物又は活性薬剤と組合せて又は共同で投与することを目的とする。一実施態様では、本発明は、該疾患又は障害の治療及び／又は予防のための方法であって、ヒト又は動物に、式Ｉで示される化合物の治療有効量及び別の薬物又は活性薬剤（別の抗炎症性又は抗アレルギー性の薬物又は薬剤）を同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む方法に関する。これらの他の薬物又は活性薬剤は、同一の、類似した、又は完全に異なる作用機作を有しうる。適切な他の薬物又は活性薬剤には、非限定的に：アルブテロール又はサルメテロールなどのβ２アドレナリンアゴニスト；デキサメタゾン又はフルチカゾンなどのコルチコステロイド；ロラチジン（loratidine）などの抗ヒスタミン薬；モンテルカスト又はザフィルルカストなどのロイコトリエン拮抗薬；オマリズマブなどの抗ＩｇＥ抗体治療薬；フシジン酸などの抗感染薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）；クロトリマゾールなどの抗真菌薬（特にアトピー性皮膚炎の治療用）；タクロリムス及びピメクロリムスなどの免疫抑制剤；ＤＰ拮抗薬などの、他のレセプターに作用する他のＰＧＤ２拮抗薬；シロミラストなどの４型ホスホジエステラーゼ阻害薬；ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬などの、サイトカイン産生をモデュレーションする薬物；ブロッキングモノクローナル抗体及び可溶性レセプターなどの、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性をモデュレーションする薬物；ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト；並びにジロートンなどの５−リポキシゲナーゼ阻害薬が含まれうる。
【０３１９】
反対のことを述べない限り、実施例中の全ての化合物を記載通りに調製及び特徴付けした。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、本明細書によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2012500189.tif 000113
2012500189.tif 000114
2012500189.tif 000115