(57)【要約】【課題】傷跡治癒の特徴を改善することによって局所的な創傷処置又は傷跡処置を改善することを課題とする。【解決手段】コルチコステロイド及びコルチコステロイドを含む医薬組成物の投与によって、創傷治癒を促進し、傷跡の形成を減少させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
創傷又は傷跡を有する被験体を処置する方法であって、
コルチコステロイドを含む有効量の医薬組成物を創傷又は傷跡へ局所的に投与することを含む方法。
【請求項２】
コルチコステロイドがプレドニゾロンアセタート又はメチルプレドニゾロンアセタートであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
創傷形成の２日後又は３日後から開始して、医薬組成物が投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
医薬組成物が１日に２回又は３回投与されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
医薬組成物が１８０日の間まで投与されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
医薬組成物が約９０日の間から約１８０日の間投与されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物が、高分子量で低粘度のシリコーンクロスポリマーを更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
医薬組成物が、有効量の抗炎症剤を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
医薬組成物が、有効量の抗炎症剤を更に含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
抗炎症剤が、ホスホリパーゼＡ２、及び／又は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
コルチコステロイドと、高分子量で低粘度のシリコーンクロスポリマーとを含む医薬組成物。
【請求項１２】
コルチコステロイドがメチルプレドニゾロンアセタート又はプレドニゾロンアセタートであることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
クロスポリマーが、ジメチコン、シクロメチコン、シクロヘキサシロキサン又はシクロペンタシロキサンのクロスポリマーであるか、あるいは、それらの混合物であることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種類のシリコーン油を更に含むことを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１種類のシリコーン油が、シクロメチコン、ジメチコン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン及びＰＥＧ−１２ジメチコン、そして、それらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗炎症剤を更に含むことを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗炎症剤が、ホスホリパーゼＡ２、及び／又は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であることを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連文献】
【０００１】
本願は、２００９年７月９日に出願された米国仮出願６１／２２４，４０８号及び２００９年７月１６日に出願された米国仮出願６１／２２６，２１６号の優先権を主張する。両出願は、全体に渡って引用によって本願に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、創傷治癒を促進し、傷跡の形成を減少させるためのコルチコステロイドを含むように製剤化された医薬組成物、及び、そのような組成物を使用する方法に関連する。特に、本発明は、その目的のためにシリコーンクロスポリマーを含むコルチコステロイドの使用に関連する。
【背景技術】
【０００３】
傷跡は、皮膚の損傷又は切開の後に、正常の生理学的な治癒応答によって生じる。皮膚の創傷治癒プロセスは、３つの相−炎症、肉芽形成及びマトリックスリモデリングから成る。第１の相の間に、炎症応答が開始して、生化学的な反応のカスケードを生じ、血管拡張、創傷の滲出物充填、及び、損傷部位の膨張をもたらす。損傷領域への好中球の移動は、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）の放出及びプロスタグランジンの生産を開始させ、細胞及び組織のダメージをもたらす。第２の相において、マクロファージがサイトカインを分泌し、顆粒状組織の形成を促進して、肉芽形成が行われる。この新たなる組織は、新たなる脈管系及び血液供給系を備えた新たなる上皮組織から成る。第３の相において、創傷箇所の内部及び周辺に繊維芽細胞が増殖し、コラーゲン、エラスチン、他の組織構成ブロックが生成されて、マトリックスリモデリングが生じる。
【０００４】
創傷治癒の最終生産物は、美的に完璧でなく、機能的にも完全でない。損傷していない真皮は、力学的に効率的なバスケット織りのコラーゲンの網目構造を含む。しかしながら、哺乳類の皮膚における創傷治癒は、傷跡の形成度合いに変化を生じさせる。該傷跡の形成度合いは、臨床的には、きれいな（fine）無症候性の傷跡から問題がある肥大化した傷跡及びケロイド状の傷跡にわたり、問題がある傷跡は、機能が限定されたり、更なる成長が制限されることがあり得るし、美的外観が悪い。治癒した創傷には、密集した平行束（dense parallel bundles）の中にコラーゲンマトリックスがほとんど再形成されない結合組織の傷跡が残る。創傷を負った後に真皮及び外皮の細胞は細胞を再生するが、その一方で、ダメージを受けた部位において喪失した表皮付属器は再生しない。結果として生じる組織は、明瞭な構造上の機構（スキーム）無しに集合して、密集した層状の多量のコラーゲンを含む。創傷治癒生物学の主要な研究目的は、どのようにすればダメージを受けた部分をより完璧に再構築するように皮膚を誘導できるか、を決定することである。Brown, B.C. et. al. "The hidden cost of skin scars: quality of life after skin scarring," J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. 2008, 61, 1049-1058、Martin, P. et al.  "Wound healing−aiming for perfect skin," Science 1997, 276(5309), 75-81.
【０００５】
肥大化した傷跡は、治癒に対して頻繁であるが誇張した応答を示す。一般的な文献として、Lewis, W.H. and K.K. Sun. "Hypertrophic scar: a genetic hypothesis."、Burns 1990, 16(3), 176-78; Xie, J. et al.  "Effects of antisense oligodeoxynucleotide to type I collagen gene on hypertrophic scars in the transplanted nude mouse model," J. Cutan. Pathol. 2009, 36(11), 1146-50、を参照のこと。臨床上では、肥大化した創傷は、隆起し、赤くなり、そして、しばしば結節化（nodular）する。それらは、全ての皮膚の領域において生じるが、最も生じやすいのは厚い皮膚の領域である。しばしば、肥大化した傷跡は、やけど、創傷閉塞、創傷感染症、低酸素症、又は他の外傷性の皮膚損傷から数週間内に生じる。コラーゲンは、このタイプの傷跡において非常に反組織的なことが分かっており、通常の平行模様というよりもむしろ渦のような模様を形成する。そのため、通常の皮膚の表面より上に硬化及び隆起を生じる。
【０００６】
現在の処置オプションは、全く処置しないこと（すなわち、傷跡を単独で放置しておくこと）から、病変部内へのコルチコステロイド処置、レーザ治療、並びに、冷凍外科手術などの浸潤性の手法や外科処置、そして、非浸潤性の管理（特に局所的な投薬を介した管理）までの範囲にわたる。例えば、Zurada et al., J. Am. Acad. Dermatol. 55:1024-31 (2006); Meier, K. and L.B. Nanney.  "Emerging new drugs for wound repair."  Expert Opin. Emerg. Drugs 2006, 11(1), 23-37を参照のこと。処置を受けることを選択したほとんどの傷跡に苦しむ人は、非浸潤性の技術を好み、治療はセルフコントロールされ、痛みがほとんどないのでこれらの技術を使用した場合の全体的なコンプライアンスはより高い。外皮の創傷治癒は、物理的な環境を変化させる局所的に塗布する製剤によっても影響を受け得る。例えば、動物及びヒトにおいて、ポリエチレンフィルム又はシリコーンフィルムを用いた単純な密封が組織学的に確認された外皮の創傷治癒の速度を上昇させることが実証されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８／１０９８８７号
【特許文献２】米国特許出願１２／５５５，７４９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Brown, B.C. et. al.  "The hidden cost of skin scars: quality of life after skin scarring," J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. 2008, 61, 1049-1058
【非特許文献２】Martin, P. et al.  "Wound healing−aiming for perfect skin," Science 1997, 276(5309), 75-81
【非特許文献３】Lewis, W.H. and K.K. Sun. "Hypertrophic scar: a genetic hypothesis."、Burns 1990, 16(3), 176-78
【非特許文献４】Xie, J. et al.  "Effects of antisense oligodeoxynucleotide to type I collagen gene on hypertrophic scars in the transplanted nude mouse model," J. Cutan. Pathol. 2009, 36(11), 1146-50
【非特許文献５】Zurada et al., J. Am. Acad. Dermatol. 55:1024-31 (2006)
【非特許文献６】Meier, K. and L.B. Nanney.  "Emerging new drugs for wound repair."  Expert Opin. Emerg. Drugs 2006, 11(1), 23-37
【非特許文献７】Quinn, K.J.  "Silicone gel in scar treatment." Burns Inc. Therm. Inj. 1987, 13 Suppl., S33-40
【非特許文献８】Fette, Plastic Surg. Nurs. 26:87-92 (2006)
【非特許文献９】de Oliveria et al., Dermatol. Surg. 27:721-26 (2001)
【非特許文献１０】Ricketts et al., Dermatol. Surg. 22:955-59 (1996)
【非特許文献１１】Adzick N.S. and H.P. Lorenz.  "Cell, matrix, growth factors, and the surgeon:  the biology of scarless fetal wound repair," Ann. Surg. 1994, 220(1), 10-18
【非特許文献１２】Annane, D.  "Sepsis clinical knowledge:  a role of steroid treatment," Minerva Anestesiol. 2003, 69(4), 254-7
【非特許文献１３】Francois B. et. al. "12-h treatment with methylprednisolone versus placebo for prevention of postextubation laryngeal oedema: a randomized double-blind trial," Lancet, 2007, 369(9567), 1083-89
【非特許文献１４】Jalali, M. and A. Bayat.  "Current use of steroids in management of abnormal raised skin scars," Surgeon 2007, 5(3), 175-80
【非特許文献１５】Khoo, C.  "A simple new technique for injecting steroids into scars," Ann. Plast. Surg. 1987, 19(3), 291-3
【非特許文献１６】Jung, J. Y. et al., Ann. Dermatol. 2009, 21(3), 221-225
【非特許文献１７】Jenkins, M. et al.  Failure of topical steroids and vitamin E to reduce postoperative scar formation following reconstructive surgery.  J. Burn Care Rehabil. 1986, 7(4), 309-312
【非特許文献１８】Mustoe, T.  Scars and keloids.  Br. Med. J. 2004, 328, 1329-30
【非特許文献１９】Riaz, Y. et al. Type 1 procollagen as a marker of severity of scarring after sternotomy: effects of topical corticosteroids.  J. Clin. Pathol. 1994, 47, 892-899
【非特許文献２０】Berkliner, D.L. et al. Decreased scar formation with topical corticosteroid treatment.  Surgery 1967, 61(4), 619-625
【非特許文献２１】Baumann, L.S. et al.  "The effects of topical vitamin E on the cosmetic appearance of scars."  Dermatol. Surg. 1999, 25(4), 311-5
【非特許文献２２】Waymack, P.J. et al.  "Evaluation of the effect of topical steroids on human scar contracture using a nude mouse model," J. Burn Care Rehabil. 1988, 9(6), 640-42
【発明の概要】
【０００９】
傷跡の非浸潤性の管理に使用される重要な材料の１つは、ポリジメチルシロキサンポリマーゲルシート又はシリコーンゲルシートである。Quinn, K.J.  "Silicone gel in scar treatment." Burns Inc. Therm. Inj. 1987, 13 Suppl., S33-40.  １９８２年に導入されて以来、局所的なシリコーンゲルシートは、既存の肥大化した傷跡の大きさ、硬化具合、紅斑、掻痒及び拡張性を最小化させるために使用されており、好悪様々な結果をもたらしている。例えば、Fette, Plastic Surg. Nurs. 26:87-92 (2006); de Oliveria et al., Dermatol. Surg. 27:721-26 (2001); Ricketts et al., Dermatol. Surg. 22:955-59 (1996)、を参照のこと。しかしながら、コントロールされた研究によって、ゲルによる創傷装飾及びシリコーンベースの創傷装飾の間には顕著な差がないことが実証された。さらに、シリコーンゲルシートの使用には問題があり、そのため、コンプライアンスが遵守されない割合が高い。それらの性質によって、シリコーンゲルは取り扱いが困難である。それらは柔らかくて脆く、そのため、ゲルシートは使用中に破れやすい。シリコーンゲルシートの強度及び取り扱い易さは、製造の間にポリエステルや他の繊維の網などの支持材料を埋め込むことによって改善することができる。この技術はゲルシートの取り扱い易さ及び塗布し易さの改善をもたらすが、ゲルシートは依然として塗布（施行）や使用の際に断片化しやすい傾向を有する。該シートは、２〜４ヶ月の間、１日に２４時間の着用にも耐えなければならない。
【００１０】
シリコーンゲルシートが直面するいくつかの制約を回避する方法の探究の中で、液体状のシリコーンゲル製品も試されている。例えば、液体ジメチコン製品は使用しやすいが、しかしながら、同様に、魅力のない脂っこくて、汚い液体ジメチコンの性質に起因してコンプライアンスが低い。シリコーンの汚い性質を減少させる試み又は除去する試みは、必要な順応性及びほとんどの創傷に必要な長期柔軟性が欠落している複雑化した創傷用の装飾製剤に大いに依存する。
【００１１】
外皮の治癒は、伝統的に、増殖、移動、マトリックス合成、及び、収縮を含む異なる相で観察されている。胚胎における素早くて効率的な真皮の再生プロセスの研究は、該再生プロセスを模倣するように正常な大人の修復プロセスを調節する方法を示しはじめている。例えば、Adzick N.S. and H.P. Lorenz.  "Cell, matrix, growth factors, and the surgeon:  the biology of scarless fetal wound repair," Ann. Surg. 1994, 220(1), 10-18、を参照のこと。新たなる試みは、個々の治癒の相にとらわれずに特定の生化学的な創傷治癒のメカニズムに着目している。該メカニズムとは、治癒の相の間に、異なる時点で、多数の異なる組織、成長因子、細胞系統の協同に依存する複雑な細胞シグナル媒介性のプロセスである。大人の哺乳類における皮膚の創傷治癒は、多数の異なる組織及び細胞系統の協同的な試みを必要とする複雑なプロセスである。創傷部位における成長因子及びマトリックスシグナルの機能を含む治癒の相の間の種々の細胞種の挙動は、大まかにしか理解されていない。いくつかの真皮の細胞種及び成長因子が同定されており、繊維芽細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、炎症細胞、上皮成長因子（ＥＦＧ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−α）、及び、ヘパリン結合ＥＧＦ（ＨＢ−ＥＧＦ）を含み、全て、再生プロセスを支援することが知られている。
【００１２】
局部的及び全身性の両方の創傷治癒の速度及び品質において生化学的修飾因子の炎症媒介性の放出が顕著な役割を果たすことは公知である。例えば、創傷における細菌感染の結果として炎症が全身に蔓延する場合には、患者は敗血症を含む生理的変化及び代謝的変化のリスクに曝され、マルチシステム器官不全及び死をもたらし得る。Annane, D.  "Sepsis clinical knowledge:  a role of steroid treatment," Minerva Anestesiol. 2003, 69(4), 254-7、を参照のこと。
【００１３】
本発明は、コルチコステロイドを局所的に施す（投与する）ことによって創傷を治癒するプロセスを増強する方法を含む。コルチコステロイドの有用性は、それらの種々の機能及びターゲット組織への分布に起因する。コルチコステロイドは、炭水化物の代謝、タンパク質の代謝、及び脂質の代謝を調節し、心臓血管系、免疫システム、腎臓、骨格筋、内分泌系及び神経系などの複数の器官システムの正常な機能の保全を助ける。コルチコステロイド活性のメカニズムはよく理解されていないが、これらの化合物は主に遺伝子制御因子として知られている。細胞内におけるコルチコステロイドの主たる作用は、ターゲット組織での特定のレセプタータンパク質との相互作用を含み、コルチコステロイド応答性の遺伝子の発現を制御して、ターゲット組織によって合成されたタンパク質のレベル及び配列を制御する。一般的には、コルチコステロイドはターゲット遺伝子の発現を増加させるが、そのような化合物が転写を減少させることを裏付ける例も存在する。
【００１４】
細胞膜の相互作用を介して、コルチコステロイドは抗炎症剤としての効果も媒介する。例えば、コルチコステロイドはリン脂質の変換を防止し、好酸求の作用の減少をもたらす。特定の生化学の例において、糖質コルチコイドは、リポコルチン−１（アネキシン−１）合成経路を介して抗炎症剤の応答をコントロールする。リポコルチン−１は、ホスホリパーゼＡ２を抑制してエイコサノイドの生産をブロックするとともに、種々の白血球炎症イベントを阻害する。従って、糖質コルチコイドは、炎症における２つの主要製造物であるプロスタグランジン及びロイコトリエンの生産を阻害することによって免疫応答を調節する。一般的には、Francois B. et. al. "12-h treatment with methylprednisolone versus placebo for prevention of postextubation laryngeal oedema: a randomized double-blind trial," Lancet, 2007, 369(9567), 1083-89、を参照のこと。
【００１５】
グルココルチコステロイドの全身性の投与は、免疫応答を下方制御し、循環性のリンパ球、好酸求、単球及び好塩基球の数の減少をもたらす。同時に、コルチコステロイドは多形核の白血球を増加させるとともに、血管壁の脱落（demargination）を増加させる。リンパ系腫瘍などのある種の悪性腫瘍は、コルチコステロイド処置によって破壊される。結果的に、血管作動性の要素及び化学誘因性の要素の放出の減少、脂肪分解性の酵素及びタンパク分解性の酵素の分泌の減少、白血球の血管外遊出（extravasation）の減少、損傷領域への白血球の移動の減少、そして最終的には、傷跡状組織になる線維形成及び線維性の特徴の減少がある。これらの免疫システムの抑制的な影響、及び、局部的な治癒プロセス及び全身性の治癒プロセスへの既知の重要な炎症の媒介物のために、コルチコステロイドは、創傷治癒に対する、特に治癒期間に関するネガティブな影響を有すると思われて来た。
【００１６】
それにもかかわらず、病変部内へのコルチコステロイドの注射は創傷処置に関して広範囲に研究されている。Jalali, M. and A. Bayat.  "Current use of steroids in management of abnormal raised skin scars," Surgeon 2007, 5(3), 175-80; Khoo, C.  "A simple new technique for injecting steroids into scars," Ann. Plast. Surg. 1987, 19(3), 291-3. 病変部内への注射の後に、紅斑、膨張、発熱及び柔軟性の減少を観察することができる。複数の研究により、外科処置直後のコルチコステロイド注射はケロイド状の傷跡の形成を防止することができることが示されている。Jung, J. Y. et al., Ann. Dermatol. 2009, 21(3), 221-225. しかしながら、そのような手法は、応答速度の遅さ、感染症のリスク、患者のコンプライアンスの欠落、病院ないし診療所において薬剤を投与する必要があること、注射に伴う痛み、そして、医療のコストの増加に苦しめられる。コルチコステロイドの局所への投与（application）はそのようなネガティブな結果を回避するだろうが、そのような化合物の新鮮な創傷への局所的な使用は、一般的には、創傷処置とは呼ばれないだろう。実際に、当文献は本出願と衝突し、いくつかの研究は、コルチコステロイドを用いた局所的な処置が有効でないこと、あるいは、禁忌にさえなることを示している。例えば、Jenkins, M. et al.  Failure of topical steroids and vitamin E to reduce postoperative scar formation following reconstructive surgery.  J. Burn Care Rehabil. 1986, 7(4), 309-312; Mustoe, T.  Scars and keloids.  Br. Med. J. 2004, 328, 1329-30、を参照のこと。例えば、Riazらは、局所的なコルチコステロイド処置がプロコラーゲン活性に対して影響を有さないことを決定した。Riaz, Y. et al. Type 1 procollagen as a marker of severity of scarring after sternotomy: effects of topical corticosteroids.  J. Clin. Pathol. 1994, 47, 892-899.  局所的なコルチコステロイド処置が、繊維芽細胞の成長などの炎症プロセスを阻害することさえ分かっており、ステロイドが傷跡の治癒期間に対する影響を有することについての示唆はない。Berkliner, D.L. et al. Decreased scar formation with topical corticosteroid treatment.  Surgery 1967, 61(4), 619-625、を参照のこと。従って、コルチコステロイドの炎症プロセスに対する生化学的な影響と、傷跡治癒の医療的に又は美容的に顕著な視点との間のリンクは、未解明のままである。局所的な処置についての更なる議論として、Baumann, L.S. et al.  "The effects of topical vitamin E on the cosmetic appearance of scars."  Dermatol. Surg. 1999, 25(4), 311-5; Waymack, P.J. et al.  "Evaluation of the effect of topical steroids on human scar contracture using a nude mouse model," J. Burn Care Rehabil. 1988, 9(6), 640-42、を参照のこと。
【００１７】
従って、傷跡治癒の特徴を改善することによって局所的な創傷処置又は傷跡処置を改善する必要がある。
【００１８】
上述の従来技術とは対照的に、本願では、創傷を処置せずに放置することに比べて、例えば、メチルプレドニゾロンアセタート又はプレドニゾロンアセタートなどの薬剤効力が少ないコルチコステロイドの創傷を負った外皮への処方が、実際に、より早い治癒をもたらすとともに、傷跡をより少なくすることが分かった。少ない投与量のコルチコステロイドの創傷への局所的な投与（ないし施用、application）は、治癒プロセスを媒介して、正常な外皮組織が生成され、傷跡が殆ど生じないポイントへ向かうように制御すると思われる。上述のように、動物の皮膚及びヒトの皮膚では局所的なコルチコステロイドは、創傷治癒の速度を遅くすると考えられているが、そのような処置によって、実際には、より良好な創傷辺縁領域（マージン）の回復、及び、正常な外皮層の再生を支持する制御された免疫制御機構を提供することができる。これらの生化学的プロセスに影響を与える処置法は、実際には、治癒プロセスをより効率的にコントロールし、より自然な機能的で美的な特徴を有する回復した真皮の層をもたらす。本発明は、局所的なコルチコステロイド処置が、治癒プロセスに対してポジティブな効果を有することを実証する。
【００１９】
更に、単一種のコルチコステロイド、及び、高分子量で低粘度のシリコーンクロスポリマーを含む局所的な製剤（formulation）は、傷跡の治癒期間、発赤、組織分布、紅斑、そして、他のパラメータにおいて適切な治療効果を提供することが驚くべきことに発見された。そのような製剤は、追加的な抗炎症剤を更に含む場合に特に有用である。一度、そのような製剤を皮膚に施用（塗布）すると、シリコーンクロスポリマーは急速に室温で馴染み、延長した期間、閉塞した創傷又は傷跡をカバーすることができる形状適合可能で高度にフレキシブルな投薬装飾物を提供する。そのような製剤は、影響を受けた領域に更なる損傷を生じることなく、容易に塗布されて創傷を閉塞する。そのような製剤は、傷跡組織に馴染み、痛みが無く、副作用もない。そのような製剤は脂っこく無く、乾燥した状態で適用され、傷跡を閉塞するので、患者のコンプライアンスは高い。本願で提供される製剤は、傷跡の拡張を最小化し、感染症を患う可能性を減少させ、硬化及び肥大化を最小化させて、そして、傷跡の退色を減少させる。シリコーン混合物がコルチコステロイドを分解して、皮膚における薬剤活性を更に良好にするので、本願に記載のコルチコステロイド−シリコーンクロスポリマー製剤は特に有用である。傷跡の処置におけるそのようなシリコーンクロスポリマーの使用は、国際公開ＷＯ２００８／１０９８８７号、及び米国特許出願１２／５５５，７４９号に記載されている。
【００２０】
病変部内へのコルチコステロイド注射に比べて、本願に係る局所的な製剤は、創傷感染症のリスクを減少させ、創傷に馴染み、空気（痛み、乾燥、剥落、不快感を生じさせる）からの創傷の保護を助け、医療機関の介在無しで患者が塗布することができ、そして、顕著により費用効果のある創傷処置デバイスを提供する。局所的な製剤は、小児科における使用においてより適し、新鮮な創傷への注射を受けなければならない多数の患者による精神的な嫌悪を回避する。
【００２１】
従って、第１の視点において、本発明は、創傷又は傷跡を有する被験体を処置する方法に向けられ、コルチコステロイドを含む有効量の医薬組成物を創傷又は傷跡へ局所的に投与することを含む。
【００２２】
第２の視点において、本発明は、コルチコステロイドと、高分子量で低粘度のシリコーンクロスポリマーとを含む医薬組成物に向けられる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
簡潔さのために、本願において引用された特許及び公開特許出願を含む刊行物の記載は、本願に引用によって組み込まれるものとする。特に定義されない限り、本願において使用される全ての技術的用語、科学的用語は、本発明が属する分野における通常の技術を有する者によって一般的に理解される同一の意味を有する。この節に記載の定義が引用によって本願に組み込まれた特許、特許出願、出願公開、及び、他の刊行物に記載の定義と反対であるか、あるいは矛盾する場合には、この節に記載の定義が引用によって組み込まれた定義よりも優先される。
【００２４】
本願において使用されるように、用語「含む（including、containing、comprising）」は、開放的な意味合い、ないしは非限定的な意味合いで使用される。
【００２５】
本願において使用されるように、「単数形の用語（a、又は、an）」は、「少なくとも１つ」、又は、「１つ以上」を意味する。
【００２６】
本願において使用される定量的な表現は、量が実際の値を意味するとともに、所定の値に関する実験条件、及び／又は、測定条件に起因する近似値を含む当業者によって推測され得るおよその値についても意味するものと理解される。量に用語「約（ないしは、およそ）」が明確に使用されているか、あるいは使用されていないかに関わらず、この推量は適用されるものとする。
【００２７】
本願において使用されるように、用語「コルチコステロイド」は、天然のステロイドホルモン、又は、その合成変異体を意味する。該用語は、コルチコステロイド、グルココルチコステロイド（ないしは糖質コルチコイド）、及び、鉱質コルチコイドを含むものとする。そのような化合物は、炭水化物、脂肪、タンパク質の代謝をコントロールすること、及び、炎症応答を媒介することが知られている。特に、選択された局所的な製剤へ溶解可能なコルチコステロイドが好ましい。用語「コルチコステロイド」は、任意の化合物又は誘導体の薬学的に許容可能な塩の形態も含む。「薬学的に許容可能な塩」は、無毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、さもなくば、被験体への投与に生物学的に適する本願に示された化合物の遊離酸塩又は遊離塩基塩を意味するものとする。一般的にはS.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.を参照のこと。好ましい薬学的に許容可能な塩は、不適切な毒性、痛み、アレルギー反応が無く、薬理学的に有効であり、かつ、被験体の組織との接触に適するものである。
【００２８】
適切なコルチコステロイドの例は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、チキソコルトール、プレドニゾン、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニカルバート、フルオコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、フルプレドニデン、クロベタゾール、ハロベタゾール、ジフロラゾン、フルオシノニド、ハルシノニド、トリアムシノロン、デスオキシメタゾン、フルオシノロン、フルオランドレノリド、フルドロコルチゾン、フルチカゾン、デソニド、プレドニカルバート、ジフルオコルトロン、及び、その誘導体を含む。適切な誘導体は、アセタート、プロピオナート、ブチラート、カプロアート、バレラート、ピバラート、アセトニド、アセポナート、ブテプラート、フロアート及びその組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、選択されるコルチコステロイド及びその誘導体は、アルクロメタゾンジプロピオナート、アムシノニド、ベタメタゾンジプロピオナート、ベタメタゾンホスファートナトリウム、ベタメタゾンバレラート、ブデソニド、クロベタゾール−１７−プロピオナート、クロベタゾン−１７−ブチラート、コルチゾンアセタート、デソニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンホスファートナトリウム、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオコルトロンカプロアート、フルオコルトロンピバラート、フルプレドニデンアセタート、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセタート、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセタート、プレドニゾン、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロンアセトニド、及びトリアムシノロンアルコールを含む。特定の実施形態において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンアセタート、プレドニゾロンアセタート、又はトリアムシノロンアセトニドである。他の実施形態において、コルチコステロイドは、プレドニゾロンアセタート又はメチルプレドニゾロンアセタートである。更なる実施形態において、コルチコステロイドは、プレドニゾロンアセタートである。更なる他の実施形態において、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンアセタートである。
【００２９】
本願において使用されるように、「創傷（wound）」は、皮膚が引き裂かれ、切られ、又は、針で刺された被験体の皮膚の真皮の損傷を意味する。創傷は、典型的には、切開傷、切り傷、裂傷、擦り傷、刺し傷、外傷性の皮膚損傷、貫通性の傷、火傷及び同様のものなどの開放性の創傷を含む。創傷は、例えば、病気又は他のゆっくりとした組織ダメージによる慢性の創傷でもあり得るし、あるいは、例えば、事故、怪我、外科手術による急性の創傷でもあり得る。創傷は、例えば、医療行為、皮膚外科手術または美容外科手術の間にレーザによって生じ得る。創傷は、コルチコステロイド応答性の皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎又は他の皮膚疾患）による炎症及び掻痒の兆候から生じる創傷でもあり得るし、傷跡組織の形成と関連する創傷も含む。
【００３０】
本願において使用されるように、用語「傷跡（scar）」は、創傷治癒の結果生じた真皮の組織を意味し、典型的には繊維状の組織を含む。「傷跡」は、用語「創傷」に関する何れの原因からも生じ得るし、そのため、これらの２つの用語は、本願において一般的には互換的に使用される。用語「傷跡」は、肥大化した傷跡、ケロイド状の傷跡、拘縮性の傷跡、及び、萎縮性の創傷などの他のタイプの傷跡をカバーする。傷跡の症状は、皮膚の退色ないし変色（発赤、沈着色素の変化、又は他の退色を含む）、紅斑、乾燥、剥がれやすい（flaky）皮膚、痒い皮膚、周囲の皮膚よりも隆起した領域、ケロイド形成、肥大化、痛み（scar pain）、創傷箇所及び／又は周囲組織の血管分布の減少、柔軟性の減少、そして、美的外観（創傷組織の品質及び肌触りを含む）の貧困さを含む。いずれのタイプの創傷から生じた傷跡も、本発明に従って処置することができる。本願に記載のコルチコステロイド及び製剤は、特に、火傷によって生じた肥大化した傷跡の処置に適する。
【００３１】
本願に記載の医薬組成物は、種々の投与形態の調製法に関する分野において知られた従来の方法に従って、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は、適切な医薬上の塩又は担体における分散体として製剤化することができる。本願に記載の局所への施用（ないし塗布）のために、コルチコステロイドは、ゲル、クリーム、ペースト、ローション、又は、軟膏として、あるいは、局所的な投与に適した類似のビヒクルとして製剤化することができる。局所的な投与は、リポソームパッチ送達システム又は真皮パッチ送達システムの使用を介しても行われ得る。コルチコステロイドは、経皮的な送達又は真皮内への送達、あるいは、遅延放出製剤に製剤化することができる。例えば、適切なコルチコステロイド製剤は、リポソーム又は類似の脂質ベースの小胞を採用して、製造物の安定性を増強すること、あるいは、影響が及んだ領域への薬剤の遅延した放出を提供することができる。任意の適切なリポソーム又はリポソーム組成物を採用することができる。リポソームの例は、米国特許６，９５８，１６０号及び米国特許７，１５０，８８３号に記載のものを含み、そして、ＰＥＧ−１２グリセリルジオレアート、ＰＥＧ−２３グリセリルジステアラート、ＰＥＧ−１２グリセリルジパルミタート、又は、ＰＥＧ−１２グリセリルジミリスタートなどの１つ以上の脂肪酸−ジアシルグリセロール−ＰＥＧ誘導体を含むことができる。適切なリポソームの他の例は、卵レシチン又は大豆レシチン由来の従来のリン脂質から製造されるものである。
【００３２】
従って、処置のために、コルチコステロイドを含む医薬組成物（ないしは製剤）は、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を更に含むことができる。薬学的に許容可能な賦形剤は、無毒な物質であるか、もしくは、被験体への投与が生物学的に適切な物質である。そのような賦形剤は、コルチコステロイドの投与を促進するか、コルチコステロイドと両立可能なものである。薬学的に許容可能な賦形剤の例は、安定剤、増粘剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈液、抗酸化剤、結合剤、保存料、着色剤（顔料又は染料など）又は乳化剤を含む。医薬的な賦形剤は、皮膚透過増強剤も含むことができる。安定化剤は、特に、アミン安定化剤を含む。適切な増粘剤は、製薬学におけるゲル形成に習慣的に使用される膨潤剤である。増粘剤の例は、寒天、ゼラチン、アラビアゴム、ペクチン及び同様のもののような天然の有機増粘剤、カルボキシメチルセルロース又はセルロースエーテルなどの改質した（modified）有機天然化合物、あるいは、ポリアクリル化合物、ビニルポリマー、ポリエーテルなどの完全合成有機増粘剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、傷跡修飾製剤の滑らかさ又は他の特徴を増加させることができる。そのような添加剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、エステル、ジアシルグリセロールエステル、及び、デンプンを含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、医薬組成物は無菌の組成物である。
【００３３】
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、精製水、エタノール、エトキシジグリコール、ブチレングリコール、カーボポールＥＴＤ２００１、クエン酸、イソプロピルパルミタート、カプリン酸（caprilic/capric）トリグリセリド、ソルビタンステアラート、コーン油、ステアリン酸、セチルアルコール、グリセリルステアラート、ＰＥＧ−１００ステアラート、メチルパラベン、プロピルパラベン、オレイン酸、フェノキシエタノール、カーボポールＵｌｔｒｅｚ１０、グリセリン、カーボポールＥＴＤ２０２０、プロピレングリコール、コレステロール、トロラミン、アンモニウムアクリロイルジメチルタウラート／ＶＰコポリマー、又はベンジルアルコール、あるいは、その混合物である。
【００３４】
特定の実施形態において、コルチコステロイド製剤は、シリコーンクロスポリマー及びシリコーン油などのシリコーン由来の材料を更に含む。シリコーンは、反復基――ＳｉＲ２Ｏ――（該式においてＲは、アルキル基、アリール基、フェニル基又はビニル基などのラジカルである）を含む完全合成ポリマーのグループである。単純なシリコーンは非常に低い融点の油であるが、一方では、高度にクロスリンクして硬い固体を形成するという物理的な特徴を有するシリコーンもある。これらの２つの極端な物理的な特徴の間の特徴を有する中間のものは、ゲル状及びゴム状のシリコーンクロスポリマーである。シリコーンクロスポリマーは、２つ以上のシリコーンの混合物をクロスリンクすることによって形成され、各構成要素の種々の分子量、及び／又は、反応基によるそれらの置換度合いは、クロスポリマーの最終的な物理的な特徴に対して影響を与える。従って、特定の物理的な特徴を有するシリコーンクロスポリマーは、単に、シリコーンの個々の構成要素の比率又はその種類（アイデンティティー）を変化させることによって設計することができる。その際に、特定の実施形態において、コルチコステロイドを含む医薬組成物は、高分子量で、低粘度のシリコーンクロスポリマーを更に含む。
【００３５】
本願において提供される医薬組成物において有用なシリコーンクロスポリマーは、素早く乾燥し、柔らかく、絹のような肌触りを有し、最初に施用（ないし塗布）した際に快適な肌触りを製剤に加える。任意の適切な高分子量のシリコーンクロスポリマーを採用することができる。クロスリンクしたシリコーンポリマーの使用は、コルチコステロイド製剤における触媒又はクロスリンク剤の必要を無くする。いくつかの実施形態において、好ましいクロスポリマーの分子量は、傷跡修飾（dressing）製剤の所望の粘度、及び、所望の速乾性、適合性、肌触り、非粘着性の特徴に依存する。シリコーンクロスポリマーは、例えば、ジメチコン、シクロメチコン、シクロヘキサシロキサン、又は、シクロペンタシロキサンのクロスポリマー、あるいはそれらの混合物であり得る。クロスポリマーの例は、ダウコーニング（登録商標）９０４０（シクロメチコン／ジメチコンクロスポリマーとシクロメチコンとの混合物）、ダウコーニング（登録商標）９５０６粉末（ジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマー）、又は、ＫＳＧ−２１０（ジメチコン／ＰＥＧ−１０／１５クロスポリマーと２４％ジメチコンとの混合物）（信越化学）を含む。典型的には、高分子量のクロスポリマーは、約５０ｃＳｔ以下、約２５ｃＳｔ以下、あるいは、しばしば５ｃＳｔ以下の低粘度を有する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、クロスポリマーの好ましい粒経は、コルチコステロイド製剤の所望の粘度、及び、所望の速乾性、傷跡の被覆度合い、適合性、肌触り、非粘着性の特徴に依存する。一般的には、粒経は、約５００ｎｍから約１００μｍの範囲にわたり得る。いくつかの実施形態において、粒経は、約１μｍから約１５μｍの範囲にわたる。平均粒経は、約５００ｎｍ、約１μｍ、約３μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、又はそれより大であり得る。
【００３７】
いくつかの実施形態において、シリコーンクロスポリマーを含む組成物は、更に、少なくとも１種類のシリコーン油を含む。シリコーン油の構成要素は、変化が望まれる前にクロスポリマーがポリマー化すること、又は、硬化すること（curing）を防ぐために、もしくは、望ましい肌触り、揮発性、粘着性、又は他の特徴を製剤に供与するために使用することができる。シリコーン油は、一部が商業的に入手可能なクロスポリマー製造物であり得るし、商業的に入手可能なクロスポリマーに添加することもできる。本願において提供されるコルチコステロイド製剤において有用なシリコーン油は、７０％を上回る、８０％を上回る、又は９０％を上回る不揮発性の高い内容物を有する。適切なシリコーン油は、シクロメチコン、ジメチコン、シクロペンタシロキサン 、シクロヘキサシロキサン、ボタニシル（Botanisil）Ｓ−１９（ＰＥＧ−１２ジメチコン）、ボラシル（Volasil）７５２５（Chemisil Silicones, Inc.;シクロヘキサシロキサン及びシクロペンタシロキサン）、あるいはそれらの混合物などの非常に低粘度のシリコーン流動体を含む。従って、少なくとも１種類のシリコーン油は、シクロメチコン、ジメチコン、シクロペンタシロキサン、シクロヘキサシロキサン、ＰＥＧ−１２ジメチコン、及びそれらの混合物から成る群から選択される。シリコーンクロスポリマー及び少なくとも１種類のシリコーン油は、一緒になって（合計で）、コルチコステロイド製剤の重量の約７０％を上回る、約８０％、約８５％を上回る、約９０％を上回る、あるいは、約９５％を上回る。
【００３８】
いくつかの実施形態において、シリコーンクロスポリマーを含むコルチコステロイド製剤は、実質的に流動可能な状態の間に所望の部位に施用（ないし塗布）される。該製剤は、調製された際には投与時に流動可能であり、そのため、完全に硬化する１５分前まで傷跡の表面に塗布することができる。流動可能な状態又は実質的に流動可能な状態は、製剤が任意の輪郭又は形状の表面にうまくフィット（custom fit）することを可能にする。従って、製剤は傷跡に適用され、必要に応じて約２分間から約１５分間傷跡をカバーする作業を行うことができる。塗布の後、製剤は所望の厚さまで平滑化され、実質的に指触乾燥状態になる。
【００３９】
シリコーンクロスポリマーを含むコルチコステロイド製剤は、典型的には、硬化の際に約０．１ｍｍから約５ｍｍの厚さを有する膜を形成する。膜は、傷跡の表面を切れ目無く、又は、実質的に切れ目無く覆うことができる。切れ目が無いという膜の性質は、製剤に細菌バリアとしての役割を果たさせる。製剤は、空気の気泡を含まないか、少なくとも実質的に含まない。シリコーンクロスポリマーを含むコルチコステロイド製剤は、透明であるか、実質的に透明（半透明）であり得る。透明性は、治癒の継続中に視認による傷跡の観察及びモニタリングを可能にし、修飾物（ドレッシング）の美容的な外観を改善する（例えば、目立たなくする）。更に、シリコーンクロスポリマー製剤は傷跡組織に付着し、影響を受けた領域からの経皮的な水分の損失を防ぐ。
【００４０】
コルチコステロイド製剤は、任意的に１つ以上の治療上の添加剤を含むこともできる。そのような添加剤は、抗細菌剤（ネオマイシン、バシトラシン、ムピロシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、及び同様のものなど）、抗ウィルス剤（アシクロビル、ペンシクロビル、及び同様のものなど）、そして、抗真菌剤（フルコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、ポサコナゾール、及び同様のもの）などの抗菌剤を含むが、それらに限定されない。適切な傷跡修飾製剤は、重量で約０．０１％から約２０％の少なくとも１つの治療上の添加物を含むことができる。特定の実施形態において、治療上の添加物は、重量で約５％以下、約３％以下又は約１％以下である。
【００４１】
特に、コルチコステロイド製剤は、抗炎症剤を更に含むことができる。適切な抗炎症剤は、炎症を減少させる又は炎症媒介性プロセスを阻害する薬剤化合物を含む。より特別には、好ましい抗炎症剤は、ＰＬＡ２及び／又はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）などのＰＬＡ２経路の酵素を阻害する化合物である。そのような化合物の例は、ジクロフェナック、メロキシカム、イブプロフェン、及び同様のものを含む。ＰＬＡ２阻害剤、及び／又は、ＣＯＸ２阻害剤の更なる例は、米国特許６，４９５，５９６号及び６，９９８，４２１号に開示のような化合物を含む。そのような化合物は、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−２３又はＰＥＧ−４５のグリセリルジステアラート誘導体、グリセリルジオレアート誘導体又はグリセリルジミリスタート誘導体などの脂肪酸グリセロール化合物を含む。更なる実施形態において、抗炎症剤は、ＰＥＧ−１２グリセリルジステアラート、ＰＥＧ−２３グリセリルジステアラート、ＰＥＧ−１２グリセリルジパルミタート又はＰＥＧ−１２グリセリルジミリスタートである。他の実施形態において、抗炎症剤は、ＰＥＧ−２３グリセリルジステアラート又はＰＥＧ１２グリセリルジパルミタートである。更なる実施形態において、抗炎症剤はＰＥＧ−１２グリセリルジパルミタートである。
【００４２】
本願において使用されるように、用語「処置」又は「処置する」は、治療効果を構築するためのコルチコステロイドの被験体への投与を意味するものとする。処置は、治療期間の短縮、発赤や他の退色（変色）の減少、過剰色素沈着の減少、紅斑の減少、傷跡の高さの減少、ケロイド形成の減少や排除、傷跡の痛みの減少、患者の快適さの増加、傷跡の美容的（美的）外観の改善、血管分布状態の減少、柔軟性の増加、治癒した傷跡組織の全体的な品質改善及び肌触りの改善、あるいは、これらのパラメータの任意の組み合わせを含む、種々の望ましい治療結果を含む。用語「被験体（subject）」は、猫、犬、ウマ、ウシ、又はヒトなどのそのような処置を必要とする哺乳類患者を意味する。好ましい実施形態において、被験体はヒトの患者である。
【００４３】
本発明の処置方法において、「有効量」とは、そのような処置を必要とする被験体における所望の治療効果を一般的にもたらす十分な量ないし投与量を意味する。コルチコステロイドの有効量ないしは有効投与量は、ルーチン的な要素（例えば、投与方法又は投与経路、特定の薬剤送達技術の使用）、薬剤の薬物動態、コルチコステロイドの効能、創傷又は傷跡の重度、位置、年齢、素姓や他の創傷・傷跡の特徴、被験体の健康状態、体重、処置を施す医師の判断を考慮して、モデリング、投与量の段階的増大（escalation）、又は、治験などのルーチン的な方法によって確認することができる。総投与量は、単一投与量のユニット又は分割した投与量のユニット（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ、又はそれらより頻繁に、あるいは稀に）で規定することができる。局所的な投与のために、コルチコステロイドは、医薬的担体を用いて、薬剤重量で約０．１％から約１０％の濃度に製剤化することができる。好ましい実施形態において、製剤のコルチコステロイド濃度は、薬剤重量で約０．０５％から約５％である。更に好ましい実施形態において、コルチコステロイド濃度は、薬剤重量で約０．１から約２％であるか、約０．２５％又は約１％である。適切な個々の投与量は、傷跡表面領域１平方センチメートルあたりに投与する薬剤又は製剤の量によって測定することもでき、そのような場合には、適切な量は、１平方センチメートルあたりに約０．１から２グラムの薬剤、又は、１平方センチメートルあたりに約０．５から約１．５グラムの薬剤である。特に、使用するコルチコステロイド製剤の量は、影響を受けた領域が完全に製剤によって閉塞するように、創傷又は傷跡の全体をカバーするのに十分な量であろう。
【００４４】
上述のように、病変内へのコルチコステロイド注射は、通常、創傷を受けているときに（例えば、手術の最後に）開放状の創傷に施される。本願に記載のコルチコステロイド及び製剤は、傷跡の進展のいずれの段階でも有用であり、新たな創傷又は傷跡に（例えば、手術又は皮膚科的処置の直後に開始する処置において）施用することができるし、あるいは、古い創傷、古い傷跡に施用（ないし塗布）することもできる。創傷／傷跡の処置を、創傷の形成後の時点（例えば、創傷形成の２日後、３日後、あるいは数日後、好ましくは、創傷形成の２日後又は３日後）に開始した場合には、一度、最初の再上皮化プロセスが完了し、コラーゲンの再構築相が開始して、創傷が閉塞するという、局所的なコルチコステロイド製剤投与による適切な傷跡の治癒の結果が達成されることが分かっている。従って、医薬製剤の創傷又は傷跡への投与を創傷形成の２、３日後に開始することができる。本発明に係る製剤は、創傷治癒の収縮段階、成熟段階又はリモデリング段階の間に傷跡を処置することにも有用である。齢が、少なくとも２日、少なくとも１週、あるいは、少なくとも１、２、４、６、１２、２４、３６又は４８ケ月の傷跡、更に、１０年まで、そしてそれ以上の傷跡でさえも、本願に記載のコルチコステロイド及び製剤で利点をもたらすように処置することができる。傷跡の齢は、約１週、約２週、約１ヶ月、約３ヶ月未満、またはそれ以上であり得る。齢が１ヶ月以上の傷跡は、本願では、「確立された（established）」傷跡とも称され得る。
【００４５】
コルチコステロイド又はコルチコステロイドを含む製剤は、傷跡が治癒及び／又は分解するのに十分な期間、傷跡に留まることができる。本発明の特定の実施形態において、コルチコステロイド又はコルチコステロイドを含む医薬組成物は、創傷又は傷跡に１回以上投与される。本発明に係る投薬が１回よりも多くの回数にわたって投与される場合には、投与は１日に１回以上であり得る。更に好ましい実施形態において、コルチコステロイドは、１日に２回投与されるか、１日に３回投与される。好ましくは、創傷及び／又は傷跡は、１日間、１週間まで、２週間まで、４週間まで、６週間まで、１２週間まで、３０、６０、７５、９０、１２０、１８０日間までかそれ以上の期間処置される。いくつかの実施形態において、処置は、約２〜３ヶ月間、約３０、６０、７５又は９０日間、あるいは、それ以上の期間にわたって行われる。より特別には、コルチコステロイド又は医薬組成物は、１日に２回又は３回投与され、この投与形態は、１８０日間まで、又は約９０日間から約１８０日間繰り返すことができる。１つの実施形態において、製剤は少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約４日間、少なくとも約６日間、又は、少なくとも約７日間から１０日間、創傷を覆いそこに留まる膜を形成する。治癒及び傷跡の形成を促進するのに十分な時間、及び／又は、治癒及び傷跡を実質的に完成するのに十分な時間、コルチコステロイド又は製剤を傷跡上に載せた後、傷跡から優しく拭き取ることによって製剤を取り除くことができる。処置を行う医師は、創傷、及び／又は、傷跡を治療する際に、投与の頻度を変更することもできる。
【００４６】
本発明は、本願で開示のような製剤の構成要素、及び、任意的に、使用のための指示書を含むキットも考慮する。
【００４７】
製剤の一例は、以下の成分を含む（重量％）
2012532889.tif 000002
【００４８】
更なる製剤の一例は、以下の成分を含む（重量％）
2012532889.tif 000003
【００４９】
更なる製剤の一例は、以下の成分を含む（重量％）
2012532889.tif 000004
【００５０】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００５１】
［実施例１］無毛マウスにおける創傷治癒
Ａ）創傷方法
平均体重が１．６２ｋｇの１２匹の無毛マウス（Ｓｋｈ：ＨＲ−１）を、真皮麻酔するために、創傷を施す３０分前に局所的に局部麻酔（ＬＭＸ−４, Ferndale Laboratories, Inc.）で処置した。創傷治癒プロセスに局部的な影響を及ぼす可能性があるので、防腐剤（antiseptics）は使用しなかった。
【００５２】
各々の被験体の背中側の脊柱骨の両側に、０．３ｍｍの刃のメスを用いて、皮下の深部まで到達する２本の直線状のおよそ１０ｍｍの創傷を施した。無毛マウスの外皮はルーズな性質を有するため、創傷は３ｍｍ程度まで広がった。各マウスは別々に飼育した。
【００５３】
Ｂ）製剤
テスト製剤は以下の成分（重量パーセント）を含んでいた：水（７９％）、エタノール（１８％）、プレドニゾロンアセタート（１％）、及び、アンモニウムアクリロイルジメチルタウラート／ｖｐコポリマー（２％）。
【００５４】
Ｃ）処置
各テスト被験体において、右側部の創傷をコントロール（すなわち、無処置）に割り当て、左側部の創傷を１％プレドニゾロンアセタートのテスト製剤で処置した。かかる処置は、第１日目の切開の１時間後から始めて１日に２回（８時間の間隔を空けて）適用し、２１日目まで継続させた。創傷は、互いに約２０ｍｍ隔離して施し、処置ゲルが処置創傷部からントロール創傷部へ転移することを防止した。
【００５５】
Ｄ）治癒の評価
治癒の評価は、創傷部の閉塞を測定すること、すなわち、創傷部の幅を評価することによって行った。評価は、１日目、３日目、５日目、１０日目、及び、１４日目に行った。各傷跡の幅は、動きが無いうつ伏せ状態の時に、最も幅が大きいポイントをデジタルカリパスで測定した。デジタル写真によって、治癒プロセスを記録した。これらの測定データを表１に示す。
表１−最も幅が大きいポイントにおける傷跡の幅（ｍｍ）
（Ｌ＝処置群、Ｒ＝コントロール群）
2012532889.tif 000005
【００５６】
処置サブグループにおける治癒は、１４日目までの期間にわたる創傷の幅の差によって示されるように、コントロール群よりも早かった。１４日目までに、平均の創傷の幅は、処置群は０ｍｍになり、コントロール群は０．７ｍｍになった。一般的には、治癒期間を通して、各測定時点において、処置した傷跡はコントロールの傷跡と比較してより大きく閉塞していた。創傷の幅における平均の差は、３日目において０．４ｍｍであり、５日目において０．４ｍｍであり、７日目において０．５ｍｍであり、そして、１４日目において０．７ｍｍであった。
【００５７】
Ｅ）創傷の評価
１４日目〜２１日目の間、各マウスをケージの中で飼育した。２１日目に、バンクーバースケール（１８ポイント）に従って拡大視認下で２人の観察者が独立して各創傷を評価し、スコアを平均化して記録した。創傷の端部からの進行性の創傷表面の再上皮形成は、１４日目から２１日目の間に創傷表面が完全に閉塞するまで継続した。これらの評価のデータを表２に示す。
表２−２１日目のバンクーバースケールによる平均創傷スコア
（Ｌ＝処置群、Ｒ＝コントロール群）
2012532889.tif 000006
【００５８】
Ｆ）結果
創傷は、評価期間及び治癒期間の間、継続して治癒していたようだった。治癒のいずれの相においても、明確な遅延は観察されなかった。全体的には、創傷治癒は、特に２つのサブグループの間で、違うように見えた。脊柱骨の右側の創傷（コントロール創傷）は、古典的な創傷のクラスト形成、すなわち、主にフィブリン、マクロファージ及び好中球からなる繊維質の非正常状態（cacophony）を有した。クラスト形成の度合いはサブグループ間で変化するが、コントロール側の各創傷は、最初の１４日間にいくつかのクラスト形成現象を示した。各被験体の左背中側の処置した創傷には、クラスト形成、浸潤物及び滲出物が無く（clear）、創傷はより新鮮だったように見えたが、閉塞もより急速であった。コントロールの創傷及び処置した創傷の何れにおいても感染症の兆候は現れなかったが、処置した創傷よりもコントロールの創傷の方がより浸潤していたことが観察された。
【００５９】
コントロール創傷と、処置創傷との間の他の特有の差は、１２箇所の処置創傷の内で８箇所の創傷が、多少の拘縮を伴って治癒したことである。処置が施されて治癒した外皮層の質には、顕著に拘縮が少なかった。この特徴は、プロセスの初期段階に開始し、５日目までに明確になった。処置創傷は、発赤をほとんど示さず、最初の創傷の両側の間において、より細い辺縁線を有する。
【００６０】
バンクーバースケールを使用したグローバルな２１日目の創傷の評価において、２つのサブグループの間に、柔軟性、色素沈着及び血管分布状態の顕著な差があった。血管分布状態は、処置領域においては、実質的に通常状態に復帰し、コントロール領域においてはほとんど通常状態であった。色素沈着は、処置群の方がわずかながら良好であったが、両方の群において多少の低色素沈着があった。創傷の高さは、通常の外皮層とほとんど同じ高さまで回復し、両方の群における創傷の高さは非常に小さく、ほとんどのケースで測定できない程度であった。
【００６１】
［実施例２］無毛マウスにおける創傷治癒
Ａ）創傷方法
平均体重が１．６２ｋｇの１２匹の無毛マウス（Ｓｋｈ：ＨＲ−１）を、真皮麻酔するために、創傷の３０分前に局所的に局部麻酔（ＬＭＸ−４, Ferndale Laboratories, Inc.）で処置した。創傷治癒プロセスに局部的な影響を及ぼす可能性があるので、防腐剤（消毒剤）は使用しなかった。
【００６２】
マウスは、２つの群、すなわち群Ａと群Ｂとにグループ分けした。脊柱骨と平行に、皮下の深部まで到達する３本の直線状の１０ｍｍの長さの切開創傷を各マウスに施した。第１の切開部は、脊柱骨の左側の近隣部（Ｃ）であり、第２の切開部は第１の切開部から同一サイドに１０ｍｍ離れた位置（Ｌ）であり、第３の切開部は中心線又は脊柱骨から右側に約１０ｍｍ離れた位置（Ｒ）であった。全ての切開創傷は、０．３ｍｍの刃のメスを用いて施した。無毛マウスの外皮はルーズな性質を有するため、創傷は３ｍｍ程度まで広がった。各マウスは別々に飼育した。
【００６３】
Ｂ）製剤
本実施例では、以下の製剤（重量％）を使用した。
【００６４】
１）０．２５％製剤
水（７９．７５％）、エタノール（１８％）、メチルプレドニゾロンアセタート又はプレドニゾロンアセタート（０．２５％）、及び、アンモニウムアクリロイルジメチルタウラート／ｖｐコポリマー（２％）。
【００６５】
２）１％製剤
水（７９％）、エタノール（１８％）、メチルプレドニゾロンアセタート又はプレドニゾロンアセタート（１％）、及び、アンモニウムアクリロイルジメチルタウラート／ｖｐコポリマー（２％）。
【００６６】
Ｃ）処置
群Ａにおいて、創傷Ｃ及び創傷Ｌを、それぞれ、０．２５％及び１％のメチルプレドニゾロンアセタート製剤で処置し、創傷Ｒをコントロールないしは非処置の創傷とした。群Ｂにおいて、創傷Ｃ及び創傷Ｌを、それぞれ、０．２５％及び１％のプレドニゾロンアセタート製剤で処置し、創傷Ｒをコントロールとした。研究対象製剤（メチルプレドニゾロン又はプレドニゾロン）を第１日目の切開の１時間後から始めて１日に２回（８時間の間隔を空けて）処置創傷に施し、かかる処置を２１日目まで継続させた。各創傷は互いに十分に離れており、処置ゲルが処置創傷部からコントロール創傷部へ広がることが回避された。ガーゼ包帯などの追加的な物理的バリアは使用しなかった。
【００６７】
Ｄ）治癒の評価
治癒の評価は、創傷部の閉塞を測定すること、すなわち、創傷部の幅を評価することによって行った。各傷跡の幅は、動きが無いうつ伏せ状態の時に、最も幅が大きいポイントをデジタルカリパスで測定した。デジタル写真によって、治癒プロセスを記録した。創傷の幅の平均値は、１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目、１７日目、１９日目及び２１日目に記録した。これらの測定データを表３及び４に示す。
表３−群Ａ（ｎ＝１２）、最も幅が大きいポイントにおける創傷の幅の平均値（ｍｍ）
2012532889.tif 000007
表４−群Ｂ（ｎ＝１２）、最も幅が大きいポイントにおける創傷の幅の平均値（ｍｍ）
2012532889.tif 000008
【００６８】
Ｅ）傷跡の評価
各マウスは、１４日目から２１日目の間、ケージの中で飼育した。２１日目に、バンクーバースケール（１８ポイント）に従って拡大視認下で２人の観察者が独立して各創傷を評価し、スコアを平均化して記録した。創傷の端部からの進行性の創傷表面の上皮再形成は、１４日目から２１日目の間に創傷表面が完全に閉塞するまで継続した。これらの評価のデータを表５及び表６に示す。６０日目と９０日目とにおける創傷閉塞及び感染症の存在に関する傷跡の全体的評価は、コントロール被験体に比べて、テスト被験体の方がより良い創傷治癒の結果をもたらしたことが明らかになった。
表５−群Ａ−２１日目のバンクーバースケールによる傷跡のスコアの平均値
2012532889.tif 000009
表６−群Ｂ−２１日目のバンクーバースケールによる傷跡のスコアの平均値
2012532889.tif 000010
【００６９】
上述の実施例１のように、処置群とコントロール群との間で同様の質的観察を行った。
【００７０】
［実施例３］代表的なコルチコステロイド製剤の例
以下の製剤は、本発明に係る代表的な製剤の例である。
【００７１】
製剤１
2012532889.tif 000011
【００７２】
製剤２
2012532889.tif 000012
【００７３】
製剤３
2012532889.tif 000013
【００７４】
製剤４
2012532889.tif 000014
【００７５】
製剤５
2012532889.tif 000015
【００７６】
製剤６
2012532889.tif 000016
【００７７】
製剤７
2012532889.tif 000017
【００７８】
［実施例４］  外科処置後の創傷／傷跡の処置
腹部整形外科処置又は胸部復元外科処置の後、患者に対して、創傷が治癒するか、及び／又は、１２週目に到達するまで、０．２５％又は１％のメチルプレドニゾロンアセタートクリーム製剤を創傷／傷跡の箇所に局所的に１日に２回塗布する。塗布する度に、最初に、患者の処置エリアを適切なスキンクリーナできれいに（clean）する。投与されるクリーム製剤は、処置エリアの上及び周辺に薄い層を形成するように擦り付けて塗布する。
【００７９】
創傷／傷跡の治癒は、バンクーバー傷跡スケールを使用して、色素沈着、高さ、血管分布状態、及び、柔軟性について測定する。ＣＩＥ１９７６のＬ＊，ａ＊，ｂ＊色空間型パラメータ（ＣＩＥＬＡＢ）によって特定されるターム（terms）を使用する、ＣＩＥ(Commission, Internationale d'Eclairage）表色法によって確立された色測定の原理を使用するコニカミノルタ社の皮膚用スペクトロメーター（dermatospectrometer）を使用して、紅斑を測定する。Niessen, F.B. et al. "The use of silicone occlusive sheeting (Sil-K) and silicone occlusive gel (Epiderm) in the prevention of scar formation." Plast. Reconstr. Surg. 1998, 102(6), 1962-72. 参照。Ｌ＊パラメータは反射を表し、「０」（理論上の黒）から「１００」（完全なる白）までの範囲に渡る。Ａ＊は赤〜緑のスペクトルを表す（低い値は、創傷部に赤みが少ないことを表す）。Ｂ＊は黄〜青のスペクトルを表す。治癒は、Durometer/pneumatonometer BTC 2000を使用して更に評価し、柔軟性を測定する。測定は、各月の処置の後に医師が行う。
【００８０】
［実施例５］シリコーンクロスポリマーを使用するコルチコステロイド製剤の臨床評価
製剤４（「テスト製剤」）を使用して、シリコーン油（例えば、シクロメチコン、ただしシリコーンクロスポリマーを除く）及びヒドロコルチゾン（「コントロール製剤」）を含むコントロール製剤と比較して、前向き無作為化制御下フェーズＩＩＩ臨床試験（prospective, randomized, controlled Phase III clinical trial）において創傷治癒の特徴を評価した。患者には、１本の創傷におけるランダムに決定した片側にテスト製剤を塗布し、処置エリアの反対側半分にコントロール製剤を塗布した。両製剤を、１日に２回、６０日間塗布した。デジタル写真撮影、患者、医師による両評価を、処置の開始後、０日目、３０日目及び６０日目に行った。色素沈着の度合い、柔軟性、傷跡の高さ、血管分布状態の存在、患者による痛み・かゆみの評価を含む複数の傷跡の特徴を評価する修正したバンクーバー傷跡スケールに従って、医師が傷跡を評価した。
【００８１】
２１人の患者の内、１９人の患者が研究に参加し、８週間の処置コースに登録した。１７人の女性と、２人の男性は、平均４１．５歳（範囲２２〜７１歳）で研究を完了した。この研究に参加した全ての患者は、Fitzpatrick skin typesのII〜IV（Type II:１４人、Type III:６人、Type IV:１人）であった。全ての患者は非喫煙者だった。
【００８２】
創傷の処置が施された平均期間は１７ヶ月（１〜９８ヶ月の範囲）であった。処置された創傷は、腹部整形外科処置（３）、帝王切開（１）、乳房縮小手術（８）、開腹手術（１）、刺青創傷（tattoo scar）（１、脱落）、上腕手術（brachioplasty）（２）、外傷性損傷（ひじ、１）、前十字靭帯修復手術（ACL repair）（ひざ、１）、しわ切除手術、（フェイスリフト、耳後部切開術、２）、モース術（Mohs surgery）（下腿、１）によって生じたものを含む。
【００８３】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）をテスト製剤及びコントロール製剤の統計的解析について行い、ベースライン（０日目）における２つの群の修正したバンクーバー傷跡スケール（ＶＳＳ）スコアを、最終訪問日（６０日目）のものと比較した。ベースラインにおける６．４３のＶＳＳから６０日目における４．８７のＶＳＳに変化しており（ｐ値：０．０４６）、テスト製剤の群のＶＳＳの改善は統計的に顕著なものであると認められた。コントロール群における改善は統計的に顕著ではなかった（ベースラインにおけるスコア：６．０、６０日目におけるスコア：４．６３、ｐ値：０．０５３）。テスト群とコントロール群の間のｔ検定では、統計的に有意な改善は無かった。
【００８４】
両製剤についての患者からのフィードバックは顕著に異なっており、類似したコメントが多数の患者から寄せられた。２ヶ月後の再診において、患者に対して、どちらかの製剤の体験談として何かコメントはあるか、という開放型の質問を行った。フィードバック（回答）した１２人の患者の内で１０人の患者は、テスト製剤の方がコントロール製剤よりも好ましいというレポートを提出した。１０人の全てのケースで、患者は、コントロール製剤に比べてテスト製剤の方が、感蝕（feel）及び／又は匂いが好ましいという意見を示した。これらの患者の大多数は、テスト製剤は容易に塗布することができ、皮膚によく馴染んだが、その一方では、コントロール製剤は皮膚から剥がれ、しばしば服又は肌着へ製剤が付着した、と述べた。
【００８５】
この実施例では、コルチコステロイド／シリコーンクロスポリマー製剤が傷跡の外観に対して、クロスポリマー及び抗炎症剤を含まない製剤と比較した時に、２ヶ月間以上、修正したバンクーバー傷跡スケールによる統計的に顕著な改善をもたらすことを実証する。患者は、目的の製剤の感触、匂い、及び、塗布し易さを非常に好んだ。
【００８６】
本発明は、好ましい実施形態と関連付けて説明されているが、本発明の分野において通常の技術を有する者にとっては、本願明細書を読めば、その種々の変形形態は自明であると理解される。従って、本願に記載の発明は、特許請求の範囲に添付した請求項の範囲を逸脱しない限りそのような変形形態を包含するものと理解される。
【国際調査報告】
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