(57)【要約】ＰＢＫ阻害剤のために有用である、７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−４−イル−メタノン誘導体が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体：
2012507525.tif 000151
式中
Ｘはフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、ここで各基は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｌは−ＮＨ−または単結合であり；
Ｍは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、または３〜８員飽和複素環基であり；
ここでＡ群はヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ホスホリル、カルボニル、カルボキシル、および３〜８員飽和複素環基からなる群より選択され；かつ
ａは０〜５の整数である。
【請求項２】
Ｍが、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、シクロヘキシル、またはアダマンタン−３−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがチオフェン−２−イルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがシクロプロピルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがシクロペンチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが二環［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが５−ブロモチオフェン−２−イルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが５−（ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−イルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがチオフェン−２−イルメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１記載の化合物：
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（７−ヒドロキシ−２−［チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（チオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンテート−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）、
Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛［（シス）−４−アミノシクロヘキシル］メチル｝−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、および
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド。
【請求項１２】
以下の段階を含む、請求項１または２記載の化合物を調製する方法：
カルボキシアルキル置換アニリン誘導体をニトリルと酸存在下で接触させて中間体アミジンを生成する段階；
前記中間体アミジンを環化して、カルボキシアルキルを有するベンズイミダゾール誘導体を生成する段階；
前記ベンズイミダゾール誘導体の前記カルボキシアルキルをけん化してカルボン酸を生成する段階；および
前記ベンズイミダゾール誘導体の前記カルボン酸をアミン誘導体と接触させて請求項１または２記載の化合物を得る段階。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１または２記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
ＰＢＫ依存性疾患を予防または治療するために利用可能である、請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ＰＢＫ依存性疾患が癌である、請求項１４記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの請求項１または２記載の化合物を含む、ＰＢＫ阻害剤。
【請求項１７】
対象に請求項１または２記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、該対象のＰＢＫ依存性疾患を治療する方法。
【請求項１８】
ＰＢＫ依存性疾患を治療するための薬学的組成物の製造における、請求項１または２記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２００８年１０月３０日提出の米国特許仮出願第６１／１０９，８０１号の恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ＰＢＫ活性を阻害するための化合物、その調製方法、および活性成分としてその化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
これまでの試験により、ＰＤＺ結合キナーゼ（ＰＢＫ）は二重特異的マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）ファミリーに関連するセリン／トレオニンキナーゼであることが判明した（Abe Y, et al., J Biol Chem. 275: 21525-21531, 2000（非特許文献１）, Gaudet S, et al., Proc Natl Acad Sci. 97: 5167-5172, 2000（非特許文献２）およびMatsumoto S, et al., Biochem Biophys Res Commun. 325: 997-1004, 2004（非特許文献３））。ＰＢＫは、高度に増殖中の精母細胞におけるその重要な役割によって示されるとおり、有糸分裂に関与することも示された（Gaudet S, et al., Proc Natl Acad Sci. 97: 5167-5172, 2000（非特許文献２）およびFujibuchi T, et al., Dev Growth Differ. 47:637-44, 2005（非特許文献４））。事実、精巣ではＰＢＫの大量の発現が観察されたが、他の正常な器官ではＰＢＫの発現はほとんど観察されなかった（Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006（非特許文献５））。ＰＢＫは細胞周期の進行を調節する。これと一致して、その著しい過剰発現が臨床乳癌試料（Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006（非特許文献５））、バーキットリンパ腫（Simons-Evelyn M, et al., Blood Cells Mol Dis. 27: 825- 829, 2001（非特許文献６））および様々な血液悪性腫瘍（Nandi A, et al., Blood Cells Mol Dis. 32: 240-5, 2004（非特許文献７））で検出された。
【０００４】
精巣の免疫組織化学分析により、精子生殖細胞の頻回の有糸分裂と、続いて減数分裂が起こる精細管の外部領域周辺における、ＰＢＫタンパク質の発現が明らかとなった（Fujibuchi T, et al., Dev Growth Differ. 47: 637-44, 2005（非特許文献４））。特に、分裂前記および中期に、乳癌細胞における凝縮染色体の周りでＰＢＫの細胞内局在化が検出された（Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006（非特許文献５））。さらに、遺伝子特異的ｓｉＲＮＡによるＰＢＫ発現のノックダウンは、細胞質分裂の機能不全を引き起こし、続いて癌細胞のアポトーシスにつながった（Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006（非特許文献５））。これらは、精巣細胞および癌細胞内の有糸分裂におけるＰＢＫの重要な機能を示していた。
【０００５】
まとめると、ＰＢＫ特異的阻害剤を、広範囲の癌に対して適用可能な薬物として用いることができる。ＰＢＫは、以下の理由により、癌療法のための優れた標的である：ｉ）正常器官（精巣は除く）ではほとんど発現されない；ｉｉ）臨床癌試料でしばしば過剰発現が見られる；ｉｉｉ）細胞有糸分裂に必須の機能に関連するセリン／トレオニンキナーゼである。
【０００６】
本発明者らは、ＰＢＫの有効な阻害剤を開発するために努力し、７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−４−イル−メタノン誘導体がＰＢＫの活性を選択的に阻害できることを見いだした。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Abe Y, et al., J Biol Chem. 275: 21525-21531, 2000
【非特許文献２】Gaudet S, et al., Proc Natl Acad Sci. 97: 5167-5172, 2000
【非特許文献３】Matsumoto S, et al., Biochem Biophys Res Commun. 325: 997-1004, 2004
【非特許文献４】Fujibuchi T, et al., Dev Growth Differ. 47:637-44, 2005
【非特許文献５】Park JH, et al., Cancer Res. 66: 9186-95, 2006
【非特許文献６】Simons-Evelyn M, et al., Blood Cells Mol Dis. 27: 825- 829, 2001
【非特許文献７】Nandi A, et al., Blood Cells Mol Dis. 32: 240-5, 2004
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
したがって、本発明の目的は、ＰＢＫに対する高い阻害活性を有するＰＢＫ阻害剤を提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、そのような阻害剤を調製する方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または異性体を含む、薬学的組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の一つの局面に従い、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または異性体が提供される：
2012507525.tif 000002
式中
Ｘはフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキル、または二環［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり；
このフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキルは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｌは−ＮＨ−または単結合であり；
ＭはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは３〜１０員飽和複素環基から選択され；
このＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、および３〜８員飽和複素環基は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
ここでＡ群はヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ホスホリル、カルボニル、カルボキシル、および３〜８員飽和複素環基からなり；かつ
ａは０〜５の整数である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
態様の説明
定義
本発明において、「アルキル」とは、いかなるヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合も含まない、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−エチル）、１−ブチル、２−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２−メチ−３−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、および２，３−ジメチル−２−ブチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１４】
本発明において、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキル」とは、フェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピルまたはシクロペンチル基に結合したＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。一つの態様において、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキルは、前述のＡ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい。そのような置換は、前記基のフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、もしくはシクロペンチル部分またはＣ１−Ｃ６アルキル部分のいずれかで起こってもよく、あるいは前記基の両方の部分で起こってもよい。
【００１５】
「フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキル」の例には、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニル−１−プロピル、フェニル−２−プロピル、フェニル−ｎ−ブチル、フェニル−ｓ−ブチル、フェニル−ｔ−ブチル、フェニル−２−エチルブチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルエチル、チオフェン−２−イル−１−プロピル、チオフェン−２−イル−２−プロピル、チオフェン−２−イル−ｎ−ブチル、チオフェン−２−イル−ｓ−ブチル、チオフェン−２−イル−ｔ−ブチル、チオフェン−２−イル−２−エチルブチル、フラン−２−イルメチル、フラン−２−イルエチル、フラン−２−イル−１−プロピル、フラン−２−イル−２−プロピル、フラン−２−イル−ｎ−ブチル、フラン−２−イル−ｓ−ブチル、フラン−２−イル−ｔ−ブチル、フラン−２−イル−２−エチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピル−１−プロピル、シクロプロピル−２−プロピル、シクロプロピル−ｎ−ブチル、シクロプロピル−ｓ−ブチル、シクロプロピル−ｔ−ブチル、シクロプロピル−２−エチルブチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチル−１−プロピル、シクロペンチル−２−プロピル、シクロペンチル−ｎ−ブチル、シクロペンチル−ｓ−ブチル、シクロペンチル−ｔ−ブチルおよびシクロペンチル−２−エチルブチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１６】
本発明において、「アルケニル」とは、１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含み、かついかなるヘテロ原子も含まない、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
【００１７】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」の例には、ビニル（エテニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、３−プロペニル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル（２−メチル−１−プロペニル）、２−メチル−プロパ−１−エン−３−イル（２−メチル−２−プロペニル）、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−１−エン−３−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−１−エン−２−イル、ペンタ−１−エン−３−イル、ペンタ−１−エン−４−イル、ペンタ−１−エン−５−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−２−イル、ペンタ−２−エン−３−イル（１−エチル−１−プロペニル）、ペンタ−２−エン−４−イル、ペンタ−２−エン−５−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−３−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−４−イル、２−メチル−ブタ−２−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−２−エン−３−イル、２−メチル−ブタ−２−エン−４−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−２−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−３−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−４−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−エン−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−エン−２−イル、ヘキサ−１−エン−１−イル、ヘキサ−１−エン−２−イル、ヘキサ−１−エン−３−イル、ヘキサ−１−エン−４−イル、ヘキサ−１−エン−５−イル、ヘキサ−１−エン−６−イル、ヘキサ−２−エン−１−イル、ヘキサ−２−エン−２−イル、ヘキサ−２−エン−３−イル、ヘキサ−２−エン−４−イル、ヘキサ−２−エン−５−イル、ヘキサ−２−エン−６−イル、ヘキサ−３−エン−１−イル、ヘキサ−３−エン−２−イル、ヘキサ−３−エン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−１−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−４−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−５−イル、２−メチル−ペンタ−２−エン−１−イル、２−メチル−ペンタ−２−エン−３−イル、２−メチル−ペンタ−２−エン−４−イル、２−メチル−ペンタ−２−エン−５−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−１−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−２−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−４−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−５−イル、３−メチル−ペンタ−２−エン−１−イル、３−メチル−ペンタ−２−エン−２−イル、３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イル、３−メチル−ペンタ−２−エン−５−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−１−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−２−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−４−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−５−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−１−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−３−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−４−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−５−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エン−１−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エン−３−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エン−４−イル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エン−１−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−エン−１−イル、３  ，３−ジメチル−ブタ−１−エン−２−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−エン−４−イル、２−エチル−ブタ−１−エン−１−イル、２−エチル−ブタ−１−エン−３−イル、２−エチル−ブタ−１−エン−４−イル、３−エチル−ブタ−１−エン−１−イル、３−エチル−ブタ−１−エン−２−イル、３−エチル−ブタ−１−エン−３−イル、３−エチル−ブタ−１−エン−４−イル、２−エチル−ブタ−２−エン−１−イル、２−エチル−ブタ−２−エン−３−イルおよび２−エチル−ブタ−２−エン−４−イルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１８】
本発明において、「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かついかなるヘテロ原子も含まない、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
【００１９】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−メチル−プロパ−１−イン−１−イル、２−メチル−プロパ−１−イン−３−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−２−イン−１−イル、ブタ−２−イン−２−イル、ペンタ−１−イン−１−イル、ペンタ−１−イン−２−イル、ペンタ−１−イン−３−イル、ペンタ−１−イン−４−イル、ペンタ−１−イン−５−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−２−イル、ペンタ−２−イン−３−イル、ペンタ−２−イン−４−イル、ペンタ−２−イン−５−イル、２−メチル−ブタ−１−イン−１−イル、２−メチル−ブタ−１−イン−２−イル、２−メチル−ブタ−１−イン−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イン−４−イル、２−メチル−ブタ−２−イン−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イン−３−イル、２−メチル−ブタ−２−イン−４−イル、３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イン−２−イル、３−メチル−ブタ−１−イン−３−イル、３−メチル−ブタ−１−イン−４−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イン−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イン−２−イル、ヘキサ−１−イン−１−イル、ヘキサ−１−イン−２−イル、ヘキサ−１−イン−３−イル、ヘキサ−１−イン−４−イル、ヘキサ−１−イン−５−イル、ヘキサ−１−イン−６−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−２−イル、ヘキサ−２−イン−３−イル、ヘキサ−２−イン−４−イル、ヘキサ−２−イン−５−イル、ヘキサ−２−イン−６−イル、ヘキサ−３−イン−１−イル、ヘキサ−３−イン−２−イル、ヘキサ−３−イン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−イン−１−イル、２−メチル−ペンタ−１−イン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−イン−４−イル、２−メチル−ペンタ−１−イン−５−イル、２−メチル−ペンタ−２−イン−１−イル、２−メチル−ペンタ−２−イン−３−イル、２−メチル−ペンタ−２−イン−４−イル、２−メチル−ペンタ−２−イン−５−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−１−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−２−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−３−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−４−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−５−イル、３−メチル−ペンタ−２−イン−１−イル、３−メチル−ペンタ−２−イン−２−イル、３−メチル−ペンタ−２−イン−４−イル、３−メチル−ペンタ−２−イン−５−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−１−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−２−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−３−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−４−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−５−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−１−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−３−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−４−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−５−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−イン−１−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−イン−３−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−イン−４−イル、２，３−ジメチル−ブタ−２−イン−１−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−イン−１−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−イン−２−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−イン−４−イル、２−エチル−ブタ−１−イン−１−イル、２−エチル−ブタ−１−イン−３−イル、２−エチル−ブタ−１−イン−４−イル、３−エチル−ブタ−１−イン−１−イル、３−エチル−ブタ−１−イン−２−イル、３−エチル−ブタ−１−イン−３−イル、３−エチル−ブタ−１−イン−４−イル、２−エチル−ブタ−２−イン−１−イル、２−エチル−ブタ−２−イン−３−イルおよび２−エチル−ブタ−２−イン−４−イルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２０】
本発明において、「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルである、−ＯＲで表される基を意味する。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、２−メチル−１−プロピルオキシ、２−メチル−２−プロピルオキシ、ならびに１−ブチルオキシ、および２−ブチルオキシが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル」とは、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ−Ｃ＝Ｏ−を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル」とは、ＲがＣ１−Ｃ４アルキルである、Ｒ−Ｃ＝Ｏ−を意味する。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル」の例には、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、および２−エチルブチルカルボニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２５】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシに結合しているカルボニル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシに結合しているカルボニル基を意味する。
【００２６】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２７】
本発明において、「シクロアルキル」とは、飽和炭素環系を意味する。「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」とは、３〜１０員シクロアルキルを意味する。
【００２８】
「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、およびアダマンチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、３〜８員シクロアルキルも「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」に含まれる。
【００２９】
本発明において、「アミノ」とは、−ＮＨ２で表される基を意味し、その水素はそれぞれ置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルに結合しているアミノ基を意味する。
【００３１】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ」とは、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ」とは、ＲがＣ１−Ｃ４アルキルである、Ｒ−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−を意味する。
【００３３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ」の例には、メチルカルボニルアミノ（アセチルアミノ）、エチルカルボニルアミノ、１−プロピルカルボニルアミノ、２−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、および２−エチルブチルカルボニルアミノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３４】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ」とは、ＲがＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、Ｒ−ＮＨ−を意味する。
【００３５】
「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ」の例には、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプタニルアミノ、およびシクロオクタニルアミノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３６】
本発明において、「スルホニル」は、−ＳＯ２−で表される基である。
【００３７】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」とは、ＲがＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ−ＳＯ２−を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」とは、ＲがＣ１−Ｃ４アルキルである、Ｒ−ＳＯ２−を意味する。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、および２−エチルブチルスルホニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ」とは、Ｒが「Ｃ１−Ｃ６アルキル」である、Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ−を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ」とは、Ｒが「Ｃ１−Ｃ４アルキル」である、Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ−を意味する。
【００４０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、および２−エチルブチルスルホニルアミノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４１】
本発明において、「飽和複素環基」とは、環系内に１つまたは複数のヘテロ原子を有する飽和複素環基を意味する。「３〜８員飽和複素環基」とは、その環が３〜８個の原子からなる、飽和複素環基を意味する。
【００４２】
「３〜８員飽和複素環基」の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼパニル、およびモルホリニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４３】
塩は、酸および塩基の中和反応から生じる生成物と定義される。塩は、カチオン（正に荷電したイオン）およびアニオン（負イオン）からなるイオン化合物であり、したがって生成物は電気的に中性である。これらの成分イオンは無機ならびに有機でありうる。
【００４４】
水和物は、無機化学および有機化学において、物質が水を含むことを示すために用いる用語である。溶媒和物は、溶媒分子と複合体形成した、溶液中の分子を意味する。異性体は、同じ分子式を有するが、構造式は異なる化合物である。より具体的には、異性体には化合物の幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体、およびその混合物が含まれる。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を提供する：
2012507525.tif 000003
式中
Ｘはフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキル、または二環［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり；
このフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキルは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｌは−ＮＨ−または単結合であり；
ＭはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは３〜８員飽和複素環基から選択され；
このＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、および３〜８員飽和複素環基は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
ここでＡ群はヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ホスホリル、カルボニル、カルボキシル、および３〜８員飽和複素環基からなり；かつ
ａは０〜５の整数である。
【００４６】
好ましい化合物には、下記からなる群より選択されるものが含まれる：以下の表１に挙げる実施例番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０；ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物。
【００４７】
【表１】
2012507525.tif 000004
2012507525.tif 000005
2012507525.tif 000006
2012507525.tif 000007
2012507525.tif 000008
2012507525.tif 000009
2012507525.tif 000010
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、無機または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形であってもよく、無機または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の代表例には塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくはスルホン酸などの無機酸、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸もしくはリンゴ酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、またはパラトルエンスルホン酸を式（Ｉ）の化合物に加えることにより得られる塩が含まれ、これらはその範囲を限定することはない。そのような酸は通常の方法によって調製してもよく、またそれ自体は薬学的に許容されない、シュウ酸を含む他の酸を、塩の調製において用いてもよい。
【００４９】
または、本発明の式（Ｉ）の化合物は、無機または有機塩基を加えることにより得られる塩を含む、無機または有機塩基から誘導される薬学的に許容される塩の形であってもよい。例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを含むアルカリ、または水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムもしくは水酸化アンモニウムを含む水酸化アルカリ土類金属を、本化合物の無機塩の調製のために用いてもよい。さらに、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む有機塩基も、本化合物の有機塩の調製のために用いてもよい。
【００５０】
式（Ｉ）の本発明の好ましい化合物をスキーム（Ｉ）のとおりに調製してもよい。
【００５１】
スキーム（Ｉ）
2012507525.tif 000011
上図において、ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸であり、ＨＡＴＵは２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＥＤＣは１−［３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、かつＸ、ａ、およびＭは前述の定義と同じ意味を有する。
【００５２】
アニリンＡを必要なニトリルと、ｐ−トルエンスルホン酸存在下で反応させて、アミジンＢを得る。アミジンＢを次亜塩素酸ナトリウムで塩素化し、炭酸水素ナトリウムを用いて環化して、ベンズイミダゾールＣを生成する。中間体Ｃを水酸化ナトリウムでけん化して、メトキシ酸Ｄを得、これを様々なアミンと、ＨＡＴＵ存在下で反応させて、アミドＦを得る。アミドＦを三臭化ホウ素で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。中間体Ｃを三臭化ホウ素で処理してヒドロキシ酸Ｅを得、これを様々なアミンと、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５３】
したがって、本発明は、以下の段階を含む、本発明の化合物を調製する方法を提供する：
カルボキシアルキル置換アニリン誘導体をニトリルと酸存在下で接触させて中間体アミジンを生成する段階；
前記中間体アミジンを環化してカルボキシアルキルを有するベンズイミダゾール誘導体を生成する段階；
前記ベンズイミダゾール誘導体の前記カルボキシアルキルをけん化してカルボン酸を生成する段階；および
前記ベンズイミダゾール誘導体の前記カルボン酸をアミン誘導体と接触させて本発明の化合物を得る段階。
【００５４】
本明細書において用いられる「接触させる」なる用語は、少なくとも２つの異なる種をそれらが反応しうるように接触させる工程を意味する。しかし、得られる反応生成物は、加えた試薬同士の反応から直接生成することもあれば、加えた試薬の１つまたは複数からの中間体から生成することもあり、これらは反応混合物中で生成しうる。
【００５５】
スキーム（ＩＩ）
2012507525.tif 000012
【００５６】
化合物Ｔを必要なアミンと、銅およびヨウ化銅（Ｉ）存在下で反応させ、続いて脱保護して、化合物Ｕを得る（スキームＩＩ）。
【００５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、溶媒和物および異性体を、任意の公知の方法を用いて調製してもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物、その塩、水和物、溶媒和物または異性体を、ＰＢＫ活性を阻害することにより、癌などのＰＢＫ依存性疾患の治療のために用いてもよく、本発明の化合物は、概して０．０００１から１００、例えば、０．００１から５０、好ましくは０．００１から１０、より好ましくは０．００１から５の範囲のＩＣ５０値（マイクロＭ）を有する。
【００５８】
したがって、本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物、その塩、水和物、溶媒和物または異性体の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含み；したがって、本発明の薬学的組成物はＰＢＫ依存性疾患において優れた予防および治療効果を発揮する。
【００５９】
薬学的製剤を、任意の通常の手順に従って調製してもよい。製剤の調製において、活性成分を好ましくは担体と混合もしくは担体で希釈するか、または担体、サシェもしくは他の容器内に封入する。担体が希釈剤として役立つ場合、これは活性成分の媒体、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体、または液体材料であってもよい。したがって、製剤は錠剤、丸剤、散剤、サシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、滅菌包装散剤などの形であってもよい。
【００６０】
適当な担体、賦形剤、および希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、および鉱油である。製剤はさらに充填剤、抗乳化剤、保存剤などを含んでいてもよい。本発明の組成物を製剤して、当技術分野において周知の任意の手順を用いてそれらを哺乳動物に投与した後、活性成分の急速、持続または遅延放出を提供してもよい。
【００６１】
本発明の薬学的組成物を、経口、経皮、皮下、静脈内および筋肉内導入を含む様々な経路を介して投与することができる。
【００６２】
前述に加えて、本発明の組成物は、本発明の化合物のインビボでの機能を阻害しないかぎり、他の薬学的活性成分を含んでいてもよい。例えば、組成物は癌を治療するために通常用いられる化学療法剤をさらに含んでいてもよい。
【００６３】
本明細書において開示する化合物を用いて、癌を含むＰＢＫ依存性疾患を治療または予防することができる。ＰＢＫは、乳癌（本明細書の実施例７３）、膀胱癌（国際公開公報第２００６／０８５６８４号）、および小細胞肺癌（国際公開公報第２００７／０１３６６５号）などの、癌を治療するための標的として可能性があることが判明した。したがって、標的とされる癌には、乳癌、膀胱癌、および小細胞肺癌が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、本発明は、対象における癌を含むＰＢＫ依存性疾患を治療または予防する方法であって、該対象に本明細書において開示する化合物を投与することによる方法を提供する。好ましい態様において、そのような化合物を対象に、本発明の化合物および薬学的または生理的に許容される担体を含む薬学的組成物の形で投与することができる。本発明の薬学的組成物を、対象における癌を含むＰＢＫ依存性疾患を治療するために、経口、経皮、皮下、静脈内および筋肉内導入を含む様々な経路を介して投与することができる。
【００６４】
もう一つの態様において、本発明は、癌を含むＰＢＫ依存性疾患を治療するための薬学的組成物の製造における、本発明の化合物の使用も提供する。例えば、本発明は、癌を含むＰＢＫ依存性疾患を治療するための薬学的組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。加えて、本発明は、癌を含むＰＢＫ依存性疾患の治療において用いるための本発明の化合物をさらに提供する。
【００６５】
または、本発明は、癌を含むＰＢＫ依存性疾患を治療するための薬学的組成物の製造の方法または工程であって、薬学的または生理的に許容される担体を活性成分としての本発明の化合物と共に製剤する段階を含む方法または工程をさらに提供する。
【００６６】
もう一つの態様において、本発明は、癌を含むＰＢＫ依存性疾患を治療するための薬学的組成物の製造の方法または工程であって、活性成分を薬学的または生理的に許容される担体と混合する段階を含み、該活性成分が本発明の化合物である方法または工程も提供する。
【００６７】
用量および投与法は、患者の体重、年齢および症状に応じて変動するが；しかし、当業者であればそれらを適当に選択することができる。
【００６８】
例えば、本発明の化合物の、その活性を調節する用量は症状に依存するが、健常成人（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合、用量は一般には１日あたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１．０ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは１日あたり約１．０ｍｇから約２０ｍｇである。
【００６９】
化合物を注射剤の形で健常成人（体重６０ｋｇ）に非経口投与する場合、患者、標的器官、症状および投与法によっていくらかの差があるが、１日あたり約０．０１ｍｇから約３０ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．１から約２０ｍｇ、およびより好ましくは１日あたり約０．１から約１０ｍｇの用量を静脈内注射することが好都合である。他の動物の場合、適当な投与量は、６０ｋｇの体重に変換することによって常法により計算してもよい。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明をさらに例示することを意図する。
【００７１】
実施例１
段階１：４−メトキシ−３−（チオフェン−２−カルボキシミドアミド）安息香酸メチルの合成
2012507525.tif 000013
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を摂氏１２０度で加熱し、固体が完全に融解したら、これを高減圧下に１時間置いて水を除去した。減圧を解除し、アニリン（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）および２−チオフェンカルボニトリル（２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を摂氏１６０度で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１６ｇの粗アミジン中間体を得た。粗中間体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、５５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾過して、所望の生成物（１６ｇ、収率４２％）をオフホワイト固体で得た：ESI MS m/z 291 [C14H14N3O2S + H]+。
【００７２】
段階２：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
2012507525.tif 000014
メタノール（１００ｍＬ）中の段階１からの生成物（１６ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、５％ＮａＯＣｌ水溶液（７５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を摂氏６０度で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の生成物（８ｇ、収率５７％）を褐色固体で得た：
2012507525.tif 000015
【００７３】
段階３：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000016
エタノール（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の段階２からの生成物（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（５５ｍＬ）を加え、反応混合物を摂氏９０度で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾燥した。粗残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の生成物（２．２ｇ、収率５８％）を褐色固体で得た：
2012507525.tif 000017
【００７４】
段階４：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000018
ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の段階３からの生成物（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を摂氏９０度で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。得られた固体を濾過し、所望の生成物（０．４５ｇ、収率１９％）を褐色固体で得た。濾液を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過して、所望の生成物の第二バッチ（ＡＬＢ１２８３２８、１．６ｇ、収率８８％）を褐色固体で得た：
2012507525.tif 000019
【００７５】
実施例２
段階１：３−（シクロプロパンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成
2012507525.tif 000020
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボニトリル（７．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１６ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 249 [C13H16N2O3 + H]+。
【００７６】
段階２：２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
2012507525.tif 000021
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（シクロプロパンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（１２ｇ、粗製）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 247 [C13H14N2O3 + H]+。
【００７７】
段階３：２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000022
実施例１の段階３について概略を示した手順に従い、２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムと反応させて、所望の生成物（１．７ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 233 [C12H12N2O3 + H]+。
【００７８】
段階４：２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000023
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１．２ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 219 [C11H10N2O3 + H]+。
【００７９】
実施例３
段階１：３−（シクロペンタンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成
2012507525.tif 000024
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をシクロペンタンカルボニトリル（５．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（７．７ｇ、粗製）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 277 [C15H20N2O3+ H]+。
【００８０】
段階２：２−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
2012507525.tif 000025
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（シクロペンタンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（５．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（４．９ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 275 [C15H18N2O3 + H]+。
【００８１】
段階３：２−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000026
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（０．９２ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 247 [C13H14N2O3 + H]+。
【００８２】
実施例４
段階１：３−ベンズイミドアミド−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成
2012507525.tif 000027
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をベンゾニトリル（５．７ｇ、５５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（７．８ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 285 [C16H16N2O3 + H]+。
【００８３】
段階２：７−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
2012507525.tif 000028
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−ベンズイミドアミド−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（１．７ｇ、粗製）をオフホワイト固体で得た：ESI MS m/z 283 [C16H14N2O3 + H]+。
【００８４】
段階３：７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000029
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、７−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２．１ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 255 [C14H10N2O3 + H]+。  
【００８５】
一般手順Ａ  −  スキーム（１）に記載の式（Ｉ−ＩＩ）の化合物の合成：
ＴＨＦ（５〜１０ｍＬ）中のヒドロキシ酸Ｅ（１．０当量）の溶液に、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）、およびアミン（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌するか、または摂氏５０〜７０度で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。いくつかの場合には、所望の生成物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、イオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。
【００８６】
実施例５
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000030
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２１ｍｇ、収率２７％）を淡黄褐色固体で得た：
2012507525.tif 000031
【００８７】
実施例６
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000032
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１２ｍｇ、収率１５％）を淡灰色固体で得た：
2012507525.tif 000033
【００８８】
実施例７
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000034
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１３ｍｇ、収率１７％）を淡灰色固体で得た：
2012507525.tif 000035
【００８９】
実施例８
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000036
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ１−メチルピペリジン−３−アミン（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２１ｍｇ、収率３２％）を黄褐色固体で得た：
2012507525.tif 000037
【００９０】
実施例９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000038
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２８ｍｇ、収率３７％）を黄褐色固体で得た：
2012507525.tif 000039
【００９１】
実施例１０
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000040
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２７ｍｇ、２段階の全収率３６％）を黄褐色固体で得た：
2012507525.tif 000041
【００９２】
実施例１１
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000042
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１６ｍｇ、収率２１％）を黄褐色固体で得た：
2012507525.tif 000043
【００９３】
実施例１２
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000044
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１９ｍｇ、収率２７％）を黄褐色固体で得た：
2012507525.tif 000045
【００９４】
実施例１３
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000046
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２２ｍｇ、収率３１％）を黄褐色固体で得た：
2012507525.tif 000047
【００９５】
実施例１４
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの合成
2012507525.tif 000048
一般手順Ａに従い、２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３３ｍｇ、収率３９％）を褐色固体で得た：
2012507525.tif 000049
【００９６】
実施例１５
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000050
一般手順Ａに従い、２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３５ｍｇ、収率４１％）をオフホワイト固体で得た：
2012507525.tif 000051
【００９７】
実施例１６
（Ｓ）−２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000052
一般手順Ａに従い、２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２２ｍｇ、収率２７％）を褐色固体で得た：
2012507525.tif 000053
【００９８】
実施例１７
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000054
一般手順Ａに従い、４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１０ｍｇ、収率１２％）を緑黄色固体で得た：
2012507525.tif 000055
【００９９】
実施例１８
４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000056
一般手順Ａに従い、４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２３％）を褐色固体で得た：
2012507525.tif 000057
【０１００】
実施例１９
４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
2012507525.tif 000058
一般手順Ａに従い、４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２３％）を褐色固体で得た：
2012507525.tif 000059
【０１０１】
実施例２０
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000060
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を摂氏５０度で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（１３ｍｇ、３２％）をオフホワイト固体で得た：
2012507525.tif 000061
【０１０２】
実施例２１
（７−ヒドロキシ−２−［チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
2012507525.tif 000062
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を摂氏５０度で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。中間体を二塩化メチレンに溶解し、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌで処理し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（１３ｍｇ、３２％）をオフホワイト固体で得た：
2012507525.tif 000063
【０１０３】
一般手順Ｂ  −  スキーム（１）に記載のアミドＦの合成：
トルエン（５〜１５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１．０当量）の懸濁液に、塩化チオニル（４．０当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を摂氏７０度で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０〜２０ｍＬ）に懸濁し、続いてピリジン（２．０当量）および対応するアミン（２．０当量）を加え、反応混合物を摂氏７０度で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、アミドＦを得た。ほとんどの場合に、これらの中間体を粗生成物として単離し、詳細な特徴づけまたはさらなる精製を行うことなく繰り越した。
【０１０４】
実施例２２
３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000064
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をラセミ３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．１８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１３ｇ）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 443 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１０５】
実施例２３
４−｛２−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000065
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２４ｇ）を泡状物で得た：ESI MS m/z 486 [C24H31N5O4S + H]+。
【０１０６】
実施例２４
（Ｒ）−３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000066
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１２ｇ）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１０７】
実施例２５
（Ｓ）−３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000067
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１３ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１０８】
実施例２６
３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000068
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をラセミ３−アミノメチル−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２３ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+。
【０１０９】
実施例２７
４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000069
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２０ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１１０】
実施例２８
７−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000070
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をラセミ１−メチル−ピペリジン−３−アミン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１５ｇ）を褐色ガラス状物質で得た：ESI MS m/z 371 [C19H22N4O2S + H]+。
【０１１１】
実施例２９
４−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000071
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を４−アミノメチル−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１６ｇ）を褐色泡状物で得た：ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+。
【０１１２】
実施例３０
３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000072
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１−ｂｏｃ−３（アミノメチル）アゼチジン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１７ｇ）を褐色泡状物で得た：ESI MS m/z 443 [C22H26N4O4S + H]+。
【０１１３】
実施例３１
３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000073
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２０ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 443 [C22H26N4O4S + H]+。
【０１１４】
実施例３２
２−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000074
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をラセミ２−（アミノメチル）−１−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２３ｇ）を褐色泡状物で得た：ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+。
【０１１５】
実施例３３
３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000075
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１９ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１１６】
実施例３４
４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000076
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１−Ｂｏｃ−アミノ−１，４−シクロヘキシルジアミン（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（９２ｍｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+。
【０１１７】
一般手順Ｃ  −  スキーム（１）に記載の化合物の合成：
ジクロロエタン（１０〜２５ｍＬ）中のアミドＦ（１．０当量）の懸濁液に、三臭化ホウ素（６．０〜１０当量）を加え、反応混合物を摂氏８０度で１６時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を濃縮した。粗精製として、粗残渣をイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）でさらに精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。
【０１１８】
実施例３５
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000077
一般手順Ｃに従い、３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（３４ｍｇ、収率２３％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000078
【０１１９】
実施例３６
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000079
一般手順Ｃに従い、４−｛２−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７０ｍｇ、収率３２％）を白色固体で得た：
2012507525.tif 000080
【０１２０】
実施例３７
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000081
一般手順Ｃに従い、（Ｒ）−３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２５ｍｇ、収率１６％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000082
【０１２１】
実施例３８
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000083
一般手順Ｃに従い、（Ｓ）−３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（４５ｍｇ、収率２９％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000084
【０１２２】
実施例３９
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000085
一般手順Ｃに従い、３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（９０ｍｇ、収率４１％）を淡褐色固体で得た：
2012507525.tif 000086
【０１２３】
実施例４０
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000087
一般手順Ｃに従い、４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（８５ｍｇ、収率４２％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000088
【０１２４】
実施例４１
７−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000089
一般手順Ｃに従い、７−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７５ｍｇ、収率３６％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000090
【０１２５】
実施例４２
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000091
一般手順Ｃに従い、４−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７００ｍｇ、収率３５％）を黄色固体で得た：
2012507525.tif 000092
【０１２６】
実施例４３
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000093
一般手順Ｃに従い、３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（４３ｍｇ、収率２４％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000094
【０１２７】
実施例４４
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000095
一般手順Ｃに従い、３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（０．１２ｇ、収率６３％）を淡褐色固体で得た：
2012507525.tif 000096
【０１２８】
実施例４５
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000097
一般手順Ｃに従い、２−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（９０ｍｇ、収率４４％）を黄色固体で得た：
2012507525.tif 000098
【０１２９】
実施例４６
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000099
一般手順Ｃに従い、３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７９ｍｇ、収率３９％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000100
【０１３０】
実施例４７
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000101
一般手順Ｃに従い、４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２１ｍｇ、２段階で収率１０％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000102
【０１３１】
実施例４８
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000103
一般手順Ｃに従い、３−（（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７１ｍｇ、収率４５％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000104
【０１３２】
実施例４９
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000105
一般手順Ｃに従い、３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７２ｍｇ、収率４３％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000106
【０１３３】
一般手順Ｄ  −  スキーム（１）に記載の式（Ｉ−ＩＩ）の化合物の合成：
ＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）中の酸（１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２〜１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０〜５．０当量）、およびアミン（１．５〜２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌するか、または摂氏５０〜７０度で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。いくつかの場合には、所望の生成物をＴＦＡ（１〜２ｍＬ）で１時間処理し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。
【０１３４】
実施例５０
（Ｓ）−３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000107
一般手順Ｄに従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（４８ｍｇ、収率３５％）を黄褐色固体で得た：
2012507525.tif 000108
【０１３５】
実施例５１
（Ｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000109
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で濃縮、精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（２０ｍｇ、７２％）を黄色固体で得た：
2012507525.tif 000110
【０１３６】
実施例５２
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000111
一般手順Ｃに従い、（３Ｓ）−３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１０３ｍｇ、２段階で５２％）を淡褐色固体で得た：
2012507525.tif 000112
【０１３７】
実施例５３
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000113
一般手順Ｃに従い、３−｛［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（５７ｍｇ、２段階で３１％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000114
【０１３８】
実施例５４
２−（チオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンテート−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000115
一般手順Ｃに従い、３−（（２−チオフェン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（６２ｍｇ、２段階で２８％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000116
【０１３９】
実施例５５
Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000117
一般手順Ｃに従い、３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（６６ｍｇ、収率４０％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000118
【０１４０】
実施例５６
Ｎ−｛［（シス）−４−アミノシクロヘキシル］メチル｝−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000119
一般手順Ｃに従い、（シス）−４−｛［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（６４ｍｇ、２段階で５３％）を淡黄色固体で得た：
2012507525.tif 000120
【０１４１】
実施例５７
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000121
２−（ジメチルアミノ）エタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（２．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を摂氏７５度で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の分画を合わせて、濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をイオン交換カラム（ＳＣＸ−２）を通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（７ｍｇ、収率１４％）を黄色固体で得た：
2012507525.tif 000122
【０１４２】
実施例５８
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000123
一般手順Ｄに従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させ、中間体をＴＦＡで処理して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率３１％）を黄色固体で得た：
2012507525.tif 000124
【０１４３】
実施例５９
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000125
一般手順Ｄに従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、中間体をＴＦＡで処理して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率６８％）を黄色固体で得た：
2012507525.tif 000126
【０１４４】
実施例６０
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
2012507525.tif 000127
一般手順Ｄに従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させ、中間体をＴＦＡで処理して、所望の生成物（１２ｍｇ、収率２８％）を黄色固体で得た：
2012507525.tif 000128
【０１４５】
実施例６１
段階１：３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成
2012507525.tif 000129
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１．６ｇ、収率５４％）を暗褐色固体で得た：ESI MS m/z 368 [C14H13BrN2O3S + H]+。
【０１４６】
段階２：２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
2012507525.tif 000130
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を５％ＮａＯＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（０．４５ｇ、収率３０％）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 369 [C14H11BrN2O3S + H]+。
【０１４７】
段階３：２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000131
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．３４ｇ、収率９２％）を淡褐色固体で得た：ESI MS m/z 340 [C12H7BrN2O3S + H]+。
【０１４８】
実施例６２
段階１：４−メトキシ−３−（２−（チオフェン−２−イル）アセチミドアミド）安息香酸メチル塩酸塩の合成
2012507525.tif 000132
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を２−（チオフェン−２−イル）アセトニトリル（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３．２ｇ、収率７８％）を黄褐色固体で得た：ESI MS m/z 305 [C15H16N2O3S + H]+。
【０１４９】
段階２：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
2012507525.tif 000133
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、４−メトキシ−３−（２−（チオフェン−２−イル）アセチミドアミド）安息香酸メチル塩酸塩（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５％ＮａＯＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（１．１ｇ、収率３０％）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 303 [C15H14N2O3S + H]+。
【０１５０】
段階３：７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000134
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．９１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．６３ｇ、収率７３％）を淡褐色固体で得た：ESI MS m/z 275 [C13H10N2O3S + H]+。
【０１５１】
実施例６３
段階１：３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
2012507525.tif 000135
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（７．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を２−ノルボルナンカルボニトリル（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物（１１ｇ、９０％）を白色固体で得た：
2012507525.tif 000136
【０１５２】
段階２：２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
2012507525.tif 000137
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル（１１ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ（３３ｍＬ、１０〜１３％、４４ｍｍｏｌ）と反応させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）にかけて、生成物（３．９ｇ、３６％）を泡状物で得た：
2012507525.tif 000138
【０１５３】
段階３：２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
2012507525.tif 000139
実施例１の段階３について概略を示した手順に従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（３．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（３０ｍＬ、３Ｍ）と反応させて、粗生成物（３．６ｇ）を白色固体で得た：ESI MS m/z 287 [C16H18N2O3 + H]+。
【０１５４】
実施例６４
３−｛［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000140
一般手順Ｄに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３３８ｍｇ、粗製）を油状物で得た：ESI MS m/z 483 [C27H38N4O4 + H]+。
【０１５５】
実施例６５
３−（（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000141
一般手順Ｄに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３−アミノアダマンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１４５ｍｇ、粗製）を油状物で得た：ESI MS m/z 535 [C31H42N4O4 + H]+。
【０１５６】
実施例６６
（３Ｓ）−３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000142
一般手順Ｄに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２３７ｍｇ、粗製）を油状物で得た：ESI MS m/z 467 [C26H36N4O4 + H]+。
【０１５７】
実施例６７
（シス）−４−（（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000143
一般手順Ｄに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２３７ｍｇ、粗製）を油状物で得た：ESI MS m/z 497 [C28H40N4O4 + H]+。
【０１５８】
実施例６８
３−（（２−チオフェン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000144
一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３−アミノアダマンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１１８ｍｇ、粗製）を白色固体で得た：ESI MS m/z 523 [C28H34N4O4S + H]+。
【０１５９】
実施例６９
３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000145
一般手順Ｂに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２１９ｍｇ、粗製）を泡状物で得た：ESI MS m/z 469 [C26H36N4O4 + H]+。
【０１６０】
実施例７０
３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2012507525.tif 000146
一般手順Ｂに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１２６ｍｇ、粗製）をガラス状物質で得た：ESI MS m/z 483 [C27H38N4O4 + H]+。
【０１６１】
実施例７１
キナーゼアッセイ
ＰＢＫ活性を、基質としてフルオレセインイソチオシアネート標識（ＦＩＴＣ標識）したヒストンＨ３ペプチドを用い、化合物存在下または非存在下で評価した。ＦＩＴＣ標識ヒストンＨ３ペプチドのリン酸化の程度を、固定化金属イオン親和性による蛍光偏光（ＩＭＡＰ）技術（Sportsman JR, et al., Assay Drug Dev. Technol. 2: 205-14, 2004）により、ＩＭＡＰ  ＦＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定した。試験化合物をＤＭＳＯに１２．５ｍＭで溶解し、次いで検定物中のＤＭＳＯ濃度が１％となるように段階希釈した。段階希釈した化合物、０．８ｎｇ／μＬ  ＰＢＫ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および１００ｎＭ  ＦＩＴＣ標識ヒストンＨ３ペプチドを反応緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール、５０μＭ  ＡＴＰ、ｐＨ７．４）中、室温で１時間反応させた。検定量の３倍のプログレッシブ結合溶液を加えて反応を停止した。室温で０．５時間インキュベートした後、蛍光偏光をＷａｌｌａｃ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０３マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。ＩＣ５０値を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ、バージョン１０．０（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．）を用いて非線形４パラメーターフィットにより算出した。本発明の典型的な化合物のＩＣ５０値を以下の表２に示す。
【０１６２】
【表２】
2012507525.tif 000147
2012507525.tif 000148
【０１６３】
実施例７２
ウエスタンブロット分析
いくつかの細胞株におけるＰＢＫの発現状態を評価するために、これらの細胞から回収した粗細胞溶解物を用いてウエスタンブロット分析を実施した。抗ＰＢＫ抗体（クローン３１、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて発現を可視化した。乳癌細胞株、Ｔ４７ＤおよびＢＴ−５４９はＰＢＫを有意に発現したが、膀胱癌細胞株およびＨＴ−１１９７はＰＢＫの発現を示さなかった。
【０１６４】
実施例７３
細胞を用いた検定
ＰＢＫに対する活性候補阻害剤の標的特異的細胞毒性を、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ−５４９を用いて評価し、ＨＴ−１１９７細胞を陰性対照として用いた。１００μＬの細胞懸濁液を９６穴マイクロタイタープレート（ＶｉｅｗＰｌａｔｅ−９６ＦＴＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に播種した。Ｔ４７Ｄ、ＢＴ−５４９およびＨＴ−１１９７の初期細胞濃度はそれぞれ３，０００細胞／ウェル、２，０００細胞／ウェルおよび２，５００細胞／ウェルであった。細胞成長を候補阻害剤の曝露後７２時間の時点でＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ）を用いて調べた。ＩＣ５０を阻害剤の抗増殖活性の指標として用い、段階希釈法（０、１．５６２５、３．１２５、６．２５、１２．５、２５、５０、および１００μＭ）により計算した。正確なＩＣ５０値を前述のとおりに算出した。
【０１６５】
本発明の典型的な化合物のＩＣ５０値を以下の表３に示す。
【０１６６】
【表３】
2012507525.tif 000149
2012507525.tif 000150
表中の「＞１００」は１００μＭを超えていることを意味する。
【０１６７】
産業上の適用性
本発明は、ＰＢＫ阻害効果を有する新規７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−４−イル−メタノン誘導体化合物を提供する。本発明の化合物は、ＰＢＫを阻害するための薬学的組成物用に用いてもよい。そのような薬学的組成物は癌を治療または予防するのに適している。
【国際調査報告】
2012507525.tif 000152