(57)【要約】被検者における分析物を測定するための電気化学的センサーが開示される。より詳細には、本センサーは非作用電極（非作用電極は非作用性の電気活性表面を含んでいる）およびその非作用性電気活性表面の少なくとも一部をカバーする層を含み、前述の層は、内因性または外因性の成分が非作用電極の表面と接触するのを防止もしくは低減するように構成されている。本開示は、一般的には、被検者における分析物を測定するためのデバイスに関係する。より詳細には、本開示は分析物を測定するための電気化学的検出デバイスに関係し、その検出デバイスは非作用電極上にある層を組み込んでおり、その層は、環境への曝露による電極性能の変化または変質を低減もしくは排除する。
2012507371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気活性表面を有する少なくとも１つの作用電極；
電気活性表面を有する少なくとも１つの非作用電極；
前記少なくとも１つの非作用電極の前記電気活性表面の少なくとも一部と接触する第１の層であって、該第１の層は内因性または外因性の成分が前記非作用電極と接触するのを低減させる、第１の層；および
前記少なくとも１つの作用電極の前記電気活性表面の少なくとも一部上に配置された第２の層；
を含む電気化学的分析物センサー。
【請求項２】
前記少なくとも１つの非作用電極が対電極または参照電極である、請求項１記載の電気化学的センサー。
【請求項３】
前記第１の層がセルロース系ポリマー、ポリシリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン−コ−テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリウレタン、ポリスルホン、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロ−３，６−ジオキサ−４−メチル−７−オクテンスルホン酸コポリマー（Ｎａｆｉｏｎ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１記載の電気化学的センサー。
【請求項４】
前記第１の層がセルロース系ポリマーである、先行する請求項のいずれか１項記載の電気化学的センサー。
【請求項５】
前記セルロース系ポリマーが酢酸酪酸セルロースである、請求項３または４のいずれか１項記載の電気化学的センサー。
【請求項６】
前記酢酸酪酸セルロースが：
約３５％未満のアセチル基および約２５％未満のブチリル基；または
約２５％から約３４％までのアセチル基および約１５％から約２０％までのブチリル基；または
約５％のアセチル基および約１７％のブチリル基；
を含む、請求項５記載の電気化学的センサー。
【請求項７】
前記第２の層が前記作用電極の前記電気活性表面と接触している親水性ポリマーである、請求項１〜３または請求項５〜６のいずれか１項記載の電気化学的センサー。
【請求項８】
前記親水性ポリマーの少なくとも一部上に配置された分析物応答性酵素層を更に含む、請求項７記載の電気化学的センサー。
【請求項９】
前記親水性ポリマーがポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−３−エチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４，５−ジメチル−２−ピロリドン、ポリビニルイミダゾール、ポリ−Ｎ−Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびそれらのコポリマーからなる群から選択される材料を含む、請求項７または８のいずれか１項記載の電気化学的センサー。
【請求項１０】
前記第２の層および随意選択的に前記第１の層をカバーした、分析物の流れを制限する膜を更に含む、請求項１〜３または請求項５〜６のいずれか１項記載の電気化学的センサー。
【請求項１１】
前記分析物の流れを制限する膜が、前記第１の層ではなく、前記第２の層をカバーする、請求項１０記載の電気化学的センサー。
【請求項１２】
前記センサーは、更に：
電気活性表面を有する少なくとも１つの作用電極であって、前記少なくとも１つの作用電極の前記電気活性表面の少なくとも一部と接触している親水性ポリマーを有し、また、酵素層が前記親水性ポリマー上に配置されているかまたは該親水性ポリマーと組み合わされていて、ここで、前記酵素層がグルコースオキシダーゼおよびポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを含む、少なくとも１つの作用電極；
電気活性表面を有する少なくとも１つの参照電極または対電極であって、前記少なくとも１つの参照電極または対電極の電気活性表面の少なくとも一部と接触している第１の層を有し、ここで、前記第１の層がセルロース系ポリマー、ポリシリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン−コ−テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリウレタン、ポリスルホン、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロ−３，６−ジオキサ−４−メチル−７−オクテンスルホン酸コポリマー（Ｎａｆｉｏｎ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つの参照電極または対電極；および
前記少なくとも１つの作用電極および随意選択的に前記第１の層上に配置された、分析物の流れを制限する膜；
により特徴付けられる、請求項１−３または請求項５−６のいずれか１項記載の電気化学的分析物センサー。
【請求項１３】
電気化学的分析物センサーの非作用電極のファウリングを低減させる方法であって、前記方法が：
少なくとも１つの非作用電極を含む電気化学的分析物センサーを提供するステップであって、前記少なくとも１つの非作用電極のうちのそれぞれが、電気活性表面を含んでいる、ステップ；および
前記少なくとも１つの非作用電極の電気活性表面の少なくとも一部と接触した層を提供するステップ；
を含み、
ここで、前記層が前記少なくとも１つの非作用電極の前記電気活性表面のファウリングを低減させる、
方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの非作用電極が対電極または参照電極である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の層がセルロース系ポリマー、ポリシリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン−コ−テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリウレタン、ポリスルホン、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロ−３，６−ジオキサ−４−メチル−７−オクテンスルホン酸コポリマー（Ｎａｆｉｏｎ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記セルロース系ポリマーが酢酸酪酸セルロースである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記電気化学的センサーが、少なくとも１つの作用電極および前記少なくとも１つの作用電極の前記電気活性表面の少なくとも一部上に配置された分析物応答性酵素層を更に含んでおり、ここで、前記分析物応答性酵素層がグルコースオキシダーゼおよび親水性ポリマーを含んでいる、請求項１３〜１４または請求項１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの作用電極をカバーした、分析物の流れを制限する膜を提供するステップを更に含む、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／１１０，２１９号（発明の名称「Ａｎａｌｙｔｅ  Ｓｅｎｓｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｎ−Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｌａｙｅｒ」）の利益を主張し、この仮特許出願は、本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、一般的には、被検者における分析物を測定するためのデバイスに関係する。より詳細には、本開示は分析物を測定するための電気化学的検出デバイスに関係し、その検出デバイスは非作用電極上にある層を組み込んでおり、その層は、環境への曝露による電極性能の変化または変質を低減もしくは排除する。
【背景技術】
【０００３】
体液内における分析物濃度のインビボ測定に関連して、電気化学的センサーの非作用電極が正確に一定した比較電位をもたらすべく機能することは極めて重要である。今日の非作用電極の構造上および設計上の特性は徹底的に高められているにもかかわらず、尚も設計上の欠点および構造的な欠点が原因で、不正確な状態が、結果として生じる測定誤差とともに起こり得る。
【０００４】
例えば、迅速且つ正確で実用的なアンペロメトリックセンサーの開発を妨げている数多くの問題のなかに、環境への曝露の結果として生じる電極のファウリングがある。そのような事象は信号の減衰および消失を招き、真の分析物レベルの正確な表現の達成に影響を及ぼしかねない。この状況は、連続的なインビボ・モニタリング・デバイスの場合には特に問題になる。アンペロメトリックセンサーにおけるファウリングを低減させるための試みがこれまでに数多くの仕方で為されており、例えば多層膜をベースとしたシステムにおいては、１つ以上の特殊な層を用いることにより、またはセンサー周りの環境へ放出するために不安定な化学種を組み入れることにより試みが為されてきた。しかしながら、これらの試みは、今日までにこれらのシステムで得られているファウリングの改善がセンサーの他の本質的な性能特性に総じて影響を及ぼすものであったため、成功の度合いが限られていた。例えば、付加的な層を設ける方法は、典型的には、検出可能な応答を低減させる結果を招き、センサーの間断時間を増大させる。不安定な抗ファウリング化学物質を組み入れる方法は、そのようなデバイスの規制認可を複雑にする可能性があり、および／または潜在的に免疫応答を誘発しかねない。集中治療室（ＩＣＵｓ）用の設定または連続的なグルコースモニタリング（ＣＧＭ）用途の場合などの特定のケースにおいては、参照電極および／または対電極を含めた非作用電極のファウリングの低減もしくは排除は、理想的には、何日間にもわたって求められるものであり、もしくは恒久的に求められるものであろう。従って、市場で入手可能な現行のアンペロメトリックセンサーは、被検者における分析物レベルのＩＣＵモニタリングなどの幾つかの特定の用途で必要となる電極の持続的な抗ファウリング性能を実現することができないものと思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般的に、最も商業的に展開されている電気化学的センサーは、他にも層はあるが特に作用電極上の１つの層と非作用電極をカバーする単なる律速拡散層とを有する構造様式を有している。従って、実際のインビボでの使用においては、妨害物質（内因性であるか外因性であるかにかかわらず）を含む血液成分がこの典型的なセンサーおよびそのセンサーの電極を取り囲み、それらと接触することになる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書で開示されている実施形態は、患者の血流内において実施される場合などの、インビボにおける分析物濃度を測定およびモニタリングするための電気化学的センサーシステムにおいて使用するのに適した非作用電極を含むセンサーを提供し、前述の非作用電極は、正確に一定した比較電位を提供しながら、非作用電極のファウリングを防止もしくは実質的に排除することができる。本非作用電極は、その電極の電気活性表面上に付着された層を含んでいる。
【０００７】
従って、本開示の１つの態様は、分析物濃度の測定中、特には体液内における分析物濃度のインビボ測定中に誤差が生じる事態を招く可能性を低減させる非作用電極を含んだセンサーを提供することである。
【０００８】
一般的には、非作用電極を少なくとも部分的にカバーする層を提供する電気化学的分析物センサーおよびセンサーアセンブリが開示される。そのようなセンサーは改善された性能を提供し、特にＩＣＵモニタリングなどの比較的厳しいセンシング条件が求められる用途において利用される。
【０００９】
一般的に、ある層は、状況によっては競合電気活性種に対するある種のグルコースオキシダーゼをベースとしたセンサーアセンブリの感度を変質もしくは低減させ得ることが知られている。従って、一般的に、そのような層は、分析物の電気化学的な酸化還元反応が起こる作用電極の１つもしくは複数の電気活性表面上においてのみ必要とされ、またはそのような表面上で使用されるべきものであると確信されている。しかしながら、本出願人らは、驚くべきことに、作用電極の１つもしくは複数の電気活性表面上においてのみならず、非作用電極のうちの少なくとも１つにおいてもそのような層を使用することができるという結論を下した。結果的に、本明細書で開示されているセンサーは、内因性もしくは外因性の成分が非作用電極表面（例えば、参照電極表面および／または対電極表面）と接触すること、または別な仕方で非作用電極表面にファウリングをもたらすことを防止もしくは実質的に排除するように構成されている。
【００１０】
１つの態様においては、センサーの非作用電極の少なくとも一部をカバーする層を含む電気化学的センサーが提供され、前述の層により、非作用電極の内因性または外因性のファウリングが低減される。
【００１１】
１つの態様においては、センサーの参照電極の少なくとも一部をカバーしおよび／または対電極の少なくとも一部をカバーする第１の層を含んだ電気化学的センサーが提供される。
【００１２】
１つの態様においては、センサーの少なくとも１つの非作用電極のうちの少なくとも一部と接触している第１の層および少なくとも１つの作用電極のうちの少なくとも一部に配置された第２の層を含んでいる電気化学的センサーが提供される。１つの態様においては、上述の第１の層および第２の層は異なっている。
【００１３】
１つの態様においては、電気化学的分析物センサーが提供される。そのセンサーは、作用性の電気活性表面、参照電極の電気活性表面、ならびに前述の作用電極の電気活性表面の少なくとも一部をカバーし、且つ、前述の参照電極の少なくとも一部をカバーする層を含んでいる。
【００１４】
別の態様において、電気化学的分析物センサーが提供される。そのセンサーは、作用性の電気活性表面、参照用の電気活性表面、前述の作用性電気活性表面の少なくとも一部をカバーし、且つ、前述の参照電極の少なくとも一部をカバーする層、ならびに前述の層および前述の電気活性表面の少なくとも一部をカバーする膜を含んでいる。
【００１５】
１つの態様においては、電気化学的分析物センサーの非作用電極のファウリングを低減させる方法が提供される。その方法は、少なくとも１つの非作用電極（この少なくとも１つの非作用電極のうちのそれぞれの非作用電極が電気活性表面を含んでいる）を含む電気化学的分析物センサーを提供するステップ；および上述の少なくとも１つの非作用電極の電気活性表面の少なくとも一部と接触している層を提供するステップ；を含む。前述の層は、上述の少なくとも１つの非作用電極の電気活性表面のファウリングを低減させることができる。
【００１６】
別の態様においては、被検者における分析物を静脈内において測定する方法が提供される。その方法は、本明細書で開述されているとおりのセンサーアセンブリを含んでいるカテーテルを提供するステップ、前述のカテーテルを被検者の脈管系内に導入するステップ、および分析物を測定するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、作用電極と１つの層が付着された参照電極とを有するフレックス回路の形態におけるアンペロメトリックセンサーを示している。
【図２】図２は、本センサーの作用電極部分の垂直断面図である。
【図３】図３は、図２に示されているとおりのセンサーの作用電極部分の断面図である。
【図４】図４は、本センサーアセンブリを伴った多管腔カテーテルの側面図である。
【図５】図５は、図４の多管腔カテーテルの遠位側端部の詳細図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
作用電極（ＷＥ）上の層は妨害物質を含む血液成分の拡散を抑制し得るものと確信されるが、非作用電極（参照電極（ＲＥ）または対電極（ＣＥ））上における抗ファウリング層の不在は、それらの非作用電極を、血液成分または妨害物質の付着による化学的／物理的な変化、ファウリングまたは変質を被りやすくし、またはそのような影響を受けやすくする。従って、以下の説明および実施例は、患者に存在する分析物の濃度が真の分析物濃度に比例した迅速で正確な電流を発生させる酵素電極センサーを含んだセンサーによって決定され得るアンペロメトリックセンシングを提供し、そこでは非作用電極の内因性もしくは外因性のファウリングが低減され、または実質的に排除されている。以下の説明および実施例は本明細書で開示および開述されている幾つかの例証的な実施形態を描いている。当業者であれば、本明細書で開示および開述されているものには、本発明の範囲に包含され得る数多くの変形態様および変更態様が存在し得ることが認識されよう。従って、特定の例証的実施形態の説明は特許請求項の範囲を制限することを意図したものではない。
【００１９】
定義
本明細書で開示および開述されている様々な態様の理解を促進するため、下記の事項が以下で定義される。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「分析物（ａｎａｌｙｔｅ）」という用語は、制限なく、分析され得る生物学的流体（例えば血液）中の興味ある物質または化学的構成要素を表す。分析物は生物学的流体中に自然に存在しているものであってよく、または分析物は体内に導入されたものであってよく、または分析物は興味ある物質の代謝産物もしくは酵素的に生成された化学反応体もしくは興味ある物質の化学的生成物であってよい。好適には、分析物は、少なくとも１つの酵素と反応し、アンペロメトリーまたはボルタンメトリーのいずれかにより検出可能な電気化学的に反応性の生成物を定量的に産生することができる化学的実体を含む。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「分析物測定デバイス」、「センサー」および「センサーアセンブリ」という語句および用語は、制限なく、少なくとも１つの分析物の検出を可能にする分析物・モニタリング・デバイスのある領域を表す。例えば、そのセンサーは、非導電性部分、少なくとも１つの作用電極、参照電極および少なくとも１つの対電極（随意選択的）を含んでいてもよく、上述の非導電性部分上の１つの場所に電気化学的に反応性の表面を形成し、且つ、その非導電性部分上の別の場所に電子接続を形成し、ならびに上述の電気化学的に反応性の表面上の１つ以上の層を形成する。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「〜できる」という語句は、述べられている構造に関連した機能の言及を表すときには、述べられている構造が言及されている機能を実際に果たすことができるすべての条件を包含する。例えば、「〜できる」という語句は、通常の動作条件下、実験条件または実験室条件下、更には通常の動作中には起こり得ない条件もしくは起こることができない条件下での機能の遂行を含む。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「酢酸酪酸セルロース」という語句は、制限なく、セルロースを無水酢酸および無水酪酸と接触させることにより得られる化合物を表す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「〜を含む」という用語およびそれの文法的な同等語は、「〜を包含する」、「〜を含有する」または「〜を特徴とする」と同義であって、包含的または非制限的であり、付加的な言及されていない要素または方法のステップを除外するものではない。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「連続的な分析物センシング」および「継続的な分析物センシング」（ならびに文法的な同等語である「連続的に」および「継続的に」）という語句は、制限なく、連続的に、継続的に、および／または間欠的に（但し定期的に）果たされる、ある期間の分析物濃度モニタリングを表す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「連続的なグルコースセンシング」という語句は、制限なく、連続的に、継続的に、および／または間欠的に（但し定期的に）果たされる、ある期間のグルコース濃度モニタリングを表す。その期間は、例えば、数分の１秒から例えば１分、２分もしくは５分まで、またはもっと長い時間までの範囲にわたる時間間隔におけるものであってよい。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「対電極」という語句は、制限なく、作用電極を通じて流れる電流と大きさが同じであって符号が反対の電気化学的な電流がそこを通じて流れる、作用電極と対になった電極を表す。また、本明細書で使用する場合、「対電極」という用語は、参照電極としても機能する対電極（即ち、対電極／参照電極）を含めるべく意図されている。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「架橋」および「架橋結合」という用語は、制限なく、共有結合またはイオン結合を創出することによる連結（例えば、ポリマーおよび／またはタンパク質の隣接鎖）を表す。架橋結合は、公知の技術、例えば熱反応、化学反応または電離放射線（例えば電子ビーム放射線、紫外線、Ｘ線またはガンマ線）などにより果たされてよい。例えば、グルタルアルデヒドなどのジアルデヒドと親水性ポリマー−酵素組成物との反応は、酵素および／または親水性ポリマーの化学的架橋結合をもたらすであろう。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「カバーする」および「配置する」という用語、ならびにそれらの用語の文法的な同等語は、制限なく、それらの個々の通常の辞書に載っている定義を表す。カバーする、または配置するという用語は、１つ以上の介在する層を包含する。例えば、電気活性表面の少なくとも一部をカバーする層またはそのような一部上に配置された層は、その層と電気活性表面との間に介在する１つ以上の層を包含する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「電気活性表面」という語句は、制限なく、そこで電気化学的な反応が起こる電極の表面を表す。電気活性表面は、１つ以上の作用電極（ＷＥ）のうちのいずれかの作用電極の表面、１つ以上の参照電極（ＲＥ）のうちのいずれかの参照電極の表面、いずれか１つ以上のブランク電極（ＢＥ）の表面、および１つ以上の対電極（ＣＥ）のうちのいずれかの対電極の表面を含む。例えば、予め定められた電位において、Ｈ２Ｏ２は作用電極の電気活性表面と反応して２つのプロトン（２Ｈ＋）、２つの電子（２ｅ−）および１つの酸素分子（Ｏ２）を生成し、ここで、前述の電子が検出可能な電子電流を作り出す。電気活性表面は、その表面の少なくとも一部に、アミノアルキルシランなどの化学的に結合された、または共有結合により結合された接着促進剤を含んでいてよい。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「妨害物質」および「干渉物質」という用語、ならびに「干渉性の種」という語句は、制限なく、センサーにおける興味ある分析物の測定を妨げて、分析物の測度を正確に示さない信号を生成しかねない作用および／または種を表す。例えば、電気化学的センサーにおいては、干渉性の種は、測定されるべき分析物の酸化電位と実質的にオーバーラップする酸化電位または還元電位を持った化合物であり得る。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「酵素層」という語句は、制限なく、興味ある分析物の決定において使用される反応物質および／または共反応物質に対して透過性を持っていてよい１つ以上のドメイン内に含有された酵素を含んでいる透過性または半透過性の層を表す。１つの例として、ある酵素層は親水性ポリマーに固定化されたグルコースオキシダーゼ酵素を含んでおり、この場合、その酵素は、グルコースと酸素との電気化学的な反応を触媒して、グルコース濃度の測定を可能にする。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「非作用電極」という語句は作用電極以外のセンサーのあらゆる電極を表し、ここで、作用電極はそこで興味ある反応が起こっている電極である。非作用電極は陰極であってもよいし、または陽極であってもよい。例証として、グルコースセンサーの場合、非作用電極は、参照電極、対電極または補助電極、ブランク電極およびそれらの組み合わせを含む。１つの好適な態様においては、非作用電極は陰極であり、参照電極、対電極または補助電極およびそれらの組み合わせを含む。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「膜」という用語は、酸素および他の分析物の流れを制限または抑制する半透性の材料を表す。好適には、膜は、酸素または他の分析物の流れが下側に在る酵素層に入るのを制限または抑制する。例証として、グルコースセンサーの場合、膜は、好適には、下側に在る層に対して酸素を非律速的過剰に成す。その結果として、グルコース測定の直線性の上限が、その膜を伴わない場合に実現される上限値よりもずっと高い値にまで引き上げられる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「被検者」という用語は、制限なく、哺乳類、特にヒトおよび家畜を表す。
【００３６】
センサーシステムおよびセンサーアセンブリ
ここで開示および開述される態様は、興味ある分析物の濃度、またはその分析物の濃度または存在の指標となる物質の濃度を測定する分析物・センサー・システムに関係する。本センサーシステムは連続的なデバイスであって、例えば、皮下用、経皮用（例えば経皮的）もしくは脈管内用のデバイスとして、またはそのようなデバイスの一部として使用されてよい。本分析物センサーは、分析物のセンシングに、酵素的、化学的もしくは電気化学的な方法、またはそのような方法の組み合わせを用いることができる。その出力信号は典型的には生信号であり、その生信号が、本デバイスを使用していてよい患者または医師などのユーザーに興味ある分析物の有用な値を提供するために使用される。従って、その生信号に適切なスムージング法、キャリブレーション法、および評価法などが適用されてよい。
【００３７】
一般的に、本センサーは、１つ以上の層によって取り囲まれた作用電極の露出した電気活性表面のうちの少なくとも一部を含んでいる。好適には、非作用電極の性能の変化もしくは変質を低減または排除するため、および／または露出した非作用電極表面を生物学的環境から保護するため、および／または妨害物質を制限もしくはブロックするため、センサーの少なくとも２つの異なる電気活性表面（例えば、作用電極と参照電極）の少なくとも一部の上にある層が付着される。
【００３８】
上で開述されているように、酵素層および膜（例えば流れを制限する層）などの他の層がそれらの電気活性表面上に設けられていてよい。好適には、本酵素層は、親水性ポリマーなどの作用電極の電気活性表面をカバーしている層の上に位置付けられる。その酵素層は、作用電極の電気活性表面をカバーしている層のうちの少なくとも一部の上に付着されていてよく、また、そのような一部と直接的に接触していてよい。
【００３９】
以下で詳しく開述されている１つの例証的な実施形態は、グルコース・センサー・アセンブリを伴ったカテーテルなどの医療用デバイスを利用する。１つの態様においては、被検者の脈管系内に挿入することを目的として、分析物・センサー・アセンブリを伴った医療用デバイスが提供される。この分析物・センサー・アセンブリを伴った医療用デバイスには、それとともに、センサーならびにそのセンサーからのデータを受信および／または処理するためのレシーバーを伴ったエレクトロニクスユニットが付随的に含まれていてよい。ここでは連続的なグルコースセンサーの数例の例証的な実施形態について描写および開述することができるが、それらの開示された実施形態は、興味ある分析物の濃度を表す信号を実質的に間欠的にもしくは実質的に連続的に測定することができるあらゆるデバイス、および／またはその分析物の濃度を表す迅速で正確な出力信号を提供するためのあらゆるデバイスに適用可能であり得ることを理解すべきである。
【００４０】
電極および電気活性表面
ここで開示されているセンサーもしくはセンサーアセンブリの電極および／または電気活性表面は、導電性材料、例えば白金、白金−イリジウム、パラジウム、グラファイト、金、カーボン、導電性ポリマー、合金、導電性インク、または銀などを含んでいる。これらの電極は様々な製造技術（バルク金属加工、基体上への金属の付着など）により形成することができるが、導電性および／または触媒インクを用いるスクリーン印刷技術によりそれらの電極を形成するのが有利であり得る。これらの導電性インクは、白金および／またはパラジウムなどの貴金属で触媒されてよい。
【００４１】
参照電極および／または参照電極の電気活性表面は、金属および互いに実質的な平衡状態にあるその金属の塩であってよく、この金属のカチオンが可逆的化学反応に関与することができる。アニオンは、前述の金属カチオンと実質的に不溶性の化合物を形成するものであってよい。例えば、参照電極は銀／塩化銀タイプのものであってよく、アニオンはその金属カチオンと実質的に不溶性の化合物を形成するものであり、塩素イオンである。１つの態様においては、参照電極は銀／塩化銀構造の電極である。
【００４２】
１つの態様においては、銀金属がセンサーの基体上に付着され、その後、塩素化されて銀／塩化銀参照電極が形成される。銀金属を塩素化することにより、最適なインビボ性能を持った参照電極の製造が可能になる。例えば、銀／塩化銀構造を形成するための銀の塩素化の分量および総量をコントロールすることにより、参照電極の間断時間および安定性の改善ならびに寿命の延長がもたらされ得る。更に、上で述べられているとおりの銀／塩化銀の構築は、比較的安価で簡単な参照電極の製造を可能にする。
【００４３】
１つの態様においては、本センサーもしくはセンサーアセンブリの電極および／または電気活性表面は可撓性の基体上に形成される。１つの態様においては、本センサーもしくはセンサーアセンブリの電極および／または電気活性表面は、フレックス回路である可撓性の基体上に形成される。１つの態様においては、フレックス回路は本センサーの一部であり、基体、導電性配線および電極を含んでいる。これらの配線および電極は、例えばスクリーン印刷技術またはインク付着技術を用いて基体上にマスキングおよびイメージングされてよい。これらの配線および電極ならびに電極の電気活性表面は、例えば白金、白金−イリジウム、パラジウム、グラファイト、金、カーボン、銀、導電性ポリマー、合金またはインクなどの導電性材料から成っていてよい。
【００４４】
１つの態様においては、作用電極において測定されている種により発生された電流のバランスをとるために対電極が設けられている。グルコースオキシダーゼをベースとしたグルコースセンサーの場合には、作用電極において測定されている種はＨ２Ｏ２である。グルコースオキシダーゼは、以下の反応による酸素およびグルコースから過酸化水素およびグルコン酸塩への変換を触媒する：グルコース＋Ｏ２→グルコン酸塩＋Ｈ２Ｏ２。作用電極によるＨ２Ｏ２の酸化は、存在する酸素の減少により、または対電極における他の還元性の種によりバランスがとられる。グルコースオキシダーゼ反応から生成されたＨ２Ｏ２は作用電極の表面で反応し、２つのプロトン（２Ｈ＋）、２つの電子（２ｅ−）および１つの酸素分子（Ｏ２）を生成する。１つの態様においては、対電極および作用電極の電気活性表面は、本明細書で開述されているとおりの層によってカバーされている。別の態様においては、対電極、参照電極および作用電極の電気活性表面が本明細書で開述されているとおりの層によってカバーされている。
【００４５】
１つの態様においては、例えば３−電極システム（作用電極、参照電極、ブランクおよび対電極）および／またはベースライン減算電極として構成されたものや、付加的な分析物を測定するために構成されたものなどの１つ以上の付加的な作用電極など、本センサーもしくはセンサーアセンブリに付加的な電極が組み入れられていてよい。それら２つの作用電極は、相互に近接近した状態で、且つ、参照電極に近接近した状態で位置付けられてよい。例えば、多電極システムは、第１作用電極がグルコースおよびベースラインを含む第１信号を測定するように構成され、そして、そこには酵素が配置されていないものの前述の第１作用電極と実質的に同様の付加的な作用電極がベースラインのみからなるベースライン信号を測定するような仕方で構成されてよい。このようにして、第１作用電極の信号から付加的な電極により発生されたベースライン信号を減算し、ベースラインのゆらぎおよび／または電気化学的に活性な干渉性の種を実質的に含まないグルコースのみの信号を生成することができる。
【００４６】
１つの態様においては、本センサーは２個から４個までの電極を含んでいる。それらの電極は、例えば対電極（ＣＥ）、作用電極（ＷＥ）、参照電極（ＲＥ）および随意選択的に第２の作用電極、またはブランク電極（ＢＥ）を含むことができる。１つの態様においては、本センサーは少なくともＣＥおよびＷＥを有するであろう。１つの態様においては、ＢＥの付加が用いられ、このＢＥは本センサーによる測定の正確度を一層改善することができる。
【００４７】
電極（ＷＥ、ＣＥ、ＢＥおよびＲＥ）の電気活性表面は、本明細書で開述されている層を含めた何らかのそれに続く層を適用する前に処理が為されてよい。表面処理は、例えば電気活性表面の少なくとも一部の化学的処理、プラズマ処理またはレーザー処理を含むことができる。それらの電極は、化学的または共有結合的に１つ以上の接着促進剤と接触させられてよい。接着促進剤は、例えばアミノアルキルアルコキシルシランおよびエポキシアルキルアルコキシルシランなどを含むことができる。例えば、それらの電極のうちの１つ以上の電極が３−グリシドキシプロピルトリメトキシシランを含有する溶液と化学的または共有結合的に接触させられてよい。
【００４８】
幾つかの代替的な実施形態においては、作用電極（および／または他の電極）の露出された表面積が、その電極自体の断面を変えることにより増大されてよい。作用電極の表面積を増大させることは分析物濃度に反応を示す信号の増加をもたらす上で有利であり得、これは順に、例えば、信号対雑音比を改善するのに有用であり得る。作用電極の断面はあらゆる規則的または不規則的な、円形または非円形の構造により定められてよい。
【００４９】
幾つかの用途においては、特に移植の初日後、本センサーに対する細胞の攻撃または細胞の移動が本デバイスの感度および／または機能の低減を引き起こし得る。しかしながら、非作用電極の露出された電気活性表面が本明細書で開述されているとおりの層で被覆されているときには、その電気活性表面への局所的な細胞の接触および／または付着の低減もしくは排除が予想される。非作用電極の露出された電気活性表面の細胞接触を防止するための他の方法および構造を本明細書で開示されている方法と組み合わせて使用することができる。
【００５０】
非作用電極層
非作用電極の電気活性表面は、ファウリングを排除もしくは低減することができるあらゆる層で被覆されてよい。例えば、非作用電極の電気活性表面は、セルロースエステル誘導体、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン−コ−テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、生物学的安定性を有するポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタンのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリウレタン、セルロース系ポリマー、ポリスルホン、テトラフルオロエチレン−ペルフルオロ−３，６−ジオキサ−４−メチル−７−オクテンスルホン酸コポリマー（Ｎａｆｉｏｎ）、ならびに例えばジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、交互コポリマー、ランダムコポリマーおよびグラフトコポリマーを含めたそれのブロックコポリマーから選択される材料で被覆されてよい。上述のポリマーの組み合わせを用いることもできる。１つの好適な態様においては、上述の層は、その層が例えば過酸化水素に対して干渉性の種の拡散を低減または排除する上で効果的であるような妨害物質層である。
【００５１】
１つの態様においては、その層は１つ以上のセルロース系誘導体から形成される。セルロース系誘導体は、これらに限定するものではないが、セルロースエステルおよびセルロースエーテルを含むことができる。一般的に、セルロース系誘導体は、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、２−ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースおよび酢酸トリメリト酸セルロースなどのポリマー、更には他のセルロース系または非セルロース系モノマーとのそれらのコポリマーおよびターポリマーを含む。セルロース系誘導体が一般的に好適であるが、セルロース系誘導体と同様な特性を有する他のポリマー多糖類も使用することができる。
【００５２】
１つの態様においては、上述の少なくとも１つの非作用電極の電気活性表面に付着される層は酢酸酪酸セルロースから形成される。酢酸酪酸セルロースは、アセチル基とブチル基との両方を有し、且つ、ヒドロキシル基をも含み得るセルロース系ポリマーである。約３５％以下のアセチル基、約１０％から約２５％までのブチリル基、および残りを構成するヒドロキシル基を有する酢酸酪酸セルロースを使用することができる。約２５％から約３４％までのアセチル基および約１５％から約２０％までのブチリル基を有する酢酸酪酸セルロースも使用することができるが、他の量のアセチル基およびブチリル基も使用されてよい。１つの好適な酢酸酪酸セルロースは約２８％から約３０％までのアセチル基および約１６％から約１８％までのブチリル基を含んでいる。
【００５３】
約１０，０００ダルトンから約７５，０００ダルトンまでの分子量を有する酢酸酪酸セルロースが好適であり、好ましくは約１５，０００、２０，０００または２５，０００ダルトンから約５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００または７０，０００ダルトンまでの分子量、より好ましくは約６５，０００ダルトンの分子量を有する酢酸酪酸セルロースが使用される。しかしながら、特定の実施形態においては、もっと高い分子量もしくはもっと低い分子量も使用されてよく、または異なる分子量を有する２つ以上の酢酸酪酸セルロースのブレンドも使用されてよい。
【００５４】
酢酸酪酸セルロースの複数の層を組み合わせて幾つかの実施形態の層を形成することができ、例えば２つ以上の層が使用されてよい。単一の溶液中に異なる分子量を有する酢酸酪酸セルロースの混合物を使用することが望ましい場合があり得、または異なる分子量、異なる濃度、および／または異なる化学的性質（例えば種々の官能基のｗｔ％が異なる場合など）の酢酸酪酸セルロースを含む異なる溶液から酢酸酪酸セルロースの多数の層を付着させることが望ましい場合があり得る。キャスティング用の溶液または分散液中に付加的な物質が使用されてよく、例えばキャスティング助剤、消泡剤、界面活性剤、官能基化剤、架橋剤、他のポリマー物質、ならびに結果として得られる層の親水性／疎水性を改変することができる物質などが使用されてよい。
【００５５】
本層の前駆組成物が上述の少なくとも１つの非作用電極の１つまたは複数の電気活性表面に直接的に噴霧、キャスティング、付着または浸漬されてよい。本層の前駆組成物を施す仕方はあらゆる公知の薄膜技術を用いて果たされてよい。逐次的な適用ならびに硬化および／または乾燥により、本層の前駆組成物の２つもしくは３つ以上の層が形成されてよい。
【００５６】
本層の前駆組成物中における固体の濃度は、非作用電極の電気活性表面のファウリングを排除もしくは低減するのに充分な層を形成するために、１つの層において（例えば１回の浸漬または噴霧で）その電極上に充分な量の固体またはフィルムを付着させるように調節されてよい。例えば、前駆組成物中における固体の百分率は、機能層を形成するために充分な量を付着させるのに単一の層のみが求められるような仕方で調節されてよい。充分な量の前駆組成物とは、非作用電極の電気活性表面のファウリングを実質的に排除もしくは低減する層をもたらす量であり得よう。
【００５７】
１つの態様においては、本層は非作用電極の電気活性表面上に直接的に付着されるか、またはその電気活性表面と直接接触している材料もしくは層上に付着される。好適には、本層は、非作用電極と直接接触している介在材料または層を実質的に伴うことなく、非作用電極の電気活性表面の少なくとも一部上に直接的に付着される。非作用電極と直接接触している介在材料または層を実質的に伴っていないことにより、その電極の電気活性表面上における少量の接着促進材料および自然に生じる酸化層の存在が可能になるであろう。
【００５８】
本層は、約０．０５ミクロン以下から約２０ミクロン以上までの厚み、より好適には約０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、１、１．５、２、２．５、３または３．５ミクロンから約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または１９．５ミクロンまで、一層好適には更に約１、１．５または２ミクロンから約２．５または３ミクロンまでの厚みをもたらすような仕方で非作用電極の電気活性表面に適用されてよい。特定の実施形態においてはもっと厚い膜が望ましい場合があり得るが、一般的には比較的薄めの膜の方が好適であり得る。
【００５９】
１つの態様においては、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）などのポリマーが、非作用電極の電気活性表面のための層を提供すべく単独で、またはセルロース系誘導体と組み合わせて使用することができる。例えば、１つの例として非作用電極の電気活性表面上に少なくとも１つの酢酸セルロースの層を浸漬被覆し、その後、少なくとも１つのＮａｆｉｏｎ（登録商標）の層を浸漬被覆することにより、５ｗｔ．％のＮａｆｉｏｎ（登録商標）キャスティング溶液の層が前以って適用された（例えば、その後硬化された）８ｗｔ．％の酢酸セルロースの層の上に適用された。あらゆる順番で形成されたあらゆる個数の被覆または層が非作用電極の電気活性表面上に本層を形成するのに適切であり得る。
【００６０】
別の態様においては、非作用電極の電気活性表面上の本層のための基材として他のタイプのポリマーを使用することができる。例えばポリウレタン系のポリマー、ペンダントイオン基を有するポリマー、および制御された細孔径を有するポリマーなどを例として挙げることができる。一例として、非作用電極上の本層は、実質的に非膨潤性であり、且つ、生物学的成分などの大きな分子量の種の拡散を制限する薄い疎水性膜を含むことができる。
【００６１】
酵素層
本明細書で開示されているセンサーまたはセンサーアセンブリは、一般的に、酵素組成物を含有した酵素層を含んでいる。
【００６２】
１つの態様においては、その酵素層は酵素および親水性ポリマーを含んでいる。前述の親水性ポリマーは、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−３−エチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−４，５−ジメチル−２−ピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ペンダントイオン基を有するポリマーおよびそれらのコポリマーから選択されてよい。好適には、本酵素層はポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを含む。１つの態様においては、本酵素層はグルコースオキシダーゼ、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ならびにその酵素および／またはポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを固定化するのに充分な量の架橋剤を含む。
【００６３】
最も重要なことであるが、本酵素層の親水性ポリマーの分子量は、本センサーが最初に使用に供されたときに、逃亡種がセンサー環境から離脱することが防止されるような分子量、または実質的に抑制されるような分子量、より特定的には、逃亡種が酵素の環境から離脱することが防止されるような分子量、または実質的に抑制されるような分子量である。
【００６４】
本酵素層の親水性ポリマー−酵素組成物は、更に少なくとも１つのタンパク質および／または天然材料もしくは合成材料を含んでいてよい。例を挙げれば、本酵素層の親水性ポリマー−酵素組成物は、更に、例えば血清アルブミン、ポリアリルアミンおよびポリアミンなど、ならびにそれらの組み合わせを含んでいてよい。
【００６５】
１つの態様においては、他のタンパク質または天然もしくは合成の材料は、本酵素層の親水性ポリマー−酵素組成物から実質的に排除されていてよい。例えば、本親水性ポリマー−酵素組成物はウシ血清アルブミンを実質的に含んでいなくてよい。ウシアルブミン不含の組成物は様々な政府規制基準を満たす上で望ましい場合があり得る。従って、１つの態様においては、本酵素層の親水性ポリマー−酵素組成物は、本質的に、グルコースオキシダーゼ、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンおよび本組成物の成分を架橋または別な仕方で不動化するための架橋剤、例えばグルタルアルデヒドなどのジアルデヒドから成っている。
【００６６】
１つの態様においては、本酵素組成物は、グルコースオキシダーゼ、ウシ血清アルブミンおよびポリ−Ｎ−ビニルピロリドンを含んでいる。本組成物は、更に、その組成物の成分を架橋または別な仕方で不動化するための架橋剤、例えばグルタルアルデヒドなどのジアルデヒドを含んでいてよい。１つの態様においては、本酵素は親水性ポリマー内にカプセル化されており、そこに架橋または別な仕方で不動化されていてよい。
【００６７】
本酵素層の厚みは約０．０５ミクロン以下から約２０ミクロン以上までであってよく、より好適には約０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、１、１．５、２、２．５、３または３．５ミクロンから約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または１９．５ミクロンまでであってよい。好適には本酵素のドメインは噴霧または浸漬被覆により付着されるが、酵素層を形成する他の方法も使用することができる。本酵素層は、所望の厚みをもたらすべく予め定められた被覆溶液の濃度、挿入速度、滞留時間および回収速度において１つ以上の層を浸漬被覆および／または噴霧被覆することにより形成されてよい。
【００６８】
膜層
本センサーまたはセンサーアセンブリは、更に、上で開述されている後続の層の上に配置された膜を含んでいてよい。その膜は流れ制限膜として機能してよい。以下の説明はグルコースセンサー用の流れ制限膜を対象として行われているが、この流れ制限膜は他の分析物用および共反応物質用に改変されてよい。１つの態様においては、本センサーまたはセンサーアセンブリは本明細書で開示されているとおりの層の上に配置された流れ制限膜を含んでいる。
【００６９】
本流れ制限膜は、下側に在る酵素層への酸素およびグルコースの流れを制御し、好適には非律速的な過剰状態で酸素を提供する半透性材料を含んでいる。その結果として、グルコース測定の直線性の上限が、この流れ制限膜を伴わずに実現される場合よりもずっと高い値にまで延ばされる。１つの実施形態においては、本流れ制限膜は、約５０：１以下から約４００：１以上までの酸素対グルコース透過比率を呈し、好適には約２００：１の透過比率を呈する。
【００７０】
１つの態様においては、本流れ制限膜を構成する材料は、関連化合物がそこを通過することを可能に成すのに充分な透過性を有しているという理由から、例えば活性酵素または電気化学的電極に到達するために酸素分子がそこを通過することを可能に成すのに充分な透過性を有していることを理由として、本センサーデバイスにおいて使用するのにふさわしいビニルポリマーであってよい。流れ制限膜を作るために使用され得る材料の例は酢酸ビニルモノマー単位を有するビニルポリマーを含む。１つの好適な実施形態においては、本流れ制限膜は少なくとも３３ｗｔ．％の酢酸ビニル含量を有するポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡポリマー）を含む。別の態様においては、本流れ制限膜は、少なくとも３３ｗｔ．％の酢酸ビニル含量を有するＥＶＡポリマーとブレンドされたポリ（メチルメタクリレート−コ−ブチルメタクリレート）を含む。そのＥＶＡポリマーまたはＥＶＡポリマーのブレンドは例えばジグリシジルエーテルを用いて架橋されてよい。
【００７１】
１つの態様においては、本流れ制限膜はシリコーンおよびウレタンポリマーなどの縮合ポリマーおよび／またはそれらのコポリマーもしくはブレンドを除外する。そのような除外された縮合ポリマーは、典型的には、さもなければ浸出した場合に有毒であり得る、および／または完全に取り除くのが困難であり得る、残留重金属触媒材料を含有しており、従って、安全性および／またはコストの観点から、それらをそのようなセンサーにおいて使用することは望ましくない。
【００７２】
本ＥＶＡポリマーは、３３ｗｔ．％の酢酸ビニル（ＥＶＡ−３３）より大きな含量から４０ｗｔ．％の酢酸ビニル（ＥＶＡ−４０）より多い含量までのどこかの組成を有するソースからもたらされてよい。このＥＶＡポリマーは、好適には、本センサーまたはセンサーアセンブリに施すため、溶媒中に溶解される。溶媒は、ＥＶＡポリマーを溶解する能力、本センサー基体および酵素電極への接着を促進する能力、ならびに効果的に適用すること（例えば噴霧により付着させること、または浸漬により付着させること）が可能な溶液を形成する能力を考慮して選択されるべきである。シクロヘキサノン、パラキシレンおよびテトラヒドロフランなどの溶媒がこの目的にかなっているものと思われる。本溶液は約０．５ｗｔ％から約１０．０ｗｔ％までのＥＶＡポリマーを含んでいてよい。更に、本溶媒は、下側に在る酵素との間で問題が生じるのを防ぐため、過度の撹拌を伴うことなく蒸発するのに充分な揮発性を有しているべきであるが、但し、噴霧プロセスに関わる問題を引き起こす程には揮発性であるべきではない。１つの好適な実施形態においては、本流れ制限膜の酢酸ビニル成分は少なくとも３３ｗｔ．％の酢酸ビニルを含む。好適な実施形態においては、流れ制限膜は、約０．０５ミクロン以下から約２０ミクロン以上までのドメイン厚み、より好適には約０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、１、１．５、２、２．５、３または３．５ミクロンから約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または１９．５ミクロンまで、一層好適には更に約５、５．５または６ミクロンから約６．５、７、７．５または８ミクロンまでのドメイン厚みをもたらすべく、酵素ドメイン上に付着される。本流れ制限膜は噴霧被覆または浸漬被覆により酵素ドメイン上に付着されてよい。１つの態様においては、流れ制限膜は、約１ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までのＥＶＡポリマーおよび約９５ｗｔ．％から約９９ｗｔ．％までの溶媒からなる溶液を浸漬被覆することにより酵素ドメイン上に付着される。
【００７３】
他の流れ制限膜が使用されてよく、またはそのような膜が組み合わされてよく、例えば親水性領域と疎水性領域との両方を備えた膜が分析物の拡散を制御するためおよび随意選択的にその分析物センサーに対するコ−分析物の拡散を制御するために用いられてよい。例えば、適切な膜は、ポリウレタンまたはポリエーテルウレタン尿素などの疎水性ポリマー成分を含むことができる。
【００７４】
そのような膜の疎水性マトリックスの基礎を形成する材料は、センサーデバイスにおける膜として使用するのにふさわしい材料として公知の、また、関連化合物がそこを通過することを可能に成すに充分な透過性を有する材料として公知の、例えば酸素分子が活性酵素または電気化学的電極に到達するために試験下のサンプルからその膜を通過することを可能に成すに充分な透過性を有する材料として公知の、当技術分野において公知のどのような材料であってもよい。例を挙げれば、非ポリウレタンタイプの膜、例えばビニルポリマー、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、無機ポリマー、例えばポリシロキサンおよびポリカルボシロキサン、天然ポリマー、例えばセルロース系材料およびタンパク質をベースとした材料、ならびに前述の材料の混合物または組み合わせを使用することができる。
【００７５】
１つの態様においては、流れ制限層はポリエチレンオキシドを含んでいる。例えば、ポリエチレンオキシドを含んでいる疎水性−親水性コポリマーは約２０％の親水性ポリエチレンオキシドを含んだポリウレタンポリマーである。このコポリマーのポリエチレンオキシド部分は、熱力学的に、本コポリマーの疎水性部分（例えばウレタン部分）および疎水性ポリマー成分から分離した状態になる。最終的なブレンドを形成するために使用されるこのコポリマーの２０％のポリエチレンオキシドベースの軟質セグメント部分は、本膜の吸水およびそれに続くグルコース透過性に影響を及ぼす。
【００７６】
１つの態様においては、電気化学的な本分析物センサーは、上で開述されているとおりの層がそこに付着されている電気活性表面の少なくとも一部をカバーする膜を含んで提供される。従って、１つの態様においては、本センサーは、作用性の電気活性表面、参照用の電気活性表面、前述の作用性電気活性表面の少なくとも一部と接触している第１の層および非作用電極の少なくとも一部と接触している第２の層、ならびに前述の第１および第２の層をカバーする膜を含んでいる。
【００７７】
生物活性物質
幾つかの代替的な実施形態においては、生物活性物質がセンサーシステムから本センサー構成要素のうちの少なくとも１つに隣接した生物学的環境内へ拡散するような仕方で、上述の本センサーシステムに生物活性物質を随意選択的に組み入れることができる。例えば、生物活性物質は、抗炎症性物質、抗ファウリング物質、抗血小板物質、抗凝血性物質、抗増殖性物質、細胞毒性物質、抗バリア細胞化合物またはそれらの混合物から選択されてよい。
【００７８】
静脈内挿入用に適合化された可撓性基体／フレックス回路センサーアセンブリ
１つの態様においては、電気化学的な分析物・センサー・アセンブリは、被検者の脈管系へ静脈内挿入することができるように構成されていてよい。静脈内挿入に適したデバイスの限られたスペース内にセンサーを収容するため、本センサーアセンブリは可撓性基体を含んでいてよい。好適には、その可撓性基体はフレックス回路である。このフレックス回路は、少なくとも１つの非作用電極および少なくとも１つ作用電極を含むことができ、前述の少なくとも１つの作用電極は、電気化学的に検出可能な種との相互作用で検出可能な電気的出力を提供することができる電気活性表面を有している。第１の層は少なくとも１つの非作用電極の電気活性表面の一部と直接的に接触した状態で設けられていてよく、第２の層は１つ以上の作用電極の電気活性表面の一部と直接的に接触した状態で設けられていてよい。電気化学的に検出可能な種をもたらすために分析物と酵素的に相互作用することができる親水性ポリマー−酵素組成物を含んでいる酵素層が、作用電極と直接的に接触した状態で、且つ、作用電極をカバーする第２の層を少なくとも部分的にカバーした状態で設けられてよい。また、親水性ポリマーの層、第１および第２の層、ならびに作用電極および非作用電極の電気活性表面の少なくとも一部をカバーするような仕方で膜が設けられてよい。フレックス回路は、好適には、制御ユニットに電気的に結合できるように構成されている。フレックス回路およびその構造の例が共通に譲渡された米国出願第２００７／０２０２６７２号および第２００７／０２００２５４号に示されており、これらの出願は、参照によりそれらの内容全体が本明細書に組み入れられる。
【００７９】
上で開述されているとおりのセンサーアセンブリに対する適合性を有する医療用デバイスは、これらに限定するものではないが、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）、肺動脈カテーテル（ＰＡＣ）、ＣＶＣもしくはＰＡＣを通じて挿入するためのプローブまたは末梢ＩＶカテーテルを通じて挿入するためのプローブ、末梢から挿入されるカテーテル（ＰＩＣＣ）、Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚカテーテル、および動静脈採血プロテクション（ＶＡＭＰ）システムへの導入器または取り付け具を含む。あらゆるサイズ／タイプの中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）または静脈内デバイスが本センサーアセンブリとともに使用されてよく、または本センサーアセンブリとともに使用するように適合化されてよい。
【００８０】
これまでの検討では、本センサーまたはセンサーアセンブリの実装がカテーテル内に設けられるものとして開示されているが、上で説明されているとおりの他のデバイスも開示および開述されている態様において想定されており、また、そのような態様に組み込まれる。本センサーアセンブリは、好適には、カテーテル配管のＯＤと同一平面になるようにしてカテーテルに適用されるであろう。これは、例えば、本センサー用の凹部を設けるべく、その配管のＯＤを熱的に変形させることにより果たすことができる。本センサーアセンブリは適所に結合され、屈曲／剥離に抵抗し、且つ、ウレタンＣＶＣ配管、更には本センサーの材料に付着する接着剤（即ち、ウレタン接着剤、２−パート・エポキシ接着剤、アクリル接着剤など）を用いて密封されてよい。直径の小さな電線がはんだ付け、抵抗溶接または導電性エポキシ接着剤などで本センサーアセンブリに取り付けられてよい。これらの電線は本センサーの近位側端部から、カテーテル管腔のうちの１つの管腔を通じ、その後、カテーテルの近位側端部へと走ってよい。このポイントにおいて、その電線を電気的なコネクターにはんだ付けすることができる。
【００８１】
本明細書で開示されているとおりのセンサーアセンブリは様々な仕方でカテーテルに加えることができる。例えば、カテーテル本体に開口を設け、センサーが血液と直接的に接触するような仕方で、センサーまたはセンサーアセンブリを前述の開口において管腔の内側に取り付けることができる。１つの態様においては、本センサーまたはセンサーアセンブリは、カテーテルのすべての注入ポートの近位側に位置付けられてよい。この配置構成の場合、本センサーは、さもなければ分析物の血液濃度の代わりに検出可能な注入液濃度を測定することが防止され、もしくはそのような事態が最小限に抑えられるであろう。別の態様においては、取り付け方法はカテーテル本体の外側に設けられた凹みであって、その凹みの内部に本センサーを確保することであってよい。これは、何らかの加えられた注入液の温度の影響から本センサーを部分的に隔離するという付加的な利点を有するものと考えられる。その凹部のそれぞれの端部には、１）センサーの遠位側端部を確保するため、および２）その管腔がセンサーの電線をカテーテルの近位側端部に在るコネクターまで運ぶことできるようにするための、削がれた開口を有していてよい。
【００８２】
好適には、カテーテル内における本センサーアセンブリの配置場所は、ＩＶ溶液が分析物測定に影響を及ぼすのを防止するため、またはそのような事態を最小限に抑えるため、あらゆる注入ポートの近位側（上流側）であろう。１つの態様においては、本センサーアセンブリはカテーテルのいずれかの注入ポートの約２．０ｍｍ以上近位側に在ってよい。
【００８３】
別の態様においては、本センサーアセンブリは、センサーアセンブリの機能を妨げ得る何らかの材料を本センサーアセンブリから除去できるようにするためにカテーテルのフラッシング（即ち、塩類溶液）を用いることが可能なように配置構成されてよい。
【００８４】
本センサーまたはセンサーアセンブリの滅菌
一般的に、本センサーまたはセンサーアセンブリ、更には本センサーが適合化されるデバイスは、被検者に使用される前に滅菌される。滅菌は、放射線（例えば電子ビームまたはガンマ線）、エチレンオキシドもしくはフラッシュ−ＵＶ滅菌、または当技術分野において公知の他の手段を用いて果たされてよい。
【００８５】
本センサーもしくはセンサーアセンブリ、または本センサーを受け入れるべく適合化されているデバイスおよび本センサーを含んでいるデバイスの使い捨て可能な部分が存在する場合、例えばｅ−ビームもしくはガンマ線、または他の公知の方法を用いて滅菌されるであろう。完全に組み立てられたデバイスまたは何らかの使い捨て可能な構成要素が、密封された非通気性の容器またはパウチの内部に包装されてよい。
【００８６】
次に、図面を参照すると、図１は、開示および開述されているセンサーの実施形態を組み込んだフレックス回路の形態におけるアンペロメトリックセンサー１１である。本センサーまたはセンサー１１は可撓性の基体１３（例えば、ポリイミドが積層された銅ホイルなどのフレックス回路）上に形成されてよい。１つ以上の電極１５、１７および１９が基体１３の表面に付着または結合されてよい。センサー１１は、参照電極１９、対電極１７および作用電極１５を伴った状態で示されている。別の実施形態においては、１つ以上の付加的な作用電極が基体１３上に含められていてよい。電線２１０は、酸化反応または還元反応を持続させるための電力をそれらの電極に伝達することができ、また、測定されているパラメーターの指標である電流信号を検出回路（図示せず）へ運ぶこともできる。測定されるパラメーターは、血液化学で生じる、または血液化学から誘導され得る、興味ある何らかの分析物であってよい。１つの実施形態においては、興味ある分析物は、グルコースとグルコースオキシダーゼとの反応から形成され、従って血中グルコース濃度に比例した濃度を有する過酸化水素であってよい。
【００８７】
図２は、非作用電極（例えば参照電極１９）の近くにおける基体１３の一部の垂直断面図を描いている。その非作用電極には干渉層などの層２３が少なくとも部分的に付着されていてよい。
【００８８】
図３は、非作用電極が更に層２３および電極１９の少なくとも一部をカバーする膜２５を含んでいる状態での、センサー基体１３上の図２の非作用電極部位の垂直断面図を示している。膜２５は、酵素と反応する血液成分が血液から作用電極（図示せず）上の酵素層へと拡散するのを選択的に許容することができる。グルコースセンサーの実施形態においては、流れ制限膜２５は豊富な量の酸素を通し、グルコースの流れを選択的に制限する。これに加え、接着特性を有する膜２５は、層２３を電極および／または基体へ機械的に封じ込めることができ、また、非作用電極１９をセンサー基体１３へ封じ込めることまたは確保することもできる。少なくとも３３％の酢酸ビニル含量を有するＥＶＡポリマーから形成された膜は、電極の頂面における流れ制限材として機能することができるが、酵素／電極境界および電極／基体境界におけるシーリング材またはカプセル材としても機能し得ることが本明細書で開示されている。ヘパリンなどの生体適合性を有する抗血栓性物質を含有した付加的な生体適合性層（図示せず）が膜２５上に付け加えられてよい。
【００８９】
次に図４−５を参照すると、何らかの特定の静脈内デバイスへの限定を伴うことなく、センサーまたはセンサーアセンブリを伴った中心線カテーテルに適応されたセンサーの態様が例証的な実施形態として検討されている。図４は、多管腔カテーテル内のセンサーアセンブリを示している。カテーテルアセンブリ１０は、多数の注入ポート１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄおよびそれの最も近位側の端部に設けられた電気的なコネクター１３０を含んでいてよい。管腔１５ａ、１５ｂ、１５ｃまたは１５ｄは、それぞれ、各注入ポート１１ａ、１１ｂ、１１ｃまたは１１ｄをジャンクション１９０へつなげていてよい。同様に、導管１７０は電気的なコネクター１３０をジャンクション１９０へとつないでいてよく、且つ、ジャンクション１９０で終わっていてもよいし、または（図示の如く）管腔１５ａ−１５ｄのうちの１つで終わっていてもよい。図４に示されている特定の実施形態は４つの管腔と１つの電気的コネクターを有する多管腔カテーテルであるが、単管腔カテーテルや多数の電気的コネクターを有するカテーテルなどを含め、管腔とコネクターとの別の組み合わせを有する他の実施形態も可能である。別の実施形態においては、それらの管腔のうちの１つと電気的コネクターがプローブもしくは他のセンサー取り付け用デバイスに確保されていてよく、またはそれらの管腔のうちの１つがそれの近位側端部で開いていて、プローブまたはセンサー取り付け用デバイスの挿入用に指定されていてよい。
【００９０】
カテーテルアセンブリ１０の遠位側端部が図５にもっと詳しく示されている。その遠位側端部に沿った１つ以上の中間的な場所で、チューブ２１がそれの外壁を通じて形成される１つ以上のポートを定めていてよい。これらのポートは中間ポート２５ａ、２５ｂおよび２５ｃ、ならびにチューブ２１の遠位側先端部に形成されてよい終点ポート２５ｄを含むことができる。各ポート２５ａ−２５ｄはそれぞれ管腔１５ａ−１５ｄのうちの１つに対応していてよい。即ち、各管腔は、注入ポート１１ａ−１１ｄのうちの１つからチューブポート２５ａ−２５ｄのうちの１つへ延びる独立したチャンネルを定めていてよい。本センサーアセンブリは、分析されるべき媒質との接触をもたらすために上述のポートのうちの１つ以上のポートに位置付けることによりセンシング環境へ提示することができる。
【００９１】
中心線カテーテルは当技術分野においては公知であると思われるが、典型的には、カテーテルの１つ以上の管腔を通じて患者へ薬剤を送給（異なる薬剤には異なる管腔が対応）するために、病院の集中治療室（ＩＣＵ）／救急治療室において使用される。中心線カテーテルは、典型的には、薬剤を送給するために、一方の端部は注入用のデバイス（例えば注入ポンプ、ＩＶ点滴装置またはシリンジポート）へ接続され、もう一方の端部は患者の心臓付近に在る大動脈または大静脈のうちの１つに挿入される。注入用のデバイスは、患者の必要に応じて、薬剤、例えば、これらに限定するものではないが、生理食塩水、薬物、ビタミン、薬剤、タンパク質、ペプチド、インスリンおよび神経伝達物質などを送給する。代替的な実施形態においては、中心線カテーテルは、腹腔内領域、リンパ腺、皮下、肺および消化管などのいずれかの体内の空隙または体内の管内において使用されてよく、また、血液以外の体液中における分析物または治療を決定してもよい。中心線カテーテルは二重管腔カテーテルであってよい。１つの態様においては、分析物センサーは中心線カテーテルの１つの管腔内に組み込まれており、使用者の血液および／または体液中における特性レベルを決定するために使用される。しかしながら、更なる実施形態はホルモン、コレステロール、薬剤、濃度およびウイルス量（例えばＨＩＶ）などの他の物質、特性または組成のレベルを決定するために使用され得ることが認識されよう。それ故、態様は主に糖尿病／糖尿病の症状の処置において使用されるグルコースセンサーとの絡みで説明され得るが、本明細書で開示および開述されている態様は、これらに限定するものではないが、血液ガス、ｐＨ、温度および脈管系における興味ある他の分析物を含め、ＩＣＵにおいて生理学的特性がモニタリングされる、広範囲にわたる様々な患者処置プログラムに適用可能であり得る。
【００９２】
別の態様によれば、被検者における分析物を静脈内において測定する方法が提供される。その方法は、本明細書で開述されているとおりのセンサーアセンブリを包含したカテーテルを提供するステップ、およびそのカテーテルを被検者の脈管系内に導入するステップを含む。本方法は、更に、分析物を測定するステップを含む。
【００９３】
本出願人らは、作用性の電気活性表面、非作用性の電気活性表面、および前述の作用性電気活性表面の少なくとも一部をカバーし、且つ、非作用電極の少なくとも一部をカバーする層を含む電気化学的センサーは、内因性または外因性の成分が電気化学的センサーの非作用電極と接触することを防止し、またはそのような接触を実質的に排除するものと確信している。
【００９４】
また、本出願人らは、作用性の電気活性表面、参照用の電気活性表面、前述の作用性電気活性表面の少なくとも一部をカバーし、且つ、前述の非作用電極の少なくとも一部をカバーする層、ならびに前述の層および前述の電気活性表面の少なくとも一部をカバーする流れ制限膜を含む電気化学的センサーは、内因性または外因性の成分がこの電気化学的センサーの非作用電極の表面と接触することを防止し、またはそのような接触を実質的に排除するものと確信している。更に、本出願人らは、本明細書における開示が当業者による過度の実験を伴うことなくインビボでの適用に当てはめられ得るものと確信している。
【００９５】
従って、連続的グルコース・モニタリング・デバイスに合わせて構成されたセンサーアセンブリ、または被検者の脈管系に挿入するためのカテーテルであって、前述のセンサーアセンブリに電気的に結合されたエレクトロニクスユニットを有するカテーテルを含め、被検者における分析物を測定するための電気化学的なセンサーおよび方法がもたらされた。
【００９６】
これらに限定するものではないが、公開および非公開の出願公報および特許公報、ならびに文献参考資料を含め、本明細書で引用されているすべての参考資料は参照によりそれらの内容全体が本明細書に組み入れられ、これをもって、この明細書の一部に成される。参照により組み入れられる出版物および特許公報または特許出願公報が本明細書に含まれている開示と相反する限りにおいて、本明細書は、あらゆるそのような相反する材料に取って代わることおよび／またはあらゆるそのような相反する材料に優先することが意図されている。
【００９７】
本明細書において用いられている原料および反応条件などの量を表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語で修飾されるものとして理解されるべきものであってよい。従って、相容れない内容が指示されていない限り、本明細書で示されている数字によるパラメーターは概数であり得、認知することが求められている所望の特性に依存して変動し得る。控えめに言っても、また、本出願に対して優先権を主張するいずれかの出願におけるあらゆる特許請求の範囲に対する同等物の原則の適用を制限しようというのではなく、それぞれの数字によるパラメーターは、有意な桁数の数および通常の丸め手法に鑑みて解釈されるべきである。
【００９８】
以上の説明は、開示および開述される幾つかの方法および材料を開示している。この開示は、それらの方法および材料における変更をなしやすく、更には製作方法および機器における改変をなしやすい。そのような変更は、当業者であれば、この開示を熟慮することにより、または本明細書で開示されている態様を実践することにより、明らかになるであろう。従って、この開示は本明細書で開示されている特定の実施形態に限定されることを意図したものではなく、開示および開述されている概念の真の範囲および精神内に収まるすべての変更および改変をカバーすることが意図されている。
【図１−２】
2012507371.tif 000003
【図３】
2012507371.tif 000004
【図４】
2012507371.tif 000005
【図５】
2012507371.tif 000006
【国際調査報告】
2012507371.tif 000007
2012507371.tif 000008
2012507371.tif 000009
2012507371.tif 000010
2012507371.tif 000011
2012507371.tif 000012