(57)【要約】  本発明は、疼痛の治療または予防のための特許請求の範囲および詳細な説明に定義された式Ｉの置換オキシインドール誘導体の使用に関する。
2012529468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の治療または予防用の医薬品を調製するための式Ｉの化合物
【化１】
2012529468.tif 000026
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、フッ素化エトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ７は、水素、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｘ２およびＸ３は、ＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはなく；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり；
ａおよびｂは、互いに独立に、０、１または２であり；および
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立に、１、２または３である。）
または薬学的に許容されるこの塩もしくはこのプロドラッグの使用。
【請求項２】
慢性疼痛の治療または予防のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
神経因性疼痛の治療または予防のための、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、水素またはメトキシである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ２が、水素またはメトキシである、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ２がメトキシである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がメトキシである、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルである、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ４がエトキシであり、Ｒ５がＨである、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ４が、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、Ｒ５がＨである、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ４がエトキシであり、Ｒ５がメチルである、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ４がイソプロポキシであり、Ｒ５がＨである、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ４がメトキシであり、Ｒ５がＨである、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ６とＲ７が同時にＣＮであることはない、請求項１から１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
基Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがＦである、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ７がＦであり、Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ７がＦであり、Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ６がＦまたはＣｌであり、Ｒ７が水素である、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ６がＣＮであり、Ｒ７が水素である、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ８およびＲ９がメチルまたはエチルである、請求項１から２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨである、請求項１から２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮである、請求項１から２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨである、請求項１から２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
Ｘ１がＯである、請求項１から２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
Ｘ１がＮＨである、請求項１から２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項１から２６のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
Ｘ４がＮである、請求項１から２９のいずれかに記載の使用。
【請求項３１】
ａおよびｂが０である、請求項１から３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
ｍ、ｎ、ｏおよびｐが２である、請求項１から３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
式Ｉ．Ａの化合物の請求項１から３２のいずれかに記載の使用
【化２】
2012529468.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１から３２のいずれかに示された意味を有する。）。
【請求項３４】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ１がメトキシまたはＨであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項３９】
Ｒ１がメトキシまたはＨであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＣＨである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４５】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４６】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４７】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４８】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項４９】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５０】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５１】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５２】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５３】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５４】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５５】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５６】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５７】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５８】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項５９】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＨであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである、
請求項３３に記載の使用。
【請求項６０】
請求項１から５９のいずれかに記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物または少なくとも１つの薬学的に許容されるこの塩もしくはプロドラッグまたは請求項１から５９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物Ｉ、少なくとも１つの薬学的に許容されるこの塩および／または少なくとも１つのプロドラッグを有効量含む医薬組成物を患者に投与することを含む、疼痛の治療または予防のための方法。
【請求項６１】
原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体で置き換えられている、請求項１から５９のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６２】
少なくとも１個の水素原子が重水素原子で置き換えられている、請求項６１に記載の式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛の治療または予防のための以下に定義する式Ｉの置換オキシインドール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は急性疼痛と慢性疼痛に分類することができる。急性疼痛と慢性疼痛は、これらの病因学、病態生理学、診断および治療の点で異なる。
【０００３】
組織傷害に続いて起こる急性疼痛は、自己限定的であり、進行中の組織の損傷に対する警報として働き、続いて組織修復がなされ、通常この疼痛は鎮まってゆく。軽い不安神経症は別として、急性疼痛を伴う最小限の心理的症状が存在する。急性疼痛は、本来的に侵害受容性であり、ＡデルタおよびＣ−ポリモーダル疼痛受容体の化学的、機械的および熱的刺激に続いて起こる。
【０００４】
他方、慢性疼痛は、防御的な生物学的機能として働かない。組織損傷の症状というよりむしろそれ自体における疾患である。慢性疼痛はしつこく、自己限定的ではなく、最初に損傷を受けてから数年間、ことによると数十年続く恐れがある。慢性疼痛は、多重の治療体制（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅ）でも治らない可能性がある。慢性疼痛に伴う心理的症状には、慢性不安神経症、不安、抑うつ症、不眠症および社会的相互関係の機能低下が含まれる。慢性の非悪性疼痛は、本来的に主に神経因性であり、末梢神経系または中枢神経系への損傷を伴う。
【０００５】
急性疼痛および慢性疼痛は異なる神経生理学的過程によって引き起こされ、したがって、異なる種類の治療に応答する傾向がある。急性疼痛は本来、体性または内臓的なものである。体性痛は、極めて限局された恒常的な痛みである傾向があり、鋭い、疼くようである、ズキズキするまたはさし込むと表現される。他方、内臓痛は、本来的に分布が漠然としていて発作性である傾向があり、通常、実際には深い、ズキズキする、しぼられるようであるまたは疝痛的であると表現される。急性疼痛の例には、術後疼痛、外傷に伴う痛みおよび関節炎の痛みが含まれる。急性疼痛は一般に、オピオイドまたは非ステロイド系抗炎症薬を用いた治療に応答する。
【０００６】
急性疼痛と対照的に、慢性疼痛は実際には、灼けるようである、電気が走ったようである（ｅｌｅｃｔｒｉｃ）、チクチクする、痛みが走る（ｓｈｏｏｔｉｎｇ）と表現される。それは、連続的にもまた発作的にも現れる。慢性疼痛の特徴的なものが慢性異痛症および痛覚過敏症である。異痛症は、軽い触覚などの通常疼痛反応を誘発しない刺激によってもたらされる疼痛である。痛覚過敏症は、通常の疼痛性刺激に対する感受性の増大である。一次性痛覚過敏症は、損傷領域のすぐ近傍で起こる。二次性痛覚過敏症は損傷周りの傷を受けていない領域で起こる。慢性疼痛の例には、複合性局所疼痛症候群、末梢性ニューロパシー、機械的神経損傷ならびに癌、代謝性疾患、神経向性ウイルス性疾患、神経毒性および多発性硬化症などの疾患に伴う激しい痛みが含まれる。慢性疼痛は、オピオイド薬物を用いた治療に対して部分的にしか応答しない傾向がある。
【０００７】
オピオイドは安価で効果的であるが、この使用によって潜在的に生命にかかわる深刻な副作用がもたらされ、最も顕著には呼吸抑制および筋肉の硬直がもたらされる。さらに、投与できるオピオイドの用量は、吐き気、嘔吐、便秘、掻痒および尿閉のため限定されたものとなり、患者は、そうしたつらい副作用に苦しむよりはむしろ、次善の疼痛管理を受けることを選ぶことになる。さらに、これらの副作用はしばしば患者に入院期間を延長させる結果となる。オピオイドは非常に中毒性であり、多くの地域で指定薬物となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、疼痛管理のための新規な治療法、特に慢性疼痛の治療法を見出す努力が続けられている。さらに、安全で効果的な疼痛管理の治療法が求められている。したがって、本発明の目的は、疼痛、特に慢性疼痛の治療または予防のための化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、疼痛の治療または予防用の医薬品を調製するために、式Ｉの化合物
【００１０】
【化１】
2012529468.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、メトキシ、エトキシ、フッ素化エトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ７は、水素、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｘ２およびＸ３は、ＮまたはＣＨであり、但し、Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはなく；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり；
ａおよびｂは、互いに独立に、０、１または２であり；
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立に、１、２または３である。）
または薬学的に許容されるこれらの塩もしくはこれらのプロドラッグを使用することによって達成される。
【００１１】
好ましくは、本発明は、慢性疼痛、特に神経因性疼痛の治療または予防用の医薬品の調製のための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩もしくはこれらのプロドラッグの使用に関する。
【００１２】
本発明は、疼痛を治療または予防するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩もしくはこのプロドラッグにも関する。
【００１３】
本発明は、疼痛、好ましくは慢性疼痛、特に神経因性疼痛を治療または予防するための方法であって、上記または以下で定義する少なくとも１つの式Ｉの化合物または少なくとも１つの薬学的に許容されるこの塩もしくはプロドラッグまたは少なくとも１つの化合物式Ｉ、少なくとも１つの薬学的に許容されるこの塩および／または少なくとも１つのプロドラッグを有効量含む医薬組成物を、これを必要とする対象に投与することを含む方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、接触性アロディンア試験（ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉｃ  ｔｅｓｔ）の１時間前に生理食塩水２ｍｌ/ｋｇ中に、３，１０および３０ｍｇ/ｋｇの化合物１をＰＯ（経口）で投与されたｃｈｕｎｇ（ＰＷＴ）で得られた足引込み閾値を示している。
【図２】図２は、生理食塩水中に６，２０および６０ｍｇ/ｋｇの化合物１をＰＯ（経口）で投与して３時間後に測定した触覚閾値を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
式Ｉの化合物およびこれらを調製する方法は公知であり、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６９３１、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６９３４およびＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６９３５に記載されている。しかし、これらの文献に、これらの化合物が、疼痛を治療または予防するのに有用であるとは記載していない。
【００１６】
式Ｉの化合物の生理学的に忍容されるとも称される薬学的に許容される塩は、通常、本発明の化合物Ｉ（すなわち、構造式Ｉによる化合物Ｉ）の遊離塩基を適切な酸と反応させることによって得られる。適切な酸の例は、「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」、１９６６年、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ｖｏｌ．１０、２２４−２８５頁に挙げられている。それらには、例えば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸およびフマル酸が含まれる。
【００１７】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝されて本発明の化合物Ｉとなる化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、ＣＧ．Ｗｅｒｍｅｔｈ編：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年、６７１−７１５頁に記載されている。これらには、例えばリン酸塩、カルバミン酸塩、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などが含まれる。本発明の場合における適切なプロドラッグは、例えば、これらの中で外側の窒素含有環の外側窒素原子が、この窒素原子が基Ｒ３の位置でＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル基、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）で、ベンゾイルで、またはＣＯを介して結合したアミノ酸残基、例えばＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなどで置換されることによって、アミド／ペプチド結合を形成している化合物Ｉであってよい。他の適切なプロドラッグは、外側の窒素含有環の外側窒素原子が、基Ｒ３の位置で式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。）の基を有するアルキルカルボニルオキシアルキルカルバメートである。そうしたカルバメートは、例えばＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ、Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ、Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８年、３１（２）、３１８−３２２頁に記載されている。次いで、代謝条件下でこれらの基が取り除かれ、Ｒ３がＨである化合物Ｉを得ることができる。
【００１８】
本発明の関連では、Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、１から３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１９】
本発明の関連では、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２０】
本発明の関連では、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキルは、少なくとも１個の水素原子、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子で置き換えられている、上記で定義したような１から３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキル基である。この例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−および２−フルオロエチル、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエチル、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−および３−フルオロプロパ−１−イル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−および３，３−ジフルオロプロパ−１−イル、１，１，２−、１，２，２−、１，１，３−、２，２，３−、１，２，３−および３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル、１−および２−フルオロプロパ−２−イル、１，１−および１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルなどである。
【００２１】
本発明の関連では、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは、１から３個の炭素原子を有する、酸素原子を介して結合した直鎖状または分岐状アルキル基である。この例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシである。
【００２２】
本発明の関連では、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、少なくとも１個の水素原子、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子で置き換えられている、上記で定義したような１から３個の炭素原子を有する、酸素原子を介して結合した直鎖状または分岐状アルキル基である。この例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、１−、２−および３−フルオロプロパ−１−オキシ、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−および３，３−ジフルオロプロパ−１−オキシ、１，１，２−、１，２，２−、１，１，３−、２，２，３−、１，２，３−および３，３，３−トリフルオロプロパ−１−オキシ、１−および２−フルオロプロパ−２−オキシ、１，１−および１，３−ジフルオロプロパ−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−オキシなどである。
【００２３】
本発明の関連では、フッ素化エトキシは、１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子で置き換えられているエトキシである。この例は、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−トリフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシである。
【００２４】
本発明の関連では、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２５】
式Ｉの化合物、これらの薬理学的に許容される塩またはこれらのプロドラッグは、溶媒和物または水和物の形態で存在することもできる。本発明の関連では、溶媒和物は、結晶格子中に取り込まれた溶媒分子を含む結晶形態の化合物Ｉまたはこれらの薬学的に許容される塩もしくはこれらのプロドラッグを意味する。これらの溶媒分子は化学量論比で取り込まれていることが好ましい。水和物は溶媒和物の特定の形態であり、この場合この溶媒は水である。
【００２６】
下記における本発明の適切な好ましい特徴に関して、特に化合物Ｉにおける変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ａ、ｂ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐに関して、また、本発明による使用および方法の特徴に関してなされる記述は、それ自体に対する記述と、好ましくは互いの可能な任意の組合せにおいてなされる記述の両方に適用される。
【００２７】
すでに述べたように、本発明は、好ましくは、慢性疼痛の治療または予防用の医薬品の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２８】
慢性疼痛は、複合性局所疼痛症候群、末梢性ニューロパシーに起因する疼痛、術後疼痛、慢性の疲労症候群性疼痛、緊張性頭痛、機械的神経損傷に起因する疼痛および癌、代謝性疾患、神経向性ウイルス性疾患、神経毒性、炎症、多発性硬化症などの疾患に伴う激しい疼痛またはストレスもしくは抑うつ病の結果もたらされるまたはこれに伴う任意の疼痛であってよい。
【００２９】
具体的には、本発明は、神経因性疼痛の治療または予防用の医薬品のための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩もしくはこれらのプロドラッグの使用に関する。
【００３０】
慢性疼痛のための診断基準についてはＤＳＭ  ＩＶ改訂版を参照されたい。
【００３１】
化合物Ｉは好ましくは遊離塩基の形態（すなわち、構造式Ｉによる）またはこれらの酸付加塩の形態で提供される。
【００３２】
化合物Ｉは２−オキシインドール環の３位にキラル中心を有する。したがって、化合物Ｉは、鏡像異性体の１：１混合物（ラセミ化合物）、または２つの鏡像異性体、直線偏光した光の振動面を左へ回転（すなわち、マイナス回転）させる鏡像異性体（以下（−）鏡像異性体）、または直線偏光した光の振動面を右へ回転（すなわち、プラス回転）させる鏡像異性体（以下（＋）鏡像異性体）のうちの１つがリッチである鏡像異性体の非ラセミ混合物または実質的にエナンチオピュアな化合物すなわち実質的にエナンチオピュアな（−）鏡像異性体もしくは（＋）鏡像異性体であってよい。化合物Ｉは単一の非対称中心を持ちキラリティーの軸／面を持たないので、非ラセミ混合物を、Ｒ鏡像異性体またはＳ鏡像異性体が支配的な鏡像異性体の混合物と定義することもできる。したがって、実質的にエナンチオピュアな化合物を、実質的にエナンチオピュアなＲ鏡像異性体または実質的にエナンチオピュアなＳ鏡像異性体と定義することもできる。
【００３３】
本発明の関連では、「実質的にエナンチオピュアな化合物」は、少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像異性体過剰率（ｅｅ；％ｅｅ（過剰率％）＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００または（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）×１００）を有する化合物を意味する。
【００３４】
本発明の１つの実施形態では、化合物Ｉは実質的にエナンチオピュアな化合物の形態である。特に好ましい化合物Ｉは、少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像異性体過剰率を有する。
【００３５】
したがって、本発明は、純粋な鏡像異性体とこれらの混合物、例えば１つの鏡像異性体がリッチな混合物の両方に関するが、また、ラセミ化合物にも関する。本発明はまた、化合物Ｉの純粋な鏡像異性体の薬学的に許容される塩およびプロドラッグならびに化合物Ｉの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの形態の鏡像異性体のラセミおよび非ラセミ混合物の使用にも関する。
【００３６】
偏光の回転の方向に関する本発明の関連でなされる記述は、好ましくは溶媒としてのクロロホルムまたはクロロホルム含有溶媒混合物、特にクロロホルム中で判定される記号［（＋）または（−）］に関する。
【００３７】
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシである。この関連で、基Ｒ１およびＲ２の定義におけるＣ１−Ｃ３−アルコキシは好ましくはエトキシまたはメトキシであり、特にメトキシである。Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは好ましくはＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシである、すなわちフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシであり、好ましくはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシであり、特にトリフルオロメトキシである。
【００３８】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、特に好ましくは水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、より好ましくは、水素またはメトキシであり、特にメトキシである。
【００３９】
好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素またはメトキシであり、特にメトキシである。
【００４０】
特に好ましい実施形態では、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはメトキシである。特に、Ｒ１とＲ２の両方がメトキシである。
【００４１】
好ましい実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり、特にメチルまたはエチルである。特に、Ｒ３はメチルである。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ４はエトキシ、フッ素化エトキシまたはイソプロポキシである。
【００４３】
好ましい実施形態では、Ｒ４はエトキシであり、Ｒ５はＨである。この場合、Ｘ４はＮまたはＣＨであり、好ましくはＮである。
【００４４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４はエトキシであり、Ｒ５はメチルである。この場合、Ｘ４は好ましくはＮである。
【００４５】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４はイソプロポキシであり、Ｒ５はＨである。この場合、Ｘ４は好ましくはＮである。
【００４６】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４は、フッ素化エトキシであり、好ましくは２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、特に好ましくは２，２−ジフルオロエトキシであり、Ｒ５はＨである。この場合、Ｘ４はＮまたはＣＨであり、特にＣＨである。
【００４７】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４はメトキシであり、Ｒ５はＨである。この場合、Ｘ４はＮまたはＣＨであり、好ましくはＮである。
【００４８】
Ｘ４は特に好ましくはＮである。
【００４９】
Ｒ４は特に好ましくはエトキシであり、Ｒ５はＨである。この場合、Ｘ４はＮまたはＣＨであり、好ましくはＮである。
【００５０】
好ましい実施形態では、Ｒ６とＲ７が同時にＣＮであることはない。
【００５１】
一実施形態（実施形態Ａ）では、基Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは好ましくはフッ素である。この場合、特に好ましくは、Ｒ７はフッ素であり、Ｒ６はフッ素、塩素、臭素またはＣＮであり、好ましくはフッ素、塩素またはＣＮであり、より好ましくはＣｌまたはＣＮである。
【００５２】
他の実施形態（実施形態Ｂ）では、Ｒ６はフッ素または塩素であり、Ｒ７は水素である。
【００５３】
さらに他の実施形態（実施形態Ｃ）では、Ｒ６はＣＮであり、Ｒ７は水素である。
【００５４】
好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９はメチルまたはエチルである。
【００５５】
好ましい実施形態では、Ｘ１はＮＨである。
【００５６】
他の好ましい実施形態では、Ｘ１はＯである。
【００５７】
他の好ましい実施形態では、Ｘ１はＣＨ２である。
【００５８】
Ｘ１は特に好ましくはＮＨまたはＣＨ２であり、特にＮＨである。
【００５９】
好ましい実施形態では、変数Ｘ２、Ｘ３の一方はＮであり、他方はＣＨである。
【００６０】
この関連で特に好ましい実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨである。
【００６１】
他の特に好ましい実施形態では、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである。
【００６２】
他の好ましい実施形態では、変数Ｘ２とＸ３の両方がＣＨである。しかし、Ｘ２およびＸ３の一方がＮであり、他方がＣＨであることがより好ましい。
【００６３】
好ましい実施形態では、ａおよびｂは、互いに独立に、０または１であり、特に０である。
【００６４】
ａおよび／またはｂが０と等しくない場合、基Ｒ８および／またはＲ９は、ｍ、ｎ、ｏまたはｐ個のＣＨ２基の１つと結合しており、それぞれの場合、これらがこのＣＨ２基の１個の水素原子を置き換えていることは自明である。
【００６５】
好ましい実施形態では、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立に、１または２である。
【００６６】
したがって、ｍおよびｎは好ましくは１である、またはｍおよびｎは２である、またはｍは１でありｎは２である、またはｍは２でありｎは１である。ｍおよびｎは２であることが特に好ましい。
【００６７】
したがって、ｏおよびｐは好ましくは１である、またはｏおよびｐは２である、またはｏは１でありｐは２である、またはｏは２でありｐは１である。ｏおよびｐは２であることが特に好ましい。
【００６８】
特に好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉ．Ａの化合物
【００６９】
【化２】
2012529468.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は上記に示した一般的意味、または、特に上記に示した好ましい意味を有する。）
の使用に関する。
実施形態Ａ．１：
本発明は、好ましくは、
Ｒ１が水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素またはメトキシ、より好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、特にメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
Ｘ４がＮであり、
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７０】
本発明は、好ましくは、代替的に
Ｒ１が水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素またはメトキシ、より好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、特にメチルまたはエチルであり；
Ｒ４が２，２−ジフルオロエトキシまたはエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
Ｘ４がＣＨであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７１】
本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７２】
本発明は、特に好ましくは、代替的に
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４が２，２−ジフルオロエトキシまたはエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
Ｘ４がＣＨであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７３】
本発明は、より好ましくは、
Ｒ１がメトキシまたはＨ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７４】
本発明は、より好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシまたはＨ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；
Ｘ４がＣＨであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７５】
本発明は、さらにより好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７６】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７７】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７８】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００７９】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８０】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８１】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８２】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８３】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシまたは水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８４】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシまたは水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８５】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシまたは水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８６】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシまたは水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８７】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシまたは水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＣＨである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８８】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシまたは水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＣＨである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００８９】
本発明は、特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９０】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９１】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９２】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９３】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９４】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９５】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシまたは水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９６】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシまたは水素であり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９７】
本発明は、特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９８】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【００９９】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１００】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＦであり；
Ｒ７がＦであり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
Ｓ
実施形態Ｂ．１：
本発明は、好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０１】
本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０２】
本発明は、より好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０３】
本発明は、さらにより好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０４】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０５】
本発明は、特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０６】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０７】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０８】
本発明は、好ましくは、代替的に
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１０９】
本発明は、特に好ましくは、代替的に
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１０】
本発明は、より好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１１】
本発明は、より好ましくはまた、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１２】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１３】
本発明は、特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１４】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１５】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５がメチルであり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１６】
本発明は、代替的に、好ましくは
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１７】
本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１８】
本発明は、より好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１１９】
本発明は、さらにより好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１２０】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１２１】
本発明は、特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１２２】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１２３】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１２４】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣｌであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである、
化合物Ｉ．Ａならびに薬学的に許容されるこの塩およびプロドラッグの使用が特に好ましい。
【０１２５】
実施形態Ｃ．１：
本発明は、好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ１とＸ２が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。特定の実施形態では、変数Ｘ２とＸ３が同時にＣＨであることはない、すなわち、好ましくは変数Ｘ２またはＸ３の一方はＮであり、他方はＣＨである。
【０１２６】
本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１２７】
これらの中で、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
化合物Ｉ．Ａの使用、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮであり；および
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
化合物Ｉの使用
が好ましい。
【０１２８】
本発明は、代替的に、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１２９】
これらの中で、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；および
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである；
化合物Ｉ．Ａの使用、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；および
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである；
化合物Ｉの使用
が好ましい。
【０１３０】
本発明は、さらに特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１３１】
これらの中で、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；および
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
化合物Ｉ、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｒ４がエトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＣＨであり；および
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
化合物Ｉ
が好ましい。
【０１３２】
本発明は、代替的に、好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１３３】
本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１３４】
本発明は、より好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１３５】
本発明は、さらにより好ましくは、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１３６】
本発明は、さらにより好ましくは、代替的に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＣＨ２であり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
Ｘ３がＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４がＮであり；
Ｘ２とＸ３が同時にＮであることはない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１３７】
本発明は、特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１３８】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＮであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１３９】
本発明は、また特に
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルまたはエチルであり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６がＣＮであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｘ１がＮＨであり；
Ｘ２がＣＨであり；
Ｘ３がＣＨであり；および
Ｘ４がＮである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグの使用に関する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態の例は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、下記の表１の各行に挙げた意味を想定する本発明によって使用される式Ｉ．１からＩ．８５の化合物ならびに薬学的に許容されるこれらの塩およびプロドラッグである。
【０１４１】
【化３】
2012529468.tif 000005
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【０１４２】
【表１】
2012529468.tif 000022
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【０１４３】
上記した化合物Ｉ．１からＩ．６０の中で好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、表１の各行に挙げた意味を想定する式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．５、Ｉ．６、Ｉ．７、Ｉ．１０、Ｉ．１１、Ｉ．１２、Ｉ．１５、Ｉ．１６、Ｉ．１７、Ｉ．２０、Ｉ．２１、Ｉ．２２、Ｉ．２５、Ｉ．２６、Ｉ．２７、Ｉ．３０、Ｉ．３１、Ｉ．３２、Ｉ．３５、Ｉ．３６、Ｉ．３７、Ｉ．４０、Ｉ．４１、Ｉ．４２、Ｉ．４５、Ｉ．４６、Ｉ．４７、Ｉ．５０、Ｉ．５１、Ｉ．５２、Ｉ．５５、Ｉ．５６、Ｉ．５７およびＩ．６０の化合物である。これらの中で好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、表１の各行に挙げた意味を想定する式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．６、Ｉ．７およびＩ．１０の化合物である。これらの中でより好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、表１の各行に挙げた意味を想定する式Ｉ．１、Ｉ．２およびＩ．５の化合物である。これらの中で特に好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、表１の行Ａ−１、Ａ−７、Ａ−３１およびＡ−３７に挙げた意味を想定する化合物である。上記した化合物Ｉ．６１からＩ．７８の中で好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、表１の各行に挙げた意味を想定する式Ｉ．６１、Ｉ．６２、Ｉ．６７およびＩ．６８である。これらの中で好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、表１の各行に挙げた意味を想定する式Ｉ．６１およびＩ．６２の化合物である。これらの中で、特に好ましい化合物は、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、表１の行Ａ−１、Ａ−７、Ａ−３１およびＡ−３７に挙げた意味を想定する化合物である。さらに、式Ｉ．７９の化合物は特に好ましく、基Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれの場合、表１の行Ａ−１、Ａ−７、Ａ−３１およびＡ−３７に挙げた意味を想定する式Ｉ．７９の化合物は特に好ましい。
【０１４４】
本発明の方法に従って予防的または治療的に治療される患者は、好ましくは哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物もしくは非ヒトトランスジェニック哺乳動物である。特にそれはヒトである。
【０１４５】
それ自体公知である工程段階の実施および／または類似した実施における本発明の技術的教示の知見を有する当業者は、詳細に上記した一般式Ｉの化合物、これらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグを調製することができる。
【０１４６】
化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの薬学的に許容される塩は、バソプレシンＶ１ｂ受容体サブタイプについて、密接に関係したバソプレシン／オキシトシン受容体サブタイプ（例えば、バソプレシンＶ１ａ、バソプレシンＶ２および／またはオキシトシン）の少なくとも１つに対して選択性を有することによって識別される。
【０１４７】
それに代えてまたは好ましくはそれに加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの薬学的に許容される塩は、改善された代謝的安定性を有することによって識別される。
【０１４８】
化合物の代謝的安定性は、例えば、この化合物の溶液を、特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝臓ミクロソームでインキュベートし、これらの条件下で半減期を判定することによって測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１年、４、３６−４４頁）。この関連で、より長い半減期が観察されれば、この化合物の代謝的安定性は改善されていると結論づけることができる。ヒト肝臓における化合物の代謝的分解を予測することが可能になるので、ヒト肝臓ミクロソームの存在下での安定性は特に興味深いものである。したがって、高い代謝的安定性（肝臓ミクロソーム試験で測定して）を有する化合物もやはり、肝臓中でより緩慢に分解する。肝臓における、遅い代謝的分解は多分、体内での化合物のより高い濃度および／または持続的な濃度（活性レベル）をもたらし、この結果、本発明の化合物の排出半減期は増大する。増大した活性レベルおよび／または持続的な活性レベルは、様々なバソプレシン依存性疾患の治療または予防において、より良好な化合物活性をもたらすことができる。さらに、腸の内部で吸収された後、化合物が肝臓中でより少ない代謝的分解に曝される（いわゆる初回通過効果）ので、改善された代謝的安定性は、経口投与後に高い生物学的利用能をもたらすことができる。化合物の高い濃度（活性レベル）のため、増大した経口生物学的利用能は、経口投与後に、より良好な化合物の活性をもたらすことができる。
【０１４９】
それに代えてまたは好ましくはそれに加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの薬学的に許容される塩は、治療において使用するための予後のステートメントを可能にする患者または関連のある動物モデルにおいて、従来技術による公知の他の鎮痛性化合物と比較して改善された薬理学的活性を有することによって識別される。
【０１５０】
本発明に従って使用する化合物は、様々な経路で投与した後で有効である。この可能な例は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、気管内、鼻腔内、経皮、経膣、経直腸、舌下、頬側または経口投与であり、投与はしばしば静脈内、筋肉内投与であり、特に経口投与である。
【０１５１】
本発明は、本発明の化合物Ｉまたは薬学的に許容されるこの塩もしくはプロドラッグおよび適切な薬剤用担体（薬物担体）の有効用量を含む医薬組成物ならびに本発明の方法におけるこの使用にも関する。
【０１５２】
これらの薬物担体は、薬剤形態および所望の投与方式によって選択され、これらは基本的には当業者に公知である。
【０１５３】
式Ｉの化合物または場合によってこれらの化合物の適切な塩は、経口、舌下、頬側、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、経膣または経直腸投与のための医薬組成物を作製するのに使用することができ、上記障害または疾患を予防または治療するために、慣用的な薬剤用担体と混合した均一な投与形態で動物またはヒトに投与することができる。
【０１５４】
適切な投与形態（用量単位）には、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉剤、顆粒剤および経口摂取用の液剤または懸濁剤などの経口投与のための形態、舌下、頬側、気管内または鼻腔内投与のための形態、エアゾール剤、埋め込み剤、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態および経直腸投与の形態が含まれる。
【０１５５】
化合物Ｉは、局所投与用にクリーム剤、軟膏剤またはローション剤で使用することができる。
【０１５６】
所望の予防または治療効果を達成するため、活性成分の用量は１日当たり０．０１と５０ｍｇ／ｋｇ体重の間の範囲で変えることができる。
【０１５７】
各単位用量は、０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは１から１０００ｍｇの活性成分を薬剤用担体と一緒に含むことができる。０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは１から５０００ｍｇの１日量が投与されるように、この単位用量を、日に１回から５回投与することができる。
【０１５８】
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素または同様のものなどの固体の薬剤用担体と混合する。
【０１５９】
持続もしくは遅延した活性を示し、所定量の活性成分を連続的に放出するように、錠剤を、スクロース、セルロース誘導体もしくは他の適切な物質でコーティングするまたは別の方法で処理することができる。
【０１６０】
ゼラチンカプセル剤の形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセル中に詰めることによって得られる。
【０１６１】
シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の製剤またはドロップ剤の形態で投与する製剤は、活性成分を、好ましくはカロリーゼロである甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味剤および適切な着色物質と一緒に含むことができる。
【０１６２】
水分散性の粉剤または顆粒剤は、活性成分を、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドンおよび甘味剤またはマスキング用香味剤と混合して含むことができる。
【０１６３】
経直腸または経膣投与は、直腸温で溶融する結合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製される坐剤を使用することによって実施される。非経口投与は、水性懸濁剤、等張食塩水または薬理学的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む殺菌した注射用液剤を使用することによって実施される。
【０１６４】
活性成分は、適切な場合１つ以上の担体または添加物を用いて、マイクロカプセルまたはセントロソームとして処方することもできる。
【０１６５】
さらに、本発明は、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体（例えば、水素は重水素で、１３Ｃは１３Ｃで、１４Ｎは１５Ｎで、１６Ｏは１８Ｏで）で置き換えられており、好ましくは少なくとも１個の水素原子が重水素原子で置き換えられている上記定義の式Ｉの化合物に関する。
【０１６６】
もちろん、本発明による化合物は、それぞれ自然に存在し、したがっていずれにしろ化合物Ｉ中に存在する同位体より多くの同位体を含む。
【０１６７】
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富にある同位体より追加的な１つの中性子を含む非放射性同位体である。重水素化化合物は、非重水素化親化合物の作用機序および代謝経路を評価することによって、インビボでの化合物の代謝的運命を検討するための薬学研究において用いられている（Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ６４、３、３６７−３９１頁（１９７５年））。患者に投与されたインビボで活性な化合物または親化合物からもたらされた代謝産物が、中毒性または発癌性であることが分かるので、そうした代謝研究は安全で有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４、２−３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５年；Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ、３６（１０）：９２７−９３２頁（１９９５年）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７、７９−８８頁（１９９９年）。
【０１６８】
重原子の取り込み、特に水素の重水素での置き換えは、薬物の薬物動態を変える同位体効果をもたらす可能性がある。標識がその分子の代謝的に不活性な位置に配置された場合、この効果は通常取るに足らないものとなる。
【０１６９】
薬物の安定な同位体標識化は、ｐＫａや脂溶性などのこの物理化学的特性を変えることができる。これらの変化は、体内でのその経路に沿った様々な段階で薬物の運命に影響を及ぼすことができる。吸収、分配、代謝または排出が変わる可能性がある。吸収および分配は、その物質の分子サイズおよび親油性に主に依存する過程である。同位体置換がリガンド−受容体間の相互作用に関係する領域に影響を及ぼす場合、これらの効果および変更は、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼすことができる。
【０１７０】
重水素原子との化学結合の切断がその過程における律速段階である場合、薬物代謝は、大きな同位体効果をもたらすことができる。安定な同位体標識分子の物理的特性のいくつかは同位体標識していない分子のそれと異なるが、化学的および生物学的特性は同じである。但し、１つの重要な例外は、重い同位体の質量が増大するため、重い同位体と別の原子を含む任意の結合は、軽い同位体とこの原子の同じ結合より強くなってくることである。この結合の切断が律速段階であるどの反応においても、「動力学的同位体効果」に起因して、重い同位体を有する分子のため、反応の進行は遅くなる。Ｃ−Ｄ結合の切断を含む反応は、Ｃ−Ｈ結合の切断を含む同様の反応より最大で７００％遅くなる可能性がある。Ｃ−Ｄ結合が、代謝産物に至るいずれの段階においても関係しない場合、薬物の挙動を変える効果はない。重水素が、薬物の代謝に関係する部位に配置されている場合、Ｃ−Ｄ結合の切断が律速段階であるときだけ同位体効果が見られることになる。通常、混合機能オキシダーゼの触媒作用による酸化によって脂肪族Ｃ−Ｈ結合の切断が起こるときは常に、重水素による水素の置換は観察可能な同位体効果がもたらされることを示唆する証拠がある。代謝の部位での重水素の取り込みは、重水素で置換されていない炭素原子での攻撃によってもたらされた別の代謝産物が主要経路になるポイントまで、この速度を遅らせること（「代謝性スイッチング」と称される過程）を理解することも重要である。
【０１７１】
重水素標識化された薬物、および、いくつかの場合繰り返される、数千ｍｇの用量の重水などの重水素トレーサーも、新生児や妊婦を含むすべての年齢の健康なヒトに用いられ、事故の報告はなされていない（例えば、Ｐｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９年、１０４：６３３頁；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａら、Ｌａｎｃｅｔ  １９７９年、７：１３頁；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ、Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４年、５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３頁；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９年、１１４：８８５頁；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆら、Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１年、６５：３頁；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１年、１３９：９４８頁）。したがって、例えば本発明の化合物の代謝の際に放出されるどの重水素も健康上のリスクを引き起こさないことは明らかである。
【０１７２】
哺乳動物中の水素（約９％）と自然に存在する重水素（約０．０１５％）の重量パーセントは、７０ｋｇのヒトが、通常ほぼ１グラムの重水素をもっていることを示している。さらに、齧歯動物およびイヌを含む哺乳動物において、最大で約１５％の重水素による通常の水素の置き換えを行って、最少の有害影響しか観察されないで数日から数週間維持されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０年、８４：７７０頁；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ、Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０年、８４：７３６頁；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１年、２０１：３５７頁）。より高い重水素濃度、通常２０％過剰で動物に有毒となる可能性がある。しかし、ヒトの体液中の水素を１５％−２３％まで重水素で急性置換しても、毒性の惹起は認められていない（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎら、の「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４年．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．１２５−１３４頁；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１頁（１９９７年））。
【０１７３】
上記化合物中に存在する重水素の量をこの自然存在量より増大させることは、濃縮または重水素濃縮と称される。濃縮量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％である。
【０１７４】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素との交換に対して異なる能力を有する。特定の水素原子は生理学的条件下で容易に交換され、重水素原子で置き換えられた場合、患者に投与した後、プロトンと容易に交換することが予期される。Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって、特定の水素原子を重水素原子と交換することができる。別法として、本発明の化合物の合成の際に重水素原子を様々な組合せで取り込むことができる。特定の水素原子は重水素原子と容易に交換できない。しかし、本発明の化合物を構築する際に重水素化された出発物質または中間体を使用することによって、残りの位置で、重水素原子を取り込むことができる。
【０１７５】
本発明の重水素化化合物および重水素リッチな化合物は、文献に記載されている公知の方法を用いて調製することができる。そうした方法は、本明細書で説明する化合物を合成するために、対応する重水素化された試薬および／または中間体、場合によって他の同位体を含有する試薬および／または中間体を用いて、または、同位体原子を化学構造に導入するための当技術分野で公知の標準的な合成プロトコルを用いて実施することができる。関連する手順および中間体は、例えばＬｉｚｏｎｄｏ，Ｊら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ、２１（１１）、１１１６頁（１９９６年）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３９（３）、６７３頁（１９９６年）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ、５（７）、９６３頁（２００３年）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３号、ＷＯ２００５０９９３５３号、ＷＯ１９９５００７２７１号、ＷＯ２００６００８７５４号；米国特許第７５３８１８９号；７５３４８１４号；７５３１６８５号；７５２８１３１号；７５２１４２１号；７５１４０６８号；７５１１０１３号；および米国特許出願公開番号第２００９０１３７４５７号；２００９０１３１４８５号；２００９０１３１３６３号；２００９０１１８２３８号；２００９０１１１８４０号；２００９０１０５３３８号；２００９０１０５３０７号；２００９０１０５１４７号；２００９００９３４２２号；２００９００８８４１６号；２００９００８２４７１号に開示されている。これらの方法を参照により本明細書に組み込む。
【０１７６】
本発明を、実施例を用いて以下により詳細に説明するが、これらの実施例は限定的なものと理解されるべきではない。
【０１７７】
（実施例）
【０１７８】
以下の化合物１を試験した：
【０１７９】
【化４】
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【実施例１】
【０１８０】
ＳＮＬ外科処置：脊髄神経の結紮外科処置のため、イソフルランガスでラットに麻酔をかけた。尾部をつまんでもラットが反応しなかったら外科処置を開始する。処置部位の毛を刈り取り、アルコールとベタジンで消毒した。外科処置の間、加熱パッドを用いて体温を保持した。切開の中間点として腸骨稜のレベルを用いて、背側正中線で皮膚切開（約３ｃｍ）を行った。脊柱の左脇上（矢状面内の）の中央仙骨部（ｍｉｄ−ｓａｃｒａｌ  ｒｅｇｉｏｎ）で、＃１５手術用メスの刃を用いて、椎体に近接した筋肉を、刃が仙骨にあたるまで切開した。開創鉤システムを用いて、この領域を、仙腸関節周縁部（ｓａｃｒｏ−ｉｌｉａｃ  ｒｉｍ）から外側脊柱の約２ｃｍのところまで見えるようにさらした。骨鉗子を用いて面関節を取り除き、続いてＬ６横突起を取り除いた。ガラスフックを用いて分離し、Ｌ５とＬ６を６−０絹縫合糸できつく結紮した。次いで筋肉を４−０絹縫合糸で縫合した。創傷クリップで皮膚を閉じた。
【０１８１】
接触性アロディニア試験：ラットを、これらの足元に網を備えた試験台上に置いた。種々の力（最大で１５ｇ）を引き出すｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントをこれらの足に施した。これは、４．３１ｇのフィラメントから出発して、より軽いフィラメントをより重いフィラメントに変えながら進めた。測定した変数は５０％引込み閾値（引込み閾値）（ＰＷＴ）であり、Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年のアップダウン式により計算する。
【０１８２】
結果を図１に示す。
【０１８３】
図１は、接触性アロディニア試験（ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉｃ  ｔｅｓｔ）の１時間前に生理食塩水２ｍｌ／ｋｇ中に３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの化合物１をｐｏ（経口）で投与されたＣｈｕｎｇ（ＰＷＴ）で得られた足引込み閾値を示す。
【０１８４】
結果が示すように、Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、化合物１は引込み閾値を用量依存的に増大させている。結果は、化合物１の投与のわずか１時間後に得られた。
【実施例２】
【０１８５】
完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）プロトコル
炎症および痛覚過敏症についての行動実験（２日間）の前に、各ラットを簡単に拘束し、完全フロインドアジュバント（０．５−１．０ｍｇ／ｍｌ溶液のうちの１５０ｕｌ）を足底内注射した。このＣＦＡ液は、希釈しないまたはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に１：１希釈したものである。このモデルは、注射された後足に局在化した片側だけの炎症および浮腫をもたらす。この炎症は、遅い発現および足底内ＣＦＡ投与後２−３日でピークが見られ、これは１０日以上持続する。侵害受容野における可塑性は、注射前ならびに炎症および痛覚過敏症の発症の際の脊髄後角ニューロンからの電気生理学的記録によって示されており、これは疼痛応答ニューロン受容野の漸進的な拡大を示している。
【０１８６】
接触性アロディニアを、較正したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を用いて、上記した（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４年）ようにして測定した。ラットを、つるした金網状格子の頂部上の逆にした個別プラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）中に入れ、試験チャンバーに２０分間順応させた。様々な曲げ力を備えたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを（最初に最も小さい力から出発して徐々に増大させながら）、選択した後足の足底表面に対して垂直にあて、次いで、フィラメントにわずかな曲げをもたらすのに十分な力で、この位置に約８秒間保持した。有効反応（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）には、刺激による後足の突然の引込みまたは刺激の除去に直ちに続く尻込み行動を含めた。印加された最大の力は１５ｇであった。これは、無処置ラットでは通常応答を惹起しない力である。一般に、変化した状態（アロディニア／痛覚過敏）を示すラットだけが、１５ｇ未満の力を与える繊維からの刺激に応答した。通常、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアーの力は刺激を与えるものではなく、変化した状態（アロディニック、痛覚過敏）においてのみ、動物はこの刺激に応答する。５以下の閾値スコアを有するラットはアロディニックであると考えられ、さらなる試験のために用いられる。
【０１８７】
化合物１を生理食塩水中で調製し、絶食ラットに、ＣＦＡを注射して４８時間後、経口で投与した。
【０１８８】
結果を図２に示す。
【０１８９】
図２は、生理食塩水中に６、２０および６０ｍｇ／ｋｇの化合物１をｐｏで投与して３時間後に測定した触覚閾値（最大可能効果（ｍａｘｉｍａｌ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）からの％で表す。）（データ点当たりＮ＝６）を示す。解析のため、データを、Ｋｒｕｓｔａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験にかけ、続いて群間一対比較（ｐａｉｒｗｉｓｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ−ｇｒｏｕｐ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）（＊Ｐ＜０．０５）のためＤｕｎｎ検定にかけた。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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