(57)【要約】  本出願は、コアおよび外側被覆を有する錠剤形態の経口投与用固形単位剤形であって、前記錠剤のコアは治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ外側被覆は、風味遮蔽特性および／または制御放出機能を有するフィルムコートの形態である固形単位剤形に関する。好ましくは、コア錠剤は、多粒子系、とりわけミニ錠剤の一部である。該固形経口剤形は、小児での使用にとりわけ適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよび外側被覆を有する錠剤形態の経口投与のための固形単位剤形であって、
・前記錠剤のコアが、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ
・外側被覆が、風味遮蔽特性および／または制御放出機能を有するフィルムコートの形態である、固形単位剤形。
【請求項２】
前記コア錠剤が、多粒子系、とりわけミニ錠剤の一部である、請求項１に記載の固形単位剤形。
【請求項３】
前記ミニ錠剤が、１ｍｍから４ｍｍの間、とりわけ１．５ｍｍから３ｍｍの間、とりわけ１．５ｍｍから２．５ｍｍの間の大きさを有する、請求項２に記載の固形単位剤形。
【請求項４】
前記ミニ錠剤が、２ｍｍの大きさを有する請求項２に記載の固形単位剤形。
【請求項５】
前記ミニ錠剤が、約２ｍｇ／錠から約４ｍｇ／錠の間のアリスキレンを含む、請求項２に記載の固形単位剤形。
【請求項６】
前記ミニ錠剤が、３．１２５ｍｇ／錠のアリスキレンを含む、請求項２に記載の固形単位剤形。
【請求項７】
前記フィルムコートが、ｐＨ依存性放出プロファイルを有する、請求項１から６までのいずれかに記載の固形単位剤形。
【請求項８】
前記フィルムコートが、約２から４．５の間のｐＨで５分後に約３０％以下、１０分後に約８０％以下、かつ１５分後に約９５％以下の；ならびに約６から７の間のｐＨ、とりわけ６．８のｐＨで１５分後に約１０％以下、３０分後に約７０％以下、６０分後に約９５％以下のアリスキレンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出をもたらす（バリアントＡ）、請求項７に記載の固形単位剤形。
【請求項９】
前記フィルムコートが、フィルム形成剤として塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーを含む、請求項８に記載の固形単位剤形。
【請求項１０】
前記フィルムコートが、フィルム形成剤として、エチルセルロース水性分散液、および任意選択でヒプロメロースを含む、請求項１に記載の固形単位剤形。
【請求項１１】
前記フィルムコートが、フィルム形成剤としてアンモニウムメタクリレートコポリマー、とりわけアンモニウムメタクリレートコポリマーＡ型および／またはアンモニウムメタクリレートコポリマーＢ型を含む、請求項１に記載の固形単位剤形。
【請求項１２】
小児集団における疾患または状態の治療で使用するための、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口投与用固形単位剤形。
【請求項１３】
高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、腎機能不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能障害、脳卒中、頭痛、および慢性心不全の治療で使用するための、請求項９に記載の固形経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、適切な担体媒体中に活性成分として、経口で活性なレニン阻害剤である、アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけそのヘミフマル酸塩、およびフィルムコートの形態での外側被覆を含む、固形経口剤形に関する。詳細には、本発明は、疾患の結果として、または年齢のため嚥下に伴う諸問題に遭遇する小児集団および／または患者における疾患または状態の治療で使用するための、アリスキレン、またはその薬学的に許容される塩、とりわけそのヘミフマル酸塩を単独でまたは別の活性薬剤と組み合わせて含む固形経口剤形を提供する。本発明は、また、前記固形経口剤形の調製方法、および薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】
以下で、用語「アリスキレン」は、特別に定義しない限り、遊離塩基、およびその塩、特にその薬学的に許容される塩、とりわけそのヘミフマル酸塩の双方と理解されるものとする。
【０００３】
腎臓から放出されるレニンは、循環中のアンジオテンシノーゲンを開裂させてデカペプチドであるアンジオテンシンＩを形成する。これは、次に、肺、腎臓およびその他の臓器中のアンジオテンシン変換酵素によって開裂され、オクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩを形成する。該オクタペプチドは、直接的には動脈血管収縮により、および間接的には副腎からナトリウムイオン貯留ホルモンであるアルドステロンを細胞外液量の増加を伴って遊離することにより、その双方で血圧を上昇させる。レニンの酵素活性阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成の低下を引き起こす。結果として、より少量のアンジオテンシンＩＩが産生される。その活性ペプチドホルモンの濃度低下は、例えば、レニン阻害剤の降圧効果の直接原因である。したがって、レニン阻害剤またはその塩を、例えば、降圧剤として、または鬱血性心不全を治療するために採用することができる。
【０００４】
レニン阻害剤であるアリスキレン、とりわけそのヘミフマル酸塩は、血圧を下げる治療において有効であることが知られており、かつまた十分に耐容性である。遊離塩基の形態のアリスキレンは、次式
【０００５】
【化１】
2012516299.tif 000002
で表され、化学的には２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロピル）フェニル］−オクタンアミドと定義される。前記のように、最も好ましいのは、そのヘミフマル酸塩であり、それは、欧州特許出願公開第６７８５０３号に実施例８３として具体的に開示されている。
【０００６】
高血圧症の子供において、アリスキレンを単剤療法として、または他の降圧剤と組み合わせて用いる研究は、今日まで実施されていない。アリスキレンは、新規な部類の降圧剤の最初のものなので（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙら、２００８年）、それは、高血圧症を有する０．５〜１７歳の子供に対して利用可能なその他の現行療法と比較して潜在的な利益を提供する。
【０００７】
子供における高血圧症の有病率が増加しているので（Ｓｏｒｏｆら、２００４年）、現在利用可能な治療に対する代案が、重要性を増している。アリスキレンは、肥満の成人患者において、正常なボディマスインデックス（ＢＭＩ）の患者と比較して類似の有効性を有することが示されているので、本態性高血圧症を有する６〜１７歳の子供において、とりわけ重要である可能性がある（Ｊｅｎｓｅｎら、２００８年）。肥満は、学齢に達した子供および青年における本態性高血圧症の主要な誘因であると考えられている（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒら、２００８年）。
【０００８】
子供の高血圧症は、成人の高血圧症に比べてそれほど広くは認められないが、腎機能不全、心疾患または糖尿病と組み合わされた高血圧症を有する小児患者は、薬理学的薬剤を用いる療法をより必要とすると思われるので、未対処の医学的要求を提示する。加えて、学齢に達した子供および青年における肥満の有病率の増加は、世界的に、増大する小児高血圧症の難題の基礎となる（Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒら、２００８年）。このことは、対照無作為化臨床試験によって支持された推奨小児投与量および年齢にふさわしい小児用薬物製剤の欠如によってさらに複雑になる。
【０００９】
現在利用可能な薬剤としては、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、β遮断剤、およびＡＲＢが挙げられる。４３８名の北米小児腎臓病専門医での最近の調査は、ほとんどの医師が、原発性高血圧症の一次治療においてアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ）を、次にカルシウムチャネル遮断剤を使用したことを指摘した（それぞれ、４７％および３８％）。β遮断剤は、回答者のわずか７％によって第一選択剤として使用され、二次療法では１７％によって使用された（ＣｈｅｓｎｅｙおよびＪｏｎｅｓ、２００７年）。ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）などの利尿剤も、小児患者における高血圧症の治療で使用されてきたが、これまで、ＨＣＴＺを用いた小児高血圧症の対照化研究は行われていない。
【００１０】
アリスキレンなどの新たな降圧治療の選択肢は、医師が成人における上に挙げた問題点に対処するのを助ける可能性がある。今日まで、子供におけるアリスキレンを用いる高血圧症の治療に関する研究；異なる作用機序を提供し、それによって０．５〜１７歳の高血圧症の子供のための治療代案を提供する潜在能力を有する薬物は存在しなかった。
【００１１】
小児での使用において、溶液剤、散剤、顆粒剤、錠剤もしくはフィルムコート錠、またはカプセル剤の形態での医薬剤の経口投与は、非経口投与、すなわち、ｉ．ｖ．またはｉ．ｍ．投与などの代わりの投与形態に優るいくつかの利点を有する。痛い注射製剤での治療を必要とする疾患は、経口剤形で治療できるそれらの状態に比べてより深刻であると考えられる。しかし、経口製剤に伴う主な利点は、それらが自己投与への適合性を保持することであり、一方、非経口製剤は、ほとんどの場合に医師またはパラメディカル従事者によって投与される必要がある。
【００１２】
市販のアリスキレンは、下が１５０ｍｇまでの強度の即時放出性フィルムコート錠としての経口剤形で利用できる。これは、直径がほぼ１１ｍｍ、厚さがほぼ４ｍｍの分割できない円形錠剤であり、したがって、強度、用量の柔軟性、患者の認容性（嚥下能力）および大きさに関して、小児用製剤の要件を満たさない。
【００１３】
また、原体の物理−化学的特性および極度に苦い風味は、０．５〜１７歳の子供のための配慮の標準である液体または経口製剤の開発を妨げる。
【００１４】
したがって、子供の高血圧症を治療するための治療レジメ、さらには市販のアリスキレン即時放出性フィルムコート錠の小児への適用に関する欠陥を除いた小児用アリスキレン製剤、すなわち、子供に適用するのに要求される大きさ、用量の柔軟性、および風味を有し、かつ市販医薬品に類似したバイオアベイラビリティーを維持する製剤を開発および提供することは、未対処の難題である。
【００１５】
しかし、子供に適しているシロップ剤およびその他の液体製剤などの一般的に使用される小児用製剤のほとんどは、アリスキレンの物理−化学的特性および極度に苦い風味のため要求されず、そのことが、このような一般的に使用される小児用製剤の開発を妨げる。子供にとって認容できる風味を達成するのに十分な風味遮蔽を提供する甘味剤および／または風味剤および／または粘度調整剤を突きとめることができないので、例えば、アリスキレンの液体製剤を開発することは実現不可能であることが見出された。例えば苦味のより少ない風味を有する懸濁剤の形態での液体製剤の開発は、アリスキレン化合物の極めて高い水溶性（ｐＨ１から８の間で３５０ｇ／ｌを超える）のため、さらに妨げられた。さらに、以前の臨床研究は、液状アリスキレン製剤のバイオアベイラビリティーが固形経口形態のそれと比べてより低いことを示した。
【００１６】
また、大きな表面積での風味遮蔽を達成するのに必要と予想される多量のポリマーは、提案された年齢群の小児への使用にとって許容し得るものではないので、再構成のための被覆散剤または被覆顆粒剤は、適切とは考えられなかった。さらに、アリスキレンの物理−化学的特性は、また、該化合物の高い吸湿性のため、被覆散剤または被覆顆粒剤に好都合ではない。アリスキレンのこの高吸湿性は、成人集団用に限られた市販のアリスキレンフィルムコート錠製剤にとって問題であることが既に示されている水分取込みおよびその安定性に対する影響のため、このような大きな表面積を有する医薬品／製剤の開発に異を唱える。さらに、原体は、その多形的性質を、医薬品の安定性に対して有害な効果を有する可能性のある非晶性に変えるので、アリスキレンと共に層化されたフィルムコートされたペレット剤も、剤形として適切であるとは考えられなかった。
【００１７】
また、信頼できる確固たる方法で錠剤形態の経口製剤を調製することは、技術的に困難であることが知られていた。
【００１８】
これらの困難の１つは、例えば、原体のバルク特性、例えば流動特性および嵩密度に否定的影響を及ぼす、アリスキレンの針状形状の晶癖によって引き起こされる。原体の圧縮性は乏しく、加圧下での弱い粒子間結合および多形現象の変化につながる。アリスキレンは、粒子間結合の弱化にもつながる強い弾性構成要素を有する。原体品質は、変わりやすく、錠剤の加工性、例えば、粒度分布、嵩密度、流動性、湿潤性、表面積、および固着性に対して影響を与える。
【００１９】
さらに、アリスキレンは高度に吸湿性である。水と接触すると、原体の多形現象は、結晶性状態と比較して劣った安定性を示す非晶性状態に変化する。これらの障害の組合せは、標準的な錠剤製造法を極度に困難にする。
【００２０】
直接圧縮は、例えば、針状形状の粒子構造、加工性の問題を生じる不十分な流動性、および用量の均一性に関する問題のため、アリスキレンの定型的製造にとって実行可能な選択肢でない。
【００２１】
小児での使用のために考えられることもある別の剤形は、少量の軟らかい食品、例えばプディングまたは潰した野菜と一緒にしてまたは一緒にしないで提供できるミニ錠剤の形態の製剤である。しかし、前に要約した技術的困難の組合せは、国際公開第２００５／０８９７２９号に記載のような、ミニ錠剤を製造するための標準的な錠剤製造法を極度に困難にする。これらの技術的困難のため、この選択肢も、許容される結果につながるとは思われない。
【００２２】
アリスキレンの製剤化における技術的困難にもかかわらず、多くの技術的困難を克服し、かつコアおよび外側被覆を有するミニ錠剤の形態での経口投与のためのアリスキレン固形単位剤形を提供することを可能にする、適切な方法の適合化が、ミニ錠剤の製造に関する本発明の範囲内で展開された。ここで、
・前記錠剤のコアは、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ
・外側被覆は、風味遮蔽特性および／または制御放出機能を有するフィルムコート、とりわけアリスキレン化合物の苦い風味を遮蔽する能力のあるフィルムコートの形態である。
【００２３】
詳細には、本発明は、技術、投与および薬物動態学的要件に合致する、年齢にふさわしい小児用製剤としての被覆されたミニ錠剤の形態での経口投与用のアリスキレン固形単位剤形を提供する。
【００２４】
本発明による単位剤形は、子供における適用に限定されないが、例えば、患者の疾患または年齢のため、嚥下に関して困難を伴う患者において一般的に使用できる。
【００２５】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載の前記のような固形単位剤形が提供され、ここで、前記ミニ錠剤は、１ｍｍから３ｍｍの間、とりわけ１．２５ｍｍから２．５ｍｍの間、さらにとりわけ１．５ｍｍから２．５ｍｍの間の大きさを有する。
【００２６】
本発明の一実施形態において、ミニ錠剤は、２ｍｍの大きさを有する。
【００２７】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載の前記のようなミニ錠剤の形態の固形単位剤形が提供され、ここで、前記ミニ錠剤は、すべてがアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩からなる活性薬剤を、単位剤形当たり約２ｍｇから約４ｍｇの間の範囲の遊離塩基量、とりわけ、単位剤形当たり約２．５ｍｇから３．５ｍｇの間の範囲の遊離塩基量で含む。
【００２８】
本発明の一実施形態において、ミニ錠剤は、錠剤当たり３．１２５ｍｇのアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２９】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載の前記のような固形単位剤形が提供され、ここで、前記フィルムコートは、制御放出機能を有する。
【００３０】
本発明の一実施形態において、前記フィルムコートは、ｐＨに依存する放出プロファイルを有する。
【００３１】
一実施形態において、本発明による、および本明細書に記載のような固形単位剤形が提供され、ここで、前記フィルムコートは、約２のｐＨで、１０分後に約７５％以下の、２０分後に約９６％以下の、および３０分後に約９８％以下のアリスキレンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出をもたらす（バリアントＡ）。
【００３２】
一実施形態において、本発明による、および本明細書に記載のような固形単位剤形が提供され、ここで、前記フィルムコートは、約４．５のｐＨで、１０分後に約７０％以下の、２０分後に約９５％以下の、および３０分後に約９８％以下のアリスキレンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出をもたらす（バリアントＡ）。
【００３３】
一実施形態において、本発明による、および本明細書に記載のような固形単位剤形が提供され、ここで、前記フィルムコートは、約６．８のｐＨで、１０分後に約４％以下の、２０分後に約３２％以下の、および３０分後に約７０％以下のアリスキレンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出をもたらす（バリアントＡ）。
【００３４】
一実施形態において、本発明による、および本明細書に記載のような固形単位剤形が提供され、ここで、前記フィルムコートは、フィルム形成剤として塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーを含む。
【００３５】
一実施形態において、本発明による、および本明細書に記載のような固形単位剤形が提供され、ここで、前記フィルムコートは、フィルム形成剤中に、フィルム形成剤としてのエチルセルロース水性分散液、および任意選択で細孔形成剤としてのヒプロメロースを含む。
【００３６】
一実施形態において、本発明による、および本明細書に記載のような固形単位剤形が提供され、ここで、前記フィルムコートは、フィルム形成剤としてアンモニウムメタクリレートコポリマー、とりわけアンモニウムメタクリレートコポリマーＡ型および／またはアンモニウムメタクリレートコポリマーＢ型を含む。
【００３７】
一実施形態において、固形単位剤形、とりわけ本発明による、および本明細書に記載のような固形経口剤形は、小児集団における疾患または状態の治療で使用するために、治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけそのヘミフマル酸塩を含む経口投与のために提供される。
【００３８】
一実施形態において、固形単位剤形、とりわけ本発明による、および本明細書に記載のような固形経口剤形は、高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、腎機能不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能障害、脳卒中、頭痛、および慢性心不全の治療で使用するために提供される。
【００３９】
定義：
用語「有効量」または「治療有効量」は、治療している状態の進行を停止または減速する、あるいはそうでなければ該状態に対して完全もしくは部分的に治癒するか緩和的に作用する、活性な成分または薬剤の量を指す。
【００４０】
用語「アリスキレン」は、次式
【００４１】
【化２】
2012516299.tif 000003
によって表される化合物を指し、化学的には２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドと定義される。
【００４２】
前記および後記において、用語「アリスキレン」は、特別に規定しない限り、遊離塩基およびその塩、特に、そのヘミフマル酸塩、硫酸水素塩、オロチン酸塩、または硝酸塩などの薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩の双方と解釈されるものとする。前記のように、最も好ましいのは、欧州特許出願公開第６７８５０３号に実施例８３として具体的に開示されている、そのヘミフマル酸塩である。アリスキレン、とりわけ、そのヘミフマル酸塩は、年齢、性別または人種に無関係に血圧降下治療において有効であることが知られているレニン阻害剤であり、また十分に耐容性である。
【００４３】
用語「放出」は、本明細書中で使用する場合、医薬経口剤形が体液と接触し、該体液が、薬物（複数可）を剤形の外部の剤形を取り囲む体液中に輸送する過程を指す。患者において所定の剤形によって提示される送達速度と送達継続期間との組合せは、そのｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイルとして記述できる。剤形の放出プロファイルは、種々の放出速度および放出継続期間を提示することができ、連続的であってもよい。連続的な放出プロファイルとしては、１種または複数の活性成分が、一定または変動する速度のどちらかで連続的に放出される放出プロファイルが挙げられる。
【００４４】
本出願の目的に関して、即時放出性製剤は、特別な製剤設計または製造方法によって故意に調節されていない、活性物質（複数可）の放出を示す製剤である。
【００４５】
本出願の目的に関して、「調節放出製剤」は、特別な製剤設計または製造方法によって故意に調節されている、活性物質（複数可）の放出を示す製剤である。この調節放出は、典型的には、活性成分の放出時間を遅延させることによって獲得することができる。典型的には、本発明の目的に関して、調節放出は、３０〜６０分遅延された放出を指す。
【００４６】
用語「時間遅延（time delay）」は、本明細書中で使用する場合、本発明の組成物を含む剤形の投与とその特定の構成要素からの活性成分の放出との間の時間を指す。
【００４７】
用語「時間差（lag time）」は、本明細書中で使用する場合、剤形中の１つの構成要素からの活性成分の放出と、剤形中の別の構成要素からの活性成分の放出との間の時間を指す。
【００４８】
用語「崩壊」は、本明細書中で使用する場合、医薬経口剤形が、典型的には体液によって、単独粒子にばらばらになり、分散される過程を指す。崩壊は、固形経口剤形が、不溶性被覆またはカプセル殻の断片を除き、存在するなら試験装置の網上に残存している固形経口剤形の任意の残留物が、米国薬局方＜７０１＞による明白に堅いコアを有さない軟質塊である状態である場合に達成される。崩壊特性を判定するための流体は、水道水または脱イオン水などの水である。崩壊時間は、当業者に公知の標準的な方法によって測定され、米国薬局方＜７０１＞および欧州薬局方２．９．１および日本薬局方中に示されたハーモナイズされた方法を参照されたい。
【００４９】
用語「溶出」は、本明細書中で使用する場合、固形物質、ここでは活性成分が、媒体中に分子の形態で分散される過程を指す。本発明の医薬経口剤形中の活性成分の溶出速度は、液体／固体の界面、温度および溶媒組成に関する標準化された条件下で単位時間に溶液中に移行する原体の量によって定義される。溶出速度は、当業者に公知の標準的な方法で測定され、米国薬局方＜７１１＞および欧州薬局方２．９．３および日本薬局方中に示されたハーモナイズされた方法を参照されたい。本発明の目的に関して、試験は、個々の活性成分の溶出を測定するためであり、米国薬局方＜７１１＞に従って、１００ｒｐｍ（１分当たりの回転数）のバスケット法を使用し、ｐＨ２．０で実施される。溶出媒体は、好ましくは緩衝液、典型的にはリン酸緩衝液、特に実施例「溶出試験」に記載のような緩衝液である。緩衝液のモル濃度は、好ましくは０．１Ｍである。
【００５０】
用語「ミニ錠剤」は、本出願の範囲内で、それらの非被覆形態で総重量が約２〜３０ｍｇ、例えば約４〜９ｍｇ、例えば約７ｍｇの小さな錠剤を意味する。ミニ錠剤は、本明細書中で定義されるような特定の多粒子形態である。それらは、粒子、顆粒またはビーズなどの他のより小さな多粒子からの調製を含め、本明細書に記載のように調製することができる。ミニ錠剤は、錠剤に関して当業者に公知の任意の形状、例えば、例えば約１．２５〜３ｍｍの直径を有する円形状；例えば凸状上面および凸状底面を有し、例えば円筒の直径および高さがそれぞれ独立に１〜３ｍｍである円筒状；または例えば高さおよび直径がほぼ等しく、かつ１．２５〜３ｍｍである両凸ミニ錠剤の形状を有することができる。
【００５１】
本発明によるミニ錠剤のコアは、本発明による固形経口剤形の調製に適している添加物または添加剤を含むことができる。錠剤製剤で一般に使用される打錠助剤を使用することができ、該問題に関する広範な文献が参照され、とりわけ、参照により本明細書に組み込まれるＦｉｅｄｌｅｒの「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｔｏｆｆｅ」第４版、ＥＣＶ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ  １９９６年を参照されたい。これら助剤としては、限定されないが、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、充填剤または賦形剤、界面活性剤、フィルム形成剤、柔軟化剤、顔料などが挙げられる。
【００５２】
本発明は、さらに、活性薬剤として治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、および添加物としての充填剤を含む固形経口剤形に関する。さらなる添加物としては、限定されないが、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、賦形剤、界面活性剤、フィルム形成剤、顔料、柔軟化剤、および粘着防止剤などが挙げられる。活性成分およびさらなる添加物の量は、好ましくは前に定義したような量である。
【００５３】
本発明は、さらに、活性薬剤として治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに添加物として充填剤および崩壊剤を含む固形経口剤形に関する。さらなる添加物としては、限定されないが、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、賦形剤、界面活性剤、フィルム形成剤、顔料、柔軟化剤、および粘着防止剤などが挙げられる。活性成分およびさらなる添加物の量は、好ましくは前に本明細書中で定義したような量である。
【００５４】
本発明は、さらに、活性薬剤として治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに添加物として充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む固形経口剤形に関する。さらなる添加物としては、限定されないが、結合剤、流動促進剤、安定化剤、賦形剤、界面活性剤、フィルム形成剤、顔料、柔軟化剤、および粘着防止剤などが挙げられる。活性成分およびさらなる添加物の量は、好ましくは前に本明細書中で定義したような量である。
【００５５】
本発明は、さらに、活性薬剤として治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに添加物として充填剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤を含む固形経口剤形に関する。さらなる添加物としては、限定されないが、結合剤、安定化剤、賦形剤、界面活性剤、フィルム形成剤、顔料、柔軟化剤、および粘着防止剤などが挙げられる。活性成分およびさらなる添加物の量は、好ましくは前に本明細書中で定義したような量である。
【００５６】
本発明は、さらに、活性薬剤として治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに添加物として充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤および結合剤を含む固形経口剤形に関する。さらなる添加物としては、限定されないが、安定化剤、賦形剤、界面活性剤、フィルム形成剤、顔料、柔軟化剤、および粘着防止剤などが挙げられる。活性成分およびさらなる添加物の量は、好ましくは前に本明細書中で定義したような量である。
【００５７】
これらの添加物の１種または複数は、固形経口剤形の特定の所望される特性に対して関心を有する当業者が定型的実験によってどんな過度の負担もなしに選択し、使用することができる。
【００５８】
一実施形態において、本発明による固形経口剤形は、添加物として、例えば、粉糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストラート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、乳糖、マンニトール、デンプン（例えば、バレイショデンプン、小麦デンプン、コーンスターチ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、粉末セルロース、ソルビトール、ショ糖、およびタルクなどの充填剤または賦形剤、好ましくは、微結晶セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮ、またはＰＨＡＲＭＡＣＥＬの登録商標で入手可能な製品を含む。最も好ましい充填剤は、とりわけ約０．４５ｇ／ｃｍ３の密度を有する微結晶セルロース、例えばＡＶＩＣＥＬである。
【００５９】
崩壊剤としては、とりわけ、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋ＰＶＰ（例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＸＬ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグアーガムを、最も好ましくは架橋ＰＶＰ（ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ）、架橋ＣＭＣ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ（ＰＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ）を挙げることができる。最も好ましい崩壊剤はＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥである。
【００６０】
滑沢剤としては、とりわけ、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸アルミニウム（Ａｌ）またはＣａ、ＰＥＧ４０００〜８０００およびタルク、水素化ヒマシ油、ステアリン酸およびその塩、グリセロールエステル、ステアリルフマル酸Ｎａ、水素化綿実油などを挙げることができる。最も好ましい滑沢剤は、ステアリン酸Ｍｇである。
【００６１】
流動促進剤としては、とりわけ、コロイダルシリカ（コロイダル二酸化ケイ素、例えばＡＥＲＯＳＩＬなど）、三ケイ酸マグネシウム（Ｍｇ）、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびリン酸三カルシウム、またはこれらと充填剤もしくは結合剤との組合せ（例えば、ケイ化微結晶セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ）を挙げることができる。最も好ましい流動促進剤は、コロイダル二酸化ケイ素（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ２００）である。
【００６２】
湿式造粒のための結合剤としては、とりわけ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０）、ＨＰＭＣ（例えば、粘度等級３または６ｃｐｓ）、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４０００）を挙げることができる。最も好ましい結合剤は、ＰＶＰ  Ｋ３０である。
【００６３】
それゆえ、一実施形態において、本発明による固形経口剤形は、添加物として充填剤を、とりわけ微結晶セルロースを含む。
【００６４】
一実施形態において、本発明による固形経口剤形は、添加物として充填剤に加えて崩壊剤を、とりわけ微結晶セルロースおよびクロスポビドンを含む。
【００６５】
一実施形態において、本発明による固形経口剤形は、添加物として充填剤および崩壊剤に加えて滑沢剤を、とりわけ微結晶セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００６６】
一実施形態において、本発明による固形経口剤形は、添加物として充填剤、崩壊剤および滑沢剤に加えて流動促進剤を、とりわけ微結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイダル二酸化ケイ素を含む。
【００６７】
一実施形態において、本発明による固形経口剤形は、添加物として充填剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤に加えて結合剤を、とりわけ微結晶セルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、コロイダル二酸化ケイ素、およびポビドンを含む。
【００６８】
とりわけ、本発明による、および本明細書に記載のようなミニ錠剤のコアは、アリスキレンの市販製剤ＳＰＰ１００と同様の顆粒と、外側または外部相、とりわけ市販の対照製剤と比較してより多量のステアリン酸マグネシウムを含み超崩壊剤（superdisintegrant）を含まない外部相との混合物から圧縮することができる。
【００６９】
採用される各部類の添加物、例えば流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤または賦形剤、および滑沢剤またはフィルムコートの量は、当技術分野で通常的な範囲内で変えることができる。したがって、例えば、滑沢剤の量は、０．２〜５重量％、とりわけステアリン酸Ｍｇの場合には１．０〜３．０重量％、例えば、１．５〜２．５重量％の範囲内で変えることができ；結合剤の量は、０〜約２０重量％、例えば２．５〜４．５重量％の範囲内で変えることができ；崩壊剤の量は、０〜約２０重量％、例えば３〜５重量％の範囲内で変えることができ；充填剤または賦形剤の量は、０〜約８０重量％、例えば２０〜５０重量％の範囲内で変えることができ；一方、流動促進剤の量は、０〜約５重量％、例えば０．４〜１．０重量％の範囲内で変えることができ；フィルムコートの量は、０〜５ｍｇ／ｃｍ２、例えば０．４ｍｇ／ｃｍ２〜０．７ｍｇ／ｃｍ２の範囲内で変えることができる。
【００７０】
活性薬剤の高い含有量を考慮してわずかな比較的少量の添加物を含むことが、本発明の固形経口剤形の特徴である。このことが、物理的に小さな単位剤形の製造を可能にする。所定の非被覆単位剤形中の添加物の総量は、固形経口剤形の総重量を基準にして約６５重量％以下、より好ましくは約６０％以下であることができる。好ましくは、添加物含有量は、ヘミフマル酸を基準にして約３５〜５８重量％の範囲にあり、より詳細には、添加物含有量は、約５０〜約５６重量％の範囲にある。
【００７１】
錠剤コア中の充填剤、特に微結晶セルロースの好ましい量は、単位剤形当たり、約３０〜４０重量％、とりわけ約３３〜約４０重量％の範囲にある。
【００７２】
錠剤コア中の結合剤、特にポビドンの好ましい量は、単位剤形当たり、約２．５〜４．５重量％、とりわけ約３〜４重量％の範囲にある。
【００７３】
錠剤コア中の崩壊剤、特にＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥの好ましい量は、単位剤形当たり、約３〜５重量％、とりわけ約３．５〜４．５重量％の範囲にある。
【００７４】
錠剤コア中の流動促進剤、特にコロイダル二酸化ケイ素の好ましい量は、単位剤形当たり、約０．４〜１．０重量％、とりわけ約０．６〜０．９重量％の範囲にある。
【００７５】
錠剤コア中の滑沢剤、特にステアリン酸Ｍｇの好ましい量は、単位剤形当たり、約１．５〜３重量％、とりわけ約１．５〜２．５重量％の範囲にある。
【００７６】
フィルムコートの好ましい量は、単位剤形当たり、約０．４ｍｇ／ｃｍ２〜０．７ｍｇ／ｃｍ２の範囲にある。
【００７７】
アリスキレンおよび添加物の好ましい量は、実例となる実施例中でさらに示される。
【００７８】
各添加物の絶対量および他の添加物に対する相対量は、同様に、固形経口剤形に関して所望される特性に依存し、やはり当業者によって定型的実験により過度の負担なしに選択できる。例えば、固形経口剤形は、活性薬剤の放出の定量的制御を伴ってまたは伴わないで、加速および／または遅延された活性薬剤の放出を提示するように選択することができる。
【００７９】
本発明の特定の実施形態において、微結晶セルロースが充填剤／結合剤として、クロスポビドンが崩壊剤とし、ポビドンが充填剤／結合剤として、５％イソプロパノール含有エタノールが造粒用液体として（後で処理中に除去することができる）、シリカ、コロイダル無水／コロイダル二酸化ケイ素が流動促進剤として、かつステアリン酸マグネシウムが滑沢剤として、とりわけ実例となる実施例に示される濃度で使用される。
【００８０】
詳細には、外部相中のステアリン酸マグネシウムは、単位剤形当たり、約１．５〜３重量％、とりわけ約１．５〜２．５重量％の範囲の濃度で存在することができる。
【００８１】
本発明による、および本明細書に記載のようなミニ錠剤のコアは、被覆剤で被覆することができ、ここで、前記被覆剤は、原体の苦い風味を遮蔽し、それによって患者のコンプライアンスを改善し、かつ／またはアリスキレン活性化合物の放出をｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで制御するのに役立つ可能性がある。
【００８２】
したがって、本発明による固形経口剤形は、またコート錠または糖衣錠、とりわけフィルムコート錠または糖衣錠の形態で提供することができ、この場合、固形経口剤形は、被覆剤、典型的にはＨＰＭＣ、ＰＶＰなどのポリマー、糖、セラック、または当技術分野でまったく通常的なその他のフィルム被覆剤を用いて提供される。当技術分野で採用される公知の多くの被覆法、例えば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ、Ｇｌａｔｔ、ＷｕｒｓｔｅｒまたはＨｕｔｔｌｉｎから入手可能な装置を使用する既知法による、例えば、流動床中での、例えば、Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｒｉａｍなどからの装置を使用する既知法による、有孔パンコーター中での噴霧コーティング、あるいは当技術分野で通常的なその他の方法が考慮される。糖衣において一般的に使用される添加物も、このような方法中で採用できる。
【００８３】
１つのバリアントにおいて、ミニ錠剤は、風味遮蔽材料、例えば、ポリアクリレート、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−ＥまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−ＲＤ１００もしくは−ＲＳ／ＲＬなどのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）−Ｅで被覆される（以後示した場所にある、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」３６２頁を参照されたい）。
【００８４】
本発明の組成物に適した被覆材料としては、ポリアクリレート、特にポリメタクリレート、好ましくは、
１．ａ）メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸、およびアクリル酸エステルから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、
２．ｂ）メタクリル酸ブチル、メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル、およびメタクリル酸メチルから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、または
３．ｃ）アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリドから選択されるモノマーから形成されるコポリマー、
より好ましくは、２．ｂ）で言及したもの、例えばＥｖｏｎｉｋからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商品名で入手可能なものが挙げられる。
【００８５】
特に好ましいポリアクリルポリマーは、
１．１）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００の商品名で入手可能な、メタクリル酸とメタクリル酸メチルから形成される１：１コポリマー；およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の商品名で入手可能な、メタクリル酸とアクリル酸エチルエステルとの１：１コポリマーなどの、メタクリル酸とメタクリル酸低級アルキルエステルから選択されるモノマーから形成される１：１コポリマー、
２．２）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅの商品名で入手可能な、メタクリル酸ブチルとメタクリル酸２−ジメチルアミノエチルとメタクリル酸メチルから形成される１：２：１コポリマー、および
３．３）Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬの商品名で入手可能な、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリドから形成される１：２：０．２コポリマー；またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの商品名で入手可能な対応する１：２：０．１コポリマー；またはカルボキシメチルセルロースとの組合せで存在し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤの商品名で入手可能な、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロリドから形成される１：２：０．２コポリマー、
であり、より好ましくは、２．２）で言及したものである。
【００８６】
上記のポリアクリレートは、好ましくは、約５０，０００〜約５００，０００、例えば約１５０，０００の平均分子量を有する。
【００８７】
ポリアクリレート、特にＥｕｄｒａｇｉｔｋ  Ｅは、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅを用いた被覆が、口腔の中性のｐＨで容易には溶解しないが、５未満のｐＨにおいてのみ溶解し、それによってアリスキレンの苦味の溶出を胃に移動するまで防止するので、遊離塩基の形態およびその塩、例えばアリスキレンフマル酸塩の形態のアリスキレンを含む固形剤形を被覆するのにとりわけ適していることが見出された。
【００８８】
前記で規定した被覆材料は、被覆処方物中で通常的なさらなる添加剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、または二酸化ケイ素、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）型（Ｇｒａｃｅ）の合成非晶質ケイ酸、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰまたはコロイダル二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、または湿潤化剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムまたは前述のポリエチレングリコールまたはポリソルベートとの混合物の状態で使用することができる。
【００８９】
別の態様において、固形剤形は、さらなる被覆、例えば、前述の１つの被覆上に塗布される、例えば、固形剤形の互いの固着または容器材料、例えばカプセルの壁への固着を回避できる、コロイダル二酸化ケイ素製品、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）を含む固着防止材料の層を含むことができる。
【００９０】
本発明の特に好ましい組成物は、被覆されたアリスキレン粒子、例えば、その被覆が、（風味遮蔽）ポリアクリレート系被覆剤、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥまたはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＤ１００（登録商標）、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅを含む、ミニ錠剤またはペレット剤などの錠剤である。
【００９１】
被覆剤は、さらに、可塑剤、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジエチル、ポリエチレングリコール３０００、４０００もしくは６０００、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、またはフタル酸ジエチル；および／あるいは固着防止剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、コロイドダル二酸化ケイ素、Ｓｙｌｏｉｄ２４４ＦＰなどの合成非晶質ケイ酸、タルク、またはモノステアリン酸グリセリンなど、さらなる構成要素を含むことができる。被覆剤は、さらに、特に水性分散液中に、懸濁された添加剤の沈降を回避するための１種または複数の増粘剤、例えばＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）またはＨＰＭＣ（６ｃｐｓ）を含むことができる。
【００９２】
本発明の特定の実施形態において、粘着防止剤としてステアリン酸マグネシウムが、フィルム形成剤として塩基性ブチル化メタクリレートコポリマーが、可塑剤としてセバシン酸ジブチルが、可溶化剤としてラウリル硫酸ナトリウム（sodium laurilsulfate）／ラウリル硫酸ナトリウムが、および溶媒として精製水が使用される（バリアントＡ）。
【００９３】
遅延放出が所望されるなら、多粒子、ワックスマトリックス系、ポリマーマトリックス錠、もしくはポリマー被覆のための被覆技術、または当技術分野で通常的なその他の技術を採用することができる。
【００９４】
活性薬剤の放出の定量的制御は、当技術分野で公知の通常的技術によって達成することができる。このような剤形は、経口浸透システム（例えば、ＯＲＯＳ）、コート錠、マトリックス錠、圧縮コート錠、多層錠などとして知られている。
【００９５】
本発明による調節放出性を有する組成物は、好都合には、体内、好ましくは腸内での、アリスキレン活性化合物またはその薬学的に許容される塩の持続的な、連続的な、緩慢な、または延長された放出を提供する構成要素、例えば調節放出性被覆剤、例えば拡散性被覆剤で被覆することができる。
【００９６】
このような調節放出性被覆剤の構成要素の例は、例えば、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、例えば、ＦＭＣから入手可能なＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ；Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なＳｕｒｅｌｅａｓｅ；アクリルコポリマー、好ましくは第４級アンモニウム基、例えば、トリ（Ｃ１〜４アルキル）−アンモニウムメチルメタクリレート基、例えば、トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート基を含むアクリルおよびメタクリルコポリマー、例えば、異なる比率の第４級アンモニウム基を有するアクリル／メタクリル酸エステル２０：１  ＲＬ／４０：１  ＲＳ、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ（登録商標）の商品名でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されているポリマー；ならびに／またはこれらの混合物である。重量で約７５：２５、好ましくは９０：１０、好ましくは９５：５のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標）の比率が、とりわけ好ましい。
【００９７】
調節放出性被覆剤の構成要素は、水性分散液、例えば３０％水性分散液、または有機溶液、例えば１２．５％有機溶液の状態で存在することができる。例えば、調節放出性被覆剤の構成要素は、３０％水性分散液または１２．５％有機溶液の状態のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（登録商標）とＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（登録商標）との混合物である。
【００９８】
調節放出性被覆剤の構成要素の量は、該被覆剤の総重量を基準にして約３０〜約１００重量％、より好ましくは約５０〜約１００重量％でよい。
【００９９】
調節放出性被覆、例えば拡散性被覆は、好ましくは、組成物の総重量の１〜５０重量％、より好ましくは２〜２０重量％、さらにより好ましくは４〜１０重量％を構成する。
【０１００】
当業者は、調節放出性被覆用ポリマーの性質および量を、アリスキレン構成要素の溶出プロファイルに必要とされるように調節する。
【０１０１】
本発明の別の特定の実施形態において、可塑剤としてセバシン酸ジブチルを、フィルム形成剤としてエチルセルロース水性分散液を、もう１つのフィルム形成剤としてヒプロメロースを、流動促進剤としてシリカ、コロイダル無水／コロイダル二酸化ケイ素を、かつ溶媒として精製水を使用する、遅延放出性被覆が提供される（バリアントＢ）。
【０１０２】
調節放出性被覆剤は、さらに、例えば後に開示するような１種または複数のさらなる構成要素または添加剤、例えば、細孔形成剤、可塑剤、固着防止剤、湿潤化剤を含むことができる。
【０１０３】
適切な細孔形成剤は、ＨＰＭＣなどのｐＨ非依存性細孔形成剤、またはｐＨに依存する細孔形成剤でよい。適切なｐＨ依存性細孔形成剤は、腸溶性の細孔形成剤、例えば、腸溶性の被覆用ポリマーでよい。
【０１０４】
本明細書中で定義されるように、腸溶性の細孔形成剤は、ｐＨ＞５の環境中、例えば腸液中で薬物を放出し、酸性環境中、例えば、胃内での薬物放出を抑制する細孔形成剤である。本発明による腸溶性細孔形成剤の例は、フタル酸−ＨＰＭＣ（ＨＰＭＣ−Ｐ）、例えば信越化学工業からのＨＰ５０、ＨＰ５５；酢酸コハク酸ＨＰＭＣ（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、例えば信越化学工業からのＡｑｏａｔ  ＬＦまたはＡｑｏａｔ  ＭＦ；メチルアクリル酸−エチルアクリル酸のコポリマー、例えばメタクリル酸コポリマー、例えばＲｏｈｍ  ＰｈａｒｍａからのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、Ｓ、Ｌ１００−５５および／もしくはＬ３０Ｄ、ＣｏｌｏｒｃｏｎからのＡｃｒｙｌ−Ｅｚｅ、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ３０  ＤＰ；酢酸フタル酸セルロース、例えば、ＦＭＣ  ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒからのＡｑｕａｃｏａｔ  ＣＰＤ、もしくはＥａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋからのポリマー；ならびにポリ酢酸フタル酸ビニル、例えばＳｕｒｅｔｅｒｉｃ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、またはこれらの任意の混合物である。好ましくは、ＨＰＭＣ−ＰおよびＨＰＭＣ−ＡＳは、有機被覆剤溶液中で、エチルセルロース、または第４級アンモニウム基、例えば、トリ（Ｃ１−４アルキル）−アンモニウムメチルメタクリレート基を含むアクリルおよびメタクリルコポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳと組み合わせることができ、水中に分散されたＨＰＭＣ−ＡＳは、また、エチルセルロース水性分散液、例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ、ＦＭＣと組み合わせることができる。
【０１０５】
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、典型的には、２０，０００〜１００，０００ダルトン、例えば８０，０００〜１３０，０００ダルトンの分子量を、例えば、５〜１０％のヒドロキシプロピル含有量を、１８〜２４％のメトキシ含有量を、および２１〜３５％のフタリル含有量を有する。適切なフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの例は、６〜１０％のヒドロキシプロピル含有量を、２０〜２４％のメトキシ含有量を、２１〜２７％のフタリル含有量を、約８４，０００ダルトンの分子量を有する、ＨＰ５０の商品名で知られ、信越化学工業（東京、日本）から入手可能な市販製品、またはそれぞれ５〜９％、１８〜２２％、および２７〜３５％のヒドロキシプロピル含有量、メトキシ含有量、およびフタリル含有量を、および７８，０００ダルトンの分子量を有する、ＨＰ５５の商品名で知られ、同上供給業者から入手可能な市販製品である。
【０１０６】
例を挙げれば、Ａｑｏａｔ  ＬＦまたはＡｑｏａｔ  ＭＦの商品名で知られ、例えば信越化学工業（東京、日本）から市販されているような適切な酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用できる。
【０１０７】
本発明の組成物の調節放出性被覆は、調節放出性被覆の総重量を基準にして０〜７０重量％、より好ましくは５〜５０重量％の細孔形成剤を含むことができる。
【０１０８】
本発明の組成物は、さらに、例えば水溶性細孔を作り出す細孔形成剤、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、または酸性媒体、例えばアンモニウム塩に可溶なその他のセルロース誘導体、アクリレートもしくはメタクリレートエステル、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥもしくはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ；水中で膨潤するポリアクリル酸、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、ＲＬ、ＮＥ３０Ｄ、；アルカリ媒体に可溶性である、すなわち腸溶性の被覆用ポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ、Ｓ、Ｌ１００−５５、あるいはこれらの混合物を含んでよい。ＨＰＭＣは、また、その水性溶液の粘度ゆえに、増粘剤として作用することができる。本発明によれば、細孔形成剤は、親水性薬剤、例えば、水溶性可塑剤、例えば、ＰＥＧ、トリアセチン、クエン酸トリエチル、または親水性二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ２００またはＳｙｌｏｉｄ２４４ＦＰでよい。
【０１０９】
本発明による適切な可塑剤としては、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチ、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ポリエチレングリコール４００、３０００、４０００もしくは６０００、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、およびフタル酸ジエチル、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、可塑剤は、クエン酸トリエチルまたはセバシン酸ジブチルである。可塑剤は、一般に、被覆用ポリマーを膨潤させ、その結果、ポリマーのガラス転移温度が降下し、その柔軟性および靭性が増加し、かつその透過性が変化する。可塑剤がポリエチレングリコールのように親水性である場合、被覆の水透過性は、一般に増加する。可塑剤がフタル酸ジエチルまたはセバシン酸ジブチルのように疎水性である場合、被覆の水透過性は、一般に減少する。
【０１１０】
好ましくは、可塑剤は、被覆の総重量を基準にして、１〜５０重量％、好ましくは２〜３５重量％、より好ましくは５〜２５重量％の量で存在する。
【０１１１】
固着防止剤の例は、二酸化ケイ素、例えば、コロイダル二酸化ケイ素、Ｓｙｌｏｉｄ２４４ＦＰなどの合成非晶質ケイ酸、タルク、Ａｅｒｏｓｉｌ２００、またはモノステアリン酸グリセリンである。好ましくは、固着防止剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ２００およびＳｙｌｏｉｄ２４４ＦＰである。固着防止剤が、Ａｅｒｏｓｉｌ２００またはＳｙｌｏｉｄ２４４ＦＰのように親水性である場合、被覆の水透過性／膨潤性（それゆえ薬物の放出も）は、一般に増加する。可塑剤が、タルクまたはモノステアリン酸グリセロールのように疎水性である場合、被覆の水透過性は、一般に減少する。固着防止剤は、薬物コアの固着を回避し、かつそれらの高い離脱を保証するために、任意選択で被覆処方物中に含められる。
【０１１２】
好ましくは、固着防止剤は、被覆の総重量を基準にして、１〜５０重量％、より好ましくは５〜２５重量％の量で存在する。
【０１１３】
適切な湿潤化剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、セトマクロゴール、ワックス、モノステアリン酸グリセロール、ソルビタンエステル、およびポロキサマーが挙げられる。湿潤化剤は、界面張力を低減し、かつ噴霧溶液または懸濁液と処理表面との接触を改善するそれらの特性のため、被覆処方物中に任意選択で含められる。
【０１１４】
好ましくは、湿潤化剤は、被覆の乾燥重量を基準にして、０．１〜２０重量％、より好ましくは１〜５重量％の量で存在する。
【０１１５】
本発明のさらに別の特定の実施形態において、流動促進剤としてシリカ、コロイダル無水／コロイダル二酸化ケイ素を、可塑剤としてクエン酸トリエチルを、フィルム形成剤としてアンモニオメタクリレートコポリマーＡ型を、もう１つのフィルム形成剤としてアンモニオメタクリレートコポリマーＢ型を、かつ溶媒として精製水を使用する、徐放出性被覆が提供される（バリアントＣ）。
【０１１６】
３種のバリアントＡ、ＢおよびＣのすべてに関して、驚くべきことに、アリスキレン化合物のバイオアベイラビリティーが、そのバイオアベイラビリティーが、液状アリスキレン製剤のそれと比べて有意により高いことが以前の臨床研究において示された市販のアリスキレン製品またはカプセル製剤などの既知固形剤形のそれと類似のレベルに実質上維持され得ることを示すことができた。したがって、本発明による製剤を用いて、液状製剤で見出された速度に類似した、固形剤形に比べてより速い溶出速度を、公知の固形剤形のそれに類似し、かつ液体製剤と比較して改善されたバイオアベイラビリティーを危うくすることなしに達成できたことは驚くべき発見であった。
【０１１７】
本発明による、および本明細書に記載のような固形単位剤形、とりわけ被覆されたミニ錠剤の形態での経口投与のためのアリスキレン固形単位剤形は、液状アリスキレン製剤のそれに比べて有意により高いバイオアベイラビリティーを有する。とりわけ、被覆されたミニ錠剤のバイオアベイラビリティーは、液状アリスキレン製剤に比較した場合に、少なくとも１．１倍、とりわけ少なくとも１．３倍、さらに特に少なくとも１．５倍だけ高められる。
【０１１８】
このことは、投与後に液状提示のそれに類似した極めて急速な活性成分の放出を示す、バリアントＡによる固形単位剤形にとって特に驚きである。
【０１１９】
治療有効量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含むコア錠剤を調製するために、湿式造粒を使用することができる。
【０１２０】
水および／または水性結合剤溶液を使用する、添加剤を含めたアリスキレンの湿式造粒は、原体の多形現象の変化につながり、その多形現象は、部分的に非晶質状態に変化し、医薬品（ＤＰ）の劣悪な化学的安定性をもたらす。
【０１２１】
しかし、有機溶媒混合物または有機結合剤溶液を使用するアリスキレンの湿式造粒は、次の利点：
・前記湿式造粒は、造粒中にアリスキレンの嵩密度を低下させること；
・原体の品質変化の影響が最小化されること；
・単位剤形当たり４６重量％を超える高い薬物装填量を容易に達成できること；
・十分な硬度、破砕抵抗性、崩壊時間、溶出速度などを有する錠剤の製剤化が可能であること；
・原体の固着傾向および乏しい流動が、最小まで低減されること；
・ＤＰの確固とした製造法が達成されること；
・製剤のスケールアップ、および再現性のあるＤＰの性能をもたらす方法が達成されること；および
・妥当な貯蔵寿命を達成するのに十分な安定性が達成されること；
を示す、適切なアリスキレン固形経口剤形、特に錠剤を製造する最良の方策であることが見出された。
【０１２２】
添加剤は、記載された本発明の事例である、部分的に内側（顆粒）相中に、部分的に外側相中に分配される。微結晶セルロース（充填剤）およびＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ（崩壊剤）は、部分的に内側相中に、かつ部分的に外側相中に存在し、造粒中の結合剤であるＰＶＰ  Ｋ３０（結合剤）は、内側相の部分のみに存在し、一方、コロイダル二酸化ケイ素（流動促進剤）およびステアリン酸Ｍｇ（滑沢剤）は、外側相の部分のみに存在する。
【０１２３】
内側相の添加剤、例えば、充填剤、結合剤および崩壊剤、ならびに原体は、混合され、結合剤を含むエタノール性溶液およびさらなるエタノールを用いて造粒される。顆粒は、乾燥され、篩い分けられる。例えば、崩壊剤、充填剤、流動促進剤および滑沢剤を含む外側相は、乾燥顆粒と共に篩いにかけられ、混合される。混合物を圧縮して錠剤とする。コアは、任意選択で、フィルムコートで被覆することができる。
【０１２４】
顆粒相は、内側相と定義され、顆粒に添加される添加剤は、打錠混合物の外側相と定義される。
【０１２５】
本発明は、さらに、前に本明細書中に記載のような固形経口剤形の調製方法に関する。このような固形経口剤形は、適切な量の、前に本明細書中に記載のような構成要素を、単位剤形を形成するように処理することによって製造することができる。
【０１２６】
したがって、本発明は、本発明の固形経口剤形の製造方法を提供し、該方法は、
１）活性成分および添加物を混合すること、ならびに造粒用液体を用いて前記構成要素を造粒するステップ；
２）生じる顆粒を間に行われる篩いがけステップで乾燥するステップ；
３）乾燥された顆粒を外側相用添加剤と混合するステップ；
４）生じる混合物を圧縮してコア錠剤としての固形経口剤形を形成するステップ；および
５）生じるコア錠剤を任意選択で被覆してフィルムコート錠を得るステップを含む。
【０１２７】
好ましくは、ステップ（１）の添加物は、充填剤、崩壊剤および結合剤から選択され、ステップ（３）の外側相用添加剤は、充填剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤から選択される。
【０１２８】
造粒用液体は、エタノール、エタノールと水との混合物、エタノールと水とイソプロパノールとの混合物、またはＰＶＰの前述の混合物中の溶液でよい。エタノールと水との好ましい混合物は、約５０／５０〜約９９／１（ｗ／ｗ％）の範囲にあり、最も好ましくは約９４／６（ｗ／ｗ％）である。エタノールと水とイソプロパノールとの好ましい混合物は、約４５／４５／５〜約９８／１／１（ｗ／ｗ／ｗ％）、最も好ましくは約８８．５／５．５／６．０〜約９１．５／４．５／４．０（ｗ／ｗ／ｗ％）の範囲にある。上記混合物中の好ましいＰＶＰ濃度は、約５〜約３０重量％、好ましくは約１５〜約２５重量％、より好ましくは約１６〜約２２重量％の範囲にある。
【０１２９】
当技術分野で採用される造粒、乾燥、および混合に関する公知の多くの方法、例えば、流動床中での噴霧造粒、高剪断ミキサー中での湿式造粒、溶融造粒、流動床乾燥機中での乾燥、自由落下またはタンブラーブレンダー中での混合、単発式または回転式打錠機での錠剤への圧縮が考慮される。
【０１３０】
顆粒の製造は、有機造粒法に適した標準的な装置で実施することができる。最終ブレンド物の製造および錠剤の圧縮も、標準的な装置で実施することができる。
【０１３１】
例えば、ステップ（１）は、高剪断造粒機、例えば、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌによって実施することができ；ステップ（２）は、流動床乾燥機中で実行することができ；ステップ（３）は、自由降下式ミキサー（例えば、容器型ブレンダー、タンブラーブレンダー）によって実施することができ；かつステップ（４）は、乾式圧縮法、例えば回転式打錠機を使用して実施することができる。
【０１３２】
前記のように、次いで、コア錠剤に任意選択でフィルムコートを施して、前に本明細書中に記載のようなフィルムコート錠を提供することができる。
【０１３３】
多形現象の変化に関するアリスキレンの高い吸湿性および水への感受性のため、上述の理由（非晶質状態、劣悪な化学的安定性）から、原体を多形現象の変化から防御するために、水の使用は、好ましくは回避されるべきである。前記問題の解決は、有機フィルム被覆法を適用することである。
【０１３４】
驚くべきことに、標準的なフィルムコート組成物を使用する水性フィルム被覆法は、多形現象の変化を伴わないでアリスキレンのコア錠剤に適用できることが見出された。
【０１３５】
フィルムコートは、また、ポリマーとしてのＨＰＭＣ；着色剤としての酸化鉄顔料、二酸化チタン；柔軟化剤としてのＰＥＧ；および粘着防止剤としてのタルクを含むことができる。着色剤または染料の使用は、外観を向上させるのに、および組成物を識別するのに役立つ可能性がある。使用するのに適したその他の染料としては、典型的には、カロチノイド、クロロフィルおよびレーキが挙げられる。
【０１３６】
フィルム被覆の条件は、錠剤コアが、無視できない量の水分を吸収しないこと、および錠剤内の原体が、水滴と密接に接触しないことを確実にしなければならない。このことは、錠剤コアに到達する湿気の量を低減する処理パラメーターの設定によって達成される。
【０１３７】
ミニ錠剤の製造は、したがって、標準的な剤形の製造で使用される現行顆粒に基づくことができるが、製剤および製造方法に対する適合化が必要である。
【０１３８】
ミニ錠剤は、特別なマルチチップツーリングを備えた標準的な回転式打錠機で圧縮される。マルチチップツーリングは、パンチ当たり１９個までのチップからなることができる。このようなミニ錠剤用パンチは、標準的な錠剤用パンチと比較してダイ中でより大きな接触面積を有する。したがって、製剤および／またはツーリングの滑沢化（例えば噴霧滑沢化）の選択肢が、製造方法において重要な役割を演じる。
【０１３９】
開発試験中に、低い排出力にもかかわらず、より低いパンチ剛性が観察された。この問題を克服するために、異なるパンチチップの設計および回転式打錠機に特別な充填カムを使用した。製剤に対する適合化、例えば滑沢剤濃度の増加も行われた。
【０１４０】
さらなるステップにおいて、ミニ錠剤の溶出速度挙動を、フィルム被覆の塗布により放出を調節することによって、単核錠剤（mono tablet）のそれに合わせた。
【０１４１】
本発明の特定の実施形態において、３種のバリアントは、市販のＳＰＰ１００製剤の製造で使用される顆粒からなる同一混合物から製造されて提供され、ここで、その外側相は、異なる被覆を塗布することによって調節される。バリアントは、次のように記述される：
バリアントＡ：ｐＨ感受性Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ被覆、最も早いＤＲ
バリアントＢ：エチルセルロース＋ＨＰＭＣ被覆、中度のＤＲ
バリアントＣ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳ被覆、最も遅いＤＲ
【０１４２】
ミニ錠剤の大きな表面積とアリスキレンの吸湿性とが連結された有害な共働、およびそれと関連する諸問題を克服するために、パン中の乾燥条件を、フィルムコートされたミニ錠剤中の高い水含有量を低減するように調節すべきである。このことは、例えば、流動床コーターなどの改善された乾燥条件を備えた被覆装置を使用することによって達成することができる。
【０１４３】
さらなるステップで、外側相も、本質的に吸湿性である崩壊剤を除外することによって調節することができる。このことは、可能である。なぜなら、崩壊剤の除外を、ミニ錠剤によって提供される、崩壊剤がなくてもより早い崩壊をもたらす大きな表面積によって補償することができるからである。さらに、ミニ錠剤の製造で使用されるマルチチップツーリングは大きな接触面積を有するので、滑沢剤の量を、市販剤形と比較して増加させることができる。
【０１４４】
本発明の固形経口剤形は、子供における収縮期もしくは拡張期またはその双方の血圧を降下させるために小児科で使用できる。本発明が有用である状態としては、限定はしないが、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期型、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、腎機能不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能障害（アルツハイマー型など）および脳卒中、頭痛、ならびに慢性心不全が挙げられる。
【０１４５】
本発明は、さらに、そのような治療を必要とする子供、とりわけ０．５〜１７歳の子供に治療上有効な本発明による固形経口剤形を投与することを含む、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期型、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、腎機能不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能障害（例えば、アルツハイマー型）、脳卒中、頭痛、および慢性心不全の治療方法に関する。
【０１４６】
本発明は、さらに、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期型、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、腎機能不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能障害、脳卒中、頭痛、および慢性心不全の小児治療のための薬剤を製造するための、本発明による固形経口剤形の使用に関する。
【０１４７】
本発明は、さらに、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期型、またはその他の二次性型のいずれにせよ）、鬱血性心不全、狭心症（安定または不安定型のいずれにせよ）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋症、腎機能不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知機能障害、脳卒中、頭痛、および慢性心不全の小児治療のための、本発明による固形経口剤形を含む医薬組成物に関する。
【０１４８】
最後に、投与すべき活性薬剤および特定製剤の的確な投与量は、いくつかの因子、例えば、治療されるべき状態、所望される治療継続期間、および活性薬剤の放出速度に依存する。例えば、必要とされる活性薬剤の量およびその放出速度は、特定の活性薬剤の血漿中濃度を治療効果にとって許容されるレベルにどれ程長く存続させるかを判定する、公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ技術に基づいて決定することができる。
【０１４９】
前記の説明は、その好ましい実施形態を含め、本発明を完全に開示している。本明細書中に具体的にされている開示されている実施形態の修正および改善は、後記の特許請求の範囲に包含される。さらに詳述しないでも、当業者は、前述の説明を活用して、本発明をその最大限まで利用できると考えられる。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示であり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１５０】
実施例１：ミニ錠剤バリアントの調製
３種の小児用ミニ錠剤バリアント（３００ｍｇのＳＰＰ１００ミニ錠剤（３．１２５ｍｇ／錠））を、市販のＳＰＰ１００製剤中でも使用される同一の顆粒混合物から製造した。コア錠剤の外側相を変えて、被覆を塗布して次のバリアントを得た：
１．バリアントＡ：ｐＨ感受性Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ被覆、最も早いＤＲ
２．バリアントＢ：エチルセルロース＋ＨＰＭＣ被覆、中度のＤＲ
３．バリアントＣ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳ被覆、最も遅いＤＲ
上記バリアントの組成を、表１−１、１−２および１−３中に記載する。
【０１５１】
実施例２：相対的ＢＡ研究
相対的ＢＡ研究は、小児用ミニ錠剤バリアントＡ（３００ｍｇのＳＰＰ１００ミニ錠剤（３．１２５ｍｇ／錠））の製剤性能を評価するようにデザインした。被験薬の組成を表１−１に示す。市販されているような３００ｍｇのＳＰＰ１００最終市販形（Final Market Image）（ＦＭＩ）を、比較標準として使用した。
【０１５２】
薬物動態パラメーターおよび風味を成人志願者で測定した。バリアントＡに関するこれらの研究の結果を表２〜３および図１に示す。
【０１５３】
参照例１：アリスキレンカプセル剤
カプセル充填物の組成（ｍｇ）（カプセル＃０）：
アリスキレンヘミフマル酸塩                          ４１．４４
Ｅｍｃｏｃｅｌ  ５０Ｍ                            １７１．１
Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ                      ２６．５６
Ａｅｒｏｓｉｌ２００                                  ２．４
ステアリン酸マグネシウム                              ３．６
合計                                              ２４５．１
カプセルに原体と添加剤との乾燥ブレンド物を充填する。７５ｍｇのアリスキレン塩基の投与量は、２つのカプセルとして投与される。
【０１５４】
参照例２：液状アリスキレン製剤
７５ｍｇのアリスキレン塩基（＝８２．８ｍｇのヘミフマル酸塩）に等価な原体を、１２５ｍｌの瓶に、さらなる添加剤を含めないで充填し、次いで、２００ｍｌの水道水で処理し、それによって、原体を瓶中で一部の水で溶解し、残りの水は瓶をすすぐのに使用される。
【０１５５】
実施例３：小児患者における薬物動態
オープンラベル、多回投与の薬物動態学的および薬力学的研究を、年齢が６〜１７歳の２４名の小児患者で実施した。２ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇの投与レベルでのアリスキレンの１日１回の投与量を、連続８日間投与した。血液検体を１日目および８日目に採取し、薬力学を、ノンコンパートメント解析法を使用して評価した。
【０１５６】
小児患者におけるアリスキレンへの暴露は、類似の投与量で健常成人において見出される暴露に類似していることが観察された。結果を表５および図２〜１３に示す。２ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇの双方での平均薬物暴露（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）は、健常成人で観察される暴露に類似していたが（図２〜５）、たぶんより小さな検体サイズ（１２〜１７歳：全部でｎ＝１９、２ｍｇ／ｋｇでｎ＝９、６ｍｇ／ｋｇでｎ＝１０；６〜１１歳：全部でｎ＝５、２ｍｇ／ｋｇでｎ＝３、６ｍｇ／ｋｇでｎ＝２）のため、ばらつきがより大きかった。メディアンＴｍａｘ、平均薬物蓄積指数（drug accumulation index）、および終末排泄半減期（terminal elimination half lives）は、成人において観察されるものと一致した。
【０１５７】
１２〜１７歳の患者における全般的薬物蓄積は、８日目の平均暴露曲線を１日目のそれと比較した場合、低〜中度であった。６ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇの投与量の平均暴露曲線を比較すると、妥当な暴露増加が、投与量の増分に応答して観察された。１２〜１７歳の患者における定常状態（８日目）において、３倍の投与量増加は、２．５倍のＡＵＣ増加および１．７倍のＣｍａｘ増加をもたらした。これらの発見は、成人対象におけるアリスキレンの薬物動態と一致している。６〜１１歳の患者における結果は、成人および高齢小児集団で観察されるものに類似していた。
【０１５８】
１２〜１７歳の小児患者における２ｍｇ／ｋｇでの１日目および８日目の平均濃度−時間プロファイルを図６に、６ｍｇ／ｋｇでのプロファイルを図７に示す。
【０１５９】
１２〜１７歳の小児患者における２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）および６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）の投与量での１日目の平均濃度−時間プロファイルを図８に示す。１２〜１７歳の小児患者における２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）および６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）での８日目の平均濃度−時間プロファイルを図９に示す。
【０１６０】
図１０は、６〜１１歳の小児患者における２ｍｇ／ｋｇの投与量（ｎ＝３）での１日目および８日目の平均濃度−時間プロファイルを示す。図１１は、６〜１１歳の小児患者におけ６ｍｇ／ｋｇの投与量（ｎ＝３）での１日目および８日目の平均濃度−時間プロファイルを示す。
【０１６１】
図１２は、６〜１１歳の小児患者における２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）および６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）の投与量での１日目の平均濃度−時間プロファイルを示す。図１３は、６〜１１歳の小児患者における２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）および６ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）の投与量での８日目の平均濃度−時間プロファイルを示す。
表
【０１６２】
【表１】
2012516299.tif 000004
【０１６３】
【表２】
2012516299.tif 000005
【０１６４】
【表３】
2012516299.tif 000006
【０１６５】
【表４】
2012516299.tif 000007
【０１６６】
【表５】
2012516299.tif 000008
【０１６７】
【表６】
2012516299.tif 000009
【０１６８】
本発明による製剤のバイオアベイラビリティーは、市販のアリスキレン錠剤（参照）およびカプセル製剤に類似したバイオアベイラビリティー、ならびに液体製剤と比較してより向上したバイオアベイラビリティーを有した。
【０１６９】
【表７】
2012516299.tif 000010
【図面の簡単な説明】
【０１７０】
【図１】説明なし
【図２】説明なし
【図３】説明なし
【図４】説明なし
【図５】説明なし
【図６】説明なし
【図７】説明なし
【図８】説明なし
【図９】説明なし
【図１０】説明なし
【図１１】説明なし
【図１２】説明なし
【図１３】説明なし
【図１】
2012516299.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2012516299.tif 000021
【図１２】
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【図１３】
2012516299.tif 000023
【国際調査報告】
2012516299.tif 000024
2012516299.tif 000025
2012516299.tif 000026