(57)【要約】  本願は、新規置換５−アミノピラゾール類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための単独または併用でのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012500236.tif 000244
〔式中、
Ｑは、フェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ１は、水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ２は、フェニル、ナフチルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニル、ナフチルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３は、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルアミノカルボニル、オキサジアゾロニルまたはテトラゾール−５−イルを表し
（ここで、オキサジアゾロニルは、メチル置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ６は、式
【化２】
2012500236.tif 000245
［式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
環Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し
｛ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（式中、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、
環Ｖ１は、環Ｕに縮合しているフェニル環または環Ｕに縮合している５員または６員のヘテロアリール環を表す
｛式中、フェニル環および５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを含む群から相互に独立して選択される１個ないし４個の置換基により置換されていてもよい｝］
の基を表す〕
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｑが、フェニルを表し、
Ｒ１が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
Ｒ６が、式
【化３】
2012500236.tif 000246
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０またはＮを表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ２は、ＣＲ１１またはＮを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ３は、ＣＲ１２またはＮを表し
（ここで、Ｒ１２は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す）、
Ａ４は、ＣＲ１３またはＮを表し
（ここで、Ｒ１３は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す）、
Ｄ１は、ＣＲ１５またはＮを表し
（ここで、Ｒ１５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ２は、ＣＲ１６またはＮを表し
（ここで、Ｒ１６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ３は、ＣＲ１７またはＮを表し
（ここで、Ｒ１７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ４は、ＣＲ１８またはＮを表し
（ここで、Ｒ１８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ５は、ＮＲ１９、ＯまたはＳを表し
（ここで、Ｒ１９は、水素またはメチルを表す）、
但し、基Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５の少なくとも１個は、ＮまたはＮＲ１９を表し、
Ｅ１は、ＣＲ２１またはＮを表し
（ここで、Ｒ２１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ２は、ＣＲ２２またはＮを表し
（ここで、Ｒ２２は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ３は、ＣＲ２３またはＮを表し
（ここで、Ｒ２３は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはアミノを表す）、
Ｅ４は、ＣＲ２４またはＮを表し
（ここで、Ｒ２４は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
但し、基Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の多くとも２個がＮを表し、
Ｇ１は、ＣＲ２６またはＮを表し
（ここで、Ｒ２６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ２は、ＣＲ２７またはＮを表し
（ここで、Ｒ２７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ３は、ＣＲ２８またはＮを表し
（ここで、Ｒ２８は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはアミノを表す）、
Ｇ４は、ＣＲ２９またはＮを表し
（ここで、Ｒ２９は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
但し、基Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の多くとも２個がＮを表し、
Ｋ１は、ＣＲ３５またはＮを表し
（ここで、Ｒ３５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｌ１は、ＣＲ４１またはＮを表し
（ここで、Ｒ４１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ８は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ２０は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ２５は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３０は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ３２は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ３３は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはアミノを表し、
Ｒ３４は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ３６は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ３８は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ３９は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはアミノを表し、
そして、
Ｒ４０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す｝
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｑが、フェニルを表し、
Ｒ１が、水素、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ３が、ヒドロキシカルボニルまたはメチルスルホニルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ６が、式
【化４】
2012500236.tif 000247
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０またはＮを表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ２は、ＣＲ１１またはＮを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ３は、ＣＲ１２またはＮを表し
（ここで、Ｒ１２は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ４は、ＣＲ１３またはＮを表し
（ここで、Ｒ１３は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ１は、ＣＲ１５またはＮを表し
（ここで、Ｒ１５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ２は、ＣＲ１６またはＮを表し
（ここで、Ｒ１６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ３は、ＣＲ１７またはＮを表し
（ここで、Ｒ１７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ４は、ＣＲ１８またはＮを表し
（ここで、Ｒ１８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ５は、ＮＲ１９、ＯまたはＳを表し
（ここで、Ｒ１９は、水素またはメチルを表す）、
Ｅ１は、ＣＲ２１またはＮを表し
（ここで、Ｒ２１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ２は、ＣＲ２２またはＮを表し
（ここで、Ｒ２２は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ３は、ＣＲ２３またはＮを表し
（ここで、Ｒ２３は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ４は、ＣＲ２４またはＮを表し
（ここで、Ｒ２４は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
但し、基Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の多くとも２個がＮを表し、
Ｇ１は、ＣＲ２６またはＮを表し
（ここで、Ｒ２６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ２は、ＣＲ２７またはＮを表し
（ここで、Ｒ２７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ３は、ＣＲ２８またはＮを表し
（ここで、Ｒ２８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ４は、ＣＲ２９またはＮを表し
（ここで、Ｒ２９は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
但し、基Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の多くとも２個がＮを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ２０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ２５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す｝
の基を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｑが、式
【化５】
2012500236.tif 000248
（ここで、
＃は、アミノ基への結合部位を示し、
Ｒ３は、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素またはフッ素を表す）
の基を表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、式
【化６】
2012500236.tif 000249
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０またはＮを表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す｝
の基を表す、
請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中
Ｑが、式
【化７】
2012500236.tif 000250
（ここで、
＃は、アミノ基への結合部位を示し、
Ｒ３は、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素を表す）
の基を表し、
Ｒ１が、メチルを表し、
Ｒ２が、式
【化８】
2012500236.tif 000251
（ここで、
＃＃は、ピラゾールへの結合部位を表し、
Ｒ４２は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４３は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表し、
Ｒ６が、式
【化９】
2012500236.tif 000252
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０またはＮを表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素または塩素を表す）、
Ａ２は、ＣＲ１１を表し、
（ここで、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ３は、Ｎを表し、
Ａ４は、Ｎを表し、
Ｅ１は、ＣＲ２１を表し
（ここで、Ｒ２１は、水素を表す）、
Ｅ２は、Ｎを表し、
Ｅ３は、ＣＲ２３を表し
（ここで、Ｒ２３は、水素またはアミノを表す）、
Ｅ４は、Ｎを表し、
Ｇ１は、ＣＲ２６を表し
（ここで、Ｒ２６は、水素を表す）、
Ｇ２は、Ｎを表し、
Ｇ３は、ＣＲ２８を表し
（ここで、Ｒ２８は、水素またはアミノを表す）、
Ｇ４は、Ｎを表し、
Ｋ１は、Ｎを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ２０は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ２５は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３０は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３１は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３２は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３３は、水素を表し、
そして、
Ｒ３４は、水素を表す｝
の基を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１０】
2012500236.tif 000253
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各場合で請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤を用いて、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１１】
2012500236.tif 000254
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各場合で請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｘ１は、ハロゲン、特に臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＶ）
【化１２】
2012500236.tif 000255
（式中、Ｒ６は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｔ１は、水素を表すか、または、両方の残基Ｔ１が一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−架橋を形成する）
の化合物と反応させ、式（Ｖ−Ａ）
【化１３】
2012500236.tif 000256
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、各場合で請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する触媒の存在下、式（ＶＩ−Ａ）
【化１４】
2012500236.tif 000257
（式中、Ｑ、Ｒ４およびＲ５は、各場合で請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素を表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）
【化１５】
2012500236.tif 000258
（式中、Ｑ、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各場合で上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、適する触媒の存在下、式（ＶＩ−Ａ）の化合物と反応させ、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化１６】
2012500236.tif 000259
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各場合で請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、ハロゲン化剤を用いて、式（Ｖ−Ｂ）
【化１７】
2012500236.tif 000260
（式中、Ｑ、Ｔ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各場合で上記の意味を有し、
そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素を表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＶ）の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得るか、
または、
［Ｃ］式（ＶＩＩＩ）
【化１８】
2012500236.tif 000261
（式中、Ｒ６は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｘ３は、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒の存在下で、トリメチルシリルアセトニトリルと反応させ、式（ＩＸ）
【化１９】
2012500236.tif 000262
（式中、Ｒ６は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（Ｘ）
【化２０】
2012500236.tif 000263
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
のエステルと反応させ、式（ＸＩ）
【化２１】
2012500236.tif 000264
（式中、Ｒ１およびＲ６は、各場合で請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ａｋ＋は、アルカリイオン、好ましくはナトリウムを表す）
の化合物を得、次いで、これを、式（ＸＩＩ）
【化２２】
2012500236.tif 000265
（式中、Ｒ２は、各場合で請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
のヒドラジンを用いて、式（Ｖ−Ａ）の化合物に変換し、これを、上記の方法［Ａ］に従ってさらに反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得、
次いで、各場合で得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、エステルの加水分解により、式（Ｉ−１）
【化２３】
2012500236.tif 000266
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各場合で請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
得られた式（Ｉ−１）の化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
急性非代償性または慢性心不全、血液量増加性または正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変症、腹水症、浮腫、腎症、急性または慢性腎不全、腎機能不全または抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
急性非代償性または慢性心不全、血液量増加性または正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変症、腹水症、浮腫、腎症、急性または慢性腎不全、腎機能不全または抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含有する医薬品。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、利尿剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、バソプレシンアンタゴニストおよび陽性変力作用を有する物質を含む群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性物質と共に含有する医薬品。
【請求項１２】
急性非代償性または慢性心不全、血液量増加性または正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変症、腹水症、浮腫、腎症、急性または慢性腎不全、腎機能不全または抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置および／または予防用の請求項１０または請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または、少なくとも１種の請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬品を使用する、ヒトまたは動物における急性非代償性または慢性心不全、血液量増加性または正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変症、腹水症、浮腫、腎症、急性または慢性腎不全、腎機能不全または抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規置換５−アミノピラゾール類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための単独または併用でのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用の医薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激の作用下で放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解中に形成され、トランスポーターにより、または、細胞損傷の後に、細胞から放出され得る。細胞外アデノシンは、ヌクレオチダーゼに触媒されるアデノシンヌクレオチドの分解によっても生じ得る。次いで、特異的受容体に結合することにより、放出されたアデノシンはホルモン様物質または神経伝達物質としての機能を果たす。しかしながら、細胞外アデノシンの濃度はかなり変動し、器官および特定の組織のストレスのレベルに依存する。従って、虚血または低酸素条件では、アデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。次いで、アデノシンは、一般的に、細胞保護機能を有し、例えば、酸素供給を増加させるか、または、問題の器官の代謝を遅くさせる。
【０００３】
アデノシンの作用は特異的受容体により媒介され、それは、今までに知られている４つのサブタイプに分類される：Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３。これらの受容体はＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属し、それは、７回膜貫通ドメインを特徴とする。Ａ１およびＡ３受容体はアデニル酸シクラーゼを阻害するＧｉ−タンパク質と共役し、従って細胞内ｃＡＭＰ含有量の低下を導くが、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体はＧｓ−タンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内ｃＡＭＰの増加をもたらす。アデノシン受容体は、他のシグナル伝達系、例えばホスホリパーゼＣとも共役し得る。従って、Ａ１受容体の活性化は、カリウムチャネルの刺激またはカルシウムチャネルの阻害も導き得る。
【０００４】
「アデノシン受容体選択的リガンド」は、本発明によると、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質を意味する。
【０００５】
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に各受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の作用により判定できる（Olah M.E, Ren H., Ostrowski J., Jacobson K.A. and Stiles G.L.: Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis, J. Biol. Chem. 1992, 267, 10764-10770, その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【０００６】
かかる細胞株に対する物質の作用は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により検出できる（Klotz N., Hessling J., Hegler J., Owman C., Kull B., Fredholm B.B. and Lohse J.M.: Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 357, 1-9, その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする）。
【０００７】
アデノシン受容体サブタイプとの選択的相互作用は、広いスペクトルの治療的潜在能力、例えば、心血管系における心拍数、収縮力および血圧、腎機能および呼吸器系の調節、免疫系の調節、および、中枢神経系および細胞増殖のいくつかの機能に対する効果をもたらす（Jacobson K.A and Gao Z., Adenosine receptors as therapeutic targets, Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 247-264）。
【０００８】
アデノシンＡ１受容体は、脳（例えば、皮質、海馬）で強く発現されるが、心臓、腎臓、肺または脂肪細胞などの末梢器官および組織でも強く発現される。
腎臓では、アデノシンＡ１受容体は体液および電解質のバランスの制御に決定的に関与する。Ａ１受容体は、前糸球体（preglomerular）微小循環で、糸球体で、傍糸球体装置で、集合管およびヘンレループで発現される。腎臓におけるＡ１受容体の活性化は、糸球体濾過率および腎血流を低下させる。これらの効果は、輸入細動脈の血管収縮および尿細管糸球体フィードバック機構（ＴＧＦ）の抑制によりもたらされ、それは、主に、糸球体血管抵抗の自己調節を担う（Welch J.W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170)。
【０００９】
様々な動物研究およびヒトの臨床試験において、選択的Ａ１アンタゴニストによるＡ１受容体の阻害は、尿酸排泄性、ナトリウム利尿性およびカリウム保持性かつ利尿性であることが示された。さらに、糸球体濾過率は、アデノシンＡ１受容体アンタゴニストにより影響を受けなかった（Vallon V., Miracle C. and Thomson S., Adenosine and kidney function: potential implications in patients with heart failure, Eur. J. Heart Failure 2008, 10, 176-187)。糸球体濾過率および腎血漿流量を維持することによるＡ１アンタゴニストの腎臓保護作用は、急性および慢性腎不全の様々な動物モデルでも立証できた（Welch J.W., Current Opinion in Pharmacology 2002, 2, 165-170; Nagashima K., Kusaka H. and Karasawa A., Protective effects of KW-3902, an adenosine A1 receptor antagonist, against cisplatin-induced acute renal failure in rats. Jpn. J. Pharmacol. 1995, 67, 349-357; Kalk P., Eggert B., Relle K., Godes M., Heiden S., Sharkovska Y., Fischer Y., Ziegler D., Bielenberg G.W. and Hocher B.: The adenosine A1 receptor antagonist SLV 320 reduces myocardial fibrosis in rats with 5/6 nephrectomy without affecting blood pressure. Brit. J. Pharmacol. 2007, 151, 1025-1032)。
【００１０】
腎機能の低下は、心不全の患者においてしばしば観察される。処置はループ利尿剤、例えばフロセミドによるものであるが、これは、糸球体濾過率の低下を導き、従って、心不全患者の症状の望まれない合併症を導く。さらに、利尿耐性は、心不全患者の予後不良のもう１つの指標である。
【００１１】
従って、選択的Ａ１アンタゴニストは、とりわけ、急性非代償性心不全および慢性心不全の処置に適する。加えて、それらは、腎症および他の腎臓病、例えば急性および慢性腎不全および慢性腎機能不全における腎臓の保護に使用できる。
【００１２】
様々な種類の置換５−アミノピラゾール類が、糖尿病の処置のためにＷＯ２００４／０５０６５１、ＷＯ２００５／０８６６５６、ＷＯ２００５／１１２９２３およびＷＯ２００７／０２７８４２に開示されている。ＷＯ９３／１９０５４は、アリールアミノピラゾール類を殺真菌薬として記載している。ピリジルオキシピラゾール類は、除草剤としてＪＰ０７−２８５９６２で特許請求されている。ＷＯ２００８／００８２８６は、置換ピラゾール類を、肥満症の処置用のグレリン受容体アンタゴニストとして開示している。
【発明の概要】
【００１３】
本発明が直面する課題は、強力かつ選択的なアデノシンＡ１受容体のアンタゴニストとして作用し、それ自体として疾患の処置および／または予防に適する新規化合物を提供することである。
【００１４】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2012500236.tif 000002
〔式中、
Ｑは、フェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ１は、水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ２は、フェニル、ナフチルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニル、ナフチルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３は、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルアミノカルボニル、オキサジアゾロニルまたはテトラゾール−５−イルを表し
（ここで、オキサジアゾロニルは、メチル置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ６は、式
【化２】
2012500236.tif 000003
［式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
環Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し
｛ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（式中、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、
環Ｖ１は、環Ｕに縮合しているフェニル環または環Ｕに縮合している５員または６員のヘテロアリール環を表す
｛式中、フェニル環および５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを含む群から相互に独立して選択される１個ないし４個の置換基により置換されていてもよい｝］
の基を表す〕
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、適用の実施例として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００１６】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成分は、当該エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を含む。
【００１７】
本発明による化合物の生理的に無害な塩は、本発明の範囲内で、塩として好ましい。それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１８】
本発明による化合物の生理的に無害な塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に無害な塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２０】
固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態は、本発明の範囲内で、溶媒和物と呼ばれる。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明の範囲内で、溶媒和物として好ましい。
【００２１】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内にある時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２２】
本発明の範囲内で、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、本発明の範囲内で、１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基を表す。例として、そして好ましくは、我々は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ.−ブチルおよびｔｅｒｔ.−ブチルに言及し得る。
【００２３】
アルキルカルボニルは、本発明の範囲内で、１個ないし４個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基を表す。例として、そして好ましくは、我々は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ.−ブチルカルボニルに言及し得る。
【００２４】
アルコキシは、本発明の範囲内で、１個ないし４個または１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ残基を表す。例として、そして好ましくは、我々は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ.−ブトキシに言及し得る。
【００２５】
モノ−アルキルアミノは、本発明の範囲内で、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、そして好ましくは、我々は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ.−ブチルアミノに言及し得る。
【００２６】
ジ−アルキルアミノは、本発明の範囲内で、各々１個ないし４個の炭素原子を有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、そして好ましくは、我々は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノに言及し得る。
【００２７】
アルキルスルホニルアミノカルボニルは、本発明の範囲内で、スルホニル基を介してＮ原子に結合する１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル置換基を有し、カルボニル基を介して結合しているアミノ基を表す。例として、そして好ましくは、我々は、メチルスルホニルアミノカルボニル、エチルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−プロピルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニル、ｎ−ブチルスルホニルアミノカルボニルおよびｔｅｒｔ.−ブチルスルホニルアミノカルボニルに言及し得る。
【００２８】
ヘテロアリールは、本発明の範囲内で、環Ｕに縮合した、全部で５個または６個の環内原子およびＮ、Ｏおよび／またはＳの群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を有する単環式芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。例として、我々は、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルに言及し得る。Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群から２個までの環内ヘテロ原子を有する単環式５員または６員のヘテロアリール残基が好ましく、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００２９】
ハロゲンには、本発明の範囲内で、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素および塩素が好ましい。
【００３０】
Ｒ２、Ｒ６またはＱが表し得る基の式中、記号＃＃、＊または＃がある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｒ２、Ｒ６またはアミノ基が結合している各場合で示された原子への結合の構成要素である。
【００３１】
本発明による化合物中の残基が置換されている場合、断りのない限り、その残基は一置換または多置換されていてよい。本発明の範囲内で、１個より多く存在する全ての残基について、その意味は相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３２】
本発明の範囲内で、好ましいのは、式中、
Ｑが、フェニルまたはピリジルを表し、
Ｒ１が、水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ２が、フェニル、ナフチルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、フェニル、ナフチルおよび５員または６員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルアミノカルボニル、オキサジアゾロニルまたはテトラゾール−５−イルを表し
（ここで、オキサジアゾロニルは、メチル置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ６が、式
【化３】
2012500236.tif 000004
［式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
環Ｕは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し
｛ここで、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを含む群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
環Ｖ１は、環Ｕに縮合しているフェニル環または環Ｕに縮合している５員または６員のヘテロアリール環を表す
｛式中、フェニル環および５員または６員のヘテロアリール環は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを含む群から相互に独立して選択される１個ないし４個の置換基により置換されていてもよい｝］
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
式中、
Ｑが、フェニルを表し、
Ｒ１が、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５が、水素を表し、
【００３４】
Ｒ６が、式
【化４】
2012500236.tif 000005
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０またはＮを表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ２は、ＣＲ１１またはＮを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ３は、ＣＲ１２またはＮを表し
（ここで、Ｒ１２は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す）、
Ａ４は、ＣＲ１３またはＮを表し
（ここで、Ｒ１３は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表す）、
Ｄ１は、ＣＲ１５またはＮを表し
（ここで、Ｒ１５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ２は、ＣＲ１６またはＮを表し
（ここで、Ｒ１６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ３は、ＣＲ１７またはＮを表し
（ここで、Ｒ１７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ４は、ＣＲ１８またはＮを表し
（ここで、Ｒ１８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ５は、ＮＲ１９、ＯまたはＳを表し
（ここで、Ｒ１９は、水素またはメチルを表す）、
但し、基Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５の少なくとも１個は、ＮまたはＮＲ１９を表し、
Ｅ１は、ＣＲ２１またはＮを表し
（ここで、Ｒ２１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ２は、ＣＲ２２またはＮを表し
（ここで、Ｒ２２は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ３は、ＣＲ２３またはＮを表し
（ここで、Ｒ２３は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはアミノを表す）、
Ｅ４は、ＣＲ２４またはＮを表し
（ここで、Ｒ２４は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
但し、基Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の多くとも２個がＮを表し、
Ｇ１は、ＣＲ２６またはＮを表し
（ここで、Ｒ２６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ２は、ＣＲ２７またはＮを表し
（ここで、Ｒ２７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ３は、ＣＲ２８またはＮを表し
（ここで、Ｒ２８は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはアミノを表す）、
Ｇ４は、ＣＲ２９またはＮを表し
（ここで、Ｒ２９は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
但し、基Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の多くとも２個がＮを表し、
Ｋ１は、ＣＲ３５またはＮを表し
（ここで、Ｒ３５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｌ１は、ＣＲ４１またはＮを表し
（ここで、Ｒ４１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
【００３５】
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ８は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ２０は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ２５は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３０は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ３２は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ３３は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはアミノを表し、
Ｒ３４は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ３６は、水素、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ３８は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表し、
Ｒ３９は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはアミノを表し、
そして、
Ｒ４０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明の範囲内で好ましい。
【００３６】
式中、
Ｑが、フェニルを表し、
Ｒ１が、水素、シアノ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ３が、ヒドロキシカルボニルまたはメチルスルホニルアミノカルボニルを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ６が、式
【化５】
2012500236.tif 000006
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０またはＮを表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ２は、ＣＲ１１またはＮを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ３は、ＣＲ１２またはＮを表し
（ここで、Ｒ１２は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ４は、ＣＲ１３またはＮを表し
（ここで、Ｒ１３は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ１は、ＣＲ１５またはＮを表し
（ここで、Ｒ１５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ２は、ＣＲ１６またはＮを表し
（ここで、Ｒ１６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ３は、ＣＲ１７またはＮを表し
（ここで、Ｒ１７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ４は、ＣＲ１８またはＮを表し
（ここで、Ｒ１８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｄ５は、ＮＲ１９、ＯまたはＳを表し
（ここで、Ｒ１９は、水素またはメチルを表す）、
但し、基Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５の少なくとも１個は、ＮまたはＮＲ１９を表し、
Ｅ１は、ＣＲ２１またはＮを表し
（ここで、Ｒ２１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ２は、ＣＲ２２またはＮを表し
（ここで、Ｒ２２は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ３は、ＣＲ２３またはＮを表し
（ここで、Ｒ２３は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｅ４は、ＣＲ２４またはＮを表し
（ここで、Ｒ２４は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
但し、基Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の多くとも２個がＮを表し、
Ｇ１は、ＣＲ２６またはＮを表し
（ここで、Ｒ２６は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ２は、ＣＲ２７またはＮを表し
（ここで、Ｒ２７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ３は、ＣＲ２８またはＮを表し
（ここで、Ｒ２８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｇ４は、ＣＲ２９またはＮを表し
（ここで、Ｒ２９は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
但し、基Ｇ２、Ｇ３およびＧ４の多くとも２個がＮを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ２０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ２５は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明の範囲内で好ましい。
【００３７】
式中、
Ｑが、式
【化６】
2012500236.tif 000007
（ここで、
＃は、アミノ基への結合部位を示し、
Ｒ３は、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素またはフッ素を表す）
の基を表し、
Ｒ１が、水素またはメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、式
【化７】
2012500236.tif 000008
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０またはＮを表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明の範囲内で好ましい。
【００３８】
式中
Ｑが、式
【化８】
2012500236.tif 000009
（ここで、
＃は、アミノ基への結合部位を示し、
Ｒ３は、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素を表す）
の基を表し、
Ｒ１が、メチルを表し、
Ｒ２が、式
【化９】
2012500236.tif 000010
（ここで、
＃＃は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ｒ４２は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４３は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表し、
【００３９】
Ｒ６が、式
【化１０】
2012500236.tif 000011
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０またはＮを表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素または塩素を表す）、
Ａ２は、ＣＲ１１を表し、
（ここで、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ３は、Ｎを表し、
Ａ４は、Ｎを表し、
Ｅ１は、ＣＲ２１を表し
（ここで、Ｒ２１は、水素を表す）、
Ｅ２は、Ｎを表し、
Ｅ３は、ＣＲ２３を表し
（ここで、Ｒ２３は、水素またはアミノを表す）、
Ｅ４は、Ｎを表し、
Ｇ１は、ＣＲ２６を表し
（ここで、Ｒ２６は、水素を表す）、
Ｇ２は、Ｎを表し、
Ｇ３は、ＣＲ２８を表し
（ここで、Ｒ２８は、水素またはアミノを表す）、
Ｇ４は、Ｎを表し、
Ｋ１は、Ｎを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ２０は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ２５は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３０は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３１は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３２は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ３３は、水素を表し、
そして、
Ｒ３４は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も、本発明の範囲内で特に好ましい。
【００４０】
本発明の範囲内で、Ｒ３がヒドロキシカルボニルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
本発明の範囲内で、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
本発明の範囲内で、Ｒ１がメチルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４１】
本発明の範囲内で、Ｒ２がフェニルを表す（ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシを含む群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４２】
本発明の範囲内で、Ｒ２が、式
【化１１】
2012500236.tif 000012
（ここで、
＃＃は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ｒ４２は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４３は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４３】
本発明の範囲内で、Ｑが、式
【化１２】
2012500236.tif 000013
（ここで、
＃は、アミノ基への結合部位を示し、
Ｒ３は、ヒドロキシカルボニルを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ５は、水素またはフッ素を表す）
の基を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４４】
本発明の範囲内で、Ｒ６が、式
【化１３】
2012500236.tif 000014
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０を表し
（ここで、Ｒ１０は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ２は、ＣＲ１１を表し、
（ここで、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）、
Ａ３は、Ｎを表し、
Ａ４は、Ｎを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ８は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ９は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノを表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４５】
本発明の範囲内で、Ｒ６が、
【化１４】
2012500236.tif 000015
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ａ１は、ＣＲ１０を表し
（ここで、Ｒ１０は、水素またはフッ素を表す）、
Ａ２は、ＣＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素を表す）、
Ａ３は、Ｎを表し、
Ａ４は、Ｎを表し、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４６】
本発明の範囲内で、Ｒ６が、式
【化１５】
2012500236.tif 000016
｛式中、
＊は、ピラゾールへの結合部位を示し、
Ｅ１は、ＣＲ２１を表し
（ここで、Ｒ２１は、水素またはフッ素を表す）、
Ｅ２は、Ｎを表し、
Ｅ３は、ＣＲ２３を表し
（ここで、Ｒ２３は、水素またはアミノを表す）、
Ｅ４は、Ｎを表し、
Ｇ１は、ＣＲ２６を表し、
（ここで、Ｒ２６は、水素またはフッ素を表す）、
Ｇ２は、Ｎを表し、
Ｇ３は、ＣＲ２８を表し
（ここで、Ｒ２８は、水素またはアミノを表す）、
Ｇ４は、Ｎを表し、
Ｒ２０は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ２５は、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシまたはエトキシを表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４７】
残基の各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて個別に述べられる残基の定義は、また、述べられる残基の各々の組合せに拘わらず、他の組合せの残基の定義によって置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００４８】
本発明のもう１つの目的は、Ｒ３がヒドロキシカルボニルを表す本発明による式（Ｉ−１）の化合物の製造方法であり、それは、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化１６】
2012500236.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の各々の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、ハロゲン化剤を用いて、式（ＩＩＩ−Ａ）
【化１７】
2012500236.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の各々の意味を有し、
そして、Ｘ１は、ハロゲン、特に臭素またはヨウ素を表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＶ）
【化１８】
2012500236.tif 000019
（式中、Ｒ６は、上記の意味を有し、
そして、Ｔ１は、水素を表すか、または、両方の残基Ｔ１が一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−架橋を形成する）
の化合物と反応させ、式（Ｖ−Ａ）
【化１９】
2012500236.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、上記の各々の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する触媒の存在下、式（ＶＩ−Ａ）
【化２０】
2012500236.tif 000021
（式中、Ｑ、Ｒ４およびＲ５は、上記の各々の意味を有し、
そして、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素を表す）
の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）
【化２１】
2012500236.tif 000022
（式中、Ｑ、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の各々の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４９】
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、適する触媒の存在下、式（ＶＩ−Ａ）の化合物と反応させ、式（ＩＩＩ−Ｂ）
【化２２】
2012500236.tif 000023
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の各々の意味を有し、
そして、Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物とし、次いで、これを、不活性溶媒中、ハロゲン化剤を用いて、式（Ｖ−Ｂ）
【化２３】
2012500236.tif 000024
（式中、Ｑ、Ｔ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の各々の意味を有し、
そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素を表す）
の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、塩基および適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＶ）の化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
または、
【００５０】
［Ｃ］式（ＶＩＩＩ）
【化２４】
2012500236.tif 000025
（式中、Ｒ６は、上記の意味を有し、
そして、Ｘ３は、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒の存在下で、トリメチルシリルアセトニトリルと反応させ、式（ＩＸ）
【化２５】
2012500236.tif 000026
（式中、Ｒ６は、上記の意味を有する）
の化合物とし、次いで、これを、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（Ｘ）
【化２６】
2012500236.tif 000027
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、
そして、Ｔ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
のエステルと反応させ、式（ＸＩ）
【化２７】
2012500236.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ６は、上記の各々の意味を有し、
そして、Ａｋ＋は、アルカリイオン、好ましくはナトリウムを表す）
の化合物とし、次いで、これを、式（ＸＩＩ）
【化２８】
2012500236.tif 000029
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
のヒドラジンを用いて、式（Ｖ−Ａ）の化合物に変換し、これを、上記の方法［Ａ］に従ってさらに反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物を得、
次いで、各場合で得られた式（ＶＩＩ）の化合物を、エステルの加水分解により、式（Ｉ−１）
【化２９】
2012500236.tif 000030
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の各々の意味を有する）
のカルボン酸に変換し、
場合により、これを、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００５１】
酢酸と元素の臭素、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインおよび特にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）は、場合によりα,α'−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）を開始剤として添加して、工程（ＩＩ）→（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）→（Ｖ−Ｂ）のハロゲン化剤として適する。
【００５２】
工程（ＩＩ）→（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）→（Ｖ−Ｂ）のハロゲン化は、ＮＢＳまたはＮＩＳを使用するとき、好ましくはアセトニトリル中、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施し、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントインを使用するとき、好ましくはジクロロメタン中、−２０℃ないし＋３０℃の温度範囲で実施する。
【００５３】
工程（ＩＩＩ−Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＶ）→（ＶＩＩ）の不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ.−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドと水の混合物が好ましい。
【００５４】
通常の無機塩基は、工程（ＩＩＩ−Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＶ）→（ＶＩＩ）の塩基として適する。これらには、特に、アルカリ水酸化物、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、炭酸水素アルカリ、例えば炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、アルカリまたはアルカリ土類の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム、または、リン酸水素アルカリ、例えば、リン酸水素二ナトリウムまたは二カリウム水素が含まれる。炭酸ナトリウムまたはカリウムを好ましくは使用する。
【００５５】
例えば、パラジウム／活性炭、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体は、工程（ＩＩＩ−Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＶ）→（ＶＩＩ）［「鈴木カップリング」］のパラジウム触媒として適する［例えば、Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002) 参照］。
【００５６】
反応（ＩＩＩ−Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ−Ａ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＩＶ）→（ＶＩＩ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。
【００５７】
工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＶＩＩ）および（ＩＩ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＩＩＩ−Ｂ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水などの他の溶媒である。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはトルエンを使用する。
【００５８】
以下のものは、カップリング反応（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＶＩＩ）および（ＩＩ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＩＩＩ−Ｂ）のための遷移金属触媒として適する：銅触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）、および、パラジウム触媒、例えばパラジウム／活性炭、ビス（ジベンジリデン−アセトン）−パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリドまたは［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）クロリド、場合により、追加的なホスファン配位子と共に、例えば、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシル［２',４',６'−トリス（１−メチルエチル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（ＸＰＨＯＳ）、ビス（２−フェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）または４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９,９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）［例えば、Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002); Farina V., Krishnamurthy V. and Scott W. J., in: The Stille Reaction, Wiley, New York, 1998 も参照]。
【００５９】
工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＶＩＩ）および（ＩＩ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＩＩＩ−Ｂ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋２００℃の温度範囲で、好ましくは＋８０℃ないし＋１８０℃で、場合によりマイクロ波中で実施する。反応は、常圧、加圧または減圧で行い得る（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。一般的に、常圧で実施する。
【００６０】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、Hartwig J.F. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832 に記載の条件下で実施する。
反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）では、不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはテトラヒドロフランを使用する。
【００６１】
通常の無機または有機塩基は、この反応のための塩基として適する。これらには、好ましくは、アルカリ水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ水酸化物、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリアルコラート、例えばナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはカリウムｔｅｒｔ.−ブチレート、アミド類、例えば、ナトリウムアミド、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス−（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムが含まれる。好ましくは水素化ナトリウムを使用する。
【００６２】
工程（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）は、一般的に、−７８℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋８０℃で、場合によりマイクロ波中で実施する。この反応は、常圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で行い得る。一般的に、常圧で実施する。
反応（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（Ｖ−Ａ）は、例えば、Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937-942 に記載の条件下で行う。
【００６３】
化合物（ＶＩＩ）から式（Ｉ−１）の化合物へのエステルの加水分解は、通常の方法により、エステルを酸または塩基により不活性溶媒中で処理することにより実施し、後者の場合、最初に形成された塩を、酸処理により遊離カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ.−ブチルエステルの場合、エステルの開裂は、好ましくは酸を用いて実施する。
【００６４】
水またはエステル開裂のための通常の有機溶媒は、これらの反応の不活性溶媒として適する。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ.−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上記の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を好ましくは使用し、ニトリル加水分解では、好ましくは水および／またはｎ−プロパノールを使用する。トリフルオロ酢酸との反応の場合、ジクロロメタンを好ましくは使用し、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。
【００６５】
通常の無機塩基が塩基として適する。これらには、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムまたはバリウム、または、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたはリチウムは、特に好ましい。
【００６６】
硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物は、場合により水を添加して、エステル開裂のための酸として一般的に適する。ｔｅｒｔ.−ブチルエステルの場合の塩化水素またはトリフルオロ酢酸およびメチルエステルの場合の塩酸が好ましい。
【００６７】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは＋０℃ないし＋５０℃で行う。
上記の反応は、常圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般的に、この反応は、各場合で常圧で実施する。
【００６８】
式（ＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、WO 2004/050651 p. 18-19; Sorokin V. I. et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2003, 39, 937-942 参照]。
式（ＩＶ）および（ＶＩ−Ａ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、一般的に知られている方法により得ることができる。
【００６９】
先に記載した本発明による化合物の製造方法は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化３０】
2012500236.tif 000031
［ａ）Ｘ１＝臭素、ＡｃＯＨまたはＮ−ブロモスクシンイミドには、アセトニトリル、室温ないし還流温度；Ｘ１＝Ｉには：Ｎ−ヨードスクシンイミド、アセトニトリル、室温ないし還流温度；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、ＤＭＦ、１１０℃；ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トルエン、還流温度；ｄ）ＮａＯＨ（ａｑ）、ジオキサン／水、室温ないし還流温度］。
【００７０】
スキーム２
【化３１】
2012500236.tif 000032
［ａ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トルエン、還流温度；ｂ）：Ｘ１＝臭素には、ＡｃＯＨまたはＮ−ブロモスクシンイミド、アセトニトリル、室温ないし還流温度；Ｘ１＝Ｉには：Ｎ−ヨードスクシンイミド、アセトニトリル、室温ないし還流温度；ｃ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）、ＤＭＦ、１１０℃；ｄ）ＮａＯＨ（ａｑ）、ジオキサン／水、室温ないし還流温度］。
【００７１】
スキーム３
【化３２】
2012500236.tif 000033
［ａ）トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、フッ化亜鉛、ＤＭＦ、９０℃［Ｘ３＝Ｂｒ、Ｉには、Lingyun Wu, John F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. (2005), 127, 15824-15832 参照］；ｂ）水素化ナトリウム、ＴＨＦ、０℃−＞室温、次いで、対応するエステルの添加；室温−＞６０℃；ｃ）１Ｎ塩酸、還流温度］。
【００７２】
Ｒ３がアミノカルボニル、シアノアミノカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルアミノカルボニルである他の本発明による式（Ｉ）の化合物は、本発明による式（Ｉ−１）のカルボン酸を、当業者に知られている方法で反応させることにより製造できる。例えば、Kwon C.-H., Synth. Commun. 1987, 17, 1677-1682; McDonald I. M., J. Med. Chem. 2007, 50, 3101-3112 参照。
【００７３】
Ｒ３が１,３,４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）オン−５−イルを表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を最初に不活性溶媒中、ヒドラジンにより、式（ＸＩＩＩ）
【化３３】
2012500236.tif 000034
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させることにより製造できる。
【００７４】
特に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ.−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類は、この連続反応の第１工程の不活性溶媒として適する。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノールとテトラヒドロフランの混合物を好ましくは使用する。第２の反応工程は、好ましくは、エーテル中で、特にテトラヒドロフラン中で実施する。これらの反応は、一般的に、０℃ないし＋７０℃の温度範囲で、常圧下で実施する。
【００７５】
Ｒ３が１,２,４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）オン−３−イルを表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−Ｂ）
【化３４】
2012500236.tif 000035
（式中、Ｑ、Ｘ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の各々の意味を有する）
の化合物を、文献から知られている方法により、式（ＸＩＶ）
【化３５】
2012500236.tif 000036
（式中、Ｑ、Ｘ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の各々の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これに適する保護基ＰＧ１を提供し、得られる式（ＸＶ）
【化３６】
2012500236.tif 000037
（式中、Ｑ、Ｘ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の各々の意味を有し、
そして、ＰＧ１は、保護基を表す）
の化合物を、上記の方法［Ａ］または［Ｂ］に従いさらに反応させ、式（ＸＶ）
【化３７】
2012500236.tif 000038
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＰＧ１は、上記の各々の意味を有する）
の化合物とし、次いで、標準的な方法により保護基を切り離し、得られる式（Ｉ−２）
【化３８】
2012500236.tif 000039
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の各々の意味を有する）
の化合物を、場合により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物と反応させることにより製造できる。
【００７６】
反応（ＶＩ−Ｂ）→（ＸＩＶ）は、当業者に知られている方法により実施する［例えば、Iwao M., Kurashi T., J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 689-698 参照]。
例えば、アリル、トリチル、２−ニトロベンジル、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、２−シアノエチル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジルおよびトリメトキシベンジルは、反応（ＸＩＶ）→（ＸＶ）における保護基ＰＧ１として適する［例えば、Weller H.N. et al., Heterocycles 1993, 36, 1027-1038 参照］。反応（ＸＶ）→（Ｉ−２）における保護基の開裂は、当業者に知られている方法により実施する［Green T. W., Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, 1999 参照］。
【００７７】
Ｒ３がテトラゾール−５−イルを表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ−Ｂ）の化合物を、文献から知られている方法により、式（ＸＶＩ）
【化３９】
2012500236.tif 000040
（式中、Ｑ、Ｘ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の各々の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これに適する保護基ＰＧ２を提供し、得られる式（ＸＶＩＩ−Ａ）または（ＸＶＩＩ−Ｂ）
【化４０】
2012500236.tif 000041
（式中、Ｑ、Ｘ２、Ｒ４およびＲ５は、上記の各々の意味を有し、
そして、ＰＧ２は、保護基を表す）
の化合物を、上記の方法［Ａ］または［Ｂ］に従ってさらに反応させ、式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）または（ＸＶＩＩＩ−Ｂ）
【化４１】
2012500236.tif 000042
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＰＧ２は、上記の各々の意味を有する）
の化合物とし、次いで、標準的な方法により保護基を開裂し、得られる式（Ｉ−３）
【化４２】
2012500236.tif 000043
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記の各々の意味を有する）
の化合物を、場合により対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物とすることにより製造できる。
【００７８】
反応（ＶＩ−Ｂ）→（ＸＶＩ）は、当業者に知られている方法により実施する［例えば、Kivrakidou O., Braese S., Huelshorst F., Griebenow N., Org. Lett. 2004, 6, 1143; Wittenberger S. J., Donner B. G., J. Org. Chem. 1993, 58, 4139 参照]。
【００７９】
例えば、アリル、トリチル、２−ニトロベンジル、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、２−シアノエチル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジルおよびトリメトキシベンジルは、反応（ＸＶＩ）→（ＸＶＩＩ−Ａ）または（ＸＶＩＩ−Ｂ）における保護基ＰＧ２として適する［例えば、Kerdesky F.A.J., Synth. Commun. 1996, 26, 1007-1013参照］。反応（ＸＶＩＩＩ−Ａ）または（ＸＶＩＩＩ−Ｂ）→（Ｉ−３）における保護基の開裂は、当業者に知られている方法により実施する［Green T. W., Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, 1999 参照］。
式（ＶＩ−Ｂ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、一般的に知られている方法により得ることができる。
【００８０】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物の様々な疾患および病状の予防および／または処置に使用できる。
本発明による化合物は、強力な選択的アデノシンＡ１受容体アンタゴニストであり、それは、アデノシン活性をインビトロおよびインビボで阻害する。
【００８１】
本発明の範囲内で、「アデノシンＡ１受容体の選択的リガンド」は、一方でＡ１アデノシン受容体に対して顕著な作用が観察でき、他方でＡ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプに対して顕著に弱い作用（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドを示し、作用の選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
【００８２】
本発明による化合物は、心血管疾患の予防および／または処置に特に適する。これに関して、例えば、そして好ましくは、標的適応症として、以下のものに言及し得る：急性および慢性心不全、急性非代償性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管性疾患、末梢の灌流障害、動脈性肺高血圧症、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全に起因する浮腫、および、例えば血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス術後の再狭窄。
【００８３】
本発明の意味では、心不全の用語は、また、右心不全、左心不全、全体的心不全（total heart failure）、虚血性心筋症、うっ血型心筋症、先天性心疾患、弁疾患、弁疾患を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、混合型心臓弁疾患、心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症（cardiac storage disease）、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より特定された、または関連する病態も含む。
【００８４】
さらに、本発明による化合物は、浮腫の処置用の、そして、電解質障害における、特に、血液量増加性および正常血液量性の低ナトリウム血症における、利尿剤としての使用に適する。
【００８５】
本発明による化合物は、また、多発性嚢胞腎（ＰＣＫＤ）および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の予防および／または処置に適する。
【００８６】
さらに、本発明による化合物は、腎臓病、特に腎不全、および急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適する。本発明の意味では、腎不全の用語には、腎不全の急性および慢性の形態、並びに、腎臓の低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、尿細管間質性疾患、原発性および先天性腎臓病などの腎症の疾患、腎炎、毒性物質に誘導される腎症、造影剤に誘導される腎症、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞および腎硬化症などの、根底にあるか、または関連する腎臓病が含まれ、それは、診断的には、例えば、異常に減少したクレアチニンおよび／または水排出、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎臓の酵素の活性の変化、尿のモル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の増加、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管の拡大、高リン血症および／または透析の必要性を特徴とする。本発明は、また、腎不全の続発症、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）および骨および炭水化物代謝の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用も含む。
【００８７】
さらに、本発明による化合物は、肝硬変症、腹水症、糖尿病および糖尿病の続発症、例えば腎症の予防および／または処置のために使用できる。
加えて、本発明による化合物は、不安状態およびうつ病などの中枢神経系障害、緑内障および癌、特に肺腫瘍の予防および／または処置に適する。
【００８８】
さらに、本発明による化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛状態、前立腺肥大症、失禁、膀胱炎、過活動膀胱、副腎の疾患、例えばクロム親和性細胞腫および副腎卒中（adrenal apoplexy）、腸の疾患、例えばクローン病および下痢、または、月経障害、例えば月経困難症の予防および／または処置に使用できる。
【００８９】
本発明のさらなる目的は、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用である。
本発明は、また、急性非代償性および慢性心不全、血液量増加性および正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変症、腹水症、浮腫、腎症、急性および慢性腎不全、腎機能不全および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置および／または予防方法において使用するための、本発明による化合物に関する。
【００９０】
本発明は、また、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬品を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、また、本発明による化合物の少なくとも１種の有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００９１】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性物質と組み合わせて使用できる。本発明は、また、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性物質を含有する医薬品に関する。このために適する組合せの活性物質として、例えば、そして好ましくは、以下のものに言及し得る：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド様利尿剤；
・陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド）、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・バソプレシン受容体のアンタゴニスト、例えば、コニバプタン、トルバプタン、ＲＷＪ−６７６０７０またはＲＷＪ−３５１６４７；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（Reltran）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・エネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ペルヘキシリン、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質を含む群からの、抗血栓作用を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏ−キナーゼ阻害剤を含む群からの、血圧を下げる活性物質；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ−、ＰＰＡＲ−ガンマ−および／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストを含む群からの、脂質代謝を改変する活性物質；
・Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼの阻害剤、例えば、イスタロキシム（istaroxime）；
・ミオシン鎖の活性化剤、例えば、ＣＫ−１８２７４５２；
・ＬＧＲ７受容体のアゴニスト、例えば、レラキシン；
・ＣＦＲ−Ｒ２受容体のアゴニスト、例えば、ウロコルチン；
・ヒトキマーゼの阻害剤、例えばＴＰＣ−８０６。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【００９３】
「抗血栓作用を有する物質」は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質を含む群からの化合物であると理解される。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１００】
「血圧を下げる物質」は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、プロスタノイドＩＰ受容体アゴニストおよび利尿剤を含む群からの化合物であると理解される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害剤、例えば、そして好ましくは、オマパトリラトまたはＡＶＥ−７６８８と組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＡＲ４０７８９９、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、プロスタノイドＩＰ受容体のアゴニスト、例えば、そして好ましくは、イロプロスト、トレプロスチニル、ベラプロストまたはＮＳ−３０４と組み合わせて投与する。
【０１１２】
「脂質代謝を改変する物質」は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストを含む群からの化合物であると理解される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（Cholestagel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（Gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明は、また、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含有する医薬品、および、上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【０１２７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、適する経路で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１２８】
本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有し、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物の迅速または改変された放出をもたらす投与形は、経口投与に適し、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、本発明による化合物の放出を制御する遅延溶解または不溶の被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤がある。
【０１２９】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射または点滴用製剤は、非経腸投与用の投与形として適する。
【０１３０】
吸入用投与形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powders）、インプラントまたはステントは、例えば、他の投与経路に適する。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１３１】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１３２】
一般に、非経腸投与では、約０.００１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１３３】
それにも拘わらず、おそらく、体重、投与経路、活性物質に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時点または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく使用しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらをその日に亘って複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１３４】
下記の適用例は、本発明を説明する。本発明は実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒の割合、希釈比および濃度は、常に体積を基準とする。
【実施例】
【０１３５】
Ａ. 実施例
使用する略号：
【表１】
2012500236.tif 000044
【０１３６】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
設備タイプＭＳ：Micromass ZQ；設備タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；炉温：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３７】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａ炉温：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１３８】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
設備タイプＭＳ：Micromass ZQ；設備タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；炉温：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３９】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ炉温：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４０】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；炉温：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４１】
方法６（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；炉温：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１４２】
方法７（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm；溶離剤：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→５分１０％Ｂ→２７分９８％Ｂ→３５分９８％Ｂ→３５.０１分１０％Ｂ→３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４３】
方法８（分取ＨＰＬＣ）：
装置：Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm；溶離剤：Ａ＝水＋０.０７５％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→５分１０％Ｂ→２７分９８％Ｂ→３５分９８％Ｂ→３５.０１分１０％Ｂ→３８分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
設備タイプＭＳ：Waters ZQ；設備タイプＨＰＬＣ：Agilent 1100 Series; UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％流速：２.５ｍｌ／分、炉温：５５℃；流速２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；炉温：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１４６】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化４３】
2012500236.tif 000045
４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［Michaelis, Kappert, Justus Liebigs Ann. Chem. 1913, 397, 157］１.００ｇ（３.７５ｍｍｏｌ）およびキノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩１.５８ｇ（７.５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｍｌに溶解した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４ｍｌ（８.００ｍｍｏｌ）を添加した後、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２６１ｍｇ（３.７５ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃の温度を４時間維持した。反応の完了をＴＬＣにより検出した後、酢酸エチル１００ｍｌを添加し、固体残渣を珪藻土での濾過により除去した。得られた溶液を１００ｍｌ水および飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製した。これにより、標的化合物３４４ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.69 分; MS (EIpos): m/z = 316 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (d, 1H). 8.86 (d, 1H), 8.91 (d, 1H). 
【０１４７】
実施例２Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロベンゼンカルボキシレート
【化４４】
2012500236.tif 000046
実施例１Ａ８４.０ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート［Gerard, et al., Tetrahedron  Lett. 2007, 48, 4123］７４.４ｍｇ（０.３２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム７９.２ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン２.１ｍｌに溶解した。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）５.４ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン１０.７ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）を添加した。それを７２時間還流温度で撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより検出した後、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、固体残渣を珪藻土での濾過により除去した。得られた溶液を１Ｎ塩酸で中和し、次いで、水５０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）により精製した。これにより、標的化合物１０ｍｇ（理論値の８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.41 分; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 7.08 (mc, 1H), 7.25 (m, 1H). 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.07 (s, 1H). 
【０１４８】
実施例３Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロベンゼンカルボキシレート
【化４５】
2012500236.tif 000047
実施例１Ａ８０.０ｍｇ（０.２５４ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモ−５−クロロベンゾエート［Pan, Fletcher, J. Med. Chem. 1970, 13, 567］７５.９ｍｇ（０.３０４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム７５.４ｍｇ（０.３５５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン２.０ｍｌに溶解した。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）５.１ｍｇ（０.０２３ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン１０.２ｍｇ（０.０３４ｍｍｏｌ）を添加した。それを７２時間還流温度で撹拌した。次いで、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、固体残渣を珪藻土での濾過により除去した。得られた濾液を蒸発により濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物５９ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.56 分; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.21 (s, 1H). 
【０１４９】
実施例４Ａ
エチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル−ベンゾエート
【化４６】
2012500236.tif 000048
実施例１Ａ８４.０ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）、エチル−２−ブロモ−５−メチルベンゾエート７７.７ｍｇ（０.３２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム７９.２ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン２.０ｍｌに溶解した。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）５.４ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン１０.７ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）を添加した。それを７２時間還流温度で撹拌した。次いで、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、固体残渣を珪藻土での濾過により除去した。得られた濾液を蒸発により濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物１８ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.45 分; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.10 (s, 1H). 
【０１５０】
実施例５Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化４７】
2012500236.tif 000049
実施例１Ａ８４.０ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモベンゾエート６８.７ｍｇ（０.３２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム７９.２ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）を無水トルエン２.０ｍｌに溶解した。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）５.４ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン１０.７ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）を添加した。それを４８時間還流温度で撹拌した。次いで、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、固体残渣を珪藻土での濾過により除去した。得られた濾液を蒸発により濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物２７ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.18 分; MS (EIpos): m/z = 450 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.48 (dd, 1H), 6.59 (mc, 1H), 7.14 (mc, 1H), 7.24 (mc, 1H), 7.28-7-34 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.23 (s, 1H). 
【０１５１】
実施例６Ａ
メチル−２−｛［１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化４８】
2012500236.tif 000050
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン［Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1098］１.００ｇ（４.１８５ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート１.４６ｇ（５.７７９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム１.４３ｇ（６.７４１ｍｍｏｌ）を無水トルエン５０ｍｌに溶解した。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）９７ｍｇ（０.４３３ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン１９４ｍｇ（０.６５０ｍｍｏｌ）を添加した。それを７２時間還流温度で撹拌した。混合物を蒸発により濃縮し、ＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝７／１）。これにより、標的化合物２１１ｍｇ（理論値の１３％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.17 分; MS (EIpos): m/z = 372 [M+H]+. 
【０１５２】
実施例７Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化４９】
2012500236.tif 000051
実施例６Ａ２０８ｍｇ（０.５６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１０５ｍｇ（０.５８８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃の温度を１０分間維持し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、それを分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物９５ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.45 分; MS (EIpos): m/z = 450 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.56 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.41-7-52 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 8.75 (s, 1H). 
【０１５３】
実施例８Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ−ベンゾエート
【化５０】
2012500236.tif 000052
実施例７Ａ９５.０ｍｇ（０.２１１ｍｍｏｌ）およびキノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩８８.７ｍｇ（０.４２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｍｌに溶解した。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２００μｌ（０.４００ｍｍｏｌ）を添加した後、それをアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１４.６ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃の温度を１時間維持した。反応の完了をＬＣ−ＭＳにより検出した後、酢酸エチル２０ｍｌを添加し、固体残渣を珪藻土での濾過により除去した。得られた溶液を水２０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物５０ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.47 分; MS (EIpos): m/z = 500 [M+H]+. 
【０１５４】
実施例９Ａ
１−（２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化５１】
2012500236.tif 000053
（２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩５.００ｇ（３１.５ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸３０ｍｌに取り、３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブト−２−エノニトリル［Krespan, J. Org. Chem. 1969, 34, 42と同様の合成］４.５５ｇ（３３.４ｍｍｏｌ）を添加した。それを還流温度で終夜撹拌し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化した。酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、得られた油状物を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物６.８５ｇ（理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.08 分; MS (EIpos): m/z = 242 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 5.47 (sbr, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H). 
【０１５５】
実施例１０Ａ
メチル−５−クロロ−２−｛［１−（２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化５２】
2012500236.tif 000054
実施例９Ａ１.５０ｇ（６.２２ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモ−５−クロロベンゾエート１.８６ｇ（７.４６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム１.８４ｇ（８.７１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン７５ｍｌに溶解した。得られた溶液をアルゴンで脱気した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）１２６ｍｇ（０.５６０ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン２５１ｍｇ（０.８３９ｍｍｏｌ）を添加した。それを還流温度で終夜撹拌した。反応試験は、反応が不完全であることを示した。そのため、メチル−２−ブロモ−５−クロロベンゾエート１.８６ｇ（７.４６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）１２６ｍｇ（０.５６０ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン２５１ｍｇ（０.８３９ｍｍｏｌ）を再度添加した。それを再度還流温度で終夜保持した。混合物を蒸発により濃縮し、ＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝９／１）。これにより、標的化合物３７９ｍｇ（理論値の１２％）を純度８０％で得た（ＬＣ−ＭＳ画分）。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.15 分; MS (EIpos): m/z = 410 [M+H]+. 
【０１５６】
実施例１１Ａ
メチル−５−クロロ−２−｛［４−ヨウ素−１−（２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化５３】
2012500236.tif 000055
実施例１０Ａ３７９ｍｇ（０.９２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル８ｍｌに溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド２１８ｍｇ（０.９７１ｍｍｏｌ）を添加した。それを還流温度で終夜保持した。ＬＣ／ＭＳによる確認は、反応が不完全であることを示した。従って、Ｎ−ヨードスクシンイミド２０８ｍｇ（０.９２５ｍｍｏｌ）を添加し、それを終夜還流温度で撹拌した。希亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、それを酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物２７７ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.89 分; MS (EIpos): m/z = 536 [M+H]+. 
【０１５７】
実施例１２Ａ
１−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化５４】
2012500236.tif 000056
２−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩２.０００ｇ（１１.５８４ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸１０ｍｌに加え、３−アミノクロトン酸ニトリル１.００８ｇ（１２.２７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮した。生成物を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物２.３５４ｇ（理論値の９４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.04 分; MS (EIpos): m/z = 202 [M+H]+. 
【０１５８】
実施例１３Ａ
メチル−２−｛［１−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化５５】
2012500236.tif 000057
アルゴン雰囲気下、実施例１２Ａの化合物１.２６０ｇ（６.２６０ｍｍｏｌ）をトルエン１２ｍｌに溶解し、メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート１.２７９ｇ（５.２１７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム１.５５１ｇ（７.３０３ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン０.２１０ｇ（０.７０４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）０.１０５ｇ（０.４７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で終夜沸騰させた。冷却後、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、６７５ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.30 分; MS (EIpos): m/z = 366 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 0.98 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 3.71 (s, 6H), 6.10 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.42-7-48 (m, 2H), 8.94 (s, 1H). 
【０１５９】
実施例１４Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化５６】
2012500236.tif 000058
実施例１３Ａの化合物６７５ｍｇ（１.８４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、０−５℃で、１,３−ジブロモ−５−５ジメチルヒダントイン２６４ｍｇ（０.９２４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、それを放置して室温に温まらせた。ジクロロメタンを添加し、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液および水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物８１４ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.70 分; MS (EIpos): m/z = 444 [M+H]+. 
【０１６０】
実施例１５Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ−ベンゾエート
【化５７】
2012500236.tif 000059
アルゴン雰囲気下、実施例１４Ａの化合物３４０ｍｇ（０.７６５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１.７ｍｌに溶解し、キノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩４８４ｍｇ（２.２９９ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.９ｍｌを添加した。テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）５３ｍｇ（０.０４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１５分間加熱した。冷却後、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物４９４ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.28 分; MS (EIpos): m/z = 494 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.07 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.48 (q, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 8.91 (s, 1H). 
【０１６１】
実施例１６Ａ
メチル−５−エチル−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化５８】
2012500236.tif 000060
アルゴン雰囲気下、３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（製造には、ＷＯ２００４／０５０６５１、ｐ.３０参照）５５０ｍｇ（２.９３６ｍｍｏｌ）およびメチル−５−エチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ベンゾエート（製造には、ＷＯ２００４／０２４０８１、ｐ.１２０参照）１１００ｍｇ（３.５２３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン１０ｍｌに溶解し、リン酸カリウム８７２ｍｇ（４.１１０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）５９ｍｇ（０.２６４ｍｍｏｌ）および（２−ビスビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン１１８ｍｇ（０.３９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で終夜沸騰させた。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルで濾過した。有機相をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）。我々は、標的化合物６３６ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.52 分; MS (EIpos): m/z = 350 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.12 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.52 (q, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 7.22 (d, 1H) 7.29-7.40 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 9.14 (s, 1H). 
【０１６２】
実施例１７Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−エチルベンゾエート
【化５９】
2012500236.tif 000061
実施例１６Ａの化合物５９０ｍｇ（１.６９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン９ｍｌに溶解し、温度が０−５℃であるように、氷浴で冷却した。１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン２４２ｍｇ（０.８４５ｍｍｏｌ）を添加した後、それを２０分間０−５℃で撹拌した。ジクロロメタンを添加し、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液および水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。我々は、標的化合物７０８ｍｇ（理論値の９８％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.78 分; MS (EIpos): m/z = 428 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.10 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.48 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.61 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). 
【０１６３】
実施例１８Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−エチルベンゾエート
【化６０】
2012500236.tif 000062
アルゴン雰囲気下、実施例１７Ａの化合物２００ｍｇ（０.４６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、キノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩２９５ｍｇ（１.４０３ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.２ｍｌを添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３２ｍｇ（０.０２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０分間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１１０ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.48 分; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 9.10 (s, 1H). 
【０１６４】
実施例１９Ａ
７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリド［２,３−ｂ］ピラジン
【化６１】
2012500236.tif 000063
アルゴン雰囲気下、ｔｒｉｓ−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）５２ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン３８ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５.８ｍｌに溶解した。４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン２６６ｍｇ（１.０４７ｍｍｏｌ）、７−ブロモピリド［２,３−ｂ］ピラジン（ＷＯ２００６／００９７３４、ｐ.５９に記載）２００ｍｇ（０.９５２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１４０ｍｇ（１.４２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝１：１）に取り、シリカゲルで濾過した。シクロヘキサン／酢酸エチル相を廃棄し、シリカゲルをジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１）ですすいだ。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。我々は、粗生成物１７８ｍｇ（理論値の３８％）を、ＧＣ−ＭＳによる純度５２％で得た。粗生成物をこれ以上精製せずにさらに反応させた。
GC-MS (方法 8): Rt = 7.29 分; MS (EIpos): m/z = 257 [M]+. 
【０１６５】
実施例２０Ａ
メチル−５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化６２】
2012500236.tif 000064
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）９６ｍｇ（０.２２３ｍｍｏｌ）および実施例１９Ａの化合物１７２ｍｇ（０.３４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３.８ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液７６０μｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１５ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物６１ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.22 分; MS (EIpos): m/z = 481 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.28 (d, 1H). 
【０１６６】
実施例２１Ａ
メチル−２−｛［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化６３】
2012500236.tif 000065
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）１３０ｍｇ（０.３０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ.−ブチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１カルボキシレート３１３ｍｇ（０.９０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３.２ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液７６０μｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２１ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で終夜撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２０ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.26 分; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 13.01 (s, 1H). 
【０１６７】
実施例２２Ａ
メチル−２−｛［４−（キノリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ−ベンゾエート
【化６４】
2012500236.tif 000066
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）１３０ｍｇ（０.３０３ｍｍｏｌ）およびキノリン−６−イルホウ酸１５７ｍｇ（０.９０９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３.２ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液７６０μｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２１ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物７６ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.96 分; MS (EIpos): m/z = 479 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.88 (s, 1H). 
【０１６８】
実施例２３Ａ
メチル−２−｛［４−（１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化６５】
2012500236.tif 000067
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）３４０ｍｇ（０.７９０ｍｍｏｌ）および５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１,３−ベンゾチアゾール６２０ｍｇ（２.３７４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド８.４ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.９７５ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５５ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物６０ｍｇ（理論値の１６％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.39 分; MS (EIpos): m/z = 485 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.10-8.12 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 9.36 (s, 1H). 
【０１６９】
実施例２４Ａ
メチル−５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化６６】
2012500236.tif 000068
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）３４０ｍｇ（０.７９０ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−イルホウ酸４０８ｍｇ（２.３７４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド８.４ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.９７５ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５５ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２３ｍｇ（理論値の６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.00 分; MS (EIpos): m/z = 478 [M+H]+. 
【０１７０】
実施例２５Ａ
４−ブロモ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化６７】
2012500236.tif 000069
室温で、酢酸５ｍｌに溶解した臭素６.９２ｇ（４３.３ｍｍｏｌ）を、酢酸３０ｍｌ中の１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（C. Alberti, C. Tironi, Farmaco 1967, 22, 58-75）７.５０ｇ（４３.３ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して添加した。３０分間室温で撹拌した後、水３５ｍｌを混合物に添加し、それを、氷浴で冷却しながら、水酸化カリウム粉末でアルカリ化した。それを各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、比５：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として精製した。これにより、標的化合物９.００ｇ（理論値の８２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.94 分; MS (EIpos): m/z = 252 [M+H]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.04 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 3H). 
【０１７１】
実施例２６Ａ
４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化６８】
2012500236.tif 000070
アルゴン雰囲気下、キノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩１.５０ｇ（７.１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.３４ｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを、ＤＭＦ１５ｍｌ中の４−ブロモ−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例２５Ａ）１.５０ｇ（５.９５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を３時間１１０℃で撹拌し、次いで、処理のために水１５０ｍｌに添加した。それを各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。精製のために、それをシリカゲルで２回クロマトグラフィーし、最初にシクロヘキサン／酢酸エチル２：１から純粋な酢酸エチルを溶離剤として用い、次いで、ジクロロメタン／メタノール５０：１から２０：１を溶媒として用いた。生成物画分を蒸発により濃縮した後、我々は、標的化合物７２９ｍｇを、トリフェニルホスフィンオキシドの混合物と共に得た（ＬＣ−ＭＳによると７８％、３２％の収率に相当する）。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.64 分; MS (EIpos): m/z = 302 [M+H]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.12 (s, 3H), 5.48 (m, 2H), 7.28 - 7.68 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.89 (d, 1H). 
【０１７２】
実施例２７Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化６９】
2012500236.tif 000071
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（ＩＩ）０.０９ｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、トルエン７ｍｌ中の実施例２６Ａの４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン７２０ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモベンゾエート６１７ｍｇ（２.８７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム７１０ｍｇ（３.３５ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィノ）−ビフェニル９６ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、反応混合物を還流下で終夜加熱した。先ず酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、次いで、さらなる酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィノ）−ビフェニル２５ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加した後、それをもう一度、各場合で終夜、還流下で撹拌し、次いで処理した。このために、混合物を Celite で濾過し、酢酸エチルで洗浄した後に得られた溶離液を、蒸発により濃縮した。分取ＨＰＬＣ方法７により精製した後、かくして標的化合物２００ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.50 分; MS (EIpos): m/z = 436 [M+H]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.29 (s, 1H). 
【０１７３】
実施例２８Ａ
４−（キノキサリン−６−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化７０】
2012500236.tif 000072
アルゴン雰囲気下、キノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩８４８ｍｇ（４.０３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７８ｍｇ（０.０６７ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液４ｍｌを、ＤＭＦ８ｍｌ中の４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン８００ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）（ＵＳ５２０１９３８；Arch. Pharm. 1966, 299, 147）に添加した。混合物を４時間１１０℃で撹拌し、次いで、処理のために水１００ｍｌに添加した。それを各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を珪藻土で濾過し、蒸発により濃縮した。精製のために、それをシリカゲルでクロマトグラフィーし、先ず比５：１から２：１のシクロヘキサン／酢酸エチルを、続いて純粋な酢酸エチルを溶離剤とした。生成物画分を蒸発により濃縮した後、かくして我々は標的化合物３４９ｍｇを、トリフェニルホスフィンオキシドの混合物と共に得た（ＬＣ−ＭＳによると８１％、２９％の収率に相当する）。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.89 分; MS (EIpos): m/z = 288 [M+H]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 5.71 (s, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.90 (d, 1H). 
【０１７４】
実施例２９Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化７１】
2012500236.tif 000073
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（ＩＩ）２４ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、トルエン４ｍｌ中の実施例２８Ａの４−（キノキサリン−６−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン３４０ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）、メチル−２−ブロモベンゾエート２５４ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム３５２ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィノ）−ビフェニル４８ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）に添加し、次いで、反応混合物を終夜還流下で加熱した。さらに１０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加した後、終夜還流下でもう２回撹拌し、次いで処理した。このために、混合物を水に添加し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発により濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、先ず５：１から２：１で、続いて純粋な酢酸エチルを溶離剤とした。これにより、標的化合物１００ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.11 分; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 3.91 (s, 3H), 6.28 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 7.18 (td, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.47 (s, 1H). 
【０１７５】
実施例３０Ａ
６−ブロモ−７−フルオロキノキサリン
【化７２】
2012500236.tif 000074
４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１,２−ジアミン（ＷＯ２００８／０２１８５１、ｐ.７５−７６に記載）３.３００ｇ（１６.０９５ｍｍｏｌ）を、エタノール１６０ｍｌに溶解し、ｔｒａｎｓ−２,３−ジヒドロキシ−１,４−ジオキサン１.９３３ｇ（１６.０９５ｍｍｏｌ）を添加した。それを２時間室温で撹拌し、反応混合物をロータリーエバポレーター中での蒸発により３／４に濃縮した。得られた沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物２.９５０ｇ（理論値の８１％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.00 分; MS (EIpos): m/z = 227 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 8.11 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.98-9.03 (m, 2H). 
【０１７６】
実施例３１Ａ
６−フルオロ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化７３】
2012500236.tif 000075
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）７１４ｍｇ（０.７８０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン５２５ｍｇ（１.８７１ｍｍｏｌ）をジオキサン８０ｍｌに溶解した。４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン３６３０ｍｇ（１４.２９３ｍｍｏｌ）、実施例３０Ａの化合物２９５０ｍｇ（１２.９９３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１９１３ｍｇ（１９.４９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物６５３０ｍｇ（ＧＣ−ＭＳによると純度約３０％）を得、それをこれ以上精製せずにさらに反応させた。
GC-MS (方法 6): Rt = 6.57 分; MS (EIpos): m/z = 274 [M]+. 
【０１７７】
実施例３２Ａ
メチル−２−｛［４−（７−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化７４】
2012500236.tif 000076
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）３５０ｍｇ（０.８１３ｍｍｏｌ）および実施例３１Ａの化合物３０００ｍｇ（約３.２８３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド９.０００ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２.０３３ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５６ｍｇ（０.０４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１６４ｍｇ（純度４０％、理論値の１６％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.35 分; MS (EIpos): m/z = 498 [M+H]+. 
【０１７８】
実施例３３Ａ
４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロアニリン
【化７５】
2012500236.tif 000077
５−クロロ−２−ニトロアニリン６.００ｇ（３４.７６８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド６.０６ｇ（３４.０７３ｍｍｏｌ）を、酢酸２４０ｍｌに溶解した。混合物を還流下で４５分間沸騰させた。冷却後、反応混合物を水１.５ｌに添加した。得られた沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物６.７５ｇ（理論値の７５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.19 分; MS (EImin): m/z = 249 [M-H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.29 (s, 1H), 7.62 (sbr, 2H), 8.24 (s, 1H). 
【０１７９】
実施例３４Ａ
４−ブロモ−５−クロロベンゼン−１,２−ジアミン
【化７６】
2012500236.tif 000078
実施例３３Ａの化合物５.００ｇ（１９.８８３ｍｍｏｌ）をエタノール１２０ｍｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１７.９５ｇ（７９.５３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜７０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物４.２５ｇ（純度７７％、理論値の７４％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.36 分; MS (EIpos): m/z = 221 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 4.85 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.75 (s, 1H). 
【０１８０】
実施例３５Ａ
６−ブロモ−７−クロロキノキサリン
【化７７】
2012500236.tif 000079
実施例３４Ａの化合物４.２５ｇ（約１４.７７５ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、ｔｒａｎｓ−２,３−ジヒドロキシ−１,４−ジオキサン２.３０ｇ（１９.１８８ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で撹拌し、混合物を週末にわたり静置した。結晶化した生成物を濾過し、高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物３.３３ｇ（理論値の９４％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.77 分; MS (EIpos): m/z = 243 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 8.43 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 9.03 (d, 1H). 
【０１８１】
実施例３６Ａ
６−クロロ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化７８】
2012500236.tif 000080
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）７４１ｍｇ（０.８０９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン５４５ｍｇ（１.９４３ｍｍｏｌ）をジオキサン８０ｍｌに溶解した。４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン３７６９ｍｇ（１４.８４０ｍｍｏｌ）、実施例３５Ａの化合物３２８５ｍｇ（１３.４９１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１９８６ｍｇ（２０.２３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物７３００ｍｇ（ＧＣ−ＭＳによると純度約１８％）を得、それをこれ以上精製せずにさらに反応させた。
GC-MS (方法 6): Rt = 7.22 分; MS (EIpos): m/z = 290 [M]+. 
【０１８２】
実施例３７Ａ
メチル−２−｛［４−（７−クロロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化７９】
2012500236.tif 000081
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）３５０ｍｇ（０.８１３ｍｍｏｌ）および実施例３６Ａの化合物４０００ｍｇ（約２.４７８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１１.０００ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２.０３３ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５６ｍｇ（０.０４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物３６ｍｇ（純度８１％、理論値の７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.66 分; MS (EIpos): m/z = 514 [M+H]+. 
【０１８３】
実施例３８Ａ
４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロアニリン
【化８０】
2012500236.tif 000082
５−メチル−２−ニトロアニリン５.００ｇ（３２.８６１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド５.７３ｇ（３２.２０４ｍｍｏｌ）を酢酸２２５ｍｌに溶解した。混合物を還流下で９０分間沸騰させた。冷却後、反応混合物を水１.５ｌに添加した。得られた沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物６.６５ｇ（理論値の８４％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.23 分; MS (EIpos): m/z = 231 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.48 (sbr, 2H), 8.09 (s, 1H). 
【０１８４】
実施例３９Ａ
４−ブロモ−５−メチルベンゼン−１,２−ジアミン
【化８１】
2012500236.tif 000083
実施例３８Ａの化合物４.００ｇ（１７.３１２ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１５.６３ｇ（６９.２４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜７０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物３.２３ｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.07 分; MS (EIpos): m/z = 201 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.08 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.66 (s, 1H). 
【０１８５】
実施例４０Ａ
６−ブロモ−７−メチルキノキサリン
【化８２】
2012500236.tif 000084
実施例３９Ａの化合物１.００ｇ（４.９７３ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、ｔｒａｎｓ−２,３−ジヒドロキシ−１,４−ジオキサン０.５９ｇ（４.９７３ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、シリカゲルで精製した。我々は、標的化合物９９４ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.65 分; MS (EIpos): m/z = 224 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.60 (s, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.96 (d, 1H). 
【０１８６】
実施例４１Ａ
６−メチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化８３】
2012500236.tif 000085
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）２４３ｍｇ（０.２６５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン１７９ｍｇ（０.６３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３０ｍｌに溶解した。４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１２３６ｍｇ（４.８６５ｍｍｏｌ）、実施例４０Ａの化合物９８７ｍｇ（４.４２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム６５１ｍｇ（６.６３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物２３２１ｍｇ（ＬＣ−ＭＳによると純度４２％、理論値の８２％）を得、それをこれ以上精製せずにさらに反応させた。
GC-MS (方法 6): Rt = 7.01 分; MS (EIpos): m/z = 270 [M]+. 
【０１８７】
実施例４２Ａ
メチル−５−メトキシ−２−｛［３−メチル−４−（７−メチルキノキサリン−６−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化８４】
2012500236.tif 000086
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）３５０ｍｇ（０.８１３ｍｍｏｌ）および実施例４１Ａの化合物２３２１ｍｇ（約３.６０８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２０.０００ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２.０３３ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５６ｍｇ（０.０４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物３６ｍｇ（純度８８％、理論値の３１％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.18 分; MS (EIpos): m/z = 494 [M+H]+. 
【０１８８】
実施例４３Ａ
４−ブロモ−３−クロロ−２−ニトロアニリン
【化８５】
2012500236.tif 000087
３−クロロ−２−ニトロアニリン５.００ｇ（２８.９７３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド５.０５ｇ（２８.３９４ｍｍｏｌ）を、酢酸２５０ｍｌに溶解した。混合物を還流下で４５分間沸騰させた。冷却後、反応混合物を水１.５ｌに添加した。得られた沈殿を濾過し、高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物５.２５ｇ（理論値の７２％）を得た。
LC-MS (方法 9): Rt = 2.16 分; MS (EImin): m/z = 251 [M-H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 6.40 (sbr, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.56 (d, 1H). 
【０１８９】
実施例４４Ａ
４−ブロモ−３−クロロベンゼン−１,２−ジアミン
【化８６】
2012500236.tif 000088
実施例４３Ａの化合物５.２５ｇ（２０.８７７ｍｍｏｌ）をエタノール１２０ｍｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１８.８４ｇ（８３.５０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜７０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物４.４０ｇ（純度７４％、理論値の７０％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.42 分; MS (EIpos): m/z = 221 [M+H]+. 
【０１９０】
実施例４５Ａ
６−ブロモ−５−クロロキノキサリン
【化８７】
2012500236.tif 000089
実施例４４Ａの化合物４.４０ｇ（約１４.７００ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し、ｔｒａｎｓ−２,３−ジヒドロキシ−１,４−ジオキサン２.３９ｇ（１９.８６５ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を蒸発により２／３に濃縮し、結晶化した生成物を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物３.３３ｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.04 分; MS (EIpos): m/z = 243 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 8.04 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 9.10 (d, 1H). 
【０１９１】
実施例４６Ａ
５−クロロ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化８８】
2012500236.tif 000090
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）７２２ｍｇ（０.７８９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン５３１ｍｇ（１.８９２ｍｍｏｌ）をジオキサン８０ｍｌに溶解した。４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン３６７１ｍｇ（１４.４５６ｍｍｏｌ）、実施例４５Ａの化合物３２００ｍｇ（１３.１４２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１９３５ｍｇ（１９.７１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物７５２０ｍｇ（ＧＣ−ＭＳによると純度５７％）を得、それをこれ以上精製せずにさらに反応させた。
GC-MS (方法 6): Rt = 7.54 分; MS (EIpos): m/z = 290 [M]+. 
【０１９２】
実施例４７Ａ
メチル−２−｛［４−（５−クロロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化８９】
2012500236.tif 000091
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）３５０ｍｇ（０.８１３ｍｍｏｌ）および実施例４６Ａの化合物３０００ｍｇ（約５.８８５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０.０００ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２.０３３ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５６ｍｇ（０.０４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１７２ｍｇ（純度５０％、理論値の２１％）を得た。 
LC-MS (方法 3): Rt = 2.19 分; MS (EIpos): m/z = 514 [M+H]+. 
【０１９３】
実施例４８Ａ
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシイミドホルムアミド
【化９０】
2012500236.tif 000092
２−アミノ−５−ブロモピリジン１０.００ｇ（５７.７９７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール２０ｍｌに懸濁し、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール１０.０５ｍｌ（７５.１３７ｍｍｏｌ）を滴下して室温で添加した。混合物を還流下で３時間沸騰させた。それを５０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩５.２２１ｇ（７５.１３７ｍｍｏｌ）を添加し、それを５０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１０.２０ｇ（理論値の８２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.78 分; MS (EIpos): m/z = 216 [M+H]+. 
【０１９４】
実施例４９Ａ
６−ブロモ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン
【化９１】
2012500236.tif 000093
実施例４８Ａの化合物６.００ｇ（２７.７７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌに懸濁し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物６.４２ｇ（３０.５４９ｍｍｏｌ）を滴下して５−１０分以内に添加し、内部温度が２０℃を超えないようにした。氷浴を除去し、それを３.５時間室温で撹拌した。５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌを添加した後、それをｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を少量の５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物４.６０ｇ（理論値の８４％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.15 分; MS (EIpos): m/z = 198 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.82 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.41 (m, 1H). 
【０１９５】
実施例５０Ａ
メチル−５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化９２】
2012500236.tif 000094
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）２７７ｍｇ（０.３０３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２２４ｍｇ（０.７２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３０ｍｌに溶解した。４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１４１０ｍｇ（５.５５５ｍｍｏｌ）、実施例４９Ａの化合物１０００ｍｇ（５.０５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム７４３ｍｇ（７.５７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン２５２０ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０１９６】
アルゴン雰囲気下、メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート（ＷＯ２００５／１１２９２３、ｐ.１８に記載）３５０ｍｇ（０.８１３ｍｍｏｌ）および６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン（粗生成物）２２７９ｍｇを、ジメチルホルムアミド１３.０００ｍｌに溶解し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液２.０３３ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５６ｍｇ（０.０４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１１０℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.５％ＴＦＡ、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１９８ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.20 分; MS (EIpos): m/z = 469 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.03 (sbr, 1H). 
【０１９７】
実施例５１Ａ
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化９３】
2012500236.tif 000095
２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩２.０００ｇ（１１.４５３ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸１０ｍｌに加え、３−アミノクロトン酸ニトリル０.９９７ｇ（１２.１４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。生成物を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物２.４３０ｇ（ＬＣ−ＭＳによる純度９１％、理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 0.31 分; MS (EIpos): m/z = 204 [M+H]+. 
【０１９８】
実施例５２Ａ
メチル−５−メトキシ−２−｛［１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化９４】
2012500236.tif 000096
アルゴン雰囲気下、実施例５１Ａの化合物２.３００ｇ（約１０.２９８ｍｍｏｌ）を、トルエン２０ｍｌに溶解し、メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート２.１０３ｇ（８.５８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム２.５５１ｇ（１２.０１４ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン０.３４６ｇ（１.１５９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）０.１７３ｇ（０.７７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で終夜沸騰させた。冷却後、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、１３５ｍｇ（理論値の４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.28 分; MS (EIpos): m/z = 368 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 9.14 (sbr, 1H). 
【０１９９】
実施例５３Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化９５】
2012500236.tif 000097
実施例５２Ａの化合物１３２ｍｇ（０.３５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、０−５℃で、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン５１ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、それを放置して室温に温まらせた。ジクロロメタンを添加し、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液および水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。我々は、標的化合物１４８ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.41 分; MS (EIpos): m/z = 446 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.23 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (dt, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 8.88 (sbr, 1H). 
【０２００】
実施例５４Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化９６】
2012500236.tif 000098
アルゴン雰囲気下、実施例５３Ａの化合物１４５ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３.５ｍｌに溶解し、キノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩２０５ｍｇ（０.９７６ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液０.８ｍｌを添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２３ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１５分間加熱した。冷却後、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物９４ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.26 分; MS (EIpos): m/z = 496 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.10 (sbr, 1H). 
【０２０１】
実施例５５Ａ
１−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化９７】
2012500236.tif 000099
２−エトキシフェニルヒドラジン塩酸塩２.０００ｇ（１０.６０１ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸１０ｍｌおよび３−アミノクロトン酸ニトリル０.９２３ｇ（１１.２３７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。生成物を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物２.１００ｇ（ＬＣ−ＭＳによる純度９１％、理論値の８３％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 0.57 分; MS (EIpos): m/z = 218 [M+H]+. 
【０２０２】
実施例５６Ａ
メチル−５−メトキシ−２−｛［１−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化９８】
2012500236.tif 000100
アルゴン雰囲気下、実施例５５Ａの化合物２.０００ｇ（約８.３７７ｍｍｏｌ）を、トルエン１６ｍｌに溶解し、メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート１.７１１ｇ（６.９８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム２.０７５ｇ（９.７７３ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ.−ブチルホスフィン０.２８１ｇ（０.９４２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）０.１４１ｇ（０.６２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で終夜沸騰させた。冷却後、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、１.３２３ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.34 分; MS (EIpos): m/z = 382 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.20 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 9.13 (sbr, 1H). 
【０２０３】
実施例５７Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゼンカルボキシレート
【化９９】
2012500236.tif 000101
実施例５６Ａの化合物１２８０ｍｇ（３.３５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１８ｍｌに溶解し、０−５℃で、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン４７８ｍｇ（１.６７８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、それを放置して室温に温まらせた。ジクロロメタンを添加し、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液および水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。我々は、標的化合物１４２３ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.48 分; MS (EIpos): m/z = 460 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.00 (dt, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 8.87 (sbr, 1H). 
【０２０４】
実施例５８Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシベンゾエート
【化１００】
2012500236.tif 000102
アルゴン雰囲気下、実施例５７Ａの化合物３５０ｍｇ（０.７６０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、キノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩４８１ｍｇ（２.２８５ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.９ｍｌを添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５３ｍｇ（０.０４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で４５分間加熱した。冷却後、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２１５ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.32 分; MS (EIpos): m/z = 510 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.13 (sbr, 1H). 
【０２０５】
実施例５９Ａ
メチル−２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゼンカルボキシレート
【化１０１】
2012500236.tif 000103
メチル−２−ブロモ−５−メトキシベンゼンカルボキシレート５.００ｇ（２０.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、三臭化ホウ素６１.０ｍｌ（６１.０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１Ｎ溶液として、ゆっくりと滴下して添加した。次いで、それを室温に加熱し、終夜撹拌した。次に、注意深く、氷冷しながら、それをメタノールによる加溶媒分解に付した。反応溶液をロータリーエバポレーター中で濃縮し、水に取り、次いで、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留で除去した。粗生成物をＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40M: イソヘキサン／酢酸エチル＝４／１）。我々は、標的化合物３.１９ｇ（理論値の６８％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.93 分; MS (EIpos): m/z = 231 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 3.83 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 10.09 (s, 1H). 
【０２０６】
実施例６０Ａ
メチル−２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシレート
【化１０２】
2012500236.tif 000104
実施例５９Ａの化合物１.００ｇ（４.３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解した。次いで、ジフルオロクロロ酢酸ナトリウム１.６５ｇ（１０.８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１６４ｍｇ（４.１１ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜１００℃で撹拌し、再度２４時間１２０℃で撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水に取った。次いで、それを酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸留により除去した。粗生成物をＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）。我々は、標的化合物１０５ｍｇ（理論値の９％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.21 分; MS (EIpos): m/z = 281 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 3.87 (s, 3H), 7.31 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.81 (d, 1H). 
【０２０７】
実施例６１Ａ
メチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシレート
【化１０３】
2012500236.tif 000105
実施例１Ａの化合物２２７ｍｇ（０.５３４ｍｍｏｌ）を、トルエン５ｍｌに溶解した。次いで、それをアルゴンですすぎ、酢酸パラジウム（ＩＩ）４.０ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル１９.２ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）を添加した。それを室温で５分間撹拌した。茶色の溶液が形成された。次いで、実施例６０Ａの化合物１００ｍｇ（０.３５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１６３ｍｇ（０.４９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で反応させた。反応混合物を珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧蒸留により除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物７０ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.21 分; MS (EIpos): m/z = 516 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.16 (s, 1H). 
【０２０８】
実施例６２Ａ
２,３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
【化１０４】
2012500236.tif 000106
各々１,２,３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン２.００ｇ（１１.３ｍｍｏｌ）および７Ｎメタノール性アンモニア溶液４.２ｍｌ（２９.６ｍｍｏｌ）の１０個のバッチを、シングルモードのマイクロ波中、９０分間７０℃で連続的に反応させた。得られた溶液を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去し、残渣をメタノール／水（１：１）から再結晶した。我々は、標的化合物１４.４ｇ（理論値の７３％、使用した１,２,３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼンの総量に基づく）を得た。
GC-MS (方法 6): Rt = 4.09 分; MS (EIpos): m/z = 174 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 6.72 (m, 1H), 7.54 (sbr, 2H), 7.93 (m, 1H). 
【０２０９】
実施例６３Ａ
３−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェノール
【化１０５】
2012500236.tif 000107
実施例６２Ａ５.００ｇ（２８.７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５０ｍｌに取り、水２０ｍｌ中の溶液としての水酸化カリウム６.４４ｇ（１１４.９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを終夜還流温度で撹拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸溶液８０ｍｌに添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をＭＰＬＣ（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製した。我々は、標的化合物２.６０ｇ（理論値の４９％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.62 分; MS (EIneg): m/z = 172 [M-H]-. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 6.30 (dd, 1H), 7.19 (sbr, 2H), 7.75 (dd, 1H), 11.09 (s, 1H). 
【０２１０】
実施例６４Ａ
２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロアニリン
【化１０６】
2012500236.tif 000108
実施例６３Ａ１.７０ｇ（９.８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに取り、メタノール０.４０ｍｌ（９.８８ｍｍｏｌ）を添加した。トリフェニルホスフィン２.８５ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）を添加した後、それを氷浴で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２.１０ｍｌ（１０.９ｍｍｏｌ）を５分間の内に滴下して添加した。反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。混合物を蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製した。我々は、標的化合物３.５０ｇ（理論値の９５％）を純度５０％（ＬＣ−ＭＳ）で得た。混入物はジイソプロピルヒドラジン−１,２−ジカルボキシレートであると判明した。かくして得られた物質をこれ以上精製せずに使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H), 7.14 (sbr, 2H), 7.90 (dd, 1H). 
【０２１１】
実施例６５Ａ
４−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロアニリン
【化１０７】
2012500236.tif 000109
実施例６４Ａ１.８０ｇ（約４.８３ｍｍｏｌ）を、酢酸２５ｍｌに取り、Ｎ−ブロモスクシンイミド９４６ｍｇ（５.３２ｍｍｏｌ）を添加した。それを還流温度で４時間撹拌した。次いで、それを水１００ｍｌに添加し、沈殿した固体を濾過により分離した。固体を水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物１.０８ｇ（理論値の８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 4.04 (d, 3H), 7.49 (sbr, 2H), 8.05 (d, 1H). 
【０２１２】
実施例６６Ａ
５−ブロモ−３−フルオロ−４−メトキシベンゼン−１,２−ジアミン
【化１０８】
2012500236.tif 000110
実施例６５Ａ１.０８ｇ（４.１５ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌおよび水１０ｍｌに取り、８０℃に加熱した。次いで、亜硝酸ナトリウム２.８９ｇ（１６.６ｍｍｏｌ）を、水１５ｍｌ中の溶液として添加した。８０℃で６０分間の反応の後、さらに１.０８ｇ（６.２２ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを添加し、反応を同じ温度で４５分間継続した。混合物を蒸発により最大限に濃縮し、得られた沈殿を濾過した。これを水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物６００ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.72 分; MS (EIpos): m/z = 235 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 3.67 (s, 3H), 4.64 (sbr, 2H), 4.80 (sbr, 2H), 6.50 (d, 1H). 
【０２１３】
実施例６７Ａ
７−ブロモ−５−フルオロ−６−メトキシキノキサリン
【化１０９】
2012500236.tif 000111
実施例６６Ａ６００ｍｇ（２.５５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解し、１,４−ジオキサン−２,３−ジオール３０７ｍｇ（２.５５ｍｍｏｌ）を添加し、それを終夜室温で撹拌した。混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジクロロメタン５０ｍｌに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。最後に残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物３７７ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.90 分; MS (EIpos): m/z = 258 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 4.12 (s, 3H), 8.32 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.01 (d, 1H). 
【０２１４】
実施例６８Ａ
メチル−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１１０】
2012500236.tif 000112
アルゴン雰囲気下、３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（ＷＯ２００４／０５０６５０、ｐ.３０に記載）６.５３ｇ（３４.９ｍｍｏｌ）を、無水トルエン１００ｍｌに溶解した。それをアルゴンで流し、酢酸パラジウム（ＩＩ）２６１ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）１.２５ｇ（２.３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート５.００ｇ（２３.３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５.００ｇ（２３.３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、９５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土で濾過した。それを酢酸エチルで再度洗浄した。次いで、合わせた有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製した。我々は、標的化合物７.３７ｇ（理論値の９８％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.34 分; MS (EIpos): m/z = 322 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (mc, 1H), 7.83 (dd, 1H), 9.27 (s, 1H). 
【０２１５】
実施例６９Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１１１】
2012500236.tif 000113
実施例６８Ａの化合物７.３５ｇ（２２.９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン３.２７ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の反応の後、それをジクロロメタン１５０ｍｌで希釈し、各１５０ｍｌの水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。我々は、標的化合物８.２８ｇ（理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.33 分; MS (EIpos): m/z = 400 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.09 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H). 
【０２１６】
実施例７０Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロ−７−メトキシキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１１２】
2012500236.tif 000114
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例６７Ａ３７５ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍｌに取った。次いで、酢酸カリウム２５８ｍｇ（２.６３ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体９５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン４０７ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃の浴温度で終夜撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを珪藻土で濾過した。それを酢酸エチルで再度洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、５−フルオロ−６−メトキシ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン６１０ｍｇを粗生成物として得た。続いて、これをさらに精製せずに反応させた。
【０２１７】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた５−フルオロ−６−メトキシ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン粗生成物２０９ｍｇを、実施例６９Ａ３００ｍｇ（０.８１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２５ｍｇ（０.０９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム３４ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液１.２７ｍｌ（１.２７ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン５ｍｌに取った。次いで、それを終夜１００℃で反応させた。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで再度洗浄し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１６１ｍｇ（理論値の４３％）を約５０％の純度で得た（ＬＣ−ＭＳ）。混入物はメチル−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレートと同定された。かくして得られた物質を、さらに処理せずに続いて使用した。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.23 分; MS (EIpos): m/z = 498 [M+H]+. 
【０２１８】
実施例７１Ａ
メチル−２−［（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ベンゼンカルボキシレート
【化１１３】
2012500236.tif 000115
アルゴン雰囲気下、５−アミノ−３−メチル−１−フェニルピラゾール８.００ｇ（４６.１８４ｍｍｏｌ）をトルエン１３０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）０.３４６ｇ（１.５３９ｍｍｏｌ）およびビス−［２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−エーテル１.６５８ｇ（３.０７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート６.６２１ｇ（３０.７８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１４.０４５ｇ（４３.１０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で撹拌した。冷却後、それをシリカゲルで濾過し、吸引濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９０：１０）。我々は、標的化合物９.３６ｇ（理論値の６６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.18 分; MS (EIpos): m/z = 308 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.23 (s, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 9.38 (s, 1H). 
【０２１９】
実施例７２Ａ
メチル−２−［（４−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ベンゼンカルボキシレート
【化１１４】
2012500236.tif 000116
実施例７１Ａの化合物９.３７０ｇ（３０.４８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１６０ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン４.３５８ｇ（１５.２４３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。ＨＰＬＣによる反応試験は、反応が２０分後に完了したことを示した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物１１.４４１ｇ（理論値の９６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.32 分; MS (EIpos): m/z = 386 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.36 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 9.14 (s, 1H). 
【０２２０】
実施例７３Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロ−７−メトキシキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１１５】
2012500236.tif 000117
アルゴン雰囲気下、５−フルオロ−６−メトキシ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン（粗生成物、実施例７０Ａ段階１参照）２１５ｍｇを、実施例７２Ａ３００ｍｇ（０.７７７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２６ｍｇ（０.０９３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム３６ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液１.３２ｍｌ（１.３２ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン５ｍｌに取った。次いで、それを終夜１００℃で反応させた。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで再度洗浄し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１６２ｍｇ（理論値の４３％）を、約６０％の純度（ＬＣ−ＭＳ）で得た。混入物はメチル−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレートと同定された。かくして得られた物質をさらに処理せずに続けて使用した。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.23 分; MS (EIpos): m/z = 483 [M+H]+. 
【０２２１】
実施例７４Ａ
７−ブロモ−２−メトキシキノキサリン
【化１１６】
2012500236.tif 000118
７−ブロモキノキサリン−２（１Ｈ）−オン［Lumma et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 93］６００ｍｇ（２.６７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルジアゾメタン１.７３ｍｌ（３.４７ｍｍｏｌ）を、メタノール／アセトニトリル／ジクロロメタン（１／１０／１０）５.２５ｍｌに取った。次いで、トリエチルアミン０.４８３ｍｌ（３.４７ｍｍｏｌ）を添加し、それを終夜室温で撹拌した。混合物を蒸発により濃縮し、残渣をＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝９／１→イソヘキサン／酢酸エチル＝３／１）。我々は、標的化合物１４０ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.09 分; MS (EIpos): m/z = 240 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 4.04 (s, 3H), 7.78 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.64 (s, 1H). 
【０２２２】
実施例７５Ａ
メチル−２−｛［４−（３−メトキシキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１１７】
2012500236.tif 000119
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例７４Ａ１４０ｍｇ（０.５８６ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム１７２ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体３８ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１６３ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１３０℃の油浴温度で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、２−メトキシ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン１５２ｍｇを粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２２３】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた２−メトキシ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン粗生成物１５０ｍｇを、実施例６９Ａ１４２ｍｇ（０.３５６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１２ｍｇ（０.０４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム１６ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液０.６１ｍｌ（０.６１ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン１０ｍｌに取った。次いで、それを終夜１００℃で反応させた。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、再度酢酸エチルで洗浄し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を蒸発により濃縮し、残渣をＭＰＬＣ（Puriflash Analogix: 40S：イソヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→イソヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０）により精製した。我々は、標的化合物３０ｍｇ（理論値の約１４％）を約８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ）で得た。かくして得られた物質をさらに処理せずに続けて使用した。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.34 分; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+. 
【０２２４】
実施例７６Ａ
メチル−２−｛［４−（キノリン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１１８】
2012500236.tif 000120
段階１
アルゴン雰囲気下、７−ブロモキノリン［Butler et al., J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 1015］６００ｍｇ（２.８８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２５ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム５０９ｍｇ（５.１９ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体１８８ｍｇ（０.２３１ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン８０５ｍｇ（３.１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１３０℃の油浴温度で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン１１００ｍｇを粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２２５】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン粗生成物２０２ｍｇを、実施例６９Ａ１５０ｍｇ（０.４６８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１３ｍｇ（０.０４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム１９ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液０.６３７ｍｌ（０.６３７ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン５ｍｌに取った。次いで、それを終夜１００℃で反応させた。固体成分を濾過により分離し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、反応混合物をＨＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40S：イソヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→イソヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０）。我々は、標的化合物３７ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.27 分; MS (EIpos): m/z = 449 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.21 (s, 1H). 
【０２２６】
実施例７７Ａ
７−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルキノキサリン−２−アミン
【化１１９】
2012500236.tif 000121
２−クロロ−７−ブロモキノリン［Wolf et al., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 6］５００ｍｇ（２.０５３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン５.１３ｍｌ（１０.２７ｍｍｏｌ）を、シングルモードのマイクロ波中、８時間１２０℃で反応させた。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40S：イソヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→イソヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０）。我々は、標的化合物２３０ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.05 分; MS (EIpos): m/z = 252 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 3.23 (s, 6H), 7.47 (dd, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.71 (s, 1H). 
【０２２７】
実施例７８Ａ
メチル−２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ベンゼンカルボキシレート
【化１２０】
2012500236.tif 000122
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例７７Ａ２３０ｍｇ（０.９１２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１０ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム２６９ｍｇ（２.７４ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体５９ｍｇ（０.０７３ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン２５５ｍｇ（１.００３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１３０℃の油浴温度で撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを反応混合物に添加し、それを珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、Ｎ,Ｎ−ジメチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−２−アミン［４２％、対応するホウ酸４５％も含有する（ＬＣ−ＭＳ）］２８０ｍｇを粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２２８】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られたＮ,Ｎ−ジメチル−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン−２−アミン粗生成物２７２ｍｇを、実施例６９Ａ２４２ｍｇ（０.６０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２０ｍｇ（０.０７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム２８ｍｇ（０.０３０ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液１.０３ｍｌ（１.０３ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン１７ｍｌに取った。次いで、それを終夜１００℃で反応させた。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで再度洗浄し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を蒸発により濃縮し、残渣をＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40S：イソヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→イソヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０）。我々は、標的化合物７９ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.27 分; MS (EIpos): m/z = 493 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.23 (mc, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). 
【０２２９】
実施例７９Ａ
３−アミノ−６−ブロモ−２−フルオロ−４−ニトロフェノール
【化１２１】
2012500236.tif 000123
実施例６３Ａ２.６０ｇ（１５.１ｍｍｏｌ）を、酢酸８０ｍｌに取り、Ｎ−ブロモスクシンイミド２.９６ｇ（１６.６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを４時間還流温度で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／１）。我々は、標的化合物２.１０ｇ（理論値の４６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.81 分; MS (EIpos): m/z = 251 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.34 (sbr, 2H), 8.01 (d, 1H), 11.84 (sbr, 1H). 
【０２３０】
実施例８０Ａ
３,４−ジアミノ−６−ブロモ−２−フルオロフェノール
【化１２２】
2012500236.tif 000124
実施例７９Ａ２.１０ｇ（８.３７ｍｍｏｌ）を、エタノール５０ｍｌに取り、塩化スズ（ＩＩ）二水和物７.５６ｇ（３３.５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを終夜７０℃で撹拌した。混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水１００ｍｌに取った。次いで、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし、酢酸エチル１００ｍｌを添加した。それを珪藻土で濾過し、濾過ケーキを再度酢酸エチルで洗浄した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。かくして、我々は、標的化合物１.１０ｇ（理論値の５８％）を純度９７％（ＬＣ−ＭＳ）で得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.26 分; MS (EIpos): m/z = 221 [M]+. 
【０２３１】
実施例８１Ａ
７−ブロモ−５−フルオロキノキサリン−６−オール
【化１２３】
2012500236.tif 000125
実施例８０Ａ１.１０ｇ（４.９８ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍｌに取り、１,４−ジオキサン−２,３−ジオール５９８ｍｇ（４.９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを終夜室温で撹拌した。揮発性成分を除去し、残渣をジクロロメタンに取った。それを水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を蒸発により濃縮し、残渣をＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝１／１）。我々は、標的化合物６０３ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.68 分; MS (EIpos): m/z = 243 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 8.24 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.61 (s, 1H). 
【０２３２】
実施例８２Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロ−７−ヒドロキシキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１２４】
2012500236.tif 000126
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例８１Ａ２３０ｍｇ（０.９４６ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍｌに取った。次いで、酢酸カリウム１６８ｍｇ（１.７０ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体６２ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン２６４ｍｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１３０℃の油浴温度で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、８−フルオロ−７−ヒドロキシキノキサリン−６−イル）ホウ酸４７４ｍｇを粗生成物として、純度３２％（ＬＣ−ＭＳ）で得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２３３】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた８−フルオロ−７−ヒドロキシキノキサリン−６−イル）ホウ酸粗生成物２０２ｍｇを、実施例６９Ａ１００ｍｇ（０.８１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン８.４ｍｇ（０.０３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム１１.４ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液０.４２５ｍｌ（０.４２５ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン５ｍｌに取った。次いで、それを終夜１００℃で反応させた。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、再度酢酸エチルで洗浄し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物５ｍｇ（理論値の４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.05 分; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+. 
【０２３４】
実施例８３Ａ
７−ブロモ−６−エトキシ−５−フルオロキノキサリン
【化１２５】
2012500236.tif 000127
実施例８１Ａ１５０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍｌに取り、エタノール０.０３６ｍｌ（０.６１７ｍｍｏｌ）を添加した。トリフェニルホスフィン１７８ｍｇ（０.６７９ｍｍｏｌ）を添加した後、それを氷浴で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０.１３１ｍｌ（０.６７９ｍｍｏｌ）を５分間の内に滴下して添加した。反応混合物をゆっくりと室温に加熱し、次いで、さらに３０分間、外界温度で撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１００ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.07 分; MS (EIpos): m/z = 271 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.43 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.01 (d, 1H). 
【０２３５】
実施例８４Ａ
メチル−２−｛［４−（７−エトキシ−８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１２６】
2012500236.tif 000128
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例８３Ａ１００ｍｇ（０.３６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム６５.１ｍｇ（０.６６４ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体２４.１ｍｇ（０.０３０ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１０３ｍｇ（０.４０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１３０℃の油浴温度で撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを反応混合物に添加し、それを珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、６−エトキシ−５−フルオロ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン［８７％、（ＬＣ−ＭＳ）］２００ｍｇを粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２３６】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた６−エトキシ−５−フルオロ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン粗生成物１００ｍｇを、実施例６９Ａ７３ｍｇ（０.３１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン８.４ｍｇ（０.０３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム１１.４ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液０.４２５ｍｌ（０.４２５ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン４ｍｌに取った。次いで、それを終夜還流温度で反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物３７ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.26 分; MS (EIpos): m/z = 512 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.16-7.35 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 9.15 (s, 1H). 
【０２３７】
実施例８５Ａ
２−［（７−ブロモ−５−フルオロキノキサリン−６−イル）オキシ］酢酸エチル
【化１２７】
2012500236.tif 000129
実施例８１Ａ１５０ｍｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５ｍｌに取り、２−アセトキシエタノール０.１２８ｍｌ（０.６１７ｍｍｏｌ、５０％）を添加した。トリフェニルホスフィン１７８ｍｇ（０.６７９ｍｍｏｌ）を添加した後、それを氷浴で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０.１３１ｍｌ（０.６７９ｍｍｏｌ）を５分間の内に滴下して添加した。反応混合物をゆっくりと室温に加熱し、次いで、さらに３０分間室温で撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２３０ｍｇを純度３０％で得た（ＬＣ−ＭＳ）。トリフェニルホスフィンオキシドを混入物として同定した。かくして得られた物質をさらなる精製段階を行わずに反応させた。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.90 分; MS (EIpos): m/z = 329 [M]+. 
【０２３８】
実施例８６Ａ
メチル−２−｛［４−｛７−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−８−フルオロキノキサリン−６−イル｝−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１２８】
2012500236.tif 000130
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例８５Ａ１６４ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム８８.３ｍｇ（０.９００ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体３２.７ｍｇ（０.０４０ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１３９ｍｇ（０.５５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１１０℃の油浴温度で撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを反応混合物に添加し、それを珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、｛７−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−８−フルオロキノキサリン−６−イル｝ホウ酸［１７％、（ＬＣ−ＭＳ）］４００ｍｇを粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２３９】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた｛７−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−８−フルオロキノキサリン−６−イル｝ホウ酸粗生成物１００ｍｇを、実施例６９Ａ７３ｍｇ（０.３１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン８.４ｍｇ（０.０３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム１１.４ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液０.４２５ｍｌ（０.４２５ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン４ｍｌに取った。次いで、それを終夜還流温度で反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物４０ｍｇ（理論値の２３％、実施例６９Ａに対して）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.56 分; MS (EIpos): m/z = 570 [M+H]+. 
【０２４０】
実施例８７Ａ
６−ブロモ−４−メトキシキノリン
【化１２９】
2012500236.tif 000131
６−ブロモ−４−クロロキノリン［Lin et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 268］３００ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに取り、ナトリウムメチラートメタノール溶液（３０重量％）１.１５ｍｌ（６.１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それをシングルモードのマイクロ波中で１時間１２０℃で反応させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸留により除去した。かくして、我々は、標的化合物１５０ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.24 分; MS (EIpos): m/z = 238 [M]+. 
【０２４１】
実施例８８Ａ
メチル−２−｛［４−（４−メトキシキノリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１３０】
2012500236.tif 000132
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例８７Ａ１５０ｍｇをジオキサン４ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム１１１.３ｍｇ（１.１３４ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体４１.２ｍｇ（０.０５０ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１７６ｍｇ（０.６９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１１０℃の油浴温度で撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを反応混合物に添加し、それを珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、４−メトキシ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン［４７％、（ＬＣ−ＭＳ）］２２７ｍｇを粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２４２】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた４−メトキシ−６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン粗生成物１３４ｍｇを、実施例６９Ａ１５０ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１２.６ｍｇ（０.０４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム１７.２ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液０.６３７ｍｌ（０.６３７ｍｍｏｌ）をジオキサン４ｍｌに取った。次いで、それを終夜還流温度で反応させた。濾過後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物９９ｍｇ（理論値の５４％、実施例６９Ａに対して）。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.96 分; MS (EIpos): m/z = 479 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (mc, 1H), 7.25 (mc, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.18 (s, 1H). 
【０２４３】
実施例８９Ａ
５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１,２−ジアミン
【化１３１】
2012500236.tif 000133
４−ブロモ−２フルオロ−６−ニトロアニリン５.００ｇ（２１.２７５ｍｍｏｌ）をエタノール１９０ｍｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１９.２０ｇ（８５.１００ｍｍｏｌ）を添加し、それを終夜７０℃で撹拌した。冷却後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、水を添加し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物４.１８ｇ（理論値の９２％）を得、それをこれ以上精製せずにさらに反応させた。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.29 分; MS (EIpos): m/z = 205 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 4.52 (sbr, 2H), 5.10 (sbr, 2H), 6.49-6.52 (m, 2H). 
【０２４４】
実施例９０Ａ
７−ブロモ−５−フルオロキノキサリン
【化１３２】
2012500236.tif 000134
実施例８９Ａの化合物４.００ｇ（１９.５０９ｍｍｏｌ）を、エタノール１００ｍｌに溶解し、２,３−ジヒドロキシ−１,４−ジオキサン２.４２ｇ（１９.５０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間室温で撹拌し、さらに２.４２ｇ（１９.５０９ｍｍｏｌ）の２,３−ジヒドロキシ−１,４−ジオキサンを添加した。室温で２４時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）により精製した。我々は、標的化合物３.６０ｇ（理論値の８０％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.79 分; MS (EIpos): m/z = 227 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 8.06 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.07 (d, 1H). 
【０２４５】
実施例９１Ａ
５−フルオロ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化１３３】
2012500236.tif 000135
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）７５０ｍｇ（０.８１９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン５５１ｍｇ（１.９６６ｍｍｏｌ）をジオキサン８０ｍｌに溶解した。４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン３８１４ｍｇ（１５.０１９ｍｍｏｌ）、実施例９０Ａの化合物３１００ｍｇ（１３.６５４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム２０１０ｍｇ（２０.４８１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物７.０８ｇ（ＧＣ−ＭＳによると純度６９％）を得、それをこれ以上精製せずにさらに反応させた。
GC-MS (方法 6): Rt = 6.78 分; MS (EIpos): m/z = 274 [M]+. 
【０２４６】
実施例９２Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１３４】
2012500236.tif 000136
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）６９ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン５０ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）を実施例９１Ａの粗生成物２.０５４ｇに添加した。それを５回脱気し、毎回アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン４ｍｌ、実施例６９Ａの化合物０.６００ｇ（１.４９９ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液２ｍｌを添加した。それを２時間１００℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを添加し、それを Celite で濾過した。濾液を蒸発により濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物６６１ｍｇ（理論値の９４％、実施例６９Ａに対して）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.37 分; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+. 
【０２４７】
実施例９３Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１３５】
2012500236.tif 000137
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）５９ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン４４ｍｇ（０.１５５ｍｍｏｌ）を実施例９１Ａの粗生成物１.７７４ｇに添加した。それを５回脱気し、毎回アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン３.５ｍｌ、実施例７２Ａの化合物０.５００ｇ（１.２９４ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液１.７ｍｌを添加した。それを２時間１００℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２８４ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.36 分; MS (EIpos): m/z = 454 [M+H]+. 
【０２４８】
実施例９４Ａ
２,３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
【化１３６】
2012500236.tif 000138
２,３,４−トリフルオロニトロベンゼン１０.００ｇ（５６.４７１ｍｍｏｌ）を、２Ｍメタノール性アンモニア溶液に溶解し、オートクレーブ中で２時間７０℃で加熱した。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた固体をメタノール／水（ｖ／ｖ＝１：１）１２０ｍｌから再結晶した。我々は、標的化合物７.２１ｇ（理論値の７３％）を得た。
GC-MS (方法 6): Rt = 4.10 分; MS (EIpos): m/z = 174 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 6.72 (dt, 1H), 7.53 (sbr, 2H), 7.93 (ddd, 1H). 
【０２４９】
実施例９５Ａ
４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
【化１３７】
2012500236.tif 000139
実施例９４Ａの化合物４.００ｇ（２２.９７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６５ｍｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド５.１５ｇ（２８.９４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間９０℃で撹拌した。冷却後、混合物を氷水に入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物５.６３ｇ（理論値の９７％）を得た。
GC-MS (方法 6): Rt = 5.30 分; MS (EIpos): m/z = 252 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.69 (sbr, 2H), 8.17 (dd, 1H). 
【０２５０】
実施例９６Ａ
５−ブロモ−３,４−ジフルオロベンゼン−１,２−ジアミン
【化１３８】
2012500236.tif 000140
実施例９５Ａの化合物５.００ｇ（１９.７６２ｍｍｏｌ）を、エタノール１１０ｍｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）二水和物１７.８４ｇ（７９.０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を終夜７０℃で撹拌した。冷却後、それを水で希釈し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にした。エタノールをロータリーエバポレーターで混合物から除去し、混合物を Celite で濾過し、再度酢酸エチルで洗浄した。有機相を除去し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物３.９６ｇ（理論値の８７％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.81 分; MS (EIpos): m/z = 223 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 4.89 (sbr, 2H), 4.92 (sbr, 2H), 6.51 (dd, 1H). 
【０２５１】
実施例９７Ａ
７−ブロモ−５,６−ジフルオロキノキサリン
【化１３９】
2012500236.tif 000141
実施例９６Ａの化合物３.９１ｇ（１７.５３２ｍｍｏｌ）を、エタノール２３０ｍｌに溶解し、２,３−ジヒドロキシ−１,４−ジオキサン２.８５ｇ（２２.７６８ｍｍｏｌ）を添加し、それを終夜室温で撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ここで、生成物が結晶化した。それを氷水で冷却し、生成物を濾過し、真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物３.０４ｇ（理論値の７１％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.92 分; MS (EIpos): m/z = 245 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 8.46 (dd, 1H), 9.06-9.09 (m, 2H). 
【０２５２】
実施例９８Ａ
５,６−ジフルオロ−７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン
【化１４０】
2012500236.tif 000142
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）３３３ｍｇ（０.３６４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２４５ｍｇ（０.８７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４０ｍｌに溶解した。それを３０分間室温で撹拌した。次いで、４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１６９５ｍｇ（６.６７５ｍｍｏｌ）、実施例９７Ａの化合物１４８７ｍｇ（６.０６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム８９３ｍｇ（９.１０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタンに取り、Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物３.３６ｇ（ＧＣ−ＭＳによると純度４５％）を得、これをさらに精製せずに次の実験に使用した。
GC-MS (方法 6): Rt = 6.80 分; MS (EIpos): m/z = 292 [M]+. 
【０２５３】
実施例９９Ａ
メチル−２−｛［４−（７,８−ジフルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１４１】
2012500236.tif 000143
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）２９ｍｇ（０.０３１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２１ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ）を実施例９８Ａの粗生成物６０８ｍｇに添加した。それを５回脱気し、毎回アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン２ｍｌ、実施例６９Ａの化合物２５０ｍｇ（０.６２５ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液８４０μｌを添加した。それを終夜１００℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１５０ｍｇ（理論値の１９％）を、ＬＣ−ＭＳによる純度３８％で得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.42 分; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+. 
【０２５４】
実施例１００Ａ
メチル−２−｛［４−（７,８−ジフルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１４２】
2012500236.tif 000144
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）３２ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２３ｍｇ（０.０８３ｍｍｏｌ）を実施例９８Ａの粗生成物１.０２ｇに添加した。それを５回脱気し、アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン２ｍｌ、実施例７２Ａの化合物２６９ｍｇ（０.６９６ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム溶液９３０μｌを添加した。それを終夜１００℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１４８ｍｇ（理論値の３９％）を、ＬＣ−ＭＳによる純度８６％で得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.46 分; MS (EIpos): m/z = 472 [M+H]+. 
【０２５５】
実施例１０１Ａ
Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシイミドホルムアミド塩酸塩
【化１４３】
2012500236.tif 000145
２−アミノ−４−ブロモピリジン５.００ｇ（２８.８９９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１０ｍｌに懸濁し、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール４.４８ｇ（３７.５６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下して添加した。混合物を還流下で２時間沸騰させた（浴温度９０℃）。それを５０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩２.６１ｇ（３７.５６８ｍｍｏｌ）を添加し、それを１０分間５０℃で撹拌した。それを室温に戻し、得られた沈殿を濾過し、残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物４.３７ｇ（理論値の５７％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.67 分; MS (EIpos): m/z = 216 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.07 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.45 (sbr, 1H), 9.55 (d, 1H), 10.24 (s, 1H). 
【０２５６】
実施例１０２Ａ
７−ブロモ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン
【化１４４】
2012500236.tif 000146
実施例１０１Ａの化合物４.００ｇ（１５.１７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌに懸濁した。それを氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物３.５１ｇ（１６.６９４ｍｍｏｌ）を１０分以内に滴下して添加し、内部温度が２０℃を超えないようにした。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌを添加し、それをｔｅｒｔ.−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物２.８５ｇ（理論値の７６％）をＬＣ−ＭＳによる純度８０％で得た。分析目的で、少量を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。
LC-MS (方法 4) Rt = 0.61 分; MS (EIpos): m/z = 198 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.39 (dd, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.94 (d, 1H). 
【０２５７】
実施例１０３Ａ
７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン
【化１４５】
2012500236.tif 000147
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）２７７ｍｇ（０.３０３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２０４ｍｇ（０.７２７ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍｌに溶解した。それを３０分間室温で撹拌した。次いで、４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１４１１ｍｇ（５.５５５ｍｍｏｌ）、実施例１０２Ａの化合物１０００ｍｇ（５.０５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム７４３ｍｇ（７.５７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタンに取り、Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物２４１５ｍｇ（ＧＣ−ＭＳによると純度５８％）を得、それをさらに精製せずに次の実験に使用した。
GC-MS (方法 6): Rt = 6.33 分; MS (EIpos): m/z = 245 [M]+. 
【０２５８】
実施例１０４Ａ
メチル−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１４６】
2012500236.tif 000148
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）４０ｍｇ（０.０４４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２９ｍｇ（０.１０５ｍｍｏｌ）を、実施例１０３Ａの粗生成物１２２５ｍｇに添加した。それを５回脱気し、アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン２.５ｍｌ、実施例６９Ａの化合物３５０ｍｇ（０.８７４ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液１.１７ｍｌを添加した。それを３時間１００℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２０５ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.07 分; MS (EIpos): m/z = 439 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.16-7.32 (m, 5H), 7.40 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.21 (s, 1H). 
【０２５９】
実施例１０５Ａ
エチル−［（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化１４７】
2012500236.tif 000149
２−アミノ−５−ブロモピリジン１.００ｇ（５.７８０ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌに溶解し、エチルイソチオシアネート−カルボネート０.７６ｇ（５.７８０ｍｍｏｌ）を滴下して室温で添加した。それを室温で１５時間撹拌し、次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルに取り、シリカゲルで濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄し、生成物を含有する画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物８.７０ｇ（理論値の９９％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.07 分; MS (EIpos): m/z = 305 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.62 (sbr, 1H), 11.71 (sbr, 1H), 12.19 (s, 1H). 
【０２６０】
実施例１０６Ａ
６−ブロモ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４８】
2012500236.tif 000150
ヒドロキシルアミン塩酸塩１２.８３ｇ（１８４.６３２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン１４.３２ｇ（１１０.７７９ｍｍｏｌ）を、メタノール／エタノール（ｖ／ｖ＝１：１）７０ｍｌに溶解した。実施例１０５Ａの化合物１０.４ｇを添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、６０℃で３時間撹拌した。冷却後、水および酢酸エチルを添加し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物７.０２ｇ（理論値の９６％）を得た。
GC-MS (方法 6): Rt = 6.11 分; MS (EIpos): m/z = 212 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 6.13 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H). 
【０２６１】
実施例１０７Ａ
６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４９】
2012500236.tif 000151
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）１.２３８ｇ（１.３５２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン０.９１０ｇ（３.２４６ｍｍｏｌ）をジオキサン１４０ｍｌに溶解した。それを３０分間室温で撹拌した。次いで、４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン６.２９６ｇ（２４.７９２ｍｍｏｌ）、実施例１０６Ａの化合物４.８６０ｇ（２２.５３９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム３.３１８ｇ（３３.８０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物１８.１ｇ（ＧＣ−ＭＳによる純度４％）を得、それをさらに精製せずに次の実験に使用した。
GC-MS (方法 6): Rt = 7.49 分; MS (EIpos): m/z = 260 [M]+. 
【０２６２】
実施例１０８Ａ
メチル−２−｛［４−（２−アミノ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１５０】
2012500236.tif 000152
アルゴン雰囲気下、実施例６９Ａの化合物２５０ｍｇ（０.６２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５.５ｍｌに溶解し、実施例１０７Ａの粗生成物３０００ｍｇおよび２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１.３ｍｌ（４.１９６ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４３ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物４３ｍｇ（理論値の１５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.12 分; MS (EIpos): m/z = 454 [M+H]+. 
【０２６３】
実施例１０９Ａ
エチル−［（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化１５１】
2012500236.tif 000153
２−アミノ−４−ブロモピリジン５.００ｇ（２８.８９９ｍｍｏｌ）をジオキサン１００ｍｌに溶解し、エチルイソチオシアネート−カルボネート３.７９ｇ（２８.８９９ｍｍｏｌ）を滴下して室温で添加した。それを室温で１５時間撹拌し、次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルに取り、シリカゲルで濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄し、生成物を含有する画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物８.６０ｇ（理論値の９８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.06 分; MS (EIpos): m/z = 304 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.53 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.91 (sbr, 1H), 11.84 (sbr, 1H), 12.21 (s, 1H). 
【０２６４】
実施例１１０Ａ
７−ブロモ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５２】
2012500236.tif 000154
ヒドロキシルアミン塩酸塩１０.６１ｇ（１５２.６７７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン１１.８４ｇ（９１.６０６ｍｍｏｌ）を、メタノール／エタノール（ｖ／ｖ＝１：１）６０ｍｌに溶解した。実施例１０９Ａの化合物８.６ｇ（２８.２７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、６０℃で３時間撹拌した。冷却後、水および酢酸エチルを添加し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物４.０５ｇ（理論値の５９％）をＬＣ−ＭＳによる純度８７％で得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.50 分; MS (EIpos): m/z = 213 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 6.13 (s, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H). 
【０２６５】
実施例１１１Ａ
７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５３】
2012500236.tif 000155
アルゴン雰囲気下、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）０.６８６ｇ（０.７４９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン０.５０４ｇ（１.７９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン７５ｍｌに溶解した。それを３０分間室温で撹拌した。次いで、４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン３.４８８ｇ（１３.７３４ｍｍｏｌ）、実施例１１０Ａの化合物２.６６０ｇ（１２.４８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１.８３８ｇ（１８.７２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜８０℃で撹拌した。冷却後、ジオキサンを反応混合物に添加し、それを Celite で濾過した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、粗生成物９.３００ｇ（ＧＣ−ＭＳによる純度２５％）を得、それをさらに精製せずに次の実験で使用した。
GC-MS (方法 6): Rt = 7.54 分; MS (EIpos): m/z = 260 [M]+. 
【０２６６】
実施例１１２Ａ
メチル−２−｛［４−（２−アミノ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１５４】
2012500236.tif 000156
アルゴン雰囲気下、実施例６９Ａの化合物２５０ｍｇ（０.６２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５.５ｍｌに溶解し、実施例１１１Ａの粗生成物３０００ｍｇおよび２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１.３ｍｌ（４.１９６ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４３ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間１１０℃で加熱した。冷却後、酢酸エチルを添加し、有機相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１５９ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.97 分; MS (EIpos): m/z = 454 [M+H]+. 
【０２６７】
実施例１１３Ａ
メチル−２−｛［４−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１５５】
2012500236.tif 000157
段階１
アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−イソキノリン−１−アミン［Rewinkel et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2837］５００ｍｇ（２.２４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム６６０ｍｇ（６.７２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体１４６ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン６２６ｍｇ（２.４６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜油浴温度１３０℃で撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、それを珪藻土で濾過した。次いで、それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−アミン７７６ｍｇ［６３％、（ＬＣ−ＭＳ）］を粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２６８】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−アミン粗生成物３８８ｍｇを、実施例６９Ａ３８３ｍｇ（０.９５８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン３２.２ｍｇ（０.１１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム４３.８ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液１.６３ｍｌ（１.６３ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン４ｍｌに取った。次いで、それを終夜還流温度で反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１００ｍｇ（理論値の２３％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.06 分; MS (EIpos): m/z = 464 [M+H]+. 
【０２６９】
実施例１１４Ａ
６−ブロモ−８−フルオロキノリン
【化１５６】
2012500236.tif 000158
４−ブロモ−２−フルオロアニリン５.００ｇ（２６.３ｍｍｏｌ）、グリセロール５.３１ｇ（５７.８９ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルスルホン酸−ナトリウム塩９.８９ｇ（４３.９４ｍｍｏｌ）を製造し、ホモジナイズした。次いで、７０％硫酸２５ｍｌを滴下して添加した。混合物を終夜１３５℃で撹拌した。冷却した黒色の反応混合物を、注意深く、氷冷しながら、５０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いで、大きいシリカゲルと珪藻土の層で濾過した。それを再度水および酢酸エチルで洗浄した。集めた相を合わせ、次いで、有機相を分離した。残った水相を、次いで、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。次いで、かくして得られた有機相および既に分離した相を合わせた。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を最終的にＭＰＬＣ（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製した。我々は、標的化合物３.５６ｇ（理論値の６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.70 (dd, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.00 (d, 1H). 
【０２７０】
実施例１１５Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロキノリン−６−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１５７】
2012500236.tif 000159
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例１１４Ａ１.００ｇ（４.４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２０ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム１.３０２ｇ（１３.２７ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体２８９ｍｇ（０.３５４ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン１.６９ｇ（６.６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴温度１３０℃で終夜撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、それを珪藻土で濾過した。次いで、それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、８−フルオロキノリン−６−イル）ホウ酸２.０１ｇ［７３％、（ＬＣ−ＭＳ）］を粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２７１】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた８−フルオロキノリン−６−イル）ホウ酸粗生成物１４８ｍｇを、実施例７２Ａ２００ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１７４ｍｇ（０.６２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム２４ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液０.８８０ｍｌ（０.８８０ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン３ｍｌに取った。次いで、それを終夜還流温度で反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物７３ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.21 分; MS (EIpos): m/z = 453 [M+H]+. 
【０２７２】
実施例１１６Ａ
７−ブロモ−４−メトキシキノリン
【化１５８】
2012500236.tif 000160
７−ブロモ−４−クロロキノリン５００ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）［De et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4918］を、ジオキサン３ｍｌに溶解した。次いで、メタノール３ｍｌ中のナトリウムメチラート１.８６ｇ（１０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、シングルモードのマイクロ波中で６０分間、１２０℃の温度で反応させた。混合物を濾過し、少量のメタノールで洗浄した。乾燥後、標的化合物２５０ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.19 分; MS (EIpos): m/z = 238 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.09 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). 
【０２７３】
実施例１１７Ａ
メチル−２−｛［４−（４−メトキシキノリン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゼンカルボキシレート
【化１５９】
2012500236.tif 000161
段階１
アルゴン雰囲気下、実施例１１６Ａ２５０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム１８５ｍｇ（１.８９ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体６８ｍｇ（０.０８４ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン２９３ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜油浴温度１３０℃で撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、それを珪藻土で濾過した。次いで、それを再度酢酸エチルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。我々は、（４−メトキシキノリン−７−イル）ホウ酸５６０ｍｇ［９４％、（ＬＣ−ＭＳ）］を粗生成物として得た。これをさらに精製せずに続けて反応させた。
【０２７４】
段階２
アルゴン雰囲気下、かくして得られた（４−メトキシキノリン−７−イル）ホウ酸粗生成物２０２ｍｇを、実施例６９Ａ３００ｍｇ（０.７４９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２５.２ｍｇ（０.０９０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム３４.３ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム水溶液１.２７４ｍｌ（１.２７４ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン７.５ｍｌに取った。次いで、それを終夜還流温度で反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１３０ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.96 分; MS (EIpos): m/z = 479 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.23 (mc, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 9.19 (s, 1H). 
【０２７５】
実施例１１８Ａ
７−ブロモ−５−フルオロキナゾリン
【化１６０】
2012500236.tif 000162
４−ブロモ−２,６−ジフルオロベンズアルデヒド１０００ｍｇ（４.５３ｍｍｏｌ）［Wang et al., Org. Lett. 2007, 9, 5629］を、アセトニトリル３０ｍｌに取った。次いで、それをアルゴンですすぎ、炭酸カリウム６５９ｍｇ（６.３４ｍｍｏｌ）を、次いで、活性化モレキュラー・シーブ（４Å）８００ｍｇを添加した。次いで、それを終夜還流温度で撹拌した。それが冷えた後、反応混合物を Celite で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。次いで、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を最終的にＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝４／１）。我々は、標的化合物３３１ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
GC-MS: (方法 6): Rt = 4.57 分; MS (EIpos): m/z = 228 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 7.96 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.76 (s, 1H). 
【０２７６】
実施例１１９Ａ
メチル−２−｛［４−（５−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１６１】
2012500236.tif 000163
アルゴン雰囲気下、実施例１１８Ａ３３１ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍｌに溶解した。次いで、酢酸カリウム４２９ｍｇ（４.３７ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体９５.２ｍｇ（０.１１７ｍｍｏｌ）および４,４,４'４'５,５,５'５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン４０７ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜油浴温度１１０℃で撹拌した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、それを珪藻土で濾過した。それを再度酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液をロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。アルゴン雰囲気下、かくして得られた粗生成物を、実施例６９Ａ８６２ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン７２.５ｍｇ（０.２５９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム９８.６ｍｇ（０.１０８ｍｍｏｌ）および１Ｍリン酸カリウム溶液３.６７ｍｌ（３.６７ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン１０ｍｌに取った。次いで、それを終夜１００℃で反応させた。反応混合物を蒸発により濃縮し、次いで、シリカゲル層のカラム濾過に付した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより分離した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。副生成物を分離するために、それを最終的に再度ＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40M：イソヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−＞１／１）。我々は、標的化合物１５５ｍｇ（理論値の１５％、実施例６９Ａに対して）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.24 分; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.16 (mc, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).
【０２７７】
実施例１２０Ａ
３−メチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１６２】
2012500236.tif 000164
２−（トリフルオロメチル）−フェニルヒドラジン２.７８９ｇ（１５.８３ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸１５ｍｌおよび３−アミノクロトン酸ニトリル１.３７８ｇ（１６.７８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。生成物を高真空で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９０：１０）。我々は、標的化合物２.５００ｇ（理論値の６０％、ＨＰＬＣによる純度９１％）。 
LC-MS (方法 10): Rt = 1.09 分; MS (EIpos): m/z = 242 [M+H]+. 
【０２７８】
実施例１２１Ａ
メチル−２−（｛３−メチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ベンゾエート
【化１６３】
2012500236.tif 000165
アルゴン雰囲気下、３−メチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（実施例１２０Ａの化合物）２.４３０ｇ（１０.０７４ｍｍｏｌ）を、トルエン３０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）７５ｍｇ（０.３３６ｍｍｏｌ）およびビス−［２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−エーテル０.３６２ｇ（０.６７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート１.４４４ｇ（６.７１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３.０６４ｇ（９.４０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で撹拌した。冷却後、それをシリカゲルで濾過し、吸引濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９０：１０）。我々は、標的化合物２.５００ｇ（理論値の６５％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.23 分; MS (EIpos): m/z = 376 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.23 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.82-6.86 (m 1H), 7.20 (d, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 1H), 9.27 (s, 1H). 
【０２７９】
実施例１２２Ａ
メチル−２−（｛４−ブロモ−３−メチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ベンゾエート
【化１６４】
2012500236.tif 000166
実施例１２１Ａの化合物２.３７５ｇ（６.３２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３５ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン０.９０５ｇ（３.１６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。ＨＰＬＣによる反応試験は、反応が６０分後に完了したことを示した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物２.８００ｇ（理論値の９７％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.72 分; MS (EIpos): m/z = 456 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.26 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.81 (dt, 1H), 7.41 (dt, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 9.04 (s, 1H). 
【０２８０】
実施例１２３Ａ
メチル−２−（｛４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ベンゾエート
【化１６５】
2012500236.tif 000167
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）５３ｍｇ（０.０５８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン３９ｍｇ（０.１３８ｍｍｏｌ）を、実施例９１Ａの粗生成物１.１８６ｇに添加した。それを５回脱気し、アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン３.０ｍｌ、実施例１２２Ａの化合物０.５２４ｇ（１.１５４ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液１.５ｍｌを添加した。それを２時間１００℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物４００ｍｇ（理論値の５３％、純度８０％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.22 分; MS (EIpos): m/z = 522 [M+H]+. 
【０２８１】
実施例１２４Ａ
１−（２,５−ジメチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１６６】
2012500236.tif 000168
２,５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩４.００ｇ（２３.１６７ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸２３ｍｌに懸濁し、３−アミノクロトン酸ニトリル２.０１６ｇ（２４.５５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。我々は、標的化合物４.３０１ｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.05 分; MS (EIpos): m/z = 202 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.00 (s, 3H) 2.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H). 
【０２８２】
実施例１２５Ａ
メチル−２−｛［１−（２,５−ジメチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１６７】
2012500236.tif 000169
アルゴン雰囲気下、実施例１２４Ａの化合物４.２００ｇ（２０.８６７ｍｍｏｌ）を、トルエン６０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）１５６ｍｇ（０.６９６ｍｍｏｌ）およびビス−［２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−エーテル０.７４９ｇ（１.３９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート２.９９２ｇ（１３.９１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６.３４６ｇ（１９.４７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で撹拌した。冷却後、それをシリカゲルで濾過し、吸引濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物４.６５ｇ（理論値の６６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.29 分; MS (EIpos): m/z = 336 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.82-6.86 (m 1H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H). 
【０２８３】
実施例１２６Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（２,５−ジメチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１６８】
2012500236.tif 000170
実施例１２５Ａの化合物４.５６８ｇ（１３.６２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７５ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン１.９４７ｇ（６.８１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＨＰＬＣによる反応試験は、反応が３０分後に完了したことを示した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物５.４０２ｇ（理論値の９６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.37 分; MS (EIpos): m/z = 414 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H). 
【０２８４】
実施例１２７Ａ
メチル−２−｛［１−（２,５−ジメチルフェニル）−４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１６９】
2012500236.tif 000171
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）５５ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン４１ｍｇ（０.１４５ｍｍｏｌ）を実施例９１Ａの粗生成物１.１０３ｇに添加した。それを５回脱気し、アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン３.０ｍｌ、実施例１２６Ａの化合物０.５００ｇ（１.２０７ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム溶液１.６ｍｌを添加した。それを終夜１００℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物３９５ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.30 分; MS (EIpos): m/z = 482 [M+H]+. 
【０２８５】
実施例１２８Ａ
１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１７０】
2012500236.tif 000172
２,４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩５.０４０ｇ（２７.９１１ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸２８ｍｌに懸濁し、３−アミノクロトン酸ニトリル２.４２９ｇ（２９.５８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル、グラジエント８５：１５→１０：９０）。我々は、標的化合物４.７４０ｇ（理論値の８１％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.52 分; MS (EIpos): m/z = 210 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 5.14 (sbr, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.14-7.50 (m, 2H). 
【０２８６】
実施例１２９Ａ
メチル−２−｛［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１７１】
2012500236.tif 000173
アルゴン雰囲気下、実施例１２８Ａの化合物２.０００ｇ（２０.８６７ｍｍｏｌ）を、トルエン３０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）１７７ｍｇ（０.３１９ｍｍｏｌ）およびビス−［２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−エーテル０.８４９ｇ（０.６３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート１.３７１ｇ（６.３７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７.１９ｇ（８.９２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で撹拌した。冷却後、それをシリカゲルで濾過し、吸引濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２.２３ｇ（理論値の６８％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.36 分; MS (EIpos): m/z = 344 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.24 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.84 (t, 1H) 7.08 (d, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.65 (dt, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.37 (s, 1H). 
【０２８７】
実施例１３０Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１７２】
2012500236.tif 000174
実施例１２９Ａの化合物２.２２１ｇ（６.４７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３５ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン０.９２５ｇ（３.２３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＨＰＬＣによる反応試験は、反応が３０分後に完了したことを示した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物２.５４０ｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.29 分; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.27 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.81 (t, 1H) 7.19-7.24 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.68 (dt, 1H), 7.82 (dd, 1H), 9.09 (s, 1H). 
【０２８８】
実施例１３１Ａ
メチル−２−｛［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１７３】
2012500236.tif 000175
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）５４ｍｇ（０.０５９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン４０ｍｇ（０.１４２ｍｍｏｌ）を実施例９１Ａの粗生成物１.０８２ｇに添加した。それを５回脱気し、アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン３.０ｍｌ、実施例１３０Ａの化合物０.５００ｇ（１.１８４ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液１.６ｍｌを添加した。それを１００℃で５時間撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物４８８ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.30 分; MS (EIpos): m/z = 490 [M+H]+. 
【０２８９】
実施例１３２Ａ
１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１７４】
2012500236.tif 000176
２−メチル−３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩２.０００ｇ（１１.３２４ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸１１ｍｌに懸濁し、３−アミノクロトン酸ニトリル０.９８６ｇ（１２.００３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。我々は、標的化合物１.９２ｇ（理論値の７５％、ＨＰＬＣによる純度９１％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.53 分; MS (EIpos): m/z = 206 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.97 (d, 3H), 2.04 (s, 3H), 5.00 (sbr, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22-7.35 (m, 2H). 
【０２９０】
実施例１３３Ａ
メチル−２−｛［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１７５】
2012500236.tif 000177
アルゴン雰囲気下、実施例１３２Ａの化合物１.９０ｇ（９.２５８ｍｍｏｌ）をトルエン２６ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）６９ｍｇ（０.３０９ｍｍｏｌ）およびビス−［２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−エーテル０.３３２ｇ（０.６１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート１.３２７ｇ（６.１７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２.８１５ｇ（８.６４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で撹拌した。冷却後、それをシリカゲルで濾過し、吸引濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル、グラジエント９０：１０→１０：９０）。我々は、標的化合物１.８０ｇ（理論値の５７％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.26 分; MS (EIpos): m/z = 340 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.95 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.85 (dt, 1H) 7.20-7.22 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.30 (s, 1H). 
【０２９１】
実施例１３４Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１７６】
2012500236.tif 000178
実施例１３３Ａの化合物１.６８６ｇ（４.９６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン０.７１０ｇ（２.４８４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＨＰＬＣによる反応試験は、反応が２０分後に完了したことを示した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物５.４０２ｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.78 分; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.01 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H). 
【０２９２】
実施例１３５Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１７７】
2012500236.tif 000179
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）３６ｍｇ（０.０３９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン２６ｍｇ（０.０９４ｍｍｏｌ）を実施例９１Ａの粗生成物５３７ｍｇに添加した。それを５回脱気し、アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン２ｍｌ、実施例１３４Ａの化合物３２８ｍｇ（０.７８４ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液１.０５ｍｌを添加した。それを１００℃で５時間撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２７７ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.26 分; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+. 
【０２９３】
実施例１３６Ａ
１−（２,５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１７８】
2012500236.tif 000180
２,５−ジフルオロフェニルヒドラジン５.００ｇ（３４.６９２ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸３５ｍｌに懸濁し、３−アミノクロトン酸ニトリル３.０１９ｇ（３６.７７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。我々は、標的化合物１.９２ｇ（理論値の８８％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.60 分; MS (EIpos): m/z = 210 [M+H]+. 
【０２９４】
実施例１３７Ａ
メチル−２−｛［１−（２,５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１７９】
2012500236.tif 000181
アルゴン雰囲気下、実施例１３６Ａの化合物６.８３０ｇ（３０.３６３ｍｍｏｌ）を、トルエン９０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）２２７ｍｇ（１.０１２ｍｍｏｌ）およびビス−［２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−エーテル１.０９０ｇ（２.０２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート４.３５３ｇ（２０.２４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム９.２３４ｇ（２８.３３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で撹拌した。冷却後、それをシリカゲルで濾過し、吸引濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル、グラジエント９０：１０→１０：９０）。我々は、標的化合物８.１００ｇ（理論値の７８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.19 分; MS (EIpos): m/z = 344 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.25 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 6.84 (t, 1H) 7.07 (d, 1H), 7.36-7.57 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 9.42 (s, 1H). 
【０２９５】
実施例１３８Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（２,５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１８０】
2012500236.tif 000182
実施例１３７Ａの化合物４.００ｇ（１１.６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６５ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン１.６７ｇ（５.８２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＨＰＬＣによる反応試験は、反応が２０分後に完了したことを示した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物４.５０ｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.33 分; MS (EIpos): m/z = 421 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.33-7.49 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H), 9.13 (s, 1H).
【０２９６】
実施例１３９Ａ
メチル−２−｛［１−（２,５−ジフルオロフェニル）−４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１８１】
2012500236.tif 000183
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）５４ｍｇ（０.０５９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン４０ｍｇ（０.１４２ｍｍｏｌ）を実施例９１Ａの粗生成物１.０８２ｍｇに添加した。それを５回脱気し、毎回アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン３ｍｌ、実施例１３８Ａの化合物５００ｍｇ（１.１８４ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液１.５９ｍｌを添加した。それを２時間１００℃で撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物４３０ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.20 分; MS (EIpos): m/z = 490 [M+H]+. 
【０２９７】
実施例１４０Ａ
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１８２】
2012500236.tif 000184
４−フルオロ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（製造には、ＷＯ２００７／０７７９６１ｐ.２９４実施例１０７参照）１５.４１３ｇ（８７.２６７ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸９０ｍｌに懸濁し、３−アミノクロトン酸ニトリル７.５９５ｇ（９２.５０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル、グラジエント７０：３０→３０：７０）。我々は、標的化合物１０.４００ｇ（理論値の５８％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.47 分; MS (EIpos): m/z = 206 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H) 7.19-7.25 (m, 2H). 
【０２９８】
実施例１４１Ａ
メチル−２−｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１８３】
2012500236.tif 000185
アルゴン雰囲気下、実施例１４０Ａ化合物５.００ｇ（２４.３６ｍｍｏｌ）をトルエン７０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）１８２ｍｇ（０.８１２ｍｍｏｌ）およびビス−［２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−エーテル０.８７５ｇ（１.６２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート３.４９３ｇ（１６.２４１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７.４０９ｇ（２２.７３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で撹拌した。冷却後、それをシリカゲルで濾過し、吸引濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物８.１００ｇ（理論値の７８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.24 分; MS (EIpos): m/z = 340 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.02 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.84 (t, 1H) 7.16 (dt, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.49 (dt, 1H), 7.84 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H). 
【０２９９】
実施例１４２Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１８４】
2012500236.tif 000186
実施例１４１Ａの化合物５.００６ｇ（１４.７５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン２.１０９ｇ（７.３７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＨＰＬＣによる反応試験は、反応が２０分後に完了したことを示した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。我々は、標的化合物５.８２１ｇ（理論値の９４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.52 分; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.79 (dt, 1H) 7.09 (dt, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H). 
【０３００】
実施例１４３Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１８５】
2012500236.tif 000187
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）４９ｍｇ（０.０５４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン３６ｍｇ（０.１２９ｍｍｏｌ）を実施例９１Ａの粗生成物１.４７４ｍｇに添加した。それを５回脱気し、アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン３ｍｌ、実施例１４２Ａの化合物４５０ｍｇ（１.０７６ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液１.４４ｍｌを添加した。それを１００℃で５時間撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物４３０ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.67 分; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+. 
【０３０１】
実施例１４４Ａ
１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１８６】
2012500236.tif 000188
６−フルオロ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（ＷＯ２００７／０７７９６１ｐ.２９４実施例１０７と同様に製造）３.６８２ｇ（１８.４２８ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸２０ｍｌに懸濁し、３−アミノクロトン酸ニトリル１.６０３ｇ（１９.５３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間１００℃で撹拌した。冷却後、混合物のｐＨ値を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＞１２に調節した。それをジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター中、減圧下で濃縮した。我々は、標的化合物３.８８ｇ（理論値の１００％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.51 分; MS (EIpos): m/z = 206 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H) 7.36-7.41 (m, 1H). 
【０３０２】
実施例１４５Ａ
メチル−２−｛［１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１８７】
2012500236.tif 000189
アルゴン雰囲気下、実施例１４４Ａの化合物２.００ｇ（９.７４５ｍｍｏｌ）を、トルエン３０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）７３ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）およびビス−［２−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−エーテル０.３５０ｇ（０.６５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メチル−２−ブロモベンゾエート１.３９７ｇ（６.４９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２.９６３ｇ（９.０９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜９５℃で撹拌した。冷却後、それをシリカゲルで濾過し、吸引濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル、グラジエント９０：１０→０５：９５）により精製した。我々は、標的化合物２.２６ｇ（理論値の６８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.23 分; MS (EIpos): m/z = 340 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H) 7.23-7.29 (m, 3H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H). 
【０３０３】
実施例１４６Ａ
メチル−２−｛［４−ブロモ−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１８８】
2012500236.tif 000190
実施例１４５Ａの化合物２.２３３ｇ（６.５８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３６ｍｌに溶解し、氷冷しながら、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン０.９４１ｇ（３.２９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＨＰＬＣによる反応試験は、反応が２０分後に完了したことを示した。ジクロロメタンを添加し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物２.５９９ｇ（理論値の９４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.35 分; MS (EIpos): m/z = 418 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H) 7.19-7.25 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H). 
【０３０４】
実施例１４７Ａ
メチル−２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート
【化１８９】
2012500236.tif 000191
トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０）５４ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン４０ｍｇ（０.１４３ｍｍｏｌ）を実施例９１Ａの粗生成物１０９２ｍｇに添加した。それを５回脱気し、アルゴンで換気した。次いで、ジオキサン３ｍｌ、実施例１４６Ａの化合物５００ｍｇ（１.１９５ｍｍｏｌ）および１.２７Ｍリン酸カリウム水溶液１.６０ｍｌを添加した。それを１００℃で５時間撹拌した。冷却後、水を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物３１７ｍｇ（理論値の４５％、ＨＰＬＣによる純度８３％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.21 分; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+. 
【０３０５】
適用の実施例：
実施例１
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−フルオロ安息香酸
【化１９０】
2012500236.tif 000192
実施例２Ａ１０ｍｇ（０.０２１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（４／１）１.２５ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液４３μｌ（０.０４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを終夜室温で反応させた。反応の完了を分析用ＨＰＬＣにより検出した後、揮発性成分を減圧蒸留により除去した。残渣を水２０ｍｌに取り、得られた溶液を飽和アンモニウム塩酸塩水溶液で中和した。次いで、それを酢酸エチル（２ｘ）２０ｍｌで抽出した。次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を最終的に高真空下で乾燥させた。かくして、我々は、標的化合物９.０ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.89 分; MS (EIpos): m/z = 454 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.47 (dd, 1H), 7.03 (mc, 1H), 7.24 (m, 1H). 7.31-7.34 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.37 (sbr, 1H), 13.39 (sbr, 1H). 
【０３０６】
実施例２
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
【化１９１】
2012500236.tif 000193
実施例３Ａ５７ｍｇ（０.１１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４／１）２.５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２３６μｌ（０.２３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを終夜室温で反応させた。反応の完了を分析用ＨＰＬＣにより検出した後、揮発性成分を減圧蒸留により除去した。残渣を水２０ｍｌに取り、得られた溶液を飽和アンモニウム塩酸塩水溶液で中和した。次いで、それを酢酸エチル２０ｍｌ（２ｘ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を最終的に高真空下で乾燥させた。かくして、我々は、標的化合物４５ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.45 分; MS (EIpos): m/z = 470 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.36 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.24 (m, 1H). 7.28-7.40 (m, 3H), 7.64 (sbr, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H). 
【０３０７】
実施例３
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メチル安息香酸
【化１９２】
2012500236.tif 000194
実施例４Ａ１８ｍｇ（０.０３８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（４／１）１.２５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液７５μｌ（０.０７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを終夜室温で反応させた。反応の完了を分析用ＨＰＬＣにより検出した後、揮発性成分を減圧蒸留により除去した。残渣を水２０ｍｌに取り、得られた溶液を飽和アンモニウム塩酸塩水溶液で中和した。次いで、それを酢酸エチル２０ｍｌ（２ｘ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を最終的に高真空下で乾燥させた。かくして、我々は、標的化合物１０ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.19 分; MS (EIpos): m/z = 450 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 12.97 (s, 1H). 
【０３０８】
実施例４
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−安息香酸
【化１９３】
2012500236.tif 000195
実施例５Ａ２７ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４／１）１.５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１２０μｌ（０.１２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを終夜室温で反応させた。反応の完了を分析用ＨＰＬＣにより検出した後、揮発性成分を減圧蒸留により除去した。残渣を水２０ｍｌに取り、得られた溶液を飽和アンモニウム塩酸塩水溶液で中和した。次いで、それを酢酸エチル２０ｍｌ（２ｘ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物１５ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.21 分; MS (EIpos): m/z = 436 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.10 (mc, 1H), 7.24 (mc, 1H), 7.29-7-35 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.58 (sbr, 1H), 13.04 (sbr, 1H). 
【０３０９】
実施例５
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化１９４】
2012500236.tif 000196
実施例８Ａ５０ｍｇ（０.１００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４／１）４.０ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２００μｌ（０.２００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、それを終夜室温で反応させた。反応の完了を分析用ＨＰＬＣにより検出した後、揮発性成分を減圧蒸留により除去した。残渣を水２０ｍｌに取り、得られた溶液を１Ｎ塩酸で中和した。次いで、それを酢酸エチル２０ｍｌ（２ｘ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた生成物を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物４８ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.20 分; MS (EIpos): m/z = 486 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.41-7.58 (m, 2H), 7.60-7.67 (mc, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.31 (sbr, 1H), 13.20 (sbr, 1H). 
【０３１０】
実施例６
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−クロロ安息香酸
【化１９５】
2012500236.tif 000197
実施例１１Ａ１３８ｍｇ（０.２０９ｍｍｏｌ）およびキノキサリン−６−イルホウ酸塩酸塩１.５８ｇ（７.５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１.５ｍｌに溶解した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０.４２０ｍｌ（８.００ｍｍｏｌ）を添加した後、それをアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２１.７ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１１０℃で４時間保持した。ＬＣ−ＭＳで確認することにより、予測されたメチルエステルに加えて、我々は有意な割合の対応する酸も既に検出した。混合物を珪藻土で濾過した。それをジクロロメタンで再洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。これにより、標的化合物５０ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.79 分; MS (EIpos): m/z = 524 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.30 (mc, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.94-8.96 (mc, 2H), 9.57 (sbr, 1H), 13.47(sbr, 1H). 
【０３１１】
実施例７
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−エチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化１９６】
2012500236.tif 000198
実施例１５Ａの化合物２２５ｍｇ（０.４５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６８５μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物２２０ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.93 分; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.07 (t, 3H), 2.47 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.23 (sbr, 1H), 13.15 (sbr, 1H). 
【０３１２】
実施例８
５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化１９７】
2012500236.tif 000199
実施例２０Ａの化合物５７ｍｇ（０.１１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１８０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物５０ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.00 分; MS (EIpos): m/z = 467 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.25 (sbr, 1H), 9.26 (d, 1H), 13.18 (sbr, 1H). 
【０３１３】
実施例９
２−｛［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化１９８】
2012500236.tif 000200
実施例２１Ａの化合物１６ｍｇ（０.０３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）１.２５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物５０ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.13 分; MS (EIpos): m/z = 4454 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.09 (sbr, 1H) 13.02 (sbr, 1H), 13.06 (sbr, 1H). 
【０３１４】
実施例１０
２−｛［４−（キノリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化１９９】
2012500236.tif 000201
実施例２２Ａの化合物７０ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物６９ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.60 分; MS (EIpos): m/z = 465 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H), 13.14 (sbr, 1H). 
【０３１５】
実施例１１
２−｛［４−（１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化２００】
2012500236.tif 000202
実施例２３Ａの化合物５５ｍｇ（０.１１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）２.７ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１７０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物５１ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.23 分; MS (EIpos): m/z = 471 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.12 (sbr, 1H), 9.36 (s, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 
【０３１６】
実施例１２
５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２０１】
2012500236.tif 000203
実施例２４Ａの化合物２３ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）２.２ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液７０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物２８ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.51 分; MS (EIpos): m/z = 464 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.81-7.86 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 9.15 (sbr, 1H), 13.10 (sbr, 1H). 
【０３１７】
実施例１３
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−エチル安息香酸
【化２０２】
2012500236.tif 000204
実施例１８Ａの化合物８０ｍｇ（０.１６８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。さらに２５０μｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を終夜４０℃で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物５８ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.06 分; MS (EIpos): m/z = 464 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 6.39 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.99 (sbr, 1H). 
【０３１８】
実施例１４
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２０３】
2012500236.tif 000205
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８４５μｌを、ジオキサン／水（３：１）８ｍｌ中の実施例２７Ａのメチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝ベンゾエート２００ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）に添加した。終夜室温で撹拌した後、反応混合物を１Ｎ水性塩酸で酸性化し、分取ＨＰＬＣ（方法８）により分離した。生成物画分を蒸発により濃縮した後、標的化合物１６３ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.15 分; MS (EIpos): m/z = 422 [M+H]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.85 (AB-System, 2H), 9.63 (sbr, 1H), 13.13 (sbr, 1H). 
【０３１９】
実施例１５
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２０４】
2012500236.tif 000206
実施例２９Ａメチル−２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−ベンゾエート９０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）から出発して、反応後、実施例１７の通りに処理および精製し、標的化合物８０ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.78 分; MS (EIpos): m/z = 408 [M+H]+. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 6.29 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.85 (AB-System, 2H), 9.77 (sbr, 1H), 13.25 (sbr, 1H). 
【０３２０】
実施例１６
２−｛［４−（７−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化２０５】
2012500236.tif 000207
実施例３２Ａの化合物１６４ｍｇ（約０.１３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）２０００μｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物３９ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.29 分; MS (EIpos): m/z = 484 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.90-8.93 (m, 2H) 9.16 (sbr, 1H), 13.12 (sbr, 1H). 
【０３２１】
実施例１７
２−｛［４−（７−クロロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化２０６】
2012500236.tif 000208
実施例３７Ａの化合物３６ｍｇ（約０.０６９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）３０００μｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２６ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.22 分; MS (EIpos): m/z = 500 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1h), 7.32-7.38 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 9.10 (sbr, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 
【０３２２】
実施例１８
５−メトキシ−２−｛［３−メチル−４−（７−メチルキノキサリン−６−イル）−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２０７】
2012500236.tif 000209
実施例４２Ａの化合物１３８ｍｇ（純度８８％、０.２８０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）４０００μｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３７０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物９６ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.84 分; MS (EIpos): m/z = 480 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.24-7.29 (m, 1h), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.02 (sbr, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 
【０３２３】
実施例１９
２−｛［４−（５−クロロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化２０８】
2012500236.tif 000210
実施例４７Ａの化合物１７２ｍｇ（約０.１６７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）２５００μｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２５０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物６６ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.87 分; MS (EIpos): m/z = 500 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 1h), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 9.04 (d, 2H), 9.12 (sbr, 1H), 13.09 (sbr, 1H). 
【０３２４】
実施例２０
５−メトキシ−２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２０９】
2012500236.tif 000211
実施例５０Ａの化合物１５２ｍｇ（０.３２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）４.８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.８ｍｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１１６ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
LC-MS (方法 3): Rt = 1.05 分; MS (EIpos): m/z = 455 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.11 (sbr, 1H), 13.10 (sbr, 1H). 
【０３２５】
実施例２１
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化２１０】
2012500236.tif 000212
実施例５４Ａの化合物６０ｍｇ（０.１２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）１.８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１８０μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物５７ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 2.13 分; MS (EIpos): m/z = 482 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.89 (d, 1H) 9.37 (sbr, 1H), 13.22 (sbr, 1H). 
【０３２６】
実施例２２
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−１−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−メトキシ安息香酸
【化２１１】
2012500236.tif 000213
実施例５８Ａの化合物１２５ｍｇ（０.３４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５１５μｌを添加した。それを終夜室温で撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２５ｍｇ（理論値の１５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.14 分; MS (EIpos): m/z = 496 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.38(t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.02 (dt, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.88 (d, 1H) 9.39 (sbr, 1H), 13.22 (sbr, 1H). 
【０３２７】
実施例２３
２−｛［４−（キノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−５−（ジフルオロメトキシ）安息香酸
【化２１２】
2012500236.tif 000214
実施例６１Ａの化合物５７ｍｇ（０.１１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝１０／１）２.２ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.１１ｍｌ（１.１１ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で反応させた。溶媒をロータリーエバポレーターで可能な限り除去した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物５０ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.07 分; MS (EIpos): m/z = 502 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.48 (sbr, 1H), 13.40 (sbr, 1H). 
【０３２８】
実施例２４
２−｛［４−（８−フルオロ−７−メトキシキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−安息香酸
【化２１３】
2012500236.tif 000215
実施例７０Ａ１６０ｍｇ（約０.１６１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３／１）８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.８０４ｍｌ（０.８０４ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＭＰＬＣにより精製した（Puriflash Analogix: 40S：イソヘキサン／酢酸エチル＝９８／２→１０／９０）。我々は、標的化合物２５ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.20 分; MS (EIpos): m/z = 484 [M]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.48 (sbr, 1H), 12.99 (sbr, 1H). 
【０３２９】
実施例２５
２−｛［４−（８−フルオロ−７−メトキシキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２１４】
2012500236.tif 000216
実施例７３Ａ１６０ｍｇ（約０.１９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３／１）８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.８２７ｍｌ（０.８２７ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物５０ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.20 分; MS (EIpos): m/z = 470 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.28 (s, 3H), 4.03 (s, 1.5 H), 4.04 (s, 1.5 H), 6.34 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.11 (mc, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.62-7.68 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.61 (sbr, 1H), 13.04 (sbr, 1H). 
【０３３０】
実施例２６
２−｛［４−（３−メトキシキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２１５】
2012500236.tif 000217
実施例７５Ａ３０ｍｇ（約０.０５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.６２６ｍｌ（０.６２６ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で、次いで、８０℃で終夜反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物５ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.15 分; MS (EIpos): m/z = 466 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3 H), 6.44 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.60 (sbr, 1H). 
【０３３１】
実施例２７
２−｛［４−（キノリン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２１６】
2012500236.tif 000218
実施例７６Ａ３７ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４／１）５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.２０６ｍｌ（０.２０６ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で、次いで、６０℃で終夜反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた固体を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物２５ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.93 分; MS (EIpos): m/z = 435 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 13.02 (sbr, 1H). 
【０３３２】
実施例２８
２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）キノキサリン−６−イル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）安息香酸
【化２１７】
2012500236.tif 000219
実施例７８Ａ７９ｍｇ（０.１６０ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.６０４ｍｌ（１.６０４ｍｍｏｌ）を添加した。それを７２時間室温で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物７２ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.09 分; MS (EIpos): m/z = 479 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 6.44 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.22 (mc, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.50 (sbr, 1H), 13.00 (sbr, 1H). 
【０３３３】
実施例２９
２−｛［４−（８−フルオロ−７−ヒドロキシキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２１８】
2012500236.tif 000220
実施例８２Ａ５ｍｇ（０.０１０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝５／１）０.６ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.０２６ｍｌ（０.０２６ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で、次いで、終夜６０℃で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物４ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.97 分; MS (EIpos): m/z = 470 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 6.47-6.57 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.24 (mc, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.45 (sbr, 1H), 10.88 (sbr, 1H), 12.91 (sbr, 1H). 
【０３３４】
実施例３０
２−｛［４−（７−エトキシ−８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２１９】
2012500236.tif 000221
実施例８４Ａ３７ｍｇ（０.０７２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３／１）４ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.１８１ｍｌ（０.１８１ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で、次いで、終夜６０℃で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物３１ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.28 分; MS (EIpos): m/z = 498 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16-7.35 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 9.48 (s, 1H), 13.01 (sbr, 1H). 
【０３３５】
実施例３１
２−（｛４−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）キノキサリン−６−イル］−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）安息香酸
【化２２０】
2012500236.tif 000222
実施例８６Ａ４０ｍｇ（０.０７０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３／１）４ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.３５１ｍｌ（０.３５１ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物８.７ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.99 分; MS (EIpos): m/z = 514 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 6.38-6.60 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.44 (sbr, 1H), 12.96 (sbr, 1H). 
【０３３６】
実施例３２
２−｛［４−（４−メトキシキノリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２１】
2012500236.tif 000223
実施例８８Ａ９９ｍｇ（０.２０７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝４／１）１２.５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０.５１７ｍｌ（０.５１７ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、沈殿した生成物を濾過により単離した。それを少量の水で洗浄した。最後に、固体を高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物５３ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.73 分; MS (EIpos): m/z = 465 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.11 (mc, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (mc, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 13.03 (sbr, 1H). 
【０３３７】
実施例３３
２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２２】
2012500236.tif 000224
実施例９２Ａの化合物６６１ｍｇ（１.１７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）１７ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.９ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２６９ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.06 分; MS (EIpos): m/z = 454 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.96 (sbr, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.56 (sbr, 1H), 13.06 (sbr, 1H). 
【０３３８】
実施例３４
２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２３】
2012500236.tif 000225
実施例９３Ａの化合物２８４ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）８ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.３ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１９７ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.05 分; MS (EIpos): m/z = 440 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 6.30 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.97 (sbr, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.71 (sbr, 1H), 13.09 (sbr, 1H). 
【０３３９】
実施例３５
２−｛［４−（７,８−ジフルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２４】
2012500236.tif 000226
実施例９９Ａの化合物１５０ｍｇ（０.１１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）４ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５８５μｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２６ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.25 分; MS (EIpos): m/z = 472 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.98-9.00 (m, 2H), 9.54 (sbr, 1H), 13.06 (sbr, 1H). 
【０３４０】
実施例３６
２−｛［４−（７,８−ジフルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２５】
2012500236.tif 000227
実施例１００Ａの化合物１４８ｍｇ（０.２６１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）４ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６５０μｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物６９ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.09 分; MS (EIpos): m/z = 458 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.34 (s, 3H), 6.33 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.64-7.68 (m, 3H), 8.05 (dd, 1H), 8.99 (s, 2H), 9.72 (sbr, 1H), 13.09 (sbr, 1H). 
【０３４１】
実施例３７
２−｛［３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−４−（［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２６】
2012500236.tif 000228
実施例１０４Ａの化合物１４８ｍｇ（０.２６１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）３.２ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５４０μｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物５７ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.93 分; MS (EIpos): m/z = 425 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 13.06 (sbr, 1H). 
【０３４２】
実施例３８
２−｛［４−（２−アミノ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２７】
2012500236.tif 000229
実施例１０８Ａの化合物４０ｍｇ（０.０８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）１.５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２０μｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物４０ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.87 分; MS (EIpos): m/z = 440 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.09 (sbr, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.52 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 12.99 (sbr, 1H). 
【０３４３】
実施例３９
２−｛［４−（２−アミノ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ａ］ピリジン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２８】
2012500236.tif 000230
実施例１１２Ａの化合物１２５ｍｇ（０.２７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）４ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６９０μｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物６６ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 0.99 分; MS (EIpos): m/z = 440 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.14 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.93 (sbr, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.69 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 13.04 (sbr, 1H). 
【０３４４】
実施例４０
２−｛［４−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２２９】
2012500236.tif 000231
実施例１１３Ａ１００ｍｇ（０.２１６ｍｍｏｌ）をジオキサン７ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２.１５７ｍｌ（２.１５７ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。最後に、それを高真空下で乾燥させた。我々は、標的化合物６４ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.83 分; MS (EIpos): m/z = 450 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.25 (mc, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.23 (sbr, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.56 (s, 1H). 
【０３４５】
実施例４１
２−｛［４−（８−フルオロキノリン−６−イル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３０】
2012500236.tif 000232
実施例１１５Ａ４３ｍｇ（０.０９５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４／１）５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム３８ｍｇ（０.９５０ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜温度８０℃で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１７ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.06 分; MS (EIpos): m/z = 439 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 6.28 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.56-7.77 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 13.11 (sbr, 1H). 
【０３４６】
実施例４２
２−｛［４−（４−メトキシキノリン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３１】
2012500236.tif 000233
実施例１１７Ａ１２０ｍｇ（０.２５１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４／１）５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム２５ｍｇ（０.６２７ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物８７ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 0.87 分; MS (EIpos): m/z = 465 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 6.44 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.16 (sbr, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.84 (sbr, 1H), 9.56 (s, 1H). 
【０３４７】
実施例４３
２−｛［４−（５−フルオロキナゾリン−７−イル）−３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３２】
2012500236.tif 000234
実施例１１９Ａ１５２ｍｇ（０.３２５ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３.２５ｍｌ（３.２５ｍｍｏｌ）を添加した。それを終夜室温で反応させた。混合物を蒸発により濃縮し、水に取った。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。我々は、標的化合物１４７ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.05 分; MS (EIpos): m/z = 454 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.64-7.76 (2xed, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 
【０３４８】
実施例４４
２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３３】
2012500236.tif 000235
実施例１２３Ａの化合物６６１ｍｇ（１.１７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）１１ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.５３ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１０８ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.07 分; MS (EIpos): m/z = 508 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.49 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.10 (dt, 1H), 7.66-7.80 (m, 5H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.92 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 9.64 (sbr, 1H), 13.13 (sbr, 1H). 
【０３４９】
実施例４５
２−｛［１−（２,５−ジメチルフェニル）−４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３４】
2012500236.tif 000236
実施例１２７Ａの化合物３９５ｍｇ（０.８２１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.６４ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１６４ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.11 分; MS (EIpos): m/z = 468 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 6.43 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.09-7.23 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 9.57 (sbr, 1H), 13.09 (sbr, 1H). 
【０３５０】
実施例４６
２−｛［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３５】
2012500236.tif 000237
実施例１３１Ａの化合物３９５ｍｇ（０.８２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）２５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.８５ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２１９ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.06 分; MS (EIpos): m/z = 476 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.49 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.69-7.82 (m, 3H), 7.94(s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.64 (sbr, 1H), 13.14 (sbr, 1H). 
【０３５１】
実施例４７
２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３６】
2012500236.tif 000238
実施例１３５Ａの化合物２７７ｍｇ（０.５７０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）１５ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.１４ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１４５ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.08 分; MS (EIpos): m/z = 472 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.10 (d, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.68 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.58 (sbr, 1H), 13.10 (sbr, 1H). 
【０３５２】
実施例４８
２−｛［１−（２,５−ジフルオロフェニル）−４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３７】
2012500236.tif 000239
実施例１３９Ａの化合物３９０ｍｇ（０.７９７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.５９ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物２３４ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.07 分; MS (EIpos): m/z = 476 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.49 (s, 3H), 6.39 (d, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.70 (sbr, 1H), 13.15 (sbr, 1H). 
【０３５３】
実施例４９
２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３８】
2012500236.tif 000240
実施例１４３Ａの化合物４２８ｍｇ（０.８８２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）１３ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７６ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１９４ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.22 分; MS (EIpos): m/z = 472 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.17 (s, 3H), 6.80 (dt, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.55 (sbr, 1H), 13.08 (sbr, 1H). 
【０３５４】
実施例５０
２−｛［４−（８−フルオロキノキサリン−６−イル）−１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝安息香酸
【化２３９】
2012500236.tif 000241
実施例１４７Ａの化合物３１６ｍｇ（０.５４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（ｖ／ｖ＝３：１）１３ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７６ｍｌを添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、それを１Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／水、グラジエント１０：９０→９０：１０）。我々は、標的化合物１０１ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.07 分; MS (EIpos): m/z = 472 [M+H]+. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ [ppm] = 2.15 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.26 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.38 (dt, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 12.87 (sbr, 1H). 
【０３５５】
Ｂ. 薬理的効力の評価
本発明による化合物の薬理的効果は、以下のアッセイで示すことができる：
略号：
【表２】
2012500236.tif 000242
【０３５６】
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアンタゴニズムの間接的測定
永久細胞株ＣＨＯ Ｋ１（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））の細胞を、レポーターコンストラクト（ＣＲＥルシフェラーゼ）およびアデノシン受容体サブタイプＡ２ａまたはＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。Ａ２ａまたはＡ２ｂ受容体は、Ｇαｓタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼと共役する。受容体の活性化を通して、アデニル酸シクラーゼは活性化され、従って細胞中のｃＡＭＰレベルが上昇する。レポーターコンストラクト、即ちｃＡＭＰ−依存性プロモーターを介して、ｃＡＭＰレベルの変化をルシフェラーゼ発現と連動させる。
【０３５７】
アデノシン受容体サブタイプＡ１に対するアデノシンのアンタゴニズムを測定するために、もう一度ＣＨＯ Ｋ１細胞を安定に形質移入するが、今回はＣａ２＋感受性レポーターコンストラクト（ＮＦＡＴ−ＴＡ−Ｌｕｃ；Clontech）およびＡ１−Ｇα１６融合コンストラクトを用いる。この受容体キメラは、天然Ａ１受容体（Ｇαｉ−共役型）とは対称的に、ホスホリパーゼＣと共役する。この場合、ルシフェラーゼは、細胞質Ｃａ２＋濃度に応じて発現される。
【０３５８】
永久細胞株を、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）および様々な添加物（１０ｍｌ／ｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ（Cat.No. 15630; Gibco）、１４ｍｌ／ｌのＭＥＭピルビン酸ナトリウム（Cat.No. 11360-039; Gibco）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２−Glutamax (Cat.No. 31331-028; Gibco）中、３７℃で、二酸化炭素５％で培養し、週に２回植え継ぐ。
【０３５９】
３８４−ウェルまたは９６−ウェルプレートの形式で試験するために、細胞を、２５または５０μｌ／ウェルの試験培地（２.５％活性炭処理ＦＣＳを含む OptiMEM-Glutamax、Hyclone）中、細胞２０００個または５０００個／ウェルで融かし、３７℃で、５％二酸化炭素下で、物質の試験まで培養した。物質の試験の２４時間前に、Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞を、２.５％活性炭処理ＦＣＳ（Hyclone）を含む OptiMEM に融かす。Ａ１−Ｇα１６細胞を、物質の試験の４８時間前に、２.５％活性炭処理ＦＣＳおよび添加物を含む OptiMEM-Glutamax に融かす。物質を、最終濃度１ｘ１０−５Ｍないし１ｘ１０−１１Ｍで試験培養物にピペットで加え、この際、細胞のＤＭＳＯ含有量は０.５％を超えない。ほぼＥＣ５０濃度に相当する最終濃度３０ｎＭのＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチル−カルボキサミド−アデノシン）を、Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞のアゴニストとして使用する。ほぼＥＣ７５濃度に相当する２５ｎＭ ＣＰＡ（Ｎ６−シクロペンチルアデノシン）を、Ａ１−Ｇａ１６細胞のアゴニストとして使用する。物質添加後、細胞のプレートを３−４時間、３７℃で、５％二酸化炭素下でインキュベートする。次いで、５０％のリシス剤（Triton バッファー、PAA Cat.No. T21-160）および５０％のルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）からなる溶液５０μｌを測定の直前に細胞に添加する。ルシフェラーゼ活性を発光リーダーで検出する。ＩＣ５０値、即ち、各アゴニストにより産生されるルシフェラーゼ応答が５０％まで阻害される濃度を測定する。ＩＣ５０値を、コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）で算出する。Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞にはＺＭ２４１３８５を、Ａ１−Ｇα１６細胞にはＤＰＣＰＸ（１,３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）を、参照アンタゴニストとして使用する。
【０３６０】
【表３】
2012500236.tif 000243
【０３６１】
Ｂ−２. アデノシンＡ１受容体を有する細胞の膜調製物への結合試験
ヒトアデノシンＡ１受容体を有する細胞膜の産生のために、Ａ１受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞（Ｂ１参照）を溶解させ、次いで、分画遠心する。結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／１Ｎ塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７.４）中、Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk) を用いて溶解させた後、ホモジネートを１０００ｇ、４℃で１０分間遠心分離する。得られる沈降物を廃棄し、上清を２００００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。上清を廃棄し、沈降物を結合バッファーに再懸濁し、−７０℃で結合試験まで保存する。
【０３６２】
結合試験のために、１ｎＭ３Ｈ−ＤＰＣＰＸ（１,３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）（４.４４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、PerkinElmer）を、６０分間、３０−３００μｇ／ｍｌヒト細胞膜と共に、０.２ユニット／ｍｌのアデノシンデアミナーゼ（Sigma) を添加した結合バッファー（総試験体積０.２ｍｌ）中、試験物質の存在下、３０℃で、９６−ウェルフィルタープレート（ＦＣ／Ｂガラス繊維、Multiscreen Millipore）中でインキュベートする。結合していない放射活性を吸引により除去してインキュベーションを終わらせた後、０.１％ウシ血清アルブミンを添加した結合バッファーでプレートを洗浄し、次いで、終夜４０℃で乾燥させる。次いで、液体シンチレーター（Ultima Gold, PerkinElmer）を添加し、依然としてプレート上にある放射活性を液体シンチレーションカウンター（Microbeta, Wallac）で測定する。非特異的結合を、１μＭ ＤＰＣＰＸ（Sigma）の存在下の放射活性と定義し、概して、それは結合した放射活性全体の＜２５％である。結合データ（ＩＣ５０および解離定数Ｋｉ）をプログラム GraphPad Prism Version 4.0 を利用して測定する。
【０３６３】
Ｂ−３. 心血管作用を検出するためのインビボ試験：麻酔したラットの血圧の測定
体重３００−３５０ｇの雄の Wistar ラットを、チオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔する。気管切開術の後、血圧測定用のカテーテルを大腿動脈に挿入する。試験物質を、液剤として、胃管により経口で、または、大腿静脈を介して静脈内に投与する（Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355）。
【０３６４】
Ｂ−４. 心血管作用を検出するためのインビボ試験：覚醒している自然発症高血圧ラットの血圧の測定
下記の覚醒しているラットの血圧測定は、DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA 社から購入できる遠隔測定システムを用いる。
このシステムは、３つの主要な構成要素からなる：
１. 埋め込み型トランスミッター（Physiotel（登録商標）遠隔測定トランスミッター）
２. 受信機（Physiotel（登録商標）受信機）、これは、マルチプレクサー（DSI Data Exchange Matrix）を介して、３に連結している
３. データ取得コンピューター。
遠隔測定装置は、覚醒している動物の慣れた環境での血圧、心拍数および身体の運動の連続的記録を提供する。
【０３６５】
動物材料
この調査は、体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症高血圧ラット（SHR Okamoto）で実施する。ＳＨＲ／ＮＣｒｌは、Kyoto School of Medicine の岡本により、１９６３年に、非常に血圧の高い雄の Wistar 京都ラットと、僅かに血圧の高い雌から交雑され、Ｆ１３で米国立衛生研究所に寄託された。
トランスミッターの移植の後、試験動物を個別に Type 3 Macrolon ケージで飼育する。それらは、標準的な飼料と水に自由に接近できる。
実験室の昼夜リズムを、朝６：００および晩１９：００に、室内照明により変更する。
【０３６６】
トランスミッターの移植
使用する遠隔測定トランスミッター、即ちＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０を、外科手術により、無菌条件下で、試験動物に、それらを最初の試験に使用する少なくとも１４日前に移植する。傷が治癒し、インプラントが安定した後に、装置を付与された動物を繰り返し使用できる。
移植のために、絶食中の動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi：５０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で麻酔し、毛を剃り、腹側の広い領域を消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、このシステムの液体で満たした測定カテーテルを、下行大動脈の二分枝の上で頭側方向へ挿入し、組織接着剤で固定する (VetBonD TM, 3M)。トランスミッターの覆いを腹腔内で腹壁の筋系に固定し、傷を層ごとに閉じる。
手術後に、感染に対する予防として抗生物質を投与する (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.)。
【０３６７】
物質および溶液
特記しない限り、試験物質を各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管により経口投与する。５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に対応して、試験物質を適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％ Tylose に懸濁する。
溶媒で処置する動物の群を、対照として使用する。
【０３６８】
試験の手順
この遠隔測定の一式を、２４匹の動物に設定する。各試験を１つの試験番号で記録する（TYear Month Day)。
この設定の中で生きている、装置を付与されたラットの各々に、各自の受診アンテナを割り当てる (1010 Receiver, DSI)。
移植されたトランスミッターは、内蔵の磁気スイッチにより、外側から作動させることができる。試験の準備中に、それらを、伝達するように切り換える。発信されたシグナルは、データ取得システムによりオンラインで記録でき（Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI）、必要に応じて加工できる。データを、このために各場合で開かれ、試験番号を有するフォルダーに保存する。
【０３６９】
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する。
・収縮期血圧（ＳＢＰ）
・拡張期血圧（ＤＢＰ）
・平均動脈圧（ＭＡＰ）
・心拍数（ＨＲ）
・活動（ＡＣＴ）
【０３７０】
測定値の記録は、コンピューター制御下で、５分間隔で繰り返す。絶対値として確認された原始データを、図中で、実際に測定された気圧（Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1）により補正し、個別データとして保存する。さらなる技術的な詳細は、製造業者（ＤＳＩ）による詳細な書類の中に見出すことができる。
特記しない限り、試験物質を試験日の０９：００時に投与する。投与後に、上記のパラメーターを２４時間測定する。
【０３７１】
評価
試験終了時に、得られた個別のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST TM A.R.T. TM ANALYSIS）で分類する。投与の２時間前をブランクとし、選択されたデータのセットが、試験日の０７：００時から翌日の０９：００時まで及ぶようにする。
データを、予め設定できる時間にわたり、平均値の決定（１５分平均）により滑らかにし、テキストファイルとして保存媒体に移す。予め分類され圧縮された測定値を、Excel テンプレートに移し、表形式で表す。得られたデータを、試験日ごとに、試験番号を有する各自のファイルに保存する。結果および試験プロトコールを紙の形態でファイルし、番号によりフォルダーに分類する。
【０３７２】
Ｂ−５. 心血管作用を検出するためのインビボ試験：代謝ケージ中の覚醒しているラットに対する利尿調査
Wistar ラット（体重２００−４００ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水に自由に接近させて飼育する。試験中、動物を個別に４時間、この体重のカテゴリーのラットに適する代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeissenbergより）中で、飲用水に自由に接近させて飼育する。試験物質を経口で、１ないし２ｍｌ／体重ｋｇの量の適する溶媒中で、胃管を利用して胃に投与するか、または、静脈内投与する。対照に供する動物は、対応する投与経路により、溶媒のみを受容する。対照および物質の試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各場合で４ないし８匹の動物を含む。試験中に、動物により排出された尿を連続的にケージの底の回収容器に集める。各動物につき、単位時間当たりの尿量を別々に測定し、尿中に排出されたナトリウムまたはカリウムイオンの濃度を、炎光光度法の標準的な方法により測定する。十分な量の尿を得るために、試験開始時に規定量の水を動物に胃管により供給する（典型的には、１０ｍｌ／体重ｋｇ）。個々の動物の体重を、試験開始前および試験終了後に測定する。
【０３７３】
Ｂ−６. 心血管作用を検出するためのインビボ試験：グリセロールに誘導される急性腎不全における試験物質の作用
Wistar ラット（体重２００−３２０ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水に自由に接近させて飼育する。各試験において、同齢のラットを用いて、軽いエーテル麻酔下で、両後足でのグリセロール−水混合物（体積での混合比１：１、注入量１０ｍｌ／ｋｇ）の筋肉内注射により、急性腎不全を誘導する。腎不全の重篤度は、グリセロール注射前に飲用水の供給を止める時点（典型的には１４ないし２４時間）によりさらに影響され得る。試験物質を経口で、１ないし２ｍｌ／体重ｋｇの量の適する溶媒中で、胃管を利用して胃に投与するか、または、静脈内投与する。対照に供する動物は、対応する投与経路により、溶媒のみを受容する。対照および物質の試験を、同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、各場合で８ないし１２匹の動物を含む。ある試験では、エーテル麻酔と溶媒を同時に受容するが、筋肉内グリセロール注射は受けない同齢のラットの対照群を、同時に調べる。物質の投与または溶媒の投与の後、ラットを個別に代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg より）中で飼育する。グリセロール注射後１日目および２日目に、２４時間にわたり尿を集める。尿中のナトリウム、カリウム、尿酸およびクレアチニンの含有量を測定する。尿素、クレアチニン、尿酸およびナトリウムの測定用の血液を、各場合で尿回収期間の終わりに、穏やかなエーテル麻酔下での後眼窩穿刺により、または、心臓穿刺（グリセロール注射の４８時間後）により採取する。ナトリウムまたはカリウムイオン。ナトリウムおよびカリウムイオンの定量値を、炎光光度法の標準的な方法により測定する。クレアチニン、尿素および尿酸は、標準的な酵素的および生化学的方法により測定する。
【０３７４】
Ｂ−７. 心血管作用を検出するためのインビボ試験：５／６腎摘除により誘導される慢性腎不全のラットの調査
試験物質の腎臓保護作用を、５／６腎摘除（慢性腎不全）のラットで立証する。これらのラットは、糸球体過剰濾過および進行性腎不全の発症を特徴とし、それは、末期の腎臓病および高血圧に誘導される左室肥大および心線維症を導く。様々な群をこの実験で比較する：偽手術対照群、５／６腎摘除群、試験物質で処置した５／６腎摘除群。試験物質を経口投与する。５／６腎摘除による腎機能不全を、右腎の完全な除去、および、さらに２週間後の残っている腎臓の上下各３分の１の結紮により誘導する。２回目の手術の後に、ラットは蛋白尿および高血圧を伴う進行性の腎不全を発症する（ＧＦＲの低下）。心臓は、尿毒症性の高血圧心臓病を特徴とする。処置しなければ、ラットは、末期の腎臓病または高血圧に誘導される末端器官の損傷により、１９ないし２６週で死亡する（Kalk P., Godes M., Relle K., Rothkege C.l, Hucke A., Stasch J.P. and Hocher B.: NO-independent activation of soluble guanylate cyclase prevents disease progression in rats with 5/6 nephrectomy. Brit. J. Pharmacol. 2006, 148, 853-859)。尿を集めるために、動物を代謝ケージ中で２４時間飼育する。ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン酸塩およびタンパク質を測定する。グルコース、ＣｒＰ（Ｃ反応性ペプチド）、ＡＬＡＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、ＡＳＡＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、カリウム、ナトリウム、カルシウム、リン酸塩、尿素およびクレアチニンの血清濃度を、自動分析装置のアッセイキットで測定する。尿および血清中のタンパク質濃度を、自動分析装置でピロガロールレッド−モリブデン錯体試薬を使用して測定する。糸球体濾過率を、クレアチニンクリアランスに基づいて算出する。収縮期血圧および心拍数を、テールカフ（tail cuff）を用いるプレチスモグラフィーにより、覚醒しているラットで測定する。体重を毎週測定する。血漿レニン活性および尿中のアルドステロンを、購入できる放射性免疫測定法で測定する。研究の終わりに、全てのラットを殺す。血液サンプルを、グルコース、クレアチニン、尿素、肝臓の酵素、ＣｒＰ、ナトリウム、血清タンパク質および血漿レニン活性の測定のために採取する。体重および心臓の重量並びに腎臓の重量を測定する。
【０３７５】
Ｃ. 医薬組成物の適用例
本発明による化合物は、以下の通りに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF, Ludwigshafen, Germanyより）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、凸部の半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％溶液（ｗ／ｗ）を含む水で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドの値として、打錠力１５ｋＮを使用する。
【０３７６】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC社, Pennsylvania, USAのキサンタンガム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終わるまで、それを約６時間撹拌する。
【０３７７】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。
【０３７８】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、生理的に適合する溶媒（例えば、等張食塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たす。
【国際調査報告】
2012500236.tif 000267
2012500236.tif 000268
2012500236.tif 000269