(57)【要約】  治療薬を電磁的に制御して解放するイオン性ポリマーを含むコーティングを有する医療器具。コーティングからの治療薬の解放は、電磁場を医療器具に作用させることにより容易に行われるか、調整される。電磁場に暴露することにより、イオン性ポリマーにおける電気化学的変化、コーティング及び／又はイオン性ポリマーにおける構造的変化、コーティングの透過性における変化、イオン性ポリマーの配向の変化や、イオン性ポリマーの運動を含む様々な方法にて治療薬が解放される。電磁場を使用して治療薬を搬送する方法も開示される。
2012500666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性ポリマーを含むコーティングと、
同コーティングによって保持される治療薬とを含み、
該治療薬は、医療器具が電磁場に暴露された場合に医療器具から解放されることを特徴とする医療器具。
【請求項２】
前記イオン性ポリマーは、電磁場に暴露された場合に電磁的に変化することを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記電磁的変化は可逆であることを特徴とする請求項２に記載の医療器具。
【請求項４】
前記イオン性ポリマーは帯電し、同帯電は、電磁場への暴露により中和されるか逆転されることを特徴とする請求項２に記載の医療器具。
【請求項５】
前記治療薬は、コーティング内にて分散することと、該治療薬は、イオン性ポリマーとは正負逆に帯電することを特徴とする請求項４に記載の医療器具。
【請求項６】
前記コーティングは治療薬を覆って設けられることと、前記コーティングは治療薬の選択的透過膜として機能することとを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項７】
前記コーティングは、医療器具が電磁場に暴露された場合に治療薬を浸透可能となることを特徴とする請求項６に記載の医療器具。
【請求項８】
前記イオン性ポリマーは、電磁場に暴露された場合に電磁的に変化することを特徴とする請求項６に記載の医療器具。
【請求項９】
前記コーティングは複数のイオン伝導性チャネルを有することと、前記治療薬は医療器具が電磁場に暴露された場合に該イオン伝導性チャネルを通して輸送されることを特徴とする請求項６に記載の医療器具。
【請求項１０】
前記治療薬は、陰イオン性又は陽イオン性であることを特徴とする請求項６に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記コーティングは、医療器具が電磁場に暴露された場合に構造的に変化することを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
前記構造的変化は、コーティングの膨張であることを特徴とする請求項１１に記載の医療器具。
【請求項１３】
前記治療薬は、コーティング内に複数の薄層を形成することと、同薄層はコーティングが膨張した場合に治療薬を解放することとを特徴とする請求項１２に記載の医療器具。
【請求項１４】
前記イオン性ポリマーは、電磁場に影響を受けやすいことと、該電磁場は磁場であることとを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項１５】
前記イオン性ポリマーは、不均一に配向されることと、イオン性ポリマーの少なくともいくつかは、磁場に暴露されると、磁場に並べられることとを特徴とする請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１６】
前記イオン性ポリマーは、電磁場に暴露された場合に運動することを特徴とする請求項１４に記載の医療器具。
【請求項１７】
前記医療器具は、血管ステントであることを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項１８】
（ａ）イオン性ポリマーを含むコーティングと、
（ｂ）同コーティングによって保持される治療薬と
を含む医療器具を提供する工程と、
該医療器具を患者の体内の部位に位置させる工程と、
該医療器具に電磁場を作用させる工程とを含み、電磁場を作用させることにより、治療薬が医療器具から解放されることを特徴とする治療薬の搬送方法。
【請求項１９】
前記電磁場の作用工程は、医療器具に時間変動電磁場を作用させる工程を含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記時間変動電磁場は、振動電磁場であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記電磁場の作用工程は、医療器具に静電磁場を作用させる工程を含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記電磁場は患者の体外に位置されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬を制御して解放するコーティングを有する医療器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの移植可能な医療器具は、移植時に医療器具から溶出する薬品がコーティングされる。例えば、血管ステントは、血管治療のためのステントから溶出する薬品がコーティングされ、且つ／又はステントの移植による望ましくない効果及び合併症を防止する。この薬品溶出医療器具において、様々な方法が薬品溶出のための機構を提供すべく提案されてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、医療器具から薬品を溶出させる改良された器具及び方法が継続的に要求されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一態様において、（ｉ）イオン性ポリマーを含むコーティングと、（ｉｉ）コーティングによって保持される治療薬とを備える医療器具が提供される。治療薬は医療器具が電磁場に暴露された場合に医療器具から解放される。
【０００５】
本発明の別の態様において、（ｉ）（ａ）イオン性ポリマーを含むコーティングと（ｂ）コーティングに保持される治療薬とを備える医療器具を提供する工程と、（ｉｉ）医療器具を患者の体内の部位に位置させる工程と、（ｉｉｉ）医療器具に電磁場を作用させる工程とを含む治療薬の搬送方法が提供される。電磁場を作用させることにより、治療薬は医療器具から解放される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１Ａ】本発明の実施例におけるステントのストラット部を示す側断面図。
【図１Ｂ】コーティング内に治療薬が設けられるストラット部を示す図。
【図１Ｃ】移植後電磁場に暴露されるストラット部を示す図。
【図２Ａ】別例におけるステントのストラット部を示す正面図。
【図２Ｂ】ストラット部を示す側断面図。
【図２Ｃ】移植後電磁場に暴露されるストラット部を示す図。
【図３Ａ】別例におけるステントのストラット部を示す側断面図。
【図３Ｂ】移植後電磁場に暴露されるストラット部を示す図。
【図３Ｃ】コーティングの膨張によって分離される薄層を備えたストラット部を示す図。
【図４Ａ】別例におけるステントのストラット部を示す側断面図。
【図４Ｂ】移植後磁場に暴露されるストラット部を示す図。
【図５Ａ】別例におけるステントのストラット部を示す側断面図。
【図５Ｂ】移植後磁場に暴露されるストラット部を示す図。
【図５Ｃ】コーティングから解放される治療薬を備えたストラット部を示す図。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
添付の図面において所定の特徴、例えばコーティングの厚みに対する高分子の径は、より明りょう且つ詳細に示すべく強調表示される。
本発明の医療器具は、治療薬を制御して解放するコーティングを有する。コーティングからの治療薬の解放は、電磁場（電場及び磁場を含む）を医療器具に作用させることにより、容易に行うことができ、あるいは変更することができる。従って、治療薬は、治療薬の治療上の効果を向上させるべく、且つ治療薬に起因する望ましくない副作用を低減すべく好適な時間に要求に応じて解放される。例えば、再狭窄の防止のためにコーティングされた薬品を有する血管ステントの場合に、ステントの移植後数週間あるいは数ヶ月して生じる再狭窄を処置すべく薬品の解放はより好適な時間まで遅らせることができる。
【０００８】
電磁場の源は、（例えばＭＲＩ装置を使用して）患者の体外に位置されるか、（例えば電磁場を形成すべく変化する電磁場の流れを形成する源に接続される血管内リード線を使用して、あるいは食道のＲＦプローブを使用して）患者の体内に位置され、且つ磁気共鳴イメージング装置（ＭＲＩ）を含む様々な装置によって設けられる。電磁場は、静的又は時間により変化（即ち、振動）し、電磁波（即ち、ＲＦ又はマイクロ波）を形成する。いくつかの例において、電磁場は身体組織を損傷しないように非電離性である。
【０００９】
コーティングはイオン性ポリマー（イオン伝導性ポリマーとしても周知）であり、その様々な種類が公知であり、スルホン化テトラフルオロエチレン共重合体（例えばデュポン社から販売されている登録商標名Ｎａｆｉｏｎ）、及びエチレン−メタクリル酸共重合体（例えばデュポン社から販売されている登録商標名Ｓｕｒｌｙｎ）を含む。いくつかの例において、イオン性ポリマーは、導電性も備える。例えばイオン性ポリマーは、重合鎖に沿って導電性通路を形成すべくポリマーの主鎖に沿ってπ共役二重結合を有する。
【００１０】
医療器具は、コーティングによって医療器具に保持される治療薬を更に備える。治療薬は、コーティング内に分散されるか、コーティング下に設けられる、等の様々な方法にてコーティングによって医療器具に保持される。電磁場を医療器具に作用させることにより、イオン性ポリマー及び／又はコーティングが変化し、これにより治療薬は医療器具から解放される。いくつかの例において、電磁場はコーティングを通して電流を誘導してもよい。電流はイオン性ポリマー内にて生成されるか、イオン性ポリマーと接触する医療器具の金属部（例えば金属製ステントの表面）により生成されるか、これらの組み合わせにより生成されてもよい。イオン性ポリマーを通過する電流は、治療薬の解放において、役割を果たしてもよい。
【００１１】
実施例において、イオン性ポリマーは電磁場に暴露された場合に電気化学的に変化（例えば酸化や還元）する。例えばイオン性ポリマーは帯電し、この帯電は電磁場に暴露されると逆転されるか中和される。いくつかの例において、電磁場によって誘発される電気化学的変化は、電磁場が取り払われるか、変化すると逆転する。
【００１２】
例えば、図１Ａ乃至１Ｃに示す実施例において、ステントのストラット部１０は、可逆の電気化学的性質を有するイオン性ポリマーを含むコーティング１２を有する。図１Ａに示すように、コーティング１２のイオン性ポリマーは、正に帯電する。図１Ｂに、コーティング１２中のイオン性ポリマーが、正に帯電したイオン性ポリマーへの静電気引力によりコーティング１２のポリマーマトリックス内に引き込まれ保持される陰イオン性治療薬１４（対イオンとして機能する）を備えることを示す。
【００１３】
処置において、ステントは血管内に移植される。治療薬の解放が要求されると、ステントは電磁場に暴露される。図１Ｃに示すように、これによりコーティング１２中のイオン性ポリマーは、イオン性ポリマーの帯電が中和されるように電気化学的に変化する。イオン性ポリマーへの静電気引力から解放されると、陰イオン性治療薬１４は、コーティング１２から解放される。
【００１４】
実施例において、治療薬はコ―ティング下に設けられ、コーティングは制御して治療薬にコーティングを通過させる選択的な浸透膜として機能する。治療薬は、単体にて治療薬を製剤するものや、治療薬を保持する任意の構造体を含む様々な方法により設けられる。例えば、治療薬は、コーティング下に設けられるポリマー層内に分散されるか、あるいは治療薬は医療器具の表面の小孔、凹み、空洞や、穴に含まれてもよい。
【００１５】
例えば、図２Ａ乃至２Ｃに示す実施例において、ステントのストラット部２０は、陰イオン性治療薬２８を含む内側層２２を有する。内側層２２を覆うようにイオン性ポリマーを含むバリアコーティング２４が設けられ、このバリアコーティング２４は、内側層２２から治療薬２８を選択的に通過させる膜として機能する。図２Ａの正面図、及び図２Ｂの側面断面図に示すように、バリアコーティング２４は、陰イオン性治療薬２８を輸送可能な複数のマイクロサイズ又はナノサイズのイオン伝導性チャネル２６を有する。しかしながら、イオン伝導性チャネル２６は、陰イオン性治療薬２８の輸送を妨害すべく負の帯電に並べられる。
【００１６】
処置において、ステントは血管内に移植される。治療薬の解放が要求されると、ステントは電磁場に暴露される。図２Ｃに示すように、これにより、イオン性ポリマーは、イオン伝導性チャネル２６に並ぶ負の帯電が中和されるように電気化学的に変化する。これにより、陰イオン性治療薬２８は、イオン伝導性チャネル２６を通過可能となる。
【００１７】
実施例において、イオン性ポリマーにより、コーティングは電磁場に暴露されると構造的に変化する。コーティングは、その寸法（即ち膨張）や形状を含む様々なタイプの変化を生じ得る。例において、この構造的変化によるコーティングにおける応力によって、治療薬は解放される。
【００１８】
例えば、図３Ａ乃至３Ｃに示す実施例において、ステントのストラット部３０は、電磁場下において電気化学的に可逆に変化するイオン性ポリマーを含むコーティング３２を有する。図３Ａに示すように、作用される電磁場が取り払われると、コーティング３２中のイオン性ポリマーは、帯電しなくなる。コーティング３２は治療薬３４を含み、この治療薬３４は、コーティング３２内にて薄層３５を形成する。
【００１９】
処置において、ステントは血管内に移植される。治療薬の解放が要求されると、ステントは電磁場に暴露される。図３Ｂに示すように、電磁場下において、イオン性ポリマーは、イオン性ポリマーが負の帯電３６を得るように電気化学的に変化する。この負の帯電の引力下において、血中の陽イオン３７及び水分子３８はコーティング３２に引き込まれる。図３Ｃに示すように、陽イオン３７及び水分子３８が進入することにより、コーティング３２は膨張し、コーティング層３２に応力が付与される。これにより、薄層３５は分離し、治療薬３４を解放する。
【００２０】
実施例において、イオン性ポリマーは、磁場に影響を付与され易い。従って、磁場を医療器具に作用させることによりイオン性ポリマーは電磁場下において並べられるか運動する。
【００２１】
例えば、図４Ａ及び４Ｂに示す実施例において、ステントのストラット部４０は、磁気感受性イオン性ポリマー４４を含むコーティング４２を有する。図４Ａに示すように、磁気感受性イオン性ポリマー４４は、様々な配向（任意であってよい）にて位置される。治療薬４６は、コーティング４２内にて分散し、磁気感受性イオン性ポリマー４４のマトリックス内に捕捉される。
【００２２】
処置において、ステントは血管内に移植される。治療薬の解放が要求されると、ステントは磁場に暴露される。図４Ｂに示すように磁場下において、コーティング４２中の磁気感受性イオン性ポリマー４４は、所定の一方向に配向されるように磁場に並べられる。この磁気感受性イオン性ポリマー４４の一方向の配向により、治療薬４６が磁気感受性ポリマー４４間を移動しコーティングから解放されるための通路が形成される。
【００２３】
例えば、図５Ａ乃至５Ｃに示す別例において、ステントのストラット部５０は、磁気感受性イオン性ポリマー５４を含むコーティング５２を有する。図５Ａに示すように、治療薬５６は、コーティング５２内にて分散し、磁気感受性イオン性ポリマー５４のマトリックス内に捕捉される。
【００２４】
処置において、ステントは血管内に移植される。治療薬の解放が要求されると、ステントは交番磁場に暴露される。図５Ｂに示すように磁場下において、コーティング５２中の磁気感受性イオン性ポリマー５４は、個別の極性及び配向（矢印５７の方向）に従って移動する。この磁気感受性イオン性ポリマー５４の運動により、治療薬５６は、磁気感受性イオン性ポリマー５４間の空隙を通して分散しコーティング５４から解放されるように振動する。交番磁場は、磁気感受性イオン性ポリマー５４の振動（前後）を誘発するため、更に容易に治療薬５６を解放可能である。
【００２５】
本発明の実施例において、医療器具は、登録商標名Ｎａｆｉｏｎ（イオン特性を有するスルホン化テトラフルオロエチレン共重合体）、及び８．８重量パーセントのパクリタキセル（治療薬）から形成されるコーティングを有するステントである。登録商標名Ｎａｆｉｏｎの生体適合性は、１９９１年発行のＴｕｒｎｅｒ等によるＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓの１２巻「バイオセンサー応用のためのペルフルオロスルホン酸高分子膜に関する生体内予備生体適合性研究」の３６１乃至３６８頁に報告されているように査定される。コーティングはステント表面領域の約１μｇ／ｍｍ２のパクリタキセルを投与するために十分な厚みを有する。コーティングは２重量パーセントの固体（ポリマーと薬品）を含むジメチルアセトアミド／テトラヒドロフランの溶媒混合液をコーティング溶液として使用して形成される。コーティング溶液はスプレーコーティング又は浸漬被覆によってステントに塗布される。
【００２６】
本発明において使用可能な医療器具の例として、ステント、ステントグラフト、カテーテル、ガイドワイヤ、神経血管動脈瘤コイル、バルーン、バルーンカテーテル、フィルタ（例、大静脈フィルタ）、血管移植片、イントラルミナルペービングシステム（intraluminal paving systems ）、ペースメーカー、電極、リード線、除細動器、関節、骨インプラント、脊椎インプラント、アクセスポート、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、縫合糸、人工心臓、神経医学的刺激器（neurological stimulators）、人工耳、網膜インプラント、及び治療用コーティングと組み合わせて使用可能なその他の器具が挙げられるがこれらに限定されるものではない。これらの医療器具は、移植されるか、脈管構造、胃腸管、腹、腹膜、気道, 食道、気管、結腸、直腸、胆道、尿路、前立腺、脳、脊椎、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、小腸、胃、膵臓、卵巣、子宮、軟骨、眼、骨、関節等の身体組織、腔や、体腔に使用される。
【００２７】
本発明において使用される治療薬は、任意の薬学的に利用可能な薬剤、生体分子、小分子や、細胞である。生体分子の例は、ペプチド、ポリペプチド、及びタンパク質、抗体、オリゴヌクレオチド、二本鎖又は一本鎖ＤＮＡ（裸の及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡの他、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ等のアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、並びにリボザイム等の核酸、遺伝子、炭水化物、成長因子を含む血管新生因子、細胞周期阻害剤、及び再狭窄防止剤を含む。小分子の例は、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、及び脂質を含み、化合物は、１００ｋＤ（約１６６．０５４０２ｘ１０−２７ｋｇ）以下の分子量を有する。細胞の例は、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人の心筋細胞、及び平滑筋細胞を含む。
【００２８】
不定冠詞による要素の参照、即ち「ａ」や「ａｎ」は、１つ以上の要素が設けられる可能性を排除するものではない。むしろ冠詞「ａ」や「ａｎ」は、本明細書において明確に示す場合を除き１つ以上（又は少なくとも１つ）を意味するものと意図される。要素を参照する場合における用語「第１」、「第２」等は、要素の位置や順番を示すことを意図したものではない。むしろこれらの用語は、要素をその他のものから容易に考察及び区別すべく使用される。
【００２９】
上記実施例及び例は、本発明を例示することにのみ使用され、これらに限定されることを意図したものではない。明細書に開示される本発明の態様及び実施例は、それぞれ個別に、あるいは本発明のその他の態様、実施例、及び変形例と組み合わせて考察されてもよい。本発明の精神及び要旨が組み込まれる開示される実施例は、当業者によって変形可能であり、この変形も本発明の精神の範囲内にある。
【図１Ａ】
2012500666.tif 000003
【図１Ｂ】
2012500666.tif 000004
【図１Ｃ】
2012500666.tif 000005
【図２Ａ】
2012500666.tif 000006
【図２Ｂ】
2012500666.tif 000007
【図２Ｃ】
2012500666.tif 000008
【図３Ａ】
2012500666.tif 000009
【図３Ｂ】
2012500666.tif 000010
【図３Ｃ】
2012500666.tif 000011
【図４Ａ】
2012500666.tif 000012
【図４Ｂ】
2012500666.tif 000013
【図５Ａ】
2012500666.tif 000014
【図５Ｂ】
2012500666.tif 000015
【図５Ｃ】
2012500666.tif 000016
【国際調査報告】
2012500666.tif 000017
2012500666.tif 000018
2012500666.tif 000019