(57)【要約】式（Ｉ）［ここで、置換基は本明細書において開示されたとおりのものである］の神経ペプチド−２受容体アゴニスト、ならびにその薬学的に許容しうる塩、誘導体及び断片が、本明細書において提供されている。これらの化合物、及びそれらを含有する医薬組成物は、例えば肥満及び糖尿病などの疾患の処置に有用である。
2012507487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４３】
2012507487.tif 000047
［式中、
Ｌは、脂質部分であり；
Ｌ’は、脂質部分であり；
Ｘは、（４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸であり；
Ｙは、Ｈ、アシル部分、又はピロ−Ｇｌｕであり；
Ｚは、スペーサー部分であるか又は存在せず；
Ｚ’は、スペーサー部分であるか又は存在せず；
Ｒ１は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｉｌｅ、又はＮ−メチルＩｌｅであり；
Ｒ２は、Ｌｙｓ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｎ−メチルＬｙｓ、Ｎｌｅ、又は（Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）であり；
Ｒ３は、Ａｒｇ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｎ−メチルＡｒｇ、又はＰｈｅであり；
Ｒ４は、Ｈｉｓ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｈｉｓ、又はＮ−メチルＨｉｓであり；
Ｒ５は、Ｔｙｒ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｎ−メチルＴｙｒ、又はＴｒｐであり；
Ｒ６は、Ｌｅｕ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｅｕ、又はＮ−メチルＬｅｕであり；
Ｒ７は、Ａｓｎ、Ａｌａ、又は（Ｄ）Ａｓｎであり；
Ｒ８は、Ｌｅｕ、又はＴｒｐであり；
Ｒ９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｖａｌ、又はＮ−メチルＶａｌであり；
Ｒ１０は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、又はＮ−メチルＴｈｒであり；
Ｒ１１は、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、又はＮ−メチルＡｒｇであり；
Ｒ１２は、Ｇｌｎ、又はＡｌａであり；
Ｒ１３は、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、又はＮ−メチルＡｒｇであり；そして、
Ｒ１４は、Ｔｙｒ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｎ−メチルＴｙｒ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり；
ここで、部分Ｌ−Ｚ−及びＬ’−Ｚ’−は双方が存在することはない］で示される神経ペプチド−２受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
脂質部分がカプリロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、１６−ブロモヘキサデカノイル、２−ヘキシルデカノイル又はエイコサノイルである、請求項１記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項３】
スペーサー部分が、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＴｈｒ−Ｔｈｒである、請求項１又は２記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項４】
Ｚが存在しない、請求項１又は２記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項５】
Ｚ’が存在しない、請求項１又は２記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項６】
式（II）：
【化４４】
2012507487.tif 000048
［式中、
Ｌは、脂質部分であり；
Ｌ’は、脂質部分であり；
Ｘは、（４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸であり；
Ｙは、Ｈ、アシル部分又はピロ−Ｇｌｕであり；
Ｚは、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒであるか、又は存在せず；
Ｚ’は、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒであるか、又は存在せず；
ここで、部分Ｌ−Ｚ−及びＬ’−Ｚ’−は双方が存在することはない］を有する、請求項１〜５のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項７】
脂質部分がカプリロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、１６−ブロモヘキサデカノイル、２−ヘキシルデカノイル、又はエイコサノイルである、請求項６記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項８】
Ｚ及びＺ’のうちの一方がＡｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＴｈｒ−Ｔｈｒである、請求項６又は７記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項９】
Ｚが存在しない、請求項６又は７記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項１０】
Ｚ’が存在しない、請求項６又は７記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項１１】
以下：
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ブチリル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（カプリロイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−β−Ａｌａ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ミリストイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｒｏ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−６−Ａｈｘ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−６−Ａｈｘ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；及び、
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項１２】
以下：
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（１６−ブロモヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
ピロ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（２−ヘキシルデカノイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−１５−ＡＴＯＰＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−１５−ＡＴＯＰＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−１２−ＡＴＯＤＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−１２−ＡＴＯＤＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−８−ＡＤＯＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−８−ＡＤＯＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−５−ＡＯＰＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−５−ＡＯＰＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；及び、
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項１３】
治療活性物質として使用するための請求項１〜１２のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
肥満、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性もしくは脂質異常症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニストの使用。
【請求項１６】
肥満、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性もしくは脂質異常症の治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項１〜１２のいずれか１項で定義された神経ペプチド−２受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【請求項１７】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＹＹ３−３６の切断及び脂質付加された類似体を提供する。この類似体は、神経ペプチド−２受容体のアゴニストであり、例えば肥満、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、及び脂質異常症などの代謝疾患及び障害の処置に有用である。
【０００２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2012507487.tif 000003
［式中、
Ｌは、脂質部分であり；
Ｌ’は、脂質部分であり；
Ｘは、（４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）酢酸（Ｐｑａ）であり；
Ｙは、Ｈ、アシル部分、又は、ピロＧｌｕであり；
Ｚは、スペーサー部分であるか又は存在せず；
Ｚ’は、スペーサー部分であるか又は存在せず；
Ｒ１は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｉｌｅ、又はＮ−メチルＩｌｅであり；
Ｒ２は、Ｌｙｓ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｎ−メチルＬｙｓ、Ｎｌｅ、又は（Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）であり；
Ｒ３は、Ａｒｇ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｎ−メチルＡｒｇ、又はＰｈｅであり；
Ｒ４は、Ｈｉｓ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｈｉｓ、又はＮ−メチルＨｉｓであり；
Ｒ５は、Ｔｙｒ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｎ−メチルＴｙｒ、又はＴｒｐであり；
Ｒ６は、Ｌｅｕ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｅｕ、又はＮ−メチルＬｅｕであり；
Ｒ７は、Ａｓｎ、Ａｌａ、又は（Ｄ）Ａｓｎであり；
Ｒ８は、Ｌｅｕ、又はＴｒｐであり；
Ｒ９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｖａｌ、又はＮ−メチルＶａｌであり；
Ｒ１０は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、又はＮ−メチルＴｈｒであり；
Ｒ１１は、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、又はＮ−メチルＡｒｇであり；
Ｒ１２は、Ｇｌｎ、又はＡｌａであり；
Ｒ１３は、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、又はＮ−メチルＡｒｇであり；そして、
Ｒ１４は、Ｔｙｒ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｎ−メチルＴｙｒ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり；
ここで、部分Ｌ−Ｚ−及びＬ’−Ｚ’−は双方が存在することはない］で示される神経ペプチド−２受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
代謝疾患及び障害は、先進国の深刻な健康問題として広く認識されており、米国においては異常発生レベルに達している。肥満についての最近の研究によれば、例えば５０％を超える米国人口が、過体重であると考えられており、２５％超が臨床的肥満であるとして診断され、心臓病、２型糖尿病、及びある特定のガンに対しかなりの危険性がある。この異常発生は医療制度に重大な負担をかけ、見積もりで年間７００億ドルを超える肥満治療コストが米国のみで予想される。肥満を処置するための戦略は、食物摂取の減少、及びエネルギー消費を高めることを包含する。
【０００５】
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）、３６アミノ酸ペプチド神経伝達物質は、末梢及び中枢神経系の双方において存在することが示されている神経伝達物質／神経ホルモンの膵ポリペプチドクラスのメンバーである。ＮＰＹは、既知の最も強力な食欲促進剤のうちの１つであり、ヒトを含む動物における食物摂取の調節において主要な役割を果たすことが示されている。
【０００６】
６つのＮＰＹ受容体、Ｙ１−、Ｙ２−、Ｙ３−、Ｙ４、ならびにＹ５−及びＹ６−サブタイプは、クローン化されており、それらはロドプシン様Ｇタンパク質共役７膜貫通受容体（ＧＰＣＲ）に属する。ＮＰＹのＹ２受容体（Ｙ２Ｒ）は、Ｇｉを介してアデニルシクラーゼの活性化を阻害し、一方で他の既知のＮＰＹ受容体と低い相同性を示す、３８１アミノ酸受容体である。ラットとヒトのＹ２受容体の間には９８％アミノ酸同一性を有する高度な保存が存在する。
【０００７】
Ｙ２Ｒ受容体は、げっ歯類及びヒトの双方における中枢神経系内に広く分布している。視床下部において、Ｙ２のｍＲＮＡは、弓状核、視索前核、及び背内側核に局在している。ヒト脳において、Ｙ２Ｒは、優勢Ｙ受容体サブタイプである。弓状核内部で、８０％を超えるＮＰＹニューロンが、Ｙ２ＲのｍＲＮＡを共発現する。Ｙ２選択的アゴニストの適用は、インビトロで視床下部切片からのＮＰＹの放出を減少させることが示されているが、一方でＹ２非ペプチドアンタゴニストＢＩＩＥ０２４６は、ＮＰＹ放出を増加させる。これらの発見は、ＮＰＹ放出を調節し、ゆえに摂食の調節に関与することができる、シナプス前自己受容体としての、Ｙ２Ｒの役割を支持する。(Kaga, T. et al., Peptides 22: 501-506 (2001) and King PJ et al., Eur J Pharmacol 396: R1-3 (2000))。
【０００８】
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）は、神経ペプチドＹ２アゴニスト活性を有する３４アミノ酸直鎖ぺプチドである。ＰＹＹ３−３６の弓状核内（Intra-arcuate）（ＩＣ）又は腹腔内（ＩＰ）注射は、ラットにおいて摂餌を減少させ、長期的処置として体重増加を減少させることが立証されている。ＰＹＹ３−３６を９０分間静脈内（ＩＶ）注入（０．８pmol／kg／分）すると、２４時間を超えて、肥満及び正常のヒト被検者において食物摂取が減少した。これらの発見は、ＰＰＹ系が、肥満の処置のための治療的標的になり得ることを示唆する。(Batterham RL et al., Nature 418: 650-654 (2002); Batterham RL et al., New Engl J Med 349: 941-948 (2003))。さらに、ラット空腸の電位固定粘膜標本を通る電流の減少によって明らかにされるように、５〜２４個の残基を長さが５〜８個の炭素のメチレン鎖によって置換した、ＰＹＹのＣｙｓ２−（Ｄ）Ｃｙｓ２７−環化型は、腸ＰＹＹ受容体の活性化を示した。(Krstenansky, et al. in Peptides, Proceedings of the Twelfth American Peptide Symposium. J. Smith and J. Rivier Editors, ESCOM. Leiden Page 136-137)。
【０００９】
加えて、最近のデータは、ルーワイ（Roux-enY）胃バイパス患者がＰＹＹレベルの初期の過剰な上昇を有し、これは部分的に、初期の血糖制御及び長期の体重維持に関与する場合があり、代謝疾患の発病においてこのペプチドの重要性を立証するものであることを示している。ＰＹＹの他の既知の作用は：胃内容物排出の減少、及び改善された食後血糖制御の原因である胃腸管通過の遅延を包含する。ＨｂＡ１Ｃ及びフルクトサミンなどの高血糖症の指標は、２型糖尿病の動物モデルにおけるＰＹＹ３−３６の末梢投与後に用量依存的減少を示す。このように、これらの結果は、ＰＹＹ３−３６又は薬学的に関連するアゴニストが、血糖及び体重制御に対して長期的治療アプローチを提供することができるということを示す。(Korner et al., J Clin Endocrinol Metabol 90: 359-365 (2005); Chan JL et al., Obesity 14: 194-198 (2006); Stratis C et al., Obes Surg 16: 752-758 (2006); Borg CM et al., Br J Surg 93: 210-215 (2006);及び Pittner RA et al., Int J Obes 28: 963-971 (2004))。
【００１０】
したがって、より低い分子量を有するが、等しいか又はより良好な、Ｙ１、Ｙ４及びＹ５受容体に対する効力及び選択性、薬物動態特性、ならびに薬理学的特性を持つ、ＰＹＹの新規に作られた類似体に対する必要性が存在する。
【００１１】
本発明の化合物は好ましくは、代謝疾患及び障害を処置するのに有用である。そのような代謝疾患及び障害は、例えば肥満、糖尿病、好ましくは２型糖尿病、代謝症候群（シンドロームＸとしても知られている）、インスリン抵抗性、脂質異常症、空腹時血糖異常及び耐糖能障害を包含する。
【００１２】
本発明のさらなる実施態様において、治療有効量の式Ｉの神経ペプチド−２受容体アゴニスト、又はその塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明の化合物は、例えばそれらは切断型のＰＹＹ３−３６であるので有益である。より短いペプチドは、例えば化合物のより容易な合成及び精製を促進するだけでなく、製造手順及び費用を改善及び減少させる。さらに、本発明の化合物は好ましくは、Ｙ２−受容体と相互作用するが、ＮＰＹのＹ１、Ｙ４及びＹ５などの相同受容体とは相互作用しないであろう。それにより、望まないアゴニスト又はアンタゴニスト副反応は最小化される。切断型の脂質付加されたペプチドはまた、天然ペプチドと比較して、インビボにおいてより長い半減期及び好都合な薬物動態特性を示し、一方で天然ペプチドの生物活性及び受容体特異性を維持する。
【００１４】
本発明は、本明細書で説明される本発明の特定の実施態様に限定されず、特定の実施態様の変形がなされ、依然として添付の特許請求の範囲内に含めることができるということが理解されるべきである。また、使用される用語法は特定の態様を説明する目的のためのものであり、限定的であることを意図しないということも理解されるべきである。代わりに、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって確立されるであろう。
【００１５】
本明細書において説明される方法、装置及び材料に等しいか、又は同様の任意の方法、装置及び材料が、本発明の実施又は試験において使用されうるが、好ましい方法、装置及び材料がここで説明される。
【００１６】
本明細書で言及されるすべてのペプチド配列は、通常の慣例にしたがって記述され、それにより特に断りのない限り、Ｎ末端アミノ酸は左側に、Ｃ末端アミノ酸は右側にある。２つのアミノ酸残基の間の短い線は、ペプチド結合を表わす。アミノ酸が異性体形態を有する場合、特に明確に示されていない限りＬ型のアミノ酸を表す。本発明を説明するのに便宜上、種々のアミノ酸の慣用の及び非慣用の略語が使用される。これらの略語を、当業者は精通しているが、明確にするために以下に列挙する：
Ａｓｐ＝Ｄ＝アスパラギン酸；Ａｌａ＝Ａ＝アラニン；Ａｒｇ＝Ｒ＝アルギニン；Ａｓｎ＝Ｎ＝アスパラギン；Ｇｌｙ＝Ｇ＝グリシン；Ｇｌｕ＝Ｅ＝グルタミン酸；Ｇｌｎ＝Ｑ＝グルタミン；Ｈｉｓ＝Ｈ＝ヒスチジン；Ｉｌｅ＝Ｉ＝イソロイシン；Ｌｅｕ＝Ｌ＝ロイシン；Ｌｙｓ＝Ｋ＝リジン；Ｍｅｔ＝Ｍ＝メチオニン；Ｐｈｅ＝Ｆ＝フェニルアラニン；Ｐｒｏ＝Ｐ＝プロリン；Ｓｅｒ＝Ｓ＝セリン；Ｔｈｒ＝Ｔ＝トレオニン；Ｔｒｐ＝Ｗ＝トリプトファン；Ｔｙｒ＝Ｙ＝チロシン；Ｃｙｓ＝Ｃ＝システイン；及び、Ｖａｌ＝Ｖ＝バリン。
【００１７】
また便宜上、以下の略語又は記号が、本発明で使用される部分、試薬などを表すために使用される：
Ｐｑａは、（４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）酢酸であり；
６−Ａｈｘは、６−アミノヘキサン酸であり；
Ｃｈａは、シクロヘキシルアラニンであり；
（１）Ｎａｌは、１−ナフチルアラニン（1-Naphtylalanine）であり；
（２）Ｎａｌは、２−ナフチルアラニンであり；
Ｎｌｅは、ノルロイシンであり；
Ａｌｌｏｃは、アロキシカルボニル（Alloxycarbonyl）であり；
Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルであり；
Ｍｔｔは、４−メチルトリチルであり；
Ｐｍｃは、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニルであり；
Ｐｂｆは、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルであり、
ＣＨ２Ｃｌ２は、塩化メチレンであり；
Ａｃ２Ｏは、無水酢酸であり；
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルであり；
ＤＭＡｃは、ジメチルアセトアミドであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ｉＰｒ３ＳｉＨは、トリイソプロピルシランであり；
ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；
ＤＩＣは、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドであり；
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファートであり；
ＨＢＴＵは、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートであり；
１５−ＡＴＯＰＡは、１５−アミノ−４，７，１０，１３，−テトラオキサペンタデカン酸であり；
１２−ＡＴＯＤＡは、１２−アミノ−４，７，１０−トリオキサドデカデカン酸であり；
８−ＡＤＯＳＡは、Ｎ−（８−アミノ−３，６−ジオキサ−オクチル）−スクシンアミド酸であり；
５−ＡＯＰＳＡは、Ｎ−（５−アミノ−３−オキサ−ペンチル）−スクシンアミド酸であり；
ＮＭＰは、１−メチル  ２−ピロリジノンであり；
ＦＡＢ−ＭＳは、高速原子衝撃質量分析であり；そして、
ＥＳ−ＭＳは、エレクトロスプレー質量分析である。
【００１８】
本明細書で使用される用語「脂質部分」は、４〜２４個の炭素原子、好ましくは１２〜２０個の炭素原子の、場合により置換されている直鎖又は分岐のアルカノイル基を意味する。脂質部分は、天然に存在するか、又は合成であってよい。好ましい脂質部分は、特に限定されないが、カプロイル−、ラウロイル−、ミリソイル−（myrisoyl）、パルミトイル−、１６−ブロモヘキサデカノイル−、２−ヘキシルデカノイル−、エイコサノイル−などを包含する。
【００１９】
本明細書で使用される用語「アシル」は、カルボニル基を介して結合された、場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリール基を意味し、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、３−ピリジニルカルボニル、２−モルホリノカルボニル、４−ヒドロキシブタノイル、４−フルオロベンゾイル、２−ナフトイル、２−フェニルアセチル、２−メトキシアセチルなどの基を包含する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の、好ましくは３〜６個の炭素原子の、飽和又は不飽和の一価単環式もしくは多環式炭素環基を指す。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ボルニル、アダマンチルなどの基によって例示される。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、１、２、３、又は４個の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、該置換基は、特に断りのない限りさらには置換されないと理解される。シクロアルキル部分の例は、特に限定されないが、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキセン、場合により置換されているシクロヘプチルなど、又は本明細書において具体的に例示されたものを包含する。
【００２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単又は多環式アルキル環を示し、ここで１、２、又は３個の炭素環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロシクロアルキル基の例は、特に限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどを包含する。ヘテロシクロアルキル基は、非置換でも、置換されていてもよく、結合はそれらの炭素骨格によるか、又は適切な場合にはそれらのヘテロ原子によることができ、ここで該置換基はさらには置換されないと理解される。
【００２３】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子の、分岐又は直鎖アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基によってさらに例示される。
【００２４】
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する６〜１２個の炭素原子の芳香族単環式又は多環式炭素環基を指す。そのような基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどを包含する。
【００２５】
アルキル、低級アルキル、及びアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、一般的に例えば１〜４個の置換基が存在するであろうし、ここで該置換基は特に断りのない限りさらには置換されないと理解される。これらの置換基は場合により、それらが結合するアルキル、低級アルキル、又はアリール基と共に環を形成することができる。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される、１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香環を有する、５〜１２個の原子の芳香族単又は多環式基を指す。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えることができる。
【００２７】
前述のヘテロアリール基は、独立して１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は特に断りのない限りさらには置換されないと理解される。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えばラセミ体の分割によって、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これら形態の全て、ならびに全ての位置異性体形態を包含する。
【００２９】
該脂質部分が、カプリロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、１６−ブロモヘキサデカノイル、２−ヘキシルデカノイル、又は、エイコサノイルである式（Ｉ）の神経ペプチド−２受容体アゴニストが好ましい。
【００３０】
該スペーサー部分が、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＴｈｒ−Ｔｈｒである式（Ｉ）の神経ペプチド−２受容体アゴニストがさらに好ましい。
【００３１】
Ｚが存在しない式（Ｉ）の神経ペプチド−２受容体アゴニストも好ましい。
【００３２】
Ｚ’が存在しない式（Ｉ）の神経ペプチド−２受容体アゴニストはさらに好ましい。
【００３３】
さらに、式（II）：
【化２】
2012507487.tif 000004
［式中、
Ｌは、脂質部分であり；
Ｌ’は、脂質部分であり；
Ｘは、（４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）酢酸（Ｐｑａ）であり；
Ｙは、Ｈ、アシル部分、又はピロ−Ｇｌｕであり；
Ｚは、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒであるか、又は存在せず；
Ｚ’は、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒであるか、又は存在せず；
式中、部分Ｌ−Ｚ−及びＬ’−Ｚ’−は双方が存在することはない］を有する式（Ｉ）の神経ペプチド−２受容体アゴニストが好ましい。
【００３４】
該脂質部分が、カプリロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、１６−ブロモヘキサデカノイル、２−ヘキシルデカノイル、又は、エイコサノイルである式（II）の神経ペプチド−２受容体アゴニストがさらに好ましい。
【００３５】
Ｚ及びＺ’のうちの一方がＡｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＴｈｒ−Ｔｈｒである式（II）の神経ペプチド−２受容体アゴニストも好ましい。
【００３６】
Ｚが存在しない式（II）の神経ペプチド−２受容体アゴニストも特に好ましい。
【００３７】
Ｚ’が存在しない式（II）の神経ペプチド−２受容体アゴニストがさらに特に好ましい。
【００３８】
以下：
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ブチリル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（カプリロイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−β−Ａｌａ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ミリストイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｒｏ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−６−Ａｈｘ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−６−Ａｈｘ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；及び、
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
からなる群から選択される式（Ｉ）の神経ペプチド−２受容体アゴニストが好ましい。
【００３９】
以下：
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（１６−ブロモヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
ピロ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（２−ヘキシルデカノイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−１５−ＡＴＯＰＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−１５−ＡＴＯＰＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−１２−ＡＴＯＤＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−１２−ＡＴＯＤＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−８−ＡＤＯＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−８−ＡＤＯＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−５−ＡＯＰＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−５−ＡＯＰＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；及び
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
からなる群から選択される式（Ｉ）の神経ペプチド−２受容体アゴニストがさらに好ましい。
【００４０】
代表的な本化合物は、アミノ酸の間のペプチド結合の形成のための任意の既知の従来手順によって容易に合成することができる。そのような従来手順は、例えば、アミノ酸又はそのカルボキシル基及び他の反応基が保護されたその残基の遊離αアミノ基と、別のアミノ酸又はそのアミノ基もしくは他の反応基が保護されたその残基の遊離第一カルボキシル基との間の縮合を可能にする任意の液相手順を包含する。
【００４１】
本発明の新規の化合物を合成するためのそのような従来手順は、例えば任意の固相ペプチド合成方法を包含する。そのような方法において、新規の化合物の合成は、固相方法の一般的原理に従って順次、所望のアミノ酸残基を一つずつ成長ペプチド鎖に組み込むことによって実行することができる。そのような方法は、例えばMerrifield, R. B., J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149-2154 (1963); Barany et al., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980)に開示されている。
【００４２】
ペプチドの化学合成に共通するのは、種々のアミノ酸部分の反応性側鎖基の適切な保護基による保護であり、それが、最終的に除去されるまでその部位で化学反応が起こることを防ぐであろう。通常、さらに共通するのは、その実体がカルボキシル基で反応している間、アミノ酸又は断片上のαアミノ基の保護、それに続く、その後の反応をその部位で生じさせるαアミノ保護基の選択的除去である。特異的な保護基が固相合成方法に関して開示されているが、各アミノ酸は液相合成でそれぞれのアミノ酸に従来使用される保護基によって保護することができることに留意すべきである。
【００４３】
αアミノ基は、芳香族ウレタン型保護基、例えばアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、及び置換ベンジルオキシカルボニル（例えばｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−ビフェニル−イソプロピルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ））；脂肪族ウレタン型保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、及びイソプロピルオキシカルボニル）から選択される適切な保護基によって保護されうる。本明細書において、Ｆｍｏｃがαアミノ保護に最も好ましい。
【００４４】
グアニジノ基は、適切な保護基、例えばニトロ、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、（Ｚ）、ペンタメチルクロマンスルホニル（Ｐｍｃ）、４−メトキシ−２，３，６，−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）によって保護され得、（Ｐｍｃ）、（Ｍｔｒ）、及び（Ｐｂｆ）が、アルギニン（Ａｒｇ）に最も好ましい。
【００４５】
εアミノ基は、２−クロロベンジルオキシカルボニル（２−Ｃｌ−Ｚ）、２−ブロモベンジルオキシカルボニル（２−Ｂｒ−Ｚ）−、及びｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの適切な保護基によって保護されうる。Ｂｏｃが、（Ｌｙｓ）に最も好ましい。
【００４６】
ヒドロキシル基（ＯＨ）は、ベンジル（Ｂｚｌ）、２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉＣｌ−Ｂｚｌ）、及び、tert.−ブチル（ｔ−Ｂｕ）などの適切な保護基によって保護され得、（ｔ−Ｂｕ）が、（Ｔｙｒ）、（Ｓｅｒ）、及び（Ｔｈｒ）に最も好ましい。
【００４７】
Ａｓｎ及びＧｌｎのβ及びγアミド基は、４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、２，４，６−トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ）、４，４−ジメトキシジチル  ビス−（４−メトキシフェニル）−メチル（Ｄｏｄ）、及びトリチル（Ｔｒｔ）などの適切な保護基によって保護されうる。Ｔｒｔが、（Ａｓｎ）及び（Ｇｌｎ）に最も好ましい。
【００４８】
インドール基は、ホルミル（Ｆｏｒ）、メシチル−２−スルホニル（Ｍｔｓ）、及びｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）から選択される適切な保護基によって保護されうる。Ｂｏｃが、（Ｔｒｐ）に最も好ましい。
【００４９】
イミダゾール基は、ベンジル（Ｂｚｌ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及び、トリチル（Ｔｒｔ）から選択される適切な保護基によって保護されうる。Ｔｒｔが、（Ｈｉｓ）に最も好ましい。
【００５０】
アミノ酸Ｐｑａの合成は、J. Hutchinson et. al (J .Med. Chem. 1996, 39, 4583-4591)に記載されている。Ｆｍｏｃ−Ｐｑａ誘導体は、NeoMPS, Inc. (San Diego CA)から購入した。
【００５１】
全ての溶媒、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及び、Ｎ−メチルピロリノン（ＮＭＰ）は、Fisher又はBurdick & Jacksonから購入して、追加処理せずに使用した。トリフルオロ酢酸は、Halocarbon又はFlukaから購入し、さらに精製しないで使用した。
【００５２】
ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、Fluka又はAldrichから購入し、さらに精製しないで使用した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ジメチルスルフィド（ＤＭＳ）、及び１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）は、Sigma Chemical Co.から購入し、さらに精製しないで使用した。保護アミノ酸は、一般的にＬ型であり、Bachem又はNeosystemから商業的に得た。これらの試薬の純度は、使用前に薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、及び融点によって確認した。ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ）は、Bachem又はAdvanced Chemtechから得たスチレン−１％ジビニルベンゼン（１００〜２００又は２００〜４００のメッシュ）のコポリマーであった。これら樹脂の総窒素含有量は、ほぼ０．３〜１．２meq／ｇであった。
【００５３】
好ましい実施態様において、ペプチドは、Merrifield, (J. Amer. Chem. Soc., 85, 2149 (1963)によって一般的に説明されている方法による固相合成を使用して調製されているが、当技術分野において既知の他の同等の化学合成を先に言及したように使用することができる。固相合成は、保護されたαアミノ酸を適切な樹脂にカップリングさせることによって、ペプチドのＣ末端から開始する。そのような出発物質は、αアミノ保護アミノ酸を、エステル結合によって、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール（Wang）樹脂に、又はｐ−（（Ｒ，Ｓ）−α−（１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メトキシホルムアミド）−２，４−ジメチルオキシベンジル）−フェノキシ酢酸（リンクリンカー（Rink linker））などのＦｍｏｃリンカーとの間のアミド結合によって、ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂に連結させることによって、調製することができる。ヒドロキシメチル樹脂の調製は、当技術分野において周知である。Ｆｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂支持体は市販されており、合成される所望のペプチドがＣ末端で非置換アミドを有する場合に一般的に使用される。
【００５４】
典型的には、アミノ酸又は模倣体は、２〜５当量のアミノ酸及び適切なカップリング試薬を用いたアミノ酸又は模倣体のＦｍｏｃ保護形態を使用して、Ｆｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂上にカップリングされる。カップリング後、樹脂を洗浄し、減圧下で乾燥させることができる。アミノ酸の樹脂上への装填は、Ｆｍｏｃアミノ酸樹脂のアリコートのアミノ酸分析によって、又はＦｍｏｃ基のＵＶ分析による測定によって、決定することができる。任意の未反応アミノ基は、樹脂を塩化メチレン中の無水酢酸及びジイソプロピルエチルアミンと反応させることによって覆うことができる。
【００５５】
αアミノＦｍｏｃ保護基は、塩基性条件下で除去する。ＤＭＦ中のピペリジン、ピペラジン又はモルホリン（２０〜４０％ v/v）をこの目的のために使用することもできる。好ましくは、ＤＭＦ中の４０％ピペリジンを利用する。
【００５６】
αアミノ保護基の除去に続いて、次の保護アミノ酸を、所望の順番で段階的にカップリングさせて、保護されたペプチド樹脂である中間体を得る。ペプチドの固相合成においてアミノ酸のカップリングのために使用される活性化試薬は、当技術分野において周知である。例えば、そのような合成に適当な試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ−（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、及びジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）である。ここではＨＢＴＵ及びＤＩＣが好ましい。他の活性化剤は、Barany and Merrifield (in The Peptides, Vol. 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, pp 1-284)で説明されており、これを利用することもできる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、及び３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＤｈＢＴ）などの種々の試薬を、合成サイクルを最適化するために、カップリング混合物に加えることもできる。ここではＨＯＢｔが好ましい。
【００５７】
Ｎ末端アセチル誘導体の調製のために、５％ＤＩＥＡを含むＤＭＦ中の２０％無水酢酸で樹脂結合ペプチドを処理することによって、アセチル化を実施した。他のＮ末端アシル化のために、インサイチュで３０分間の間、ＤＩＣ／ＨＯＢｔで活性化された対応するカルボン酸を使用してアシル化を実施した。
【００５８】
典型的な合成サイクルのためのプロトコルは以下のとおりである：
プロトコル１
工程    試薬                      時間
１      ＤＭＦ                    ２×３０秒
２      ２０％ピペリジン／ＤＭＦ  １分
３      ２０％ピペリジン／ＤＭＦ  １５分
４      ＤＭＦ                    ２×３０秒
５      ｉＰｒＯＨ                ２×３０秒
６      ＤＭＦ                    ３×３０秒
７      カップリング              ６０分〜１８時間
８      ＤＭＦ                    ２×３０秒
９      ｉＰｒＯＨ                １×３０秒
１０    ＤＭＦ                    １×３０秒
１１    ＣＨ２Ｃｌ２               ２×３０秒。
【００５９】
全ての洗浄及びカップリングのための溶媒を、１０〜２０mL／ｇ樹脂の量に計量した。合成全体にわたってカップリング反応をカイザーニンヒドリン試験によって監視して、完了の程度を測定した(Kaiser et al. Anal.Biochem.34, 595-598 (1970))。緩徐な反応速度を、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）について、及び立体障害型酸による第二級アミンへのカップリングについて観察した。いかなる不完全なカップリング反応物も、新たに調製した活性化アミノ酸で再カップリングするか、又は前述したようにペプチド樹脂を無水酢酸で処理することにより覆った。完全に構築されたペプチド樹脂を数時間減圧下で乾燥させた。
【００６０】
大抵の化合物では、保護基を除去して、ペプチドを樹脂から切断した。例えば、ペプチド樹脂を室温で１８０分間、樹脂１ｇ当たり、エタンジチオール１００μL、ジメチルスルフィド１００μl、アニソール３００μL、及びトリフルオロ酢酸９．５mLで処理した。代替的には、ペプチド樹脂を室温で１８０分間、樹脂１ｇ当たり、トリイソプロピルシラン１．０mL、及びトリフルオロ酢酸９．５mLで処理した。樹脂を濾別し、濾液を冷やしたエチルエーテルに沈殿させた。沈殿物を遠心分離して、エーテル層をデカントした。残留物を２又は３容量のＥｔ２Ｏで洗浄し、再度遠心分離した。粗生成物を減圧下で乾燥させた。
【００６１】
粗ペプチドの精製を好ましくは、逆相Ｃ−１８カラム（５０×２５０mm。３００Å、１０〜１５μm）での高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるShimadzu LC-8Aシステムで行った。ペプチドを０．１ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ又はＣＨ３ＣＨ／Ｈ２Ｏのいずれかの最小容量中のカラムに注入した。勾配溶離を全般的に２０％Ｂ緩衝液で開始し、流速５０ml／分で２０％〜８０％Ｂを７０分間かけて（緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）進めた。ＵＶ検出を２２０／２８０nmで行った。生成物を含有する画分を分離して、それらの純度を、１０分間かけて勾配（２０〜８０％）、流速２ml／分で、逆相Ａｃｅ  Ｃ１８カラム（４．６×５０mol）を使用し、Shimadzu LC-10AT分析システムで判断した（緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）。高純度と判断された画分をプールして凍結乾燥した。
【００６２】
最終生成物の純度を上記したような逆相カラムでの分析ＨＰＬＣによって調べた。全ての生成物の純度をほぼ９５〜９９％であると判断した。全ての最終生成物をまた、高速原子衝撃質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）又はエレクトロスプレー質量分析（ＥＳ−ＭＳ）に付した。全ての生成物は、許容可能限界内の予期した親Ｍ＋Ｈイオンを生じた。
【００６３】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で提供することができる。好ましい塩の例は、薬学的に許容しうる有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はパモ酸、及びタンニン酸又はカルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸により形成される塩、ならびにハロゲン化水素酸（例えば塩酸）、硫酸、又はリン酸などの無機酸による塩である。当業者に既知の薬学的に許容しうる塩を得るための任意の手順を使用することができる。
【００６４】
本発明はまた、治療活性物質として使用するための前述の神経ペプチド−２受容体アゴニストに関する。
【００６５】
前述の神経ペプチド−２受容体アゴニスト、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物もまた、本発明の目的である。
【００６６】
さらに、本発明は、肥満、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性もしくは脂質異常症の治療又は予防のための医薬を調製するための、前述の神経ペプチド−２受容体アゴニストの使用に関する。
【００６７】
本発明はさらに、肥満、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性もしくは脂質異常症の治療又は予防のための方法に関し、この方法は、有効量の前述の神経ペプチド−２受容体アゴニストを投与することを含む。
【００６８】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明のペプチドのいずれか１つ、又は本発明のペプチドの任意のものの組み合わせ、あるいはその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において既知の通常の許容しうる方法の任意のものの単独又は組み合わせのいずれかによって投与する。投与は、例えば１日１度、３日に１度、又は１週間に１度とすることができる。したがって、化合物又は組成物は、経口的（例えば頬側口腔）、舌下、非経口的（例えば筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸的（例えば坐剤又は洗浄により）、経皮的（例えば皮膚エレクトロポレーション）、あるいは吸引によって（例えばエアロゾルによって）、そして錠剤及び懸濁液を含む、固体、液体もしくはガス状剤形の形態で投与することができる。投与は、連続的治療による単一単位剤形又は単一投与療法で適宜行うことができる。治療組成物はまた、パモン酸などの親油性塩と併せて油乳剤又は分散液の形態、あるいは、皮下又は筋肉内投与のために生物分解性の徐放組成物の形態とすることができる。
【００６９】
したがって、本発明の方法は、症状の軽減が特に必要とされるか、又はおそらく切迫している場合に実施される。代替的には、本発明の方法は、連続的又は予防的処置として有効に実施される。
【００７０】
この組成物の調製のために有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であることができ；したがって組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉末剤、腸溶コーティング又は他の保護された製剤（例えばイオン交換樹脂上での結合、又は脂質−タンパク質小胞内でのパッケージング）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源の油、例えば落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などの油を含む種々の油から選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールが、特に（血液と等張性の場合）注射液剤のために、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分を水中に溶解して水溶液を生成し、そして溶液を無菌にすることによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを包含する。組成物は、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などの従来の医薬添加剤に供することもできる。適切な医薬担体、及びそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適切な投与のための適切な剤形を調製するために、適切な担体とともに有効量の活性化合物を含有するであろう。
【００７１】
本発明の化合物の投与量は、例えば投与方法、対象の年齢及び体重、ならびに処置される対象の状態などの多くの因子に依存し、最終的に担当の医師又は獣医師によって決定されるであろう。担当の医師又は獣医師によって決定される活性化合物のそのような量は、本明細書及び特許請求の範囲において「有効量」と呼ばれる。例えば、鼻腔内投与のための投与量は典型的には、約０．００１〜約０．１mg／kg体重の範囲内である。ヒトにおいて、ペプチド含有量に基づく好ましい皮下投与量は、約０．００１mg〜約１００mgであり；好ましくは約０．１mg〜約１５mgである。
【００７２】
ここで本発明は以下の実施例においてさらに説明されており、それらの実施例は例示としてのみ意図され、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７３】
実施例
実施例１
Ｆｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂の調製
ベンズヒドリルアミンコポリスチレン−１％ジビニルベンゼン架橋樹脂（１０．０ｇ、９．３ミリ当量、１００〜２００ＡＳＴＭメッシュ、Advanced ChemTech）をＣＨ２Ｃｌ２ １００mL中で膨張させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、６％ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）それぞれ１００mLで順次洗浄した。樹脂を室温で２４時間、２５％ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２ １００mL中のｐ−（（Ｒ，Ｓ）−α−（１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メトキシホルムアミド）−２，４−ジメトキシベンジル）−フェノキシ酢酸（Ｆｍｏｃリンカー）（７．０１ｇ、１３．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１６ｇ、１６．０mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（２．０４mL、１３．０mmol）で処理した。樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、イソプロパノール（２回）、ＤＭＦ、及びＣＨ２Ｃｌ２（３回）それぞれ１００mLで順次洗浄した。カイザーニンヒドリン分析は陰性であった。樹脂を減圧下で乾燥させて、Ｆｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂１６．１２ｇを得た。この樹脂の一部分（３．５mg）をＦｍｏｃ脱保護及び定量的ＵＶ分析に付し、それは０．５６mmol／ｇの装填を示した。
【００７４】
実施例２
フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を使用したApplied Biosystem 433Aシンセサイザーによるペプチド合成のためのプロトコル
Applied Biosystem 433Aシンセサイザー（Foster City, CA）による０．２５mmolスケールのペプチド合成のため、ＦａｓｔＭｏｃ ０．２５mmolサイクルを、樹脂サンプリング又は非樹脂サンプリングのいずれかの４１mL反応器で使用した。Ｆｍｏｃ−アミノ酸樹脂を、ＮＭＰ ２．１ｇ、ＤＭＦ中０．４５Ｍ ＨＯＢＴ／ＨＢＴＵ ２ｇ、及び２Ｍ ＤＩＥＡで懸濁し、次に反応器へ移した。塩基性ＦａｓｔＭｏｃカップリングサイクルを「ＢＡＤＥＩＦＤ」によって表した（ここで各文字は（Applied Biosystemsによって定義されるように）モジュールを表す）。例えば：Ｂは、２０％ピペリジン／ＮＭＰ及び関連した洗浄を使用するＦｍｏｃ脱保護、ならびに３０分間の読み取り（ＵＶ監視又は伝導率のいずれか）のためのモジュールを表し；Ａは、０．４５Ｍ ＨＢＴＵ／ＨＯＢｔ及び２．０Ｍ ＤＩＥＡを含むカートリッジ内のアミノ酸の活性化、ならびにＮ２バブリングによる混合のためのモジュールを表し；Ｄは、反応器内における樹脂のＮＭＰ洗浄のためのモジュールを表し；Ｅは、カップリングのため活性アミノ酸を反応器へ移すためのモジュールを表し；Ｉは、反応器のボルテックスをオンオフした状態の１０分間の待機時間のためのモジュールを表し；そして、Ｆは、カートリッジを清掃し、ほぼ１０分間カップリングさせて、反応器を排水するためのモジュールを表す。カップリングを、典型的には、１回又は複数回モジュール「Ｉ」を追加することによって延長した。例えば、二重カップリングは、手順「ＢＡＤＥＩＩＡＤＥＩＦＤ」を実施することによって行った。他のモジュールは、例えば塩化メチレン洗浄のためのｃ、無水酢酸によるキャッピングのための「Ｃ」などが利用可能であった。個々のモジュールはまた、例えば移される溶媒又は試薬の量を変えるために、移動時間などの種々の機能のタイミングを変化することによって修正可能であった。上記サイクルを典型的には、１つのアミノ酸をカップリングするために使用した。しかしながら、テトラペプチドを合成するために、サイクルを繰り返し共につなぎ合わせた。例えば、ＢＡＤＥＩＩＡＤＥＩＦＤを使用して第１アミノ酸をカップリングさせ、続いてＢＡＤＥＩＩＡＤＥＩＦＤによって第２アミノ酸をカップリングさせ、続いてＢＡＤＥＩＩＡＤＥＩＦＤによって第３アミノ酸をカップリングさせ、続いてＢＡＤＥＩＩＡＤＥＩＦＤによって第４アミノ酸をカップリングさせ、続いてＢＩＤＤｃｃによって最終的な脱保護及び洗浄を行った。
【００７５】
実施例３
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｈｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（ＰＹＹ３−３６）の調製
【００７６】
【化３】
2012507487.tif 000005
【００７７】
上記ペプチドをApplied Biosystem 433AシンセサイザーでＦｍｏｃ化学を使用して合成した。シンセサイザーを、実施例２で説明したモジュールを使用して二重カップリング用にプログラムした。合成を、実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を使用して０．２５mmolスケールで実施した。合成の最後に、樹脂を切断のために振盪機上の反応器に移した。ペプチドを室温で１８０分間、９７％ＴＦＡ／３％Ｈ２Ｏ １３．５mL、及びトリイソプロピルシラン１．５mLを使用して樹脂から切断した。脱保護溶液を冷Ｅｔ２Ｏ １００mLに加えて、ＴＦＡ １mL及び冷Ｅｔ２Ｏ ３０mLで洗浄して、ペプチドを沈殿させた。ペプチドを２×５０mLポリプロピレン管で遠心分離した。個々の管からの沈殿物を単一管内で合わせて、冷Ｅｔ２Ｏで３回洗浄し、ハウスバキューム（house vacuum）の下、デシケーター内で乾燥させた。
【００７８】
粗材料をPursuit Ｃ１８−カラム（２５０×５０mm、粒径１０μm）で分取ＨＰＬＣによって精製し、９０分間、流速６０mL／分、及び検出２２０／２８０nmで、２〜７０％Ｂ（緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）の直線勾配で溶離した。画分を回収して、分析的ＨＰＬＣによって調べた。純粋生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥し、白色非晶質粉末１５１mg（１５％）を得た。Ｃ１８０Ｈ２７９Ｎ５３Ｏ５４の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が４０４９．５５であり、実測値が４０５０．２０であった。
【００７９】
実施例４
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【００８０】
【化４】
2012507487.tif 000006
【００８１】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を固相合成に付し、粗ペプチドを、実施例３における手順に従って精製して、白色非晶質粉末６８mg（１２％）を得た。Ｃ１０６Ｈ１５６Ｎ３４Ｏ２２の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２２５７．２１であり、実測値が２２５７．１９であった。
【００８２】
実施例５
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ブチリル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【００８３】
【化５】
2012507487.tif 000007
【００８４】
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、２００ｍｇをＤＭＦ ５．０mLに溶解し、ＮＭＭ ３５uL、及び無水酪酸 ２５０uLを加えた。溶液を〜１６時間（一晩）撹拌した。ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３ ３．０mLを加えて、１／２時間撹拌を継続した。次いで生成物をＥｔ２Ｏ ５．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例３における手順に従って精製し、白色非晶質粉末１８mg（９％）を得た。Ｃ１１０Ｈ１６２Ｎ３４Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２３２７．２６であり、実測値が２３２７．２６であった。
【００８５】
実施例６
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（カプリロイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【００８６】
【化６】
2012507487.tif 000008
【００８７】
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、２００mgをＤＭＦ ５．０mLに溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０mmol）、及びカプリロイルクロリド（２．８mL、２．７５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させてペプチド樹脂に加えた。溶液を１６時間（一晩）撹拌した。ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３ ３．０mLを加えて１／２時間撹拌を継続した。次に、生成物をＥｔ２Ｏ ５．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例３における手順に従って精製し、白色非晶質粉末１０mg（５％）を得た。Ｃ１１４Ｈ１７０Ｎ３４Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２３８３．３２であり、実測値が２３８３．３２であった。
【００８８】
実施例７
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【００８９】
【化７】
2012507487.tif 000009
【００９０】
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、２００mgをＤＭＦ ５．０mLに溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びラウロイルクロリド（２．８mL、２．７５m)をＣＨ２ＣＬ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。溶液を１６時間（一晩）撹拌した。ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３ ３．０mLを加えて１／２時間撹拌を継続した。次に、生成物をＥｔ２Ｏ ５．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗材料をPursuit Ｃ１８−カラム（５０×２５０mm、粒径１０μm）で分取ＨＰＬＣによって精製し、９０分間、流速６０mL／分、及び検出２２０／２８０nmで、２０〜９０％Ｂ（緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）の直線勾配で溶離した。画分を回収して、分析的ＨＰＬＣによって調べた。純粋生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥し、白色非晶質粉末５７mg（２６％）を得た。Ｃ１１８Ｈ１７８Ｎ３４Ｏ２３の（ＥＳ）+−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２４３９．３８で、実測値が２４３９．４０であった。
【００９１】
実施例８
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂の調製
ベンズヒドリルアミンコポリスチレン−１％ジビニルベンゼン架橋樹脂（５０．０ｇ、５５．０ミリ当量、１００〜２００ＡＳＴＭメッシュ、Advanced ChemTechカタログ番号ＳＢ５００３）をＣＨ２Ｃｌ２ ４００mL中で膨張させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、６％ＤＩＰＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）それぞれ１００mLで順次洗浄した。樹脂を室温で２４時間、ＤＭＦ ４００mL中のｐ−［（Ｒ，Ｓ）−α−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メトキシホルムアミド］−２，４−ジメトキシベンジル］−フェノキシ酢酸（Ｆｍｏｃリンカー）（３７．１ｇ、６９．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．３５６ｇ、６９．０mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）で処理した。
【００９２】
樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、イソプロパノール（２回）、ＤＭＦ、及びＣＨ２Ｃｌ２（３回）それぞれ４００mLで順次洗浄した。カイザーニンヒドリン分析は陰性であった。ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ（４１．４０ｇ、９０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．２ｇ、９０．０mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えて室温で２４時間反応させた。反応は完了しなかったので、ＤＩＥＡ ２５．０mLを加えて、反応をさらに１時間半進行させた。カップリングは依然として完了せず、したがって３／４時間、ＤＭＦ中２５％Ａｃ２Ｏ、５％ＤＩＥＡによるアセチル化を実施して、陰性ニンヒドリンを得た（完全反応）。洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−ＮＭｅＡｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ（４３．０ｇ、６９．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．３５６ｇ、６９．０mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１１０．０mL、６３０mmol）を加えて、２４時間反応させ、それによって反応が完了した。洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（５５．０ｇ、９０．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．２ｇ、９０．０mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えて、反応を２４時間進行させた。反応が完了したとクロリナール試験（chlorinal test）によって決定された。
【００９３】
樹脂を洗浄し、乾燥させ、異なる類似体のために２５．０ｇ（１８．４％）を保存した。残りの樹脂１１０．０ｇ（４４．６mmol）を先に進めて、ＤＭＦ ４００mL中の１．５５当量のＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（４５．０ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３３０mmol）を加えて、反応を室温で２４時間進行させ、その時点で反応が完了したとニンヒドリン試験により判断した。洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ（２７．４０ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５mL、３００mmol）を加えて、反応を室温で２４時間進行させ、その時点で反応が完了したとニンヒドリン試験によって決定した。洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００中のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（２３．６ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えて、室温で６時間反応させて、その時点で反応が完了した。
【００９４】
洗浄及びＦｍｏｃの除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＨ（２９．５０ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えた。反応は６時間後に完了した。洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（４１．４ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５mL、３００mmol）を加えて室温で１８時間反応させ、その時点で反応は完了した。
【００９５】
洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（３３．４ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えて、６時間反応させた。洗浄及びＦｍｏｃの除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ（４１．４０ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えた。反応は１８時間後に完了した。洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（５５．５ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えた。反応は２０時間後に完了した。洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（５８．４ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えた。反応は２０時間後に完了した。
【００９６】
洗浄及びＦｍｏｃの除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｐｑａ−ＯＨ（２１．４ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．７ｇ、４２．０５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えた。反応は１６時間後に完了した。洗浄及びＦｍｏｃ除去後、ＤＭＦ ４００mL中のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ（１８．５ｇ、７３．５mmol）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）を加えた。反応は２０時間後に完了したとクロリナール試験によって決定した。洗浄及び乾燥後、Ｎアセチル化類似体のためにＦｍｏｃ−Ｉｌｅとカップリングするために一部分を保存した。残りのペプチド樹脂を室温で２０時間、ＤＭＦ ４００mL中のＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（２５．０ｇ、７３．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．９５ｇ、７３．５mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（５５．０mL、３００mmol）で処理した。反応は完了した。
【００９７】
Ｌｙｓのεアミノ基からのＡｌｏｃ基の除去：ＰｄＣｌ２（トリフェニルホスフィン）２ １．２ｇ、モルホリン５．０mL、及び酢酸１０．０mLの混合物を通してアルゴンを泡立て、次にＢｕ３ＳｎＨ ２５．０mLを加えた。Ａｒによるバブリングを、黄色の溶液が赤褐色になるまで継続した。次に反応混合物を１／２時間振盪し、ＤＭＦで３回洗浄した。上記手順を２度繰り返し（今回、混合物は色が暗褐色からほぼ黒色になった）、振盪を１／２〜３／４時間継続した。樹脂をＤＭＦで２回、５％ＤＩＥＡ／ＤＭＦで２回、及びＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。リジンの遊離εアミンを、ＣＨ２Ｃｌ２に加えたＴＦＡ ２．３５mLで洗浄することによってＴＦＡ塩に変換した。次に樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で２回、ＭｅＯＨで４回洗浄し、減圧下で恒量まで乾燥させた。
【００９８】
実施例９
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【００９９】
【化８】
2012507487.tif 000010
【０１００】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）及びラウロイルクロリド（２．８mL、２．７５m）を、５分間ＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で反応させて、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＤＭＦで２回、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール８００uLによって６時間、切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製して、白色の非晶質粉末３０mg（７％）を得た。Ｃ１２２Ｈ１８７Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）+−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５１０．４５であり、実測値が２５１０．４４であった。
【０１０１】
実施例１０
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−β−Ａｌａ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１０２】
【化９】
2012507487.tif 000011
【０１０３】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−βＡｌａ（３２５．０mg；１．０mmmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）で一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びラウロイルクロリド（２．８mL、２．７５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させて、遠心分離し、洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製して、白色の非晶質粉末２０mg（４％）を得た。Ｃ１１９Ｈ１８１Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２４６８．４１であり、実測値が２４６８．６であった。
【０１０４】
実施例１１
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１０５】
【化１０】
2012507487.tif 000012
【０１０６】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ε−ＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｕｔ）（３２５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０mmol）、及びラウロイルクロリド（２．８mL、２．７５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させて、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール８００uLで６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末３０mg（７％）を得た。Ｃ１２１Ｈ１８３Ｎ３５Ｏ２５の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５２６．４１であり、実測値が２５２６．４０であった。
【０１０７】
実施例１２
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ミリストイル−６Ａｈｘ）−Ｐｒｏ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１０８】
【化１１】
2012507487.tif 000013
【０１０９】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇを、ＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、ミリスチン酸（２３０mg、１mmol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）をカップリングさせて一晩撹拌した。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール８００uLで６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末６６mg（１３％）を得た。Ｃ１２４Ｈ１９１Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５３８．４９であり、実測値が２５３８．４７であった。
【０１１０】
実施例１３
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１１１】
【化１２】
2012507487.tif 000014
【０１１２】
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２、２００mgをＤＭＦ ５．０mLに溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０mmol）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．８mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。溶液を〜１６時間（一晩）撹拌した。ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３ ３．０mLを加えて、１／２時間撹拌を継続した。次に生成物をＥｔ２Ｏ ５．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末４２mg（１９％）を得た。Ｃ１２２Ｈ１８６Ｎ３４Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２４９５．４４であり、実測値が２４９５．４３であった。
【０１１３】
実施例１４
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１１４】
【化１３】
2012507487.tif 000015
【０１１５】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ＴＦＡε塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０mmol）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．８mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末４６mg（１０％）を得た。Ｃ１２０Ｈ１８４Ｎ３４Ｏ２２の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２４５３．４３であり、実測値が２４５３．４１であった。
【０１１６】
実施例１５
パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１１７】
【化１４】
2012507487.tif 000016
【０１１８】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、固相合成に付した。合成は、Ｎ末端が脱保護された１５量体（15-mer）までは、実施例４で説明した一般的手順に従って実施し、そして１／２時間ＣＨ２Ｃｌ２中のパルミトイルクロリド（２８８uL、１．０mmol）及びＤＩＥＡ（２００uL、１．１５mmol）により手動でアシル化した。樹脂を切断し生成物を実施例７における手順に従うことによって精製し、白色の非晶質粉末５５mg（９％）を得た。Ｃ１２０Ｈ１８４Ｎ３４Ｏ２２の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２４５３．４３であり、実測値が２４５３．４１であった。
【０１１９】
実施例１６
パルミトイル−６−Ａｈｘ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１２０】
【化１５】
2012507487.tif 000017
【０１２１】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、固相合成に付した。合成は、脱保護された１５量体までは、実施例４で一般的に説明したように実施し、そしてＦｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と手動でカップリングさせ、反応を一晩進行させた。Ｆｍｏｃ除去後、樹脂結合ペプチドを１／２時間ＣＨ２Ｃｌ２中のパルミトイルクロリド（２８８uL  １．０mmol）、ＤＩＥＡ（２００uL、１．１５mmol）によってアシル化した。樹脂を切断し、粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末４５mg（７％）を得た。Ｃ１２６Ｈ１９５Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５６６．５２であり、実測値が２５６６．５１であった。
【０１２２】
実施例１７
パルミトイル−６−Ａｈｘ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１２３】
【化１６】
2012507487.tif 000018
【０１２４】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、固相合成に付した。合成は、脱保護された１５量体までは、実施例４において説明した一般的手段に従って実施し、そしてＦｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩手動でカップリングした。Ｆｍｏｃ除去後、樹脂結合ペプチドを１／２時間ＣＨ２Ｃｌ２中のパルミトイルクロリド（２８８uL、１．０mmol）及びＤＩＥＡ（２００uL、１．１５mol）によってアシル化した。樹脂を切断し、粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末７７mg（１２％）を得た。Ｃ１２５Ｈ１９３Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５５２．５０であり、実測値が２５５２．４９であった。
【０１２５】
実施例１８
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１２６】
【化１７】
2012507487.tif 000019
【０１２７】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）で一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１４mg（３％）を得た。Ｃ１２６Ｈ１９５Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５６６．５１であり、実測値が２５６６．５０であった。
【０１２８】
実施例１９
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−６Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１２９】
【化１８】
2012507487.tif 000020
【０１３０】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ａｌｌｏｃ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−Ａｒｇ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂（実施例１４のように調製した）をＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末５２mg（１５％）を得た。Ｃ１２５Ｈ１９３Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５５２．５０であり、実測値が２５５２．４９であった。
【０１３１】
実施例２０
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１３２】
【化１９】
2012507487.tif 000021
【０１３３】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ（３１２．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末２０mg（４．４％）を得た。Ｃ１２３Ｈ１８９Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５２４．４７６であり、実測値が２５２４．４７であった。
【０１３４】
実施例２１
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１３５】
【化２０】
2012507487.tif 000022
【０１３６】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｕｔ）（３１２．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１４mg（３％）を得た。Ｃ１２５Ｈ１９１Ｎ３５Ｏ２５の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５８２．４８であり、実測値が２５８２．４８であった。
【０１３７】
実施例２２
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１３８】
【化２１】
2012507487.tif 000023
【０１３９】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ（３１２．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｕｔ）（３１２．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を加え、反応を一晩進行させた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末２９mg（６％）を得た。Ｃ１２８Ｈ１９６Ｎ３６Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６５３．５１であり、実測値が２６５３．５０であった。
【０１４０】
実施例２３
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１４１】
【化２２】
2012507487.tif 000024
【０１４２】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｕｔ）（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｕｔ）（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングを実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末２５mg（５％）を得た。Ｃ１３０Ｈ１９８Ｎ３６Ｏ２８の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７１１．５２であり、実測値が２７１１．５１であった。
【０１４３】
実施例２４
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１４４】
【化２３】
2012507487.tif 000025
【０１４５】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−γ−Ｇｌｕ−α  ＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末２８mg（６％）を得た。Ｃ１２５Ｈ１９１Ｎ３５Ｏ２５の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５８２．４８であり、実測値が２５８２．４７であった。
【０１４６】
実施例２５
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１４７】
【化２４】
2012507487.tif 000026
【０１４８】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−α−ＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−αＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を加えて、反応を一晩進行させた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で複数回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末４０mg（８％）を得た。Ｃ１３０Ｈ１９８Ｎ３６Ｏ２８の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７１１．５２であり、実測値が２７１１．５０であった。
【０１４９】
実施例２６
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１５０】
【化２５】
2012507487.tif 000027
【０１５１】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−αＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ（３１２．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を加えて、反応を一晩進行させた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末３４mg（７％）を得た。Ｃ１２８Ｈ１９６Ｎ３６Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６５３．５１であり、実測値が２６５３．５０であった。
【０１５２】
実施例２７
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（１６−ブロモヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１５３】
【化２６】
2012507487.tif 000028
【０１５４】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−αＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−αＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を加えて、反応を一晩進行させた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１５mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）、及び１６−ブロモヘキサデカン酸（３３６mg、１．０mmol）を一晩カップリングさせた。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末６１mg（１１％）を得た。Ｃ１３０Ｈ１９７ＢｒＮ３６Ｏ２８の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７８９．４３であり、実測値が２７８９．４１であった。
【０１５５】
実施例２８
ピロ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１５６】
【化２７】
2012507487.tif 000029
【０１５７】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−αＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−αＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末５８ｍｇ（８．３％）を得た。Ｃ１３５Ｈ２０３Ｎ３７Ｏ３０の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２８２２．５５であり、実測値が２８２２．５５であった。
【０１５８】
実施例２９
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（２−ヘキサデカノイル−６Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１５９】
【化２８】
2012507487.tif 000030
【０１６０】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１５mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）、及び２−ヘキシルデカン酸（２８６mg、１．０mmol）を一晩カップリングさせた。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末９４mg（１８％）を得た。Ｃ１２６Ｈ１９５Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２５６６．５２であり、実測値が２５６６．５１であった。
【０１６１】
実施例３０
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−６Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１６２】
【化２９】
2012507487.tif 000031
【０１６３】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−６−アミノヘキサン酸（３５５．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、エイコサン酸（３１５mg、１mmol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）をカップリングさせ一晩撹拌した。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末７５mg（１４％）を得た。Ｃ１３０Ｈ２０３Ｎ３５Ｏ２３の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６２２．５８であり、実測値が２６２２．５７であった。
【０１６４】
実施例３１
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１６５】
【化３０】
2012507487.tif 000032
【０１６６】
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（εＴＦＡ塩）−Ｐｑａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＮＭｅ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｋｎｏｒｒ樹脂１．０ｇをＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡで洗浄し、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−αＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−αＯＢｕｔ（４２６．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を加え、反応を一晩進行させた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、エイコサン酸（３１５mg、１mol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を、樹脂結合ペプチドに加え、混合物を一晩撹拌した。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末６６mg（１２％）を得た。Ｃ１３４Ｈ２０６Ｎ３６Ｏ２８の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７６７．５８であり、実測値が２７６７．５８であった。
【０１６７】
実施例３２
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−１５−ＡＴＯＰＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１６８】
【化３１】
2012507487.tif 000033
【０１６９】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−１５−アミノ−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン酸（４８８mg；１．０mm；）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末９５ｍｇ（１４％）を得た。Ｃ１３１Ｈ２０５Ｎ３５Ｏ２７の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７００．５７であり、実測値が２７００．５６であった。
【０１７０】
実施例３３
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−１５−ＡＴＯＰＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１７１】
【化３２】
2012507487.tif 000034
【０１７２】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−１５−アミノ−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン酸（４８８mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、エイコサン酸（３１５mg、１mmol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）をカップリングさせ一晩撹拌した。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１４０mg（２０％）を得た。Ｃ１３５Ｈ２１３Ｎ３５Ｏ２７の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７５６．６４であり、実測値が２７５６．６２であった。
【０１７３】
実施例３４
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−１２−ＡＴＯＤＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１７４】
【化３３】
2012507487.tif 000035
【０１７５】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−１２−アミノ−４，７，１０−トリオキサドデカン酸（４８８．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１３４mg（２０％）を得た。Ｃ１２９Ｈ２０１Ｎ３５Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６５６．５５であり、実測値が２６５６．５４であった。
【０１７６】
実施例３５
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−１２−ＡＴＯＤＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１７７】
【化３４】
2012507487.tif 000036
【０１７８】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−１２−アミノ−４，７，１０−トリオキサドデカン酸（４８８．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、エイコサン酸（３１５mg、１mmol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）をカップリングさせ一晩撹拌した。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１２８mg（１９％）を得た。Ｃ１３３Ｈ２０９Ｎ３５Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７１２．６１であり、実測値が２７１２．５９であった。
【０１７９】
実施例３６
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−８−ＡＤＯＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１８０】
【化３５】
2012507487.tif 000037
【０１８１】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。パラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−（８−アミノ−３，６−ジオキサ−オクチル）コハク酸（４８８．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１１４mg（１７％）を得た。Ｃ１３０Ｈ２０２Ｎ３６Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６８３．５６であり、実測値が２６８３．５５であった。
【０１８２】
実施例３７
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−８−ＡＤＯＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１８３】
【化３６】
2012507487.tif 000038
【０１８４】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。パラジウム脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−Ｎ−（８−アミノ−３，６−ジオキサ−オクチル）スクシンアミド酸（４８８．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、エイコサン酸（３１５mg、１mmol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）をカップリングさせ一晩撹拌した。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１１０mg（１６％）を得た。Ｃ１３４Ｈ２１０Ｎ３６Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７３９．６２であり、実測値が２７３９．６０であった。
【０１８５】
実施例３８
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−５−ＡＯＰＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１８６】
【化３７】
2012507487.tif 000039
【０１８７】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（５−アミノ−３−オキサ−ペンチル）スクシンアミド酸（４２７．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１５８mg（２４％）を得た。Ｃ１２８Ｈ１９８Ｎ３６Ｏ２５の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６３９．５３であり、実測値が２６３９．５０であった。
【０１８８】
実施例３９
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−５−ＡＯＰＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１８９】
【化３８】
2012507487.tif 000040
【０１９０】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−（５−アミノ−３−オキサ−ペンチル）スクシンアミド酸（４２７．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、エイコサン酸（３１５mg、１mol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施し、生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１２８mg（１９％）を得た。Ｃ１３２Ｈ２０６Ｎ３６Ｏ２５の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６９５．６０であり、実測値が２６９５．５９であった。
【０１９１】
実施例４０
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１９２】
【化３９】
2012507487.tif 000041
【０１９３】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。パラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）（３８４．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、樹脂結合ペプチドを再度、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）（３８４．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末９８mg（１５％）を得た。Ｃ１２６Ｈ１９４Ｎ３６Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６２７．５０であり、実測値が２６２７．４９であった。
【０１９４】
実施例４１
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１９５】
【化４０】
2012507487.tif 000042
【０１９６】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）（３８４．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、樹脂を再び、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）（３８４．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。エイコサン酸（３１５mg、１mol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を樹脂結合ペプチドに一晩カップリングさせた。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末１０７mg（１６％）を得た。Ｃ１３０Ｈ２０２Ｎ３６Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６８３．５６であり、実測値が２６８３．５５であった。
【０１９７】
実施例４２
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０１９８】
【化４１】
2012507487.tif 000043
【０１９９】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）（３９８．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、樹脂を再び、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）（３９８．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２５mg、３．１５０mmol）、ＤＩＥＡ（５００uL、３．０m）、及びパルミトイルクロリド（２．８mL、２．７５m）をＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中で５分間反応させ、ペプチド樹脂に加えた。反応混合物を一晩撹拌して、ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、その後ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末７３mg（１１％）を得た。Ｃ１２８Ｈ１９８Ｎ３６Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２６５５．５３であり、実測値が２６５５．５１であった。
【０２００】
実施例４３
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２の調製
【０２０１】
【化４２】
2012507487.tif 000044
【０２０２】
実施例１からのＦｍｏｃ−リンカー−ＢＨＡ樹脂（４５０mg、０．２５mmol）を、適切な側鎖修飾のために適所でアミン末端Ｂｏｃ−Ｉｌｅ及びＬｙｓ（ａｌｌｏｃ）と固相合成に付した。実施例８で説明したようなパラジウム触媒脱保護及び中和の後、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）（３９８．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）とのカップリングを一晩実施した。Ｆｍｏｃ除去及びＤＭＦによる洗浄後、樹脂を再び、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ）（３９８．０mg；１．０mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）と一晩カップリングさせた。エイコサン酸（３１５mg、１mmol）；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０mg、１．１１mmol）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（１．５０mL、２．０mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＤＭＦで２回、及びＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、ＴＦＡ １７mL、ｉＰｒＳｉＨ ４００uL、及びプロパンチオール ８００uLによって６時間で切断を実施した。生成物をＥｔ２Ｏ １００．０mLに沈殿させ、遠心分離し、洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗ペプチドを実施例７における手順に従って精製し、白色の非晶質粉末６９mg（１０％）を得た。Ｃ１３２Ｈ２０６Ｎ３６Ｏ２６の（ＥＳ）＋−ＬＣＭＳ  ｍ／ｅは、計算値（ｃａｌｃｄ）が２７１１．５９であり、実測値が２７１１．５７であった。
【０２０３】
実施例４４
ｃＡＭＰアゴニストアッセイ法
この実施例では、以下の材料を使用した：３８４−ウェルプレート；Ｔｒｏｐｉｘ  ｃＡＭＰ−スクリーンキット；ｃＡＭＰ  ＥＬＩＳＡシステム(Applied Biosystems、カタログ番号T1505；CS 20000)；フォルスコリン（Calbiochem  カタログ番号344270）；細胞：ＨＥＫ２９３/ｈＮＰＹ２Ｒ；成長培地：ダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ、Gibco）；熱失活した、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Gibco）；１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（ペニシリン  １００００単位／mL：ストレプトマイシン  １００００mg／mL、Gibco）；５００mg／mL  Ｇ４１８（ジェネテシン、Gibcoカタログ番号11811-031）；及び、プレート培地：フェノールレッド不含ＤＭＥＭ/Ｆ１２（Gibco）；熱失活した、１０％ＦＢＳ（Gibco、カタログ番号10082-147）；１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco、カタログ番号15140-122）；５００mg／mL  Ｇ４１８（ジェネテシン、Gibcoカタログ番号11811-031）。
【０２０４】
第１日目に、培地を廃棄し、単層細胞をフラスコ（Ｔ２２５）毎にＰＢＳ １０mLで洗浄した。ＰＢＳでデカントした後、ＶＥＲＳＥＮＥ（Gibco、カタログ番号1504006）５mLを使用して細胞を取り除いた（３７℃で５分）。フラスコを穏やかに軽くたたき、細胞懸濁液をプールした。各フラスコをプレート培地１０mLですすぎ、１０００rpmで５分間遠心分離した。懸濁液をプールし計数した。懸濁液を、ＨＥＫ２９３／ｈＮＰＹ２Ｒについて２．０×１０５細胞／mLの密度で、プレート培地中に再懸濁した。細胞（ＨＥＫ２９３／ｈＮＰＹ２Ｒ−１０，０００細胞／ウェル）５０μLを、マルチドロップディスペンサーを使用して３８４−ウェルプレート内に移した。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。第２日目に、細胞を７５〜８５％のコンフルエンスで調べた。培地及び試薬を室温にした。希釈剤を調製する前に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Sigma、カタログ番号D2650）中の刺激化合物の原液を３２℃まで５〜１０分間温めた。希釈剤をＤＭＥＭ／Ｆ１２中、０．５mM ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（IBMX, Calbiochem, カタログ番号410957）、及び０．５mg／mL ＢＳＡにより調製した。刺激培地中の最終ＤＭＳＯ濃度は１．１％であり、フォルスコリン濃度は５μMであった。紙タオル上で細胞プレートを静かに逆さにして、細胞培地を取り出した。ウェル毎に刺激培地５０μLを置いた（各濃度を４回繰り返し行った）。プレートを室温で３０分間インキュベートし、細胞を毒性について顕微鏡下で調べた。処理の３０分後、刺激培地を廃棄し、５０mL／ウェルのアッセイＬｙｓｉｓ緩衝液（Ｔｒｏｐｉｘキットで提供された）を加えた。プレートを３７℃で４５分間インキュベートした。溶解物２０μLを刺激プレートから、Ｔｒｏｐｉｘキットの予め被覆された抗体プレート（３８４−ウェル）内に移した。ＡＰ複合体１０μL、及び抗ｃＡＭＰ抗体２０μLを加えた。プレートを１時間振盪しながら室温でインキュベートした。次にプレートを、各洗浄につきウェル毎にＷａｓｈ  Ｂｕｆｆｅｒ ７０μLで５回洗浄した。プレートを軽くたたいて乾燥させた。３０μL／ウェルのＣＳＰＤ／Ｓａｐｈｉｒｅ−ＩＩ  ＲＴＵ  基質／エンハンサ溶液を加えて、室温で４５分間インキュベートした（振盪）。照度計（ＶＩＣＴＯＲ−Ｖ）における１秒／ウェルの信号を計測した。
【０２０５】
実施例４５
ＣａＦｌｕｘアッセイ
Ｈｅｋ−２９３細胞をＧタンパク質キメラＧａｑｉ９で安定的にトランスフェクトし、ヒグロマイシンＢ耐性遺伝子を、ヒトＮＰＹ２受容体及びＧ４１８抗生物質選択によってさらにトランスフェクトした。ヒグロマイシンＢ及びＧ４１８の双方における選択に続いて、個々のクローンをＰＹＹに対するそれらの応答についてアッセイした。トランスフェクトした細胞を、１０％ウシ胎児血清、５０μg／mL ヒグロマイシンＢ、２mM グルタミン、１００Ｕ／mL ペニシリン、１００μg／mL ストレプトマイシン、及び２５０μg／mL Ｇ４１８を補充したＤＭＥＭ培地で培養した。細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡによって採取し、ＶｉａＣｏｕｎｔ試薬を使用して計数した。細胞懸濁液容量を、完全成長培地によって４．８×１０５細胞／mLに調節した。アリコート２５μLを、３８４ウェルのＰｏｌｙ−Ｄリジンで被覆した黒色／透明マイクロプレート（Falcon）内に分注し、そしてマイクロプレートを一晩３７℃のＣＯ２インキュベータ内に置いた。１つのバイアル（Express Kit）の内容物を、２０mM ＨＥＰＥＳ及び５mMプロベネシドを含有するハンクス平衡塩類溶液１０００mLに溶解することによって、添加液（カルシウム−３アッセイキット、Molecular Devices）を調製した。希釈した染料のアリコート２５μLを細胞プレート内に分注して、次にプレートを３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションの間に、試験化合物をＨＢＳＳ（２０mM ＨＥＰＥＳ）／０．０５％ＢＳＡ／１％ＤＭＳＯ中に所望濃度の３．５×で調製して、ＦＬＩＰＲでの使用のために３８４ウェルプレートに移した。インキュベーション後、細胞及び化合物プレートの双方をＦＬＩＰＲに移行させ、希釈した化合物２０μLをＦＬＩＰＲによって細胞プレートに移した。アッセイの間、１．５秒毎に細胞プレートの全３８４ウェルから同時に蛍光読取値をとった。安定した基準を確立するために５つの読取値をとり、次にサンプル２０μLを急速（３０μL／秒）かつ同時に、細胞プレートの各ウェルに加えた。サンプル添加の前、間、及び後に、蛍光を１００秒の総経過時間の間、連続的に監視した。添加に続く各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を測定した。各ウェルからの最初の蛍光読取値を、リガンド刺激の前に、そのウェルからのデータのゼロ基準値として使用した。応答を陽性対照の最大応答の％として表す。
【０２０６】
本発明の化合物は、ｃＡＭＰアッセイ法及びＣａＦｌｕｘアッセイ（ＦＬＩＰＲ）で実証されるように、インビトロにおいて選択的神経ペプチド−２受容体活性を示した。インビトロ結果の概要として、本発明の代表的化合物のＩＣ５０及びＥＣ５０を、以下の表１に図示した。
【０２０７】
【表１】
2012507487.tif 000045
2012507487.tif 000046
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイのうちの１つにおいて（Ｙ２Ｒ  ＥＣ５０）、０．００１nM〜１０nMの活性を有する。最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイのうちの１つにおいて（Ｙ２Ｒ  ＥＣ５０）、０．００１nM〜５nM、好ましくは０．００１nM〜１nMの活性を有する。
【０２０９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０２１０】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２１１】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０２１２】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２１３】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール400       １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水                    全量を１．０mlにするのに適切な量
【０２１４】
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２１５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０２１６】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２１７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
矯味添加剤                                  １．０mg
【０２１８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。
【０２１９】
顆粒をステアリン酸マグネシウム及び矯味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０２２０】
本発明は前述の本発明の特定の実施態様に限定されず、特定の実施態様の変形がなされ、依然として添付の特許請求の範囲に含めることができるということが理解されるべきである。
【配列表】
2012507487000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４３】
2012507487.tif 000049
［式中、
Ｌは、カプリロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、１６−ブロモヘキサデカノイル、２−ヘキシルデカノイル、又はエイコサノイルであり；
Ｌ’は、カプリロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、１６−ブロモヘキサデカノイル、２−ヘキシルデカノイル、又はエイコサノイルであり；
Ｘは、（４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸であり；
Ｙは、Ｈ、アシル部分、又はピロ−Ｇｌｕであり；
Ｚは、スペーサー部分であるか又は存在せず；
Ｚ’は、スペーサー部分であるか又は存在せず；
Ｒ１は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｉｌｅ、又はＮ−メチルＩｌｅであり；
Ｒ２は、Ｌｙｓ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｎ−メチルＬｙｓ、Ｎｌｅ、又は（Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）であり；
Ｒ３は、Ａｒｇ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｎ−メチルＡｒｇ、又はＰｈｅであり；
Ｒ４は、Ｈｉｓ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｈｉｓ、又はＮ−メチルＨｉｓであり；
Ｒ５は、Ｔｙｒ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｎ−メチルＴｙｒ、又はＴｒｐであり；
Ｒ６は、Ｌｅｕ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｌｅｕ、又はＮ−メチルＬｅｕであり；
Ｒ７は、Ａｓｎ、Ａｌａ、又は（Ｄ）Ａｓｎであり；
Ｒ８は、Ｌｅｕ、又はＴｒｐであり；
Ｒ９は、Ｖａｌ、Ａｌａ、（Ｄ）Ｖａｌ、又はＮ−メチルＶａｌであり；
Ｒ１０は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、又はＮ−メチルＴｈｒであり；
Ｒ１１は、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、又はＮ−メチルＡｒｇであり；
Ｒ１２は、Ｇｌｎ、又はＡｌａであり；
Ｒ１３は、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、又はＮ−メチルＡｒｇであり；そして、
Ｒ１４は、Ｔｙｒ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｎ−メチルＴｙｒ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり；
ここで、部分Ｌ−Ｚ−及びＬ’−Ｚ’−は双方が存在することはない］で示される神経ペプチド−２受容体アゴニスト、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
スペーサー部分が、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＴｈｒ−Ｔｈｒである、請求項１記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項３】
Ｚが存在しない、請求項１記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項４】
Ｚ’が存在しない、請求項１記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項５】
式（II）：
【化４４】
2012507487.tif 000050
［式中、
Ｌは、カプリロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、１６−ブロモヘキサデカノイル、２−ヘキシルデカノイル、又はエイコサノイルであり；
Ｌ’は、カプリロイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、１６−ブロモヘキサデカノイル、２−ヘキシルデカノイル、又はエイコサノイルであり；
Ｘは、（４−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸であり；
Ｙは、Ｈ、アシル部分又はピロ−Ｇｌｕであり；
Ｚは、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒであるか、又は存在せず；
Ｚ’は、６−Ａｈｘ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、１５−ＡＴＯＰＡ、１２−ＡＴＯＤＡ、８−ＡＤＯＳＡ、５−ＡＯＰＳＡ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｔｈｒ−Ｔｈｒであるか、又は存在せず；
ここで、部分Ｌ−Ｚ−及びＬ’−Ｚ’−は双方が存在することはない］を有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項６】
Ｚ及びＺ’のうちの一方がＡｌａ、Ｇｌｕ、Ａｌａ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＴｈｒ−Ｔｈｒである、請求項５記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項７】
Ｚが存在しない、請求項５記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項８】
Ｚ’が存在しない、請求項５記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項９】
以下：
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ブチリル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（カプリロイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−β−Ａｌａ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ラウロイル−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（ミリストイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｒｏ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−６−Ａｈｘ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
パルミトイル−６−Ａｈｘ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；及び、
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項１０】
以下：
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−β−Ａｌａ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（１６−ブロモヘキサデカノイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
ピロ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（２−ヘキシルデカノイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−６−Ａｈｘ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−γ−Ｇｌｕ−γ−Ｇｌｕ−）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−１５−ＡＴＯＰＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−１５−ＡＴＯＰＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−１２−ＡＴＯＤＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−１２−ＡＴＯＤＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−８−ＡＤＯＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−８−ＡＤＯＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−５−ＡＯＰＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−５−ＡＯＰＳＡ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（パルミトイル−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２；及び、
Ｈ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ（エイコサノイル−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）−Ｐｑａ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−（ＮＭｅ）Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＮＨ２
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項１１】
治療活性物質として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニスト、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
肥満、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性もしくは脂質異常症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の神経ペプチド−２受容体アゴニストの使用。
【請求項１４】
肥満、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性もしくは脂質異常症の治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項１〜１０のいずれか１項で定義された神経ペプチド−２受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【請求項１５】
本明細書に前述の発明。
【国際調査報告】
2012507487.tif 000051
2012507487.tif 000052