(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と、を含有する特定の製薬学的組成物、並びにこれらの化合物、組成物、中間生成物、及び誘導体を調製するための方法、並びにバソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患の処置のための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬と、少なくとも１種のバソプレッシンＶ１ａ／Ｖ２受容体拮抗薬と、製薬上許容できる担体とを含む製薬学的組成物。
【請求項２】
少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択され、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬が式（Ｉ）
【化１】
2012505237.tif 000022
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される、請求項２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がロサルタンである、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬が式（Ｉ）
【化２】
2012505237.tif 000023
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＣ1〜6アルコキシであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択され、及び製薬上許容できる担体である、請求項４に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬が
【化３】
2012505237.tif 000024
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又はこれらの塩であり、及び製薬上許容できる担体である、請求項５に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と組み合わせて患者に投与することを含み、前記組み合わせ投与が所望の治療効果を提供する、バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患、あるいは患者におけるそれらの関連する症候群若しくは合併症の処置方法。
【請求項８】
式（Ｉ）
【化４】
2012505237.tif 000025
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬、及び製薬上許容できる担体との組み合わせにおいて、前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択され、前記組み合わせ投与が所望の治療効果を提供する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がロサルタンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記バソプレッシン拮抗薬が式（Ｉ）
【化５】
2012505237.tif 000026
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＣ1〜6アルコキシであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択され、及び製薬上許容できる担体であり、前記組み合わせ投与が所望の治療効果を提供する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬が
【化６】
2012505237.tif 000027
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩であり、及び製薬上許容できる担体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と組み合わせて患者に投与することを含み、前記組み合わせ投与が所望の治療効果を提供する、バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患、あるいは患者におけるそれらの関連する症候群若しくは合併症の改善方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化７】
2012505237.tif 000028
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬、及び製薬上許容できる担体との組み合わせにおいて、前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択され、前記組み合わせ投与が所望の治療効果を提供する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される、請求１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がロサルタンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記バソプレッシン拮抗薬が式（Ｉ）
【化８】
2012505237.tif 000029
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＣ1〜6アルコキシであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択され、及び製薬上許容できる担体であり、前記組み合わせ投与が所望の治療効果を提供する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬が
【化９】
2012505237.tif 000030
あるいは、その製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド、又は塩であり、及び製薬上許容できる担体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と組み合わせて患者に投与することを含み、前記組み合わせ投与所望の治療効果を提供する、バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患、あるいは患者におけるそれらの関連する症候群若しくは合併症の進行の阻止方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）
【化１０】
2012505237.tif 000031
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド、又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬、及び製薬上許容できる担体との組み合わせにおいて、前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択され、前記組み合わせ投与が所望の治療効果を提供する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬がロサルタンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記バソプレッシン拮抗薬が式（Ｉ）
【化１１】
2012505237.tif 000032
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＣ1〜6アルコキシであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド、又は塩から選択され、及び製薬上許容できる担体であり、前記組み合わせ投与が、所望の治療効果を提供する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬が
【化１２】
2012505237.tif 000033
あるいは、その製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド、又は塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患が、内耳疾患、高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、低ナトリウム血症、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎、脳浮腫及び虚血、脳卒中、血栓症、水鬱滞、侵襲、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群及び中枢神経系損傷の疾病状態から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が、腎症、及び進行性腎不全（糖尿病性腎症を含む）、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、高血圧症、低ナトリウム血症及び／若しくは浮腫を生じる疾病、並びにバソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる他の疾病の病態から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が腎症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が腎不全である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が低ナトリウム血症である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が多発性嚢胞腎である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量範囲を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量範囲を含む、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願第６１／１０４，２８２号（２００８年１０月１０日出願）の優先権を請求するものであり、この仮出願を参考として本明細書に組み入れる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）とを含有する製薬学的組成物に関する。本発明はまた、このような製薬学的組成物をヒト患者に投与することを含み、糖尿病性腎症、進行性腎不全、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、高血圧症、低ナトリウム血症及び／又は浮腫を生じる疾病、並びに、バソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる他の疾病を含む、バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患の進行を処置、改善、及び／又は阻止する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
バソプレッシンは、主に下垂体後葉から分泌されるノナペプチドホルモンである。このホルモンは、Ｖ１ａ及びＶ２受容体サブタイプを介してその作用をもたらす。バソプレッシンの機能には、子宮、膀胱、及び血管平滑筋の収縮、肝臓におけるグリコーゲン分解の刺激、血小板凝集の誘発、下垂体前葉からのコルチコトロピンの放出、並びに腎臓の水再吸収の刺激が挙げられる。中枢神経系（ＣＮＳ）内の神経伝達物質として、バソプレッシンは攻撃行動、性行動、ストレス応答、社会行動、及び記憶に影響し得る。Ｖ１ａ受容体は、バソプレッシンの中枢神経系効果、平滑筋の収縮及び肝臓グリコーゲン分解効果に介在するが、Ｖ１ｂ受容体はバソプレッシンの下垂体前葉効果を媒介する。おそらく腎臓内でのみ見出されるＶ２受容体は、細胞内アデニル酸シクラーゼの刺激を介した、バソプレッシンの抗利尿作用に影響する（Ｌｉｅｂｓｃｈ，Ｇ  ｅｔ  ａｌ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６，２１７，１０１）。
【０００４】
血漿バソプレッシン濃度上昇は、鬱血性心不全の発症機序に関与すると思われる（Ｐ．Ａ．Ｖａｎ  Ｚｗｉｅｔｅｎ，Ｐｒｏｇｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，７，４９）。鬱血性心不全の処置へ向けた進展として、非ペプチドバソプレッシンＶ２受容体拮抗薬は、鬱血性心不全を有する、意識のあるイヌにおいて低浸透圧の自由水の利尿及び末梢抵抗の低減を誘発している（Ｈ．Ｏｇａｗａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３５４７）。ある種の病理学的状態では、血漿バソプレッシンレベルは特定の浸透圧に関しては不適切に上昇することがあり、それにより腎臓水鬱滞及び低ナトリウム血症をもたらし得る。浮腫症状（硬変、鬱血性心不全、腎不全）を伴う低ナトリウム血症には、抗利尿ホルモン（ＳＩＡＤＨ）の不適切な分泌に関する症候群が伴われ得る。バソプレッシンＶ２拮抗薬を用いるＳＩＡＤＨ−弱体化ラットの処置は、ラットに既発の低ナトリウム血症を調整する（Ｇ．Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９３，４４（１），１９）。血管内のＶ１ａ受容体でのバソプレッシンの収縮作用に一部起因して、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬は血圧を低下させ、また高血圧症に対して見込みのある処置を示す。既知のバソプレッシン受容体拮抗薬には、ＹＭ−０８７（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）；ＶＰＡ−９８５、ＷＡＹ−１４０２８８、及びＣＬ−３８５００４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ＳＲ−１２１４６３（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；並びにＯＰＣ  ３１２６０、ＯＰＣ  ４１０６１、及びＯＰＣ  ２１２６８（Ｏｔｓｕｋａ）が挙げられる。
【０００５】
それゆえに、バソプレッシン受容体拮抗薬は、高血圧症、低ナトリウム血症、鬱血性心不全／心臓機能不全、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、糖尿病性腎症、脳浮腫及び虚血、脳卒中、血栓症、並びに水鬱滞の症状における治療薬として有用である。追加的な症状には、ネフローゼ症候群、中枢神経系損傷、月経困難症、侵襲、多発性嚢胞腎、不安症、強迫性障害、及びバソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる他の疾病を挙げることができる。
【０００６】
特に、腎症及び腎不全は、長期の糖尿病及び／又は高血圧症の一般的な合併症である。アンジオテンシン受容体拮抗薬の投与と組み合わせた、厳格な血糖コントロール及び高血圧症の適切なコントロールの維持が、疾病の進行を遅らせ得ることが十分に実証されている。この標準的な治療が存在するにもかかわらず、腎不全の進行の有意な危険性及び発生は残っている。それゆえに、この疾病の進行を更に遅らせる新規な処置に対する、有意な未達成の医学的ニーズが存在する。
【０００７】
ヒトにおける進行性腎症の、最も一般的に認められている理論は、様々な病理学的障害（例えば、糖尿病、炎症など）によるネフロン数の初期減少を伴い、この初期減少は、腎機能の損失を補償するために、糸球体の圧力及び流量が適応的に増大する結果として、残存する機能中ネフロンの障害を引き起こす（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｓ，Ｍｅｙｅｒ  ＴＷ，Ｂｒｅｎｎｅｒ  ＢＭ：Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｕｒｏｌ  １３３：３６３  ３６８，１９８５；Ｒｅｍｕｚｚｉ  Ｇ，Ｂｅｒｔａｎｉ  Ｔ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３９：１４４８  １４５６，１９９８．）。これらの元々は健常なネフロンにおいて必然的な過剰濾過が維持される原因となる糸球体高血圧症は、血漿タンパク質の濾過の増加を伴い、この血漿タンパク質（尿細管エンドサイトーシスにより大部分は再吸収される）は、組織瘢痕及び機能障害を導く腎炎誘発作用を示す。それゆえに、１つの腎臓の除去及び残存する腎臓の一部分の損傷により誘発されたネフロンの人為的喪失を伴う、ラット残存腎臓モデルは、ヒト腎症において生じるプロセス及び病理をシミュレートするための良好なモデルを提示する（Ｏｌｓｏｎ  ＪＬ，Ｈｏｓｔｅｔｔｅｒ  ＴＨ，Ｒｅｎｎｋｅ  ＨＧ，Ｂｒｅｎｎｅｒ  ＢＭ，Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ  ＭＡ：Ａｌｔｅｒｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｐｅｒｍｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｍａｓｓ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ２２：１１２  １２６，１９８２）。更に、このモデルは、腎不全に対する処置に関して、良好な臨床有効性を有する。重要なことには、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｓ，Ｒｅｎｎｋｅ  ＨＧ，Ｂｒｅｎｎｅｒ  ＢＭ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｏｆ  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｒｒｅｓｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ７７：１９９３  ２０００，１９８６．）及びアンジオテンシン受容体拮抗薬（Ｔａｒｉｆ  Ｎ  ａｎｄ  Ｂａｋｒｉｓ  ＧＬ：Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５２：Ｓ６７〜Ｓ７０，１９９７）は、残存腎臓モデルにおいて有効であることが示されており（尿タンパク、血清クレアチニン、及び糸球体硬化の低減によって証明されるように）、その後、糖尿性腎症を有する患者における尿タンパクを低減すると共に、血清クレアチニンのような他の腎機能測定値を改善することが示された（Ｋｓｈｉｒｓａｇａｒ，ＡＶ，Ｊｏｙ，ＭＳ，Ｈｏｇａｎ，ＳＬ，Ｆａｌｋ，ＲＪ  ��  Ｃｏｌｉｎｄｒｅｓ，ＲＥ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｎｄｉａｂｅｔｉｃ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ，３５：６９５〜７０７，２０００；Ｃｏｙｌｅ，ＪＤ  Ｇａｒｄｎｅｒ，ＳＦ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，ＣＭ：Ｔｈｅ  ｒｅｎａｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ａｎｎａｌｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，３８：１７３１〜８，２００４）。更に、臨床試験は、ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬での処置が腎不全に至る時間（透析又は腎臓移植にとって必要な）を増加させることを示した。それゆえに、尿アルブミン（albumen）の削減は、処置機序から独立した疾病の進行における影響を予測する、良好なサロゲートである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬とを含む、治療的に有効な製薬学的組成物に対するニーズが存在する。バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患の進行の処置、改善、及び／又は遅延のための、有効な方法に対するニーズも存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬と、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と、製薬上許容できる担体とを含む、製薬学的組成物を目的とする。
【００１０】
本発明はまた、糖尿病性腎症、進行性腎不全、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、高血圧症、低ナトリウム血症及び／又は浮腫を生じる疾病、並びにバソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる他の疾病、あるいは患者におけるこれらの関連する症候群若しくは合併症が挙げられるが、これらに限定されないバソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患の進行の処置、改善、及び／又は遅延のための方法にも関し、この方法は、治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬をこの患者に投与すること、及び治療的に有効な量の少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬をこの患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００１１】
本発明の開示された実施形態では、バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患、あるいはそれらの関連する症候群若しくは合併症は、糖尿病性腎症、進行性腎不全、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、高血圧症、低ナトリウム血症及び／又は浮腫を生じる疾病、並びにバソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる他の疾病から選択される。好ましくは、これらの症状のいずれかを処置するために投与される化合物の治療的に有効な量は、１日当たり約０．０５ｇ〜１ｇである。
【００１２】
本発明は更に、糖尿病性腎症、進行性腎不全、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、高血圧症、低ナトリウム血症及び／又は浮腫を生じる疾病、並びにバソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる他の疾病から選択される症状の進行の処置、改善、及び／又は遅延させるための薬剤の調製のための、１つ以上のバソプレッシン受容体拮抗薬と組み合わせた少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬の使用も目的とする。
【００１３】
本発明の他の特徴及び利点は、「発明を実施するための形態」、「実施例」、及び添付の「特許請求の範囲」から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ビヒクル−処置動物における、腎臓質量減少（ＲＭＲ）の２１日後の尿タンパク及び血清クレアチニンの著しい増加、並びに１ヶ月目及び２ヶ月目でのこれらの測定値の漸進的増加を示す図。
【図２】実験の終わりの時点でのラット残存腎臓モデルにおける腎臓の組織学的検査に基づく構造的損傷の測定を示す図。
【図３】ラット残存腎臓モデルにおける血圧値を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特に指示がない限り、以下の定義は本明細書及び請求項を通して適用される。
【００１６】
「少なくとも１つ」は、１つ以上（例えば、１〜３、１〜２、又は１）を意味する。
【００１７】
「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００１８】
「組み合わせて」は、本発明の処置の方法において他の薬剤と共に式Ｉの化合物を投与することを説明するために使用するとき、式Ｉの化合物及び他の薬剤が、別個の剤形で連続して又は同時に投与されるか、あるいは同一の剤形で同時に投与されることを意味する。
【００１９】
「哺乳類」は、ヒトを含み、好ましくはヒトを意味する。
【００２０】
「患者」は、ヒト及び他の哺乳類の両方を含み、好ましくはヒトである。
【００２１】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素鎖を意味する。
【００２２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、式中、アルキルは上で定義されている通りである。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、及びｎ−ブトキシが挙げられる。親部分との結合には、エーテル酸素を介する。
【００２３】
本発明の１つの実施形態では、製薬学的組成物は、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬、少なくとも１種のバソプレッシンＶ１ａ／Ｖ２受容体拮抗薬、及び製薬上許容できる担体を含む。
【００２４】
多くのアンジオテンシン受容体遮断薬を、本発明において使用することができる。本発明の組成物で使用するアンジオテンシン受容体遮断薬は、当該技術分野において周知であり、いくつかは、高血圧症、糖尿病性腎症、及び慢性心不全の処置のために日常的に使用される。例えばイルベサルタン（米国特許第５，２７０，３１７号）、カンデサルタン（米国特許第５，１９６，４４４号、及び同第５，７０５，５１７号）、バルサルタン（米国特許第５，３９９，５７８号）、及びロサルタン（米国特許第５，１３８，０６９号）が、一般的に使用されるＡＲＢである。上述の特許は全て、それらの教示する典型的なアンジオテンシン受容体遮断薬に関し、参考として本明細書に組み入れる。
【００２５】
本発明の１つの実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬はイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、アンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタンである。
【００２６】
本発明のバソプレッシン拮抗薬は、任意のアルギニンバソプレッシン又は抗利尿ホルモンの生物活性を阻害するのに有効である任意の化学化合物として定義される。
【００２７】
本発明の１つの実施形態では、バソプレッシン拮抗薬は、式（Ｉ）の化合物
【００２８】
【化１】
2012505237.tif 000002
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
【００２９】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩である（米国特許出願第１０／８６９，７４６号を参照されたい）。
【００３０】
本発明の実施形態は、化合物１のバソプレッシン拮抗薬
【００３１】
【化２】
2012505237.tif 000003
【００３２】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩を更に目的とする。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、製薬学的組成物はイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択される少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬と、式（Ｉ）
【００３４】
【化３】
2012505237.tif 000004
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
【００３５】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬と、製薬上許容できる担体とを含む。
【００３６】
本発明の更なる実施形態では、この製薬学的組成物はイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択される少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬と、
【００３７】
【化４】
2012505237.tif 000005
【００３８】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は製薬上許容できる塩である、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬と、製薬上許容できる担体とを含む。
【００３９】
本発明の更なる実施形態では、この製薬学的組成物はロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬と、式（Ｉ）
【００４０】
【化５】
2012505237.tif 000006
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
【００４１】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬と、製薬上許容できる担体とを含む。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びイルベサルタンからなる群から選択される。本発明の更に別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される。
【００４３】
本発明のまた更なる実施形態では、この製薬学的組成物は、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬（こうしたアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタンである）と、式（Ｉ）
【００４４】
【化６】
2012505237.tif 000007
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＣ1〜6アルコキシであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
【００４５】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬と、製薬上許容できる担体とを含む。
【００４６】
本発明の更なる実施形態では、この製薬学的組成物はロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬と、
【００４７】
【化７】
2012505237.tif 000008
【００４８】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩である、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬と、製薬上許容できる担体とを含む。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びイルベサルタンからなる群から選択される。本発明の更に別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される。
【００５０】
本発明のまた更なる実施形態では、この製薬学的組成物は、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬（こうしたアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタンである）と、
【００５１】
【化８】
2012505237.tif 000009
【００５２】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩である、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬と、製薬上許容できる担体とを含む。
【００５３】
本発明の１つの実施形態では、バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患、あるいは患者におけるそれらの関連する症候群若しくは合併症、を処置するための方法が開示され、この方法は、治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と組み合わせてこの患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００５４】
本発明の１つの実施形態では、バソプレッシン介在性疾患、あるいは患者におけるその関連する症候群若しくは合併症、を処置するための方法が開示され、この方法は、治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と組み合わせてこの患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００５５】
本発明の１つの実施形態では、アンジオテンシン介在性疾患、あるいは患者におけるその関連する症候群若しくは合併症、を処置するための方法が開示され、この方法は、治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と組み合わせてこの患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００５６】
本発明の更なる実施形態では、本方法はイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択される治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、式（Ｉ）
【００５７】
【化９】
2012505237.tif 000010
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
【００５８】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬、及び製薬上許容できる担体と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００５９】
本発明の更なる実施形態では、本方法はイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択される治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬（こうした拮抗薬は
【００６０】
【化１０】
2012505237.tif 000011
【００６１】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩である）、及び製薬上許容できる担体と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００６２】
本発明の更なる実施形態では、本方法はロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、式（Ｉ）
【００６３】
【化１１】
2012505237.tif 000012
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
【００６４】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬、及び製薬上許容できる担体と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びイルベサルタンからなる群から選択される。更に別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の更なる実施形態では、本方法はロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬（こうした拮抗薬は
【００６７】
【化１２】
2012505237.tif 000013
【００６８】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド、又は塩である）、及び製薬上許容できる担体と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びイルベサルタンからなる群から選択される。更に別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の更なる実施形態では、本方法は、治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬（こうしたアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタンである）を、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬（こうした拮抗薬は
【００７１】
【化１３】
2012505237.tif 000014
【００７２】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド、又は塩である）、及び製薬上許容できる担体と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の治療効果を提供する。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、患者におけるバソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患、あるいはそれらの関連する症候群若しくは合併症の進行を阻止、若しくは遅延させるための方法が存在し、この方法は、治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬と組み合わせてこの患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の予防効果を提供する。
【００７４】
本発明のそのような１つの実施形態では、この方法はイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択される治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、式（Ｉ）
【００７５】
【化１４】
2012505237.tif 000015
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
【００７６】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の予防効果を提供する。
【００７７】
本発明のこのような１つの実施形態では、この方法はイルベサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、及びロサルタンからなる群から選択される治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬（こうした拮抗薬は
【００７８】
【化１５】
2012505237.tif 000016
【００７９】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド、又は塩である）、及び製薬上許容できる担体と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の予防効果を提供する。
【００８０】
本発明の更に別のそのような実施形態では、この方法はロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、式（Ｉ）
【００８１】
【化１６】
2012505237.tif 000017
［式中、
Ｒ1及びＲ2の一方はＨであり、他方はＨ、ＮＲ5Ｒ6、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり、ここでＲ5及びＲ6のそれぞれは独立してＨ又はＣ1〜3アルキルであり、
Ｒ3はクロロであり、
Ｒ4は、クロロ、フルオロ、メトキシ又はメチルである］
【００８２】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩から選択される少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の予防効果を提供する。
【００８３】
別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びイルベサルタンからなる群から選択される。更に別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される。
【００８４】
本発明の更に別のそのような実施形態では、この方法はロサルタン及びカンデサルタンからなる群から選択される治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬を、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬（こうした拮抗薬は、式（Ｉ）の化合物
【００８５】
【化１７】
2012505237.tif 000018
【００８６】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩である）、及び製薬上許容できる担体と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の予防効果を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びイルベサルタンからなる群から選択される。更に別の実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬はロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される。
【００８８】
本発明の更に別のそのような実施形態では、この方法は、治療的に有効な量の少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬（こうした阻害剤はロサルタンである）を、少なくとも１種のバソプレッシン受容体拮抗薬（こうした拮抗薬は、
【００８９】
【化１８】
2012505237.tif 000019
【００９０】
あるいはその製薬上許容できるＣ1〜6エステル、Ｃ1〜6アミド、若しくはジ（Ｃ1〜6アルキル）アミド又は塩である）と、製薬上許容できる担体と組み合わせて、この患者に投与することを含み、この組み合わせ投与は、所望の予防効果を提供する。
【００９１】
本発明の１つの実施形態では、この疾患は内耳疾患、高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、低ナトリウム血症、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎、脳浮腫及び虚血、脳卒中、血栓症、水鬱滞、侵襲、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群及び中枢神経系損傷の疾病状態から選択される。
【００９２】
本発明の別の実施形態では、この疾患は糖尿病性腎症、進行性腎不全、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、高血圧症、低ナトリウム血症及び／又は浮腫を生じる疾病、並びにバソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる他の疾病から選択される。
【００９３】
１つの実施形態では、疾患は腎症である。別の実施形態では、疾患は進行性腎不全である。更に別の実施形態では、疾患は糖尿病性腎症である。更に別の実施形態では、疾患は多発性嚢胞腎である。更に別の実施形態では、疾患は鬱血性心不全である。更に別の実施形態では、疾患は高血圧症である。更に別の実施形態では、疾患は低ナトリウム血症である。更に別の実施形態では、疾患は浮腫である。更に別の実施形態では、疾患はバソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる。
【００９４】
本発明の１つの実施形態では、少なくとも１種のアンジオテンシン受容体遮断薬、少なくとも１種のバソプレッシン拮抗薬、及び製薬上許容できる担体を共に配合することを含む、製薬学的組成物を配合するためのプロセスが開示される。
【００９５】
薬剤での使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。しかしながら、他の塩も式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩の調製に有用となり得る。製薬上許容できる、式（Ｉ）の化合物の塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような、製薬上許容できる酸の溶液と混合することにより得られる酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合は、その適切な製薬上許容できる塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、及び４級アンモニウム塩のような適切な有機リガンドとで形成された塩を挙げることができる。したがって、代表的な製薬上許容できる塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００９６】
製薬上許容できる塩の調製に使用し得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトル酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸が含まれる酸、並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、２級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛が含まれる塩基、が挙げられる。
【００９７】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般にそのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は阻止の実施形態の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物と共に、又は具体的には開示されていないが、患者への投与後にインビボにおいて特定の化合物に変換される化合物と共に記載される、様々な疾患、症状、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編，１９８５）に記載されている。
【００９８】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべき鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含されることを理解されたい。更に、その化合物に関する結晶形態の一部は、多形体として存在でき、このようなものも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されるものとする。
【００９９】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【０１００】
本発明の様々な実施形態の化合物のいずれの調製のプロセスの間も、関係するいずれの分子に対する感応性基又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。
【０１０１】
本発明の化合物（その製薬上許容できる塩及び製薬上許容できる溶媒和物を含む）は、単独で投与することができるにもかかわらず、それらは一般には、目的とする投与経路、及び標準的な薬務若しくは獣医学診療に関連して選択される、医薬担体、賦形剤、又は希釈剤との混合物で投与される。したがって、本発明は、１つ以上の製薬上許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤と共に、式（Ｉ）の化合物とアンジオテンシン受容体遮断薬との組み合わせを含む、製薬学的組成物及び獣医学的組成物を目的とする。
【０１０２】
一例として、本発明の実施形態の製薬学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【０１０３】
この組み合わせの錠剤又はカプセルを、必要に応じて、単独で、又は２つ以上を同時に投与してもよい。徐放性製剤として化合物を投与することも可能である。
【０１０４】
あるいは一般式（Ｉ）の化合物とアンジオテンシン受容体遮断薬との組み合わせは、吸入で、又は坐薬若しくは膣坐薬の形態で投与することができ、あるいはローション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で、局所的に適用してもよい。経皮投与の代替手段は、皮膚貼付剤の使用によるものである。例えば、それらは、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は液体パラフィンからなるクリームに組み込むことができる。それらはまた、白ろう又は白色軟パラフィン基材からなる軟膏中に、１〜１０重量％の濃度で、必要に応じて、このような安定剤及び防腐剤と共に組み込むことができる。
【０１０５】
一部の用途では、好ましくは、この組み合わせ組成物は、デンプン若しくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、あるいは単独若しくは賦形剤と混合された、カプセル又は卵形剤（ovule）で、あるいは着香剤若しくは着色剤を含有する、エリキシル剤、溶液、又は懸濁液の形態で、経口的に投与される。
【０１０６】
この組み合わせ組成物（並びに化合物単独）は、例えば陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内又は皮下などの、非経口で注入することもできる。この場合、この組み合わせ組成物は、好適な担体又は希釈剤を含む。
【０１０７】
非経口投与では、この組み合わせ組成物は、血液と等張な溶液を製造するために、例えば十分な塩又は単糖などの他の物質を含有してもよい滅菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【０１０８】
口腔投与又は舌下投与では、この組み合わせ組成物は、従来の方式で配合できる、錠剤又はトローチ剤の形態で投与されてもよい。
【０１０９】
更なる例証として、活性成分として記載されている本発明の化合物の組み合わせを含有する製薬学的組成物及び獣医学的組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物を医薬担体と密に混合することにより調製できる。この担体は、所望する投与経路（例えば経口、非経口）に依存して多種多様な形態をとることができる。したがって、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液のような液体経口調製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、安定化剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル、及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。この固体経口製剤はまた、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解性、又は保存性を増大させるために、他の成分を加えることができる。注射可能な懸濁液又は溶液もまた、水性担体を適切な添加剤と共に使用して調製することができる。
【０１１０】
有利なことに、本発明の化合物の組み合わせは、１回に１日用量を投与してもよく、又は全１日用量を１日２回、３回、又は４回に分割して投与してもよい。更に本発明の化合物の組み合わせは、当業者に周知である好適な鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚パッチを介して鼻内形態で投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するためには、投薬は、当然のことながら、投薬計画全般にわたって断続的ではなく連続的である。
【０１１１】
本明細書で使用するとき、「治療的に有効な量」は、バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患のいずれか１つの進行の処置、改善、又は遅延において明白な効果を与える量である。例えば、治療的に有効な量は、尿タンパクの削減を生じさせることにより、糖尿病性腎症及び進行性腎不全を処置するのに明白な効果を与える量である。本発明の組成物は、アンジオテンシン受容体遮断薬とバソプレッシン拮抗薬とを、約１〜約２００、詳細には約５〜約１００、更に詳細には約１０〜約５０の重量比で含有する。典型的な有効量は、アンジオテンシン受容体遮断薬では約４〜約５０ｍｇであり、及びバソプレッシン拮抗薬では約１０〜約８００ｍｇである。
【０１１２】
本発明に従って有効である正確な投与量は、投与される具体的なアンジオテンシン受容体遮断薬及びバソプレッシン拮抗薬、処置される患者の具体的な症状、処置の持続時間及び疾病の重篤度、並びに妥当な医療的判断を実施する際に日常的に考えられるような他の要因を考慮して、担当する医療施術者により決定される。例えば、ヒトに対する本製薬学的組成物の投与に関して、治療的に有効な量は動物試験の結果から数学的に決定することができる。
【０１１３】
本発明又はその製薬学的組成物の使用に関する治療的に有効な量は、平均的な（７０Ｋｇの）ヒトに対する１日当たり約１〜４回の投薬計画において、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、詳細には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より詳細には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分の用量範囲を含むが、当業者には自明なことであるが、本発明の活性化合物に関する治療的に有効な量は、処置されている症状が変化するにつれて変化する。
【０１１４】
経口投与では、製薬学的組成物は、好ましくは、処置される患者への投与量を症候に合わせて調節するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【０１１５】
また、バソプレッシン及び／又はアンジオテンシン介在性疾患の処置又は予防のために投与すべき、式（Ｉ）の化合物とのアンジオテンシン受容体遮断薬の組み合わせの治療的に有効な投与量は、当業者により容易に決定することができ、また所望の効果により変動することも当業者には明らかである。それゆえ、最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び病状の進行度合によって変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、処置されている具体的な患者に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも、本発明の範囲内である。
【０１１６】
本発明の化合物の使用が、それを必要としている患者に関して求められる場合には、常に、本発明の化合物は、上記のいずれの組成物及び投薬計画において、あるいは当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投薬計画によって、投与され得る。
【０１１７】
本発明はまた、本発明の製薬学的組成物及び獣医学的組成物の１つ以上の成分によって充填された、１つ以上の容器を含む、医薬パッケージ若しくは獣医学的パッケージ、又はキットを提供する。所望により、注意書きが、薬剤若しくは生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指定された形式でこのような容器に随伴することができ、この注意書きは、ヒトへの投与に対しての製造、使用又は販売についての機関による認可を反映する。
【０１１８】
生物学的実験の実施例
以下で説明する生物学的試験によって実証するように、また表Ｉ及び表ＩＩに示すように、本発明の化合物−バソプレッシン拮抗薬及びアンジオテンシン受容体遮断薬−は、内耳疾患、高血圧症、鬱血性心不全、心臓機能不全、低ナトリウム血症、冠状血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎、脳浮腫及び虚血、脳卒中、血栓症、水鬱滞、侵襲、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群、及び中枢神経系損傷の処置に有用であり得る。
【０１１９】
より具体的には、本発明の化合物−バソプレッシン拮抗薬及びアンジオテンシン受容体遮断薬−は、糖尿病性腎症、進行性腎不全、多発性嚢胞腎、鬱血性心不全、高血圧症、低ナトリウム血症及び／又は浮腫を生じる疾病、並びにバソプレッシンＶ１ａ及びＶ２受容体の過剰活性化から生じる他の疾病の処置に有用であり得る。
【実施例】
【０１２０】
（実施例１）
腎症のラット残存腎臓モデルにおける有効性
ラット残存腎臓モデルは、重篤な進行性腎不全の動物モデルである。このモデルでは、重篤な進行性腎不全の状態が、１つの腎臓の除去及び腎動脈のいくつかの分枝の結紮を介しての腎臓質量減少（ＲＭＲ）により生じ、残っている梗塞形成及び腎臓の３分の２の機能喪失がもたらされる。この手順は、重篤な高血圧症、タンパク尿、進行性腎機能低下、尿細管間質性障害、及び糸球体硬化の症状を作り出す（Ｏｌｓｏｎ  ＪＬ，Ｈｏｓｔｅｔｔｅｒ  ＴＨ，Ｒｅｎｎｋｅ  ＨＧ，Ｂｒｅｎｎｅｒ  ＢＭ，Ｖｅｎｋａｔａｃｈａｌａｍ  ＭＡ：「Ａｌｔｅｒｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｐｅｒｍｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｍａｓｓ」．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ２２：１１２〜１２６，１９８２）。
【０１２１】
腎症は、尿中のタンパク質の量の漸進的増加、血清クレアチニンの増加及び動脈圧の増加として認められる。加えて、糸球体の重篤な硬化、炎症細胞の浸潤及び尿細管障害が、ＲＭＲの３ヶ月以内の組織学的分析を介して測定可能である。これらの測定値は、モデルにおける有効性を判定するための基準を形成する。疾病の進行の処置の影響について判定するために、尿タンパク、血清クレアチニン、及び動脈圧をヒトにおいても同様に測定する。
【０１２２】
この試験の狙いは、このモデルにおけるタンパク尿及び腎疾患の進行に対する、アンジオテンシン受容体遮断薬（ロサルタン）と比較した化合物１の効果、並びに化合物１とロサルタンとの組み合わせ処置の効果を評価することである。これらの作用剤の有効性は、タンパク尿の削減、血清クレアチニンの上昇速度の低下、及び糸球体硬化の削減、並びにこれらによる末期腎不全への進行の遅延と関連している。
【０１２３】
処置はＲＭＲの２１日後に開始した。このとき動物は既に顕性腎症を有していた。処置群（ｎ＝１２／群）には、ビヒクル処置群、３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１処置群、１０ｍｇ／ｋｇのロサルタン処置群、及び１０ｍｇ／ｋｇのロサルタン＋３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１処置群を含めた。全化合物は、飲料水中で投与した。更に偽手術非処置群も含めた。測定は、ＲＭＲの２１日後（ただし処置前）、並びに処置の１ヶ月目及び２ヶ月目で行った。致死率は、ビヒクル処置群と比較して、化合物１の群、ロサルタンの群、及び化合物１＋ロサルタンの群において低かった（表１）。
【０１２４】
【表１】
2012505237.tif 000020
【０１２５】
図１は、ビヒクル−処置動物におけるＲＭＲの２１日後の、尿タンパク及び血清クレアチニンの著しい増加、並びに１ヶ月目及び２ヶ月目でのこれらの測定値の漸進的増加を示す。処置の１ヶ月目及び２ヶ月目において、化合物１、ロサルタン、及び化合物１＋ロサルタンは、ビヒクル群と比較して、尿タンパク排出及び血清クレアチニンを低減させた。尿タンパク排出の最大の低減は、組み合わせ処置によって生じた。更には、この効果は、処置の１ヶ月目及び２ヶ月目において統計的に有意であったが、一方ロサルタンの効果は統計的に有意ではなかった。加えて、２ヶ月目において組み合わせ処置のみが、統計的に有意な血清クレアチニンの低減を生じさせた。この組み合わせ処置群における尿タンパク排出及び血清クレアチニンのより有意な低減は、腎保護に関する２つのメカニズム、即ち、アンジオテンシン受容体の遮断とバソプレッシン受容体の阻害とは独立していること、並びに両方の化合物の使用が組み合わされると、ヒト腎症において増分利益を生じさせ得ることを示唆している。
【０１２６】
実験の終わりの時点で、腎臓は、組織病理学的損傷について量的に検査された。ビヒクル−処置ラット由来の糸球体の６０％超が硬化していた（図２）。３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１は、ビヒクルと比較して硬化した糸球体の割合を減少させる傾向を有したが、これは統計的に有意ではなかった。ロサルタン処置は、ビヒクル−処置ラットと比較して、硬化した糸球体の割合の有意な低減を生じさせていた。重要なことにロサルタンと３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１との組み合わせ処置は、ロサルタン単独と比較して硬化の更なる減少を生じさせた。尿細管障害のスコアは、３つの処置群の全てにおいて低減したが、それらの効果は統計的に有意ではなかった。腎間質中の単球／マクロファージの蓄積を、ＥＤ  １（ＣＤ６８抗体、単球／マクロファージ特異抗原）陽性細胞の、フィールド毎の数として定量化した。陽性細胞数は、対照ラットと比較して、ＲＭＲ状態のビヒクル処置ラット（６１±５）で有意に多かった。化合物１は、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ／日（４５±５）で腎間質中での単球／マクロファージの蓄積を低減させる傾向を有したが、これは統計的に有意ではなかった。ロサルタン（３８±６）、及びロサルタンと３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１との組み合わせ（３８±６）もまた、ビヒクルと比較して細胞数を低減させたが、それらの効果は統計的に有意ではなかった。
【０１２７】
組織学的データは、尿タンパク及び血清クレアチニンの減少の程度が糸球体内の構造的損傷からの保護の程度と相関することを示し、組み合わせ処置が、ヒト腎症のこの疾病モデルにおいて、腎臓に対する恒久的損傷からの有意に大きな保護を生じることを示唆する。それゆえに、この結果は、組み合わせ処置が、複数の病因に起因する糸球体の機能の喪失を伴うヒト腎症の疾病（例えば、糖尿病性腎症、微量アルブミン尿症を有する慢性高血圧症、膜性腎症及び巣状分節性糸球体硬化症などの糸球体腎炎の形態）に有意な効果を有することを示唆する。
【０１２８】
（実施例２）
ラット残存腎臓モデルにおける血圧
血圧の減少は、この動物モデル及びヒトにおける腎疾患の進行を遅延させることに貢献することができる。化合物１は、処置の１ヶ月目及び２ヶ月目において、動脈圧を減少させる傾向を有したが、これは、ビヒクルと比較して統計的に有意ではなかった。ロサルタン、及びロサルタンと化合物１との組み合わせは、ビヒクル群と比較して統計的に有意な動脈圧の減少を生じさせた。この組み合わせ処置は、ロサルタン単独と比較して、動脈圧の減少を若干大きく生じさせた。（図３）。
【０１２９】
（実施例３）
残存腎臓モデルにおける水摂取及び利尿への効果
水摂取及び利尿は、ＲＭＲ後、全ての処置群で増加した（表２）。実験のコースを通して、いずれの処置群においても有意な差はなかった（表２）。実験の終了時にはいずれの処置群においても、血清ナトリウム及び尿中Ｎａ排出に差はなかった（データ省略）。
【０１３０】
【表２】
2012505237.tif 000021
【０１３１】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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