(57)【要約】  本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する化合物を提供する。特に、開示された化合物は、１又は２種のＡｋｔアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、当該化合物を癌の治療を必要とする患者に投与することによりＡｋｔ活性を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
2012516847.tif 000205
［式中、
【化２】
2012516847.tif 000206
は、
【化３】
2012516847.tif 000207
から選択され、ここで、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、及びＪは、独立して、ＣＨ又はＮから選択され；
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｎは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５であり；かつｑは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１は、二環式基のいずれかの環上に存在してよく、かつ独立して、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、及びＯＨから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、及びＯＨから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ４’は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ４及びＲ４’は一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルか、又は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有していてもよい単環式ヘテロ環を形成してもよく、前記シクロアルキル及び単環式ヘテロ環は、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６置換基は、スピロ環式基であってもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成してもよく、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
式Ｂ：
【化４】
2012516847.tif 000208
［式中、
【化５】
2012516847.tif 000209
は、
【化６】
2012516847.tif 000210
から選択され、
かつここで、破線は、任意選択の二重結合であり、
かつ他の全ての置換基及び変数は、請求項１に定義された通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式Ｃ：
【化７】
2012516847.tif 000211
［式中、破線は、任意選択の二重結合であり、
かつ他の全ての置換基及び変数は、請求項１に定義された通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
式Ｄ：
【化８】
2012516847.tif 000212
［式中、破線は、任意選択の二重結合であり、
かつ他の全ての置換基及び変数は、請求項１に定義された通りである］
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
２−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミン；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミン；
２−メチル−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミン；
２−［４−（１−アミノ−２−フェニルエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［４−（１，２−ジアンモニオエチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオ−２−フルオロエチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンアミン；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロペンタンアミン；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンアミン；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（６−ベンジル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−６−プロピル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（６−エチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
｛４−［８−（２−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（３−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（５−メチル−２−フリル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−３−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（１−ベンゾチエン−７−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−チエン−３−イル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
（４−｛５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（３−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
［４−（８−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メルカプトフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［８−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−イソプロピルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−８−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
｛４−［８−（３−アセチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
８−（３−アミノフェニル）−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
［４−（５−ヒドロキシ−８−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［８−（３−エチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
６−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−１−ヒドロキシ−４−イソブチル−７−フェニルイソキノリン；
｛４−［５−オキソ−３−フェニル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−オキソ−３−フェニル−８−（２−チエニル）−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−８−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−オキソ−３，８−ジフェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
｛４−［８−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（２−シアノフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［６−メチル−８−（４−メチル−２−チエニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
［４−（８−シアノ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（８−クロロ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（８−ブロモ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
１−｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−［４−（８−シアノ−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
［３−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［５−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン；
［２，３−ジフルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［２−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル；
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−フェニル−５−［（２−ピリジン−４−イルエチル）チオ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−ジアザン−２−イウミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
１−（４−｛５−［２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−（４−｛５−［２−メチル−２−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−（４−｛５−［２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
５−アミノ−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［メチル（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝アミノ）エタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（ジエチルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（メチルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
５−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
｛４−［３−フェニル−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
［４−（３−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
４−［５−（エチルチオ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジルアミン；
［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−フェノキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
（４−｛５−［４−（アミノカルボニル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［５−（４−ニトロフェノキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
（４−｛５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛３−フェニル−５−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
２−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）アセトアミド；
１−（４−｛５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）エチルカルバマート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）ブチルカルバマート；
２−［３−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）プロピル］ピリジン；
２−［２−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）エチル］ピリジン；
２−［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）メチル］モルホリン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン；
１−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
３−［２−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン；
１−（４−｛３−フェニル−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジルアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン；
｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
［（３，３’−ジフェニル−５，５’−ビ−１，６−ナフチリジン−２，２’−ジイル）ジ−４，１−フェニレン］ジメタンアミン；
４−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ベンジル）モルホリン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イウム−３−イル）−１，６−ナフチリジン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
３−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝アニリン；
［（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン
］ジメタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピリミジン−５−イル−１，６−ナフチリジン；
３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ピリジン；
４−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ピリジン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝イソキノリン；
｛４−［３−フェニル−５−（３−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−｛４−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−（４−｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
１−（４−｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［５−（２−ナフチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
５−（４−アミノフェニル）−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１，６−ナフチリジン；
（４−｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［５−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
３−［（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ベンゾイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
［４−（５−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
１−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン；
｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン；
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン；
（１Ｒ）−１−｛４−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１，１’−［（３−フェニル１，６−ナフチリジン−２，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン］ジシクロブタンアミン；
１−｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２アミン；
２−｛４−［３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２アミン；
２−｛４−［３−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン；
２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
１−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタンアミン；
１−［４−（５−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミン；
［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−イソブチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（３−フェニル−５−プロピル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−ベンジル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−イソプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−シクロヘキシル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（５−ブチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
｛４−［５−（３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−フェニル−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１，６−ナフチリジン；
｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール；
｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール；
１−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール；
１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（５−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
４−［（｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メトキシ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−［４−（５−｛［（３−ヒドロキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（５−エテニル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
２−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝エタノール；
｛４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−（４−ヒドロキシブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
（４−｛５−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
Ｎ−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝プロピル）−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
５−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
［４−（５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
ベンジル４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２，２−ジメチルブタ−３−イノアート；
｛４−［５−（３−カルボキシ−３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−（３−カルボキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−３−クロロ−２−メチルブタ−３−エン−２−オール；
（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛５−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［５−（２−エトキシ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド；
［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
｛４−［５−（１−ヒドロキエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
［４−（５−アセチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル；
１−［４−（５−カルボキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−（５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［３−フェニル−５−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
（４−｛５−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛５−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［３−フェニル−５−（３−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［５−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
２−（５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジニウム；
（４−｛５−［３−（４−メチルモルホリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
４−［（５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］モルホリン−４−イウム；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン；
（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン；
｛４−［５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
３−（５−｛２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−メチルモルホリン；
１−（４−｛５−［５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛５−［（Ｅ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
２−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン；
（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［５−（アンモニオメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
［４−（３−フェニル−５−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
（４−｛５−［（グリコロイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
２−［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−オキソエタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（｛［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）−１，６−ナフチリジン；
７−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（キノキサリン−６−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
｛４−［５−（｛［４−（アンモニオメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（イソニコチノイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
４−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アンモニオ］メチル｝ピリジン；
Ｎ−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタンアミン；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピリジン−４−イルカルボニル）（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−｛［イソニコチノイル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリミジン−５−イル−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３，６−ジフェニル−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
１−［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
６−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−６−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（５−メチル−６−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
トランス−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンアミン；
トランス−３−シクロプロピル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシシクロブタンアミン；
１−［４−（６−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−｛４−［６−（ジエチルアミノ）−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［６−（ブチルアミノ）−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
［４−（６，７−ジクロロ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニルキノキサリン−５−オール；
３−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルキノキサリン−５−オール；
（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−（４−｛３−フェニル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−８−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−８−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン；
（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミン；
［４−（６−ヒドロキシ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（６−ヒドロキシ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］メタンアミン；
４−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン；
４−｛３−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン；
１−｛４−［３−フェニル−６−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−（４−｛２−フェニル−６−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−６−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−（４−｛２−フェニル−６−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−｛４−［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［６−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［６−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［３−フェニル−６−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン；
｛４−［２−フェニル−６−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン；
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール；
３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール；
１−［４−（３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
１−［４−（２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］メタンアミン；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペラジン；
４−｛３−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン；
７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
［４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン；
１−［４−（４−ヒドロキシ−６−フェニルプテリジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（４−ヒドロキシ−７−フェニルプテリジン−６−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルプテリジン−６−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニル−２−ピペラジン−４−イウム−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニル−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
（２Ｒ）−１−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール；
４−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ブタン−１−オール；
５−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ペンタン−１−オール；
３−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール；
６−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ヘキサン−１−オール；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミン；
１−（４−｛２−［（２−アンモニオエチル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）シクロブタンアミン；
１−［４−（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
１−［４−（２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミン；
［４−（６−フェニル−２−ピペリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミン；
７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミン；
（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）メタンアミン；
２−（４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム；
［４−（２−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミン；
［４−（２−アミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミン；
｛４−［２−（メチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミン；
２−（４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン；
（４−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）メタンアミン；
｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミン；
１−（１−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−ピロリジニウム；
｛４−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミン；
（２Ｓ）−４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イウム；及び
（２Ｒ）−４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イウム；
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
薬学的担体と、それに分散された治療有効量の請求項１に記載の化合物とを含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
、その処置を要する哺乳類における癌の治療又は予防に有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られる；以降「Ａｋｔ」と呼ぶ）の１種以上のアイソフォームの活性の阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物を含んでなる医薬組成物、及び、癌治療における本化合物の使用法にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生と、種々の疾患、例えば、神経変性疾患、心臓血管疾患、及び癌の病理発生と、において重要な役割を果たす。最近の研究は、プログラムされた細胞死の調節又は実行に関与している種々のプロ−及びアンチ−アポトーシス遺伝子産物の同定に導いてきた。アンチ−アポトーシス遺伝子、例えば、Ｂｃｌ２又はＢｃｌ−ｘＬの発現は、種々の刺激により誘導されるアポトーシス性細胞死を阻害する。一方、プロ−アポトーシス遺伝子、例えばＢａｘ又はＢａｄの発現は、プログラムされた細胞死をもたらす（アダムズ（Ａｄａｍｓ）ら著、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９８年、第２８１巻、ｐ．１３２２−１３２６）。プログラムされた細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、及びカスパーゼ−９その他を含む、カスパーゼ−１関連プロテアーゼにより媒介される（ソーンベリー（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ）ら著、「サイエンス」、１９９８年、第２８１巻、ｐ．１３１２−１３１６）。
【０００３】
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であると考えられる（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら著、「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）」、１９９７年、第１７巻、ｐ．１５９５−１６０６；フランケ（Ｆｒａｎｋｅ）ら著、「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９７年、第８８巻、ｐ．４３５−４３７；カーフマン−ゼー（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ）ら著、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９７年、第３８５巻、ｐ．５４４−５４８；ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６２８−６３０；デュデク（Ｄｕｄｅｋ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６５１−６６５）。生存因子、例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、及びインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）は、ＰＩ３Ｋの活性を誘導することにより、種々の条件下に細胞生存を促進する（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら  １９９７年、ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら  １９９７年）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生をもたらし、これが次に、プレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含有するセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、かつその活性化を促進する（フランケ（Ｆｒａｎｋｅ）ら著、「セル」、１９９５年、第８１巻、ｐ．７２７−７３６；ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７７巻、ｐ．５３４；ダウンワード（Ｄｏｗｎｗａｒｄ）著、「カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）」、１９９８年、第１０巻、ｐ．２６２−２６７；アレッシィ（Ａｌｅｓｓｉ）ら著、「ディ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）」、１９９６年、第１５巻、ｐ．６５４１−６５５１）。ＰＩ３Ｋの特異阻害剤、又は優性ネガティブなＡｋｔ突然変異体は、これらの成長因子又はサイトカインの生存促進活性を消失させる。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２又はウォルトマニン）が、上流キナーゼによるＡｋｔの活性化を阻止したことが先に開示されている。さらに、構成的活性型のＰＩ３Ｋ又はＡｋｔ突然変異体の導入は、正常には細胞がアポトーシス細胞死を受ける条件下で、細胞生存を促進する（クリク（Ｋｕｌｉｋ）ら  １９９７年、デュデク（Ｄｕｄｅｋ）ら  １９９７年）。
【０００４】
セカンドメッセンジャー調節されたセリン／スレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔサブファミリーの３つのメンバーが同定されており、そして各々、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ、及びＡｋｔ３／ＰＫＢγと名付けられた（以降、「Ａｋｔ１」、「Ａｋｔ２」、及び「Ａｋｔ３」と呼ぶ）。アイソフォームは、特に触媒ドメインをコードする領域において相同である。Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋシグナリングに応答して起こるリン酸化事象によって活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、セカンドメッセンジャーである、ホスファチジル−イノシトール３，４，５−三リン酸及びホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸を発生し、これらがＡｋｔのＰＨドメインに結合することが示されている。Ａｋｔ活性化の現在のモデルは、３’−リン酸化ホスホイノシチドにより、該酵素の膜への動員を提案しており、ここで、上流キナーゼによるＡｋｔの調節部位のリン酸化が起こるとする（ヘミングズ（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６２８−６３０；ヘミングズ（Ｂ．Ａ．Ｈｅｍｍｉｎｇｓ）著、「サイエンス」、１９９７年、第２７６巻、ｐ．５３４；ダウンワード（Ｊ．Ｄｏｗｎｗａｒｄ）著、「サイエンス」、１９９８年、第２７９巻、ｐ．６７３−６７４）。
【０００５】
Ａｋｔ１のリン酸化は、２つの調節部位、触媒ドメイン活性化ループのＴｈｒ３０８及びカルボキシ末端付近のＳｅｒ４７３において起こる（アレッシィ（Ａｌｅｓｓｉ）ら著、「ディ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）」、１９９６年、第１５巻、ｐ．６５４１−６５５１；マイヤー（Ｒ．Ｍｅｉｅｒ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９９７年、第２７２巻、ｐ．３０４９１−３０４９７）。同等の調節性リン酸化部位が、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３に存在する。活性化ループ位置においてＡｋｔをリン酸化する上流キナーゼは、クローニングされており、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と名付けられた。ＰＤＫ１は、Ａｋｔのみならず、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清及びグルココルチコイドに調節されるキナーゼ（ＳＧＫ）、及びプロテインキナーゼＣもリン酸化する。Ａｋｔのカルボキシ末端付近の調節部位をリン酸化する上流キナーゼは、まだ同定されていないが、最近の報告は、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ、又は自己リン酸化に関する役割を暗示している。
【０００６】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ２が、有意な数の卵巣癌（チャング（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．９２６７−９２７１）及び膵臓癌（チャング（Ｊ．Ｑ．Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９６年、第９３巻、ｐ．３６３６−３６４１）において過剰発現されることを示した。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌及び前立腺癌の細胞系において過剰発現されることが判明した（ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．２１５２８−２１５３２）。
【０００７】
腫瘍サプレッサーＰＴＥＮは、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’ホスフェートを特異的に除去する、タンパク質及び脂質のホスファターゼであり、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のネガティブレギュレーターである（リー（Ｌｉ）ら著、「サイエンス」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．１９４３−１９４７；スタンボリッチ（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ）ら著、「セル」、１９９８年、第９５巻、ｐ．２９−３９；サン（Ｓｕｎ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９９年、第９６巻、ｐ．６１９９−６２０４）。ＰＴＥＮの生殖細胞突然変異は、カウデン病のようなヒトの癌症候群の原因である（リアウ（Ｌｉａｗ）ら著、「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」、１９９７年、第１６巻、ｐ．６４−６７）。ＰＴＥＡＮは、ヒト腫瘍では高いパーセンテージで欠失されており、機能的ＰＴＥＮのない腫瘍細胞系は、高レベルの活性化されたＡｋｔを示した（リー（Ｌｉ）ら著、上記；ガルドバーグ（Ｇｕｌｄｂｅｒｇ）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９７年、第５７巻、ｐ．３６６０−３６６３；リシリンガー（Ｒｉｓｉｎｇｅｒ）ら著、「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．４７３６−４７３８）。
【０００８】
これらの観察は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成における細胞生存又はアポトーシスの調節に関し、重要な役割を果たしていることを示している。
【０００９】
Ａｋｔの活性化及び活性の阻害は、ＬＹ２９４００２及びウォルトマニンのような阻害剤でＰＩ３Ｋを阻害することにより達成可能である。しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害には、単に全３種のＡｋｔアイソザイムだけでなく、Ｔｅｃファミリーのチロシンキナーゼのような、ＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−３Ｐに依存性の、ＰＨドメイン含有性の別のシグナリング分子にも無差別に影響を及ぼす可能性がある。さらに、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋとは無関係な成長シグナルにより活性化され得ることが開示されてきた。
【００１０】
別法として、Ａｋｔ活性は、上流キナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することにより阻害し得る。特異的なＰＤＫ１阻害剤は何ら開示されてきていない。また、ＰＤＫ１の阻害は、その活性がＰＤＫ１に依存する多数のプロテインキナーゼ、例えば、異型ＰＫＣアイソフォーム、ＳＧＫ、及びＳ６キナーゼ、の阻害を生じる結果となるであろう（ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら著、「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．）」、２０００年、第１０巻、ｐ．４３９−４４８）。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の目的は、Ａｋｔの阻害剤である新規化合物を提供することである。
【００１２】
Ａｋｔの阻害剤である新規化合物を含んでなる、医薬組成物を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１３】
Ａｋｔ活性のかかる阻害剤を投与することを含んでなる、癌治療のための方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【００１４】
発明の要旨
本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する化合物を供給する。特に、開示された化合物は、１又は２種のＡｋｔアイソフォームを選択的に阻害する。本発明はまた、かかる阻害化合物を含んでなる組成物、及び、当該化合物を癌の治療を必要とする患者に投与することによりＡｋｔ活性を阻害する方法も提供する。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害に有用である。本発明の第１の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ａ：
【００１６】
【化１】
2012516847.tif 000002
【００１７】
［式中、
【００１８】
【化２】
2012516847.tif 000003
【００１９】
は、
【００２０】
【化３】
2012516847.tif 000004
【００２１】
から選択され、ここで、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、及びＪは、独立して、ＣＨ又はＮから選択され；
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１、又は２であり；ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５であり；かつｑは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ１は、二環式基のいずれかの環上に存在してよく、かつ独立して、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、及びＯＨから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、及びＯＨから選択され、ここで、前記アルキルは、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ４’は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ４及びＲ４’は一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルか、又は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有していてもよい単環式ヘテロ環を形成してもよく、前記シクロアルキル及び単環式ヘテロ環は、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６置換基は、スピロ環式基であってもよく；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、及びＮ（Ｒｂ）２から選択される、３個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＯ２Ｒａ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素と一緒になって、各環が３ないし７員の、かつ該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、単環式又は二環式のヘテロ環を形成してもよく、前記単環式又は二環式のヘテロ環は、Ｒ６ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり；かつ
Ｒｂは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒａである］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００２２】
本発明の第２の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｂ：
【００２３】
【化４】
2012516847.tif 000005
【００２４】
［式中、
【００２５】
【化５】
2012516847.tif 000006
【００２６】
は、
【００２７】
【化６】
2012516847.tif 000007
【００２８】
から選択され、
かつここで、破線は、任意選択の二重結合であり、
かつ他の全ての置換基及び変数は、第１の実施態様に定義された通りである］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００２９】
本発明の第３の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｃ：
【００３０】
【化７】
2012516847.tif 000008
【００３１】
［式中、破線は、任意選択の二重結合であり、
かつ他の全ての置換基及び変数は、第１の実施態様に定義された通りである］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００３２】
本発明の第４の実施態様においては、Ａｋｔ活性の阻害剤は、式Ｄ：
【００３３】
【化８】
2012516847.tif 000009
【００３４】
［式中、破線は、任意選択の二重結合であり、
かつ他の全ての置換基及び変数は、第１の実施態様に定義された通りである］
又は、その薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
【００３５】
本発明の具体的な化合物は、
２−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−８）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミン（２−４）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミン（２−５）；
２−メチル−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミン（２−６）；
２−［４−（１−アミノ−２−フェニルエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２−７）；
２−［４−（１，２−ジアンモニオエチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン（３−５）；
２−［４−（１−アンモニオ−２−フルオロエチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン（４−６）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（５−１）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（６−５）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロペンタンアミン（６−６）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンアミン（６−７）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（７−２）；
［４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（８−２）；
［４−（６−ベンジル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（８−３）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−６−プロピル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（８−４）；
［４−（６−エチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（８−５）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（９−１）；
｛４−［８−（２−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１０−３）；
｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−３）；
｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−４）；
｛４−［８−（３−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−５）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−６）；
｛４−［８−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−７）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（５−メチル−２−フリル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−８）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−３−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−９）；
｛４−［８−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１０）；
｛４−［８−（１−ベンゾチエン−７−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１１）；
｛４−［８−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１２）；
［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−チエン−３−イル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１１−１３）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１４）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１５）；
｛４−［８−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１６）；
｛４−［８−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１７）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１８）；
｛４−［８−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−１９）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２０）；
（４−｛５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（１１−２１）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２２）；
｛４−［８−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２３）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２４）；
｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２５）；
｛４−［８−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２６）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２７）；
｛４−［８−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２８）；
｛４−［８−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−２９）；
｛４−［８−（３−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−３０）；
［４−（８−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１１−３１）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メルカプトフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−３２）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−３３）；
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（１１−３４）；
｛４−［８−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−３５）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−イソプロピルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−３６）；
｛４−［８−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−３７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−８−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（１１−３８）；
｛４−［８−（３−アセチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−３９）；
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（１１−４０）；
８−（３−アミノフェニル）−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（１１−４１）；
［４−（５−ヒドロキシ−８−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１１−４２）；
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（１１−４３）；
｛４−［８−（３−エチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−４４）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−４５）；
６−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−１−ヒドロキシ−４−イソブチル−７−フェニルイソキノリン（１１−４６）；
｛４−［５−オキソ−３−フェニル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−４７）；
｛４−［８−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−４８）；
｛４−［５−オキソ−３−フェニル−８−（２−チエニル）−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−４９）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−８−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１１−５０）；
［４−（５−オキソ−３，８−ジフェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１１−５１）；
｛４−［８−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−５２）；
｛４−［８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−５３）；
｛４−［８−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−５４）；
｛４−［８−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−５５）；
｛４−［８−（２−シアノフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−５６）；
｛４−［６−メチル−８−（４−メチル−２−チエニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−５７）；
｛４−［８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１１−５８）；
［４−（８−シアノ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１１−５９）；
［４−（８−クロロ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１１−６０）；
［４−（８−ブロモ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１１−６１）；
１−｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１２−５）；
１−［４−（８−シアノ−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１２−６）；
［３−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１３−６）；
［５−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミン（１３−７）；
［２，３−ジフルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１３−８）；
［２−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１３−９）；
｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（１４−４）；
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１５−３）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６−４）；
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−７）；
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（１８−４）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（１９−５）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−２）；
１−｛４−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−７）；
１−（４−｛３−フェニル−５−［（２−ピリジン−４−イルエチル）チオ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（２０−８）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−ジアザン−２−イウミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２０−９）；
１−（４−｛５−［２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（２０−１０）；
１−（４−｛５−［２−メチル−２−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（２０−１１）；
１−（４−｛５−［２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（２０−１２）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−１３）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン（２０−１４）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン（２０−１５）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−１６）；
１−｛４−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−１７）；
１−｛４−［５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−１８）；
１−｛４−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−１９）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−（ベンジルオキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン（２０−２０）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２１−３）；
５−アミノ−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−４）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［メチル（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−５）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン（２２−６）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン（２２−７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−９）；
２−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝アミノ）エタンアミン（２２−１０）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン（２２−１１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（ジエチルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−１２）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（メチルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−１３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−１４）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−１５）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−１６）；
５−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−１７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン（２２−１８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−１９）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２２−２０）；
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−Ｎ−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン（２２−２１）；
｛４−［３−フェニル−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−２２）；
［４−（３−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（２２−２３）；
４−［５−（エチルチオ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジルアミン（２２−２４）；
［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（２２−２５）；
［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（２２−２６）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２３−１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−フェノキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２３−２）；
（４−｛５−［４−（アミノカルボニル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２３−３）；
｛４−［５−（４−ニトロフェノキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２３−４）；
（４−｛５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２３−５）；
（４−｛３−フェニル−５−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２３−６）；
（４−｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２３−７）；
２−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）アセトアミド（２３−８）；
１−（４−｛５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２３−９）；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）エチルカルバマート（２３−１０）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）ブチルカルバマート（２３−１１）；
２−［３−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）プロピル］ピリジン（２３−１２）；
２−［２−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）エチル］ピリジン（２３−１３）；
２−［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）メチル］モルホリン（２３−１４）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン（２３−１５）；
１−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２３−１６）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２３−１７）；
３−［２−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）エチル］ピペリジン（２３−１８）；
１−（４−｛３−フェニル−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２３−１９）；
４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジルアミン（２３−２０）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン（２４−２）；
｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−３）；
［（３，３’−ジフェニル−５，５’−ビ−１，６−ナフチリジン−２，２’−ジイル）ジ−４，１−フェニレン］ジメタンアミン（２４−４）；
４−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ベンジル）モルホリン（２４−５）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イウム−３−イル）−１，６−ナフチリジン（２４−６）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−７）；
３−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝アニリン（２４−８）；
［（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン
］ジメタンアミン（２４−９）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピリミジン−５−イル−１，６−ナフチリジン（２４−１０）；
３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ピリジン（２４−１１）；
４−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ピリジン（２４−１２）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−１３）；
５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝イソキノリン（２４−１４）；
｛４−［３−フェニル−５−（３−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−１５）；
１−｛４−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−１６）；
｛４−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−１７）；
１−（４−｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２４−１８）；
１−（４−｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２４−１９）；
｛４−［５−（２−ナフチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−２０）；
５−（４−アミノフェニル）−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（２４−２１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１，６−ナフチリジン（２４−２２）；
（４−｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（２４−２３）；
｛４−［５−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−２４）；
３−［（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ベンゾイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２４−２５）；
［４−（５−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（２４−２６）；
１−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２４−２７）；
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（２５−１）；
｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２５−２）；
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（チオフェン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（２５−３）；
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（２５−４）；
（１Ｒ）−１−｛４−［５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（２５−５）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（２６−１）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２７−１）；
１，１’−［（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン］ジシクロブタンアミン（２７−２）；
１−｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２７−３）；
１−｛４−［５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２７−４）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２７−５）；
２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２アミン（２８−９）；
２−｛４−［３−フェニル−５−（ピリジン−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２アミン（２８−１０）；
２−｛４−［３−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（２８−１１）；
２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（２９−１）；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３０−４）；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３１−１）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（３２−２）；
１−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（３３−１）；
１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタンアミン（３４−２）；
１−［４−（５−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミン（３５−１）；
［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−２）；
［４−（５−イソブチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−３）；
［４−（５−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−４）；
［４−（３−フェニル−５−プロピル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−５）；
［４−（５−ベンジル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−６）；
［４−（５−イソプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−７）；
［４−（５−シクロヘキシル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−８）；
［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−９）；
［４−（５−ブチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（３６−１０）；
｛４−［５−（３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（３６−１１）；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−フェニル−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３７−３）；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３８−２）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１，６−ナフチリジン（３９−４）；
｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール（４０−１）；
｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール（４１−３）；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４２−４）；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４３−３）；
１−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（４４−１）；
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４５−１）；
１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４６−２）；
１−［４−（５−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４７−１）；
４−［（｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メトキシ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８−１）；
１−［４−（５−｛［（３−ヒドロキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４９−１）；
１−［４−（５−エテニル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（５０−１）；
２−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝エタノール（５０−２）；
｛４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５１−３）；
｛４−［５−（４−ヒドロキシブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５１−４）；
｛４−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５１−５）；
｛４−［５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５１−６）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１，６−ナフチリジン（５１−７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（５１−８）；
（４−｛５−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（５１−９）；
（４−｛５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（５１−１０）；
Ｎ−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝プロピル）−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミン（５１−１１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（５１−１２）；
５−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（５１−１３）；
［４−（５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（５１−１４）；
ベンジル４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２，２−ジメチルブタ−３−イノアート（５１−１５）；
｛４−［５−（３−カルボキシ−３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５１−１６）；
｛４−［５−（３−カルボキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５１−１７）；
｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５１−１８）；
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５２−２）；
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−３−クロロ−２−メチルブタ−３−エン−２−オール（５２−３）；
（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（５３−２）；
（４−｛５−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（５４−１）；
｛４−［５−（２−エトキシ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５５−２）；
２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド（５６−２）；
［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（５７−２）；
｛４−［５−（１−ヒドロキエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（５８−３）；
［４−（５−アセチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（５９−１）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６０−３）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６１−２）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−７）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６３−１）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６４−４）；
１−［４−（５−カルボキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（６５−２）；
｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（６６−２）；
｛４−［５−（５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（６６−３）；
｛４−［３−フェニル−５−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（６６−４）；
｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（６６−５）；
（４−｛５−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６６−６）；
（４−｛５−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６６−７）；
｛４−［３−フェニル−５−（３−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（６６−８）；
｛４−［５−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（６６−９）；
２−（５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジニウム（６６−１０）；
（４−｛５−［３−（４−メチルモルホリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６６−１１）；
（４−｛５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６６−１２）；
４−［（５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］モルホリン−４−イウム（６６−１３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン（６６−１４）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン（６６−１５）；
（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６６−１６）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン（６６−１７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン（６６−１８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン（６６−１９）；
｛４−［５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（６７−１）；
１−（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（６８−２）；
１−（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（６８−３）；
３−（５−｛２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−メチルモルホリン（６８−４）；
１−（４−｛５−［５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６９−３）；
（４−｛５−［（Ｅ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６９−４）；
２−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（６９−５）；
（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（７０−３）；
｛４−［５−（アンモニオメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（７０−４）；
（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（７０−５）；
［４−（３−フェニル−５−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（７０−６）；
（４−｛５−［（グリコロイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（７０−７）；
２−［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−オキソエタンアミン（７０−８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン（７０−９）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（｛［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）−１，６−ナフチリジン（７０−１０）；
７−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（７０−１１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（キノキサリン−６−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン（７０−１２）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（７０−１３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（７０−１４）；
｛４−［５−（｛［４−（アンモニオメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（７０−１５）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（イソニコチノイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（７０−１６）；
４−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アンモニオ］メチル｝ピリジン（７１−２）；
Ｎ−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタンアミン（７１−３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピリジン−４−イルカルボニル）（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン（７２−２）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−｛［イソニコチノイル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（７３−３）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１，７−ナフチリジン（７４−５）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン（７４−６）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン（７４−７）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン（７４−８）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン（７４−９）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリミジン−５−イル−１，７−ナフチリジン（７４−１０）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３，６−ジフェニル−１，７−ナフチリジン（７４−１１）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン（７４−１２）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン（７４−１３）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン（７４−１４）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン（７５−６）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン（７５−７）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（７６−３）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン（７７−１）；
１−［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（７８−５）；
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（７９−９）；
６−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０−２）；
６−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８１−１）；
６−トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−６−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８２−１）；
トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（５−メチル−６−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８２−２）；
トランス−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンアミン（８２−３）；
トランス−３−シクロプロピル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシシクロブタンアミン（８２−４）；
１−［４−（６−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８３−２）；
１−｛４−［６−（ジエチルアミノ）−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（８３−３）；
１−｛４−［６−（ブチルアミノ）−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（８３−４）；
［４−（６，７−ジクロロ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］メタンアミン（８４−２）；
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニルキノキサリン−５−オール（８５−４ａ）；
３−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルキノキサリン−５−オール（８５−４ｂ）；
（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（８６−３ａ）；
（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（８６−３ｂ）；
１−｛４−［３−フェニル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（８７−３）；
１−｛４−［３−フェニル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（８７−４）；
１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８８−３ａ）；
１−［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（８８−３ｂ）；
１−（４−｛３−フェニル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（８９−２ａ）；
１−｛４−［３−フェニル−８−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（８９−２ｂ）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（９０−３）；
１−｛４−［３−フェニル−８−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（９０−４）；
（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（９１−３ａ）；
（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミン（９１−３ｂ）；
［４−（６−ヒドロキシ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（９１−４ａ）；
［４−（６−ヒドロキシ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］メタンアミン（９１−４ｂ）；
４−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（９１−５ａ）；
４−｛３−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（９１−５ｂ）；
１−｛４−［３−フェニル−６−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（９１−６ａ）；
１−（４−｛２−フェニル−６−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミン（９１−６ｂ）；
１−｛４−［３−フェニル−６−（３−ピリジン−４−イルプロポキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（９１−７ａ）；
１−（４−｛２−フェニル−６−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミン（９１−７ｂ）；
｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（９２−１ａ）；
｛４−［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン（９２−１ｂ）；
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（９２−２ａ）；
１−｛４−［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン（９２−２ｂ）；
｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（９３−２ａ）；
｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン（９３−２ｂ）；
｛４−［６−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（９４−１ａ）；
｛４−［６−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン（９４−１ｂ）；
｛４−［３−フェニル−６−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（９４−２ａ）；
｛４−［２−フェニル−６−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミン（９４−２ｂ）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（９５−４）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（９５−５）；
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（９６−２ａ）；
３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（９６−２ｂ）；
１−［４−（３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（９７−１ａ）；
１−［４−（２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］メタンアミン（９７−１ｂ）；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（９８−６ａ）；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（９８−６ｂ）；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペラジン（９９−２ａ）；
４−｛３−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（９９−２ｂ）；
７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００−４）；
７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０１−３）；
［４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１０２−４）；
１−［４−（４−ヒドロキシ−６−フェニルプテリジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１０３−３ａ）；
１−［４−（４−ヒドロキシ−７−フェニルプテリジン−６−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１０３−３ｂ）；
１−［４−（３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１０３−４）；
１−［４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルプテリジン−６−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１０３−５ｂ）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−８）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−９）；
２−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−１０）；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−１１）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニル−２−ピペラジン−４−イウム−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−１２）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニル−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−１３）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−１４）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−１５）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−１６）；
１−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１０６−１７）；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１０６−１８）；
（２Ｒ）−１−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール（１０６−１９）；
（２Ｓ）−１−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−オール（１０６−２０）；
４−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ブタン−１−オール（１０６−２１）；
５−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ペンタン−１−オール（１０６−２２）；
３−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１０６−２３）；
６−（｛７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ヘキサン−１−オール（１０６−２４）；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１０６−２５）；
１−（４−｛２−［（２−アンモニオエチル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）シクロブタンアミン（１０６−２６）；
１−［４−（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１０６−２７）；
１−［４−（２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミン（１０６−２８）；
［４−（６−フェニル−２−ピペリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミン（１０７−３）；
７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０７−４）；
｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミン（１０７−５）；
（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）メタンアミン（１０７−６）；
２−（４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１０７−７）；
４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１−メチルピペラジン−１−イウム（１０７−８）；
［４−（２−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミン（１０７−９）；
［４−（２−アミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミン（１０７−１０）；
｛４−［２−（メチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミン（１０７−１１）；
２−（４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１０７−１２）；
（４−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）メタンアミン（１０７−１３）；
｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミン（１０７−１４）；
１−（１−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−ピロリジニウム（１０７−１５）；
｛４−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミン（１０７−１６）；
（２Ｓ）−４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イウム（１０７−１７）；及び
（２Ｒ）−４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イウム（１０７−１８）；
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体である。
【００３６】
本発明の化合物の具体的な塩は、
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート（２−４）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート（２−５）；
２−メチル−１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート（２−６）；
２−［４−（１，２−ジアンモニオエチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イウム−トリクロリド（３−５）；
２−［４−（１−アンモニオ−２−フルオロエチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン１−イウム−ジクロリド（４−６）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンアミニウムクロリド（５−１）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（６−５）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロペンタンアミニウムクロリド（６−６）；
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロヘキサンアミニウムクロリド（６−７）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（７−２）；
［４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８−２）；
［４−（６−ベンジル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８−３）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−６−プロピル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８−４）；
［４−（６−エチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８−５）；
｛４−［８−（２−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０−３）；
｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−３）；
｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−４）；
｛４−［８−（３−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−５）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−６）；
｛４−［８−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−７）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（５−メチル−２−フリル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−８）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−３−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−９）；
｛４−［８−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１０）；
｛４−［８−（１−ベンゾチエン−７−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１１）；
｛４−［８−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１２）；
［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−チエン−３−イル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１３）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１４）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メチルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１５）；
｛４−［８−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１６）；
｛４−［８−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１７）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１８）；
｛４−［８−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−１９）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２０）；
（４−｛５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２１）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２２）；
｛４−［８−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２３）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２４）；
｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２５）；
｛４−［８−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２６）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２７）；
｛４−［８−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−２８）；
｛４−［８−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−２９）；
｛４−［８−（３−エトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−３０）；
［４−（８−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−３１）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メルカプトフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−３２）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−３３）；
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（１１−３４）；
｛４−［８−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−３５）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−イソプロピルフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−３６）；
｛４−［８−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−３７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−８−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（１１−３８）；
｛４−［８−（３−アセチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−３９）；
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（１１−４０）；
８−（３−アミノフェニル）−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（１１−４１）。
［４−（５−ヒドロキシ−８−｛３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１１−４２）
（４−｛５−ヒドロキシ−８−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−４３）；
｛４−［８−（３−エチルフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−４４）；
｛４−［５−ヒドロキシ−８−（３−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−４５）；
６−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−１−ヒドロキシ−４−イソブチル−７−フェニルイソキノリニウムジクロリド（１１−４６）；
｛４−［５−オキソ−３−フェニル−８−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−４７）；
｛４−［８−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−４８）；
｛４−［５−オキソ−３−フェニル−８−（２−チエニル）−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−４９）；
［４−（５−オキソ−３−フェニル−８−ピリジン−３−イル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１１−５０）；
［４−（５−オキソ−３，８−ジフェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１１−５１）；
｛４−［８−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−５２）；
｛４−［８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−５３）；
｛４−［８−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−５４）；
｛４−［８−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−５５）；
｛４−［８−（２−シアノフェニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−５６）；
｛４−［６−メチル−８−（４−メチル−２−チエニル）−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−５７）；
｛４−［８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（１１−５８）；
［４−（８−シアノ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１１−５９）；
［４−（８−クロロ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１１−６０）；
［４−（８−ブロモ−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１１−６１）；
１−｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（１２−５）；
１−［４−（８−シアノ−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（１２−６）；
［３−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１３−６）；
［５−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンアミニウムクロリド（１３−７）；
［２，３−ジフルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１３−８）；
［２−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１３−９）；
｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１４−４）；
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（１５−３）；
１−｛４−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムホルマート（２０−７）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−ジアザン−２−イウミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムトリクロリド（２０−９）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムホルマート（２０−１６）；
１−｛４−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムホルマート（２０−１７）；
１−｛４−［５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムホルマート（２０−１８）；
１−｛４−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムホルマート（２０−１９）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２１−３）；
５−アミノ−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（２２−３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（２２−４）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［メチル（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（２２−５）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（２−ピリジニウム−２−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−６−イウムトリクロリド（２２−６）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（２２−７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（ベンジルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−９）；
２−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝アミノ）エタンアミニウムジクロリド（２２−１０）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−１１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（ジエチルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−１２）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（メチルアミノ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−１３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−１４）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−１５）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−１６）；
５−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−１７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（２２−１８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−１９）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２２−２０）；
｛４−［３−フェニル−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（２２−２２）；
［４−（３−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（２２−２３）；
［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（２２−２５）；
［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（２２−２６）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−フェノキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（２３−２）；
（４−｛５−［４−（アミノカルボニル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（２３−３）；
｛４−［５−（４−ニトロフェノキシ）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（２３−４）；
（４−｛５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（２３−５）；
（４−｛３−フェニル−５−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（２３−６）；
（４−｛５−［４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（２３−７）；
２−［３−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）プロピル］ピリジニウムジクロリド（２３−１２）；
２−［２−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）エチル］ピリジニウムジクロリド（２３−１３）；
２−［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−イウムジクロリド（２３−１４）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２３−１５）；
３−［２−（｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝オキシ）エチル］ピペリジニウム（２３−１８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２４−２）；
｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（２４−３）；
［（３，３’−ジフェニル−５，５’−ビ−１，６−ナフチリジン−２，２’−ジイル）ジ−４，１−フェニレン］ジメタンアミニウムジクロリド（２４−４）；
４−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ベンジル）モルホリン−４−イウムジクロリド（２４−５）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イウム−３−イル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムトリクロリド（２４−６）；
［（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン
］ジメタンアミニウムジクロリド（２４−９）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−ピリミジン−５−イル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２４−１０）；
３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ピリジニウムジクロリド（２４−１１）；
４−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ピリジニウムジクロリド（２４−１２）；
５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝イソキノリニウムジクロリド（２４−１４）；
｛４−［３−フェニル−５−（３−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（２４−１５）；
｛４−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（２４−１７）；
｛４−［５−（２−ナフチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（２４−２０）；
５−（４−アミノフェニル）−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（２４−２１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２４−２２）；
（４−｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（２４−２３）；
｛４−［５−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（２４−２４）；
３−［（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝ベンゾイル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムビス（トリフルオロアセタート）（２４−２５）；
［４−（５−｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（２４−２６）；
｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（２５−２）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセタート（２６−１）；
１，１’−［（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン］ジシクロブタンアミニウムジクロリド（２７−２）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（３２−２）；
１−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムホルマート（３３−１）；
１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタンアミニウムジクロリド（３４−２）；
１−［４−（５−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミニウムクロリド（３５−１）；
［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−２）；
［４−（５−イソブチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（３６−３）；
［４−（５−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（３６−４）；
［４−（３−フェニル−５−プロピル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−５）；
［４−（５−ベンジル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−６）；
［４−（５−イソプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−７）；
［４−（５−シクロヘキシル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−８）；
［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−９）；
［４−（５−ブチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−１０）；
｛４−［５−（３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（３６−１１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（ピリジニウム−４−イルメトキシ）メチル］−１，６−ナフチリジン−６−イウムトリクロリド（３９−４）；
｛４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５１−３）；
｛４−［５−（４−ヒドロキシブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５１−４）；
｛４−［５−（４−モルホリン−４−イルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５１−５）；
｛４−［５−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５１−６）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（５１−７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（５１−８）；
（４−｛５−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（５１−９）；
（４−｛５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（５１−１０）；
Ｎ−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝プロピル）−４−オキソ−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−アミニウムジクロリド（５１−１１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（５１−１２）；
５−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（５１−１３）；
［４−（５−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］プロピル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（５１−１４）；
ベンジル４−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２，２−ジメチルブタ−３−イノアート（５１−１５）；
｛４−［５−（３−カルボキシ−３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（５１−１６）；
｛４−［５−（３−カルボキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（５１−１７）；
｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（５１−１８）；
（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（５３−２）；
（４−｛５−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（５４−１）；
｛４−［５−（２−エトキシ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５５−２）；
２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド（５６−２）；
［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（５７−２）；
｛４−［５−（１−ヒドロキエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５８−３）；
［４−（５−アセチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（５９−１）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６０−３）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６１−２）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−７）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６３−１）；
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６４−４）；
｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６６−２）；
｛４−［５−（５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６６−３）；
｛４−［３−フェニル−５−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６６−４）；
｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６６−５）；
（４−｛５−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（６６−６）；
（４−｛５−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（６６−７）；
｛４−［３−フェニル−５−（３−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（６６−８）；
｛４−［５−（３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（６６−９）；
２−（５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジニウムビス（トリフルオロアセタート）（６６−１０）；
（４−｛５−［３−（４−メチルモルホリン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（６６−１１）；
（４−｛５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（６６−１２）；
４−［（５−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］モルホリン−４−イウムビス（トリフルオロアセタート）（６６−１３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（６６−１４）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（６６−１５）；
（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（６６−１６）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（６６−１７）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（６６−１８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（６６−１９）；
｛４−［５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６７−１）；
１−（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（６８−２）；
１−（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（６８−３）；
３−（５−｛２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムジクロリド（６８−４）；
（４−｛５−［（Ｅ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（６９−４）；
２−（３−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミニウムジクロリド（６９−５）；
（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（７０−３）；
｛４−［５−（アンモニオメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムジクロリド（７０−４）；
（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（７０−５）；
［４−（３−フェニル−５−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（７０−６）；
（４−｛５−［（グリコロイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（７０−７）；
２−［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アミノ］−２−オキソエタンアミニウムジクロリド（７０−８）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（７０−９）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−（｛［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝メチル）−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（７０−１０）；
７−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（７０−１１）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（キノキサリン−６−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（７０−１２）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルアセチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（７０−１３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−｛［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（７０−１４）；
｛４−［５−（｛［４−（アンモニオメチル）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムビス（トリフルオロアセタート）（７０−１５）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−５−［（イソニコチノイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジンジイウムトリクロリド（７０−１６）；
４−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アンモニオ］メチル｝ピリジニウムトリクロリド（７１−２）；
Ｎ−（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタンアミニウムジクロリド（７１−３）；
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピリジニウム−４−イルカルボニル）（ピリジニウム−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−６−イウムテトラクロリド（７２−２）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−｛［イソニコチノイル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジンジイウムトリクロリド（７３−３）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−５）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−６）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−７）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−８）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−９）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリミジン−５−イル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−１０）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３，６−ジフェニル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−１１）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−１２）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−１３）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−１４）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−７−イウムジクロリド（７５−６）；
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７５−７）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（７６−３）；
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン（７７−１）；
６−トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−６−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８２−１）；
トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（５−メチル−６−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムホルマート（８２−２）；
トランス−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンアミニウムクロリド（８２−３）；
トランス−３−シクロプロピル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシシクロブタンアミニウムクロリド（８２−４）；
１−［４−（６−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８３−２）；
１−｛４−［６−（ジエチルアミノ）−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（８３−３）；
１−｛４−［６−（ブチルアミノ）−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（８３−４）；
［４−（６，７−ジクロロ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８４−２）；
（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（８６−３ａ）；
（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（８６−３ｂ）；
１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８８−３ａ）；
１−［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８８−３ｂ）；
１−（４−｛３−フェニル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミニウムクロリド（８９−２ａ）；
１−｛４−［３−フェニル−８−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（８９−２ｂ）；
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（９０−３）；
１−｛４−［３−フェニル−８−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（９０−４）；
（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（９１−３ａ）；
（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（９１−３ｂ）；
［４−（６−ヒドロキシ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９１−４ａ）；
［４−（６−ヒドロキシ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９１−４ｂ）；
４−｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９１−５ａ）；
４−｛３−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９１−５ｂ）；
｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９２−１ａ）；
｛４−［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９２−１ｂ）；
｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９３−２ａ）；
｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９３−２ｂ）；
｛４−［６−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９４−１ａ）；
｛４−［６−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９４−１ｂ）；
｛４−［３−フェニル−６−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９４−２ａ）；
｛４−［２−フェニル−６−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９４−２ｂ）；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９８−６ａ）；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９８−６ｂ）；
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９９−２ａ）；
４−｛３−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９９−２ｂ）；
［４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１０２−４）；
１−［４−（４−ヒドロキシ−６−フェニルプテリジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０３−３ａ）；
１−［４−（４−ヒドロキシ−７−フェニルプテリジン−６−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０３−３ｂ）；
１−［４−（３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０３−４）；
１−［４−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−７−フェニルプテリジン−６−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０３−５ｂ）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムトリクロリド（１０６−８）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムジクロリド（１０６−９）；
２−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムジクロリド（１０６−１０）；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムジクロリド（１０６−１１）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニル−２−ピペラジン−４−イウム−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムトリクロリド（１０６−１２）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−フェニル−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１，８−ジイウムトリクロリド（１０６−１３）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムジクロリド（１０６−１４）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（メチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムジクロリド（１０６−１５）；
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムジクロリド（１０６−１６）；
１−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（１０６−１７）；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（１０６−１８）；
１−｛４−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（１０６−２５）；
１−（４−｛２−［（２−アンモニオエチル）（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）シクロブタンアミニウムジクロリド（１０６−２６）；
１−［４−（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０６−２７）；
１−［４−（２−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０６−２８）；
［４−（６−フェニル−２−ピペリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−３）；
７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−２−（エチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムジクロリド（１０７−４）；
｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−５）；
（４−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−６）；
２−（４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミニウムビス（トリフルオロアセタート）（１０７−７）；
［４−（６−フェニル−２−ピペリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−８）；
４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−１−メチルピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（１０７−９）；
［４−（２−ヒドロキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−１０）；
［４−（２−アミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−１１）；
｛４−［２−（メチルアミノ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−１２）；
２−（４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムビス（トリフルオロアセタート）（１０７−１３）；
（４−｛２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−１４）；
｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−１５）；
１−（１−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−ピロリジニウムビス（トリフルオロアセタート）（１０７−１６）；
｛４−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−１７）；
（２Ｓ）−４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（１０７−１８）；及び
（２Ｒ）−４−｛７−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（１０７−１９）；
又はその薬学的に許容される立体異性体から選択される。
【００３７】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面（エリエル（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ）及びウィレン（Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ）、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、ｐ．１１１９−１１９０に記載の通り）を有してもよく、かつ、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして存在してもよく、その全ての可能な異性体及び混合物は、光学異性体を含め、かかる立体異性体の全てが本発明に包含される。
【００３８】
加えて、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してもよく、一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が、本発明の範囲によって含まれることが意図されている。例えば、以下の化合物Ａに対する任意のクレームは、互変異性体構造Ｂを包含し、また逆の場合も同様であり、同様にそれらの混合物も包含するものと理解される。ベンズイミダゾロニル基の２つの互変異性体型もまた、本発明の範囲内である。
【００３９】
【化９】
2012516847.tif 000010
【００４０】
テトラゾールは、１Ｈ／２Ｈ互変異性体混合物として存在する。テトラゾール基の互変異性体型もまた、本発明の範囲内である。
【００４１】
【化１０】
2012516847.tif 000011
【００４２】
任意の変数（例えば、Ｒ２、Ｒ６ａ、その他）が、任意の構成成分において１回以上出現する場合、その出現ごとの定義は、他の各出現においては無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内へ引かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子に結合してよいことを表わす。環系が二環式又は三環式である場合、この結合は、該環式基のいずれかの環の、任意の置換可能な原子に結合されることを意図する。
【００４３】
１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子が当業者により、本発明の化合物内へ取り込まれ得て、化学的に安定であり、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法により容易に合成可能な化合物、を提供し得ることが理解される。炭素とケイ素とは、その共有結合半径が異なり、類似のＣ−元素及びＳｉ−元素結合に比較して、結合距離及び立体配置に差異をもたらす。こうした差異は、炭素に比較した場合、シリコン含有化合物のサイズ及び形態に、微妙な変化をもたらす。
当業者は、サイズ及び形態の差異が、効力、溶解性、オフターゲット活性がないこと、パッケージング特性などにおいて、微妙な、又は劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう。（ディアス（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．）ら著、「オルガノメタリクス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ）」、２００６年、第５巻、ｐ．１１８８−１１９８；ショーウェル（Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．）ら著、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００６年、第１６巻、ｐ．２５５５−２５５８）。
【００４４】
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な化合物であり、かつ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野における技術上既知の方法並びに以下に示した方法により容易に合成可能な該化合物、を提供するべく、当業者により選択可能であることが理解される。置換基自体が１個以上の基で置換されている場合、これらの多数の基は、結果として安定構造を生じる限り、同一の炭素、又は異なる炭素上にあってもよいことが理解される。句「１個以上の置換基で置換されていてもよい」は、句「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」と同等であると解釈されるべきであり、かかる場合、好ましい実施態様は、ゼロから４個までの置換基をもつものとし、さらに好ましい実施態様は、ゼロから３個までの置換基をもつものとする。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する、分枝及び直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝した配列中に１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を有する基を包含するべく定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００４６】
用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００４７】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合した、示された数の炭素原子からなる、環式又は非環式のアルキル基を表わす。それ故、「アルコキシ」は、上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００４８】
何ら炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の非芳香族性炭化水素基を指す。好ましくは１つの炭素−炭素二重結合が存在し、かつ４個までの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２から１０個までの炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを包含する。アルケニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、二重結合を含有してもよく、そして置換アルケニル基が指示される場合には、置換されていてもよい。
【００４９】
用語「アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在してもよい。したがって、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２から１０個までの炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝鎖、又は環式部分が、三重結合を含有してもよく、そして置換アルキニル基が指示される場合には、置換されていてもよい。
【００５０】
いくつかの例においては、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素の範囲を用いて定義されてもよい。もしアリールがフェニルであると解釈される場合には、この定義はフェニル自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、及びＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含するであろう。
【００５１】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、各環が７原子までの、任意の安定な単環式又は二環式の炭素環（ここで、少なくとも１つの環が芳香族である）を意味することを意図する。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、及びビフェニルを包含する。アリール置換基が二環式であり、かつ１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介することが理解される。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、各環が７個までの原子からなる安定な単環式又は、二環式の環（ここで、少なくとも１つの環が、芳香族であり、かつＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する）を表す。この定義内のヘテロアリール基は、制限されることなく：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含する。以下のヘテロ環の定義の場合のように、「ヘテロアリール」はまた、任意の含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含することが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、かつ一方の環が非芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ芳香環を介するか、又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。置換基Ｑ用の、かかるヘテロアリール基は、制限なく：２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、及び４−イソキノリニルを包含する。
【００５３】
本明細書において用いられる用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する、３員ないし１０員の、芳香族又は非芳香族ヘテロ環を意味することを意図する。「ヘテロシクリル（ヘテロ環）」は、それゆえ、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、制限されることなく、以下を包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及び、そのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するか、又はヘテロ原子を介して生じ得る。
【００５４】
当業者には理解される通り、本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含するべく意図されている。
【００５５】
スピロ環基は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、例えばシクロブチル、に結合している、アリール、ヘテロシクリル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを指す。スピロ環基は、Ｒ６から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。スピロ環基に結合される好適な置換基の例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロゲンを包含する。
【００５６】
式Ａの１つの実施態様においては、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、及びＪは、独立して、ＣＨ及びＮから選択され、ここで、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、及びＪの、少なくとも２つはＣＨである。
【００５７】
式Ａの１つの実施態様においては、ｎは、１、２、３、４、５、又は６である。
【００５８】
式Ａの別の実施態様においては、ｎは、１、２、又は３である。
【００５９】
式Ｂの１つの実施態様においては、
【００６０】
【化１１】
2012516847.tif 000012
【００６１】
は、
【００６２】
【化１２】
2012516847.tif 000013
【００６３】
から選択される。
【００６４】
式Ａ及びＢの１つの実施態様においては、ｎは、０、１、２、又は３であり；ｐは、０、１、又は２であり；かつｑは、０、１、又は２である。
【００６５】
式Ａ及びＢの別の実施態様においては、ｎは、０、１、２、又は３であり；ｐは、０であり；かつｑは、０である。
【００６６】
式Ａ、Ｂ、及びＣの別の実施態様においては、ｎは、１、２、又は３であり；ｐは、０、１、又は２であり；かつｑは、０、１、又は２である。
【００６７】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの別の実施態様においては、ｎは、１、２、又は３であり；ｐは、０であり；かつｑは、０である。
【００６８】
式Ｃ及びＤの１つの実施態様においては、ｎは、１、２、又は３である。
【００６９】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの１つの実施態様においては、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、ハロ、及びＯＨであり、ここで、前記アルキルは、１ないし３個のハロで置換されていてもよい。
【００７０】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの１つの実施態様においては、Ｒ２は、ハロである。
【００７１】
式Ａ及びＢの１つの実施態様においては、Ｒ３は、ハロである。
【００７２】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの別の実施態様においては、Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲｚＲｚ’、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｏ）ヘテロシクリル、フェニル、（Ｏ）フェニル、シクロアルケン、及びＣＮから選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、フェニル、ＮＲｚＲｚ’、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、シクロアルケン、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、フェニル、（Ｏ）フェニル、ヘテロシクリル、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ’、ＮＲｚＲｚ’、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＮＯ２から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル、ＲｚＲｚ’、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、及びヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びＮＲｚＲｚ’から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、フェニル、ＮＨ２、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ここで、Ｒｚ及びＲｚ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、及びヘテロシクリルから選択される。
【００７３】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの別の実施態様においては、Ｒ１は、独立して、オキソ及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
ここで、前記アルキルは、フェニル、（Ｏ）フェニル、ヘテロシクリル、ハロ、オキソ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｚＲｚ’、ＮＲｚＲｚ’、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＮＯ２から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル、ＲｚＲｚ’、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、フェニル、及びヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びＮＲｚＲｚ’から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
ここで、Ｒｚ及びＲｚ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、及びヘテロシクリルから選択される。
【００７４】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの別の実施態様においては、Ｒ４及びＲ４’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルから選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、或いは、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを生成してもよく、前記シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７５】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの別の実施態様においては、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを生成する。
【００７６】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの別の実施態様においては、Ｒ４及びＲ４’は、一緒になって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、シクロブチルを生成する。
【００７７】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの別の実施態様においては、Ｒ１は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、前記アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ４及びＲ４’は、一緒になって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを生成する。
【００７８】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの別の実施態様においては、ｎは、１であり；Ｒ１は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、前記アルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ４及びＲ４’は、一緒になって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを生成する。
【００７９】
式Ｄの１つの実施態様においては、Ｒ１は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、前記アルキル及びヘテロシクリルは、へテロシクリル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＮＲｚＲｚ’から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリル、アルキル、及びＲｚＲｚ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＮＨ２、及びヘテロシクリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８０】
式Ｄの１つの実施態様においては、Ｒ１は、ＯＨ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びヘテロシクリルから選択され、前記アルキル及びヘテロシクリルは、へテロシクリル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びＮＲｚＲｚ’から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記ヘテロシクリル、アルキル、及びＲｚＲｚ’は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、及びヘテロシクリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ４及びＲ４’は、一緒になって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、及びハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを生成する。
【００８１】
別の実施態様においては、Ｒｚ及びＲｚ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、及びヘテロシクリルから選択される。
【００８２】
本発明に包含されるのは、式Ａの化合物の遊離型、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体である。本明細書に例示された単離された具体的な化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化された塩である。用語「遊離型」は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の具体的な化合物に代表される単離された塩ばかりでなく、式Ａの化合物の遊離型の全ての典型的な薬学的に許容される塩も包含する。記載された具体的な塩化合物の遊離型は、当該技術分野における技術上既知の方法を用いて単離されてよい。例えば、遊離型は、その塩を、適当な塩基の希釈水溶液、例えばＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、及び炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液、で処理することにより再生してもよい。遊離型は、極性溶媒中の溶解度のような、ある物理的性質において、その各々の塩型と幾分異なってもよいが、本発明では、酸及び塩基塩は、その他の点ではその各々の遊離型と医薬的に同等である。
【００８３】
当該化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の基を含有する本発明化合物から、通常の化学的方法により合成可能である。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は、遊離塩基を化学量論的な量の、又は過剰の、所望の塩形成性無機又は有機酸と、適当な溶媒又は溶媒の種々の組合せの中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応により形成される。
【００８４】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物を無機又は有機酸と反応させることにより形成される、本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。
【００８５】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００８６】
上記記載の薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、バーグ（Ｂｅｒｇ）ら著、「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、ファーマシューティカル・ソルツ（‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’  （医薬用塩類）」、１９７７年、第６６巻、ｐ．１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００８７】
生理的条件下では、該化合物中の脱プロトン化された酸性基、例えばカルボキシル基がアニオン性であってよく、この電子電荷が次に、プロトン化又はアルキル化された塩基性基、例えば第四級窒素原子のカチオン性電荷に対し、内部で平衡化されてもよいことから、本発明の化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることもまた注目されるであろう。
【００８８】
有用性
本発明の化合物は、Ａｋｔの活性の阻害剤であり、したがって、癌、特にＡｋｔの活性及びＡｋｔの下流の細胞ターゲットの異常に関連した癌の治療又は予防において有用である。かかる癌は、制限されることなく、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌、並びに、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮが突然変異された癌（神経膠芽腫を含む）を包含する（チャング（Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．９２６７−９２７１；チャング（Ｃｈｅｎｇ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、１９９６年、第９３巻、ｐ．３６３６−３６４１；ベラコーサ（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ）ら著、「インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９５年、第６４巻、ｐ．２８０−２８５；ナカタニ（Ｎａｋａｔａｎｉ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．２１５２８−２１５３２；グラフ（Ｇｒａｆｆ）著、「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・ターゲッツ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ）」、２００２年、第６巻、第１号、ｐ．１０３−１１１；及びヤマダ（Ｙａｍａｄａ）及びアラキ（Ａｒａｋｉ）著、「ジャーナル・オブ・セル・サイエンス（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．）」、２００１年、第１１４巻、ｐ．２３７５−２３８２；ミシェル（Ｍｉｓｃｈｅｌ）及びクラフェシー（Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ）著、「ブレイン・パソロジー（Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．）」、２００３年、第１３巻、第１号、ｐ．５２−６１）。
【００８９】
本明細書において提供された化合物、組成物、及び方法は、特に癌の治療又は予防に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：非小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄種、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球生白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を包含する。したがって、本明細書に提供された、用語「癌性細胞」は、上記に定義された症状の任意の１つに苦しむ細胞を包含する。
【００９０】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、制限されることなく：乳癌、前立腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌、及び血液癌を包含する。
【００９１】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【００９２】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、乳癌、結腸癌、（結腸直腸癌）、及び肺癌（非小細胞肺癌）を包含する。
【００９３】
本発明の化合物、組成物、及び方法によって治療され得る癌は、リンパ腫及び白血病を包含する。
【００９４】
Ａｋｔシグナリングは、血管新生における多数の重要な段階を調節する。シオジマ（Ｓｈｉｏｊｉｍａ）及びウォルシュ（Ｗａｌｓｈ）著、「サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．）」、２００２年、第９０巻、ｐ．１２４３−１２５０。癌治療における血管新生阻害剤の有用性は、文献において既知であり、例えば、ラック（Ｊ．Ｒａｋ）ら著、「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９９５年、第５５巻、ｐ．４５７５−４５８０、及びドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．）」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６参照。癌における血管新生の役割は、非常に多くのタイプの癌及び組織において示されてきた：乳癌（ガスパリーニ（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ）及びハリス（Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ）著、「ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）」、１９９５年、第１３巻、ｐ．７６５−７８２；トイ（Ｍ．Ｔｏｉ）ら著、「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第８５巻、ｐ．１０４５−１０４９）；膀胱癌（ディッキンソン（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら著、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．）」、１９９４年、第７４巻、ｐ．７６２−７６６）；結腸癌（エリス（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ）ら著、「サージェリー（Ｓｕｒｇｅｒｙ）」、１９９６年、第１２０巻、第５号、ｐ．８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（ウィリアムズ（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら著、「アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリー（Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．）」、１９９４年、第１６８巻、ｐ．３７３−３８０）。他の癌は、進行癌、ヘアリーセル白血病、黒色腫、進行性頭頸部癌、転移性腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、転移性乳癌、乳腺癌、進行性黒色腫、膵臓癌、胃癌、神経膠芽腫、肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺癌、悪性神経膠腫、腎臓癌、リンパ腫、治療不応性転移性疾患、治療不応性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性未分化神経膠腫、及び転移性結腸癌を包含する（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。したがって、本願に開示されたＡｋｔ阻害剤はまた、これらの血管新生関連の癌の治療においても有用である。
【００９５】
新血管形成を受けた腫瘍は、転移性の増大を示す。実際、血管新生は、腫瘍の増殖及び転移にとり不可欠である。（カニンガム（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ）ら著、「キャンサー・リサーチ」、２００１年、第６１巻、ｐ．３２０６−３２１１）。本願に開示されたＡｋｔ阻害剤はまた、腫瘍細胞転移を予防又は低減するためにも有用である。
【００９６】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法であり、これは、本発明の化合物の治療上有効量を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。眼の血管新生疾患は、結果として生じる組織損傷の殆どが、眼の血管の異常侵入に帰し得る症状の例である（２０００年６月２日公開の、ＷＯ００／３０６５１を参照）。望ましくない侵入は、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、網膜静脈閉塞からの結果として生じるものにより、或いは、変性性疾患、例えば、年齢関連黄班変性において観察される脈絡膜新血管形成により、トリガーされ得る。本化合物の投与による血管増殖の阻害は、それ故、血管の侵入を予防し、かつ血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、年齢関連黄班変性などの眼疾患を予防又は治療することとなる。
【００９７】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、制限されることなく、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満、及びアルツハイマー病を含む、血管新生が関与する非悪性疾患を、治療又は予防する方法である（ドレッジ（Ｄｒｅｄｇｅ）ら著、「エキスパート・オピニオン・オン・バイオロジカル・セラピー」、２００２年、第２巻、第８号、ｐ．９５３−９６６）。別の実施態様において、血管新生が関与する疾患を治療又は予防する方法の対象は、眼疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、及び年齢関連黄班変性）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、及び乾癬を包含する。
【００９８】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、過増殖性疾患、例えば、再狭窄、炎症、自己免疫疾患、及びアレルギー／喘息、を治療する方法である。
【００９９】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、ステントをコートするための本化合物の使用であり、それ故、再狭窄の治療及び／又は予防用のコートステントにおける本発明化合物の使用である（ＷＯ０３／０３２８０９）。
【０１００】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、変形性関節症の治療及び／又は予防のための本化合物の使用である（ＷＯ０３／０３５０４８）。
【０１０１】
本発明の範囲内にさらに包含されるのは、インシュリン過剰症を治療する方法である。
【０１０２】
本発明の化合物はまた、上記記載の疾患、特に癌の治療において有用な医薬の調製において有用である。
【０１０３】
本発明の１つの実施態様において、本化合物は、選択的阻害剤であり、その阻害の有効性は、ＰＨドメインに依存する。この実施態様において、該化合物は、ＰＨドメインを欠くトランケートされたＡｋｔタンパク質に対し、低減されたインビトロ阻害活性を示すか、又は何らインビトロ阻害活性を示さない。
【０１０４】
さらなる実施態様において、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、及びＡｋｔ１及びＡｋｔ２双方の選択的阻害剤からなる群より選択される。
【０１０５】
別の実施態様において、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ３の選択的阻害剤、及び３つのＡｋｔ異性体のうちの２種の選択的阻害剤からなる群より選択される。
【０１０６】
別の実施態様において、本化合物は、全３種のＡｋｔ異性体の選択的阻害剤であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ領域、又はＰＨドメイン及びヒンジ領域の双方を欠失するべく修飾されたＡｋｔ異性体の１種、２種、又は全ての阻害剤ではない。
【０１０７】
本発明はさらに、薬学的に有効な量の本化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる、Ａｋｔ活性を阻害する方法に向けられている。
【０１０８】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類に対し、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組合せて、標準的薬学のプラクティスに従い、医薬組成物において投与されてよい。該化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸内、及び局所の投与経路を含め、非経口的に投与可能である。
【０１０９】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルのような、経口使用に適した形状であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の任意の方法に従って調製されてよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いはそれらは、薬物の不快な味をマスクするか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、そしてそれにより長期間にわたる持続作用を提供するようにするため、周知の技術によりコートしてもよい。例えば、水溶性の味覚マスキング剤、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを使用してもよい。
【０１１０】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が、水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして供してもよい。
【０１１１】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
【０１１２】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示されたような甘味剤、及び着香剤を、美味な経口用製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファー−トコフェロールの添加により保存してもよい。
【０１１３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物中に提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存してもよい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味、着香剤、保存剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１１５】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤、及び酸化防止剤を含有してもよい。
【０１１６】
医薬組成物はまた、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクル及び溶媒は、なかんずく、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【０１１７】
無菌の注射用製剤はまた、活性成分が油性相中に溶解されている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分を、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に溶解してもよい。この油性溶液を、次に水とグリセロールとの混合物中に投入し、マイクロエマルジョンを形成するべく加工する。
【０１１８】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血中へ投入してもよい。別法として、該溶液又はマイクロエマルジョンを、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するように投与することが有利であってもよい。かかる一定濃度を維持するため、持続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１１９】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の方法に従い、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のためには、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【０１２０】
式Ａの化合物はまた、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、該薬剤を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して該薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製可能である。かかる物質は、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを包含する。
【０１２１】
局所使用には、式Ａの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液その他が使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）
【０１２２】
本発明の化合物は、鼻腔内形態において、適当な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所使用により、或いは、経皮経路により、当業者に周知の経皮パッチの形態のものを用いて投与可能である。経皮送達系の形態において投与されるためには、用量投与は、もちろん、用法用量全体を通し、断続的であるよりもむしろ連続的となるであろう。本発明化合物はまた、例えば、カカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルといった、基剤を用いた坐剤として送達してもよい。
【０１２３】
本発明による化合物がヒト患者へ投与される場合、１日用量は、通常、処方する医師により、一般的には、年齢、体重、及び個々の患者の応答、並びに患者の症状の重さによって異なる用量を用いて決定されるであろう。
【０１２４】
本発明の化合物を利用する用法用量は、タイプ、種、年齢、体重、性別、及び治療される癌のタイプ；治療されるべき癌の重さ（病期）；投与経路；患者の腎及び肝機能；及び、使用する特定の化合物又はその塩、を含む種々の因子に従って選択可能である。通常の技術の医師又は獣医師は、治療するため、例えば、疾患を予防し、阻害し（完全に若しくは部分的に）、又は進行を停止するため、に必要な薬剤の有効量を、容易に決定しかつ処方し得る。例えば、本発明の化合物は、１０，０００ｍｇまでの合計１日用量で投与可能である。本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）で、又は多数回の日用量、例えば１日２回（ＢＩＤ）、及び１日３回（ＴＩＤ）に分割して投与可能である。本発明の化合物は、合計１０，０００ｍｇまでの合計１日用量、例えば、２，０００ｍｇ、３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、６，０００ｍｇ、８，０００ｍｇ、又は１０，０００ｍｇ、で投与可能であり、これは、１回の日用量で、又は上記記載のように多数回の日用量に分割して投与可能である。
【０１２５】
例えば、本発明の化合物は、１，０００ｍｇまでの合計１日用量で投与可能である。本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）で、又は多数回の日用量、例えば１日２回（ＢＩＤ）、及び１日３回（ＴＩＤ）に分割して投与可能である。本発明の化合物は、合計１，０００ｍｇまでの合計１日用量、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１，０００ｍｇ、で投与可能であり、これは、１回の日用量で、又は上記記載のように多数回の日用量に分割して投与可能である。
【０１２６】
さらに、投与は連続的、すなわち毎日か、又は断続的であり得る。本明細書において用いる場合、用語「断続的な」又は「断続的に」は、規則的又は不規則的な間隔で、停止すること及び開始することを意味する。例えば、本発明の化合物の断続的な投与は、１週間に１ないし６日の投与でよく、又は周期的な投与（例えば、連続２ないし８週間の毎日投与、次に、投与なしの１週間までの休止期間）を意味してもよく、又は１日おきの投与を意味してもよい。
【０１２７】
さらに、本発明の化合物は、上記記載の任意のスケジュールに従って、連続的に数週間投与し、それに休止期間を続けてもよい。例えば、本発明の化合物は、上記記載の任意のスケジュールに従って、２ないし８週間投与し、それに１週間の休止期間を続けるか、或いは、１００ないし５００ｍｇの用量で１日２回を、１週間に３ないし５日投与してもよい。別の特別の実施態様において、本発明の化合物は、１日３回を連続して２週間投与し、それに１週間の休止を続けてもよい。
【０１２８】
本発明の化合物の任意の１つ以上の特定の投与量及び投与計画はまた、併用療法において使用されるべき、任意の１種以上の治療剤（以後、「第２の治療剤」と呼ぶ）にも適用してよい。
【０１２９】
さらに、この第２の治療剤の特定の投与量及び投与計画は、さらに変更可能であり、かつ最適の用量、用量計画、及び投与経路は、使用されている特定の第２の治療剤に基づき決定されるであろう。
【０１３０】
もちろん、本発明の化合物の投与経路は、第２の治療剤の投与経路とは無関係である。１つの実施態様において、本発明の化合物の投与は、経口投与である。別の実施態様において、本発明の化合物の投与は、静脈内投与である。したがって、これらの実施態様によれば、本発明の化合物は、経口的又は静脈内に投与し、そして第２の治療剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経頬的に、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、膣内に、眼内に、カテーテル又はステントによる局所送達により、皮下に、脂肪組織内に、関節内に、髄腔内に、又は徐放性の剤形で投与し得る。
【０１３１】
さらに、本発明の化合物及び第２の治療剤は、同じ投与様式により投与してもよく、すなわち、双方の薬剤が、例えば経口的に、ＩＶ（静脈内）により投与される。しかしながら、本発明の化合物を１つの投与様式により、例えば経口的に、投与すること、そして第２の治療剤を別の投与様式により、例えばＩＶ又は上記記載の任意の他の投与様式により、投与することもまた、本発明の範囲内である。
【０１３２】
第１の治療処置である、本発明の化合物の投与は、第２の治療処置、すなわち、第２の治療剤に先行するか、第２の治療剤による治療の後か、第２の治療剤による治療と同時か、又はそれらを組合せて行ない得る。例えば、全治療期間を、本発明の化合物について決定し得る。第２の治療剤は、本発明の化合物による治療の開始に先行して、又は本発明の化合物による治療に続いて投与可能である。加えて、抗癌治療剤を、本発明の化合物の投与期間を通じて投与し得るが、本発明の化合物の全治療期間にわたって行う必要はない。
【０１３３】
本化合物はまた、治療剤、化学治療剤、及び抗癌剤との併用においても有用である。本開示化合物と、治療剤、化学治療剤、及び抗癌剤との併用もまた、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）及びヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）共編による、「キャンサー・プリンシプルズ・アンド・プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（癌の原理及び腫瘍学のプラクティス）」、第６版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２００１年２月１５日、において見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる抗癌剤は、以下：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、を包含する。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
【０１３４】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例は、制限されることなく、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６を包含する。
【０１３５】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例は、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、及びアビラテロンアセタートを包含する。
【０１３６】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレータの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１３７】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか又は細胞有糸分裂を阻害又は妨害することにより、細胞死を引き起こすか又は細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及びオーロラキナーゼ阻害剤を包含する。
【０１３８】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、制限なされることなく、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）、ラフ（Ｒａｆ）キナーゼ阻害剤（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）、及びｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ワイス（Ｗｙｅｔｈ）のＣＣＩ−７７９）を包含する。
【０１３９】
低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。
【０１４０】
プロテオソーム阻害剤の例は、制限されることなく、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を包含する。
【０１４１】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号参照）、及び、ＢＭＳ１８８７９７を包含する。１つの実施態様において、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に包含されない。
【０１４２】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキシアミド、アスラクライン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキシアミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及び、ジメスナである。
【０１４３】
有糸分裂キネシン、及び特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、公開物ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１つの実施態様において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、制限されることなく、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を包含する。
【０１４４】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例は、制限されることなく、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイドを包含する。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の文書に見出されてよい；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００３年、第４６巻、第２４号、ｐ．５０９７−５１１６。
【０１４５】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、制限されることなく、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を包含する。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例は、ＶＸ−６８０である。
【０１４６】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１；及び、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジンン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキシラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、及びトラツズマブを包含する。
【０１４７】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異又は標的細胞特異モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤又は放射性同位元素を有する治療剤を包含する。例は、ベクサールを包含する。
【０１４８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用されてもよいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、制限されることなく、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、及び４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、及び４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、及び５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、及び５，３５６，８９６号参照）、及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号参照）、及びセリバスタチン（またリバスタチン及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）とも呼ばれる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を包含する。これらの、及び、本方法において使用されてもよい付加的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、ヤルパニ（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ）著、「コレステロール・ロワリング・ドラッグズ（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）（コレステロール低下薬）」、ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）、１９９６年２月５日、ｐ．８５−８９の第８７頁、及び、米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用される場合、用語、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての薬学的に許容されるラクトン及びオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型であって、それ故、かかる塩、エステル、オープン酸、及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【０１４９】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の１つ又は任意の組合せを阻害する化合物を指し、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及び、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を包含する。
【０１５０】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の出版物及び特許に見出すことができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、欧州特許公開第０  ６７５  １１２号、欧州特許公開第０  ６０４  １８１号、欧州特許公開第０  ６９６  ５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１つの例については、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）」、１９９９年、第３５巻、第９号、ｐ．１３９４−１４０１参照。
【０１５１】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムにかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例は、制限されることなく、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含む、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９９２年、第８９巻、ｐ．７３８４；「ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（ＪＮＣＩ）」、１９８２年、第６９巻、ｐ．４７５；「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．５７３；「ディ・アナトミカル・レコード（Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．）」、１９９４年、第２３８巻、ｐ．６８；「フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９５年、第３７２巻、ｐ．８３；「クリニカル・オルソペディックス（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」、１９９５年、第３１３巻、ｐ．７６；「ジャーナル・オブ・モレキュラー・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）」、１９９６年、第１６巻、ｐ．１０７；「ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第７５巻、ｐ．１０５；「キャンサー・リサーチ」、１９９７年、第５７巻、ｐ．１６２５；「セル（Ｃｅｌｌ）」、１９９８年、第９３巻、ｐ．７０５；「インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディズン（Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）」、１９９８年、第２巻、ｐ．７１５；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６）、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（「ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディスン（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．）」、１９８５年、第１０５巻、ｐ．１４１−１４５参照）、及びＶＥＧＦに対する抗体（「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１９９９年１０月、第１７巻、ｐ．９６３−９６８；キム（Ｋｉｍ）ら著、「ネイチャー」、１９９３年、第３６２巻、ｐ．８４１−８４４；ＷＯ００／４４７７７；及び、ＷＯ００／６１１８６参照）を包含する。
【０１５２】
血管新生を調節又は阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用してもよい他の治療薬は、凝固及び線溶系を調節又は阻害する薬剤を包含する（「クリニカル・ケミストリー・アンド・ラボラトリー・メディスン（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．）」、２０００年、第３８巻、ｐ．６７９−６９２の総説を参照）。凝固及び線溶経路を調節又は阻害する、かかる薬剤の例は、制限されることなく、ヘパリン（「トロンボーシス・アンド・ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．）」、１９９８年、第８０巻、ｐ．１０−２３）、低分子ヘパリン、及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型のトロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（「トロンボーシス・リサーチ（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．）」、２００１年、第１０１巻、ｐ．３２９−３５４参照）を包含する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）、及び６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１５３】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対し感受性化する化合物を指す。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、及び、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤を包含し、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２に例示される。
【０１５４】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、かつそれ故、発癌及び腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤を包含する。さらなる薬剤は、ブーム・ジェンセン（Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ）及びハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）著、「ネイチャー」、２００１年、第４１１巻、ｐ．３５５−３６５により記載された、ＲＴＫの阻害剤を包含する。
【０１５５】
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害剤」は、表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼ（制限されることなく、Ａｋｔの阻害剤、例えば（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載された、Ａｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、及びｍＴＯＲの阻害剤（例えばワイス（Ｗｙｅｔｈ）ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）を包含する。
【０１５６】
上記記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、効力のあるＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けたものである。本明細書では、細胞又はミクロソームアッセイにより測定されるとき、１μＭ以下の、ＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０を有する場合、ＮＳＡＩＤは効力をもつ。
【０１５７】
本発明はまた、選択的なＣＯＸ−２阻害剤である、ＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物は、制限されることなく、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、及び米国特許５，９３２，５９８に開示されているものを包含し、これらは全て参考として本明細書に含まれる。
【０１５８】
本治療法において特に有用であるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は、その薬学的に許容される塩である。
【０１５９】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載されてきており、それ故本発明において有用な化合物は、制限されることなく、以下：パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【０１６０】
血管新生阻害剤の他の例は、制限されることなく、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、ＣＭ１０１、スクワラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を包含する。
【０１６１】
前記に使用されたように、「インテグリンブロッカー」は、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を、選択的に拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリン双方への結合を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物、及び、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を、拮抗するか、阻害するか、又は反対に作用する化合物を指す。当該用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。当該用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの、任意の組合せのアンタゴニストも指す。
【０１６２】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシアミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４を包含する。
【０１６３】
抗癌化合物以外の化合物との併用もまた、本方法に包含される。例えば、本願にクレームされた化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの併用は、いくつかの悪性疾患の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現及び、血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第３１巻、ｐ．９０９−９１３；「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１１６−９１２１；「インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．）」、２０００年、第４１巻、ｐ．２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが開示された；トログリタゾン及びマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、腎臓の血管新生の発生をマウスにおいて阻害する（「アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー」、２００１年、第１１９巻、ｐ．７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、制限されることなく、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示された）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示された）を包含する。
【０１６４】
本発明の別の実施態様は、本開示化合物の、癌の治療のための、遺伝子療法と組合せた使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要に関しては、ホール（Ｈａｌｌ）ら（「アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ，Ｇｅｎｅｔ．）」、１９９７年、第６１巻、ｐ．７８５−７８９）、及びクーフェ（Ｋｕｆｅ）ら（「キャンサー・メディスン（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（癌医療）」、第５版、ＢＣデッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）、ハミルトン、２０００年、ｐ．８７６−８８９）を参照のこと。遺伝子療法は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するべく使用可能である。かかる遺伝子の例は、制限されることなく、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ（ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、血管新生依存性の腫瘍増殖及び播種をマウスにおいて抑制する）、ジーン・セラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、１９９８年８月、第５巻、第８号、ｐ．１１０５−１３）、及びインターフェロンガンマ（「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」、２０００年、第１６４巻、ｐ．２１７−２２２）を包含する。
【０１６５】
本発明化合物はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、高レベルのトランスポータ−タンパク質の発現に関与しているＭＤＲの阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤は、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）を包含する。
【０１６６】
本発明化合物は、本発明化合物の、単独の、又は放射線療法との使用の結果として生じるかもしれない急性、遅発性、遅延相、及び予測性嘔吐を含めた、悪心又は嘔吐を治療するべく、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体アンタゴニスト；５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、及びザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は他の、米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、及びメソリダジン）、メトクロプラマイド、又はドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選ばれる抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じるかもしれない嘔吐の治療又は予防用に開示されている。
【０１６７】
本発明の化合物との併用において役立つニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ  ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２、及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０���６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、及び９７／２１７０２；及び英国特許公開番号２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び２  ３０２  ６８９において、充分に記載されている。かかる化合物の調製は、上述の特許及び出版物において充分に記載されており、それらは参考として本明細書に含まれている。
【０１６８】
１つの実施態様において、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニンＩ受容体アンタゴニストは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は、その薬学的に許容される塩から選ばれ、それは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、貧血症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる貧血症治療薬は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与されてよい。かかる好中球減少症治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような、好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例は、フィルグラスチムを包含する。
【０１７１】
本発明化合物はまた、免疫強化薬、例えば、レバミソール、イソプリノシン、及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０１７２】
本発明の化合物はまた：ゼノビオティクス、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニン、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキシトロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン、及びネルフィナビルを含む、Ｐ４５０阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１７３】
本発明の化合物はまた：シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモフォールＥＬ、フミトレモルギンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマチニブメシラート、ＥＫＩ−７８５、Ｃ１１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レスペルピン（ｒｅｓｐｅｒｐｉｎ）、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン、タリノロールを含む、Ｐｇｐ及び／又はＢＣＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、及びジホスホン酸を包含するべく理解される）との併用において、骨癌を含む癌の治療又は予防のために有用であってよい。ビスホスホネートの例は、制限されることなく：エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、及びチルドロネートを包含し、任意の及び全ての、薬学的に許容される塩、誘導体、水和物、及びそれらの混合物を包含する。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、アロマターゼ阻害剤との併用において、乳癌の治療又は予防に有用であってもよい。アロマターゼ阻害剤の例は、制限なく：アナストロゾール、レトロゾール、及びエキゼメスタンを包含する。
【０１７６】
本発明の化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１７７】
本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤、及び／又はＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と併用して投与してもよい。かかる阻害剤は、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ  １０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載されている化合物を包含する。
【０１７８】
以下の公開物：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、そして本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤はまた、心血管ホメオスタシスを維持する目的で、カリウム塩、マグネシウム塩、β−遮断薬（例えば、アテノロール）、及びエンドテリン−ａ（ＥＴａ）アンタゴニストとの併用において有用である。
【０１７９】
以下の公開物：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、そして本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤はまた、グルコースホメオスタシスを維持する目的で、インスリン、インスリンセクレタゴーグ、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、メトホルミン、ソマトスタチン受容体アゴニスト例えばオクレオチド、ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素、及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との併用において有用である。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤との併用において、癌の治療又は予防に有用であってもよい。
【０１８１】
本発明化合物はまた、以下の治療薬：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・錠剤（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒｎｅｓｐ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標���）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（ＤＲＯＭＯＳＴＡＮＯＬＯＮＥ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（ＭＡＳＴＥＲＯＮＥ  ＩＮＪＥＣＴＩＯＮ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エトポシドリン酸塩（エトフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（��録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（マスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｙｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；サルグラモスチン（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サ���グラモスチン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））、及びボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））との併用において、癌を治療するために有用であってよい。
【０１８２】
したがって、本発明の範囲は、ここにクレームした化合物の、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物との併用における使用を包含する。
【０１８３】
用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明の化合物に関し、当該化合物又は当該化合物のプロドラッグを、治療を必要とする動物の系内へ投入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグが１以上の他の活性成分（例えば、細胞傷害剤など）と組合せて提供される場合、「投与」及びその変形は、各々、当該化合物又はそのプロドラッグと、他の薬剤との、同時の及び連続した投入を包含するものと理解される。
【０１８４】
本明細書において用いられる、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１８５】
本文において用いられる、用語「治療上有効な量」は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量であって、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって探し求められている量を意味する。
【０１８６】
用語「癌を治療すること」又は「癌の治療」は、癌の症状に苦しむ哺乳類への投与を指し、かつ癌性細胞を殺すことにより癌性症状を緩和する作用を指すが、また、結果として癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる作用も指す。
【０１８７】
１つの実施態様において、第２の化合物として使用されるべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選ばれる。１つの実施態様において、エストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１８８】
また本クレームの範囲に含まれるのは、癌を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を、放射線療法と組合せて、及び／又は、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、生来多剤耐性の阻害剤、抗嘔吐剤、貧血症の治療において有用な薬剤、好中球減少症の治療において有用な薬剤、免疫強化剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び上記にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物と組合せて投与することを含んでなる該方法である。
【０１８９】
そして本発明のさらに別の実施態様は、治療上有効な量の本発明化合物を、パクリタキセル又はトラツズマブと組合せて投与することを含んでなる、癌を治療する方法である。
【０１９０】
本発明はさらに、治療上有効な量の本発明化合物を、ＣＯＸ−２阻害剤と組合せて投与することを含んでなる、癌を治療又は予防する方法である。
【０１９１】
本発明はまた、癌の治療又は予防のために有用である医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明化合物と：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、及び前文にリストされた任意の治療剤から選ばれる、第２の化合物とを含んでなる該組成物も包含する。
【０１９２】
全ての特許、出版物、及び同定された係属中の特許出願は、参考として本明細書に含まれている。
【０１９３】
化学の記載において及び以下の実施例において使用される略語は、Ａｃ（アセチル）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリド）；ＢＦ３ＯＥｔ２（三フッ化ホウ素エーテラート）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート）；Ｂｕ（ブチル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；Ｃａｌ（計算値）；Ｃａｌｃ’ｄ（計算値）；ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）；ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ４（硫酸銅）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＩ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノスピロ）フェロセン；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；Ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｈ２ＳＯ４（硫酸）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）；ＩＰＡ（イソプロパノール）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）；ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ｍｉｎ（分）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロポーラスシアノ水素化ホウ素）；ＭＳ（質量分析計）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ｎ−ＢｕＯＨ（１−ブタノール）；Ｎ２（窒素）；Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）；ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）；ＮＨ４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＨ３（アンモニア）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンアミド）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｏ３（オゾン）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ／Ｃ（炭素上パラジウム）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２ａｄｄｕｃｔ（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０））；Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；Ｐｒ（ピロリル）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；Ｐｙｒ（ピリジン）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ｔｅｔｒａｋｉｓ（テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０））；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｉ（ＯＥｔ）４（チタン（ＩＶ）エトキシド）；ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）；ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）；Ｔｏｓｙｌ−Ｃｌ（塩化パラ−トルエンスルホニル）；Ｚｎ（亜鉛）；Ｚｎ（ＣＮ）２（シアン化亜鉛）；Ｓａｔ（飽和）、及びＴｏｓｉｃ（ｐ−トルエンスルホン酸）である。
【０１９４】
本発明の化合物は、以下の反応スキームに示した反応を、文献において公知か又は実験手順において例示された他の標準的な操作に加えて用いることにより調製し得る。それ故、以下の例示的な反応スキームは、リストされた化合物によって又は例示を目的として用いたいかなる特定の置換基によって、限定されるものではない。反応スキーム中に示した置換基の番号付けは、クレームで用いたものと必ずしも相関せず、しばしば明確にするため、本明細書の上記の式Ａの定義下で多数の置換基が可能である場合に、単一の置換基が化合物に結合して示される。
【０１９５】
反応スキームの概要
以下の全般的な反応スキーム、反応スキームＩ−ＶＩを利用して、当業者は、本発明の置換された二環式分子（式Ａ参照）を合成し得るであろう。必要な中間体は、ある場合には市販品を利用可能であり、或いは文献の方法に従って調製してもよい。
【０１９６】
反応スキームＩに例示したように、ケトン誘導体Ｉ−１を、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、又は水酸化カリウム水溶液などの塩基性条件下で、アルデヒドＩ−２と縮合させて、置換された二環化合物、この場合にはクロロナフチリジンＩ−３を得る。アミンを、塩酸又はトリフルオロ酢酸などの酸を用いて脱保護し、かつ、この場合には、塩化物の加水分解により、Ｉ−４を得る。アルデヒド前駆体、例えばアルデヒドＩ−２は、対応する保護されたアミンの塩基性条件下でのホルミル化、又は芳香族メチル基の酸化から、容易に入手し得る。ケトン誘導体Ｉ−１は、対応するハロゲン化アリールから、シアン化及び求核性のベンジルグリニャール試薬との反応によるか、又はフェニルアセタート誘導体へのアリールリチウム付加によって得られる。
【０１９７】
【化１３】
2012516847.tif 000014
【０１９８】
反応スキームＩＩに例示されたように、アルデヒドＩ−２とフェニル酢酸誘導体との間の塩基性条件下での縮合（例えば、酸塩化物ＩＩ−１）により、置換された二環式化合物、この場合にはクロロ−ナフチリジンＩＩ−２を得る。塩化物ＩＩ−２を、当業者に周知の方法を用いて、この場合にはヘテロアリール環でパラジウム触媒カップリング反応を用いて、さらに官能化して、ナフチリジノンＩＩ−３を得てもよい。ナフチリジノンＩＩ−３を、ボロナートエステルＩＩ−４とのパラジウム触媒反応に適したハロゲン化物又はトリフラートへ活性化して、ＩＩ−５を得る。アミンの脱保護により、この場合にはヒドラジンを用いて、ＩＩ−６を得る。
【０１９９】
【化１４】
2012516847.tif 000015
【０２００】
構造ＩＩ−４のボロナートエステルは、反応スキームＩＩＩに概説した反応に従って調製し得る。まずフェニル酢酸誘導体を、ＬＨＭＤＳなどの塩基を用いて３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペンでアルキル化して、ＩＩＩ−１を得る。オレフィンを、次に、例えばオゾンで酸化的に切断して、ケトンＩＩＩ−２を得て、これをエチレングリコールなどのジオールと反応させ、ＩＩＩ−３を得る。塩基性条件下での環化、及び加水分解により後処理して、シクロアルキル化合物ＩＩＩ−４を得る。アシルアジドの生成及びそれに続く転移と、得られたイソシアナートの適切なアルコールでのトラッピングとにより、カルバマートＩＩＩ−５を得る。無水条件下で酸で脱保護し、ＩＩＩ−６を得て、フタルアミド基で保護し、ＩＩＩ−７を得る。酸性条件下でケタールを加水分解して、ＩＩＩ−８を得る。グリニャール試薬による求核的付加により、アルコールＩＩＩ−９を得、かつ、パラジウムに触媒されるボリル化により、ボロナートエステルＩＩ−４を得る。
【０２０１】
【化１５】
2012516847.tif 000016
【０２０２】
反応スキームＩＶに例示したように、ジケトン誘導体ＩＶ−１を、酸性条件下でジアミンＩＶ−２と縮合させて、置換された二環式化合物、この場合には位置異性体、ヒドロキシ−キノキサリンＩＶ−３ａ及びＩＶ−３ｂの位置異性体の混合物を得る。二環式環は、アルキル化及びハロゲン化などの、当業者に周知の方法を使用して官能化し得る。この場合、ＩＶ−３ａ及びＩＶ−３ｂを、求電子ハロゲン化試薬、ＮＢＳで処理することで、臭化物ＩＶ−４ａ及びＩＶ−４ｂを得て、これらをパラジウム触媒条件下で、ボロン酸ＩＶ−５へ結合させる。アミンを、塩酸などの酸で脱保護して、ＩＶ−６ａ及びＩＶ−６ｂを得る。ジケトンＩＶ−１は、アセチレン又はケトンＩ−１のいずれかの酸化から得られる。
【０２０３】
【化１６】
2012516847.tif 000017
【０２０４】
反応スキームＶに例示したように、ジアミンＶ−１とケトエステルＶ−２との間の、塩基性条件下での縮合により、二環式クロロキノキサリノンＶ−３を得る。アルキル化により、ジオンＶ−４を得、かつハロゲン化により、塩化物Ｖ−５を得る。ボロナートエステルＩＩ−４とのパラジウム触媒反応、及びアミンの脱保護、この場合にはヒドラジンを用いることで、Ｖ−６を得る。
【０２０５】
【化１７】
2012516847.tif 000018
【０２０６】
Ｒ１が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アセチレン、エーテル、アミノ、スルフィド、又はニトリル基である、本発明の化合物（式Ａ参照）は、ハロゲン前駆体、例えば塩化物Ｉ−３から、反応スキームＶＩに概説した手順に従って調製される。二環式環系を、次に、スズキ、ソノガシラ、シアン化、アミン及びアルコキシド置換、アルキル化を含む、標準的な化学を使用して、さらに官能化し得る。塩化物Ｉ−３を、塩基性条件下、アミン、アルコール、チオール、又はアリールアセタートで置換して、ＶＩ−２を得る。塩化物Ｉ−３はまた、パラジウム又は鉄などの金属の存在下で、グリニャール試薬、ボロナートエステル、ボロン酸、スタンナン、アセチレン、又はシアン化亜鉛と反応し、ＶＩ−１を生じる。酸性条件下での脱保護では、Ｉ−２が得られる。二環式環系は、ハロゲン化及びカップリング、並びにＮ−オキシドへの酸化及びシアン化、その後のアミン脱保護を含む標準的な化学を用いて、さらに官能化し得る。適切なＲ１基をもつ本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、アミン脱保護に先立ち、さらに官能化し得る。例えば、ニトリルＶＩ−３を還元してアミンＶＩ−４とし、これをアシル化して、ＶＩ−５を生じ得る。ニトリルＶＩ−３を、アシルヒドラジドと反応させて、ＶＩ−６を得、かつニトリルＶＩ−３をＤＩＢＡＬ−Ｈで還元して、アルデヒドＶＩ−７を得る。アルデヒドＶＩ−７を、還元剤の存在下でアミンと反応させて、アミンＶＩ−８を得る。別法として、アルデヒドＶＩ−７を、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、アルコールＶＩ−９を得、これをアルキル化して、ＶＩ−１０を得る。アルデヒドＶＩ−７及びアルコールＶＩ−９は、デオキソ−フルオル（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）でハロゲン化して、フッ素化された誘導体を生じ得る。
【０２０７】
【化１８】
2012516847.tif 000019
【実施例】
【０２０８】
提示した実施例及びスキームは、本発明のさらなる理解を助けることを意図したものである。使用した特定の物質、種類、及び条件は、本発明のさらなる例証となることを意図したものであり、その正当な範囲を限定するものではない。
【０２０９】
【化１９】
2012516847.tif 000020
２−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−８）
２−（４−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（１−１）
臭化メチルマグネシウム溶液（７５：２５  トルエン：ＴＨＦ中１．４Ｍ、２０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル４−ブロモベンゾアート（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、３０℃で徐々に添加した。２時間後、塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで抽出した。有機層を、１：１  食塩水：水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−１を淡黄色の油として得た。
ＭＳ：１１９．１（Ｍ−１７）。
【０２１０】
１−（１−アジド−１−メチルエチル）−４−ブロモベンゼン（１−２）
クロロホルム（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（４．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃に冷却されたクロロホルム（１０ｍＬ）中の、１−１（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃未満の温度を維持しながら徐々に添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。濃水酸化アンモニウムを、塩基性になるまで添加した。有機層を、１：１  食塩水：水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−２を淡黄色の油として得た。
ＭＳ：１９７．１（Ｍ−４４）。
【０２１１】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（１−３）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のフェニル酢酸（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）に添加し、かなりのガス発生を生じた。混合物を、４０℃で３０分間加熱し、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、塩化アンモニウムでクエンチし、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、１−３を淡黄色の油として得た。
ＭＳ：１８０．２（Ｍ＋１）。
【０２１２】
１−［４−（１−アジド−１−メチルエチル）フェニル］−２−フェニルエタノン（１−４）
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、臭化物１−２（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）へ滴下添加し、続いてワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド１−３（０．７６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  １ｍＬ中に溶解）を添加した。−７８℃で４５分後、塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％  ＥｔＯＡｃ（５％  ＤＣＭを加えたヘキサン中））により精製して、１−４をクリーム色の固体として得た。
ＭＳ：２８０．３（Ｍ＋１）。
【０２１３】
２−［４−（１−アジド−１−メチルエチル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（１−６）
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、０．３ｍＬ）を、メタノール（２．５ｍＬ）中の、１−４（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマート（１−５）（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に添加し、次に６５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水性物質を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物質を、１：１  食塩水：水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗色の半固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４５％  ＥｔＯＡｃ（５％  ＤＣＭを加えたヘキサン中））により精製して、１−６を透明な油として得た。
ＭＳ：３９６．３（Ｍ＋１）。
【０２１４】
２−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−アミン（１−７）
ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の１−６（９０ｍＬ）の溶液を、１気圧の水素ガス下で、１０％  Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）と共に２時間攪拌した。セライトを通して濾過し、濃縮して、１−７を無色の油として得た。
ＭＳ：３７０．３（Ｍ＋１）。
【０２１５】
２−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１−８）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−７（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、１２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。室温で５時間後、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−８をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：３５６．４（Ｍ＋１）。
【０２１６】
【化２０】
2012516847.tif 000021
【０２１７】
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート（２−４）
Ｎ−｛（１Ｅ）−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−２）
ラセミ２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７４０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（９３０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びアルデヒド２−１（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、参考文献：ビロドー（Ｂｉｌｏｄｅａｕ，Ｍａｒｋ  Ｔ．）ら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、２００８年、第１８巻、第１１号、ｐ．３１７８−３１８２）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中で、室温で一晩攪拌した。次に反応混合物を、４０℃で３１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を次に、セライトを通して濾過し、最少体積に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−７０％  ＥｔＯＡｃ（５％  ＤＣＭを加えたヘキサン中））により精製して、２−２を白色の泡沫として得た。
ＭＳ：４４４．２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
Ｎ−｛１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロピル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−３）
臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、−７８℃の溶液に徐々に添加した。４０分後、反応を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、塩化メチレン及び硫酸マグネシウムを添加し、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭでリンスした。濾液を濃縮して、２−３をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：４７４．４（Ｍ＋１）。
【０２１９】
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミニウムトリフルオロアセタート（２−４）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−３（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、最少体積に濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画を合わせ、少量の体積に部分的に濃縮し、濾過して、２−４を白色固体として得た。
ＭＳ：３５６．３（Ｍ＋１）。
【０２２０】
表１の以下の化合物を、反応スキーム及びスキーム２に従って調製した。
【０２２１】
【表１】
2012516847.tif 000022
【０２２２】
【化２１】
2012516847.tif 000023
【０２２３】
２−［４−（１，２−ジアンモニオエチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イウム−トリクロリド（３−５）
Ｎ−｛（１Ｅ）−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３−２）
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−１（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、参考文献：ＷＯ２００６１３５６２７Ａ２、２００６年１２月２１日）の溶液に、２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（７．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で５時間攪拌した。反応を、水（４０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去に続き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−２を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４４７．９９；実測値４４８．１
【０２２４】
Ｎ−｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−２−ニトロエチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３−３）
無水ＤＭＳＯ  ２０ｍＬ中のニトロメタン（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１５分間攪拌し、次いで３−２（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮して、粗３−３を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５０９．０３；実測値５０９．０
【０２２５】
２−［４−（１−アミノ−２−ニトロエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３−４）
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−３（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ  ０．２５ｍＬを添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−４を得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３８６．４１；実測値３８７。
【０２２６】
２−［４−（１，２−ジアミノエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（３−５）
ＡｃＯＨ  ０．３ｍＬ中の３−４（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ粉末を添加した。混合物を、室温で６０分間攪拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−５を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：観測値＝３５７．１、計算値＝３５７．４。
【０２２７】
【化２２】
2012516847.tif 000024
【０２２８】
２−［４−（１−アンモニオ−２−フルオロエチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１−イウム−ジクロリド（４−６）
４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンゾニトリル（４−２）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−１（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルエタノンから２−１と同様に調製）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（０．０３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ２を５分間パージした。容器を密封し、混合物をマイクロ波反応器内で、１３０℃で３０分間加熱した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−２を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３３７．３８；実測値３３８．２
【０２２９】
１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタノン（４−３）
無水ＴＨＦ  ２０ｍＬ中の４−２（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、１．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間温めた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−３を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３５４．４０；実測値３５５．２
【０２３０】
２−フルオロ−１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタノン（４−４）
ＴＨＦ  ３０ｍＬ中の４−３（２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、ＬＨＭＤＳ（１Ｍ、８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を０℃に１０分間温め、次に−７８℃に再度冷却した。無水ＴＨＦ  １０ｍＬ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、滴下添加した。混合物を、徐々に室温に温めながら一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒の除去に続き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−４を得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３７２．３９；実測値３７３．１
【０２３１】
Ｎ−｛２−フルオロ−１−［４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４−５）
無水ＴＨＦ  ０．５ｍＬ中の、４−４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、純度７０％）を添加した。混合物を、６０℃で８時間攪拌し、室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ  ２ｍＬを、続いて水  ２ｍＬを添加した。混合物を２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）−８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、所望の生成物（４−５）を単一の立体異性体として得たが、その立体配置は測定しなかった；双方の異性体を、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミドから、それぞれ別々に調製した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４７７．５９；実測値４７８．３
【０２３２】
２−［４−（１−アミノ−２−フルオロエチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（４−６）
４−５（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（ＨＣｌで飽和）３ｍＬで２時間処理し、次にマイクロ波反応器内で、１００℃で２０分間加熱した。溶媒の除去により、所望の生成物を白色固体として得た；各エナンチオマーを、この方法を用いて別々に調製した。
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：観測値＝３６０．２、計算値＝３６０．４
【０２３３】
【化２３】
2012516847.tif 000025
【０２３４】
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンアミニウムクロリド（５−１）
無水エーテル  １０ｍＬ中の、４−２（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、０．４３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、室温に１時間温めた。ＢＦ３．ＯＥｔ２（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ  ５ｍＬで処理し、濾過した。濾液を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（５−１）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）＋：観測値＝３５４．２、計算値＝３５４．４
【０２３５】
【化２４】
2012516847.tif 000026
【０２３６】
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（６−５）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルバマート（６−１）
丸底フラスコに、１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボン酸（４０．４ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４６．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（４３．６ｇ、６７１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９．２７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２．３０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１Ｌ）を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、取り付けられた水冷還流凝縮器を具備する熱油浴中で、攪拌しながら６０℃で１８時間加熱した。粗反応混合物に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）を添加し、次いで酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３％  ＩＰＡ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルバマート（６−１）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：観測値＝３０４．１０７５、計算値＝３０４．１０７５。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバマート（６−２）
無水１，４ジオキサン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］カルバマート（６−１）（５．３２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（２．４４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、続いてビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．９６５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、取り付けられた水冷還流凝縮器を具備する熱油浴中で、１００℃で攪拌しながら１．５時間加熱した。次いで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％  ＩＰＡ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバマート（６−２）を、ワックス状のオフホワイト／黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝２７３．１５９８、計算値＝２７３．１５９７。
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−３）
無水ＴＨＦ（５２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）シクロブチル］カルバマート（６−２）（３５．３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら−７８℃に冷却した。次に、ＴＨＦ中１．０ＭのＬＨＭＤＳ溶液（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、２０分間で滴下添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、−７８℃で１０分間攪拌し、次いで０℃に３０分間温めた。次に反応混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら−７８℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ中２．０Ｍの塩化ベンジルマグネシウム溶液（３２４ｍＬ、６４７ｍｍｏｌ）を、１時間かけて滴下添加した。次に反応混合物を、０℃に温めた。０℃で３０分後、反応混合物を室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和塩化アンモニウム溶液で、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／５％  ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−３）を、ワックス状のオフホワイトの固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：観測値＝３８８．１８９２、計算値＝３８８．１８８３。
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−４）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−３）（２．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマート（１−５）（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及び最後にＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で熱油浴中で攪拌しながら、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を、１２０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５−５０％  ＥｔＯＡｃ／５％ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−４）を、オフホワイトの固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８６．１９５４、計算値＝４８６．１９４３。
【０２４０】
１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（６−５）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−４）（０．４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、及び水中の６Ｎ  ＨＣｌ（０．４２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を、熱油浴中で攪拌しながら１００℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１−［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（６−５）を、黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３６８．１７３１、計算値＝３６８．１７５８。
【０２４１】
表２の以下の化合物を、反応スキーム及びスキーム６に従って調製した。
【０２４２】
【表２】
2012516847.tif 000027
【０２４３】
【化２５】
2012516847.tif 000028
【０２４４】
［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（７−２）
４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（７−１；参考文献：シー（Ｓｉｕ，Ｔ．）ら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、２００８年、第１８巻、第１４号、／４１９１−４１９４）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び２−メチルロイシン（１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を粗残渣に添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、精製用の逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（７−２）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：計算値＝３２７．４、観測値＝３２８．１
【０２４５】
【化２６】
2012516847.tif 000029
【０２４６】
［４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８−２）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（８−１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ  ６２−５に報告した方法を用い、７−２のＢｏｃ−保護から入手）の溶液に、ＮａＨ（６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を添加した。反応を３０分間攪拌した。次に、ヨウ化メチル（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を３０％  ＴＦＡ（ジクロロメタン中）に溶解した。３０分間の攪拌後、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、［４−（６−メチル−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：計算値＝３４１．４、観測値＝３４２．１
【０２４７】
表３の化合物を、反応スキーム及びスキーム８に従って調製した。
【０２４８】
【表３】
2012516847.tif 000030
【０２４９】
【化２７】
2012516847.tif 000031
【０２５０】
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（９−１）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−４、５０ｍｇ）及びジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（３２ｕＬ）の混合物を、４０℃で２４時間攪拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（９−１）を、無色のアモルファス物質として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４１８．１７２８、計算値＝４１８．１７３１
【０２５１】
【化２８】
2012516847.tif 000032
【０２５２】
｛４−［８−（２−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０−３）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ヒドロキシ−８−ヨード−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（１０−１）
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート  ８−１（４．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮＩＳ（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、マイクロ波中、１２０℃で５分間加熱し、暗褐色の溶液を沈殿と共に得た。混合物を半分に濃縮し、次に濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ヒドロキシ−８−ヨード−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（１０−１）を、褐色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：５５４．４；実測値５５４．１
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［８−（２−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（１０−２）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ヒドロキシ−８−ヨード−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（１０−１）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−フリルボロン酸、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７ｍｇ、９μｍｏｌ）の混合物に、炭酸セシウム（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を、マイクロ波中で１４０℃で２０分間加熱した。完了すれば、ＴＨＦ層をデカントオフし、クアドラピュア（ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ）  ＴＵ樹脂と共に一晩攪拌した。濾過及び溶媒除去の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−７５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［８−（２−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（１０−２）を得た。
【０２５４】
｛４−［８−（２−フリル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０−３）
１０−２を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で、室温で３０分間処理した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物（１０−３）を得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３  計算値：３７７．４；実測値３７７．１
【０２５５】
【化２９】
2012516847.tif 000033
【０２５６】
｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（１１−１）
乾燥したマイクロ波チューブ内で、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ヒドロキシ−８−ヨード−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（１０−１）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した。次にＮ２ガスを、溶液を通して５分間バブリングした後、テトラキス（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２ガスを、混合物を通してさらに５分間バブリングし、次いで混合物を、加熱ブロックにより１００℃で一晩加熱乾燥した。得られた残渣を、ＤＭＦ中に溶解し、クアドラピュア  ＴＵ樹脂で３０分間処理し、濾過した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（１１−１）を、橙色の残渣として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：５１１．６；実測値５１１．１
【０２５７】
｛４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−８−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１１−２）
１１−１を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で、室温で３０分間処理した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（１１−２）を得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：４１１．５；実測値４１１．１。
【０２５８】
表４の以下の化合物を、反応スキーム並びにスキーム１０及び１１に従って調製した。
【０２５９】
【表４−１】
2012516847.tif 000034
【０２６０】
【表４−２】
2012516847.tif 000035
【０２６１】
【表４−３】
2012516847.tif 000036
【０２６２】
【表４−４】
2012516847.tif 000037
【０２６３】
【表４−５】
2012516847.tif 000038
【０２６４】
【表４−６】
2012516847.tif 000039
【０２６５】
【表４−７】
2012516847.tif 000040
【０２６６】
【表４−８】
2012516847.tif 000041
【０２６７】
【表４−９】
2012516847.tif 000042
【０２６８】
【表４−１０】
2012516847.tif 000043
【０２６９】
【表４−１１】
2012516847.tif 000044
【０２７０】
【表４−１２】
2012516847.tif 000045
【０２７１】
【化３０】
2012516847.tif 000046
【０２７２】
１−｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（１２−５）
２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１２−１）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−オール（６−５）（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＡＰ（７．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２日間攪拌し、次にさらに２．３当量のＢｏｃ２Ｏを添加し、混合物を３０℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１２−１）を得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：５６８．７；実測値５６８．２
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１２−２）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（１２−１）（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で、１００℃で１５分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１２−２）を、白色固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：４６８．６；実測値４６８．２
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシ−８−ヨード−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１２−３）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１２−２、６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８５℃で３０分間攪拌し、さらに０．１当量のＮＩＳを添加して、反応を１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシ−８−ヨード−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１２−３）を、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：５９４．５；実測値５９４．１
【０２７５】
１−｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（１２−５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシ−８−ヨード−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１２−３、４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（４−メチル−２−チエニル）ボロン酸（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６ｍｇ、７μｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、１４０℃で２０分間加熱した。溶媒をデカントオフし、クアドラピュア  ＴＵ樹脂と共に３時間攪拌し、濾過した。濃縮の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−７５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチル−２−チエニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（１２−４）を得た。１２−４を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、飽和ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中）溶液（２ｍＬ）で処理した。溶液を、マイクロ波中で、８０℃で５分間加熱し、溶媒を真空中で除去して、１−｛４−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチルチエン−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（１２−５）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２  計算値：４４７．６；実測値４４７．１
【０２７６】
表５の化合物を、反応スキーム及びスキーム２１に従って調製した。
【０２７７】
【表５】
2012516847.tif 000047
【０２７８】
【化３１】
2012516847.tif 000048
【０２７９】
［３−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１３−６）
５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３−１）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマート（１−５）（３５．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸メチル（２２．８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、メタノール（５００ｍＬ）、及び最後にメタノール中３０重量％のナトリウムメトキシド溶液（２２．４ｇ、４１４ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下で取り付けられた水冷還流凝縮器を具備する熱油浴中で、攪拌しながら６５℃で７２時間加熱した。粗反応混合物を、次いで室温に冷却し、次に酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ジエチルエーテル／メタノールで粉砕し、濾過して、５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３−１）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝２５３．０９６９、計算値＝２５３．０９７２
【０２８０】
５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１３−２）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３−１）（２．７６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、窒素雰囲気下、０℃で２，６−ルチジン（２．５４ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフリック無水物（ＴｆＯＴｆ）（２．３９ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。６０分後、粗反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−３０％  ＥｔＯＡｃ／５％  ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１３−２）を、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３８５．１、計算値＝３８５．３
【０２８１】
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−（１３−３）
マイクロ波バイアルに、５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナート（１３−２）（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１２分間加熱した。粗反応混合物を、次に室温に冷却し、メタノールで希釈し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ）  ＭＳＣ１８、１０％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→１００％  アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−（１３−３）を、オフホワイトの固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ）＋：観測値＝４０９．０３２８、計算値＝４０９．０３４７
【０２８２】
３−フルオロ−４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３−４）
６−２に報告したものと同様の方法で、３−フルオロ−４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３−４）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３５６．１１８２、計算値＝３５６．１１９４。
【０２８３】
１−［３−フルオロ−４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１３−５）
メタノール（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１３−４）（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中の１０％  アンモニア溶液（２ｍＬ）及び、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ）を水中のスラリー（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）として添加した。水素を含有するバルーンを直ちに取り付け、容器を真空／水素ガスで数回パージした。次に反応混合物を、水素雰囲気下、室温で攪拌させた。３時間後、粗反応混合物を、メタノールで希釈し、濾過及び濃縮して、１−［３−フルオロ−４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（１３−５）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３６０．１５１０、計算値＝３６０．１５０７。
【０２８４】
［３−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１３−６）
６−５に報告したものと、同様の方法で、［３−フルオロ−４−（５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１３−６）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３４６．１３５０、計算値＝３４６．１３５０。
【０２８５】
表６の以下の化合物を、反応スキーム及びスキーム１３に従って調製した。
【０２８６】
【表６】
2012516847.tif 000049
【０２８７】
【化３２】
2012516847.tif 000050
【０２８８】
｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１４−４）
実施例６に報告したものと、同様の方法で、｛４−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１４−４）を、逆相クロマトグラフィーによる精製の後に得た。
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：観測値３６１．９４、計算値３６１．１
【０２８９】
【化３３】
2012516847.tif 000051
【０２９０】
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（１５−３）
実施例６に報告したものと、同様の方法で、１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（１５−３）を、逆相クロマトグラフィーによる精製の後に得た。
ＭＳ：３８６．２（Ｍ＋１）
【０２９１】
【化３４】
2012516847.tif 000052
【０２９２】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６−９）
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１６−１）
６２−１に報告したものと同様の方法で、（２−フルオロフェニル）アセチルクロリド及び１−５を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１６−１）を、無色の固体として得た。
【０２９３】
３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−２，５−（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１６−２）
６２−６に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１６−１）を用いて、３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−２，５−（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１６−２）を、無色の固体として得た。
【０２９４】
２−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６−３）
６２−３に報告したものと同様の方法で、３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−２，５−（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１６−２）を用いて、２−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６−３）を、無色の固体として得た。
【０２９５】
２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（１６−４）
１１−２に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバマート（２８−５）から、２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（１６−４）を得た。
【０２９６】
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−５）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（７．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（１６−４）（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（８．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間加熱した。反応を室温に冷却し、メタノールを添加して、一晩攪拌した。濾過により、２−［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−５）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５
【０２９７】
２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−６）
アセトン（２５０ｍＬ）中の２−［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−５）（２１．４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４．４４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃに注入し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−６）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７１
【０２９８】
２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−７）
−７８℃に冷却されたＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−［１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−６）（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（５．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応を、一晩で徐々に室温に温めた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−７）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８７
【０２９９】
２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−８）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−７）（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−８）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３４
【０３００】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６−９）
ジオキサン（４ｍＬ）中の、２−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６−３）（０．２０ｍｍｏｌ）、２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−８）（０．０９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で、１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製に続き、エタノール中の中間体、及びヒドラジンの溶液を、１００℃で１時間加熱した。反応を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１６−９）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３０．１９３５、計算値＝４３０．１９３１
【０３０１】
【化３５】
2012516847.tif 000053
【０３０２】
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−７）
２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（１７−２）
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びナトリウムメトキシド（７０ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−（１７−１、参考文献：ＷＯ２００６１３５６２７Ａ２、２００６年１２月２１日）（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で５時間攪拌した。真空中で溶媒の体積を約半分に減らし、次に水（２００ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過し、トルエンで共沸乾燥して、２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−（１７−２）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ計算値：３８４．４３；実測値３８５．２
【０３０３】
２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン１−オキシド（１７−３）
ＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中の２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−（１７−２、５．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（３．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を分割添加した。ｍＣＰＢＡの添加により、混合物は橙色の溶液となり、約１時間後に再び濁りを生じた。反応混合物を、室温で２１時間攪拌した。さらに１．５当量のｍＣＰＢＡを分割添加し、７．５時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−９０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン１−オキシド（１７−３）を、淡黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ計算値：４００．４３；実測値４０１．２
【０３０４】
２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−４）
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン１−オキシド（１７−３、２．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、続いてシアン化トリメチルシリル（１．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。さらに２当量のＴＭＳＣＮを添加し、温度を６０℃に低下させた。一晩攪拌した後、さらに６当量のＴＭＳＣＮを添加し、反応を１００℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−４）を、明褐色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ計算値：４０９．４４；実測値４１０．２
【０３０５】
２−（４−ホルミルフェニル）−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−５）
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−４）（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１２０℃で２２時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、トルエンで共沸乾燥して、褐色の固体を得た。固体を次に、水  ５０ｍＬで処理し、濾過した。沈殿を収集し、トルエンで共沸乾燥して、２−（４−ホルミルフェニル）−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−５）を、明褐色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ計算値：３５１．３６；実測値３５２．１
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−シアノ−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（１７−６）
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の、２−（４−ホルミルフェニル）−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−５、１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（０．４４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（４．９ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、室温で一晩で添加した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ及び水で処理し、冷却し、沈殿物を濾過により収集して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４−シアノ−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（１７−６）を、明褐色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ計算値：４５２．５０；実測値４５３．２
【０３０７】
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−７）
６−５に報告したものと同様の方法で、２−［４−（アミノメチル）フェニル］−５−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル（１７−７）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３計算値：３３６．４；実測値３３６．０
【０３０８】
【化３６】
2012516847.tif 000054
【０３０９】
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（１８−４）
Ｎ−｛（１Ｅ）−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８−１）
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（１３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、硫酸第二銅（１７ｇ、９５ｍｍｏｌ）、及び３−１（１７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、窒素下、塩化メチレン（１００ｍＬ）中、４０℃で２日間攪拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、塩化メチレンでリンスし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４５％  ＥｔＯＡｃ（５％  ＤＣＭを加えたヘキサン中））により精製して、１８−１を淡黄色の泡沫として得た。
ＭＳ：４４８．４（Ｍ＋１）
【０３１０】
Ｎ−｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８−２）
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１８−１（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の冷却された（−１０℃）溶液に、臭化メチルマグネシウム（６．５ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、７５：２５  トルエン：ＴＨＦ中１．４Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を、−１０℃に２時間保持した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を、塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））により精製し、ジアステレオマーの１０：１混合物として、オフホワイトの泡沫を得た。ジアステレオマーを、逆相ＨＰＬＣにより分離し、主異性体として、１８−２を白色固体として得た。
ＭＳ：４６４．４（Ｍ＋１）
【０３１１】
（１Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（１８−３）
１：１  ＥｔＯＡｃ：ＤＭＣ（１０ｍＬ）中の１８−２（２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。３０分後、反応混合物を濃縮乾燥して、１８−３を得た。
ＭＳ：３６０．１（Ｍ＋１）
【０３１２】
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（１８−４）
１９−４に報告したものと同様の方法で、（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（１８−４）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＋：観測値＝４４７．２１６９、計算値＝４４７．２１８０
【０３１３】
【化３７】
2012516847.tif 000055
【０３１４】
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（１９−５）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（１９−１）
６−４（参考文献：ＷＯ２００６１３５６２７Ａ２、２００６年１２月２１日）に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（１９−１）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７２．１７７８、計算値＝４７２．１７８７。
【０３１５】
１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンアミニウムクロリド（１９−２）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（１９−１）（１２２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して、１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンアミニウムクロリド（１９−２）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３７２．０、計算値＝３７２．９。
【０３１６】
ベンジル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（１９−３）
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンアミニウムクロリド（１９−２）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、続いてベンジルクロロホルマート（０．０５７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。次いで粗反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、１５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→１００％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製して、ベンジル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（１９−３）を、黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５０２．２１４４、計算値＝５０２．２１２５。
【０３１７】
ベンジル（１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）カルバマート（１９−４）
無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の、ベンジル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（１９−３）（４４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及び鉱油中６０重量％の水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混濁液の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、２−ピリジン−４−イルエタノール（０．０２９ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、窒素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。粗反応混合物を、水中の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、次に逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、１５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→１００％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。次いで適切な分画を酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ベンジル（１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）カルバマート（１９−４）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５９３．２５５６、計算値＝５９３．２５４７。
【０３１８】
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（１９−５）
メタノール（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中のベンジル（１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロピル）カルバマート（１９−４）（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（０．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。水素を含有するバルーンを直ちに取り付け、反応容器を真空で排気し、水素で数回パージした。次いで反応混合物を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。２時間後、粗反応混合物をメタノールで希釈し、次に濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→９５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。適切な分画を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（１９−５）を、淡黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４５９．２１５８、計算値＝４５９．２１８０。
【０３１９】
【化３８】
2012516847.tif 000056
【０３２０】
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−２）
１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（２０−１）
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−４）（４．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（４２ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、固体炭酸水素ナトリウム、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び水の添加によりクエンチした。混合物を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（２０−１）を、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３８６．１４２４、計算値＝３８６．１４１９。
【０３２１】
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−２）
無水ＴＨＦ中の２−ピリジン−４−イルエタノール（５．７０ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＴＨＦ中１ＭのＮａＨＭＤＳ溶液（５．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を、１０分間で添加した。次にこの混合物を、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（２０−１）（２．２０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジによって移した。１０分後、アルコキシドの追加のバッチを上記のように調製（無水ＴＨＦ中１Ｍの２−ピリジン−４−イルエタノール溶液（５．７０ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１ＭのＮａＨＭＤＳ溶液（５．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）で、室温で１０分間処理）し、反応に添加した。９０分後、粗反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（サンファイア  Ｃ１８）により、１−６０％アセトニトリル／（０．１％  ＴＦＡ／水）勾配で溶出して精製した。次いで適切な分画を、酢酸エチル中に懸濁することにより遊離塩基化し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルカラム）４０％ヘキサン、６０％  ＩＰＡ（アイソクラティック）により再精製した。次いで適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去し、続いて凍結乾燥して、１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２０−２）を、白色固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７３．２３３２、計算値＝４７３．２３３６。
【０３２２】
表７の以下の化合物を、反応スキーム及びスキーム２０に従って調製した。
【０３２３】
【表７−１】
2012516847.tif 000057
【０３２４】
【表７−２】
2012516847.tif 000058
【０３２５】
【表７−３】
2012516847.tif 000059
【０３２６】
【化３９】
2012516847.tif 000060
【０３２７】
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２１−３）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（２１−１）
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−４、２．４６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、及び最後に無水ヒドラジン（３．１８ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で５分間加熱した。次に反応混合物を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（２１−１）を、橙色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８２．３、計算値＝４８２．６。
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（２１−２）
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（２１−１、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び無水ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１５分間加熱した。次に反応混合物を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、次に逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→９５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。次いで所望の分画を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（２１−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４５２．２、計算値＝４５２．６。
【０３２９】
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２１−３）
１９−２に報告したものと同様の方法で、２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２１−３）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３５２．１８３５、計算値＝３５２．１８０８。
【０３３０】
【化４０】
2012516847.tif 000061
【０３３１】
５−アミノ−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（２２−３）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−アミノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（２２−２）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（２２−１（参考文献：ＷＯ２００６１３５６２７、２００６年１２月２１日）、０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和ＮＨ３／ＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）で処理し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。さらに１０ｍＬの飽和ＮＨ３／ＤＭＳＯ溶液を添加し、１００℃でさらに６３時間加熱した。残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−アミノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（２２−２）を得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：４２７．５；実測値４２７．１
【０３３２】
５−アミノ−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（２２−３）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−アミノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（２２−２）（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で４５分間攪拌し、真空中で濃縮して、５−アミノ−２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムビス（トリフルオロアセタート）（２２−３）を、黄色の残渣として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：３２７．４；実測値３２７．１。
【０３３３】
表８の以下の化合物を、反応スキーム及びスキーム２２に従って調製した。
【０３３４】
【表８−１】
2012516847.tif 000062
【０３３５】
【表８−２】
2012516847.tif 000063
【０３３６】
【表８−３】
2012516847.tif 000064
【０３３７】
【表８−４】
2012516847.tif 000065
【０３３８】
【表８−５】
2012516847.tif 000066
【０３３９】
【化４１】
2012516847.tif 000067
【０３４０】
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２３−１）
スキーム２０に報告したものと同様の方法で、２２−１を用いて、１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（２３−１）を、固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３９．２４７９、計算値＝４３９．２４９３。
【０３４１】
表９の以下の化合物を、反応スキーム及びスキーム２０に従って調製した。
【０３４２】
【表９−１】
2012516847.tif 000068
【０３４３】
【表９−２】
2012516847.tif 000069
【０３４４】
【表９−３】
2012516847.tif 000070
【０３４５】
【表９−４】
2012516847.tif 000071
【０３４６】
【表９−５】
2012516847.tif 000072
【０３４７】
【化４２】
2012516847.tif 000073
【０３４８】
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２４−２）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（２４−１）
ジオキサン／エタノール／水の、７／３／１混合物（３ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（２２−１、０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．０１６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中で、１００℃で１０分間加熱した。反応を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（２４−１）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８
【０３４９】
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２４−２）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（２４−１）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、反応を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３，５−ジフェニル−１，６−ナフチリジン−６−イウムジクロリド（２４−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３８８．５、計算値＝３８８．６
【０３５０】
表１０の化合物を、反応スキーム及びスキーム２４に従って調製した。
【０３５１】
【表１０−１】
2012516847.tif 000074
【０３５２】
【表１０−２】
2012516847.tif 000075
【０３５３】
【表１０−３】
2012516847.tif 000076
【０３５４】
【表１０−４】
2012516847.tif 000077
【０３５５】
【表１０−５】
2012516847.tif 000078
【０３５６】
【表１０−６】
2012516847.tif 000079
【０３５７】
【化４３】
2012516847.tif 000080
【０３５８】
（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（２５−１）
スキーム２４に報告したものと同様の方法で、１８−２を用いて、（１Ｒ）−１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝エタンアミン（２５−１）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３９２．１、計算値＝３９２．５
【０３５９】
表１１の以下の化合物を、反応スキーム及びスキーム２５に従って調製した。
【０３６０】
【表１１】
2012516847.tif 000081
【０３６１】
【化４４】
2012516847.tif 000082
【０３６２】
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセタート（２６−１）
スキーム２４に報告したものと同様の方法で、１９−１を用いて、１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセタート（２６−１）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４０４．１８８７、計算値＝４０４．１８７０
【０３６３】
【化４５】
2012516847.tif 000083
【０３６４】
１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２７−１）
スキーム２４に報告したものと同様の方法で、６−４を用いて、１−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（２７−１）を、固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４１８．１８０５、計算値＝４１８．１８１０
【０３６５】
表１２の化合物を、反応スキーム及びスキーム２７に従って調製した。
【０３６６】
【表１２】
2012516847.tif 000084
【０３６７】
【化４６】
2012516847.tif 000085
【０３６８】
２−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（２８−９）
エチル２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）ペンタ−４−エノアート（２８−１）
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のエチル（４−ブロモフェニル）アセタート（１４３ｇ、５８８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ（１．３当量、ＴＨＦ中）を添加した。３０分後、−７８℃で反応混合物をカニューレにより、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（１４７ｇ、１２００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を−７８℃から室温に、１５時間で徐々に温めた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、エチル２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）ペンタ−４−エノアート（２８−１）を、透明な油として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３２．５
【０３６９】
エチル２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−４−オキソペンタノアート（２８−２）
メタノール（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモフェニル）−４−（クロロメチル）ペンタ−４−エノアート（２８−１、７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を通して、−７８℃で、反応がわずかに青色に変わるまで（６時間）Ｏ３をバブリングした。反応をさらに１時間攪拌し、この時点でＮ２ガスを、溶液が無色になるまで反応混合物を通しバブリングした。過剰の硫化メチル（３．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、反応に添加し、混合物を−７８℃から室温に温めさせた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムに注入し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、エチル２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−４−オキソペンタノアート（２８−２）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５３．２
【０３７０】
エチル２−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパノアート（２８−３）
トルエン（３００ｍＬ）中の、エチル２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−４−オキソペンタノアート（２８−２）（３５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（２０ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を添加し、反応をディーンスタークトラップを用いて６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶化して、エチル２−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパノアート（２８−３）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７８。
【０３７１】
２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸（２８−４）
−７８℃に冷却されたＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（クロロメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］プロパノアート（２８−３）（２７ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８．６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を−７８℃から徐々に室温に温めた。室温になれば、１Ｈ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。粗反応混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、クロロホルムで洗浄した。水層を、ＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸（２８−４）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１４
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバマート（２８−５）
ｔｅｒｔ−ブタノール（２３０ｍＬ、３．２５ｍｏｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸（２８−４）（４０．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（３５．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＮ２下、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、７−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバマート（２８−５）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８５
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−シアノフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバマート（２８−６）
ジオキサン（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバマート（２８−５）（２１．３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（６．５２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２．８４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＮ２下、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−シアノフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバマート（２８−６）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバマート（２８−７）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−シアノフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］カルバマート（２８−６）（１５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（２２．７ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。１時間後、塩化ベンジルマグネシウム（６８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、反応を５時間で徐々に室温に温めさせた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバマート（２８−７）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバマート（２８−８）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（フェニルアセチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバマート（２８−７）（８．８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及び１−５（５．３３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウムに注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝カルバマート（２８−８）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４５
【０３７６】
２−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（２８−９）
スキーム２４に報告したものと同様の方法で、２８−８を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル）カルバマートを得た。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル）カルバマートの溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、反応を室温で１時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に注入し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶化して、２−｛４−［３−フェニル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（２８−９）を、固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４４４．１４７４、計算値＝４４４．１５０９
【０３７７】
表１３の化合物を、反応スキーム及びスキーム２８に従って調製した。
【０３７８】
【表１３】
2012516847.tif 000086
【０３７９】
【化４７】
2012516847.tif 000087
【０３８０】
２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（２９−１）
２８−９に報告したものと同様の方法で、２−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−アミン（２９−１）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４４
【０３８１】
【化４８】
2012516847.tif 000088
【０３８２】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３０−４）
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３０−１）
（６２−１）に報告したものと同様の方法で、（２−フルオロフェニル）アセチルクロリドを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３０−１）を、無色の固体として得た。
【０３８３】
３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０−２）
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３０−１、３００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール（２８６ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ）、及び３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．８００ｍＬ）の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０−２）を、無色の固体として得た。
【０３８４】
２−（トランス−３−シクロプロピル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０−３）
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３０−２、３３０ｍｇ）の混合物を、１００℃で３時間攪拌した。蒸発に続き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジンを得た。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、２−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン（４２ｍｇ）、ボロナート６２−４（５７ｍｇ、）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ）、及び３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下照射に、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（トランス−３−シクロプロピル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０−３）を、黄色のアモルファス物質として得た。
【０３８５】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３０−４）
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、２−（トランス−３−シクロプロピル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝−３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０−３、２４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びヒドラジン一水和物（０．２ｍｌ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３０−４）を、無色のアモルファス物質として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４９２．２１９６、計算値＝４９２．２２００
【０３８６】
【化４９】
2012516847.tif 000089
【０３８７】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３１−１）
スキーム３０に報告したものと同様の方法で、トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３１−１）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４９２．２１９７、計算値＝４９２．２２００
【０３８８】
【化５０】
2012516847.tif 000090
【０３８９】
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（３２−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（３２−１）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−４、２．１６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、鉄アセチルアセトナート（０．１５７ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（ＴＨＦ：トルエン  ２５：７５）（１９ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応混合物を−７８℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に室温に温めさせ、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−８％  ＩＰＡ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（３２−１）を、黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４６６．２５０３、計算値＝４６６．２４８９
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウム−ジクロリド（３２−２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（３２−１）（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で４時攪拌した。次いで粗反応混合物を、真空中で濃縮して、２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１−イウム−ジクロリド（３２−２）を、黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３６６．１９７２、計算値＝３６６．１９６５
【０３９０】
【化５１】
2012516847.tif 000091
【０３９１】
１−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムホルマート（３３−１）
スキーム３２に報告したものと同様の方法で、１−［４−（５−シクロプロピル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムホルマート（３３−１）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３９２．２１３０、計算値＝３９２．２１２７
【０３９２】
【化５２】
2012516847.tif 000092
【０３９３】
１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（３４−２）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニウムオラート（３４−１）
１８−１に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニウムオラート（３４−１）を、副生成物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：４４４．３
【０３９４】
１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（３４−２）
１８−４に報告したものと同様の方法で、１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（３４−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値３４０．２、計算値ＭＳ：３４０．４
【０３９５】
【化５３】
2012516847.tif 000093
【０３９６】
１−［４−（５−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミニウムクロリド（３５−１）
３４−２に報告したものと同様の方法で、１−［４−（５−エチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］プロパン−１−アミニウムクロリド（３５−１）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値３６８．３、計算値ＭＳ：３６８．５
【０３９７】
【化５４】
2012516847.tif 000094
【０３９８】
［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−２）
スキーム３２に報告したものと同様の方法で、［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（３６−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値３２６．２、計算値３２６．４
【０３９９】
表１４の化合物を、反応スキーム及びスキーム３６に従って調製した。
【０４００】
【表１４−１】
2012516847.tif 000095
【０４０１】
【表１４−２】
2012516847.tif 000096
【０４０２】
【化５５】
2012516847.tif 000097
【０４０３】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−フェニル−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３７−３）
５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３７−１）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６２−１、３００ｍｇ）、メチルボロン酸（１３１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ）、及び３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０９２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、沈殿を濾過により収集し、真空乾燥して、５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３７−１）を得た。この物質を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４０４】
２−クロロ−５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（３７−２）
６２−３に報告したものと同様の方法で、５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３７−１）を用いて、２−クロロ−５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（３７−２）を、無色の固体として得た。
【０４０５】
トランス−３−アミノ−１−メチル−３−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタノール（３７−３）
１６−９に報告したものと同様の方法で、トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−フェニル−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３７−３）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３９６．２０７３、計算値＝３９６．２０７６
【０４０６】
【化５６】
2012516847.tif 000098
【０４０７】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３８−２）
スキーム３０に報告したものと同様の方法で、メチルボロン酸を用いて、トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（３８−２）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４４０．２１３４、計算値＝４４０．２１３８
【０４０８】
【化５７】
2012516847.tif 000099
【０４０９】
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（ピリジニウム−４−イルメトキシ）メチル］−１，６−ナフチリジン−６−イウムトリクロリド（３９−４）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ホルミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（３９−１）
４１−１に報告したものと同様の方法で、３６−１を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ホルミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（３９−１）を、固体として得た。
【０４１０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（３９−２）
メタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ホルミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（３９−１）（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃で攪拌した。１０分後、粗反応混合物を、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、次に逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→９５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。所望の分画を酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（３９−２）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４４２．２１１７、計算値＝４４２．２１２５
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−フェニル−５−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンジル）カルバマート（３９−３）
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（３９−２）（４８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピリジニウムブロミド（３０．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）（溶解性のため）、及び最後に、水素化ナトリウムの鉱油中６０重量％懸濁液（１７．３９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。１時間後、粗反応混合物を、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、１％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→５０％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。所望の分画を、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−フェニル−５−［（ピリジン−４−イルメトキシ）メチル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンジル）カルバマート（３９−３）を、オフホワイトの固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５３３．２５３９、計算値＝５３３．２５４７
【０４１２】
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（ピリジニウム−４−イルメトキシ）メチル］−１，６−ナフチリジン−６−イウムトリクロリド（３９−４）
１９−２に報告したものと同様の方法で、３９−３を用いて、２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−［（ピリジニウム−４−イルメトキシ）メチル］−１，６−ナフチリジン−６−イウムトリクロリド（３９−４）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３３．２０１８、計算値＝４３３．２０２３
【０４１３】
【化５８】
2012516847.tif 000100
【０４１４】
｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール（４０−１）
１９−２に報告したものと同様の方法で、｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール（４０−１）を得た。
ＭＳ：３４２．２（Ｍ＋１）
【０４１５】
【化５９】
2012516847.tif 000101
【０４１６】
｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール（４１−３）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ホルミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４１−１）
無水ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−メチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（３２−１）（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（０．３８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で取り付けられた水冷還流凝縮器を用いて、攪拌しながら加熱還流した（１１０℃）。６０分後、粗反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％  ＥｔＯＡｃ／５％  ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ホルミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４１−１）を、黄褐色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８０．１、計算値＝４８０．６
【０４１７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４１−２）
３９−２に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ホルミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４１−１）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４１−２）を、無色のアモルファス物質として得た。
【０４１８】
｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール（４１−３）
１９−２に報告したものと同様の方法で、｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メタノール（４１−３）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３８２．１９１３、計算値＝３８２．１９１９
【０４１９】
【化６０】
2012516847.tif 000102
【０４２０】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４２−４）
（２−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）メタノール（４２−２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−３、１００ｍｇ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．４１ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）を、−７８℃で１０分間にわたり滴下添加した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次に室温に温めて、１時間攪拌した。反応混合物を、１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗４１−１を得た。残渣を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を室温で添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）メタノール（４２−２）を、無色の固体として得た。
【０４２１】
２−クロロ−５−（フルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−（４２−３）
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）メタノール（４２−２、１００ｍｇ）の溶液に、デオキソ−フルオル（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（０．１８ｍＬ）を、０℃で１０分間にわたり滴下添加した。混合物を、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−（フルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−（４２−３）を、無色の固体として得た。
【０４２２】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４２−４）
１６−９に報告したものと同様の方法で、トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４２−４）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３８４．１８７３、計算値＝３８４．１８７６
【０４２３】
【化６１】
2012516847.tif 000103
【０４２４】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４３−３）
２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（４３−１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−３、１００ｍｇ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．４１４ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ）を、−７８℃で１０分間にわたり添加した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次に室温に温めて、１時間攪拌した。反応混合物を、１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、４２−１を得た。粗残渣４２−１を、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中に溶解し、デオキソ−フルオル（０．１７３ｍＬ）に室温で添加した。混合物を、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（４３−１）を、無色の固体として得た。
【０４２５】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４３−２）
１６−９のものと同様の方法で、トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４３−２）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４５８．２０４５、計算値＝４５８．２０４４
【０４２６】
【化６２】
2012516847.tif 000104
【０４２７】
１−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（４４−１）
４３−２に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（参考文献：ＵＳ２００７／０２４７２２）を用いて、１−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（４４−１）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４０２．１７７７、計算値＝４０２．１７８２
【０４２８】
【化６３】
2012516847.tif 000105
【０４２９】
トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４５−１）
４３−２に報告したものと同様の方法を用いて、トランス−３−アミノ−１−シクロプロピル−３−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタノール（４５−１）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７６．１９４９、計算値＝４７６．１９５０
【０４３０】
【化６４】
2012516847.tif 000106
【０４３１】
１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４６−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４６−１）
３９−３のものと同様の方法で、４１−２を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４６−１）を、黄褐色の固体として得た。
【０４３２】
１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４６−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４６−１）（２０ｍｇ）を、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）中に溶解し、１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４６−２）を、無色のアモルファスとして得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４９１．２、計算値＝４９１．２
【０４３３】
【化６５】
2012516847.tif 000107
【０４３４】
１−［４−（５−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４７−１）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４６−１）（２０ｍｇ）及びＮａＯＭｅ（５０ｍｇ）の混合物を、７０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．１０ｍＬ）で溶解し、室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［４−（５−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４７−１）を、無色のアモルファス物質として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５０３．２、計算値＝５０３．２
【０４３５】
【化６６】
2012516847.tif 000108
【０４３６】
４−［（｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メトキシ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８−１）
ピリジン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４６−１）（２０ｍｇ）の混合物を、７０℃で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−［（｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メトキシ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４８−１）を、無色のアモルファス物質として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４８９．２３００、計算値＝４８９．２２９１
【０４３７】
【化６７】
2012516847.tif 000109
【０４３８】
１−［４−（５−｛［（３−ヒドロキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（４９−１）
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−｛［（２−フルオロピリジン−４−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（４６−１）（６０ｍｇ）及びヒドラジン一水和物（５０ｕＬ）の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＣＤＩ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を、７０℃で４時間攪拌し、次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＦＡ（０．１０ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１−［４−（５−｛［（３−ヒドロキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル）メトキシ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（４９−１）を、無色のアモルファス物質として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５２９．２、計算値＝５２９．２
【０４３９】
【化６８】
2012516847.tif 000110
【０４４０】
１−［４−（５−エテニル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（５０−１）、及び２−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝エタノール（５０−２）
ジオキサン中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６−４）（１００ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ）、トリエチルアミン（３４ｕＬ）、及びカリウムビニルトリフルオロボラート（３０ｍｇ）の混合物を、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護された（５０−１及び５０−２）の混合物を得た。混合物を、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）で溶解し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨで溶解し、ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［４−（５−エテニル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（５０−１）、及び２−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝エタノール（５０−２）を、各々無色のアモルファス物質として得た。
５０−１
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３７８．１９５３、計算値＝３７８．１９７０
５０−２
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３９６．２０７２、計算値＝３９６．２０７６
【０４４１】
【化６９】
2012516847.tif 000111
【０４４２】
｛４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５１−３）
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（５１−１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２２−１（４１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びトランス−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアルコール（０．０８５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次に水を添加し、塩化メチレンで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−８％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中））により精製して、所望の生成物を橙色の固体として得た。
ＭＳ：４６６．２（Ｍ＋１）
【０４４３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（５１−２）
５１−１（３７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び１０％  炭素上パラジウム（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エタノール（３０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及び酢酸エチル（５ｍＬ）中で、水素のバルーン下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、アルコール５１−２を泡沫として得た。
ＭＳ：４７０．２（Ｍ＋１）
【０４４４】
｛４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５１−３）
１２−５に報告したものと同様の方法で、｛４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５１−３）を得た。
ＭＳ：観測値＝３７０．０、計算値＝３７０．５
【０４４５】
表１５の化合物を、反応スキーム及びスキーム５１に従って調製した。
【０４４６】
【表１５−１】
2012516847.tif 000112
【０４４７】
【表１５−２】
2012516847.tif 000113
【０４４８】
【表１５−３】
2012516847.tif 000114
【０４４９】
【化７０】
2012516847.tif 000115
【０４５０】
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５２−２）及び
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−３−クロロ−２−メチルブタ−３−エン−２−オール（５２−３）
スキーム５１に報告したものと同様の方法で、４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５２−２）、及び４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−３−クロロ−２−メチルブタ−３−エン−２−オール（５２−３）を、それぞれ無色の固体として得た。
５２−２：
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３４．２２２０、計算値＝４３４．２２３２；
５２−３：
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７０．１９９６、計算値＝４７０．１９９９
【０４５１】
【化７１】
2012516847.tif 000116
【０４５２】
（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（５３−２）
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンジル）カルバマート（５３−１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、５１−１（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（５２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１５時間加熱した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０−８％  ＭｅＯＨ（ＭＣ中）、１７分間で）により精製して、環化されたトリアゾールを褐色の油として得た。
ＭＳ：５０９．２（Ｍ＋１）
【０４５３】
（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（５３−２）
１９−２に報告したものと同様の方法で、（４−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（５３−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４０９．１、計算値＝４０９．５
【０４５４】
【化７２】
2012516847.tif 000117
【０４５５】
（４−｛５−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（５４−１）
５３−２に報告したものと同様の方法で、（４−｛５−［５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（５４−１）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４２３．１、計算値＝４２２．５
【０４５６】
【化７３】
2012516847.tif 000118
【０４５７】
｛４−［５−（２−エトキシ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５５−２）
エチル［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］（ピリジン−４−イル）アセタート（５５−１）
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のエチルピリジン−４−イルアセタート（３．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にＬｉＨＭＤＳ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。氷浴を除去し、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート  ２２−１（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、２０時間攪拌した。さらに１当量のエチルピリジン−４−イルアセタート及びＬｉＨＭＤＳの双方を添加し、室温で５時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。次に、溶液を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で、続いて食塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで油をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−７０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、所望の生成物（５５−１）を橙色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：５７５．７；実測値５７５．３
【０４５８】
｛４−［５−（２−エトキシ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５５−２）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］（ピリジン−４−イル）アセタート（５５−１）（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和ＭｅＯＨ／ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）で処理し、次にマイクロ波中で、８０℃で５分間加熱した。完了すれば、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、｛４−［５−（２−エトキシ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５５−２）を、暗桃色の残渣として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：４７５．５；実測値４７５．２
【０４５９】
【化７４】
2012516847.tif 000119
【０４６０】
２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド（５６−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（５６−１）
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のエチル［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］（ピリジン−４−イル）アセタート（５５−１）（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（８．０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、次に室温で２５分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで１回共沸乾燥した。固体を次に少量のＣＨＣｌ３中に溶解し、トルエンで共沸乾燥した。これを再び繰り返して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（２−ヒドラジノ−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（５６−１）を、黄色の粉末として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：５６１．６；実測値５６１．１
【０４６１】
２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド（５６−２）
１９−２に報告したものと同様の方法で、２−｛２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝−２−ピリジン−４−イルアセトヒドラジド（５６−２）を得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：４６１．５；実測値４６１．３
【０４６２】
【化７５】
2012516847.tif 000120
【０４６３】
［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（５７−２）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（５７−１）
（６−２）に報告したものと同様の方法で、２２−１を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（５７−１）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３７．４、計算値＝４３７．５
【０４６４】
［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（５７−２）
１９−２に報告したものと同様の方法で、［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（５７−２）を、固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３３７．１５４５、計算値＝３３７．１４４８
【０４６５】
【化７６】
2012516847.tif 000121
【０４６６】
｛４−［５−（１−ヒドロキエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５８−３）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−アセチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（５８−１）
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（５７−１）（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（ＴＨＦ：トルエン  ２５：７５）（０．５０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で攪拌しながら添加した。２０分後、反応混合物を室温に温めた。さらに６０分後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→１００％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。所望の分画を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−アセチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（５８−１）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４５４．２１２６、計算値＝４５４．２１２５
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（５８−２）
３９−２のものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（５８−２）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４５６．２７８、計算値＝４５６．２２８２
【０４６８】
｛４−［５−（１−ヒドロキエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５８−３）
１９−２のものと同様の方法で、｛４−［５−（１−ヒドロキエチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（５８−３）
を、緑色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３５６．１７５８、計算値＝３５６．１７５８
【０４６９】
【化７７】
2012516847.tif 000122
【０４７０】
［４−（５−アセチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（５９−１）
１９−２に報告したものと同様の方法で、［４−（５−アセチル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（５９−１）を、黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３５４．１６０７、計算値＝３５４．１６０１
【０４７１】
【化７８】
2012516847.tif 000123
【０４７２】
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６０−３）
スキーム６及びスキーム５７に報告したものと同様の方法で、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６０−３）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３９５．１６７６、計算値＝３９５．１６７２
【０４７３】
【化７９】
2012516847.tif 000124
【０４７４】
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６１−２）
スキーム６及びスキーム５７に報告したものと同様の方法で、６−４を用いて、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６１−２）を得た。
６１−１：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５０２．１８３６、計算値＝５０２．１８０９；
６１−２：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３７７．１７７９、計算値＝３７７．１７６１
【０４７５】
【化８０】
2012516847.tif 000125
【０４７６】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−７）
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６２−１）
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミル−４−ピリジニル）カルバマート（１−５）（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルアセチルクロリド（５．７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応を一晩で、徐々に室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルバメート（６２−１）を、無色の固体として得た。
【０４７７】
２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−２）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６２−１）（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、亜鉛（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、水に注入した。生じた沈殿を、濾過により収集し、真空乾燥して、２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−２）を、淡褐色の固体として得た。
【０４７８】
２−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−３）
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の２−オキソ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−２）（３３０ｍｇ）を、１００℃で３時間攪拌した。蒸発に続き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−３）を得た。
【０４７９】
２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン（６２−４）及びｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６２−５）
２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−８）のものと同様の方法で、シクロプロピルマグネシウムクロリドを用いて、２−｛トランス−３−ヒドロキシ−３−シクロプロピル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン（６２−４）を、無色の固体として得た。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６２−４（２８８ｍｇ）及びヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶解し、次にＢＯＣ２Ｏ（０．２９ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ）を添加した。混合物を、５０℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６２−５）を、淡褐色のアモルファス物質として得た。
【０４８０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−１−［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル｝カルバマート（６２−６）
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、２−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−３）（４４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６２−５）（７０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ）、及び３Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−１−［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル｝カルバマート（６２−６）を、無色のアモルファス物質として得た。
【０４８１】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−７）
ＴＦＡ（０．１ｍＬ）中の｛トランス−１−［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル｝カルバマート（６２−６）（２０ｍｇ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム（水溶液）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６２−７）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３３．２０２５、計算値＝４３３．２０２８
【０４８２】
【化８１】
2012516847.tif 000126
【０４８３】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６３−１）
スキーム６２に報告したものと同様の方法で、２−［４−（トランス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６３−１）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４０７．１８６３、計算値＝４０７．１８７２
【０４８４】
【化８２】
2012516847.tif 000127
【０４８５】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６４−４）
２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６４−１）
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の２−［シス−１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６−８）（３６０ｍｇ）の溶液に、デオキソ−フルオル（０．３７５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−［トランス−１−（４−ブロモフェニル）−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６４−１）を、無色の固体として得た。
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−３−フルオロ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６４−２）
６２−５に報告したものと同様の方法で、６２−１を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル｛トランス−３−フルオロ−３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（６４−２）を、無色の固体として得た。
【０４８７】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６４−４）
スキーム６２に報告したものと同様の方法で、６２−３及び６４−２を用いて、２−［４−（トランス−１−アミノ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−カルボニトリル（６４−４）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４０９．１８２７、計算値＝４０９．１８２９
【０４８８】
【化８３】
2012516847.tif 000128
【０４８９】
１−［４−（５−カルボキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（６５−２）
８０−１に報告したものと同様の方法で、６１−１を用いて、１−［４−（５−カルボキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（６５−２）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３９６．１７１５、計算値＝３９６．１７１２
【０４９０】
【化８４】
2012516847.tif 000129
【０４９１】
｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６６−２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（６６−１）
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（５７−１）（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、メタノール中３０重量％のナトリウムメトキシド溶液（０．００１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及びｎ−ＢｕＯＨ（０．４ｍＬ）を添加した。次に反応混合物に蓋をし、７０℃で３０分間加熱した。次いでアセトヒドラジド（１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３日間加熱した。粗反応混合物を、次にＭｅＯＨ／ＮＭＰで希釈し、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→９５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。次に所望の分画を酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（６６−１）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４９３．２３２６、計算値＝４９３．２３４７
【０４９２】
｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６６−２）
１９−２に報告したものと同様の方法で、｛４−［５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６６−２）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３９３．１８１３、計算値＝３９３．１８２２
【０４９３】
表１６の化合物を、反応スキーム及びスキーム６６に従って調製した。
【０４９４】
【表１６−１】
2012516847.tif 000130
【０４９５】
【表１６−２】
2012516847.tif 000131
【０４９６】
【表１６−３】
2012516847.tif 000132
【０４９７】
【表１６−４】
2012516847.tif 000133
【０４９８】
【表１６−５】
2012516847.tif 000134
【０４９９】
【化８５】
2012516847.tif 000135
【０５００】
｛４−［５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６７−１）
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（５７−１）（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボチオアミド（３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び最後にＴＦＡ（０．６０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物に蓋をし、ホットプレート上で、６０℃で一晩攪拌した。次いで粗反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＮＭＰで希釈し、直接（ワークアップなしで）、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、１％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→５０％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。次に、所望の分画を真空中で濃縮し、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、ＥｔＯＡｃ中４ＭのＨＣｌ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、濃縮して、｛４−［５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムクロリド（６７−１）を、黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４１１．１３９０、計算値＝４１１．１３８７
【０５０１】
【化８６】
2012516847.tif 000136
【０５０２】
１−（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（６８−２）
スキーム６７に報告したものと同様の方法で、１−（４−｛３−フェニル−５−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミニウムトリフルオロアセタート（６８−２）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５０２．１８３６、計算値＝５０２．１８０９
【０５０３】
表１７の化合物を、反応スキーム及びスキーム６８に従って調製した。
【０５０４】
【表１７】
2012516847.tif 000137
【０５０５】
【化８７】
2012516847.tif 000138
【０５０６】
１−（４−｛５−［５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６９−３）
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンジル）カルバマート（６９−１）
エタノール（５００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−シアノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（５７−１）（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及び最後にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下で取り付けられた水冷還流凝縮器で、攪拌しながら９０℃で加熱した。３０分後、粗反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中に懸濁し、水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンジル）カルバマート（６９−１）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７０．２、計算値＝４７０．６
【０５０７】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（６９−２）
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝ベンジル）カルバマート（６９−１）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、及びＢｏｃ−グリシンを添加した。次に反応混合物を、マイクロ波照射下、６０℃で５分間加熱した。粗反応混合物を、次にＭｅＯＨ／ＮＭＰで希釈し、逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→９５％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。次いで所望の分画を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（６９−２）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝６０９．２８６７、計算値＝６０９．２８２０
【０５０８】
１−（４−｛５−［５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６９−３）
１９−２に報告したものと同様の方法で、１−（４−｛５−［５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミン（６９−３）を、黄褐色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４０９．１８０２、計算値＝４０９．１７７２
【０５０９】
表１８の化合物を、反応スキーム及びスキーム６９に従って調製した。
【０５１０】
【表１８】
2012516847.tif 000139
【０５１１】
【化８８】
2012516847.tif 000140
【０５１２】
（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（７０−３）
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（アミノメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（７０−１）
１３−５に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（アミノメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（７０−１）を、黄褐色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４４１．３、計算値＝４４１．６
【０５１３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（アミノメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（７０−２）
６９−２に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［５−（アミノメチル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル］ベンジル｝カルバマート（７０−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５４５．３、計算値＝５４５．７
【０５１４】
（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（７０−３）
１９−２に報告したものと同様の方法で、（４−｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（７０−３）を、緑色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４４５．２０４６、計算値＝４４５．２０２３
【０５１５】
表１９の化合物を、反応スキーム及びスキーム７０に従って調製した。
【０５１６】
【表１９−１】
2012516847.tif 000141
【０５１７】
【表１９−２】
2012516847.tif 000142
【０５１８】
【表１９−３】
2012516847.tif 000143
【０５１９】
【化８９】
2012516847.tif 000144
【０５２０】
４−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アンモニオ］メチル｝ピリジニウムトリクロリド（７１−２）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−フェニル−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（７１−１）
無水ＤＣＥ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ホルミル−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（３９−１）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１−フェニルメタンアミン（０．０２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０２６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌し（蓋をしめたが、窒素雰囲気下ではない）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、次いで粗反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に移すことによりクエンチし、次に酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、次に逆相クロマトグラフィー（ウォーターズ  サンファイア  ＭＳＣ１８、１％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水→１００％  アセトニトリル／０．１％  トリフルオロ酢酸／水）により精製した。次いで所望の分画を、酢酸エチル中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−フェニル−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（７１−１）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５３２．３、計算値＝５３２．７
【０５２１】
４−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アンモニオ］メチル｝ピリジニウムトリクロリド（７１−２）
１９−２に報告したものと同様の方法で、４−｛［（｛２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル｝メチル）アンモニオ］メチル｝ピリジニウムトリクロリド（７１−２）を、緑色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３２．２１７６、計算値＝４３２．２１８３
【０５２２】
表２０の化合物を、反応スキーム及びスキーム７７に従って調製した。
【０５２３】
【表２０】
2012516847.tif 000145
【０５２４】
【化９０】
2012516847.tif 000146
【０５２５】
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピリジニウム−４−イルカルボニル）（ピリジニウム−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−６−イウムテトラクロリド（７２−２）
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−｛［イソニコチノイル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（７２−１）
６９−２に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−｛［イソニコチノイル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（７２−１）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝６３７．４、計算値＝６３７．７
【０５２６】
２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピリジニウム−４−イルカルボニル）（ピリジニウム−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−６−イウムテトラクロリド（７２−２）
１９−２に報告したものと同様の方法で、２−［４−（アンモニオメチル）フェニル］−３−フェニル−５−｛［（ピリジニウム−４−イルカルボニル）（ピリジニウム−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，６−ナフチリジン−６−イウムテトラクロリド（７２−２）を、橙色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５３７．２３８８、計算値＝５３７．２３９８
【０５２７】
【化９１】
2012516847.tif 000147
【０５２８】
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−｛［イソニコチノイル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジンジイウムトリクロリド（７３−３）
スキーム７１及びスキーム７２に報告したものと同様の方法で、２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−５−｛［イソニコチノイル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニル−１，６−ナフチリジンジイウムトリクロリド（７３−３）を、赤色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝５７７．２７４１、計算値＝５７７．２７１１
【０５２９】
【化９２】
2012516847.tif 000148
【０５３０】
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−５）
１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−３−ピリジニル）カルバマート（７４−１）
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、６−クロロ−３−ピリジンアミン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−無水物（９．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を、−１０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を、反応を０℃未満に保つようにしながら徐々に添加した。反応は、添加の５分後に完了した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、ＴＨＦの大半を減圧下で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−３−ピリジニル）カルバマート（７４−１）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝２２９．０、計算値＝２２８．７
【０５３１】
１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−４−ホルミル−３−ピリジニル）カルバマート（７４−２）
１−５に報告したものと同様の方法で、１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−４−ホルミル−３−ピリジニル）カルバマート（７４−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝２５７．０、計算値＝２５６．７
【０５３２】
１，１−ジメチルエチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７４−３）
６−４に報告したものと同様の方法で、１，１−ジメチルエチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７４−３）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４８６．０、計算値＝４８６．０
【０５３３】
１，１−ジメチルエチル（１−｛４−［３−フェニル−６−（３−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（７４−４）
１，１−ジメチルエチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７４−３）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（１２ｍｇ、１０μｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、脱気された１，４−ジオキサン（０．７７ｍＬ）及び水（０．２６ｍＬ）中に懸濁した。溶液を、窒素で５分間フラッシュした。反応を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で１５分間加熱した。冷却すれば、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次に真空中で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（７０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、１，１−ジメチルエチル（１−｛４−［３−フェニル−６−（３−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（７４−４）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝５２９．１、計算値＝５２８．７
【０５３４】
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−５）
ＨＣｌガスを、メタノール  １ｍＬを通して５分間バブリングした。これに、１，１−ジメチルエチル（１−｛４−［３−フェニル−６−（３−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（７４−４）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール中の溶液（１ｍＬ）として添加した。溶液を、マイクロ波反応器内で、８０℃で５分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−１，７−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７４−５）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４２９．１、計算値＝４２８．２
【０５３５】
表２１の化合物を、反応スキーム及びスキーム５０に従って調製した。
【０５３６】
【表２１−１】
2012516847.tif 000149
【０５３７】
【表２１−２】
2012516847.tif 000150
【０５３８】
【化９３】
2012516847.tif 000151
【０５３９】
２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−７−イウムジクロリド（７５−６）及び２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７５−７）
スキーム７４に報告したものと同様の方法で、２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−７−イウムジクロリド（７５−６）及び２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−１−イウムジクロリド（７５−７）を、各々無色の固体として得た。
７５−６：
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３８６．１４２５、計算値＝３８６．１４２４；
７５−７：
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３８６．１４２６、計算値＝３８６．１４２４
【０５４０】
【化９４】
2012516847.tif 000152
【０５４１】
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（７６−３）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７６−２）
スキーム７４に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリジン−３−イル）カルバマート（参考文献：「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、２００６年、第１３巻、ｐ．２０８３−２０８６）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−クロロ−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７６−２）を、無色の固体として得た。
【０５４２】
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（７６−３）
スキーム６に報告したものと同様の方法で、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−１，７−ナフチリジン−８−カルボニトリル（７６−３）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３７７．１７６０、計算値＝３７７．１７６６
【０５４３】
【化９５】
2012516847.tif 000153
【０５４４】
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン（７７−１）
スキーム２２に報告したものと同様の方法で、２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン（７７−１）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４７１．２５３８、計算値＝４７１．２５４９
【０５４５】
【化９６】
2012516847.tif 000154
【０５４６】
１−［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（７８−５）
２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−フェニル−１，５−ナフチリジン（７８−２）
６−４に報告したものと同様の方法で、２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−フェニル−１，５−ナフチリジン（７８−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝３５５．１、計算値＝３５４．４
【０５４７】
４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（７８−３）
１７−５に報告したものと同様の方法で、４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（７８−３）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝３１１．１、計算値＝３１０．４
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（７８−４）
１７−６に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（７８−４）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４１２．２、計算値＝４１１．５
【０５４９】
１−［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（７８−５）
１９−２に報告したものと同様の方法で、１−［４−（３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（７８−５）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝３１２．１、計算値＝３１１．４
【０５５０】
【化９７】
2012516847.tif 000155
【０５５１】
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（７９−９）
１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジニル）カルバマート（７９−２）
７４−１に報告したものと同様の方法で、１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジニル）カルバマート（７９−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝２４３．２、計算値＝２４２．７
【０５５２】
１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−２−メチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルバマート（７９−３）
クロロホルム（５８ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジニル）カルバマート（７９−２）（１３．８ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（１４．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に加熱した。一晩攪拌した後、追加のｍＣＰＢＡ  １．０当量を添加し、反応を再度５０℃で一晩攪拌した。室温に冷めれば、反応を減圧下で濃縮乾燥した。粗残渣を、アセトニトリルで処理し、氷冷したＮａＨＣＯ３溶液に注入し、濾過した。収集した固体を、トルエンで３回共沸乾燥した。乾燥した固体を、エーテルで粉砕し、濾過して、１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−２−メチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルバマート（７９−３）を、白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝２５９．２、計算値＝２５８．７
【０５５３】
［６−クロロ−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］メチルアセタート（７９−４）
固体１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−２−メチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルバマート（７９−３）（１４．７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２５０ｍＬ）で処理した。混合物を、１２０℃で１．５時間加熱した。室温に冷めれば、反応を真空中で濃縮し、トルエンで３回共沸乾燥した。粗残渣を、ＭｅＯＨと共に室温で３０分間攪拌し、溶媒の除去に続き、再度トルエンで共沸乾燥して、［６−クロロ−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］メチルアセタート（７９−４）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝３０１．０、計算値＝３００．７
【０５５４】
１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］カルバマート（７９−５）
１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の［６−クロロ−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ピリジニル］メチルアセタート（７９−４）（１７．０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（６２．２ｍｌ、６２．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］カルバマート（７９−５）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝２５９．２、計算値＝２５８．７
【０５５５】
１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−２−ホルミル−３−ピリジニル）カルバマート（７９−６）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル］カルバマート（７９−５）（１４ｇ、５４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、デス−マーティン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン（３２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間攪拌した後、反応は完了し、ＣＨ２Ｃｌ２の一部を真空中で除去した。エーテルを、１Ｎ  ＮａＯＨ及び水と共に添加した。得られた懸濁液を、濾過し、濾液を層に分離した。有機層を水で、続いて食塩水で洗浄した。次いで有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中にとり、順相フラッシュクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、１，１−ジメチルエチル（６−クロロ−２−ホルミル−３−ピリジニル）カルバマート（７９−６）を、固体として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．８８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）
【０５５６】
１，１−ジメチルエチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７９−７）
６−４に報告したものと同様の方法で、１，１−ジメチルエチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７９−７）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４８６．２、計算値＝４８６．０
【０５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（７９−８）
７４−４に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（７９−８）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝５１８．１、計算値＝５１７．６
【０５５８】
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（７９−９）
７４−５に報告したものと同様の方法で、１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（７９−９）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４１８．１、計算値＝４１７．５
【０５５９】
【化９８】
2012516847.tif 000156
【０５６０】
６−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０−２）
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７９−７）（１００ｍｇ）及びＮａＯＨ水溶液（５．０Ｍ、４００μＬ）の混合物を、１００℃で一晩攪拌した。得られた混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗８０−１を得た。残渣をＴＦＡ（０．１ｍＬ）中に溶解し、１時間攪拌した。混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−７−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８０−２）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３６８．１７５７、計算値＝３６８．１７６３
【０５６１】
【化９９】
2012516847.tif 000157
【０５６２】
６−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８１−１）
スキーム８に報告したものと同様の方法で、６−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−１−メチル−７−フェニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８１−１）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３８２．１９１７、計算値＝３８２．１９１９
【０５６３】
【化１００】
2012516847.tif 000158
【０５６４】
６−トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−６−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８２−１）
スキーム１６に報告したものと同様の方法で、６−トランス−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−６−オキソ−３−フェニル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８２−１）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４３８．２１７５、計算値＝４３８．２１８２
【０５６５】
表２２の化合物を、反応スキーム及びスキーム８２に従って調製した。
【０５６６】
【表２２】
2012516847.tif 000159
【０５６７】
【化１０１】
2012516847.tif 000160
【０５６８】
１−［４−（６−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８３−２）
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（７９−７）（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、モルホリン（０．０５４ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、１５０℃で一晩加熱して、粗８３−１を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝５３７．２、計算値＝５３６．９
冷却すれば、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加し、反応を６０℃に加熱した。完了すれば、ＴＦＡの一部を減圧下で除去した。反応を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）を用いて精製し、１−［４−（６−モルホリン−４−イル−３−フェニル−１，５−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８３−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４３７．１、計算値＝４３７．６
【０５６９】
表２３の化合物を、反応スキーム及びスキーム８３に従って調製した。
【０５７０】
【表２３】
2012516847.tif 000161
【０５７１】
【化１０２】
2012516847.tif 000162
【０５７２】
［４−（６，７−ジクロロ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８４−２）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］ベンジル｝イミドジカルボナート（８４−１）
無水ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の、１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミドジカルボナート（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。完了すれば、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水  ５００ｍＬで処理した。生成物を、ＥｔＯＡｃ中に３回抽出し、ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］ベンジル｝イミドジカルボナート（８４−１）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝３４０．２（Ｍ＋１−ｂｏｃ）、計算値＝４３９．５
【０５７３】
［４−（６，７−ジクロロ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８４−２）
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の、４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（０．９２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］ベンジル｝イミドジカルボナート（８４−１）（２．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。完了すれば、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製した。単離した物質を、メタノール中のＨＣｌ溶液（１ｍＬ）で処理した。溶液を、マイクロ波反応器内で、８０℃で５分間加熱した。溶媒を真空中で除去して、［４−（６，７−ジクロロ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（８４−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：計算値＝３８０．２７、観測値＝３８１．２
【０５７４】
【化１０３】
2012516847.tif 000163
【０５７５】
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニルキノキサリン−５−オール（８５−４ａ）及び３−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルキノキサリン−５−オール（８５−４ｂ）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（８５−２ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（８５−２ｂ）
８４−２に報告したものと同様の方法で、８５−２ａ及び８５−２ｂを、位置異性体の混合物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝５２８．３、計算値＝５２７．６
【０５７６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（８５−３ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（８５−３ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］マロナート（８５−２）（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、ＮＢＳ（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で攪拌し、続いてＬＣ−ＭＳを行なった。完了すれば、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１−１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］マロナート（８５−３ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−ブロモ−８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（８５−３ｂ）を、位置異性体の混合物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝６０８．３、計算値＝６０６．５
【０５７７】
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニルキノキサリン−５−オール（８５−４ａ）及び３−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−フェニルキノキサリン−５−オール（８５−４ｂ）
スキーム２４に報告したものと同様の方法で、８５−４ａ及び８５−４ｂを、位置異性体の混合物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４３５．２、計算値＝４３４．５
【０５７８】
【化１０４】
2012516847.tif 000164
【０５７９】
（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（８６−３ａ）及び
（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（８６−３ｂ）
３−ピリジン−４−イルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（８６−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の、３−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、塩化トシル（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空中で除去した。粗残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（９０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、３−ピリジン−４−イルプロピル４−メチルベンゼンスルホナート（８６−１）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝２９２．１、計算値＝２９１．４
【０５８０】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンジル）イミドジカルボナート（８６−２ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンジル）イミドジカルボナート（８６−２ｂ）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（８５−２ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（８５−２ｂ）（１６３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、３−ピリジン−４−イルピロピル４−メチルベンゼンスルホナート（５５−１）（１８０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、室温で約７２時間にわたり攪拌した。完了すれば、反応をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（６０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンジル）イミドジカルボナート（８６−２ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンジル）イミドジカルボナート（８６−２ｂ）を、位置異性体の混合物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝６４７．４、計算値＝６４６．８
【０５８１】
（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（８６−３ａ）及び
（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（８６−３ｂ）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンジル）イミドジカルボナート（８６−２ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝ベンジル）イミドジカルボナート（８６−２ｂ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％のＴＦＡ  ２ｍＬで処理した。室温で１５分間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して、（４−｛３−フェニル−５−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（８６−３ａ）及び（４−｛３−フェニル−８−［３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムトリフルオロアセタート（８６−３ｂ）を、位置異性体の混合物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝４４７．３、計算値＝４４６．５
【０５８２】
【化１０５】
2012516847.tif 000165
【０５８３】
１−｛４−［３−フェニル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（８７−３）及び１−｛４−［３−フェニル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（８７−４）
２−｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］ベンジル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８７−１）
無水ＤＭＦ  １５ｍＬ中の、１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びフタルイミドカリウム（０．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物（８７−１）を、黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３６９．３８；実測値３７０．０
【０５８４】
２−｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルキノキサリン−６−カルボニトリル（８７−２ａ）及び３−｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−フェニルキノキサリン−６−カルボニトリル（８７−２ｂ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、８７−１（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、エチルエーテル  １０ｍＬで処理した。固体を濾過により収集して、所望の生成物（８７−２ａ）及び（８７−２ｂ）を、１：１混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４６６．５０；実測値４６７．１
【０５８５】
１−｛４−［３−フェニル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（８７−３）及び１−｛４−［３−フェニル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（８７−４）
ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の（８７−２ａ）及び（８７−２ｂ）の１：１混合物（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化亜鉛水溶液（０．４３ｍＬ、２Ｍ）及びアジ化ナトリウム水溶液（０．６４ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で２０分間加熱した。続いて反応を、ヒドラジン（０．１４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。これを、３Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ＝５までクエンチした。懸濁液を濾過した。濾液を収集し、逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物１−｛４−［３−フェニル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（８７−３）及び１−｛４−［３−フェニル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノキサリン−２−イル］フェニル｝メタンアミン（８７−４）を、別々に得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３７９．４３；実測値３８０．１
【０５８６】
【化１０６】
2012516847.tif 000166
【０５８７】
１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８８−３ａ）及び１−［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８８−３ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（８８−１）
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の、６−３（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（０．３０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（８８−１）を固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３７９．４５；実測値３８１．２
【０５８８】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（８８−２ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（８８−２ｂ）
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、８８−１（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び２，３−ジアミノフェノールの混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒を除去すれば、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、所望の生成物を、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（８８−２ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（８８−２ｂ）の非分離（１：１）混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４６７．５６；実測値４６８．２１
【０５８９】
２１−［４−（５−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８８−３ａ）及び１−［４−（８−ヒドロキシ−３−フェニルキノキサリン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（８８−３ｂ）
８８−２ａ及び８８−２ｂの１：１混合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の飽和ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）に溶解した。混合物を８０℃で５分間加熱し、濃縮して、清浄な所望の生成物８８−３ａ及び８８−３ｂを、１：１混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値３６８．４；実測値３６９．２
【０５９０】
【化１０７】
2012516847.tif 000167
【０５９１】
１−（４−｛３−フェニル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミニウムクロリド（８９−２ａ）及び１−｛４−［３−フェニル−８−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（８９−２ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−５−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（８９−１ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−８−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（８９−１ｂ）
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、８８−２ａ及び８８−２ｂの１：１混合物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ピリジン−４−イルエタノール（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、室温で一晩添加した。溶媒を除去すれば、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％−８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））により精製して、所望の生成物８９−１ａ及び８９−１ｂを、１：１混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値５７３．７；実測値５７３．３
【０５９２】
１−（４−｛３−フェニル−５−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］キノキサリン−２−イル｝フェニル）シクロブタンアミニウムクロリド（８９−２ａ）及び１−｛４−［３−フェニル−８−（２−ピリジン−４−イルエトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（８９−２ｂ）
８９−１ａ及び８９−１ｂの１：１混合物（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の飽和ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）に溶解した。混合物を、マイクロ波反応器内で、８０℃で５分間加熱した。溶媒の除去により、混合物から所望の生成物８９−２ａ及び８９−２ｂを、１：１混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４７３．６；実測値４７３．２
【０５９３】
【化１０８】
2012516847.tif 000168
【０５９４】
１−｛４−［３−フェニル−５−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（９０−３）及び
１−｛４−［３−フェニル−８−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（９０−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の８９−１ａ及び８９−１ｂの１：１混合物（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して、２つの位置異性体、９０−１及び９０−２を得た。それぞれの位置異性体を、ＭｅＯＨ中の飽和ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器内で、８０℃で５分間加熱した。２つの反応混合物を、次に濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、１−｛４−［３−フェニル−５−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（９０−３）及び１−｛４−［３−フェニル−８−（２−（Ｎ−オキソ−ピリジン−４−イル）エトキシ）キノキサリン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミニウムクロリド（９０−４）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：計算値４８８．５８；実測値４８９．２４
【０５９５】
【化１０９】
2012516847.tif 000169
【０５９６】
（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（９１−３ａ）及び（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（９１−３ｂ）
６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（９１−１）
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（７．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）（４０．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１６０ｍＬ）及びｔ−ブタノール（１８ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、６０℃で１時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮し、水中に懸濁し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物質を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（９０−１）を、緑色の固体として得た（参考文献：オグチ（Ｏｇｕｃｈｉ）ら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２０００年、第４３巻、ｐ．３０５２−３０６６）。
【０５９７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（９１−２ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（６−クロロ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（９１−２ｂ）
エタノール（１５ｍＬ）中に溶解された、８４−１（３．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び９１−１（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３２ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に酢酸エチルに注入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させた。粗中間体を、シリカゲルクロマトグラフィー（７−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物である、９１−２ａ及び９１−２ｂを１：１混合物（油）として得た。
ＬＣＭＳ５４７．２（Ｍ＋１）
【０５９８】
（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（９１−３ａ）及び（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（９１−３ｂ）
９１−２ａ及び９１−２ｂの１：１混合物（０．２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び２−アミノエタノール（０．０２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１５分間加熱した。粗反応混合物を、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、続いて水で、次に食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、粗中間体を得た。
ＬＣＭＳ：５７２．２（Ｍ＋１）
酢酸エチル（１ｍＬ）中の粗混合物の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。溶液を真空中で減少させ、残留する油を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（９１−３ａ）及び（４−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝フェニル）メタンアミニウムクロリド（９１−３ｂ）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３７２．１
【０５９９】
表２３−２の化合物を、反応スキーム及びスキーム９１に従って調製した。
【０６００】
【表２４−１】
2012516847.tif 000170
【０６０１】
【表２４−２】
2012516847.tif 000171
【０６０２】
【化１１０】
2012516847.tif 000172
【０６０３】
｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９２−１ａ）及び｛４−［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９２−１ｂ）
９１−２ａ及び９１−２ｂの１：１混合物（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（０．０４１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１０分間加熱した。次いで粗反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、粗中間体を得た。
ＬＣＭＳ５７９．２（Ｍ＋１）
酢酸エチル（１ｍＬ）中の粗混合物溶液に、ＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。溶液を真空中で減少させ、残留する油を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９２−１ａ）及び｛４−［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９２−１ｂ）を、１：１混合物として得た。
ＬＣＭＳ：３７９．１（Ｍ＋１）
【０６０４】
表２４の化合物を、反応スキーム及びスキーム９２に従って調製した。
【０６０５】
【表２５】
2012516847.tif 000173
【０６０６】
【化１１１】
2012516847.tif 000174
【０６０７】
｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９３−２ａ）及び｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９３−２ｂ）
６７−１に報告したものと同様の方法で、｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９３−２ａ）及び｛４−［６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９３−２ｂ）
を、１：１混合物として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４１２．１
【０６０８】
【化１１２】
2012516847.tif 000175
【０６０９】
｛４−［６−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９４−１ａ）及び｛４−［６−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］フェニル｝メタンアミニウムトリフルオロアセタート（９４−１ｂ）
９３−１ａ及び９３−１ｂの１：１混合物（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸ヒドラジド（０．０１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール中に溶解し、一晩加熱還流した。真空中で減少させて、粗中間体を得た。
ＬＣＭＳ：４９４．２（Ｍ＋１）
酢酸エチル（１ｍＬ）中の粗混合物の溶液に、ＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加した。次に反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。溶液を真空中で減少させ、残留する油を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（９４−１ａ）及び（９４−１ｂ）を、１：１混合物として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３９４．１
【０６１０】
表２５の化合物を、反応スキーム及びスキーム９４に従って調製した。
【０６１１】
【表２６】
2012516847.tif 000176
【０６１２】
【化１１３】
2012516847.tif 000177
【０６１３】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（９５−４）
６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（９５−１）
ＤＭＦ（５３ｍＬ）中の６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（９１−１、１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、メチルオキソ（フェニル）アセタート（２３ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、反応を濃縮乾燥した。得られた物質を、酢酸エチル／水に懸濁し、濾過して、６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（９５−１）を、固体として得た。有機相を、水、ＮａＨＣＯ３、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、濾過して、９５−１の別のバッチを固体として得た。
【０６１４】
５−メチル−３−フェニル−１，５−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，６−ジオン（９５−２）
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の、６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（９５−１）（３１ｍｇ）及び硫酸ジメチル（１７ｍｇ）の混合物を、封管中に入れ、マイクロ波オーブン中で、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物にＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加し、次いでマイクロ波オーブン中で、１５０℃で１０分間加熱した。沈殿を濾過により収集して、５−メチル−３−フェニル−１，５−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，６−ジオン（９５−２）を、橙色の固体として得た。
【０６１５】
２−クロロ−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン６（５Ｈ）−オン（９５−３）
５−メチル−３−フェニル−１，５−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，６−ジオン（９５−２）（１３０ｍｇ）、ジエチルアニリン（７５ｍｇ）、及びＰＯＣｌ３（２ｍＬ）の混合物を、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン６（５Ｈ）−オン（９５−３）を、橙色の固体として得た。
【０６１６】
２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（９５−４）
１６−９に報告したものと同様の方法で、２−［４−（トランス−１−アミノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−５−メチル−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（９５−４）を、無色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝４１３．１９７１、計算値＝４１３．１９７８
【０６１７】
【表２７】
2012516847.tif 000178
【０６１８】
【化１１４】
2012516847.tif 000179
【０６１９】
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（９６−２ａ）及び３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（９６−２ｂ）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（９６−１ａ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−クロロ−２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）ベンジル］イミドジカルボナート（９６−１ｂ）
無水エタノール（３０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（０．９９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］ベンジル｝イミドカルボナート（８４−１）（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、封管中で、熱油浴中で攪拌しながら６０℃に加熱した。２０時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を徐々に添加することにより、反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾燥して、標題化合物（９６−１ａ及び９６−１ｂ）を、固体（位置異性体の１：１混合物）として得た。
ＭＳ（Ｍ＋）：計算値＝５４７．１、測定値５４７．１
【０６２０】
２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（９６−２ａ）及び３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（９６−２ｂ）
１９−２に報告したものと同様の方法で、２−［４−（アミノメチル）フェニル］−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（９６−２ａ）及び３−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（９６−２ｂ）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３２９．１３９７、計算値＝３２９．１４００
【０６２１】
【化１１５】
2012516847.tif 000180
【０６２２】
１−［４−（３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（９７−１ａ）及び１−［４−（２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］メタンアミン（９７−１ｂ）
スキーム９６に報告したものと同様の方法で、１−［４−（３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］メタンアミン（９７−１ａ）及び１−［４−（２−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］メタンアミン（９７−１ｂ）を得た。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：観測値＝３１３．１４５９、計算値＝３１３．１４４８
【０６２３】
【化１１６】
2012516847.tif 000181
【０６２４】
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９８−６ａ）及び４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９８−６ｂ）
【０６２５】
ベンジル｛１−［４−（フェニルエチニル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−２）
５−１に報告したものと同様の方法で、４−（フェニルエチニル）ベンゾニトリル（９８−１）を用いて、ベンジル｛１−［４−（フェニルエチニル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−２）を得た。
【０６２６】
ベンジル（１−｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロプロピル）カルバマート（９８−３）
アセトン（４０ｍＬ）中のベンジル｛１−［４−（フェニルエチニル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−２）（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（０．３４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。次に反応混合物を、３５℃で４時間加熱した。追加の過マンガン酸カリウム  １当量を添加して、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水中に懸濁し、濾過した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、粗ベンジル（１−｛４−［オキソ（フェニル）アセチル］フェニル｝シクロプロピル）カルバマート（９８−３）を、黄色の泡沫として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４００．１
【０６２７】
ベンジル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−４ａ）及びベンジル｛１−［４−（６−クロロ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−４ｂ）
９６−１に報告したものと同様の方法で、ベンジル｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−４ａ）及びベンジル｛１−［４−（６−クロロ−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−４ｂ）
を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５０７．０
【０６２８】
ベンジル｛１−［４−（６−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−５ａ）及びベンジル｛１−［４−（６−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（９８−５ｂ）
９８−４ａ及び９８−４ｂの１：１混合物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１５分間加熱した。粗反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次に水で、続いて食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、粗９８−５ａ及び９８−５ｂを、褐色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：６２８．３
【０６２９】
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９８−６）及び４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９８−７）
エタノール（５ｍＬ）中の９８−５ａ及び９８−５ｂの１：１混合物（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素の大気圧下で、２時間水素化した。セライトを通してパラジウムを濾去し、濾液を真空中で減少させた。残留する油を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９８−６）、逆相第１溶出物、
ＬＣＭＳ：４９４．２（Ｍ＋１）
及び４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロプロピル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９８−７）、逆相第２溶出物
を得た。
ＬＣＭＳ：４９４．２（Ｍ＋１）
【０６３０】
【化１１７】
2012516847.tif 000182
【０６３１】
４−｛２−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９９−２ａ）及び４−｛３−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イウムビス（トリフルオロアセタート）（９９−２ｂ）
スキーム９８に報告したものと同様の方法で、９９−２ａ及び９９−２ｂを得た、
ＬＣＭＳ：５０８．６（Ｍ＋１）
【０６３２】
【化１１８】
2012516847.tif 000183
【０６３３】
７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００−４）
４−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（１００−１）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のフェニル酢酸エチル（１４ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）の、−７８℃に冷却された溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．８Ｍ）（４８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の攪拌後、溶液を室温に至らしめた。室温に達すれば、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルバルデヒド（９．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の溶液（１５０ｍＬ）として添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＴＨＦの一部を減圧下で除去した。反応を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ中で静置することにより、一部の物質が晶出し、濾過により収集された。濾液を真空中で濃縮し、固形残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、残りの４−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（１００−１）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝２５８．０、計算値＝２５７．７
【０６３４】
７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００−２）
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（１００−１）（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、オキシ塩化リン（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ  １滴を添加した。反応を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で１５分間加熱した。室温に冷却すれば、溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで共沸乾燥した。アセトニトリル中の５％  ＮＨ３（５ｍＬ）を添加し、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝２５７．０、計算値＝２５６．７
【０６３５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４−アミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１００−３）
７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００−２）（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（参考文献；ＵＳ２００７／０２４７２２）（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、脱気された１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．３３ｍＬ）中に懸濁した。フラスコを、窒素で５分間フラッシュした。反応を、マイクロ波反応器内で、１００℃で１５分間加熱した。冷却すれば、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、続いて食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４−アミノ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１００−３）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝３６８．１、計算値＝３６７．５
【０６３６】
７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００−４）
１９−２に報告したものと同様の方法で、７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００−４）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：観測値＝３６８．１、計算値＝３６７．５
【０６３７】
【化１１９】
2012516847.tif 000184
【０６３８】
７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０１−３）
７−クロロ−４−メトキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０１−１）
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール（１００−１）（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、オキシ塩化リン（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ  １滴を添加した。反応を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で１５分間加熱した。室温に冷却すれば、溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで共沸乾燥した。アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、反応を氷浴中で０℃に冷却した。次にメタノール（５ｍＬ）を添加し、反応を室温に至らしめた。溶媒を真空中で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３溶液、水、次に食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３５％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））を用いて精製し、７−クロロ−４−メトキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０１−１）を、固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：計算値＝２７１．７、観測値＝２７２．０
【０６３９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４−メトキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１０１−２）
１００−３に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４−メトキシ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバマート（１０１−２）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋１）：計算値＝４８２．６、観測値＝４８３．３
【０６４０】
７−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０１−３）
１９−２に報告したものと同様の方法で、
ＭＳ（Ｍ＋１）：計算値＝３６８．４、観測値＝３６９．１を得た。
【０６４１】
【化１２０】
2012516847.tif 000185
【０６４２】
［４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１０２−４）
４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１０２−２）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−フェニル−１，８−ナフチリジン（１０２−１；ｔｅｒｔ−ブチル（３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマートから７８−２と同様に調製）（１．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で、０℃に冷却した。次に懸濁液を、３Ｍ  ＨＣｌ（３．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温に至らしめた。反応混合物を、室温で２．５時間攪拌した。完了すれば、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、ｐＨ＝８まで処理し、次いでＥｔＯＡｃで処理した。合わせた有機層を、水で、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色の泡沫を、トルエンで共沸乾燥して、４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（１０２−２）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値３１１．４；実測値  ３１１．１
【０６４３】
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（１０２−３）
１７−６に報告したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］カルバマート（１０２−３）を、黄色の油として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値：４１２．５；実測値４１２．２
【０６４４】
［４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１０２−４）
１９−２に報告したものと同様の方法で、［４−（３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メタンアミニウムクロリド（１０２−４）を得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ：計算値３１２．４；実測値３１２．２
【０６４５】
【化１２１】
2012516847.tif 000186
【０６４６】
１−［４−（４−ヒドロキシ−６−フェニルプテリジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０３−３ａ）及び１−［４−（４−ヒドロキシ−７−フェニルプテリジン−６−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０３−３ｂ）
スキーム８４に報告したものと同様の方法で、１−［４−（４−ヒドロキシ−６−フェニルプテリジン−７−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０３−３ａ）及び１−［４−（４−ヒドロキシ−７−フェニルプテリジン−６−イル）フェニル］シクロブタンアミニウムクロリド（１０３−３ｂ）を、１：１混合物として得た。
ＬＣＭＳ：計算値＝３７０．４、観測値＝３７１．２
【０６４７】
表２７の化合物を、反応スキーム及びスキーム１０３に従って調製した。
【０６４８】
【表２８】
2012516847.tif 000187
【０６４９】
【化１２２】
2012516847.tif 000188
【０６５０】
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムトリクロリド（１０６−８）
［４−アミノ−２−（ベンジルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール（１０６−１）
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１Ｍ  ＬＡＨ（３５０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシラート（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、続いて１５％  ＮａＯＨを、次に追加の水を添加した。得られた懸濁液を、濾過し、濾液を真空中で減少させて、［４−アミノ−２−（ベンジルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール（１０６−１）を、黄色の固体として得た。
【０６５１】
４−アミノ−２−（ベンジルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１０６−２）
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の［４−アミノ−２−（ベンジルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール（１０６−１）（７．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（８．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。さらに１当量の二酸化マンガンを添加して、４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、次にセライトを通して濾過し、ＣＨＣｌ３及びＥｔＯＡｃでリンスした。濾液を真空中で濃縮して、４−アミノ−２−（ベンジルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１０６−２）を、白色固体として得た。
【０６５２】
２−（ベンジルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０６−３）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のフェニル酢酸エチル（３．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．８Ｍ）（９．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、溶液を室温に至らしめた。室温に達すれば、４−アミノ−２−（ベンジルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１０６−２）（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の溶液（８５ｍＬ）として添加した。反応混合物を、室温で２日間攪拌した。さらに１．２当量のエノラートを添加し、反応混合物を５０℃で１．５時間温めた。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄した。有機層にヘキサンを添加し、混合物を一晩放置した。混合物を濾過して、２−（ベンジルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０６−３）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：３４６．４；実測値３４６．０
【０６５３】
２−（ベンジルチオ）−７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−４）
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０６−３）（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（３．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃で３時間攪拌した。さらに６当量のＰＯＣｌ３を添加して、６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液、水、次に食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、２−（ベンジルチオ）−７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−４）を、褐色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：３６４．８；実測値３６４．１
【０６５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［２−（ベンジルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（１０６−５）
乾いたマイクロ波チューブに、２−（ベンジルチオ）−７−クロロ−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６−４）（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン（ＵＳ２００７／０２４７２２）（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を秤量した。次いでこれに、１，４−ジオキサン（６２ｍＬ）及び水（２１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２で１０分間パージした。これに、テトラキスパラジウム（０．９５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物にＮ２を５分間バブリングした。次に反応混合物を、マイクロ波中で、１００℃で２０分間加熱した。完了すれば、反応混合物をＥｔＯＡｃ、水、及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄して。次いで有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中））により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［２−（ベンジルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（１０６−５）を、固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：５７５．７；実測値５７５．３
【０６５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［２−（ベンジルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（１０６−６）
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［２−（ベンジルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（１０６−５）（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（０．６６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、さらに１．５当量のｍＣＰＢＡを添加した。２．５時間後、溶媒を真空中で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて有機物質を水で洗浄し、濃縮し、トルエンで共沸乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［２−（ベンジルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（１０６−６）を、固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：６０７．７；実測値６０７．３
【０６５６】
７−［４−（１−アンモニオシクロブチル）フェニル］−２−（４−メチルピペラジン−４−イウム−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イウムトリクロリド（１０６−８）
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［２−（ベンジルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（１０６−６）（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に、１−メチルピペラジン（０．０３７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で４０分間加熱して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバマート（１０６−７）を得た。次に反応混合物を、ＭｅＯＨ中の飽和ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）で処理し、マイクロ波中で、８０℃で５分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中に溶解し、中和し、逆相上で精製して、１−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝シクロブタンアミン（１０６−８）を、黄色の固体として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：４５１．６；実測値４５１．２
【０６５７】
表２８の化合物を、反応スキーム及びスキーム１０６に従って調製した。
【０６５８】
【表２９−１】
2012516847.tif 000189
【０６５９】
【表２９−２】
2012516847.tif 000190
【０６６０】
【表２９−３】
2012516847.tif 000191
【０６６１】
【表２９−４】
2012516847.tif 000192
【０６６２】
【表２９−５】
2012516847.tif 000193
【０６６３】
【化１２３】
2012516847.tif 000194
【０６６４】
［４−（６−フェニル−２−ピペリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−３）
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝カルバマート（１０７−１）
１０６−４（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）、（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）、ジオキサン（１５ｍＬ）、及びジクロロ−ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％  酢酸エチル（５％ジクロロメタンを含むヘキサン中））により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（メチルチオ）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝カルバマート（１０７−１）を、黄色のガラス状物質として得た。
【０６６５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（メチルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝カルバマート（１０７−２）
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１０７−１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｍＣＰＢＡ（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応を温かい温度に温めた。室温で６時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次に食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で減少させて、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［２−（メチルスルホニル）−６−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ベンジル｝カルバマート（１０７−２）を、黄色の泡沫として得た。
【０６６６】
［４−（６−フェニル−２−ピペリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−３）
ジオキサン（１ｍＬ）中の１０７−２（０．０４３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．００９ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。溶液に蓋をし、室温で一晩攪拌した。粗反応混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、［４−（６−フェニル−２−ピペリジン−１−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル］メタンアミニウムトリフルオロアセタート（１０７−３）を、黄色のガラス状物質として得た。
ＭＳ  Ｍ＋Ｈ  計算値：３９６．５；実測値３９６．３
【０６６７】
表２９の化合物を、反応スキーム及びスキーム１０７に従って調製した。
【０６６８】
【表３０−１】
2012516847.tif 000195
【０６６９】
【表３０−２】
2012516847.tif 000196
【０６７０】
【表３０−３】
2012516847.tif 000197
【０６７１】
【表３０−４】
2012516847.tif 000198
【０６７２】
【表３０−５】
2012516847.tif 000199
【０６７３】
実施例１
ヒトＡｋｔ異性体及びΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローニング
ｐＳ２ｎｅｏベクター（２００１年４月３日、ＡＴＣＣＰＴＡ−３２５３としてＡＴＣＣに寄託）を、以下のように調製した：ｐＲｍＨＡ３ベクター（「ヌクレイック・アシズ・リサーチ（Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．）」、１９８８年、第１６巻、ｐ．１０４３−１０６１に記載のように調製）を、ＢｇｌＩＩで切断し、そして２７３４ｂｐフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓｎｅｏベクター（「ディ・エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）」、１９８５年、第４巻、ｐ．１６７−１７１に記載のように調製）もまた、ＢｇｌＩＩで切断し、そして４０２９ｂｐのバンドを単離した。これら２つの単離されたフラグメントを、一緒に連結して、ｐＳ２ｎｅｏ−１と呼ばれるベクターを得た。このプラスミドは、メタロチオニンプロモーターとアルコール脱水素酵素ポリＡ付加部位との間に、ポリリンカーを含有する。それはまた、熱ショックプロモーターにより駆動されるｎｅｏ耐性遺伝子も有する。ｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターを、Ｐｓｐ５ＩＩ及びＢｓｉＷＩで切断した。２つの相補的なオリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）及びＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。切断されたｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターと、アニールされた該オリゴヌクレオチドとを一緒に連結して、第２のベクター、ｐＳ２ｎｅｏを得た。Ｓ２細胞内へのトランスフェクションに先立つ直鎖化を助けるためのＮｏｔＩ部位を、この変換に追加した。
【０６７４】
ヒトＡｋｔ１遺伝子を、ＰＣＲ（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ））により、ヒト脾臓ｃＤＮＡ（クロンテック）から、５’プライマー：
５’ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号３）、及び３’プライマー：５’ＣＧＣＴＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号４）を用いて増幅した。５’プライマーは、ＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩ部位を包含していた。３’プライマーは、クローニング用にＸｂａＩ及びＢａｍＨＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ３Ｚ（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））に、ＥｃｏＲＩ／Ｘｂａ  Ｉフラグメントとしてサブクローニングした。発現／精製用には、中間のＴタグを、完全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号５）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ及び３’ＢａｍＨＩ部位を包含しており、これらを用いて、このフラグメントを、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏで、インフレームにサブクローニングした。
【０６７５】
Ａｋｔ１の、プレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）を欠失した（Δａａ４−１２９、これは、Ａｋｔ１ヒンジ領域の一部に欠失を包含する）バージョンの発現用には、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を、ｐＳ２ｎｅｏベクター内の完全長Ａｋｔ遺伝子を鋳型として用いて行なった。ＰＣＲは、重複するインターナルプライマー、
（５’ＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧ３’（配列番号６）及び５’ＣＣＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＧＣＴＴＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣ３’（配列番号７））を用いて、２段階で行ない、これは、欠失と、５’及び３’フランキングプライマーとを包含しており、これらが、ＫｐｎＩ部位及び中間Ｔタグを５’末端に包含していた。最終的なＰＣＲ産物を、ＫｐｎＩ及びＳｍａＩで消化し、ｐＳ２ｎｅｏ完全長Ａｋｔ１  ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切断ベクター内に連結し、クローンの５’末端を効果的に欠失バージョンに置き換えた。
【０６７６】
ヒトＡｋｔ３遺伝子は、成人脳のｃＤＮＡ（クロンテック）ＰＣＲにより、アミノ末端オリゴプライマー：
５’ＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号８）；及びカルボキシ末端オリゴプライマー：
５’ＴＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＧＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＧＡＧ３’（配列番号９）
を用いて増幅した。
これらのプライマーは、クローニング用に、５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＸｂａＩ／ＢｇｌＩＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧＥＭ４Ｚ（プロメガ）のＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ部位内にクローニングした。発現／精製用には、中間Ｔタグを、完全長Ａｋｔ３クローンの５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧＡＡＧ３’（配列番号１０）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位を包含しており、これが、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクター、ｐＳ２ｎｅｏを用いたインフレームクローニングを可能にした。
【０６７７】
ヒトＡｋｔ２遺伝子は、ＰＣＲにより、ヒト胸腺ｃＤＮＡ（クロンテック）から、アミノ末端オリゴプライマー：
５’ＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣ３’（配列番号１１）；及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＧＣＧＧＡＴＧＣＴＧＧＣ３‘’（配列番号１２）を用いて増幅した。これらのプライマーは、クローニング用の、５‘’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位、及び３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位を包含していた。得られたＰＣＲ産物を、ｐＧｅｍ３Ｚ（プロメガ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位内にサブクローニングした。発現／精製用には、中間Ｔタグを、完全長Ａｋｔ２の５’末端に、ＰＣＲプライマー：
５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧ３’（配列番号１３）を用いて付加した。得られたＰＣＲ産物を、上記記載のように、ｐＳ２ｎｅｏベクター内へサブクローニングした。
【０６７８】
実施例２
ヒトＡｋｔ異性体及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクター中でクローニングされたＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、及びΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含有するＤＮＡを精製し、そしてリン酸カルシウム法により、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓ２細胞（ＡＴＣＣ）をトランスフェクトした。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍｌ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を、１．０Ｌの体積（〜７．０ｘ１０６／ｍｌ）に拡張し、ビオチン及びＣｕＳＯ４を、それぞれ５０μＭ及び５０ｍＭの終濃度まで添加した。細胞を、２７℃で７２時間増殖させ、そして遠心分離により収穫した。この細胞ペーストを、必要な時まで−７０℃で凍結した。
【０６７９】
実施例３
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載の、１リットルのＳ２細胞からの細胞ペーストを、超音波処理により、緩衝液Ａ：（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、各５μｇ／ｍｌのロイペプチン、アプロチニン、及びペプスタチン、１０％グリセロール、及び１ｍＭ  ＤＴＴ）中の、５０ｍｌの１％ＣＨＡＰＳを用いて溶解した。可溶性分画を、９ｍｇ／ｍｌの抗ミドルＴモノクローナル抗体を負荷したプロテインＧセファロース・ファストフロー（ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））カラム上で、２５％グリセロールを含有する緩衝液Ａ中の、７５μＭのＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドで溶出して精製した。Ａｋｔ／ＰＫＢ含有分画をプールし、そしてタンパク質純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した。精製したタンパク質を、標準的なブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコールを用いて定量した。精製したタンパク質を、液体窒素上で急速冷凍し、そして−７０℃で貯蔵した。
【０６８０】
Ｓ２細胞から精製された、Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物は、活性化を必要とする。Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失物を、１０ｎＭ  ＰＤＫＩ（アップステート・バイオテクノロジー・インク（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．））、脂質ベシクル（１０μＭ  ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸−メトレヤ・インク（Ｍｅｔｒｅｙａ，Ｉｎｃ、１００μＭ  ホスファチジルコリン、及び１００μＭ  ホスファチジルセリン−アバンチ・ポーラー・リピズ・インク（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．））、及び活性化緩衝液（５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、１．０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１．０μＭ  ミクロシスチン（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ）−ＬＲ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３３３μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、及び０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を含有する反応において活性化した（アレッシ（Ａｌｅｓｓｉ）ら著、「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」、第７巻、ｐ．２６１−２６９）。この反応を、２２℃で４時間インキュベートした。アリコートを、液体窒素中で急速冷凍した。
【０６８１】
実施例４
Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化されたＡｋｔ異性体及びプレクストリン相同ドメイン欠失構築物を、ＧＳＫ由来のビオチニル化されたペプチド基質を利用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度は、時間分解蛍光測定法（ＨＴＲＦ）により、ホスホペプチドに特異的な、ランタニドキレート（Ｌａｎｃｅ）−結合モノクローナル抗体と、ストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）蛍光体（これはペプチド上のビオチン基に結合できる）とを組合せて用いて測定した。ＬａｎｃｅとＡＰＣが近接するとき（すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合）、ＬａｎｃｅからＡＰＣへ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてＡＰＣから６６５ｎｍの光が発光される。
【０６８２】
アッセイに必要な材料：
Ａ．  活性化されたＡｋｔアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構築物
Ｂ．  Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド＃３９２８ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）、マクロモレキュラー・リソーシズ（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）。
Ｃ．  Ｌａｎｃｅ標識抗ホスホＧＳＫαモノクローナル抗体（セル・シグナリング・テクロジー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、クローン＃２７）。
Ｄ．  ＳＡ−ＡＰＣ（プロザイム（Ｐｒｏｚｙｍｅ）カタログ番号、ＰＪ２５Ｓロット＃８９６０６７）。
Ｅ．  マイクロフルオール（登録商標）Ｂ  Ｕボトム・マイクロタイター・プレート（ＵＢｏｔｔｏｍ  Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ）（ダイネックス・テクノロジーズ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ番号７２０５）。
Ｆ．  ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。
Ｇ．  １００倍  プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ）（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍｌ  ベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍｌ  ペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン。
Ｈ．  １０倍  アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１％  ＰＥＧ、ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  β−グリセロールホスフェート。
Ｉ．  クエンチ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１６．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％  トリトンＸ−１００、０．１７ｎＭ  Ｌａｎｃｅ標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ
Ｊ．  ＡＴＰ／ＭｇＣｌ２使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、１２５ｍＭ  ＫＣｌ、５％グリセロール、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３７５ＴＭ  ＡＴＰ。
Ｋ．  酵素使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、５％グリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度は、このアッセイが直線的な応答の範囲内にあるように選択した。
Ｌ．  ペプチド使用液：１倍アッセイ緩衝液、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、５％グリセロール、２ＴＭ  ＧＳＫ３ビオチチニル化ペプチド＃３９２８
【０６８３】
反応は、１６ＴＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ２使用液を、９６ウェルマイクロタイター・プレートの適当なウェルに添加することにより組み立てる。阻害剤又はビヒクル（１．０Ｔｌ）を、続いて１０Ｔｌのペプチド使用液を添加する。反応は、１３Ｔｌの酵素作用液を添加して混合することにより開始する。この反応を５０分間進行させ、次いで６０ＴｌのＨＴＲＦクエンチ緩衝液の添加により停止する。停止された反応を室温で少なくとも３０分間インキュベートし、次にディスカバリー装置で読み取る。
【０６８４】
ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの手順
工程１：
１μｌの、１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物溶液を、２０μｌの、２倍基質溶液（２０ｕＭ  ＧＳＫ３ペプチド、３００μＭ  ＡＴＰ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０μＣｉ／ｍｌ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、１倍アッセイ緩衝液、５％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、０．１％ＢＳＡ、及び１００ｍＭ  ＫＣｌ）に添加した。
リン酸化反応は、１９μｌの２倍酵素溶液（６．４ｎＭ  活性Ａｋｔ／ＰＫＢ、１倍アッセイ緩衝液、５％グリセロール、１ｍＭ  ＤＴＴ、１倍ＰＩＣ、及び０．１％ＢＳＡ）の添加により開始した。反応を、室温で４５分間インキュベートした。
【０６８５】
工程２：
反応を、１７０μｌの１２５ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により停止した。２００μｌの停止された反応を、ストレプトアビジン・フラッシュプレート（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）（登録商標）ＰＬＵＳ（ＮＥＮライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、カタログ番号ＳＭＰ１０３）に移した。このプレートを、プレートシェイカー上で、室温で＞１０分間インキュベートした。各ウェルの内容物を吸引し、そしてウェル当たり２００μｌのＴＢＳでウェルを２回すすいだ。このウェルを、次にウェル当たり２００μｌのＴＢＳで５分間にわたり３回洗浄し、プレートは、洗浄工程の間、プラットフォームシェイカー上で、室温でインキュベートした。
【０６８６】
プレートを、シーリングテープでカバーし、フラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）における［３３Ｐ］のカウンティング用に適宜設定したパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ  ）トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）を使用してカウントした。
【０６８７】
ストレプトアビジンフィルタープレートアッセイの手順：
工程１：
上記の、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイの工程１に記載のような、酵素反応を行なった。
【０６８８】
工程２：
この反応を、２０μｌの７．５Ｍ塩酸グアニジンを添加することにより停止した。５０μｌの停止された反応を、ストレプトアビジンフィルタープレート（ＳＡＭ２ＴＭビオチン・キャプチャー・プレート（Ｂｉｏｔｉｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｐｌａｔｅ）、プロメガ、カタログ番号Ｖ７５４２）に移し、そして、真空の適用前に、このフィルター上で反応を１ないし２分間インキュベートした。
【０６８９】
このプレートを、次に真空マニホルドを使用して以下のように洗浄した：１）２００μｌ／ウェルの２Ｍ  ＮａＣｌで４回；２）２００μｌ／ウェルの２Ｍ  ＮａＣｌ（１％  Ｈ３ＰＯ４入り）で６回；３）２００μｌ／ウェルの脱イオン水で２回；及び４）１００μｌ／ウェルの９５％エタノールで２回。次にこの膜を、シンチラントの添加に先立ち、完全に空気乾燥した。
【０６９０】
プレートの底を、白色のバッキングテープでシールし、３０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（パッカード・インスツルメンツ、カタログ番号６０１３６２１）を添加した。プレートの上部を透明なシーリングテープでシールし、そしてプレートを、液体シンチラントを用いた［３３Ｐ］用に適宜設定したパッカード・トップカウントを使用してカウントした。
【０６９１】
ホスホセルロースフィルタープレートアッセイの手順：
工程１：
酵素反応は、ストレプトアビジンフラッシュプレートアッセイ（上記）の工程１に記載のように、基質として、ＫＫＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１６）を、ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧの代わりに利用して行なった。
【０６９２】
工程２：
反応を、２０μｌの０．７５％Ｈ３ＰＯ４の添加により停止した。５０μｌの停止された反応を、フィルタープレート（ユニフィルター（ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ）ＴＭ、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）Ｐ８１強陽イオン交換体（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）、ホワイト・ポリスチレン９６ウェルプレート、ポリフィルトロニクス（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ）、カタログ番号７７００−３３１２）に移し、そして、真空の適用に先立ち、このフィルター上で反応を１ないし２分間インキュベートした。
【０６９３】
このプレートを、次に真空マニホルドを使用して以下のように洗浄した：１）２００μｌ／ウェルの０．７５％Ｈ３ＰＯ４で９回；２）２００μｌ／ウェルの脱イオン水で２回。プレートの底を、白色のバッキングテープでシールし、次いで３０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０を添加した。プレートの上部を透明なシーリングテープでシールし、そしてプレートを、［３３Ｐ］及び液体シンチラント用に適宜設定したパッカード・トップカウントを使用してカウントした。
【０６９４】
ＰＫＡアッセイ：
各ＰＫＡアッセイは、以下の成分から構成される：
Ａ．  ５倍  ＰＫＡアッセイ緩衝液（２００ｍＭ  トリスｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ）
Ｂ．  ５０μＭ  ケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）シグマ（Ｓｉｇｍａ）のストック（水中に希釈）
Ｃ．  ３３Ｐ−ＡＴＰ（１．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を、２００Ｔｌの未標識ＡＴＰの５０μＭストック中に希釈することにより調製）
Ｄ．  １０μｌの、７０ｎＭ  ＰＫＡ触媒サブユニットストック（ＵＢＩカタログ＃１４−１１４）（０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に希釈）
Ｅ．  ＰＫＡ／ケンプチド使用液：等体積の、５倍ＰＫＡアッセイ緩衝液、ケンプチド溶液、及びＰＫＡ触媒サブユニット。
【０６９５】
反応は、９６ディープウェルアッセイプレートにおいて組み立てる。阻害剤又はビヒクル（１０Ｔｌ）を、１０Ｔｌの３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に添加する。反応は、各ウェルに３０ＴｌのＰＫＡ／ケンプチド使用液を添加することにより開始する。この反応を混合し、そして室温で２０分間インキュベートした。反応を、５０Ｔｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１００ｍＭ  ピロリン酸ナトリウムを添加して混合することにより停止した。
【０６９６】
酵素反応産物（リン酸化されたケンプチド）を、ｐ８１ホスホセルロース９６ウェルフィルタープレート（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））上に収集した。プレートを調製するためには、ｐ８１フィルタープレートの各ウェルに、７５ｍＭ  リン酸を満たした。このウェルを、プレートの底に真空を適用することにより、フィルターを通して空にした。各ウェルに、リン酸（７５ｍＭ、１７０μｌ）を添加した。停止された各ＰＫＡ反応からの、３０μｌのアリコートを、リン酸を含有するフィルタープレート上の対応するウェルに添加した。ペプチドは、真空の適用後にフィルター上にトラップし、そしてこのフィルターを７５ｍＭ  リン酸で５回洗浄した。最後の洗浄の後、フィルターを乾燥した。シンチレーション溶液（３０μｌ）を各ウェルに添加して、このフィルターをトップカウント（パッカード）でカウントした。
【０６９７】
ＰＫＣアッセイ
各ＰＫＣアッセイは、以下の成分から構成される：
Ａ．  １０倍  ＰＫＣ同時活性化緩衝液：２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、４ｍＭ  ＣａＣｌ２
Ｂ．  ５倍  ＰＫＣ活性化緩衝液：１．６ｍｇ／ｍｌ  ホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍｌ  ジアシルグリセロール、１００ｍＭ  トリスｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール
Ｃ．  ３３Ｐ−ＡＴＰ（１．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を、１００μｌの未標識ＡＴＰの１００μＭストック中に希釈することにより調製）
Ｄ．  ミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍｌ、ＵＢＩ）（水中に希釈）
Ｅ．  ＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍｌ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）（０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中に希釈）
Ｆ．  ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質使用液：各５体積の、ＰＫＣ同時活性化緩衝液、及びミエリン塩基性タンパク質を、各１０体積の、ＰＫＣ活性化緩衝液及びＰＫＣと混合することにより調製。
【０６９８】
アッセイは、９６ディープウェルアッセイプレートにおいて組み立てた。阻害剤又はビヒクル（１０Ｔｌ）を、５．０μｌの３３Ｐ−ＡＴＰに添加した。反応は、ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質使用液を添加して混合することにより開始した。反応を、３０℃で２０分間インキュベートした。この反応を、５０Ｔｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１００ｍＭ  ピロリン酸ナトリウムを添加して混合することにより停止した。リン酸化されたミエリン塩基性タンパク質を、９６ウェルフィルタープレート内のＰＶＤＦ膜上に収集し、そしてシンチレーションカウンティングにより定量した。
【０６９９】
上記スキーム及び表に記載した本発明の化合物を、上記記載のアッセイおいて試験し、そしてＡｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３の１種以上に対し、＜５０μＭのＩＣ５０を有することを見出した。
【０７００】
実施例５
Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害を測定するための細胞ベースのアッセイ
細胞（例えば、Ａｋｔ／ＰＫＢで活性化された、ＬｎＣａＰ又はＰＴＥＮ（−／−）腫瘍細胞系）を、１００ｍｍの皿にプレートした。細胞がほぼ７０ないし８０％コンフルエントの時、細胞に５ｍｌの新鮮な培地を再度与え、そして試験化合物を溶液中に添加した。コントロールは、未処理細胞、ビヒクル処理細胞、及び、それぞれ２０μＭ又は２００ｎＭの、ＬＹ２９４００２（シグマ）又はウォルトマニン（シグマ）で処理した細胞を包含していた。各細胞を、２、４、又は６時間インキュベートし、そして培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、掻き取り、そして遠心チューブに移した。それらをペレット化し、そして再度ＰＢＳで洗浄した。最後に、細胞ペレットを、溶解緩衝液（２０ｍＭ  トリス、ｐＨ８、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％、トリトン、１ｍＭ  Ｎａピロホスフェート、１０ｍＭβ−グリセロールホスフェート、１０ｍＭ  ＮａＦ、０．５ｍｍ  ＮａＶＯ４、１μＭ  ミクロシスチン、及び１倍プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に再懸濁し、氷上に１５分間置き、そして穏やかにボルテックスして、細胞を溶解した。この溶解物を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）卓上型超遠心機で、４℃において、１００，０００ｘｇで２０分間回転した。上清タンパク質を、標準的なブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）プロトコール（バイオラッド（ＢｉｏＲａｄ））により定量し、そして−７０℃で必要時まで貯蔵した。
【０７０１】
タンパク質は、透明な溶解物から、以下のようにして免疫沈降（ＩＰ）させた：Ａｋｔ１／ＰＫＢ１については、溶解物を、ＮＥＴＮ（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  トリスｐＨ８．０、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  ＮＰ−４０）中のサンタクルズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、そしてプロテインＡ／Ｇアガロース（サンタクルズ  ｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２／ＰＫＢβについては、溶解物を、ＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ２アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７４）と、Ａｋｔ３／ＰＫＢＫについては、溶解物を、ＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ３アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７５）と混合した。ＩＰを、４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。
【０７０２】
ウエスタンブロットを使用して、全Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３Ａｋｔ１、及び、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位と、Ａｋｔの下流標的とを、特異抗体（セル・シグナリング・テクノロジー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）：抗全Ａｋｔ（カタログ番号９２７２）、抗ＰｈｏｐｈｏＡｋｔＳｅｒｉｎｅ（セリン）４７３（カタログ番号９２７１）、及び抗ホスホ（Ｐｈｏｓｐｈｏ）Ａｋｔ  Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ（スレオニン）３０８（カタログ番号９２７５）を用いて分析した。ＰＢＳ＋０．５％脱脂粉乳（ＮＦＤＭ）中に希釈された、適当な一次抗体と、４℃で一晩インキュベートした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳ＋０．５％  ＮＦＤＭ中の、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）−タグ二次抗体と、室温で１時間インキュベートした。タンパク質を、ＥＣＲ試薬（アマシャム（Ａｍｅｒｃｈａｍ）／ファルマシア・バイオテック（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）ＲＰＮ２１３４）で検出した。
【０７０３】
実施例６
ヘレグリン刺激されたＡｋｔの活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ＋／＋であるヒト乳癌系）を、１００ｍＭプレート当たり１ｘ１０６細胞でプレートした。細胞が７０ないし８０％コンフルエントの時、それらに５ｍｌの新鮮な無血清培地を再び与え、そして一晩インキュベートした。翌朝、化合物を添加し、そしてこの細胞を１ないし２時間インキュベートし、その後、ヘルグリンを３０分間にわたり添加し（Ａｋｔの活性化を誘導するため）、そして細胞を上記記載のように分析した。
【０７０４】
実施例７
腫瘍増殖の阻害
癌細胞増殖の阻害剤のインビボの有効性は、当該技術分野において周知のいくつかのプロトコールにより確認されてよい。
【０７０５】
ＰＩ３Ｋ経路の規制解除を示すヒト腫瘍細胞系（例えば、ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、Ａ２７８０など）を、０日目に、６ないし１０週齢の雌のヌードマウス（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））の左腹側部の皮下に注入する（また、雄のマウス［１０ないし１４週齢］は、前立腺腫瘍異種移植［ＬｎＣａＰ及びＰＣ３］用に使用する）。マウスは、無作為に、ビヒクル、化合物、又は組合せ処理群に割り当てる。毎日の皮下投与を１日目に開始し、そして実験期間の間継続する。別法として、阻害剤試験化合物を、連続的な輸液ポンプにより投与してもよい。化合物、化合物の組合せ、又はビヒクルを、全体積０．２ｍｌにて送達する。ビヒクル処理動物の全てが直径０．５ないし１．０ｃｍの病変を示した時、平均的には細胞を注入した４ないし５．５週間後に、腫瘍を切除し、そして秤量する。各処理群の腫瘍の平均重量を、各細胞系について計算する。
【０７０６】
実施例８
スポット・マルチプレックス・アッセイ
この方法は、９６ウェルフォーマットプレートの同一ウェル中の多数のリン酸化タンパク質を検出するために使用された、サンドイッチイムノアッセイを記載する。細胞溶解物を、異なる捕捉抗体が同一ウェルの空間的に異なるスポット上に置かれている、９６ウェルプレート内でインキュベートする。リン酸化特異ウサギポリクローナル抗体を添加し、その複合体を、電気的化学発光タグで標識した抗ウサギ抗体により検出する。
【０７０７】
９６ウェルＬＮＣａＰプレート＋／−化合物：
ベックマンＪ６を１２００ｒｐｍで１０分間回転し、培地を吸引する。５０μｌ／ウェルで、以下のものを添加：ＴＢＳ（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）＃２８３７６−２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）＋１％トリトンＸ−１００＋プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤。プラスチックラップで包み、−７０℃のフリーザーに置いて完全に凍結。マルチプレックスプレート（メソ・スケール・ディスカバリー（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、メリーランド州ガイザースバーグ）を、１倍トリス洗浄緩衝液中の３％ブロッカーＡ、１５０μｌ／ウェルでブロック。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）シェーカーで、室温で２時間（最低）インキュベート。１倍ＲＣＭ５１（ＴＴＢＳ）で洗浄。細胞溶解物を氷上で融解し、ブロックしたプレート内に、溶解物４０μｌ／ウェルを添加。プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、４℃で一晩インキュベートし、１倍ＲＣＭ５１で洗浄。二次抗体を、１倍トリス洗浄緩衝液中の１％ブロッカーＡ中に希釈：抗ホスホＡｋｔ（Ｔ３０８）、抗ホスホツベリン（Ｔ１４６２）、単独又は組合せて。２５μｌ／ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で３時間インキュベート。１倍ＲＣＭ５１で洗浄。Ｒｕ−ＧＡＲを、１倍トリス洗浄緩衝液中の１％ブロッカーＡ中に希釈。２５μｌ／ウェルを添加し、プレートシーラーでカバーし、マイクロミックスシェーカーで、室温で１時間インキュベート。１倍ＲＣＭ５１で洗浄。４倍  読み取り緩衝液Ｔを、水で１倍に希釈、２００μｌの希釈された読み取り緩衝液／ウェルを添加。
セクター（Ｓｅｃｔｏｒ）６０００イメージャー（Ｉｍａｇｅｒ）で読み取る。
【０７０８】
プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤：
ミクロシスチン−ＬＲ、カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）＃４７５８１５、終濃度１μＭに（ストック＝５００μＭ）
カルビオケム＃５２４６２４、１００倍  セットＩ
カルビオケム＃５２４６２５、１００倍  セットＩＩ
カルビオケム＃５３９１３４、１００倍  セットＩＩＩ
抗ホスホＡｋｔ（Ｔ３０８）：
セル・シグナリング・テクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）＃９２７５
抗ホスホツベリン（Ｔ１４６２）：
コバンス（Ｃｏｖａｎｃｅ）アフィニティー精製（ウサギ  ＭＳ  ２７３１／２７３２）
Ｒｕ−ＧＡＲ＝ルテニウム標識ヤギ抗ウサギ抗体
１０倍  トリス洗浄緩衝液、ブロッカーＡ、及び４倍  読み取り緩衝液Ｔ
１０倍  ＲＣＭ５１（１０倍  ＴＴＢＳ、ＲＣＭ５１）
１倍＝２０ｍＭ  トリス  ｐＨ７．５、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％ツイーン２００
【０７０９】
実施例９
細胞ベース（インビボ）のアッセイ
この方法は、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼに関する、細胞ベース（インビボ）の活性アッセイを記載する。活性化された内在性Ａｋｔは、ビオチニル化されている特異的なＡｋｔ基質（ＧＳＫ３β）ペプチドを、特異的にリン酸化し得る。検出は、時間分解蛍光測定法（ＨＴＲＦ）により、ホスホペプチドに特異的な、ユーロピウムクリプテート［Ｅｕ（Ｋ）］結合抗体と、ストレプトアビジン結合ＸＬ６６５蛍光体（これはペプチド上のビオチン基に結合できる）とを使用して行なう。［Ｅｕ（Ｋ）］とＸＬ６６５が近接するとき（すなわち、同一のホスホペプチド分子に結合）、Ｅｕ（Ｋ）からＸＬ６６５へ非放射性のエネルギー転移が起こり、続いてＸＬ６６５から６６５ｎｍの光が発光される。
【０７１０】
もし個々の特異抗体が存在すれば、このアッセイを用いて、全３種のＡｋｔアイソザイム（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３）の阻害剤を、多数の異なる種から検出し得る。
【０７１１】
材料及び試薬
Ａ．  細胞培養用マイクロタイター平底９６ウェルプレート、コーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）、カタログ番号３５９８
Ｂ．  リアクチ−バインド（Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ）プロテインＡコート９６ウェルプレート、ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）、カタログ番号１５１３０。
Ｃ．  リアクチ−バインド（Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ）プロテインＧコート９６ウェルプレート、ピアース、カタログ番号１５１３１。
Ｄ．  マイクロミックス５シェーカー。
Ｅ．  マイクロフルオール（登録商標）Ｂ  Ｕボトム・マイクロタイター・プレート（ダイネックス・テクノロジーズ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カタログ番号７２０５。
Ｆ．  ９６ウェルプレートウォッシャー、バイオテック・インスツルメンツ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、カタログ番号ＥＬ４０４。
Ｇ．  ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）、パッカード・インスツルメント・カンパニー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）。
【０７１２】
緩衝溶液
Ａ．  ＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝液：１倍ＴＢＳ；０．２％ツイーン２０；１倍プロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５３９１３４）；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテルＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５２４６２４）及び１倍ホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩ（ストックは１００倍、カルビオケム、５２４６２５）。
Ｂ．  １０倍アッセイ緩衝液：５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；１％ＰＥＧ；１ｍＭ  ＥＤＴＡ；１ｍＭ  ＥＧＴＡ；及び２０ｍＭ  β−グリセロホスフェート。
Ｃ．  ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液：１倍アッセイ緩衝液；５０ｍＭ  ＫＣｌ；１５０μＭ  ＡＴＰ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５％グリセロール；１ｍＭ  ＤＴＴ；プロテアーゼ阻害剤カクテル（５０ｍｌのアッセイ緩衝液当たり１錠剤）；及び０．１％ＢＳＡ。
Ｄ．  ＧＳＫ３β基質溶液：ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液；及び５００ｎＭ  ビオチニル化ＧＳＫ３βペプチド。
Ｅ．  Ｌａｎｃｅ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；０．１％ＢＳＡ；及び０．１％トリトンＸ−１００。
Ｆ．  Ｌａｎｃｅ停止緩衝液：Ｌａｎｃｅ緩衝液；及び３．３３ｍＭ  ＥＤＴＡ。
Ｇ．  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液：Ｌａｎｃｅ緩衝液；１３．３μｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＡＰＣ；及び０．６６５ｎＭ  ＥｕＫ  Ａｂ  ａ−ホスホ（Ｓｅｒ２１）ＧＳＫ３β
【０７１３】
多段階免疫沈降Ａｋｔキナーゼアッセイ
１日目
Ａ．  Ｃ３３ａ細胞播種工程：６０，０００個のＣ３３ａ細胞／ウェルを、９６ウェルマイクロタイター・プレートにプレートする。
Ｂ．  細胞を、３７℃で一晩インキュベート。
【０７１４】
２日目
Ｄ．  化合物添加工程：新鮮な培地（アルファ−ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、室温）中の化合物を、上記から９６ウェルプレートに添加し、そして組織培養インキュベーター内で５時間インキュベート。
Ｅ．  細胞溶解工程：培地を吸引し、そしてＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝液１００μｌを添加。
Ｆ．  ９６ウェルマイクロタイター・プレートを、−７０℃で凍結（注意：この工程は、最低１時間又は一晩で行ない得る。）
【０７１５】
３日目
Ｇ．  プロテインＡ／Ｇを９６ウェルプレートにコートする工程：ＰＢＳ  １００μｌ中の、適当な濃度のα−Ａｋｔ抗体（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、又はＡｋｔ３）を、以下のウェルに添加する：
α−Ａｋｔ１（２０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ）
Ｂ２＞＞＞＞＞＞Ｂ１０／列Ｂ−Ｇ／Ａｋｔ１プレート
α−Ａｋｔ２（５０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ）
Ｂ２＞＞＞＞＞＞Ｂ１０／列Ｂ−Ｇ／Ａｋｔ２プレート
ウサギ−ＩｇＧ（１５０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ）
全プレートのＢ１１−Ｇ１１（Ａｋｔ１及びＡｋｔ２）
Ｈ．  低温室（＋４℃）内で、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）５（フォーム２０；アティチュード２）上で、４時間インキュベート（注意：アティチュードは、マイクロミックス５マシーンに依存）。
Ｉ．  α−Ａｋｔ抗体溶液を吸引し、そしてＰＢＳ  １００μｌを各ウェルに添加。
Ｊ．  Ａｋｔ免疫沈降工程：工程（Ｉ）からのＰＢＳ  １００μｌに対し、５μｌの溶解した細胞溶解物をＡｋｔ１プレートに、そして溶解した細胞溶解物１０μｌをＡｋｔ２プレートに添加。注意：細胞溶解物は、氷上で解凍する。融解した溶解物は、抗体プレートに移す前に、上下に１０回ピペッティングすることにより混合。細胞溶解物プレートを氷上に保持。細胞溶解物を抗体プレートに移した後、細胞溶解物プレートを−７０℃で再凍結。
Ｋ．  低温室（＋４℃）内で、マイクロミックス（Ｍｉｃｒｏｍｉｘ）５シェーカー（フォーム２０、アティチュード３）上で、一晩インキュベート
【０７１６】
４日目
Ｌ．  免疫沈降プレートの洗浄工程：９６ウェルプレートを、９６ウェルプレートウォッシャーを使用して、ＴＴＢＳで１Ｘ（ＲＣＭ  ５１、１Ｘ＝２サイクル）洗浄。ウェルをＴＴＢＳで満たし、そして１０分間インキュベート。９６ウェルプレートを、ＴＴＢＳで２Ｘ洗浄。（注意：使用に先立ち、プレートウォッシャーをプライム：１．緩衝液リザーバーをチェック、それらが満杯であることを確認、そして２．廃液容器を空にする。
Ｍ．  手動によるプレート洗浄工程：ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液１８０μｌを添加。
Ｎ．  Ａｋｔ酵素反応の開始：上清を吸引。ＧＳＫ３β基質溶液６０μｌを添加。
Ｏ．  マイクロミックス５シェーカー上で、室温で２．５時間インキュベート。注意：インキュベーションの時間は、縦列１０／縦列１１の比が＞１０にならないよう調製するべきである。
Ｐ．  Ｌａｎｃｅ検出緩衝液３０μｌと、Ｌａｎｃｅ停止緩衝液３０μｌとを合わせ（総計６０μｌ／ウェル）、そしてマイクロフルオールＵボトム９６ウェルブラックプレートに添加。
Ｑ．  Ａｋｔ酵素反応の停止：Ａｋｔ酵素反応混合物４０μｌを、工程（Ｏ）のプロテインＡ／Ｇ９６ウェルプレートから、工程（Ｐ）のマイクロフルオールＵボトム９６ウェルブラックプレートに移す。
Ｕ．  マイクロミックス５シェーカー（フォーム２０、アティチュード３）上で、室温で１ないし２時間インキュベート、次いでディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザーで、Ａｋｔプログラムを用いて読み取る。
【０７１７】
ＩＰキナーゼ細胞溶解物緩衝液
ウェル当たり１００μｌ
【０７１８】
【化１２４】
2012516847.tif 000200
【０７１９】
ＩＰキナーゼアッセイ緩衝液
ウェル当たり１００μｌ
【０７２０】
【化１２５】
2012516847.tif 000201
【０７２１】
ＧＳＫ３β基質溶液
ウェル当たり６０μｌ
【０７２２】
【化１２６】
2012516847.tif 000202
【０７２３】
Ｌａｎｃｅ停止緩衝液
ウェル当たり３０μｌ
【０７２４】
【化１２７】
2012516847.tif 000203
【０７２５】
Ｌａｎｃｅ検出緩衝液
ウェル当たり３０μｌ
【０７２６】
【化１２８】
2012516847.tif 000204
【配列表】
2012516847000001.app
【国際調査報告】
2012516847.tif 000213