(57)【要約】  Ｒａｆタンパク質キナーゼを含むタンパク質キナーゼに対して活性な式（Ｉ）のフェニルスルホンアミド化合物の固体形態、ならびに、疼痛、多発性嚢胞腎臓疾患、黒色腫および結腸直腸がんを含む、タンパク質キナーゼ、例えばＲａｆタンパク質キナーゼの活性に関連する疾患および状態を治療するために、そのような固体形態を使用する方法が記載される。
2012526128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性アミノ酸および式Ｉのフェニルスルホンアミド化合物
【化１】
2012526128.tif 000140
［式中、
Ａｒはヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、存在する場合、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８からなる群から独立に選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ５で任意に置換されていてもよく、低級アルケニルおよび低級アルキニルは、１個または複数のＲ６で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、１個または複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ７で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ８で任意に置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ９で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意に置換されていてもよく；
Ｌは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
各Ｒ５は、存在する場合、独立に、フルオロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、ヘテロアリール、クロロ置換ヘテロアリール、フェニル、クロロ置換フェニル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり；
各Ｒ６は、存在する場合、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノであり；
各Ｒ７は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６置換低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４であり、ここで、低級アルキルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ８は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、低級アルキル、低級アルキニル、ジ−アルキルアミノ置換低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−Ｒ２６または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、低級アルキルは、１個または複数のフルオロ、アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルで任意に置換されていてもよく、かつ低級アルコキシは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ９は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、隣接する炭素上の２個のＲ９が組み合わさって、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、存在する場合、独立に、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、低級アルキルは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルまたはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は、存在する場合、独立に、水素または低級アルキルであり；
各Ｒ１３は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールであるか、または、窒素およびＲ１２と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し、ここで、低級アルキルは、シクロアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリールまたは低級アルキル置換ヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキル、−ＯＨ置換低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシであり；
各Ｒ１７は、存在する場合、独立に、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり；
各Ｒ１８は、存在する場合、独立に、低級アルキルまたはシクロアルキルアミノであり；
各Ｒ１９は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
各Ｒ２０は、存在する場合、独立に、低級アルキルであり；
各Ｒ２１およびＲ２２は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルであるか、または、窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；
各Ｒ２３およびＲ２４は、存在する場合、独立に、水素、−ＯＨで任意に置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキルであるか、または、窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；かつ
各Ｒ２５およびＲ２６は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである］
を含む、フェニルスルホンアミド化合物の固体形態。
【請求項２】
前記スルホンアミド化合物が、式Ｉａの化合物
【化２】
2012526128.tif 000141
［式中、
ＵおよびＶはＣ−Ｈであり、かつＷはＣ−Ｒ２７であるか；
または、ＵおよびＷはＣ−Ｈであり、かつＶはＣ−Ｒ２８であるか；
または、ＵはＮであり、ＶはＣ−Ｈであり、かつＷはＣ−Ｒ２７であるか；
または、ＵはＮであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、かつＷはＣ−Ｈであるか；
または、ＵはＣ−Ｈであり、ＶはＮであり、かつＷはＣ−Ｒ２７であるか；
または、ＵはＣ−Ｈであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、かつＷはＮであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ３８、−Ｎ（Ｒ３９）−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４４および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ３２で任意に置換されていてもよく、低級アルケニルおよび低級アルキニルは、１個または複数のＲ３３で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、１個または複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３４で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ３５で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
Ｒ２９は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３０は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ３１は、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３６で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、存在する場合、独立に、フルオロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、ヘテロアリール、クロロ置換ヘテロアリール、フェニル、クロロ置換フェニル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４６または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３であり；
各Ｒ３３は、存在する場合、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノであり；
各Ｒ３４は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３置換低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４７、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｒ４９または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５０）−Ｒ５１であり、ここで、低級アルキルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ３５は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、低級アルキル、低級アルキニル、ジ−アルキルアミノ置換低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５２）−Ｒ５３または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４７であり、ここで、低級アルキルは、１個または複数のフルオロ、アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルで任意に置換されていてもよく、かつ低級アルコキシは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ３６は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４７、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、隣接する炭素上の２個のＲ３６が組み合わさって、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ３７は、存在する場合、独立に、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、または１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３８は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、低級アルキルは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルまたはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ３９、Ｒ４１およびＲ４３は、存在する場合、独立に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４０は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールであるか、または、窒素およびＲ３９と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し、ここで、低級アルキルは、シクロアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリールまたは低級アルキル置換ヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４２は、水素、低級アルキル、−ＯＨ置換低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４４は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり；
Ｒ４５は、低級アルキルまたはシクロアルキルアミノであり；
各Ｒ４６は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
各Ｒ４７は、存在する場合、独立に、低級アルキルであり；
各Ｒ４８およびＲ４９は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルであるか、または窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；
各Ｒ５０およびＲ５１は、存在する場合、独立に、水素、−ＯＨで任意に置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキルであるか、または窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；かつ
各Ｒ５２およびＲ５３は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである］
である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
前記スルホンアミド化合物が、
【化３】
2012526128.tif 000142
［式中、
Ｒ５４は、クロロ、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ６２、−Ｎ（Ｒ６３）−Ｒ６４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６５）−Ｒ６６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６８および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６９からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ５７で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ５８で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ５９で任意に置換されていてもよく、
Ｒ７８は、水素、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ６２、−Ｎ（Ｒ６３）−Ｒ６４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６５）−Ｒ６６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６８および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６９からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ５７で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ５８で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ５９で任意に置換されていてもよく；
Ｒ７９は、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され；
Ｒ８０は、水素、メチル、メトキシ、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ５５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ５６は、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、フェニルは、１個または複数のＲ６０で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ６１で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ５７は、存在する場合、独立に、フルオロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、ヘテロアリール、クロロ置換ヘテロアリール、フェニル、クロロ置換フェニル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６５）−Ｒ７０または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７であり；
各Ｒ５８は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７置換低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７２）−Ｒ７３または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７４）−Ｒ７５であり、ここで、低級アルキルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ５９は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、低級アルキル、低級アルキニル、ジ−アルキルアミノ置換低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７６）−Ｒ７７または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１であり、ここで、低級アルキルは、１個または複数のフルオロ、アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルで任意に置換されていてもよく、かつ低級アルコキシは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ６０は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、１個もしくは複数の低級アルキルで置換されているヘテロアリールであるか、または、隣接する炭素上の２個のＲ６０が組み合わさって、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ６１は、存在する場合、独立に、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、または１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、低級アルキルは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルまたはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ６３、Ｒ６５およびＲ６７は、存在する場合、独立に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールであるか、または、窒素およびＲ６３と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し、ここで、低級アルキルは、シクロアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリールまたは低級アルキル置換ヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６６は、水素、低級アルキル、−ＯＨ置換低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ６８は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり；
Ｒ６９は、低級アルキルまたはシクロアルキルアミノであり；
各Ｒ７０は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
各Ｒ７１は、存在する場合、独立に、低級アルキルであり；
各Ｒ７２およびＲ７３は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルであるか、または、窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；
各Ｒ７４およびＲ７５は、存在する場合、独立に、水素、−ＯＨで任意に置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキルであるか、または、窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；かつ
各Ｒ７６およびＲ７７は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである］
からなる群から選択される化合物である、請求項２に記載の固体形態。
【請求項４】
前記塩基性アミノ酸がＬ−リジンまたはＬ−アルギニンである、請求項３に記載の固体形態。
【請求項５】
非晶質複合体である、請求項３に記載の固体形態。
【請求項６】
Ｒ５６が、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである、請求項５に記載の固体形態。
【請求項７】
Ｒ５６が、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニルまたは２，５−ジ−フルオロフェニルである、請求項６に記載の固体形態。
【請求項８】
前記化合物がプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドであり、かつ前記塩基性アミノ酸がＬ−リジンである、請求項７に記載の固体形態。
【請求項９】
前記化合物がプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドであり、かつ前記塩基性アミノ酸がＬ−アルギニンである、請求項７に記載の固体形態。
【請求項１０】
前記化合物がプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル｝−アミドであり、かつ前記塩基性アミノ酸がＬ−リジンである、請求項７に記載の固体形態。
【請求項１１】
前記化合物がプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル｝−アミドであり、かつ前記塩基性アミノ酸がＬ−アルギニンである、請求項７に記載の固体形態。
【請求項１２】
Ｒ５６が４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項６に記載の固体形態。
【請求項１３】
前記化合物がＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドであり、かつ前記塩基性アミノ酸がＬ−リジンである、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１４】
前記化合物がＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドであり、かつ前記塩基性アミノ酸がＬ−アルギニンである、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１５】
前記化合物がＮ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドであり、かつ前記塩基性アミノ酸がＬ−リジンである、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１６】
前記化合物がＮ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドであり、かつ前記塩基性アミノ酸がＬ−アルギニンである、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれかに記載の固体形態と、１種または複数の薬学的に許容される添加剤とを含む組成物。
【請求項１８】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドとＬ−リジンとを含む非晶質複合体の作製における、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの結晶多形形態１の使用。
【請求項１９】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドとＬ−アルギニンとを含む非晶質複合体の作製における、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの結晶多形形態１の使用。
【請求項２０】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドとＬ−リジンとを含む非晶質複合体の作製における、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの結晶多形形態２の使用。
【請求項２１】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドとＬ−アルギニンとを含む非晶質複合体の作製における、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドの結晶多形形態２の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規化合物、ならびにその新規固体形態、製剤および使用が開示される。ある特定の態様において、開示される化合物はキナーゼ阻害剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
１つの観点において、フェニルスルホンアミド化合物、好ましくはＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物の固体形態が提供される。フェニルスルホンアミド化合物、好ましくはＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物と塩基性アミノ酸とを含む固体形態も本発明に従って企図されており、ここで、該固体形態は、改善された生物薬剤学的特性を提供する。Ｒａｆタンパク質キナーゼ（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む）を含むがこれらに限定されない１種または複数のタンパク質キナーゼの活性の制御に関連する疾患および状態の治療における、上記の固体形態および関連組成物の使用のための方法も本発明に従って企図されている。ある特定の態様において、該固体形態は、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣がん、胆管癌、疼痛および／または多発性嚢胞腎臓疾患を含むがこれらに限定されない多様な適応症の治療を含む、１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼの調節を含む治療方法に使用され得る。
【０００３】
第２の観点において、フェニルスルホンアミド化合物、好ましくはＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物と塩基性アミノ酸とを含む固体形態が提供される。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物と塩基性アミノ酸とを含む固体形態は、フェニルスルホンアミド化合物の遊離塩基、塩または他の固体形態と比べて改善された該化合物の生物薬剤学的特性を提供する。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物と塩基性アミノ酸とを含む固体形態は、フェニルスルホンアミド化合物の遊離塩基、塩または他の固体形態と比べて改善された該化合物の薬物動態を提供し、ここで、前記改善は、マウス、ラット、イヌまたはサルモデル等の適切な動物モデルにおける所与の用量の化合物についての、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの増加である。１つの態様においては、固体形態を含む組成物が提供される。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物と塩基性アミノ酸とを含む固体形態は、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物の生物薬剤学的特性を更に改善する製剤中で提供される。
【０００４】
第３の観点において、フェニルスルホンアミド化合物、好ましくはＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物とアルギニンとを含む固体形態が提供される。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物とアルギニンとを含む固体形態は、フェニルスルホンアミド化合物の遊離塩基、塩または他の固体形態と比べて改善された該化合物の生物薬剤学的特性を提供する。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物とアルギニンとを含む固体形態は、フェニルスルホンアミド化合物の遊離塩基、塩または他の固体形態と比べて改善された該化合物の薬物動態を提供し、ここで、前記改善は、マウス、ラット、イヌまたはサルモデル等の適切な動物モデルにおける所与の用量の化合物についての、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの増加である。１つの態様においては、固体形態を含む組成物が提供される。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物とアルギニンとを含む固体形態は、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物の生物薬剤学的特性を更に改善する製剤中で提供される。
【０００５】
第４の観点において、フェニルスルホンアミド化合物、好ましくはＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物とリジンとを含む固体形態が提供される。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物とリジンとを含む固体形態は、フェニルスルホンアミド化合物の遊離塩基、塩または他の固体形態と比べて改善された該化合物の生物薬剤学的特性を提供する。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物とリジンとを含む固体形態は、フェニルスルホンアミド化合物の遊離塩基、塩または他の固体形態と比べて改善された該化合物の薬物動態を提供し、ここで、前記改善は、マウス、ラット、イヌまたはサルモデル等の適切な動物モデルにおける所与の用量の化合物についての、Ｃｍａｘおよび／またはＡＵＣの増加である。１つの態様においては、固体形態を含む組成物が提供される。１つの態様においては、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物とリジンとを含む固体形態は、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物の生物薬剤学的特性を更に改善する製剤中で提供される。
【０００６】
第５の観点において、塩基性アミノ酸と式Ｉのフェニルスルホンアミド化合物とを含む固体形態が提供され、ここで、式Ｉは次の通りである：
【化１】
2012526128.tif 000003
［式中、
Ａｒはヘテロアリールであり；
各Ｒ１は、存在する場合、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１７および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８からなる群から独立に選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ５で任意に置換されていてもよく、低級アルケニルおよび低級アルキニルは、１個または複数のＲ６で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、１個または複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ７で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ８で任意に置換されていてもよく；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ４は、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ９で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ１０で任意に置換されていてもよく；
Ｌは、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
各Ｒ５は、存在する場合、独立に、フルオロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、ヘテロアリール、クロロ置換ヘテロアリール、フェニル、クロロ置換フェニル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６であり；
各Ｒ６は、存在する場合、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノであり；
各Ｒ７は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６置換低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ２２または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４であり、ここで、低級アルキルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ８は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、低級アルキル、低級アルキニル、ジ−アルキルアミノ置換低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２５）−Ｒ２６または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０であり、ここで、低級アルキルは、１個または複数のフルオロ、アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルで任意に置換されていてもよく、かつ低級アルコキシは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ９は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、隣接する炭素上の２個のＲ９が組み合わさって、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、存在する場合、独立に、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１６、または１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、低級アルキルは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルまたはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６は、存在する場合、独立に、水素または低級アルキルであり；
各Ｒ１３は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールであるか、または、窒素およびＲ１２と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し、ここで、低級アルキルは、シクロアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリールまたは低級アルキル置換ヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ１５は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキル、−ＯＨ置換低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシであり；
各Ｒ１７は、存在する場合、独立に、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり；
各Ｒ１８は、存在する場合、独立に、低級アルキルまたはシクロアルキルアミノであり；
各Ｒ１９は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
各Ｒ２０は、存在する場合、独立に、低級アルキルであり；
各Ｒ２１およびＲ２２は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルであるか、または、窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；
各Ｒ２３およびＲ２４は、存在する場合、独立に、水素、−ＯＨで任意に置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキルであるか、または、窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；かつ
各Ｒ２５およびＲ２６は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである］。
【０００７】
第６の観点において、塩基アミノ酸と式ＩａのＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドまたは同様のスルホンアミド化合物とを含む固体形態が提供され、ここで、式Ｉａは次の通りである：
【化２】
2012526128.tif 000004
［式中、
ＵおよびＶはＣ−Ｈであり、かつＷはＣ−Ｒ２７であるか；
または、ＵおよびＷはＣ−Ｈであり、かつＶはＣ−Ｒ２８であるか；
または、ＵはＮであり、ＶはＣ−Ｈであり、かつＷはＣ−Ｒ２７であるか；
または、ＵはＮであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、かつＷはＣ−Ｈであるか；
または、ＵはＣ−Ｈであり、ＶはＮであり、かつＷはＣ−Ｒ２７であるか；
または、ＵはＣ−Ｈであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、かつＷはＮであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ３８、−Ｎ（Ｒ３９）−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４４および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ３２で任意に置換されていてもよく、低級アルケニルおよび低級アルキニルは、１個または複数のＲ３３で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルは、１個または複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３４で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ３５で任意に置換されていてもよく；
Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、
Ｒ２９は、水素、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ３０は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり；
Ｒ３１は、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３６で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ３７で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ３２は、存在する場合、独立に、フルオロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、ヘテロアリール、クロロ置換ヘテロアリール、フェニル、クロロ置換フェニル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４６または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３であり；
各Ｒ３３は、存在する場合、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノまたはジ−アルキルアミノであり；
各Ｒ３４は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３置換低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４７、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｒ４９または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５０）−Ｒ５１であり、ここで、低級アルキルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ３５は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、低級アルキル、低級アルキニル、ジ−アルキルアミノ置換低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５２）−Ｒ５３または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４７であり、ここで、低級アルキルは、１個または複数のフルオロ、アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルで任意に置換されていてもよく、かつ低級アルコキシは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ３６は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４７、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または、隣接する炭素上の２個のＲ３６が組み合わさって、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ３７は、存在する場合、独立に、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、または１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３８は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、低級アルキルは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルまたはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ３９、Ｒ４１およびＲ４３は、存在する場合、独立に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ４０は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールであるか、または、窒素およびＲ３９と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し、ここで、低級アルキルは、シクロアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリールまたは低級アルキル置換ヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４２は、水素、低級アルキル、−ＯＨ置換低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４４は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり；
Ｒ４５は、低級アルキルまたはシクロアルキルアミノであり；
各Ｒ４６は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
各Ｒ４７は、存在する場合、独立に、低級アルキルであり；
各Ｒ４８およびＲ４９は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルであるか、または窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；
各Ｒ５０およびＲ５１は、存在する場合、独立に、水素、−ＯＨで任意に置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキルであるか、または窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；かつ
各Ｒ５２およびＲ５３は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである］。
【０００８】
塩基性アミノ酸と式Ｉａの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、ＵおよびＶはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｒ２７であり、かつＲ２７は、水素、クロロ、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ３８、−Ｎ（Ｒ３９）−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４４および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ３２で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３４で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ３５で任意に置換されていてもよい。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素、クロロ、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ３８、−Ｎ（Ｒ３９）−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４４および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ３２で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３４で任意に置換されていてもよく、ヘテロアリールは、１個または複数のＲ３５で任意に置換されていてもよく、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニル、またはトリフルオロメチル置換フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジ−フルオロ−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、クロロ、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、クロロ、メチル、または−ＣＮであり、かつＲ３１は、３−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０００９】
塩基性アミノ酸と式Ｉａの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、ＵおよびＷはＣ−Ｈであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、かつＲ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択される。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、−ＣＮまたは−ＣＮ≡ＣＨであり、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、−ＣＮまたは−ＣＮ≡ＣＨであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニル、またはトリフルオロメチル置換フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、−ＣＮまたは−ＣＮ≡ＣＨであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、または４−トリフルオロメチル−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ３１は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００１０】
塩基性アミノ酸と式Ｉａの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、ＵはＣ−Ｈであり、ＶはＮであり、ＷはＣ−Ｒ２７であり、かつＲ２７は、水素、クロロ、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ３８、−Ｎ（Ｒ３９）−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４４および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ３２で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３４で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ３５で任意に置換されていてもよい。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素、クロロ、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ３８、−Ｎ（Ｒ３９）−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４４および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ３２で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３４で任意に置換されていてもよく、ヘテロアリールは、１個または複数のＲ３５で任意に置換されていてもよく、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素であり、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素であり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素であり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素であり、かつＲ３１は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００１１】
塩基性アミノ酸と式Ｉａの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、ＵはＣ−Ｈであり、ＷはＮであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、かつＲ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択される。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素またはメトキシであり、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素またはメトキシであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素またはメトキシであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素またはメトキシであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００１２】
塩基性アミノ酸と式Ｉａの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、ＵはＮであり、ＶはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｒ２７であり、かつＲ２７は、水素、クロロ、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ３８、−Ｎ（Ｒ３９）−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４４および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ３２で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３４で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ３５で任意に置換されていてもよい。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素、クロロ、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ３８、−Ｎ（Ｒ３９）−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４１）−Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４４および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ３２で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ３４で任意に置換されていてもよく、ヘテロアリールは、１個または複数のＲ３５で任意に置換されていてもよく、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２７は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、または４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００１３】
塩基性アミノ酸と式Ｉａの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、ＵはＮであり、Ｗは−ＣＨであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、かつＲ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択される。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され、かつＲ３１は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、または２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。１つの態様においては、Ｒ２８は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、または４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００１４】
塩基性アミノ酸と式Ｉａの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、ＵおよびＶはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｒ２７であり、Ｒ２７は、クロロ、メチルまたは−ＣＮであり、Ｒ２９はフルオロであり、Ｒ３０はフルオロであり、かつＲ３１は、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであるか；あるいは、ＵおよびＷはＣ−Ｈであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、Ｒ２８は−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ２９はフルオロであり、Ｒ３０はフルオロであり、かつＲ３１は４−トリフルオロメチルフェニルであるか；あるいは、ＵはＣ−Ｈであり、ＷはＮであり、ＶはＣ−Ｒ２８であり、Ｒ２８は水素またはメトキシであり、Ｒ２９はフルオロであり、Ｒ３０はフルオロであり、かつＲ３１は、４−ｔ−ブチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであるか；あるいは、ＵはＣ−Ｈであり、ＶはＮであり、ＷはＣ−Ｒ２７であり、Ｒ２７は水素であり、Ｒ２９はフルオロであり、Ｒ３０はフルオロであり、かつＲ３１は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００１５】
塩基性アミノ酸と式Ｉａの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、ＵおよびＶはＣ−Ｈであり、ＷはＣ−Ｒ２７であり、Ｒ２７は、クロロ、−ＣＮ、４−クロロ−フェニル、または２−メトキシ−ピリミジン−５−イルであり、Ｒ２９は、水素またはフルオロであり、Ｒ３０は、フルオロであり、かつＲ３１は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−フェニル、２，５−ジ−フルオロ−フェニルである。
【００１６】
第７の観点において、塩基アミノ酸と式ＩｂのＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物とを含む固体形態が提供され、ここで、式Ｉｂは次の通りである：
【化３】
2012526128.tif 000005
［式中、
Ｒ５４は、クロロ、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ６２、−Ｎ（Ｒ６３）−Ｒ６４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６５）−Ｒ６６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６８および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６９からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ５７で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ５８で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ５９で任意に置換されていてもよく、
Ｒ５５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ５６は、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、フェニルは、１個または複数のＲ６０で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ６１で任意に置換されていてもよく；
各Ｒ５７は、存在する場合、独立に、フルオロ、−ＯＨ、低級アルコキシ、ヘテロアリール、クロロ置換ヘテロアリール、フェニル、クロロ置換フェニル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６５）−Ｒ７０または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７であり；
各Ｒ５８は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７置換低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７１、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７２）−Ｒ７３または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ７４）−Ｒ７５であり、ここで、低級アルキルは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ５９は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、低級アルキル、低級アルキニル、ジ−アルキルアミノ置換低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７６）−Ｒ７７または−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１であり、ここで、低級アルキルは、１個または複数のフルオロ、アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはフェニルで任意に置換されていてもよく、かつ低級アルコキシは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ６０は、存在する場合、独立に、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１、１個もしくは複数の低級アルキルで置換されているヘテロアリールであるか、または、隣接する炭素上の２個のＲ６０が組み合わさって、１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ６１は、存在する場合、独立に、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、または１個もしくは複数の低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６２は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、低級アルキルは、−ＯＨ、低級アルコキシ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルまたはヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
各Ｒ６３、Ｒ６５およびＲ６７は、存在する場合、独立に、水素または低級アルキルであり；
Ｒ６４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールであるか、または、窒素およびＲ６３と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し、ここで、低級アルキルは、シクロアルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリールまたは低級アルキル置換ヘテロアリールで任意に置換されていてもよく；
Ｒ６６は、水素、低級アルキル、−ＯＨ置換低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ６８は、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり；
Ｒ６９は、低級アルキルまたはシクロアルキルアミノであり；
各Ｒ７０は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
各Ｒ７１は、存在する場合、独立に、低級アルキルであり；
各Ｒ７２およびＲ７３は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルであるか、または、窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；
各Ｒ７４およびＲ７５は、存在する場合、独立に、水素、−ＯＨで任意に置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキルであるか、または、窒素と組み合わさってシクロアルキルアミノを形成し；かつ
各Ｒ７６およびＲ７７は、存在する場合、独立に、水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである］。
【００１７】
塩基性アミノ酸と式Ｉｂの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニルまたはトリフルオロメチル置換フェニルである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニルまたはトリフルオロメチル置換フェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、メチルまたは−ＣＮであり、Ｒ５６は、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ５４は、クロロ、−ＣＮ、４−クロロ−フェニル、または２−メトキシ−ピリミジン−５−イルであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、または３−フルオロ−フェニル、２，５−ジ−フルオロ−フェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。
【００１８】
第８の観点において、塩基性アミノ酸と式ＩｃのＮ−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物とを含む固体形態が提供され、ここで、式Ｉｃは次の通りである：
【化４】
2012526128.tif 000006
［式中、
Ｒ７８は、水素、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｏ−Ｒ６２、−Ｎ（Ｒ６３）−Ｒ６４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６５）−Ｒ６６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６８および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６９からなる群から選択され、ここで、低級アルキルは、１個または複数のＲ５７で任意に置換されていてもよく、フェニルは、１個または複数のＲ５８で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ５９で任意に置換されていてもよく；かつ
Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８およびＲ６９は、式Ｉｂについて定義された通りである］。
【００１９】
塩基性アミノ酸と式Ｉｃの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニルまたはトリフルオロメチル置換フェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニルまたはトリフルオロメチル置換フェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素であり、Ｒ５６は、４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。
【００２０】
第９の観点において、塩基性アミノ酸と式ＩｄのＮ−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物とを含む固体形態が提供され、ここで、式Ｉｄは次の通りである：
【化５】
2012526128.tif 000007
［式中、
Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、式Ｉｂについて定義された通りであり、Ｒ７８は、式Ｉｃについて定義された通りである］。
【００２１】
塩基性アミノ酸と式Ｉｄの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニルまたはトリフルオロメチル置換フェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニル、またはトリフルオロメチル置換フェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、かつＲ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素、クロロ、メチル、−ＣＮ、クロロ置換フェニル、またはメトキシ置換ピリミジニルであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素または−ＣＮであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素または−ＣＮであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素または−ＣＮであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルであり、Ｒ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素または−ＣＮであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、またはトリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素または−ＣＮであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピルである。１つの態様においては、Ｒ７８は、水素または−ＣＮであり、Ｒ５６はｎ−プロピルであり、かつＲ５５はフルオロである。
【００２２】
第１０の観点において、塩基性アミノ酸と式ＩｅのＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物とを含む固体形態が提供され、ここで、式Ｉｅは次の通りである：
【化６】
2012526128.tif 000008
［式中、
Ｒ７９は、クロロ、メチル、メトキシ、−ＣＮおよび−Ｃ≡ＣＨからなる群から選択され；
Ｒ５５は、水素またはフルオロであり；
Ｒ５６は、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、フェニルは、１個または複数のＲ６０で任意に置換されていてもよく、かつヘテロアリールは、１個または複数のＲ６１で任意に置換されていてもよく；
Ｒ６０は、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７１であるか、または、隣接する炭素上の２個のＲ６０が組み合わさって、低級アルキルで任意に置換されていてもよい縮合ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６１は、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルで任意に置換されていてもよいヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６７であり；
Ｒ６７は水素または低級アルキルであり；
Ｒ７１は低級アルキルである］。
【００２３】
塩基性アミノ酸と式Ｉｅの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニル、またはトリフルオロメチル置換フェニルである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニル、またはトリフルオロメチル置換フェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ７９は、−ＣＮまたは−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５６は４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。
【００２４】
第１１の観点において、塩基性アミノ酸と式ＩｆのＮ−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物とを含む固体形態が提供され、ここで、式Ｉｆは次の通りである：
【化７】
2012526128.tif 000009
［式中、
Ｒ８０は、水素、メチル、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり；かつ
Ｒ５５およびＲ５６は、式Ｉｂについて定義された通りである］。
【００２５】
塩基性アミノ酸と式Ｉｆの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、かつＲ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、かつＲ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニル、またはトリフルオロメチル置換フェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニル、またはトリフルオロメチル置換フェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、かつＲ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、かつＲ５６は、４−ｔ−ブチル−フェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素またはメトキシであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチル−フェニルまたは４−フルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。
【００２６】
第１２の観点において、塩基性アミノ酸と式ＩｇのＮ−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミド化合物とを含む固体形態が提供され、ここで、式Ｉｇは次の通りである：
【化８】
2012526128.tif 000010
［式中、
Ｒ５５およびＲ５６は、式Ｉｂについて定義された通りであり、Ｒ８０は、式Ｉｆについて定義された通りである］。
【００２７】
塩基性アミノ酸と式Ｉｇの化合物とを含む固体形態の１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはフルオロ置換低級アルキルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、低級アルキル、ジ−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、または１個もしくは複数のフルオロ、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニルまたはトリフルオロメチル置換フェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、フルオロ置換フェニル、ジ−フルオロ置換フェニル、ｔ−ブチル置換フェニルまたはトリフルオロメチル置換フェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、かつＲ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５６は、ｎ−プロピル、ジ−メチルアミノ、ピロリジン−１−イル、３−フルオロフェニル、または２，５−ジ−フルオロフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。１つの態様においては、Ｒ８０は、水素、メトキシ、−ＣＮ、または−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ５６は、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルであり、かつＲ５５はフルオロである。
【００２８】
第１３の観点において、アルギニンと式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇまたは本明細書における上記の任意の態様の化合物とを含む固体形態が提供される。
【００２９】
第１４の観点において、リジンと式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇまたは本明細書における上記の任意の態様の化合物とを含む固体形態が提供される。
【００３０】
第１５の観点において、塩基性アミノ酸と式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇまたは本明細書における上記の任意の態様の化合物とを含む固体形態が提供される。ある特定の態様において、該固体形態は、アルギニンと式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇまたは本明細書における上記の任意の態様の化合物とを含む。ある特定の態様において、該固体形態は、リジンと式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇまたは本明細書における上記の任意の態様の化合物とを含む。
【００３１】
第１６の観点において、アルギニンと式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇのいずれかの化合物との複合体を含む固体形態が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば疼痛または多発性嚢胞腎臓疾患の治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫、甲状腺がん、卵巣がん、胆管癌または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。１つの態様においては、該組成物は、アルギニンと該化合物との非晶質複合体を含み、該化合物の結晶形態、好ましくは該化合物の結晶性遊離塩基を更に含む。１つの態様においては、該組成物は、非晶質複合体および０〜８０％の結晶性化合物、０〜５０％、０〜２０％、０〜１０％、０〜５％または０〜２％の結晶性化合物も含む。
【００３２】
第１７の観点において、リジンと式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇのいずれかの化合物との複合体を含む固体形態が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば疼痛または多発性嚢胞腎臓疾患の治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫、甲状腺がん、卵巣がん、胆管癌または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。１つの態様においては、該組成物は、リジンと該化合物との非晶質複合体を含み、該化合物の結晶形態、好ましくは該化合物の結晶性遊離塩基を更に含む。１つの態様においては、該組成物は、非晶質複合体および０〜８０％の結晶性化合物、０〜５０％、０〜２０％、０〜１０％、０〜５％または０〜２％結晶性化合物も含む。
【００３３】
第１８の観点において、アルギニン、強酸、および式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇのいずれかの化合物の三重複合体を含む固体形態が提供される。１つの態様においては、該強酸は塩酸である。１つの態様においては、該三重複合体は非晶質固体である。１つの態様においては、該三重複合体は三重共結晶である。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば疼痛または多発性嚢胞腎臓疾患の治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫、甲状腺がん、卵巣がん、胆管癌または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。
【００３４】
第１９の観点において、リジン、強酸、および式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆまたはＩｇのいずれかの化合物の三重複合体を含む固体形態が提供される。１つの態様においては、該強酸は塩酸である。１つの態様においては、該三重複合体は非晶質固体である。１つの態様においては、該三重複合体は三重共結晶である。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば疼痛または多発性嚢胞腎臓疾患の治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫、甲状腺がん、卵巣がん、胆管癌または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。
【００３５】
第２０の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１３）、
Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１５）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１８）、および
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０９７）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００３６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００３７】
第２１の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００５）、
４−ブトキシ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００６）、
４−クロロ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１６）、
Ｎ−｛３−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２４）、
Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３１）、
Ｎ−［３−（５−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３６）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３８）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４５）、
Ｎ−｛４−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド（Ｐ−１０４７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４９）、
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フェニル｝−アセトアミド（Ｐ−１０６０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０６６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０６９）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７１）、
４−ブトキシ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７４）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７５）、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７６）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８０）、
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８１）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８７）、
Ｎ−｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０９０）、
（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（Ｐ−１０９３），
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−１０９４）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−１０９５）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−エチル−プロピオンアミド（Ｐ−１０９６）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２７）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２８）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４７）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５０）、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０６０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８２）、
Ｎ−［３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８３）、
Ｎ−［３−（５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８６）、および
Ｎ−［３−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８７）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００３８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００３９】
第２２の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４１）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４４）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４６）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０６５）、
３−シアノ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０６８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７０）、
３−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−安息香酸（Ｐ−１０７２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０７８）、
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８５）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛ヒドロキシ−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−フェニル）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０８９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１６）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２３）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４５）、および
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５３）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００４０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００４１】
第２３の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１１）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３４）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０３７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０４８）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５１）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１０５２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５４）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５６）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０５７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０６１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０６２）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１０６３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−５−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０６４）、
２−シアノ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０６７）、
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２００１）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００４）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００６）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２００７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１０）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１５）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１７）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１８）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２９）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３２）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３３）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３４）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３６）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３７）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４１）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４６）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５１）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５２）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５５）、および
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５６）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００４２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００４３】
第２４の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１０９８）、
チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１０９９）、
チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１００）、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０１）、
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０２）、
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１１０３）、
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１１０４）、
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０５）、
２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０６）、
２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０７）、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０８）、
５−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１１０９）、
５−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニルスルファモイル］−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１１１０）、
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１１）、
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１２）、
２，５−ジメチル−チオフェン−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１３）、
２，５−ジメチル−フラン−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１４）、
２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１５）、
ベンゾチアゾール−６−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１６）、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１７）、
５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１８）、
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１９）、
２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２０）、
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２１）、
ベンゾチアゾール−６−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２２）、
１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２３）、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２４）、
５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２５）、
５−メチル−チオフェン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２６）、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２７）、
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１２８）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６１）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６２）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６３）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６４）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６５）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６６）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６７）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６８）、
ピリジン−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６９）、
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７０）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７１）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７２）、
ピリジン−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７３）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７４）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７５）、
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７６）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７７）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７８）、
ピリジン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２０７９）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２０８０）、
５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８１）、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８２）、
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８３）、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８４）、
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８５）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８６）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８７）、
５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８８）、
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８９）、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９０）、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９１）、
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９２）、
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８１）、および
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８５）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００４４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００４５】
第２５の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−２−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９３）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−３−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−３−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９６）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９７）、および
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−２−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９８）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００４６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００４７】
第２６の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１００）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０４）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０６）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０９）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１２）、
４−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１３）、
４−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１４）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１６）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１９）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２１）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２６）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２８）、
４−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２９）、
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３０）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３２）、および
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３５）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００４８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００４９】
第２７の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［４−クロロ−３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１２９）、
Ｎ−［４−クロロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１３０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１３１）、
４−シアノ−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１３２）、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１３３）、
Ｎ−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０９９）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０１）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０２）、
３−クロロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０３）、
３−フルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０８）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１０）、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１１）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１５）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１７）、
３−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１８）、
３−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２４）、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２７）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３１）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３３）、
３−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３４）、および
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３６）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００５０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００５１】
第２８の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
ピリジン−３−スルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１３７）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１３８）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１３９）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４０）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４１）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４２）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４３）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４４）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４５）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４６）、
３−｛３−［３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−２１４７）、
３−（３−｛３−［３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−プロピオン酸（Ｐ−２１４８）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４９）、および
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−２４７２）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００５２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００５３】
第２９の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１１３４），
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−１１３５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−１１３６）、
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１１３７）、
３−［３−（２，６−ジフルオロ−３−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンズアミド（Ｐ−１１３８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１１３９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１１４０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１１４１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１１４２）、
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２４９），
Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２５０）、
Ｎ−［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２５１）、
Ｎ−｛４−クロロ−２−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２５２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２８８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２８９）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９１）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９３）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９４）、および
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９５）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００５４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００５５】
第３０の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１４３）、
プロパン−２−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１４４）、
プロパン−２−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１４５）、
プロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１４６）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１４７）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１４８）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１４９）、
エタンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６８）、
エタンスルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２６９）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２７０）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２７１）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７２）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７３）、
エタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７４）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７５）、
エタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７６）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７７）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７８）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７９）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８０）、
エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８１）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８２）、
エタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８３）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８４）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８５）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２８６）、
プロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２８７）、
エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１０）、および
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１１）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００５６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００５７】
第３１の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１５０）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１５１）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１５２）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１５３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１５４）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１５５）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１５６）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１５７）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１５８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１５９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１６０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１６５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１６６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１７０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１７１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１７２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１７３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１７５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１７６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１７７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１７８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−イソプロペニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１７９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イソプロペニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１８０）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１８１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１８２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１８３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１８４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１８５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１８６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１８７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［メトキシ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１８８）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛ヒドロキシ−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１８９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１９０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１９１）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１９２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−エトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１９３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１９４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１９５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１９６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１９７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１９８）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１９９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２００）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−安息香酸（Ｐ−１２０４）、
３−３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−アクリル酸（Ｐ−１２０５）、
３−３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−プロピオン酸（Ｐ−１２０６）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１２０７）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１２０８）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（Ｐ−１２０９）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２１０）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１２１１）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−１２１２）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｐ−１２１３）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−１２１４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２１５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２１６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２１７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２１９）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２２０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−シアノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２２１）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２２２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２２３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド（Ｐ−１２２４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２２５）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シクロペンチルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２２６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２２９）、
５−（３−｛［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−２１５０）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−２１５１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５３），
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６０）、
Ｎ−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−アセトアミド（Ｐ−２１６１）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１６２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１６６）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１６７）、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１６８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６９）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１７０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７２）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１７３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１７７）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２１７８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７９）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−２１８０）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（Ｐ−２１８１）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１８２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４７３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８４）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１８５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１８６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９２）、
Ｎ−（５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（Ｐ−２１９３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１９４）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９９）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−２２００）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド（Ｐ−２２０１）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２０３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０４）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｐ−２２０７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０８）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２１５）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２１６）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（Ｐ−２２１７）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１９）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−２２２０）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２２２１）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−プロピル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２４）、
（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（Ｐ−２２２５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２９）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−２２３０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３１）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３５），
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３６）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド（Ｐ−２２３７）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メトキシ−アミド（Ｐ−２２３８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４２）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−プロピオンアミド（Ｐ−２２４３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２４４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４８）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５０）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド（Ｐ−２２５５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２５７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５８）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５９）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６０）、および
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６１）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００５８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００５９】
第３２の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２４０）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２４１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２４２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２４３）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２４４）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２４５）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２４７）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２４８）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４０３）、
３−［２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−２４０４）、
３−［２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｐ−２４０６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０７）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０８）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４０９）、および
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８０）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００６０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００６１】
第３３の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２０１）、
ブタン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２０２）、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２０３）、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２４６）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２９６）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９７）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９８）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９９）、
ブタン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３００）、
ブタン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３０１）、
ブタン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３０２）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０３）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０４）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０５）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０６）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０７）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０８）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０９）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１０）、
ペンタン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１１）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１２）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１３）、
ペンタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１４）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１５）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１６）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１７）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１８）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１９）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２０）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２１）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２２）、
ブタン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２３）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１２）、および
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１３）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００６２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００６３】
第３４の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２４）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２５）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２６）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２７）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２８）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２９）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３０）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３１）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３２）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３３３）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１５）、および
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７８）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００６４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００６５】
第３５の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３４）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３５）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３６）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３７）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３８）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３９）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４０）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４１）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３４２）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１４）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００６６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００６７】
第３６の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４７）、および
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２４７９）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００６８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００６９】
第３７の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４８）、
１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ−２３４９）、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５０）、
シクロプロパンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５１）、
シクロプロパンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５２）、
シクロブタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５３）、
シクロブタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５４）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５５）、
シクロペンタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５６）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５７）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５８）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５９）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６０）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６１）、
シクロブタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６２）、
シクロブタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６３）、
シクロブタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６４）、
シクロペンタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６５）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６６）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６７）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６８）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６９）、
シクロブタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７０）、
シクロヘキサンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７１）、
シクロペンタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７２）、
シクロブタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７３）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１６）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１７）、および
シクロブタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１８）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００７０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００７１】
第３８の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
ジメチルアミノ−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２３０）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２３１）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２３２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２３３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２３４）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２３５）、
ピペリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２３６）、
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２３７）、
ジメチルアミン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２３８）、
ジメチルアミン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２３９）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７４）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７５）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７６）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７７）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７８）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７９）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８３）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８４）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８５）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８６）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８７）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８８）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８９）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９０）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９１）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９２）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９３）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９４）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９５）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９６）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９７）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９８）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３９９）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４００）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０１）、
モルホリン−４−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１９）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２０）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２１）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２４）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２５）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７６）、および
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７７）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００７２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００７３】
第３９の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２５３）、
プロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２５４）、
プロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−２−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２５５）、
プロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２５６）、
プロパン−１−スルホン酸［４−クロロ−３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２５７）、および
プロパン−１−スルホン酸｛４−クロロ−３−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２５８）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００７４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００７５】
第４０の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２６９）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１２７０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２７１）、
プロパン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２７２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２７３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２７４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２７５）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２７６）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−クロロ−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２９）、
プロパン−１−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３１）、
プロパン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５４）、および
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６７）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００７６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００７７】
第４１の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２５９）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２６０）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２６１）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２６２）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２６３）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２６４）、
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２６５）、
３−［３−（２−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンズアミド（Ｐ−１２６６）、
（Ｅ）−３−｛３−［３−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
５−イル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（Ｐ−１２６７）、および
Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２６８）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００７８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００７９】
第４２の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
ブタン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３０）、
ブタン−１−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３２）、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３５）、
ブタン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３８）、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５０）、および
ブタン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５５）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００８０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００８１】
第４３の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
シクロプロパンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３３）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３４）、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３６）、
シクロプロパンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３９）、
シクロヘキサンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４１）、
シクロペンタンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４２）、
シクロヘキサンスルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４３）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４４）、
シクロペンタンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４５）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４６）、
シクロペンタンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４７）、
シクロペンタンスルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４８）、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５１）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５２）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５３）、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５６）、
シクロヘキサンスルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５７）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５８）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５９）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６０）、
シクロヘキサンスルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４６１）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６２）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６３）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６４）、
３−｛３−［３−（３−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（Ｐ−２４６５）、および
３−｛３−［３−（３−シクロペンタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（Ｐ−２４６６）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００８２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００８３】
第４４の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
ピペリジン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４０）、
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６８）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６９）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７０）、および
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７１）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００８４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００８５】
第４５の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２７７）、
Ｎ−［２−メチル−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２７８）、
Ｎ−［２−メチル−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１２７９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２−メチル−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２８０）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−アミド（Ｐ−１２８１）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メチル−フェニル］−アミド（Ｐ−１２８２），
プロパン−１−スルホン酸［２−メチル−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２８３）、および
プロパン−１−スルホン酸［２−メチル−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１２８４）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００８６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００８７】
第４６の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メチル］−フェニル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４２６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４４８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４４９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５３）、
３−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５４）、
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５５）、
Ｎ−｛２−フルオロ−３−［ヒドロキシ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メチル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５７）、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５８）、
４−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４６０）、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４６３）、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４６４）、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４６５）、
３−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４６７）、
２−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４７５）、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４８１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９５）、および
Ｎ−［３−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０５）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００８８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００８９】
第４７の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４４５）、
チアゾール−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４４６）、
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４４７）、および
ピリジン−３−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４６２）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００９０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００９１】
第４８の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４２４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［ヒドロキシ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４２８）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４２９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４８０）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４８２）、および
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１５０６）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００９２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００９３】
第４９の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−１４３０）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４３１）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４３２）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４３３）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４３４）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４３５）、
エタンスルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４５９）、
プロパン−２−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４６６）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７０）、
ブタン−２−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７１）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７４）、および
ペンタン−２−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７８）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００９４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００９５】
第５０の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
シクロペンタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４３６）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４３７）、
シクロブタンスルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７２）、
シクロヘキサンスルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７６）、および
シクロペンタンスルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７７）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００９６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００９７】
第５１の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−１４３８）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４３９）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４４０）、および
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４６１）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【００９８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【００９９】
第５２の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
ジメチルアミン−１−スルホン酸［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１４４１）、
ジエチルアミン−１−スルホン酸［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１４４２）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４４３）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４４４）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４６８）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４６９）、および
モルホリン−４−スルホン酸［２−フルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４７３）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１００】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１０１】
第５３の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４８４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１４８５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４８６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４８７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（２−シアノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１４８８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４８９）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４９０）、および
Ｎ−［２−フルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９２）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１０２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１０３】
第５４の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４９３）、および
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１４９４）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１０４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１０５】
第５５の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−３−イル−ベンズアミド（Ｐ−１２８５）、
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２８７）、
Ｎ−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２８８）、
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２８９）、
ピロリジン−１−カルボン酸｛５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アミド（Ｐ−１２９０）、
６−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２９１）、
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロペンチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２９２）、
６−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２９３）、
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［６−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２９４）、
６−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２９５）、
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンズアミド（Ｐ−１２９６）、
６−クロロ−Ｎ−（６−シクロプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２９８）、
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−｛６−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１２９９）、
Ｎ−（６−ベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３００）、
６−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３０１）、および
２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−Ｎ−キノリン−３−イル−ベンズアミド（Ｐ−１３１２）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１０６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１０７】
第５６の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１２８６）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３１５）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３４０）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３４１）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−１３４２）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−１３４３）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−１３４４）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３４５）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３４６）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−１３４７）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−１３４８）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３４９）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−１３５０）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（４−プロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３５１）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３５２）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３５３）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３５４）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３５５）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３５６）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３５７）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−シクロペンタンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−１３５８）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３５９）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンズアミド（Ｐ−１３６０）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−２４７４）、および
６−アセチルアミノ−Ｎ−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ニコチンアミド（Ｐ−２４７５）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１０８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１０９】
第５７の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
キノリン−３−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３０９）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３１７）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３１８）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３１９）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２０）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２１）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２２）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２３）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２４）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２５）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２６）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２７）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（４−プロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２８）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３２９）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３３０）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３３１）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３３２）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３３３）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３３４）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−（３−シクロペンタンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ニコチンアミド（Ｐ−１３３５）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３３６）、
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３３７）、および
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド（Ｐ−１３６１）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１１０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１１１】
第５８の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３６２）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３６３）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３６４）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３６５）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３６６）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３６７）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３６８）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３６９）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７０）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７１）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７２）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（４−プロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７３）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７４）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７５）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７６）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７７）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７８）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３７９）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３−シクロペンタンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１３８０）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３８１）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３８２）、および
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３８５）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１１２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１１３】
第５９の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３８６）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３８７）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３８８）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３８９）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９０）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９１）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９２）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９３）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９４）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９５）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９６）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（４−プロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９７）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９８）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３９９）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４００）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピペリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０１）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（モルホリン−４−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０２）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０３）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３−シクロペンタンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１４０４）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０５）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０６）、および
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０７）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１１４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１１５】
第６０の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１３０２）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１３０３）、
プロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１３０４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（キノリン−３−イルアミノメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３０５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１３０６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１３０７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１３０８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［（キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１３１０）、および
Ｎ−｛５−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンジルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（Ｐ−１３１６）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１１６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１１７】
第６１の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（キノリン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３１１）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（２−アミノ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１３１３）、
Ｎ−［３−（２−アミノ−ピリジン−３−イルオキシメチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１３１４）、
Ｎ−｛５−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンジルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（Ｐ−１３３８）、
Ｎ−｛５−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンジルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（Ｐ−１３３９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシメチル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１３８３）、および
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシメチル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１３８４）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１１８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１１９】
第６２の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５８）、および
Ｎ−［２−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５９）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１２０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１２１】
第６３の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４２７）、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４５６）、および
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９１）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１２２】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１２３】
第６４の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０９１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４８３）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、および
Ｎ−［３−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０４）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１２４】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１２５】
第６５の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２１）、および
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０９２）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１２６】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１２７】
第６６の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１７４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９８）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１４９９）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１５００）、および
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１５０１）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１２８】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１２９】
第６７の観点において、塩基性アミノ酸、好ましくはアルギニンまたはリジンと、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６７）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４２５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４９６）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９７）、
および
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１５０２）
からなる群から選択される化合物とを含む固体形態が提供される。
【０１３０】
１つの態様においては、該固体形態は、該化合物と塩基性アミノ酸との複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とアルギニンとの複合体である。１つの態様においては、該固体形態は、該化合物とリジンとの複合体である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３１】
第６８の観点において、アルギニンとＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２１）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば疼痛または多発性嚢胞腎臓疾患の治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３２】
第６９の観点において、リジンとＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０２１）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば疼痛または多発性嚢胞腎臓疾患の治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３３】
第７０の観点において、アルギニンとＮ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０９２）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば疼痛または多発性嚢胞腎臓疾患の治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３４】
第７１の観点において、リジンとＮ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０９２）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば疼痛または多発性嚢胞腎臓疾患の治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３５】
第７２の観点において、アルギニンとプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６７）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３６】
第７３の観点において、リジンとプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６７）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３７】
第７４の観点において、アルギニンとＮ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９７）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３８】
第７５の観点において、リジンとＮ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９７）とを含む複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１３９】
第７６の観点において、アルギニンとプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４９６）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１４０】
第７７の観点において、リジンとプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４９６）との複合体が提供される。１つの態様においては、前記複合体を含む組成物が提供される。１つの態様においては、該組成物は、例えば黒色腫または結腸直腸がんの治療において、医薬品として有効である。１つの態様においては、該複合体は非晶質固体である。
【０１４１】
第７８の観点において、アルギニンと上記で参照した特定化合物のいずれかとの非晶質複合体を含む組成物が提供され、該化合物の結晶形態、好ましくは該化合物の結晶性遊離塩基を更に含む。１つの態様においては、該組成物は、非晶質複合体および０〜８０％の結晶性化合物、０〜５０％、０〜２０％、０〜１０％、０〜５％または０〜２％の結晶性化合物も含む。
【０１４２】
第７９の観点において、リジンと上記で参照した特定化合物のいずれかとの非晶質複合体を含む組成物が提供され、該化合物の結晶形態、好ましくは該化合物の結晶性遊離塩基を更に含む。１つの態様においては、該組成物は、非晶質複合体および０〜８０％の結晶性化合物、０〜５０％、０〜２０％、０〜１０％、０〜５％または０〜２％の結晶性化合物も含む。
【０１４３】
第８０の観点において、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２７）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２８）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８２）、
Ｎ−［３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８３）、
Ｎ−［３−（５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８６）、
Ｎ−［３−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８７）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１４４】
第８１の観点において、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５０）、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０６０）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１４５】
第８２の観点において、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１６）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２３）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５３）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１４６】
第８３の観点において、
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２００１）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００４）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００６）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２００７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１０）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１５）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１７）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１８）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２９）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３２）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３３）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３４）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３６）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３７）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４１）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４６）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５１）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５２）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５６）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１４７】
第８４の観点において、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６１）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６２）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６３）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６４）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６５）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６６）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６７）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６８）、
ピリジン−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６９）、
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７０）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７１）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７２）、
ピリジン−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７３）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７４）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７５）、
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７６）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７７）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７８）、
ピリジン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２０７９）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２０８０）、
５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８１）、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８２）、
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８３）、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８４）、
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８５）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８６）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８７）、
５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８８）、
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８９）、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９０）、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９１）、
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９２）、
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８１）、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８５）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１４８】
第８５の観点において、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−２−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９３）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−３−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−３−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９６）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９７）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−２−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９８）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１４９】
第８６の観点において、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１００）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０４）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０６）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０９）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１２）、
４−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１３）、
４−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１４）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１６）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１９）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２１）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２６）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２８）、
４−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２９）、
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３０）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３２）、および
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３５）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５０】
第８７の観点において、
Ｎ−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０９９）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０１）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０２）、
３−クロロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０３）、
３−フルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０８）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１０）、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１１）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１５）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１７）、
３−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１８）、
３−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２４）、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２７）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３１）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３３）、
３−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３４）、
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３６）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５１】
第８８の観点において、
ピリジン−３−スルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１３７）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１３８）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１３９）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４０）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４１）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４２）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４３）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４４）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４５）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４６）、
３−｛３−［３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−２１４７）、
３−（３−｛３−［３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−プロピオン酸（Ｐ−２１４８）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４９）、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−２４７２）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５２】
第８９の観点において、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２８８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２８９）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９１）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９３）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９４）、および
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９５）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５３】
第９０の観点において、
エタンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６８）、
エタンスルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２６９）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２７０）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２７１）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７２）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７３）、
エタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７４）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７５）、
エタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７６）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７７）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７８）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７９）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８０）、
エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８１）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８２）、
エタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８３）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８４）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８５）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２８６）、
プロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２８７）、
エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１０）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１１）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５４】
第９１の観点において、
５−（３−｛［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−２１５０）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−２１５１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６０）、
Ｎ−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−アセトアミド（Ｐ−２１６１）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１６２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１６６）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１６７）、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１６８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６９）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１７０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７２）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１７３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１７７）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２１７８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７９）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−２１８０）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（Ｐ−２１８１）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１８２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４７３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８４）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１８５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１８６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９２）、
Ｎ−（５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（Ｐ−２１９３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１９４）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９９）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−２２００）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド（Ｐ−２２０１）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２０３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０４）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｐ−２２０７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０８）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２１５）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２１６）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（Ｐ−２２１７）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１９）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−２２２０）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２２２１）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−プロピル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２４）、
（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（Ｐ−２２２５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２９）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（Ｐ−２２３０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３１）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３６）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ジメチルアミド（Ｐ−２２３７）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メトキシ−アミド（Ｐ−２２３８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４２）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−プロピオンアミド（Ｐ−２２４３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２４４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４８）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５０）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド（Ｐ−２２５５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２５７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５８）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５９）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６０）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６１）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５５】
第９２の観点において、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４０３）、
３−［２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−２４０４）、
３−［２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｐ−２４０６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０７）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０８）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４０９）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８０）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５６】
第９３の観点において、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２９６）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９７）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９８）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９９）、
ブタン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３００）、
ブタン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３０１）、
ブタン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３０２）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０３）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０４）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０５）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０６）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０７）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０８）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０９）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１０）、
ペンタン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１１）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１２）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１３）、
ペンタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１４）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１５）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１６）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１７）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１８）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１９）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２０）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２１）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２２）、
ブタン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２３）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１２）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１３）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５７】
第９４の観点において、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２４）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２５）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２６）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２７）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２８）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２９）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３０）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３１）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３２）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３３３）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１５）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７８）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５８】
第９５の観点において、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３４）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３５）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３６）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３７）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３８）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３９）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４０）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４１）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３４２）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１４）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１５９】
第９６の観点において、
Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４７）、
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２４７９）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６０】
第９７の観点において、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４８）、
１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ−２３４９）、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５０）、
シクロプロパンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５１）、
シクロプロパンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５２）、
シクロブタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５３）、
シクロブタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５４）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５５）、
シクロペンタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５６）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５７）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５８）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５９）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６０）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６１）、
シクロブタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６２），
シクロブタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６３）、
シクロブタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６４）、
シクロペンタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６５）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６６）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６７）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６８）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６９）、
シクロブタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７０）、
シクロヘキサンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７１）、
シクロペンタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７２）、
シクロブタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７３）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１６）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１７）、
シクロブタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１８）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６１】
第９８の観点において、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７４）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７５）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７６）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７７）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７８）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７９）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８３）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８４）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８５）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８６）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８７）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８８）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８９）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９０）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９１）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９２）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９３）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９４）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９５）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９６）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９７）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９８）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３９９）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４００）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０１）、
モルホリン−４−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１９）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２０）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２１）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２４）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２５）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７６）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７７）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６２】
第９９の観点において、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−クロロ−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２９）、
プロパン−１−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３１）、
プロパン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６７）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６３】
第１００の観点において、
ブタン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３０）、
ブタン−１−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３２）、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３５）、
ブタン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３８）、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５０）、ブタン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５５）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６４】
第１０１の観点において、
シクロプロパンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３３）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３４）、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３６）、
シクロプロパンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３９）、
シクロヘキサンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４１）、
シクロペンタンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４２）、
シクロヘキサンスルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４３）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４４）、
シクロペンタンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４５）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４６）、
シクロペンタンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４７）、
シクロペンタンスルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４８）、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５１）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５２）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５３）、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５６）、
シクロヘキサンスルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５７）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５８）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５９）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６０）、
シクロヘキサンスルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４６１）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６２）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６３）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６４）、
３−｛３−［３−（３−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（Ｐ−２４６５）、
３−｛３−［３−（３−シクロペンタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（Ｐ−２４６６）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６５】
第１０２の観点において、
ピペリジン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４０）、
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６８）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６９）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７０）、
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７１）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６６】
第１０３の観点において、
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（Ｐ−２４７４）、および
６−アセチルアミノ−Ｎ−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ニコチンアミド（Ｐ−２４７５）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６７】
第１０４の観点において、
５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［５−（３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオニルアミノ）−ペンチル］−アミド（Ｐ−２００８）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５８）、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５９）
からなる群から選択される化合物、および
その塩、プロドラッグ、互変異性体または立体異性体が提供される。１つの態様においては、該化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１およびそれらの任意の突然変異体を含む１種または複数のＲａｆタンパク質キナーゼに対して活性である。
【０１６８】
第１０５の観点において、化合物５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［５−（３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオニルアミノ）−ペンチル］−アミド（Ｐ−２００８）が提供される。１つの態様においては、Ｐ−２００８は、生物試料中にそのようなキナーゼが存在するかを評価するため、およびいくつかの事例においては、生物試料中におけるそのようなキナーゼの量を評価するために、これらのキナーゼの任意の突然変異体を含むＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ−１の１つまたは複数と結合するためのプローブとして使用され得る。
【０１６９】
本明細書における化合物に関して、明らかにそれに反する指示がない限り、化合物または化合物群の説明は、そのような化合物（複数可）の塩または固体形態（薬学的に許容される塩および固体形態を含む）、そのような化合物（複数可）の製剤（薬学的に許容される製剤を含む）、その共役体、その誘導体、そのプロドラッグ、およびそのすべての立体異性体を含む。本明細書において記載されている式Ｉの化合物の、組成物、キット、使用方法等に関して、（別段の指示がない限り）式Ｉの化合物はそのサブ態様（例えば、式Ｉａ〜Ｉｇ、および上記で記載した通りのすべての態様を含む）をすべて含むことを理解されたい。
【０１７０】
第１０６の観点において、動物対象においてタンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態を治療するための方法が提供され、ここで、該方法は、対象に、有効量の本明細書において記載されている通りの本発明の任意の１種または複数の化合物を投与するステップを含む。用語「治療する」、「療法」および類似の用語は、材料、例えば本明細書において記載されている通りの本発明の１種または複数の化合物の、疾患または状態、すなわち適応症の１つまたは複数の症状を予防し、緩和し、または寛解させるため、かつ／あるいは治療されている対象の生存時間を延長するために有効な量での投与を指す。用語「タンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態」「キナーゼ媒介性疾患または状態」等は、タンパク質キナーゼの生物学的機能が、疾患もしくは状態の発症、経過および／もしくは症状に影響を及ぼし、ならびに／または、タンパク質キナーゼの調節が、疾患もしくは状態の発症、経過および／もしくは症状を変化させる、疾患または状態を指す。タンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態は、調節が治療上の有益性を提供する、例えば、本明細書において記載されている通りの本発明の化合物を含むタンパク質キナーゼ阻害剤を用いる治療が、疾患または状態に罹患している、またはそのリスクがある対象に治療上の有益性を提供する、疾患または状態を含む。ある特定の態様において、方法は、対象に、有効量の本明細書において記載されている通りの本発明の化合物を、疾患または状態のための１種または複数の他の療法と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１７１】
第１０７の観点において、本発明は、動物対象においてＲａｆタンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態を治療するための方法を提供し、ここで、該方法は、対象に、有効量の本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を投与するステップを含む。用語「Ｒａｆタンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態」、「Ｒａｆキナーゼ媒介性疾患または状態」、「Ｒａｆ媒介性疾患または状態」等は、その任意の突然変異体を含むＲａｆタンパク質キナーゼの生物学的機能が、疾患もしくは状態の発症、経過および／もしくは症状に影響を及ぼし、ならびに／または、Ｒａｆタンパク質キナーゼの調節が、疾患もしくは状態の発症、経過および／もしくは症状を変化させる、疾患または状態を指す。Ｒａｆタンパク質キナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ａ−Ｒａｆの突然変異体、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆの突然変異体、ｃ−Ｒａｆ−１およびｃ−Ｒａｆ−１の突然変異体を含むがこれらに限定されない。いくつかの態様においては、Ｒａｆタンパク質キナーゼはＢ−Ｒａｆ突然変異体Ｖ６００Ｅである。いくつかの態様においては、Ｒａｆタンパク質キナーゼはＢ−Ｒａｆ突然変異体Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉである。いくつかの態様においては、疾患または状態は、Ｖ６００Ｅ変異体Ｂ−Ｒａｆの阻害剤によって治療可能ながんである。いくつかの態様においては、疾患または状態は、Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体Ｂ−Ｒａｆの阻害剤によって治療可能ながんである。Ｒａｆタンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態は、Ｒａｆ阻害が治療上の有益性を提供する、例えば、本明細書において記載されている化合物を含むＲａｆ阻害剤を用いる治療が、疾患または状態に罹患している、またはそのリスクがある対象に治療上の有益性を提供する、疾患または状態を含む。１つの態様においては、方法は、対象に、有効量の本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を、疾患または状態のための１種または複数の他の療法と組み合わせて投与するステップを含む。同様に、用語「Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態」、「Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ媒介性疾患または状態」、「Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾患または状態」等は、その任意の突然変異体を含むＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆもしくはｃ−Ｒａｆ−１キナーゼそれぞれの生物学的機能が、疾患もしくは状態の発症、経過および／もしくは症状に影響を及ぼし、ならびに／または、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆもしくはｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼそれぞれの調節が、疾患もしくは状態の発症、経過および／もしくは症状を変化させる、疾患または状態を指す。
【０１７２】
第１０８の観点において、本明細書において記載されている通りの本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であり、一般に認められているＲａｆキナーゼ活性アッセイにおいて決定される通り、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの態様においては、化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異体、またはＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体の１つまたは複数に対して、５００ｎｍ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０を有することになる。いくつかの態様においては、化合物は、１種のＲａｆキナーゼを１種または複数の他のＲａｆキナーゼと比べて選択的に阻害することになる。いくつかの態様においては、化合物は、Ｒａｆキナーゼの突然変異体を野生型キナーゼと比べて、例えばＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異体を野生型Ｂ−Ｒａｆと比べて選択的に阻害することになる。
【０１７３】
上記で言及した観点および態様のいずれかに加えて、本明細書において記載されている通りの本発明の化合物は、１種のキナーゼを１種または複数の他のキナーゼと比べて選択的に阻害し得、ここで、好ましくは、阻害は、本明細書において論じられているキナーゼであるかまたは他のキナーゼであるかにかかわらず、他のキナーゼのいずれかに対して選択的である。いくつかの態様においては、化合物は、キナーゼの突然変異体の作用を野生型キナーゼと比べて、例えばＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異体を野生型Ｂ−Ｒａｆと比べて選択的に阻害し得る。いくつかの態様においては、化合物は、ＦｍｓをＫｉｔと比べて選択的に阻害し得る。１つのキナーゼの、別のキナーゼと比べた選択的阻害は、１つのキナーゼについてのＩＣ５０が、一般に認められているキナーゼ活性アッセイにおいて決定される通り、他のキナーゼのいずれかについてのＩＣ５０よりも、少なくとも約２倍、また５倍、また１０倍、また２０倍、また５０倍、または少なくとも約１００倍少なくなり得るようなものである。
【０１７４】
第１０９の観点において、治療有効量の本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、添加剤および／または賦形剤とを含む組成物が提供される。ある特定の態様において、組成物は、本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を、同じ疾患適応症に治療上有効な１種または複数の化合物とともに含み得る。１つの態様においては、組成物は、本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を、同じ疾患適応症に治療上有効な１種または複数の化合物とともに含み、ここで、該化合物は、該疾患適応症に対する相乗効果を有する。１つの態様においては、組成物は、がんを治療するのに有効な本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物と、同じがんを治療するのに有効な１種または複数の他の化合物とを含み、ここで更に、該化合物は該がんを治療するのに相乗効果がある。
【０１７５】
第１１０の観点において、本発明は、対象に、本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を含む有効量の組成物を投与することにより、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異体またはＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体によって媒介される疾患または状態を治療するための方法を提供する。１つの態様においては、本発明は、対象に、本明細書において記載されている通りのいずれか１種または複数の化合物を含む有効量の組成物を、疾患を治療するのに適した１種または複数の他の療法と組み合わせて投与することにより、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異体またはＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体によって媒介される疾患または状態を治療するための方法を提供する。１つの態様においては、本発明は、対象に、本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を含む有効量の組成物を、１種または複数の化学療法薬等、１種または複数の適切な抗がん療法と組み合わせて投与することにより、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異体またはＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉ変異体によって媒介されるがんを治療するための方法を提供する。
【０１７６】
第１１１の観点において、本発明は、対象に、本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を含む有効量の組成物を、がんを治療するのに有効な１種または複数の他の療法または医療処置と組み合わせて投与することにより、がんを治療する方法を提供する。他の療法または医療処置は、適切な抗がん療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学的療法）または医療処置（例えば、外科手術、放射線治療、温熱加熱、骨髄または幹細胞移植）を含む。１つの態様においては、１種または複数の適切な抗がん療法または医療処置は、化学療法剤（例えば化学療法薬）を用いる治療、放射線治療（例えば、ｘ線、γ線、または電子、陽子、中性子もしくはα粒子ビーム）、温熱加熱（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種異系ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳がんワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学的療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、外科手術、または骨髄および幹細胞移植術から選択される。
【０１７７】
第１１２の観点において、本発明は、対象に、本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を含む有効量の組成物を、１種または複数の適切な化学療法剤と組み合わせて投与することにより、がんを治療する方法を提供する。１つの態様においては、１種または複数の適切な化学療法剤は、アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビセレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミドおよびウラムスチンを含むがこれらに限定されないアルキル化剤；アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシンおよびゾルビシンを含むがこれらに限定されない抗生物質；アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキセートおよびビダラビンを含むがこれらに限定されない代謝拮抗物質；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、パーツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、および９０Ｙイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブおよびトレメリムマブを含むがこれらに限定されない免疫療法；アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、メゲストロール（ｍａｇｅｓｔｒｏｌ）、ラロキシフェン、タモキシフェンおよびトレミフェンを含むがこれらに限定されないホルモンまたはホルモンアンタゴニスト；ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセルおよびテセタキセルを含むがこれらに限定されないタキサン；アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノインおよびトレチノインを含むがこれらに限定されないレチノイド；デメコルチン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニンおよびビノレルビンを含むがこれらに限定されないアルカロイド；ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドマイドおよびサリドマイドを含むがこれらに限定されない抗血管新生剤；アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン（活性代謝物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）とも）、ルカントン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカンおよび９−アミノカンプトテシンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；アクシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、イマチニブメシレート、ラパチニブ、モテサニブジホスフェート（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブマレート、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）およびバタラニブを含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブ、ゲルダナマイシンおよびラパマイシンを含むがこれらに限定されない標的シグナル伝達阻害剤；イミキモド、インターフェロン−αおよびインターロイキン−２を含むがこれらに限定されない生体応答修飾物質；ならびに、３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモル、エリブリンメシレート（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｎａｚｏｎｅ）、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、デホロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン）およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブ）を含むがこれらに限定されない他の化学療法から選択される。好ましくは、がんを治療する方法は、対象に、本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物を含む有効量の組成物を、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２またはエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて投与するステップを含む。
【０１７８】
第１１３の観点において、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物、そのような化合物のプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容される塩を投与することにより、哺乳動物における疾患または状態の治療または予防の方法を提供する。化合物は、単独であってよく、または組成物の一部であってもよい。別の観点において、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本明細書において記載されている通りの１種もしくは複数の化合物、そのような化合物のプロドラッグ、またはそのような化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容される塩を、疾患または状態に適した１種または複数の他の療法と組み合わせて投与することにより、哺乳動物における疾患または状態の治療または予防の方法を提供する。
【０１７９】
第１１４の観点において、本発明は、本明細書において記載されている通りの本発明のいずれか１種または複数の化合物またはその組成物を含むキットを提供する。いくつかの態様においては、組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコ中にパッケージされ、これを、例えば、箱、エンベロープまたはバッグ内に更にパッケージしてよく；組成物は、米国食品医薬品局または同様の規制機関によって、哺乳動物、例えばヒトへの投与を承認され；組成物は、タンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態のための、哺乳動物、例えばヒトへの投与を承認され；本発明のキットは、使用説明書、および／または、組成物が、タンパク質キナーゼ媒介性疾患または状態のための、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適している、もしくは承認されているという他の表示を含み；かつ、組成物は、単位用量または単回用量形態、例えば、単回用量丸剤、カプセル剤等にパッケージされる。
【０１８０】
本明細書において記載されている通りの化合物を用いる疾患または状態の治療または予防を含む観点および態様において、本発明は、動物対象（例えば、ヒト、他の霊長類、競技用動物、ウシ等の商業的利益のある動物、ウマ等の家畜、またはイヌおよびネコ等のペット等、哺乳動物）における、Ａ−Ｒａｆ媒介性、Ｂ−Ｒａｆ媒介性および／またはｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾患または状態、例えば、異常なＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよび／またはｃ−Ｒａｆ−１活性（例えば、キナーゼ活性）を特徴とする疾患または状態を治療するための方法を提供する。いくつかの態様においては、本発明の方法は、Ａ−Ｒａｆ媒介性、Ｂ−Ｒａｆ媒介性および／またはｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾患または状態に罹患している、またはそのリスクがある対象に、有効量の本明細書において記載されている通りの化合物を投与するステップを伴い得る。１つの態様においては、Ａ−Ｒａｆ媒介性、Ｂ−Ｒａｆ媒介性および／またはｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾患は、多発梗塞性認知症、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、発作およびてんかんを含むがこれらに限定されない神経疾患；黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば、胃腸、肝臓、胆管（胆管癌）、結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、前立腺）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺髄様がん等の神経内分泌腫瘍、カルチノイド、小細胞肺がん、カポジ肉腫および褐色細胞腫を含むがこれらに限定されない新生物疾患；急性疼痛、慢性疼痛、がん関連疼痛、および片頭痛を含むがこれらに限定されない神経障害性または炎症性原因の疼痛；心不全、虚血性脳卒中、心肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管症候群）、アテローム性動脈硬化症、および再灌流傷害を含むがこれらに限定されない心臓血管疾患；乾癬、湿疹、関節炎、ならびに自己免疫疾患および状態、変形性関節炎、子宮内膜症、瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むがこれらに限定されない炎症および／または増殖；臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、およびＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むがこれらに限定されない免疫不全疾患；糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎臓疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝疾患、結節硬化症、フォン−ヒッペル−リンドウ病、髄質嚢胞性腎臓疾患、ネフロンろう、および嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない、腎臓、嚢胞または前立腺疾患；肥満を含むがこれに限定されない代謝障害；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、ＨｅｐａｔｉｔｉｓおよびＩｎｆｌｕｅｎｚａウイルス、発熱、ＨＩＶならびに敗血症を含むがこれらに限定されない感染；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むがこれらに限定されない肺疾患；ヌーナン症候群、コステロ症候群（顔皮膚骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔皮膚症候群（ＣＦＣ）、ならびに、心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪および内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むがこれらに限定されない遺伝的発育疾患；ならびに、サルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー���、エメリー−ドレフュス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭型、遠位型および先天性筋ジストロフィーを含むがこれらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、間欠性脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症および成人脊髄性筋萎縮症を含むがこれらに限定されない）、炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎および封入体筋炎を含むがこれらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群および先天性筋無力症候群を含むがこれらに限定されない）、内分泌異常による筋障害（甲状腺機能亢進筋障害および甲状腺機能低下筋障害を含むがこれらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコー−マリー−トゥース病、デジュリーヌ−ソッタ病およびフリードライヒ運動失調症を含むがこれらに限定されない）、他の筋障害（先天性筋緊張症、先天性筋緊張症、セントラルコア病、ネマリン筋障害、筋細管筋障害および周期性四肢麻痺を含むがこれらに限定されない）、および筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア性筋障害、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイル（ｐａｌｍａｔｙｌ）トランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症およびミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない、筋肉の再生または変性に関連する疾患からなる群から選択される。１つの態様においては、該疾患または状態は、黒色腫、神経膠腫、肉腫、胃腸がん、肝がん、胆管癌、結腸直腸がん、肺がん、乳がん、膵がん、甲状腺がん、腎がん、卵巣がん、前立腺がん、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺髄様がん、カルチノイド、小細胞肺がん、カポジ肉腫、褐色細胞腫、疼痛および多発性嚢胞腎臓疾患からなる群から選択される。好ましい態様において、該疾患または状態は、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣がん、胆管癌、疼痛および多発性嚢胞腎臓疾患からなる群から選択される。
【０１８１】
第１１５の観点において、本明細書において記載されている通りの化合物は、多発梗塞性認知症、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、発作およびてんかんを含むがこれらに限定されない神経疾患；黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば、胃腸、肝臓、胆管（胆管癌）、結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、前立腺）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺髄様がん等の神経内分泌腫瘍、カルチノイド、小細胞肺がん、カポジ肉腫および褐色細胞腫を含むがこれらに限定されない新生物疾患；急性疼痛、慢性疼痛、がん関連疼痛、および片頭痛を含むがこれらに限定されない神経障害性または炎症性原因の疼痛；心不全、虚血性脳卒中、心肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管症候群）、アテローム性動脈硬化症、および再灌流傷害を含むがこれらに限定されない心臓血管疾患；乾癬、湿疹、関節炎、ならびに自己免疫疾患および状態、変形性関節炎、子宮内膜症、瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むがこれらに限定されない炎症および／または増殖；臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病、およびＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むがこれらに限定されない免疫不全疾患；糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎臓疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝疾患、結節硬化症、フォン−ヒッペル−リンドウ病、髄質嚢胞性腎臓疾患、ネフロンろう、および嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない、腎臓、嚢胞または前立腺疾患；肥満を含むがこれに限定されない代謝障害；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、ＨｅｐａｔｉｔｉｓおよびＩｎｆｌｕｅｎｚａウイルス、発熱、ＨＩＶならびに敗血症を含むがこれらに限定されない感染；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むがこれらに限定されない肺疾患；ヌーナン症候群、コステロ症候群（顔皮膚骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔皮膚症候群（ＣＦＣ）、ならびに、心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪および内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むがこれらに限定されない遺伝的発育疾患；ならびに、サルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリー−ドレフュス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭型、遠位型および先天性筋ジストロフィーを含むがこれらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、間欠性脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症および成人脊髄性筋萎縮症を含むがこれらに限定されない）、炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎および封入体筋炎を含むがこれらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群および先天性筋無力症候群を含むがこれらに限定されない）、内分泌異常による筋障害（甲状腺機能亢進筋障害および甲状腺機能低下筋障害を含むがこれらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコー−マリー−トゥース病、デジュリーヌ−ソッタ病およびフリードライヒ運動失調症を含むがこれらに限定されない）、他の筋障害（先天性筋緊張���、先天性筋緊張症、セントラルコア病、ネマリン筋障害、筋細管筋障害および周期性四肢麻痺を含むがこれらに限定されない）、および筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア性筋障害、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症およびミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない、筋肉の再生または変性に関連する疾患からなる群から選択されるＡ−Ｒａｆ媒介性、Ｂ−Ｒａｆ媒介性またはｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾患または状態の治療用の薬剤の調製において使用され得る。１つの態様においては、該疾患または状態は、黒色腫、神経膠腫、肉腫、胃腸がん、肝がん、胆管癌、結腸直腸がん、肺がん、乳がん、膵がん、甲状腺がん、腎がん、卵巣がん、前立腺がん、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺髄様がん、カルチノイド、小細胞肺がん、カポジ肉腫、褐色細胞腫、疼痛および多発性嚢胞腎臓疾患からなる群から選択される。好ましい態様において、該疾患または状態は、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣がん、胆管癌、疼痛および多発性嚢胞腎臓疾患からなる群から選択される。
【０１８２】
更なる観点および態様は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明白となるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１８３】
本明細書において使用される場合、明らかに別段の指示がない限り、下記の定義が当てはまる。
【０１８４】
本明細書において、示されている構造内、または該構造と関連する変数の定義内のいずれかに記載されている式または化合物内で指定されるすべての原子は、明らかにそれに反する指示がない限り、その任意の同位体を含むように意図されている。任意の所与の原子について、同位体は、本質的にそれらの自然発生による比率で存在し得、あるいは、１個または複数の特定の原子は、当業者に公知の合成法を使用し、１個または複数の同位体に対して増強され得ることが理解される。故に、水素は例えば１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含み；炭素は例えば１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含み；酸素は例えば１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含み；窒素は例えば１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含み；硫黄は例えば３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含み；フルオロは例えば１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆを含み；クロロは例えば３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌを含む等である。
【０１８５】
「ハロゲン」は、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を指す。
【０１８６】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
【０１８７】
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【０１８８】
「低級アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを含む１から６個の炭素原子（具体的に定義されていない限り）を含有するアルカン誘導ラジカルを意味する。直鎖または分枝鎖低級アルキル基は、化学的に実現可能であり、任意の利用可能な点で結合して安定化合物を提供する。多くの態様において、低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等の１〜６個、１〜４個または１〜２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。「置換低級アルキル」は、別段の指示がない限り、１個または複数の、好ましくは１、２、３、４または５個の、また１、２または３個の置換基で独立に置換されている低級アルキルを表す。例えば、「フルオロ置換低級アルキル」は、ペルフルオロアルキル等の１個または複数のフルオロ原子で置換されている低級アルキル基を表し、ここで、好ましくは、低級アルキルは、１、２、３、４または５個のフルオロ原子、また１、２または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１８９】
「低級アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、２〜６個の炭素原子（具体的に定義されていない限り）と、少なくとも１個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合とを含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は、直鎖または分枝鎖部分のいずれか内に含有されていてもよい。直鎖または分枝鎖低級アルケニル基は、化学的に実現可能であり、任意の利用可能な点で結合して安定化合物を提供する。低級アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル等を含む。「置換低級アルケニル」は、別段の指示がない限り、１個または複数の、好ましくは１、２、３、４または５個の、また１、２または３個の置換基で独立に置換されている低級アルケニルを表す。例えば、「フルオロ置換低級アルケニル」は、１個または複数のフルオロ原子で置換されている低級アルケニル基を表し、ここで、好ましくは低級アルケニルは、１、２、３、４または５個のフルオロ原子、また１、２または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９０】
「低級アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個、好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含有する２〜６個の炭素原子（具体的に定義されていない限り）を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。直鎖または分枝鎖低級アルキニル基は、化学的に実現可能であり、任意の利用可能な点で結合して安定化合物を提供する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。「置換低級アルキニル」は、別段の指示がない限り、１個または複数の、好ましくは１、２、３、４または５個の、また１、２または３個の置換基で独立に置換されている低級アルキニルを表す。例えば、「フルオロ置換低級アルキニル」は、１個または複数のフルオロ原子で置換されている低級アルキニル基を表し、ここで、好ましくは、低級アルキニルは、１、２、３、４または５個のフルオロ原子、また１、２または３個のフルオロ原子で置換されている。置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９１】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等、１つの環につき３〜１０、また３〜８、より好ましくは３〜６環員の、飽和または不飽和、非芳香族の、単環式、二環式または三環式炭素環系を指す。「置換シクロアルキル」は、別段の指示がない限り、１個または複数の、好ましくは１、２、３、４または５個の、また１、２または３個の置換基で独立に置換されているシクロアルキルである。置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９２】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中の１から３個の炭素原子が、Ｏ、ＳまたはＮのヘテロ原子によって置き換えられており、５〜６個の環員のベンゾまたはヘテロアリールと任意に縮合していてもよい、５から１０個の原子を有する飽和または不飽和非芳香族シクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルは、スルフィニル、スルホニル、および第３級環窒素のＮ−オキシド等の酸化ＳまたはＮを含むようにも意図されている。ヘテロシクロアルキルは、環炭素がオキソ置換されていてもよい、すなわち該環炭素がラクトンおよびラクタム等のカルボニル基である化合物を含むようにも意図されている。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持されるような炭素または窒素原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロインドリルを含むがこれらに限定されない。「置換ヘテロシクロアルキル」は、別段の指示がない限り、１個または複数の、好ましくは１、２、３、４または５個の、また１、２または３個の置換基で独立に置換されているヘテロシクロアルキルである。置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９３】
「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、好ましくは５〜７、より好ましくは５〜６環員のシクロアルキルと任意に縮合していてもよい、フェニルまたはナフチル等の芳香族炭化水素を含有する単環式または二環式環系を指す。「置換アリール」は、別段の指示がない限り、１個または複数の、好ましくは１、２、３、４または５個の、また１、２または３個の置換基で独立に置換されているアリールである。置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９４】
「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、５もしくは６個の環原子を含有する単環式芳香族環構造、または、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立に選択される１個もしくは複数、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、なお一層好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する８から１０個の原子を有する二環式芳香族基を指す。ヘテロアリールは、スルフィニル、スルホニル、および第３級環窒素のＮ−オキシド等の酸化ＳまたはＮを含むようにも意図されている。炭素または窒素原子は、安定化合物が提供されるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリルおよびインドリルを含むがこれらに限定されない。「置換ヘテロアリール」は、別段の指示がない限り、１個または複数の、好ましくは１、２、３、４または５個の、また１、２または３個の置換基で独立に置換されているヘテロアリールである。置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９５】
「低級アルコキシ」は、基−ＯＲａを表し、ここで、Ｒａは低級アルキルである。「置換低級アルコキシ」は、Ｒａが、本明細書において、例えば、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供する置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの説明を含む、式Ｉの化合物の説明において指示されている通りの１個または複数の置換基で低級アルキル置換されている、低級アルコキシを表す。好ましくは低級アルコキシの置換は、１、２、３、４または５個の置換基、また１、２または３個の置換基によるものである。例えば、「フルオロ置換低級アルコキシ」は、低級アルキルが１個または複数のフルオロ原子で置換されている低級アルコキシを表し、ここで、好ましくは、低級アルコキシは、１、２、３、４または５個のフルオロ原子、また１、２または３個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上での置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９６】
「低級アルキルチオ」は、基−ＳＲｂを表し、ここで、Ｒｂは低級アルキルである。「置換低級アルキルチオ」は、Ｒｂが、本明細書において、例えば、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供する置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの説明を含む、式Ｉの化合物の説明において指示されている通りの１個または複数の置換基で低級アルキル置換されている、低級アルキルチオを表す。好ましくは、低級アルキルチオの置換は、１、２、３、４または５個の置換基、また１、２または３個の置換基によるものである。例えば、「フルオロ置換低級アルキルチオ」は、低級アルキルが１個または複数のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオを表し、ここで、好ましくは、低級アルキルチオは、１、２、３、４または５個のフルオロ原子、また１、２または３個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上での置換は化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９７】
「アミノ」または「アミン」は、基−ＮＨ２を表す。「モノ−アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲｃを表し、ここで、Ｒｃは低級アルキルである。「ジ−アルキルアミノ」は、基−ＮＲｃＲｄを表し、ここで、ＲｃおよびＲｄは独立に低級アルキルである。「シクロアルキルアミノ」は、基−ＮＲｅＲｆを表し、ここで、ＲｅおよびＲｆは、窒素と組み合わさって５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮまたはＳ等の更なるヘテロ原子を環内に含有し得、１個または複数の低級アルキルで更に置換されていてもよい。５〜７員のヘテロシクロアルキルの例は、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンを含むがこれらに限定されない。モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはシクロアルキルアミノが他の部分上の置換基である場合、これらは化学的に実現可能であり、任意の利用可能な原子で結合して安定化合物を提供することが理解される。
【０１９８】
本明細書において使用される場合、用語「固体形態」は、意図される動物対象への治療目的での投与に適切な、薬学的に活性な化合物の固体調製物（すなわち、気体でも液体でもない調製物）を指す。固体形態は、塩、共結晶または非晶質複合体等の任意の複合体、および化合物の任意の多形を含む。固体形態は、実質的に結晶性、半結晶性または実質的に非晶質であってよい。固体形態は、直接投与され得るか、または生物薬剤学的特性が改善された適切な固体形態の調製において使用され得る。例えば、固体形態は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または添加剤を含む製剤において使用され得る。
【０１９９】
本明細書において使用される場合、用語「実質的に結晶性」材料は、約９０％よりも大きい結晶化度を有する材料を包括し、「結晶性」材料は、約９８％よりも大きい結晶化度を有する材料を包括する。
【０２００】
本明細書において使用される場合、用語「実質的に非晶質」材料は、約１０％以下の結晶化度を有する材料を包括し、「非晶質」材料は、約２％以下の結晶化度を有する材料を包括する。
【０２０１】
本明細書において使用される場合、用語「半結晶性」材料は、１０％よりも大きい結晶化度であるが、９０％以下の結晶化度である材料を包括し、好ましくは、「半結晶性」材料は、２０％よりも大きい結晶化度であるが、８０％以下の結晶化度である材料を包括する。本発明の１つの観点においては、化合物の固体形態の混合物、例えば非晶質固体形態と結晶性固体形態との混合物が、例えば「半結晶性」固体形態を得るために調製され得る。そのような「半結晶性」固体形態は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、非晶質固体形態を結晶性固体形態と所望の比率で混合することによって調製され得る。代替として、化合物とアルギニンまたはリジンとの複合体は、該複合体の化学量論を超える量の化合物成分を用いて調製され得、それにより、結晶形態中に過剰化合物を有する、複合体の化学量論に基づく量の複合体をもたらす。複合体の調製において使用される過剰化合物の量は、得られる固体形態の混合物中において非晶質複合体対結晶性化合物の所望の比率を提供するために調整され得る。例えば、アルギニンと化合物との非晶質複合体が１：１化学量論を有する場合、化合物対アルギニン２：１のモル比で前記複合体を調製することにより、５０％の非晶質複合体および５０％の結晶性化合物の固体形態をもたらすことになる。そのような固体形態の混合物は、例えば、生物薬剤学的特性が改善された非晶質成分を結晶性成分とともに提供することにより、薬物製品として有益となり得る。非晶質成分はより容易にバイオアベイラブルであるのに対し、結晶性成分はバイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｉｔｙ）の遅延を有するであろう。そのような混合物は、活性化合物への急速および長期暴露の両方を提供し得る。
【０２０２】
本明細書において使用される場合、用語「複合体」は、薬学的に活性な化合物と、新たな化学種を固体形態で形成または生成する更なる分子種との組合せを指す。いくつかの事例においては、複合体は塩であってよく、すなわち、更なる分子種が酸／塩基対イオンを化合物の酸／塩基基に提供して酸：塩基相互作用をもたらす場合、典型的な塩を形成する。そのような塩形態は、典型的には実質的に結晶性であるが、部分的に結晶性、実質的に非晶質または非晶質形態であってもよい。いくつかの事例においては、更なる分子種が薬学的に活性な化合物と組み合わさって非塩共結晶を形成する、すなわち、化合物および分子種は、典型的な酸：塩基相互作用によって相互作用しないが、実質的に結晶性の構造を依然として形成する。いくつかの事例においては、薬学的に活性な化合物および２つの更なる分子種が三重複合体を形成し得、ここで、該三重複合体は、非晶質、部分的に非晶質、または共結晶等の結晶性であってよい。例えば、共結晶は、化合物の塩および更なる分子種から形成され得る。いくつかの事例においては、複合体は実質的に非晶質複合体であり、該複合体は、典型的な塩結晶を形成しないが、代わりに、実質的に非晶質固体、すなわち、そのＸ線粉末回折パターンが鋭いピークを呈さない（例えば、非晶質ハローを呈する）固体を形成する、塩様の酸：塩基相互作用を含有し得る。
【０２０３】
本明細書において使用される場合、用語「化学量論」は、組み合わさって複合体を形成する２種以上の反応物質のモル比、例えば、非晶質複合体を形成するアルギニン対化合物のモル比を指す。例えば、非晶質固体形態をもたらすアルギニンと化合物との１：１混合物（すなわち、化合物１モル当たりアルギニン１モル）は、１：１化学量論を有する。
【０２０４】
本明細書において使用される場合、用語「組成物」は、その任意の固体形態を含む少なくとも１種の薬学的に活性な化合物を含有する、意図される動物対象への治療目的での投与に適切な薬学的調製物を指す。組成物は、適切な担体または添加剤等、化合物の改善された製剤を提供するための少なくとも１種の薬学的に許容される成分を含み得る。
【０２０５】
本明細書において使用される場合、用語「生物薬剤学的特性」は、動物への投与時における化合物の溶解、吸収および分布を含む、医薬品（例えば、本発明の化合物または複合体）の薬物動態作用を指す。このように、本発明の化合物の非晶質複合体は、活性化合物の溶解および吸収の改善を提供するように意図されており、該改善は、典型的には、Ｃｍａｘ（すなわち、薬物の投与後の血奬中における最大到達濃度）の改善およびＡＵＣ（すなわち、薬物の投与後の血漿中薬物濃度対時間の曲線下面積）の改善に反映される。
【０２０６】
用語「薬学的に許容される」は、指示される材料が、治療される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して、適度に良識ある医師に患者への該材料の投与を回避させるであろう特性を有さないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば注射液用に本質的に無菌であることが一般に必要とされる。
【０２０７】
本文脈において、用語「治療有効」または「有効量」は、材料または材料の量が、疾患または医学的状態の１つまたは複数の症状を、予防し、緩和し、または寛解させるため、かつ／あるいは治療されている対象の生存時間を延長するために有効であることを示す。
【０２０８】
本文脈において、用語「相乗効果がある」または「相乗効果」は、組み合わせて使用すると治療上有効である２種以上の化合物が、単独で使用される各化合物の効果に基づいて予想され得る相加効果よりも大きく改善された治療効果を提供することを示す。
【０２０９】
本明細書において使用される場合、用語「調節」または「調節する」は、生物学的活性、とりわけ、タンパク質キナーゼ等の生体分子に関連する生物学的活性を変化させる効果を指す。例えば、特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは、その生体分子、例えば酵素の活性を増加させる（例えば、アゴニスト、活性剤）または減少させる（例えば、アンタゴニスト、阻害剤）ことのいずれかによって、酵素等の生体分子の活性を調節する。そのような活性は、典型的には、例えば酵素に対する、阻害剤または活性剤についての化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）または刺激濃度（ＥＣ５０）においてそれぞれ示される。
【０２１０】
「疼痛」または「疼痛状態」は、くも膜炎；関節炎（例えば、変形性関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風）；背部痛（例えば、坐骨神経痛、椎間板破裂、脊椎すべり症、神経根障害）；灼熱痛；がん性疼痛；月経困難症；頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛）；頭部および顔面痛（例えば、頭蓋神経痛、三叉神経痛）；痛覚過敏症；痛覚異常鋭敏症；炎症性疼痛（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、膀胱炎に関連する疼痛、細菌、真菌またはウイルス感染による疼痛）；ケロイドまたは瘢痕組織形成；陣痛または分娩痛；筋肉痛（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復運動過多損傷（例えば、書けい、手根管症候群、腱炎、滑液鞘炎）の結果として）；筋筋膜性疼痛症候群（例えば、線維筋痛）；神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性神経障害、カウザルギー、エントラップメント神経障害、腕神経叢裂離、後頭神経痛、痛風、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、幻肢もしくは切断術後の疼痛、ヘルペス後神経痛、中枢性疼痛症候群、または外傷（例えば、神経損傷）、疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、重症筋無力症、パーキンソン病等の神経変性疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、またはがん治療）に起因する神経痛；皮膚障害（例えば、帯状疱疹、単純ヘルペス、皮膚腫瘍、嚢胞、神経線維腫症）に関連する疼痛；スポーツ傷害（例えば、切り傷、捻挫、張り、打撲傷、脱臼、骨折、脊髄（ｓｐｉｎａｌ  ｃｈｏｒｄ）、頭部）；脊椎管狭窄症；術後疼痛；接触性アロディニア；顎関節障害；血管疾患または損傷（例えば、血管炎、冠動脈疾患、再灌流傷害（例えば、虚血、脳卒中または心筋梗塞の後））；他の特定臓器または組織疼痛（例えば、眼痛、角膜痛、骨痛、心臓痛、内臓痛（例えば、腎臓、胆嚢、胃腸）、関節痛、歯痛、骨盤過敏症、骨盤痛、腎疝痛、尿失禁）；疼痛に関連する他の疾患（例えば、鎌状赤血球貧血、ＡＩＤＳ、帯状ヘルペス、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流障害、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗しょう症、脳マラリア、細菌性髄膜炎）；あるいは、移植片対宿主拒絶反応または同種移植拒絶反応による疼痛を含むがこれらに限定されない急性および／または慢性疼痛であってよい。
【０２１１】
本発明は、タンパク質キナーゼのモジュレーターである本明細書において開示されている通りの化合物および組成物、例えば、限定されないが、Ａｂｌ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＡＬＫ、Ａｌｋ５、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｄｋ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＨＫ１、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｃｓｋ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｅｒｋ２、Ｆａｋ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ４、Ｆｍｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｇｓｋ３α、Ｇｓｋ３β、ＨＣＫ、Ｈｅｒ２／Ｅｒｂｂ２、Ｈｅｒ４／Ｅｒｂｂ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ  ｂｅｔａ、Ｉｒａｋ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３、Ｋｄｒ、Ｋｉｔ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＭＡＰＫＡＰＫ２、Ｍｅｔ、Ｍｎｋ１、ＭＬＫ１、ｍＴＯＲ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＰＫ１、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＰＫＣ  ａｌｐｈａ、ＰＫＣ  ｂｅｔａ、ＰＫＣ  ｔｈｅｔａ、Ｐｌｋ１、Ｐｙｋ２、Ｒｅｔ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、Ｒｏｎ、Ｓｒｃ、Ｓｔｋ６、Ｓｙｋ、ＴＥＣ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０からなる群から選択されるキナーゼの少なくとも１つのモジュレーター、好ましくは阻害剤である化合物、ならびに疾患または状態の治療におけるそのような化合物の使用に関係する。
【０２１２】
当技術分野において公知の標準的なアッセイにおいて決定される通り、１０μＭ未満のキナーゼ阻害活性ＩＣ５０を有する本発明の化合物を使用して、その任意の突然変異体を含む下記のタンパク質キナーゼと関連するタンパク質キナーゼ媒介性疾患および状態を治療することができ、例えば、
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）と関連するＡｂｌ；
胃がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膵がんおよび乳がん、膠芽細胞腫および白血病、ならびに統合失調症および双極性障害と、また他の化学療法薬と組み合わせての使用とも関連するＡｋｔ１；
不適当な代償性高インスリン血症を伴う末梢インスリン抵抗性および抑制不能な肝グルコース産生による高血糖と関連し、膵がん、卵巣がんおよび乳がんとも関連するＡｋｔ２；
黒色腫、前立腺がんおよび乳がんと関連するＡｋｔ３；
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および未分化大細胞リンパ腫等の非ホジキンリンパ腫と関連するＡＬＫ；
膵がんおよび胆道がん、ならびに皮膚Ｔ細胞リンパ腫と関連するＡｌｋ５；
多発梗塞性認知症、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病等の神経疾患；黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば、結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生を含むがこれらに限定されない新生物疾患；急性疼痛、慢性疼痛、がん関連疼痛および片頭痛を含む神経障害性または炎症性原因の疼痛；ならびに、血管再狭窄、サルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリー−ドレフュス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭型、遠位型および先天性筋ジストロフィーを含むがこれらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、間欠性脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症および成人脊髄性筋萎縮症を含むがこれらに限定されない）、炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎および封入体筋炎を含むがこれらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群および先天性筋無力症候群を含むがこれらに限定されない）、内分泌異常による筋障害（甲状腺機能亢進筋障害および甲状腺機能低下筋障害を含むがこれらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコー−マリー−トゥース病、デジュリーヌ−ソッタ病およびフリードライヒ運動失調症を含むがこれらに限定されない）、他の筋障害（先天性筋緊張症、先天性筋緊張症、セントラルコア病、ネマリン筋障害、筋細管筋障害および周期性四肢麻痺を含むがこれらに限定されない）、および筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア性筋障害、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症およびミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない筋肉の再生または変性に関連する疾患と関連するＡ−Ｒａｆ；
多発梗塞性認知症、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病を含むがこれらに限定されない神経疾患；黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば、結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺髄様がん等の神経内分泌腫瘍、カルチノイド、小細胞肺がんおよび褐色細胞腫を含むがこれらに限定されない新生物疾患；急性疼痛、慢性疼痛、がん関連疼痛および片頭痛を含むがこれらに限定されない神経障害性または炎症性原因の疼痛；心不全、虚血性脳卒中、心肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管症候群）、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害を含むがこれらに限定されない心臓血管疾患；乾癬、関節炎、ならびに自己免疫疾患および状態、変形性関節炎、子宮内膜症、瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むがこれらに限定されない炎症；臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病を含むがこれらに限定されない免疫不全疾患；糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎臓疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大を含むがこれらに限定されない腎臓または前立腺疾患；肥満を含むがこれに限定されない代謝障害；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、ＨｅｐａｔｉｔｉｓおよびＩｎｆｌｕｅｎｚａウイルス、発熱ならびに敗血症を含むがこれらに限定されない感染；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むがこれらに限定されない肺疾患；ヌーナン症候群、コステロ症候群（顔皮膚骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔皮膚症候群（ＣＦＣ）、ならびに、心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪および内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むがこれらに限定されない遺伝的発育疾患と関連するＢ−Ｒａｆまたはｃ−Ｒａｆ−１；
乳がんおよび結腸がん、ならびに頭頸部扁平上皮癌と関連するＢｒｋ；
Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、急性リンパ性白血病、多発性硬化症等の自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、関節リウマチ、およびグレーブス病、臓器移植における免疫抑制、ならびにＢ系統細胞の薬物感受性と関連するＢｔｋ；
前立腺がん、乳がん、結腸直腸がんおよび卵巣がんと関連するＣｄｋ２；
膠芽細胞腫（例えば、多形性膠芽腫）、未分化星細胞腫および乳がんと関連するＣｄｋ４；
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびレヴィー小体病と関連するＣｄｋ５；
多形性膠芽腫、非ホジキンリンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、Ｔリンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＢＬ）およびＴ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）と関連するＣｄｋ６；
ＤＮＡの損傷修復と関連し、化学療法剤に対して細胞を感作するＣＨＫ１；
結腸癌および膵癌、ならびに、１型糖尿病、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデス等の自己免疫病変と関連するＣｓｋ；
乳がん、結腸直腸がん、膀胱がん、前立腺がんおよび非小細胞肺がん、頭頸部がん、口腔および食道の扁平上皮癌、ならびに多形性膠芽腫と関連するＥＧＦＲ；
頭頸部扁平上皮癌、肝腫および肺がんと関連するＥｐｈＡ１；
異常な短距離接触媒介性軸索ガイダンス、膀胱がん、乳がん、前立腺がん、結腸がん、皮膚がん、子宮頚部がん、卵巣がん、膵がんおよび肺がん、ならびに転移性黒色腫と関連するＥｐｈＡ２；
血管新生障害（例えば、網膜症等の眼血管新生疾患）およびがん（例えば、膠芽細胞腫、乳がんおよび肝がん）と関連するＥｐｈＢ２；
結腸直腸がん（ＣＲＣ）、頭頸部扁平上皮癌、ならびに、前立腺、乳房、子宮内膜および膀胱の腫瘍と関連するＥｐｈＢ４；
異常な増殖、分化、転写制御および発育と関連し、かつ、炎症、例えばライム神経ボレリア症に関連する炎症を治療するのに、および胃がん等のがんを治療するのに有用となり得るＥｒｋ２；
結腸および乳房の腫瘍と関連し、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化星細胞腫、膠芽細胞腫、インシチュにおける腺管癌、前立腺癌および肝細胞癌、ならびに腫瘍転移とも関連し、かつ、他の化学療法薬とともに使用した場合に相乗効果も提供し得るＦａｋ；
８ｐ１１骨髄増殖性症候群と関連するＦＧＦＲ１；
クルゾン症候群、ジャクソン−ワイス症候群、アペール症候群、頭蓋骨癒合症、プファイファー症候群、Ｖ型尖頭合指症およびベアラ−スティーブンソン脳回転状皮膚（Ｂｅａｒｅ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  Ｃｕｔｉｓ  Ｇｙｒａｔａ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）と関連するＦＧＦＲ２；
血管新生、創傷治癒、軟骨形成不全、ムエンケ頭蓋骨癒合症、クルゾン症候群、黒色表皮腫、致死性異形成、膀胱癌および多発性骨髄腫と関連するＦＧＦＲ３；
乳房、肺、結腸、甲状腺髄様、膵臓、卵巣、前立腺、子宮内膜および卵管のがん、頭頸部扁平上皮癌、ならびに平滑筋肉腫と関連するＦＧＦＲ４；
非小細胞肺癌、前立腺癌および結腸直腸がんと関連するＦｌｔ１；
急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病と関連するＦｌｔ３；
原発性リンパ浮腫と関連するＦｌｔ４；
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および移植片拒絶反応を含む免疫障害；炎症性腸症候群、潰瘍性結腸炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫およびアテローム性動脈硬化症を含む炎症性疾患；Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖および脂肪分解を含む代謝障害；骨粗しょう症、骨折リスクの増大、ページェット病、高カルシウム血症、および骨へのがんの転移を含む、骨構造、石灰化、ならびに骨形成および吸収の障害；腎炎（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎）、腎尿細管壊死、糖尿病関連の腎合併症（例えば、糖尿病性腎症）および肥大を含む腎臓疾患；多発性硬化症、脳卒中、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む中枢神経系の障害；骨痛を含む炎症性および慢性疼痛；ならびに、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、および他の組織への腫瘍の転移を含むがんと関連するＦｍｓ；
急性骨髄性白血病および１型糖尿病と関連するＦｒｋ；
アルツハイマー病、統合失調症、ならびに、例えば黒色腫および扁平上皮癌における転移の予防と関連するＦｙｎ；
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病ＩＩ型、双極性障害、脳卒中、がん、慢性炎症性疾患、白血球減少症、統合失調症、慢性疼痛、神経障害性疼痛および外傷性頭部損傷等のＣＮＳ障害と関連するＧＳＫ３（Ｇｓｋ３αおよび／またはＧｓｋ３β）；
慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病と関連するＨＣＫ；
前立腺がんおよび乳がんと関連するＨｅｒ２／Ｅｒｂｂ２；
小児髄芽腫と関連するＨｅｒ４／Ｅｒｂｂ４；
前立腺がん、肝細胞癌と関連するＩＧＦ１Ｒ；
Ｔ細胞の白血病、壊死、インスリン抵抗性および悪性新生物と関連するＩＫＫベータ；
細菌感染、免疫不全症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、慢性気管支炎、心肥大および腎高血圧症と関連するＩｒａｋ４；
アレルギー性喘息と関連するＩｔｋ；
Ｃ型肝炎ウイルス感染と関連するＪａｋ１；
真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性血小板血症、骨髄化生、ならびに急性リンパ性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、ＣＭＭＬ、フィラデルフィア染色体陰性ＣＭＬ、巨核球性白血病および急性赤白血病を含む白血病等の骨髄増殖性疾患と関連するＪａｋ２；
Ｘ連鎖重症複合免疫不全、骨髄増殖性疾患、移植片拒絶反応、ならびに関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性結腸炎、乾癬および多発性硬化症等の自己免疫疾患と関連するＪａｋ３；
１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、肥満および肝脂肪変性を含む代謝性疾患；アテローム性動脈硬化症、虚血（例えば、脳血管虚血、肝虚血）、再灌流傷害、心肥大等の心臓血管疾患；慢性腎不全等の腎疾患；化学療法誘発性低酸素症、前立腺腫瘍、骨髄性白血病、ならびに肝臓、骨、皮膚、脳、膵臓、肺、乳房、結腸、前立腺および卵巣のがんを含む新生物疾患および関連合併症；移植片拒絶反応；急性および慢性疼痛を含む神経障害性および炎症性原因の疼痛；加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、重症筋無力症および多発性硬化症、ならびに、ＣＮＳ炎症、膵炎、腎炎、アトピー性皮膚炎および肝炎を含む他の臓器における炎症を含む炎症性および自己免疫疾患；喘息、アレルギー、気管支炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患等の気道炎症性疾患；脳卒中、脳血管虚血、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、老年舞踏病、頭部および脊髄損傷、ならびにハンチントン病等）等の神経疾患と関連するＪｎｋ（Ｊｎｋ１、Ｊｎｋ２、Ｊｎｋ３）。より詳細には、Ｊｎｋ１は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、肥満および肝脂肪変性と関連し、Ｊｎｋ２はアテローム性動脈硬化症と関連し、Ｊｎｋ３は、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬および多発性硬化症等の自己免疫疾患、喘息、アレルギー、肺線維症および慢性閉塞性肺疾患等の気道炎症性疾患、ならびに、ＣＮＳ炎症、膵炎、腎炎および肝炎等の他の臓器における炎症を含む炎症性疾患；脳卒中、脳血管虚血、および神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病およびハンチントン病等）等の神経疾患；ならびに、前立腺腫瘍および骨髄性白血病等の新生物疾患と関連する；
固形腫瘍成長（例えば、卵巣、肺、乳房、膵臓（ｐｒａｎｃｒｅａｔｉｃ）、前立腺、結腸、消化管間質の腫瘍、非小細胞肺がんおよび類表皮がん）、転移、乾癬、関節リウマチ、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症を治療するための抗血管新生物質と関連するＫｄｒ；
肥満細胞腫瘍、小細胞肺がん、精巣がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膠芽細胞腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、女性生殖管の癌腫、神経外胚葉起源の肉腫、結腸直腸癌、インシチュにおける癌腫、神経線維腫症に関連するシュワン細胞新生物、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肥満細胞症、黒色腫およびイヌの肥満細胞腫瘍を含む悪性腫瘍、ならびに、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸症候群、移植片拒絶反応および過好酸球増加症を含む炎症性疾患と関連するＫｉｔ；
急性リンパ性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ球減少症、腎癌、結腸癌、重症複合免疫不全、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびＩ型糖尿病と関連するＬｃｋ；
と関連するＬｙｎ
急性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がんおよび肝がんと関連するＭＡＰ２Ｋ１；
がんおよび炎症と関連するＭＡＰ２Ｋ２；
脂肪および筋細胞をインスリンに再感作すること、脂肪細胞における病変を寛解させること、筋細胞における病変を寛解させること、代謝症候群およびＩＩ型糖尿病を含む代謝性適応症；多くの異なる腫瘍型における移動、浸潤および転移をブロックすることを含む広範な腫瘍学適応症；ならびにＴ細胞媒介性自己免疫疾患と関連するＭＡＰ４Ｋ４；
ＭＡＰＫＡＰＫ２、がん（例えば、前立腺、乳房）、脳卒中、髄膜炎（ｍｅｎｅｎｇｉｔｉｓ）および炎症性障害；
腎臓がん、乳がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がんおよび膀胱がん、ならびに肝細胞癌と関連するＭｅｔ；
熱ショック、栄養枯渇、酸化または浸透圧ストレス、および哺乳類細胞の（例えば、アデノウイルス（Ａｄ）またはインフルエンザウイルス等のウイルスによる）感染に関連する状態、ならびに自己免疫疾患と関連するＭｎｋ１；
アルツハイマー病およびパーキンソン病等の神経変性疾患、ならびに炎症性障害と関連するＭＬＫ１；
神経細胞腫瘍、乳がん、前立腺がん、急性骨髄性白血病、肺がん、膵がん、結腸がん、腎がんおよび骨髄腫と関連するｍＴＯＲ；
急性冠動脈症候群、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、ならびに、関節リウマチ、炎症性腸疾患およびクローン病等の炎症性自己免疫疾患と関連するｐ３８；
特発性好酸球増加症候群、慢性好酸球性白血病、神経膠腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、若年性骨髄単球性白血病、転移性髄芽腫、アテローム発生および再狭窄と関連するＰＤＧＦＲ（ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ）。より詳細には、ＰＤＧＦＲＡは、特発性好酸球増加症候群、慢性好酸球性白血病、神経膠腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、若年性骨髄単球性白血病、転移性髄芽腫、アテローム発生および再狭窄と関連し、ＰＤＧＦＲＢは、特発性好酸球増加症候群、慢性好酸球性白血病、若年性骨髄単球性白血病および転移性髄芽腫と関連する；
がんおよび糖尿病と関連するＰＤＰＫ１；
喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺気腫、好酸球増加症、肺線維症、変形性関節炎、強直性脊椎炎、敗血症、敗血性ショック、炎症性筋障害、髄膜炎、脳炎、涙腺耳下腺症候群（ｌａｃｒｉｍａｌ  ｐａｒｏｔｉｄ  ｇｌａｎｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性呼吸窮迫症候群および膵炎、移植片対宿主病を含む炎症性疾患；アレルギー性鼻炎、Ｉ型過敏反応、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および湿疹を含むアレルギー；アテローム性動脈硬化症、肺高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、心筋収縮性障害、虚血、血栓塞栓症（ｔｈｒｏｍｏｅｍｏｌｉｓｍ）、肺塞栓症、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、冠動脈疾患および急性冠動脈症候群を含む心臓血管疾患；全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬およびシェーグレン症候群を含む自己免疫疾患；卵巣がん、子宮頚部がん、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃癌、肝細胞癌、膵がん、小および非小細胞肺がん、甲状腺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）、神経芽細胞腫ならびに膠芽細胞腫を含むがんと関連するＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγを含む）；
造血性がん（例えば、急性骨髄性および急性リンパ性白血病）および前立腺がん等のがん、ならびに非ホジキンリンパ腫と関連するＰｉｍ１；
リンパ腫と関連するＰｉｍ２；
肝細胞癌と関連するＰｉｍ３；
下垂体部腫瘍、ならびに、被転導性、判断力の衰え、衝動性および思考障害等の前頭前皮質機能障害と関連し、乳がん、結腸がんおよび非小細胞肺がんにおいて化学療法を感作するためにも使用され得るＰＫＣアルファ；
糖尿病性網膜症と関連するＰＫＣベータ；
インスリン抵抗性、Ｔ細胞リンパ腫と関連するＰＫＣシータ；
がん（例えば、甲状腺のリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん、白血病および黒色腫）と関連し、化学療法における増感剤としても有用なＰｌｋ１；
炎症（例えば、骨粗しょう症、多発性嚢胞腎臓疾患、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｉｒｉｔｉｓ）および炎症性腸疾患）、ＣＮＳ疾患（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）、脳卒中およびがん（例えば、神経膠腫、乳がんおよび膵がん）と関連するＰｙｋ２；
甲状腺のがん、神経芽細胞腫、家族性甲状腺髄様がん（ＦＭＴＣ）、多発性内分泌腺腫ＩＩＡおよびＩＩＢ型（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ）、ならびに神経変性障害（例えば、ヒルシュスプルング病、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症）と関連するＲｅｔ；
がん（例えば、卵巣がん、肝細胞癌、膵がん）、眼疾患（例えば、緑内障）、心肥大、腎灌流の改善、移植片拒絶反応および急性呼吸窮迫症候群と関連するＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１、ＲＯＣＫ−２）；
がんおよび炎症と関連するＲｏｎ；
がんおよび骨粗しょう症と関連するＳｒｃ；
胃がん、膀胱がん、乳がん、肺がん、ＣＮＳがん、卵巣がん、腎臓がん、結腸がん、前立腺がん、膵がんおよび子宮頚部がん、黒色腫、白血病、ならびに神経芽細胞腫と関連するＳｔｋ６；
リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）と関連するＳｙｋ；
敗血症、敗血性ショック、炎症、関節リウマチ、クローン病、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）および潰瘍性結腸炎と関連するＴＥＣ；
がん、関節炎（例えば、関節リウマチ）およびアテローム性動脈硬化症と関連するＴｉｅ２（ＴＥＫ）；
疼痛（例えば、慢性疼痛、神経障害性疼痛）、がん（例えば、前立腺がん、肺がん、膵がん）、アレルギー性障害（例えば、喘息）、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および乾癬と関連するＴｒｋＡ；
肥満、過食症、発育遅延、がん（例えば、前立腺がん、肺がん、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、膵がん）、種々の神経障害（例えば、脳卒中、多発性硬化症、横断性脊髄炎および脳炎）、および糖尿病と関連するＴｒｋＢ；
食道扁平上皮癌を含む種々のがんと関連するＹｅｓ；ならびに、
ＡＩＤＳ、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、アテローム性動脈硬化症、移植臓器または組織の拒絶反応、急性および慢性同種移植拒絶反応を含む同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｈｏｉｄ）、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脱毛症、ならびに、鼻炎のすべての形態を含む鼻粘膜の炎症と関連するＺａｐ７０
であるがこれらに限定されない。
【０２１３】
本発明のキナーゼ標的および適応症
タンパク質キナーゼは、多様な生物学的経路において生化学的シグナルを伝播する上で中心的な役割を果たす。５００を超えるキナーゼが記載されており、特定のキナーゼは、例えば、がん、心臓血管疾患、炎症性疾患、神経疾患および他の疾患を含むがこれらに限定されない広範な疾患または状態（すなわち、適応症）に関与するとされている。このように、キナーゼは、低分子治療介入のための重要な基準点を表す。本発明によって企図される特定の標的タンパク質キナーゼが当技術分野において記載されており、米国特許出願第１１／４７３，３４７号（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７００２４３３号も参照）において記載されている通りのタンパク質キナーゼを含むがこれらに限定されず、その開示は、そのような標的タンパク質キナーゼについての参照により本明細書に組み込まれる。本発明によって企図されるＲａｆ標的タンパク質キナーゼについての更なる記述は次の通りである。
【０２１４】
Ａ−Ｒａｆ：  標的キナーゼＡ−Ｒａｆ（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫３６１１ウイルス発癌遺伝子相同体１）は、染色体Ｘｐ１１．４−ｐ１１．２によってコードされる６７．６ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼである（記号：ＡＲＡＦ）。成熟タンパク質は、ＲＢＤ（すなわち、Ｒａｓ結合ドメイン）およびホルボール−エステル／ＤＡＧ型亜鉛フィンガードメインを含み、細胞膜から核への細胞増殖シグナルの伝達に関与する。Ａ−Ｒａｆ阻害剤は、多発梗塞性認知症、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病等の神経疾患；黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば、結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生を含むがこれらに限定されない新生物疾患；急性疼痛、慢性疼痛、がん関連疼痛および片頭痛を含む神経障害性または炎症性原因の疼痛；ならびに、血管再狭窄、サルコペニア、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、エメリー−ドレフュス型、肢帯型、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭型、遠位型および先天性筋ジストロフィーを含むがこれらに限定されない）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、間欠性脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症および成人脊髄性筋萎縮症を含むがこれらに限定されない）、炎症性筋障害（皮膚筋炎、多発性筋炎および封入体筋炎を含むがこれらに限定されない）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群および先天性筋無力症候群を含むがこれらに限定されない）、内分泌異常による筋障害（甲状腺機能亢進筋障害および甲状腺機能低下筋障害を含むがこれらに限定されない）、末梢神経の疾患（シャルコー−マリー−トゥース病、デジュリーヌ−ソッタ病およびフリードライヒ運動失調症を含むがこれらに限定されない）、他の筋障害（先天性筋緊張症、先天性筋緊張症、セントラルコア病、ネマリン筋障害、筋細管筋障害および周期性四肢麻痺を含むがこれらに限定されない）、ならびに、筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア性筋障害、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症およびミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むがこれらに限定されない）を含むがこれらに限定されない筋肉の再生または変性に関連する疾患を治療するのに有用となり得る。
【０２１５】
Ｂ−Ｒａｆ：  標的キナーゼＢ−Ｒａｆ（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体Ｂ１）は、染色体７ｑ３４によってコードされる８４．４ｋＤａのセリン／トレオニンキナーゼである（記号：ＢＲＡＦ）。成熟タンパク質は、ＲＢＤ（すなわち、Ｒａｓ結合ドメイン）、Ｃ１（すなわち、タンパク質キナーゼＣ保存領域１）およびＳＴＫ（すなわち、セリン／トレオニンキナーゼ）ドメインを含む。
【０２１６】
標的キナーゼＢ−Ｒａｆは、細胞膜から核への細胞増殖シグナルの伝達に関わり、海馬ニューロンのシナプス後応答において役割を果たし得る。このように、ＲＡＦファミリーの遺伝子は、Ｒａｓによって制御されているキナーゼをコードし、成長シグナルに対する細胞応答を媒介する。実際に、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、ＲＡＳ→Ｒａｆ→ＭＥＫ→ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼシグナリング経路の中心的成分であり、細胞成長、分裂および増殖の制御において基本的な役割を果たし、構成的に活性化されると、腫瘍発生を引き起こす。Ｒａｆキナーゼの数種のアイソフォームの中でも、Ｂ型つまりＢ−Ｒａｆが、ＭＡＰキナーゼシグナリング下流の最も強力な活性化因子である。
【０２１７】
ＢＲＡＦ遺伝子は、多様なヒト腫瘍において、とりわけ悪性黒色腫および結腸癌において、頻繁に突然変異する。報告されている最も一般的な突然変異体は、悪性黒色腫腫瘍の８０％において観察される、ヌクレオチド１７９６におけるミスセンスチミン（Ｔ）からアデニン（Ａ）への転換であった（Ｔ１７９６Ａ；Ｂ−Ｒａｆタンパク質におけるアミノ酸変化はＶａｌ＜６００＞からＧｌｕ＜６００＞である）。機能分析により、この転換は、Ｂ−Ｒａｆを優性形質転換タンパク質に変換することによってＲＡＳ活性化とは無関係にＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす、唯一検出される突然変異体であることが明らかになる。先例に基づき、ヒト腫瘍は、「ゲートキーパー」として触媒ドメイン中の特異アミノ酸を突然変異させることにより、キナーゼ阻害剤に対する抵抗性を発達させる（Ｂａｌａｋら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６、１２：６４９４〜５０１）。故に、ＢＲＡＦからＩｌｅにおけるＴｈｒ−５２９の突然変異体は、ＢＲＡＦ阻害剤に対する抵抗性の機序として期待されており、コドン５２９におけるＡＣＣからＡＴＣへの転移であると想定され得る。
【０２１８】
Ｎｉｉｈｏｒｉらは、心臓顔皮膚（ＣＦＣ）症候群を有する４３人の個体において、３人の個体に２つのヘテロ接合ＫＲＡＳ突然変異体を、１６人の個体に８つのＢＲＡＦ突然変異体を確認したことを報告し、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫ経路の制御不全が３つの関連障害のための共通分子基盤であることを示唆している（Ｎｉｉｈｏｒｉら、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００６、３８（３）：２９４〜６）。
【０２１９】
ｃ−Ｒａｆ−１：  標的キナーゼｃ−Ｒａｆ−１（すなわち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス発癌遺伝子相同体１）は、染色体３ｐ２５によってコードされる７３．０ｋＤａのＳＴＫである（記号：ＲＡＦ１）。ｃ−Ｒａｆ−１は、アポトーシス細胞死の制御因子であるＢＣＬ２（すなわち、発癌遺伝子Ｂ細胞白血病２）によって、ミトコンドリアを標的とし得る。活性ｃ−Ｒａｆ−１はアポトーシスに対するＢＣＬ２媒介抵抗性を改善し、ｃ−Ｒａｆ−１はＢＡＤ（すなわち、ＢＣＬ２結合タンパク質）をリン酸化する。ｃ−Ｒａｆ−１は、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌および腎細胞癌を含む癌腫に関与する。Ｃ−Ｒａｆ−１は、腫瘍血管新生の重要なメディエーターとしても関与する（Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．ら、２００２、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６、２４０４）。Ｃ−Ｒａｆ−１阻害剤は、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群の治療にも有用となり得る（Ｃｒｕｍｐ、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ２００２、８（２５）：２２４３〜８）。Ｒａｆ−１活性化因子は、甲状腺髄様がん、カルチノイド、小細胞肺がんおよび褐色細胞腫等の神経内分泌腫瘍の治療として有用となり得る（Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６、１７（２）：１３９〜４２）。
【０２２０】
Ｒａｆ阻害剤（Ａ−Ｒａｆおよび／もしくはＢ−Ｒａｆおよび／もしくはＣ−Ｒａｆ−１、ならびに／またはそれらの突然変異体）は、多発梗塞性認知症、頭部損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病を含むがこれらに限定されない神経疾患；黒色腫、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば、結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣）、リンパ腫（例えば、組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、甲状腺髄様がん等の神経内分泌腫瘍、カルチノイド、小細胞肺がんおよび褐色細胞腫を含むがこれらに限定されない新生物疾患；急性疼痛、慢性疼痛、がん関連疼痛および片頭痛を含むがこれらに限定されない神経障害性または炎症性原因の疼痛；心不全、虚血性脳卒中、心肥大、血栓症（例えば、血栓性微小血管症候群）、アテローム性動脈硬化症および再灌流傷害を含むがこれらに限定されない心臓血管疾患；乾癬、関節炎、ならびに自己免疫疾患および状態、変形性関節炎、子宮内膜症、瘢痕、血管再狭窄、線維性障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むがこれらに限定されない炎症；臓器移植片拒絶反応、移植片対宿主病を含むがこれらに限定されない免疫不全疾患；糖尿病性腎症、多発性嚢胞腎臓疾患、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大を含むがこれらに限定されない腎臓または前立腺疾患；肥満を含むがこれに限定されない代謝障害；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、ＨｅｐａｔｉｔｉｓおよびＩｎｆｌｕｅｎｚａウイルス、発熱および敗血症を含むがこれらに限定されない感染；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むがこれらに限定されない肺疾患；ヌーナン症候群、コステロ症候群（顔皮膚骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔皮膚症候群（ＣＦＣ）、ならびに、心血管、骨格、腸、皮膚、毛髪および内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むがこれらに限定されない遺伝的発育疾患からなる群から選択される、Ａ−Ｒａｆ媒介性、Ｂ−Ｒａｆ媒介性またはｃ−Ｒａｆ−１媒介性疾患または状態を治療するのに有用となり得る。
【０２２１】
キナーゼ活性アッセイ
活性モジュレーターについてアッセイし、かつ／または特定のキナーゼまたはキナーゼ群に対するモジュレーターの特異性を決定するために、キナーゼ活性についてのいくつかの異なるアッセイが利用され得る。当業者であれば、以下の実施例において言及されるアッセイに加えて、利用できる他のアッセイについて知っており、かつ特定の用途のためにアッセイを修正することができるであろう。例えば、キナーゼに関する多数の論文が、使用され得るアッセイについて記載している。
【０２２２】
更なる代替的アッセイは、結合決定を用い得る。例えば、この種のアッセイは、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）フォーマットで、または、ストレプトアビジンもしくはリン特異的抗体に結合しているドナーおよびアクセプター試薬を変えることによるアルファスクリーン（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ）フォーマットを使用してのいずれかでフォーマットされ得る。
【０２２３】
有機合成技術
当技術分野には、潜在的モジュレーターの作成を容易にするための幅広い有機合成技術が存在する。これらの有機合成法の多くは、当業者によって利用される標準的な参考文献典拠において詳細に記述されている。そのような参考文献の一例は、１９９４年３月、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌである。故に、キナーゼ機能の潜在的モジュレーターを合成するために有用な技術は、有機化学合成の当業者には容易に利用可能である。
【０２２４】
代替的な化合物形態または誘導体
本明細書において企図される化合物は、一般式および特定化合物の両方を参照して記述されている。加えて、本発明の化合物は、すべて本発明の範囲内であるいくつかの異なる形態または誘導体で存在し得る。代替的な形態または誘導体は、例えば、（ａ）プロドラッグおよび活性代謝物、（ｂ）互変異性体、異性体（立体異性体および位置異性体を含む）およびラセミ混合物、（ｃ）薬学的に許容される塩、ならびに（ｄ）異なる結晶形態を含む固体形態、その水和物および溶媒和物を含む多形または非晶質固体、ならびに他の形態を含む。
【０２２５】
（ａ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書において記載されている本式および化合物に加えて、本発明は、プロドラッグ（概して薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝物）、およびそれらの薬学的に許容される塩も含む。
【０２２６】
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝された場合または加溶媒分解によって変換された場合に、所望の活性化合物を産出する化合物または薬学的に許容されるその塩である。プロドラッグは、活性化合物のエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物または水和物を含むがこれらに限定されない。典型的には、プロドラッグは不活性であるかまたは活性化合物よりも活性が低いが、１つまたは複数の有利な取扱い、投与および／または代謝特性を提供し得る。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルであり、代謝分解（ｍｅｔａｂｏｌｙｓｉｓ）中に、エステル基が開裂されて活性薬物を産出する。エステルは、例えば、カルボン酸基のエステル、または、チオール、アルコールもしくはフェノール基のＳ−アシルもしくはＯ−アシル誘導体を含む。この文脈において、一般的な例はカルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグは、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の１位または本発明の化合物のスルホンアミド基の窒素等、化合物の−ＮＨ基がアシル化を受けた変形体も含み得、ここで、アシル基の開裂は、活性薬物の遊離−ＮＨ基を提供する。いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を産生し、または、化合物は更なる化学反応を受けて活性化合物を産生し得る。プロドラッグは、単一ステップでプロドラッグ形態から活性形態へ進むことができ、あるいは、それ自体が活性を有し得るまたは不活性であってよい１つまたは複数の中間体形態を有し得る。
【０２２７】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３１〜３２章（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、２００１）において記載されている通り、プロドラッグは、概念上２つの非排他的カテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分類され得る。概して、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるかまたは対応する活性薬物化合物と比較して低い活性を有し、１個または複数の保護基を含有し、かつ代謝または加溶媒分解によって活性形態に変換される化合物である。活性薬物形態および任意の放出される代謝産物はいずれも、許容される程度の低い毒性を有するはずである。典型的には、活性薬物化合物の形成は、下記の種類の１つである代謝過程または反応を伴う。
【０２２８】
酸化反応：  酸化反応は、アルコール、カルボニルおよび酸官能基の酸化、脂肪族炭素の水酸化、脂環式炭素原子の水酸化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ反応等の反応、ならびに他の酸化反応によって例示されるがこれらに限定されない。
【０２２９】
還元反応：  還元反応は、カルボニル官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｔｅｓ）の還元、アルコール官能基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元等の反応、ならびに他の還元反応によって例示されるがこれらに限定されない。
【０２３０】
酸化状態において変化のない反応：  酸化状態において変化のない反応は、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解開裂、非芳香族複素環の加水分解開裂、多重結合における水和および脱水、脱水反応に起因する新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去等の反応、ならびに他のそのような反応によって例示されるがこれらに限定されない。
【０２３１】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位（複数可）への取込みおよび／または局在化送達を改善させる、輸送部分を含有する薬物化合物である。そのような担体プロドラッグについて、望ましくは、薬物部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるかまたは薬物化合物よりも活性が低く、プロドラッグおよび任意の放出輸送部分は許容される程度に非毒性である。輸送部分が取込みを増強するように意図されている場合のプロドラッグでは、典型的には、輸送部分の放出は急速であるべきである。他の事例において、持続放出を提供する部分、例えば、ある特定のポリマーまたはシクロデキストリン等の他の部分を利用することが望ましい。（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｎｇら、米国特許公開第２００４００７７５９５号、出願第１０／６５６，８３８号を参照されたい。）そのような担体プロドラッグは、多くの場合、経口投与される薬物に有利である。いくつかの事例においては、輸送部分は薬物の標的化送達を提供し、例えば、薬物は抗体または抗体フラグメントと共役していてもよい。担体プロドラッグを使用して、例えば、下記の特性の１つまたは複数を改善させることができる：親油性の増大、薬理学的作用の持続時間増大、部位特異性の増大、毒性および有害反応の減少、ならびに／または薬物製剤における改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、親油性カルボン酸を用いるヒドロキシル基の、または、アルコール、例えば脂肪族アルコールを用いるカルボン酸基のエステル化によって増大し得る。Ｗｅｒｍｕｔｈ、上記を参照。
【０２３２】
代謝物、例えば活性代謝物は、上記で記載した通りのプロドラッグ、例えば生物学的前駆体プロドラッグと重複している。故に、そのような代謝物は、薬理学的に活性な化合物、または、更に代謝して対象の体内における代謝過程に起因する誘導体である薬理学的に活性な化合物となる化合物である。これらのうち、活性代謝物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについて、プロドラッグ化合物は概して不活性であるか代謝産物よりも低い活性のものである。活性代謝物について、親化合物は活性化合物であってよく、または不活性プロドラッグであってもよい。例えば、いくつかの化合物において、１個または複数のアルコキシ基を、薬理学的活性を保持しながら代謝してヒドロキシル基とすることができ、かつ／またはカルボキシル基をエステル化、例えばグルクロン酸化することができる。いくつかの事例において、複数の代謝物があることがあり、その場合、中間代謝物（複数可）が更に代謝されて活性代謝物を提供する。例えば、いくつかの事例において、代謝的グルクロン酸化に起因する誘導体化合物は、不活性であっても低活性のものであってもよく、更に代謝されて活性代謝物を提供し得る。
【０２３３】
化合物の代謝物は、当技術分野において公知の日常的技術を使用して同定でき、それらの活性は、本明細書において記載されているもの等の試験を使用して決定できる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０：２０１１〜２０１６；Ｓｈａｎら、１９９７、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６（７）：７５６〜７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ、１９９５、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３４：２２０〜２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ、上記を参照されたい。
【０２３４】
（ｂ）互変異性体、立体異性体および位置異性体
いくつかの化合物は互変異性を呈し得ることが理解される。そのような事例において、本明細書において提供される式は、可能な互変異性形態の１つのみを明確に描写している。したがって、本明細書において提供される式は、描写されている化合物の任意の互変異性形態を表すように意図されており、式の図面によって描写される特定の互変異性形態だけに限定されるものではないことを理解されたい。
【０２３５】
同様に、本発明による化合物のいくつかは、立体異性体として存在し得る、すなわち、共有結合した原子と同じ原子連結性を有するが原子の空間的配向が異なっている。例えば、化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有する光学立体異性体であってよく、したがって、２つ以上の立体異性形態（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー）で存在し得る。故に、そのような化合物は、単一の立体異性体（すなわち、他の立体異性体が本質的にない）、ラセミ体、ならびに／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。別の例として、立体異性体は、二重結合の隣接する炭素上にあるシスまたはトランス配向の置換基等、幾何異性体を含む。そのような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内となるように意図されている。それに反する指定がない限り、そのような立体異性（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）形態はすべて、本明細書において提供される式に含まれる。
【０２３６】
いくつかの態様においては、本発明のキラル化合物は、少なくとも８０％（６０％鏡像異性体過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一異性体を含有する形態である。当業者によって一般に理解されている通り、１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能な鏡像異性体のうちの１つから本質的になる（すなわち、鏡像異性的に純粋である）ものであり、複数のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋かつ鏡像異性的に純粋の両方であるものである。いくつかの態様においては、化合物は、光学的に純粋な形態で存在し、そのような光学的に純粋な形態は、当技術分野において公知の方法によって（例えば、再結晶化技術、キラル合成技術（光学的に純粋な出発材料からの合成を含む）、およびキラルカラムを使用するクロマトグラフ分離によって）調製および／または単離される。
【０２３７】
（ｃ）薬学的に許容される塩
それに反する指定がない限り、本明細書における化合物の説明は、そのような化合物の薬学的に許容される塩を含む。故に、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよく、または薬学的に許容される塩として製剤化されてよい。企図されている薬学的に許容される塩形態は、モノ、ビス、トリス、テトラキス等を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量および濃度においては非毒性である。そのような塩の調製は、化合物がその生理学的効果を発揮するのを妨げることなく化合物の物理的特徴を変化させることにより、薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性における有用な変化は、融点を低下させて経粘膜投与を容易にすること、および溶解性を増大させて高濃度の薬物の投与を容易にすることを含む。本発明の化合物は、十分に酸性の、十分に塩基性の、または両方の官能基を保有し得、したがって、いくつかの無機または有機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成することができる。
【０２３８】
薬学的に許容される塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、２−フェノキシベンゾエート、２−アセトキシベンゾエート、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、重炭酸塩、ブチン−１，４ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、グロクロン酸塩、グルコース−６−ホスフェート、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、ガンマ−ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（すなわち、べシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（すなわち、エシル酸塩）、エタン−１，２−ジスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（すなわち、イセチオン酸塩）、メタンスルホン酸塩（すなわち、メシル酸塩）、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート（すなわち、ナプシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（すなわち、トシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含有するもの等の酸付加塩を含む。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、適切な対応する酸を使用して調製できる。
【０２３９】
カルボン酸またはフェノール等の酸性官能基が存在する場合、薬学的に許容される塩は、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、およびモノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン（例えば、ジエチルアミン）を含有するもの等の塩基性付加塩、または、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニン等のアミノ酸に由来する塩も含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、２巻、１４５７頁、１９９５を参照されたい。これらの薬学的に許容される塩基付加塩は、適切な対応する塩基を使用して調製できる。
【０２４０】
薬学的に許容される塩は、標準的な技術によって調製できる。例えば、適切な酸を含有する水溶液または水−アルコール溶液等の適切な溶媒に遊離塩基形態の化合物を溶解し、次いで溶液を蒸発させることによって単離してよい。別の例において、塩は、遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることによって調製できる。特定化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、適切な無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製され得る。
【０２４１】
（ｄ）他の化合物形態
固体である作用物質の場合、化合物および塩は、異なる結晶もしくは多形形態で存在し得、または共結晶として製剤化され得、または非晶質形態であってよく、またはそれらの任意の組合せ（例えば、部分的に結晶性、部分的に非晶質、または多形の混合物）であってよく、それらはすべて、本発明および指定される式の範囲内となるように意図されていることが当業者には理解される。塩は酸／塩基付加によって形成される、すなわち、関心対象の化合物の遊離塩基または遊離酸は対応する付加塩基または付加酸とそれぞれ酸／塩基反応物を形成してイオン電荷相互作用をもたらすのに対し、共結晶は、中性化合物の間に形成され、同じ結晶構造内に化合物および更なる分子種をもたらす新たな化学種である。
【０２４２】
いくつかの事例においては、本発明の化合物は、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジンまたはＬ−アルギニン、好ましくはＬ−リジンまたはＬ−アルギニン等の塩基性アミノ酸と複合される。いくつかの事例においては、化合物と塩基性アミノ酸との複合体は、塩酸等の強酸を更に含む。そのような事例において、得られる三重複合体は、非晶質、部分的に非晶質、または結晶性（例えば、共結晶）となり得る。本発明の化合物を塩基性アミノ酸と組み合わせる際、典型的な塩または共結晶等の結晶性材料よりも、非晶質複合体が形成されるのが好ましい。いくつかの事例においては、複合体の非晶質形態は、塩基性アミノ酸と混合された親化合物の、噴霧乾燥、ローラー圧縮等のメカノケミカル方法、またはマイクロ波照射によって等、更なる処理によって容易になる。そのような非晶質複合体は、数種の利点を提供する。例えば、熱溶融押出等、融解温度を遊離塩基と比べて低くすることにより、化合物の生物薬剤学的特性を更に改善するための更なる処理を容易にする。また、非晶質複合体は容易に砕けやすく、これにより、固体をカプセル剤または錠剤形態に充填するための改善された圧縮を提供する。
【０２４３】
加えて、式は、同定された構造の水和または溶媒和および非水和または非溶媒和形態を網羅するように意図されている。例えば、指示される化合物は、水和および非水和形態の両方を含む。溶媒和物の他の例は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミン等の適切な溶媒と組み合わせた構造を含む。
【０２４４】
製剤および投与
方法および化合物は、典型的にはヒト対象のための療法において使用されることになる。しかし、これらの方法および化合物は、他の動物対象における同様のまたは同一の適応症を治療するために使用してもよい。本発明の化合物は、注射（すなわち、静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内を含む非経口）、経口、経皮、経粘膜、直腸または吸入を含む異なる経路によって投与され得る。そのような剤形は、化合物が標的細胞に到達するのを可能にするはずである。他の要因は、当技術分野において周知であり、化合物または組成物がその効果を発揮するのを遅れさせる毒性および剤形等の考慮すべき点を含む。技術および製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２００５（ここでの参照により本明細書に組み込まれる）において見ることができる。
【０２４５】
いくつかの態様においては、組成物は、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、錯化剤、可溶化剤および界面活性剤等、特定の経路による化合物の投与を容易にするために選択され得る薬学的に許容される担体または添加剤を含むことになる。担体の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコースまたはスクロース等の種々の糖類、数種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子等を含む。担体は、溶媒としてまたは懸濁液用に、例えば、無菌注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水、デキストロース溶液、ハンクス液、リンゲル液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、流動パラフィン等を含む、生理学的に適合性の液体も含む。添加剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、大結晶（ｍａｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、サイロイド、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）Ｃ、酸化マグネシウム、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、ヒマ種子油、鉱油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４０００〜８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−デルタ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ−脂肪酸エステル、またはポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸等の脂肪酸由来のソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物または噴霧乾燥ラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロース（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅｍ）、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース等も含み得る。
【０２４６】
いくつかの態様においては、経口投与が使用され得る。経口使用のための薬学的調製物は、カプセル剤、錠剤、および液体調製物（シロップ剤、エリキシル剤および濃縮液滴等）等、従来の経口剤形に製剤化され得る。本発明の化合物を、固体添加剤と組み合わせ、得られた混合物を場合により粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、例えば、錠剤、コーティング錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤（例えば、水溶液、アルコール溶液または油性溶液）等を取得することができる。適切な添加剤は、特に、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類等の充填剤；セルロース調製物、例えば、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）；ヒマワリ油、オリーブ油または肝油等の植物および動物油を含む油性添加剤である。経口投薬製剤は、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウム等）等の崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；グリセロールまたはソルビトール等の可塑剤；スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム等の甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味剤等の天然または人工香味剤；あるいは、異なる用量または組合せの特定または特徴付けに使用され得る染料または色素も含有し得る。適切なコーティングをした糖衣核（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅ）も提供される。この目的のために、例えば、アラビアガム、タルク、ポリ−ビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有していてもよい、濃縮糖溶液が使用され得る。
【０２４７】
経口的に使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤（「ゲルキャップ」）、ならびに、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤とで作られた軟密封カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、活性成分を、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ならびに場合により安定剤と混和させて含有し得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解または懸濁され得る。
【０２４８】
いくつかの態様においては、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および／または皮下が使用され得る。注射用の式Ｉの化合物は、無菌液体溶液中、好ましくは、生理食塩水、ハンクス液またはリンゲル液等の生理学的に適合性の緩衝液または溶液中で製剤化され得る。分散剤は、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよび植物油等の非水性溶液中でも調製できる。液剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の保存剤も含有し得る。加えて、化合物は、例えば凍結乾燥形態を含む固体形態で製剤化され、使用前に再溶解または懸濁されてよい。
【０２４９】
いくつかの態様においては、経粘膜、局所または経皮投与が使用され得る。式Ｉの化合物のそのような製剤において、障壁に浸透させるのに適した浸透剤が使用される。そのような浸透剤は概して当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与では、胆汁塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、浸透を容易にするために洗浄剤を使用してよい。経粘膜投与は、例えば、鼻腔用スプレー剤または坐剤（直腸または膣）によるものであってよい。局所投与用の式Ｉの化合物の組成物は、当技術分野において公知の適切な担体の選択により、油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤等として製剤化され得る。適切な担体は、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）を含む。いくつかの態様においては、担体は、活性成分が可溶であるようなものが選択される。乳化剤、安定剤、保湿剤および抗酸化剤、ならびに、必要に応じて色または香りを付与する作用物質が含まれてもよい。局所適用用のクリーム剤は、好ましくは、鉱油、自己乳化型蜜ロウおよび水の混合物から製剤化され、該混合物中には、少量の溶媒（例えば、油）に溶解した活性成分が混和されている。加えて、経皮手段による投与は、活性成分を含浸させた絆創膏等の経皮パッチまたは包帯剤、および、場合により、当技術分野において公知である１種または複数の担体または賦形剤を含み得る。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬投与は、投薬計画全体にわたって、間欠的なものよりも継続的なものとなる。
【０２５０】
いくつかの態様においては、化合物は吸入剤として投与される。式Ｉの化合物は、乾燥散剤、または適切な液剤、懸濁剤もしくはエアゾール剤として製剤化され得る。散剤および液剤は、当技術分野において公知の適切な添加物とともに製剤化され得る。例えば、散剤は、ラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤を含み得、液剤は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、ならびに酸、アルカリおよび緩衝塩等の他の添加物を含み得る。そのような液剤または懸濁剤は、スプレー、ポンプ、アトマイザーまたはネブライザー等を介して吸入することによって投与され得る。式Ｉの化合物を、他の吸入療法、例えば、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびフロ酸モメタゾン等の副腎皮質ステロイド；アルブテロール、サルメテロールおよびホルモテロール等のベータアゴニスト；臭化イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ）またはチオトロピウム等の抗コリン剤；トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎａｌ）およびイロプロスト等の血管拡張薬；ＤＮＡアーゼ等の酵素；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ等のオリゴヌクレオチド；トブラマイシン等の抗生物質；ムスカリン性受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｉｌ）ナトリウム；ならびにクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用してもよい。
【０２５１】
投与される種々の化合物の量は、化合物の活性（インビトロ、例えば化合物のＩＣ５０対標的、または動物有効性モデルにおけるインビボ活性）、動物モデルにおける薬物動態結果（例えば、生物学的半減期またはバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、サイズおよび体重、ならびに対象に関連する障害等の要因を考慮し、標準的手順によって決定され得る。これらおよび他の要因の重要性は、当業者に周知である。概して、用量は、治療されている対象の体重１ｋｇ当たり、約０．０１から５０ｍｇ、また約０．１から２０ｍｇの範囲内となる。複数回用量を使用してよい。
【０２５２】
式Ｉの化合物は、同じ疾患を治療するための他の療法と組み合わせて使用されてもよい。そのような併用は、化合物と１種もしくは複数の他の治療薬との異なる時間における投与、または化合物と１種もしくは複数の他の療法との共投与を含む。いくつかの態様においては、投薬量は、本発明の化合物または組み合わせて使用される他の治療薬の１つまたは複数について、例えば、単独で使用される化合物または療法と比べて投薬される量を低減する等、当業者に周知の方法によって修正され得る。
【０２５３】
組み合わせての使用は、他の療法、薬物、医療処置等との使用を含み、ここで、該他の療法または処置は、式Ｉの化合物とは異なる時間において（例えば、数時間（例えば、１、２、３、４〜２４時間）以内等の短時間以内、または長時間（例えば、１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週間）以内に）、または式Ｉの化合物と同時に施され得ることが理解される。組み合わせての使用は、他の療法または処置の前または後、短時間または長時間以内に投与される式Ｉの化合物とともに一度または稀に施される、外科手術等の療法または医療処置との使用も含む。いくつかの態様においては、本発明は、異なる投与経路によってまたは同じ投与経路によって送達される、式Ｉの化合物および１種または複数の他の薬物治療薬の送達を提供する。任意の投与経路のための組み合わせての使用は、投与された際に化合物がその治療活性を維持するような方式で２種の化合物が化学的に結合している製剤を含む、任意の製剤中で一緒に同じ投与経路によって送達される、式Ｉの化合物および１種または複数の他の薬物治療薬の送達を含む。１つの観点においては、他の薬物療法を式Ｉの化合物と共投与してよい。共投与による組み合わせての使用は、化学的に結合している化合物の共製剤または製剤の投与、あるいは、同じまたは異なる経路によって投与される、２種以上の化合物の別個の製剤中での、互いに短時間以内（例えば、１時間、２時間、３時間、最大２４時間以内）の投与を含む。別個の製剤の共投与は、１つのデバイス、例えば、同じ吸入デバイス、同じシリンジ等を介する送達による共投与、または、別個のデバイスからの互いに短時間以内の投与を含む。式Ｉの化合物と、同じ経路によって送達される１種または複数の更なる薬物療法との共製剤は、１つの製剤中に組み合わせられた別個の化合物、または化学的に結合しているがその生物学的活性を依然として維持するように修正された化合物を含む、１つのデバイスによって一緒に投与され得るような材料の調製物を含む。そのような化学的に結合している化合物は、インビボにおいて実質的に維持される結合を有し得、または該結合は、インビボにおいて壊れ、２つの活性成分を分離してもよい。
【実施例】
【０２５４】
本発明と関連する実施例を以下に記載する。ほとんどの事例において、代替技術が使用され得る。実施例は、例証的であるように意図されており、本発明の範囲を限定または制限するものではない。いくつかの例において、化合物について示される質量分析結果は、ブロモまたはクロロ置換基を有する化合物等、分子中における原子の同位体分布により、複数の値を有し得る。下記の実施例における公知の出発材料、または固体形態の形成のための公知の化合物の合成は、例えば、米国特許出願第１１／４７３，３４７号（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７００２４３３号も参照）、米国特許出願第１１／９６０，５９０号（公開番号２００８／０１６７３３８）、米国特許出願第１１／９６１，９０１号（公開番号２００８／０１８８５１４）、米国特許出願第１１／９８６，６６７号（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８０６４２６５号も参照）、米国仮特許出願第６１／０６０，４１８号、米国仮特許出願第６１／０５４，４４５号およびＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７０１２４号において見ることができ、これらの開示は、化合物を作製する方法に関する参照により、本明細書に組み込まれる。
【０２５５】
［実施例１］
（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン化合物の合成。
４または５位で置換された（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン化合物を以下のスキームにより調製した。
【０２５６】
【化９】
2012526128.tif 000011
【０２５７】
ステップ１  −  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３）の調製：
ジクロロメタン１００ｍＬ中の２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（１、７．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１１ｍＬ、１４０．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（２、１１．９ｍＬ、８３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと重硫酸カリウム溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮し、ヘキサンから結晶化して、所望の化合物を得た（３，１５．６ｇ、８５％）。
【０２５８】
ステップ２  −  （２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４）の調製：
丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン１４８ｍＬ中の（２，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（３、３．８３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６０Ｍ、１９．１ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．１２ｍＬを加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮し、エーテルから結晶化して、所望の化合物を得た（４、３．０ｇ、７１％）。
【０２５９】
ステップ３  −  ｛３−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（６）の調製：
丸底フラスコ中に、メタノール５．００ｍＬ中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５、０．５２４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化カリウム（０．８００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４、１．０２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮し、酢酸エチルから結晶化して、所望の化合物を得た（６、７１０ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４４。
【０２６０】
ステップ４  −  ［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７）の調製：
丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン５．００ｍＬ中の｛３−［（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（６、１．０１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。デス−マーチンペルヨージナン（１．２０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（７、９１４ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４２。
【０２６１】
ステップ５  −  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（８）の調製：
［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７、８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を１０Ｍ水酸化ナトリウム１５．００ｍＬに加え、終夜加温還流した。反応混合物を水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、所望の化合物を得た（８、４５０ｍｇ、８１％）。
【０２６２】
３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル９、（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン１０、および（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン１１
【化１０】
2012526128.tif 000012
を、ステップ３における５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５を１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、および５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンにそれぞれ代えて、スキーム１のプロトコールと同様に調製した。
【０２６３】
３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル１３
【化１１】
2012526128.tif 000013
を、ステップ３における５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５を１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルに代えて同様に調製すると、ベンジルエステルとともにカルバミン酸のメチルエステルが得られた。メチルエステルを用いてステップ４を行い、得られた［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル（１２）を以下のステップ５ａにより反応させた：
【化１２】
2012526128.tif 000014
【０２６４】
ステップ５ａ  −  ３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（１３）の調製：
アセトニトリル３．０ｍＬ中の［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル（１２、０．２９０ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下２５℃でヨードトリメチルシラン（０．４３１ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して茶褐色固体を得、これを更には精製せずに使用し（１３、２４５ｍｇ、７９．１％純度）、または更に精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２９９．０。
【０２６５】
（３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン７１
【化１３】
2012526128.tif 000015
を、ステップ１における２，４−ジフルオロ−フェニルアミン１を２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンに代え、ステップ３における５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５を５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに代えて、３−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル１３にて使用したプロトコールと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６９．７および３７１．４。
【化１４】
2012526128.tif 000016
【０２６６】
ステップ１  −  （２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（１６）の調製：
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５、２．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１１．６ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）に、ニトロメタン（６３．１ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）を加え、続いて２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（１４、３．２２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を油浴中４５℃で置き、３日間撹拌し、次いで室温に冷却し、メタノール３０ｍＬを加えた。次いで反応物を酢酸エチル２００ｍＬならびに水および１Ｎ塩酸それぞれ１００ｍＬで希釈すると沈殿物が得られ、これを集めて所望の化合物を得た（１６、２．７６１ｇ）。更に化合物を有機層から、溶媒を除去し、ヘキサン中５から７０％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより回収して、更に１２６ｍｇの化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１７．９。
【０２６７】
ステップ２  −  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（１７）の調製：
（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（１６、１．１６５ｇ、３．６７２ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル８０ｍＬを加え、続いて塩化第一錫、二水和物（２．８６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を油浴中６５℃で１８時間撹拌し、次いで水および飽和重炭酸塩それぞれ２００ｍＬを含むビーカー中に注ぎ入れた。得られた乳状懸濁液をセライトで処理し、次いでセライトの薄いパッドを通して真空濾過した。得られた透明の濾液層を分離し、溶媒を酢酸エチル層から除去した。得られた物質を、ヘキサン中３０から１００％酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、多少の不純物を含む所望の化合物を得た。この物質をジクロロメタン中１から６０％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、所望の化合物を得た（１７、７６０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲは所望の化合物構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８８．５。
【０２６８】
（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン１８
【化１５】
2012526128.tif 000017
を、ステップ１における５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１５を４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに代え、およびステップ２において塩化第一錫の代わりに鉄を用いてニトロ化合物をエタノール中で還元し、反応を８５℃で行い、スキーム２のプロトコールと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０８．４。
【０２６９】
（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン６９
【化１６】
2012526128.tif 000018
を、ステップ１における５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１５を５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに代え、および２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド１４を２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリドに代えて、スキーム２のプロトコールと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３４．３および３３６．３。これを更に反応して、以下の通りに（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン７０を得た：
【化１７】
2012526128.tif 000019
【０２７０】
ステップ３  −  （３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（７０）の調製：
バイアル中の（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（６９、１．０８０ｇ、３．２３２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．９０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンを吹き込むことにより懸濁液を脱気し、亜鉛粉末（０．０３２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５６８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（０．２２３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０５３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温で加えた。混合物を１２０℃に加熱するとほとんどの固体が溶解し、混合物を１２０℃で２時間加熱し、次いで１００℃に冷却し、水８ｍＬを加え、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をアセトニトリルに懸濁し、３０分間超音波処理し、その後沈殿物を濾取して、所望の化合物を灰褐色固体として得た（７０、６１３ｍｇ）。酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより濾液から更に物質を回収し、適切なフラクションを合わせ、溶媒を除去して、更に４２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８０．９。
【０２７１】
（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン１９
【化１８】
2012526128.tif 000020
を、ステップ１における５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１５を５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに代えて、スキーム２のプロトコールと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９９．９。これを以下のステップ３ａにより更に反応して、（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン２１を得た：
【化１９】
2012526128.tif 000021
【０２７２】
ステップ３ａ  −  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（２１）の調製：
マイクロ波バイアル中、（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（１９、１．３６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸（２０、１．０５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、水中１．００Ｍ炭酸カリウム２２ｍＬおよびアセトニトリル１８ｍＬ中で混合した。得られた混合物をマイクロ波中１６０℃で１５分間加熱した。得られた混合物をセライトの薄層を通して濾過し、セライトベッドを水と酢酸エチルとの混合物で洗浄した。濾液の２層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（２１、０．５６７ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８２．１。
【化２０】
2012526128.tif 000022
【０２７３】
ステップ１  −  （３−ニトロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（２４）の調製：
窒素雰囲気下丸底フラスコ中、三塩化アルミニウム（２．８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに加えた。次いで１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３、０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下室温で撹拌した。１時間後、３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（２２、２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでメタノールでクエンチした。溶媒を真空下に除去し、酢酸エチルおよび水を加えた。得られた固体を濾別し、熱メタノールで３０分間撹拌し、濾過し、真空下に乾燥して、所望の化合物を得た（２４、１５０ｍｇ）。
【０２７４】
ステップ２  −  （３−アミノ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（２５）の調製：
丸底フラスコ中、窒素雰囲気下、（３−ニトロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（２４、２６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を水中６Ｍ塩酸２ｍＬおよびエタノール０．４４ｍＬと合わせると透明溶液になった。鉄（９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を３．５時間還流し、次いで冷却し、溶媒を真空下に除去した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。所望の化合物を、数滴のトリエチルアミンを加えた５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する分取ＴＬＣプレートで精製した。所望のバンドを抽出し、凍結乾燥後、白色固体の所望の化合物（２５、１４．３ｍｇ）を得た。
【０２７５】
（３−アミノ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン２６、（３−アミノ−フェニル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン２７、（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン２８、（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン２９、および（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン２００
【化２１】
2012526128.tif 000023
を、ステップ１における１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン２３を５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６、２８）または５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７、２９）に代え、および場合によってはステップ１における３−ニトロ−ベンゾイルクロリド２２を２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドに代えて、スキーム２ａのプロトコールと同様に調製した（２８、２９、２００）。
【化２２】
2012526128.tif 000024
【０２７６】
ステップ１  −  （５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（３１）の調製：
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０、１９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、続いて三塩化アルミニウム（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下室温で３０分間撹拌した後、３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（２２、５５５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷水中に注ぎ入れ、酢酸を加えてｐＨを中性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、所望の化合物を灰白色固体として得た（３１、３２１ｍｇ、７６％）。
【０２７７】
ステップ２  −  （３−アミノ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（３２）の調製：
（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（３１、３２１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬおよび濃塩酸１．５ｍＬに溶解し、鉄粉（１．２８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、鉄粉を濾別し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下に蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸塩、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得た（３２、１２０ｍｇ、４２％）。
【０２７８】
（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン３３、３−［３−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンズアミド３４、（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン３５、およびＮ−｛３−［３−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド３６
【化２３】
2012526128.tif 000025
を、ステップ１における３−ニトロ−ベンゾイルクロリド２２を２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリドに代え、場合によってはステップ１における５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３０を３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンズアミド（３４）、５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５）、およびＮ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（３６）に代えて、スキーム２ｂのプロトコールと同様に調製した。
【化２４】
2012526128.tif 000026
【０２７９】
ステップ１  −  （５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノール（３９）の調製：
ジオキサン５ｍＬ中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８、５９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンズアルデヒド（３７、１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化カリウム（４４８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（３９、９３８ｍｇ、７８％）。
【０２８０】
ステップ２  −  （５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（４０）の調製：
ジクロロメタン５ｍＬ中の（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノール（３９、４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（３９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた沈殿物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２８１】
ステップ３  −  （３−アミノ−フェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（４１）の調製：
粗製の（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（４０）をスキーム２ｂステップ２のプロトコールに従って処理して、所望の化合物を得た。
【０２８２】
（３−アミノ−フェニル）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン４２、（３−アミノ−フェニル）−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン４３、Ｎ−｛３−［３−（３−アミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド４４、および（３−アミノ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン４５
【化２５】
2012526128.tif 000027
を、ステップ１における５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン３８を５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４２）、５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３）、Ｎ−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（４４）、および５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５）に代えて、スキーム３のプロトコールと同様に調製した。
【０２８３】
［実施例２］
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−１１１７の合成
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−１１１７を、スキーム４に示した通りに（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン８から１ステップで合成した。
【０２８４】
【化２６】
2012526128.tif 000028
【０２８５】
ステップ１  −  ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１１１７）の調製：
２ｍＬマイクロ波バイアル中、テトラヒドロフラン１ｍＬに溶解した（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（８、１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド（４６、２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、ピリジン１００μＬを加え、溶液をマイクロ波中１３０℃で１０分間照射した。反応混合物を５ｍＬバイアルに移し、溶媒を減圧下に除去した。乾燥した粗製物をジメチルスルホキシド３００μＬに溶解し、１６分かけて６ｍＬ／分にて水中０．１％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸、２０〜１００％アセトニトリルを用いて溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０３．９。
【０２８６】
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドＰ−２４７４および６−アセチルアミノ−Ｎ−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ニコチンアミドＰ−２４７５
【化２７】
2012526128.tif 000029
を、（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン８をＮ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（６４）および６−アセチルアミノ−Ｎ−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ニコチンアミド（６８）にそれぞれ代え、１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド４６をベンゼンスルホニルクロリドに代えて、スキーム４のプロトコールと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４７．１（Ｐ−２４７４）および４４７．１（Ｐ−２４７５）。
【０２８７】
更に化合物をスキーム４のプロトコールと同様に調製し、ここで反応時間および温度において、ならびに所望の化合物を精製するためのクロマトグラフィー条件において、最適な反応条件は変化する。場合によっては（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン８を５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）、５−メチル、５−シアノ、５−メトキシ、４−メトキシ、４−シアノ、もしくは４−クロロ（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（実施例１に記載した通りに調製した）に代え、および／または１−ベンゾチオフェン−３−スルホニルクロリド４６を適切なスルホニルクロリドに代えて、反応を行った。以下の化合物はこの手順により調製した：
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２００１）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３，５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００４）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００６）、
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２００７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１０）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１１）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９７）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４９８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１６）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１７）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１８）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０１９）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２５）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２７）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２８）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０２９）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３２）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３３）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３４）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３５）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３６）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３７）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３８）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０３９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４１）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０４７）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５０）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５１）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５２）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５３）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５６）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６１）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６２）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６３）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６４）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６５）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６６）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６７）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６８）、
ピリジン−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０６９）、
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７０）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７１）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７２）、
ピリジン−３−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７３）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７４）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７５）、
ピリジン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７６）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７７）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０７８）、
ピリジン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２０７９）、
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２０８０）、
５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８１）、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８２）、
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８３）、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８４）、
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８５）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８６）、
ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８７）、
５−メチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８８）、
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０８９）、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９０）、
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９１）、
６−メトキシ−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２０９２）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−２−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９３）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−３−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９４）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９５）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−３−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９６）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９７）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｃ−ピリジン−２−イル−メタンスルホンアミド（Ｐ−２０９８），
Ｎ−｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０９９）、
４−フルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１００）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０１）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０２）、
３−クロロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０３）、
Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０４）、
３−フルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０５）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０６）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０８）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１０９）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１０）、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１１）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１２）、
４−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１３）、
４−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１４）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１５）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１６）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１７）、
３−クロロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１８）、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１１９）、
３−フルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２１）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２３）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２４）、
３−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２５）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２６）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２７）、
４−クロロ−Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２８）、
４−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１２９）、
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３０）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３１）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３２）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３３）、
３−クロロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３４）、
Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３５）、
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１３６）、
ピリジン−３−スルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１３７）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１３８）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１３９）、
ピリジン−３−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４０）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４１）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４２）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４３）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４４）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４５）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１４６）、
ピリジン−３−スルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１４９）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７２）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７３）、
エタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７４）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７５）、
エタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７６）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７７）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７８）、
エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２７９）、
プロパン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８０）、
エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８１）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８２）、
エタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８３）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８４）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２８５）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２８６）、
プロパン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２８７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２８８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２８９）、
Ｎ−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９０）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９１）、
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９３）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｐ−２２９５）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０３）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０４）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０５）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０６）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０７）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０８）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３０９）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１０）、
ペンタン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１１）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１２）、
ブタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１３）、
ペンタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１４）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１５）、
ペンタン−２−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１６）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１７）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１８）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３１９）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２０）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２１）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２２）、
ブタン−２−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２３）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２４）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２７）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２８）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３２９）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３０）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３１）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３２）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３３３）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３５）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３６）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３７）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３８）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３９）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４０）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４１）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３４２）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４７）、
シクロブタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５３）、
シクロブタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５４）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５５）、
シクロペンタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５６）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５７）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５８）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３５９）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６０）、
シクロヘキサンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６１）、
シクロブタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６２）、
シクロブタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６３）、
シクロブタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６４）、
シクロペンタンスルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６５）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６６）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６７）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６８）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３６９）、
シクロブタンスルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７０）、
シクロヘキサンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７１）、
シクロペンタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７２）、
シクロブタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３７３）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７４）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７５）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７６）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７７）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７８）、
ピロリジン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３７９）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１５０１）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８３）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８４）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８５）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８６）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８７）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８８）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３８９）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９０）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９１）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９２）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９３）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９４）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９５）、
モルホリン−４−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９６）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９７）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３９８）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３９９）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４００）、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０１）、
モルホリン−４−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０２）、
エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１０）、
プロパン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１１）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１２）、
ブタン−２−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１３）、
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１４）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１５）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１６）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１７）、
シクロブタンスルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１８）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４１９）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２０）、
モルホリン−４−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２１）、
プロパン−１−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３１）、
ブタン−１−スルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３２）、
シクロプロパンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３３）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３４）、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３５）、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３６）、
プロパン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３７）、
ブタン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３８）、
シクロプロパンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４３９）、
ピペリジン−１−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４０）、
シクロヘキサンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４１）、
シクロペンタンスルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４２）、
シクロヘキサンスルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４３）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４４）、
シクロペンタンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４５）、
シクロヘキサンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４６）、
シクロペンタンスルホン酸｛４−フルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４４７）、
シクロペンタンスルホン酸［４−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４８）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４４９）、
ブタン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５０）、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５１）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５２）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５４）、
ブタン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５５）、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５６）、
シクロヘキサンスルホン酸｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４５７）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５８）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４５９）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６０）、
シクロヘキサンスルホン酸｛３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４６１）、
シクロヘキサンスルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６２）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６３）、
シクロペンタンスルホン酸［３−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６４）、
３−｛３−［３−（３−シクロヘキサンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（Ｐ−２４６５）、
３−｛３−［３−（３−シクロペンタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（Ｐ−２４６６）、
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６８）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６９）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７０）、
ピペリジン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７１）、
ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７２）、
ピロリジン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７６）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７７）、
６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８１）、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８５）、および
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８６）。
【０２８８】
以下の表は、所望の化合物（カラム４）を得るために使用した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（カラム２）およびスルホニルクロリド（カラム３）を示す。化合物番号をカラム１に示し、観測された質量をカラム５に示す。
【０２８９】
【表１】
2012526128.tif 000030
【０２９０】
【表２】
2012526128.tif 000031
【０２９１】
【表３】
2012526128.tif 000032
【０２９２】
【表４】
2012526128.tif 000033
【０２９３】
【表５】
2012526128.tif 000034
【０２９４】
【表６】
2012526128.tif 000035
【０２９５】
【表７】
2012526128.tif 000036
【０２９６】
【表８】
2012526128.tif 000037
【０２９７】
【表９】
2012526128.tif 000038
【０２９８】
【表１０】
2012526128.tif 000039
【０２９９】
【表１１】
2012526128.tif 000040
【０３００】
【表１２】
2012526128.tif 000041
【０３０１】
【表１３】
2012526128.tif 000042
【０３０２】
【表１４】
2012526128.tif 000043
【０３０３】
【表１５】
2012526128.tif 000044
【０３０４】
【表１６】
2012526128.tif 000045
【０３０５】
【表１７】
2012526128.tif 000046
【０３０６】
【表１８】
2012526128.tif 000047
【０３０７】
【表１９】
2012526128.tif 000048
【０３０８】
【表２０】
2012526128.tif 000049
【０３０９】
【表２１】
2012526128.tif 000050
【０３１０】
【表２２】
2012526128.tif 000051
【０３１１】
【表２３】
2012526128.tif 000052
【０３１２】
【表２４】
2012526128.tif 000053
【０３１３】
【表２５】
2012526128.tif 000054
【０３１４】
【表２６】
2012526128.tif 000055
【０３１５】
【表２７】
2012526128.tif 000056
【０３１６】
［実施例３］
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１４９６の合成
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１４９６を、スキーム５に示した通りにプロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド４７から１ステップで合成した。
【０３１７】
【化２８】
2012526128.tif 000057
【０３１８】
ステップ１  −  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１４９６）の調製：
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（４７、１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアル中に秤量し、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（４８、４．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）と合わせ、続いてアセトニトリル６００μＬおよび１Ｍ炭酸カリウム５００μＬならびに１匙（約１ｍｇ）の［１，１”−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１６０℃で５分間照射した。溶液を酢酸１００μＬで中和し、全物質を４ｍＬバイアルに移し、溶媒を真空下に除去した。粗製物をジメチルスルホキシド（ｄｉｍｔｈｅｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）４００μＬに溶解し、１６分かけて６ｍＬ／分にて水中０．１％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸、２０〜１００％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．９。
【０３１９】
更に化合物をスキーム５のプロトコールと同様に調製し、ここで反応時間および温度において、または代わりにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒として使用し、ならびに所望の化合物を精製するためのクロマトグラフィー条件において、最適な反応条件は変化する。場合によっては２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸４８を適切なボロン酸に代え、および／またはプロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド４７を適切な５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体に代えて、反応を行った。以下の化合物をこの手順により調製した：
３−｛３−［３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−２１４７）、
３−（３−｛３−［３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−プロピオン酸（Ｐ−２１４８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６０）、
Ｎ−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−フェニル）−アセトアミド（Ｐ−２１６１）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１６２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１６６）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１６７）、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１６８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１６９）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１７０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１７７）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２１７８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１７９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８４）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１８５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２１８６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１８９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９２）、
Ｎ−（５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（Ｐ−２１９３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２１９４）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１９９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２１５）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２１６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−エタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２１９）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド（Ｐ−２２２０）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２２２１）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２３）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３１）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２３６）、
エタンスルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２６９）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２７０）、
エタンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２７１）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９７）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９８）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２９９）、
ブタン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３００）、
ブタン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３０１）、
ブタン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３０２）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２５）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３２６）、
Ｎ−｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２３４５）、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５０）、
シクロプロパンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５１）、
シクロプロパンスルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２３５２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０７）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４０８）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２２）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２３）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホン酸｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２４）、
ピロリジン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−４−フルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２８）、および
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４２９）。
【０３２０】
以下の表は、所望の化合物（カラム４）を得るために使用した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（カラム２）およびボロン酸（カラム３）を示す。化合物番号をカラム１に示し、観測された質量をカラム５に示す。
【０３２１】
【表２８】
2012526128.tif 000058
【０３２２】
【表２９】
2012526128.tif 000059
【０３２３】
【表３０】
2012526128.tif 000060
【０３２４】
【表３１】
2012526128.tif 000061
【０３２５】
【表３２】
2012526128.tif 000062
【０３２６】
【表３３】
2012526128.tif 000063
【０３２７】
【表３４】
2012526128.tif 000064
【０３２８】
【表３５】
2012526128.tif 000065
【０３２９】
【表３６】
2012526128.tif 000066
【０３３０】
［実施例４］
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−２１８２の合成。
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミドＰ−２１８２を、スキーム６に示した通りに５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４９から２ステップで合成した。
【０３３１】
【化２９】
2012526128.tif 000067
【０３３２】
ステップ１  −  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４７３）の調製：
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９、１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（５０、１７０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９０．４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、バイアル中メタノール２ｍＬと合わせた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル２０ｍＬおよび水２０ｍＬ（１Ｎ塩酸を加えてｐＨを約１にした）で抽出した。有機層を分離し、溶媒を真空下に除去し、得られた残渣を、５％ＴＦＡを含む４：１アセトニトリル：水に溶解した。これを室温で週末の間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下に濾液から除去した。得られた物質を、ヘキサン中酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（Ｐ−２４７３、１３５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４９．９。
【０３３３】
ステップ２  −  プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１８２）の調製：
ジクロロメタン２ｍＬおよびテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解したプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４７３、１３５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（１２７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応物は懸濁液であり、これを室温で１５分間撹拌し、次いで５：１飽和重炭酸ナトリウム：飽和重硫酸ナトリウム６０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬでクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下に濾液から除去し、得られた残渣を、ジクロロメタン中１％から５％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（Ｐ−２１８２、５３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４４６．０。
【０３３４】
更に化合物をスキーム６のプロトコールと同様に調製し、ここで反応時間および温度において、ならびに所望の化合物を精製するためのクロマトグラフィー条件において、最適な反応条件は変化する。場合によってはステップ１における５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４９を適切な１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに代え、および／またはプロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド５０を適切なアルデヒドに代えて反応を行った。以下の化合物をこの手順により調製した：
Ｎ−［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５７）、
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５８）、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０５９）、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０６０）、
５−（３−｛［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ヒドロキシ−メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−２１５０）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（Ｐ−２１５１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２１５３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２１７３）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−２１８０）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（Ｐ−２１８１）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−２２００）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド（Ｐ−２２０１）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１４９９）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２０３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０４）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｐ−２２０７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０８）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２０９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２１０）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２２）、
（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステル（Ｐ−２２２５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［６−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２３９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４１）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２４４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４８）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５０）、
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド（Ｐ−２２５５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２５７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５８）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２２５９）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６０）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６１）、
エタンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２６８）、
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２２９６）、
シクロプロパンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３４８）、
１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイル］−シクロプロパンカルボン酸（Ｐ−２３４９）、
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４０３）、
３−［２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（Ｐ−２４０４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１５０２）、
３−［２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（Ｐ−２４０６）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（４−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４０９）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−クロロ−４−フルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４２６）、
ブタン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２４３０）、
Ｎ−［３−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０４）、
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２４７８）、
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（Ｐ−２４７９）、および
プロパン−１−スルホン酸［２−フルオロ−３−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４８０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８２）、
Ｎ−［３−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８３）、
Ｎ−［３−（５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８４）、および
Ｎ−［３−（４−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２４８７）。
【０３３５】
以下の表は、所望の化合物（カラム４）を得るために使用した１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（カラム２）およびアルデヒド（カラム３）を示す。化合物番号をカラム１に示し、観測された質量をカラム５に示す。
【０３３６】
【表３７】
2012526128.tif 000068
【０３３７】
【表３８】
2012526128.tif 000069
【０３３８】
【表３９】
2012526128.tif 000070
【０３３９】
【表４０】
2012526128.tif 000071
【０３４０】
【表４１】
2012526128.tif 000072
【０３４１】
【表４２】
2012526128.tif 000073
【０３４２】
［実施例５］
５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［５−（３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオニルアミノ）−ペンチル］−アミドＰ−２００８の合成。
５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［５−（３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオニルアミノ）−ペンチル］−アミドＰ−２００８を、スキーム７に示した通りに３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸Ｐ−１０９５から１ステップで合成した。
【０３４３】
【化３０】
2012526128.tif 000074
【０３４４】
ステップ１  −  ５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［５−（３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオニルアミノ）−ペンチル］−アミド（Ｐ−２００８）の調製：
バイアル中、３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸（Ｐ−１０９５、２７８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、続いて５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸（５−アミノ−ペンチル）−アミド（１５０．０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。この結果固形物になり、ほとんどの固体を溶解するためにこれにジメチルホルムアミド１０ｍＬを加え、反応物を室温で更に２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に除去し、得られた粗製物を、４％酢酸を含む酢酸エチル、ジクロロメタン中０〜１５％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に濃縮した。これは多少の不純物を有すると考えられ、分取ＨＰＬＣにより更に精製した。適切なフラクションを凍結乾燥して、所望の化合物を白色綿状固体として得た（Ｐ−２００８、５７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝８６４．３。
【０３４５】
［実施例６］
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドＰ−２２１７の合成。
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドＰ−２２１７を、スキーム８に示した通りに３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸Ｐ−１２１３から１ステップで合成した。
【０３４６】
【化３１】
2012526128.tif 000075
【０３４７】
ステップ１  −  ３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（Ｐ−２２１７）の調製：
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｐ−１２１３、０．２０６ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．９ｍＬに溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４９ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２６ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８５５ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてエタノールアミン（５２、０．０３４１ｍＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（Ｐ−２２１７、６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６７．５。
【０３４８】
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ジメチルアミドＰ−２２３７、Ｐ−２２３８、およびＰ−２２４３
【化３２】
2012526128.tif 000076
を、エタノールアミン５２をジメチルアミン（Ｐ−２２３７）に代え、エタノールアミン５２をメトキシルアミン塩酸塩に代え、テトラヒドロフランの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｐ−２２３８）の代わりに１−メチルピロリジンを用い、またはエタノールアミン５２をメトキシルアミン塩酸塩に代え、テトラヒドロフランの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりに１−メチルピロリジンを用い、および３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸Ｐ−１２１３を３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸Ｐ−１２０６（Ｐ−２２４３）に代えて、スキーム８のプロトコールに従って調製した。Ｐ−２２３７  ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５１．２、Ｐ−２２３８  ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．２、およびＰ−２２４３  ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８１．８。
【０３４９】
［実施例７］
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−プロピル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−２２２４の合成。
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−プロピル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−２２２４を、スキーム９に示した通りにプロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミドＰ−２２２２から１ステップで合成した。
【０３５０】
【化３３】
2012526128.tif 000077
【０３５１】
ステップ１  −  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−プロピル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２２４）の調製：
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−２２２２、２０．３ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ）をメタノール０．１４ｍＬに溶解した。二酸化白金（０．８１ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下１時間撹拌した。混合物をセライトのベッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をジクロロメタン中１５％メタノールからジクロロメタン中１％メタノールのグラジエントで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、濃縮して、所望の化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９９．４。
【０３５２】
３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオン酸メチルエステルＰ−２２３０、およびプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−２２４０
【化３４】
2012526128.tif 000078
を、二酸化白金の代わりに炭素担持２０％水酸化パラジウムを用い、およびプロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［６−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミドＰ−２２２２を（Ｅ）−３−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アクリル酸メチルエステルＰ−２２２５またはプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−２２３９のいずれかにそれぞれ代えて、スキーム９のプロトコールに従った水素化により同様に調製した。Ｐ−２２３０  ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６６．０、Ｐ−２２４０  ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５２．２。
【０３５３】
［実施例８］
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−２２４２の合成。
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−２２４２を、スキーム１０に示した通りにプロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−１４９９から１ステップで合成した。
【０３５４】
【化３５】
2012526128.tif 000079
【０３５５】
ステップ１  −  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−２２４２）の調製：
バイアル中、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−１４９９、０．２１７ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を、トルエン１．５ｍＬ中のアジドトリメチルシラン（５３、３５６μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）およびジブチルオキソスタンナン（２４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１１０℃で２４時間加熱し、懸濁液として維持した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を多少のアセトニトリルに懸濁し、１０分間超音波処理した。沈殿物を濾取し、真空下に乾燥して、所望の化合物を灰白色固体として得た（Ｐ−２２４２、９８ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）は所望の化合物構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４８．０。
【０３５６】
［実施例９］
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−２３３４の合成。
２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドＰ−２３３４を、スキーム１１に示した通りに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５４から１ステップで合成した。
【０３５７】
【化３６】
2012526128.tif 000080
【０３５８】
ステップ１  −  ２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−２３３４）の調製：
２，６−ジフルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニルアミノ）−安息香酸（５５、０．５２０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン２ｍＬおよびテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、続いて塩化チオニル（２９７μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃の油浴中に置いた。４５分後、反応物は透明になり、溶媒を除去し、固体を真空下に１時間乾燥した。分離反応フラスコ中、ジクロロメタン１０ｍＬ中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５４、０．２６７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（０．９０５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌すると、濁ったオレンジ色溶液になった。乾燥酸クロリド反応物をジクロロメタン中溶液としてこの反応物に加え、反応物を終夜撹拌した。反応物をメタノールでクエンチして、透明溶液を得た。溶媒を真空下に除去して容量を減らし、粗製の反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を除去して、所望の化合物を固体として得た（Ｐ−２３３４、６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９６．０、４９８．０。
【０３５９】
［実施例１０］
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル）−フェニル］−アミドＰ−２４６７の合成。
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル）−フェニル］−アミドＰ−２４６７を、スキーム１２に示した通りに５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５から４ステップで合成した。
【０３６０】
【化３７】
2012526128.tif 000081
【０３６１】
ステップ１  −  ５−クロロ−３−（３−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７）の調製：
丸底フラスコ中、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５、０．２００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに０℃で溶解し、水素化ナトリウム（６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をフラスコに一度で加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで３−ニトロフェニルジスルフィド（５６、４９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をフラスコに一度で加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を３容量の水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、オレンジ色固体を得た。固体をジクロロメタンで摩砕し、濾取して、所望の化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３０５．９。
【０３６２】
ステップ２  −  ５−クロロ−３−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５８）の調製：
丸底フラスコ中、５−クロロ−３−（３−ニトロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７、０．１００ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌し、その後更にｍ−クロロ過安息香酸１００ｍｇを加え、反応物を更に１６時間撹拌した。反応物を水：飽和重炭酸ナトリウム溶液（１：１）で希釈し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（ＭＳ分析によりおよそ５０％純度）。
【０３６３】
ステップ３  −  ３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル）−フェニルアミン（５９）の調製：
５−クロロ−３−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５８、０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、エタノール３０ｍＬを、続いて二塩化錫（０．３９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５８℃で終夜撹拌し、次いでブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発して、黄色固体を得た。これを水５０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬで更に処理し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、乳状懸濁液をセライトで処理し、充分混合した後濾過した。ブラインを加えて透明層にし、これを分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得た（５９、４６６ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）は所望の化合物構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３０６．５および３０８．５。
【０３６４】
ステップ４  −  プロパン−１−スルホン酸［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−２４６７）の調製：
丸底フラスコ中、３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−スルホニル）−フェニルアミン（５９、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１ｍＬおよびピリジン１ｍＬに溶解した。プロパン−１−スルホニルクロリド（６０、０．０４４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度で加え、反応物を室温で３日間撹拌し、その後反応物を３５℃で終夜加温した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、固体を得た。固体を逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、ほとんど生成物に近い（単離困難）不純物を含む所望の化合物を得た（Ｐ−２４６７、１５ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲは所望の化合物構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４１２．３８。
【０３６５】
［実施例１１］
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド６４の合成。
Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド６４を、スキーム１３に示した通りにＮ−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド６１から２ステップで合成した。
【０３６６】
【化３８】
2012526128.tif 000082
【０３６７】
ステップ１  −  Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（６３）の調製：
Ｎ−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（６１、１．５３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン２０ｍＬを、続いてピリジン（０．９００ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液にテトラヒドロフラン１０ｍＬ中の２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（６２、２．２４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水（加えた塩酸とともに）を加えて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮し、この物質を、ジクロロメタン中１から６％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（６３、１．５２７ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３６．９。
【０３６８】
ステップ２  −  Ｎ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（６４）の調製：
エタノール３０ｍＬおよびテトラヒドロフラン８５ｍＬ中のＮ−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（６３、０．５００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に、水中のラネーニッケルスラリー液約３ｃｃを加えた。次いで、反応物を水素化反応容器中水素（０．０７１８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）下３５ｐｓｉで置いた。反応物を週末にかけて置き、その後これをセライトを通して濾過し、すべての揮発性溶媒を濾液から除去して粗製物を得、これをジクロロメタン中１から６％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（６４、３４５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０６．９。
【０３６９】
［実施例１２］
６−アセチルアミノ−Ｎ−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ニコチンアミド６８の合成。
６−アセチルアミノ−Ｎ−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ニコチンアミド６８を、スキーム１４に示した通りに６−アセチルアミノ−ニコチン酸６５から２ステップで合成した。
【０３７０】
【化３９】
2012526128.tif 000083
【０３７１】
ステップ１  −  ６−アセチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド（６７）の調製：
バイアル中、６−アセチルアミノ−ニコチン酸（６５、０．３６２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびシアヌル酸クロリド（０．３７１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬ中で混合し、続いてピリジン（１６２μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後テトラヒドロフラン２ｍＬ中の２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−フェニルアミン（６６、０．２００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４日間撹拌した。水（１Ｎ塩酸を含む）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。揮発性溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、所望の化合物を得た（６７、２２５ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）は所望の化合物と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３７．１。
【０３７２】
ステップ２  −  ６−アセチルアミノ−Ｎ−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ニコチンアミド（６８）の調製：
エタノール２０ｍＬおよびテトラヒドロフラン７５ｍＬ中の６−アセチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ニコチンアミド（６７、０．４３１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）に、水中ラネーニッケルスラリー液約３ｃｃを加えた。反応物を風船を用いて水素（０．０６１９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）下フラスコ中に置いた。４時間後、反応物をセライトを通して濾過し、すべての揮発性溶媒を濾液から除去して粗製物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（６８、３１０ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）は所望の化合物と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０７．１。
【０３７３】
［実施例１３］
５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７２の合成。
５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７２を、スキーム１５に示した通りに５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６９から２ステップで合成した。
【０３７４】
【化４０】
2012526128.tif 000084
【０３７５】
ステップ１  −  ５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７１）の調製：
５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６９、０．３０３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（７０、０．２１０ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００１９ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下トリエチルアミン（１９ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）に溶解した。得られた混合物を６０℃に加熱し、窒素雰囲気下１６時間撹拌した。トリエチルアミンを真空下に除去し、水３０ｍＬを残渣に加え、これをエーテル２×２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物を、酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を固体として得た（７１、０．２３７ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２１５．３。
【０３７６】
ステップ２  −  ５−エチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７２）の調製：
５−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７１、０．２３５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をメタノール１６ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（０．０１５２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を固体として得た（７２、０．１５５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１４３．３。
【０３７７】
［実施例１４］
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル７４の合成。
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル７４を、スキーム１６に示した通りに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸７３から１ステップで合成した。
【０３７８】
【化４１】
2012526128.tif 000085
【０３７９】
ステップ１  −  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７４）の調製：
エタノール１８ｍＬ中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（７３、０．５１１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）に、硫酸（２．５ｍＬ、０．０４７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜還流した。溶媒を真空下に減少させ、残渣を５％重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせて、所望の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９１．２。
【０３８０】
［実施例１５］
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド７５の合成。
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド７５を、スキーム１７に示した通りに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸７３から１ステップで合成した。
【０３８１】
【化４２】
2012526128.tif 000086
【０３８２】
ステップ１  −  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（７５）の調製：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（７３、０．４４１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２２ｍＬに溶解した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８３４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４７８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラヒドロフラン２ｍＬ中のメチルアンモニウムクロリド（０．２１３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４５５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた混合物は大変濁っており、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌを加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を白色固体として得た（７５、１９８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１７６．０。
【０３８３】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド７６
【化４３】
2012526128.tif 000087
を、メチルアンモニウムクロリドおよびトリエチルアミンをシクロプロピルアミンに代えて、スキーム１７のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２０２．０。
【０３８４】
［実施例１６］
５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７９の合成。
５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７９を、スキーム１８に示した通りに１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド７７から１ステップで合成した。
【０３８５】
【化４４】
2012526128.tif 000088
【０３８６】
ステップ１  −  ５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７９）の調製：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（７７、０．３０３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン２０ｍＬを加え、続いてモルホリン（７８、１８１μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）および次いで酢酸（３５４μＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を週末にかけて撹拌し、次いでメタノールでクエンチし、すべての揮発性溶媒を真空下に除去した。固体をテトラヒドロフラン約５０ｍＬで処理し、白色沈殿物を濾別した。溶媒を真空下に濾液から除去して粗製の固体を得、これをジクロロメタン中１から１０％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（７９、３９５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２１８．１。
【０３８７】
５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８０、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン８１、およびジエチル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミン８２
【化４５】
2012526128.tif 000089
を、モルホリン７８をピロリジン、１−メチル−ピペラジンおよびジエチル−アミンにそれぞれ代えて、スキーム１８のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２０２．４（８０）、２３１．２（８１）、および２０４．９（８２）。
【０３８８】
［実施例１７］
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオンアミド８７の合成。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオンアミド８７を、スキーム１９に示した通りに（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル８３から３ステップで合成した。
【０３８９】
【化４６】
2012526128.tif 000090
【０３９０】
ステップ１  −  ３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（８４）の調製：
１ッ口丸底フラスコ中、（Ｅ）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（４．６１５ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解した。この溶液を窒素ガスで５分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４６５ｍｇ）を溶液に加えた。混合物を水素風船を用いて水素化し、室温で終夜撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、溶媒を真空下に濾液から除去して、所望の化合物８４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２０５．２。
【０３９１】
ステップ２  −  ３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオン酸（８５）の調製：
丸底フラスコ中、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル（８４、４．２１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、水酸化リチウムの溶液（３５５０ｍｇ、０．０８４５ｍｏｌ、脱イオン水８４ｍＬに溶解した）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで反応混合物を６Ｎ塩酸でｐＨを約１〜２に酸性化し、酢酸エチルおよび水で抽出した。水層をｐＨ約３〜４に調整すると沈殿物が得られ、これを濾取して、所望の化合物１．０５１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１９１．４。次いで水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮して、更に所望の化合物１．６７ｇを得た。
【０３９２】
ステップ３  −  Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオンアミド（８７）の調製：
バイアル中、３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロピオン酸（８５、４０１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ジエチル−アミン（８６、４３６μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮し、粗製物をメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を油状物として得た（８７、２６７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４６．５。
【０３９３】
１−ピロリジン−１−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン８８、および１−モルホリン−４−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン８９
【化４７】
2012526128.tif 000091
を、ステップ３におけるジエチル−アミン８６をピロリジン、およびモルホリンにそれぞれ代えて、スキーム１９のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４４．５（８８）、および２６０．５（８９）。
【０３９４】
１−ピロリジン−１−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン８８を以下のステップ４に従って反応して、５−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９０を得た：
【化４８】
2012526128.tif 000092
【０３９５】
ステップ４  −  ５−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０）の調製：
テトラヒドロフラン中の１．０Ｍリチウムテトラヒドロアルミネート（２．６５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン５０ｍＬを加え、混合物を氷−水浴中０℃に冷却した。テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の１−ピロリジン−１−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン（８８、４３１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加し、０℃で１５分間維持した。反応混合物を室温に加温した。２時間後、反応混合物をテトラヒドロフラン２０ｍＬで希釈し、硫酸ナトリウム約４ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応物を濾過して固形物を除去し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、所望の化合物を得た（９０、２３５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２３０．５。
【０３９６】
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９１
【化４９】
2012526128.tif 000093
を、１−ピロリジン−１−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン８８を１−モルホリン−４−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン８９に代えて、スキーム１９、ステップ４のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４６．５。
【０３９７】
［実施例１８］
５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９３の合成。
５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９３を、スキーム２０に示した通りに５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５４から１ステップで合成した。
【０３９８】
【化５０】
2012526128.tif 000094
【０３９９】
ステップ１  −  ５−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９３）の調製：
ジメチルスルホキシド１５ｍＬ中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５４、１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）に、メタンスルフィン酸ナトリウム（９２、０．６２１８ｇ、６．０９０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．１１７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０４０６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で終夜撹拌し、次いでアンモニア水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、ヘキサン中２０％から１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（９３、０．５０ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝１９５．１。
【０４００】
［実施例１９］
５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９８の合成。
５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン９８を、スキーム２１に示した通りに５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６９から３ステップで合成した。
【０４０１】
【化５１】
2012526128.tif 000095
【０４０２】
ステップ１  −  １−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５）の調製：
５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６９、０．５２１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．０６８９ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、および水中５．００Ｍ水酸化ナトリウム（５．５０ｍＬ、０．０２７５ｍｏｌ）を丸底フラスコ中で合わせた。テトラヒドロフラン５．０ｍＬ中のベンゼンスルホニルクロリド（９４、０．３２７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、２層を分離した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。粗製物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（９５、０．７０２ｇ）。
【０４０３】
ステップ２  −  １−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９７）の調製：
１−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５、０．４８２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−プロピン（９６、０．１２７ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３９ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００２０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下トリエチルアミン１９ｍに溶解した。得られた混合物を６０℃に加熱し、窒素雰囲気下１６時間撹拌した。トリエチルアミンを真空下に除去し、水３０ｍＬを残渣に加え、エーテル２×２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た。
【０４０４】
ステップ３  −  ５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９８）の調製：
窒素雰囲気下、１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９７、０．５４１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１３ｍＬに溶解し、テトラヒドロフラン中の１．００Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド９．１２ｍＬを加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、２層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（９８、０．２１５ｇ）。
【０４０５】
［実施例２０］
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド１０１の合成。
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド１０１を、スキーム２２に示した通りに５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸９９から２ステップで合成した。
【０４０６】
【化５２】
2012526128.tif 000096
【０４０７】
ステップ１  −  ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（１０１）の調製：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（９９、０．４１７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１９ｍＬに溶解した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６３３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３６３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、続いてテトラヒドロフラン中２．００Ｍエチルアミン（１００、１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後ジメチルホルムアミド１．５ｍＬを加え、更に４時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（１０１、１６３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２２９．２９、２３１．３。
【０４０８】
ステップ２  −  ５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（１０３）の調製：
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０２、０．４２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（１０１、０．１５９ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、水中１．００Ｍ炭酸カリウム（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）中で混合した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。２層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下に濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（１０３、２００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６７．２。
【０４０９】
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド１０４、および５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド１０５
【化５３】
2012526128.tif 000097
を、ステップ１におけるエチルアミン１００をメチルアンモニウムクロリドおよびシクロアルキルアミンにそれぞれ代えて、スキーム２２のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２５３．１（１０４）、および２７９．１（１０５）。
【０４１０】
［実施例２１］
５−［６−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１１０の合成。
５−［６−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１１０を、スキーム２３に示した通りに２，５−ジブロモ−ピリジン１０６から３ステップで合成した。
【０４１１】
【化５４】
2012526128.tif 000098
【０４１２】
ステップ１  −  ５−ブロモ−２−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピリジン（１０８）の調製：
２，５−ジブロモ−ピリジン（１０６、４．６４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−プロピン（１０７、１．６６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０８４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン６１．６ｍＬ溶液を窒素でパージし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（１０８、２．６４ｇ）。
【０４１３】
ステップ２  −  ５−［６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０９）の調製：
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０２、０．９９８ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピリジン（１０８、０．６１６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５７ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、水中１．００Ｍ炭酸カリウム８．２ｍＬ（８．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２２ｍＬ中で混合した。得られた混合物を８０℃で加熱した。酢酸エチルおよび水を加え、２層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（１０９、５６５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６４．３。
【０４１４】
ステップ３  −  ５−［６−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０）の調製：
５−［６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０９、０．５３４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をメタノール８．１ｍＬに溶解した。水酸化パラジウム（０．０２８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下数時間撹拌し、次いでセライトのベッドを通して濾過した。濾液を真空下に濃縮した。粗製物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（１１０、４１９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６８．３。
【０４１５】
ジエチル−｛３−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−アミン１１１
【化５５】
2012526128.tif 000099
を、ステップ１における３−メトキシ−プロピン１０７をジエチル−プロパ−２−イニル−アミンに代えて、スキーム２３、ステップ１および２のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０５．３。
【０４１６】
［実施例２２］
ジメチル−｛３−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−プロピル｝−アミン１１５の合成。
ジメチル−｛３−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−プロピル｝−アミン１１５を、スキーム２４に示した通りに５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン１１２から２ステップで合成した。
【０４１７】
【化５６】
2012526128.tif 000100
【０４１８】
ステップ１  −  ［３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ジメチル−アミン（１１４）の調製：
乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（１１３、３．４５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（０．０７８４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１１２、０．５００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。これに、飽和塩化アンモニウム約５００μＬを加え、反応物を酢酸エチルで処理し、濾過した。溶媒を真空下に濾液から除去し、次いでジエチルエーテルを加え、溶媒を真空下に除去し、２回繰り返した。得られた残渣をテトラヒドロフラン／アセトニトリルで溶解し、濾過した。シリカゲルを濾液に加え、溶媒を真空下に除去し、次いでジクロロメタン中１から６％メタノール、続いてジクロロメタン中２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た（１１３、２５９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２６１．９。
【０４１９】
ステップ２  −  ジメチル−｛３−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−プロピル｝−アミン（１１５）の調製：
丸底フラスコ中、［３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルオキシ）−プロピル］−ジメチル−アミン（１１４、２５９ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０２、３６４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．５ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）、およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、水中１．００Ｍ炭酸カリウム６ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１２ｍＬ中で混合した。得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。２層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物をジクロロメタン中３０％以下のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に濃縮し、次いで８％トリエチルアミンを含む酢酸エチル中１５％メタノールで溶出する新規カラム上で更に精製した。適切なフラクションを合わせ、真空下に濃縮して、所望の化合物を灰白色固体として得た（１１５、７６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２９８．０。
【０４２０】
［実施例２３］
アルデヒド反応剤の合成。
プロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド１２４を、スキーム２５に示した通りに４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン１１６から７ステップで合成した。
【０４２１】
【化５７】
2012526128.tif 000101
【０４２２】
ステップ１  −  ３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（１１８）の調製：
窒素雰囲気下ドライアイス／アセトン浴で冷却したテトラヒドロフラン３００ｍＬ中の４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミン（１１６、６．３０ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ、２４．４ｍＬ）をゆっくり加えた。２０分後、テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に溶解した１，２−ビス−（クロロ−ジメチル−シラニル）−エタン（１２．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を反応物にゆっくり加えた。１時間後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ、２５．０ｍＬ）を反応物にゆっくり加えた。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで６０分かけて室温に加温した。反応物を−７８℃に冷却し、続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５０Ｍ、２６．０ｍＬ）をゆっくり加えた。８０分後、クロロギ酸ベンジル（１１７、１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を−７８℃で終夜撹拌し、続いて水８０ｍＬおよび濃塩酸２５ｍＬを加えた。反応物を室温に２時間加温した。有機層を分離した。水層を炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。所望の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０％）により単離して、無色油を得た（３、１２．５ｇ、７８．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８０．０。
【０４２３】
ステップ２  −  ６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸ベンジルエステル（１１９）の調製：
ジクロロメタン２８ｍＬ中の３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル（１１８、１．２０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．５２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−スルホニルクロリド（６０、０．６８５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。所望の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで単離して、無色油を得た（１１９、９６０ｍｇ、５８．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３８４．１。
【０４２４】
ステップ３  −  ６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（１２０）の調製：
テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸ベンジルエステル（１１９、６．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）に、１．０Ｍ水酸化カリウム水溶液１００ｍＬを加えた。反応物を終夜に加熱還流し、次いで水中に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（１２０、３．９５ｇ、８５．８％）。
【０４２５】
ステップ４  −  ２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（１２１）の調製：
メタノール１０ｍＬ中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（１２０、０．６９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、炭素担持２０％水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を加えた。反応物を水素下５０ｐｓｉで２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下に濃縮して、所望の化合物（１２１）を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２６０．１。
【０４２６】
ステップ５  −  ２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１２２）の調製：
ジクロロメタン１００ｍＬ中の２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸（１２１、５．０５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７５ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。反応物を氷／水で冷却し、続いて塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．００Ｍ、１０．８ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で３．０時間撹拌した。反応物を氷／水で冷却し、続いてメタノール（３６．０ｍＬ、０．８９ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を粗製の白色固体（１２２、４．０ｇ）として得、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４２７】
ステップ６  −  プロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（１２３）の調製：
テトラヒドロフラン１３３ｍＬ中の２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１２２、３．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に、リチウムテトラヒドロアルミネート（テトラヒドロフラン中１．００Ｍ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えた。反応物を室温で８時間撹拌し、続いて硫酸ナトリウム１０水塩１０ｇを加えた。１２時間後、反応物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を白色固体として得た（１２３、３．０ｇ、８７．９％）。
【０４２８】
ステップ７  −  プロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（１２４）の調製：
テトラヒドロフラン５．０ｍＬ中のプロパン−１−スルホン酸（２−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アミド（１２３、０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、デス−マーチンペルヨージナン（０．３７７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空（ｖａｃｕｕｍｅ）下に濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（１２４、１００ｍｇ、５０．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２４４．１。
【０４２９】
Ｎ−（２−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１２５
【化５８】
2012526128.tif 000102
を、ステップ２におけるプロパン−１−スルホニルクロリド６０を４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドに代えて、スキーム２５のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３４６．４。
【０４３０】
プロパン−１−スルホン酸（２−クロロ−４−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（１２７）を、スキーム２６に示した通りに２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン１２５から２ステップで合成した。
【０４３１】
【化５９】
2012526128.tif 000103
【０４３２】
ステップ１  −  プロパン−１−スルホン酸（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド（１２７）の調製：
ジクロロメタン１０ｍＬ中の２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン（１２６、１．２２６ｇ、８．４２２ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．７５９ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−スルホニルクロリド（６０、１．０４ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３〜４時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（１２７、１．５９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２５０．０３、２５２．０３。
【０４３３】
ステップ２  −  プロパン−１−スルホン酸（２−クロロ−４−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（１２８）の調製：
テトラヒドロフラン５１ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎ）（２．７４ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（７．８３ｍＬ、ヘキサン中２．５０Ｍ、１９．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７８℃で加えた。３０分後、プロパン−１−スルホン酸（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド（１２７、１．５９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を窒素下、温度を−７８℃に維持しながら加えた。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を窒素下、３０分間撹拌して温度を−７８℃に維持しながら加え、次いで１時間室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水層を分離し、酢酸エチルで３回抽出した。すべての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た（１２７、３９８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２７８．１。
【０４３４】
ブタン−１−スルホン酸（２−クロロ−４−フルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド１２９
【化６０】
2012526128.tif 000104
を、ステップ１におけるプロパン−１−スルホニルクロリド６０をブタン−１−スルホニルクロリドに代えて、スキーム２６のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２９１．９。
【０４３５】
エタンスルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド１３０、２−メチル−プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド１３１、３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド１３２、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド１３３、およびシクロプロパンスルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド１３４
【化６１】
2012526128.tif 000105
を、ステップ１における２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン１２６を２，４−ジフルオロ−フェニルアミンに代え、およびプロパン−１−スルホニルクロリド６０をエタンスルホニルクロリド、２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド、３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニルクロリド、トリフルオロ−メタンスルホニルクロリド、およびシクロプロパンスルホニルクロリドにそれぞれ代えて、スキーム２６のプロトコールに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２４８．１（１３０）、２７６．１（１３１）、２８８．０（１３３）。
【０４３６】
［実施例２４］
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３６の合成。
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１３６を、スキーム２７に示した通りに５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６９から１ステップで合成した。
【０４３７】
【化６２】
2012526128.tif 000106
【０４３８】
ステップ２  −  ５−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３６）の調製：
反応容器中、５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６９、０．３４３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、シクロプロピル亜鉛ブロミド（１３５、１２．６ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５００Ｍ、６．３２ｍｍｏｌ）、および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロリド（０．０７６２ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン５．３７ｍＬと合わせた。反応物を１００℃で終夜加熱した。メタノールを加え、混合物を真空下に濃縮した。酢酸エチルおよび水を残渣に加え、得られた混合物をセライトのベッドを通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１５９．０。
【０４３９】
［実施例２５］
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６７）多形
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６７）は、当技術分野において公知の方法に従って、例えば、米国特許出願第１１／４７３，３４７号（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７００２４３３号も参照）において記載されている方法を使用して調製でき、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。化合物Ｐ−１１６７は、多形形態で、例えば多形形態１または２として存在し得、ここで、そのような多形形態は、実質的に純粋な多形として単離され得る。所望の多形形態は、例えば、適切な結晶化条件を使用することによって調製できる。例えば、形態１は、アセトン／無水エタノール（例えば、体積で１：１から５：１、好ましくは２：１）からの再結晶によって単離した。形態２はより安定な多形であり、多様な再結晶条件下、例えば、メチル−ｔ−ブチルエーテル／テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはアセトンからの再結晶で形成できるか、または加熱／融解および再凝固によって形成され得る。実質的に純粋な単離された多形形態を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および赤外分光法によって特徴付けした。
【０４４０】
多形形態１の形成を実証するために、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１６７）を、約２．４ｗ／ｗのアセトン：無水エタノール混合物（体積で１：４）で処理し、２０℃±５℃で少なくとも６時間かき混ぜた。内容物を濾過し、固体をアセトン：無水エタノール（体積で１：４）混合物で洗浄した。固体を約３．４ｗ／ｗのテトラヒドロフランで処理し、懸濁液を６０℃±５℃に少なくとも３０分間加熱し、かき混ぜた。混合物を５５℃±５℃に冷却し、約１１．８ｗ／ｗのメチル−ｔ−ブチルエーテルを添加した。得られた懸濁液を２０℃±５℃に少なくとも１時間冷却した。内容物を濾過し、固体をメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。固体をアセトン：無水エタノール（体積で２：１）で処理した。内容物をかき混ぜ、懸濁液を６０℃で溶液になるまで加熱した。溶液を研磨フィルターに通して濾過して、メチル−ｔ−ブチルエーテル処理ステップからのあらゆる残留固形物を除去した。濾液を真空下で濃縮し、２０℃±５℃で少なくとも３０分間撹拌し、濾過した。予め冷却した（０℃から−５℃）エタノールで固体を洗浄し、４５℃で乾燥させ、続いて真空下７５℃で一定重量に到達するまで乾燥させて、純粋なＰ−１１６７多形形態１を得た。形態１は、試料をアセトン：エタノール（体積で１：１）で還流にて処理し、次いで熱いうちに濾過し、固体が析出するまで真空下で濾液から溶媒を除去しても調製された。
【０４４１】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド多形形態１および形態２を、Ｘ線粉末回折、赤外分光分析および示差走査熱量測定によって特徴付けした。ＣｕＫα放射線を使用する島津ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計を使用し、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって試料を分析した。管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折される放射線は、ＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。２．５°から４０°２θまで３°／分（０．４秒／０．０２°刻み）のθ−２θ連続走査を使用した。ケイ素標準物質を分析して、機器アライメントを確認した。データを収集し、ＸＲＤ−６１００／７０００  ｖ．５．０を使用して分析した。ケイ素インサート付きのアルミニウム保持器に入れることにより、試料を分析用に調製した。結果を下記の表１に示す。
【０４４２】
【表４３】
2012526128.tif 000107
【０４４３】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド多形形態１および形態２を、赤外分光分析によって分析した。結果を下記の表２に示し、該表は、各試料について観察された特徴的な波数を示すものである。
【０４４４】
【表４４】
2012526128.tif 000108
【０４４５】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド多形形態１および形態２を、１分間につき１０．００℃で走査する示差走査熱量測定によって分析した。形態１のＤＳＣサーモグラムは、約１５２〜１６４℃で発熱シフトおよび２６８．０℃で吸熱ピークを示す。形態２のＤＳＣサーモグラムは、２７１．２℃で吸熱ピークを示す。
【０４４６】
［実施例２６］
Ｎ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドおよび関連化合物、酸性および塩基性付加塩、ならびに複合体
Ｎ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドおよび式Ｉの化合物等の関連化合物は、有機塩複合体を形成し得、溶解性の改善をもたらす、弱塩基性および弱酸性両方の中心を提供する機能性を有するとして特徴付けられる。例えば、アザインドール部分のＮ−７は弱塩基性（ｐＫａ約４〜５）であるのに対し、スルホンアミド窒素は弱酸性（ｐＫａ約７）である。有機塩複合体は、ゲストとホストとの間における複数の相互作用部位の電位を反映している。例えばナトリウムまたはカリウムを使用して無機塩を作製するための試みは、単離するのが困難な、いくつかの事例においては吸湿性の材料をもたらした。他の事例において、材料は非吸湿性であり得る一方で、単離された材料は複数の多形形態を呈し得る。対照的に、塩基性アミノ酸であるアルギニンおよびリジンは、非結晶性複合体を化学量論的様式で容易に形成することが分かり、得られた材料は、遊離塩基形態および他の標準的な塩形態と比べて増強された溶解性およびバイオアベイラビリティ（薬物動態分析における暴露）を実証した。更なる予想外の利点を実証すると、そのような複合体は、典型的な結晶塩形態としてよりはむしろ非晶質形態として単離され、非吸湿性かつ化学的に安定であった。
【０４４７】
アルギニン、ニコチンアミドおよびリジン複合体を含む有機塩基複合体は、典型的には、Ｎ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドおよび関連化合物を、２０〜５０溶媒体積のアルコール、好ましくはメタノールに、穏やかに加熱しながら（３０〜３５℃）溶解することによって形成される。乳状懸濁液を撹拌し、別分量のアルコール中で粉砕したＬ型のアルギニンまたはリジンを１当量添加する。混合物を不活性雰囲気下で透明帯黄色溶液が形成されるまで撹拌する。溶液を濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去する。得られた黄色フィルムは、真空乾燥させると砕けやすい固体を形成する。代替として、該複合体は、ヘプタン、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル等の冷溶媒をアルコール溶液に添加することによって沈殿でき、得られた固体を濾過し、真空乾燥させて、砕けやすい固体を単離する。得られた固体は、典型的には、ある程度（＜３０％）の結晶化度の非晶質であり、好ましくは、該複合体は実質的に非晶質であり、１０％未満、また５％未満、また１％未満の結晶性である。いくつかの事例においては、得られた固体をある程度の結晶性材料を有するように調製してよく、ここで、上記の方法は、アルギニンまたはリジンと比べて過剰量のＮ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドを使用することにより、修正される。例えば、０．５当量のＬ型のアルギニンまたはリジンを、メタノール中の化合物の懸濁液に添加してよい。単離されて得られる固体は、非晶質複合体と結晶性化合物との混合物を含むことになる。使用されるＬ−アルギニンまたはＬ−リジンの量は、任意のレベルの結晶性材料、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％の結晶性を有する固体を提供するように、それぞれ９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％の非晶質固体で適宜調整され得る。固体中における結晶性材料および非晶質材料の相対量は、当業者によって、例えば、Ｓｈａｈら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２００６、９５：１６４１〜１６６５において記載されている通りに、容易に決定できる。
【０４４８】
Ｎ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドおよび関連化合物の、トシレート、ベシレートまたはメシレート等、スルホン酸シリーズの有機アニオンを含む酸付加塩は、好ましくは、遊離塩基の溶解性を提供するアセトンを使用して形成され、塩が形成されると非溶媒となる。典型的には、Ｎ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドを、２０〜５０溶媒体積のアセトンに撹拌および加熱しながら（３０〜３５℃）添加し、続いて所望の酸対イオンを１当量添加する。溶液を２〜８℃にゆっくり冷却し、濾過または遠心分離のいずれかによって固体を単離し、続いて真空乾燥させる。得られた固体は、非晶質、部分的に非晶質または結晶性であってよく、必要に応じてアルコール：アセトン：酢酸エチルまたはアルコール単独から再結晶させ（ｒｅｃｒｙｓｔａｌｉｚｅ）、所望の固体を結晶形態で取得することができる。
【０４４９】
Ｎ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドおよび関連化合物の、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルタル酸およびアセチルサリチル酸複合体を含む有機酸複合体は、好ましくは、メタノール等の適切な溶媒中、１：１または１：２の化合物：酸比で形成される。典型的には、Ｎ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドを、１５〜２０溶媒体積のメタノールに、噴霧乾燥またはヘプタン等の非溶媒の添加のいずれかによって単離された所望の固体とともに添加し、続いて濾過し、真空乾燥させる。得られる固体は、好ましくは非晶質複合体である。
【０４５０】
Ｎ−［３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−スルホンアミドおよび関連化合物の、硫酸塩、リン酸塩および塩酸塩を含む鉱酸は、メタノールまたは酢酸エチル溶液から調製される。
【０４５１】
得られた複合体または塩を、噴霧乾燥技術によって処理して好ましい形態を直接提供する、または、適切な添加剤材料を用いて直接圧縮性または被包性の剤形を提供することもできる。塩または複合体は、適切な選択の電荷移動パートナーを用いる親化合物のメカノケミカル（例えばローラー圧縮）またはマイクロ波照射によって到達することもできる。そのようなアプローチは、溶媒利用を最小化し、収率、純度およびスループットを増加させるため、ならびに従来の溶媒技術を使用して達成できない構成を獲得するために使用される。
【０４５２】
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０２１のアルギニン複合体は、５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の遊離塩基を１００ｍＬのメタノールに懸濁させ、３０〜３５℃で加熱しながら混合することによって調製した。Ｌ−アルギニン（１．７０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、５．１ｍＬのメタノール中の粉砕分散液として添加した。乳白色懸濁液を、透明帯黄色溶液が形成されるまで加熱しながら撹拌する。溶液を濾過し、減圧下で濾液から溶媒を除去、または噴霧乾燥によって処理して、複合体を砕けやすい黄色固体として得た。
【０４５３】
Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０９２、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドＰ−１１６７、およびプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１４９６のアルギニン複合体は、Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０２１のリジンまたはニコチンアミド複合体およびプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドＰ−１１６７のリジン複合体と同様にして調製した。
【０４５４】
これらのアルギニンまたはリジン複合体のいずれも、例えば、１当量の塩酸（または他の適切な酸）をメタノール中の化合物の懸濁液に添加し、Ｌ−アルギニンまたはＬ−リジンと混合することにより、塩酸等の強酸を含む三重複合体として調製できる。
【０４５５】
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０２１のメシレート塩は、５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトンに懸濁させ、３０〜３５℃で加熱しながら混合することによって調製した。メタンスルホン酸（０．６３ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間かけて５℃に冷却した。得られた固体を濾過によって単離し、洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の塩を得た。
【０４５６】
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０２１のベシレートおよびトシレート塩は、同様にして調製した。
【０４５７】
［実施例２７］
固体形態の物理的特性
リジンまたはアルギニンのいずれかと複合したプロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドＰ−１１６７を、該複合体が形成された遊離塩基多形形態２と比較した。これらの材料のＸＲＰＤ比較は、リジン複合体が本質的に非晶質（強度がはるかに減少した遊離塩基に関連する若干のピークがある）であり、アルギニン複合体が実質的に非晶質（遊離塩基に関連する明らかなピークがない）であることを示す。２シータ値および強度を下記の表３に示す。
【０４５８】
【表４５】
2012526128.tif 000109
このデータから、リジン複合体は非晶質であり、ＸＲＰＤスペクトル（ｓｐｒｅｃｔａ）においてあらゆる透明構造が欠如し、かつ形態２における２大ピーク（約９．２および１５．０の２θ値）に相当するピークの強度が形態２強度の５％未満に減少していることが明らかである。アルギニン複合体は実質的に非晶質であり、ＸＲＰＤスペクトルにおいて若干の残留レベルの結晶化度を示し、これらのピークの強度は形態２強度の３０％未満である。そのような複合体中における結晶性材料の量は、例えば、アルギニンまたはリジンとの非晶質複合体が得られるような噴霧乾燥技術によって更に処理して、容易に減少できる。
【０４５９】
これらの試料のＤＳＣは、アルギニンおよびリジン複合体が特徴的な転移を欠き、２７１℃での遊離塩基結晶転移の前に完全に融解していることを示し、これらの複合体が非晶質であることを更に裏付けている。
【０４６０】
同様にして調製したＰ−１１６７の実質的に非晶質のアルギニン複合体の固有溶解速度を、酵素なしの擬似胃液（ＳＧＦ）中および擬似腸液（ＳＩＦ）中における形態２多形の固有溶解速度と比較した。試験試料のペレットを適切な流体に溶解し、時間の関数としてのＵＶ吸光度を２５４ｎｍ（ＳＧＦ）または３１０ｎｍ（ＳＩＦ）で計測し、プロットした。結果は、遊離塩基よりも実質的に大きい約２００分でのＳＧＦ中における最大吸光度、および遊離塩基よりも実質的に高いＳＩＦ中における吸光度を実証するものである。このように、アルギニン複合体の溶解の著しい改善が示されており、この溶解は、更に複合体を完全に非晶質形態に処理することによって改善される可能性がある。
【０４６１】
アルギニンと複合したプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１４９６を、該複合体が形成された遊離塩基と比較した。これらの材料のＸＲＰＤ比較は、特徴的な非晶質ハローを実証し、アルギニン複合体が非晶質であることを示す。同様に、ＤＳＣは、アルギニン複合体が、約５６℃から約１２０℃までの極めて広範な転移を有し、かつ約２７５℃での遊離塩基の特徴的な転移を欠いていることを示す。
【０４６２】
アルギニンと複合したＮ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０２１ロット番号１４を、該複合体が形成された遊離塩基と比較した。これらの材料のＸＲＰＤ比較は、遊離塩基に関連する若干の微小ピークがある特徴的な非晶質ハローを本質的に実証し、アルギニン複合体が非晶質であることを示す。同様に、ＤＳＣは、アルギニン複合体が、低温での広範な転移および約１４０℃での極めて微小な転移を有し、かつ約２７６℃での遊離塩基の特徴的な転移を欠いていることを示す。最後に、固体状態ＮＭＲも比較し、ここで、１３Ｃ交差分極マジック角スピニングは、Ｖａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙＩＮＯＶＡ−４００分光計（ラーモア周波数：１３Ｃ＝１００．５４２ＭＨｚ、１Ｈ＝３９９．７９０ＭＨｚ）を使用して室温で獲得した。試料を４ｍｍのペンシル型ジルコニアローターに装填し、マジック角にて１２ｋＨｚで回転させた。スペクトルは、２．２μｓ（９０ｏ）の１Ｈパルス幅、３〜８ｍｓの傾斜振幅交差分極接触時間、３０ｍｓの獲得時間、走査間に１０〜３０秒の遅延、２７００のデータ点を有する４５ｋＨｚのスペクトル幅、および１００または４００の共添加走査を使用して、獲得時間中の位相変調ＳＰＩＮＡＬ−６４高出力１Ｈデカップリングで獲得した。各自由誘導減衰は、３２７６８点をとるＶａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  ６．１Ｃソフトウェア３、および１０または１００Ｈｚの指数関数的線幅拡大因子を使用して処理して、信号対雑音比を改善した。ＶＮＭＲ線形予測アルゴリズムを使用し、自由誘導減衰の最初の３つのデータ点を後方予測して、フラットベースラインを生成した。スペクトルピークの化学シフトは、１７６．５ｐｐｍにおけるグリシンのカルボニル炭素共鳴を外部参照した。結果は、複合体の非晶質性を明らかに実証し、複合体が、遊離塩基またはＬ−アルギニンいずれかと比較して秩序構造を有さないことを示している。この非晶質複合体は、好ましい生物薬剤学的特性を提供するのに加えて、容易に砕けやすくかつ圧縮性であり、したがって、遊離塩基よりも多くの材料を圧縮して錠剤とすることができるため、固形カプセル剤の調製において有利である。
【０４６３】
アルギニンと複合したＮ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０９２ロット番号２を、該複合体が形成された遊離塩基と比較した。これらの材料のＸＲＰＤ比較は、特徴的な非晶質ハローを本質的に実証し、アルギニン複合体が非晶質であることを示す。同様に、ＤＳＣは、アルギニン複合体が、低温での広範な転移および約１４０℃での極めて微小な転移を有し、かつ約２７６℃での遊離塩基の特徴的な転移を欠いていることを示す。
【０４６４】
［実施例２８］
固体形態の薬物動態評価
複合体から調製された種々の組成物の薬物動態特性は、雄スプラーグドーリーラットまたは雄ビーグル犬において評価し、遊離塩基化合物の特性と比較することができる。ラットに、外科的に埋め込まれた頸静脈カテーテルを介するＩＶ注射によって、または経口強制飼養（ＰＯ）によってのいずれかで、化合物を毎日投薬する。各化合物は、ジメチルスルホキシド中２０ｍｇ／ｍＬの貯蔵液として調製し、これを更に希釈して、ＩＶまたはＰＯ製剤のために所望の濃度の投薬用貯蔵物を得る。ＩＶ投薬では、投薬用貯蔵物をＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：エタノール：水の１：１：８混合物中に希釈する。ＰＯ投薬では、投薬用貯蔵物を１％メチルセルロース中に希釈する。カセットフォーマットにおいて、５種の化合物を希釈して、ＩＶ投薬用に０．５ｍｇ／ｍＬずつおよびＰＯ投薬用に０．４ｍｇ／ｍＬずつとし、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇ）または２ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）で投薬する。ＩＶ投薬した動物については、毎日の投薬の５、１５、３０および６０分ならびに４、８および２４時間後に、リチウムヘパリン抗凝血剤を用いて尾静脈血液試料を収集する。ＰＯ投薬した動物については、毎日の投薬の３０分、１、２、４、８および２４時間後に、リチウムヘパリン抗凝血剤を用いて尾静脈血液試料を収集する。イヌには、適切な製剤中の経口カプセル剤によって５０ｍｇ／ｍＬで毎日投薬する。毎日の投薬の３０分、１、２、４、８および２４時間後に、リチウムヘパリン抗凝血剤を用いて橈側皮静脈血液試料を収集する。すべての試料を処理して血奬とし、各化合物のＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる後の分析のために凍結させる。時間の関数として血漿中レベルをプロットして、ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）を評価する。
【０４６５】
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０２１のアルギニン複合体を、いくつかのイヌＰＫ研究において上記または同様のプロトコールに準拠して分析した。これらは、主としてＢｒｉｄｇｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａにおいて行われ、１つの研究がＳｅｖｅｎｔｈ  Ｗａｖｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＬＬＣ、Ｃｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ、ＭＯにおいて行われた。血漿試料を分析して各時点における血漿濃度を決定し（ＰＰＤ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、そこからＣｍａｘおよびＡＵＣ∞を決定した。投薬製剤およびこれらの研究の結果を下記の表に示す。いくつかの事例においては、材料は指示される溶媒と組み合わせられ、溶媒は、蒸発によって、または指示される場合、噴霧乾燥によって除去される。これらの表において、別段の指示がない限り、用量はｍｇ／１匹であり、Ｃｍａｘ／用量（（ｎｇ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ））およびＡＵＣ∞／用量（（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ））は、イヌの重量を１０ｋｇと仮定して算出される。
【０４６６】
【表４６】
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【０４６７】
【表４７】
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【０４６８】
【表４８】
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【０４６９】
【表４９】
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【０４７０】
【表５０】
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【０４７１】
【表５１】
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【０４７２】
【表５２】
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【０４７３】
【表５３】
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【０４７４】
【表５４】
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【０４７５】
この研究は、Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｗａｖｅにて行い、容器に、１３．２５９ｇ、３９．７７６ｇまたは６６．３０１ｇのこの製剤を供給し、３６０ｍＬの１．５％ポリソルベート２０ビヒクルに懸濁させ、経口強制飼養によって投薬した。
【０４７６】
【表５５】
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【０４７７】
Ｎ−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０２１をイヌＰＫ研究において分析し、ここで、Ｎ−［３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１０９２のアルギニン複合体も評価した。製剤および結果を下記の表９Ａおよび９Ｂに示す。
【０４７８】
【表５６】
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【０４７９】
【表５７】
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【０４８０】
これらのイヌＰＫ研究は、化合物のアルギニン複合体としての好適な生物薬剤学的特性を実証するものである。例えば、Ｐ−１０２１は、遊離塩基および他の製剤と比較して好適なＣｍａｘおよびＡＵＣを示し（表４Ｂ、表５Ｂ）、表６Ｂは、製剤の噴霧乾燥によるこれらの特性の更なる改善を実証している。アルギニン複合体は、当量のアルギニンの存在だけではなく、典型的には、イヌ１匹当たり４００ｍｇで投薬される複合体のＡＵＣ／用量が１２，０００より大きく（表６Ｂ、表７Ｂ）、その一方でアルギニンと複合されていない製剤のＡＵＣ／用量は約８，０００である（表９Ｂ）ため、好適である。Ｐ−１０９２アルギニン複合体は、Ｐ−１０２１複合体と同様の暴露を示す（表９Ｂ）。
【０４８１】
ＰＫ研究は、スプラーグドーリーラットにおいて、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１４９６のアルギニンまたはリジン複合体（Ｍｕｒｉｇｅｎｉｃｓ、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）について、尾静脈注射を介して投薬することで行い、３０分、１、３、６、８、１２、２４、３６および４８時間で、頸静脈（ｖｅｉｎｇ）を介してリチウムヘパリン管中に約２５０μＬの血液を試料採取した。血液試料を、４℃、１，０００のＲＣＦで１０分間遠心分離し、血奬を−８０℃で保存し、解析的分析のために凍結輸送した（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）。結果は、アルギニンまたはリジン複合体（ｃｏｍｐｌｅｓ）のいずれかについて改善された生物薬剤学的特性を実証するものである。固体形態および製剤を表１０Ａに示し、結果を表１０Ｂに示す。
【０４８２】
【表５８】
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【０４８３】
固体製剤を、遊離塩基、アルギニンおよびリジン複合体については２００ｍｇ／ｃｃで、またリジン複合体については４００ｍｇ／ｃｃでＰＥＧ４００：水に溶かし、１０ｍＬ／ｋｇの経口強制飼養によって投薬して、表１０Ｂに示されるＰ−１４９６用量を提供した。
【０４８４】
【表５９】
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【０４８５】
［実施例２９］
キナーゼ活性アッセイ
Ｂ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ／Ｔ５２９Ｉおよびｃ−Ｒａｆ−１を含むがこれらに限定されないＲａｆキナーゼ、ならびに他のキナーゼの活性についてのアッセイは、例えば、米国特許出願第１１／４７３，３４７号（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７００２４３３号も参照）において記載されている通り、当技術分野において公知であり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ｒａｆキナーゼおよび他のキナーゼに対する化合物の活性を、下記の表にまとめる。指示されるキナーゼに対して１０μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を、表１１ａ（Ａ−Ｒａｆ）、１１ｂ（Ｂ−Ｒａｆ）、１１ｃ（Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ）、１１ｄ（Ｃ−Ｒａｆ）、１１ｅ（Ｂｔｋ）、１１ｆ（Ｆｍｓ）、１１ｇ（Ｋｄｒ）、１１ｈ（Ｋｉｔ）、１１ｉ（Ｓｒｃ）、１１ｊ（ＴＥＣ）、１１ｋ（ＴｒｋＡ）、１１ｍ（ＭＡＰ４Ｋ４）、１１ｎ（Ｆｌｔ１）、１１ｏ（ＰＩ３Ｋα）、１１ｐ（ＰＩ３Ｋδ）および１１ｑ（ＰＩ３Ｋγ）に示す。
【０４８６】
【表６０】
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【０４８７】
【表６１】
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【０４８８】
【表６２】
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【０４８９】
【表６３】
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【０４９０】
【表６４】
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【０４９１】
【表６５】
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【０４９２】
【表６６】
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【０４９３】
【表６７】
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【０４９４】
【表６８】
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【０４９５】
【表６９】
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【０４９６】
【表７０】
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【０４９７】
【表７１】
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【０４９８】
【表７２】
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【０４９９】
【表７３】
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【０５００】
【表７４】
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【０５０１】
【表７５】
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【０５０２】
本発明によって企図されるある特定の方法の更なる例は、下記の出願：米国特許公開第２００６／０５８３３９号、出願第１１／１５４，２８７号；米国特許公開第２００６／０５８３４０号、出願第１１／１５４，９８８号；２００５年５月１７日出願の米国仮出願第６０／６８２，０７６号；２００５年５月１７日出願の米国仮出願第６０／６８２，０５８号；２００５年５月１７日出願の米国仮出願第６０／６８２，０６３号；２００５年５月１７日出願の米国仮出願第６０／６８２，０５１号；２００５年５月１７日出願の米国仮出願第６０／６８２，０４２号；２００５年６月２２日出願の米国仮出願第６０／６９２，７５０号；２００５年６月２２日出願の米国仮出願第６０／６９２，９６０号；２００５年１０月２８日出願の米国仮出願第６０／７３１，５２８号；２００６年５月１６日出願の米国特許出願第１１／４３５，３８１号、および２００６年６月２１日出願の米国特許出願第１１／４７３，３４７号において見ることができ、そのそれぞれは、本明細書における参照により、明細書、図および表のすべてを含むその全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０５０３】
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は、本発明が属する分野の当業者の技量レベルを示すものであり、各参考文献が参照によりその全体が個々に組み込まれるのと同程度まで、参照によりあらゆる表および図を含むその全体が組み込まれる。
【０５０４】
当業者であれば、本発明が、言及されている目標および利点、ならびにそれらに内在する目標および利点を取得するように十分適合していることを容易に理解するであろう。好ましい態様の現在の代表として本明細書において記載されている方法、変形および組成物は例示的なものであり、本発明の範囲についての限定として意図されるものではない。当業者は、本発明の趣旨に包含され、特許請求の範囲によって定義されるその中の変化およびそれらの使用に想到するであろう。
【０５０５】
本明細書において開示されている発明に、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、様々な置換および修正が為され得ることが、当業者には容易に明らかになるであろう。例えば、ＲｅｔおよびＲｅｔ代用タンパク質について結晶化もしくは共結晶化条件に変形が加えられてよく、かつ／または種々のキナーゼドメイン配列を使用してよい。故に、そのような更なる態様は、本発明および下記の特許請求の範囲の範囲内である。
【０５０６】
本明細書において例証として記載されている発明は、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素（単数または複数）、限定（単数または複数）がなければ、適切に実践され得る。故に、例えば、本明細書における各事例において、用語「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかは、他２つの用語のいずれかで置き換えることができる。故に、該用語の１つを使用する本発明の態様について、本発明は、これらの用語の１つがこれらの用語の別のもので置き換えられている別の態様も含む。各態様において、該用語は定着した意味を有する。故に、例えば、１つの態様は、一連のステップ「を含む」方法を包含し得、別の態様は、同ステップ「から本質的になる」方法を包含し得、第３の態様は、同ステップ「からなる」方法を包含し得る。用いられてきた用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示され記載されている特色またはその部分のあらゆる均等物を除外する意図はなく、特許請求されている本発明の範囲内で種々の修正が可能であると認識されている。故に、本発明を好ましい態様および任意選択の特色によって具体的に開示してきたが、本発明において開示されている概念の修正および変形を当業者に委ねてよいこと、ならびにそのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内であるとみなされることを理解すべきである。
【０５０７】
加えて、本発明の特色および態様が、マーカッシュ群または他の代替の群に関して記述されている場合、当業者であれば、それにより、本発明はマーカッシュ群または他の群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの亜群に関しても記述されることを認識するであろう。
【０５０８】
また、それに反する指示がない限り、ある態様について種々の数値が提供されている場合、範囲の終点として任意の２つの異なる値をとることにより、更なる態様が記述される。そのような範囲も、記載されている発明の範囲内である。
【０５０９】
故に、更なる態様は、本発明の範囲内かつ下記の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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