(57)【要約】  本出願において、スピロ環状化合物、その合成方法及びその使用方法を提供する。本出願において、提供する化合物は、例えば、神経障害及び代謝障害を含む種々の疾患の治療、予防及び／又は管理に有用である。本出願において、提供する化合物は、ヒスタミンH3受容体の活性を阻害し、（例えば、シナプスの）例えば、ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン及びドーパミン等の種々の神経伝達物質の放出を制御する。また、本出願において、該化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化１】
2012529529.tif 000310
（式中、
環Aは、任意に置換した5員若しくは6員アリール又はヘテロアリールであり；
Yは、O、S、NH若しくはCH2であり；
kは、0、1、2、3若しくは4であり；
mは、0、1、2、3若しくは4であり；
nは、1、2若しくは3であり；
(i) R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した3〜10員ヘテロシクリルを形成し；かつ、R2は、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii) R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した3〜10員ヘテロシクリルを形成し；かつ、R1は、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；
Rの各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；任意に、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成し；
R10の各存在は、独立して、結合、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR11と任意に置換してもよく；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R11の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニル、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R12の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニル、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリル、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；並びに、
R13、R14及びR15は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル；(C1-C6)へテロアルキル、(3〜8員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；任意に、R13及びR14、若しくはR14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する）。
【請求項２】
式(II)を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化２】
2012529529.tif 000311
（式中、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立してRであり；任意に、R4及びR5、R5及びR6、又はR6及びR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環を形成する）。
【請求項３】
式(Va)及び(Vb)を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化３】
2012529529.tif 000312
（式中、pは、1、2、3、4、5、6、7又は8である）。
【請求項４】
式(VIa)及び(VIb)を有する、請求項３記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化４】
2012529529.tif 000313
（式中、qは、1又は2である）。
【請求項５】
式(VIIa)及び(VIIb)を有する、請求項４記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化５】
2012529529.tif 000314
（式中、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立してRであり；任意に、R4及びR5、R5及びR6、若しくはR6及びR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成する）。
【請求項６】
R4及びR7が水素であり；かつ、R5及びR6がそれぞれ、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2である、請求項２又は５記載の化合物。
【請求項７】
R5及びR6のうちの一方が水素であり、他方が、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R5が水素であり、かつ、R6が、水素、ハロ、任意に置換した9員へテロアリール、任意に置換したフェニル、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換したベンゾイミダゾリル、任意に置換したイミダゾピリジニル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R6が水素であり、かつ、R5が、水素、ハロ、任意に置換した9員へテロアリール、任意に置換したフェニル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
式(VIIIa)及び(VIIIb)を有する、請求項５、７若しくは８記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化６】
2012529529.tif 000315
。
【請求項１１】
qが1であり、かつmが1である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
次のものからなる群より選択される、請求項１１記載の化合物：
【化７】
2012529529.tif 000316
。
【請求項１３】
qが2であり、かつmが1である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
次のものからなる群より選択される、請求項１３記載の化合物：
【化８】
2012529529.tif 000317
。
【請求項１５】
式(VIIIa)を有する、請求項１０記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化９】
2012529529.tif 000318
。
【請求項１６】
qが1であり、かつmが2である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
次のものからなる群より選択される、請求項１６記載の化合物：
【化１０】
2012529529.tif 000319
。
【請求項１８】
qが2であり、かつmが2である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
次のものからなる群より選択される、請求項１８記載の化合物：
【化１１】
2012529529.tif 000320
。
【請求項２０】
式(VIIIb)を有する、請求項１０記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化１２】
2012529529.tif 000321
。
【請求項２１】
qが1であり、かつmが2である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
次のものからなる群より選択される、請求項２１記載の化合物：
【化１３】
2012529529.tif 000322
。
【請求項２３】
qが2であり、かつmが2である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
次のものからなる群より選択される、請求項２３記載の化合物：
【化１４】
2012529529.tif 000323
。
【請求項２５】
式(IVa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化１５】
2012529529.tif 000324
（式中、
環Aは、任意に置換した5員若しくは6員アリール又はヘテロアリールであり；
Yは、O、S、NH若しくはCH2であり；
kは、0、1、2、3若しくは4であり；
nは、1、2若しくは3であり；
R1、R2及びR3は、独立して、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；任意に、R1及びR2、R1及びR3、若しくはR2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し；
Rの各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；任意に、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成し；
R10の各存在は、独立して、結合、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR11と任意に置換してもよく；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R11の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニル、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R12の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニル、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリル、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；並びに、
R13、R14及びR15は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル；(C1-C6)へテロアルキル、(3〜8員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；任意に、R13及びR14、若しくはR14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する）。
【請求項２６】
式(IVb)を有する、請求項２５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化１６】
2012529529.tif 000325
（式中、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立してRであり；任意に、R4及びR5、R5及びR6、若しくはR6及びR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成する）。
【請求項２７】
式(IVc)を有する、請求項２６記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化１７】
2012529529.tif 000326
。
【請求項２８】
R3が、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
R3が、１以上のR10と任意に置換したシクロブチルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R4、R5及びR7が水素である、請求項２７記載の化合物。
【請求項３１】
R6が、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
R6が、水素、ハロ、任意に置換した9員へテロアリール、任意に置換したフェニル、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換したベンゾイミダゾリル、任意に置換したイミダゾピリジニル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
次のものからなる群より選択される、請求項３２記載の化合物：
【化１８】
2012529529.tif 000327
。
【請求項３４】
R4、R6及びR7が水素である、請求項２７記載の化合物。
【請求項３５】
R5が、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
R5が、水素、ハロ、任意に置換した9員へテロアリール、任意に置換したフェニル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
次のものからなる群より選択される、請求項３６記載の化合物：
【化１９】
2012529529.tif 000328
。
【請求項３８】
式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体：
【化２０】
2012529529.tif 000329
（式中、
R3は、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；
R4、R5及びR7はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；
R6は、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；但し、(i) R6は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロと置換した6員へテロアリールではなく；かつ、(ii) R6は、アミド若しくはスルホニルと置換したフェニルではなく；
任意に、R4及びR5、R5及びR6、若しくはR6及びR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成し；
R10の各存在は、独立して、結合、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR11と任意に置換してもよく；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R11の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニル、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R12の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニル、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリル、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；並びに、
R13、R14及びR15は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル；(C1-C6)へテロアルキル、(3〜8員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；任意に、R13及びR14、若しくはR14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する）。
【請求項３９】
R3が、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
R3が、１以上のR10と任意に置換したシクロブチルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
R3がシクロブチルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
R4、R5及びR7が水素である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４３】
R6が、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)へテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2であり；但し、(i) R6は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロと置換した6員へテロアリールではなく；かつ、(ii) R6は、アミド若しくはスルホニルと置換したフェニルではない、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
R6が、任意に置換した9員へテロアリール、任意に置換したフェニル、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換したベンゾイミダゾリル、任意に置換したイミダゾピリジニル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10であり；但し、(i) R6は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロと置換した6員へテロアリールではなく；かつ、(ii) R6は、アミド若しくはスルホニルと置換したフェニルではない、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
R6が、１以上のR10と任意に置換した(C1-C4)アルキル、１以上のR10と任意に置換したフェニル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールであり；但し、(i) R6は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロと置換した6員へテロアリールではなく；かつ、(ii) R6は、アミド若しくはスルホニルと置換したフェニルではない、請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
R6が、１以上のR10と任意に置換した(C1-C4)アルキルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
R10が、(3〜10員)へテロシクリルである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
R6が、１以上のハロ、シアノ若しくはアルキルと任意に置換したフェニルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４９】
R6が、１以上のR10と任意に置換した5員へテロアリールである、請求項４５記載の化合物。
【請求項５０】
R6が、１以上のR10と任意に置換した9員へテロアリールである、請求項４５記載の化合物。
【請求項５１】
R6が、非置換の9員へテロアリールである、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
R6が、１以上のR10と任意に置換した6員へテロアリールであり、R10が、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロではない、請求項４５記載の化合物。
【請求項５３】
R6が、非置換の6員へテロアリールである、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
次のものからなる群より選択される、請求項４５記載の化合物：
【化２１】
2012529529.tif 000330
。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
１以上の付加的な活性剤を更に含む、請求項５５記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ヒスタミン受容体と、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体とを接触させることを含む、ヒスタミン受容体の活性を低減させる方法。
【請求項５８】
前記ヒスタミン受容体がH3受容体である、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体の治療有効量又は予防的有効量を対象に投与することを含む、ヒスタミンH3受容体に関連する疾患を治療、予防又は管理する方法。
【請求項６０】
前記対象がヒトである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患が、神経障害、神経変性疾患、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、情動障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、精神病、痙攣、発作、眩暈、てんかん、ナルコレプシー、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛疾患に伴う感作、精神病、気分障害、うつ病、不安、日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、多発性硬化症、時差ぼけ、薬剤による眠気を誘う副作用、不眠症、薬物乱用、認知障害、学習障害、記憶障害、注意力、覚醒又は反応速度障害、代謝障害、糖尿病、肥満、満腹に関連する疾患、胃の活動に関連する疾患、腸系の疾患、膵外分泌系の疾患、酸分泌、消化器疾患、腸運動の障害；運動障害、下肢静止不能症候群(RLS)、又はハンチントン病である、請求項５９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2009年6月10日出願の米国仮特許出願第61/185,936号の優先権を主張し、かかる出願の内容は、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（I. 分野）
本明細書において、ヒスタミンH3受容体インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして有用な化合物、該化合物を含む組成物、及びそれらの使用方法を提供する。
【０００３】
（II. 背景）
ヒスタミン産生細胞は、結節乳頭核(TMN)に位置し、脳と脊髄の全体にわたって保護し、ヒスタミン神経伝達物質系を形成する。４つのヒスタミン受容体（ヒスタミンH1、H2、H3及びH4受容体）が、これまで識別されている。ヒトH3受容体は、1999年にクローン化された（例えば、Lovenbergらの文献：Mol. Pharmacol. 55(6): 1101-07 (1999)を参照）。
【０００４】
ヒスタミンH3受容体（本明細書では、H3受容体又はH3と称することもある）は、CNS（特に、前脳）の全体にわたってニューロンで発現する。H3受容体は、ニューロンの前シナプス部分に主に集中し、自己受容体の役割を果たし、神経伝達物質の放出を制御する。H3受容体は、Gi/o経路を通じて信号を送る、Gタンパク質結合受容体(GPCR)である。ヒスタミン作動性ニューロンに位置する前シナプスH3受容体の活性化は、ヒスタミン放出を減少させる。一方、アンタゴニスト又はインバースアゴニストによるH3受容体の阻害は、シナプスのヒスタミンを増加させる。したがって、H3受容体リガンドは、脳のヒスタミン作動性神経伝達を改善することができる。アゴニストは、該ヒスタミン作動性神経伝達を減少させ、また、アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、該ヒスタミン作動性神経伝達を増加させる。脳のH3受容体は、アゴニストがない状態で有意な活性を有する。したがって、インバースアゴニストは、受容体の活性を低減させ、ヒスタミン放出を増加させ、ヒスタミン作動性ニューロンを活性化する（例えば、GoodmanとGilmanの文献：“治療における薬理学の基礎”(Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics, 629 (第11版、2006))を参照）。
【０００５】
また、H3受容体は、他の神経伝達物質産生ニューロンの末端でもみられ、そこでは、他の神経伝達物質の放出を制御する前シナプスヘテロ受容体としての役割を果たす。H3受容体アンタゴニストは、細胞外流体のアセチルコリン、ノルエピネフリン、及びドーパミンを増加させることが示されている。H3受容体が種々の神経伝達物質の放出を制御する能力は、H3アンタゴニスト及びインバースアゴニストの広範囲の治療適応症を示唆する。
【０００６】
血液脳関門と交差するH3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、ヒスタミン作動性ニューロンの活性化によって種々の中枢効果を有する。例えば、動物実験では、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、顕著な覚醒及び覚醒状態を生じ、注意及び学習を改善し、また、痙攣した動物モデルに有益な効果が実証された。したがって、これらの化合物を用いて、認知障害、病的昼間傾眠(pathological diurnal somnolence)、及び鎮静剤の副作用のないてんかん等の症状を治療することが可能である。また、これらの化合物が覚醒状態を改善する能力は、睡眠パターンを改善することもでき、そのため、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストはさらに、不眠症等の睡眠障害を治療するのに有用であり得る。
【０００７】
H3アンタゴニスト及びインバースアゴニストによる前臨床研究は、この分類のリガンドが、（アルツハイマー病及びパーキンソン病に関連するもののような）認知障害、統合失調症、注意欠陥多動障害(ADHD)、疼痛、及び肥満を含むが、これらに限定されない、種々の疾患の新たな治療をもたらすことが可能であることを示唆する。さらに、これらのリガンドは、前臨床及び臨床研究で共に覚醒促進性を有することが示され、日中の過剰な眠気に関連する疾患に有用であると考えられる。追加的なH3リガンドの使用は、不安及びうつ病、発作、眩暈、運動障害、並びに胃腸(GI)運動障害等の気分障害を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
さらに、H3受容体が、他の種々の神経障害に関係している可能性があることが報告されている。したがって、神経障害等の種々の疾患の治療法として、有効なH3インバースアゴニスト及びアンタゴニストの必要性が高い。
【０００９】
（III．発明の概要）
本明細書において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化１】
2012529529.tif 000002
（式中、R1、R2、R3、R、Y、環A、k、m及びnは、本明細書の他の箇所で定義される）。該化合物は、ヒスタミンH3受容体インバースアゴニスト又はアンタゴニストに有用である。
【００１０】
また、本明細書において、本明細書で提供される化合物を含む組成物及び剤形も提供する。本明細書において、組成物及び剤形は、１以上の付加的な活性成分を含んでもよい。
【００１１】
また、本明細書において、本明細書で提供される化合物を用いた１以上の疾患を治療、予防及び／又は管理する方法も提供する。また、本明細書において、本明細書で提供される組成物を用いた１以上の疾患を治療、予防及び／又は管理する方法も提供する。また、本明細書において、本明細書で提供される化合物を投与することを含む、本明細書で記載される疾患の１以上の症状を治療、予防及び／又は管理する方法も提供する。また、本明細書において、本明細書で提供される組成物を投与することを含む、本明細書で記載される疾患の１以上の症状を治療、予防及び／又は管理する方法も提供する。また、本明細書において、本明細書で記載される１以上の疾患の治療、予防及び／又は管理のための薬剤の製造における、本明細書で提供される化合物の使用も提供する。また、本明細書において、本明細書で提供される１以上の疾患の治療、予防及び／又は管理のための薬剤の製造における、本明細書で提供される組成物の使用も提供する。また、本明細書において、本明細書で記載される１以上の疾患の治療、予防及び／又は管理で使用する化合物も提供する。さらに、本明細書において、本明細書で記載される１以上の疾患の治療、予防及び／又は管理で使用する組成物も提供する。治療、予防及び／又は管理することが可能な疾患は、神経障害；神経変性疾患；統合失調症；アルツハイマー病；パーキンソン病；情動障害；注意欠陥多動障害(ADHD)；精神病；痙攣；発作；眩暈；てんかん；ナルコレプシー；疼痛（例えば、神経因性疼痛）；多くの神経因性疼痛疾患に伴う感作；うつ病及び不安等の気分障害；ナルコレプシー、パーキンソン病、多発性硬化症、交代勤務、及び時差ぼけで、又は他の薬剤の副作用の軽減としてみられる日中の過剰な眠気；不眠症；薬物乱用；アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害(MCI)、及びADHDに関連するような認知障害、学習障害、記憶障害、注意力障害、覚醒、又は反応速度障害；糖尿病及び肥満等の代謝障害；満腹及び胃の活動に関連する疾患、又は他の薬剤の副作用としての疾患；酸分泌、消化及び腸運動等の腸系を冒す疾病；パーキンソン病、下肢静止不能症候群(RLS)、ハンチントン病等の運動障害；並びに、本明細書の他の箇所に記載される他の神経障害を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
他の実施態様では、ヒスタミンH3受容体の活性を阻害する、又は低減させる方法を提供する。該方法は、H3受容体を本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。
【００１３】
また、本明細書において、シナプスのヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン及びドーパミンを含むが、これらに限定されない、神経伝達物質の放出を制御する方法も提供する。該方法は、細胞を本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。例示の実施態様では、該細胞は、例えば、ニューロンの細胞又は膠細胞等の脳細胞である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（IV. 詳細な説明）
他に定義のない場合、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書に引用されるすべての出版物及び特許は、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる。
【００１５】
（A. 定義）
本明細書において、他に指定のない場合、用語“アルキル”とは、直鎖又は分岐鎖飽和一価炭化水素基をいい、該アルキルは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。また、用語“アルキル”は、他に特定されない場合、直鎖及び分岐鎖アルキルの両方を包含する。特定の実施態様では、アルキルは、１〜20個(C1-20)、１〜15個(C1-15)、１〜12個(C1-12)、１〜10個(C1-10)、若しくは１〜６個(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、又は、３〜20個(C3-20)、３〜15個(C3-15)、３〜12個(C3-12)、３〜10個(C3-10)、若しくは３〜６個(C3-6)の炭素原子を有する分岐鎖飽和一価炭化水素基である。また、本明細書において、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6アルキル基とは、“低級アルキル”ともいう。アルキル基の一例は、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体型を含む）、n-プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体型を含む）、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル（すべての異性体型を含む）、及びヘキシル（すべての異性体型を含む）を含むが、これらに限定されない。例えば、C1-6アルキルとは、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基をいう。
【００１６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アルケニル”とは、１以上の（実施態様では１〜５の）炭素‐炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基をいう。アルケニルは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。また、用語“アルケニル”は、当業者によって認識される“シス”及び“トランス”配置又は代替物（“E”及び“Z”配置）を有する基も包含する。本明細書において、用語“アルケニル”は、他に特定されない場合、直鎖及び分岐鎖アルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6アルケニルとは、２〜６個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基をいう。特定の実施態様では、アルケニルは、２〜20個(C2-20)、２〜15個(C2-15)、２〜12個(C2-12)、２〜10個(C2-10)、若しくは２〜６個(C2-6)の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基、又は、３〜20個(C3-20)、３〜15個(C3-15)、３〜12個(C3-12)、３〜10個(C3-10)、若しくは３〜６個(C3-6)の炭素原子を有する分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の一例は、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アルキニル”とは、１以上の（実施態様では１〜５の）炭素‐炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基をいう。アルキニルは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。また、本明細書において、用語“アルキニル”は、他に特定されない場合、直鎖及び分岐鎖アルキニルの両方を包含する。特定の実施態様では、アルキニルは、２〜20個(C2-20)、２〜15個(C2-15)、２〜12個(C2-12)、２〜10個(C2-10)、若しくは２〜６個(C2-6)の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基、又は、３〜20個(C3-20)、３〜15個(C3-15)、３〜12個(C3-12)、３〜10個(C3-10)、若しくは３〜６個(C3-6)の炭素原子を有する分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の一例は、エチニル(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)を含むが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルとは、２〜６個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基をいう。
【００１８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“シクロアルキル”とは、環状飽和架橋及び／又は非架橋一価炭化水素基をいい、該シクロアルキルは、本明細書に記載される１以上の置換基と任意に置換してもよい。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜20個(C3-20)、３〜15個(C3-15)、３〜12個(C3-12)、３〜10個(C3-10)、若しくは３〜７個(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の一例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル及びアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ヘテロアルキル”とは、指定の炭素原子数、並びにO、N、Si及びSからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、かつ、窒素及び硫黄原子が任意に酸化し、窒素ヘテロ原子が任意に四級化することができる、安定した直鎖若しくは分岐鎖、又は環式炭化水素基、あるいはそれらの組み合わせをいう。ヘテロ原子O、N及びSを、ヘテロアルキル基の内部位置に配置してもよい。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置（ヘテロアルキル基が分子の残部に結合する位置を含む）に配置することができる。一実施態様において、ヘテロ原子O、N及びSを、ヘテロアルキル基が分子の残部に結合する箇所から遠位にある外部位置に配置することができる。一実施態様において、ヘテロ原子O、N及びSを、ヘテロアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置することはできない。一実施態様において、ヘテロ原子O、N及びSを、ヘテロアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置することができる。一例は、-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含む。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3等の２個以内のヘテロ原子を連続することができる。また、用語“ヘテロアルキル”には、“ヘテロアルキレン”及び“ヘテロシクロアルキル”と記載される基も含まれる。単独で又は他の置換基の一部としての用語“ヘテロアルキレン”とは、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-で例示される、ヘテロアルキル由来の二価の基を意味する。一実施態様において、ヘテロアルキレン基には、ヘテロ原子も鎖末端の一方又は両方を占め得る。一実施態様において、ヘテロアルキレン結合基は、本明細書で提供される他のすべての結合基と同様に、結合基の配位は問わない。
【００２０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アリール”とは、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む、単環式芳香基及び／又は多環式一価芳香基をいう。特定の実施態様では、アリールは、６〜20個(C6-20)、６〜15個(C6-15)、若しくは６〜10個(C6-10)の環原子を有する。アリール基の一例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルを含むが、これらに限定されない。また、アリールとは、二環式又は三環式炭素環もいい、環の１つは芳香族であり、他は、飽和、部分的に不飽和又は芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であってもよい。さらに、特定の実施態様では、アリールは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。
【００２１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アリールアルキル”又は“アラルキル”とは、アリールと置換した一価アルキル基をいう。特定の実施態様では、アルキル及びアリールは共に、１以上の置換基と任意に置換してもよい。
【００２２】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ヘテロアリール”とは、少なくとも１つの芳香環が、O、S及びNから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含んだ、少なくとも１つの芳香環を含む、単環式芳香基及び／又は多環式芳香基をいう。ヘテロアリール基の各環は、１若しくは２個のO原子、１若しくは２個のS原子及び／又は１〜４個のN原子を含んでいてもよく、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個以下であり、また、各環は、少なくとも１個の炭素原子を含む。特定の実施態様では、ヘテロアリールは、５〜20個、５〜15個、又は５〜10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の一例は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の一例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル（benzothiadiazolyl）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル(furopyridyl)、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル（oxazolopyridinyl）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル(thiadiazolopyrimidyl)、及びチエノピリジル（thienopyridyl）を含むが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の一例は、アクリジニル、ベンズインドリル（benzindolyl）、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、ヘテロアリールは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。
【００２３】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクリル”又は“ヘテロ環式”とは、少なくとも１つの非芳香環を含む単環式非芳香環系及び／又は多環式系であって、少なくとも１つの非芳香環が、O、S及びはNから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、単環式非芳香環系及び／又は多環式系をいう。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロ環式基は、３〜20個、３〜15個、３〜10個、３〜８個、４〜７個、又は５〜６個の環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環系を含んでいてもよく、窒素又は硫黄原子が、任意に酸化していてもよく、窒素原子が任意に四級化していてもよく、また、一部の環が部分的又は完全に飽和されているか、あるいは芳香族であってもよい、単環式、二環式、三環式又は四環式環系である。ヘテロシクリルは、主構造に、安定した化合物の形成をもたらすヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。ヘテロ環式基の一例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル（benzotetrahydrothienyl）、ベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル(decahydroisoquinolinyl)、ジヒドロベンズイソチアジニル（dihydrobenzisothiazinyl）、ジヒドロベンズイソキサジニル（dihydrobenzisoxazinyl）、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル（isobenzotetrahydrothienyl）、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル（octahydroindolyl）、オクタヒドロイソインドリル(octahydroisoindolyl)、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル（4-piperidonyl）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、ヘテロ環は、１以上の置換基と任意に置換してもよい。
【００２４】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ハロゲン”、“ハロゲン化物”、又は“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素をいう。
【００２５】
本明細書において、他に特定されない場合、“同位体組成”とは、所定の原子に存在する各同位体の量をいう。“天然同位体組成”とは、自然に存在する同位体組成か、又は所定の原子の存在度をいう。一実施態様において、他に特定されない場合、用語“水素”は、プロトン(1H)、重水素(2H)、トリチウム(3H)、及び／又はこれらの混合物を包含する。一実施態様において、本明細書で提供される化合物の所定の位置における水素は、１以上の同位体（例えば、プロトン、重水素、及び／又はトリチウム）で濃縮された天然同位体組成又は同位体組成を有していてもよい。他に指定されない場合、本明細書で説明される化合物の原子とは、12C、13C及び／又は14C；32S、33S、34S及び／又は36S；14N及び／又は15N；並びに、16O、17O及び／又は18Oを含むが、これらに限定されない、原子又はその同位体組成である任意の公知の同位体を表すことを意味する。
【００２６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“任意に置換する”とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルなどの基が、例えば、(a)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであって、それぞれ、１以上の（実施態様では、１、２、３又は４の）置換基Q1と任意に置換したもの；並びに、(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-0C(0)NRbRc、-0C(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRC、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc（式中、Ra、Rb、Rc及びRdはそれぞれ、独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであって、それぞれ、１以上の（実施態様では、１、２、３又は４の）置換基Q1と任意に置換したものであるか、あるいは、(iii)Rb及びRCであって、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成し、１以上の（実施態様では、１、２、３又は４の）置換基Q1と任意に置換するRb及びRCである）からなる群より独立して選択される１以上の置換基と置換してもよい。本明細書において、置換することができるすべての基は、他に特定されない場合、“任意に置換される”。
【００２７】
一実施態様において、各Q1は、(a)シアノ、ハロ及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg（式中、Re、Rf、Rg及びRhはそれぞれ、独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、あるいは、(iii)Rf及びRgであって、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成するRf及びRgである）からなる群より独立して選択される。
【００２８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“医薬として許容し得る塩”とは、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る非毒性酸から調製した塩をいう。適切な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic acid)、ガラクツロン酸、グリシド酸、塩化臭素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸を含むが、これらに限定されない。実施態様の中には、該塩は、塩酸、塩化臭素酸、リン酸又は硫酸から生成する場合がある。一実施態様において、該塩は、塩酸塩から生成する。
【００２９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“溶媒和物”とは、本明細書で提供される化合物、又はその塩であって、非共有結合分子間力によって結合する化学量論量又は非化学量論量の溶媒を更に含む。該溶媒が水である場合、該溶媒和物は水和物である。
【００３０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“立体異性体”は、すべての鏡像異性体的に／立体異性体的に(stereomerically)純粋な、及び鏡像異性体的に／立体異性体的に濃縮した、本明細書で提供される化合物を包含する。特定の実施態様において、用語“立体異性体”は、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマーを包含する。特定の実施態様において、用語“立体異性体”は、２以上のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を包含する。
【００３１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“立体異性体的に純粋な”とは、化合物の１つの立体異性体を含み、実質的に該化合物の他の立体異性体を含まない、組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、実質的に該化合物の反対のエナンチオマーを含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、実質的に該化合物の他のジアステレオマーを含まない。通常の立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量%よりも多い該化合物の一方の立体異性体及び約20重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含み、約90重量%よりも多い該化合物の一方の立体異性体及び約10重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含み、約95重量%よりも多い該化合物の一方の立体異性体及び約5重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含み、約97重量%よりも多い一方の該化合物の立体異性体及び約3重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含み、又は、約99重量%よりも多い一方の該化合物の立体異性体及び約1重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含む。
【００３２】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“立体異性体的に濃縮した”とは、化合物の１つの立体異性体が約55重量%より多く含む、化合物の１つの立体異性体が約60重量%より多く含む、化合物の１つの立体異性体が約70重量%より多く含む、又は、化合物の１つの立体異性体が約80重量%より多く含む、組成物を意味する。
【００３３】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“鏡像異性体的に純粋な”とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語“鏡像異性体的に濃縮した”とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に濃縮した組成物を意味する。
【００３４】
特定の実施態様において、本明細書において、他に特定されない場合、“光学的に活性のある”及び“鏡像異性体的に活性のある”とは、約50%以上の、約70%以上の、約80%以上の、約90%以上の、約91%以上の、約92%以上の、約93%以上の、約94%以上の、約95%以上の、約96%以上の、約97%以上の、約98%以上の、約99%以上の、約99.5%以上の、又は約99.8%以上のエナンチオマー過剰率を有する、分子の集合をいう。特定の実施態様において、該化合物は、問題となるラセミ体の全重量に基づいて、約95%以上の所望のエナンチオマーと、5%以下の好ましくないエナンチオマーを含む。
【００３５】
光学活性化合物について説明する場合において、接頭語R及びSを用いて、キラル中心に関する分子の絶対配置を表す。(+)と(-)を用いて、化合物の旋光度（すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向）を表す。接頭語(-)は、化合物が左旋性であることを示す。すなわち、該化合物は、左へ又は左回りに偏光面を回転させる。接頭語(+)は、化合物が右旋性であることを示す。すなわち、該化合物は、右へ又は右回りに偏光面を回転させる。しかしながら、旋光度、(+)又は(-)の表示は、分子、R又はSの絶対配置と関係はない。
【００３６】
本明細書において、他に指定のない場合、例えば、式(I)、(II)、(III)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物等の本明細書で言及される用語“化合物”は、次の１以上を包含することが意図される：該化合物の遊離塩基若しくはその塩、立体異性体、２以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形若しくは非晶形）、２以上の固体形態の混合物、溶媒和物（例えば、水和物）、共結晶、複合体、又はこれらのプロドラッグ。特定の実施態様において、本明細書で言及される用語“化合物”は、例えば、該化合物の遊離塩基若しくはその医薬として許容し得る塩、立体異性体、２以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形若しくは非晶形）、２以上の固体形態の混合物、溶媒和物（例えば、水和物）、共結晶、複合体、又はこれらのプロドラッグ等の該化合物の医薬として許容し得る形態を包含することが意図される。特定の実施態様において、本明細書で言及される用語“化合物”は、該化合物の遊離塩基若しくはその塩、立体異性体、２以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形若しくは非晶形）、２以上の固体形態の混合物、又はこれらの溶媒和物（例えば、水和物）を包含することが意図される。特定の実施態様において、本明細書で言及される用語“化合物”は、固体形態（例えば、結晶形若しくは非晶形）、又は該化合物の遊離塩基の２以上の固体形態の混合物若しくはその塩を包含することが意図される。特定の実施態様において、本明細書で言及される用語“化合物”は、該化合物の遊離塩基の溶媒和物（例えば、水和物）若しくはその塩を包含することが意図される。一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、塩を形成する該化合物の反対イオンとして本明細書で提供される適切な酸を含む。一実施態様において、該塩は、本明細書の他の箇所で記載される医薬として許容し得る塩である。
【００３７】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“約”又は“およそ”とは、当業者によって決定される特定の値の許容し得る誤差であり、これは、ある程度、どのように測定又は決定されるかによることを意味する。特定の実施態様において、用語“約”又は“およそ”とは、1、2、3又は4の標準偏差内であることを意味する。特定の実施態様において、用語“約”又は“およそ”とは、所定の値若しくは範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内であることを意味する。
【００３８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“医薬として許容し得るキャリア”、“医薬として許容し得る賦形剤”、“生理学的に許容し得るキャリア”、又は“生理学的に許容し得る賦形剤”とは、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、溶剤、又は封止剤等の医薬として許容し得る物質、組成物又はビヒクルをいう。一実施態様において、各成分は、他の医薬製剤の原料に適合する、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織若しくは臓器と接触して使用するのに適している、合理的な利点／危険性の比と相応している、という意味では、“医薬として許容し得る”（Remingtonの文献：“薬学の科学と実践”(The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005)；Roweら編集の文献：“医薬賦形剤のハンドブック”(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第５版, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005)；AshとAsh編集の文献：“医薬添加物のハンドブック”(Handbook of Pharmaceutical Additives, 第３版, Gower Publishing Company: 2007)；Gibson編集の文献：“医薬の予備処方および処方”(Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009)参照）。
【００３９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“活性成分”及び“活性物質”とは、単独で、又は１以上の医薬として許容し得る賦形剤と併用して、１以上の症状、疾患若しくは疾病を治療、予防若しくは改善するために対象に投与する、化合物をいう。本明細書において、用語“活性成分”及び“活性物質”は、本明細書に記載される化合物の光学的に活性のある異性体であってもよい。
【００４０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“薬剤”及び“治療剤”とは、１以上の症状、疾患若しくは疾病を治療、予防、管理若しくは改善するために対象に投与する、化合物、又はその医薬組成物をいう。
【００４１】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“治療する(treat)”、“治療する(treating)”及び“治療”とは、疾病若しくは疾患、又は該疾病若しくは疾患に関連する１以上の症状の根絶若しくは改善をいう。特定の実施態様において、該用語は、このような疾病若しくは疾患に罹患した対象への１以上の予防剤若しくは治療剤の投与から生じる、疾病若しくは疾患の拡大又は悪化の最小化をいう。実施態様の中には、該用語は、特定の疾病の症状の発症後の、他の付加的な活性剤を含むか、あるいは含まない、本明細書に記載される化合物の投与をいう場合がある。
【００４２】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“予防する(prevent)”、“予防する(preventing)”及び“予防”とは、疾病若しくは疾患、又は１以上のその症状の発症、再発若しくは拡大の予防をいう。特定の実施態様において、該用語は、症状の発症前の（特に、本明細書で記載される疾病若しくは疾患の危険がある患者への）、他の付加的な活性剤を含むか、あるいは含まない、本明細書で提供される化合物による治療又はその投与をいう。該用語は、特定の疾病の症状の抑制又は低減を包含する。特に、疾病の家族歴のある患者は、特定の実施態様において、予防治療の候補者である。さらに、再発する症状の既往歴のある患者も、予防における有力候補者である。この点で、用語“予防”は、用語“予防療法”と区別なく用いてもよい。
【００４３】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“管理する(manage)”、“管理する(managing)”及び“管理”とは、疾病若しくは疾患、又は１以上のその症状の進行、拡大若しくは悪化を予防するか、あるいは遅らせることをいう。予防剤及び／又は治療剤によって生じる対象の有益な効果は、疾病又は疾患の治療では生じないことが多い。この点で、用語“管理する”は、特定の疾病の再発を予防するか、又は最小化するために、該特定の疾病に罹患した患者を治療することを包含する。
【００４４】
本明細書において、他に特定されない場合、化合物の“治療有効量”とは、疾病若しくは疾患の治療又は管理において治療上の利点を提供するか、又は該疾病若しくは疾患の１以上の症状を遅らせる若しくは最小化するのに十分な量をいう。化合物の治療有効量とは、該疾病若しくは疾患の治療又は管理において治療上の利点を提供する、単独又は他の治療との併用での治療剤の量を意味する。用語“治療有効量”は、全体的な治療を改善する、疾病若しくは疾患の症状若しくは病因を低減又は回避する、あるいは、他の治療剤の治療有効性を高める、量を包含し得る。
【００４５】
本明細書において、他に特定されない場合、化合物の“予防的有効量”は、疾病若しくは疾患を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量とは、疾病の予防において予防的な利点を提供する、単独又は他の薬剤との併用での治療剤の量を意味する。用語“予防的有効量”は、全体的な疾病予防を改善するか、又は、他の治療剤の予防的有効性を高める、量を包含し得る。
【００４６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“対象”は、霊長類（例えば、ヒト）、雌牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、これらに限定されない、哺乳動物等の動物を含むように、本明細書で定義される。具体的な実施態様において、該対象はヒトである。
【００４７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ヒスタミン受容体リガンド”とは、ヒスタミン受容体に結合する、任意の化合物をいう。他に特定されない場合、ヒスタミン受容体は、ヒスタミンH3受容体を含むが、これに限定されない。リガンドは、所定のヒスタミン受容体の内因性リガンド、並びに特定のヒスタミン受容体に結合することが知られている合成分子等の薬剤分子及び他の化合物を含む。一例において、該リガンドは、トリチウム等の１以上の放射性同位体で標識したもの、あるいはその他で標識（例えば、蛍光で標識）したものを含む。それは、所定のヒスタミン受容体に適切なリガンドを選択する当業者の能力の範囲内にある。例えば、ヒスタミン受容体に公知のリガンドは、ヒスタミン、R-γ-Me-ヒスタミン、イメチット、チオペラミド、クロベンプロピット等を含む。
【００４８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“神経障害”とは、哺乳動物の中枢神経系又は末梢神経系の任意の症状をいう。用語“神経障害”は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症）、神経精神疾患（例えば、全般性不安障害等の統合失調症及び不安）、並びに情動障害（例えば、うつ病及び注意欠陥障害）を含むが、これらに限定されない。例示的な神経障害は、MLS（小脳性運動失調）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発脳梗塞性痴呆、てんかん重積症、挫傷外傷（例えば、脊髄損傷及び頭部外傷）、ウイルス感染による神経変性（例えば、AIDS、脳障害）、てんかん、良性の健忘症、閉鎖性頭部損傷、睡眠障害、うつ病（例えば、双極性障害）、痴呆、運動障害、精神病、アルコール中毒、心的外傷後ストレス障害等を含むが、これらに限定されない。また、“神経障害”は、該疾患に関連する症状も含む。一実施態様において、神経変性疾患の治療方法は、神経変性疾患に関連する記憶喪失及び／又は認知の喪失の治療方法を含む。一実施態様において、神経変性疾患の治療方法は、神経変性疾患に関連する認知機能、記憶特性、学習成績、反応速度、及び／又は反応時間の治療方法を含む。また、例示的な方法は、神経変性疾患のニューロン機能特性の喪失を治療又は予防することも含む。さらに、“神経障害”は、少なくとも一部のモノアミン（例えば、ノルエピネフリン）シグナル経路に関係する、疾患又は症状（例えば、心血管疾患）も含む。
【００４９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“情動障害”とは、うつ病、注意欠陥障害、過活動を伴う注意欠陥障害、双極性及び躁病の症状等を含む。用語“注意欠陥障害(ADD)”及び“過活動を伴う注意欠陥障害(ADDH)”、又は注意欠陥／多動性障害(AD/HD)は、“精神障害の診断及び統計マニュアル”(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版, American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV(商標)))にみられる通義に従って、本明細書で用いる。
【００５０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“うつ病”は、大うつ病性障害(MDD)、双極性障害、季節的情動障害(SAD)、及び気分変調のすべての型のうつ病を含むが、これらに限定されない。“大うつ病性障害”は、“単極性うつ病”及び“大うつ病”と本明細書で区別なく用いる。また、“うつ病”は、すべての型の疲労（例えば、慢性疲労症候群）、及び認知障害等の、うつ病と一般に関連する症状も含む。
【００５１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“強迫障害”、“薬物乱用”、“月経前症候群”、“不安”、“摂食障害”、及び“片頭痛”は、当技術分野においてそれらの通義と一致する方式で、本明細書で用いる（DSM-IV(商標)を参照）。例えば、本明細書において、用語“摂食障害”とは、食べることを避ける異常な衝動又は異常なほどに大量の食物を消費する制御不能な欲求をいう。これらの疾患は、罹患者の社会福祉だけでなく、身体の健康に影響を及ぼし得る。摂食障害の一例は、神経性食欲不振、多食症及び過食症を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“疼痛”とは、不快な知覚及び感情体験をいう。本明細書において、用語“疼痛”とは、例えば、体性痛（侵害刺激に対する正常な神経応答）、及び神経因性疼痛（明らかな侵害性入力のないことが多い、損傷を受けた又は変更された感覚経路の異常な応答）である、刺激又は神経応答の点から説明される疼痛；例えば、慢性疼痛及び急性疼痛である、一時的に分類される疼痛；例えば、軽症、中等度又は重症といったその重症度の点から分類される疼痛；並びに、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、AIDS疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、及び糖尿病性末梢神経因性疼痛である、症状又は疾病状態若しくは症候群の結果（“ハリソンの内科学”(Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilsonら編, 第12版, 1991))；Williamsらの文献：J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999))参照、それぞれ、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる）を含む、すべてのカテゴリーの疼痛をいう。また、“疼痛”は、混合病因型疼痛(mixed etiology pain)、二重機構型疼痛(dual mechanism pain)、アロディニア、カウザルギ、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、知覚異常、及び痛覚過敏も意味する。さらに、用語“疼痛”は、神経系の機能不全から生じる疼痛：神経因性疼痛の臨床徴候と一般的な病態生理学メカニズムを共有するが、神経系の任意部分の識別可能な病変によって発症しない、器質性疼痛を含む。
【００５３】
本明細書において、用語“体性痛”とは、損傷若しくは病気等の侵害刺激に対する正常な神経応答（例えば、外傷、火傷、感染、炎症）、又は癌等の疾病過程をいい、（例えば、皮膚、筋肉又は関節で発生する）皮膚痛覚、及び（例えば、臓器で発生する）内臓痛を共に含む。
【００５４】
本明細書において、用語“神経因性疼痛”とは、神経系への損傷から生じる異種のグループの神経学的状態をいう。また、該用語は、末梢性及び／又は中枢感覚経路の損傷又は機能不全、並びに神経系の機能不全から生じる疼痛もいい、該疼痛は、明らかな侵害性入力なしで生じるか、又は続くことが多い。これは、中枢神経因性疼痛と同様に、末梢神経疾患に関連する疼痛を含む。一般的な型の末梢神経因性疼痛は、糖尿病性神経障害（糖尿病性末梢神経因性疼痛、又はDN、DPN若しくはDPNPとも呼ばれる）、疱疹症後神経痛(PHN)、及び三叉神経痛(TGN)を含む。脳又は脊髄への損傷に関係する、中枢神経因性疼痛は、脳卒中、脊髄損傷に続いて、また、多発性硬化症の結果生じ得るが、それは、該用語にも包含される。神経因性疼痛の定義に含まれることが意味される他の型の疼痛は、神経因性癌性疼痛から生じる疼痛、HIV/AIDSによる疼痛、幻肢痛、及び複合性局所疼痛症候群を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
また、該用語は、感覚消失、アロディニア（非侵害刺激を生ずる疼痛）、痛覚過敏、及び痛感過敏（遅発型知覚、加重、及び有痛性の残感覚）を包むが、これらに限定されない、神経因性疼痛の一般的な臨床徴候も包含する。疼痛は、侵害受容型と神経因性型の組み合わせ（例えば、機械的な脊椎痛と、神経根疾患又は脊髄障害）であることが多い。
【００５６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“急性疼痛”とは、有害化学物質、侵襲的治療に通常関係する熱的又は機械的刺激、外傷及び疾病に対する、正常で、予想される生理反応をいう。それは一般に、時間的な制限があり、組織傷害のおそれがある、及び／又は組織傷害を生ずる刺激に対する適切な反応とみなされる。また、該用語は、短期間か、又は突然の発症が特徴である疼痛もいう。
【００５７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“慢性疼痛”は、広範囲の疾患（例えば、外傷、悪性腫瘍、及び慢性関節リウマチ等の慢性炎症性疾患）で生じる疼痛を包含する。慢性疼痛は、約６ヶ月より長く続くことがある。さらに、慢性疼痛の強さは、侵害刺激又は根本的なプロセスの強さと不相応であり得る。また、該用語は、慢性疾患に関連する疼痛、又は、根本的な疾病の回復や損傷の治癒の後に残る疼痛、及びしばしば基本的な経過が予想するよりも強い疼痛もいう。それは、頻繁に再発しやすい。
【００５８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“炎症性疼痛”は、組織傷害及び生じた炎症プロセスに反応する疼痛である。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理学的反応を誘発するという点で適応性がある。しかしながら、炎症は更にニューロンの機能に影響を及ぼし得る。COX2酵素によって生じるPGE2、ブラジキニン及び他の物質を含む炎症伝達物質は、疼痛伝達ニューロンの受容体に結合し、それらの機能を変え、それらの興奮性を増加させることによって、痛覚を増加させる。多くの慢性疼痛には炎症性要素がある。また、該用語は、症状、又は炎症若しくは免疫系障害の結果として生じる疼痛もいう。
【００５９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“内臓痛”とは、内臓でみられる疼痛をいう。
【００６０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“混合病因型疼痛”とは、炎症性要素とニューロパシー要素(neuropathic component)の両方を含む疼痛をいう。
【００６１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“二重機構型疼痛”とは、末梢感作と中枢感作の両方によって増幅及び維持する疼痛をいう。
【００６２】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“カウザルギ”とは、血管運動神経及び発汗運動神経の機能不全とその後による栄養変化を併発することが多い、火傷の維持、アロディニア、及び外傷の神経病変後の痛感過敏の症候群をいう。本明細書において、他に特定されない場合、用語“中枢性疼痛”とは、中枢神経系の一次病巣又は機能不全によって発生する疼痛をいう。
【００６３】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“知覚過敏”とは、特殊感覚以外の刺激に対する増加した感度をいう。
【００６４】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“痛感過敏”とは、刺激（特に、反復刺激）に対する異常な有痛反応と閾値上昇が特徴である有痛症候群をいう。それは、アロディニア、知覚過敏、痛覚過敏、又は知覚異常と共に生じことがある。
【００６５】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“知覚異常”とは、自発的か誘発されたかを問わず、不快な知覚異常をいう。特定の実施態様において、知覚異常は、痛覚過敏とアロディニアを含む。
【００６６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“痛覚過敏”とは、通常有痛性の刺激に対する増加した反応をいう。それは、閾値上刺激において増加した疼痛をもたらす。
【００６７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アロディニア”とは、通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛をいう。
【００６８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“糖尿病性末梢神経因性疼痛”(DPNP)（糖尿病性神経障害、DN、又は糖尿病性末梢神経障害とも呼ばれる）とは、糖尿病に関連する神経障害によって生じる慢性疼痛をいう。DPNPの典型的な表現は、“ひりひり痛む(burning)”又は“痛みが走る(shooting)”というだけでなく、激しくうずく痛みと説明することができる足の疼痛又はうずきである。それほど多くはないが、患者は、該疼痛を痒み、引き裂き(tearing)、又は歯痛のようだと説明することがある。該疼痛は、アロディニア及び痛覚過敏、並びに麻痺等の症状の欠如を伴うことがある。
【００６９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“疱疹症後神経痛”（“帯状疱疹後神経痛(PHN)”とも呼ばれる）とは、神経繊維及び皮膚に影響を及ぼす有痛状態をいう。特別な理論によって制限されることなく、それは、最初に水痘が生じさせる水痘帯状疱疹ウィルス(VZV)の二次発生である帯状疱疹の併発症である。
【００７０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“神経因性癌性疼痛”とは、癌の結果としての末梢神経因性疼痛をいい、これは、腫瘍による神経の浸潤若しくは圧迫によって直接的に生じるか、又は放射線治療及び化学療法等の癌治療によって間接的に生じ得る（化学療法により生じた神経障害）。
【００７１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“HIV/AIDS末梢神経障害”又は“HIV/AIDS関連神経障害”とは、HIV/AIDSによって生じる末梢神経障害（急性又は慢性炎症性脱髄性多発神経炎（それぞれ、AIDP及びCIDP）等）と、HIV/AIDS治療に用いる薬剤の副作用により生じる末梢神経障害をいう。
【００７２】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“幻肢痛”とは、切断した手足があった場所から生じる疼痛をいう。また、幻肢痛は、麻痺後（例えば、脊髄損傷後）の手足でも生じることがある。“幻肢痛”は通常、本来慢性である。
【００７３】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“三叉神経痛(TN)”とは、神経の枝が分布する顔の部分（唇、目、鼻、頭皮、前頭、上顎及び下顎）における激しく、突き刺すような、電気ショックのような痛みを発現する、第５脳神経（三叉神経）の疾患をいう。また、それは、“自殺病”として知られている。
【００７４】
本明細書において、他に特定されない場合、以前は反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)として知られていた、用語“複合性局所疼痛症候群(CRPS)”とは、慢性疼痛の症状をいい、この主な症状が、損傷の重症度に不相応である連続的な激痛であり、時間の経過によってむしろ悪化する。該用語は、末梢神経以外の組織傷害によって生じる症状を含んだ１型CRPSと、症候群が主な神経損傷によって誘発する２型CRPSを包含し、時にカウザルギと呼ばれることがある。
【００７５】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“線維筋痛症”とは、全身若しくは特定の筋肉痛、関節痛、又は骨痛、及び、これらに加えて、疲労及び種々の他の症状が特徴である慢性症状をいう。以前、線維筋痛症は、結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張性筋肉痛等の他の名称で知られていた。
【００７６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“痙攣”とは、神経障害をいい、“発作”と区別なく用いるが、多くの型の発作があり、それらの中には、痙攣に代わり、僅かな症状又は軽症がある場合がある。すべての型の発作は、脳内の無秩序で突然の電気活性によって生じる場合がある。実施態様の中には、痙攣は、筋肉が繰り返し収縮し緩む間、急で制御できない振盪である場合がある。
【００７７】
（B. 化合物）
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化２】
2012529529.tif 000003
（式中、
環Aは、任意に置換した5員若しくは6員アリール又はヘテロアリールであり；
Yは、O、S、NH若しくはCH2であり；
kは、0、1、2、3若しくは4であり；
mは、0、1、2、3若しくは4であり；
nは、0、1、2、3若しくは4であり；
R1、R2及びR3は、独立して、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；任意に、R1及びR2、R1及びR3、若しくはR2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し；
Rの各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；任意に、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成し；
R10の各存在は、独立して、結合、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR11と任意に置換してもよく；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R11の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニル、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R12の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニル、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリル、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；並びに、
R13、R14及びR15は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル；(C1-C6)へテロアルキル、(3〜8員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；任意に、R13及びR14、若しくはR14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する）。
【００７８】
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化３】
2012529529.tif 000004
（式中、
環Aは、任意に置換した5員若しくは6員アリール又はヘテロアリールであり；
Yは、O、S、NH若しくはCH2であり；
kは、0、1、2、3若しくは4であり；
mは、0、1、2、3若しくは4であり；
nは、1、2若しくは3であり；
(i) R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した3〜10員へテロシクリルを形成し；かつ、R2は、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii) R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した3〜10員へテロシクリルを形成し；かつ、R1は、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；
Rの各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；任意に、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成し；
R10の各存在は、独立して、結合、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR11と任意に置換してもよく；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R11の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニル、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R12の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニル、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリル、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；並びに、
R13、R14及びR15は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル；(C1-C6)へテロアルキル、(3〜8員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；任意に、R13及びR14、若しくはR14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する）。
【００７９】
一実施態様において、環Aは、任意に置換した6員アリールである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換した5員ヘテロアリールである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換した6員へテロアリールである。環Aは、１、２、３又は４つのR置換基と任意に置換する。
【００８０】
一実施態様において、環Aは、任意に置換したフェニルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したピリジルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したピリミジニルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したピラジニルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したピリダジニルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したピリドニルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したフラニルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したチエニルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したピロリルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したイミダゾリルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したピラゾリルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したオキサゾリルである。他の実施態様において、環Aは、任意に置換したチアゾリルである。
【００８１】
一実施態様において、YはOである。他の実施態様において、YはSである。他の実施態様において、YはNHである。他の実施態様において、YはCH2である。
【００８２】
一実施態様において、kは0である。他の実施態様において、kは1である。他の実施態様において、kは2である。他の実施態様において、kは3である。他の実施態様において、kは4である。
【００８３】
一実施態様において、mは0である。他の実施態様において、mは1である。他の実施態様において、mは2である。他の実施態様において、mは3である。他の実施態様において、mは4である。
【００８４】
一実施態様において、nは0である。他の実施態様において、nは1である。他の実施態様において、nは2である。他の実施態様において、nは3である。他の実施態様において、nは4である。一実施態様において、nは1、2又は3である。
【００８５】
一実施態様において、R1は水素である。他の実施態様において、R1は=Oである。他の実施態様において、R1は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR10と任意に置換した(C2-C10)アルケニルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR10と任意に置換した(C6-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R1は、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。
【００８６】
一実施態様において、R2は水素である。他の実施態様において、R2は=Oである。他の実施態様において、R2は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R2は、１以上のR10と任意に置換した(C2-C10)アルケニルである。他の実施態様において、R2は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R2は、１以上のR10と任意に置換した(C6-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R2は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキルである。他の実施態様において、R2は、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R2は、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R2は、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。
【００８７】
一実施態様において、R3は水素である。一実施態様において、R3は=Oである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C2-C10)アルケニルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C6-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。
【００８８】
一実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル環を形成する。他の実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員へテロシクリル環を形成する。
【００８９】
一実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル環を形成する。他の実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員へテロシクリル環を形成する。一実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した3〜10員へテロシクリルを形成する。一実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した4〜7員へテロシクリルを形成する。一実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した5〜6員へテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニル環）を形成する。一実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換したピロリジニル環を形成する。一実施態様において、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換したピペリジニル環を形成する。
【００９０】
一実施態様において、R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル環を形成する。他の実施態様において、R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員へテロシクリル環を形成する。一実施態様において、R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した3〜10員へテロシクリルを形成する。一実施態様において、R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した4〜7員へテロシクリルを形成する。一実施態様において、R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換した5〜6員へテロシクリル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニル環）を形成する。一実施態様において、R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換したピロリジニル環を形成する。一実施態様において、R2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、１以上のR10と任意に置換したピペリジニル環を形成する。
【００９１】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C4)アルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C6)アルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C2-C4)アルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C2)アルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C3)アルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1)アルキルである。
【００９２】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C2-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C2-C4)アルケニルである。
【００９３】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換したシクロプロピルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換したシクロブチルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換したシクロペンチルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換したシクロへキシルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換したシクロへプチルである。一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C9)シクロアルキルである。一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C10)シクロアルキルである。
【００９４】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C6-C8)アラルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換したベンジルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換したフェネチルである。
【００９５】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C4)へテロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C2-C4)へテロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C2)へテロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C3)へテロアルキルである。
【００９６】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(3〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(4〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した3員へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した4員へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した5員へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した6員へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した7員へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した8員へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した9員へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した10員へテロシクリルである。
【００９７】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した6員アリールである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した10員アリールである。
【００９８】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した5員へテロアリールである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した6員へテロアリールである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した9員へテロアリールである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した10員へテロアリールである。
【００９９】
一実施態様において、Rは水素である。他の実施態様において、Rはハロである。他の実施態様において、Rはシアノである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C2-C10)アルケニルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したアミノである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したイミノである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したアミドである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したチオールである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したスルホニルである。
【０１００】
実施態様の中には、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキルを形成する場合がある。一実施態様において、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員へテロシクリルを形成する。他の実施態様において、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した6〜10員アリールを形成する。他の実施態様において、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した5〜10員へテロアリールを形成する。
【０１０１】
一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C4)アルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C3-C6)アルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C2-C4)アルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C2)アルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C3)アルキルである。他の実施態様において、Rは、１、２又は３のR10と任意に置換した(C1)アルキルである。
【０１０２】
一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C2-C6)アルケニルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C3-C6)アルケニルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C2-C4)アルケニルである。
【０１０３】
一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したシクロプロピルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したシクロブチルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したシクロペンチルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したシクロへキシルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換したシクロへプチルである。一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C8)シクロアルキルである。一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C9)シクロアルキルである。一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C10)シクロアルキルである。
【０１０４】
一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C4)へテロアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C3-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C2-C4)へテロアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C2)へテロアルキルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(C1-C3)へテロアルキルである。
【０１０５】
一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(3〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した(4〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した3員へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した4員へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した5員へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した6員へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した7員へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した8員へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した9員へテロシクリルである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した10員へテロシクリルである。
【０１０６】
一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した6員アリールである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した10員アリールである。
【０１０７】
一実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した5員へテロアリールである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した6員へテロアリールである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した9員へテロアリールである。他の実施態様において、Rは、１以上のR10と任意に置換した10員へテロアリールである。
【０１０８】
一実施態様において、Rは-OR10である。他の実施態様において、Rは-N(R10)2である。他の実施態様において、Rは-C(O)R10である。他の実施態様において、Rは-C(O)N(R10)2である。他の実施態様において、Rは-NR10C(O)R10である。他の実施態様において、Rは-SR10である。他の実施態様において、Rは-S(O)R10である。他の実施態様において、Rは-S(O)2R10である。
【０１０９】
一実施態様において、R10は結合である。一実施態様において、R10は、R11と置換した結合である（すなわち、R10はR11である）。他の実施態様において、R10は水素である。他の実施態様において、R10はハロである。他の実施態様において、R10はシアノである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C2-C10)アルケニルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したアミノである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したイミノである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したアミドである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したチオールである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したスルホニルである。
【０１１０】
実施態様の中には、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環を含むが、これらに限定されない）を形成する場合がある。
【０１１１】
一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C4)アルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C3-C6)アルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C2-C4)アルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C2)アルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C3)アルキルである。他の実施態様において、R10は、１、２又は３のR11と任意に置換した(C1)アルキルである。
【０１１２】
一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C2-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C3-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C2-C4)アルケニルである。
【０１１３】
一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したシクロプロピルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したシクロブチルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したシクロペンチルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したシクロへキシルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換したシクロへプチルである。一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C9)シクロアルキルである。一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C10)シクロアルキルである。
【０１１４】
一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C4)へテロアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C3-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C2-C4)へテロアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C2)へテロアルキルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(C1-C3)へテロアルキルである。
【０１１５】
一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(3〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した(4〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した3員へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した4員へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した5員へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した6員へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した7員へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した8員へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した9員へテロシクリルである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した10員へテロシクリルである。
【０１１６】
一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した6員アリールである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した10員アリールである。
【０１１７】
一実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した5員へテロアリールである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した6員へテロアリールである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した9員へテロアリールである。他の実施態様において、R10は、１以上のR11と任意に置換した10員へテロアリールである。
【０１１８】
一実施態様において、R10は-OR11である。他の実施態様において、R10は-N(R11)2である。他の実施態様において、R10は-C(O)R11である。他の実施態様において、R10は-C(O)N(R11)2である。他の実施態様において、R10は-NR11C(O)R11である。他の実施態様において、R10は-SR11である。他の実施態様において、R10は-S(O)R11である。他の実施態様において、R10は-S(O)2R11である。
【０１１９】
一実施態様において、R11は水素である。他の実施態様において、R11はハロである。他の実施態様において、R11はシアノである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R11は=Oである。他の実施態様において、R11は-R13である。他の実施態様において、R11は-OR13である。他の実施態様において、R11は-NR13R14である。他の実施態様において、R11は-N(R13)C(O)R14である。他の実施態様において、R11は-C(O)NR13R14である。他の実施態様において、R11は-C(O)R13である。他の実施態様において、R11は-C(O)OR13である。他の実施態様において、R11は-OC(O)R13である。他の実施態様において、R11は-OC(O)NR13R14である。他の実施態様において、R11は-NR13C(O)OR14である。他の実施態様において、R11は-SR13である。他の実施態様において、R11は-S(O)R13である。他の実施態様において、R11は-S(O)2R13である。他の実施態様において、R11は-S(O)2NR13R14である。他の実施態様において、R11は-NR13S(O)2R14である。他の実施態様において、R11は-NR13C(O)NR14R15である。
【０１２０】
実施態様の中には、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環を含むが、これらに限定されない）を形成する場合がある。
【０１２１】
一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C4)アルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C3-C6)アルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C2-C4)アルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C2)アルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C3)アルキルである。他の実施態様において、R11は、１、２又は３のR12と任意に置換した(C1)アルキルである。
【０１２２】
一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C2-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C3-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C2-C4)アルケニルである。
【０１２３】
一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換したシクロプロピルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換したシクロブチルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換したシクロペンチルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換したシクロへキシルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換したシクロへプチルである。一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C8)シクロアルキルである。一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C9)シクロアルキルである。一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C10)シクロアルキルである。
【０１２４】
一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C4)へテロアルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C3-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C2-C4)へテロアルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C2)へテロアルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C1-C3)へテロアルキルである。
【０１２５】
一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(3〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(4〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した3員へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した4員へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した5員へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した6員へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した7員へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した8員へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した9員へテロシクリルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した10員へテロシクリルである。
【０１２６】
一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C6-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した(C6-C8)アラルキルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換したベンジルである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換したフェネチルである。
【０１２７】
一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した6員アリールである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した10員アリールである。
【０１２８】
一実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した5員へテロアリールである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した6員へテロアリールである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した9員へテロアリールである。他の実施態様において、R11は、１以上のR12と任意に置換した10員へテロアリールである。
【０１２９】
一実施態様において、R12は水素である。他の実施態様において、R12はハロである。他の実施態様において、R12はシアノである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R12は=Oである。他の実施態様において、R12は-R13である。他の実施態様において、R12は-OR13である。他の実施態様において、R12は-NR13R14である。他の実施態様において、R12は-N(R13)C(O)R14である。他の実施態様において、R12は-C(O)NR13R14である。他の実施態様において、R12は-C(O)R13である。他の実施態様において、R12は-C(O)OR13である。他の実施態様において、R12は-OC(O)R13である。他の実施態様において、R12は-OC(O)NR13R14である。他の実施態様において、R12は-NR13C(O)OR14である。他の実施態様において、R12は-SR13である。他の実施態様において、R12は-S(O)R13である。他の実施態様において、R12は-S(O)2R13である。他の実施態様において、R12は-S(O)2NR13R14である。他の実施態様において、R12は-NR13S(O)2R14である。他の実施態様において、R12は-NR13C(O)NR14R15である。
【０１３０】
実施態様の中には、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環を含むが、これらに限定されない）を形成する場合がある。
【０１３１】
一実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C1-C4)アルキルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C3-C6)アルキルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C2-C4)アルキルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C1-C2)アルキルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C1-C3)アルキルである。他の実施態様において、R12は、１、２又は３のR13と任意に置換した(C1)アルキルである。
【０１３２】
一実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C3-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(C2-C4)アルケニルである。
【０１３３】
一実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換したシクロプロピルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換したシクロブチルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換したシクロペンチルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換したシクロへキシルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換したシクロへプチルである。
【０１３４】
一実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(3〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した(4〜6員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した3員へテロシクリルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した4員へテロシクリルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した5員へテロシクリルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した6員へテロシクリルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した7員へテロシクリルである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した8員へテロシクリルである。
【０１３５】
一実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した6員アリールである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した10員アリールである。
【０１３６】
一実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した5員へテロアリールである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した6員へテロアリールである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した9員へテロアリールである。他の実施態様において、R12は、１以上のR13と任意に置換した10員へテロアリールである。
【０１３７】
一実施態様において、R13は水素である。他の実施態様において、R13はハロである。他の実施態様において、R13はシアノである。他の実施態様において、R13は(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R13は(C2-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R13は、(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、R13は(C7-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R13は、(C1-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R13は、(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R13は、(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R13は、(5〜10員)ヘテロアリールである。
【０１３８】
一実施態様において、R14は水素である。他の実施態様において、R14はハロである。他の実施態様において、R14はシアノである。他の実施態様において、R14は(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R14は(C2-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R14は、(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、R14は(C7-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R14は、(C1-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R14は、(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R14は、(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R14は、(5〜10員)ヘテロアリールである。
【０１３９】
一実施態様において、R15は水素である。他の実施態様において、R15はハロである。他の実施態様において、R15はシアノである。他の実施態様において、R15は(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R15は(C2-C6)アルケニルである。他の実施態様において、R15は、(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、R15は(C7-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R15は、(C1-C6)へテロアルキルである。他の実施態様において、R15は、(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R15は、(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R15は、(5〜10員)ヘテロアリールである。
【０１４０】
実施態様の中には、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する場合がある。他の実施態様において、R13及びR14は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する。他の実施態様において、R14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する。該3〜10員環には、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール環が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
一実施態様において、式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化４】
2012529529.tif 000005
（式中、
R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立してRであり；任意に、R4及びR5、R5及びR6、又はR6及びR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール環を形成し；かつ、
R1、R2、R3、R、Y、m及びnは、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１４２】
一実施態様において、R4、R5及びR7は、水素であり、R6は、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである。一実施態様において、R4、R6及びR7は、水素であり、R5は、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである。一実施態様において、R4及びR7は水素であり、R5及びR6は、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである。
【０１４３】
一実施態様において、式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化５】
2012529529.tif 000006
（式中、R3、R4、R5、R6及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１４４】
一実施態様において、R3は水素である。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである。他の実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリルである。他の実施態様において、R3は、-CR16R17R18（式中、R16、R17及びR18は、独立して、R10である）である。
【０１４５】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルであり；R4及びR7は水素であり；かつ、R5及びR6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2（式中、R10は、本明細書の他の箇所で定義される）である。
【０１４６】
一実施態様において、R3は、任意に置換したシクロブチルである。他の実施態様において、R3は、任意に置換したシクロペンチルである。他の実施態様において、R3は、任意に置換したシクロへキシルである。他の実施態様において、R3は、非置換のシクロブチルである。他の実施態様において、R3は、非置換のシクロペンチルである。他の実施態様において、R3は、非置換のシクロへキシルである。他の実施態様において、R3は、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロへキシルであり、それぞれ、水素、ハロ、シアノ、若しくは１以上のハロと任意に置換した(C1-C4)アルキルの１以上と任意に置換する。
【０１４７】
一実施態様において、R4及びR7は水素であり；かつ、R5及びR6はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2である。
【０１４８】
一実施態様において、R4及びR7は水素であり；かつ、R5及びR6のうちの一方は、水素であり、他方は、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2（式中、R10は、本明細書の他の箇所で定義される）である。一実施態様において、R5は水素であり、R6は、本明細書の他の箇所で定義される。一実施態様において、R6は水素であり、R5は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１４９】
一実施態様において、R4、R5及びR7は水素であり；かつ、R6は、水素、ハロ、任意に置換した9員へテロアリール、任意に置換したフェニル、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換したベンゾイミダゾリル、任意に置換したイミダゾピリジニル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10である。一実施態様において、R4、R5及びR7は水素であり；かつ、R6は、水素、ハロ、任意に置換したフェニル、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換したベンゾイミダゾリル、任意に置換したイミダゾピリジニル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10である。一実施態様において、R4、R5及びR7は水素であり；かつ、R6は、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)へテロアリールである。一実施態様において、R4、R5及びR7は水素であり；かつ、R6は、１以上のR10と任意に置換した9員へテロアリールである。一実施態様において、R10の各存在は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換した(C1-C4)アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したへテロアリール、任意に置換したへテロシクリル、任意に置換したアミノ、任意に置換したアミド、若しくは任意に置換したアルコキシルである。実施態様の中には、R10は、(C1-C4)アルキルと任意に置換したアミノである場合がある。一実施態様において、R10はジメチルアミノである。実施態様の中には、R10は、任意に置換したへテロシクリル（ピロリジニル及びモルホリニルを含むが、これらに限定されない）である場合がある。実施態様の中には、R10は、１以上の任意に置換したアリールと任意に置換したアミノである場合がある。一実施態様において、R10は、4-シアノフェニルと任意に置換したアミノである。実施態様の中には、R6は、１以上のR10と任意に置換したフェニルである場合がある。実施態様の中には、R10は、ハロ、シアノ、任意に置換したアミド、任意に置換したアミノアルキル、若しくは任意に置換した(C1-C4)アルキルである場合がある。一実施態様において、R10はアミノメチルである。一実施態様において、R10はアセトアミドである。実施態様の中には、R6は、１以上のシアノと任意に置換したフェニルである場合がある。実施態様の中には、R6は、１以上のアルコキシルと任意に置換したピリミジニルである場合がある。一実施態様において、R6は、１以上のメトキシと任意に置換したピリミジニルである。実施態様の中には、R6は、(C1-C4)アルキルと任意に置換したピペラジニルである場合がある。
【０１５０】
一実施態様において、R4、R6及びR7は水素であり；かつ、R5は、水素、ハロ、任意に置換した9員へテロアリール、任意に置換したフェニル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10である。一実施態様において、R4、R6及びR7は水素であり；かつ、R5は、水素、ハロ、任意に置換したフェニル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10である。実施態様の中には、R10は、(C1-C4)アルキルと任意に置換したアミノである場合がある。一実施態様において、R10はジメチルアミノである。実施態様の中には、R10は、任意に置換したへテロシクリル（ピロリジニル及びモルホリニルを含むが、これらに限定されない）である場合がある。実施態様の中には、R10は、１以上の任意に置換したアリールと任意に置換したアミノである場合がある。一実施態様において、R10は、4-シアノフェニルと任意に置換したアミノである。実施態様の中には、R5は、１以上のR10と任意に置換したフェニルである場合がある。実施態様の中には、R10は、ハロ、シアノ、任意に置換したアミド、任意に置換したアミノアルキル、若しくは任意に置換した(C1-C4)アルキルである場合がある。一実施態様において、R10はアミノメチルである。一実施態様において、R10はアセトアミドである。実施態様の中には、R5は、１以上のシアノと任意に置換したフェニルである場合がある。実施態様の中には、R5は、１以上のアルコキシルと任意に置換したピリミジニルである場合がある。一実施態様において、R5は、１以上のメトキシと任意に置換したピリミジニルである。実施態様の中には、R5は、(C1-C4)アルキルと任意に置換したピペラジニルである場合がある。
【０１５１】
一実施態様において、具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化６】
2012529529.tif 000007
2012529529.tif 000008
2012529529.tif 000009
【０１５２】
一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリルであり；R4及びR7は水素であり；かつ、R5及びR6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2（式中、R10は、本明細書の他の箇所で定義される）である。
【０１５３】
一実施態様において、R3は、任意に置換したピペリジニルである。実施態様の中には、R3は、１以上のハロと任意に置換した１以上の(C1-C4)アルキルと任意に置換したピペリジニルである場合がある。一実施態様において、R3は、4-メチル-ピペリジニルである。他の実施態様において、R3は、任意に置換したテトラヒドロ-2H-ピラニルである。実施態様の中には、R3は、非置換のテトラヒドロ-2H-ピラニルである場合がある。
【０１５４】
一実施態様において、R4及びR7は水素であり；かつ、R5及びR6のうちの一方は、水素であり、他方は、水素、ハロ、任意に置換したインドリル、若しくは任意に置換したフェニルである。他の実施態様において、R4、R5及びR7は水素であり；かつ、R6は、水素、ハロ、１以上のR10と任意に置換したインドリル、若しくは１以上のR10と任意に置換したフェニルである。実施態様の中には、R10は、ハロ、シアノ、任意に置換したアミド、任意に置換したアミノアルキル、若しくは任意に置換した(C1-C4)アルキルである場合がある。
【０１５５】
一実施態様において、具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化７】
2012529529.tif 000010
【０１５６】
一実施態様において、R3は、-CR16R17R18（式中、R16、R17及びR18はそれぞれ、独立して、R10である）であり；R4及びR7は水素であり；かつ、R5及びR6は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2（式中、R10は、本明細書の他の箇所で定義される）である。
【０１５７】
一実施態様において、R3は、-CR16R17R18（式中、R16、R17及びR18はそれぞれ、独立して、水素、任意に置換した(C1-C6)アルキル、任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、若しくは任意に置換したヘテロアリールである）である。実施態様の中には、R3は、-CR16R17R18（式中、R16、R17及びR18はそれぞれ、独立して、水素、メチル、シクロペンチル、若しくはイミダゾリルである）である場合がある。他の実施態様において、R3は、-CR16R17R18（式中、R16は水素であり、R17は、水素若しくはメチルであり、R18は、メチル、任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、若しくは任意に置換したヘテロアリールである）である。他の実施態様において、R3は、-CR16R17R18（式中、R16は水素であり、R17は、水素若しくはメチルであり、R18は、メチル、シクロブチル、若しくはイミダゾリルである）である。他の実施態様において、R3は、イソプロピル、シクロブチルメチル、1-シクロブチルエチル、若しくはイミダゾリルメチルである。
【０１５８】
一実施態様において、R4及びR7は水素であり；かつ、R5及びR6のうちの一方は、水素であり、他方は、水素、ハロ、任意に置換したインドリル、若しくは任意に置換したフェニルである。他の実施態様において、R4、R5及びR7は水素であり；かつ、R6は、水素、ハロ、１以上のR10と任意に置換したインドリル、若しくは１以上のR10と任意に置換したフェニルである。実施態様の中には、R10は、ハロ、シアノ、任意に置換したアミド、任意に置換したアミノアルキル、若しくは任意に置換した(C1-C4)アルキルである場合がある。
【０１５９】
一実施態様において、具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化８】
2012529529.tif 000011
【０１６０】
一実施態様において、式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化９】
2012529529.tif 000012
（式中、
R3は、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；
R4、R5及びR7はそれぞれ、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；
R6は、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；但し、(i) R6は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロと置換した6員へテロアリールではなく；かつ、(ii) R6は、アミド若しくはスルホニルと置換したフェニルではなく；
任意に、R4及びR5、R5及びR6、若しくはR6及びR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成し；
R10の各存在は、独立して、結合、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR11と任意に置換してもよく；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R11の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニル、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R12の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニル、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリル、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；並びに、
R13、R14及びR15は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル；(C1-C6)へテロアルキル、(3〜8員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；任意に、R13及びR14、若しくはR14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する）。
【０１６１】
一実施態様において、R3は、水素、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよい。一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキルである。一実施態様において、R3は、１以上のR10と任意に置換したシクロブチルである。一実施態様において、R3はシクロブチルである。
【０１６２】
一実施態様において、R4、R5及びR7は水素である。
【０１６３】
一実施態様において、R6は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR10と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)へテロアリール、-OR10、-N(R10)2、-NR10C(O)R10若しくは-C(O)N(R10)2であり；但し、(i) R6は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロと置換した6員へテロアリールではなく；かつ、(ii) R6は、アミド若しくはスルホニルと置換したフェニルではない。
【０１６４】
一実施態様において、R6は、任意に置換した9員へテロアリール、任意に置換したフェニル、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換したベンゾイミダゾリル、任意に置換したイミダゾピリジニル、任意に置換したピペリジニル、任意に置換したピペラジニル、若しくは-CH2R10であり；但し、(i) R6は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロと置換した6員へテロアリールではなく；かつ、(ii) R6は、アミド若しくはスルホニルと置換したフェニルではない。
【０１６５】
一実施態様において、R6は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C4)アルキル、１以上のR10と任意に置換したフェニル、１以上のR10と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)へテロアリールであり；但し、(i) R6は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロと置換した6員へテロアリールではなく；かつ、(ii) R6は、アミド若しくはスルホニルと置換したフェニルではない。
【０１６６】
一実施態様において、R6は、１以上のR10と任意に置換した(C1-C4)アルキルである。一実施態様において、R6は、(3〜10員)へテロシクリルである。
【０１６７】
一実施態様において、R6は、１以上のハロ、シアノ、若しくはアルキルと任意に置換したフェニルである。一実施態様において、R6は非置換のフェニルである。
【０１６８】
一実施態様において、R6は、１以上のR10と任意に置換した5員へテロアリールである。一実施態様において、R6は非置換の5員へテロアリールである。
【０１６９】
一実施態様において、R6は、１以上のR10と任意に置換した9員へテロアリールである。一実施態様において、R6は非置換の9員へテロアリールである。
【０１７０】
一実施態様において、R6は、１以上のR10（式中、R10は、オキソ、ヒドロキシル、若しくはハロではない）と任意に置換した6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、１以上のアルキル若しくはシアノと任意に置換した6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は非置換の6員へテロアリールである。
【０１７１】
一実施態様において、具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化１０】
2012529529.tif 000013
【０１７２】
一実施態様において、式(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化１１】
2012529529.tif 000014
（式中、
R3は、１以上のR10と任意に置換したシクロブチルであり；
R6は、(i) (C1-C6)アルキル、(C1-C6)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、10員アリール、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii) 6員アリール若しくは6員へテロアリールであり、それぞれ、１以上のシアノ若しくはアルキルと任意に置換してもよく；
R10の各存在は、独立して、結合、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR11と任意に置換してもよく；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R11の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニル、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R12の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニル、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリル、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；並びに、
R13、R14及びR15は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル；(C1-C6)へテロアルキル、(3〜8員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；任意に、R13及びR14、若しくはR14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する）。
【０１７３】
一実施態様において、R6は、(i) (C1-C6)アルキル、(C1-C6)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、10員アリール、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii) 6員アリール若しくは6員へテロアリールであり、それぞれ、１以上のシアノ若しくはアルキルと任意に置換してもよい。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C6)アルキル、(C1-C6)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、10員アリール、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii)１以上のシアノ若しくはアルキルと任意に置換した6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C6)アルキル、(C1-C6)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、10員アリール、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii)１以上のアルキルと任意に置換した6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C6)アルキル、(C1-C6)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、10員アリール、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii)非置換の6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、10員アリール、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよい。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C4)アルキル、(3〜10員)へテロシクリル、10員アリール、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii) 6員アリール若しくは6員へテロアリールであり、それぞれ、１以上のシアノ若しくはアルキルと任意に置換してもよい。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C4)アルキル、(3〜10員)へテロシクリル、10員アリール、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii)１以上のシアノ若しくはアルキルと任意に置換した6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C4)アルキル、(3〜10員)へテロシクリル、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii)１以上のシアノ若しくはアルキルと任意に置換した6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C4)アルキル、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii)１以上のシアノ若しくはアルキルと任意に置換した6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C4)アルキル、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii)１以上のアルキルと任意に置換した6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、(i) (C1-C4)アルキル、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；又は、(ii)非置換の6員へテロアリールである。一実施態様において、R6は、(C1-C4)アルキル、5員へテロアリール、若しくは(9〜10員)へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよい。一実施態様において、R6は、-CH2R10（式中、R10は、任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、若しくは任意に置換した(5〜10員)へテロアリールである）である。
【０１７４】
一実施態様において、R6は、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)へテロアリールである。一実施態様において、R6は、１以上のR10と任意に置換した(5〜10員)へテロアリールであり、該へテロアリールが、１又は２つの環を有し、該環がそれぞれ、N、O及びSから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。一実施態様において、隣接する２つのR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した環をさらに形成する。一実施態様において、隣接する２つのR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した(5〜6員)アリール若しくはへテロアリールをさらに形成し、該へテロアリールが、N、O及びSから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。一実施態様において、R6は、１〜５つのR10と任意に置換した(5〜10員)へテロアリールである。一実施態様において、R6は、１〜３つのR10と任意に置換した(5〜10員)へテロアリールである。R6の具体例には、任意に置換したピラゾリル、任意に置換したイミダゾリル、任意に置換したピリミジニル、任意に置換したピラジニル、任意に置換したピリジル、任意に置換したインドリル、任意に置換したベンゾイミダゾリル、若しくは任意に置換したイミダゾピリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
一実施態様において、R6は、-CH2R10である（式中、R10は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１７６】
特定の実施態様において、R6（その任意の置換基を含む）は、約8未満、約7未満、約6未満、約5未満、又は約4未満の推定pKaを有する。特定の実施態様において、R6は、約8未満の推定pKaを有する。特定の実施態様において、R6は、約4より大きい、約5より大きい、約6より大きい、約7より大きい、又は約8より大きい推定pKaを有する。特定の実施態様において、R6は、約4より大きい推定pKaを有する。特定の実施態様において、R6は、約8〜約4、約8〜約5、約7〜約4、約8〜約6、約7〜約5、約6〜約4の推定pKaを有する。特定の実施態様において、R6は、約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0、約5.5、約5.0、約4.5、又は約4.0の推定pKaを有する。R6上の特定の置換基によって、R6のpKa値が調整されてもよいことが理解される。一実施態様において、pKa値は、当技術分野で公知の試験法によって測定することができる。一実施態様において、pKa値は、例えば、市販のソフトウエアプログラム（例えば、ACD Lab）を使用して算出してもよい。一実施態様において、pKa値は、類似した分子の公知のpKa値に基づき推定することができる。
【０１７７】
一実施態様において、本明細書の他の箇所で提供される特定のpKa値のR6を有する本明細書で提供される化合物は、例えば、高い脳浸透性、及び低い脳蓄積等の特定の薬学的性質を有する。
【０１７８】
一実施態様において、具体例には、R6部分のpKa値をACD Lab（Version 12.01、2010年2月9日発売、Advanced Chemistry Development社(Toronto, Ontario, CA)製）を使用して測定する、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化１２】
2012529529.tif 000015
【０１７９】
一実施態様において、式(IVa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化１３】
2012529529.tif 000016
（式中、
環Aは、任意に置換した5員若しくは6員アリール又はヘテロアリールであり；
Yは、O、S、NH若しくはCH2であり；
kは、0、1、2、3若しくは4であり；
nは、1、2若しくは3であり；
R1、R2及びR3は、独立して、水素、=O、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；任意に、R1及びR2、R1及びR3、若しくはR2及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環を形成し；
Rの各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよく；任意に、隣接する２つのR置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成し；
R10の各存在は、独立して、結合、水素、ハロ、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、(5〜10員)へテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR11と任意に置換してもよく；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR10置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R11の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR12と任意に置換した(C2-C10)アルケニル、１以上のR12と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(C1-C10)へテロアルキル、１以上のR12と任意に置換した(3〜10員)へテロシクリル、１以上のR12と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR12と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR12と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR11置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；
R12の各存在は、独立して、水素、ハロ、シアノ、１以上のR13と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR13と任意に置換した(C2-C6)アルケニル、１以上のR13と任意に置換した(C3-C7)シクロアルキル、１以上のR13と任意に置換した(3〜8員)へテロシクリル、１以上のR13と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR13と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、=O、-R13、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13C(O)OR14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、-NR13S(O)2R14、若しくは-NR13C(O)NR14R15であり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR12置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；並びに、
R13、R14及びR15は、独立して、水素、ハロ、シアノ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル；(C1-C6)へテロアルキル、(3〜8員)へテロシクリル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり；任意に、２つのジェミナルな若しくは隣接するR13置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成し；任意に、R13及びR14、若しくはR14及びR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員環を形成する）。
【０１８０】
一実施態様において、式(IVb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化１４】
2012529529.tif 000017
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y及びnは、本明細書の他の箇所で定義される）。一実施態様において、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立してRであり；任意に、R4及びR5、R5及びR6、若しくはR6及びR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成する。
【０１８１】
一実施態様において、式(IVc)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化１５】
2012529529.tif 000018
（式中、R3、R4、R5、R6及びR7は、本明細書の他の箇所で定義される）。一実施態様において、R3は、水素、(C1-C10)アルキル、(C2-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アラルキル、(C1-C10)へテロアルキル、(3〜10員）へテロシクリル、(6〜10員）アリール、若しくは(5〜10員）へテロアリールであり、それぞれ、１以上のR10と任意に置換してもよい。
【０１８２】
一実施態様において、R4、R5及びR7は水素であり、R6は、本明細書の他の箇所で定義される。一実施態様において、具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化１６】
2012529529.tif 000019
【０１８３】
一実施態様において、R4、R6及びR7は水素であり、R5は、本明細書の他の箇所で定義される。一実施態様において、具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化１７】
2012529529.tif 000020
【０１８４】
一実施態様において、式(Va)及び(Vb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化１８】
2012529529.tif 000021
（式中、R、Y、m、k及び環Aは、本明細書の他の箇所で定義され；nは、1、2又は3であり；かつ、pは、1、2、3、4、5、6、7又は8である）。
【０１８５】
一実施態様において、式(VIa)及び(VIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化１９】
2012529529.tif 000022
（式中、R、Y、m、k及び環Aは、本明細書の他の箇所で定義され；かつ、qは、1若しくは2である）。
【０１８６】
一実施態様において、式(VIIa)及び(VIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化２０】
2012529529.tif 000023
（式中、R4、R5、R6、R7、Y及びmは、本明細書の他の箇所で定義され；かつ、qは、1若しくは2である）。一実施態様において、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立してRであり；任意に、R4及びR5、R5及びR6、若しくはR6及びR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換した3〜10員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリール環を形成する。
【０１８７】
一実施態様において、式(VIIIa)及び(VIIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化２１】
2012529529.tif 000024
（式中、R6及びmは、本明細書の他の箇所で定義され；かつ、qは、1若しくは2である）。
【０１８８】
一実施態様において、qは1であり、mは1である。一実施態様において、具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化２２】
2012529529.tif 000025
【０１８９】
一実施態様において、qは2であり、mは1である。一実施態様において、具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化２３】
2012529529.tif 000026
【０１９０】
一実施態様において、具体例には、次の化合物、又は、例えば、特定のジアステレオマー（例えば、syn若しくはantiジアステレオマー）の２つのエナンチオマーの混合物等の２以上のその混合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化２４】
2012529529.tif 000027
【０１９１】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化２５】
2012529529.tif 000028
【０１９２】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化２６】
2012529529.tif 000029
【０１９３】
一実施態様において、具体例には、次の化合物、又は、例えば、特定のジアステレオマー（例えば、syn若しくはantiジアステレオマー）の２つのエナンチオマーの混合物等の２以上のその混合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化２７】
2012529529.tif 000030
【０１９４】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化２８】
2012529529.tif 000031
【０１９５】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化２９】
2012529529.tif 000032
【０１９６】
一実施態様において、具体例には、次の化合物、又は、例えば、特定のジアステレオマー（例えば、syn若しくはantiジアステレオマー）の２つのエナンチオマーの混合物等の２以上のその混合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化３０】
2012529529.tif 000033
【０１９７】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化３１】
2012529529.tif 000034
【０１９８】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化３２】
2012529529.tif 000035
【０１９９】
一実施態様において、具体例には、次の化合物、又は、例えば、特定のジアステレオマー（例えば、syn若しくはantiジアステレオマー）の２つのエナンチオマーの混合物等の２以上のその混合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化３３】
2012529529.tif 000036
【０２００】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化３４】
2012529529.tif 000037
【０２０１】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化３５】
2012529529.tif 000038
【０２０２】
一実施態様において、具体例には、次の化合物、又は、例えば、特定のジアステレオマー（例えば、syn若しくはantiジアステレオマー）の２つのエナンチオマーの混合物等の２以上のその混合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化３６】
2012529529.tif 000039
【０２０３】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化３７】
2012529529.tif 000040
【０２０４】
一実施態様において、次のもののラセミ混合物又はエナンチオ濃縮混合物を提供する：
【化３８】
2012529529.tif 000041
【０２０５】
一実施態様において、式(VIIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化３９】
2012529529.tif 000042
（式中、R6及びmは、本明細書の他の箇所で定義され；かつ、qは、1若しくは2である）。
【０２０６】
一実施態様において、qは1であり、mは2である。具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化４０】
2012529529.tif 000043
【０２０７】
一実施態様において、qは2であり、mは2である。具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化４１】
2012529529.tif 000044
【０２０８】
一実施態様において、式(VIIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体を提供する：
【化４２】
2012529529.tif 000045
（式中、R6及びmは、本明細書の他の箇所で定義され；かつ、qは、1若しくは2である）。
【０２０９】
一実施態様において、qは1であり、mは2である。具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化４３】
2012529529.tif 000046
【０２１０】
一実施態様において、qは2であり、mは2である。具体例には、次の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
【化４４】
2012529529.tif 000047
【０２１１】
R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、k、m、n、p、q、Y及び環Aのいずれの組合せは、この開示によって包含され、また、本明細書において具体的に提供される。
【０２１２】
描写された構造とその構造の化学名称との間に不一致がある場合、該描写された構造が重みをもつことに留意する必要がある。さらに、立体化学の構造又は構造の一部が、例えば、太線又は破線によって示されていない場合、該構造又は構造の一部は、その立体異性体及び２以上のその立体異性体の混合物をすべて包含すると解釈される。本明細書で提供される化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含む箇所で、該化合物は、１つの幾何シス/トランス（又はZ/E）異性体、又はその混合物として存在し得る。構造異性体が互換性のある箇所で、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を含む化合物において、プロトン互変異性の形態をとることができる；あるいは、芳香環部分を含む該化合物では、原子価互変異性と呼ばれる。単一の化合物が１以上の型の異性を示すことになる。
【０２１３】
本明細書で提供される化合物は、単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーのように、鏡像異性体的に純粋であるか、又は、エナンチオマーの混合物（例えば、２つのエナンチオマーのラセミ混合物、若しくは２つのエナンチオマーのエナンチオ濃縮混合物）のように、立体異性混合物であり得る。一実施態様では、インビボでエピマー化される化合物において、当業者は、その(R)型の化合物の管理がその(S)型の化合物の管理と同等であり、その逆の場合も同様であることを認識する。個々のエナンチオマーの調製／単離についての従来法は、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル性の出発物質からの不斉合成、又はエナンチオマー混合物の分解（例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、分解、ジアステレオマー塩の形成、若しくはジアステレオマー添加物への誘導化後の分離によって）を含む。
【０２１４】
本明細書で提供される化合物が、酸性又は塩基性部分を含む場合、それは、医薬として許容し得る塩としても提供することができる（例えば、Bergeらの文献：J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19；及び、StahlとWermuth編集の文献：“製剤塩、その特性と使用のハンドブック”(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002))を参照）。
【０２１５】
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適切な酸は、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸を含むが、これらに限定されない。
【０２１６】
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適切な塩基は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；並びに、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第一アミン、第二アミン、第三アミン及び第四アミン、脂肪族アミン及び芳香族アミン等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【０２１７】
特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、１以上の、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、及びイソエトニック酸(isoethonic acid)；又は、１以上の、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン及びトリエタノールアミンを含めた、該化合物の薬理学的に許容し得る塩である。
【０２１８】
また、本明細書で提供される化合物は、該化合物（例えば、式Iの）の機能的誘導体であり、インビボで容易に親化合物に変換可能なプロドラッグとして提供してもよい。一部の状況において、プロドラッグは、親化合物より投与しやすいので、多くの場合有用である。例えば、プロドラッグは、経口投与により生物が利用可能であるが、親化合物は、利用可能ではない。また、プロドラッグは、親化合物に関する医薬組成物の溶解度を促進する可能性もある。プロドラッグは、酵素法及び代謝加水分解を含む種々のメカニズムによって、親薬剤に変換することが可能である（例えば、Harperの文献：“薬剤研究”(Drug Research 1962, 4, 221-294)；Morozowichらの文献：“プロドラッグとその類似体による生物薬剤の特性の設計”(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche編, APHA Acad. Pharm. Sci. 1977)；“ドラッグデザインにおける薬剤の体内可逆性キャリア、理論と応用”(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, Roche編, APHA Acad. Pharm. Sci. 1987)；Bundgaardの文献：“プロドラッグの設計”(Design of Prodrugs, Elsevier, 1985)；Wangらの文献：Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Paulettiらの文献：Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256；Mizenらの文献：Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365；Gaignaultらの文献：Pract. Med. Chem. 1996, 671-696；Asgharnejadの文献：“医薬系における輸送タンパク質”(Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Amidonら編, Marcell Dekker, 185-218, 2000)；Balantらの文献：Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53；BalimaneとSinkoの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209；Browneの文献：Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12；Bundgaardの文献：Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39；Bundgaardの文献：“制御ドラッグデリバリー”(Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96)；Bundgaardの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38；Fleisherらの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130；Fleisherらの文献：Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381；Farquharらの文献：J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325；Freemanらの文献：J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877；FriisとBundgaardの文献：Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59；Gangwarらの文献：Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421；NathwaniとWoodの文献：Drugs 1993, 45, 866-94；SinhababuとThakkerの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273；Stellaらの文献：Drugs 1985, 29, 455-73；Tanらの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151；Taylorの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148；ValentinoとBorchardtの文献：“創薬の今日”(Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155)；WiebeとKnausの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80；及び、Wallerらの文献：Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照）。
【０２１９】
（C. 合成スキーム）
以下のスキームは、本明細書で提供される化合物の調製のための例示的な合成方法を提供する。当業者であれば、同様の方法を用いて、本明細書で提供される化合物を調製することができるということを理解する。換言すれば、当業者であれば、試薬、保護基、反応条件、及び反応順序に対する適切な調整を行って、所望の実施態様を調製することができるということを認識する。反応を上下に拡大・縮小して、調製する材料の量に合わせることができる。
【０２２０】
本明細書で提供される化合物を調製するための具体的なスキームを以下に示す。以下の種々の具体例において、詳細な反応条件を提供する。当業者であれば、適切な試薬、保護基、状態、出発物質、又は反応順序によって、次のスキームを改良して、本明細書で提供される他の実施態様の調製を適切にすることができるということを理解する。
【０２２１】
【化４５】
2012529529.tif 000048
一実施態様において、式(III)の化合物は、次のスキームIで調製することができる。化合物I-aは、市販品から入手するか、又は文献の手順に従って調製することができる。I-aをNBS等の臭素化剤で処理して、化合物I-b（Xは臭素である）を得る。あるいは、I-b（Xは、ブロモ、クロロ、又はヨード等のハロである）は、市販品から入手するか、又は公知の手順に従って調製することができる。化合物I-bを、エーテル等の溶媒中マグネシウムで処理して、対応するグリニャール(Grignard)試薬I-cを生成し、これを1-ベンジルピペリジン-4-オンと反応させ、化合物I-dを得る。I-dをNaH等の塩基で処理して、環化生成物I-eを得る。ベンジル保護基を、例えば、接触水素化によって除去して、化合物I-fを得る。I-fを、還元水素化又は還元アルキル化によってアルキル化して、化合物I-gを得ることができる。任意に、更なる有機的な変換によって、R3、R5及びR6を他の適切な実施態様のR3、R5及びR6に変換することができる。
【０２２２】
【化４６】
2012529529.tif 000049
一実施態様において、式(III)の化合物は、次のスキームIIで調製することもできる。化合物II-aを、エーテル等の溶媒中マグネシウムで処理して、対応するグリニャール試薬II-bを生成し、これを1-ベンジルピペリジン-4-オンと反応させ、化合物II-cを得る。II-cをNaH等の塩基で処理して、環化生成物II-dを得る。ベンジル保護基を、例えば、接触水素化によって除去して、化合物II-eを得る。II-eをNBS等の臭素化剤で処理して、化合物II-fを得る。II-fを、還元水素化又は還元アルキル化によってアルキル化して、化合物II-gを得ることができる。臭化アリールを、公知の反応によって適切なR6置換基に変換することができる。任意に、更なる有機的な変換によって、R3を他の適切な実施態様のR3に変換することができる。任意に、更なる有機的な変換によって、R6を他の適切な実施態様のR6に変換することができる。
【０２２３】
【化４７】
2012529529.tif 000050
一実施態様において、式(Va)又は(Vb)の化合物（特に、式(VIIIa)又は(VIIIb)の化合物）は、適切な出発物質を使用して次のスキームIIIで調製することができる。化合物III-aをアクリル酸エチルで処理して、化合物III-bを得、これをLiHMDS等の塩基で処理して、環状β-ケトエステル中間体を得、これを、水性HCl等の強酸による処理によって脱カルボキシル化して、化合物III-cを調製する。化合物III-cを2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-ジチアンのリチウム塩で処理して、三級アルコールIII-dを得る。ジチアン保護基を、ピリジン三臭化物による処理等によって酸化的に除去し、生じたケトン中間体を、KOH等の塩基による処理によって環化して、スピロ環状ケトンIII-eを形成する。III-eのケト基を、NaBH4等の還元剤による処理、その後のEt3SiH等の別の還元剤による処理によってメチレン基に変換して、III-fを得る。臭化アリールIII-fを、公知の反応によって適切なR置換基に変換することができる。任意に、更なる有機的な変換によって、Rを他の適切な実施態様のRに変換することができる。
【０２２４】
（D. 治療、予防及び／又は管理の方法）
（1. ヒスタミン受容体への結合）
種々の実施態様において、ヒスタミンH3受容体等のヒスタミン受容体に、本明細書で提供される化合物を結合する方法を提供する。該方法は、ヒスタミン受容体を本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。
【０２２５】
一実施態様において、ヒスタミンH3受容体等のヒスタミン受容体へのヒスタミン受容体リガンドの結合を阻害する方法を提供する。該方法は、ヒスタミン受容体を本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、該ヒスタミン受容体リガンドは、内因性リガンドである。他の実施態様において、該リガンドは、ヒスタミン受容体に対して結合親和性を有することが知られている、薬剤分子又は他の小分子である。他の実施態様において、該ヒスタミン受容体リガンドは、ヒスタミン受容体に結合することが知られている、放射性標識化合物である。他の実施態様において、該リガンドは、ヒスタミン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、又はインバースアゴニストである。
【０２２６】
一実施態様において、リガンド結合の阻害は、本明細書に記載されるようなインビトロ結合分析を用いて評価する。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ビヒクルと比較して、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又はそれより多くの平均結合を阻害する。一実施態様において、平均結合の阻害は、用量に依存する。
【０２２７】
（2. ヒスタミン受容体活性の阻害）
種々の実施態様において、ヒスタミンH3受容体等のヒスタミン受容体の活性を制御する（例えば、阻害する又は増加させる）方法を提供する。該方法は、インビトロ又はインビボで、ヒスタミンH3受容体等のヒスタミン受容体を本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくはその立体異性体の治療有効量を対象に投与することによって、ヒスタミンH3受容体等のヒスタミン受容体を本明細書で提供される化合物と接触させる。該対象はヒトであり得る。他の実施態様において、ヒスタミン受容体は、ヒスタミンH3受容体である。
【０２２８】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミンH3受容体等のヒスタミン受容体の活性を阻害するか、又は低減させる。ヒスタミン受容体活性の阻害は、当技術分野で公知の分析を用いて測定することができる。実施態様の中には、本明細書で提供される化合物との接触なしによる活性と比較して、ヒスタミン受容体の活性を、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又はそれより多く阻害するか、又は低減させる場合がある。一実施態様において、受容体活性の阻害又は低減は、用量に依存する。例示的な分析法は、インビトロ機能分析を含むが、これに限定されない。一実施態様において、該機能分析は、所望のヒスタミン受容体の適切な細胞系発現を利用する。他の実施態様において、該機能分析は、適切な有機体の脳組織から単離したシナプトソームを利用する。他の実施態様において、ヒスタミン受容体活性の阻害は、当技術分野で公知の受容体結合試験（例えば、適切な膜調製物の利用）によって、評価することができる。一実施態様において、該分析は、本明細書で提供される化合物と標準化合物による試験対象（例えば、ラット）の処置、その後の脳組織の単離及び受容体占有率のエスクビボ分析を含む。
【０２２９】
特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、該対象におけるヒスタミン受容体（例えば、H3受容体）の活性を阻害する、又は低減させる方法を提供する。実施態様の中には、本明細書の他の箇所に記載される分析を用いて測定する場合、ヒスタミン受容体の活性を、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又はそれより多く阻害する、又は低減させる場合がある。
【０２３０】
一実施態様において、ヒスタミン受容体リガンドによって、ヒスタミンH3受容体等のヒスタミン受容体の活性を阻害する、又は低減させる方法を提供する。一実施態様において、該方法は、ヒスタミン受容体を、ヒスタミン受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストと接触させることを含む。他の実施態様において、ヒスタミン受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストは、本明細書で提供される化合物である。
【０２３１】
（3. ヒスタミン放出の制御）
実施態様の中には、細胞によるヒスタミン放出を増加させるためのヒスタミン受容体を阻害する方法を提供する場合がある。該方法は、細胞を本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、細胞は、ニューロン又は神経膠細胞等の脳細胞である。一実施態様において、ヒスタミン放出は、インビボで生じる。したがって、特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、ヒスタミン放出のレベルを増加させる方法を提供する。有機体において、例えば、シナプスで、ヒスタミン放出が生じ得る。したがって、一実施態様において、神経細胞は、哺乳動物のシナプスと接触している。他の実施態様において、ヒスタミン放出は、インビトロで生じる。実施態様の中には、細胞は、ヒスタミンH3受容体等のヒスタミン受容体を発現する、神経細胞又は細胞種等の脳細胞である場合がある。
【０２３２】
ヒスタミン放出の刺激は、例えば、適切な標識ヒスタミン受容体リガンドと共に、ヒスタミンH3受容体等の特定種のヒスタミン受容体を発現する細胞種を利用する種々のインビトロ機能分析を行うことによって示すことができる。実施態様の中には、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト（例えば、本明細書で提供される化合物）が、本明細書に記載されるような機能的ヒスタミン受容体分析において、例えば、約0.1nM〜約10μM、約1nM〜約1μM、約1nM〜約500nM、及び約1nM〜約100nMのIC50である場合、ヒスタミン受容体の阻害を示すことがある。
【０２３３】
（4. H3受容体に関連する疾患の治療、予防及び／又は管理）
一実施態様において、例えば、本明細書に記載される神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。一実施態様において、例えば、本明細書に記載される神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の１以上の症状を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。一実施態様において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物を投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくはその立体異性体を投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される組成物を投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される医薬組成物を投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物の治療有効量を投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物の予防的有効量を投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくはその立体異性体の治療有効量又は予防的有効量を投与することを含む。
【０２３４】
一実施態様において、神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理のための薬剤の製造における、本明細書で提供される化合物の使用を提供する。一実施態様において、神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理のための薬剤の製造における、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくはその立体異性体の使用を提供する。一実施態様において、神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理のための薬剤の製造における、本明細書で提供される組成物の使用を提供する。一実施態様において、神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理のための薬剤の製造における、本明細書で提供される医薬組成物の使用を提供する。
【０２３５】
一実施態様において、本明細書で記載される神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理に使用する化合物を提供する。一実施態様において、本明細書で記載される神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理に使用する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくはその立体異性体を提供する。一実施態様において、本明細書で記載される神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理に使用する組成物を提供する。一実施態様において、本明細書で記載される神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患等の本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理に使用する医薬組成物を提供する。
【０２３６】
一実施態様において、本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理に使用する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくはその立体異性体を提供する。一実施態様において、本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理に使用する組成物を提供する。一実施態様において、本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理に使用する医薬組成物を提供する。一実施態様において、本明細書に記載される疾患の治療、予防及び／又は管理に使用するキットを提供する。
【０２３７】
実施態様の中には、神経障害等のヒスタミンH3受容体に関連する疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する場合がある。特定の理論によって制限されることなく、治療、予防及び／又は管理は、ヒスタミンH3受容体の活性を阻害するか、又は低減させることにより行う。ヒスタミンH3受容体は、広範囲の治療適応症に関連する、ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、及びドーパミンを含むが、これらに限定されない、神経伝達物質の放出を制御する（例えば、Haasらの文献：Physio. Rev. 88: 1183-241 (2008)；Brownらの文献：Prog. Neurobio. 63: 637-72 (2001)；Esbenshadeらの文献：Mol. Interven. 6(2): 77-88 (2006)；Esbenshadeらの文献：British J. Pharmacol. 154(6): 1166-81 (2008)；Sanderらの文献：Bio. Pharm. Bull. 21: 2163-81 (2008)を参照）。
【０２３８】
一実施態様において、該方法は、本明細書で提供される組成物又は化合物の治療有効量又は予防的有効量を、対象（例えば、ヒト）に投与することを含む。一実施態様において、該対象はヒトである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミン受容体の活性を阻害する。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミンH3受容体の活性を阻害する。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミンH3受容体のインバースアゴニストである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミンH3受容体のアンタゴニストである。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、他のCNS関連標的のヒスタミンH3受容体に選択的である。一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、げっ歯動物及びヒト等の動物の脳に高度に浸透可能である。実施態様の中には、ヒスタミン受容体の阻害は、本明細書の他の箇所に記載される機能分析によって評価することができる場合がある。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効濃度は、10nM未満、100 nM未満、1μM未満、10μM未満、100μM未満、又は1mM未満である。他の実施態様において、化合物の活性は、本明細書の他の箇所に記載される種々の当技術分野で認識される動物モデルで評価することができる。
【０２３９】
実施態様の中には、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、ナルコレプシー、パーキンソン病、多発性硬化症、交代勤務、時差ぼけ、他の薬剤の副作用の軽減等の日中の過剰な眠気に関連する疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する場合がある。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、覚醒促進効果がある場合がある（例えば、Linらの文献：Br. Res. 523: 325-30 (1990)；Barbierらの文献：Br. J. Pharm. 143: 649-61 (2004)；Linらの文献：Neurobiol. Dis. 30(1): 74-83 (2008)を参照）。
【０２４０】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、不眠症等の睡眠障害を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、覚醒状態を改善することができ、睡眠パターンの改善をもたらす。また、これによって、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、不眠症の治療に有用であり得る。
【０２４１】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、薬物乱用を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニストは、ラットのメタンフェタミン自己投与を変化させることができ、H3アンタゴニストは、耽溺薬の切望を改善することができる（例えば、Munzarらの文献：Neuropsychopharmacology 29:705-17 (2004)参照）。
【０２４２】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、認知障害、学習障害、記憶障害及び／又は注意力、覚醒及び／又は反応速度障害に関連する疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害(MCI)、及び注意欠陥多動障害(ADHD)等に関連する疾患など）を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、例えば、受動的回避、新たな物体認識、社会認識、及び注意へのシフト(attention-set shifting)によって評価されるもの等の認識促進効果(pro-cognitive effect)を有する（例えば、Medhurstらの文献：JPET 321 : 1032-45 (2007)；Medhurstらの文献：Biochem. Pharmcol. 73: 1182-94 (2007)；Foxらの文献：JPET 313: 176-190 (2005)；Foxらの文献JPET 305: 897-908 (2003)を参照）。さらに、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、社会的記憶を改善し、試験パラダイムの習得を増加させ、また、スコポラミンによる障害を逆転させることができる。また、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、受動的回避記憶試験で、スコポラミンによる障害を逆転させることもできる。
【０２４３】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、精神病、統合失調症、ADHD、及び／又は気分障害（うつ病及び不安等）に関連する疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、前置刺激阻害(PPI)試験でみられるDBA/2マウスのゲーティング障害を改善し、メタンフェタミン誘発過剰自発運動活性を逆転させることができる（例えば、Foxらの文献：JPET 313:176-190 (2005)参照）。特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、1)アンフェタミン誘発過剰自発運動活性を逆転させることができる（例えば、Claphamらの文献：Eur. J. Pharmacol. 259: 107-14 (1994)参照）；2)抗精神病薬として有用であり、低用量であり得る（例えば、Zhangらの文献：Br. Res. 1045: 142-49 (2005)参照）；3)注意を改善し、衝動を制御することができる（例えば、Dayらの文献：Biochem. Pharmacol. 73: 1123-34 (2007)参照）；4)ADHDにおける学習パラメータを改善することができる（例えば、Foxら：JPET 313:176-90 (2005)；Foxらの文献：JPET 305: 897-908 (2003)；Foxの文献：Behav. Br. Res. 131: 151-61 (2002)；Komaterらの文献：Psychopharm. 167: 363-72 (2003)；Esbenshadeらの文献：Biochem. Pharmacol. 68: 933-45 (2004)を参照）；5)学習能力を高め、行動試験の不安を低減させることができる（例えば、Rizkらの文献：Eur. J. Neurosci. 19: 1992- 96 (2004)参照）；及び、6)抗うつ作用を有する（例えば、Perez-Garciaらの文献：Psychopharm. 142(2): 215-20 (1999)参照）。
【０２４４】
他の実施態様において、他の分類の覚醒剤に一般に関連した乱用傾向を欠く覚醒剤としての、本明細書で提供される化合物の使用方法を提供する。特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、前頭葉前部皮質野のヒスタミン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及びアセチルコリンのレベルを増加させ、これは、動物モデルでみられる認識促進効果及び覚醒促進効果と一致する。例えば、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、前頭皮質のドーパミンを増加させるが、線条体のドーパミンを増加させない。H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、他の精神刺激に関連する自発運動又は感作を増加させない（例えば、Komaterらの文献：Psychopharm. 167: 363-72 (2003)参照）。
【０２４５】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、痙攣（例えば、てんかん）、発作、眩暈、及び疼痛等の疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、ペンテトラゾール(PTZ)及び電気的に誘発した発作に対して保護することができる（例えば、Vohoraらの文献：Life Sci. 22: 297-301 (2000)；Vohoraらの文献：Pharmacol. Biochem. Behav. 68(4): 735-41 (2001)；Zhangらの文献：Eur. J. Pharmacol. 15(581): 169-75 (2003)を参照）。H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、ヒトの痙攣閾値を増加させることができる（例えば、国際公開公報第2006/084833号参照）。H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、内耳調製における求心性ニューロンからの放電を減少させることができる（例えば、Chavezらの文献：Brain Res. 1064(1-2): 1-9 (2005)参照）。さらに、H3受容体は、ヒトの侵害受容情報の伝達に重要な領域である、脊髄の後角のニューロンに集中し、症状発現前の疼痛モデルで有効性を示した。したがって、特別の理論によって制限されることなく、H3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、神経因性疼痛の閾値を増加させることができ、これは、絞扼性神経損傷（chronic constriction injury）(CCI)モデル、ヘルペスウィルス誘発モデル、及びカプサイシン誘導アロディニアモデル等のモデルで示された（例えば、Medhurstらの文献：Pain 138: 61-69 (2008)；Medhurstらの文献：Biochem. Pharmacol 73: 1182-94 (2007)を参照）。したがって、実施態様の中には、本明細書で提供される化合物は、それらの鎮痛効果によって、多くの神経因性疼痛を伴う疼痛及び感作に関連する疾患を治療、予防、及び／又は管理するために用いる場合がある。
【０２４６】
さらに別の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、満腹、胃の活動、過敏性大腸症候群(IBS)、慢性便秘(CC)、及び／又は代謝障害（糖尿病及び肥満等）に関連する疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法を提供する。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、他の治療剤に関連する体重増加を緩和する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3受容体は、満腹に関与する（例えば、Masakiらの文献：Curr. Diabetes Rev. 3: 212-16 (2007)；Ishizukaらの文献：Behav. Br. Res. 188: 250-54 (2008)を参照）。H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、食物摂取を減らし、体重増加を低減させ、血漿トリグリセリドレベルを下げ、エネルギー消費を調整し、体重及び体脂肪を低減させ、また、インスリン耐性を正常化することができる（例えば、Malmlofらの文献：Obesity 14: 2154-62 (2006)；Hancockらの文献：Eur J. Pharm. 487: 183-97 (2004)を参照）。また、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、オランザピンによる満腹の減少を阻害することができる（例えば、国際公開公報第2006/084833号参照）。
【０２４７】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、酸分泌、消化及び腸運動等の腸系及び／又は外分泌系の疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法を提供する（例えば、Breunigらの文献：J. Physiol. 583(2): 731-42 (2007)；Singhらの文献：Inflamm. Res. 46: 159-65 (1997)；Bertacciniらの文献：Dig. Dis. Sci 40: 2052-63 (1995)を参照）。
【０２４８】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、パーキンソン病、下肢静止不能症候群(RLS)、ハンチントン病等の運動障害を治療、予防、及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3受容体の発現の増加は、パーキンソン病の対象の死後脳でみられる（例えば、Anichtchikらの文献：Neurobiol. Dis. 8: 707-16 (2001)；Anichtchikらの文献：Eur. J. Pharm. 12: 3823-32 (2000)を参照）。さらに、脳のヒスタミンを代謝する主要な酵素の多形体である、Thr105Ile多形体は、酵素活性の機能的変化を生じることが報告された。この多形体は、パーキンソン病及び本態性振戦等の運動障害に関連している（例えば、Preussらの文献：JPET 53: 708-17 (1998); Agundezらの文献：Neuromol. Med. 10(1): 10-16 (2008)；Ledesmaらの文献：Neuromol. Med. 10(4): 356-61 (2008)を参照）。したがって、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、パーキンソン病の治療に有用であり得る（例えば、Gomez-Ramirezらの文献：Mov. Disord. 21: 839-46 (2006)参照）。
【０２４９】
実施態様の中には、本明細書で提供される化合物は、該化合物の活性を測定するのに使用し、神経障害の治療でのそれらの有効性評価することができる、少なくとも１つのモデルにおいて活性がある場合がある。例えば、該モデルがうつ病用である場合（例えば、平均不動性）、該化合物は、試験対象の平均不動性を、ビヒクルと比較して、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又はこれより多く阻害する場合に、活性がある。実施態様の中には、本明細書で提供される化合物は、処置動物とビヒクルを投与した動物間で測定したエンドポイントにおいて、類似の相違を生ずる場合がある。
【０２５０】
他の実施態様において、本明細書の他の箇所に記載する治療効果を達成する方法を提供する。該方法は、本明細書で提供される化合物又は組成物の治療有効量を、対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含む。特定の治療効果は、疾病の動物モデルに関連するもの等の当技術分野で公知及び本明細書に記載のモデル系を用いて、測定することができる。
【０２５１】
実施態様の中には、神経障害は、うつ病（例えば、大うつ病性障害、双極性障害、単極性障害、気分変調、及び季節的情動障害）；認知障害；線維筋痛症；疼痛（例えば、神経因性疼痛）；精神状態によって起こる睡眠障害を含む睡眠関連疾患（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作）；慢性疲労症候群；注意欠陥障害(ADD)；注意欠陥多動障害(ADHD)；下肢静止不能症候群；統合失調症；不安（例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害）；強迫障害；外傷後ストレス障害；季節的情動障害(SAD)；月経前の不快気分；閉経後の血管運動性の症状（例えば、ホットフラッシュ、寝汗）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症）；躁病の症状；気分変調性障害；循環病；肥満；又は、薬物乱用若しくは依存（例えば、コカイン常用、ニコチン中毒）である場合がある。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、認知障害及びうつ病等の、併発する、２以上の症状／疾患の治療、予防、及び／又は管理に有用である。
【０２５２】
神経障害は、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、認知、記憶喪失、健忘／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意の低下、言語障害、レノックス症候群、自閉症、及び多動症候群等の脳機能障害を含むが、これらに限定されない。
【０２５３】
神経因性疼痛は、疱疹症後（あるいは帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギ、若しくは神経損傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害（糖尿病性神経障害、あるいは慢性的なアルコール習慣から生じる神経障害等）を含むが、これらに限定されない。
【０２５４】
本明細書で提供される方法、化合物及び／又は組成物を用いて、治療、予防、及び又は管理することが可能な他の例示的な疾病及び症状は、肥満；偏頭痛若しくは片側頭痛；無意識の排尿、尿滴下又は尿漏れ、腹圧性尿失禁(SUI)、切迫尿失禁、運動性尿失禁、反射性尿失禁、受動失禁、及び溢流性尿失禁を含むが、これらに限定されない、尿失禁；並びに、心理的要因及び又は生理的要因によって生じる性機能障害、勃起障害、早漏、膣乾燥、性的興奮の欠乏、オルガズム不能を含むが、これらに限定されない、男女の性機能障害、そして、性的関心欠損症、性的興奮の抑制、女性オルガズム抑制、男性オルガズム抑制、機能的性交疼痛、機能的膣痙、及び異常な精神性機能障害を含むが、これらに限定されない、心理的性機能障害を含むが、これらに限定されない。
【０２５５】
一実施態様において、神経障害は、日中の過剰な眠気である。他の実施態様において、神経障害は認知障害である。他の実施態様において、神経障害は気分障害である。他の実施態様において、神経障害は運動障害である。他の実施態様において、神経障害は統合失調症である。他の実施態様において、神経障害は注意障害である。他の実施態様において、神経障害は不安障害である。他の実施態様において、神経障害は発作である。他の実施態様において、神経障害はてんかんである。他の実施態様において、神経障害は眩暈である。他の実施態様において、神経障害は疼痛である。他の実施態様において、神経障害は、神経因性疼痛である。他の実施態様において、神経因性疼痛は、糖尿病性神経障害である。他の実施態様において、神経障害は睡眠障害である。他の実施態様において、神経障害は不眠症である。他の実施態様において、神経障害は薬物乱用である。
【０２５６】
一実施態様において、神経障害は神経変性疾患である。一実施態様において、神経変性疾患はパーキンソン病である。他の実施態様において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０２５７】
一実施態様において、疾患は肥満であり、患者に供給する化合物の治療有効量は、該患者を満足させるのに十分である。他の実施態様において、疾患は糖尿病である。他の実施態様において、疾患は代謝病である。他の実施態様において、疾患は、腸系を冒す疾病である。
【０２５８】
一実施態様において、本明細書に記載される化合物は、該化合物への中毒を起こさせることなしに、中枢神経障害を治療、予防及び／又は管理する。
【０２５９】
患者に治療有効用量又は予防的有効用量の活性成分を提供するのに、いずれの適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口経路、粘膜経路（例えば、鼻、舌下、頬、直腸、膣）、非経口経路（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮経路、及び皮下経路を用いることができる。例示的な投与経路は、経口、経皮、及び粘膜を含む。このような経路に適切な剤形は、経皮パッチ剤、点眼剤、スプレー剤、及びエアゾール剤を含むが、これらに限定されない。また、経皮組成物は、皮膚への塗布に適切な接着剤を含む、あるいは、本目的で当技術分野において通常であるマトリクスタイプ若しくはリザーバータイプの経皮パッチ剤に含むことが可能な、クリーム、ローション、及び／又はエマルジョンの形態を採用することもできる。例示的な経皮剤形は、“リザーバータイプ”又は“マトリクスタイプ”のパッチ剤であり、これは、皮膚に使用し、特定の期間着用して、所望量の活性成分の浸透を可能にする。該パッチ剤は、患者に活性成分を一定に投与する必要がある場合、新しいパッチ剤と交換することができる。
【０２６０】
本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理するのに患者に投与する量は、用いる特定の化合物、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排出若しくは代謝速度、治療期間、用いる特定の化合物と併用する他の薬剤、化合物及び／又は物質、治療する患者の年齢、性別、体重、体調、健康状態及び病歴、並びに、医療分野で周知の要因等を含む、種々の要因に依存する。
【０２６１】
当技術分野の通常の技能を有する医師又は獣医は、必要な有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも少ないレベルで、用いる化合物の投与を開始し、徐々に量を増加させて所望の効果を達成することができる。
【０２６２】
一般に、本明細書で提供される化合物の適切な１日量は、治療効果又は予防効果を奏するのに有効な最低用量である該化合物の量である。このような有効量は、一般に、上述した要因による。一般に、患者における本明細書で提供される化合物の経口、静脈内、脳室内、及び皮下投与量は、１日当たり、約0.005mg／体重kgから約5mg／体重kgである。一実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約10mgから約300mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約20mgから約250mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約100mgから約300mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約10mgから約100mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約25mgから約50mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約50mgから約200mgである。上述した各投与量は、単一又は複数の単位投薬製剤として製剤化してもよい。
【０２６３】
実施態様の中には、本明細書に開示される化合物は、１以上の第二の活性剤と併用して、本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理する場合がある。一実施態様において、該第二の活性剤は、当技術分野で公知であり、例えば、http://www.fda.gov/；「メルクマニュアル(The Merck Manual)」,第18版. 2006；及び、「PDR：医師用添付文書集2010 (PDR: Physician Desk Reference 2010)」, 第64版. 2009（これらの内容はそれぞれ、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる）で記載されているもの等である。一実施態様において、該第二の活性剤は、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、アンフェタミン、メチルフェニダート、アトモキセチン、モダフィニル、、セルトラリン、フルオキセチン、又はL-DOPAである。一実施態様において、該第二の活性剤には、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、リバスチグミン、メマンチン、アンフェタミン、メチルフェニダート、アトモキセチン、モダフィニル、セルトラリン、フルオキセチン、又はL-DOPAが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６４】
（5. 医薬組成物及び剤形）
医薬組成物は、個々の単一の単位剤形の調製において使用することができる。本明細書で提供される医薬組成物、及び剤形は、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩若しくは立体異性体、又は、包接化合物（クラスレート）若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤を更に含み得る。
【０２６５】
また、本明細書で提供される医薬組成物及び剤形は、１以上の付加的な活性成分も含み得る。さらに、任意の第二の、又は付加的な活性成分の一例は、本明細書で開示されている。
【０２６６】
本明細書で提供される単一の単位剤形は、患者への、経口投与、粘膜投与（例えば、鼻、舌下、膣、頬、若しくは直腸）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、若しくは動脈内）、局所投与（例えば、点眼剤、若しくは他の眼科用薬剤）、経皮投与、又は皮下投与に適している。剤形の一例は、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散系製剤；坐剤；粉末剤；エアゾール剤（例えば、鼻噴霧剤、若しくは吸入製剤)；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、あるいは油中水型液体エマルジョン）、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与若しくは粘膜投与に適した液状剤形；患者への非経口投与に適した液状剤形；局所投与に適した点眼剤、若しくは他の眼科用薬剤；並びに、患者への非経口投与に適した液状剤形を提供するのに再構成することができる、無菌固体（例えば、結晶、若しくは無定形固体）を含むが、これらに限定されない。
【０２６７】
組成物、形状、及び剤形の型は、通常それらの使用に依存して変化する。例えば、疾病の急性治療で用いる剤形は、同じ疾病の長期治療に用いる剤形よりも多い量の１以上の活性成分を含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾病の治療に用いる経口剤形よりも少ない量の１以上の活性成分を含み得る。特定の剤形を用いるこれらの方法及び他の方法は、互いに異なり、当業者にとって容易に明らかになる（例えば、“レミントンの薬学”(Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990))参照）。
【０２６８】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、本明細書において、非限定的な適切な賦形剤の一例を提供する。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への導入に適しているか否かは、剤形を患者に投与する方法を含むが、これに限定されない、当技術分野で周知の種々の要因に依存する。例えば、錠剤等の経口剤形は、非経口剤形での使用に適さない賦形剤を含み得る。また、特定の賦形剤の適応性は、剤形中の特定の活性成分に依存し得る。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトース等の一部の賦形剤によって、又は水に露出する場合に、促進され得る。第一又は第二アミンを含む活性成分は、このような分解の促進に対して、特に影響を受けやすい。したがって、ラクトース、その他単糖類若しくは二糖類をほとんど含まない医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書において、用語“ラクトースを含まない”とは、含まれるラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に増加させるのに十分でないことを意味する。
【０２６９】
ラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり、かつ、例えば、文献：U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)にリストアップされた、賦形剤を含み得る。一般に、ラクトースを含まない組成物は、医薬として適合性のある量、及び医薬として許容し得る量の、活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を含む。一実施態様において、ラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、α化澱粉、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２７０】
また、水は一部の化合物の分解を促進するので、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。例えば、水の添加（例えば、5%）は、製剤の保存期間又は経時的安定性等の特性を決定するための、長期保存をシミュレートする手段として、医薬界で広く許容される（例えば、Jens T. Carstensenの文献：“薬剤安定性：原理と実践”(Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80)参照）。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を促進する。したがって、湿気及び／又は湿度は、製剤の製造、取扱い、包装、保存、出荷及び使用時に一般に遭遇するので、製剤に対する水の影響は、非常に重要であり得る。
【０２７１】
無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分の原料、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装及び／又は保存時に、水分及び／又は湿気と実質的に接触することが予想される場合、ラクトースと、第一アミン又は第二アミンを含んだ少なくとも１つの活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、無水であるのが好ましい。
【０２７２】
無水医薬組成物は、無水性を維持するように、調製及び保存する必要がある。したがって、一実施態様において、無水医薬組成物は、適切な処方キット(formulary kit)に含まれるような、水への露出を防ぐことが公知の材料を用いて包装する。適切な包装の一例は、気密密閉ホイル、樹脂、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０２７３】
また、活性成分が分解する速度を低減させる１以上の化合物を含む、医薬組成物及び剤形を提供する。このような化合物は、本明細書において、“安定剤”と呼び、アスコルビン酸等の抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されない。
【０２７４】
賦形剤の量及び型と同様に、剤形の活性成分の量及び具体的な型は、患者に投与する経路などを含むが、これに限定されない、要因に依存して相違し得る。一実施態様において、剤形は、約0.10〜約500mgの量の本明細書で提供される化合物を含む。他の実施態様において、剤形は、約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450又は500mgの量の本明細書で提供される化合物を含む。
【０２７５】
一実施態様において、剤形は、約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又約50〜約200mgの量の第二の活性成分を含む。当然、該第二の活性成分の具体的な量は、用いる特定の薬剤、治療若しくは管理する疾病若しくは疾患、本明細書で提供される化合物の量、及び患者に同時に投与する任意の付加的な活性剤に依存する。
【０２７６】
（5.1 経口剤形）
経口投与に適した医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル剤、及び液剤（例えば、香味シロップ）を含むが、これらに限定されない、離散型の剤形で提供することができる。このような剤形は、所定の量の活性成分を含み、当業者に周知の薬学の方法によって調剤することができる（“レミントンの薬学の科学と実践”(Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins (2005))を概して参照）。
【０２７７】
本明細書で提供される経口剤形は、従来の医薬調合法に従って、活性成分と、少なくとも１つの賦形剤とを緊密に混合して組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に求められる調剤形式に依存する、多種多様の形態を採用することができる。例えば、経口液剤若しくはエアゾール剤形に用いるのに適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、及び着色料を含むが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット）に用いるのに適した賦形剤の一例は、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されない。
【０２７８】
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、この場合、固体賦形剤を用いる。他の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。このような剤形は、薬学のいずれかの方法によって、調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、液状キャリア、微細固体キャリア、又はそれらの両方との均一で緊密な混合によって調製され、その後必要に応じて、生産物を所望の体裁に形成する。
【０２７９】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末若しくは顆粒等のフリーフロー形態の活性成分を適切な機械で圧縮し、任意に賦形剤を混合することによって調製することができる。すりこみ錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉体化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、製造することができる。
【０２８０】
本明細書で提供される経口剤形に用いることができる賦形剤の一例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに適した結合剤は、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、若しくは他の澱粉、ゼラチン、アラビアゴム等の天然ゴム若しくは合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースとその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Nos. 2208、2906、2910）、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２８１】
適切な微結晶性セルロースの形態は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC Corporation社製、American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA）、及びこれらの混合物といった市販の物質を含むが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、微結晶性セルロースとAVICEL RC-581として市販されるカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水若しくは低水分の賦形剤若しくは添加剤は、AVICEL-PH-103（商標）とStarch 1500 LMを含む。
【０２８２】
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形に用いるのに適した充填剤の一例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒若しくは粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、セルロース粉末、デキストレート(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、α化澱粉、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一実施態様において、医薬組成物の結合剤又は充填剤は、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量%を含む。
【０２８３】
崩壊剤を該組成物で用いて、水性環境に露出する場合に崩壊する錠剤を提供することができる。あまりにも多くの崩壊剤を含む錠剤は、保存中に崩壊する場合があるが、ほとんど崩壊剤を含まない錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を不利益に変化させるほど多すぎることも少なすぎることもない、十分な量の崩壊剤は、固体経口投与剤形を形成するのに用いることができる。用いる崩壊剤の量は、製剤の型に基づいて変化し、当業者に容易に認識することができる。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5〜約15重量%、又は約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。
【０２８４】
医薬組成物及び剤形で用いることができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉、他の澱粉、α化澱粉、他の澱粉、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２８５】
医薬組成物及び剤形に用いることができる潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethyl laureate)、寒天、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。付加的な潤滑剤は、例えば、シロイドシリカゲル（AEROSIL200、W.R. Grace社(Baltimore, MD)製造）、合成シリカの凝結エアゾール（Degussa社(Plano, TX)販売）、CAB-O-SIL（火成二酸化ケイ素製品、Cabot社(Boston, MA) 販売）、及びこれらの混合物を含む。潤滑剤を用いる場合、潤滑剤は、それが導入される医薬組成物又は剤形に約1重量%未満の量で用いることができる。
【０２８６】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書で提供される化合物と、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチン等の付加的な賦形剤とを含む。
【０２８７】
（5.2 剤形の制御放出）
本明細書で提供される活性成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスによって投与することができる。一例は、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、並びに第5,733,566号（それぞれ、引用により本明細書中に組み込まれる）を含むが、これらに限定されない。このような剤形は、例えば、種々の割合の所望の放出プロファイルを提供するヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、若しくは、これらの組み合わせを用いて、１以上の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように使用することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の適切な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性剤との使用において、容易に選択することができる。一実施態様において、経口投与に適した単一の単位剤形（制御放出に適した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレット等であって、これらに限定されない）を提供する。
【０２８８】
一実施態様において、制御放出医薬製品は、それらの非制御の相当物によって達成する以上に、薬物治療を改善する。他の実施態様において、薬物療法での制御放出製品は、最小限の製剤原料を最小限の時間での治療又は制御に用いることに特徴がある。制御放出製剤の利点は、薬剤の活性の拡大、投与頻度の減少、及び患者のコンプライアンスの増加を含む。さらに、制御放出製剤を用いて、作用開始時間、又は薬剤の血中濃度等の他の特性に影響を及ぼし、また、副作用（例えば、悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０２８９】
他の実施態様において、該制御放出製剤は、所望の治療効果又は予防効果を即座に与える薬剤（活性成分）の量を初期に放出し、長期間にわたる治療効果又は予防効果を維持する薬剤の別の量を徐々に及び継続的に放出するように、設計する。一実施態様において、体内の一定レベルの薬剤を維持するために、薬剤は、身体から代謝及び排出する薬剤の量を補充する速度で、剤形から放出することができる。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、若しくは他の生理学的条件、又は化合物を含むが、これらに限定されない、種々の条件によって、促進することができる。
【０２９０】
（5.3 非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、種々の経路よって、患者に投与することができる。実施態様の中には、非経口剤形の投与は、患者の汚染物質に対する自然防御を無視するため、これらの実施態様において、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者への投与前に滅菌することができる。非経口剤形の一例は、注射液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解若しくは懸濁する乾燥製品、注射懸濁液、及びエマルジョンを含むが、これらに限定されない。
【０２９１】
非経口剤形を提供するのに用いることができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。一例は、注射用水USP；生食注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロース及び生食注射、乳酸加リンガー液等のこれらに限定されない、水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等のこれらに限定されない、水混和性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及び安息香酸ベンジル等のこれらに限定されない、非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【０２９２】
また、本明細書に開示される１以上の活性成分の溶解性を増加させる化合物も、非経口剤形に導入することができる。例えば、シクロデキストリンとその誘導体を用いて、本明細書で提供される化合物の溶解性を増加させることができる（例えば、米国特許第5,134,127号参照（引用により本明細書中に組み込まれる））。
【０２９３】
（5.4 局所及び粘膜剤形）
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形は、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、エマルジョン、懸濁剤、点眼剤若しくは他の眼科用薬剤、又は当業者に公知の他の形態を含むが、これらに限定されない（例えば、“レミントンの薬学”(Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990))；及び、“医薬剤形入門”(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985))を参照）。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、口内洗浄液、又は経口的ゲルとして製剤化することができる。
【０２９４】
本明細書に包含される局所及び粘膜剤形を提供するのに用いることができる、適切な賦形剤（例えば、キャリア及び希釈剤）、及び他の物質は、製薬分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。一実施態様において、賦形剤は、無毒で、医薬として許容し得る、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油、及び溶剤を形成するこれらの混合物、エマルジョン若しくはゲルを含むが、これらに限定されない。また、保湿剤又は湿潤剤も、医薬組成物及び剤形に添加することができる。付加的な成分の一例は、当技術分野で周知である（例えば、“レミントンの薬学”(Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990))参照）。
【０２９５】
また、１以上の活性成分の送達を改善するのに、医薬組成物又は剤形のpHを調整することができる。さらに、送達を改善するのに、溶媒キャリアの極性、そのイオン強度、又は張度を調整することもできる。さらにまた、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を改善するように、１以上の活性成分の親水性又は親油性を変えることができる。他の実施態様において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクル、乳化剤若しくは界面活性剤、又は送達促進剤若しくは浸透促進剤として、有用であり得る。他の実施態様において、活性成分の塩、立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、又は包接化合物は、生成する組成物の特性を更に調節するのに用いることができる。
【０２９６】
（6. キット）
一実施態様において、本明細書で提供される活性成分は、同時に、又は同じ投与経路で患者に投与しない。他の実施態様において、適切な量の活性成分の投与を簡易化することができるキットを提供する。
【０２９７】
一実施態様において、キットは、本明細書で提供される化合物の剤形を含む。キットは、本明細書に記載される１以上の第二の活性成分、その薬理学的に活性のある変異体若しくは誘導体、又はこれらの組み合わせを更に含み得る。
【０２９８】
他の実施態様において、キットは、活性成分の投与に用いるデバイスを更に含み得る。このようなデバイスの一例は、シリンジ、ドリップバック、パッチ、及び吸入器を含むが、これらに限定されない。
【０２９９】
キットは、細胞又は移植用血液と、１以上の活性成分を投与するのに用いることができる、医薬として許容し得るビヒクルとを更に含み得る。例えば、活性成分を、非経口投与のために再構成する必要がある固体形態で提供する場合、該キットは、適切なビヒクルの密閉容器であって、該活性成分が溶解して、非経口投与に適した粒子を含まない滅菌溶液を生成することができる密閉容器を含み得る。医薬として許容し得るビヒクルの一例は、注射用水USP；生食注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロース及び生食注射、乳酸加リンガー液等のこれらに限定されない、水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等のこれらに限定されない、水混和性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及び安息香酸ベンジル等のこれらに限定されない、非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０３００】
（V. 実施例）
特定の実施態様は、次の非限定的な実施例によって示される。
【０３０１】
（A. 化合物の合成）
下の実施例において、他に指定のない場合、すべての温度は、摂氏度で示し、すべての部及び割合は、重量による。試薬は、Sigma-Aldrich Chemical Company社等の市販業者から購入することができ、また、他に指定のない場合、更なる精製なしで用いることができる。また、試薬は、当業者に公知の標準的な文献の手法に従って調製することもできる。溶媒は、シュアシュールボトルでAldrich社から購入し、受領したままの状態で用いることができる。すべての溶媒は、他に指定のない場合、当業者に公知の標準法を用いて、精製することができる。
【０３０２】
以下に示す反応は、他に指定のない場合、一般に周囲温度で行った。反応フラスコは、シリンジによる基質及び試薬の導入のために、ゴム製隔膜を取り付けた。ガラス薄層シリカゲル塗装プレート(glass-backed silica gel pre-coated plates; Merck Art 5719)を用いて、分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を行い、適切な溶媒比(v/v)で溶出した。反応は、TLC又はLCMSによって分析し、出発物質の消費による判断で終了した。UV光（254波長）、又は熱で活性化させた塩基性KMnO4水溶液等の適切なTLC視覚化溶液によって、TLCプレートの視覚化を行った。silica gel 60 (Merck Art 9385)、又は種々のMPLCシステムを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィ（例えば、Stillらの文献：J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)参照）を行った。
【０３０３】
実施例の化合物の構造は、次の１以上の方法によって確認した：プロトン磁気共鳴スペクトロスコピー、質量分光、微量分析、及び融点。特定の電界の強さで操作するNMRスペクトロメータを用いて、プロトン磁気共鳴(1H-NMR)スペクトルを測定した。化学シフトは、TMS等の内部標準からppm(ppm、δ)低磁場で報告される。あるいは、1H-NMRは、次の重水素化溶媒の残存プロトンからのシグナルを参照した：CDCl3=7.25 ppm; DMSO-d6=2.49 ppm; C6D6=7.16 ppm; CD3OD=3.30 ppm。ピーク重複度は、次のように指定される：s、一重線；d、二重線；dd、二重の二重線；t、三重線；dt、三重の二重線；q、四重線；br、広がり；及び、m、多重線。結合定数は、ヘルツ(Hz)で示す。APCI又はESIイオン化を備えた質量分析計を用いて、質量スペクトル(MS)データを取得した。
【０３０４】
1. 化合物1：1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化４８】
2012529529.tif 000051
ジクロロメタン中I-4 (80 mg, 0.42 mmol)の溶液に、酢酸(25 mg, 0.42 mmol)及びシクロブタノン(60 mg, 0.85 mmol)を加え、生じた混合物を室温で1時間撹拌した。固体NaBH3(OAc)3(180 mg, 0.85 mmol)を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。分取TLCによって粗反応混合物を精製して、化合物1 (40 mg, 40%)を得た。
【化４９】
2012529529.tif 000052
【０３０５】
2. 化合物2：1´-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化５０】
2012529529.tif 000053
出発物質として1-メチルピペリジン-4-オンを用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を72%の収率(45 mg)で調製した。
【化５１】
2012529529.tif 000054
【０３０６】
3. 化合物3：1´-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化５２】
2012529529.tif 000055
出発物質として1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドを用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を70%の収率(70 mg)で調製した。
【化５３】
2012529529.tif 000056
【０３０７】
4. 化合物4：1´-(1-シクロブチルエチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化５４】
2012529529.tif 000057
1,2-ジクロロエタン中I-4 (600 mg, 2.2 mmol)及び1-シクロブチルエタノン(440 mg, 4.5 mmol)の溶液に、固体NaBH3(OAc)3(950 mg, 4.5 mmol)を加え、生じた混合物を一晩還流した。その反応混合物を1,2-ジクロロエタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって粗反応混合物を精製して、白色の固形物である化合物4 (200 mg, 25%)を得た。
【化５５】
2012529529.tif 000058
【０３０８】
5. 化合物5：4-(1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化５６】
2012529529.tif 000059
化合物23 (80 mg, 25 mmol)、Pd2(dba)3 (10 mg)、P(Cy)3 (10 mg)及びKF (35 mg)を、ジオキサン(4.5 mL)及び水(1.5 mL)の混合物中で懸濁し、その反応混合物を100℃で1時間、マイクロ波照射下で加熱した。固形物をろ過し、そのろ液を濃縮し、その残渣を分取TLCによって精製して化合物5 (20 mg)を得た。
【化５７】
2012529529.tif 000060
【０３０９】
6. 化合物6：N-(4-(l´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)フェニル)アセトアミド
【化５８】
2012529529.tif 000061
出発物質として、4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率(13 mg)で調製した。
【化５９】
2012529529.tif 000062
【０３１０】
7. 化合物7：1´-シクロブチル-5-(1H-インドール-5-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化６０】
2012529529.tif 000063
出発物質として、1H-インドール-5-イルボロン酸を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を10%の収率(7 mg)で調製した。
【化６１】
2012529529.tif 000064
【０３１１】
8. 化合物8：4-(1´-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化６２】
2012529529.tif 000065
出発物質として、化合物24を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率(15 mg)で調製した。
【化６３】
2012529529.tif 000066
【０３１２】
9. 化合物9：N-(4-(1´-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)フェニル)アセトアミド
【化６４】
2012529529.tif 000067
出発物質として、化合物24、及び4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を21%の収率(23 mg)で調製した。
【化６５】
2012529529.tif 000068
【０３１３】
10. 化合物10：5-(1H-インドール-5-イル)-1´-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化６６】
2012529529.tif 000069
出発物質として、化合物24、及び1H-インドール-5-イルボロン酸を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を11% (10 mg)の収率で調製した。
【化６７】
2012529529.tif 000070
.
【０３１４】
11. 化合物11：4-(1´-(1-シクロブチルエチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化６８】
2012529529.tif 000071
出発物質として化合物25を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率(13 mg)で調製した。
【化６９】
2012529529.tif 000072
【０３１５】
12. 化合物12：N-(4-(1´-(1-シクロブチルエチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)フェニル)アセトアミド
【化７０】
2012529529.tif 000073
出発物質として、化合物25、及び4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を19%の収率(22 mg)で調製した。
【化７１】
2012529529.tif 000074
【０３１６】
13. 化合物13：1´-(1-シクロブチルエチル)-5-(1H-インドール-5-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化７２】
2012529529.tif 000075
出発物質として、化合物25、及び1Η-インドール-5-イルボロン酸を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を8%の収率(5.5 mg)で調製した。
【化７３】
2012529529.tif 000076
【０３１７】
14. 化合物14：(4-(1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)フェニル)メタンアミン)
【化７４】
2012529529.tif 000077
化合物5 (40 mg, 0.12 mmol)を、THF (6 mL)及びH2O (3 mL)の混合物中で溶解し、塩化コバルト(II) 6水化物(20mg)を加え、その後、NaBH4 (20 mg, 0.53 mmol)を加えた。出発物質が消失するまで（TLCでモニターした）、その混合物を撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を水及びジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製して、14 (18 mg, 44%)を得た。
【化７５】
2012529529.tif 000078
【０３１８】
15. 化合物15：(4-(1´-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)フェニル)メタンアミン
【化７６】
2012529529.tif 000079
出発物質として化合物8を用いた以外は、化合物14に関する記載と同様に、本化合物を48%の収率(15 mg)で調製した。
【化７７】
2012529529.tif 000080
【０３１９】
16. 化合物16：(4-(1´-(1-シクロブチルエチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)フェニル)メタンアミン
【化７８】
2012529529.tif 000081
出発物質として化合物11を用いた以外は、化合物14に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(12 mg)で調製した。
【化７９】
2012529529.tif 000082
【０３２０】
17. 化合物17：4-(1´-シクロペンチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化８０】
2012529529.tif 000083
出発物質として、シクロペンタノン及び中間体I-6を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を18%の収率(11 mg)で調製した。
【化８１】
2012529529.tif 000084
【０３２１】
18. 化合物18：4-(1´-(2-メチルシクロペンチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化８２】
2012529529.tif 000085
出発物質として、2-メチルシクロペンタノン、及び中間体I-6を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を15%の収率(9 mg)で調製した。
【化８３】
2012529529.tif 000086
【０３２２】
19. 化合物19：4-(1´-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化８４】
2012529529.tif 000087
出発物質として、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン、及び中間体I-6を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を17%の収率(19 mg)で調製した。
【化８５】
2012529529.tif 000088
【０３２３】
20. 化合物20：4-(1´-シクロヘキシル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化８６】
2012529529.tif 000089
出発物質として、シクロヘキサノン及び中間体I-6を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率(25 mg)で調製した。
【化８７】
2012529529.tif 000090
【０３２４】
21. 化合物21：4-(1´-(シクロブチルメチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化８８】
2012529529.tif 000091
中間体I-6 (100 mg, 0.34 mmol)、(ブロモメチル)シクロブタン(72 mg, 0.68 mmol)、及びK2CO3 (140 mg, 1.02 mmol)を、DMF (5 mL)中で懸濁し、その反応混合物を80℃で一晩加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をH2Oで洗浄した。結合した有機層をH2O及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取逆相HPLCによって精製し、化合物21 (20 mg, 20%)を得た。
【化８９】
2012529529.tif 000092
【０３２５】
22. 化合物22：4-(1´-イソプロピル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化９０】
2012529529.tif 000093
出発物質として2-ブロモプロパンを用いた以外は、化合物21に関する記載と同様に、本化合物を23%の収率(30 mg)で調製した。
【化９１】
2012529529.tif 000094
【０３２６】
23. 化合物23：5-ブロモ-1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化９２】
2012529529.tif 000095
出発物質としてI-5を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を80%の収率(26 mg)で調製した。
【化９３】
2012529529.tif 000096
【０３２７】
24. 化合物24：5-ブロモ-1´-(1-メチルピペリジン-4-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化９４】
2012529529.tif 000097
出発物質としてI-5を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を75%の収率(26 mg)で調製した。
【化９５】
2012529529.tif 000098
【０３２８】
25. 化合物25：5-ブロモ-1´-(1-シクロブチルエチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化９６】
2012529529.tif 000099
出発物質としてI-5を用いた以外は、化合物4に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率(46 mg)で調製した。
【化９７】
2012529529.tif 000100
【０３２９】
26. 化合物26：1´-((1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-5-ブロモ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化９８】
2012529529.tif 000101
出発物質としてI-5を用いた以外は、化合物3に関する記載と同様に、本化合物を70%の収率(29 mg)で調製した。
【化９９】
2012529529.tif 000102
【０３３０】
27. 化合物27：1´-シクロブチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１００】
2012529529.tif 000103
中間体I-7 (100 mg, 0.27 mmol)、4-ブロモ-1-トシル-1H-ピラゾール(98 mg, 0.33 mmol)、PdCl2(dppf) (22 mg, 0.03 mmol)、及びNaOH (33 mg, 0.81 mmol)を、DMF (4 mL)中で溶解し、N2をバブリングすることによって、その混合物を脱気した。その反応混合物をマイクロ波下で1時間、150℃で撹拌した。固形物をろ過し、酢酸エチルをろ液に加え、該ろ液を水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、27 (42 mg, 50%)を得た。
【化１０１】
2012529529.tif 000104
【０３３１】
28. 化合物28：1´-シクロブチル-5-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１０２】
2012529529.tif 000105
出発物質として2-クロロ-4-メトキシピリミジンを用いた以外は、化合物27に関する記載と同様に、本化合物を36%の収率(34 mg)で調製した。
【化１０３】
2012529529.tif 000106
【０３３２】
29. 化合物29：1´-シクロブチル-5-(ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１０４】
2012529529.tif 000107
出発物質として2-クロロピラジンを用いた以外は、化合物27に関する記載と同様に、本化合物を50%の収率(43 mg)で調製した。
【化１０５】
2012529529.tif 000108
【０３３３】
30. 化合物30：1´-シクロブチル-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１０６】
2012529529.tif 000109
出発物質として6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いた以外は、化合物27に関する記載と同様に、本化合物を80%の収率(78 mg)で調製した。
【化１０７】
2012529529.tif 000110
【０３３４】
31. 化合物31：1´-シクロブチル-5-(1H-イミダゾール-1-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１０８】
2012529529.tif 000111
化合物23 (40 mg, 0.12 mmol)、N,N-ジメチルグリシン(8 mg)、イミダゾール(15 mg, 0.22 mmol)、CuI (5 mg)、及びK3PO4 (60 mg)を、乾燥DMSO中で懸濁し、その混合物を110℃で一晩撹拌した。水を加え、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製して、化合物31 (20 mg, 52%)を得た。
【化１０９】
2012529529.tif 000112
【０３３５】
32. 化合物32：5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１１０】
2012529529.tif 000113
出発物質として1H-ベンゾ[d]イミダゾールを用いた以外は、化合物31に関する記載と同様に、本化合物を45%の収率(25 mg)で調製した。
【化１１１】
2012529529.tif 000114
【０３３６】
33. 化合物33：1´-シクロブチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１１２】
2012529529.tif 000115
化合物23 (70 mg, 0.22 mmol)、1-メチルピペラジン(50 mg, 0.50 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15 mg)、t-BuOK (55 mg)、及びジシクロヘキシル(2´,4´,6´-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(DCPP) (18mg)を、トルエン中で懸濁し、N2をバブリングすることによって、その混合物を脱気した。その反応混合物をマイクロ波照射下で1時間、100℃で撹拌した。水及び塩化メチレンを加え、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製して、化合物33 (25 mg, 34%)を得た。
【化１１３】
2012529529.tif 000116
【０３３７】
34. 化合物34：1´-シクロブチル-5-(ピペリジン-1-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１１４】
2012529529.tif 000117
出発物質としてピペリジンを用いた以外は、化合物33に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率(30 mg)で調製した。
【化１１５】
2012529529.tif 000118
【０３３８】
35. 化合物35：4-(1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-6-イル)ベンゾニトリル
【化１１６】
2012529529.tif 000119
出発物質として中間体I-13を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を65%の収率(40 mg)で調製した。
【化１１７】
2012529529.tif 000120
【０３３９】
36. 化合物36：1´-シクロブチル-6-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１１８】
2012529529.tif 000121
中間体I-14 (116 mg, 0.32 mmol)、2-クロロ-4-メトキシピリミジン(70 mg, 0.48 mmol)、Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.032 mmol)、及びNa2CO3 (100 mg, 0.95 mmol)を、ジオキサン(3 mL)とH2O(3 mL)の混合物中で懸濁し、N2をバブリングすることによって、その混合物を脱気した。その反応混合物をマイクロ波照射下で1時間、100℃で撹拌した。固形物をろ過し、そのろ液を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ液を蒸発させた。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物36 (50 mg, 45%)を得た。
【化１１９】
2012529529.tif 000122
【０３４０】
37. 化合物37：1´-シクロブチル-6-(ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１２０】
2012529529.tif 000123
出発物質として2-クロロピラジンを用いた以外は、化合物36に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率(35 mg)で調製した。
【化１２１】
2012529529.tif 000124
【０３４１】
38. 化合物38：1´-シクロブチル-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１２２】
2012529529.tif 000125
出発物質として中間体I-13を用いた以外は、化合物33に関する記載と同様に、本化合物を50%の収率(30 mg)で調製した。
【化１２３】
2012529529.tif 000126
【０３４２】
39. 化合物39：1-(1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル-N,N-ジメチルメタンアミン
【化１２４】
2012529529.tif 000127
メタノール／THF (2:3)の混合物中中間体I-15 (120 mg, 0.44 mmol)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(215 mg, 2.65 mmol)、重炭酸ナトリウム(150 mg, 1.78 mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(28 mg, 0.44 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で4時間撹拌し、NaHCO3の水溶液に注いだ。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を逆相HPLCによって精製し、化合物39 (15 mg, 11%)を得た。
【化１２５】
2012529529.tif 000128
【０３４３】
40. 化合物40：1´-シクロブチル-5-(モルホリノメチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１２６】
2012529529.tif 000129
中間体I-15 (60 mg, 0.22 mmol)、モルホリン(60 mg, 0.69 mmol)、及び酢酸(50 mg, 0.83 mmol)を、塩化メチレン中で溶解し、室温で1時間撹拌した。固体NaBH(AcO)3を加え、その混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、NaHCO3の飽和水溶液を加え、その後、酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を逆相HPLCによって精製し、化合物40 (23 mg, 26%))を得た。
【化１２７】
2012529529.tif 000130
【０３４４】
41. 化合物41：1´-シクロブチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１２８】
2012529529.tif 000131
出発物質としてピロリジンを用いた以外は、化合物40に関する記載と同様に、本化合物を28%の収率(25 mg)で調製した。
【化１２９】
2012529529.tif 000132
【０３４５】
42. 化合物42：4-((1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)メチルアミノ)ベンゾニトリル
【化１３０】
2012529529.tif 000133
出発物質として4-アミノベンゾニトリルを用いた以外は、化合物40に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(30 mg)で調製した。
【化１３１】
2012529529.tif 000134
【０３４６】
43. 化合物43：1-(1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-6-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
【化１３２】
2012529529.tif 000135
無水エタノール(8 mL)中トリエチルアミンの溶液(0.13 mL, 0.89 mmol)に、ジメチルアミン塩酸塩(72 mg, 0.89 mmol)、チタン酸イソプロピル(252 mg, 0.89 mmol)、及び中間体I-17 (120 mg, 0.44 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(34 mg, 0.89 mmol)を加え、その反応混合物をさらに10時間室温で撹拌した。その反応物をアンモニアの飽和水溶液に注ぎ、固形物をろ過し、その水性ろ液をジクロロメタンで抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物43 (26 mg, 20%)を得た。
【化１３３】
2012529529.tif 000136
【０３４７】
44. 化合物44：1´-シクロブチル-6-(モルホリノメチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１３４】
2012529529.tif 000137
中間体I-17 (100 mg, 0.37 mmol)、モルホリン(64 mg, 0.74 mmol)、及び酢酸(22 mg, 0.37 mmol)を、乾燥ジクロロメタン(10 mL)中で溶解し、その反応混合物を1時間撹拌した。4Å分子ふるいを加え、該反応混合物をさらに1時間撹拌した。固体NaBH(OAc)3 (117 mg, 0.56 mmol)を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物44 (38 mg, 30%)を得た。
【化１３５】
2012529529.tif 000138
【０３４８】
45. 化合物45：1´-シクロブチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１３６】
2012529529.tif 000139
出発物質としてピロリジンを用いた以外は、化合物44に関する記載と同様に、本化合物を41%の収率(50 mg)で調製した。
【化１３７】
2012529529.tif 000140
【０３４９】
46. 化合物46：4-((1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-6-イル)メチルアミノ)ベンゾニトリル
【化１３８】
2012529529.tif 000141
出発物質として4-アミノベンゾニトリルを用いた以外は、化合物44に関する記載と同様に、本化合物を37%の収率(51 mg)で調製した。
【化１３９】
2012529529.tif 000142
【０３５０】
47. 化合物47：5´-ブロモ-1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１４０】
2012529529.tif 000143
出発物質として中間体I-23を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を78%の収率で調製した。
【化１４１】
2012529529.tif 000144
【０３５１】
48. 化合物48：4-(1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]-5´-イル)ベンゾニトリル
【化１４２】
2012529529.tif 000145
出発物質として化合物47を用いた以外は、化合物5に関する記載と同様に、本化合物を35%の収率で調製した。
【化１４３】
2012529529.tif 000146
【０３５２】
49. 化合物49：1-シクロブチル-5´-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１４４】
2012529529.tif 000147
出発物質として中間体I-24を用いた以外は、化合物30に関する記載と同様に、本化合物を62%の収率で調製した。
【化１４５】
2012529529.tif 000148
【０３５３】
50. 化合物50：5´-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１４６】
2012529529.tif 000149
出発物質として化合物47を用いた以外は、化合物32に関する記載と同様に、本化合物を23%の収率で調製した。
【化１４７】
2012529529.tif 000150
【０３５４】
51. 化合物51：1-シクロブチル-5´-(ピペリジン-1-イル)-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１４８】
2012529529.tif 000151
出発物質として化合物47を用いた以外は、化合物34に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率で調製した。
【化１４９】
2012529529.tif 000152
【０３５５】
52. 化合物52：
53. 化合物53：
(S)-5´-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]、及び(R)-5´-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１５０】
2012529529.tif 000153
化合物50のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィで分離した。化合物50 (15 mg)をメタノール中で溶解し、その溶液を0.5μフィルターカートリッジを通してろ過した。イソクラティックSFC法では、CO2中60%メタノールと1%イソプロピルアミンの混合物を使用した。カラムは、80 g／分の移動相流量の3.0×25.0 cm型のChiracel AD-H（商標）（Chiral Technologies（商標）社製）であった。化合物50のエナンチオマーを、キラル分離時に２つの独立したピークとして分離した。速く溶出するピークを化合物52 (4.8 mg)と指定した。遅く溶出するピークを化合物53 (2.6 mg)と指定した。
【０３５６】
54. 化合物54：1´-シクロブチル-5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１５１】
2012529529.tif 000154
マイクロ波反応用バイアル(microwave vial)を、中間体I-7 (57 mg, 0.15 mmol, 1.0当量)、6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(32 mg, 0.15 mmol, 1.0当量)、Pd(dppf)2Cl2 (10 mg, 0.012 mmol, 0.08当量)、Na2CO3 (48 mg, 0.45 mmol, 3.0当量)、及びDMF／水(2 mL/0.5 mL)で充填した。該バイアルを密封し、真空にし、窒素で３回パージした。その反応混合物をマイクロ波照射下で、110℃で2時間加熱し、固形物をろ過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮し、その残渣を分取TLCによって精製して、化合物54 (34 mg, 61%)を得た。
【化１５２】
2012529529.tif 000155
【０３５７】
55. 化合物55：1´-シクロブチル-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１５３】
2012529529.tif 000156
マイクロ波反応用バイアルを、中間体I-7 (110 mg, 0.31 mmol, 1.0当量)、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(60 mg, 0.31 mmol, 1.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg, 0.031 mmol, 0.1当量)、MeCN (2 mL)、及び炭酸ナトリウム水溶液（2 mL、水中2.0 M）で充填した。該バイアルを密封し、真空にし、窒素で３回パージした。その反応混合物をマイクロ波照射下で、150℃で30分間加熱し、固形物をろ過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮し、その残渣を分取TLCによって精製して、化合物55 (66 mg, 60%)を得た。
【化１５４】
2012529529.tif 000157
【０３５８】
56. 化合物56：1´-シクロブチル-5-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１５５】
2012529529.tif 000158
出発物質として5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを用いた以外は、化合物55に関する記載と同様に、本化合物を59%の収率で調製した。
【化１５６】
2012529529.tif 000159
【０３５９】
57. 化合物57：1´-シクロブチル-5-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１５７】
2012529529.tif 000160
出発物質として6-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジンを用いた以外は、化合物54に関する記載と同様に、本化合物を62%の収率で調製した。
【化１５８】
2012529529.tif 000161
【０３６０】
58. 化合物58：1´-シクロブチル-5-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１５９】
2012529529.tif 000162
出発物質として2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを用いた以外は、化合物55に関する記載と同様に、本化合物を66%の収率で調製した。
【化１６０】
2012529529.tif 000163
【０３６１】
59. 化合物59：1´-シクロブチル-5-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１６１】
2012529529.tif 000164
マイクロ波反応用バイアルを、中間体I-7 (100 mg, 0.27 mmol, 1.0当量)、6-ヨード-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(66 mg, 0.27 mmol, 1.0当量)、Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.027 mmol, 0.1当量)、ジメトキシエタン(3 mL)、及び炭酸ナトリウム水溶液（1 mL、水中2.0 M）で充填した。該バイアルを密封し、真空にし、窒素で３回パージした。その反応混合物をマイクロ波照射下で、110℃で2時間加熱し、固形物をろ過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮し、その残渣を分取TLCによって精製して、化合物59 (64 mg, 66%)を得た。
【化１６２】
2012529529.tif 000165
【０３６２】
60. 化合物60：1´-シクロブチル-5-(フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１６３】
2012529529.tif 000166
出発物質として6-ヨードフロ[3,2-b]ピリジンを用いた以外は、化合物59に関する記載と同様に、本化合物を66%の収率で調製した。
【化１６４】
2012529529.tif 000167
【０３６３】
61. 化合物61：1´-シクロブチル-5-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１６５】
2012529529.tif 000168
出発物質として6-ヨード-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを用いた以外は、化合物59に関する記載と同様に、本化合物を55%の収率で調製した。
【化１６６】
2012529529.tif 000169
【０３６４】
62. 化合物62：5-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１６７】
2012529529.tif 000170
マイクロ波反応用バイアルを、中間体I-7 (100 mg, 0.27 mmol, 1.0当量)、6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(54 mg, 0.27 mmol, 1.0当量)、Pd(dppf)2Cl2 (22 mg, 0.027 mmol, 0.1当量)、EtOH (1.5 mL)、トルエン(1.5 mL)、及び炭酸ナトリウム水溶液（0.75 mL、水中2.0 M）で充填した。該バイアルを密封し、真空にし、窒素で３回パージした。その反応混合物をマイクロ波照射下で、110℃で2時間加熱し、固形物をろ過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮し、その残渣を分取TLCによって精製して、化合物62 (66 mg, 68%)を得た。
【化１６８】
2012529529.tif 000171
【０３６５】
63. 化合物63：5-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１６９】
2012529529.tif 000172
出発物質として6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用いた以外は、化合物62に関する記載と同様に、本化合物を70%の収率で調製した。
【化１７０】
2012529529.tif 000173
【０３６６】
64. 化合物64：1´-シクロブチル-5-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１７１】
2012529529.tif 000174
出発物質として5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンを用いた以外は、化合物62に関する記載と同様に、本化合物を60%の収率で調製した。
【化１７２】
2012529529.tif 000175
【０３６７】
65. 化合物65：1´-シクロブチル-5-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１７３】
2012529529.tif 000176
出発物質として6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾールを用いた以外は、化合物62に関する記載と同様に、本化合物を34%の収率で調製した。
【化１７４】
2012529529.tif 000177
【０３６８】
66. 化合物66：1´-シクロブチル-5-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化１７５】
2012529529.tif 000178
出発物質として6-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾールを用いた以外は、化合物62に関する記載と同様に、本化合物を63%の収率で調製した。
【化１７６】
2012529529.tif 000179
【０３６９】
67. 化合物67：6´-クロロ-1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１７７】
2012529529.tif 000180
出発物質として中間体I-29を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を81%の収率で調製した。
【化１７８】
2012529529.tif 000181
【０３７０】
68. 化合物68：4-(1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]-6´-イル)ベンゾニトリル
【化１７９】
2012529529.tif 000182
マイクロ波反応用バイアルを、化合物67 (50 mg, 0.17 mmol, 1.0当量)、4-シアノフェニルボロン酸(28 mg, 0.19 mmol, 1.1当量)、Pd(OAc)2 (10 mg, 0.045 mmol, 0.4当量)、KF (30 mg, 0.52 mmol, 3.0当量)、ジシクロヘキシル(2´,4´,6´-トリイソプロピル-ビフェニル-2-イル)ホスフィン(DCCP) (12 mg, 0.025 mmol, 0.15当量)、及びジオキサンで充填した。該バイアルを密封し、真空にし、窒素で３回パージした。その反応混合物をマイクロ波照射下で、110℃で90分間加熱し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を分取HPLCによって精製して、化合物68 (4 mg, 7%)を得た。
【化１８０】
2012529529.tif 000183
【０３７１】
69. 化合物69：1-シクロブチル-6´-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１８１】
2012529529.tif 000184
マイクロ波反応用バイアルを、中間体I-30 (150 mg, 0.50 mmol, 1.0当量)、6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(100 mg, 0.50 mmol, 1.0当量)、Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol, 0.1当量)、水酸化ナトリウム(60 mg, 1.5 mmol, 3.0当量)、及びDME (5 mL)で充填した。該バイアルを密封し、真空にし、窒素で３回パージした。その反応混合物をマイクロ波照射下で、120℃で2時間加熱し、固形物をろ過によって除去し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗反応生成物を分取TLCによって精製して、化合物69 (100 mg, 55%)を得た。
【化１８２】
2012529529.tif 000185
【０３７２】
70. 化合物70：6´-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１８３】
2012529529.tif 000186
メタノール(10 mL)中中間体I-30 (189 mg, 0.63 mmol, 1.0当量)、1H-ベンゾ[d]イミダゾール(82 mg, 0.69 mmol, 1.1当量)、及びCu2O (27 mg, 0.19 mmol, 0.3当量)の混合物を、室温で8時間撹拌し、その後、さらに85℃で8時間撹拌した。ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を濃縮した。粗反応生成物を分取HPLCによって精製して、化合物70 (93 mg, 40%)を得た。
【化１８４】
2012529529.tif 000187
【０３７３】
71. 化合物71：1-シクロブチル-6´-(ピペリジン-1-イル)-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化１８５】
2012529529.tif 000188
マイクロ波反応用バイアルを、化合物67 (100 mg, 0.34 mmol, 1.0当量)、ピペリジン(35 mg, 0.41 mmol, 1.2当量)、Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol, 0.1当量)、DCCP (30 mg, 0.064 mmol, 0.2当量)、tBuONa (98 mg, 1.0 mmol, 3.0当量)、及びトルエンで充填した。該バイアルを密封し、真空にし、窒素で３回パージした。その反応混合物をマイクロ波照射下で、100℃で2時間加熱し、固形物をろ過によって除去し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。粗反応生成物を分取HPLCによって精製して、化合物71 (30 mg, 26%)を得た。
【化１８６】
2012529529.tif 000189
【０３７４】
72. 化合物72：
73. 化合物73：
5-ブロモ-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化１８７】
2012529529.tif 000190
中間体I-40 (5 g)をキラルカラムクロマトグラフィにかけて分離した。中間体I-40をメタノール中で溶解し、その溶液を0.5μフィルターカートリッジを通してろ過した。イソクラティックSFC法では、CO2中26%メタノールと0.1%ジエチルアミンの混合物を使用した。カラムは、50 g／分の移動相流量の2×25 cm型のDaicelであった。中間体I-40のジアステレオマーを、キラル分離時に２つの分離ピークとして単離した。速く溶出するピークを化合物72 (2 g)と指定し、その旋光度を[α]D20=1.119°と決定した。遅く溶出するピークを化合物73 (2 g)と指定し、その旋光度を[α]D20=2.254°と決定した。
【０３７５】
化合物72：
【化１８８】
2012529529.tif 000191
【０３７６】
化合物73：
【化１８９】
2012529529.tif 000192
【０３７７】
74. 化合物74：4-(-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化１９０】
2012529529.tif 000193
マイクロ波反応用バイアルを、化合物72 (60 mg, 0.19 mmol, 1.0当量)、4-シアノフェニルボロン酸(41 mg, 0.28 mmol, 1.5当量)、Pd(OAc)2 (14 mg, 0.03 mmol, 0.05当量)、ジシクロヘキシル(2´,4´,6´-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン(DCCP) (14 mg, 0.03 mmol, 0.15当量)、K2CO3 (78 mg, 0.57 mmol, 3.0当量)、及びジオキサン(3 mL)で充填した。その反応混合物をマイクロ波照射下で、100℃で1時間加熱し、固形物をセライトのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗生成物を分取TLCによって精製して、化合物74 (18 mg, 28%)を得た。
【化１９１】
2012529529.tif 000194
【０３７８】
75. 化合物75：4-(-1´,3´,4´,6,´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化１９２】
2012529529.tif 000195
出発物質として化合物73を用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を8%の収率で調製した。
【化１９３】
2012529529.tif 000196
【０３７９】
76. 化合物76：5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化１９４】
2012529529.tif 000197
出発物質として中間体I-41を用いた以外は、化合物30に関する記載と同様に、本化合物を31%の収率で調製した。
【化１９５】
2012529529.tif 000198
【０３８０】
77. 化合物77：5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化１９６】
2012529529.tif 000199
出発物質として化合物73由来の中間体I-41のジアステレオマーを用いた以外は、化合物76に関する記載と同様に、本化合物を12 mgの量で調製した。
【化１９７】
2012529529.tif 000200
【０３８１】
78. 化合物78：5-(モルホリノメチル)-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化１９８】
2012529529.tif 000201
出発物質として中間体I-43を用いた以外は、化合物44に関する記載と同様に、本化合物を11%の収率で調製した。
【化１９９】
2012529529.tif 000202
【０３８２】
79. 化合物79：5-(モルホリノメチル)-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化２００】
2012529529.tif 000203
出発物質として化合物73由来の中間体I-43のジアステレオマーを用いた以外は、化合物78に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率で調製した。
【化２０１】
2012529529.tif 000204
【０３８３】
80. 化合物80：5-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化２０２】
2012529529.tif 000205
出発物質として1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は、化合物78に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率で調製した。
【化２０３】
2012529529.tif 000206
【０３８４】
81. 化合物81：5-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化２０４】
2012529529.tif 000207
出発物質として1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は、化合物79に関する記載と同様に、本化合物を46%の収率で調製した。
【化２０５】
2012529529.tif 000208
【０３８５】
82. 化合物82及び82a：5-ブロモ-2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]、及び5-ブロモ-2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン]
【化２０６】
2012529529.tif 000209
出発物質として中間体I-47及びI-47aの混合物を用いた以外は、中間体I-40に関する記載と同様に、これらの化合物の混合物を40%の収率で調製した。
【化２０７】
2012529529.tif 000210
【０３８６】
83. 化合物83：
84. 化合物84：
5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]、及び5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン]
【化２０８】
2012529529.tif 000211
出発物質として中間体I-48及びI-48aの混合物を用いた以外は、化合物76に関する記載と同様に、これらの化合物の混合物を57%の収率で調製した。該化合物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH (vol/vol=25/1)を用いて、分取TLCによってさらに分離した。化学構造は、1H-NMRスペクトルに基づいて決定した。
【０３８７】
化合物83：(9 mg)
【化２０９】
2012529529.tif 000212
【０３８８】
化合物84：(4 mg)
【化２１０】
2012529529.tif 000213
【０３８９】
85. 化合物85：
86. 化合物86：
4-(2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]-5-イル)ベンゾニトリル、及び4-(2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化２１１】
2012529529.tif 000214
マイクロ波反応用バイアルを、化合物82と82aの混合物(103 mg, 0.30 mmol, 1.0当量)、4-シアノフェニルボロン酸(70 mg, 0.60 mmol, 2.0当量)、Pd(dppf)C12 (20 mg, 0.03 mmol, 0.1当量)、K2CO3 (127 mg, 0.90 mmol, 3.0当量)、及びジオキサン(3 mL)で充填した。その反応混合物をマイクロ波照射下で、100℃で2時間加熱し、セライトのショートプラグによってろ過した。そのろ液を塩水で洗浄し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を、溶離液としてCH2Cl2/MeOH (vol/vol=30/1)を用いて、分取TLCによって精製して、化合物85及び86を得た。化学構造は、1H-NMRスペクトルに基づいて決定した。
【０３９０】
化合物85：(10 mg, 8%)
【化２１２】
2012529529.tif 000215
【０３９１】
86. 化合物86：(5 mg, 4%)
【化２１３】
2012529529.tif 000216
【０３９２】
87. 化合物87及び87a：5-(モルホリノメチル)-2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]、及び5-(モルホリノメチル)-2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン]
【化２１４】
2012529529.tif 000217
出発物質として中間体I-50とI-50aの混合物を用いた以外は、化合物78に関する記載と同様に、これらの化合物の混合物を3%の収率で調製した。
【化２１５】
2012529529.tif 000218
【０３９３】
88. 化合物88及び88a：5-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H(3H)-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]、及び5-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン])
【化２１６】
2012529529.tif 000219
出発物質として中間体I-50とI-50aの混合物を用いた以外は、化合物80に関する記載と同様に、これらの化合物の混合物を5%の収率で調製した。
【化２１７】
2012529529.tif 000220
【０３９４】
89. 化合物89：5-ブロモ-2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]
【化２１８】
2012529529.tif 000221
出発物質として中間体I-60を用いた以外は、中間体I-40に関する記載と同様に、本化合物を80%の収率で調製した。
【化２１９】
2012529529.tif 000222
【０３９５】
90. 化合物90：4-(2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化２２０】
2012529529.tif 000223
出発物質として化合物89を用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を19%の収率で調製した。
【化２２１】
2012529529.tif 000224
【０３９６】
91. 化合物91：5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]
【化２２２】
2012529529.tif 000225
出発物質として中間体I-61を用いた以外は、化合物76に関する記載と同様に、本化合物を21%の収率で調製した。
【化２２３】
2012529529.tif 000226
【０３９７】
92. 化合物92：5-(モルホリノメチル)-2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]
【化２２４】
2012529529.tif 000227
出発物質として中間体I-63を用いた以外は、化合物44に関する記載と同様に、本化合物を29%の収率で調製した。
【化２２５】
2012529529.tif 000228
【０３９８】
93. 化合物93：5-(モルホリノメチル)-2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]
【化２２６】
2012529529.tif 000229
出発物質として中間体I-63を用いた以外は、化合物80に関する記載と同様に、本化合物を19%の収率で調製した。
【化２２７】
2012529529.tif 000230
【０３９９】
94. 化合物94及び94a：5-ブロモ-1´,2´,3´,5´,6´,7´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]、及び5-ブロモ-1´,2´,3´,5´,6´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]
【化２２８】
2012529529.tif 000231
出発物質として中間体I-67とI-67aの混合物を用いた以外は、中間体I-40に関する記載と同様に、これらの化合物の混合物を60%の収率で調製した。
【化２２９】
2012529529.tif 000232
【０４００】
95. 化合物95及び95a：4-(1´,2´,3´,5´,6´,7´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]-5-イル)ベンゾニトリル、及び4-(1´,2´,3´,5´,6´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化２３０】
2012529529.tif 000233
出発物質として化合物94及び94aの混合物を用いた以外は、化合物85及び86に関する記載と同様に、これらの化合物の混合物を10%の収率で調製した。
【化２３１】
2012529529.tif 000234
【０４０１】
96. 化合物96及び96a：5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1´,2´,3´,5´,6´,7´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]、及び5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)- 1´,2´,3´,5´,6´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]
【化２３２】
2012529529.tif 000235
出発物質として中間体I-68とI-68aの混合物を用いた以外は、化合物83及び84に関する記載と同様に、これらの化合物の混合物を10%の収率で調製した。
【化２３３】
2012529529.tif 000236
【０４０２】
97. 化合物97及び97a：5-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-1´,2´,3´,5´,6´,7´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]、及び5-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-1´,2´,3´,5´,6´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-ピロロ[l,2-a]アゼピン]
【化２３４】
2012529529.tif 000237
出発物質として中間体I-70とI-70aの混合物を用いた以外は、化合物80に関する記載と同様に、これらの化合物の混合物を35%の収率で調製した。
【化２３５】
2012529529.tif 000238
【０４０３】
98. 中間体I-2：1-ベンジル-4-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール
【化２３６】
2012529529.tif 000239
無水エーテル(10 mL)中削り状Mg (Mg turnings) (9.6 g, 0.4 mol)の撹拌懸濁液に、結晶ヨウ素(100mg)を加え、フラスコに窒素を充填し、環流冷却器を取り付けた。無水エーテル(200 mL)中I-1（28.8 g, 0.2 mol, Aldrich社製）の溶液を調製し、この溶液の2〜3 mLを削り状Mgの懸濁液に加えた。その反応混合物を穏やかに加熱して反応を開始し、エーテル中I-1の残存溶液を、反応混合物が還流を維持するような速度で徐々に加えた。添加完了後、その反応混合物をさらに2時間還流した。該混合物を0℃まで冷却し、無水エーテル(150 mL)中1-ベンジルピペリジン-4-オン（27.9 g, 0.14 mol, Aldrich社製）の溶液を加えた。その反応混合物を室温まで加温させ、一晩撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を加えた。水層をエーテルで抽出し、結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、無色の液体であるI-2 (14g, 33%)を得た。MS (ESI): m/z 300.2 (M+H) +。
【０４０４】
99. 中間体I-3：1´-ベンジル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化２３７】
2012529529.tif 000240
窒素雰囲気下で、乾燥DMF (80 mL)とベンゼン(16 mL)の混合物中水素化ナトリウム（鉱油中60%, 10.7 g, 0.27 mol）の撹拌懸濁液に、乾燥DMF (70 mL)と乾燥ベンゼン(28 mL)の混合物中I-2 (16 g, 54 mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却した。その反応混合物を氷上に注ぎ、水層をエーテルで抽出し、結合した有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、淡黄色の固形物であるI-3 (5.67g, 38%)を得た。
【化２３８】
2012529529.tif 000241
【０４０５】
100. 中間体I-4：3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化２３９】
2012529529.tif 000242
i- PrOH (50 mL)中I-3 (5.67 g, 20.3 mmol)の溶液に、Pd触媒（10% wt/wt Pd担持炭素, 560 mg）を加え、その混合物を水素(4 atm)雰囲気下で、70℃で8時間撹拌した。固形物をろ過し、そのろ液を濃縮して、I-4 (3.5 g, 92%)を得た。MS (ESI): m/z 190.2 (M+Η) +。この物質を更なる精製なしで次の工程で用いた。
【０４０６】
101. 中間体I-5：5-ブロモ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化２４０】
2012529529.tif 000243
0℃で、メタノール中I-4 (7.44 g, 39.4 mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(13.9 g, 78.7 mmol)を加え、その混合物を0℃で6時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でpH 8まで塩基化した。水層を酢酸エチルで抽出し、結合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮して、褐色の固形物であるI-5 (6 g, 62%)を得た。
【化２４１】
2012529529.tif 000244
【０４０７】
102. 中間体I-6：4-(3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-イル)ベンゾニトリル
【化２４２】
2012529529.tif 000245
中間体I-5 (634 mg, 2.37 mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(524 mg, 3.57 mmol)、Pd2(dba)3 (109 mg, 0.12 mmol)、PCy3 (109 mg, 0.40 mmol)、及びKF (412 mg, 7.11 mmol)を、ジオキサン(10 mL)とH2O(3 mL)の混合物中で溶解し、その反応混合物をマイクロ波照射下で、100℃で1時間加熱した。固形物をろ過し、そのろ液を濃縮し、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、I-6（58%収率）を得た。
【０４０８】
103. 中間体I-7：1´-シクロブチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化２４３】
2012529529.tif 000246
化合物23 (1.0 g, 3.1 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.0 g, 4.1 mmol)、PdCl2(dppf) (260 mg, 0.31 mmol)、及びKOAc (920 mg, 9.4 mmol)を、DMF (10 mL)中で溶解し、N2をバブリングすることによって、その混合物を脱気した。その反応混合物をマイクロ波下で110℃、2時間撹拌した。固形物をろ過し、酢酸エチルをろ液に加え、該ろ液を水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、I-7 (980 mg, 85%)を得た。
【０４０９】
104. 中間体I-9：1-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼン
【化２４４】
2012529529.tif 000247
中間体I-8（30 g, 0.21 mol, Aldrich社製）を乾燥CCl4中で溶解し、NBS (37 g, 0.21 mol)を加え、その後、AIBN (0.5 g)を加えた。その混合物を一晩還流し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮して、無色の油である中間体I-9 (30 g)を得た。この粗生成物を更なる精製なしで次の工程で用いた。
【０４１０】
105. 中間体I-10：1-ベンジル-4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール
【化２４５】
2012529529.tif 000248
窒素雰囲気下で、無水Et2O (10 mL)中Mg (9.6 g, 0.4 mol)の混合物に、I2 (100 mg)を加え、その後、無水Et2O (250 mL)中I-9 (18 g, 81 mmol)の溶液を滴下した。反応を穏やかに加熱することによって開始し、反応混合物が穏やかに還流する速度で添加を維持した。添加完了後、その反応混合物をさらに2時間還流した。その反応混合物を0℃まで冷却し、Et2O (150 mL)中1-ベンジルピペリジン-4-オン(13.5g, 71 mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を室温まで加温させ、室温で一晩撹拌した。NH4Cl及びEt2Oの飽和水溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。残渣を更なる精製なしで次の工程で用いた。MS (ESI): m/z 300.2 (M+H) +。
【０４１１】
106. 中間体I-11：1´-ベンジル-6-クロロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化２４６】
2012529529.tif 000249
ベンゼン(100 mL)中水素化ナトリウム(2.2 g, 55 mmol)の撹拌した懸濁液に、ベンゼン(50 mL)中中間体I-10 (6.0 g, 18 mmol)の溶液を加えた。その反応物を還流させ、DMF (15 mL)を加えた。その反応物を4時間還流し、水(100 mL)を慎重に加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体I-11 (2.1 g)を得た。
【化２４７】
2012529529.tif 000250
【０４１２】
107. 中間体I-12：6-クロロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化２４８】
2012529529.tif 000251
中間体I-11 (1.5 g, 19 mmol)及びカルボノクロリド酸1-クロロエチル(2 mL)を、ジクロロエタン(20 mL)中で溶解し、その反応混合物を一晩還流した。メタノール(20 mL)を滴下し、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、NaHCO3の飽和水溶液を加え、その後、塩化メチレンを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮して、中間体I-12 (500 mg, 50%)を得た。MS (ESI): m/z 224.1 (M+H) +。
【０４１３】
108. 中間体I-13：6-クロロ-1´-シクロブチル-3H-スピロ-[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化２４９】
2012529529.tif 000252
中間体I-12 (320 mg, 57 mmol)、シクロブタノン(200 mg, 2.9 mmol)、及び酢酸(100 mg)を、塩化メチレン(20 mL)中で溶解し、その混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(sodium triacetoxyborohydride) (610 mg)を少量ずつ加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。NaHCO3の飽和水溶液を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮して、中間体I-13 (250 mg)を得た。MS (ESI): m/z 278.1 (M+H) +。
【０４１４】
109. 中間体I-14：1´-シクロブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]
【化２５０】
2012529529.tif 000253
中間体I-13 (356 mg, 1.3 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(424 mg, 1.7 mmol)、Pd2dba3 (120 mg, 0.13 mmol)、PCy3 (36 mg, 0.13 mmol)、及びKOAc (382 mg, 3.9 mmol)を、ジオキサン(10 mL)中で溶解し、N2をバブリングすることによって、その混合物を脱気した。その反応混合物をマイクロ波下で2時間、130℃まで加熱し、固形物をろ過した。そのろ液を濃縮し、粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体I-14 (288 mg, 60%)を得た。
【０４１５】
110. 中間体I-15：1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-5-カルバルデヒド
【化２５１】
2012529529.tif 000254
-78℃、窒素下で、THF中化合物23 (800 mg, 2.48 mmol)の撹拌溶液に、n-ブチルリチウム（2.0 mL, ヘキサン中2.5 M溶液）を加えた。その反応混合物を-20℃まで加温させ、さらに30分間、その温度で撹拌した。その反応混合物を-78℃まで冷却し、乾燥DMFを滴下した。添加完了後、その反応混合物を室温まで加温させ、さらに30分間撹拌した。メタノールを加え、その反応混合物を濃縮した。水及び酢酸エチルを残渣に加え、有機層を分離した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体I-15 (400 mg, 60%)を得た。MS (ESI): m/z 272.2 (M+H) +。
【０４１６】
111. 中間体I-16：1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-6-カルボニトリル
【化２５２】
2012529529.tif 000255
中間体I-13 (150 mg, 0.54 mmol)、Zn(CN)2 (126 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol), dppf (30 mg, 0.054 mmol)、及びZn粉末 (26 mg, 0.41 mmol)を、ジメチルアセタート(4 mL)中で溶解し、N2をバブリングすることによって、その混合物を脱気した。その反応混合物をマイクロ波照射下で4時間、150℃まで加熱した。固形物をろ過し、水(60 mL)をろ液に加え、その後、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体I-16 (44 mg, 30%)を得た。(ESI): m/z 268 (M + H+)。
【０４１７】
112. 中間体I-17：1´-シクロブチル-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,4´-ピペリジン]-6-カルバルデヒド
【化２５３】
2012529529.tif 000256
-78℃まで冷却したジクロロメタン(10 mL)中中間体I-16 (500 mg, 1.87 mmol)の溶液に、DIBAL-H（5.6 mL, 5.6 mmol, ジクロロメタン中1.0M溶液）を滴下し、その反応混合物を-78℃で正確に1時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液(1.0 mL)を加え、その反応混合物を室温まで加温させた。追加のジクロロメタンを加え、有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体I-17 (405 mg, 80%)を得た。(ESI): m/z 272 (M + H+)。
【０４１８】
113. 中間体I-19：1-ベンジルアゼパン-4-オン
【化２５４】
2012529529.tif 000257
酢酸(10 mL)中ベンジルブロミド(5.0 g, 29 mmol, 1.0当量)とI-18塩酸塩（4.4 g, 29 mmol, 1.0当量, Aldrich社製）の混合物に、固体K2CO3 (12 g, 88 mmol, 3.0当量)を加え、その混合物を室温で16時間撹拌した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮し、残渣を酢酸エチル中で溶解し、有機層を水で洗浄した。粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体I-19 (5.6g, 95%)を得た。MS (ESI): m/z 204.1 (M+H+)。
【０４１９】
114. 中間体I-20：1-ベンジル-4-(2-フルオロベンジル)アゼパン-4-オール
【化２５５】
2012529529.tif 000258
出発物質として中間体I-19を用いた以外は、中間体I-2に関する記載と同様に、本中間体を55%の粗収率で調製した。MS (ESI): m/z 314.2 (M+H+)。
【０４２０】
115. 中間体I-21：1-ベンジル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化２５６】
2012529529.tif 000259
出発物質として中間体I-20を用いた以外は、中間体I-3に関する記載と同様に、本中間体を61%の収率で調製した。
【化２５７】
2012529529.tif 000260
【０４２１】
116. 中間体I-22：3´Η-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化２５８】
2012529529.tif 000261
中間体I-21 (2.0 g, 6.8 mmol, 1.0当量)をメタノール(10 mL)中で溶解し、Pd(OH)2/C (0.2 g, 10 wt/wt %)を加え、その混合物をH2 (1 atm)下で2時間撹拌した。固形物をセライトのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を濃縮して、中間体I-22 (1.3 g, 95%)を得た。MS (ESI): m/z 204.2 (M+H+)。
【０４２２】
117. 中間体I-23：5´-ブロモ-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化２５９】
2012529529.tif 000262
出発物質として中間体I-22を用いた以外は、中間体I-5に関する記載と同様に、本中間体を80%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 282.0 (M+H+)。
【０４２３】
118. 中間体I-24：1-シクロブチル-5´-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化２６０】
2012529529.tif 000263
出発物質として化合物47を用いた以外は、中間体I-7に関する記載と同様に、本中間体を38%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 384.1 (M+H+)。
【０４２４】
119. 中間体I-26：1-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼン
【化２６１】
2012529529.tif 000264
CCl4中中間体I-25（15 g, 0.10 mol, 1.0当量, Aldrich社製）の撹拌溶液に、NBS (19 g, 0.10 mol, 1.0当量)及びAIBN (0.5 g, 3 mmol, 0.03当量)を加え、その反応混合物を3時間還流した。固形物をろ過によって除去し、そのろ液の量を蒸発によって低減させた。粗残渣をシリカゲルのショートプラグによってろ過し、更なる精製なしで次の工程で用いる、無色の液体である中間体I-26を得た(22 g, 94%)。
【０４２５】
120. 中間体I-27：4-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシアゼパン-1-カルボン酸ベンジル
【化２６２】
2012529529.tif 000265
室温で、三つ口フラスコを、削り状マグネシウム(2.7 g, 0.11 mol, 2.3当量)及びI2 (100 mg, 0.40 mmol, 0.008当量)で充填し、乾燥エーテルを加えた。中間体I-26 (10 g, 49 mmol, 1.0当量)をシリンジによって加え、その反応混合物を、I2が消費される（色消失で判断される）まで、室温で撹拌した。その反応混合物を1時間還流し、追加のエーテル(50 mL)を加え、その反応混合物を室温まで冷却させ、室温で、エーテル中4-オキソアゼパン-1-カルボン酸ベンジル(7.7 g, 31 mmol, 0.6当量)の溶液を加えた。その添加時に白色の沈殿物が形成した。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体I-27 (7.0 g, 40%)を得た。MS (ESI): m/z 392.1 (M+H+)。.
【０４２６】
121. 中間体I-28：6´-クロロ-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]-1-カルボン酸ベンジル
【化２６３】
2012529529.tif 000266
0℃で、乾燥DMF中中間体I-27 (5.0 g, 13 mmol, 1.0当量)の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中60%, 1.3 g, 33 mmol, 2.5当量）を加え、その反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を慎重に加え、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機相を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体I-28 (2.8 g, 59%)を得た。
【化２６４】
2012529529.tif 000267
【０４２７】
122. 中間体I-29：6´-クロロ-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]
【化２６５】
2012529529.tif 000268
中間体I-28 (2.0 g, 5.4 mmol, 1.0当量)を酢酸(5 mL)中で溶解し、臭化水素酸(AcOH中48%, 5 mL)の溶液を加えた。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を慎重に加え、その反応混合物をエーテルで抽出した。水相を蒸発によって乾燥し、水酸化ナトリウムの濃縮水溶液を加え、その後、ジクロロメタンを加えた。粗反応生成物をジクロロメタンに分配した。結合したジクロロメタン相を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮して、中間体I-29 (1.1 g, 86%)を得た。MS (ESI): m/z 238.0 (M+H+)。
【０４２８】
123. 中間体I-30：(1-シクロブチル-3´H-スピロ[アゼパン-4,2´-ベンゾフラン]-6'-イル)ボロン酸
【化２６６】
2012529529.tif 000269
マイクロ波反応用バイアルを、化合物67 (490 mg, 1.7 mmol, 1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(560 mg, 2.2 mmol, 1.3当量)、Pd(OAc)2 (38 mg, 0.17 mmol, 0.1当量)、DCCP (160 mg, 0.34 mmol, 0.2当量)、KF (150 mg, 2.5 mmol, 1.5当量)、及び1,4-ジオキサン(10 mL)で充填した。該バイアルを密封し、真空にし、窒素で３回パージした。その反応混合物をマイクロ波照射下で、130℃で2時間加熱し、固形物をろ過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮し、その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体I-30 (320 mg, 65%)を得た。MS (ESI): m/z 302.2 (M+H+)。
【０４２９】
124. 中間体I-32：3-(2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸エチル
【化２６７】
2012529529.tif 000270
エタノール(100 mL)中中間体I-31（10 g, 59 mmol, 1.0当量, Aldrich社製）、アクリル酸エチル(19 mL, 180 mmol, 3.0当量)、及びトリエチルアミン(50 mL, 140 mmol, 6.0当量)の混合物を、窒素下で90時間、室温で撹拌した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いる、中間体I-32 (15 g, 97%)を得た。MS (ESI): m/z 272(M+H+)。.
【０４３０】
125. 中間体I-33：2-オキソオクタヒドロ-1H-キノリジン-3-カルボン酸エチル
【化２６８】
2012529529.tif 000271
LiHMDS（80 mL, THF中1.0 M, 80 mmol, 2.0当量）を、-78℃、窒素雰囲気下で、無水THF (30 mL)中中間体I-32 (10 g, 40 mmol, 1.0当量)の撹拌溶液に滴下し、-78℃で2時間撹拌した。塩酸の溶液（水中12 M, 6 mL）を加え、該溶液を室温まで加温させた。水(50 mL)を加え、その混合物をエーテルで抽出した。炭酸カリウムの飽和水溶液を加えることによって、水層をpH 10以下に塩基化し、水層をエーテルで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いる、中間体I-33 (7.8 g, 93%)を得た。MS (ESI): m/z 226 (M+H+)。
【０４３１】
126. 中間体I-34：ヘキサヒドロ-1H-キノリジン-2(6H)-オン
【化２６９】
2012529529.tif 000272
水性HCl（水中6 M, 100 mL）中中間体I-33 (5.8 g, 27 mmol)の混合物を、20時間還流し、その溶液を固体炭酸カリウムで、ガス発生が停止し、水溶液が飽和されるまで、慎重に中和した。固形物をろ過によって除去し、エーテルで洗浄した。水層をエーテルで抽出し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いる、中間体I-34 (3.4 g, 81%)を得た。
【化２７０】
2012529529.tif 000273
【０４３２】
127. 中間体I-36：2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-ジチアン
【化２７１】
2012529529.tif 000274
CHCl3 (100 mL)中中間体I-35（12 g, 58 mmol, 1.0当量, Aldrich社製）、プロパン-1,3-ジチオール(5.7 mL, 57 mmol, 0.99当量)、及びI2 (0.43 g, 1.7 mmol, 0.03当量)を、室温で20時間撹拌した。オレンジ色の溶液をNa2SO3の溶液（水中0.8 M, 120 mL）に注ぎ、NaOHの溶液（水中40 重量%, 90 mL）を加えた。有機層を回収し、水層を追加のCHCl3で抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体I-36 (12 g, 71%)を得た。MS (ESI): m/z 293, 295 (M+H+)。
【０４３３】
128. 中間体I-37：2-(2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-ジチアン-2-イル)オクタヒドロ-1H-キノリジン-2-オール
【化２７２】
2012529529.tif 000275
-78℃、窒素雰囲気下で、無水THF (200 mL)中中間体I-36 (11 g, 38 mmol, 1.0当量)の溶液に、LDA（22 mL, THF／ヘプタン中1.8 M, 39.6 mmol, 1.05当量）を滴下し、その反応混合物を-78℃でさらに30分間撹拌した。その反応混合物を-20℃まで加温させ、-20℃でさらに30分間撹拌した。その反応混合物を-78℃まで冷却し、THF (50 mL)中中間体I-34 (5.5 g, 36 mmol, 0.95当量)の溶液を滴下し、その反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液(50 mL)を加え、有機層を回収した。水層を酢酸エチルで抽出し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発させた。粗反応生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体I-37 (12.5 g, 78%)を得た。MS (ESI): m/z 446, 448 (M+H+)。
【０４３４】
129. 中間体I-38：(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(2-ヒドロキシオクタヒドロ-1H-キノリジン-2-イル)メタノン
【化２７３】
2012529529.tif 000276
CH2Cl2 (150 mL)と水(40 mL)の混合物中中間体I-37 (13 g, 29 mmol, 1.0当量)、ピリジントリブロミド(pyridine tribromide) (19 g, 58 mmol, 2.0当量)、TBAB (0.93 g, 2.9 mmol, 0.1当量)、及びピリジン(3 mL, 44 mmol, 1.5当量)の混合物を、室温で14時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、そのろ液を水で洗浄し、有機層を蒸発によって濃縮し、中間体I-38 (7.5 g, 72%)を風乾させ、更なる精製なしで次の工程に用いた。MS (ESI): m/z 356, 358 (M+H+)。
【０４３５】
130. 中間体I-39：5-ブロモ-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]-3-オン
【化２７４】
2012529529.tif 000277
室温で、メタノール(100 mL)中中間体I-38 (6.0 g, 17 mmol, 1.0当量)の溶液に、KOH (1.9 g, 34 mmol, 2.0当量)を加え、その反応混合物を60℃で2時間撹拌した。水(50 mL)を加え、メタノールを減圧下で除去し、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いる、中間体I-39 (4.1 g, 72%)を得た。MS (ESI): m/z 336,338 (M+H+)。
【０４３６】
131. 中間体I-40：5-ブロモ-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化２７５】
2012529529.tif 000278
メタノール(50 mL)中中間体I-39 (4.6 g, 14 mmol, 1.0当量)の溶液に、NaBH4 (1.1 g, 29 mmol, 2.0当量)を加え、その反応混合物を0℃で1時間撹拌した。水(20 mL)を加え、メタノールを減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。残渣に、過剰のCF3CO2H (20 mL)及びEt3SiH (3.6 g, 31 mmol, 2.0当量)を加え、その反応混合物を50℃で2時間撹拌した。過剰のCF3CO2Hを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液を加えることによって、pHを7〜8に調整した。粗反応混合物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体I-40 (4.4 g, 88%)を得た。MS (ESI): m/z 322,324 (M+H+)。
【０４３７】
132. 中間体I-41：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]
【化２７６】
2012529529.tif 000279
出発物質として化合物72を用いた以外は、中間体I-7に関する記載と同様に、本中間体を48%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 370 (M+H+)。
【０４３８】
133. 中間体I-42：1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]-5-カルボニトリル
【化２７７】
2012529529.tif 000280
マイクロ波管を、化合物72 (500 mg, 1.6 mmol, 1.0当量)、ジシアノ亜鉛(360 mg, 3.1 mmol, 2.0当量)、[(Ph3)P]4Pd (180 mg, 0.16 mmol, 0.1当量)、及びDMF (3 mL)で充填した。その反応混合物をマイクロ波照射下で130℃、3時間加熱した。固形物をセライトのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を酢酸エチルで洗浄し、結合した有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体I-42 (100 mg, 24%)を得た。MS (ESI): m/z 269 (M+H+)。
【０４３９】
134. 中間体I-43：1´,3´,4´,6´,7´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,2´-キノリジン]-5-カルバルデヒド
【化２７８】
2012529529.tif 000281
出発物質として中間体I-42を用いた以外は、中間体I-17に関する記載と同様に、本中間体を69%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 272 (M+H+)。
【０４４０】
135. 中間体I-44及びI-44a：オクタヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-8(2H)-オン、及びオクタヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-9(6H)-オン
【化２７９】
2012529529.tif 000282
0℃で、エタノール(25 mL)中中間体I-34 (4.0 g, 26 mmol, 1.0当量)の溶液に、ジアゾメタンエチルエーテルの溶液(100 mL, 56 mmol, 2.2当量)を15分間滴下した。その反応混合物を室温で4時間撹拌した。エチルエーテル中酢酸の溶液を滴下することによって、反応を停止した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いる、中間体I-44とI-44aの1:1混合物（LC-MS分析に基づく）(4.5 g, 85%)を得た。MS (ESI): m/z 168 (M+H+)。
【０４４１】
136. 中間体I-45及びI-45a：8-(2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-ジチアン-2-イル)デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-8-オール、及び9-(2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-ジチアン-2-イル)デカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-9-オール
【化２８０】
2012529529.tif 000283
出発物質として中間体I-44とI-44aの混合物を用いた以外は、中間体I-37に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を80%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 469 (M+H+)。
【０４４２】
137. 中間体I-46及びI-46a：(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(8-ヒドロキシデカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-8-イル)メタノン、及び(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(9-ヒドロキシデカヒドロピリド[1,2-a]アゼピン-9-イル)メタノン
【化２８１】
2012529529.tif 000284
出発物質として中間体I-45とI-45aの混合物を用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を71%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 370 (M+H+)。
【０４４３】
138. 中間体I-47及びI-47a：5-ブロモ-2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]-3-オン、及び5-ブロモ-2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン]-3-オン
【化２８２】
2012529529.tif 000285
出発物質として中間体I-46とI-46aの混合物を用いた以外は、中間体I-39に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を72%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 350 (M+H+)。
【０４４４】
139. 中間体I-48及びI-48a：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]、及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン]
【化２８３】
2012529529.tif 000286
出発物質として化合物82と82aの混合物を用いた以外は、中間体I-7に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を90%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 383(M+H+)。
【０４４５】
140. 中間体I-49及びI-49a：2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]-5-カルボニトリル、及び2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン]-5-カルボニトリル
【化２８４】
2012529529.tif 000287
出発物質として化合物82と82aの混合物を用いた以外は、中間体I-42に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を30%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 283 (M+H+)。
【０４４６】
141. 中間体I-50及びI-50a：2´,3´,4´,6´,7´,9´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピリド[1,2-a]アゼピン]-5-カルバルデヒド、及び2´,3´,4´,6´,7´,8´,10´,10a´-オクタヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,9´-ピリド[1,2-a]アゼピン]-5-カルバルデヒド
【化２８５】
2012529529.tif 000288
出発物質として中間体I-49とI-49aの混合物を用いた以外は、中間体I-17に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を60%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 286 (M+H+)。
【０４４７】
142. 中間体I-52：2-(2-ジアゾアセチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２８６】
2012529529.tif 000289
-15℃で、乾燥エーテル(190 mL)中中間体I-51（35 g, 163 mmol, 1.0当量, Aldrich社製）の混合物に、トリエチルアミン(23 g, 163 mmol, 1.0当量)を加え、その後、-20℃でクロロギ酸イソブチル(24 g, 179 mmol, 1.1当量)を加えた。25分後、エーテル(580 mL)中ジアゾメタン(326 mmol, 2.0当量)を、0℃で反応混合物に加え、その反応混合物を0℃で4時間撹拌した。過剰のジアゾメタンを、氷酢酸を加えることによって急冷した。水を加え、有機層をNaHCO3の飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、中間体I-52 (32 g, 82 %)を得た。
【０４４８】
143. 中間体I-53：2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２８７】
2012529529.tif 000290
0℃で、CH3OH (200 mL)中中間体I-52 (32 g, 134 mmol, 1.0当量)、及び安息香酸銀(596 mg, 2.6 mmol, 0.02当量)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.4 g, 13.4 mmol, 0.1当量)を加え、その反応混合物を暗所で2時間撹拌した。活性炭(200 mg)を加え、その反応混合物を10分間沸騰に近い状態まで加熱した。固形物をセライトのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を濃縮した。残渣をエーテル中で溶解し、NaHCO3の飽和水溶液及び塩水で洗浄し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発して、中間体I-53 (30 g, 92%)を得た。MS (ESI): m/z 244(M+H+)。
【０４４９】
144. 中間体I-54：2-(ピロリジン-2-イル)酢酸メチル
【化２８８】
2012529529.tif 000291
0℃で、CH2Cl2 (50 mL)中中間体I-53 (30 g, 123 mmol, 1.0当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(36 g, 370 mmol, 3.0当量)を加え、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮して、更なる精製なしで次の工程で用いる、中間体I-54 (28 g, 95%)を得た。MS (ESI): m/z 144(M+H+)。
【０４５０】
145. 中間体I-55：3-(2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-イル)プロパン酸メチル
【化２８９】
2012529529.tif 000292
出発物質として、中間体I-54及びアクリル酸メチルを用いた以外は、中間体I-32に関する記載と同様に、本中間体を56%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 230(M+H+)。
【０４５１】
146. 中間体I-56：7-オキソオクタヒドロインドリジン-6-カルボン酸メチル
【化２９０】
2012529529.tif 000293
出発物質として中間体I-55を用いた以外は、中間体I-33に関する記載と同様に、本中間体を78%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 198(M+H+)。
【０４５２】
147. 中間体I-57：ヘキサヒドロインドリジン-7(1H)-オン
【化２９１】
2012529529.tif 000294
出発物質として中間体I-56を用いた以外は、中間体I-34に関する記載と同様に、本中間体を43%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 140(M+H+)。
【０４５３】
148. 中間体I-58：7-(2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-ジチアン-2-(イル)オクタヒドロインドリジン-7-オール
【化２９２】
2012529529.tif 000295
出発物質として中間体I-57を用いた以外は、中間体I-37に関する記載と同様に、本中間体を63%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 432(M+H+)。
【０４５４】
149. 中間体I-59：(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(7-ヒドロキシオクタヒドロインドリジン-7-イル)メタノン
【化２９３】
2012529529.tif 000296
出発物質として中間体I-58を用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本中間体を88%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 342(M+H+)。
【０４５５】
150. 中間体I-60：5-ブロモ-2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]-3-オン
【化２９４】
2012529529.tif 000297
出発物質として中間体I-59を用いた以外は、中間体I-39に関する記載と同様に、本中間体を84%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 322(M+H+)。
【０４５６】
151. 中間体I-61：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]
【化２９５】
2012529529.tif 000298
出発物質として化合物89を用いた以外は、中間体I-7に関する記載と同様に、本中間体を87%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 356 (M+H+)。
【０４５７】
152. 中間体I-62：2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]-5-カルボニトリル
【化２９６】
2012529529.tif 000299
出発物質として化合物89を用いた以外は、中間体I-42に関する記載と同様に、本中間体を43%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 255(M+H+)。
【０４５８】
153. 中間体I-63：2´,3´,5´,6´,8´,8a´-ヘキサヒドロ-1´H,3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-インドリジン]-5-カルバルデヒド
【化２９７】
2012529529.tif 000300
出発物質として中間体I-62を用いた以外は、中間体I-43に関する記載と同様に、本中間体を90%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 258(M+H+)。
【０４５９】
154. 中間体I-64及びI-64a：ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-7(8H)-オン、及びヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-8(5H)-オン
【化２９８】
2012529529.tif 000301
出発物質として中間体I-57を用いた以外は、中間体I-44とI-44aの混合物に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を65%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 154.0 (M+H+)。
【０４６０】
155. 中間体I-65及びI-65a：7-(2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-ジチアン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-7-オール、及び8-(2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,3-ジチアン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-オール
【化２９９】
2012529529.tif 000302
出発物質として中間体I-64及びI-64aの混合物を用いた以外は、中間体I-45とI-45aの混合物に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を69%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 456.0 (M+H+)。
【０４６１】
156. 中間体I-66及びI-66a：(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(7-ヒドロキシオクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-7-イル)メタノン、及び(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)(8-ヒドロキシオクタヒドロ-1Hピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル)メタノン
【化３００】
2012529529.tif 000303
出発物質として中間体I-65及びI-65aの混合物を用いた以外は、中間体I-46とI-46aの混合物に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を100%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 356.0 (M+H+)。
【０４６２】
157. 中間体I-67及びI-67a：5-ブロモ-1´,2´,3´,5´,6´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]-3-オン、及び5-ブロモ-1´,2´,3´,5´,6´,7´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]-3-オン
【化３０１】
2012529529.tif 000304
出発物質として中間体I-66及びI-66aの混合物を用いた以外は、中間体I-47とI-47aの混合物に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を67%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 336.0 (M+H+)。
【０４６３】
158. 中間体I-68及びI-68a：5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)- 1´,2´,3´,5´,6´,7´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]、及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)- 1´,2´,3´,5´,6´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]
【化３０２】
2012529529.tif 000305
出発物質として化合物94及び94aの混合物を用いた以外は、中間体I-7に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を38%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 370.0 (M+H+)。
【０４６４】
159. 中間体I-69及びI-69a：1´,2´,3´,5´,6´,7´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]-5-カルボニトリル、及び1´,2´,3´,5´,6´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]-5-カルボニトリル
【化３０３】
2012529529.tif 000306
出発物質として化合物94及び94aの混合物を用いた以外は、中間体I-42に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を24%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 269.0 (M+H+)。
【０４６５】
160. 中間体I-70及びI-70a：1´,2´,3´,5´,6´,7´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,8´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]-5-カルバルデヒド、及び1´,2´,3´,5´,6´,8´,9´,9a´-オクタヒドロ-3H-スピロ[ベンゾフラン-2,7´-ピロロ[1,2-a]アゼピン]-5-カルバルデヒド
【化３０４】
2012529529.tif 000307
出発物質として中間体I-69とI-69aの混合物を用いた以外は、中間体I-17に関する記載と同様に、これらの中間体の混合物を75%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 272.0 (M+H+)。
【０４６６】
（B. ヒスタミンH3インビトロ分析）
従来法を用いて、EuroScreen (Belgium, ES-392-C)で、H3 GTPγS分析（SPA法）を行った。簡潔には、ヒトヒスタミンH3受容体を発現する細胞を、15 mM トリス-HCl (pH 7.5)、2 mM MgCl2、0.3 mM EDTA、及び1mM EGTA中で均質化した。膜を上述したトリス緩衝液で2回洗浄し、遠心分離(40,000 x g, 25分)によって回収し、75mM トリス-HCl (pH 7.5)、12.5 mM MgCl2、0.3 mM EDTA、1 mM EGTA、及び250 mMスクロース中で再懸濁した。使用するまで、膜を液体窒素中で凍結した。分析の日に、膜を解凍し、分析用緩衝液（20 mM HEPES(pH 7.4), 100 mM NaCl, 10μg/ml サポニン, 1 mM MgCl2）で希釈し、500μg/mlを得、分析用緩衝液中でGDPと混合(v/v)し10μMの最終GDP濃度とし、少なくとも15分間氷上でインキュベートした。PVT-WGAビーズ（Amersham社製、RPNQ001）を分析用緩衝液で50 mg/mLに希釈し、分析用緩衝液で希釈したGTPγ[35S] (Amersham社製、SJl 308)と混合し、25,000 dpm/10μL未満を得、反応開始直前に混合(vol/vol)した。トップシール（TopCount(商標)、PerkinElmer社製）で覆った96穴プレートOptiplate(商標)(PerkinElmer, 6005299）中に、50μLの試験化合物、20μLの膜：GDPミックス、10μLの緩衝液、及び20μLのGTPγ[35S]：ビーズミックスを加えることによって、反応を開始し、旋回シェーカーによって2分混合し、室温で1時間インキュベートし、10分間、2000rpmで遠心分離し、室温で1時間インキュベートし、TopCount（商標）リーダー（PerkinElmer社製）で1分間カウントした。XLfitソフトウエア（IDBS社製）を用いた非線形回帰によって、用量反応曲線及びIC50値（反応を50%阻害する濃度）を算出した。
【０４６７】
アンタゴニスト試験については、10μLの緩衝液の代わりに、10μLの参照アゴニスト（R-γ-Me-ヒスタミン)をEC80に相当する濃度(30nM)で加えた。対照リガンドは、分析用緩衝液で希釈した、R-γ-Me-ヒスタミン（Tocris社製、0569）、イメチット（Sigma社製、I-135）、チオペラミド（Tocris社製、0644）、及びクロベンプロピット（Tocris社製、0754）であった。
【０４６８】
ヒスタミンH3インビトロ分析において、本明細書で提供される化合物を試験した。一実施態様において、標準的な化学手法を用いて、本明細書で提供される化合物の各HCl塩を調製し、また、ヒスタミンH3インビトロ分析において試験した。該化合物の機能的な能力（それらのIC50で表す）を表１に表す。
【表１】
2012529529.tif 000308
【０４６９】
一実施態様において、化合物2、3及び26をヒスタミンH3インビトロ分析において試験し、1,000 nM以上のIC50値を示した。
【０４７０】
（C. インビボラットPK‐脳暴露）
本明細書で提供される特定の化合物を用いて、インビボラットPK試験を行った。一実施態様において、化合物を水中で溶解し、3〜10 mg/kgの用量で経口強制給飼によって、成体雄ラット（時間点当たりn=3）に投与した。血漿試料を回収し、脳組織を投与後の種々の時間点（例えば、投与後15分、30分、1時間、2時間、及び24時間）で採取した。PK試料を分析し、これらの試料中の化合物の濃度をLC/MSによって定量した。投与後1時間及び24時間のラット脳中の化合物濃度の結果を表２に概説する。該化合物のR6部分のpKa値を、ACD Lab (Version 12.01)を用いて算出した。
【表２】
2012529529.tif 000309
【０４７１】
これらの試験は、特定のpKa値（例えば、本明細書の他の箇所で記載されるpKa値）のR6部分を有する本明細書で提供される化合物が、該化合物で処置した対象（例えば、ラット）において、高い脳浸透及び低い脳蓄積を有することを示した。
【０４７２】
上述の実施態様は、例示的であるように意図されるのみであり、当業者は、ルーチン試験、特定の化合物、物質及び方法の多数の相当物のみを利用して、認識するか、又は確認することができる。このような等価物はすべて、開示の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【０４７３】
本明細書で引用された、すべての特許、特許出願及び出版物は、それらの全体が引用によって本明細書中に組み込まれる。本出願でのいずれの引用文献の引用又は識別は、このような引用文献が本出願に対する先行技術として利用可能であるという承認ではない。開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して一層理解される。
【国際調査報告】
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