(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、明細書及び特許請求の範囲において定義されているとおりである］で示される新規なベンズイミダゾール誘導体、並びにその生理学的に許容される塩及びエステルに関する。これらの化合物は、医薬として使用することができる。
2012505849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２３】
2012505849.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、シクロヘキシル、フェニル又はピリジルであり、シクロヘキシル、フェニル及びピリジルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ又はテトラゾリルで置換されており、ここで、シクロヘキシル、フェニル及びピリジルは、場合により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシアノより独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている］
で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ６が、式（ＩＩ）：
【化２４】
2012505849.tif 000027
又は式（ＩＩＩ）：
【化２５】
2012505849.tif 000028
［式中、
Ａは、窒素又はＣＲ７であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ８及びＲ９の一方は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ及びテトラゾリルより選択され、他方は、水素である］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、式（ＩＩ）：
【化２６】
2012505849.tif 000029
又は式（ＩＩＩ）：
【化２７】
2012505849.tif 000030
［式中、
Ａは、ＣＲ７であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ８及びＲ９の一方は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ及びカルボキシシクロアルコキシより選択され、他方は、水素である］
で示される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、式（ＩＩ）：
【化２８】
2012505849.tif 000031
又は式（ＩＩＩ）：
【化２９】
2012505849.tif 000032
［式中、
Ａは、ＣＲ７であり；
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり；
Ｒ１０は、水素又はフッ素であり；
Ｒ８及びＲ９の一方は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシエトキシ及びカルボキシシクロプロポキシより選択され、他方は、水素である］
で示される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、ヒドロキシ又はメトキシである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素又はフッ素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フッ素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フッ素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、シクロヘキシル、フェニル又はピリジルであり、ここで、シクロヘキシル、フェニル及びピリジルが、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシエトキシ、カルボキシシクロプロポキシ又はテトラゾリルで置換されており、ここで、フェニル及びピリジルが、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びトリフルオロメチルより独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、カルボキシフェニル、カルボキシ及びフルオロで置換されたフェニル、カルボキシ及びメチルで置換されたフェニル、カルボキシ及びクロロで置換されたフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシ及びトリフルオロメトキシで置換されたフェニル、カルボキシ及びシアノ及びフルオロで置換されたフェニル、カルボキシエトキシフェニル、カルボキシ及びシアノで置換されたフェニル、カルボキシ及びトリフルオロメチルで置換されたフェニル、カルボキシシクロプロポキシフェニル、又はカルボキシエチル及びフルオロで置換されたフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
６−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
（trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸；
trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸；
３−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−安息香酸；
３−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸；
３−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−安息香酸；
３−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸；
３−シアノ−４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−５−フルオロ−安息香酸；
２−［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸；
６−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−ニコチン酸；
３−シアノ−４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
１−［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−フェノキシ］−シクロプロパンカルボン酸；
３−［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオン酸；
trans−［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−酢酸；及び
［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−酢酸
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；及び
６−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
以下の工程の一つを含む、請求項１〜１３のいずれか一項において定義された、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３０】
2012505849.tif 000033
で示される化合物を、酸の存在下で反応させ、場合により続いて、結果として生じた生成物を、塩基の存在下でＲ５−Ｘと反応させること；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３１】
2012505849.tif 000034
で示される化合物を、塩基及びペプチドカップリング試薬の存在下でＨＮＲ５Ｒ６と反応させること；
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
【化３２】
2012505849.tif 000035
で示される化合物を、塩化チオニル及びピリジンと反応させて、式（ＩＶ）：
【化３３】
2012505849.tif 000036
で示される化合物を得て、続いて式（ＩＶ）で示される化合物を、塩基の存在下でＨＮＲ５Ｒ６と反応させること；
（ｄ）式（Ｖ）：
【化３４】
2012505849.tif 000037
で示される化合物を、ホスフィンの存在下で反応させ、場合により続いて、結果として生じた生成物を、塩基の存在下でＲ５−Ｘと反応させること
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１〜１１のいずれか一項において定義されたとおりであり、Ｘは、脱離基である］。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法により製造された場合の、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される担体及び／又は補助剤とを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項において定義された化合物の有効量を投与することを含む、ＦＸＲアゴニストにより調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法。
【請求項２０】
増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
本明細書前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、その製造及び医薬としてのその使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2012505849.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ６は、シクロヘキシル、フェニル又はピリジルであり、ここで、シクロヘキシル、フェニル及びピリジルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ又はテトラゾリルで置換されており、ここで、シクロヘキシル、フェニル及びピリジルは、場合により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシアノより独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている］
で示される化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【０００３】
ファルネソイド−Ｘ−レセプター（ＦＸＲ）は、転写因子の核内ホルモンレセプタースーパーファミリーの一種である。ＦＸＲは、本来、ファルネソールにより活性化されるレセプターとして同定され、その後の研究で、胆汁酸レセプターとしてのＦＸＲの主な役割が明らかとなった［Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 1999, 284, 1362-1365］。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、及び副腎に発現している。４個のスプライスアイソフォームがヒトにおいてクローニングされた。
【０００４】
主な胆汁酸の中でケノデオキシコール酸は、最も強力なＦＸＲアゴニストである。ＬＲＨ−１及びＬＸＲαなどのいくつかの他の核内ホルモンレセプターに結合し、それらの転写機能を遮断する非定型核内レセプターファミリーの一種である小型ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の転写発現を、ＦＸＲへの胆汁酸又は合成リガンドの結合が誘導する［Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors Mol. Cell 2000, 6, 507-515］。ＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂは、肝臓の胆汁酸合成に関与する酵素である。ＦＸＲは、ＳＨＰ経路の活性化によりそれらの発現を抑制する。ＦＸＲは、肝細胞において、胆汁酸塩排出ポンプ（ＡＢＣＢ１１）及び多剤耐性関連タンパク質２（ＡＢＣＣ２）などのＡＢＣファミリーの胆汁酸排出輸送体の発現を直接誘導する［Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 2002, 277, 2908-2915; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem. 2001, 276, 28857-28865］。ＦＸＲノックアウトマウスは、胆汁酸により誘導される肝毒性に対し低い抵抗性を示し、合成ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞の動物モデルにおいて肝保護性であることが示された［Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 2003, 112, 1678-1687; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 2000, 102, 731-744］。これらのデータは、ＦＸＲが、胆汁酸の細胞合成及び搬入の両方を抑制すること並びにその胆汁排泄を刺激することによって、胆汁酸の毒性から肝細胞を保護することを示している。
【０００５】
胆汁酸の腸肝循環過程は、血清コレステロールの恒常性の主なレギュレーターでもある。胆汁酸は、肝臓においてコレステロールから生合成された後に、胆汁と共に小腸内腔に分泌され、脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収を助ける。異なる胆汁酸の比により、それがコレステロールを可溶化する能力が決定される。ＦＸＲの活性化で、胆汁酸プールの規模が減少し、その組成が変化し、腸でのコレステロール可溶化が減少し、その吸収が効果的に遮断される。吸収減少は、より低い血漿コレステロールレベルを招くと予想されよう。実際に、エゼミチブなどの直接的コレステロール吸収阻害剤は、血漿コレステロールを減少させ、この仮説を支持するいくらかの証拠を提供している。しかし、エゼチミブの有効性は限られており、それは、コレステロール枯渇を補おうとする細胞におけるコレステロール合成のフィードバックアップレギュレーションが原因と思われる。最近のデータから、ＦＸＲが、ＳＨＰ及びＬＲＨ１が関与する経路を介してＨＭＧＣｏＡレダクターゼの発現を直接抑制することによって、部分的にこの効果を妨害することが示された［Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem. 2006, 281, 807-812］。ＦＸＲは、また、ＳＨＰ及びＬＸＲαが関与する代替経路によってＳＲＥＢＰ１−ｃの発現を抑制することにより、トリグリセリドの肝合成も減少させる。したがって、ＦＸＲを活性化する化合物は、血漿コレステロール及びトリグリセリドの低下に対して現行の治療法よりも優れた治療有効性を示す可能性がある。
【０００６】
冠動脈疾患の大部分の患者は、高い血漿濃度のアテローム形成性ＬＤＬを示す。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）は、ＬＤＬ−Ｃレベルの正常化に有効であるが、卒中及び心筋梗塞などの心血管事象のリスクを約３０％だけ減少させる。アテローム形成性ＬＤＬのさらなる低下をターゲティングする、加えて高血漿トリグリセリドレベル及び低ＨＤＬ−Ｃレベルなどの他の脂質リスク因子をターゲティングする、追加的な治療法が必要とされている。
【０００７】
米国の２型糖尿病患者は、高い比率で異常な血漿リポタンパク質濃度を示す。総コレステロールが＞２４０mg/dlの割合は、糖尿病男性の３７％及び糖尿病女性の４４％であり、ＬＤＬ−Ｃが＞１６０mg/dlの割合は、これらの集団のそれぞれ３１％及び４４％である。糖尿病は、インスリン応答の部分的な障害が原因で、患者の血中グルコースレベルをコントロールする能力が減退する疾患である。非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれるＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、先進国における全ての糖尿病症例の８０〜９０％を占める。Ｔ２Ｄにおいて、膵ランゲルハンス島はインスリンを産生するが、一次ターゲット組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）がその作用に顕著な抵抗性を示す。身体は、より多くのインスリンを産生することによって代償し、最終的に膵臓のインスリン産生能の不全を招く。したがって、Ｔ２Ｄは、脂質異常症及びインスリン抵抗性に加えて、高血圧、内皮細胞機能不全及び炎症性アテローム動脈硬化症などの複数の共存症に関連する心血管−代謝症候群である。
【０００８】
脂質異常症及び糖尿病のための第一線の処置は、低脂肪及び低グルコース食、運動及び減量である。コンプライアンスは中等度のことがあり、発生する様々な代謝欠損を、例えばスタチン及びフィブラートなどの脂質調節剤、スルホニル尿素及びメトホルミンなどの血糖降下薬、又はＰＰＡＲγアゴニストであるチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのインスリン増感剤で処置することが必要になる。最近の研究は、ＦＸＲのモデュレーターが、ＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドレベルの両方に優れた正常化を示す（これは、現在のところ既存薬の併用によってのみ達成される）ことにより、高い治療ポテンシャルを有することができ、加えて、細胞コレステロールの恒常性に対するフィードバック効果を回避することができるという証拠を提供している。
【０００９】
本発明の新規な化合物は、それが非常に効率的にＦＸＲに結合し、ＦＸＲＦを選択的にモデュレーションすることから、当技術分野で公知の化合物より優れている。結果として、コレステロールの吸収は減少し、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドは低下し、炎症性アテローム動脈硬化症は軽減する。複合型脂質異常症及びコレステロール恒常性の多数の面がＦＸＲモデュレーターによって対処されることから、それらは、当技術分野においてすでに公知の化合物よりも高い治療ポテンシャルを有すると期待される。
【００１０】
特に指摘しない限り、本明細書において本発明を記載するために使用された様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を示す。
【００１１】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。
【００１２】
「アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、式アルキル−Ｏ−基［ここで、「アルキル」という用語は、前述の意味を有する］、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec．ブトキシ及びtert．ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシを指す。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、単独又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を指す。
【００１４】
「シクロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、式シクロアルキル−Ｏ−基を指す［ここで、「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を指す］。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シクロアルコキシの好ましい例は、シクロプロピルオキシである。
【００１５】
「ハロアルキル」という用語は、単独又は組み合わせて、上記で定義のアルキル基［ここで、一つ又は複数の水素原子、好ましくは１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている］を指す。ハロアルキルの好ましい例は、トリフルオロメチルである。
【００１６】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、上記で定義のアルコキシ基［ここで、一つ又は複数の水素原子、好ましくは１、２又は３個の水素原子は、ハロゲン原子で置き換えられている］を指す。ハロアルコキシの好ましい例は、トリフルオロメトキシである。
【００１７】
「カルボキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、基−ＣＯＯＨを指す。
【００１８】
「シアノ」という用語は、単独又は組み合わせて、基−ＣＮを指す。
【００１９】
「オキシ」という用語は、単独又は組み合わせて、−Ｏ−基を指す。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容される付加塩を形成しうる。そのような薬学的に許容される塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物と、生理学的に適合性の無機塩基、例えばアルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩又は置換アンモニウム塩、例えばＮａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩などとの塩である。「薬学的に許容される塩」という用語は、そのような塩を表す。
【００２１】
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、カルボキシ基がエステルに変換された、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を包含する。アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アミノ−アルキル、モノ−又はジ−アルキル−アミノ−アルキル、モルホリノ−アルキル、ピロリジノ−アルキル、ピペリジノ−アルキル、ピペラジノ−アルキル、アルキル−ピペラジノ−アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが特に好ましい。「薬学的に許容されるエステル」という用語は、さらに、ヒドロキシ基が無機酸又は有機酸、例えば硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などにより対応するエステルに変換された、生物に無毒の式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
【００２２】
上記式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、
Ｒ６が、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化２】
2012505849.tif 000004
又は
式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化３】
2012505849.tif 000005
で示される化合物である［式中、
Ａは、窒素又はＣＲ７であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ８及びＲ９の一方は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、カルボキシシクロアルコキシ及びテトラゾリルより選択され、他方は水素である］。
【００２５】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である
［式中、Ｒ６は、式（ＩＩ）：
【００２６】
【化４】
2012505849.tif 000006
又は
式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化５】
2012505849.tif 000007
で示され；
Ａは、ＣＲ７であり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノであり；
Ｒ１０は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ８及びＲ９の一方は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ及びカルボキシシクロアルコキシより選択され、他方は水素である］。
【００２８】
特に好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である
［式中、
Ｒ６は、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化６】
2012505849.tif 000008
又は
式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化７】
2012505849.tif 000009
で示され；
Ａは、ＣＲ７であり；
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり；
Ｒ１０は、水素又はフッ素であり；
Ｒ８及びＲ９の一方は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシエトキシ及びカルボキシシクロプロポキシより選択され、他方は水素である］。
【００３１】
好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である
［式中、
Ｒ６は、式（ＩＩ）：
【００３２】
【化８】
2012505849.tif 000010
又は
式（ＩＩＩ）：
【００３３】
【化９】
2012505849.tif 000011
で示され；
Ａ、Ｒ７及びＲ１０は、上記で定義のとおりであり、
Ｒ８及びＲ９の一方は、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシエトキシ及びカルボキシシクロプロポキシより選択され、他方は水素である］。
【００３４】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である
［式中、
Ｒ６は、式（ＩＩ）：
【００３５】
【化１０】
2012505849.tif 000012
又は
式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化１１】
2012505849.tif 000013
で示され；
Ａ、及びＲ７−Ｒ１０は、上記で定義のとおりである］。
【００３７】
また、特に好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である［式中、Ｒ７は、水素、フッ素、塩素又はメチルである］。
【００３８】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である［式中、Ｒ１０は、水素又はフッ素である］。
【００３９】
式（Ｉ）［式中、Ａは窒素である］で示される化合物もまた好ましい。
【００４０】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１０は水素である］で示される化合物である。
【００４１】
特に好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ８及びＲ９の一方は、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシエトキシ及びカルボキシシクロプロポキシより選択され、他方は水素である］で示される化合物である。
【００４２】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ９はカルボキシである］で示される化合物である。
【００４３】
また、好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ４はヒドロキシ又はメトキシである］で示される化合物であり、特に好ましいのは、式（Ｉ）［ここで、Ｒ４はメトキシである］で示される化合物である。
【００４４】
式（Ｉ）［式中、Ｒ３は水素又はフッ素である］で示される化合物が好ましく、式（Ｉ）［式中、Ｒ３は水素である］で示される化合物が特に好ましい。
【００４５】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１はフッ素である］で示される化合物が好ましい。
【００４６】
式（Ｉ）［式中、Ｒ２はフッ素である］で示される化合物もまた、好ましい。
【００４７】
式（Ｉ）［式中、Ｒ１及びＲ２は、どちらも同時にフッ素である］で示される化合物が特に好ましい。
【００４８】
また、好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ５は水素である］で示される化合物である。
【００４９】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ６は、シクロヘキシル、フェニル又はピリジルであり、ここで、シクロヘキシル、フェニル及びピリジルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシエトキシ、カルボキシシクロプロポキシ又はテトラゾリルで置換されており、フェニル及びピリジルは、場合により、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ及びトリフルオロメチルより独立して選択される１個又は２個の置換基でさらに置換されている］で示される化合物である。
【００５０】
さらに好ましいのは、式（Ｉ）［式中、Ｒ６は、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、カルボキシフェニル、カルボキシ及びフルオロで置換されたフェニル、カルボキシ及びメチルで置換されたフェニル、カルボキシ及びクロロで置換されたフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシ及びトリフルオロメトキシで置換されたフェニル、カルボキシ及びシアノ及びフルオロで置換されたフェニル、カルボキシエトキシフェニル、カルボキシ及びシアノで置換されたフェニル、カルボキシ及びトリフルオロメチルで置換されたフェニル、カルボキシシクロプロポキシフェニル、又はカルボキシエチル及びフルオロで置換されたフェニルである］で示される化合物である。
【００５１】
特に、好ましいのは、式（Ｉａ）：
【００５２】
【化１２】
2012505849.tif 000014
で示される化合物である。
【００５３】
好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である［式中、不斉炭素＊Ｃａは、Cahn-Ingold-Prelog則による（Ｓ）配置、特に好ましくは、（Ｒ）配置である］。
【００５４】
好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である［式中、不斉炭素＊Ｃｂは、Cahn-Ingold-Prelog則による（Ｒ）配置、特に好ましくは、（Ｓ）配置である］。
【００５５】
本発明の特定の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
６−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
６−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸；
（trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸；
trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸；
３−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−安息香酸；
３−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸；
３−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−メチル−安息香酸；
３−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸；
３−シアノ−４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−５−フルオロ−安息香酸；
２−［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸；
６−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−ニコチン酸；
３−シアノ−４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−安息香酸；
４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸；
１−［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−フェノキシ］−シクロプロパンカルボン酸；
３−［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］−プロピオン酸；
trans−［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−酢酸；及び
［４−（２−シクロヘキシル−２−｛５，６−ジフルオロ−２−［（４−フルオロ−フェニル）−メトキシ−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−酢酸
より選択される。
【００５６】
本発明の特に好ましい実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸；
４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸；
３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸；及び
６−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
より選択される。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物は、一つ又は複数の不斉Ｃ原子を有することから、鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物又は光学的に純粋な化合物として存在しうる。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物及び全ての中間生成物は、その調製が実施例に記載されていない場合、類似の方法又は本明細書下記の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野で公知であるか、又は本明細書に記載された方法と類似の方法により調製することができる。
【００５９】
本発明に記載の式（Ｉ）で示される化合物は、例えば下記の方法及び手順により調製することができる。式（Ｉ）で示される化合物を調製するための典型的な手順をスキームＩに例示する。
【００６０】
【化１３】
2012505849.tif 000015
【００６１】
このアプローチでは、例えばメタノールなどの有機溶媒中で、モノtert−ブチルオキシカルボニル保護のアリールオルトジアミンＡ、カルボン酸Ｂ、イソニトリルＣ、及びアルデヒドＤをウギ型多成分縮合で縮合させ、ビスアミドＥを提供する（スキーム１、ステップａ；典型的な手順は、例えばGross & Meienhoferによる"The Peptides" Vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, pp 365-381に見出すことができる）。ビスアミドＥを、適切な酸（例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸）で脱保護し、所望のベンズイミダゾールＩに自然に環化させる（スキーム１、ステップｂ）。このアプローチに適用可能な典型的な手順は、例えば、P. Tempest, V. Ma, S. Thomas, Z. Hua, M. G. Kelly and C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4959-4962及びP. Tempest, V. Ma, M. G. Kelly, W. Jones and C. Hulme Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4963-4968によって、又はW. Zhang and P. Tempest, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6757-6760によって記載された。ベンズイミダゾールＩは、場合により、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で強塩基（例えばＮａＨ又はＬｉＨＭＤＡ）で脱プロトン化し、続いてアルキル化剤Ｒ５−Ｘ［Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−フルオロアルキル、−ＳＯ２−アリールなどの典型的な脱離基である］で処理することによりＮ−アルキル化することができる（スキーム１、ステップｃ）。
【００６２】
構成単位Ａ−Ｄの多くは、市販されている。そうでないならば、それらは、文献に記載された手順であって、典型的には当業者に公知の手順を利用して市販の出発物質から調製してもよい。
【００６３】
tert−ブチルオキシカルボニル保護のアリールオルトジアミンＡは、市販されているか、又は対応する非保護ジアミンから、例えばR. Varala, S. Nuvula and S.R. Adapa, J. Org. Chem., 2006, 71, 8283に記載されているように、メタノールなどの有機溶媒中で触媒としてヨウ素の存在下にてジ−tert−ブチルジカルボネートで処理することにより、又はテトラヒドロフランなどの適切な有機溶媒中で、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にてジ−tert−ブチルジカルボネートで処理することにより調製してもよい。
【００６４】
α−アルコキシアリール酢酸Ｂは、W. Reeve, C. W. Woods, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4062-4066及びA. Carlsson, H. Corrodi, B. Waldeck Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2271-2285に記載されているように、ハロホルム（例えばクロロホルム）及びアルコール（例えばメタノール）を用いたアルデヒドＦの塩基触媒縮合により合成することができる（スキーム２、ステップａ）。
【００６５】
【化１４】
2012505849.tif 000016
【００６６】
α−アルコキシアリール酢酸Ｂを合成する代替方法は、低温（例えば−１００℃）で窒素又はアルゴン雰囲気下にて無水テトラヒドロフラン又はエーテルなどの不活性溶媒中で、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基を用いて適切な化合物Ｇをリチオ化することにある。そのように生成したリチウム求核剤にグリオキシル酸エチルエステルをゆっくりと添加することで、一般構造Ｈのα−ヒドロキシアリール酢酸が得られる（スキーム３、ステップａ）。ヒドロキシ酸Ｈのアルキル化は、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトンなどの溶媒中で、周囲温度で、又は通常の加熱を利用して若しくはマイクロ波照射により加熱しながら高温で、適切な第三級アミン塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）又は無機塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）又は酸化銀（Ｉ）（Ａｇ２Ｏ）を添加して、適切なハロゲン化物、メシレート、トシレート（又は任意の他の適切な脱離基Ｘに変換されたアルコール）を用いて、或いは類似のアルキル化反応により行うことができる（スキーム３、ステップｂ）。又は、式Ｊで示されるターゲット構造は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンなどの、そのような変換に一般に使用される溶媒中で、トリアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）、又はトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）などのホスフィンと、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ化合物との混合物によって活性化されたアルコールを利用した光延反応によって得ることができよう（D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656）。用いられる溶媒が、反応又は関係する試薬に悪影響を及ぼさない、そしてそれがその試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、その溶媒の性質に特に制限はない。反応は、周囲温度から、用いられる溶媒の還流温度までの広範囲の温度で行うことができる。ターゲット構造Ｂを得るための化合物Ｊのエステル加水分解は、典型的にはテトラヒドロフランと水とから成る溶媒混合物中で、室温又は高温（従来の加熱又はマイクロ波照射による加熱を適用することができよう）でアルカリ水酸化物（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と共に撹拌するような、当業者に公知のそのような種類の変換に使用される標準的な反応条件を適用することによって、達成することができる。
【００６７】
【化１５】
2012505849.tif 000017
【００６８】
イソニトリルＣは、市販されているか、又は例えばトリホスゲン、ホスゲン、ＰＯＣｌ３若しくはＭｅ２Ｎ＝ＣＨ＋ＣｌＣｌ−などの適切な試薬で対応するホルムアミドＲ６−ＮＨ−ＣＨＯを例えば脱水することにより、若しくはメタノールなどの適切な溶媒中で対応するアミンＲ６−ＮＨ２をＣＨＣｌ３及びＮａＯＨと反応させることにより得ることができる。
【００６９】
アルデヒドＤは、市販されているか、又は当業者に公知の数多くの方法により調製することができる。適切な合成方法には、例えば適切な溶媒中で適切な還元剤（例えば、低温でのジイソブチルアルミニウムヒドリド、又は高温若しくは周囲温度でのＬｉＡｌＨ４）を用いて対応するカルボン酸エステルを還元し、続いて第一級アルコールを酸化して（例えば過ルテニウム（ＶＩＩ）酸テトラプロピルアンモニウム、活性化ＭｎＯ２又はDess-Martinペルヨージナンを用いて）、アルデヒドＤを得ることが含まれる。
【００７０】
出発物質又は式（Ｉ）で示される化合物の一つが、一つ又は複数の反応ステップの反応条件下で安定でないか又は反応性である一つ又は複数の官能基を含む場合、当技術分野で周知の方法を適用して、重大なステップの前に、適切な保護基を（例えばT. W. Greene and P. G. M. Wutts, "Protective Groups in Organic Chemistry", 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されているように）導入することができる。そのような保護基は、合成の後段階で、文献に記載された標準法を利用して除去することができる。
【００７１】
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤが不斉中心を含む場合、化合物（Ｉ）を、ジアステレオ異性体又は鏡像異性体の混合物として得ることができ、それを、当技術分野で周知の方法によって、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば光学的に純粋な酸若しくは塩基との結晶化によって、ジアステレオ異性体塩を経て又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によってその対掌体に分離することができる。
【００７２】
所望又は必要な場合、（Ｉ）に存在する官能基（−ＣＯ２−アルキル、アミノ基、シアノ基、その他）を、当業者に公知の典型的な標準手順（例えばＬｉＡｌＨ４を用いた−ＣＯ２−アルキルから−ＣＨ２ＯＨへの還元、−ＣＯ２−アルキルから−ＣＯ２Ｈへの加水分解、及び場合によりその後、アミド（アミノ基のアシル化）へ変換）を利用して、他の官能基に誘導体化することができる。
【００７３】
上記スキームのステップａ及びｂの後、又はステップａ、ｂ及びｃの後に（Ｉ）に存在するようなＲ６は、一つ又は一連の反応ステップを用いて他のＲ６に変換するか、又は他のＲ６により置き換えることができる。二つの可能な例を下記に示す：
ａ）Ｒ６＝ＣＨ２Ｐｈは、例えば脱ベンジル化条件（例えばＰｄ（０）炭素粉末などの触媒の存在下、メタノールなどの溶媒中で水素化分解）を使用して除去することができ、例えば結果として生じたＣＯＮＨＲ５を強塩基（例えばリチウムヘキサメチルジシリルアミド）で脱プロトン化し、アルキル化剤Ｒ６−Ｘ（Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−フルオロアルキル、−ＳＯ２−アリールなどの典型的な脱離基であり、Ｒ６は、Ｃ１−１０−アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ジ−アリール−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル又はヘテロシクリル−低級アルキルである）で処理することにより、又はその代わりにＲ６−Ｘ（Ｒ６は、アリール又はヘテロアリールであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＯＳＯ２ＣＦ３である）とのＰｄ（ＩＩ）促進性カップリングにより、新しいＲ６を導入することができる。
ｂ）（Ｉ）の−ＣＣｙＣＯＮＲ５Ｒ６−部分から−ＣＣｙＣＯＯＨ  Ｌ（Ｃｙ＝シクロヘキシル）への加水分解は、イソプロパノール中でＮａＯＨ又はＬｉＯＨの存在下で加熱することなどの適切な条件を使用して実施することができる。新しいアミド結合は、アミンＨＮＲ５Ｒ６及び例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの典型的なペプチドカップリング試薬を使用して、適切な塩基性アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン）の存在下で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、形成させることができる。好ましいカップリング試薬は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。又は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中における０℃〜室温での適切な塩素化試薬、例えば還流下の塩化チオニルとの反応、又は適切な塩基、例えばピリジンの存在下の塩化チオニルとの反応により、酸−ＣＣｙＣＯＯＨを対応する酸クロリド−ＣＣｙＣＯＣｌに変換し（例えばF. Matsuda, S. Itoh, N. Hattori, M. Yanagiya and T. Matsumoto, Tetrahedron, 1985, 41, 3625参照）、続いてアミンＨＮＲ５Ｒ６と反応させることによって、新しいアミド結合を形成させることができる。
【００７４】
一つ若しくは複数の反応ステップの反応条件で安定でないか又は反応性である、（Ｉ）に存在する官能基は、当技術分野で周知の方法を適用して、重大なステップの前に（例えばT. W. Greene and P. G. M. Wutts,, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されているように）適切な保護基で保護することができる。そのような保護基は、文献に記載された標準法を利用して合成の後段階で除去することができる。
【００７５】
ウギ反応生成物を分解する代替法は、酢酸と無水酢酸との混合物中でＫなどのアミドを亜硝酸ナトリウムで処理して、転位の後に、中間体であるジアゾ化反応生成物を得て、アルカリ水酸化物（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と過酸化水素との混合物と反応させることにより、対応する遊離カルボン酸Ｌに分解することができるというものである（スキーム４、ステップａ；例えばE. H. White J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6011-6014; D. A: Evans, P. H. Carter, C. J. Dinsmore, J. C. Barrow, J. L. Katz, D. W. Kung Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535-4538参照）。アミド切断反応は、用いることのできるアミドの性質が幅広く、決してベンジルアミドだけに限定されない。
【００７６】
ウギ反応生成物を分解する代替法は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、適切な塩基、例えば４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、Ｋなどのアミドをジ−tert−ブチルジカルボネートで処理して、中間体tert−ブチル−保護アミドを得ることであり、それをアルカリ水酸化物（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）と過酸化水素の混合物との反応により対応する遊離カルボン酸Ｌに分解することができる（スキーム２、ステップａ；例えばD. L. Flynn, R.E. Zelle and P. A. Grieco, J. Org. Chem. 1983, 48, 2424参照）。アミド切断反応は、用いることのできるアミドの性質が幅広く、決してベンジルアミドだけに限定されない。
【００７７】
【化１６】
2012505849.tif 000018
【００７８】
ウギ反応ステップにおけるキラル酸の適用は、アミドＫ又は遊離酸Ｌのいずれかの段階で通常のシリカゲルを用いた標準的なクロマトグラフィーにより分離されうるジアステレオ異性体の形成を導く。又は、キラル酸Ｌは、キラルアミンとの結晶化などの当業者に公知の標準法により、又はキラルクロマトグラフィーにより分割することができる。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物から薬学的に許容される塩への変換は、生理学的に適合性の塩基で処理することにより実施することができる。そのような塩を形成させる可能な一方法は、例えば、適切な溶媒（例えばエタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中で化合物の溶液に例えばＭ（ＯＨ）ｎ［ここで、Ｍ＝金属陽イオン又はアンモニウム陽イオンであり、ｎ＝水酸化物陰イオンの数である］などの塩基性塩の１／ｎ当量を添加し、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することにより；追加的に、薬学的に許容される塩は、適切な溶媒又は溶媒混合物から結晶化により単離することができる。そのような塩を形成させる別の可能な方法は、例えばリシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン及びその誘導体などの有機塩基の添加による。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物から薬学的に許容されるエステルへの変換は、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬で、その分子に存在するカルボキシル基をメタノール又はエタノールなどのアルコールと共に処理して、カルボン酸エステルを生成させることによって実施することができる。又は、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容されるエステルは、式（Ｉ）で示される化合物の調製について上に記載したように、モノtert−ブチルオキシカルボニル保護のオルトジアミンＡと、カルボン酸Ｂ、適切に置換されたイソニトリルＣ、及びアルデヒドＤとの反応により得ることができる。追加的に、式（Ｉ）で示される化合物の許容可能なエステルは、Ｌから（Ｉ）への変換について上に記載したように、式Ｌで示される化合物を適切に置換されたアミンと反応させることにより得ることができる（スキーム４、ステップｂ）。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物及び全ての中間体生成物は、その調製が実施例に記載されていない場合、類似の方法又は上述の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野で公知であるか、又は本明細書に記載された方法と類似の方法により調製することができる。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物を調製するための代替アプローチをスキーム５に説明する。
【００８３】
２−アジドアリールアミンＭ、カルボン酸Ｂ、イソニトリルＣ及びアルデヒドＤを、いわゆるウギ型反応において例えばメタノールなどの適切な有機溶媒中で縮合させ、Ｎを得る（スキーム５、ステップａ；典型的な手順は、例えばGross & Meienhofer, "The Peptides", Vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, pp 365-381に見出すことができる）。それに続き、例えばＰＰｈ３などの適切な試薬を用いた分子内シュタウディンガー型反応において、アジドビスアミドＮを、ベンズイミダゾール（Ｉ）に変換するが（スキーム１、ステップｂ）、それを、場合により適切な溶媒中で強塩基（例えばＮａＨ又はＬｉＨＭＤＡ）で脱プロトン化し、続いてアルキル化剤Ｒ５−Ｘ［Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−フルオロアルキル、−ＳＯ２−アリールなどの典型的な脱離基である］で処理することによりＮ−アルキル化することができる（スキーム５、ステップｃ）。
【００８４】
【化１７】
2012505849.tif 000019
【００８５】
２−アジドアリールアミンＭは、普通、対応する２−アミノアリールカルボン酸から３ステップで調製される。そのカルボン酸を、適切な溶媒（例えばメタノール）中でＮａＮＯ２でジアゾ化し、続いてＮａＮ３などの適切なアジド塩又はトリメチルシリルアジドで処理することによって、又は亜硝酸tert−ブチル及びトリメチルシリルアジドとの反応によって、２−アジドアリールカルボン酸に変換する。次に、得られた２−アジドアリールカルボン酸を適切な試薬（例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下のギ酸クロロエチル）で活性化し、続いて適切なアジド陰イオン源（例えばＮａＮ３）で処理することにより、２−アジドアリールカルボン酸から得られた２−アジドアリールカルボン酸アジドのクルツィウス転位を介して、Ｍに変換する。又は、２−アジドアリールアミンＭは、適切な試薬（例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下のギ酸クロロエチル）で２−アジドアリールカルボン酸を活性化し、続いてアンモニアで処理することにより得られた２−アジドアリールカルボキシアミドを介して調製することができる。このアミドを、ＮａＯＢｒなどの適切な試薬で処理することによって、いわゆるホフマン転位でＭに変換する。
【００８６】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、以下のステップの一つを含む製造方法に関する：
（ａ）式（ＩＩ）：
【００８７】
【化１８】
2012505849.tif 000020
で示される化合物を、酸の存在下で反応させ、場合により続いて、結果として生じた生成物を、塩基の存在下でＲ５−Ｘと反応させること；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【００８８】
【化１９】
2012505849.tif 000021
で示される化合物を、塩基及びペプチドカップリング試薬の存在下でＨＮＲ５Ｒ６と反応させること；
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
【００８９】
【化２０】
2012505849.tif 000022
で示される化合物を、塩化チオニル及びピリジンと反応させて、式（ＩＶ）：
【００９０】
【化２１】
2012505849.tif 000023
で示される化合物を得て、続いて式（ＩＶ）で示される化合物を、塩基の存在下でＨＮＲ５Ｒ６と反応させること；
（ｄ）式（Ｖ）：
【００９１】
【化２２】
2012505849.tif 000024
で示される化合物を、ホスフィンの存在下で反応させて、場合により続いて、結果として生じた生成物を、塩基の存在下でＲ５−Ｘと反応させること
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記で定義のとおりであり、Ｘは、脱離基である］。
【００９２】
反応（ａ）における酸は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸である。反応（ａ）及び（ｄ）の塩基は、好ましくはＮａＨ又はリチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬｉＨＭＤＡ）である。
【００９３】
ステップ（ｂ）において、ペプチドカップリング試薬は、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、塩基は、好ましくは塩基性第三級アミン、好ましくはエチルジイソプロピルアミンである。
【００９４】
ステップ（ｃ）の塩基は、好ましくはピリジンである。
【００９５】
ステップ（ｄ）のホスフィンは、好ましくはトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。
【００９６】
好ましくは、脱離基Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−フルオロアルキル及び−ＳＯ２−アリールより選択される。
【００９７】
本発明は、また、上記で定義したような方法により製造された場合の式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００９８】
上記のように、本発明の新規な化合物は、ＦＸＲに結合し、それを選択的に活性化することが見出された。したがって、それらは、ＦＸＲモデュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストによって影響される疾患の治療及び予防に使用することができる。そのような疾患には、増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病が含まれる。
【００９９】
本発明の化合物は、脂質異常症及び２型糖尿病の治療及び予防に特に有効である。
【０１００】
また、本明細書において意図されるのは、本明細書に提供される一つ若しくは複数の化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される誘導体を、以下の一つ又は複数と組み合わせて使用する併用療法である：コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン及びリバスタチン）；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えばテルビナフィン）；血漿ＨＤＬ上昇剤（例えばＣＥＴＰ阻害剤、例えばアナセトラピブ、Ｒ１６５８）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えばチアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロンジル（gemfibronzil））；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト（例えばムラグリタザル、アレグリタザル（aleglitazar）、ペリグリタザル）；胆汁酸捕捉剤（sequestrant）（例えば陰イオン交換樹脂、又は第四級アミン（例えばコレスチラミン又はコレスチポール））；胆汁酸輸送阻害剤（ＢＡＴｉ）；ニコチン酸、ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）；アシル−コエンザイムＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばアバシミブ）；選択的エストロゲンレセプターモデュレーター（例えばラロキシフェン又はタモキシフェン）；ＬＸＲα又はβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、抗糖尿病剤、例えばインスリン及びインスリンアナログ（例えばLysProインスリン、インスリンを含む吸入製剤；スルホニル尿素及びアナログ（例えばトラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリピジド）、ビグアニド（例えばメトホルミン又はメトホルミン塩酸塩、フェンホルミン、ブホルミン）α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、シグリタゾン、トログリタゾン又はバラグリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばミグリトール、アカルボース、エパルレスタット、又はボグリボース）、メグリチニド（例えばレパグリニド又はナテグリニド）、ＤＰＰ−４阻害剤（例えばシタグリプチンリン酸塩、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン又はデナグリプチン（denagliptin））、インクレチン（例えばグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）レセプターアゴニスト（例えばエキセナチド（Byetta（商標））、ＮＮ２２１１（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びそのアナログ、ＧＬＰ−１（７−３７）及びそのアナログ、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド（Taspoglutide））、ＧＳＫ−７���６１５５（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンディン−４：PC-DAC（商標）及びグルコース依存性インスリン分泌ペプチド（ＧＩＰ））；アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド、ＡＣ−１３７）；インスリン分泌促進物質（例えばリノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えばダパグリフロジン（ＢＭＳ）、セルグリフロジン（Kissei）、ＡＶＥ２２６８（Sanofi-Aventis）；グルコキナーゼ活性化剤、例えば国際公開公報第００／５８２９３Ａ１号に開示された化合物；抗肥満剤、例えば神経成長因子アゴニスト（例えばアクソカイン（axokine））、成長ホルモンアゴニスト（例えばＡＯＤ−９６０４）、アドレナリン取込み阻害剤（例えばＧＷ−３２０６５９）、５−ＨＴ（セロトニン）再取込み／輸送体阻害剤（例えばProzac）、５−ＨＴ／ＮＡ（セロトニン／ノルアドレナリン）再取込み阻害剤（例えばシブトラミン）、ＤＡ（ドーパミン）再取込み阻害剤（例えばブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取込みブロッカー、ステロイド植物抽出物（例えばＰ５７）、ＮＰＹ１又は５（神経ペプチドＹ Ｙ１又はＹ５）アンタゴニスト、ＮＰＹ２（神経ペプチドＹ  Ｙ２）アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進物質レセプター）アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えばＳＮＡＰ  ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミンレセプター３）逆アゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１レセプター）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、β３（βアドレナリンレセプター３）アゴニスト、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、ＮＮ２２１１、トピラメート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エキセンジン−４アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニンレセプター２Ｃ）アゴニスト（例えばロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボキシレート輸送体阻害剤、グルコース輸送体阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１レセプター）逆アゴニスト又はアンタゴニスト（例えばＳＲ１４１７１６）、リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ）；トロンビン阻害剤（例えばヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）；血小板凝集阻害剤（例えば糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト又はアスピリン）；ビタミンＢ６及びその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；葉酸又はその薬学的に許容される塩又はエステル；抗酸化ビタミン、例えばＣ及びＥ及びβカロテン；βブロッカー（例えばアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタン；アンチオテンシン（antiotensin）変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアザム（diltiazam）；エンドセリアン（endothelian）アンタゴニスト；アスピリン；ＡＴＰ−結合カセット輸送体−Ａｌ遺伝子の発現を高めるＬＸＲリガンド以外の薬剤；並びにビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）。
【０１０１】
したがって、本発明は、また、上記で定義されたような化合物並びに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１０２】
同じく本発明は、治療活性物質として、特にＦＸＲモデュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストにより影響される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記のような化合物を包含する。そのような疾患には、増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病が含まれる。
【０１０３】
別の好ましい実施態様では、本発明は、ＦＸＲモデュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストにより影響される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための方法に関する。そのような疾患には、増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病が含まれ、その方法は、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む。
【０１０４】
本発明は、また、ＦＸＲモデュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストにより影響される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、上記で定義されたような化合物の使用を包含する。そのような疾患には、増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病が含まれる。
【０１０５】
本発明は、また、ＦＸＲモデュレーター、好ましくはＦＸＲアゴニストにより影響される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を調製するための、上記のような化合物の使用に関する。そのような疾患には、増加した脂質及びコレステロールレベル、特に高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化疾患、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、代謝症候群、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、ガン、特に消化器ガン、骨粗鬆症、パーキンソン病、アルツハイマー病が含まれる。そのような医薬は、上記のような化合物を含む。
【０１０６】
高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリド、脂質異常症、コレステロール胆石症、ガン、インスリン非依存性糖尿病及び代謝症候群が好ましく、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリドレベル及び脂質異常症の予防及び／又は治療が好ましい。
【０１０７】
式（Ｉ）で示される化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。結合アッセイに関する背景情報は：Nichols J S et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見出すことができる。
【０１０８】
ヒトＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（ａａ１９３−４７３）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ）タンパク質を生成させるために、細菌発現ベクター及び哺乳動物発現ベクターを構築した。これを達成するために、ＦＸＲ ＬＢＤをコードする配列部分を完全長クローンからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅させ、次にそれをプラスミドベクターにサブクローニングした。最終的なクローンをＤＮＡ配列解析により検証した。
【０１０９】
E. coli BL21（pLysS）株の細胞において、標準法によりＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現、及びその後の精製を行った（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）。
【０１１０】
放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド置換アッセイにより、ＦＸＲリガンド結合ドメインへの試験物質の結合を評価した。このアッセイは、５０mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、０．０１％ ＣＨＡＰＳから構成される緩衝液中で行った。９６ウェルプレートの各反応ウェルについて、５０μlの最終容量で振とうにより４０nMのＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ融合タンパク質を１０μgのグルタチオンケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に結合させた。放射性リガンド（例えば、２０nMの２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル」］−アセトアミド）及び試験化合物を添加し、シンチレーション近接計数を行った。全ての結合アッセイを、９６ウェルプレートで行い、結合したリガンドの量は、OptiPlates（Packard）を使用したPackard TopCountで測定した。６×１０−９Ｍ〜２．５×１０−５Ｍの範囲の試験化合物濃度で用量反応曲線を描き、ＩＣ５０値を計算した。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイにおいて、好ましくは０．１nM〜２５μM、より好ましくは０．１nM〜１０μM、より好ましくは０．１nM〜１００nMの活性（ＩＣ５０）を有する。
【０１１２】
例えば上記アッセイにおいて、以下の化合物は、以下のＩＣ５０値を示した：
【表１】
2012505849.tif 000025
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１１４】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒にガレヌス投与剤形にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１１５】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射用液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１１６】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または複数回の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
【０１１８】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例示するものである。しかし、これらは本発明の範囲をどのような方法によっても制限することを意図しない。
【０１２０】
実施例
略語
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＳＰ＝陽イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝陰イオンスプレー（モード）、ｍｉｎ＝分、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＲ＝核磁気共鳴法、Ｐ＝保護基、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＳｉＯ２＝シリカゲル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝ハロゲン。
【０１２１】
概説
反応を、適切な場合に、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。特に言及されていなければ、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物を、インビトロプロファイリングのために使用した。
【０１２２】
実施例１
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸及び４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
工程１：
（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
無水エタノール（１５０ml）中の１，２−ジアミノ−４，５−ジフルオロベンゼン（１０．００ｇ、６９mmol、１．０当量，［ＣＡＳ ＲＮ ７６１７９−４０−３］）とジ−tert−ブチル−ジカルボナート（１２．８７ｇ、５９mmol、０．８５当量；［ＣＡＳ ＲＮ ２４４２４−９９−５］）の冷却（氷浴）した混合物に、ヨウ素（０．１８ｇ、０．００７mmol、０．０１当量［ＣＡＳ ＲＮ ７５５３−５６−２］）を加えた。混合物を冷蔵庫中に一晩保持した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５００ｇ、１：０〜１９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ溶離剤）により精製して、溶離の順に、ビス−ｂｏｃ誘導体を橙色の固体（１．５８ｇ、６％）として、そして所望の化合物を白色の固体（１２．５８ｇ、７４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO)：δ 1.46 (s, 9H), 5.03 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H)。ＭＳ（ＩＳＮ）：２４３．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２３】
工程２：
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
メタノール（２５mL）中の（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、４mmol、１．０当量）と（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸（０．６８ｇ、１．０当量，［ＣＡＳ ＲＮ ２６１６４−２６−１］）の混合物に、シクロヘキサンカルバルデヒド（０．４５９ｇ、４mmol、１．０当量；［２０４３−６１−０］）及びベンジルイソニトリル（０．４８ｇ、１．０当量、４mmol、ＣＡＳ ＲＮ １０３４０−９１−７）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ジオキサン（３mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ml）と酢酸エチル（１００ml）で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物を橙色のガム状物（２．１６ｇ、定量、ジアステレオ異性体の混合物）として得、それを更に精製することなしに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
工程３：
シクロヘキシル−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
アセトニトリル（２５ml）中のＮ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（２．１６ｇ、４mmol、１．０当量）の溶液に、ジ−tert．−ブチル−ジカルボナート（１．１２３ｇ、５mmol、１．２当量，［ＣＡＳ ＲＮ ２４４２４−９９−５］）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０５１ｇ、０．１当量、［ＣＡＳ ＲＮ １１２２−５８−３］）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。水（４ml）中の水酸化リチウム一水和物（０．５４ｇ、３．０当量、［ＣＡＳ ＲＮ １３１０−６６−３］）の溶液を加え、混合物を室温で一晩、及び７０℃で２時間激しく撹拌した。混合物を室温に放冷し、１M塩酸水溶液（２５ml）に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。褐色の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５ｇ、１：０〜９８：２  ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ溶離剤）により精製して、生成物をオフホワイトのジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＩＳＮ）：４１３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２５】
工程４：
４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
ジクロロメタン（２ml）中のシクロヘキシル−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸（１６０mg、０．３９mmol、１．０当量）の溶液に、ピリジン（０．０４６ml、１．５当量）を加えた。塩化チオニル（０．０３４ml、１．２当量）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（２ml）中の４−アミノ−安息香酸エチル（６４mg、０．９５当量、［ＣＡＳ ＲＮ ９４−０９−７］）及びピリジン（０．０３１ml、１．１当量）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５ｇシリカゲルカラム（Biotage）にアプライし、そして生成物をＥｔＯＡｃで溶離して標記化合物を橙色の固体として得、それを更に精製することなしに使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
工程５：
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸及び４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
水及びテトラヒドロフラン（１：１、５ml）中の４−｛２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステルの溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２M、２当量）を加えた。混合物を室温で一晩、及び５５℃で３時間振とうした。反応を、１Mクエン酸水溶液を加えることによりクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を個々の鏡像異性体として得た。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例２
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸及び４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸を（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸［ＣＡＳ ＲＮ ３９６６−３２−３］に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例３
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸及び４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、４−アミノ−安息香酸エチルを４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチル（［ＣＡＳ ＲＮ ７３７９２−１２−８］）に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例４
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸及び４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸を（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸［ＣＡＳ ＲＮ ３９６６−３２−３］に代え、そして４−アミノ−安息香酸エチルを４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチル（［ＣＡＳ ＲＮ ７３７９２−１２−８］）に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
実施例５
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸及び４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、４−アミノ−安息香酸エチルを４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチル（［ＣＡＳ ＲＮ １８５９５−１４−７］）に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例６
４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸及び４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−３−メチル−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸を（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸［ＣＡＳ ＲＮ ３９６６−３２−３］に代え、そして４−アミノ−安息香酸エチルを４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチル（［ＣＡＳ ＲＮ １８５９５−１４−７］）に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例７
３−クロロ−４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸及び３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、４−アミノ−安息香酸エチルを４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチル（［ＣＡＳ ＲＮ ８４２２８−４４−４］）に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＮ）：５６７．８［Ｍ−Ｈ］−。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＮ）：５６７．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３３】
実施例８
３−クロロ−４−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸及び３−クロロ−４−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸を（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸［ＣＡＳ ＲＮ ３９６６−３２−３］に代え、そして４−アミノ−安息香酸エチルを４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチル（［ＣＡＳ ＲＮ ８４２２８−４４−４］）に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．８［Ｍ−Ｈ］−。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５６７．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３４】
実施例９
６−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸及び６−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、４−アミノ−安息香酸エチルを６−アミノニコチン酸メチル（［ＣＡＳ ＲＮ ３６０５２−２４−１］）に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例１０
６−｛（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸及び６−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［５，６−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸を（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸［ＣＡＳ ＲＮ ３９６６−３２−３］に代え、そして４−アミノ−安息香酸エチルを６−アミノニコチン酸メチル（［ＣＡＳ ＲＮ ３６０５２−２４−１］）に代えて調製した。ジアステレオ異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ジアステレオ異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例１１
（trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
工程１：
Ｎ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド
メタノール（５０mL）中の（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．０ｇ、１７．６８mmol、１．０当量；M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406に記載のように調製）の溶液に、シクロヘキサンカルバルデヒド（１．９８ｇ、２．１３mL、１７．６８mmol、１．０当量；［２０４３−６１−０］）を加え、混合物を室温で撹拌した。３０分後、（Ｒ）−メトキシ−フェニル−酢酸（２．９４ｇ、１７．６８mmol、１．０当量；［ＣＡＳ ＲＮ ３９６６−３２−３］）及びイソシアノメチル−ベンゼン（２．０７ｇ、２．１５mL、１７．６８mmol、１．０当量；［９３１−５３−３］）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。ジオキサン（１８mL）中の４M ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下での蒸発により濃縮し、１M ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりｐＨを９に調整し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下での蒸発により濃縮した。粗物質を、ヘプタン（＋１％ トリエチルアミン）／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．９ｇ（６９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 6.43-6.48 (m, 2H)。ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
工程２：
シクロヘキシル−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
酢酸（４０mL）と無水酢酸（８０mL）の混合物中のＮ−ベンジル−２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド（５．９１ｇ、１２．１７mmol、１．０当量）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１８．４７ｇ、２６７．７６mmol、２２．０当量）を少量に分けて数回、０℃で１時間以内にて加えた。反応混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。溶液を減圧下での蒸発により濃縮し、１M ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりｐＨを９に調整し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下での蒸発により濃縮した。粗物質をＴＨＦ：水（３：１、４０mL）の混合物に取り、過酸化水素（２．７６ｇ、２４．８４mL、２４３．４２mmol、２０．０当量；３０％水溶液）中のＬｉＯＨ（２．９１ｇ、１２１．７１mmol、１０．０当量）の前もって調製した溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下での蒸発により濃縮し、酢酸を加えることによりｐＨを４に調整し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下での蒸発により濃縮した。ヘプタン（＋１％ 酢酸）／酢酸エチルの勾配で溶離するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、混合物フラクション０．９０ｇ（１９％）と共に、１．５２ｇ（３２％、異性体Ａ）及び１．５０ｇ（３１％、異性体Ｂ）の２つの純粋なジアステレオ異性体として得た。異性体Ａ：ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体Ｂ：ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。混合物フラクション：ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
工程３：
（trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ（５mL）中のシクロヘキシル−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸（３５０mg、０．８８mmol、１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１７９mg、２４０μL、１．７７mmol、２．０当量）及びＨＡＴＵ（４０３mg、１．０６mmol、１．２当量）を加え、混合物を４０℃で撹拌した。１５分後、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（２３５mg、１．０６mmol、１．２当量；［ＣＡＳ ＲＮ ７６３０８−２６−４］）を加え、撹拌を５０℃で２時間続けた。溶液を減圧下での蒸発により濃縮し、１M ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりｐＨを９に調整し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下での蒸発により濃縮した。粗物質を更に精製することなしに続く工程において使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
工程４：
アセトニトリル（３mL）中の（trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１９０mg、０．３４mmol、１．０当量）の溶液に、１M ＬｉＯＨ（２mL）溶液を加え、反応混合物を１１０℃に３０分間マイクロ波照射により加熱した。１M ＨＣｌ（２５mL）溶液を加え、有機溶媒を減圧下での蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下での蒸発により濃縮して、標記化合物１３８mg（７６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例１２
trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
工程１：
trans−４−｛２−シクロヘキシル−２−［５−フルオロ−２−（（Ｒ）−メトキシ−フェニル−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセチルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、実施例１１、工程３と同様にして、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩をtrans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（［ＣＡＳ ＲＮ ２０８４−２８−８］）に代えて調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
工程２：
標記化合物を、実施例１１、工程４と同様にして調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                ２００mg
微結晶性セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０１４３】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                              １００．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
乳糖                                    ９５．０mg
タルク                                    ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2012505849.tif 000038
2012505849.tif 000039