(57)【要約】  本発明の持続放出オンダンセトロン組成物は、術後悪心・嘔吐（ＰＯＮＶ）及び／又は退院後悪心・嘔吐（ＰＤＮＶ）の処置に有用である。
2012532194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む少なくとも１つの持続放出製剤をそれが必要な手術患者に手術の前及び／又は後に経口投与することを含む、ＰＯＮＶ又はＰＤＮＶを処置又は防止する方法。
【請求項２】
前記持続放出製剤がＴＰＲ粒子及びＩＲ粒子を含み、
前記ＴＰＲ粒子それぞれがＴＰＲ層でコーティングされたコアを含み；
前記コアが、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬及び薬学的に許容される有機酸を含み、前記選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬と前記薬学的に許容される有機酸がＳＲ層により互いに隔てられており；
前記ＴＰＲ層が、非水溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーを含み；
前記ＳＲ層が、非水溶性ポリマーを含み；
前記ＩＲ粒子それぞれが、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含み、米国薬局方の溶解方法を用いて溶解試験した時に（装置２−５０ＲＰＭでパドル、０．１Ｎ  ＨＣｌ、３７℃）約５分以内に前記選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬の少なくとも約８０ｗｔ％を放出する、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬が、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、並びにその塩及び／又は溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬が、オンダンセトロン並びにその塩及び／又は溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＴＰＲ層及び前記ＳＲ層の前記非水溶性ポリマーが、独立して、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、エチルアクリラートとメチルメタクリラートの中性コポリマー、第四級アンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、及びワックスからなる群から選択され；
前記腸溶性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリル酸とメチルメタクリラートのｐＨ感受性コポリマー、及びセラックからなる群から選択され；
前記薬学的に許容される有機酸が、クエン酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸からなる群から選択される、
請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＴＰＲ層及び／又は前記ＳＲ層が、それぞれ独立して、薬学的に許容される可塑剤を更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＴＰＲ層及び／又は前記ＳＲ層の前記薬学的に許容される可塑剤が、独立して、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトラート、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ひまし油、アセチル化モノ−及びジ−グリセリド、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＰＲ粒子それぞれが、
不活性ビーズ；
前記不活性ビーズ上に設けられた、薬学的に許容される有機酸を含む酸層；
前記酸層上に設けられたＳＲ層；
前記ＳＲ層上に設けられた、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む薬物層；及び
前記薬物層上に設けられたＴＰＲ層
を含む請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記不活性粒子が、２５〜３０メッシュの平均粒径を有し、白糖球状顆粒、セルロース球状顆粒、ラクトース球状顆粒、ラクトース−ＭＣＣ球状顆粒、マンニトール−ＭＣＣ球状顆粒、及び二酸化シリコーン球状顆粒からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸層がフマル酸を含み；
前記ＳＲ層がエチルセルロースを含み；
前記薬物層がオンダンセトロン又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み；
前記ＴＰＲ層がエチルセルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＩＲ粒子が、薬学的に許容される有機酸を更に含み、前記ＩＲ粒子及び前記ＴＰＲ粒子の前記薬学的に許容される有機酸が同じか異なる、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＩＲ粒子が、前記薬学的に許容される有機酸、前記選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬、及び必要に応じて用いるバインダーを含む顆粒化物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＲ粒子が、フマル酸、オンダンセトロン又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、並びにバインダーを含む顆粒化物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＲ粒子が、フマル酸、オンダンセトロン又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物、並びにバインダーを含む顆粒化物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記持続放出製剤が、治療有効量の前記ＴＰＲ粒子及び前記ＩＲ粒子を含むカプセルであり、これにより、前記カプセルに含まれるオンダンセトロン又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物の総量がオンダンセトロン２４ｍｇ相当する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与が、前記持続放出製剤を手術前に投与することを含み、これにより、ＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶが軽減又は防止される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与が、前記持続放出製剤を手術前に投与することを含み、これにより、ＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶが軽減又は防止される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与が、前記持続放出製剤を手術後及び退院時に投与することを含み、これによりＰＤＮＶが軽減又は防止される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与が、前記持続放出製剤を手術後及び及び退院時に投与することを含み、これによりＰＤＮＶが軽減又は防止される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与が、前記持続放出製剤を退院後に投与することを含み、これによりＰＤＮＶが軽減又は防止される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与が、前記持続放出製剤を退院後に投与することを含み、これによりＰＤＮＶが改善又は防止される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つの更なる持続放出製剤を退院後に１日１回投与することを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの更なる持続放出製剤を退院後に１日１回投与することを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも１つの更なる持続放出製剤を退院後の朝及び必要に応じて更に４日間まで１日１回投与することを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１つの更なる持続放出製剤を退院後の朝及び必要に応じて更に４日間まで１日１回投与することを更に含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
手術の前又は直後に静脈内制吐薬を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者のＰＯＮＶ又はＰＤＮＶのリスクが中程度以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者のＰＯＮＶ又はＰＤＮＶのリスクが中程度以上である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者が以下の基準の１又は複数を満たす、請求項２７に記載の方法：
（ａ）女性；
（ｂ）ＰＯＮＶ及び／又は動揺病の既往歴；
（ｃ）非喫煙者；
（ｄ）前記患者が外来手術を受けた；
（ｅ）前記患者が少なくとも６０分間の外来手術を受けた；
（ｆ）前記患者が吸入によるバランス麻酔である全身麻酔を受けた；
（ｇ）前記患者が亜酸化窒素麻酔を受けた；
（ｈ）前記患者が、手術中又は手術後にオピオイドを投与されている；
（ｉ）前記患者が、腹腔鏡検査、耳鼻咽喉、脳神経手術、乳房手術（ｂｒｅａｓｔ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、斜視手術、開腹手術、及び形成手術からなる群から選択される手術を受けた。
【請求項３０】
前記手術患者が、手術後にオピオイド鎮痛薬で処置される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記オピオイドが、コデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ニコモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、メペリジン、ブプレノルフィン、エトルフィン、メタドン、及びトラマドールからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記手術患者が、手術後にオピオイド鎮痛薬で処置される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
前記オピオイドが、コデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ニコモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、メペリジン、ブプレノルフィン、エトルフィン、メタドン、及びトラマドールからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも１つの更なる経口制吐薬を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記更なる経口制吐薬が、ＮＫ−１拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン薬、及びステロイドからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＮＫ−１拮抗薬が、アプレピタント及びカソピタントからなる群から選択され；前記ドーパミン拮抗薬が、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、及びプロクロルペラジンからなる群から選択され；前記Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬が、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、及びヒドロキシジンからなる群から選択され；前記カンナビノイドが、カンナビス、ドロナビノール、及びナビロンからなる群から選択され；前記ベンゾジアゼピンが、ミダゾラム及びロラゼパムからなる群から選択され；前記抗コリン薬がスコパラミンであり；前記ステロイドがデキサメタゾンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの更なる経口制吐薬を投与することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項３８】
前記更なる経口制吐薬が、ＮＫ−１拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン薬、及びステロイドからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＮＫ−１拮抗薬が、アプレピタント及びカソピタントからなる群から選択され；前記ドーパミン拮抗薬が、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、及びプロクロルペラジンからなる群から選択され；前記Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬が、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、及びヒドロキシジンからなる群から選択され；前記カンナビノイドが、カンナビス、ドロナビノール、及びナビロンからなる群から選択され；前記ベンゾジアゼピンが、ミダゾラム及びロラゼパムからなる群から選択され；前記抗コリン薬がスコパラミンであり；前記ステロイドがデキサメタゾンである、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００９年７月６日付で提出された米国仮特許出願第６１／２２３，２１８号及び２０１０年１月１５日付で提出された米国非仮特許出願第１２／６８８，４９３号の利益を主張するものであり、これらの出願の全体をあらゆる目的のために参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
手術後の術後悪心・嘔吐（ＰＯＮＶ）及び外来手術後の退院後悪心・嘔吐（ＰＤＮＶ）は一般的な術後合併症である。ＰＯＮＶ及びＰＤＮＶはそれぞれ別個の臨床徴候と認識されている（例えば非特許文献１及び２参照）。例えば、手術直後の悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）のリスクは退院後の悪心及び嘔吐（ＰＤＮＶ）のリスクとは異なることが示されており、ＰＯＮＶとＰＤＮＶの危険因子は異なる。更に、手術直後の期間（ＰＯＮＶ）と退院後の期間（ＰＤＮＶ）における従来の制吐療法の有効性も異なることが示されている。入院患者手術後のＰＯＮＶの全体的発生頻度はおよそ２０〜３０％と推定される。ＰＯＮＶは、単一の事象により起こるものではなく、８０％までの患者で術後最初の２時間以内に起こる一般的な愁訴である。
【０００３】
ＰＯＮＶは、通常、手術直後等の術後に起こる悪心及び嘔吐を指す。ＰＤＮＶは、術後の悪心及び嘔吐を指すが、特に、麻酔の直接の効果が切れて患者が比較的歩行可能になった後、患者が退院した後に起こる悪心及び嘔吐を指す。更に、ＰＤＮＶは病院施設の外で起こるため、従来の静脈内制吐療法が容易に利用可能でない状況であり、悪心及び嘔吐の制御が施設内ほど容易でない。
【０００４】
悪心及び嘔吐の化学受容器引金帯（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ  ｚｏｎｅ：ＣＴＺ）は脳の第四脳室底の最後野に位置し、脳圧上昇が脳室の圧力上昇を介して嘔吐を引き起こすと考えられている。ＣＴＺは嘔吐刺激に対する感受性が非常に高い。セロトニン、アセチルコリン、ドーパミン、ムスカリン、ニューロキニン−１、ヒスタミン、オピオイド、及び５−ＨＴ３を含む種々の種類の神経伝達物質及び受容体が悪心及び嘔吐に関係づけられている。前庭−蝸牛神経、舌咽神経、又は迷走神経の刺激も関与し得る。したがって、ＰＯＮＶ及びＰＤＮＶの危険因子は複雑であり、公知の制吐薬はＰＯＮＶ及びＰＤＮＶの処置の有効性が大きく異なる。
【０００５】
制吐薬は通常、すぐに予防効果が得られるように手術中（例えば手術の最終段階）に静脈内投与され、その後は、患者が悪心及び／又は嘔吐を経験しない限り又は経験するまで、あまり投与されない。場合によっては、即放性経口制吐薬が投与される。経口製剤は、例えば初回通過代謝のために、経口製剤の方がバイオアベイラビリティが低いことが多いという点で静脈内製剤と異なる。
【０００６】
ＰＯＮＶ及びＰＤＮＶは、患者に不快感（軽度から重度）を与え得るだけでなく、デリケートな手術部位へのダメージ、患者が麻酔後回復室（ｐｏｓｔ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｃａｒｅ  ｕｎｉｔ）に滞在する時間の延長、経口薬の投与又は飲食物の摂取の妨げ又は遅れ、究極的には計画外の再入院又は外来手術後の入院等の大きな臨床的結果も招き得、その結果、医療費を増大させる（非特許文献３）。
【０００７】
外来手術（例えば婦人科外来手術）後、ＰＤＮＶのリスクが中程度〜高度の患者の約３０％が退院後に悪心及び嘔吐を経験し、ＰＤＮＶを最終的に経験する患者の約３６％は退院前には悪心又は嘔吐を全く経験しない（非特許文献４）ため、退院前に制吐薬で処置されにくい。ＰＤＮＶの事象はＰＯＮＶと同程度には詳しく研究されていないが、一部の患者は５日目までＰＤＮＶを経験する（非特許文献５〜７）。
【０００８】
オンダンセトロン等の５−ＨＴ３受容体拮抗薬は、悪心及び嘔吐に対して非常に特異性が高く且つ選択的であり、手術前に経口投与された時、手術の終りに静脈内（ＩＶ）投与された時、又は手術後のＰＯＮＶの早い時期（すなわち０〜２時間）にＩＶ投与された時に最も効果的であることが知られている。オンダンセトロンの推奨ＩＶ投与量は、成人では４〜８ｍｇ  ＩＶ、小児では５０〜１００μｇ／ｋｇである。
【０００９】
実際問題として、退院後にＩＶ制吐薬を投与することは困難であるか不便である。経口投与がＩＶ投与よりも便利であり、費用が安く、安全である。したがって、手術後少なくとも最初の２４時間におけるＰＯＮＶ又はＰＤＮＶの防止に効果的な経口投与制吐薬は有益である。しかし、ＰＯＮＶ又はＰＤＮＶの処置又は防止について、経口投与されたオンダンセトロンの有効性はせいぜい不確定である。一部の研究は、経口投与されたオンダンセトロンは手術後２４時間における悪心及び嘔吐の制御向上に無効であることを示している（非特許文献８）。退院後２４時間を超える期間について経口送達オンダンセトロンの使用を評価したその他の研究では結果が一貫していない。例えば非特許文献９参照。非特許文献９では、術後２４時間及び７２時間にわたり、経口投与されたオンダンセトロンとプラセボの間に差は見られなかった（非特許文献９）。一方、非特許文献１０は、プラセボと比べて、経口投与されたオンダンセトロンが退院後の悪心及び嘔吐を低減することを見出している。更に別の研究では、手術後２４時間の期間に経口投与されたオンダンセトロンは効果を有さないが、手術後２４時間の期間の後に投与されたオンダンセトロンのみ有効であることが示された（非特許文献２）。
【００１０】
オンダンセトロンは現在、即放性錠剤（従来の錠剤又は経口崩壊錠（ＯＤＴ））としてのみ利用可能である。即放性剤形では、オンダンセトロンのインビボ半減期が比較的短いため、鋭いピーク及びトラフを特徴とする血漿中オンダンセトロン濃度となる。そのため、２４時間にわたり有効であるためには、この製剤は定期的に投与する必要がある。しかし、この種の薬物動態プロファイルは、多くの場合、理想的治療範囲の外側の血漿中薬物濃度サイクルとして交互に副作用増加期及び無効期を伴う。この血漿中薬物レベルサイクルは、症状（すなわち悪心及び嘔吐）のブレークスルーを招き得る。このため、患者間での治療効果及び反復投与による治療効果の両方が予測不可能となる。反復投与スケジュールは更に、悪心及び嘔吐を経験して苦しんでいる且つ嚥下困難であり得る患者にとって別の問題を生じる。これらの要因に、反復投与スケジュールに関連する投与スケジュール違反が加わる。これらの要因は全て、制吐薬の予防的経口投与の有効性を低減させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Tong et al., "Consensus Guidelines for Managing Postoperative Nausea and Vomiting", Anest. Analg. 2003, 97, pp. 62-71
【非特許文献２】Pan et al., "Antiemetic Prophylaxis for Postdischarge Nausea and Vomiting and Impact on Functional Quality of Living during Recovery in Patients with High Emetic Risks: A Prospective, Randomized, Double-Blind Comparison of Two Prophylactic Antiemetic Regimens", Ambulatory Anesthesiology, vol. 107, No. 2, pp. 429-438, August 2008
【非特許文献３】Kovac, AL. Drugs; 59(2): 213-243
【非特許文献４】Anesthesiology 2002; 96: 994-1003
【非特許文献５】Caroll NV, et al. Ansesth. Analg. 1995; 80(5):903-909
【非特許文献６】Pfisterer M, et al. Ambul Surg. 2001; 9(1): 13-18
【非特許文献７】Odom-Forren J and Moser DK. J. Ambul. Surg. 2005;12: 99-105
【非特許文献８】Kovac AL, O'Connor TA, Pearman MH, Kekoler LJ, Edmondson D, Baughman VL, Angel JJ, Campbell C, Jense HG, Mingus ML, Shahvari MBG, Creed MR. Efficacy of repeat intravenous dosing of ondansetron in controlling postoperative nausea and vomiting: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Journal of Clinical Anesthesia 1999; 11(6):453-459
【非特許文献９】Thagaard KS, Steine S, Raeder J. Ondansetron disintegrating tablets of 8 mg twice a day for 3 days did not reduce the incidence of nausea and vomiting after laparoscopic surgery. Eur J Anaesth 2003; 20:153-157
【非特許文献１０】Gan TJ, Randall F, Reeves J, Ondansetron Orally Disintegrating Tablet Versus Placebo for the Prevention of Postdischarge Nausea and Vomiting After Ambulatory Surgery Anesth Analg 2002; 94:1199-1200
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、入院患者手術又は外来手術後のＰＯＮＶ／ＰＤＮＶのリスクが中程度〜高度の患者のための、制吐薬製剤を１日１回用いるＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶを処置する方法に対する満たされていないニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む少なくとも１つの持続放出製剤をそれが必要な手術患者に手術の前及び／又は後に経口投与することを含む、ＰＯＮＶ又はＰＤＮＶを処置又は防止する方法に関する。
【００１４】
一実施形態では、本方法の持続放出製剤は、ＴＰＲ粒子及びＩＲ粒子を含み；ＴＰＲ粒子はそれぞれ、ＴＰＲ層でコーティングされたコアを含み；コアは、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬及び薬学的に許容される有機酸を含み、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬及び薬学的に許容される有機酸は、ＳＲ層によって互いに隔てられており；ＴＰＲ層は、非水溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーを含み；ＳＲ層は、非水溶性ポリマーを含み；ＩＲ粒子はそれぞれ、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含み、米国薬局方の溶解方法（装置２−５０ＲＰＭでパドル、０．１Ｎ  ＨＣｌ、３７℃）を用いて溶解試験した場合に約５分で選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬の少なくとも約８０ｗｔ％を放出する。
【００１５】
特定の実施形態では、本方法の持続放出製剤は、ＴＰＲ粒子及びＩＲ粒子を含み；ＴＰＲ粒子はそれぞれ、不活性ビーズと、不活性ビーズ上に設けられた、フマル酸等の薬学的に許容される有機酸を含む酸層と、酸層の上に設けられたＳＲ層と、ＳＲ層の上に設けられた薬物層（例えばエチルセルロースを含み、必要に応じて可塑化されている）とを含み、薬物層は、オンダンセトロン等の選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬（又はその塩及び／若しくは溶媒和物）を含み；薬物層の上にＴＰＲ層（例えばエチルセルロース及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、必要に応じて可塑化されている）が設けられている。ＩＲ粒子は、薬学的に許容される有機酸（例えばフマル酸）の顆粒、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬（例えばオンダンセトロン又はその塩及び／若しくは溶媒和物）、及び必要に応じて用いるバインダー（例えばヒドロキシプロピルセルロース）、並びに１又は複数の更なる補形剤（例えば、ラクトース及び／又は微結晶性セルロース等の充填剤、クロスポビドン等の崩壊剤）を含む。
【００１６】
ほとんどの実施形態では、持続放出製剤は、退院後１日１回で最大５回投与され、例えば退院後の朝及び最初の投与後更に約４回まで１日１回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】ＳＲコーティングされたフマル酸含有コアの断面図である。
【図１Ｂ】ＳＲコーティングされたフマル酸含有コアを含むＴＰＲビーズの断面図である。
【図２】実施例１のＴＳＲビーズからのフマル酸（「酸」）及び塩酸オンダンセトロン（「化合物」）の両方の放出プロファイルを示す図である。
【図３】実施例２のＴＳＲビーズからの塩酸オンダンセトロンの放出プロファイルを示す図である。
【図４】実施例３のＲＲ顆粒（速放性顆粒）とＴＰＲビーズとを含むＭＲカプセル製剤（ＰＦ３９１ＥＡ０００１、ＰＦ３９２ＥＡ０００１、及びＰＦ３７９ＥＡ０００１）の血漿中オンダンセトロン濃度−時間プロファイルを示す図である。
【図５】実施例３又は４のＭＲカプセル製剤（パイロットＣＴＭ：ＰＦ３９２ＥＡ０００１、ピボタルＣＴＭ：ＰＦ３９２ＥＡ０００２、及びパイロットＣＴＭ：ＰＦ３７９ＥＡ０００１））の薬物放出プロファイルを示す図である。
【図６Ａ】２４ｍｇオンダンセトロンＭＲ製剤及び１日２回８ｍｇゾフラン（登録商標）錠経口投与後０〜２４及び１２０〜１４４時間における血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。
【図６Ｂ】２４ｍｇオンダンセトロンＭＲ製剤及び１日２回８ｍｇゾフラン（登録商標）錠経口投与後１日目の血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。
【図７Ａ】２４ｍｇオンダンセトロンＭＲ製剤及び１日３回８ｍｇゾフラン（登録商標）錠経口投与後０〜２４及び１２０〜１４４時間における血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。
【図７Ｂ】２４ｍｇオンダンセトロンＭＲ製剤及び１日３回８ｍｇゾフラン（登録商標）錠経口投与後１日目における血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。
【図８Ａ】２４ｍｇオンダンセトロンＭＲ製剤及び８ｍｇゾフラン（登録商標）錠を１日目に１回投与した後（１日目）の血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。
【図８Ｂ】２４ｍｇオンダンセトロンＭＲ製剤及び８ｍｇゾフラン（登録商標）錠を３日目に１日２回経口投与した後（３日目）の血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。
【図８Ｃ】２４ｍｇオンダンセトロンＭＲ製剤及び８ｍｇゾフラン（登録商標）錠を６日目に１日３回投与した後（６日目）の血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。
【図９】モデルに基づく創薬手法の模式図である。
【図１０Ａ】（０−２ｈｒ）発生率（嘔吐又は悪心率）ｖｓオンダンセトロン（０−１ｈｒ）曝露量反応の関係を示す図である。
【図１０Ｂ】異なるＰＯＮＶ歴での（０−２ｈｒ）発生率（嘔吐又は悪心率）ｖｓ（０−１ｈｒ）オンダンセトロン曝露量反応の関係を示す図である。
【図１０Ｃ】異なるＰＯＮＶ歴での（０−２４ｈｒ）発生率（嘔吐又は悪心率）ｖｓ（０−１ｈｒ）オンダンセトロン曝露量反応の関係を示す図である。
【図１１Ａ】（０−２ｈｒ）又は（０−２４ｈｒ）発生率（嘔吐又は悪心率）ｖｓ（０−１ｈｒ）オンダンセトロン曝露反応（ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の、シミュレーションされた関係を示す図である。
【図１１Ｂ】対応する発生頻度曝露量ｖｓ（０−１ｈｒ）曝露反応を示す図である。
【図１２Ａ】異なるＰＯＮＶ歴での（０−２ｈｒ）曝露発生頻度（ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）（嘔吐又は悪心ＡＵＣ）ｖｓ（０−１ｈｒ）オンダンセトロン曝露反応の関係を示す図である。
【図１２Ｂ】異なるＰＯＮＶ歴での（０−２４ｈｒ）曝露発生頻度（嘔吐又は悪心ＡＵＣ）ｖｓオンダンセトロン（０−１ｈｒ）曝露反応の関係を示す図である。
【図１３Ａ】全てのデータセットをモデル化した、（０−２４ｈｒ）発生頻度反応（ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（嘔吐又は悪心）ｖｓオンダンセトロン曝露量（ＡＵＣ０−２ｈｒ）（線）の平均的なシミュレーションされた関係を示す図である。
【図１３Ｂ】術後の悪心又は嘔吐に対して１日１回２４ｍｇ投与を用いた（０−２４ｈｒ）方法ｖｓゾフラン（登録商標）８ｍｇ（線）の関係をシミュレーションした結果を予測区間９０％で示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書中に引用されている全ての文献の全体をあらゆる目的のために参照により援用する。いかなる文献の参照も本発明の先行技術であることを自認するものと解釈されるべきではない。
【００１９】
本発明における種々の用語は"How to study postoperative nausea and vomiting", Acta Anaesthesiol. Scand. 2002:46:921-928に記載されているように定義される：
・「悪心（ｎａｕｓｅａ）」は、排出的筋肉運動を伴わない、吐きたいという衝動の主観的感覚を意味し、重度の場合、唾液分泌の増加、血管運動障害、及び発汗を伴う。
・「嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ又はｅｍｅｓｉｓ）」は、口を介した胃内容物の強制的排出を意味する。嘔吐は、腹筋、肋間筋、喉頭筋、及び咽頭筋の協調運動による。
・「レッチング（ｒｅｔｃｈｉｎｇ）」は、嘔吐に至らない吐こうとする努力又は嘔吐に先立つ呼吸筋の律動的活動を意味する。
・「発生頻度（ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）」は、特定の期間内に何らかの新たな状態を発症することに関連するリスク尺度を意味する。発生頻度＝１又は複数の事象を有する患者の％（ここで事象とは悪心、嘔吐、又は救済投薬を受けることである）。
・「発生率（ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｒａｔｅ）」は、発生事象総数を事象が生じた観察期間で割ったものであり、比率（例えば、％／時間）で表される。
・「曝露量（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）」は、時間＝０から時間＝ｔまでの血漿中濃度下面積−時間プロファイル（例えばＡＵＣ０−２ｈｒ）を意味する。
【００２０】
本発明及びその具体例において、薬物又は薬物クラス（例えば、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬、オンダンセトロン等）への言及は、薬物自体並びにその薬学的に許容される塩、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、立体異性体、及び混合物を含む。
【００２１】
本発明において、「即放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ：ＩＲ）」という用語は、０．１ＮのＨＣｌ中で溶解試験を行った時に約３０分以内又は製剤投与後約１時間以内に、薬物の約５０％以上、いくつかの実施形態では約７５％超又は約９０％超、特定の実施形態では約９５％超が放出されることを意味する。即放性粒子（ＩＲ粒子）とは、薬物の即放性を提供する薬物含有粒子である。
【００２２】
本発明において、薬物含有粒子に関して「速放性（ｒａｐｉｄ  ｒｅｌｅａｓｅ：ＲＲ）」という用語は、粒子に含まれる薬物の少なくとも約８０％が、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）の溶解方法（装置２−５０ＲＰＭでパドル、０．１Ｎ  ＨＣｌ、３７℃を用いて溶解試験を行った時に、約５分以内に放出される、薬物含有粒子を意味する。例えば、ＲＲ粒子としては、限定されるものではないが、４５〜６０メッシュ又は６０〜８０メッシュの白糖球状顆粒（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）上に薬物が積層された粒子、並びに薬物、充填剤（例えばラクトース）、及び有機酸（例えばフマル酸）を含有する水溶性マイクロ顆粒が含まれ得る。速放性粒子は、薬物放出の速度が比較的大きい特定の種類のＩＲ粒子である。
【００２３】
「ＴＰＲ（時限パルス放出（ｔｉｍｅｄ，  ｐｕｌｓａｔｉｅｌ  ｒｅｌｅａｓｅ））ビーズ」又は「ＴＰＲ製剤（ＴＰＲ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」という用語は、本明細書で定義されるように、予め決められたラグタイム後の即放性パルス又は徐放性プロファイルを特徴とする。「ラグタイム」という用語は、投与量（薬物）の放出が約１０％未満、より具体的には実質的にない期間を意味し、典型的には非水溶性ポリマー及び腸溶性ポリマー（例えばエチルセルロース及びフタル酸ヒプロメロース）の組合せを用いてコーティングすることにより少なくとも約２〜１０時間のラグタイムを実現することができる。同様に、ＴＰＲコーティング又はＴＰＲ層とは、そのような特性を提供する層、膜、又はコーティングを意味する。本明細書に記載されているように、ＴＰＲコーティング又はＴＰＲ層は、１又は複数の薬学的に許容される可塑剤で可塑化されてもよい腸溶性ポリマーと組み合わせた薬学的に許容される非水溶性ポリマーを含む。
【００２４】
「ＳＲ層」、「ＳＲコーティング」等の用語は、１又は複数の薬学的に許容される可塑剤で可塑化されてもよい薬学的に許容される非水溶性ポリマーを含む層又はコーティングを意味する。
【００２５】
「血漿中濃度−時間プロファイル」、「Ｃｍａｘ」、「ＡＵＣ」、「Ｔｍａｘ」、及び「排出半減期」という臨床用語は、それらの一般的に受け入れられている意味を有するものであるので、再定義しない。特に断りのない限り、全ての百分率及び比率は全組成物に基づいて重量により計算される。
【００２６】
「コーティング重量」という用語は、コーティング前の基体重量の百分率で表した、コーティングの乾燥重量を意味する。例えば１ｍｇのコーティング（乾燥重量）でコーティングされた１０ｍｇの粒子のコーティング重量は１０％である。
【００２７】
本発明は、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む製剤を経口投与することによりＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶを処置又は防止する方法である。この製剤は、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬（例えばオンダンセトロン）をそれぞれが含むＴＰＲ粒子及びＩＲ粒子（特にＲＲ粒子）を含む。ＴＰＲ粒子は、非水溶性ポリマー（例えばエチルセルロース）を含むＳＲ層により互いに隔てられた選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬及び薬学的に許容される有機酸（例えばフマル酸）を含むコアを含む。ＩＲ粒子は、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含み、（ＵＳＰの溶解方法（装置２−５０ＲＰＭでパドル、０．１Ｎ  ＨＣｌ、３７℃）を用いて）約５分以内に選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬の少なくとも８０ｗｔ％を放出する。
【００２８】
本発明の方法における使用に適した経口製剤は、１日１回の製剤の経口投与後に選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を持続放出する。持続放出製剤としては、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685に記載されているような、拡散システム（例えばリザーバーデバイス及びマトリックスデバイス）、溶解システム（例えば、「小型時限ピル（ｔｉｎｙ  ｔｉｍｅ  ｐｉｌｌ）」等のカプセル封入溶解システム）、マトリックス溶解システム、拡散／溶解システムの組合せ、浸透圧システム、及びイオン交換樹脂システムが含まれ得る。
【００２９】
一実施形態では、本発明の方法で使用するための経口製剤は、２００８年９月１２日付で提出された同時継続中の米国特許出願第１２／２０９，２８５号（その全体をあらゆる目的のために参照により本明細書に援用する）に記載されている通りに調製することができる。
【００３０】
添付の図１Ａ及び１Ｂを参照して本発明の具体的実施形態を更に詳細に記載する。図１Ａでは、ＳＲコーティングされたコア１０が、不活性粒子コア１６上にコーティングされたバインダー１４中に薬学的に許容される有機酸の層を含む有機酸含有コア上に塗布されたＳＲコーティング１２を含む。不活性粒子コア１６、有機酸コーティング層１４、及び溶解速度を制御するＳＲ層１２が、ＳＲコーティングされた有機酸含有コア１０を構成する。図１Ｂは代表的ＴＰＲビーズを示す図である。ＴＰＲビーズ２０は、第１のＳＲ層２４上に塗布されたラグタイムコーティング２２、保護シールコート２６、及びＳＲコーティングされた酸含有コア１０上に塗布された弱塩基性薬物層２８を含む。本発明の特定の実施形態では、中間ＳＲバリア層を塗布しない、すなわち、シールコーティングされた即放性ビーズ上にＴＰＲ層が直接塗布される。
【００３１】
一実施形態では、本発明の方法における使用に適した医薬組成物は、複数のＴＰＲ粒子及びＩＲ粒子を含み、各ＴＰＲ粒子は、ＴＰＲ層でコーティングされたコアを含み；コアは、ＳＲ層によって互いに隔てられた選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬（例えばオンダンセトロン）及び薬学的に許容される有機酸を含み；各ＩＲ粒子は、好適な補形剤と組み合わせられた選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬（例えばオンダンセトロン）を含む。
【００３２】
特定の実施形態では、ＴＰＲ粒子は、薬学的に許容される有機酸（例えばフマル酸）及び薬学的に許容されるバインダー（例えばヒドロキシプロピルセルロース）；徐放性（ＳＲ）層（例えば、エチルセルロース等の薬学的に許容される非水溶性ポリマーを含み、必要に応じてクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール等の薬学的に許容される可塑剤で可塑化されてもよい）；選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬（例えば、オンダンセトロン又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）と薬学的に許容されるバインダー（例えばポビドン）とを含む薬物層；必要に応じて用いるシーリング層（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマーを含む）；及びＴＰＲ層（例えば、エチルセルロース等の非水溶性ポリマー、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の腸溶性ポリマー、及び必要に応じて用いるクエン酸トリエチル等の薬学的に許容される可塑剤）、で順番にコーティングされた不活性コア（例えば糖ビーズ等）を含む。
【００３３】
ＩＲ粒子は、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で溶解試験した時に約３０分以内又は製剤投与後約１時間以内に、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬の少なくとも約５０％を放出する。特定の実施形態では、ＩＲ粒子はＲＲ粒子であり、米国薬局方（ＵＳＰ）の溶解方法（装置２−５０ＲＰＭでパドル、０．１ＮのＨＣｌ、３７℃）を用いた溶解試験時に約５分以内に選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬の少なくとも約８０ｗｔ％を放出する。
【００３４】
ＲＲ粒子は、必要な速放性特性を提供する任意の好適な構造を有し得る。例えば、ＲＲ粒子は、不活性コア（例えば、必要に応じてＴＰＲ粒子の不活性コアよりも平均直径が小さくてもよい、糖ビーズ）上に設けられた選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を、必要に応じて薬学的に許容されるバインダーと共に、含み得る。別の実施形態では、ＲＲ粒子は、薬学的に許容されるポリマーバインダー、薬学的に許容される有機酸、及び少なくとも１つの補形剤（例えば、ラクトース及び／若しくは微結晶性セルロース等の１又は複数の充填剤；クロスポビドン等の崩壊剤等）の存在下で顆粒化された、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む。
【００３５】
特定の実施形態では、本発明の方法において使用するための持続放出経口製剤は、ＴＰＲ粒子とＲＲ粒子の組合せを充填したカプセルを含み、ＴＰＲ粒子は、フマル酸及びバインダー（例えばヒドロキシプロピルセルロース）；エチルセルロース及び必要に応じて用いる可塑剤（例えば、必要に応じて用いるクエン酸トリエチル）を含む徐放性（ＳＲ）層；オンダンセトロン及びバインダー（例えばポビドン）を含む薬物層；必要に応じて用いるシーリング層（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）；及びエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び必要に応じて用いる可塑剤（例えば、必要に応じて用いるクエン酸トリエチル）を含むＴＰＲ層、で順番にコーティングされた糖ビーズを含み；ＲＲ粒子は、オンダンセトロン、フマル酸、クロスポビドン、微結晶性セルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースの顆粒化物を含む。
【００３６】
持続放出組成物中での使用に適した選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬の非限定的なリストとしては、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、並びにその塩及び／又は溶媒和物が含まれる。特定の実施形態では、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬はオンダンセトロン又はその塩及び／若しくは溶媒和物である。
【００３７】
ＴＰＲ層及びＳＲ層中での使用に適した非水溶性ポリマーの非限定的なリストとしては、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、エチルアクリラートとメチルメタクリラートの中性コポリマー、第四級アンモニウム基を含むアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコポリマー、及びワックスが含まれる。ＴＰＲ層中で使用する非水溶性ポリマーは、ＳＲ層中で使用する非水溶性ポリマーと同じであってもよく、異なってもよい。特定の実施形態では、ＴＰＲ層及びＳＲ層の両方の非水溶性ポリマーがエチルセルロースである。
【００３８】
ＴＰＲ層中での使用に適した腸溶性ポリマーの非限定的なリストとして、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸とメチルメタクリラートのｐＨ感受性コポリマー、及びセラックが含まれる。特定の実施形態では、ＴＰＲ層の腸溶性ポリマーはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００３９】
薬学的に許容される有機酸の非限定的なリストとしては、クエン酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸が含まれる。特定の実施形態では、薬学的に許容される有機酸はフマル酸である。
【００４０】
本明細書に記載されているように、ＴＰＲ層及びＳＲ層はそれぞれ必要に応じて可塑剤を含んでもよい。場合によっては、可塑剤を含めない方が望ましいことがある（例えば、コストを低減するため、可塑剤への患者の曝露を低減するため等）。薬学分野の当業者であれば、可塑剤を用いずにコーティング形成させ易い好適なグレードの非水溶性ポリマー及び／又は腸溶性ポリマーを選択することができる。あるいは、ＴＰＲ層及びＳＲ層の一方又は両方に可塑剤を含めることが望ましい場合もあり得る（例えば、各層の物理的性質を調整するため、あるいは薬物及び／又は有機酸の放出速度を調整するため）。可塑剤を使用する場合、好適な可塑剤の非限定的なリストとしては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトラート、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ひまし油、アセチル化モノ−及びジ−グリセリド、並びにこれらの混合物が含まれる。ＴＰＲ層及びＳＲ層の両方で可塑剤を使用する場合、可塑剤は同じであってもよく、異なってもよい。一実施形態では、ＳＲ層の可塑剤はクエン酸トリエチルである。別の実施形態では、ＴＰＲ層の可塑剤はクエン酸トリエチルである。更に別の実施形態では、ＴＰＲ層及びＳＲ層の両方の可塑剤がクエン酸トリエチルである。
【００４１】
本明細書に記載されているように、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む任意の種類の経口持続放出製剤を本発明の方法に使用することができる。一実施形態では、ＴＰＲ粒子は、不活性コア上に有機酸及び薬物層が積層された「積層ビーズ（ｌａｙｅｒｅｄ  ｂｅａｄ）」を含む。不活性コアは、薬学的に許容される任意の不活性コアであってよく、特に、平均粒径２５〜３０メッシュのものであってよい。好適な不活性コアの非限定的なリストとしては、白糖球状顆粒（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）、セルロース球状顆粒（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｐｈｅｒｅ）、ラクトース球状顆粒、ラクトース−ＭＣＣ球状顆粒、マンニトール−ＭＣＣ球状顆粒、及び二酸化シリコーン球状顆粒が含まれる。
【００４２】
ドンペリドン、グラニセトロン、シクリジン、ドロペリドール、デキサメタゾン、オンダンセトロン等の制吐薬及びこれらの薬物の組合せは、術後悪心・嘔吐の処置に用いられてきた。最も一般的には、制吐薬は、手術前又は手術直後のいずれかにＩＶによって予防的に投与され、術後に経験される急激な（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）悪心及び嘔吐は全て、ＩＶ制吐薬又は即放性経口制吐薬の「救済」投与によって処置される。経口制吐薬は一般的に、「初回通過」代謝によりバイオアベイラビリティが低下するため、ＩＶ制吐薬よりも効果が低いと見なされる。更に、術後悪心・嘔吐に苦しんでいる患者に経口製剤を投与することは困難又は不可能であり得る。
【００４３】
あるいは、本発明の方法は更に、他の種類の制吐薬を含む経口製剤と組み合わせた選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む経口持続放出製剤の投与を含む。例えば、本発明の方法は、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む少なくとも１つの持続放出製剤をそれを必要とする手術患者に、ほとんどの実施形態では手術後又は退院時に、投与すること及び１又は複数のＮＫ−Ｉ拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン薬、ステロイド等を含む少なくとも１つの更なる経口制吐薬を更に投与することにより、ＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶを処置又は防止することを含む。更なる経口制吐薬中に選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤の共投与には、患者中に臨床的意義のある血漿中濃度の選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬及び更なる経口制吐薬が存在するように、２つの製剤をある程度同時又は異なる時間に投与することが含まれ得る。
【００４４】
選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤が更なる経口制吐薬と共投与される本発明の方法では、ＮＫ−１拮抗薬として、アプレピタント又はカソピタントが含まれ得；ドーパミン拮抗薬として、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、又はプロクロルペラジンが含まれ得；Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬として、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、又はヒドロキシジンが含まれ得；カンナビノイドとして、カンナビス、ドロナビノール、又はナビロンが含まれ得；ベンゾジアゼピンとして、ミダゾラム又はロラゼパムが含まれ得；抗コリン薬としてスコパラミンを挙げることができ；ステロイドとしてデキサメタゾンを挙げることができる。
【００４５】
本発明の方法では、持続放出経口製剤は、手術前、手術直後、又は退院時に投与することができ、あるいは、手術の前、最中、直後、又は退院時に投与されるＩＶ制吐薬の予防的投与と組み合わせて使用することもできる。例えば、予防的ＩＶ制吐薬の代わりに持続放出製剤を手術前に投与してもよく、これにより、手術直後、退院時、及び術後長期間にわたるＰＯＮＶ／ＰＤＮＶに対して保護効果を発揮する選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬の効果的な予防的投与が実現される。あるいは、手術直前又は手術後にＩＶ制吐薬を投与してもよく、退院前又は退院時に選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤を投与してもよく、これにより、長期間、例えば手術翌日までのＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶに対する効果的な保護が実現される。いずれの状況（ＩＶ制吐薬との組合せ又はＩＶ制吐薬の代わりの投与）でも、ＰＤＮＶに対する持続的保護効果を得るために、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤を手術後１日以上にわたり１日１回更に投与してもよい。手術後に投与される場合、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤は、退院時及び／又は退院翌日（例えば退院後の朝）、及び必要に応じて退院後５日間まで（例えば退院後毎朝、１日１回投与）投与することができる。
【００４６】
本発明の方法は、例えば実施例に記載されているように、ＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶを臨床的に有意義に予防、処置、又は軽減し、これは従来の治療法により得られるＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶの予防、処置、又は軽減と同等であるか、それよりも優れている。更に、本明細書に記載されているように、１日１回の経口持続放出製剤を使用する本発明の方法は、従来の即放性経口製剤よりも利便性に優れ且つ効果的であり、ＩＶ投与よりも安全である。本発明の方法は、少なくとも手術後３日間にわたり悪心及び／又は嘔吐の発生を防止し、予期されない入院期間の延長（ＰＯＮＶ）を回避するか退院前のオンダンセトロンのＩＶ投与（ＰＤＮＶ）を回避し、患者のコンプライアンス及びクオリティ・オブ・ライフを向上させ、更に、医療費を低減する。
【００４７】
本発明の方法は、本明細書に記載されているように、入院患者及び外来患者両方の外科手技に使用することができる。例えば、入院患者の手技では静脈内投与の方が容易に利用可能であるが、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤の投与を含む本発明の方法では、静脈内投与に関連するリスク及び費用が回避される。外来患者の外科手技では、退院後に制吐薬を静脈内投与することは一般的に困難であり、したがって、経口製剤の投与の方が相当、便利であり且つ費用が低い。更に、即放性製剤はＰＤＮＶを連続的に処置又は予防するために１日複数回の投与を必要とするが、本方法で投与が１日１回であり、そのため、コンプライアンスを向上させ且つＰＤＮＶの発生を低減するため、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤を投与する本方法は、現在利用可能な即放性製剤に対するかなりの改善である。したがって、例えば、本明細書に記載の選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤は、ＰＯＮＶ及び／又はＰＤＮＶを処置又は軽減するために、退院直前及び／又は退院後１日１回（例えば退院の約２４時間後に開始、例えば退院後の朝）、最大で１週間まで（例えば退院後５日間まで）投与することができる。
【００４８】
本発明の方法は一般的に入院患者手術及び外来患者手術の両方に使用することができ、あるいは、ＰＯＮＶの危険因子が中〜高レベルの特定の患者又はＰＤＮＶの危険因子が中〜高レベルの患者を標的としてもよい。例えば、ＰＯＮＶの危険因子としては、女性であること、術後悪心・嘔吐歴があること及び／又は動揺病歴があること、禁煙状態、並びに術後オピオイドの投与が含まれる。ＰＤＮＶの危険因子はＰＯＮＶと幾分異なり、若年齢であること、女性であること、術後悪心・嘔吐歴があること及び／又は麻酔後回復室（ＰＡＣＵ）における術後悪心・嘔吐歴があること、並びに術後オピオイドの投与（経口オピオイド鎮痛薬を含む）が含まれる。したがって、一実施形態では、本発明は、これらの危険因子の１又は複数を有する患者に退院前に選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤を投与することを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、選択的セロトニン５−ＨＴ３拮抗薬を含む持続放出製剤は、鎮痛のために術後オピオイド投与された手術患者のＰＯＮＶ／ＰＤＮＶの予防又は処置に効果的である。そのようなオピオイドとしては、例えばコデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ニコモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、フェンタニル、α−メチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、メペリジン、ブプレノルフィン、エトルフィン、メタドン、及びトラマドールが含まれ得る。
【００５０】
実施例１
１．Ａ  ＳＲコーティングされたフマル酸結晶：４０〜８０メッシュのフマル酸結晶（３７５０ｇ）を、９インチのボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート、１０インチのカラム長、及び１６ｍｍのチューブを備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５流動床コータに投入した。２５０ｇのエチルセルロース（ＥＣ−１０：Ｅｔｈｏｃｅｌ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  １０ｃｐｓ）及び１６６．７ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）を６０／４０の（ＥＣ−１０／ＰＥＧ４００の）比で９８／２のアセトン／水（６５２８．３ｇ）に溶解させた溶液（６％固形分）を用いて１０重量％までのコーティング重量でフマル酸結晶をコーティングした。プロセス条件は以下の通りである：噴霧化空気圧（ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｉｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）：２．０バール；ノズル直径：１．００ｍｍ；ボトム分配板（ｂｏｔｔｏｍ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ）：１５ゲージ、１００メッシュの篩を備えたＢ；噴霧／振盪間隔：３０ｓ／３ｓ；生成物の温度は３５±１℃に維持；吸気体積：１５５〜１７５立方フィート／分（ｃｆｍ）；噴霧量は約８ｇ／分から３０ｇ／分へと増加。
【００５１】
更に、異なる比率のエチルセルロース及びＰＥＧを用いて上記と同様にフマル酸結晶をコーティングした。より具体的には、フマル酸結晶を、７５／２５又は６７．５／３２．５の比率のＥＣ−１０／ＰＥＧ４００溶液でコーティングし、それぞれの比率でコーティング重量は１０重量％までとした。
【００５２】
１．Ｂ  塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ：ポビドン（ＰＶＰ  Ｋ−２９／３２；２３ｇ）を５０／５０の水／変性アルコール３Ｃ、１９０  Ｐｒｏｏｆ（３６９９．４ｇ）に徐々に添加し、溶解するまで混合した。オンダンセトロン塩酸塩二水和物（１９７．２ｇ）を、塩酸オンダンセトロンが溶解するまでポビドンバインダー溶液に徐々に添加した。上記実施例１．Ａで得られたＳＲコーティングされたフマル酸結晶（３０００ｇ）を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５中でオンダンセトロン溶液（５％固形分）を用いてコーティングした。コーティングは、生成物温度を４０±１℃、吸気体積を１８０〜１９５ｃｆｍに維持しながら、噴霧量を８ｇ／分から１５ｇ／分に増加させて行った。得られた薬物積層ビーズにＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）の保護シールコート（２％コーティング重量）を設けて、ＩＲビーズを形成した。
【００５３】
１．Ｃ  塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ：実施例１．Ｂの塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（２８００ｇ）を、ＥＣ−１０／ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ；ＨＰ−５５）／クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）が４５．５／４０／１４．５である９８／２のアセトン／水の溶液（６％固形分）を噴霧することでコーティングし、Ｇｌａｔｔ中にて６０℃で約１０分間乾燥させて余分な残留溶剤を除去し、コーティング重量を５０％までとした。乾燥したビーズを篩にかけ、形成された「２倍体（ｄｏｕｂｌｅ）」を全て捨てた。
【００５４】
図２は、ＳＲコーティングされた酸結晶を含むＴＰＲビーズからのフマル酸及びオンダンセトロン両方の放出プロファイルを示す図である。より具体的には、図２で評価されているＴＰＲビーズは以下の組成を有する：
【００５５】
2012532194.tif 000003
【００５６】
オンダンセトロンの放出はフマル酸の放出よりも有意に速いが、フマル酸結晶上のバリアコート（ＳＲ層）の厚さを減少させ且つ／又はＴＰＲ層の下に更にＳＲ層を塗布して薬物の放出を持続させることにより、オンダンセトロン及びフマル酸の両方の放出プロファイルを同調させることができるこは当業者には明らかである。
【００５７】
実施例２
２．Ａ  フマル酸含有コア：ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、５３．６ｇ）を、９０／１０の１９０  ｐｒｏｏｆアルコール／水に４％固形分で徐々に添加し、溶解するまで激しく撹拌し、その後、フマル酸（４８２．１ｇ）を徐々に添加し、溶解するまで撹拌した。９インチのボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート及び１０インチの分配カラムを備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５に２５〜３０メッシュの白糖球状顆粒３７５０ｇを投入した。生成物温度を約３３〜３５℃、噴霧量を８〜６０ｍＬ／分に維持しつつ、白糖球状顆粒にフマル酸溶液を積層した。酸コアをＧｌａｔｔユニット中で１０分間乾燥させ、残留溶剤／湿気を除去し、４０〜８０メッシュの篩を用いて篩い分けた。
【００５８】
２．Ｂ  ＳＲコーティングされたフマル酸含有コア：実施例１．Ａの手順に従い、９８／２のアセトン／水にＥＣ−１０及び可塑剤としてＰＥＧ４００（Ｂ．１）を比率６０／４０で混合して溶解させた溶液（６％固形分）又はＥＣ−１０及び可塑剤としてＴＥＣ（Ｂ．２）を比率９０／１０で混合して溶解させた溶液（６％固形分）を用いて実施例２．Ａのフマル酸コア（３７５０ｇ）をコーティングし、コーティング重量を１０％とした。
【００５９】
２．Ｃ  塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ：実施例１．Ｂと同様にして、実施例２．ＢのＳＲコーティングされたフマル酸含有コアにオンダンセトロン塩酸塩二水和物／ポビドン（９０／１０）の溶液を用いて薬物充填量４ｗｔ％（オンダンセトロンベース）でコーティングすることにより、塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（Ｂ．１及びＢ．２）を調製した。得られた薬物積層ビーズに、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）を用いて保護シールコートを２％重量増加で設けた。
【００６０】
２．Ｄ  塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ：９８／２のアセトン／水にＥＣ−１０及び可塑剤としてのＰＥＧ４００（Ｄ．１）を６０／４０の比率で溶解させた溶液（７．５％固形分）又はＥＣ−１０及び可塑剤としてのＴＥＣ（Ｄ．２）を９０／１０の比で溶解させた溶液（７．５％固形分）を噴霧することで、実施例２．Ｃの塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（１０８０ｇ）をＳＲコーティングし、Ｇｌａｔｔで同じ温度で１０分間乾燥させて余分な残留溶剤を除去し、コーティング重量１０％とした。乾燥したビーズを篩い分け、二倍体が形成されていた場合には全ての二倍体を除いた。
【００６１】
２．Ｅ  塩酸オンダンセトロンＴＳＲビーズ：実施例２．Ｄの塩酸オンダンセトロンＳＲビーズ（Ｄ．１及びＤ．２）に更に、９０／１０のアセトン／水に３種類の比率で溶解させたＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣのＴＰＲコーティング（７．５％固形分）を用いて５０％までのコーティング重量でコーティングした：４５．５／４０／１４．５（Ｅ．１−ロット番号１０８４−０６６）、５０．５／３５／１４．５（Ｅ．２−ロット番号１１１７−０２５）、及び６０．５／２５／１４．５（Ｅ．３−ロット番号１１１７−０４４）。得られたＴＳＲビーズをＧｌａｔｔ中で乾燥させ、残留溶剤を除去し、１８メッシュの篩を用いて篩い分けた。図３は、３種類の異なる比率のＥＣ−１０／ＨＰ−５５／ＴＥＣでコーティングされたＴＳＲビーズからの塩酸オンダンセトロンの放出プロファイルを示す図である。より具体的には、図３は、以下の表１に記載されている製剤の放出プロファイルを示す図である。
【００６２】
2012532194.tif 000004
【００６３】
実施例３
３．Ａ  薬物充填量１０％の塩酸オンダンセトロンＲＲビーズ：ヒドロキシプロピルセルロース（アクアロン社（Ａｑｕａｌｏｎ）製Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、３３ｇ）を、５０／５０の水／変性アルコール３Ｃ、１９０  Ｐｒｏｏｆ（それぞれ２５００ｇ）に徐々に添加しながら混合して溶解させた。上記バインダー溶液に、オンダンセトロン塩酸塩二水和物（３００ｇ）を徐々に添加し、薬物を溶解させた。６０〜８０メッシュの白糖球状顆粒（２６０７ｇ）を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５中で薬物溶液（５％固形分）を用いて以下の条件下でコーティングし、薬物含有量を１０ｗｔ％（オンダンセトロンベース）にした：空気分配板（ａｉｒ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ）：１００メッシュの篩を有するＢ；ノズル直径：１ｍｍ；パーティション高さ：１０インチ；９インチボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート；生成物温度３６〜３７℃；吸気体積６０〜６５ｃｆｍ；噴霧量は約２０ｇ／分から２５ｇ／分へと増加させた。得られた薬物積層ビーズにＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）の保護シールコートを設けて（２％重量増加）ＲＲビーズを形成した。ＲＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で１０分間乾燥させて残留溶剤／湿気を除去し、４０〜８０メッシュの篩を用いて篩い分けた。ＩＲビーズの９０％超は粒径が１００〜３５０μｍであった。
【００６４】
３．Ｂ  薬物充填量１０％の塩酸オンダンセトロンＲＲ顆粒：フマル酸（２７０ｇ）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ（１２０ｇ）、及びオンダンセトロンＨＣｌ（６００ｇ）を、ステンレス鋼タンク中で、変性１９０  Ｐｒｏｏｆエチルアルコール及び水の５０／５０混合物（それぞれ５０００ｇ）に徐々に添加し、溶解するまで撹拌した。トップスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサートを備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５を３０分未満で予熱し、噴霧乾燥したラクトース（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  Ｌａｃｔｏｓｅ；２１３０ｇ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２；２４００ｇ）；クロスポビドン（ＸＬ−１０；４８０ｇ）を投入し、次いでこれらを、以下の条件下にてオンダンセトロン溶液を２５〜１００ｇ／分で噴霧しながら顆粒化した：顆粒化ボウル：トップスプレーを備えたＧＰＣＧ  ５；ノズルチップ：１．２ｍｍ；吸気温度：５５℃；気流目標値：８０ｃｆｍ；噴霧化空気圧：２．０バール；生成物温度目標値：５０℃。顆粒化物を、乾燥減量（ＬｏＤ）２％未満で、５５℃で乾燥させた。この顆粒を２０メッシュの篩を用いて篩い分け、２１ＲＰＭで回転する０．５立方フィートのＶ型ブレンダー中でステアリン酸マグネシウム（顆粒剤５０００ｇ当たり１０ｇ）と５分間ブレンドした。
【００６５】
３．Ｃ  フマル酸含有コア：２５〜３０メッシュの白糖球状顆粒（３７５０ｇ）に、上記実施例２．Ａと同様にして、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ（５３．６ｇ）の溶液（４％固形分）からフマル酸（４８２．１ｇ）を積層させ、フマル酸充填量を１１．２５重量％とした。フマル酸含有コアをＧｌａｔｔユニット中で１０分間乾燥させて残留溶剤／湿気を除去し、２０〜３０メッシュの篩を用いて篩い分けた。
【００６６】
３．Ｄ  ＳＲコーティングされたフマル酸コア：実施例３．Ｃのフマル酸含有コア（３７５０ｇ）を、９５／５のアセトン／水に１７７．６ｇのエチルセルロース（ＥＣ−１０）及び１９．７ｇのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を９０／１０の比率で溶解させた溶液（７．５％固形分）を用いてコーティングし、コーティング重量を５％とした。
【００６７】
３．Ｅ  塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ：５０／５０のエタノール／水混合物（それぞれ４２４７．４ｇ）にオンダンセトロン塩酸塩二水和物（４０２．８ｇ）及びＫｌｕｃｅｌ  ＬＦ（４４．３ｇ）を溶解させた溶液（５％固形分）を、以下の条件下でＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ５中にて、上記実施例３．ＤのＳＲコーティングされたフマル酸コア（３５００ｇ）上に噴霧することにより、薬物充填量が１０重量％のオンダンセトロン塩酸塩二水和物のＩＲビーズを生成した：空気分配板：１５ゲージ、１００メッシュの篩を備えたＢ；ノズル直径：１ｍｍ；パーティション高さ：１０インチ；９インチのボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート；生成物温度３４±１℃；吸気体積１５０ｃｆｍ；噴霧化空気圧約１．５バール；噴霧量は８ｍＬ／分から３０ｍＬ／分へと増加させた。得られた薬物積層ビーズにＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）の保護シールコートを設けて（２％重量増加）オンダンセトロン含有量１０ｗｔ％（オンダンセトロンベース）のＩＲビーズを形成した。得られたＩＲビーズをＧｌａｔｔユニット中で１０分間乾燥させ、残留溶剤／湿気を除去し、篩い分け、サイズが小さ過ぎる又は大き過ぎる粒子を除いた。
【００６８】
３．Ｆ−１  １５％コーティングの塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ：エチルセルロース（３８９．１ｇ）、ＨＰ−５５（１３５．９ｇ）、及びＴＥＣ（９２．６ｇ）（比率：６３／２２／１５）を９０／１０のアセトン／水に溶解させた溶液（１８％固形分）を噴霧することにより上記実施例３．Ｅの塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（３５００ｇ）にＴＰＲコーティングをコーティング重量１５％で施し、Ｇｌａｔｔ中にてコーティング温度で１０分間乾燥させ、余分な残留溶剤を除去した。乾燥したビーズを篩い分け、二倍体が形成されている場合には二倍体を全て除いた。
【００６９】
３．Ｆ−２  １０％コーティングの塩酸オンダンセトロンＴＰＲビーズ：エチルセルロース（２４５．０ｇ）、ＨＰ−５５（８５．６ｇ）、及びＴＥＣ（５８．３ｇ）（比率：６３／２２／１５）を９０／１０のアセトン／水に溶解させた溶液（１８％固形分）を噴霧することにより上記実施例３．Ｅの塩酸オンダンセトロンＩＲビーズ（３５００ｇ）にＴＰＲコーティングをコーティング重量１０％で施し、Ｇｌａｔｔ中にてコーティング温度で１０分間乾燥させ、余分な残留溶剤を除去した。乾燥したビーズを篩い分け、二倍体が形成されている場合には二倍体を全て除いた。
【００７０】
３．Ｇ−１  塩酸オンダンセトロンＭＲカプセル（ＰＦ３９１ＥＡ０００１）：上記実施例３．Ｂに記載されているように調製した速放性顆粒（１００．０ｍｇのＲＲ顆粒、ロット番号ＰＥ３９１ＥＡ０００１）及び上記実施例３．Ｆ−１に記載されているように調製したＴＰＲビーズ（１６６．２ｍｇのＴＰＲビーズ、ロット番号Ｅ３９２ＥＡ０００１）をサイズ「０」の硬質ゼラチンカプセルに充填して試験製剤Ａを作製した：ＭＲカプセル、２０ｍｇ（８ｍｇＲＲ＋１２ｍｇＴＰＲ（Ｔ８０％〜約８時間））（Ｔ８０％とは薬物の８０％が放出されるまでの合計時間を意味する）。         
【００７１】
３．Ｇ−２  塩酸オンダンセトロンＭＲカプセル（ＰＦ３９２ＥＡ０００１）：上記実施例３．Ｂに記載されているように調製した速放性顆粒（１００．０ｍｇのＲＲ顆粒、ロット番号ＰＥ３９１ＥＡ０００１）及び上記実施例３．Ｆ−１に記載されているように調製したＴＰＲビーズ（２２１．６ｍｇのＴＰＲビーズ、ロット番号ＰＥ２９２ＥＡ０００１）をサイズ「０」の硬質ゼラチンカプセルに充填して試験製剤Ｂを作製した：ＭＲカプセル、２４ｍｇ（８ｍｇＲＲ＋１６ｍｇＴＰＲ（Ｔ８０％ 〜約８時間））。
【００７２】
３．Ｇ−３  塩酸オンダンセトロンＭＲカプセル（ＰＦ３７９ＥＡ０００１）：上記実施例３．Ｂに記載されているように調製した速放性顆粒（１００．０ｍｇのＲＲ顆粒、ロット番号ＰＥ３９１ＥＡ０００１）及び上記実施例３．Ｆ−２に記載されているように調製したＴＰＲビーズ（２３４．６ｍｇのＴＰＲビーズ、ロット番号ＰＥ３９３ＥＡ０００１）をサイズ「０」の硬質ゼラチンカプセルに充填して試験製剤Ｃを作製した：ＭＲカプセル、２４ｍｇ（８ｍｇＲＲ＋１６ｍｇＴＰＲ（Ｔ８０％〜約１２時間））。
【００７３】
実施例４
４．Ａ  パイロットＰＫ試験（ＯＤＯ−Ｐ７−２２０）：塩酸オンダンセトロンＭＲカプセル対ゾフラン：４群の交差パイロットＰＫ（薬物動態）試験を行った。試験には１８〜５５歳の健康男性志願者１２名を含め、休薬期間を７日間とした。各志願者に、一晩絶食後（少なくとも１２時間；昼食はＡＭ１１時に提供）、２５０ｍＬの炭酸入りでないミネラルウォーター及び単回分の試験製剤：試験製剤Ａ（２０ｍｇ；ＰＦ３９１ＥＡ０００１）；試験製剤Ｂ（２４ｍｇ；ＰＦ３９２ＥＡ０００１）、試験製剤Ｃ（２４ｍｇ；ＰＦ３７９ＥＡ０００１）をＡＭ８時に服用させるか、ゾフラン（登録商標）（８ｍｇ）を２回、ＡＭ８時及びＰＭ４：３０に服用させた。血液サンプルの採取を時間０（投与前）、２０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８．５時間（２回目の投薬前）、９時間１０分、９．５時間、１０時間、１０．５時間、１１．５時間、１２．５時間、１４．５時間、１７時間、２０時間、２２時間、２４時間、及び３６時間に行った。図４は、得られた平均血漿中濃度−時間プロファイルを示す図である。ＰＫパラメータ（実際の値及び投与量で補正した値）を表２に示す。全試験製剤（試験製剤Ａ、Ｂ、及びＣ）について、８ｍｇのＩＲ（ゾフラン）（ｂｉｄ）投与参照と比較した相対的バイオアベイラビリティは２４時間の終りにおいて約０．８５であった。
【００７４】
2012532194.tif 000005
【００７５】
４．Ｂ  オンダンセトロンＲＲ顆粒（ＰＥ３９１ＥＡ０００４）：プロペラミキサを備えた１００ガロンのステンレス鋼タンク中で、フマル酸（３．６０ｋｇ）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ（１.６０ｋｇ）、及びオンダンセトロンＨＣｌ（８．００ｋｇ）を、変性１９０  Ｐｒｏｏｆエチルアルコールと水の５０／５０混合物（それぞれ６６．７ｋｇ）に徐々に添加し、溶解するまで約８５０ｒｐｍで撹拌した。トップスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサート及び３２インチの顆粒化ボウルを備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １２０をプロセス空気温度７６℃に予熱し、空気体積を６００ｃｆｍ（約１６９９０リットル／分）にし、ラクトース一水和物（２８．４ｋｇ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ；Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２、３２．０ｋｇ）、及びクロスポビドン（ＸＬ−１０；６．４ｋｇ）を投入し、薬物溶液を以下の条件下で０．４５〜０．６０ｋｇ／分の量で噴霧しながら顆粒化した：トップスプレーノズルチップ（３）：１．８ｍｍ；吸気温度：７１〜８６℃；気流目標値：５００〜９００ｃｆｍ；噴霧化空気圧：２．０バール；生成物温度目標値：３６〜３７℃。この顆粒化物を、乾燥減量値が２％未満になるまで、７７℃のプロセス空気温度及び空気体積８００ｃｆｍで乾燥させた。次いで、３０メッシュの篩を用いて顆粒を篩い分け（大き過ぎる材料を除去）、１７．５ｒｐｍで回転する１０立方フィート（約２８３リットル）のＶ型ブレンダー中でステアリン酸マグネシウム（ビーズ７７．８ｋｇ当たり０．１７ｋｇ）と６分間ブレンドし、その後、ポリエチレンバッグで二重に裏張りした４１ガロンのドラムに放出した。
【００７６】
４．Ｃ  フマル酸ＳＲビーズ（ＰＥ３６３ＥＡ０００１）：プロペラミキサを備えた１００ガロン（約３７９リットル）のステンレス鋼タンク中で、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ（１．００ｋｇ）及びフマル酸（８．５０ｋｇ）を変性１９０Ｐｒｏｏｆ  ＳＤ３エチルアルコール（２０５．２ｋｇ）と水（２２．８ｋｇ）の混合物に徐々に添加しつつ、Ｋｌｕｃｅｌ及びフマル酸が溶解するまで約１０００ｒｐｍで撹拌した。１８インチのボトムスプレーＷｕｒｓｔｅｒインサートと、空気分配板（内側：Ｇ  １−１２２−０００１７−３；外側：Ｃ  １−１２２−０００２２−４）と、２００メッシュの生成物支持篩とを備えたＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １２０をプロセス空気温度５３℃に予熱し、空気体積を６００ｃｆｍとし、２５〜３０メッシュの白糖球状顆粒（６６．５ｋｇ）を投入し、以下の条件下で１５０〜６００ｇ／分でフマル酸／Ｋｌｕｃｅｌ溶液を噴霧することによりこれをコーティングした：ボトムスプレーノズルチップ：３ｍｍ；吸気温度：６０〜７０℃；気流体積：５７０〜７３０ｃｆｍ；噴霧化空気圧：２．０バール；生成物温度目標値：３２〜３４℃。
【００７７】
フマル酸の積層完了後、エチルアルコール（約２００ｇ）で噴霧システムをすすぎ、３０ガロンのステンレス鋼ミキサー中で、エチルセルロース（３．６０ｋｇのＥｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０  Ｐｒｅｍｉｕｍ）及びクエン酸トリエチル（０．４０ｋｇ）を９５／５のアセトン（４６．９ｋｇ）／水（２．５ｋｇ）に溶解させた溶液（７．４％固形分）をフマル酸積層ビーズに噴霧し、８５０ｒｐｍで撹拌した。得られたフマル酸ＳＲビーズをプロセス空気温度４３℃及び空気体積７００ｃｆｍで１０分間乾燥させ、湿気を含む残留溶剤を除去した。次いで、ビーズを、３０メッシュの篩を用いて篩い分け（大き過ぎる材料を除去）、１７．５ｒｐｍで回転している１０立方フィートのＶ型ブレンダー中でステアリン酸マグネシウム（ビーズ７７．８ｋｇ当たり０．１７ｋｇ）と６分間ブレンドし、その後、ポリエチレンバッグで二重に裏張りされた４１ガロンのドラムに放出した。
【００７８】
４．Ｄ  オンダンセトロンＴＰＲビーズ（ＰＥ３９２ＥＡ０００５）：Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １２０（実施例４．Ｃに記載通りの装備）中で、オンダンセトロン塩酸塩二水和物（３．６ｋｇ）及びＫｌｕｃｅｌ  ＬＦ（０．４０ｋｇ）を５０／５０の変性１９０Ｐｒｏｏｆ  ＳＤ  ３Ｃエチルアルコール／水混合物（それぞれ３８．０ｋｇ）に溶解させた溶液（５％固形分）を上記実施例４．Ｃのフマル酸ＳＲビーズ（３１．３ｋｇ）上に以下の条件下で噴霧することにより、薬物充填量１０重量％（オンダンセトロンベース）のオンダンセトロン塩酸塩二水和物のＩＲビーズを作製した：プロセス空気温度：７５〜８０℃；生成物温度：３４±１℃；吸気体積４５０〜５００ｃｆｍ；噴霧量は１００ｇ／分から４００ｇ／分へと増加させた。得られた薬物積層ビーズにＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（ヒプロメロース２９１０；３ｃｐｓ）の保護シールコートを設けて（２％重量増加）オンダンセトロン含有ＩＲビーズを形成した。
【００７９】
３０ガロンのステンレス鋼タンク中で、アセトン（３３．８ｋｇ）と精製水（２．１６ｋｇ）の混合物にエチルセルロース（２．５０ｋｇ）、フタル酸ヒプロメロース（０．９０ｋｇのＨＰ−５５）、及びクエン酸トリエチル（０．６０ｋｇ）を徐々に添加しながら、ＨＰ−５５及びクエン酸トリエチルが溶解するまで約８５０ｒｐｍで撹拌した。上記実施例４．Ｄで調製した塩酸オンダンセトロンＩＲビーズに、ＴＰＲコーティング溶液（１０％固形分；６３／２２／１５のエチルセルロース／ＨＰ−５５／ＴＥＣ）を１００〜３００ｇ／分で噴霧し、次いで、Ｇｌａｔｔ中で、プロセス空気温度４５℃及び空気体積５００ｃｆｍで１０分間乾燥させて余分な残留溶剤を除去した。１０％のＴＰＲコーティング重量が得られた。乾燥したビーズを１８及び３０メッシュの篩を用いて篩い分け、二倍体が形成されている場合には全ての二倍体を除いた。
【００８０】
４．Ｅ  塩酸オンダンセトロンＭＲカプセル（ＰＦ３９２ＥＡ０００２）：実施例４．Ｂの速放性顆粒（１００．０ｍｇのＲＲ顆粒、ロット番号ＰＥ３９１ＥＡ０００４）及び実施例４．ＤのＴＰＲビーズ（２２１．６ｍｇのＴＰＲビーズ、ロット番号ＰＥ２９２ＥＡ０００５）を白色の不透明なサイズ「１」の硬質ゼラチンカプセルに充填し（シェル重量：７６ｍｇ、カプセル重量３９７．６ｍｇ）、ピボタルなＣＴＭ試験製剤を２５，０００カプセル作製した：ＭＲカプセル、２４ｍｇ（８ｍｇＲＲ＋１６ｍｇＴＰＲ（Ｔ８０％〜約８時間））。図５は、ＰＯＣ（概念実証）ＣＴＭ製品（試験Ｂ−ＰＦ３９２ＥＡ０００１及び試験Ｃ−ＰＦ２７９ＥＡ００１）と比較したＰＦ３９２ＥＡ０００２のオンダンセトロン放出プロファイルを示す図である。
【００８１】
ゾフラン（登録商標）（ＩＲオンダンセトロン製剤）のオンダンセトロン曝露量及び対応する制吐反応の開始及び期間に基づくＰＫ／ＰＤモデルを用いてオンダンセトロンの３種類の放出制御製剤及びゾフラン（登録商標）（ｂｉｄ）のオンダンセトロンのバイオアベイラビリティを比較した。このモデルでは、本発明の放出制御製剤及びゾフラン（登録商標）（ｂｉｄ）は同様な薬物曝露量（血漿中濃度曲線下面積、ＡＵＣ）を示す。
【００８２】
規制基準に従い、本発明の放出制御製剤の１回投与量（ｑｄ、２４ｍｇ）の食品影響実験及び探求する各適応について承認された個々の投与計画に基づく本発明の製剤（ｑｄ、２４ｍｇ）対ゾフランの比較ＰＫ実験を行い、後述するように、ゾフラン（登録商標）が現在販売されている各適応の特定の投与量及び投与頻度に従って更なる薬物動態学的データを収集した。各適応に対して承認された個々の投与計画に基づいて、摂食条件又は絶食条件下で製品を投与した。あらゆる有害事象の性質、重症度、頻度、期間、及び処置との関連を記録することにより、各処置の安全性プロファイルも評価した。
【００８３】
実施例５
５．Ａ  食事摂取の影響についてのピボタル試験：食事摂取の影響についての健康被験者２０名における２群、単回投与、交差試験を行い、被験者１７名（女性１０名及び男性７名）が投薬順序を全て完了した。本発明の制御放出製剤は、絶食状態における動態と比べて、高脂肪食では、Ｃｍａｘがわずかに減少し、Ｔｍａｘが遅くなった。しかし、全体的な曝露量（ＡＵＣ）は絶食状態及び摂食状態で同様であった。
【００８４】
５．Ｂ  単回投与及び複数回投与のピボタルＰＫ試験：、単施設、並行群（各群につき被験者３０名で４群）、４処置（各処置につき被験者７又は８名）、単回投与及び複数回投与による、ＩＲオンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））及び本発明の制御放出オンダンセトロン製剤のＰＫ試験を健康志願者１２０名で実施した。本試験の目的は、ＰＯＮＶ／ＰＤＮＶのリスクが中程度〜高度の患者における術後の嘔吐及び／又は悪心の防止について、本発明の制御放出製剤（「ＭＲ」；ｑｄ、２４ｍｇ）及びＩＲ製剤（ゾフラン（登録商標）８ｍｇ）として投与されたオンダンセトロンの単回又は複数回経口投与後のＰＫ特性を評価することである。オンダンセトロンはそれぞれ約２４０ｍＬの水と共に経口投与した。処置１：２４ｍｇのオンダンセトロンＭＲ製剤、１日１回、朝、６日間連続。処置２：８ｍｇのＩＲオンダンセトロン（ゾフラン（登録商標）１錠）、１日２回、１２時間毎（朝及び夕方）、６日連続。処置３：８ｍｇのオンダンセトロン（ゾフラン（登録商標）１錠）、１日３回、８時間毎（朝、昼、及び夕方）、６日間連続。処置４：以下の投与量のオンダンセトロンを朝に投与：１日目：１回投与量分のゾフラン（登録商標）；２日目：プラセボを１カプセル；３日目：１６ｍｇのオンダンセトロンを単回投与（８ｍｇのゾフラン（登録商標）×２）；４及び５日目：各日、プラセボを２カプセル；６日目：２４ｍｇのオンダンセトロンを単回投与（８ｍｇのゾフラン（登録商標）錠×３）。投与の前及び後の適切なタイミング（各処置の前に予め選択）で、静脈穿刺により血液サンプル（２×６ｍＬ）をＫ２  ＥＤＴＡを含む予冷したバキュテナーチューブ中に回収し、分析範囲約０．５〜３００μｇ／ｍＬの検証されたＨＰＬＣ／ＭＳアッセイを用いて分析した。健康志願者１２０名（男性＋女性）での、ゾフラン（登録商標）ＩＲ錠８ｍｇ（ｂｉｄ）対本発明のＭＲ製剤（ｑｄ、２４ｍｇ）の単回投与及び複数回投与による並行群試験で、被験者１１７名が投与条件の試験を完了した。１日１回２４ｍｇのオンダンセトロンＭＲ製剤の単回及び反復経口投与は、１日３回投与された８ｍｇのゾフラン（登録商標）と曝露の割合及び程度が同様であった。図６Ａ及び６Ｂは、２４ｍｇのオンダンセトロンＭＲ製剤１日１回投与後対８ｍｇのゾフラン（登録商標）１日２回投与後の血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。図７Ａ及び７Ｂは、２４ｍｇのオンダンセトロンＭＲ製剤１日１回投与後対８ｍｇのゾフラン（登録商標）１日３回投与後の血漿中オンダンセトロン濃度を示す図である。上記の結果に基づき、２４ｍｇのオンダンセトロンＭＲ製剤により、１日３回投与の８ｍｇゾフラン（登録商標）と同様な有効性が得られると予想される。
【００８５】
相対的バイオアベイラビリティ：オンダンセトロン（ＱＤ、２４ｍｇ）対ゾフラン（登録商標）（ＢＩＤ／ＴＩＤ）
ゾフラン（登録商標）をＢＩＤ及びＴＩＤで投与した後、６日目のオンダンセトロンの総曝露量（ＡＵＣ０−２４）は、１日目の観察よりそれぞれ２１％及び２９％高かった。このことは、６日間のＢＩＤ及びＴＩＤによる反復投与後の最小限の蓄積を示唆している。２４ｍｇオンダンセトロン（ＱＤ）による６日目のオンダンセトロンの総曝露量（ＡＵＣ０−２４）は、１日目の観察よりも約１２％高かった（それぞれ９３６対８２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）。このことは、反復投与後の微量の（ｍｉｎｏｒ）蓄積を示唆している（図６Ａ）。８ｍｇのゾフラン（登録商標）（ＢＩＤ）処置と比べた２４ｍｇのオンダンセトロン（ＱＤ）処置の合計１日投与量と一致して、２４ｍｇのオンダンセトロン（ＱＤ）経口投与後のＡＵＣ０−２４の幾何最小二乗平均（ＬＳＭ）は８ｍｇのゾフラン（登録商標）（ＢＩＤ）処置で観察されたよりも約４０〜５０％高かった（図６Ａ及び６Ｂ）。８ｍｇのゾフラン（登録商標）（ＴＩＤ）処置に対する、経口投与による２４ｍｇのオンダンセトロン（ＱＤ）処置後１日目と６日目のオンダンセトロンＡＵＣ０−２４のＬＳＭの比率は９８．４％及び８６．６％であり、１日目では９０％ＣＩが８０〜１２５％の範囲内であった（図７Ａ及び７Ｂ）。６日目の９０％ＣＩは８０〜１２５％範囲内ではなかったが、ＡＵＣ０−２４のＬＳＭの比率はそれでも８０〜１２５％の範囲内であった。１日目及び６日目におけるオンダンセトロンのＣｍａｘのＬＳＭの比率はそれぞれ１０８％及び９４．０％であり、どちらも９０％ＣＩは８０〜１２５％の範囲内であった。これらの結果は、２４ｍｇのオンダンセトロン（ＱＤ）の単回反復経口投与による曝露の割合及び程度が８ｍｇのゾフラン（登録商標）（ＴＩＤ）処置と同様であることを示唆している。上記の結果に基づき、２４ｍｇのオンダンセトロンＭＲ製剤は、１日３回投与される８ｍｇのゾフラン（登録商標）と同程度の有効性であると予想される。
【００８６】
相対的バイオアベイラビリティ：オンダンセトロン２４ｍｇ（ＱＤ）対ゾフラン（登録商標）単回投与
表３は、オンダンセトロン２４ｍｇ（ＱＤ）対ゾフラン（登録商標）単回投与、８ｍｇ、１６ｍｇ、及び２４ｍｇ（処置１対処置４）の相対的バイオアベイラビリティを示している。対応する１日目、３日目、及び６日目の血漿中濃度−時間曲線（処置１対処置４）をそれぞれ図８Ａ、８Ｂ、及び８Ｃに示す。２４ｍｇのゾフラン（登録商標）（６日目）と比べたオンダンセトロン（ＱＤ、２４ｍｇ）経口投与後のオンダンセトロンのＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘのＬＳＭの比率はそれぞれ７３．８％、７７．９％、及び３８．６％であった。
【００８７】
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【００８８】
実施例６
６．Ａ  ＰＯＮＶのモデリング：モデルに基づく創薬手法の模式図を図９に示す。曝露量により反応が引き起こされる（ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｄｒｉｖｅｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）と仮定した（すなわち、オンダンセトロンは投与後に直接効果を発揮するものであるので、部分的ＡＵＣ（例えばＡＵＣ０−１ｈｒ）が適切な効果予測因子であるとみなした）。このモデルは、投与計画、投与経路（静脈内又は経口）、投与時（すなわち手術前、手術後）等も考慮したものである。２つの別個のモデル、すなわち（１）全データを用いた発生率モデル及び（２）（０−２ｈｒ）及び（０−２４ｈｒ）のデータのみに対する発生頻度−曝露量モデル、を確立した。悪心、嘔吐、及び救済投薬の３つの発生頻度評価項目を考慮することにより、全ての発生頻度評価項目を同時にモデリングすることが可能になり、手術後の任意の時間区間において発生頻度を推測することが可能になる。複数の異なる曝露量測定値−投与後１５、３０、４５、６０、及び１２０分までのＡＵＣ（処置が手術前であるか手術後であるかによって調整）及び期間の中間における濃度を調べた。患者の過去のＰＯＮＶについての人口統計学的情報をモデルに含めた。
【００８９】
嘔吐及び悪心の発生率／発生頻度−曝露量の同時分析：発生率及び発生頻度−曝露量に基づくモデリングから、様々な角度から発生率又は発生頻度−曝露量とＡＵＣ０−ｔ  ｈｒの間の関係を調べることにより、有用且つ予測可能なモデルが得られた。各評価項目、すなわち悪心、嘔吐、及び救済投薬発生の発生頻度について同様な発生頻度プロファイルが得られた。このことは、単一のモデルで各評価項目を予測できることを示している。文献の発生頻度評価項目（例えば悪心、嘔吐、又は救済投薬）のグラフを考察した結果、典型的なＰＯＮＶデータセットで評価項目を測定するタイミングが重複していることが明らかになり（すなわち０〜２時間及び０〜２４時間）、患者のＰＯＮＶ既往歴で階層化した発生頻度評価項目の要約から、これらの患者がＰＯＮＶに感受性であり得ることが示された。悪心及び嘔吐のデータが明確な曝露量／反応シグナルを示す（救済投薬データは示さない）ことも明らかであった。ＰＯＮＶ歴のある患者は、救済投薬評価項目について曝露量／反応の関係が様々であり得る。予備分析から明らかになったように、救済投薬は価値をほとんど付加せず、データがまばら且つ多様であったので、分析から除外した。図１０Ａ、１０Ｂ、及び１０Ｃはそれぞれ、（０−１ｈｒ）曝露−反応に対する、（０−２４ｈｒ）発生率、異なるＰＯＮＶ歴での（０−２ｈｒ）発生率、又は異なるＰＯＮＶ歴での（０−２４ｈｒ）発生率の関係を示している。結論として、（１）手術後の時間全体における本モデルの適合性は適当（ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ）であり、（２）本モデルはオンダンセトロン曝露反応（０−２ｈｒ）又は（０−２４ｈｒ）の関係及びＰＯＮＶ歴の差をかなり良く（ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ  ｗｅｌｌ）予測している。投与後ＡＵＣ（処置が手術前であるか手術後であるかで補正）としてのオンダンセトロン（０−１ｈｒ）曝露−反応に対する（０−２ｈｒ）又は（０−２４ｈｒ）の発生率又は曝露−発生頻度の予測を図１１Ａ又は１１Ｂに示す。これには患者の過去のＰＯＮＶについての人口統計的情報も含まれる。手術後の（０−１ｈｒ）曝露−反応に対する発生頻度−曝露量（例えば曝露量−悪心又は曝露量−嘔吐）のモデルによる予測はかなり良く（ｒｅａｓｏｎａｂｌｙ  ｇｏｏｄ）、また、ＰＯＮＶ歴が評価されている（図１２Ａ及び１２Ｂ）。ＰＯＮＶ発生頻度反応の予測を図１３Ｂに示す。不確かさバンド（ｕｎｃｅｒｔａｉｎｔｙ  ｂａｎｄ）は中程度であり（図１３Ａ及び１３Ｂ参照）、このことは、本発明に係る制御放出オンダンセトロン組成物の投与の有効性について有用な予測が可能であることを示している。発生率モデルと異なり、発生頻度−曝露量モデルは、ＰＯＮＶ歴のある患者で異なる用量反応を記述しない。文献のモデルは、オンダンセトロン処置により、曝露量に関連する向上された効果が得られることを示唆している。
【００９０】
実施例７
７．Ａ  臨床試験シミュレーション：シミュレーションは、将来の臨床試験について推測し、次回のサンプルサイズｎの臨床試験において非劣性である確率を予測する。技術的側面は以下の通りである：
・サンプルサイズｎの臨床試験デザインＸを考察する；
・パラメータ不確定性全体の固定効果推定値から多数のパラメータセットをランダムに取り出して、オンダンセトロンＰＫ曝露量に基づいて特定の将来の試験における０〜２時間及び０〜２４時間の発生頻度をシミュレーションする；
・オンダンセトロンＰＫ曝露量に基づいてシミュレーションされた事象の確率を用いて、デザインＸにおいてｎ名の個々の患者の反応をシミュレーションする；
・患者の反応：０＝嘔吐なし、又は１＝嘔吐；
・試験群のレスポンダーの比率は、サンプルサイズｎ、デザインＸのモデルに基づく結果の１つを表す；
・デザインＸ及びサンプルサイズｎにおいてモデルに基づいて予測されるあり得る試験結果の範囲が多数のシミュレーション結果の分布に反映される；
・これらの結果に種々の統計的検定を用いて例えば非劣性基準を試験することができる。
【００９１】
将来の臨床試験の推論を得るためのシミュレーションを行うために、各臨床試験についてパラメータ不確定性から反応確率を引き出す。サンプルサイズ全体にわたるレスポンダー／非レスポンダーの０〜２４時間の数をシミュレーションする。各試験のいずれかの群において予測されるレスポンダーの割合を計算する（すなわち、ｐ１、ｐ２；ここで、ｐ１＝制御放出（ＭＲ）オンダンセトロンのレスポンダーの割合、ｐ２＝ＩＲオンダンセトロン（ゾフラン（登録商標））のレスポンダーの割合）。比率ｐ１／ｐ２の下限値（９５％ＣＩ）を計算し、下限値が非劣性マージンδ（δは非劣性を示すために０．５〜１の範囲であるべき）を超える試験の比率を報告する。例えば、ＭＲオンダンセトロン対ゾフラン（登録商標）（１６ｍｇ、ＳＤ）（どちらも手術前に投与）の将来の試験において予測される平均的完全レスポンダー（０−２４ｈｒ）の比率は、悪心、悪心（ＰＯＮＶ歴あり）、嘔吐、及び嘔吐（ＰＯＮＶ歴あり）についてｎ＝３００で、約１である。
【００９２】
７．Ｂ  ＰＯＮＶ／ＰＤＮＶの臨床有効性／非劣性試験：ＰＯＮＶ／ＰＤＮＶのリスクが中程度〜高度（ＦＤＡガイドラインに基づくＰＯＮＶリスク４０％）の患者の術後悪心・嘔吐におけるＭＲオンダンセトロンカプセルの安全性及び有効性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設研究を手術後７２時間行った。患者は、手術前及びその後２４時間毎に１個のＭＲオンダンセトロンカプセル（本明細書に記載のＲＲ粒子及びＴＰＲ粒子を含む２４ｍｇのカプセル）又はプラセボカプセルを与えられる（あるいは、退院した場合、患者はＭＲオンダンセトロンカプセル／プラセボカプセルを適切なスケジュールで自己投与する）。患者は、術後期４８〜７２時間にわたり悪心の症状及び悪心又はレッチングの発生を評価するように頼まれる。更に入院の頻度を記録する。嘔吐は２択（ｙｅｓ又はｎｏ）で評価し、悪心は数値による１１段階尺度（０〜１０）で定量する。目標とする処置有効性は５０％の低減、すなわち事象４０％から２０％への発生頻度の低減である。５０％の低減を達成するためには、８０％及び９０％のＣＩ（信頼区間）でそれぞれ９０名及び１２０名の評価可能な患者が必要である。
【００９３】
モデリングの結果、悪心及び／又は嘔吐の防止において、ＭＲオンダンセトロンカプセルの１日１回経口投与が、ｂｉｄで投与されたゾフランより優れてはいなくても、それと同様な有効性であることが示された。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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