(57)【要約】  本発明は、二環式の複素環誘導体、二環式複素環誘導体を含む組成物、及び患者における肥満、糖尿病、代謝障害、心血管系の疾患又はＧＰＣＲの活性に関連する疾患を治療又は予防するためにこの二環式複素環誘導体を用いる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012513470.tif 000080
［式中：
Ｒ１は、シクロアルキルであって、これは非置換であるか又はアルキル若しくはハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロ又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、ここで任意のＲ３基は、非置換であるか又はＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ４の出現は、それぞれ１ないし４置換基を表し、これらは同一又は異なってもよく、かつアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
Ｒ５の出現は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
Ｒ６の出現は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ７の出現は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ８の出現は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｋは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、それぞれ非置換であるかＲ４で置換されていてもよく；
Ｗは、単結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、アルキレン、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、アルキレン、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
ｐは０、１又は２であり；
ｑは１、２又は３であり、ｐ及びｑの合計は１〜４となるものであり；そして
ｔの出現は各々独立して０又は１である］を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｑがフェニレン又はピリジレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが：
【化２】
2012513470.tif 000081
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１であり、かつｑが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がシクロプロピル又はシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ、メチル又はメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がアルキル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がイソプロピル、ｔ−ブチル又はシクロプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊ及びＬがそれぞれ、−Ｎ−であり、かつＫが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８の出現が各々、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化３】
2012513470.tif 000082
を有する化合物であって、
式中：
Ｇが、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ１が、シクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ３が、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４が、１ないし４個の任意の置換基であって、これらは、同一又は異なってもよく、かつアルキル、ハロ、−ＣＮ及び−Ｏ−アルキルから選択され；そして
Ｒ５の出現が、それぞれ独立して、Ｈ、又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化４】
2012513470.tif 000083
を有する化合物であって、
式中：
Ｇが、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｙが、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１が、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３が、アルキルであり；そして
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化５】
2012513470.tif 000084
を有する化合物であって、
式中：
Ｇが、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｙが、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１が、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３が、シクロアルキルであり；そして
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
構造：
【化６−１】
2012513470.tif 000085
【化６−２】
2012513470.tif 000086
【化６−３】
2012513470.tif 000087
を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の１つ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１８に記載の１つ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２１】
有効量の請求項１に記載の１つ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体を患者に投与することを含む、該患者において糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームを治療するための方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１８に記載の１つ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体を患者に投与することを含む、該患者において糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームを治療するための方法。
【請求項２３】
有効量の１つ以上の追加の治療剤をさらに含み、ここで該追加の治療剤が抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
有効量の１つ以上の追加の治療剤をさらに含み、ここで該追加の治療剤が抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
有効量の１つ以上の追加の治療剤を前記患者に投与することを更に含み、ここで該追加の治療剤が抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
有効量の１つ以上の追加の治療剤を前記患者に投与することを更に含み、ここで該追加の治療剤が抗糖尿病剤及び抗肥満剤から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療が糖尿病のためである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療が糖尿病のためである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療がＩＩ型糖尿病のためである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療がＩＩ型糖尿病のためである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療が肥満のためである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療が肥満のためである、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式複素環誘導体、二環式複素環誘導体を含む組成物、及び患者において肥満、糖尿病、糖尿病合併症、代謝障害、心血管系の疾患又はＧタンパク質共役受容体（「ＧＰＣＲ」）の活性に関連する疾患を治療又は予防するためのこの二環式複素環誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトには多数の受容体のクラスが存在するが、群を抜いて最も豊富でかつ治療上関連するのは、ＧＰＣＲのクラスである。ヒトゲノム内にはほぼ１００，０００個の遺伝子が存在すると見積もられ、そしてこれらのうち約２％又は２，０００個の遺伝子がＧＰＣＲをコードすると推定される。内因性のリガンドが特定されている、ＧＰＣＲなどの受容体は、「公知の」受容体と呼ばれ、一方で、内因性のリガンドが特定されていない受容体は、「オーファン（ｏｒｐｈａｎ）」受容体と呼ばれている。ＧＰＣＲは、１００の公知のＧＰＣＲのうちほぼ２０から医薬品が開発されているという事実によって証明されるとおり、医薬品の開発のための重要な領域に相当する。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合には単なる語義的なものではない。
【０００３】
ＧＰＣＲは、共通の構造的なモチーフを共有する。これらの全ての受容体は、それぞれが膜にまたがる７つのαヘリックスを形成する２２〜２４個の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する（各々のスパンは数で特定される、すなわち、膜貫通型−１（ＴＭ−１）、膜貫通型−２（ＴＭ−２）など）。この膜貫通ヘリックスは、細胞膜の外側又は「細胞外」側上の膜貫通型−２と膜貫通型−３との間、膜貫通型−４と膜貫通型−５との間、及び膜貫通型−６と膜貫通型−７との間のアミノ酸の鎖によって連結される（これらは、それぞれ「細胞外」領域１、２及び３（ＥＣ−１、ＥＣ−２及びＥＣ−３）と呼ばれる）。この膜貫通ヘリックスはまた、細胞膜の内側又は「細胞内」側上の膜貫通型−１と膜貫通型−２との間、膜貫通型−３と膜貫通型−４との間、及び膜貫通型−５と膜貫通型−６との間のアミノ酸の鎖によって連結される（これらは、それぞれ「細胞内」領域１、２及び３（ＩＣ−１、ＩＣ−２及びＩＣ−３）と呼ばれる）。この受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間に存在し、この受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外側の細胞外空間に存在する。
【０００４】
一般には、内因性リガンドが受容体に結合する場合（受容体の「活性化」と呼ばれる場合が多い）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間のカップリングを可能にする細胞内領域の高次構造における変化が存在する。ＧＰＣＲは、Ｇタンパク質に対して「乱交雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）」であること、すなわち、ＧＰＣＲが２つ以上のＧタンパク質と相互作用し得るということが報告されている。Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ４３，１０９５（１９８８）を参照のこと。他のＧタンパク質が存在するが、現在Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ及びＧｏが、特定されているＧタンパク質である。Ｇタンパク質とカップリングする内因性リガンド活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達カスケードのプロセス（「シグナル伝達」と呼ばれる）を開始する。正常な条件下で、シグナル伝達は最終的に、細胞活性化又は細胞阻害を生じる。ＩＣ−３ループ及びこの受容体のカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
【０００５】
生理学的条件下では、ＧＰＣＲは、２つの異なる高次構造の間で平衡して細胞膜に存在する：「不活性」状態及び「活性」状態。不活性状態の受容体は、細胞内シグナル伝達経路に結合して生物学的応答を生じることができない。受容体高次構造を活性状態に変化することによって、伝達経路に結合して（Ｇタンパク質を介して）、生物学的応答を生じることが可能になる。受容体は、内因性リガンド又は薬物などの化合物によって活性状態で安定化され得る。
【０００６】
Ｇタンパク質共役レセプターの調節は、種々の代謝障害を抑制するために十分研究されている。例えば、ＧｅｎＢａｎｋにおいて記載されているＧタンパク質共役受容体である受容体ＧＰＲ１１９の低分子モジュレーター（例えば、アクセッション番号ＸＭ．ｓｕｂ．−−０６６８７３及びＡＹ２８８４１６を参照のこと）は、特定の代謝障害を治療又は予防するために有用であることが示されている。ＧＰＲ１１９は、膵臓β細胞で選択的に発現されるＧタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１１９活性化は、ＧｓにカップリングされるＧＰＲ１１９と一致して、細胞内ｃＡＭＰのレベルの上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、インビトロでグルコース依存性のインスリン分泌を刺激し、かつインビボで血糖値上昇を低下する。例えば、その各々の開示がその全体が参照によって本明細書に援用される国際公開番号ＷＯ０４／０６５３８０及びＷＯ０４／０７６４１３並びに欧州特許第１３３８６５１号を参照のこと。
【０００７】
米国特許第７，１３６，４２６号は、種々の代謝関連疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性不全、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症又はＸ症候群の治療のために有用である、ＧＰＲ１１９受容体のモジュレーターとしてのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテル及び関連の化合物を開示する。この化合物はまた、哺乳動物における体重増加の管理、食物取り込みの抑制、及び満腹感の誘導のために有用であることが報告されている。これらのＧＰＣＲモジュレーターの有望な性質によって、有効性が改善されかつ安全性プロフィールを有するさらなる低分子ＧＰＣＲモジュレーターが当該技術分野で必要であることが示される。本発明はそれらの必要性に取り組む。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2012513470.tif 000002
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、シクロアルキルであって、これは、非置換であるか又はアルキル若しくはハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロ又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、ここで任意のＲ３基は、非置換であるか又はＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ４の出現は、それぞれ１ないし４置換基を表し、これらは同一又は異なってもよく、かつアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
Ｒ５の出現は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
Ｒ６の出現は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ７の出現は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ８の出現は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｋは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、それぞれ非置換であるかＲ４で置換されていてもよく；
Ｗは、単結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、アルキレン、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、アルキレン、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、１、２又は３であり、ｐ及びｑの合計が１〜４となるものであり；そして
ｔの出現は、各々独立して０又は１である］の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ（本明細書では総称的に、「二環式複素環誘導体」と呼ばれる）は、患者において、肥満、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、心血管系疾患又はＧＰＣＲの活性に関連する疾患（各々が、「症状」である）を治療又は予防するために有用であり得る。
【００１２】
また、１つ以上の二環式複素環誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者において症状を治療又は予防するための方法も提供される。
【００１３】
本発明はさらに、有効量の１つ以上の二環式複素環誘導体又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。この組成物は、患者において症状を治療又は予防するために有用であり得る。
【００１４】
本発明の詳細は、以下の詳細な説明をともなって示される。
【００１５】
本明細書に記載される方法及び材料と類似の任意の方法及び材料が本発明の実施又は試験で用いられ得、例示的な方法及び材料が現在記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明白である。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物が参照によって本明細書に援用される。
【００１６】
発明の詳細な記載
ある実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の二環式複素環誘導体、１つ以上の二環式複素環誘導体を含む組成物、及び患者の症状を治療又は予防するためにこの二環式複素環誘導体を用いる方法を提供する。
【００１７】
定義及び略号
上記のとおり、かつこの開示全体を通して、以下の用語は、別段明記しない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである：
【００１８】
「患者」とは、ヒト又は非ヒト哺乳動物である。一実施態様では、患者はヒトである。別の実施態様では、患者は非ヒト哺乳動物であり、これに限定するものではないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ又はウサギが挙げられる。別の実施態様では、患者は、愛玩動物であり、これに限定するものではないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ又はフェレットが挙げられる。一実施態様では、患者はイヌである。別の実施態様では、患者はネコである。
【００１９】
「肥満」という用語は、本明細書において用いる場合、体重が過剰であり、かつ２５以上というボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有する患者を指す。一実施態様では、肥満患者は２５以上というＢＭＩを有する。別の実施態様では、肥満患者は２５ないし３０というＢＭＩを有する。別の実施態様では、肥満患者は３０を超えるＢＭＩを有する。さらに別の実施態様では、肥満患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
【００２０】
本明細書において用いる場合、「肥満関連疾患」という用語は、（ｉ）２５以上というＢＭＩを有する患者から生じる疾患；並びに（ｉｉ）摂食障害及び過剰な食物摂取に関連する他の疾患を指す。肥満関連疾患の非限定的な例としては、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害及び高血圧が挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「メタボリックシンドローム」という用語は、患者を心血管系疾患及び／又は２型糖尿病にさらに罹りやすくする一組の危険因子を指す。患者が以下の５つの危険因子のうち３つ以上を同時に有する場合、この患者はメタボリックシンドロームを有すると言われる：
１）男性で４０インチ超及び女性で３５インチ超の腹囲によって測定されるような、中心性／腹部の肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドレベル；
３）男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満又は女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロールレベル；
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧；及び
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時グルコースレベル。
【００２２】
本明細書において用いる場合、「有効量」という用語は、二環式複素環誘導体及び／又は追加の治療剤又はその組成物の量であって、症状を患っている患者に投与された場合、所望の治療効果、寛解効果、阻害効果又は予防効果を生じるのに有効である量を指す。本発明の併用療法では、有効量とは、各々の個々の剤、又は組み合わせを全体として指してもよく、ここで投与される全剤の量は、いっしょになって有効であるが、ここでこの組み合わせの成分剤は、個々には有効量で存在していなくてもよい。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、直鎖又は分岐鎖の、かつ約１ないし約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施態様では、アルキル基は、約１ないし約１２個の炭素原子を含む。別の実施態様では、アルキル基は、約１ないし約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換であるか又は１つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでこれらは、同一若しくは異なってもよく、それらの置換基はそれぞれ独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。一実施態様において、アルキル基は、非置換である。別の実施態様において、アルキル基は、直鎖状である。別の実施態様において、アルキル基は、分岐されている。
【００２４】
本明細書において用いる場合、「アルケニル」いう用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでおり、かつ直鎖状又は分枝状でよく、そして約２個ないし約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施態様では、アルケニル基は、約２個ないし約１２個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルケニル基は、約２個ないし約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非制限的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であるか又は１つ以上の置換基で置換されていてもよく、これらは、同一又は異なってもよく、それらの置換基はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。一実施態様において、アルケニル基は、非置換である。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでおり、かつ直鎖状又は分枝状でよく、そして約２個ないし約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を指す。一実施態様において、アルキニル基は、約２個ないし約１２個の炭素原子を含む。別の実施態様において、アルキニル基は、約２個ないし約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換であるか又は１つ以上の置換基で置換されていてもよく、これらは、同一又は異なってよく、それらの置換基はそれぞれ独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ−（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。一実施態様において、アルキニル基は、非置換である。
【００２６】
本明細書において用いる場合、「アルキレン」という用語は、上記で定義されるようなアルキル基であって、このアルキル基の１つの水素原子が、単結合に置き換えられているアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施態様において、アルキレン基は、１ないし約６個の炭素原子を有する。別の実施態様において、アルキレン基は分岐されている。別の実施態様において、アルキレン基は直鎖状である。
【００２７】
本明細書において用いる場合、「アリール」という用語は、約６個ないし約１４個の炭素原子を有する、芳香族の単環式環系又は多環式環系を指す。一実施態様において、アリール基は、約６個ないし約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、ここでこれらは、同一又は異なってよく、そして本明細書中で下記に定義される。一実施態様では、アリール基は、シクロアルキル基又はシクロアルカノイル基に対して縮合されてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。一実施態様において、アリール基は、非置換である。別の実施態様において、アリール基は、フェニルである。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、約３個ないし約１０個までの環炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系又は非芳香族の多環式環系を指す。一実施態様において、シクロアルキルは約５個ないし約１０個の環炭素原子を含む。別の実施態様において、シクロアルキルは約５個ないし約７個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語はまた、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合される、上記に定義されたようなシクロアルキル基を包含する。シクロアルキル基は、環炭素又は環窒素原子を介して連結されてもよい。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル及びアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、ここでこれらは、同一又は異なってよく、そして、本明細書中で下記に定義されるとおりである。一実施態様において、シクロアルキル基は、非置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されてもよい。このようなシクロアルキル基の例示的な例（本明細書において「シクロアルカノイル」基とも呼ばれる）としては、限定するものではないが、シクロブタノイル：
【００２９】
【化２】
2012513470.tif 000003
が挙げられる。
【００３０】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書において用いる場合、約３個ないし約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式環系又は非芳香族の多環式環系であって、そして少なくとも１つの環内二重結合を有する環系を指す。一実施態様において、シクロアルケニルは約５個ないし約１０個の環炭素原子を含む。別の実施態様において、シクロアルケニルは５個又は６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、１つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよく、ここでこれらは、同一又は異なってよく、そして、本明細書中で下記に定義されるとおりである。一実施態様において、シクロアルケニル基は非置換である。別の実施態様において、シクロアルケニル基は、５員のシクロアルケニルである。
【００３１】
「ヘテロアルキレン」という用語は、本明細書において用いる場合、式−アルキレン−Ｘ−アルキレンを有する基を指し、式中Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。ヘテロアルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。一実施態様では、ヘテロアルキレン基は２ないし約６個の炭素原子を有する。別の実施態様において、ヘテロアルキレン基は、２個ないし約３個の炭素原子を有する。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いる場合、芳香族の単環式環系又は多環式環系であって、約５個ないし約１４個の環原子を含む環系をいい、ここで、１個ないし４個の環原子は、独立してＯ、Ｎ又はＳであり、かつ残りの環原子は炭素原子である。一実施態様において、ヘテロアリール基は、５個ないし１０個の環原子を有する。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、単環式であり、かつ５個又は６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよく、これらは、同一又は異なってよく、かつ本明細書中で下記に定義されるとおりである。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結され、かつヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと酸化されてもよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、ベンゼン環と縮合されている、上記で定義されるヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、及びそれらの異性体型が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、部分的に飽和なヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどをいう。一実施態様において、ヘテロアリール基は、非置換である。別の実施態様では、ヘテロアリール基は５員のヘテロアリールである。別の実施態様において、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリールである。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、３個ないし約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系又は非芳香族の飽和多環式環系を指し、ここで、この環系の１個ないし４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ又はＮであり、そして残りの環原子は炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は、環の炭素原子又は環の窒素原子を介して連結され得る。一実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、約５個ないし約１０個の環原子を有する。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、５個又は６個の環原子を有する。上記環系において、隣接した酸素原子及び／又は硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護されて存在してもよく；そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部であるとみなされる。ヘテロシクロアルキル基という用語はまた、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリールの環に縮合される、上記に定義されたようなヘテロシクロアルキル基を包含する。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよく、ここでこれらは、同一又は異なってもよく、かつ本明細書中で下記に定義されるとおりである。このヘテロシクロアルキルの窒素原子又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなど、及びそれらの全ての異性体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されてもよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、ピロリドニル：
【００３４】
【化３】
2012513470.tif 000004
である。
【００３５】
一実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、非置換である。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキルである。
【００３６】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書において用いる場合、上記で定義されるようなヘテロシクロアルキル基を指し、ここで、このヘテロシクロアルキル基は、３個ないし１０個の環原子、及び少なくとも１つの環内炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む。ヘテロシクロアルケニル基は、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結されてよい。一実施態様では、ヘテロシクロアルケニル基は、５個ないし１０個の環原子を有する。別の実施態様において、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、かつ５個又は６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、１つ以上の環系置換基により置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は上記に定義されるとおりである。ヘテロシクロアルケニルの窒素原子又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化されてもよい。一実施態様では、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。別の実施態様では、ヘテロシクロアルケニル基は５員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施態様では、ヘテロシクロアルケニル基は６員のヘテロシクロアルケニルである。
【００３７】
互変異性型、例えば、以下の様な部分：
【００３８】
【化４】
2012513470.tif 000005
は本発明の特定の実施態様では等価とみなされることにも注意すべきである。
【００３９】
「環系置換基」という用語は本明細書において用いる場合、例えば、環系上で利用できる水素原子を置き換える、芳香族環系又は非芳香族環系に結合した置換基をいう。環系置換基は同一又は異なってよく、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル−アリール、アリール−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここでＹ１及びＹ２は、同一又は異なってもよく、かつ独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及び−アルキレン−アリールから成る群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）に同時に置き代わる単一の部分を意味する場合もある。このような部分の例は、例えば、以下のような部分：
【００４０】
【化５】
2012513470.tif 000006
を生成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００４１】
「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。一実施態様において、ハロとは、−Ｆ、−Ｃｌ又はＢｒを指す。
【００４２】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、上記で定義されるようなアルキル基であって、ここでアルキル基の水素原子の１つ以上がハロゲンで置換されているものを指す。一実施態様において、ハロアルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有する。別の実施態様において、ハロアルキル基は、１ないし３個のＦ原子で置換される。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＣｌ３が挙げられる。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、上記で定義されるようなアルキル基であって、ここでアルキル基の水素原子の１つ以上が−ＯＨ基で置換されているものを指す。一実施態様において、ヒドロキシアルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。
【００４４】
「置換された」という用語は、指定の原子上の１つ以上の水素が、示された群より選択されたものによって置換されることであり、ただし、既存の環境下における指定の原子の通常の原子価が超過されないこと、及びその置換が安定な化合物を生ずる置換を意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生ずる場合のみ許される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、及び有効な治療薬への製剤化を耐え抜くのに十分に堅牢である化合物を意味する。
【００４５】
化合物についての用語「精製された」、「精製された形態で」又は「単離及び精製された形態で」とは、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、又は天然供給源から若しくはそれらの組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製された形態で」又は「単離及び精製された形態で」とは、本明細書中で説明されるか又は当業者に周知の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化等）から、本明細書中で説明されるか又は当業者に周知の標準的分析手法によって特徴付けできるのに十分な純度で得られた後の化合物の物理的状態を指す。
【００４６】
なお、本明細書中の本文、スキーム、実施例及び表中で原子価が満たされていない任意の炭素、並びにヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有するものとみなされることも注記されるべきである。
【００４７】
化合物中の官能基が、「保護された」と呼ばれる場合、これは、この化合物が反応に供される場合に、保護された部位における望ましくない副反応を排除するようにその基が修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者であれば理解され、同様に、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的教科書を参照することによっても理解されるであろう。
【００４８】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が、任意の構成要素において、又は式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）において２回以上出現する場合、各出現に関するその定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは独立している。
【００４９】
本明細書中で用いられるように、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む生成物、並びに指定された量での指定された成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００５０】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も、本明細書中で企図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４（ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編集，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、二環式複素環誘導体又は薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、例えば血中での加水分解を介するなど、様々な機序によって（例えば、代謝又は化学プロセスによって）生じ得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ｖｏｌ．１４（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ），及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，編集．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００５１】
例えば、もし二環式複素環誘導体又は薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含み得るならば、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４ないし９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５ないし１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３ないし６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４ないし７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５ないし８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３ないし９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４ないし１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基で置き換えることによって生成されるエステルを含み得る。
【００５２】
同様に、もし二環式複素環誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置き換えることによって生成してもよく、ここで、α−アミノアシル基はそれぞれ独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去の結果生じるラジカル）等から選択される。
【００５３】
もし二環式複素環誘導体がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基で置き換えることによって生成してもよく、ここでＲ及びＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、又はＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈ又はメチルであり、かつＹ５は、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル等である）である。
【００５４】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されない形で存在しても、同様に、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒により溶媒和された形で存在してもよく、本発明は、溶媒和形及び非溶媒和形両方を包含することを意図する。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合を包含する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物及び単離可能溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラート等が挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５５】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水からだけでなく、酢酸エチル中での抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製も記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的な、非限定的なプロセスには、室温より高い温度で所望量の所望の溶媒（有機若しくは水又はそれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解する工程、及び結晶を生成するのに十分な速度でこの溶液を冷却し、次に、結晶を標準的な方法により単離することを含む。例えば、ＩＲ分光法のような分析手法によれば、溶媒和物（又は水和物）として結晶中に溶媒（又は水）が存在していることが示される。
【００５６】
二環式複素環誘導体はまた、塩を生成することができ、本発明の範囲内にある。本明細書中における二環式複素環誘導体への言及は、特に示されない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書中において使用される用語「塩」とは、無機及び／又は有機酸により生成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基により生成される塩基性塩も意味する。加えて、二環式複素環誘導体が、ピリジン又はイミダゾールのような、ただしそれらに限定されない塩基部分、及びカルボン酸のような、ただしそれに限定されない酸部分の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が生成され得、かつ本明細書中において用いられる用語「塩」の中に含まれる。一実施態様では、この塩は、薬学的に許容される（すなわち、無毒性の生理学的に許容される）塩である。別の実施態様では、この塩は、薬学的に許容される塩以外である。二環式複素環誘導体の塩は、例えば、二環式複素環誘導体と、ある量の酸又は塩基、例えば、当量の酸又は塩基とを、塩が沈殿する媒体のような媒体中で、又は水性媒体中で反応させ続いて凍結乾燥することにより、生成され得る。
【００５７】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）等が挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の生成に適切であると一般的に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋにより；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上で）において論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に援用される。
【００５８】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、及び塩化ブチル、臭化物並びにヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル及び硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル及び塩化ステアリル、臭化物、並びにヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの薬剤で四級化されてもよい。
【００５９】
すべてのこのような酸性塩及び塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、すべての酸性塩及び塩基性塩は、本発明の目的のためには対応する化合物の遊離型と等価であると考えられる。
【００６０】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分岐鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル若しくはアミノで例えば置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）アルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、並びに（５）モノ−、ジ−又はトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール又はその反応性誘導体によって、或いは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【００６１】
ジアステレオマー混合物は、それらの個々のジアステレオマーの物理的化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化のような当業者に周知の方法により、個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物のようなキラル助剤）を用いた反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。立体化学的に純粋な化合物はまた、キラルな出発原料を用いること、又は塩分割方法を使用することにより調製されてもよい。また、一部の二環式複素環誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【００６２】
さらに可能性としては、二環式複素環誘導体が異なる互変異性形態で存在する場合があり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物の全てのケト−エノール型及びイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【００６３】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素がなくても存在する場合がある）、回転異性型、アトロプ異性体及びジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体は、（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルのような）位置異性体がそうであるように、本発明の範囲内であることが意図される。例えば、もし二環式複素環誘導体が二重結合又は縮合環を組み込んでいれば、シス−及びトランス−型並びに混合物は、本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型及びイミン−エナミン型が、本発明に含まれる。
【００６４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、或いは、例えば、ラセミ体として、又は他のすべての立体異性体若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告により定義されるようにＳ又はＲ立体配置を有してもよい。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに等しく当てはまるものとする。
【００６５】
本発明はまた、天然において通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書中において列挙された化合物と同一の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。
【００６６】
特定の同位体標識したピリミジン誘導体（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。一実施態様では、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能によって使用される。別の実施態様では、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大又は必要投与量の低減）に起因する特定の治療的利点をもたらし得る。一実施態様では、二環式複素環誘導体の１つ以上の水素原子は、重水素原子で置き換えられる。
【００６７】
同位体標識した二環式複素環誘導体は一般的に、非同位体標識出発試薬を適切な同位体標識出発試薬で置き換えることにより、本明細書の下のスキーム及び／又は実施例に開示された手順に類似した手順に従って調製され得る。
【００６８】
二環式複素環誘導体及び二環式複素環誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグの多形晶は、本発明に含まれるものとする。
【００６９】
以下の略語が用いられ、かつ以下の意味を有する：ＡｃＯＨは、酢酸であり、Ｂｏｃ又はＢＯＣは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、ｔ−ブチルは、第三ブチルであり、ＤＡＳＴは、ジエチルアミノサルファートリクロライドであり、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり、ＤＣＥは、ジクロロエタンであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートであり、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥＭは、ダルベッコ改変イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣは、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジミドであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ＥｔＯＨは、エタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＮＨ２は、エチルアミンであり、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法であり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、ｍＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸であり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＮａＯＥｔは、ナトリウムエトキシドであり、ＮａＯｔＢｕは、ナトリウムｔ−ブトキシドであり、ＮＭＭは、ｎ−メチルモルホリンであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、Ｐｈは、フェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＰＬＣは分取薄層クロマトグラフィーであり、ＰＳ−ＥＤＣは、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能なＥＤＣで官能基化したポリスチレンであり、ＰＳ−ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンで官能基化したポリスチレンであり、ＴＢＡＦは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、そしてＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【００７０】
式（Ｉ）の二環式複素環誘導体
本発明は、式（Ｉ）：
【００７１】
【化６】
2012513470.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｑは、式（Ｉ）の化合物について上で定義される］の二環式複素環誘導体並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を提供する。
【００７２】
一実施態様において、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００７３】
別の実施態様において、Ｒ１は、シクロブチルである。
【００７４】
別の実施態様において、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【００７５】
さらに別の実施態様において、Ｒ１は、シクロヘキシルである。
【００７６】
一実施態様において、Ｒ２は、アルキルである。
【００７７】
別の実施態様において、Ｒ２は、Ｈである。
【００７８】
別の実施態様において、Ｒ２は、−Ｏ−アルキルである。
【００７９】
さらに別の一実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
【００８０】
一実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ又はＦである。
【００８１】
別の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、メチル又はメトキシである。
【００８２】
別の実施態様では、Ｒ２は、メチルである。
【００８３】
さらに別の実施態様では、Ｒ２は、メトキシである。
【００８４】
さらなる実施態様では、Ｒ２は、Ｆである。
【００８５】
一実施態様では、Ｒ３は、アルキルである。
【００８６】
別の実施態様において、Ｒ３は、シクロアルキルである。
【００８７】
別の実施態様において、Ｒ３は、イソプロピル、ｔ−ブチル又はシクロプロピルである。
【００８８】
別の実施態様において、Ｒ３は、イソプロピルである。
【００８９】
さらに別の実施態様では、Ｒ３は、ｔ−ブチルである。
【００９０】
別の実施態様では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【００９１】
一実施態様では、Ｒ８の出現はそれぞれ、Ｈである。
【００９２】
別の実施態様では、Ｒ８の少なくとも１つの出現は、アルキルである。
【００９３】
一実施態様では、Ｊは、−Ｎ−である。
【００９４】
別の実施態様では、Ｊは、−Ｃ（Ｒ７）−である。
【００９５】
別の実施態様では、Ｊは、−ＣＨ−である。
【００９６】
一実施態様では、Ｋは、−Ｎ−である。
【００９７】
別の実施態様では、Ｋは、−Ｃ（Ｒ７）−である。
【００９８】
別の実施態様では、Ｋは、−ＣＨ−である。
【００９９】
一実施態様では、Ｌは、−Ｎ−である。
【０１００】
別の実施態様では、Ｌは、−Ｃ（Ｒ７）−である。
【０１０１】
別の実施態様では、Ｌは、−ＣＨ−である。
【０１０２】
一実施態様では、Ｊ及びＬはそれぞれ−Ｎ−であり、かつＫは、−Ｃ（Ｒ７）−である。
【０１０３】
別の実施態様では、Ｊ及びＬはそれぞれ−Ｎ−であり、かつＫは、−ＣＨ−である。
【０１０４】
一実施態様では、Ｑは、アリーレンである。
【０１０５】
別の実施態様では、Ｑは、ヘテロアリーレンである。
【０１０６】
別の実施態様では、Ｑは、６員のヘテロアリーレンである。
【０１０７】
さらに別の実施態様では、Ｑは、フェニレンである。
【０１０８】
別の実施態様では、Ｑは、ピリジレンである。
【０１０９】
一実施態様では、Ｑは以下：
【０１１０】
【化７】
2012513470.tif 000008
である。
【０１１１】
一実施態様ではＷは、単結合である。
【０１１２】
別の実施態様では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１１３】
別の実施態様では、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１４】
さらに別の実施態様では、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１５】
一実施態様では、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１１６】
別の実施態様では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−である。
【０１１７】
別の実施態様では、Ｙは、−ＮＨ−である。
【０１１８】
一実施態様では、ｐは、１である。
【０１１９】
別の実施態様では、ｑは、２である。
【０１２０】
別の実施態様では、ｐは、１であり、かつｑは、２である。
【０１２１】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｐ及びｑは、互いに独立して選択される。
【０１２２】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、精製された形態である。
【０１２３】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１２４】
【化８】
2012513470.tif 000009
【０１２５】
［式中：
Ｇは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ１は、シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４は、１ないし４個の任意の置換基であって、ここでこれは同一又は異なってもよく、かつアルキル、ハロ、−ＣＮ及び−Ｏ−アルキルから選択され；そして
Ｒ５の出現はそれぞれ独立して、Ｈ又はアルキルである］を有する。
【０１２６】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｇは、−Ｎ−であり、かつＲ４はＨ又はメチルである。
【０１２７】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｇは、−ＣＨ−であり、かつＲ４はＨ、Ｆ又はＣｌである。
【０１２８】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１２９】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３０】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１３１】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｙは、−ＮＨ−である。
【０１３２】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ１は、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【０１３３】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０１３４】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ１は、シクロブチルである。
【０１３５】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２は、Ｈである。
【０１３６】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２は、アルキルである。
【０１３７】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２は、−Ｏ−アルキルである。
【０１３８】
さらに別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２は、Ｈ、メチル又はメトキシである。
【０１３９】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２は、メチルである。
【０１４０】
さらに別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ２は、メトキシである。
【０１４１】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ３は、アルキルである。
【０１４２】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ３は、シクロアルキルである。
【０１４３】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ３は、イソプロピル、ｔ−ブチル又はシクロプロピルである。
【０１４４】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ３は、アルキル又はシクロアルキルである。
【０１４５】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ３は、アルキルである。
【０１４６】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ３は、シクロアルキルである。
【０１４７】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ３は、イソプロピル又はｔ−ブチルである。
【０１４８】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＲ３は、アルキル又はシクロアルキルである。
【０１４９】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＲ３は、アルキルである。
【０１５０】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＲ３は、シクロアルキルである。
【０１５１】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｗは、−Ｓ（Ｏ）２−であり、かつＲ３は、シクロプロピルである。
【０１５２】
一実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ４は、存在しない。
【０１５３】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ４は、ハロ基である。
【０１５４】
別の実施態様では、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ４は、Ｆ又はＣｌ基である。
【０１５５】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１５６】
【化９】
2012513470.tif 000010
【０１５７】
［式中：
Ｇは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３は、アルキルであり；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ又はＦである］を有する。
【０１５８】
一実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｇは、−Ｎ−であり、かつＲ４はＨ又はメチルである。
【０１５９】
別の実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｇは、−ＣＨ−であり、かつＲ４はＨ、Ｆ又はＣｌである。
【０１６０】
一実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０１６１】
別の実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ２は、シクロブチルである。
【０１６２】
一実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１６３】
別の実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｙは−ＮＨ−である。
【０１６４】
一実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ２は、Ｈである。
【０１６５】
別の実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ２は、メチルである。
【０１６６】
別の実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ２は、メトキシである。
【０１６７】
一実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ３は、分岐したアルキル基である。
【０１６８】
別の実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ３は、イソプロピル又はｔ−ブチルである。
【０１６９】
一実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４は、Ｈである。
【０１７０】
別の実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４は、Ｃｌである。
【０１７１】
別の実施態様では、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ４は、Ｆである。
【０１７２】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１７３】
【化１０】
2012513470.tif 000011
【０１７４】
［式中：
Ｇは−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
Ｒ２は、Ｈ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３は、シクロアルキルであり；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ又はＦである］を有する。
【０１７５】
一実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｇは、−Ｎ−であり、かつＲ４はＨ又はメチルである。
【０１７６】
別の実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｇは、−ＣＨ−であり、かつＲ４はＨ、Ｆ又はＣｌである。
【０１７７】
一実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０１７８】
別の実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ２は、シクロブチルである。
【０１７９】
一実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１８０】
別の実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｙは、−ＮＨ−である。
【０１８１】
一実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ２は、Ｈである。
【０１８２】
別の実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ２は、メチルである。
【０１８３】
別の実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ２は、メトキシである。
【０１８４】
一実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【０１８５】
一実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ４は、Ｈである。
【０１８６】
別の実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ４は、Ｃｌである。
【０１８７】
別の実施態様では、式（Ｉｃ）の化合物に関して、Ｒ４は、Ｆである。
【０１８８】
二環式複素環誘導体の非限定的な例としては、限定するものではないが、下に示す化合物１〜４８：
【０１８９】
【化１１−１】
2012513470.tif 000012
【０１９０】
【化１１−２】
2012513470.tif 000013
【０１９１】
【化１１−３】
2012513470.tif 000014
並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体が挙げられる。
【０１９２】
二環式複素環誘導体を製造するための方法
二環式複素環誘導体を製造するために有用な方法は、以下の実施例において述べられ、かつスキーム１〜３において総括されている。代替の合成経路及び類似の構造は、有機合成の分野における当業者にとって明らかであろう。
【０１９３】
スキーム１は、Ｙが−Ｏ−又は−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を調製するための有用な中間体である、式Ｃのアリールスルホニル化合物を調製するために有用な方法を示す。
【０１９４】
【化１２】
2012513470.tif 000015
【０１９５】
式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ１、Ｒ４及びＧは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義された通りであり、かつＹは−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【０１９６】
式Ａの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体を用いて式Ｂの化合物とカップリングさせて、式Ｃのスルホニル化合物を得ることができ、この化合物は、Ｙが−Ｏ−又は−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を調製するための有用な中間体である。
【０１９７】
スキーム２は、Ｙが−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を調製するために有用な方法を例示する。
【０１９８】
【化１３】
2012513470.tif 000016
【０１９９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｗ、Ｚ、ｐ及びｑは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２００】
式Ｃの化合物を、ジ−ｔ−ブチルＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピルビフェニル及びナトリウムｔ−ブトキシド）の存在下で酢酸パラジウムを用いて式Ｄのクロロ化合物とカップリングして、式Ｅの化合物を得てもよく、この化合物は、Ｙが−ＮＨ−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ３がｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物に相当する。式Ｅの化合物のＢｏｃ保護基はその後、有機合成の分野の当業者に周知の方法を用いて除去されてもよく、得られた環状のアミンを誘導体化して、Ｙが−ＮＨ−であり、Ｗ及びＲ３基が完全な範囲を有する式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｆの化合物を得てもよい。
【０２０１】
スキーム３は、Ｙが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物を調製するために有用な方法を図示する。
【０２０２】
【化１４】
2012513470.tif 000017
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｗ、Ｚ、ｐ及びｑは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２０３】
式Ｃの化合物を、炭酸カリウムなどの炭酸塩基を用いて式Ｄのクロロ化合物とカップリングして、式Ｇの化合物を得てもよく、この化合物は、Ｙが−Ｏ−であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、かつＲ３がｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物に相当する。式Ｇの化合物のＢｏｃ保護基はその後に、有機合成の分野の当業者に周知の方法を用いて除去されてもよく、得られた環状のアミンを誘導体化して、Ｙが−Ｏ−であり、Ｗ及びＲ３基が完全な範囲を有する式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｈの化合物を得てもよい。
【０２０４】
スキーム１〜３に示される出発原料及び試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）のような商業的供給業者から入手可能であるか、或いは有機合成の分野における当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【０２０５】
当業者は、二環式複素環誘導体の合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）を必要とするかもしれないことを認識するであろう。この二環式複素環誘導体の様々な官能基のための適切な保護基並びにそれらの導入及び除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に見出すことができるであろう。
【０２０６】
実施例
以下の実施例は、本発明の化合物の説明的な例を例示しており、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内の別の機構的経路及び類似構造は、当業者に明らかであろう。
【０２０７】
一般的な方法
市販の溶剤、試薬及び中間体を、入手時のまま用いた。市販されていない試薬及び中間体は、以下で説明される方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、ＧｅｍｉｎｉＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）において取得し、挿入的に示したプロトン数、多重度及びヘルツで表したカップリング定数と共にＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として記す。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計及び島津ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、内径３３ｍｍ×７ｍｍ；勾配流：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を用いて実施した。観察された親イオンを示す。
【０２０８】
実施例１
化合物１Ａの調製
【０２０９】
【化１５】
2012513470.tif 000018
【０２１０】
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム塩（０．６５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅ベンゼン錯体（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０４５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を１２０℃まで加熱して、この温度で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル上で（３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）精製して、化合物１Ａを黄褐色の固体として得た（０．９ｇ、９９％）。
【０２１１】
実施例２
化合物２Ａの調製
【０２１２】
【化１６】
2012513470.tif 000019
【０２１３】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロフェノールを用いて、化合物２Ａを調製した。
【０２１４】
実施例３
化合物３Ａの調製
【０２１５】
【化１７】
2012513470.tif 000020
【０２１６】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２−クロロフェノールを用いて、化合物３Ａを調製した。
【０２１７】
実施例４
化合物４Ａの調製
【０２１８】
【化１８】
2012513470.tif 000021
【０２１９】
実施例１に記載の方法を用い、４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２−クロロアニリンを用いて、化合物４Ａを調製した。
【０２２０】
実施例５
化合物５Ａの調製
【０２２１】
【化１９】
2012513470.tif 000022
【０２２２】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモフェノールを用いて、化合物５Ａを調製した。
【０２２３】
実施例６
化合物６Ａの調製
【０２２４】
【化２０】
2012513470.tif 000023
【０２２５】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに４−ヨードアニリンを用いて、化合物６Ａを調製した。
【０２２６】
実施例７
化合物７Ａの調製
【０２２７】
【化２１】
2012513470.tif 000024
【０２２８】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２−メトキシフェノールを用いて、化合物７Ａを調製した。
【０２２９】
実施例８
化合物８Ａの調製
【０２３０】
【化２２】
2012513470.tif 000025
【０２３１】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２−メチルフェノールを用いて、化合物８Ａを調製した。
【０２３２】
実施例９
化合物９Ａの調製
【０２３３】
【化２３】
2012513470.tif 000026
【０２３４】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモ−２−メチルアニリンを用いて９Ａを調製した。
【０２３５】
実施例１０
化合物１０Ａの調製
【０２３６】
【化２４】
2012513470.tif 000027
【０２３７】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに３−アミノ−６−クロロ−２−ピコリンを用いて、化合物１０Ａを調製した。
【０２３８】
実施例１１
化合物１１Ｃの調製
【０２３９】
【化２５】
2012513470.tif 000028
【０２４０】
３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１１Ａ、２．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の溶液にＩ２（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨを約５まで酸性にし、生成された沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏでリンスし、次いで１Ｎの亜硫酸水素ナトリウム水溶液でリンスし、真空下で乾燥して、化合物１１Ｂを得た（２．０ｇ、４６％）。
【０２４１】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに化合物１１Ｂを用いて、化合物１１Ｃを調製した。
【０２４２】
実施例１２
化合物１２Ａの調製
【０２４３】
【化２６】
2012513470.tif 000029
【０２４４】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに５−ヒドロキシ−２−ブロモピリジンを用いて、化合物１２Ａを調製した。
【０２４５】
実施例１３
化合物１３Ａの調製
【０２４６】
【化２７】
2012513470.tif 000030
【０２４７】
実施例１に記載の方法を用い、かつ４−ヨード−２−フルオロアニリンの代わりに５−アミノ−２−ヨードピリジンを用いて、化合物１３Ａを調製した。
【０２４８】
実施例１４
化合物１４Ｄの調製
【０２４９】
【化２８】
2012513470.tif 000031
【０２５０】
工程１−化合物１４Ｂの合成
３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（１４Ａ，２．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＮａ２ＳＯ３（１１．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液に滴下添加した。得られた溶液に、ＮａＯＨ（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を滴下添加した。得られた反応物を１時間攪拌させ、次いでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、反応物をさらに１時間攪拌させた。反応混合物を次に０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性にした。次いで、酸性溶液をエーテルで抽出し、そのエーテル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、化合物１４Ｂを白色の固体として得た。
【０２５１】
工程２−化合物１４Ｃの合成
化合物１４Ｂ（１．３０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中で、臭化シクロブチル（１．６０ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を、密閉した試験管中で１００℃で加熱して、この温度で７２時間保持した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで真空中で濃縮し、ＰＬＣを用いて精製して、化合物１４Ｃを黄色の固体として得た。
【０２５２】
工程３−化合物１４Ｄの合成
化合物１４Ｃ（０．１００ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、２．０Ｍ  ＮＨ３／イソプロパノール（１０ｍＬ）と合わせ、得られた反応物を、密閉した試験管中で１１０℃で加熱し、この温度で４８時間そのまま保持させた。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで真空中で濃縮して、ＰＬＣを用いて精製し、化合物１４Ｄを黄色の固体として得た。
【０２５３】
実施例１５
化合物１５の調製
【０２５４】
【化２９】
2012513470.tif 000032
【０２５５】
工程１−化合物１５Ｂの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１５Ａ，３．２０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．９６７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を６０℃で１時間窒素下で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却して、４，６−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いでその反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル上で精製し（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）化合物１５Ｂ（３．０ｇ、７２％）を得た。
【０２５６】
工程２−化合物１５の合成
化合物１５Ｂ（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、化合物１Ａ（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０６９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中で合わせて、攪拌し、窒素下で１６時間１００℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却して、真空中で濃縮した。水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、食塩水で有機層を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物１５（０．３８ｇ，２８％）を得た。ＬＣＭＳ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例１６
化合物１６の調製
【０２５８】
【化３０】
2012513470.tif 000033
【０２５９】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、化合物１５（０．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に室温で添加し、得られた溶液を３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈して、得られた溶液に、クロロギ酸イソプロピルの溶液（０．１４ｍＬ、１．０Ｍ、トルエン中、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を室温で７２時間攪拌させた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、得られた残渣を分取ＴＬＣ（３０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）を用いて精製し、化合物１６（０，０９８ｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ：４７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例１７
化合物１７の調製
【０２６１】
【化３１】
2012513470.tif 000034
【０２６２】
実施例１５に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ａの代わりに化合物１７Ａを用いて、化合物１７Ｂを調製した。実施例１５に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１７Ｂを用いて、化合物１７を調製した。ＬＣＭＳ：５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例１８
化合物１８の調製
【０２６４】
【化３２】
2012513470.tif 000035
【０２６５】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物１７を用いて、化合物１８を調製した。ＬＣＭＳ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例１９
化合物１９の調製
【０２６７】
【化３３】
2012513470.tif 000036
【０２６８】
実施例１５に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ａの代わりに化合物１９Ａを用いて、化合物１９Ｂを調製した。実施例１５に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１９Ｂを用いて、化合物１９を調製した。ＬＣＭＳ：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例２０
化合物２０の調製
【０２７０】
【化３４】
2012513470.tif 000037
【０２７１】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物１９を用いて、化合物２０を調製した。ＬＣＭＳ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例２１
化合物２１の調製
【０２７３】
【化３５】
2012513470.tif 000038
【０２７４】
化合物１７（０．０８０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ）を添加し、得られた反応物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（０．４ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルスルホニルクロライド（０．０２９ｍＬ、０，３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮して、得られた残渣を分取ＴＬＣ（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物２１（０．０４６ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例２２
化合物２２の調製
【０２７６】
【化３６】
2012513470.tif 000039
【０２７７】
実施例２１に記載の方法を用い、かつ化合物１７の代わりに化合物１９を用いて、化合物２２を調製した。ＬＣＭＳ：５２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例２３
化合物２３の調製
【０２７９】
【化３７】
2012513470.tif 000040
【０２８０】
化合物１５Ｂ（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、化合物２Ａ（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で合わせて、得られた反応物を窒素下で１４０℃に加熱して、この温度で１６時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで真空中で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）を用いて精製して、化合物２３（０．４５ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例２４
化合物２４の調製
【０２８２】
【化３８】
2012513470.tif 000041
【０２８３】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１７Ｂを用いて、化合物２４を調製した。ＬＣＭＳ：５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例２５
化合物２５の調製
【０２８５】
【化３９】
2012513470.tif 000042
【０２８６】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物２３を用いて、化合物２５を調製した。ＬＣＭＳ：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例２６
化合物２６の調製
【０２８８】
【化４０】
2012513470.tif 000043
【０２８９】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物２４を用いて、化合物２６を調製した。ＬＣＭＳ：４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例２７
化合物２７の調製
【０２９１】
【化４１】
2012513470.tif 000044
【０２９２】
実施例２１に記載の方法を用い、かつ化合物１７の代わりに化合物２４を用いて、化合物２７を調製した。ＬＣＭＳ：５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例２８
化合物２８の調製
【０２９４】
【化４２】
2012513470.tif 000045
【０２９５】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１９Ｂを用いて、化合物２８を調製した。ＬＣＭＳ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例２９
化合物２９の調製
【０２９７】
【化４３】
2012513470.tif 000046
【０２９８】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物２８を用いて、化合物２９を調製した。ＬＣＭＳ：５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例３０
化合物３０の調製
【０３００】
【化４４】
2012513470.tif 000047
【０３０１】
実施例２１に記載の方法を用い、かつ化合物１７の代わりに化合物２８を用いて、化合物３０を調製した。ＬＣＭＳ：５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例３１
化合物３１の調製
【０３０３】
【化４５】
2012513470.tif 000048
【０３０４】
実施例２１に記載の方法を用い、かつ化合物１７の代わりに化合物２３を用いて、化合物３１を調製した。ＬＣＭＳ：４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例３２
化合物３２の調製
【０３０６】
【化４６】
2012513470.tif 000049
【０３０７】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１７Ｂを用いて、かつ化合物２Ａの代わりに化合物３Ａを用いて、化合物３２を調製した。ＬＣＭＳ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例３３
化合物３３の調製
【０３０９】
【化４７】
2012513470.tif 000050
【０３１０】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物３２を用いて、化合物３３を調製した。ＬＣＭＳ：５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例３４
化合物３４の調製
【０３１２】
【化４８】
2012513470.tif 000051
【０３１３】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物２Ａの代わりに化合物３Ａを用いて、化合物３４Ａを調製した。実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物３４Ａを用いて、化合物３４を調製した。ＬＣＭＳ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例３５
化合物３５の調製
【０３１５】
【化４９】
2012513470.tif 000052
【０３１６】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１９Ｂを用いて、かつ化合物２Ａの代わりに化合物３Ａを用いて、化合物３５を調製した。ＬＣＭＳ：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例３６
化合物３６の調製
【０３１８】
【化５０】
2012513470.tif 000053
【０３１９】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物３５を用いて、化合物３６を調製した。ＬＣＭＳ：５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例３７
化合物３７の調製
【０３２１】
【化５１】
2012513470.tif 000054
【０３２２】
実施例１７に記載の方法を用い、かつ化合物１Ａの代わりに化合物４Ａを用いて、化合物３７を調製した。ＬＣＭＳ：５２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例３８
化合物３８の調製
【０３２４】
【化５２】
2012513470.tif 000055
【０３２５】
実施例１７に記載の方法を用い、かつ化合物１Ａの代わりに化合物４Ａを用いて、かつ化合物１７Ｂの代わりに化合物１９Ｂを用いて、化合物３８を調製した。ＬＣＭＳ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例３９
化合物３９の調製
【０３２７】
【化５３】
2012513470.tif 000056
【０３２８】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物３７を用いて、化合物３９を調製した。ＬＣＭＳ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例４０
化合物４０の調製
【０３３０】
【化５４】
2012513470.tif 000057
【０３３１】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物３８を用いて、化合物４０を調製した。ＬＣＭＳ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例４１
化合物４１の調製
【０３３３】
【化５５】
2012513470.tif 000058
【０３３４】
実施例１７に記載の方法を用い、かつ化合物１Ａの代わりに化合物１０Ａを用いて、かつ化合物１７Ｂの代わりに化合物１９Ｂを用いて、化合物４１を調製した。ＬＣＭＳ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例４２
化合物４２の調製
【０３３６】
【化５６】
2012513470.tif 000059
【０３３７】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物４１を用いて、化合物４２を調製した。ＬＣＭＳ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例４３
化合物４３の調製
【０３３９】
【化５７】
2012513470.tif 000060
【０３４０】
実施例２１に記載の方法を用い、かつ化合物１７の代わりに化合物４１を用いて、化合物４３を調製した。ＬＣＭＳ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例４４
化合物４４の調製
【０３４２】
【化５８】
2012513470.tif 000061
【０３４３】
実施例１７に記載の方法を用い、かつ化合物１Ａの代わりに化合物１０Ａを用いて、化合物４４を調製した。ＬＣＭＳ：５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例４５
化合物４５の調製
【０３４５】
【化５９】
2012513470.tif 000062
【０３４６】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物４４を用いて、化合物４５を調製した。ＬＣＭＳ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例４６
化合物４６の調製
【０３４８】
【化６０】
2012513470.tif 000063
【０３４９】
実施例２１に記載の方法を用い、かつ化合物１７の代わりに化合物４４を用いて、化合物４６を調製した。ＬＣＭＳ：５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例４７
化合物４７の調製
【０３５１】
【化６１】
2012513470.tif 000064
【０３５２】
実施例１７に記載の方法を用い、かつ化合物１Ａの代わりに化合物１０Ａを用い、かつ化合物１７Ｂの代わりに化合物１５Ｂを用いて、化合物４７Ａを調製した。実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物４７Ａを用いて、化合物４７を調製した。ＬＣＭＳ：４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例４８
化合物４８の調製
【０３５４】
【化６２】
2012513470.tif 000065
【０３５５】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１７Ｂを用い、かつ化合物２Ａの代わりに化合物１２Ａを用いて、化合物４８を調製した。ＬＣＭＳ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例４９
化合物２の調製
【０３５７】
【化６３】
2012513470.tif 000066
【０３５８】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物４８を用いて、化合物２を調製した。ＬＣＭＳ：４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例５０
化合物３の調製
【０３６０】
【化６４】
2012513470.tif 000067
【０３６１】
実施例２１に記載の方法を用い、かつ化合物１７の代わりに化合物４８を用いて、化合物３を調製した。ＬＣＭＳ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例５１
化合物４の調製
【０３６３】
【化６５】
2012513470.tif 000068
【０３６４】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物２Ａの代わりに化合物１１Ｃを用いて、化合物５１Ａを調製した。実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物５１Ａを用いて、化合物４を調製した。ＬＣＭＳ：４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例５２
化合物５の調製
【０３６６】
【化６６】
2012513470.tif 000069
【０３６７】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１７Ｂを用い、かつ化合物２Ａの代わりに化合物１１Ｃを用いて、化合物５を調製した。ＬＣＭＳ：５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例５３
化合物６の調製
【０３６９】
【化６７】
2012513470.tif 000070
【０３７０】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１９Ｂを用い、かつ化合物２Ａの代わりに化合物１１Ｃを用いて、化合物６を調製した。ＬＣＭＳ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例５４
化合物７の調製
【０３７２】
【化６８】
2012513470.tif 000071
【０３７３】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物２Ａの代わりに化合物１２Ａを用いて、化合物５４Ａを調製した。実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物５４Ａを用いて、化合物７を調製した。ＬＣＭＳ：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例５５
化合物８の調製
【０３７５】
【化６９】
2012513470.tif 000072
【０３７６】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物５を用いて、化合物８を調製した。ＬＣＭＳ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例５６
化合物９の調製
【０３７８】
【化７０】
2012513470.tif 000073
【０３７９】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物６を用いて、化合物９を調製した。ＬＣＭＳ：５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例５７
化合物１０の調製
【０３８１】
【化７１】
2012513470.tif 000074
【０３８２】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物１５Ｂの代わりに化合物１７Ｂを用いて、かつ化合物２Ａの代わりに化合物５Ａを用いて、化合物１０を調製した。ＬＣＭＳ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例５８
化合物１１の調製
【０３８４】
【化７２】
2012513470.tif 000075
【０３８５】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物１０を用いて、化合物１１を調製した。ＬＣＭＳ：４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例５９
化合物１２の調製
【０３８７】
【化７３】
2012513470.tif 000076
【０３８８】
実施例２１に記載の方法を用い、かつ化合物１７の代わりに化合物１０を用いて、化合物１２を調製した。ＬＣＭＳ：４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例６０
化合物１３の調製
【０３９０】
【化７４】
2012513470.tif 000077
【０３９１】
実施例２３に記載の方法を用い、かつ化合物２Ａの代わりに化合物５Ａを用いて、化合物６０Ａを調製した。実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物６０Ａを用いて、化合物１３を調製した。ＬＣＭＳ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例６１
化合物１４の調製
【０３９３】
【化７５】
2012513470.tif 000078
【０３９４】
実施例１７に記載の方法を用い、かつ化合物１Ａの代わりに化合物１４Ｄを用いて、化合物１４を調製した。ＬＣＭＳ：５２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例６２
化合物１の調製
【０３９６】
【化７６】
2012513470.tif 000079
【０３９７】
実施例１６に記載の方法を用い、かつ化合物１５の代わりに化合物１４を用いて、化合物１を調製した。ＬＣＭＳ：５０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例６３
ｃＡＭＰアッセイ
本発明の例示的な化合物のＧＰＲ１１９を活性化させｃＡＭＰレベルの増大を促進させる能力を、ＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び０．５ｍｇ／ｍｌジェネチシンを含むＤＭＥＭ中で、３７℃／５％ＣＯ２において培養フラスコ中で維持した。培地をＯｐｔｉｍｅｍに変えて、細胞を一晩３７℃／５％ＣＯ２においてインキュベートした。次いで、Ｏｐｔｉｍｅｍを吸引し、室温のハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｉｎｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレットにし、次いで、１ｍＬあたり２．５×１０６個の細胞で刺激用緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５μＭ  ＲＯ−２０）中に再懸濁させた。次いで、この細胞懸濁液にＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を添加し、３０分間インキュベートした。次いで、２％ＤＭＳＯを含む刺激用緩衝液中、代表的な二環式複素環誘導体（２×濃度で６μｌ）を白色の３８４ウェルマトリックスプレートに添加した。細胞懸濁液混合物（６μｌ）をそれぞれのウェルに加え、二環式複素環誘導体と一緒に３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ標準曲線もキットプロトコールに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用緩衝液（６μｌ）中の標準濃度のｃＡＭＰを、白色３８４ウェルプレートに加えた。引き続き、６μｌの１：１００抗−ｃＡＭＰ抗体をそれぞれのウェルに添加した。３０分のインキュベーション期間後に、１２μｌの検出混合物（キット中に含まれる）を全てのウェルに添加し、室温で２〜３時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のｃＡＭＰのレベルは、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定する。
【０３９９】
このアッセイを用いて、本発明の種々の例示的な二環式複素環誘導体のＥＣ５０値を計算したところ、約１ｎＭないし約２０μＭの範囲である。
【０４００】
実施例６４
経口的ブドウ糖負荷試験における本発明の化合物の効果
雄性Ｃ５７Ｂ１／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）を一晩絶食させ、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）又は本発明の代表的な化合物（３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇで）のいずれかを経口胃管により無作為に投与した（ｎ＝８匹マウス／群）。投与３０分後にグルコースを動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血糖値を、試験化合物及びグルコースの投与前、及びグルコース投与後２０分に携帯型血糖計（Ａｓｃｅｎｓｉａ  Ｅｌｉｔｅ、Ｂａｙｅｒ）を用いて測定した。
【０４０１】
このプロトコルを用いて、本発明の種々の二環式複素環誘導体の効果を測定し、本発明の二環式複素環誘導体が、グルコース負荷後の血糖値を低下させることに有効であることが示される。
【０４０２】
二環式複素環誘導体の使用
二環式複素環誘導体は、患者における症状を治療又は予防するためにヒト及び家畜の医薬において有用である。本発明によれば、二環式複素環誘導体は、症状の治療又は予防を必要としている患者に投与することができる。
【０４０３】
肥満及び肥満関連疾患の治療
二環式複素環誘導体は、肥満又は肥満関連疾患を治療するために有用である。
【０４０４】
したがって、一実施態様において、本発明は、患者の肥満又は肥満関連疾患を治療する方法であって、ここで有効量の１つ以上の二環式複素環誘導体、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４０５】
糖尿病の治療
二環式複素環誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。したがって、一実施態様において、本発明では、患者における糖尿病を治療するための方法であって、有効量の１つ以上の二環式複素環誘導体をこの患者に投与することを含む方法が提供される。
【０４０６】
二環式複素環誘導体を用いて治療可能又は予防可能な糖尿病の非限定的な例としては、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在自己免疫性糖尿病、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、膵疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症又はソマトスタチノーマなど）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒誘発糖尿病及び薬物療法誘発糖尿病（抗精神病薬誘発糖尿病など）が挙げられる。
【０４０７】
一実施態様において、糖尿病はＩ型糖尿病である。
【０４０８】
別の実施態様において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
【０４０９】
糖尿病合併症の治療
二環式複素環誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するために有用である。したがって、一実施態様において、本発明では、患者における糖尿病合併症を治療する方法であって、有効量の１つ以上の二環式複素環誘導体をこの患者に投与することを含む方法が提供される。
【０４１０】
二環式複素環誘導体を用いて治療可能又は予防可能な糖尿病合併症の非限定的な例としては、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律神経障害、微量アルブミン尿症（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）及び進行性糖尿病性神経障害）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節障害、皮膚又は粘膜の合併症（例えば、感染、皮膚斑点、カンジダ感染又は糖尿病性脂肪性類壊死）、高脂血症、白内障、高血圧、インスリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌感染及び心筋症が挙げられる。
【０４１１】
代謝性疾患の治療
二環式複素環誘導体は、代謝性疾患を治療するために有用である。したがって、一実施態様では、本発明は、患者における代謝障害を治療するための方法であって、ここで有効量の１つ以上の二環式複素環誘導体、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体をこの患者に投与することを含む方法を提供する。
【０４１２】
治療可能な代謝障害の非限定的な例としては、メタボリックシンドローム（「シンドロームＸ」としても公知である）、グルコース耐性異常、空腹時グルコース耐性異常、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬレベル、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原貯蔵症、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシス及びアシドーシスが挙げられる。
【０４１３】
一実施態様において、代謝障害は、高コレステロール血症である。
【０４１４】
別の実施態様において、代謝障害は、高脂血症である。
【０４１５】
別の実施態様において、代謝障害は、高トリグリセリド血症である。
【０４１６】
さらに別の実施態様において、代謝障害は、メタボリックシンドロームである。
【０４１７】
さらなる実施態様において、代謝障害は、低ＨＤＬレベルである。
【０４１８】
心血管疾患を治療する方法
二環式複素環誘導体は、患者における心血管系疾患を治療又は予防するために有用である。したがって、一実施態様において、本発明では、患者における心血管疾患を治療する方法であって、有効量の１つ以上の二環式複素環誘導体をこの患者に投与することを含む方法が提供される。
【０４１９】
本方法を用いて治療可能又は予防可能な心血管系疾患の非限定的な例としては、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環ショック、左心室肥大、心室性頻拍、上室性頻拍、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、肺動脈狭窄及び三尖弁狭窄が挙げられる。
【０４２０】
一実施態様において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である。
【０４２１】
別の実施態様において、心血管疾患は、うっ血性心不全である。
【０４２２】
別の実施態様において、心血管疾患は、冠動脈疾患である。
【０４２３】
併用療法
一実施態様において、本発明では、患者における症状を治療する方法であって、１つ以上の二環式複素環誘導体、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体、並びに二環式複素環誘導体ではない少なくとも１種の追加の治療剤をこの患者に投与する工程を包含し、ここで投与される量が全体として、ある症状を治療又は予防するために有効である方法が提供される。
【０４２４】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用な追加の治療剤の非限定的な例としては、抗肥満剤、抗糖尿病剤、メタボリックシンドロームを治療するために有用な任意の剤、心血管疾患を治療するために有用な任意の剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル移送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、又はこれらの追加の治療剤の２種以上の任意の組合せが挙げられる。
【０４２５】
症状を治療するための本発明の方法に有用な抗肥満剤の非限定的な例としては、ＣＢＩアンタゴニスト又はインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、代謝速度賦活薬、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤及びリパーゼ阻害剤が挙げられる。
【０４２６】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用な食欲抑制剤の非限定的な例としては、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト又はインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４及びＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝調節型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン及び３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮性ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ及びＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩ及びＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン吸収阻害剤（例えば、デキセフェンフルラミン及びフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフラミン、フルボキサミン、セルタリン及びイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーター阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラム及びノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチン又はその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルテロキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボムベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）又はその誘導体（例えば、ブタビンジド及びアクソキン）；モノアミン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラマート；及びフィトファーム化合物５７が挙げられる。
【０４２７】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用な代謝速度賦活薬の非限定的な例としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；βアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１，２又は３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸及びレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１β  ＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；及びステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。
【０４２８】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例としては、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスファート）；脂肪酸トランスポーター阻害剤；ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；及びホスファートトランスポーター阻害剤が挙げられる。
【０４２９】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びそれらの混合物が挙げられる。
【０４３０】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例としては、エゼチミブが挙げられる。一実施態様において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０４３１】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、限定するものではないが、スタチン類、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）が挙げられる。
【０４３２】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なスクアレン合成阻害剤としては、限定するものではないが、スクアレンシンテターゼ阻害剤；スクアレスタチン１；及びスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）が挙げられる。
【０４３３】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用な胆汁酸金属イオン捕捉剤としては、限定するものではないが、コレスチラミン（胆汁酸を結合することができるスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー含有四級アンモニウムカチオン基、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）又はＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチルアミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩［例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手できるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、かつ１−ブロモデカン及び（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））］、水溶性誘導体、例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン及びポリグルサム、不溶性四級化ポリスチレン、サポニン及びそれらの混合物などが挙げられる。適切な無機コレステロール捕捉剤としては、サリチル酸ビスマスに加えてモンモリロナイトクレー、水酸化アルミニウム及び炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なプロブコール誘導体としては、限定するものではないが、ＡＧＩ−１０６７及び米国特許第６，１２１，３１９号及び同第６，１４７，２５０号に開示されたその他のものが挙げられる。
【０４３４】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なＩＢＡＴ阻害剤としては、限定するものではないが、ベンゾチエピン、例えば、国際公開第ＷＯ００／３８７２７号に開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物が挙げられる。症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストとしては、限定するものではないが、利用可能な場合、酸型、塩、エステル、双性イオン及び互変異性体を含めて、ピリジン−３−カルボキシレート構造又はピラジン−２−カルボキシレート構造を有するアゴニストが挙げられる。本方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例としては、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース及びアシピモックスが挙げられる。適切なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なさらなるニコチン酸受容体アゴニストとしては限定するものではないが、それぞれが参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開第２００６／０２６４４８９号及び同第２００７／００６６６３０号及び米国特許出願第１１／７７１５３８号に開示された化合物が挙げられる。
【０４３５】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なＡＣＡＴ阻害剤としては、限定するものではないが、アバシミブ、ＨＬ−００４、レシミビド及びＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。参照により本明細書に援用される、Ｐ．  Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年７月；６０巻（１号）；５５〜９３頁を参照のこと。症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なＣＥＴＰ阻害剤としては、それぞれが参照により本明細書に援用される、国際公開第ＷＯ００／３８７２１号及び米国特許第６，１４７，０９０号に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３６】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なＬＤＬ−受容体活性化剤としては、限定するものではないが、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３年；１３巻：１００５〜１２頁を参照のこと。
【０４３７】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用な天然の水溶性繊維としては、限定するものではないが、サイリウム、グアール、オートムギ及びペクチンが挙げられる。
【０４３８】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルとしては、限定するものではないが、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステルが挙げられる。
【０４３９】
症状を治療するための本発明の方法に有用な抗糖尿病薬の非限定的な例としては、インスリン感受性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン分泌促進薬、肝グルコース放出低下化合物、血圧降下剤、ナトリウムグルコース取込みトランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン及びインスリン含有組成物、並びに上に示されたとおりの抗肥満剤が挙げられる。
【０４４０】
一実施態様において、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進薬である。一実施態様において、インスリン分泌促進薬はスルホニル尿素である。
【０４４１】
本方法に有用なスルホニル尿素類の非限定的な例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミド及びトラザミドが挙げられる。
【０４４２】
別の実施態様において、インスリン分泌促進薬はメグリチニドである。
【０４４３】
症状を治療する本発明の方法に有用なメグリチニド類の非限定的な例としては、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドが挙げられる。
【０４４４】
さらに別の実施態様において、インスリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１模倣体である。
【０４４５】
本発明の方法に有用なＧＬＰ−１模倣体の非限定的な例としては、バイエッタ−エキセナチド、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エキセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及び国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示された化合物が挙げられる。
【０４４６】
本発明の方法に有用なインスリン分泌促進薬の他の非限定的な例としては、エキセンジン、ＧＩＰ及びセクレチンが挙げられる。
【０４４７】
別の実施態様において、抗糖尿病剤はインスリン感受性改善薬である。
【０４４８】
本発明の方法に有用なインスリン感受性改善薬の非限定的な例としては、ＰＰＡＲ活性化剤又はアゴニスト、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；及びグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。
【０４４９】
別の実施態様において、抗糖尿病薬はα−グルコシダーゼ阻害剤である。
【０４５０】
本発明の方法に有用なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ミグリトール、アカルボ−ス及びボグリボースが挙げられる。
【０４５１】
別の実施態様において、抗糖尿病剤は、肝グルコース放出低下剤である。
【０４５２】
本発明の方法に有用な肝グルコース放出低下剤の非限定的な例としては、グルコファージ及びグルコファージＸＲが挙げられる。
【０４５３】
さらに別の実施態様において、抗糖尿病剤は、インスリンであって、これには、インスリンの長時間作用型及び短時間作用型などのインスリンの全ての製剤を含む。経口投与可能なインスリン及びインスリン含有組成物の非限定的な例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１及び米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４，９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；及び国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示された組成物が挙げられ、それらのそれぞれは参照により本明細書に援用される。
【０４５４】
別の実施態様において、抗糖尿病剤は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０４５５】
本発明の方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例としては、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾアート、ＡＢＴ−２７９及びＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−Ａ及びＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（武田）、ＭＰ−５１３（三菱）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）又はシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。
【０４５６】
さらなる実施態様において、抗糖尿病剤は、ＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０４５７】
本発明の方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例としては、ダパグリフロジン及びセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）及びＴ−１０９５（田辺製薬）が挙げられる。
【０４５８】
症状を治療するための本発明の方法に有用な血圧降下薬の非限定的な例としては、β−遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン及びミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル及びキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタン）、レニン阻害剤及びエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクセンタン）が挙げられる。
【０４５９】
一実施態様において、抗糖尿病薬は、デンプン及びある種の糖の分解を遅延又は遮断する薬剤である。
【０４６０】
デンプン及びある種の糖の分解を遅延又は遮断し、本発明の組成物及び方法における使用に適切である抗糖尿病剤の非限定的な例としては、α−グリコシダーゼ阻害剤及びインスリン産生を増加させるある種のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取炭水化物の消化を遅らせることによって身体が血糖を低下させるのに役立ち、それにより食事後の血糖濃度のより小さい上昇をもたらす。適切なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース、国際公開第０１／４７５２８号（参照により本明細書に援用される）に開示されたとおりのある種のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。インスリン産生を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例としては、アムリンチド（Ａｍｙｌｉｎ製のＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンジン、国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示されたとおりのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物が挙げられる。
【０４６１】
症状を治療又は予防するための本発明の方法に有用な他の具体的な追加の治療剤としては、限定するものではないが、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｒｘｏｎｅ）、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラマート、ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスファートが挙げられる。
【０４６２】
一実施態様において、糖尿病を治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体、抗糖尿病剤及び／又は抗肥満剤を投与することを含む。
【０４６３】
別の実施態様において、糖尿病を治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体及び抗糖尿病剤を投与することを含む。
【０４６４】
別の実施態様において、糖尿病を治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体及び抗肥満剤を投与することを含む。
【０４６５】
一実施態様において、肥満を治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体、抗糖尿病剤及び／又は抗肥満剤を投与することを含む。
【０４６６】
別の実施態様において、肥満を治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体及び抗糖尿病剤を投与することを含む。
【０４６７】
別の実施態様において、肥満を治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体及び抗肥満剤を投与することを含む。
【０４６８】
一実施態様において、メタボリックシンドロームを治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体、並びに抗肥満剤、抗糖尿病剤、メタボリックシンドロームの治療に有用な任意の薬剤、心血管疾患の治療に有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル移送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール及び植物スタノールの脂肪酸エステルから選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを含む。
【０４６９】
一実施態様において、追加の治療剤は、コレステロール生合成阻害剤である。別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンシンテターゼ阻害剤である。別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。さらに別の実施態様において、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。別の実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。さらに別の実施態様において、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンである。
【０４７０】
一実施態様において、追加の治療剤は、コレステロール吸収阻害剤である。別の実施態様において、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０４７１】
一実施態様において、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤及びコレステロール生合成阻害剤を含む。別の実施態様において、追加の治療剤は、コレステロール吸収阻害剤及びスタチンを含む。別の実施態様において、追加の治療剤はエゼチミブ及びスタチンを含む。別の実施態様において、追加の治療剤は、エゼチミブ及びシンバスタチンを含む。
【０４７２】
一実施態様において、メタボリックシンドロームを治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体、抗糖尿病剤及び／又は抗肥満剤を投与することを含む。
【０４７３】
別の実施態様において、メタボリックシンドロームを治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体及び抗糖尿病剤を投与することを含む。
【０４７４】
別の実施態様において、メタボリックシンドロームを治療又は予防する本発明の併用療法は、二環式複素環誘導体及び抗肥満剤を投与することを含む。
【０４７５】
一実施態様において、心血管系疾患を治療又は予防する本発明の併用療法は、１つ以上の二環式複素環誘導体、及び心血管疾患を治療又は予防するために有用な追加の剤を投与することを含む。
【０４７６】
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用の治療剤、薬学的組成物又は治療剤を含む薬学的組成物は、任意の順序、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）などで投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【０４７７】
一実施態様において、１つ以上の二環式複素環誘導体は、追加の治療薬がそれらの予防又は治療効果を発揮している間に投与されるか、又は逆もまた同様である。
【０４７８】
別の実施態様において、１つ以上の二環式複素環誘導体及び追加の治療剤は、このような剤が症状を治療する単独療法として用いられる場合に通常用いられる用量で投与される。
【０４７９】
別の実施態様において、１つ以上の二環式複素環誘導体及び追加の治療剤は、このような剤が症状を治療する単独療法として用いられる場合に通常使用される用量よりも低い用量で投与される。
【０４８０】
さらに別の実施態様において、１つ以上の二環式複素環誘導体及び追加の治療剤は、相乗的に作用し、かつこのような剤が症状を治療する単独療法として用いられる場合に通常使用される用量よりも低い用量で投与される。
【０４８１】
一実施態様において、１つ以上の二環式複素環誘導体及び追加の治療剤は、同じ組成物中に存在する。一実施態様において、この組成物は、経口投与に適切である。別の実施態様において、この組成物は、静脈内投与に適切である。
【０４８２】
１つ以上の二環式複素環誘導体及び追加の治療薬は、相加的又は相乗的に作用し得る。相乗的併用は、１つ以上の薬剤のより低い投与量の使用及び／又は併用療法の１つ以上の薬剤のそれほど頻繁でない投与を可能にし得る。１つ以上の薬剤の低い投与量又は少ない投与頻度は、治療の効力を低減することなく治療の毒性を低下させ得る。
【０４８３】
一実施態様において、１つ以上の二環式複素環誘導体及び追加の治療剤の投与は、これらの薬剤に対する症状の抵抗性を阻害し得る。
【０４８４】
一実施態様において、患者が糖尿病又は糖尿病合併症について治療される場合、追加の治療剤は、二環式複素環誘導体ではない抗糖尿病剤である。別の実施態様において、追加の治療剤は、二環式複素環誘導体の任意の潜在的副作用を低減させるために有用な薬剤である。このような潜在的副作用としては、限定するものではないが、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身的な疼痛及び注射部位の疼痛が挙げられる。
【０４８５】
一実施態様において、追加の治療剤は、その公知の治療有効量において用いられる。別の実施態様において、追加の治療剤は、その通常処方される投与量で用いられる。別の実施態様において、追加の治療剤は、その通常処方される投与量又はその公知の治療有効量未満で用いられる。
【０４８６】
症状の治療又は予防のための本発明の併用療法に用いられる他の薬剤の用法用量は、添付文書中の承認された用法用量；患者の年齢、性別及び全身的健康；並びにウイルス感染又は関連疾患若しくは障害の種類及び重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用で投与される場合、上に列挙された疾患又は症状を治療するための二環式複素環誘導体及び他の薬剤は、同時に又は連続的に投与され得る。併用の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば、１つの成分が１日１回投与され、別の成分が６時間ごとに投与されるか、又は好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、１つは錠剤であり、１つはカプセルである場合に、これは特に有用である。したがって、別個の剤形を含むキットは有利である。一般に、併用療法として投与される場合、１つ以上の二環式複素環誘導体及び追加の治療剤の合計一日用量は、１日あたり約０．１ないし約２０００ｍｇの範囲であるが、治療の目標、患者及び投与経路に依存して変動が必然的に生じるであろう。一実施態様において、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約０．２ないし約１００ｍｇ／日である。別の実施態様において、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１ないし約５００ｍｇ／日である。別の実施態様において、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１ないし約２００ｍｇ／日である。さらに別に実施態様において、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１ないし約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施態様において、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１ないし約５０ｍｇ／日である。さらなる実施態様において、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１ないし約２０ｍｇ／日である。
【０４８７】
組成物及び投与
一実施態様において、本発明では、有効量の１つ以上の二環式複素環誘導体又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。
【０４８８】
１つ以上の二環式複素環誘導体を含む組成物を調製するためには、不活性な薬学的に許容される担体は固体であっても又は液体であってもよい。固体型の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ及び坐剤が挙げられる。粉末及び錠剤は、約５ないし約９５パーセントの活性成分を含み得る。適切な固体担体は当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又は乳糖などである。錠剤、粉末、カシェ及びカプセルは、経口投与に適切な固体剤形として用いられ得る。薬学的に許容される担体及び種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡに見ることができる。
【０４８９】
液体型製剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。一例として、非経口注射のための水若しくは水−プロピレングリコール溶液、又は経口の溶液、懸濁液及びエマルジョン用の甘味料及び不透明化剤の添加を挙げることができる。液体型製剤には、鼻腔内投与のための溶液も含まれ得る。
【０４９０】
吸入に適切なエアロゾル製剤としては、溶液及び粉末形態の固体を包含し得、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素との併用であってもよい。
【０４９１】
経口又は非経口投与のいずれかのために、使用の直前に液体型製剤に変換することを意図している固体型製剤も含まれる。このような液体型としては、溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。
【０４９２】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及び／又はエマルジョンの形態を取ってもよく、かつこの目的のために当該技術分野において通常的なマトリックス又は貯蔵タイプの経皮パッチに含まれてもよい。
【０４９３】
一実施態様において、二環式複素環誘導体は、経口投与される。
【０４９４】
別の実施態様において、医薬製剤は、単位剤形である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な大きさにした単位用量にさらに分割される。
【０４９５】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、約０．１ないし約２０００ｍｇである。治療目標、患者及び投与経路に依存して必然的に変動が生じるであろう。一実施態様において、単位用量投与量は、約０．２ないし約１０００ｍｇである。別の実施態様において、単位用量投与量は、約１ないし約５００ｍｇである。別の実施態様において、単位用量投与量は、約１ないし約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施態様において、単位用量投与量は、約１ないし約５０ｍｇである。さらに別の実施態様において、単位用量投与量は、約１ないし約１０ｍｇである。
【０４９６】
使用される実際の投与量は、治療される患者の要求及び症状の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な用法の決定は、当該技術分野の技術内である。便宜上、合計一日用量は、分割されて、必要に応じて１日の間に分けて投与され得る。
【０４９７】
本発明の化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、症状及び体格、並びに治療される症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床医の判断によって調節される。経口投与のための典型的な推薦一日用法は、１回用量又は２〜４回分割用量で、約１ｍｇ／日ないし約１０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日ないし約５００ｍｇ／日、１ｍｇ／日ないし約３００ｍｇ／日、１ｍｇ／日ないし約７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日ないし約５０ｍｇ／日、又は１ｍｇ／日ないし約２０ｍｇ／日の範囲であってもよい。
【０４９８】
本発明が、１つ以上の二環複素環誘導体及び追加の治療剤の組み合わせを含む場合、２種の活性成分が、同時に若しくは連続的に同時投与されてもよいし、又は薬学的に許容される担体中に１つ以上の二環式複素環誘導体及び追加の治療剤を含む単一組成物が投与されてもよい。併用の成分は、従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、坐剤、鼻スプレーなどで個々に又は一緒に投与されてもよい。追加の治療剤の投与量は、公表された資料から決定されてもよく、１用量あたり約１ないし約１０００ｍｇの範囲であってもよい。一実施態様において、併用で用いられる場合、個々の成分の投与量水準は、併用の有利な効果により、推薦される個々の投与量より低い。
【０４９９】
一実施態様において、併用療法レジメの成分は、同時に投与されるべきであり、それらは、薬学的に許容される担体と一緒の単一組成物で投与されてもよい。
【０５００】
別の実施態様において、併用療法レジメの成分が別個に又は連続的に投与される場合、それらは、それぞれが薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与されてもよい。
【０５０１】
キット
一態様において、本発明では、有効量の１つ以上の二環式複素環誘導体、又は薬学的に許容されるその化合物の塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、ビヒクル若しくは希釈液を備えるキットが提供される。
【０５０２】
別の態様において、本発明では、ある量の１つ以上の二環式複素環誘導体、及びある量の１つ以上の追加の治療剤を備えるキットであって、ここでこの組み合わせた量が、患者の記憶を増強するために有効であるか、又は患者における認知の障害を治療又は予防するために有効であるキットが提供される。
【０５０３】
併用療法レジメの成分が、２つ以上の組成物で投与されるべき場合、それらは、：（ａ）１つ以上の二環式複素環誘導体を、単一の容器中に薬学的に許容される担体中に一緒に、又は（ｂ）１つ以上の二環式複素環誘導体を、別の容器中に、それぞれ薬学的に許容される担体中に、及び（ｃ）１つ以上の追加の治療剤を一緒に、単一の容器中に薬学的に許容される担体中に、又は（ｄ）１つ以上の追加の治療剤を別々の容器中に、それぞれ薬学的に許容される担体中に、備えているキットで提供するようになっていてもよく、その結果この併用療法の活性な成分は、その併用が治療上有効であるような量で存在する。
【０５０４】
本発明は、本発明の２〜３の態様の例証を意図している実施例に開示される具体的な実施態様によって限定されるべきではなく、かつ機能的に同等である任意の実施態様は、本発明の範囲内にある。事実、本明細書に示され及び記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が当業者に明らかとなり、かつ添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることを意図する。
【０５０５】
多数の引用文献を本明細書で引用しているが、それらの全体の開示は本明細書に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月29日(2011.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012513470.tif 000088
［式中：
Ｒ１は、シクロアルキルであって、これは非置換であるか又はアルキル若しくはハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロ又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであって、ここで任意のＲ３基は、非置換であるか又はＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ４の出現は、それぞれ１ないし４置換基を表し、これらは同一又は異なってもよく、かつアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２から選択され；
Ｒ５の出現は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり；
Ｒ６の出現は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ７の出現は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ８の出現は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｊは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｋは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｎ−であり；
Ｑは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、それぞれ非置換であるかＲ４で置換されていてもよく；
Ｗは、単結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、アルキレン、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｚは、アルキレン、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
ｐは０、１又は２であり；
ｑは１、２又は３であり、ｐ及びｑの合計は１〜４となるものであり；そして
ｔの出現は各々独立して０又は１である］を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｑがフェニレン又はピリジレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが：
【化２】
2012513470.tif 000089
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが−Ｏ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが１であり、かつｑが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がシクロプロピル又はシクロブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ、メチル又はメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がアルキル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がイソプロピル、ｔ−ブチル又はシクロプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊ及びＬがそれぞれ、−Ｎ−であり、かつＫが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８の出現が各々、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化３】
2012513470.tif 000090
を有する化合物であって、
式中：
Ｇが、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ１が、シクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ３が、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４が、１ないし４個の任意の置換基であって、これらは、同一又は異なってもよく、かつアルキル、ハロ、−ＣＮ及び−Ｏ−アルキルから選択され；そして
Ｒ５の出現が、それぞれ独立して、Ｈ、又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化４】
2012513470.tif 000091
を有する化合物であって、
式中：
Ｇが、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｙが、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１が、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３が、アルキルであり；そして
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化５】
2012513470.tif 000092
を有する化合物であって、
式中：
Ｇが、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
Ｙが、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１が、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
Ｒ２が、Ｈ、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３が、シクロアルキルであり；そして
Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ又はＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
構造：
【化６−１】
2012513470.tif 000093
【化６−２】
2012513470.tif 000094
【化６−３】
2012513470.tif 000095
を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の１つ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２０】
有効量の請求項１８に記載の１つ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物。
【国際調査報告】
2012513470.tif 000096
2012513470.tif 000097