(57)【要約】化合物(I)【化１】2012526127.tif 000108及びその塩、その配合物、その結合体、その誘導体、その形態及びその使用法について記載する。特定の側面及び態様において、記載の化合物またはその塩、その配合物、その結合体、その誘導体及びその形態は、BRaf及びc-Raf-1タンパク質キナーゼのそれぞれに対して活性であり、A-Raf及びB-Raf  V600Eタンパク質キナーゼのいずれかまたはその両方に対して活性である。黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌などの疾患及び症状を治療するために使用する方法も記載する。
2012526127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2012526127.tif 000083
｛式中、R1は、以下のもの：
【化２】
2012526127.tif 000084
からなる群から選択され、ここで：
【化３】
2012526127.tif 000085
は式１に表されるR1からS(O)2への付着点を示し；
R2は、水素またはフルオロであり；
R3は水素、クロロ、メトキシまたはシアノであり；
R4は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ：
【化４】
2012526127.tif 000086
【化５】
2012526127.tif 000087
からなる群から選択され、ここで：
【化６】
2012526127.tif 000088
は、式Iに示されるR4からピロロ[2,3-b]ピリジン環の5-位置への付着点を示し；
ここで、R1が：
【化７】
2012526127.tif 000089
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4は以下のものからなる群から選択され；
【化８】
2012526127.tif 000090
【化９】
2012526127.tif 000091
R1が
【化１０】
2012526127.tif 000092
であり、R2が水素であり、及びR3が水素であるとき、R4は
【化１１】
2012526127.tif 000093
であり；
R1が
【化１２】
2012526127.tif 000094
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4は
【化１３】
2012526127.tif 000095
であり；
R1が
【化１４】
2012526127.tif 000096
であり、R3が水素であり、及びR4がシアノであるとき、R2は水素またはフルオロであり；
R1が
【化１５】
2012526127.tif 000097
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4はメチル、メトキシ、シアノ、または
【化１６】
2012526127.tif 000098
であり；
R2がフルオロであり、R4が水素であり、及びR3はクロロ、メトキシまたはシアノであるとき、R1は
【化１７】
2012526127.tif 000099
であり；
R2が水素であり、R3が水素であり、及びR4がシアノであるとき、R1は、
【化１８】
2012526127.tif 000100
であり；
R1が
【化１９】
2012526127.tif 000101
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4はメチルまたは
【化２０】
2012526127.tif 000102
であり；
R1が
【化２１】
2012526127.tif 000103
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4はクロロ、メチル、シアノまたは
【化２２】
2012526127.tif 000104
であり；
R1が
【化２３】
2012526127.tif 000105
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4は、クロロ、メチル、メトキシまたは
【化２４】
2012526127.tif 000106
であり；並びに
R1が
【化２５】
2012526127.tif 000107
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4はクロロ、メチルまたはシアノである｝
の化学構造をもつ化合物またはその塩、プロドラッグ若しくは互変異性体。
【請求項２】
薬学的に許容可能なキャリヤと、請求項１に記載の化合物とを含む組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を含むキット。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物を含むキット。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の有効量を、疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者に投与することを含む、かかる疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者を治療する方法であって、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される、前記方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物の有効量を、疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者に投与することを含む、かかる疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者を治療する方法であって、前記疾患または症状は、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、前記方法。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の有効量を、疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者に投与することを含む、かかる疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者を治療する方法であって、前記疾患または症状は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される、前記方法。
【請求項８】
請求項２に記載の組成物の有効量を、疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者に投与することを含む、かかる疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者を治療する方法であって、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される、前記方法。
【請求項９】
請求項２に記載の組成物の有効量を、疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者に投与することを含む、かかる疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者を治療する方法であって、前記疾患または症状は、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１０】
請求項２に記載の組成物の有効量を、疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者に投与することを含む、かかる疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者を治療する方法であって、前記疾患または症状は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される、前記方法。
【請求項１１】
黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される疾患または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される疾患または症状を治療するための薬剤の製造にける、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される疾患または症状を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される疾患または症状の治療のための請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される疾患または症状の治療のための請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される疾患または症状の治療のための請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、以下のものからなる群から選択されるパンRaf阻害剤である、請求項１に記載の化合物：
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2002)、
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2003)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2009)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2010)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2011)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2014)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2015)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2016)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2017)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2018)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2019)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2020)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2021)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2022)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2023)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2024)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2029)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2033)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2036)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2037)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2039)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2041)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2042)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2043)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2045)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2046)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2051)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2052)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2053)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2054)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2056)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2069)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2071)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2072)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2073)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2074)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2077)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド(P-2086)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(P-2151)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2154)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2155)、
N-(4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-フェニル)-アセトアミド(P-2161)、
プロパン-1-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-ピリミジン-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2162)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2165)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2166)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2167)、
N-シクロプロピル-4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2168)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2172)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2174)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2177)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2178)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド(P-2180)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド(P-2181)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2183)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2184)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2185)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2187)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2188)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2189)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2190)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2192)、
N-(5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(P-2193)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2194)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2196)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2197)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2199)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2203)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2211)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2213)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2214)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-エタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2218)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2219)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド(P-2220)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2222)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2223)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2224)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2226)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2228)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2229)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2231)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2232)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2233)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2234)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2235)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2236)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2239)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2241)、
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2260)、
2-メチル-プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2299)、
プロパン-1-スルホン酸{2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2407)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル}-アミド(P-2408)、及びその任意の塩、プロドラッグ及び互変異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規化合物及びその使用を開示する。特定の態様では、開示される化合物はキナーゼ阻害剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本明細書に開示の特定の側面及び態様において、化合物、並びにその種々の塩、その配合物(formulation)、結合体(conjugate)、誘導体、形態(form)及び使用を提供する。特定の態様において、本化合物は、A-Raf、B-Raf、及びc-Raf-1、並びにその任意の変異体の一つ以上を含む一つ以上のRafプロテインキナーゼを阻害する。特定の態様では、本化合物は、c-Raf-1、B-Raf、及びB-Raf  V600Eプロテインキナーゼのそれぞれを阻害する。
【０００３】
本発明に従って、A-Raf、B-Raf、及びc-Raf-1、並びにその任意の変異体の一つ以上を含む一つ以上のRafプロテインキナーゼの活性調節に関連する疾患及び症状を治療する際に本化合物を使用するための方法も意図される。従って、プロテインキナーゼの調節(modulation)を含む治療方法のための化合物の使用を提供する。特定の態様において、本化合物は、その任意の変異体を含むA-Raf、B-Raf、及び/またはc-Raf-1などの一つ以上のRafキナーゼにおける活性を阻害する。特定の態様において、本化合物は黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、胆管癌、急性疼痛、慢性疼痛及び多発性嚢胞腎を含む様々な適応症を含むがこれらに限定されない、一つ以上のRafプロテインキナーゼの調節を含む治療法に関して使用する。特定の態様において、本化合物は黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、及び胆管癌を含むがこれらに限定されない、様々な適応症の治療などのB-Raf  V600E変異体プロテインキナーゼの調節を含む治療法に関して使用する。特定の態様において、本化合物は、急性疼痛、慢性疼痛及び多発性嚢胞腎を含むが、これらに限定されない、様々な適応症の治療などの、c-Raf-1プロテインキナーゼの調節を含む治療法に関して使用する。
【０００４】
第一の側面において、式I：
【化１】
2012526127.tif 000003
に従った構造をもつ化合物、またはその塩、プロドラッグ若しくは互変異性体を提供する｛式中、R1は、以下のもの：
【化２】
2012526127.tif 000004
からなる群から選択され、ここで：
【化３】
2012526127.tif 000005
は式１に表されるR1からS(O)2への付着点を示し；
R2は、水素またはフルオロであり；
R3は水素、クロロ、メトキシまたはシアノであり；
R4は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ：
【化４】
2012526127.tif 000006
【化５】
2012526127.tif 000007
からなる群から選択され、ここで：
【化６】
2012526127.tif 000008
は、式Iに示されるR4からピロロ[2,3-b]ピリジン環の5-位置への付着点を示し；
ここで、R1が：
【化７】
2012526127.tif 000009
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4は以下のものからなる群から選択され；
【化８】
2012526127.tif 000010
【化９】
2012526127.tif 000011
R1が
【化１０】
2012526127.tif 000012
であり、R2が水素であり、及びR3が水素であるとき、R4は
【化１１】
2012526127.tif 000013
であり；
R1が
【化１２】
2012526127.tif 000014
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4は
【化１３】
2012526127.tif 000015
であり；
R1が
【化１４】
2012526127.tif 000016
であり、R3が水素であり、及びR4がシアノであるとき、R2は水素またはフルオロであり；
R1が
【化１５】
2012526127.tif 000017
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4はメチル、メトキシ、シアノ、または
【化１６】
2012526127.tif 000018
であり；
R2がフルオロであり、R4が水素であり、及びR3はクロロ、メトキシまたはシアノであるとき、R1は
【化１７】
2012526127.tif 000019
であり；
R2が水素であり、R3が水素であり、及びR4がシアノであるとき、R1は、
【化１８】
2012526127.tif 000020
であり；
R1が
【化１９】
2012526127.tif 000021
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4はメチルまたは
【化２０】
2012526127.tif 000022
であり；
R1が
【化２１】
2012526127.tif 000023
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4はクロロ、メチル、シアノまたは
【化２２】
2012526127.tif 000024
であり；
R1が
【化２３】
2012526127.tif 000025
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4は、クロロ、メチル、メトキシまたは
【化２４】
2012526127.tif 000026
であり；
R1が
【化２５】
2012526127.tif 000027
であり、R2がフルオロであり、及びR3が水素であるとき、R4はクロロ、メチルまたはシアノである｝。
【０００５】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のものからなる群から選択される：
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2002)、
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2003)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2009)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2010)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2011)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2014)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2015)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2016)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2017)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2018)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2019)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2020)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2021)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2022)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2023)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2024)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2029)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2031)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2033)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2036)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2037)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2039)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2041)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2042)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2043)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2045)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2046)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2051)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2052)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2053)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2054)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2056)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2069)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2071)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2072)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2073)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2074)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2077)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド(P-2086)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(P-2151)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2154)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2155)、
N-(4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-フェニル)-アセトアミド(P-2161)、
プロパン-1-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-ピリミジン-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2162)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2165)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2166)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2167)、
N-シクロプロピル-4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2168)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2172)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2174)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2177)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2178)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド(P-2180)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド(P-2181)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2183)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2184)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2185)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2187)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2188)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2189)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2190)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2192)、
N-(5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(P-2193)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2194)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2196)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2197)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2199)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2203)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2211)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2213)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2214)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-エタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2218)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2219)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド(P-2220)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2222)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2223)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2224)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2226)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2228)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2229)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2231)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2232)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2233)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2234)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2235)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2236)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2239)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2241)、
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2260)、
2-メチル-プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2299)、
プロパン-1-スルホン酸{2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2407)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル}-アミド(P-2408)、及びその塩、プロドラッグまたは互変異性体。
【０００６】
矛盾する明確な示唆がない限り、式Iの化合物及びその全ての態様を含む本明細書中に記載の化合物を参照する場合には、化合物の具体例または化合物の群は、そのような(単数または複数種類の)化合物の塩(薬学的に許容可能な塩を含む)、そのような(単数または複数種類の)化合物の配合物(薬学的に許容可能な配合物を含む)、その結合体、その誘導体、その固体形態及びそのプロドラッグを包含する。
【０００７】
第二の側面において、任意のRafプロテインキナーゼを媒介する疾患または症状の治療の必要な動物被験者における、かかる任意のRafプロテインキナーゼを媒介する疾患または症状の治療法であって、本明細書中に記載の(単数または複数種類の)化合物の任意の一つ以上の有効量を前記被験者に投与することを含む前記方法を提供する。一態様において、本方法は、前記疾患または症状のための一つ以上の他の治療と組み合わせて、本明細書に記載の(単数または複数種類の)化合物の任意の一つ以上の有効量を前記被験者に投与することを包含する。
【０００８】
第三の側面において、任意のA-Raf変異体キナーゼに媒介された疾患または症状を含む、任意のA-Rafプロテインキナーゼに媒介された疾患または症状の治療の必要な動物被験者における前記疾患または症状を治療する方法であって、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法を提供する。特定の態様において、本方法は、前記疾患または症状のための一つ以上の他の治療と組み合わせて、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む。
【０００９】
第四の側面において、本方法は、任意のB-Raf変異体キナーゼに媒介された疾患または症状を含む、任意のB-Rafプロテインキナーゼに媒介された疾患または症状の治療の必要な動物被験者における前記疾患または症状を治療する方法であって、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法を提供する。特定の態様において、本方法は、前記疾患または症状のための一つ以上の他の治療と組み合わせて、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む。
【００１０】
第五の側面において、本方法は、任意のB-Raf  V600E変異体プロテインキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療の必要な動物被験者における前記疾患または症状の治療法であって、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む前記方法を提供する。特定の態様において、本方法は前記疾患または症状のための一つ以上の他の治療と組み合わせて、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む。
【００１１】
第六の側面において、本方法は、任意のC-Raf-1変異体キナーゼにより媒介された疾患または症状を含む、任意のC-Raf-1プロテインキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療の必要な動物被験者における前記疾患または症状の治療法であって、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む前記方法を提供する。特定の態様において前記疾患または症状のための一つ以上の他の治療と組み合わせて、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む。
【００１２】
第七の側面において、本方法は、任意のRas変異体活性化Rafプロテインキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療の必要な動物被験者における前記疾患または症状の治療法であって、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法を提供する。特定の態様において、前記疾患または症状のための一つ以上の他の治療と組み合わせて、本明細書に記載の(単数または複数種類の)任意の一つ以上の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む。
【００１３】
第八の側面において、本明細書に記載の化合物は、Rafキナーゼ阻害剤であり、一般に認められたRafキナーゼ活性アッセイにより測定されるように、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50をもつ。態様によっては、本明細書に記載の化合物は、A-Raf、B-Raf、c-Raf-1、またはB-Raf  V600E変異体に関しては、500nm未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50をもつ。態様によっては、本明細書に記載の化合物は、一つ以上の他の非-Rafキナーゼに対して一つのRafキナーゼを選択的に阻害する。
【００１４】
第九の側面において、本明細書に記載の化合物は、パン(pan)Raf阻害剤であり、即ち、B-Rafキナーゼ及びc-Raf-1キナーゼの少なくともそれぞれを阻害し、一般に認められたB-Rafキナーゼ活性アッセイ及びc-Raf-1キナーゼ活性アッセイにより測定されるように、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50をもつ。態様によっては、本化合物は、B-Raf及びc-Raf-1のそれぞれと殆ど等しい効力をもち、即ちB-Raf及びc-Raf-1のいずれかのIC50をB-Raf及びc-Raf-1のIC50の他方で割った比(たとえば、B-RafのIC50/c-Raf-1のIC50)が10〜0.1の範囲、また5〜0.2の範囲である。態様によっては、本化合物は、B-Raf及びc-Raf-1のいずれかに関するIC50で割った同等に評価される別のキナーゼに関するIC50の比が、＞10、さらに＞20、さらに＞30、さらに＞40、さらに＞50、さらに＞60、さらに＞70、さらに＞80、さらに＞90、さらに＞100であるように、他のプロテインキナーゼに対して選択的であり、ここで他方のプロテインキナーゼとしては、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRが挙げられるが、これらに限定されない。態様によっては、パンRaf阻害剤は、A-Rafキナーゼも阻害する。態様によっては、本化合物は、B-Raf、c-Raf-1、及びA-Rafのそれぞれにおいて殆ど等しい効力をもつ。態様によっては、パンRaf阻害剤は、B-Raf  V600E変異体キナーゼも阻害する。態様によっては、本化合物は、B-Raf、c-Raf-1、及びB-Raf  V600Eのそれぞれにおいて殆ど等しい効力をもつ。態様によっては、パンRaf阻害剤は、A-Raf及びB-RafV600E変異体キナーゼも阻害する。態様によっては、B-Raf、c-Raf-1、A-Raf及びB-Raf  V600Eのそれぞれにおいて殆ど等しい効力をもつ。態様によっては、パンRaf阻害剤は、Ras変異により駆動される腫瘍化細胞株(tumorigenic  cell  line)も阻害する。即ち、本化合物は、一般に認められた細胞増殖アッセイで測定されるように、1μM未満、500nM未満、200nM未満、または100nM未満のIC50(あるいは、１μMで＞20%、＞40%、＞60%、または＞80%阻害)でRas変異により駆動された腫瘍化細胞株の増殖を阻害する。態様によっては、パンRaf阻害剤は、IPC298細胞も阻害する。即ち、本化合物は、一般に認められたIPC298細胞増殖アッセイで測定されるように、1μM未満、500nM未満、200nM未満、または100nM未満のIC50(あるいは、１μMで＞20%、＞40%、＞60%、または＞80%阻害)でIPC298細胞株の増殖を阻害する。
【００１５】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2002)、
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2003)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2009)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2010)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2011)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2014)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2015)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2016)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2017)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2018)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2019)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2020)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2021)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2022)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2023)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2024)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2029)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2033)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2036)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2037)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2039)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2041)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2042)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2043)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2045)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2046)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2051)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2052)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2053)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2054)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2056)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2069)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2071)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2072)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2073)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2074)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2077)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド(P-2086)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(P-2151)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2154)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2155)、
N-(4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-フェニル)-アセトアミド(P-2161)、
プロパン-1-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-ピリミジン-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2162)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2165)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2166)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2167)、
N-シクロプロピル-4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2168)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2172)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2174)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2177)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2178)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド(P-2180)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド(P-2181)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2183)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2184)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2185)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2187)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2188)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2189)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2190)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2192)、
N-(5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(P-2193)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2194)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2196)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2197)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2199)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2203)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2211)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2213)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2214)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-エタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2218)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2219)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド(P-2220)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2222)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2223)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2224)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2226)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2228)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2229)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2231)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2232)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2233)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2234)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2235)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2236)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2239)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2241)、
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2260)、
2-メチル-プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2299)、
プロパン-1-スルホン酸{2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2407)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル}-アミド(P-2408)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００１６】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は以下のもの：
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2002)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2020)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2036)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2041)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2042)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2043)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2046)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2053)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2069)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2071)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2077)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド(P-2086)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(P-2151)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2154)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2155)、
N-(4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-フェニル)-アセトアミド(P-2161)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2165)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2166)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2167)、
N-シクロプロピル-4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2168)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2174)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2177)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2178)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド(P-2180)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド(P-2181)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2183)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2185)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2187)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2188)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2189)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2190)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2192)、
N-(5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(P-2193)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2194)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2196)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2197)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2203)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2211)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2213)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2214)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-エタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2218)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2219)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2222)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2223)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2224)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2226)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2228)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2232)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2233)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2235)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2236)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2239)、
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2260)、
2-メチル-プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2299)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００１７】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2002)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2036)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2041)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2042)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2043)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2046)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2053)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2069)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2071)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(P-2151)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2155)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2165)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2166)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2167)、
N-シクロプロピル-4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2168)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2174)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2177)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2178)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2183)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2185)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2187)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2189)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2190)、
N-(5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(P-2193)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2196)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2211)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2213)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2214)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2222)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2224)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2232)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2233)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2235)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2236)、
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2260)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００１８】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(P-2151)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2154)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2155)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2172)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2178)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド(P-2180)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド(P-2181)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2184)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2187)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2188)、
N-(5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(P-2193)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2213)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2214)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド(P-2220)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2222)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2224)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2226)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2229)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2231)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2232)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2233)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2234)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2235)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2236)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００１９】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
プロパン-1-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-ピリミジン-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2162)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2189)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2196)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2197)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2199)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2203)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2211)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2219)、
プロパン-1-スルホン酸{2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2407)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル}-アミド(P-2408)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２０】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2174)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2177)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2190)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2192)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2239)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2241)、
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2260)、
2-メチル-プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2299)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２１】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
N-(4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-フェニル)-アセトアミド(P-2161)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2165)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2166)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2167)、
N-シクロプロピル-4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2168)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2183)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2185)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2194)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-エタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2218)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2223)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2228)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２２】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2003)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2024)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2029)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2033)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2037)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2043)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2054)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２３】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2016)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2019)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2023)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2039)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2045)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2053)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２４】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2002)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2010)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2015)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2018)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2022)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2036)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2042)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2052)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２５】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2009)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2011)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2014)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2017)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2020)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2021)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2041)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2051)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２６】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2069)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2071)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2072)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2073)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2074)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2077)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド(P-2086)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２７】
式Iの化合物の一態様において、本化合物は、以下のもの：
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2046)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2056)、及び
その塩、プロドラッグまたは互変異性体からなる群から選択されるパンRaf阻害剤である。
【００２８】
第十の側面において、本明細書に記載の任意の二種以上の化合物の組み合わせを含む、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物の治療的有効量と、少なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリヤ、賦形剤、及び/または希釈剤とを含む組成物を提供する。本組成物は、本明細書に記載の複数の化合物を含み得る、複数の様々な薬学的活性化合物をさらに含むことができる。特定の態様において、本組成物は、同一病状(disease  condition)に対して治療的に有効な一つ以上の化合物と共に、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含むことができる。一態様において、本組成物は、同一病状に対して治療的に有効な一つ以上の化合物と共に、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含み、ここで前記化合物はその疾患において相乗効果をもつ。一態様において、本組成物は、癌の治療に効果的な本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物と、同一の癌を治療するのに効果的である一つ以上の他の化合物とを含み、ここでさらに前記化合物は癌の治療に相乗的に有効である。
【００２９】
第十一の側面において、本方法は、(その変異を含む)一つ以上のRafキナーゼ(A-Raf、B-Raf、及びc-Raf-1を含む)により媒介される疾患または症状の治療の必要な被験者で、かかる疾患または症状を治療する方法であって、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。一態様において、本発明は、疾患を治療するために一つ以上の他の好適な治療と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することにより、その変異を含む一つ以上のRafキナーゼにより媒介された疾患または症状を治療する方法を提供する。
【００３０】
第十二の側面において、その任意の変異を含むA-Rafキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療の必要な被験者で、かかる疾患または症状を治療する方法において、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。一態様において、本発明は、その変異を含むA-Rafキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療法であって、前記疾患を治療するための一つ以上の他の好適な治療と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。
【００３１】
第十三の側面において、その任意の変異を含むB-Rafキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療の必要な被験者で、かかる疾患または症状を治療する方法において、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。一態様において、本発明は、その変異を含むB-Rafキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療法であって、前記疾患を治療するための一つ以上の他の好適な治療と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。
【００３２】
第十四の側面において、B-Raf  V600E変異体キナーゼにより媒介された疾患または症状の治療の必要な被験者において、かかる疾患または症状を治療する方法において、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。一態様において、本発明は、B-Raf  V600E変異体キナーゼにより媒介された疾患または症状の治療法であって、前記疾患を治療するための一つ以上の他の好適な治療と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。一態様において、本発明は、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を被験者に投与することによる、B-Raf  V600E変異体により媒介される癌の治療法を提供する。一態様において、本発明は、一つ以上の化学治療薬などのひとつ以上の好適な抗癌治療と組み合わせて本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を被験者に投与することによる、B-Raf  V600E変異体により媒介された癌の治療法を提供する。
【００３３】
第十五の側面において、その任意の変異を含むc-Raf-1キナーゼにより媒介された疾患または症状の治療の必要な被験者で、かかる疾患または症状を治療する方法において、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。一態様において、本発明は、その変異を含むc-Raf-1キナーゼにより媒介された疾患または症状の治療法であって、前記疾患を治療するための一つ以上の他の好適な治療と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。
【００３４】
第十六の側面において、Ras変異体活性化Rafキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療の必要な被験者で、かかる疾患または症状を治療する方法において、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。一態様において、本発明は、Ras変異体活性化Rafキナーゼにより媒介された疾患または症状の治療法であって、前記疾患を治療するための一つ以上の他の好適な治療と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。
【００３５】
第十七の側面において、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を、癌の治療の必要な被験者に投与することによる、癌の治療の必要な患者における癌の治療法を提供する。一態様において、本発明は、癌の治療の必要な被験者における癌の治療法であって、癌の治療に有効な一つ以上の他の治療または医療処置(medical  procedure)と組み合わせて本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。他の治療または医療処置としては、抗癌治療(たとえば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子治療、光力学治療)または医療処置(たとえば外科手術、放射線治療、温熱療法(hyperthermia  heating)、骨髄または幹細胞移植)が挙げられる。一態様において、一つ以上の好適な抗癌治療または医療処置は、化学療法薬(たとえば化学療法剤)、放射線治療(たとえばx-線、γ-線、または電子、陽子、中性子、またはα粒子線)、温熱療法(たとえばマイクロ波、超音波、高周波アブレーション)、ワクチン療法(たとえばAFP遺伝子肝細胞癌ワクチン、AFPアデノウイルスベクターワクチン、AG-858、同種間GM-CSF-分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン)、遺伝子治療(たとえばAd5CMV-p53ベクター、アデノベクターエンコーディングMDA7、アデノウイルス5-腫瘍壊死因子アルファ)、光力学治療(たとえばアミノレブリン酸、モテキサフィン・ルテチウム)、外科手術、または骨髄及び幹細胞移植との処置から選択される。
【００３６】
第十八の側面において、癌の治療の必要な被験者における癌の治療法であって、一つ以上の好適な化学療法薬と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を前記被験者に投与することによる、前記方法を提供する。一態様において、前記一つ以上の好適な化学療法薬は、以下のものから選択される：アルキル化剤、たとえばアドゼルシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルボフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、ホテムスチン、ヘプスルファム、イゴスファミド、イムプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレスルファン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン四硝酸塩、トロファスアミド、及びウラムスチンが挙げられるが、これらに限定されない；抗生物質、たとえばアクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エラサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン、及びゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない；代謝対抗物質、たとえばアミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロキシウリジン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガファー-ウラシル、チオグラニン、トリメトプリム、トリメトレキセート、及びビダラビンが挙げられるが、これらに限定されない；免疫療法、たとえばアルムツツマブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツツマブ、パニツムマブ、ペルツツマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラツツマブ、90Yイブツモマブ・チウキセタン、イピリムマブ、及びトレメリムマブが挙げられるが、これらに限定されない；ホルモンまたはホルモンアンタゴニスト、たとえばアナストロゾール、男性ホルモン剤、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルメストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン及びトレミフェンが挙げられるが、これらに限定されない；タキセン、たとえばDJ-927、ドセタキセル、TPI  287、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、DHA-パクリタキセル及びテセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない；ビタミンA(レチノイド化合物)、たとえばアリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノイン；アルカロイド、たとえばデメコルシン、ホモハリング���ニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない；抗血管新生薬、たとえばAE-941(GW786034、Neovastat)、ABT-510、2-メトキシエストラジオール、レナリドミド、及びタリドミドが挙げられるが、これらに限定されない；トポイソメラーゼ阻害剤、たとえばアムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン(活性代謝物SN-38(7-エチル-10-ヒドロキシ-カンプトテシン))、ルカントン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、及び9-アミノカンポテシンが挙げられるが、これらに限定されない；キナーゼ阻害剤、たとえばアキシチニブ(AG  013736)、ダサチニブ(BMS  354825)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸塩(AMG  706)、ニロチニブ(AMN107)、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-ヒドロキシスタウロスポリン)、及びバタラニブが挙げられるが、これらに限定されない；標的化シグナルトランスダクション(targeted  signal  transduction)阻害剤、たとえばボレテゾミブ、ゲルダナマイシン、及びラパマイシンが挙げられるが、これらに限定されない；生物反応調節剤、たとえばイミキモド、インターフェロン-α、及びインターロイキン-2が挙げられるが、これらに限定されない；並びに他の化学療法薬、たとえば3-AP(3-アミノ-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン)、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン-1、シレンギチド、エレスクロモール、メシル酸エリブリン(E7389)、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコル、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、mTOR阻害剤(たとえばタメシロリムス、エベロリムス、デホロリムス)、PI3K阻害剤(たとえばBEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4阻害剤(たとえばPD-332991)、Akt阻害剤、Hsp90阻害剤(たとえばタネスピマイシン)及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(たとえばチピファルニブ)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、癌を治療する方法は、カペシタビン、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシツマブ、セツキシマブ、インターフェロン-α、インターロイキン-2、またはエルロチニブから選択される化学療法薬と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む組成物の有効量を被験者に投与することを含む。
【００３７】
第十九の側面において、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物、かかる化合物のプロドラッグ、またはかかる化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、またはかかる化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な配合物の有効量を、疾患または症状の治療の必要な被験者に投与することにより、かかる疾患または症状を治療する方法を提供する。本化合物は、単独であっても、組成物の一部であってもよい。一態様において、疾患または症状の一つ以上の他の好適な治療と組み合わせて、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物、かかる化合物のプロドラッグ、かかる化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、またはかかる化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容可能な配合物の有効量を、疾患または症状の治療の必要な被験者に投与することにより、かかる疾患または症状を治療する方法を提供する。
【００３８】
第二十の側面において、本発明は、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)組成物を包含するキットを提供する。態様によっては、本化合物または組成物は、バイアル、瓶、フラスコなどに包装されており、これはさらに箱、エンベローブまたはバッグに包装されていてもよい；本化合物または組成物は、米国食品医薬局またはヒトなどの哺乳類に投与するための監督官庁により承認されている；本化合物または組成物は、プロテインキナーゼにより媒介された疾患または症状のために、ヒトなどの哺乳類投与するために承認されている；本発明のキットは、Rafプロテインキナーゼにより媒介された疾患または症状などの、ヒトなどの哺乳類に投与するために好適または承認されていることを示す、使用するための書面及び/または他の表示を含むことができる；並びに本化合物または組成物は、単一用量のピル、カプセルなどの単位剤形または単一剤形に包装することができる。
【００３９】
本明細書に記載の任意の一つ以上の(単一または複数種類の)化合物で疾患または症状を治療することを含む側面及び態様において、本発明は、異常A-Raf、B-Raf、及び/またはc-Raf-1活性(たとえばキナーゼ活性)により特徴付けられる疾患または症状などの治療の必要な被験者においてA-Raf-媒介、B-Raf媒介、及び/またはc-Raf-1媒介疾患または症状の治療法を提供する。態様によっては、本発明の方法は、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)Raf阻害剤の有効量を、A-Raf-媒介、B-Raf-媒介及び/またはc-Raf-1媒介疾患または症状に罹患しているまたはその危険性のある被験者に投与することを含みうる。一態様において、A-Raf-媒介、B-Raf-媒介、及び/またはRaf-1-媒介疾患は、神経疾患、たとえば多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、発作及びてんかんが挙げられるが、これらに限定されない；腫瘍性疾患、たとえば黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫(非上皮性悪性腫瘍)、上皮性悪性腫瘍(たとえば胃腸、肝臓、胆道(たとえば胆管、胆管癌)、結腸直腸、肺、胆嚢、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺)、リンパ腫(たとえば組織球性リンパ腫)神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、神経内分泌腫瘍、たとえば延髄甲状腺癌、癌様腫(カルチノイド)、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及びクローム親和細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない；神経障害または炎症由来の痛み、たとえば急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連した痛み、及び偏頭痛が挙げられるが、これらに限定されない；心血管疾患、たとえば心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症(たとえば血栓性微小血管症)、アテローム性動脈硬化症、及び再かん流障害が挙げられるが、これらに限定されない；炎症及び/または分裂増殖、たとえば乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び症状、変形性関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、線維性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(IBD)が挙げられるが、これらに限定されない；免疫不全症、たとえば臓器移植拒否反応、移植片対宿主拒絶反応、及びHIVに関連したカポジ肉腫HIVが挙げられるが、これらに限定されない；腎臓、嚢胞、または前立腺疾患、たとえば糖尿病性ネフロパシー、多発性嚢胞腎、腎硬化、糸球体腎炎、前立腺過形成、多発性肝嚢胞症、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンダウ病、延髄嚢胞腎臓病、髄質性嚢胞腎、及び嚢胞性線維症が挙げられるが、これらに限定されない；代謝異常、たとえば肥満が挙げられるが、これらに限定されない；感染症、たとえばヘリコバクター・ピロリ、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、HIV及び敗血症が挙げられるが、これらに限定されない；肺疾患、たとえば慢性閉鎖性肺疾患(COPD)及び急性呼吸不全症候群(ARDS)が挙げられるが、これらに限定されない；遺伝的発達障害、たとえばヌーナン症候群、コステロ症候群、(顔皮膚骨格症候群：faciocutaneoskeletal  syndrome)、LEOPARD症候群、心臓・顔皮膚症候群(cardio-faciocutaneous  syndrome：CFC)、並びに神経堤症候群異常心臓脈管、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患を生じる神経堤症候群異常が挙げられるが、これらに限定されない；並びに筋再生または筋変性に関連する疾患���たとえば、サルコペニア、筋ジストロフィー(たとえばデュシェンヌ、ベッカー、エメリー・ドレイフュス、肢帯、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭、遠位及び先天性筋ジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない)、運動ニューロン疾患(たとえば、筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄性筋萎縮症、及び成人性脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない)、炎症性ミオパシー(たとえば、皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎が挙げられるが、これらに限定されない)、神経筋接合部の疾患(たとえば重症筋無力症、ランバー・イートン症候群、及び先天性筋無力症候群が挙げられるが、これらに限定されない)、内分泌異常によるミオパシー(たとえば、甲状腺機能亢進性ミオパシー及び甲状腺機能低下ミオパシーが挙げられるが、これらに限定されない)末梢神経の疾患(たとえば、シャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、及びフリードライヒ運動失調が挙げられるが、これらに限定されない)、他のミオパシー(たとえば、先天性筋緊張症、先天性異常筋緊張症、筋中心軸病、ネマリン筋障害、筋細管ミオパシー、及び周期性四肢麻痺が挙げられるが、これらに限定されない)、並びに筋肉の代謝異常(たとえばホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア筋症、カルニチン欠乏症、カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠乏症、ホスホグリセリン酸キナーゼ異常症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠乏症、乳酸脱水素酵素欠損症、及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が挙げられるが、これらに限定されない)。一態様において、疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、延髄甲状腺癌、癌様腫(カルチノイド)、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及びクローム親和細胞腫からなる群から選択される。一態様において、疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される。一態様において、疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び胆道癌からなる群から選択される。一態様において、疾患または症状は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される。
【００４０】
本明細書において記載される任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物で疾患または症状を治療することを含む側面及び態様において、本発明は、Ras変異体により活性化されたRaf-媒介疾患または症状、たとえばRas突然変異により活性化されたRafキナーゼにより特徴付けられる疾患または症状の治療の必要な被験者において、かかる疾患または症状の治療法を提供する。態様によっては、本発明の方法は、Ras変異体により活性化されたRaf媒介疾患または症状に罹患またはその危険性のある被験者に、本明細書に記載された任意の一つ以上の(単数または複数種類の)パンRaf阻害剤の有効量を投与することを含みうる。一態様において、Ras変異体活性化Raf-媒介疾患または症状は、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
【００４１】
本明細書に記載された任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物で疾患または症状を治療することを含む側面及び態様において、前記疾患または症状が多発性嚢胞腎、急性疼痛、及び慢性疼痛からなる群から選択される、前記方法を提供する。
【００４２】
本明細書に記載された任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物で疾患または症状を治療することを含む側面及び態様において、かかる治療の必要な被験者におけるかかる疾患または症状の治療法であって、前記疾患または症状が癌である、前記方法を提供する。一態様において、前記癌は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される。一態様において、前記癌は、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
【００４３】
本明細書に記載された任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物で疾患または症状を治療することを含む側面及び態様において、かかる治療の必要な被験者において癌を治療するための方法を提供する。態様によっては、本明細書に記載の任意の一つ以上の(単数または複数種類の)Raf阻害剤の有効量を癌に罹患している、または癌の危険性のある被験者に投与することを含み得、ここで前記癌は、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、消化管間質腫瘍、延髄甲状腺癌、腫瘍血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ性白血病、プラズマ細胞白血病、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。一態様において、前記癌は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される。一態様において、前記癌は、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される。
【００４４】
第二十一の側面において、本明細書に記載の化合物は、神経疾患、たとえば多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、発作及びてんかんからなる群から選択されるが、これらに限定されない；腫瘍性疾患、たとえば黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、上皮性悪性腫瘍(たとえば胃腸、肝臓、胆道(たとえば胆管、胆管癌)、結腸直腸、肺、胆嚢、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺)、リンパ腫(たとえば組織球性リンパ腫)神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、神経内分泌腫瘍、たとえば延髄甲状腺癌、癌様腫(カルチノイド)、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及びクローム親和細胞腫からなる群から選択されるが、これらに限定されない；神経障害または炎症由来の痛み、たとえば急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連した痛み、及び偏頭痛からなる群から選択されるが、これらに限定されない；心血管疾患、たとえば心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症(たとえば血栓性微小血管症)、アテローム性動脈硬化症、及び再かん流障害が挙げられるが、これらに限定されない；炎症及び/または増殖、たとえば乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び症状、変形性関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、線維性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(IBD)が挙げられるが、これらに限定されない；免疫不全症、たとえば臓器移植拒否反応、移植片対宿主拒絶反応、及びHIVに関連したカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない；腎臓、嚢胞、または前立腺疾患、たとえば糖尿病性ネフロパシー、多発性嚢胞腎、腎硬化、糸球体腎炎、前立腺過形成、多発性肝嚢胞症、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンダウ病、延髄嚢胞腎臓病、髄質性嚢胞腎、及び嚢胞性線維症が挙げられるが、これらに限定されない；代謝異常、たとえば肥満が挙げられるが、これらに限定されない；感染症、たとえばヘリコバクター・ピロリ、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、HIV並びに敗血症が挙げられるが、これらに限定されない；肺疾患、たとえば慢性閉鎖性肺疾患(COPD)及び急性呼吸不全症候群(ARDS)が挙げられるが、これらに限定されない；遺伝的発達障害、たとえばヌーナン症候群、コステロ症候群、(顔皮膚骨格症候群)、LEOPARD症候群、心臓・顔皮膚症候群(CFC)、及び神経堤症候群異常を生じる心臓脈管、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患が挙げられるが、これらに限定されない；並びに筋再生または筋変性に関連する疾患、たとえばサルコペニア、筋ジストロフィー(たとえば、デュシェンヌ、ベッカー、エメリー・ドレイフュス、肢帯、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭、遠位及び先天性筋ジストロフィー)、運動ニューロン疾患(たとえば筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄性筋萎縮症、及び成人性脊髄性筋萎縮症)、炎症性ミオパシー(たとえば皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎)、神経筋接合部の疾患(たとえば重症筋無力症、ランバー・イートン症候群、及び先天性筋無力症候群が挙げられるが、これらに限定されない)、内分泌異常によるミオパシー(たとえば甲状腺機能亢進性ミオパシー及び甲状腺機能低下症��オパシーが挙げられるが、これらに限定されない)末梢神経の疾患(たとえばシャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、及びフリードライヒ運動失調が挙げられるが、これらに限定されない)、他のミオパシー(たとえば先天性筋緊張症、先天性異常筋緊張症、筋中心軸病、ネマリン筋障害、筋細管ミオパシー、及び周期性四肢麻痺が挙げられるが、これらに限定されない)、並びに筋肉の代謝異常(たとえばホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア筋症、カルニチン欠乏症、カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠乏症、ホスホグリセリン酸キナーゼ異常症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠乏症、乳酸脱水素酵素欠損症、及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が挙げられるが、これらに限定されない)からなる群から選択される、A-Raf-媒介、B-Raf-媒介またはc-Raf-1-媒介疾患または症状の治療のための薬剤の製造において使用することができる。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、延髄甲状腺癌、癌様腫(カルチノイド)、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及びクローム親和細胞腫からなる群から選択される。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び胆道癌からなる群から選択される。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される。
【００４５】
第二十二の側面において、本明細書に記載の化合物は、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される、Ras変異体-活性化Raf-媒介疾患または症状の治療のための薬剤の製造において使用することができる。
【００４６】
第二十三の側面において、本明細書に記載の化合物は、多発性嚢胞腎、急性疼痛、及び慢性疼痛からなる群から選択される疾患または症状の治療のための薬剤の製造において使用することができる。
【００４７】
第二十四の側面において、本明細書に記載の化合物は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される疾患または症状の治療のための薬剤の製造において使用することができる。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び胆道癌からなる群から選択される。
【００４８】
第二十五の側面において、本明細書に記載の化合物は、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される疾患または症状の治療のための薬剤の製造において使用することができる。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される。
【００４９】
第二十六の側面において、神経疾患、たとえば多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、発作及びてんかんが挙げられるが、これらに限定されない；腫瘍性疾患、たとえば黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、上皮性悪性腫瘍(たとえば胃腸、肝臓、胆道(たとえば胆管、胆管癌)、結腸直腸、肺、胆嚢、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺)、リンパ腫(たとえば組織球性リンパ腫)神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、神経内分泌腫瘍、たとえば延髄甲状腺癌、癌様腫(カルチノイド)、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及びクローム親和細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない；神経障害または炎症由来の痛み、たとえば急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連した痛み、及び偏頭痛が挙げられるが、これらに限定されない；心血管疾患、たとえば心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症(たとえば血栓性微小血管症)、アテローム性動脈硬化症、及び再かん流障害が挙げられるが、これらに限定されない；炎症及び/または増殖、たとえば乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び症状、変形性関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、線維性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(IBD)が挙げられるが、これらに限定されない；免疫不全症、たとえば臓器移植拒否反応、移植片対宿主拒絶反応、及びHIVに関連したカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない；腎臓、嚢胞、または前立腺疾患、たとえば糖尿病性ネフロパシー、多発性嚢胞腎、腎硬化、糸球体腎炎、前立腺過形成、多発性肝嚢胞症、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンダウ病、延髄嚢胞腎臓病、髄質性嚢胞腎、及び嚢胞性線維症が挙げられるが、これらに限定されない；代謝異常、たとえば肥満が挙げられるが、これらに限定されない；感染症、たとえばヘリコバクター・ピロリ、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、HIV及び敗血症が挙げられるが、これらに限定されない；肺疾患、たとえば慢性閉鎖性肺疾患(COPD)及び急性呼吸不全症候群(ARDS)が挙げられるが、これらに限定されない；遺伝的発達障害、たとえばヌーナン症候群、コステロ症候群、(顔皮膚骨格症候群)、LEOPARD症候群、心臓・顔皮膚症候群(CFC)、及び神経堤症候群異常を生じる心臓脈管、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患が挙げられるが、これらに限定されない；並びに筋再生または筋変性に関連する疾患、たとえば、サルコペニア、筋ジストロフィー(たとえばデュシェンヌ、ベッカー、エメリー・ドレイフュス、肢帯、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭、遠位及び先天性筋ジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない)、運動ニューロン疾患(たとえば筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄性筋萎縮症、及び成人性脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない)、炎症性ミオパシー(たとえば皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎が挙げられるが、これらに限定されない)、神経筋接合部の疾患(たとえば重症筋無力症、ランバー・イートン症候群、及び先天性筋無力症候群が挙げられるが、これらに限定されない)、内分泌異常によるミオパシー(たとえば甲��腺機能亢進性ミオパシー及び甲状腺機能低下症ミオパシーが挙げられるが、これらに限定されない)末梢神経の疾患(たとえばシャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、及びフリードライヒ運動失調が挙げられるが、これらに限定されない)、他のミオパシー(たとえば先天性筋緊張症、先天性異常筋緊張症、筋中心軸病、ネマリン筋障害、筋細管ミオパシー、及び周期性四肢麻痺が挙げられるが、これらに限定されない)、及び筋肉の代謝異常(たとえばホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア筋症、カルニチン欠乏症、カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠乏症、ホスホグリセリン酸キナーゼ異常症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠乏症、乳酸脱水素酵素欠損症、及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症が挙げられるが、これらに限定されない)からなる群から選択されるA-Raf-媒介、B-Raf-媒介またはc-Raf-1媒介疾患または症状の治療のための本明細書に記載の化合物を提供する。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、延髄甲状腺癌、癌様腫(カルチノイド)、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及びクローム親和細胞腫からなる群から選択される。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び胆道癌からなる群から選択される。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される。
【００５０】
第二十七の側面において、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択されるRas変異体-活性化Raf-媒介疾患または症状の治療のために本明細書に記載の化合物を提供する。
【００５１】
第二十八の側面において、多発性嚢胞腎、急性疼痛、及び慢性疼痛からなる群から選択される疾患また症状の治療のために本明細書に記載の化合物を提供する。
【００５２】
第二十九の側面において、黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、及び胆道癌からなる群から選択される疾患または症状の治療のために本明細書に記載の化合物を提供する。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、神経膠腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び胆道癌からなる群から選択される。
【００５３】
第三十の側面において、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病からなる群から選択される疾患または症状の治療のために本明細書に記載の化合物を提供する。一態様において、前記疾患または症状は、黒色腫、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌及び胆道癌からなる群から選択される。
【００５４】
本明細書に記載の化合物の任意の一つ以上は、他のキナーゼに対して選択性をもつRafキナーゼ内の所望の活性プロフィールなど、Rafキナーゼに所望の阻害活性を示す。態様によっては、本明細書に記載の化合物は、Ras突然変異により推進される腫瘍細胞株の増殖の阻害を示す。化合物はさらに、増強された薬物速度論的特性、より高い溶解性、より低いCyp阻害などを含む、一つ以上の所望の特性を示す。
【００５５】
追加の側面及び態様は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本明細書で使用する場合、他に明確に記載しない限り、以下の定義を適用する。
【００５７】
提供される構造の中、または構造に関連する変形の定義内のいずれかにおける本明細書に記載の式または化合物に示される全ての原子は、矛盾する明確な示唆がない限り、その全ての同位体も包含するものとする。任意の所与の原子に関しては、同位体はその自然発生に従った割合で本質的に存在しうるか、または一種以上の特別な原子は、当業者に公知の合成法を使用して一種以上の同位体で強化することができる。従って、水素としてはたとえば1H、2H、3H；炭素としては、たとえば11C、12C、13C、14C；酸素としては、たとえば16O、17O、18O；窒素としては、たとえば13N、14N、15N；硫黄としては、たとえば32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；フッ素としては、たとえば17F、18F、19F；塩素としては、たとえば35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Clが挙げられる。
【００５８】
「ハロゲン」は全てのハロゲン類を指し、即ちクロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)である。
【００５９】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基：-OHをさす。
【００６０】
「チオール」は、基：-SHをさす。
【００６１】
単独または組み合わせて「低級アルキル」とは、(特に定義しない限り)直鎖アルキルまたは分岐アルキルを包含する１から６個の炭素原子を含むアルカン誘導基(radical)を意味する。直鎖または分岐低級アルキルは、化学的に実行可能であり任意の利用可能な点に結合して安定な化合物を与える。多くの態様では、低級アルキルは、1〜6、1〜4、または1〜2個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチルなどである。「低級アルキル」とは、他に記載しない限り、本明細書に記載するように好ましくは1、2、3、4若しくは5、または1、2、若しくは3個の置換基で独立して置換されていてもよく、ここで前記置換基は示されたとおりである。たとえば「フルオロ置換低級アルキル」とは、パーフルオロアルキルなどの一つ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキル基を指し、ここで好ましくは前記低級アルキル基は、1、2、3、4若しくは5個のフルオロ原子、または1、2、若しくは3個のフルオロ原子で置換されている。任意のそのような置換または、別の部分の上の低級アルキルの置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な点に結合して安定な化合物を与える。
【００６２】
単独または組み合わせて「低級アルケニル」とは、(特に定義しない限り)2から6個の炭素原子と、少なくとも一つ、好ましくは1〜3、より好ましくは1〜2、最も好ましくは1個の炭素-炭素二重結合含む直鎖または分岐炭化水素を意味する。炭素-炭素二重結合は、直鎖または分岐部分の中のいずれかに含まれていてもよい。直鎖または分岐低級アルキル基は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な点に結合して安定な化合物を与える。低級アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどが挙げられる。「低級アルケニル」は、他に記載しない限り、本明細書中に記載ように、一つ以上、好ましくは1、2、3、4若しくは5個、または1、2、若しくは3個の置換基で独立して置換されていてもよく、ここで前記置換基は表示の通りである。たとえば、「フルオロ置換低級アルケニル」は、一つ以上のフルオロ原子で置換された低級アルケニルをさし、ここで好ましくは前記低級アルケニルは、1、2、3、4若しくは5個のフルオロ原子、または1、2、若しくは3個のフルオロ原子で置換される。任意のそのような置換または別の部分の上の低級アルケニルの置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を与えることは理解されよう。
【００６３】
単独または組み合わせて「低級アルキニル」とは、(特に定義しない限り)少なくとも一つ、好ましくは一つの炭素-炭素三重結合を含む2から6個の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素を意味する。直鎖または分岐アルキニル基は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な点に結合して安定な化合物を与える。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。「低級アルキニル」は、他に示さない限り、一つ以上、好ましくは1、2、3、4若しくは5、または1、2、若しくは3個の置換基で、本明細書に記載のように独立して置換されていてもよく、ここで前記置換基は表示の通りである。たとえば「フルオロ置換低級アルキニル」は、一つ以上のフルオロ原子で置換された低級アルキニル基をさし、ここで好ましくは前記低級アルキニルは、1、2、3、4若しくは5個のフルオロ原子、または1、2、若しくは3個のフルオロ原子で置換されている。任意のそのような置換または別の部分の上の低級アルキニルの置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を与えると考えられる。
【００６４】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの1個の環当たり3から10員、また3から8員、より好ましくは3から6員の飽和または不飽和、非芳香族単環式、二環式または三環式炭素環系をさす。「シクロアルキル」は、他に記載しない限り、一つ以上、好ましくは1、2、3、4若しくは5個、また1、2、若しくは3個の置換基で本明細書に記載のように独立して置換されていてもよく、ここで前記置換基は表示の通りである。任意のかかる置換または別の部分の上のシクロアルキルの置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を与える。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキル」は、環の中の1〜3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子により置き換わっている5〜10個の原子をもち、任意に5〜6員のベンゾまたはヘテロアリールに融合していてもよい飽和または不飽和非芳香族シクロアルキル基をさす。ヘテロシクロアルキルは、酸化SまたはN、たとえばスルフィニル、スルホニル及び三級環窒素のN-オキシドを含むものとする。ヘテロシクロアルキルは、環炭素がオキソ置換されている、即ち環炭素がカルボニル基である、たとえばラクトン及びラクタムであってもよい化合物も含むものとする。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持されるように炭素または窒素原子上である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、及びジヒドロインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」は、他に記載しない限り、一つ以上、好ましくは1、2、3、4若しくは5、また1、2、若しくは3個の置換基で本明細書に記載のように独立して置換されていてもよく、ここで前記置換基は表示の通りである。任意のそのような置換、または別の部分の上のヘテロシクロアルキルの置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な炭素に結合して安定な化合物を与えると考えられる。
【００６６】
単独または組み合わせて「アリール」とは、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭化水素を含む単環式または二環式環系をさし、これは任意に好ましくは5〜7、より好ましくは5〜6個の環員と融合していてもよい。「アリール」は、他に記載しない限り、一つ以上、好ましくは1、2、3、4若しくは5、また1、2、若しくは3個の置換基で本明細書に記載のように独立して置換されていてもよく、ここで前記置換基は表示の通りである。任意のそのような置換または、別の部分の上のアリールの置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を与えると考えられる。
【００６７】
単独または組み合わせて「ヘテロアリール」は、O、S及びNからなる群から独立して選択される一つ以上、好ましくは1〜4、より好ましくは1〜3、さらにより好ましくは1〜2個のヘテロ原子をもつ、5または6個の環原子をもつ単環式芳香族環構造または8〜10個の原子をもつ二環式芳香族基をさす。ヘテロアリールは、酸化SまたはN、たとえばスルフィニル、スルホニル及び三級環窒素のN-オキシドも包含するものとする。炭素または窒素原子は、安定な化合物を提供するような、ヘテロアリール環構造の付着点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドリジニル、ベンゾ[b]チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、及びインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、他に記載しない限り、一つ以上、好ましくは1、2、3、4若しくは5、また1、2、若しくは3個の置換基で本明細書に記載のように独立して置換されていてもよく、ここで前記置換基は表示の通りである。任意のそのような置換、または別の部分の上のヘテロアリールの置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な炭素に結合して安定な化合物を与えると考えられる。
【００６８】
「低級アルコキシ」は、基：-ORa｛式中、Raは低級アルキルである｝を表す。「低級アルコキシ」は、独立して置換されていてもよく、即ちRaは、本明細書に示されたような一つ以上の置換基で置換された低級アルキルである。好ましくは、低級アルコキシの置換は、1、2、3、4、または5個の置換基、また1、2、または3個の置換基で行われる。たとえば「フルオロ置換低級アルコキシ」は、低級アルキルが一つ以上のフルオロ原子で置換された低級アルコキシをさし、ここで好ましくは前記低級アルコキシは、1、2、3、4または5個のフルオロ原子、また1、2、または3個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上の置換、または別の部分の上のアルコキシ置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な炭素に結合して安定な化合物を与えると考えられる。
【００６９】
「低級アルキルチオ」は、基：-SRb｛式中、Rbは低級アルキルである｝をさす。「低級アルキルチオ」は独立して置換されていてもよく、即ちRbは、本明細書中に示される一つ以上の置換基で置換された低級アルキルである。好ましくは、低級アルキルチオの置換は、1、2、3、4、または5個の置換基、また1、2、または3個の置換基でされている。たとえば「フルオロ置換低級アルキルチオ」は、低級アルキルが一つ以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオをさし、ここで好ましくは前記低級アルキルチオは、1、2、3、4または5個のフルオロ原子、また1、2、または3個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上の任意のそのような置換、または別の部分の上のアルキルチオ置換は、化学的に実行可能であり任意の利用可能な炭素に結合して安定な化合物を与えると考えられる。
【００７０】
「モノアルキルアミノ」は、基：-NHRc｛式中、Rcは低級アルキルである｝をさす。「ジアルキルアミノ」は、基：-NRcRd｛式中、Rc及びRdは独立して低級アルキルである｝をさす。「シクロアルキルアミノ」は、基：-NReRf｛式中、Re及びRfは窒素原子と結合して、5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキルは、O、N、またはSなどの環内に追加のヘテロ原子を含み得、さらに一つ以上の低級アルキルで置換されていてもよい｝をさす。5〜7員のヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジン、4-メチルピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシクロアルキルアミノが他の部分の上の置換基であるとき、これらは化学的に実行可能であり任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を与えると考えられる。
【００７１】
本明細書中で使用する場合、「処置する」、「治療する」、「処置」、「治療」などの用語は、疾患または症状、即ち適応症のひとつ以上の徴候を予防、緩和または改善する、及び/または治療を受ける被験者の生存を延長するのに有効な量で、本明細書に記載の材料、たとえば任意の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を投与することをさす。
【００７２】
本明細書中で使用する場合、「Rafプロテインキナーゼ媒介疾患または症状」なる用語は、A-Rafプロテインキナーゼ、B-Rafプロテインキナーゼ若しくはc-Raf-1プロテインキナーゼ、またはその任意の変異を含むRafプロテインキナーゼ(Rafキナーゼ、またはRafとも称する)の生物学的機能が、疾患または症状の進行、経路及び/または徴候に影響を与える、及び/またはRafの調節により、疾患または症状の進行、経路及び/または徴候を変える疾患または症状をさす。Raf媒介疾患または症状としては、Raf調節により治療効果が提供される、たとえば本明細書に記載の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含む(単数または複数種類の)Raf阻害剤で処置すると、前記疾患または症状に罹患している、またはその危険性のある被験者に治療効果が提供される疾患または症状が挙げられる。
【００７３】
本明細書中で使用する場合、「A-Rafプロテインキナーゼ媒介疾患または症状」などの用語は、その任意の変異を含むA-Rafプロテインキナーゼ(A-Rafキナーゼ、またはA-Rafともいう)の生物学的機能が、疾患または症状の進行、経路及び/または徴候に影響を与える、及び/またはA-Rafの調節が前記疾患または症状の進行、経路、及び/または徴候を変える疾患または症状をさす。A-Raf媒介疾患または症状としては、A-Raf阻害により治療効果が提供される疾患または症状が挙げられ、たとえば本明細書に記載の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含むA-Rafを阻害する化合物で処置すると、前記疾患または症状に罹患している、またはその危険性のある被験者に治療効果を提供する疾患または症状が挙げられる。
【００７４】
本明細書中で使用する場合、「B-Rafプロテインキナーゼ媒介疾患または症状」などの用語は、その任意の変異を含むB-Rafプロテインキナーゼ(B-Rafキナーゼ、またはB-Rafともいう)の生物学的機能が、疾患または症状の進行、経路及び/または徴候に影響を与える、及び/またはB-Rafの調節が前記疾患または症状の進行、経路、及び/または徴候を変える疾患または症状をさす。B-Raf媒介疾患または症状としては、B-Raf阻害により治療効果が提供される疾患または症状が挙げられ、たとえば本明細書に記載の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含むB-Rafを阻害する化合物で処置すると、前記疾患または症状に罹患している、またはその危険性のある被験者に治療効果を提供する疾患または症状が挙げられる。
【００７５】
本明細書中で使用する場合、「B-Raf  V600E変異体プロテインキナーゼ媒介疾患または症状」などの用語は、B-Raf  V600E変異体プロテインキナーゼ(B-Raf  V600Eキナーゼ、またはB-Raf  V600Eともいう)の生物学的機能が、疾患または症状の進行、経路及び/または徴候に影響を与える、及び/またはB-Raf  V600Eの調節が前記疾患または症状の進行、経路、及び/または徴候を変える疾患または症状をさす。B-Raf  V600E媒介疾患または症状としては、B-Raf  V600E阻害により治療効果が提供される疾患または症状が挙げられ、たとえば本明細書に記載の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含むB-Raf  V600Eを阻害する化合物で処置すると、前記疾患または症状に罹患している、またはその危険性のある被験者に治療効果を提供する疾患または症状が挙げられる。
【００７６】
本明細書中で使用する場合、「c-Raf-1プロテインキナーゼ媒介疾患または症状」などの用語は、その任意の変異を含むc-Raf-1プロテインキナーゼ(c-Raf-1キナーゼ、またはc-Raf-1ともいう)の生物学的機能が、疾患または症状の進行、経路及び/または徴候に影響を与える、及び/またはc-Raf-1の調節が前記疾患または症状の進行、経路、及び/または徴候を変える疾患または症状をさす。c-Raf-1媒介疾患または症状としては、c-Raf-1阻害により治療効果が提供される疾患または症状が挙げられ、たとえば本明細書に記載の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含むc-Raf-1を阻害する化合物で処置すると、前記疾患または症状に罹患している、またはその危険性のある被験者に治療効果を提供する疾患または症状が挙げられる。
【００７７】
本明細書中で使用する場合、「Ras変異体活性化Rafプロテインキナーゼ媒介疾患または症状」などの用語は、Ras変異活性化Rafキナーゼが疾患または症状の進行、経路、及び/または徴候に影響を与えるように、Rafプロテインキナーゼの生物学的機能がRasプロテインキナーゼにおける変異により活性化される疾患または症状をさす。Ras変異体活性化Rafキナーゼ媒介疾患または症状としては、本明細書に記載のパンRaf阻害剤が治療効果を提供するような疾患または症状が挙げられ、たとえば本明細書に記載の一つ以上の(単数または複数種類の)化合物を含むA-Raf、B-Raf、B-RafV600E、及びc-Raf-1を阻害する化合物で処置すると、前記疾患または症状に罹患している、またはその危険性のある被験者に治療効果を提供する疾患または症状が挙げられる。
【００７８】
本明細書中で使用する場合、「Raf阻害剤」なる用語は、A-Raf、B-Raf、c-Raf-1、またはその任意の変異の少なくとも一つを阻害する化合物をさし、即ち、一般的に認められたRafキナーゼ活性アッセイで測定して、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50をもつ化合物をさす。そのような化合物は、必ずしもというわけではないが、好ましくは他のプロテインキナーゼに対して選択的である。即ち、別のプロテインキナーゼと比較すると、Rafキナーゼに関するIC50で割った他のキナーゼに対するIC50は、＞10、また＞20、また＞30、また＞40、また＞50、また＞60、また＞70、また＞80、また＞90、また＞100である。好ましくは、化合物は、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRを含むが、これらに限定されない他のプロテインキナーゼに関して選択的である。
【００７９】
本明細書中で使用する場合、「パンRaf阻害剤」なる用語は、B-Raf及びc-Raf-1の少なくともそれぞれを阻害する化合物、即ち、同等の一般的に認められたB-Rafキナーゼ活性アッセイで測定して、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50をもち、且つ一般的に認められたc-Raf-1キナーゼ活性アッセイで測定して、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50をもつ化合物である。パンRaf阻害剤は、必ずしもではないが、B-Raf及びc-Raf-1のそれぞれにおいてほぼ等効力(equipotent)でありうる。B-Raf及びc-Raf-1のいずれかに関するIC50をB-Raf及びc-Raf-1の他方のIC50で割ったもの(たとえば、B-Raf  IC50/c-Raf-1  IC50)が10〜0.1の範囲、また5〜0.2の範囲である場合、B-Raf及びc-Raf-1のそれぞれにおいて化合物はほぼ等効力であるとみなされる。そのような化合物は、好ましくは、他のプロテインキナーゼに対して選択的であるが、必ずしもそうではない。即ち、別のプロテインキナーゼと比較したとき、他のキナーゼのIC50をB-Raf及びc-Raf-1のいずれかのIC50で割ったものは＞10、また＞20、また＞30、また＞40、また＞50、また＞60、また＞70、また＞80、また＞90、また＞100である。好ましくは、化合物は、これらに限定されないが、CSK、インスリン受容体キナーゼ、AMPK、PDGFRまたはVEGFRなどの他のプロテインキナーゼに対して選択的である。パンRaf阻害剤は、A-Raf及びB-Raf  V600Eのどちらかまたは両方も阻害しうるが、好ましくはA-Raf及び/またはB-Raf  V600Eの阻害は、B-Raf及びc-Raf-1の阻害とほぼ等効力である。好ましいパンRaf阻害剤は、A-Raf、B-Raf、c-Raf-1及びB-Raf  V600Eのそれぞれをほぼ等効力(equal  potency)で阻害し、A-Raf、B-Raf、c-Raf-1及びB-Raf  V600EのIC50は、一般的に認められたRafキナーゼ活性アッセイで測定して、500nM未満、100nM未満、50nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、または1nM未満のIC50である。パンRaf阻害剤は、任意のA-Raf、B-Raf、c-Raf-1またはB-Raf  V600Eキナーゼ媒介疾患または症状の治療に使用し得ることが理解されているが、A-Raf、B-Raf、c-Raf-1及びB-Raf  V600Eのそれぞれを阻害すると、癌、特にRafキナーゼを活性化させるRas変異などのRas経路変異をもつ癌、たとえばこれらに限定されないが、黒色腫、肝臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、及び急性骨髄性白血病などの癌の治療に有益な効果をもたらす。かかる化合物は、B-Raf  V600E選択的阻害剤に対して耐性となるB-Raf  V600E媒介癌の治療にも有益である。
【００８０】
本明細書中で使用する場合、「固体形態(solid  form)」は、治療目的に関して所定の動物被験者に投与するのに好適な薬学的活性化合物の固体調剤(solid  preparation)(即ち、気体でも液体でもない製剤)をさす。この固体形態は、任意の複合体(complex)、たとえば化合物の塩、強結晶またはアモルファス複合体、並びに任意の多形を包含する。固体形態は実質的に、結晶質、半結晶質または実質的にアモルファスであってもよい。固体形態は直接投与できるか、または優れた薬学的特性をもつ好適な組成物の製造において使用することができる。たとえば、固体形態は、少なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤を含む製剤で使用することができる。
【００８１】
本明細書中で使用する場合、「実質的に結晶質」物質なる用語は、約90%を超える結晶度をもつ材料を包含し、「結晶質」材料は、約98%を超える結晶度をもつ材料を包含する。
【００８２】
本明細書中で使用する場合、「実質的にアモルファス」材料なる用語は、約10%以下の結晶度をもつ物質を包含し、「アモルファス」材料は、約2%以下の結晶度をもつ物質を包含する。
【００８３】
本明細書中で使用する場合、「半結晶質」材料なる用語は、10%を超える結晶度であるが、90%以下の結晶度の材料を包含し；好ましくは「半結晶質」材料は、20%を超える結晶度であるが、80%以下の結晶度の材料を包含する。本発明の一つの側面において、化合物の固体形態の混合物を製造する。たとえばアモルファスと結晶質固体形態の混合物を製造して、「半結晶質」固体形態を提供する。かかる「半結晶質」固体形態は、たとえば所望の比でアモルファス固体形態と結晶質固体形態とを混合することにより、当業界で公知の方法により製造することができる。場合により、酸または塩基形と混合した化合物は、アモルファス複合体を形成する；半結晶質固体は、アモルファス複合体中、化合物及び酸または塩基の化学量論量の過剰量で化合物成分量を使用して、これによりその化学量論をベースとしてアモルファス複合体の所定量と、結晶形の過剰量の化合物となる。複合体の製造で使用される過剰の化合物量は、固体形態の得られる混合物中のアモルファス複合体対結晶質化合物の所望の比を提供するように調節することができる。酸または塩基と化合物のアモルファス複合体が１：１の化学量論である場合、化合物対酸または塩基の２：１のモル比で前記複合体を製造すると、50%アモルファス複合体と50%結晶質化合物の固体形態となる。そのような固体形態の混合物は、結晶質成分に加えて優れた生物薬剤学的特性をもつアモルファス成分を提供することにより、薬剤製品として有用となりうる。アモルファス成分は、より容易に生分解可能であるが、結晶質成分は遅発型生物利用性(delayed  bioavailability)をもつだろう。そのような混合物は、活性化合物に対して迅速且つ長期に暴露を提供することができる。
【００８４】
本明細書中で使用する場合、「複合体」なる用語は、固体形態で新規化学種を形成または生み出す追加の分子種と薬学的活性化合物との組み合わせをさす。場合により、複合体は塩であってもよい。即ち、追加の分子種が化合物の酸/塩基基に酸/塩基対イオンを提供して、典型的な塩を形成する酸：塩基相互作用を生じる。そのような塩は通常実質的に結晶質であるが、これらは、部分的に結晶質、実質的にアモルファスまたはアモルファス形態であってもよい。場合により、薬学的活性化合物と組み合わせて、追加の分子種は非-塩共結晶(non-salt  co-crystal)を形成してもよい。即ち、化合物及び分子種は、典型的な酸：塩基相互作用によっては相互作用せず、まだ実質的に結晶質構造を形成する。共結晶は、化合物と追加の分子種との塩から形成することができる。場合により、複合体は実質的にアモルファス複合体であってもよく、これは、典型的な塩結晶を形成しない塩様酸：塩基相互作用を含みうるが、そのかわり実質的にアモルファス固体を形成する。即ち、そのX-線粉末回折パターンは鋭いとがったピークを全く示さない(たとえば、アモルファスファローを示す)。
【００８５】
本明細書中で使用する場合、「化学量論」なる用語は、二つ以上の成分の組み合わせのモル比、たとえばアモルファス複合体を形成する酸または塩基対化合物のモル比をさす。たとえば、アモルファス固体形態をもたらす酸または塩基と化合物の1：1混合物(即ち1モルの酸または塩基/1モルの化合物)は、1：1の化学量論をもつ。
【００８６】
本明細書中で使用する場合、「組成物」なる用語は、その任意の固体形態を含む、少なくとも一つの薬学的活性化合物を含む治療目的に関して所定の被験者に投与するのに好適な薬学的調剤をさす。本組成物は、好適なキャリヤまたは賦形剤など、化合物の優れた製剤を提供するために、少なくとも一つの薬学的に許容可能な成分を含むことができる。
【００８７】
本明細書中で使用する場合、「被験者(subject)」なる用語は、任意の哺乳類、たとえばヒト、他の霊長類、スポーツ動物(sport  animal)、商業的関心のある動物、たとえば蓄牛、家畜、たとえば馬、またはイヌ及びネコなどのペットが挙げられるが、これらに限定されない、化合物で処置される生体をさす。
【００８８】
本明細書中で使用する場合、「生物薬剤学的特性(biopharmaceutical  properties)」なる用語は、動物被験者に投与する際に、化合物の溶解、吸着及び分配を含む、本発明の化合物または複合体の薬物動態学的作用をさす。したがって、本明細書に記載の化合物のアモルファス複合体などの本明細書に記載の化合物の特定の固体形態は、活性化合物の優れた溶解及び吸着を提供するように意図され、これは、改善されたCmax(即ち、薬剤投与後の血漿中の最大達成濃度)及び改善されたAUC(即ち、薬剤投与後の薬剤血漿濃度対時間の曲線の下の面積)に反映する。
【００８９】
「薬学的に許容可能な」なる用語は、治療すべき疾患または症状及び個々の投与経路を考慮に入れて、表示材料には合理的に慎重な開業医が当該物質の投与を避ける原因となる特性がないことを示す。たとえば、そのような材料は、輸液に関しては本質的に滅菌であることが通常求められる。
【００９０】
本発明の状況において、「治療的に有効」または「有効量」なる用語は、物質または物質の量が、疾患または症状の一つ以上の徴候を予防、緩和、または改善するために、及び/または治療を受ける被験者の生存を延長するのに有効であることを示す。
【００９１】
本明細書の状況において、「相乗的に有効」または「相乗効果」なる用語は、組み合わせて使用すると、二つ以上の化合物が治療的に有効であり、それ自体によって使用されるそれぞれの化合物の効果をベースとして予想される相加的効果よりも高い改善された治療効果を提供することを示す。
【００９２】
「アッセイする」とは、実験的な条件を作り出すこと及び、具体的な実験条件に暴露した特定の結果に対するデータの収集を意味する。たとえば、酵素は、検出可能な基質上で作用するその能力をベースとしてアッセイすることができる。化合物は、特定の(単数または複数種類の)標的分子に結合するその能力をベースとしてアッセイすることができる。
【００９３】
本明細書中で使用する場合、「調節している」または「調節する」なる用語は、生物学的活性を変える(即ち活性を上昇または下降させる)、特にプロテインキナーゼなどの生体分子と関連する生物学的活性を変える効果をさす。たとえば、特定の生体分子の阻害剤は、酵素などの生体分子の活性を低下させることにより、酵素などの生体分子の活性を調節する。そのような活性は通常、酵素などに関する阻害剤の化合物の阻害濃度(IC50)に関して示される。
【００９４】
調節剤であるか、それと思われる化合物の使用、試験またはスクリーニングに関しては、「接触させる」なる用語は、(単数または複数種類の)化合物が、化合物と他の指定の材料との間に潜在的な結合相互作用及び/または化学反応が起きるように、特定の分子、複合体、細胞、組織、生体、または他の指定の材料に十分に近づけられることを意味する。
【００９５】
「痛み」または「疼痛状態(pain  condition)」とは、急性及び/または慢性疼痛、たとえばこれらに限定されないが、くも膜炎；関節炎(たとえば変形性関節炎、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、痛風)；背痛(たとえば坐骨神経痛、椎間板破裂、脊椎すべり症、神経根障害)；灼熱痛；癌の痛み；月経困難症；頭痛(たとえば偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛)；頭痛及び顔面痛(たとえば頭蓋神経痛、三叉神経痛)；感覚過敏症；感覚過敏；炎症性痛覚(たとえば過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎に伴う痛み、細菌感染、真菌感染またはウイルス感染症に伴う痛み)；ケロイドまたは瘢痕組織形成；陣痛または出産の痛み；筋肉痛(たとえば多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復運動損傷(たとえば書痙、手根管症候群、腱炎、腱滑膜炎)の結果として)；筋筋膜性疼痛症候群(たとえば線維筋痛)；神経因性疼痛(たとえば糖尿病性神経障害、灼熱痛、エントラップメント・ニューロパシー、腕神経叢裂離、後頭神経痛、痛風、反射性交感神経ジストロフィー症候群、幻肢または切断述後の痛み、帯状疱疹後神経痛、中枢神経疼痛症候群、または心的外傷から生じる神経痛(たとえば神経損傷)、疾患(たとえば糖尿病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、神経変性疾患、たとえばパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または癌の治療)；皮膚疾患に伴う痛み(たとえば帯状疱疹、単純ヘルペス、嚢胞、神経線維腫症)；スポーツの怪我(たとえば切断、捻挫、緊張、打撲、脱臼、骨折、脊髄、頭)；脊椎管狭窄症；術後疼痛；接触性アロディニア；顎関節症；血管疾患または障害(たとえば脈管炎、冠動脈疾患、再かん流障害(たとえば以下の虚血、発作、または心筋梗塞))；他の具体的な臓器または組織痛(たとえば眼痛、角膜痛、骨の痛み、心臓の痛み、内臓痛(たとえば腎臓、胆嚢、胃腸)、関節痛、歯の痛み、骨盤過敏症、骨盤痛、腎疝痛、尿失禁)；痛みに関連する他の疾患(たとえば鎌状赤血球貧血、AIDS、帯状疱疹、乾癬、子宮内膜症、ぜんそく、慢性閉鎖性肺疾患(COPD)、珪肺、肺サルコドイーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸収障害、骨粗しょう症、大脳マラリア、細菌性髄膜炎)；または移植片宿主拒絶反応または同種異系移植片拒絶反応による痛みでありうる。
【００９６】
本発明のキナーゼ標的及び表示
プロテインキナーゼは、様々な生物学的経路で生化学シグナルを伝達するのに重要な役割を果たす。500個を超えるキナーゼが記載されてきており、これらに限定されないが、癌、心臓血管疾患、炎症性疾患、神経系疾患及び他の疾患などを含む広範な疾患または症状(即ち、適応症)に関係してきた。従って、キナーゼは小分子治療介入(small  molecule  therapeutic  intervention)の重要な制御点を示す。本発明により予想されるRaf標的プロテインキナーゼを以下に記載する。
【００９７】
A-Raf：標的キナーゼA-Raf(即ち、v-rafネズミ肉腫3611ウイルスオンコジーン・ホモログ1)は、染色体Xp11.4-p11.2(記号：ARAF)によりコードされる67.6kDaセリン/トレオニンキナーゼである。成熟タンパク質はRBD(即ち、Ras結合ドメイン)及びホルボール-エステル/DAG-型亜鉛フィンガー領域を含み、細胞膜から核へマイトジェン(分裂促進的)シグナルへの形質導入に関係する。A-Raf阻害剤は、以下のものの治療に有用でありうる：神経疾患、たとえば多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病；腫瘍性疾患、たとえば黒色腫、神経膠腫、肉腫、上皮性悪性腫瘍(たとえば結腸直腸、肺、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣)、リンパ腫(たとえば組織球性リンパ腫)、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生が挙げられるが、これらに限定されない；神経または炎症性由来の痛み、たとえば急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連した痛み及び偏頭痛；並びに筋再生または筋変性に関連する疾患、たとえば血管再狭窄、サルコペニア、筋ジストロフィー(デュシェンヌ、ベッカー、エメリー・ドレイフュス、肢帯、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭、遠位及び先天性筋ジストロフィーを含むが、これらに限定されない)、運動ニューロン疾患(筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄性筋萎縮症、及び成人性脊髄性筋萎縮症を含むが、これらに限定されない)、炎症性ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎を含むが、これらに限定されない)、神経筋接合部の疾患(重症筋無力症、ランバー・イートン症候群、及び先天性筋無力症候群を含むが、これらに限定されない)、内分泌異常によるミオパシー(甲状腺機能亢進性ミオパシー及び甲状腺機能低下症ミオパシーを含むが、これらに限定されない)末梢神経の疾患(シャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、及びフリードライヒ運動失調を含むが、これらに限定されない)、他のミオパシー(先天性筋緊張症、先天性異常筋緊張症、筋中心軸病、ネマリン筋障害、筋細管ミオパシー、及び周期性四肢麻痺を含むが、これらに限定されない)、及び筋肉の代謝異常(ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア筋症、カルニチン欠乏症、カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠乏症、ホスホグリセリン酸キナーゼ異常症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠乏症、乳酸脱水素酵素欠損症、及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが、これらに限定されない)。
【００９８】
B-Raf：標的キナーゼB-Raf(即ち、v-rafネズミ肉腫ウイルスオンコジーン・ホモログB1)は染色体7q34(記号：BRAF)によりコードされる84.4kDaセリン/トレオニンキナーゼである。成熟タンパク質はRBD(即ち、Ras結合ドメイン)、C1(即ち、プロテインキナーゼC保存領域1)及びSTK(即ち、セリン/トレオニンキナーゼ)ドメインを含む。
【００９９】
標的キナーゼB-Rafは、細胞膜から核へのマイトジェン(分裂促進的)シグナルの形質導入に関係し、海馬ニューロンのシナプス後応答で役割を果たす。従って、RAFファミリーの遺伝子は、Rasにより調節されるキナーゼをコードし、成長シグナルへの細胞応答を仲介する。実際、B-Rafキナーゼは、RAS-＞Raf-＞MEK-＞ERK/MAPキナーゼシグナル伝達経路の重要な要素であり、これは細胞成長、分割及び増殖の調節で基本的な役割を果たし、構成的に活性化されると、腫瘍形成を生じる。Rafキナーゼの数種のイソフォームの中でも、B-型、即ちB-Rafは下流MAPキナーゼシグナル伝達の最強の活性化剤である。
【０１００】
BRAF遺伝子は、様々なヒト腫瘍、特に悪性黒色腫及び結腸上皮性悪性腫瘍において頻繁に変異する。最も一般的に報告された変異は、悪性黒色腫の80%で観察される、ヌクレオチド1796におけるミスセンスチミン(T)からアデニン(A)塩基変換(T1796A；B-Rafタンパク質におけるアミノ酸変化はVal＜600＞からGlu＜600＞)である。機能分析から、この塩基変換は、B-Rafを優勢な形質転換タンパク質に変換することにより、RAS活性化とは独立して、B-Rafキナーゼ活性の構成的活性化(constitutive  activation)を生じる唯一検出された変異であることが判明している。先例に基づいて、ヒト腫瘍は、「ゲートキーパー」として触媒的ドメインで特定のアミノ酸を変異させることにより、キナーゼ阻害剤に対する耐性を発達させる(Balakら、Clin  Cancer  Res．2006年、12巻：6494-501頁)。従って、BRAFにおけるThr-529のIleへの変異は、BRAF阻害剤への耐性のメカニズムとして予測され、ACCからATCへのコドン529における転移として予想することができる。
【０１０１】
Niihoriらは、心臓・顔皮膚(CFC)症候群の43人において、3人で二つの異型接合KRAS変異と、16人で８つのBRAF変異を同定し、このことからRAS-RAF-ERK経路の異常調節は、三つの関連する疾患に関して共通の分子的基盤であることを示唆している(Niihoriら、Nat  Genet．2006年、38(3)巻：294-6頁)。
【０１０２】
c-Raf-1：標的キナーゼc-Raf-1(即ち、v-rafネズミ肉腫ウイルスオンコジーン・ホモログ1)は、染色体3p25(記号：RAF1)によりコードされる73.0kDa  STKである。c-Raf-1は、アポトーシス性細胞死のモジュレーターであるBCL2(即ち、オンコジーンB-cell白血病2)によりミトコンドリアへターゲットすることができる。活性c-Raf-1は、アポトーシスに対するBCL2-介在耐性(mediated  resistance)を促進し、c-Raf-1はBAD(即ち、BCL2-結合タンパク質)をリン酸化する。c-Raf-1は、上皮性悪性腫瘍、たとえば結腸直腸、卵巣、肺及び腎臓細胞上皮性悪性腫瘍に関係している。c-Raf-1も、腫瘍血管新生の重要なメディエーターとして関係している(Hood、J.D.ら、2002年、Science  296巻、2404頁)。C-Raf-1阻害剤も、急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の治療に有用でありうる(Crump、Curr  Pharm  Des  2002年、8(25)巻：2243-8頁)。Raf-1アクチベーターは、神経内分泌腫瘍、たとえば延髄甲状腺癌、癌様腫(カルチノイド)、小細胞肺癌及びクローム親和細胞腫の治療に有用でありうる(Kunnimalaiyaanら、Anticancer  Drugs  2006年、17(2)巻：139-42頁)。
【０１０３】
A-Raf、B-Raf及び/またはC-Raf-1阻害剤は、以下のものからなる群から選択されるA-Raf-媒介、B-Raf-媒介またはc-Raf-1-媒介疾患または症状の治療で有用でありうる：神経疾患、たとえば多発脳梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病発作及びてんかんを含むが、これらに限定されない；腫瘍性疾患、たとえば黒色腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、肉腫、上皮性悪性腫瘍(たとえば胃腸、肝臓、胆道(たとえば胆管、胆管癌)、結腸直腸、肺、胆嚢、乳房、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺)、リンパ腫(たとえば組織球性リンパ腫)神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍血管新生、消化管間質腫瘍、神経内分泌腫瘍、たとえば延髄甲状腺癌、癌様腫(カルチノイド)、小細胞肺癌、カポジ肉腫、及びクローム親和細胞腫を含むが、これらに限定されない；神経障害または炎症由来の痛み、たとえば急性疼痛、慢性疼痛、癌に関連した痛み、及び偏頭痛；心血管疾患、たとえば心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症(たとえば血栓性微小血管症)、アテローム性動脈硬化症、及び再かん流障害を含むが、これらに限定されない；炎症及び/または増殖、たとえば乾癬、湿疹、関節炎並びに自己免疫疾患及び症状、変形性関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、線維性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患(IBD)を含むが、これらに限定されない；免疫不全症、たとえば臓器移植拒否反応、移植片対宿主拒絶反応、及びHIVに関連したカポジ肉腫を含むが、これらに限定されない；腎臓、嚢胞、または前立腺疾患、たとえば糖尿病性ネフロパシー、多発性嚢胞腎、腎硬化、糸球体腎炎、前立腺過形成、多発性肝嚢胞症、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンダウ病、延髄嚢胞腎臓病、髄質性嚢胞腎、及び嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない；代謝異常、たとえば肥満を含むが、これらに限定されない；感染症、たとえばヘリコバクター・ピロリ、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、HIV及び敗血症を含むが、これらに限定されない；肺疾患、たとえば慢性閉鎖性肺疾患(COPD)及び急性呼吸不全症候群(ARDS)を含むが、これらに限定されない；遺伝的発達障害、たとえばヌーナン症候群、コステロ症候群、(顔皮膚骨格症候群)、LEOPARD症候群、心臓・顔皮膚症候群(CFC)、並びに心臓脈管、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患を生じる神経堤症候群異常を含むが、これらに限定されない；並びに筋再生または筋変性に関連する疾患、たとえば、サルコペニア、筋ジストロフィー(たとえばデュシェンヌ、ベッカー、エメリー・ドレイフュス、肢帯、顔面肩甲上腕型、筋緊張性、眼球咽頭、遠位及び先天性筋ジストロフィーを含むが、これらに限定されない)、運動ニューロン疾患(たとえば筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、脊髄延髄性筋萎縮症、及び成人性脊髄性筋萎縮症を含むが、これらに限定されない)、炎症性ミオパシー(たとえば皮膚筋炎、多発性筋炎、及び封入体筋炎を含むが、これらに限定されない)、神経筋接合部の疾患(たとえば重症筋無力症、ランバー・イートン症候群、及び先天性筋無力症候群を含むが、これらに限定されない)、内分泌異常によるミオパシー(たとえば甲状腺機能亢進性ミオパシー及び甲状腺機能低下症ミオパシーを含むが、これらに限定されない)末梢神経の疾患(たとえばシャルコー・マリー・トゥース病、デジェリン・ソッタス病、及びフリードライヒ運動失調を含むが、これらに限定されない)、他のミオパシー(たとえば先天性筋緊張症、先天性異常筋緊張症、筋中心軸病、ネマリン筋障害、筋細管ミオパシー、及び周期性四肢麻痺を含むが、これらに限定されない)、及び筋肉の代謝異常(たとえばホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、脱分枝酵素欠損症、ミトコンドリア筋症、カルニチン欠乏症、カルニチンパルマチルトランスフェラーゼ欠乏症、ホスホグリセリン酸キナーゼ異常症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠乏症、乳酸脱水素酵素欠損症、及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが、これらに限定されない)。
【０１０４】
キナーゼ活性アッセイ
活性モジュレーターのアッセイ及び/または特定のキナーゼまたは群またはキナーゼのモジュレーターの特異性を評価するために、多くの様々なアッセイを使用することができる。以下に記載の実施例で述べるアッセイに加えて、当業者は他のアッセイを使用することができ、特定の用途に関してアッセイを修正することができる。たとえば、キナーゼに関して多くの論文が、使用し得るアッセイについて記載している。
【０１０５】
追加の代替アッセイを結合決定に使用することができる。たとえば、この種のアッセイは、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)フォーマットか、またはストレプトビジン若しくはリン-特異的抗体に結合したドナー及びアクセプタ試薬を変更することによるAlphaScreen(発光増幅近接ホモジニアスアッセイ：amplified  luminescent  proximity  homogeneous  assay)フォーマットを使用することによりフォーマットすることができる。
【０１０６】
有機合成手法
潜在的なモジュレーターの構築を容易にするために、当該技術分野には多くの有機合成法がある。これらの有機合成法の多くは、当業者によって使用される標準的な参照文献にその詳細が記載されている。そのような参照文献の一例は、1994年3月、Advanced  Organic  Chemistry；Reactions，Mechanisms  and  Structure、ニューヨーク、マグロウヒルである。したがって、キナーゼ機能の潜在的なモジュレーターを合成するのに有用な技術は、有機化学合成業界の当業者には容易に利用可能である。
【０１０７】
別の化合物形態または誘導体
本明細書中で意図される化合物は、一般式と具体的な化合物の両方を参照して記載する。さらに、本明細書に記載の化合物は、様々な形または誘導体として存在することができ、これらは全て本明細書の範囲内に含まれる。別の形状または誘導体としては、たとえば(a)プロドラッグ、及び活性代謝物、(b)互変異性体、異性体(立体異性体及び位置異性体を含む)、並びにラセミ混合物、(c)薬学的に許容可能な塩、及び(d)固体形態、たとえば様々な結晶形、多形またはアモルファス固体、たとえば水和物及び溶媒和物、並びに他の形態が挙げられる。
【０１０８】
(a)プロドラッグ及び代謝物質
本明細書に記載の現在の式及び化合物に加えて、本発明は、プロドラッグ(一般的に薬学的に許容可能なプロドラッグ)、活性代謝誘導体(active  metabolic  derivative)(活性代謝産物)、及びその薬学的に許容可能な塩も包含する。
【０１０９】
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝されるとまたは加溶媒分解により転換されると、所望の活性化合物を産生する化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。プロドラッグとしては、エステル類、アミド類、カルバメート類、カーボネート類、ウレイド類、活性化合物の溶媒和物または水和物が挙げられるが、これらに限定されない。通常、プロドラッグは不活性であるか、活性化合物よりもやや活性が低いが、一つ以上の好都合な取り扱い、投与及び/または代謝特性を提供することができる。たとえば、プロドラッグには活性化合物のエステルがあり、代謝の間、このエステル基は開裂して活性薬剤を産生する。エステルとしては、カルボン酸基のエステル、チオール、アルコール、またはフェノール基のS-アシル若しくはO-アシル誘導体が挙げられる。これに関連して、一般的な例は、カルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグは変異体も含むことができ、ここで前記化合物の-NH基、たとえば本明細書中に記載の化合物のスルホンアミド基の窒素またはピロロ[2,3-b]ピリジン環の1-位置などはアシル化を受け、ここで前記アシル基の開裂により活性薬剤の遊離-NH基が提供される。プロドラッグによっては、酵素的に活性化されて活性化合物を産生するか、または化合物はさらなる化学反応を受けて、活性化合物を産生することができる。プロドラッグは、単一段階でプロドラッグ形から活性形に進展しうるか、またはそれ自体活性をもつか若しくは不活性であってもよい一つ以上の中間形をもつことができる。
【０１１０】
The  Practice  of  Medicinal  Chemistry、31-32章(Wermuth編、Academic  Press、San  Diego、CA、2001年)に記載されているように、プロドラッグは、概念的には二つの非限定的なカテゴリー、生物学的前駆体及びキャリヤ前駆体に分けることができる。一般に、生物学的前駆体は、一つ以上の保護基を含み、且つ代謝若しくは加溶媒分解により活性形に転換される、対応する活性薬剤化合物と比較して不活性であるか、または低い活性である化合物である。活性薬剤及び全ての放出された代謝産物はいずれも、許容可能な低毒性をもつべきである。通常、活性薬剤化合物の形成は、以下の種類の一つである代謝的プロセスまたは反応が含まれる。
【０１１１】
酸化反応：酸化反応は、これらに限定されないが、たとえばアルコール、カルボニル、及び酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、非環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素-炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、砒素及び硫黄の酸化、酸化的N-脱アルキル化、酸化的O-及びS-脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、並びに他の酸化反応などの反応により例示される。
【０１１２】
還元反応：還元反応は、これらに限定されないが、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基及び炭素-炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、並びに他の還元反応などの反応により例示される。
【０１１３】
酸化状態における変化を伴わない反応：酸化の状態で変化を伴わない反応は、これらに限定されないが、エステル及びエーテルの加水分解、炭素-窒素単結合の加水分解(hydrolytic  cleavage)、非芳香族複素環の加水分解、多重結合における水素化及び脱水素、脱水素反応により得られた新しい原子結合、加水分解的脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去並びに他のそのような反応などが例示される。
【０１１４】
キャリヤプロドラッグは、作用の(単数または複数種類の)部位への取り込み及び/または局所送達を促進するなどの、輸送部分(transport  moiety)を含む薬剤化合物である。望ましくは、そのようなキャリヤプロドラッグに関しては、薬剤部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは非活性であるか、または薬剤化合物よりもやや活性が弱く、プロドラッグ及び全ての放出輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進するようになっているプロドラッグに関しては、通常、輸送部分の放出は迅速であるべきである。別の場合には、シクロデキストリンなど特定のポリマーまたは他の部分など、徐放性を提供する部分を使用するのが望ましい。(たとえば本明細書中、参照として含まれるChengら、米国特許公開第20040077595号、出願番号第10/656,838号を参照されたい)そのようなキャリヤプロドラッグは、経口投与に好都合であることが多い。場合によっては、輸送部分は薬剤の標的とする送達を提供し、たとえば薬剤は抗体または抗体フラグメントに結合していてもよい。キャリヤプロドラッグは、たとえば以下の特性の一つ以上を改善するために使用することができる：増大した親油性、薬理学的効果の期間増加、部位特異性の増大、毒性及び有害反応の低下、及び/または製剤の改善(たとえば、安定性、水溶性、好ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制)。たとえば、親油性は、ヒドロキシル基と親油性カルボン酸とのエステル化、またはカルボン酸基とアルコール類、たとえば脂肪族アルコールとのエステル化により増大させることができる。Wermuth、上掲。
【０１１５】
代謝産物、たとえば活性代謝産物は、生物学的プロドラッグなど上記のプロドラッグと重なる。従ってそのような代謝産物は、薬学的活性化合物、または被験者の体内で代謝プロセスから生じる誘導体である薬学的活性化合物にさらに代謝される化合物である。中でも、活性代謝産物は、そのような薬学的に活性な誘導化合物である。プロドラッグに関しては、プロドラッグ化合物は通常、代謝産物よりも不活性であるか、または活性が低い。活性代謝産物に関しては、親化合物は、活性化合物であるか、不活性プロドラッグであってもよい。たとえば化合物によっては、薬学的活性を保持しつつ一つ以上のアルコキシ基がヒドロキシル基に代謝されるか、及び/またはカルボキシル基はエステル化、たとえばグルクロン酸化することができる。場合により、二種以上の代謝産物があり得、ここで(単数または複数種類の)中間代謝産物はさらに代謝されて、活性代謝産物を提供する。たとえば場合によっては、代謝的グルクロン酸化により生じた誘導体化合物は、不活性であるか低活性でありえ、さらに代謝されて活性代謝産物を提供することができる。
【０１１６】
化合物の代謝産物は、当業界で公知の所定の技術を使用して同定することができ、その活性は本明細書に記載されているような試験を使用して決定することができる。たとえば、Bertoliniら、1997年、J.Med.Chem.、40巻：2011-2016頁；Shanら、1997年、J  Pharm  Sci  86(7)巻：756-757頁；Bagshawe、1995年、Drug  Dev.Res.、34巻：220-230頁；Wermuth、上掲参照。
【０１１７】
(b)互変異性体、立体異性体及び位置異性体
化合物によっては互変異性を示すものがあることは理解されよう。その場合、本明細書中に提供される式は可能な互変異性形のたった一つを明示的に示しているに過ぎない。従って、本明細書で提供される式は、示された化合物の全ての互変異性形を示そうとするものであり、式の図面によって示された特定の互変異性形のみに限定されるものではないことは、理解すべきである。
【０１１８】
同様に、本明細書に記載の化合物の幾つかは、立体異性体、即ち、原子の空間的定位がやや違っている共有結合原子の同一原子接続性(atomic  connectivity)をもつもの、として存在することができる。たとえば、化合物は一つ以上のキラル中心を含む光学立体異性体であることができるので、二つ以上の立体異性形(たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマー)で存在することができる。従ってそのような化合物は、単一立体異性体(即ち、他の立体異性体が本質的に含まれない)、ラセミ化合物、及び/またはエナンチオマー及び/またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。別の例としては、立体異性体は、幾何異性体、たとえば二重結合の隣接する炭素上の置換基のシスまたはトランス配置を含むことができる。そのような全ての単一立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。反対のことを記載しないかぎり、そのような全ての立体異性体は、本明細書に提供された式に含まれるものである。
【０１１９】
態様によっては、本明細書に記載のキラル化合物は、少なくとも80%の単一異性体(60%エナンチオマー過剰率(enantiomeric  excess：“e.e.”)またはジアステレオマー過剰率(diastereomeric  excess：“d.e.”))、または少なくとも85%(70%e.e.若しくはd.e.)、90%(80%e.e.若しくはd.e.)、95%(90%e.e.若しくはd.e.)、97.5%(95%e.e.若しくはd.e.)、または99%(98%e.e.若しくはd.e.)を含む。当業者により通常理解されるように、一つのキラル中心をもつ光学的に純粋な化合物とは、二つの可能性のあるエナンチオマーの一つから本質的になるものであり(即ちエナンチオマー的に純粋である)、二つ以上のキラル中心をもつ光学的に純粋な化合物とは、ジアステレオマー的に純粋(diastereomecally  pure)であり且つエナンチオマー的に純粋(enantiomerically  pure)であるものである。態様によっては、化合物は、光学的に純粋形で存在し、そのような光学的純粋形は、当業界で公知の方法(たとえば再結晶化法、キラル合成法(たとえば光学的に純粋な物質から合成することを含む)、及びキラルカラムを使用するクロマトグラフィー分離)を使用して製造及び/または単離する。
【０１２０】
(c)薬学的に許容可能な塩
反対のことを記載しない限り、本明細書における化合物の特定は、かかる化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。従って本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であるか、または薬学的に許容可能な塩として配合することができる。意図される薬学的に許容可能な塩形としては、これらに限定されないが、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどを含む。薬学的に許容可能な塩は、これらが投与される量及び濃度では非毒性である。かかる塩の製剤は、その生理的な作用の発揮を阻止せずに、化合物の物理的特徴を変えることによって薬学的に利用し易くすることができる。物理的特性における有用な変更としては、経粘膜投与を容易にするために融点を下げること、及び高濃度の薬剤を投与し易くするために溶解度を高めることが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性基、十分に塩基性基、または両方の官能基をもつことができるので、多くの無機または有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれとも反応して、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。
【０１２１】
薬学的に許容可能な塩としては、酸付加塩、たとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、酢酸塩、酢酸フェニル、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、2-フェノキシ安息香酸塩、2-アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、重炭酸塩、ブチン-1,4ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、カプリル酸塩(caproate)、カプリル酸塩(caprylate)、クロロ安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、グルクロン酸塩、グルコース-6-リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、ガンマ-ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、2-ホスホグリセリン酸塩、3-ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオレート(propiolate)、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、4-アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(即ちベシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(即ちエシレート)、エタン-1,2-ジスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(即ちイセチオン酸塩)、メタンスルホン酸塩(即ちメシル酸塩)、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩(即ちナプシル酸塩)、プロパンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(即ちトシル酸塩)、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩を含むものが挙げられる。これらの薬学的に許容可能な酸付加塩は、好適な相当する酸を使用して製造することができる。
【０１２２】
酸性官能基、たとえばカルボン酸またはフェノールが存在する場合、薬学的に許容可能な塩としては、塩基付加塩、たとえばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、t-ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム、及びモノ-、ジ-、またはトリ-アルキルアミン(たとえばジエチルアミン)、またはL-ヒスチジン、L-グリシン、L-リジン及びL-アルギニンなどのアミノ酸から誘導された塩を含むものも挙げられる。たとえばRemington's  Pharmaceutical  Sciences、第19版、Mack  Publishing  Co.、Easton、PA、第2巻、1457頁、1995年を参照されたい。これらの薬学的に許容可能な塩基付加塩は、好適な相当する塩基から製造することができる。
【０１２３】
薬学的に許容可能な塩は、標準的な方法により製造することができる。たとえば、化合物の遊離塩基形を、好適な酸を含む水性または水性アルコール溶液などの好適な溶媒に溶解し、次いでこの溶液を蒸発させることにより単離する。別の例では、塩は、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることによって製造することができる。特定の化合物が酸の場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の好適な方法、たとえば遊離酸と好適な無機または有機塩基との処理により製造することができる。
【０１２４】
(d)他の化合物形
固体の薬剤の場合には、当業者には、化合物及び塩は、様々な結晶形若しくは多形体として存在することができるか、共結晶として処方することができるか、アモルファス形で存在することができるか、その任意の組み合わせ(たとえば部分的に結晶質、部分的にアモルファス、または多形の混合物)であることを理解されるが、その全ては本発明及び指定の式の範囲に含まれるものとする。塩は、酸/塩基付加、即ち、当該化合物の遊離塩基若しくは遊離酸は、それぞれ対応する付加塩基または付加酸との酸/塩基反応により形成され、イオン電荷相互作用を生じ、共結晶は、中性化合物の間で形成される新しい化学種であり、同一結晶構造中に化合物と追加の分子種が得られる。
【０１２５】
任意に、本明細書に記載の化合物は、塩基付加塩、たとえばアンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、t-ブチルアミン、ピペラジン、メグルミン；酸付加塩、たとえば酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、ハイドロクロラート(hydrochlorate)、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びトシル酸塩；並びにアミノ酸、たとえばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンなどの、酸または塩基と複合体を形成してもよい。本明細書に記載の化合物と酸または塩基とを混合する場合、典型的な塩または共結晶などの結晶質材料よりも、アモルファス複合体が形成するのが好ましい。場合により、複合体のアモルファス形は、追加の処理、たとえば噴霧乾燥、機械化学的方法、たとえばローラー圧縮、または親化合物と酸または塩基とのマイクロ波照射により促進する。そのようなアモルファス複合体には幾つかの好都合な点がある。たとえば、遊離塩基に対して融点を下げると、ホットメルト押出しなどの追加の処理が容易になり、さらに化合物の生物薬剤学的特性を改善する。また、アモルファス複合体は砕け易いので、固体をカプセルまたは錠剤形に充填するのに圧縮が改善される。
【０１２６】
さらに、本明細書に記載の化合物は、特定の化合物の水和若しくは溶媒和並びに非水和若しくは非溶媒和形を含むことができる。たとえば、表示の化合物は、水和及び非水和形の両方を含む。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンなどの好適な溶媒と組み合わせた本明細書に記載の化合物が挙げられる。
【０１２７】
製剤及び投与
本明細書に記載の化合物は、通常、ヒト被験者の治療に使用される。しかしながら、本明細書に記載の化合物は、他の動物被験者における同様または同一の適応症を治療するのにも使用することができ、注射(即ち、非経口、たとえば静脈内、腹腔内、皮下及び筋肉内を含む)、経口、経皮、経粘膜、直腸、または吸入などの様々な経路により投与することができる。そのような剤形は、化合物を標的細胞に到達させるべきである。他の因子も当業界で公知であり、化合物または組成物の作用の発揮を遅らせる毒性及び剤形などの検討事項を含む。技術及び処方は通常、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、第21版、Lippincott、Williams及びWilkins、Philadelphia、PA、2005年(本明細書中、参照として含まれる)に知見することができる。
【０１２８】
態様によっては、フィラー、バインダー、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、錯化剤、可溶化剤及び界面活性剤などの薬学的に許容可能なキャリヤまたは賦形剤を含み、これらは特定の経路によって化合物を投与しやすくするために選択することができる。キャリヤの例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、たとえば乳糖、ブドウ糖若しくは蔗糖、スターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが挙げられる。キャリヤとしては、溶媒としてまたは懸濁液用の生理学的に許容可能な液体、たとえば注射用の水の滅菌溶液(WFI)、生理食塩水溶液、デキストロース溶液、ハンクス溶液、リンガー液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、液体パラフィンなどが挙げられる。賦形剤としては、たとえばコロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマレート、シロイド(syloid)、ステアロウエット(stearowet)C、酸化マグネシウム、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、水素化綿実油、ひまし油、鉱油、ポリエチレングリコール(たとえばPEG4000-8000)、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポピドン、クロスポピドン、クロスカーメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸及びジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセート・ナトリウム、シクロデキストリン(たとえば2-ヒドロキシプロピル-デルタ-シクロデキストリン)、ポリソルベート(たとえばポリソルベート80)、セトリミド、TPGS(d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールの二脂肪酸エステル、ポリアルキレンソルビタン脂肪酸エステル(たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルTween(登録商標))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸、ステアリン酸若しくはパルミチン酸由来のソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物若しくは噴霧乾燥ラクトース、蔗糖、フルクトース、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート(dextrate)、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストロセム、キトサン、ゼラチン、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシエチルセルロースなども挙げられる。
【０１２９】
態様によっては、経口投与を使用することができる。経口用途用の薬学的製剤は、カプセル、錠剤などの慣用の経口剤形並びに、シロップエリキシル及び濃縮ドロップなどの液体製剤に配合することができる。本明細書に記載の化合物は、固体賦形剤と混合することができ、得られた混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を加工し、所望により好適な賦形剤を添加した後、錠剤、コーティング化錠剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、溶液(たとえば水溶液、アルコール溶液若しくは油性溶液)などを得ることができる。好適な賦形剤としては、特にフィラー、たとえば糖、たとえば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、若しくはソルビトール；セルロース製剤、たとえばコーンスターチ、コムギスターチ、コメスターチ、ジャガイモスターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC)、及び/またはポリビニルピロリドン(PVP：ポビドン)；油性賦形剤、たとえば植物油及び動物油、たとえばヒマワリ油、オリーブ油、若しくは肝油である。経口投与処方は、崩壊剤、たとえば架橋ポリビニルピロリドン、寒天若しくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩；滑剤、たとえばタルク若しくはステアリン酸マグネシウム；可塑剤、たとえばグリセロール若しくはソルビトール；甘味料、たとえば蔗糖、果糖、乳糖若しくはアスパルテーム；天然または人工甘味料、たとえばペパーミント、ウインターグリーンの油、またはさくらんぼフレーバー剤；または、様々な用量若しくは組み合わせの同定または特徴付けに使用することができる染料若しくは顔料も含むことができる。好適なコーティングを施したドラジェも提供する。この目的に関しては、濃縮糖溶液を使用することができ、これは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。
【０１３０】
経口的に使用し得る薬学的製剤としては、ゼラチンから製造した押し込み型カプセル(gelcap)、並びにゼラチンで製造した柔らかい封止カプセル、及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。押し込み型カプセルは、乳糖などのフィラー、スターチなどのバインダー、及び/またはタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び任意に安定化剤と一緒に活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁させることができる。
【０１３１】
態様によっては、たとえば筋肉内、静脈内、腹腔内、及び/または皮下などの注射(非経口投与)を使用することができる。本明細書に記載の注射用化合物は、滅菌液体溶液中、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液または溶液、たとえば生理食塩水、ハンクス溶液、またはリンガー液に配合することができる。分散液は、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及び植物油などの非水溶液中でも製造することができる。溶液は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの防腐剤も含むことができる。さらに、化合物は凍結形などの固体形状に配合して、使用前に再溶解または懸濁することができる。
【０１３２】
態様によっては、経粘膜、局所または経皮投与も使用することができる。本明細書に記載の化合物のそのような製剤では、浸透させるべきバリヤに適当な浸透剤を使用する。そのような浸透剤は通常、当業界で公知であり、たとえば経粘膜投与用には、胆汁塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、浸透しやすくするために洗剤を使用することができる。経粘膜投与は、たとえば鼻腔用スプレーまたは坐剤(直腸または膣内)を介することができる。本明細書に記載の化合物の局所投与用組成物は、オイル、クリーム、ローション、軟膏などとして、当業界で公知の好適なキャリヤを選択することによって配合することができる。好適なキャリヤとしては、たとえ植物若しくは鉱油、白色ワセリン(白色ソフトパラフィン)、分岐鎖脂肪若しくは油、動物性脂肪及び高分子量アルコール(C12を超える)が挙げられる。態様によっては、活性成分が溶解性であるように、キャリヤを選択する。乳化剤、安定剤、保湿剤及び酸化防止剤も、所望により色または芳香を付与する薬剤と同様に含むことができる。局所投与用のクリームは、鉱油、自己乳化性(self-emulsifying)蜜蝋及び水の混合物から製造するのが好ましく、その混合物では、少量の溶媒(たとえば油)に溶解した活性成分を混合する。さらに、経皮による投与は、任意に、当業界で公知の一つ以上のキャリヤまたは賦形剤と、活性成分で含浸させた包帯などの経皮パッチまたは包帯(ドレッシング)を含むことができる。経皮送達系の形状で投与するためには、用量の投与は、投薬計画を通じて断続的ではなく連続的であろう。
【０１３３】
態様によっては、化合物は吸入剤として投与される。本明細書に記載の化合物は、乾燥粉末または好適な溶液、懸濁液若しくはエーロゾルとして配合することができる。粉末及び溶液は当業界で公知の好適な添加剤と共に配合することができる。たとえば、粉末は、乳糖若しくはスターチなどの好適な粉末ベースを含むことができ、溶液はプロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム並びに他の添加剤、たとえば酸、アルカリ及び緩衝塩を含むことができる。そのような溶液または懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザーまたはネブライザーなどを介して吸入することにより投与することができる。本明細書に記載の化合物は、他の吸入投与治療剤、たとえばコルチコステロイド、たとえばフルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアンシノロンアセトニド、ブデソニド、及びモメタゾンフロエート；ベータアゴニスト、たとえばアルブテロール、サルメトロール、及びホルモテロール；抗コリン剤、たとえばイパトロプリウムブロミド若しくはチオトロピウム；血管拡張剤、たとえばトレポスチナール及びイロプロスト；酵素、たとえばDNAase；治療タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド、たとえば一重鎖若しくは二重鎖DNA若しくはRNA、siRNA；抗生物質、たとえばトブラマイシン；ムスカリン性受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインンアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモグリク酸ナトリウム；ネドクリル・ナトリウム(nedocril  sodium)；及びカロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用することもできる。
【０１３４】
投与すべき本明細書に記載の化合物の量は、化合物の活性(インビトロ、たとえば化合物IC50対標的、または動物薬効モデルにおけるインビボ活性)、動物モデルにおける薬物動態学的結果(たとえば生物学的半減期、または生物学的利用能)、被験者の年齢、サイズ及び体重、並びに被験者に関する疾患などの因子を考慮に入れる標準手順により決定することができる。これら及び他の因子の重要性は、当業者に公知である。通常、用量は治療を受ける被験者の約0.01〜50mg/kg、また約0.1〜20mg/kgの範囲である。複数回投与も使用し得る。
【０１３５】
本明細書に記載の化合物は、同一疾患を治療するための他の治療と組み合わせても使用することができる。そのような組み合わせ使用としては、異なる時間での化合物と一つ以上の他の治療薬との投与、または化合物と一つ以上の他の治療との同時投与が挙げられる。態様によっては、用量は、当業者に公知の方法により、単独で使用される化合物または治療に対して用量を減らすなど、組み合わせて使用する他の治療または本明細書に記載の化合物の一つ以上に関して変更することができる。
【０１３６】
組み合わせでの使用には、他の治療薬、薬剤、医療処置などとの使用が含まれることが理解され、ここで他の治療または処置は、様々な時間(たとえば本明細書に記載の化合物よりも短い時間、たとえば数時間(たとえば、1、2、3、4〜24時間)以内、または長い時間(たとえば1〜2日、2〜4日、4〜7日、1〜4週間))で、あるいは本明細書に記載の化合物と同時に投与することができる。組み合わせでの使用では、他の治療または処置の前後の短い時間または長い時間内に投与された本発明に記載の化合物に加えて、一度または頻繁に、たとえば手術など、行う治療または医療処置と共に使用することも含む。態様によっては、本発明は、異なる投与経路または同一投与経路により送達される本明細書に記載の化合物と一つ以上の他の治療薬の送達を提供する。任意の投与経路での組み合わせ使用としては、二つの化合物が投与されたときにその治療活性を維持できるような方法で、二つの化合物が化学的に結合している製剤を含む、任意の製剤で一緒に同一投与経路により送達される本明細書に記載の化合物と一つ以上の他の治療薬(drug  therapeutic)の投与が挙げられる。一側面において、他の薬物療法は、本明細書に記載の化合物と同時投与することができる。同時投与による組み合わせ使用としては、化学的に結合した化合物の共製剤(co-formulation)若しくは製剤の投与または、同一若しくは異なる経路により投与された、互いに短い時間の間で(たとえば1時間以内、2時間以内、3時間以内、24時間以下)別々の製剤中で二つ以上の化合物を投与することが挙げられる。別々の製剤の同時投与としては、一つの装置による、たとえば同一吸入装置、同一シリンジを介する送達による同時投与、または互いに短い時間の間で別々の装置から投与することが挙げられる。同一経路により送達される本明細書に記載の化合物と一つ以上の追加の治療薬との共製剤としては、化学的に結合されているが、依然としてその生物学的活性を保持するように変更されている化合物または、一つの製剤にあわされている別々の化合物を含む、これらが一つの装置により投与しうるように一緒に材料を調製することが挙げられる。そのように化学的に結合した化合物は、実質的にインビボで保持される結合をもつか、インビボで分解して、二つの活性成分に分離する結合をもつことができる。
【実施例】
【０１３７】
本明細書に記載の合成及び化合物の使用に関連する実施例を以下に記載する。殆どの場合において、別の合成及び分析手段を使用することができる。追加の合成法は、以下の実施例、以下に知見される記載の化合物の合成に使用することができる：たとえば米国特許出願シリアル番号第11/473,347号(PCT公開公報第WO2007002433号参照)、米国特許出願シリアル番号第11/960,590号(公開番号第2008/0167338号)、米国特許出願シリアル番号第11/961,901号(公開番号第2008/0188514号)、米国特許出願シリアル番号第11/986,667号(PCT公開公報第WO2008064265号参照)、米国仮特許出願シリアル番号第61/060,418号、米国仮特許出願シリアル番号第61/054,445号、及びPCT特許出願第PCT/US2008/070124号。これらの開示は、化合物の合成に関する参照として本明細書中に含まれる。実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定も制限もするものではない。たとえば、追加の化合物を特定の化合物に関するスキームのプロトコルに従って製造する場合、条件は、当業者に容易にできるように、溶媒、反応時間、試薬、温度、ワークアップ条件のいずれかを変動させることができるか、代わりの溶媒、試薬、反応時間、温度、ワークアップ条件などを使用して他の反応パラメーターを変動させることができることは理解されよう。実施例によっては、質量分析法の結果から、化合物は、ブロモまたはクロロ置換基を持つ化合物など、分子中の原子の同位体分布により二つ以上の値をもちうることを示した。
【０１３８】
以下の実施例における1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの環の番号付けは以下の通りである：
【化２６】
2012526127.tif 000028
【０１３９】
実施例1：(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン化合物の合成
4または5位置で置換された(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタン化合物は、以下のスキームにより製造した。
【化２７】
2012526127.tif 000029
【０１４０】
段階1：(2,4-ジフルオロ-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル(3)の製造
ジクロロメタン100mL中の2,4-ジフルオロ-フェニルアミン(1、7.0mL、70.0mmol)に、ピリジン(11mL、140.0mmol)及びベンジルクロロホーメート(2、11.9mL、83.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと重硫酸カリウム溶液との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンから結晶化させると、所望の化合物が得られた(3、15.6g、85%)。
【０１４１】
段階2：(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル(4)の製造
丸底フラスコに、テトラヒドロフラン148mL中の(2,4-ジフルオロ-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル(3、3.83g、14.5mmol)を添加した。この溶液を−78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M、19.1mL、30.0mmol)を30分で添加して、続いてN,N-ジメチルホルムアミド1.12mLを添加した。反応混合物を放置して室温にあたため、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、エーテルから結晶化させると、所望の化合物が得られた(4、3.0g、71%)。
【０１４２】
段階3：{3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-メチル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル(6)の製造
丸底フラスコに、メタノール5.00mL中の5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5、0.524g、3.43mmol)を添加した。水酸化カリウム(0.800g、14.2mmol)及び(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-カルバミン酸ベンジルエステル(4、1.02g、3.5mmol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルから結晶化すると、所望の化合物が得られた(6、710mg、46%)。MS(ESI)[M+H+]+=444。
【０１４３】
段階4：[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル(7)の製造
丸底フラスコに、テトラヒドロフラン5.00mL中の{3-[(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-メチル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル(6、1.01g、2.28mmol)を添加した。Dess-Martinペリオヂナン(periodinane)(1.20g、2.89mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られた(7、914mg、91%)。MS(ESI)[M+H+]+=442。
【０１４４】
段階5：(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(8)の製造
[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-カルバミン酸ベンジルエステル(7、800mg、1.81mmol)を、10Mの水酸化ナトリウム15.00mLに添加し、温めて一晩還流した。反応混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られた(8、450mg、81%)。
【０１４５】
3-(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル9、(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン10、及び(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン11、
【化２８】
2012526127.tif 000030
は、段階3において、5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5を1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル、4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、及び5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンとそれぞれ置き換えて、スキーム１のプロトコルと同様にして製造した。
【０１４６】
3-(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル13：
【化２９】
2012526127.tif 000031
は、段階３において、5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5を1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリルと置き換えることにより同様にして製造すると、ベンジルエステルと共にカルバミン酸のメチルエステルが得られた。このメチルエステルは段階4まで残り、得られた[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル(12)は、以下の段階5aにより反応した。
【化３０】
2012526127.tif 000032
【０１４７】
段階5a：3-(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボニトリル(13)の製造
窒素雰囲気下、25℃で、アセトニトリル3.0mL中の[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル(12、0.290g、0.814mmol)に、ヨードトリメチルシラン(0.431mL、3.03mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルとヘキサンで洗浄すると、茶色固体が得られ、これをさらに精製することなく使用した(13、245mg、純度79.1%)か、またはさらに精製した。MS(ESI)[M+H+]+=299.0。
【０１４８】
(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン17は、スキーム1aに示されているように2段階で2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリド14及び5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから製造した。
【化３１】
2012526127.tif 000033
【０１４９】
段階1：(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-フェニル)-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(16)の製造
5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(15、2.00g、15.1mmol)及び三塩化アルミニウム(11.6g、87.2mmol)に、ニトロメタン(63.1mL、1.16mol)を添加し、続いて2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリド(14、3.22g、14.5mmol)を添加した。反応物を45℃で油浴中に設置し、3日間攪拌し、次いで室温に冷却し、メタノール30mLを添加した。次いで反応物を酢酸エチル200mLと水と1N塩酸それぞれ100mLで希釈すると沈殿が得られ、これを集めると所望の化合物が得られた(16、2.761g)。追加の化合物は有機層から回収し、溶媒を除去し、ヘキサン中酢酸エチル5%〜70%の勾配液で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物がさらに126mg得られた。MS(ESI)[M+H+]+=317.9。
【０１５０】
段階2：(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(17)の製造
(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-フェニル)-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(16、1.165g、3.672mmol)に、酢酸エチル80mLを添加し、続いて塩化スズ・二水和物(2.86g、12.6mmol)を添加した。懸濁液を65℃の油浴中で18時間攪拌し、続いて水と飽和重炭酸塩200mLの入ったビーカーに注いだ。得られた乳状懸濁液をセライトで処理し、次いでセライトの薄いパッドを通して真空濾過した。得られた濾液の透明な層を分離し、溶媒を酢酸エチル層から除去した。得られた物質はヘキサン中30%〜100%の勾配液で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、いくらか不純物の入った所望の化合物が得られた。この材料は、ジクロロメタン中1%〜60%のメタノールの勾配液で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより再精製すると、所望の化合物が得られた(17、760mg)。1H-NMRは、所望の化合物の構造と一致した。MS(ESI)[M+H+]+=288.5。
【０１５１】
(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン18：
【化３２】
2012526127.tif 000034
は、段階1において、5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15を4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンと置き換えて、スキーム1aのプロトコルと同様にして製造し、及び段階1aでニトロ化合物は、塩化スズの変わりに鉄を使用してエタノール中で還元し、反応は85℃で実施する。MS(ESI)[M+H+]+=308.4。
【０１５２】
(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン19：
【化３３】
2012526127.tif 000035
は、段階１で5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15を5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンと置き換えて、スキーム1aのプロトコルと同様にして製造した。MS(ESI)[M+H+]+=399.9。これをさらに反応させるとと、以下の段階3aを介して(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-メタノン21が得られる。
【化３４】
2012526127.tif 000036
【０１５３】
段階3a：(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-メタノン(21)の製造
マイクロ波バイアル中に、(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(19、1.36g、3.41mmol)、2-メトキシ-ピリミジン-5-ボロン酸(20、1.05g、6.81mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.25g、0.34mmol)を水中1.00M炭酸カリウム22mLとアセトニトリル18mL中で混合した。得られた混合物をマイクロ波中、160℃で15分間加熱した。得られた混合物をセライト薄層を通して濾過し、セライト床を水と酢酸エチルの混合物で洗浄した。濾液の二層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、所望の化合物が得られた(21、0.567g)。MS(ESI)[M+H+]+=382.1。
【０１５４】
(3-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン22：
【化３５】
2012526127.tif 000037
は、段階１で5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15を5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンと置き換え、2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリド14を2-フルオロ-3-ニトロ-ベンゾイルクロリドと置き換えて、スキーム1aのプロトコルと同様に製造した。MS(ESI)[M+H+]+=334.3及び336.3。これはさらに反応して以下の段階3bを介して(3-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン23を与えた。
【化３６】
2012526127.tif 000038
【０１５５】
段階3：(3-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(23)の製造
バイアル中の(3-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(22、1.080g、3.232mmol)に、N,N-ジメチルアセトアミド(2.90mL、31.2mmol)を添加した。懸濁液にアルゴンを吹き込んで脱気し、亜鉛粉末(0.032g、0.48mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.0568g、0.102mmol)、シアン化亜鉛(0.223g、1.90mmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.053g、0.052mmol)をアルゴン下、室温で添加した。混合物を120℃に加熱すると、殆どの固体が溶解し、混合物を120℃で2時間加熱し、次いで100℃に冷却し、水8mLを添加し、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルと水中の飽和塩化ナトリウムで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル中に懸濁させ、30分間超音波分解し、その後、沈殿した物質を濾過により集ると、褐色個体状の所望の化合物が得られた(23、613mg)。追加の物質は、酢酸エチルとヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより濾液から回収し、好適な画分を合わせ、溶媒を除去するとさらに42mg得られた。MS(ESI)[M+H+]+=280.9。
【０１５６】
実施例2：5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン27の合成
5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン27は、スキーム２に示すように5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン24から2段階で合成した。
【化３７】
2012526127.tif 000039
【０１５７】
段階1：5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26)の製造
5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(24、0.303g、1.22mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(25、0.210mL、1.46mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.039g、0.055mmol)、及びヨウ化銅(I)(0.0019g、0.010mmol)を窒素雰囲気下、トリエチルアミン(19mL、0.14mol)に溶解した。得られた混合物を60℃に加熱し、窒素雰囲気下で16時間攪拌した。トリエチルアミンを真空下で除去し、水30mLを残渣に添加し、これをエーテル2×20mLで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。固体を濾別除去し、濾液を真空下で濃縮した。粗な材料を酢酸エチルとジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去すると、固体の所望の化合物が得られた(26、0.237g)。MS(ESI)[M+H+]+=215.3。
【０１５８】
段階2：5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(27)の製造
5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(26、0.235g、1.10mmol)をメタノール16mLに溶解し、炭酸カリウム(0.0152g、0.110mmol)を添加した。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。固体を濾別除去し、残渣を真空下で濃縮した。粗な材料を、酢酸エチルとヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去すると、固体状の所望の化合物が得られた(27、0.155g)。MS(ESI)[M+H+]+=143.3。
【０１５９】
実施例3：5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン32の合成
5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン32は、スキーム3に示されているように、5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン24から三段階で合成した。
【化３８】
2012526127.tif 000040
【０１６０】
段階1：1-ベンゼンスルホニル-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(29)の製造
5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(24、0.521g、2.13mmol)、テトラ-N-ブチルアンモニウムブロミド(0.0689g、0.214mmol)、及び水中5.00M水酸化ナトリウム(5.50mL、0.0275mol)を丸底フラスコ中で混和した。テトラヒドロフラン5.0mL中の塩化ベンゼンスルホニル(28、0.327mL、2.56mmol)を室温で滴下添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、二層を分離した。水性層を酢酸エチルで洗浄し、混和した有機層を1M水性重炭酸ナトリウム、続いて水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。粗な材料を酢酸エチルとジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で除去すると、所望の化合物が得られた(29、0.702g)。
【０１６１】
段階2：1-ベンゼンスルホニル-5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(31)の製造
1-ベンゼンスルホニル-5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(29、0.482g、1.23mmol)、3-メトキシ-プロピン(30、0.127mL、1.48mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.039g、0.056mmol)、及びヨウ化銅(I)(0.0020g、0.010mmol)を窒素雰囲気下、トリエチルアミン19mLに溶解した。得られた混合物を60℃に加熱し、窒素雰囲気下、16時間攪拌した。トリエチルアミンを真空下で除去し、水30mLを残渣に加え、エーテルで抽出2×20mLした。混和した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗な材料を酢酸エチルとジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で除去すると、所望の化合物が得られた。
【０１６２】
段階3：5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(32)の製造
窒素雰囲気下で、1-ベンゼンスルホニル-5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(31、0.541g、1.66mmol)をテトラヒドロフラン13mLに溶解し、テトラヒドロフラン9.12mL中の1.00Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドを添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、二層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、混和した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗な材料を、酢酸エチルとジクロロメタンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で蒸発すると、所望の化合物が得られた(32、0.215g)。
【０１６３】
ジエチル-[3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-プロプ-2-イニル]-アミン33：
【化３９】
2012526127.tif 000041
を、段階2で3-メトキシ-プロピン30をジエチル-プロプ-2-イニル-アミンと置き換えて、スキーム3のプロトコルと同様に製造した。
【０１６４】
実施例4：5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド38の合成
5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド38は、スキーム4に示すように、5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸34から二段階で合成した。
【化４０】
2012526127.tif 000042
【０１６５】
段階1：5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(36)の製造
5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸(34、0.417g、2.06mmol)をテトラヒドロフラン19mLに溶解した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.633g、3.30mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.81mL、10.4mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.363g、2.68mmol)を添加し、続いてテトラヒドロフラン中の2.00Mエチルアミン(35、1.20mL、2.40mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後ジメチルホルムアミド1.5mLを添加し、さらに4時間攪拌した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混和した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗な物質はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で蒸発すると、所望の化合物が得られた(36、163mg)。MS(ESI)[M+H+]+=229.29、231.3。
【０１６６】
段階2：5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(38)の製造
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(37、0.424g、1.74mmol)、5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(36、0.159g、0.694mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.016g、0.014mmol)を水中1.00M炭酸カリウム(4.2mL、4.2mmol)に混合した。反応混合物を80℃で一晩攪拌した。二層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。混和した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗な物質はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で蒸発すると、所望の化合物が得られた(38、200mg)。MS(ESI)[M+H+]+=267.2。
【０１６７】
5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド39、及び5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド40：
【化４１】
2012526127.tif 000043
は、段階1においてそれぞれエチルアミン35をメチルアンモニウムクロリド及びシクロアルキルアミンと置き換えて、スキーム4のプロトコルに従って製造した。MS(ESI)[M+H+]+=253.1(39)及び279.1(40)。
【０１６８】
実施例5：5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン44の合成
5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン44は、スキーム5に示されているように、2,5-ジブロモ-ピリジン41から三段階で合成した。
【化４２】
2012526127.tif 000044
【０１６９】
段階1：5-ブロモ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-ピリジン(108)の製造
トリエチルアミン61.6mL中の2,5-ジブロモ-ピリジン(41、4.64g、19.6mmol)、3-メトキシ-プロピン(30、1.66mL、19.7mmol)、及びヨウ化銅(I)(0.084g、0.44mmol)を窒素でパージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.31g、0.44mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで水及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗な物質は、酢酸エチルとヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で蒸発すると、所望の化合物が得られた(42、2.64g)。
【０１７０】
段階2：5-[6-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(43)の製造
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(37、0.998g、4.09mmol)、5-ブロモ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-ピリジン(42、0.616g、2.72mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.157g、0.136mmol)を水中1.00M炭酸カリウム8.2mL(8.2mmol)及びテトラヒドロフラン22mLと混合した。得られた混合物を80℃で加熱した。酢酸エチルと水を添加し、二層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した。混和した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗な物質はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で蒸発すると、所望の化合物が得られた(43、565mg)。MS(ESI)[M+H+]+=264.3。
【０１７１】
段階3：5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(44)の製造
5-[6-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(43、0.534g、2.03mmol)をメタノール8.1mLに溶解した。水酸化パラジウム(0.028g、0.20mmol)を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下、数時間攪拌し、次いでセライト床を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗な物質は、酢酸エチルとヘキサンで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で蒸発すると、所望の化合物が得られた(44、419g)。MS(ESI)[M+H+]+=268.3。
【０１７２】
ジエチル-{3-[5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-イル]-プロプ-2-イニル}-アミン45：
【化４３】
2012526127.tif 000045
は、段階1において、3-メトキシ-プロピン30をジエチル-プロプ-2-イニル-アミンと置き換えて、スキーム5、段階1及び2のプロトコルに従って製造した。MS(ESI)[M+H+]+=305.3。
【０１７３】
実施例6：ジメチル-{3-[5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリミジン-2-イルオキシ]-プロピル}-アミン49の合成
ジメチル-{3-[5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリミジン-2-イルオキシ]-プロピル}-アミン49は、スキーム6に示されているように、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン46から二段階で合成した。
【化４４】
2012526127.tif 000046
【０１７４】
段階1：[3-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-プロピル]-ジメチル-アミン(48)の製造
乾燥テトラヒドロフラン10mL中の3-(ジメチルアミノ)-1-プロパノール(47、3.45mL、2.84mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.0784g、3.10mmol)を室温で添加した。15分後、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(46、0.500g、2.58mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。これに飽和塩化アンモニウム〜500μLを添加し、反応物を酢酸エチルで処理し、濾過した。溶媒を真空下で濾液から除去し、次いでジエチルエーテルを添加し、真空下で溶媒を除去し、これを二回繰り返した。得られた残渣をテトラヒドロフラン/アセトニトリルで取り出し、濾過した。シリカゲルを濾液に加え、溶媒を真空下で除去し、次いでジクロロメタン中1〜6%メタノール、続いてジクロロメタン中20%メタノールで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で蒸発すると、所望の化合物が得られた(48、259mg)。MS(ESI)[M+H+]+=261.9。
【０１７５】
段階2：ジメチル-{3-[5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリミジン-2-イルオキシ]-プロピル}-アミン(49)の製造
丸底フラスコに、[3-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-プロピル]-ジメチル-アミン(48、259mg、0.996mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキソボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(37、364mg、1.49mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57.5mg、0.0498mmol)、及びテトラ-n-ブチルアンモニウムヨーダイド(37mg、0.10mmol)を水中1.00M炭酸カリウム6mL(6.00mmol)とテトラヒドロフラン12mL中で混合した。得られた混合物を70℃で一晩加熱した。二層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで濾液を真空下で濃縮した。粗な材料は、ジクロロメタン中30%以下のメタノールで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を合わせて、真空下で濃縮し、次いで8%トリエチルアミンを含む酢酸エチル中15%メタノールで溶離する新しいカラムでさらに精製した。好適な画分を混和し、溶媒を真空下で蒸発させると、オフホワイト固体状の所望の化合物が得られた(49、76mg)。MS(ESI)[M+H+]+=298.0。
【０１７６】
実施例7：プロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド56の製造
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド56は、スキーム７に示されているように、2,4-ジフルオロ-フェニルアミン1から五段階で合成した。
【化４５】
2012526127.tif 000047
【０１７７】
段階1：3-アミノ-2,6-ジフルオロ-安息香酸ベンジルエステル(50)の製造
窒素雰囲気下、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した、テトラヒドロフラン(250mL)中の2,4-ジフルオロ-フェニルアミン(1、5.11mL、50.7mmol)に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M、34.0mL、54.4mmol)をゆっくりと添加した。30分後、テトラヒドロフラン(40.0mL)中に溶解した1,2-ビス-(クロロ-ジメチル-シラニル)-エタン(11.5g、53.4mmol)を反応物にゆっくりと添加した。1時間後、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M、31.9mL、51.0mmol)をゆっくりと反応物に添加した。反応物を−78℃で30分間攪拌し、40分かけて室温に温めた。反応物を−78℃に冷却し、続いてn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.60M、35.1mL、56.2mmol)をゆっくりと添加した。70分後、ベンジルクロロホーメート(7.97mL、55.8mmol)を反応物に添加した。反応混合物を−78℃で一晩攪拌し、続いて2NのHCl(120mL)を添加した。反応物を2時間かけて室温に温めた。有機層を分離した。水性層は炭酸カリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン20%)で単離すると、無色油状物が得られた(50、10.6g、79.7%)。MS(ESI)[M+H+]+=264.1。
【０１７８】
段階2：2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸ベンジルエステル(52)の製造
塩化メチレン(150mL)中の3-アミノ-2,6-ジフルオロ-安息香酸ベンジルエステル(50、6.00g、22.8mmol)に、ピリジン(2.76mL、34.2mmol)及びプロパン-1-スルホニルクロリド(51、3.80mL、33.8mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の化合物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより単離すると、無色油状物が得られた(52、7.0g、83.1%)。MS(ESI)[M+H+]+=370.1。
【０１７９】
段階3：2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸(53)の製造
メタノール(30mL)中の2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸ベンジルエステル(52、2.0g、mmol)に、炭素上の20%水酸化パラジウム(100mg)を添加した。反応物を水素下、1気圧で15分間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られた。
【０１８０】
段階4：2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイルクロリド(54)の製造
2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸(53、1.50g、5.4mmol)にトルエン(7.0mL)及び塩化チオニル(15.0mL、0.21mmol)を添加した。反応物を3時間還流下加熱した。反応物を濃縮すると、粗な化合物が得られ、これを次段階で使用した。
【０１８１】
段階5：プロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(56)の製造
三塩化アルミニウム(8.89g、66.7mmol)に、窒素雰囲気下、5℃未満で、塩化メチレン(150mL)を添加した。これに、塩化メチレン(20mL)中の5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(55、1.64g、8.34mmol)を添加した。反応物を60.0分間攪拌し、塩化メチレン(20mL)中の2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイルクロリド(54、3.50g、11.8mmol)を添加した。反応物を6時間攪拌し、一晩、室温に温めた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の化合物をシリカゲルのクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール5%)で単離すると、白色固体が得られた(56、1.2g、31.4%)。MS(ESI)[M+H+]+=460.0、462.0。
【０１８２】
実施例8：プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド58の合成
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド58は、スキーム8に示すように、2,4-ジフルオロフェニルアミン1から二段階で合成した。
【化４６】
2012526127.tif 000048
【０１８３】
段階1：プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(57)の製造
テトラヒドロフラン(50mL)中の2,4-ジフルオロ-フェニルアミン(1、3.0mL、29.8mmol)に、トリエチルアミン(9.13mL、65.5mmol)及びプロパン-1-スルホニルクロリド(51、2.90mL、25.8mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を1MのHClに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮すると、化合物(57、2.0g、28%)が得られ、これを次段階で使用した。
【０１８４】
段階2：プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド(58)の製造
窒素雰囲気下、−78℃のアセトン/ドライアイス浴中で冷却したテトラヒドロフラン(10mL)中のプロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(57、1.5g、6.38mmol)に、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中0.80M、24mL、n-ブチルリチウム及びジイソプロピルアミンから新しく製造した)を添加した。30分後、N,N-ジメチル-ホルムアミド(542μL、7.018mmol)を反応物に滴下添加した。反応物を−78℃で30分間攪拌し、次いで40分で室温に放置して温めた。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、薄黄色固体が得られた(58、300mg、18%)。MS(ESI)[M-H+]−=262.3。
【０１８５】
2-メチル-プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド59：
【化４７】
2012526127.tif 000049
は、段階１でプロパン-1-スルホニルクロリド51を2-メチル-プロパン-1-スルホニルクロリドと置き換えて、スキーム８のプロトコルと同様に製造した。
【０１８６】
実施例9：プロパン-1-スルホン酸(2-フルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド67の合成
プロパン-1-スルホン酸(2-フルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド67は、スキーム9に示されているように、4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミン60から七段階で合成した。
【化４８】
2012526127.tif 000050
【０１８７】
段階1：3-アミノ-6-クロロ-2-フルオロ-安息香酸ベンジルエステル(61)の製造
窒素雰囲気下、アセトン/ドライアイス浴中で冷却したテトラヒドロフラン(300mL)中の4-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミン(60、6.30mL、57.0mmol)に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M、24.4mL)をゆっくり添加した。20分後、テトラヒドロフラン(40.0mL)中に溶解した1,2-ビス-(クロロ-ジメチル-シラニル)-エタン(12.9g、60.0mmol)を反応物にゆっくりと添加した。1時間後、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M、25.0mL)をゆっくりと反応物に添加した。反応物を−78℃で20分間攪拌し、次いで放置して60分で室温に温めた。反応物を−78℃に冷却し、続いてn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.50M、26.0mL)をゆっくりと添加した。80分後、ベンジルクロロホーメート(10.0mL、70.0mmol)を反応物に添加した。反応混合物を−78℃で一晩攪拌し、続いて水(80mL)と濃塩酸(25mL)を添加した。反応物を2時間放置して室温に温めた。有機層を分離した。水性層を炭酸カリウムで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を混和し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の化合物は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン20%)で単離すると、無色油状物が得られた(61、12.5g、78.3%)。MS(ESI)[M+H+]+=280.0。
【０１８８】
段階2：6-クロロ-2-フルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸ベンジルエステル(62)の製造
塩化メチレン(28mL)中の3-アミノ-6-クロロ-2-フルオロ-安息香酸ベンジルエステル(61、1.20g、4.3mmol)に、ピリジン(0.52mL、6.4mmol)及びプロパン-1-スルホニルクロリド(51、0.685g、4.8mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の化合物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより単離すると、無色油状物が得られた(62、960mg、58.0%)。MS(ESI)[M-H+]−=384.1。
【０１８９】
段階3：6-クロロ-2-フルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸(63)の製造
テトラヒドロフラン(100mL)中の6-クロロ-2-フルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸ベンジルエステル(62、6.00g、15.6mmol)に、1.0Mの水酸化カリウム水溶液(100mL)を添加した。反応物を一晩還流下加熱した。反応物を水に注ぎ、1N塩酸でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると白色固体が得られた(63、3.95g、85.8%)。
【０１９０】
段階4：2-フルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸(64)の製造
メタノール(10mL)中の6-クロロ-2-フルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸(63、0.69g、2.3mmol)に、炭素上20%水酸化パラジウム(200mg)を添加した。反応物を水素下、50psiで2時間攪拌した。反応物を濾過し、濃縮すると、所望の化合物が得られた。MS(ESI)[M-H+]−=260.1。
【０１９１】
段階5：2-フルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸メチルエステル(65)の製造
塩化メチレン(100mL)中の2-フルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸(64、5.05g、0.0193mol)に、窒素雰囲気下で、N,N-ジメチルホルムアミド(0.075mL、0.97mmol)を添加した。反応物を氷/水で冷却し、続いて塩化オキサリル(塩化メチレン中2.00M、10.8mL、21.6mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で3.0時間攪拌した。反応物を氷/水で冷却し、続いてメタノール(36.0mL、0.89mol)をゆっくりと添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、粗な白色固体4.0gが得られた。
【０１９２】
段階6：プロパン-1-スルホン酸(2-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド(66)の製造
テトラヒドロフラン(133mL)中の2-フルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-安息香酸メチルエステル(65、3.80g、13.8mmol)に、リチウムテトラヒドロアルミネート(テトラヒドロフラン中1.00M、20.0mL、20.0mmol)を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応物を室温で8時間攪拌し、続いて10gのNaSO4・10H2Oを添加した。12時間後、反応物を濾過し、濃縮し、塩化メチレン中5%メタノールで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体が得られた(66、3.0g、87.9%)。
【０１９３】
段階7：プロパン-1-スルホン酸(2-フルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド(67)の製造
テトラヒドロフラン(5.0mL)中のプロパン-1-スルホン酸(2-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド(66、0.20g、0.81mmol)に、Dess-Martinペリオジネナン(periodinane)(0.377g、0.89mmol)を添加した。反応物を室温で10分間攪拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体が得られた(67、100mg、50.0%)。MS(ESI)[M-H+]+=244.1。
【０１９４】
実施例10：2-メチル-プロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド69の合成
2-メチル-プロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド69は、スキーム10に示されているように、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン55から二段階で合成した。
【化４９】
2012526127.tif 000051
【０１９５】
段階1：2-メチル-プロパン-1-スルホン酸{3-[(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-メチル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(68)の製造
反応バイアル中、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(55、287mg、1.46mmol)、2-メチル-プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド(59、445mg、1.60mmol)及び水酸化カリウム(246mg、4.38mmol)をメタノール7mLと混合し、室温で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム水溶液と混和し、抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を5%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル：水4：1、75mLで処理し、室温で一晩攪拌した。反応物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液と混和し、抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られた(68、618mg)。
【０１９６】
段階2：2-メチル-プロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(69)の製造
丸底フラスコ中、2-メチル-プロパン-1-スルホン酸{3-[(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-ヒドロキシ-メチル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(68、618mg、1.30mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶解し、Dess-Martinペリオヂナン(555mg、1.31mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた物質は、ジクロロメタンとメタノールで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。好適な画分を集め、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られた(69、257mg)。MS(ESI)[M-H+]−=469.9、471.9。
【０１９７】
プロパン-1-スルホン酸[2-フルオロ-3-(5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド70：
【化５０】
2012526127.tif 000052
は、段階1において5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン55を5-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン24と置き換えて、2-メチル-プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド59をプロパン-1-スルホン酸(2-フルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド67と置き換えて、スキーム10のプロトコルと同様にして製造した。
【０１９８】
実施例11：N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドP-2016の合成
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドP-2016は、スキーム11に示されるように、(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン17から一段階で合成した。
【化５１】
2012526127.tif 000053
【０１９９】
段階1：N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2016)の製造
テトラヒドロフラン0.5mLとピリジン(50μL、0.62mmol)中の(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(17、20mg、0.07mmol)に、4-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド(71、20.4mg、0.105mmol)を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗な乾燥物質をジメチルスルホキシド0.5mLに溶解し、水中0.1%トリフルオロ酢酸、アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、アセトニトリル20〜100%で20mL/分で40分で溶離する逆相HPLCにより精製した。好適な画分を混和し、溶媒を減圧下で除去すると、所望の化合物が得られた。MS(ESI)[M+H+]+=445.9。
【０２００】
追加の化合物は、スキーム11のプロトコルと同様にして製造した。ここで最適な反応条件は、反応の時間及び温度に関して、並びに所望の化合物の精製のクロマトグラフィー条件に関して変動させることができる。反応は、場合により、(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン17を5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)、5-クロロ、5-シアノ、5-メトキシ、4-メトキシ、4-シアノ、または4-クロロ(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-メタノン(実施例1に記載の如く製造)と、及び/または4-フルオロ-ベンゼンスルホニルクロリド71を好適なスルホニルクロリドと置き換えることにより実施した。以下の化合物はこの手順により製造した。
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2002)、
N-[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2003)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2009)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2010)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2011)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2014)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2015)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2017)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2018)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2019)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2020)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2021)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2022)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2023)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2024)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2029)、
N-[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2031)、
N-[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2033)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2036)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2037)、
N-[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2039)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2041)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2042)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2043)、
N-{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2045)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2046)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2051)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2052)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2053)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-2,6-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(P-2054)、
N-[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(P-2056)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2069)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2071)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2072)、
ピリジン-3-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(4-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2073)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2074)、
ピリジン-3-スルホン酸[3-(4-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2077)、及び
ピリジン-3-スルホン酸[3-(5-シアノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド(P-2086)。
【０２０１】
以下の表は、所望の化合物(欄4)を得るのに使用した1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(欄2)及びスルホニルクロリド(欄3)を示す。化合物の番号を欄1に示し、観測された質量を欄5に示す。
【０２０２】
【表１】
2012526127.tif 000054
【０２０３】
【表２】
2012526127.tif 000055
【０２０４】
【表３】
2012526127.tif 000056
【０２０５】
【表４】
2012526127.tif 000057
【０２０６】
実施例12：プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミドP-2154の合成
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミドP-2154は、スキーム12に示されているように、プロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド56から一段階で合成した。
【化５２】
2012526127.tif 000058
【０２０７】
段階1：プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2154)の製造
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(56、10mg、0.022mmol)を5mLマイクロ波バイアルに秤量し、6-クロロ-ピリジン-3-ボロン酸(72、4.4mg、0.028mmol)と混和し、続いてアセトニトリル600μLと1M炭酸カリウム500μLとスパチュラ先分(〜1mg)の[1,1”-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加した。反応混合物を160℃で5分間、電子レンジ中で照射した。溶液を酢酸100μLで中和し、全ての物質を4mLバイアルに移し、溶媒を真空下で除去した。粗な物質をジメチルスルホキシド400μLに溶解し、水中0.1%トリフルオロ酢酸、アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、アセトニトリル20〜100%で6ｍL/分で16分で溶離する逆相HPLCにより精製した。好適な画分を混和し、溶媒を減圧下で除去すると、所望の化合物が得られた。MS(ESI)[M+H+]+=491.1。
【０２０８】
追加の化合物は、スキーム12のプロトコルと同様にして製造した。ここで最適反応条件は、反応の時間及び温度に関して変動させることができるか、あるいはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を触媒として使用し、所望の化合物を精製するためのクロマトグラフィー条件に関して変動させることができる。反応は、場合により、6-クロロ-ピリジン-3-ボロン酸72を好適なボロン酸と置き換えて、及び/またはプロパン-1-スルホン酸[3-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド56を好適な5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン誘導体と置き換えて実施した。以下の化合物はこの手順により製造した。
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2155)、
N-(4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-フェニル)-アセトアミド(P-2161)、
プロパン-1-スルホン酸[2,4-ジフルオロ-3-(5-ピリミジン-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-フェニル]-アミド(P-2162)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2164)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2165)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2166)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2167)、
N-シクロプロピル-4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2168)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2169)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2172)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2174)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2177)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2178)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2183)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,6-ジメトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2184)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(P-2185)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2187)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2188)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2189)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2190)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2192)、
N-(5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(P-2193)、
4-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ベンゼンスルホンアミド(P-2194)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2196)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-モルホリン-4-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2197)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2199)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2211)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2213)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2214)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-エタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2218)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2219)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸アミド(P-2220)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2223)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2228)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2229)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2231)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2232)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2233)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2234)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2235)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2236)、
2-メチル-プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2299)、
プロパン-1-スルホン酸{2-フルオロ-3-[5-(2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2407)、及び
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル}-アミド(P-2408)。
【０２０９】
以下の表は、所望の化合物(欄4)を得るために使用する1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(欄2)及びボロン酸(欄3)を示している。化合物番号を欄1に示し、観察された質量を欄5に示す。
【０２１０】
【表５】
2012526127.tif 000059
【０２１１】
【表６】
2012526127.tif 000060
【０２１２】
【表７】
2012526127.tif 000061
【０２１３】
【表８】
2012526127.tif 000062
【０２１４】
【表９】
2012526127.tif 000063
【０２１５】
実施例13：5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミドP-2151の合成
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミドP-2151は、スキーム13に示されているように、5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド38から二段階で合成した。
【化５３】
2012526127.tif 000064
【０２１６】
段階1：5-(3-{[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-フェニル]-ヒドロキシ-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(73)の製造
丸底フラスコ中、5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(38、71mg、0.27mmol)、プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド(58、84.2mg、0.32mmol)及び水酸化カリウム(44.9mg、0.80mmol)をメタノール1.1mLと混合した。反応物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を0.1N塩酸で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の化合物が得られた(73、55mg)。MS(ESI)[M+H+]+=530.1。
【０２１７】
段階2：5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(P-2151)の製造
テトラヒドロフラン0.76mLに溶解した5-(3-{[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-フェニル]-ヒドロキシ-メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド(73、50mg、0.094mmol)に、Dess-Martinペリオヂナン(48mg、0.113mmol)を添加し、続いてジメチルホルムアミド1mLを添加した。反応物を室温で1時間攪拌しておき、次いで水でクエンチし、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望の化合物が得られた(P-2151、30.6mg)。MS(ESI)[M+H+]+=528.2。
【０２１８】
追加の化合物は、スキーム13のプロトコルと同様に製造し、ここで最適反応条件は、反応の時間及び温度に関して、並びに所望の化合物の精製のクロマトグラフィー条件に関して変動することができる。反応は、場合により、段階1において5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド38を好適な1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンと置き換えて、及び/またはプロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-ホルミル-フェニル)-アミド58を好適なアルデヒドと置き換えて実施した。以下の化合物は本手順により製造した。
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド(P-2180)、
5-{3-[2,6-ジフルオロ-3-(プロパン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾイル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド(P-2181)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ピリミジン-5-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2203)、
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2222)、
プロパン-1-スルホン酸(2,4-ジフルオロ-3-{5-[6-(3-メトキシ-プロピル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-フェニル)-アミド(P-2226)、
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2239)、
プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド(P-2241)、及び
プロパン-1-スルホン酸[3-(5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル)-2,4-ジフルオロ-フェニル]-アミド(P-2260)。
【０２１９】
以下の表は、所望の化合物(欄4)を得るために使用した1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(欄2)及びアルデヒド(欄3)を示す。化合物番号は欄1に示し、観察された質量は欄5に示す。
【０２２０】
【表１０】
2012526127.tif 000065
【０２２１】
【表１１】
2012526127.tif 000066
【０２２２】
実施例14：プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミドP-2224の合成
プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミドP-2224は、スキーム14に示されているように、プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミドP-2222から一段階で合成した。
【化５４】
2012526127.tif 000067
【０２２３】
段階1：プロパン-1-スルホン酸{2,4-ジフルオロ-3-[5-(6-プロピル-ピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-フェニル}-アミド(P-2224)の製造
プロパン-1-スルホン酸(3-{5-[6-(3-ジエチルアミノ-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル}-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アミド(P-2222、20.3mg、0.0359mmol)をメタノール0.14mLに溶解した。二酸化プラチナ(0.81mg、0.0036mmol)を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下、1時間攪拌した。混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮した。粗な材料をジクロロメタン中15%メタノール〜ジクロロメタン中1%メタノールの勾配液で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を混和し、濃縮すると、固体状の所望の化合物が得られた。MS(ESI)[M+H+]+=499.4。
【０２２４】
実施例15：化合物の特性
任意のRafキナーゼにおける化合物の阻害活性は疾患を治療する際にその活性に対して重要であるが、本明細書に記載の化合物は、医薬品としても好都合な点を提供する好ましい特性を示す。生化学的または細胞ベースのアッセイ(cell  based  assay)のいずれかにおいてB-Raf、c-Raf-1及びB-Raf  V600Eそれぞれに対してキナーゼ阻害活性を示すことに加えて、化合物は好ましい溶解性、好ましい薬物動態学的特性及び低いCyp阻害を示すことができる。化合物は、当業者に利用可能な以下のアッセイまたは同様のアッセイで評価する。
【０２２５】
生化学的及び細胞ベースの活性のアッセイは、かかるアッセイに関連しているため本明細書中、その開示が参照として含まれる、PCT国際特許出願国際公開第WO2007/002433号に記載されているように、当業者に公知である。たとえば、生化学的活性IC50値は、A-Rafキナーゼ活性、B-Rafキナーゼ活性、c-Raf-1キナーゼ活性、またはB-Raf  V600Eキナーゼ活性の阻害に対して決定され、ここでペプチド基質のリン酸化の阻害は、化合物濃度の関数として測定される。試験すべき化合物をジメチルスルホキシド中、0.1mM濃度に希釈する。15μLをジメチルスルホキシド30μLに連続的に7回、全部で8つの希釈点に関して96ウエルプレートに希釈し、それぞれの希釈点に関して1μLをアッセイプレートのウエルに加える。プレートは、384個のウエルプレートのそれぞれのウエルが、0.1ngのRaf酵素(即ちA-Raf、B-Raf、c-Raf-1またはB-Raf  V600Eのいずれか(Upstate  Biotechnologyまたは当業者に公知の方法により製造したもの)、50mM  HEPES、pH7.0、50mM  NaCl、2mM  MgCl2、1mM  MnCl2、0.01%Tween-20、1mM  DTT、及び基質として100nM  ビオチン-MEK1を含む10μL容積に化合物1μLを含むように調製した。反応は、200μM  ATP(即ち、最終100μM  ATP)10μLを添加して開始する。キナーゼ反応を室温で45分間インキュベーションした後、ストップ溶液5μL/ウエルを添加する(25mM  Hepes  pH7.5、100mM  EDTA、0.01%BSA、ドナービーズ(ストレプトアビジンコーティング化ビーズ、Perkin  Elmer)、アクセプタビーズ(プロテインAコーティング、Perkin  Elmer)、及び抗ホスホMEK1/2抗体(CellSignal)、それぞれ終濃度10μg/mL)。プレートは、室温で3時間インキュベートし、Envisionリーダー(Perkin  Elmer)で読み取る。Mek1のリン酸化により、シグナルがキナーゼ活性と相関するように、抗ホスホMEK1/2抗体の結合と、ドナー及びアクセプタビーズの会合(association)となる。シグナル対化合物濃度を使用して、IC50を決定する。
【０２２６】
化合物は様々な細胞ベースのアッセイで評価する。たとえば、B-Raf  V600E変異(A375黒色腫、SKMEL3黒色腫、及びCOLO205結腸腺上皮性悪性腫瘍)をもつヒト細胞株、並びに野生型B-RAF(SW620結腸腺上皮性悪性腫瘍)またはRas変異(SKMEL2黒色腫及びIPC298黒色腫)をもつ発癌性細胞株である。同様のアッセイを使用して、M202、M207、M243、M244、M296、S117、HCT116、HCT15、DLD1、MiaPaCa、A549、NCI-H23、NCI-H460、HOP62、MDA-MB231、Hs-578T、HL60、MOLT-4、及びCCRF-CEMを含むが、これらに限定されないRas変異の追加の発癌性細胞株を評価することができる。
【０２２７】
1日目、細胞をカウントし、次いで円錐管中、1000rpmで5分間遠心分離する。上清を取り除き、細胞を以下のように再懸濁させる。
【０２２８】
SW620(ATCCカタログ#CCL-27)：リーボビッツ(Leibovitz)L-15培地、2mM  L-グルタミン、10%ウシ胎児血清で6×104細胞/mLに再懸濁する。
【０２２９】
A375(ATCCカタログ#CRL-1619)：ダルベッコ変性イーグル培地、4mM  L-グルタミン、4.5g/L  D-グルコース、10%ウシ胎児血清6×104細胞/mLに再懸濁する。
【０２３０】
COLO205(ATCCカタログ#CCL-222)：RPMI1640、2mM  L-グルタミン、1.5g/L重炭酸ナトリウム、4.5g/L  D-グルコース、10mM  HEPES、1.0mMピルビン酸ナトリウム、10%ウシ胎児血清6×104細胞/mLに再懸濁する。
【０２３１】
SKMEL2(ATCCカタログ#HTB-68)：イーグル最小必須培地、2mM  L-グルタミン、1.5g/L重炭酸ナトリウム、0.1mM非必須アミノ酸、1.0mMピルビン酸ナトリウム、10%ウシ胎児血清6×104細胞/mLに再懸濁する。
【０２３２】
SKMEL3(ATCCカタログ#HTB-69)：マッコイ(McCoy)5A培地、1.5mM  L-グルタミン、15%ウシ胎児血清6×104細胞/mLに再懸濁する。
【０２３３】
IPC298(DSMZカタログ#ACC251)：RPMI1640、2mM  L-グルタミン、10%ウシ胎児血清6×104細胞/mLに再懸濁する。
【０２３４】
細胞を96-ウエル皿(Corning  3610)のそれぞれのウエルに50μLプレーティングし、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートし、細胞を以下の細胞終濃度にプレーティングした：
SW620：5,000細胞/ウエル。
A375：2,000細胞/ウエル。
COLO205：2,000細胞/ウエル。
SKMEL2：2,000細胞/ウエル。
SKMEL3：3,000細胞/ウエル。
IPC298：2,000細胞/ウエル。
【０２３５】
2日目に、最大濃度5mMの化合物を、対照としてDMSOを使用して、全部で8点滴定のために1：3で段階希釈する。各希釈点と対照の1μLアリコートを249μL成長培地に添加し、50μLを細胞を含むウエルに添加すると、最大濃度点で10μM化合物となる。細胞は、5%CO2中、37℃で3日間インキュベートする。
【０２３６】
5日目に、ATPlite  1段階発光アッセイシステム(Luminescence  Assay  System)(Perkin  Elmer  #6016739)を細胞培養と共に室温にする。ATPliteをそれぞれのウエルに25μL添加し、2分間振盪し、次いで細胞を室温で10分間インキュベートし、次いで発光をSafireリーダーで読み取る。測定した発光は、化合物濃度の関数として読み取りを使用してIC50値を決定するのに使用するように、細胞数と直接相関している。
【０２３７】
これらのアッセイの結果は、アッセイ条件が変動するにつれて変動し得ることは理解されよう。本明細書に記載の条件下で測定した阻害レベルは、使用した特定条件下で試験した化合物の相対活性を表す。細胞ベースのアッセイは、アッセイ条件における任意の変化に対する系の感受性及び複雑性のため、変動を示す可能性がある。従って、細胞ベースのアッセイにおける阻害レベルによっては、これらの細胞に関し幾らか阻害活性をもつ化合物の兆候であるものの、試験した最高濃度の閾値未満の阻害がないことは、化合物が細胞に対して阻害活性を全くもたず、試験条件下で、阻害が全く観察されないことを必ずしも示すわけではない。試験され、最高試験濃度未満で阻害を実質的に示さない化合物の結果は、以下の表中、「−」と表される。場合により、化合物は全てのアッセイで試験しなかったか、または以下の表中、NAで示されるように、有効ではなかった。
【０２３８】
以下の表は、本明細書に記載の化合物に関するA-Raf、B-Raf、B-Raf  V600E及びc-Raf-1生化学阻害活性を示すデータを提供する。
【０２３９】
【表１２】
2012526127.tif 000068
【０２４０】
【表１３】
2012526127.tif 000069
【０２４１】
【表１４】
2012526127.tif 000070
【０２４２】
以下の表は、本明細書に記載の化合物に関するSW620、A375、COLO205、SK-MEL-2、SK-MEL-3、及びIPC298細胞増殖阻害活性を示すデータを提供する。
【０２４３】
【表１５】
2012526127.tif 000071
【０２４４】
【表１６】
2012526127.tif 000072
【０２４５】
【表１７】
2012526127.tif 000073
【０２４６】
化合物は、Colo205の異種移植片においてインビボ活性も示す。メスnu/nuマウスに、ドナーマウスからColo-205トロカールフラグメントを腋窩の皮下、上に移植する。腫瘍増殖は、約100mgサイズまでモニターし、郡の中の平均腫瘍負荷量(mean  tumor  burden)が全体平均腫瘍負荷量(overall  mean  tumor  burden)の10%以内であるように、マウスを処置群に分配する。マウスは、5%DMSO及び95%CMC(1%)中ビヒクル対照、正対照または化合物(マウス8匹/群)で処理し、化合物は14日間、10mg/kgで毎日投与した。マウスは毎日観察し、一週間に二回、腫瘍負荷量及び体重を測定した。1500〜2000mgを超える腫瘍負荷量の動物及び瀕死状態の動物がいれば、安楽死させる。ビヒクル対照群マウスの平均腫瘍増殖(average  tumor  growth)を、試験化合物マウスの平均腫瘍増殖と比較する。腫瘍増殖阻害率は、100×[(腫瘍増殖対照−腫瘍増殖試験化合物)/腫瘍成長対照]として計算する。
【０２４７】
以下の表は、Colo205異種移植片マウスモデルにおける本明細書に記載の化合物に関する腫瘍増殖阻害率を示すデータである。
【０２４８】
【表１８】
2012526127.tif 000074
【０２４９】
相対的溶解度の表示として、水溶液中の化合物の濁度を評価する。様々な生理学的部分、たとえば胃、小腸及び血液における予想される化合物特性を評価するために、様々なpHの一連の水性緩衝液を使用する。従ってそれぞれの化合物を四つの異なる生理学的に関連する緩衝液に希釈し、溶液の濁度を分光光度法により測定する。三つの波長(490、535、及び650nm)において0.01を超える平均光学密度を上昇させるのに十分な不溶性懸濁液を形成することによって濁度を示す化合物濃度を使用して、その緩衝溶液中における化合物溶解性の限界を定める。
【０２５０】
化合物は、ジメチルスルホキシド中25mM濃度で溶解し、次いで96ウエルプレートに1：1で段階希釈し、純粋なジメチルスルホキシドに10回希釈し、それぞれの列の最終ウエルはジメチルスルホキシドブランクである。アッセイプレートにおいて、好適な緩衝液99μLをそれぞれのウエルに加え、1μLの各サンプル希釈液を緩衝液に加え、異なるpHをもつ水溶液中に様々な最終総濃度とする。使用した緩衝液は、擬似胃酸(Simulated  Gastric  Fluid)(SGF-pH1.5)0.5M  NaCl、pH1.5；擬似小腸液(Simulated  Intestinal  fluid)(SIF-pH4.5及びpH6.8)0.05M  NaH2PO4、pH4.5及び6.8；並びにHepes緩衝液(HEPES-pH7.4)10mM  HEPES、150mM  NaCl、pH7.4である。対照化合物ピレン、エストリオール及びプロパノロールHClも評価する。プレートを回転させ、次いで1分間混合し、吸光度をTecan  Safire  IIを使用して読み取り、一つのウエル当たり四つの位置で可視光範囲(490、535、及び650nm)で波長を読み取り、存在する濁度の程度を反映する。それぞれのウエルにおける各波長の平均光学密度を化合物濃度に対してグラフにして、それぞれの波長に関して閾値O.D.0.01を曲線が交差する濃度を終点濁度アッセイ結果として報告する。三つの波長の平均を使用して化合物の濁度を比較する。閾値濃度が＜31.3μMである場合、化合物は低い溶解性を持ち、閾値濃度が31.3μM〜250μMである場合、化合物は適度な溶解性をもち、閾値濃度が＞250μMである場合、高い溶解性をもつとみなされる。
【０２５１】
以下の表は、本明細書に記載の化合物のそれぞれのpHにおける濁度閾値濃度をベースとした相対溶解性(L=低い、M=適度(moderate)、H=高い)を示すデータを提供する。
【０２５２】
【表１９】
2012526127.tif 000075
【０２５３】
【表２０】
2012526127.tif 000076
【０２５４】
CYP(チトクロームP450)酵素は、肝臓に存在する主な薬剤代謝酵素である。CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4(BFC)及びCYP3A4(BQ)のそれぞれに関するCYP酵素活性の阻害(IC50)を化合物に関して決定し、ここで公知基質の代謝が阻害されると、代謝産物の蛍光が減少する。産物の蛍光は、化合物濃度の関数としてモニターする。
【０２５５】
化合物は、ジメチルスルホキシド中、100mMの濃度に溶解する。これらは1μLをアセトニトリル82μLに希釈する。次いでこの溶液の11μLアリコートを補因子混合物(cofactor  mix)(1.3%NADPH再生系(regneration  system)溶液A、1.04%NADPH再生系溶液B、BD  Biosciences製、5%アセトニトリル及び0.05%ジメチルスルホキシド)204μLに加える。次いで全部で10点に関して1：1段階希釈する(160μL対160μL補因子混合物)。この最終混合物の10μLアリコートを384ウエルアッセイプレートに分配し、37℃で10分間インキュベートする。酵素及び基質混合物(10μL；0.5pmol  CYP1A2/5μM  CEC；1.0pmol  CYP2C9/75μM  MFC；0.5pmol  CYP2C19/25μM  CEC；1.5pmol  CYP2D6/1.5μM  AMMC；1.0pmol  CYP3A4/50μM  BFC；または1.0pmol  CYP3A4/40μM  BQ)をこれらのアッセイプレートに添加する。アッセイプレートを37℃でインキュベートする(CYP1A2-15分；CYP2C9-45分；CYP2C19、2D6及び3A4-30分)、そしてTecan  Safire2プレートリーダーで読む(CYP1A2、2C19及び3A4  409  ex/460em；CYP2C9及び2D6  409  ex/530em)。シグナル対化合物濃度を使用して、IC50を決定する。このアッセイの酵素及び基質はBD  Biosciences製である。In  vivoにおけるCYP活性を決定する際に他の因子も含まれるが、化合物は好ましくは＞5μMのIC50値、より好ましくは＞10μMのIC50値をもつ。
【０２５６】
以下の表は、本明細書に記載の化合物のCyp阻害活性を示すデータを提供する。
【０２５７】
【表２１】
2012526127.tif 000077
【０２５８】
【表２２】
2012526127.tif 000078
【０２５９】
【表２３】
2012526127.tif 000079
【０２６０】
化合物(任意の固体形態またはその製剤を含む)の薬物動態学的特性は、雄Sprague  Dawleyラットまたは雄ビーグル犬で評価する。ラットは外科的に埋め込んだ頸部カテーテルを介してIV注射により、または経口強制飼養(PO)により化合物を毎日投与する。各化合物はジメチチルスルホキシド中20mg/mLストック溶液として調製し、これをさらに希釈して、IVまたはPO製剤のための所望の濃度で投与ストックを提供する。IV投与に関しては、投与ストックをSolutol(登録商標)：エタノール：水の1：1：8混合物に希釈する。PO投与に関しては、投与ストックは1%メチルセルロースに希釈する。カセットフォーマット(または各化合物、その固体形態、またはその製剤を個々に行う)では、化合物をIV投与用に0.5mg/mLにそれぞれ希釈し、PO投与用に0.4mg/mLにそれぞれ希釈し、それぞれ1mg/kg(2mL/kg)または2mg/kg(5mL/kg)で投与する。IV投与した動物に関しては、尾静脈血液サンプルを、毎日投与5、15、30、及び60分並びに4、8、及び24時間後にリチウムヘパリン抗凝血剤で集めた。PO投与した動物に関しては、尾静脈血液サンプルを、毎日投与30分、1、2、4、8、及び24時間後にリチウムヘパリン抗凝血剤で集めた。犬には、50mg/mLで好適な製剤中の経口カプセルにより毎日投与した。頭部静脈血液サンプルを、毎日投与30分、1、2、4、8、及び24時間後にリチウムヘパリン抗凝血剤で集めた。全てのサンプルは処理して血漿にして、LC/MS/MSによりそれぞれの化合物を後で分析するために凍結した。時間の関数として血漿レベルは、AUC(ng*hr/mL)を評価するためにプロットする。本発明に従った化合物は、好ましくは、従来記載された化合物に対して優れた薬物動態学的特性を示す。即ち、これらは、従来記載された化合物に対して、AUC、Cmax及び半減期の一つ以上に関して実質的に高い値を示す。
【０２６１】
実施例16：四つのヒト癌細胞株における標準治療(Standard-of-Care)化学療法薬と組み合わせた化合物の効能
本明細書に記載の化合物は、標準的な化学療法薬、たとえば5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、またはビンブラスチンと組み合わせて、ヒト腫瘍細胞を殺すその有効性について評価することができる。ヒト腫瘍細胞株、たとえばA-375(悪性黒色腫)、SK-MEL-2(悪性黒色腫、皮膚への転移)、COLO205(結腸直腸腺上皮性悪性腫瘍、腹水転移癌)またはSW-620(結腸直腸腺上皮性悪性腫瘍、リンパ節転移)は、本明細書に記載の化合物単独で、または上記化学療法薬の一つと組み合わせて治療することができる。
【０２６２】
腫瘍細胞は、加湿雰囲気(5%CO2、95%空気)中、37℃で単一層(monolayer)で増殖させる。細胞は、好適な培地、たとえば2mM  L-グルタミンを含み、10%ウシ胎児血清(参照番号DE14-801E、Cambrex)を補ったRPMI  1640(参照番号BE12-702F、Cambrex、Verviers、ベルギー)で増殖させる。実験用には、腫瘍細胞をトリプシン-バーゼン液(参照番号02-007E、Cambrex)で5分間処理することにより培養フラスコから引き離し、カルシウムもマグネシウムも使用せずにハンクス培地で希釈する(参照番号BE10-543F、Cambrex)。トリプシン処理は、培地を添加することにより中和する。細胞は血球計算器でカウントし、その生存応力は0.25%トリパンブルー排除(trypan  blue  exclusion)により評価する。細胞株は、製造業者の取扱説明書に従ってMycotectアッセイキット(参照番号15672-017、Invitrogen、Cergy-Pontoise、フランス)でマイコプラズマ汚染に関してチェックする。マイコプラズマ試験は、細胞株の培養上清からアッセイし、正及び負の対照と比較する。
【０２６３】
腫瘍細胞(10,000/ウエル)を96ウエル平底ミクロ滴定プレート(参照番号055260、Nunc、Dutscher、Brumath、フランス)に播種し、37℃で24時間インキュベートしてから、10%FBSを補った薬剤を含まない培地100μlで処理する。それぞれの細胞株に使用すべき各化合物のIC50を評価するために、細胞株は、10%FBSを補い、本明細書に記載の化合物か、または5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、若しくはビンブラスチンの一つを含むRPMI  1640の200μl終容積(final  volume)中でインキュベートする。化合物は好適な濃度範囲、たとえば本明細書に記載の化合物、5-フルオロウラシル、ダカルバジン若しくはゲフィチニブに関しては10-8〜10-3M、カルボプラチン、オキサリプラチン、若しくはテモゾロミドに関しては10-9〜10-4M、パクリタキセル若しくはSN-38に関しては10-11〜10-6M、及びビンブラスチンに関しては10-15〜10-10Mで試験する。本明細書に記載の化合物をDMSOに溶解し、所望の濃度まで培地で希釈する。5-フルオロウラシル(50mg/ml、Dakota  Pharm、LePlessis  Robinson、フランス)、カルボプラチン(10mg/ml、Aguettant、Lyon、フランス)、及びパクリタキセル(6mg/ml、Bristol-Myers  Squibb  SpA、Rueil  Malmaison、フランス)を所望の濃度まで培地で希釈する。ダカルバジン(Sigma、Saint  Quentin  Fallavier、フランス)及びビンブラスチン(Lilly  France  S.A.、Saint  Cloud、フランス)をNaCl0.9%に溶解し、所望の濃度まで培地で希釈する。ゲフィチニブはRPMI  1640とDMSOの混合溶液に溶解し、所望の濃度まで培地で希釈する(最大最終DMSOは0.1%v/v)。SN-38(LKT  Laboratories，Inc.、St.Paul、ミネソタ)をDMSOに溶解し、所望の濃度まで培地で希釈する(最終DMSO  0.1%v/v)。テモゾロミド(LKT  Laboratories，Inc.、St.Paul、ミネソタ)を注射用に水に溶解し、所望の濃度まで培地で希釈する。細胞は、基質の存在下、5%CO2、37℃で96時間インキュベートする。処理終了時、細胞毒性活性はMTTアッセイにより評価する。
【０２６４】
MTTアッセイに関しては、細胞処理終了時、リン酸塩緩衝化塩水(PBS、参照番号BE17-517Q、Cambrex)の5mg/ml溶液0.22μm濾過テトラゾリウム試薬(MTT、参照番号M2128、Sigma)20μlをそれぞれの培地に加える。培養皿を37℃で2時間インキュベートする。得られた上清を取り出し、ホルマザン結晶をDMSO200μl/ウエルで溶解する。吸光度(OD)は、VICTOR3(商標)1420マルチラベル化カウンター(Wallac、PerkinElmer、Courtaboeuf、フランス)を使用してそれぞれのウエル中570nmで測定する。
【０２６５】
それぞれの細胞株での各化合物のIC50は、各サンプルのOD測定から決定する。細胞増殖の用量応答阻害は、以下のようにして表される。
【０２６６】
【数１】
2012526127.tif 000080
それぞれの濃度の複数回測定の平均を、薬剤濃度に対してプロットする。用量-応答曲線をXLFit  3(IDBS、イギリス)を使用してプロットする。IC50(細胞増殖の50%阻害を得るための薬剤濃度)測定値は、片対数曲線からXLFit  3を使用して計算する。各細胞株に関して測定したIC50値を使用して、本明細書に記載の化合物、及び組み合わせて使用すべき標準化学療法用の化合物の濃度を決定する。
【０２６７】
細胞は、IC50結果に基づいて、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、SN-38、テモゾロミド、またはビンブラスチンの一つの五種類の濃度と本明細書に記載の化合物の五種類の濃度の組み合わせで処理する。化合物及び細胞は、上記IC50測定ごとに処理し、MTTアッセイにより評価する。
【０２６８】
結果は、組み合わせが相乗的であるか、拮抗的であるかを決定するために評価する。化合物の相互作用は、多重薬剤効果分析(multiple  drug  effect  analysis)により計算し、Chou及びTalalayに記載された方法論に従ってメジアン等式原理(median  equation  principle)(Adv.Enzyme  Regul.1984年、22巻：27-55頁)により実施する。
【０２６９】
組み合わせ指数(combination  index：CI)は、効能(DmまたはIC50)と用量-効果曲線の形状(m値)の両方を考慮に入れるChouらの等式(Adv.  Enzyme  Regul.1984年、22巻：27-55頁；Encyclopaedia  of  human  biology、Academic  Press、1991年、2巻：371-9頁；Synergism  and  Antagonism  in  Chemotherapy、Academic  Press、1991年、61-102頁)により計算する。二つの化合物のCIの一般方程式は以下のものにより与えられる。
【０２７０】
【数２】
2012526127.tif 000081
式中、分母の(Dx)1及び(Dx)2は、化合物1と化合物2が単独で阻害率x%を示す化合物1及び化合物2の用量(または濃度)であり、分子の(D)1及び(D)2は、x%(等効果：iso-efective)も示す組み合わせの両方の化合物(1及び2)の用量である。CI＜1、=1、及び＞1はそれぞれ、相乗作用、相加作用及び拮抗効果を示す。
【０２７１】
(Dx)1及び(Dx)2は、Chouらのメジアン効果等式(median-effect  equation)(J.Natl.Cancer  Inst.1994年、86巻：1517-24頁)から計算することができる。
【０２７２】
【数３】
2012526127.tif 000082
式中、Dmは、メジアン-効果プロットのx-切片の真数(anti-log)、x=log(D)対y=log{fa/(1-fa)}、またはDm=10-(y-切片)/mから得られるメジアン効果投与量であり；mはメジアン効果プロットの勾配であり、faは処理により影響を受けた細胞の画分である。それぞれのCIは、それぞれの薬剤比濃度における平均の影響を受けた画分からCalcuSynソフトウエア(Biosoft、UK)で計算する。
【０２７３】
本明細書に引用した全ての特許及び他の参考文献は、本発明が関与する当業者の技術レベルを示すものであり、各参考文献はその全体が参照としてそれぞれ含まれるもののように同程度まで、全ての表及び図面を含めたその全体が参照として含まれる。
【０２７４】
当業者は、本発明が記載の目的及び好都合な点、並びに本明細書において特有のものを得るのに十分に適合されることを容易に理解するだろう。好ましい態様の現在の代表としての本明細書中に記載の方法、変形及び組成物は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中における変化及び他の使用は当業者が思いつくことであり、これらは本発明の主旨に包含され、請求の範囲により定義される。
【０２７５】
当業者には、置換基及び変更の変動は、本発明の主旨及び範囲を逸脱することなく本明細書に開示の本発明に対して実施できることは容易に理解されよう。従って、そのような追加の態様は本発明の範囲及び以下の請求の範囲内である。
【０２７６】
本明細書中に説明的に記載された本発明は、本明細書に特別に開示されていない任意の単数または複数種類の要素、単数または複数の限定の非存在下で好適に実施しうる。従って、たとえば本発明のそれぞれの場合において、「〜を含んでいる」、「〜から本質的になる」及び「〜からなる」は、他の二つの用語のいずれかと置き換えることができる。従って、これらの用語の一つを使用する本発明の態様に関しては、本発明は、これらの用語の一つがこれらの用語の別のもので置き換えられた別の態様も含む。それぞれの態様において、用語はその既存の意味(established  meaning)をもつ。従ってたとえば、一つの態様では、一連の段階「を含む」方法を包含し、別の態様では、同一段階「から本質的になる」方法を包含し、第三の態様では、同一段階「からなる」方法を包含する。使用された用語及び表現は、説明の用語として使用され、限定するものではなく、示された特徴の任意の等価物及びその記載または一部を除外するそのような用語及び表現の使用において意図するものではないが、様々な変更が要求された発明の範囲の中で可能である。従って、本発明を好ましい態様及びオプション機能により具体的に開示してきたが、開示された本明細書の概念の変形及び変更は当業者により利用することができ、かかる変形及び変更は、付記請求の範囲により限定される本発明の範囲内とみなされる。
【０２７７】
さらに、本発明の特徴または側面がマーカッシュグループまたは代替の分類で記載される場合、当業者は、本発明がマーカッシュグループまたは他のグループの個々の任意のメンバーまたはサブグループに関しても記載されると認識するだろう。
【０２７８】
また反対のことを示さない限り、さまざまな値を態様として提供する場合、追加の態様は、範囲の端点として任意の異なる二つの点を取ることにより記載される。そのような範囲も記載の発明の範囲内である。
【０２７９】
従って、追加の態様は本発明及び以下の請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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