(57)【要約】一態様では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａｒ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、明細書に定義されている通りである）2012533626.tif 000077を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する。別の態様では、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の使用方法、ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。本発明のまた別の態様は、医薬の製造、特に高血圧または心不全の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
2012533626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化５０】
2012533626.tif 000060
［式中、Ｚは、
【化５１】
2012533626.tif 000061
から選択されるオキサゾールであり、
Ａｒは、
【化５２】
2012533626.tif 000062
から選択され、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、テトラゾリル、
【化５３】
2012533626.tif 000063
から選択され、
Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲＲ、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、およびハロによって任意選択で置換されているフェニルであり、各Ｒは、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
ａは、０、１または２であり、Ｒ２はＦであり、
Ｒ３は、−Ｃ２〜５アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルから選択され、
Ｒ４は、−ＣＨ２−ＳＲ４ａ、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、および−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯＲ４ｃから選択され、Ｒ４ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チオフェニル、ベンジル、および１個または複数のハロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３基で置換されているベンジルから選択され、
Ａｒ中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって任意選択で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｚが
【化５４】
2012533626.tif 000064
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが
【化５５】
2012533626.tif 000065
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−５−イソオキサゾリル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−３−イソオキサゾリル−５−メチル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−１−ピロリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−モルホリニル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−フルオロフェニル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、
【化５６】
2012533626.tif 000066
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、ｉ−ブチル、−ＣＨ２−フラン−２−イル、−ＣＨ２−チオフェン−３−イル、ベンジル、２−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、または２−トリフルオロメチルベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩ
【化５７】
2012533626.tif 000067
を有し、Ａｒは、
【化５８】
2012533626.tif 000068
であり、
Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−５−イソオキサゾリル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−３−イソオキサゾリル−５−メチル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−１−ピロリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−モルホリニル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−フルオロフェニル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、
【化５９】
2012533626.tif 000069
であり、
Ｒ３は、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり、
Ｒ４は、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、
Ｒ５は、ｉ−ブチル、−ＣＨ２−フラン−２−イル、−ＣＨ２−チオフェン−３−イル、ベンジル、２−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、または２−トリフルオロメチルベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＶ
【化６０】
2012533626.tif 000070
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが
【化６１−１】
2012533626.tif 000071
であり、
Ａｒが、
【化６１−２】
2012533626.tif 000072
であり、
Ｒ１が、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−５−イソオキサゾリル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−３−イソオキサゾリル−５−メチル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−１−ピロリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−モルホリニル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−フルオロフェニル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、
【化６２】
2012533626.tif 000073
であり、
Ｒ３が、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり、
Ｒ４ｂが、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｃが、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、ｉ−ブチル、−ＣＨ２−フラン−２−イル、−ＣＨ２−チオフェン−３−イル、ベンジル、２−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、または２−トリフルオロメチルベンジルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
利尿剤、β１アドレナリン作動性受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式１の化合物を式２の化合物とカップリングさせて、
【化６３】
2012533626.tif 000074
式
【化６４】
2012533626.tif 000075
を有する化合物を生成し
［ここで、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊を表し、Ｒ１＊は、Ｒ１または保護された形態のＲ１であり、Ｒ４＊は、Ｒ４または保護された形態のＲ４である］、そしてＲ１＊が、保護された形態のＲ１であり、かつ／またはＲ４＊が、保護された形態のＲ４であるとき、前記生成物を任意選択で脱保護するステップと、
（ｂ）Ｒ１＊が、保護された形態のＲ１であり、かつ／またはＲ４＊が、保護された形態のＲ４であるとき、ステップ（ａ）の前記生成物を脱保護して、式Ｉの化合物を生成するステップと
を含むプロセス。
【請求項１５】
【化６５】
2012533626.tif 000076
を含む群から選択され、
式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６またはテトラゾリル−Ｐ４であり、Ｒ４＊は、−ＣＨ２−Ｓ−Ｐ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、または−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯ−Ｐ２であり、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の合成において有用な中間体。
【請求項１６】
治療において使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
高血圧または心不全の治療のための、請求項１６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ  １型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに高血圧などの疾患を治療するためのこのような化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
降圧療法の目的は、血圧を低下させ、心筋梗塞、脳卒中、および腎疾患などの高血圧が関連する合併症を予防することである。合併症のない高血圧を有する患者（すなわち、危険因子、標的臓器の損傷、または心血管疾患がない）について、血圧を下げることによって、同じ患者において一次的状態と同時に存在する状態である心血管および腎臓の併存疾患の発症を予防することが期待される。現存する危険因子または併存疾患を有する患者について、治療の標的は、合併している疾患の進行の遅延および死亡率の減少である。
【０００３】
食事および／またはライフスタイルの改善によって血圧を適切に管理することができない患者のために、医師は一般に薬理学的療法を処方する。一般に使用される治療クラスは、利尿、アドレナリン作動性阻害、または血管拡張を促進するように作用する。どのような併存疾患が存在するかによって薬物の組合せが処方されることが多い。
【０００４】
高血圧を治療するために使用される５種の一般の薬物クラスがある。利尿剤（チアジドおよびチアジド様利尿剤（ヒドロクロロチアジドなど）、ループ利尿剤（フロセミドなど）、ならびにカリウム保持性利尿剤（トリアムテレンなど）が含まれる）；β１アドレナリン作動性受容体遮断剤（コハク酸メトプロロールおよびカルベジロールなど）；カルシウムチャネル遮断剤（アムロジピンなど）；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリルなど）；ならびにアンジオテンシンＩＩ  １型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニスト（カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、およびバルサルタンなど）。これらの薬物の組合せ、例えば、カルシウムチャネル遮断剤（アムロジピン）およびＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル）、または利尿剤（ヒドロクロロチアジド）およびＡＣＥ阻害剤（エナラプリル）がまた投与される。これらの薬物の全ては、適切に使用されるとき、高血圧の治療において有効である。それにもかかわらず、高血圧を標的とする新規な薬物において、効力および忍容性の両方がさらに改善されるべきである。多くの治療法の選択肢が利用できることに拘らず、最近の全国健康栄養診断調査（ＮＨＡＮＥＳ）によって、治療を受けた全ての高血圧患者のうちの約５０％のみが適切な血圧管理を達成したことが示された。さらに、利用可能な治療における忍容性の問題による患者の不十分な薬剤服用順守は、治療の成功をさらに減少させる。
【０００５】
さらに、降圧剤の主要なクラスの各々は、いくつかの欠点を有する。利尿剤は、脂質代謝およびグルコース代謝に悪影響を与えることがあり、起立性低血圧、低カリウム血、および高尿酸血を含めた他の副作用と関連する。β遮断剤は、疲労、不眠、およびインポテンスをもたらすことがあり、いくつかのβ遮断剤はまた、ある患者群に望ましくないことがある心拍出量の減少および徐脈をもたらすことがある。カルシウムチャネル遮断剤は広範に使用されているが、他の薬物クラスと比較してこれらの薬物が致死性および非致死性の心イベントをどれくらい有効に減少させるかについて議論の余地がある。ＡＣＥ阻害剤は咳込みをもたらすことがあり、よりまれな副作用には、発疹、血管性浮腫、高カリウム血、および機能性腎不全が含まれる。ＡＴ１受容体アンタゴニストは、ＡＣＥ阻害剤と同等に有効であるが、咳の高罹患率を伴わない。
【０００６】
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの組織中に見出される内皮膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの血管作動性ペプチド（循環するブラジキニンおよびアンジオテンシンペプチド、ならびにナトリウム利尿ペプチド（後者は、血管拡張および利尿を含めたいくつかの作用を有する）など）の分解および不活性化に関与している。したがって、ＮＥＰは、血圧の恒常性において重要な役割を果たしている。ＮＥＰ阻害剤は、有望な治療剤として研究されてきており、チオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトが含まれる。さらに、ＮＥＰとＡＣＥとの両方を阻害する化合物がまた設計されており、オマパトリラット、ゲンパトリラト、およびサムパトリラトが含まれる。バソペプチダーゼ阻害剤と称されるこのクラスの化合物は、非特許文献１に記載されている。
【０００７】
Ｄａｒｒｏｗらへの特許文献１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｋｓａｎｄｅｒらへの特許文献２；Ｐｕら、カナダ心血管会議で示された抄録（２００４年１０月）；非特許文献２；およびＧｌａｓｓｐｏｏｌらへの特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）に記載されているＡＴ１受容体アンタゴニスト／ＮＥＰ阻害剤の組合せからも明らかなように、ＡＴ１受容体拮抗およびＮＥＰ阻害を合わせたときに降圧の効力を増加させる可能性があり得る。
【０００８】
最近、Ｆｅｎｇらへの特許文献４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト化合物がＮＥＰ阻害剤化合物に非共有結合をしている、またはこのアンタゴニスト化合物が非共有結合によってこの阻害剤化合物に連結している、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよびＮＥＰ阻害剤の複合体について記載している。
【０００９】
当技術分野における進歩にも拘らず、現在併用療法によってのみ達成することができる血圧管理のレベルをもたらす、複数の作用機構を有する非常に効果的な単独療法に対する必要性が存在する。したがって、様々な昇圧剤は公知であり、様々な組合せで投与されるが、同じ分子内にＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する化合物を提供することが非常に望ましいであろう。これらの活性の両方を有する化合物は、単一分子の薬物動態を有する一方で、２つの独立した作用機序を通して降圧活性を示すので、治療剤として特に有用であることが期待される。
【００１０】
さらに、このような二重活性化合物はまた、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療することができる種々の他の疾患を治療する有用性を有することが期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９２１３５６４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３０１４４２１５号明細書
【特許文献３】国際公開第２００７／０４５６６３号
【特許文献４】国際公開第２００７／０５６５４６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｒｏｂｌら、（１９９９年）Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁
【非特許文献２】Ｇａｒｄｉｎｅｒら（２００６年）ＪＰＥＴ  ３１９巻：３４０〜３４８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有することが見出された新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を治療するための治療剤として有用および有利であることが期待される。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
【００１５】
【化１】
2012533626.tif 000003
式中、Ｚは、
【００１６】
【化２】
2012533626.tif 000004
から選択されるオキサゾールであり、
Ａｒは、
【００１７】
【化３】
2012533626.tif 000005
から選択され、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、テトラゾリル、
【００１８】
【化４】
2012533626.tif 000006
から選択され、
Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲＲ、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、およびハロによって任意選択で置換されているフェニルであり、各Ｒは、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
ａは、０、１または２であり、Ｒ２はＦであり、
Ｒ３は、−Ｃ２〜５アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルから選択され、
Ｒ４は、−ＣＨ２−ＳＲ４ａ、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、および−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯＲ４ｃから選択され、Ｒ４ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｂは、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チオフェニル、ベンジル、および１個または複数のハロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３基で置換されているベンジルから選択され、
Ａｒ中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子によって任意選択で置換されている。
【００１９】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、利尿剤、β１アドレナリン作動性受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せなどの他の治療剤を任意選択で含有し得る。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の治療剤、および薬学的に許容される担体を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の治療剤を含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、さらなる薬剤（複数可）と一緒に製剤、またはさらなる薬剤（複数可）と別々に製剤することができる。別々に製剤されるときは、薬学的に許容される担体は、さらなる薬剤（複数可）と共に含まれてもよい。したがって、本発明のまた別の態様は、医薬組成物の組合せに関し、この組合せは、本発明の化合物および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物、ならびに第２の治療剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物を含む。別の態様では、本発明は、このような医薬組成物を含有するキットに関し、例えば第１および第２の医薬組成物は、別々の医薬組成物である。
【００２０】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性とＮＥＰ酵素阻害活性との両方を有し、したがってＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患っている患者を治療するための治療剤として有用であることが期待される。したがって、本発明の一態様は、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患っている患者を治療する方法に関し、この方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の別の態様は、高血圧または心不全を治療する方法に関し、この方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてＡＴ１受容体を拮抗する方法に関し、この方法は、哺乳動物にＡＴ１受容体を拮抗する量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明のまた別の態様は、哺乳動物においてＮＥＰ酵素を阻害する方法に関し、この方法は、哺乳動物にＮＥＰ酵素を阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２１】
特に対象とする本発明の化合物には、ＡＴ１受容体への結合について約５．０以上の阻害定数（ｐＫｉ）を示すもの、特に、約６．０以上のｐＫｉを有するもの、一実施形態では、約７．０以上のｐＫｉを有するもの、より特定すると、約８．０以上のｐＫｉを有するもの、さらに別の実施形態では、約８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉを有するものが含まれる。特に対象とする化合物にはまた、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）を有するもの、一実施形態では、約６．０以上のｐＩＣ５０を有するもの、特に、約７．０以上のｐＩＣ５０を有するもの、最も特に、約７．０〜１０．０の範囲のｐＩＣ５０を有するものが含まれる。さらに対象とする化合物には、ＡＴ１受容体への結合について約７．５以上のｐＫｉを有し、かつ約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有するものが含まれる。
【００２２】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性を有するため、このような化合物はまた、研究ツールとして有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を研究ツールとして使用する方法に関し、この方法は、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行うことを含む。本発明の化合物はまた、新規な化合物を評価するために使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関し、この方法は、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供することと、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供すること（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる）と、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較することとを含む。例示的な生物学的アッセイには、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。本発明のさらに別の態様は、ＡＴ１受容体、ＮＥＰ酵素、または両方を含む生物学的系または生物学的試料を研究する方法に関し、この方法は、（ａ）生物学的系または生物学的試料を本発明の化合物と接触させることと、（ｂ）生物学的系または生物学的試料に対して化合物によってもたらされる作用を決定することとを含む。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の別の態様は、式１の化合物を式２の化合物とカップリングさせ
【００２４】
【化５】
2012533626.tif 000007
［ここで、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊を表し、Ｒ１＊は、Ｒ１または保護された形態のＲ１であり、Ｒ４＊は、Ｒ４または保護された形態のＲ４である］、Ｒ１＊が、保護された形態のＲ１であり、かつ／またはＲ４＊が、保護された形態のＲ４であるとき、生成物を任意選択で脱保護するステップを含む、本発明の化合物の調製プロセスに関する。本発明の別の態様は、遊離酸または塩基の形態の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される塩基または酸と接触させることを含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の調製プロセスに関する。他の態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれかによって調製した生成物、ならびにそのようなプロセスにおいて使用する新規な中間体に関する。本発明の一態様では、新規な中間体は、本明細書に定義されている通りのＶ、ＶＩまたはＶＩＩを有する。
【００２５】
本発明のまた別の態様は、医薬の製造、特に高血圧または心不全の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物においてＡＴ１受容体を拮抗し、またはＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書において開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２７】
【化６】
2012533626.tif 000008
本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語には、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶにおいて具体化されている種などの式Ｉによって包含される全ての化合物が含まれる。さらに、本発明の化合物はまた、いくつかの塩基性基または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）を含有することがあり、したがって、このような化合物は、遊離塩基、遊離酸として、または様々な塩の形態で存在することができる。全てのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含められる。さらに、本発明の化合物はまた、プロドラッグとして存在し得る。したがって、本明細書において化合物についての言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」についての言及には、他に示さない限り、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれることを当業者なら理解するであろう。さらに、「またはその薬学的に許容される塩および／もしくはプロドラッグ」という用語は、プロドラッグの薬学的に許容される塩などの、塩およびプロドラッグの全順列が含まれることを意図する。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性体の形態で調製および使用してもよい。したがって、本発明は、他に示さない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（エナンチオマーまたはジアステレオマー）、立体異性体が富化された混合物などに関する。本明細書において化学構造が立体配置なしに示されているとき、全ての可能性のある立体異性体がこのような構造に包含されていることが理解される。したがって、例えば、「式Ｉの化合物」という用語は、この化合物の全ての可能な立体異性体を含むことを意図する。同様に、本明細書において特定の立体異性体が示されまたは挙げられているとき、他に示さない限り少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在することがあるが、ただし、このような他の異性体が存在することによって全体としての組成物の有用性が排除されないことを当業者であれば理解するであろう。個々のエナンチオマーは、適切なキラル固定相もしくは支持体を使用したキラルクロマトグラフィー、またはそれらをジアステレオマーに化学的に変換し、ジアステレオマーをクロマトグラフィーもしくは再結晶などの従来の手段によって分離し、次いで最初のエナンチオマーを再び生じさせることを含めた、当技術分野で周知の多数の方法によって得てもよい。さらに、適用できる場合、本発明の化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性型および位置異性形態は、他に特定しない限り本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
１つの可能性のあるキラル中心は、Ｒ５が−Ｃ１〜６アルキルなどの基、例えば−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるとき、−ＣＨＲ４Ｒ５基の炭素原子に存在することがある。このキラル中心は、記号＊で示される炭素原子に存在する。
【００３０】
【化７】
2012533626.tif 000009
本発明の一実施形態では、記号＊によって識別される炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊によって識別される炭素原子において（Ｒ）配置を有し、またはこの炭素原子において（Ｒ）配置を有する立体異性体の形態で富化されている。別の実施形態では、記号＊によって識別される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊で同定されている炭素原子において（Ｓ）配置を有し、またはこの炭素原子において（Ｓ）配置を有する立体異性体の形態で富化されている。
【００３１】
本発明の化合物は、例えば、Ｒ４が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨであり、Ｒ５がベンジルであるとき、−ＣＨＲ４Ｒ５基上に２つのキラル中心を有する場合もある。これらのキラル中心は、記号＊によって示される炭素原子および記号＊＊によって示される炭素原子に存在する。
【００３２】
【化８】
2012533626.tif 000010
このような場合では、考えられるジアステレオマーは、４種存在し得る。例えば、両方の炭素原子が（Ｒ）配置を有する場合があり、そのような実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊によって識別される炭素原子および記号＊＊によって識別される炭素原子において（Ｒ）配置を有し、またはこれらの原子において（Ｒ，Ｒ）配置を有する立体異性体形態が富化されている。別の実施形態では、両方の炭素原子が（Ｓ）配置を有する場合があり、そのような実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊によって識別される炭素原子および記号＊＊によって識別される炭素原子において（Ｓ，Ｓ）配置を有し、またはこれらの原子において（Ｓ）配置を有する立体異性体形態が富化されている。さらに別の実施形態では、記号＊によって識別される炭素原子が（Ｓ）配置を有し、記号＊＊によって識別される炭素原子が（Ｒ）配置を有する場合があり、そのような実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊によって識別される炭素原子および記号＊＊によって識別される炭素原子において（Ｓ，Ｒ）配置を有し、またはこれらの原子において（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性体形態が富化されている。さらに別の実施形態では、記号＊によって識別される炭素原子が（Ｒ）配置を有し、記号＊＊によって識別される炭素原子が（Ｓ）配置を有する場合があり、そのような実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊によって識別される炭素原子および記号＊＊によって識別される炭素原子において（Ｒ，Ｓ）配置を有し、またはこれらの原子において（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性体形態が富化されている。
【００３３】
場合によっては、本発明の化合物の治療活性を、例えば、昇圧剤として最適化するために、記号＊によって識別される炭素原子および／または記号＊＊によって識別される炭素原子は、特定の（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、または（Ｒ，Ｓ）配置を有することが望ましいことがある。
【００３４】
本発明の化合物、およびそれらの合成において使用される化合物にはまた、同位体標識化合物（すなわち、１個または複数の原子が自然において主に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で富化されている）が含まれてもよい。式Ｉの化合物に組み込み得る同位体の例には、例えば、それだけに限らないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが含まれる。
【００３５】
式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を有することが見出された。他の特性の中で、このような化合物は、高血圧などの疾患を治療するための治療剤として有用であることが期待される。二重の活性を単一の化合物中に合わせることによって、二重療法を達成することができる。すなわち、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を、単一の活性成分を使用して得ることができる。１種の活性成分を含有する医薬組成物は、２種の活性成分を含有する組成物を製剤するより典型的には容易であるため、このような単一成分組成物は、２種の活性成分を含有する組成物より有意な利点を提供する。さらに、特定の本発明の化合物はまた、アンジオテンシンＩＩ  ２型（ＡＴ２）受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に対して選択的である（治療上の利点を有し得る特性である）ことが見出された。
【００３６】
本発明の化合物を命名するために本明細書において使用される命名法は、本明細書において実施例に例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して得た。
【００３７】
代表的な実施形態
下記の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、他の実施形態を除外することも本発明の範囲を限定することも意図しない。これに関しては、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り本発明から他の値または置換基を除外することを決して意図しない。
【００３８】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
【化９】
2012533626.tif 000011
Ｚは、
【００４０】
【化１０】
2012533626.tif 000012
から選択されるオキサゾールを表す。
【００４１】
したがって、本発明の化合物は、式ＩＩおよびＩＩＩとして示すことができる。
【００４２】
【化１１】
2012533626.tif 000013
Ａｒは、
【００４３】
【化１２】
2012533626.tif 000014
から選択されるアリール基を表す。
【００４４】
整数「ａ」は、０、１または２であり、Ｒ２基はフルオロである。例となるフルオロ置換Ａｒ部分として、
【００４５】
【化１３】
2012533626.tif 000015
が挙げられる。Ａｒ中の各環はまた、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれ、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。
【００４６】
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、テトラゾリル、
【００４７】
【化１４】
2012533626.tif 000016
から選択される。Ｒ１ａ部分は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲＲ、ピリジル、イソオキサゾリル、メチルイソオキサゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、およびハロによって任意選択で置換されているフェニルである。各Ｒは、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ１は−ＣＯＯＲであり、例えば、Ｒ１は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＣＨ３である。
【００４９】
特定の一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａが−Ｃ１〜６アルキルである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａである。この実施形態の例として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。特定の一実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは５Ｈ−テトラゾール−５−イルなどのテトラゾリルである。
【００５０】
特定の一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａが−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａである。この実施形態の例として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３が挙げられる。
【００５１】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａが−Ｃ３〜７シクロアルキルである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａである。この実施形態の例として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピルが挙げられる。別の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａが−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲＲである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａである。この実施形態の例として、ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２が挙げられる。
【００５２】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａがピリジルである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、例えば、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−３−ピリジル、または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−ピリジルである。「ピリジル」という用語は、任意の利用可能な結合点に結合されている、式
【００５３】
【化１５】
2012533626.tif 000017
の複素環式化合物を意味し、
【００５４】
【化１６】
2012533626.tif 000018
を包含する。
【００５５】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａがイソオキサゾリルである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、例えば、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−３−イソオキサゾリル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−イソオキサゾリル、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−５−イソオキサゾリルである。「イソオキサゾリル」という用語は、任意の利用可能な結合点に結合されている、式
【００５６】
【化１７】
2012533626.tif 000019
の複素環式化合物を意味し、
【００５７】
【化１８】
2012533626.tif 000020
を包含する。
【００５８】
特定の一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａがメチルイソオキサゾリルである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、例えば、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−３−イソオキサゾリル−５−メチル、または−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−５−イソオキサゾリル−３−メチルである。「メチルイソオキサゾリル」という用語は、任意の利用可能な結合点に結合されている、式
【００５９】
【化１９】
2012533626.tif 000021
の複素環式化合物を意味し、
【００６０】
【化２０】
2012533626.tif 000022
を包含する。
【００６１】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａがピロリジニルである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、例えば、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−１−ピロリジル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｙｌ）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−ピロリジル、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−３−ピロリジルである。「ピロリジニル」という用語は、任意の利用可能な結合点に結合されている、式
【００６２】
【化２１】
2012533626.tif 000023
の複素環式化合物を意味し、
【００６３】
【化２２】
2012533626.tif 000024
を包含する。
【００６４】
特定の一実施形態では、Ｒ１は、Ｒ１ａがモルホリニルである−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、例えば、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−モルホリニルである。「モルホリニル」という用語は、任意の利用可能な結合点に結合されている、式
【００６５】
【化２３】
2012533626.tif 000025
の複素環式化合物を意味し、
【００６６】
【化２４】
2012533626.tif 000026
を包含する。
【００６７】
さらに別の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは、ハロによって任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態では、フェニル基は置換されておらず、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニルである。別の実施形態では、フェニル基は、１または２個のハロ原子で置換されている。さらに別の実施形態では、ハロ原子はフルオロ原子である。この実施形態の例として、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−フルオロフェニルが挙げられる。
【００６８】
さらに別の特定の実施形態では、Ｒ１は、テトラゾール−５−イルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は
【００６９】
【化２５】
2012533626.tif 000027
である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は
【００７０】
【化２６】
2012533626.tif 000028
である。
【００７１】
Ｒ３は、−Ｃ２〜５アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルから選択される。−Ｃ２〜５アルキルの例として、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ３、および−（ＣＨ２）４ＣＨ３が挙げられる。一実施形態では、Ｒ３は、プロピル、エチル、またはブチルである。−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルの例として、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。一実施形態では、Ｒ３はエトキシである。
【００７２】
Ｒ４は、−ＣＨ２−ＳＲ４ａ、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、および−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯＲ４ｃから選択される。Ｒ４ａ部分は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ４ｂ部分は、Ｈまたは−ＯＨであり、Ｒ４ｃ部分は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。
【００７３】
特定の一実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−ＳＲ４ａである。この実施形態の例として、−ＣＨ２ＳＨおよび−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が挙げられる。
【００７４】
別の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈである。特定の一実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）であり、例えば−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）である。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｒ４ｂがＨである−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯＲ４ｃであり、その例としては、−ＣＨ２ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３が挙げられる。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ４ｂが−ＯＨである−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯＲ４ｃであり、その例としては、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨおよび−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ３が挙げられる。
【００７６】
一実施形態では、Ｒ４は、Ｒ４ｂがＨである−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯＲ４ｃであり、Ｒ５は、１個または複数のハロ基、−ＣＨ３基、または−ＣＦ３基で置換されているベンジルである。
【００７７】
一態様では、本発明は、式ＩＶの化合物
【００７８】
【化２７】
2012533626.tif 000029
［式中、Ａｒ、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ５は、式Ｉについて定義した通りである］または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＳＲ４ａ、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、および−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯＲ４ｃから選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｃはＨであり、Ｒ４ｂは、式Ｉについて定義した通りである。別の態様では、これらの実施形態は、式ＩＩまたはＩＩＩを有する。
【００８０】
さらに別の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＳＲおよび−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯＲ４ｃから選択され、Ｒ４ａは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｃは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ４ｂは、式Ｉについて定義した通りである。本発明の一態様では、これらの化合物は、プロドラッグとして、または本明細書に記載の合成手順における中間体として特に有用な場合がある。別の態様では、これらの実施形態は、式ＩＩまたはＩＩＩを有する。
【００８１】
Ｒ５は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チオフェニル、ベンジル、および１個または複数のハロ基、−ＣＨ３基、または−ＣＦ３基で置換されているベンジルから選択される。特定の一実施形態では、Ｒ５は−Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の例として、ｉ−ブチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２−フラン−２−イルまたは−ＣＨ２−フラン−３−イルなどの−ＣＨ２−フラニルである。特定の一実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２−チオフェン−２−イルまたは−ＣＨ２−チオフェン−３−イルなどの−ＣＨ２−チオフェニルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ５はベンジルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、１個または複数のハロ基、−ＣＨ３基、または−ＣＦ３基で置換されているベンジルである。この実施形態の例として、２−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、および２−トリフルオロメチルベンジルが挙げられる。
【００８２】
特定の一実施形態では、Ａｒは、
【００８３】
【化２８】
2012533626.tif 000030
であり、
Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−ピリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−５−イソオキサゾリル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−３−イソオキサゾリル−５−メチル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−１−ピロリジル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−４−モルホリニル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−２−フルオロフェニル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、
【００８４】
【化２９】
2012533626.tif 000031
であり、
Ｒ３は、プロピル、エチル、ブチル、またはエトキシであり、Ｒ４は、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５は、ｉ−ブチル、−ＣＨ２−フラン−２−イル、−ＣＨ２−チオフェン−３−イル、ベンジル、２−ブロモベンジル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、もしくは２−トリフルオロメチルベンジルであり、またはこれらの薬学的に許容される塩である。別の態様では、この実施形態は、式ＩＩまたはＩＩＩを有する。別の態様では、Ｒ４が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であるとき、この実施形態は、式ＩＶを有する。
【００８５】
さらに、対象とする式Ｉの特定化合物には、下記の実施例において記載されているもの、および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００８６】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。さらに、本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、使用する状況がそれ以外のことを明らかに示さない限り相当する複数形が含まれる。「含む」、「含まれる」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、列挙された要素以外のさらなる要素があり得ることを意味する。本明細書において使用されている成分の量、特性（分子量、反応条件など）などを表す全ての数字は、他に示さない限り「約」という用語によって全ての場合に修飾されていることが理解されるべきである。したがって、本明細書において記載されている数字は、本発明によって得ようとしている所望特性によって変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定する試みとしてではなく、各数字は、報告された有効数字を踏まえて、通常の丸めの技術を適用することによって少なくとも解釈すべきである。
【００８７】
「アルキル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜５アルキル、−Ｃ２〜５アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜１０アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００８８】
本明細書において使用される特定の用語について炭素原子の特定の数が意図されているとき、炭素原子の数は、下付き数字として用語に先行して示される。例えば、各々「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、炭素原子は任意の許容される配置にある。
【００８９】
「アルキレン」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい二価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキレン基は典型的には、０〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜２アルキレン−、−Ｃ０〜３アルキレン−、−Ｃ０〜５アルキレン−、−Ｃ０〜６アルキレン−、−Ｃ１〜２アルキレン−および−Ｃ１〜１２アルキレン−が含まれる。代表的なアルキレン基には、例示として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが含まれる。−Ｃ０〜５アルキレン−または−Ｃ０〜６アルキレン−など、アルキレンという用語に０個の炭素が含まれるとき、このような用語には、炭素原子がないことを含まれることを意図し、すなわち、アルキレンという用語によって分離されている基を結合する共有結合を除いてアルキレン基が存在しないことが理解される。
【００９０】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの一価の基を意味し、アルキルは本明細書に定義されている通りである。別段の定義がない限り、このようなアルコキシ基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルが含まれる。代表的なアルコキシ基には、例示として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００９１】
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基には、例示として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。「シクロアルキレン」という用語は、−Ｃ４〜８シクロアルキレンなどの二価のアリール基を意味する。
【００９２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００９３】
本明細書において使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という句は限定的であることは意図されず、「含む」という用語が一般に使用されているのと同様に使用される。
【００９４】
「任意選択で置換されている」という用語は、問題の基が非置換であっても、または１回または数回（１〜３回もしくは１〜５回など）置換されていてもよいことを意味する。例えば、ハロ原子で「任意選択で置換されている」フェニル基は、非置換であってもよく、または１個、２個、３個、４個、もしくは５個のハロ原子を含有してもよい。
【００９５】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明において使用されるとき、生物学的にもその他の点でも許容されないことはない材料を意味する。例えば、「薬学的に許容される担体」という用語は、許容されない生物学的作用をもたらさず、組成物の他の成分と許容されない態様で相互作用もせずに、組成物中に組み込むことができ、患者に投与することができる材料を意味する。このような薬学的に許容される材料は典型的には、毒物学的試験および製造試験の必要とされる基準を満たしており、米国食品医薬品局により適切な非活性成分として同定されている材料が含まれる。
【００９６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与のために許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、与えられた投与計画について哺乳動物にとって許容される安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者に投与することを意図しない中間化合物の塩など、薬学的に許容される塩である必要はないことが理解される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基に、および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（アミン、ピリジンまたはイミダゾールなど）、および酸性部分（カルボン酸またはテトラゾールなど）の両方を含有するとき、双性イオンが形成されることがあり、本明細書において使用する場合「塩」という用語内に含められる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）を含めた第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が含まれる。
【００９７】
「その保護された誘導体」という用語は、化合物の１個または複数の官能基が、保護基または封鎖基によって、望ましくない反応が起こることから保護または遮断されている特定の化合物の誘導体を意味する。保護し得る官能基には、例示として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが含まれる。代表的な保護基には、カルボキシ基については、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基については、カルバメート（ｔ−ブトキシカルボニルなど）およびアミド；ヒドロキシル基については、エーテルおよびエステル；チオール基については、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基については、アセタールおよびケタールなどが含まれる。このような保護基は当業者には周知であり、例えば、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、身体において生理的条件下で、例えば正常な代謝プロセスによって、その活性形態に変換される、薬物の不活性（または有意に活性のより弱い）前駆体を意味することが意図される。この用語は、最終脱保護段階より前に生成することができる、式Ｉの化合物の保護された特定の誘導体も包含するものとする。このような化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰでは薬理活性を保持しないかもしれないが、経口または非経口投与され、その後身体において代謝されて、ＡＴ１および／またはＮＥＰで薬理活性のある本発明の化合物を形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の全ての保護された誘導体およびプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。遊離のカルボキシル基、スルフヒドリル基、またはヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグは、当該分野において周知である技術によって容易に合成することができる。次いで、これらのプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解によって、または生理的条件下で、遊離のカルボキシル化合物、スルフヒドリル化合物、および／またはヒドロキシ化合物に変換される。例となるプロドラッグには、Ｃ１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１〜６アルキルエステルを含めたエステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、配糖体、エーテル、アセタール、ケタール、ならびにジスルフィドが挙げられる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボキシルを有し、プロドラッグは、そのエステル誘導体であり、すなわち、プロドラッグは、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３などのチオエステル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３などのエステルである。
【００９９】
「溶媒和物」という用語は、１分子以上の溶質、例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、１分子以上の溶媒とによって形成される複合体または凝集物を意味する。このような溶媒和物は典型的には、実質的に固定されたモル比の溶質および溶媒を有する結晶性固体である。代表的な溶媒には、例示として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが含まれる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
【０１００】
「治療有効量」という用語は、それを必要としている患者に投与されたときに治療をもたらすのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば、高血圧を治療するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少、抑制、除去もしくは予防し、または高血圧の根本にある原因を治療するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を下げるのに必要なその薬物の量、または正常な血圧を維持するのに必要な薬物の量である。他方、「有効量」という用語は、必ずしも治療結果ではないことがある所望の結果を得るのに十分な量を意味する。例えば、ＡＴ１受容体を含む系を研究するときに、「有効量」は、その受容体を拮抗するのに必要な量であり得る。
【０１０１】
「治療する」または「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の１つまたは複数を含む、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者において疾患または医学的状態（高血圧など）を治療することまたは治療を意味する。（ａ）疾患または医学的状態が起こることを予防すること（すなわち、患者の予防的治療による）、（ｂ）疾患または医学的状態を寛解すること（患者において疾患または医学的状態の除去または後退をもたらすことによるなど）；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること（患者において疾患または医学的状態の発症を緩徐化または抑止することによるなど）；あるいは（ｄ）患者において疾患または医学的状態の症状を緩和すること。例えば、「高血圧を治療する」という用語には、高血圧が起こることを予防すること、高血圧を寛解すること、高血圧を抑制すること、および高血圧の症状を緩和する（例えば、血圧を下げる）ことが含まれる。「患者」という用語には、特定の疾患もしくは医学的状態の治療もしくは疾患の予防を必要としている、または特定の疾患もしくは医学的状態の疾患の予防もしくは治療のために現在治療されている、ヒトなどの哺乳動物、および本発明の化合物がアッセイにおいて評価または使用される試験対象、例えば動物モデルが含まれることが意図される。
【０１０２】
本明細書において使用される全ての他の用語は、それらが関係する当業者によって理解されるようなそれらの通常の意味を有することが意図される。
【０１０３】
一般の合成手順
本発明の化合物は、下記の一般法、実施例に記載された手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。下記の手順は、本発明の特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって、同様に調製することができることが理解される。典型的または好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が所与である場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件もまた使用することができることはまた理解されるであろう。最適な反応条件は、様々な反応パラメーター（使用する特定の反応物、溶媒および量など）によって典型的には変化する一方、当業者は、慣用的な最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
【０１０４】
さらに、当業者であれば明らかであろうように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを妨げるために必要であるか、または望ましいことがある。特定の官能基のために適した保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護のために適した条件および試薬は、当技術分野において周知である。本明細書に記載されている手順において例示されているもの以外の保護基を、所望であれば使用し得る。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびそこに引用されている参考文献に記載されている。さらに具体的には、下記の略語および試薬は、下記で示すスキームにおいて使用される。
【０１０５】
Ｐ１は、アミノ基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「アミノ保護基」を表す。代表的なアミノ保護基には、それだけに限らないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが含まれる。標準的な脱保護技術を使用して、Ｐ１基が除去される。例えば、ＢＯＣ基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができ、一方Ｃｂｚ基は、アルコール性溶媒中のＨ２（１ａｔｍ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの接触水素化条件を用いることによって除去することができる。
【０１０６】
Ｐ２は、カルボキシ基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「カルボキシ保護基」を表す。代表的なカルボキシ保護基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ２基が除去され、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ２がメチルであるとき、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが一般に使用され、Ｐ２がｔ−ブチルであるときＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般に使用され、Ｐ２がベンジルであるときＨ２／Ｐｄ／Ｃを使用し得る。
【０１０７】
Ｐ３は、チオール基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「チオール保護基」を表す。代表的なチオール保護基には、それだけに限らないが、エーテル、エステル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など）などが含まれる。ＮａＯＨ、第一級アルキルアミン、およびヒドラジンなどの標準的な脱保護技術および試薬を使用して、Ｐ３基を除去し得る。
【０１０８】
Ｐ４は、テトラゾール基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「テトラゾール保護基」を表す。代表的なテトラゾール保護基には、それだけに限らないが、トリチルおよびジフェニルメチルが含まれる。ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの標準的な脱保護技術および試薬を使用して、Ｐ４基を除去し得る。
【０１０９】
Ｐ５は、ヒドロキシル基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「ヒドロキシル保護基」を表す。代表的なヒドロキシル保護基には、それだけに限らないが、Ｃ１〜６アルキル；トリＣ１〜６アルキルシリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）など）を含めたシリル基；Ｃ１〜６アルカノイル基（ホルミル、アセチル、およびピバロイルなど）、ならびに芳香族アシル基（ベンゾイルなど）を含めたエステル（アシル基）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）などが含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ５基が除去され、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ５がベンジルであるときＨ２／Ｐｄ／Ｃが一般に使用され、一方Ｐ５がアシル基であるときＮａＯＨが一般に使用される。
【０１１０】
Ｐ６は、スルホンアミド基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「スルホンアミド保護基」を表す。代表的なスルホンアミド保護基には、それだけに限らないが、ｔ−ブチル基およびアシル基が含まれる。例示的アシル基には、脂肪族低級アシル基（ホルミル基、アセチル基、フェニルアセチル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイル基など）、ならびに芳香族アシル基（ベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルなど）が含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ６基が除去され、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ６がｔ−ブチルであるときＨＣｌが一般に使用され、一方Ｐ６がアシル基であるときＮａＯＨが一般に使用される。
【０１１１】
さらに、Ｌは、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味するために本明細書において使用される用語である「脱離基」を示すために使用される。例示として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（メシレート、トリフレート、トシレート、ブロシラート、ノシラートなど）；ならびにアシルオキシ基（アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）などが含まれる。
【０１１２】
これらのスキームにおいて使用するための適切な塩基には、例示として、限定的ではなく、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が含まれる。
【０１１３】
これらのスキームにおいて使用するための適切な不活性希釈剤または溶媒には、例示として、限定的ではなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが含まれる。
【０１１４】
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬には、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。カップリング反応は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で不活性希釈剤中で行われ、従来のアミド結合形成条件下で行われる。
【０１１５】
全ての反応は典型的には、約−７８℃〜１００℃の範囲の温度、例えば室温で行われる。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって完了するまでモニターし得る。反応は、数分で完了することがあり、または数時間、典型的には１〜２時間および４８時間までかかることがある。完了すると、このように得られた混合物または反応生成物は、所望の生成物を得るためにさらに処理し得る。例えば、このように得られた混合物または反応生成物は、下記の手順の１つまたは複数に供し得る。濃縮または分配（例えば、ＥｔＯＡｃと水との間、またはＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦと１Ｍのリン酸との間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムによる）；洗浄（例えば、飽和ＮａＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１ＭのＮａＯＨによる）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４で、Ｎａ２ＳＯ４で、または減圧中で）；濾過；結晶化（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮（例えば、減圧中で）；ならびに／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、もしくは結晶化）。
【０１１６】
例示として、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、式１の化合物を式２の化合物とカップリングさせることによって調製することができる。
【０１１７】
【化３０】
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Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊を表し、Ｒ１＊は、Ｒ１または保護された形態のＲ１、例えば、−テトラゾリル−ＢＯＣ、または次いでテトラゾリルに変換される−ＣＮなどのＲ１の前駆体である。Ｒ４＊は、Ｒ４または保護された形態のＲ４を表す。したがって、Ｒ１＊がＲ１を表し、Ｒ４＊がＲ４を表すとき、反応は、カップリングステップの後に完了する。
【０１１８】
一方、Ｒ１＊が保護された形態のＲ１を表し、かつ／またはＲ４＊が保護された形態のＲ４を表すとき、後続の全体的または連続的な脱保護ステップによって、保護されていない化合物が得られることになる。同様に、Ｒ１＊がＲ１の前駆体を表すとき、後続の変換ステップによって、所望の化合物が得られることになる。脱保護のための試薬および条件は、化合物中の保護基の性質によって様々である。したがって、本発明の化合物の１つの調製方法は、化合物（１）と（２）とをカップリングさせ、Ｒ１＊が保護された形態のＲ１であり、かつ／またはＲ４＊が保護された形態のＲ４であるとき、任意選択の脱保護ステップを伴い、これによって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成することを含む。
【０１１９】
式１の化合物の例として、以下のものが挙げられる：
５−プロピル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸；
５−エトキシ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸；
４−［２−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［２−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［３−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［３−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［３，５−ジフルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［３，５−ジフルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
４−プロピル−５−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸；
４−エトキシ−５−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸；
５−［２−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［２−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［３−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［３−フルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［３，５−ジフルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［３，５−ジフルオロ−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−４−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
４−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
４−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−５−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［２−フルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［２−フルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−５−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［３−フルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［３−フルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−５−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［３，５−ジフルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
４−［３，５−ジフルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−５−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
５−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−４−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
５−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−４−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［２−フルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−４−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［２−フルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−４−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［３−フルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−４−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［３−フルオロ−２（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−４−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸；
５−［３，５−ジフルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−４−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸；および
５−［３，５−ジフルオロ−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）］−４−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸。
【０１２０】
式２の化合物の例として、以下のものが挙げられる。
【０１２１】
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルジスルファニル）−１−ベンジルエチルアミン；
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンチルジスルファニルメチル）−３−メチルブチルアミン（二量体）；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）酪酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−ブロモフェニル）酪酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−フェニル酪酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）酪酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メチルフェニル）酪酸；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）酪酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル；
３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル；
［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジルオキシホルミルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
［１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
［１−（２−クロロベンジル）−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；および
３−アミノ−２，Ｎ−ジヒドロキシ−４−フェニルブチルアミド。
他の保護された形態、脱保護された形態、異性体、およびラセミ混合物を使用してもよい。
【０１２２】
本明細書に記載の特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、例えば、式Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物またはこれらの塩を含めて、そうした化合物を本発明のさらなる態様として提供する。
【０１２３】
【化３１】
2012533626.tif 000033
［式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり、Ａｒ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義した通りであり、Ｒ１＊は、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６またはテトラゾリル−Ｐ４であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基である。］
【０１２４】
【化３２】
2012533626.tif 000034
［式中、Ａｒ、Ｚ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉについて定義した通りであり、Ｒ４＊は、−ＣＨ２−Ｓ−Ｐ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、または−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯ−Ｐ２であり、Ｒ４ｂは、式Ｉについて定義した通りであり、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基である。］
【０１２５】
【化３３】
2012533626.tif 000035
［式中、Ａｒ＊はＡｒ−Ｒ１＊であり、Ａｒ、Ｚ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉについて定義した通りであり、Ｒ１＊は、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６またはテトラゾリル−Ｐ４であり、Ｒ４＊は、−ＣＨ２−Ｓ−Ｐ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、または−ＣＨ（Ｒ４ｂ）ＣＯＯ−Ｐ２であり、Ｒ４ｂは、式Ｉについて定義した通りであり、Ｐ２はカルボキシ保護基であり、Ｐ３はチオール保護基であり、Ｐ４はテトラゾール保護基であり、Ｐ５はヒドロキシル保護基であり、Ｐ６はスルホンアミド保護基である。］したがって、本発明の化合物を調製する別の方法は、式Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物の脱保護を伴う。
【０１２６】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、下記に示される実施例に記載する。
【０１２７】
有用性
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ  １型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に対して選択的である。本発明の化合物はまた、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を有し、すなわち、これらの化合物は、酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態では、この化合物は、アンジオテンシン変換酵素の有意な阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は、活性薬物、およびプロドラッグでよい。したがって、本発明の化合物の活性を論じるとき、任意のこのようなプロドラッグは、一度代謝されると、期待される活性を有することが理解される。
【０１２８】
ＡＴ１受容体に対する化合物の親和性の１つの尺度は、ＡＴ１受容体への結合についての阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの底１０に対する負の対数である。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの尺度は、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大値の半分の阻害をもたらす化合物の濃度である阻害濃度（ＩＣ５０）である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の底１０に対する負の対数である。ＡＴ１受容体において約５．０以上のｐＫｉを示し、ＮＥＰについて約５．０以上のｐＩＣ５０を示すものを含めて、ＡＴ１受容体拮抗活性とＮＥＰ酵素阻害活性との両方を有する本発明の化合物を特に対象とする。
【０１２９】
一実施形態では、対象とする化合物は、ＡＴ１受容体において≧約６．０のｐＫｉ、ＡＴ１受容体において≧約７．０のｐＫｉ、またはＡＴ１受容体において≧約８．０のｐＫｉを有する。対象とする化合物にはまた、ＮＥＰについて≧約６．０のｐＩＣ５０、またはＮＥＰについて≧約７．０のｐＩＣ５０を有するものが含まれる。別の実施形態では、対象とする化合物は、ＡＴ１受容体において約８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉ、およびＮＥＰについて約７．０〜１０．０の範囲のｐＩＣ５０を有する。
【０１３０】
別の実施形態では、特に対象とする化合物は、ＡＴ１受容体への結合について約７．５以上のｐＫｉ、およびＮＥＰ酵素について約７．０以上のｐＩＣ５０を有する。別の実施形態では、対象とする化合物は、約８．０以上のｐＫｉおよび約８．０以上のｐＩＣ５０を有する。
【０１３１】
場合によっては、本発明の化合物は、二重活性をまだ有する一方で、弱いＡＴ１受容体アンタゴニスト活性または弱いＮＥＰ阻害活性を有し得ることが注目される。このような場合、これらの化合物は依然として、主に各々ＮＥＰ阻害剤もしくはＡＴ１受容体アンタゴニストのいずれかとして有用性を有する、または研究ツールとして有用性を有することを当業者であれば理解するであろう。
【０１３２】
ＡＴ１受容体結合および／またはＮＥＰ阻害活性などの本発明の化合物の特性を決定するための例示的アッセイは、実施例に記載されており、例示としておよび限定的ではなく、ＡＴ１結合およびＡＴ２結合（アッセイ１に記載されている）、ならびにＮＥＰ阻害（アッセイ２に記載されている）を測定するアッセイが含まれる。有用な第２のアッセイには、ＡＣＥ阻害（またアッセイ２に記載されている）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ  ３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するためのアッセイが含まれる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰについてのインビボ阻害効力を評価するための薬力学的アッセイは、アッセイ３に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、（１９８５年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ７（補遺Ｉ）：Ｉ−３５〜Ｉ−４２およびＷｉｇｌｅら、（１９９２年）Ｃａｎ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ７０巻：１５２５〜１５２８頁をまた参照されたい）、そこではＡＴ１阻害は、アンジオテンシンＩＩの昇圧反応の阻害割合として測定され、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害割合として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加する尿中の環状グアノシン３’、５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）排出量として測定される。有用なインビボアッセイには、ＡＴ１受容体遮断を測定するために有用であるレニン依存性高血圧モデルである意識のある自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル（アッセイ４に記載されている；Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁、およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５巻：３４９〜３６２頁をまた参照されたい）、ＮＥＰ活性を測定するために有用である容量依存性高血圧モデルであるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）の意識のあるラットモデル（アッセイ５に記載されている；Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４巻：４１９〜４２４頁、Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３４巻（４号）：９０７〜９１３頁、およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）前出をまた参照されたい）が含まれる。ＳＨＲモデルとＤＯＣＡ塩モデルとの両方は、試験化合物が血圧を低下させる能力を評価するために有用である。ＤＯＣＡ塩モデルはまた、血圧の上昇を予防または遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。本発明の化合物は、上に列挙されているアッセイのいずれか、または同様の性質のアッセイにおいて、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することが期待される。したがって、上記のアッセイは、本発明の化合物の治療上の有用性、例えば、降圧剤としてのそれらの有用性を決定することにおいて有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者には周知の他のインビトロおよびインビボアッセイを使用して示すことができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗および／またはＮＥＰ阻害に反応する医学的状態の治療および／または予防に有用であることが期待される。したがって、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患っている患者は、治療有効量の本発明の化合物を投与されることによって治療できることが期待される。例えば、ＡＴ１受容体を拮抗し、したがってその受容体に対するアンジオテンシンＩＩの作用を妨げることによって、これらの化合物は、強力な昇圧剤であるアンジオテンシンＩＩによって生じる血圧の上昇を予防することにおいて有用性を見出されることが期待される。さらに、ＮＥＰを阻害することによって、この化合物はまた、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド（ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰおよび血管作動性腸ペプチドなど）の生物学的作用を増強することが期待される。本発明の化合物は、例えば、ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強することによって、緑内障の治療に有用であることが期待される。これらの化合物はまた、例えば、腎臓系、中枢神経系、生殖系および胃腸系に対して他の生理作用を有することが期待される。
【０１３４】
本発明の化合物は、心血管疾患および腎疾患などの医学的状態を治療および／または予防することにおいて有用性を見出されることが期待される。特に対象とする心血管疾患には、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性非代償性心不全などの心不全が含まれる。特に対象とする腎疾患には、糖尿病性腎症および慢性腎臓疾患が含まれる。本発明の一実施形態は、高血圧を治療するための方法に関し、この方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。典型的には、治療有効量は、患者の血圧を下げるのに十分な量である。一実施形態では、化合物は、経口剤形として投与される。
【０１３５】
本発明の別の実施形態は、心不全を治療するための方法に関し、この方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。典型的には、治療有効量は、血圧を下げ、かつ／または腎機能を改善するのに十分な量である。一実施形態では、化合物は、静脈内剤形として投与される。心不全を治療するために使用されるとき、化合物は、利尿剤、ナトリウム利尿ペプチド、およびアデノシン受容体アンタゴニストなどの他の治療剤と組み合わせて投与し得る。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、予防的治療において、例えば、心筋梗塞後の心不全の進行の予防、血管形成術後の動脈の再狭窄の予防、血管手術後の血管壁の肥厚の予防、アテローム性動脈硬化の予防、および糖尿病性脈管障害の予防において有用であることが期待されている。
【０１３７】
さらに、ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害するエンケファリナーゼを阻害することが期待され、したがって、このような化合物はまた、鎮痛剤として有用性を見出し得る。それらのＮＥＰ阻害特性によって、本発明の化合物はまた、鎮咳薬および止瀉薬として有用であり（例えば、水様下痢の治療のための）、生理不順、早産、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（例えば、男性および女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性および女性の性的機能不全（男性の勃起不全および女性の性的刺激障害を含めた）の治療において有用性を見出されることが期待されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性患者が性的表現において満足を見出すことが困難またはできないとして定義されることが多い、女性の性的機能不全の治療において有用であることが期待されている。これは、限定的ではなく、例示として、性的欲求低下障害、性的刺激障害、オルガスム障害および性的疼痛障害を含めた種々の多様な女性の性的障害を包含する。このような障害、特に女性の性的機能不全を治療するために使用されるとき、本発明の化合物は、下記の第２の薬剤（ＰＤＥ５阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン）の１種または複数と合わせてもよい。
【０１３８】
用量当たり投与される本発明の化合物の量、または１日当たり投与される総量は、予め定めてもよく、または患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重、および身体全体の健康、患者の活性剤への耐性、投与経路、薬理学的考察（投与される化合物および任意の第２の薬剤の活性、効力、薬物動態および毒物学的検査プロファイルなど）などを含めた多数の要因を考慮に入れることによって、個々の患者に基づいて決定されてもよい。疾患または医学的状態（高血圧など）を患っている患者の治療は、所定の投与量または治療を行う医師によって決定される投与量から始めることができ、疾患または医学的状態の症状を予防、寛解、抑制、または緩和するのに必要な期間続ける。このような治療を受けている患者を、典型的には定期的にモニターし、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の治療において、血圧測定を使用して、治療の有効性を決定し得る。本明細書に記載されている他の疾患および状態についての同様の指標は周知であり、治療を行う医師にとって容易に利用可能である。医師による連続モニタリングによって、いつでも最適な量の本発明の化合物が投与されることが確実となり、かつ治療期間の決定を容易にする。第２の薬剤がまた投与されるときに、それらの選択、投与量、および治療の期間についてまた調整が必要となることがあるため、これは特に重要である。このようにして、治療計画および投与スケジュールでは、所望の有効性を示す最も低い量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要である限りにのみ投与が続けられるように、治療に亘って調節することができる。
【０１３９】
本発明の化合物はＡＴ１受容体アンタゴニスト活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を有するので、このような化合物はまた、例えばＡＴ１受容体もしくはＮＥＰ酵素が役割を果たしている疾患を研究するために、ＡＴ１受容体もしくはＮＥＰ酵素を有する生物学的系または生物学的試料を調査または研究するための研究ツールとして有用である。ＡＴ１受容体および／もしくはＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物学的系または生物学的試料は、インビトロまたはインビボで行い得るような研究において用いてもよい。このような研究に適した代表的な生物学的系または生物学的試料には、それだけに限らないが、細胞、細胞抽出物、形質膜、組織試料、摘出器官、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが含まれ、哺乳動物を特に対象とする。本発明の特定の一実施形態では、哺乳動物におけるＡＴ１受容体は、ＡＴ１を拮抗する量の本発明の化合物を投与することによって拮抗される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、ＮＥＰを阻害する量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物はまた、このような化合物を使用した生物学的アッセイを行うことによって研究ツールとして使用することができる。
【０１４０】
研究ツールとして使用する場合、ＡＴ１受容体および／もしくはＮＥＰ酵素を含む生物学的系または生物学的試料を、典型的にはＡＴ１受容体を拮抗またはＮＥＰ酵素を阻害する量の本発明の化合物と接触させる。生物学的系または生物学的試料を化合物に曝露した後、結合アッセイにおいて受容体結合を測定すること、あるいは機能アッセイにおいてリガンドが媒介する変化を測定することによるなど従来の手順および装置を使用して、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害する作用を決定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させること、化合物を哺乳動物に、例えばｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．またはｓ．ｃ．投与などによって投与することを包含する。この決定ステップは、反応を測定すること（定量分析）を伴うことがあり、または観察を行う（定性分析）ことを伴うことがある。反応を測定することは、放射性リガンド結合アッセイ、および機能アッセイにおけるリガンドが媒介する変化の測定などの従来の手順および装置を使用して、例えば、生物学的系または生物学的試料に対する化合物の作用を決定することを伴う。アッセイ結果を使用して、活性レベル、ならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＡＴ１受容体を拮抗および／またはＮＥＰ酵素を阻害する量を決定することができる。典型的には、決定ステップは、ＡＴ１受容体リガンドが媒介する作用を決定すること、および／またはＮＥＰ酵素を阻害する作用を決定することを伴う。
【０１４１】
さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究ツールとして使用することができ、したがってまた例えば、ＡＴ１受容体拮抗活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新規な化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。このように、本発明の化合物を、アッセイにおいて標準物質として使用して、試験化合物によって得た結果および本発明の化合物によって得た結果の比較を可能にし、もしあれば、ほぼ同じまたはより優れた活性を有するそれらの試験化合物を同定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群についてのＫｉデータ（例えば、結合アッセイによって決定されるような）を、本発明の化合物についてのＫｉデータと比較して、もしあれば所望特性を有する試験化合物、例えば、本発明の化合物とほぼ同じまたはより優れたＫｉ値を有する試験化合物を同定する。本発明のこの態様には、別々の実施形態として、（適当なアッセイを使用した）比較データの生成および試験データの分析の両方が含まれ、対象とする試験化合物を同定する。したがって、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供するステップ（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる）と、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値と、ステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを含む方法によって、試験化合物を生物学的アッセイにおいて評価することができる。例示的生物学的アッセイには、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。
【０１４２】
医薬組成物および製剤
本発明の化合物は典型的には、医薬組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、それだけに限らないが、経口、直腸、腔、経鼻、吸入、（経皮を含めた）局所、眼球、および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与し得る。さらに、本発明の化合物は、１日当たり多回用量（例えば、１日２回、３回、もしくは４回）で、単一の１日用量または単一の週用量で、例えば経口投与し得る。特定の投与方法に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）は、本明細書において論じられている医薬組成物に使用することができることが理解されるであろう。
【０１４３】
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、所望であれば他の治療剤および／または製剤化剤を含有し得る。組成物について論じるとき、「本発明の化合物」はまた、それを担体などの製剤の他の成分と区別するために、本明細書において「活性剤」と称してもよい。したがって、「活性剤」という用語には、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグが含まれることが理解される。
【０１４４】
本発明の医薬組成物は典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者でれば、医薬組成物は、バルク組成物におけるなど治療有効量を超えて含有し得るか、または治療有効量未満、すなわち治療有効量を達成するために多回投与のために設計された個々の単位用量を含有し得ることを理解するであろう。典型的には、組成物は、約０．０１〜１０重量％などの約０．０１〜３０重量％を含めた約０．０１〜９５重量％の活性剤を含有し、実際の量は製剤それ自体、投与経路、投与頻度などによって決まる。一実施形態では、例えば、経口剤形に適した組成物は、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有し得る。
【０１４５】
任意の従来の担体または添加剤を、本発明の医薬組成物において使用してもよい。特定の担体もしくは添加剤、または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために使用される投与方法または医学的状態もしくは病態のタイプによって決まるであろう。これに関して、特定の投与方法のための適切な組成物の調製は、十分に製薬技術における当業者の範囲内である。さらに、このような組成物において使用される担体または添加剤は市販されている。さらに例示するために、従来の製剤の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ．  Ｃ．  Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
【０１４６】
薬学的に許容される担体の役割を果たすことができる材料の代表的な例には、それだけに限らないが、下記が含められる。糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロース、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）など）；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（カカオバターおよび坐薬蝋など）；油（落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；圧縮噴射ガス（クロロフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボンなど）；ならびに医薬組成物中に用いられている他の無毒性の適合性物質。
【０１４７】
医薬組成物は典型的には、活性剤を、薬学的に許容される担体および１種または複数の任意選択の成分と徹底的および本質的に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、このように得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形または充填してもよい。
【０１４８】
本発明の化合物がチオール基を含有する製剤において、ジスルフィドを形成するチオールの酸化を最小化または除去するためにさらなる考慮をしてもよい。固形製剤において、これは乾燥時間を減少させ、製剤の含水率を低下させ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの材料、ならびにラクトースと微結晶性セルロースとの混合物などの材料を含むことによって達成し得る。液体製剤において、チオールの安定性は、アミノ酸、酸化防止剤、またはエデト酸二ナトリウムとアスコルビン酸との組合せを加えることによって改善し得る。
【０１４９】
一実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。経口投与に適した組成物は、各々が所定の量の活性剤を含有する、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤、水中油型もしくは油中水型液体エマルジョン、エリキシル剤またはシロップ剤などの形態でよい。
【０１５０】
固体剤形での経口投与（カプセル剤、錠剤、丸剤など）を意図するとき、組成物は典型的には、活性剤と、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む。固体剤形はまた、充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；湿潤剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど）；溶解遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイト粘土など）；滑沢剤（滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物など）；着色剤；ならびに緩衝剤を含み得る。
【０１５１】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤および酸化防止剤もまた、医薬組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル剤、丸剤などのための例示的コーティング剤には、腸溶性コーティングのために使用されるもの（酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、水溶性酸化防止剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性酸化防止剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）などが含まれる。
【０１５２】
例示として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、組成物をまた製剤して、活性剤の持続放出または制御放出を実現し得る。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含有してもよく、任意選択で遅延した態様で、消化管の特定の部分において活性剤のみ、またはそれを優先的に放出するように製剤してもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。活性剤はまた、任意選択で、上記の賦形剤の１種または複数を有するマイクロカプセル化形態でよい。
【０１５３】
経口投与のための適切な液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は典型的には、活性剤および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など）を含む。懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含有し得る。
【０１５４】
経口投与を対象とするとき、本発明の医薬組成物は、単位剤形にパッケージングしてもよい。「単位剤形」という用語は、患者に投与するのに適した物理的に個別の単位を意味し、すなわち、各ユニットは、単独でまたは１つもしくは複数のさらなる単位と組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算した所定の量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などでよい。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は一般に、周知の送達装置（ネブライザー、乾燥粉末、または定量吸入器など）を使用することによって投与される。ネブライザー装置は、組成物を患者の気道中に運ばれる霧として噴霧する高速空気流を生じさせる。例示的なネブライザー製剤は、担体に溶解して溶液を形成した活性剤を含むか、または微粉状にして担体と合わせられて呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成した活性剤を含む。乾燥粉末吸入器は、吸気の間に患者の気流中に分散する易流動性粉末として活性剤を投与する。例示的な乾燥粉末製剤は、賦形剤（ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなど）とドライブレンドした活性剤を含む。定量吸入器は、圧縮噴射ガスを使用して一定量の活性剤を放出する。例示的な定量製剤は、液化噴射剤（クロロフルオロカーボンもしくはハイドロフルオロアルカンなど）中の活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意選択の成分には、共溶媒（エタノールまたはペンタンなど）、ならびに界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれる。このような組成物は典型的には、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製される。懸濁液を調製するために、活性剤を超微粉砕し、次いで噴射剤と合わせる。あるいは、懸濁状製剤は、界面活性剤のコーティングを活性剤の微粉化粒子上に噴霧乾燥することによって調製することができる。次いで、製剤を、エアロゾル缶に充填し、それが吸入器の一部を形成する。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、非経口的に（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、または腹腔内注射によって）投与することができる。このような投与のために、活性剤は、無菌溶液剤、懸濁剤、または乳剤で提供される。このような製剤を調製するための例示的溶媒には、水、生理食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコールなど）、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などが含まれる。非経口製剤はまた、１種または複数の酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含有し得る。界面活性剤、さらなる安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基もしくは緩衝液）および酸化防止剤は、製剤に安定性を与えるために、例えば、化合物中に存在し得るエステル結合およびアミド結合の加水分解、またはチオールの二量体化を最小化または回避するために特に有用である。これらの製剤は、無菌の注射可能な媒質、滅菌剤、濾過、照射、または熱を使用することによって無菌にし得る。特定の一実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンには、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロース中におけるような、結合によって１，４位において連結している６個以上のα−Ｄ−グルコピラノースユニットを含有する環状分子が含まれる。例示的シクロデキストリンには、シクロデキストリン誘導体（ヒドロキシプロピルおよびスルホブチルエーテルシクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなど）など）が含まれる。このような製剤のための例示的緩衝液には、カルボン酸をベースとする緩衝液（クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液など）が含まれる。
【０１５７】
本発明の化合物はまた、公知の経皮的送達系および賦形剤を使用して経皮的に投与することができる。例えば、化合物は、浸透促進剤（プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合することができ、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めたさらなる賦形剤は、所望であればこのような経皮的組成物中で使用してもよい。
【０１５８】
所望であれば、本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて投与し得る。したがって、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、利尿剤、β１アドレナリン作動性受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、およびこれらの組合せの群から選択される１種または複数の薬物（また「第２の薬剤（複数可）」とも称される）をさらに含み得る。このような治療剤は当技術分野で周知であり、具体例は本明細書に記載されている。本発明の化合物を第２の薬剤と合わせることによって、３重療法を達成することができる；２種のみの活性成分を使用して、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性、ＮＥＰ阻害活性、および第２の薬剤（例えば、β１アドレナリン作動性受容体遮断剤）と関連する活性を達成することができる。２種の活性成分を含有する組成物は、３種の活性成分を含有する組成物より典型的には製剤が容易であるため、このような２種成分の組成物は、３種の活性成分を含有する組成物よりも有意な利点を提供する。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性剤、および薬学的に許容される担体を含む。第３、第４などの活性剤をまた組成物に含んでもよい。併用療法において、投与される本発明の化合物の量、および第２の薬剤の量は、単独療法において典型的に投与される量よりも少ないことがある。
【０１５９】
本発明の化合物は、第２の活性剤と物理的に混合されて両方の薬剤を含有する組成物を形成し得るか、または各薬剤は、患者に同時にまたは別々の時に投与される、別々で異なる組成物中に存在し得る。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および装置を使用して第２の活性剤と合わせ、本発明の化合物および第２の活性剤を含む活性剤の組合せを形成することができる。さらに、これらの活性剤は、薬学的に許容される担体と合わせ、本発明の化合物、第２の活性剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成し得る。この実施形態では、組成物の成分は、典型的には混合またはブレンドされ、物理的混合物が生じる。次いで、物理的混合物は、本明細書に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与される。
【０１６０】
あるいは、活性剤は、患者に投与する前に別々で異なるままでよい。この実施形態では、薬剤は、投与前に物理的に一緒に混合されず、同時または別々の時に別々な組成物として投与される。このような組成物は、別々にパッケージングしてもよく、キット中に一緒にパッケージングしてもよい。別々の時に投与されるとき、第２の薬剤は典型的には、本発明の化合物の投与と同時から投与後約２４時間までの範囲で、本発明の化合物の投与後２４時間未満で投与される。これはまた順次投与と称される。したがって、本発明の化合物は、２種の錠剤を使用して別の活性剤と同時または順次に経口投与することができ、１つの錠剤が各々の活性剤のためにあり、順次とは、本発明の化合物の投与の直後に、または所定の時間後（例えば、１時間後もしくは３時間後）に投与することを意味し得る。あるいは、組合せは、異なる投与経路によって、すなわち、１つは経口で、他方は吸入によって投与され得る。
【０１６１】
一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量で、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書において記載されている第２の薬剤の１種または複数を含む少なくとも１種のさらなる剤形とを含む。第１の剤形および第２の（または第３などの）剤形は、患者における疾患または医学的状態の治療または予防のための治療有効量の活性剤を一緒に構成する。
【０１６２】
第２の薬剤（複数可）は、含まれているとき、本発明の化合物と同時投与されたときに治療的に有益な効果を生じる量で典型的に投与されるように、治療有効量で存在する。第２の薬剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態でよい。第２の薬剤はまた、プロドラッグの形態、例えば、エステル化されたカルボン酸基を有する化合物でよい。したがって、本明細書において列挙されている第２の薬剤は、全てのこのような形態を含むことを意図し、市販であるか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
【０１６３】
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤には、それだけに限らないが、炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど）；ループ利尿剤（スルホンアミド誘導体（アセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニド、ブメタニド、ブタゾールアミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキソールアミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなど）、ならびに非スルホンアミド利尿剤（エタクリン酸など）、ならびに他のフェノキシ酢酸化合物（チエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバートなど）が含まれる）；浸透圧利尿剤（マンニトールなど）；カリウム保持性利尿剤（アルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトンなど）、ならびにＮａ＋チャネル阻害剤（アミロリドおよびトリアムテレンなど）が含まれる）；チアジドおよびチアジド様利尿剤（アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジドなど）；ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、１日当たり約５〜５０ｍｇ、より典型的には１日当たり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般の投与量は、１日当たり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、β１アドレナリン作動性受容体遮断剤と組み合わせて投与されることができる。代表的なβ１アドレナリン作動性受容体遮断剤には、それだけに限らないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール（コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロールなど）、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の一実施形態では、β１アドレナリン作動性受容体遮断剤は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。
【０１６５】
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤には、それだけに限らないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤には、それだけに限らないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。
【０１６７】
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ  １型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢには、それだけに限らないが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エンブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキシミル、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびこれらの組合せから選択される。例示的な塩には、エプロサルタンメシル酸塩、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが含まれる。典型的には、ＡＲＢは、用量毎に約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、例示的な１日投与量は１日当たり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤には、それだけに限らないが、カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；ＨｅｐｗｏｒｔｈらへのＷＯ２００６／０２７６８０に記載されている３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグであるＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグであるラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチル���ステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ＫｈｄｅｒらへのＷＯ２００７／１０６７０８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）に記載されている、ダグルトリル［（３Ｓ，２’Ｒ）−３−｛１−［２’−（エトキシカルボニル）−４’−フェニルブチル］−シクロペンタン−１−カルボニルアミノ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸］；ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ＮＥＰ阻害剤は、１日当たり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な１日投与量は、１日当たり５０〜７００ｍｇ、より一般には１日当たり１００〜６００ｍｇ、または１００〜３００ｍｇの範囲である。
【０１６９】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤには、それだけに限らないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラク、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
【０１７０】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤には、それだけに限らないが、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンなど）；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、ならびにこれらの組合せが含まれる。
【０１７１】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病薬には、注射可能な薬物、および経口的に有効な薬物、ならびにこれらの組合せが含まれる。注射可能な薬物の例には、それだけに限らないが、インスリンおよびインスリン誘導体が含まれる。経口的に有効な薬物の例には、それだけに限らないが、ビグアニド（メトホルミン；グルカゴンアンタゴニストなど）；α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースおよびミグリトールなど）；メグリチニド（レパグリニド、オキサジアゾリジンジオンなど）；スルホニル尿素（クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど）；チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）、ならびにこれらの組合せが含まれる。
【０１７２】
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤には、それだけに限らないが、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリン、およびこれらの組合せが含まれる。本発明の化合物はまた、レニン阻害剤と組み合わせて投与され得、その例には、それだけに限らないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが含まれる。別の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例には、それだけに限らないが、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタン、およびこれらの組合せが含まれる。本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素阻害剤と組み合わせて投与されてもよく、その例には、それだけに限らないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが含まれる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与され、代表的なアルドステロンアンタゴニストには、それだけに限らないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが含まれる。
【０１７３】
合わせた治療剤はまた、本発明の化合物とのさらなる併用療法において有益であり得る。例えば、商標Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）で販売されているＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジドとの組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩の形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）との組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンとの組合せはまた、全て、本発明の化合物と共に使用してもよい。二重活性剤はまた、本発明の化合物との併用療法において有益であり得る。例えば、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤（ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド，［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラト；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ゲンパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラット；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リジルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；ならびに組合せなど）をまた含めてもよい。特定の一実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラト、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラット、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
【０１７４】
α２−アドレナリン作動性受容体アゴニストおよびバソプレシン受容体アンタゴニストなどの他の治療剤もまた、併用療法において有益であり得る。例示的α２−アドレナリン作動性受容体アゴニストには、クロニジン、デキスメデトミジン、およびグアンファシンが含まれる。例示的バソプレシン受容体アンタゴニストには、トルバプタンが含まれる。
【０１７５】
下記の製剤は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
【０１７６】
経口投与のための例示的硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース４４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１０ｇを、徹底的にブレンドする。次いで、このように得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル毎に５００ｍｇの組成物）。あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに充填する（カプセル毎に２００ｍｇの組成物）。
【０１７７】
経口投与のための例示的ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセルに充填する（カプセル毎に３００ｍｇの組成物）。
【０１７８】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０３；２６０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）に充填する（カプセル毎に３００ｍｇの組成物）。
【０１７９】
経口投与のための例示的錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）をＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、徹底的に混合する。このように生成された顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液（滅菌水中の１０％溶液として４ｍｇ）を、カルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、および滑石（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石を顆粒に加える。混合後、混合物を錠剤成形機で圧縮し、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１８０】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物を圧縮し、錠剤を形成する（錠剤毎に６６５ｍｇの組成物）。
【０１８１】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物を圧縮し、割線を１本有する錠剤を形成する（錠剤毎に６００ｍｇの組成物）。
【０１８２】
あるいは、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ゼラチンの水溶液（２０ｍｇ）を含むコーンスターチ（１００ｍｇ）と徹底的にブレンドする。混合物を乾燥させ、微粉にする。次いで、微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混合し、顆粒化し、このように得られた混合物を圧縮し、錠剤を形成する（錠剤毎に１００ｍｇの本発明の化合物）。
【０１８３】
経口投与のための例示的懸濁状製剤
下記の成分を混合し、１０ｍＬの懸濁液毎に１００ｍｇの本発明の化合物を含有する懸濁液を形成する。
【０１８４】
【化３４】
2012533626.tif 000036
経口投与のための例示的液体製剤
適切な液体製剤は、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液およびマレイン酸緩衝液などのカルボン酸をベースとする緩衝液を有するものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと事前に混合してもよい）を、１００ｍＭのクエン酸アンモニウム緩衝液とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調節する、または１００ｍＭのクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調節する。このような溶液にはまた、シクロデキストリンなどの可溶化賦形剤が含まれ、例えば溶液には、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが含まれる。
【０１８５】
他の適切な製剤としては、シクロデキストリンを含有する、または含有しない、５％ＮａＨＣＯ３溶液が挙げられる。
【０１８６】
注射による投与のための例示的注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍの酢酸ナトリウム緩衝溶液（２．０ｍＬ）とブレンドする。このように得られた溶液のｐＨを、０．５Ｎの塩酸水溶液または０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を必要に応じて使用してｐＨ４に調節し、次いで十分な注射用水を加え、２０ｍＬの総容量とする。次いで、混合物を滅菌フィルター（０．２２ミクロン）で濾過し、注射による投与に適した無菌溶液を得る。
【０１８７】
吸入による投与のための例示的組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉状にし、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの中身を、例えば乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
【０１８８】
あるいは、微粉状にした本発明の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）に溶解することによって調製した溶液に分散させる。このように得られた懸濁液を噴霧乾燥し、次いで微粉状にし、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉状にした組成物を形成する。次いで、微粉状にした組成物を、吸入器によって投与するとき、１回分毎に約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する定量吸入器カートリッジ中に充填する。
【０１８９】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸で緩衝化した（ｐＨ５）等張生理食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。化合物が溶解するまで、混合物を撹拌し、超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて１ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えることによってｐＨ５に調節する。１回分毎に約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するネブライザー装置を使用して溶液を投与する。
【実施例】
【０１９０】
本発明の特定の実施形態を例示するために下記の調製例および実施例を提供する。しかし、これらの特定の実施形態は、特に明記しない限り本発明の範囲を制限することを決して意図するものではない。
【０１９１】
下記の略語は、他に示さない限り下記の意味を有し、本明細書において使用される定義されていない任意の他の略語は、それらの標準的な、一般に受け入れられる意味を有する。
ＡＣＥ    アンジオテンシン変換酵素
ＡｃＯＨ    酢酸
ＡＰＰ    アミノペプチダーゼＰ
ＡＴ１    アンジオテンシンＩＩ  １型（受容体）
ＡＴ２    アンジオテンシンＩＩ  ２型（受容体）
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ    ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｄｎｐ    ２，４−ジニトロフェニル
ＤＯＣＡ    酢酸デオキシコルチコステロン
ＥＤＣ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＡＴＵ    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＬｉＨＭＤＳ    ヘキサメチルジシラジドリチウム
Ｍｃａ    （７−メトキシクマリン−４−イル）アシル
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥＰ    ネプリライシン（ＥＣ３．４．２４．１１）
ＰＢＳ    リン酸緩衝化生理食塩水
ＳＨＲ    自然発症高血圧ラット
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｔｗｅｅｎ−２０    ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート。
【０１９２】
他に断らない限り、試薬、出発物質および溶媒などの全ての材料は、商業的供給業者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎなど）から購入し、それ以上精製することなく使用した。
【０１９３】
他に断らない限り反応は窒素雰囲気下にて行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）、および質量分析法によってモニターした。その詳細を具体例で示す。分析用ＨＰＬＣにおいて使用した溶媒は、下記の通りであった。溶媒Ａは、９８％Ｈ２Ｏ／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／１．０ｍｌ／ＬのＴＦＡであった。
【０１９４】
反応は、各調製例または実施例において具体的に記載した通りに後処理した。一般に反応混合物は、抽出ならびに他の精製方法（温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿など）によって精製した。さらに、反応混合物は、典型的にはＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより慣用的に精製した。反応の進行は通常、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）によって測定した。異性体の特徴付けは、核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥ）によって行った。反応生成物の特性決定は、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって慣用的に行った。ＮＭＲ測定のために、試料を重水素化された溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、標準的な観察条件下でＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（４００ＭＨｚ）で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た。化合物の質量分析による同定は典型的には、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ  １５０  ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ機器でエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を使用して行った。
【０１９５】
調製例１
２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸
【０１９６】
【化３５】
2012533626.tif 000037
不活性な窒素雰囲気によってパージし、維持しておいたフラスコに、ベンゾニトリル（６０．０ｇ、５８１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（無水）（６００ｍＬ）溶液を入れた。塩化アンモニウム（４０．５ｇ、７５７．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた後、塩化リチウム（２．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物にアジ化ナトリウム（ａｚｉｄｏｓｏｄｉｕｍ）（４９．４ｇ、７５６．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた溶液を、温度を１００℃に保ちながら一晩撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合わせ、減圧中で濃縮した。残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液（３５０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を濃ＨＣｌで２に調整した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（７８．０ｇ）を白色の固体として得た。ＥＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ７Ｈ６Ｎ４の計算値，１４７．１；  実測値１４７．１。
【０１９７】
不活性な窒素雰囲気によってバージし、維持しておいたフラスコに、テトラゾール（５０．０ｇ、３４２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（乾燥）（１５０ｍＬ）溶液を入れた。混合物に０℃のトリエチルアミン（４５．０ｇ、４４４．７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた後クロロトリフェニルメタン（１００．０ｇ、３５８．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過によって集め、濾液ケーキを冷ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）および水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１２５ｇ）を白色の固体として得た。ＥＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２０Ｎ４の計算値，３８９．１，実測値３８９．１。
【０１９８】
不活性な窒素雰囲気によってパージし、維持しておいたフラスコに、保護されたテトラゾール（７０．０ｇ、１８０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（乾燥）（５６０ｍＬ）溶液を入れた。混合物を−２５℃に冷却した。混合物の色が少なくとも５分間赤色のままになるまで、ブチルリチウムを加えて、反応混合物中の微量の水をクエンチした。次いでブチルリチウム（８０．０ｍＬ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を、−２５℃を下回る温度で約４０分かけて混合物に滴下によって加えた。混合物の温度を−５℃に上げ、混合物を−５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を−２５℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（５０．８ｇ、２７０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下によって加えた。混合物を２５〜３５℃の温度に温め、２時間撹拌した。混合物を０〜５℃の範囲に再び冷却し、３％ＡｃＯＨ水溶液（４７０ｍＬ）を３０〜４０分かけてゆっくりと加えた。混合物を３０〜４０分間撹拌し、次いで濾過した。粗生成物を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。次いで粗生成物をＥｔＯＡｃ（１ｇ／１５ｍｌ）からの再結晶によって精製して、表題化合物（５４ｇ）を白色の固体として得た。ＥＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２１ＢＮ４Ｏ２の計算値，４３３．１，実測値４３３．１。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，４００  ｐｐｍ）：  δ（ｐｐｍ）  ＝  ７．９６  （ｂｒ，２Ｈ），７．８４−７．８６  （ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５３  （ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４７  （ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，９Ｈ），７．０８−７．１０  （ｍ，６Ｈ）。
【０２００】
調製例２
（テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸
【０２０１】
【化３６】
2012533626.tif 000038
２−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（１１．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４１．５ｍＬ、５３２．１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（１３．３ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。ｐＨ約９になるまで、絶えず撹拌しながら１０Ｍ  ＮａＯＨを加えた。有機層を抽出し、廃棄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化した。生成物が沈殿し（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）、これを濾過し、乾燥させて、表題化合物（３．５ｇ）を白色の固体として得た。
【０２０２】
調製例３
４−（４−ブロモベンジル）−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸メチルエステル
【０２０３】
【化３７】
2012533626.tif 000039
ｔ−ブチル２−アミノアセテート（１１３．７ｇ、８６６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１０００ｍＬ）溶液を、ベンゾフェノン（１５７．９ｇ、８６６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−メチルベンゼンスルホン酸（１４．９ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、０．１当量）と合わせた。得られた溶液を一晩加熱還流した。次いで混合物を減圧中で濃縮して６００ｍＬとした。混合物を水／氷浴で１５℃に冷却した。生成物が沈殿し、固体を濾過によって集めた。固体を石油エーテル（５×１５０ｍＬ）で洗浄して、ｔ−ブチル２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（１２５ｇ）を白色の固体として得た。
【０２０４】
窒素中でパージし、維持しておいたフラスコに、このアセテート（８０ｇ、２６５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を入れた。これに続いて、−３０℃で撹拌しながらＬｉＨＭＤＳ（２６８．３ｍＬ、１．１当量、１．１Ｍ）を滴下によって加えた。得られた溶液を、液体窒素浴において−３０〜０℃で４時間撹拌した。これに、−３０℃で撹拌しながら、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（６７．７ｇ、２７０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温でさらに１時間撹拌した。次いで水（５００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、ｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）プロパノエート（１１５ｇ）を黄色の固体として得た。この固体（１１５ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（６Ｎ）（３００ｍＬ）溶液を一晩加熱還流した。得られた混合物を減圧中で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄して、２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−プロパン酸塩酸塩（５２．７ｇ）を白色の固体として得た。
【０２０５】
このプロパン酸塩酸塩（５２．７ｇ、１４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（１５ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の水（２００ｍＬ）溶液、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３ｇ、１９７．０ｍｍｏｌ、１．１当量）と合わせた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を減圧中で濃縮し、ＡｃＯＨでｐＨを５に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（１×３００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。粗生成物を石油エーテルで洗浄して、３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパン酸（４５ｇ）を得た。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）  ＝  ８．３７  （１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０８  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．９７  （１Ｈ，ｄ），４．６２  （１Ｈ，ｍ），３．０２−３．２２  （２Ｈ，ｄ），１．４０  （９Ｈ，ｓ）。
【０２０７】
このプロパン酸（４５ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液を、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１５．３ｇ、１５６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３０．１ｇ、１５７．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（２１．２ｇ、１５６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）と合わせた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで水（３００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた混合物を２Ｍクエン酸（２×２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、ｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２６ｇ）を白色の固体として得た。
【０２０８】
このカルバメート（２６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、プロピルマグネシウムブロミド（２９．７ｇ、２０１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下によって加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いてシリカゲルカラムにかけて、ｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソヘキサン−２−イルカルバメート（１４ｇ）を白色の固体として得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）  ＝  ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０４  （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１３  （１Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．１１  （２Ｈ，ｄ），２．４２  （２Ｈ，ｔ），１．５９  （２Ｈ，ｍ），１．４３  （９Ｈ，ｓ），０．９  （３Ｈ，ｔ）。
【０２１０】
このカルバメート（８．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のエーテル（１００ｍＬ）溶液をフラスコに入れ、室温で５時間ＨＣＬガスを導入した。得られた混合物を減圧中で濃縮して、粗製の２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）ヘキサン−３−オン塩酸塩（７．２ｇ）を白色の固体として得た。この固体（７．２ｇ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液およびメチル２−クロロ−２−オキソアセテート（２．９ｇ、１．０当量）を、撹拌しながら滴下したトリエチルアミン（４．７ｇ、２．０当量）と合わせた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いてシリカゲルカラムにかけて、メチル２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−オキソヘキサン−２−イルアミノ）−２−オキソアセテート（４．７ｇ）を白色の固体として得た。
【０２１１】
このオキソアセテート（４．７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の三塩化ホスホリル（３０．３ｇ）溶液を、油浴において１３０℃で２時間撹拌した。次いで水／氷（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。炭酸水素ナトリウムでｐＨを９に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムにかけて、表題化合物（３．２ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＥＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３９。
【０２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）  ＝    ７．４２  （２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．９６  （３Ｈ，ｓ），３．８６  （２Ｈ，ｓ），２．６４  （２Ｈ，ｔ），１．６７  （２Ｈ，ｍ），０．９１  （３Ｈ，ｔ）。
【０２１３】
調製例４
５−プロピル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸
【０２１４】
【化３８】
2012533626.tif 000040
４−（４−ブロモベンジル）−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸メチルエステル（５００．０ｍｇ、１４７４μｍｏｌ）、（テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（３３６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５．２ｍｇ、７３．７μｍｏｌ）、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（７．２ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）からなる溶液を、マイクロ波装置において９０℃で２時間加熱した。ｐＨ７になるまで６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を減圧中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
【０２１５】
５−エトキシ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸、ならびに４−プロピル−５−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸および４−エトキシ−５−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸などの化合物は、同様にして、または当該分野において周知である技術によって調製することができる。例えば、Ｒ３が−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルである化合物（例えば、５−エトキシ−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸）は、Ｔｈａｌｈａｍｍｅｒら（２００９年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５０巻：１０４５〜１０４７頁およびＴｕｓｓｅｔｓｃｈｌａｅｇｅｒら（２００６年）Ｚ．  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ  ６１ｂ：４２０〜４２６頁に記載の方法によって生成することができる。
【０２１６】
（実施例１）
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（｛５−プロピル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾール−２−カルボニル｝アミノ）酪酸
【０２１７】
【化３９】
2012533626.tif 000041
５−プロピル−４−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］オキサゾール−２−カルボン酸（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ１）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル・ＨＣｌ（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３９μＬ、５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８ｍＬ）からなる溶液を調製し、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗製の中間体を得、次いでこれをＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）に溶解させた。３時間後、混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）で酸性化し、減圧中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって、表題化合物（３０ｍｇ、純度９２％）ならびに（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（｛５−プロピル−４−［２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−オキサゾール−２−カルボニル｝アミノ）酪酸（４ｍｇ、純度９６％）が得られた。両方の化合物について、ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３０Ｎ６Ｏ５の計算値，５６７．２３；  実測値５６７．６。
【０２１８】
（実施例２）
上記の実施例において記載した手順に従って、適当な出発物質および試薬を代わりに用いて、下記の式を有する化合物ＩＩａ−１〜ＩＩａ−１８およびＩＩＩａ−１〜ＩＩＩａ−１８をまた調製することができる。
【０２１９】
【化４０−１】
2012533626.tif 000042
【０２２０】
【化４０−２】
2012533626.tif 000043
調製例５
４−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸
【０２２１】
【化４１】
2012533626.tif 000044
表題化合物は、保護されたスルホンアミドを使用し、続いて脱保護ステップを踏んで、調製例４と同様の方法で調製することができる。
【０２２２】
４−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−５−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸、５−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−４−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸、および５−（２’−アセチルスルファモイルビフェニル−４−イルメチル）−４−エトキシオキサゾール−２−カルボン酸などの化合物は、同様の方法で調製することができる。
【０２２３】
（実施例３）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、次式を有する化合物ＩＩｂ−１〜ＩＩｂ−１８およびＩＩＩｂ−１〜ＩＩＩｂ−１８も調製することができる。
【０２２４】
【化４２−１】
2012533626.tif 000045
【０２２５】
【化４２−２】
2012533626.tif 000046
（実施例４）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、次式を有する化合物ＩＩｃ−１〜ＩＩｃ−２１およびＩＩＩｃ−１〜ＩＩＩｃ−２１も調製することができる。
【０２２６】
【化４３−１】
2012533626.tif 000047
【０２２７】
【化４３−２】
2012533626.tif 000048
調製例６
５−プロピル−４−｛６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチル｝オキサゾール−２−カルボン酸
【０２２８】
【化４４】
2012533626.tif 000049
表題化合物は、次のように調製することができる。（テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸（１．０ｍｍｏｌ）、４−（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−５−プロピルオキサゾール−２−カルボン酸エチルエステル（８０９μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０μｍｏｌ）、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１００ｍｍｏｌ）からなる溶液を、手短にスパージし、窒素中でふたをし、マイクロ波装置において９０℃で２時間加熱する。次いで混合物を濾過してＰｄを除去する（ＭｅＯＨですすぐ）。次いで濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで抽出する。水層を合わせて１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得るが、これをそれ以上精製せずに使用することができる。
【０２２９】
４−プロピル−５−｛６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチル｝オキサゾール−２−カルボン酸、５−エトキシ−４−｛６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチル｝オキサゾール−２−カルボン酸、４−エトキシ−５−｛６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン−３−イルメチル｝オキサゾール−２−カルボン酸などの他の化合物は、同様の方法で調製することができる。
【０２３０】
（実施例５）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、次式を有する化合物ＩＩｄ−１〜ＩＩｄ−２２およびＩＩＩｄ−１〜ＩＩＩｄ−２２も調製することができる。
【０２３１】
【化４５−１】
2012533626.tif 000050
【０２３２】
【化４５−２】
2012533626.tif 000051
（実施例６）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、次式を有する化合物ＩＩｅ−１〜ＩＩｅ−４およびＩＩＩｅ−１〜ＩＩＩｅ−４も調製することができる。
【０２３３】
【化４６−１】
2012533626.tif 000052
【０２３４】
【化４６−２】
2012533626.tif 000053
（実施例７）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、次式を有する化合物ＩＩｆ−１〜ＩＩｆ−７およびＩＩＩｆ−１〜ＩＩＩｆ−７も調製することができる。
【０２３５】
【化４７−１】
2012533626.tif 000054
【０２３６】
【化４７−２】
2012533626.tif 000055
（実施例８）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、次式を有する化合物ＩＩｇ−１〜ＩＩｇ−６およびＩＩＩｇ−１〜ＩＩＩｇ−６も調製することができる。
【０２３７】
【化４８−１】
2012533626.tif 000056
【０２３８】
【化４８−２】
2012533626.tif 000057
（実施例９）
上記実施例に記載の手順に従い、適切な出発材料および試薬を代わりに用いて、次式を有する化合物ＩＩｈ−１およびＩＩＩｈ−１も調製することができる。
【０２３９】
【化４９−１】
2012533626.tif 000058
【０２４０】
【化４９−２】
2012533626.tif 000059
アッセイ１
ＡＴ１およびＡＴ２放射性リガンド結合アッセイ
これらのインビトロアッセイを使用して、試験化合物がＡＴ１およびＡＴ２受容体に結合する能力を評価した。
【０２４１】
ヒトＡＴ１受容体またはヒトＡＴ２受容体を発現している細胞からの膜調製
クローン化ヒトＡＴ１受容体またはＡＴ２受容体を各々安定的には発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）由来の細胞系を、５％ＣＯ２の加湿したインキュベーター中で３７℃にて、１０％ウシ胎児血清、１０μｇ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌのジェネテシンを補充したＨＡＭのＦ１２培地中で増殖させた。ＡＴ２受容体発現細胞を、さらに１００ｎＭのＰＤ１２３，３１９（ＡＴ２アンタゴニスト）の存在下で増殖させた。培養物が８０〜９５％コンフルエントに達したとき、細胞をＰＢＳ中で徹底的に洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡで脱離させた。細胞を遠心分離によってペレット化し、ＭｅＯＨ−ドライアイス中で急速冷凍し、さらに使用するまで−８０℃で保存した。
【０２４２】
膜調製のために、細胞ペレットを、溶解緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、４℃、１ｍＭのＥＤＴＡ、および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤１錠、５０ｍＬの緩衝液毎に２ｍＭのＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ））に再懸濁させ、氷上の密接にフィットしたＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（１０ストローク）を使用してホモジナイズした。ホモジネートを１０００×ｇで遠心分離し、上清を集め、２０，０００×ｇで遠心分離した。最終ペレットを、膜緩衝液（７５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２５０ｍＭのスクロース、４℃）に再懸濁させ、２０Ｇゲージ針を通す押出しによってホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６年）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ７２巻：２４８〜５４頁に記載されている方法によって決定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイス中で急速冷凍し、さらに使用するまで−８０℃で保存した。
【０２４３】
ヒトＡＴ１アンジオテンシン受容体およびヒトＡＴ２アンジオテンシン受容体に対する化合物の親和性を決定するためのリガンド結合アッセイ
アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２０℃、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２５μＭのＥＤＴＡ、０．０２５％ＢＳＡ）中、ヒトＡＴ１受容体を含有する膜については０．２μｇの膜タンパク質、またはヒトＡＴ２受容体を含有する膜については２μｇの膜タンパク質を有する１００μＬの総アッセイ容量で、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレート（Ｐａｌｌ  Ｉｎｃ．、カタログ番号５０２０）において結合アッセイを行った。リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合研究は、Ｎ末端ユウロピウム標識アンジオテンシン−ＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ、Ｈ−（Ｅｕ−Ｎ１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の８種の異なる濃度範囲で使用して行った。試験化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、２ｎＭの［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩおよび１ｐＭ〜１０μＭの範囲の１１種の異なる濃度の薬物で行った。薬物をＤＭＳＯ中１ｍＭの濃度まで溶解し、そこからアッセイ緩衝液中に段階希釈した。１０μＭの非標識アンジオテンシン−ＩＩの存在下で非特異的結合を決定した。アッセイ物を、暗所で室温または３７℃にて１２０分間インキュベートし、Ａｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレートを通して急速濾過、それに続くＷａｔｅｒｓ濾過マニフォールドを使用した２００μＬの氷冷の洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、４℃、５ｍＭのＭｇＣｌ２）による３度の洗浄によって結合反応を終わらせた。プレートをタップ乾燥し、５０μｌのＤＥＬＦＩＡ増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号４００１−００１０）と共に、振盪機上で室温にて５分間インキュベートした。フィルターに結合した［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを、時間分解蛍光（ＴＲＦ）を使用してＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で直ちに定量化した。結合データを、一部位競合について３パラメータモデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で非線形回帰分析によって分析した。ＢＯＴＴＯＭ（最小曲線）を、１０μＭのアンジオテンシンＩＩの存在下で決定するように、非特異的結合についての値に固定した。薬物についてのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇら、（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２巻（２３号）：３０９９〜１０８頁に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に従って、観察したＩＣ５０値および［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩのＫｄ値から計算した。ＡＴ２受容体と比較したＡＴ１受容体に対する試験化合物の選択性を、ＡＴ２Ｋｉ／ＡＴ１Ｋｉの比として計算した。試験化合物の結合親和性を、Ｋｉ値の負の十進法対数（ｐＫｉ）として表した。
【０２４４】
このアッセイにおいて、より高いｐＫｉ値は、試験化合物が試験した受容体に対してより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、ＡＴ１受容体において約７．０以上のｐＫｉを有することが予想され、例えば、実施例１の化合物は、ＡＴ１受容体において７．５より高いｐＫｉを有する。
【０２４５】
アッセイ２
ヒトＮＥＰおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤の効力（ＩＣ５０）の定量化のためのインビトロアッセイ
ヒトＮＥＰおよびラットＮＥＰならびにヒトＡＣＥにおける化合物の阻害活性を、下記で説明するようにインビトロアッセイを使用して決定した。
【０２４６】
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰを、成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの腎臓から調製した。全腎臓を、冷たいＰＢＳ中で洗浄し、氷冷の溶解緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２５６巻：１６０４〜１６０７頁）中で腎臓１グラムにつき５ｍＬの緩衝液の比で提示した。試料を、ポリトロン手持ち式組織グラインダーを使用して氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、スイングバケットローター中で３℃にて５分間１０００×ｇで遠心分離した。ペレットを、２０ｍＬの氷冷の溶解緩衝液に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで、試料（１５〜２０ｍＬ）を２５ｍＬの氷冷のクッション緩衝液（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ、ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１１４）上に層状にし、３７℃に３〜５分間加熱し、スイングバケットローター中で室温にて３分間１０００×ｇで遠心分離した。２つの上層を吸引し、富化した膜画分を含有する粘稠性の油性沈殿物を残した。グリセロールを５０％の濃度まで加え、試料を−２０℃で保存した。タンパク質濃度は、ＢＳＡを標準物質としてＢＣＡ検出システムを使用して定量化した。
【０２４７】
酵素阻害アッセイ
組換えヒトＮＥＰおよび組換えヒトＡＣＥは、商業的に得た（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、各々、カタログ番号１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、（２０００年）Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２８６巻：１１２〜１１８頁）は、ヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイのために使用し、Ｍｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  Ｒｅｓ．  ３０巻：１１５７〜１１６２頁）は、ラットＮＥＰアッセイのために使用した（両方ともＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡから）。
【０２４８】
アッセイは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、２５℃、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭのＺｎ、０．０２５％ＢＳＡ）中で１０μＭの濃度で各々の蛍光発生ペプチドを使用して３８４ウェルの白色不透明プレート中で室温にて行った。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥを、５μＭのＭｃａ−ＢＫ２の定量的タンパク質分解を室温にて２０分以内でもたらす濃度で使用した。ラットＮＥＰ酵素調製物を、３μＭのＭｃａ−ＲＲＬの定量的タンパク質分解を室温にて２０分以内でももたらす濃度で使用した。
【０２４９】
試験化合物をアッセイ緩衝液中１０μＭ〜２０ｐＭの１２の濃度に希釈した。２５μＬの酵素を、１２種の濃度の各々の１２．５μＬの試験化合物に加えることによってアッセイを開始した。１２．５μＬの蛍光原基質を加えて反応を開始させる前に、試験化合物を１０分間酵素と平衡化させた。２０分のインキュベーション後に１０μＬの３．６％氷酢酸を加えることによって反応を終了させた。
【０２５０】
スルフヒドリルを含んでいる試験化合物については、試験化合物を、４００μＭの濃度のトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、イリノイ州ロックフォード）（ＴＣＥＰ）を含有するアッセイ緩衝液に希釈することができる。次いで室温で４０分間、試験化合物が還元されるようにした後、酵素を加える。次いで２０分間、試験化合物が酵素と平衡になるようにした後、蛍光発生物質を加える。反応を上記のように終了させる。
【０２５１】
蛍光光度計において、それぞれ３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに設定した励起波長および発光波長でプレートを読み取った。未加工データ（相対的蛍光ユニット）は、３種の標準的なＮＥＰ阻害剤およびＡＣＥ阻害剤を各々使用して平均の高い測定値（阻害なし、１００％酵素活性）および平均の低い測定値（完全な阻害、最も高い阻害剤濃度、０％酵素活性）からの活性％に規準化した。正規化データの非線形回帰は、一部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して行った。データはｐＩＣ５０値として報告した。プロドラッグである化合物は例外として、このアッセイで試験した本発明の化合物は、ＮＥＰ酵素についてのｐＩＣ５０が約６．０以上であることが予想される。例えば、実施例１の化合物は、ＮＥＰ酵素についてのｐＩＣ５０が６．０より大きい。
【０２５２】
アッセイ３
麻酔下のラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰ活性についての薬力学的（ＰＤ）アッセイ
正常圧の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンで麻酔する。麻酔すると、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０チューブ）および膀胱（ＵＲＩ−１尿シリコーンカテーテル）をカニューレ処置し、気管切開を行い（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）針、サイズ１４ゲージ）、自発呼吸を容易にさせる。次いで、動物に６０分の安定化期間を与え、その間ずっと５ｍＬ／ｋｇ／ｈの生理食塩水（０．９％）の連続注入を続け、水分補給を続け、尿の産生を確実にする。加温パッドを使用することによって実験を通して体温を維持する。６０分の安定化期間の終わりに、動物に、２用量のアンジオテンシン（ＡＣＥ阻害活性についてＡｎｇＩ、１．０μｇ／ｋｇ；ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性についてＡｎｇＩＩ、０．１μｇ／ｋｇ）を１５分の間隔を開けて静脈内（ｉ．ｖ．）投与する。アンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の第２の用量の１５分後に、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後に、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射でさらに動物を処置する。（事前に重さを計ったエッペンドルフチューブ中への）蓄尿をＡＮＰ処置の後直ちに開始し、６０分間続ける。蓄尿の３０分目および６０分目に、動物をアンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）で再曝露する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して血圧測定を行う。尿試料を、ｃＧＭＰアッセイのために使用するまで−２０℃で冷凍する。尿ｃＧＭＰ濃度を、市販のキット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、カタログ番号９０１−０１３）を使用して酵素免疫アッセイによって決定する。尿容量を重量測定法で決定する。尿のｃＧＭＰ排出量を、尿量および尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡＣＥ阻害またはＡＴ１拮抗は、各々ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩに対する昇圧反応の％阻害を定量化することによって評価する。ＮＥＰ阻害は、ＡＮＰが誘発する尿ｃＧＭＰ排出量の上昇の増強を定量化することによって評価する。
【０２５３】
アッセイ４
高血圧で意識のあるＳＨＲモデルにおける降圧作用のインビボ評価
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）は、試験場所へ到着すると最低４８時間順応させる。試験の７日前に、動物は、ナトリウム欠乏ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）については０．１％のナトリウムを含有する食事で制限された低塩分食で飼育し、またはナトリウム豊富ＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）については普通の食事で飼育する。試験の２日前に、動物に、各々血圧測定および試験化合物の送達のために選択したシリコーンチューブ（サイズ０．０２０ＩＤ×０．０３７ＯＤ×０．００８壁）にＰＥ１０ポリエチレンチューブを介して連結した頸動脈および頸静脈（ＰＥ５０ポリエチレンチューブ）中へと外科的にカテーテルを実装する。適当な手術後の処置によって動物を回復させる。実験の日に、動物をそれらのケージに入れ、スイベルを介して較正圧力トランスデューサーにカテーテルを連結する。１時間の順応後、ベースライン測定を少なくとも５分の期間に亘り行う。次いで、動物に上昇する蓄積量のビヒクルまたは試験化合物を６０分毎にｉ．ｖ．投与し、それに続いて各投与後０．３ｍＬの生理食塩水でカテーテルをきれいにする。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用してデータを連続記録し、電子デジタル信号として記録する。いくつかの研究において、単一の静脈内または経口（胃管栄養）投与の作用を、投与後少なくとも６時間モニターする。測定するパラメーターは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）ならびに心拍数である。
【０２５４】
アッセイ５
高血圧で意識のあるＤＯＣＡ塩ラットモデルにおける降圧作用のインビボ評価
ＣＤラット（雄性、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）は、試験場所に到着すると高塩分食で飼育する前に最低４８時間順応させる。高塩分食の開始１週間後に、ＤＯＣＡ塩ペレット（１００ｍｇ、２１日の放出時間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を皮下に埋込し、片側腎摘出術を行う。ＤＯＣＡ塩ペレットの埋込後の１６日目または１７日目に、動物の頸動脈および頸静脈へとカテーテルをＰＥ５０ポリエチレンチューブで外科的に埋込する。それを次に、各々血圧測定および試験化合物の送達のために、ＰＥ１０ポリエチレンチューブを介して選択したシリコーンチューブ（サイズ０．０２０ＩＤ×０．０３７ＯＤ×０．００８壁）に連結した。適当な手術後の処置によって動物を回復させる。
【０２５５】
実験の日に、各動物はそのケージ中に入れておき、スイベルを介して較正圧力トランスデューサーに連結する。１時間の順応後、ベースライン測定を少なくとも５分の期間に亘り行う。次いで、動物に上昇する蓄積量のビヒクルまたは試験化合物を６０分毎にｉ．ｖ．投与し、それに続いて各投与後０．３ｍＬの食塩水でカテーテルを流す。いくつかの研究において、単一の静脈内または経口（胃管栄養）投与の作用を試験し、投与後少なくとも６時間モニターする。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用してデータを連続記録し、電子デジタル信号として記憶する。測定するパラメーターは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）ならびに心拍数である。累積的投与および単一の投与について、平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）の変化百分率を、アッセイ４について記載した通りに決定する。
【０２５６】
本発明を特定の態様またはその実施形態に関して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、または等価物で代用することができることを当業者であれば理解するであろう。さらに、適用される特許の成文法および規程が許す範囲で、本明細書において引用した全ての公開資料、特許および特許出願は、各書類が本明細書において参照により個々に組み込まれたのと同一程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
2012533626.tif 000078
2012533626.tif 000079