(57)【要約】本発明は、ＨＣＶ感染を治療し、または予防するためのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼ、これらの合成およびこれらの使用の阻害剤として有用である式（Ｉ）の大環状化合物に関する。本発明は、また、ＨＣＶ複製を阻害するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体もしくは立体化学的異性体形態の使用にも関する。または本発明は、温血動物におけるＨＣＶ複製を阻害する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体もしくは立体化学的異性体形態の有効量の投与を含む方法に関する。2012513397.tif 000086
2012513397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化６１】
2012513397.tif 000065
（Ｒ１は、
【化６２】
2012513397.tif 000066
である）
を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩または立体異性体であって、式中それぞれの破線（−−−−−によって表される）は、随意の二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨおよびＸが二重結合を有する場合にはＣであり；
Ｒ１は、−ＮＨ−ＳＯ２（ＯＲｆ）であり；
Ｒ２は、水素であり、ＸがＣまたはＣＨである場合、Ｒ２は、またＣ１−６アルキルでもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはＨｅｔであり；
ｎは、３、４、５、または６であり；
構造（Ｉ）の化合物において、４つの置換基を有し、かつ少なくとも１つの水素への結合を含む炭素原子は、これらの水素原子の１つまたは複数がハロによって場合により置換されていてもよく、そのハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦであってもよく；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、フェニルまたはＨｅｔを表し；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ、ジメチルアミノまたはモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノを表し；基または基の部分としてのアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルであり；式中モルホリニル基およびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキルラジカルで場合により置換されていてもよく；
基または基の部分としてのＨｅｔは、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含む、５員または６員の、飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の複素環であり、前記複素環は、場合によりベンゼン環と縮合されており；および全体として前記Ｈｅｔは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル、およびモルホリニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つのまたは３つの置換基で場合により置換されており；式中モルホリニル基およびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキルラジカルで場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは、Ａ３であり；
Ｈｅｔ１は、ヘテロ環またはアリール基であり、かつ独立してＲ４、Ｒ５またはＲ６から選択される最高２つのＨｅｔおよび最高５つの基で場合により置換されていてもよく；
ＭＭは、ＣＯまたは結合であり；
ＸＸは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、結合またはＣＨ２であり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒＳ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルファマートから独立して選択され、
式中それぞれのＡ３は、１〜４つの
−Ｒ１１１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（０Ａ２）、−Ｐ（Ｙ１）（０Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、またはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロ環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍヘテロ環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドで場合により置換されていてもよく、Ｒ１１１で場合により置換されていてもよく；
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから独立して選択され、式中それぞれのＡ２は、Ａ３で場合により置換されており；
Ｒ１１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、１つまたは複数のＡ３で場合により置換されており；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
ｍは、０〜６であり；
ｒは、０〜６である。
【請求項２】
構造（ＩＩ）を有する請求項１の化合物：
【化６３】
2012513397.tif 000067
式中ＡＡは、独立してＮまたはＣＨである。
【請求項３】
式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６４】
2012513397.tif 000068
【請求項４】
Ｒ４がフェニル、ピリジン−４−イル、
【化６５】
2012513397.tif 000069
からなる群から選択され、
式中Ｒ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロまたはブロモであり；かつＲ６がメトキシである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが４または５である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルであり、特に、Ｒ３が水素またはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がラジカル
【化６６】
2012513397.tif 000070
（式中可能な場合、窒素がＲ４ａ置換基または前記分子の残りへの連結を有してもよく；Ｒ４置換基のいずれかにおけるそれぞれのＲ４ａは、請求項１に特定したとおりの、Ｈｅｔ上の可能な置換基として言及したものから選択してもよい）
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
【化６７】
2012513397.tif 000071
（式中それぞれのＲ４ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはモノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルであり；および式中モルホリニル基およびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキルラジカルで場合により置換されていてもよい）
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がメトキシである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が
【化６８】
2012513397.tif 000072
（式中Ｒｆは、Ａ３である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が
【化６９】
2012513397.tif 000073
（式中、Ｒ９９は、Ｈ、メチル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシである。）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が
【化７０】
2012513397.tif 000074
（式中Ｒｆは、Ａ３である。）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が
【化７１】
2012513397.tif 000075
（式中Ｒ９９は、Ｈ、メチル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ２−８ハロアルキルまたはＣ１−６アルコキシである。）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−オキシド以外の請求項１〜１４および２１〜５１のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１６】
担体および活性成分として請求項１〜１５および２１〜５１のいずれか１項に記載の化合物または組み合わせの抗ウイルス的に有効な量を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１５および２１〜５１のいずれか１項に記載の化合物または組み合わせ。
【請求項１８】
ＨＣＶ複製を阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜１５および２１〜５１のいずれか１項に記載の化合物または組み合わせの使用。
【請求項１９】
温血動物におけるＨＣＶ複製を阻害する方法であって、前記方法は、請求項１〜１５および２１〜５１のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する工程または前記組み合わせのそれぞれの成分の有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５および２１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、前記方法は以下の工程を含む：
（ａ）特にオレフィンメタセシス反応を介して、Ｃ７とＣ８との間に二重結合を形成することによって、以下の反応スキームにおいて概説されるような大環状分子への環化を伴う、式（Ｉ−ｉ）の化合物である、Ｃ７とＣ８との間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を調製する工程であって、
【化７２】
2012513397.tif 000076
式中上記および以下の反応スキームにおいて、Ｒ９は、Ｈｅｔ１またはラジカル
【化７３】
2012513397.tif 000077
を表す工程；
（ｂ）前記式（Ｉ−ｊ）の化合物におけるＣ７−Ｃ８二重結合の還元によって、式（Ｉ−ｉ）の化合物を、前記大環状分子におけるＣ７とＣ８との間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物：
【化７４】
2012513397.tif 000078
に変換する工程；
（ｃ）以下のスキーム（式中Ｇが基を表わす）において概説するように、中間体（２ａ）とスルファミン酸エステル（２ｂ）との間にアミド結合を形成することによって、式（Ｉ−ｋ−１）によって表される、式（Ｉ）の化合物を調製する工程：
【化７５】
2012513397.tif 000079
（ｄ）対応する窒素保護された中間体（３ａ）（式中ＰＧは、窒素保護基を表わす）から、Ｒ３が水素であり、（Ｉ−１）によって表される、式（Ｉ）の化合物を調製する工程：
【化７６】
2012513397.tif 000080
（ｅ）以下の反応スキームにおいて概説されるように、中間体（４ｂ）と中間体（４ａ）を反応させる工程：
【化７７】
2012513397.tif 000081
（式中（４ｂ）におけるＹは、ヒドロキシまたは脱離基を表し；かつＹがヒドロキシを表す場合、（４ｂ）と（４ａ）の反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応であり；およびＹが脱離基を表す場合、（４ｂ）と（４ａ）の反応は、置換反応である）；
（ｆ）官能基変換反応によって式（Ｉ）の化合物を互いに変換する工程；または、
（ｇ）酸または塩基と式（Ｉ）の化合物の遊離型を反応させることによって塩形態を調製する工程。
【請求項２１】
ＲｆがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆが１つまたは複数のＲｇで場合により置換され；
それぞれのＲｇが独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、式中それぞれのアリールおよびヘテロアリールが１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換され；式中Ｒｇのそれぞれのアルキルが１つまたは複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換され；
それぞれのＲｈおよびＲｉが独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
かつ
ＲｄがＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアリールであり、これが１つまたは複数のハロで場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲｆがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、このＲｆが１つまたは複数のＲｇで場合により置換され；
それぞれのＲｇが独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、式中それぞれのアリールおよびヘテロアリールが１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換され；
式中Ｒｇのそれぞれのアルキルが１つまたは複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換され；
それぞれのＲｈおよびＲ，が独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
かつ
ＲｄがＨ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルまたはアリールであり、これが１つまたは複数のハロで場合により置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲｆがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆが１つまたは複数のＲｇで場合により置換され；
それぞれのＲｇが独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、式中それぞれのアリールおよびヘテロアリールが１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換され；式中Ｒｇのそれぞれのアルキルが１つまたは複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換され；
それぞれのＲｈおよびＲｉが独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
かつ
ＲｄがＨ、（Ｃ１−１０）アルキルまたはアリールであり、これが１つまたは複数のハロで場合により置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲｆがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆが１つまたは複数のＲｇで場合により置換され；
それぞれのＲｇが独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、式中それぞれのアリールおよびヘテロアリールが１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換され；
それぞれのＲｈおよびＲｉが独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲｆがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このｌｅが１つまたは複数のＲｇで場合により置換され；
それぞれのＲｇが独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、式中それぞれのアリールおよびヘテロアリールが１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換され；
それぞれのＲｈおよびＲｉが独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲｆがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆが１つまたは複数のＲｇで場合により置換され；
それぞれのＲｇが独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、
式中それぞれのアリールおよびヘテロアリールが１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換され；
それぞれのＲｈおよびＲｉが独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｆがアルキル、アリール、シクロアルキルであり、このＲｆが独立してアルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数のＲｇで場合により置換され、式中Ｒｇのそれぞれのアルキルが１つまたは複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒｆがアルキル、アリール、シクロアルキルであり、このＲｆが独立してアルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数のＲｇで場合により置換され、式中Ｒｇのそれぞれのアルキルが１つまたは複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｆがアルキル、アリール、シクロアルキルであり、このＲｆが独立してアルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数のＲｇで場合により置換され、式中Ｒｇのそれぞれのアルキルが１つまたは複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｆがアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆが１〜３つのＡ３で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒｆがアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆが１〜３つのＡ３で場合により置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒｆがアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆが１〜３つのＡ３で場合により置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒｆがシクロプロピルであり、Ｒｆが４つまでのＡ３によって場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒｆがシクロプロピルであり、Ｒｆが４つまでのＡ３によって場合により置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒｆがシクロプロピルであり、Ｒｆが４つまでのＡ３によって場合により置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒｆがシクロプロピルであり、Ｒｆが３つまでのＣ１−６アルキルによって場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｆがシクロプロピルであり、Ｒｆが３つまでのＣ１−５アルキルによって場合により置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒｆがシクロプロピルであり、Ｒｆが３つまでのＣ１−６アルキルによって場合により置換される、請求項３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｆがフェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒｆがフェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒｆがフェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒｆがシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒｆがシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒｆがシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒｆが１−メチルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒｆが１−メチルシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒｆが１−メチルシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４８】
化合物が：
【化７８】
2012513397.tif 000082
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が：
【化７９】
2012513397.tif 000083
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が：
【化８０】
2012513397.tif 000084
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が：
【化８１】
2012513397.tif 000085
である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対して阻害活性を有する大環状化合物に関する。さらに、本発明は、活性成分としてこれらの化合物を含む組成物、並びにこれらの化合物および組成物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界的に慢性肝臓病の主要な原因であり、また、かなりの医学研究の焦点になっている。ＨＣＶは、ヘパシウイルス属におけるウイルスのフラビウイルス科ファミリーのメンバーであり、またデング熱ウイルスおよび黄熱ウイルスなどのヒト疾患に関係する多数のウイルスを含むフラビウイルス属、ならびにウシウイルスの下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を含む動物ペスチウイルス科に密接に関連がある。ＨＣＶは、約９，６００塩基のゲノムを有する、ポジティブセンスの一本鎖のＲＮＡウイルスである。ゲノムは、ＲＮＡ二次構造を採用する５’および３’非翻訳領域の両方と、中心的なオープンリーディングフレームとを含み、その中心的なオープンリーディングフレームは、約３，０１０−３，０３０アミノ酸の単一のポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質は、宿主およびウイルスの両方のプロテアーゼによって媒介される、翻訳と同時および翻訳後の組織化された一連のエンドタンパク質分解性切断によって、前駆体ポリタンパク質から産生される１０の遺伝子産物をコードする。ウイルスの構造タンパク質は、コアヌクレオカプシドタンパク質、並びに２つのエンベロープ糖タンパク質ＥｌおよびＥ２を含む。非構造（ＮＳ）タンパク質は、いくつかの必須なウイルスの酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）および未知の機能のタンパク質をコードする。ウイルスゲノムの複製は、非構造タンパク質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）によってコードされるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによって媒介される。ポリメラーゼに加えて、ウイルスのヘリカーゼ機能およびプロテアーゼ機能は、両方とも二機能性ＮＳ３タンパク質においてコードされ、ＨＣＶのＲＮＡの複製にとって必須なことが示された。ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＨＣＶは、ＮＳ２領域におけるメタロプロテイナーゼをもまたコードする。
【０００３】
最初の急性の感染の後、ＨＣＶは、肝細胞において優先して複製するが、直接的細胞変性でないので、大多数の感染した個体は、慢性肝炎を発症する。特に、活発なＴリンパ球反応の欠如、およびウイルスが変異する傾向が高いことは、高い割合での慢性感染を促進するように思われる。慢性肝炎は、肝硬変、末期肝臓病およびＨＣＣ（肝細胞癌）につながる肝線維症に進行し得、このことが慢性肝炎を肝移植の主要な原因にしている。
【０００４】
地理的に別々に分類される、６個の主要な遺伝子型および５０を超えるサブタイプがある。ＨＣＶ１型は、欧州および米国における主な遺伝子型である。ＨＣＶの広範な遺伝的異種性は、診断および臨床の重要な意味を有しており、ワクチン開発における困難性および療法への反応の欠如を説明するであろう。
【０００５】
ＨＣＶの伝達は、たとえば輸血または静脈内の薬物使用後の、混入した血液または血液製剤との接触を介して起こり得る。血液スクリーニングに使用される診断試験の導入は、輸血後のＨＣＶ発病率を減少させる傾向に至った。しかし、末期肝臓病にゆっくり進行することを考慮すれば、既存の感染症は、何十年も重篤な医学的および経済的な負担を与え続けるだろう。
【０００６】
現在のＨＣＶ療法は、リバビリンと組み合わせた（ペグ化）インターフェロンα（ＩＦＮ−ａ）に基づいている。この併用療法は、遺伝子型１のウイルスによって感染された患者のうち４０％を超える患者、および遺伝子型２および３に感染した患者の約８０％において、持続されたウイルス学的反応をもたらす。ＨＣＶタイプ１における限られた有効性以外に、この併用療法は、有意な副作用を有するし、多くの患者において十分に許容されない。主要な副作用は、インフルエンザ様の症候、血液学的な異常および神経精神医学的症候を含む。それゆえに、より有効で、便利な、かつより優れた許容される治療の必要がある。
【０００７】
最近では、２つのペプチド擬態ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、すなわち、特許文献１において開示されるＢＩＬＮ−２０６１および特許文献２において開示されるＶＸ−９５０は、臨床的な候補として注目されてきている。多数の同様のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤もまた、学術文献、および特許文献において開示されている。ＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０の持続した投与がそれぞれの薬物に耐性であるＨＣＶ突然変異体、いわゆる薬物逃避突然変異体を選択することは、すでに明らかになっている。これらの薬物逃避変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム、特にＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａおよび／またはＡ１５６Ｓにおいて特徴的な変異を有する。したがって、うまくいっていない患者に治療の選択肢を提供するために、異なる耐性パターンに対するさらなる薬物が必要とされる。また、第一線の治療についてさえ、複数の薬物での併用療法は、将来の基準となる可能性が高い。
【０００８】
ＨＩＶ薬物および特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤についての経験から、最適以下の薬物動態および複雑な投与計画が不注意によるコンプライアンス不足という結果をすぐにもたらすことがさらに重要視されている。これもやはり、ＨＩＶ投薬計画におけるそれぞれの薬物の２４時間のトラフ濃度（最小血漿濃度）が、１日の大部分にわたってＩＣ９０またはＥＤ９０閾値未満に頻繁に落ちることを意味する。薬物脱出突然変異体の発症を遅らせるために、少なくともＩＣ５０、およびより現実的には、ＩＣ９０またはＥＤ９０の２４時間のトラフレベルが必須であることが考慮される。
【０００９】
このようなトラフレベルを可能にするために必要な薬物動態および薬物代謝を達成することは、ドラッグデザインにとって過酷なチャレンジをもたらす。複数のペプチド結合を伴う従来のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の強力な、ペプチドを模倣した性質は、有効な投薬療法に薬物動態学的ハードルをもたらす。
【００１０】
副作用、限定された有効性、耐性の出現およびコンプライアンス不足などの現在のＨＣＶ療法の不都合を克服し得るＨＣＶ阻害剤に対する需要がある。
【００１１】
本発明は、以下の薬理学的に関連した特性、すなわち能力、減少した細胞毒性、改善された薬物動態、改善された耐性プロフィール、許容される投薬量および丸剤負担のうちの１つ以上において優れているＨＣＶ阻害剤に関する。
加えて、本発明の化合物は、相対的に低分子重量を有し、かつ合成するのが容易である。合成は、市販の、または容易に入手できる出発材料から周知の合成手順を介して始まる。
【００１２】
特許文献３は、アザペプチド大環状のＣ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ感染に罹患している被験体に対する投与のための上述した化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物を含む医薬組成物を投与することによって被験体におけるＨＣＶ感染を治療する方法を開示する。本発明は、式（Ｉ）によって表され得るＨＣＶ複製の阻害剤、並びにそのＮ−オキシド、塩および立体異性体に関する：
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第００／５９９２９号
【特許文献２】国際公開第０３／８７０９２号
【特許文献３】国際公開第０５／０１００２９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
【化１】
2012513397.tif 000003
Ｒ１は、
【００１５】
【化２】
2012513397.tif 000004
であり、
式中それぞれの破線（−−−−によって表される）は、随意選択の二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨであり、Ｘが二重結合を有する場合にはＸはＣであり；
Ｒ１は、−ＮＨ−ＳＯ２（ＯＲｆ）であり；
Ｒ２は、水素であり、ＸがＣまたはＣＨである場合、Ｒ２は、またＣ１−６アルキルでもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはＨｅｔであり；
ｎは、３、４、５、または６であり；
構造（Ｉ）の化合物において、４つの置換基を有し、かつ少なくとも１つの水素への結合を含む炭素原子は、これらの水素原子の１つまたは複数がハロによって場合により置換されていてもよく、そのハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦであってもよく；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、フェニルまたはＨｅｔを表し；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノを表し；
Ｒ７は、水素；アリール；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；またはＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、アリール；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル；またはＣ３−７シクロアルキル、アリールもしくはＨｅｔで場合により置換されたＣ１−６アルキルであり；
基または基の部分としてのアリールは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルであり；式中モルホリニル基およびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で場合により置換されていてもよく；
基または基の部分としてのＨｅｔは、５員または６員の、飽和した、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の複素環式環であり、この複素環式環は、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含み、前記複素環式環は、場合によりベンゼン環と縮合しており；および全体としてＨｅｔは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されており；式中モルホリニル基およびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で場合により置換されていてもよく；
Ｒｆは、Ａ３であり、
Ｈｅｔ１は、ヘテロ環またはアリール基であり、かつ独立してＲ４、Ｒ５またはＲ６から選択される最高２つのＨｅｔおよび最高５つの基で場合により置換されていてもよく；
ＭＭは、ＣＯまたは結合であり；
ＸＸは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、結合またはＣＨ２であり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒまたはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、式中それぞれのＡ３は、１〜４つの
−Ｒ１１１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）もしくはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、ヘテロ環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍヘテロ環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミドで場合により置換されていてもよく、そして、これらはＲ１１１で場合により置換されており；
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから独立して選択され、式中それぞれのＡ２は、Ａ３で場合により置換されており；
Ｒ１１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、そして、これらは１つまたは複数のＡ３で場合により置換されており；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
ｍは、０〜６であり；
ｒは、０〜６である。
【００１６】
本発明の化合物は、式（ＩＩ）によってもまた表され得る：
【００１７】
【化３】
2012513397.tif 000005
式中ＡＡは、独立してＮまたはＣＨである。
【００１８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体形態の調製のための方法、これらの中間体、並びに式（Ｉ）の化合物の調製における中間体の使用に関する。
【００１９】
本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物それ自体、そのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体形態に関する。本明細書において特定されるように、本発明は、さらに、担体と、抗ウイルスに有効な量の式（Ｉ）の化合物とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、上述した化合物とその他の抗ＨＣＶ薬剤とを組み合わせたものを含んでいてもよい。本発明は、さらに、ＨＣＶ感染に罹患している被験体に、投与するための上述した医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は、また、ＨＣＶ複製を阻害するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体もしくは立体化学的異性体形態の使用にも関する。または本発明は、温血動物におけるＨＣＶ複製を阻害する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体もしくは立体化学的異性体形態の有効量の投与を含む方法に関する。
【００２１】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに対する阻害活性を有する。予想外に、以下の式：
【００２２】
【化４】
2012513397.tif 000006
のアシルスルファマート基を有する化合物が生理学的条件下で適切に安定であることが見いだされた。加えて、このスルファマート基を有する代表的な化合物がＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼの予想外に強力な阻害剤であることが決定されている。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
前述および以下に使用されるように、特に明記しない限り以下の定義が適用される。
【００２４】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２５】
基または基の部分としての（例えば、ポリハロＣ１−６アルコキシにおける）用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、モノハロ置換Ｃ１−６アルキルまたはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に、例えば、１つ以上のフッ素原子（ｆｌｕｏｒｏ  ａｔｏｍ）を有するメチルまたはエチルなどの、１、２、３、４、５、６個までかまたはそれ以上のハロ原子で置換されたＣ１−６アルキルとして定義され、たとえば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルである。好ましいのはトリフルオロメチルである。全ての水素原子がフッ素原子によって置換されたＣ１−６アルキル基であるパーフルオロＣ１−６アルキル基、たとえばペンタフルオロエチルもまた含まれる。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内で複数のハロゲン原子がアルキル基に結合する場合、ハロゲン原子は、同じでもよく、異なってもよい。
【００２６】
本明細書に使用される、基または基の部分としての「Ｃ１−４アルキル」は、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−ｌ−プロピルなどの、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を定義する；「Ｃ１−６アルキル」は、たとえば、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−Ｉ−ブチル、２−メチル−Ｉ−ペンチル、２−エチル−ｌ−ブチル、３−メチル−２−ペンチル等の、５または６個の炭素原子を有するＣ１−４アルキル基およびその高級同族体を包含する。Ｃ１−６アルキルのなかでも、Ｃ１−４アルキルが好ましい。
【００２７】
基または基の部分としての「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、飽和した炭素−炭素結合および少なくとも１つの二重結合を有し、かつ２〜６個の炭素原子を有する、直鎖状の、および分枝鎖の炭化水素基を定義する（たとえば、エテニル（またはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリール）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニル等）。Ｃ２−６アルケニルのなかでも、Ｃ２−４アルケニルが好ましい。
【００２８】
基または基の部分としての「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、たとえば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等の、飽和炭素−炭素結合および少なくとも１つの三重結合を有し、かつ２〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義する。Ｃ２−６アルキニルのなかでも、Ｃ２−４アルキニルが好ましい。Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに対する総称である。
【００２９】
Ｃ１−６アルカンジイルは、たとえば、メチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等の、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の二価飽和炭化水素基を定義する。Ｃ１−６アルカンジイルのなかでも、Ｃ１アルカンジイルが好ましい。Ｃ１−６アルコキシとは、Ｃ１−６アルキルが上記にて定義された通りであるＣ１−６アルキルオキシを意味する。
【００３０】
本明細書に使用される用語（＝０）またはオキソは、炭素原子に結合する場合には、カルボニル部分を形成し、硫黄原子に結合する場合には、スルホキシド部分を形成し、また前記用語のうちの２つが硫黄原子に結合する場合には、スルホニル部分を形成する。環または環系がオキソ基で置換される場合、オキソが連結される炭素原子は、常に飽和した（ｓｔａｔｕｒａｔｅｄ）炭素である。
【００３１】
基Ｈｅｔは、本明細書および特許請求の範囲で特定されるヘテロ環である。Ｈｅｔ基のなかでも好ましくは、単環式のものである。
【００３２】
Ｈｅｔの例は、たとえば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル等を含む。Ｈｅｔ基のなかでも好ましいのは、不飽和のもの、特に芳香族性を有するものである。さらに好ましいのは、１つまたは２つの窒素を有するＨｅｔ基である。
【００３３】
このパラグラフおよび以下のパラグラフにおいて言及されるＨｅｔ基のそれぞれは、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの定義において言及される、数および種類の置換基で場合により置換されていてもよい。このパラグラフおよび以下のパラグラフにおいて言及されるＨｅｔ基のいくつかは、１、２または３つのヒドロキシ置換基で置換してもよい。このようなヒドロキシ置換された環は、ケト基を有するこれらの互変異性型として存在してもよい。たとえば、３−ヒドロキシピリダジン部分は、その互変異性型である２Ｈ−ピリダジン−３−１で存在してもよい。Ｈｅｔがピペラジニルである場合、好ましくは、その４位において、４位窒素に炭素原子で連結している置換基、たとえば、４−Ｃ１−６アルキル、４−ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルによって置換される。
【００３４】
好ましいＨｅｔ基は、たとえばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニルまたはベンゼン環と縮合したこのようなヘテロ環のうちいずれか、たとえば、インドリル、インダゾリル（特に１Ｈ−インダゾリル）、インドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（特に１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルを含む。
【００３５】
Ｈｅｔ基であるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、４置換ピペラジニルは、好ましくはこれらの窒素原子を介して連結される（すなわち１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−チオモルホリニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４置換１−ピペラジニル）。
【００３６】
定義に使用されるいずれかの分子部分上のラジカル位置は、それが化学的に安定な限り、このような部分上のどこであってもよいことに注意すべきである。
【００３７】
本明細書に使用される「ヘテロ環」は、たとえば、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特にＣｈａｐｔｅｒｓ  １、３、４、６、７、および９；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特にＶｏｌｕｍｅｓ  １３、１４、１６、１９、および２８；およびＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６において記述されるヘテロ環を含むが、これらの例に限らない。本発明の１つの具体的な態様において、「ヘテロ環」は、１つ以上の（たとえば、１、２、３または４）炭素原子がヘテロ原子（たとえば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置換されている、本明細書で定義されるような「炭素環」を含む。ヘテロ環の例は、たとえば、この例に限らないが、ピリジル、ジヒドロイピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカハイドロキノリニル、オクタハイドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈインダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニリル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビステトラヒドロフラニル：
【００３８】
【化５】
2012513397.tif 000007
たとえば、この例に限らないが、炭素で結合するヘテロ環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位にて結合する。なおより典型的には、炭素で結合するヘテロ環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルを含む。
【００３９】
たとえば、この例に限らないが、窒素で結合するヘテロ環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位にて結合する。なおより典型的には、窒素で結合するヘテロ環は、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルを含む。
【００４０】
「炭素環」は、最高約２５個の炭素原子を有する飽和、不飽和または芳香族環をいう。典型的には、炭素環は、単環として約３〜７個の炭素原子、二環として約７〜１２個の炭素原子および多環として最高約２５個の炭素原子を有する。単環式炭素環は、典型的には３〜６個の環原子、さらにより典型的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は典型的には、たとえば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置される７〜１２個の環原子、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置される９または１０個の環原子を有する。用語「炭素環」は、飽和炭素環または不飽和炭素環である「シクロアルキル」を含む。単環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−ｌ−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロへキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリル（ｓｐｉｒｙｌ）およびナフチルを含む。
【００４１】
用語「ＰＲＴ」は、本明細書で定義される用語「プロドラッグ部分」および「保護基」から選択される。
【００４２】
変数の定義に使用される基は、特に明記しない限り可能性ある全ての異性体を含む。たとえば、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含む；ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。
【００４３】
本明細書に記述される化合物が、同じ名称の複数の基（たとえば、「Ｒ１１１」または「Ａ３」など）により置換されるときはいつでも、これらの基が同じでもよく、または異なってもよいことが理解されよう。すなわち、それぞれの基は独立して選択される。
【００４４】
たとえば、この例に限らないが、Ａ３、Ａ２およびＲ１１１は、特定の態様における全ての繰り返して用いられる置換基である。典型的には、これらのそれぞれは、与えられた態様において２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０個独立して存在してもよい。より典型的には、これらのそれぞれは、与えられた態様において１２個またはより少ない個数で独立して存在してもよい。本明細書に記述される化合物が、同じ名称の複数の基（たとえば、「Ｒ１１１」または「Ａ３」）により置換されるときはいつでも、これらの基が同じでもよく、または異なってもよいことが理解されよう。すなわち、それぞれの基は、独立して選択される。波線は、隣接する基、部分または原子に共有結合により付着する部位を示す。
【００４５】
国際特許出願公開番号ＷＯ２００７／０１４９２６の全ての内容は、ここに参照により本明細書に援用される。特に、その中における式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物を調製するために適切な合成の経路に関する情報は、ここに参照により本明細書に援用される。
【００４６】
いずれかの変数がいずれかの構成要素において複数個存在するとき、それぞれの定義は独立である。
【００４７】
以下、用語、「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本化合物」またはこれらと同様の用語が使用されるときはいつでも、式（Ｉ）の化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体形態を含むことが意味される。一つの態様は、式（Ｉ）の化合物または本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物の任意のサブグループ、並びにその可能な立体異性体形態のＮ−オキシド、塩を含む。もう一つの態様は、式（Ｉ）の化合物または本明細書に特定される式（Ｉ）の化合物のいずれかのサブグループ、並びにその可能な立体異性体形態の塩を含む。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、キラリティのいくつかの中心を有し、立体化学的異性体形態として存在する。本明細書に使用される用語「立体化学的異性体形態」は、同じ配列の結合によって結合した同じ原子によって構成されるが、式（Ｉ）の化合物が有し得る交換可能でない異なる三次元構造を有する、可能性がある全ての化合物を定義する。
【００４９】
置換基の中でキラル原子の絶対配置を命名するために（Ｒ）または（Ｓ）が使用される場合の例に関して、その命名は、置換基を分離してではなく、化合物全体を考慮してなされる。
【００５０】
言及されるか、または示されない限り、化合物の化学的名称は、前記化合物が有し得る、可能性がある全ての立体化学的異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本の分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含んでいてもよい。純粋形態または互いに混合した状態の両方である、本発明の化合物における立体化学的異性体形態の全ては、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５１】
本明細書に言及される化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、前記化合物または中間体の同じ基本の分子構造のその他の鏡像異性体形態またはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性体的に純粋である」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち１つの異性体が最小９０％および可能性があるその他の異性体が最大１０％）から最大で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１つの異性体が１００％であり、その他のものがいずれもない）までを有する化合物または中間体に関する。より好ましくは９０％から最高で１００％の立体異性体過剰率を有し、さらにより好ましくは９４％から最高で１００％の立体異性体過剰率を有し、そして最も好ましくは９７％から最高で１００％の立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。用語「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様の方法において理解されるべきであるが、その一方で問題の混合物の中ではそれぞれ、エナンチオマー過剰率およびジアステレオマー過剰率を考慮される。
【００５２】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、周知の手順を応用することによって得てもよい。たとえば、エナンチオマーは、光学活性な酸または塩基を使用してのこれらのジアステレオマー塩の選択的な結晶化によって、互いに分離してもよい。その例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーの技術によって分離してもよい。前記純粋な立体化学的異性体形態は、また、反応が立体特異的に起きるならば、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望である場合、前記化合物は、立体特異的な調製法によって合成されてもよい。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を都合よく使用してもよい。
【００５３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のジアステレオマーのラセミ体は、従来法によって別々に得ることができる。都合よく使用してもよい適切な物理的な分離方法は、たとえば、選択的な結晶化およびクロマトグラフィー（たとえば、カラムクロマトグラフィー）である。
【００５４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、およびこれらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、四級アミンまたは金属錯体、ならびにこれらの調製に使用される中間体のうちの一部については、絶対立体化学的配置が実験的に決定されなかった。
【００５５】
当業者は、例えばＸ線回折などの周知の方法を使用してこのような化合物の絶対配置を決定することができる。
【００５６】
本発明は、また、本化合物上に存在する原子の全ての同位元素を含むことが意図される。同位元素は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、かつ限定されないが、水素の同位元素は、三重水素およびジュウテリウムを含む。炭素の同位元素は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。
【００５７】
この本文の全体にわたって使用される「プロドラッグ」という用語は、エステル、アミドおよびホスフェートなどの薬理的に許容される誘導体であって、誘導体の、インビボで生じる生体内変換生成物が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において定義した活性な薬物であるような誘導体を意味する。一般にプロドラッグを記述するＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ  １３−１５）による引用例は、本明細書により援用される。プロドラッグは、好ましくは優れた水溶解度を有しており、生物学的利用能を増加させており、かつインビボで活性な阻害剤に容易に代謝される。日常的な操作によってまたはインビボで、修飾が切断されて親化合物になる方法で、本発明の化合物のプロドラッグは、この化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製してもよい。
【００５８】
好ましくは、インビボで加水分解性であり、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から誘導される、薬学的に許容されるエステルプロドラッグである。インビボ加水分解性エステルは、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、親酸または親アルコールを生成するエステルである。カルボキシについての薬学的に許容される適切なエステルは、本発明の化合物におけるいずれかのカルボキシ基にて形成されてもよいＣ１−６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、たとえば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含む。
【００５９】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のインビボ加水分解性のエステルは、インビボ加水分解の結果としてエステルが分解して親ヒドロキシ基を与える、ホスフェートエステルおよびａ−アシルオキシアルキルエーテルなどの無機のエステル、並びに関連化合物を含む。ａ−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに対する、インビボ加水分解性エステルを形成する基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボナートエステルを与えるため）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、メチレン基を介してベンゾイル環の３位または４位に環窒素原子から連結されるモルホリノおよびピペラジノを含む。
【００６０】
治療的な使用のためには、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容される塩である。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、たとえば、薬学的に許容される化合物の調製または精製においての使用が見いだされ得る。薬学的に許容されるか否かにかかわらず全ての塩が、本発明の範囲の中に含まれる。
【００６１】
先に言及した薬学的に許容される酸および塩基の付加塩は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が形成することができる、治療的に活性な無毒性の酸および塩基の付加塩形態を含むことが意味される。薬学的に許容される酸の付加塩は、以下のような適切な酸で塩基形態を処理することによって、都合よく得ることができる。適切な酸は、たとえば、ハロゲン化水素酸、たとえば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；またはたとえば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等の有機酸を含む。
【００６２】
逆に前記塩の形態は、適切な塩基での処理により遊離の塩基形態に変換され得る。
【００６３】
酸性プロトン（ａｃｉｄｉｃｐｒｏｔｏｎ）を含む式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、また、適切な有機および無機の塩基での処理によって、これらの無毒性金属またはアミン付加塩形態に変換させてもよい。適切な塩基性塩形態は、たとえば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、およびアルカリ土類金属塩、たとえばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等、たとえばベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩などの有機塩基との塩、およびアミノ酸、たとえば、アルギニン、リジン等との塩を含む。
【００６４】
先に使用された用語「付加塩」は、また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、並びにその塩が形成することができる溶媒和物を含む。このような溶媒和物は、たとえば、水和物、アルコラート等である。
【００６５】
先に使用された用語「四級アミン」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩基性窒素と、たとえば、任意に置換されたアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、たとえばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの適切な四級化薬剤との間の反応によって形成することができる、四級アンモニウム塩を定義する。アルキルトリフルオロメタンスルホナート、アルキルメタンスルホナートおよびアルキルｐ−トルエンスルホナートなどの、優れた脱離基を有するその他の反応物もまた使用してもよい。四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。
【００６６】
薬学的に許容される対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを含む。最適な対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。
【００６７】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１つまたはいくつかの窒素原子が、いわゆるＮ−オキシドに酸化されている、５式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含むことが意味される。
【００６８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、金属と結合する特性、キレート化する特性、錯体を形成する特性を有してもよく、したがって金属錯体または金属キレートとして存在してもよいことが理解される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のこのような金属化（ｍｅｔａｌａｔｅｄ）された誘導体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかは、また、これらの互変異性体形態で存在してもよい。これらの形態は、上記式において明確に示さなかったが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００７０】
上で述べたように、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、いくつかの不斉中心を有する。これらの不斉中心のそれぞれに、より効率的に言及するために、以下の代表的な構造式中に示すような番号付けシステムを使用する。
【００７１】
【化６】
2012513397.tif 000008
不斉中心は、大環状分子の１位、４位および６位、並びに５−員環における３’位の炭素原子、Ｒ２置換基がＣ１−６アルキルである場合には２’位の炭素原子、そしてＸがＣＨである場合には１’位の炭素原子に存在する。これらの不斉中心のそれぞれは、これらのＲまたはＳ配置で存在することができる。
【００７２】
１位における立体化学は、好ましくはＬ−アミノ酸配置の立体化学、すなわちＬ−プロリンの立体化学に対応する。
【００７３】
ＸがＣＨであるとき、シクロペンタン環の１’位および５’位にて置換される２つのカルボニル基は、好ましくはトランス配置である。５’位にあるカルボニル置換基は、好ましくは、Ｌ−プロリンの配置に対応する配置である。１’位および５’位にて置換されたカルボニル基は、好ましくは、以下の式の構造において下に示されるとおりである：
【００７４】
【化７】
2012513397.tif 000009
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、下の構造断片において表されるようなシクロプロピル基を含む：
【００７５】
【化８】
2012513397.tif 000010
式中Ｃ７は、７位にある炭素を表し、また４位および６位にある炭素は、シクロプロパン環の不斉炭素原子である。
【００７６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のその他のセグメントにある、可能性があるその他の不斉中心にも関わらず、これらの２つの不斉中心の存在は、この化合物が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のジアステレオマーであって、以下に示すように７位にある炭素は、カルボニルに対してｓｙｎに、またはアミドに対してｓｙｎに構成されるジアステレオマーなどのジアステレオマーの混合物として存在することができることを意味する。
【００７７】
【化９】
2012513397.tif 000011
一つの態様は、７位の炭素がカルボニルに対してｓｙｎに構成される、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。もう一つの態様は、４位の炭素の配置がＲである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の具体的なサブグループは、７位の炭素がカルボニルに対してｓｙｎに構成され、かつ４位の炭素の配置がＲであるものである。
【００７８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、また、プロリン残基（ＸがＮである場合）またはシクロペンチル残基もしくはシクロペンテニル残基（ＸがＣＨまたはＣである場合）を含んでいてもよい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１位（または５’位）の置換基および３’位の置換基がトランス配置にあることが好ましい。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、１位がＬ−プロリンに対応する配置を有し、かつ３’位の置換基が１位に関してトランス配置にあることが、特に関心が持たれる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の構造に示すような立体化学を有することが好ましい：
【００７９】
【化１０】
2012513397.tif 000012
本発明の一つの態様は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）または式（Ｉ−ａ）の化合物、あるいは式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループの化合物に関する：
（ａ）Ｒ２は、水素であり；
（ｂ）Ｘは、窒素であり；
（ｃ）炭素原子７と８との間に二重結合が存在する。
【００８０】
本発明の一つの態様は、以下の条件のうちの１つまたは複数が適用される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）または式（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）の化合物、あるいは式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループの化合物に関する：
（ａ）Ｒ２は、水素であり；
（ｂ）Ｘは、ＣＨであり；
（ｃ）炭素原子７と８との間に二重結合が存在する。
【００８１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の特定のサブグループは、以下の構造式によって表されるものである：
【００８２】
【化１１】
2012513397.tif 000013
式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の化合物のうち、それぞれ、式（Ｉ−ａ）、および（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的配置を有するものが、特に関心が持たれる。
【００８３】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物における、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループにおける、炭素原子７と８との間の二重結合は、シスまたはトランス配置であり得る。好ましくは、式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）にて図示するように、炭素原子７と８との間の二重結合は、シス配置である。
【００８４】
下記の式（Ｉ−ｅ）にて図示するように、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物において、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループにおいて、炭素原子１’および２’の間の二重結合が存在し得る。
【００８５】
【化１２】
2012513397.tif 000014
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のさらにもう一つの特定のサブグループは、以下の構造式によって表される：
【００８６】
【化１３】
2012513397.tif 000015
式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｈ）の化合物のうち、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の立体化学的配置を有するものは、特に関心が持たれる。
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）において、適用できる場合、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の定義または本明細書に特定される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかにおいて、特定したとおりである。
【００８７】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）または（Ｉ−ｈ）の化合物の上記において定義されたサブグループ、および本明細書に定義される任意のその他のサブグループは、このような化合物の任意のＮ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体形態をも含むことが意味されることを理解すべきである。
【００８８】
ｎが２であるとき、「ｎ」によって括弧に入れられた−ＣＨ２−部分は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物において、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループにおいて、エタンジイルに対応する。ｎが３であるとき、「ｎ」によって括弧に入れられた−ＣＨ２−部分は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物において、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループにおいて、プロパンジイルに対応する。ｎが４であるとき、「ｎ」によって括弧に入れられた−ＣＨ２−部分は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物において、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループにおいて、ブタンジイルに対応する。ｎが５であるとき、「ｎ」によって括弧に入れられた−ＣＨ２部分は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物において、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループにおいて、ペンタンジイルに対応する。ｎが６であるとき、「ｎ」によって括弧に入れられた−ＣＨ２−部分は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物において、または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の任意のサブグループにおいて、ヘキサンジイルに対応する。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物における特定のサブグループは、ｎが４または５である化合物である。
【００８９】
本発明の態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかである。
【００９０】
本発明の特定の態様において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである。このＲｆは、１つまたは複数のＲｇで場合により置換される；
それぞれのＲｇは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで、それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換される；Ｒｇのそれぞれのアルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換される；
それぞれのＲｈおよびＲｉは、独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；かつＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立してＨ、（Ｃ１−１０）アルキルまたはアリールであり、この（Ｃ１−１０）アルキルまたはアリールは、１つまたは複数のハロで場合により置換される；
本発明の特定の態様において、Ｒｆは、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、このＲｆは、独立してアルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから選択される１つまたは複数のＲｇで場合により置換され、Ｒｇのそれぞれのアルキルは、１つまたは複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換される。
【００９１】
本発明の特定の態様において、Ｒｆはアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆは１〜３つのＡ３で場合により置換される。
【００９２】
本発明の特定の態様において、Ｒｆはシクロプロピルであり、このＲｆは４つまでのＡ３で場合により置換される。
【００９３】
本発明の特定の態様において、Ｒｆはシクロプロピルであり、このＲｆは１つのＡ３で場合により置換される。
【００９４】
本発明の特定の態様において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆは、１つまたは複数のＲｇで場合により置換される；
それぞれのＲｇは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換される；Ｒｇのそれぞれのアルキルは、１つまたは複数のハロまたはシアノで場合により置換される；および
それぞれのＲｈおよびＲｉは、独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである。
【００９５】
本発明の特定の態様において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、このＲｆは、１つまたは複数のＲｇで場合により置換される；
それぞれのＲｇは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、１つまたは複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換される；
それぞれのＲｈおよびＲｉは、独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである。
【００９６】
本発明の特定の態様において、Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピルである。
【００９７】
本発明の特定の態様において、Ｒｆは、シクロプロピルである。
【００９８】
本発明の特定の態様において、Ｒｆは、１−メチルシクロプロピルである。
【００９９】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかについての本発明の特定の態様では、構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において４つの置換基を有し、かつ少なくとも１つの水素への結合を含む炭素原子は、１つまたは複数の水素原子が場合によりハロによって置換されてもよく、式中ハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得、好ましくはＦであり得る。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中、
（ａ）Ｒ２は、水素である；
（ｂ）Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり、好ましくはメチルである。
【０１０１】
本発明の態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中、
（ａ）Ｘは、Ｎ、Ｃ（Ｘは二重結合を介して連結されている）またはＣＨ（Ｘは単結合を介して連結されている）であり、かつＲ２は、水素である；
（ｂ）Ｘは、Ｃ（Ｘは二重結合を介して連結されている）であり、かつＲ２は、Ｃ１−６アルキルであり、好ましくはメチルである。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中、
（ａ）Ｒ３は、水素である；
（ｂ）Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである；
（ｃ）Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。
【０１０３】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルであり、より好ましくは、水素またはメチルである。
【０１０４】
本発明の態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中Ｒ４は、アリールまたはＨｅｔであり、それぞれ独立して、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかの定義において言及したＨｅｔまたはアリールの置換基のいずれかで、場合により置換され；あるいは、具体的には前記アリールまたはＨｅｔは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニルで場合により置換されており；かつ式中モルホリニル基およびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣ１−６アルキル基で場合により置換されてもよい。
【０１０５】
本発明の態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中Ｒ４は、基
【０１０６】
【化１４】
2012513397.tif 000016
または特に、式中Ｒ４は、以下からなる群から選択される：
【０１０７】
【化１５】
2012513397.tif 000017
式中、可能な場合、窒素は、Ｒ４ａ置換基または分子の残りへの連結部を有してもよく；Ｒ４置換基のいずれかにおけるそれぞれのＲ４ａは、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかの定義に特定したとおり、Ｈｅｔ上の、可能性がある置換基として言及されたものから選択してもよい；
より具体的には、それぞれのＲ４ａは、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはモノ−Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキル−ピペラジニルでもよい；そしてモルホリニル基およびピペリジニル基は、１つまたは２つのＣｌ−６アルキル基で場合により置換されてもよい；
より具体的にはそれぞれのＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはモノ−Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；
かつＲ４ａが窒素原子上で置換される場合、Ｒ４ａは、好ましくは、炭素原子を含む置換基５であり、この置換基はある１個の炭素原子もしくは置換基の炭素原子（複数）のうちの１つを介して窒素に結合し；かつこの場合において、Ｒ４ａは、好ましくはＣ１−６アルキルである。
【０１０８】
本発明の態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中Ｒ４は、フェニルまたはピリジル（ｐｙｒｉｄｉｙｌ）（特に４−ピリジル）であり、このフェニルまたはピリジルはそれぞれ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはそのサブグループのいずれかの定義におけるアリールについて言及したものから選択される、１つ、２つ、または３つの置換基で置換されてもよい。特に、前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択される１〜３つの（もしくは１〜２つの、もしくは１つの）置換基（単数または複数）で置換される。
【０１０９】
本発明の態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中Ｒ５は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ポリハロＣ１−６アルキルを含む。
【０１１０】
本発明の態様は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（１）の化合物のサブグループのいずれかであり、式中Ｒ６がＣ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノであり；好ましくは、Ｒ６は、メトキシまたはジメチルアミノであり；より好ましくは、Ｒ６は、メトキシである。
【０１１１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、３つのビルディングブロックＰ１、Ｐ２、Ｐ３からなる。ビルディングブロックＰ１は、Ｐｌ’  尾部をさらに含む。下記の化合物（Ｉ−ｃ）におけるアステリスクでマークされるカルボニル基は、ビルディングブロックＰ２またはビルディングブロックＰ３のいずれかの一部分であってもよい。化学的な理由で、ＸがＣである式（Ｉ）の化合物のビルディングブロックＰ２は、１’位に結合するカルボニル基を組み込む。
【０１１２】
ビルディングブロックＰ２とＰ１、Ｐ３とＰ２、およびＰ１’とＰ１の連結（式中のＲＩが−ＮＨ−ＳＯ３Ｒｆの場合）は、アミド結合を形成することを含む。ブロックＰ１およびＰ３の連結は、二重結合形成を含む。化合物（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｊ）を調製するためのビルディングブロックＰ１、Ｐ２およびＰ３の連結は、任意の与えられた順序で行うことができる。工程の１つは、それにより大環状分子が形成される環化を含む。
【０１１３】
以下に表されるのは、炭素原子Ｃ７およびＣ８が二重結合によって連結された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である化合物（Ｉ−ｉ）、並びに炭素原子Ｃ７およびＣ８が単結合によって連結された式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である化合物（Ｉ−ｊ）である。式（Ｉ−ｊ）の化合物は、対応する式（Ｉ−ｉ）の化合物から、大環状分子における二重結合を還元することによって、調製することができる。
【０１１４】
【化１６】
2012513397.tif 000018
式（Ｉ−ｃ）の化合物において、ブロックＰ２とＰ３との間のアミド結合形成が尿素断片の２つの異なる位置において達成されてもよいことに注意すべきである。第１のアミド結合は、ピロリジン環の窒素および隣接するカルボニル（アステリスクでマークされる）を包含する。代わりの第２のアミド結合形成は、アステリスクを付けた−ＮＨＲ３基を有するカルボニルとの反応を含む。ビルディングブロックＰ２とＰ３と間での両方のアミド結合形成が可能である。
【０１１５】
以下に記述した合成手順は、ラセミ体、立体化学的に純粋な中間体もしくは最終生成物または任意の立体異性体混合物にもまた適用できることが意味される。ラセミ体または立体化学的混合物は、合成手順の任意の段階にて、立体異性体形態に分離されてもよい。一つの態様において、中間体および最終生成物は、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物において上記で特定される立体化学を有する。
【０１１６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその中間体の構造的な表示を単純化するために、基
【０１１７】
【化１７】
2012513397.tif 000019
または基Ｈｅｔ１は、Ｒ９によって表され、点線は、Ｒ９によって表される前記基を分子の残りに連結する結合を表す。
【０１１８】
もう一つの態様において、Ｒ９は、Ｈｅｔ１である。
【０１１９】
具体的な態様は、以下の化合物およびその塩、並びにアミノ基が保護基によって保護されている化合物に関する：
【０１２０】
【化１８】
2012513397.tif 000020
具体的な態様は、以下の化合物に関する：
【０１２１】
【化１９】
2012513397.tif 000021
具体的な態様は、以下の化合物およびその塩、並びにアミノ基が保護基によって保護されている化合物に関する：
【０１２２】
【化２０】
2012513397.tif 000022
具体的な態様は、以下の化合物に関する：
【０１２３】
【化２１】
2012513397.tif 000023
具体的な態様は、以下の化合物およびその塩、並びにアミノ基が保護基によって保護されている化合物に関する：
【０１２４】
【化２２】
2012513397.tif 000024
一つの態様において、化合物（Ｉ−ｉ）は、最初にアミド結合を形成して５、その後に大環状分子への環化を伴って、Ｐ３とＰ１との間の二重結合を形成することによって調製される。好ましい態様において、上記において定義されたとおり、式（Ｉ−ｉ）の化合物である、Ｃ７とＣ８との間の結合が二重結合である化合物（Ｉ）または（ＩＩ）は、以下の反応スキームにおいて概説されるように調製してもよい：
【０１２５】
【化２３】
2012513397.tif 000025
大環状分子の形成は、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，１１．Ｅ．，Ｇｒｕｂｂｓ，ＲＨ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １１８，（１９９６），９６０６−９６１４；  Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．  Ｓ．，Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．  Ｐ．  Ａ．，Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．  Ｊ．，Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．  Ｈ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２１，（１９９９），７９１−７９９；  ａｎｄ  Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２１，（１９９９），２６７４２６７８によって報告されたＲｕに基づいた触媒などの適切な金属触媒（たとえばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒）の存在下においてオレフィンメタセシス反応を介して実施することができる。
【０１２６】
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−ｌ−イリデンルテニウムクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ  Ｍ１（登録商標））またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−［（フェニルチオ）メチレンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドなどの空気中安定なルテニウム触媒を使用することができる。使用することができるその他の触媒は、Ｇｒｕｂｂｓ第１および第２世代触媒であり、すなわちそれぞれ、ベンジリデン−ビス（トリシクロ（ｃｙｃｌｅ）ヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムおよび（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダ（ｃｌａ）ゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムである。
Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第１および第２世代触媒は、特に関心が持たれる、それぞれジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（ＩＩ）および１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。また、Ｍｏなどのその他の遷移金属を含むその他の触媒をこの反応のために使用することができる。メタセシス反応は、適切な溶媒（たとえば、エーテル、たとえばＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２‐ジクロロエタン等、炭化水素、たとえばトルエン）中で行われてもよい。好ましい態様において、メタセシス反応は、トルエン中で行われる。これらの反応は、窒素雰囲気下で温度を上げて行われる。
【０１２７】
大環状分子におけるＣ７とＣ８との間の連結が単結合である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）の化合物は、式（Ｉ−ｉ）の化合物におけるＣ７−Ｃ８二重結合の還元によって、式（Ｉ−ｉ）の化合物から調製することができる。この還元は、たとえばＰｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕまたはラネーニッケルなどの貴金属触媒の存在下において、水素での触媒水素化によって行われてもよい。アルミナ上のＲｈは、関心がもたれる。水素化反応は、好ましくはメタノール、エタノールなどのアルコール、またはＴＨＦなどのエーテル、あるいはその混合物の溶媒中で行われる。水は、また、これらの溶媒または溶媒混合物に添加することができる。
【０１２８】
Ｒ１基は、合成の任意の段階にて、すなわち環化の前か後に、または本明細書に上で記述した環化および還元の前か後にＰ１ビルディングブロックに結合することができる。Ｒ１が、−ＮＨＳＯ３Ｒｆを表す式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であって、式（Ｉ−ｋ−１）によって表される前記化合物は、Ｒ１基をＰ１に、両部分の間にアミド結合を形成することにより連結することによって調製することができる。１つの態様において、−ＮＨＳＯ３Ｒｆ基は、Ｇが基：
【０１２９】
【化２４−１】
2012513397.tif 000026
を表す以下の反応スキームにおいて概説されるとおりの、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の合成の最終工程において導入される
【０１３０】
【化２４−２】
2012513397.tif 000027
中間体（２ａ）は、以下に記述したアミド結合の形成のための手順のいずれかなどの、アミド形成反応によってアミン（２ｂ）と結合することができる。特に、（２ａ）は、エーテル、たとえばＴＨＦまたはハロゲン化炭化水素、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの溶媒中で、カップリング剤、たとえばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標）として市販）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフート（ＨＡＴＵ）で処理して、好ましくは（２ａ）をカップリング剤と反応した後に所望のスルファミン酸エステル（２ｂ）と反応させてもよい。（２ｂ）と（２ａ）の反応は、好ましくは塩基、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））の存在下において行われる。中間体（２ａ）は、また、活性化された形態、たとえば、Ｚがハロまたは活性なエステルの残りを表す、たとえばＺがフェノキシ、パラ（ｐ．）ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ等のアリールオキシ基であるか；またはＺが混合無水物の残りであることができる一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚの活性化された形態に変換することができる。一つの態様において、Ｇ−ＣＯ−Ｚは、酸塩化物（Ｇ−ＣＯ−Ｃ１）または混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲまたはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者においてＲは、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ（ｉ．）プロピル、ブチル、第三級（ｔ．）ブチル、イソ（ｉ．）ブチルまたはベンジルなどのＣ１−４アルキルである）である。活性形態Ｇ−ＣＯ−Ｚは、スルファミン酸エステル（２ｂ）と反応する。
【０１３１】
上記の反応に記載されているように（２ａ）のカルボン酸の活性化は、式：
【０１３２】
【化２５】
2012513397.tif 000028
（式中Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、ｎは、上で特定したとおりであり、かつ式中不斉中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）が、特定したとおりの、たとえば（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）におけるとおりの立体化学的配置を有してもよい。）
のアザラクトン中間体への内部環化反応を引き起こし得る。中間体（２ａ−１）は、従来の方法論を用いて反応混合物から単離することができ、次いで単離された中間体（２ａ−１）を（２ｂ）と反応させるか、または（２ａ−１）を含む反応混合物を、（２ａ−１）の単離を伴わずにさらに（２ｂ）と反応させることができる。一つの態様において、カップリング剤との反応が水と混ざらない溶媒中で行われる場合、全ての水溶性副生成物を除去するために、（２ａ−１）を含む反応混合物を水で、またはわずかに塩基性の水で洗浄してもよい。こうして得られた洗浄した溶液は、次いでさらなる精製工程なしで（２ｂ）と反応させてもよい。一方で、中間体（２ａ−１）の単離は、随意のさらなる精製の後、単離された生成物を（２ｂ）と反応させて、より少ない副生成物およびより簡単な反応の後処理をもたらし得るという点で、一定の利点を提供し得る。
【０１３３】
中間体（２ａ）は、エステル形成反応によってアルコール（２ｃ）とカップリングすることができる。たとえば、（２ａ）および（２ｃ）を物理的に、たとえば共沸での水除去によってか、または化学的に脱水剤を使用することによってのいずれかで脱水を伴って反応させる。中間体（２ａ）は、また上で言及した活性化された形態などの活性化された形態Ｇ−ＣＯ−Ｚに変換することができ、その後にアルコール（２ｃ）と反応させることができる。エステル形成反応は、アルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、たとえば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの塩基、あるいはアミド形成反応に関して本明細書で言及したアミンなどの第三級アミン、特にトリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンの存在下において好ましくは行われる。エステル形成反応に使用することができる溶媒は、ＴＨＦなどのエーテル；ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素；トルエンなどの炭化水素；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどの極性非プロトン性溶媒；等の溶媒を含む。
【０１３４】
Ｒ３が水素である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、（Ｉ−１）によって表されている化合物であり、また、以下の反応スキームと同様に、対応する窒素保護された中間体（３ａ）から、保護基ＰＧの除去によって、調製することができる。保護基ＰＧは、特に、以下に言及した窒素保護基のいずれかであり、以下でも言及する手順を使用して除去することができる：
【０１３５】
【化２６】
2012513397.tif 000029
上記の反応における出発材料（３ａ）は、基Ｒ３がＰＧである中間体を使用すること以外は、式（Ｉ）または（１１）の化合物の調製のための手順にしたがって、調製することができる。
【０１３６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、また種々の基が上で特定した意味を有する以下の反応スキームにおいて概説されるように、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）と反応させることによって調製することができる：
【０１３７】
【化２７】
2012513397.tif 000030
（４ｂ）のＹは、ヒドロキシまたは、例えば、ハライド、たとえばブロミドもしくはクロリドまたはアリールスルホニル基、たとえば、メシレート、トリフレートまたはトシレート等の脱離基ＬＧを表す。
【０１３８】
一つの態様において、（４ｂ）と（４ａ）の反応は、ｏ−アリール化反応であり、Ｙは、脱離基を表す。この反応は、Ｅ．  Ｍ．  Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９８８）、３１、８７５−８８５）によって記述された手順にしたがって行うことができる。特に、この反応は、塩基、好ましくは強塩基の存在下において、反応不活性な溶媒、たとえば、アミド結合の形成のために言及した溶媒の１つの中で行われる。
【０１３９】
詳細な態様において、出発材料（４ａ）を、双極性非プロトン性溶媒、たとえばＤＭＡ、ＤＭＦ等のような反応不活性な溶媒中で、ヒドロキシ基から水素を減じるのに十分強力である塩基（たとえばＬｉＨもしくは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、あるいはナトリウムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムメトキシドもしくはエトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドのアルカリ）の存在下において（４ｂ）と反応させる。生じるアルコラートを、Ｙが上述した通りの適切な脱離基であるアリール化剤（４ｂ）と反応させる。この種のＯ−アリール化反応を使用する（４ａ）の（Ｉ）または（ＩＩ）への変換は、ヒドロキシ基を有する炭素における立体化学的配置を変化させない。
【０１４０】
あるいは、（４ｂ）との（４ａ）反応は、またＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、１９８１、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１月、１−２８；Ｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔ、１９９５、３６、２２、３７７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、１９９５、３６、５、６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４、３５、２７、４７０５−４７０６）を介して行うことができる。この反応は、トリフェニルホスフィンおよび活性化剤（たとえばジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）などのジアルキルアゾカルボキシラート）の存在下における、Ｙがヒドロキシルである（４ｂ）での中間体（４ａ）の処理を含む。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、ヒドロキシ基を有する炭素における立体化学的配置を変える。
【０１４１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物を調製するために、最初に、ビルディングブロックＰ２とＰ１との間のアミド結合を形成して、続いてＰ１−Ｐ２におけるＰ１部分にＰ３ビルディングブロックをカップリングさせて、その後に閉環を付随させてＰ２−Ｐ１−Ｐ３のＰ３とＰ２部分との間にカルバメートまたはエステル結合形成をする。
【０１４２】
さらにもう一つの代わりの合成方法論は、ビルディングブロックＰ２とＰ３との間のアミド結合の形成、続くＰ３−Ｐ２のＰ３部分へのビルディングブロックＰ１の結合、そして閉環を付随するＰ１−Ｐ３−Ｐ２のＰ１とＰ２との間の最後のアミド結合形成である。ビルディングブロックはＰ１およびＰ３は、Ｐｌ−Ｐ３配列のものに連結することができる。必要に応じて、Ｐ１およびＰ３を連結している二重結合を還元させてもよい。還元されるかまたはされずにかのいずれかで、こうして形成されたＰ１−Ｐ３配列のものは、ビルディングブロックＰ２にカップリングさせて、その後、そうして形成させたＰ１−Ｐ３−Ｐ２配列のものを、アミド結合を形成することによって、環化させることができる。
【０１４３】
ビルディングブロックＰ１およびＰ３は、以前のアプローチのいずれにおいても、二重結合形成を介して、たとえば以下に記述したオレフィンメタセシス反応またはＷｉｔｔｉｇタイプ反応によって、連結することができる。こうして形成された二重結合を、必要であれば、（Ｉ−ｉ）から（Ｉ−ｊ）への変換について上述したのと同様に、還元することができる。二重結合は、また後期段階にて、すなわち第３のビルディングブロックの付加の後、または大環状分子の形成の後に還元させることができる。ビルディングブロックＰ２およびＰ１は、アミド結合形成によって連結され、Ｐ３およびＰ２は、カルバメートまたはエステル形成によって連結される。
【０１４４】
尾部Ｐ１’は、式（Ｉ）の化合物の合成の任意の段階にて、たとえばビルディングブロックＰ２およびＰ１を結合する前か後に、；Ｐ１にＰ３ビルディングブロックを結合する前か後に；または閉環の前か後にＰ１ビルディングブロックに結合することができる。
【０１４５】
個々のビルディングブロックを、最初に調製して、その後に共に結合することができ、または代わりに、ビルディングブロックの前駆体を共に結合して、所望の分子組成物に後期の段階にて修飾することができる。
【０１４６】
ビルディングブロックのそれぞれにおける官能性は、副作用を回避するために保護されていてもよい。
【０１４７】
アミド結合の形成は、ペプチド合成においてアミノ酸を結合するために使用されるものなどの標準的な手順を使用することにより実施することができる。後者には、連結するアミド結合を形成するための、一方の反応物のカルボキシル基と、他方の反応物のアミノ基との脱水結合を含む。アミド結合形成は、カップリング剤の存在下において出発材料を反応することによって、またはカルボキシル官能性を活性エステル、混合無水物またはカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ａｃｉｄ）クロリドもしくはカルボン酸ブロミドなどの活性型へ変換することによって行ってもよい。このようなカップリング反応の一般的な記述およびそこで使用される試薬は、たとえば、Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，”Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２ｎｄ  ｒｅｖ．  ｅｄ．  ２５  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，（１９９３）のペプチド化学に関する一般的な教科書において見出すことができる。
【０１４８】
アミド結合形成でのカップリング反応の例は、アジド法、混合炭酸−カルボン酸無水物（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、もしくはＮ−エチルＮ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドなどの水溶性カルボジイミド）法、活性エステル法（たとえば、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル等）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ法、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩもしくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）法、リン試薬または酸化還元法を含む。これらの方法のいくつかは、適切な触媒を添加することによって、たとえばカルボジイミド方法において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７）または４−ＤＭＡＰを添加することによって、増強することができる。さらなるカップリング剤は、（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート単独であるか、もしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは４−ＤＭＡＰの存在下での（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートもしくは０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。これらのカップリング反応は、溶液（液相）または固相のいずれかにおいて行うこともできる。
【０１４９】
好ましいアミド結合形成は、Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）またはＮ−イソブチルオキシ−カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）を使用して行われる。古典的な無水物手順とは異なり、ＥＥＤＱおよびＩＩＤＱは、塩基も低反応温度も必要としない。典型的には、本手順は、等モル量のカルボキシル成分およびアミン成分を有機溶媒（広範で多様な溶媒を使用することができる）中で反応させることを含む。次いで、ＥＥＤＱまたはＩＩＤＱを過剰に添加して、混合物を室温にて撹拌することができる。
【０１５０】
カップリング反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン、クロロホルムなどの不活性溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ、ＩＩＭＰＴ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル）などの双極性非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１５１】
多くの例において、カップリング反応は、三級アミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、４−ＤＭＡＰまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下においてなされる。反応温度は、０℃〜５０℃の間の範囲でもよく、反応時間は、１５分〜２４時間の間の範囲でもよい。
【０１５２】
共に連結されるビルディングブロックにおける官能基は、望ましくない結合の形成を回避するために保護されていてもよい。使用することができる適切な保護基は、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）  ａｎｄ  ”Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．  ３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７）に収載されている。
【０１５３】
カルボキシル基は、切断されて、カルボン酸を与えることができるエステルとして保護することができる。
【０１５４】
使用することができる保護基は、１）メチル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔブチルなどのアルキルエステル；２）ベンジルおよび置換ベンジルなどのアリールアルキルエステル；または３）トリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどの穏和な塩基または穏和な還元手段によって切断することができるエステルを含む。
【０１５５】
以下などのアミノ基は、多様なＮ−保護基によって保護することができる：
１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル基；
２）ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニル、並びに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート基；
３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート基；
４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート基；
５）トリフェニルメチル、ベンジルまたは４−メトキシベンジルなどの置換ベンジルなどのアルキル基；
６）トリメチルシリルまたは第三級ブチル（ｔ．Ｂｕ）ジメチルシリルなどのトリアルキルシリル；および
７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有基。興味深いアミノ保護基は、ＢｏｃおよびＦｍｏｃである。
【０１５６】
好ましくは、アミノ保護基は、次のカップリング工程の前に切断される。Ｎ−保護基の除去は、周知の手順にしたがって行うことができる。Ｂｏｃ基が使用されるとき、最適な方法は、ニートの、もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸またはジオキサン中の、もしくは酢酸エチル中のＨａである。次いで、生じるアンモニウム塩を、カップリングの前か、またはインサイチューのいずれかで、ジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミド中の水性緩衝液または三級アミンなどの塩基性溶液で中和する。Ｆｍｏｃ基が使用されるとき、最適な試薬は、ジメチルホルムアミド中のピペリジンまたは置換ピペリジンであるが、任意の二級アミンを使用することができる。脱保護は、０℃〜室温の間の温度、通常約１５〜２５℃または２０〜２２℃にて実施される。
【０１５７】
また、ビルディングブロックのカップリング反応において妨げることができるその他の官能基が保護されてもよい。たとえば、ヒドロキシル基は、ベンジルエーテルもしくは置換ベンジルエーテル、たとえば４−メトキシベンジルエーテル、ベンゾイルもしくは置換ベンゾイルエステル、たとえば、４−ニトロベンゾイルエステルまたはトリアルキルシリル基、たとえば、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルとして保護されてもよい。
【０１５８】
さらなるアミノ基が、選択的に切断することができる保護基によって保護されてもよい。たとえば、Ｂｏｃがａ−アミノ保護基として使用されるときは、以下の側鎖保護基が適切である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分を、さらにアミノ基を保護するために使用することができ；ベンジル（Ｂｎ）エーテルを、ヒドロキシ基を保護するために使用することができ；ベンジルエステルを、さらなるカルボキシル基を保護するために使用することができる。またはＦｍｏｃがａ−アミノ保護のために選択されるときは、通常、ｔｅｒｔ−ブチルに基づいた保護基が許容される。たとえば、Ｂｏｃは、さらにアミノ基のために；ｔｅｒｔブチルエーテルは、ヒドロキシル基のために；そして、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、さらなるカルボキシル基のために使用することができる。
【０１５９】
任意の保護基を、合成手順の任意の段階にて除去してもよいが、好ましくは、反応工程に関与しない官能基のいずれの保護基も、大環状分子の構築の完成後に除去される。保護基の除去は、保護基の選択によって指示されるどんな様式でも行うことができ、この様式は、当業者に周知である。
【０１６０】
ＸがＮである式（ｌａ）の中間体は、式（ｌａ−１）によって表される前記中間体であり、以下の反応スキームにおいて概説されるように、中間体（５ａ）から開始して、これを、カルボニル導入剤の存在下においてアルカンアミン（５ｂ）と反応させることによって調製してもよい。
【０１６１】
【化２８】
2012513397.tif 000031
カルボニル（ＣＯ）導入剤は、ホスゲンまたはホスゲン誘導体（例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））を含む。一つの態様において（５ａ）を、上記のとおりのアミド形成反応に使用される塩基および溶媒になり得る適切な塩基および溶媒の存在下においてＣＯ導入剤と反応させる。詳細な態様において、塩基は、炭酸水素塩、たとえばＮａＨＣＯ３またはトリエチルアミンなどの三級アミン等であり、溶媒は、エーテルまたはハロゲン化炭化水素、たとえば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３等である。その後、アミン（５ｂ）を添加して、これにより上記のスキームと同様に中間体（１ａ−１）を得る。同様の反応条件を使用する変形経路は、最初にＣＯ導入剤をアルカンアミン（５ｂ）と反応して、次いでこうして形成された中間体を（５ａ）と反応すること含む。
【０１６２】
中間体（１ａ−１）は、あるいは、以下のとおりに調製することができる：
【０１６３】
【化２９】
2012513397.tif 000032
ＰＧＩはＯ−保護基であり、これは本明細書に言及した基のいずれかであることができ、特に４−ニトロベンゾイルなどのベンゾイルまたは置換ベンゾイル基である。後の例において、この基は、水酸化アルカリ金属（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）、特にＰＧＩが４−ニトロベンゾイルである場合、ＬｉＯＨと、水およびアルカノール（メタノール、エタノール）およびＴＨＦなどの水溶性有機溶媒を含有する水性媒質中での反応によって除去することができる。
【０１６４】
中間体（６ａ）を、上記のものと同様のカルボニル導入剤の存在下において（ｂ）と反応して、この反応により中間体（６ｃ）を得る。これらを、特に、上で言及した反応条件を使用して脱保護させる。生じるアルコール（６ｄ）を、（４ｂ）と（４ａ）の反応のために上記したとおりの中間体（４ｂ）と反応させて、この反応により中間体（１ａ−１）を生じる。
【０１６５】
ＸがＣである式（ｌａ）の中間体は、式（ｌａ−２）によって表される前記中間体であり、上記で記述したものなどのアミドを調製するために反応条件を使用して、以下の反応スキームに示すようにアミン（ｂ）と反応される、中間体（７ａ）から開始するアミド形成反応によって調製してもよい。
【０１６６】
【化３０】
2012513397.tif 000033
中間体（ｌａ−１）は、あるいは、以下のとおりに調製することができる：
【０１６７】
【化３１】
2012513397.tif 000034
【０１６８】
【化３２】
2012513397.tif 000035
ＰＧ１は、上記のとおりのＯ−保護基である。上記のもの（上記のとおりのアミド形成、保護基の記述のようなＰＧ１の除去および試薬（４ｂ）と（４ａ）の反応のようなＲ９の導入）と同じ反応条件を使用してもよい。
【０１６９】
式（２ａ）の中間体は、最初に開環したアミド（９ａ）を大環状分子エステル（９ｂ）に環化して、これを次に以下のとおりに（２ａ）に変換することで調製してもよい：
【０１７０】
【化３３】
2012513397.tif 000036
ＰＧ２は、カルボキシル保護基、たとえば、上で言及したカルボキシル保護基の１つ、特にＣ１−４アルキルエステルまたはベンジルエステル、たとえば、メチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルである。（９ａ）の（９ｂ）への反応は、メタセシス反応であり、上で記述されたとおりに行われる。基ＰＧ２は、また上で記述された手順にしたがって除去される。ＰＧ１がＣ１−４アルキルエステルである場合、それは水性溶媒、たとえば、Ｃ１−４アルカノール／水混合液中で、アルカリ加水分解によって、たとえばＮａＯＨまたは好ましくはＬｉＯＨで除去される。ベンジル基は、触媒的水素化によって除去することができる。
【０１７１】
代わりの合成において、中間体（２ａ）は、以下のとおりに調製することができる：
【０１７２】
【化３４】
2012513397.tif 000037
ＰＧ１基は、ＰＧ２に対して選択的に切断可能であるように選択される。ＰＧ２は、水性媒質中でアルカリ金属水酸化物での処理によって除去することができる、たとえばメチルエステルまたはエチルエステルでもよく、この場合、ＰＧ１は、たとえばｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。ＰＧ２は、わずかに酸性条件下で除去可能なｔｅｒｔ−ブチルエステルでもよく、またはＰＧ１は、強力な酸で、もしくは触媒の水素化によって除去可能なベンジルエステルでもよく、後者２つの場合において、ＰＧ１は、たとえば４−ニトロ安息香酸エステルなどの安息香酸エステルである。
【０１７３】
最初に、中間体（１０ａ）を大環状エステル（１０ｂ）に環化して、後者をＰＧ１基の除去によって（１０ｃ）に脱保護し、これを中間体（４ｂ）と反応させ、続いてカルボキシル保護基ＰＧ２を除去する。環化、ＰＧ１およびＰＧ２の脱保護および（４ｂ）とのカップリングは、上記のとおりである。
【０１７４】
Ｒ１基は、上記のとおりの最終工程として、またはより初期の大環状分子形成の前のいずれかにおいて、合成の任意の段階にて導入することができる。以下のスキームにおいて、−ＮＨＳＯ３Ｒｆである基Ｒ１が（それは、上で特定したとおりである）導入される：
【０１７５】
【化３５】
2012513397.tif 000038
上記のスキームにおいて、ＰＧ２は、上記定義のとおりであり、Ｌ１は、Ｐ３基であり
【０１７６】
【化３６】
2012513397.tif 000039
式中ｎおよびＲ３は、上記定義のとおりであり、ＸがＮである場合、Ｌ１は、また窒素保護基（ＰＧ、上記定義のとおり）でもよく、ＸがＣである場合、Ｌ１は、また−ＣＯＯＰＧ２ａ基でもよく、式中基ＰＧ２ａは、ＰＧ２と同様のカルボキシル保護基であるが、式中ＰＧ２ａは、ＰＧ２に向けて選択的に切断可能である。一つの態様において、ＰＧ２ａは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、ＰＧ２は、メチルまたはエチルである。
【０１７７】
Ｌ１が基（ｂ）を表す中間体（１１ｃ）および（１１ｄ）は、中間体（ｌａ）に対応し、上で特定したように、さらに処理してもよい。
【０１７８】
Ｐ１およびＰ２ビルディングブロックのカップリング
Ｐ１、およびＰ２ビルディングブロックは、上で記述した手順にしたがってアミド形成反応を使用して連結される。Ｐ１ビルディングブロックは、カルボキシル保護基ＰＧ２を有してもよく（（１２ｂ）と同様に）、またはすでにＰ１’基に連結されていてもよい（（１２ｃ）と同様に）。Ｌ２は、上で特定したように、Ｎ−保護基（ＰＧ）または基（ｂ）である。Ｌ３は、ヒドロキシ、−ＯＰＧＩまたは上で特定した基−Ｏ−Ｒ９である。以下の反応スキームのいずれかにおいて、Ｌ３がヒドロキシである場合、それぞれの反応工程の前に、これを基−ＯＰＧ１として保護してもよく、必要に応じて、その後に遊離ヒドロキシ官能基に脱保護し、戻してもよい。上で記述したのと同様に、ヒドロキシ官能基は、基−Ｏ−Ｒ９に変換してもよい。
【０１７９】
【化３７】
2012513397.tif 000040
上記のスキームの手順において、シクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）または（１２ｃ）は、上で記述した手順にしたがって、アミド結合の形成を伴ってＰ２ビルディングブロック（１２ａ）の酸官能基に結合される。中間体（１２ｄ）または（１２ｅ）が得られる。後者において、Ｌ２が基（ｂ）である場合、生じる生成物は、以前の反応スキームにおける中間体（１１ｃ）または（１１ｄ）のいくつかを包含するＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列のもの（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）である。（１２ｄ）における酸保護基の除去は、保護基のための適切な条件を使用して、続いて上記のとおりのアミン−ＮＨＳＯ３Ｒｆ（２ｂ）とのカップリングにより、−ＣＯＲ１がアミド基である中間体（１２ｅ）を得る。Ｌ２がＮ−保護基である場合、それを除去して中間体（５ａ）または（６ａ）を得ることができる。一つの態様において、この反応におけるＰＧは、ＢＯＣ基であり、ＰＧ２は、メチルまたはエチルである。加えて、Ｌ３がヒドロキシである場合、出発材料（１２ａ）は、Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンである。詳細な態様において、ＰＧは、ＢＯＣであり、ＰＧ２は、メチルまたはエチルであり、Ｌ３は、−Ｏ−Ｒ９である。
【０１８０】
一つの態様において、Ｌ２は、基（ｂ）であり、これらの反応は、Ｐ２−Ｐ３に対するＰ１カップリングを含み、これにより、上で言及した中間体（１ａ−１）または（１ａ）を生じる。もう一つの態様において、Ｌ２は、Ｎ−保護基ＰＧ（それは上で特定したとおり）であり、カップリング反応は、中間体（１２ｄ−１）または（１２ｅ−１）を生じ、そこから、上で言及した反応条件を使用して基ＰＧを除去して、上で特定したとおりの中間体（５ａ）および（６ａ）を包含するそれぞれ中間体（１２−ｆ）または（１２ｇ）を得ることができる。
【０１８１】
【化３８】
2012513397.tif 000041
一つの態様において、上記のスキームにおける基Ｌ３は、基−Ｏ−ＰＧ１を表し、これはＬ３がヒドロキシである出発材料（１２ａ）において導入することができる。この場合、ＰＧ１は、ＰＧである基Ｌ２に対して選択的に切断可能であるように、選択される。
【０１８２】
同様の方法において、シクロペンタンまたはシクロペンテン誘導体である、ＸがＣであるＰ２ビルディングブロックは、以下のスキームにおいて概説したとおりに、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ３が上で特定したとおりであり、かつＰＧ２およびＰＧ２ａがカルボキシル保護基である、Ｐ１ビルディングブロックに連結することができる。ＰＧ２ａは、典型的には基ＰＧ２に対して選択的に切断可能であるように、選択される。（１３ｃ）におけるＰＧ２ａ基の除去により、中間体（７ａ）または（８ａ）を得て、これを上記のとおりに（５ｂ）と反応することができる。
【０１８３】
【化３９】
2012513397.tif 000042
詳細な態様において、式中ＸがＣであり、Ｒ２がＨであり、かつＸおよびＲ２を有する炭素が単結合よって連結され（Ｐ２は、シクロペンタン部分である）、ＰＧ２ａおよびＬ３は、共になって結合を形成し、Ｐ２ビルディングブロックは、式：
【０１８４】
【化４０】
2012513397.tif 000043
によって表される。
【０１８５】
二環式酸（１４ａ）は、それぞれ上で記述した（１４ｂ）および（１４ｃ）と同様に、（１２ｂ）または（１２ｃ）と反応させ、ラクトンを開いて中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）を与える。ラクトンは、エステル加水分解手順を使用して、たとえば（９ｂ）においてＰＧ１基のアルカリ除去について上で記述した反応条件を使用して、特に、アルカリ金属水酸化物、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨ、特にＬｉＯＨなどの塩基性条件を使用して、開くことができる。
【０１８６】
【化４１】
2012513397.tif 000044
中間体（１４ｃ）および（１４ｅ）は、後述するように、さらに処理することができる。
【０１８７】
Ｐ３およびＰ２ビルディングブロックのカップリング
ピロリジン部分を有するＰ２ビルディングブロックについては、Ｐ３およびＰ２またはＰ３、およびＰ２−Ｐ１ビルディングブロックを、（５ｂ）と（５ａ）のカップリングのための上記の手順にしたがって、カルバメート形成反応を使用して連結することができる。ピロリジン部分を有するＰ２ブロックをカップリングするための一般的な手順は、以下の反応スキームにおいて表されており、ここでＬ３は上で特定したとおりであり、Ｌ４は−Ｏ−ＰＧ２基である。
【０１８８】
【化４２】
2012513397.tif 000045
一つの態様において、（１５ａ）におけるＬ４は、基−ＯＰＧ２であり、ＰＧ２基は、除去して、生じる酸をシクロプロピルアミノ酸（１２ａ）または（１２ｂ）とカップリングして、Ｌ２が基（ｄ）または（ｅ）である中間体（１２ｄ）または（１２ｅ）を得る。
【０１８９】
Ｐ３ブロックをＰ２ブロックと、またはＰ２−Ｐ１ブロック（Ｐ２はシクロペンタンもしくはシクロペンテンである）とカップリングするための一般的な手順は、以下のスキームにおいて示される。Ｌ３およびＬ４は、上で特定してある。
【０１９０】
【化４３】
2012513397.tif 000046
詳細な態様において、Ｌ３およびＬ４は共になって（１４ａ）と同様にラクトンブリッジを形成してもよく、Ｐ３ブロックのＰ２ブロックとのカップリングは、以下のとおりである：
【０１９１】
【化４４】
2012513397.tif 000047
二環式ラクトン（１４ａ）は、アミド形成反応において、（５ｂ）と反応させてアミド（１６ｃ）を形成し、アミド（１６ｃ）中のラクトンブリッジが開環して（１６ｄ）が形成される。アミド形成およびラクトンを開く反応のための反応条件は、上でまたは以下に記述したとおりである。次に、中間体（１６ｄ）を上記のとおりにＰ１基にカップリングさせることができる。
【０１９２】
上記のスキームにおける反応は、（５ｂ）と（５ａ）、（７ａ）または（８ａ）の反応と同じ手順を用いて行われ、特に上記１反応においてＬ４は上記のとおりの（５ｂ）と（５ａ）、（７ａ）または（８ａ）の反応に対応する基（ｄ）または（ｅ）である。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物の調製に使用されるビルディングブロックＰ１、Ｐ１’、Ｐ２およびＰ３は、周知の中間体から開始して調製することができる。多数のこのような合成は、以下に更に詳細に記述してある。
【０１９４】
個々のビルディングブロックを最初に調製して、その後に共にカップリングすることができるか、またはビルディングブロックの前駆体を共にカップリングして、後期段階にて所望の分子組成物に修飾することができる。
【０１９５】
ビルディングブロックのそれぞれにおける官能性は、副反応を回避するために保護してもよい。
【０１９６】
Ｐ２ビルディングブロックの合成
Ｐ２ビルディングブロックは、基−Ｏ−Ｒ４で置換されたピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン部分のいずれかを含む。
【０１９７】
ピロリジン部分を含むＰ２ビルディングブロックは、市販のヒドロキシプロリンから誘導することができる。
【０１９８】
シクロペンタン環を含むＰ２ビルディングブロックの調製は、下のスキームに示すように行って（ｐｅｒｆｏｕｎｅｄ）もよい。
【０１９９】
【化４５】
2012513397.tif 000048
二環式酸（１７ｂ）は、たとえば、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．  ４６（１９９２）  １１２７−１１２９においてＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．によって記述されてように、３，４−ビス（カルボメトキシル）−シクロペンタノン（１７ａ）から調製することができる。この手順における最初の工程は、メタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でのケト基の還元、続いてエステルの加水分解および最後に特にピリジンなどの弱塩基の存在下において無水酢酸を使用することによる、ラクトン形成手順を使用する二環式ラクトン（１７ｂ）への閉環を含む。次いで、（１７ｂ）におけるカルボン酸官能性は、上で特定したとおりである基ＰＧ２などの適切なカルボキシル保護基を導入することによって保護することができ、このように、二環式エステル（１７ｃ）を提供する。基ＰＧ２は、特に、、たとえばルイス酸の存在下においてイソブテンで、またはジクロロメタンのような溶媒中のジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンなどの三級アミンなどの塩基の存在下においてジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートで処理することによって導入される、酸に不安定なｔｅｒｔ−ブチル基などである。上で記述した反応条件を使用する、特に水酸化リチウムでの、（１７ｃ）のラクトン開裂により酸（１７ｄ）を得て、これをＰ１ビルディングブロックとのカップリング反応にさらに使用することができる。（１７ｄ）における遊離酸は、また、好ましくはＰＧ２に対して選択的に切断可能である酸保護基ＰＧ２ａで保護されていてもよく、ヒドロキシ官能基は、基−ＯＰＧＩに、または基−Ｏ−Ｒ９に変換してもよい。基ＰＧ２の除去により得られる生成物は、上で特定される中間体（１３ａ）または（１６ａ）に対応する中間体（１７ｇ）および（１７ｉ）である。
【０２００】
特異的な立体化学をもつ中間体は、上記の反応順序で中間体を分割することによって調製してもよい。たとえば、（１７ｂ）は、当該技術分野において公知の手順にしたがって、たとえば光学活性塩基での塩形態作用によって、またはキラルクロマトグラフィーによって分割してもよく、生じる立体異性体は、上記のとおりにさらに処理してもよい。（１７ｄ）におけるＯＨおよびＣＯＯＨ基は、シス位である。トランス類似体は、たとえば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を適用することによるなど、立体化学を反転するＯＰＧ１またはＯ−Ｒ９を導入する反応における特異的な試薬を使用することにより、ＯＨ官能基を有する炭素にて立体化学を反転することによって調製することができる。
【０２０１】
一つの態様において、中間体（１７ｄ）をＰ１ブロック（１２ｂ）または（１２ｃ）にカップリングさせ、このカップリング反応は、同じ条件を使用する、同じＰ１ブロックとの（１３ａ）または（１６ａ）のカップリングに対応する。上記のとおりの−Ｏ−Ｒ９置換基のその後の導入、続く酸保護基ＰＧ２の除去により、中間体（７ａ）のサブクラスまたは中間体（１６ａ）の一部である中間体（８ａ−１）を得る。ＰＧ２除去の反応生成物をＰ３ビルディングブロックにさらにカップリングさせることができる。一つの態様において、（１７ｄ）におけるＰＧ２は、酸性条件下で、たとえばトリフルオロ酢酸で除去することができるｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２０２】
【化４６】
2012513397.tif 000049
不飽和Ｐ２ビルディングブロック、すなわちシクロペンテン環は、下のスキームにて図示したように調製してもよい。
【０２０３】
【化４７】
2012513397.tif 000050
Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ３６（１９７１）１２７７−１２８５におけるＤｏｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ．によって記述された３，４−ビス（カルボメトキシル）シクロペンタノン（１７ａ）のブロモ化脱離反応、続く水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でのケト官能性の還元により、シクロペンテノール（１９ａ）を提供する。たとえば、ジオキサンおよび水の混合物のような溶媒中で水酸化リチウムを使用する選択的エステル加水分解により、ヒドロキシ置換モノエステルシクロペンテノール（１９ｂ）を提供する。
【０２０４】
Ｒ２がまた水素以外であり得る不飽和Ｐ２ビルディングブロックは、下のスキームに示したように調製してもよい。
【０２０５】
【化４８】
2012513397.tif 000051
市販の３−メチル−３−ブタン−ｌ−オール（２０ａ）の、特にクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤による酸化により（２０ｂ）を得て、これをたとえば、メタノール中の塩化アセチルでの処理、続く臭素でのブロモ化反応によって対応するメチルエステルに変換して、ａ−ブロモエステル（２０ｃ）を得ることができる。次いで、後者を、エステル形成反応によって（２０ｄ）から得られたアルケニルエステル（２０ｅ）と縮合する。（２０ｅ）のエステルは、好ましくは、たとえばジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下においてジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートでの処理によって対応する市販の酸（２０ｄ）から調製することができるｔｅｒｔ−ブチルエステルであり得る。
【０２０６】
中間体（２０ｅ）は、テトラヒドロフランのような溶媒中でリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基で処理して、（２０ｃ）と反応させ、アルケニルジエステル（２０ｆ）を与える。上記のとおりに行われるオレフィンメタセシス反応による（２０ｆ）の環化は、シクロペンテン誘導体（２０ｇ）を提供する。（２０ｇ）の立体選択的エポキシ化を、Ｊａｃｏｂｓｅｎ不斉エポキシ化法を使用して実施して、エポキシド（２０ｈ）を得ることができる。最後に、たとえば、塩基、特にＤＢＮ（ｌ，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノナ−５−エン）の添加による、塩基性条件下でのエポキシドを開く反応により、アルコール（２０ｉ）を得る。場合により、中間体（２０ｉ）における二重結合を、たとえば、炭素上のパラジウムのような触媒を使用する触媒的水素化によって還元させ、対応するシクロペンタン化合物を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを対応する酸にへと除去してもよく、これはその後にＰ１ビルディングブロックにカップリングされる。
【０２０７】
−Ｒ９基は、本発明に従った化合物の合成の任意の都合のよい段階にて、ピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に導入することができる。１つのアプローチは、最初に−Ｒ９基を前記環に導入して、その後にその他の所望のビルディングブロック、すなわちＰ１（任意にＰ１’尾部をもつ）およびＰ３を付加し、続いて大環状分子を形成する。もう一つのアプローチは、−Ｏ−Ｒ９置換基を有さないビルディングブロックＰ２をそれぞれのＰ１およびＰ３とカップリングすること、および大環状分子形成の前か後のいずれかにおいて−Ｒ９基を付加することである。後の手順において、Ｐ２部分は、ヒドロキシ基を有し、これは、ヒドロキシ保護基ＰＧ１によって保護されていてもよい。
【０２０８】
Ｒ９基は、（４ａ）から開始する（Ｉ）の合成について上記したのと同様に、ヒドロキシ置換された中間体（２１ａ）または（２１ｂ）を中間体（４ｂ）と反応するによってビルディングブロックＰ２に導入することができる。これらの反応は、下記のスキームにおいて表され、式中Ｌ２は、上で特定したとおりであり、Ｌ５およびＬ５ａは、互いに独立してヒドロキシ、カルボキシル保護基−ＯＰＧ２もしくは−ＰＧ２ａを表し、またはＬ５は、また上で特定したとおりの基（ｄ）もしくは（ｅ）などのＰ１基を表してもよく、またはＬ５ａは、また上で特定したとおりの基（ｂ）などのＰ３基を表してもよい。基ＰＧ２およびＰＧ２ａは、上で特定したとおりである。基Ｌ５およびＬ５ａがＰＧ２またはＰＧ２ａである場合、これらは、それぞれの基がその他のものに対して選択的に切断可能であるように、選択される。たとえば、Ｌ５およびＬ５ａの一方は、メチルまたはエチル基であってもよく、他方は、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基であってもよい。
（２１ａ）における一つの態様において、Ｌ２は、ＰＧであり、かつＬ５は、−ＯＰＧ２であり、または（２１ｄ）において、Ｌ５ａは、−ＯＰＧ２であり、かつＬ５は、−ＯＰＧ２であり、かつＰＧ２基は、上記のとおりに除去される。
【０２０９】
【化４９】
2012513397.tif 000052
あるいは、ヒドロキシ置換シクロペンタン類似体を扱う場合、キノリン置換基は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）またはその他同種のもののような活性化剤の存在下において所望のアルコール（３ｂ）と化合物（２ａ’）のヒドロキシ基を反応することによって、同様のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介して導入することができる。
【０２１０】
もう一つの態様において、基Ｌ２は、Ｂｏｃであり、Ｌ５は、ヒドロキシであり、かつ出発材料（２１ａ）は、市販のＢＯＣ−ヒドロキシプロリンまたはその任意のその他の立体異性形態、たとえばＢｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリン、特に後者のトランス異性体である。（２１ｂ）におけるＬ５がカルボキシル−保護基である場合、それは上に記述した手順にしたがって（２１ｃ）へと除去してもよい。さらにもう一つ態様において、（２１ｂ−１）におけるＰＧは、Ｂｏｃであり、ＰＧ２は、低級アルキルエステル、特にメチルまたはエチルエステルである。酸に対する後者のエステルの加水分解は、標準的な手順で、たとえば、メタノール中の塩酸での酸加水分解、またはＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物、特にＬｉＯＨでの加水分解によって行うことができる。もう一つの態様において、ヒドロキシ置換シクロペンタンまたはシクロペンテン類似体（２１ｄ）は、（２１ｅ）に変換され、これは、Ｌ５およびＬ５ａが−ＯＰＧ２または−ＯＰＧ２ａである場合、基ＰＧ２の除去によって対応する酸（２１ｆ）に変換され得る。（２１ｅ−１）におけるＰＧ２ａの除去により、同様の中間体を生じる。
【０２１１】
中間体Ｙ−Ｒ９（４ｂ）は、公知の出発材料を使用して周知の方法にしたがって調製することができる。このような中間体のための多数の合成経路を、いくらか詳細に後述する。たとえば、上述の中間体キノリンの調製を以下のスキームに示してある。
【０２１２】
【化５０】
2012513397.tif 000053
利用可能な商業上または周知の手順のいずれかを介して、ジクロロメタンのような溶媒中の三塩化ホウ素および三塩化アルミニウムなどの１つまたは複数のルイス酸の存在下における、塩化アセチル等などのアシル化剤を使用する適切な置換アニリン（２２ａ）のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔアシル化により（２２ｂ）を提供する。好ましくはピリジンなどの塩基性条件下で、カルボキシラート基のための活性化剤、たとえばＰＯＣｌ３の存在下におけるカルボン酸（２２ｃ）と（２２ｂ）のカップリング、続くｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基性条件下における閉環および脱水によりキノリン誘導体（２２ｅ）を得る。後者は、たとえばハロゲン化剤、たとえば塩化ホスホリルまたはその他同種のものと、またはアリールスルホニルクロリドと、たとえばトシルクロリドと（２２ｅ）の反応によってＬＧが脱離基である（２２ｆ）に変換することができる。キノリン誘導体（２２ｅ）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において上記のとおりにアルコールにカップリングすることができ、またはキノリン（２２ｆ）は、上記のとおりにＯ−アリール化反応において（１ａ）と反応することができる。
【０２１３】
一般的な構造（２２ｃ）をもつ多様なカルボン酸を上記の合成に使用することができる。これらの酸は、商業的に利用することも、または周知の手順を介して調製することもできる。Ｃｈｅｍ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．  Ｔｒａｎｓｌ．）（１９９１），４２７−４３３においてＢｅｒｄｉｋｈｉｎａ  ｅｔ．  ａｌ．によって記述された手順に従った２−カルボキシ−４−（置換）チアゾール（２２ｃ−１）の調製の例を以下の反応スキームにおいて示してあり、これは、２−カルボキシ−４−イソプロピルチアゾール（２２ｃ−１）の調製を図示する：
【０２１４】
【化５１】
2012513397.tif 000054
エチルチオオキサメート（２３ａ）をａ−ブロモケトン（２３ｂ）と反応して、エチルチアゾリルカルボン酸エステル（２３ｃ）を形成し、これを対応する酸（２２ｃ−１）に加水分解する。これらの中間体のエチルエステルは、上記記載のとおり、その他のカルボキシル保護基ＰＧ２によって置き換えてもよい。上記のスキームにおいて、Ｒ４ａは、上記記載のとおりであり、特にＣ１−４アルキルである。より特別には、イソプロピルである。
【０２１５】
ａ−ブロモケトン（２３ｂ）は、適切な塩基（特にＬｉＨＭＤＳ）および臭素の存在下においてシリル化剤（ＴＭＳＣ１など）と共に、３−メチル−ブタン−２−オン（ＭＩＫ）から調製してもよい。
【０２１６】
さらなるカルボン酸（２２ｃ）の合成は、特に、置換アミノチアゾールカルボン酸（２２ｃ−２）のものを以下に図示してある：
【０２１７】
【化５２】
2012513397.tif 000055
チオ尿素（２４ｃ）は、特にＣ１−６アルキルである種々の置換基Ｒ４ａと共に、ジクロロメタンのような溶媒中でジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下においてｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアナートと適切なアミン（２４ａ）の反応、続く酸性状態下でのｔｅｒｔ−ブチル基の除去によって形成することができる。３−ブロモピルビン酸とチオ尿素誘導体（２４ｃ）のその後の縮合により、チアゾールカルボン酸（２２ｃ−２）を提供する。
【０２１８】
Ｐ１ビルディングブロックの合成
Ｐ１断片の調製に使用されるシクロプロパンアミノ酸は、市販されているか、または周知の手順を使用して調製することができる。
【０２１９】
特に、アミノ−ビニルシクロプロピルエチルエステル（１２ｂ）は、ＷＯ  ００／０９５４３において記述され、またはＰＧ２が上で特定したようなカルボキシル保護基である以下のスキームにて図示された手順にしたがって得てもよい：
【０２２０】
【化５３】
2012513397.tif 000056
塩基の存在における１，４−ジハロブテンでの市販の、または容易に得られるイミン（２５ａ）の処理により、（２５ｂ）を生じ、これを加水分解後に、カルボキシル基に対してｓｙｎのアリル置換基を有するシクロプロピルアミノ酸（１２ｂ）を得る。鏡像異性混合物（１２ｂ）の分割により、（１２ｂ−１）を生じる。分割は、酵素分離；キラル酸での結晶化；または化学的誘導体化；またはキラルカラムクロマトグラフィーによるものなどの周知の手順を使用して行われる。中間体（１２ｂ）または（１２ｂ−１）は、上記のとおりに適切なＰ２誘導体にカップリングしてもよい。
【０２２１】
Ｒ１が−ＮＨＳＯ３Ｒｆである一般式（Ｉ）に記載の化合物の調製のためのＰ１ビルディングブロックは、アミド形成のための標準的な条件下で適切なアミンとアミノ酸（２６ａ）を反応させることによって調製することができる。シクロプロピルアミノ酸（２６ａ）は、ＰＧが上で特定したとおりである以下の反応スキームにおいて概説したように、Ｎ−保護基ＰＧを導入すること、およびＰＧ２の除去によって調製して、生じるアミノ酸（２６ａ）を中間体（１２ｃ）のサブグループであるアミド（１２ｃ−１）に変換させる。
【０２２２】
【化５４】
2012513397.tif 000057
アミン（２ｂ）と（２６ａ）の反応は、アミド形成手順であり、上で記述した手順にしたがって行うことができる。この反応は、アミノ保護基が上で記述したものなどの標準的な方法によって除去される中間体（２６ｂ）を生じる。これは、次に所望の中間体（１２ｃ−１）を生じる。出発材料（２６ａ）は、最初にＮ−保護基ＰＧを導入すること、および基ＰＧ２のその後の除去によって上述の中間体（１２ｂ）から調製され得る。
【０２２３】
一つの態様において、（２ｂ）と（２６ａ）の反応は、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、カップリング剤、たとえばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）とのアミノ酸の処理、続く１，８−ジアザビシクロ［．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下における（２ｂ）との反応によって行う。あるいは、ＤＢＵなどの塩基の存在下における、ＴＨＦのような溶媒中の、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはその他同種のものも、また（２ｂ）と（２６ａ）のカップリングに使用することができる。もう一つの代わりの手順は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下において（２ｂ）でアミノ酸（２６ａ）を処理すること、続いてスルファミン酸エステル基の導入を遂行するために、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標）として市販）などのカップリング剤での処理を含む。
【０２２４】
中間体（１２ｃ−１）は、次に、上記のとおりに適切なプロリン、シクロペンタンまたはシクロペンテン誘導体にカップリングし得る。
【０２２５】
Ｐ３ビルディングブロックの合成
Ｐ３ビルディングブロックは、市販され、または当業者に公知の方法論にしたがって調製することができる。これらの方法論の１つのは、下記のスキームにおいて示してあり、トリフルオロアセトアミドまたはＢｏｃ保護されたアミンなどのモノアシル化されたアミンを使用する。
【０２２６】
【化５５】
2012513397.tif 000058
上記のスキームにおいて、Ｒは、ＣＯ基と共にＮ−保護基を形成し、特にＲは、ｔｅｒｔ−ブトキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３およびｎは、上で定義されたとおりであり、かつＬＧは、脱離基、特にハロゲン、たとえばクロロまたはブロモである。
【０２２７】
モノアシル化されたアミン（２７ａ）を水素化ナトリウムなどの強力な塩基で処理して、その後に試薬ＬＧ−Ｃ５−８アルケニル（２７ｂ）、特にハロＣ５−８アルケニルと反応させて、対応する保護されたアミン（２７ｃ）を形成する。（２７ｃ）の脱保護により、ビルディングブロックＰ３である（５ｂ）を与える。脱保護は、官能基Ｒに依存し、したがって、Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシである場合、対応するＢｏｃ保護されたアミンの脱保護は、酸性処理、たとえば、トリフルオロ酢酸で達成することができる。あるいは、Ｒがたとえば、トリフルオロメチルであるときに、Ｒ基の除去は、塩基、たとえば、水酸化ナトリウムで達成される。
【０２２８】
以下のスキームは、Ｐ３ビルディングブロックを調製するためのさらにもう一つの方法、すなわち一級Ｃ５−８アルケニルアミンのＧａｂｒｉｅｌ合成を図示し、これは、一級Ｃ５−８アルケニルアミン（５ｂ−ｌ）を生成するために、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基での、および上で定義したとおりの（２７ｂ）でのフタルイミド（２８ａ）の処理、続くヒドラジン一水和物などの試薬での中間体Ｎ−アルケニルイミドの脱保護によって実施することができる。
【０２２９】
【化５６】
2012513397.tif 000059
上記のスキームにおいて、ｎは、上で定義したとおりである。
【０２３０】
Ｐ１’ビルディングブロックの合成
Ｐ１’ビルディングブロックの合成は、２工程プロセスを介して市販の出発材料から当業者に公知の方法論にしたがって調製することができる。最初に、クロロスルホニルイソシアネート（２９ａ）を適切な試薬でクロロスルホニルアミド（２９ｂ）に還元させる。次いで、クロロスルホニルアミド（２９ｂ）がＮＭＰなどの適切な有機溶媒中で適切なアルコールＲｆＯＨ（２９ｃ）でのエステル化を受けて、対応するスルファミン酸エステル（２ｂ）を形成させることができ、これは、結晶化またはクロマトグラフィーによって容易に単離することができる。
【０２３１】
【化５７】
2012513397.tif 000060
一つの態様において、たとえば、この例に限らないが、（２９ａ）の（２９ｂ）への変換は、クロロスルホニルアミド（２９ｂ）への還元をもたらすためのギ酸での処理（２９ａ）、次いでその後のスルファミン酸エステル（２ｂ）をもたらすためのＲｆＯＨでの処理によって達成される。ＲｆＯＨは、上記記載のとおりアルコールであり、特に、Ｒｆは、Ｃ３−５シクロアルキル、より詳細にはシクロプロパノールまたは１−メチル−１−シクロプロパノールであるり、これは、Ｋｒｏｗ，Ｇ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９３，４３；  ＤｅｎｉｓまたはＪ．Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，１０，５４９およびＫｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ，Ｏ．Ｇ．，ｅｔ．  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，３，２３４によって記述された手順に関して当業者に公知の方法論および中間体にしたがって調製することができる。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物は、周知の官能基変換反応にしたがって互いに変換してもよい。たとえば、アミノ基は、Ｎアルキル化されても、アミノ基に還元される、ニトロ基でもよく、ハロ原子は、別のハロに交換してもよい。
【０２３３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、三原子価窒素をそのＮ−オキシド形態に変換するための周知の手順にしたがって対応するＮ−オキシド形態に変換してもよい。前記Ｎ−酸化反応は、一般に適切な有機または無機過酸化物と共に式（Ｉ）または（ＩＩ）の出発材料を反応することによって実施してもよい。適切な無機過酸化物は、たとえば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、たとえば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み、適切な有機過酸化物は、たとえば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキシ酸、たとえば、３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、たとえばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、たとえばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸を含む。適切な溶媒は、たとえば、水、低級アルコール、たとえばエタノール等、炭化水素、たとえばトルエン、ケトン、たとえば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンおよびこのような溶媒の混合物である。
【０２３４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の純粋な立体化学的異性体の形態は、周知の手順を応用することによって得てもよい。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、たとえば、向流分配、液体クロマトグラフィー等などの物理的方法によって分離してもよい。
【０２３５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として得られてもよく、これは、周知の分割手順にしたがって互いに分離することができる。十分に塩基性もしくは酸性である式（Ｉ）または（ＩＩ）のラセミ化合物は、それぞれ適切なキラル酸、キラル塩基との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換してもよい。前記ジアステレオマー塩形態を、その後に、たとえば、選択的または分別結晶化によって分離して、エナンチオマーをアルカリまたは酸によってそこから遊離させる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の鏡像異性形態を分離する代わりの様式は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体形態は、また適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態に由来してもよいが、ただし、それは、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特異的な立体異性体が望まれる場合、前記化合物は、立体特異的な調製法によって合成してもよい。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を都合よく使用してもよい。
【０２３６】
さらなる側面において、本発明は、本明細書において特定される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または本明細書において特定される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。この文脈における治療上有効な量は、感染した被験体または感染するリスクがある被験体において、ウイルス感染および特にＨＣＶウイルス感染に対して予防的に作用するか、それを安定化させるか、または減少させるのに十分な量である。なおさらなる側面において、本発明は、本明細書に特定される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または本明細書において特定される式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の治療上有効な量と薬学的に許容される担体を均質に混合することを含む、本明細書に特定される医薬組成物を調製する方法に関する。
【０２３７】
したがって、本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために種々の医薬品形態に製剤化してもよい。適切な組成物として、通常、薬物を全身的に投与するために使用される全ての組成物が挙げられる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として特定の化合物（場合により付加塩形態もしくは金属錯体形態）の有効量を、薬学的に許容される担体と合わせて均一な混合物にしており、この担体は、投与のために所望の製剤のフォウリ（ｆｏｕｌｉ）に依存して多様な形態をとってもよい。これらの医薬組成物は、特に、経口投与に、直腸投与に、経皮投与に、または非経口的注射による投与に適した一体的投薬形態であることが望ましい。たとえば、経口投薬形態の組成物を調製する際に、通常の医薬品媒体のいずれか、たとえば、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液などの経口液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール等；または粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等などの固体担体などを使用してもよい。投与におけるこれらの容易さのため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬量単位形態を表しており、この場合、固体の薬剤担体が間違いなく使用される。非経口的組成物については、担体は、少なくとも主に、通常滅菌水を含むだろうが、たとえば、溶解性を補助するその他の成分が含まれてもよい。たとえば、担体が生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコース溶液の混合物を含む、注射可能な溶液を調製してもよい。注射可能な懸濁液を、また調製してもよく、この場合、適切な液体担体、懸濁剤等を使用してもよい。また、使用直前に、液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤が含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は、場合により小割合の任意の性質の適切な添加剤と組み合わせて、浸透力を増強剤および／または適切な湿潤剤を場合により含み、この添加剤は、皮膚に対して有意な有害作用を導かない。
【０２３８】
本発明の化合物は、また、この方法を介した投与のために当該技術分野に使用される方法および製剤によって、経口吸入剤またはガス注入を介して投与してもよい。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与してもよく、溶液が好ましい。経口吸入剤またはガス注入を経た溶液、懸濁液または乾燥粉末の送達のために開発された任意のシステムは、本化合物の投与に適している。
【０２３９】
したがって、本発明は、また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む口を介した吸入またはガス注入による投与のために適応した医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明の化合物は、霧状にしたか、またはエアロゾル化した用量の溶液の吸入を経て投与される。
【０２４０】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、単位剤形の上述した医薬組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書に使用される単位剤形は、それぞれの単位が必要とされる薬剤担体に関連して所望の治療効果を生じるように算出された活性成分の予め定められた量を含む、一体的投薬量として適切な物理的に分離した単位をいう。このような単位剤形の例は、錠剤（刻み目のある錠剤または被覆錠剤を含む）、カプセル、丸剤、坐薬、粉末パケット、ウエハ、注射可能な溶液または懸濁液等、並びにその分離された複数のものである。
【０２４１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染およびこれらの関連する疾患は、ＨＣＶ、並びに黄色熱、デング熱（１−４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マレー谷脳炎、西ナイルウイルスおよびクンジンウイルスなどのその他の病原性フラビウイルスによって引き起こされる感染症を含む。ＨＣＶと関連する疾患は、肝硬変、末期肝臓病およびＨＣＣを引き起こす進行性肝線維症、炎症および壊死を含む；並びにその他の病原性フラビウイルスについては、疾患は、黄熱、デング熱、出血熱および脳炎を含む。本発明の多数の化合物は、さらにＨＣＶの変異した株に対して活性である。加えて、本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態学的プロフィールを示し、かつ許容される半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）およびピーク値、並びに不十分に迅速な発病および組織保持などの好適でない現象がないことを含む、生物学的利用能に関して魅力的な特性を有する。
【０２４２】
これらの抗ウイルス特性、特にこれらの抗ＨＣＶ特性のため、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループ、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、四級アミン、金属錯体および立体化学的異性体形態は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を受けている個体の治療において、およびこれらの感染症の予防に対して有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特にＨＣＶなどのフラビウイルスに感染した温血動物の治療において有用であり得る。
【０２４３】
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、したがって、医薬として使用してもよい。医薬または治療の方法としての前記使用は、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染と関連する状態と戦うのに有効な量での、ウイルス感染した被験体に、またはウイルス感染症に感染しやすい被験体に対する全身投与を含む。
【０２４４】
本発明は、またウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療または予防のための医薬の製造における本化合物またはその任意のサブグループの使用に関する。本発明は、さらに、ウイルスによって感染した、またはウイルス、特にＨＣＶに感染するリスクがある温血動物の治療の方法であって、前記方法は、本明細書において特定される、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物の抗ウイルス的に有効な量の投与を含む方法に関する。
【０２４５】
併用療法
本発明の１つまたは複数の化合物および１つまたは複数のさらなる薬学的に活性な薬剤の組み合わせは、ＨＣＶ感染を有するヒトを治療するために、本発明の実施に使用してもよい。ＨＣＶ感染を治療するための有用な活性な治療的な薬剤は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、サイクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤および薬物動態学的エンハンサーを含む。
【０２４６】
より具体的には、ＨＣＶ治療のためのその他の活性な治療的な成分または薬剤は、以下を含む：
（１）ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アルファネイティブ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、マルチフェロン（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（インフェルジェン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、インターフェロンα−ｎｌ（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−ｎ３（アルフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロン−β（アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ、バイオメド（Ｂｉｏｍｅｄ）５１０）、アルビンテルフェロンα−２ｂ（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ））、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インファージェン（インフェルジェ（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、ＰＥＧ化インターフェロンラムダ−１（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、ベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）、およびその混合物からなる群から選択されるインターフェロン；
（２）リバビリン（レベトール（Ｒｅｂｅｔｏｌ）、コペグス（Ｃｏｐｅｇｕｓ））、テリバビリン（ビラミジン）およびその混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体；
（３）ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ−４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、ＩＴＭＮ−１９１およびその混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；
（４）セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ＵＴ−２３１Ｂおよびその混合物からなる群から選択されるα−グルコシダーゼ１阻害剤；
（５）ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＬＢ−８４４５１、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、ＭｉｔｏＱおよびその混合物からなる群から選択される肝臓保護剤；
（６）Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＭＫ−０６０８およびその混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；
（７）ＰＦ−８６８５５４、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ））、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＧＳ−９１９０およびその混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤；
（８）ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、Ａ−６８９およびその混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤；
（９）ＡＮＡ−９７５、ＳＭ−３６０３２０およびその混合物からなる群から選択されるＴＬＲ−７アゴニスト；
（１０）ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ８１１およびその混合物からなる群から選択されるサイクロフィリン阻害剤；
（１１）ＭＣＩ−０６７からなる群から選択されるＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、
（１２）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）およびその混合物からなる群から選択される薬物動態学的エンハンサー；並びに、
（１３）サイモシンα１（ザダキシン）、ニタゾキサニド（アリネア、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルティレクス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シヴァシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））およびその混合物からなる群から選択されるＨＣＶを治療するためのその他の薬物。
【０２４７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、以下を含む併用医薬組成物を提供する：
ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびｂ）ＨＣＶを治療するのに有効な第２の薬学的に活性な薬剤（またはその薬学的に許容される塩）。
【０２４８】
さらにもう一つの態様において、本出願は、ＨＣＶ感染を治療するための方法であって、その必要のあるヒトに対して、本発明の化合物と、ＨＣＶを治療するのに有効である本明細書に記述したさらなる活性な薬剤の１つまたは複数との治療上有効な量を共投与する工程を含む方法を提供する。
【０２４９】
本発明の本側面の実施において、典型的には、本発明の化合物および１つまたは複数のさらなる治療的な薬剤の量は、個々に治療的な量であるが、本発明の化合物（「化合物」という）および１つまたは複数のさらなる治療的な薬剤の量がそれら自体のみで治療効果を得るために必要な量以下であることは、本発明の範囲内であり、しかし、本発明の化合物および１つまたは複数のさらなる治療的な薬剤の組み合わせたものは治療的である。
【０２５０】
１つまたは複数のその他の活性な薬剤と本発明の化合物の共投与は、一般に化合物および１つまたは複数のその他の活性な薬剤の同時または逐次の投与であって、投与の結果、化合物および１つまたは複数のその他の活性な薬剤は、両方とも患者の体内に存在するような投与をいう。化合物および１つまたは複数のさらなる治療的な薬剤の同時の投与は、たとえば、錠剤または注射可能な溶液などの単一の投薬形態に化合物および１つまたは複数のさらなる治療的な薬剤を混合することによって達成することができる。また、たとえば、化合物および１つまたは複数のさらなる治療的な薬剤の同時の投与は、たとえば、ブリスター包装において、化合物および少なくとも１つのその他の治療的な薬剤を同時パッケージングすることによって達成することができ、その結果、患者は、化合物およびその他の治療的な薬剤の個々用量を取り出して、消費することができる。
【０２５１】
共投与は、１つまたは複数のその他の活性な薬剤の単位投薬量の投与の前か後の、化合物の単位投薬量の投与、たとえば、１つまたは複数のその他の活性な薬剤の投与後の数秒、数分または数時間以内の化合物の投与を含む。たとえば、化合物の単位投与量を最初に投与し、続いて数秒または数分以内に１つまたは複数のその他の活性な薬剤の単位投与量を投与することができる。あるいは、１つまたは複数のその他の活性な薬剤の単位投与量を最初に投与して、続いて数秒または数分以内に化合物の単位投与量を投与することができる。場合によっては、最初に化合物の単位投与量を投与し、続いて数時間（たとえば、１〜１２時間）の期間の後、１つまたは複数のその他の活性な薬剤の単位投与量を投与することが望ましくあり得る。他の場合には、最初に１つまたは複数のその他の活性な薬剤の単位投与量を投与し、続いて数時間（たとえば、１〜１２時間）の期間の後、化合物の単位投与量を投与することが望ましくあり得る。
【０２５２】
さらにもう一つの態様において、本出願は、ＨＣＶ感染を治療するための医薬の調製のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２５３】
一般に、抗ウイルス薬の有効な１日の量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重であるだろうと考えられる。１日を通じて適切な間隔にて２、３、４回またはそれ以上の副用量として必要とされる用量を投与することも適切であり得る。前記副用量は、たとえば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含む単位剤形として製剤化してもよい。
【０２５４】
正確な投薬量および投与の頻度は、使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の特定の化合物、治療される詳細な状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、重量、性、障害の程度および一般的な物理的状態、並びに当業者に周知である、個々が受けてい得る特定のその他の薬物療法に依存する。さらにまた、前記有効な１日の量は、治療される被験体の反応に依存して、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低下しても、または増加してもよいことが明らかである。したがって、先に言及した有効な１日の量の範囲は、単なる指針に過ぎない。
【０２５５】
本発明の一つの態様において、ＨＣＶ感染を治療し、またはＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効な組成物を含む製品；および式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその任意のサブグループを含む組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染を治療するために使用することができることを示すラベルを含むパッケージング材料；または本明細書に記述した組み合わせが提供される。
【実施例】
【０２５６】
実施例
以下の実施例は、本発明を例証し、それに限定されないことが意図される。
【０２５７】
スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステルの調製
【０２５８】
【化５８】
2012513397.tif 000061
１−メチル−シクロプロパノールは、以前に公開された手順（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１，３，２３４）にしたがって合成した。ワークアップ手順に対する変更を、収率を改善し、および望まれない副生成物を最小化するために使用した。反応の酸クエンチの後、分離した有機層を塩基性アルミナおよびシリカ上のＰＤＣ（２０％の充填）上で１０分間勢いよく撹拌した。次いで、ＭｇＳＯ４を添加して、さらに有機物を乾燥させ、混合物を、シリカゲルプラグを通して濾過した。溶媒の除去後、残留するわずかに黄色の液体をさらに精製することなく以下のエステル化において直接使用した。
【０２５９】
還流冷却器を備えた３首の丸底面にクロロスルホニルイソシアネート（５．２５ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を充填して、０℃に冷却した。ギ酸（２．２５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を迅速撹拌しながら滴下して、迅速な気体発生が観察された。ギ酸の添加が完了した際に、反応を室温に温めた。２時間の後、固体のスルファモイルクロリドを含む生じる反応容器を０℃に冷却して、ＮＭＰ（２５ｍＬ）に溶解した１−メチルシクロプロパノール（２ｇ、約０．０２モル）を、添加漏斗を介して滴下した。反応を室温に温めた。３時間撹拌の後、反応混合物を冷たい飽和水性ＮａＣｌ（１２０ｍＬ）に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機溶媒の除去の後、粗生成物をシリカ（３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステル（１．６ｇ、５３％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）  ｄ  ４．８３（ｂｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ、２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステル塩酸塩の調製
【０２６０】
【化５９】
2012513397.tif 000062
工程１：（１Ｒ、２Ｓ）−［２−ビニル−１−（１−メチルシクロプロポキシスルホニルアミノカルボニルシクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６１】
【化６０】
2012513397.tif 000063
ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸の溶液（Ｗａｎｇ、ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２００３／０９９２７４；１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）に、スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステル（０．３２８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈の前に３日間室温で撹拌した。溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で２回およびブラインで１回洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空中で濃縮した。粗スルファミン酸エステルをカラムクロマトグラフィー（２０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（１Ｒ，２Ｓ）−［２−ビニル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノ−カルボニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ、８８％）を提供した。（ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８２．９（Ｍ＋Ｎａ）＋）．  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）  ｄ  ５．６４−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．１４（ｑ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６２】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステル塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−［２−ビニル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノ−カルボニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７９９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。３時間の後、揮発性物質を真空中で除去して（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステル塩酸塩を定量的収率で得て、これをさらに精製することなくこの先のカップリングに使用した。
【０２６３】
生物学的アッセイ
ＮＳ３酵素の能力：精製したＮＳ３プロテアーゼをＮＳ４Ａペプチドと複合体形成させ、次いで、化合物の段階希釈物（ＤＭＳＯを溶媒として使用した）と共にインキュベートする。反応を二重標識されたペプチド基質の添加によって開始して、生じる蛍光の動力学的な増大を測定する。ＩＣ５０を算出するために速度データの非線形回帰を行う。活性を、最初に遺伝子型ｌｂプロテアーゼに対して試験する。遺伝子型ｌｂに対して得られた能力に応じて、さらなる遺伝子型（ｌａ、２ａ、３）およびまたはプロテアーゼ阻害剤耐性酵素（Ｄ１６８Ｙ、Ｄ１６８ＶまたはＡ１５６Ｔ突然変異体）を試験してもよい。ＢＩＬＮ−２０６１を全てのアッセイの間の対照として使用する。本発明の代表化合物をこのアッセイにおいて評価して、典型的には約１μｍ未満のＩＣ５０値を有することが見いだされた。
【０２６４】
レプリコン能力および細胞毒性：Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（安定して、ＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒのＩ３８９１ｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ遺伝子型ｌｂレプリコンを複製する）を７２時間、化合物の段階希釈物（ＤＭＳＯを溶媒として使用した）で処理する。レプリコンコピー数を生物発光によって測定して、非線形回帰を行ってＥＣ５０を算出する。同じ薬物希釈物で処理した平行したプレートをＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存度アッセイを使用して細胞毒性についてアッセイする。ｌｂレプリコンに対して達成される能力に応じて、化合物は、Ｄ１６８ＹまたはＡ１５６Ｔ突然変異をコードする遺伝子型ｌａレプリコンおよび／または阻害剤耐性のレプリコンに対して試験してもよい。ＢＩＬＮ−２０６１を全てのアッセイの間の対照として使用する。本発明の代表化合物をこのアッセイにおいて評価して、典型的には約５μｍ未満のＥＣ５０値を有することが見いだされた。
【０２６５】
レプリコン能力に対する血清タンパク質の効果
レプリコンアッセイを、ヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはａ−酸糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）の生理的濃度を補った正常細胞培養培地（ＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ）において行った。ヒト血清タンパク質の存在下におけるＥＣ５０を正常培地（ｎｏｍｉｎａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）におけるＥＣ５０と比較して、能力の倍数変化を決定する。
【０２６６】
酵素選択性：ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球エラスターゼ、プロテアーゼ３およびカテプシンＤを含む哺乳動物プロテアーゼの阻害を、それぞれの酵素のためのそれぞれの基質についてのＫｍにて測定する。それぞれの酵素についてのＩＣ５０を、選択性を算出するために、ＮＳ３ｌｂプロテアーゼで得られたＩＣ５０と比較する。本発明の代表化合物は、活性を示した。
【０２６７】
ＭＴ−４細胞の細胞毒性：ＭＴ４細胞を５日の期間の間化合物の段階希釈物で処理する。細胞生存度をＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｉｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して処理期間の終わりに測定して、非線形回帰を行って、ＣＣ５０を算出する。
【０２６８】
ＥＣ５０における細胞と関連する化合物濃度：Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養物をＥＣ５０と同等の濃度にて化合物とインキュベートする。複数の時点（０〜７２時間）にて、細胞を冷却培地で２Ｘ洗浄し、８５％のアセトニトリルで抽出し；それぞれの時点における培地の試料も抽出する。細胞および培地抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって解析し、それぞれの画分における化合物のモル濃度を決定する。本発明の代表化合物は、活性を示した。
【０２６９】
溶解性および安定性：溶解性は、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液の一定分量をとり、１％の総ＤＭＳＯ濃度の試験培地溶液（ＰＢＳ、ｐＨ  ７．４および０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ  １．５）中に１００μＭの終濃度に化合物を調製することによって決定する。試験培地溶液を室温にて振盪しながら１時間インキュベートする。次いで、溶液を遠心分離して、回収された上清をＨＰＬＣ／ＵＶでアッセイする。溶解性は、同じ濃度にてＤＭＳＯにおいて検出される量と比較した定義された試験溶液において検出される化合物の量を比較することによって算出される。３７℃にてＰＢＳとの１時間のインキュベーションの後の化合物の安定性もまた決定する。
【０２７０】
低温保存されたヒト、イヌおよびラット肝細胞における安定性：それぞれの化合物を３７℃にて肝細胞懸濁液（１００μｌ  ウェル当たり８０，０００細胞）において１時間までインキュベートする。低温保存された肝細胞を無血清インキュベーション培地に再構成する。懸濁液を９６ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に移す。化合物をインキュベーション培地中に２μＭに希釈して、次いでインキュベーションを開始するために肝細胞懸濁液に添加する。試料をインキュベーションの開始後０、１０、３０および６０分にて採取して、反応を、９０％のアセトニトリル／１０％の水中の０．３％のギ酸からなる混合物でクエンチする。それぞれの試料における化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して解析する。肝細胞懸濁液における化合物の消失半減期を、濃度−時間データを一相性指数関数方程式にフィットすることによって決定する。データは、また固有の肝クリアランスおよび／または総肝クリアランスを表すために拡大される。
【０２７１】
ヒト、イヌおよびラットからの肝臓Ｓ９画分における安定性：それぞれの化合物を３７℃（ｎ  ＝  ３）にて、Ｓ９懸濁液（５００μｌ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）において１時間までインキュベートする。化合物を、インキュベーションを開始するためにＳ９懸濁液に添加する。試料をインキュベーションの開始後０、１０、３０、および６０分にて採取する。それぞれの試料における化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して解析する。Ｓ９懸濁液における化合物の消失半減期を、濃度−時間データを一相性指数関数方程式にフィットすることによって決定する。
【０２７２】
Ｃａｃｏ−２透過性：化合物を契約サービス（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）を介してアッセイする。化合物を盲検様式で契約者に提供する。フォワード（ＡからＢ）およびリバース（ＢからＡ）透過性の両方を測定する。Ｃａｃｏ−２単層を１２−ウェルＣｏｓｔａｒ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレートのコラーゲンで被覆した、微小孔構造ポリカーボネート膜上にコンフルエンまで増殖させる。化合物をフォワード透過性（ＡからＢ）のために先端側に投与し、およびリバース透過性（ＢからＡ）のために基底面側に投与する。細胞を加湿したたインキュベーターにおいて５％のＣＯ２で３７℃にてインキュベートする。インキュベーションの初めに、並びにインキュベーション後の１時間および２時間にて、２００μＬの一定分量をレシーバチャンバーから採取して、新鮮なアッセイ緩衝液と置換する。それぞれの試料において、化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。見かけの透過性Ｐａｐｐを算出する。
【０２７３】
血漿タンパク質結合：血漿タンパク質結合は、平衡透析によって測定する。それぞれの化合物を２μＭの終濃度にてブランクの血漿にスパイクする。スパイクした血漿およびホスフェート緩衝液を、構築された透析セルの両側に置いて、次いでこれを３７℃の水浴においてゆっくり回転する。インキュベーション終了の時点に、血漿およびホスフェート緩衝液における化合物の濃度を決定する。未結合パーセントを、以下の方程式を使用して算出する：
【０２７４】
【数１】
2012513397.tif 000064
式中ＣｆおよびＣｂは、それぞれ透析後の緩衝液および血漿濃度として決定される遊離および結合した濃度である。
【０２７５】
ＣＹＰ４５０プロファイリング：
それぞれの化合物を、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含む５つの組換えヒトＣＹＰ４５０酵素のそれぞれと、ＮＡＤＰＨの存在および非存在においてインキュベートする。連続して、試料をインキュベーションの初めに、およびインキュベーション開始後の５、１５、３０、４５および６０分にてインキュベーション混合物から採取する。インキュベーション混合物における化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定する。それぞれの時点における、インキュベーションの後の残りの化合物の割合をインキュベーションの開始時のサンプリングと比較することによって算出する。
【０２７６】
ラット、イヌ［ｓｉｃ：  Ｄｏｎ］、サルおよびヒト血漿における安定性：
化合物を３７℃にて血漿（ラット、イヌ、サルまたはヒト）において２時間までインキュベートする。化合物を１および１０μｇ／ｍＬの終濃度にて、血漿に添加する。一定分量を、化合物を添加した後０、５、１５、３０、６０および１２０分にて採取する。それぞれの時点にて化合物および主要な代謝生成物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定する。
【０２７７】
全ての刊行物、特許および特許文献は、個々に参照により援用されるが如く、本明細書に参照により援用される。本発明は、種々の具体的な、および好ましい態様、並びに技術に関して記述した。しかしながら、本発明の趣旨および範囲を維持しながら多くのバリエーションおよび改良を行うことができることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
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