(57)【要約】本発明は、全般的に、疼痛管理の分野に関する。より具体的には、本発明は、疼痛管理における物質乱用のリスクを低減させるオピオイドとフルピルチンまたはレチガビンとの鎮痛的併用剤に関する。そのような併用剤は、乱用抑止多剤混合薬（FDC）と呼ばれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドと、フルピルチンおよびレチガビンから選択される作用物質とを、物質乱用の誘惑を低減させながら疼痛感覚を低減させるために有効な量で被験体に投与する段階を含む、被験体において疼痛に対する鎮痛応答を誘導する方法。
【請求項２】
オピオイドがモルヒネである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
オピオイドが、モルヒネ0.1 mg〜200 mgの量または表1に記載される等価用量係数を用いて決定される他のオピオイドの等価用量で投与される、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
フルピルチンが25 mg〜1000 mgの量で投与される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
レチガビンが10 mg〜500 mgの量で投与される、請求項3記載の方法。
【請求項６】
被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
乱用抑止固定用量組成物（fixed dose composition）の製造における、オピオイドとフルピルチンおよびレチガビンから選択される作用物質との使用。
【請求項８】
オピオイドがモルヒネである、請求項7記載の使用。
【請求項９】
オピオイドが、モルヒネ0.1 mg〜200 mgの量または表1に記載される等価用量係数を用いて決定される他のオピオイドの等価用量で提供される、請求項7または8記載の使用。
【請求項１０】
フルピルチンが25 mg〜1000 mgの量で提供される、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
レチガビンが10 mg〜500 mgの量で提供される、請求項9記載の使用。
【請求項１２】
モルヒネ0.1 mg〜200 mgの量のオピオイドまたは表1によって決定される等価の他のオピオイドと、フルピルチン25 mg〜1000 mgおよびレチガビン10 mg〜500 mgから選択される作用物質とを含む、乱用抑止固定用量組成物。
【請求項１３】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、および／または希釈剤をさらに含む、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
疼痛を処置するための薬剤の製造における、請求項12または13記載の組成物の使用。
【請求項１５】
オピオイドと、フルピルチンおよびレチガビンから選択される作用物質とを、物質乱用の誘惑を低減させながら疼痛感覚を低減させるために有効な量で、疼痛管理を必要とする被験体に投与する段階を含む、物質乱用の誘惑が低減された疼痛管理プロトコール。
【請求項１６】
オピオイドがモルヒネである、請求項15記載のプロトコール。
【請求項１７】
オピオイドが、モルヒネ0.1 mg〜200 mgの量または表1に記載される等価用量係数を用いて決定される他のオピオイドの等価用量で投与される、請求項15または16記載のプロトコール。
【請求項１８】
フルピルチンが25 mg〜1000 mgの量で投与される、請求項17記載のプロトコール。
【請求項１９】
レチガビンが10 mg〜500 mgの量で投与される、請求項17記載のプロトコール。
【請求項２０】
被験体がヒトである、請求項15記載のプロトコール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は一般的に、疼痛管理の分野に関する。より詳しくは、本発明は、疼痛管理における物質乱用のリスクを低減させるオピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンの鎮痛薬併用に関する。そのような併用は乱用抑止多剤混合薬（fixed dose combination; FDC）と呼ばれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
本明細書において著者毎に参照される刊行物の関係書目の詳細を、アルファベット順に説明の末尾に記載する。
【０００３】
本明細書におけるいかなる先行技術に対する参照も、この先行技術が任意の国における共通の一般的な知識の一部を形成すると、認めたわけではなく認めたととられるべきではなく、またはいかなる形でも示唆したわけではなく、示唆したととられるべきではない。
【０００４】
麻薬性鎮痛薬としても知られるオピオイド鎮痛薬は、中枢神経系に作用する疼痛軽減剤である。全ての麻薬と同様に、オピオイドは、化合物の多幸感誘導副作用により乱用の標的である。オピオイドは、快楽認識を媒介する脳の領域に影響を及ぼすことによって多幸感を誘導する。この感覚はしばしば、推奨量より多くの量をまたは推奨経路以外で摂取する場合にオピオイド乱用者において強化される。たとえば、オキシコンチンを鼻腔内吸入または注射すると、その多幸感効果を増強し、ゆえに、オピオイド濫用などの有害な医学的および／または社会的結末のリスクを増加させる。
【０００５】
その強力な疼痛軽減能のために、オピオイドは広く製造されており、容易に入手可能である。オピオイドが物質乱用の標的となっているのは、その向精神効果と共にその入手のしやすさである。
【０００６】
よって、鎮痛効果を提供するのみならず、物質乱用のリスクを低減させるオピオイドの剤形を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
概要
本発明は、多幸感効果を増強または持続するために推奨量を乱用しようとするレシピエントの誘因を低減させながら、被験体における疼痛に関連する症状を処置、軽減、予防、低下、またはそうでなければ改善させるための方法および組成物に向けられる。より詳しくは、本発明は、オピオイドとフルピルチンまたはレチガビンの1つとの乱用抑止多剤混合薬（FDC）、および被験体を物質乱用に関わるように誘惑することなく疼痛を管理するためにFDCを用いる方法を企図する。
【０００８】
ゆえに、本発明は、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンの鎮痛有効量を含む乱用抑止FDCを提供する。フルピルチンおよびレチガビンは、高用量で用いた場合のその鎮静的で不快にさせる活性ならびに悪心および嘔吐などのその他の生命を脅かさない副作用のために、鎮痛薬としてのその意図される用途よりむしろ多幸状態を誘導するためにFDCを使用しようとする誘惑を低減させることを含め、FDCの乱用を阻害する、または思いとどまらせる。高用量フルピルチンまたはレチガビンの鎮静的で不快にさせる性質が、オピオイドによって誘導される多幸感を中和して、嘔吐および悪心などの有害効果は、乱用行動をそうでなければ強めると考えられる任意の過剰消費／報酬経路に対して負の効果を発揮する。
【０００９】
よって、本発明の1つの局面は、疼痛レベルを低減するために有効である、またはそうでなければ疼痛感覚を改善するために有効である量の、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを含む乱用抑止FDCを被験体に投与する段階を含む、被験体における疼痛に対する鎮痛応答を誘導する方法を企図する。
【００１０】
より具体的には、本発明は、疼痛レベルを低減するために有効である、またはそうでなければ疼痛感覚を改善するために有効である量の、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを含む乱用抑止FDCを被験体に投与する段階を含む、物質乱用の誘惑を低減させながら被験体における疼痛に対する鎮痛応答を誘導する方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、オピオイド、ならびにフルピルチンおよびレチガビンから選択される作用物質を、物質乱用の誘惑を低減させながら疼痛感覚を低減させるために有効である量で被験体に投与する段階を含む、被験体における疼痛に対する鎮痛応答を誘導する方法に向けられる。
【００１２】
さらにより具体的には、本発明は、モルヒネ0.1 mg〜200 mgまたは等価用量係数表（表1を参照されたい）を用いて決定された別のオピオイドの等価用量と、フルピルチン25 mg〜1000 mgまたはレチガビン10 mg〜500 mgとを提供する乱用抑止FDCの投与を含む、被験体における疼痛に対する鎮痛応答を誘導する方法に向けられる。
【００１３】
FDCはまた、推奨用量より多くを摂取する、または製造元が意図する経路以外の経路によって摂取することによって、オピオイド誘導多幸感を得るためにFDCを乱用することをねらいとする被験体において、悪い経験を提供する量のフルピルチンまたはレチガビンを含む。
【００１４】
フルピルチンまたはレチガビンは、被験体がFDCの推奨量の少なくとも2倍を摂取すると、被験体に悪い経験および／または多幸感の阻害を提供する量で存在する。
【００１５】
「悪い経験」には、軽度の負の経験から有意に負の経験までの範囲の経験が含まれる。一般的に、経験は、FDCの今後の乱用を抑止するために十分に不快でおよび／または多幸感阻害的である。
【００１６】
さらなる局面において、本発明は、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンの鎮痛量を含む乱用抑止組成物を提供する。組成物はさらに、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤を含んでもよい。
【００１７】
なおもう1つの局面は、疼痛の処置において鎮痛応答を誘導するための乱用抑止FDCの製造において、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを用いることに関する。
【００１８】
本発明のさらなる局面は、疼痛の処置において鎮痛応答を誘導するための薬剤の製造において乱用抑止FDCを用いることを提供する。さらなる局面において、FDCは、2つまたはそれ以上のオピオイドの鎮痛有効量と、被験体に悪い経験を提供する量のフルピルチンまたはレチガビンとの併用を含む。
【００１９】
疼痛または疼痛感覚を制御するためのポイントオブケア治療プロトコールを含めたオピオイド摂取乱用の誘因を低減させる疼痛管理プロトコールもまた、本明細書において提供される。プロトコールには、疼痛のタイプまたは疼痛の原因に関して被験体を評価する段階、ならびにオピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを含む乱用抑止FDCを被験体に提供する段階が含まれる。
【００２０】
このゆえに、本発明は、オピオイドならびにフルピルチンおよびレチガビンから選択される作用物質を、物質乱用の誘因を低減させながら疼痛感覚を低減させるために有効な量で、疼痛管理を必要とする被験体に投与する段階を含む、物質乱用の誘惑が低減された疼痛管理プロトコールを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
本明細書および以下の特許請求の範囲を通して、本文がそれ以外であることを必要とする場合を除き、「含む（comprise）」という用語ならびに「含む（comprises）」および「含む（comprising）」などの変化形は、記載の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含めるが、他の任意の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを暗示すると理解されるであろう。
【００２２】
本明細書において先行技術を参照する場合、この先行技術が任意の国における共通の一般的理解の一部を形成すると認めたわけではなく、認めたととるべきではなく、または形成することをいかなる形でも示唆しておらず、示唆したととるべきではない。
【００２３】
単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」には、本文が明らかにそれ以外であることを指示している場合を除き、複数の局面が含まれる。このように、たとえば「1つの疼痛」という言及には、1つまたは多数のタイプの疼痛が含まれ、「1つのオピオイド」という言及には、1つのオピオイドのみならず、2つまたはそれ以上のオピオイドが含まれ、「本発明」という言及には、本発明の1つの局面または多数の局面が含まれる。
【００２４】
本明細書において用いられる「オピオイド多幸感阻害量」、「鎮痛有効量」、「有効量」、および「治療的有効量」などの用語は、フルピルチンまたはレチガビンと併用したオピオイドの、多幸感効果を誘導するための併用薬の乱用を誘惑することなく疼痛低減を達成することを含めた望ましい治療的または生理的な効果または転帰を提供するための十分量を意味する。正確な必要量は、被験体の年齢、性別、および全身状態、投与様式等に応じて、被験体により異なるであろう。
【００２５】
本明細書において用いられるように、「有効量」は、適した投与レジメンに従って投与した場合に所望の鎮痛活性を提供する活性作用物質の量を指す。活性作用物質の量は一般的に、所望の鎮痛活性を提供する量である。1つの局面において、所望の鎮痛活性は、顕性の鎮静（overt sedation）、用量制限副作用、または薬物耐性を引き起こすことなく起こる。投与を、数分間、数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間の間隔で行ってもよい。主治医または獣医師は、適した投与量およびレジメンを決定することができる。
【００２６】
本明細書において用いられるように、「処置する」および「処置」という用語は、物質乱用を刺激する可能性が低い鎮痛組成物を含む疼痛管理プロトコールを被験体に施す行為または被験体に曝露する行為を指す。これには、疼痛の重症度および／または回数の低減、疼痛の症状および／または基礎となる原因の消失、状態またはその基礎となる原因に関連する疼痛の発生の予防、ならびに疼痛の好転、救済、または改善が含まれる。推奨される処置を増加させると、不快なおよび／または悪い経験、および／または鎮痛組成物を乱用しようとする誘惑を低減させる多幸感阻害効果が起こる。
【００２７】
本明細書において用いられる「被験体」は、疼痛管理プロトコールを含めた本発明の鎮痛組成物および方法によって恩恵を得ることができるヒトを指す。
【００２８】
よって、本発明は、疼痛のレベルを低減するために有効な、または疼痛感覚を改善するために有効な量の、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを含む乱用抑止FDCを被験体に投与する段階を含む、被験体において疼痛に対する鎮痛応答を誘導する方法を提供する。
【００２９】
関連する局面において、本発明は、疼痛のレベルを低減するために有効な、または疼痛感覚を改善するために有効な量の、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを含む乱用抑止FDCを被験体に投与する段階を含む、物質乱用の誘惑を低減させながら被験体において疼痛に対する鎮痛応答を誘導する方法を企図する。
【００３０】
本発明はさらに、オピオイドならびにフルピルチンおよびレチガビンから選択される作用物質を、物質乱用の誘惑を低減させながら疼痛感覚を低減するために有効な量で被験体に投与する段階を含む、被験体における疼痛に対する鎮痛応答を誘導する方法を提供する。
【００３１】
フルピルチンまたはレチガビンは、FDCをその推奨用量で投与した場合に有害効果を全く引き起こさない、またはほとんど引き起こさない量で存在する。フルピルチンまたはレチガビンはまた、FDCをその推奨用量で投与した場合に、オピオイド誘導多幸感を得る可能性を最小限にする可能性がある量で存在する。しかし、被験体がFDCの推奨量より多くを摂取すると（たとえば、推奨量の2倍）、またはオピオイド誘導多幸感を得ようとして意図される経路以外の経路によってFDCを摂取すると、生命を脅かさない有害反応または効果が起こる。有害反応には、鎮静、疲れ、傾眠、眠け、めまい、悪心、嘔吐、腹痛、発汗、抑うつ、流涙（泣き出す発作）、頭痛、振せん、落ち着きのなさ、神経質、錯乱、見当識障害、不快気分、眼のかすみ、頻脈が含まれるがこれらに限定されるわけではない。有害反応は、多幸感を誘導するためなどの乱用目的でFDCを使用する誘惑の低減を提供するために、軽度の負の経験からかなり不快な経験までの範囲の経験である。
【００３２】
本発明のFDCにおいて用いるために適したオピオイド鎮痛薬には、オキシコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ヒドロコドン、フェンタニル、オキシモルフォン、コデイン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、ヘロイン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシモルフォン、パプベレタム（papveretum）、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スルフェンタニル、タペンタドール、チリジン、またはトラマドールのみならずその薬学的に許容される塩が含まれるがこれらに限定されるわけではない。これらは「活性化合物」であるとして、または作用物質、薬剤等などの用語で呼ばれる。
【００３３】
ある局面において、FDCは2つまたはそれ以上のオピオイドを含有する。
【００３４】
本発明の活性化合物の塩は、薬学的に許容可能であるが、薬学的に許容されない塩は薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用であることから、これらも同様に本発明の範囲に入ると認識されるであろう。薬学的に許容される塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容される陽イオンの塩；塩酸塩、オルトリン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩、スルファミン酸塩、および臭化水素酸塩などの薬学的に許容される無機酸の酸付加塩；または酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、粘液酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フェニル酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トリハロメタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、エデト酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、パントテン酸塩、タンニン酸塩、アスコルビン酸塩、および吉草酸塩などの薬学的に許容される有機酸の塩が含まれる。
【００３５】
オピオイド鎮痛薬の用量範囲は、経口投与モルヒネについて0.1 mg〜200 mgの範囲であり、他の経路によって投与されたモルヒネについて等価用量範囲（モルヒネおよび他のオピオイド薬についてはモルヒネ1日等価用量係数[MEDD係数]の表から決定）であり、および経口または他の経路によって投与されたモルヒネ以外の他のオピオイドについて等価用量範囲である。様々な経路によって投与されるモルヒネおよび他のオピオイド薬の等価用量を決定するために適したMEDD係数表を表1に示す。表1は、アルバータ州エドモントン地域緩和ケアプログラム（Regional Palliative Care Program in Edmonton Alberta）の公式ウェブサイト（www.palliative.org）でインターネット（www.palliative.org/PC/ClinicalInfo/AssessmentTools/MeanEquivalent%20for%20program%2Ov3.pdf）上で公表されている。オピオイド鎮痛薬の1日等価用量およびMEDD係数に関する類似の表は、医学文献および他の評判のよい医学機構および臨床サポートグループの公式ウェブサイトにおいて他所で公表されている。
【００３６】
（表1）1日等価用量（MEDD）換算表
2012516288.tif 000002
2012516288.tif 000003
注意：
1．MEDD計算：[用量]×[MEDD係数]
2．略語リスト
2012516288.tif 000004
【００３７】
表1は、様々な経路によって投与されたモルヒネおよび他の鎮痛薬の等価用量を算出するために以下のように用いられる。経路αによって投与される特定のオピオイドAについて、経路βによって投与されるオピオイドBの等価用量は、以下のように算出される：
オピオイドBの用量＝オピオイドAの用量×（経路αによって投与されるオピオイドAのMEDD係数）／（経路βによって投与されるオピオイドBのMEDD係数））。
【００３８】
たとえば、経口投与されるモルヒネのMEDD係数は0.4であるが、静脈内投与されるモルヒネのMEDD係数は1.0である。このように、経口投与されるモルヒネ100 mg用量と同等である静脈内投与されるモルヒネの用量は、100 mg×（モルヒネPOのMEDD係数）／（モルヒネIVのMEDD係数）＝100 mg×0.4/1.0＝40 mgとして算出される。
【００３９】
同様に、経口投与されるオキシコドンのMEDD係数は0.63である。このように、経口投与されるモルヒネ100 mg用量と同等である経口投与されるオキシコドンの用量は、100 mg×（モルヒネPOのMEDD係数）／（オキシコドンPOのMEDD係数）＝100 mg×0.4/0.63＝63 mgとして算出される。
【００４０】
FDCはまた、推奨量より多く（たとえば、推奨量の少なくとも2倍）を摂取する、または意図される経路以外の経路によってFDCを摂取する被験体において、多幸感阻害効果を有し、悪い経験を提供する量のフルピルチンまたはレチガビンを含む。
【００４１】
本明細書において用いられるように、「多幸感阻害効果」という表現には、オピオイドの多幸感誘導特性を抑制する、隠す、遮蔽する、または対抗することが含まれる。これは、被験体がFDCの推奨量より多くを摂取する場合に起こり、それによってフルピルチンまたはレチガビンによる鎮静および／または悪心および／または嘔吐などの有害な副作用を生じる。
【００４２】
本発明の方法および組成物において用いられるフルピルチンの濃度は、25 mg〜1000 mgの範囲である。
【００４３】
本発明の方法および組成物において用いられるレチガビンの濃度は、10 mg〜500 mgの範囲である。
【００４４】
FDCにおいて必要なフルピルチンまたはレチガビンの濃度は、どのオピオイドを用いるか、およびその乱用能と相関するその多幸感誘導能に応じて異なる。当業者は、被験体の年齢、体重、性別、食事、状態、投与時間、投与回数および経路を含めた、FDCにおいて用いられる活性作用物質の作用を修飾する多くの要因が存在することを認識するであろう。
【００４５】
FDCの推奨量より多くを摂取した場合の多幸感阻害効果は、ユーザーが推奨量より高い用量でFDCを摂取しようとする低減された誘因が存在することを意味する。精神疾患の診断と分類の手引きIV（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV） (DSM-IV)は、「乱用」の診断基準を満たすためには、以下の症状の1つまたは複数が12ヶ月以内に起こらなければならないことを明記している：
・  役割履行の妨害：個人がオピオイドを使用することにより、職場、家庭、または学校での責務の履行能が繰り返し妨害される。
・  自己に対する危険：個人は、身体にとって危険である可能性がある状況（たとえば、車の運転中）でオピオイドを繰り返し使用する。
・  法的問題：個人はオピオイドに関連して頻発する法的問題を有する（麻薬所持による逮捕などの）。
・  社会的問題：個人はオピオイドの使用によって個人間または親戚関係の問題が繰り返し引き起こされるまたは悪化するにもかかわらず、オピオイドを使用し続ける。
【００４６】
本明細書において用いられるように、多幸感覚を得るためのオピオイドの乱用は、オピオイドに対する耐性または依存性の発生とは別である。
【００４７】
DSM-IVは、依存性の診断基準を満たすためには12ヶ月間のあいだのいずれかの時点で以下の症状の3つまたはそれ以上が起こらなければならないことを明記している：
・  耐性：個人は、同じ薬物効果を達成するために時間が経つにつれてますます高用量の薬物を使用しなければならないか、または同じ量の薬物が時間が経つにつれて前回より少ない効果を有することを見いだす。
・  禁断症状：個人は、特徴的な禁断症状（すなわち、オピオイド特異的禁断症状）を経験するか、または個人は、禁断症状を回避もしくは軽減するためにオピオイドもしくは類似の作用薬を用いる。
・  制御喪失：個人は、計画より多くのオピオイドを繰り返し使用するか、または計画より長期間オピオイドを使用する。
・  使用の中止不能：個人はオピオイドを減らす、または中止しようと試みて失敗しているか、または使用を中止したいと耐えず願望している。
・  時間：個人は、オピオイドを得ること、オピオイドを買うためにお金を儲けること、オピオイドを用いること、オピオイドの影響下にあること、およびオピオイドの効果から回復することに多くの時間を費やす。
・  活動の妨害：個人は、レクリエーション活動、社会活動、および／または職業上の活動に関係する時間を放棄するかまたは低減させる。
・  自己に対する危害：個人は、オピオイドの使用によって引き起こされるまたは悪化する身体または心理学的問題（たとえば、抑うつ）のいずれかを有するにもかかわらず、オピオイドの使用を続ける。
【００４８】
動物モデルにおける条件付けされた場所での条件付き実験を行うことによっておよび／またはヒトボランティアを用いて製剤の「好み」または嗜好実験を行うことによって、オピオイド含有FDC製剤が乱用される傾向を評価してもよい。
【００４９】
「疼痛」という用語は、侵害受容疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛を含めた急性痛および慢性痛の双方を記述すると意図される。
【００５０】
神経障害性疼痛はしばしば、刺すようなまたは持続的な焼けるような特徴を有すると報告され、異痛症および痛覚過敏などの異常な知覚徴候の出現に関連することが多い。異痛症は、通常は痛みを伴う応答を誘発しない刺激により生じる疼痛として定義され、痛覚過敏は、通常痛みを伴わない刺激に対する疼痛応答の増加を特徴とする。神経障害性疼痛を特徴とするいくつかの障害には、単根性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、背部痛および様々な末梢神経障害が含まれる。神経障害性疼痛はまた、糖尿病、放射線療法または化学療法、およびHIVなどの感染症に関連する可能性がある。神経障害性疼痛はまた、薬物処置または乱用の副作用として起こる可能性がある。
【００５１】
臨床目的に関して、侵害受容疼痛は、体性疼痛または内臓性疼痛として分類されうる。体性疼痛は、骨、関節、筋肉、または皮膚などの体組織における侵害受容器の持続的な活性化により生じる。一方、内臓性疼痛は、機械的損傷、x線照射、および毒物などの病理的機序により侵害受容器の活性化により出現する。
【００５２】
神経障害性疼痛は、以下の臨床特色を特徴としうる（Teng and Mekhail Pain Practice 3:8-12, 2003, Rajbhandari et al. Pain 83:621-629, 1999, Melzack et al Ann NY Acad Sci, 933: 157-174, 2001）：
1．時に発作性の短い、ずきずきする、または刺すような性質の、焼けるようなまたは電気的な性質を有することが多い異常な不快な感覚（知覚不全）が存在する。
2．ほとんどの神経障害性疼痛が急な損傷後数日以内に発症するが、起源となる神経外傷との絶対的な時間的関係はなく、数週間後、数ヶ月後、または数年後に始まることがある。
3．疼痛は、感覚欠損領域でも感じられることがある。
4．非侵害刺激が痛みを伴う可能性がある（異痛症）。
5．侵害刺激は通常の応答より大きい応答を生じる可能性がある（痛覚過敏）。
6．繰り返し刺激により疼痛の強さが増加する可能性があり、疼痛は刺激の除去後でも持続する可能性がある。
【００５３】
本明細書を通して、「神経障害性疼痛」という用語は、神経系内での原発性の病変または機能障害によって開始または引き起こされる疼痛を意味すると理解される。本発明の方法によって処置される可能性がある神経障害性疼痛のカテゴリーの例には、単根性神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群、背部痛、AIDSおよびヒト免疫不全ウイルス感染症に関連する神経障害性疼痛、ならびに薬物性および糖尿病性神経障害が含まれるがこれらに限定されるわけではない様々な末梢神経障害が含まれる。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、神経障害性疼痛を引き起こすまたは神経障害性疼痛成分を有する以下の疾患の任意の1つまたは複数に関連する疼痛を処置することにも及ぶ：特に、腹壁欠損、腹性片頭痛、軟骨無発生症、IV型軟骨無発生症、III型軟骨無発生症、軟骨無形成症、晩発性軟骨無形成症、軟骨無形成性小人症、後天性免疫不全症候群（AIDS）、急性間欠性ポルフィリン症、急性ポルフィリン症、急性肩神経炎、急性中毒性表皮壊死症、疼痛性脂肪過多症、副腎新生物、副腎脊髄神経障害、成人皮膚筋炎、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症-ポリグルコサン小体、AN、AN 1、AN 2、肛門直腸奇形、肛門狭窄、クモ膜炎、骨化性クモ膜炎、クモ膜炎、巨細胞動脈炎、関節炎、尿道炎性関節炎（arthritis urethritica）、上行性麻痺、グレードI星状細胞腫（良性）、グレードII星状細胞腫（陽性）、アテトーゼ型脳性麻痺、バレット食道、バレット潰瘍、中枢神経系の良性腫瘍、骨腫瘍-類表皮嚢胞-ポリポーシス、腕神経叢炎、腕神経叢炎症候群、腕神経叢炎、腕神経叢神経障害、腕頭虚血、脳腫瘍、良性脳腫瘍、悪性脳腫瘍、脆弱骨病、遺伝性水疱症、水疱型cie、水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症、水疱性魚鱗癬、水疱性類天疱瘡、バーキットリンパ腫、アフリカ型バーキットリンパ腫、非アフリカ型バーキットリンパ腫、踵骨外反、外反踵足、海綿状リンパ管腫、海綿状奇形、中枢型神経線維腫症、頚椎脊柱管狭窄症、頚椎癒合、シャルコー症候群、シャルコー-マリー-ツース病、変異型シャルコー-マリー-ツース病、シャルコー-マリー-ツース-ルシー-レヴィ病、小児皮膚筋炎、点状軟骨異形成、先天性石灰化軟骨異栄養、胎児性軟骨異栄養、軟骨異栄養性ミオトニー、軟骨異栄養、内反足を伴う軟骨異栄養、骨端軟骨異栄養、過形成型軟骨異栄養、軟骨外胚葉性異形成、軟骨形成不全、コンドロヒストロフィア（chondrohystrophia）、骨軟骨ジストロフィー、慢性癒着性クモ膜炎、慢性特発性多発神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、瘢痕性類天疱瘡、複合性局所疼痛症候群、先天性頚骨癒合症、先天性脱髄性神経障害（CIP）、先天性ミエリン形成減少性多発神経障害、先天性ミエリン形成減少性神経障害、先天性ミエリン形成減少症、先天性ミエリン形成減少性（葱茎）多発神経障害、先天性魚鱗癬様紅皮症、先天性頚部脊髄係留症候群、頭蓋動脈炎、クローン病、皮膚ポルフィリン症、変性性腰椎狭窄症、脱髄疾患、インスリン依存型真性糖尿病、真性糖尿病、真性糖尿病アジソン病粘液水腫、円板状狼瘡、円板状紅斑性狼瘡、播種性紅斑性狼瘡、播種性神経皮膚炎、播種性強皮症、後側弯型eds、eds後側弯症、軽症型eds、眼-側弯型eds、異栄養性弾力線維症候群、脳顔面領域血管腫症、脳三叉神経領域血管腫症、多数の海綿状血管腫を伴う内軟骨腫症、風土病の多発神経炎、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、表皮水疱症、後天性表皮水疱症、遺伝性表皮水疱症、致死性表皮水疱症、晩発性遺伝性表皮剥離、表皮剥離性角質増殖症、表皮剥離性角質増殖症、家族性腰椎狭窄、家族性原発性リンパ水腫、線維筋痛症、線維筋痛症-線維筋炎、線維筋炎、結合組織炎、多数の関節の線維性強直、線維異形成、脆弱x症候群、全身性線維腫症、ギラン-バレー症候群、軟骨形成異常性血管腫症、I型遺伝性感���性自律神経性神経障害、II型遺伝性感覚性自律神経性神経障害、III型遺伝性感覚性自律神経性神経障害、遺伝性感覚性運動神経性神経障害、I型遺伝性感覚性神経障害、i型遺伝性感覚性神経障害、II型遺伝性感覚性神経障害、M型遺伝性感覚性神経障害、I型遺伝性感覚根性神経障害、I型遺伝性感覚根性神経障害、II型遺伝性感覚根性神経障害、帯状疱疹、ホジキン病、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、過形成性表皮水疱症、肥厚性間質性神経障害、肥厚性間質性神経炎、肥厚性間質性根性神経障害、レフサムの肥厚性神経障害、特発性腕神経叢神経障害、特発性頚部ジストニー、若年性（小児）皮膚筋炎（jdms）、若年性糖尿病、若年性リウマチ性関節炎、扁平足、脚潰瘍、腰部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症、腰仙脊柱管狭窄症、狼瘡、狼瘡、紅斑性狼瘡、リンパ管腫、多発性単神経炎、末梢性単神経炎、末梢性単神経障害、単発性線維性形成異常、多発性軟骨内軟骨腫、多発性軟骨性外骨、多発性内軟骨腫症、多発性骨髄腫、上肢帯の多発神経炎、多発性骨軟骨腫症、多発性末梢神経炎、多発性硬化症、筋骨格疼痛症候群、神経障害性アミロイドーシス、神経障害性脚気、腕神経叢神経障害症候群、I型遺伝性感覚性神経障害、II型遺伝性感覚性神経障害、a型ニーマン-ピック病（急性神経障害型）、b型ニーマン-ピック病、c型ニーマン-ピック病（慢性神経障害型）、非瘢痕性表皮水疱症、組織褐変性関節炎、眼ヘルペス、葱茎神経障害、骨形成不全、骨形成不全、先天性骨形成不全、晩発性骨形成不全、末梢神経炎、末梢神経障害、ペルテス病、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、多発筋炎および皮膚筋炎、末梢性多発神経炎、末梢性多発神経障害、多発神経障害および多根性神経障害、多骨性線維性骨異形成、多骨性硬化性組織球増殖症、脊髄造影後クモ膜炎、原発性進行性多発性硬化症、乾癬、橈骨神経麻痺、感覚根性神経障害、劣性感覚根性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発寛解性多発性硬化症、I型遺伝性感覚性神経障害、II型遺伝性感覚性神経障害、I型遺伝性感覚性神経障害、感覚根性神経障害、劣性感覚根性神経障害、鎌状赤血球貧血、鎌状赤血球病、鎌状赤血球-ヘモグロビンc病、鎌状赤血球-ヘモグロビンd病、鎌状赤血球-地中海熱病、鎌状赤血球形成傾向、二分脊椎、開放二分脊椎、脊椎クモ膜炎、脊椎動静脈奇形、脊椎骨化クモ膜炎、脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄、スティル病、脊髄空洞症、全身硬化症、踵骨内反足、内反尖足、尖足、内反足、外反足、頚椎腰椎脊柱管狭窄症、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、側頭動脈炎、脊髄係留症候群、脊髄係留奇形続発症、脊髄係留症候群、頚部脊髄係留症候群、視床痛症候群、視床知覚過敏性無感覚、三叉神経痛、異型ポルフィリン症、椎骨強直性骨増殖症。
【００５５】
「炎症性疼痛」という用語または炎症に関連する疼痛は、感染症、関節炎、および新生物または腫瘍関連肥厚の場合に生じる可能性があるプロセスなどの炎症プロセスにより生じる急性および慢性疼痛のサブセットを記述することを意図する。炎症性疼痛には、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、他の炎症および自己免疫状態に関連する関節炎、背部挫傷および機械的背部疼痛または椎間板症などの変性状態に関連する疼痛、術後疼痛、軟組織挫傷もしくは緊張した靱帯もしくは骨折などの損傷、膿瘍もしくは蜂巣炎、線維炎、または筋炎による疼痛が含まれる。炎症状態の例には、損傷または疾患によって影響を受ける組織を保護することを意味する一定の領域における発赤、腫脹、疼痛、および熱感の応答が起こる炎症疾患および障害が含まれるがこれらに限定されるわけではない。本発明の組成物および方法を用いて軽減することができる疼痛成分が含まれる炎症疾患には、ざ瘡、アンギナ、関節炎、吸引性肺炎、疾患、蓄膿、胃腸炎、炎症、腸管インフルエンザ、NEC、壊死性腸炎、骨盤の炎症疾患、咽頭炎、PID、胸膜炎、喉の炎症、発赤、潮紅、咽頭炎、胃インフルエンザおよび尿路感染症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、癌に関連する疼痛を緩和するための方法および組成物を提供する。
【００５７】
1つの特定の態様において、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを含むFDCは、癌の処置の際または処置後に用いられる。本発明の組成物および方法を用いて軽減される可能性がある疼痛成分を含有する癌の例には、abl1プロトオンコジーン、aids関連癌、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢癌腫、副腎皮質癌、原因不明性骨髄化生、脱毛、胞状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調、基底細胞癌（皮膚）、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹神経膠腫、脳CNS腫瘍、乳癌、CNS腫瘍、カルチノイド腫瘍、頚癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、隆起性皮膚線維肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腺管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝臓外胆管癌、眼の癌、眼の黒色腫、網膜芽腫、ファロピウス管癌、ファンコーニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸癌、胃腸カルチノイド腫瘍、尿生殖器癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、婦人科癌、血液悪性疾患、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球増殖症、ホジキン病、ヒト乳頭腫ウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー-フラウメニ症候群、口唇癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ水腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、悪性腎横紋筋肉腫様腫瘍、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖障害、鼻癌、鼻咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維腫症、ナイメーヘン切断症候群、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、眼の癌、食道癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌、膵臓癌、鼻傍癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢神経外胚葉腫瘍、下垂体癌、赤血球増加症、前立腺癌、まれな癌および関連障害、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ロートムント-トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌（SCLC）、小腸癌、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌（皮膚）、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行上皮癌（膀胱）、移行上皮癌（腎臓-胎盤-/-尿道）、栄養膜癌、尿道癌、尿路癌、ウロプラキン、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００５８】
本発明に従う方法は、物質乱用に対する誘惑を低減させながら、被験体が有する神経障害性疼痛および／または炎症性疼痛に対する鎮痛応答を誘導する。本明細書の文脈における被験体はまた「患者」、「標的」、または「レシピエント」とも呼ばれる。本発明の文脈において、「鎮痛」および「鎮痛応答」という用語は、顕性の鎮静を引き起こすことなくおよび触覚に対して影響を及ぼすことなく起こる、疼痛に対する低減された感覚状態を記述することを意図する。1つの局面において、疼痛に対する感覚能は、少なくとも30％、少なくとも50％、少なくとも70％、および少なくとも85％低減される。本発明のもう1つの局面において、疼痛に対する感覚能は、完全にまたは実質的に完全に除去される。本発明に従う方法によって誘導される鎮痛に関連する疼痛に対する感覚能の低減レベルを評価するために、簡易型マクギル疼痛質問票および／または疼痛強度に関する視覚的類推尺度および／または疼痛強度に関する口頭採点尺度、および／またはフライ毛または類似の装置を用いる接触異痛症の測定などの検査を行うことが可能である。これらの検査は、当技術分野における標準検査であり、当業者に周知であろう。
【００５９】
関連する局面において、本発明のFDCによって、物質乱用の誘惑を低減させながら顕性の鎮静を誘導することなく鎮痛応答が起こる。
【００６０】
「顕性の鎮静」という用語は、本明細書において記述される組成物を推奨量で用いた場合に、処置される患者の有意な、眼に見える、または明らかな嗜眠状態を示すまたは意識消失を引き起こす鎮静レベルが、処置される患者または被験体において起こらないことを伝えることを意図する。このように、1つの態様において、本明細書において記述される処置方法および組成物によって、ヒト被験体に関して自動車の運転もしくは機械の操作などの日常生活に関連する活動を妨害または阻害する、または動物被験体の場合には栄養補給およびグルーミングを妨害もしくは阻害する、眠けまたは嗜眠状態が患者において起こらない。「顕性の鎮静がない」という用語はまた、神経系機能（集中または覚醒などの）の有意な認知障害または全身障害を引き起こすことなく、鎮痛効果を誘導することを意味する。鎮静が認知に対して及ぼす効果により、疼痛のレベルもしくはタイプまたは症状の改善効果に関して誤った結論をもたらす測定の変化が起こりうる。
【００６１】
活性作用物質は、任意の適した経路による治療のために投与されてもよい。1つの態様において、活性作用物質は、推奨量で用いた場合に被験体の顕性の鎮静が起こらない経路によって、または用量制限副作用が起こらない経路によって投与されると理解されるであろう。適した投与経路には、経口、直腸内、鼻腔内、エアロゾルまたは微粒子の吸入、局所適用（口腔内および舌下が含まれる）、経皮（安全な皮膚許容性遮光増強剤と少なくとも1つの揮発性液体と併用して投与する場合を除く）、膣内、小胞内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、胸骨内、関節内、関節への注射、および皮内が含まれる）、および髄腔内または硬膜外が含まれてもよい。1つの態様において、活性作用物質の投与は、それによって被験体の胃に化合物が最初に提示される経路によって行われる。この態様において、活性作用物質は一般的に、経口経路によって投与される。もう1つの態様において、活性作用物質は、経皮経路によって投与される。しかし、経路は、被験体の状態および年齢、処置される疼痛の性質、被験体内での疼痛の場所、ならびに主治医または獣医師の判断により異なる可能性があると認識されるであろう。同様に、個々の活性作用物質は、同じまたは異なる別個の経路によって投与されてもよいと理解されるであろう。個々の活性作用物質は個別にまたは一緒に直接、炎症性の痛みを伴うプロセスを有する関節に投与されてもよい。
【００６２】
FDCは、経口モルヒネ1〜200 mg/日、または表1などのモルヒネおよび他のオピオイドに関するMEDD係数表から決定される、別の経路によって送達されるモルヒネの等価用量、または経口もしくは別の経路によって送達されるモルヒネ以外のオピオイドの等価用量を送達する割合で被験体に投与されてもよい。
【００６３】
よって、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを含む乱用抑止FDCの有効量を被験体に投与する段階を含む処置プロトコールが、被験体における疼痛を処置するために企図される。
【００６４】
さらなる局面はまた、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤および任意で他の薬剤と共に、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを含む乱用抑止組成物を提供する。薬学的に許容される添加剤は、担体、希釈剤、補助剤、および／または賦形剤の形であってもよく、それらには全ての慣用の溶媒、分散剤、増量剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌剤または抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤および吸収剤、ならびに放出遅延または放出制御マトリクスが含まれる。活性作用物質は、活性作用物質の同時の、個別の、または連続的な投与を可能にするように適合された成分のキットの形で提示されてもよい。各々の担体、希釈剤、補助剤、および／または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性であり、被験体によって生理的に認容されるという意味において、「薬学的に許容され」なければならない。組成物は、単位剤形で簡便に提示されてもよく、薬学の技術分野において周知の方法によって調製されてもよい。そのような方法には、活性成分を1つまたは複数の補助成分を構成する担体と会合させる段階が含まれる。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体、希釈剤、補助剤および／または賦形剤、または細かく砕いた固体担体またはその双方と均一におよび十分に会合させて、必要であれば製品に成型することによって調製される。
【００６５】
経口投与にとって適した本発明の組成物は、各々が既定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ、もしくは錠剤などの個別の単位として；粉剤もしくは顆粒剤として；水相もしくは非水性液体中での液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションとして提示されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはパスタ剤として提示されてもよい。
【００６６】
錠剤は、任意で1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって作製されてもよい。粉末または顆粒などの自由に流動する形状の活性成分を、任意で結合剤（たとえば、不活性希釈剤、保存崩壊剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスリンクポビドン、クロスリンクカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合して、適した機械において圧縮することによって、圧縮錠を調製してもよい。不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適した機械において成型することによって、湿製錠を作製してもよい。任意で、錠剤をコーティングしてもよくまたは刻み目を入れてもよく、たとえば所望の放出プロファイルを提供するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で用いて、その中の活性成分の放出遅延または放出制御を提供するように製剤化してもよい。任意で、胃ではなくて腸管の部分での放出を提供するために、錠剤に腸溶コーティングを提供してもよい。
【００６７】
非経口投与にとって適した組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を意図される被験体の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性等張滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤が含まれてもよい水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。組成物は、単位用量または多用量密封容器、たとえばアンプルおよびバイアルで提示されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、たとえば注射用水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時調製注射溶液および懸濁液は、既に記述した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。溶解すると、これらは水、等張生理食塩液、または緩衝塩類溶液に溶解した水溶液の形でありうる。その上、溶解すると、製剤は、リポソームと組み合わせることによってその中で化合物が液体媒体に分散される懸濁液、またはダイズなどの脂質エマルションでありうる。
【００６８】
皮膚への局所投与、すなわち経皮投与（安全な皮膚認容性の遮光増強剤および少なくとも1つの揮発性液体と共に投与される場合を除く）にとって適した組成物は、任意の適した担体または基剤に溶解または懸濁した活性作用物質を含んでもよく、ローション、ゲル、クリーム、パスタ、軟膏等の形態であってもよい。適した担体には、鉱油、プロピレングリコール、ロウ、ポリオキシエチレンおよび長鎖アルコールが含まれてもよい。パッチなどの経皮装置もまた、用いてもよく、硝酸／酢酸セルロース、プロピレンおよびポリカーボネートなどの適した材料で作製された微孔性メンブレンを含んでもよい。パッチはまた、適した皮膚接着剤および裏張り材料を含有してもよい。
【００６９】
本明細書において記述される活性化合物はまた、生物学的適合性で非毒性である薬物含有ポリマー装置を含んでもよいインプラントとして提示されてもよい。適したポリマーには、ハイドロゲル、シリコン、ポリエチレン、および生物学的分解性のポリマーが含まれてもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、徐放型（すなわち放出制御）または放出遅延型で投与されてもよい。徐放性調製物は、投与後に活性成分が被験体の体内に徐々に放出されて、最少の期間で望ましい薬物濃度を維持する調製物である。徐放性製剤の調製は、当業者に十分に理解されるであろう。剤形には、経口形態、インプラント、および経皮形態、関節注射液、徐放性または放出遅延型注射剤が含まれてもよい。放出遅延型投与の場合、活性成分を、たとえば放出遅延粒子としてまたはリポソーム内に懸濁させてもよい。
【００７１】
本明細書における組成物を、他の活性成分と共に販売するために包装してもよく、または他の活性作用物質を、フルピルチンまたはレチガビンまたはその薬学的に許容される塩およびオピオイドと共に製剤化してもよい。組成物は、治療プロトコールの形での1組の説明書と共に販売または提供されてもよい。プロトコールにはまた、1つの態様において、患者のタイプ、状態のタイプ、または炎症もしくは神経障害性疼痛の侵害受容成分などの疼痛のタイプに関する選択プロセスが含まれてもよい。
【００７２】
FDCは、オピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンの即時放出形態を提供してもよい。さらなる局面において、FDCは、オピオイドの徐放製剤を提供して、徐放製剤のオピオイドの一部または全てと併用して、フルピルチンまたはレチガビンの一部または全てを（i）即時放出製剤；（ii）徐放製剤；または（iii）即時製剤と徐放製剤の双方で提供する。持続的な放出は、当業者に公知の製剤／製造方法に従って、たとえばオピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンを放出制御担体に組み入れることによって、またはオピオイドおよび／またはフルピルチンまたはレチガビンを含有する担体の放出制御コーティングによって達成されてもよい。
【００７３】
1つの局面において、FDCは、徐放性担体を含む。または、フルピルチンまたはレチガビンおよび／またはオピオイドの放出を制御するコーティングを有する通常の放出担体を用いることができる。放出制御担体のための適した基剤材料には、高級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂の組み合わせが含まれる。
【００７４】
そのような高級脂肪族アルコールおよびアクリル樹脂から調製された基剤組成物は、たとえば約1時間〜約24時間のあいだでオピオイドおよび／またはフルピルチンまたはレチガビンの持続的放出を提供する。
【００７５】
薬学的に許容されるアクリルポリマーを本発明の方法および組成物において用いることができる。アクリルポリマーは、陽イオン性、陰イオン性、または非イオン性ポリマーであってもよく、アクリル酸塩、メタクリル酸塩であってもよく、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルで形成されてもよい。これらのポリマーは、陽イオン性、陰イオン性、または非イオン性であるように合成することができ、それによってポリマーはpH依存的となり、その結果、広範囲のpHの溶液中で可溶性となる、または溶液に対して抵抗性となる。
【００７６】
さらに、放出制御担体に含めるための適した材料には、以下が含まれる：
（a）ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来材料などの疎水性ポリマー。具体的なポリマーの例には、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが含まれるがこれらに限定されるわけではない。
（b）脂肪酸、脂肪アルコール、グリセロールエステルまたは脂肪酸、鉱油および植物油、ならびにロウなどの、消化可能な長鎖（C8〜C50、特にC12〜C40）置換もしくは非置換炭化水素。
（c）ポリアルキレングリコール。
【００７７】
1つの特に適した担体は、少なくとも1つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも1つのC12-C36、好ましくはC14-C22、脂肪族アルコール、および任意で少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含む。
【００７８】
少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースなどのヒドロキシ（C1〜C6）アルキルセルロースである。本発明の薬学的剤形中の少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、とりわけ必要なオピオイド鎮痛剤の正確な放出速度によって決定されるであろう。しかし、好ましくは、経口剤形は、少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースを1％〜45％、特に5％〜25％（重量）を含有する。
【００７９】
少なくとも1つの脂肪族アルコールは、たとえばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、またはステアリルアルコールであってもよく、特に好ましい態様において、少なくとも1つの脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の剤形における少なくとも1つの脂肪族アルコールの量は、先に述べたように、必要なオピオイド鎮痛薬の正確な放出速度によって決定されるであろう。同様に、少なくとも1つのポリアルキレングリコールが剤形に存在するか否かにも依存するであろう。少なくとも1つのポリアルキレングリコールが存在しない場合、剤形は、好ましくは少なくとも1つの脂肪族アルコールを20％〜50％（重量）含有する。少なくとも1つのポリアルキレングリコールが剤形に存在する場合、少なくとも1つの脂肪族アルコールと少なくとも1つのポリアルキレングリコールとを合わせた重量は、好ましくは総用量の20％〜50％（重量）を構成する。
【００８０】
本発明の好ましい剤形において、たとえば少なくとも1つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の割合は、製剤からのオピオイド鎮痛薬の放出速度をかなりの程度左右する。少なくとも1つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対に対する少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースの割合は、1：2〜1：4であることが好ましく、1：3〜1：4の割合が特に好ましい。
【００８１】
少なくとも1つのポリアルキレングリコールは、たとえば、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールであってもよく、後者が好ましい。少なくとも1つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、1000〜15000、特に1500〜12000であることが好ましい。
【００８２】
もう1つの適した放出制御担体は、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、C12〜C36脂肪族アルコール、および任意でポリアルキレングリコールを含むであろう。上記の成分の他に、放出制御担体はまた、他の材料、たとえば薬学技術分野において慣用的な希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、着香料、および滑剤の適量を含有してもよい。
【００８３】
放出制御担体の代わりとして、本発明の担体は、薬物の放出を制御するコーティングを有する通常放出担体であってもよい。本発明のこの局面の特に好ましい態様において、本発明の剤形は、活性成分と非水溶性の球状化作用物質とを含有するフィルムコーティング球体（spheroid）を含む。球体という用語は、薬学的技術分野において公知であり、直径0.5 mm〜2.5 mm、特に0.5 mm〜2 mmを有する球状の顆粒を意味する。
【００８４】
球状化作用物質は、活性成分と共に、球状化されて球体を形成することができる任意の薬学的に許容される材料であってもよい。
【００８５】
微結晶セルロースが好ましい。本発明の好ましい局面に従って、フィルムコーティングされた球体は、70％〜99％（重量）、特に80％〜95％（重量）の球状化作用物質、特に微結晶セルロースを含有する。
【００８６】
活性成分および球状化作用物質の他に、球体はまた、結合剤を含有してもよい。低粘度の水溶性ポリマーなどの適した結合剤が、薬学技術分野の当業者に周知であろう。しかし、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ましい。さらに（もしくはまたは）、球体は、水に不溶性のポリマー、特にアクリルポリマー、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーなどのアクリルコポリマー、またはエチルセルロースを含有してもよい。
【００８７】
球体は、好ましくはオピオイド鎮痛剤の水性媒体への制御された速度での放出を許容する材料でフィルムコーティングされる。フィルムコーティングは、他の成分と組み合わせて、先に概説したin vitro放出速度（1時間後に12.5％〜42.5％（重量）の放出等）を達成するように選ばれる。
【００８８】
フィルムコーティングには、一般的に（a）単独でまたは脂肪アルコールと混合したロウ；（b）シェラックまたはゼイン；（c）水に不溶性のセルロース、特にエチルセルロース；（d）ポリメタクリレートなどの水に不溶性の材料が含まれるであろう。
【００８９】
好ましくは、フィルムコーティングは、水に不溶性の材料と水溶性材料の混合物を含む。水に不溶性の材料対水溶性材料の比率は、他の要因の中でも、必要な放出速度および選択された材料の溶解度特徴によって決定される。
【００９０】
水溶性材料は、たとえばポリビニルピロリドンであってもよく、または水溶性セルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
【００９１】
フィルムコーティングのための水に不溶性の材料および水溶性材料の適した組み合わせには、シェラックとポリビニルピロリドンが含まれ、またはエチルセルロストヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
【００９２】
もう1つの態様において、本発明において先に述べた長期間にわたって鎮痛効果を提供するために十分なオピオイドの持続的放出を得るために、治療活性作用物質を含有する基体を、約2〜約30％の重量増加レベルを得るために十分量の疎水性材料によってコーティングしてもよいが、中でも利用される特定のオピオイド鎮痛化合物の物理的特性および望ましい放出速度に応じて、オーバーコートはより多くてもよい。
【００９３】
疎水性材料のために用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、塩化メチレン、およびその混合物を含めた任意の薬学的に許容される溶媒であってもよい。しかし、コーティングは、疎水性材料の水性分散液に基づくことが好ましい。
【００９４】
本発明のある態様において、徐放性コーティングを含む疎水性ポリマーは、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)（無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが含まれるがこれらに限定されるわけではない薬学的に許容されるアクリルポリマーである。
【００９５】
他の態様において、本発明の基体をコーティングするために用いられてもよい疎水性ポリマーは、エチルセルロースなどの疎水性セルロース材料である。当業者は、他のアルキルセルロースポリマーを含めた他のセルロースポリマーを、本発明の疎水性ポリマーコーティングに含まれるエチルセルロースの一部または全ての代わりに用いてもよいことを認識するであろう。
【００９６】
コーティングが疎水性ポリマーの水性分散液を含む本発明の態様において、疎水性ポリマーの水性分散液に有効量の可塑剤を含めると、フィルムの物理的特性をさらに改善するであろう。たとえば、エチルセルロースは比較的高いガラス遷移温度を有し、通常のコーティング条件では柔軟なフィルムを形成しないことから、エチルセルロースをコーティング材料として用いる前にエチルセルロースを可塑化する必要がある。
【００９７】
一般的に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成物質の濃度に基づき、たとえば最もしばしばフィルム形成物質の重量で約1〜約50％である。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および適用方法による注意深い実験の後に限って適切に決定することができる。
【００９８】
エチルセルロースにとって適した可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンなどの水に不溶性の可塑剤が含まれるが、他の水に不溶性の可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等などの）を用いることが可能である。クエン酸トリエチルは特に好ましい。
【００９９】
本発明のアクリルポリマーにとって適した可塑剤の例には、クエン酸トリエチルNF XVI、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、およびおそらく1,2-プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、およびトリアセチンが含まれるが、他の水に不溶性の可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等などの）を用いることが可能である。クエン酸トリエチルは特に好ましい。
【０１００】
本発明の製剤の徐放性プロファイルは、たとえば疎水性コーティングの厚さを多様にすることによって、用いる特定の疎水性材料を変化させることによって、またはたとえば異なるアクリル樹脂ラッカーの相対量を変化させることによって、可塑剤を添加する様式を変化させることによって（たとえば、徐放性コーティングが疎水性ポリマーの水性分散液に由来する場合）、疎水性ポリマーに対する可塑剤の量を多様にすることによって、追加の成分もしくは賦形剤を含めることによって、製造方法を変更すること等によって、変更することができる。
【０１０１】
治療活性作用物質によってコーティングされる徐放性球体またはビーズは、たとえば、オピオイド鎮痛薬を水に溶解した後に、ウルスター（Wurster）インサートを用いて溶液を基体上に噴霧することによって調製される。任意で、オピオイド鎮痛薬が基体に結合するのを補助するためにおよび／または溶液を着色する等のために、ビーズをコーティングする前に追加の成分を同様に加える。たとえば、着色剤を含むまたは含まないヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる製剤を、溶液に加えてもよく、溶液を混合した後（たとえば、約1時間）ビーズに適用してもよい。次に、治療活性作用物質を疎水性の徐放性コーティングから分離するために、本例のビーズにおいて得られたコーティングした基体を、任意でバリヤー作用物質によってオーバーコーティングしてもよい。適したバリヤー作用物質の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかし、当技術分野において公知の任意のフィルム形成物質を用いてもよい。バリアー作用物質は、最終製剤の溶解速度に影響を及ぼさないことが好ましい。
【０１０２】
本発明のコーティング溶液は、フィルム形成物質の他に、可塑剤、溶媒系（すなわち、水）、製品に上品さと区別とを提供するための着色剤を含有してもよい。着色剤を、疎水性ポリマーの水性分散液の代わりにまたはそれに加えて治療活性作用物質の溶液に加えてもよい。
【０１０３】
疎水性ポリマーの可塑化された水性分散液を、当技術分野において公知の任意の適した噴霧機器を用いて噴霧することによって治療活性作用物質を含む基体上に適用してもよい。好ましい方法において、下から噴射される空気噴流がコア材料を流動化して、アクリルポリマーコーティングをその上に噴霧しながら乾燥を行うウルスター流動床システムを用いる。治療活性作用物質の物理的特徴、可塑剤を組み入れる様式等を考慮に入れて、コーティングされた基体が水溶液、たとえば胃液に曝露された場合に治療活性作用物質の既定の持続的放出が得られるように、疎水性ポリマーの水性分散液の十分量が好ましくは適用される。疎水性ポリマーによるコーティングの後、任意でフィルム形成物質のさらなるオーバーコートをビーズに適用する。このオーバーコートは、もしあるとすれば、ビーズの凝集を実質的に低減させるために提供される。
【０１０４】
次に、治療活性作用物質の安定化された放出速度を得るために、コーティングされたビーズを硬化させる。
【０１０５】
もう1つの態様において、本発明の薬学的剤形は、水性懸濁剤である。水性懸濁剤は、懸濁剤などの薬学的に許容される賦形剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびにトラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの天然ゴム；天然に存在するホスファチドおよびレシチンなどの分散剤または湿潤剤、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合産物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトールの部分エステルとの縮合産物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトールの部分エステルとの縮合産物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンと混合した組成物を含有することができる。そのような水性懸濁剤はまた、1つまたは複数の保存剤、たとえばエチル-またはn-プロピル-p-ヒドロキシベンゾエート、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の着香料、およびスクロース、サッカリン、またはシクラミン酸ナトリウムもしくはカルシウムなどの1つまたは複数の甘味料を含有することができる。
【０１０６】
水の添加によって水性懸濁液を調製するために適した分散可能な粉剤および顆粒剤は、湿潤剤、懸濁剤、および1つまたは複数の保存剤の分散液と混合した組成物を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、先に既に言及した例によって提示される。さらなる賦形剤、たとえば甘味料、着香料および着色剤も同様に存在することができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、たとえばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香料、および着色剤を含有することができる。
【０１０７】
FDCは、FDCの乱用抑止特性をそうでなければ中和する可能性がある改ざんまたは他の行動に対して抵抗性であるように製造されてもよい。
【０１０８】
本発明はさらに、オピオイドならびにフルピルチンおよびレチガビンから選択される作用物質を、物質乱用に対する誘惑を低減させながら疼痛感覚を低減するために有効な量で、疼痛管理を必要とする被験体に投与する段階を含む、物質乱用に関する誘惑が低減された疼痛管理プロトコールを企図する。
【０１０９】
以下の非制限的な実施例を参照して、本発明をさらに記述する。
【実施例】
【０１１０】
実施例1
鎮痛有効多剤混合薬の乱用抑止特性を証明するための動物実験
ラット条件付け場所嗜好モデル
条件付け場所嗜好実験は、薬物を求める行動を調べるために用いられる（たとえば、Bardo and Bevins Psychopharmacology (Berl) 153:31-43, 2000, Hoffmann et al. Brain Research Bulletin 25:373-387, 1989を参照されたい）。このモデルにおいて、1つの特定の環境（たとえば、暗い室の内部）が特定の用量での特定の薬物または薬物の併用投与を連想させて、およびもう1つの環境（たとえば、明るい室の内部）が特定の用量での参照薬または参照薬の併用投与を連想させるように、動物を訓練する。条件付けを行った後、薬物投与を含まない試験日に動物を双方の環境に制限なく近づかせる。参照薬または参照薬の併用が投与された環境で費やした時間の量と比較して、試験薬または試験薬の併用がこれまで投与されていた環境で動物が費やした時間の相対量は、参照薬または参照薬の併用と比較した試験薬または試験薬の併用に対する動物の嗜好性を反映している。オピオイド薬およびフルピルチンまたはレチガビンを含有するFDCに関して、そのような実験の好ましい転帰は、最大の非鎮静FDCが、FDA中のオピオイドの用量に等しいオピオイド薬単独用量と同程度にラットにとって好ましくないことであり、最大非鎮静FDCであると決定されたオピオイドおよびフルピルチンまたはレチガビンの用量の二倍を含有するFDCと同程度に好ましくなく、好ましくはそれより好ましくないことである。
【０１１１】
以下に示される2室間嗜好比較装置（Pelloux et al. Physiology Biochemistry and Behaviour 84:43-60, 2006によって記述される方法）を用いて実験を行う。
2012516288.tif 000005
A室およびB室は、互いの室を区別するために、および真ん中の室と区別するために異なる仕上げを有する。
【０１１２】
プロトコール
1．前条件付け期間
条件付けがない場合のAまたはBに対する嗜好を決定するために、最初にラットに装置全体を無制限に探索させる。
2．偏りのない技法を用いて場所の嗜好の条件付けを行う
各ラットは、1つの区画での1つの試験薬または試験薬併用、および他の区画で異なる試験薬または試験薬併用を受けた。以下の条件を用いて実験を行う：
1．連続する日での交互の組み合わせ
2．各方向に3回のペアリングを行う（1〜6日目）
3．7日目に嗜好場所に近づかせる。
【０１１３】
固定された薬物併用
フルピルチン／モルヒネに関して
ラットとヒトとは、代謝、受容体密度、ならびに受容体構造および機能の種間変動により、特定の薬物に対するその応答性が有意に異なる可能性がある。よって、ラットモデルにおいて、本発明の全般的実施を、鎮静効果なく鎮痛効能を付与することが決定されている参照用量のフルピルチンとモルヒネの単独および併用投与を用いて証明する。
【０１１４】
ロータロッド（Rotarod）装置およびフィールド活性モニターを用いる実験を最初に行って、モルヒネとフルピルチンの最大非鎮静量および併用量を決定する。若い成体のWistarラットに関して、10 mg/kgフルピルチンの腹腔内投与は、非鎮静用量であるが、20 mg/kgフルピルチンはGoodchild et al. Pain Medicine 9:928-938, 2008の基準によれば鎮静作用を有する。1.6 mg/kgモルヒネの腹腔内投与は、鎮静的ではない。10 mg/kgフルピルチン＋1.6 mg/kgモルヒネを含有するFDCの腹腔内投与は鎮静的でない。20 mg/kgフルピルチンおよび3.2 mg/kgモルヒネを含有するFDCの腹腔内投与は、鎮静的である。
【０１１５】
腹腔内注射以外の投与経路を用いて実験を行ってもよい。
【０１１６】
10 mg/kgフルピルチンおよび1.6 mg/kgモルヒネを含有するFDCの腹腔内投与は、ラット疼痛モデルにおいて鎮痛薬として有効である（Goodchild et al. 2008、前記）。
【０１１７】
以下のFDCを試験して、実施例1において記述されたモデルの効能を示すために調べ、薬物単独および併用のオピオイド要求／乱用傾向を証明する：
モルヒネ      1.6 mg/kg    3.2 mg/kg    4.8 mg/kg
フルピルチン  10 mg/kg     20 mg/kg    30 mg/kg
【０１１８】
糖尿病ラットモデルを用いて最善の鎮痛恩恵を付与すると同定された最大非鎮静用量の併用（1.6/10 mg/kg）を試験するために実験を行う。以下に対する併用を試験する：
1．多数の用量併用
2．薬物なし（生理食塩液）およびオピオイドなしのフルピルチン用量（10、20、30 mg/kg）について
3．フルピルチンを同時投与しないオピオイド用量（1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、4.8 mg/kg）について
【０１１９】
薬物を腹腔内注射によってラットに投与する実験に関して、以下の転帰が予想されるであろう：
・  10 mg/kgフルピルチンおよび1.6 mg/kgモルヒネを含有するFDCは、用量1.6 mg/kgのモルヒネ単独投与と同程度に好ましくなく、好ましくはそれより好ましくない。
・  20 mg/kgフルピルチンおよび3.2 mg/kgモルヒネを含有するFDCは、10 mg/kgフルピルチンおよび1.6 mg/kgモルヒネを含有するFDCと同程度に好ましくなく、好ましくはそれより好ましくない。
・  30 mg/kgフルピルチンおよび4.8 mg/kgモルヒネを含有するFDCは、10 mg/kgフルピルチンおよび1.6 mg/kgモルヒネを含有するFDCと同程度に好ましくなく、好ましくはそれより好ましくない。
【０１２０】
先に記載した用量より低い用量および高い用量のモルヒネ（または相当するオピオイド）とフルピルチン／オピオイドの併用を含むFDCを用いても試験を行った。
たとえば  1.0 mg/kgモルヒネ；および
2.0 mg/kgモルヒネの複数回投与。
【０１２１】
これらの実験を、オキシコドン、メサドン、ヒドロモルフォン、およびフェンタニルなどの他の例示的なオピオイドの様々な濃度を用いて繰り返す。さらに、フルピルチンをレチガビンに置き換えて実験を行う。各々の場合において、FDCにおいて調べた各候補薬の最大非鎮静量を、単独および併用投与した場合に決定する。
【０１２２】
既に上市されており、非治療的（乱用）使用のためにこれを得ようとする患者および他者によって乱用される可能性があることが知られている代替のオピオイド／非オピオイド多剤混合薬製剤（たとえば、オキシコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、オキシコドン／イブプロフェン）を代表する併用剤の乱用能を証明する比較試験もまた行う。これらの実験は、先に詳述した技法に従って決定されたこれらの薬物の最大非鎮静用量の併用を含有するFDCおよびこれらの多数の用量併用を含有するFDCを用いて行われる。
【０１２３】
実施例2
鎮痛的に有効な多剤混合薬の乱用抑止特性を証明するためのヒト実験
US FDAおよびEMEAなどの薬学規制当局からの販売承認を得た後に公共に入手されるようになると、特定のFDCが乱用される可能性があるか否かを決定するために、薬物の嗜好試験をヒトボランティア（好ましくは、時にオピオイド乱用の経歴を有し、有意な医学的または精神障害を有しない）を用いて行う。
【０１２４】
被験体は、試験プロトコールの期間、1日おきに外来患者として参加する。最初の日に訓練および試験技法に対する適応目的のためにプラセボを投与する；この期間は統計分析から除外される。
【０１２５】
以下の用量のフルピルチン単独もしくはオキシコドン単独、またはフルピルチンとモルヒネの併用を、連続する実験期間のあいだに二重盲検的に無作為な順で試験する。
フルピルチン単独100 mg
オキシコドン単独2 mg
オキシコドン単独5 mg
オキシコドン単独7.5 mg
オキシコドン2 mgと併用したフルピルチン100 mg
オキシコドン5 mgと併用したフルピルチン100 mg
オキシコドン7.5 mgと併用したフルピルチン100 mg
【０１２６】
対象の効果の測定をキーパッド付きのコンピューター上に表す。ベースライン測定後、被験体は、フルピルチン、オキシコドン、またはオキシコドンとフルピルチンとの併用の上記の用量の1つを含有するカプセルを摂取する。カプセルは全て、同じ外観および物理的感触を有する。カプセルの摂取後6時間のあいだに、主観的、生理的、および行動学測定（下記）を被験体から毎時間収集する。
【０１２７】
被験体の採点した測定値：
1．薬物の程度を採点するために「なし」および「とても」を両末端とする100点満点の視覚的類推尺度：（i）効果有り、（ii）良好な効果、（iii）悪い効果、（iv）高い、（v）好む。
2．薬物の以下の症状／副作用の程度を採点するために、「なし」および「とても」を両末端とする100点満点の視覚的類推尺度：（i）混乱、（ii）軽度の頭痛／めまい、（iii）眠け／疲れ、（iv）集中困難、（v）言語障害、（vi）無感覚／刺すような感覚、（vii）過敏性／不機嫌、（viii）目のかすみ、（ix）悪心、（x）安楽さ、（xi）リラクセーション、（xii）酩酊、（xiii）神経質、（xiv）活力、（xv）口の渇き。
3．追加の研究施設項目質問書（Martin et al 1971）
4．気分状態のプロファイル（McNair et al 1971）
【０１２８】
被験体は以下の嗜好性を示すと予想される：
・  単独で投与したオキシコドンのいかなる特定の用量も、フルピルチン100 mgと併用投与したオキシコドンの同じ用量より好ましい、または同程度に好ましい。
・  フルピルチン100 mgと併用投与したオキシコドンのいかなる特定の用量も、フルピルチン200 mgと併用投与したオキシコドンの用量の2倍より好ましく、または同程度に好ましい。
・  フルピルチン100 mgと併用投与したオキシコドンのいかなる特定の用量も、フルピルチン300 mgと併用投与したオキシコドンの用量の3倍より好ましい。
【０１２９】
モルヒネおよび他の異なるオピオイドを、先に示したオキシコドンの用量（表1に示したMEDD係数を用いて計算された）と同等の用量で用いて、ならびにフルピルチンの代わりにレチガビンを用いて（フルピルチン100 mg、200 mg、300 mgの代わりにレチガビン50、100、150 mg）類似の実験を行う。類似の結果が予想される。
【０１３０】
参考文献
2012516288.tif 000006
【国際調査報告】
2012516288.tif 000007
2012516288.tif 000008
2012516288.tif 000009
2012516288.tif 000010