(57)【要約】  本発明は、プロスタグラジンの新規なアミノ酸塩、並びにその製造方法及び使用方法に関する。【選択図】図１
2012507552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジン遊離酸のアミノ酸塩。
【請求項２】
約３５℃以上の融点を有する、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
アミノ酸が塩基性アミノ酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
プロスタグランジン遊離酸がＦＰレセプター配位子である、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
プロスタグランジン遊離酸がＥＰレセプター配位子である、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
アミノ酸がグアニジン基を含む、請求項１に記載の塩。
【請求項７】
プロスタグランジン遊離酸が式（ＩＩ）に従う化合物、または、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーであり、
【化１】
2012507552.tif 000094
式中、ａとｂは、独立して、一重結合、二重結合、又は三重結合であり；
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、独立して、水素又はアルコール保護基から選ばれ；
各Ｒ１は、独立して水素、又は低級アルキルから選ばれ；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−、Ｃ（Ｒ２）２−、−ＮＲ１−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｚは、水素、炭素環、アリール又はヘテロアリールから選ばれ；
各Ｒ２は、存在する場合、水素、低級アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシルであり；かつ、ｐ及びｑは、独立して０〜４の整数である、
請求項１に記載の塩。
【請求項８】
Ｚが二環系である、請求項７に記載の塩。
【請求項９】
Ｚが置換されている、請求項７に記載の塩。
【請求項１０】
７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタン酸アルギニン塩：
【化２】
2012507552.tif 000095
７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）シクロペンチル）ヘプタン酸アルギニン塩：
【化３】
2012507552.tif 000096
（Ｚ）−７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル：
【化４】
2012507552.tif 000097
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル：
【化５】
2012507552.tif 000098
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル：
【化６】
2012507552.tif 000099
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル：
【化７】
2012507552.tif 000100
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（２−フルオロフェニルチオ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル：
【化８】
2012507552.tif 000101
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシペンタ−４−イニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸アルギニル：
【化９】
2012507552.tif 000102
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニルチオ）−３−ヒドロキシブチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸アルギニル：
【化１０】
2012507552.tif 000103
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル：
【化１１】
2012507552.tif 000104
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸アルギニル：
【化１２】
2012507552.tif 000105
ＰＧＥ１アルギニン塩：
【化１３】
2012507552.tif 000106
ＰＧＥ２アルギニン塩：
【化１４】
2012507552.tif 000107
又は、ＰＧＤ２アルギニン塩：
【化１５】
2012507552.tif 000108
から成る群から選ばれる、請求項７に記載の塩。
【請求項１１】
プロスタグランジン遊離酸がタフルプロスト遊離酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項１２】
プロスタグランジン遊離酸がビマトプロスト遊離酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項１３】
プロスタグランジン遊離酸がラタノプロスト遊離酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項１４】
プロスタグランジン遊離酸がフルプロステノール遊離酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項１５】
塩がプロスタグランジン遊離酸とアミノ酸との間の反応生成物である、請求項１に記載の塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
プロスタグランジン遊離酸を塩基性アミノ酸と反応させてプロスタグランジン遊離酸のアミノ酸塩を形成することを含む、プロスタグランジン遊離酸のアミノ酸塩の製造方法。
【請求項１８】
プロスタグランジン遊離酸を塩基性アミノ酸と反応させて塩を形成すること、及び
該塩をプロスタグランジン類似体に変換すること、
を含むプロスタグランジン類似体の製造方法。
【請求項１９】
プロスタグランジン類似体がエステルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
プロスタグランジン類似体がアミドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
プロスタグランジン類似体がプロスタグランジンＦレセプターに結合する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
塩基性アミノ酸がグアニジノ基を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
プロスタグランジン遊離酸を塩基性アミノ酸と反応させて塩を形成すること、
該塩を中和して該プロスタグランジン遊離酸を回収すること、及び
該プロスタグランジン遊離酸をプロスタグランジン類似体に変換すること、
を含むプロスタグランジン類似体の製造方法。
【請求項２４】
プロスタグランジン類似体がエステルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
プロスタグランジン類似体がアミドである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
プロスタグランジン類似体が該プロスタグランジンＦレセプターに結合する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
塩基性アミノ酸がグアニジノ基を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
プロスタグランジン遊離酸を塩基性アミノ酸と反応させて塩を形成すること、及び
該塩をプロスタグランジンに変換すること、
を含むプロスタグランジンの製造方法。
【請求項２９】
プロスタグランジン類似体がプロスタグランジンＦレセプターに結合する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
塩基性アミノ酸がグアニジノ基を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
緑内障又はその他の眼病の治療方法であって、該方法を必要とする被験者に請求項１に記載の塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
鼻閉塞の改善方法又は神経因性膀胱の治療方法であって、該方法を必要とする被験者に請求項１に記載の塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３３】
骨粗鬆症の治療方法であって、該方法を必要とする被験者に請求項１に記載の塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３４】
皮膚疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、胃腸疾患、脱毛又は受胎調節の治療方法であって、該方法を必要とする被験者に請求項１に記載の塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３５】
眼圧を下げるために有効な量の請求項１に記載の塩と細胞を接触させることを含む、眼圧を下げる方法。
【請求項３６】
細胞が被験者内にある、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
アミノ酸プロスタグランジン遊離酸塩であって、該アミノ酸が、アルギニン、ホモアルギニン、Ｎ（δ）−メチル−Ｌ−アルギニン、Ｌ−カナバニン、Ｄ−カナバニン、ＤＬ−カナバニン、Ｌ−α−アミノ−β−グアニジノプロピオン酸、γ-グアニジノ酪酸、及びシトルレンから成る群から選ばれ、プロスタグランジン遊離酸が、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト遊離酸、フルプロステノール遊離酸、タフルプロスト遊離酸、及びビマトプロスト遊離酸から成る群から選ばれる、遊離酸塩。選
【請求項３８】
アミノ酸がアルギニンである、請求項１に記載の塩。
【請求項３９】
プロスタグランジン遊離酸がトラボプロスト遊離酸である、請求項２に記載の塩。
【請求項４０】
プロスタグランジン遊離酸がフルプロステノール遊離酸である、請求項２に記載の塩。
【請求項４１】
プロスタグランジン遊離酸がタフルプロスト遊離酸である、請求項２に記載の塩。
【請求項４２】
プロスタグランジン遊離酸がビマトプロスト遊離酸である、請求項２に記載の塩。
【請求項４３】
アミノ酸のプロスタグランジン遊離酸塩であって、該プロスタグランジン遊離酸がラタノプロスト遊離酸であり、該アミノ酸がアルギニンである、遊離酸塩。
【請求項４４】
請求項１に記載の塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト遊離酸、フルプロステノール遊離酸、タフルプロスト遊離酸、及びビマトプロスト遊離酸から成る群から選ばれるプロスタグランジン遊離酸を含む混合物を、アルギニン、ホモアルギニン、Ｎ（δ）−メチル−Ｌ−アルギニン、Ｌ−カナバニン、Ｄ−カナバニン、ＤＬ−カナバニン、Ｌ−α−アミノ−β−グアニジノプロピオン酸、γ-グアニジノ酪酸、及びシトルレンから成る群から選ばれるアミノ酸と反応させて塩を形成することを含む、プロスタグランジン遊離酸塩の製造方法。
【請求項４６】
ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト遊離酸、フルプロステノール遊離酸、タフルプロスト遊離酸、及びビマトプロスト遊離酸から成る群から選ばれるプロスタグランジン遊離酸を、アルギニン、ホモアルギニン、Ｎ（δ）−メチル−Ｌ−アルギニン、Ｌ−カナバニン、Ｄ−カナバニン、ＤＬ−カナバニン、Ｌ−α−アミノ−β−グアニジノプロピオン酸、γ-グアニジノ酪酸、及びシトルレンから成る群から選ばれるアミノ酸と反応させて塩を形成すること、及び
該塩をプロスタグランジン類似体に変換すること、
を含むプロスタグランジン類似体の製造方法。
【請求項４７】
プロスタグランジン類似体がエステルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項４８】
プロスタグランジン類似体がアミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項４９】
プロスタグランジン類似体がプロスタグランジンＦレセプターに結合する、請求項１０に記載の方法。
【請求項５０】
ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト遊離酸、フルプロステノール遊離酸、タフルプロスト遊離酸、及びビマトプロスト遊離酸から成る群から選ばれるプロスタグランジン遊離酸を、アルギニン、ホモアルギニン、Ｎ（δ）−メチル−Ｌ−アルギニン、Ｌ−カナバニン、Ｄ−カナバニン、ＤＬ−カナバニン、Ｌ−α−アミノ−β−グアニジノプロピオン酸、γ-グアニジノ酪酸、及びシトルレンから成る群から選ばれるアミノ酸と反応させて塩を形成すること、
該塩を中和して該プロスタグランジン遊離酸を回収すること、及び
該プロスタグランジン遊離酸をプロスタグランジン類似体に変換すること、
を含むプロスタグランジン類似体を製造する方法。
【請求項５１】
プロスタグランジン類似体がエステルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項５２】
プロスタグランジン類似体がアミドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項５３】
プロスタグランジン類似体がプロスタグランジンＦレセプターに結合する、請求項１４に記載の方法。
【請求項５４】
ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト遊離酸、フルプロステノール遊離酸、タフルプロスト遊離酸、及びビマトプロスト遊離酸から成る群から選ばれるプロスタグランジン遊離酸を、アルギニン、ホモアルギニン、Ｎ（δ）−メチル−Ｌ−アルギニン、Ｌ−カナバニン、Ｄ−カナバニン、ＤＬ−カナバニン、Ｌ−α−アミノ−β−グアニジノプロピオン酸、γ-グアニジノ酪酸、及びシトルレンから成る群から選ばれるアミノ酸と反応させて塩を形成すること、及び
該塩をプロスタグランジンに変換すること、
を含むプロスタグランジンを製造する方法。
【請求項５５】
プロスタグランジンがプロスタグランジンＦレセプターに結合する、請求項１８に記載の方法。
【請求項５６】
緑内障又はその他の眼病の治療方法であって、該方法を必要とする被験者に請求項１に記載の塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５７】
鼻閉塞の改善方法又は神経因性膀胱の治療方法であって、該方法を必要とする被験者に請求項１に記載の塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５８】
骨粗鬆症の治療方法であって、該方法を必要とする被験者に請求項１に記載の塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５９】
皮膚疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、胃腸疾患、脱毛又は受胎調節の治療方法であって、該方法を必要とする被験者に請求項１に記載の塩の有効量を投与することを含む方法。
【請求項６０】
眼圧を下げるために有効な量の請求項１に記載の塩と細胞を接触させることを含む眼圧を下げる方法。
【請求項６１】
細胞が被験者内にある請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、同時係属中の米国特許出願第１２／２６０，５２２号（出願日：2008年10月29日）及び米国特許出願第１２／２６０，５３４号（出願日：2008年10月29日）による優先権を主張し、それらの全体の内容は、参照により共に本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、プロスタグラジンの新規なアミノ酸塩、並びにその製造方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
種々のプロスタグラジンは、例えば、緑内障等の眼疾患、皮膚疾患、高血圧等の循環器疾患、胃腸疾患、脱毛、呼吸器疾患、受胎調節、及び骨粗鬆症等の骨疾患を含む病状の治療に有用である。プロスタグラジンＦ類似体の生物学的効果に関しての情報は、以下の参考文献に開示されている：ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／１２８９５、１９９９；ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／１２８９６、１９９９；ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／１２８９８；Abstr. 1999, 194116 “Molecular mechanisms of diverse actions of prostanoid receptors（プロスタノイド受容体の多様な作用の分子機構）”, Biochimica et Biophysica Acta, 1259 (1995) 109-120; 米国特許第３，７７６，９３８号（Bergstrom, S., and Sjovall., J，1973年12月4日発行）；米国特許第３，８８２，２４１号（Pharriss, G., 1975年 5月6日発行）；英国特許第１，４５６，５１２号（Pfizer Inc., Bundy, G. L., 1976年）; Lincoln, F. H., “Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinor prostaglandins I（１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグラジンの合成Ｉ）. The PG1 Series”, Prostaglandins Vol. 9 (1975) pp. 1-4.; CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids（プロスタグランジン及び関連脂質） Vol. 1, Chemical and Biochemical Aspects, Parts A & B, A.L. Willis, eds., CRC Press (1987); Liljebris, C; et. al.“Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α lsopropyl Ester（１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグラジンＦ２αイソプロピルエステル）: Potential Antiglaucoma Agents（潜在的抗緑内障薬）”, Journal of Medicinal Chemistry Vol. 38, (1995), pp. 289-304; Collins, P.W.; Djuric, S.W. “Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs（治療上有用なプロスタグランジン及びプロスタシクリン類似体の合成）”, Chemical Reviews 93 (1993), pp. 1533-1564.。
【０００４】
ＰＧＦ２αを含むすべての天然起源のプロスタグランジン及び殆どすべての非天然起源のプロスタグランジンはＣ１位にカルボン酸部分を有する。このカルボン酸部分は、天然起源のプロスタグランジンの迅速代謝に寄与するβ酸化による代謝分解の部位である。当技術分野では、１位のカルボン酸部分を、エステル部分、スルホンアミド部分及びテトラゾールに修飾することによるβ酸化を防ぐ試みが知られている（例えば、ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／１２８９５、１９９９；ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／１２８９６、１９９９；ＰＣＴ国際公開公報第ＷＯ９９／１２８９８を参照）。しかしながら、そのような修飾で得られたものは、ほんの僅かな半減期の延長（エステル等）した、あるいは活性の低い化合物であった。
【０００５】
Ｃ１自身をヘテロ原子に置き換えたプロスタグランジンＦ類似体もまた当技術分野において開示されている。例えば、Ｃ１にスルホン酸部分を有するＰＧＦ類似体（The chemistry of prostaglandins containing the sulfo group（スルホ基を有するプロスタグランジンの化学）. Iguchi, Y.; Kori, S.; Hayashi, M. J. Org. Chem., 40, pp. 521-523 1975）、及びＣ１にホスホン酸部分を有するＰＧＦ類似体（The Synthesis of dimethylphosphonoprostaglandin analogs（ジメチルホスホノプロスタグランジン類似体）, Kluender, H. C. & Woessner, W. Prostaglandins and Medicine, 2: pp.441-444, 1979）が開示されている。しかしながら、このような化合物は大幅に活性が低下している。また一方、活性の高いＣ１位カルボン酸は、ほとんどの場合、油状となって合成されるので精製が困難である。薬剤製品でこれらを直接、固体で使用することに加え、精製のために、また合成の中間体として天然起源及び非天然起源共に固体状のプロスタグランジンが必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、プロスタグランジン遊離酸のアミノ酸塩を提供する。
更に、本発明は、アミノ酸プロスタグランジン遊離酸塩を提供し、ここで、アミノ酸は、アルギニン、ホモアルギニン、Ｎ（δ）−メチル−Ｌ−アルギニン、Ｌ−カナバニン、Ｄ−カナバニン、ＤＬ−カナバニン、Ｌ−α−アミノ−β−グアニジノプロピオン酸、γ-グアニジノ酪酸、及びシトルリン(citrulene)から成る群から選ばれ、また、プロスタグランジン遊離酸は、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト遊離酸、フルプロステノール遊離酸、タフルプロスト遊離酸、及びビマトプロストから成る群から選ばれる。
【０００７】
別の態様において、本発明は、プロスタグランジン遊離酸の塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、アミノ酸をプロスタグランジン遊離酸と反応させることを含む塩を製造する方法も提供する。
【０００８】
本発明は、プロスタグランジン類似体をプロスタグランジン遊離酸の塩から製造する方法を更に提供する。更に、本発明は、プロスタグランジンを塩から製造する方法を提供する。
【０００９】
本発明は、また、プロスタグランジン遊離酸のアミノ酸塩の投与を含む、緑内障等の眼疾患の治療、骨粗鬆症等の骨疾患の治療、皮膚疾患の治療、呼吸器疾患の治療、高血圧等の循環器疾患の治療、胃腸疾患の治療、脱毛の治療、受胎調節、鼻閉塞改善、又は神経因性膀胱の治療の方法も更に提供する。更に、本発明は、眼圧を下げるために有効な量の前記塩と細胞を接触させることを含む眼圧低下の方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４００倍の画像である。
【図２】図２は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４００倍の画像である。
【図３】図３は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４００倍の画像である。
【図４】図４は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４０倍の画像である。
【図５】図５は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４０倍の画像である。
【図６】図６は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４０倍の画像である。
【図７】図７は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４００倍の画像である。
【図８】図８は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４００倍の画像である。
【図９】図９は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４００倍の画像である。
【図１０】図１０は、実施例８８で説明する、再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の倍率４００倍の画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、プロスタグラジン遊離酸の新規なアミノ酸塩、及び、本発明のアミノ酸プロスタグラジン塩の製造及び使用の方法に関する。アミノ酸プロスタグラジン塩は、緑内障等の眼疾患を治療する方法に有用である。本発明のアミノ酸プロスタグラジン塩は、骨粗鬆症等の骨疾患の治療、皮膚疾患の治療、呼吸器疾患の治療、高血圧等の循環器疾患の治療、胃腸疾患の治療、脱毛の治療、受胎調節、鼻閉塞改善、あるいは神経因性膀胱の治療にも有用である。更に、本発明のアミノ酸プロスタグラジン塩は、プロスタグラジンやプロスタグラジン中間体を精製するのに有用であり、保護プロスタグラジン類似体及び非保護プロスタグラジン類似体の両方を製造する際の中間体として有用である。
【００１２】
用語の定義と用法
「アルコール保護基」とは、ヒドロキシル部分の活性水素に置き換わり、ヒドロキシル部分の望ましくない副反応を防ぐ保護基を意味する。有機合成におけるアルコール保護基の使用は当技術分野では周知である。アルコール保護基の例は、Theodora W. Greeneの教科書で表題“Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）”(第３版)の第２章に見られる。好適なアルコール保護基としては、シリルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エステル、及び置換又は無置換ベンジルエーテルが挙げられる。複数のアルコール保護基が存在する場合は、アルコール保護基は、同じでも異なっていてもよい。いくつかの態様において、アルコール保護基は直交（orthogonal）してもよい。
【００１３】
「アルキル」とは、１〜１８の炭素原子、好ましくは、１〜１２の炭素原子、１〜６の炭素原子、又は１〜４の炭素原子を有する飽和又は不飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。いくつかの態様において、分岐アルキル基は１つ又は２つの分岐鎖を有する。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合、及び／又は１つ以上の三重結合を有する。好ましくは、不飽和アルキル基は、１つ又は２つの二重結合、又は１つの三重結合を有する。アルキル鎖は、特記されない限り、無置換でも、１つから約４つの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アルキル基は、モノ、ジ、又はトリ置換されている。好適なアルキル置換基としては、限定されないが、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロシクリル及びヘテロアリールが挙げられる。
【００１４】
「芳香環」とは、芳香族炭化水素環系を意味する。芳香環は、単環系又は縮合二環系である。単環系芳香環は、環内に約５〜約１０の炭素原子を、好ましくは、５〜７の炭素原子を、又は、５〜６の炭素原子を含む。二環系芳香環は、環内に８〜１２の炭素原子を、好ましくは、９又は１０の炭素原子を含む。芳香族環は無置換でも、環が１〜約４つの置換基で置換されてもよい。好ましい芳香環の置換基としては、限定されないが、ハロ基、シアノ基、低級アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、又は、それらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましくは、芳香環の置換基は、低級アルキル基、シアノ基、ハロ基、又はハロアルキル基である。
【００１５】
「塩基性アミノ酸」とは、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む天然起源及び非天然起源のα、β、及びγアミノ酸を意味し、保護されているものと保護されていないものを含むが、アミノ酸が中性ｐＨで正味の正電荷を有しているものとする。中性ｐＨは、約６．５〜約７．５である。塩基性アミノ酸は、遊離酸の形で塩基性であるか、あるいはアミノ酸のエステルやアミドの形でのみ塩基性である場合もある。遊離酸の形で塩基性である好適な塩基性アミノ酸としては、限定されないが、アルギニン、リジン、ヒスチジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、ＤＬ−アルギニン、ホモアルギニン、３位置換アルギニン類似体及び４位置換アルギニン類似体、Ｎ（δ）−メチル−Ｌ−アルギニン（δＭＡ）、Ｌ−カナバニン、Ｄ−カナバニン、ＤＬ−カナバニン、保護及び／又は置換カナバニン類似体、Ｌ−α−アミノ−β−グアニジノプロピオン酸、γ-グアニジノ酪酸、シトルリン、３−グアニジノプロピオン酸、４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブタン酸、６−［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ヘキサン酸、Ｌ−２−アミノ−３−グアニジノプロピオン酸、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−アルギニンヒドロキサマート、アグマチン（ＣＡＳ番号：２４８２−００−０）、及びＮＧ−メチル−Ｌ−アルギニン（ＣＡＳ番号：５３３０８−８３−１）が挙げられる。他のアミノ酸は、１つ又は複数の酸基を適切に保護することで塩基性アミノ酸にすることができる。エステルである塩基性アミノ酸の好適な例としては、Ｌ−アルギニンエチルエステルが挙げられる。アミドとして保護された塩基性アミノ酸の好適な例としては、限定されないが、Ｌ−アルギニンアミド、Ｌ−アルギニンＮ−エチルアミド、Ａｒｇ−β−Ａｌａ塩酸塩（ＣＡＳ番号：９８９５７−７９−０）。いくつかの態様において、塩基性アミノ酸はグアニジノ基を含む。
【００１６】
「炭素環」とは、飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。炭素環は芳香族ではない。炭素環は、単環系、又は縮合環系、スピロ環系、又は架橋二環系である。単環系炭素環は、環内に約４〜約１０の炭素原子、好ましくは、４〜７の炭素原子、あるいは５〜６の炭素原子を含む。二環系炭素環は、環に８〜１２の炭素原子、好ましくは、９〜１０の炭素原子を含む。炭素環は、無置換でもよく、環に１つ〜約４つの置換基が置換されていてもよい。好適な炭素環の置換基としては、限定されないが、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましくは、炭素環の置換基としては、ハロ、又はハロアルキルである。好適な炭素環としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００１７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ置換基で置換された直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素を意味する。好ましくは、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ１２、又はＣ１〜Ｃ６、又はＣ１〜Ｃ３である。好適なハロ置換基としては、フルオロ及びクロロが挙げられる。最適なハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００１８】
「ヘテロアルキル」とは、炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和鎖を意味し、ここで、ヘテロ原子はどの２つも隣接しない。ヘテロアルキル基は、鎖内に１〜１８の構成原子（炭素及びヘテロ原子）、１〜１２の構成原子、１〜６の構成原子、又は１〜４の構成原子を含む。ヘテロアルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。好ましくは、分岐ヘテロアルキル鎖は、１つ又は２つの分岐鎖を有する。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の二重結合及び/又は1つ以上の三重結合を有する。好ましくは、ヘテロアルキル基は、１つもしくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有する。ヘテロアルキル基は、特記がない限り、無置換でも、１つ〜約４つの置換基で置換されていてもよい。好適なヘテロアルキル置換基としては、ハロ、アリール（例えば、フェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロシクリル、ヘテロアリールが挙げられる。例えば、以下の置換基で置換されたアルキル鎖はヘテロアルキルである：アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アミノ（例えば、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ３アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルカニルアミド、カルバミド、ウレイド、グアニジノ）。
【００１９】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、又は酸素原子を意味する。１を超えるヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。本明細書で使用されているように、ハロゲンはヘテロ原子とはみなされない。
【００２０】
「複素環」とは、環内に炭素原子及び１〜約４のヘテロ原子を含む飽和環又は不飽和環を意味し、ここで、環内のヘテロ原子は、どの２つも隣接せず、環内のヘテロ原子の付いた炭素はどれも、水酸基、アミノ基、あるいはチオール基が付いていない。複素環は芳香族ではない。複素環は、単環系、又は縮合もしくは架橋二環系である。単環系複素環は、環内に約４〜約１０の構成原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは、４〜７の構成原子、あるいは、５〜６の構成原子を含む。二環系複素環は、環内に８〜１２の構成原子、好ましくは、９又は１０の構成原子を含む。複素環は無置換でも、環に１〜約４つの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、ハロ、又はハロアルキルである。好適な複素環の置換基としては、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、又は、これらの任意の組み合わせが挙げられる。好適な複素環としては、限定されないが、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及び、ピペリジルが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」とは、環内に炭素及び１つ〜約４つのヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環系又は縮合二環状である。単環系ヘテロアリールは、環内に約５〜約１０の構成原子（炭素及びヘテロ原子）、又は５〜７の構成原子、又は５〜６の構成原子を含む。二環系ヘテロアリールは、環内に８〜１２の構成原子、又は９もしくは１０の構成原子を含む。ヘテロアリールは、無置換でも、環に１〜約４の置換基で置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール置換基としては、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。好ましくは、置換基は、ハロ、ハロアルキル又はフェニルである。好ましいヘテロアリールとしては、限定されないが、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チエニル、チアゾロ、プリニル、ピリミジル、ピリジル、及びフラニルが挙げられる。
【００２２】
「低級アルキル」とは、１〜４の炭素原子、好ましくは、１〜３の炭素原子、又は１〜２の炭素原子から成るアルキル鎖を意味する。低級アルキル基は、飽和でも不飽和でもよく、置換でも無置換でもよい。低級アルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００２３】
「低級ヘテロアルキル」とは、１〜４の構成原子から成るヘテロアルキル鎖を意味する。低級ヘテロアルキル基は、飽和でも不飽和でもよく、置換でも無置換でもよい。
「構成原子」とは、鎖又は環系を維持する鎖又は環系の多価原子（Ｃ、Ｏ、Ｎ、又はＳ原子）を意味する。例えば、ベンゼンの６つの炭素原子は構成原子であるが、６つの水素は構成原子ではない。
【００２４】
「フェニル」とは、約１〜約４の置換基で置換されても置換されていなくてもよい６員単環系芳香族環を意味する。置換基は、フェニル環のオルト、メタ、もしくはパラ位に置換されていてよく、又は、それらの組合せの位置に置換されてもよい。好ましいフェニル置換基としては、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００２５】
「プロスタグランジン類似体」とは、プロスタグランジン受容体と結合するように設計された化合物を意味する。プロスタグランジン類似体としては、Ｃ１位にエステル又はアミドを有するプロスタグランジン等の保護されたプロスタグランジンが挙げられる。
【００２６】
「プロスタグランジン遊離酸」とは、Ｃ１位にカルボン酸部分を有するプロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、又はプロスタグランジン中間物を意味する。
「プロスタグランジン中間体」とは、その活性形で１つ以上のプロスタグランジン受容体を刺激する化合物への合成経路の途中の化合物を意味する。プロスタグランジン中間体は、保護されたプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体でもよく、あるいは、未結合の構造部分を有していてもよい。プロスタグランジン中間体の１例として、その１つ以上のアルコール部分に１つ以上のシリル保護基を含むラタノプロスト遊離酸がある。
【００２７】
「プロスタグランジンＦ類似体」又は「ＰＧＦ類似体」、あるいは「ＰＧＦ２αの類似体」とは、構造的に天然起源のＰＧＦ２αに類似の化合物を意味する。
「プロスタグランジンＥ類似体」、「ＰＧＥ類似体」、「ＰＧＥ２の類似体」あるいは「ＰＧＥ１の類似体」とは、天然起源のＰＧＥ２に構造的に類似の化合物を意味する。
【００２８】
「プロスタグランジンＤ類似体」又は「ＰＧＤ類似体」あるいは「ＰＧＤ２の類似体」とは、天然起源のＰＧＤ２に構造的に類似の化合物を意味する。
「保護されている」とは、分子中の１つ以上の化学的感受性基を修飾し、その活性を低下させ、より良い合成技術を使えるようにする化学構造を意味する。プロスタグランジンにおいて保護される典型的な基は、水酸基又はカルボン酸基である。頻度は低いものの、ＰＧＤ及びＰＧＥ類似体で見られるケトンは保護される。保護基は様々であるが、一般に、Theadora Greenによる“Protecting Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）”の様々な版に記載されている。
【００２９】
「保護されていない」とは、水酸基、又はカルボン酸基等の感受性官能基の保護のために追加されたいかなる基も含まない化学構造を意味する。
「薬学的に許容される担体」とは、組成物の他の成分と一般的に混ざり合い、被投与者に有害ではなく、生物学的、及びその他の点でも望ましくないものではなく、医薬組成物の調製に有用な担体を意味する。
【００３０】
「薬学的に許容される担体」には、１つの担体及び複数の担体の両方の場合を含む。態様には、局所、眼、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、鼻腔内、及び経口投与用の担体が含まれる。「薬学的に許容される担体」には、また、水性分散液、及び注射又は分散体のための無菌粉末を調製するための物質も含まれる。
【００３１】
「賦形剤」とは、医薬組成物の調製に有用な生理学的に適合性のある添加剤を意味する。薬学的に許容される担体及び賦形剤の例としては、例えば、Remington Pharmaceutical Science, 16th Ed.に見つけることができる。
【００３２】
「治療効果のある量」とは、受容体、特に、哺乳動物のプロスタグランジン受容体の活性に影響し、活性を上げたり下げたりするのに有効な化合物又は組成物の用量を意味する。この用語は、本明細書で用いられているように、哺乳動物、特にヒトにおいて、眼圧の低下等の望ましい生体内の効果を引き起こすのに有効な量も意味する場合がある。
【００３３】
「投与」とは、必要に応じて所望の効果を達成するための化合物の投与を意味する。
「眼疾患」としては、限定されないが、緑内障、アレルギー、眼の癌、眼の神経変性疾患、及びドライアイが挙げられる。
【００３４】
用語「細胞を接触させる」とは、体外や体内（即ち、ヒト、ウサギ、ネコ、及びイヌを含む哺乳類等の被験体の体内）で細胞を接触させることを意味するために用いられる。
アミノ酸プロスタグラジン塩
本発明は、プロスタグラジン遊離酸の新規なアミノ酸塩を対象とする。好適な塩は、下記の式Ｉの塩を含む。
【００３５】
【化１】
2012507552.tif 000003
【００３６】
式中［Ａ］−は、プロスタグラジン遊離酸の陰イオンであり、すべてのこれらの光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、溶媒和物、及び水和物が含まれる。一態様において、すべての立体中心の立体化学は、天然起源のアミノ酸及び天然起源のプロスタグラジンの立体化学である。
【００３７】
いくつかの態様において、アミノ酸は塩基性アミノ酸である。
いくつかの態様において、本発明によるアミノ酸プロスタグラジン塩は下記の式ＩＩのプロスタグラジン遊離酸あるいは、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを含む。
【００３８】
【化２】
2012507552.tif 000004
【００３９】
式中、ａとｂは、独立して、一重結合、二重結合、又は三重結合であり、
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は、独立して、水素又はアルコール保護基から選ばれ、
各Ｒ１は、独立して水素、又は低級アルキルから選ばれ、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−、Ｃ（Ｒ２）２−、−ＮＲ１−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、又は−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｚは、水素、炭素環、アリール又はヘテロアリールから選ばれ、
各Ｒ２は、存在する場合、水素、低級アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシルであり、ｐ及びｑは、独立して０〜４の整数である。
【００４０】
好ましくは、式ＩＩのいずれの炭素原子にも２つ以上のヘテロ原子は付いていない、ただし２つ以上のヘテロ原子が芳香族複素環系の構成原子である場合を除く。
上記の式ＩＩにおいて、Ｃ８、Ｃ９、及びＣ１２の相対的立体化学は、上に明記した通りである。すなわち、Ｃ７とＣ８の間の結合はα配向であり、Ｃ９におけるアルコール（保護、非保護に関わらず）はα配向であり、Ｃ１２とＣ１３の間の結合はβ配向である。本発明は、また、上記構造の光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーも含む。立体化学が定義されていないすべての立体中心（例えば、Ｃ１１及びＣ１５）では双方のエピマーが想定される。本発明のいくつかの態様において、本発明のそのようなすべての立体中心の立体化学は天然起源のＰＧＦ2αの立体化学に類似している。
【００４１】
いくつかの態様において、Ｑ１は水素もしくはアルコール保護基であり、Ｑ２及びＱ３はアルコール保護基である。他の態様において、Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３はすべてアルコール保護基であり、異なるアルコール保護基であっても、同じアルコール保護基であってもよい。
【００４２】
好適なプロスタグラジン遊離酸としては、ビマトプロスト遊離酸、フルプロステノール遊離酸、ラタノプロスト遊離酸、タフルプロスト遊離酸とトラボプロスト遊離酸が挙げられる。
【００４３】
【化３】
2012507552.tif 000005
【００４４】
【化４】
2012507552.tif 000006
【００４５】
【化５】
2012507552.tif 000007
【００４６】
本発明のアミノ酸プロスタグラジン塩は、容易に、調製でき、再結晶できる。それらは、一般に比較的低粘着性の自由流動性の乾燥粉末であり、従って、製造に有用である。好ましくは、これらの塩は、約３５℃以上、もしくは、約５０℃以上の融点を有する。
【００４７】
本発明のアミノ酸プロスタグラジン塩は、限定されないが、下記のものを含む。
７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタン酸アルギニン塩：
【００４８】
【化６】
2012507552.tif 000008
【００４９】
７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブチル）シクロペンチル）ヘプタン酸アルギニン塩：
【００５０】
【化７】
2012507552.tif 000009
【００５１】
（Ｚ）−７−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−フェノキシブタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル：
【００５２】
【化８】
2012507552.tif 000010
【００５３】
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル：
【００５４】
【化９】
2012507552.tif 000011
【００５５】
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｒ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ブタ−１−エニル）シクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル
【００５６】
【化１０】
2012507552.tif 000012
【００５７】
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（２−フルオロフェノキシ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル
【００５８】
【化１１】
2012507552.tif 000013
【００５９】
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ，Ｅ）−４−（２−フルオロフェニルチオ）−３−ヒドロキシブタ−１−エニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル
【００６０】
【化１２】
2012507552.tif 000014
【００６１】
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシペンタ−４−イニル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸アルギニル
【００６２】
【化１３】
2012507552.tif 000015
【００６３】
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニルチオ）−３−ヒドロキシブチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸アルギニル
【００６４】
【化１４】
2012507552.tif 000016
【００６５】
（Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタ−５−エン酸アルギニル
【００６６】
【化１５】
2012507552.tif 000017
【００６７】
７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル）ヘプタン酸アルギニル
【００６８】
【化１６】
2012507552.tif 000018
【００６９】
ＰＧＥ１のアルギニン塩
【００７０】
【化１７】
2012507552.tif 000019
【００７１】
ＰＧＥ２のアルギニン塩
【００７２】
【化１８】
2012507552.tif 000020
【００７３】
ＰＧＤ２のアルギニン塩
【００７４】
【化１９】
2012507552.tif 000021
【００７５】
本発明での使用に好適なその他のプロスタグラジン及び関連化合物としては、限定されないが、以下の米国特許及び国際特許並びに特許出願に記載のものが挙げられ、それらは参照によって本明細書に組み込まれる。
１．５−チア−ω置換フェニルプロスタグラジンＥ誘導体、その製造方法、及びそれを活性成分として含む薬剤：ＷＯ００／３９８０
２．ＦＰ作用薬として有用な芳香族Ｃ１６〜Ｃ２０−置換テトラヒドロプロスタグラジン：ＷＯ９９／１２８９５；ＵＳ５９７７１７３、１９９９年１１月２日
３．ＦＰ作用薬として有用な芳香族Ｃ１６〜Ｃ２０−置換テトラヒドロプロスタグラジン：ＷＯ９９／１２８９８
４．ＦＰ作用薬として有用な芳香族Ｃ１６〜Ｃ２０−置換テトラヒドロプロスタグラジン：ＷＯ９９／１２８９６、ＵＳ６０４８８９５、２０００年４月１１日
５．Ｆシリーズのプロスタグラジン；ＵＳ５７７０７５９、１９９８年６月２３日
６．眼神経保護剤としてのＥＰ２受容体作用薬；ＷＯ９９／２６６２９
７．緑内障、又は高眼圧症の治療用のプロスタグランジン誘導体；ＵＳ６０３０９９９、２０００年２月２９日
８．医薬としてのシクロペンタンヘプタン（ヘプテン）酸、２−ヘテロアリールアルケニル誘導体；ＷＯ９９／２５３５８、ＵＳ６０３７３６４、２０００年３月１４日
９．緑内障及び高眼圧症治療のためのクロプロステノール及びフルプロステノール類似体の使用；ＵＳ５８８９０５２、１９９９年３月３０日
１０．眼圧降下剤としてのプロスタグランジンのＣｉｓ-δ−４−類似体；ＷＯ９８／２１１８２、ＵＳ５９９４３９７、１９９９年１１月３０日
１１．眼圧降下剤としてのプロスタグランジンのテトラヒドロフラン類似体；ＷＯ９８／５７９３０；ＵＳ６，０２５，３９２、２０００年３月１４日
１２．緑内障治療に用いるための立体配座的に剛性なアリールもしくはヘテロアリールプロスタグランジン；ＷＯ９８／２１１８０
１３．眼圧降下剤としてのプロスタグランジン；ＷＯ９８／５７９３０
１４．眼圧降下剤としてのプロスタグランジンのケト置換テトラヒドロフラン類似体；ＷＯ９８／５７９３０
１５．緑内障及び高眼圧症治療用の１３−オキサプロスタグランジン；ＷＯ９９／３２４４１
１６．緑内障治療に用いるための１３−チアプロスタグランジン；ＷＯ９８／３９２９３
１７．162. Alcon Laboratories, Inc. (Sallee VL, Hellberg MR, Klimko PG)；緑内障、又は高眼圧症治療用の１５−ケタールプロスタグランジン；ＷＯ９８／２０８８１
１８．眼圧降下剤としての９−オキサプロスタグラジン類似体；ＷＯ９８／５７９４２
１９．眼圧降下剤としての１５−フルオロプロスタグラジン；ＷＯ９８／２１１８１
２０．緑内障、又は高眼圧症治療用の１１−ハロプロスタグランジン；ＷＯ９８／２０８８０
２１．緑内障治療用の９−デオキシプロスタグランジン誘導体の使用；ＷＯ９６／１０４０７
２２．プロスタグラジン生成物：ＷＯ００／３７３６
２３．眼圧降下剤としてのプロスタグランジンの置換テトラヒドロフラン類似体；ＷＯ９７／２３２２３
２４．眼圧を低下させるための薬剤としてのＥＰ２受容体作用薬；ＷＯ９５／１９９６４
２５．緑内障の治療用の副作用のないプロスタグラジン誘導体；ＷＯ９９／０２１６５
２６．緑内障治療のための８−イソプロスタグラジン；ＷＯ９８／５００２４；ＵＳ６０３７３６８、２０００年３月１４日
２７．フッ素化プロスタグラジン誘導体及び医薬品；ＷＯ９８／１２１７５。
【００７６】
例えば、本発明で使用するのに好適なこのような他のプロスタグラジンや関連化合物としては、限定されないが、以下が挙げられる。
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ６４６２０８１）としては、下式の５−チア−ω−置換フェニルプロスタグラジンＥ誘導体が挙げられる。
【００７７】
【化２０】
2012507552.tif 000022
【００７８】
式中、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ又はＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルである）であり、Ｒ２はオキソ、ハロゲン、又はＯ−ＣＯＲ８（ここで、Ｒ８はＣ１〜４アルキル、フェニル、又はフェニル（Ｃ１〜４アルキル）である）、Ｒ３は水素又はヒドロキシであり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、水素又はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５は、以下の置換基で置換されたフェニルである：ｉ）１〜３の、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、もしくはフェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、ｉｉ）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル及びヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル及びハロゲン、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル及びヒドロキシ、もしくはＣ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル及びハロゲン、ｉｉｉ）ハロアルキル、もしくはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、又はｉｖ）Ｃ１〜４アルキル及びヒドロキシ；----は、一重結合又は二重結合である。但し、Ｒ２がＯ−ＣＯＲ８の場合、Ｃ８−Ｃ９は、二重結合である、又はそれらの非毒性塩、もしくはそれらのシクロデキストリン包接体である。
【００７９】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９９／１２８９５）としては、下式の化合物が挙げられる。
【００８０】
【化２１】
2012507552.tif 000023
【００８１】
式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、及びテトラゾールであり、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。Ｒ２はＨ又は低級アルキルである。Ｘは、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、又はＳ（Ｏ）２Ｒ９であり；Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、水素、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環からなる群から選ばれ；Ｒ９は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環である。Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ＣＨ３、及びＣ２Ｈ５からなる群から選ばれる。好ましいＲ３及びＲ４はＨである。Ｙは、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ１０はＨ、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環である。好ましいＲ１０は、Ｈ及びＣＨ３である。好ましいＹは、ＮＨ及びＳである。Ｚは、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環である。
【００８２】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ５９７７１７３）としては、下式の化合物が挙げられる。
【００８３】
【化２２】
2012507552.tif 000024
【００８４】
式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、又はテトラゾールであり、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。Ｒ２は水素又は低級アルキルである。Ｘは、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、又はＳ（Ｏ）２Ｒ９であり；Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、水素、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環からなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環である。Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ＣＨ３、及びＣ２Ｈ５からなる群から選ばれる。Ｙは、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり、ここで、Ｒ１０は水素、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。好ましいＲ１０は、水素及びＣＨ３である。Ｚは、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。
【００８５】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９９／１２８９８）としては、下式の化合物が挙げられる。
【００８６】
【化２３】
2012507552.tif 000025
【００８７】
式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、又はテトラゾールであり、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。Ｒ２は水素又は低級アルキルである。Ｘは、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又はＦであり、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、水素、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環からなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲ１０、又はＳＲ１０であるが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であることはなく、Ｒ１０は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環である。Ｒ１０は１〜約８の構成原子を有する。Ｚは、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。
【００８８】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９９／１２８９６）としては、次式の化合物が挙げられる。
【００８９】
【化２４】
2012507552.tif 000026
【００９０】
式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、又はテトラゾールであり、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。Ｒ２は水素又は低級アルキルである。Ｘは、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又はＦであり、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ５は、独立して、水素、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環からなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＲ１０、ＳＲ１０、又はＯＨであるが、Ｒ３及びＲ４の両方がＯＨであることはなく、Ｒ１０は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環であり、Ｒ１０は１〜約８の構成原子を有する。Ｙは、（ＣＨ２）ｎであり、ｎは０〜約３の整数である。ｎが０、２又は３の場合、Ｚは脂肪族炭素環、脂肪族複素環、単環芳香族複素環、又は置換フェニルであり、ｎが１の場合、Ｚは、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、又は置換フェニルである。
【００９１】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ６０４８８９５）としては、次式の化合物が挙げられる。
【００９２】
【化２５】
2012507552.tif 000027
【００９３】
式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、又はテトラゾールであり、ここで、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。Ｒ２は水素又は低級アルキルである。Ｘは、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又はＦであり、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、独立して、水素、アシル、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環からなる群から選ばれ、Ｒ９は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＯＲ１０、又はＳＲ１０であるが、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であることはなく、Ｒ１０は、アルキル、ヘテロアルキル、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、及び芳香族複素環である。Ｒ１０は１〜約８の構成原子を有する。Ｚは、脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族環、又は芳香族複素環である。
【００９４】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ５７７０７５９）としては、下記の１３、１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ化合物が挙げられる。
【００９５】
【化２６】
2012507552.tif 000028
【００９６】
式中、Ｃ−２とＣ−３の二重結合はあってもなくてもよく、Ｘは、
【００９７】
【化２７】
2012507552.tif 000029
【００９８】
の４つの可能性の内の１つである。Ｒ１は、水素原子、アルキル、フェニル、ベンゾイル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、トリアルキルシリル、及びテトラピラニル基であり、Ｒ２は、水素原子、又は低級アルキル基であり、Ｒ３及びＲ３’は、ヒドロキシル、メチル、又はヒドロキシメチルであり、Ｒ４及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル、又はハロゲン原子を表し、Ｒ６は、４〜９の炭素からなるアルキル基で、枝分かれしても、しなくてもよく、又は二重結合を含んでも含まなくてもよく、アルコキシ置換基もしくは次式の基を有してもよい。
【００９９】
【化２８】
2012507552.tif 000030
【０１００】
式中、ＹはＣ１６との一重結合、又は酸素原子を示し、Ｒ７は水素又はハロゲン原子、またはハロゲン化アルキルを示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が同時に水素原子であり、Ｒ６がｎ−Ｂｕであり、Ｒ３及びＲ３が共にヒドロキシルであり、かつＣ−２及びＣ−３が一重結合で結合している化合物は除く。一般式中のＸは、上記の４つの型の部分構造を表す。
【０１０１】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９９／２６６２９）としては、次式の化合物が挙げられる。
【０１０２】
【化２９】
2012507552.tif 000031
【０１０３】
式中、波線は、α又はβ配置を示し、Ｒは水素、１〜約２０の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素基、又は、〜（ＣＨ２）ｍＲ１であり、ここでｍは０〜１０で、Ｒ１は約３〜約７の炭素原子を有する脂肪族環、又は約４〜約１０の炭素原子を有する芳香族環もしくは芳香族複素環であり、例えば、Ｒ１は、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、ピリジルもしくはフラニルであり、又は、それらの薬学的に許容される塩でもよく、上に横線を引いた結合は、一重結合、又はシス位でもトランス位でもよい二重結合を表す。本発明で使用するのに好適な化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【０１０４】
【化３０】
2012507552.tif 000032
【０１０５】
式中、Ｒ２は、水素、又は低級アルキル基であり、その他の記号は上記で定義した通りである。
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ６０３０９９９）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１０６】
【化３１】
2012507552.tif 000033
【０１０７】
式中、Ａは、脂環式環Ｃ８〜Ｃ１２を表し、環と側鎖との間の結合は種々の異性体を表す。ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥ及びＰＧＦにおいては、Ａは次式を有する。
【０１０８】
【化３２】
2012507552.tif 000034
【０１０９】
本発明は、ω鎖によって特徴づけられる誘導体の使用に基づいており、従って、この発明概念を用いて、α鎖の種々の修飾も可能である。このα鎖は、一般に天然起源であり、以下の構造にエステル化される。
【０１１０】
【化３３】
2012507552.tif 000035
【０１１１】
式中、Ｒ１は、アルキル基であり、好ましくは１〜１０の炭素原子、特に好ましくは１〜６の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル又はベンジルであり、または、緑内障薬として同等の特性を有する最終物質が得られる誘導体である。好ましくは、鎖はＣ６〜Ｃ１０鎖であり、飽和でも、１以上の二重結合及びアレン、又は三重結合を有する不飽和でもよく、鎖はアルキル基、脂環式環、あるいはヘテロ原子を有するもしくは有さない芳香族環等の１以上の置換基を含んでもよい。ω鎖は、次式によって定義される。
【０１１２】
【化３４】
2012507552.tif 000036
【０１１３】
式中、Ｃは炭素原子（その数を括弧内に示す）である。Ｂは一重結合、二重結合、又は三重結合である。Ｄは、１〜１０、好ましくは２〜８、より好ましくは２〜５、特に好ましくは３の炭素原子を有する鎖であり、必要に応じ、好ましくは２以下のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）によって割り込まれ、鎖の各炭素原子の置換基は水素、アルキル基、好ましくは１〜５の炭素原子を有する低級アルキル基、カルボニル基又は水酸基であり、それによって、Ｃ１５の置換基は、好ましくは、カルボニル基、（Ｒ）−ＯＨ、又は（Ｓ）−ＯＨであり、各鎖Ｄは、好ましくは、３以下の水酸基又は３以下のカルボニル基を含む。Ｒ２は環構造であり、例えば、無置換であるか、又は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ３脂肪族アシルアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、及びフェニル基から選択される少なくとも１以上の置換基を有するフェニル基、チアゾール、イミダゾール、ピロリジン、チオフェン及びオキサゾール等の５〜６の環原子を含有する芳香族複素環、または、１〜５の炭素原子を有する低級アルキル基で置換されていてもよい環中に３〜７の炭素原子を有するシクロアルカンまたはシクロアルケン等の環構造である。
【０１１４】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９９／２５３５８）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１１５】
【化３５】
2012507552.tif 000037
【０１１６】
式中、斜線を施した部分は、ａ結合を表し、三角形に塗り潰した線は、Ｐ結合を表し；波線は、α又はβ結合を表し、点線は、二重結合又は一重結合を表し、Ｒは、少なくとも２つのペンダント置換基を有する置換ヘテロアリール基であり、前記ペンダント置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル等の低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＲ１、ＣＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＯ２、ＣＮから成る群から選択され、あるいは、Ｒは、少なくとも１つのシアノ置換基（すなわちＣＮ）を有する置換ヘテロアリール基であり、Ｒ１は水素、又は炭素数６までの低級アルキル基であり、Ｘは−ＯＲ１及び−Ｎ（Ｒ１）２から成る群から選択される基であり、Ｙは＝Ｏ、又は２つの水素基であり、また、その９、１１又は１５の低級アルキルエステルも好適な化合物として挙げられる。但し、前記ヘテロアリール基がジクロロチエニル基である場合は、前記化合物は１−カルボン酸又はそのアミドではない。特に、ヘテロアリール基の置換基は、低級アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン（例えばフルオロ、クロロ及びブロモ）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ＣＯＲ１（例えばＣＯＣＨ３）、ＣＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１（例えばＳＯ２ＮＨ２）、ＮＯ２、ＣＮ等からなる群から選択してもよい。
【０１１７】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ６０３７３６４）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１１８】
【化３６】
2012507552.tif 000038
【０１１９】
式中、斜線を施した部分は、α結合を表し、三角形に塗り潰した線は、β結合を表し、波線は、α又はβ結合を表し、点線は、二重結合又は一重結合を表し、Ｒは、置換ヘテロアリール基であり、Ｒ１は水素、又は炭素数６までの低級アルキル基であり；Ｘは−ＯＲ１及び−Ｎ（Ｒ１）２から成る群から選択される基であり、Ｙは＝Ｏ、又は２つの水素基を表す。特に、ヘテロアリール基の置換基は、低級アルキル（例えばＣ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン（例えばフルオロ、クロロ及びブロモ）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ＣＯＲ１（例えばＣＯＣＨ３）、ＣＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＲ１（例えばＳＯ２ＮＨ２）、ＮＯ２、ＣＮ等から成る群から選択してもよい。
【０１２０】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ５８８９０５２）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１２１】
【化３７】
2012507552.tif 000039
【０１２２】
式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖又は分岐アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖又は分岐アシル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、又は陽イオン塩部分であり；Ｒ２とＲ３は水素、又はＣ１〜Ｃ５直鎖もしくは分岐アルキルであり、あるいはＲ２とＲ３は一緒になってＯを表してもよく；Ｘは、Ｏ、ＳもしくはＣＨ２であり；
【０１２３】
【化３８】
2012507552.tif 000040
【０１２４】
は、α（上部）鎖に対する一重結合又はシスもしくはトランス二重結合、及びω（下部）鎖に対する一重結合又はシスもしくはトランス二重結合の任意の組み合わせを表し；Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖もしくは分岐アルキル、又はＣ１〜Ｃ１０直鎖もしくは分岐アシルであり；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖もしくは分岐アルキル、又はＣ１〜Ｃ１０直鎖もしくは分岐アシルであり；Ｙは、Ｏ、又は水素とＯＲ１５で、いずれの配置においても、Ｒ１５は、水素又はＣ１〜Ｃ１０直鎖もしくは分岐アルキル、又はＣ１〜Ｃ１０直鎖もしくは分岐アシルであり；さらにＺは、Ｃｌ又はＣＦ３であるが、Ｒ２とＲ３とでＯを表す場合にＲ１はＣ１〜Ｃ１２直鎖アルキルでも分岐アルキルでもなく、Ｒ２及びＲ３が水素の場合にＲ１は陽イオン塩部分ではない。
【０１２５】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／２１１８２）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１２６】
【化３９】
2012507552.tif 000041
【０１２７】
式中、ＡはＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ３、又はＣＨ２ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒは水素又は陽イオン塩部分、又はＣＯ２Ｒは薬学的に許容されるエステル部分であり；Ｒ１とＲ２は同じ又は異なる水素又はアルキルであり；Ｒ３は水素、アシル、又はアルキルであり；Ｒ４とＲ５は同じ又は異なる水素、アシル、又はアルキルであるが、Ｒ４とＲ５の一方がアシルの場合、他方は水素又はアルキルであり；ｎは０又は２であり；Ｌはα配置のＯＲ６であり（Ｒ６は水素、アルキル又はアシル）又はＬはいずれかの配置のハロであり；ＢはＯ、
【０１２８】
【化４０】
2012507552.tif 000042
【０１２９】
であり、式中、Ｒ７は水素、アルキル、又はアシルであり；----は一重結合又はトランス二重結合であり；ＤとＤ１は一緒になってＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであるか、又はＤとＤ１は異なる水素及びＯＲ８であり、ここでＲ８は水素、アルキル、又はアシルであるか、Ｄはα配置のフッ素でＤ1はβ配置の水素であり；Ｘは（ＣＨ２）ｍもしくは（ＣＨ２）ｍＯで、ｍは１〜６であり；Ｙはアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル環であるか、あるいはＸ−Ｙは（ＣＨ２）ｐＹ１で、pは０〜６であり、かつＹ１は
【０１３０】
【化４１】
2012507552.tif 000043
【０１３１】
であり、式中、ＷはＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲ９、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｑ、ＣＨ＝Ｎ、又はＣＨ２ＮＲ９であり、ここでｑは０〜２であり、かつＲ９は水素、アルキル、又はアシルであり、Ｚは水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシであり、かつ、----は一重結合もしくは二重結合であり；あるいはＸ−Ｙはシクロヘキシルであるが、式ＩＩＩで表される以下の化合物を除外する、ここでＬはα配置のＯＲ６であり、Ｒ６は上記で定義したものであり；Ｂは
【０１３２】
【化４２】
2012507552.tif 000044
【０１３３】
であり、ここで、Ｒ７は上記で定義したものであり、---はトランス二重結合であり；Ｄ、Ｄ１は異なる水素及びＯＲ８であり、ここでＲ８は上記で定義したものであり；ＸはＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２Ｏであり；さらにＹはハロで置換されていてもよいフェニル環である。
【０１３４】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ５９９４３９７）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１３５】
【化４３】
2012507552.tif 000045
【０１３６】
式中、Ｒは薬学的に許容されるエステル部分、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ９、又はＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１は水素又は陽イオン塩部分、Ｒ７及びＲ８（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ９は水素、アシル、又はアルキルであり、Ｒ１０及びＲ１１（同じ又は異なる）は水素、アシル、又はアルキルであるが、Ｒ１０及びＲ１１の一方がアシルの場合は、他方は水素又はアルキルであり、ｎは０又は２であり、Ｇは、
【０１３７】
【化４４】
2012507552.tif 000046
【０１３８】
であり、式中、ＹはＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シスオレフィン）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２（シスオレフィン）、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；Ｚは、Ｃ≡Ｃ、トランスＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２ＣＨ２であり；Ｙ２はハロゲン又はアルコキシであり；Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり；かつＡは、シスＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣ≡Ｃである。Ｒ２及びＲ３の一方は水素で、他方は、Ｆ又はＯＨであり、ＯＨは遊離でも官能基修飾されてもよく；あるいは、Ｒ２及びＲ３とは一緒になってＯＣＨ２ＣＨ２Ｏもしくは二重結合性のＯ（カルボニル）であり；Ｒ４はシクロヘキシル、直鎖もしくは分岐のＣ５〜Ｃ７アルキル、又はＲ５であり、Ｒ５は、（ＣＨ２）ｍＸフェニルもしくは（ＣＨ２）ＰＺ２であり、ＸはＯ又はＣＨ２であり；ｍは１〜６であり、フェニルは無置換でもＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６はハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３又はアセチルであり；ｐは０〜６であり、かつＺ２は、
【０１３９】
【化４５】
2012507552.tif 000047
【０１４０】
であり、式中、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ６は、上記で定義した通りであるが、Ｇが（i）の場合Ｒ４はＲ５であり、Ｇが（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の場合Ｒ４はシクロヘキシル、直鎖又は分岐Ｃ５〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ２とＲ３は異なり、水素及びＯＨである。
【０１４１】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／５７９３０）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１４２】
【化４６】
2012507552.tif 000048
【０１４３】
式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又は陽イオン塩部分であり；ＡはＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シスオレフィン）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２（シスオレフィン）、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；ＺはＣ≡Ｃ、トランスＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３の一方は水素で他方はＦ又はＯＨで、ＯＨは遊離でも官能基修飾されてもよく；あるいは、Ｒ２とＲ３は一緒になってＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は二重結合性のＯ（カルボニル）であり；かつＲ４は（ＣＨ２）ｍＸフェニル又は（ＣＨ２）ＰＺ２であり、ＸはＯ又はＣＨ２であり；ｍは１〜６であり；フェニルは無置換でもＲ５で置換されていてもよく、Ｒ５はハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３又はアセチルであり；ｐは０〜６であり、かつＺ２は、
【０１４４】
【化４７】
2012507552.tif 000049
【０１４５】
であり、式中、ＷはＯ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ５は上記で定義した通りである。
本発明で使用するのに好適な化合物（ＵＳ６０２５３９２）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１４６】
【化４８】
2012507552.tif 000050
【０１４７】
式中、Ｒは、薬学的に許容されるエステル部分、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ９、又はＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１は、水素又は陽イオン塩部分であり、Ｒ７及びＲ８（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ９は水素、アシル、又はアルキルであり、Ｒ１０及びＲ１１は同じ又は異なる水素、アシル、又はアルキルで、Ｒ１０とＲ１１の一方がアシルの場合は他方は水素又はアルキルであり、ｎは０又は２であり、Ｇは、
【０１４８】
【化４９】
2012507552.tif 000051
【０１４９】
であり、式中、ＹはシスＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、シスＣＨ＝ＣＨＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；ＺはＣ≡Ｃ、トランスＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ２５は水素、アシル、又はアルキルであり、Ｒ２及びＲ３の一方は水素で、他方はＦ又はＯＨで、ＯＨは遊離でも官能基修飾されてもよく、あるいはＲ２とＲ３は一緒になってＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、もしくは二重結合性のＯ（カルボニル）であり；かつＲ４は（ＣＨ２）ｍＸフェニルもしくは（ＣＨ２）ＰＺ２で、ＸはＯ又はＣＨ２であり；ｍは１〜６であり；ｐは０〜６であり；Ｚ２は
【０１５０】
【化５０】
2012507552.tif 000052
【０１５１】
であり、式中、ＷはＯ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨであり；（ＣＨ２）ｍＸフェニルのフェニル部分及びＺ２の６員環部分は無置換でも、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、又はアセチルで置換されてもよく；Ｒ２５が水素の場合は、Ｒ４は（ＣＨ２）ＰＺ２であり、Ｚ２の６員環部分は無置換である。
【０１５２】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／２１１８０）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１５３】
【化５１】
2012507552.tif 000053
【０１５４】
式中、ＹはＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ３、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯ２Ｍであり、ここでＭは陽イオン塩部分であり；Ｒ１、Ｒ２（同じ又は異なる）は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルケニル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ、Ｒ３（同じ又は異なる）はＣ（Ｏ）Ｒ４又は水素であり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルケニル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；ＡはＣＨ２ＣＨ２、シスもしくはトランスＣＨ＝ＣＨ、又はＣ≡Ｃであり；ＺはＣＨ２ＣＨ２、トランスＣＨ＝ＣＨであり；ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、（ＣＨ２）ｎ、又はＣＨ２Ｏであり、ここで、ｎは０、１、又は２であり；ＢはＨとＯＨ（どちらに配置していてもよい）又は二重結合の酸素であり；ＤはＲ１、ＯＲ１、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、ＮＯ２、ＮＲ１Ｒ２、又ＣＦ３であり、ここでｎは０、１又は２であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、上記で定義した通りであり；かつｍは０、１、又は２である。
【０１５５】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／５７９３０）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１５６】
【化５２】
2012507552.tif 000054
【０１５７】
式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、又は陽イオン塩部分であり；ＡはＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シスオレフィン）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２（シスオレフィン）、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；ＺはＣ≡Ｃ、トランスＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３の一方はＨで他方はＦ又はＯＨで、ＯＨは遊離でも官能基修飾されてもよく；あるいは、Ｒ２とＲ３は一緒になってＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は二重結合性のＯ（カルボニル）であり；かつＲ４は（ＣＨ２）ｍＸフェニル又は（ＣＨ２）ＰＺ２であり、ＸはＯ又はＣＨ２であり；ｍは１〜６であり；フェニルは無置換でもＲ５で置換されていてもよく、Ｒ５はハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３又はアセチルであり；ｐは０〜６であり、かつＺ２は、
【０１５８】
【化５３】
2012507552.tif 000055
【０１５９】
であり、式中、ＷはＯ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ５は上記で定義した通りである。
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９９／３２４４１）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１６０】
【化５４】
2012507552.tif 000056
【０１６１】
式中、Ｒ１はＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＲ６、又はＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒは水素又は陽イオン塩部分、又はＣＯ２Ｒは薬学的に許容されるエステル部分を形成し；Ｒ４とＲ５（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ６は水素、アシル、又はアルキルであり；Ｒ７、Ｒ８（同じ又は異なる）は水素、アシル、又はアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８の一方がアシルの場合、他方は水素又はアルキルであり；ｎは０又は２であり；ＧはＣＨ２又はＯであり、Ｒ２、Ｒ３（同じ又は異なる）はＯＨ、アシルオキシ、アルコキシ、カルボニル、ハロゲン、水素であるが、Ｒ３、Ｒ２の少なくとも一方は、ＯＨ、アシルオキシ、アルコキシ、又はカルボニルであり；----は一重結合又は非集積二重結合であり；Ａ、Ｂの一方は水素で、他方はハロ、ＯＨ、アシルオキシ、もしくはアルコキシであるか、又はＡとＢは一緒になってＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は二重結合性のＯであり；Ｘは、（ＣＨ２）ｑ又は（ＣＨ２）ｑＯで、ｑは１〜６であり；Ｙはアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル環であるか、あるいはＸ−Ｙは（ＣＨ２）ｐＹ１で、ｐは０〜６であり、かつＹ１は
【０１６２】
【化５５】
2012507552.tif 000057
【０１６３】
であり、式中、ＷはＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ９、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ＝Ｎ、又はＣＨ２ＮＲ９であり、ここでｍは０〜２であり、かつＲ９は水素、アルキル、又はアシルであり、Ｚは水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシであり、かつ、----は一重結合もしくは二重結合であり、あるいはＸ−Ｙはシクロヘキシル又はシクロペンチルである。
【０１６４】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／３９２９３）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１６５】
【化５６】
2012507552.tif 000058
【０１６６】
式中、Ｒ１はＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＲ６、又はＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒは水素又は陽イオン塩部分、又はＣＯ２Ｒは薬学的に許容されるエステル部分であり、Ｒ４とＲ５（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ６は水素、アシル、又はアルキルであり；Ｒ７、Ｒ８（同じ又は異なる）は水素、アシル、又はアルキルであるが、Ｒ７、Ｒ８の一方がアシルの場合、他方は水素又はアルキルであり；ｎは０又は２であり；Ｒ２、Ｒ３（同じ又は異なる）は水素、アルキル、又はアシルであり；---は、一重結合又は非集積二重結合であり；Ｂは、Ｈ及びＯＨ（どちらに配置していてもよい）、Ｈ及びＦ（どちらに配置していてもよい）、二重結合性のＯ、又はＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり；Ｘは、（ＣＨ２）ｑ又は（ＣＨ２）ｑＯで、ｑは１〜６であり；かつＹはＣ１〜６のアルキル基、又はアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル環であるか、あるいはＸ−Ｙは（ＣＨ２）ｐＹ１で、pは０〜６であり、かつＹ１は
【０１６７】
【化５７】
2012507552.tif 000059
【０１６８】
であり、式中、ＷはＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ９、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ＝Ｎ、又はＣＨ２ＮＲ９であり、ここでｍは０〜２であり、かつＲ９は水素、アルキル、又はアシルであり、Ｚは水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシであり、かつ、----は一重結合もしくは二重結合である。
【０１６９】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／２０８８１）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１７０】
【化５８】
2012507552.tif 000060
【０１７１】
式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＲ６、又はＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒは水素又は陽イオン塩部分、又はＣＯ２Ｒは薬学的に許容されるエステル部分であり；Ｒ４とＲ５（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ６は水素、アシル、又はアルキルであり；Ｒ７、Ｒ８（同じ又は異なる）は水素、アシル、又はアルキルであるが、Ｒ７とＲ８の一方がアシルの場合、他方は水素又はアルキルであり；ｎは０又は２であり；Ｒ２は水素、アルキル、又はアシルであり、Ｒ３は水素、ハロ、又はＯＲ９であり（Ｒ９は水素、アルキル又はアシル）；----は一重結合又は非集積二重結合であるが、二重結合が４位と５位の炭素の間に存在する場合はシス配置であり、二重結合が１３位と１４位の炭素の間に存在する場合はトランス配置であり；Ｘは（ＣＨ２）ｍ又は（ＣＨ２）ｍＯで、ｍは１〜６であり；Ｙはアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル環であるか、あるいはＸ−Ｙは（ＣＨ２）ｐＹ１で、ｐは０〜６であり、かつＹ１は
【０１７２】
【化５９】
2012507552.tif 000061
【０１７３】
であり、式中、ＷはＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲ１０、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｑ、ＣＨ＝Ｎ、又はＣＨ２ＮＲ９であり、ここでｑは０〜２であり、かつＲ１０は水素、アルキル、又はアシルであり、Ｚは水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシであり、かつ、----は一重結合もしくは二重結合である。
【０１７４】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／５７９４２）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１７５】
【化６０】
2012507552.tif 000062
【０１７６】
式中、Ｒは眼科的に許容されるエステル部分、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ９、又はＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１は水素又は陽イオン塩部分、又は眼科的に許容されるアンモニウム部分であり、Ｒ７及びＲ８（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ９は水素、アシル、又はアルキルであり、Ｒ１０及びＲ１１（同じ又は異なる）は水素、アシル、又はアルキルで、Ｒ１０とＲ１１の一方がアシルの場合は他方は水素又はアルキルであり、ｎは０又は２であり、Ｇは、
【０１７７】
【化６１】
2012507552.tif 000063
【０１７８】
であり、式中、ＹはシスＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、シスＣＨ＝ＣＨＣＨ２、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；ＺはＣ≡Ｃ、トランスＣＨ＝ＣＨ、又はＣＨ２ＣＨ２であり；Ｙ２及びＹ３の一方はＨで、他方はハロゲン又はＯＨで、ＯＨは遊離でも官能基修飾されてもよく、Ｘ２はＯ、Ｓ又はＣＨ２であり；ＡはシスＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２又はＣ≡Ｃであり；かつＺ３とＺ４の一方はＨで、他方はＯＨであり、ＯＨは遊離でも官能基修飾されてもよく、Ｚ３とＺ４は一緒になって二重結合性のＯ（カルボニル）であり；Ｒ２及びＲ３の一方はＨで他方はＦ又はＯＨで、ＯＨは遊離でも官能基修飾されてもよく；あるいは、Ｒ２とＲ３は一緒になってＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は二重結合性のＯ（カルボニル）であり；かつＲ４はシクロヘキシル、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ７アルキル又はＲ５であり、Ｒ５は（ＣＨ２）ｍＸフェニル又は（ＣＨ２）ＰＺ２であり、ＸはＯ又はＣＨ２であり；ｍは１〜６であり；フェニルは無置換でもＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６はハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３又はアセチルであり；ｐは０〜６であり、かつＺ２は、
【０１７９】
【化６２】
2012507552.tif 000064
【０１８０】
であり、式中、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ６は、上記で定義した通りであるが、Ｇが（ｉ）の場合Ｒ４はＲ５であり、Ｇが（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の場合、Ｒ４はシクロヘキシル、直鎖又は分岐Ｃ５〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ２とＲ３は異なり、水素とＯＨである。
【０１８１】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／２１１８１）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１８２】
【化６３】
2012507552.tif 000065
【０１８３】
式中、Ｒ１はＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＲ６、又はＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒは水素又は陽イオン塩部分、又はＣＯ２Ｒは薬学的に許容されるエステル部分であり；Ｒ４とＲ５（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ６は水素、アシル、又はアルキルであり；Ｒ７とＲ８（同じ又は異なる）は水素、アシル、又はアルキルであるが、Ｒ７とＲ８の一方がアシルの場合、他方は水素又はアルキルであり；ｎは０又は２であり；----は一重結合又は非集積二重結合であるが、４位と５位の炭素の間の二重結合はトランス配置ではなく、かつ１３位と１４位の炭素の間の二重結合はシス配置ではなく；Ｒ２とＲ３（同じ又は異なる）は水素、アルキル、又はアシルであり；Ｄ、Ｄ１（同じ又は異なる）は水素及びフッ素であり；Ｘは（ＣＨ２）ｑ又は（ＣＨ２）ｑＯで、ｑは１〜６であり；かつＹはアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル環であるか、あるいはＸ−Ｙは（ＣＨ２）ｐＹ１で、ｐは０〜６であり、かつＹ１は
【０１８４】
【化６４】
2012507552.tif 000066
【０１８５】
であり、式中、ＷはＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ９、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ＝Ｎ、又はＣＨ２ＮＲ９であり、ここでｍは０〜２であり、かつＲ９は水素、アルキル又はアシルであり；Ｚは水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシであり；かつ、----は一重結合又は二重結合である。
【０１８６】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／２０８８０）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１８７】
【化６５】
2012507552.tif 000067
【０１８８】
式中、ｎは０又は２；ＲはＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＲ６、又はＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり；Ｒは水素又は陽イオン塩部分であり、又はＣＯ２Ｒは眼科的に許容されるエステル部分を形成し；Ｒ４とＲ５（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ６は水素、アシル、又はアルキルであり；Ｒ７とＲ８（同じ又は異なる）は水素、アシル、又はアルキルであるが、Ｒ７とＲ８の一方がアシルの場合、他方は水素又はアルキルであり；Ｑはハロであり；Ｔ１、Ｔ２の一方は水素で他方はＯＲであるか（Ｒは下記に定義される通り）、又はＴ１とＴ２は一緒になってＯ（即ち、カルボニル）であり；Ｒ２とＲ３（同じ又は異なる）は水素、アルキル、又はアシルであり；----は一重結合又は非集積二重結合であるが、４位と５位の炭素の間の二重結合はトランス配置ではなく、かつ１３位と１４位の炭素の間の二重結合はシス配置ではなく；Ｘは（ＣＨ２）ｑ又は（ＣＨ２）ｑＯで、ｑは１〜６であり；かつＹはアルキル、ハロ、トリハロメチル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル環であるか；あるいはＸ−Ｙは（ＣＨ２）ｐＹ１で、ｐは０〜６であり、かつＹ１は
【０１８９】
【化６６】
2012507552.tif 000068
【０１９０】
であり、式中、ＷはＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ９、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ＝Ｎ、又はＣＨ２ＮＲ９であり、ここでｍは０〜２であり、かつＲ９は水素、アルキル又はアシルであり；Ｚは水素、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ハロ、トリハロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、又はヒドロキシであり；かつ、----は一重結合又は二重結合である。
【０１９１】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９６／１０４０７）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１９２】
【化６７】
2012507552.tif 000069
【０１９３】
式中、ＹはＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＯＲ３、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｍであり、Ｍは陽イオン性塩部分であり；Ｒ１とＲ２（同じ又は異なる）は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルケニル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ、Ｒ３（同じ又は異なる）はＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｈであり；ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはアルケニル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＨ２であり；ｎは０、１又は２；ＡはＣＨ２ＣＨ２、シスもしくはトランスＣＨ＝ＣＨ、又はＣ≡Ｃであり；ＺはＣＨ２ＣＨ２、トランスＣＨ＝ＣＨ、又はＣ≡Ｃであり；Ｗは（ＣＨ２）ｍアリール、（ＣＨ２）ｍＯアリールであり、ｍ＝１〜６であり、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、又はアシルアミノで置換されていてもよいフェニルであり；またはＷは
【０１９４】
【化６８】
2012507552.tif 000070
【０１９５】
であり、式中、Ｖは水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アクリルオキシ、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、かつＬはＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＲ、ＣＨ＝Ｎ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＮＲであり、ｍは０〜２であり、Ｒは上記で定義した通りである。
【０１９６】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９７／２３２２３）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０１９７】
【化６９】
2012507552.tif 000071
【０１９８】
式中、Ｒは薬学的に許容されるエステル部分、ＣＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＣＨ２ＯＲ９、又はＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１は水素又は陽イオン塩部分であり；Ｒ７及びＲ８（同じ又は異なる）は水素又はアルキルであり；Ｒ９は水素、アシル又はアルキルであり；かつＲ１０及びＲ１１（同じ又は異なる）は水素、アシル又はアルキルであるが、Ｒ１０とＲ１１の一方がアシルの場合は他方は水素又はアルキルであり；ｎは０又は２であり、Ｇは、
【０１９９】
【化７０】
2012507552.tif 000072
【０２００】
であり、式中、ＹはＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（シスオレフィン）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２（シスオレフィン）又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；ＺはＣ≡Ｃ、トランスＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２ＣＨ２であり；Ｙ２はハロゲン又はアルコキシ；Ｘ２はＯ、Ｓ又はＣＨ２であり；かつＡはシスＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣ≡Ｃであり、Ｒ２とＲ３の一方はＨで他方はＦ又はＯＨであり、ＯＨは遊離でも官能基修飾されてもよく、あるいは、Ｒ２とＲ３は一緒になってＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は二重結合性のＯ（カルボニル）であり；Ｒ４はシクロヘキシル、直鎖もしくは分岐Ｃ５〜Ｃ７アルキル、又はＲ５であり、Ｒ５は、（ＣＨ２）ｍＸフェニルもしくは（ＣＨ２）ＰＺ２であり；ＸはＯ又はＣＨ２であり；ｍは１〜６であり；フェニルは無置換でもＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６はハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＨ３又はアセチルであり；ｐは０〜６であり、かつＺ２は
【０２０１】
【化７１】
2012507552.tif 000073
【０２０２】
であり、式中、Ｗは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ６は、上記で定義した通りであるが、Ｇが（ｉ）の場合Ｒ４はＲ５と同じであり、Ｇが（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の場合Ｒ４はシクロヘキシル、直鎖又は分岐Ｃ５〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ２とＲ３は異なり、Ｈ及びＯＨである。
【０２０３】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９５／１９９６４）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０２０４】
【化７２】
2012507552.tif 000074
【０２０５】
式中、波線は、α又はβ配置を示し、Ｒは１〜約２０の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の非環式炭化水素基、又は、〜（ＣＨ２）ｍＲ１であり、ここでｍは０〜１０で、Ｒ１は約３〜約７の炭素原子を有する脂肪族環、又は約４〜約１０の炭素原子を有する芳香族環もしくは芳香族複素環であり、例えば、Ｒ１はシクロヘキシル、フェニル、チエニル、ピリジルもしくはフラニルであり、又はそれらの薬学的に許容される塩でもよく、破線を引いた結合は一重結合又はシスでもトランスでもよい二重結合を表す。本発明で使用するのに好適な化合物としては、また次式の化合物が挙げられる。
【０２０６】
【化７３】
2012507552.tif 000075
【０２０７】
式中、Ｒ２は低級アルキル基であり、その他の記号は上記で定義した通りである。
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９９／０２１６５）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０２０８】
【化７４】
2012507552.tif 000076
【０２０９】
式中、波線は、α又はβ配置を示し、かつ破線の結合は、一重結合、三重結合、又はシス又はトランス配置の二重結合を表し；Ｒは水素原子、飽和又は不飽和のアルキルで、好ましくは、Ｃ１〜１０アルキル、シクロアルキル、好ましくはＣ３〜８シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、好ましくはアリールＣ２〜５アルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ１は、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子が割り込んでいてもよい２〜５の炭素原子を有する飽和又は不飽和アルキル基、シクロアルキル、好ましくは、Ｃ３〜７シクロアルキル、シクロアルケニル、好ましくは、Ｃ３〜７シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールであり；ＸはＣ−ＯＨ又はＣ＝Ｏであり、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ又はＯＣＯＲ４であり、Ｒ４は直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和アルキル基であり、好ましくはＣ１〜１０アルキル、特にＣ１〜６アルキルであり、又はシクロアルキル、好ましくはＣ３〜８シクロアルキルであり、又はアリール基であり；Ｒ３は、硫黄及び窒素から選択される１以上のヘテロ原子が割り込んでいてもよい、直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和アルキル基であり、好ましくは、３〜８の炭素原子、特に３〜５の炭素原子を有し、各炭素は、Ｃ１〜５アルキル基、ヒドロキシ基、及びカルボニル基から選択される置換基で置換されていてもよく（ヒドロキシ及びカルボニルはプロスタグラジン構造の１５位の炭素に優先的に結合する）、該アルキル基は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル又はハロゲンで、一置換又は独立して多置換されてもよい、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜８シクロアルキル）、アリール又はヘテロアリール基を含んでいてもよく；又は薬学的に許容されるそれらの塩もしくはエステルを含む。
【０２１０】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／５００２４、ＵＳ６０３７３６８）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０２１１】
【化７５】
2012507552.tif 000077
【０２１２】
式中、結合Ｗ又は結合Ｘのいずれかは一重結合又は二重結合であってもよく、Ｙは（ｉ）５員環に対してα又はβ配置である水酸基、又は（ｉｉ）９位の炭素におけるケトンのいずれかであり、かつ、Ｚは１６位の炭素での、脂肪族（環状又は非環状）、芳香族、あるいは脂肪族と芳香族の組み合わせでもよい炭化水素基である。
【０２１３】
本発明で使用するのに好適な化合物（ＷＯ９８／１２１７５）としては、下記一般式の化合物が挙げられる。
【０２１４】
【化７６】
2012507552.tif 000078
【０２１５】
式中、Ａは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ２−、又は−ＳＣＨ２−であり、Ｒ１は、置換または無置換のＣ３〜８アルキル基、置換または無置換のＣ３〜８アルケニル基、置換または無置換のＣ３〜８アルキニル基、置換または無置換のＣ３〜８シクロアルキル基、置換または無置換のＣ３〜８アラルキル基、置換または無置換のアリールオキシアルキルであり、Ｒ２及びＲ３の各々は、互いに独立して水素原子又はアシル基、あるいは一重結合を形成し、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｚは−ＯＲ４、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ６又は−ＳＲ７であるか、あるいはＲ２又はＲ３と一緒に一重結合を形成し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の各々は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基であり、かつ実線と破線から成る二重線は、一重結合、シス二重結合又はトランス二重結合である。
【０２１６】
アミノ酸プロスタグラジン塩の製造方法
驚いたことに、プロスタグラジン遊離酸の固化に使用されている困難な手順の欠点を、遊離酸の塩基性アミノ酸塩（これは、必要に応じて容易に結晶化及び／又は再結晶化することができる）を作ることにより克服できることを見出した。
【０２１７】
本発明に従い、アミノ酸プロスタグラジン塩を作る一般的方法を下記のスキームＩに示す。
【０２１８】
【化７７】
2012507552.tif 000079
【０２１９】
プロスタグラジン遊離酸を適当な溶媒中でアミノ酸と反応させ、アミノ酸プロスタグラジン塩を生成させる。溶媒は種々あるが、メタノール、エタノール、水、ＴＨＦが一般的に受け入れられる溶媒である。
【０２２０】
反応温度を−７８℃と周囲の室温（約２０〜２５℃）の間に好適に保持する。あるいは、この温度は約０℃〜約２０℃である。この反応は、沈殿が生成するまでこれらの条件で約５分〜約４時間攪拌を行い、そこで濾過をして、このアミノ酸プロスタグラジン塩を取り出す。
【０２２１】
この塩は当技術分野で周知の方法により再結晶をすることができる。１つの好適な方法は、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等のアルコールに塩を溶かし、次に、ジエチルエーテル又は酢酸エチルを曇り点まで加え、次いで冷却し沈殿を生成させる。次に初期発生の沈殿を温めて物質を再溶解し、次にゆっくり冷却し結晶を生成させる。
【０２２２】
プロスタグラジン遊離酸は周知の出発物質から当業者に周知の方法によって製造できる。例えば、また、Cayman Chemical Company, Ann Arbor, Mlから多種が入手可能である。更に、次の参考文献にプロスタグラジンの合成が記載されている：Corey, E. J.; Weinshenker, N. M.; Schaaf, T. K.; Huber, W J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 5675 and Corey, E. J.; Schaaf, T. K.; Huber, W; Koelliker, U.; Weinshenker, N. M.; J. Am. Chem. Soc, 1970, 92, 397（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０２２３】
好ましくは、プロスタグラジン遊離酸は、式ＩＩの化合物、あるいは、その光学異性体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーである。
【０２２４】
【化７８】
2012507552.tif 000080
【０２２５】
式中、ａ及びｂは、独立して、一重結合、二重結合、又は三重結合であり；
Ｑ１、Ｑ２、及びＱ３は水素又はアルコール保護基から独立して選択され；
各Ｒ１は、独立して、水素又は低級アルキルから選択され；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ２）２−、−ＮＲ１−、−ＣＲ２＝ＣＲ２−、又は−Ｃ＝Ｃ−であり；
Ｚは水素、炭素環、アリール又はヘテロアリールから選択され；
各Ｒ２は、存在する場合、水素、低級アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシルから独立に選択され；
ｐ及びｑは独立して０〜４の整数である。
【０２２６】
プロスタグラジンの合成
アミノ酸プロスタグラジン塩は、様々な方法でプロスタグラジン又はプロスタグラジン類似体に変換できる。一態様において、遊離酸は塩を中和することによって回収される。次いで、遊離酸を単離することなくプロスタグラジン類似体に変換できる。あるいは、遊離酸を単離することもできる。遊離酸を一旦単離すると、その遊離酸をそれ自体で使用することも、又はプロスタグラジン類似体に変換することもできる。例えば、本発明によるアミノ酸プロスタグラジン塩は、この塩を中和して有機層に遊離酸を抽出し、水層にアミノ酸を残すことによってプロスタグラジン類似体に変換できる。次に、例えば、この有機層を別の試薬と反応させてプロスタグラジンエステルを提供できる。別の態様においては、遊離酸を単離せずに塩を直接プロスタグラジン類似体に変換できる。
【０２２７】
他の態様においては、メタノール等の好適な溶媒に塩を再溶解し、塩を直接プロスタグラジン類似体に変換する別の試薬を添加することによって、塩を直接プロスタグラジン類似体に変換することができる。好適な試薬としては、第１級臭化物、臭化アリル及び臭化ベンジル、及び、第１級ヨウ化物及び２−ヨードプロパン等の第２級ヨウ化物、または、遊離酸のエステルを作るブロモメタンまたはヨードメタン等の化合物、及び、ＥＤＣ等の活性化剤の存在下でアミドを生成する第１級又は第２級アミンが挙げられる。
【０２２８】
例えば、ＰＧＦ類似体の塩をメタノール又はアセトンに溶解させ、次いで２当量のヨウ化イソプロピルを加える。それに引き続いて反応が起こり、ＰＧＦ類似体のイソプロピルエステルを形成する。プロスタグラジンのイソプロピルエステルは、いくつかのＰＧＦ類似体による緑内障の治療に使用するのに好適である。別の態様において、ＰＧＦ類似体の塩をＮ−エチルアミンと直接反応させアミドを生成できるが、それは、ＤＭＦに塩を溶解させ、次いで少量のＤＭＡＰと共にアミンとＥＤＣを加え、Ｎ−エチルアミド生成物を単離することによりできる。
【０２２９】
プロスタグラジンの遊離酸を所望する場合は、塩の中和により回収できる。例えば、ＰＧＦ類似体の塩を、塩化アンモニウムの飽和水溶液と１Ｍ塩酸溶液の３：１の混合液で中和し、次いで、遊離酸を含む有機層を、アミノ酸を含む水層から分離することができる。
【０２３０】
プロスタグラジン中間体塩も、同様に単離によって又は塩を直接プロスタグラジン類似体に変換することでプロスタグラジン類似体に直接変換することも、あるいは、上記で述べたように更に別の中間体に変換することもできる。
【０２３１】
アミノ酸プロスタグランジン塩を使用した治療法
アミノ酸プロスタグランジン塩は、緑内障等の眼疾患、骨粗鬆症、鼻閉塞改善、又は神経因性膀胱の治療を含む様々な疾患の治療に用いることができる。本発明によるアミノ酸プロスタグランジン塩は、眼圧を低下させる方法にも有用である。
【０２３２】
一態様において、眼圧の低減に有効な量のアミノ酸プロスタグランジン塩と細胞を接触させる。用語「細胞を接触させる」は、体外や体内（即ち、ヒト、ウサギ、ネコ、及びイヌを含む哺乳類等の被験体の体内）で細胞を接触させることを意味するために用いられる。いくつかの態様において、アミノ酸プロスタグランジン塩を被験者に投与する結果として、細胞を接触させることができる。用語「投与」は、限定しないが、経口、局所、非経口、注射、吸入、埋め込み、口腔及び直腸を含む、当業者に周知の如何なる投与法も対象にする。
【０２３３】
本発明によるアミノ酸プロスタグランジン塩の有効量は、治療をされる特定の病状、治療される患者の年齢と健康状態、病状の重症度、治療期間、併用療法の性質、投与法、使用する薬学的に許容される担体、及び担当医の一般的及び専門的な知識内の同様な要因によって異なる。例えば、全身投与に対する本発明のアミノ酸プロスタグランジン塩の有効量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０００μｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１００μｇ、最も好ましくは、体重１ｋｇ当たり一日当たり約１〜約５０μｇである。経皮投与は、薬物動態及び経皮製剤の当業者に周知の技術に基づけば、同様の血清又は血漿濃度を達成するように設計される。全身投与の血漿濃度は、０．０１〜１００ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．１〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲にあることが期待される。これらの投与量は毎日の投与速度に基づいているが、本発明のアミノ酸プロスタグランジン塩もまた、１日２回、１週２回、１週１回、１か月１回等の別の間隔で投与してもよい。当業者であれば、その他の投与間隔に対する最適な有効量を計算することができる。
【０２３４】
アミノ酸プロスタグランジン塩を含有する組成物
一態様において、アミノ酸プロスタグランジン塩は薬学的に許容される担体中に入れるか担体と一緒に薬学的に許容される組成物として投与される。
【０２３５】
組成物は、本発明のアミノ酸プロスタグランジン塩の１種以上のイソ型を含んでもよい。ラセミ体が存在する場合、各々のエナンチオマー又はジアステレオマーを別々に用いても良く、あるいは、それらを任意の比率で混ぜてもよい。互変異性体が存在する場合は、すべての可能な互変異性体が考慮される。
【０２３６】
本発明に従って使用する医薬組成物は１種以上の生理学的に許容される担体又は賦形剤を用いる従来の方法で配合することができる。従って、アミノ酸プロスタグランジン塩を、固体投与、点眼、局所油性剤形、注射、（口又は鼻のいずれかを介する）吸入、埋め込み、又は経口、口腔、非経口、又は直腸投与等による投与用として製剤化をすることができる。技術や製剤は、一般的に、"Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントンの製薬科学）", (Meade Publishing Co., Easton, Pa.)で見つけることができる。
【０２３７】
本発明のアミノ酸プロスタグランジン塩（成分Ａ）を投与する経路及び組成物の形態によって、使用する担体（成分Ｂ）の種類が決まる。この組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、埋め込み又は非経口）、又は局所投与（例えば、皮膚への局所的塗布、眼、リポソームもしくはナノ粒子送達系、又はイオン導入）に好適な種々の形態をとることができる。
【０２３８】
全身投与のための担体は、一般に、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）バインダー、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｈ）酸化防止剤、ｊ）防腐剤、ｋ）滑剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁化剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、それらの組み合わせ、及びその他の担体の中の少なくとも１種を含む。すべての担体は全身投与では任意選択である。
【０２３９】
成分ａ）は希釈剤である。固形剤形に好適な希釈剤としては、グルコース、乳糖、デキストロース、及びショ糖等の糖類；プロピレングリコール等のジオール類；炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム；グリセリン、マンニトール、及びソルビトール等の糖アルコール類が挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ａ）の量は、通常約５０〜約９０％である。
【０２４０】
成分ｂ）は潤滑剤である。固形剤形に好適な潤滑剤の例としては、シリカ、タルク、ステリアリン酸とそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、及び硫酸カルシウムを含む固体潤滑剤、並びにポリエチレングリコール、及び、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、テオブロマ油等の植物油等の液体潤滑油が挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ｂ）の量は、通常約５〜約１０％である。
【０２４１】
成分ｃ）はバインダーである。固形剤形に好適なバインダーとしては、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、コーンスターチ及びジャガイモ澱粉等の澱粉、ゼラチン、トラガカント、並びにセルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等）が挙げられる。全身用組成物中の成分ｃ）の量は、通常約５〜約５０％であり、眼の固形剤形では最大９９％である。
【０２４２】
成分ｄ）は崩壊剤である。固形剤形に好適な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸とそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ｄ）の量は、通常約０．１〜約１０％である。
【０２４３】
固形剤形の成分ｅ）はＦＤ＆Ｃ染料等の着色剤である。使用する場合、全身又は局所用組成物中の成分ｅ）の量は、通常約０．００５〜約０．１％である。
固形剤形の成分ｆ）はメントール、ペパーミント、及びフルーツ香味料等の香味料である。全身又は局所用組成物中の成分ｆ）の量は、使用する場合、通常約０．１〜約１．０％である。
【０２４４】
固形剤形の成分ｇ）はアスパルテーム及びサッカリン等の甘味料である。全身又は局所用組成物中の成分ｇ）の量は、通常約０．００１〜約１％である。
成分ｈ）はブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びビタミンＥ等の酸化防止剤である。全身又は局所用組成物中の成分ｈ）の量は、通常約０．１〜約５％である。
【０２４５】
成分ｊ）は塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、及び安息香酸ナトリウム等の防腐剤である。全身又は局所用組成物中の成分ｊ）の量は、通常約０．００１〜約５％、好適には約０．０１〜約５％である。
【０２４６】
固形剤形の成分ｋ）は二酸化ケイ素等の滑剤である。全身又は局所用組成物中の成分ｋ）の量は、通常約１〜約５％である。
成分ｍ）は水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水酸化ヒマシ油、エタノール等のアルコール、及びリン酸緩衝溶液等の溶媒である。全身又は局所用組成物中の成分ｍ）の量は、通常約０〜約１００％である。
【０２４７】
成分ｎ）は懸濁化剤である。好適な懸濁化剤としては、アビセル（登録商標）ＲＣ−５９１（ＦＭＣ社、フィラデルフィア、ペンシルペニア州）、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ｎ）の量は、通常約１〜約８％である。
【０２４８】
成分ｏ）はレシチン、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、並びにアトラスパウダー社（ウィルミントン、デラウェア州）のトゥイーン(TWEENS)（登録商標）等の界面活性剤である。好適な界面活性剤としてC.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook（C.T.F.A.化粧品成分ハンドブック）1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences(レミントンの製薬科学）, 15th Ed. 1975, pp. 335-337; and McCutcheon's Volume 1 , Emulsifiers & Detergents(乳化剤と洗剤), 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されているものが挙げられる。全身又は局所用組成物中の成分ｏ）の量は、通常約０．１％〜約５％である。
【０２４９】
全身用組成物中の成分Ａ及びＢの量は、調製する全身用組成物の種類、即ち、成分Ａとして選択する特定の誘導体及び成分Ｂの構成成分に依存して変化するが、一般に、全身用組成物は０．０１％〜５０％の成分Ａと５０〜９９．９９％の成分Ｂを含む。
【０２５０】
非経口投与用の組成物は一般に、Ａ）本発明のアミノ酸プロスタグランジン塩を０．１〜１０％、及びＢ）ａ）希釈剤、及びｍ）溶媒を含む担体を９０〜９９．９％を含む。一態様において、成分ａ）はプロピレングリコールを含み、成分ｍ）はエタノール又はオレイン酸エチルを含む。
【０２５１】
経口投与用の組成物は種々の固形剤形をとることができる。例えば、固形剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉末が挙げられる。これらの経口剤形は安全かつ効率的な量を含み、通常、成分Ａ）の少なくとも約５％であり、より具体的には約２５％〜約５０％である。この経口投与組成物は、さらに、約５０〜約９５％の成分Ｂ）を含み、より具体的には約５０〜約７５％である。
【０２５２】
錠剤を、圧縮、湿製錠剤化、腸溶被覆、糖被覆、フィルム被覆あるいは多重圧縮することができる。錠剤は、一般的に、成分Ａ、並びに成分Ｂ、即ち、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）バインダー、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｋ）滑剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される成分を含む担体を含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖、及びセルロースが挙げられる。具体的なバインダーとしては、澱粉、ゼラチン、及びショ糖が挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられる。具体的な着色剤はＦＤ＆Ｃ色素であり、見栄えのために添加することができる。チュアブル錠は、好ましくは、アスパルテーム及びサッカリン等のｇ）甘味料、又はメントール、ペパーミント、及びフルーツ香味料等のｆ）香味料、又はそれらの組み合わせを含有する。
【０２５３】
カプセル剤（埋め込み、徐放性及び持続放出性製剤を含む）は、一般的に成分Ａ、及びゼラチンを含むカプセル中に上記に開示した１種以上のａ）希釈剤を含む担体を含む。顆粒剤は、一般的に成分Ａを含み、好ましくは、更に流動特性を改善する二酸化ケイ素等のｋ）滑剤を含む。埋め込みは生分解性でも非生分解性でもよい。埋め込みは任意の既知の生体適合性製剤を使用して調製してもよい。
【０２５４】
経口用組成物の担体中の成分の選択は、味、経費及び保存安定性等の二次的検討事項に依存するが、これらは本発明の目的には不可欠ではない。当業者であれば、必要以上の実験をせずに適当な成分の選択の方法が分かる。
【０２５５】
また、固形組成物を、成分Ａが所望の適用箇所付近の消化管で、又は所望の作用を広げるために様々な箇所や時間に放出されるように、通常はｐＨ又は時間依存性の被膜で従来の方法によって被覆してもよい。この被膜は、通常、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギット（登録商標）被膜剤（ロームアンドハース社（ダルムシュッタット、ドイツ）から入手可能）、ワックス類及びシェラックから成る群の中から選択される１種以上の成分を含む。
【０２５６】
また、経口投与用組成物は、液体形態をとることがもできる。例えば、好適な液体形態としては、水溶液、乳化液、懸濁液、非発泡性顆粒から再調製した溶液、非発泡性顆粒から再調製した懸濁液、発泡性顆粒から再調製した発泡性製剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤等が挙げられる。液体の経口投与用組成物は、一般に成分Ａ及び成分Ｂ、即ちａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｊ）防腐剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁化剤、及びｏ）界面活性剤からなる群から選択される成分を含む担体を含有する。経口用液体組成物は、好ましくは、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、及びｇ）甘味料から選択される１種以上の成分を含む。
【０２５７】
対象とするアミノ酸プロスタグランジン塩の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、口腔、及び鼻腔剤形が挙げられる。このような組成物は、通常、ａ）ショ糖、ソルビトール、マンニトール等の希釈剤、及びｃ）アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のバインダーのような１種以上の可溶性充填物質を含む。このような組成物は、更にｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）香味料、ｇ）甘味料、ｈ）酸化防止剤、及びｋ）滑剤を含む。
【０２５８】
本発明の一態様では、本発明のアミノ酸プロスタグランジン塩を局所的に投与する。眼に局所適用可能な局所用組成物は、当技術分野で周知のあらゆる剤形をとることができ、これらの例としては、固形、ゲル化点眼剤、スプレー、軟膏又は眼の結膜円蓋又は別の適切な位置に配置される持続放出性又は非持続放出性単位剤形が挙げられるが、これらには限定されない。
【０２５９】
皮膚に局所適用可能な局所用組成物は、固形、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、「そのまま残す(leave-on)」タイプ及び「洗い流す(rinse-out)」タイプのヘアコンディショナー、乳液、洗浄剤、保湿剤、スプレー、皮膚貼付剤等を含むいずれの形態であってもよい。局所用組成物は、成分Ａ、即ち、上記のアミノ酸プロスタグランジン塩と、成分Ｂ、即ち、担体とを含む。局所用組成物の担体は、好ましくはアミノ酸プロスタグランジン塩を眼に浸透させる助けをする。成分Ｂは、１種以上の任意成分をさらに含んでいてもよい。
【０２６０】
局所用組成物中の各成分の正確な量は様々な因子に依存する。局所用組成物に添加する成分Ａの量は、ナノモル（ｎＭ）単位で通常表わされる成分ＡのＩＣ５０によって決まる。例えば、薬剤のＩＣ５０が１ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．００１〜約０．３％となる。薬剤のＩＣ５０が１０ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．０１〜約１％となる。薬剤のＩＣ５０が１００ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．１〜約１０％となる。薬剤のＩＣ５０が１０００ｎＭである場合、成分Ａの量は１〜約１００％、好ましくは約５％〜約５０％となる。成分Ａの量が上で規定した範囲外である（即ち、上記範囲より低い）場合、治療の有効性は低下する可能性がある。当業者であればＩＣ５０の計算方法及び解釈法を理解している。最大で１００％となる組成物の残りは、成分Ｂである。
【０２６１】
成分Ａと併用する担体の量は、薬剤の単位用量当たりの投与組成物の実用的な量を得るのに十分な量である。本発明の方法で有用である剤形を作るための技術及び組成は、以下の参考文献に記載されている：Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)、及びAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ndEd.。
【０２６２】
成分Ｂは、１種の成分、又は２種以上の成分の組み合わせを含んでもよい。局所用組成物では、成分Ｂは局所用担体を含む。好適な局所用担体は、リン酸緩衝食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール類、対称性アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油並びにそれらの組み合わせ等から成る群から選択される１種以上の成分を含む。特に、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及びに水が挙げられ、もっと具体的には、リン酸緩衝食塩水、等張水、脱イオン水、単官能アルコール類及び対称性アルコール類が挙げられる。
【０２６３】
局所用組成物の担体は、ｑ）軟化剤、ｒ）噴霧用高圧ガス、ｓ）溶媒、ｔ）保湿剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）香料、ｘ）顔料及びｙ）防腐剤から成る群から選択される１種以上の成分を更に含んでもよい。
【０２６４】
成分ｑ）は軟化剤である。皮膚用の局所用組成物中の成分ｑ）の量は、通常、約５〜約９５％である。好適な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１、２−ジオール、ブタン−１、３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ラウリル酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール類、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【０２６５】
成分ｒ）は噴霧用高圧ガスである。局所用組成物中の成分ｒ）の量は、通常、約０〜約９５％である。好適な噴霧用高圧ガスとしては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２６６】
成分ｓ）は溶媒である。局所用組成物中の成分ｓ）の量は、通常、約０〜約９５％である。好適な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、２−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の溶媒としては、水、エチルアルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【０２６７】
成分ｔ）は保湿剤である。局所用組成物中の成分ｔ）の量は、通常、０〜９５％である。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の保湿剤としてはグリセリンが挙げられる。
【０２６８】
成分ｕ）は増粘剤である。局所用組成物中の成分ｕ）の量は、通常、約０〜約９５％である。
成分ｖ）は粉末である。局所用組成物中の成分ｖ）の量は、通常、０〜９５％である。好適な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、白亜、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト粘土、含水珪酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。眼への適用での具体的な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン及びポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。ゲル投与型眼用製剤のために、ポリアクリル酸ナトリウムを使用してもよい。
【０２６９】
成分ｗ）は芳香剤である。局所用組成物中の成分ｗ）の量は、通常、約０〜約０．５％、特に約０．００１〜約０．１％である。眼用では、芳香剤は通常使用しない。
成分ｘ）は顔料である。皮膚塗布のための好適な顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料及びそれらの混合物が挙げられる。本発明で有用な無機顔料としては、カラーインデックスの参照番号ＣＩ７７，８９１としてコード化されているルチル型又はアナターゼ型二酸化チタン；参照番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２及び７７，４９１としてコード化されている黒色、黄色、赤色及び褐色酸化鉄；マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）；群青（ＣＩ７７，００７）；酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）；クロム水和物（ＣＩ７７，２８９）；及びフェリックブルー（ＣＩ７７，５１０）及びそれらの混合物から成る群から選択されるものが挙げられる。
【０２７０】
本発明において有用な有機色素及びレーキとしては、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１９（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．９（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１３（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．５（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．６（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３（ＣＩ４５，４３０）、又はコチニールカルミン（ＣＩ７５，５７０）に基づく染料もしくはレーキ、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０２７１】
本発明で有用な真珠光沢顔料としては、酸化チタン又はオキシ塩化ビスマスで被覆された雲母等の白色真珠光沢顔料、酸化鉄で被覆されたチタンマイカ、フェリックブルー及び酸化クロム等で被覆されたチタンマイカ、上記の種類の有機顔料で被覆されたチタンマイカ等の有色真珠光沢顔料、オキシ塩化ビスマスに基づく有色真珠光沢顔料、及びそれらの混合物から成る群から選択されるものが挙げられる。局所用組成物中の顔料の量は、通常、約０〜約１０％である。眼用では、顔料は通常使用しない。
【０２７２】
本発明の特に好ましい態様では、通常、成分Ａと、精製水、及び、デキストラン、特にマンニトール及びデキストラン７０等のｙ）糖類又は糖アルコール類、ｚ）セルロース又はその誘導体、ａａ）塩、ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、及びｃｃ）ｐＨ調節用添加剤から成る群から選択される１種以上の成分等の成分Ｂ（担体）とを含む、眼用の局所用医薬組成物を調製する。
【０２７３】
眼用の局所用医薬組成物での使用に適したｚ）セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシプロピル−メチルセルロース、特に、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースが挙げられる。
【０２７４】
眼用の局所用医薬組成物での使用に適したａａ）塩の例としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２７５】
ｃｃ）ｐＨ調節用添加剤の例としては、眼用の局所用医薬組成物のｐＨを５．０〜７．５に調節するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
成分Ａは、成分Ａ、上記の全身用もしくは局所用組成物又はその両方、及び、そのキットの使用によって哺乳類（特にヒト）における美容的及び内科的疾患の治療が提供されるという情報もしくは指示又はその両方とを含むキット内に含まれていてもよい。この情報及び指示は、文章もしくは絵又はその両方等の形態であってもよい。追加として、あるいは代わりとして、前記キットは、薬剤もしくは組成物又はその両方と、好ましくは哺乳類（例えばヒト）における美容的及び内科的疾患の治療又は予防に有益である薬剤又は組成物の投与方法に関する情報もしくは指示又はその両方とを含んでいてもよい。
【実施例】
【０２７６】
以下の具体的な実施例によって本発明の方法を更に説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではない。
実施例１
ラタノプロストアルギニン塩（Ｅ１）の調製
【０２７７】
【化７９】
2012507552.tif 000081
【０２７８】
ラタノプロスト遊離酸（ＣＡＳ番号：４１６３９−８３−２）（１、２１．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、０．６５ｍL）溶液にＬ−アルギニン（＞９８％、シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）（７２ｍＭ溶液：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［４：１］）（７５４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その溶液を３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ及びヘキサンと共沸させ、白色結晶のラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２を得た（定量的）。
【０２７９】
再結晶：容量４ｍＬのバイアル瓶に入れた２６．５ｍｇの１に約０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えて溶解し、続いて、１．２〜１．５ｍＬのＥｔ２Ｏを加え、生成物を析出させた。バイアル瓶を氷の上に５分間置いた。上澄み液を静かに傾けてとり除き、固形物を乾燥させ、純粋な２を２２．９ｍｇ得た。
【０２８０】
実施例２
ラタノプロスト遊離酸をＰＧＥ２遊離酸（ＣＡＳ番号：３６３−２４−６）に置き換えた以外は実質的に同じ手順を用い、ＰＧＥ２のアルギニン塩を製造できる。
【０２８１】
実施例３〜実施例７１
下記の市販プロスタグランジンのアルギニン塩は、上記の手順に従い、適当なプロスタグランジン遊離酸に置き換えることで製造できる。
【０２８２】
【表１−１】
2012507552.tif 000082
【０２８３】
【表１−２】
2012507552.tif 000083
【０２８４】
実施例７２
ラタノプロスト（遊離酸）（１、２１．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、０．６５ｍL）溶液にＬ−アルギニン（＞９８％、シグマ−アルドリッチ、Ｃａｔ．Ａ５００６）（７２ｍＭ溶液：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［４：１］）（７５４μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その溶液を３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ及びヘキサンと共沸させ、白色結晶のラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２を得た（定量的）。
【０２８５】
再結晶：容量４ｍＬのバイアル瓶に入れた２６．５ｍｇの１に約０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えて溶解し、続いて、１．２〜１．５ｍＬのＥｔ２Ｏを加え、生成物を析出させた。バイアル瓶を氷の上に５分間置いた。上澄み液を静かに傾けてとり除き、固形物を乾燥させ、純粋な２を２２．９ｍｇ得た。
【０２８６】
実施例７３
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のトラボプロスト遊離酸（（＋）−フルプロステノール遊離酸）３にＬ−アルギニン（＞９８％）（シグマ−アルドリッチＣａｔ．Ａ５００６）を加え、次いで、その溶液を３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ及びヘキサンと共沸させ、白色結晶のトラボプロスト−Ｌ−アルギニン塩４を得た（定量的）。
【０２８７】
【化８０】
2012507552.tif 000084
【０２８８】
再結晶：４に、溶解するのに十分なＭｅＯＨを加え、続いて、Ｅｔ２Ｏを曇り点まで添加し、次に再溶解するまで温めて、１晩かけて徐々に冷却した。上澄み液を静かに傾けてとり除き、次いで固形物を乾燥させ、純粋な４を得た。
【０２８９】
実施例７４
【０２９０】
【化８１】
2012507552.tif 000085
【０２９１】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のトラボプロスト遊離酸（（＋）−フルプロステノール遊離酸）３にＬ−ホモアルギニンを加え、次いで、その溶液を３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、次にＥｔ２Ｏ及びヘキサンと共沸させ、白色結晶のトラボプロスト−Ｌ−ホモアルギニン塩５を得た（定量的）。
【０２９２】
再結晶：５に、溶解するのに十分なＥｔＯＨを加えて、続いて、生成物を析出させるＥｔ２Ｏを添加した。バイアル瓶を氷の上に５分間置いた。上澄み液を静かに傾けてとり除き、次いで、固形物を乾燥させ、塩５を得た。
【０２９３】
実施例７５
本化合物を含む液体組成物の製剤
液体形態の組成物を慣用の方法により調製し、次のように製剤化する。
【０２９４】
【表２】
2012507552.tif 000086
【０２９５】
１．０ｍＬの上記組成物を１日に１回塗布すると、塗布した哺乳類の皮膚の美容と健康が実質的に向上する。
実施例７６
本化合物を含むスキンケア局所用製品の調製
スキンケア局所用製剤は、下記に示したようにクリーム組成物を製剤化することにより調製される。
【０２９６】
【表３】
2012507552.tif 000087
【０２９７】
実施例７７
本化合物を含むスキンケア拭き取り製品の製剤
スキンケア拭き取り製品を、実施例７５の液体組成物を拭き取り用品に含浸させることによって調製する。このような拭き取り用品は、当業者に既知で容易に利用可能な技術によって含浸させることができる。実際、拭き取り製品の好ましい例として、プロクター・アンド・ギャンブル社（オハイオ州シンシナティ）が所有し、販売するオレイ顔用拭き取り用品のオイル（Oil of Olay Facial Wipes）がある。
【０２９８】
実施例７８
以下の成分を含むシャンプーを製造する：
【０２９９】
【表４】
2012507552.tif 000088
【０３００】
男性型脱毛症に悩んでいるヒト被験者を本発明の方法によって治療する。具体的には、被験者は、上記のシャンプーを１２週間、毎日使用する。約１液量オンスのこの調合液を被験者の頭皮と髪に塗り、最長で５分間そのままにし、次に水で洗い流す。
【０３０１】
実施例７９
眼圧を低下させるための局所用医薬組成物を慣用の方法で調製し、以下の組成で製剤化する：
成分                                量（重量％）
ＰＧＦ類似体アルギニン塩            ０．５０
デキストラン７０                    ０．１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．３
塩化ナトリウム                      ０．７７
塩化カリウム                        ０．１２
ＥＤＴＡ二ナトリウム                ０．０５
塩化ベンザルコニウム                ０．０１
ＨＣｌ及び／又はＮａＯＨ            ｐＨ７．０〜７．２
精製水                              １００％になるまで適量
本発明による化合物を、ＰＦ類似体アルギニン塩として使用する。その組成物を患眼に注入する４０μＬの液滴として１日１回局所投与すると、上記組成物により緑内障に罹患した患者の眼圧は低下する。
【０３０２】
実施例８０
本発明によるＰＧＥ類似体アルギニン塩を用いて実施例７９を繰り返す。上記組成物を１滴ずつ１日２回投与すると、眼圧は十分低下する。
【０３０３】
実施例８１
鼻スプレー用の局所用医薬組成物を慣用の方法で調製し、以下の組成で製剤化する：
成分                                量（重量％）
ＰＧＦ類似体アルギニン塩            ０．１〜０．５０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．０〜０．３
ソルビトール                        ０．６１
ＥＤＴＡ                            ０．０５
塩化ベンザルコニウム                ０．０１
ＨＣｌ及び／又はＮａＯＨ            ｐＨ７．０〜７．２
精製水                              １００％になるまで適量
実施例８２
例えば膀胱に注入するための局所用医薬組成物を慣用の方法で調製し、以下の組成で製剤化する：
成分                                量（重量％）
ＰＧＦ類似体アルギニン塩            ０．１〜０．５０
ＥＤＴＡ                            ０．０５
リン酸緩衝食塩水                    １００％になるまで適量
実施例８３
【０３０４】
【化８２】
2012507552.tif 000089
【０３０５】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍｌ）中の１．０ｇのラタノプロストＬ−アルギニン塩（２）に、２．０１当量のヨウ化イソプロピル（９９％、Ｃａｔ＃１４８９３８、シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）を加え、その溶液を１晩撹拌する。酢酸アンモニウムの飽和水溶液を酢酸エチルと共に加え、層分離をさせる。有機層を分離し、溶媒を真空除去し、次いで、この物質をクロマトグラフにかけ、ラタノプラストをイソプロピルエステル（６）として得る。
【０３０６】
実施例８４
【０３０７】
【化８３】
2012507552.tif 000090
【０３０８】
実施例８３の手順を、ラタノプロストをフルプロステノールに、またヨウ化イソプロピルをヨウ化メチルに置き換えて繰り返す。単離するのはフルプロステノールメチルエステル（７）である。
【０３０９】
実施例８５
【０３１０】
【化８４】
2012507552.tif 000091
【０３１１】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の１．０ｇの７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニルチオ）−３−ヒドロキシブチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸アルギニル（８）に、塩化アンモニウムの飽和水溶液と塩酸の１Ｍ溶液（シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）の３：１の混合液の少なくとも５当量を冷却しながら滴下し、次いで、その溶液を１５分間撹拌する。塩化ナトリウムの飽和水溶液を酢酸エチルと共に添加する。有機層を分離し、再び塩水で洗浄し、溶媒を真空除去し、次いでこの物質をクロマトグラフにかけて、遊離酸である７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニルチオ）−３−ヒドロキシブチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸（９）を得る。
【０３１２】
実施例８６
【０３１３】
【化８５】
2012507552.tif 000092
【０３１４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１．０ｇのビマトプロストアルギニン塩（９）に、２ＭのエチルアミンのＴＨＦ溶液（Ｃａｔ＃３９５０７２、シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）を２．０１当量及びＥＤＣ１．５当量を添加し、その溶液を１晩撹拌する。塩化アンモニウムの飽和水溶液と１Ｍ塩酸溶液（シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）の３：１の混合液を少なくとも５当量添加し、次いでその溶液を酢酸エチルで抽出し、洗浄して精製する。単離するのは、ビマトプロストＮ−エチルアミド（１０）である。
【０３１５】
実施例８７
【０３１６】
【化８６】
2012507552.tif 000093
【０３１７】
１．０ｇのビマトプロストアルギニン塩（９）に、塩化アンモニウムの飽和水溶液と１Ｍ塩酸溶液（シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）の３：１の混合液を少なくとも５当量添加し、この溶液をジエチルエーテルで抽出する。次に有機層を分離し、そこで２０ｍｌのＤＭＦ、２ＭのエチルアミンのＴＨＦ溶液（Ｃａｔ＃３９５０７２、シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）を２．０１当量、ＥＤＣを１．５当量、及びＤＭＡＰを０．２当量添加し、その溶液を１晩撹拌する。次に塩化アンモニウムの飽和水溶液と１Ｍ塩酸溶液（シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）の３：１の混合液を少なくとも５当量添加し、次いで、その溶液を酢酸エチルで抽出し、洗浄して精製する。ビマトプロストＮ−エチルアミド（１０）を単離する。
【０３１８】
実施例８８
白色結晶ラタノプロスト−Ｌ-アルギニン塩２を実施例１に記載の通りに調製した。ラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２を１０倍体積のエタノールに溶解（窒素気流中）し、溶液を約−４０℃まで冷却し、再結晶させた。３０倍体積のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を静かに撹拌しながらこの溶液に徐々に添加した。添加終了後、この混合物をおよそ−４０℃で短時間撹拌した。撹拌を停止し、塩を沈殿させた。大部分の上澄み液を１００ｍＬのピペットを用いて吸引除去した。２０倍体積のエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）をフラスコに残った混合物に加え、約−４０℃で数分間撹拌した。撹拌を停止し、塩を沈殿させた。大部分の上澄み液を１００ｍＬのピペットを用いて吸引除去した。２０倍体積のＭＴＢＥを残った混合物に加え、約−４０℃で数分間撹拌した。撹拌を停止し、塩を沈殿させた。大部分の上澄み液を１００ｍＬのピペットを用いて吸引除去した。２０倍体積のＭＴＢＥを残った混合物に加え、約−４０℃で数分間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を１０倍体積のＭＴＢＥで洗浄した。この固形物を乾燥のために高真空の真空炉の結晶皿に置いた。
【０３１９】
再結晶したラタノプロスト−Ｌ−アルギニン塩２の画像を複合顕微鏡とカメラを用いて撮影し、図１〜１０に示した。図４〜６の画像は４０倍の倍率で撮影し、図１〜３及び図７〜１０の画像は４００倍の倍率で撮影した。結晶は時間と共により球形となったが、それは水の吸収を示していたと考えられる。
【図１】
2012507552.tif 000109
【図２】
2012507552.tif 000110
【図３】
2012507552.tif 000111
【図４】
2012507552.tif 000112
【図５】
2012507552.tif 000113
【図６】
2012507552.tif 000114
【図７】
2012507552.tif 000115
【図８】
2012507552.tif 000116
【図９】
2012507552.tif 000117
【図１０】
2012507552.tif 000118
【国際調査報告】
2012507552.tif 000119
2012507552.tif 000120
2012507552.tif 000121
2012507552.tif 000122
2012507552.tif 000123
2012507552.tif 000124