(57)【要約】  本発明は、ガボキサドールまたは薬学上許容可能なその塩および１つもしくは複数のＰＡＴ１阻害薬および／または１つもしくは複数のＯＡＴ阻害薬を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、ガボキサドール約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、約２０分より長い平均Ｔｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）もしくは薬学上許容可能なその塩および１つもしくは複数のＰＡＴ１阻害薬および／または１つもしくは複数のＯＡＴ阻害薬を含む医薬組成物。
【請求項２】
１つまたは複数のＰＡＴ１阻害薬を含むがＯＡＴ阻害薬を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１つまたは複数のＯＡＴ阻害薬を含むがＰＡＴ１阻害薬を含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
１つまたは複数のＰＡＴ１阻害薬および１つまたは複数のＯＡＴ阻害薬を両方とも含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ガボキサドールが、酸付加塩、または双性イオン水和物もしくは双性イオン無水物の形態である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項６】
ガボキサドールが、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩から選択される薬学上許容可能な酸付加塩の形態、または双性イオン一水和物の形態である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項７】
ガボキサドールの量が０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項８】
経口投与用の形態である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項９】
錠剤もしくはカプセル剤など経口投与用の固形形態、または経口投与用の液体形態である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１０】
前記ガボキサドールが結晶性である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１１】
ＰＡＴ１がヒトＰＡＴ１である、請求項１または２および４〜１０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＰＡＴ１阻害薬が、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、サルコシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、α−（メチルアミノ）−イソ酪酸、ベタイン、Ｄ−シクロセリン、Ｌ−シクロセリン、β−アラニン、セロトニン、Ｌ−トリプトファン、Ｄ−トリプトファン、トリプタミン、インドール−３−プロピオン酸から選択される、請求項１または２および４〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１３】
ＰＡＴ１阻害薬の量が、約０．５〜約３０００ｍｇの範囲、例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２７５０ｍｇまたは約３０００ｍｇである、請求項１または２および４〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１４】
ＯＡＴがヒトＯＡＴである、請求項１および３〜１０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＯＡＴ阻害薬が、キヌレン酸、キサンツレン酸、５−ヒドロキシインドール酢酸、ｐ−アミノ馬尿酸、６−カルボキシフルレセイン（６‐ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｒｅｓｃｅｉｎ）、ベンジルペニシリン、セファドロキシル、セファマドール、セファゾリン、セフォペラゾン、セフォタミム（Ｃｅｆｏｔａｍｉｍｅ）、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、アシロビル、アデフォビル、シドフォビル、ガンシクロビル、テノフォビル、バラシロビル、ジドブジン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メタゾラミド、トリクロロメチアジド、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸ジロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メファナメート、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、サリチル酸、スリダク（Ｓｕｌｉｄａｃ）から選択される、請求項１および３〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１６】
ＯＡＴ阻害薬の量が、約０．５〜約５００ｍｇの範囲、例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇである、請求項１および３〜１２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１７】
１つまたは複数の賦形剤を含む、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１８】
セロトニン再取込み阻害薬である化合物、または細胞外のセロトニンレベルの上昇をもたらす任意の他の化合物を含む、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１９】
前記セロトニン取込み阻害薬が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミン、またはこれらの化合物のいずれかの薬学上許容可能な塩から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記セロトニン取込み阻害薬が、塩基としての、またはシュウ酸塩、臭化水素酸塩もしくは塩酸塩など薬学上許容可能なその塩としてのエスシタロプラムである、請求項１８または１９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２１】
ガボキサドール約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、約２０分より長い平均Ｔｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する組成物。
【請求項２２】
前記平均Ｔｍａｘが、約２５分超、３０分超、３５分超、４０分超、４５分超、５０分超、５５分超、６０分超、６５分超、７０分超または７５分超である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
約２２５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１または２２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２４】
前記平均Ｃｍａｘが、約２０００ｎｇ／ｍｌ未満、約１７５０ｎｇ／ｍｌ未満、約１５００ｎｇ／ｍｌ未満、約１２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約１０００ｎｇ／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ／ｍｌ未満、約５００ｎｇ／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約２００ｎｇ／ｍｌ未満または約１００ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
約８．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より大きい平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１〜２４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２６】
前記平均ＡＵＣ０〜∞が、約１６．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超、２０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超、４０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超、８０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超、１２０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超または２００．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
クリアランスが４０ｍｌ／ｍｉｎ未満である、請求項２１〜２６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項２８】
前記クリアランスが、３０ｍｌ／ｍｉｎ未満、２０ｍｌ／ｍｉｎ未満、１０ｍｌ／ｍｉｎ未満または５ｍｌ／ｍｉｎ未満である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ガボキサドール約２ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分より大きい平均Ｔｍａｘ、約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約８．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より大きい平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３０】
ガボキサドール約４ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分より大きい平均Ｔｍａｘ、約２００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約１６．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より大きい平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３１】
ガボキサドール約５ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分時間より大きい平均Ｔｍａｘ、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約２０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より大きい平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３２】
ガボキサドール約１０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分より大きい平均Ｔｍａｘ、約５００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約４０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より大きい平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３３】
ガボキサドール約２０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分より大きい平均Ｔｍａｘ、約１０００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約８０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より大きい平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３４】
ガボキサドール約３０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分より大きい平均Ｔｍａｘ、約１５００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約１２０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より大きい平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３５】
ガボキサドール約５０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分より大きい平均Ｔｍａｘ、約２５００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約２００．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より大きい平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記クリアランスが４０ｍｌ／ｍｉｎ未満であり、前記ＡＵＣが２００．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より高い、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記平均Ｔｍａｘ、平均Ｃｍａｘおよび／または平均ＡＵＣ０〜∞が、前記組成物をイヌに投与した際に得られ、前記クリアランスが、前記組成物をイヌまたはラットに投与した際に得られる、請求項２１〜３５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項３８】
前記平均Ｔｍａｘが約３０分より長い、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３９】
約３００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する、請求項２１または３８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４０】
ガボキサドールの量が、約２．５ｍｇ、約５ｍｇまたは約１０ｍｇから選択される、請求項２１または３８または３９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４１】
ガボキサドールの量が２．５ｍｇであり、平均Ｃｍａｘが約４０ｎｇ／ｍｌ未満、例えば、約３５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌまたは約２０ｎｇ／ｍｌであり、平均Ｔｍａｘが約１時間より長く、例えば、１．５時間、２時間または２．５時間である、請求項２１または３８〜４０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４２】
ガボキサドールの量が５ｍｇであり、平均Ｃｍａｘが約８５ｎｇ／ｍｌ未満、例えば、約８０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌまたは約６５ｎｇ／ｍｌであり、平均Ｔｍａｘが約１時間より長く、例えば、１．５時間、２時間または２．５時間である、請求項２１または３８〜４０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４３】
ガボキサドールの量が１０ｍｇであり、平均Ｃｍａｘが約１５０ｎｇ／ｍｌ未満、例えば、約１４５ｎｇ／ｍｌ、約１４０ｎｇ／ｍｌ、約１３５ｎｇ／ｍｌまたは約１３０ｎｇ／ｍｌであり、平均Ｔｍａｘが約１時間より長く、例えば、１．５時間、２時間または２．５時間である、請求項２１または３８〜４０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４４】
前記平均Ｔｍａｘおよび平均Ｃｍａｘが、前記組成物をヒトに投与した際に得られる、請求項３８〜４３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４５】
ガボキサドールが、酸付加塩、または双性イオン水和物もしくは双性イオン無水物の形態である、請求項２１〜４４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４６】
ガボキサドールが、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩から選択される薬学上許容可能な酸付加塩の形態、または双性イオン一水和物の形態である、請求項２１〜４５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４７】
経口投与用の形態である、請求項２１〜４６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４８】
錠剤もしくはカプセル剤など経口投与用の固形形態、または経口投与用の液体形態である、請求項２１〜４７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４９】
前記ガボキサドールが結晶性である、請求項２１〜４８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５０】
１つまたは複数の賦形剤を含む、請求項２１〜４９のいずれか一つに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガボキサドールまたは薬学上許容可能なその塩および１つもしくは複数のＰＡＴ１阻害薬および／または１つもしくは複数のＯＡＴ阻害薬を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、ガボキサドール約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、約２０分より長い平均Ｔｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガボキサドール（４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール）（ＴＨＩＰ）は、欧州特許第００００３３８号（特許文献１）および欧州特許第０８４０６０１号（特許文献２）に記載されており、これまでに、睡眠障害の治療において、また、うつ病の前臨床モデルにおいて大きな可能性が示されている（国際公開第２００４１１２７８６号（特許文献３））。ガボキサドールは、以下の一般式：
【０００３】
【化１】
2012501301.tif 000002
を有する。
【０００４】
ガボキサドールは、当技術分野で周知の方法を用いて調製できる。例えば、欧州特許第００００３３８号（特許文献１）および国際公開第２００５０２３８２０号（特許文献４）に開示されているように調製できる。
【０００５】
国際公開第０２０９４２２５号（特許文献５）では、ガボキサドールを含有し速放性のプロファイルを有する成形された固形の医薬単位剤形の調製に使用できる、顆粒状のガボキサドール含有調製物が開示されている。
【０００６】
ＷＯ０１２２９４１（特許文献６）では、ガボキサドールを含有する溶融造粒組成物（ｍｅｌｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）、および前記組成物から調製される放出調節剤形が開示されている。
【０００７】
ガボキサドール速放性製剤の治療的投与においては、迅速に溶解する結果、投与後間もなく血漿ガボキサドールレベルが急速に高まり、次いで、ガボキサドールが代謝されるかまたは排出されるにつれ数時間にわたり血漿レベルが低下した後、治療的レベルを下回る血漿レベルに達する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第００００３３８号
【特許文献２】欧州特許第０８４０６０１号
【特許文献３】国際公開第２００４１１２７８６号
【特許文献４】国際公開第２００５０２３８２０号
【特許文献５】国際公開第０２０９４２２５号
【特許文献６】国際公開第０１２２９４１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Chen, Z.ら、2003、J Physiol.、546巻、パート2、349〜361頁
【非特許文献２】Lucas, M. L.ら、1975、Proc R.Soc Lond.B Biol Sci.、192巻、1106、39〜48頁
【非特許文献３】Boll, M.ら、2002、J Biol Chem.、277巻、25、22966〜22973頁
【非特許文献４】Metzner, L.ら、2006、Amino.Acids.、31巻、2、111〜117頁
【非特許文献５】Koepsell, H.ら、2004、Pflugers.Arch.、447巻、5、666〜676頁
【非特許文献６】Rizwan, A. N.ら、2007、Pharm.Res.、24巻、3、450〜470頁
【非特許文献７】Burckhardt, B. C.ら、2003、Rev Physiol Biochem Pharmacol.、146巻、95〜158頁
【非特許文献８】Pritchard, J. B.ら、1999、J Biol Chem.、274巻、47、33382〜33387頁
【非特許文献９】Pavlova, A.ら、2000、Am.J Physiol Renal Physiol.、278巻、4、F635〜F643頁
【非特許文献１０】Sekine, T.ら、2006、Am.J Physiol Renal Physiol.、290巻、2、F251〜F261頁
【非特許文献１１】Wright, S. H.ら、2004、Am.J Physiol Renal Physiol.、287巻、3、F442〜F451頁
【非特許文献１２】Gabrielsson and Weiner、2007、Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis, Concepts and Applications、第4版、CRC Press、Baco Raton、FL ISBN 978-9-1976-5100-4
【非特許文献１３】Remington、The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
薬理学的および生理学的なプロセスの中には、最適な治療効果に到達するために、治療上適切な血漿レベルでの長期にわたる暴露を要すると考えられるものがある。そのため、治療上適切な血漿レベルで長期にわたり暴露することが可能なガボキサドールの医薬剤形が必要である。さらに、Ｔｍａｘがより遅くおよび／またはＣｍａｘが低下しており、加えて、場合によりＡＵＣが増加している血漿プロファイルを提供するガボキサドールの医薬剤形が必要である。
【００１１】
今回、驚くべきことに、ガボキサドールの吸収を変化させ、それにより、ピーク濃度を最低限とし、Ｔｍａｘを延長し、特別な状況においてはさらに薬物動態プロファイルの排出相（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）を延長する（すなわち、ＡＵＣを高める）ことが実証されたガボキサドール製剤を調製することが可能であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様では、本発明は、ガボキサドールまたは薬学上許容可能なその塩および１つもしくは複数のＰＡＴ１阻害薬および／または１つもしくは複数のＯＡＴ阻害薬を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ガボキサドール約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、約２０分より長い平均Ｔｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを提供する組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】イヌにおけるＩＶ投与後の血漿ガボキサドール濃度対時間プロファイルを示すグラフである。２．５ｍｇ／ｋｇガボキサドール（Ａ、（△））の静脈内注射後の血漿ガボキサドール濃度対時間プロファイル。血液試料は、薬物投与後５分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３６０分、４８０分および６００分の時点で収集した。示してあるのは、６匹のイヌ（ｎ＝６）の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｙ軸：血漿ガボキサドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）。Ｘ軸：時間（分）。
【図２】イヌにおけるＰＯ投与後の血漿ガボキサドール濃度対時間プロファイルを示すグラフである。２．５ｍｇ／ｋｇガボキサドール（Ｂ、（□））のＰＯ投与後のビーグル犬の血漿ガボキサドール濃度対時間プロファイル。同じ用量を、２．５ｍｇ／ｋｇ  Ｔｒｐ（Ｃ、（▲））、１０．０ｍｇ／ｋｇ  Ｔｒｐ（Ｄ、（×））、５０．０ｍｇ／ｋｇ  Ｔｒｐ（Ｅ、（○））および１５０．０ｍｇ／ｋｇ  Ｔｒｐ（Ｆ、（■））との併用でも投与した。Ｔｒｐは、ガボキサドールと同じ時点での併用投与として投与した。試料は、薬物投与後５分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３６０分、４８０分および６００分の時点で収集した。示してあるのは、６匹のイヌ（ｎ＝６）の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｙ軸：血漿ガボキサドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）。Ｘ軸：時間（分）。
【図３】ラットにおけるＰＯ投与後の血漿ガボキサドール濃度対時間プロファイルを示すグラフである。ガボキサドールのＰＯ投与後のラットの血漿ガボキサドール濃度対時間プロファイル。投与した用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ（Ｇ、（○））もしくは５．０ｍｇ／ｋｇ（Ｈ、（●））のガボキサドール単独、または、２００．０ｍｇ／ｋｇ  ５−ＨＴＰのプレ・インキュベーションとの併用、それぞれ（Ｉ、（□））もしくは（Ｊ、（■））であった。２００．０ｍｇ／ｋｇ  ５−ＨＴＰは、ガボキサドールの前３０分のプレ・インキュベーションとして投与した。試料は、薬物投与後５分、１５分、３０分、４５分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分および４８０分の時点で収集した。示してあるのは、５〜６匹のラット（ｎ＝５〜６）の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｙ軸：血漿ガボキサドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）。Ｘ軸：時間（分）。
【図４】ラットにおけるＩＶ投与後の血漿ガボキサドール濃度対時間プロファイルを示すグラフである。ガボキサドールのＩＶ投与後のラットの血漿ガボキサドール濃度対時間プロファイル。ラットは、２．５ｍｇ／ｋｇガボキサドール（Ｋ、（△））の静脈内注射を受けた。同じ用量を、２００．０ｍｇ／ｋｇ  ５−ＨＴＰ（Ｌ、（▲））との併用でも投与した。２００．０ｍｇ／ｋｇ  ５−ＨＴＰは、ガボキサドールの前３０分のプレ・インキュベーションとして投与した。試料は、薬物投与後５分、１５分、３０分、４５分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分および４８０分の時点で収集した。示してあるのは、５〜６匹のラット（ｎ＝５〜６）の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｙ軸：血漿ガボキサドール濃度（ｎｇ／ｍｌ）。Ｘ軸：時間（分）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明者らは、原発性不眠症に罹患している一部の患者においてガボキサドールの速放性製剤を治療的投与すると、用量依存的な有害事象が生じることを見出した。観察されたこの有害事象は、平均Ｃｍａｘとほぼ同時に発生し、投与後数時間後に消失したことから、この有害事象はＣｍａｘと相関がある。ガボキサドールの速放性製剤を用いた場合に観察された有害事象としては、眩暈、悪心、嘔吐、傾眠、振戦、倦怠、鎮静およびいくつかの精神医学的な有害事象が挙げられる。有害事象のさらなる分析により、本発明者らは、平均Ｃｍａｘを低下させることにより、および／または、平均Ｔｍａｘを長くすることにより、こうした有害事象は稀で穏やかになり、精神医学的な有害事象は生じないことを見出した。
【００１６】
本発明者らは、ガボキサドールおよび１つもしくは複数のＰＡＴ１阻害薬および／または１つもしくは複数のＯＡＴ阻害薬を含む医薬組成物を調製して、ガボキサドールの吸収調節製剤を提供することが可能であることを見出した。本発明によれば、この医薬組成物中で使用されるガボキサドール、１つもしくは複数のＰＡＴ１阻害薬および／または１つもしくは複数のＯＡＴ阻害薬の量を変化させることにより、ガボキサドールのＣｍａｘ、Ｔｍａｘおよび場合によりＡＵＣを調節することが可能である。本発明による組成物は、以下の利点の１つまたは複数をもたらす：血漿ガボキサドールレベルの急速な上昇を回避または減少できる、より遅いＴｍａｘおよび／または低下したＣｍａｘを有するガボキサドールの薬物動態プロファイルが達成でき、このプロファイルには、場合によりＡＵＣの増加を加えることができる。したがって、以下の課題の１つまたは複数は、本発明により解決できる：治療上適切な血漿レベルに達しながら血漿ガボキサドールレベルの急速な増加に伴う影響を回避または減少できる、および／または治療上適切な血漿レベルはより長期間にわたり維持されるため、ガボキサドール投与間の時間間隔を速放性製剤と比較して長くすることができる。したがって、本発明によれば、ガボキサドールを含む医薬組成物であって、大部分の有害事象を伴う血漿レベルに達することなく、また、状況によっては長期間にわたり治療上適切な血漿レベルに達することが可能な医薬組成物が提供される。
【００１７】
したがって、本発明は、ガボキサドールまたは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、ガボキサドールの速放性製剤と比較して平均Ｃｍａｘを低下させながらも治療上適切な血漿ガボキサドールレベルを実現する組成物に関する。
【００１８】
いかなる特定の理論により拘束されるものでもないが、本発明による組成物中のＰＡＴ１阻害薬は、消化管からのガボキサドールの吸収速度を低下させることにより、ガボキサドールの吸収を調節するとの仮説が立てられる。さらには、いくらかの、おそらくは全てのＰＡＴ１阻害薬、およびＯＡＴ基質またはＯＡＴ阻害薬は、腎臓中の１つまたは複数の有機陰イオン輸送体（ＯＡＴ）と相互作用し、および／または腎臓の血流を減少させ、それにより腎臓からのガボキサドールの排出速度も低下させることにより、血漿ガボキサドールレベルを、より長期間にわたり治療上適切なレベルにするとの仮説も立てられる。
【００１９】
ヒトプロトン依存性アミノ酸輸送体１（ｈＰＡＴ１）は、２００３年にＣａｃｏ−２細胞からクローニングされた（Chen, Z.ら、2003、J Physiol.、546巻、パート2、349〜361頁（非特許文献１））。この輸送体は、溶質キャリアーファミリー（ｓｏｌｕｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｆａｍｉｌｙ）ＳＬＣ３６に属し、４つのうちの第一のもの（ＳＬＣ３６Ａ１）である。ＰＡＴ３およびＰＡＴ４はオーファン輸送体であるが、ＰＡＴ２は、肺、心臓、腎臓、筋肉、精巣、脾臓、副腎、胸腺および坐骨神経の組織中で主に発現する。分析から、ヒト組織においてｈＰＡＴ１のｍＲＮＡが遍在性に発現することが発見されており、このｍＲＮＡはヒト消化管全体にわたって検出されており小腸で最も多く発現していることから、この輸送体は、腸管の孔の長さで基質を吸収するのに適切なものとなっている（Chen, Z.ら、2003、J Physiol.、546巻、パート2、349〜361頁（非特許文献１））。ｈＰＡＴ１経由でのアミノ酸輸送は、腸の中の酸性の微小気候により、頂端膜を隔てて構築されるプロトン（Ｈ＋）の顕著な濃度勾配により活発化する（Lucas, M. L.ら、1975、Proc R.Soc Lond.B Biol Sci.、192巻、1106、39〜48頁（非特許文献２））。
【００２０】
Ｃａｃｏ−２細胞株は、ヒト小腸の上皮のモデルとして使用できる。プロトン依存性アミノ酸輸送体は、これまでに、この生体外モデルにおいて徹底的に、また、ある程度までは、トランスフェクトされた細胞系においても特徴付けられている（Boll, M.ら、2002、J Biol Chem.、277巻、25、22966〜22973頁（非特許文献３）、Chen, Z.ら、2003、J Physiol.、546巻、パート2、349〜361頁（非特許文献１））。競合アッセイならびに転位実験により、ＰＡＴ１との相互作用について多様な化合物が試験されている。こうしたｉｎ  ｖｉｔｒｏでの特徴付けによれば、ＰＡＴ１基質は、（２１〜２８日目齢）Ｃａｃｏ−２細胞の単層を超えて輸送され、膜を隔てたｐＨ勾配に伴ってフラックスが増加する化合物を指す。さらに、高濃度の別のＰＡＴ１基質（Ｌ−プロリンであってもよいと考えられるが、これに限定されない）を加えることにより、この輸送は阻害されるはずである。
【００２１】
ＰＡＴ１阻害薬は、Ｃａｃｏ−２細胞の単層を超えてのＰＡＴ１基質の輸送を減少させる化合物を指す。この阻害薬は、基質ポケット中の輸送体と結合するか否かにより、競合的または非競合的な様式で作用することができる。
【００２２】
古典的なＰＡＴ１基質は、β−アラニンおよびＡＩＢ（α−（メチルアミノ）−イソ酪酸）のようないくつかのβ−アミノ酸に加えて、グリシン、アラニン、セリンおよびプロリンのような小型で非分枝状の双性イオン性α−アミノ酸、ならびに、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）のような少数のγ−アミノ酸である（Metzner, L.ら、2006、Amino.Acids.、31巻、2、111〜117頁（非特許文献４））。生体異物の中には、ｈＰＡＴ１基質、例えば神経調節性かつ抗菌性の物質であるＤ−シクロセリンに囲まれていることが実証されているものがある。さらに、いくつかのＧＡＢＡ受容体遮断薬および再取込み阻害薬、ならびに、癌および線維性疾患の治療に用いられるプロリン類似体も、ＰＡＴ１により輸送される（Metzner, L.ら、2006、Amino.Acids.、31巻、2、111〜117頁（非特許文献４））。
【００２３】
可能性のある競合的なＰＡＴ１阻害薬としては、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−セリン、Ｄ−セリン、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、サルコシン、ベタイン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（ＡＩＢ（α−（メチルアミノ）−イソ酪酸））、Ｄ−シクロセリン、β−アラニン、ビガバトリン、グバシン、ＴＡＣＡ（トランス−４−アミノクロトン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
可能性のあるＰＡＴ１阻害薬は、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、セロトニン（５−ＨＴ）、Ｌ−トリプトファン（Ｔｒｐ）、トリプタミン、インドール−３−プロピオン酸であってもよいと考えられるが、これらに限定されない。
【００２４】
有機陰イオン輸送体（ＯＡＴ）は、１９９７年に同定された。この輸送体は、ＳＬＣ２２遺伝子ファミリーに属し（Koepsell, H.ら、2004、Pflugers.Arch.、447巻、5、666〜676頁（非特許文献５））、顕著かつ広範な基質特異性を特徴とする。現時点で公知の輸送体としては、腎臓内に主に局在するＯＡＴ１−４およびＵＲＡＴ１が挙げられる（Rizwan, A. N.ら、2007、Pharm.Res.、24巻、3、450〜470頁（非特許文献６））ことから、いくつかの刊行物では、生体異物および薬物の腎臓分泌に対するこの輸送体の寄与に注目している（総説については、Burckhardt, B. C.ら、2003、Rev Physiol Biochem Pharmacol.、146巻、95〜158頁（非特許文献７）を参照のこと）。脳内、特に脈絡膜叢および血液脳関門（Pritchard, J. B.ら、1999、J Biol Chem.、274巻、47、33382〜33387頁（非特許文献８））、胚の発生の異なる段階での目、骨格筋およびいくつかの臓器（Pavlova, A.ら、2000、Am.J Physiol Renal Physiol.、278巻、4、F635〜F643頁（非特許文献９））内においても発現が報告されている。ＯＡＴは、基質転位の活発化にＡＴＰ加水分解を直接には利用しない。ＯＡＴファミリーのうち全てではなくても大部分のものは、陰イオン交換体として作用する。すなわち、そうした輸送体は、細胞中への有機陰イオンの取込みを、細胞からの別の有機陰イオンの放出と結び付ける。それにより、ＯＡＴは、陰イオン（例えば、α−ケトグルタル酸イオン、乳酸イオンおよびニコチン酸イオン）の既存の細胞内＞細胞外勾配を利用して、負の膜電位に逆らって、有機陰イオンの上り坂取込み（ｕｐｈｉｌｌ  ｕｐｔａｋｅ）を駆動する。腎臓の近位尿細管においては、ＯＡＴは、乳酸イオン、ニコチン酸イオンおよびα−ケトグルタル酸イオンの細胞内＞細胞外勾配を構築および維持するＮａ＋駆動型のモノカルボン酸輸送体およびジカルボン酸輸送体と機能的に結び付く（Rizwan, A. N.ら、2007、Pharm.Res.、24巻、3、450〜470頁（非特許文献６））。
【００２５】
典型的なＯＡＴ基質の分子量は最大４００〜５００であり（Sekine, T.ら、2006、Am.J Physiol Renal Physiol.、290巻、2、F251〜F261頁（非特許文献１０）、Wright, S. H.ら、2004、Am.J Physiol Renal Physiol.、287巻、3、F442〜F451頁（非特許文献１１））、その特異性は、以下を非限定的に含むＯＡＴにより輸送されている化学構造体という点で非常に広範である：キヌレン酸、キサンツレン酸、５−ヒドロキシインドール酢酸、ｐ−アミノ馬尿酸、６−カルボキシフルレセイン（ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｒｅｓｃｅｉｎ）、ベンジルペニシリン、セファドロキシル、セファマドール（Ｃｅｆａｍａｄｏｌｅ）、セファゾリン、セフォペラゾン、セフォタミム（Ｃｅｆｏｔａｍｉｍｅ）、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、アシロビル（Ａｃｙｌｏｖｉｒ）、アデフォビル、シドフォビル、ガンシクロビル、テノフォビル、バラシロビル（Ｖａｌａｃｙｌｏｖｉｒ）、ジドブジン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メタゾラミド、トリクロロメチアジド、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸ジロフェナク（Ｄｉｌｏｆｅｎａｃ）、ジフルシナル（Ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メファナメート（Ｍｅｆａｎａｍａｔｅ）、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、サリチル酸、スリダク（Ｓｕｌｉｄａｃ）。本明細書では、ＯＡＴ基質は、ＯＡＴのｍＲＮＡをトランスフェクトされた卵母細胞中に、制御状況（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｉｔｕａｔｉｏｎ）と比較して顕著に増加した速度で輸送される化合物により定義される。
【００２６】
定義
Ｃｍａｘは、実験中に予測される、血漿中薬物の最大濃度（ｎｇ＊ｍｌ１）と定義される。Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘに達すると予測される時間（ｍｉｎ）と定義される。ＡＵＣは、薬物投与から薬物が排出するまでの、血漿薬物濃度−時間曲線下の総面積（ｎｇ＊ｍｉｎ＊ｍｌ−１）である。曲線下面積は、クリアランスに支配される。クリアランスは、含有された薬物が完全に取り除かれている血液または血漿の単位時間当たりの体積（ｍｌ＊ｈ−１＊ｋｇ−２）と定義される。単位時間当たりに排出される体内薬物量に関する排出速度定数は、薬物が排出される速度（ｈ−１）と定義される（Gabrielsson and Weiner、2007、Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis, Concepts and Applications、第4版、CRC Press、Baco Raton、FL ISBN 978-9-1976-5100-4（非特許文献１２））。
【００２７】
用語「ＰＫ」は、薬物動態プロファイルを指す。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、用語「対象」は、ヒトおよび動物など任意の温血種を指す。ガボキサドールで治療されることになるヒトなどの対象は、実際には、ヒト集団、男性または女性の任意の対象であってもよく、小児、成人または高齢者に分けてもよい。このような患者群の任意の１つは、本発明の一実施形態に関する。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語「治療する（こと）」または「治療」は、疾患もしくは状態を患っているまたは疾患もしくは状態に罹りやすいと考えられるが当該疾患もしくは状態の臨床症状もしくは潜在症状を未だ経験もしくは示していない対象において当該疾患もしくは状態の臨床症状の出現を予防または遅延させることを指す。「治療する（こと）」または「治療」は、疾患もしくは状態を阻害すること、すなわち、その発症、または、その少なくとも１つの臨床症状もしくは潜在症状を抑止または低減することも指す。「治療する（こと）」または「治療」は、さらに、疾患もしくは状態を緩和すること、すなわち、疾患もしくは状態またはその臨床症状もしくは潜在症状の少なくとも１つの軽減をもたらすことを指す。治療されることになる対象の利益は、統計的に有意であるか、あるいは、対象および／または医師に少なくとも知覚できるものであるか、そのいずれかである。但し、予防的（防止的）および治療的（治癒的）な治療は、本発明の２つの独立した実施形態である。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学上許容可能な」は、「一般に安全とみなされる」分子体（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｎｔｉｔｙ）および組成物、例えば、生理学的に忍容でき、ヒトに投与した際、胃の不調など、アレルギー反応または同様の有害な反応を典型的に生じさせないものを指す。別の実施形態では、この用語は、ＦＤＡによる市販前審査（ｐｒｅｍａｒｋｅｔ  ｒｅｖｉｅｗ）および認可を受けている、連邦食品医薬品化粧品法の第２０４条（ｓ）項および４０９条の下のＧＲＡＳリストまたは同様のリスト、動物、より詳細にはヒトにおける使用についての米国薬局方または別の一般に認識された薬局方として、連邦政府または州政府の規制当局により認可された分子体および組成物を指す。
【００３１】
第１の態様によれば、本発明は、ガボキサドールまたは薬学上許容可能なその塩および１つもしくは複数のＰＡＴ１阻害薬および／または１つもしくは複数のＯＡＴ阻害薬を含む医薬組成物に関する。本発明の第１の態様の一実施形態では、この組成物は、１つまたは複数のＰＡＴ１阻害薬を含むが、ＯＡＴ阻害薬を含まない。本発明の第１の態様の別の実施形態では、この組成物は、１つまたは複数のＯＡＴ阻害薬を含むが、ＰＡＴ１阻害薬を含まない。本発明の第１の態様の別の実施形態では、この組成物は、１つまたは複数のＰＡＴ１阻害薬および１つまたは複数のＯＡＴ阻害薬を両方とも含む。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ガボキサドールは、酸付加塩、または双性イオン水和物（ｚｗｉｔｔｅｒ  ｉｏｎ  ｈｙｄｒａｔｅ）もしくは双性イオン無水物（ｚｗｉｔｔｅｒ  ｉｏｎ  ａｎｈｙｄｒａｔｅ）の形態である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ガボキサドールは、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩から選択される薬学上許容可能な酸付加塩の形態、または双性イオン一水和物の形態である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ガボキサドールの量は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、この組成物は、経口投与用の形態である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、この組成物は、錠剤またはカプセル剤など経口投与用の固形形態、または経口投与用の液体形態である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、前記ガボキサドールは結晶性である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ＰＡＴ１はヒトＰＡＴ１である。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ＰＡＴ１阻害薬は、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、Ｌ−プロリン、Ｄ−プロリン、サルコシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン、α−（メチルアミノ）−イソ酪酸、ベタイン、Ｄ−シクロセリン、Ｌ−シクロセリン、β−アラニン、セロトニン、Ｌ−トリプトファン、Ｄ−トリプトファン、トリプタミン、インドール−３−プロピオン酸から選択される。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ＰＡＴ１阻害薬の量は、約０．５〜約３０００ｍｇの範囲、例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２７５０ｍｇまたは約３０００ｍｇである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ＯＡＴはヒトＯＡＴである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ＯＡＴ阻害薬は、キヌレン酸、キサンツレン酸、５−ヒドロキシインドール酢酸、ｐ−アミノ馬尿酸、６−カルボキシフルレセイン、ベンジルペニシリン、セファドロキシル、セファマドール、セファゾリン、セフォペラゾン、セフォタミム、セファレキシン、セファロチン、セフラジン、アシロビル、アデフォビル、シドフォビル、ガンシクロビル、テノフォビル、バラシロビル、ジドブジン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メタゾラミド、トリクロロメチアジド、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸ジロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メファナメート、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、サリチル酸、スリダクから選択される。本発明の第１の態様の別の実施形態では、ＯＡＴ阻害薬の量は、約０．５〜約５００ｍｇの範囲、例えば、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇである。本発明の第１の態様の別の実施形態では、この組成物は、１つまたは複数の賦形剤を含む。本発明の第１の態様の別の実施形態では、この組成物は、セロトニン再取込み阻害薬である化合物、または細胞外のセロトニンレベルの上昇をもたらす任意の他の化合物を含む。本発明の第１の態様の別の実施形態では、セロトニン取込み阻害薬は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンまたはこれらの化合物のいずれかの薬学上許容可能な塩から選択される。本発明の第１の態様の別の実施形態では、セロトニン取込み阻害薬は、塩基として、またはシュウ酸塩、臭化水素酸塩もしくは塩酸塩など薬学上許容可能なその塩としてのエスシタロプラムである。
【００３２】
第２の態様によれば、本発明は、ガボキサドール約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、約２０分より長い平均Ｔｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す組成物に関する。本発明の第２の態様の一実施形態では、前記平均Ｔｍａｘは、約２５分超、３０分超、３５分超、４０分超、４５分超、５０分超、５５分超、６０分超、６５分超、７０分超または７５分超である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、約２２５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、前記平均Ｃｍａｘは、約２０００ｎｇ／ｍｌ未満、約１７５０ｎｇ／ｍｌ未満、約１５００ｎｇ／ｍｌ未満、約１２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約１０００ｎｇ／ｍｌ未満、約７５０ｎｇ／ｍｌ未満、約５００ｎｇ／ｍｌ未満、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満、約２００ｎｇ／ｍｌ未満または約１００ｎｇ／ｍｌ未満である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、約８．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超の平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、前記平均ＡＵＣ０〜∞は、約１６．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超、２０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超、４０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超、８０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超、１２０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超または２００．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、クリアランスは４０ｍｌ／ｍｉｎ未満である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、前記クリアランスは、３０ｍｌ／ｍｉｎ未満、２０ｍｌ／ｍｉｎ未満、１０ｍｌ／ｍｉｎ未満または５ｍｌ／ｍｉｎ未満である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、ガボキサドール約２ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分超の平均Ｔｍａｘ、約１００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約８．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超の平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、ガボキサドール約４ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分超の平均Ｔｍａｘ、約２００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約１６．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超の平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、ガボキサドール約５ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分時間より長い平均Ｔｍａｘ、約２５０ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約２０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超の平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。
【００３３】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、ガボキサドール約１０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分超の平均Ｔｍａｘ、約５００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約４０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超の平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。
【００３４】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、ガボキサドール約２０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分超の平均Ｔｍａｘ、約１０００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約８０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超の平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。
【００３５】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、ガボキサドール約３０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分超の平均Ｔｍａｘ、約１５００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約１２０．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超の平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。
【００３６】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、ガボキサドール約５０ｍｇまたは薬学上許容可能なその塩を含み、約２０分超の平均Ｔｍａｘ、約２５００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘおよび約２００．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１超の平均ＡＵＣ０〜∞を含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。
【００３７】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、クリアランスは４０ｍｌ／ｍｉｎ未満であり、ＡＵＣは２００．０００ｎｇ・ｍｉｎ・ｍｌ−１より高い。
【００３８】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、前記平均Ｔｍａｘ、平均Ｃｍａｘおよび／または平均ＡＵＣ０〜∞は、この組成物をイヌに投与した際に得られ、前記クリアランスは、この組成物をイヌまたはラットに投与した際に得られる。
【００３９】
本発明の第２の態様の別の実施形態では、前記平均Ｔｍａｘは、約３０分より長い。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、約３００ｎｇ／ｍｌ未満の平均Ｃｍａｘを含むｉｎ  ｖｉｖｏ血漿プロファイルを示す。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ガボキサドールの量は、約２．５ｍｇ、約５ｍｇまたは約１０ｍｇから選択される。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ガボキサドールの量は２．５ｍｇであり、平均Ｃｍａｘは約４０ｎｇ／ｍｌ未満、例えば、約３５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌまたは約２０ｎｇ／ｍｌであり、平均Ｔｍａｘは約１時間より長く、例えば、１．５時間、２時間または２．５時間である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ガボキサドールの量は５ｍｇであり、平均Ｃｍａｘは約８５ｎｇ／ｍｌ未満、例えば、約８０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌまたは約６５ｎｇ／ｍｌであり、平均Ｔｍａｘは約１時間より長く、例えば、１．５時間、２時間または２．５時間である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ガボキサドールの量は１０ｍｇであり、平均Ｃｍａｘは約１５０ｎｇ／ｍｌ未満、例えば、約１４５ｎｇ／ｍｌ、約１４０ｎｇ／ｍｌ、約１３５ｎｇ／ｍｌまたは約１３０ｎｇ／ｍｌであり、平均Ｔｍａｘは約１時間より長く、例えば、１．５時間、２時間または２．５時間である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、前記平均Ｔｍａｘおよび平均Ｃｍａｘは、この組成物をヒトに投与した際に得られる。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ガボキサドールは、酸付加塩、または双性イオン水和物もしくは双性イオン無水物の形態である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、ガボキサドールは、塩酸塩もしくは臭化水素酸塩から選択される薬学上許容可能な酸付加塩の形態、または双性イオン一水和物の形態である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、経口投与用の形態である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、錠剤もしくはカプセル剤など経口投与用の固形形態、または経口投与用の液体形態である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、前記ガボキサドールは結晶性である。本発明の第２の態様の別の実施形態では、この組成物は、１つまたは複数の賦形剤を含む。
【００４０】
本発明の一実施形態では、この医薬組成物は、ガボキサドールの速放性製剤の場合に観察されるＣｍａｘの８０％（７５％、７０％または６５％など）に相当する平均Ｃｍａｘを示す。さらに本発明は、ガボキサドールまたは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、ガボキサドールの速放性製剤の場合に観察されるものより長い平均Ｔｍａｘを示しながらもなお治療上適切な血漿ガボキサドールレベルを提供する組成物に関する。
【００４１】
さらなる一実施形態では、化合物は、ＰＡＴ１およびＯＡＴを両方とも阻害する。
【００４２】
本発明の組成物をイヌに投与した際に前記平均Ｔｍａｘ、平均Ｃｍａｘおよび／または平均ＡＵＣ０〜∞が得られるさらなる一実施形態では、前記イヌはビーグルであり、前記ビーグルは、前記組成物の投与前２０〜２４時間（ｈ）絶食させる。
【００４３】
本発明の組成物をイヌに投与した際に前記クリアランスが得られるさらなる一実施形態では、前記イヌはビーグルであり、前記ビーグルは、前記組成物の投与前２０〜２４時間（ｈ）絶食させる。
【００４４】
本発明の組成物をラットに投与した際に前記クリアランスが得られるさらなる一実施形態では、前記ラットはオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）であり、前記ラットは、前記組成物の投与前１６〜２０時間までは、標準食および水で維持される。
【００４５】
さらなる一実施形態では、本発明の医薬組成物は、原発性不眠症などの睡眠障害、または、大うつ病などのうつ病の治療用である。
【００４６】
この明細書を通じ、「ガボキサドール」は、遊離塩基（双性イオン）、薬学上許容可能な塩（例えば、薬学上許容可能な酸付加塩）、こうした塩基または塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、またさらには非晶質形態または結晶形態など、この化合物の一切の形態を包含することを意図したものである。
【００４７】
さらなる一実施形態では、ガボキサドールは、双性イオン、典型的にはその水和物から選択されるが、無水物も適している。適当な一実施形態は、双性イオン一水和物である。
【００４８】
さらなる一実施形態では、ガボキサドールは、酸付加塩、典型的には薬学上許容可能な酸付加塩から選択される。適当な一実施形態は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸またはテオフィリン酢酸の付加塩のいずれか１つなどの有機酸付加塩、ならびに、８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリンである。別の適当な実施形態は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または硝酸の付加塩のいずれか１つなどの無機酸付加塩である。
【００４９】
別の実施形態では、ガボキサドールは、塩酸塩、臭化水素酸塩または双性イオン一水和物の形態である。
【００５０】
さらなる一実施形態では、ガボキサドールは、結晶性の塩酸塩、結晶性の臭化水素酸塩または結晶性の双性イオン一水和物など結晶性である。
【００５１】
さらなる一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ−１５．０００およびＭｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ−１００．０００）など親水性のセルロースエーテル・ポリマーを実際に含有する。
【００５２】
本発明による酸付加塩は、不活性溶媒中の酸でガボキサドールを処理し、次いで、公知の方法による析出、単離、場合により再結晶化、所望により、湿式もしくは乾式の粉砕または別の好都合な方法による結晶性の生成物の微粒子化、または、溶媒−乳化法（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）からの粒子の調製により得ることができる。適当な方法は、例えば欧州特許第００００３３８号（特許文献１）に記載されている。
【００５３】
ガボキサドールの塩の析出は、典型的には、不活性溶媒中、例えば、アルコール（例えば、エタノール、２−プロパノールおよびｎ−プロパノール）などの不活性な極性溶媒中で実施されるが、水、または水と不活性溶媒との混合物を使用してもよい。
【００５４】
ガボキサドールは、経口投与用の固形形態（典型的には錠剤またはカプセル剤）などの経口投与用の形態として、または経口投与用の液体形態として投与してもよい。ガボキサドールは、速放性剤形、または制御放出剤形もしくは持続放出剤形の形態で投与してもよい。一実施形態によれば、この剤形は、睡眠導入量未満の量で、ガボキサドールを制御放出または持続放出する。ガボキサドールは、約０．１〜約１５０ｍｇ／日、約０．２〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約１〜約１５ｍｇ／日、または約２〜約５ｍｇ／日の量で活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤などの単位投与形態で、便利に経口投与してもよい。典型的には、この医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１５．５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１６．５ｍｇ、約１７ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１８ｍｇ、約１８．５ｍｇ、約１９ｍｇ、約１９．５ｍｇまたは約２０ｍｇなどのガボキサドールを含む。ガボキサドールの量は、遊離塩基（双性イオン）の形態に基づいて計算する。
【００５５】
一実施形態では、ガボキサドールは、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇの用量を用いて１日１回（例えば午前または午後）投与する。別の実施形態では、ガボキサドールは１日２回投与する。
【００５６】
本発明によれば、ガボキサドールまたは薬学上許容可能なその塩は、任意の適当な方式で、例えば、経口的または非経口的に投与してもよく、そのような投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または液剤または注射用分散剤の形態で提供してもよい。別の実施形態では、また、本発明の目的によれば、ガボキサドールは、固形の医薬体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）の形態で、適切には錠剤またはカプセル剤として、または注射用の懸濁剤、液剤または分散剤の形態で、投与する。加えて、ガボキサドールは、佐剤および／または希釈剤など薬学上許容可能な担体と共に投与してもよい。
【００５７】
本発明はさらに、ガボキサドールと、セロトニン再取込み阻害薬（ＳＲＩ）である化合物または細胞外５−ＨＴの上昇をもたらす任意の他の化合物と、場合により、薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物またはキットにも関する。
【００５８】
一実施形態では、ＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、デュロキセチン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、イミプラミン、フェモキセチンおよびクロミプラミンから選択される。念のため明確にしておくと、こうしたＳＲＩのそれぞれは、個々の実施形態を構成し、個々の請求項の主題である場合がある。
【００５９】
選択的なセロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）という用語は、ドパミン輸送体およびノルアドレナリン輸送体よりセロトニン輸送体で強い阻害効果を有するモノアミン輸送体阻害薬を意味する。
【００６０】
選択的なセロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）は、本発明により使用される最も好ましいセロトニン再取込み阻害薬に含まれる。したがって、さらなる一実施形態では、ＳＲＩは、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリンまたはパロキセチンなどのＳＳＲＩから選択される。
【００６１】
シタロプラムは、好ましくは、臭化水素酸塩の形態で、または塩基として、エスシタロプラムはシュウ酸塩の形態で、フルオキセチン、セルトラリンおよびパロキセチンは塩酸塩の形態で、フルボキサミンはマレイン酸塩の形態で、使用される。
【００６２】
本明細書中でこれまでに具体的に言及しているＳＳＲＩを含むセロトニン再取込み阻害薬は、分子量および活性の両方において異なる。結果として、併用療法において使用されるセロトニン再取込み阻害薬の量は、前記セロトニン再取込み阻害薬の性質による。本発明の一実施形態では、セロトニン再取込み阻害薬または細胞外５−ＨＴレベルの増加をもたらす化合物は、化合物を単独で使用する際に必要な用量より低用量で投与される。別の実施形態では、セロトニン再取込み阻害薬または細胞外５−ＨＴレベルの増加をもたらす化合物は、通常の用量で投与される。
【００６３】
さらなる一実施形態では、ガボキサドールと、セロトニン再取込み阻害薬（ＳＲＩ）である化合物または細胞外５−ＨＴの上昇をもたらす任意の他の化合物と、場合により、薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物は、経口投与用の固形形態（典型的には錠剤またはカプセル剤）などの経口投与用の形態として、または経口投与用の液体形態として投与できる。この組成物は、速放性剤形の形態または制御放出剤形もしくは持続放出剤形の形態で投与できる。
【００６４】
固形または液体の医薬調製物の調製の方法は、当技術分野で周知である。例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)（非特許文献１３）を参照のこと。したがって、錠剤は、活性成分を、通常の担体（佐剤および／または希釈剤など）など当技術分野で公知の賦形剤と混合し、次いで、打錠機中でその混合物を圧縮することにより調製できる。佐剤および／または希釈剤の非限定例としては、トウモロコシ・デンプン、乳糖、マンニトール、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ゴムなどが挙げられる。活性成分と適合することを条件に、着色剤、アロマおよび保存剤など任意の他の佐剤または添加剤を使用してもよい。
【００６５】
本明細書において引用および検討する全ての非特許参考文献、特許および特許出願は、参照によりその全体が、また、それぞれが参照により個別に組み込まれるのと同程度に、本明細書中に組み込まれる。
【００６６】
参考文献リスト
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【実施例】
【００６７】
例１
この例では、ビーグル犬において実施した試験で得られたデータについて記載する。
【００６８】
材料
４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール塩酸塩／Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ２，ＨＣｌ、（ガボキサドール塩酸塩）および第二置換体（ｄｅｕｔｏ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｏｒｍ）Ｃ６Ｈ４Ｄ４Ｎ２Ｏ２、ＨＣＬ、（第二ガボキサドール塩酸塩（ｄｅｕｔｏ−ｇａｂｏｘａｄｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））は、Ｈ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋから供給された。５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン（５−ＨＴＰ）、Ｌ−トリプトファン（Ｔｒｐ）、Ｌ−プロリン（Ｐｒｏ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）およびメタノールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から入手した。酢酸はＭＥＲＣＫ製であった。ヘパリン、５０００ＩＥ／ａ．ｅ．／ｍｌは、ＬＥＯ（Ｂａｌｌｅｒｕｐ、Ｄｋ）から購入した。
【００６９】
方法
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
試験開始に先立ち、デンマーク法務省により任命された動物愛護委員会（Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によりプロトコールの承認を受け、全ての動物の手術は、ＥＣ指令８６／６０９／ＥＥＣ、動物実験を規制するデンマークの法律、ならびに、実験動物の管理および使用のためのＮＩＨガイドライン（ＮＩＨ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）に従って実施した。十分成長した６匹のオスのビーグル犬（体重１５．９〜２１．７ｋｇ）を選び、ローマ式の４分割デザイン（ｒｏｍａｎ  ｑｕａｄｒａｎｔ  ｄｅｓｉｇｎ）に配置し、ガボキサドール塩酸塩製剤全６種をランダムに、６週間にわたり投与するように割り付けた。イヌは、実験開始前２０〜２４時間絶食させ、投与１０時間後に給餌を再開した。ガボキサドール１回分を、静脈内注射（１．０ｍｌ／ｋｇ）として、または軟らかいチューブを用いた胃の中への直接経口強制投与（５．０ｍｌ／ｋｇ）により与えられる経口溶液として、そのいずれかで投与した。全てのイヌに２．５ｍｇ／ｋｇのガボキサドールを投与した。２つの化合物の同時併用投与を確実にするために、経口製剤は、ガボキサドールに加え、０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇまたは１５０．０ｍｇ／ｋｇのトリプトファンを含有していた。全ての溶液をｐＨ５．２に調節し、Ｖａｐｒｏ蒸気圧浸透圧計（モデル５５２Ｏ、Ｗｅｓｃｏｒ  Ｉｎｃ．、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡ）を用いて浸透圧モル濃度を調べ、グルコースを用いて静脈内用の溶液を等モル浸透圧濃度（ｉｓｏｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）に調節した。個別の静脈穿刺により、橈側皮静脈から血液試料２．０ｍｌを採取し、抗凝血剤として２００ＩＥヘパリンを含有するエッペンドルフ管中に収集した。試料は、ガボキサドール投与前、ならびに、ガボキサドール投与の５分後、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後および２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後および１０時間後に収集した。１５分間、２２００ｇ、４〜８℃での遠心分離により速やかに血漿を採取し、−８０℃で保管してからさらなる分析を実施した。ガボキサドールの各投与日の後、動物には６日のウォッシュアウト期間を与えた。
【００７０】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎで薬物動態（ＰＫ）を評価した。静脈内投与した動物の血漿濃度曲線を２コンパートメント・モデルに当てはめ、経口投与した動物のデータは、非コンパートメント・モデルにおいて分析した。統計分析はＳｉｇｍａ  Ｓｔａｔで行った。
【００７１】
ＨＰＬＣおよびＭＳ／ＭＳ検出による定量分析。
液体抽出により、血漿およびＨＢＳＳ＋試料からガボキサドールを抽出した。ＨＢＳＳ＋１００μｌ（試料２０μｌに精製水８０μｌを加えた）または血漿試料１００μｌを内部標準（ｉｎｔｅｒｎ  ｓｔａｎｄａｒｄ）（ｄ４−ガボキサドール）２５μｌおよび精製水２５μｌと混合した。冷アセトニトリル４００μｌの添加により、タンパク質沈降を実施した。１０，０００ｇで１５分間の遠心分離の後、上澄み４２５μｌをガラス管に移し、蒸発させて、窒素下、４５℃で乾燥させた。試料をメタノール／アセトニトリル（３０：７０）８０μｌ中で分離し、１０分間回転混合して、３０００ｒｐｍで３分間遠心分離してから、培地用のウェル・プレートに移し、１０℃のオートサンプラー中に置いた。次いで、親水性の相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ−クロマトグラフィー）により抽出試料中のガボキサドール濃度を定量化し、その後、ＭＳ／ＭＳ検出を行った。ＬＣシステムは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのポンプ付き脱気装置で構成され、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓのインターフェースからコンピューターにデータが転送され、試料はＰｅｌｔｉｅｒ  ＴｈｅｒｍｏｓｔａｔおよびＨＴＣ  Ｐａｌオートサンプラーで操作した。クロマトグラフィー分離用にはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のＡｓａｈｉｐａｋアミノ・カラム、（ＮＨ２Ｐ−５０、１５０×２ｍｍ）を使用し、移動相は２０．０ｍＭ酢酸アンモニウムｐＨ＝４：アセトニトリル（３０：７０）、流速０．２ｍｌ／ｍｉｎとした。試料２０μｌをカラムに注入し、これを室温で維持した。合計通液時間は１０分であり、最初の５分の溶出分は廃棄するようにした。カラムでのガボキサドールの溶出時間はおよそ８分であった。使用したＭＳ／ＭＳシステムは、Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  ＳｐｒａｙおよびＴｕｒｂｏ  Ｖ源を装備したＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００ＭＳ／ＭＳ検出装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）から成るものであった。陰イオン化モードで検出を実施し、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により、ガボキサドール（前駆物質１３９．１Ｄａ、生成物１１０．１Ｄａ）およびｄ４−ガボキサドール（前駆物質１４３．０、生成物１１２．２Ｄａ）を測定した。シグナルは、０．５〜２５００．０ｎｇ／ｍｌの間の線形であり、この手順による定量化の限界は０．５ｎｇ／ｍｌであった。ソフトウェアは、Ａｎａｌｙｓｔ（商標）のものであった（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ、バージョン４．０）。
【００７２】
結果および考察
血漿濃度対時間プロファイルを図１および２に示す。
【００７３】
表１．例１において動物から得られた薬物動態パラメーター。１ｋｇ当たりガボキサドール２．５ｍｇをＩＶ（Ａ）投与およびＰＯ（Ｂ〜Ｆ）投与。データは、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝６を表す。
【表１】
2012501301.tif 000003
【００７４】
イヌにおける経口投与後のガボキサドールのバイオアベイラビリティーＦａは、８５．３±５．７％であることがわかった（表１）。２．５〜１５０ｍｇ／ｋｇトリプトファンの経口併用投与では、ガボキサドールのＡＵＣは有意に変化せず、この製剤の平均の相対バイオアベイラビリティーは、７５．０％（１０ｍｇ／ｋｇトリプトファン）〜８６．１％（２．５ｍｇ／ｋｇトリプトファン）の間で変動した。同様に、ガボキサドールの排出速度定数（ｋｅ）およびクリアランス（ＣＬ）は、トリプトファンの併用投与によって変化しなかった。しかし、トリプトファン併用投与により、ガボキサドールの最大血漿濃度Ｃｍａｘは、１５０ｍｇ／ｋｇトリプトファンの不在下および存在下では、２５０２ｎｇ／ｍｌから１４１９ｎｇ／ｍｌへ５７％低下した（ｐ＜０．００１）。さらに、最大血漿濃度への到達に要する時間Ｔｍａｘは、０．４６時間から１．５時間に増えた（ｐ＜０．０１）。５つの投与群のＣｍａｘ値の変化は、ガボキサドールとトリプトファンとの間に直接の相互作用があることを明確に示している。
【００７５】
これらのデータに基づけば、Ｔｒｐはガボキサドールの吸収プロファイルに影響を及ぼすことが明らかである。この効果には、ＰＡＴ１輸送体と相互作用する２つの化合物が介在する、すなわち、Ｔｒｐ用量が高い状況下では、結合部位の多くがＴｒｐにより占められるのと同様、ガボキサドールは、ＰＡＴ１により輸送できないと考えられる。ＰＡＴ１を阻害するか、またはＰＡＴ１の基質である化合物を併用投与すると、結果としてガボキサドールの吸収プロファイルを調節できる。
例２
【００７６】
この例では、ラットにおいて実施した試験から得られたデータを記載する。
【００７７】
材料
例１と同じ
【００７８】
実験方法
以下を除き、例１と同じ：
経口製剤
ガボキサドール０．０５ｍｇまたは０．５ｍｇならびに５−ＨＴＰ  ０．０ｍｇまたは２０．０ｍｇを精製水（１ｍｌ当たり）に室温で溶解し、超音波下で１０分間、氷の上に置いた。この製剤をＮａＯＨ／ＨＣｌでｐＨ４〜５に調節し、マンニトールを加えて等張にした。全ての溶液のｐＨを、ｐＨ４．０超５．０未満に調節し、マンニトールを加えて浸透圧モル濃度を２８０ｍｍｏｌ／ｋｇに調節した。
ｉｎ  ｖｉｖｏでの実験
２２０〜２４０グラムのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）を収容し、実験に入る前に７日間馴化した。投与の１６〜２０時間前まではラットを標準食および水で維持し、実験を実施する前に完全な胃内容排出を確実にするために、この時点で食餌を回収した。水は、実験開始まで、また、２時間後に再度、動物が摂取可能であった。各動物は、静脈内製剤または経口製剤のいずれか一方を摂取するようにランダムに割り付けた。
【００７９】
ラットの６つの並行群（ｎ＝６）に、０．５ｍｇ／ｋｇまたは５．０ｍｇ／ｋｇのガボキサドールの等張溶液を、生理食塩水または２００．０ｍｇ／ｋｇ  ５−ＨＴＰと共に、経口強制投与により投与した（１０．０ｍｌ／ｋｇ）。ガボキサドール溶液の３０分前に、５−ＨＴＰの懸濁液をプレ・インキュベーションとして３０分投与した。
【００８０】
個別の静脈穿刺により、尾静脈から血液試料０．２ｍｌを採取し、２０ＩＥヘパリンを含有する血漿収集チューブ中に収集した。試料は、ガボキサドール投与後５分、１５分、３０分、４５分、６０分の時点、および、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後に収集した。３．６００ｇで１０分間の遠心分離により血漿を速やかに採取し、−８０℃で保管してから、さらなる分析を実施した。実験の終了時に、動物を安楽死させた。
【００８１】
結果および考察
血漿濃度対時間プロファイルを図３に示す。
【００８２】
表２．例２において動物から得られた薬物動態パラメーター、１ｋｇ当たりガボキサドール０．５ｍｇおよび５．０ｍｇのＰＯ投与。データは、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝６を表す。
【表２】
2012501301.tif 000004
【００８３】
図３および表２において見られるように、経口投与後のガボキサドールの吸収は、大部分は投与後１５〜２０分以内に生じたが、その理由は、血漿ガボキサドール濃度がこの期間中に増加したからである。１５〜２０分後、ガボキサドールの排出が増加していくと、血漿ガボキサドール濃度は低下した。１ｋｇ当たりガボキサドール０．５ｍｇの前にプレ・インキュベーションとして１ｋｇ当たり５−ＨＴＰ  ２００ｍｇを投与すると、血漿ガボキサドール濃度ピーク時間（Ｔｍａｘ）は、１６分から６３分へと遅くなった。ラットに１ｋｇ当たりガボキサドール５．０ｍｇを投与すると、５−ＨＴＰでのプレ・インキュベーション後、Ｔｍａｘは２０分から４３分へと遅くなった。最大血漿濃度Ｃｍａｘは、５−ＨＴＰのプレ・インキュベーションにより変化しないようであった。
【００８４】
動物にガボキサドールおよびＰＡＴ１阻害薬５−ＨＴＰを投与すると、ＡＵＣは、対照動物（５−ＨＴＰ非投与）と比較して増加した。５−ＨＴＰ（２００ｍｇ／ｋｇ）投与は、ガボキサドール（５．０ｍｇ／ｋｇまたは０．５ｍｇ／ｋｇ）投与の４０倍または４００倍高く、ＡＵＣは対照群と比較して３３０％および５４０％増加した。ＡＵＣは、排出速度の低下により増加し得る。ガボキサドール排出速度定数は、５−ＨＴＰが存在する場合には約２５％に低下した。
【００８５】
まとめると、ガボキサドールの吸収は、ＰＡＴ阻害薬５ＨＴＰの併用投与により変化するようである。さらに、ガボキサドールの排出は、ＰＡＴ、ＯＡＴ、または、５−ＨＴＰが相互作用する他の輸送体との相互作用に影響されるようである。
例３
【００８６】
材料
例１と同じ
【００８７】
実験方法
以下を除き、例２と同じ：
静脈内製剤
ガボキサドール０．２５ｍｇならびに５−ＨＴＰ  ０．０ｍｇまたは１０．０ｍｇを精製水（１ｍｌ当たり）に室温で溶解し、超音波下で１０分間、氷の上に置いた。静脈内注射に使用するガボキサドール溶液を、０．４５μｍのフィルターを通して濾過した。
【００８８】
２．５ｍｇ／ｋｇガボキサドールの尾静脈中への静脈内注射の３０分前に、経口強制投与により、動物に１００．０ｍｇ／ｋｇ  ５−ＨＴＰまたは生理食塩水を投与した（５．０ｍｌ／ｋｇ）。
【００８９】
結果および考察
血漿濃度対時間プロファイルを図４に示す。
【００９０】
表３．例３において動物から得られた薬物動態パラメーター、１ｋｇ当たりガボキサドール２．５ｍｇのＩＶ投与。データは、平均値±ＳＥＭ、ｎ＝６を表す。
【表３】
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【００９１】
５−ＨＴＰでプレ・インキュベートしたＩＶ群（Ｌ群）の血漿プロファイルは、ガボキサドールのみを投与された群（Ｋ群）のラットのものと異なった。Ｋ群のＡＵＣはＬ群のほぼ３倍の大きさであり、それはおそらく、排出速度定数Ｋｅがより小さいことが原因であった（表３）。こうした結果から、５−ＨＴＰは、ＯＡＴまたは他の輸送体との相互作用によりガボキサドールのクリアランスを妨げることが示唆される。
【００９２】
Ｇ群（１ｋｇ当たりガボキサドール０．５ｍｇ）のＡＵＣがＫ群（１ｋｇ当たりガボキサドール２．５ｍｇ）の５倍の大きさであり、また、Ｊ群（５ｍｇ／ｋｇ）のＡＵＣがＧ群のほぼ１０倍の大きさであったように、ガボキサドールについてはＡＵＣ−用量の線形性が観察された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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