(57)【要約】本発明は新たな分類のヘテロ環式化合物およびその医薬的に許容される塩、その製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＧＥ（終末糖化産物)の形成および蓄積により起こる疾患の治療におけるそれらに使用に関連する。本発明の化合物は、神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害といったＡＧＥの形成および蓄積により起こる糖尿病性および加齢性の合併症の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドまたはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１】
2012526103.tif 000032
［式中、
含窒環の点線は、
（ａ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ５−Ｃ６、もしくは（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ４−Ｃ５、もしくは（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ４およびＣ５−Ｃ６の位置における２個の二重結合、
（ｂ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３もしくは（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ４もしくは（ｉｉｉ）Ｃ４−Ｃ５もしくは（ｉｖ）Ｃ５−Ｃ６の位置における１個の二重結合、または
（ｃ）二重結合がない状態、即ち飽和環系
を表し；
Ｒ１は−ＣＯＲ３または以下の式
【化２】
2012526103.tif 000033
を有する５員ヘテロ環であり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり、一部または完全に飽和になっていてもよいヘテロ環を形成し；
Ｇ３は−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン−Ｐまたは−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン（ここで、Ｐは硫黄、酸素または窒素である）であり、ｎは０または１であり；
Ｚはｉ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘまたはｉｉ）Ｒｙであり；
ＲｘはＲ７、ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）(Ｒ１０)、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または以下の式
【化３】
2012526103.tif 000034
の１つを有する化合物であり；
Ｒｙは、水素、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ＣＨ２（ＣＯ）Ｒ１３、ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨＲ１４、ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５およびＣＨ２（ＣＯ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
各Ｒ２はそれぞれハロゲン、ＯＲ７、ＮＯ２、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ホルミル、オキソ、−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−ＳＲ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、Ｎ＝Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１４、ペルハロアルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１４、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ３は−Ｒ４−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９、または以下の式：
【化４】
2012526103.tif 000035
の１つを有する化合物であり；
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｎ（Ｒ７）−、ＯＲ６Ｏまたは−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）−（ここで、Ｒ６はアルキレンである）であり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ７、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７または
【化５】
2012526103.tif 000036
であり；
ここで、Ｒ７はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＲ７、ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ１０）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、水素、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよび化合物（ｍ）
【化６】
2012526103.tif 000037
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１において１つまたはそれ以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは独立してＯ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソおよびオキシムからなる第１の群、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルコキシルアルキル、ペルハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクリロアルキル、ヘテロシクリル、ペルハロヘテロアリール、アルコキシアルキル、チオアルキルおよびチオアリールからなる第２の群より選択される置換基で適宜置換されていてもよく（ここで、第２の群の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）およびオキシムで適宜置換されていてもよく、−ＣＯ、−（ＣＯ）Ｏ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＳＯ）−、−（ＳＯ２）、−（ＳＯ２）ＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＯ）−で適宜、独立して架橋されていてもよい）；
Ｒ１２およびＲ１３は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルコキシルアルキル、ペルハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、ペルハロヘテロシクリル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、ベンゾイル、アルコキシアルキル、チオアルキルおよびチオアリールからなる群より独立して選択され（ここで、該群の基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）；
Ｒ１４およびＲ１５は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシアリール、ペルハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ペルハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シアノヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ペルハロアリールおよびペルハロヘテロシクリルからなる群より独立して選択され（ここで、該群の置換基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）；
Ｒ１６はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはオキシムであり；
ただし、
（ｉ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３のとき、Ｚは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり；
（ｉｉ）Ｚが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、ＲｘがＯＲ７のとき、Ｒ７は水素ではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
請求項２で請求される式（Ｉ）：
【化７】
2012526103.tif 000038
［式中、
含窒環の点線は：
（ａ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ５−Ｃ６、（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ４−Ｃ５、もしくは（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ４およびＣ５−Ｃ６の間における２個の二重結合
（ｂ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３、（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ４、（ｉｉｉ）Ｃ４−Ｃ５、もしくは（ｉｖ）Ｃ５−Ｃ６の間における１個の二重結合、または
（ｃ）二重結合がない状態、即ち飽和環系
を表し；
Ｒ１は−ＣＯＲ３、または以下の式：
【化８】
2012526103.tif 000039
を有する５員ヘテロ環であり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり、一部または完全に飽和になっていてもよいヘテロ環系を形成し；
Ｇ３は−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン−Ｐまたは−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン（ここで、Ｐは硫黄、酸素または窒素である）であり、ｎは０または１であり；
Ｚはｉ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘまたはｉｉ）Ｒｙであり；
ＲｘはＲ７、ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または以下の式：
【化９】
2012526103.tif 000040
の１つを有する化合物であり；
Ｒｙは直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
各Ｒ２はそれぞれハロゲン、ＯＲ７、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソまたは−ＳＲ７であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ３は−Ｒ４−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９、または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）の１つを有する化合物であり；
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−ＯＲ６Ｏ−または−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）（ここで、Ｒ６はアルキレンである）であり；
Ｒ５は水素、アルキル、−ＣＯＲ７またはＣＯＲ１０であり；
Ｒ７はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＲ７、ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０はＨ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよび化合物（ｍ）
【化１０】
2012526103.tif 000041
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１において１つまたはそれ以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは独立してＯ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソおよびオキシムからなる第１の群、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アラルコキシルアルキル、ペルハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、ペルハロヘテロアリール、アルコキシアルキル、チオアルキルおよびチオアリールからなる第２の群より選択される置換基で適宜置換されていてもよく（ここで、第２の群の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）およびオキシムで適宜置換されていてもよく、−ＣＯ、−（ＣＯ）Ｏ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＳＯ）−、−（ＳＯ２）、−（ＳＯ２）ＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＯ）で適宜、独立して架橋されていてもよい）；
Ｒ１２およびＲ１３は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択されなる群より独立して選択され（ここで、該群の基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）；
Ｒ１４およびＲ１５は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され（ここで、該群の置換基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）；
Ｒ１６はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはオキシムであり；
ただし、
（ｉ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３のとき、Ｚは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、
（ｉｉ）Ｚが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、ＲｘがＯＲ７のとき、Ｒ７は水素ではない］
の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の含窒環がＣ２−Ｃ３およびＣ５−Ｃ６において二重結合を有する、請求項３で請求される化合物。
【請求項５】
請求項２で請求される式（Ｉ）：
【化１１】
2012526103.tif 000042
［式中、
含窒環の点線は:
（ａ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ５−Ｃ６における２個の二重結合
（ｂ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３、（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ４もしくは（ｉｉｉ）Ｃ４−Ｃ５における１個の二重結合、または
（ｃ）二重結合がない状態、即ち飽和環系
を表し；
Ｒ１は−ＣＯＲ３であり；
Ｚは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり；
ＲｘはＲ７、ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）またはＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ２はアリールであり、ｍは０または１であり；
Ｒ３は−Ｒ４−Ｒ５または−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９であり；
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−ＯＲ６Ｏ−または−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）であり（ここで、Ｒ６はアルキレンである）；
Ｒ５は水素、アルキル、−ＣＯＲ７またはＣＯＲ１０であり；
Ｒ７はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＲ７、ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ１０から選択され；
Ｒ９は、水素、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ただし、Ｚが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、ＲｘがＯＲ７のとき、Ｒ７は水素ではない］
の化合物。
【請求項６】
５−ブロモ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
エチル２−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−｛３−［５−ベンジル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
６−メチル−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
ジエチル１，１’−｛ヒドラジン−１，２−ジイルビス［カルボニルピリジン−３，１（４Ｈ）−ジイル（１−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝ジピロリジン−２−カルボキシレート；
エチル３−｛［３−｛［２−（メチルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート；
１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−フェニル−２−｛３−[（２−フェニルヒドラジニル）カルボニル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝アセトアミド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニルヒドラジンカルボキシアミド；
２−［３−｛［２−（ベンジルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−シクロプロピル−２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（５−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−｛３−[（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
２，２’−［１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（ピリジン−３，１（４Ｈ）−ジイル）］ビス［１−（チオフェン−２−イル）エタノン］；
２−［３−（５−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
Ｎ’−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−フェニルエタノン；
２−［３−（５−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−フェニルエタノン；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−（５−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−フェニルエタノン；
２−｛３−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノン；
２−｛３−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
２−｛３−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−フェニルエタノン；
２−［３−（５−ベンジル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
２−｛３−［５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）アセトアミド；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−フェニルエタノン；
２−［３−｛１−シクロヘキシル−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（４−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン；
２−｛３−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（４−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン；
２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−（３−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（４−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝アセトアミド；
２−［３−｛１−シクロヘキシル−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド；
１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン；
２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−フェニルエタノン；
２−［３−｛１−シクロヘキシル−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝アセトアミド；
２−｛３−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−｛３−［１−シクロヘキシル−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
１−（ナフタレン−２−イル）−２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン；
１−ベンジル−３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピリジン；
２−｛３−［３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
１−フェニル−２−｛３−［３−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン；
１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−｛３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン；
１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−｛３−［３−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン；
３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン；
１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−［３−｛３−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］エタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
２−［３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（ナフタレン−２−イル）エタノン；
２−［３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アセトアミド；
２−［３−ブロモ−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−［３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−オキソプロピル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
１−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
１−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［（｛１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
６−クロロ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［（メトキシカルボニル）オキシ］エチル１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
２−メトキシエチル１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート；
Ｎ−フェニル−２−［３−｛［２−（フェニルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−［３−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（ベンジルスルホニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ’−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［３−｛［２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート；
２−（｛［１−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチルベンゾエート；
１−［２−（フラン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（フラン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
２，２’−［ヒドラジン−１，２−ジイルビス（カルボニルピリジン−３，１（４Ｈ）−ジイル）］ビス（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）；
１−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
２−クロロ−Ｎ’−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［３−｛［２−（メチルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
メチル５−｛［２−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキシレート；
２−［３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
６−メチル−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［３−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
１−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
エチル１−｛［３−｛［２−（メチルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝プロリネート；
６−ヒドロキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２，６−ジヒドロキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−６−オキソ−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［３−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
２−［３−（｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−｛３−［３−（４−ブロモフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−｛３−［３−（４−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
２−［３−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
メチル｛３−[５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（２Ｚ）−２−（エテニルスルファニル）ブタ−２−エノイル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシアミド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−｛５−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
メチル｛５−［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセテート；
２−｛５−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−｛５−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセトアミド；
２−｛５−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセトアミド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−｛３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン；
２−｛３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝アセトアミド；
１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
エチル｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセテート；
２−｛５−［３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセトアミド；
１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
メチル１−｛［３−｛［２−（メチルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝プロリネート；
５−メチル−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
６−メトキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−６−(ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
６−クロロ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−メチル−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−（メチルスルファニル）−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−（ジメチルアミノ）エチル１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
２−エトキシエチル１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
４−（５−｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル；
４−（５−｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル４−メトキシベンゾエート；
６−メトキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド
からなる群より選択される請求項２で請求される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
２−［３−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシアミド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシアミド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド
からなる群より選択される、請求項５で請求される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項２−５のいずれか一項で請求される化合物、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１で請求される化合物、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
該医薬組成物が耐酸性組成物である、請求項８または９で請求される医薬組成物。
【請求項１１】
請求項２−５のいずれか一項で請求される化合物の治療上有効量を投与することにより、神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害を治療する方法。
【請求項１２】
請求項１１の方法であって、既存の疾患の症状、急性もしくは慢性の病状、または再発性の病状を軽減する方法。
【請求項１３】
請求項１で請求される化合物の治療上有効量を投与することにより、神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害を治療する方法。
【請求項１４】
神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害の治療薬の製造のための、請求項２−５のいずれか一項で請求される化合物の使用。
【請求項１５】
神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害の治療薬の製造のための、請求項１で請求される化合物の使用。
【請求項１６】
明細書に添付の実施例に基づき記載される式（Ｉ）の化合物、その製造および薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新たな分類のヘテロ環式化合物およびその医薬的に許容される塩、その製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＡＧＥ（終末糖化産物)の形成および蓄積により起こる疾患の治療におけるそれらに使用に関連する。本発明の化合物は、神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害といったＡＧＥの形成および蓄積により起こる糖尿病性および加齢性の合併症の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
１９１２年、メイラード（Maillard）はグルコースやリボースといった還元糖がタンパク質と反応し、褐色の色素を形成することを発見した。さらなる研究により、これが非可逆的非酵素的反応であり、貯蔵食糧を含むいくつかの天然における系で起こることが分かった。メイラード反応は初期および後期の２つの段階で起こる。まず、タンパク質がグルコースと反応して安定なアマドリ生成物を形成し、次いでそれが架橋され、終末糖化産物（ＡＧＥ）を形成する。殆どの場合、ＡＧＥの形成はタンパク質の褐色化および蛍光の上昇を伴う。
【０００３】
組織のタンパク質におけるＡＧＥの過剰な蓄積は、多くの糖尿病の後遺症の病因および通常の加齢の原因とされてきた（Bucala R et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 6434−6438）。高齢者の結合組織および基質成分におけるＡＧＥ形成の原因の多くは通常の加齢に伴うコラーゲンの架橋の増加であり、糖尿病において加速される。ＡＧＥは細胞の受容体を活性化することができ、種々の病態生理学的応答を開始する（Vasan et al. Nature 1996； 382 : 275−278）。
【０００４】
特に、正常人よりも血糖値が著しく高い糖尿病患者において、ヘモグロビン、水晶体クリスタリンおよびコラーゲンといったタンパク質とグルコースとの反応はＡＧＥの形成を引き起こし、それにより、真性糖尿病に伴う大血管性および微小血管性の合併症、例えば腎障害、微小血管障害、神経障害、網膜症および内皮障害が引き起こされる。さらに、塩基性線維芽細胞増殖因子などのいくつかの成長因子の活性も損なわれる。組織における正常なタンパク質と異なり、ＡＧＥ生成物のターンオーバーおよび補充の速度は遅い。実際、ＡＧＥ生成物がＲＡＧＥ（Receptor for Advanced Glycation End Products）受容体が関わる複雑な免疫反応およびいくつかの詳細が不明な免疫反応を誘発し得ることが報告されている。
【０００５】
循環血中の終末糖化産物（ＡＧＥ）はまた、リポタンパク質と結合し、それらのクリアランスを遅延する。スカベンジャー受容体による取り込みは阻害されないため、糖化反応は炎症細胞により取り込まれるリポタンパク質の割合を増加し、古典的ＬＤＬ受容体を介して肝細胞により取り込まれるものの割合を減少する。これによりアテローム斑の形成が促進され、炎症が刺激される。高脂血症により、アテローム動脈硬化症および心血管疾患死の重要なモジュレーターである酸化ＬＤＬおよび糖化ＬＤＬの形成が増加する（Veiraiah A. Angiology. 2005 Jul−Aug； 56(4):431−8）。糖化の亢進はまた、一般集団における加齢性のアテローム動脈硬化症の発症の原因ともなり得る（Bucala R. et al.1994, Proc Natl Acad Sci, 91, 9441−9445）。
【０００６】
ＡＧＥの形成および蓄積と種々の疾患との相関は多くの文献に記載されている。ＡＧＥ形成には臨床的意義があるため、体内のＡＧＥ形成の診断、予防、または破壊には多くのアプローチが用いられる。
【０００７】
ＡＧＥ形成は、標的タンパク質とグルコースの最初の反応による初期糖化産物との反応により阻害することができる。この阻害は阻害剤と初期糖化産物との反応として起こり、これに続く架橋された後期産物を形成する糖化タンパク質とさらなるタンパク質との反応を阻害すると考えられた。アミノグアニジンなどの既知の化合物はかかるメカニズムによりＡＧＥ形成の阻害に作用する。
【０００８】
いくつかの成功した治療アプローチは、インビボにおけるＡＧＥ蓄積の阻止に基づき実現された。１つのアプローチ、例えば米国特許番号4,758,583は、アミノグアニジンおよび関連化合物などの薬剤の投与による、前駆体からのＡＧＥ形成の阻害に関連する。
【０００９】
さらに、長命タンパク質におけるＡＧＥ形成にはこれらのタンパク質の架橋が関連する。ＡＧＥに関わるタンパク質の架橋は、それと反応して共有結合を切断するＮ−フェニルチアゾリウムブロミド（ＰＴＢ）などの化合物により切断されることが示されている（Vasan et al. Nature 1996； 382 : 275−278； US 5,853,703）。その作用メカニズムの性質故にゆっくりと作用するアミノグアニジンに対し、このメカニズムによる組織のＡＧＥ量の減少は比較的速やかに行われることが予想される。
【００１０】
組織、特に無症状の病理または臨床病理の原因となるレベルのＡＧＥが既に蓄積している組織においてＡＧＥレベルを制御する薬理学的アプローチでは、ＡＧＥ形成を逆行させる、またはＡＧＥを破壊する薬剤の投与が成功を収めていることが示されている。US 5,656,261およびUS 5,853,703の記載のように、インビトロおよびインビボにおいてＡＧＥ形成を逆転（または切断、または破壊）する薬剤および方法が開示される。
【００１１】
新規ＡＧＥ破壊剤であるＴＲＣ４１４９は、ＡＧＥ量を減少させることにより、糖尿病性高血圧自然発症ラットにおいて内皮および循環系の機能を保護することが見出された（Pathak P. et al, Eur Jr of Med res；2008；13；388−398）。試験的なＡＧＥ破壊剤であるＴＲＣ４１８６は、Ｏｂ−ＺＳＦ１動物モデルにおいてその糖尿病性心筋症および腎症に対する効果を調べた際、循環器系の機能を保護し、腎機能不全の重篤度を軽減した（Joshi D et al., J Cardiovasc Pharmacol；2009；54(1）；72−81）。ＡＧＥ破壊剤アラゲブリウムは、２つの第２相臨床治験（拡張期心不全を対象としたものおよび収縮期高血圧を対象としたもの）において効果的であることが見出されている。アラゲブリウムは、特により重篤度の高い患者において、循環系の機能およびコントロール不良の収縮期血圧を改善した（Bakris GL et al. Am J Hypertens；2004；17, 23S−30S）。
【００１２】
故に、ＡＧＥの蓄積を阻害および／または既存のＡＧＥを破壊する化合物は、治療への適用に最も大きな重要性を有し得る。
【００１３】
現在、ＡＧＥ形成の阻害または既存のＡＧＥの破壊は、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害において有益であると考えられる。
【００１４】
終末糖化産物（ＡＧＥ）の形成と腎障害における相関はいくつかの研究出版物で確立されている。Beisswenger PJら（Diabetes； 1995； 44(7): 824−29）はヒト糖尿病患者においてＡＧＥ濃度が早期の腎疾患の発症と相関することを示した。Makitaら（N Engl J Med. 1991； 325(12): 836−42）は、ＡＧＥペプチドの増加が腎不全の重篤度と並行することを示した。上の引用文献は終末糖化産物が糖尿病性腎障害の主な原因であることを明確に示している。
【００１５】
終末糖化産物は網膜ミューラー細胞において血管内皮増殖因子の発現を誘導し、故に、糖尿病性網膜症において眼内血管新生を促進し得ることも示されている（Hirata C et al., Biochem Biophys Res Commun. 1997； 236(3):712−5）。
【００１６】
加齢、実験的な糖尿病条件下で加速される条件に関する心血管系合併症の研究などにおいて、ＡＧＥを破壊する薬剤のポジティブな効果が明らかになった（Wolffenbuttel et al., Proc Natl Acad Sci 1998； 95(8):4630−4）。
【００１７】
終末糖化産物（ＡＧＥ）は慢性心不全（ＣＨＦ）の発症および進行に関わる因子として提唱されてきた。終末糖化産物による架橋は血管および心筋の硬化を引き起こすが、これはＣＨＦの病変形成の特徴である。さらに、ＡＧＥによる受容体の刺激は内皮の機能および心筋のカルシウム取り込みに影響し、冠動脈硬化症を持続させる可能性がある（Smith AJ et al. Ann N Y Acad Sci. 2008； 1126； 225−30）。
【００１８】
終末糖化産物がアルツハイマー病の病態と関わっていることも示唆されている（Vitek MP et al., Proc Natl Acad Sci 1994； 91(11): 4766−70）。
【００１９】
故に、ＡＧＥ形成を阻止する化合物、またはＡＧＥを破壊する化合物は、ＡＧＥが関連する障害、例えば、神経障害、網膜症、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害の治療において有用であり得る。
【００２０】
ＰＣＴ刊行物WO 01/25208およびWO 02/085897に引用される全ての特許、特許出願、および引用文献を引用によりその全体を本明細書中に取り込む。不一致が見られる場合、本発明の化合物（定義を含む）を優先する。上述の出願、即ちWO 01/25208およびWO 02/085897は、４級誘導体およびその医薬的に許容される塩を含む置換ピリジン誘導体を開示するが、それらはＡＧＥ（終末糖化産物）の形成および蓄積により起こる障害の治療に有用なものである。
【００２１】
しかしながら、WO 01/25208およびWO 02/085897に開示されるピリジニウム誘導体の必要な血中濃度の達成および／または標的部位における目的の曝露には高い投与量が必要とされることが分かっている。
【００２２】
この種の問題の解決するための様々なアプローチが当業者に周知である。中でも、プロドラッグ戦略または方法論が薬剤の性質を大幅に改善すること、または薬剤の薬理的もしくは薬物動態的性質における固有の欠陥を克服することが知られている。塩形成、エステル形成、コンジュゲートまたは錯体の形成、アミド形成といった親薬剤の再形成の条件の調節における選択肢を提供する様々なプロドラッグ戦略が存在する。
【００２３】
驚くべきことに、本発明の発明者らは、本発明の還元化合物により、投与に際し、WO 01/25208およびWO 02/085897に開示されるピリジニウム誘導体と比べてはるかに少ない投与量において目的の血中濃度および／または標的組織部位における曝露が得られる事を発見した。
【発明の概要】
【００２４】
本発明の第１の実施態様において、新たな分類の複素環式化合物およびその医薬的に許容される塩が提供され、それらは糖尿病性および加齢性の合併症の管理、ならびに特に真性糖尿病の合併症、例えば、神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害の治療に有用である。
【００２５】
本発明の別の実施態様の１つにおいて、ＡＧＥ破壊および／または阻害作用を示す新たな分類の複素環式化合物およびその医薬的に許容される塩が提供される。
【００２６】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、ＡＧＥ破壊および／または阻害作用を示す新たな分類の複素環式化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法が提供される。
【００２７】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、新たな分類の複素環式化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体またはかかる組成物の製造に通常用いられる別の媒体を含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、新たな分類の複素環式化合物を含む医薬組成物であって、該組成物が耐酸性組成物である医薬組成物が提供される。
【００２９】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、治療上有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することによる、ＡＧＥの形成および蓄積により起こる病態の治療方法が提供される。
【００３０】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、治療上有効量の本発明の化合物を哺乳類に投与することによる、神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害の治療方法が提供される。
【００３１】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、治療上有効量の本発明の化合物を１つまたはそれ以上の別のＡＧＥ破壊剤／阻害剤および／または抗糖尿病薬との組み合わせで哺乳類に投与することによる、ＡＧＥ形成および蓄積により引き起こされる病状の治療方法が提供される。
【００３２】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、ＡＧＥ形成および蓄積により引き起こされる病状の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【００３３】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、ＡＧＥの形成および蓄積により引き起こされる神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用が提供される。
【００３４】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、ＡＧＥの形成または蓄積により引き起こされる病状の治療のための薬剤の製造における、１つまたはそれ以上の別のＡＧＥ破壊剤／阻害剤および／または抗糖尿病薬との組み合わせての本発明の化合物の使用が提供される。
【００３５】
本発明の実施態様の別の１つにおいて、治療上有効量の投与による、ＡＧＥの形成または蓄積により引き起こされる神経障害、腎障害、微小血管障害、高血圧、心不全、網膜症、アテローム動脈硬化症、アルツハイマー病および皮膚科障害の治療に適した本発明の化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１はリファレンス化合物−Ｔおよび化合物番号１００をＷｉｓｔａｒラットに投与した場合の単回投与の薬物動態のグラフを示す。
【図２】図２はリファレンス化合物−Ｔおよび化合物番号１００をイヌに投与した場合の単回投与の薬物動態のグラフを示す。
【００３７】
（発明の詳細な説明）
実施態様の１つにおいて、本発明は式（Ｉ）： 
【化１】
2012526103.tif 000002
［式中、
含窒環の点線は、
（ａ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ５−Ｃ６、（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ４−Ｃ５、もしくは（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ４およびＣ５−Ｃ６における２個の二重結合、
（ｂ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３、（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ４、（ｉｉｉ）Ｃ４−Ｃ５、もしくは（ｉｖ）Ｃ５−Ｃ６における１個の二重結合、または
（ｃ）二重結合がない状態、即ち飽和環系
を表し；
Ｒ１は−ＣＯＲ３または以下の式：
【化２】
2012526103.tif 000003
を有する５員のヘテロ環であり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり、部分的に飽和でも完全に飽和でもよいヘテロ環系を形成し；
Ｇ３は−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン−Ｐまたは−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン（ここで、Ｐは硫黄、酸素または窒素である）であり、ｎは０または１であり；
Ｚはｉ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘまたはｉｉ）Ｒｙであり；
ＲｘはＲ７、ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または以下の式：
【化３】
2012526103.tif 000004
の１つを有する化合物であり；
Ｒｙは水素、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ＣＨ２（ＣＯ）Ｒ１３、ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨＲ１４、ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５およびＣＨ２（ＣＯ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
各Ｒ２はハロゲン、ＯＲ７、ＮＯ２、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ホルミル、オキソ、−ＮＲ７Ｒ１０、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−ＳＲ７、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、Ｎ＝Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１４、ペルハロアルキル、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１４、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはアラルキルであり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ３は−Ｒ４−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９、または以下の式：
【化４】
2012526103.tif 000005
を有する化合物であり；
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＲ６Ｏまたは−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）−（ここで、Ｒ６はアルキレンである）であり；
Ｒ５は水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ７、−ＣＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、または
【化５】
2012526103.tif 000006
であり；
Ｒ７はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＲ７、ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ１０；
Ｒ９は水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１０、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ１０）および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０はＨ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ１１は水素、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよび化合物（ｍ）
【化６】
2012526103.tif 000007
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１において１つまたはそれ以上のヘテロ原子が存在するとき、それらは独立してＯ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソおよびオキシムからなる第１の群、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルコキシルアルキル、ペルハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、ペルハロヘテロアリール、アルコキシアルキル、チオアルキルおよびチオアリールからなる第２の群より選択される置換基で適宜置換されていてもよく（ここで、第２の群の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）およびオキシムで適宜置換されていてもよく、−ＣＯ、−（ＣＯ）Ｏ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＳＯ）−、−（ＳＯ２）、−（ＳＯ２）ＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＯ）で適宜、独立して架橋されていてもよい）；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルコキシルアルキル、ペルハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、ペルハロヘテロシクリル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアリール、ベンゾイル、アルコキシアルキル、チオアルキルおよびチオアリール（ここで、該群の基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アルコキシアリール、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシアリール、ペルハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ペルハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シアノヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ペルハロアリールおよびペルハロヘテロシクリル（ここで、該群の置換基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ１６はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはオキシムから選択され；
ただし、
（ｉ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３のとき、Ｚは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり；
（ｉｉ）Ｚが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、ＲｘがＯＲ７のとき、Ｒ７は水素ではない］
の新たな分類のヘテロ環式化合物、およびその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３８】
本発明における新たな分類のヘテロ環式化合物およびその医薬的に許容される塩の中で特に興味深いものの一群は以下である:
５−ブロモ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１）；
エチル２−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート（化合物番号２）；
２−［４−｛［（３−｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］スルファニル}ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号３）；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号４）；
２−｛３−［５−ベンジル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号５）；
１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号６）；
１−［２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号７）；
６−メチル−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号８）；
１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号９）；
ジエチル１，１’−｛ヒドラジン−１，２−ジイルビス［カルボニルピリジン−３，１（４Ｈ）−ジイル（１−オキソエタン−２，１−ジイル）］｝ジピロリジン−２−カルボキシレート（化合物番号１０）；
エチル３−｛［３−｛［２−（メチルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート（化合物番号１１）；
１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１２）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（４−ニトロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４）；
Ｎ−フェニル−２−｛３−[（２−フェニルヒドラジニル）カルボニル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝アセトアミド（化合物番号１５）；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート（化合物番号１６）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１９）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号２０）；
Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号２１）；
２−｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニルヒドラジンカルボキシアミド（化合物番号２２）；
２−［３−｛［２−（ベンジルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物番号２３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボヒドラジド（化合物番号２４）；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号２５）；
Ｎ’−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号２６）；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号２７）；
２−（｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）エチルベンゾエート（化合物番号２８）；
Ｎ−シクロプロピル−２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセトアミド（化合物番号２９）；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（５−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号３０）；
２−［３−｛３−[（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号３１）；
２−［３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物番号３２）；
２，２’−［１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（ピリジン−３，１（４Ｈ）−ジイル）］ビス［１−（チオフェン−２−イル）エタノン］（化合物番号３３）；
２−［３−（５−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号３４）；
２−［３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号３５）；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号３６）；
Ｎ’−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号３７）；
２−［３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−フェニルエタノン（化合物番号３８）；
２−［３−（５−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物番号３９）；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−フェニルエタノン（化合物番号４０）；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号４１）；
２−［３−（５−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−フェニルエタノン（化合物番号４２）；
２−｛３−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号４３）；
２−｛３−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物番号４４）；
２−｛３−［５−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−フェニルエタノン（化合物番号４５）；
２−［３−（５−ベンジル−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物番号４６）；
２−｛３−［５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号４７）；
２−［３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）アセトアミド（化合物番号４８）；
２−［３−｛５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−フェニルエタノン（化合物番号４９）；
２−［３−｛１−シクロヘキシル−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（４−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号５０）；
２−｛３−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（４−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号５１）；
２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号５２）；
２−［３−（３−ベンジル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（４−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号５３）；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝アセトアミド（化合物番号５４）；
１−フェニル−２−［３−（フェニルカルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］エタノン（化合物番号５５）；
２−［３−｛１−シクロヘキシル−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（化合物番号５６）；
１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン（化合物番号５７）；
２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−フェニルエタノン（化合物番号５８）；
２−［３−｛１−シクロヘキシル−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号５９）；
Ｎ−シクロプロピル−２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝アセトアミド（化合物番号６０）；
２−｛３−［３−（２−シクロヘキシルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号６１）；
２−｛３−［１−シクロヘキシル−３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号６２）；
１−［２−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号６３）；
１−（ナフタレン−２−イル）−２−｛３−［３−（フェノキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン（化合物番号６４）；
１−ベンジル−３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピリジン（化合物番号６５）；
２−｛３−［３−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号６６）；
１−フェニル−２−｛３−［３−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン（化合物番号６７）；
１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−｛３−［３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン（化合物番号６８）；
１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−｛３−［３−（３−フェノキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝エタノン（化合物番号６９）；
３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン（化合物番号７０）；
１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−［３−｛３−［（フェニルスルファニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］エタノン（化合物番号７１）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号７２）；
２−［３−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号７３）；
２−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（ナフタレン−２−イル）エタノン（化合物番号７４）；
２−［３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アセトアミド（化合物番号７５）；
２−［３−ブロモ−５−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号７６）；
２−［３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号７７）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号７８）；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−｛［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号７９）；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号８０）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号８１）；
プロパン−２−イル１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号８２）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−オキソプロピル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号８３）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号８４）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号８５）；
プロパン−２−イル１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号８６）；
メチル１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号８７）；
Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号８８）；
Ｎ−ブチル−１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号８９）；
ブチル１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号９０）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号９１）；
１−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号９２）；
１−（２−ヒドラジニル−２−オキソエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号９３）；
ブチル１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号９４）；
Ｎ−ブチル−１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号９５）；
２−［（｛１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート（化合物番号９６）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号９７）；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号９８）；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号９９）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１００）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１０１）；
１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１０２）；
６−クロロ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１０３）；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート（化合物番号１０４）；
２−［（メトキシカルボニル）オキシ］エチル１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号１０５）；
２−メトキシエチル１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号１０６）；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート（化合物番号１０７）；
Ｎ−フェニル−２−［３−｛［２−（フェニルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセトアミド（化合物番号１０８）；
２−［３−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物番号１０９）；
Ｎ−フェニル−２−［４−｛［２−（フェニルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセトアミド（化合物番号１１０）；
２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号１１１）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１１２）；
Ｎ’−（ベンジルスルホニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１１３）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１１４）；
Ｎ’−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１１５）；
２−［３−｛［２−（３−シクロヘキシルプロパノイル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物番号１１６）；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート（化合物番号１１７）；
２−（｛［１−（４−エトキシ−２，４−ジオキソブチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチルベンゾエート（化合物番号１１８）；
１−［２−（フラン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（｛１−［２−（フラン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１１９）；
１−［２−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１２０）；
２，２’−［ヒドラジン−１，２−ジイルビス（カルボニルピリジン−３，１（４Ｈ）−ジイル）］ビス（Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）（化合物番号１２１）；
１−｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝−４−フェニルブタン−１，３−ジオン（化合物番号１２２）；
１−［２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１２３）；
２，２’−［ヒドラジン−１，２−ジイルビス（カルボニルピリジン−３，１（４Ｈ）−ジイル）］ビス[Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド]（化合物番号１２４）；
２−クロロ−Ｎ’−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１２５）；
２−［３−｛［２−（メチルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）アセトアミド（化合物番号１２６）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１２７）；
１−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］−４−フェニルブタン−１，３−ジオン（化合物番号１２８）；
２，２’−［ヒドラジン−１，２−ジイルビス（カルボニルピリジン−３，１（４Ｈ）−ジイル）］二酢酸（化合物番号１２９）；
５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１３０）；
メチル５−｛［２−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−２−カルボキシレート（化合物番号１３１）；
２−［３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号１３２）；
１，３−ビス[１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル］尿素（化合物番号１３３）；
６−メチル−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１３４）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（プロパン−２−イルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１３５）；
Ｎ，Ｎ’−ビス｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシアミド（化合物番号１３６）；
２−［３−（５−ベンジル−１，２−オキサゾール−３−イル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号１３７）；
１−［２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１３８）；
エチル１−｛［３−｛［２−（メチルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝プロリネート（化合物番号１３９）；
６−ヒドロキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４０）；
２，６−ジヒドロキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４１）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−６−オキソ−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４２）；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４４）；
２−［３−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物番号１４５）；
２−［３−（｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物番号１４６）；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４７）；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１４８）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４９）；
Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１５０）；
５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１５１）；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１５２）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（チオフェン−２−イルカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１５３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１５４）；
２−｛３−［３−（４−ブロモフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号１５５）；
２−｛３−［３−（４−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物番号１５６）；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１５７）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１５８）；
２−［３−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物番号１５９）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６０）；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６１）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６２）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６４）；
Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６５）；
メチル｛３−[５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（化合物番号１６６）；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６７）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６８）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６９）；
Ｎ’−［（２Ｚ）−２−（エテニルスルファニル）ブタ−２−エノイル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７０）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシアミド（化合物番号１７１）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７２）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７４）；
Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７５）；
２−｛５−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号１７６）；
メチル｛５−［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセテート（化合物番号１７７）；
２−｛５−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号１７８）；
２−｛５−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセトアミド（化合物番号１７９）；
２−｛５−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセトアミド（化合物番号１８０）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８１）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８２）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８４）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８５）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８６）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８７）；
２−｛３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（化合物番号１８８）；
２−｛３−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリジン−１（４Ｈ）−イル｝アセトアミド（化合物番号１８９）；
１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１９０）；
エチル｛５−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセテート（化合物番号１９１）；
２−｛５−［３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝アセトアミド（化合物番号１９２）；
１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１９３）；
メチル１−｛［３−｛［２−（メチルスルホニル）ヒドラジニル］カルボニル｝ピリジン−１（４Ｈ）−イル］アセチル｝プロリネート（化合物番号１９４）；
５−メチル−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１９５）；
６−メトキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１９６）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−６−(ピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１９７）；
６−クロロ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１９８）；
２−メチル−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１９９）；
２−（メチルスルファニル）−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号２００）；
２−（ジメチルアミノ）エチル１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号２０１）；
２−エトキシエチル１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（化合物番号２０２）；
４−（５−｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル（化合物番号２０３）；
４−（５−｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル（化合物番号２０４）；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル４−メトキシベンゾエート（化合物番号２０５）；
６−メトキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号２０６）
およびその医薬的に許容される塩。
【００３９】
本発明の態様の別の１つにおいて、式（Ｉ）：
【化７】
2012526103.tif 000008
［式中、
含窒環の点線は
（ａ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ５−Ｃ６、（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ４−Ｃ５、もしくは（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ４およびＣ５−Ｃ６における２個の二重結合、
（ｂ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３、（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ４、（ｉｉｉ）Ｃ４−Ｃ５、もしくは（ｉｖ）Ｃ５−Ｃ６における１個の二重結合、あるいは
（ｃ）二重結合がない状態、即ち飽和環系
を表し；
Ｒ１は−ＣＯＲ３、または以下の式
【化８】
2012526103.tif 000009
を有する５員ヘテロ環であり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり、部分的に飽和でも完全に飽和でもよいヘテロ環系を形成し；
Ｇ３は−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン−Ｐまたは−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン（ここで、Ｐは硫黄、酸素または窒素である）であり、ｎは０または１であり；
Ｚはｉ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘまたはｉｉ）Ｒｙであり；
ＲｘはＲ７、ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または以下の式
【化９】
2012526103.tif 000010
の１つを有する化合物であり；
Ｒｙは直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
各Ｒ２はハロゲン、ＯＲ７、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、または−ＳＲ７であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ３は−Ｒ４−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９、または上と同義の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）の１つを有する化合物であり；
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−ＯＲ６Ｏ−または−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）（ここで、Ｒ６はアルキレンである）であり；
Ｒ５は水素、アルキル、−ＣＯＲ７またはＣＯＲ１０であり；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＲ７、ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ１０から選択され；
Ｒ９は水素、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０はＨ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよび化合物（ｍ）
【化１０】
2012526103.tif 000011
からなる群より選択され、ここでＲ１１において１つまたはそれ以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは独立してＯ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソおよびオキシムからなる第１の群、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アラルコキシルアルキル、ペルハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、ペルハロヘテロアリール、アルコキシアルキル、チオアルキルおよびチオアリールからなる第２の群より選択される置換基で適宜置換されていてもよく（ここで、第２の群の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）およびオキシムで適宜置換されていてもよく、−ＣＯ、−（ＣＯ）Ｏ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＳＯ）−、−（ＳＯ２）、−（ＳＯ２）ＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＯ）−で適宜、独立して架橋されていてもよい）；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され（ここで、該群の基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）；
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され（ここで、該群の置換基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）；
Ｒ１６はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはオキシムであり；
ただし、
（ｉ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３のとき、Ｚは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、
（ｉｉ）Ｚが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、ＲｘがＯＲ７のとき、Ｒ７は水素ではない］
の新たな分類のヘテロ環式化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４０】
本発明の態様の別の１つにおいて、式（Ｉ）：
【化１１】
2012526103.tif 000012
［式中、
含窒環における点線はＣ２−Ｃ３およびＣ５−Ｃ６で二重結合を有することを表し；
Ｒ１は−ＣＯＲ３、または以下の式
【化１２】
2012526103.tif 000013
を有する５員ヘテロ環であり；
Ｇ１およびＧ２は独立してＮ、ＮＨ、ＮＲ１２、ＳまたはＯであり、部分的に飽和でも完全に飽和でもよいヘテロ環系を形成し；
Ｇ３は−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン−Ｐまたは−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレンであり（ここで、Ｐは硫黄、酸素または窒素である）、ｎは０または１であり；
Ｚはｉ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘまたはｉｉ）Ｒｙであり；
ＲｘはＲ７、ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または以下の式
【化１３】
2012526103.tif 000014
の１つを有する化合物であり；
Ｒｙは直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
各Ｒ２はハロゲン、ＯＲ７、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソまたは−ＳＲ７であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ３は−Ｒ４−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９、または上と同義の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）または（ｊ）の１つを有する化合物であり；
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−ＯＲ６Ｏ−または−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）（ここで、Ｒ６はアルキレンである）であり；
Ｒ５は水素、アルキル、−ＣＯＲ７またはＣＯＲ１０であり；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＲ７、ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ１０であり；
Ｒ９は水素、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０はＨ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルおよび化合物（ｍ）
【化１４】
2012526103.tif 000015
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１１において１つまたはそれ以上のヘテロ原子が存在する場合、それらは独立してＯ、Ｎ、またはＳであり、Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソおよびオキシムからなる第１の群、または直鎖もしくは分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロシクロアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロシクリル、アラルコキシルアルキル、ペルハロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ペルハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、ペルハロヘテロアリール、アルコキシアルキル、チオアルキルおよびチオアリールからなる第２の群より選択される置換基で適宜置換されていてもよく（ここで、第２の群の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）およびオキシムで適宜置換されていてもよく、−ＣＯ、−（ＣＯ）Ｏ−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１４−、−Ｏ−、−Ｓ−、−（ＳＯ）−、−（ＳＯ２）、−（ＳＯ２）ＮＨ−、または−ＮＨ（ＣＯ）−で適宜、独立して架橋されていてもよい）；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され（ここで、該群の基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）；
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、直鎖または分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択され（ここで、該群の置換基はＲ１６で適宜置換されていてもよい）；
Ｒ１６はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、またはオキシムであり；
ただし、
（ｉ）Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ３のとき、Ｚは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、
（ｉｉ）Ｚが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、ＲｘがＯＲ７のとき、Ｒ７は水素ではない］
の新たな分類のヘテロ環式化合物、およびその医薬的に許容される塩が提供される。
【００４１】
本発明の態様の別の１つにおいて、式（Ｉ）：
【化１５】
2012526103.tif 000016
［式中、
含窒環の点線は、
（ａ）Ｃ２−Ｃ３およびＣ５−Ｃ６における２個の二重結合、
（ｂ）（ｉ）Ｃ２−Ｃ３、（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ４もしくは（ｉｉｉ）Ｃ４−Ｃ５における１個の二重結合、または
（ｃ）二重結合がない状態、即ち飽和環系を表し；
Ｒ１は−ＣＯＲ３であり；
Ｚは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり；
ＲｘはＲ７、ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１０）またはＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ２はアリールであり、ｍは０または１であり；
Ｒ３は−Ｒ４−Ｒ５または−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｒ９であり；
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ７）Ｒ６Ｏ−、−ＯＲ６Ｏ−または−ＯＲ６Ｎ（Ｒ７）であり（ここで、Ｒ６はアルキレンである）；
Ｒ５は水素、アルキル、−ＣＯＲ７またはＣＯＲ１０であり；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はＲ７、ＯＲ７またはＮＲ７Ｒ１０であり；
Ｒ９は水素、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０およびＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０はＨ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され；
ただし、
Ｚが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘであり、ＲｘがＯＲ７のとき、Ｒ７は水素ではない］
の新たな分類のヘテロ環式化合物、およびその医薬的に許容される塩が提供される。
【００４２】
本発明の態様の別の１つにおいて、
１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号６）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１００）；
２−［（｛１−［２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチルベンゾエート（化合物番号１０７）；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４４）；
２−［３−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヒドラジニル｝カルボニル）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ−フェニルアセトアミド（化合物番号１４５）；
Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４７）；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１４８）；
５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１５１）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（化合物番号１５８）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６０）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６２）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６４）；
Ｎ’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６５）；
１−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６７）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６８）；
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−Ｎ’−（フェニルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１６９）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（｛１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）ヒドラジンカルボキシアミド（化合物番号１７１）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７２）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１７４）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８１）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８２）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８３）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８４）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８５）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８６）；
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８７）
からなる群より選択される化合物、およびその医薬的に許容される塩が提供される。
【００４３】
本発明の別の態様の１つにおいて、化合物Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドおよびその医薬的に許容される塩が提供される。
【００４４】
（定義）
本発明の記載（特に、下の請求項）に関連する用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の使用は、特に指定がない場合、または文脈と明らかに矛盾しない場合、単数形および複数形の両方を包含すると意図される。
【００４５】
本発明で用いられる用語「化合物」は、本発明で開示される一般式に包含されるいずれの化合物をも意味する。本発明の化合物は立体異性体、位置異性体、二重結合異性体（即ち、幾何異性体）などのアトロプ異性体として存在してもよい。故に、本発明で記載される化学構造は記載される化合物の全ての立体異性体、例えば立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性的に純粋）および立体異性体の混合物を包含する。該化合物はまた、エノール形、ケト形およびそれらの混合物といったいくつかの互変異性体の形態で存在してもよい。故に、本発明に記載される化学構造は記載の化合物の全ての存在可能な互変異性体を包含する。本発明の化合物はまた、１つまたはそれ以上の原子が自然界で通常見られる原子量とは異なる原子量を有する同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏである。該化合物は非溶媒和された形態および溶媒和された形態（例えば水和物）で存在してもよい。一般的に、化合物は水和または溶媒和され得る。いくつかの化合物は、結晶またはアモルファスな形態などの多形（多形体）を示すことがある。通常、全ての物理的形状が本発明で考慮される使用に同等であり、本発明の範囲に包含されると意図される。
【００４６】
用語「位置異性体」は当業者に周知の用語であり、Organic Synthesis , Smith, M., (McGraw Hill) 1994（21ページ目）などの教科書において、「同一の実験式を有するが、原子の結合が異なる（異なる結合性）２つまたはそれ以上の分子」と定義される。
【００４７】
用語「アトロプ異性体」は、本発明で用いられるように、不斉要素が分子の面または軸に位置する立体異性体を意味する。
【００４８】
本発明で用いられるように、用語「多形体」は同じ化学式、塩タイプを有し、同じ水和物／溶媒和物の形態を有するが、異なる結晶学的性質を有する化合物に関連する。
【００４９】
本発明で用いられるように、用語「水和物」は該分子に結合したいくつかの水分子を有する化合物に関連する。
【００５０】
本発明で用いられるように、用語「溶媒和物」は該分子に結合したいくつかの溶媒分子を有する化合物に関連する。
【００５１】
「医薬的に許容される塩」は、無毒な酸または塩基付加塩を形成することにより変更された化合物を意味し、さらに、かかる化合物およびかかる塩の水和物といった医薬的に許容される溶媒和物を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、例えば、アミンなどの塩基性残基のミネラルまたは有機酸付加塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機付加塩；など、および上記の塩を１つまたはそれ以上含む好ましくはである。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒な無機および有機酸から形成される親化合物の無毒な塩および４級アミンの塩を含む。例えば、無毒な酸の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩；ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などといった金属塩を含む許容される別の無機塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などといったアルカリ土類金属塩、および上記の１つまたはそれ以上を含む混合物である。医薬的に許容される有機塩は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、カプリン酸、シクラミン酸、グルコン酸、ドデシル硫酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）、などの有機酸から調製される塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩；および上記の塩の１つまたはそれ以上を含む混合物である。
【００５２】
本発明で用いられるように、「アルキル」は、適宜置換されていてもよく、炭素−炭素一重結合で連結され、互いに連結した１から８個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。該アルキル炭化水素基は直鎖、分枝鎖または環状、飽和または不飽和でもよい。置換基が存在する場合、該置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールである。実施態様の１つにおいては、３個の置換基しか存在しない。
【００５３】
本発明で用いられるように、用語「アルキレン」は、適宜置換されていてもよい特定の数の炭素を有する直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を意味し、例えば、本発明で用いられるように。用語「Ｃ１−Ｃ３アルキレン」および「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」は、上で定義されるように、少なくとも１個、最大で３または６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキレン基を意味する。置換基は、もし存在する場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、Ｏおよびアリールである。
【００５４】
単独または他の基に付随して用いられる用語「アルケニル」は、指定の数の炭素原子を有し、非置換または適宜置換されていてもよい不飽和（＝）の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６アルケニル」は該構造に３から６個の炭素を含むいずれのアルケニル基を意味する。アルケニルは直鎖でも分枝鎖でもよい。
【００５５】
単独または他の基に付随して用いられる用語「アルキニル」は、指定の数の炭素原子を有し、非置換または適宜置換されていてもよい不飽和（≡）の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６アルキニル」は該構造に３から６個の炭素を有するいずれのアルキニル基を意味する。アルキニルは直鎖でも分枝鎖でもよい。
【００５６】
「アルコキシ」は、親化合物部位と酸素橋を介して結合している上と同義のアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、Ｎ−プロポキシ、Ｎ−ブトキシ、Ｎ−ペンチルオキシ、Ｎ−ヘキシルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシなどである。
【００５７】
「シクロアルキル」は、指定の数の炭素原子を有し、非置換または適宜置換されていてもよい飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は該構造に３から６個の炭素を含むいずれのシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
本発明で用いられるように、用語「シクロアルケニル」は、指定の数の炭素原子および最大３個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式炭素環を意味する。例えば、「シクロアルケニル」はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。
用語「アリール」は、芳香族基、例えば、非置換または適宜置換されていてもよい６から１０員の単環式または二環式環系を意味する。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチルなどである。該環が置換される場合、置換基はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される。
【００５９】
本発明で用いられるように、用語「ヘテロシクリル」は、不飽和、完全に飽和または部分的に飽和の環系であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたはそれ以上の、好ましくは１から３個のヘテロ原子および好ましくは３から１８個の環原子を含み、置換または非置換でもよい単環式、二環式または三環式の炭化水素基を意味する。用語「ヘテロシクリル」はまた、「ヘテロアリール」部位を含む。該環系が置換される場合、置換基はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル、ヒドロキシル、アミノ、エステル、ニトロおよびアルコキシからなる群より選択される。
【００６０】
本発明で用いられるように、用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
【００６１】
本発明で用いられるように、用語「ビシクロアルキル」は２個の環に配置された炭素原子を有するアルキルを意味する。例えば、デカヒドロナフチル、ノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルである。
【００６２】
本発明で用いられるように、用語「ビシクロアルケニル」は、２個の環に配置された炭素原子を有するアルケニルを意味する。例えば、ノルボルネニルおよび５，６，７，８−オクタヒドロナフチルである。
【００６３】
用語「ペルハロアルキル」は、特に断らない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子（ここで、ｍ’は該アルキル基の炭素原子の総数である）で置換されたアルキルを意味する。
【００６４】
本発明で用いられるように、用語「チオアルキル」は、−Ｓ−アルキル−部分（アルキルは上と同義である）を意味する。
【００６５】
用語「チオアリール」は、単独または組み合わせて本明細書中で用いられるように、式アリール−Ｓ−基（用語「アリール」は上と同義である）を意味する。
【００６６】
本明細書中に記載される全ての置換基(Ｒ１、Ｒ２．．．．）、およびそれらをさらに置換する置換基は、安定な化合物を形成するいずれのヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していてもよい。
【００６７】
本発明で用いられるように、用語「哺乳類」はヒト、またはサル、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどの動物を意味する。
【００６８】
本明細書と関連して、用語「治療する」または「治療」は、特に異なる指定がない限り、「予防」を包含する。本明細書中における用語「治療する」または「治療」は、治療上有効量の本発明の化合物を、急性もしくは慢性の先行疾患の病状または再発する症状を軽減するために投与することをさらに包含する。この定義はまた、再発する症状の予防療法および慢性の障害の持続的な治療も包含する。
【００６９】
熟語「治療上有効量」は、疾患の治療のために患者に投与された際に、かかる疾患の治療に有効である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、投与方法、疾患およびその重篤度、治療対象の患者の年齢、体重などに依存して異なるであろう。
【００７０】
本明細書および付属の請求項を通して、単語「comprise」および「include」ならびにその変化形（例えば、「comprises」、「comprising」、「includes」、「including」）は、文脈上別の解釈をする必要のある場合を除き、包括的に解釈されるべきであることは明らかである。即ち、これらの単語の使用は特に記載されなくとも要素（単数または複数）が含まれることを示唆する。
【００７１】
本明細書中で示されるように、本発明の化合物の命名法はACD／Labs. Name Pro−Version 12.0（ACD/Lab、Advanced Chemistry Development Inc.から）に基づく。
【００７２】
医薬組成物
本発明の別の実施態様の１つにおいて、治療上有効量の１つもしくはそれ以上の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬的賦形剤または目的に適した別の媒体を含む医薬組成物が提供される。治療上有効量の本発明の化合物を単独または組み合わせでいずれの製剤にもよらず直接投与することは可能であるが、医薬的に許容される賦形剤および少なくとも１つの活性成分を含む医薬投与剤形の形態で化合物を投与することが一般的である。かかる投与剤形は種々の投与経路、例えば、経口、局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、肺、口腔内、舌下などにより投与され得る。
【００７３】
経口組成物は、固体または液体の投与剤形でもよい。固体の投与剤形は、例えば、ペレット製剤、パウチ製剤（pouches）、サシェ製剤、または錠剤、多重粒子単位、カプセル（軟または硬ゼラチン）剤などの個別の単位を含んでいてもよい。液体の投与剤形は、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン剤、液剤、シロップ剤などでもよい。かかる医薬組成物は、活性成分に加え、希釈剤、崩壊剤、結合剤、溶解剤、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、キレート剤、アルカリ化剤、安定化剤、香料、甘味料、着色料などの賦形剤を含んでいてもよい。適切な賦形剤の例は、乳糖、セルロースおよびその誘導体（結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなど）、リン酸水素カルシウム、マンニトール、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、様々なゴム（アラビアゴム、トラガカント、キサンタンなど）、アルギン酸およびその誘導体、ソルビトール、デキストロース、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ミネラル油、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース、種々の乳化剤（ポリエチレングリコール、ソルビトール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルブロック共重合体、ポリエトキシ化脂肪酸モノエステル、ジエステル）、およびその混合物である。
【００７４】
アルカリ化剤は、１つまたはそれ以上のアミノ酸、アミノ酸エステル、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、および医薬的に許容される酸による塩でもよい。１つまたはそれ以上のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩といった無機アルカリ化剤でもよい。
【００７５】
本明細書中に記載される緩衝剤は、限定されないが、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酒石酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、例えば水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物であり、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムが好ましい。
【００７６】
注射用の滅菌製剤は、一般的な薬務に基づき、活性物質を注射用の媒体、例えば、注射用水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコールおよび他のグリコール類、アルコール、ゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油といった天然の植物油もしくはオレイン酸エチルといった合成の脂質媒体などの媒体に溶解または懸濁することにより製剤化することができる。必要に応じて、緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、湿潤剤、錯化剤（セルロース誘導体、ペプチド、ポリペプチドおよびシクロデキストリンなど）などを組み込んでもよい。
該投与剤形は、速放性の投与剤形に加えて、活性成分の徐放性、遅延放出性、または放出制御性を有し得る。
【００７７】
当然のことながら、治療効果の達成に必要な活性成分の量は、特定の化合物、投与経路、治療対象、および治療の対象となる特定の障害または疾患により異なる。本発明の化合物は、経口または非経口投与経路により、１日当たり０．００１から１５００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０１から１５００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．１から１５００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１日当たり０．１から５００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与されてもよい。個別の単位で提供される錠剤または他の剤形は、かかる投与量において有効な量の化合物、またはその倍数として、例えば１ｍｇから１５００ｍｇ、通常１ｍｇから５００ｍｇのを含む投与単位として含んでいてもよい。
【００７８】
別の実施態様の１つにおいて、本発明の医薬組成物は耐酸性製剤、例えば、本発明の化合物の腸溶性コーティング製剤、または１つもしくはそれ以上の緩衝剤もしくはアルカリ化剤を含む製剤である。
【００７９】
別の実施態様の１つにおいて、本発明の医薬組成物は、界面活性剤（非イオン性、陰イオン性、カチオン性）、錯化剤（シクロデキストリン）、親水性重合体（セルロース重合体、ポビドン、コポビドン、ＮａＣＭＣなど）、ｐＨ調整剤から選択される１つまたはそれ以上の溶解剤を含む速溶解性製剤である。速溶解性製剤は、直接打錠、乾式造粒、湿式造粒、押し出し、メルト造粒、固体分散、噴霧乾燥、流動造粒、ホットメルト押し出し、共沈などにより製造することができる。
【００８０】
本発明の化合物は医薬品において単一の活性成分として用いることができるが、１つまたはそれ以上の別の活性成分との組み合わせで用いることもできる。かかる別の活性薬剤は本発明の化合物でもよく、あるいは、例えば、ＡＧＥ破壊剤／阻害剤、抗糖尿病薬、抗肥満薬、降圧薬もしくは脂質低下薬、または別の医薬的活性物質といった異なる治療薬剤でもよい。
【００８１】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関連する。
【００８２】
下のスキーム−Ｉは、本発明の化合物の合成を開示するために提供される。
【００８３】
かくして、本発明の化合物は下のスキーム−Ｉの記載のように合成することができる。
【００８４】
一般式（Ｉ）の化合物は、限定されないが、例えば、中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を通して得られる式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、および（Ｉｇ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＺは上と同義であり、Ｘはハロゲンである）である。
【化１６】
2012526103.tif 000017
試薬／条件：ａ）ＤＭＦ、８０℃；ｂ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ピリジン；またはＮＡＤＨ、メタノール；ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＴＥＡ、ＭｅＯＨ；ｄ）ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＯＨ；ｅ）ＫＨ２ＰＯ４バッファー；ｆ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ
【００８５】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものでもよく、当業者に周知の方法により製造されたものでもよい。
【００８６】
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、WO/01/25209 A1の記載と同様の条件を用いて式（ＩＩＩ）の適切なハライドと反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００８７】
ｂ）式（Ｉａ）の化合物は、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、２，６−ルチジン、２−クロロピリジン、４−メトキシピリジン、ジクロロメタン、ジグリム、キノリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、２−メトキシエタノール、ジメチルアセトアミド、または１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびジオキサン、ピリジン、ニトロメタン、水またはＤＭＦからなる群より選択される１つもしくはそれ以上の溶媒の組み合わせといった適切な溶媒系において、式（ＩＶ）の化合物をナトリウムシアノボロヒドリドなどの適切な還元剤により還元することにより製造される。
【００８８】
式（Ｉａ）の化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中において、式（ＩＶ）の化合物を還元型ニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）で還元することにより製造される。
【００８９】
別の合成経路において、式（Ｉａ）の化合物は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、式（ＩＶ）の化合物を亜ジチオン酸ナトリウムで還元することにより製造することもできる。
【００９０】
さらに、本発明の式（Ｉａ）の１，４−ジヒドロピリジンの製造方法は、該還元が上記の還元剤または当業者に周知の別の還元剤（リチウムテトラヒドロボレート、テトラブチルアンモニウムシアノボロヒドリド、Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなど）を用い、時間、温度および溶媒といった様々な反応条件下において行うことができるという事実と密接に関連する。いくつかの条件下において、より長時間にわたる還元から種々の置換されたテトラヒドロピリジンまたはピペリジンが得られる。
【００９１】
さらに、式（Ｉａ）の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、アセトニトリル、ニトロメタン、ジオキサン：イソプロパノール：１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒からの再結晶化といった当業者に周知の技法により精製される。
【００９２】
ｃ）式（Ｉｂ）の化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中における式（ＩＶ）の触媒的水素付加により製造される。
【００９３】
ｄ）式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中において、式（ＩＶ）の化合物をナトリウムシアノボロヒドリドといった還元剤で還元することにより製造される。
【００９４】
ｅ）式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物とリン酸バッファーの反応により製造され、さらに対応するメチル誘導体に変換することができる。
【００９５】
ｆ）式（Ｉｇ）の化合物は、メタノールなどの適切な溶媒中において、式（ＩＶ）の化合物をナトリウムボロヒドリドといった適切な還元剤で還元することにより製造される。
【００９６】
上記の一般的な合成スキームを用いた本発明の目的化合物を製造するためにさまざまな置換基を含み適切に改変された出発物質で代替されることは当業者に自明であろう。
【００９７】
本発明の化合物は不斉中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得、全ての異性体の形態が本発明に包含される。故に、化合物がキラルである場合、別々のエナンチオマー、他方を殆ど含まないエナンチオマーが本発明の範囲に包含され；さらに２つのエナンチオマーの全ての混合物が包含される。
【００９８】
しかしながら、本発明の新たな分類の化合物は本発明として考慮される単一の種を形成すると解釈されることはなく、本発明の化合物またはそれらの部位のいずれの組み合わせもそれ自体が種を形成し得る。
【００９９】
本発明の新たな分類の化合物を適当な物質から上記のスキーム−Ｉの製造方法により製造し、以下の特定の実施例によりさらに例示する。実施例が本発明の範囲を限定すると認識または解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
実施例１
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１００）の製造
方法−１
撹拌したピリジニウム化合物、３−［［２−（メチルスルホニル）ヒドラジノ］カルボニル］−１−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］クロリド（２００ｇｍ、０．５３ｍｏｌｅ）のピリジン（１０００ｍｌ）懸濁液にナトリウムシアノボロヒドリド（４０ｇｍ、０．６４ｍｏｌｅ）を−１０℃から０℃、窒素雰囲気下において滴下して加えた。得られた反応混合物を２５−３０℃で２時間撹拌した。分離してきた固形物を濾取し、吸引乾燥した。該固形物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンをエバポレートした。分離してきた固形物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、５０℃−５５℃で減圧乾燥し、目的生成物（２０ｇｍ）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 
δ 9.36 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.08−8.07 (d, 1H), 8.00−7.99 (d, 1H), 7.30−7.28 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.88−5.86 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.68−4.64 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.89 (s, 3H)
13C NMR (DMSO−d6) δ 21.68, 39.74, 58.46, 97.84, 102.19, 129.14, 130.40, 133.79, 135.53, 140.39, 141.09, 167.34, 189.29 
ESMS (m/z): 342 (M+1)
【０１０１】
方法−２
工程−１：３−カルボキシ−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピリジニウムクロリドの製造
撹拌したニコチン酸（５．０ｇｍｓ、０．０４０ｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、２−α−クロロアセチルチオフェン（８．０ｇｍ、０．０５ｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を１４時間撹拌し、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を２５−２８℃に冷却した。ジエチルエーテルを混合物に加え、分離してきた固形物を濾取した。粗生成物をメタノールおよびエチルアセテートの混合物で精製し、４．２グラムの目的生成物を固形物として得た。
【０１０２】
工程−２：１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の製造
撹拌した３−カルボキシ−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピリジニウムクロリド（４．２ｇｍ、０．０１７ｍｏｌｅ）のピリジン（５０ｍｌ）懸濁液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．０ｇｍ、０．０３２ｍｏｌｅ）を−１００℃から０℃、窒素雰囲気下において滴下して加えた。反応混合物を２５−３０℃で２時間撹拌した。分離してきた固形物を濾取し、吸引乾燥した。該固形物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンをエバポレートした。分離してきた固形物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、５０−５５℃で減圧乾燥し、目的生成物（０．８ｇｍ）を黄色がかった固形物として得た。
【０１０３】
工程−３：Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１００）の製造
１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．５ｇｍ、０．００２ｍｏｌｅ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液（０℃）に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．４６２ｇｍ、０．００２４ｍｏｌｅ）、次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇｍ、０．００２ｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｌ、０．００６ｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。上の溶液にメタンスルホノヒドラジド（０．２３１ｇｍ、０．００２１ｍｏｌｅ）を加え、該反応混合物を８時間撹拌した。次いで、水（２０ｍｌ）を該反応混合物に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、最後に水（２０ｍｌ）で洗浄した。メチレンクロリド層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバポレートして粗生成物を得、それを酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲルで精製し、０．１ｇｍの目的生成物を固形物として得た。
得られた固形生成物の特性評価の際、分光分析により目的生成物が他の不純物との混合物として得られたことが分かった。
【０１０４】
実施例２
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１００）の別の製造方法
撹拌した１，２−ジメトキシエタン（６００ｍｌ）およびピリジニウム化合物、３−［［２−（メチルスルホニル）ヒドラジノ］カルボニル］−１−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］クロリド（１２０ｇｍ、０．３２ｍｏｌｅ）の冷溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（３０ｇｍ、０．４８ｍｏｌｅ）を−１０℃から０℃で加え、周囲温度で２−３時間撹拌した。生じた粗物質を濾取し、水で洗浄した。該粗物質を水：エタノール（１：１）中で１時間撹拌し、濾過した。該粗生成物を５５℃で１５時間減圧乾燥し、目的生成物（６１ｇｍ）を得た。
該粗生成物（３ｇｍ）をアセトニトリル中における再結晶化によりさらに精製し、表題化合物（１．６ｇｍ）を得た。
【０１０５】
実施例３
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８３）の製造
１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、２０％ｗ／ｗ）のメタノール（２５ｍｌ）混合物にトリエチルアミン（０．４７ｍｌ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下において加えた。次いで、ピリジニウム化合物、３−［［２−（メチルスルホニル）ヒドラジノ］カルボニル］−１−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］クロリド（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を上記の混合物に何回かに分けて加えた。水素雰囲気（５０ｍｂａｒ）を適用し、反応を室温で５０時間続けた。ｈｙｆｌｏｗに通して反応混合物を濾過し、濾液を蒸留し、残渣を水に懸濁した。固形物を得、それを濾取し、減圧乾燥した。得られた粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、黄色の固形物である生成物（０．１８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.78 (2H, s), 2.18 (2H,s), 2.88 (3H, s), 3.11 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.30 (2H, s), 8.00−8.07 (2H, m), 8.93 (1H, s), 9.17 (1H, s)   
13C NMR (DMSO−d6) δ 19.62, 21.05, 39.96, 46.70, 60.76, 95.35, 129.13, 133.74, 135.45, 141.33, 144.77, 167.75, 189.88
ESMS (m/z) 344 (M+1)
【０１０６】
実施例４
ピリジニウム化合物、３−［［２−（メチルスルホニル）ヒドラジノ］カルボニル］−１−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］クロリド（２ｇｍ、５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）懸濁液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．４９２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに精製した。以下の３つの化合物が単離された。
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８４）
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.39−1.51 (2H, m), 1.63−1.74 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.50 (1H, m, partially overlapped with solvent peak), 2.76−2.83 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.72 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.99−8.03 (2H, m), 9.38 (1H, s), 10.19 (1H, s)
ESMS (m/z) 344 (M−1), 346 (M+1)
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８５）
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.27 (2H, m), 2.64 (2H, t), 2.91 (3H, s), 3.22 (2H, bs), 3.87 (2H, s), 6.70 (1H, bs), 7.23 (1H, m), 7.98−8.03 (2H, m), 9.39 (1H, s), 10.18 (1H, s)
13C NMR (DMSO−d6) δ 25.76, 40.60, 48.67, 50.96, 64.06, 128.66, 130.33, 132.64, 133.75, 135.17, 142.04, 166.02, 190.81
ESMS (m/z) 342 (M−1), 344 (M+1)
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８６）
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.76−2.81 (1H, m), 2.85−2.86 (m, 1H), 2.89 (3H, s), 3.01−3.11 (2H, m), 3.15−3.20 (1H, m), 3.88 (2H, d), 5.70 (1H, dd), 5.83 (1H, dd), 7.24 (1H, t), 8.03 (2H, dd), 9.42 (1H, d), 10.22 (1H, d)
ESMS (m/z) 342 (M−1), 344 (M+1)
【０１０７】
実施例５
６−ヒドロキシ−Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１４０）の製造
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（２g、５．８６ｍｍｏｌ）を、新たに調製したＫＨ２ＰＯ４バッファー（５．４４ｇｍ／２００ｍｌ水）中、室温で８日間撹拌した。炭酸水素ナトリウムで反応混合物を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をWaters autopurification system（プレパラティブＨＰＬＣシステム）で精製し、０．２５ｇの表題化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.59−1.62 (1H, m), 1.75−1.82 (1H, m), 2.07−2.18 (1H, m), 2.25−2.32 (1H, m), 2.89 (3H, s), 4.65−4.92 (3H, m), 5.77 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.29 (1H, t), 8.02 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.99 (1H, bs), 9.34 (1H, s)
13C NMR (DMSO−d6) δ 15.21, 28.03, 39.75, 57.73, 77.12, 97.05, 129.09, 133.59, 135.36, 141.35, 142.74, 167.44, 190.01
ESMS (m/z) − 360 (M+1)
【０１０８】
実施例６
Ｎ’−（メチルスルホニル）−１−［２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（化合物番号１８７）の製造
ピリジニウム化合物、３−［［２−（メチルスルホニル）ヒドラジノ］カルボニル］−１−［２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］クロリド（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）懸濁液に、ナトリウムボロヒドリド（０．２５１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。該反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサン混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィでさらに精製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.23 (2H, m), 2.64 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.20 (2H, s), 5.00 (1H, q), 5.51 (1H, d), 6.67 (1H, s), 6.94−6.98 (2H, m), 7.36 (1H, d), 9.39 (1H, s), 10.14 (1H, s)  
13CNMR (DMSO−d6) δ 25.64, 40.64, 49.30, 51.85, 65.92, 66.64, 123.40, 124.50, 126.67, 130.35, 132.95, 149.07, 166.02
ESMS (m/z) − 346 (M+) 344 (M−1)
【０１０９】
以下の本発明の代表的な化合物は、上記の合成経路と同様の方法により製造された。
【表１−１】
2012526103.tif 000018
【表１−２】
2012526103.tif 000019
【表１−３】
2012526103.tif 000020
【表１−４】
2012526103.tif 000021
【０１１０】
（医薬組成物の実施例）
実施例７
ＨＰβシクロデキストリンを用いた溶液製剤
組成:
【表２】
2012526103.tif 000022
工程：
ａ）１Ｎ  ＮａＯＨを加えることにより化合物を水に溶解し、ＨＰβシクロデキストリンを別途水に溶解した。
ｂ）ＨＰβシクロデキストリン溶液を化合物溶液に加え、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７．５に調整した。水でメスアップした。
【０１１１】
実施例８
非耐酸性液体製剤
組成:
【表３】
2012526103.tif 000023
工程：
化合物番号１００をＰＥＧ４００に溶解し、精製水でメスアップした。
【０１１２】
実施例９
耐酸性液体製剤
組成:
【表４】
2012526103.tif 000024
工程:
化合物をクレモルフォールＲＨ４０および炭酸水素ナトリウムの０．５％Ｗ／Ｖ  ＣＭＣナトリウム溶液による溶液に化合物を懸濁した。０．５％Ｗ／Ｖ  ＣＭＣナトリウム溶液でメスアップした。
【０１１３】
非耐酸性製剤および耐酸性製剤のＰＫプロファイル
化合物番号１００の非耐酸性製剤および耐酸性製剤の単回投与時の薬物動態を、オスＷｉｓｔａｒラット（２８０−３００ｇｍ、非耐酸性製剤用：ｎ＝４；耐酸性製剤用：ｎ＝５）において経口投与後（１０ｍｇ／ｋｇ）に調べた。血液サンプルを頸動脈にカニューレを挿入した動物から指定のタイムポイントにおいて連続的に採取し、血漿中の化合物番号１００濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。同時に、リファレンス化合物−Ｔ濃度も測定した。WinNonlin 5.2を用いてノンコンパートメント薬物動態速度論解析を行った。結果を下に示す。
【表５】
2012526103.tif 000025
耐酸性製剤投与後の化合物番号１００およびリファレンス化合物−Ｔの最大血漿中濃度および対応するＡＵＣ０−ｔは非耐酸性製剤投与後のものに比べて高かった。
【０１１４】
実施例１０
速溶解性腸溶錠
組成:
【表６】
2012526103.tif 000026
化合物、ＭＣＣおよびメグルミンを混合し、クレモルフォールＲＨ４０を含んだホットメルトＰＥＧ６０００で造粒した。得られた顆粒をクロスカルメロースナトリウムと混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑沢した。次いで、混合物を打錠した。錠剤をサブコーティング組成物および腸溶コーティング組成物でコートした。
【０１１５】
（生物学的活性）
インビトロにおける終末糖化産物（ＡＧＥ）蓄積の阻害
タンパク質は還元糖の存在下でインキュベートされた際、非酵素的糖化反応（メイラード反応と呼ばれる）を起こし、特徴的な蛍光スペクトルを示す終末糖化産物（ＡＧＥ）を形成するが、そのスペクトルはそれらの形成の検出に用いられる。試験化合物の存在下における蛍光強度の減少は、試験化合物の終末糖化産物蓄積阻害能の指標となる。
ウシ血清アルブミンをリボース単独と、ならびにリボースおよび異なる濃度の以下の化合物と共に無菌条件下で１週間インキュベートした。インキュベート期間の終了時に、サンプルの蛍光強度を測定した（励起波長：３５５ｎｍ、発光波長：４６０ｎｍ）。試験化合物に関する結果は、リボース単独の場合のＡＧＥ形成を１００％とした％ＡＧＥ蓄積で表した。
【表７】
2012526103.tif 000027
【０１１６】
インビトロにおけるＡＧＥ−ＬＤＬ形成阻害:
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、ＣｕＣｌ２の存在下でインキュベートされると金属触媒酸化を起こし、特徴的な蛍光スペクトルを示すマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）−リジン付加物を形成する。試験化合物存在下における蛍光強度の減少は、試験化合物の脂質過酸化阻害能の指標となる。
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を３７℃、リン酸緩衝生理食塩水中でＣｕＣｌ２と共に、以下の化合物の存在下および非存在下でインキュベートした。ＭＤＡ−リジン付加物形成の度合いを蛍光強度の測定（励起波長：３５５ｎｍ、発光波長：４６０ｎｍ）により定量化した。結果は、ＣｕＣｌ２単独とインキュベート時の形成の度合いを１００％とした％ＭＤＡ−リジン付加物形成として表した。
【表８】
2012526103.tif 000028
【０１１７】
概要
表７および表８に示すように、本発明の化合物はＡＧＥ蓄積阻害能およびＡＧＥ−ＬＤＬ蓄積阻害能を示した。
【０１１８】
Ｗｉｓｔａｒラットにおけるリファレンス化合物−Ｔおよび化合物番号１００の経口投与時の薬物動態の概要:
リファレンス化合物−Ｔ（３−（（２−（メチルスルホニル）ヒドラジノ）カルボニル）−１−（２−オキソ−２−チエニルエチル）ピリジニウムクロリド）および化合物番号１００の単回投与時の薬物動態を、オスＷｉｓｔａｒラット（２８０−３００ｇｍ、ｎ＝５）に経口投与（投与量：１０ｍｇ／ｋｇ）後に調べた。血液サンプルを、頸動脈にカニューレを挿入した動物から指定のタイムポイントにおいて連続的に採取し、血漿中のリファレンス化合物−Ｔおよび化合物番号１００の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。WinNonlin 5.2を用いてノンコンパートメント薬物動態速度論解析を行った。両化合物は速やかに吸収された。化合物番号１００経口投与後の血漿サンプル中のリファレンス化合物も同時にモニターした。薬物動態データは以下に表およびグラフで示す（表９および図面１）。
【表９】
2012526103.tif 000029
所見:リファレンス化合物投与時に比べ、化合物番号１００投与後に変換されたリファレンス化合物の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は９倍であり、対応するＡＵＣ（０−８ｈｒ）は６．９倍であった。
【０１１９】
イヌにおけるリファレンス化合物−Ｔおよび化合物番号１００の経口投与時の薬物動態の概要:
リファレンス化合物−Ｔ（３−（（２−（メチルスルホニル）ヒドラジノ）カルボニル）−１−（２−オキソ−２−チエニルエチル）ピリジニウムクロリド）および化合物番号１００の単回投与時の薬物動態を、オスのイヌ（リファレンス化合物：ｎ＝２、化合物番号１００：ｎ＝３）に経口投与（投与量：１５ｍｇ／ｋｇ）後に調べた。血液サンプルを橈側皮静脈から指定のタイムポイントにおいて連続的に採取し、血漿中のリファレンス化合物−Ｔおよび化合物番号１００の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。WinNonlin 5.2を用いてノンコンパートメント薬物動態速度論解析を行った。両化合物は速やかに吸収された。化合物番号１００経口投与後の血漿サンプル中のリファレンス化合物も同時にモニターした。薬物動態データは以下に表およびグラフで示す（表１０および図面２）。
【表１０】
2012526103.tif 000030
所見:リファレンス化合物投与時に比べ、化合物番号１００投与後に変換されたリファレンス化合物の最大血漿中濃度は約３．６倍であり、対応するＡＵＣ（０−２４ｈｒ）は３．５倍であった。
【０１２０】
本発明の化合物の生体内分布:
リファレンス化合物−Ｔ（３−（（２−（メチルスルホニル）ヒドラジノ）カルボニル）−１−（２−オキソ−２−チエニルエチル）ピリジニウムクロリド）および化合物番号１００をオスおよびメスのＷｉｓｔａｒラット（ｎ＝３）に、１００ｍｇ／ｋｇの投与量において１日２回、１４日間、腹腔内投与した。１５日目の朝の投与後、指定の組織を０．５時間および６時間においてリファレンス化合物−Ｔの分析用に採取した。分析用の組織は、肝臓、腎臓、心臓、脳および大動脈である。組織ホモジネートサンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。データを以下の表１１に示す。
【表１１】
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所見:０．５時間における生体内分布のデータにおいて、心臓、脳および大動脈が高い比（＞１）を有すること、即ち化合物番号１００の投与後により多くのリファレンス化合物が利用可能であることが分かった。続くタイムポイント（即ち６時間）において、この比は殆どの組織（肝臓および腎臓など）において上昇した。この結果は、組織コンパートメントにおける化合物番号１００の分布およびそれに次ぐリファレンス化合物への変換が亢進している可能性を示唆する。同時に、後のタイムポイントにおける利用能から、組織／臓器レベルにおけるリファレンス化合物へのより長期間の曝露が示唆される。
【０１２１】
リファレンス化合物の血管内および組織コンパートメントにおける生物学的利用能の増強は、血管およびその後の組織コンパートメント（重要な作用部位でもある）の両方におけるリファレンス化合物の比較的低い生物学的利用能による現在の制約に対処するものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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