(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2012513961.tif 000068の化合物を調製する方法に関し、該方法は、対応するアミドを対応する置換化アリールと、銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップを含む。式中、ＹはＣＨＣＨＲ6（Ｒ7）、Ｃ＝Ｃ（Ａ）Ｚ、ＣＹ2（Ｒ2）Ｙ3（Ｒ3）、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ4（Ｒ5）であり；Ｙ2及びＹ3は独立してＯ，Ｓ，Ｎであり；Ａ及びＺは独立してＣ1-6アルキルであり；Ｒ1はＣＦ3又はＣＦ2Ｈであり；Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-8アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒になって５−８員環を形成してもよく；Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-8アルキルであり；Ｂは単結合又は二重結合であり；Ｒ6及びＲ7は独立して水素又はＣ1-6アルキルである。
2012513961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012513961.tif 000047
［式中、
ＹはＣＨＣＨＲ6（Ｒ7），Ｃ＝Ｃ（Ａ）Ｚ，ＣＹ2（Ｒ2）Ｙ3（Ｒ3）又はＣ＝Ｎ−ＮＲ4（Ｒ5）であり；
Ｙ2及びＹ3は独立してＯ，Ｓ，Ｎであり；
Ａ及びＺは独立してＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1はＣＦ3又はＣＦ2Ｈであり；
Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-8アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒になって５−８員環を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-8アルキルであり；
Ｂは単結合又は二重結合であり；
Ｒ6及びＲ7は独立して水素又はＣ1-6アルキルである。］
の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2012513961.tif 000048
［式中、
ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートであり；
Ｙ及びＢは式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
の化合物を、
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2012513961.tif 000049
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］；
の化合物と、
銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップを含む、前記方法。
【請求項２】
ＸがＣｌである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記触媒がＣｕＩ，ＣｕＢｒ及び／又はＣｕＣｌを含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記配位子が１，２ジアミン又は１，３ジアミンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記配位子がＮ，Ｎ’ジメチル１，２ジアミンシクロヘキサン，Ｎ，Ｎ’ジメチル１，２ジエチルアミン又はＮ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）の化合物を前記触媒と接触させる前に、液状の式（ＩＩＩ）の化合物を準備し、前記反応を開始することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
下記ステップ：
ａ）液状の式（ＩＩＩ）の化合物を準備するステップ、
ｂ）前記銅を式（ＩＩＩ）の化合物と接触させるステップ、
ｃ）前記配位子を式（ＩＩＩ）の化合物と接触させるステップ、
を含み、ステップｂ）及びｃ）のうち少なくとも１つを工程ａ）の後に実施する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記反応を極性有機溶媒中で実施する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒が式（ＩＩ）の化合物である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記銅が式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物に対して５モル％未満で存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応を１００℃以上の温度で実施する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｘ）：
【化４】
2012513961.tif 000050
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【化５】
2012513961.tif 000051
の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化６】
2012513961.tif 000052
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。］
の化合物と反応させるステップを含む前記方法、あるいは、
式（ＸＩＶ）：
【化７】
2012513961.tif 000053
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【化８】
2012513961.tif 000054
の化合物を、式（ＸＶ）：
【化９】
2012513961.tif 000055
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。］
の化合物と反応させるステップを含む前記方法、あるいは、
式（ＸＶＩＩ）：
【化１０】
2012513961.tif 000056
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【化１１】
2012513961.tif 000057
の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１２】
2012513961.tif 000058
［ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。］
の化合物と反応させるステップを含む前記方法、あるいは、
式（ＸＩＸ）：
【化１３】
2012513961.tif 000059
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【化１４】
2012513961.tif 000060
の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）：
【化１５】
2012513961.tif 000061
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。］
の化合物と反応させるステップを含む前記方法である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ｉ．式（ＸＸＸ）：
【化１６】
2012513961.tif 000062
の化合物を調製する工程であって、
下記ステップ：
（ａ）式（ＸＸＸＩ）：
【化１７】
2012513961.tif 000063
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。］
の化合物のケトン基を、適当な保護試薬を用いて保護するステップ；
（ｂ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法に従い、ステップ（ａ）で調製した化合物を、式（ＸＩ）：
【化１８】
2012513961.tif 000064
の化合物と反応させるステップ；及び
（ｃ）前記ケトン基を脱保護するステップ
を含む前記工程と、
ｉｉ．必要な場合には、式（ＸＸＸ）の化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化１９】
2012513961.tif 000065
の化合物に変換する工程と
を含む方法。
【請求項１４】
ステップ（ａ）で調製された化合物が、式（ＸＸＸＩＩ）又は（ＸＸＸＩＩＩ）：
【化２０】
2012513961.tif 000066
［式中、
Ｙ2及びＹ3は独立してＯ，Ｓ，Ｎであり；
Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-8アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒になって５−８員環を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-8アルキルであり；
ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。］
の化合物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（ＸＸＸＩ），（ＸＸＸＩＩ），（ＸＸＸＩＩＩ），（ＸＸＶＩＩ），（ＸＶＩＩＩ），（ＸＸＸＶ）又は（ＸＸＸＶＩ）：
【化２１】
2012513961.tif 000067
［式中、
Ｙ2及びＹ3は独立してＯ，Ｓ，Ｎであり；
Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-8アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒になって５−８員環を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-8アルキルであり；
ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。
但し、式（ＸＸＸＶ）の化合物は、
ｉ．Ｙ2がＯであり，Ｙ3がＯであり，Ｒ2がＣ3Ｈ7−（ｎ）であり，Ｒ3がＣ3Ｈ7−（ｎ）である化合物；
ｉｉ．Ｙ2がＯであり，Ｙ3がＯであり，Ｒ2がＣ2Ｈ5であり，Ｒ3がＣ2Ｈ5である化合物；
ｉｉｉ．Ｙ2がＯであり，Ｙ3がＯであり，Ｒ2及びＲ3が一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物
ではない。］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾリル−４−カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミドの調製方法、及び該方法で使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピラゾリル−４−カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミド、例えば３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドは、有用な殺菌剤である。これらはＷＯ０４／０３５５８９に記載されている。
【０００３】
ＷＯ０４／０３５５８９には、下記スキーム１及び２に示される、ピラゾリル−４−カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミドの調製方法が記載されている。Ｈｅｔ，Ｒ’，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｘ及びＹは、ＷＯ０４／０３５５８９に記載された通りである。
【０００４】
【化１】
2012513961.tif 000003
【０００５】
スキーム１に示されるプロセスに従い、式（ＩＩａ）のエステルを式（ＩＩＩａ）のアニリンとＮａＮ（ＴＭＳ）2の存在下で反応させることにより、式（Ｉａ）の化合物を調製し得る。スキーム２に示される第１のプロセスに従い、式（ＩＩ’ａ）の酸を式（ＩＩＩａ）のアニリンと活性化剤（例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ）及び２当量の塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応させることにより、式（Ｉａ）の化合物を調製し得る。スキーム２に示される第２のプロセスに従い、式（ＩＩ’ａ）の酸をハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド）で処理して式（ＩＩ’’ａ）のハロ−酸クロリドを得た後、塩基の存在下で式（ＩＩＩａ）のアニリンと反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る。水に対する過敏性に起因してハロ−酸が関与する反応には、幾つかの技術的な問題がある。
【０００６】
ＷＯ２００７／０３１３２３には、ピラゾリル−４−カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミドの調製方法の改良に関して記載されているが、該改良は、ＷＯ０４／０３５５８９に記載された合成経路の初期ステップに関する。
【０００７】
金属触媒によるハロゲン化アリールのアミド化に関する反応は、公知である（例えば、Ｋｌａｐａｒｓ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００２，１２４，７４２１−７４２８，ＷＯ２００８／００６５７５，及びＩｋａｗａ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，１３００１−１３００７）。これらの反応は、金属原子周辺における反応物質及び配位子のキレート化を介して進行すると理解されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ピラゾリル−４−カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミドの大規模製造を容易にするために、高収率で、好ましくは大規模に製造することが可能な別の合成経路を見出すことが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、オルト置換ベンゾノルボルネン化合物を、ピラゾリル−４−アミドと、金属及び配位子を含む触媒の存在下で反応させることにより、ピラゾリル−４−カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミドを高収率で調製し得るという知見が得られた。
【００１０】
この知見は、種々の理由から、予想外であった。まず、ベンゾノルボルネン化合物の巨大な縮合三環系により、芳香族環のオルト位に高度の立体障害が生じ、オルト位へのアクセスを困難にする。加えて、金属触媒によるアリール−アミドカップリングに関する提案された反応メカニズムを考慮すると、ノルボルネンの縮合環系が金属原子周辺の配位スペースのうち大部分を占領し、これにより、金属原子に対して反応物質及び配位子が効果的にキレート化する可能性が有意に減少することが予想される。
【００１１】
したがって、本発明は、広義には、金属を含む触媒の存在下でのオルト置換ベンゾノルボルネン化合物とピラゾリル−４−アミドとの反応による、ピラゾリル−４−カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミドの合成に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
2012513961.tif 000004
【００１４】
［式中、
ＹはＣＨＣＨＲ6（Ｒ7），Ｃ＝Ｃ（Ａ）Ｚ，ＣＹ2（Ｒ2）Ｙ3（Ｒ3）又はＣ＝Ｎ−ＮＲ4（Ｒ5）であり；
Ｙ2及びＹ3は独立してＯ，Ｓ，Ｎであり；
Ａ及びＺは独立してＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1はＣＦ3又はＣＦ2Ｈであり；
Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-8アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒になって５−８員環を形成してもよく；
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-8アルキルであり；
Ｂは単結合又は二重結合であり；
Ｒ6及びＲ7は独立して水素又はＣ1-6アルキルである。］
の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）：
【００１５】
【化３】
2012513961.tif 000005
【００１６】
［式中、
ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートであり；
Ｙ及びＢは式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
の化合物を、
式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化４】
2012513961.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りである。］
の化合物と、
銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップを含む前記方法が提供される。
【００１９】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体及び互変異性体）を調製する方法が包含される。特に、本発明には、式（Ｉ）の化合物の立体異性体（例えば、Ｙ部分が芳香族環の平面の上又は下に位置する化合物）を調製する方法が包含される。本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物の塩を調製する方法が包含される。一般的に、ある特定の化合物に関する言及には、特に明記しない限り、該化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び塩に関する言及が包含される。
【００２０】
ＹがＣＹ2（Ｒ2）Ｙ3（Ｒ3）であるとき、Ｙ2及びＹ3はともに炭素原子に直接結合し、Ｒ2はＹ2に直接結合し、Ｒ3はＹ3に直接結合する。
【００２１】
好ましい置換基に関する下記定義は、本発明の全ての態様に適用され、互いに組み合わして任意の組み合わせとしてもよい。
【００２２】
好ましくは、Ａ及びＺは互いに独立してＣ1-4アルキルである。
好ましくは、Ａ及びＺは互いに独立してＣＨ3である。
【００２３】
好ましくは、Ｙ2及びＹ3は互いに独立してＯ又はＳである。
好ましくは、Ｙ2及びＹ3は互いに独立してＯである。
【００２４】
好ましくは、Ｂは単結合である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ1はＣＦ3，ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆである。
好ましくは、Ｒ1はＣＦ3又はＣＨＦ2である。
好ましくは、Ｒ1はＣＨＦ2である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ2及びＲ3は互いに独立してＣ1-4アルキルであるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって４−６員環である。
好ましくは、Ｒ2及びＲ3は互いに独立してメチル又はエチルであるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になってエチレン又はプロピレン基である。
好ましくは、Ｒ2及びＲ3は互いに独立してメチルであるか、又はＲ2及びＲ3は一緒になってエチレン基である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ4及びＲ5は互いに独立してＣ1-4アルキルである。
好ましくは、Ｒ4及びＲ5は互いに独立してメチル又はエチル、好ましくはメチルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ6及びＲ7は互いに独立してメチル又はエチル、好ましくはメチルである。
【００２９】
好ましくは、ＹはＣＨＣＨＲ6（Ｒ7）又はＣ＝Ｃ（Ａ）Ｚである。
好ましくは、ＹはＣＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3又はＣ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ3である。
好ましくは、ＹはＣＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ3である。
【００３０】
好ましくは、Ｘ（例えば、式（ＩＩ）中のＸ）はＣｌ，Ｂｒ又はＩであり、さらに好ましくはＣｌであり、例えば、式（ＩＩ）の化合物はベンゾノルボルネン−５−ｙｌ−クロリドであり得る。
【００３１】
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で承認された用語であり、
一般式：
【００３２】
【化５】
2012513961.tif 000007
【００３３】
［式中、Ｒ*は電子対，水素，アルキル，シクロアルキル又はアリールである。］
で表され得る基が包含される。例えば、Ｘはトリフラート，トシレート，メシレート又はノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）、例えば、トリフルオロメタンスルホネートエステル，ｐ−トルエンスルホネートエステル，メタンスルホネート又はノナフルオロブタンスルホネートエステルであり得る。特に、Ｘはトシレート又はメシレートであり得る。
【００３４】
炭素鎖、例えばアルキルは、分岐鎖状又は非分岐鎖状であり得る。
【００３５】
さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物のうち、式（ＩＡ）：
【００３６】
【化６】
2012513961.tif 000008
【００３７】
［式中、
ＹはＣＨＣＨＲ6（Ｒ7）又はＣ＝Ｃ（Ａ）Ｚであり；
Ｂは単結合又は二重結合であり；
Ａ及びＺは独立してＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1はＣＦ3又はＣＦ2Ｈであり；そして
Ｒ6及びＲ7は独立して水素又はＣ1-6アルキルである。］
の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩＡ）：
【００３８】
【化７】
2012513961.tif 000009
【００３９】
［式中、
ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートであり；
Ｙ及びＢは式（ＩＡ）の化合物に関して定義した通りである。］
の化合物を、
式（ＩＩＩＡ）：
【００４０】
【化８】
2012513961.tif 000010
【００４１】
［式中、Ｒ1は式（ＩＡ）の化合物に関して定義した通りである。］
の化合物と、
銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップを含む前記方法が提供される。
【００４２】
ベンゾノルボルネン−５−イル−クロリドが関与する反応は、効率のよい定量的収率で進行することが見出された。アリールＣ−Ｃｌ結合は、対応するアリールＣ−Ｂｒ又はアリールＣ−Ｉ結合と比較して、反応性がかなり低く、実際、当業界において、芳香族炭素−塩素結合の高安定性によってアリールクロリドの利用が非常に困難であることが知られている（Ｇｒｕｓｈｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｐｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９４，１０４７−１０６２）。金属触媒によるクロロ置換アリールのアミド化に関する少数の報告が存在するが、クロロ位置の立体障害は重要な考慮事項ではなかったし、アリールクロリドが官能化される際の収率は低かった（Ｋｌａｐａｒｓ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００２，１２４，７４２１−７４２８；Ｉｋａｗａ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，１３００１−１３００７）。上記の通り、本発明は、クロロ位置における高度の立体障害が存在する点で、これらの報告と異なる。この点及びアリールＣ−Ｃｌ結合の不活性という特性を考慮すると、この結果は、全く予想外であった。
【００４３】
銅は、銅原子又はイオン、例えば、任意の銅塩（例えば、Ｃｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ））に由来するものであり得る。例えば、銅は、ＣｕＣｌ，ＣｕＢｒ，ＣｕＩ，ＣｕＣｌ2，Ｃｕ2Ｏ，ＣｕＢｒ2，ＣｕＩ2，ＣｕＯ，ＣｕＳＣＮ，ＣｕＳＯ4，Ｃｕ（ＯＡｃ）2，Ｃｕ（ａｃａｃ）2（ａｃａｃ＝アセチルアセトネート），又はそれらの混合物であり得る。好ましくは、本発明の触媒は、ＣｕＣｌ，ＣｕＢｒ，ＣｕＩ又はそれらの２種以上の混合物を含む。
【００４４】
触媒に含まれる配位子は、キレート配位子（例えば、二座配位子）であり得る。配位子媒介キレート化に関与する１又は２以上の原子（通常はルイス塩基の原子）は、独立して窒素，酸素，リン又はヒ素から選択され得るが、好ましくは窒素である。誤解を避けるためであるが、「ある配位子」を含む触媒に関する言及において、該触媒は１種よりも多くの配位子を含み得る。同様に、「特定の配位子」を含む触媒に関する言及において、該触媒は、言及された特定の配位子に加え、１種以上のその他の配位子を含み得る。
【００４５】
好適な配位子の具体例としては、アルキルアルコール、アリールアルコール（例えば、フェノール）、アルキルアミン、ジアミン（例えば、１，２−ジアミン又は１，３−ジアミン）、１，２−アミノアルコール、１，２−アミノエーテル（例えば、トリス（３，６，−ジオキサヘプチル）アミン）、１，２−アミノ酸（例えば、ピペコリン酸）、１，２−ジオール、イミダゾリウムカルベン、ピリジン、１，１０−フェナントロリン、１，３−ジケトン（例えば、２，４−ペンタジオン）が挙げられ、それぞれ置換されていてもよい。好ましくは、配位子は、ジアミン、例えば、置換されていてもよい１，２−ジアミン及び／又は置換されていてもよい１，１０−フェナントロリンである。
【００４６】
例えば、１又は２以上の配位子は、１，２−ジアミノアルカン、１，３−ジアミノアルカン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，１０−フェナントロリン、２−ヒドロキシエチルアミン又は１，２−ジアミノエタンであり得、それぞれが置換されていてもよい。好ましくは、配位子は、置換されていてもよい１，２−ジアミノシクロヘキサン又は置換されていてもよい１，２エチレンジアミン（例えば、１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）である。好ましくは、配位子は、Ｎ，Ｎ’ジメチル１，２ジアミンシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’ジメチル１，２ジエチルアミン又はＮ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンである。好ましくは、配位子は、Ｎ，Ｎ’ジメチル１，２ジアミンシクロヘキサン又はＮ，Ｎ’ジメチル１，２ジエチルアミンである。
【００４７】
その他の好適な配位子の具体例としては、２−フェニルフェノール、２，６−ジメチルフェノール、２−イソプロピルフェノール、１−ナフトール、ＥＤＴＡ、８−ヒドロキシキノリン、８−アミノキノリン、ＤＢＵ、２−（ジメチルアミノ）エタノール、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド、２−（ジメチルアミノ）グリシン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、５−ニトロ−１，１０−フェナントロリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、（メチルイミノ）二酢酸、エタノールアミン、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ−ブチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、及び／又はトリス（３，６−トリオキサヘプチル）アミンが挙げられる。
【００４８】
好ましくは、配位子は、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンである。好ましくは、反応混合物中のシス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンに対するトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンのモル比は、４５％に対して５５％以上、４０％に対して６０％以上、３０％に対して７０％以上、２０％に対して８０％以上、１０％に対して９０％以上、５％に対して９５％以上、１％に対して９９％以上である。幾つかの場合、配位子の実質的に全てが、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、例えば、１００％トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンであり得る。
【００４９】
誤解を避けるためであるが、一般的に、「置換していてもよい」という用語は、１又は２以上の基による置換又は非置換を意味する。例えば、「置換していてもよい１，２−ジアミン」は、１，２−ジアミン又は置換化１，２−ジアミンを意味する。「置換化１，２−ジアミン」には、１又は２以上の（官能）基で置換された１，２−ジアミンが含まれる。
【００５０】
ある特定の配位子が異性体（例えば、シス−トランス異性体及び／又は立体異性体）となり得る場合、配位子は、ある特定の異性体（例えば、シス又はトランス異性体）であってもよいし、異性体の混合物を使用してもよい。例えば、触媒に含まれる配位子が１，２−ジアミノシクロヘキサンである場合、配位子は、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、又はシス−及びトランス−１，２ジアミノシクロヘキサンの混合物であり得る。
【００５１】
本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を触媒と接触させる前に、液状の式（ＩＩＩ）の化合物を準備し、反応を開始することを含み得る。例えば、本発明の方法は、銅を配位子と式（ＩＩＩ）の化合物の存在下で接触させることにより反応を開始することを含み得、銅を配位子と接触させるときに式（ＩＩＩ）の化合物は液状で存在している。式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、溶媒に溶解したとき又は溶融したときに、液状となる。実験結果は、式（ＩＩＩ）の化合物の不存在下で触媒を加熱すると、触媒効率が低減し得ることを示唆する。好ましくは、触媒は、式（ＩＩＩ）の化合物の不存在下で加熱されない。
【００５２】
本発明は、例えば触媒を形成するために、銅を式（ＩＩＩ）の化合物の存在下で配位子と接触させることを含み得、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、触媒を形成するために銅を配位子に接触させたときに、銅及び／又は触媒と複合体を形成し得るように供給される。銅を配位子に接触させるステップを実施する前、銅及び配位子は分離されている（すなわち、接触していない）。
【００５３】
反応が開始される時間には、例えば、式Ｉの化合物の形成以前の、試薬及び触媒が混合される時間が含まれる。
【００５４】
例えば、本発明は、下記ステップ：
ａ）液状の式（ＩＩＩ）の化合物を準備するステップ、
ｂ）銅を式（ＩＩＩ）の化合物と接触させるステップ、
ｃ）配位子を式（ＩＩＩ）の化合物と接触させるステップ、
を含み得、ここで、ステップｂ）又はステップｃ）はステップａ）の前に実施され得るが、ステップｂ）及びｃ）のうち少なくとも１つはステップａ）の後に実施されることが好ましい。ステップａ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒に接触（例えば溶解）することを含み得る。この結果、使用される式（ＩＩＩ）の化合物全てが溶媒に溶解してもよいし、そうでなくてもよい。式（ＩＩＩ）の化合物のうち少なくとも一部分が溶媒に溶解する場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、その後、触媒との複合体化に利用し得る。好ましくは、銅の量に対して０．５モル当量以上、０．７モル当量以上、１．０モル当量以上、１．５モル当量以上、２モル当量以上、３モル当量以上、４モル当量以上又は５モル当量以上の式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物を触媒と接触させる前に、溶解させる。さらに好ましくは、銅の量に対して１モル当量以上の式（ＩＩＩ）の化合物を溶解させる。
【００５５】
ステップａ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を加熱することを含み得る。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、ステップａ）において（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を銅及び配位子と接触させる前に）、４０℃以上、５０℃以上、６０℃以上、７０℃以上、８０℃以上、９０℃以上、１００℃以上、１０５℃以上又は１１０℃以上に加熱される。
【００５６】
反応は、溶媒中、好ましくは、極性有機溶媒中で実施し得る。式（ＩＩ）の化合物及び／又は配位子は、溶媒として機能し得るし、溶媒は異なる成分であってもよい。幾つかの場合、式（ＩＩＩ）の化合物が溶媒として機能し得る。
【００５７】
本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒（例えば式（ＩＩ）の化合物）と接触させること、並びに、配位子及び銅を溶媒と接触させる前に加熱することを含み得る。加熱は、式（ＩＩＩ）の化合物の溶媒和を促進し、それにより触媒との複合体化に利用可能な式（ＩＩＩ）の化合物が増加し得る。好ましくは、溶媒及び式（ＩＩＩ）の化合物は、ステップａ）において（例えば、銅及び配位子を溶媒中で接触させる前に）、４０℃以上、５０℃以上、６０℃以上、７０℃以上、８０℃以上、９０℃以上、１００℃以上、１１０℃以上、１２０℃以上、１３０℃以上又は１４０℃以上、例えば、５０〜２００℃、８０〜１８０℃、１００〜１７０℃、１３０〜１６０℃に加熱される。溶媒及び式（ＩＩＩ）の化合物は、上記温度のいずれかの温度で、所望の時間、例えば、１秒〜２４時間（例えば、１〜１０００分間、１０〜５００分間、３０〜３００分間）、加熱され得る。溶媒及び式（ＩＩＩ）の化合物は、上記温度のいずれかの温度で、１分間以上、１０分間以上、３０分間以上、６０分間以上又は２００分間以上、加熱され得る。好ましくは、溶媒及び該溶媒に溶解した式（ＩＩＩ）の化合物は、銅及び配位子を溶媒に接触させる前に、１００℃以上で１００分間以上、加熱され得る。
【００５８】
溶媒が式（ＩＩ）の化合物である場合、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物と接触させる前に、式（ＩＩ）の化合物を溶融する追加のステップを含み得る。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物は、任意の段階で、その他の試薬と組み合わせてもよい。
【００６０】
一般的に、触媒中の銅に対する配位子のモル比は、１に対して１０以上、１に対して５以上、１に対して３以上、１に対して２．５以上、１に対して２以上、１に対して１．５以上、１に対して１以上、１に対して０．５以上、１に対して０．１以上であり得る。例えば、触媒中の銅に対する配位子のモル比は、１に対して１０未満、１に対して５未満、１に対して３未満、１に対して２．５未満、１に対して２未満、１に対して１．５未満、又は１に対して１未満であり得る。例えば、触媒中の銅に対する配位子のモル比は、１０：０．１〜０．１：１０、５：１〜１：５、３：１〜１：３、２．５：１〜１：２．５、２：１〜１：２、又は１．５：１〜１：１．５の範囲であり得る。例えば、触媒中の銅に対する配位子のモル比は、好ましくは、１に対して１以上、例えば、１に対して２以上、具体的には、１に対して約２．２である。
【００６１】
反応が開始した後（例えば、開始後の１又は２以上の時点で）、追加の配位子を反応混合物に加え得る。追加の配位子は、バッチ式、連続式、又は両法の組み合わせにより、加え得る。例えば、反応開始から１０分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、５０分以上又は６０分以上経過後、例えば、反応開始から１時間以上、２時間以上、３時間以上、４時間以上又は５時間以上経過後に、追加の配位子を加え得る。反応過程で加えられる追加の配位子のモル量は、反応開始時に存在する銅のモル量の０．１倍以上、０．５倍以上、１倍以上、２倍以上、３倍以上、４倍以上、５倍以上、８倍以上又は１０倍以上であり得る。例えば、反応開始時に、配位子が銅とほぼ同じモル濃度で存在する場合、配位子の最終モル濃度が、銅のモル濃度の２倍以上、２．５倍以上、３倍以上、３．５倍以上、４倍以上、４．５倍以上、５倍以上、８倍以上又は１０倍以上となるように、追加の配位子を反応過程で加え得る。
【００６２】
同様に、反応が開始した後（例えば、反応開始後の１又は２以上の時点で）、追加の銅を反応混合物に加え得る。追加の銅は、バッチ式、連続式、又は両法の組み合わせにより、加え得る。例えば、反応開始から１０分以上、２０分以上、３０分以上、４０分以上、５０分以上又は６０分以上経過後、例えば、反応開始から１時間以上、２時間以上、３時間以上、４時間以上又は５時間以上経過後に、追加の銅を加え得る。反応過程で加えられる追加の銅のモル量は、反応開始時に存在する銅の量の０．１倍以上、０．５倍以上、１倍以上、２倍以上、３倍以上、４倍以上、５倍以上、８倍以上又は１０倍以上であり得る。銅の最終モル濃度は、反応開始時の銅のモル濃度の２倍以上、２．５倍以上、３倍以上、３．５倍以上、４倍以上、４．５倍以上、５倍以上、８倍以上又は１０倍以上であり得る。
【００６３】
同様に、反応が開始した後、追加の銅及び配位子を、例えば、同時に、順番に又は別々に、反応混合物に加え得る。付加反応の安全性の観点から、式（ＩＩ）の化合物をゆっくりと反応物に加え得る。反応過程で、溶媒及び／又は水を留去し得る。次いで、例えば反応物の流動性を維持するために、溶媒を再投入し得る。
【００６４】
本発明の反応は、溶媒中、特に反応物質及び触媒を実質的に溶解し得る溶媒中で実施し得る。溶媒の具体例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジグリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン）；ハロゲン化溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、４−フルオロトルエン）；脂肪族化合物（直鎖状、分岐鎖状又は環状）又は芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ベンゼン、リグロイン、オクタン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、メチルシクロヘキサン、シクロヘキサン）；エステル及びケトン（例えば、酢酸エチル、アセトン２−ブタノン、メチルイソブチルケトン）；アミン（例えば、アニソール）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド）；並びにアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ＢｕＯＨ、ジエチレングリコール）が挙げられる。２種以上の溶媒を組み合わせて使用してもよい。
【００６５】
好ましくは、溶媒は、極性有機溶媒、すなわち、１以上の炭素原子を含む溶媒である。溶媒は、プロトン性であってもよいし非プロトン性であってもよい。溶媒の具体例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジグリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン）；ハロゲン化溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、４−フルオロトルエン）；エステル及びケトン（例えば、酢酸エチル、アセトン２−ブタノン、メチルイソブチルケトン）；アミン（例えば、アニソール）、非プロトン性極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド）；並びにアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ＢｕＯＨ、シクロヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、又はそれ以上の長鎖アルコール、及びジエチレングリコール）が挙げられる。溶媒は、式（ＩＩ）の化合物であり得る。２種以上の溶媒を組み合わせて使用してもよく、１又は２以上の非極性溶媒が含まれていてもよい。
【００６６】
Ｘがハロゲン化物である場合、溶媒は、ハロゲン化物塩の溶解度が低い溶媒、例えば、塩が実質的に不溶性である上記非極性溶媒であり得、これにより、反応の間に放出されるハロゲン化物イオンが実質的に反応溶液から除去される。また、溶媒を組み合わせて使用してもよく、上記に列挙した溶媒のうち、１種又は２種以上極性溶媒、特に非プロトン性極性溶媒、及び１種又は２種以上の非極性溶媒を組み合わせた溶媒を、バルク溶媒極性  対  ハロゲン化物塩溶媒和を調整するために使用し得る。その具体例は、ＤＭＦ及びキシレンの混合物であり、該混合物は、幾つかの場合、各溶媒を約５０％ｖ／ｖ含有し得る。
【００６７】
溶媒は、例えば、ＤＭＦ、ジグリム、キシレン又はそれらの混合物（例えば、ジグリムとキシレンの混合物）であり得る。
【００６８】
本発明の反応は、特に金属が銅である場合、１００℃を超える、１１０℃を超える、１２０℃を超える、１３０℃を超える、１４０℃を超える、１５０℃を超える、１６０℃を超える、又は１７０℃を超える沸点（標準的な条件下で測定された沸点）を有する溶媒を用いて実施し得る。好ましくは、本発明の反応は、１５０℃を超える沸点を有する溶媒を用いて実施される。
【００６９】
反応は、０〜２００℃、特に、１００℃以上、１１０℃以上、１２０℃以上、１３０℃以上、１４０℃以上、１５０℃以上、１６０℃以上、１７０℃以上、１８０℃以上又は１９０℃以上の温度で実施し得る。反応は、０℃−２００℃、１００℃−２００℃、１１０℃−２００℃、１２０℃−２００℃、１３０℃−２００℃、１４０℃−２００℃、１５０℃−２００℃、１６０℃−２００℃、１７０℃−２００℃、１８０℃−２００℃、１９０℃−２００℃、１００℃−１９０℃、１００℃−１８０℃、１００℃−１７０℃、１２０℃−１６０℃、１３０℃−１９０℃、１４０℃−１８０℃、１４０℃−１７０℃、１４０℃−１６０℃の範囲で、又は１４５℃−１５５℃の範囲で実施し得る。
【００７０】
驚くべきことに、金属が銅である場合、苛酷な条件（例えば、１４０℃を超える反応温度）を用いても、通常、副反応（例えば、ベンゾノルボルネンの脱ハロゲン化）が観察されないことが見出された。
【００７１】
本発明の反応は、大気圧よりも高い圧力で実施し得る。例えば、反応は、約１ｂａｒ又は１．１ｂａｒ以上、１．２ｂａｒ以上、１．３ｂａｒ以上、１．４ｂａｒ以上、１．５ｂａｒ以上、１．６ｂａｒ以上、１．７ｂａｒ以上、１．８ｂａｒ以上、１．９ｂａｒ以上、２ｂａｒ以上、３ｂａｒ以上、４ｂａｒ以上又は５ｂａｒ以上であって、例えば、１０ｂａｒ未満、５ｂａｒ未満、２ｂａｒ未満の圧力、具体的には、１ｂａｒ〜１０ｂａｒ、１ｂａｒ〜５ｂａｒ、１ｂａｒ〜４ｂａｒ、１ｂａｒ〜３ｂａｒ、１ｂａｒ〜２ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．９ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．８ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．７ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．６ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．５ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．４ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．３ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．２ｂａｒ又は１ｂａｒ〜１．１ｂａｒの範囲の圧力で実施し得る。選択された溶媒が所望の反応温度未満の沸点を有する場合、１ｂａｒよりも高い圧力を使用し得る。本発明の目的上、１ｂａｒは一般的に大気圧を表すとみなし得る。
【００７２】
好ましくは、反応は塩基の存在下で実施される。塩基は、任意のブレンステッド塩基であってよく、例えば、カルボネート、カルボキシレート、ホスフェート、オキシド、ヒドロキシド、アルコキシド、アリールオキシド、アミン、銅アミド、フルオリド、若しくはグアニジン、又はそれらの１種又は２種以上の混合物であり得る。塩基は、カルボン酸の金属塩、例えば、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、又はそれらの混合物であり得る。好適な塩基の具体例としては、Ｋ3ＰＯ4，Ｋ2ＣＯ3，Ｎａ2ＣＯ3，Ｔｉ2ＣＯ3，Ｃｓ2ＣＯ3，Ｋ（ＯｔＢｕ），Ｌｉ（ＯｔＢｕ），Ｎａ（ＯｔＢｕ），Ｋ（ＯＰｈ），Ｎａ（ＯＰｈ），又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、塩基は、カルボネート、例えば、炭酸カリウムである。化合物（ＩＩ）の量を基準として、通常約１〜２モル当量、好ましくは約１モル当量（例えば１．１）の炭酸カリウムが使用される。
【００７３】
反応混合物から水を除去（例えば連続除去）するための準備を行い得る。好適な方法は、水の共沸除去である。水の共沸除去を実施するための好適な装置は当業者に公知である。
【００７４】
使用される銅の量は、化合物（ＩＩ）の量を基準として５０ｍｏｌ％未満、例えば、化合物（ＩＩ）の量を基準として２５ｍｏｌ％未満、２０ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満、１ｍｏｌ％未満、０．５ｍｏｌ％未満又は０．１ｍｏｌ％未満であり得る。使用される銅の量は、化合物（ＩＩ）の量を基準として０．０１ｍｏｌ％以上、例えば、化合物（ＩＩ）の量を基準として０．１ｍｏｌ％以上、１ｍｏｌ％以上、２ｍｏｌ％以上、５ｍｏｌ％以上又は１０ｍｏｌ％以上であり得る。使用される銅の量は、化合物（ＩＩ）の量を基準として０．０１〜５０ｍｏｌ％の範囲、０．１〜２５ｍｏｌ％の範囲、１〜２０ｍｏｌ％の範囲又は５〜１５ｍｏｌ％の範囲であり得る。好ましくは、銅の量は、化合物（ＩＩ）の量を基準として約１ｍｏｌ％であり、１０ｍｏｌ％以下であり得る。
【００７５】
使用される銅の量は、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として５０ｍｏｌ％未満、例えば、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として２５ｍｏｌ％未満、２０ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満、１ｍｏｌ％未満、０．５ｍｏｌ％未満又は０．１ｍｏｌ％未満であり得る。使用される銅の量は、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として０．０１ｍｏｌ％以上、例えば、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として０．１ｍｏｌ％以上、１ｍｏｌ％以上、２ｍｏｌ％以上、５ｍｏｌ％以上又は１０ｍｏｌ％以上であり得る。使用される銅の量は、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として０．０１〜５０ｍｏｌ％の範囲、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として０．１〜２５ｍｏｌ％、１〜２０ｍｏｌ％又は５〜１５ｍｏｌ％の範囲であり得る。好ましくは、銅の量は、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として約１ｍｏｌ％であり、１０ｍｏｌ％以下であり得る。
【００７６】
使用される配位子の量は、化合物（ＩＩ）の量を基準として１００ｍｏｌ％未満、例えば、化合物（ＩＩ）の量を基準として５０ｍｏｌ％未満、２５ｍｏｌ％未満、２０ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満、１ｍｏｌ％未満、０．５ｍｏｌ％未満、又は０．１ｍｏｌ％未満であり得る。使用される配位子の量は、化合物（ＩＩ）の量を基準として０．０１ｍｏｌ％以上、例えば、化合物（ＩＩ）の量を基準として０．１ｍｏｌ％以上、１ｍｏｌ％以上、２ｍｏｌ％以上、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以上、又は５０ｍｏｌ％以上であり得る。使用される配位子の量は、化合物（ＩＩ）の量を基準として０．０１〜１００ｍｏｌ％の範囲、１〜５０ｍｏｌ％の範囲、５〜４０ｍｏｌ％の範囲、１０〜３０ｍｏｌ％の範囲、又は１５〜２５ｍｏｌ％の範囲であり得る。
【００７７】
使用される配位子の量は、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として１００ｍｏｌ％未満、例えば、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として５０ｍｏｌ％未満、２５ｍｏｌ％未満、２０ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満、１ｍｏｌ％未満、０．５ｍｏｌ％未満、又は０．１ｍｏｌ％未満であり得る。使用される配位子の量は、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として０．０１ｍｏｌ％以上、例えば、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として０．１ｍｏｌ％以上、１ｍｏｌ％以上、２ｍｏｌ％以上、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以上、又は５０ｍｏｌ％以上であり得る。使用される配位子の量は、化合物（ＩＩＩ）の量を基準として０．０１〜１００ｍｏｌ％の範囲、１〜５０ｍｏｌ％の範囲、５〜４０ｍｏｌ％の範囲、１０〜３０ｍｏｌ％の範囲、又は１５〜２５ｍｏｌ％の範囲であり得る。
【００７８】
本発明の反応において、化合物（ＩＩ）の化合物（ＩＩＩ）に対するモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２又は１．２：１〜１：１．２の範囲であり得る。特に、化合物（ＩＩ）の化合物（ＩＩＩ）に対するモル比は、１．１：１〜１：１．１の範囲、例えば、約１：１であり得る。一般に、触媒が銅又はパラジウムを含む場合、反応開始時において、反応物質の比は約１：１である。但し、反応後の後処理でノルボルネン化合物を反応産物から分離するのは困難であるので、ノルボルネン化合物全体を確実に反応させるために、若干過剰のアミドを使用するのが望ましいかもしれない。なお、反応過程で反応物質の比を適宜変更し得る場合、反応過程で反応物質を順次供給し得る。
【００７９】
反応混合物の後処理は、有機合成化学の周知の方法に従って達成し得る。例えば、水系後処理は、水（又はその他の水溶液）を添加すること、及び適当な有機溶媒を用いて反応産物を所望の反応産物の沈殿物又は抽出物としてろ過することにより達成し得る。また、反応産物は、蒸留、例えば減圧下での蒸留によって残存溶媒を除去することにより単離し得る。反応産物の精製は、多数の方法（例えば、蒸留、再結晶及びクロマトグラフィー）のうちの任意のものによって達成し得る。
【００８０】
本発明のさらなる態様では、式（Ｘ）：
【００８１】
【化９】
2012513961.tif 000011
【００８２】
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【００８３】
【化１０】
2012513961.tif 000012
【００８４】
の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【００８５】
【化１１】
2012513961.tif 000013
【００８６】
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネート、好ましくはＣｌである。］
の化合物と、銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップを含む前記方法が提供される。
【００８７】
本発明のさらなる態様では、式（ＸＩＶ）：
【００８８】
【化１２】
2012513961.tif 000014
【００８９】
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【００９０】
【化１３】
2012513961.tif 000015
【００９１】
の化合物を、式（ＸＶ）：
【００９２】
【化１４】
2012513961.tif 000016
【００９３】
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネート、好ましくはＣｌである。］
の化合物と、銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップを含む前記方法が提供される。
【００９４】
本発明のさらなる態様では、式（ＸＶＩＩ）：
【００９５】
【化１５】
2012513961.tif 000017
【００９６】
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【００９７】
【化１６】
2012513961.tif 000018
【００９８】
の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：
【００９９】
【化１７】
2012513961.tif 000019
【０１００】
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネート、好ましくはＣｌである。］
の化合物と、銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップを含む前記方法が提供される。
【０１０１】
本発明のさらなる態様では、式（ＸＩＸ）：
【０１０２】
【化１８】
2012513961.tif 000020
【０１０３】
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【０１０４】
【化１９】
2012513961.tif 000021
【０１０５】
の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）：
【０１０６】
【化２０】
2012513961.tif 000022
【０１０７】
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネート、好ましくはＣｌである。］
の化合物と、銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップを含む前記方法が提供される。
【０１０８】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ），（ＸＸＩＩＩ）又は（ＸＸＩＶ）：
【０１０９】
【化２１】
2012513961.tif 000023
【０１１０】
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネート、好ましくはＣｌであり、Ａ及びＺは独立して水素又はＣ1-6アルキルである。］
の化合物であり得る。
【０１１１】
式（ＸＸＩＩ），（ＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＩＶ）の化合物の具体例としては、それぞれ、式（ＸＩＩ），（ＸＶ）及び（ＸＶＩＩＩ）：
【０１１２】
【化２２】
2012513961.tif 000024
【０１１３】
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネート、好ましくはＣｌである。］
の化合物が挙げられる。
これらの化合物は、本発明のさらなる態様である。
【０１１４】
本発明のさらなる態様では、
ｉ．式（ＸＸＸ）：
【０１１５】
【化２３】
2012513961.tif 000025
【０１１６】
の化合物を調製する工程であって、
下記ステップ：
（ａ）式（ＸＸＸＩ）：
【０１１７】
【化２４】
2012513961.tif 000026
【０１１８】
［式中、ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。］
の化合物のケトン基を、適当な保護試薬を用いて保護するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で調製した化合物を、式（ＸＩ）：
【０１１９】
【化２５】
2012513961.tif 000027
【０１２０】
の化合物と、銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させるステップ、並びに
（ｃ）前記ケトン基を脱保護するステップ
を含む前記工程を含む方法が提供される。
【０１２１】
好適な保護基は、当業者に自明であり、その具体例として、アルコール（例えば、１，２アルコール）、チオール（例えば、１，２チオール）、アミン（例えば、１，２アミン）及びヒドラジンが挙げられる。
【０１２２】
例えば、ステップ（ａ）の産物は、式（ＸＸＸＩＩ）又は（ＸＸＸＩＩＩ）：
【０１２３】
【化２６】
2012513961.tif 000028
【０１２４】
［式中、
Ｙ2及びＹ3は独立してＯ，Ｓ，Ｎであり、
Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-8アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒になって５−８員環を形成してもよく、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-8アルキルであり、
ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。］
の化合物であり得る。
【０１２５】
例えば、ステップ（ｂ）の産物は、式（ＸＸＸＶ）又は（ＸＸＸＶＩ）：
【０１２６】
【化２７】
2012513961.tif 000029
【０１２７】
［式中、Ｙ2，Ｙ3，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は、式（ＸＸＸＩＩ）及び（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物に関して定義した通りである。］
の化合物であり得る。
【０１２８】
本発明の方法は、
ｉｉ．必要な場合には、式（ＸＸＸ）：
【０１２９】
【化２８】
2012513961.tif 000030
【０１３０】
の化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）：
【０１３１】
【化２９】
2012513961.tif 000031
【０１３２】
の化合物に変換する工程を含み得、該工程は、例えば、式（ＸＸＸ）の化合物を適当な試薬（例えば、トリフェニルホスフィン及び四塩化炭素）と反応させることにより実施し得る。
【０１３３】
本発明はまた、ステップ（ｂ）に記載される式（ＸＸＸＶ）又は（ＸＸＸＶＩ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０１３４】
本発明はまた、式（ＸＸＸＩ），（ＸＸＸＩＩ），（ＸＸＸＩＩＩ），（ＸＸＶＩＩ），（ＸＶＩＩＩ），（ＸＸＸＶ）又は（ＸＸＸＶＩ）：
【０１３５】
【化３０】
2012513961.tif 000032
【０１３６】
［式中、
Ｙ2及びＹ3は独立してＯ，Ｓ，Ｎであり、
Ｒ2及びＲ3は独立してＣ1-8アルキルであり、Ｒ2及びＲ3は一緒になって５−８員環を形成してもよく、
Ｒ4及びＲ5は独立してＣ1-8アルキルであり、
ＸはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又はスルホネートである。
但し、式（ＸＸＸＶ）の化合物は、
ｉ．Ｙ2がＯであり，Ｙ3がＯであり，Ｒ2がＣ3Ｈ7−（ｎ）であり，Ｒ3がＣ3Ｈ7−（ｎ）である化合物；
ｉｉ．Ｙ2がＯであり，Ｙ3がＯであり，Ｒ2がＣ2Ｈ5であり，Ｒ3がＣ2Ｈ5である化合物；
ｉｉｉ．Ｙ2がＯであり，Ｙ3がＯであり，Ｒ2及びＲ3が一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物
ではない。］
の化合物に関する。
【０１３７】
好ましくは、ＸはＣｌである。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、下記スキームに従って調製し得る：
【０１３９】
【化３１】
2012513961.tif 000033
【０１４０】
液体又は気体アンモニアを使用してもよいし、アンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム）を使用してもよい。好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）及び反応条件は、当業者が選択し得る。酸クロリドは、文献（例えばＷＯ０４／０３５５８９）記載の方法に従って調製し得る。また、アミドは、アンモニアを対応する複素環のエステルと反応させることにより調製し得る。
【０１４１】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＷＯ０４／０３５５８９及びＷＯ２００７／０６８４１７に記載の方法を用いて調製し得る。式（ＸＩＩ）の化合物は、下記スキームに従って調製し得る：
【０１４２】
【化３２】
2012513961.tif 000034
【０１４３】
式（ＸＶ），（ＸＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００７／０６８４１７に記載の方法を用いて調製し得る。反応ａ及びｃは、ＷＯ２００７／０６８４１７に記載のように、例えば、炭素に対する水素化触媒（例えば、５％Ｐｄ／Ｃ，５％ラネーニッケル又は５％ロジウム）を、溶媒（例えば、メタノール，エタノール，ＴＨＦ又は酢酸エチル）中で使用することにより実施し得る。また、反応ｂは、ＷＯ２００７／０６８４１７に記載の方法を、対応するニトロ／アミン置換化ノルボルネンに対して使用することにより実施し得る。また、水素化の程度は、例えば、ウィルキンソン触媒（ＲｈＣｌ（ＰＰｈ3）3）を使用することによりコントロールし得る。化合物（ＸＸＶＩＩ）は、反応ａ又はｂの過程で調製し得る。該化合物は、公知の方法（例えば、ＨＰＬＣ）に従って単離し得る。
【０１４４】
さらなる態様において、本発明は、上記方法において、触媒を、鉄及び配位子を含む触媒、又はパラジウム及び配位子を含む触媒に置き換えた方法を提供する。
【０１４５】
触媒がパラジウムを含む場合、パラジウムは、パラジウム原子又はイオン、例えば、任意のパラジウム塩（例えば、Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ））に由来するものであり得る。例えば、パラジウムは、Ｐｄ（ＯＨ）2，ＰｄＣｌ2，Ｐｄ（ＯＡｃ）2，Ｐｄ（ＮＯ3）2，Ｐｄ（ｄｂａ）2，Ｐｄ2（ｄｂａ）3，（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン），Ｐｄ（ａｃａｃ）2，Ｐｄ（ＣＨ3ＣＮ）2Ｃｌ2，ジクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ），テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０），Ｐｄ／Ｃ，パラジウムナノ粒子，又はそれらの２種以上の混合物であり得る。
【０１４６】
触媒がパラジウムを含む場合、好適な配位子の具体例としては、カルベン及びホスフィン配位子が挙げられる。特に、１又は複数の配位子は、公知の広範なホスフィン又はカルベン配位子から選択し得る。例えば、配位子は、キサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）配位子、フェロセンビホスフィン（ｆｅｒｒｏｃｉｎｅ  ｂｉｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）配位子、ジョシホス（ＪｏｓｉＰｈｏｓ）配位子、ビアリールモノホスフィン配位子であり得、各々、置換されていてもよい。例えば、配位子は、Ｉｋａｗａ等，Ｊ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，１３００１−１３００７に記載されたもの、例えば、（９，９−ジメチル−４−５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン），トリス（ｔ−ブチル）ホスフィン，１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン，｛（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン｝，具体的には、配位子Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥのいずれかであり得る。
【０１４７】
【化３３】
2012513961.tif 000035
【０１４８】
配位子は、好ましくはＡ又はＤであり、さらに好ましくはＤである。本発明において、触媒がパラジウムを含み、比較的安価である場合、配位子Ｄが有効な配位子であることが見出された。
【０１４９】
触媒がパラジウムを含む場合、その他の好適な配位子としては、例えば、Ｓｉｎｇｅｒ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，４７，３７２７−３７３１に記載されたもの、具体的には、下記配位子Ｆ，Ｇ，Ｈ及びＩから選択されたものが挙げられる：
【０１５０】
【化３４】
2012513961.tif 000036
【０１５１】
化合物Ｆにおいて、Ｒzは、ｔ−Ｂｕ又はシクロヘキシルであり得る。化合物Ｇにおいて、Ｒzは、ｔ−Ｂｕ又はｉ−Ｐｒであり得る。特に、触媒がパラジウムを含む場合、配位子はＩであり得る。
【０１５２】
触媒が鉄を含む場合、鉄は、鉄原子又はイオン、例えば、任意の鉄塩（例えば、Ｆｅ（ＩＩ）又はＦｅ（ＩＩＩ））に由来するもの、具体的には、鉄酸化物（例えば、Ｆｅ2Ｏ3，ＦｅＯ）、鉄ハロゲン化物（例えば、ＦｅＣｌ3）、鉄オキソハロゲン化物（例えば、Ｆｅ（ＣｌＯ4）2）、塩（例えば、Ｆｅ（ａｃａｃ）3）であり得る。アリールＣ−Ｎを形成するための鉄触媒の使用は、文献（例えば、Ｃｏｒｒｅａ  ａｎｄ  Ｂｏｌｍ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００７，４６，８８６２−８８６５；Ｔａｉｌｌｅｆｅｒ等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１１９，９５２−９５４；Ｃｏｒｒｅａ等，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２００８，３７，１１０８−１１１７）に報告されている。
【０１５３】
触媒が鉄を含む場合、好適な配位子の具体例としては、ジアミン、アミノ酸、アミノアルコール及びホスフィンが挙げられる。特に、１又は複数の配位子は、Ｃｏｒｒｅａ  ａｎｄ  Ｂｏｌｍ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００７，４６，８８６２−８８６５；Ｔａｉｌｌｅｆｅｒ等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１１９，９５２−９５４；Ｃｏｒｒｅａ等，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．，２００８，３７，１１０８−１１１７に記載されたもの、例えば、置換されていてもよい１，２−ジアミン（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ））、ジオン（例えば、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン）又はアセチルアセトネートであり得る。
【０１５４】
幾つかの態様において、触媒は、異なる種類の金属の混合物（例えば、Ｆｅ，Ｐｄ及びＣｕのうち２種又は全種の混合物）を含み得る。例えば、触媒は、Ｃｕ及びＦｅの混合物、Ｃｕ及びＰｄの混合物、Ｐｄ及びＦｅの混合物、又はＰｄ，Ｆｅ及びＣｕの混合物、特に、Ｃｕ及びＦｅの混合物を含み得る。
【０１５５】
銅系触媒に関して上記した反応条件は、パラジウム又は鉄を含む触媒に関しても好適である。
【０１５６】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。当業者は、それらの方法から、反応物質に関する、並びに反応条件及び技術に関する変更を容易に理解するであろう。
【０１５７】
明細書中で言及された全ての参考文献は、その全体が引用により明細書中に組み込まれる。本発明の全ての態様及び好ましい特徴は、明らかに不可能である場合を除き、互いに組み合わせ得る。
【実施例】
【０１５８】
実施例１：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルのアンモノリシス
【０１５９】
【化３５】
2012513961.tif 000037
【０１６０】
固体３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を飽和アンモニア水溶液（３０ｍＬ）に加え、３５−４０℃で一晩攪拌した。その間に、新たな白色固形物が水溶液中に形成された。その固形物をろ別し、残りの水層を、酢酸エチル／メタノールの６０／４０混合物（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン及びＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、第２の白色固形物を得た。両方の白色固形物を合わせると、単離産物収率は７６％であった。ＧＣによる純度は９９％であった。固体強度（ｓｏｌｉｄ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）は９９％であった。
【０１６１】
実施例２：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのＣｕ−触媒によるアミド化
【０１６２】
【化３６】
2012513961.tif 000038
【０１６３】
ＣｕＩ（１９０ｍｇ，３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドに対して１０ｍｏｌ％）を、窒素下、乾燥／真空反応容器に投入した後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３４０μＬ，３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドに対して２２ｍｏｌ％）及び無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を投入した。青色懸濁液を室温で攪拌しながら、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７６ｇ，１０ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（２．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた青色懸濁液を１５０℃で一晩攪拌した。その後、懸濁液を冷却し、アセトン（１５ｍＬ）で希釈し、反応物をセライトパッドでろ過し、アセトン（２５ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、薄茶色固形物を得た。
反応産物の収率は８０％であり、固体強度は９２％であった。
【０１６４】
実施例３：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン／ＣｕＢｒ触媒の添加前に部分的に溶解させた３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化
【０１６５】
【化３７】
2012513961.tif 000039
【０１６６】
オーブン乾燥させた多口フラスコを真空にし、窒素を３回補充した。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及び溶媒であるエチレングリコールジエチルエーテル（５ｍＬ）をフラスコに投入し、フラスコを真空にし、もう１回窒素を補充した。この懸濁液を１５０℃に加熱し、２０分間攪拌した。この温度で混合物をさらに２時間攪拌した後、予め混合しておいた臭化銅（Ｉ）（２８０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．６９ｍＬ，４４ｍｏｌ％）を添加し、１５０℃でさらに１２時間攪拌したところ、ｉｎ  ｓｉｔｕ反応産物収率は９２％であり、残りは残存する出発原料であった。得られた懸濁液を室温まで冷却し、小容量のアセトン（１−２ｍＬ）を加えて懸濁液の流動性を向上させた。固形物の析出（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）が開始するまで、水（０．１％Ｈ3ＰＯ4含有）を懸濁液に加えた。得られた懸濁液を１．５時間放置し、固形物を（青色）水溶液から析出させた。固体産物を減圧下でろ別し、トルエン（５−１０ｍＬ）で洗浄し、回収した固形物から多量の暗色物を除去した。単離した反応産物の収率（最適化されていない）は８６％であった。
【０１６７】
実施例４：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン／ＣｕＢｒ触媒とともに３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化（この際、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド又は５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのいずれか一方が最後に加えられる）
オーブン乾燥した多口フラスコを真空にし、窒素を３回補充した。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）又は５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の一方を、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（５ｍＬ）とともに、フラスコに投入し、フラスコを真空にし、窒素をもう１回補充した。この懸濁液を１５０℃に加熱しながら、２０分間攪拌した。この温度で混合物をさらに２時間攪拌した後、予め混合しておいた臭化銅（Ｉ）（２８０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．６９ｍＬ，４４ｍｏｌ％）を加え、１５０℃でさらに１時間攪拌した。残りの試薬であるアリールクロリド又はアミドを反応混合物に加え、懸濁液を１５０℃でさらに１２時間攪拌した。ｉｎ  ｓｉｔｕ反応産物収率は、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを最後に加えた場合には８８％であり、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを最後に加えた場合には２６％であり、残りは出発原料であった。
【０１６８】
実施例５：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン／ＣｕＢｒ触媒とともに３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化（この際、ＣｕＢｒ又はＮ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンのいずれか一方が最後に加えられる）
（ｉ）ＣｕＢｒ塩が最後の場合
オーブン乾燥したシュレンク管に、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．３９ｇ，８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．７５ｇ，８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を投入し、真空にし、窒素を３回補充した。ジグリム（４ｍＬ）を加え、窒素下、１５０℃で２時間、混合物を磁気攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ，４４ｍｏｌ％）を１５０℃で反応物に加え、５分間攪拌した。次いで、固体臭化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）を１５０℃で反応混合物に加え、得られた濃緑色／褐色反応物を１５０℃でさらに１８時間攪拌した。１８時間後にＧＣ分析した結果、変換率は８４％であった。
【０１６９】
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンが最後の場合
オーブン乾燥したシュレンク管に、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．３９ｇ，８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．７５ｇ，８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を投入し、真空にし、窒素を３回補充した。ジグリム（４ｍＬ）を加え、窒素下、１５０℃で２時間、混合物を磁気攪拌した。次いで、固体臭化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）を１５０℃で反応物に加え、５分間攪拌し、濃橙色混合物を得た。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ，４４ｍｏｌ％）を１５０℃で反応混合物に加え、得られた濃緑色／褐色反応物を１５０℃でさらに１８時間攪拌した。１８時間後にＧＣ分析した結果、変換率は９０％であった。
【０１７０】
実施例６：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化に対する溶媒効果
表１に示す種々の溶媒及び温度を用いて、実施例３に記載の方法を繰り返し実施した。
【０１７１】
【表１】
2012513961.tif 000040
【０１７２】
実施例７：Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを配位子として用いるとともに、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化
オーブン乾燥した多口フラスコを真空にし、窒素を３回補充した。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、臭化銅（２８０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）及びシクロヘキサノール（５ｍＬ）をフラスコに投入し、フラスコを真空にし、窒素をもう１回補充した。この懸濁液を１５０℃に加熱しながら、２０分間攪拌した。この温度で、混合物をさらに２時間攪拌した後、表面下にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４７ｍＬ，４４ｍｏｌ％）を加え、１５０℃でさらに１２時間攪拌した。ｉｎ  ｓｉｔｕ反応産物収率は８８％であり、残りは出発原料であった。
【０１７３】
揮発性配位子の損失を避けるために密閉管中で操作を繰り返した結果、反応が一層速まり、わずか５時間後に７８％が変換され、残りは出発原料であった。
【０１７４】
実施例８：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン／ＣｕＢｒ触媒とともに３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化
５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を計量して丸底フラスコに投入し、攪拌しながら加熱し、完全に溶融させた。次いで、１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．４４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１５０℃に加熱し、この温度を２時間維持した。次いで、臭化銅（７０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１２ｍＬ，４４ｍｏｌ％）を懸濁液に加え、わずかに正圧の窒素下、反応物を１５０℃で一晩攪拌した。その後、ＨＰＬＣで分析するために反応物からサンプルを採取した。ＨＰＬＣで測定した変換率は８９％であった（ＤＦＰ−アミド基準）。
【０１７５】
実施例９：Ｎ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミン／ＣｕＢｒ触媒とともに３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化
オーブン乾燥したフラスコを真空にし、窒素を３回補充した後、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、並びにＣｕＢｒ（２８０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）及びジグリム（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を攪拌しながら１５０℃に加熱し、この温度で２時間攪拌した後、配位子であるＮ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（０．３１ｍＬ，４４ｍｏｌ％）を加え、１５０℃で一晩攪拌した。その後、ＨＰＬＣで分析するためにサンプルを採取した。ＨＰＬＣで測定した変換率は６４％であった。
【０１７６】
実施例１０：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製
（ａ）５−クロロ−９，９−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（化合物２）の調製
【０１７７】
【化３８】
2012513961.tif 000041
【０１７８】
オーブン乾燥した５０ｍＬ容量の３口フラスコに、窒素下、化合物１（４ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（２．９ｍＬ，２８．２ｍｍｏｌ）を投入した後、メタノール５ｍＬを投入し、得られた混合物を６０℃で攪拌した。次いで、硫酸（２００μＬ，５０％ｗ／ｖ）を滴下して加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。１０分後に低レベルの反応産物析出物が観察された（白色固形物）。反応混合物を０℃に冷却し（２０分間）、減圧ろ過により析出物を回収し、冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、化合物２を白色固形物として収率９５％（４．７ｇ）で得た。残存する出発原料は、ろ液をジエチルエーテルで抽出した後、減圧濃縮することにより回収可能である（１５０ｍｇ，４％）。
【０１７９】
その他に利用可能な保護基の具体例は次の通りである：
【０１８０】
【化３９】
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【０１８１】
式中、ｎは例えば１〜４である。
【０１８２】
（ｂ）３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９，９−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（化合物４）の調製
【０１８３】
【化４０】
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【０１８４】
オーブン乾燥したシュレンク管に、化合物３（１．３９ｇ，８ｍｍｏｌ）、化合物２（１．８９ｇ，８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を投入し、真空にし、窒素を３回補充した。ジグリム（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を、窒素下、１５０℃で２時間、磁気攪拌した。次いで、固体臭化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）を反応混合物に１５０℃で加えた後、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ，４４ｍｏｌ％）を加えた。得られた濃緑色／褐色反応物を１５０℃でさらに１８時間攪拌した。１８時間後にＧＣ分析した結果、化合物４への変換率は８１％であった。
【０１８５】
（ｃ）３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（化合物５）の調製
【０１８６】
【化４１】
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【０１８７】
オーブン乾燥したシュレンク管に、化合物４（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を投入し、アセトン（１ｍＬ）に溶解させた。塩酸を加え（３７％，２滴）、得られた混合物を、窒素下、５０℃で３０分間攪拌した。ＧＣＭＳ分析によって、出発原料が完全に変換したことを確認し、水を混合物に加えた（５ｍＬ）。酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した後、減圧濃縮し、化合物５を得た（定量的変換）。
【０１８８】
（ｄ）３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（化合物６）の調製
【０１８９】
【化４２】
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【０１９０】
化合物５（４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）懸濁液を室温で攪拌した。次いで、四塩化炭素（ｍｇ，ｍｍｏｌ，ｅｑ）を５分間滴下して加えた。次いで、反応混合物を６０℃で攪拌したところ、直ちに濃橙色溶液となった。６時間後、反応を停止し、室温に冷却した（ＧＣＭＳで完了したことを確認した）。このステップにおける化合物６の化学収率は計算値で７６％であった。
【０１９１】
当業者は、実施例１０ａ，１０ｂ及び１０ｃにおいて、保護／脱保護をｉｎ  ｓｉｔｕで一段階で実施可能であることを容易に理解するであろう。
【０１９２】
実施例１１：パラジウム触媒による１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製
【０１９３】
【化４３】
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【０１９４】
オーブン乾燥したシュレンク管に、１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１７５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＮａＯtＢｕ（２０２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（６５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を投入し、真空にし、窒素を３回補充した。ｔ−ブタノール（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を、窒素下、８０℃で一晩、磁気攪拌した。１８時間後にＬＣ分析した結果、変換率は２１％であった。
【国際調査報告】
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