(57)【要約】  本発明は、式Ｉ2012505185.tif 000068〔式中、各部分は明細書に記載する通りである。〕の化合物の使用および主にその新規化合物に関し、これは、ファルネシルピロホスフェートシンターゼモジュレーターとして、そして例えば増殖性疾患の処置に有用である。
2012505185.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物におけるファルネシルピロホスフェート(pyrophosaphate)シンターゼ(ＦＰＰＳ)依存性障害の処置に使用するための、式Ｉ
【化１】
2012505185.tif 000052
〔式中、Ｒ１は水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで
Ｒは、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルカノイル、非置換または置換アリール、非置換または置換アロイル、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、
ＸはＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であるか、または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであり、
またはＸはＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙは水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシルであり；
各Ｒ４は、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり；
各Ｒ５は、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０、１〜４の正数であり、
ｑは０〜３の正数であり、そして
ｒは１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
温血動物がヒトである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式ＩＢ
【化２】
2012505185.tif 000053
〔式中、Ｒ１は水素、非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで
Ｒは、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルカノイル、非置換または置換アリール、非置換または置換アロイル、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、
ＸはＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素またはハロであり、
またはＸはＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｒ２は、好ましくは水素であり；
Ｙは水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシルであり；
各Ｒ４は、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
各Ｒ５は、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
ｐは０〜４の正数であり、
ｑは０〜３の正数であり、そして
ｒは１または２である。
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が、本態様に記載した水素以外の意味を有さなければならない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｐおよびｑの少なくとも１個が１である、請求項３に記載の式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで、
Ｒが、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルカノイル、非置換または置換アリール、非置換または置換アロイル、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであり、
またはＸがＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシルであり；
各Ｒ４が、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
各Ｒ５が、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
ｐが０〜４の正数であり、
ｑが０〜３の正数であり、そして
ｒが１または２である；
ただし、(ｉ)Ｒ１が水素であり、ＸがＣ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、ｑが０であり、そしてｐが１であるならば、Ｒ５は置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、カルボキシ、アシル、ニトロまたはシアノである(すなわち、非置換アルキルではない)；および(ii)Ｒ１が水素以外のこの態様／請求項に定義した意味の一つを有し、そしてＸ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｑおよびｒがただし書き(ｉ)および(ii)の前にこの態様／請求項で定義した通りであるならば、は０(零)であってもよく(すなわち、水素のみが存在し、置換基Ｒ５が存在しない)またはｐが１であってもよく、かつＲ５が非置換アルキルであってもよい；
請求項１に記載の化合物、特に請求項３に記載の式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が非置換アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択される置換アルキル；非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで、
Ｒが、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルカノイル、非置換または置換アリール、非置換または置換アロイル、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであり、
またはＸがＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシルであり；
各Ｒ４が、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
各Ｒ５は、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノであり、
ｐが０〜４の正数であり、
ｑが０〜３の正数であり、そして
ｒが１または２である、
請求項１に記載の化合物、特に請求項３に記載の式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が非置換アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択される置換アルキル；非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで、
Ｒが、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロシクリルであり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであり、
またはＸがＣＲ２およびＲ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり；
各Ｒ４は、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、ハロまたはシアノであり、
各Ｒ５は、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、ハロまたはシアノであり、
ｐが０〜４の正数であり、
ｑが０〜３の正数であり、そして
ｒが１または２である、
請求項１に記載の化合物、特に請求項３に記載の式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−{Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｎ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−フェニル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[テトラヒドロフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル}−アミノ、(または特に)フェニル、ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルまたは−ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(ハロ)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルまたは−ナフチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルまたは−ナフチル(例えばトリフルオロメトキシフェニル)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−フェニルまたは−ナフチル、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、ピロリル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピロリジニル、フラニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシピリジニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル(特に−ピペリジノ)、ピペラジニル、特にピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル、特に−ピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、特に−ピペラジニル、モルホリニル、特にモルホリノ、チオモルホリニル、特にチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、特にＳ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、特にＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、アゼパニル、特にアゼパン−１−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−１,４−ジアゼパニル、特に−ジアゼパン−１−イル、インドリル、インドリル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルであり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロ、好ましくは水素であり；
またはＸがＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり、
各Ｒ４および／またはＲ５は、存在するならば、１個を超えるＲ４および／またはＲ５部分が存在する場合は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルシリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノであり；
ｐが０、１または２であり、
ｑが０、１または２であり、そして
ｒが１または２、好ましくは１である、
請求項１に記載の化合物、特に請求項３に記載の式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−{Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｎ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−フェニル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[テトラヒドロフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル}−アミノ、(または特に)フェニル、ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルまたは−ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(ハロ)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルまたは−ナフチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルまたは−ナフチル(例えばトリフルオロメトキシフェニル)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−フェニルまたは−ナフチル、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、ピロリル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピロリジニル、フラニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシピリジニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル(特に−ピペリジノ)、ピペラジニル、特にピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル、特に−ピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、特に−ピペラジニル、モルホリニル、特にモルホリノ、チオモルホリニル、特にチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、特にＳ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、特にＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、アゼパニル、特にアゼパン−１−イル、��１−Ｃ７−アルキル−１,４−ジアゼパニル、特に−ジアゼパン−１−イル、インドリル、インドリル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルであり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、またはナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであり、
またはＸがＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり、
各Ｒ４および／またはＲ５が、存在するならば、１個を超えるＲ４および／またはＲ５部分が存在する場合は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、シアノまたはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルシリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり；
ｐが０、１または２であり、
ｑが０、１または２であり、そして
ｒが１または２、好ましくは１である、
請求項１に記載の化合物、特に請求項３に記載の式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がメチル、アミノメチル、トリフルオロメチル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２,４−ジメチル−フェニル、２,６−ジメチルフェニル、３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−(ヒドロキシメチル)−フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジメトキシ−フェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−ホルミルフェニル、３−アジドメチルフェニル、３−アミノメチルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ピロール−１−イル、２,５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピロリジノ、２−オキソピロリジノ、２,５−ジメチルピロリジノ、フラン−３−イル、ピペリジノ、３−ヒドロキシメチルピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチル−ピペラジノ、モルホリノ、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、アゼパン−１−イル、４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル、インドール−５−イル、インドール−４−イル、Ｎ−メチル−インドール−５−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾチオフェン−３−イル、ブロモ、クロロ、メトキシ、３−メチル−ｎ−ブトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、カルボキシメチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−(ｎ−プロピル)−アミノ、Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−アミノ、Ｎ−(１,２,２−トリメチルプロピル)−アミノ、Ｎ−(１−(エチル)−ｎ−プロピル)−アミノ、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−アミノ、Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−アミノ、Ｎ−(２−メトキシエチル)−アミノ、Ｎ−(３−メトキシプロピル)−アミノ、Ｎ−(２−メトキシ−１−メチル−エチル)−アミノ＊、Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−アミノ、Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ、Ｎ−(１−シクロヘキシル−エタン−１−イル)−アミノ＊、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−(ｎ−プロピル)−アミノ、Ｎ−[２−(Ｎ’,Ｎ’−ジエチルアミノ)−エチル]−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−(２−メチルフェニル−アミノ、Ｎ−(４−メチルフェニル)−アミノ、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−アミノ、Ｎ−(ナフタリン−２−イル)−アミノ、Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−アミノ、Ｎ−(２−フルオロフェニル)−アミノ、Ｎ−(２−クロロフェニル)−アミノ、Ｎ−(３−クロロフェニル)−アミノ、Ｎ−(２−シアノフェニル)−アミノ、Ｎ−(３−クロロ(chlor)フェニル)−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−(シクロブチル)−アミノ、Ｎ−(シクロペンチル)−アミノ、Ｎ−(シクロヘプチル)−アミノ、Ｎ−(４−メチル−シクロヘキシル)−アミノ＊、Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−アミノ、＊Ｎ−[３−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−プロピ���]−アミノ、Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−アミノ、Ｎ−(チオフェン−２−イルメチル)−アミノ、Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)−エチル]−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−(１−メチルピラゾリジン−５−イル)−アミノ、Ｎ−(ピリジン−２−イル)−アミノ、Ｎ−(ピリジン−３−イル)−アミノ、Ｎ−(ピリジン−４−イル)アミノまたはＮ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−アミノであり(ここで、アスタリスク(＊)を付した部分は好ましくは各キラル炭素が異性体純粋な形態、すなわち、Ｒ−またはＳ−形態として存在する形態として存在できる)；
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素、クロロまたはブロモであり、
またはＸがＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり、
各Ｒ４および／またはＲ５が、存在するならば、１個を超えるＲ４および／またはＲ５部分が存在する場合は互いに独立して、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシル、３−(２−トリメチルシリル−エトキシ−メトキシ、クロロ、メトキシカルボニルまたはシアノであり；
ｐが０または１であり、
ｑが０または１であり、そして
ｒが１である、
請求項１に記載の化合物、特に請求項３に記載の式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
次の名前を有する化合物から成る群から選択される、式Ｉの化合物：
４−(２−メチル−フェニル)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−フェニル−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−(３−アミノメチル−フェニル)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−(２−オキソピロリジノ)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−ピロロ−２−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−ピペリジノ−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−フェニルアミノ−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−(４−カルバモイル−フェニル)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
２−(５−シアノ−ナフタリン(napthalin)−１−イル−メトキシ)−安息香酸、
４−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸、
４−カルボキシメトキシ−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
次の表に示す化合物から成る群から選択される、式Ｉの化合物；
【表１】
2012505185.tif 000054
【表２】
2012505185.tif 000055
【表３】
2012505185.tif 000056
【表４】
2012505185.tif 000057
【表５】
2012505185.tif 000058
【表６】
2012505185.tif 000059
【表７】
2012505185.tif 000060
【表８】
2012505185.tif 000061
【表９】
2012505185.tif 000062
【表１０】
2012505185.tif 000063
【表１１】
2012505185.tif 000064
【表１２】
2012505185.tif 000065
【表１３】
2012505185.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置に使用するための、式
【化３】
2012505185.tif 000067
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を含む、製剤。
【請求項１５】
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置用製剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で特に処置を必要とする温血動物、特にヒトに投与することを含む処置方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を混合することを含む、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置用製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要約：
本発明は、ファルネシルピロホスフェートシンターゼ(ＦＰＰＳ)の活性に依存する障害、特に増殖性疾患および／またはコレステロール生合成関連障害の処置に使用するためのサリチル酸誘導体、上記障害または特に後述する障害の処置における、または処置用製剤の製造のための、該サリチル酸誘導体の使用、サリチル酸誘導体を温血動物、特にヒトに投与することを含む、上記障害または特に後述する障害の処置方法、上記障害または特に後述する障害の処置用製剤、かかる製剤の製造方法、新規サリチル酸誘導体、温血動物、特にヒトの障害、好ましくは上記障害または特に後述する障害の処置に使用するためのこれらの化合物、かかる化合物および少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を含む製剤、これらの新規化合物の製造工程または製造方法および上記および下記の通りのその投与および使用を含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ゾメタは、現在骨粗鬆症および転移骨癌に使用されるビスホスホネート剤である。さらにそれはインビトロで抗寄生虫活性を有する。
【化１】
2012505185.tif 000003
【０００３】
近年、元々薬物標的に関する知識無しに発見されたゾメタが、強力かつ選択的ファルネシルピロホスフェートシンターゼ(ＦＰＰＳ)阻害剤であることが判明した。
【０００４】
ＦＰＰＳは、メバロン酸経路の分岐点における重要な酵素である。本酵素は、ジメチルアリルピロホスフェート(ＤＭＡＰＰ)およびイソペンテニルピロホスフェート(ＩＰＰ)のゲラニルピロホスフェート(ＧＰＰ)へのヘッド・トゥー・テール−(１’−４)−縮合およびＧＰＰとＩＰＰのファルネシルピロホスフェート(ＦＰＰ)への第二のヘッド・トゥー・テール縮合を触媒する。これらの縮合反応の機構は、カルボカチオンが中間体として形成される反応を触媒する数少ない酵素群に、ＦＰＰＳが属すると言う意味で興味深い。ＦＰＰは、一方では、ステロイド、特にコレステロール合成の前駆体である。それ故に、この酵素の阻害はコレステロール合成の低下、およびそれ故に血中コレステロール濃度低下に至る(J.F.Reilly et al., Biochem. J. (2002) 366 (501−510))。
【０００５】
他方で、タンパク質プレニルトランスフェラーゼ類は、Ｃ１５ファルネシルピロホスフェートまたはゲラニルゲラニルピロホスフェートシンターゼの炭素基の、タンパク質基質およびペプチド基質のＣａａＸモチーフ中の保存システイン残基への転移を触媒する。ファルネシル基の付加は、タンパク質の細胞膜への固定を必要とする。例えば、多くの制御Ｇタンパク質が、かかるファルネシル化により細胞膜に固定される。最近のデータは、そのアポトーシス効果がＲａｓファルネシル化の阻害に関連するかもしれないが、特にＲｈｏ  ＧＴＰａｓｅｓのゲラニル−ゲラニル化が、その抗侵襲性効果の主標的である可能性を示唆する。ＦＰＰＳの阻害によるファルネシル化阻害は、それ故にＧタンパク質の調節不全が関与する癌および腫瘍疾患のような種々の増殖性疾患の処置に、例えば前立腺腫瘍細胞の処置に有用であると見なされ、そしてアレンドロネート、ゾレドロネートおよびパミドロネートの抗腫瘍効果が前立腺細胞におけるメバロン酸経路の阻害と関連付けられ、そして抗腫瘍効果が試験された(例えばM. Goffinetet al., BMC Cancer 2006, 6:60参照)。ゾレドロネートの直接の抗腫瘍能が、種々の動物モデルで観察されている(Croucher P. et al., The Breast 2003, Suppl.2:S30に要約)。さらに、例えば、ＦＰＰＳのＦＧＦ受容体(ＦＧＦＲｓ)への結合が証明でき、線維芽細胞でのＦＰＰＳの過発現がまたＲａｓのファルネシル化増加を促進し、一時的にＲａｓ／ＥＲＫ(細胞外シグナル制御キナーゼ)カスケードのＦＧＦ−２刺激活性化を拡張することが示された。
【０００６】
Ｇタンパク質は一般にシグナル伝達タンパク質であり、しばしば癌遺伝子アナログがある。例えば、深く特徴付けされている癌遺伝子ｒａｓは、正常にＧＴＰに結合するが、ＧＴＰａｓｅ活性を有しないタンパク質をコードする。対応するＲａｓタンパク質が細胞内で形成されたら、それは永久に(“構成的に”)活性化されたままであり、正常受容体のシグナルは無視される。この結果は無制御な増殖である。ｒａｓにおける変異は、全肺および結腸癌腫の３０〜５０％ならびに９０％を超える膵臓癌腫に関与する。
【０００７】
それ故に、ＧＰＰがタンパク質のプレニル化に使用されるため、ＦＰＰＳのブロッカーは、多くの癌に関与する小ＧＴＰａｓｅ腫瘍性タンパク質の活性を阻害し、シグナル伝達の制御のための重要な経路を調節する。さらにこの酵素の調節は、コレステロール生合成に対して、現在上市されているＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に類似する効果を有する。
【０００８】
ＦＰＰＳは、近年アレディア<<(パミドロネート)およびゾメタ<<(ゾレドロン酸)のような窒素含有ビスホスホネート剤の分子標的であることが示された。ビスホスホネート類は、破骨細胞による骨吸収を阻止する、確立され、極めて有効な薬剤群であり、それ故に、異常に増加した骨ターンオーバーが関連する状態、例えば骨粗鬆症、パジェット病、高カルシウム血症および骨転移の処置に使用される。それ故に、ＦＰＰＳは現在重要な薬物標的として認識されている。新規ＦＰＰＳ阻害剤が、骨疾患の処置にだけでなく、腫瘍学において、高コレステロールレベルの処置において、そして抗感染剤として治療能を有することが予期される。
【０００９】
骨吸収の抑制に関連する細胞機構への取り組みにおいて、ゲラニルゲラニル化の損失を破骨細胞アポトーシスの誘発、アクチン細胞骨格および膜輸送改変と関連付ける価値のある証拠が蓄積してきている(例えばF. P. Coxon et al., J. Bone Miner. Res. 2000, 15:1467参照)。ビスホスホネート類は、破骨細胞アポトーシスを、インビトロおよびインビボの両方で、正常マウスおよび骨吸収が増加したマウスの両方で誘発することが報告された(例えばD. E. Huges et al., J. Bone Miner. Res. 1995, 10:1478参照)。窒素含有ビスホスホネート類(Ｎ−ＢＰｓ)および窒素を欠くＢＰｓの両方のアポトーシス作用は、骨芽細胞を介する間接的作用とは対照的に破骨細胞内の細胞内作用に由来する(例えばA. A. Reszka et al., JBC 1999, 274:34967参照)。Ｎ−ＢＰｓが破骨細胞中のイソプレニル化タンパク質を妨害することによりアポトーシスを起こす可能性は、単にＧＧＰＰを置き換えることによる効果の遮断により証明された。クロドロネートまたはエチドロネートではなく、Ｎ−ＢＰｓアレンドロネートおよびリセドロネート(risendronate)による破骨細胞アポトーシスの誘発は、ゲラニルゲラニオールの添加により遮断されたが、ファルネソールでは遮断されず、ゲラニルゲラニル化のみが重要であることを示唆した。ビスホスホネート類により影響を受け、破骨細胞アポトーシスをもたらすゲラニルゲラニル化小ＧＴＰａｓｅｓに関与するシグナル伝達経路は未知のままである。プレニル化小ＧＴＰａｓｅｓ、例えばＲａｓ、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ｃｄｃ４２、およびＲａｂファミリーのものは、細胞骨格配置、膜ラフリング、細胞内小胞の輸送、およびアポトーシスを含む、破骨細胞機能に重要な種々の細胞過程を制御する重要なシグナル伝達タンパク質である(Coleman M.L. et al. Cell Death Differ 2002, 9:493; Coxon F.P. et al. Calcif Tissue Int 2002, 72:80; Etienne-Manneville S. et el., Nature 2002, 420:629; Zerial M. et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2001, 2:107)。メバロン酸経路の阻害およびプレニル化タンパク質の喪失は、それ故に、報告されている破骨細胞に対するＮ−ＢＰｓの種々の効果の、全てではないかもしれないが、大部分を説明する。例えば、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、またはＣｄｃ４２のプレニル化の喪失は、インビトロまたはインビボでビスホスホネート類で処置した破骨細胞では存在しない破骨細胞波状縁の喪失に至るSato M. et al. J Bone Miner Res 1990, 5:31)。Ｒｈｏ、Ｒａｃ、およびＣｄｃ４２が破骨細胞における細胞骨格系に必要であるため(Chellaiah M. A. et al., Biochim Biophys Acta 2000, 429:429)、これらの小ＧＴＰａｓｅｓのプレニル化の喪失は、ビスホスホネート処置の特徴的効果であるアクチン環の喪失も引き起こす(例えばSato M et al. J Clin Invest 1991, 88:2095)。Ｒａｂ  ＧＴＰａｓｅｓのプレニル化の喪失は、破骨細胞における小胞輸送を撹乱し(Alakangas A. et al., Calcif Tissue Int 2002, 70:40)、それによって波状縁形成、リソソーム酵素群の輸送、および分解した骨マトリックスの経細胞輸送に影響を与える(Mulari M.T. et al., Traffic 2003 4:113; Nesbitt S.A. et al.,  Science 1997, 276:266; Salo J. et al., Science 1997, 276:270)。Ｒａｃのような小ＧＴＰａｓｅｓのプレニル化の喪失、および細胞生存を促進する下流シグナル伝達経路の撹乱もまた、Ｎ−ＢＰｓが破骨細胞アポトーシスを誘発する経路である可能性がある(Glantschnig H. et al., Cell Death Differ 2003, 10:1165)。
【００１０】
それ故に、本発明の目的は、特に増加した効果、耐容性、経口バイオアベイラビリティおよび／または薬物動態学のような有益な薬理学的特性を備えた、新規ＦＰＰＳ阻害剤およびＦＰＰＳ依存性障害の阻止方法の提供である。
【発明の概要】
【００１１】
発明の一般的な記載
驚くべきことに、本発明により、サリチル酸誘導体が、ビスホスホネート類ではないにもかかわらずＦＰＰＳに阻害作用を示すことができ、ＦＰＰＳ活性に依存する疾患、特に軟および硬組織の腫瘍および癌疾患、特に転移、例えば骨転移の処置に、またコレステロール低下剤として適することが判明した。加えて、この新規化合物群の大多数は、ＦＰＰＳ阻害剤であることが判明した。
【００１２】
発明の詳細な記載：
第一面において、本発明は、温血動物、特にヒトの処置に使用するための、好ましくはＦＰＰＳ依存性障害の処置のための、式Ｉ
【化２】
2012505185.tif 000004
〔式中、Ｒ１は水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで
Ｒは、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルカノイル、非置換または置換アリール、非置換または置換アロイル、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、
ＸはＣＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素であるか、または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであり、
またはＸはＣＲ２であり、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙは水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３は水素、ハロ、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシルであり；
各Ｒ４は、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり；
各Ｒ５は、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０、１〜４の正数であり、
ｑは０〜３の正数であり、そして
ｒは１または２である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
ＦＰＰＳ依存性疾患の処置における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置に有用な製剤の製造のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で特に処置を必要とする温血動物、特にヒトに投与することを含む処置方法、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むＦＰＰＳ依存性疾患の処置用製剤、および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を混合することを含む、かかる製剤の製造方法に関する。
【００１３】
この明細書で使用する一般的用語は、好ましくは、本開示の範囲内で、特にことわらない限り、以下の意味を有する(ここで、好ましい態様を、１個以上で最大全ての表現または記号をここに示すより具体的なまたはより好ましい定義に置き換えることにより、規定することができる)：
【００１４】
化合物、塩、医薬組成物、疾患などに対して複数表現が採用されているとき、これは、一つの化合物、塩なども意味することを意図する。
【００１５】
用語“処置”または“治療”は、該疾患／障害、特に以下の疾患／障害の予防的または好ましくは治療的(緩和、治癒、症状緩和、症状軽減、ＦＰＰＳ活性制御および／またはＦＰＰＳ阻害を含み、これらに限定されない)処置を意味する。
【００１６】
“一つの”化合物、“一つの”塩、“一つの”障害、“一つの”疾患などは、好ましくは“一つ以上の”化合物、塩、障害、疾患などを意味する。
“により得ることができる”は、好ましくは“により得られる”に置き換え得る。
【００１７】
用語“含む”が使用されているとき、これは、その前に記載された１個の要素、複数要素、一つの作用、複数の作用、一個の特性または複数の特性が、単独では満たされないかもしれず、むしろ、１個以上の他の要素および／または特性(例えば他の添加剤、他の作用)が、具体的に記載されたものに加えて存在し得ることを意味することを意図する。これは用語“含んで成る”または“から成る”とは対照的であり、これは、ここでは、このような表現の前に具体的に記載されているもの以外の他の要素または特性を含まないことを意味し、それ故に、特性および／または要素の完全な記載／表明を示す。“含む”が使用されているときは、可能であり、好都合であるならば、これは(他の表示個所とは独立して)、狭い用語“から成る”または(工程または方法の場合)“の工程を含んで成る”に置き換えることができ、そうして、特異的なおよび好ましい本発明の態様に至る。
【００１８】
非置換または置換アルキルにおいて、アルキル(またアルコキシなどにおいて)は、好ましくは２０個まで、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、より好ましくは低級アルキル、特にＣ１−Ｃ４−アルキルである。置換アルキルは、好ましくはＣ１−乃至Ｃ２０−アルキル、より好ましくは低級アルキル、直線状でも１個所以上(ただし炭素原子数が許すならば)分枝していてもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２,２−ジメチルプロピル、１,２,２−トリメチルプロピル、１−エチル−プロピルであり、以下に記載の非置換または置換ヘテロシクリル(好ましくはイミダゾール−１−イル以外)、特にピロリジニル、例えばピロリジノ、オキソピロリジニル、例えばオキソピロリジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)ピロリジニル、例えば２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７アルキル)−ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノで置換されているピペリジノ、環炭素原子を介して結合する非置換またはＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；以下に定義する非置換または置換アリール、特にフェニル、ナフチル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−フェニルまたはモノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−ナフチル；以下に定義する非置換または置換シクロアルキル、特にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；ハロ(例えばトリフルオロメチルにおける)、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)シリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−低級アルコキシ；例えば、アミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル(ＣＨＯ)、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル；フェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル(ここで、置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される)；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ��ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチル−スルフィニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキル−フェニルスルフィニル、低級アルキル−ナフチル(napthyl)スルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−またはナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にアジドメチル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にアミノメチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノメチルから成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されており；
【００１９】
ここで、置換アルキル(またはここに記載する置換アリール、ヘテロシクリルなど)の置換基または置換基の一部として上に記載したフェニルまたはナフチル(またフェノキシまたはナフトキシにおいても)は、それ自体、非置換であるか、またはハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル)−アミノ、ニトロ、ホルミル(ＣＨＯ)、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上、例えば３個まで、好ましくは１個または２個の置換基で置換されている。式ＩにおけるＲ１の場合、非置換または置換アルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばハロメチル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、またはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばカルボキシメチルである。
【００２０】
非置換または置換アルケニルは、好ましくはＣ２−Ｃ２０−アルケニル、より好ましくはＣ２−Ｃ１２−アルケニル、さらに好ましくはＣ２−Ｃ７−アルケニルであり、これは直鎖または分枝鎖であり、１個以上の二重結合を有する。置換基は、好ましくは置換アルキルについて記載したものから選択される１個以上、特に３個までの置換基であり、好ましくは活性水素含有置換基(例えばアミノまたはヒドロキシル)はまた互変異性形態(ケトまたはイミノ化合物のような)としても存在でき、または、安定性が低すぎるとき置換基から除かれることを条件とする。
【００２１】
非置換または置換アルキニルは、好ましくはＣ２−Ｃ２０−アルキニル、より好ましくはＣ３−Ｃ１２−アルキニル、さらに好ましくはＣ３−Ｃ７−アルキニルであり、これは直鎖または分枝鎖であり、１個以上の三重結合を有する。置換基は、好ましくは置換アルキルについて記載したものから選択される１個以上、特に３個までの置換基であり、好ましくは活性水素含有置換基(例えばアミノまたはヒドロキシル)はまた互変異性形態(ケトまたはイミノ化合物のような)としても存在でき、または、安定性が低すぎるとき置換基から除かれることを条件とする。
【００２２】
非置換または置換アリールにおいて、アリールは、好ましくは２０個を超えない炭素原子の、特に１６個を超えない炭素原子の不飽和炭素環系であり、好ましくは単環式、二環式または三環式、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはフルオレニルであり、それは非置換であるか、または置換アリールとして、好ましくは置換アルキルについて上記のもの、およびアルケニルから独立して選択される１個以上、好ましくは３個まで、例えば１個または２個の置換基で置換されている。好ましくは、置換基は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばヒドロキシメチル、ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、アミノ−アルキル、例えばアミノメチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−アルキル、好ましくはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換アミノメチル、およびアジドアルキル、好ましくはアジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアジドメチル、シアノまたはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、特にＣＨＯまたはＣ２−Ｃ７−アルケニルから成る群から独立して選択される。
【００２３】
非置換または置換ヘテロシクリルにおいて、ヘテロシクリルは、好ましくは不飽和(＝環内に可能な最大数の二重結合を担持する)、飽和または部分的に飽和であり、好ましくは単環式または本発明の広い面においては二環式または三環式環であるヘテロ環基であり；３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは４〜１０個の環原子を有し；ここで、１個以上、好ましくは１〜４個、特に１個または２個の炭素環原子が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、結合する環は、好ましくは４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有し；このヘテロ環基(ヘテロシクリル)は、非置換であるか、または置換アルキルについて上記で定義した置換基から成る群から独立して選択される１個以上、特に１〜３個の置換基で置換されており；そして、ヘテロシクリルは、特にオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル(＝チオフェニル)、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルから成る群から選択されるヘテロシクリル基であり、これらの基の各々は非置換であるか、または置換アルキルについて上記のもの、アルケニル、例えばＣ１−Ｃ７−アルケニル、およびオキソから、特に低級アルキル、特にメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、特にメトキシ、オキソおよびハロから成る群から選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基で置換されている。
【００２４】
非置換または置換シクロアルキルにおいて、シクロアルキルは好ましくは３〜１６個、より好ましくは３〜９個の環炭素原子を有する飽和単環式または二環式炭化水素基、特にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、置換アルキルについて記載したもの特にＣ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で置換されているか、または(好ましくは)非置換である。
【００２５】
ハロ(またはハロゲン)は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
カルボキシは−ＣＯＯＨである(ここでは遊離形で示す、塩を形成し得る)。
【００２６】
非置換または置換アルカノイルにおいて、アルカノイルは、好ましくはホルミルまたはより好ましくはＣ２−Ｃ２０−、さらに好ましくはＣ２−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、プロパノイルまたはブチロイルであり、直鎖または分枝鎖であり、置換アルキルについて上記のものから独立して選択される１個以上、特に３個までの置換基で置換されているか、または好ましくは上記の通り非置換であるか、またはホルミル(−ＣＨＯ)である。
【００２７】
非置換または置換アロイルにおいて、アロイルは好ましくはアリール−カルボニル(アリール−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、ここで、アリールは上に定義した通り、例えばベンゾイルまたはナフトイルであり、非置換であるか、またはアルキルについて上記のものから選択される１個以上、好ましくは３個までの置換基で置換されている。
【００２８】
非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)において、ヘテロシクリルは、好ましくは上に定義した通りであり、非置換であるか、または好ましくは置換アルキルについて上記のものおよびオキソから独立して選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されている。
【００２９】
アミノ−アルキル(置換アルキルの特定の形態でもある)において、アルキルは、好ましくは上に定義した通りであり、分枝していないか、または分枝している。アミノ部分は、好ましくは末端炭素原子に結合する。好ましいのはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にアミノメチルである。
【００３０】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−アルキルにおいて、アルキルは好ましくは上に定義した通りであり、分枝していないか、または分枝している。モノ−またはジ置換アミノ部分は好ましくは末端炭素原子に結合する。置換基は、好ましくは非置換または置換アルキル、特にＣ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチルまたはベンジル、アシル、特にＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、非置換または置換アリール、好ましくは上に定義した通り、特にフェニル、非置換または置換アロイル、好ましくは上に定義した通り、例えばベンゾイル、および非置換または置換シクロアルキル、好ましくは上に定義した通り、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。
【００３１】
アジド−アルキル(置換アルキルの特定の形態でもある)において、アルキルは好ましくは上に定義した通りであり、分枝していないか、または分枝している。アジド部分は好ましくは末端炭素原子に結合する。好ましいのはアジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にアジドメチルである。
【００３２】
Ｒ１およびＲ２は、一体となって式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を形成させるとは、このベンゾ基と共に、Ｒ１およびＲ２と結合する環がナフチル部分を表すことを意味する。
【００３３】
Ｙは、Ｒ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を形成させるとは、このベンゾ基と共に、ＹおよびＲ１と結合する環がナフチル部分を表すことを意味する。
【００３４】
エーテル化ヒドロキシルは、好ましくは非置換または置換(好ましくはＣ１−Ｃ７−)アルキルオキシであり、ここで、該置換基は、好ましくは置換アルキルについて記載したものから独立して選択され、好ましくはメトキシまたは３−(２−トリメチルシリル−エトキシ−メトキシであり；または非置換または置換アリールオキシであり、ここで、非置換または置換アリールは上に定義した通りであり；例えばそれぞれ置換または好ましくは非置換のフェニルオキシまたはナフチルオキシである。
【００３５】
エステル化ヒドロキシルは、好ましくはアシルオキシであって、アシルは以下に定義する通りであり、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルオキシ(アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−)、またはフェニル−またはナフチルスルホニルオキシ(フェニル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−またはナフチル−Ｓ(Ｏ)２−Ｏ−)であり、ここで、フェニルは非置換であるか、または例えば１個以上、例えば３個までのＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている。
【００３６】
アシルは好ましくは非置換または置換アリール−カルボニル(＝アリール−ＣＯ−；＝アロイル)または−スルホニル(＝アリール−Ｓ(Ｏ)２−)、非置換または置換ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換または置換シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミルまたは非置換または置換アルキルカルボニルまたは−スルホニル、非置換または置換アルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換または置換アリール−オキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換または置換ヘテロシクリルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、または非置換または置換シクロアルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニルであり、ここで、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルおよび非置換または置換アルキルは好ましくは上記の通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、ピロリジンカルボニル、特にピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル(＝メタンスルホニル)、(フェニル−またはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、例えばフェニルメタンスルホニル、または(非置換、または[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]置換)(フェニルまたはナフチル)−スルホニル、例えばフェニルスルホニル(＝ベンゼンスルホニル)、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニルまたはトルエン−４−スルホニル、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル(napthyl)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルである。
【００３７】
正数を示す記号の中で、ｐは０〜４の正数、好ましくは０、１または２であり；ｑは０〜３の正数、好ましくは０、１または２であり、そしてｒは１または２、好ましくは１である。
【００３８】
ある場合、本発明の化合物は、置換基に１個以上のキラル中心を含むか、または他の不斉(鏡像体に至る)を示すかもしれず、または他の方法で、例えば１個を超えるキラル中心または１個を超える他のタイプの不斉により、またはＺ／Ｅ(またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ)異性(ジアステレオマー)を可能にする環または二重結合により、１個を超える立体異性体の形態で存在できるかもしれない。本発明は、２個以上のかかる異性体の混合物、例えば鏡像体の混合物、特にラセミ体、ならびに好ましくは精製異性体、特に精製されたおよび最も具体的には本質的に(すなわち少なくとも９０％を超える)純粋な鏡像体またはジアステレオマー、または鏡像体富化混合物の両方を含む。
【００３９】
式Ｉにおいて、ナフチル(napthyl)部分が式Ｉで“ｂ”と記したその炭素を介して残りの分子に結合するとき、得られるのは式ＩＡ
【化３】
2012505185.tif 000005
の化合物であり、これは式Ｉの化合物の一態様を表す。
【００４０】
式Ｉにおいて、ナフチル(napthyl)部分が式Ｉで“ａ”と記したその炭素を介して残りの分子に結合するとき、得られるのは式ＩＢ
【化４】
2012505185.tif 000006
であり、これは、本発明に従う種々の態様の式Ｉの化合物の好ましい態様を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
好ましい発明の態様：
式Ｉの部分および記号の以下の好ましい態様において、上に示したより具体的な定義を、互いに独立して使用して、より一般的な定義に置き換え、そうしてより具体的な好ましい本発明の態様を規定することができ、ここで、残りの定義は上記または下記に定義した本発明の態様で定義した通り広いままであり得る。
【００４２】
Ｒ１は好ましくは水素または(特に式Ｉの新規化合物において)Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−{Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｎ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−フェニル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[テトラヒドロフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル}−アミノ、(または特に)フェニル、ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルまたは−ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(ハロ)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルまたは−ナフチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルまたは−ナフチル(例えばトリフルオロメトキシフェニル)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−フェニルまたは−ナフチル、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、ピロリル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピロリジニル、フラニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシピリジニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル(特に−ピペリジノ)、ピペラジニル、特にピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル、特に−ピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、特に−ピペラジニル、モルホリニル、特にモルホリノ、チオモルホリニル、特にチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、特にＳ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、特にＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、アゼパニル、特にアゼパン−１−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−１,４−ジアゼパニル、特に−ジアゼパン−１−イル、インドリル、インドリル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルである。
【００４３】
Ｘは、好ましくはＣＲ２(ここで、Ｒ２は水素または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロ、好ましくは水素である)であるか；
またはＸはＣＲ２であり、そして、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させる。
【００４４】
Ｙは好ましくは水素またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させる。
Ｒ３は好ましくは水素またはヒドロキシルである。
【００４５】
各Ｒ４および／またはＲ５は、存在するならば、１個を超えるＲ４および／またはＲ５部分が存在する場合は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルシリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノである。
指数ｐおよび／または(ｎが１である場合にのみ可能である存在するとき)指数ｑは、各々好ましくは０、１または２であり、より好ましくはｐとｑの合計が０、１、または２であるとの条件付である。
【００４６】
指数ｒは２または好ましくは１である。
本発明の態様の一つのタイプにおいて、Ｒ１が置換アルキルまたはＨであるならば、ｐとｑの合計は１以上(ｐ＋ｑ≧１)である。
【００４７】
本発明の態様の一つのタイプにおいて、Ｒ１およびＹは、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋以外の上または下に定義した意味を有する。
【００４８】
本発明の態様の一つのタイプにおいて、Ｙ、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１個は水素以外であり、ｒが１であるか、またはＲ１が置換アルキル以外であるか(Ｒ１についてここに記載した置換アルキル以外の意味を有する)、またはｒが１であり、そしてＲ１が置換アルキル以外である。
【００４９】
本発明はまた、上または下に定義した通りの式Ｉの新規化合物、それ自体、またはその塩にも関するが、ただし、本化合物は４−(イミダゾール−１−イルメチル)−２−[２−(ナフタリン(napthalin)−１−イル)エトキシ]−安息香酸、３−(ナフタリン(napthalin)−２−イルメトキシ)−２−ナフトエ酸および２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸以外である。
【００５０】
一つの重要な態様において、本発明は、
Ｒ１が水素、非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで、
Ｒが、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルカノイル、非置換または置換アリール、非置換または置換アロイル、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素またはハロであるか、
またはＸがＣＲ２であり、そしてＲ１およびＲ２が、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｒ２が好ましくは水素であり；
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシルであり；
各Ｒ４が、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
各Ｒ５が、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
ｐが０〜４の正数であり、
ｑが０〜３の正数であり、そして
ｒが１または２である、
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が、水素以外の本態様に記載した意味を有しなければならない；
上に示した式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
前段落で記載した化合物の中で特に好ましいのは、ｐおよびｑの少なくとも１個が１である式ＩＢの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
他の重要な態様において、本発明は、
Ｒ１が水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで、
Ｒが、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルカノイル、非置換または置換アリール、非置換または置換アロイル、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであるか、
またはＸがＣＲ２であり、そしてＲ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシルであり；
各Ｒ４が、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
各Ｒ５が、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
ｐが０〜４の正数であり、
ｑが０〜３の正数であり、そして
ｒが１または２である、
ただし、
(ｉ)Ｒ１が水素であり、ＸがＣ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、ｎが１であり、ｑが０であり、そしてｐが１であるならば、Ｒ５は置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、カルボキシ、アシル、ニトロまたはシアノである(すなわち、非置換アルキルではない)；および
(ii)Ｒ１が水素以外のこの態様／請求項に定義した意味の一つを有し、そしてＸ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｑおよびｒがただし書き(ｉ)および(ii)の前にこの態様／請求項で定義した通りであるならば、ｐは０(零)であってもよく(すなわち、水素のみが存在し、置換基Ｒ５が存在しない)またはｐが１であってもよく、かつＲ５が非置換アルキルであってもよい；
上に示した式Ｉ、特にＩＡまたはより具体的にＩＢの新規化合物、またはその薬学的に許容される塩；
または特に本発明に従うその使用に関する。
【００５３】
他の重要な態様は、
Ｒ１が非置換アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択される置換アルキル；非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで、
Ｒが、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルカノイル、非置換または置換アリール、非置換または置換アロイル、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)であり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであるか、
またはＸがＣＲ２であり、そして、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシルまたはエステル化ヒドロキシルであり；
各Ｒ４が、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、ニトロまたはシアノであり、
各Ｒ５が、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキル、ヒドロキシル、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノであり、
ｐが０〜４の正数であり、
ｑが０〜３の正数であり、そして
ｒが１または２である、
上に示した式Ｉ、特にＩＡまたはより具体的に式ＩＢの新規化合物またはその薬学的に許容される塩；
または特に本発明に従う使用に関する。
【００５４】
なお好ましい態様は、
Ｒ１が非置換アルキル；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから成るから選択される置換アルキル；非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり、ここで、
Ｒが、２個存在するならば互いに独立して、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリールまたは非置換または置換ヘテロシクリルであり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであるか、
またはＸがＣＲ２であり、そしてＲ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり；
各Ｒ４が、存在するならば、１個を超えるＲ４部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、ハロまたはシアノであり、
各Ｒ５が、存在するならば、１個を超えるＲ５部分が存在する場合、互いに独立して、非置換または置換アルキル、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、ハロまたはシアノであり、
ｐが０〜４の正数であり、
ｑが０〜３の正数であり、そして
ｒが１または２である、
上に示した式Ｉ、特にＩＡまたはより具体的に式ＩＢの新規化合物またはその薬学的に許容される塩；
または特に本発明に従う使用に関する。
【００５５】
他の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−{Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｎ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−フェニル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[テトラヒドロフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル}−アミノ、(または特に)フェニル、ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルまたは−ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(ハロ)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルまたは−ナフチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルまたは−ナフチル(例えばトリフルオロメトキシフェニル)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−フェニルまたは−ナフチル、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、ピロリル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピロリジニル、フラニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシピリジニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル(特に−ピペリジノ)、ピペラジニル、特にピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル、特に−ピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、特に−ピペラジニル、モルホリニル、特にモルホリノ、チオモルホリニル、特にチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、特にＳ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、特にＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、アゼパニル、特にアゼパン−１−イル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−１,４−ジアゼパニル、特に−ジアゼパン−１−イル、インドリル、インドリル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルであり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロ、好ましくは水素であるか；
またはＸがＣＲ２であり、そしてＲ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり、
各Ｒ４および／またはＲ５が、存在するならば、１個を超えるＲ４および／またはＲ５部分が存在する場合は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルシリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノであり；
ｐが０、１または２であり、
ｑが０、１または２であり、そして
ｒが１または２、好ましくは１である、
式Ｉの化合物、特に式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩；
それ自体(その場合、Ｒ１は、水素以外のこの態様で定義した意味を有するとの条件が付く)または(この直前の条件無しに)温血動物、特にヒトの処置に使用するための、好ましくはＦＰＰＳ依存性障害の処置のためのかかる化合物、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置に有用な製剤の製造における式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で、特に処置を必要とする温血動物、特にヒトに投与することを含む処置方法、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むＦＰＰＳ依存性疾患の処置用製剤、および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を混合することを含む、かかる製剤の製造方法に関する。
【００５６】
さらに好ましくは、本発明は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−{Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｎ’,Ｎ’−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ]−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−フェニル、モノ−乃至トリ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ]−ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル]−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、[テトラヒドロフラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル}−アミノ、(または特に)フェニル、ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルまたは−ナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(ハロ)−フェニルまたは−ナフチル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシナフチル、モノ−、ジ−またはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−フェニルまたは−ナフチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニルまたは−ナフチル(例えばトリフルオロメトキシフェニル)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−フェニルまたは−ナフチル、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、ピロリル、２,５−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)ピロリル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピロリジニル、フラニル、ピペリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシピリジニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル(特に−ピペリジノ)、ピペラジニル、特にピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジニル、特に−ピペラジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジニル、特に−ピペラジニル、モルホリニル、特にモルホリノ、チオモルホリニル、特にチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリニル、特にＳ−オキソ−チオモルホリノ、Ｓ,Ｓ−ジオキソチオモルホリニル、特にＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ、アゼパニル、特にアゼパン−１−イル、��１−Ｃ７−アルキル−１,４−ジアゼパニル、特に−ジアゼパン−１−イル、インドリル、インドリル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−インドリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルであり、
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素であるか、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素またはハロであるか、
またはＸがＣＲ２であり、そしてＲ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素であるか、またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり、
各Ｒ４および／またはＲ５が、存在するならば、１個を超えるＲ４および／またはＲ５部分が存在する場合は互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、シアノまたはトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルシリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり；
ｐが０、１または２であり、
ｑが０、１または２であり、そして
ｒが１または２、好ましくは１である、
式Ｉの化合物、特に式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
本発明は、特に、
Ｒ１がメチル、アミノメチル、トリフルオロメチル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２,４−ジメチル−フェニル、２,６−ジメチルフェニル、３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−(ヒドロキシメチル)−フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジメトキシ−フェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−ホルミルフェニル、３−アジドメチルフェニル、３−アミノメチルフェニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、ピロール−１−イル、２,５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピロリジノ、２−オキソピロリジノ、２,５−ジメチルピロリジノ、フラン−３−イル、ピペリジノ、３−ヒドロキシメチルピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、４−アセチル−ピペラジノ、モルホリノ、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、アゼパン−１−イル、４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル、インドール−５−イル、インドール−４−イル、Ｎ−メチル−インドール−５−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾチオフェン−３−イル、ブロモ、クロロ、メトキシ、３−メチル−ｎ−ブトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、カルボキシメチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−(ｎ−プロピル)−アミノ、Ｎ−(２,２−ジメチルプロピル)−アミノ、Ｎ−(１,２,２−トリメチルプロピル)−アミノ、Ｎ−(１−(エチル)−ｎ−プロピル)−アミノ、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−アミノ、Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−アミノ、Ｎ−(２−メトキシエチル)−アミノ、Ｎ−(３−メトキシプロピル)−アミノ、Ｎ−(２−メトキシ−１−メチル−エチル)−アミノ＊、Ｎ−(２−メトキシエチル)−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−アミノ、Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ、Ｎ−(１−シクロヘキシル−エタン−１−イル)−アミノ＊、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−(ｎ−プロピル)−アミノ、Ｎ−[２−(Ｎ’,Ｎ’−ジエチルアミノ)−エチル]−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−(２−メチルフェニル−アミノ、Ｎ−(４−メチルフェニル)−アミノ、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−アミノ、Ｎ−(ナフタリン−２−イル)−アミノ、Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−アミノ、Ｎ−(２−フルオロフェニル)−アミノ、Ｎ−(２−クロロフェニル)−アミノ、Ｎ−(３−クロロフェニル)−アミノ、Ｎ−(２−シアノフェニル)−アミノ、Ｎ−(３−クロロ(chlor)フェニル)−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−(シクロブチル)−アミノ、Ｎ−(シクロペンチル)−アミノ、Ｎ−(シクロヘプチル)−アミノ、Ｎ−(４−メチル−シクロヘキシル)−アミノ＊、Ｎ−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−アミノ、＊Ｎ−[３−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−プロピ���]−アミノ、Ｎ−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−アミノ、Ｎ−(チオフェン−２−イルメチル)−アミノ、Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)−エチル]−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−(１−メチルピラゾリジン−５−イル)−アミノ、Ｎ−(ピリジン−２−イル)−アミノ、Ｎ−(ピリジン−３−イル)−アミノ、Ｎ−(ピリジン−４−イル)アミノまたはＮ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−アミノであり(ここで、アスタリスク(＊)を付した部分は好ましくは各キラル炭素が異性体純粋な形態、すなわち、Ｒ−またはＳ−形態として存在できる)；
ＸがＣＲ２であり、ここで、Ｒ２が水素または、ナフチル環が式Ｉの分子の残りにその“ａ”と記した炭素を介して結合しているならば、水素、クロロまたはブロモであるか、
またはＸがＣＲ２であり、そしてＲ１およびＲ２は、一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ、
Ｙが水素またはＲ１と一体となって、式＃ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＃Ｈの架橋を形成し(これは＃を付した炭素で結合する)、それにより縮環ベンゾ基を完成させ；
ただし、Ｒ１とＲ２またはＹとＲ１のペアの最大で１個が上に定義した架橋を形成し；
Ｒ３が水素またはヒドロキシルであり、
各Ｒ４および／またはＲ５は、存在するならば、１個を超えるＲ４および／またはＲ５部分が存在する場合は互いに独立して、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシル、３−(２−トリメチルシリル−エトキシ−メトキシ、クロロ、メトキシカルボニルまたはシアノであり；
ｐが０または１であり、
ｑが０または１であり、そして
ｒが１である、
式Ｉの化合物、特に式ＩＢの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
極めて好ましい態様において、本発明はまた、実施例に記載する式Ｉの新規化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩にも関する。
【００５９】
他の好ましい態様は上におよび下に、または本明細書に引用することにより包含させる特許請求の範囲に記載する。
【００６０】
製造方法
式Ｉの化合物は、原則として、類似生成物について当分野で既知の方法に従い得ることができ、それは式Ｉの新規化合物については新規方法であり、特に
式II
【化５】
2012505185.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは式Ｉの化合物について定義した通りであり、そしてＡは非置換または置換アルキル、好ましくは低級アルキルである。〕
の化合物の加水分解により製造でき；
ここで、このまたはこれに先立つ反応に参加すべきではない式IIの出発物質中のさらなる官能基は保護された形態で存在でき、そして得られる１個以上の保護基を担持する式Ｉの化合物においてかかる保護基を除去し；
そして、望むならば、得られる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を異なるその塩に変換し、得られる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、および／または式Ｉの化合物の得られる一つの異性体を得られる式Ｉの１個以上の異なる異性体から単離する。
【００６１】
加水分解は酸、特にハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばジオキサン中、例えば０℃〜反応混合物の沸点、例えば１０℃〜８０℃の範囲の温度で；または塩基、特にアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばテトラヒドロフラン、水および／またはメタノール中、好ましくは０℃〜反応混合物の沸点、例えば１０〜８０℃の範囲の温度で行い得る。
【００６２】
保護基
１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノなどが、反応に参加すべきでないためまたは反応を妨害するために式IIの出発物質または何らかの前駆体において保護されているか、または保護する必要があるならば、これらはペプチド化合物、およびまたセファロスポリン系およびペニシリン系、ならび各酸誘導体および糖類の合成に通常されるこのような基である。保護基は、除去されたら最終化合物にはもはや存在しない基であり、一方置換基として残る基は、出発物質または中間体段階で付加され、最終化合物を得るために除去される基であるここで使用する意味での保護基ではない。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシは、式Ｉの化合物に残るならば置換基であるが、それが除去されて式Ｉの最終化合物となるならば、保護基である。
【００６３】
保護基は前駆体に既に存在してよく、望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応に対して意図する官能基を保護しなければならない。それ自体容易に、すなわち、望まない二次反応なしで、典型的にアセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的に準じる条件下での酵素活性により除去され、最終生成物に存在しないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適するか知っているか、または容易に確立できる。
【００６４】
かかる官能基のかかる保護基での保護、保護基それ自体、およびその除去反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００６５】
所望による反応および変換
式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し得る。
例えば、置換基Ｒ４および／またはＲ５が存在してそれがカルボキシである式Ｉの化合物において、該カルボキシを、例えば最初にクロロギ酸エチルで４級窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン存在下、適当な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは−５０℃〜３０℃の温度で処置し、続いて還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばアルコール、例えばメタノール中、好ましくは−５０〜２０℃、例えば−２０〜１０℃の範囲の温度で処理することにより、ヒドロキシメチルに還元できる。
【００６６】
また“望むならば”行う所望による工程において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は保護されていない形態で存在してよく、または例えば上の“保護基”の下に記載した保護基の１個以上で保護されていてよい。次いで保護基を完全にまたは一部そこに記載する方法に従い除去する。
【００６７】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩類はそれ自体既知の方法で製造し得る。式Ｉの化合物の酸付加塩類は、それ故に、酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得られる。２個の酸分子(例えば式Ｉの化合物のジハロゲニド)も、化合物あたり１個の酸分子を有する塩(例えばモノハロゲニド)にも変換できる；これは加熱融解させることにより、または例えば固体として、高真空下、高温、例えば１３０〜１７０℃で加熱することにより、式Ｉの化合物の１分子あたり１個の酸分子が除去されることにより行い得る。
【００６８】
塩類は、通常、例えば適当な塩基性化合物、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより遊離化合物に変換できる。
【００６９】
立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物は、その対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分離法の手段により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばその個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似方法により分離し得る。この分離は、出発化合物のレベルでまたは式Ｉの化合物自体で行い得る。鏡像体は、ジアステレオマー塩類の形成を介して、例えば鏡像体純粋キラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフ基質を使用するクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣの手段により分離し得る。
【００７０】
この章に記載した変換に類似する反応を適当な中間体レベルでも実施し得る(そしてそれ故に対応する出発物質の製造に有用である)ことは強調すべきである。
【００７１】
出発物質
式IIの出発物質、ならびにここに、例えば以下に記載する他の出発物質(中間体を含む)は、当分野で既知の方法に従い、または準じて製造でき、当分野で既知でありおよび／または市販されている。新規出発物質、ならびにその製造方法は、同様に本発明の態様である。好ましい態様において、好ましい化合物を得ることができるような出発物質を使用し、選択反応を選択する。
【００７２】
出発物質の合成において、以下に記載する出発物質および中間体に示す式中の記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑおよびｒは、式Ｉの化合物について定義した意味を有するか、または特に指示する通りであり、一方Ａは式IIの化合物について定義した意味を有するか、または特に指示する通りである。
【００７３】
式IIの化合物は、例えば、式III
【化６】
2012505185.tif 000008
〔式中、Ｈａｌはハロ、特にクロロまたはブロモであるか、または低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニルである。〕
の化合物と、式IV
【化７】
2012505185.tif 000009
のアセチルサリチル酸エステルを、例えば塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、および場合によりアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−低級アルカンアミド、例えばジメチルホルムアミド中、例えば２０℃〜反応混合物の沸点、例えば２０〜８０℃の範囲の温度で反応させることにより；または置換に適当な他の条件を使用して、例えばアルカリ金属ハイドライド、特に水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えば直前に記載した溶媒中、低温で、例えば−８０〜２０℃で反応させることにより製造する。あるいは、Ｈａｌの代わりにヒドロキシルが存在する式IIIに類似する化合物を出発物質として使用して、反応を上記の通り、アルカリ金属ハロゲン化物、特にヨウ化カリウムの存在下、または最初に対応するＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルハロゲニド(例えばクロライド)を４級窒素塩基、例えばトリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中、例えば−２０〜５０℃の範囲の温度で、例えばおおよそ室温での反応により、式IIIのＣ１−Ｃ７−アルカン(例えばメタン)−スルホネートを形成させることにより行い得る。
【００７４】
Ｒ１がハロ、特にヨード、ブロモまたはクロロである式IIの化合物において、このハロを、(特に鈴木(宮浦)条件下で、すなわち、有機ボラン類のパラジウム触媒クロスカップリングにより)式IIのハロ−Ｒ１担持化合物を、式(Ｖ)
【化８】
2012505185.tif 000010
〔式中、Ｒ１＊は非置換または置換アリール、非置換または置換アルケニルまたは非置換または置換ヘテロアリールであり、式Ｉの化合物におけるＲ１について定義した通り各々Ｄに炭素原子を介して結合しており、そしてＤは−Ｂ(ＯＨ)２であるかまたは式
【化９】
2012505185.tif 000011
の基である。〕
の化合物と、好ましくは鈴木反応の条件下、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはテトラヒドロフラン、および水の混合物中、クロスカップリング用触媒、特に貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム(II)錯体、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドの存在下、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、６０℃〜１３０℃の範囲の好ましい温度、例えば約８０℃で反応させることにより；または他の好ましい方法に従い、環状エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、クロスカップリング用触媒、特に貴金属触媒、好ましくはパラジウム(０)錯体、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)存在下、適当なリガンド、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(ＳＰｈｏｓ)存在下、６０〜１５０℃の範囲の好ましい温度で反応させることにより置き換えることができ；必要であれば、反応混合物の沸点が高すぎるならば、特に加熱をマイクロ波励起により行うならば、この反応を密封容器(例えば密封リアクター)中で行い、こうして、Ｒ１が非置換または置換アリール、非置換または置換アルケニルまたは非置換または置換ヘテロアリールであり、各々炭素原子を介して分子の残りに結合している対応する式IIの化合物を得る。
【００７５】
Ｒ１がハロである式IIの化合物において、該ハロをＮ結合非置換または置換ヘテロシクリルまたは式Ｉの化合物で定義したＮＲ２に、各々、式(VI)
【化１０】
2012505185.tif 000012
〔式中、Ｒ１＊＊は非置換または置換ヘテロシクリルまたはＮＲ２であり、各々式VIの水素原子に窒素を介して結合している。〕
の化合物と、例えばパラジウム(II)触媒、例えばＰｄ(ＯＡｃ)２、および(ラセミ)２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル[(ｒａｃ)−ＢＩＮＡＰ)]、および塩基、特にアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムの存在下、適当な溶媒、例えば環状エーテル、例えばジオキサン中、３０℃〜反応混合物の沸点の範囲の、例えば７０〜１１０℃の範囲の好ましい温度で、例えば７０〜１１０℃で反応させて置き換えて、式IIの対応する化合物を得ることができる。あるいは、本反応をパラジウム(０)触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジメトキシエタン中、および塩基、例えばリン酸塩、例えばリン酸カリウム存在下、例えば３０〜１００℃の範囲の温度で、例えば９０℃で反応させることにより行うことができる。
【００７６】
式IVの化合物は、例えば、対応する式VII
【化１１】
2012505185.tif 000013
のサリチル酸と、式VIII
【化１２】
2012505185.tif 000014
〔式中、Ａは式IVの化合物について定義した通り、例えばメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、例えば対応するアセチルの形である。〕
のアルコールと、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばジメチルホルムアミドおよび／またはトルエン存在下、例えば３０〜９０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【００７７】
１個以上のＲ４およびＲ５が存在し、かつその少なくとも１個が例えば低級アルキル、例えばメチルでエステル化されている式IIの出発物質において、該アルコール基、例えばメチルを、例えばＨＣｌを用いたジオキサン中の加水分解により除去し、エステル化カルボキシ基の代わりにカルボキシ基を有する対応する化合物を得る。
【００７８】
１個以上のカルボキシ基Ｒ４および／またはＲ５が存在するこうして得られる式IIの化合物において、最初にカルボキシ基の活性化のための反応、例えば、最初にクロロギ酸エチルと４級窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えば−５０〜２０℃の範囲の温度、例えば約−５℃で反応させるか、またはエチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールと、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、４級窒素塩基、例えば直前に記載したものの存在下で反応させ、または他のカップリング剤と反応させ、その後、アンモニアまたは対応するモノ−またはジ置換アンモニアと、適当な溶媒、例えば水中、例えば３０〜８０℃の高温で反応させることにより、カルボキシをカルバモイルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルに変換し、式IIの対応する非置換またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル化合物を得ることができる。
【００７９】
あるいは、１個以上のシアノ基Ｒ４および／またはＲ５が存在する式IIの化合物において、例えばアセトアミドと、触媒、例えばパラジウムジクロライドの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび／または水中、例えば０〜５０℃の温度で反応させることにより、シアノをカルバモイルに変換し得る。
【００８０】
１個以上の部分ヒドロキシＲ４および／またはＲ５が存在する式IIの化合物は、ヒドロキシの代わりに保護されたヒドロキシルが存在する前駆体、例えば[２−(トリメチルシリル)−エトキシ]−メトキシから、例えば塩酸を適当な溶媒、例えばジオキサン中、例えば４０〜８０℃の範囲の温度で使用する脱保護により得ることができる。
【００８１】
式IIIの化合物、またはＨａｌの代わりにヒドロキシル基が存在する類似体は、式IX
【化１３】
2012505185.tif 000015
〔式中、ｋは０または１である。〕
のアルデヒドを、例えば水素化ホウ素ナトリウムで、アルコール、例えばメタノールを用い、例えば−３０〜５０℃の範囲の温度で還元することにより製造できる。この反応について、存在するならば、ヒドロキシル置換基Ｒ４および／またはＲ５を、例えば２−(トリメチルシリル)−エトキシ−メトキシクロライドと、適当な溶媒、例えばメチレンジクロライド中、４級窒素塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下、反応させることにより、ヒドロキシル保護基を挿入して保護できる。
【００８２】
Ｒ１がアミノアルキル(特にアミノメチル)で置換されたアリール(例えばフェニル)である式IIの化合物は、アリールがアジドアルキル(特にアジドメチル)である対応する化合物から、アジド基を適当な還元剤、例えばポリマー支持トリフェニルホスフィンの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび／または水中、例えば０〜５０℃の温度で還元することにより得ることができる。このアジドアルキル(特にアジドメチル)置換基は、アリール(eryl)置換基がＣＨＯ基を担持する対応するアジドアルキルより１個ＣＨ２基が少ないアルキルである式IIの化合物から、最初に例えば水素化ホウ素ナトリウムでアルコール、例えばメタノール中、例えば−３０〜３０℃で還元し、続いて得られたヒドロキシル基上のヒドロキシルを、例えばメタンスルホニルクロライドまたはトルエンスルホニルクロライドで、４級窒素塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下活性化し、そして最後に活性化ヒドロキシル基を、アジド塩、例えばナトリウムアジドと、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、例えば０〜５０℃の温度で反応させることにより形成し得る。付いて、アミノアルキル基を、例えば適当なアルキルハロゲニド類、適当な酸ハロゲニド類などを、一般的反応条件下で用いて置換して、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換アミノ−アルキルを得る。
【００８３】
薬理学的活性
本発明の化合物のＦＰＰＳ阻害剤としての活性は、先に報告されたリン脂質被覆フラッシュプレートを使用する脂肪酸シンターゼアッセイに類似するシンチレーション近接原則(principal)を使用して試験できる(Weiss DR, Glickman JF (2003) Characterization of Fatty Acid Synthase Activity Using Scintillation Proximity. Assay and Drug Development Technologies; 1 (1-2):161-6参照)。
【００８４】
【表１】
2012505185.tif 000016
【００８５】
先のＦＰＰＳアッセイ法は、基質を生成物から分離するために有機：水性抽出を使用している。これらの方法は極めて時間がかかり、多数の(２０,０００種より多い)化合物の試験には適さない。
【００８６】
ここに記載するFlashPlate法は、多数の化合物を、容易に、かつ直接的に速く試験することを可能にするとの利点を有する。生成物形成は、表面に埋め込まれたシンチレーション物質を含むリン脂質被覆“FlashPlate”(商標、Perkin-Elmer Lifesciences)を使用して検出できる。形成された親油性トリチウム標識ＦＰＰはプレートに結合するが、トリチウム標識ＩＰＰは結合しない。この反応の放射能標識親油性生成物は、このようにして“Image FlashPlate”に捕捉され、これはトリチウムが接近したとき光子を放出する。さらにLEADseeker imager General Electric, Amersham Lifesciences Division, Cardiff, GBの使用が包含され、これは、先に記載された脂肪酸シンターゼアッセイよりもプレート読み取り時間および黄色化合物による化合物妨害の減少の点で明白な利点を有する(Weiss Glickman 2003)。
【００８７】
全ての定常状態動力学的パラメータを、GraphPad Prismソフトウエア(GraphPad Prism version 4.00 for Windows, GraphPad Software, San Diego California USA)の非線形回帰アルゴリズムを使用するアンリ・ミカエリス・メンテン式
Ｖ＝Ｖｍａｘ[Ｓ]／[Ｓ]＋Ｋｍ
〔式中、
Ｖｍａｘは経時的な生成物形成の最大速度であり；
[Ｓ]はＩＰＰまたはＧＰＰの濃度であり；
Ｋｍは、親和性および触媒反応速度の係数を含むアンリ・ミカエリス・メンテン定数である。〕
に適合させることにより決定する。
ＫｃａｔはＶｍａｘ／[ＦＰＰＳ]により決定する
ＩＣ５０曲線をGraphPad Prismソフトウエアの
Ｙ＝底部＋(頂部−底部)／１＋１０(ｌｏｇＩＣ５０−Ｘ)×ヒル傾斜
としての種々の傾斜、非線形回帰アルゴリズムを使用するシグモイド曲線に適合させる。
【００８８】
材料
組み換えヒトファルネシルピロホスフェートシンターゼ(ＦＰＰＳ)を、先に記載の通り{J.-M. Rondeau et al., ChemMedChem 2006, 1, 267-271.}クローン化し、発現させ、精製し、１０mg／mL貯蔵溶液として２５mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.４、２５mM  ＮａＣｌ、２mM  ＤＴＴ(ジチオスレイトール)中に貯蔵した。ゲラニルピロホスフェート(ＧＰＰ)をAnawa AG(Switzerland)から購入し、４部イソプロパノール：３部アンモニア：１部水中１mg／mL溶液として貯蔵した。１−[３Ｈ]イソペンテニルピロホスフェート(ＩＰＰ)、５０Ci／mmol；１Ci／mLをAnawa AGから購入し、エタノール：水酸化アンモニア１：１中、−８０℃で貯蔵した。１−[３Ｈ]ファルネシルピロホスフェートトリアンモニウム塩、１００Ci／mmol；７０％エタノール、０.２５Ｍ  重炭酸アンモニウム中１mCi／mLをAnawa AGから購入した。リン脂質被覆３８４ウェルイメージFlashPlatesTMをPerkinElmerから購入した。アッセイ緩衝液は２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４、５mM  ＭｇＣｌ２および１mM  ＣａＣｌ２から成った。
【００８９】
ＦＰＰＳアッセイを１２μlの最終検出容積で、次の通りの定常状態条件で行う：
脂質被覆FlashPlateについて、注意：LEADseeker(商標)を一貫して続けなければならない。FlashPlates(商標)を一貫してずっと続けなければならない。
３μlの１８％ＤＭＳＯ／水中の試験化合物溶液または１８％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液(担体対照)(アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度４.５％)、
３μlのＧＰＰ作業溶液、最終濃度１５０nM
３μlの[３Ｈ]−ＩＰＰ作業溶液最終濃度１５０nM
３μlのＦＰＰＳ作業溶液を添加し、最終濃度５００pM。
全ての成分をアッセイ緩衝液に希釈する。全成分添加後(上記の順番)、混合物を４５分間、室温でインキュベートする。
【００９０】
化合物によるＦＰＰＳ酵素反応の阻害を、LEADseeker  IV(Amersham Biotech)、リーダー、読み取り時間２分間、方法ＳＰＡで、フラットフィールド補正を使用して測定し、Amersham３８４ウェル標準および類似する一致指標放射補正(quasi-coincident radiation correction)を使用する。
【００９１】
試験化合物を、最高濃度が９０％ＤＭＳＯ中２mMとなるような、９０％ＤＭＳＯ中８点または１６点、２倍または３倍段階希釈シリーズで並べる。複数データを得るために、これらの化合物源プレートを希釈し、それぞれ３μLの化合物溶液を包含するように３８４ウェルイメージFlashPlates(CyBiWell HTSピペッターを使用)に複製し、そこにアッセイ試薬を添加し、読む。この方法は、１００μMが最高試験濃度である、トリプリケートで行う用量応答曲線をもたらす。
【００９２】
ポジティブコントロールとしてゾメタを使用でき、これはこの反応を、５０〜２００nMのＩＣ５０で阻害する。
式Ｉの化合物は、この試験系(実施例ではＦＰＰＳ  ＳＰＡと呼ぶ)で、５０nM〜１００μM、好ましくは５０nM〜２０μMの範囲の阻害に関するＩＣ５０値を示すことができる。
【００９３】
ＦＰＰＳを阻害するその能力のため、そしてそれ故に一方ではコレステロール生合成、他方でタンパク質ファルネシル化を阻害するその能力のため、式Ｉの化合物は、とりわけ、一方ではコレステロール生合成関連障害の処置に、例えば血中のコレステロール濃度低下のために、および／または、他方でタンパク質ファルネシル化関連障害の処置に、特に増殖性疾患、例えば癌または腫瘍疾患の処置に、またはこれらの処置用製剤の製造ために有用である。転移、特にまた、何らかの癌または腫瘍疾患の骨転移が特に包含される。式Ｉの化合物は、膜結合Ｇｓタンパク質分子数を減らすことによりコレラ毒素に対する感受性を低下させるために、および、Ｇタンパク質数を減らすことにより百日咳毒素誘発咳の処置にも使用し得る。全てのこれらの障害を、以後ＦＰＰＳ依存性疾患と呼ぶ(複数表現は単数、すなわち一つの疾患を含む)。
【００９４】
以下でおよび上での用語“使用”(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用およびその使用法などの同等な本発明の態様に関して)は、これは、それぞれ以下の本発明の態様の任意の１個以上を含む：適当であり、好都合である限り、そして他に指示がない限り、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置における使用、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための使用、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置における１個以上の式Ｉの化合物の使用方法、ＦＰＰＳ依存性疾患の処置のための１個以上の式Ｉの化合物を含む製剤の使用、好ましくはまたそれをかかる処置にすぐ使用できるようにすることも含む(例えば中入書(例えば添付文書など)の添加、製剤、適当な調製物、特定の使用への適合、カスタム化など)ＦＰＰＳ依存性疾患の処置用製剤の製造方法、およびかかる製剤のための式Ｉの化合物の使用、および／または上記および下記の全ての他の予防的または治療的使用、ＦＰＰＳ依存性疾患のために式Ｉの化合物を投与することを含む処置方法およびタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用するための１個以上の式Ｉの化合物。特に、処置する、そして、故に式Ｉの化合物の“使用”に好ましい疾患は、ＦＰＰＳ依存性疾患(“依存性”は、“活性に”依存を意味し、また“支持される”も意味し、“唯一依存”だけでなく、例えばＦＰＰＳ活性が完全にまたはある生理学的状況下(例えば先立つ)制御機構により直接的または間接的に不適切である場合)、ここに記載する疾患、特にここに記載する増殖性疾患である。
【００９５】
強力なＦＰＰＳ阻害剤としての式Ｉの化合物の特性に基づき、式Ｉの化合物は、新生物疾患、例えば癌および腫瘍(特に固形腫瘍だけでなく白血病、良性または特に悪性腫瘍)、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頚部の腫瘍、新生物、上皮特性の新生物またはリンパ腫、ならびに骨髄腫、特に多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ＡＭＬ(急性骨髄性白血病)、ＡＭＭ(原発性(angiogenic)骨髄線維症)、中皮腫、神経膠腫および神経膠芽腫、または骨の癌の処置に特に適当である。
【００９６】
他方で、式Ｉの化合物は、コレステロール生合成関連障害、例えば血中のコレステロール濃度低下のため、例えばアテローム性動脈硬化症、胆石(bilestones)、特に胆石症、脂肪石灰化肉芽腫症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、コレステロール結晶塞栓症、心筋梗塞(infection)、脳梗塞、狭心症などの処置(予防も含む)のために、また他の処置(予防を含む)手段と組み合わせた補助的処置として特に適当である。
【００９７】
さらに、ここに記載する活性の点から、式Ｉの化合物は、骨粗鬆症(osteoporose)、リウマチ性関節炎を含む関節炎、骨関節症およびパジェット病を含む、一般的なまたは炎症が関連する骨減少の処置に特に適当である。
【００９８】
医薬方法、製剤など
以下で式Ｉの化合物を述べるとき、その式の新規化合物が特に好ましい。
本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ＦＰＰＳ依存性疾患、特に上に記載した好ましい疾患の治療的(本発明の広い面においてはまた予防的)処置または処置方法におけるその使用、該使用のための化合物および、特に該使用のための製剤およびその製造、およびかかる疾患の処置のための式Ｉの化合物の使用方法に関する。
【００９９】
本発明はまた、インビボで式Ｉの化合物自体に変換する式Ｉの化合物のプロドラッグにも関する。式Ｉの化合物に対する全ての記載は、それ故に適当でありかつ好都合である限り、式Ｉの化合物の対応するプロドラッグにも言及すると理解すべきである。
【０１００】
薬理学的に許容される本発明の化合物は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として、１個以上の無機または有機、固体または液体、薬学的に許容される担体(担体物質)と共にまたは混合されて含む医薬組成物中に、存在し、または、例えば、その製造に使用し得る。
【０１０１】
本発明はまた、予防的または特に治療的(記載の疾患に対して)有効量の本発明の式Ｉの化合物、またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、特に記載する疾患の一つのために、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む、ＦＰＰＳ依存性疾患および／または増殖性疾患の阻害に応答する疾患の処置方法にも関する。
【０１０２】
さらに、本発明は、ＦＰＰＳ依存性疾患、特に増殖性疾患またはコレステロール生合成関連障害の処置用医薬の製造のための、ここに定義する化合物、またはその薬学的に許容される塩、または水和物または溶媒和物の使用を提供する。
【０１０３】
本発明は、特に、上記および下記の疾患の１個以上の処置における式Ｉの化合物(または式Ｉの化合物を含む製剤)の使用に関し、ここで、該疾患は、ＦＰＰＳの阻害に応答する(有益な方法で、例えばその症状の一つ以上を一部または完全に除くから完全な治癒または寛解まで)、特にＦＰＰＳが(他の制御機構の状況で)不適切に高いまたはより好ましくは正常より高い(例えば構成的)活性を示す。
【０１０４】
式Ｉの化合物はまた他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用し得る。かかる抗増殖性化合物はアロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；Ｎ−ビスホスホン酸誘導体；カテプシンＫ阻害剤；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性異性体の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば17-AAG(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、17-DMAG(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、Conforma TherapeuticsからのCNF1010、CNF2024、CNF101０；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；カイネシン紡錘体タンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921、またはCombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えばArray PioPharmaのARRY142886、AstraZenecaのAZD6244、PfizerのPD181461、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含み、これらに限定されない。さらに、これらに代えてまたは加えて、それらはまた手術、電離放射線、光線力学的治療、例えば、コルチコステロイドを含むインプラント、ホルモン類を含む他の腫瘍法と組み合わせて使用でき、またはそれらは放射線増感剤として使用し得る。また、抗増殖性処置において、抗炎症剤との組合せも含む。
【０１０５】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を意味する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、および特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含み、これらに限定されない。エキセメスタンを、例えば、商標AROMASINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。フォルメスタンを、例えば、商標LENTARONの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ファドロゾールを、例えば、商標AFEMAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アナストロゾールを、例えば、商標ARIMIDEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。レトロゾールを、例えば、商標フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アミノグルテチミドを、例えば、商標ORIMETENの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【０１０６】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含み、これらに限定されない。タモキシフェンを、例えば、商標NOLVADEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。塩酸ラロキシフェンを、例えば、商標EVISTAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。フルベストラントをＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り、製剤でき、またはそれを、例えば、商標FASLODEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【０１０７】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミド(CASODEX)を含み、これに限定されず、これは、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り製剤できる。
【０１０８】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含み、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商標ZOLADEXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り製剤できる。
【０１０９】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含み、これに限定されない。イリノテカンを、例えば、商標CAMPTOSARの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。トポテカンを、例えば、商標HYCAMTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１１０】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含み、これらに限定されない。エトポシドを、例えば、商標ETOPOPHOSの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。テニポシドを、例えば、商標VM 26-BRISTOLの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。ドキソルビシンを、例えば、商標ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。エピルビシンを、例えば、商標FARMORUBICINの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。イダルビシンを、例えば、商標ZAVEDOSの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。ミトキサントロンを、例えば、商標NOVANTRONの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。
【０１１１】
用語“微小管活性化合物”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチンおよびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含み、これらに限定されない、微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、タキソールで市販されているような形で、例えば投与し得る。ドセタキセルを、例えば、商標タキソテールの下に市販されている形で、例えば、投与できる。硫酸ビンブラスチンを、例えば、商標VINBLASTIN R.P.の下に市販されている形で、例えば、投与できる。硫酸ビンクリスチンを、例えば、商標FARMISTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ディスコデルモライドを、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１１２】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含み、これらに限定されない。シクロホスファミドを、例えば、商標CYCLOSTINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。イホスファミドを、例えば、商標HOLOXANの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１１３】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”はヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に開示された化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩類を含む。それは、さらにスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を特に含む。
【０１１４】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含み、これらに限定されない。カペシタビンを、例えば、商標XELODAの下に市販されている形で、例えば、投与できる。ゲムシタビンを、例えば、商標GEMZARの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１１５】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含み、これらに限定されない。カルボプラチンを、例えば、商標CARBOPLATの下に市販されている形で、例えば、投与できる。オキサリプラチンを、例えば、商標ELOXATINの下に市販されている形で、例えば、投与できる。
【０１１６】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)  血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)  線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ)  インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示された化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)  Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)  Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ)  Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ)  Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)  Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ)  ｃ−Ａｂｌファミリー、その遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；ParkeDavisのPD173955；またはダサチニブ(BMS-354825)
ｊ)  タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531／LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に記載のもの；FTIs；PD184352またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)；
【０１１７】
ｋ)  タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(GLEEVEC)またはチロホスチンを含むタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少または阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル・クラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(nirile)または二基質キノリン群化合物から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)鏡像体；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダホスチン)から成る群から選択される任意の化合物；
ｌ)  受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびそれらの変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに阻害する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的におよび具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerceptinTM)、セツキシマブ(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｍ)  ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的、減少または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体
を含み、これらに限定されない。
【０１１８】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性についてさらなる、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１１９】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１２０】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−  γ−またはδ−トコフェロールまたはα−  γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１２１】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含み、これらに限定されない。
【０１２２】
ここで使用する用語“Ｎ−ビスホスホン酸誘導体”は、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸(パミドロン酸)、例えばパミドロネート(ＡＰＤ)；３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１,１−ジホスホン酸(アレンドロン酸)、例えばアレンドロネート；１−ヒドロキシ−３−(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１,１−ジホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−(Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ)−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばメチル−ペンチル−ＡＰＤ(=BM21.0955)；１−ヒドロキシ−２−(イミダゾール−１−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジル)エタン−１,１−ジホスホン酸(リセドロン酸)、例えばそのＮ−メチルピリジニウム塩類を含むリセドロネート、例えばＮ−メチルピリジニウムアイオダイド類、例えばNE-10244またはNE-10446；３−[Ｎ−(２−フェニルチオエチル)−Ｎ−メチルアミノ]−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−(ピロリジン−１−イル)プロパン−１,１−ジホスホン酸、例えばEB 1053(Leo)；１−(Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル)メタン−１,１−ジホスホン酸、例えばFR 78844(藤沢)；５−ベンゾイル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３,３−ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えばU-81581(Upjohn)；および１−ヒドロキシ−２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸、例えばYM 529。特にエチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含み、これらに限定されない。“エチドロン酸”を、例えば、商標DIDRONELの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“クロドロン酸”を、例えば、商標BONEFOSの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“チルドロン酸”を、例えば、商標SKELIDの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“パミドロン酸”を、例えば、商標アレディアTMの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。“アレンドロン酸”を、例えば、商標FOSAMAXの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“イバンドロン酸”を、例えば、商標BONDRANATの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“リセドロン酸”を、例えば、商標ACTONELの下に市販されている形で、例えば、投与できる。“ゾレドロン酸”を、例えば、商標ゾメタの下に市販されているような形で、例えば、投与できる。全ての記載したＮ−ビスホスホン酸誘導体は文献から既知である。これはその製造方法を含む(例えばＥＰ−Ａ−５１３７６０、pp. 13-48参照)。例えば、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１,１−ジホスホン酸は、例えば米国特許３,９６２,４３２に記載の通り製造でき、ならびに二ナトリウム塩は米国特許４,６３９,３３８および４,７１１,８８０に記載の通り製造でき、そして１−ヒドロキシ−２−(イミダゾール−１−イル)エタン−１,１−ジホスホン酸は例えば米国特許４,９３９,１３０に記載の通り製造で���る。米国特許４,７７７,１６３および４,６８７,７６７もまた参照。
【０１２３】
ここで使用する用語“カテプシンＫ阻害剤”は、ＵＳ６,３５３,０１７Ｂ１およびＷＯ０３／０２０２７８Ａ１に例示されている化合物を含み、これらに限定されない。
【０１２４】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１２５】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリンの分解を標的とし、減少させ、阻害する化合物を意味する。本用語は、PI-88を含み、これらに限定されない。
【０１２６】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγに関する。
【０１２７】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性異性体の阻害剤”(例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ)は、Ｒａｓの発癌性活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)に関する。
【０１２８】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１２９】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１３０】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイドTM)およびMLN 341を含む。
【０１３１】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生物利用可能アナログであるマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)  BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含み、これらに限定されない。
【０１３２】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラネシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含み、これらに限定されない。
【０１３３】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(recaptors)(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518を含み、これらに限定されない。
【０１３４】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少させ、または阻害する；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含み、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１３５】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含み、これらに限定されない。抗体は、例えば完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成された多特性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを含む。
【０１３６】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に使用される他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０１３７】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、Ara-C、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジン類似体を含む。また包含されるのは、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(6-MP)およびリン酸フルダラビンのプリン類似体である。
【０１３８】
ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼ類として既知の酵素群の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤は、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示された化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む。
【０１３９】
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびSOM230を意味する。
【０１４０】
腫瘍細胞傷害アプローチは、電離放射線のようなアプローチを意味する。上記および下記の用語“電離放射線”は、電磁線(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)として生じる電離放射線を意味する。電離放射線は放射線療法として提供されるがそれに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１４１】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤、例えばＦＴＹ７２０を意味する。
【０１４２】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ara-C)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してara-Cとの組合せで)および／またはペントスタチンを含み、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載されたPL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8である。
【０１４３】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示されている化合物を含み、それらに限定されない。
【０１４４】
また包含されるのは、ＷＯ９８／３５９５８に開示された化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体、例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されたもの；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に開示されたもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示されたもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載されたアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載されたエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(AvastinTM)である。
【０１４５】
ここで使用する光線力学的治療は、癌を処置または予防するために光感作性化合物として既知のある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【０１４６】
ここで使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン。ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾル、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような血管形成を遮断または阻止する化合物を意味する。
【０１４７】
コルチコステロイド含有インプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【０１４８】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド類、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または種々の化合物または他のまたは未知の作用機序を有する化合物を含み、これらに限定されない。
【０１４９】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性化合物の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１５０】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせてできる上記化合物は、文献に、例えば上記に引用した文献に記載する通りに製造および投与できる。
【０１５１】
“組合せ”により、一投与単位形態の固定された組合せ、または式(Ｉ)の化合物と組合せ相手を独立して同時にまたは別々に、特に組合せ相手が協力的、例えば相乗効果を示すことを可能にする感覚で投与し得る組合せ投与のためのパーツ・キットである。
【０１５２】
本発明はまた、ここに定義した式Ｉの化合物、またはＮ−オキシドまたはその互変異性体、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、またはその水和物または溶媒和物、および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む製剤も低級尾する。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、単独で、または１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与でき、可能な組合せ治療は、固定された組合せの形態を取るか、または本発明の化合物と１個以上の他の治療(予防を含む)化合物の投与が時間的にずれているか、または互いに独立して、または固定された組合せと１個以上の他の治療化合物の組合せ投与の形を取る。式Ｉの化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的処置、またはそれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期間治療は、上記の通りの、他の処置法の点において補助治療であるため、同様に可能である。他の可能性のある処置は、腫瘍緩解後の患者の状態を維持するための治療、または、例えばリスクのある患者の化学予防療法でさえある。
【０１５４】
活性成分(＝遊離および／または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物)の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置する状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および用いる特定の化合物を含む種々の因子による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、状態を予防する、逆転させるまたは進行を停止するのに必要な有効量の医薬を容易に決定し、処方できる。効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。これは薬剤の分布、平衡および排泄の考察を含む。
【０１５５】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは１日あたり１人あたり約３mg〜約１０ｇ、より好ましくは約１０mg〜約２.５ｇであり、好ましくは、例えば、同じサイズであり得る１〜３回の単一用量に分割する。通常、小児には成人の半量を投与する。
【０１５６】
本発明の化合物を、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形で、または経鼻または坐薬形態で投与し得る。局所投与は、例えば皮膚にである。局所投与の別の形態は眼にである。本発明の化合物を少なくとも１個の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用法で製造し得る。
【０１５７】
本発明はまた、有効量、特に上記障害の一つの処置に有効な量の、式Ｉの化合物またはＮ−オキシドまたはその互変異性体を、局所、経腸、例えば経口または直腸、または非経腸投与に適し、無機または有機、固体または液体であり得る１個以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物にも関する。
【０１５８】
活性成分を薬学的に許容される担体物質、例えば希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑剤および／またはポリエチレングリコールと共に含む経口投与用に、特に錠剤またはゼラチンカプセル剤用に使用できる。錠剤は、結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン類、例えばコーン、小麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および、望むならば、崩壊剤、例えばデンプン類、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、色素、風味剤および甘味剤も含み得る。薬理学的に活性な本発明の化合物を非経腸的投与可能なまたは輸液の形で使用することも可能である。医薬組成物は滅菌できおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含み得る。本医薬組成物は、望むならば、他の薬理学的活性物質を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥過程の手段により製造し、約１％〜９９％、特に約１％〜約２０％の活性成分を含む。
【０１５９】
さらに、本発明は、最も具体的にはかかる処置を必要とする患者において、特にここに記載の疾患の処置のための、ヒトまたは動物の処置方法に使用するための、式Ｉの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１６０】
本発明はまた、増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１６１】
さらに、本発明は、ＦＰＰＳの阻害に応答する増殖性疾患の方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩(ここで、基および記号は上に定義した通りの意味を有する)を、特に該疾患に対する有効量で、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。
【０１６２】
さらに、本発明は、上に記載の式Ｉの化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩を、医薬担体と共に含む、ヒトを含む温血動物における固形または液性腫瘍の処置のための医薬組成物に関する。
【実施例】
【０１６３】
実施例：以下の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明するために役立つ：
特にことわらない限り、反応は室温で行う。記載する温度は摂氏度(℃)である。例えば混合物中の溶媒または溶離剤などの比は、容積対容積(ｖ／ｖ)比で示す。用語“で加熱”なる用語が使用されているとき、これは“まで加熱し、かつ維持する”ことを意味する。
【０１６４】
以下の略語を使用する：
【表２】
2012505185.tif 000017
【０１６５】
実施例１〜１１の脚注
ｔＲｅｔのためのＨＰＬＣ条件：
実施例１−８、１０：
方法Ａ：LC-MS Waters 2795；カラム：Sunfire C18；４.６×２０mm、３.５μm；水＋０.１％ＴＦＡ−アセトニトリル(ＡＮ)＋０.１％ＴＦＡ、３ml／分；４０℃；４分  ５−１００％ＡＮ
実施例１１−１２、１７：
方法Ｂ：LC-MS Waters, LCZ single quad MS；カラム：Waters XTerra C18；３.０×３０mm、２.５μm；(９５％水＋５％ＡＮ＋０.２％ＨＣＯＯＨ)−１００％ＡＮ＋０.２％ＨＣＯＯＨ、０.６ｍｌ／分；５０℃；１.５分  ５−９５％ＡＮ
実施例９：
方法Ｃ：LC-MS HP-1100 (Hewlett-Packard)；カラム(colomn)：Zorbax SB-C18；３×３０mm、１.８９μm；水−アセトニトリル(ＡＮ)、０.７ml／分、３５℃；３.２５分  ４０−１００％ＡＮ、０.７５分  １００％ＡＮ、０.２５分  １００−４０％ＡＮ
実施例１３−１６の脚注
ＰＴＦＡ：ポリテトラフルオロエチレン
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ：２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフタレンのラセミ混合物
【０１６６】
実施例１３および１４：
方法Ｄ：
Micromass ZQ MS検出を備えたWatersクロマトグラフィー系。０.１％のトリフルオロ酢酸を含む以下の組成の水性アセトニトリルを、Macherey Nagel Nucleodur 100-10 C-18カラム(２５０×４０mm、１０μm粒子径)を使用して１００ml／分の流速で移動相として使用する：１０％水性アセトニトリルで、１分間定組成溶離、続いて２.０分間の１０％水性アセトニトリルから４０％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて１２.０分間の４０％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて２.０分間の９５％水性アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの直線勾配。生成物の回収はＭＳシグナルにより始動させる。
【０１６７】
実施例１５、１６：
１５ａａ−ａｉ、１５ａｋ−ａｙ、１５ｂａ、１６ａ−ｃ  方法Ｄ：分析的方法３分間
Micromass ZMD MS検出を備えたAgilent 1100 LCクロマトグラフィー系。Ａ(５％アセトニトリルおよび０.２％ギ酸を含む水)およびＢ(０.２％ギ酸を含むアセトニトリル)から成る二変数勾配を、Waters X TerraTM  Ｃ−１８カラム(３０×３mm、２.５μm粒子径)を使用して０.７ml／分の流速で移動相として使用する：１.５分間の５％のＢから９５％のＢへの直線勾配、続いて１.０分間の９５％のＢの定組成溶離。
【０１６８】
１５ａｊ、ａｚ  方法Ｅ  分析的方法５分間
Micromass ZMD MS検出を備えたAgilent 1100 LCクロマトグラフィー系。Ａ(５％アセトニトリルおよび０.２％ギ酸を含む水)およびＢ(０.２％ギ酸を含むアセトニトリル)から成る二変数勾配を、Waters X TerraTM  Ｃ−１８カラム(３０×３mm、２.５μm粒子径)を使用して０.７ml／分の流速で移動相として使用する：０.５分間の５％のＢの定組成溶離、続いて３.０分間の５％から９５％のＢへの直線勾配、続いて１.０分間の９５％のＢの定組成溶離。
【０１６９】
一般的スキーム−Ａ
【化１４】
2012505185.tif 000018
Ｒはアルキル(例えばメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル)、アリールまたはアリールアルキルであり；Ｘは水素(そうであるならば化合物Ａが生成物である)であるか、またはハロまたはトリフルオロメタンスルホニル(トリフリル)であり；Ｒ１＊は非置換または置換アリールまたは、特に実施例から導き出せる通りＢに炭素原子を介して結合している非置換または置換ヘテロアリールであり；そしてＲａおよびＲｂは水素またはアミノ置換基から選択されるか、または特にまた実施例から導き出せる通りそれらが結合している窒素と一体となって環を形成する。Ｚは、低級アルキルであるか、またはＢＯＺ２は式Ａ
【化１５】
2012505185.tif 000019
の基である。
【０１７０】
実施例１：４−(２−メチル−フェニル)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
遊離体１.１(６３mg、０.１７mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１、２.０mL)溶液に、２Ｍ  ＬｉＯＨ溶液(０.５０mL)を添加する。反応混合物を６０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンに懸濁して、濾過後に白色固体として表題化合物を得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３９１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０３分。
【０１７１】
出発物質を次の通り製造する：
工程１.１：遊離体１.１：
遊離体１.２(１００mg、０.２７mmol)、２−メチルフェニルボロン酸(５５mg、０.４１mmol)、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液(０.６０mL、１.２３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３４mg、０.０３mmol)のＴＨＦ(２.４mL)中の混合物を８０℃で２時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離体１.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝４０５：ｔＲｅｔ＝３.４６分。
【０１７２】
工程１.２：遊離体１.２：
４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(３０ｇ、１３０mmol、CAS:22717-56-2)、１−クロロメチルナフタレン(２５ｇ、１４２mmol、CAS:86-52-2)、ＫＩ(１.７ｇ、１０mmol)およびＫ２ＣＯ３(２７ｇ、１９５mmol)のＤＭＦ(３００mL)中の混合物を、６５℃で７時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンに懸濁し、室温で一夜撹拌する。遊離体１.２を濾過後に薄黄色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３９４：ｔＲｅｔ＝３.１６分。
【０１７３】
実施例２：４−フェニル−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
表題化合物を遊離体２.１(５８mg、０.１６mmol)の加水分解により、実施例１の方法に準じて合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３７７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.８８分。
【０１７４】
工程２.１：遊離体２.１：
遊離体２.１を、遊離体１.２(１００mg、０.２７mmol)のカップリングにより、遊離体１.１の方法に準じて合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３９１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.３３分。
【０１７５】
実施例３：４−(２,６−ジメトキシ−フェニル)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸：
実施例３の表題化合物を、遊離体３.１(３６mg、０.０８４mmol)の加水分解により、実施例１の方法に準じて合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝４３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.６６分。
【０１７６】
工程３.１：遊離体３.１：
遊離体３.１を、遊離体１.２(１５０mg、０.４０mmol)のカップリングにより、遊離体１.１の方法に準じて合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝４５１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１３分。
【０１７７】
実施例４：４−(３−アミノメチル−フェニル)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
遊離体４.１(８０mg、０.１９mmol)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１０：１、１.１mL)溶液に、ポリマー支持トリフェニルホスフィン(６１２mg、０.９５mmol)を室温で添加する。反応混合物を６０℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をＴＨＦで希釈し、濾過する。ＭｅＯＨ(２mL)および２Ｍ  ＬｉＯＨ(１mL)を溶液に添加する。反応混合物を６０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、溶液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、表題化合物４を凍結乾燥後に得る。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.４０分。
【０１７８】
工程４.１：遊離体４.１：
遊離体４.２(１５０mg、０.３８mmol)のＭｅＯＨ(２.０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(１６mg、０.４２mmol)を０℃で添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物を精製せずにトルエン(１.０mL)に溶解する。反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(６３mg、０.４９mmol)およびメタンスルホニルクロライド(６５mg、０.５７mmol)を添加する。室温で３時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物のＤＭＦ(３.０mL)溶液に、ＮａＮ３(７４mg、１.１４mmol)を添加する。室温で一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離体４.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝４４６：ｔＲｅｔ＝３.３７分。
【０１７９】
工程４.２：遊離体４.２：
遊離体４.２を遊離体１.２(５００mg、１.３mmol)のカップリングにより、遊離体１.１の方法に準じて合成する。薄黄色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝４１９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０８分。
【０１８０】
実施例５：４−(２−オキソピロリジノ)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
表題化合物５を遊離体５.１(４２mg、０.１１mmol)の加水分解により、実施例１の方法に準じて合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３８４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.１７分。
【０１８１】
工程５.１：遊離体５.１：
遊離体１.２(１００mg、０.２７mmol)、ピロリジノン(６９mg、０.８１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１３０mg、０.４０mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(７.０mg、０.０３０mmol)およびラセミ体ＢＩＮＡＰ(３０mg、０.０４５mmol)のジオキサン(３.０mL)中の混合物を、１００℃で、Ｎ２雰囲気下、３時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離体５.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３９８：ｔＲｅｔ＝２.５３分。
【０１８２】
実施例６：４−ピロロ−２−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
表題化合物６を遊離体６.１(３３mg、０.０９０mmol)の加水分解により、実施例１の方法に準じて合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３７０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７２分。
【０１８３】
工程６.１：遊離体６.１：
遊離体６.１を遊離体１.２(１００mg、０.２７mmol)のカップリングにより、遊離体５.１の方法に準じて合成する。無色油状物、ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６２：ｔＲｅｔ＝３.１６分。
【０１８４】
実施例７：４−ピペリジノ−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
表題化合物７を工程７.１の化合物(４２mg、０.１１mmol)の加水分解により、実施例１の方法に準じて合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.８３分。
【０１８５】
工程７.１：遊離体７.１
遊離体７.１を遊離体１.２(１００mg、０.２７mmol)のカップリングにより、遊離体５.１の方法に準じて合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.２６分。
【０１８６】
実施例８：４−フェニルアミノ−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
表題化合物８を遊離体８.１(５１mg、０.１１mmol)の加水分解により、実施例１の方法に準じて合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.６７分。
【０１８７】
工程８.１：遊離体８.１：
遊離体８.１を遊離体１.２(１００mg、０.２７mmol)のカップリングにより、遊離体５.１の方法に準じて合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝４０６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０６分。
【０１８８】
実施例９：４−(４−カルバモイル−フェニル)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
実施例１、遊離体１.１に準じて、４−カルバモイル−フェニルボロン酸と４−ブロモ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステル(遊離体１.２)の反応により４’−カルバモイル−３−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを得る(ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝４１２：ｔＲｅｔ＝２.６３分)。
実施例１に従うエステル加水分解により、実施例１７の表題化合物を白色固体として得る。(ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９８：ｔＲｅｔ＝１.４２分(方法Ｃ))。
【０１８９】
実施例１０：２−(５−シアノ−ナフタリン(napthalin)−１−イル−メトキシ)−安息香酸
遊離体１０.１(１０.０mg、０.０２８mmol)の混合物を、４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン(２mL)中、６０℃で３時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈する。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、実施例１０の表題化合物を白色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３２６：ｔＲｅｔ＝２.２３分。
【０１９０】
出発物質を次の通り製造する：
工程１０.１：遊離体１０.１
５−(ヒドロキシメチル)−１−ナフタレンカルボニトリル(２００mg、１.０９mmol、CAS:176907-25-8)およびジイソプロピルエチルアミン(２０６mg、１.６mmol)のトルエン溶液に、メタンスルホニルクロライド(１４８mg、１.３mmol)を室温で添加する。同じ温度で２時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮して、薄黄色固体を得る。得られた固体、２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１３mg、１.１mmol、CAS:23408-05-01)、Ｋ２ＣＯ３およびＫＩのＤＭＦ(３.０mL)中の混合物を６５℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離体１０.１を白色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｎａ]＋＝３８２：ｔＲｅｔ＝２.１１分。
【０１９１】
実施例１１：４−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシ−エトキシ)安息香酸(１０１mg、０.５１mmol)、１−クロロメチルナフタレン(２５ｇ、１４２mmol、CAS:86-52-2)、および４.５当量のＫ２ＣＯ３(２.３mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を１５０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却後、１.３３mL  ＭｅＯＨおよび０.２５４mL  ４０％水性ＮａＯＨを反応混合物に添加し、反応混合物を９５℃で２.５時間加熱する。室温に冷却後、形成した沈殿を濾取し、残った溶液を蒸発させ、３mLのＨ２Ｏに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。実施例１１の表題化合物を白色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ−Ｈ]−＝３３７：ｔＲｅｔ＝１.４５分。
【０１９２】
実施例１２：４−カルボキシメトキシ−２−(ナフタリン−１−イルメトキシ)−安息香酸
クロム酸酸化剤を、５３４mgの三酸化クロムを２mlの蒸留水に溶解することにより製造する。この溶液に、０.４６mlの濃硫酸を添加する。激しく撹拌している１５mg(４４.３μmole)の実施例１１の化合物の１mLのアセトン溶液に、試薬のオレンジ色が持続するのに充分なクロム酸酸化剤を添加する。
ポット中の冷却した残留物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物をＫ２ＣＯ３溶液で２回抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンを蒸発させる。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、実施例２０の表題化合物を白色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５３：ｔＲｅｔ＝１.４５分。
【０１９３】
実施例１３：
【化１６】
2012505185.tif 000020
(式中、Ａｒ／ＨｅｔＡｒはアリールまたはヘテロアリールであり、これは置換されていなくても、置換されていてもよく、環炭素原子を介して結合している)
一般名：４−(非置換または置換アリール−またはヘテロアリール)−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸類。
【０１９４】
一般的方法：
４−(非置換または置換アリール−またはヘテロアリール)−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸類の平行合成
並べられたマイクロ波耐性ガラス管に、２９種のボロン酸類(０.２５６mmol)の１種を各管に添加する。次いで、４−ブロモ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸(０.２１３mmol)、ジメトキシエタン(７部)／エタノール(２部)／水(３部)の混合物中のＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２飽和溶液(０.９ml)およびＮａ２ＣＯ３の２モル濃度水性溶液(０.２１５ml)を各管に添加する。全管を耐圧アルミニウム・キャップで密封し、反応混合物を、個々に、マイクロ波オーブン中、１１０℃の温度に到達するまで加熱する。この温度を１０分間一定に保つ。室温に冷却後、反応混合物を、個々に１００mlガラス管に移し、酢酸エチル(２ml)および水(１５ml)を各管に添加する。相分離後、各管を５回酢酸エチル(５ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を蒸発させる。得られた並べられた粗物質を個々のマイクロ波耐性ガラス管に移し、各管にメタノール(０.５ml)、テトラヒドロフラン(０.５ml)およびＬｉＯＨの１モル濃度水性溶液(０.５ml)を添加する。管を耐圧アルミニウム・キャップで密封し、反応混合物を、個々に、マイクロ波オーブン中、１２０℃の温度に到達するまで加熱する。温度を１２分間一定にし、室温に冷却する。酢酸(０.１ml)およびテトラヒドロフラン(２ml)を個々に管に添加し、各反応混合物を０.４５μm  ＰＴＦＡ膜を通して濾過する。濾液を分取ＬＣ−ＭＳ法により個々に精製する。
【０１９５】
分取ＬＣ−ＭＳ法：
Micromass(登録商標) ZQ MS検出を備えた分取Watersクロマトグラフィー系(Waters GmbH, Eschborn, Germany)。０.１％のトリフルオロ酢酸を含む次の組成の水性アセトニトリルを、Macherey Nagel Nucleodur(登録商標) 100-10 C-18カラム(逆相C18結合シリカ;Macherey & Nagel, Dueren, Germany;２５０×４０mm、１０μm粒子径)を使用して１００ml／分の流速で移動相として使用する：１０％水性アセトニトリルで１分間定組成溶離、続いて２.０分間の１０％水性アセトニトリルから４０％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて１２.０分間の４０％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて２.０分間の９５％水性アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの直線勾配。生成物の回収はＭＳシグナルにより始動させる。
【０１９６】
この一般的方法を使用して、次の化合物を製造する：
【表３】
2012505185.tif 000021
【表４】
2012505185.tif 000022
【０１９７】
【表５】
2012505185.tif 000023
【表６】
2012505185.tif 000024
【０１９８】
【表７】
2012505185.tif 000025
【表８】
2012505185.tif 000026
【０１９９】
【表９】
2012505185.tif 000027
【０２００】
実施例１４：
【化１７】
2012505185.tif 000028
Ｒｘ、Ｒｙ＝互いに独立して以下の個々の化合物から導き出せる通り。
一般名：４−アミノ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸誘導体
【０２０１】
一般的方法：
４−アミノ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸類の平行合成
並べられたマイクロ波耐性ガラス管に、２０種のアミン類／アニリン類(０.２９０mmol)の１種を各管に添加する。次いで、４−ブロモ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸(０.２６７mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.３７３mmol)、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ(０.０２６７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０１３mmol)およびトルエン(１ml)を各管に添加する。管を耐圧アルミニウム・キャップで密封し、反応混合物を、個々に、マイクロ波オーブン中、１１５℃の温度に到達するまで加熱する。この温度を５０分間一定に保つ。室温に冷却後、反応混合物を１００mlガラス管に個々に移し、水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機抽出物を個々に蒸発させ、メタノール(０.４ml)およびテトラヒドロフラン(０.４ml)を使用して並べられたマイクロ波耐性ガラス管に移し、ＬｉＯＨの２モル濃度水性溶液(０.８ml)を各管に添加する。管を耐圧アルミニウム・キャップで密封し、反応混合物を、個々に、マイクロ波オーブン中、１２０℃の温度に到達するまで加熱する。温度を１２分間一定に保ち、室温に冷却する。酢酸(０.２ml)およびメタノール(２ml)を個々に管に添加し、各反応混合物を０.４５μm  ＰＴＦＡ膜を通して濾過する。濾液を分取ＬＣ−ＭＳ法により個々に精製する。
【０２０２】
分取ＬＣ−ＭＳ法：
Micromass(登録商標) ZQ MS検出を備えた分取Watersクロマトグラフィー系。０.１％のトリフルオロ酢酸を含む次の組成の水性アセトニトリルを、Macherey Nagel Nucleodur(登録商標)  100-10 C-18カラム(２５０×４０mm、１０μm粒子径)を使用して１００ml／分の流速で移動相として使用する：１０％水性アセトニトリルで１分間定組成溶離、続いて２.０分間の１０％水性アセトニトリルから４０％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて１２.０分間の４０％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて２.０分間の９５％水性アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの直線勾配。生成物の回収はＭＳシグナルにより始動させる。
【０２０３】
この一般的方法を使用して、次の化合物を製造する：
【表１０】
2012505185.tif 000029
【表１１】
2012505185.tif 000030
【０２０４】
【表１２】
2012505185.tif 000031
【表１３】
2012505185.tif 000032
【０２０５】
実施例１５：
【化１８】
2012505185.tif 000033
Ｒｘ、Ｒｙ＝互いに独立して、以下の個々の化合物から導き出せる通り。
一般名：４−アミノ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸誘導体
【０２０６】
一般的方法：
４−アミノ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸類の平行合成
並べられたガラス管に、２７種のアミン類／アニリン類(０.４００mmol)の１種を各管に添加する。４−ブロモ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸(０.２６７mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１.５ml)溶液およびＫ３ＰＯ４(０.８００mmol)を各管に添加する。全管をアルゴンで通気し、密封する。アルゴン雰囲気下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(０.０２６７mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０２６７mmol)を各管に急速に添加する。得られた磁気撹拌している混合物を、陽アルゴン雰囲気下、９０℃で２４時間加熱する。室温に冷却後、メタノール(１ml)を各管に添加し、反応混合物を、個々にCelite(登録商標)501および０.４５μm  ＰＴＦＡ膜を通して濾過する。濾液を分取ＬＣ−ＭＳ法により個々に精製する。所望の化合物を含む分取ＨＰＬＣフラクションを個々に１００mlガラスバイアルに貯め、溶媒を蒸発させる。メタノール(０.７５ml)、テトラヒドロフラン(０.７５ml)およびＬｉＯＨの２モル濃度水性溶液(０.６７ml)を各管に添加し、管を密封する。並べられた反応混合物を８０℃で１７時間静置する。室温に冷却後、酢酸(０.０５８ml)、酢酸エチル(１０ml)およびｐＨ７.０の水性リン酸緩衝液(１０ml)を個々に各管に添加する。相分離後各管を３回酢酸エチル(１０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
【０２０７】
分取ＬＣ−ＭＳ法：
Micromass(登録商標) ZQ MS検出を備えた分取分取Watersクロマトグラフィー系。０.１％のトリフルオロ酢酸を含む次の組成の水性アセトニトリルを、Waters Sunfire(登録商標)  Ｃ−１８カラム(逆相Ｃ１８結合(onded)シリカ、Waters GmbH, Eschborn, Germany；１５０×３０mm、５μm粒子径)を使用して５０ml／分の流速で移動相として使用する：１０％水性アセトニトリルで１分間定組成溶離、１.５分間の１０％水性アセトニトリルから６０％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて７.５分分間の６０％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて１.０分間の９５％水性アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの直線勾配。生成物の回収はＭＳシグナルにより始動させる。
【０２０８】
この一般的方法を使用して、次の化合物を製造する：
【表１４】
2012505185.tif 000034
【表１５】
2012505185.tif 000035
【０２０９】
【表１６】
2012505185.tif 000036
【表１７】
2012505185.tif 000037
【０２１０】
【表１８】
2012505185.tif 000038
【表１９】
2012505185.tif 000039
【０２１１】
【表２０】
2012505185.tif 000040
【０２１２】
実施例１６
【化１９】
2012505185.tif 000041
Ｒｘ、Ｒｙ＝互いに独立して、以下の個々の化合物から導き出せる通り。
一般名：４−アミノ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸誘導体
【０２１３】
一般的方法：
４−アミノ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸類の平行合成
並べられたガラス管に、３種のアミン類／アニリン類(０.４００mmol)の１種を３個の管の一つに入れる。４−ブロモ−２−(ナフタレン−１−イルメトキシ)−安息香酸(０.２６７mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１.５ml)溶液およびＫ３ＰＯ４(０.８００mmol)を各管に添加する。全管をアルゴンで通気し、密封する。アルゴン雰囲気下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(０.０２６７mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０２６７mmol)を各管に添加する。得られた磁気撹拌している混合物を陽アルゴン雰囲気下、９０℃で１７時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を個々に１００mlガラス管に移し、水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機抽出物を個々に蒸発させる。メタノール(０.７５ml)、テトラヒドロフラン(０.７５ml)およびＬｉＯＨの２モル濃度水性溶液(０.６７ml)を抽出物に個々に添加し、全管を密封する。並べられた反応混合物を８０℃で１７時間静置する。室温に冷却後、酢酸(０.０５８ml)およびテトラヒドロフラン(２ml)を個々に管に添加し、各反応混合物を０.４５μm  ＰＴＦＡ膜を通して濾過する。濾液を分取ＬＣ−ＭＳ法により個々に精製する。
【０２１４】
分取ＬＣ−ＭＳ法：
Micromass(登録商標) ZQ MS検出を備えた分取分取Watersクロマトグラフィー系。０.１％のトリフルオロ酢酸を含む次の組成の水性アセトニトリルを、Waters Sunfire(登録商標)  Ｃ−１８カラム(１５０×３０mm、５μm粒子径)を使用して５０ml／分の流速で移動相として使用する：１０％水性アセトニトリルで１分間定組成溶離、続いて１.５分間の１０％水性アセトニトリルから６０％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて７.５分間の６０％水性アセトニトリルから９５％水性アセトニトリルへの直線勾配、続いて１.０分間の９５％水性アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの直線勾配。生成物の回収はＭＳシグナルにより始動させる。
【０２１５】
この一般的方法を使用して、次の化合物を製造する：
【表２１】
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【０２１６】
実施例１７：
実施例１１に準じて、次の化合物を、対応するサリチル酸誘導体と適当なアルキル化剤の反応により得る：
【表２２】
2012505185.tif 000043
【表２３】
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【０２１７】
【表２４】
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【表２５】
2012505185.tif 000046
【０２１８】
【表２６】
2012505185.tif 000047
【０２１９】
【表２７】
2012505185.tif 000048
【０２２０】
実施例１８：ＦＰＰＳに対するＩＣ５０：
実施例１７ｒ)の化合物は、上に記載した“ＦＰＰＳ  ＳＰＡ”と呼ばれる試験系で次の生物学的特性を有する：ＩＣ５０＝１２,４８μM。
【０２２１】
実施例１９：乾燥充填カプセル
各々先に記載した実施例の式Ｉの化合物の一つを活性成分として０.２５ｇ含む５０００個のカプセルを次の通り製造する：
【表２８】
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製造法：記載した物質を粉砕し、０.６mmメッシュサイズの篩いを篩過させる。混合物の０.３３ｇずつを、カプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに入れる。
【０２２２】
実施例２０：軟カプセル
各々先に記載した実施例の式Ｉの化合物の一つを活性成分として０.０５ｇ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを次の通り製造する：
【表２９】
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製造法：活性成分を粉砕し、ＰＥＧ  ４００(約３８０〜約４２０のＭｒを有するポリエチレングリコール, Fluka, Switzerland)およびＴｗｅｅｎ(登録商標)８０(ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA、供給者Fluka, Switzerland)に懸濁させ、湿式粉砕機(wet pulverizer)で約１〜３μmの粒子径まで挽く。混合物の０.４３ｇずつを、カプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに入れる。
【０２２３】
実施例２１：ＦＰＰＳ  ＳＰＡに従う阻害：
【表３０】
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【国際調査報告】
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