(57)【要約】  本明細書で図示される式１により表される化合物を、本明細書で開示する。それに関連する治療方法、組成物、薬物、および剤形もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2012505897.tif 000356
により表される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
式中、Ａｒは、任意に置換される融合二環式ヘテロアリール、任意に置換されるＣ６−１０アリール、または任意に置換されるイソインドリニルであり、
ｚは、０または１であり、
Ｇは、
【化２】
2012505897.tif 000357
であり、
Ｂは、任意に置換されるＣ６−１０アリールまたは任意に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ°は、ＨまたはＣ１−１２ヒドロカルビルであり、
Ｄは、Ｃ１−１０アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、連結して１つ以上の環を形成し得、
Ｅは、Ｃ１−６ヒドロカルビルであり、
但し、前記化合物は、
【化３Ａ】
2012505897.tif 000358
【化３Ｂ】
2012505897.tif 000359
【化３Ｃ】
2012505897.tif 000360
【化３Ｄ】
2012505897.tif 000361
ではない、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ｚが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、
【化４】
2012505897.tif 000362
である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、任意に置換されるキノリニルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、任意に置換されるキノリン−４−イルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、
【化５】
2012505897.tif 000363
である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式
【化６】
2012505897.tif 000364
によりさらに表され、式中、Ｂは、任意に置換されるベンゾチアゾリル、任意に置換されるベンゾオキサゾリル、任意に置換されるフェニル、または任意に置換される５または６員のヘテロアリールであり、
Ｅは、エチル、ビニル、またはシクロプロピルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、
【化７】
2012505897.tif 000365
である、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、任意に置換される３−（チアゾール−２−イル）イソキノリニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｂが、任意に置換されるフェニルであり、Ｄが、Ｃ４−６ヒドロカルビルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化８】
2012505897.tif 000366
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するベンゾチアゾール−２−イルであり、式中、ｘが１、２、または３である、請求項１〜３および１０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、任意に置換されるベンゾイミダゾール−２−イルであり、Ｂが、任意に置換されるフェニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化９】
2012505897.tif 000367
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するベンゾイミダゾール−２−イルであり、式中、ｘが、１、２、または３である、請求項１〜３および１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、任意に置換されるイソインドリン−２−イルであり、
Ｚが、１であり、
Ｂが、任意に置換されるフェニルであり、
但し、Ｄがシクロプロピルである場合、Ｂが、フルオロトリフルオロメチルフェニルであり、Ｅが、シクロプロピルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化１０】
2012505897.tif 000368
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するイソインドリン−２−イルであり、式中、ｘが、１、２、または３である、請求項１〜３および１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、非置換のイソキノリニルである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、任意に置換されるフェニルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、任意に置換されるベンゾオキサゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するベンゾオキサゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して、選択される１〜３個の置換基を有するベンゾチアゾール−２−イルである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、任意に置換される５または６員のヘテロアリールである、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、またはフリルであり、Ｂは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３置換基を有する、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄが、１−メチルシクロプロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｄが、シクロプロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄが、Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｅが、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｅが、エチルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｅが、ビニルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｅが、シクロプロピルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
【化１１Ａ】
2012505897.tif 000369
【化１１Ｂ】
2012505897.tif 000370
【化１１Ｃ】
2012505897.tif 000371
【化１１Ｄ】
2012505897.tif 000372
【化１１Ｅ】
2012505897.tif 000373
【化１１Ｆ】
2012505897.tif 000374
【化１１Ｇ】
2012505897.tif 000375
【化１１Ｈ】
2012505897.tif 000376
【化１１Ｉ】
2012505897.tif 000377
【化１１Ｊ】
2012505897.tif 000378
【化１１Ｋ】
2012505897.tif 000379
【化１１Ｌ】
2012505897.tif 000380
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式
【化１２】
2012505897.tif 000381
によりさらに表され、
式中、破線が、結合の存在または不在を表し、
Ｘが、−ＣＯ−または単結合であり、
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１３】
2012505897.tif 000382
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり、かつ、
１）            Ａが、
【化１４】
2012505897.tif 000383
であり、
Ｒ１が、０〜６個の置換基を有するイソキノリニル、または、−Ｆおよび−ＮＨＣＯＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基を有するイソインドリニルであり、
Ｒ３が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルエーテル、Ｃ１−１０アルキルアミン、またはその組み合わせであるが、
但し、Ｒ１が、４−フルオロイソインドリン−２−イルである場合、Ｒ２が、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルではないか、
あるいは、
２）            Ａが、
【化１５】
2012505897.tif 000384
であり、
Ｒ１が、３−クロロフェニルであるが、
但し、Ｒ４が、水素である場合、Ｒ２が、４−フルオロフェニルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１６】
2012505897.tif 000385
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式
【化１７】
2012505897.tif 000386
によりさらに表される、請求項３３〜３４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
式
【化１８】
2012505897.tif 000387
によりさらに表され、
式中、Ｒ２が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化１９】
2012505897.tif 000388
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルであり、
Ｙが、−ＣＯ−または−ＳＯ２−である、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
式
【化２０】
2012505897.tif 000389
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
式
【化２１】
2012505897.tif 000390
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
式
【化２２】
2012505897.tif 000391
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
式
【化２３】
2012505897.tif 000392
によりさらに表される、請求項３３〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、水素である、請求項３３〜４０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
式
【化２４】
2012505897.tif 000393
によりさらに表される、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが、単結合である、請求項３３〜３５、３７、３８、４１、および４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
【化２５Ａ】
2012505897.tif 000394
【化２５Ｂ】
2012505897.tif 000395
【化２５Ｃ】
2012505897.tif 000396
【化２５Ｄ】
2012505897.tif 000397
【化２５Ｅ】
2012505897.tif 000398
から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４５】
式
【化２６】
2012505897.tif 000399
によりさらに表される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４６】
式
【化２７】
2012505897.tif 000400
によりさらに表される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４７】
薬学的に許容される賦形剤と、および前述の請求項のいずれか１項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを、請求項１〜４６のうちのいずれか１項に記載の化合物、または請求項４７に記載の組成物と接触させることを含む、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ活性の阻害方法。
【請求項４９】
前記接触がインビボにより行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｃ型肝炎感染に罹患している対象を特定することと、前記感染を治療するのに有効な量の前記化合物を前記対象へ投与することと、をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人に投与することをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＩＦＮ−αが、が、７日毎に一回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項６３】
持続性ウイルス応答が達成される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６４】
前記接触が、エクスビボで行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項６５】
個人における肝線維症の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記個人に投与することを含む、方法。
【請求項６６】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＩＦＮ−αが、７日毎に１回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７８】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を有する個人において肝機能を上昇させる方法であって、前記方法は、有効量の請求項１〜４６のうちのいずれか１項に記載の化合物または請求項４７に記載の組成物を前記個人へ投与することを含む、方法。
【請求項７９】
前記方法が、有効量のヌクレオシド類似体を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記ヌクレオシド類似体が、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記方法が、有効量のヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
前記プロテアーゼ阻害剤が、リトナビルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記方法が、有効量のＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
前記方法が、有効量のインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８５】
前記ＩＦＮ−γが、約１０μｇ〜約３００μｇの量で皮下投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記方法が、有効量のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）を前記個人へ投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８７】
前記ＩＦＮ−αが、８日毎〜１４日毎の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記ＩＦＮ−αが、７日毎に１回の投薬間隔で投与される、モノＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記ＩＦＮ−αが、ＩＮＦＥＲＧＥＮコンセンサスＩＦＮ−αである、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
３’−アジドチミジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、２’，３’−ジデオキシシチジン、２−，３−ジデヒドロ−２’，３‘−ジデオキシチミジン、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｏｘｉｌ）、シドホビル、およびイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤から選択される有効量の薬剤を投与することをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療のための化合物、それらの合成のためのプロセス、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、米国において最も一般的な慢性血液感染症である。新たな感染数は減少しているが、慢性感染の負担は大きく、疾病対策センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、米国において３９０万人（１．８％）が感染していると推定している。慢性肝疾患は、米国における成人の主な死因の第１０位であり、毎年死者約２５，０００人または総死者数の約１％を占める。研究は、慢性肝疾患の４０％が、ＨＣＶ関連であり、毎年推定８，０００〜１０，０００の死亡例をもたらすことを示している。ＨＣＶ関連の末期肝疾患は、成人における肝移植の最も頻繁な適応症である。
【０００３】
慢性Ｃ型肝炎の抗ウイルス治療は、この１０年で急速に進化しており、治療の有効性において著しい改善が見られる。それにもかかわらず、ペグ化ＩＦＮ−α＋リバビリンを使用する併用療法を用いても、患者の４０％〜５０％が治療に失敗し、すなわち、非応答者または再発者になる。現在、これらの患者に対する有効な代替治療はない。特に、肝生検において進行した線維症または肝硬変を有する患者は、腹水、黄疸、静脈瘤出血、脳症、および進行性肝障害を含む、進行した肝疾患の合併症を発症するリスクが著しく、また肝細胞癌のリスクが顕著に高まる。
【０００４】
慢性ＨＣＶ感染の高い罹患率は、米国における慢性肝疾患の将来の負担に関して、重要な公衆衛生上の意味合いを有する。国民健康栄養調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙ）（ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ）に由来するデータは、新たなＨＣＶ感染率の大幅な増加は、１９６０年代後期から１９８０年代初期に、特に、２０歳から４０歳の間の個人の間で発生したことを示している。２０年以上の長期間ＨＣＶに感染している個人の数は、１９９０年から２０１５年までに４倍以上、７５０，０００から３００万超になり得ることが推定される。３０年または４０年間感染している個人の割合の増加は、さらに大きくなるだろう。ＨＣＶ関連の慢性肝疾患のリスクは、感染の期間に関係するため、２０年より長く感染している個人の場合、肝硬変のリスクは次第に増大し、これは、１９６５年〜１９８５年の間に感染した患者の間で、肝硬変関連の罹患率および死亡率の大幅な増加をもたらすであろう。
【０００５】
ＨＣＶは、フラビウイルス族のエンベローププラス鎖ＲＮＡウイルスである。単鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、約９５００ヌクレオチド長であり、約３０００アミノ酸の単一の大ポリタンパク質をコード化する、単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染した細胞では、このポリタンパク質は、細胞およびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で開裂され、ウイルスの構造および非構造（ＮＳ）タンパク質を生成する。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２つのウイルスプロテアーゼにより達成される。第１のウイルスプロテアーゼは、ポリタンパク質のＮＳ２−ＮＳ３結合部において開裂する。第２のウイルスプロテアーゼは、ＮＳ３のＮ末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼである（本明細書において、「ＮＳ３プロテアーゼ」と称される）。ＮＳ３プロテアーゼは、後次の開裂事象のすべてを、ポリタンパク質におけるＮＳ３の位置に対して下流の部位（すなわち、ＮＳ３のＣ末端とポリタンパク質のＣ末端との間に位置する部位）において媒介する。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３−ＮＳ４開裂部位ではシスにおいて、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位ではトランスでの両方の活性を呈する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たすと考えられ、ＮＳ３プロテアーゼの共同因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を支援し得る。明らかに、ＮＳ３とＮＳ４Ａとの間の複合体の形成が、ＮＳ３に媒介される処理事象に必須であり、ＮＳ３により認識されるすべての部位において、タンパク質分解効率を増強する。ＮＳ３プロテアーゼは、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性も呈する。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第３，５４７，１１９号
【特許文献２】米国特許第４，７５５，１７３号
【特許文献３】米国特許第４，５３１，９３７号
【特許文献４】米国特許第４，３１１，１３７号
【特許文献５】米国特許第６，０１７，３２８号
【特許文献６】米国特許第４，２１１，７７１号
【特許文献７】米国特許第６，２７７，８３０号
【特許文献８】米国特許第５，５４１，２０６号
【特許文献９】米国特許第５，６３５，５２３号
【特許文献１０】米国特許第５，６４８，４９７号
【特許文献１１】米国特許第５，８４６，９８７号
【特許文献１２】米国特許第６，２３２，３３３号
【特許文献１３】米国特許公開第２００４／０１１０７９５号
【特許文献１４】米国特許番号第５，３１０，５６２号
【特許文献１５】米国特許第５，５１８，７２９号
【特許文献１６】米国特許第５，７１６，６３２号
【特許文献１７】米国特許第６，０９０，８２２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９
【非特許文献２】Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｎｏ．８１９９，Ｅｌｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一部の実施形態は、式１：
【化１】
2012505897.tif 000002
により表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａｒは任意に置換される融合二環式ヘテロアリール、任意に置換されるＣ６−１０アリール、または任意に置換されるイソインドリニルであり、ｚは、０または１であり、Ｇは、
【化２】
2012505897.tif 000003
であり、Ｂは、任意に置換されるＣ６−１０アリールまたは任意に置換されるヘテロアリールであり、Ｒ°は、ＨまたはＣ１−１２ヒドロカルビルであり、Ｄは、Ｃ１−１０アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、連結して１つ以上の環を形成し得、Ｅは、Ｃ１−６ヒドロカルビルである。
【０００９】
Ａｒ、ｚ、Ｇ、Ｂ、Ｄ、およびＥに関するこれらの定義は、それらの変数のうちのいずれかが明示的に定義されない、本明細書で描写される構造に適用されることを理解されたい。
【００１０】
一実施形態は、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ活性を阻害する方法であり、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを本明細書で開示される化合物と接触させることを含む。
別の実施形態は、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを調節することによって肝炎を治療する方法であり、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを本明細書で開示される化合物と接触させることを含む。
【００１１】
別の実施形態は、ａ）本明細書で開示される化合物、およびｂ）薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物である。
別の実施形態は、個人におけるＣ型肝炎ウイルス感染を治療する方法であり、当該方法は、本明細書で開示される化合物を含む有効量の組成物を個人に投与することを含む。
【００１２】
別の実施形態は、個人における肝線維症の治療方法であり、当該方法は、本明細書で開示される化合物を含む有効量の組成物を個人に投与することを含む。
【００１３】
別の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を有する個人において、肝機能を上昇させる方法であり、当該方法は、本明細書で開示される化合物を含む有効量の組成物を個人に投与することを含む。
【００１４】
これらおよび他の実施形態は、以下でさらに詳細に説明される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本明細書で使用される、「肝線維症」という用語は、本明細書で「肝臓線維症」と同義的に使用され、慢性肝炎感染の文脈において起こり得る、肝臓における瘢痕組織の成長を意味する。
【００１６】
「個人」、「宿主」、「対象」、および「患者」という用語は、本明細書で同義的に使用され、マウス、サルおよびヒトを含む霊長類、哺乳類家畜、哺乳類スポーツ動物、および哺乳類ペットを含むが、これらに限定されない、哺乳類を意味する。
【００１７】
本明細書で使用される、「肝機能」という用語は、肝臓の通常機能を意味し、限定されないが、血清タンパク質（例えば、アルブミン、血栓因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５′−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミンイルトランスペプチド等）のタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含むが、これに限定されない合成機能；炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含むが、これらに限定されない肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒；内臓および門脈血行動態を含む血行動態機能等を含む。
【００１８】
本明細書で使用される、「持続的ウイルス反応」という用語（ＳＶＲ、「持続的反応」または「耐久性反応」とも称される）は、血清ＨＣＶタイターに関して、ＨＣＶ感染の治療レジメンに対する個人の反応を意味する。一般に、「持続的ウイルス反応」は、患者の血清において、治療の中止から少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、または少なくとも６ヶ月の期間にわたり、検出可能なＨＣＶ  ＲＮＡが見出されないこと（例えば、血清１ミリリットル当たり、約５００未満、約２００未満、または約１００未満のゲノム複製）を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される、「治療に失敗した患者」は、概して、ＨＣＶの以前の治療に対する応答に失敗したＨＣＶ感染患者（非応答者と称される）、または最初は以前の治療に応答したが、治療応答が維持されなかった患者（再発者と称される）を意味する。以前の治療は、概して、ＩＦＮ−α単剤療法またはＩＦＮ−α併用療法を含み得、併用療法は、ＩＦＮ−αおよびリバビリン等の抗ウイルス薬の投与を含み得る。
【００２０】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、またはその別の形態は、哺乳類における疾患または他の望ましくない状態の診断、治療、緩和、処置、または予防における化合物、組成物、治療活性薬剤、または薬物の使用を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される、「Ｉ型インターフェロン受容体作用薬」という用語は、任意の自然発生または非自然発生するリガンドまたはヒトＩ型インターフェロン受容体を意味し、受容体に結合して、受容体を介して信号形質導入をもたらす。Ｉ型インターフェロン受容体作用薬には、自然発生するインターフェロン、修飾インターフェロン、合成インターフェロン、ペギル化インターフェロンを含むインターフェロン、インターフェロンおよび異種タンパク質シャッフルインターフェロンを含む溶融タンパク質、インターフェロン受容体に特異的な抗体、非ペプチド化学作動薬等が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される、「ＩＩ型インターフェロン受容体作動薬」は、受容体に結合し、受容体を介して信号形質導入をもたらす、ヒトＩＩ型インターフェロン受容体の任意の自然発生または非自然発生リガンドを意味する。ＩＩ型インターフェロン受容体作動薬は、天然ヒトインターフェロン−γ、組み替えＩＦＮ−γ種、グリコシル化ＩＦＮ−γ種、ペギル化ＩＦＮ−γ種、修飾または可変ＩＦＮ−γ種、ＩＦＮ−γ溶融タンパク質、受容体に特異的な抗体作動薬、非ペプチド作動薬等を含む。
【００２３】
本明細書で使用される、「ＩＩＩ型インターフェロン受容体作動薬」は、ヒトＩＬ−２８受容体α（「ＩＬ−２８Ｒ」）の任意の自然発生または非自然発生リガンドを意味し、そのアミノ酸配列は、Ｓｈｅｐｐａｒｄらにより説明され、受容体に結合し、受容体を介して信号形質導入をもたらす。
【００２４】
本明細書で使用される、「インターフェロン受容体作動薬」という用語は、いかなるＩ型インターフェロン受容体作動薬、ＩＩ型インターフェロン受容体作動薬、またはＩＩＩ型インターフェロン受容体作動薬をも意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「投薬事象」という用語は、抗ウイルス薬を必要とする患者に抗ウイルス薬を投与することを意味し、この事象は、薬物分注装置から抗ウイルス薬の１つ以上の放出を包含し得る。したがって、本明細書で使用される「投薬事象」という用語は、連続送達装置（例えば、ポンプまたは他の制御放出注入システム）の導入、および連続送達装置の導入が続く単回皮下注射を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、ビフェニル等の芳香族環または芳香族環系を意味する。「Ｃ６−１０アリール」という用語は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族環または環系を意味する。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、１個以上の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはそれらの組み合わせを有する芳香族環または芳香族環系を意味し、それらの酸素原子、窒素原子、または硫黄原子は環または環系の一部である。例には、チエニル、フリル、ピリジニル、キノリニル、チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イソインドリニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル等が挙げられる。「融合二環式ヘテロアリール」という用語は、２つの環の環系を有するヘテロアリールを意味し、２個の隣接する環原子は、系の両方の環によって共有される。例には、これらに限定されないが、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イソインドリニル等を含む。
【００２８】
「任意に置換される」という用語は、「任意に置換される」特徴が、非置換であり得るか、または１つ以上の置換基を有し得るということを意味するように意図される。したがって、例えば、「任意に置換されるフェニル」は、非置換フェニルであり得るか、または１つ以上の置換基を有するフェニルであり得る。「置換基」は、それが置換基である親基の１個以上の水素原子を置換する部分を意味する。一部の実施形態において、置換基は、０〜１０個の炭素原子、０〜２６個の水素原子、０〜５個の酸素原子、０〜５個の窒素原子、０〜５個の硫黄原子、０〜７個のフッ素原子、０〜３個の塩素原子、０〜３個の臭素原子、および／または０〜３個のヨウ素原子で構成される。例には、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルを含むプロピル異性体、イソプロピル等、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等のブチル異性体、ヘキシル異性体等）、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル等を含むシクロブチル異性体、シクロペンチル異性体、シクロヘキシル異性体等）、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル（例えば、テトラヒドロフリル）、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキルを含むＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、例えば、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７等）、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ異性体、ブトキシ異性体、ペントキシ異性体、ヘキシオキシ異性体等）、他のＣ１−Ｃ６エーテル（例えば、アルキルエチレンオキシド、アルキルジエチレンオキシド、
【化３】
2012505897.tif 000004
等）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルコキシを含むＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、−ＯＣＦ３等）、Ｃ１−Ｃ６カルボキシレートエステル、Ｃ１−Ｃ１０アミド（例えば、−ＣＯＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４】
2012505897.tif 000005
−ＮＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、（例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３等）、Ｃ１−Ｃ１０スルホンアミド（例えば、
【化５】
2012505897.tif 000006
）、Ｃ１−Ｃ６アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、第４級アンモニウム塩、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、カルバミル、ケト（オキソ）、カルボニル、カルボキシ、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、グアニル、スルファミル、スルフォニル、スルフィニル、チオカルボニル、チオカルボキシ、
【化６】
2012505897.tif 000007
任意に置換されるアリール（例えば、上記置換基のいずれかで任意に置換される、Ｃ６−Ｃ１２アリール等の任意のアリール）、任意に置換されるヘテロアリール（例えば、任意のヘテロアリール、例えば、任意に置換されるチアゾリルを含む、任意に置換されるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール（上記置換基のいずれか、例えば、イソプロピルを含むアルキルと任意に置換される））、およびそれらの組み合わせが挙げられる。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９等の参考文献において見出すことができる。
【００２９】
「ヒドロカルビル」という用語は、水素および炭素原子のみを含有する部分を意味し、アルキル、アルケニル、およびアルキニル部分を含む。「Ｃ１−１０ヒドロカルビル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有するヒドロカルビルを意味する。「Ｃ１−６ヒドロカルビル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するヒドロカルビルを意味する。「Ｃ４−６ヒドロカルビル」という用語は、４、５、または６個の炭素原子を有するヒドロカルビルを意味する。
【００３０】
「アルキル」という用語は、二重または三重結合を有しない炭化水素部分を意味する。「Ｃ１−１０アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有するアルキルを意味する。「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。「Ｃ１−４アルキル」は、１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。例には、メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル等が挙げられる。「Ｃ１−３アルキル」は、１、２、または３個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル等を意味する。
【００３１】
「アルキルエーテル」という用語は、炭素、水素、および少なくとも１つの−Ｏ−基で構成される部分を意味する。一部の実施形態において、アルキルエーテルが１つより多くの−Ｏ−基を含む場合、アルキルエーテルにおけるすべての−Ｏ−基に対して、それぞれ少なくとも２個の炭素原子が存在し得る。Ｃ１−１０アルキルエーテルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子、水素、および１、２、３、４、または５個の−Ｏ−基で構成される。例には、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等が挙げられる。オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等の環状エーテル構造も含まれる。
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの部分を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、アルキル基が１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、アルコキシを意味する。
【００３３】
「アルキルアミン」という用語は、炭素、水素、および少なくとも１つの窒素原子で構成される部分を意味する。「Ｃ１−１０アルキルアミン」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子、水素、および１〜３窒素原子で構成されるアミンを意味する。例には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等が挙げられる。ピペリジニル、ピペラジニル等の環状アミン構造も含まれる。
【００３４】
Ｃ１−１アルキル、Ｃ１−１０アルキルエーテル、およびＣ１−１０アルキルアミンの組み合わせは、アルキル、アルキルエーテル、およびアルキルアミンの任意の組み合わせで構成される部分であり、１〜１０個の炭素原子を有し、ずべての窒素原子または−Ｏ−基に対して、それぞれ少なくとも２炭素原子が存在することを条件とする。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等の部分が意図される。モルホリノ等の環状エーテルアミン構造も含まれる。
【００３５】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、二重または三重結合を有しない炭素およびフッ素で構成される部分を意味する。「Ｃ１−６ペルフルオロアルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルを意味する。例には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、Ｃ４Ｆ９、Ｃ５Ｆ１１等が挙げられる。
【００３６】
「ペルフルオロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ペルフルオロアルキルの部分を意味する。「Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシル」という用語は、ペルフルオロアルキル基が１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、ペルフルオロアルコキシを意味する。
【００３７】
「０〜３個の置換基を有する」等の「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語の使用は、置換基の数が０、１、２、または３個であることを示すことが意図される。同様に、「１〜３個の炭素原子を有する」は、炭素原子の数が１、２、または３個であることを示すことが意図される。原子、部分、または置換基の数を意味する場合の、「有する」という語の同様の使用は、同一の意味を有することが意図される。
【００３８】
「４−フルオロイソインドリン−２−イル」は、
【化７】
2012505897.tif 000008
を意味する。
【００３９】
「４−クロロイソインドリン−２−イル」は、
【化８】
2012505897.tif 000009
を意味する。
【００４０】
「４−フルオロフェニル」は、
【化９】
2012505897.tif 000010
を意味する。
【００４１】
「３−トリフルオロメチルフェニル」は、
【化１０】
2012505897.tif 000011
を意味する。
【００４２】
「３−クロロフェニル」は、
【化１１】
2012505897.tif 000012
を意味する。
【００４３】
「チアゾリル」は、以下の基本環構造を意味する。分子の残りへの結合は、任意の可能な位置で起こり得る。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化１２】
2012505897.tif 000013
【００４４】
「キノリニル」は、以下の基本環構造を意味する。分子の残りへの結合は、任意の可能な位置で起こり得る。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化１３】
2012505897.tif 000014
【００４５】
「キノリン−４−イル」は、以下の基本環構造を意味する。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化１４】
2012505897.tif 000015
【００４６】
「イソキノリニル」は、以下の基本環構造を意味する。分子の残りへの結合は、任意の可能な位置で起こり得る。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化１５】
2012505897.tif 000016
【００４７】
「３−（チアゾール−２−イル）イソキノリニル」は、以下の基本環構造を意味する。分子の残りへの結合は、任意の可能な位置で起こり得る。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化１６】
2012505897.tif 000017
【００４８】
「３−（チアゾール−２−イル）イソキノリン−１−イル」は、以下の基本環構造を意味する。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化１７】
2012505897.tif 000018
【００４９】
「イソインドリニル」は、以下の基本環構造を意味する。分子の残りへの結合は、任意の可能な位置で起こり得る。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化１８】
2012505897.tif 000019
【００５０】
「ベンゾオキサゾリル」は、以下の基本環構造を意味する。分子の残りへの結合は、任意の可能な位置で起こり得る。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化１９】
2012505897.tif 000020
【００５１】
「ベンゾオキサゾール−２−イル」は、以下の基本環構造を意味する。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化２０】
2012505897.tif 000021
【００５２】
「ベンゾチアゾール」は、以下の基本環構造を意味する。分子の残りへの結合は、任意の可能な位置で起こり得る。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化２１】
2012505897.tif 000022
【００５３】
「ベンゾチアゾール−２−イル」は、以下の基本環構造を意味する。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化２２】
2012505897.tif 000023
【００５４】
「ベンゾイミダゾール−２−イル」は、以下の基本環構造を意味する。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化２３】
2012505897.tif 000024
【００５５】
「イソインドリン−２−イル」は、以下の基本環構造を意味する。任意に置換される場合、置換基の追加は、任意の可能な位置で起こり得る。
【化２４】
2012505897.tif 000025
【００５６】
「５員または６員ヘテロアリール」という用語は、５または６個の原子を有する単環ヘテロアリール環を意味する。例には、これらに限定されないが、ピリジニル、チエニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、ピラジニル、ピリミジニル等が挙げられる。式１に関して、ＤがＮＲ１１Ｒ１２である実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２が、独立してＨまたはＣ１−５アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、連結して１つ以上の環を形成し得る場合、これは、ＮＲ１１Ｒ１２が
【化２５】
2012505897.tif 000026
等の基であり得る可能性、ならびにＮＲ１１Ｒ１２は、それらを接続するいかなる結合を有しない可能性、例えば、
【化２６】
2012505897.tif 000027
等を意味する。
【００５７】
非対称炭素原子が、記載の化合物に存在し得る。そのような立体異性体のすべては、純粋な形態または異性体の混合物として、引用される化合物の範囲に含まれることが意図される。ある例において、化合物は、互変異性形態で存在し得る。すべての互変異性形態は、範囲に含まれることが意図される。同様に、化合物が二重結合を含有する場合、化合物のシスおよびトランス型異性形態の可能性が存在する。シスおよびトランス異性体はいずれも、純粋形態ならびにシスおよびトランス異性体の混合の両方で意図される。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈上特に明記されない限り、前述の異性形態のすべてを含む。
【００５８】
代替固体を含む代替形態は、実施形態に含まれる。多形体、溶媒和物、水和物等の代替固体は、固体充填配置の差異、少なくとも１つの溶媒との非共有結合性相互作用、および水との非共有結合性相互作用のうちの少なくとも１つが関与する化学物質の代替形態である。塩は、関心対象の化学物質のイオン形態と、反対の電荷を担持する対イオンとの間の少なくとも１つのイオン相互作用に関与する。化合物の塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。例えば、化合物の塩は、適切な塩基または酸を化合物の化学量論相当物と反応させることによって調製することができる。プロドラッグは、その薬理効果を呈する前に、動物に化合物を投与することに伴う生体内変化（化学変換）を経る化合物である。例えば、プロドラッグは、従って、親分子における望ましくない特性を変化または排除するように、一過性の様式で使用される特別な保護基を含有する薬物としてみなされ得る。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈上特に明記されない限り、前述の形態のすべてを含む。
【００５９】
ある値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間にある、（文脈上別段の記載がない限り、下限の単位の１０分の１までの）値の各々、および明言された範囲におけるいかなる他の明言された値またはその間の値も、実施形態内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立してさらに小範囲に含まれてもよく、本発明にも包含され、規定の範囲における任意の特定的に除外される制限に依存する。明言される範囲が、上限および下限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる上限および下限の一方または両方を除外する範囲も実施形態に含まれる。
【００６０】
別様に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、実施形態が属する技術分野において従来技術を有する者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。実施形態の実践または試験において、本明細書で記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を使用することもできるが、好適な方法および材料をここに説明する。本明細書で記述されるすべての発行物は、参照することによって本明細書に組み込まれ、発行物が引用される方法および／または材料に関連して開示および説明される。
【００６１】
本明細書および添付の請求項において使用される、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかな記載のない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「一方法（ａ  ｍｅｔｈｏｄ）」は、複数のそのような方法を含み、「一用量（ａ  ｄｏｓｅ）」に対する言及は、１つ以上の用量および当業者に知られているそれらの相当物等に対する言及を含む。
化合物
【００６２】
他に指定のない限り、用語が本明細書で開示される化合物の１つより多くの構造特徴を説明するために使用される場合、用語は、それらの特徴のすべてに対して同一の意味を有すると推定されるべきである。同様に、当該用語のサブグループは、当該用語によって説明されるすべての構造特徴に適用する。
【００６３】
一部の実施形態において、本明細書において説明される使用のための化合物は、以下のものではない：
【化２７Ａ】
2012505897.tif 000028
【化２７Ｂ】
2012505897.tif 000029
【化２７Ｃ】
2012505897.tif 000030
【化２７Ｄ】
2012505897.tif 000031
【００６４】
一部の実施形態は、式２により表される。
【化２８】
2012505897.tif 000032
【００６５】
式１または式２により表される一部の実施形態において、ある特定の部分は、Ａｒ、Ｂ、Ｄ、およびＥについて意図される。
【００６６】
式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ａｒは任意に置換されるキノリニルであり得、任意に置換されるキノリン−４−イル、任意に置換される
【化２９】
2012505897.tif 000033
任意に置換される
【化３０】
2012505897.tif 000034
等、任意に置換される３−（チアゾール−２−イル）イソキノリニル、または非置換イソキノリニルを含む。一部の実施形態において、Ａｒは、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるチアゾリル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、および
【化３１】
2012505897.tif 000035
から独立して選択される１つ以上の置換基を有し得、式中Ｘは、１、２、または３である。これらの実施形態の一部において、Ａｒは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化３２】
2012505897.tif 000036
から独立して選択される０〜３置換基を有し得、式中ｘは、１、２、または３である。
【００６７】
式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ｂは、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるベンゾオキサゾール−２−イル、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イル、任意に置換されるベンゾイミダゾール−２−イル、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イル、任意に置換されるイソインドリン−２−イル、またはピリジニル、イミダゾリル、チエニル、またはフリルを含むが、これらに限定されない任意に置換される５−または６−員ヘテロアリールであり得る。Ｂが上記の特定の環または環系のうちの１つであるものを含む、一部の実施形態において、Ｂは、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１−６ペルフルオロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基を有し得る。Ｂが上記の特定の環または環系のうちの１つであるものを含む、一部の実施形態において、Ｂは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨ３、およびＯＣＦ３から独立して選択される１〜３置換基を有し得る。式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ｂは、
【化３３】
2012505897.tif 000037
のうちのいずれかであり得る。
【００６８】
式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ｄは、１−メチルシクロプロピル、シクロプロピル、またはＮ（ＣＨ３）２であり得る。
【００６９】
式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ｅは、エチル、ビニル、またはシクロプロピルであり得る。式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ｅは、Ｃ１−６アルキルであり得る。
【００７０】
式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態は、上で列挙したような、Ａｒ、Ｂ、Ｄ、およびＥのうちの１つ以上の特定の組み合わせを意図する。
【００７１】
式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ａｒは、任意に置換されるベンゾイミダゾール−２−イルであり、Ｂは、任意に置換されるフェニルである。これらの実施形態のうちの一部において、Ａｒは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化３４】
2012505897.tif 000038
から独立して選択される、０〜３置換基を有するベンゾイミダゾール−２−イルであり、式中、ｘは、１、２、または３である。これらの実施形態の一部は、上で列挙されるようなＤ（すなわち、１−メチルシクロプロピル、シクロプロピル、またはＮ（ＣＨ３）２）とＥ（すなわち、エチル、ビニル、またはシクロプロピル）のうちの１つ以上の特定の組み合わせをさらに考慮する。
【００７２】
式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ａｒは、任意に置換されるベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｂは、任意に置換されるフェニルであり、Ｄは、Ｃ４−６ヒドロカルビルである。これらの実施形態の一部において、Ａｒは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化３５】
2012505897.tif 000039
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するベンゾチアゾール−２−イルであり得、式中、ｘは、１、２、または３である。これらの実施形態の一部において、Ｅは、エチル、ビニル、またはシクロプロピルであり得る。
【００７３】
式１または式２により表されるものを含む一部の実施形態において、Ａｒは、非置換イソキノリニルであり、Ｅは、Ｃ１−６アルキルである。これらの実施形態の一部は、上で列挙したようなＢおよびＤのうちの１つ以上の特定の組み合わせをさらに意図する。
【００７４】
一部の実施形態において、Ａｒは、任意に置換されるイソインドリン−２−イルであり、ｚは、１であり、かつＢは、任意に置換されるフェニルである。これらの実施形態のうちの一部において、Ａｒは、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および
【化３６】
2012505897.tif 000040
から独立して選択される０〜３個の置換基を有するイソインドリン−２−イルであり、式中、ｘは、１、２、または３である。これらの実施形態の一部は、上で列挙したようなＤ（すなわち、１−メチルシクロプロピル、シクロプロピル、またはＮ（ＣＨ３）２）およびＥ（すなわち、エチル、ビニル、またはシクロプロピル）の１つ以上の特定の組み合わせをさらに意図する。これらの実施形態の一部は、Ｄがシクロプロピルである場合、Ｂは、フルオロトリフルオロ−メチルフェニルであり、かつＥは、シクロプロピルであるという条件を含む。
【００７５】
一部の実施形態は、式１の化合物を提供し、当該化合物は、以下に表される化合物のうちの１つではない。
【化３７】
2012505897.tif 000041
【００７６】
一部の実施形態は、式３
【化３８】
2012505897.tif 000042
により表される化合物を提供し、
式中、ＢおよびＥは、式１または式２に関する上記の任意の実施形態のものと同一である。
【００７７】
一部の実施形態は、式４
【化３９】
2012505897.tif 000043
により表される化合物を提供し、
式中、破線は、結合が存在すること、あるいは存在しないことを表し、Ｘは、−ＣＯ−または単結合を表し、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化４０】
2012505897.tif 000044
から独立して選択される０〜３置換基を有するアリールまたはヘテロアリールであり、Ｙは、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり、かつ
１）      Ａは、
【化４１】
2012505897.tif 000045
であり、Ｒ１は、０〜６置換基を有するイソキノリニル、または−Ｆおよび−ＮＨＣＯＲ３から独立して選択される１〜３置換基を有するイソインドリニルであり、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルエーテル、Ｃ１−１０アルキルアミン、またはそれらの組み合わせであるが、Ｒ１が４−フルオロイソインドリン−２−イルである場合、Ｒ２は４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルでないことを条件とする。
または
２）      Ａは、
【化４２】
2012505897.tif 000046
であり、Ｒ１は、３−クロロフェニルであるが、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は４−フルオロフェニルでないことを条件とする。
【００７８】
破線は、結合が存在すること、あるいは存在しないことを表す。したがって、以下の構造式は、意図される個別の実施形態を表す。
【化４３】
2012505897.tif 000047
【００７９】
Ｘは、ＣＯまたは単結合であり、以下の構造式は、意図される個別の実施形態を表す。
【化４４】
2012505897.tif 000048
Ｒ２は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化４５】
2012505897.tif 000049
から独立して選択される０〜３置換基を有するフェニルであり、式中、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ２である。
【００８０】
文字により表される構造特徴、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、およびＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２は、以下の構造式図によっても表される。
【化４６】
2012505897.tif 000050
【００８１】
別様に示されない限り、同様の文字により表される構造特徴は、類似の構造を有する。
【００８２】
Ｙは、ＣＯまたはＳＯ２であるため、Ｒ２は、以下に表される置換基のうちの１つを有するフェニルでもあり得る。
【化４７】
2012505897.tif 000051
【００８３】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化４８】
2012505897.tif 000052
である。
【００８４】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化４９】
2012505897.tif 000053
である。
【００８５】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５０】
2012505897.tif 000054
である。
【００８６】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５１】
2012505897.tif 000055
である。
【００８７】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５２】
2012505897.tif 000056
である。
【００８８】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５３】
2012505897.tif 000057
である。
【００８９】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５４】
2012505897.tif 000058
である。
【００９０】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５５】
2012505897.tif 000059
である。
【００９１】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５６】
2012505897.tif 000060
である。
【００９２】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５７】
2012505897.tif 000061
である。
【００９３】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５８】
2012505897.tif 000062
である。
【００９４】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化５９】
2012505897.tif 000063
である。
【００９５】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化６０】
2012505897.tif 000064
である。
【００９６】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化６１】
2012505897.tif 000065
である。
【００９７】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化６２】
2012505897.tif 000066
である。
【００９８】
一部の実施形態において、Ｒ２またはＢは、
【化６３】
2012505897.tif 000067
である。
【００９９】
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルである。したがって、以下の各構造式は、意図される一部の実施形態を表す。
【化６４】
2012505897.tif 000068
【０１００】
Ｃ３−アルキルは、シクロプロパン、プロパン、またはそれらの異性体である。
【０１０１】
Ｃ４−アルキルは、シクロプロパンまたはその異性体、あるいはブタンまたはその異性体である。
【０１０２】
一部の実施形態は、式
【化６５】
2012505897.tif 000069
により表される化合物を提供し、
式中、Ｒ１は、０〜６置換基を有するイソキノリニル、または−Ｆおよび−ＮＨＣＯＲ３から独立して選択される１〜３置換基を有するイソインドリニルであり、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルエーテル、Ｃ１−１０アルキルアミン、またはそれらの組み合わせであるが、Ｒ１が４−フルオロイソインドリン−２−イルである場合、Ｒ２は４−フルオロフェニルまたは３−トリフルオロメチルフェニルではないことを条件とする。
【０１０３】
一部の実施形態は、式
【化６６】
2012505897.tif 000070
により表される化合物を提供し、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して置換基である
【０１０４】
一部の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、および−ＮＨＣＯＲ３から独立して選択され、式中、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルエーテル、Ｃ１−１０アルキルアミン、またはそれらの組み合わせである。
【０１０５】
一部の実施形態は、式
【化６７】
2012505897.tif 000071
により表される化合物を提供し、式中、各Ｒ５およびＲ６は、水素、−Ｆ、および−ＮＨＣＯＲ３から独立して選択され、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルエーテル、Ｃ１−１０アルキルアミン、またはそれらの組み合わせであるが、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つが水素である水素であることを条件とする。
【０１０６】
一部の実施形態は、式
【化６８】
2012505897.tif 000072
により表される化合物を提供するが、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は４−フルオロフェニルでないことを条件とする。
【０１０７】
一部の実施形態は、式
【化６９】
2012505897.tif 000073
により表される化合物を提供し、
式中、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、
【化７０】
2012505897.tif 000074
から独立して選択される０〜３置換基を有するフェニルであり、Ｙは−ＣＯ−または−ＳＯ２−である。
【０１０８】
一部の実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０１０９】
一部の実施形態は、式
【化７１】
2012505897.tif 000075
により表される化合物を提供する。
【０１１０】
一部の実施形態は、式
【化７２】
2012505897.tif 000076
により表される化合物を提供する。
【０１１１】
一部の実施形態は、式
【化７３】
2012505897.tif 000077
により表される化合物を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態は、式
【化７４】
2012505897.tif 000078
により表される化合物を提供する。
【０１１３】
一部の実施形態は、式
【化７５】
2012505897.tif 000079
により表される化合物を提供する。
【０１１４】
一部の実施形態は、式
【化７６】
2012505897.tif 000080
により表される化合物を提供する。
【０１１５】
一部の実施形態は、式
【化７７】
2012505897.tif 000081
により表される化合物を提供する。
【０１１６】
一部の実施形態は、式
【化７８】
2012505897.tif 000082
により表される化合物を提供する。
【０１１７】
一部の実施形態は、式
【化７９】
2012505897.tif 000083
により表される化合物を提供する。
【０１１８】
一部の実施形態は、式
【化８０】
2012505897.tif 000084
により表される化合物を提供する。
【０１１９】
一部の実施形態は、式
【化８１】
2012505897.tif 000085
により表される化合物を提供する。
【０１２０】
一部の実施形態は、式
【化８２】
2012505897.tif 000086
により表される化合物を提供する。
【０１２１】
一部の実施形態は、式
【化８３】
2012505897.tif 000087
により表される化合物を提供する。
【０１２２】
一部の実施形態は、式
【化８４】
2012505897.tif 000088
により表される化合物を提供する。
【０１２３】
一部の実施形態は、式
【化８５】
2012505897.tif 000089
により表される化合物を提供する。
【０１２４】
一部の実施形態は、式
【化８６】
2012505897.tif 000090
により表される化合物を提供する。
【０１２５】
一部の実施形態は、式
【化８７】
2012505897.tif 000091
により表される化合物を提供する。
【０１２６】
一部の実施形態は、式
【化８８】
2012505897.tif 000092
により表される化合物を提供する。
【０１２７】
一部の実施形態は、式
【化８９】
2012505897.tif 000093
により表される化合物を提供する。
【０１２８】
一部の実施形態は、式
【化９０】
2012505897.tif 000094
により表される化合物を提供する。
【０１２９】
一部の実施形態は、式
【化９１】
2012505897.tif 000095
により表される化合物を提供する。
【０１３０】
一部の実施形態は、式
【化９２】
2012505897.tif 000096
により表される化合物を提供する。
【０１３１】
一部の実施形態は、式
【化９３】
2012505897.tif 000097
により表される化合物を提供する。
【０１３２】
一部の実施形態は、式
【化９４】
2012505897.tif 000098
により表される化合物を提供する。
【０１３３】
一部の実施形態は、式
【化９５】
2012505897.tif 000099
により表される化合物を提供する。
【０１３４】
一部の実施形態は、式
【化９６】
2012505897.tif 000100
により表される化合物を提供する。
【０１３５】
一部の実施形態は、式
【化９７】
2012505897.tif 000101
により表される化合物を提供する。
【０１３６】
一部の実施形態は、式
【化９８】
2012505897.tif 000102
により表される化合物を提供する。
【０１３７】
一部の実施形態は、式
【化９９】
2012505897.tif 000103
により表される化合物を提供する。
【０１３８】
一部の実施形態は、式
【化１００】
2012505897.tif 000104
により表される化合物を提供する。
【０１３９】
一部の実施形態は、式
【化１０１】
2012505897.tif 000105
により表される化合物を提供する。
【０１４０】
一部の実施形態は、式
【化１０２】
2012505897.tif 000106
により表される化合物を提供する。
【０１４１】
一部の実施形態は、以下から選択される化合物を提供する：
【化１０３Ａ】
2012505897.tif 000107
【化１０３Ｂ】
2012505897.tif 000108
【化１０３Ｃ】
2012505897.tif 000109
【化１０３Ｄ】
2012505897.tif 000110
【化１０３Ｅ】
2012505897.tif 000111
【化１０３Ｆ】
2012505897.tif 000112
【化１０３Ｇ】
2012505897.tif 000113
【化１０３Ｈ】
2012505897.tif 000114
【化１０３Ｉ】
2012505897.tif 000115
【化１０３Ｊ】
2012505897.tif 000116
【化１０３Ｋ】
2012505897.tif 000117
【０１４２】
本実施形態は、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供し、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを本明細書で開示される化合物と接触させることを含む。
【０１４３】
本実施形態は、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを調整することによって、肝炎を治療する方法を提供し、ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼを本明細書で開示される化合物と接触させることを含む。
【０１４４】
対象の薬学組成物は、対象の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む。多様な薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野において知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、様々な発行物において十分に説明されており、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）″Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，″２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．を含む。
【０１４５】
薬学的に許容される賦形剤、例えば、媒体、アジュバント、担体、または希釈剤は、一般に容易に入手できる。さらに、薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張性調整剤、湿潤剤等は、一般に容易に入手できる。
【０１４６】
多くの実施形態において、対象の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害するか否かは、任意の知られている方法を使用して容易に決定することができる。典型的な方法は、ＨＣＶポリタンパク質またはＮＳ３認識部位を含む他のポリペプチドが、薬剤の存在下で、ＮＳ３によって開裂されるか否かの決定を伴う。多くの実施形態において、対象化合物は、化合物の非存在下のＮＳ３酵素活性と比較して、ＮＳ３酵素活性を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、あるいはそれ以上阻害する。
【０１４７】
多くの実施形態において、対象化合物は、約５０μＭ未満のＩＣ５０でＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害し、例えば、対象化合物は、約４０μＭ未満、約２５μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満、あるいはそれ以下のＩＣ５０でＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する。
【０１４８】
多くの実施形態において、対象化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３ヘリカーゼの酵素活性を阻害する。対象化合物がＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼを阻害するか否かは、任意の知られている方法を使用して容易に決定することができる。多くの実施形態において、対象化合物は、化合物の非存在下のＮＳ３酵素活性と比較して、ＮＳ３酵素活性を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、あるいはそれ以上阻害する。
【０１４９】
多くの実施形態において、対象化合物は、ＨＣＶウイルス複製を阻害する。例えば、対象化合物は、化合物の非存在下のＨＣＶウイルス複製と比較して、ＨＣＶウイルス複製を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、あるいはそれ以上阻害する。対象化合物がＨＣＶウイルス複製を阻害するか否かは、当該技術分野において知られている方法を使用して決定することができ、インビトロウイルス複製アッセイを含む。
肝炎ウイルス感染の治療
【０１５０】
本明細書で説明される方法および組成物は、概してＨＣＶ感染の治療に有用である。
【０１５１】
対象方法がＨＣＶ感染の治療において有効であるか否かは、ウイルス負荷の低減、セロコンバージョンへ（患者の血清中でウイルスが検出できない）の時間の短縮、治療に対する持続的ウイルス応答の増加、臨床転帰における罹患率または死亡率の低下、あるいは疾患応答の他の指標によって決定することができる。
【０１５２】
一般に、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を低減するか、または治療に対する持続的ウイルス応答を達成するために有効な量である。
【０１５３】
対象方法がＨＣＶ感染の治療に有効であるか否かは、ウイルス負荷を測定することによって、または肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および肝臓における壊死性炎症性活動を含むがこれらに限定されない、ＨＣＶ感染と関連付けられるパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の指標は、以下で詳細に論じられる。
【０１５４】
方法は、有効量の本明細書で開示される化合物を、任意で有効量の１つ以上の追加の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することを伴う。一部の実施形態において、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス価を検出不可能な値、例えば、約１０００〜約５０００、約５００〜約１０００、または約１００〜約５００ゲノムコピー／ｍＬ血清に減少させるのに有効な量である。一部の実施形態において、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の有効量は、ウイルス負荷を１００ゲノムコピー／ｍＬ血清未満に低減するのに有効な量である。
【０１５５】
一部の実施形態において、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の有効量は、個人の血清中ウイルス価の１．５ログ、２ログ、２．５ログ、３ログ、３．５ログ、４ログ、４．５ログ、または５ログ減少を達成するのに有効な量である。  
【０１５６】
多くの実施形態において、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の有効量は、持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量であり、例えば、検出不可能であるか、または実質的に検出不可能なＨＣＶ  ＲＮＡ（例えば、血清１ｍＬ当たり約５００未満、約４００未満、約２００未満、または約１００未満のゲノムコピー）が、治療の中止後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、または少なくとも約６ヶ月間、患者の血清中で認められる。
【０１５７】
上記のとおり、対象方法がＨＣＶ感染の治療において有効であるか否かは、肝線維症等のＨＣＶ感染に関連付けられるパラメータを測定することによって決定することができる。肝線維症の程度を決定する方法は、以下で詳細に論じられる。一部の実施形態において、肝線維症の血清マーカーのレベルは、肝線維症の程度を示す。
【０１５８】
一非限定例として、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは、標準アッセイを使用して測定する。一般に、ＡＬＴレベルが約４５国際単位未満であれば正常とみなされる。一部の実施形態において、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の有効量は、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ血清未満に減少させるのに有効な量である。
【０１５９】
本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の治療上有効量は、未治療の個人におけるマーカーのレベル、またはプラセボ処置した個人と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、あるいはそれ以上、肝線維症のマーカーの血清レベルを減少させるのに有効な量である。血清マーカーを測定する方法は、所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する、免疫学に基づく方法、例えば、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫測定法等を含む。
【０１６０】
多くの実施形態において、本明細書で開示される化合物および追加の抗ウイルス剤の有効量は、相乗的な量である。本明細書で使用される、本明細書で開示される化合物および追加の抗ウイルス剤の「相乗的組み合わせ」または「相乗的な量」は、（ｉ）単剤療法と同量で投与される場合の本明細書で開示される化合物の治療または予防効果と、（ｉｉ）単剤療法と同量で投与される場合の追加の抗ウイルス剤の治療または予防効果の単なる付加的組み合わせから予想または期待できる治療転帰の増分改善よりも、ＨＣＶ感染の治療または予防的治療においてより有効な組み合わせ用量である。
【０１６１】
一部の実施形態において、選択量の本明細書で開示される化合物および選択量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の併用療法において使用される場合に有効であるが、選択量の本明細書で開示される化合物、および／または選択量の追加の抗ウイルス剤は、疾患の単剤療法において使用される場合に無効である。したがって、実施形態は、（１）選択量の追加の抗ウイルス剤が、疾患の併用療法において使用される際に、選択量の本明細書で開示される化合物の治療効果を増強し、選択量の追加の抗ウイルス剤が、疾患の単剤療法において使用される場合は、治療効果をもたらさないレジメンと、（２）選択量の本明細書で開示される化合物が、疾患の併用療法において使用される際、選択量の追加の抗ウイルス剤の治療効果を増強し、選択量の本明細書で開示される化合物が、疾患の単剤療法において使用される場合は、治療効果をもたらさないレジメンと、（３）選択量の本明細書で開示される化合物および選択量の追加の抗ウイルス剤が、疾患の併用療法で使用される際に治療効果をもたらし、選択量の本明細書で開示される化合物および選択量の追加の抗ウイルス剤のそれぞれが、疾患の単剤療法において使用される場合は、それぞれ治療効果をもたらさないレジメンと、を包含する。本明細書で使用される、本明細書で開示される化合物および追加の抗ウイルス剤の「相乗的に有効量」、およびその文法的同等形態は、上記（１）〜（３）のうちのいずれかによって包含される任意のレジメンを含むと理解されるものとする。
線維症
【０１６２】
実施形態は、肝線維症（ＨＣＶ感染に起因するか、または関連付けられる肝線維症の形態を含む）を治療するための方法を提供し、概して、治療上有効量の本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤を投与することを伴う。１つ以上の追加の抗ウイルス剤を伴う、または伴わない、本明細書で開示される化合物の有効量、ならびに投薬レジメンは、以下で論じられるとおりである。
【０１６３】
本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤による治療が、肝線維症の減少に有効であるか否かは、肝線維症および肝機能を測定するための多数の十分に確立された技法のいずれかによって決定される。肝線維症の減少は、肝生検試料を分析することによって決定される。肝生検の分析は、２つの主要な要素、すなわち重篤度および進行中の疾患活動の程度として「グレード」によって評価される壊死性炎症、および長期の疾患進行を反映している「ステージ」によって評価される線維症の病巣および実質または血管再構築の評価を含む。例えば、Ｂｒｕｎｔ（２０００）Ｈｅｐａｔｏｌ．３１：２４１−２４６およびＭＥＴＡＶＩＲ（１９９４）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０：１５−２０を参照されたい。肝生検の分析に基づいて、スコアが割り当てられる。多数の標準採点システムが存在し、線維症の程度および重篤度の定量的評価を提供する。それらは、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、およびＩｓｈａｋ採点システムを含む。
【０１６４】
ＭＥＴＡＶＩＲ採点システムは、肝生検の様々な特徴の分析に基づき、線維症（門脈線維症、小葉中心性線維症、および硬変）、壊死（漸次および小葉壊死、好酸性退縮、および膨化変性）、炎症（門脈管炎症、門脈リンパ集合、および門脈炎症の分散）、胆管変化、およびＫｎｏｄｅｌｌ指数（門脈周囲壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体疾患活動のスコア）を含む。ＭＥＴＡＶＩＲシステムにおける各ステージの定義は、以下のとおりである。スコア０：線維症はない、スコア１：門脈路の星状拡大はあるが、隔壁形成はない、スコア２：門脈路の拡大があり、希少な隔壁形成を伴う、スコア３：多数の隔壁が認められるが、硬変はない、スコア４：硬変がある。
【０１６５】
Ｋｎｏｄｅｌｌ採点システムは、肝炎活動指数（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）とも呼ばれ、組織学的特徴の４つのカテゴリにおけるスコアに基づいて、試料を分類する（Ｉ：門脈周囲および／または架橋状壊死、ＩＩ：小葉変性および巣状壊死、ＩＩＩ：門脈炎症、およびＩＶ：線維症）。Ｋｎｏｄｅｌｌステージングシステムでは、スコアは以下のとおりである。スコア０：線維症はない、スコア１：軽度の線維症（線維性門脈拡大）、スコア２：中度の線維症、スコア３：重篤度の線維症（架橋状線維症）、およびスコア４：硬変。スコアが高いほど、肝組織の損傷は重篤となる。Ｋｎｏｄｅｌｌ（１９８１）Ｈｅｐａｔｏｌ．１：４３１。
【０１６６】
Ｓｃｈｅｕｅｒ採点システムでは、スコアは以下のとおりである。スコア０：線維症はない、スコア１：肥大した線維性の門脈管、スコア２：門脈周囲または門脈間隔壁はあるが、構造は正常である、スコア３：構造の歪みを伴う線維症であるが、明らかな硬変は認められない、スコア４：硬変の可能性または明らかな硬変。Ｓｃｈｅｕｅｒ（１９９１）Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１３：３７２。
【０１６７】
Ｉｓｈａｋ採点システムは、Ｉｓｈａｋ（１９９５）Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２２：６９６−６９９において説明されている。ステージ０：線維症はない、ステージ１：短い線維性隔壁を伴うまたは伴わない、一部の門脈領域の線維性拡大、ステージ２：短い線維性隔壁を伴うまたは伴わない、大部分の門脈領域の線維性拡大、ステージ３：場合によって門脈間（Ｐ−Ｐ）架橋を伴う大部分の門脈領域の線維性拡大、ステージ４：顕著な架橋（Ｐ−Ｐ）ならびに門脈中心（Ｐ−Ｃ）を伴う門脈領域の線維性拡大、ステージ５：場合によって小結節（不完全な硬変）を伴う顕著な架橋（Ｐ−Ｐおよび／またはＰ−Ｃ）、ステージ６：硬変の可能性または明らかな硬変。
【０１６８】
抗線維症治療の利点は、血清ビリルビン濃度、血清アルブミン濃度、プロトロンビン時間の異常、腹水の存在および重篤度、および脳障害の存在および重篤度に基づいた、多要素ポイントシステムを含む、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ採点システムを使用することによって測定および評価することもできる。これらのパラメータの異常の存在および重篤度に基づいて、患者は、臨床疾患の漸増重篤度の３つのカテゴリ、すなわちＡ、Ｂ、またはＣのうちの１つに分類され得る。
【０１６９】
一部の実施形態において、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の治療上有効量は、治療前および後の肝生検に基づいて、線維症ステージにおいて、１単位またはそれ以上の変化をもたらす量である。特定の実施形態において、治療上有効量の本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤は、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、またはＩｓｈａｋ採点システムにおいて、少なくとも１単位だけ肝線維症を減少させる。
【０１７０】
肝機能の二次的または間接的指標を使用して、本明細書で開示される化合物による治療の有効性を評価することもできる。肝線維症のコラーゲンおよび／または血清マーカーの特異的染色に基づく、肝線維症の定量的程度の形態計測コンピュータ半自動アセスメントも、対象の治療方法の有効性の指標として測定することができる。肝機能の二次的指標は、血清トランスアミナーゼ濃度、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板数、門脈圧、アルブミン濃度、およびＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアの評価を含むが、これらに限定されない。
【０１７１】
本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の有効量は、未治療の個人における肝機能の指数、またはプラセボ処置した個人と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、あるいはそれ以上、肝機能の指数を増加させるのに有効な量である。当業者であれば、標準アッセイ方法を使用して、そのような肝機能の指数を容易に測定することができ、それらの方法の多くは商業的に入手可能であり、臨床設定で日常的に使用される。
【０１７２】
肝線維症の血清マーカーを、対象治療方法の有効性の指標として測定することもできる。肝線維症の血清マーカーは、ヒアルロン酸、Ｎ末端プロコラーゲンＩＩＩペプチド、ＩＶ型コラーゲンの７Ｓドメイン、Ｃ末端プロコラーゲンＩペプチド、およびラミニンを含むが、これらに限定されない。肝線維症の追加の生化学的マーカーは、α−２−マクログロブリン、ハプトグロビン、γグロブリン、アポリポタンパク質Ａ、およびγグルタミルトランスペプチダーゼを含む。
【０１７３】
本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の治療上有効量は、未治療の個人におけるマーカーのレベル、またはプラセボ処置した個人と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、あるいはそれ以上、肝線維症のマーカーの血清レベルを減少させるのに有効な量である。当業者であれば、標準アッセイ方法を使用して、そのような肝線維症の血清マーカーを容易に測定することができ、それらの方法の多くは商業的に入手可能であり、臨床設定で日常的に使用される。血清マーカーを測定する方法は、所定の血清マーカーに特異的な抗体を使用する、免疫学に基づく方法、例えば、酵素結合酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫測定法等を含む。
【０１７４】
残存肝機能の定量試験を使用して、インターフェロン受容体作動薬およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）による治療の有効性を評価することもできる。これらは、インドシアニングリーンクリアランス（ＩＣＧ）、ガラクトース排出能（ＧＥＣ）、アミノピリン呼気検査（ＡＢＴ）、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシン−キシリジド（ＭＥＧ−Ｘ）クリアランス、およびカフェインクリアランスを含む。
【０１７５】
本明細書で使用される「肝硬変と関連付けられる合併症」は、非代償性肝疾患の後発症、すなわち、肝線維症の進行に続いて、および結果として起こる疾患を意味し、腹水の生成、静脈瘤出血、門脈高血圧、黄疸、肝移植を要する肝障害、および肝臓関連死亡率を含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の治療上有効量は、未治療の個人におけるマーカーのレベル、またはプラセボ処置した個人と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、あるいはそれ以上、肝硬変と関連付けられる疾患の発生（例えば、個人が発症する可能性）を減少させるのに有効な量である。
【０１７７】
本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤による治療が、肝硬変に伴う疾患の発生の減少に有効であるか否かは、当業者によって容易に決定することができる。
【０１７８】
肝線維症の減少は、肝機能を上昇させる。したがって、実施形態は、肝機能を上昇させるための方法を提供し、概して、治療上有効量の本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤を投与することを伴う。肝機能は、血清タンパク質（例えば、アルブミン、血栓因子、アルカリンホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスミナーゼ、アスパラギン酸トランスミナーゼ）、５′ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミニルトランスペプチダーゼ等）等のタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝、ホルモン代謝、および脂質代謝を含むが、これらに限定されない肝代謝機能、外因薬物の解毒、内臓および門脈血行動態を含む血行動態機能等を含むが、これらに限定されない。
【０１７９】
肝機能が増加したか否かは、十分に確立された肝機能の試験を使用して、当業者によって容易に確認できる。したがって、アルブミン、アルカリンホスファターゼ、アラニントランスミナーゼ、アスパラギン酸トランスミナーゼ、ビリルビン等の肝機能のマーカーの合成は、標準免疫学的および酵素分析を使用して、血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価することができる。内臓循環および門脈血行動態は、標準方法を使用して、門脈楔入圧および／または抵抗によって測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアレベルを測定することによって測定することができる。
【０１８０】
血清タンパク質が肝臓によって正常範囲で正常に分泌されたか否かは、標準免疫学的および酵素分析を使用して、そのようなタンパク質のレベルを測定することによって決定することができる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常範囲を周知している。以下は、非限定例である。アラニントランスミナーゼの正常レベルは、血清１ｍＬ当たり約４５ＩＵである。アスパラギン酸トランスミナーゼの正常範囲は、血清１Ｌ当たり約５〜約４０単位である。ビリルビンは、標準分析を使用して測定される。正常ビリルビンレベルは、通常、約１．２ｍｇ／ｄＬ未満である。血清アルブミンレベルは、標準分析を使用して測定される。血清アルブミンの正常レベルは、約３５〜約５５ｇ／Ｌの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準分析を使用して測定される。正常なプロトロンビン時間は、対照よりも約４秒未満長い。
【０１８１】
本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の治療上有効量は、肝機能を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、またはそれ以上増加させるのに有効な量である。例えば、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の治療上有効量は、上昇した肝機能の血清マーカーのレベルを、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、またはそれ以上減少させるか、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常範囲内に減少させるのに有効な量である。本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤の治療上有効量は、減少した肝機能の血清マーカーのレベルを、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、またはそれ以上増加させるか、または肝機能の血清マーカーのレベルを正常範囲内に増加させるのに有効な量である。
投薬量、製剤、および投与経路
【０１８２】
対象方法において、有効成分（例えば、本明細書で説明されるような化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤）は、所望の治療効果をもたらすことができる任意の簡便な手段を使用して、宿主に投与され得る。したがって、薬剤は、治療投与のために多様な製剤に組み込むことができる。より具体的には、実施形態の薬剤は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、薬学的組成物に製剤され得、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射剤、吸入剤、およびエアロゾル等の固形、半固形、液体、またはガス形態の製剤に製剤され得る。
製剤
【０１８３】
上記有効成分は、よく知られている試薬および方法を使用して製剤することができる。組成物は、薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤で提供される。多様な薬学的に許容される賦形剤は、当該技術分野において知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）″Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ″２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．を含む、様々な発行物で十分に説明されている。
【０１８４】
媒体、アジュバント、担体、または希釈剤等の薬学的に許容される賦形剤は、一般に容易に入手可能である。さらに、ｐＨ調整剤および緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤等の薬学的に許容される補助物質は、一般に容易に入手可能である。
【０１８５】
一部の実施形態において、薬剤は、水性緩衝剤中で製剤される。適切な水性緩衝剤は、約５ｍＭ〜約１００ｍＭの間で強度の異なる酢酸、コハク酸、クエン酸、およびリン酸緩衝剤を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、水性緩衝剤は、等張溶液を提供する試薬を含む。そのような試薬は、塩化ナトリム、およびマンニトール、デキストロース等の砂糖を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、水性緩衝剤は、ポリソルベート２０または８０等の非等張界面活性剤をさらに含む。任意で、製剤は、保存剤をさらに含み得る。適切な保存剤は、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンズアルコニウム等を含むが、これらに限定されない。多くの場合において、製剤は、約４℃で保管される。製剤は乾燥凍結されてもよく、その場合、製剤は、一般に、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトール等の抗凍結剤を含む。乾燥凍結した製剤は、周囲温度であっても長期間保存することができる。
【０１８６】
そのようにして、薬剤の投与は、様々な方法で達成することができ、経口、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、経皮、気管内投与等を含む。多くの実施形態において、投与は、ボーラス注射、例えば、皮下ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射等による。
【０１８７】
実施形態の薬学組成物は、経口的、非経口的、または移植された容器を介して投与することができる。経口投与または注射による投与が好適である。
【０１８８】
実施形態の薬学組成物の皮下投与は、標準方法および機器、例えば、ニードルおよびシリンジ、皮下注射ポート送達システム等を使用して達成される。例えば、米国特許第３，５４７，１１９号、第４，７５５，１７３号、第４，５３１，９３７号、第４，３１１，１３７号、および第６，０１７，３２８号を参照されたい。実施形態の薬学組成物を、ポートを通じて患者に投与するための皮下注射ポートおよび装置の組み合わせは、本明細書では「皮下注射ポート送達システム」と称される。多くの実施形態において、皮下投与は、ニードルおよびシリンジによるボーラス送達によって達成される。
【０１８９】
薬学投薬形態において、薬剤は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与され得るか、または単独で使用され得るか、または他の薬学的に有効な化合物を適切に伴って、および組み合わせて使用されてもよい。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、いかなる方法においても限定しない。
【０１９０】
経口製剤の場合、薬剤を単独で使用するか、または適切な添加剤と組み合わせて使用して、錠剤、粉末、顆粒、またはカプセルを形成することができ、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはポテトスターチ等の従来の添加剤、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の分解剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、および必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、および香味剤を用いる。
【０１９１】
薬剤は、それらを水性または非水性溶媒、例えば、植物または他の類似する油、合成脂肪酸グリセリド、高脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール等に溶解、懸濁、または乳化させることによって、注射用の製剤に製剤することができ、必要に応じて、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および保存剤等の従来の添加剤を用いる。
【０１９２】
さらに、薬剤は、多様な基剤、例えば、乳化基剤または水溶性基剤と混合することによって、坐薬に形成することができる。実施形態の化合物は、坐薬を介して直腸的に投与することができる。坐薬は、体温で溶解するが、室温では凝固する、ココアバター、カルボワックス、およびポリエチレングリコール等の媒体を含むことができる。
【０１９３】
経口または直腸投与のための単位用量形態、例えば、シロップ、エリキシル、および坐薬が提供され得、各用量単位、例えば、ティースプーン１杯、テーブルスプーン１杯、錠剤、または坐薬は、１つ以上の阻害剤を含有する組成物の規定量を含有する。同様に、注射および経静脈投与のための単位用量形態は、組成物中に、滅菌水、通常生理食塩水、または薬学的に許容される担体中の溶液として、阻害剤を含み得る。
【０１９４】
本明細書において、「単位用量形態」という用語は、ヒトおよび動物対象のための単一用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または媒体を伴って、所望の効果をもたらす十分な量で計算される、規定量の実施形態の化合物を含有する。実施形態の新規単位用量の仕様は、使用される特定の化合物および達成されるべき効果、および宿主における各化合物に伴う薬物動態に依存する。
【０１９５】
薬学的に許容される賦形剤、例えば、媒体、アジュバント、担体または希釈剤は、一般に容易に入手可能である。さらに、薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整および緩衝剤、張性調整剤、安定剤、湿潤剤等は、一般に容易に入手可能である。
他の抗ウイルス剤または抗線維症剤
【０１９６】
上述のように、対象方法は、一部の実施形態において、本明細書で開示される化合物、および任意で１つ以上の追加の抗ウイルス剤を投与することによって、実行される。
【０１９７】
一部の実施形態において、方法は、１つ以上のインターフェロン受容体アゴニストの投与をさらに含む。インターフェロン受容体アゴニストは、本明細書で説明される。
【０１９８】
他の実施形態において、方法は、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体の投与をさらに含む。ピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体は、本明細書で説明される。
【０１９９】
併用療法での使用に適した追加の抗ウイルス剤は、ヌクレオチドおよびヌクレオシド類似体を含むが、これらに限定されない。非限定例は、アジドチミジン（ＡＺＴ）（ジドブジン）とその類似体および誘導体、２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）（ジダノシン）とその類似体および誘導体、２′，３′−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）（ジデオキシシチジン）とその類似体および誘導体、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）（スタブジン）とその類似体および誘導体、コンビビル、アバカビル、アデホビルジポキシル、シドホビル、リバビリン、リバビリン類似体等を含む。
【０２００】
一部の実施形態において、方法は、リバビリンの投与をさらに含む。ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆ．）から入手可能なリバビリン、すなわち１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｎｏ．８１９９，Ｅｌｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎで説明されている。その製造および製剤は、米国特許第４，２１１，７７１号に説明されている。一部の実施形態は、リバビリンの誘導体の使用も伴う（例えば、米国特許第６，２７７，８３０号を参照）。リバビリンは、カプセルまたは錠剤の形態で経口的に投与され得るか、またはＮＳ−３阻害剤化合物と同一または異なる投与形態、および同一または異なる経路で投与されてもよい。当然のことながら、鼻スプレイ、経皮、経静脈、坐薬、持続放出投薬形態等の両薬剤の他の種類の投与も、使用可能になれば、意図される。任意の投与形態は、有効成分を破壊することなく、適切な投薬量が送達される限り機能する。
【０２０１】
一部の実施形態において、方法は、リトナビルの投与をさらに含む。Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能なリトナビル、すなわち１０−ヒドロキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−３，６−ジオキソ−８，１１−ビス（フェニルメチル）−２，４，７，１２−テトラアザトリデカン−１３−酸、５−チアゾリルメチルエステル［５Ｓ−（５Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）］は、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼの阻害剤であり、さらにヒトにおける治療分子の肝代謝において頻繁に関与する、シトクロムＰ４５０  ３ＡおよびシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６肝酵素の阻害剤でもある。シトクロムＰ４５０  ３Ａに対する強力な阻害効果およびシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６に対する阻害効果に起因して、通常治療投薬量以下の用量のリトナビルは、他のプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、第２のプロテアーゼ阻害剤の治療レベルを達成しながら、必要とされる投薬数、投薬頻度、またはそれらの両方を減少させ得る。
【０２０２】
低用量リトナビルの共投与を使用して、ＣＹＰ３Ａにより代謝されるプロテアーゼ阻害剤のレベルを減少させる経口にある薬物相互作用を補償することができる。その構造、合成、製造および製剤は、米国特許第５，５４１，２０６号、米国特許第５，６３５，５２３号、米国特許第５，６４８，４９７号、米国特許第５，８４６，９８７号、および米国特許第６，２３２，３３３号に説明されている。リトナビルは、カプセルまたは錠剤、あるいは経口溶液形態で経口的に投与され得るか、またはＮＳ−３阻害剤化合物と同一または異なる投与形態、および同一または異なる経路で投与されてもよい。当然のことながら、鼻スプレイ、経皮、経静脈、坐薬、持続放出投薬形態等の両薬剤の他の種類の投与も使用可能になれば、意図される。任意の投与形態は、有効成分を破壊することなく、適切な投薬量が送達される限り機能する。
【０２０３】
一部の実施形態において、追加の抗ウイルス剤は、ＮＳ３阻害剤化合物治療の全過程の間投与される。他の実施形態において、追加の抗ウイルス剤は、ＮＳ３阻害剤化合物治療の期間と重複する期間投与され、例えば、追加の抗ウイルス剤による治療は、ＮＳ３阻害剤化合物治療を開始する前に開始し、ＮＳ３阻害剤化合物治療を終了する前に終了することができ、追加の抗ウイルス剤による治療は、ＮＳ３阻害剤化合物治療を開始する前に開始し、ＮＳ３阻害剤化合物治療を終了した後に終了することができ、追加の抗ウイルス剤による治療は、ＮＳ３阻害剤化合物治療を開始した後に開始し、ＮＳ３阻害剤化合物治療を終了する前に終了することができるか、または追加の抗ウイルス剤による治療は、ＮＳ３阻害剤化合物治療を開始する前に開始し、ＮＳ３阻害剤化合物治療を終了した後に終了することができる。
治療の方法
単剤療法
【０２０４】
本明細書で説明される化合物は、ＨＣＶ疾患の急性または慢性治療において使用され得る。多くの実施形態において、化合物は、約１日〜約７日、または約１週間〜約２週間、または約２週間〜約３週間、または約３週間〜約４週間、または約１ヶ月〜約２ヶ月、または約３ヶ月〜約４ヶ月、または約４ヶ月〜約６ヶ月、または約６ヶ月〜約８ヶ月、または約８ヶ月〜約１２ヶ月、または少なくとも１年の期間投与され、さらに長期間に渡って投与されてもよい。ＮＳ３阻害剤化合物は、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、週２回、週３回、週１回、隔週、月３回、または月１回投与することができる。他の実施形態において、ＮＳ３阻害剤化合物は、持続注入として投与される。
【０２０５】
多くの実施形態において、本明細書で説明される化合物は、経口的に投与される。
【０２０６】
患者のＨＣＶ疾患の治療のための上記方法と併せて、本明細書で説明されるようなＮＳ３阻害剤化合物は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／患者体重ｋｇの投薬量で、１日当たり１〜５分割用量で患者に投与される。一部の実施形態において、ＮＳ３阻害剤化合物は、１日当たり約０．５ｍｇ〜約７５ｍｇ／患者体重ｋｇの投薬量で、１日当たり１〜５分割用量で患者に投与される。
【０２０７】
投薬形態を生成するために担体材料と組み合わされる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与モードに応じて異なり得る。典型的な薬学的製剤は、約５％〜約９５％の活性成分（ｗ／ｗ）を含有し得る。他の実施形態において、薬学的製剤は、約２０％〜約８０％の有効成分を含有し得る。
【０２０８】
当業者であれば、用量レベルが、特定ＮＳ３阻害剤化合物、症状の重篤度、および副作用に対する対象の感受性の関数として異なり得ることを容易に理解するであろう。所定のＮＳ３阻害剤化合物に対する好適な用量は、多様な手段によって、当業者により容易に決定され得る。好適な手段は、所定のインターフェロン受容体アゴニストの生理的能力を測定することである。
【０２０９】
多くの実施形態において、複数用量のＮＳ３阻害剤化合物が投与される。例えば、ＮＳ３阻害剤化合物は、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約１年、約１年〜約２年、または約２年〜約４年、またはそれ以上の期間に渡って投与される。
リバビリンとの併用療法
【０２１０】
一部の実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物、および有効量のリバビリンを投与することを含む、併用療法を提供する。リバビリンは、１日当たり約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇの投薬量で投与することができる。
【０２１１】
一実施形態は、治療上有効量のリバビリンを、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望の期間、患者に共投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供する。
【０２１２】
別の実施形態は、１日当たり約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇのリバビリンを、経口的に、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望の期間、患者に共投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供する。別の実施形態において、上記方法のうちのいずれかは、（ａ）患者の体重が７５ｋｇ未満の場合は、１日当たり１０００ｍｇのリバビリンを経口的に共投与するか、または（ｂ）患者の体重が７５ｋｇ以上の場合は、１日当たり１２００ｍｇのリバビリンを経口的に患者に共投与することを含むように修正されてもよく、リバビリンの日用量は、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望期間、任意で２つの用量に分割される。
レボビリンとの併用療法
【０２１３】
一部の実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物、および有効量のレボビリンを投与することを含む、併用療法を提供する。レボビリンは、一般に、１日当たり約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約７００〜約９００ｍｇ、または約１０ｍｇ／体重ｋｇの量で投与される。一部の実施形態において、レボビリンは、１日当たり約４００、約８００、約１０００、または約１２００ｍｇの投薬量で、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望期間、経口的に投与される。
ビラミジンとの併用療法
【０２１４】
一部の実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物、および有効量のビラミジンを投与することを含む、併用療法を提供する。ビラミジンは、一般に、１日当たり約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約７００〜約９００ｍｇ、または約１０ｍｇ／体重ｋｇの量で投与される。一部の実施形態において、ビラミジンは、１日当たり約８００、または約１６００ｍｇの投薬量で、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望期間、経口的に投与される。
リトナビルとの併用療法
【０２１５】
一部の実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物を、および有効量のリトナビルを投与することを含む、併用療法を提供する。リトナビルは、一般に、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量で、１日当たり２回投与される。一部の実施形態において、リトナビルは、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約６００ｍｇの投薬量で、１日当たり２回、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望期間、経口的に投与される。
α−グルコシダーゼ阻害剤との併用療法
【０２１６】
適切なα−グルコシダーゼ阻害剤は、上記のイミノ−糖類のうちのいずれかを含み、米国特許公開第２００４／０１１０７９５号において開示されるようなイミノ糖類の長アルキル鎖誘導体、小胞体関連α−グルコシダーゼの阻害剤、膜結合α−グルコシダーゼの阻害剤、ミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ（登録商標））、および活性誘導体、およびそれらの類似体、およびアカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標））、および活性誘導体、およびそれらの類似体を含む。
【０２１７】
多くの実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物を投与することを含む、併用療法を提供し、有効量のα−グルコシダーゼ阻害剤は、約１日〜約７日、または約１週間〜約２週間、または約２週間〜約３週間、または約３週間〜約４週間、または約１ヶ月〜約２ヶ月、または約３ヶ月〜約４ヶ月、または約４ヶ月〜約６カ月、または約６ヶ月〜約８ヶ月、または約８ヶ月〜約１２ヶ月、または少なくとも１年の期間投与され、より長期間に渡って投与されてもよい。
【０２１８】
α−グルコシダーゼ阻害剤は、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、週２回、週３回、週１回、隔週、月３回、または月１回投与することができる。他の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、持続点滴として投与される。
【０２１９】
多くの実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、経口投与される。
【０２２０】
フラビウイルス感染の治療、ＨＣＶ感染の治療、およびＨＣＶ感染の結果として起こる肝線維症の治療のための上記方法に関連して、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物を投与することを含む、併用療法を提供し、有効量のα−グルコシダーゼ阻害剤は、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日を分割用量で、例えば、約１０ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日〜約９０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日〜約１２０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日〜約１８０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日〜約２１０ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日〜約２４０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日〜約２７０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日〜約３６０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日〜約４２０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日、または約４８０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日の投薬量で患者に投与される。
【０２２１】
一部の実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物を投与することを含む、併用療法を提供し、有効量のα−グルコシダーゼ阻害剤は、約１０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。一部の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約１５ｍｇの投薬量で１日３回投与される。一部の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約２０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。一部の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約２５ｍｇの投薬量で１日３回投与される。一部の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約３０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。一部の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約４０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。一部の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約５０ｍｇの投薬量で１日３回投与される。一部の実施形態において、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約１００ｍｇの投薬量で１日３回投与される。一部の実施形態において、個人の体重が６０ｋｇ以下の場合、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約７５ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日の投薬量を２分割または３分割用量で投与される。一部の実施形態において、個人の体重が６０ｋｇ以上の場合、α−グルコシダーゼ阻害剤は、約７５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の投薬量を２分割または３分割用量で投与される。
【０２２２】
担体材料と合されて、投薬形態を生成し得る活性成分（例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤）の量は、治療対象の宿主細胞および特定の投与モードに応じて異なり得る。典型的な薬学的製剤は、約５％〜約９５％の活性成分（ｗ／ｗ）を含有し得る。他の実施形態において、薬学的製剤は、約２０％〜約８０％の活性成分を含有し得る。
【０２２３】
当業者であれば、用量レベルが特定のα−グルコシダーゼ阻害剤、症状の重篤度、および副作用に対する対象の感受性の関数として、異なり得ることを容易に理解するであろう。所定のα−グルコシダーゼ阻害剤の好適な投薬量は、様々な手段によって当業者が容易に決定できる。典型的な手段は、所定の活性成分の生理的能力を測定することである。
【０２２４】
多くの実施形態において、複数用量のα−グルコシダーゼ阻害剤が投与される。例えば、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物を投与することを含む、併用療法を提供し、有効量のα−グルコシダーゼ阻害剤は、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８カ月、約８カ月〜約１年、約１年〜約２年、または約２年〜約４年、あるいはそれ以上の期間に渡って投与される。
１． チモシン−αとの併用療法
【０２２５】
一部の実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物、および有効量のチモシン−αを投与することを含む併用療法を提供する。チモシン−α（Ｚａｄａｘｉｎ（登録商標））は、一般に、皮下注射によって投与される。チモシン−αは、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、週２回、週３回、週４回、隔週、月３回、月１回、実質的に連続して、または連続的にＮＳ３阻害剤化合物治療の所望の期間に投与することができる。多くの実施形態において、チモシン−αは、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望の期間に週２回投与される。有効投薬量のチモシン−αは、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約３．０ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約４．０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約４．５ｍｇ、または約４．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲である。特定の実施形態において、チモシン−αは、１．０ｍｇまたは１．６ｍｇの量を含有する投薬量で投与される。
【０２２６】
チモシン−αは約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８カ月、約８カ月〜約１年、約１年〜約２年、または約２年〜約４年、あるいはそれ以上の期間に渡って投与することができる。一実施形態において、チモシン−αは、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望の期間に投与される。
２． インターフェロン併用療法
【０２２７】
多くの実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物、および有効量のインターフェロン受容体アゴニストを投与することを含む併用療法を提供する。一部の実施形態において、本明細書で開示される化合物、およびＩ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、本明細書で開示される治療方法において共投与される。本明細書での使用に適したＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、任意のインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）を含む。ある実施形態において、インターフェロン−αは、ペグ化インターフェロン−αである。所定の他の実施形態において、インターフェロン−αは、コンセンサスインターフェロン、例えば、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１である。さらに他の実施形態において、インターフェロン−αは、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスインターフェロンである。
【０２２８】
ＩＦＮ−αの有効投薬量は、約３μｇ〜約２７μｇ、約３ＭＵ〜約１０ＭＵ、約９０μｇ〜約１８０μｇ、または約１８μｇ〜約９０μｇの範囲である。Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αの有効投薬量は、用量当たり約３μｇ、約６μｇ、約９μｇ、約１２μｇ、約１５μｇ、約１８μｇ、約２１μｇ、約２４μｇ、約２７μｇ、または約３０μｇの薬物を含有する。ＩＦＮ−α２ａおよびＩＦＮ−α２ｂの有効投薬量は、用量当たり３００万単位（ＭＵ）〜１０ＭＵの範囲である。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ａの有効投薬量は、用量当たり約９０μｇ〜２７０μｇ、または約１８０μｇ薬物量を含有する。有効投薬量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ｂは、用量当たり約０．５μｇ〜３．０μｇ／体重ｋｇ薬物量を含有する。ペグ化コンセンサスインターフェロン（ＰＥＧ−ＣＩＦＮ）の有効投薬量は、ＰＥＧ−ＣＩＦＮの用量当たり約１８μｇ〜約９０μｇ、または約２７μｇ〜約６０μｇ、または約４５μｇのＣＩＦＮアミノ酸重量を含有する。モノペグ（３０ｋＤ、線形）化ＣＩＦＮの有効投薬量は、用量当たり約４５μｇ〜約２７０μｇ、または約６０μｇ〜約１８０μｇ、または約９０μｇ〜約１２０μｇ薬物量を含有する。ＩＦＮ−αは、１日１回、隔日、週１回、週３回、隔週、月３回、月１回、実質的に連続して、または連続的に投与することができる。
【０２２９】
多くの実施形態において、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストおよび／またはＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、約１日〜約７日、または約１週間〜約２週間、または約２週間〜約３週間、または約３週間〜約４週間、または約１ヶ月または約２ヶ月、または約３ヶ月または約４ヶ月、または約４ヶ月〜約６ヶ月、または約６ヶ月〜約８カ月、または約８カ月〜約１２カ月の期間、または少なくとも１年間投与され、より長い期間に渡って投与されてもよい。投薬レジメンは、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、週２回、週３回、週４回、隔週、月３回、月１回投与を含み得る。一部の実施形態は、上述の方法のうちのいずれかを提供し、所望の用量のＩＦＮ−αは、ボーラス送達によって、１日１回、隔日、週３回、週２回、週４回、隔週、月３回、または月１回、患者に皮下的に投与されるか、または実質的に継続または継続送達によって、所望の治療期間１日１回患者に皮下的に投与される。他の実施形態において、上述の方法のうちのいずれかは、所望の用量のペグ化ＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＩＦＮ−α）が、ボーラス送達によって、週４回、隔週、月３回、または月１回、所望の治療期間に患者に皮下的に投与されるように実施されてもよい。
【０２３０】
他の実施形態において、ＮＳ３阻害剤化合物およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、実施形態の治療方法において共投与される。本明細書での使用に適したＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、任意のインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を含む。
【０２３１】
ＩＦＮ−γの有効用量は、患者の体格に応じて、約０．５μｇ／ｍ２〜約５００μｇ／ｍ２、通常、約１．５μｇ／ｍ２〜２００μｇ／ｍ２の範囲であり得る。この活性は、５０μｇタンパク質当たり１０６国際単位（Ｕ）に基づく。ＩＦＮ−γは、１日１回、隔日、週３回、または実質的に連続して、あるいは連続的に投与することができる。
【０２３２】
関心の特定実施形態において、ＩＦＮ−γは、約２５μｇ〜約５００μｇ、約５０μｇ〜約４００μｇ、または約１００μｇ〜約３００μｇの単位用量形態で個人に投与される。関心の特定実施形態において、用量は約２００μｇＩＦＮ−γである。関心の多くの実施形態において、ＩＦＮ−γ１ｂが投与される。
【０２３３】
投薬量が用量当たり２００μｇＩＦＮ−γである場合、体重当たりのＩＦＮ−γの量は（体重が約４５ｋｇ〜約１３５ｋｇの範囲と想定して）、体重１ｋｇ当たり約４．４μｇＩＦＮ−γ〜体重１ｋｇ当たり約１．４８μｇＩＦＮ−γの範囲である。
【０２３４】
対象個人の体表面領域は、概して、約１．３３ｍ２〜約２．５０ｍ２の範囲である。したがって、多くの実施形態において、ＩＦＮ−γ投薬量は、約１５０μｇ／ｍ２〜約２０μｇ／ｍ２の範囲である。例えば、ＩＦＮ−γ投薬量は、約２０μｇ／ｍ２〜約３０μｇ／ｍ２、約３０μｇ／ｍ２〜約４０μｇ／ｍ２、約４０μｇ／ｍ２〜約５０μｇ／ｍ２、約５０μｇ／ｍ２〜約６０μｇ／ｍ２、約６０μｇ／ｍ２〜約７０μｇ／ｍ２、約７０μｇ／ｍ２〜約８０μｇ／ｍ２、約８０μｇ／ｍ２〜約９０μｇ／ｍ２、約９０μｇ／ｍ２〜約１００μｇ／ｍ２、約１００μｇ／ｍ２〜約１１０μｇ／ｍ２、約１１０μｇ／ｍ２〜約１２０μｇ／ｍ２、約１２０μｇ／ｍ２〜約１３０μｇ／ｍ２、約１３０μｇ／ｍ２〜約１４０μｇ／ｍ２、または約１４０μｇ／ｍ２〜約１５０μｇ／ｍ２の範囲である。一部の実施形態において、投薬量群は、約２５μｇ／ｍ２〜約１００μｇ／ｍ２の範囲である。他の実施形態において、投薬量群は、約２５μｇ／ｍ２〜約５０μｇ／ｍ２の範囲である。
【０２３５】
一部の実施形態において、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、第１の投薬レジメンにおいて投与され、第２の投薬レジメンが続く。Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの第１の投薬レジメン（「誘導レジメン」とも称される）は、概して、より高用量のＩ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。例えば、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−α（ＣＩＦＮ）の場合において、第１の投薬レジメンは、ＣＩＦＮを約９μｇ、約１５μｇ、約１８μｇ、または約２７μｇ投与することを含む。第１の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも２つ以上の投薬事象を包含することができる。Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの第１の投薬レジメンは、１日１回、隔日、週３回、隔週、月３回、月１回、実質的に連続して、または継続的に投与することができる。
【０２３６】
Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの第１の投薬レジメンは、第１の期間投与され、期間は、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、または少なくとも約１２週間であり得る。
【０２３７】
Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの第２の投薬レジメン（「メンテナンス用量」とも呼ばれる）は、概して、より低用量のＩ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの投与を含む。例えば、ＣＩＦＮの場合において、第２の投薬レジメンは、ＣＩＦＮを少なくとも約３μｇ、少なくとも約９ｍｇ、少なくとも約１５μｇ、または少なくとも約１８μｇの用量で投与することを含む。第２の投薬レジメンは、単一の投薬事象、または少なくとも２つ以上の投薬事象を包含することができる。
【０２３８】
Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの第２の投薬レジメンは、１日１回、隔日、週３回、隔週、月３回、月１回、実質的に連続して、または継続的に投与することができる。
【０２３９】
Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの「誘導」／「メンテナンス」投薬レジメンが投与される一部の実施形態において、「プライミング」用量のＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−γ）が含まれる。これらの実施形態において、ＩＦＮ−γは、約１日〜約１４日、約２日〜約１０日、または約３日〜約７日、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の開始前に投与される。この期間は、「プライミング」相と呼ばれる。
【０２４０】
これらの実施形態の一部において、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト治療は、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の全期間を通して継続される。他の実施形態において、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の終了前に中止される。これらの実施形態において、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の総期間（「プライミング」相を含む）は、約２日〜約３０日、約４日〜約２５日、約８日〜約２０日、約１０日〜約１８日、または約１２日〜約１６日である。さらに他の実施形態において、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療を開始すると中止される。
【０２４１】
他の実施形態において、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、単一投薬レジメンで投与される。例えば、ＣＩＦＮの場合において、ＣＩＦＮの用量は、概して、約３μｇ〜約１５μｇ、または約９μｇ〜約１５μｇの範囲である。Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、概して、１日１回、隔日、週３回、隔週、月３回、月１回、または実質的に継続して投与される。Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの用量は、例えば、少なくとも約２４週間〜少なくとも約４８週間、またはそれ以上であり得る期間、投与される。
【０２４２】
Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの単一投薬レジメンが投与される一部の実施形態において、「プライミング」用量のＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−γ）が含まれる。これらの実施形態において、ＩＦＮ−γは、約１日〜約１４日、約２日〜約１０日、または約３日〜約７日の期間、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の開始前に投与される。この期間は、「プライミング」相と呼ばれる。これらの実施形態の一部において、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の全期間を通して継続される。他の実施形態において、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の終了前に中止される。これらの実施形態において、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療の総時間（「プライミング」相を含む）は、約２日〜約３０日、約４日〜約２５日、約８日〜約２０日、約１０日〜約１８日、または約１２日〜約１６日である。さらに他の実施形態において、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療は、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストによる治療が開始されると中止される。
【０２４３】
追加の実施形態において、ＮＳ３阻害剤化合物、Ｉ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容からだアゴニスト、およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、本明細書で説明される方法において、所望の治療期間、共投与される。一部の実施形態において、ＮＳ３阻害剤化合物、インターフェロン−α、およびインターフェロン−γは、本明細書で説明される方法において、所望の期間、共投与される。
【０２４４】
一部の実施形態において、本発明は、患者のＨＣＶ感染の治療に有効な量のＩ型またはＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト、およびＮＳ３阻害剤化合物を使用する方法を提供する。一部の実施形態は、患者のＨＣＶ感染治療において、有効量のＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＮＳ３阻害剤化合物を使用する方法を提供する。一実施形態は、患者のＨＣＶ感染治療において、有効量のコンセンサスＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＮＳ３阻害剤化合物を使用する方法を提供する。
【０２４５】
一般に、実施形態の方法における使用に適した有効量のコンセンサスインターフェロン（ＣＩＦＮ）およびＩＦＮ−γは、１μｇＣＩＦＮ：１０μｇＩＦＮ−γの用量比で提供され、ＣＩＦＮおよびＩＦＮ−γはいずれも、非ペグ化および非グリコシル化種である。
【０２４６】
一実施形態において、本発明は、患者のＨＣＶ感染治療において、有効量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約１μｇ〜約３０μｇ薬物量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、１用量当たり約１０μｇ〜約３００μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２４７】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約１μｇ〜約９μｇ薬物量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、１用量当たり約１０μｇ〜約１００μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２４８】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約１μｇ薬物量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、１用量当たり約１０μｇ〜約５０μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２４９】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約９μｇ薬物量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、１用量当たり約９０μｇ〜約１００μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５０】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約３０μｇ薬物量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、または月１回、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約２００μｇ〜約３００μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５１】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のペグ化コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−αを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約４μｇ〜約６０μｇのＣＩＦＮアミノ酸重量を含有する、投薬量のペグ化コンセンサスＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＣＩＦＮ）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または月１回、１週間当たり約３０μｇ〜約１，０００μｇ薬物量を含有する、１週間の総投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、分割用量で皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、または実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５２】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のペグ化コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−αを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約１８μｇ〜約２４μｇのＣＩＦＮアミノ酸重量を含有する、投薬量のペグ化コンセンサスＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＣＩＦＮ）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または月１回、１週間当たり約１００μｇ〜約３００μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、分割用量で皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、または実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５３】
一般に、実施形態の方法における使用に適したＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃおよびＩＦＮ−γの有効量は、１００万単位（ＭＵ）ＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃ：３０μｇＩＦＮ−γの用量比で提供され、ＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃおよびＩＦＮ−γは、いずれも非ペグ化および非グリコシル化種である。
【０２５４】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃ、および有効量のＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約１ＭＵ〜約２０ＭＵ薬物量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを含有する、投薬量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、または実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約３０μｇ〜約６００μｇ量のＩＦＮ−γを含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週１回、週２回、または１日に皮下的に連続して、あるいは連続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５５】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃ、および有効量のＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約３ＭＵ薬物量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを含有する、投薬量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、または実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約１００μｇ量のＩＦＮ−γを含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週１回、週２回、または実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５６】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃ、および有効量のＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約１０ＭＵ薬物量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを含有する、投薬量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、または実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約３００μｇ量のＩＦＮ−γを含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週１回、週２回、または実質的に皮下的に連続して、あるいは連続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５７】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ａ、およびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約９０μｇ〜約３６０μｇ薬物量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）を含有する、投薬量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または毎月、１週間当たり約３０μｇ〜約１，０００μｇ量のＩＦＮ−γを含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて分割用量で、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５８】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ａ、およびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約１８０μｇ薬物量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）を含有する、投薬量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または毎月、１週間当たり約１００μｇ〜約３００μｇ量の週間総用量のＩＦＮ−γを含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて分割用量で、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２５９】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ｂ、およびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量につき体重１ｋｇ当たり約０．７５μｇ〜約３．０μｇ薬物量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または毎月、１週間当たり約３０μｇ〜約１，０００μｇ量の週間総用量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて分割用量で、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２６０】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ｂ、およびＩＦＮ−γを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量につき体重１ｋｇ当たり約１．５μｇ薬物量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または毎月、１週間当たり約１００μｇ〜約３００μｇ薬物量の週間総用量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γと組み合わせて分割用量で、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、または実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０２６１】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２６２】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、５０μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２６３】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、１００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２６４】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、５０μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２６５】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、１００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２６６】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、２５μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２６７】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、２００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２６８】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、２５μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２６９】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および９μｇＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、皮下的に１日１回または週３回、２００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２７０】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２７１】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、５０μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２７２】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、１００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２７３】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、および５０μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２７４】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、および１００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２７５】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１５０μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２７６】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１５０μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、５０μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２７７】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１５０μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、１００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２７８】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１５０μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、および５０μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２７９】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および１５０μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、１００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２８０】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および２００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２８１】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および２００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、５０μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２８２】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および２００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを皮下的に１０日毎または週１回、１００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、およびリバビリンを経口的に１日１回、ＨＣＶに感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。本実施形態において、リバビリンは、体重７５ｋｇ未満の個人に対して１０００ｍｇ、体重７５ｋｇ以上の個人に対して１２００ｍｇ投与される。
【０２８３】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および２００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを皮下的に１０日毎または週１回、および５０μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、ＨＣＶ感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２８４】
一実施形態は、有効量のＮＳ３阻害剤、および２００μｇモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを皮下的に１０日毎または週１回、および１００μｇＡｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）ヒトＩＦＮ−γ１ｂを皮下的に週３回、ＨＣＶ感染している個人に投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供し、治療期間は４８週間である。
【０２８５】
ＮＳ３阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−α）、およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−γ）を投与することを含む、上記方法のうちのいずれかは、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体以外のＴＮＦ−αアンタゴニスト）の投与によって補強することができる。典型的に、そのような併用療法における使用に適した非限定ＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、およびＨＵＭＩＲＡ（登録商標）を含む。
【０２８６】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染の治療において、有効量のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、有効量のＩＦＮ−α、有効量のＩＦＮ−γ、および有効量のＮＳ３阻害剤を使用する方法を提供し、約０．１μｇ〜約２３ｍｇ／用量、約０．１μｇ〜約１μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２３ｍｇの量のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）を含有する、投薬量のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または隔月に１回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０２８７】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染の治療において、有効量のＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、有効量のＩＦＮ−α、有効量のＩＦＮ−γ、および有効量のＮＳ３阻害剤を使用する方法を提供し、１用量当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ、または約４．０ｍｇ／ｋｇ〜約４．５ｍｇ／ｋｇの量のＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）を含有する、投薬量のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）を、経静脈的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または隔月に１回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０２８８】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染の治療において、有効量のＨＵＭＩＲＡ（登録商標）、有効量のＩＦＮ−α、有効量のＩＦＮ−γ、および有効量のＮＳ３阻害剤を使用する方法を提供し、１用量当たり約０．１μｇ〜約３５ｍｇ、約０．１μｇ〜約１μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約３５ｍｇの量のＨＵＭＩＲＡ（登録商標）を含有する、投薬量のＨＵＭＩＲＡ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または隔月に１回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、治療の所望期間、患者に投与することを含む。
ピルフェニドンとの併用療法
【０２８９】
多くの実施形態において、方法は、上述のようなＮＳ３阻害剤化合物、および有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を投与することを含む、併用療法を提供する。一部の実施形態において、ＮＳ３阻害剤化合物、１つ以上のインターフェロン受容体類似体、およびピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体が、実施形態の治療方法において共投与される。所定の実施形態において、ＮＳ３阻害剤化合物、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）が、共投与される。他の実施形態において、ＮＳ３阻害剤化合物、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト、およびピルフェニドン（またはピルフェニドン類似体）が、共投与される。本明細書での使用に適したＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、任意のＩＦＮ−α、例えば、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１、およびペグ化ＩＦＮ−α、例えば、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、およびペグ化コンセンサスインターフェロン、例えば、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスインターフェロンを含む。本明細書での使用に適したＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、任意のインターフェロン−γを含む。
【０２９０】
ピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体は、月１回、月２回、月３回、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、１日１回、または、１日１回〜１日５回の分割日用量で、約１日〜約１週間の期間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約１年、約１年〜約２年、または約２年〜約４年、あるいはそれ以上に渡って投与することができる。
【０２９１】
有効投薬量のピルフェニドンまたは特定のピルフェニドン類似体は、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の体重ベースの投薬量、または固定用量の約４００ｍｇ〜約３６００ｍｇ／日、または約８００ｍｇ〜約２４００ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ〜約１８００ｍｇ／日、または約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ／日の投薬量を含み、１日当たり１〜５の分割用量で経口的に投与される。線維症の治療における使用に適したピルフェニドンおよび特定のピルフェニドン類似体の他の用量および製剤は、米国特許番号第５，３１０，５６２号、第５，５１８，７２９号、第５，７１６，６３２号、および第６，０９０，８２２号に説明されている。
【０２９２】
一実施形態は、治療上有効量のピルフェニドンまたはピルフェニドン類似体を、ＮＳ３阻害剤化合物治療の所望の期間、患者に共投与することを含むように修正される、上記方法のうちのいずれかを提供する。
ＴＮＦ−αアンタゴニストとの併用療法
【０２９３】
多くの実施形態において、方法は、有効量の上述のようなＮＳ３阻害剤化合物、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを、ＨＣＶ感染の治療のための併用療法において組み合わせて投与することを含む、併用療法を提供する。
【０２９４】
ＴＮＦ−αアンタゴニストの有効投薬量は、１用量当たり０．１μｇ〜４０ｍｇ、例えば、１用量当たり約０．１μｇ〜約０．５μｇ、１用量当たり約０．５μｇ〜約１．０μｇ、１用量当たり約１．０μｇ〜約５．０μｇ、１用量当たり約５．０μｇ〜約１０μｇ、１用量当たり約１０μｇ〜約２０μｇ、１用量当たり約２０μｇ〜約３０μｇ、１用量当たり約３０μｇ〜約４０μｇ、１用量当たり約４０μｇ〜約５０μｇ、１用量当たり約５０μｇ〜約６０μｇ、１用量当たり約６０μｇ〜約７０μｇ、１用量当たり約７０μｇ〜約８０μｇ、１用量当たり約８０μｇ〜約１００μｇ、１用量当たり約１００μｇ〜約１５０μｇ、１用量当たり約１５０μｇ〜約２００μｇ、１用量当たり約２００μｇ〜約２５０μｇ、１用量当たり約２５０μｇ〜約３００μｇ、１用量当たり約３００μｇ〜約４００μｇ、１用量当たり約４００μｇ〜約５００μｇ、１用量当たり約５００μｇ〜約６００μｇ、１用量当たり約６００μｇ〜約７００μｇ、１用量当たり約７００μｇ〜約８００μｇ、１用量当たり約８００μｇ〜約９００μｇ、１用量当たり約９００μｇ〜約１０００μｇ、１用量当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１用量当たり約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、１用量当たり約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、１用量当たり約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、１用量当たり約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、１用量当たり約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、または１用量当たり約３５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲である。
【０２９５】
一部の実施形態において、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストは、ｍｇ／体重ｋｇとして表される。これらの実施形態において、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストは、約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば、約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約０．５ｍｇ／体重ｋｇ、約０．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１．０ｍｇ／体重ｋｇ、約１．０ｍｇ／体重ｋｇ〜約２．５ｍｇ／体重ｋｇ、約２．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約５．０ｍｇ／体重ｋｇ、約５．０ｍｇ／体重ｋｇ〜約７．５ｍｇ／体重ｋｇ、または約７．５ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０２９６】
多くの実施形態において、ＴＮＦ−αアンタゴニストは、約１日〜約７日、または約１週間〜約２週間、または約２週間〜約３週間、または約３週間〜約４週間、または約１ヶ月〜約２ヶ月、または約３ヶ月〜約４ヶ月、または約４ヶ月〜約６ヶ月、または約６ヶ月〜約８ヶ月、または約８ヶ月〜約１２ヶ月、または少なくとも１年間投与され、より長期間に渡って投与されてもよい。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、週２回、週３回、週１回、隔週、月３回、月１回、実質的に連続して、または継続的に投与することができる。
【０２９７】
多くの実施形態において、複数用量のＴＮＦ−αアンタゴニストが投与される。例えば、ＴＮＦ−αアンタゴニストは、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）、実質的に連続して、または継続的に、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約１年、約１年〜約２年、または約２年〜約４年、またはそれ以上の範囲の期間に渡って投与される。
【０２９８】
ＴＮＦ−αアンタゴニストおよびＮＳ３阻害剤は、一般に、個別の製剤で投与される。ＴＮＦ−αアンタゴニストおよびＮＳ３阻害剤は、実質的に同時に、または相互に約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１６時間、約２４時間、約３６時間、約７２時間、約４日、約７日、または約２週間以内に投与され得る。
【０２９９】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染治療において、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストおよび有効量のＮＳ３阻害剤を使用する方法を提供し、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇのＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３００】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染治療において、有効量のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）および有効量のＮＳ３阻害剤を使用する方法を提供し、１用量当たり約０．１μｇ〜約２３ｍｇ、約０．１μｇ〜約１μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約１ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約  ２０ｍｇ〜約２３ｍｇのＥＮＢＲＥＬ（登録商標）を含有する、投薬量のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または隔月、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３０１】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染治療において、有効量のＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）および有効量のＮＳ３阻害剤を使用する方法を提供し、１用量当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ〜約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ〜約４．０ｍｇ／ｋｇ、または約４．０ｍｇ／ｋｇ〜約４．５ｍｇ／ｋｇのＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）を含有する、投薬量のＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）を、経静脈的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または隔月、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３０２】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染治療において、有効量のＨＵＭＩＲＡ（登録商標）および有効量のＮＳ３阻害剤を使用する方法を提供し、１用量当たり約０．１μｇ〜約３５ｍｇ、約０．１μｇ〜約１μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約１００μｇ〜約１ｍｇ、約１μｇ〜約５ｍｇ、約５μｇ〜約１０ｍｇ、約１０μｇ〜約１５ｍｇ、約１５μｇ〜約２０ｍｇ、約２０μｇ〜約２５ｍｇ、約２５μｇ〜約３０ｍｇ、約３０μｇ〜約３５ｍｇのＨＵＭＩＲＡ（登録商標）を含有する、投薬量のＨＵＭＩＲＡ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または隔月、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
チモシン−αとの併用療法
【０３０３】
多くの実施形態において、方法は、上述のような有効量のＮＳ３阻害剤化合物、および有効量のチモシン−αを、ＨＣＶ感染の治療のための併用療法において組み合わせて投与することを含む、併用療法を提供する。
【０３０４】
チモシン−αの有効量は、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１．０ｍｇ、約１．０ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、約２．０ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ〜約３．０ｍｇ、約３．０ｍｇ〜約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約４．０ｍｇ、約４．０ｍｇ〜約４．５ｍｇ、または約４．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの範囲である。特定の実施形態において、チモシン−αは、１．０ｍｇまたは１．６ｍｇの量を含有する投薬量で投与される。
【０３０５】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染治療において、有効量のＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）チモシン−αおよび有効量のＮＳ３阻害剤を使用する方法を提供し、１用量当たり約１．０ｍｇ〜約１．６ｍｇの量を含有する、投薬量のＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）を、皮下敵に週２回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
ＴＮＦ−αアンタゴニストおよびインターフェロンとの併用療法
【０３０６】
一部の実施形態は、ＨＣＶ感染している個人におけるＨＣＶ感染を治療する方法を提供し、方法は、有効量のＮＳ３阻害剤、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニスト、および有効量の１つ以上のインターフェロンを投与することを含む。
【０３０７】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染の治療において、有効量のＩＦＮ−γおよび有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約１０μｇ〜約３００μｇ薬物量のＩＦＮ−γを含有する、投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇの量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３０８】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染の治療において、有効量のＩＦＮ−γおよび有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約１０μｇ〜約１００μｇ薬物量のＩＦＮ−γを含有する、投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇの量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３０９】
別の実施形態は、患者のウイルス感染の治療において、有効量のＩＦＮ−γおよび有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１週間当たり約３０μｇ〜約１，０００μｇ薬物量のＩＦＮ−γを含有する、１週間の総投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、分割用量で投与するか、または実質的に連続して、または継続的に投与し、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇの量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３１０】
別の実施形態は、患者のウイルス感染の治療において、有効量のＩＦＮ−γおよび有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１週間当たり約１００μｇ〜約３００μｇ薬物量のＩＦＮ−γを含有する、１週間の総投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、分割用量で投与するか、または実質的に連続して、または継続的に投与し、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇの量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３１１】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染の治療において、有効量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約１μｇ〜約３０μｇ薬物量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇのＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３１２】
一実施形態は、患者のＨＣＶ感染の治療において、有効量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、１用量当たり約１μｇ〜約９μｇ薬物量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）を、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、週１回、隔週、月３回、月１回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇのＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たり実質的に連続して、または継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間、患者に投与することを含む。
【０３１３】
別の実施形態は、患者のＨＣＶ感染の治療において、有効量のペグ化コンセンサスＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、ＰＥＧ−ＣＩＦＮの投与量当たり約４μｇ〜約６０μｇのＣＩＦＮアミノ酸重量を含有する投与量のＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＣＩＦＮ）を皮下的に週１回、隔週、月に３回、または毎月、ＴＮＦ−αアンタゴニストの１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇの量を含有する投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週１回、週２回、または１日に皮下的に連続して、あるいは連続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０３１４】
別の実施形態は、有効量のＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−αおよび有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを患者のウイルス感染の治療において使用するように修正される上記方法のうちのいずれかを提供し、ＰＥＧ−ＣＩＦＮの投与量当たり約１８μｇ〜約２４μｇのＣＩＦＮアミノ酸重量を含有する投与量のＰＥＧ化コンセンサスＩＦＮ−α（ＰＥＧ−ＣＩＦＮ）を皮下的に週１回、隔週、月に３回、または毎月、ＴＮＦ−αアンタゴニストの１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇの量を含有する投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週１回、週２回、または１日に皮下的に連続して、あるいは連続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０３１５】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃ、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約１ＭＵ〜約２０ＭＵ薬物量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを含有する、投薬量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇ量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週１回、週２回、または１日に皮下的に連続して、あるいは連続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０３１６】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃ、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約３ＭＵ薬物量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを含有する、投薬量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇ量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週１回、週２回、または１日に皮下的に連続して、あるいは連続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０３１７】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＩＦＮ−α２ａまたは２ｂまたは２ｃ、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約１０ＭＵ薬物量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを含有する、投薬量のＩＦＮ−α２ａ、２ｂ、または２ｃを、皮下的に１日１回、隔日、週３回、週２回、または１日当たり実質的に連続して、または継続的に、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇ量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週１回、週２回、または１日当たり実質的に連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０３１８】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ａ、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約９０μｇ〜約３６０μｇ薬物量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）を含有する、投薬量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または毎月、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇ量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たりに連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０３１９】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ａ、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量当たり約１８０μｇ薬物量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）を含有する、投薬量のＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または毎月、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇ量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たりに連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０３２０】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ｂ、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量につき体重１ｋｇ当たり約０．７５μｇ〜約３．０μｇ薬物量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または毎月、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇ量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たりに連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
【０３２１】
別の実施形態は、患者のウイルス感染治療において、有効量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）ペグ化ＩＦＮ−α２ｂ、および有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストを使用するように修正される上記方法のいずれかを提供し、１用量につき体重１ｋｇ当たり約１．５μｇ薬物量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）を含有する、投薬量のＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）を、皮下的に週１回、隔週、月３回、または毎月、１用量当たり約０．１μｇ〜約４０ｍｇ量のＴＮＦ−αアンタゴニストを含有する、投薬量のＴＮＦ−αアンタゴニストと組み合わせて、皮下的に１日１回、隔日、週３回、または週２回、あるいは１日当たりに連続して、あるいは継続的に、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望の期間、患者に投与することを含む。
他の抗ウイルス剤との併用療法
【０３２２】
ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼの阻害剤等の他の薬剤も、併用療法に対して魅力的な薬物であり、本明細書で説明される併用療法における使用が考えられる。Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（登録商標）等のリボザイム、およびＨＣＶタンパク質配列に相補的であり、ウイルスコアタンパク質の発現を阻害する、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドも、本明細書で説明される併用療法における使用に適している。
【０３２３】
一部の実施形態において、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、本明細書で説明されるＮＳ３阻害剤化合物による治療の全過程で投与され、治療期間の開始および終了は一致する。他の実施形態において、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤は、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の全過程と重複する期間に投与され、例えば、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤による治療は、ＮＳ３阻害剤化合物治療を開始する前に開始し、ＮＳ３阻害剤化合物治療が終了する前に終了するか、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤による治療は、ＮＳ３阻害剤化合物治療が開始した後に開始し、ＮＳ３阻害剤化合物治療が終了した後に終了するか、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤による治療は、ＮＳ３阻害剤化合物治療を開始した後に開始し、ＮＳ３阻害剤化合物治療が終了する前に終了するか、または１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤による治療は、ＮＳ３阻害剤化合物治療を開始する前に開始し、ＮＳ３阻害剤化合物治療が終了した後に終了する。
【０３２４】
ＮＳ３阻害剤化合物は、１つ以上の追加の抗ウイルス剤とともに、投与することができる（すなわち、個別の製剤で同時に、同一製剤で同時に、個別の製剤で約４８時間以内、約３６時間以内、約２４時間以内、約１６時間以内、約１２時間以内、約８時間以内、約４時間以内、約２時間以内、約１時間以内、約３０分以内、または約１５分以下以内に投与することができる）。
【０３２５】
非限定例として、ＩＦＮ−αレジメンを特徴とする上記方法のいずれも、対象のＩＦＮ−αレジメンを、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αと置換するように修正することができ、１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する、投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、または１０日毎に１回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間に投与することを含む。
【０３２６】
非限定例として、ＩＦＮ−αレジメンを特徴とする上記方法のいずれも、対象のＩＦＮ−αレジメンを、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αと置換するように修正することができ、１用量当たり１５０μｇ薬物量を含有する、投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、または１０日毎に１回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間に投与することを含む。
【０３２７】
非限定例として、ＩＦＮ−αレジメンを特徴とする上記方法のいずれも、対象のＩＦＮ−αレジメンを、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αと置換するように修正することができ、１用量当たり２００μｇ薬物量を含有する、投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、または１０日毎に１回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間に投与することを含む。
【０３２８】
非限定例として、ＩＦＮ−αレジメンを特徴とする上記方法のいずれも、対象のＩＦＮ−αレジメンを、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１レジメンと置換するように修正することができ、１用量当たり９μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回または週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間に投与することを含む。
【０３２９】
非限定例として、ＩＦＮ−αレジメンを特徴とする上記方法のいずれも、対象のＩＦＮ−αレジメンを、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１レジメンと置換するように修正することができ、１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回または週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間に投与することを含む。
【０３３０】
非限定例として、ＩＦＮ−γレジメンを特徴とする上記方法のいずれも、対象のＩＦＮ−γレジメンを、１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間に投与することを含む、ＩＦＮ−γレジメンと置換するように修正することができる。
【０３３１】
非限定例として、ＩＦＮ−γレジメンを特徴とする上記方法のいずれも、対象のＩＦＮ−γレジメンを、１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間に投与することを含む、ＩＦＮ−γレジメンと置換するように修正することができる。
【０３３２】
非限定例として、ＩＦＮ−γレジメンを特徴とする上記方法のいずれも、対象のＩＦＮ−γレジメンを、１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する、投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による治療の所望期間に投与することを含む、ＩＦＮ−γレジメンと置換するように修正することができる。
【０３３３】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３３４】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｂ）１用量につき体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｃ）１用量当たり４０ｍｇ薬物量のアダリムマブを皮下的に週１回または２週間に１回、から成る群から選択される、投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ＴＮＦアンタゴニストレジメンと置換するように修正することができる。
【０３３５】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３３６】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５０μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３３７】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５０μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３３８】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり２００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３３９】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり２００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４０】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４１】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４２】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４３】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４４】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４５】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４６】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４７】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４８】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３４９】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５０】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５１】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γ併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５２】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５３】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５４】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５０μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５５】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５０μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５６】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり２００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５７】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり２００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇの量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５８】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３５９】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６０】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６１】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６２】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６３】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６４】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６５】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６６】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６７】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり２５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６８】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり５０μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３６９】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回投与することと、（ｂ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｃ）（ｉ）２５ｍｇ量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７０】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）（ｉ）２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７１】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５０μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）（ｉ）２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７２】
非限定例として、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり２００μｇ薬物量を含有する投薬量のモノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αを、皮下的に週１回、８日毎に１回、１０日毎に１回投与することと、（ｂ）（ｉ）２５ｍｇ薬物量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に０、２、および６週間目、およびそれ以降は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇ量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することと、を含む、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７３】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＩＦＮ−αおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり９μｇの薬物の量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回または週３回投与することと、（ｂ）（ｉ）２５ｍｇの量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に週０、２、および６回、その後は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇの量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを投与することと、を含むＩＦＮ−αおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７４】
非限定例として、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＩＦＮ−αおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１５μｇの薬物の量を含有する投薬量のＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロンアルファコン−１を、皮下的に１日１回または週３回投与することと、（ｂ）（ｉ）２５ｍｇの量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に週０、２、および６回、その後は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇの量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを投与することと、を含むＩＦＮ−αおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７５】
非限定例として、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり２５μｇの薬物の量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に１日１回または週３回投与することと、（ｂ）（ｉ）２５ｍｇの量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に週０、２、および６回、その後は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇの量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを投与することと、を含むＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７６】
非限定例として、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり５０μｇの薬物の量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に１日１回または週３回投与することと、（ｂ）（ｉ）２５ｍｇの量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に週０、２、および６回、その後は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇの量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを投与することと、を含むＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７７】
非限定例として、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンを、（ａ）１用量当たり１００μｇの薬物の量を含有する投薬量のＩＦＮ−γを、皮下的に週３回投与することと、（ｂ）（ｉ）２５ｍｇの量のエタネルセプトを皮下的に週２回、（ｉｉ）体重１ｋｇ当たり３ｍｇ薬物量のインフリキシマブを経静脈的に週０、２、および６回、その後は８週間毎、または（ｉｉｉ）４０ｍｇの量のアダリムマブを皮下的に週１回、または隔週１回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間から選択される投薬量のＴＮＦアンタゴニストを投与することと、を含むＩＦＮ−γおよびＴＮＦアンタゴニスト併用レジメンと置換するように修正することができる。
【０３７８】
非限定例として、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを含む、上記方法のうちのいずれも、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、１用量当たり１８０μｇ薬物量を含有する投薬量のペグインターフェロンα−２ａを、皮下的に週１回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ペグインターフェロンα−２ａのレジメンと置換するように修正することができる。
【０３７９】
非限定例として、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを含む、上記方法のうちのいずれも、モノペグ（３０ｋＤ、線形）化コンセンサスＩＦＮ−αのレジメンを、１用量につき体重１ｋｇ当たり１．０μｇ〜１．５μｇ薬物量を含有する投薬量のペグインターフェロンα−２ｂを、皮下的に週１回、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ペグインターフェロンα−２ｂのレジメンと置換するように修正することができる。
【０３８０】
非限定例として、上記方法のうちのいずれも、１日当たり４００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２００ｍｇ薬物量を含有する投薬量のリバビリンを、経口的に任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含むように修正することができる。
【０３８１】
非限定例として、上記方法のうちのいずれも、（ｉ）体重７５ｋｇ未満の患者の場合、１日当たり１０００ｍｇ薬物量、または（ｉｉ）体重７５ｋｇ以上の患者の場合、１日当たり１２００ｍｇ薬物量を含有する投薬量のリバビリンを、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間、経口的に投与することを含むように修正することができる。
【０３８２】
非限定例として、上記方法のうちのいずれも、対象のＮＳ３阻害剤レジメンを、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの投薬量の薬物を、経口的に１日１回、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間、経口的に投与することを含む、ＮＳ３阻害剤レジメンと置換するように修正することができる。
【０３８３】
非限定例として、上記方法のうちのいずれも、対象のＮＳ３阻害剤レジメンを、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１ｍｇの投薬量の薬物を、経口的に１日１回、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ＮＳ３阻害剤レジメンと置換するように修正することができる。
【０３８４】
非限定例として、上記方法のうちのいずれも、対象のＮＳ３阻害剤レジメンを、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの投薬量の薬物を、経口的に１日１回、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ＮＳ３阻害剤レジメンと置換するように修正することができる。
【０３８５】
非限定例として、上記方法のうちのいずれも、対象のＮＳ３阻害剤レジメンを、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇの投薬量の薬物を、経口的に１日１回、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ＮＳ３阻害剤レジメンと置換するように修正することができる。
【０３８６】
非限定例として、ＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンを、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜０．１ｍｇの投薬量の薬物を、経口的に１日１回、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンと置換するように修正することができる。
【０３８７】
非限定例として、ＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンを、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１ｍｇの投薬量の薬物を、経口的に１日１回、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンと置換するように修正することができる。
【０３８８】
非限定例として、ＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンを、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの投薬量の薬物を、経口的に１日１回、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンと置換するように修正することができる。
【０３８９】
非限定例として、ＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンを特徴とする上記方法のうちのいずれも、対象のＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンを、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇの投薬量の薬物を、経口的に１日１回、任意で１日当たり２回以上の分割用量で、ＮＳ３阻害剤化合物による所望の治療期間投与することを含む、ＮＳ５Ｂ阻害剤レジメンと置換するように修正することができる。
患者の特定
【０３９０】
ある実施形態において、ＨＣＶ患者の治療において使用される薬物療法の特定レジメンは、患者により呈される所定の疾患パラメータ、例えば、初期ウイルス負荷、患者におけるＨＣＶ感染の遺伝子型、患者における肝線維症の肝組織学および／またはステージに従って選択される。
【０３９１】
したがって、一部の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、治療失敗患者を４８週間治療するように修正される。
【０３９２】
他の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、非応答患者を治療するように修正され、患者は４８週間の治療を受ける。
【０３９３】
他の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、再発患者を治療するように修正され、患者は４８週間の治療を受ける。
【０３９４】
他の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した初回患者を治療するように修正され、患者は４８週間の治療を受ける。
【０３９５】
他の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、ＨＣＶ遺伝子型４に感染した初回患者を治療するように修正され、患者は４８週間の治療を受ける。
【０３９６】
他の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した初回患者を治療するように修正され、患者は高いウイルス負荷（ＨＶＬ）を有し、「ＨＶＬ」は、血清１ｍＬ当たり２×１０６ＨＣＶより多くのゲノムコピーＨＣＶウイルス負荷を意味し、患者は４８週間の治療を受ける。
【０３９７】
他の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）Ｋｎｏｄｅｌｌスコア３または４によって測定される、進行または重篤ステージの肝線維症患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、約２４週間〜約６０週間、または約３０週間〜約１年、または約３６週間〜約５０週間、または約４０週間〜約４８週間、または少なくとも約２４週間、または少なくとも約３０週間、または少なくとも約３６週間、または少なくとも約４０週間、または少なくとも約４８週間、または少なくとも約６０週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０３９８】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）Ｋｎｏｄｅｌｌスコア３または４によって測定される、進行または重篤ステージの肝線維症患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、約４０週間〜約５０週間、または約４８週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０３９９】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、患者の血清１ｍＬ当たり２００万より多くのウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有する患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、約２４週間〜約６０週間、または約３０週間〜約１年、または約３６週間〜約５０週間、または約４０週間〜約４８週間、または少なくとも約２４週間、または少なくとも約３０週間、または少なくとも約３６週間、または少なくとも約４０週間、または少なくとも約４８週間、または少なくとも約６０週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４００】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、患者の血清１ｍＬ当たり２００万より多くのウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有する患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、約４０週間〜約５０週間、または約４８週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０１】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、患者の血清１ｍＬ当たり２００万より多くのウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有し、Ｋｎｏｄｅｌｌスコア０、１、または２によって測定される、肝線維症を有しないか、または初期段階の患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、約２４週間〜約６０週間、または約３０週間〜約１年、または約３６週間〜約５０週間、または約４０週間〜約４８週間、または少なくとも約２４週間、または少なくとも約３０週間、または少なくとも約３６週間、または少なくとも約４０週間、または少なくとも約４８週間、または少なくとも約６０週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０２】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、患者の血清１ｍＬ当たり２００万より多くのウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有し、Ｋｎｏｄｅｌｌスコア０、１、または２によって測定される、肝線維症を有しないか、または初期段階の患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、約４０週間〜約５０週間、または約４８週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０３】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、患者の血清１ｍＬ当たり２００万以下のウイルスゲノムコピーの初期ウイルス負荷を有する患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、約２０週間〜約５０週間、または約２４週間〜約４８週間、または約３０週間〜約４０週間、または最大約２０週間、または最大約２４週間、または最大約３０週間、または最大約３６週間、または最大約４８週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０４】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、初期ウイルス負荷が、患者の血清１ｍＬ当たり２００万以下のウイルスゲノムコピーを有する患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を約２０週間〜約２４週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０５】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染しており、初期ウイルス負荷が、患者の血清１ｍＬ当たり２００万以下のウイルスゲノムコピーを有する患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を約２４週間〜約４８週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０６】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型２または３感染の患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を約２４週間〜約６０週間、または約３０週間〜約１年、または約３６週間〜約５０週間、または約４０週間〜約４８週間、または少なくとも約２４週間、または少なくとも約３０週間、または少なくとも約３６週間、または少なくとも約４０週間、または少なくとも約４８週間、または少なくとも約６０週間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０７】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型２または３感染の患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を約２０週間〜約５０週間、または約２４週間〜約４８週間、または約３０週間〜約４０週間、または最大約２０週間、または最大約２４週間、または最大約３０週間、または最大約３６週間、または最大約４８週間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０８】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型２または３感染の患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を約２０週間〜約２４週間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４０９】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型２または３感染の患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を少なくとも約２４週間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４１０】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型１または４感染の患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を約２４週間〜約６０週間、または約３０週間〜約１年、または約３６週間〜約５０週間、または約４０週間〜約４８週間、または少なくとも約２４週間、または少なくとも約３０週間、または少なくとも約３６週間、または少なくとも約４０週間、または少なくとも約４８週間、または少なくとも約６０週間の期間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４１１】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型５、６、７、８および９のうちのいずれかによって特徴付けられるＨＣＶ感染を有する患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、約２０週間〜約５０週間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
【０４１２】
別の実施形態は、ＨＣＶ感染の治療のための上記方法のうちのいずれかを提供し、対象方法は、（１）ＨＣＶ遺伝子型５、６、７、８および９のうちのいずれかによって特徴付けられるＨＣＶ感染を有する患者を特定するステップと、次に（２）対象方法の薬物療法を、少なくとも約２４週間〜最大約４８週間、患者に投与するステップと、を含むように修正される。
治療に適した対象
【０４１３】
上記治療レジメンのうちのいずれも、ＨＣＶ感染を診断された個人に投与することができる。上記治療レジメンのうちのいずれも、ＨＣＶ感染の前治療に失敗した個人に投与することができる（非応答者および再発者を含む「治療失敗患者」）。
【０４１４】
ＨＣＶに感染していると臨床的に診断された個人は、多くの実施形態において特定の関心対象である。ＨＶに感染している個人は、血液中にＨＣＶ  ＲＮＡを有し、および／または血清中に抗ＨＣＶ抗体を有すると特定される。そのような個人は、抗ＨＣＶ  ＥＬＩＳＡ陽性の個人、および組み替え免疫部ロット分析（ＲＩＢＡ）陽性の個人を含む。そのような個人は、上昇した血清ＡＬＴレベルも有し得るが、必ずしもそうである必要はない。
【０４１５】
ＨＣＶに感染していると臨床的に診断された個人は、初回の個人（例えば、以前にＨＣＶの治療を受けていない個人、特に、ＩＦＮ−αベースおよび／またはリバビリンベースの治療を以前に受けていない者）およびＨＣＶの前治療に失敗した個人（「治療失敗」患者）を含む。治療失敗患者は、非応答者（すなわち、以前のＨＣＶ治療例えば、以前のＩＦＮ−α単剤療法、以前のＩＦＮ−αおよびリバビリン併用療法、または以前のペグ化ＩＦＮ−αおよびリバビリン併用療法によって、ＨＣＶ価が有意または十分に減少しなかった個人、）、および再発者（すなわち、以前にＨＣＶを治療した個人、例えば、以前にＩＦＮ−α単剤療法、以前にＩＦＮ−αおよびリバビリン併用療法、または以前にペグ化ＩＦＮ−αおよびリバビリン併用療法を受けた者で、ＨＣＶ価が現象した後に増加した者）を含む。
【０４１６】
関心の特定実施形態において、個人は、血清１ｍＬ当たり少なくとも約１０５、少なくとも約５×１０５、または少なくとも約１０６、あるいは少なくとも約２×１０６ゲノムコピーのＨＣＶ価を有する。患者は、任意のＨＣＶ遺伝子型（１ａおよび１ｂ、２、３、４、６等を含む遺伝子型１および亜型（例えば、２ａ、２ｂ、３ａ等））に感染している場合があり、特に、ＨＣＶ遺伝子型１等の遺伝子型および特定のＨＣＶ亜型および準種を治療することは困難である。
【０４１７】
関心対象は、重度の線維症または早期硬変（非代償性、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＡ以下）、または慢性ＨＣＶ感染に起因する、さらに進行した硬変（非代償性、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈクラスＢまたはＣ）を呈し、ＩＦＮ−αベースの治療による抗ウイルス前治療にもかかわらず、ウイルス血症である個人、またはＩＦＮ−α−ベースの治療に耐えられない個人、またはそのような治療に対する禁忌を有するＨＣＶ陽性個人（上記のとおり）でもある。関心の特定実施形態において、ＭＥＴＡＶＩＲ採点システムに従ってステージ３または４肝線維症のＨＣＶ陽性個人は、本明細書で説明される方法による治療に適している。他の実施形態において、実施形態の方法による治療に適した個人は、臨床症状のある非代償性硬変の患者であり、肝臓移植を待つ者を含めて、著しく進行した肝硬変の患者を含む。さらに他の実施形態において、本明細書で説明される方法による治療に適した個人は、軽度の線維症の患者を含み、早期線維症の患者を含む（ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｌｕｄｗｉｇ、およびＳｃｈｅｕｅｒ採点システムにおいてステージ１および２、またはＩｓｈａｋ採点システムにおいてステージ１、２、または３）。
ＮＳ３阻害剤の調製
方法論
【０４１８】
以下の項のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、各項で示される手順およびスキームに従って調製することができる。以下のＮＳ３阻害剤の調製の項のそれぞれにおける付番は、特定の項のみを対象とし、他の項において同一付番であると解釈または混乱されるべきではない。
Ｎ−アリール  ＴＥＲＴ−ロイシンアミノ酸の調製
一般手順：Ｉ−１
【化１０４】
2012505897.tif 000118
【０４１９】
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の３−ヨードピリジン（１５６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２．０等量）、炭酸カリウム（３１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０等量）および銅（Ｉ）ヨウ化物（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２等量）の懸濁液を、加圧反応管において、４０℃で５分間、窒素でパージすることによって脱気した。加圧管を密閉し、反応混合液を１２０℃で一晩攪拌した。次に、反応混合液を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲル（１ｍＬ）上に吸収させ、シリカゲルカラムに入れ、メタノール：ジクロロメタン（１：９）で溶出して精製して、１２０ｍｇ（７５％）の所望の生成物を得た。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−８．３１（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）
【０４２１】
ＬＣ−ＭＳ：純度７４％（ＵＶ）、ｔＲ０．９０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０９．０５
Ｉ−２
【化１０５】
2012505897.tif 000119
【０４２２】
Ｉ−１について記載される手順。収量：７４５ｍｇ（６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．９７−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｑｑ、１Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝０．９２Ｈｚ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ２．１５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．００
Ｉ−３
【化１０６】
2012505897.tif 000120
【０４２３】
Ｉ−１について記載される手順。収量：１３７ｍｇ（５０％）
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝０．８４、７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｔ、Ｊ＝１．１６、８．１９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．５８−３．７９（ｍ、４Ｈ）、２．８４−３．１３（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）
【０４２５】
ＬＣ−ＭＳ：純度９１％（ＵＶ）、ｔＲ１．８１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．０５
Ｉ−４
【化１０７】
2012505897.tif 000121
【０４２６】
Ｉ−１について記載される手順。収量：４１４ｍｇ（９７％）
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．２３（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）３．７６（ｓ、１Ｈ）３．６７（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）１．０８（ｓ、９Ｈ）
【０４２８】
ＬＣ−ＭＳ：純度９２％（ＵＶ）、ｔＲ１．６０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．１０
Ｉ−５
【化１０８】
2012505897.tif 000122
【０４２９】
Ｉ−１について記載される手順。収量：２７６ｍｇ（５８％）
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２９−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。
【０４３１】
ＬＣ−ＭＳ：純度９４％（ＵＶ）、ｔＲ１．９４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．０５
Ｉ−６
【化１０９】
2012505897.tif 000123
【０４３２】
Ｉ−１について記載される手順。収量：６１ｍｇ（１０％）
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．５８−４．７６（ｍ、１Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．４３−３．５７（ｍ、４Ｈ）２．８６−３．００（ｍ、４Ｈ）１．４２（ｓ、９Ｈ）１．１２（ｓ、９Ｈ）。
【０４３４】
ＬＣ−ＭＳ：純度８９％（ＵＶ）、ｔＲ２．０６分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４７８．１５。
Ｉ−７
【化１１０】
2012505897.tif 000124
【０４３５】
Ｉ−１について記載される手順。収量：２３４ｍｇ（５５％）
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．１０−７．２０（ｍ、１Ｈ）６．９９−７．１０（ｍ、２Ｈ）６．７７−６．９１（ｍ、１Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．５１（ｔ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ、２Ｈ）２．６０（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）２．３４（ｓ、６Ｈ）１．０５−１．１３（ｍ、９Ｈ）
【０４３７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ１．１６分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．１０
Ｉ−８
【化１１１】
2012505897.tif 000125
【０４３８】
Ｉ−１について記載される手順。収量：６４．７ｍｇ（４０％）
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１７（ｔ、Ｊ＝８．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、１．０５−１．１５（ｍ、９Ｈ）
【０４４０】
ＬＣ−ＭＳ：純度８５％（ＵＶ）、ｔＲ２．１８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．００
Ｉ−９
【化１１２】
2012505897.tif 000126
【０４４１】
Ｉ−１について記載される手順。収量：１．２２ｇ（８６％）
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５６−７．８６（ｍ、２Ｈ）、６．２９−６．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．０３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９０％（ＵＶ）、ｔＲ１．２６分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．１０
Ｉ−１０
【化１１３】
2012505897.tif 000127
【０４４４】
Ｉ−１について記載される手順。収量：２５０ｍｇ（５８％）
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．１６（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）６．６８−６．７８（ｍ、２Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）４．４４−４．６０（ｍ、４Ｈ）４．３３−４．４１（ｍ、２Ｈ）３．７８（ｓ、１Ｈ）３．４７−３．５４（ｍ、２Ｈ）１．２９−１．３５（ｍ、３Ｈ）１．１２（ｓ、９Ｈ）
【０４４６】
ＬＣ−ＭＳ：純度９３％（ＵＶ）、ｔＲ１．８７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２０
Ｉ−１１
【化１１４】
2012505897.tif 000128
【０４４７】
Ｉ−１について記載される手順。収量：２８７ｍｇ（７９％）
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６７−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．８３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．８３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０−６．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝１０．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５−１．１８（ｍ、９Ｈ）
【０４４９】
ＬＣ−ＭＳ：純度９３％（ＵＶ）、ｔＲ１．７７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．１５
イソインドリン中間物の合成
１−Ｎ−Ｂｏｃ−５−アミノ−イソインドリンの調製
反応スキーム：
【化１１５】
2012505897.tif 000129
ステージ１：５−ニトロ−イソインドリン（Ｉ−１２）
【化１１６】
2012505897.tif 000130
【０４５０】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のイソインドリン（３．９ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液を、−２０℃より低い温度で、水分を排除して攪拌しながら、硫酸（９８％、１６．０ｍＬ）を滴下添加した。２層混合液を２０℃に到達させた後、ジクロロメタンを真空下で除去した。
【０４５１】
得られた薄茶色の溶液を攪拌し、２０℃より低い温度にに維持しながら、硝酸（７０％、３．９ｍＬ）を滴下添加した。得られた薄橙赤色の溶液を攪拌しながら氷水（３００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）に添加した。炭酸水素ナトリウム（５９ｇ）を少量ずつ添加し、最後に４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。
【０４５２】
層を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発させ、赤茶色のゴム状物質（４．６ｇ、８５％）を得て、精製することなく次のステージで使用した。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．０５−８．１９（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８３Ｈｚ、１Ｈ）４．３２（ｓ、４Ｈ）２．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
ステージ２：２−Ｎ−ｂｏｃ−５−ニトロ−イソインドリン（Ｉ−１３）
【化１１７】
2012505897.tif 000131
【０４５４】
５−ニトロイソインドリン（４．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１．０等量）を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加した（いくらかの沈殿物が認められた）。ジ−ｔｅｒｔ−二炭酸ブチル（６．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加し、溶液を徐々に沸騰させた。溶液を３時間静置した後、真空下で蒸発させた。得られたゴム状物質をメタノール（２５ｍＬ）で粉砕して、表題の生成物を薄ベージュ色の固体として得た（５．１ｇ、６９％）。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．０３−８．２５（ｍ、２Ｈ）７．３４−７．５１（ｍ、１Ｈ）４．７６（ｄ、Ｊ＝１５．５９Ｈｚ、４Ｈ）１．５３（ｓ、９Ｈ）
ステージ３：２−Ｎ−ｂｏｃ−５−アミノ−イソインドリン（Ｉ−１４）
【化１１８】
2012505897.tif 000132
【０４５６】
２−Ｎ−Ｂｏｃ−５−ニトロ−イソインドリン（４．４５ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ、１．０等量）を、エタノール（３００ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭（１．０ｇ、５０％湿潤ペースト）を含有する１Ｌ丸底フラスコに溶液を添加した。反応フラスコを、窒素ガスで３回パージし、水素ガスでさらに３回パージした。フラスコを水素化器に接続し、消費された水素の量を監視できるようにした。２０分後、水素の取り込みを停止した。反応を停止させ、ＴＬＣ分析（ニートジクロロメタン）は、反応が完了したことを明らかにした。ろ過によって触媒を分離し、溶媒を真空下で除去し、４．４ｇ（残留エタノールに対して訂正後９９％）の表題の化合物を、残留エタノールを含むオリーブ色の油として得た。生成物は、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９０−７．１０（ｍ、１Ｈ）６．４５−６．６５（ｍ、２Ｈ）４．５０−４．６３（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．５１（ｓ、９Ｈ）
【０４５８】
ＬＣ−ＭＳ：純度９６％（ＵＶ）、ｔＲ０．９８分、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．１０
５−置換−イソインドリンの合成
反応スキーム：
【化１１９】
2012505897.tif 000133
ステージ１ａ：５−（ブロモアセチルアミノ）−イソインドリン（Ｉ−１５）
【化１２０】
2012505897.tif 000134
【０４５９】
５−アミノ−イソインドリン（３．６８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．０等量）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２．５ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ、２．０等量）を、単一分量として添加し、反応混合液を０℃に冷却した。塩化ブロモアセチル（２．６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ、２．０等量）を滴下添加し、反応混合液を周囲温度に加温させた。周囲温度で、さらに１５時間攪拌を継続し、その時点までにＬＣＭＳ分析がすべての開始物質が消費されたことを示した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって、酢酸エチル：ヘプタン勾配（２：８〜４：６）を使用して精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した後、３．５ｇ（６５％）の表題の化合物を単離した。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．１２−８．４２（ｍ、１Ｈ）７．４５−７．７３（ｍ、１Ｈ）７．１４−７．４３（ｍ、２Ｈ）４．５５−４．７８（ｍ、４Ｈ）４．０１−４．２５（ｍ、２Ｈ）１．５２（ｓ、９Ｈ）
【０４６１】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ１．２８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．００
ステージ２ａ：Ｉ−１６
【化１２１】
2012505897.tif 000135
【０４６２】
水素化ナトリウム（油中６０％分散、４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．３等量）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。メトキシエトキシエタノール（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．３等量）を滴下添加し、反応混合液を周囲温度で３０分間攪拌した。５−（ブロモアセチルアミノ）−イソインドリン（２７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０等量）を単一分量として添加した後、アセトニトリル（１ｍＬ）を添加し、反応混合液を周囲温度で１５時間攪拌した。薄ベージュ色の懸濁液の形成は、約１時間後に開始したことが認められた。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）とに分離した。有機相を収集し、水相をさらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空下で除去し、３０９ｍｇ（９９％）の表題の化合物を黄色の油を得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０４６３】
ＬＣ−ＭＳ：純度８５％（ＵＶ）、ｔＲ１．８５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４１７．２０
ステージ２ａ：Ｉ−１７
【化１２２】
2012505897.tif 000136
【０４６４】
５−（ブロモアセチルアミノ）−イソインドリン（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０等量）、モルホリン（０．１０８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、１．１等量）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０等量）およびアセトニトリル（５９ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。反応混合液を８０℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）とに分離した。有機相を収集し、水相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、３８０ｍｇ（９５％）の表題の化合物を灰色系の粘着性固体として得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．６１（ｓ、１Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ、１Ｈ）４．５７−４．６７（ｍ、４Ｈ）３．７４−３．８１（ｍ、４Ｈ）３．１８（ｓ、２Ｈ）２．５３−２．６６（ｍ、４Ｈ）１．５３（ｓ、９Ｈ）
【０４６６】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ１．３３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．５５
ステージ３ａ：Ｉ−１８
【化１２３】
2012505897.tif 000137
【０４６７】
ステージ２ａの中間物（３００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、１．０等量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下添加し、反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。反応混合液を周囲温度に加温させ、この温度でさらに２時間攪拌した。２時間後にＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。溶媒を真空下で除去し、３０５ｍｇ（９９％）の表題の化合物を得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０４６８】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ０．８０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．１５
ステージ３ａ：Ｉ−１９
【化１２４】
2012505897.tif 000138
【０４６９】
ステージ２ａの中間物（３８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０等量）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン溶液（２：８、５ｍＬ）に溶解し、反応混合液を周囲温度でさらに０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。溶媒を真空下で除去し、３９０ｍｇ（９９％）の表題の化合物を得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０４７０】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＥＬＳ）、ｔＲ０．２４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．１０
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−メトキシ−アセトアミド．トリフルオロ−アセトアミドの合成
反応スキーム：
【化１２５】
2012505897.tif 000139
ステージ１：
【０４７１】
塩化メトキシアセチル（５６２μＬ、６．１４ｍｍｏｌ、２．０等量）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のイソインドリン（７２０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．０等量）およびピリジン（４９７μＬ、６．１４ｍｍｏｌ、２．０等量）溶液に０℃で滴下添加し、一晩攪拌しながら周囲温度に加温させた。反応混合液を真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィで、酢酸エチル：ヘプタン（２：８〜６：４）で溶出して精製し、８５０ｍｇ（９０％）の所望の生成物を得た。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０６−７．８９（ｍ、３Ｈ）、４．４５−４．８５（ｍ、４Ｈ）、３．９４−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．６５（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
【０４７３】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ１．２６分ｍ／ｚ２０６．００
ステージ２：
【０４７４】
ジクロロメタン中のＴＦＡ溶液を、ＢＯＣイソインドリンに０℃で添加し、４時間攪拌した。次に、反応混合液を真空で蒸発させて、さらなる精製なしに使用した。
トリペプチド最終生成物の合成：
トリペプチド類似体の調製のための一般的手順：１の合成
反応スキーム：
【化１２６】
2012505897.tif 000140
ステージ１：Ｉ−２０
【化１２７】
2012505897.tif 000141
【０４７５】
ＣＤＩ（０．９９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．５等量）を、テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．０等量）溶液に溶解し、一晩攪拌しながら周囲温度に加温させた。次に、４−塩酸クロロイソインドリン（０．７４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、０．９５等量）を、反応混合液に添加した後、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ、０．９５等量）を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸（１００ｍＬ）、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、溶媒を真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル：ヘプタン（２：３）で溶出して精製し、１．１ｇ（６６％）の所望の生成物を得た。
【０４７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．８８−７．３８（ｍ、３Ｈ）、５．２９−５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．８１（ｍ、４Ｈ）、４．３１−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．８６（ｍ、５Ｈ）、２．３６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．５９（ｍ、９Ｈ）
【０４７７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ１．４９分ｍ／ｚ［Ｍ＋１−１００］＋３２５．００
ステージ２：Ｉ−２１
【化１２８】
2012505897.tif 000142
【０４７８】
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１４８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液を、テトラヒドロフラン：メタノール（２：１、１５ｍＬ）中のメチルエステル（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に０℃で添加し、１５分間攪拌した後、周囲温度でさらに２時間攪拌を継続した。次に、反応混合液を真空で濃縮した。酢酸エチル（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を添加し、混合液を１Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させて、０．８５ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．１０−７．２７（ｍ、３Ｈ）５．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．６２−４．８６（ｍ、４Ｈ）４．４９−４．６２（ｍ、１Ｈ）４．３２−４．５０（ｍ、１Ｈ）３．６５−３．８３（ｍ、２Ｈ）２．４３−２．６３（ｍ、１Ｈ）２．２１−２．４３（ｍ、０Ｈ）１．３８−１．５３（ｍ、９Ｈ）
【０４８０】
ＬＣ−ＭＳ：純度９４％（ＵＶ）、ｔＲ１．３４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４３３．１０
ステージ３：Ｉ−２２
【化１２９】
2012505897.tif 000143
【０４８１】
ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ、３．０等量）を、ジクロロメタン中の上記プロリン（０．８５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．５等量）の攪拌懸濁液に０℃で添加した。１時間後、シクロプロパンスルホン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボニル）−アミド（０．５５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、これを一晩攪拌しながら、周囲温度に加温させた。反応混合液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、真空で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、メタン：ジクロロメタン勾配（１：９９〜２：９８）で溶出した後、酢酸エチル：ヘプタン勾配（７：３）で再度溶出して精製し、０．６１ｇ（４７％）の所望の生成物を得た。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８７−７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．３１−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．８７（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝３．３０Ｈｚ、９Ｈ）、１．２９−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．１５−１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−１．１０（ｍ、５Ｈ）
【０４８３】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ２．２５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６４７．２５
ステージ４：Ｉ−２３
【化１３０】
2012505897.tif 000144
【０４８４】
ジオキサン（１６ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ＢＯＣ誘導体（６６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に０℃で添加し、１５分間攪拌した後、さらに２時間周囲温度で攪拌した。反応混合液を一晩静置した後、蒸発乾燥させた。次に、残渣をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）から蒸発させ、任意のさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０４８５】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ１．４０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．００
ステージ５−１（化合物１）：
【化１３１】
2012505897.tif 000145
【０４８６】
ジイソプロピルエチルアミン（１１１μＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０等量）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ブチル酸（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０等量）、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．３等量）およびステージ４の中間物（１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、一晩攪拌しながら周囲温度に加温した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、メタノール：ジクロロメタン（５：９５）で溶出して精製し、２７．７ｍｇ（１８％）の所望の生成物をベージュの固体として得た。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０６−７．６２（ｍ、５Ｈ）、６．８７−７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．８４（ｍ、３Ｈ）、４．３２−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．１５（ｍ、１１Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）。
【０４８８】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ３．３５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１５．４５。
４−Ｃｌおよび４−Ｆ−イソインドリンＰ２基を有する最終生成物の合成：
ステージ５：化合物２
【化１３２】
2012505897.tif 000146
【０４８９】
１について記載される手順。収量：３７０ｍｇ（７４％）
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５４−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．８６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．６６、８．９１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８−５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．３３−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝３．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．９７、１２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．７７（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．７４、７．０１、１３．２１Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．２２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．２３（ｍ、１２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）
【０４９１】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ４．４６分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５６．０５
ステージ５：化合物３
【化１３３】
2012505897.tif 000147
【０４９２】
１について記載される手順。
【０４９３】
水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３５．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン：メタノール（２：１、３ｍＬ）中のメチルエステル（３２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、周囲温度で一晩攪拌した後、テトラヒドロフラン：メタノール：Ｈ２Ｏ（２：１：１、４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１７．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、１時間攪拌した。水酸化リチウム一水和物（３５．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、反応液を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）に続いて水（５ｍＬ）を添加した後、１Ｍ塩酸（約３ｍＬ）でｐＨ３に酸性化した。有機相を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル：ヘプタン勾配（８：２〜１）で溶出して精製し、後、「分取りＨＰＬＣ」によりさらに精製して、所望の生成物３０ｍｇ（１０％）を得た。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８３、１８．８８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．３７（ｍ、３Ｈ）、３．７６−４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．２６−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．０８−１．２５（ｍ、１１Ｈ）、０．９４−１．０７（ｍ、３Ｈ）
【０４９５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ４．２４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４２．４０
ステージ５：化合物４
【化１３４】
2012505897.tif 000148
【０４９６】
１について記載される手順。収量：４１０ｍｇ（６５％）
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８３−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．２９−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８１−４．２８（ｍ、６Ｈ）、２．８４−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．２５−１．４１（ｍ、５Ｈ）、１．０４−１．２８（ｍ、１２Ｈ）、０．９２−１．１０（ｍ、３Ｈ）
【０４９８】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ４．８５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７７０．０５
ステージ５：化合物５
【化１３５】
2012505897.tif 000149
【０４９９】
１について記載される手順。収量：２００ｍｇ（５９％）。
【０５００】
エチルエステルは、化合物３に関して加水分解した。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８３、１８．８８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０−５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．３７（ｍ、３Ｈ）、３．７６−４．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．２６−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．０８−１．２５（ｍ、１１Ｈ）、０．９４−１．０７（ｍ、３Ｈ）
【０５０２】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ４．３７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４２．３０
ステージ５：化合物８
【化１３６】
2012505897.tif 000150
【０５０３】
１について記載される手順。収量：２６ｍｇ（２９％）
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．７７−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２９−４．８０（ｍ、６Ｈ）、３．８１−４．２９（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．２３−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．０６−１．２４（ｍ、１２Ｈ）、０．９４−１．０７（ｍ、３Ｈ）
【０５０５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ３．２９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２４．５０
ステージ５：化合物９
【化１３７】
2012505897.tif 000151
【０５０６】
１について記載される手順および以下の手順。
【０５０７】
ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、ＢＯＣ誘導体に０℃で添加し、１５分間攪拌した。氷浴を除去し、反応を継続させながら、周囲温度に加温した。１時間後、反応混合液を真空で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、メタノール：ジクロロメタン勾配（６：９４〜８：９２）で溶出して精製し、４６ｍｇ（２ステップで５８％）の所望の生成物を得た。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．６０−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．３６−６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．６４（ｍ、３Ｈ）、３．９８−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．８７（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．３４、１３．７５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．１７−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．１８（ｍ、１０Ｈ）、０．９２−１．０８（ｍ、５Ｈ）
【０５０９】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ３．１９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１０．４５
ステージ５：化合物１０
【化１３８】
2012505897.tif 000152
【０５１０】
１について記載される手順。収量：１１５ｍｇ（６６％）
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．４１、７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−７．１７（ｍ、５Ｈ）、６．７７−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６２−４．８４（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２７−４．３８（ｍ、２Ｈ）、３．８８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．８０（ｍ、４Ｈ）、２．９１−３．０４（ｍ、５Ｈ）、２．２４−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．５９、８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）、１．０２−１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、２Ｈ）
【０５１２】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ４．６５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８４７．３０
ステージ５：化合物１１
【化１３９】
2012505897.tif 000153
【０５１３】
１について記載される手順。収量：１１１ｍｇ（６７％）
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．７７、８．４４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．７８、８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．８０（ｍ、３Ｈ）、４．４４−４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）、２．９０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．０１−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）
【０５１５】
ＬＣ−ＭＳ：純度９８％（ＵＶ）、ｔＲ４．２８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１１．４５
ステージ５：化合物１２
【化１４０】
2012505897.tif 000154
【０５１６】
１について記載される手順。収量：６５ｍｇ（４０％）
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８３−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝２．７５、２．８９、８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．１８−６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９８（ｍ、３Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．５０、８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．１９−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０１−１．１５（ｍ、１２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）
【０５１８】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ５．１５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７８２．３５
ステージ５：化合物１３
【化１４１】
2012505897.tif 000155
【０５１９】
１について記載される手順。収量：３３ｍｇ（１９％）
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３２−７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８７−７．２２（ｍ、６Ｈ）、５．２０−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９３−３．０１（ｍ、６Ｈ）、２．２３−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．７７、８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）、１．０５−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−１．０７（ｍ、３Ｈ）
【０５２１】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ３．２６分ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−８１０．３０
ステージ５：化合物１４
【化１４２】
2012505897.tif 000156
【０５２２】
１について記載される手順。収量：７３ｍｇ（４４％）
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．２７−１０．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７９−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．６３−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．０７−６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．８４（ｍ、３Ｈ）、４．３１−４．５３（ｍ、５Ｈ）、４．０７−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．４１−１．４９（ｍ、０Ｈ）、１．３４−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）、１．０２−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．９５−１．０２（ｍ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、２Ｈ）
【０５２４】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ４．８６分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１２．４５
ステージ５：化合物１５
【化１４３】
2012505897.tif 000157
【０５２５】
１について記載される手順。収量：５２ｍｇ（３４％）
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．７３−６．８７（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝１５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝３．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝５．５９、８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．４１、９．４５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２−１．１５（ｍ、１１Ｈ）、０．９７（ｔｄ、Ｊ＝２．０２、７．３４Ｈｚ、３Ｈ）
【０５２７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ４．７４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４１．３５
ステージ５：化合物１６
【化１４４】
2012505897.tif 000158
【０５２８】
１について記載される手順。収量：４５ｍｇ（２９％）
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８９、１０．３６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｄｔ、Ｊ＝１．９７、１８．９８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６．７９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝３．４８、１１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．５９、８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．５０、９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝４．０３Ｈｚ、９Ｈ）、１．０１−１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔｄ、Ｊ＝２．８４、７．３８Ｈｚ、３Ｈ）
【０５３０】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ４．６３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６４．４０
ステージ５：化合物１７
【化１４５】
2012505897.tif 000159
【０５３１】
１について記載される手順。収量：６３ｍｇ（９４％）
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．４１−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８９、１５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．４１−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．１６−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．１６（ｍ、１０Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ、３Ｈ）、０．７８−０．９７（ｍ、２Ｈ）
【０５３３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９４％（ＵＶ）、ｔＲ３．２９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８４６．４０
５−置換−イソインドリンＲ１群を有する最終生成物の合成：
一般的なルート
【化１４６】
2012505897.tif 000160
ステージ３ａ：化合物１８
【化１４７】
2012505897.tif 000161
【０５３４】
１について記載される手順。収量：６４ｍｇ（２３％）
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．５４−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．０５−７．３２（１Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．６５−６．７７（１Ｈ、ｍ）、６．３２−６．４３（１Ｈ、ｍ）、５．３７−５．４４（１Ｈ、ｍ）、４．５７−４．７１（２Ｈ、ｍ）、４．３８−４．５２（２Ｈ、ｍ）、４．１８−４．３３（３Ｈ、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｓ）、３．９７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．４４、３．４７Ｈｚ）、３．６９−３．８２（８Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ）、２．９６−３．０４（１Ｈ、ｍ）、２．３７−２．４４（１Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．２９−１．３６（２Ｈ、ｍ）、１．１２−１．１８（９Ｈ、ｍ）、１．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、１．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ）
【０５３６】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ４．７８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９４１．４５
代替ルート
【化１４８】
2012505897.tif 000162
ステージ１ｂ：Ｉ−２５
【化１４９】
2012505897.tif 000163
【０５３７】
ＨＡＴＵ（１．１５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ−アリールｔｅｒｔ−ロイシン（６８０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、周囲温度で１５分間攪拌した。次に、塩酸ヒドロキシプロリンメチルエステル（５０５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌しながら、周囲温度に加温した。反応混合液を真空で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）、次にブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル：ヘプタン（４：６）で溶出して精製し、所望の生成物７００ｍｇ（７２％）を白い固体として得た。
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．５５−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１１．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）
ステージ２ｂ：Ｉ−２６
【化１５０】
2012505897.tif 000164
【０５３９】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のヒドロキシプロリン誘導体（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン中のホスゲン（トルエン中２Ｍ、１７０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５０μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で徐々に添加し、５分間攪拌した。次に、反応混合液をさらに３０分間攪拌しながら、周囲温度に加温させた。次に、ＤＭＡＰを反応混合液に０℃で添加し、続いてイソインドリン（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および次にジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）で反応停止処理し、１５分間攪拌した後、真空で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル：ヘプタン勾配（４：６〜１：１）で溶出して精製し、１４７ｍｇ（７３％）の所望の生成物を白い固体として得た。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１９−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．４９（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．９２（ｍ、４Ｈ）、４．３８−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．１５（ｍ、９Ｈ）
ステージ３ｂ：化合物１９
【化１５１】
2012505897.tif 000165
【０５４１】
水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１４．２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン：メタノール（２：１、１．５ｍＬ）中のメチルエステル（１４７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、１５分間攪拌した。攪拌を継続しながら、周囲温度に加温した。
【０５４２】
２時間後、溶液を１Ｍ塩酸で中和し、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を使用して、シリカゲルの小パッドに粗生物を通過させ、次に、蒸発乾燥させて、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０５４３】
ジイソプロピルエチルアミン（２３５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の上記生成物、シクロプロパンスルホン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボニル）−アミド（５２．３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１１．２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、一晩攪拌しながら、周囲温度に加温させた。次に、反応混合液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル：ヘプタン（４：６〜７：３）で溶出して精製し、１６８ｍｇ（８８％）の所望の生成物を得た。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．２９−６．４４（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．３８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄｄ、Ｊ＝３．８１、６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．９６、８．４７Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７−１．１８（ｍ、１１Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）
【０５４５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ４．８２分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８５３．３５
ステージ３ｂ：化合物２０
【化１５２】
2012505897.tif 000166
【０５４６】
１９について記載される手順。収量：  ３０ｍｇ（８％）
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．９３−９．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．５８−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．３７−５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、３．６５（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、２．８８−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．５６−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１２Ｈ）、１．０１−１．０８（ｍ、３Ｈ）
【０５４８】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ３．７８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９０８．４５
Ｉ−１０７を調製する手順
【化１５３】
2012505897.tif 000167
Ｉ−１０２を調製する手順
【０５４９】
５０ｍＬメタノール中の化合物Ｉ−１０１（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの濃縮ＨＣｌを添加した。得られた混合液を還流温度で５時間攪拌し、蒸発させた。溶媒を真空で除去して残渣を得て、５０ｍＬの水に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して化合物Ｉ−１０２を油（２．１ｇ、１００％）として得て、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）２０７．１
Ｉ−１０３を調製する手順
【０５５０】
１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物Ｉ−１０２（４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合液を同一温度で一晩攪拌した。５０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出して（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を希釈した１ＮのＨＣｌ、水、次にブラインで洗浄し、ろ過および濃縮して、化合物Ｉ−１０３（１．７６ｇ、４４．５％）を粗生成物として得て、さらなる精製なしに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）３０７．１
Ｉ−１０４を調製するための手順
【０５５１】
６０ｍＬの乾燥ＮＭＰ中の化合物Ｉ−１０３（１．８８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−３−ヨー化ベンゼン（１．４５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（０．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合液を１６時間攪拌した後、ＭＴＢＥ（８０ｍＬ）で希釈し、セライト上でろ過し、１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して化合物Ｉ−１０４（１．８６ｇ、７３．１％）を油として得て、さらなる精製なしに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４１７．１
Ｉ−１０５を調製する手順
【０５５２】
２０ｍＬのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）中の化合物Ｉ−１０４（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、還流で２時間攪拌し、反応液を室温に冷却して、希釈した１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで抽出して（４０ｍＬ×３）、有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、次のステップに対して十分純粋な化合物Ｉ−１０５（０．９ｇ、９３．３％）を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４０３．１
Ｉ−１０６を調製する手順
【０５５３】
５０ｍＬのアセトニトリル中の化合物Ｉ−１０５（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を３０分間攪拌した後、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈し、希釈した１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮して残渣を得て、シリカカラムにより精製して（溶離剤として酢酸エチル５％〜１０％中の石油）、化合物Ｉ−１０６（１．７ｇ、７４．５％）を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）５４０．２
Ｉ−１０７を調製する手順
【０５５４】
１０ｍＬのＤＣＭ中の化合物Ｉ−１０６（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶媒を真空下で除去し、水を添加して、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出して（２０ｍＬ×３）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮して、化合物Ｉ−１０７（０．４６ｇ、９５．０％）を１対のジアステレオマーとして得て、精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）４４０．１
化合物２５、２６、２７、および２８を調製する手順
【０５５５】
以下のスキームにおけるこれら２つのジアステレオマー対の構成は、登録項目から参照され、必ずしも絶対的な構成であるわけではない。
【化１５４】
2012505897.tif 000168
Ｉ−１１５を調製する手順
【０５５６】
５ｍＬのＤＣＭ中の（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（５２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を３０分間攪拌した後、化合物７（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次に一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、希釈した１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮して残渣を得て、分取りＴＬＣにより精製して、化合物Ｉ−１１５（１００ｍｇ、６７．１％）をジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）６４７．３
Ｉ−１１６を調製する手順
【０５５７】
３０ｍＬのエタノール中の化合物Ｉ−１１５（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌し、反応液を希釈した１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルにより抽出して（４０ｍＬ×３）、有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、次のステップに対して十分純粋な化合物１−１１６（１８０ｍｇ、９３．８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）６１９．２
化合物２５および２６を調製する手順
【０５５８】
５ｍＬのＤＣＭ中の化合物１６（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を１．５時間攪拌した後、ＤＢＵ（２２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（２０２．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次にさらに２４時間攪拌した。反応液を濃縮して残渣を得て、分取りＨＰＬＣに供して、ジアステレオマー化合物２５（６３．０ｍｇ、２９．５％）および化合物２６（３８．３ｍｇ、１７．９％）のそれぞれを白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）７３６．２
化合物２７および２８を調製する手順
【０５５９】
一般手順は、化合物２５および化合物２６の調製と同一であり、ジアステレオマーのそれぞれの収率は、化合物２５の場合３５．０％、化合物２８の場合２２．８％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）７２２．２
化合物２１、２２、２３、および２４を調製する手順
【０５６０】
以下のスキームにおけるこれら２対のジアステレオマーの構成は、登録項目から参照され、必ずしも絶対構成であるわけではない。
【化１５５】
2012505897.tif 000169
ａ）Ｉ−１１７を調製する手順
【０５６１】
一般手順は、化合物Ｉ−１１５の調製と同一であり、収率は７０．１％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）６９７．２
ｂ）Ｉ−１１８を調製する手順
【０５６２】
一般手順は、化合物Ｉ−１１６の調製と同一であり、収率は９４．０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）６６９．２
ｃ）化合物２１および２２を調製する手順
【０５６３】
一般手順は、化合物２５および化合物２６の調製と同一であり、各ジアステレオマーの収率は、化合物２２について１５．５％、化合物２１について１４．３％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）７８６．２
ｄ）化合物２３および２４を調製する手順
【０５６４】
一般手順は、化合物２５および化合物２６の調製と同一であり、各ジアステレオマーの収率は、化合物２４について４２．４％、化合物２３について４０．１％  である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）７７２．２
開鎖プロテアーゼの合成：
【化１５６】
2012505897.tif 000170
化合物２０３ａの調製：  
【化１５７】
2012505897.tif 000171
【０５６５】
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の化合物２０１（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．４ｇ、３０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成された混合液を１．５時間攪拌し、次に化合物２０２（３．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を１分量で添加した。反応液を１日攪拌し、次に反応混合液を氷水に注いだ。水溶液をｐＨ＝４．６に酸性化し、ろ過して白い固体を得て、凍結乾燥器で乾燥させて、粗化合物２０３を得て（３．９ｇ、６９．６％）、精製なしに直接使用した。
化合物２０３ｂの調製：
【化１５８】
2012505897.tif 000172
【０５６６】
８０ｍＬの無水ＴＨＦ中の化合物２０１（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１０分間攪拌した。得られた溶液に、無水ＴＨＦ中の化合物２０２（２．０３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌した。次に反応混合液を氷水に注ぎ、水性相を石油エーテルで洗浄して、原材料化合物２０２を除去した後、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化した。混合液を酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、粗生成物２０３ｂ（３．６４ｇ、１００％）を得て、精製なしに直接使用した。
化合物２０３ｃの調製：
【化１５９】
2012505897.tif 000173
【０５６７】
化合物２０３ｃの調製は、化合物２０３ｂの調製と類似している（３．７５ｇ、１００％）。
化合物２０５を調製する一般手順：
【化１６０】
2012505897.tif 000174
【０５６８】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２０４（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、次に化合物２０３（２等量）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および４．７ｍＬのＮＭＭを添加し、反応混合液を室温で１日攪拌した。得られた混合液を濃縮して溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ｐＨ＝４．０緩衝液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥および濃縮して、残渣を得た。カラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、化合物２０５を得た。
【化１６１】
2012505897.tif 000175
【０５６９】
２０５ａ：６７０ｍｇ、２１．６％。
【化１６２】
2012505897.tif 000176
【０５７０】
２０５ｂ：４００ｍｇ、８１％。
【化１６３】
2012505897.tif 000177
【０５７１】
２０５ｃ：４１０ｍｇ、８２％。
化合物２０６を調製する一般手順：
【化１６４】
2012505897.tif 000178
【０５７２】
無水ＤＣＭ中の化合物２０５の溶液に、メタノール中のＨＣｌ溶液（４Ｎ）を添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合液を濃縮し、粗化合物２０６（９０％）をさらなる精製なしに直接使用した。
【化１６５】
2012505897.tif 000179
【０５７３】
２０６ａ：５２０ｍｇ、９０％。
【化１６６】
2012505897.tif 000180
【０５７４】
２０６ｂ：３１８ｍｇ、１００％。
【化１６７】
2012505897.tif 000181
【０５７５】
２０６ｃ：３２８ｍｇ、１００％。
化合物２０８を調製する一般手順：
【化１６８】
2012505897.tif 000182
【０５７６】
ＤＭＦ中の化合物２０６（１等量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８等量）を添加した後、化合物２０７（１等量）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．５等量）を添加した。反応混合液を一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。水を添加することによって混合液を反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して（×３）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、化合物２０８を得た。
【化１６９】
2012505897.tif 000183
【０５７７】
２０８ａ：５７０ｍｇ、９３．３％。
【化１７０】
2012505897.tif 000184
【０５７８】
２０８ｂ：４３０ｍｇ、８１％。
【化１７１】
2012505897.tif 000185
【０５７９】
２０８ｃ：３２０ｍｇ、５９％。
化合物２０９を調製する一般手順：
【化１７２】
2012505897.tif 000186
【０５８０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２０８（１等量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、１０等量）を室温で添加した。反応混合液を室温で２日間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。１ＮのＨＣｌ溶液で、氷水浴によって、混合液をｐＨ＝４〜５に調整した。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗化合物２０９を得て、さらなる精製なしに直接使用した。
【化１７３】
2012505897.tif 000187
【０５８１】
２０９ａ：４５０ｍｇ、９１％。
【化１７４】
2012505897.tif 000188
【０５８２】
２０９ｂ：２２０ｍｇ、５２％。
【化１７５】
2012505897.tif 000189
【０５８３】
２０９ｃ：３０８ｍｇ、１００％。
最終化合物２１０を調製する一般手順：
【化１７６】
2012505897.tif 000190
【０５８４】
最終化合物２１０は、一般的な手順に従って調製した。
【０５８５】
以下の化合物は、この方法を使用して調製した。
【０５８６】
２３０：  
【化１７７】
2012505897.tif 000191
【０５８７】
６０ｍｇ、１７．２％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋８５０．２。
【０５８８】
２３１：
【化１７８】
2012505897.tif 000192
【０５８９】
３３ｍｇ、１２．６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋７５０。
【０５９０】
２３２：
【化１７９】
2012505897.tif 000193
【０５９１】
９５ｍｇ、２６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋７６１。
ステージ５：化合物６
【化１８０】
2012505897.tif 000194
【０５９２】
２３０について記載される手順。収量：５１ｍｇ（５６％）
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．０４、７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｔ、Ｊ＝９．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．７０−５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．９７、１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、１３．５７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．５９、８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．４１、９．４５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）
【０５９４】
ＬＣ−ＭＳ：純度９６％（ＵＶ）、ｔＲ５．２３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４６．３０
ステージ５：化合物７
【化１８１】
2012505897.tif 000195
【０５９５】
２３０について記載される手順。収量：５３ｍｇ（５８％）
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１１．５５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．７１−５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１６．８７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１０．４５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．４７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．４８、１２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．５０、７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．５０、９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、１０Ｈ）、１．０６−１．１１（ｍ、２Ｈ）
【０５９７】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４６．０５
Ｎ−アリールＴＥＲＴ−ロイシンアミノ酸の調製
一般的な手順：（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（２５０）
【化１８２】
2012505897.tif 000196
【０５９８】
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．０等量）、塩化リチウム（１２９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、０．１等量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（２８９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．０５等量）および炭酸セシウム（７．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、０．７５等量）を２５０ｍＬフラスコに入れた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０℃で２０分間攪拌し、この時点までに、乳状溶液は青色になった。３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン（７．４１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１等量）を滴下添加し、反応混合液を１００℃で１５時間攪拌した。アリコートのＬＣＭＳ分析は、約２０％（ＵＶ）の未反応の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを示した。追加の銅（Ｉ）ヨウ化物（２８９ｍｇ、０．０５等量）を添加し、反応混合液を１００℃でさらに２４時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、約１６％（ＵＶ）の残留３−フルオロ−５−トリフルオロメチルブロモベンゼンを示した。加熱を停止し、溶媒を真空下で除去して、青色の固体を得た。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分離した。４Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で水性相のｐＨをｐＨ＝１に調整した。有機相を収集し、２Ｍ塩酸で洗浄し（２×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、６．９０ｇ（７７％）の表題の化合物をオレンジ色の固形として得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．６１−６．７５（ｍ、２Ｈ）６．４９（ｄｔ、Ｊ＝１０．６８、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７９（ｓ、１Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）
【０６００】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＥＬＳ）９０％（ＵＶ）、ｔＲ２．１４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．１０
【０６０１】
次のアミノ酸は、２５０ついて記載される一般的な手順に従って調製した。
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（２５１）：
【化１８３】
2012505897.tif 000197
【０６０２】
３．８６ｇ（５０％）の茶色の固体
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９３−７．０６（ｍ、１Ｈ）６．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．５６、２．９７Ｈｚ、１Ｈ）６．７１−６．８１（ｍ、１Ｈ）６．２１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．７３（ｓ、１Ｈ）１．１０（ｓ、９Ｈ）
【０６０４】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ２．１２分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
（２Ｓ）−２−（３−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（２５２）：
【化１８４】
2012505897.tif 000198
【０６０５】
４０７ｍｇ（１１％）の茶色の固体
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．１７（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４−６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、１．０４−１．１４（ｍ、９Ｈ）
【０６０７】
ＬＣ−ＭＳ：純度６６％（ＵＶ）、ｔＲ２．１４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
（２Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（２５３）：
【化１８５】
2012505897.tif 000199
【０６０８】
３．６ｇ（７１％）の濃い茶色の固体
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、１．０４−１．２０（ｍ、９Ｈ）
【０６１０】
ＬＣ−ＭＳ：純度８６％（ＵＶ）、ｔＲ２．１８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．１０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
新しいＰ１／Ｐ１′類似体の調製
反応スキーム：
【化１８６】
2012505897.tif 000200
ステージ１：２５４の一般的な方法
【化１８７】
2012505897.tif 000201
【０６１１】
Ｎ−Ｂｏｃアミノ酸（３．１７ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１．０等量）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、分子篩（４ｇ）と共に、周囲温度で１時間攪拌した。ろ過後、ＣＤＩ（２．９８ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、１．４等量）を溶液に添加した。混合液を１．５時間５０℃で攪拌した。次に溶液を周囲温度に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（２．８２ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ、１．７７等量）およびＤＢＵ（５．３１ｍＬ、３５．４８ｍｍｏｌ、２．７等量）を次に添加した。混合液を５０℃で１５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ塩酸で洗浄した（３×４０ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、溶媒を真空下で除去して、２．０４ｇ（４５％）の所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０２−５．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．５５（ｍ、１１Ｈ）、１．１５−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０２−１．１５（ｍ、３Ｈ）、０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、０．４５−０．６３（ｍ、２Ｈ）、０．２５−０．４５（ｍ、２Ｈ）
【０６１３】
ＬＣ−ＭＳ：純度８１％（ＵＶ）、ｔＲ１．８２分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６７．０５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
【０６１４】
次のＰ１／Ｐ１′誘導体は、ステージ１の一般的な方法に従って調製した。
ステージ１：２５５
【化１８８】
2012505897.tif 000202
【０６１５】
６２５ｍｇ（２１％）の所望の生成物。生成物は、精製なしに次のステップで使用された。
【０６１６】
１Ｈ  ＮＭＲ：この段階でスペクトラムは記録されなかった。
【０６１７】
ＬＣ−ＭＳ：純度５２％（ＵＶ）、ｔＲ１．９９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３８１．５０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ１：２５６
【化１８９】
2012505897.tif 000203
【０６１８】
１．３６ｇ（９３％）の所望の生成物
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ９．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３６−１．５１（ｍ、１１Ｈ）、１．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）
【０６２０】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ１．９３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３５８．０５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ２：２５７の一般的な方法
【化１９０】
2012505897.tif 000204
【０６２１】
ステージ１誘導体（５９２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１等量）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を、２５ｍＬフラスコに入れた。溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．８５ｍＬ）の溶液に徐々に添加し、さらに３０分間攪拌を継続した後、反応液を周囲温度に加温し、２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、４２０ｍｇ（１００％）の所望の生成物を得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ：この段階でスペクトラムは記録されなかった。
【０６２３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９８％（ＵＶ）、ｔＲ０．７３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
【０６２４】
次のＰ１／Ｐ１′誘導体は、ステージ２の一般的な方法に従って調製した。
ステージ２：２５８
【化１９１】
2012505897.tif 000205
【０６２５】
４５０ｍｇ（９９％）の所望の生成物
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ１．５９−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．３１−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．９５−１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．３８−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．１２−０．３６（ｍ、２Ｈ）
【０６２７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ１．００分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．１０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ２：２５９
【化１９２】
2012505897.tif 000206
【０６２８】
７００ｍｇ（９９％）のオレンジ色の固体
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ７．９７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、３Ｈ）
【０６３０】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ０．６７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
非大員環最終生成物の合成：
ルート１に従う非大員環類似体の調製：
ルート１の反応スキーム：
【化１９３】
2012505897.tif 000207
ルート１の一般手順：２６０の合成
ステージ１：２６１
【化１９４】
2012505897.tif 000208
【０６３１】
ＣＤＩ（５．１５ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ、１．３等量）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（６．００ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、１．０等量）に添加し、１５時間攪拌しながら、周囲温度に加温した。次に４−塩酸クロロイソインドリン（４．６２ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、１．０等量）を０℃で反応混合液に添加した後、トリエチルアミン（７．１ｍＬ、５０．９２ｍｍｏｌ、２．０等量）を添加して、１５時間周囲温度で攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮して、ピンク色のペーストを得た。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍの塩酸で２回洗浄した（２×１００ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル：ヘプタン（ニートヘプタン〜ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して、９．７７ｇ（９４％）の所望の生成物を得た。
【０６３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３３−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．８６（ｍ、５Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝５．１１、８．４３、１３．７７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．２８、１５．６４Ｈｚ、９Ｈ）
【０６３３】
ＬＣ−ＭＳ：純度８７％（ＵＶ）、ｔＲ２．２４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ２：２６２
【化１９５】
2012505897.tif 000209
【０６３４】
水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（５９０ｍｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液を、テトラヒドロフラン：メタノール（２：１、６０ｍＬ）中のメチルエステル（３．９８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に０℃で添加し、１５分間攪拌した後、周囲温度でさらに１５時間、攪拌を継続した。次に、反応混合液を真空で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加し、混合液を１Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、真空で蒸発させて、３．７１ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。
【０６３５】
３．７１ｇ（９６％）の所望の生成物
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ７．１０−７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６２−４．８６（ｍ、４Ｈ）、４．４９−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．４３（ｍ、０Ｈ）、１．３８−１．５３（ｍ、９Ｈ）
【０６３７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９８％（ＵＶ）、ｔＲ１．９７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４３３．１０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２６３
【化１９６】
2012505897.tif 000210
【０６３８】
ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、２７．１２ｍｍｏｌ、３．０等量）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の上記プロリン（３．７３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＨＡＴＵ（５．１６ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、１．５等量）の攪拌懸濁液に０℃で添加した。１時間後、シクロプロパンスルホン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボニル）−アミド（２．４３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、これを１５時間攪拌しながら、周囲温度に加温させた。反応混合液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、水性相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより、酢酸エチル：ヘプタン（６：４〜７：３）で溶出して精製し、部分的な精製を得た。適切な混合画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、メタノール：ジクロロメタン勾配（ＤＣＭ中の１％  ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中の３％  ＭｅＯＨ）で溶出して残渣を再度精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して、４．１０ｇ（７２％）の所望の生成物を得た。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６１−４．８５（ｍ、４Ｈ）、４．２２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝３．３０Ｈｚ、９Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．０７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、０．９６−１．０３（ｍ、３Ｈ）
【０６４０】
ＬＣ−ＭＳ：純度９６％（ＵＶ）、ｔＲ２．２５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６４７．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ４：２６４
【化１９７】
2012505897.tif 000211
【０６４１】
ジオキサン（１６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体（６６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液に０℃で添加し、１５分間攪拌した後、さらに２時間周囲温度で攪拌した。反応混合液を１５時間静置した後、蒸発乾燥させた。次に残渣をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）から蒸発させ、さらなる精製なしに次のステージで使用した。
【０６４２】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ１．４０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．００
ステージ５−２６０
【化１９８】
2012505897.tif 000212
（Ｓ）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−２−（ベンゼニルアミノ）−ブチル酸（１５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１等量）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、７ｍＬバイアルに入れ、反応混合液を氷浴の上で冷却した。ＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．３等量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５８５ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、７．０等量）を、それぞれ単一分量として添加し、反応混合液を０℃でさらに３０分間攪拌した。ステージ４の中間物（２６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１等量）を添加し、反応混合液を周囲温度でさらに１５時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２×２５ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより、メタノール：ジクロロメタン勾配（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で溶出して精製し、２１０ｍｇ（５５％）の所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０６４３】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８００．３５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．９９−１０．１９（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．２７（ｍ、２Ｈ）６．９７−７．２０（ｍ、１Ｈ）６．９１−６．９６（ｍ、１Ｈ）６．６３（ｄ、１Ｈ）６．３８（ｔ、２Ｈ）５．４０−５．４７（ｍ、１Ｈ）４．８３（ｄ、１Ｈ）４．７７（ｓ、１Ｈ）４．６９−４．７４（ｍ、１Ｈ）４．４８−４．５５（ｍ、１Ｈ）４．３８−４．４７（ｍ、１Ｈ）４．２５−４．３４（ｍ、１Ｈ）３．９５−４．０２（ｍ、２Ｈ）３．８９（ｄｄ、１Ｈ）２．９０−２．９８（ｍ、１Ｈ）２．３１−２．４９（ｍ、２Ｈ）１．６７−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．５２−１．６４（ｍ、２Ｈ）１．３４−１．４６（ｍ、３Ｈ）１．２８−１．３４（ｍ、１Ｈ）１．１０（ｓ、９Ｈ）１．０１−１．０８（ｍ、２Ｈ）０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）
【０６４５】
以下の４−フルオロおよび５−メトキシ−イソインドリン誘導体は、２６０ついて記載される方法に従って調製した。
ステージ１：２６５
【化１９９】
2012505897.tif 000213
【０６４６】
８．３０ｇ（８３％）の所望の生成物
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９０−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．３１−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１４．９２Ｈｚ、４Ｈ）、４．３２−４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、５Ｈ）、２．３６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９５、８．４１、１３．７４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８−１．５４（ｍ、９Ｈ）
【０６４８】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ１．３８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ１：２６６
【化２００】
2012505897.tif 000214
【０６４９】
７３０ｍｇ（６５％）の所望の生成物
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、１０．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．４４、１５．３８Ｈｚ、４Ｈ）、４．２２−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．９１（ｍ、８Ｈ）、２．３５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、９Ｈ）
【０６５１】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ１．５４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４４３．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ２：２６７
【化２０１】
2012505897.tif 000215
【０６５２】
８．１ｇ（９９％）のオフホワイト／ベージュ色の泡
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２６−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．８８（ｍ、４Ｈ）、４．３５−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５６（ｍ、９Ｈ）
【０６５４】
ＬＣ−ＭＳ：純度９６％（ＵＶ）、ｔＲ１．２７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．０５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２６８
【化２０２】
2012505897.tif 000216
【０６５５】
４．１ｇ（７０％）の所望の生成物
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６１−４．８５（ｍ、４Ｈ）、４．２２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝３．３０Ｈｚ、９Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．０７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、０．９６−１．０３（ｍ、３Ｈ）
【０６５７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９６％（ＵＶ）、ｔＲ２．２５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６４７．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
ステージ３：２６９
【化２０３】
2012505897.tif 000217
【０６５８】
１．２６ｇ（８４％）のオフホワイトの固体
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６０−４．８５（ｍ、４Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．５３−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝４．１２Ｈｚ、９Ｈ）、１．３５−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７−０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．８７（ｍ、１Ｈ）
【０６６０】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ１．５４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６６１．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２７０
【化２０４】
2012505897.tif 000218
【０６６１】
５４３ｍｇ（７０％）の所望の生成物
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８８−７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、１Ｈ）、１．５５−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ、１１Ｈ）、１．３３−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．０２−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．９４−１．０１（ｍ、３Ｈ）
【０６６３】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ１．５８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６３１．３５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２７１
【化２０５】
2012505897.tif 000219
【０６６４】
２．８５ｇ（５４％）のオフホワイトの固体
【０６６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９−１０．９４（ｍ、１Ｈ）、８．３３−９．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．３６−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０７−５．３３（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、４．１５−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．０５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．２９−１．４５（ｍ、１４Ｈ）、１．１４−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）
【０６６６】
ＬＣ−ＭＳ：純度９８％（ＵＶ）、ｔＲ２．１９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６４３．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２７２
【化２０６】
2012505897.tif 000220
【０６６７】
６４０ｍｇ（８３％）の所望の生成物
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８７−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１９．８０Ｈｚ、４Ｈ）、４．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．５４（ｓ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、０．９６−１．０８（ｍ、３Ｈ）、０．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）
【０６６９】
ＬＣ−ＭＳ：純度５７％（ＵＶ）、ｔＲ１．４９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６４５．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ２−３：２７３／２７４
【化２０７】
2012505897.tif 000221
【０６７０】
注記：ステージ２の中間物は、ステージ３の粗生物として使用され（定量的収率を想定）、完全に特徴付けられなかった。
【０６７１】
６００ｍｇ（５６％）の白い固体
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．３８、１３．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７０−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．２７−５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．７６（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３３−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８−０．９４（ｍ、３Ｈ）
【０６７３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ１．４７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６５７．３０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２７５
【化２０８】
2012505897.tif 000222
【０６７４】
１１７ｍｇ（９９％）の所望の生成物
【０６７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１６．９０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１−４．８５（ｍ、４Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２−１．５５（ｍ、１０Ｈ）、１．３１−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．０８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、０．８１−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．５８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、０．３４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）
【０６７６】
ＬＣ−ＭＳ：純度７６％（ＵＶ）、ｔＲ５．３３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６５９．２０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２７６
【化２０９】
2012505897.tif 000223
【０６７７】
２００ｍｇ（７１％）の所望の生成物
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ１０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝０．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓｐｔ、１Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、１０Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、９Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３９Ｈｚ、４Ｈ）
【０６７９】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ２．５０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４２．３０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２７７
【化２１０】
2012505897.tif 000224
【０６８０】
１．７ｇ（７６％）のオフホワイトの固体
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ９．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、１３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、８Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ、３Ｈ）
【０６８２】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＥＬＳ）、ｔＲ２．９８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５６．２２（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：２７８
【化２１１】
2012505897.tif 000225
【０６８３】
８６５ｍｇ（６８％）の所望の生成物
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝０．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、７Ｈ）、１．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、３Ｈ）
【０６８５】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ２．５１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４５．３５（ＭＥＴ／ＣＲ／１９８１）。
ステージ３：２７９
【化２１２】
2012505897.tif 000226
【０６８６】
７２０ｍｇ（６３％）の所望の生成物
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．１１−７．４１（ｍ、３Ｈ）、５．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５９−４．８１（ｍ、４Ｈ）、４．１９−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、２Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３８−１．６６（ｍ、１４Ｈ）、１．３０−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．０１−１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．４４−０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．２２−０．４３（ｍ、２Ｈ）
【０６８８】
ＬＣ−ＭＳ：純度８２％（ＵＶ）、ｔＲ２．４１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋６７３．３０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ４／５：２８０
【化２１３】
2012505897.tif 000227
【０６８９】
８４ｍｇ（３５％）の黄色の固体
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、６．８５−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．１７−６．８２（ｍ、３Ｈ）、５．６０−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０１−５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝８．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．９８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．９４、７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、７Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、１０Ｈ）、０．７３−０．９５（ｍ、２Ｈ）
【０６９１】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９２９．６８（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：２８１
【化２１４】
2012505897.tif 000228
【０６９２】
７８ｍｇ（２６％）の黄色い固体
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、２Ｈ）７．３７−７．６０（ｍ、５Ｈ）７．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９１−７．０１（ｍ、２Ｈ）６．６４（ｓ、１Ｈ）６．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、１Ｈ）５．６１−５．７３（ｍ、１Ｈ）５．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．２４（ｄ、Ｊ＝１７．２４Ｈｚ、１Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．５４（ｔ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）４．０８−４．２１（ｍ、２Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ、４Ｈ）２．６０（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）２．０９（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）１．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）１．５５−１．６４（ｍ、３Ｈ）１．４８（ｓ、３Ｈ）１．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．３８、６．０３Ｈｚ、１Ｈ）１．１２（ｓ、９Ｈ）０．８１−０．９２（ｍ、２Ｈ）
【０６９４】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ４．３０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８６６．４０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２８２
【化２１５】
2012505897.tif 000229
【０６９５】
２００ｍｇ（６６％）の白い固体
【０６９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７６（ｄ、Ｊ＝１６．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９１−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６５−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝１５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−４．０４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．３２−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．１３（ｍ、９Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３−０．９４（ｍ、２Ｈ）
【０６９７】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９６．１（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２８３
【化２１６】
2012505897.tif 000230
【０６９８】
２３５ｍｇ（７６％）のオフホワイトの固体
【０６９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７７（ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８−６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６０−４．９４（ｍ、３Ｈ）、４．４４−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−４．０３（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、１４．１９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ、５Ｈ）、１．３２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９−０．９５（ｍ、２Ｈ）
【０７００】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１４．０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２８４
【化２１７】
2012505897.tif 000231
【０７０１】
１８７ｍｇ（６０％）のオフホワイトの固体
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．７９（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．５５−６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５９−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．５７（ｍ、３Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝１４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．５７、１０．４５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８８、９．００、１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．３２−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．０４−１．１５（ｍ、９Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝１４．６５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２−０．９３（ｍ、２Ｈ）
【０７０３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ５．３１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１４．０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２８５
【化２１８】
2012505897.tif 000232
【０７０４】
１２２ｍｇ（３７％）のオフホワイトの固体
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．１１（ｄ、Ｊ＝１４．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８５−７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．７１、１４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．０９、１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７８−４．０６（ｍ、３Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．０１−１．１６（ｍ、１１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、２Ｈ）
【０７０６】
ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｔＲ５．１３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６６．０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２８６
【化２１９】
2012505897.tif 000233
【０７０７】
１０１ｍｇ（３０％）のオフホワイトの固体
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．０９（ｄ、Ｊ＝１４．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．８４−７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．１５−６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８２−４．０４（ｍ、３Ｈ）、２．８７−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．６６（ｍ、１．５Ｈ）、１．３２−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．３１（ｍ、１．５Ｈ）、１．０２−１．１９（ｍ、１１Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）
【０７０９】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．１７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７８２．０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２８７
【化２２０】
2012505897.tif 000234
【０７１０】
７０ｍｇ（２３％）のオフホワイトの固体
【０７１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．９６（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）７．３７−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．５５（ｓ、１Ｈ）６．４０（ｄ、１Ｈ）６．２７（ｄ、１Ｈ）５．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．６７−５．７７（ｍ、１Ｈ）５．２４−５．３３（ｍ、１Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）４．６０（ｔ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）４．０７−４．１９（ｍ、２Ｈ）３．９０（ｄ、Ｊ＝１０．２２Ｈｚ、１Ｈ）２．５５−２．６３（ｍ、２Ｈ）２．０５−２．１４（ｍ、１Ｈ）１．９４−２．０１（ｍ、１Ｈ）１．７０−１．７８（ｍ、１Ｈ）１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、２Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．４６、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）１．２６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．０７−１．１４（ｍ、７Ｈ）０．８２−０．９３（ｍ、３Ｈ）
【０７１２】
ＬＣ−ＭＳ：純度９８％（ＵＶ）、ｔＲ５．４４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６０．４（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２８８
【化２２１】
2012505897.tif 000235
【０７１３】
１２５ｍｇ（４０％）のオフホワイトの固体
【０７１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．１７−７．３３（ｍ、１Ｈ）６．８２−７．０９（ｍ、２Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝１３．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．２８−６．４５（ｍ、２Ｈ）５．６４−５．７５（ｍ、１Ｈ）５．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．２２−５．３３（ｍ、１Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、１Ｈ）４．６６−４．９１（ｍ、３Ｈ）４．４４−４．５７（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．３０（ｍ、１Ｈ）３．８２−４．０４（ｍ、３Ｈ）２．３１−２．５４（ｍ、２Ｈ）２．０４−２．１９（ｍ、１Ｈ）１．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１３、５．８４、２．８２Ｈｚ、１Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ、４Ｈ）１．４６−１．５４（ｍ、４Ｈ）１．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１２、６．２２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）１．０２−１．１４（ｍ、７Ｈ）０．７７−０．９１（ｍ、２Ｈ）
【０７１５】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ５．２５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９６．４（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２８９
【化２２２】
2012505897.tif 000236
【０７１６】
１２０ｍｇ（３４％）のベージュ色の固体
【０７１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．２３−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝９．７７Ｈｚ、１Ｈ）６．８２−７．０９（ｍ、３Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）６．４５（ｓ、１Ｈ）６．０７−６．２８（ｍ、１Ｈ）５．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．７１（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）４．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３８、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）４．３４−４．５３（ｍ、２Ｈ）４．０４−４．１９（ｍ、１Ｈ）３．８０−４．００（ｍ、３Ｈ）２．４２−２．６３（ｍ、１Ｈ）２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１４．３４、７．６３Ｈｚ、１Ｈ）１．６４−１．８０（ｍ、２Ｈ）１．４２−１．６４（ｍ、６Ｈ）１．３０−１．４２（ｍ、１Ｈ）１．１７（ｄｔ、Ｊ＝９．４６、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）０．９３−１．１３（ｍ、１２Ｈ）０．７３−０．９３（ｍ、２Ｈ）
【０７１８】
ＬＣ−ＭＳ：純度９８％（ＵＶ）、ｔＲ５．２５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９６．４（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２９０
【化２２３】
2012505897.tif 000237
【０７１９】
１６５ｍｇ（４５％）のオフホワイトの固体
【０７２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．６７−９．８５（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ、１Ｈ）６．９１−７．１７（ｍ、３Ｈ）６．７９−６．９０（ｍ、１Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）６．６１（ｄｄ、Ｊ＝１６．５６、７．５５Ｈｚ、１Ｈ）５．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．７０（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２２、７．０２Ｈｚ、１Ｈ）４．４７−４．５４（ｍ、１Ｈ）４．３６−４．４６（ｍ、１Ｈ）４．１０（ｔ、Ｊ＝１５．４９Ｈｚ、１Ｈ）３．８０−４．００（ｍ、３Ｈ）２．４６−２．６１（ｍ、１Ｈ）２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．１１、７．７１Ｈｚ、１Ｈ）１．７１−１．８０（ｍ、１Ｈ）１．６１−１．７０（ｍ、３Ｈ）１．５５（ｓ、５Ｈ）１．３２−１．４４（ｍ、１Ｈ）１．２４−１．３２（ｍ、１Ｈ）１．１４−１．２３（ｍ、１Ｈ）１．０９（ｓ、８Ｈ）１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）０．８１−０．９６（ｍ、２Ｈ）
【０７２１】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２２分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７８０．４（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２９１
【化２２４】
2012505897.tif 000238
【０７２２】
１５０ｍｇ（５６％）のオフホワイトの固体
【０７２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．７７（ｄ、Ｊ＝０．９２Ｈｚ、１Ｈ）６．９４−７．１９（ｍ、２Ｈ）６．５４−６．９２（ｍ、３Ｈ）６．２３−６．５２（ｍ、２Ｈ）５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．８０（ｄ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ、１Ｈ）４．５７−４．７２（ｍ、２Ｈ）４．４５−４．５６（ｍ、１Ｈ）４．３２−４．４４（ｍ、１Ｈ）４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５０、７．３２Ｈｚ、１Ｈ）３．８７−４．０１（ｍ、３Ｈ）３．８２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、３Ｈ）２．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５８、９．１６、４．１２Ｈｚ、１Ｈ）２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．２７、７．４０Ｈｚ、１Ｈ）１．７１−１．７７（ｍ、１Ｈ）１．６２−１．７０（ｍ、２Ｈ）１．５７（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）１．４７−１．５５（ｍ、４Ｈ）１．３７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１．１５−１．３０（ｍ、１Ｈ）１．０５−１．１４（ｍ、９Ｈ）１．００（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）０．８０−０．９４（ｍ、２Ｈ）
【０７２４】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２６分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１０．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２９２
【化２２５】
2012505897.tif 000239
【０７２５】
１４０ｍｇ（２９％）のオフホワイトの固体
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １０．０２−１０．１４（ｍ、１Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ、２Ｈ）６．９５−７．１９（ｍ、２Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）６．３２−６．４２（ｍ、２Ｈ）５．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．７６（ｓ、１Ｈ）４．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．５１（ｄ、Ｊ＝１４．９５Ｈｚ、１Ｈ）４．４１−４．４７（ｍ、１Ｈ）４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６５、６．２６Ｈｚ、１Ｈ）３．９１−４．０３（ｍ、２Ｈ）３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．２２、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）２．９２−２．９９（ｍ、１Ｈ）２．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８５、９．２７、４．６５Ｈｚ、１Ｈ）２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．１１、７．４０Ｈｚ、１Ｈ）１．７９−１．８６（ｍ、１Ｈ）１．３３−１．４６（ｍ、３Ｈ）１．０５−１．１５（ｍ、１０Ｈ）０．９７−１．０５（ｍ、３Ｈ）０．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３５、８．６２Ｈｚ、２Ｈ）０．２９（ｄ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、２Ｈ）
【０７２７】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１２．４（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２９３
【化２２６】
2012505897.tif 000240
【０７２８】
４７ｍｇ（１０％）のオフホワイトの固体
【０７２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ６．９９−７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．３２、１５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１０、１０．３８、１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．８９−３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．９４、１３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．７２、７．７１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．０５−１．１９（ｍ、１３Ｈ）、０．７８−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．３８（ｍ、２Ｈ）
【０７３０】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．１７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９４．３０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２９４
【化２２７】
2012505897.tif 000241
【０７３１】
３２ｍｇ（７％）のオフホワイトの固体
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ０．３２（ｄ、Ｊ＝４．１２Ｈｚ、２Ｈ）０．５９（ｓ、２Ｈ）０．８１−０．９０（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｓ、１２Ｈ）１．３０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．７３−１．８０（ｍ、１Ｈ）２．１６（ｓ、１Ｈ）２．２９−２．３９（ｍ、１Ｈ）３．００（ｓ、１Ｈ）３．９０−４．００（ｍ、１Ｈ）４．０６−４．１５（ｍ、３Ｈ）４．２０−４．４２（ｍ、２Ｈ）４．４６−４．５６（ｍ、１Ｈ）４．５８−４．７８（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．４２（ｍ、１Ｈ）６．７８−７．３９（ｍ、６Ｈ）
【０７３３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９１％（ＵＶ）、ｔＲ５．１４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１２．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２９５
【化２２８】
2012505897.tif 000242
【０７３４】
１１２ｍｇ（６２％）のオフホワイトの固体
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １０．１１（ｓ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）６．６９−６．９０（ｍ、４Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）５．５１（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．４６（ｔ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）４．０８−４．１５（ｍ、１Ｈ）３．９９（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）３．０７−３．３６（ｍ、１Ｈ）２．７８−３．０８（ｍ、１Ｈ）２．７０（ｓ、３Ｈ）２．６０（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）１．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、５．４９Ｈｚ、１Ｈ）１．３２−１．４４（ｍ、９Ｈ）１．１９−１．３０（ｍ、２Ｈ）１．１４（ｓ、９Ｈ）１．０６（ｔ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）
【０７３６】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８９９．４０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：２９６
【化２２９】
2012505897.tif 000243
【０７３７】
２５１ｍｇ（３５％）のオフホワイトの固体
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）７．４８（ｓ、１Ｈ）７．１０−７．２８（ｍ、２Ｈ）６．６４−６．８２（ｍ、３Ｈ）５．８０（ｄ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ、１Ｈ）５．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３２−４．５２（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｄ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ、１Ｈ）３．８７−４．０９（ｍ、４Ｈ）３．１０−３．２３（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．１９（ｔ、Ｊ＝１０．３０Ｈｚ、１Ｈ）１．３９−１．５１（ｍ、６Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ、９Ｈ）１．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）０．８１−０．９９（ｍ、６Ｈ）
【０７３９】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１３．３３（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：２９７
【化２３０】
2012505897.tif 000244
【０７４０】
６５ｍｇ（４５％）のオフホワイトの固体
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｓ、１Ｈ）６．８５（ｓ、１Ｈ）６．７４−６．８４（ｍ、２Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．５０（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）４．０５−４．１３（ｍ、１Ｈ）４．００（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）３．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３５、６．５６、６．３３Ｈｚ、１Ｈ）２．９４（ｓ、６Ｈ）２．６９（ｓ、３Ｈ）２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）１．５０−１．５９（ｍ、２Ｈ）１．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．８７、１．８３Ｈｚ、６Ｈ）１．３４（ｄｔ、Ｊ＝１６．１４、８．０３Ｈｚ、１Ｈ）１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）１．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．５４、５．５７Ｈｚ、１Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）
【０７４２】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９０２．４２（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：２９８
【化２３１】
2012505897.tif 000245
【０７４３】
７３ｍｇ（２４％）のベージュ色の固体
【０７４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ７．０１−７．３７（ｍ、３Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝９．６１Ｈｚ、１Ｈ）６．６４−６．７２（ｍ、１Ｈ）６．１５−６．３１（ｍ、１Ｈ）５．４１（ｄ、Ｊ＝１６．９４Ｈｚ、１Ｈ）４．７０−４．７７（ｍ、１Ｈ）４．６０−４．７０（ｍ、１Ｈ）４．４７−４．５６（ｍ、１Ｈ）４．３７−４．４７（ｍ、１Ｈ）４．１３−４．３１（ｍ、３Ｈ）３．９３（ｄｔ、Ｊ＝１２．３６、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）２．８１（ｓ、１Ｈ）２．３７（ｄｔ、Ｊ＝１３．７７、６．７７Ｈｚ、１Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０９、５．３４Ｈｚ、１Ｈ）１．５１−１．６３（ｍ、５Ｈ）１．１７−１．２３（ｍ、１Ｈ）１．０４−１．１７（ｍ、１１Ｈ）０．８１（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）０．４８−０．６４（ｍ、２Ｈ）０．２７−０．３７（ｍ、２Ｈ）
【０７４５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．４５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２６．３５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：２９９
【化２３２】
2012505897.tif 000246
【０７４６】
１５１ｍｇ（３７％）のベージュ色の固体
【０７４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．７８（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｓ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．０３−７．０８（ｍ、２Ｈ）６．９１（ｓ、１Ｈ）６．５２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）５．５０−５．５６（ｍ、１Ｈ）４．６９−４．７５（ｍ、１Ｈ）４．５２（ｓ、１Ｈ）４．３０−４．３８（ｍ、１Ｈ）４．１２（ｓ、１Ｈ）４．０２（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）３．１６−３．２６（ｍ、１Ｈ）２．７０（ｓ、３Ｈ）２．６１−２．６７（ｍ、２Ｈ）１．６３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）１．６２（ｓ、５Ｈ）１．４８−１．５９（ｍ、０Ｈ）１．４１（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、６Ｈ）１．３２−１．３９（ｍ、１Ｈ）１．１７−１．２２（ｍ、１Ｈ）１．１４（ｓ、９Ｈ）０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）０．８１−０．９３（ｍ、２Ｈ）
【０７４８】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１３．４２（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：３００
【化２３３】
2012505897.tif 000247
【０７４９】
２０１ｍｇ（４９％）のベージュ色の固体
【０７５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．５８−９．９３（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）６．９５−７．０２（ｍ、２Ｈ）６．６４（ｓ、１Ｈ）６．５０−６．５７（ｍ、１Ｈ）６．３１−６．４０（ｍ、１Ｈ）５．４５−５．５５（ｍ、１Ｈ）４．７９−４．８８（ｍ、１Ｈ）４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）４．１９（ｓ、１Ｈ）４．０６−４．１２（ｍ、１Ｈ）３．９０−４．００（ｍ、４Ｈ）３．１５−３．２６（ｍ、１Ｈ）２．６８（ｓ、３Ｈ）２．６５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．６６−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．６４（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）１．５３（ｓ、１Ｈ）１．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．８７、１．８３Ｈｚ、６Ｈ）１．３３−１．３７（ｍ、１Ｈ）１．１６−１．２２（ｍ、１Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）０．８０−０．９３（ｍ、２Ｈ）
【０７５１】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３６分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９３１．４０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：３０１
【化２３４】
2012505897.tif 000248
【０７５２】
１５９ｍｇ（３９％）のベージュ色の固体
【０７５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．７２−９．８４（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）６．８１−６．８８（ｍ、１Ｈ）６．４５（ｓ、２Ｈ）５．４５−５．５３（ｍ、１Ｈ）４．４３−４．５７（ｍ、２Ｈ）４．１６−４．２４（ｍ、１Ｈ）４．０２−４．０９（ｍ、１Ｈ）３．９８（ｓ、３Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、１Ｈ）３．１５−３．２６（ｍ、１Ｈ）２．７０（ｓ、３Ｈ）２．５６−２．６７（ｍ、２Ｈ）１．６４−１．７６（ｍ、３Ｈ）１．６０−１．６４（ｍ、４Ｈ）１．５４（ｓ、１Ｈ）１．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．８７、１．９８Ｈｚ、６Ｈ）１．３２−１．３８（ｍ、１Ｈ）１．１７−１．２３（ｍ、１Ｈ）１．１２（ｓ、９Ｈ）０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）０．８２−０．９４（ｍ、２Ｈ））
【０７５４】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９３１．４０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：３０２
【化２３５】
2012505897.tif 000249
【０７５５】
８６ｍｇ（３１％）のベージュ色の固体
【０７５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３６−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．６７−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１７．０９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｑ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝６．７９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．３６−１．４９（ｍ、９Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．９８−１．１６（ｍ、９Ｈ）、０．６４−０．８６（ｍ、２Ｈ）
【０７５７】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１１．３４（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：３０３
【化２３６】
2012505897.tif 000250
【０７５８】
３２ｍｇ（１１％）のベージュ色の固体
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．８３−７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．４１−６．５９（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１２．９７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｑｄ、Ｊ＝４．５０、９．７４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｔ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．０５−１．１８（ｍ、１２Ｈ）、０．８５−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．３６（ｍ、２Ｈ）
【０７６０】
ＬＣ−ＭＳ：純度９４％（ＵＶ）、ｔＲ５．３８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８０８．３５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：３０４
【化２３７】
2012505897.tif 000251
【０７６１】
３４ｍｇ（１１％）のベージュ色の固体
【０７６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ６．７７−７．４７（ｍ、４Ｈ）、６．５５−６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．８９−６．３４（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１４．３４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．１７、１０．２６、１２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８６−３．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．０３、７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．２６−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｂｒ．ｓ．、１１Ｈ）、０．７６−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．６４（ｍ、２Ｈ）、０．２６−０．３７（ｍ、２Ｈ）
【０７６３】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．５０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２４．２０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ステージ４／５：３０５
【化２３８】
2012505897.tif 000252
【０７６４】
１１７ｍｇ（４１％）の黄色の固体
【０７６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．６７、５．４２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１−６．５４（ｍ、２Ｈ）、５．６５−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１７．０９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．１３、１１．６７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．０３、８．０１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ、８Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）
【０７６６】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９２８．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：３０６
【化２３９】
2012505897.tif 000253
【０７６７】
９８ｍｇ（３４％）の黄色の固体
【０７６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．５９、５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２−６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．７１−５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．２５、９．６９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、９．３１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．９８、６．８７Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、０．９７−１．０７（ｍ、２Ｈ）
【０７６９】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１５．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：３０７
【化２４０】
2012505897.tif 000254
【０７７０】
１４０ｍｇ（３４％）のベージュ色の固体
【０７７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄ９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、１Ｈ）、４．０８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、４Ｈ）、３．２０（ｓｐｔ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．６６、６．８６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）
【０７７２】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１９．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：３０８
【化２４１】
2012505897.tif 000255
【０７７３】
６６ｍｇ（２７％）の黄色の固体
【０７７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．４４、５．３４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．５３（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｄｔ、Ｊ＝６．８５、１３．６２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．３４、７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝１．８３、６．８７Ｈｚ、８Ｈ）、１．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．４９、９．４６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）
【０７７５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１６．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ステージ４／５：３０９
【化２４２】
2012505897.tif 000256
【０７７６】
２３０ｍｇ（５６％）の黄色の固体
【０７７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．６６−１０．０１（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝９．３０Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｓ、２Ｈ）６．４１−６．５３（ｍ、２Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４８（ｓ、２Ｈ）４．１８（ｓ、１Ｈ）４．０４−４．１０（ｍ、１Ｈ）３．９８（ｓ、３Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．７２Ｈｚ、１Ｈ）３．２１（ｓｐｔ、１Ｈ）２．９５（ｓ、６Ｈ）２．７１（ｓ、３Ｈ）２．５７−２．６５（ｍ、２Ｈ）１．６３−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．５６（ｑｕｉｎ、２Ｈ）１．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．８６、１．８１Ｈｚ、６Ｈ）１．３０−１．３８（ｍ、１Ｈ）１．１９−１．２４（ｍ、１Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４１Ｈｚ、３Ｈ）
【０７７８】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１９．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）。
ルート２に従う非大環状類似体の調製：
ルート２の反応スキーム
【化２４３】
2012505897.tif 000257
３１０の合成
ステージ１：３１１
【化２４４】
2012505897.tif 000258
【０７７９】
９．７７ｇ（９４％）の所望の生成物
【０７８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３３−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．８６（ｍ、５Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝５．１１、８．４３、１３．７７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．２８、１５．６４Ｈｚ、９Ｈ）
【０７８１】
ＬＣ−ＭＳ：純度８７％（ＵＶ）、ｔＲ２．２４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ２−３：３１２
【化２４５】
2012505897.tif 000259
【０７８２】
５０２ｍｇ（７１％）の所望の生成物
【０７８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、６．９９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．９１（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７１−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．５９−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８２−４．０７（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．３１（ｍ、Ｊ＝４．８９、４．８９、９．３１、１３．９５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７−１．２１（ｍ、９Ｈ）、０．８４−０．９８（ｍ、２Ｈ）
【０７８４】
ＬＣ−ＭＳ：純度９２％（ＵＶ）、ｔＲ２．６０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６００．３０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ４：３１３
【化２４６】
2012505897.tif 000260
【０７８５】
４８２ｍｇ（９８％）の所望の生成物
【０７８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．１８−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．７４−７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．２９−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４５−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４３、５．５２、１２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．７６（ｍ、０Ｈ）、２．４１−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０１−１．１５（ｍ、９Ｈ）
【０７８７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９０％（ＵＶ）、ｔＲ２．３４１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８６．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ５：３１０
【化２４７】
2012505897.tif 000261
【０７８８】
５０ｍｇ（１５％）のオフホワイトの固体
【０７８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．２２（ｍ、２Ｈ）６．７４−６．８９（ｍ、２Ｈ）６．６４−６．７４（ｍ、１Ｈ）５．３３−５．４４（ｍ、１Ｈ）４．６４−４．８８（ｍ、２Ｈ）４．３９−４．５７（ｍ、３Ｈ）４．１７−４．３２（ｍ、１Ｈ）３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３８、２．１４Ｈｚ、２Ｈ）３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５３、５．８０Ｈｚ、１Ｈ）２．４７−２．５９（ｍ、１Ｈ）２．２８−２．４０（ｍ、１Ｈ）１．７２−１．８７（ｍ、２Ｈ）１．６２−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．５６（ｓ、３Ｈ）１．２３−１．３２（ｍ、１Ｈ）１．０９−１．２３（ｍ、２Ｈ）１．０４−１．１０（ｍ、９Ｈ）０．８３−０．９３（ｍ、２Ｈ）０．７３−０．８３（ｍ、１Ｈ）０．４８−０．６６（ｍ、２Ｈ）０．２５−０．３９（ｍ、２Ｈ）
【０７９０】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３３分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２６．３０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
ルート３に従う非大環状類似体の調製：
５−（１−モルホリニルエチルアミノ）−イソインドリンの調製
反応スキーム：
【化２４８】
2012505897.tif 000262
ステージ１ａ：５−ブロモ−イソインドリンＨＣｌ塩
【化２４９】
2012505897.tif 000263
【０７９１】
５−ブロモ−フタルアミド（５．３５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１等量）およびテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）を、１Ｌフラスコに入れた。水素化ホウ素ナトリウム（９．３０ｇ、２４４ｍｍｏｌ、１０等量）を滴下添加し、反応混合液を−４０℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテル（３９．４ｇ、２７８ｍｍｏｌ、１．２等量）を１０分かけて滴下添加しながら、温度を−２５℃に高めた。反応混合液を周囲温度まで加温させた後、懸濁液を７０℃で１５時間加熱した。反応混合液を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を滴下添加した（大量の起泡が認められた）。エチル酢酸（４００ｍＬ）を添加した。有機相を収集し、ブラインで洗浄し（４×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、溶媒を真空下で除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）と５Ｍの塩酸（７５ｍＬ）とに分離し、得られた混合液を、ガス発生が認められなくなるまで周囲温度で４時間攪拌した。水性層を収集し、溶媒を真空下で除去した。残渣を温かいイソプロパノール（４０ｍＬ）で粉砕して、結晶性の固体を得て、ろ過により収集した。ケーキを冷たいイソプロパノールですすぎ（３×５ｍＬ）、高真空下で２時間乾燥させて、２．８０ｇ（５０％）の表題の化合物を、オフホワイトの結晶性固体として得た。
【０７９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、重水）δｐｐｍ  ７．４８−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．６２（ｓ、２Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）
【０７９３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９０％（ＵＶ）、ｔＲ０．６８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９８／２００（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
ステージ２ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−５−ブロモ−イソインドリン
【化２５０】
2012505897.tif 000264
【０７９４】
５−ブロモ−イソインドリンＨＣｌ塩（３．８５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）および０．５Ｍ水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）に分離した。水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相を合わせ、無水炭酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、１．５５ｇのベージュの固体を得た。
【０７９５】
固体（１．５５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、１等量）を、ピリジン（２．７ｍＬ）に溶解した。既にジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解されているジ−ｔｅｒｔブチルジカルボン酸（１．７８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．０５等量）を、５分かけて滴下添加した。周囲温度で攪拌を１５時間継続し、反応混合液を濃縮乾燥させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）と５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）とに分離した。水性層を破棄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、２．３１ｇ（９９％）の黄色い油を得、静置すると凝固した。
【０７９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．３３−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．０４−７．２１（ｍ、１Ｈ）４．５３−４．７３（ｍ、４Ｈ）１．５２（ｓ、９Ｈ）
【０７９７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ２．３９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋２４２．８０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
ステージ３ａ：Ｎ−Ｂｏｃ−５−（１−モルホリニルエチルアミノ）−イソインドリン
【化２５１】
2012505897.tif 000265
【０７９８】
Ｎ−Ｂｏｃ−５−ブロモ−イソインドリン（２９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）、リン酸三カリウム（４２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２等量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ジエチルサリチルアミド（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２等量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加圧管に入れた。２−モルホリニルエチルアミン（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５等量）を、単一分量として添加し、管の上部の空気を窒素と置換した。管を密閉し、反応混合液を１００℃で１５時間加熱した。反応混合液を約３０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分離した。０．８８％水性アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加し、２相混合液をさらに５分間攪拌した。有機相を収集し、水性層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ）。有機相を合わせ、無水炭酸カリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール勾配（ＴＢＭＥ中最大１％  ＭｅＯＨ）を使用して、残渣をクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した後、８１ｍｇ（２３％）の表題の化合物を無色のゴム状物質として単離した。
【０７９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９９−７．１２（ｍ、１Ｈ）６．５５−６．６１（ｍ、１Ｈ）６．４５−６．５６（ｍ、１Ｈ）４．６０（ｄ、Ｊ＝１７．４２Ｈｚ、２Ｈ）４．５６（ｄ、Ｊ＝１５．０４Ｈｚ、２Ｈ）４．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７３（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、４Ｈ）３．１２−３．２１（ｍ、２Ｈ）２．６４（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）２．４８（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）１．５２（ｓ、９Ｈ）
【０８００】
ＬＣ−ＭＳ：純度９１％（ＥＬＳ）、ｔＲ１．４０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
ステージ４ａ：５−（１−モルホリニルエチルアミノ）−イソインドリン
【化２５２】
2012505897.tif 000266
【０８０１】
Ｎ−Ｂｏｃ−５−（１−モルホリニルエチルアミノ）−イソインドリン（４１０ｍｇ、１．１８０ｍｍｏｌ、１等量）およびジクロロメタン（７ｍＬ）を、２５ｍＬフラスコに入れた。反応混合液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ）を滴下添加した。反応混合液を周囲温度に加温させ、攪拌をさらに２時間継続した。溶媒を真空下で除去し、２９２ｍｇ（１００％）の固体を得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０８０２】
１Ｈ  ＮＭＲ：未提出
【０８０３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９８％（ＥＬＳ）、ｔＲ０．２９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
ルート３の反応スキーム：３１４の合成
【化２５３】
2012505897.tif 000267
３１４の合成
ステージ１：３１５
【化２５４】
2012505897.tif 000268
（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（４８０ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ、１．０等量）、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（３５７ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ、１．２等量）およびＨＡＴＵ（８０９ｍｇ、２．１２８ｍｍｏｌ、１．１３等量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）を、２５ｍＬフラスコに入れ、反応混合液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．８５６ｍＬ、４．９１１ｍｍｏｌ、３．０等量）を滴下添加し、反応混合液を１５時間、周囲温度で攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（２×３５ｍＬ）。水性相を酢酸エチル（３５ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル／ヘプタン（６：４）を溶離剤として使用し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した後、５７８ｍｇ（８４％）の所望の生成物を単離した。
【０８０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．５５−６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１１．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝９．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）
【０８０５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ２．０７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ２：３１６
【化２５５】
2012505897.tif 000269
【０８０６】
ホスゲン（トルエン中２０％、０．６８７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．１等量）およびジクロロメタン（１２ｍＬ）を、５０ｍＬフラスコに入れ、溶液を０℃に冷却した。ステージ１の中間物（４９６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０等量）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を反応フラスコに５分かけて滴下添加した。反応混合液を周囲温度まで加温させ、攪拌をさらに３０分間継続した。アリコートのＬＣＭＳ分析は、所望のクロロギ酸中間物への約８０％の変換を示した。追加のホスゲン（０．２等量）を添加し、さらに３０分間攪拌を継続した。反応混合液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２８８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、２．０等量）、５−（１−モルホリニルエチルアミノ）−イソインドリン（２９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０等量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ、５．０等量）を順次滴下添加した。次に反応混合液を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合液をメタノール（２０ｍＬ）で反応停止処理し、１５分間攪拌を継続した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル／ヘプタン勾配（３：７〜ニートＥｔＯＡｃ）を溶離剤として使用し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。画分中に生成物が認められなかったため、カラムをジクロロメタン中の１０％メタノールで洗浄した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した後、１７５ｍｇ（２１％）の所望の生成物を単離した。
【０８０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ６．８４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．２７−６．６８（ｍ、５Ｈ）、５．３２−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８３−４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．８３（ｍ、８Ｈ）、１．４９（ｓ、４Ｈ）、１．２１−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．１６（ｍ、１１Ｈ）、０．８０−０．９２（ｍ、２Ｈ）
【０８０８】
ＬＣ−ＭＳ：純度８２％（ＵＶ）、ｔＲ１．８１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．５０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ３：３１７
【化２５６】
2012505897.tif 000270
【０８０９】
ステージ２の中間物（１７５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．０等量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を、７ｍＬのバイアルに入れ、反応混合液を０℃に冷却した。既に水（０．５ｍＬ）に溶解されている水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．５等量）を滴下添加し、０℃でさらに２０分間、攪拌を継続した。次に、周囲温度でさらに２時間攪拌を継続し、その時点までにアリコートのＬＣＭＳ分析が、開始物質の残留が１０％であることを示した。追加の水酸化リチウム（０．５等量）を添加し、反応混合液を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合液のｐＨを、１Ｍの塩酸を徐々に添加することによってｐＨ＝７に調整し、溶媒を真空下で除去した。メタノール／ジクロロメタン勾配（ニートＤＣＭ〜ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）を溶離剤として使用し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した後、７８ｍｇ（４２％）の所望の生成物を単離した。
【０８１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ６．７４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．４２−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．２６−６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１０．６６Ｈｚ、４Ｈ）、４．０２−４．４０（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝４．５７Ｈｚ、５Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１４．１６Ｈｚ、５Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１２．３３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３−１．２１（ｍ、９Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、１Ｈ）
【０８１１】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ１．６９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９０．４０（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ４：３１４
【化２５７】
2012505897.tif 000271
【０８１２】
ステージ３の中間物（７３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．０等量）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．３等量）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパン−１−カルボニル−（１′−メチル）−シクロプロパン−スルホン−アミド（２６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を、７ｍＬのバイアルに入れ、反応混合液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ、６等量）を滴下添加した。反応混合液を周囲温度に加温させ、さらに１５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、メタノール／ジクロロメタン勾配（ニートＤＣＭ〜ＤＣＭ中４％のＭｅＯＨ）を溶離剤として使用し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空下で除去した後、３０ｍｇ（３１％）の所望の生成物を、オフホワイトの固体として単離した。
【０８１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ６．８３−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．６７（ｍ、３Ｈ）、５．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３９、１６．３３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝１６．０２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄｔ、Ｊ＝３．４９、１２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２４−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．６８（ｍ、９Ｈ）、１．１０−１．２０（ｍ、１１Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、３Ｈ）
【０８１４】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ３．８６分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９０８．５０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）。
【０８１５】
３３４、３３５、および３３６は、化合物２１０の調製に関して上で説明した手順に従って調製した。
【０８１６】
３３５および３３６のナトリウム塩形成は新しく、このステージの手順は、パラグラフ２において提示される。
【０８１７】
３つの遊離ＮＨ化合物および２つのナトリウム塩化合物に関する分析データは、パラグラフ３において提示される。
ナトリウム塩の形成手順：３３５実施例
【０８１８】
化合物３３５（１１０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１等量遊離ＮＨ）を、１０ｍＬのフラスコに入れた。水２ｍＬを添加して、白いスラリーを得た。０．１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１．１６ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．９５等量）を滴下添加した。得られたスラリーを、水（４ｍＬ）でさらに希釈したが、完全な溶解は認められなかった。スラリーを周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合液は、この時間後も白いスラリーのままであった。上澄のｐＨは、６．５と測定された（特別な６〜８ｐＨペーパー範囲）。
【０８１９】
０．２５ｍＬアリコートを取り、溶媒を真空下で除去した。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、スルホンアミドプロトン（乱雑なスペクトラム）の消滅を示す一方、ＬＣＭＳ分析は、ＩＴＭＮ−８０８３遊離ＮＨと同一の保持時間を有する１００％ＵＶピークを示した（分解は認められなかった）。反応混合液の残りの溶媒を真空下で除去し、９５ｍｇ（８４％）の白い固体を得た。
分析データ：
３３４
【化２５８】
2012505897.tif 000272
【０８２０】
８４ｍｇ（３５％）黄色い固体
【０８２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、６．８５−７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．１７−６．８２（ｍ、３Ｈ）、５．６０−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．０１−５．３６（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝８．１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．９８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．８５（ｍ、５Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．９４、７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、７Ｈ）、１．０２−１．１７（ｍ、１０Ｈ）、０．７３−０．９５（ｍ、２Ｈ）
【０８２２】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９２９．６８（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
３３５
【化２５９】
2012505897.tif 000273
【０８２３】
１１２ｍｇ（６２％）白い固体
【０８２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １０．１１（ｓ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）６．６９−６．９０（ｍ、４Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）５．５１（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．６１（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．４６（ｔ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）４．０８−４．１５（ｍ、１Ｈ）３．９９（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）３．０７−３．３６（ｍ、１Ｈ）２．７８−３．０８（ｍ、１Ｈ）２．７０（ｓ、３Ｈ）２．６０（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）１．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、５．４９Ｈｚ、１Ｈ）１．３２−１．４４（ｍ、９Ｈ）１．１９−１．３０（ｍ、２Ｈ）１．１４（ｓ、９Ｈ）１．０６（ｔ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ、２Ｈ）０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）
【０８２５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８９９．４０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
３３５Ｎａ
【化２６０】
2012505897.tif 000274
【０８２６】
９５ｍｇ（８４％）白い固体
【０８２７】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８９９．４１（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
３３６
【化２６１】
2012505897.tif 000275
【０８２８】
４１０ｍｇ（５５％）白い固体
【０８２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．７６（ｓ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｓ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｓ、１Ｈ）６．７４−６．８３（ｍ、２Ｈ）６．５６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）５．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．６０（ｄ、Ｊ＝１０．２２Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）４．２３（ｄ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８３、３．４３Ｈｚ、１Ｈ）４．００（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）３．２１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）２．６９−２．７１（ｍ、３Ｈ）２．６４−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．５６−２．６３（ｍ、１Ｈ）１．６３−１．７７（ｍ、１Ｈ）１．５６−１．５９（ｍ、１Ｈ）１．５４（ｓ、３Ｈ）１．４７−１．５３（ｍ、１Ｈ）１．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．８７、１．９８Ｈｚ、６Ｈ）１．３６（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）１．２３−１．３３（ｍ、２Ｈ）１．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．５４、５．５７Ｈｚ、１Ｈ）１．１２（ｓ、９Ｈ）１．００（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）０．８３−０．９４（ｍ、２Ｈ）
【０８３０】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ２．４２分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１３．４５（ＭＥＴ／ＣＲ／１９８１）
３３６Ｎａ
【化２６２】
2012505897.tif 000276
【０８３１】
３９６ｍｇ（９４％）白い固体
【０８３２】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．３４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１３．３９（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
３５０および３５１の調製：
【化２６３】
2012505897.tif 000277
化合物Ｂ３の調製：
【化２６４】
2012505897.tif 000278
【０８３３】
密閉管中のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のスラリーに、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８１２μＬ、７．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃に２時間加熱した後、得られる赤いスラリーをろ過して、過剰なＫ２ＣＯ３を除去し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を真空で乾燥させて、ＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ２Ｏで再結晶化させた（Ｖ／Ｖ＝１／１０）。表題の化合物を、赤い固体として得た（１．７ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０９（ｓ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）
化合物Ｂ６：の調製
【化２６５】
2012505897.tif 000279
【０８３４】
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の化合物Ｂ４（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成された混合液を１．５時間攪拌した後、化合物Ｂ５（４．４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を１分量で添加した。反応液を１日攪拌し、反応混合液を氷水に注いだ。水溶液をｐＨ＝４．６に酸性化し、ろ過して白い固体を得て、凍結乾燥器で乾燥させて、粗化合物Ｂ６（４．１ｇ、６５．２％）を得て、精製なしに直接使用した。
化合物Ｂ８の調製のための一般手順：
【化２６６】
2012505897.tif 000280
【０８３５】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ６（２００ｍｇ、１等量）の溶液に、アミンＢ７（２等量）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．５等量）およびＤＩＰＥＡ（４等量）を添加し、反応混合液を室温で１日攪拌した。得られた混合液を濃縮して、溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ＝４．０の緩衝液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥および濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物Ｂ８を得た。
【化２６７】
2012505897.tif 000281
【０８３６】
Ｂ８ａ：４２６ｍｇ、４６．８％
【化２６８】
2012505897.tif 000282
【０８３７】
Ｂ８ｂ：３９５ｍｇ、４６．１％
化合物Ｂ９の調製のための一般手順：
【化２６９】
2012505897.tif 000283
【０８３８】
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ８（４００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌し、この時点でＬＣ−ＭＳ分析が反応の完了を示した。反応混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥および濃縮して、粗化合物Ｂ９を得て、さらなる精製なしに直接使用した。
【化２７０】
2012505897.tif 000284
【０８３９】
Ｂ９ａ：３０４ｍｇ、９０％
【化２７１】
2012505897.tif 000285
Ｂ９ｂ：３１２ｍｇ、９２％
化合物Ｂ１０の調製のための一般手順：
【化２７２】
2012505897.tif 000286
【０８４０】
ＤＣＭ中の化合物Ｂ９（３００ｍｇ、１等量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８等量）を添加し、次に化合物３（１．１等量）、続いてＨＡＴＵ（１．５等量）を添加した。反応混合液を一晩攪拌し、この時点でＬＣ−ＭＳ分析が反応の完了を示した。水を添加することによって混合液を反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣を分取りＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、化合物Ｂ１０を得た。
【化２７３】
2012505897.tif 000287
【０８４１】
Ｂ１０Ａ：２９０ｍｇ、６８％
【化２７４】
2012505897.tif 000288
【０８４２】
Ｂ１０ｂ：２６３ｍｇ、６２％
化合物Ｂ１１の調製のための一般手順：
【化２７５】
2012505897.tif 000289
【０８４３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物Ｂ１０（１５０ｍｇ、１等量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、１０等量）を室温で添加した。反応混合液を室温で２日間攪拌し、この時点でＬＣ−ＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応容器を氷水浴中に入れ、混合液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ約６〜７に酸性化した。得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗化合物Ｂ１１を得て、さらなる精製なしに直接使用した。
【化２７６】
2012505897.tif 000290
最終化合物１２の調製のための一般手順：
【化２７７】
2012505897.tif 000291
【０８４４】
最終化合物Ｂ１２（３５０および３５１）は、上述の一般手順に従って調製される。
３５０：
【化２７８】
2012505897.tif 000292
【０８４５】
５０ｍｇ、４８％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋８７６．２
３５１：
【化２７９】
2012505897.tif 000293
【０８４６】
２５ｍｇ、４２％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋８７４．３
３５２および３５３の調製：
【化２８０】
2012505897.tif 000294
化合物Ｂ１４の調製：
【化２８１】
2012505897.tif 000295
【０８４７】
化合物Ｂ１４は、Ｂ３を調製するために使用される一般手順（収率１５％）に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）。
化合物Ｂ１５の調製：
【化２８２】
2012505897.tif 000296
【０８４８】
最終化合物１５は、一般手順を使用して調製される。
化合物Ｂ１６の調製：
【化２８３】
2012505897.tif 000297
【０８４９】
最終化合物Ｂ１６は、一般手順を使用して調製される。
最終化合物Ｂ１７の調製：
【化２８４】
2012505897.tif 000298
【０８５０】
最終化合物Ｂ１７は、一般手順を使用して調製される。以下の化合物を、本方法を使用して調製した。
３５２：
【化２８５】
2012505897.tif 000299
【０８５１】
１２０ｍｇ、７５．４％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋８３１．５
３５３：
【化２８６】
2012505897.tif 000300
【０８５２】
３００ｍｇ、６７％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋８２９．５
３５４の調製：
【化２８７】
2012505897.tif 000301
化合物Ｂ１９の調製：
【化２８８】
2012505897.tif 000302
【０８５３】
最終化合物Ｂ１９は、一般手順に従って調製される。収率５０％．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７３〜６．６３（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）。
化合物Ｂ１７の調製：
【化２８９】
2012505897.tif 000303
【０８５４】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物Ｂ６ａ（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、次に化合物Ｂ１９（８７９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌し、この時点でＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。水を添加することによって混合液を反応停止処理し、ＤＣＭで抽出して、合わせた有機層を乾燥および濃縮した。シリカゲルによって残渣を精製して（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、化合物Ｂ２０（１．３１ｇ、７９％）を得た。
化合物２１の調製：
【化２９０】
2012505897.tif 000304
【０８５５】
メタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ２０（１．３１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．３３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。２ＭのＨＣｌ水溶液で氷浴下、混合液をｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥および濃縮して、化合物Ｂ２１（１．２８ｇ、１００％）を得て、さらなる精製なしに直接使用した。
３５４の調製：
【化２９１】
2012505897.tif 000305
【０８５６】
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物Ｂ２１（１．２８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．０３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を３０℃で２時間攪拌した。次にＤＢＵ（２．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を混合液に添加し、続いてシクロプロピルスルホンアミド（７６５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合液を３０℃で一晩攪拌し、この時点で、ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。水を添加することによって混合液を反応停止処理し、酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を乾燥および濃縮した。残渣を分取りＨＰＬＣにより精製して、３５４（９５ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋９１７．３
４００および４０１の調製
Ｎ−アリールｔｅｒｔ−ロイシンアミノ酸の調製
一般手順：（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（４５０）
【化２９２】
2012505897.tif 000306
【０８５７】
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（４．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．０等量）、塩化リチウム（１２９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、０．１等量）、銅（Ｉ）ヨウ化物（２８９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、０．０５等量）、および炭酸セシウム（７．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、０．７５等量）を、２５０ｍＬのフラスコに入れた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合液を４０℃で２０分間攪拌し、この時点までに、乳状溶液は青色になった。３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン（７．４１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１等量）を滴下添加し、反応混合液を１００℃で１５時間加熱した。アリコートのＬＣＭＳ分析は、約２０％（ＵＶ）の未反応３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを示した。追加の銅（Ｉ）ヨウ化物（２８９ｍｇ、０．０５等量）を添加し、反応混合液を１００℃でさらに２４時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、約１６％（ＵＶ）の残留する３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを示した。加熱を停止し、溶媒を真空下で除去して、青色の固体を得た。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分離した。４Ｍの塩酸（１０ｍＬ）で水性相のｐＨをｐＨ＝１に調整した。有機相を収集し、２Ｍの塩酸で洗浄して（２×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、６．９０ｇ（７７％）の表題の化合物をオレンジ色の固体として得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０８５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．６１−６．７５（ｍ、２Ｈ）６．４９（ｄｔ、Ｊ＝１０．６８、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７９（ｓ、１Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）
【０８５９】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＥＬＳ）９０％（ＵＶ）、ｔＲ２．１４分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．１０
【０８６０】
次のアミノ酸は、４５０ついて記載される一般手順に従って調製した。
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，
３−ジメチル−ブタン酸（４５１）：
【化２９３】
2012505897.tif 000307
【０８６１】
４５１は、４５０と同一の様式で調製した。
【０８６２】
３．８６ｇ（５０％）の茶色の固体
【０８６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９３−７．０６（ｍ、１Ｈ）６．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．５６、２．９７Ｈｚ、１Ｈ）６．７１−６．８１（ｍ、１Ｈ）６．２１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．７３（ｓ、１Ｈ）１．１０（ｓ、９Ｈ）
【０８６４】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ２．１２分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
ジメチル−スルファミドＰ１／Ｐ１′中間物の調製
反応スキーム：
【化２９４】
2012505897.tif 000308
手順
ステージ１ａ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニル−シクロプロパン−１−カルボン酸（４５２）：
【化２９５】
2012505897.tif 000309
【０８６５】
エチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブロキシカルボニルアミノ）−２−ビニル−シクロプロパン−１−カルボン酸（６１ｇ、０．２３９ｍｏｌ、１．０等量）およびテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）を、２Ｌの丸底フラスコに入れ、氷水浴に入れた。水酸化リチウム一水和物（３０ｇ、０．７１４ｍｏｌ、３．０等量）を水（８００ｍＬ）に溶解し、混合液に徐々に添加した。反応混合液を５０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応変換のモニタリングは、いくらかの残留開始物質を示したため、水酸化リチウム（２０ｇ、０．４７６ｍｏｌ，２等量）を添加した。反応液をさらに５時間攪拌した後、室温で２日間攪拌した。ＬＣＭＳによる反応変換のモニタリングは、変換の完了を示した。１Ｍの塩酸を徐々に添加することによって、反応混合液をｐＨ３に酸性化した後、酢酸エチルで抽出した（４×９００ｍＬ）。有機抽出物を貯蔵し、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾燥させた。シクロヘキサン（１００ｍＬ）を乾燥した粗材料に添加し、濃縮して７１．４４ｇ（５４．０ｇ、１００％、残留溶媒に対して補正）の表題の化合物を、残留シクロヘキサン（１ＨＮＭＲから計算されるように２４．５％  ｗ／ｗ）を含有する薄い黄色の固体として得た。  化合物は、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０８６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ５．７９（ｄｔ、Ｊ＝１７．０１、９．６５Ｈｚ、１Ｈ）５．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．３０（ｄ、Ｊ＝１７．０９Ｈｚ、１Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）２．２０（ｑ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、１Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ、１Ｈ）１．５２−１．６３（ｍ、１Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）
【０８６７】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２５０．００、１．６０分（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）。
ステージ２ａ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニル−シクロプロパン−１−カルボニル−（１′−メチル）−シクロプロパンスルホンアミド（４５３）：
【化２９６】
2012505897.tif 000310
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニル−シクロプロパン−１−カルボン酸（１．３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１．０等量）、ジクロロエタン（３０ｍＬ）および分子篩を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。混合液を室温で１５分間攪拌した。分子篩をろ過し、ジクロロエタンで洗浄した（２×５ｍＬ）。１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．２９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．４等量）を少量ずつ添加し、反応混合液を５０℃で１時間、ガス発生が認められなくなるまで激しく攪拌した。ジメチルスルファミド（１．７０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、１．７等量）を少量ずつ添加し、続いてＤＢＵ（３．２ｍＬ、２１．６３ｍｍｏｌ、２．７等量）を滴下添加した。攪拌を５０℃でさらに１５時間継続し、この時点までに、反応混合液のＬＣＭＳ分析は、開始物質の完全消費を示した。反応混合液を０．５Ｍの塩酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過した。メタノール：ジクロロメタン勾配（無希釈ジクロロメタン〜ジクロロメタン中２％メタノール）を使用して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した後、１．５ｇ（７８％）の表題の  化合物が白い固体として単離された。
【０８６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ８．９０−９．８８（ｍ、１Ｈ）５．４６−５．７３（ｍ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）２．９０（ｓ、６Ｈ）２．１２（ｑ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）１．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、５．８０Ｈｚ、１Ｈ）１．４５（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）１．２３−１．３８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：純度９９％（ＵＶ）、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３５６．３５、１．３２分（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
４００および４０１の調製
反応スキーム：
【化２９７】
2012505897.tif 000311
ステージ１ｂ：Ｎ−ｂｏｃ−Ｐ１／Ｐ１′／Ｐ２中間物の合成（４５４）：
【化２９８】
2012505897.tif 000312
【０８６９】
化合物４５３（１．５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０等量）およびジオキサン（３ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、反応混合液を氷浴の上で冷却した。ジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加し、反応混合液を周囲温度で１時間攪拌した。この時点の後、アリコートのＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で２回共沸混合した。残渣をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０８７０】
ＭＭＱ−プロリン誘導体（２．０５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．９等量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、反応混合液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．３等量）少量ずつ添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ、５．０等量）を添加した。０℃でさらに１５分間攪拌した。次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のアミノ酸残渣の溶液を反応混合液に添加した。反応混合液を、周囲温度でさらに２時間攪拌し、この時点までに、アリコートのＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル：ヘプタン勾配（１：９〜７：３酢酸エチル：ヘプタン）を使用して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した後、２．４０ｇ（８３％）の表題の化合物を薄い黄色の固体として単離した。
【０８７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８２（ｓ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）５．７１−５．８５（ｍ、１Ｈ）５．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．３０（ｄ、Ｊ＝１７．０９Ｈｚ、１Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）４．３８（ｔ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）４．００（ｓ、３Ｈ）３．８２−３．９６（ｍ、２Ｈ）３．２０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．９３（ｓ、６Ｈ）２．７０（ｓ、３Ｈ）２．６０（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）２．１１（ｑ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）１．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．０１、５．８７Ｈｚ、１Ｈ）１．４７（ｓ、９Ｈ）１．４０−１．４４（ｍ、１Ｈ）１．３９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、６Ｈ）
【０８７２】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ２．４８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４３．３０（ＭＥＴ／ＣＲ／１９８１）
ステージ１ｂ：Ｐ１／Ｐ１′／Ｐ２中間物（４５５）の合成：
【化２９９】
2012505897.tif 000313
【０８７３】
ステージ１ｂの中間物（１．４ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ、１等量）およびジオキサン（３ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、反応混合液を氷浴の上で冷却した。ジオキサン（１５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを添加し、反応混合液を周囲温度で１．５時間攪拌した。この時点の後に、アリコートのＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で２回共沸混合して、１．４１ｇ（９９％）の所望の生成物を、ベージュ色の固体として得て、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０８７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ９．１９（ｓ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝９．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝９．４４Ｈｚ、１Ｈ）５．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４９−５．７１（ｍ、１Ｈ）５．２２−５．３７（ｍ、１Ｈ）５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３６、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）４．７０−４．８３（ｍ、１Ｈ）４．０５（ｓ、３Ｈ）３．９６（ｓ、２Ｈ）３．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．７８−２．９３（ｍ、６Ｈ）２．６０（ｓ、４Ｈ）２．３１（ｓ、１Ｈ）１．８４−１．９８（ｍ、１Ｈ）１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、６Ｈ）１．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．４４、５．６３Ｈｚ、１Ｈ）
【０８７５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ１．５５分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６４３．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１９８１）
ステージ３ｂ：４００の合成：
【化３００】
2012505897.tif 000314
（２Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（１１８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１．０等量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．３等量）を少量ずつ添加した。反応混合液を周囲温度で１０分間攪拌した後、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４２２ｍＬ、２．４２４ｍｍｏｌ、６．０等量）を、単一分量として添加した後、ステージ２ｂの中間物（２７４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した。反応液を周囲温度で１５時間攪拌し、この時点までにアリコートのＬＣＭＳ分析が反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分離した。有機相を水（３×１５ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾燥させた。酢酸エチル：ヘプタン勾配（無希釈ヘプタン〜１：１酢酸エチル：ヘプタン）を使用して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した後、１０６ｍｇ（２９％）の表題化合物をベージュ色の固体として単離した。
【０８７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４５−７．５４（ｍ、１Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０８（ｍ、２Ｈ）６．７８−６．９１（ｍ、２Ｈ）６．３８−６．５２（ｍ、２Ｈ）５．６３−５．８１（ｍ、１Ｈ）５．４３−５．５５（ｍ、１Ｈ）５．１９−５．２８（ｍ、１Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ、１Ｈ）４．３９−４．５２（ｍ、２Ｈ）４．１２−４．２２（ｍ、１Ｈ）４．０２−４．１１（ｍ、１Ｈ）３．９２−４．０２（ｍ、３Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ、１Ｈ）３．１２−３．２６（ｍ、１Ｈ）２．８４−２．９８（ｍ、６Ｈ）２．６５−２．７４（ｍ、３Ｈ）２．５２−２．６４（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．４２（ｍ、６Ｈ）１．０７−１．１６（ｍ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２２分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１８．２９（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
ステージ１ｂ：４０１の合成：
【化３０１】
2012505897.tif 000315
【０８７７】
４０１は、４００と同一の方法に従って調製した。
【０８７８】
１２０ｍｇ（３２％）、ベージュ色の固体
【０８７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）６．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．６５（ｓ、１Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）６．３７（ｄ、Ｊ＝１０．８３Ｈｚ、１Ｈ）５．６８−５．７９（ｍ、１Ｈ）５．２４（ｄ、Ｊ＝１７．２４Ｈｚ、１Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．４８（ｔ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）４．１７−４．２４（ｍ、１Ｈ）４．０９−４．１７（ｍ、１Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ、４Ｈ）３．２０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、１Ｈ）２．９０（ｄ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ、６Ｈ）２．６８（ｓ、３Ｈ）２．５５−２．６６（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．０４（ｍ、１Ｈ）１．９１−１．９８（ｍ、１Ｈ）１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、６Ｈ）１．２６−１．３４（ｍ、２Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）
【０８８０】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．２８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９１８．３０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
４０２および新しい誘導体の調製
Ｎ−アリールｔｅｒｔ−ロイシンアミノ酸の調製
反応スキーム：
【化３０２】
2012505897.tif 000316
ステージ１ｃ：（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５６）：
【化３０３】
2012505897.tif 000317
【０８８１】
Ｔｅｒｔ−ロイシン（１．５ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．０等量）およびｔｅｒｔ−酢酸ブチル（３０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、反応混合液を０℃に冷却した。過塩素酸（１．７２ｇ、１ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、１．５等量）を滴下添加し、反応混合液を周囲温度に加温させて、さらに４８時間攪拌した。有機相を水（５０ｍＬ）および次に１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）で洗浄した。水性相を合わせ、１Ｍの炭酸カリウム溶液でｐＨを９に調整した。水性相をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。第１の有機相およびジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去した（注意：所望の生成物は、沸点が低いため、Ｂuｃｈｉバッチを冷温に保ち、圧力を約１００ｍｂａｒに維持する）。酢酸エチル：ヘプタン（１：１）を溶離剤として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィにより残渣を精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した後、１．２０ｇ（５６％）の表題の化合物を無色の油として単離した。
【０８８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ３．０３（ｓ、１Ｈ）１．５６（ｓ、２Ｈ）１．４８（ｓ、９Ｈ）０．９７（ｓ、９Ｈ）
ステージ２ｃ：（２Ｓ）−２−（３−メチル−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５７）：
【化３０４】
2012505897.tif 000318
【０８８３】
銅（ＩＩ）酢酸（２５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．１等量）および４Å分子篩（２００ｍｇ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ジクロロメタン（１０ｍＬ、空気で既に飽和）を単一分量として添加した。（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、反応混合液をさらに５分間攪拌した。３−メチル−５−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２等量）、続いてピリジン（０．２００ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、２等量）を添加した。反応混合液を一晩、空気雰囲気下で攪拌した。１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を添加した。有機層を収集し、水性相を２回ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル：ヘプタン勾配（無希釈ヘプタン〜ヘプタン中２．５％酢酸エチル）を使用して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した後、２６０ｍｇ（７３％）の表題の化合物を薄い黄色の油として単離した。
【０８８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．７９（ｓ、１Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）６．６４（ｓ、１Ｈ）３．６７（ｓ、１Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）１．４３（ｓ、９Ｈ）１．０８（ｓ、９Ｈ）
【０８８５】
ＬＣ−ＭＳ：純度９６％（ＵＶ）、ｔＲ２．７８分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．１５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
ステージ２ｃ：（２Ｓ）−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５８）：
【化３０５】
2012505897.tif 000319
【０８８６】
４５８は、４５７と同一の方法に従って調製した。
【０８８７】
１３２ｍｇ（３６％）、黄色のゴム状物質
【０８８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９３（ｓ、１Ｈ）６．７１−６．８３（ｍ、２Ｈ）４．４５（ｄ、Ｊ＝９．７５Ｈｚ、１Ｈ）３．６５（ｄ、Ｊ＝９．９０Ｈｚ、１Ｈ）１．３９−１．５１（ｍ、９Ｈ）１．０１−１．１４（ｍ、９Ｈ）
【０８８９】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ５．９０分ｍ／ｚ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋３０９．９０（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）
ステージ２ｃ：（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５９）：
【化３０６】
2012505897.tif 000320
【０８９０】
４５９は、４５７と同一の方法に従って調製した。
【０８９１】
１９４ｍｇ（５０％）、黄色のゴム状物質 
【０８９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．２３−６．３４（ｍ、３Ｈ）４．３９−４．４６（ｍ、１Ｈ）３．６０（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．０６（ｓ、９Ｈ）
【０８９３】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．７３分ｍ／ｚ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋３０９．９５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）
ステージ３ｃ：（２Ｓ）−２−（３−メチル−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（４６０）：
【化３０７】
2012505897.tif 000321
（２Ｓ）−２−（３−メチル−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、１等量）を、ジオキサン（４．２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解した。反応液を密閉管に入れて６０℃で１５時間加熱した。反応アリコートのＬＣＭＳ分析は、エステル開裂が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を真空下でさらに乾燥させて、２１９ｍｇ（８８％）の表題の化合物を薄い黄色のゴム状物質として得た。
【０８９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．８２（ｓ、１Ｈ）６．６９（ｓ、１Ｈ）６．６３（ｓ、１Ｈ）３．８１（ｓ、１Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）
【０８９５】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ２．１９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．０５（ＭＥＴ／ＣＲ／１２７８）
ステージ３ｃ：（２Ｓ）−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸
（４６１）：
【化３０８】
2012505897.tif 000322
【０８９６】
４６１は、４６０と同一の方法に従って調製した。
【０８９７】
１６６ｍｇ（９８％）、ベージュ色の固体
【０８９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９７（ｓ、１Ｈ）６．７９（ｓ、１Ｈ）６．７６（ｓ、１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．８３（ｓ、１Ｈ）１．２１−１．３１（ｍ、１Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）
【０８９９】
ＬＣ−ＭＳ：純度８７％（ＵＶ）、ｔＲ４．８１分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．９５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）
ステージ３ｃ：（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブタン酸（４６２）：
【化３０９】
2012505897.tif 000323
【０９００】
４６２は、４６０と同一の方法に従って調製した。
【０９０１】
１５９ｍｇ（９７％）、ベージュ色の固体
【０９０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．３３（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）６．２７−６．３１（ｍ、２Ｈ）４．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．５５−３．８５（ｍ、２Ｈ）１．１０（ｓ、９Ｈ）
【０９０３】
ＬＣ−ＭＳ：純度９５％（ＵＶ）、ｔＲ４．６７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１０．００（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）
Ｐ２／Ｐ１／Ｐ１′構築ブロック（５０７）の調製
【化３１０】
2012505897.tif 000324
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２−（３′−イソプロピル−チアゾール−２イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−オキシ］−プロリン：
【化３１１】
2012505897.tif 000325
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−プロリン（２４．２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．０等量）およびジメチルスルホキシド（３５０ｍＬ）を、２Ｌの丸底フラスコに入れた。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２３．５６ｇ、２１０ｍｍｏｌ、２．０等量）を、１０分かけて周囲温度で少量ずつ添加した。反応混合液を１時間周囲温度で攪拌している間、色は薄い黄色から濃いオレンジに変化した。２−（４−イソプロピルチアゾール−２−ｙイル）−４−クロロ−７−メトキシ−８−メチル−キノリン（３５．００ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．０等量）を少量ずつ添加すると、茶色の粘着性残渣の形成をもたらした。さらなるジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）を添加して、試薬の溶解を助け、３５℃でさらに２０分間攪拌を継続した。反応混合液は依然として非常に濃いため、さらなるジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）を添加した。得られた混合液を２８℃で１５時間攪拌し、この時点までに、反応混合液のＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。反応混合液をメタノール（３００ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。反応混合液を周囲温度に冷却し、後処理を容易にするように２つの分量に分割した。両方の画分は、以下と同一の方法で処理した。混合液を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈した。水性相を１Ｍ塩酸（約８０ｍＬ）でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を結合し、水（５×３５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去して、それぞれ２４ｇおよび２５ｇの粗生成物を得た。各固体を、５００ｇのシリカ上の乾燥フラッシュクロマトグラフィにより、ジクロロメタン：メタノール勾配（ニートジクロロメタン〜ジクロロメタン中５％メタノール）で溶出して個別に精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した後、２０．６ｇ（３７％）および２１．７ｇ（３９％）の所望の生成物を黄色の固体として単離した。合わせた収量は４２．３ｇ（７６％）であった。
【０９０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．８９−８．０３（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．５６（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．６９（ｓ、１Ｈ）４．４７−４．６０（ｍ、１Ｈ）４．００（ｓ、３Ｈ）３．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ、１Ｈ）３．１８−３．２５（ｍ、１Ｈ）２．７１（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、９Ｈ）１．４２−１．４５（ｍ、１Ｈ）１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、６Ｈ）１．３６−１．３８（ｍ、１Ｈ）
【０９０５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋５５０．２０、２．６５分（ＭＥＴ／ＣＲ／１９８１）。
【化３１２】
2012505897.tif 000326
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［２−（３′−イソプロピル−チアゾール−２イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−オキシ］−プロリン（２５．００ｇ、４７．３８ｍｍｏｌ、１．０等量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を、窒素下で１Ｌの丸底フラスコに入れた。ＨＡＴＵ（２１．６２ｇ、５６．８６ｍｍｏｌ、１．２等量）およびジイソプロピルエチルアミン（５０ｍＬ、２８４．３ｍｍｏｌ、６．０等量）を０℃で添加し、反応混合液を周囲温度でさらに３０分間攪拌した。既にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解されている（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン−１−カルボニル−（１′−メチル）シクロプロパン−塩酸スルホンアミド塩（１３．９８ｇ、４９．７５ｍｍｏｌ、１．０５等量）を１５分かけて０℃で滴下添加し、周囲温度で２時間攪拌を継続した。ＬＣＭＳによる反応変換のモニタリングは、開始物質の完全消費を示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（０．５Ｌ）と酢酸エチル（０．５Ｌ）とに分離し、固体の沈殿をもたらした。相を分離し、固体を酢酸エチル（１．５Ｌ）と水（３Ｌ）とに分離した。有機相を合わせ、水で洗浄して（２×１Ｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。ヘプタン：酢酸エチル勾配（４：１〜ニートＥｔＯＡｃ）を使用して、残渣を乾燥フラッシュクロマトグラフィにより精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した後、２１．０ｇ（５９％）の表題の化合物を、黄色の固体として単離した。
【０９０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）５．６５−５．８８（ｍ、１Ｈ）５．３７−５．４８（ｍ、１Ｈ）５．３０（ｄ、Ｊ＝１７．０９Ｈｚ、１Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）４．００（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．１２−３．３０（ｍ、１Ｈ）２．７１（ｓ、３Ｈ）２．５４−２．６８（ｍ、２Ｈ）２．１２（ｑ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）１．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０９、５．８０Ｈｚ、１Ｈ）１．６１−１．７８（ｍ、３Ｈ）１．５２（ｓ、２Ｈ）１．４４−１．５０（ｍ、９Ｈ）１．３３−１．４３（ｍ、７Ｈ）０．７６−０．９５（ｍ、２Ｈ）
【０９０７】
ＬＣ−ＭＳ：純度９８％（ＵＶ）、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５４．４５、２．５０分（ＭＥＴ／ＣＲ／１９８１）。
新しい誘導体の調製
４０２の調製：
【化３１３】
2012505897.tif 000327
【０９０８】
ＭＭＱ−プロリン中間物（５．４０４ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、１等量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した後、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを滴下添加した。反応混合液を周囲温度で１５時間攪拌し、この時点までに、アリコートのＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、固体（４６３）を精製なしに次のステップで使用した。
【０９０９】
アミノ酸（４６０、１６０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１．１等量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、１．１等量）を少量ずつ添加した。反応混合液を周囲温度で１０分間攪拌した後、０℃に冷却した。ジイソプロピリエチルアミン（３９０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、６等量）を単一分量として添加した後、ＭＭＱ−プロリン中間物（４６３、３４８ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加した。反応液を周囲温度で１５時間攪拌し、この時点で、アリコートのＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分離した。有機相を水（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾燥させた。メタノール：ジクロロメタン勾配（無希釈ジクロロメタン〜ジクロロメタン中３％メタノール）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィにより残渣を精製した。初期生成物の純度が依然としてＨＡＴＵ副産物により汚染されていたため、カラムは、２回反復しなければならなかった。第２のカラムは、同一勾配を使用して反復した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した後、１９９ｍｇ（４３％）の表題の化合物を黄色い固体として単離した。
【０９１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０６（ｓ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝９．３１Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）６．４８（ｓ、１Ｈ）５．６１−５．７５（ｍ、１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．２６（ｄ、Ｊ＝１７．０９Ｈｚ、１Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝１０．８３Ｈｚ、１Ｈ）４．６１（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）４．０７−４．２３（ｍ、２Ｈ）４．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）３．１６−３．２９（ｍ、１Ｈ）２．６７（ｓ、３Ｈ）２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）２．０５−２．１３（ｍ、１Ｈ）２．０３（ｓ、３Ｈ）１．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．９３、６．１０Ｈｚ、１Ｈ）１．６８（ｄｔ、Ｊ＝１０．８０、５．３６Ｈｚ、２Ｈ）１．５８−１．６５（ｍ、２Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．７１、１．８３Ｈｚ、６Ｈ）１．１２（ｓ、９Ｈ）０．７７−０．９２（ｍ、２Ｈ）
【０９１１】
ＬＣ−ＭＳ：純度９２％（ＵＶ）、ｔＲ５．４０分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９２５．２９（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
４０３の調製
【化３１４】
2012505897.tif 000328
【０９１２】
４０３は、４０２と同一の方法に従って調製した。
【０９１３】
白い固体として２２４ｍｇ（４８％）
【０９１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｓ、１Ｈ）６．７１（ｓ、１Ｈ）６．６７（ｓ、１Ｈ）５．６６−５．７４（ｍ、１Ｈ）５．５２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．２６（ｄ、Ｊ＝１７．２４Ｈｚ、１Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１０．２２Ｈｚ、１Ｈ）４．５４（ｔ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）４．１６−４．２１（ｍ、１Ｈ）４．１２（ｄｄ、１Ｈ）３．９８（ｓ、１Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）３．２０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、１Ｈ）２．６８（ｓ、３Ｈ）２．６４（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）２．０８（ｑ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）１．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８６、６．１８Ｈｚ、１Ｈ）１．６６−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．５９−１．６５（ｍ、１Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．４１−１．４４（ｍ、１Ｈ）１．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、６Ｈ）１．１２（ｓ、９Ｈ）０．７７−０．９１（ｍ、２Ｈ）
【０９１５】
ＬＣ−ＭＳ：純度１００％（ＵＶ）、ｔＲ５．４９分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９４５．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
４０４の調製
【化３１５】
2012505897.tif 000329
【０９１６】
４０４は、４０２と同一の方法に従って調製した。
【０９１７】
白い固体として２４３ｍｇ（５５％）
【０９１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ９．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）６．２４（ｓ、１Ｈ）６．１６−６．２２（ｍ、２Ｈ）５．６５−５．７４（ｍ、１Ｈ）５．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．２６（ｄ、Ｊ＝１７．０９Ｈｚ、１Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）４．１９（ｄ、１Ｈ）４．１０（ｄｄ、１Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｄ、Ｊ＝１０．２２Ｈｚ、１Ｈ）３．２０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、１Ｈ）２．６９（ｓ、３Ｈ）２．６５（ｄ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、２Ｈ）２．０８（ｑ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、１Ｈ）１．９４（ｔ、１Ｈ）１．６６−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．５９−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．４１−１．４４（ｍ、１Ｈ）１．４０（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、６Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）０．７９−０．９０（ｍ、２Ｈ）
【０９１９】
ＬＣ−ＭＳ：純度９７％（ＵＶ）、ｔＲ５．３７分ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋９４５．２５（ＭＥＴ／ＣＲ／１４２６）
４０５の調製
【化３１６】
2012505897.tif 000330
【０９２０】
４０５は、４０２と同一の方法に従って調製した。
【０９２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４８−５．５８（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｄｄ、１Ｈ）、１．２８−１．４１（ｍ、１１Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）、０．８６−０．９０（ｍ、２Ｈ）。
４０６の調製
【化３１７】
2012505897.tif 000331
【０９２２】
４０６は、４０２と同一の方法に従って調製した。
【０９２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．６５−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．５１−５．６０（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄｄ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄｄ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）、１．２６−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
ＨＰＬＣ方法：
【表１】
2012505897.tif 000332
【０９２４】
以下の化合物は、化合物２９５を調製するために使用されるものに類似した方法で調製され得る。
【化３１８Ａ】
2012505897.tif 000333
【化３１８Ｂ】
2012505897.tif 000334
【０９２５】
以下の化合物は、化合物２９５を調製するために使用されるものに類似した方法で調製され得る。
【化３１９Ａ】
2012505897.tif 000335
【化３１９Ｂ】
2012505897.tif 000336
実施例Ａ：ＮＳ３−ＮＳ４プロテアーゼアッセイ
ＮＳ４Ａ−２とのＮＳ３複合体形成
【０９２６】
組換え大腸菌またはバキュロウイルス完全長ＮＳ３を、アッセイ緩衝液で３．３３μＭまで希釈し、材料をエッペンドルフチューブに移し、４℃の冷蔵庫の中の水浴中に定置した。アッセイ緩衝液中の８．３ｍＭに希釈した適切な量のＮＳ４Ａ−２を、上記ＮＳ３（変換係数−３．８ｍｇ／２７２μＬアッセイ緩衝液）の量と等しくなるように添加した。その材料を、エッペンドルフチューブへと移し、４℃の冷蔵庫の中の水浴中に定置した。
【０９２７】
４℃へ平衡化後、等しい量のＮＳ３およびＮＳ４Ａ−２の溶液を、エッペンドルフチューブ中で混合し、手動ピペッターで穏やかに混合し、４℃の水浴中で混合物を１５分間インキュベートした。混合物中の最終濃度は、１．６７μＭのＮＳ３、４．１５ｍＭのＮＳ４Ａ−２（２４８５倍モル過剰ＮＳ４Ａ−２）である。
【０９２８】
４℃で１５分後、ＮＳ３／ＮＳ４Ａ−２のエッペンドルフチューブを除去し、それを１０分間、室温の水浴中に置いた。ＮＳ３／ＮＳ４Ａ−２を、適切な量に等分し、−８０℃で貯蔵した（大腸菌ＮＳ３はアッセイ中２ｎＭで実行、２５μＬで等分。ＢＶ  ＮＳ３はアッセイ中３ｎＭで実行、３０μＬで等分）。
実施例Ｂ：ＮＳ３阻害アッセイ
【０９２９】
ステップａ。試料化合物を、ＤＭＳＯ中で１０ｍＭに溶解し、次いで、ＤＭＳＯ中で２．５ｍＭ（１：４）に希釈した。典型的には、化合物を濃度２．５ｍＭでアッセイプレートへと添加し、希釈時、アッセイ阻害曲線において５０マイクロＭの開始濃度をもたらした。化合物を、アッセイ緩衝液中で連続的に希釈し、より低濃度の試験溶液を得た。
【０９３０】
ステップｂ。大腸菌ＮＳ３／ＮＳ４Ａ−２を、４ｎＭ  ＮＳ３（１：４１７．５の１．６７μＭの原液−１８μＬの１．６７μＭの原液＋７４９７μＬのアッセイ緩衝液）に希釈した。ＢＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａ−２は、６ｎＭ  ＮＳ３（１：２７８．３の１．６７μＭの原液−２４μＬの１．６７μＭの原液＋６６５５μＬのアッセイ緩衝液）に希釈した。
【０９３１】
ステップｃ。手動マルチチャネルピペッターを使用し、気泡をそのプレート中に導入しないように注意し、アッセイ緩衝液５０μＬを、黒色のＣｏｓｔａｒ９６ウェルのポリプロピレン貯蔵プレートのＡ０１〜Ｈ０１のウェルへと添加した。
【０９３２】
ステップｄ。手動マルチチャネルピペッターを使用し、気泡をそのプレート中に導入しないように注意し、ステップｂからの５０μＬの希釈したＮＳ３／ＮＳ４Ａ−２を、ステップｃのプレートのＡ０２〜Ｈ１２のウェルに添加した。
【０９３３】
ステップｅ。手動マルチチャネルピペッターを使用し、気泡をそのプレート中に導入しないように注意し、ステップａの薬剤希釈プレート中のウェルの２５μＬを、ステップｄのアッセイプレート中の対応するウェルへと移した。マルチチャネルピペッター上のチップは、移される化合物のそれぞれの列毎に交換した。
【０９３４】
ステップｆ。手動マルチチャネルピペッターを使用し、気泡をそのプレート中に導入しないように注意し、ステップｅのアッセイプレートからのウェルの内容物を、それぞれのウェルにおける７５μＬの３５μＬを５回吸引および分注した。マルチチャネルピペッター上のチップは、混合されるウェルのそれぞれの列毎に交換した。
【０９３５】
ステップｇ。プレートを、ポリスチレンプレート蓋で被覆し、ＮＳ３プロテアーゼおよび検体化合物を含有するステップｆからのプレートを、室温で１０分間プレインキュベートした。
【０９３６】
ステップｇのプレートをプレインキュベートする間、ＲＥＴＳ１基質を、１５ｍＬのポリプロピレン遠心管中で希釈した。ＲＥＴＳ１基質は、８μＭ（１：８０．７５の６４６μＭの原液−６５μＬの６４６μＭの原液＋５１８４μＬのアッセイ緩衝液）に希釈した。
【０９３７】
ステップｇのプレートをプレインキュベートした後、手動マルチチャネルを使用し、２５μＬの基質を、プレート上のすべてのウェルに添加した。そのプレートのウェルの内容物を、素早く混合し、ステップｆのように、ウェル中の１００μＬ中の６５μＬを混合した。
【０９３８】
そのプレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＸＳプレートリーダー上の運動モードで読み取った。リーダー設定：読み取り時間：３０分、間隔：３６秒、読み取り：５１、励起λ：３３５ｎｍ、発光λ：４９５ｎｍ、カットオフ：４７５ｎｍ、自動混合：オフ、較正：１回、ＰＭＴ：高、読み取り／ウェル：６、Ｖｍａｘ  ｐｔｓ：反応の直線性の長さにより２１または２８／５１。
【０９３９】
ＩＣ５０を、４つのパラメータ曲線近似式を使用して決定し、以下のＫｍを使用し、Ｋｉへと変換する、
完全長大腸菌ＮＳ３−２．０３μＭ
完全長ＢＶ  ＮＳ３−１．７４μＭ
ここで、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ））
ＨＣＶサブゲノムレプリコン、ＧＳ４．３中の選択可能なマーカータンパク質、Ｎｅｏｍｙｃｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＩＩ（ＮＰＴＩＩ）のＥＬＩＳＡによる定量化
【０９４０】
ＨｕＨ−７肝癌細胞において安定に維持されるＨＣＶサブゲノムレプリコン（Ｉ３７７／ＮＳ３−３’、受託番号ＡＪ２４２６５２）は、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０−１１３  （１９９９）によって作製された。ＧＳ４．３と命名されたレプリコン含有細胞培養物は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＣｈｒｉｓｔｏｐｈ  Ｓｅｅｇｅｒ博士から得た。
【０９４１】
ＧＳ４．３細胞を、Ｌ−グルタミン２００ｍＭ（１００倍）（Ｇｉｂｃｏ２５０３０−０８１）、非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ  １３−１１４Ｅ）、熱失活した（ＨＩ）胎児ウシ血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３００７．０３）、およびジェネテシン７５０μｇ／ｍＬ（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ  １０１３１−０３５）を補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  １１９６５−０９２）中、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。細胞を、２〜３日毎に、１：３または４に細分した。
【０９４２】
アッセイの２４時間前、ＧＳ４．３細胞を収集し、計数し、１００μＬの標準維持培地（上記）中、７５００細胞／ウェルで９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５８５）に蒔き、上記の状態でインキュベートした。アッセイを開始するため、培地を除去し、細胞を、ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １００１０−０２３）で１回洗浄し、９０μｌのＡｓｓａｙ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｌ−グルタミン、ＮＥＡＡ、１０％ＨＩ  ＦＢＳ、Ｇ４１８無し）を添加した。阻害剤を、Ａｓｓａｙ  Ｍｅｄｉｕｍ（最終濃度１０μＭ〜５６ｐＭに３倍希釈、最終ＤＭＳＯ濃度１％）で１０倍原液として作製し、ウエルを２重にするために１０μＬを添加し、プレートを混合するために揺動させ、上記のように７２時間インキュベートした。
【０９４３】
ＮＰＴＩＩ  Ｅｌｉｓａキットを、ＡＧＤＩＡ，  Ｉｎｃ．（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ＥＬＩＳＡ  ｔｅｓｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｎｅｏｍｙｃｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＩＩ，  ＰＳＰ  ７３０００／４８００）より得た。  いくつかの修正を行いつつ、製造業者の指示に従った。１０倍のＰＥＢ−１溶解緩衝液を、ＰＭＳＦ５００μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７６２６、イソプロパノール中の５０ｍＭ原液）を含むように作製した。７２時間のインキュベーション後、細胞を、ＰＢＳで１回洗浄し、ＰＭＳＦを含む１５０μＬのＰＥＢ−１を、各ウェルに添加した。プレートを、室温で１５分間、激しく攪拌し、次いで、−７０℃で凍結させた。プレートを解凍し、溶解物を完全に混合し、１００μｌをＮＰＴＩＩ  Ｅｌｉｓａプレートに適用した。標準曲線を作製した。ＤＭＳＯ処理した対照細胞からの溶解物をプールし、ＰＭＳＦを含むＰＥＢ−１で連続的に希釈し、ＥＬＩＳＡプレートの２重のウェルに１５０μＬ−２．５μＬの初期溶解物量の範囲で適用した。加えて、１００μＬの緩衝液を単独でブランクとして重複して適用した。プレートを封着し、室温で２時間、穏やかに攪拌した。捕獲インキュベーションに続き、そのプレートを３００μＬのＰＢＳ−Ｔ（０．５％のＴｗｅｅｎ−２０、ＰＢＳ−ＴはＥＬＩＳＡキット内で供給された）で５回洗浄した。検出のため、指示通り、１倍希釈液の共役酵素希釈剤ＭＲＳ−２（５倍）を、ＰＢＳ−Ｔ中に作製し、そこへ１：１００希釈の共役酵素ＡおよびＢを添加した。プレートを、再封着し、攪拌しながらインキュベートし、室温で２時間被覆した。次いで、洗浄を繰り返し、１００μＬの室温のＴＭＢ基質を添加した。約３０分のインキュベーション（室温、攪拌、被覆）後、反応を、５０μＬの３Ｍ硫酸で停止させた。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｅｒｓａｍａｘプレートリーダー上で、４５０ｎｍで読み取った。
【０９４４】
阻害剤の効果は、ＤＭＳＯ処理した対照のシグナルにたいする割合（％）として表され、阻害曲線を、４つのパラメータの等式を使用して計算した：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））、式中、Ｃは、半最大活性またはＥＣ５０である。
活性の実施例：
【０９４５】
以下の表は活性化合物の実施例を示す。
【表２Ａ】
2012505897.tif 000337
【表２Ｂ】
2012505897.tif 000338
【表２Ｃ】
2012505897.tif 000339
【表２Ｄ】
2012505897.tif 000340
【表２Ｅ】
2012505897.tif 000341
【表２Ｆ】
2012505897.tif 000342
【表２Ｇ】
2012505897.tif 000343
【表２Ｈ】
2012505897.tif 000344
【表２Ｉ】
2012505897.tif 000345
【表２Ｊ】
2012505897.tif 000346
【表２Ｋ】
2012505897.tif 000347
【表２Ｌ】
2012505897.tif 000348
【表２Ｍ】
2012505897.tif 000349
【表２Ｎ】
2012505897.tif 000350
【表２Ｏ】
2012505897.tif 000351
【表２Ｐ】
2012505897.tif 000352
【表２Ｑ】
2012505897.tif 000353
【表２Ｒ】
2012505897.tif 000354
【表２Ｓ】
2012505897.tif 000355
Ｂは、１μＭ超のＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。
Ｃは、０．１〜１μＭのＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。
Ｄは、０．１μＭ未満のＥＣ５０またはＩＣ５０を示す。
ＮＡは、該当無しを意味する。
結論
【０９４６】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの強力な小分子阻害剤が開発された。
【０９４７】
本発明は、具体的なその実施形態を参照して説明されたが、種々の変更が成され得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、均等物と置き換え可能であることが、当業者により理解されるはずである。加えて、本発明の目的、精神、および範囲に対して、特定の状況、材料、組成物、工程、工程のステップに適合するように、多くの修正を行うことができる。かかるすべての修正は、本出願に添付される特許請求の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2012505897.tif 000401
2012505897.tif 000402
2012505897.tif 000403
2012505897.tif 000404
2012505897.tif 000405