(57)【要約】本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤として使用するための、３−ヒドロキナゾリン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎａｚｏｌｍ）−４−オン誘導体を開示する。該化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素によって媒介される種々のヒト疾患、特に、異常脂質レベルに関連した疾患、癌、心血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム等を治療および／または予防するのに有用である。本発明の他の目的は、治療有効量の式ＩのＳＣＤ阻害化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬処方物を提供することである。処方物は、典型的には、経口投与用であるが、いくつかの実施形態において、他の経路による投与用に提供されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物：
【化３９】
2012505881.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、下記から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており：アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２；
さらに、ここで、各任意アルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、下記の基でさらに任意に置換されており：ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、  またはＯＲ２０；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、単環式または二環式ヘテロシクリル、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、  Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣＯＮ（Ｒ２０）２であり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、下記から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており：ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、ヘテロアリール二環式基または二環式アリール基を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、置換アルキル、Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、またはＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、またはＣ１−４アルキル、ハロ、アミノまたはＣＦ３であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＲ２０、またはＣＯＮ（Ｒ２０）２であり；
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、下記から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており：ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、またはＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり：
Ｘは、共有結合または−Ｌｋ−Ｌｈ−であり、ここで、Ｌｋは、共有結合または任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−４アルキレンであり、Ｌｈは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ”−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルであり、但し、ＬｋおよびＬｈは両方ともが共有結合でないものとし；
Ｙは、共有結合または−Ｌｋ’−Ｌｈ’−であり、ここで、Ｌｋ’は、共有結合または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ”−、−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ”−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルであり、但し、Ｌｋ’およびＬｈ’は両方ともが共有結合でないものとし；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５  アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、下記から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリール］。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１は、水素、単環式もしくは二環式アリール、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、Ｃ１−８アルキル、またはＣ２−８アルケニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニル部分は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、単環式もしくは二環式シクロアルキル、単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールで任意に置換されてもよく；
さらに、ここで、該アミノ、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール置換基は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣ１−５アルキル（ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、フェニルまたはアミノで任意に置換されている）でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素；ヒドロキシル；ハロ；ハロもしくはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１−５アルキル；またはハロもしくはヒドロキシルで任意に置換されたアルコキシであるか；または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、ヘテロアリール二環式基を成してもよく；
Ｒ５は、水素またはメチルである、化合物。
【請求項３】
式Ｉａ
【化４０】
2012505881.tif 000051
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ
【化４１】
2012505881.tif 000052
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが共有結合である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記から成る群から選択される、請求項７に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝ヘキサンアミド；および  
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド。
【請求項９】
Ｒ１が、アリールで置換されたＣ１−８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
下記から成る群から選択される、請求項９に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド；および
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド。
【請求項１１】
Ｒ１が、アミノで置換されたＣ１−８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
下記から成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物：
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；および
２−アミノ−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド。
【請求項１３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、カルボキシまたはアシルオキシで置換されたＣ１−８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
下記から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物：
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
２−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
Ｎ−（３−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド；および
Ｎ−（３−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド。
【請求項１５】
Ｒ１が、アリールオキシで置換されたＣ１−８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
下記から成る群から選択される、請求項１５に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ニトロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ナフチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；および
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−フェノキシアセトアミド。
【請求項１７】
Ｒ１が、ヘテロアリールオキシで置換されたＣ１−８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記から成る群から選択される、請求項１７に記載の化合物：
２−ベンゾ［ｃ］１，２，５−チアジアゾル−４−イルオキシ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェノル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド。
【請求項１９】
Ｒ１が、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキルまたはアリールアルキルチオアルキルで置換されたＣ１−８アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項２０】
下記から成る群から選択される、請求項１９に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ピリミジン−２−イルチオアセトアミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（フェニルメチルチオ）アセトアミド。
【請求項２１】
ＸがＮＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
下記から成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（ペンチルアミノ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［ベンジルアミノ］カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボキサミド。
【請求項２３】
ＸがＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８アルケニルであって、それらが、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアミノ、シクロアルキル、またはカルボキシで任意に置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
下記から成る群から選択される、請求項２４に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−メチルプロポキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（メチルエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロパ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝メトキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロパ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（２−メトキシエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝｛２−［メチルベンジルアミノ］エトキシ｝カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（シクロプロピルメトキシ）カルボキサミド；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボキサミド。
【請求項２６】
Ｒ１が、アリールで置換されたＣ１−８アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
下記から成る群から選択される、請求項２６に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝［（２−メトキシフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フェニルエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（３−シアノフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート。
【請求項２８】
Ｒ１が、任意に置換されたアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
下記から成る群から選択される、請求項２８に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−メチルフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−フルオロフェノキシ）カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−クロロフェノキシ）カルボキサミド。
【請求項３０】
Ｒ１が、ヘテロアリールで置換されたＣ１−８アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３１】
下記から成る群から選択される、請求項３０に記載の化合物：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フリルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−ピリジルメトキシ）カルボキサミド。
【請求項３２】
Ｙが、−Ｌｋ’−Ｌｈ’−であり、ここで、Ｌｋ’は任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ２−６アルキレンであり、Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ”−、−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ”−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
下記から成る群から選択される、請求項３２に記載の化合物：
Ｎ−（３−（４−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−フェネチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；および
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド。
【請求項３４】
治療有効量の、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグまたは水和物を含む医薬組成物。
【請求項３５】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害化合物によって治療できる哺乳動物における疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効投与量の請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物または水和物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
疾患状態が下記から成る群から選択される、請求項３５に記載の方法：冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、高血圧症および末梢血管疾患、癌、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、および虚血性網膜症がげられるが、それらに限定されない）、脂質異常症、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、低耐糖能、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病合併症。
【請求項３７】
下記から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物：
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
（Ｅ）−ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブタ−２−エニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；および
２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソ酢酸。
【請求項３８】
Ｑが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であって、該−ＮＨ−がＸに直接的に結合するように配向している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
下記から成る群から選択される、請求項３８に記載の化合物：
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ，３−ビス（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；および
３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は米国特許出願第１２／１００，３９９号（Ｋｏｌｔｕｍら、２００８年４月９日出願）の一部継続出願であり、そして、米国仮特許出願第６０／９１１，２２５号（２００７年４月１１日出願）に対する優先権を主張する。これらの内容は参照により本明細書中に援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤、例えば３−ヒドロキナゾリン−４−オン誘導体、ならびに、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素によって媒介される種々のヒト疾患、特に、高脂質レベルに関連した疾患、心血管疾患、癌、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム等の治療および／または予防における、そのような化合物の使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、Δ９脂肪酸デサチュラーゼである。該哺乳類酵素は、小胞体に局在し、飽和脂肪酸をΔ９位置で不飽和化するために分子Ｏ２およびＮＡＤＨを必要とし、該過程においてモノ不飽和脂肪酸および水を生成する。これらの酵素の主基質は、ステアリン酸（Ｃ１８）およびパルミチン酸（Ｃ１６）のアシル−ＣｏＡ誘導体であり、主要反応はステアリン酸のオレイン酸（Ｃ１８：１）への変換である。化学種に依存して、主に組織分布において異なるＳＣＤの２〜４の高相同アイソフォームが存在する。
【０００４】
最もよく特性決定されているＳＣＤアイソザイムはＳＣＤ１であり、これは、肝臓、脂肪および骨格筋において主に見出される。マウスおよびラットにおけるＳＣＤ１の欠失、変異または阻害は、肝臓トリグリセリド分泌の減少、肝臓脂肪症の減少、体重増加への抵抗、ならびにインスリン感性およびグルコース摂取の向上をもたらす（下記文献に概説されている：非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３）。ＳＣＤ活性の代用物とメタボリックシンドローム、糖尿病および肥満症との相関関係を示しているヒトにおける研究と組み合わせたこれらの研究は、ＳＣＤ阻害が、肥満症、糖尿病、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ）ならびに関連した疾患および同時罹患を処置する手段であることを強く示している。アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤を使用して行なわれた研究も、ＳＣＤ活性と、肥満症および食餌誘発性肝臓インスリン抵抗性発症との相関関係を示している；非特許文献４および非特許文献５参照。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎｔａｍｂｉら、（２００４）Ｐｒｏｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ４３，９１−１０４
【非特許文献２】Ｎｔａｍｂｉら、（２００５），Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ７３，３５−４１
【非特許文献３】Ｎｔａｍｂｉら、（２００５）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｖ．６，１６９−１７４
【非特許文献４】Ｊｉａｎｇら（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１０３０−１０３８Ｇ．
【非特許文献５】Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｊｕａｒｅｚら（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１６８６−１６９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＳＣＤ活性を阻害し、それによって脂質レベルおよび脂質脂肪酸組成を調節するのに有用な化合物を提供する。これらの化合物は、ＳＣＤ媒介疾患、例えば、脂質異常症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）および脂質代謝障害に関連した疾患（高脂質レベル、心血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム等が挙げられるが、それらに限定されない）の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の目的は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤として作用する化合物を提供することである。従って、第一の態様において、本発明は式Ｉの化合物に関する：
【０００８】
【化１】
2012505881.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、任意に置換されたＣ１−１５アルキル、任意に置換されたＣ２−１５アルケニル、任意に置換されたＣ２−１５アルキニル、任意に置換された単環式もしくは二環式ヘテロシクリル、任意に置換された単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ２−６アルケニル、任意に置換されたＣ２−６アルキニル、任意に置換された単環式または二環式ヘテロシクリル、任意に置換された単環式もしくは二環式アリール、任意に置換された単環式もしくは二環式ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、  Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣＯＮ（Ｒ２０）２であり；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているフェニル基と一緒になって、ヘテロアリール二環式基または二環式アリール基を形成してもよく；
Ｒ５は、水素、または任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、またはＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、またはＣ１−４アルキル、ハロ、アミノまたはＣＦ３であり；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは、−ＣＨ−または−Ｎ−であり：
Ｘは、共有結合または−Ｌｋ−Ｌｈ−であり、ここで、Ｌｋは、共有結合または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−４アルキレンであり、Ｌｈは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ”−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルであり、但し、ＬｋおよびＬｈは両方ともが共有結合でないものとし；
Ｙは、共有結合または−Ｌｋ’−Ｌｈ’−であり、ここで、Ｌｋ’は、共有結合または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ”−、−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ”−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルであり、但し、Ｌｋ’およびＬｈ’は両方ともが共有結合でないものとし；
Ｒ２０およびＲ２２は、独立に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５  アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、下記から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリール］。
【０００９】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、下記から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２；場合によっては、各任意アルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、下記の基でさらに任意に置換されている：ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、  またはＯＲ２０。
【００１０】
本発明のある実施形態において、Ｒ１アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、下記から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｎ（Ｒ８）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ２０；場合によっては、各任意アルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、下記の基でさらに任意に置換されている：ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０。
【００１１】
これらの実施形態において、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ＣＯＲ２０、またはＣＯＮ（Ｒ２０）２であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、下記から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、およびＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、下記から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、ＮＯ２、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、下記から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、およびＯＣ（Ｏ）Ｒ２０。
【００１４】
典型的な実施形態において、Ｒ２０およびＲ２２は、独立に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、下記から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリール］。
【００１５】
ある実施形態において、Ｒ２０およびＲ２２は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、下記から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＣＦ３。
【００１６】
典型的なＲ１基は、フェニル環の３、４または５位において、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。他の典型的なＲ１基は、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、ここで、該フェニルは、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている。ある実施形態において、Ｒ１基はカルボキシル基であってもよい。
【００１７】
典型的な実施形態において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は、下記から独立に選択される：水素；任意に置換されたアリール［例えば、ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ３から成る群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル（例えば、フェニル環の３、４または５位で置換）］；または、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノおよびＣＦ３から成る群から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル）。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｑは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−であり、該−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−は、末端Ｃ（Ｏ）部分がＸに直接的に結合するように配向している。
【００１９】
典型的な実施形態において、Ｘは、共有結合または−Ｌｋ−Ｌｈ−であり、ここで、Ｌｋは、共有結合または任意に置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−４アルキレンであり、Ｌｈは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ”−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルであり、但し、ＬｋおよびＬｈは両方ともが共有結合でないものとする。いくつかの実施形態において、Ｘ基は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキレンであってよい。典型的なＸ基は、共有結合、任意に置換されたＣ１−４アルキレン−Ｌｈ−、任意に置換されたＣ２−３アルキレン−Ｌｈ−、メチレン−Ｌｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ−；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｌｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｌｈ−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ−であり、ここで、Ｌｈは、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ”−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルである。典型的には、Ｌｈは、共有結合または−Ｏ−から選択される。典型的な実施形態において、Ｘは、ＬｈがＲ１基に直接的に結合するように配向し；他の実施形態において、Ｒ１基に直接的に結合しているのはＬｋである。ある実施形態において、Ｘは、共有結合、または−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である。
【００２０】
典型的な実施形態において、Ｙは、共有結合または−Ｌｋ’−Ｌｈ’−であり、ここで、Ｌｋ’は、任意に置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ”−、−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ”−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙ基は、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１個または２個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキレンであってよい。典型的なＹ基は、共有結合、任意に置換されたＣ１−４アルキレン−Ｌｈ’−、任意に置換されたＣ２−３アルキレン−Ｌｈ’−、メチレン−Ｌｈ’−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−Ｌｈ’−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−Ｌｈ’−、  −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｌｈ’−であり、ここで、  Ｌｈ’は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ”−、または−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ”−Ｓ（Ｏ）２−から選択され、ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１−６低級アルキルである。典型的には、Ｌｈ’は、共有結合または−Ｏ−から選択される。典型的な実施形態において、Ｙは、式ＩにおいてＹが結合している環窒素にＬｋ’が直接的に結合するように配向している。Ｌｈ’が−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ”−Ｓ（Ｏ）２−から選択される実施形態において、Ｌｈ’基は、Ｌｈ’基の窒素がＬｋ’基に直接的に結合するように配向している。ある実施形態において、Ｙは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、シアノまたは＝Ｏで任意に置換された直鎖または分岐鎖アルキレンである。
【００２１】
本発明の１つの態様において、Ｒ１ＸＱ部分は、３−ヒドロキナゾリン−４−オンの６位に結合し、化合物は式Ｉａの構造を有する：
【００２２】
【化２】
2012505881.tif 000003
本発明の他の態様において、Ｒ１ＸＱ部分は、３−ヒドロキナゾリン−４−オンの７位に結合し、化合物は式Ｉｂの構造を有する：
【００２３】
【化３】
2012505881.tif 000004
本発明の他の目的は、治療有効量の式ＩのＳＣＤ阻害化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬処方物を提供することである。処方物は、典型的には、経口投与用であるが、いくつかの実施形態において、他の経路による投与用に提供されうる。
【００２４】
本発明の第三の目的において、ＳＣＤ阻害化合物を用いて治療できる哺乳動物における疾患または状態の治療において、式Ｉの化合物を使用する方法を提供する。該方法は、治療有効用量の式Ｉの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。そのような疾患は、下記を包含するが、それらに限定されない：心血管疾患（冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、高血圧症および末梢血管疾患を包含するが、それらに限定されない）、癌、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、および虚血性網膜症）、脂質異常症、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、低耐糖能、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、および他の糖尿病合併症。
【００２５】
現在、本発明に使用するための選択化合物は、下記の化合物を包含するが、それらに限定されない：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝ヘキサンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルアミノ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［ベンジルアミノ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−メチルプロポキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（メチルエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロパ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−メチルフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−フルオロフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝メトキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロパ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ニトロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ナフチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）プロパンアミド；
２−ベンゾ［ｃ］１，２，５−チアジアゾル−４−イルオキシ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ピリミジン−２−イルチオアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［５−（イミダゾリルメチル）（２−フリル）］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（フェニルメチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝［（２−メトキシフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フリルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（２−メトキシエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−クロロフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フェニルエトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（３−シアノフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝｛２−［メチルベンジルアミノ］エトキシ｝カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（シクロプロピルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボキサミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−フェノキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
ベンジル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−フェネチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
Ｎ−（３−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フェノキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメート；
２−アミノ−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｅ）−ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブタ−２−エニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソ酢酸；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ，３−ビス（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；および
３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
定義および一般的パラメーター
本明細書において使用されている以下の語句は、それらが使用されている文脈が特に指示しない限り、以下に記載する意味を一般に有するものとする。
【００２７】
「アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、下記のような基によって例示される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等。
【００２８】
「置換アルキル」という用語は、下記を意味する：
１）  前記のように定義されるアルキル基であって、下記から成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキル基：アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１、２または３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］；あるいは
２）  前記のように定義されるアルキル基であって、下記から独立に選択される１〜１０個の原子によって分断されているアルキル基：酸素、硫黄およびＮＲａ−［ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］。全ての置換基は、任意に、下記によってさらに置換されてもよい：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］；あるいは
３）  前記のように定義されるアルキル基であって、前記のように定義される１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ、前記のように定義される１〜１０個の原子によって分断されているアルキル基。
【００２９】
「低級アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノラジカル分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、下記のような基によって例示される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等。
【００３０】
「置換低級アルキル」という用語は、下記を意味する：前記のように定義される低級アルキルであって、１〜５個の置換基（この置換基は、置換アルキルに関して定義した通りである）、好ましくは１、２または３個の置換基を有する低級アルキル；あるいは、前記のように定義される低級アルキル基であって、置換アルキルに関して定義したように、１、２、３、４または５個の原子（この原子は、置換アルキルに関して定義した通りである）によって分断されている低級アルキル基；あるいは、前記のように定義される低級アルキル基であって、前記のように定義される１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ、前記のように定義される１、２、３、４または５個の原子によって分断されている低級アルキル基。
【００３１】
「アルキレン」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。この用語は、下記のような基によって例示される：メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等。
【００３２】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。
【００３３】
「低級アルキレン」という用語は、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味する。
【００３４】
「置換アルキレン」という用語は、下記を意味する：
１）  前記のように定義されるアルキレン基であって、下記から成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基を有するアルキレン基：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１、２または３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］；あるいは
２）  前記のように定義されるアルキレン基であって、下記によって分断されているアルキレン基：酸素、硫黄およびＮＲａ−［ここで、Ｒａは、水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される］から独立に選択される１〜２０個の原子、またはカルボニル基、カルボキシエステル基、カルボキシアミド基およびスルホニル基から選択される基；あるいは
３）  前記のように定義されるアルキレン基であって、前記のように定義される１、２、３、４または５個の置換基を有し、かつ、前記のように定義される１〜２０個の原子によって分断されているアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）等である。
【００３５】
「アラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したアリール基を意味し、アリールおよびアルキレンは本明細書において定義されている通りである。「任意に置換されたアラルキル」は、任意に置換されたアルキレン基に共有結合した任意に置換されたアリール基を意味する。そのようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル等によって例示される。
【００３６】
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ−Ｏ−を意味し、ここで、Ｒは、任意に置換されたアルキルもしくは任意に置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは、基−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは、任意に置換されたアルキレンであり、Ｚは任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニルであるか；もしくは任意に置換されたシクロアルケニルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細に定義されている通りである。好ましいアルコキシ基は、任意に置換されたアルキル−Ｏ−であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ等を包含する。
【００３７】
「アルキルチオ」という用語は、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここで、Ｒはアルコキシに関して定義した通りである。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する分岐または非分岐不飽和炭化水素基のモノラジカルを意味する。好ましいアルケニル基は、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン等を包含する。アルケニルが窒素に結合している場合、二重結合は窒素に対してα位であり得ない。
【００３９】
「低級アルケニル」という用語は、前記のように定義されるアルケニルであって、２〜６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
【００４０】
「置換アルケニル」という用語は、前記のように定義されるアルケニル基であって、下記から成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有するアルケニル基を意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１、２または３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００４１】
「アルキニル」という用語は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を包含する。アルキニルが窒素に結合している場合、三重結合は窒素に対してα位であり得ない。
【００４２】
「置換アルキニル」という用語は、前記のように定義されるアルキニル基であって、下記から成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有するアルキニル基を意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１、２または３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００４３】
「アミノカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを意味し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が繋げられ、複素環基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００４４】
「アシルアミノ」という用語は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００４５】
「アシルオキシ」という用語は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリールおよび−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを意味する。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記によってさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００４６】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または多環（例えば、ビフェニル）、または多重縮合（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ／ｆｕｓｅｄ）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有し、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル等を包含する。
【００４７】
「アリーレン」という用語は、前記のように定義されるアリール基のジラジカルを意味する。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレン等のような基によって例示される。
【００４８】
アリールまたはアリーレン置換基の定義によって特に限定されない限り、そのようなアリールまたはアリーレン基は、下記から成る群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で任意に置換することができる：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００４９】
「アリールオキシ」という用語は、基アリール−Ｏ−を意味し、ここで、アリール基は、前記に定義した通りであり、任意に置換されたアリール基（これも前記に定義した通りである）を包含する。「アリールチオ」という用語は、基Ｒ−Ｓ−を意味し、ここで、Ｒはアリールに関して定義した通りである。
【００５０】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を意味する。
【００５１】
「置換アミノ」という用語は、基−ＮＲＲを意味し、ここで、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立に選択される（但し、両方のＲ基が共に水素であることはない）か、または基−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは、任意に置換されたアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００５２】
「カルボキシアルキル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書に定義されている通りであり、任意に、下記によってさらに置換されてもよい：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、単環式環または多重縮合環を有し、３〜２０個の炭素原子を有する炭素環式基を意味する。そのようなシクロアルキル基は、例えば、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等）、または多環構造（例えば、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル））、またはアリール基が縮合している炭素環式基（例えばインダン等）を包含する。
【００５４】
「置換シクロアルキル」という用語は、下記から成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１、２または３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００５５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを意味する。
【００５６】
「アシル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールである。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の炭素原子と、１、２、３または４個のヘテロ原子（このヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄から選択される）とを少なくとも１個の環内に有する芳香環式基（即ち、完全不飽和）から誘導される基を意味する。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）、または多重縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、もしくはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例は、下記を包含するが、それらに限定されない：［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等、ならびに、窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシドおよびＮ−アルコキシ誘導体（例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド誘導体）。
【００５８】
「ヘテロアリーレン」という用語は、前記のように定義されるヘテロアリール基のジラジカルを意味する。この用語は、下記のような基によって例示される：２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレン等。例えば、１，４−ピラゾレンは、
【００５９】
【化４】
2012505881.tif 000005
であり、式中、Ａは結合点を表わす。
【００６０】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基の定義によって特に限定されない限り、そのようなヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、下記から成る群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で任意に置換することができる：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００６１】
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書に定義されている通りである。「任意に置換されたヘテロアラルキル」は、任意に置換されたアルキレン基に共有結合した任意に置換されたヘテロアリール基を意味する。そのようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾル−２−イルプロピル等によって例示される。
【００６２】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、基ヘテロアリール−Ｏ−を意味する。
【００６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環または多重縮合環を有する飽和または部分不飽和モノラジカル基であって、１〜４０個の炭素原子と、１〜１０個のヘテロ原子（このヘテロ原子は、窒素、硫黄、燐および／または酸素から選択される）、好ましくは１、２、３または４個のヘテロ原子とを環内に有するモノラジカル基を意味する。複素環式基は、単環または多重縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノ等を包含する。
【００６４】
複素環式置換基の定義によって特に限定されない限り、そのような複素環式基は、下記から成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で任意に置換することができる：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によって特に限定されない限り、全ての置換基は、任意に、下記から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されてもよい：アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である］。
【００６５】
「チオール」という用語は、基−ＳＨを意味する。
【００６６】
「置換アルキルチオ」という用語は、基−Ｓ−置換アルキルを意味する。
【００６７】
「ヘテロアリールチオール」という用語は、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、ここで、ヘテロアリール基は、前記に定義した通りであり、任意に置換されたヘテロアリール基（これも前記に定義した通りである）を包含する。
【００６８】
「スルホキシド」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書において定義されている置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００６９】
「スルホン」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを意味し、ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを意味し、ここで、Ｒは、本明細書において定義されている置換アルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００７０】
「ケト」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００７１】
「チオカルボニル」という用語は、基−Ｃ（Ｓ）−を意味する。
【００７２】
「カルボキシ」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００７３】
「任意の」または「任意に」は、それに続いて記載されている事象または状況が発生してもしなくてもよいこと、ならびに、その記載が、該事象または状況が発生する場合および発生しない場合を包含することを意味する。
【００７４】
「式Ｉの化合物」という用語は、開示されている本発明の化合物、ならびにそのような化合物の医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物および多形体を包含するものとする。さらに、本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を有する場合があり、ラセミ混合物または個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として製造され得る。ある特定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数である場合、２ｎ個の立体異性体が存在する可能性がある。）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階において中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分離することによってか、あるいは、従来手段により式Ｉの化合物を分離することによって得ることができる。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を包含する）、ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲に含まれ、それらは全て、特に指定されない限り、本明細書の構造によって示されるものとする。
【００７５】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００７６】
「立体異性体」は、空間における原子の配置の仕方だけが異なる異性体である。
【００７７】
「鏡像異性体」は、相互に重ね合わすことができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合に、ラセミ混合物を示すために使用される。
【００７８】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、相互に鏡像でない、立体異性体である。
【００７９】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学をＲまたはＳのいずれかによって特定し得る。絶対配置が不明な分離化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長において偏光面を旋回させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で表わされる。
【００８０】
「非経口投与」は、患者への注射による治療薬の全身送達である。
【００８１】
「治療有効量」という用語は、下記に定義されるような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に、当該治療をもたらすのに充分な式Ｉの化合物の量を意味する。治療有効量は、使用される治療薬の特定の活性、ならびに患者の年齢、身体状態、他の疾患状態の存在および栄養状態に依存して変化する。さらに、患者が受けている可能性がある他の薬物治療が、投与される治療薬の治療有効量の決定に影響を与える。
【００８２】
「治療」または「治療する」という用語は、哺乳動物における疾患のなんらかの処置を意味し、それは下記を包含する：
（ｉ）  疾患を予防する、即ち、疾患の臨床症状が発現しないようにする；
（ｉｉ）  疾患を抑制する、即ち、臨床症状の進行を阻止する；および／または
（ｉｉｉ）  疾患を緩和する、即ち、臨床症状を後退させる。
【００８３】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を維持し、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない塩を意味する。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から製造できる。無機塩基から得られる塩は、単に例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、下記のような第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩が挙げられるが、それらに限定されない：アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、（複素環）アミン、ジ（複素環）アミン、トリ（複素環）アミン、混合ジアミンおよび混合トリアミン（これらにおいて、アミン上の置換基のうちの少なくとも２個は異なり、そして、下記から成る群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環等）。２個または３個の置換基が、アミノ窒素と共に、複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンも包含する。
【００８４】
好適なアミンの具体的な例は、単に例として、下記を包含する：イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等。
【００８５】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から製造し得る。無機酸から得られる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等を包含する。有機酸から得られる塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、蓚酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、珪皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等を包含する。
【００８６】
本明細書において使用される「医薬的に許容される担体」は、あらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を包含する。医薬活性物質用のそのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来媒体または薬剤が、活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。補足的活性成分も、組成物に組み込むことができる。
【００８７】
命名法
本発明化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ．１０．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して付与される。いくつかの化合物またはラジカル（基）は、慣用名または体系名もしくは非体系名で命名され得る。本発明化合物の命名および番号付けは、代表的な式Ｉの化合物［式中、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２およびＲ３はクロロであり、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｙはメチレンであり、Ｘは酸素である］：
【００８８】
【化５】
2012505881.tif 000006
を用いて例示され、該化合物は、Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミドである。
【００８９】
医薬組成物
ＳＣＤ阻害剤として選択された場合、式Ｉの化合物は、通例、医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明は、下記を含有する医薬組成物を提供する：活性成分としての、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくはエステル、ならびに、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤および充填剤を包含する）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒を包含する）、可溶化剤、および補助剤。式Ｉの化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて、投与され得る。そのような組成物は、医薬分野において周知の方法で製造される（例えば、下記文献を参照：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）、および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編集）。
【００９０】
合成反応パラメーター
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、それに関連して記載されている反応の条件下において不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等が挙げられる］。特に指定されなければ、本発明の反応に使用される溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素下にて行なわれる。
【００９１】
「ｑ．ｓ．」という用語は、所定の機能を果たすのに充分な量、例えば、溶液を所望量（即ち、１００％）にするのに充分な量を添加することを意味する。
【００９２】
式Ｉの化合物の合成
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である式Ｉの化合物を製造する１つの方法が、反応スキームＩに示されている：
【００９３】
【化６】
2012505881.tif 000007
段階１−１：  式（３）の製造
式（３）の化合物は、式（２）の市販の化合物上のアミノ基と、式（１）の市販のニトロ置換２−アミノ安息香酸またはニコチン酸化合物上の酸部分との間に、ペプチド結合を形成することによって製造される。その反応は、室温で行なわれ、典型的には、極性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、ペプチドカップリング剤（例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ））の存在下で行なわれ、２〜５時間を要し得る。反応が実質的に終了した際に、式（３）の生成物を、従来手段（例えば、ＮａＨＣＯ３およびＮＨ４Ｃｌを使用する有機相分離、次に、減圧下での溶媒除去および高真空下での乾燥）によって分離する。
【００９４】
段階１−２：  式（４）の製造
式（４）の化合物は、トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメートおよび（Ｄ）−１０−樟脳スルフィン酸との縮合によって、キナゾリンまたはピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン核を形成することによって製造される。内部反応温度を１６０〜２００℃に維持しながら、反応を２０分間〜１時間マイクロ波照射に供する。反応が終了したら、溶媒は真空除去され得、そして典型的には、精製せずに次の段階に使用される。
【００９５】
段階１−３：  式（５）の製造
次に、従来の還元手法によって、式（４）ニトロ化合物を、対応するアミン類似体である化合物（５）に還元する。好適な方法としては、ｐ−ジオキサンへの溶解、および室温で１２〜２４時間のＮａ２Ｓ２Ｏ４およびＮａ２ＣＯ３との反応が挙げられるが、これに限定されない。反応が実質的に終了した後に、生成物を、ＥｔＯＡｃでの希釈によって抽出し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し得る。次に、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、式（５）の化合物を粗形態で得ることができ、これを、さらに精製せずに次の段階に使用することができる。
【００９６】
あるいは、ヒドラジンおよびラネーニッケル触媒との反応によって、ニトロ基を還元することができる。この方法において、ヒドラジンが添加されているメタノール溶液にニトロ化合物を入れる。次に、反応混合物を約５０℃〜８０℃に加熱し、ラネーニッケル触媒をゆっくり添加して、窒素ガスの均一かつ安定な発生を確実にする。反応が約１時間進み、その後すぐに、反応混合物を室温に冷まし、触媒を濾過によって除去し、濾過ケーキをメタノールで洗浄する。得られた溶液を、濃縮し、従来法、即ち、メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるクロマトグラフィーを使用して精製し、所望のアミンが得られる。
【００９７】
段階１−４：  式Ｉの化合物の製造
合成の最終段階は、化合物のＲ１−ＸＣ（Ｏ）−部分の付加を含む。これは、式（５）のアミノ化合物を、所望のＲ１−ＸＣ（Ｏ）−部分を有するクロロホルメート、塩化チオカルボニルまたは塩化アルカノイル誘導体、即ち、式（６）の化合物と反応させることによって達成される。式（５）の化合物をｐ−ジオキサンに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液を添加する。次に、式（６）の化合物を添加し、反応物を室温で約１〜２４時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンおよび追加のＮａ２ＣＯ３溶液で希釈する。得られた複数の層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空乾燥して何らかの残留溶媒を除去することによって最終生成物を抽出し、次に、逆相クロマトグラフィーにかける。
【００９８】
式Ｉの代替的製造
Ｘが窒素である場合、式Ｉの化合物を製造する１つの方法は、式（５）のアミノ化合物と、所望のＲ１部分を有するイソシアネート誘導体、即ち、式（６’）の化合物、Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏとを反応させる方法である。前記のように、式（５）の化合物をｐ−ジオキサンに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液を添加する。次に、式（６’）の化合物を添加し、反応物を室温で約１〜２４時間撹拌する。次に、混合物をジクロロメタンおよび追加のＮａ２ＣＯ３溶液で希釈する。得られた複数の層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空乾燥によって何らかの残留溶媒を除去することによって最終生成物を抽出し、分取ＴＬＣ（メタノールおよびジクロロメタン溶液で溶離する）によって精製する。
【００９９】
Ｒ１がアセトキシ置換アルキルである式Ｉの化合物は、式（５）の化合物と、塩化メチレン中にアセチルグリコール酸を含有する溶液とを反応させることによって合成できる。反応物を、約５０℃〜８０℃で１〜４時間撹拌する。次に、式Ｉの化合物を収集し、従来手法（例えば、溶媒除去、次に、カラムクロマトグラフィー）によって精製することができる。
【０１００】
代替的製造−Ｒ１の二次改質
式Ｉの化合物を製造した後に、Ｒ１部分に二次的改質を加え得ることが理解される。１つのそのような例において、末端アセトキシ基を有する式Ｉの化合物を、極性溶媒（例えばメタノール）中で、塩基（例えばＬｉＯＨ）と反応させて、類似ヒドロキシ誘導体を得ることができる。
【０１０１】
有用性試験および投与
本発明は、ＳＣＤによって媒介される疾患の治療および／または予防のための、化合物、医薬組成物、ならびに該化合物および該医薬組成物の使用法に関する。該方法および該医薬組成物は、脂質異常症および脂質代謝障害に関連した疾患、特に高い血漿および組織脂質レベルに関連した疾患、例えば、心血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患等の治療において使用するのに特に好適である。
【０１０２】
一般に、本発明の化合物は、脂質異常症および／または脂質代謝障害に関連した疾患（該疾患において、動物、特にヒトにおける脂質レベルは正常範囲外であり（即ち、異常脂質レベル、例えば、高い血漿または組織脂質レベル）；好ましくは、該脂質は脂肪酸、例えば、遊離もしくは複合脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、ワックスエステルもしくはコレステロール（例えばＶＬＤＬの場合、肝臓もしくは末梢組織トリグリセリドが高い）、またはこれらの任意組合せであり；該脂質関連状態または疾患は、ＳＣＤ媒介疾患または状態、例えば、メタボリックシンドローム、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満症、癌、脂性肌および関連疾患である）に関して、患者を治療する際に、または患者が発症するのを防ぐのに有用であることが見出されており、その治療および発症を防ぐ工程は、動物（例えば哺乳動物、特にヒト患者）に、治療有効量の本発明化合物、または本発明化合物を含む医薬組成物を投与する工程を包含し、該化合物はＳＣＤの活性を阻害する。
【０１０３】
ＳＣＤの活性を阻害することにおける本発明化合物の一般的有用性は、下記実施例１２におけるアッセイを使用して測定することができる。さらに、障害および疾患を治療することにおける該化合物の一般的有用性は、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドロームまたは異常トリグリセリドもしくはコレステロールレベルの治療における化合物の効力を実証するための、あるいは耐糖性を向上させるための、工業規格動物モデルにおいて立証され得る。
【０１０４】
有用性
本発明の化合物は、ＳＣＤの阻害剤であり、ヒトおよび他の生物における疾患および障害（異常ＳＣＤ生物活性の結果であるか、またはＳＣＤ生物活性の阻害によって寛解し得るあらゆるヒト疾患および障害を包含する）を治療するのに有用である。
【０１０５】
本明細書において定義されるＳＣＤ媒介疾患または状態は、下記の、または下記に関連した、疾患または状態を包含するが、それらに限定されない：心血管疾患、脂質異常症、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、末梢血管疾患および虚血性網膜症を包含するが、それらに限定されない）、癌および脂性肌。
【０１０６】
本明細書において使用される脂質異常症は、トリグリセリド（即ち、高トリグリセリド血症）、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび／またはＨＤＬ、コレステロール、および総コレステロールの、血清レベルに関連した障害を包含するが、それらに限定されない。脂質異常症は、さらに、脂肪酸脱飽和指数（例えば、ＳＣＤ生成物脂肪酸／ＳＣＤ基質脂肪酸の比率）に関連した疾患も包含する。コレステロール障害、例えば、家族性複合型高脂血症および異常コレステロール逆輸送に関係した障害のような、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）に関連した疾患も包含される。
【０１０７】
高トリグリセリド血症に関係したＳＣＤ媒介疾患または状態は、下記を包含するが、それらに限定されない：高リポタンパク血症、家族性組織球性細網症、リポタンパクリパーゼ欠乏症、アポリポタンパク欠乏症（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠乏症、またはＡｐｏＥ欠乏症）等、または不明または非特定病因の高トリグリセリド血症。
【０１０８】
メタボリックシンドロームおよびシンドロームＸも、「ＳＣＤ媒介疾患」という用語の範囲に含まれ、下記のような、シンドロームを構成する種々の構成要素的状態（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の全てを包含するが、それらに限定されない：脂質異常症、低ＨＤＬ、肥満症、インスリン抵抗性、低耐糖能、高血圧症、微量アルブミン尿症（ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｅｍｉａ）、高尿酸血症、および凝固能亢進、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害（例えば、過体重、カヘキシーおよび食欲不振、ならびにボディーマス指数）およびレプチン関連疾患。
【０１０９】
本明細書において使用される「メタボリックシンドローム」という用語は、下記の組合せを含む状態を記述するために使用される公認臨床用語である：ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧症、肥満症、増加腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固能亢進および／または微量アルブミン尿症。
【０１１０】
ＳＣＤ媒介疾患または状態は、下記のような種々の肝臓状態も包含する：肝炎、肝臓脂肪症、肝臓線維症、肝硬変、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、脂肪肝、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物性肝炎、骨髄肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰症、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝癌、およびそれらに関連した状態。
【０１１１】
種々の皮膚および粘膜組織障害は、ＳＣＤ媒介疾患または状態の範囲に含まれ、下記を包含するが、それらに限定されない：湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド瘢痕形成またもしくは阻止、および、粘膜からの産生物もしくは分泌物（例えば、モノ不飽和脂肪酸、ワックスエステル等）に関連した疾患。炎症、静脈洞炎、喘息、膵炎、骨関節炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症および月経症候群も、ＳＣＤ媒介疾患または状態と考えることができ、癌、新形成、悪性腫瘍、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌等、あるいはこれらに関連した疾患または状態も同様に考えることができる。ＳＣＤ媒介疾患または状態は、神経系疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患および免疫異常症、あるいはこれらに関連した疾患または状態も包含する。ＳＣＤ媒介疾患または状態は、ウイルス性疾患または感染、またはこれらに関連した疾患または状態も包含する。
【０１１２】
ＳＣＤ媒介疾患または状態は、除脂肪体重または除脂肪筋肉量（ｌｅａｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍａｓｓ）の増加が所望される状況（例えば、筋肉増強によって能力を高めることが望ましい状態）も包含する。ミオパシーおよび脂質性ミオパシー、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ）もこれに包含される。そのような治療は、ヒトおよび畜産業において有用であり、ウシ、ブタまたはトリ家畜または任意の他の動物に投与して、トリグリセリド産生を減少させ、そして／あるいはより少ない脂肪の肉製品および／またはより健康な動物を与える。
【０１１３】
試験
ＳＣＤ阻害剤としての本発明化合物の同定は、ＴａｌａｍｏおよびＢｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：３００−３０４に記載されている、ＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ法を使用して容易に行なわれた。このアッセイにおいて試験した場合、本発明化合物は、１０μＭの試験化合物濃度において５０％未満の残留ＳＣＤ活性、好ましくは、１０μＭの試験化合物濃度において４０％未満の残留ＳＣＤ活性、より好ましくは、１０μＭの試験化合物濃度において３０％未満の残留ＳＣＤ活性、さらに好ましくは、１０μＭの試験化合物濃度において２０％未満の残留ＳＣＤ活性を有し、それによって、本発明化合物がＳＣＤ活性の強力な阻害剤であることを示している。
【０１１４】
本明細書に開示されている化合物を試験する他の方法も、当業者によって容易に使用できる。従って、さらに、化合物の試験を生体内でも行ない得る。１つのそのような実施形態において、化合物の試験が下記によって行なわれる：血漿もしくは組織の脂肪酸またはトリグリセリド（ＴＧ）関連障害あるいは超低密度リポプロテイン（ＶＬＤＬ）関連障害に罹患した動物に、化合物を投与し、次に、該動物における血漿もしくは組織の脂肪酸組成またはトリグリセリドレベルの変化を検出し、それによって、血漿もしくは組織の脂肪酸またはトリグリセリド（ＴＧ）関連障害あるいは超低密度リポプロテイン（ＶＬＤＬ）関連障害を治療するのに有用な治療薬を特定する。そのような実施形態において、動物は、ヒト（例えば、そのような障害に罹患し、該障害の治療を必要とするヒト患者）であってよい。
【０１１５】
そのような生体内方法の特定の実施形態において、該動物におけるＳＣＤ活性の該変化は活性の減少であり、好ましくは、該ＳＣＤ調節剤は、Δ５デサチュラーゼ、Δ６デサチュラーゼ、もしくは脂肪酸シンテターゼ、または他の脂質生成酵素の生物活性を実質的に直接的に阻害しない。
【０１１６】
化合物評価に有用なモデル系は、例えば、高炭水化物または高脂肪（ｈｉｇｈ−ｆａｔｅ）食を維持していたマウスもしくはラットからの、またはヒトドナー（肥満症の人を含む）からの、肝ミクロソームの使用を包含するが、それに限定されない。固定化細胞系、例えば、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓より）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌より）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞より）も使用し得る。一次細胞系（例えば、一次肝細胞および脂肪細胞）も、本発明化合物を試験するのに有用である。全動物を使用する場合、一次肝細胞源として使用されるマウスまたはラットを使用してよく、その場合、マウスまたはラットは、高炭水化物または他のＳＣＤ誘導食餌を維持されて、ミクロソームにおけるＳＣＤ活性を増加させ、かつ／または血漿トリグリセリドレベルもしくはΔ９脂肪酸脱飽和指数を増加させている（即ち、１８：１／１８：０比率）；あるいは、標準食餌のマウス、または標準トリグリセリドレベルを有するマウスを使用してもよい。高トリグリセリド血症用に設計された遺伝子導入マウスを使用するマウスモデルも使用できる。ウサギ、ハムスターおよびサル（特に糖尿病および肥満症のもの）も動物モデルとして有用である。
【０１１７】
本発明化合物の生体内効力を決定する他の好適な方法は、脂肪酸組成の変化を測定することによって、ＳＣＤ酵素の阻害におけるそれらの影響を間接的に測定することである。これらは、ＳＣＤ生成物脂肪酸の絶対的減少または相対的減少（例えば、１６：１  ｎ−７、１８：１  ｎ−７または１８：１  ｎ−９）を包含する。さらに、脂肪酸組成データを使用して、化合物投与後の被験者のΔ９脱飽和指数を決定してもよい。本明細書において使用される「脱飽和指数」は、所定の組織試料で測定したＳＣＤ酵素の生成物：基質の比率を意味する。これは、種々の式、例えば、１８：１ｎ−９／１８：０、１６：１ｎ−７／１６：０、および／または（１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７）／１６：０を使用して算出しうる。脱飽和指数は、血漿または組織、ならびに脂肪酸（例えばトリグリセリドおよびリン脂質）を含有する特定脂質種において測定し得る。
【０１１８】
投与
式Ｉの化合物は、単一用量または複数用量で、例えば、参照により組み入れられる特許および特許出願に記載されているように、同様の有用性を有する薬剤の公認投与法のいずれかによって、投与してよく、該投与法は、口腔内、鼻腔内、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、または経口での投与、あるいは吸引剤としての投与を包含する。
【０１１９】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与に好ましい経路である。投与は、カプセル剤または腸溶性錠剤等によって行ないうる。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の製造において、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であることが可能な担体に封入される。賦形剤が希釈剤としての役目をする場合、それは、固体物質、半固体物質または液体物質（前記）であることができ、活性成分のビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、組成物は、下記の形態であることができる：錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エーロゾル剤（固体として、または液体媒体中）、軟膏剤（これは、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する）、軟または硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、および滅菌包装粉剤。
【０１２０】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、下記が挙げられる：ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、シクロデキストリン、およびメチルセルロース。処方物は、さらに下記も含有することができる：滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤（例えば、メチルベンゾエート、メチルヒドロキシベンゾエート、およびプロピルヒドロキシベンゾエート）；甘味料；および香味料。
【０１２１】
本発明の組成物は、当分野において既知の方法を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出をもたらすように配合することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、ポリマー被覆レザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を備える浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムを包含する。制御放出システムの例は、米国特許第３８４５７７０号、同第４３２６５２５号、同第４９０２５１４号、および同第５６１６３４５号に示されている。
【０１２２】
本発明の方法に使用される他の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチを使用して、制御量での本発明化合物の連続または不連続注入を提供し得る。医薬の送達用の経皮パッチの構成および使用は、当分野において周知である。例えば、米国特許第５０２３２５２号、同第４９９２４４５号、および同第５００１１３９号を参照。そのようなパッチは、医薬の連続、拍動またはオンデマンド送達用に構成され得る。
【０１２３】
式Ｉの化合物のようなＳＣＤ阻害剤は、広い投与量範囲で有効であり、一般に、医薬的有効量で投与される。典型的には、経口投与については、各投与単位は、１ｍｇ〜２ｇのＳＣＤ阻害剤、より一般的には１ｍｇ〜７００ｍｇを含有し、非経口投与については、１ｍｇ〜７００ｍｇのステアロイル−ＣｏＡデサチュレーゼ阻害剤、より一般的には約２ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。しかし、実際に投与されるＳＣＤ阻害剤の量は、下記を包含する関連状況に照らして、医師によって決定されることが理解される：治療される症状、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度等。
【０１２４】
錠剤のような固体組成物の製造のために、主活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明化合物の均質混合物を含有する固体事前配合組成物を形成する。これらの事前配合組成物が均質であるという場合、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散し、その結果、組成物を均等に有効な単位投与形態（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に再分し得ることを意味する。
【０１２５】
本発明の錠剤または丸剤は、長時間作用という利点を与える投与形態を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、コーティングまたは配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外被の形態である。該２つの成分を、腸溶層によって分離することができ、該層は、胃での崩壊を阻止して、内部成分が損傷せずに十二指腸に行くことを可能にするか、または放出を遅らせる役目をする。種々の物質をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そのような物質としては、多くの高分子酸、ならびに、高分子酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０１２６】
吸入または吹送用の組成物は、医薬的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液と、粉末とを含有する。液体または固体組成物は、前記の好適な医薬的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所または全身作用のために、口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは医薬的に許容される溶媒中の組成物を、不活性ガスの使用によって噴霧し得る。噴霧溶液を噴霧装置から直接的に吸入してもよく、または噴霧装置をフェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸模擬装置に取りつけてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物を、例えば経口的または経鼻的に、処方物を適切な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１２７】
下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために記載されている。下記の実施例に開示されている方法は、本発明の実施において充分に機能することが発明者によって見出された技術を代表するものであり、従って、その実施のために好ましい方式を構成していることが考慮され得ることが、当業者によって理解される。しかし、当業者は、本発明の開示に照らして、開示されている特定の実施形態に多くの変更を加えることができ、しかも、本発明の意図および範囲を逸脱せずに同様のまたは類似の結果が得られることを理解すべきである。
【実施例】
【０１２８】
（実施例１）
式（３）の化合物の製造
Ａ．  Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４が水素であり、Ｙがメチレンである、式（３）の化合物の製造
【０１２９】
【化７】
2012505881.tif 000008
３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、０．５ｇ（２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の５−ニトロアントラニル酸、０．５ｇ（３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＨＯＢｔ一水和物、および０．６３ｇ（３．３ｍｏｌ、１．２当量）のＥＤＣの混合物に、０．４ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の３，４−ジクロロベンジルアミン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｚｙｌａｍｉｎｅ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。有機相を乾燥し（ＮａＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を高真空下に乾燥して、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミドを得た。
【０１３０】
Ｂ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹを変化させる、式（３）の化合物の製造
同様に、前記実施例１Ａの手順に従うが、任意に、４−ニトロアントラニル酸を５−ニトロアントラニル酸の代わりに使用し、かつ／または任意に、式（２）の他のアミンを４−ジクロロベンジルアミン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｚｙｌａｍｉｎｅ）の代わりに使用して、下記の式（３）の化合物を製造した：
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル（ｆｌｕｏｒｏｒｏｂｅｎｚｙｌ））−２−アミノ−４−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ））−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミド；
（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルフェニル）メチル］カルボキサミド；
（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］カルボキサミド；および
（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］カルボキサミド。
【０１３１】
Ｃ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹを変化させる、式（３）の化合物の製造
同様に、前記実施例１Ａの手順に従うが、任意に、４−ニトロアントラニル酸を５−ニトロアントラニル酸の代わりに使用し、かつ／または任意に、式（２）の他のアミンを４−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、他の式（３）の化合物が製造される。
【０１３２】
（実施例２）
式（４）の化合物の製造
Ａ．  Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｙがメチレンである、式（４）の化合物の製造
【０１３３】
【化８】
2012505881.tif 000009
Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルにおける１０ｍＬのトリメチルオルトホルメート中の、０．５ｇ（１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミドの懸濁液に、０．０５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）の（Ｄ）−１０−樟脳スルホン酸を添加した。混合物をマイクロ波照射に付し、１８０℃の内部反応温度を３０分間維持した。溶媒を真空除去して、粗３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンを白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：実測値３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
Ｂ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹを変化させる、式（４）の化合物の製造
同様に、前記実施例２Ａの手順に従うが、任意に、他の式（３）の化合物をＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミドの代わりに使用し、任意に、トリエチルオルトホルメートをトリメチルオルトホルメートの代わりに使用して、下記の式（４）の化合物を製造した：
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロベンジル）−７−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−メトキシベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］−５−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］−６−ニトロ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；および
６−ニトロ−３−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン。
【０１３５】
Ｃ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹを変化させる、式（４）の化合物の製造
同様に、前記実施例２Ａの手順に従うが、任意に、他の式（３）の化合物をＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−アミノ−５−ニトロベンズアミドの代わりに使用し、任意に、トリエチルオルトホルメートをトリメチルオルトホルメートの代わりに使用して、他の式（４）の化合物が製造される。
【０１３６】
（実施例３）
式（５）の化合物の製造
Ａ．  Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｙがメチレンである、式（５）の化合物の製造
【０１３７】
【化９】
2012505881.tif 000010
３０ｍＬのｐ−ジオキサン中の、１．４７ｍｍｏｌの粗３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンの溶液に、水２０ｍＬ中の２．０ｇ（工業銘柄、８５％、９．８ｍｍｏｌ、６．７当量）の亜硫酸水素ナトリウムおよび１．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ、６．７当量）の炭酸ナトリウムの溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、混合物を６０ｍＬの飽和ブラインで希釈した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇフラッシュシリカカラム、１５分間にわたって３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶離）によって分離して、式（５）の化合物３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンを褐色固形物として得た。
δＨ（ｄ６  ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）  ５．０２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：実測値３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
Ｂ．  Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｙがメチレンである、式（５）の化合物の代替的製造
メタノール（１００ｍＬ）中の、６−ニトロ−３−（３，４−ジクロロベンジル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．２５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で、Ｎｉ  Ｒａｎｅｙ（１ｇ）を少しずつ添加した。ガス発生が止まった後、撹拌を５０℃でさらに１０分間継続し、反応混合物をシリカゲルの１〜２ｃｍプラグで素早く濾過した。得られた溶液を濃縮し、得られた結晶質固形物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、式（５）の化合物３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンを得た。
【０１３９】
Ｃ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹを変化させる、式（５）の化合物の製造
同様に、実施例３Ａまたは３Ｂの手順に従うが、任意に、他の式（４）の化合物を３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンの代わりに使用して、下記の式（５）の化合物を製造した：
３−（３，４−ジクロロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−アミノ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−（３，４−ジフルオロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−クロロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロベンジル）−７−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−トリフルオロメチルベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−ブロモベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（４−メトキシベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オン；
３−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］−５−アミノ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；
３−［（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルフェニル）メチル］−６−アミノ−３−ヒドロキナゾリン−４−オン；および
６−アミノ−３−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキナゾリン−４−オン。
【０１４０】
Ｃ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹを変化させる、式（５）の化合物の製造
同様に、実施例３Ａまたは３Ｂの手順に従うが、任意に、他の式（４）の化合物を３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンの代わりに使用し、任意に、トリエチルオルトホルメートをトリメチルオルトホルメートの代わりに使用して、他の式（５）の化合物が製造される。
【０１４１】
（実施例４）
式Ｉの化合物の製造
Ａ．  Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｙがメチレンであり、Ｘが酸素である、式Ｉの化合物の製造
【０１４２】
【化１０】
2012505881.tif 000011
０．７５ｍＬのｐ−ジオキサン中の、１５ｍｇ（４７μｍｏｌ、１．０当量）の３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンの溶液に、水０．２５ｍＬ中の２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、４．０当量）の炭酸ナトリウムの溶液を添加した。次に、２０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）のベンジルクロロホルメートを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空除去し、生成物を逆相クロマトグラフィーによって分離して、式Ｉの化合物３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメートを白色固形物として得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）  ５．０４（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，７Ｈ），７．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：実測値４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例４Ａの手順に従うが、任意に、他の式（６）の化合物をベンジルクロロホルメートの代わりに使用し、かつ／または他の式（５）の化合物を３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンと置き換えて使用して、下記の式Ｉの化合物を製造した：
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝ヘキサンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−メチルプロポキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（メチルエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロパ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−メチルフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−フルオロフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝メトキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝プロパ−２−エニルオキシカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−メチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ニトロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−ナフチルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−３−フェノキシプロパンアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（２−クロロフェノキシ）プロパンアミド；
２−ベンゾ［ｃ］１，２，５−チアジアゾル−４−イルオキシ−Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（３−フルオロフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）］（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（２−メトキシフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−（３−ピリジルオキシ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ピリミジン−２−イルチオアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（４−クロロフェニルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［５−（イミダゾリルメチル）（２−フリル）］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−（フェニルメチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝［（２−メトキシフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フリルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（２−メトキシエトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−クロロフェノキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−フェニルエトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（３−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（４−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（３−シアノフェニル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝（フェニルメトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝｛２−［メチルベンジルアミノ］エトキシ｝カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（シクロプロピルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチル  ２−（ジメチルアミノ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝（２−ピリジルメトキシ）カルボキサミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
エチル２−（Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイルオキシ）アセテート；
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カルボキサミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
［Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−ヒドロキナゾリン−６−イル）カルバモイル］メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（３−ヒドロキナゾリン−６−イル））アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
Ｎ−｛３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−６−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝アセトアミド；
（Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−３−ヒドロキナゾリン−７−イル｝カルバモイル）メチルアセテート；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−７−イル）｝−２−ヒドロキシアセトアミド。
【０１４４】
Ｃ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例４Ａの手順に従うが、任意に、他の式（６）の化合物をベンジルクロロホルメートの代わりに使用し、かつ／または他の式（５）の化合物を３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンと置き換えて使用して、他の式Ｉの化合物が製造される。
【０１４５】
（実施例５）
式Ｉの化合物の製造
Ｒ１がペンチルであり、Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｙがメチレンであり、Ｘが共有結合である、式Ｉの化合物の製造
【０１４６】
【化１１】
2012505881.tif 000012
３ｍＬのｐ−ジオキサン中の４４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンの溶液に、４７μＬの塩化ヘキサノイル（６．１８、０．３４ｍｍｏｌ、２．４当量）、次に、水中のＮａ２ＣＯ３溶液（０．７ｍＬ中５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。抽出による後処理を行なった後に、粗反応混合物を分取ＴＬＣ（３：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製した。所望の生成物Ｎ−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ヘキサンアミドを無色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ８．２８（ｄｄ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；２．４１（ｔ，２Ｈ）；１．７５（五重線，２Ｈ）；１．４１−１．３３（ｍ，４Ｈ）；０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０１４７】
（実施例６）
式Ｉの化合物の製造
Ａ．  Ｒ１がペンチルであり、Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｙがメチレンであり、ＸがＮＨである、式Ｉの化合物の製造
【０１４８】
【化１２】
2012505881.tif 000013
３ｍＬのｐ−ジオキサン中の４９．６ｍｇ（１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンの溶液に、５０ｍＬのｎ−ペンチルイソシアネート（０．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）、次に、水中のＮａ２ＣＯ３溶液（０．７ｍＬ中５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。抽出による後処理を行なった後に、粗反応混合物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨで溶離）によって精製した。所望の生成物１−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ペンチルウレアを無色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ８．１４（ｄｄ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；５．０６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）；３．２５（ｑ，２Ｈ）；１．５２（五重線，２Ｈ）；１．３５−１．２７（ｍ，４Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０１４９】
Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例６Ａの手順に従うが、任意に、他の式（６’）の化合物をｎ−ペンチルイソシアネートの代わりに使用し、かつ／または他の式（５）の化合物を３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンと置き換えて使用して、式（４）の化合物を製造した。
【０１５０】
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［ベンジルアミノ］カルボキサミド；および
Ｎ−｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−６−イル）｝［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボキサミド。
【０１５１】
Ｃ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＹおよびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例６Ａの手順に従うが、任意に、他の式（６’）の化合物をｎ−ペンチルイソシアネートの代わりに使用し、かつ／または他の式（５）の化合物を３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−アミノキナゾリン−４−（３Ｈ）−オンと置き換えて使用して、他の式Ｉの化合物が製造される。
【０１５２】
（実施例７）
式Ｉの化合物の製造
Ｒ１がＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−であり、Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｙがメチレンであり、Ｘが共有結合ある、式Ｉの化合物の製造
【０１５３】
【化１３】
2012505881.tif 000014
塩化メチレン（１０ｍＬ）中にアセチルグリコール酸（２５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で１時間撹拌し、次に、６−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）キナゾリン−４−（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を７０℃で３時間継続した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル  １０：１〜５：１）に付して、標記生成物Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−アセトキシアセトアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：４１９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  １０．３６（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｍ，２Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．７０（ｓ，２Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
（実施例８）
式Ｉの化合物の製造
Ｒ１がヒドロキシメチルであり、Ｒ２およびＲ３がクロロであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり、Ｙがメチレンであり、Ｘが共有結合ある、式Ｉの化合物の製造
【０１５５】
【化１４】
2012505881.tif 000015
メタノール２ｍＬ中の５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−アセトキシアセトアミドの溶液に、ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（２ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、０．２Ｎ  ＨＣｌおよび水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標記生成物Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−アセトキシアセトアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：  ９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｓ  １Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ）；５．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）。
【０１５６】
他の式Ｉの化合物の製造
前記実施例７および８に示した手順に従うが、任意に、最終化合物を認識することによって決定しうる他の出発物質に置き換えて、下記の式Ｉの化合物を製造した：
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド。
（実施例９）
Ａ．式（２Ａ）の第一級アミンの合成
【０１５７】
【化１５】
2012505881.tif 000016
式（２Ａ）の第一級アミン（これは式（２）の化合物である。反応式Ｉ参照）は、下記の文献に挙げられるがそれらに限定されない種々の既知の合成法によって、製造することができる：Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，４６８９−９３；Ｔａｎ，Ｅ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，２７８７−９８；Ｘｉｅ，Ｓ．−Ｘ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，３８８６−９０；Ｇｕｉｚｚｕｎｔｉ，Ｇ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，３２０−５；Ｄａｗｓｏｎ，Ｍ．Ｉ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，３５１８−３６。次に、式（２Ａ）の第一級アミンを、本明細書に記載されている式Ｉの化合物の合成、例えば反応式Ｉ、に組み込むことができる。
【０１５８】
【化１６】
2012505881.tif 000017
これらのアミンの１つの合成法としては、フタルイミド（８）と置換フェノール（９）との反応（Ｌｅｖｅｒ，Ｗ．Ｏ．Ｊｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１８７０−４に記載）、それに続くメチルアミンとの反応が挙げられる。
【０１５９】
【化１７】
2012505881.tif 000018
他の合成法としては、過剰の対称α，ω−ジブロモアルカン（１２）と置換フェノール（９）とを反応させてモノブロミド（１３）を生じる反応が挙げられる。次に、モノブロミドをアジ化ナトリウムと反応させて、アジ化物誘導体（１４）を生成し、これを、先ずトリフェニルホスフィン、次に塩酸と連続的に反応させることによって、第一級アミドに変換する。
【０１６０】
Ｂ．  式（２Ｂ）の第一級アミンの合成
式（２Ｂ）のアミノアルコール（これは式（２）の化合物である。反応式Ｉ参照）は、下記の文献に挙げられるがそれらに限定されない種々の既知の合成法によって、製造することができる：Ｖｉｇｒｏｕｘ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３９８３−９４；Ｅｒｈａｒｔ，Ｐ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，１４０２−７。次に、式（２Ｂ）の第一級アミンを、本明細書に記載されている式Ｉの化合物の合成、例えば反応式Ｉ、に組み込むことができる。
【０１６１】
【化１８】
2012505881.tif 000019
アミノアルコールの１つの合成法としては、ジオキサン中で、ＮａＯＨ水溶液の存在下に、エピクロロヒドリンと置換フェノールとを反応させて、式（１６）の化合物を得ることが挙げられる。式（１６）の化合物は、ベンジルアミンとの反応を受けて、式（１７）のアミノアルコールを生成する。この特定の置換アミノアルコール２段階合成法は、Ｃａｒｏｏｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，１３２０−２８に記載されている。最終段階は、炭素上の水酸化パラジウム（ＩＩ）２０％の存在下に、水素源としてのシクロヘキセンと反応させることによって行なわれる脱ベンジルである。生成物は、式（２Ｂ）と一致するアミノ−アルコールである。
【０１６２】
【化１９】
2012505881.tif 000020
Ｃ．式２Ａおよび式２Ｂの第一級アミンを使用する、式Ｉの化合物の合成
次に、式（２Ａ）および式２Ｂの第一級アミンを、本明細書に記載されている式Ｉの化合物の合成、例えば反応式Ｉ、に組み込むことができる。それによって、下記の化合物を合成した：
ベンジル４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−シアノフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
ベンジル３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−（（２，５−ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
Ｎ−（３−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（５−（２，５−ジクロロフェノキシ）ペンチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）ベンズアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−（２−ヒドロキシアセトアミド）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−（２，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；および
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−３−（ｏ−トリルオキシ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド。
（実施例１０）
ＷがＮである、式Ｉの化合物の合成
反応式Ｉに示されている一般合成に従って、ＷがＮである式Ｉの化合物を生成した。
【０１６３】
Ａ．  式（３）の化合物の製造
【０１６４】
【化２０】
2012505881.tif 000021
１０ｍＬのＤＭＦ中の、１．０ｇの２−アミノ−５−ニトロニコチン酸および０．９６ｇのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の溶液を、１時間撹拌した。次に、１．０ｇの３，４−ジクロロベンジルアミンを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水１００ｍＬで希釈した。２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ニトロニコチンアミドの黄色沈殿物が形成され、これを濾過し、高真空下に乾燥して、さらに精製せずに次の段階に使用した。
【０１６５】
Ｂ．  式（４）の化合物の製造
【０１６６】
【化２１】
2012505881.tif 000022
Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルにおける、２０ｍＬのトリメチルオルトホルメート中の０．３ｇの２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ニトロニコチンアミドの懸濁液に、１滴の酢酸を添加した。混合物をマイクロ波照射に付し、２００℃の内部反応温度を３０分間維持した。溶媒を真空除去して、粗３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを薄黄色固形物として得た。
【０１６７】
Ｃ．  式（５）の化合物の製造
【０１６８】
【化２２】
2012505881.tif 000023
０．５ｇの粗３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ニトロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、７０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、ラネーニッケルを添加し、次に、０．３５ｍＬのヒドラジン水和物を少しずつ添加した。混合物を５５℃に５分間加熱した。その際に１ｍＬの酢酸を添加し、次に、０．１５ｍＬのヒドラジンを添加し、さらに５分間加熱した。混合物をデカントし、濾過して、ラネーニッケルを含有する固形物を除去した。濾液を冷却し、元の量の何分の一かに濃縮し、その際に沈殿物が形成された。それを濾過し、乾燥して、６−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを固形物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１６９】
Ｄ．  式Ｉの化合物の製造
【０１７０】
【化２３】
2012505881.tif 000024
アセトニトリル中の、３２ｍｇの６−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの溶液に、２６ｍｇのジイソプロピルエチルアミン、次に、３５ｍｇのベンジルクロロホルメート（ＣｂｚＣｌ）を添加した。溶媒を真空除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、次に、逆相クロマトグラフィーによって分離して、式Ｉの化合物ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバメートを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：実測値４５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
Ｅ．  式Ｉの化合物の製造
【０１７２】
【化２４】
2012505881.tif 000025
５ｍＬのジクロロエタン中にアセチルグリコール酸（３５ｍｇ）およびカルボニルジイミダゾール（０．１１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、室温で０．５時間撹拌し、次に、６−アミノ−３−（３，４−ジクロロベンジル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３０ｍｇ）を添加し、撹拌を７０℃で３時間継続した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ（１８）カラムを使用し、水およびアセトニトリルを溶離剤として使用）に付して、生成物２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテートを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：実測値４２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
Ｆ．  式Ｉの化合物の製造
【０１７４】
【化２５】
2012505881.tif 000026
３ｍＬのメタノール中の１７ｍｇの２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテートの溶液に、ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ中１０ｍｇ）を添加し、次に、さらに３ｍＬのエタノールを添加した。室温で３分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液を添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して、生成物Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＭｅＯＨ−ｄ３，４００ＭＨｚ）：９．０３（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．３９-７．１０（ｍ，３Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；および４．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１１）
他の式Ｉの化合物の製造
前記実施例４〜１０に示した手順に従うが、任意に、最終化合物を認識することによって決定しうる他の出発物質に置き換えて、下記の式Ｉの化合物を製造した：
２−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−フェノキシアセトアミド；
２−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルカルバメート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
ベンジル３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（３，４−ジメチルベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
２−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソエチルアセテート；
Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−ベンジル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−オキソ−３−フェネチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−オキソ−２−（４−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）エチルアセテート；
Ｎ−（３−（ビフェニル−３−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
ベンジル３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（４−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェネチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
ベンジル４−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
２−アミノ−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｅ）−ベンジル３−（４−（２，５−ジクロロフェノキシ）ブタ−２−エニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルカルバメート；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−（３−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；および
２−（３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−２−オキソ酢酸。
【０１７６】
【化２６】
2012505881.tif 000027
段階２−１：  式（２３）の化合物の製造
式（２３）の化合物は、式（２２）の市販の化合物上のアミノ基と、式（２１）の市販の置換４−または５−カルボキシ−２−アミノベンゾエートエステル化合物上の酸部分との間に、ペプチド結合を形成することによって製造される。その反応は、室温で行なわれ、典型的には、極性溶媒、例えばジクロロメタン中で、ペプチドカップリング剤、例えばＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下に行なわれ、２〜２４時間を要しうる。反応が実質的に終了した際に、式（２３）の生成物を、従来手段によって、例えば、ＫＯＨ水溶液を使用する有機相分離、次に、減圧下の溶媒除去および高真空下の乾燥によって、分離する。
【０１７７】
段階２−２：  式（２４）の化合物の製造
式（２４）の化合物は、式（２３）の化合物中のエステルの塩基性加水分解によって製造される。強塩基、例えばＬｉＯＨまたはＫＯＨを、極性溶媒、例えばメタノールまたは水またはそれらの混合物中で使用しうる。生成物を、酸水溶液、例えば酢酸での反応混合物の酸性化、次に、ジクロロメタンのような有機溶媒での抽出によって、分離する。
【０１７８】
段階２−３：  式（２６）の化合物の製造
式（２６）の化合物は、式（２４）および（２５）の化合物間にペプチド結合を形成することによって製造される。その手順は、段階２−１に記載したの同様である。
【０１７９】
段階２−４：  式Ｉの化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメートおよび（Ｄ）−１０−樟脳スルフィン酸を用いた環化によって製造される。反応をマイクロ波照射に付し、１６０〜２００℃の内部反応温度を２０分〜１時間維持する。反応が終了したら、溶媒を真空除去しうる。次に（ｔｈｅｍ）、式Ｉの化合物を収集し、クロマトグラフィーのような従来法によって精製することができる。
【０１８０】
二次修飾による式Ｉの化合物の代替的製造
式（Ｉ）の化合物中のアミド基を、Ｈ２ＳＯ４水溶液のような酸性条件を使用して加水分解して、カルボン酸を生成しうる。得られたカルボン酸を、次に、ペプチドカップリング反応に使用して（段階２−１の条件を参照）、式Ｉの代替化合物を生成する。
（実施例１２）
式（２３）の化合物の製造
Ａ．  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２
である式（２３）の化合物の製造
【０１８１】
【化２７】
2012505881.tif 000028
市販の３−アミノ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．０ｇ）、ＴＢＴＵ（１．７７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ）、および２−メトキシエタンアミン（０．４８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた。その混合物を６０℃に５分間加熱し、次に、室温に冷ました。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＫＯＨ水溶液で洗浄し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、メチル２−アミノ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）ベンゾエートを生成した。
【０１８２】
Ｂ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式（２３）の化合物の製造
同様に、前記実施例１２Ａの手順に従うが、任意に、他のメチルアミンヒドロクロリドを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用し、過剰のジイソプピルエチルアミンを使用して、下記の化合物を製造した：
メチル２−アミノ−４−（メチルカルバモイル）ベンゾエート。
【０１８３】
Ｃ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式（２３）の化合物の製造
同様に、前記実施例１２Ａまたは１２Ｂの手順に従うが、任意に、他のメチルアミンヒドロクロリドを２−メトキシエタンアミンの代わりに使用し、過剰のジイソプロピルエチルアミンを使用して、他の式（２３）の化合物が製造される。
（実施例１３）
式（２４）の化合物の製造
Ａ．  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２である式（２４）の化合物の製造
【０１８４】
【化２８】
2012505881.tif 000029
メチル２−アミノ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）ベンゾエート（１．１２ｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。水２ｍＬおよびエタノール１０ｍＬ中のＫＯＨ（０．４ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。その後、酢酸を使用して反応混合物ｐＨを３に調節した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−アミノ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）安息香酸を生成した。
【０１８５】
Ｂ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式（２４）の化合物の製造
同様に、前記実施例１３Ａの手順に従うが、任意に、他の式（２３）の化合物、例えば、メチル２−アミノ−４−（メチルカルバモイル）ベンゾエート（前記実施例１２に従って製造）を、メチル２−アミノ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）ベンゾエートの代わりに使用して、下記の化合物を製造した：
２−アミノ−４−（メチルカルバモイル）安息香酸。
【０１８６】
Ｃ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式（２４）の化合物の製造
同様に、実施例１３Ａの手順に従うが、任意に、他の式（２３）の化合物をメチル２−アミノ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）ベンゾエートの代わりに使用して、他の式（２３）の化合物が製造される。
（実施例１４）
式（２６）の化合物の製造
Ａ．  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ２＝メタ−Ｃｌ、Ｒ３＝パラ−Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈである式（２６）の化合物の製造
【０１８７】
【化２９】
2012505881.tif 000030
実施例１２に記載した条件を使用して、２−アミノ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）安息香酸を、３，４−ジクロロベンジルアミンとカップリングした。得られた２−アミノ−Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）テレフタルアミドを、ジクロロメタン／ヘキサン混合物からの再結晶によって精製した。
【０１８８】
Ｂ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式（２６）の化合物の製造
同様に、前記実施例１４Ａの手順に従うが、任意に、他の式（２４）の化合物を２−アミノ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）安息香酸の代わりに使用し、任意に、他の式（２５）のアミン、例えば４−クロロベンジルアミンを、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、下記の化合物を製造した：
２−アミノ−Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ４−メチルテレフタルアミド；
２−アミノ−Ｎ１−（４−クロロベンンジル）−Ｎ４−メチルテレフタルアミド。
【０１８９】
Ｃ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式（２６）の化合物の製造
同様に、前記実施例１４Ａの手順に従うが、任意に、他の式（２４）の化合物を２−アミノ−４−（２−メトキシエチルカルバモイル）安息香酸の代わりに使用し、任意に、他の式（２５）のアミンを、３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、他の式（２６）の化合物が製造される：
（実施例１５）
式Ｉの化合物の製造
Ａ．  Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ２＝メタ−Ｃｌ、Ｒ３＝パラ−Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈである式Ｉの化合物の製造
【０１９０】
【化３０】
2012505881.tif 000031
２−アミノ−Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）テレフタルアミド（０．７３ｇ）を、封管中のトリメチルオルトホルメート（２０ｍＬ）中で、マイクロ波反応器において１９０℃で４４分間加熱した。揮発性物質を真空除去し、生成物３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミドを、酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶して０．６５ｇ（８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４．１、３７６．１［Ｍ−ＣＨ３ＯＨ＋Ｈ＋］、４０６．０、４０８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ｄｍｓｏ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．４５-３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
Ｂ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例１５Ａの手順に従うが、任意に、他の式（２６）の化合物を２−アミノ−Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）テレフタルアミドの代わりに使用して、下記の化合物を製造した：
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド。
【０１９２】
Ｃ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例１５Ａの手順に従うが、任意に、他の式（２６）の化合物を２−アミノ−Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）テレフタルアミドの代わりに使用して、他の式Ｉの化合物が製造される。
（実施例１６）
式Ｉの化合物の代替的製造
Ａ．  Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ２＝メタ−Ｃｌ、Ｒ３＝パラ−Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈである式Ｉの化合物の製造
【０１９３】
【化３１】
2012505881.tif 000032
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド（０．３２ｇ）を、濃硫酸と水との１：１混合物５ｍＬに懸濁し、８０℃で２時間加熱した。その後、反応を水２０ｍＬに注いだ。３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボン酸を濾過によって取り、少量の水で２回洗浄し、空気乾燥した。次に、段階２−１に記載したペプチドカップリング法（反応式ＩＩ参照）を使用して、その酸を３−アミノプロパン−１−オールとカップリングして、３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミドを生成し、これを酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．０、３９０．０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋］、４０６．０、４０８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９４】
Ｂ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例１６Ａの手順に従うが、任意に、３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミドを、３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミドの代わりに使用し、任意に、他のアミンを３−アミノプロパン−１−オールの代わりに使用して、下記の化合物を製造した：
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ，３−ビス（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
３−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド。
【０１９５】
Ｃ．  Ｒ１およびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例１６Ａの手順に従うが、任意に、他の４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド化合物または４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド化合物（例えば、本明細書に記載されている式Ｉの特定化合物）を、３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミドの代わりに使用し、任意に、他のアミンを３−アミノプロパン−１−オールの代わりに使用して、他の式Ｉの化合物が製造される。
【０１９６】
【化３２】
2012505881.tif 000033
メチル基の酸化による式Ｉの化合物の代替的製造
反応式Ｉに概説されているのと同様の段階（ペプチドカップリングおよび環化、それぞれ段階１−１および１−２）に従って、式（３４）の化合物を合成しうる。そのために、反応式Ｉの式（１）の出発物質を、式（１）の出発物質のニトロ基がメチル基に置き換えられた化合物に置き換え、残りのペプチドカップリングおよび環化（それぞれ段階１−１および１−２）をそれに従って実施して、式（３４）の化合物を生成する。式（３４）の化合物において、反応式ＩＩＩに示されているように、メチル基を酸化して、式（３５）のカルボン酸を生成することができる。例えば、ＫＭｎＯ４を酸化剤として使用することができる。好適な溶媒は、ピリジン、または水、またはそれらの混合物であってよい。生成物は、濾過、ｐＨの調節、および生成物の結晶化によるか、または有機抽出によって分離できる。得られた式（３５）の化合物を、段階２−１に記載されているようにアミン（２２）とカップリングして、式Ｉの化合物を生成することができる。
（実施例１７）
式Ｉの化合物の代替的製造
Ａ．  Ｒ１＝ＯＨ、Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝Ｈ、Ｗ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、Ｒ２＝メタ−Ｃｌ、Ｒ３＝パラ−Ｃｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈである式Ｉの化合物の代替的製造
【０１９７】
【化３３】
2012505881.tif 000034
３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物（３１）の５−メチル異性体、反応式ＩＩＩ）を、前記の段階１−１および１−２（反応式Ｉ）と本質的に同様の手順によって、市販の５−メチルアントラニル酸から製造した。３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．７ｇ）を、ピリジンと水との１：１混合物２０ｍＬに懸濁し、室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、ｐＨ１に酸性化し、得られた３−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸を濾過によって取り、空気乾燥した。次に、その酸を、段階２−１に記載したペプチドカップリング法を使用して３−アミノエタン−１−オールとカップリングして、３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドを生成した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．９［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋］、３９１．９、３９３．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９８】
Ｂ．Ｒ１およびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例１７Ａの手順に従うが、任意に、２−メトキシエタンアミンを、３−アミノエタン−１−オールの代わりに使用して、下記の化合物を製造した：
３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド。
【０１９９】
Ｃ．Ｒ１およびＸを変化させる、式Ｉの化合物の製造
同様に、前記実施例１７Ａの手順に従うが、任意に、他の出発物質、例えば、式（３１）の置換化合物、式（３２）の化合物、および／または式（３６）の化合物に置き換えて、他の式Ｉの化合物が製造される。
【０２００】
【化３４】
2012505881.tif 000035
メチル基のニトロ化による式（４）の化合物の代替的製造
反応式Ｉを再び参照して、式（４）の化合物は、式Ｉの化合物の合成における中間体である。ニトロ基を含有する式（１）の出発物質が商業的に入手可能でない場合、式（４）の化合物は、反応式ＩＶに概説されている段階に従って合成しうる。
【０２０１】
段階４−１：  式（４２）の化合物の製造
置換アントラニル酸（４１）を、ホルムアミド中での加熱によって環化して、オキサゾリジノン（４２）を生成することができる。
【０２０２】
段階４−２：  式（４３）の化合物の製造
式（４２）の化合物のニトロ化を、適切なニトロ化試薬、例えば硝酸と硫酸との混合物を使用して行なって、式（４３）の化合物を得ることができる。
【０２０３】
段階４−３：  式（４）の化合物の製造
適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサンまたはトルエン中で、塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、リチウムｔ−ブトキシド等の存在下に、ハロゲン化ベンジル（４４）（反応式ＩＶにおける「ハロ」は、クロリド、ブロミドまたはヨージドであることができる）を使用して、式（４３）の化合物をアルキル化して、式（４）の化合物を生成することができる。
（実施例１８）
式（４２）の化合物の製造
Ｒ７＝５−Ｍｅ、Ｒ５＝Ｈである式（４２）の化合物の製造
【０２０４】
【化３５】
2012505881.tif 000036
ホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−メチル安息香酸（１．０ｇ）の懸濁液を、１８０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、沈殿物を濾過によって取り、メタノールで洗浄して、５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
（実施例１９）
式（４３）の化合物の製造
Ｒ７＝５−Ｍｅ、Ｒ５＝Ｈである式（４３）の化合物の製造
【０２０５】
【化３６】
2012505881.tif 000037
濃硫酸（２０ｍＬ）中の５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（８６０ｍｇ）の溶液に、０℃で、発煙硝酸（９５０μＬ）を滴下した。反応を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム飽和溶液の添加によって中和した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮して、黄色固形物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
ＴＬＣ（１：２０  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）Ｒｆ＝０．２３。
（実施例２０）
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤の特性決定
物質および方法
物質
［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡおよびステルクリン酸は、それぞれ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒおよびＰｌａｎｔａ  Ｐｉｌｏｔｏ  ｄｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｆｉｎａから得た。他の試薬の市販源を下記に示す：
【０２０６】
【化３７】
2012505881.tif 000038
ラット肝臓ミクロソームの調製
ラット肝臓ミクロソームを、Ｏｚｏｌｓ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｍ，１８２：２２５に記載されている手順に従って採集した。
【０２０７】
生体内実験（肝臓灌流および採集）
雄Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、管理絶食プロトコルに１週間付して、ＳＣＤ酵素活性を刺激した。ＳＣＤ活性を誘導し、下方制御するために、摂食および絶食を４８時間ごとに交互に行い、肝臓灌流および採集の前に、ＳＣＤ活性を炭水化物豊富食餌によって誘導した。
【０２０８】
ラットにイソフルラン吸入麻酔によって麻酔し、肝臓を、冷たい燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で灌流し、重さをはかり、冷たい均質化緩衝液（２５０ｍＭスクロース、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．６）中で冷却した。
【０２０９】
肝臓を細かく刻み、均質化管に入れた。４０ｍＬの均質化緩衝液を均質化管に添加し、肝臓を均質化し、前もって冷却したＳＬＡ−６００ＴＣにおいて８００Ｇローターで４℃において１０分間遠心分離した。
【０２１０】
遠心分離後に、上澄みを採集し、ペレットを除去し、捨てた。上澄みを１０，０００Ｇで３５分間遠心分離した。遠心分離後に、上澄みを採集し、ペレットを捨てた。次に、上澄みを、前もって冷却した４５−Ｔｉローターにおいて１３０，０００Ｇ（４１，０００ＲＰＭ）で４℃において９０分間遠心分離した。
【０２１１】
生体外（ミクロソーム採集）
次に、上澄みを吸引除去し、採集したミクロソームペレットを、２５ｍＬのグリセロールＰＢＳ（１Ｘ  ＰＢＳ  ７．４、２０％グリセロール）で洗浄し、４〜５容量のグリセロールＰＢＳに再懸濁させた。
【０２１２】
ミクロソーム調製物のタンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって測定し、ミクロソームを等分し、−８０℃で保存した。
【０２１３】
疎水性ビーズの調製
バイオビーズを乳鉢および乳棒で、さらに小さくすりつぶし、３．６％ＴＣＡに再懸濁させた。次に、ビーズを３００μＭメッシュで濾過した。
【０２１４】
保存溶液
保存溶液およびそれらの貯蔵条件を下記に示す：
【０２１５】
【化３８】
2012505881.tif 000039
ＳＣＤアッセイ緩衝液
ＳＣＤを、デサチュラーゼアッセイ緩衝液中で測定した。このアッセイ緩衝液は、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．２、２ｍＭ  ＮＡＤＨ、４．８ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＣｏＡ、４．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１％ＢＳＡを含有した。
【０２１６】
ＳＣＤアッセイの手順（ＴａｌａｍｏおよびＢｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：３００−３０４を適合）
式Ｉの各化合物１μＬを、低容積（０．５〜１０μＬ）マルチチャンネルピペットによってアッセイプレートに添加した。ＤＭＳＯ対照も調製した。ミクロソームを急速解凍し、アッセイ緩衝液に添加し、それによって０．４ｍｇ／ｍｌの濃度を得た（最終的に０．２ｍｇ／ｍＬでのアッセイ）。次に、アッセイ緩衝液中のミクロソーム懸濁液５０μＬを、化合物アッセイプレートの各ウェルに添加し、プレートに蓋をし、ミクロソームを、オービタルシェーカーで５０〜７５ｒｐｍにおいて室温で３０分間にわたって、化合物と共にプレインキュベートした。
【０２１７】
プレインキュベーション後、ＭｉｌｌｉＱ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）Ｈ２Ｏ中のプレインキュベートしたミクロソーム／化合物懸濁液に、５０μＬの基質溶液（２０μＭ  ステアロイルＣｏＡ、［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡ、７４ｎＣｉ）を添加することによって、反応を開始させた。次いで、この反応混合物をオービタルシェーカーで５０〜７５ｒｐｍにおいて室温で４５分間にわたってインキュベートした。
【０２１８】
１０μＬの２１％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を反応混合物に添加することによって反応を停止させ、その後、オービタルシェーカーで５０〜７５ｒｐｍにおいて室温で３０分間にわたってインキュベートし、次に、３７００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
【０２１９】
Ｈ２Ｏ中６％のバイオ−ビーズ懸濁液５０μＬを、反応混合物に添加し、アッセイプレートを密閉した。バイオ−ビーズ混合物を、オービタルシェーカーで１００〜１５０ｒｐｍにおいて室温で１時間にわたってインキュベートし、次に、混合物を２０００ｇで５分間遠心分離して、バイオ−ビーズをペレット化した。
【０２２０】
上澄み２５μＬを各ウェルから採取し、検出プレートに移した。１００μＬのＯｐｔｉＰｈａｓｅ  ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーションカクテル（ＴＣＡを中和するのに充分なＮａＯＨを含有する）を添加し、溶液を、室温で５分間の激しい振とう（３００〜４００ｒｐｍ）によって混合した。式Ｉの化合物の活性およびＩＣ５０値を決定するために、放射能をＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計測した。表１は、多くの本発明化合物のＩＣ５０データを示しており、多くの本発明化合物についての前記アッセイで求めたＩＣ５０は３０μＭ未満であった。
【０２２１】
【表１−１】
2012505881.tif 000040
【０２２２】
【表１−２】
2012505881.tif 000041
【０２２３】
【表１−３】
2012505881.tif 000042
【０２２４】
【表１−４】
2012505881.tif 000043
【０２２５】
【表１−５】
2012505881.tif 000044
（実施例２１）
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤の特性決定
実施例２０の手順に従って、式Ｉの例示化合物の活性およびＩＣ５０値を求めた。表２は、多くの本発明化合物のＩＣ５０データを示し、それらについて前記アッセイで求めたＩＣ５０は３０μＭ未満であった。
【０２２６】
【表２−１】
2012505881.tif 000045
【０２２７】
【表２−２】
2012505881.tif 000046
【０２２８】
【表２−３】
2012505881.tif 000047
【０２２９】
【表２−４】
2012505881.tif 000048
【０２３０】
【表２−５】
2012505881.tif 000049
【国際調査報告】
2012505881.tif 000053
2012505881.tif 000054
2012505881.tif 000055