(57)【要約】  三環式窒素含有化合物（Ｉ）および抗菌剤としてのその使用。2012505866.tif 000045
2012505866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012505866.tif 000041
［式中、
Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＲ１ｃであり、他方はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル基、ホルミル基、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基または（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ置換されていてもよいアミノ基；およびアミノカルボニルから独立して選択され、ここで、前記アミノ基は、１個または２個の（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく；
但し、Ｚ２またはＺ１がＮの場合には、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれＨであり；
Ｒ１ｃは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−４）アルキル、またはＲ６と一緒になって以下に定義するようなＹを形成し；
Ａは、
【化２】
2012505866.tif 000042
から選択される基（ｉ）
［式中、Ｒ３は、独立して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂについて定義された通りであるか、またはオキソであり、ｎは１もしくは２である］であるか；または
Ａは、基（ｉｉ）：
【化３】
2012505866.tif 000043
［式中、
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、
またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮとの間の結合を表し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、もしくはＮＲ６であり；
１個のＲ４は、独立して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂについて定義された通りであり、残りとＲ８は水素であるか、または１個のＲ４およびＲ８は、一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
Ｒ６は水素もしくは（Ｃ１−６）アルキル；またはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルコキシ；ヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；もしくは（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８；であり、ここでＲ４およびＲ８は、独立して、先に定義された通りであり；
またはＸがＣＲ４Ｒ８の場合には、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を表す］であり；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ２から選択され；ならびに
Ｒ５は、置換されていてもよい二環式の炭素環もしくは複素環系（Ｂ）：
【化４】
2012505866.tif 000044
であり、各環中には４個以下のヘテロ原子を含有してなり、
ここで、環（ａ）および環（ｂ）の少なくとも一方は芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合にはＣもしくはＮであり、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立してＮもしくはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基であり、その各原子は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立して選択され、または非芳香環の一部である場合には、更にＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ，ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から独立して選択され、または非芳香環の一部である場合には、更にＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルから独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になってオキソを表してもよく；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が、（Ｃ１−４）アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニルであり；ならびに
各ｘは、独立して、０、１もしくは２である］
の化合物またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物。
【請求項２】
Ｚ１が、ＣＲ１ｃであり、Ｚ２が、ＣＨである；
Ｚ１が、ＣＨであり、Ｚ２が、ＣＲ１ｃである；
Ｚ１がＣＲ１ｃであり、Ｚ２が、Ｎである；または
Ｚ１が、Ｎであり、Ｚ２がＣＲ１ｃである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、水素であり、Ｒ１ｂが、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ｃが、メチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、（ｉａ）であり、ｎが、１であり、Ｒ３が、３位においてＨもしくはヒドロキシであるか、Ａが、（ｉｉ）であり、Ｘが、ＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８が、Ｈであり、Ｒ４が、ＨもしくはＯＨであるか、またはＡが、（ｉｉ）であり、Ｘが、Ｏであり、Ｒ７が、Ｈであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３が、各々ＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ピペリジン−４−イルまたはピロリジン−４−イルメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｕが、ＣＨ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）であり、ヘテロ原子のうちの少なくとも１個が、ＮもしくはＮＲ１３であり、ここでＹ２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、そのうちの１個はＳであり、１〜２個はＮであり、１個のＮはＸ３に結合してなり、または前記複素環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）並びに非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２は、３〜５個の原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮＲ１３はＸ５に結合してなり、ここでＲ１３は水素もしくは水素以外であり、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル，
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル、
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル、
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル、および
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；および
（１Ｒ）−６−メチル−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物。
【請求項１１】
以下から選択される、請求項１０に記載の化合物：
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩；および
（１Ｒ）−６−メチル−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩。
【請求項１２】
哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
哺乳類における細菌感染症の治療において使用する薬物の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
治療法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
哺乳類における細菌感染症の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらを含む組成物および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０２／０８２２４号、国際公開第０２／５００６１号、国際公開第０２／５６８８２号、国際公開第０２／９６９０７号、国際公開第２００３０８７０９８号、国際公開第２００３０１０１３８号、国際公開第２００３０６４４２１号、国際公開第２００３０６４４３１号、国際公開第２００４００２９９２号、国際公開第２００４００２４９０号、国際公開第２００４０１４３６１号、国際公開第２００４０４１２１０号、国際公開第２００４０９６９８２号、国際公開第２００２０５００３６号、国際公開第２００４０５８１４４号、国際公開第２００４０８７１４５号、国際公開第２００６００２０４７号、国際公開第２００６０１４５８０号、国際公開第２００６０１００４０号、国際公開第２００６０１７３２６号、国際公開第２００６０１２３９６号、国際公開第２００６０１７４６８号、国際公開第２００６０２０５６１号、国際公開第２００６０８１１７９号、国際公開第２００６０８１２６４号、国際公開第２００６０８１２８９号、国際公開第２００６０８１１７８号、国際公開第２００６０８１１８２号、国際公開第０１／２５２２７号、国際公開第０２／４０４７４号、国際公開第０２／０７５７２号、国際公開第２００４０２４７１２号、国際公開第２００４０２４７１３号、国際公開第２００４０３５５６９号、国際公開第２００４０８７６４７号、国際公開第２００４０８９９４７号、国際公開第２００５０１６９１６号、国際公開第２００５０９７７８１号、国際公開第２００６０１０８３１号、国際公開第２００６０２１４４８号、国際公開第２００６０３２４６６号、国際公開第２００６０３８１７２号、国際公開第２００６０４６５５２号、国際公開第０６０９９８８４号、国際公開第０６１２６１７１号、国際公開第０６１３７４８５号、国際公開第０６１０５２８９号、国際公開第０６１２５９７４号、国際公開第０６１３４３７８号、国際公開第０７０１６６１０号、国際公開第０７０８１５９７号、国際公開第０７０７１９３６号、国際公開第０７１１５９４７号、国際公開第０７１１８１３０号、国際公開第０７１２２２５８号、国際公開第０８００６６４８号、国際公開第０８００３６９０号および国際公開第０８００９７００号には、抗菌活性を有するキノリン誘導体、ナフチリジン誘導体、モルホリン誘導体、シクロヘキサン誘導体、ピペリジン誘導体およびピペラジン誘導体が開示されている。国際公開第２００４１０４０００号には、カンナビノイド受容体に選択的に作用できる三環式縮合環化合物が開示されている。国際公開第２００３０４８０８１号、国際公開第２００３０４８１５８号および米国特許第２００３２３２８０４号には、第Ｘａ因子インヒビターとしてのグリシンアミドが開示されている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012505866.tif 000003
［式中、
Ｚ１およびＺ２のうちの一方はＣＲ１ｃであり、他方はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ；ヒドロキシ；所望により（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキルで置換されたヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；所望により１個または２個の（Ｃ１−６）アルキル基、ホルミル基、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基または（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基でＮ置換されたアミノ基；およびアミノカルボニルから独立して選択され、ここで、前記アミノ基は、所望により１個または２個の（Ｃ１−４）アルキルで置換され；
但し、Ｚ２またはＺ１がＮの場合には、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれＨであり；
Ｒ１ｃは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−４）アルキル、またはＲ６と一緒になって以下に定義するようなＹを形成し；
Ａは、
【化２】
2012505866.tif 000004
から選択される基（ｉ）
［式中、
Ｒ３は、独立して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂについて定義された通りであるか、またはオキソであり、ｎは１もしくは２である］であるか；または
Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2012505866.tif 000005
［式中、
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、
またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１はＷ３とＮとの間の結合を表し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、もしくはＮＲ６であり；
１個のＲ４は、独立して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂについて定義された通りであり、残りとＲ８は水素であり、
または１個のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
Ｒ６は水素、（Ｃ１−６）アルキルであり；またはＲ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルコキシ；ヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；もしくは（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり、ここでＲ４およびＲ８は、独立して、先に定義された通りであり；
またはＸがＣＲ４Ｒ８の場合には、Ｒ８およびＲ７は一緒になって結合を表す］であり；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ２から選択され；ならびに
Ｒ５は、置換されていてもよい二環式の炭素環もしくは複素環系（Ｂ）：
【化４】
2012505866.tif 000006
であり、各環中には４個以下のヘテロ原子を含有してなり、
ここで、環（ａ）および環（ｂ）の少なくとも一方は芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合には、ＣもしくはＮであり、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮもしくはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子リンカー基（atom linker group）であり、その各原子は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立して選択され、または非芳香環の一部である場合には、更にＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から独立して選択され、または非芳香環の一部である場合には、更にＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニルから独立して選択され；または
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒になってオキソを表してもよく；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が、（Ｃ１−４）アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノカルボニルであり；ならびに
各ｘは、独立して、０、１もしくは２である］
またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物を提供する。
【０００４】
本発明は、また、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００５】
本発明は、また、哺乳類における細菌感染症の治療において使用する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩および／もしくは酸化物の使用を提供する。
【０００６】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物、ならびに薬学上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００７】
特定の態様では：
Ｚ１が、ＣＲ１ｃであり、Ｚ２が、ＣＨである；
Ｚ１が、ＣＨであり、Ｚ２が、ＣＲ１ｃである；
Ｚ１がＣＲ１ｃであり、Ｚ２が、Ｎである；または
Ｚ１が、Ｎであり、Ｚ２がＣＲ１ｃである。
【０００８】
特定の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；より詳細には、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。
【０００９】
特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素である。
特定の実施形態では、Ｒ１ｃはメチルである。
特定の態様では、Ｒ２は水素である。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素；（Ｃ１−６）アルコキシ；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；および置換されていてもよいアミノカルボニルから選択される。より特定の実施形態では、Ｒ３は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ２ＯＨ）；（Ｃ１−６）アルコキシ（例えば、メトキシ）；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン（例えば、フルオロ）から選択される。最も詳細には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
【００１１】
特定の態様では、Ａが（ｉａ）の場合には、ｎは１である。更なる態様では、Ｒ３は３位または４位にある。より特定の態様では、Ａは、（ｉａ）であり、ｎは１であり、およびＲ３は３位にあり、より詳細にはＮＲ２基に対しシスにある。特定の実施形態では、Ａは基（ｉａ）であり、ここでｎは１であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシである。より詳細には、Ａが３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルの場合には、その立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）である。あるいは、またより詳細には、Ａがピペリジン−４−イルの場合には、その立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００１２】
代替となるより特定のより特定の態様では、Ａが（ｉａ）の場合には、ｎは１であり、Ｒ３は４位にあり、メチルである。
【００１３】
特定の態様では、Ａが（ｉｉ）である場合には、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨであり、Ｒ４はＨまたはＯＨであり、より詳細には、ＯＨはＲ７に対しトランスにある。更なる態様では、Ｗ１は結合である。別の態様では、Ｒ７はＨである。付加的な態様では、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ２は両方共ＣＨ２であり、Ｒ７はＨである。Ａが４−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチルの場合には、特定の態様では、その立体配置は（３Ｓ，４Ｓ）である。Ａがピロリジン−３−イルメチルの場合には、特定の態様では、その立体配置は３Ｓである。
【００１４】
特定の態様では、Ａが（ｉｉ）である場合には、ＸはＯであり、Ｒ７はＨであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ２は各々ＣＨ２である。
ある種の実施形態では、ＵはＣＨ２である。
【００１５】
ある種の実施形態では、Ｒ５は、２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ｂ）であり、ヘテロ原子のうちの少なくとも１個が、ＮもしくはＮＲ１３であり、ここで、特定の実施形態では、Ｙ２は２〜３個のヘテロ原子を含有してなり、そのうちの１個はＳであり、１〜２個はＮであり、１個のＮはＸ３に結合してなる。
【００１６】
代替となる実施形態では、前記複素環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノ、ピリミジノおよびピラジノから選択される芳香環（ａ）；並びに非芳香環（ｂ）を有し、ここでＹ２は、３〜５個の原子、より詳細には３または４個の原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮＲ１３でＸ５に結合してなり、ここでＲ１３は水素もしくは水素以外であり、Ｎを介してＸ３に結合したＮＨＣＯであるか、またはＸ３に結合したＯ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮＨである。特定の態様では、環(a)は芳香族窒素を含有し、より詳細には、環(a)はピリドまたはピラジノである。環(B)の例には、置換されていてもよい以下のものが挙げられる:
【００１７】
（ａ）および（ｂ）芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
【化５】
2012505866.tif 000007
式中、→は結合位置である。
【００１８】
（ａ）は非芳香族である
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
【化６】
2012505866.tif 000008
式中、→は結合位置である。
【００１９】
（ｂ）は非芳香族である
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、���，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル、［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン，７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン，２−置換６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン，８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン，２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル。
【化７】
2012505866.tif 000009
2012505866.tif 000010
【００２０】
式中、Ｒは任意の置換基（本明細書中で定義したＲ１３のような）であり、→は結合位置である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、環（ａ）中にある場合にはＨであり、または、加えて、環（ｂ）中にある場合には、メチルもしくはイソプロピル等の（Ｃ１−４）アルキルである。より詳細には、環（ｂ）中においては、Ｒ１３は、ＮＲ１３がＸ３に結合する場合にはＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合する場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２２】
更なる実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される。より詳細には、Ｒ１５は水素である。
【００２３】
より詳細には、各Ｒ１４は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから独立して選択される。更により詳細には、Ｒ１４は、水素、フッ素およびニトロから独立して選択される。
最も詳細には、Ｒ１４およびＲ１５は各々Ｈである。
【００２４】
特定の基Ｒ５は、以下を包含する:
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］  オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル、
［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
１−ベンゾチオフェン−５−イル
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン−２−イル
［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル
４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル
８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル
７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル
【化８】
2012505866.tif 000011
2012505866.tif 000012
式中、→は結合位置である；
【００２５】
特に、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
【化９】
2012505866.tif 000013
式中、→は結合位置である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル；
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；または
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、
である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はＣＲ１ｃであり、Ｒ１ｃはメチルであり、Ｚ２はＣＨであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素であり、Ａは（ｉａ）であり、ここでｎは１であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ２は水素であり、ＵはＣＨ２であり、Ｒ５は先に定義した実施形態のいずれかであり、個々の実施形態を包含するものである。
【００２８】
本発明の化合物の特定の例には、以下のものが包含される：
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；および
（１Ｒ）−６−メチル−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
ならびにその薬学上許容される塩および／またはＮ酸化物。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」、「アルケニル」および「アルコキシ」なる用語は、直鎖および分岐鎖を有する基を包含する。
【００３０】
本明細書中で炭素数の範囲、例えば「（Ｃ１−６）」を使用する場合には、特定の炭素原子数（単一の整数または炭素の部分範囲、例えば、「（Ｃ１−４）」、「（Ｃ２−６）」等を包含する）を有する範囲における各々の実施形態が、明示的に説明されたもののように明確に包含される。例えば、（Ｃ１−６）アルキルは、（Ｃ１−５）、（Ｃ２−６）、（Ｃ３−５）等のアルキルと同様に、１、２、３、４、５または６個の炭素を有するアルキル基を包含する。従って、（Ｃ１−６）アルキルは、１〜６個の炭素を有する全ての直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。「アルケニル」なる用語は、それに応じて解釈すべきである。
【００３１】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル部分は、１〜３個のハロゲン原子を包含する。
ある用語が「置換アルキル」、例えば、「（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル」を包含する場合には、指示された置換基の数は、原子価と化学により許容される通りであってよい。いくつかの実施形態では、このような置換基の１個または２個（特には１個）が存在する。
【００３２】
また、ある用語が「置換アルキル」を包含するか、またはアルキル基（例えば、「カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル」および「（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ」）の置換を明確に包含するであろう場合には、その置換基は、化学により許容されるようにそのアルキル基のいずれの炭素原子に存在してもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は１位において置換される。
【００３３】
本発明の化合物はヘテロシクリル基を含有し、ヘテロシクリル基の性質に依存して１個またはそれ以上の互変異性型で生成し得る；このような互変異性型の全てが、本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒等の溶媒で結晶化または再結晶化してもよい。このような場合には、溶媒和化合物を形成し得る。本発明は、水和物を包含する化学量論的な溶媒和化合物、ならびに凍結乾燥等の方法により生成し得る不定量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００３５】
更に、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物」等の語句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物のＮ酸化物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、またはこれらの薬学上許容される任意の組み合わせを包含することを意図することが理解されるであろう。当業者が理解するように、このような化合物は溶媒和化合物の形態であってもよい。従って、本明細書中で説明のために使用する非限定的な例を挙げると、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩」は、溶媒和化合物として更に存在する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を包含し得る。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるため、特定の実施形態では、これらは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％が純粋、より適切には少なくとも７５％が純粋、および詳細には少なくとも８５％、特には少なくとも９８％が純粋（％は重量対重量基準である）、で提供されることが容易に理解されるであろう。不純物を含む化合物の試料（preparation）を、医薬組成物中で使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよい；前記化合物のより純度の低いこれらの試料は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物を少なくとも１％、より適切には少なくとも５％、より詳細には１０％以上含有する必要がある。
【００３７】
本発明に係る特定の化合物は、実施例に記載したもの、ならびにそれらの薬学上許容される塩および／またはＮ酸化物を包含する。
【００３８】
上述した式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸とのそれらの塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、Ｎ酸化物として調製してもよい。本発明はこのような全ての誘導体に及ぶものである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、光学異性体の形態、例えば、ジアステレオマーおよびあらゆる比率の異性体混合物、例えば、ラセミ混合物で存在し得る。本発明は、このような全ての形態、特に純粋な異性体を包含する。例えば、本発明は、ＮＲ２およびＲ３の結合位置において鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する。異なる異性体を従来法により他方から分離または分割してもよく、または従来の合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により、いかなる異性体を得ることもできる。本発明は、任意の多型相の式Ｉの化合物をも包含する。
【００４０】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物、ここでＺ１はＣＲ１ｃであり、Ｚ２はＣＨであり、ならびにその薬学上許容される塩および／またはＮ酸化物を製造する方法であって、
式（ＩＩＡ）の化合物：
【化１０】
2012505866.tif 000014
［式中、
Ｌはエポキシドまたは−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）であり、式中Ｑ１およびＱ２は両方共Ａ上の同一の炭素原子に結合し、Ｑ１はＨであり、Ｑ２はＮ（Ｒ２０）Ｒ２’であるか、またはＱ１およびＱ２は一緒になってエチレンジオキシもしくはオキソを形成し、Ｒ２０はＵＲ５であるかまたはこれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２もしくはこれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）において定義した通りである］を反応させ、
続いて環化および酸化を行い、式（ＩＩＩＡ）の化合物：
【化１１】
2012505866.tif 000015
を得、その後、所望によりまたは必要に応じ、Ｌを−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換し、任意の変化し得る基（any variable group）を相互変換し、ならびに／またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物を形成すること
を含んでなる方法を提供する。
【００４１】
式（ＩＩＡ）の化合物を反応させることを含んでなる式（ＩＩＩＡ）の化合物の製法の例を、市販の試薬から出発するスキーム１に示す：
スキーム１
【化１２】
2012505866.tif 000016
（ａ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、２−ブテン酸エチル、（ｂ）水素、パラジウム／木炭、（ｃ）酸処理（ＨＣｌ）、（ｄ）教科書を参照、（ｅ）加熱、（ｆ）メタンスルホニルクロライド、トリエチルアミン、（ｇ）アミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）、加熱、（ｈ）２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
【００４２】
パラジウム触媒作用を用いた標準的なＨｅｃｋ反応条件下における、公知のメトキシピリジルブロマイド（１）と２−ブテン酸エチルとの反応（Ｈｅｃｋ反応におけるこの種の触媒作用の例としてSydorenko, N, et al，Organic & Biomolecular Chemistry (2005)， 3(11)， 2140-2144を参照されたい）により、アクリル酸エステル（２）が生じる。オレフィンの混合物は可能であるが、（２）の二重結合を水素化することにより、単一の飽和生成物（３）が生成するであろう。ピバレート残基を除去し、ラクタム化に作用するための（３）の酸処理により、二環式ラクタム（４）が生成する。
【００４３】
エポキシド（５）への変換は多くの方法により行うことができる。塩基性条件下でのエピクロロヒドリンとの反応により、ラセミ体エポキシドが生成する。塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドを用いた、（市販の）ＲもしくはＳ−グリシジルノシレート（（２Ｒ）−もしくは（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホナート）または（２Ｒ）−もしくは（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル４−メチルベンゼンスルホナートとの反応により、対応するキラルなエポキシドが得られる。別法としては、塩基性条件下での臭化アリルを用いたアリル化により対応するＮ−アリル物質が生成し、この物はアキラルまたはキラルな条件下でエポキシド化されて対応するアキラルまたはキラルなエポキシドを得ることができる。
【００４４】
加熱条件下では、エポキシド（５）は開環し、直接環化して（６）（Ｌ＝ＯＨ）を生成することができ、（６）はメシラート（７）（Ｌ＝ＯＭｓ）に変換し得る。ＤＭＦ中で加熱することにより、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート等のアミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）とメシラートを置換して（８）を得る。（８）を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて酸化することにより（９）への酸化を実施してもよい。
【００４５】
これに続く式（Ｉ）の化合物への変換は、本明細書中に一般的に記載するように実施し得る。特に、ＬのＡ（Ｑ１）（Ｑ２）への変換は、（７）または（９）において実施し得る。スキーム１の更なる変更法としては、工程（ｂ）および工程（ｃ）を実施する前に、前駆体となる適当なエポキシド基（環状エステルとして保護された−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）を最初に導入することにより、エポキシド（５）を（２）から調製してもよい。
【００４６】
スキーム１に示すように、（ＩＩＩＡ）中のＬは、（ＩＩＡ）中のＬと必ずしも同一ではない。当業者が理解するであろうように、（ＩＩＡ）中のＬは、三環式の（ＩＩＩＡ）への環化を起こすために使用する。得られた「Ｌ」は、化合物の残りの部分に結合するよう改変され得る。このことは、類似の方法でスキーム２〜４にも当てはまる。
【００４７】
Ｌはヒドロキシ基であってもよく、このヒドロキシ基は、従来の条件下でＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’を用いて還元的アルキル化を行うためのアルデヒド、例えば１，１，１−トリス−（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オンに従来の手段により酸化され得る(例えば、Smith，M.B.；March，J.M. Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience 2001を参照されたい）。
あるいは、Ｌはブロモであってもよく、このブロモは、従来の条件下でＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２を用いてアルキル化され得る。
【００４８】
Ｑ１およびＱ２が一緒になって式（ＩＩＩＡ）中でエチレンジオキシを形成する場合には、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸の水溶液を用いた従来の酸加水分解処理、アミンＮＨＲ２’Ｒ２０との従来の還元的アルキル化によるこれに続くＮＲ２ＵＲ５への変換（例えばNudelman，A.，et al，Tetrahedron 60 (2004) 1731-1748を参照されたい）、および所定の置換アミンへのこれに続く変換により、またはＮＨＲ２ＵＲ５を用いて直接的に、ジクロロメタン／メタノール中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる等により、ケタールをケトン（Ｑ１およびＱ２は一緒になってオキソを形成する）に変換してもよい。
【００４９】
Ｒ２０およびＲ２’の一方は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等のＮ保護基であるのが都合がよい。これは当業者に周知ないくつかの方法（例えば「Protective Groups in Organic Synthesis，T.W. Greene and P.G.M. Wuts，Wiley-Interscience，1999」を参照されたい）、例として、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いた従来の酸加水分解により除去してもよい。本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物（ここでＬは−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０は水素である）を更に提供する。
【００５０】
式（ＩＩＩＡ）（式中Ｒ２０は水素である）の遊離アミンを、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷを用いたアミド形成等の従来の手段によりＮＲ２ＵＲ５に変換することができ、ＵがＣＯである場合、またはＵがＣＨ２である場合の化合物については、塩基存在下でのハロゲン化アルキルＲ５ＣＨ２−ハライドを用いたアルキル化、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷを用いたアシル化／還元、または従来の条件下でのアルデヒドＲ５ＣＨＯを用いた還元的アルキル化によりＮＲ２ＵＲ５に変換できる（例えば、Smith，M.B.；March，J.M. Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience 2001を参照されたい）。所定のＲ５基を含有してなる適切な試薬は公知化合物であるか、または公知化合物と同じように調製してもよく、その全体を本明細書中で参照することにより各々を組み入れる、例えば国際公開第０２／０８２２４号、国際公開第０２／５００６１号、国際公開第０２／５６８８２号、国際公開第０２／９６９０７号、国際公開第２００３０８７０９８号、国際公開第２００３０１０１３８号、国際公開第２００３０６４４２１号、国際公開第２００３０６４４３１号、国際公開第２００４００２９９２号、国際公開第２００４００２４９０号、国際公開第２００４０１４３６１号、国際公開第２００４０４１２１０号、国際公開第２００４０９６９８２号、国際公開第２００２０５００３６号、国際公開第２００４０５８１４４号、国際公開第２００４０８７１４５号、国際公開第０６００２０４７号、国際公開第０６０１４５８０号、国際公開第０６０１００４０号、国際公開第０６０１７３２６号、国際公開第０６０１２３９６号、国際公開第０６０１７４６８号、国際公開第０６０２０５６１号、国際公開第２００４／０３５５６９号、国際公開第２００４／０８９９４７号、国際公開第２００３０８２８３５号、国際公開第０６００２０４７号、国際公開第０６０１４５８０号、国際公開第０６０１００４０号、国際公開第０６０１７３２６号、国際公開第０６０１２３９６号、国際公開第０６０１７４６８号、国際公開第０６０２０５６１号、国際公開第０６１３２７３９号、国際公開第０６１３４３７８号、国際公開第０６１３７４８５号、国際公開第０６０８１１７９号、国際公開第０６０８１２６４号、国際公開第０６０８１２８９号、国際公開第０６０８１１７８号、国際公開第０６０８１１８２号、国際公開第０７０１６６１０号、国際公開第０７０８１５９７号、国際公開第０７０７１９３６号、国際公開第０７１１５９４７号、国際公開第０７１１８１３０号、国際公開第０７１２２２５８号、国際公開第０８００６６４８号、国際公開第０８００３６９０号、国際公開第０８００９７００号、国際公開第２００７０６７５１１号および欧州特許第０５５９２８５号を参照されたい。
【００５１】
Ｒ５がＮＨ基を含有する場合には、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンとのカップリングの過程において、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等の適当なＮ保護基でこの基を保護してもよい。この保護基はトリフルオロ酢酸を用いた処理による等の従来の方法により除去してもよい。
【００５２】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物（式中Ｚ２がＣＲ１ｃであり、Ｚ１がＣＨである）ならびにその薬学上許容される塩および／またはＮ酸化物を製造する方法であって、
式（ＩＩＢ）の化合物：
【化１３】
2012505866.tif 000017
［式中、
Ｌは脱離基または−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）であり、式中Ｑ１およびＱ２は両方共Ａ上の同一の炭素原子に結合し、Ｑ１はＨであり、Ｑ２はＮ（Ｒ２０）Ｒ２’であるか、またはＱ１およびＱ２は一緒になってエチレンジオキシもしくはオキソを形成し、Ｒ２０はＵＲ５であるかまたはこれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２もしくはこれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）において定義した通りである］を反応させ、
続いて環化および酸化を行い、式（ＩＩＩＢ）の化合物：
【化１４】
2012505866.tif 000018
を得、その後、所望によりまたは必要に応じ、Ｌを−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換し、任意の変化し得る基を相互変換し、ならびに／またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物を形成すること
を含んでなる方法を提供する。
【００５３】
式（ＩＩＩＡ）の化合物の調製法のように、（ＩＩＩＢ）を形成させるための（ＩＩＢ）の反応およびその後の変換を実施する。
【００５４】
本発明は、式（ＩＩＩＢ）の化合物（式中Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０は水素である）を更に提供する。
式（ＩＩＩＢ）の化合物（式中Ｌ＝−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２））はスキーム２により製造してもよい：
スキーム２
【化１５】
2012505866.tif 000019
（ａ）塩化ピバロイル、アミン塩基、（ｂ）ブチルリチウム、１、２−ジブロモエタン、（ｃ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、アクリル酸エチル、（ｄ）水素、パラジウム／木炭、（ｅ）酸処理（ＨＣｌ）：スキーム１におけるように、（ｆ）教科書を参照、（ｇ）加熱、（ｈ）塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、（ｉ）アミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）、加熱、（ｊ）２、３−ジクロロ−５、６−ジシアノ−１、４−ベンゾキノン
【００５５】
市販の２−アミノ−４−メチル−６−メトキシピリジン（１０）を、塩化ピバロイルおよびトリエチルアミン等のアミン塩基を用いてアシル化して、アシル化化合物（１１）を得てもよい。位置を指定した（directed）リチオ化と、これに続く１、２−ジブロモエタンを用いたリチウム−ハロゲン交換により、臭素化化合物（１２）が得られる（例えば、Cottineau, et al, Tetrahedron 63 (2007) 10354-10362を参照されたい）。標準的なＨｅｃｋ反応条件下、パラジウム触媒作用を用いて臭化物（１２）をアクリル酸エチルと反応させると（Ｈｅｃｋ反応におけるこの種の触媒作用の例としては、Sydorenko, N, et al, Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140-2144を参照されたい）、オレフィン（１３）が得られ、このオレフィン（１３）は標準的な水素化条件下で還元されて（１４）を生成し得る。ピバレート残基を除去し、ラクタム化に作用するための（１４）の酸処理により、二環式ラクタム（１５）が生成する。（１５）の（ＩＩＩＢ）（１６）への転化については、スキーム１で使用したものと同じ一連の反応を（付随する記述を参照されたい）用いることができる。
【００５６】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ２はＮであり、Ｚ１はＣＲ１ｃである）ならびにその薬学上許容される塩および／またはＮ酸化物を製造する方法であって、式（ＩＩＣ）の化合物：
【化１６】
2012505866.tif 000020
［式中、
Ｌは脱離基または−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）であり、式中Ｑ１およびＱ２は両方共Ａ上の同一の炭素原子に結合し、Ｑ１はＨであり、Ｑ２はＮ（Ｒ２０）Ｒ２’であるか、またはＱ１およびＱ２は一緒になってエチレンジオキシもしくはオキソを形成し、Ｒ２０はＵＲ５であるかまたはこれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２もしくはこれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）において定義した通りである］を反応させ、
続いて環化および酸化を行い、式（ＩＩＩＣ）の化合物：
【化１７】
2012505866.tif 000021
を得、その後、所望によりまたは必要に応じ、Ｌを−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換し、任意の変化し得る基を相互変換し、ならびに／またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物を形成すること
を含んでなる方法を提供する。
【００５７】
式（ＩＩＩＢ）の化合物の製造法のように、（ＩＩＣ）の反応およびその後の変換を実施する。
【００５８】
本発明は、式（ＩＩＩＣ）の化合物（式中、Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０は水素である）を更に提供する。
式（ＩＩＩＣ）の化合物（式中Ｌ＝−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２））はスキーム３により製造してもよい：
スキーム３
【化１８】
2012505866.tif 000022
（ａ）ナトリウムメトキシド、（ｂ）Ｎ−ブロモ琥珀酸アミド、（ｃ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、２−ブテン酸エチル、（ｄ）水素、パラジウム／木炭、（ｅ）酸処理（ＨＯＡｃ）、（ｆ）ＲまたはＳ−グリシジルノシレート、無機塩基（スキーム１におけるように教科書を参照されたい）；スキーム１におけるように：（ｇ）加熱、（ｈ）塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、（ｉ）アミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）、加熱、（ｊ）２、３−ジクロロ−５、６−ジシアノ−１、４−ベンゾキノン
【００５９】
市販の２−アミノ−６−クロロピラジン（１７）は、ナトリウムメトキシドを用いた求核置換を経て（１８）を生成させ得る。ＮＢＳを用いた臭素化により、主に２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシ−ピラジン（１９）が生成する（関連する例としては、Barlaam, B., et al, Bioorg. & Med. Chem Lett. 15 (2005) 5446-5449を参照されたい）。標準的なＨｅｃｋ反応条件下、パラジウム触媒作用を用いて、臭化物（１９）を２−ブテン酸エチルと反応させると（Ｈｅｃｋ反応におけるこの種の触媒作用の例としては、Sydorenko, N, et al, Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140-2144を参照されたい）、アクリル酸エステル（２０）が生じる。オレフィンの混合物は可能であるが、（２０）の二重結合を水素化することにより、単一の飽和生成物（２１）が生成するであろう。ラクタム化に作用するための（２１）の温和な酸処理により、二環式ラクタム（２２）が生成する。
【００６０】
（ＩＩＩＣ）（２４）への転化については、スキーム１で使用したものと同じ一連の反応（教科書を参照されたい）を用いることができる。
【００６１】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚ２はＣＲ１ｃであり、Ｚ１はＮである）ならびにその薬学上許容される塩および／またはＮ酸化物を製造する方法であって、
式（ＩＩＤ）の化合物：
【化１９】
2012505866.tif 000023
［式中、
Ｌは脱離基または−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）であり、式中Ｑ１およびＱ２は両方共Ａ上の同一の炭素原子に結合し、Ｑ１はＨであり、Ｑ２はＮ（Ｒ２０）Ｒ２’であるか、またはＱ１およびＱ２は一緒になってエチレンジオキシもしくはオキソを形成し、Ｒ２０はＵＲ５であるかまたはこれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２もしくはこれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）において定義した通りであり］を反応させ、
続いて環化および酸化を行い、式（ＩＩＩＤ）の化合物：
【化２０】
2012505866.tif 000024
を得、その後、所望によりまたは必要に応じ、Ｌを−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換し、任意の変化し得る基を相互変換し、ならびに／またはその薬学上許容される塩および／もしくはＮ酸化物を形成すること
を含んでなる方法を提供する。
【００６２】
式（ＩＩＩＣ）の化合物の製造法のように、（ＩＩＤ）の反応およびその後の変換を実施する。
【００６３】
本発明は、式（ＩＩＩＤ）の化合物（式中、Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０は水素である）を更に提供する。
式（ＩＩＩＤ）の化合物（式中、Ｌ＝−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２））はスキーム４により製造してもよい：
スキーム４
【化２１】
2012505866.tif 000025
（ａ）水素、パラジウム／木炭、（ｂ）ブロモ酢酸エチル、無機塩基、（ｃ）クロロギ酸ベンジル、（ｄ）ＲまたはＳ−グリシジルノシレート、無機塩基、（ｅ）加熱、（ｆ）水素、パラジウム／木炭、（ｇ）ＭｎＯ２、（ｈ）塩化メタンスルホニル、（ｉ）アミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）、加熱
【００６４】
アミノニトロピリジン（２４）を標準的な水素化条件下で還元すると、ビス−アニリン（２５）が生成する。ブロモ酢酸エチルを用いたアルキル化と、これに続くカリウムｔ−ブトキシドを用いた環化により、（２６）が生成する。これをカルボキシベンジル基で保護して（２７）を生成させ、次いで（２７）を（市販の）Ｓ−グリシジルノシレート（（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホナート）と反応させて（２８）を得ることができる。加熱条件下で環化させると（２９）が得られる。（３０）のＣＢｚ基の水素化分解、およびこれに続く酸化マンガン（ＩＩ）を用いた（３１）の酸化、その後のメシル化および適当なアミンを用いた置換により、（ＩＩＩＤ）（３４）（Ｌは−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２））の代表例が得られる。
【００６５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＡおよびＲ５の相互変換は一般に行われている。所望により保護されたヒドロキシ基を含有する化合物においては、分子の残りの部分を壊すことなく除去され得る従来の適切なヒドロキシ保護基には、アシル基およびアルキルシリル基が包含される。Ｎ保護基は従来の方法により除去される。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物については、Ｒ１ａ基およびＲ１ｂ基の相互変換は従来法で実施してもよい。例えばメトキシであるＲ１ａまたはＲ１ｂは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829に記載された一般的な方法）またはＨＢｒを用いた処理により、ヒドロキシであるＲ１ａまたはＲ１ｂに変換可能である。ハロゲン化物等の脱離基を有する適切なアルキル誘導体を用いたヒドロキシ基のアルキル化により、置換アルコキシであるＲ１ａまたはＲ１ｂが生成する。ブロモ等のハロであるＲ１ａまたはＲ１ｂは、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化銅（Ｉ）を用いた処理により、シアノに変換してもよい。カルボキシであるＲ１ａまたはＲ１ｂは、シアノであるＲ１ａまたはＲ１ｂを従来法により加水分解して得てもよく、このカルボキシは、従来法での還元によりヒドロキシメチルに変換してもよい。
【００６７】
式ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’の化合物は公知化合物であるか、または公知化合物と同じように製造してもよく、その全体を本明細書中で参照することにより各々を組み入れる、例えば、国際公開第２００４／０３５５６９号、国際公開第２００４／０８９９４７号、国際公開第０２／０８２２４号、国際公開第０２／５００６１号、国際公開第０２／５６８８２号、国際公開第０２／９６９０７号、国際公開第２００３０８７０９８号、国際公開第２００３０１０１３８号、国際公開第２００３０６４４２１号、国際公開第２００３０６４４３１号、国際公開第２００４００２９９２号、国際公開第２００４００２４９０号、国際公開第２００４０１４３６１号、国際公開第２００４０４１２１０号、国際公開第２００４０９６９８２号、国際公開第２００２０５００３６号、国際公開第２００４０５８１４４号、国際公開第２００４０８７１４５号、国際公開第２００３０８２８３５号、国際公開第２００２０２６７２３号、国際公開第０６００２０４７号、および国際公開第０６０１４５８０号、国際公開第０６１３４３７８号、国際公開第０６１３７４８５号、国際公開第０７０１６６１０号、国際公開第０７０８１５９７号、国際公開第０７０７１９３６号、国際公開第０７１１５９４７号、国際公開第０７１１８１３０号、国際公開第０７１２２２５８号、国際公開第０８００６６４８号、国際公開第０８００３６９０号、および国際公開第０８００９７００号を参照されたい。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の製造についての更なる詳細は、実施例に見出される。
【００６９】
本発明による抗菌化合物は、他の抗菌化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれかの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、いずれの経路によっても投与のために処方することができ、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治療に使用してもよい。
【００７１】
組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。
【００７２】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な従来の添加剤を含んでもよい。
【００７３】
また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する従来の担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。
【００７４】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような従来の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または好適なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、従来の香料または着色料のような、従来の添加剤を含んでもよい。
【００７５】
座剤は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。
【００７６】
非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、好適なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。
【００７７】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよび濾過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【００７８】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質（たとえば、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容される塩および／またはそのＮ酸化物）を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。ある実施形態において、約１．５〜約５０ｍｇ活性／ｋｇ患者体重が１日あたり投与される。好適には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む１つ以上の広範囲の生物の生長を阻害することに用いてもよい。例えば、広範囲の生物には以下の１つ以上が挙げられる：
インフルエンザ菌（Hemophilus influenzae）、
肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、
レジオネラ・ニューモニア（Legionella pneumoniae）、
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、
大腸菌（Escherichia coli）、
プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、
エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、
エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、
霊菌（Serratia marcescens）、
ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）、
腸炎菌（Salmonella enteritidis）、
チフス菌（Salmonella typhi）、
アシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter baumanii）、
淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、
髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、
カタル球菌（Moraxella catarrhalis）、
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、
肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、
化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、
フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、
フェシウム菌（Enterococcus faecium）、
肺炎クラミジア（Chlamydia pneumoniae）、および
表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１つ以上の生物に対して活性であってもよい。
【００８２】
ある実施形態において、本発明の化合物は以下の１つ以上に対して活性を有する：
インフルエンザ菌（Hemophilus influenzae）、
肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、
大腸菌（Escherichia coli）、
プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、
エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、
エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、
カタル球菌（Moraxella catarrhalis）、
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、
肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、
化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、
フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、および
フェシウム菌（Enterococcus faecium）。
【００８３】
したがって式（Ｉ）で示される化合物は、上記に列挙した生物を含む、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および／または尿路感染症の治療に使用することができる。例えば、結核菌に起因する結核の治療に使用することができる。
【００８４】
抗菌活性は、本明細書に記載の方法により測定されうる。
【００８５】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の製造および種々の細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。
【実施例】
【００８６】
実施例および実験例
一般
実施例における略語：
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳ／ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
Ｒｆ＝保持因子
【００８７】
ある種の試薬もまた、本明細書において省略される。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを意味し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを意味し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味する。
【００８８】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率で示す。ＮＭＲデータの略号は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ｔｄ＝トリプレットダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、Ｈｅｒｔｚで測定したＮＭＲカップリング定数を意味する。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＣＤ３ＯＤは三重メタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。すべての温度は摂氏で報告する。
【００８９】
ＭＰ−カルボナートは、微細孔トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボナート（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を意味する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１は、アルキルアミン官能基を有する弱塩基性大網状樹脂であり、Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ  Ｃｏ．の登録商標である。
【００９０】
ＡＤ  ｍｉｘ  アルファは、オスミウムカリウム（Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ）（０．５２ｇ）、（３ａ，９Ｒ，３’’’ａ，４’’’ｂ，９’’’Ｒ）−９，９’−［１，４−フタルラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ］（５．５２ｇ）を混合し、ついで、フェリシアン化カリウム［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］（７００ｇ）および粉末炭酸カリウム（２９４ｇ）を添加することにより調製する。この混合物を３０分間混合機で撹拌する。これにより、約１ｋｇのＡＤ  ｍｉｘ  アルファが得られ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。Ｋ．Ｂａｒｒｙ  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（１０），２７７１を参照。ＡＤ  ｍｉｘ  ベータは、（９Ｓ，９’’’Ｓ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ］から製造される対応する混合物である。ＡＤ  ｍｉｘ  アルファ／ｂｅｔａ混合物に言及される場合、これはアルファおよびベータｍｉｘの１：１混合物を意味する。
【００９１】
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過補助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの商標である。
【００９２】
ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ，ＵＳＡにより提供される強カチオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含むイオンカラムである。
【００９３】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈは、ポリサッカライド基材キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）である。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラムは、５μｍシリカでコートされたアミロース  トリス［（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート］を含む。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）で固定化した分取カラム用シリカ（５μｍ粒度、２１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）を含む。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）でコートされた分取カラム用シリカ（５μｍ粒度、ＡＤ−Ｈおよび１０μｍ粒度  ＡＤ、２１ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍＬ；２０μＭ粒度  ＡＤ，１０１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）を含む（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＵＳＡ）。測定した保持時間は、測定した保持時間は、クロマトグラフィー法の正確な条件に依存する。下記実施例において示される場合、溶出の順番を示す。Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５ミクロン  Ｃ−１８カラム（２１ｍｍ×２５０ｍｍ）は、５ミクロン細孔にシリカゲルに結合したオクタデシルシランを含む。
【００９４】
当業者であれば、他の調製物の一般的方法と類似の方法で、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。
【００９５】
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジ−イソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ナトリウム、ナトリウムボロハイドライドを含む水素化金属に関する反応は、アルゴン雰囲気下または他の不活性ガス雰囲気下で行った。
【００９６】
実施例１
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
【化２２】
2012505866.tif 000026
【００９７】
（ａ）  Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化２３】
2012505866.tif 000027
２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（１０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中４２．３ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ、２．５Ｍ溶液）で２０分にわたって処理した。次いで反応を０℃まで温め、０℃で４時間攪拌した。透明な反応物は黄色に変色し、次いで固体は破砕された。次いで、混合物を−７８℃まで再冷却し、１，２−ジブロモエタン（４．９７ｍｌ、５７．６ｍｍｏｌ）で５分にわたって処理した。この溶液を室温まで温め、室温で３０分間攪拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を注意深く加え、その後さらに水（８０ｍＬ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。
【００９８】
合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与え、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、一晩フリーザーに放置した。結晶化した固体を濾過して除き、氷冷したジエチルエーテル（約５ｍＬ）で洗い、真空中乾燥させ、６．９ｇの所望の生成物を白色固体（５０％）として与えた。
【００９９】
濾液を蒸発させると、約５ｇの粗生成物を与え、これをシリカクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．４５ｇ、１７．８％）の多くを与えた。
MS (ES+) m/z 287/289 (MH+)
【０１００】
（ｂ）エチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ブテノエートＮ２４７９−６１−Ａ２およびエチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ブテノエート
【化２４】
2012505866.tif 000028
【０１０１】
乾燥、脱気１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中のＮ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（８．２５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４７ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５２６ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の混合物を、エチル（２Ｅ）−２−ブテノエート（４．２９ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（メチル）アミン（６．７０ｍｌ、３１．６ｍｍｏｌ）で、室温でアルゴン下処理した。
【０１０２】
反応混合物を還流しながら加熱した（反応物の色はワイン色から黄色に変化した。）。２時間後、なお１２％の生成物が存在したため、反応物を還流しながら一晩攪拌した。いくらかの出発材料（９％）がなお存在したが、反応物が乱雑になってきたため、溶媒を除去し、水（２５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、９．４ｇの粗生成物を与え、これをシリカクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ−４０−６０石油エーテル）により精製し、エチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ブテノエートをオレンジ色の油（１．８５ｇ、２０．１％）として与えた。
MS (ES+) m/z 321(MH+)
【０１０３】
エチル  ３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ブテノエートも黄色の油（０．８ｇ、８．７％）として得た。
MS (ES+) m/z 321(MH+)
【０１０４】
（ｃ）  エチル  ３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ブタノエート
【化２５】
2012505866.tif 000029
【０１０５】
エチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−３−ブテノエート（０．８ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）をエタノール中（５０ｍｌ）室温で溶解し、次いで、パラジウムにより炭素上で処理した（０．９  ｇ、１０％ペースト）。すべてを室温で、１気圧の水素下、週末にかけて攪拌した。反応が完了したため、セライトパッドで濾過し、このパッドをより多くのエタノール（１５０ｍＬ）で洗った。エタノールを蒸発させ、所望の生成物を白色固体（０．７５ｇ、９３％）として与えた。
MS (ES+) m/z 323(MH+)
【０１０６】
（ｄ）  エチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ブタノエート
【化２６】
2012505866.tif 000030
【０１０７】
エチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ブテノエート（１．８５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をエタノール中（１００ｍｌ）で、室温で溶解し、次いで、パラジウムにより炭素上で処理した（１．５ｇ、１０％ペースト）。すべてを室温で、１気圧の水素下、週末にかけて撹拌した。反応が完了したため、セライトパッドで濾過し、このパッドをより多くのエタノール（１００ｍＬ）で洗った。エタノールを蒸発させ、生成物を白色固体（１．７２ｇ、９２％）として与えた。
MS (ES+) m/z 323(MH+)
【０１０８】
（ｅ）  エチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ブタノエート
【化２７】
2012505866.tif 000031
【０１０９】
塩酸（５Ｍ）（３０ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）中の、エチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ブタノエート（２．８２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）混合物を８０℃で加熱した。３時間後、出発材料は残っていなかったため、反応を冷却し、水（３０ｍＬ）で処理し、コニカルフラスコに移し、炭酸カリウムで中和した。次いで、この水性物を２０％メタノール／ＤＣＭ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、所望の生成物を白色固体（１．３６ｇ、８１％）として与えた。
MS (ES+) m/z 193(MH+)
【０１１０】
（ｆ）  ４−メチル−７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２８】
2012505866.tif 000032
【０１１１】
４−メチル−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、室温で、窒素下溶解し、黄色の溶液を与えた。次に、溶液を氷漕で冷却し、水酸化ナトリウム（０．３４０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、６０％鉱物油中）で処理した。溶液はオレンジ色に変わり、１０分後氷漕を取り除いた。２０分後、（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホン酸（１．９２６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、すべての出発材料を消費したため、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理し、水性物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、所望の生成物を茶色の濃い油（１．９ｇ、９７％、９０％純度）として与えた。
MS (ES+) m/z 249(MH+)
【０１１２】
（ｇ）  （１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
【化２９】
2012505866.tif 000033
【０１１３】
４−メチル−７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、室温で溶解し、１３０℃で、１０．５時間加熱した。
【０１１４】
次にＤＭＦを蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、茶色のガムを与え、これを酢酸エチル（２５ｍＬ）で処理し、１０分間、超音波処理した。破砕された固体を濾過して除き、５ｍＬの酢酸エチルで洗い、真空下で一晩乾燥させ、茶色の固体（１．３９ｇ、６７％）として所望の生成物を与えた。
MS (ES+) m/z 235(MH+)
【０１１５】
フィルターを、いくらかのメタノールおよびＤＣＭで洗い；溶媒を蒸発させ、０．１ｇの所望の生成物を、茶色の固体（５％）として与えた。
MS (ES+) m/z 235(MH+)
【０１１６】
（ｈ）  ［（２Ｓ）−７−メチル−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチルメタンスルホン酸
【化３０】
2012505866.tif 000034
【０１１７】
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１．３９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中、室温で、窒素下懸濁させ、次いで、トリエチルアミン（０．７９４ｍｌ、５．７０ｍｍｏｌ）で処理した。次に、混合物を氷水槽を用いて冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド（０．４４４ｍｌ、５．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温まで温めた。１時間後、出発材料が依然存在したため、０．５３ｍＬのトリエチルアミンおよび０．３ｍｌのメタンスルホニルクロリドを加えた。３時間後、出発材料が依然存在したため、０．２ｍＬのトリエチルアミンおよび０．２ｍｌのメタンスルホニルクロリドを加えた。１時間後、反応が完了したため、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗い；水性物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、所望の生成物を茶色のガム（１．４５ｇ、９８％）として与えた。
【０１１８】
さらに精製することなく用いた。
MS (ES+) m/z 313(MH+)
【０１１９】
（ｉ）  １，１−ジメチルエチル（１−｛［（２Ｒ）−７−メチル−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
【化３１】
2012505866.tif 000035
【０１２０】
［（２Ｓ）−７−メチル−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチルメタンスルホン酸（１．５７９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中、室温で、窒素下、溶解し、ピリジン（０．８１８ｍｌ、１０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（２．１０９ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応を９０℃で一晩加熱した。一晩後、１５％の出発材料が依然残っていたため、０．５ｇの１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメートを加え、反応を６時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭ（１００／１００ｍＬ）に分画した。これらの層を分離し、再び、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で水性物を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、約３ｇの粗生成物を与え、これをシリカクロマトグラフィー（０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を、黄色のガム（６６６ｍｇ、３１．６％）として与えた。
MS (ES+) m/z 417(MH+)
【０１２１】
（ｊ）  １，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−６−メチル−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
【０１２２】
【化３２】
2012505866.tif 000036
【０１２３】
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（２Ｒ）−７−メチル−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（６６６ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥脱気１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中、室温で、窒素下、ＤＤＱ（１０８９ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）により処理し、次いで、８０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳが反応が完了したことを示したため、反応を室温まで冷却した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５％、１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理し；有機層を分離し、水性物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、乾燥させ、５５０ｍｇの粗生成物をオレンジ色の固体として与えた。粗生成物はシリカカラム（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製し、１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−６−メチル−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を、オレンジ色の固体として与えた。
MS (ES+) m/z 415(MH+)
【０１２４】
（ｋ）  （１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンジヒドロクロリド
【化３３】
2012505866.tif 000037
【０１２５】
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−６−メチル−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロホルム（８ｍｌ）中、室温で、ジオキサン（８ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。固体を破砕し、混合物を室温で撹拌した。０．５時間後、出発材料が残っていなかったため、いくらかのメタノールを加え、ほとんどの固体を溶解させ、その後、トルエンおよびすべての溶媒を除去し、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンジヒドロクロリド（４２３ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、収率８６％）を薄茶色の固体として与えた。
MS (ES+) m/z 314(MH+)
【０１２６】
（ｌ）  表題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンジヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．２００ｍｌ）中懸濁液を、室温で、窒素下、トリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）により処理し、０．２５時間攪拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成については、国際公開第２００４０５８１４４号、実施例５（ｃ）を参照）（２２．０６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で０．５時間攪拌した。
【０１２７】
次に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。２時間後、いくらかの出発材料が依然存在したため、３０ｍｇのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを添加した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を加えた後に、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水性物を抽出し、次いで、有機層から分離した。再び、水性物を二回２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を与えた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、４１ｍｇの所望の化合物（６５．７％）を薄黄色のガムとして与えた。
【０１２８】
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.30-1.45 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.15-2.4 (m, 5H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.19-4.22 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.07 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 462 (MH+).
【０１２９】
化合物を、少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテル中、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。溶媒を除去し、固体を、デシケータ（Ｐ２Ｏ５の存在下）で一晩乾燥させ、生成物のｍｏｎｏ−ＨＣｌ塩を、黄色の固体（４５．９ｍｇ、６４．８％）として与えた。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
【０１３０】
実施例２
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンヒドロクロリド
【化３４】
2012505866.tif 000038
【０１３１】
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（２ＨＣｌ塩）のクロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．２００ｍｌ）中懸濁液を、室温で、窒素下、トリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）により処理し、０．２５時間攪拌した（懸濁液は溶液に変化した）。次に、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成については、国際公開第２００４０５８１４４号、実施例６０参照）（２４．５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で０．５時間攪拌した。次に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。２時間後、いくらかの出発材料が依然存在したため、３０ｍｇのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を加え、その後、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水性物を抽出し、次いで有機層から分離した。水性物を再び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を与えた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、４４ｍｇの所望の化合物（６７．９％）を薄黄色の固体として与えた。
【０１３２】
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.25-1.45 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.19-2.40 (m, 5H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 2H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.01 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 480 (MH+).
【０１３３】
化合物を、少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。溶媒を除去し、固体を、デシケータ（Ｐ２Ｏ５）で一晩乾燥させ、生成物のｍｏｎｏ−ＨＣｌ塩を、黄色の固体（４８．５ｍｇ、６６％）として与えた。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
【０１３４】
実施例３
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンヒドロクロリド
【化３５】
2012505866.tif 000039
【０１３５】
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（２ＨＣｌ塩）のクロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．２００ｍｌ）中懸濁液を、室温で、窒素下、トリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）により処理し、０．２５時間攪拌した（懸濁液は溶液に変化した）。次に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（２２．３３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（合成については、国際公開第２００４０５８１４４号実施例２（ｃ）または国際公開第０３／０８７０９８号、実施例１９（ｄ）を参照）を加え、反応物を、室温で０．５時間攪拌した。次に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を加え、その後、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水性物を抽出し、次いで有機層から分離した。水層を再び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を与えた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、４４．２ｍｇの所望の化合物（７０．５％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０１３６】
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.28-1.45 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.19-2.34 (m, 5H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.27-4.34 (m, 5H), 4.51-4.585 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 464 (MH+).
【０１３７】
化合物を、少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。溶媒を除去し、固体を、デシケータ（Ｐ２Ｏ５）で一晩乾燥させ、生成物のｍｏｎｏ−ＨＣｌ塩を、オフホワイトの固体（４６．９ｍｇ、６５．９％）として与えた。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
【０１３８】
実施例４
（１Ｒ）−６−メチル−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンヒドロクロリド
【化３６】
2012505866.tif 000040
【０１３９】
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−６−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（２ＨＣｌ塩）のクロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．２００ｍｌ）中懸濁液を、室温で、窒素下、トリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）により処理し、０．２５時間攪拌した（懸濁液は溶液に変化した）。次に、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（２２．６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（合成については、国際公開第２００４０５８１４４号実施例６１を参照）を加え、反応物を、室温で０．５時間攪拌した。
【０１４０】
次に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。１．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を加え、その後、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水性物を抽出し、次いで有機層から分離した。水性物を再び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で二回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を与えた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、４４．２ｍｇの所望の生成物（７０．５％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０１４１】
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.20-1.45 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 2H), 2.15-2.40 (m, 5H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.95 (d, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
MS (ES+) m/z 466 (MH+).
【０１４２】
化合物を、少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中、１当量の１Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理した。溶媒を除去し、固体を、デシケータ（Ｐ２Ｏ５）で週末にかけて乾燥させ、生成物のｍｏｎｏ−ＨＣｌ塩を、オフホワイトの固体（４８．１ｍｇ、６７．３％）として与えた。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
【０１４３】
生物活性
抗菌活性アッセイ：
全細胞抗菌活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続２倍希釈して試験した。
【０１４４】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻止した化合物の最低濃度と決定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
【０１４５】
化合物は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）を含むグラム陽性菌に対して評価された。
【０１４６】
さらに、化合物は、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含むグラム陰性菌に対して評価された。
【０１４７】
本明細書で同定された各実施例は、例示される塩の形態で試験した。試験した実施例は、上記に列挙した少なくとも１つの菌の株に対して、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。上記のすべての菌の少なくとも１つの株に関して、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。
【０１４８】
結核菌  Ｈ３７Ｒｖ  阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、９６ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。４００μＭで開始するニートＤＭＳＯでの薬剤の２倍希釈を１０回行った。５μｌのこれらの薬剤溶液を、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地に加えた（Ｌｉｎｅｓ  Ａ−Ｈ、１〜１０列のプレートレイアウト）。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの１６０μｇｍｌ−１で開始する２倍希釈法を８回行い、５μｌのこの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９（Ｄｉｆｃｏ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｒｅｆ．２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＣａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２１１８８７）（列１１、ラインＡ−Ｈ）に加えた。５μｌのニートＤＭＳＯを列１２に加えた（成長およびブランク対照）。
【０１４９】
接種菌を約１×１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳｉｇｍａＰ４７８０）中で１００倍希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌を製造した。１００μｌのこの接種菌を、Ｇ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく６日間３７℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、１個のレザズリン錠剤（レザズリン錠剤、Ｍｉｌｋ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ３３０８８４Ｙ  ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶解することにより調製した。２５μｌのこの溶液を各々のウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定してＭＩＣ値を決定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。
【０１５０】
列挙した実施例１〜４を、結核菌  Ｈ３７Ｒｖ  阻害アッセイで試験した。実施例１、２および４は、ＭＩＣ値が２．０μｇ／ｍｌより低かった。実施例３は、ＭＩＣ値が２．５μｇ／ｍｌより高かった。
【国際調査報告】
2012505866.tif 000046
2012505866.tif 000047
2012505866.tif 000048