(57)【要約】  本発明は、保管安定性が向上したトルテロジンを含有した経皮投与組成物に関するものであって、トルテロジンのための安定化剤として抗酸化剤を添加することにより、経皮投与剤として長期保管が可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルテロジンを含有する経皮投与組成物であって、
安定化剤として、有機酸、アミノ酸、これらの誘導体、及びチオール金属塩のうち選択される１種以上を含有することを特徴とするトルテロジンを含有する経皮投与組成物。
【請求項２】
前記有機酸が、ギ酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、パルミチン酸、酒石酸、アスコルビン酸、尿酸、スルホン酸、スルフィン酸、アスパラギン酸、クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、及びグルタミン酸のから選択されることを特徴とする請求項１に記載のトルテロジンを含有する経皮投与組成物。
【請求項３】
前記アミノ酸が、グルタミン、アスパラギン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、及びシスチンから選択されることを特徴とする請求項１に記載のトルテロジンを含有する経皮投与組成物。
【請求項４】
前記チオール金属塩が、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、及びチオ硫酸マグネシウムのうち選択されることを特徴とする請求項１に記載のトルテロジンを含有する経皮投与組成物。
【請求項５】
前記安定化剤が、トルテロジン１００質量部に対して１〜４０質量部で含有されることを特徴とする請求項１から４の何れか１項に記載のトルテロジンを含有する経皮投与組成物。
【請求項６】
ゲル又はパッチに剤形化されることを特徴とする請求項１から５の何れか１項に記載のトルテロジンを含有する経皮投与組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保管安定性が向上したトルテロジン(tolterodine)を含有する経皮投与組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
新しく作られた医学用語である「過活動膀胱」は頻尿、尿意逼迫又は切迫性尿失禁の症状を持つ健康状態を言う。「頻尿」は１日に８回以上排尿する症状を言い、排尿後にもなお尿意を伴う。「尿意逼迫」は尿意をこれ以上我慢できず、そのため緊急の排尿が要される症状を言う。「切迫性尿失禁」は突然の我慢できない尿意により小便が漏れる症状を言う。世界の約５千万人以上が「過活動膀胱」に苦しんでおり、４０歳以上の成人約２２％が過活動膀胱の症状を持っている。全ての年齢の男女にて発症するが、女性が高い頻度で発症する。過活動膀胱の平滑筋である排尿筋の頻繁な収縮のために起きる。即ち、膀胱筋が正常より頻繁に、若しくは必要でないときに収縮するため、突然な尿意を感じてしまう。大部分の主原因はまだ明らかにされていないが、一部の患者の場合、脳から膀胱への神経伝達の欠陥、手術又は子供の出産による神経損傷により出現する。男性の場合、前立腺肥大と共に過活動膀胱を発症することが一般的である。
【０００３】
過活動膀胱は、睡眠不足、作業効率の低下、性生活の回避、抑鬱及び疾患に対する情報不足及び羞恥心による対人恐怖症を伴う疾患であるため、生活の質を大きく低下させる。過活動膀胱を含む疾患と生活の質との間の相互関係を調査した結果（ＳＦ−３６質問票）によると、過活動膀胱が糖尿病及び高血圧などの慢性疾患と比較して、生活の質をより低下させることが分かった。
従って、過活動膀胱患者の生活の質を回復させるための新規の医薬用組成物の開発が急務である。
【０００４】
特許文献１は、（置換された）３，３−ジフェニルプロピルアミンが過活動膀胱の治療に効果的であることを開示している。特に、前記特許は、トルテロジンという一般名を有し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンとして公知である２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノールが過活動膀胱の治療に有用であることを教示している。
特許文献２は、過活動膀胱の治療にトルテロジンの経皮投与が効果的であると開示した。特に、この特許は、トルテロジンの容量が小さく、半減期が短いため、経皮投与薬品として有効であり、過活動膀胱の治療には一定の血中濃度が効果的であると開示している。
トルテロジンは、現在、デトロール（Ｄｅｔｒｏｌ）という商品名をもって経口投与剤形として市販されており、酒石酸塩を含む。しかし、経皮投与に適するトルテロジンは遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）が最も効果的であるが、安定性が低下する問題があって経皮投与剤形の開発に難点となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，３８２，６００号
【特許文献２】米国特許第６，５１７，８６４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の発明者は、トルテロジンの薬学的安定性を確保すると共に、服用が簡単で、消費者の生活の質を向上できる、新しい薬品伝達形態の製剤を開発しようと研究した結果、安定化剤として特定の抗酸化剤を含む安定性に優れた経皮投与組成物を開発して本発明を完成した。
従って、本発明は、安定性に優れたトルテロジンを含有した経皮投与組成物を提供することにその目的がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的を達成するために、本発明は、
トルテロジンを含有した経皮投与組成物であって、
安定化剤として抗酸化剤を含有して長期保管が可能となるトルテロジンを含有した経皮投与組成物をその特徴とする。
このような本発明をさらに詳しく説明する。
トルテロジンの不安定性の要因を把握するために、酸、塩基、酸化、熱の苛酷条件下で分解試験を実施した結果、酸化苛酷条件でトルテロジンの類縁物質（分解産物）が多量発生することを確認した。
【０００８】
そのため、酸化苛酷条件下の安定性を確保するために抗酸化剤を使用するが、トルテロジンの薬品安定性は勿論、経皮剤として剤形化を可能にする加工性を充足させる抗酸化剤を使用する。前記抗酸化剤としては有機酸、これらの誘導体、アミノ酸、これらの誘導体、及びチオール金属塩(metal thiolate)のうち選択される１種以上が好ましい。
本発明の抗酸化剤としての有機酸としては、例えば、ギ酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、パルミチン酸、酒石酸、アスコルビン酸、尿酸、スルホン酸、スルフィン酸、アスパラギン酸、クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、及びグルタミン酸などの有機酸が選択される。
【０００９】
本発明の抗酸化剤としてのアミノ酸としては、例えば、グルタミン、アスパラギン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、又はシスチンが選択される。有機酸の誘導体としては、例えば、グルタミン酸ナトリウム、又はアスコルビン酸誘導体としてアスコルビン酸−２−リン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド、アスコルビン酸−６−パルミテート、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテート、アスコルビン酸−２−リン酸−６−ヘキシルデカン酸、アスコルビン酸−２−リン酸−６−ステアリン酸、又はこれらの塩が選択される。アミノ酸の誘導体は、例えば、システイン塩酸塩が選択される。
また、本発明の抗酸化剤としてのチオール金属塩としては、例えば、チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００１０】
本発明で抗酸化剤は、トルテロジン１００質量部に対して１〜４０質量部を使用し、好ましくは２〜３０質量部、より好ましくは５〜２５質量部、最も好ましくは７〜２０質量部を使用する。
トルテロジンは、遊離塩基や酸付加塩など、何れを使用しても構わないが、薬品自体の経皮吸収率を考慮して遊離塩基が好ましい。
本発明による経皮投与組成物は、通常の方法を使用して、パッチ、液剤、軟こう剤、ゲルなどに剤形化することが可能であり、最も好ましくはパッチである。本発明でパッチの基剤としては、通常の経皮吸収を助ける様々な賦形剤と皮膚粘着を助ける粘着剤などが挙げられる。
【００１１】
パッチを製造する時、薬品を溶解する溶媒としては、エチルアセテート、エタノール、プロピレングリコールなどが挙げられ、通常、トルテロジン１００質量部に対して５０〜５００質量部を使用する。
本発明による経皮投与組成物としてパッチを製造する場合、使用できる粘着性高分子は、医療用の減圧性粘着剤（ＰＳＡ、Pressure sensitive adhesive）として水系又は有機溶媒系物質が挙げられ、好ましくはアクリレート重合体、ビニルアセテート−アクリレート共重合体などのアクリル系粘着剤、ポリイソブチレン、ポリスチレン、ポリブタジエン、又はこれらの共重合体の合成又は天然ゴム、シリコン系粘着剤などを単独又は２種以上を混合して使用することがよい。前記粘着性高分子は、トルテロジン１００質量部に対して１００〜２０００質量部を含有することが好ましい。前記粘着性高分子が１００質量部未満であれば、他の添加物との混合により、均一な相を形成できなくなって塗布が困難であり、それと共に含量の不均一性、粘着力の減少などの問題がある。２０００質量部を超えると、主薬品の含有量が減少するため、薬品含量が減少し、添加剤の含量も減少するため、各成分がその役割を十分に発揮できなくなって薬品の吸収が著しく低下する。
【００１２】
本発明による組成物を人体に対して投与する容量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態、及び疾患程度によって異なる。トルテロジンの経口投与容量は、頻尿、尿意逼迫、又は切迫性尿失禁などの過活動膀胱（Overactive Bladder）の治療に対して１回２ｍｇを１日２回使用する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による組成物は、安定化剤として抗酸化剤を含むことにより、経皮投与用組成物として長期保管が可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明は、次の例及び実験例に基づいて詳しく説明するが、以下の例及び実験例は、本発明の説明のためのものであり、本発明の範囲がこれに限定されることはない。
【００１５】
参照例１：トルテロジンの酸／塩基／酸化条件における苛酷分解試験
トルテロジン遊離塩基２０ｍｇを１００ｍＬ容量のフラスコに入れて、３つを用意した。
０．１Ｍ  ＨＣｌ５ｍｌを前記フラスコに入れてメタノールで定容した後、１０分間超音波抽出した。
０．１Ｍ  ＮａＯＨ５ｍｌ、０．３％Ｈ2Ｏ2溶液５ｍｌをそれぞれフラスコに入れてメタノルで定容した後、１０分間超音波抽出した。
前記各フラスコを室温で２４時間放置し、試験液にして次の分析方法によりＨＰＬＣでトルテロジンの類縁物質を定量した。
【００１６】
［分析方法］
−試験液：約０．５ｍｇ／ｍｌ濃度のトルテロジン
−移動相：リン酸二水素アンモニウム（ammonium dihydrogen phosphate）とメタノールの４５：５５混合溶液、ｐＨ７．０
−ＨＰＬＣ条件：Detector  ２２０ｎｍ、column  ＯＤＳ３  Ｃ−１８
【００１７】
【表１】
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【００１８】
参照例２：トルテロジンの熱条件における苛酷分解試験
４つのガラス瓶にトルテロジン遊離塩基を２５〜３０ｍｇになるように称量して入れて栓をした。１２０℃に予熱したオーブンに前記ガラス瓶のうち３つのガラス瓶を入れて１０分、２０分、及び３０分過ぎた後、オーブンからガラス瓶を１つずつ取り出して室温で十分に冷ました。
４つのガラス瓶にメタノール１００ｍｌを加え、これを１０分間超音波で振盪抽出した後、参照例１と同じ方法でＨＰＬＣで類縁物質の分析を実施した。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
試験例１：抗酸化剤のスクリーニング
１００ｍｌ容量のフラスコにトルテロジン遊離塩基５００ｍｇとエタノール５０ｍｌを入れて混合した後、０．３％過酸化水素溶液を入れて標線に合わせた。
ガラス瓶に抗酸化剤をそれぞれ１０ｍｇずつ２セット称量した。１セットはトルテロジンと抗酸化剤が入る溶液であり、残り１セットは抗酸化剤だけ入る溶液である。これは、抗酸化剤が過酸化水素溶液により分解された時に発生するピークを除くためである。
前記トルテロジン溶液２ｍｌ及び０．３％過酸化水素水溶液とエタノール１：１の溶液２ｍｌをそれぞれ前記抗酸化剤が入っている２セットのガラス瓶に入れて１００ｒｐｍ、２５℃で２．５日間振盪した。
ＨＰＬＣで分析し、ＨＰＬＣ分析条件は前記参照例１の分析方法と同じである。
【００２１】
【表３】
2012532096.tif 000004
【００２２】
試験例２：抗酸化剤を含有するゲルの調製及び安定性評価
前記試験例１により分解物質の発生が顕著に抑制され、２％以下に測定されたアスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、チオ硫酸ナトリウム、Ｌ−酒石酸、Ｌ−グルタミン酸、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、又はＬ−システインＨＣｌを添加して経皮投与用ゲルを製造した。
ヒドロキシプロピルセルロース、エタノール、精製水をバイアルに称量し、撹拌して透明な溶液を製造した。トルテロジン、抗酸化剤を称量して前記溶液に添加し、撹拌してゲルを製造した。前記全過程は窒素チャンバーの中で実施した。
【００２３】
【表４】
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【００２４】
製造したゲルを加速条件［４０℃、７５％ＲＨ］下で３週間保管した後、参照例１と同様にメタノールで定容し、超音波抽出して類縁物質を定量した。
【００２５】
【表５】
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【００２６】
試験例３：抗酸化剤を含有するパッチの調製及び安定性の評価
トルテロジンとエタノールを混ぜて抗酸化剤を称量してバイアルに入れた。アクリル系粘着剤を添加して約１０分間混合した。４時間以上室温で放置して薬品粘着液内に気泡が除去されるようにし、アプリケータ（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を用いて４００μｍの厚さになるように、ポリエステルフィルムに０．５ｍ／分の速度で塗布した後、熱風乾燥器の中で５０℃の温度で５０分間乾燥し、バッキング層（backing layer；Ｂ／Ｌ）を貼り合わせ、３０ｃｍ2面積のカッターでパッチを切り出してアルミニウム包装材で包み、加速条件［４０℃、７５％ＲＨ］下で保管した。
【００２７】
【表６】
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【００２８】
保管中のパッチを初期、１週、２週、及び３週過ぎた後、ＨＰＬＣで類縁物質を定量した。各パッチは細かく切ってＥＡで定容して超音波抽出し、再びメタノールで定容して参照例１と同様に分析した。
【００２９】
【表７】
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【００３０】
前記表７の結果から分かるように、Ｌ−アスコルビン酸６−パルミテートが添加された実施例のパッチと、添加されていない比較例１のパッチを加速条件下で３週間保管した場合、実施例が比較例よりも分解物質の発生量が約５０％ほど減少した。
【国際調査報告】
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