(57)【要約】  多発性硬化症治療のための組成物および方法が本明細書に記載されている。特に、１つ以上のジメボリンおよび／または薬学的に許容されるその塩を含む組成物ならびに多発性硬化症治療のためのその組成物の使用法が本明細書に記載されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における多発性硬化症治療用の薬剤製造における治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
少なくとも１つのジメボリンが、式
【化１】
2012505257.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１がアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり、
Ｒ３が水素、アルキルまたはハロであり、かつ
結合（ａ）が単結合または二重結合である、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
少なくとも１つのジメボリンが、式
【化２】
2012505257.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１がアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり、
Ｒ３が水素、アルキルまたはハロであり、かつ
結合（ａ）が単結合または二重結合である、
請求項１に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１つのジメボリンが、式
【化３】
2012505257.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１がアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり、
Ｒ３が水素、アルキルまたはハロであり、かつ
結合（ａ）が単結合または二重結合である、
請求項１に記載の使用。
【請求項５】
治療を必要とする患者における多発性硬化症の治療法であって、前記方法が、治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与する段階を含む方法。
【請求項６】
少なくとも１つのジメボリンが、式
【化４】
2012505257.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１がアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり、
Ｒ３が水素、アルキルまたはハロであり、かつ
結合（ａ）が単結合または二重結合である、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つのジメボリンが、式
【化５】
2012505257.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１がアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり、
Ｒ３が水素、アルキルまたはハロであり、かつ
結合（ａ）が単結合または二重結合である、
請求項５に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１つのジメボリンが、式
【化６】
2012505257.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１がアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり、
Ｒ３が水素、アルキルまたはハロであり、かつ
結合（ａ）が単結合または二重結合である、
請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩を共投与する段階をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、リルゾール、メマンチン、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、フェンシクリジン、チレタミンおよびレマセミドならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項９に記載の使用または方法。
【請求項１１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩を共投与する段階をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびセリバスタチンならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１１に記載の使用または方法。
【請求項１３】
免疫抑制剤またはその薬学的に許容される塩を共投与する段階をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫抑制剤が、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミトキサントロン、ナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブからなる群より選択される、請求項１３に記載の使用または方法。
【請求項１５】
免疫調節剤またはその薬学的に許容される塩を共投与する段階をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫調節剤が、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、ＢＧ１２、フィンゴリモド、ラキニモドからなる群より選択される、請求項１５に記載の使用または方法。
【請求項１７】
多発性硬化症が一次進行型多発性硬化症である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
多発性硬化症が二次進行型多発性硬化症である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと、それらのための１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤ならびにそれらの組合せとを含み、
前記１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩および前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法での共投与に適合している医薬組成物。
【請求項２０】
治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、それらのための１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤ならびにそれらの組合せとを含み、
前記１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩および前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法での共投与に適合している医薬組成物。
【請求項２１】
治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と、免疫抑制剤と、それらのための１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤ならびにそれらの組合せとを含み、
前記１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩および前記免疫抑制剤が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法での共投与に適合している医薬組成物。
【請求項２２】
治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と、免疫調節剤と、それらのための１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤ならびにそれらの組合せとを含み、
前記１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩および前記免疫調節剤が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法での共投与に適合している医薬組成物。
【請求項２３】
１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと、免疫抑制剤と、それらのための１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤ならびにそれらの組合せとを含み、
前記１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩、前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび前記免疫抑制剤が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法での共投与に適合している医薬組成物。
【請求項２４】
１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと、免疫調節剤と、それらのための１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤ならびにそれらの組合せとを含み、
前記１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩、前記ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび前記免疫調節剤が、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用または請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法での共投与に適合している医薬組成物。
【請求項２５】
それぞれ共投与に適合している１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとを含むパッケージ。
【請求項２６】
それぞれ共投与に適合している１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを含むパッケージ。
【請求項２７】
それぞれ共投与に適合している１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と免疫抑制剤とを含むパッケージ。
【請求項２８】
それぞれ共投与に適合している１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と免疫調節剤とを含むパッケージ。
【請求項２９】
それぞれ共投与に適合している、１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと、免疫抑制剤とを含むパッケージ。
【請求項３０】
それぞれ共投与に適合している、１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩と、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと、免疫調節剤とを含むパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２００８年１０月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／１０４，８５４号および２００９年３月５日に出願された米国特許仮出願第６１／１５７，６８７号に対する優先権を主張するものであり、各開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に記載の発明は、多発性硬化症の治療法に関する。特に、本発明は、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／または薬学的に許容されるその塩を投与することにより多発性硬化症を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性脱髄性疾患である。ＭＳは、不連続な発作（再発型）または長期間にわたる緩慢な蓄積（進行型）の形で新たな症状を生じる、いくつかの形態をとり得る。発作と発作の間は症状が完全に消失し得るが、特に疾患が進行するにつれ、やがて永続的な神経障害を生じる場合が多い。それでも、ＭＳの症状は通常、突発的な急性期に現れ、ぶり返しの際に悪化し得る（再発、増悪、発作（ｂｏｕｔ）および／または発作（ａｔｔａｃｋ））。このような再発に伴い、緩徐進行性の神経機能低下へと発展し得る。ＭＳの多数のサブタイプが急性発症と緩徐な悪化の両方の組み合わせで存在する。最も一般的なＭＳ症状は、臨床的に疑われる最初の症状（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＣＩＳ）であり、この症状では、患者は脱髄を示唆する発作を有するが、多発性硬化症の基準は満たさない。ＣＩＳを経験した者の３０〜７０％のみが後にＭＳを発症することが報告されている。
【０００４】
特定のサブタイプまたは疾患進行のパターンがいくつか記載されている。米国国立多発性硬化症協会（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、４つのサブタイプの定義を再発寛解型、二次進行型、一次進行型および進行再発型として統一した。これらのサブタイプは、将来の経過を予測するための一手段として過去の疾患経過を利用することにより特徴付けられる。サブタイプの正確な特徴付けは、疾患の予後診断および治療方針の両方において有用である。
【０００５】
再発寛解型サブタイプは、予測不可能な再発、そしてその後に続く疾患活動性の新たな徴候を伴わない比較的平穏な期間（寛解期）を特徴とする。このような比較的平穏な期間は数ヶ月または数年でさえ続き得る。発作の間に患う欠損は、消散するかまたは後遺症を残す。再発寛解型サブタイプは最も一般的なサブタイプであり、ＭＳを有する８５〜９０％の個人の初期経過を表す。発作と発作の間に常に欠損が消散する場合、このサブタイプは良性ＭＳとも呼ばれ得る。
【０００６】
二次進行型ＭＳサブタイプもまた初期の再発寛解型ＭＳを含むが、この場合、罹患者は次いで、明確な寛解期を伴わずに急性の発作と発作の間に進行性の神経衰退を呈し始める。しかし、偶発的再発および軽度の寛解が現われる場合がある。疾患発症と再発寛解型から二次進行型ＭＳへの移行との間の平均期間は、１９年であると報告されている。
【０００７】
一次進行型サブタイプは、初期ＭＳ症状後に一度も寛解を経ていない個人の約１０〜１５％を表す。このサブタイプはさらに、発症以来、寛解および改善が全く無いか、または偶発的かつ軽度の寛解および改善のみを伴って障害が進行することを特徴とする。一般に一次進行型サブタイプの発症年齢は他のサブタイプよりも遅い。
【０００８】
進行再発型ＭＳサブタイプは、発症以来、個人は着実な神経減退を呈し、明確な重畳発作にも苦しむことを特徴とする。このサブタイプは全サブタイプの中で最も稀なサブタイプである。
【０００９】
標準的なサブタイプに加え、非標準的な動態を有する症例も記載されている。これらの非標準的サブタイプは、境界型多発性硬化症と呼ばれることがあり、デビック病、バロー同心円性硬化症、シルダーびまん性硬化症およびマールブルグ多発性硬化症が挙げられる。しかし、これら非標準的サブタイプは、ＭＳの非定型的変種であり得るか、またはそうではなくて別の疾患であり得るかのどちらかで報告されている。
【００１０】
ＭＳは、大部分の患者において最終的に進行性の経過をたどるため、能力障害の主な原因となっている。大部分の患者では、疾患の進行性の経過は、先行する再発および寛解期の最中または後に発症する（二次進行型疾患）一方で、少数の患者（１０〜１５％）では、疾患の経過は始めから進行性である（一次進行型疾患）。多発性硬化症に対する最新の利用可能な治療法は、疾患の炎症性要素の抑制を目的とする。その主な臨床的影響は再発に対するものであって、永続的な能力障害に対する効果はあまり立証されていない。一次進行型ＭＳの患者は炎症活動性をあまり示さず、これが１つの理由となり、こうした患者が明白な臨床的進行にもかかわらず治療試験から除外されることが多い。ＭＳの疾患経過において軸索消失がこれまでの予想よりも早期に起こり得ることが、最近の証拠により示唆されている。さらにこのような早期の軸索消失は、不可逆的な能力障害と病理学的な相関があり得る。ＭＳはまた、脳および脊髄の神経線維における脱髄プラークまたは病巣を特徴とする。脱髄は多発性の様々な神経的症状および徴候を引き起こし、通常は再発および増悪を伴う。
【００１１】
ＭＳの臨床経過は非常に変化に富みかつ予測不可能であり、多くの患者が増悪の急性発作とそれに続く寛解期を経験する。疾患は様々なペースで慢性の変性状態へと進行する。ＭＳは、その症状が変化に富み、散発性であり、かつ他の疾患と関連する症状と類似し得るため、発症後何年間も診断がなされ得ない場合が多い。疾患の進行に伴い、患者は十分な歩行能力が維持できない場合が多く、その機能系は着実に減退する。ＭＳの最も重篤な症例は、麻痺または死までも特徴とする。
【００１２】
ＭＳの正確な原因はまだ不明であるが、いくつかの説が提案されている。これまでの研究では、ＭＳの病因は、自己免疫、環境的、ウイルスおよび遺伝的因子のような因子の組合せと実際に関係し得ることが示されている。したがって、疾患を治療し、疾患の影響を最小限に抑え得るおよび／または疾患の進行を遅らせ得る、さらなるＭＳの治療法の特定が依然必要とされている。
【００１３】
ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩が、多発性硬化症に罹患している、またはその軽減を必要とする患者の治療に有効であることが見出された。多発性硬化症におけるジメボリンまたはその薬学的に許容される塩の使用はこれまで知られていない。
【発明の概要】
【００１４】
本明細書に記載されている本発明の一実施形態では、ＭＳの治療法が記載されている。別の実施形態では、一次進行型ＭＳの治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、二次進行型ＭＳの治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、再発寛解型ＭＳの治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、進行再発型ＭＳの治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、一次進行型ＭＳおよび／または二次進行型ＭＳを含めたいずれの進行型ＭＳの治療にも有用な方法が本明細書に記載されている。一態様では、本明細書に記載の方法は、１つ以上の型の多発性硬化症または境界型多発性硬化症に罹患している、あるいはそれらの軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。
【００１５】
別の実施形態では、この方法は、１つ以上の型の多発性硬化症または境界型多発性硬化症に罹患している、あるいはそれらの軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を投与し、かつ治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを投与する段階を含む。別の実施形態では、この方法は、１つ以上の型の多発性硬化症または境界型多発性硬化症に罹患している、あるいはそれらの軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を投与し、かつ治療有効量の１つ以上のスタチンとも呼ばれるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与する段階を含む。別の実施形態では、この方法は、１つ以上の型の多発性硬化症または境界型多発性硬化症に罹患している、あるいはそれらの軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を投与し、かつ治療有効量の１つ以上の免疫抑制剤を投与する段階を含む。別の実施形態では、この方法は、１つ以上の型の多発性硬化症または境界型多発性硬化症に罹患している、あるいはそれらの軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を投与し、かつ治療有効量の１つ以上の免疫調節剤を投与する段階を含む。別の実施形態では、この方法は、１つ以上の型の多発性硬化症または境界型多発性硬化症に罹患している、あるいはそれらの軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を投与し、治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを投与し、かつ治療有効量の１つ以上の免疫抑制剤を投与する段階を含む。別の実施形態では、この方法は、１つ以上の型の多発性硬化症または境界型多発性硬化症に罹患している、あるいはそれらの軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を投与し、治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを投与し、かつ治療有効量の１つ以上の免疫調節剤を投与する段階を含む。
【００１６】
別の実施形態では、ＭＳの治療に有用な組成物が本明細書に記載されている。一実施形態では、組成物は、一次進行型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、再発寛解型ＭＳおよび／または進行再発型ＭＳを含めた、ＭＳの任意の型または型の組合せの治療に有用である。別の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、一次進行型ＭＳおよび／または二次進行型ＭＳを含めた、いずれの進行型ＭＳの治療にも有用である。一態様では、本明細書に記載の組成物は、１つ以上の型の多発性硬化症または境界型多発性硬化症に罹患している、あるいはそれらの軽減を必要とする患者に対する、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１７】
別の実施形態では、組成物は、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩ならびに治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態では、組成物は、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩ならびに治療有効量の１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。別の実施形態では、組成物は、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩ならびに治療有効量の１つ以上の免疫抑制剤を含む。別の実施形態では、組成物は、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩ならびに治療有効量の１つ以上の免疫調節剤を含む。別の実施形態では、組成物は、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩、治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストならびに治療有効量の１つ以上の免疫抑制剤を含む。別の実施形態では、組成物は、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩、治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストならびに治療有効量の１つ以上の免疫調節剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ＭＳ急性ＥＡＥマウスモデルで３５日の観察期間にわたり、処置群３Ｆ（１ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ、▲）および５Ｆ（１０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ、■）を生理食塩水媒体処置対照（○）およびデキサメタゾン（１ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ、陽性対照、◆）と比較した、平均臨床スコアを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩の投与によるＭＳ治療の新規な方法が本明細書に記載されている。また、組成物が治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、ＭＳ治療のための組成物も本明細書に記載されている。一実施形態では、この方法は、ＭＳに罹患している、またはその軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。
【００２０】
別の具体的実施形態では、医薬組成物が本明細書に記載されている。具体的な医薬組成物は、１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩ならびにそのための１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤の剤形を含む。他の具体的な医薬組成物は、（ａ）１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩と１つ以上のＮＭＤＡアンタゴニストとの混合物、（ｂ）１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の免疫抑制剤との混合物、（ｃ）１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩と１つ以上の免疫調節剤との混合物、（ｄ）１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩と１つ以上のＮＭＤＡアンタゴニストと１つ以上の免疫抑制剤との混合物ならびに（ｅ）１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩と１つ以上のＮＭＤＡアンタゴニストと１つ以上の免疫調節剤との混合物を含む。他の具体的な剤形は、２つ以上の別々の薬物剤形が同時共投与のために適宜互いに接着されている、「サンドイッチ」型の製剤を含む。
【００２１】
本明細書で使用される「ジメボリン」という用語は、一般に本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩のような、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールを指す。また、上記のものそれぞれにおいて、任意の対応する薬学的に許容される塩も本明細書に記載の具体的実施形態に包含されることも理解されるべきである。具体的な誘導体は、本明細書に記載の化合物から合成的に調製され得る上記化合物の他に、出発物質の選択が異なること以外は本明細書に記載のものと同様の方法で調製され得る上記化合物も共に非限定的に含む。このようなジメボリンの１つが、既知の抗ヒスタミン剤であるジメボンであり、長年臨床的に使用され、近年ではアルツハイマー病の治療の可能性が示されている（例えば、Ｄｏｏｄｙら，Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７２：２０７−２１５；Ｂａｃｈｕｒｉｎら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２００１；９３９：４２５−４３５を参照されたい）。上記各刊行物および本明細書に引用されるさらなる各刊行物は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに他にも、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（１）および（２）の具体的なジメボリンが本明細書に記載されている。これらの式はＲ３のような様々な芳香環上の官能基を含む。上記化合物の誘導体は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（１）および（２）の定義で明確に示される芳香環上のものとは異なる官能基を有する化合物も含むことが理解されるべきである。さらに上記化合物の誘導体は、芳香環上の異なる位置にこれら同じまたは異なる官能基を有する化合物も含むことが理解されるべきである。同様に、誘導体は、本明細書に記載の化合物上にＲ１などのような他の様々な類似の官能基を含む。さらに、本明細書で使用されるジメボリンという用語は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体も指し、様々な類似体のプロドラッグおよびそれらの誘導体を包含する。
【００２２】
本明細書に記載の特定の化合物は、本明細書に記載の他の化合物の類似体および／または誘導体とも呼ばれ得ることが理解されるべきである。例えば、具体的な類似体は、本明細書に記載の化合物と機能的および場合によっては構造的類似性を共有する化合物を非限定的に含む。例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリドインドール環系を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の具体的なジメボリンが本明細書に記載されている。具体的な類似体は、対応するアゼピノインドール環系などのような、対応する環拡張化合物を非限定的に含む。その他の具体的な類似体としては、対応するピリダジノインドール環系などのような、追加的ヘテロ原子を含む対応する環系が非限定的に挙げられる。したがって、上記化合物もすべてジメボリンと見なされることが理解されるべきである。
【００２３】
本明細書に記載の組成物および方法に含まれ得るさらなる具体的なジメボリンとしては、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬学的に許容される塩、例えばその酸性もしくは塩基性塩などが挙げられる。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬学的に許容される塩であってよい。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールはまた、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬学的に許容される塩であってもよい。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物は、１〜３個の置換基で置換されていてもよいが、非置換水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物または３個以上の置換基を有する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールもまた意図される。適切な置換基としては、アルキル、低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリールアルキルおよびハロが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールはその薬学的に許容される塩の形態であってよく、それらは当業者に容易に知られる。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される酸性塩が挙げられる。特定の薬学的に許容される塩の例としては、塩酸塩または二塩酸塩が挙げられる。特定の変形では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（ジメボン）のような、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの薬学的に許容される塩である。
【００２５】
別の実施形態では、式（Ｉ）
【００２６】
【化１】
2012505257.tif 000002
【００２７】
の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する段階を含む、ＭＳの治療法が本明細書に記載され、ここでは、Ｒ１はアルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ２は水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり；Ｒ３は水素、アルキルまたはハロであり；かつ結合（ａ）は単結合または二重結合である。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチルまたはベンジルである式（Ｉ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルである式（Ｉ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、Ｒ３が水素、メチルまたはブロモである式（Ｉ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含むＭＳの治療法が本明細書に記載され、ここでは、結合（ａ）は単結合であり；Ｒ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；かつＲ２は水素である。別の実施形態では、式（Ｉ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載され、ここでは、結合（ａ）は単結合であり；かつ環縮合はシスである。別の実施形態では、式（Ｉ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載され、ここでは、結合（ａ）は二重結合であり；Ｒ１はエチルまたはベンジルであり；かつＲ２およびＲ３はそれぞれ水素である；あるいは、Ｒ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；かつＲ２はベンジルである；あるいは、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は６−メチルピリジニル−３−エチルであり；かつＲ３は水素である；あるいは、Ｒ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；かつＲ２は６−メチルピリジニル−３−エチルである；あるいはＲ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；かつＲ３は水素またはメチルである；あるいは、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；かつＲ３はブロモである。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載され、ここでは、Ｒ１は、アルキル、低級アルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ２は、水素、アリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；かつＲ３は、水素、アルキル、低級アルキルおよびハロからなる群より選択される。
【００３１】
一変形では、Ｒ１はアルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１0〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１〜Ｃ１0アルキル、Ｃ２〜Ｃ１５アルキル、Ｃ２〜Ｃ１0アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１５アルキル、Ｃ１５〜Ｃ２０アルキル；Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択されるアルキルなどである。一変形では、Ｒ１はアリールアルキルである。一変形では、Ｒ１は低級アルキル、例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ２〜Ｃ５アルキルからなる群より選択される低級アルキルなどである。一変形では、Ｒ１は直鎖アルキル基である。一変形では、Ｒ１は分岐アルキル基である。一変形では、Ｒ１は環状アルキル基である。一変形では、Ｒ１はメチルである。一変形では、Ｒ１はエチルである。一変形では、Ｒ１はメチルまたはエチルである。一変形では、Ｒ１はメチルまたはベンジルのようなアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ１はエチルまたはベンジルのようなアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ１はアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ１は、前段落に記載のアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１つがアリール基でさらに置換されている、アリールアルキル基（例えば、Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）である。一変形では、Ｒ１は、前段落に記載のアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１つが単環アリール残基で置換されている、アリールアルキル基である。一変形では、Ｒ１は、前段落に記載のアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１つがフェニル基でさらに置換されている、アリールアルキル基（例えば、Ｐｈ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＰｈ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｐｈ−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）である。一変形では、Ｒ１はベンジルである。Ｒ１に対するすべての変形がＲ２およびＲ３に対する下記のいずれの変形とも組み合わされることが意図され、ここに明記されることにより、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のあらゆる組合せが具体的なかつ個別に記載されたものする。
【００３２】
一変形では、Ｒ２はＨである。一変形では、Ｒ２はアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２は水素またはアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２は水素または置換ヘテロアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２はアリールアルキル基または置換ヘテロアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２は、水素、アリールアルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択される。一変形では、Ｒ２はアリールアルキル基であり、ここでは、Ｒ２はＲ１に対して上に挙げたいずれか１つのアリールアルキル基であってよく、これはＲ１に対して挙げられるあらゆるアリールアルキル変形物がＲ２に対して単独で個別に挙げられるのと同じことである。一変形では、Ｒ２は置換ヘテロアリールアルキル基であり、ここでは、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分がＲ１対する上記基のような、任意のアルキルまたは低級アルキル基であってよい。一変形では、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１〜３個のＣ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル（例えば、６−メチル−３−ピリジルエチル）である。一変形では、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１〜３個のメチル基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１つの低級アルキル置換基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１つのＣ１〜Ｃ３アルキル置換基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１つまたは２つのメチル基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。一変形では、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１つのメチル基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。
【００３３】
他の変形では、Ｒ２は直前の段落中のいずれか１つの置換ヘテロアリールアルキル基であり、ここでは、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分が単環ヘテロアリール基である。他の変形では、Ｒ２は直前の段落中のいずれか１つの置換ヘテロアリールアルキル基であり、ここでは、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分が縮合多環ヘテロアリール基である。他の変形では、直前の段落中のいずれか１つの置換ヘテロアリールアルキル基であり、ここでは、ヘテロアリールアルキル部分がピリジル基（Ｐｙ）である。一変形では、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である。この部分を含む化合物の一例はジメボンである。
【００３４】
一変形では、Ｒ３は水素である。他の変形では、Ｒ３はＲ１対して上に挙げたいずれか１つのアルキル基であり、これはＲ１に対して挙げられるあらゆるアルキル変形物がＲに対して単独で個別に挙げられるのと同じことである。別の変形では、Ｒ３はハロ基である。一変形では、Ｒ３は水素またはアルキル基である。一変形では、Ｒ３はハロまたはアルキル基である。一変形では、Ｒ３は水素またはハロ基である。一変形では、Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロからなる群より選択される。一変形では、Ｒ３はＢｒである。一変形では、Ｒ３はＩである。一変形では、Ｒ３はＦである。一変形では、Ｒ３はＣｌである。
【００３５】
一変形では、化合物は式（Ｉ）であり、Ｒ１は、低級アルキルまたはベンジルから選択され；Ｒ２は、水素、ベンジルまたは６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され、かつＲは、水素、低級アルキルもしくはハロまたは任意のその薬学的に許容される塩から選択される。別の変形では、Ｒ１は、−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−またはベンジルから選択され；Ｒ２は、−Ｈ、ベンジルまたは６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−から選択され；かつＲ３は、−Ｈ、−ＣＨ３もしくは−Ｂｒまたは任意のその薬学的に許容される塩から選択される。別の変形では、化合物は以下のものからなる群より選択される：ラセミ混合物としてまたは実質的に純粋な（＋）もしくは実質的に純粋な（−）型のシス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；または２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールあるいは上記化合物の任意の薬学的に許容される塩。一変形では、化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３が−ＣＨ３または任意のその薬学的に許容される塩である、式ＡまたはＢである。化合物は、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはベンジルであり、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３が−ＣＨ３または任意のその薬学的に許容される塩である、式ＡまたはＢであってもよい。化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２がベンジルであり、かつＲ３が−ＣＨ３または任意のその薬学的に許容される塩である、式ＡまたはＢであってもよい。化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、かつＲ３が−Ｈまたは任意のその薬学的に許容される塩である、式ＡまたはＢであってもよい。化合物は、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−または任意のその薬学的に許容される塩である、式ＡまたはＢであってもよい。化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３が−Ｈもしくは−ＣＨ３または任意のその薬学的に許容される塩である、式ＡまたはＢであってもよい。化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３が−Ｂｒまたは任意のその薬学的に許容される塩である、式ＡまたはＢであってもよい。化合物は、Ｒ１が低級アルキルまたはアリールアルキルから選択され、Ｒ２が水素、アリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルから選択さ���、かつＲ３が水素、低級アルキルまたはハロから選択される、式ＡまたはＢであってもよい。
【００３６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）
【００３７】
【化２】
2012505257.tif 000003
【００３８】
の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する段階を含む、ＭＳの治療法が本明細書に記載され、ここでは、Ｒ１はアルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ２は水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり；Ｒ３は水素、アルキルまたはハロであり；かつ結合（ａ）は単結合または二重結合である。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチルまたはベンジルである式（ＩＩ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む、ＭＳの治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルである式（ＩＩ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、Ｒ３が水素、メチルまたはブロモである式（ＩＩ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ３がそれぞれメチルであり；かつＲ２が水素である式（ＩＩ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、環縮合がシスである式（ＩＩ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、薬学的に許容される四級塩形態の式（ＩＩ）のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。
【００４０】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）
【００４１】
【化３】
2012505257.tif 000004
【００４２】
の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する段階を含む、ＭＳの治療法が本明細書に記載され、ここでは、Ｒ１はアルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ２は水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルであり；Ｒ３は水素、アルキルまたはハロであり；かつ結合（ａ）は単結合または二重結合である。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ１がメチル、エチルまたはベンジルである式（ＩＩＩ）の１つ以上のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む、ＭＳの治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、Ｒ２が水素、ベンジルまたは６−メチルピリジニル−３−エチルである式（ＩＩＩ）の１つ以上のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、Ｒ３が水素、メチルまたはブロモである式（ＩＩＩ）の１つ以上のジメボリンを治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。
【００４４】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の１つ以上のジメボリンを投与する段階を含む、ＭＳの治療法が本明細書に記載され、ここでは、Ｒ１はエチルまたはベンジルであり；かつＲ２およびＲ３はそれぞれ水素である；あるいは、Ｒ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；かつＲ２はベンジルである；あるいは、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は６−メチルピリジニル−３−エチルであり；かつＲ３は水素である；あるいは、Ｒ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；かつＲ２は６−メチルピリジニル−３−エチルである；あるいは、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；かつＲ３は水素またはメチル；あるいは、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；かつＲ３はブロモである。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の１つ以上のジメボリンを薬学的に許容される四級塩形態で治療有効量投与する段階を含む方法が本明細書に記載されている。
【００４５】
本明細書に記載の組成物および方法に含まれ得るさらなる具体的なジメボリンとしては、式（１）または式（２）の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが挙げられる：
【００４６】
【化４】
2012505257.tif 000005
【００４７】
一般式（１）または（２）に関して、Ｒ１は−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−（ベンジル）を表し；Ｒ２は−Ｈ、ＰｈＣＨ２−または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒであって、上記置換基は任意で組み合わされる。式（１）および（２）の置換基の可能なすべての組合せは特定の個々の化合物として見なされ、それは単一の個々の化合物がそれぞれ化学名で記載されたのと同じことである。また、上記置換基から１つ以上の可能な部分が削除された式（１）または（２）の化合物も意図される：例えば、Ｒ１が−ＣＨ３を表す場合。一変形では、Ｒ２は−Ｈ、ＰｈＣＨ２−または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり；かつＲ３は−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒである、あるいはＲ１が−ＣＨ３を表し；Ｒ２が６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり；かつＲ３が−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒを表す場合。
【００４８】
化合物は、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３が−ＣＨ３である、式（１）であってよい。化合物は、式（２）であってよく、ここでは、Ｒ１は−ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−で表され；Ｒ２は−Ｈ、ＰｈＣＨ２−または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ３は−Ｈ、−ＣＨ３または−Ｂｒである。化合物は、Ｒ１がＣＨ３ＣＨ２−またはＰｈＣＨ２−であり、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３が−Ｈである、式（２）；あるいは、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２がＰｈＣＨ２−であり、Ｒ３が−ＣＨ３である化合物；あるいは、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、かつＲ３が−ＣＨ３である化合物；あるいは、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３が−Ｈまたは−ＣＨ３である化合物；あるいは、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、かつＲ３が−Ｂｒである化合物であってもよい。
【００４９】
別の実施形態では、式
【００５０】
【化５】
2012505257.tif 000006
【００５１】
のジメボリンまたは塩酸塩のような薬学的に許容される塩を治療有効量投与する段階を含む、ＭＳの治療法が本明細書に記載されている。
【００５２】
別の実施形態では、２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはそのメチルヨージド；シス−（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその二塩酸塩；２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその塩酸塩；２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその塩酸塩；２−メチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはそのセスキスルファート一水和物；および２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその二塩酸塩から選択される１つ以上の化合物を治療有効量投与する段階を含む、ＭＳの治療法が本明細書に記載されている。上記化合物は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｏｒｌｅｉｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５４，Ｂｄ．８７，ｈｆｔ４，ｐ．４６３−４７２；Ｃａｔｔａｎａｃｈら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ｓｅｒ．Ｃ）１９６８，１２３５−１２４３；ＹｕｒｏｖｓｋａｙａおよびＲｏｄｉｏｎｏｖ，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓ．Ｓｏｅｄ．，１９８１，Ｎｏ．８，ｐ．１０７２−１０７８；ＹａｋｈｏｎｔｏｖおよびＧｌｕｓｈｋｏｖａ，Ｓｙｎｔｈａｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（Ａ．Ｇ．Ｎａｔｒａｄｚｅ編），Ｍｏｓｃｏｗ，"Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ"，１９８３，ｐ．２３４−２３７；Ｂｕｕ−Ｈｏｉら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，Ｎｏ．２，ｐ．７０８−７１１；ＫｕｃｈｅｒｏｖａおよびＫｏｃｈｅｔｋｏｖ，Ｊ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，１９５６，ｖ．２６，ｐ．３１４９−３１５４；およびＫｏｓｔら，"Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓ．Ｓｏｅｄ．"，１９７３，Ｎｏ．２，ｐ．２０７−２１２に従って調製し得る。
【００５３】
本明細書に記載の組成物および方法に含まれ得るさらなる具体的なジメボリンとしては：シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのセスキスルファート；２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩（ジメボン）；２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのメチルヨージド；２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩が挙げられ、化合物１〜９として文献から記載されている以下の上記化合物は、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる以下の刊行物で詳述されている。シスｃｉｓ（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩の合成ならびに神経遮断特性に関する研究が、例えば、以下の刊行物に報告されている：Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ，Ｌ．Ｎ．，Ｇｌｕｓｈｋｏｖ，Ｒ．Ｇ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ；Ａ．Ｇ．Ｎａｔｒａｄｚｅ，編，Ｍｏｓｃｏｗ  Ｍｅｄｉｃｉｎａ，１９８３，ｐ．２３４−２３７。上記化合物２、８および９の合成ならびにそのセロトニンアンタゴニストとしての特性に関するデータが、例えば、ＣＪ．Ｃａｔｔａｎａｃｈ，Ａ．Ｃｏｈｅｎ＆Ｂ．Ｈ．Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｓｅｒ．Ｃ）１９６８，ｐ．１２３５−１２４３に報告されている。上記化合物３の合成が、例えば、Ｎ．Ｐ．Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，Ｏ．Ｒｏｕｓｓｅｌ，Ｐ．Ｊａｃｑｕｉｇｎｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６４，Ｎ２，ｐ．７０８−７１１の論文に報告されている。上記化合物４の合成が、Ｎ．Ｆ．ＫｕｃｈｅｒｏｖａおよびＮ．Ｋ．Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒｕｓｓ．），１９５６，２６：３１４９−３１５４）に記載されている。上記化合物５および６の合成が、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１９７３，Ｎ２，ｐ．２０７−２１２のＡ．Ｎ．Ｋｏｓｔ，Ｍ．Ａ．Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ，Ｔ．Ｖ．Ｍｅｌ'ｎｉｋｏｖａによる論文に記載されている。上記化合物７の合成が、Ｕ，ＨｏｒｌｅｉｎによりＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９５４，Ｂｄ．８７，ｈｆｔ４，４６３−ｐ．４７２．に、Ｍ．ＹｕｒｏｖｓｋａｙａおよびＬＬ．ＲｏｄｉｏｎｏｖによりＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔ���ｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９８１，Ｎ８，ｐ．１０７２−１０）に記載されている。
【００５４】
別の変形では、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬学的に許容される塩である。組成物および方法で使用される化合物は、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたは任意のその薬学的に許容される塩、例えばその酸性塩、塩酸塩または二塩酸塩などであってよい。
【００５５】
ピリド［４，３−ｂ］インドール環構造内に２つの立体中心（例えば、化合物（Ｉ）の炭素４ａおよび９ｂ）を有する本明細書に開示のいずれの化合物も、その立体中心がシスまたはトランス型である化合物を含むことが理解されるべきである。組成物は、実質的に純粋な型のこのような組成物、例えば、実質的に純粋なＳ、ＳまたはＲ，ＲまたはＳ，ＲまたはＲ，Ｓ化合物の組成物などを含み得る。実質的に純粋な化合物の組成物は、その組成物が、１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下の異なる立体化学型の不純化合物を含むことを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ，Ｓ化合物の組成物は、その組成物が、１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下のＲ，ＲまたはＳ，ＲまたはＲ，Ｓ型の化合物を含むことを意味する。組成物は、化合物をこのような立体異性体の混合物として含んでもよく、ここでは、混合物が、等量または不等量の鏡像異性体（例えば、Ｓ，ＳおよびＲ，Ｒ）またはジアステレオ異性体（例えば、Ｓ，ＳおよびＲ，ＳもしくはＳ，Ｒ）であってよい。組成物は、任意の立体異性体比の２つまたは３つまたは４つのこのような立体異性体の混合物として化合物を含んでもよい。ピリド［４，３−ｂ］インドール環構造内以外に立体中心を有する本明細書に開示の化合物では、任意の比の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を非限定的に含めた、このような化合物のすべての立体化学的バリエーションが意図され、ラセミ混合物およびエナンチオ濃縮混合物およびその他の可能な混合物を含む。立体化学が構造で明示されない限り、その構造は、示された化合物の可能なすべての立体異性体を包含するものとする。
【００５６】
本明細書に記載の任意の方法または組成物の実施形態では、対応する中性化合物に加えてまたはその代わりに、対応する酸付加塩を投与し得る。具体的な酸性塩は、無機酸、例えば、塩化水素酸または臭化水素酸を含めたハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；および有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などから形成され得るが、これらに限定されない。さらに、二塩酸塩などのようなビス塩が形成され、投与され得ることが理解されるべきである。
【００５７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単環式および多環式の芳香族炭素環基および芳香族複素環基を包含し、これらはそれぞれ任意で置換されていてもよい。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を包含し、これらはそれぞれ任意で置換されていてもよい。本明細書に記載の具体的な炭素環芳香族基は、フェニル、ナフチルなどを非限定的に包含する。具体的な複素環芳香族基としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、ＮＨ２基、アルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基を包含し、ここでは、ジアルキルアミノ中の２つのアルキル基は同じであっても異なっていても、すなわちアルキルアルキルアミノであってもよい。具体的なアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが挙げられる。さらに、アミノアルキルまたはアシルアミノのように、アミノが別の用語を修飾するかまたは別の用語で修飾される場合、用語アミノの上記変形物は依然適用される。具体的には、アミノアルキルは、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを包含する。具体的には、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを包含する。
【００５９】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、一般に、生体系に投与された際に、１種以上の自発的な化学反応（単数または複数）、酵素触媒化学反応（単数または複数）および／または代謝化学反応（１つ以上）あるいはそれらの組合せの結果として生物学的に活性な化合物を生じる、任意の化合物を指す。インビボにおいては、プロドラッグは通常、酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生物化学またはその他のインビボプロセスの作用を受け、より薬学的に活性な薬物を遊離または再生する。この活性化は、内在性の宿主酵素またはプロドラッグ投与の前、後または間に宿主に投与される非内在性酵素の作用により生じる。プロドラッグ使用のさらなる詳細は、米国特許第５，６２７，１６５号；およびＰａｔｈａｌｋら，Ｅｎｚｙｍｉｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌ．Ｂｉｏｃａｔａｌ．７７５−７９７（２０００）に記載されている。標的化送達、安全性、安定性などの目標が達成され、直ちにプロドラッグが元の薬物に有利に変換された後、プロドラッグを形成する残りの放出された基がそれに続いて速やかに除去されることが認識される。
【００６０】
プロドラッグは、最終的にインビボで切断される基を、化合物上に存在するＯＨ、ＳＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ２のような１つ以上の官能基に結合させることにより、本明細書に記載の化合物から調製し得る。具体的なプロドラッグとしては、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステルの他、結合した基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸または硫酸である、ヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる具体的なプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の溶解性および／または安定性を増加させる機能を果たすアミドまたはリン基のような化学的部分を含有する。アミノ基に関するさらなる具体的なプロドラッグとしては、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；任意で置換されたアロイル、例えば、非置換アロイルあるいはそれぞれ任意で１〜３個のうち1つ以上のハロゲン原子でさらに置換されている、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたアロイルなど；任意で置換されたアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル、例えば、非置換アリールラジカルあるいはそれぞれ任意で１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されている、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールラジカルなど；ならびにヘテロアリール部分中のＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子およびアルカノイル部分中の２〜１０個の炭素原子を有する任意で置換されたヘテロアリールアルカノイル、例えば、非置換ヘテロアリールラジカルあるいはそれぞれ任意で１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されている、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリールラジカルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例に挙げた基は具体的なものであって、網羅的なものではなく、従来の方法により調製され得る。
【００６１】
プロドラッグそれ自体は有意な生物学的活性を有し得ないが、代わりにインビボ投与後に、１つ以上の自発的な化学反応（単数または複数）、酵素触媒化学反応（単数または複数）および／または代謝化学反応（単数または複数）あるいはそれらの組合せを受けて、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆物質である、本明細書に記載の化合物を産生することが理解される。しかし、いくつかの場合では、プロドラッグは生物学的に活性であることが認識される。プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの向上を介して薬物の効力または安全性を向上させるのにしばしば役立ち得ることも認識される。プロドラッグはまた、単に望ましくない薬物特性を覆うまたは薬物送達を向上させる基を含む、本明細書に記載の化合物の誘導体も指す。例えば、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、有利に遮断または最小化される望ましくない特性を示し得るが、これは、低い経口薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的安定性、毒性および乏しい患者受容性（嫌な味、臭気、注射部位の痛みなど）などのような、薬物の臨床適用における薬理学的、医薬的または薬物動態的障害となり得る。プロドラッグまたは可逆的誘導体を用いた他の方法が薬物の臨床適用の最適化に有用であり得ることが本明細書において認識される。
【００６２】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、一般に特定量の特定成分を含む任意の製造物の他に、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の製造物も指す。具体的には、組成物は１つ以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の方法のために、製剤化用の１つ以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を含む従来の剤形で治療有効量で製剤化され得る。このような製剤組成物は、本明細書に記載の方法のための様々な従来の経路により、様々な用量フォーマットで、当業者に公知の製品を用いて投与され得る。概略的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（第１６版，１９８０）を参照されたい。本明細書に記載の組成物は、単離された本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物およびその他の形態から調製され得ることが理解されるべきである。また、組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な結晶質、非結晶質、部分結晶、結晶および／またはその他の形態学的形態から調製され得ることも理解されるべきである。
【００６３】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、組織系、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる、治療される疾患または障害の症状の軽減を含めた生物学的または医学的応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量を指す。一態様では、治療有効量は、任意の医療に適用できる妥当な利益／リスク比で疾患または疾患の症状を治療または軽減し得る量である。しかし、本明細書に記載の化合物および組成物の１日当たりの総用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医により決定され得る。任意の特定患者に対する特定の治療有効量は、治療される障害およびその障害の重症度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事：使用される特定化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で公知の因子を含めた様々な因子に依存するであろう。
【００６４】
本明細書で使用される「投与」という用語は、本明細書に記載の組成物の全身的使用および局所的使用を共に包含する。全身的使用は、経口経路、非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内および髄腔内経路を含む）、吸入噴霧経路、経鼻、経眼、直腸内およびバッカル経路ならびに局所経路を含めた、組成物および方法を包含する。各経路において、組成物は投与単位剤形であり、１つ以上の従来の無害な薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤および媒体を含有し得る。局所的使用は、疾患、損傷または欠陥部位に直接的または間接的に送達される局所非経口経路を含めた、組成物および方法を包含する。具体的な局所投与は、疾患、損傷または欠陥部位が接近可能な場合、観血手術またはその他の方法の間に行われ得る。あるいは、本明細書に記載の化合物または組成物が、治療患者の多様な他の非標的部位全体に分配されることなく、その部位に局所的に堆積される場合、局所投与は非経口送達を用いて行われ得る。局所投与は、損傷部位に直接的または周囲組織に局所的であり得ることがさらに認識される。器官などのような特定組織型への局所送達に関する同様の変形も本明細書に記載されている。
【００６５】
別の実施形態では、治療有効量がミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）を遮断することができる組成物および方法が本明細書に記載されている。理論に拘束されることなく、本明細書においては、現在の仮説とは対照的に、ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩を使用したＭＳ治療における治療の可能性は、これらの化合物がＭＰＴＰを阻害する能力に少なくとも部分的に基づくか、または関係し得ると考える。孔の開口妨害または開口孔数の減少などのＭＰＴＰ阻害および／または遮断は、ミトコンドリアの安定化をもたらし得ることが認識される。別の実施形態では、治療有効量がＮＭＤＡ受容体に拮抗することができる方法が本明細書に記載されている。理論に拘束されることなく、本明細書においては、ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩を使用したＭＳ治療における治療の可能性は、ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩がＮＭＤＡ受容体に拮抗するまたはＮＭＤＡ受容体に選択的に拮抗する能力に少なくとも部分的に基づくか、あるいは関係し得ると考える。さらに、理論に拘束されるわけではないが、本明細書において考えられるのは、ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩を使用したＭＳ治療における治療の可能性は、ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩がＭＰＴＰを阻害する、ＮＭＤＡ受容体に拮抗するもしくはＮＭＤＡ受容体に選択的に拮抗する能力および／または上記の組合せに少なくとも部分的に基づくか、または関係し得るものであり、この能力および／または上記の組合せは、軸索損傷の減少もしくは防止、興奮毒性神経細胞死のような神経細胞死の減少もしくは防止、ミトコンドリアの過剰なカルシウム蓄積および損傷をもたらすＮＭＤＡ受容体の過刺激の減少もしくは防止および／または上記の組合せを生じるということである。さらに、理論に拘束されるわけではないが、本明細書においては、ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩を使用したＭＳ治療における治療の可能性は、ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩の、オリゴデンドロサイト保護薬のような神経保護薬としての能力に少なくとも部分的に基づくか、または関係し得ると考える。したがって、このような神経保護が軸索を保護し、より効率的なミエリン修復の内因性プロセスを可能にすることが認識される。
【００６６】
しかし、全ＮＭＤＡ部位の遮断は、ＰＣＰ麻薬およびその他の非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストで観察されてきたようないくつかの不必要な副作用を伴い得ることが認識される。したがって、選択的および／または特異的サブユニットにおける活性がＭＳ治療において有利であり得ることが理解され、さらにジメボリンおよびその薬学的に許容される塩がそのよう選択的および／または特異的活性を有し得ることが認識される。
【００６７】
本明細書で使用される「多発性硬化症」またはＭＳという用語は、脱髄を生じる自己免疫反応を特徴とする神経障害を含めた、脱髄を特徴とする神経障害を包含する。ＭＳは数多くの身体的および精神的症状を生じ得、しばしば身体および認識障害まで進行する。疾患発症は通常、若年成人において発生し、さらにＭＳは女性により多く見られることが報告されている。ＭＳの罹患率は、国または特定の集団にもよるが、１００，０００人当たり２〜１５０人の範囲であることが報告されている（例えば、Ｒｏｓａｔｉ  Ｇ（Ａｐｒｉｌ  ２００１）Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２２（２）：１１７−３９．ＰＭＩＤ  １１６０３６１４２６を参照されたい）。
【００６８】
ＭＳは、白質として知られる脳／脊髄の領域を侵す。白質細胞は、処理が行われる灰白質領域とその他の身体部分との間のシグナルを伝達する。ＭＳは、ミエリンの減少または完全喪失および軸索損傷を生じる。ミエリンが喪失した場合、ニューロンはもはや効率的に神経インパルスを伝導することができない。より具体的には、一般にＭＳは、神経ミエリン鞘の形成および維持に関与するグリア細胞であるオリゴデンドロサイトの破壊を伴う。理論に拘束されることなく、本明細書においては、ＭＳがミトコンドリア膜透過性遷移孔を開口させることによりオリゴデンドロサイトの破壊を引き起こすか、または別の機構による脱髄の結果としてミトコンドリア膜透過性遷移孔が開口し、オリゴデンドロサイトの最終的な死がもたらされると考える。
【００６９】
ＭＳは、不連続な発作（再発型）または長期間にわたる緩慢な蓄積（進行型）の形で新たな症状を生じる、いくつかの形態をとり得る。多くの人々は始めに再発寛解型ＭＳと診断されるが、何年も後になって二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）に進展する。発作と発作の間は症状が完全に消失し得るが、特に疾患が進行するにつれ、やがて永続的な神経障害が続く場合が多い。
【００７０】
疾患プロセスに関与する機構については多くのことが知られているが、ＭＳの根本的な原因または誘発は未だ知られていない。よく報告される理論は、この状態が自己免疫に関連しているということである。しかし、この疾患が代謝依存性疾患であると報告されている一方で、この疾患はエプスタイン−バーウイルスのようなウイルスにより引き起こされるとも報告されている。さらには、熱帯地域にはＭＳが事実上存在しないことから、ＭＳは小児期の間のビタミンＤ不足により生じ得ることを含めた、他の理論も報告されている。その原因に関係なく、ＭＳの治療法は今のところ存在しないが、いくつかの治療法が有用であることが証明されている。各場合において、治療は、発作後の機能回復、新たな発作の予防および／または障害を生じる疾患の悪化または進行の防止を試みるものである。成功した治療の予後は、疾患のサブタイプ、各患者の疾患特性、初期症状および時間の経過に伴い患者が経験する障害の程度に依存する。
【００７１】
これに対し、理論に拘束されるわけではないが、本明細書においては、本明細書に記載の化合物の類似体を含めたジメボリンの１つの具体的な特性は、ＭＰＴＰ阻害であると考える。さらに、本明細書においては、ミトコンドリアの機能障害が軸索損傷および／または神経細胞死の発生に重要な役割を果たし得、これは全型の多発性硬化症において発生するが、特に一次および二次進行型においてよく見られ得ると考える。理論に拘束されることなく、本明細書においては、本明細書に記載の化合物の類似体を含めたジメボリンの別の具体的な特性は、ＮＭＤＡ拮抗作用であると考える。また、理論に拘束されることなく、本明細書においては、本明細書に記載の化合物の類似体を含めたジメボリンの別の具体的な特性は、低有害事象プロファイルと関連する、観察された薬物動態特性および血液脳関門通過能（Ｄｏｏｄｙら，Ｌａｎｃｅｔ．２００８  Ｊｕｌ  １９；３７２（９６３４）：２０７−１５）であるとも考える。
【００７２】
しかし、本明細書においては、ＭＰＴＰ遮断剤および／またはＮＭＤＡアンタゴニスト、特に非選択的ＮＭＤＡアンタゴニストがすべてＭＳ治療における同じ可能性を有するわけではないことも認識される。例えば、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の公知のアンタゴニストはシクロスポリンＡであるが（例えば、Ｓｕｌｌｉｖａｎら，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌｕｍｅ１６１，Ｉｓｓｕｅ２，ｐ．６３１−６３７を参照されたい）、シクロスポリンＡを用いた長期治療は、免疫抑制および付随する毒性を強力に誘導するという理由により制限される（例えば、Ｍａｇｎａｓｃｏら，Ｃｕｒｒ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８  Ｓｅｐ；３（３）：１６６−７３を参照されたい。別の公知のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸（ＡＰ５）（Ｅｖａｎｓら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８２，ｖ．７５，ｐ．６５）である。しかし、ＡＰ５は、運動調整の撹乱を含めた神経毒性作用および鎮静作用を有するという欠点があり、ＡＰ５がその抗ＮＭＤＡ作用を生じる用量（ＥＤ５０＝１９０ｍｇ／ｋｇ）で使用された場合にそれぞれ現れる（Ｇｒｉｇｏｒｉｅｖら，Ｃｈｉｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ，１９８８，Ｎｏ．３，ｐ．２７５−２７７）。さらに、シクロスポリンＡおよびボンクレキン（ｂｏｎｇｋｒｅｋ）酸のような他のＭＰＴＰ遮断剤に関して、許容できない有害事象プロファイルが報告されている（例えば、Ｐｅｔｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９７０）２４５，６，１３１９を参照されたい）。同様に、他のＮＭＤＡアンタゴニストの多くも、アプチガネル、フェンシクリジンおよびレマセミドで観察されているような許容できない有害事象、ＭＲＺ２／５９６およびＭＤＬ１０５，５１９で見られるような好ましくない薬物動態特性あるいはレマセミドで観察されているような効力低下を有する。
【００７３】
別の実施形態では、１つ以上の追加のＮＭＤＡアンタゴニストも含む組成物および方法が本明細書に記載されている。具体的には、追加のＮＭＤＡアンタゴニストは非競合チャネル遮断剤である。具体的な非競合チャネル遮断剤としては、リルゾール、メマンチン、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、フェンシクリジン、チレタミン、レマセミドなどおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。一変形では、追加のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、リルゾール、メマンチン、アマンタジンおよびデキストロメトルファンならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。別の変形では、追加のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチン（ＡＸＵＲＡ、ＡＫＡＴＩＮＯＬ、ＮＡＭＥＮＤＡ、ＥＢＩＸＡおよび１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとしても知られる）またはその薬学的に許容される塩である。具体的には、追加のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは非競合アンタゴニストである。具体的な非競合アンタゴニストとしては、ＨＵ−２１１、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ、ＣＮＳ−１１０２）、レマセミドなどおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、追加のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、グリシン結合部位と結合するおよび／またはアロステリック作用部位を介してグリシン結合部位で作用する化合物のような、グリシンアンタゴニストである。具体的なグリシンアンタゴニストとしては、７−クロロキヌレン酸、５，７−ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫＡ）、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）などおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
別の実施形態では、１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も含む組成物および方法が本明細書に記載されている。具体的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンなどおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。一変形では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンおよび／またはロバスタチンあるいはその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
別の実施形態では、１つ以上の免疫抑制剤も含む組成物および方法が本明細書に記載されている。具体的な免疫抑制剤としては、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、副腎皮質ステロイド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、メトトレキサート、シクロスポリンなどおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。一部の免疫抑制剤はモノクローナル抗体であることが認識される。一変形では、具体的な免疫抑制剤はモノクローナル抗体である。具体的な免疫抑制剤としては、ナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の変形では、免疫抑制剤はアザチオプリンまたはその薬学的に許容される塩である。
【００７６】
別の実施形態では、１つ以上の免疫調節剤も含む組成物および方法が本明細書に記載されている。具体的な免疫調節剤としては、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−１ａ、酢酸グラチラマー（コパキソン）、ナタリズマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、ＢＧ１２、フィンゴリモド、ラキニモドなどおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。一部の免疫調節剤はモノクローナル抗体であることが認識される。一変形では、具体的な免疫調節剤はモノクローナル抗体である。具体的な免疫調節剤としては、ナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
別の実施形態では、１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩は、シンバスタチンおよび酢酸グラチラマーと共投与される。
【００７８】
本明細書に記載の方法において、共投与または併用の各構成要素は、任意の適切な手段により同時に、順次に、別々にまたは単一の医薬製剤として投与され得ることが理解されるべきである。具体的には、１つ以上のジメボリンおよび／もしくはその薬学的に許容される塩、１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、１つ以上のスタチン、１つ以上の免疫調節剤ならびに／または１つ以上の免疫抑制剤が別々の剤形で投与される場合、１日当たりに投与される各化合物の投薬数は、同じであっても異なっていてもよい。１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩ならびに任意で１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび／または１つ以上のスタチンおよび／または１つ以上の免疫調節剤および／または１つ以上の免疫抑制剤は、同じまたは異なる投与経路により投与され得る。化合物または組成物は、同時または交互のレジメンに従って、治療過程中の同じまたは異なる時間に、分割されたまたは単一の形態で同時に投与され得る。
【００７９】
別の具体的実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび／または免疫抑制剤のいずれかまたは両方が１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩と共投与され、共投与は、２つ以上の化合物が同時または同期間に投与される投与プロトコールを含む。共投与はいかなる特定の時間枠にも限定されないことが理解されるべきである。例えば、１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩が隔日で投与され、かつＮＭＤＡアンタゴニストが、１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩が投与されない隔日に投与される投与プロトコールは、本明細書に記載の共投与法に含まれる。別の具体的実施形態では、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび／または免疫調節剤のいずれかまたは両方が１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩と共投与され、共投与は、１つ以上の化合物が同時または同期間に投与される投与プロトコールを含む。
【００８０】
本明細書に記載の化合物の医薬組成物を製造する際に、本明細書に記載の任意の様々な形態の治療有効量の１つ以上の化合物を、１つ以上の賦形剤と混合するか、１つ以上の賦形剤中で希釈するか、またはカプセル、小袋、紙またはその他の容器の形態であり得る担体内に封入し得る。賦形剤は、希釈剤として機能を果たし得、有効成分の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、製剤組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、噴霧剤（固体としてまたは液体媒質中で）、軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用液剤ならびに滅菌包装粉末剤の形態であり得る。組成物は選択された用量および剤形に応じて、約０．１％〜約９９．９％のいずれかの有効成分を含み得る。適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような潤滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁化剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸のような保存剤；甘味剤；ならびに着香剤をさらに含み得る。組成物は、患者への投与後に、有効成分が速やかに、持続的にまたは遅延して放出されるように、当該分野で公知の方法を用いて製剤化され得る。本明細書に記載の組成物の調製に使用される担体、希釈剤および賦形剤は、有利にはＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）化合物である。
【００８１】
乳化剤の例は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカント）および天然リン脂質（例えば、ダイズレシチンおよびソルビタンモノオレアート誘導体）である。抗酸化剤の例は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソールならびにシステインである。保存剤の例は、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のようなパラベンおよび塩化ベンザルコニウムである。保湿剤の例は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよび尿素である。浸透促進剤の例は、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンおよびそれらの誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールならびにＡＺＯＮＥである。キレート剤の例は、ＥＤＴＡナトリウム、クエン酸およびリン酸である。ゲル形成剤の例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンである。軟膏基剤の例は、蜜ろう、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ））である。
【００８２】
経口使用のための固形剤形
経口使用のための製剤は、無害な薬学的に許容される賦形剤との混合物中に有効成分（単数または複数）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または増量剤（例えば、スクロース、ソルビトール、ショ糖、マンニトール、微結晶性セルロース、バレイショデンプンを含めたデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含めたセルロース誘導体、バレイショデンプンを含めたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコール）；ならびに潤滑剤、流動促進剤および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであってよい。
【００８３】
錠剤は、未コーティングであってよく、または任意で既知の技術によりコーティングし、消化管での崩壊および吸収を遅延させることにより、長期間にわたり持続する作用を提供してもよい。活性薬剤物質が所定のパターンで放出されるように（例えば、放出制御製剤を得るために）コーティングを適用しても、または、胃通過後まで活性薬剤物質が放出されないようにコーティングを適用してもよい（腸溶性コーティング）。コーティングは、ショ糖コーティング、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコールおよび／またはポリビニルピロリドンをベースとする）または腸溶性コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ポリビニルアセテートフタラート、セラックおよび／またはエチルセルロースをベースとする）であってよい。さらに、例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートのような時間遅延材料を使用してもよい。
【００８４】
固体錠剤組成物は、不必要な化学変化（例えば、活性薬剤物質の放出前の化学的分解）から組成物を保護するために適合させたコーティングを含み得る。コーティングは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載のものと同様の方法で固形剤形に適用され得る。
【００８５】
放出制御経口剤形
経口使用のための放出制御組成物は、例えば、活性薬剤物質の溶解および／または拡散を制御することにより活性薬物を放出するよう構築され得る。具体的な徐放製剤は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，８４７，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号；第４，００８，７１９号；第４，６８７，６１０号；第４，７６９，０２７号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５６６号；および第５，７３３，５６６，号に記載されている。
【００８６】
溶解また拡散放出制御は、化合物の錠剤、カプセル、ペレットまたは顆粒製剤の適切なコーティングにより、あるいは化合物を適切なマトリックス内に組み込むことにより達成される。放出制御コーティングは、１つ以上の上記コーティング物質および／または例えば、セラック、蜜ろう、グリコワックス、ヒマシ油ワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルジステアレート、グリセロールパルミトステアラート、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、セルロースアセタートブチラート、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリル酸、メチルメタクリル酸、２−ヒドロキシメタクリル酸、メタクリル酸ハイドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリル酸および／またはポリエチレングリコールを含み得る。放出制御マトリックス製剤では、マトリックスもまた、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックスおよびステアリルアルコール、カルボポール９３４、シリコーン、グリセリルトリステアラート、メチルアクリル酸−メチルメタクリル酸、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンおよび／またはハロゲン化フッ化炭素を含み得る。
【００８７】
特許請求される組合せの化合物を１つ以上含有する放出制御組成物は、浮遊性の錠剤またはカプセル（すなわち、経口投与時に、胃内容の最上部に一定時間浮遊する錠剤またはカプセル）の形態であってよい。化合物（単数または複数）の浮遊性錠剤製剤は、薬物（単数または複数）と、賦形剤および２０〜７５％のヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような親水コロイドとの混合物を顆粒化することにより調製することができる。次いで、得られた顆粒剤を圧縮して錠剤にすることができる。胃液との接触の際に、錠剤はその表面に実質的に水不浸透性のゲルバリアを形成する。このゲルバリアが１未満の密度維持に関与することにより、錠剤は胃液中で浮遊し続けることができる。
【００８８】
経口投与のための液剤
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性の粉末剤または顆粒剤は、経口投与に好都合な剤形である。懸濁液としての製剤は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤との混合物中に有効成分を提供する。適切な分散または湿潤剤は、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン、またはエチレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪族アルコールもしくは脂肪酸由来の部分エステルとの縮合物）およびヘキシトールもしくは無水ヘキシトール（例えば、ポリオキシエチレンステアラート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど）である。適切な懸濁化剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【００８９】
非経口組成物
医薬組成物は、剤形、製剤で、あるいは従来の無害な薬学的に許容される担体およびアジュバントを含む適切な送達デバイスまたはインプラントを介して、注射、注入または埋め込み（静脈内、筋肉内、皮下など）により非経口的にも投与され得る。このような組成物の製剤化および調製は医薬製剤の当業者に公知である。製剤化は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに見出すことができる。
【００９０】
非経口使用のための組成物は、単位投与剤形で（例えば、一回用量のアンプルで）または複数回用量を含むバイアルで提供してもよく、中に適切な保存剤を添加してもよい（以下を参照）。組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、注入デバイスまたは埋め込みのため送達デバイスの形態であってもよく、あるいは使用前に水または別の適切な媒体で再構成する乾燥粉末として提供されてもよい。活性薬物（単数または複数）とは別に、組成物は適切な非経口的に許容される担体および／または賦形剤を含み得る。活性薬物（単数または複数）は、放出制御用のマイクロスフィア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどの中に組み込まれ得る。さらに、組成物は、懸濁剤、可溶化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤および／または分散剤を含み得る。
【００９１】
上述のように、本明細書に記載の医薬組成物は、滅菌注射に適した形態であってもよい。このような組成物を調製するために、適切な活性薬物（単数または複数）を非経口的に許容される液体媒体中に溶解または懸濁させる。使用し得る許容される媒体および溶媒は、水、適当な量の塩酸、水酸化ナトリウムの添加により適切なｐＨに調整された水または適切な緩衝液、１，３−ブタンジオール、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム水溶液であってよい。水性製剤は１つ以上の保存剤（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸）も含有し得る。化合物の１つが水に難溶性またはわずかに溶ける場合、溶解促進剤または可溶化剤を添加してもよく、あるいは溶媒が１０〜６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールなどを含んでもよい。
【００９２】
放出制御非経口組成物
放出制御非経口組成物は、水性懸濁剤、マイクロスフィア、マイクロカプセル、磁性マイクロスフィア、油性液剤、油性懸濁剤または乳剤の形態であってよい。あるいは、活性薬物（単数または複数）を、生体適合性の担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラントまたは注入デバイスに組み込んでもよい。マイクロスフィアおよび／またはマイクロカプセルの調製に使用される材料は、例えば、ポリガラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）およびポリ（乳酸）のような生物分解性／生体侵食性ポリマーである。放出制御非経口製剤を剤形化するときに使用し得る生体適合性の担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質または抗体である。インプラントに使用される材料は、非生物分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）または生物分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）またはポリ（オルトエステル））であってよい。
【００９３】
直腸用組成物
直腸内適用のための組成物に適した剤形としては、坐剤（乳濁液または懸濁液型）および直腸用ゼラチンカプセル剤（液剤または懸濁剤）が挙げられる。典型的な坐剤製剤では、活性薬物（単数または複数）を、適当な薬学的に許容される坐剤基剤、例えばカカオバター、エステル化脂肪酸、グリセリンゼラチンならびにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような様々な水溶性または分散性基剤と組み合わせる。種々の添加剤、促進剤または界面活性剤を組み込んでもよい。
【００９４】
吸入用組成物
吸入による投与のための典型的な剤形としては、経鼻スプレー剤および噴霧剤が挙げられる。典型的な経鼻剤形では、有効成分（単数または複数）を適切な媒体中に溶解または分散させる。薬学的に許容される媒体および賦形剤（ならびに希釈剤、促進剤、着香剤および保存剤のような、組成物中に存在するその他の薬学的に許容される材料）は、医薬製剤の当業者により理解されている方法で、従来の製薬法に従って選択される。
【００９５】
経皮および局所組成物
医薬組成物はまた、マイクロスフィアおよびリポソームを含めた従来の無害な薬学的に許容される担体および賦形剤を含有する剤形または製剤で、経皮吸収用に皮膚上に局所投与され得る。製剤としては、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル剤、ハイドロゲル剤、液剤、懸濁剤、スティック剤、スプレー剤、ペースト剤、硬膏剤およびその他の種類の経皮薬物送達システムが挙げられる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、乳化剤、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料および皮膚保護剤を含み得る。
【００９６】
また、皮膚上での局所投与のための上記医薬組成物を、治療されるべき身体部分上でのまたはそれに近接した局所投与と関連させて使用してもよい。組成物を、直接塗布または身体の適切な開口部（単数または複数）（例えば、直腸、膣または口腔の開口部）内への導入に適用してもよい。組成物を、特殊な薬物送達デバイス、例えば包帯または硬膏、パッド、スポンジ、ストリップまたはその他の適切な可塑性材料の形態などの手段により適用してもよい。
【００９７】
放出制御経皮および局所組成物
薬物の放出および経皮浸透の速度制御を提供するための方法がいくつか存在し、膜制御システム、接着剤拡散制御システム、マトリックス拡散型システムおよびマイクロリザーバーシステムが挙げられる。放出制御経皮および／または局所組成物は、上記方法の適切な組合せを用いて入手し得る。
【００９８】
膜制御システムでは、活性薬物は、金属性プラスチック薄板のような薬物浸透性の薄板と微多孔性または非多孔性のポリマー膜（例えば、エチレン酢酸ビニルコポリマー）のような速度制御ポリマー膜とで形成される浅いコンパートメント内に完全に封入された、リザーバー内に存在する。活性化合物は速度制御ポリマー膜を通してのみ放出される。薬物リザーバー内では、活性薬剤物質は、固体ポリマーマトリックス内に分散しているか、またはシリコーン液のような粘性の液体媒質中に懸濁し得る。ポリマー膜の外表面上には、経皮システムと皮膚表面が密着するよう接着性ポリマーの薄膜が取り付けられている。接着性ポリマーは、好ましくは、活性薬物と適合性のある低アレルギー性ポリマーである。
【００９９】
接着剤拡散制御システムでは、活性薬物を接着性ポリマー内に直接分散させ、次いで、活性薬物を含有するこの接着剤を、実質的に薬物透過性の金属性プラスチック基材の平板上に塗布して薄い薬物リザーバー層を形成することにより、活性薬物のリザーバーを形成する。マトリックス拡散型システムの特徴は、活性薬剤物質を親水性または親油性ポリマーマトリックス内に実質的に均一に分散させ、次いで、この薬物含有ポリマーを実質的に明確に定められた表面積と厚さを有する円盤に成型することにより、活性薬物のリザーバーを形成することである。接着性ポリマーを円周に沿って塗布し、円盤の周囲に細長い接着部を形成する。
【０１００】
マイクロリザーバーシステムでは、まず水溶性ポリマーの水溶液中に薬物固体を懸濁させ、次いで、この薬物懸濁液を親油性ポリマー内に分散させて薬物リザーバーの微小球体を多数形成することにより、活性物質のリザーバーを形成する。
【０１０１】
用量
特許請求される組合せの各化合物の用量は、投与方法、治療される状態、状態の重症度、状態を治療するのか予防するのか、ならびに治療される者の年齢、体重および健康状態を含めた複数の因子に依存する。さらに、特定患者に関する薬理ゲノミクス（治療薬の薬物動態、薬力学または効力プロファイルに対する遺伝子型の影響）情報が、使用する用量に影響し得る。
【０１０２】
上述のように、対象とする化合物は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で経口的に、あるいは坐剤の形態で直腸内に投与され得る。化合物の非経口投与は、例えば、生理食塩水液剤の形態で、または化合物をリポソーム内に組み込んで、適切に行われる。化合物自体が溶解するのに十分可溶性でない場合、エタノールのような可溶化剤が適用され得る。
【０１０３】
上記具体的な用量および投与プロトコールに加え、本明細書に記載の化合物のいずれか１つまたはその混合物の有効量は、既知の技術の使用により、および／または類似した状況下で得られる結果の観察により、診断医または医師の立会いの下で容易に決定され得る。有効量または用量を決定する際には、立会いの診断医または医師によって多数の因子が考慮され、その因子としては、ヒトを含めた哺乳動物の種類、その大きさ、年齢および全般的健康状態、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の程度またはその関与または重症度、患者個人の応答、投与される特定化合物、投与様式、投与される製剤のバイオアベイラビリティー特性、選択される用量レジメン、併用薬の使用およびその他の関連する状況が非限定的に挙げられる。
【０１０４】
非経口投与に適した経路としては、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外、尿道内、胸骨内、筋肉内および皮下の他、当該分野で認められている他の任意の非経口投与経路が挙げられる。適切な非経口投与手段としては、有針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術の他、当該技術分野で認められている他の任意の非経口投与手段が挙げられる。非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤のような添加剤を含有し得る水溶液（好ましくは、約３〜約９の範囲のｐＨ）であるが、一部の適用では、それらは滅菌非水溶液として、または滅菌無発熱物質水のような適切な媒体と共に使用される乾燥形態として、より適切に製剤化され得る。滅菌条件下での非経口製剤の調製、例えば、凍結乾燥による調製は、当業者に公知の標準的製薬技術を用いて容易に達成され得る。
【０１０５】
さらに、１つ以上のジメボリンおよび１つ以上のＮＭＤＡアンタゴニストおよび／またはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物および／または方法のような併用療法に関する本明細書に記載の実施形態では、治療有効量は、複合効果が所望の生物学的または医学的応答を誘発するように一緒に服用される薬剤の組合せの量を指す。例えば、１つ以上のジメボリンと１つ以上のＮＭＤＡアンタゴニストの治療有効量は、一緒に服用された場合に同時または順次に治療的に有効な複合作用を有する、１つ以上のジメボリンの量と１つ以上のＮＭＤＡアンタゴニストの量であり得る。さらに、共投与を含むこのような方法のいくつかの実施形態では、１つ以上のジメボリンまたは１つ以上のＮＭＤＡアンタゴニストが別々に服用された場合、その共投与量は治療的に有効であり得るか、または有効であり得ないということが認識される。
【０１０６】
単独療法または併用療法のいずれに関しても、治療有効量は、本明細書に記載の１つ以上の化合物投与の間に起こり得る、任意の毒性またはその他の望ましくない副作用を考慮して有利に選択されることもまた認識される。さらに、本明細書に記載の併用療法により、このような毒性またはその他の望ましくない副作用を示す化合物の低用量での投与が可能となるが、ここでは、この低用量は、毒性閾値よりも低いか、または併用療法なしで投与された場合よりも治療濃度域が低いということが認識される。
【０１０７】
別の具体的実施形態では、キットまたはパッケージが本明細書に記載されている。具体的なキットおよびパッケージは、共投与される化合物が本明細書に記載の投与プロトコールに従ったフォーマットで適宜配置されている調製品を含む。例えば、具体的なパッケージとしては、各セクションが、１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩、ならびに具体的には、ＮＭＤＡアンタゴニスト用量、染色剤用量、免疫抑制剤用量および／または免疫調節剤用量のための２連または３連のバブルパックを含む、グリッドパターンを挙げ得る。免疫抑制剤、免疫調節剤またはその両方、ならびにＮＭＤＡアンタゴニストおよび免疫抑制または免疫調節剤を含むその他の構成が、本明細書に記載されていることが認識される。
【０１０８】
別の実施形態では、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上のスタチンとも呼ばれるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と共投与する段階を含む、一次進行型多発性硬化症の治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の免疫調節剤と共投与する段階を含む、一次進行型多発性硬化症の治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の免疫抑制剤と共投与する段階を含む、一次進行型多発性硬化症の治療法が本明細書に記載されている。
【０１０９】
別の実施形態では、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上のスタチンとも呼ばれるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と共投与する段階を含む、二次進行型多発性硬化症の治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の免疫調節剤と共投与する段階を含む、二次進行型多発性硬化症の治療法が本明細書に記載されている。別の実施形態では、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の免疫抑制剤と共投与する段階を含む、二次進行型多発性硬化症の治療法が本明細書に記載されている。
【０１１０】
具体的な投与法の例としては、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および直腸内が挙げられるが、これらに限定されない。化合物はまた、神経系に直接投与してもよく、頭蓋内または脊椎内のポンプ装置付きまたはポンプ装置なしの針および／またはカテーテルを介した送達による、脳内、脳室内、側脳室内、髄腔内、槽内、脊髄内および／または脊髄周囲投与経路を非限定的に含む。
【０１１１】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物または化合物の組合せの放出制御および／または徐放製剤の使用を含む。１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩の放出制御および／または徐放製剤は、投与と投与の間の治療有効血中濃度の維持に有利であり得ることが認識される。別の実施形態では、非経口投与に適した製剤が本明細書に記載され、患者に接着または装着され得るポンプまたはパッチに適した製剤を含む。
【０１１２】
様々な用量の１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩が、単独でまたは別の成分と組み合わせて、本明細書に記載の方法および組成物において使用され得ることが理解されるべきである。さらに、任意の適切な投与経路が本明細書に記載の方法において使用され得る。さらに、任意の適切な製剤が本明細書に記載の組成物において使用され得る。
【０１１３】
別の具体的実施形態では、１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩の経口製剤が、単独でまたは別の成分と組み合わせて記載されている。別の実施形態では、本明細書に記載の方法が、一次進行型および二次進行型ＭＳを含めた進行型ＭＳの治療に適用される。この方法は、１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩の経口製剤を、疾患に罹患しているか、またはその軽減を必要とする患者に投与する段階を含む。理論に拘束されることなく、本明細書においては、経口投与および経口製剤は、特に進行型ＭＳの治療に適用可能であり得ると考える。
【０１１４】
別の具体的実施形態では、１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩の非経口製剤が、単独でまたは別の成分と組み合わせて記載されている。別の実施形態では、本明細書に記載の方法が、再発型および再発寛解型ＭＳを含めた再発型ＭＳの治療に適用される。この方法は、１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩の非経口製剤を、疾患に罹患しているか、またはその軽減を必要とする患者に投与する段階を含む。理論に拘束されることなく、本明細書においては、非経口投与および非経口製剤は、特に再発型ＭＳの治療に適用可能であり得ると考える。
【０１１５】
本明細書に記載の方法の別の具体的実施形態では、本明細書に記載の化合物が患者に対して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、または具体的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲で、または具体的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇもしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与される。本明細書に記載の方法の別の具体的実施形態では、本明細書に記載の化合物が患者に対して、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、または具体的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇもしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲で、または具体的には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇもしくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲で非経口投与される。上記はそれぞれ、具体的には１日１回、１日２回および／または１日３回投与され得る。したがって、成人に対する１日当量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１ｇの範囲である。
【０１１６】
成人に対して具体的には、ジメボリンまたは薬学的に許容される塩は、総１日用量６０ｍｇでは２０ｍｇを１日３回、経口投与される。あるいは、ジメボリンまたは薬学的に許容される塩は、総１日用量３０ｍｇでは１０ｍｇを１日３回、または総１日用量１２０ｍｇでは４０ｍｇを１日３回、または総１日用量１８０ｍｇでは６０ｍｇを１日３回、または総１日用量２４０ｍｇでは８０ｍｇを１日３回、経口投与される。具体的には、ジメボリンまたは薬学的に許容される塩は、総１日用量３０ｍｇでは１０ｍｇを１日３回、非経口投与される。あるいは、ジメボリンまたは薬学的に許容される塩は、総１日用量１５ｍｇでは５ｍｇを１日３回、または総１日用量６０ｍｇでは２０ｍｇを１日３回、経口投与される。
【０１１７】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、５ｍｇで１日２回または１日３回のジメボリンおよび／もしくは１つ以上の類似体またはそれらの誘導体を含めた、小児使用のための錠剤使用を含む。さらなる具体的な小児用量は、０．５〜７．５ｍｇ／日（１歳未満）、５〜１５ｍｇ／日（１〜２歳）、７．５〜３０ｍｇ／日（３〜５歳）２０〜４０ｍｇ／日（５歳超）であり、それぞれ１日２回または１日３回投与される。
【０１１８】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、所定の期間にわたり用量を漸増させる用量漸増段階、例えば、以下の成人に対する２段階プロトコール：１０ｍｇを１日３回で７日間、次いで２０ｍｇを１日３回などを含む。
【０１１９】
別の実施形態では、本明細書に記載の方法は、所定の期間にわたり用量を漸増させる用量漸増段階、例えば、以下の小児患者に対する２段階プロトコール：２．５ｍｇを１日３回で７日間、次いで５ｍｇを１日３回、５ｍｇを１日３回で７日間、次いで１０ｍｇを１日３回などを含む。
【０１２０】
投与されるべき最適な用量および投与計画は、日常的な実験により容易に決定され得、このような至適用量および投与計画は、投与様式、製剤の強さおよび疾患状態の進行度により変化することが理解される。さらに、患者の性別、年齢、体重、食事、身体活動、投与時間および合併症を含めた、治療される特定患者に関連した因子により、用量および／またはレジメンを調節する必要があるであろう。
【０１２１】
上記のものを制限することなく、このような低用量のジメボリンは、間欠または急性投与よりも、継続投与用に計画された継続または慢性治療の方に適用され得ることが認識される。したがって、１日１回投与が本明細書に記載されていることが理解されるべきであるが、１日用量を分割して、１日２回および／または１日３回投与してもよい。本明細書に記載の具体的な用量は１日用量を表すものであり、したがって、１日１回、１日２回、１日３回およびさらなる投与プロトコールに従って投与され得ることが理解されるべきである。さらに、用量は単回でも分割してもよいことが理解されるべきである。
【０１２２】
上記各実施形態の一変形では、１つ以上のジメボリンまたはその薬学的に許容される塩が１日３回投与される。
【０１２３】
別の実施形態では、医薬組成物パッケージが本明細書に記載されている。一実施形態では、パッケージは、それぞれ共投与に適合させた、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストあるいはそれらの薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、パッケージは、それぞれ共投与に適合させた、治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび治療有効量の１つ以上のスタチンあるいははその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、パッケージは、それぞれ共投与に適合させた、治療有効量の１つ以上のジメボリン、治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよび治療有効量の１つ以上の免疫調節剤あるいはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１２４】
本明細書に記載の方法および薬剤の上記各実施形態では、本明細書に記載の任意の１つ以上のジメボリンが含まれ得ることが理解されるべきである。例えば、本明細書に記載の方法および薬剤の上記各実施形態では、ジメボリンは、ジメボン（塩酸塩として）またはその他のその薬学的に許容される塩であり得る。
【０１２５】
本明細書に記載の１つ以上の化合物を用いたＭＳの治療または軽減のための本明細書に記載の方法の効果的使用は、マウスおよびウサギモデルのような動物モデルに基づき得る。例えば、ヒトにおけるＭＳは機能喪失および／または症状の進行を特徴とするが、これらはそれぞれマウスおよびウサギおよびその他の代替実験動物のような動物において誘発され得ることが理解される。本明細書に記載の治療法および医薬組成物を評価し本明細書に記載の治療有効量を決定するために使用され得る多発性硬化症の具体的な動物モデルとしては、ＳＪＬマウス、ＮＯＤマウスおよびＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  ｏｒ  Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）が非限定的に挙げられ、これらにおいては、油性不完全フロイントアジュバント中に１５０μｇのＭＯＧ３５−５５ペプチド（ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ；Ｄａｖｉｄ  Ｔｅｐｌｏｗ，Ｄａｖｉｄ  Ｇｅｆｆｅｎ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＵＣＬＡ，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）および４００μｇの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）抽出物Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ）を含有する乳濁液２００μｌで、１０週齢のＮＯＤマウスまたは７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの腹側部内へ皮下免疫化することによりＥＡＥが誘発される。さらに、０日目および２日目に１５０ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をその動物に腹腔内投与する。ＳＪＬマウスでのＥＡＥは、油性完全フロイントアジュバント中のＰＬＰ１３１−１５１ペプチド５０μｇでの免疫化により誘発される。
【実施例】
【０１２６】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をさらに説明する；しかし、以下の具体例は、本発明を限定するものであると決して解釈されるべきではない。
【０１２７】
実施例
ジメボン（２０ｍｇ錠、経口）を、多発性硬化症に罹患している、またはその軽減を必要とする患者に１日３回（１日用量６０ｍｇ）投与する。具体的には、経口投与用の錠剤形態のジメボン（ジメボン２０ｍｇ、ラクトース３０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇを含む）。本実施例および本明細書に記載の他の実施例での治療期間は、各患者個人における多発性硬化症の進行度に応じて決定し、それに従って用量の調節を行う。本実施例および本明細書に記載の他の実施例における治療効果は、自己申告により監視し、治療結果は、スチューデントｔ検定および／またはフィッシャーの「Ｆｉ」基準を用いて統計的に評価する。
【０１２８】
実施例
別の非限定的な例としては、１０ｍｇ（１／２錠、経口）を１日３回、２０ｍｇ（１錠、経口）を１日３回、３０ｍｇ（１と１／２錠、経口）を１日３回、４０ｍｇ（２錠、経口）を１日３回、１０ｍｇ（１／２錠、経口）を１日２回、２０ｍｇ（１錠、経口）を１日２回、３０ｍｇ（１と１／２錠、経口）を１日２回および４０ｍｇ（２錠、経口）を１日２回の成人用量が挙げられる。
【０１２９】
実施例
別の非限定的な用量漸増法の例としては、以下のプロトコールに従った用量漸増法が挙げられる：第一週に５ｍｇ（小児用錠剤、経口）を１日３回、第二週に１０ｍｇ（１／２錠、経口）を１日３回および第三週と継続的治療に２０ｍｇ（１錠、経口）を１日３回、ならびに第一週に１０ｍｇ（１／２錠、経口）を１日３回、第二週と継続的治療に２０ｍｇ（１錠、経口）を１日３回。
【０１３０】
小児および成人用量の適切な選択により、１０ｍｇの成人半錠および２．５ｍｇの小児半錠のような１／２錠用量を含めた、さらなる用量漸増プロトコールが本明細書に記載されていることがここで理解されるべきである。
【０１３１】
実施例
ジメボン（５ｍｇ錠、経口）を、多発性硬化症に罹患している、またはその軽減を必要とする小児患者に１日３回投与する。具体的には、経口投与用の錠剤形態のジメボン（ジメボン５ｍｇ、ラクトース１０〜２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１〜５ｍｇを含む）。本実施例および本明細書に記載の他の実施例での治療期間は、各患者個人における多発性硬化症の進行度に応じて決定し、それに従って用量の調節を行う。本実施例および本明細書に記載の他の実施例における治療効果は、自己申告により監視し、治療結果は、スチューデントｔ検定および／またはフィッシャーの「Ｆｉ」基準を用いて統計的に評価する。
【０１３２】
実施例
別の非限定的な例としては、２．５ｍｇ（１／２錠、経口）を１日３回、５ｍｇ（１錠、経口）を１日３回、７．５ｍｇ（１と１／２錠、経口）を１日３回、１０ｍｇ（２錠、経口）を１日３回、２．５ｍｇ（１／２錠、経口）を１日２回、５ｍｇ（１錠、経口）を１日２回、７．５ｍｇ（１と１／２錠、経口）を１日２回および１０ｍｇ（２錠、経口）を１日２回の小児用量が挙げられる。
【０１３３】
実施例
ジメボンを、二次進行型多発性硬化症と診断された患者に、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、１０ｍｇの経口メマンチンと１日２回共投与する。一変形では、１つ以上のジメボンおよび／またはメマンチンを上記のように用量を漸増し得る。例えば、第一週は１日５ｍｇ（朝に半錠）から始め得る。第二週は、１日当たり１０ｍｇ（半錠を１日２回）、そして第三週は、１日当たり１５ｍｇ（朝に１錠、午後または晩に半錠）が推奨される。第四週から、１日当たり２０ｍｇ（１錠を１日２回）の推奨維持投与量で治療を継続し得る。
【０１３４】
実施例
ジメボンを、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、経口シンバスタチン（２０ｍｇ錠、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）と１日１回共投与する。
【０１３５】
実施例
ジメボンを、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、経口シンバスタチン（１０ｍｇ錠、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）と１日１回共投与する。
【０１３６】
実施例
ジメボンを、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、経口シンバスタチン（４０ｍｇ錠、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）と１日１回共投与する。
【０１３７】
実施例
ジメボンを、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、経口シンバスタチン（８０ｍｇ錠、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ  Ｉｎｃ）と１日１回共投与する。
【０１３８】
実施例
ジメボリンとシンバスタチンの共投与の上記各実施例において、シンバスタチンを同じ記載用量、例えば、１日１回１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇのロバスタチンと置き換えた、さらなる実施例が記載されていることがここで理解されるべきである。
【０１３９】
実施例
ジメボンを、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、皮下で酢酸グラチラマー（Ｔｅｖａ）２０ｍｇと１日１回共投与する。
【０１４０】
実施例
ジメボンを、一次進行型または二次進行型多発性硬化症と診断された患者に、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、経口シンバスタチン（１０〜８０ｍｇ、２０ｍｇ経口錠など）と１日１回共投与し、さらに酢酸グラチラマー（２０ｍｇ皮下注射、Ｔｅｖａ）と１日１回共投与する。
【０１４１】
実施例
ジメボンを、一次進行型または二次進行型多発性硬化症と診断された患者に、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、経口アザチオプリン（大量注入用に５０ｍｇ分割錠を１００ｍｇ（ナトリウム塩として）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）と１日２回共投与する。
【０１４２】
実施例
上記実施例は、アザチオプリンの以下の用量漸増プロトコールを含み得る：初回投与量は、単回用量としてまたは１日２回のスケジュールにより投与される約１．０ｍｇ／ｋｇ（５０〜１００ｍｇ）であるべきである。６〜８週間目から始めて、その後４週間隔で段階的に用量を漸増し得る。
【０１４３】
実施例
ジメボンを、再発寛解型多発性硬化症と診断された患者に、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、経口ミコフェノール酸モフェチル（５００ｍｇ錠、２５０ｍｇカプセル、Ｒｏｃｈｅ）と１日２回共投与する。腎移植患者での使用には、１日２回の経口または静脈内（２時間以上にわたる）で投与される１ｇ用量（２ｇの１日用量）が推奨される。１日２回投与される１．５ｇ用量（３ｇの１日用量）が臨床試験で使用され、安全かつ効果的であることが示されたが、腎移植患者に対しては効果上の利点は確認されなかった。２ｇ／日のセルセプトを投与された患者では、３ｇ／日のセルセプトを投与された患者よりも全般的に良好な安全性プロファイルが示された。
【０１４４】
実施例
ジメボンを、進行再発型多発性硬化症と診断された患者に、２０ｍｇで１日３回の経口投与など、本明細書に記載の通りに投与し、経口ミコフェノール酸モフェチル（５００ｍｇ錠、Ｒｏｃｈｅ）と１日２回共投与する。
【０１４５】
実施例
透過性細胞における膜透過性遷移の判定
材料および製造物
ＫＢ細胞のような口腔扁平上皮癌細胞系由来の細胞を、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、５０単位／ｍｌのペニシリンおよび５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて指数増殖期に維持する。これらの細胞はＡ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．（参照番号ＣＣＬ−１７）から購入し得る。カルセイン−アセトメトキシルエステルおよびカルシウムグリーン−５ＮをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社から、モノクローナル抗体をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から入手する。他のすべての化学薬品は民間の業者から購入し得る。
【０１４６】
無傷ＫＢ細胞（５×１０６）を、ジメボンのようなジメボリンなし（対照）または有り（２５μＭまたは約２５μＭ〜約１０ｍＭの範囲などの適当な濃度）で３０分間インキュベートする。次いで、細胞を遠心分離し、２５０ｍＭのスクロース、１０ｍＭのＭｏｐｓ、１ｍＭのＰｉ／Ｔｒｉｓおよび５０μｇ／ｍｌのジギトニンを含有する培地（ｐＨ７．３５）中に再懸濁し、蛍光光度計のガラスキュベットに入れ、攪拌し続けながらサーモスタットで２５℃に維持する。２分後、細胞を透過化し、さらに１μＭのＣｓＡまたは媒体も上記培地に添加する。シグナル安定化後に、１０μｌの１ｍＭＣａ２＋を、培地中へのＣａ２＋放出で示されるＰＴＰ開口まで２分間隔で連続的に加える。Ｃａ２＋の測定を、ＰＴＩ  Ｑｕａｎｔａｍａｓｔｅｒ  Ｃ６１蛍光光度計を用いて蛍光定量的に行う。それぞれ５０６および５３２ｎｍの励起および発光波長の設定で、０．２５μＭカルシウムグリーン−５Ｎの存在下、遊離Ｃａ２＋を測定する。
【０１４７】
無傷細胞における膜透過性遷移の判定
細胞（５×１０４）を２２ｍｍ径の円形ガラスカバースリップ上で４８時間増殖させ、５ｍＭのグルコース、０．３５ｍＭのピルビン酸、１ｍＭのＣｏＣｌ２および１μＭのカルセイン−アセトメトキシルエステルを添加したＰＢＳ培地に３７℃で１５分間曝露することにより、ＫＢ細胞をカルセイン染色する。負荷後、細胞をカルセインおよびＣｏＣｌ２なしで洗浄し、１μＭのＣｓＡまたは媒体を、あるいは２５μＭのまたは約２５μＭ〜約１０ｍＭの範囲などでジメボンのようなジメボリンを添加した、ＰＢＳ／グルコース／ピルビン酸培地中で２０分間３７℃でさらにインキュベートする。低濃度のジメボリンに関しては、カルセインおよびＣｏＣｌ２負荷段階の前に、まずＫＢ細胞を、ジメボンのようなジメボリンなし（対照）または有り（１０μＭ、または約１０μＭ〜約１００μＭの範囲、または約１０μＭ〜約１ｍＭの範囲などの適当な濃度）で２４時間プレインキュベートする。次いで、カバースリップを倒立顕微鏡のステージに載せ、グルタチオン酸化剤であるｔＢＨ（ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）５０μＭを加えることにより、ＰＴＰ開口させる。適当なイメージングソフトウェアを用いて細胞蛍光の変化を定量化する。ｔＢＨ添加後の細胞１０個の蛍光強度を追跡する。
【０１４８】
細胞死の判定
ＫＢ細胞（２×１０７）を、１μＭのＣｓＡもしくは媒体、または２５μＭもしくは約２５μＭ〜約１０ｍＭの範囲などの適当な濃度のジメボンのようなジメボリンと共に、ペトリ皿内で３０分間プレインキュベートするか、あるいはジメボリンなし（対照）または有り（１０μＭ、または約１０μＭ〜約１００μＭの範囲、または約１０μＭ〜約１ｍＭの範囲などの適当な濃度）で２４時間３７℃でプレインキュベートする。細胞をＰＢＳで洗浄した後、０．２ｍＭのｔＢＨに４５分間曝露する。細胞を再びＰＢＳで洗浄し、完全ＲＰＭＩ１６４０培地中で６〜２４時間、３７℃でインキュベートする。壊死細胞を２０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムで染色するか、またはトリパンブルー（５％、ｖ／ｖ）排除試験を用いて、細胞障害性を評価する。
【０１４９】
落射蛍光照射機能を装備し、キセノン光源（７５Ｗ）および１２ビットデジタル冷却電荷結合素子カメラ（ＳＰＯＴ−ＲＴ；Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＭＩ，ＵＳＡ）を備えた、Ｎｉｋｏｎ  ＴＥ２００顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｆｒａｎｃｅ，Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ−ｓｕｒ−Ｍａｒｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ）などを用いて、２５℃での細胞画像を得る。カルセイン蛍光に関しては、４８８±５／５２５±１０ｎｍの励起／発光フィルター設定を使用し、６０×／１．４０  Ｐｌａｎ  Ａｐｏ油浸対物レンズ（Ｎｉｋｏｎ）を用いて一定の露出時間で画像を毎分収集する。ヨウ化プロピジウムの検出には、５５０±１０／５８０ロングパスの励起／発光キューブおよびＥＬＷＤ  ２０×／０．４５  Ｐｌａｎ  Ｆｌｕｏｒ対物レンズ（Ｎｉｋｏｎ）を用いて、５つの無作為に選択された視野を各ペトリ皿から得る。対応する明視野画像も入手し、適当なソフトウェア、例えばＳＰＯＴ３．０．６ソフトウェアの適当な機能などを用いて、２つのチャンネルを重ね合わせる。
【０１５０】
ジギトニン法を用いてＫＢ細胞を分画した後、ミトコンドリアおよび細胞質空間の両方におけるシトクロームｃを評価する。細胞質タンパク質（３μｇ）およびミトコンドリアタンパク質（１５μｇ）をＭｅｓ緩衝液中、ＳＤＳ／ＰＡＧＥ（１０％ゲル）で分離した後、ウエスタンブロット解析を行う。メンブレンをシトクロームｃに対するモノクローナル抗体（１μｇ／ｍｌ）クローン７Ｈ８．２Ｃ１２でプローブし、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識二次ヤギ抗マウス抗体で顕出させた後、化学発光検出を行う。適当なイメージングソフトウェアを用いて定量化を行う。
【０１５１】
統計
結果を平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表してよく、ＡＮＯＶＡ、次いで、フィッシャーのＰＬＳＤ（制約付最小有意差検定）事後検定または対もしくは不対スチューデントｔ検定により、統計的に有意な差を評価し得る。
【０１５２】
実施例
本明細書に記載の化合物を含めた１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬学的に許容される塩は、慢性進行性ＥＡＥのマウスＭＯＧ誘導モデルにおいて有効であることが示される。簡潔には、ＳＪＬマウスにおける慢性進行性ＥＡＥを、完全フロイントアジュバント中５０μｇのＰＬＰ１３１−１５１ペプチドでの免疫化により誘導する。動物を通常の無菌施設内で飼育する。例えば、ジメボンを２０日目に１０ｍｇ／ｋｇから始めて、静脈内に毎日投与する。２％ＤＭＳＯからなる媒体。ＥＡＥの臨床兆候を以下のスコアに従って評価する：０、疾患の徴候無し；１、尾部の緊張喪失；２、後肢不全麻痺；３、後肢完全麻痺；４、四肢麻痺；５、瀕死状態。（Ｆｏｒｔｅ  Ｍ，Ｇｏｌｄ  ＢＧ，Ｍａｒｒａｃｃｉ  Ｇ，Ｃｈａｕｄｈａｒｙ  Ｐ，Ｂａｓｓｏ  Ｅ，Ｊｏｈｎｓｅｎ  Ｄ，Ｙｕ  Ｘ，Ｆｏｗｌｋｅｓ  Ｊ，Ｒａｈｄｅｒ  Ｍ，Ｓｔｅｍ  Ｋ，Ｂｅｒｎａｒｄｉ  Ｐ，Ｂｏｕｒｄｅｔｔｅ  Ｄ．Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｄ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｘｏｎｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００７  Ｍａｙ  １；１０４（１８）：７５５８−６３．Ｅｐｕｂ  ２００７  Ａｐｒ  ２６。）
【０１５３】
実施例
ＭＳ重症ＥＡＥ動物モデル
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、実験的アレルギー性脳脊髄炎とも呼ばれ、健常な動物、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、マカク、アカゲザルおよびマーモセットなどにおいて、ミエリンを構成する様々なタンパク質、例えば、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）およびミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）などの全部または一部を注射することにより誘発することができる。簡潔には、重症ＥＡＥを生じさせるために、１２週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ，ＵＳＡ）の尾背部および７日後に側腹部に、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｈ３７Ｒａ）をさらに含有する完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，Ｍｉｃｈ．，ＵＳＡ）中に乳化されたＭＯＧ３５−５５ペプチド（Ｂｅｒｎａｒｄ  ＣＣ，Ｊｏｈｎｓ  ＴＧ，Ｓｌａｖｉｎ  ＡＪ，Ｉｃｈｉｋａｗａ  Ｍ，Ｅｗｉｎｇ  Ｃ，Ｌｉｕ  Ｊら，Ｍｙｅｌｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．［Ｒｅｖｉｅｗ］．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １９９７；７５：７７−８８）３００μｇを皮下注射する。マウス腹腔内に、２００μｌＰＢＳ中の再構成された凍結乾燥百日咳毒素（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）３００ｎｇを注射する。百日咳毒素注射を４８時間後に繰り返す（Ｌｉｕ  Ｊ，Ｍａｒｉｎｏ  ＭＷ，Ｗｏｎｇ  Ｇ，Ｇｒａｉｌ  Ｄ，Ｄｕｎｎ  Ａ，Ｂｅｔｔａｄａｐｕｒａ  Ｊら，ＴＮＦ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９８；４：７８−８３）。
【０１５４】
実施例
ＭＳ軽症ＥＡＥ動物モデル
簡潔には、軽症ＥＡＥを得るために、ＣＦＡ１００μｌ中に乳化されたＭＯＧ３５−５５ペプチドを１２週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ，ＵＳＡ）に一度だけ注射する。次いで、用量を３００μｇから２５μｇに減らし、かつ結核菌をＣＦＡに添加しない。百日咳毒素を重症ＥＡＥレジメンと同様に投与し続ける。
【０１５５】
実施例
ＳＪＬ／Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ＥＡＥおよびＤａｒｋ  Ａｇｏｕｔｉ（ＤＡ）ラット（Ｈａｒｌａｎ）ＥＡＥを用いた同等のＭＳモデルも記載されている。これらのモデルの詳細は、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，０４１，６６１号に記載されている。
【０１５６】
実施例
ジメボリンおよびその薬学的に許容される塩の評価
ジメボリンまたは媒体（生理食塩水）を、ＭＯＧ導入日から始めて毎日、動物に腹腔内処置する。一群当たり７〜９匹の動物を用いる。対照ＥＡＥマウスに生理食塩水２００μｌを毎日注射し、これに対して、ジメボリンＥＡＥマウスにはジメボリンを、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで１日１回または２回、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで１日１回または２回あるいは約１ｍｇ／ｋｇで１日１回または２回の範囲で、マウスが屠殺されるまで投与する。最後のマウス群では、ジメボンの腹腔内処置（１日約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、１日５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇまたは１日約５ｍｇ／ｋｇ  ２５ｍｇ／ｋｇ）を、臨床疾患がマウスに現れ始める免疫化後１０日目に始めて開始する。
【０１５７】
すべてのマウスの体重を毎日測定する。Ｌｉｕ  Ｊ，Ｍａｒｉｎｏ  ＭＷ，Ｗｏｎｇ  Ｇ，Ｇｒａｉｌ  Ｄ，Ｄｕｎｎ  Ａ，Ｂｅｔｔａｄａｐｕｒａ  Ｊら，ＴＮＦ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９８；４：７８−８３）に従い、ＥＡＥの重症度を段階付ける。段階は以下の通りである：０、疾患なし；１、跛行尾部；２、後肢１本または２本の部分麻痺；３、後肢完全麻痺；４、後肢麻痺および前肢不全対麻痺；５、瀕死状態。
【０１５８】
組織学的解析のために、麻酔したマウスに４０ｍｌの冷生理食塩水を還流し、ＣＮＳを切開する。脊髄の仙骨部を４％パラホルムアルデヒドに一晩浸漬し、パラフィンろうに包埋して、６〜８μｍで横断切片を作成し、脱髄の証拠用にルクソールファーストブルーで染色し、炎症の証拠用に任意でヘマトキシリン−エオシンで染色する。視神経を２．５％グルタルアルデヒドで固定し、エポンに包埋し、２μｍで切片を作成して、トルイジンブルーで染色する。
【０１５９】
５匹の媒体処置ＥＡＥマウスならびにジメボリン処置マウス＃１および＃２を、ＭＯＧ免疫化後１９〜２１日目に屠殺する。ジメボリン処置マウス＃３〜＃５を、疾患末期の２７日目に屠殺する。右髄および左髄の前柱（Ａｎｔ）、側柱（Ｌａｔ）および後柱（Ｐｏｓｔ）を、０（炎症なし）〜３（ＣＮＳ実質深部における重度の炎症であり、灰白質領域に接近している）の基準を用いて盲検評価する。
【０１６０】
実施例
急性ＥＡＥマウスモデル
実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の自己免疫性脱髄性疾患であり、多発性硬化症（ＭＳ）の臨床的および病理学的特徴の多くを模倣する。ＭＯＧマウスモデルは、実験０日目および６日目に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中に乳化されたＭＯＧの単回皮下（ＳＣ）注射、次いで、ＥＡＥ誘発時に１回および４８時間後にもう１回行われる百日咳毒素（ＰＴ）による腹腔内（ＩＰ）補助免疫刺激により誘発される、感作期からなる。さらなる詳細は、Ｇｉｌｇｕｎ−Ｓｈｅｒｋｉ  Ｙ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４７：２０１−２０７，２００３に記載されている。
【０１６１】
簡潔には、若年成体として実験開始時点で８〜９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｓｒａｅｌ，Ｌｔｄ．）において実験を行い、動物を実験室環境に少なくとも５日間順応させる。順応期間中および全実験期間中は、底面が硬く、床敷の素材として木屑を敷き詰めたポリプロピレン製ケージ内で、最大１０匹のマウスのグループで動物を飼育する。動物には、市販のげっ歯類用飼料を適宜与え、ステンレス鋼製先管付きのポリエチレン製ボトルを介して各ケージに供給される飲用水に自由にアクセスさせる。水は定期的に監視する。自動制御の環境条件を設定して、温度２０〜２４℃、相対湿度（ＲＨ）３０〜７０％、１２時間：１２時間の明：暗サイクルおよび１時間当たり１５〜３０回の実験室内の換気を維持する。温度およびＲＨは毎日に監視する。光サイクルは親時計で監視する。治療開始時点での動物間の体重変動は、平均体重の±２０％を超えてはならない。実験終了時に、生き残った動物をＣＯ２窒息により安楽死させる。
【０１６２】
抗原
各接種セッションの前に、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した凍結乾燥粉末をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に溶解して、最終注射濃度２ｍｇ／ｍｌの溶液を得ることにより、ＭＯＧペプチド（３５−５５ヒト、［Ｈ］−ＭＥＶＧＷＹＲＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ−［ＯＨ］）溶液を新たに調製する。この濃度は、選択された用量およびＰＢＳ１００μＬ中の２００μｇＭＯＧの用量体積に適している。
【０１６３】
感作物質
熱殺菌した結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒａを３ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する鉱油中の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）懸濁液を補充物として使用する。
【０１６４】
ＭＯＧ／ＣＦＡ乳濁液
実験０日目および６日目に行う各接種の前に、１００μｌのＭＯＧ溶液（２００μｇ）を、１００μｌのＣＦＡ懸濁液（３００μｇの熱殺菌した結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒａ）で乳化する。この溶液を、Ｌｕｅｒにより接続された２本の注射器を用いて十分に攪拌し、総用量体積２００μｌ／動物となるように合わせる。
【０１６５】
免疫刺激剤
実験０日目に行う最初の免疫刺激注射の前に、市販のＰＴ試料（０．２ｍｇ／ｍＬ、総計５０μｇ／２５０ｍＬ／バイアル）を滅菌蒸留水（注射用水）中に希釈して、ストック濃度１００μｇ／ｍＬを得ることにより、百日咳毒素（ＰＴ）ストック溶液（百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）により作製した外毒素清澄液、０．２ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を新たに調製する。
【０１６６】
実験０日目および２日目の各注射の前に、ＰＴストック溶液（１０μｇ／ｍＬ）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に希釈して、選択された用量レベルおよび体積用量に適した最終注射濃度２μｇ／ｍｌを得る。
【０１６７】
各ＰＴ注射の後、バイアルを毎日廃棄する。希釈ストック溶液（１００μｇ／ｍＬ）は冷蔵保管（２〜８℃）し、実験２日目の２回目のＰＴ注射に再使用する。調製後４８時間よりも経過した溶液は使用しない。各ＰＴ注射セッションの直前に十分にボルテックスする必要がある。
【０１６８】
実験０日目（実験開始）および６日目に、すべての動物にＭＯＧ／ＣＦＡの単回接種物注射を行う。接種物注射は、以下のようなＭＯＧとＣＦＡのホモジネート乳化混合物からなる、すなわち、ＭＯＧ／ＣＦＡの脳炎誘発性乳化接種物（２００μｇＭＯＧ／３００μｇＣＦＡ）を総用量体積２００μＬ／動物で注射し、傍腰部上方での２×ｌ００μＬの皮下（ＳＣ）両側注射として送達する。
【０１６９】
血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性を増加させるために、すべてに動物に百日咳毒素（ＰＴ）による補助免疫刺激を与えるが、これは、２つの時機に、すなわち実験０日目のＥＡＥ誘発時に１回および４８時間後（実験２日目）に１回、２０μｇ／ｋｇ（約４００ｎｇ／マウス）の用量レベルで腹腔内（ＩＰ）注射により投与するものである。百日咳毒素溶液は１０ｍＬ／ｋｇの体積用量で注射する。
【０１７０】
実施例
ジメボン
試験化合物を毎週濃縮されたストック溶液として作製して、７本のバイアルに分注し、−２０℃で凍結させる。毎日の投与に１本のバイアルを解凍する。毎週１回、一定分量の調製を行う。デキサメタゾン（陽性対照、Ｓｉｇｍａ）をエタノール中に希釈して１ｍｇ／ｍＬの濃度を得、蒸留水で希釈して０．０５ｍｇ／ｍＬの用量濃度を得る。媒体、試験化合物およびデキサメタゾン陽性対照を、実験０日目から始めて１日１回ＩＰ投与する。
【０１７１】
【表１】
2012505257.tif 000007
【０１７２】
３５日間の実験を通して、ＥＡＥの臨床スコア化および評価に加え、少なくとも１日１回は臨床検査を行って記録する。観察事項には、皮膚、被毛、眼、粘膜、分泌および排泄（例えば、下痢）の発生、自立神経活動（例えば、流涙、流涎、立毛、瞳孔の大きさ、異常な呼吸パターン）、歩調、体位ならびにハンドリングに対する応答における変化の他、異常行動、振戦、痙攣、睡眠および昏睡の有無が含まれる。
【０１７３】
体重減少は疾患発症の最初の徴候であり得るのに対し、急な著しい体重増加はＥＡＥ症状の寛解に付随する傾向がある。したがって、実験０日目（実験開始）のＥＡＥ誘発直前に、動物の個々の体重測定を行い、３５日間の観察期間を通して毎日監視する。
【０１７４】
最初に、任意の神経的応答および症状の徴候に関して、ＥＡＥ誘発前（実験０日目）に検査し、３５日間の観察期間を通して毎日検査する。０〜１５の基準の臨床兆候スコア化法に従って、ＥＡＥ反応をスコア化し記録する。各項目のスコアを合計することにより臨床スコアを決定する（Ｗｅａｖｅｒら，２００５）。
【０１７５】
【表２】
2012505257.tif 000008
【０１７６】
結果を図１に示す。陽性対照（２Ｆ）で観察された活性は、媒体のみ処置群（１Ｆ）に比べて統計的に有意であった（ｐ＜０．０１）。処置群３Ｆで観察された活性は、媒体のみ処置群（１Ｆ）に比べて統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。処置群５Ｆで観察された活性は、実験終了時点では媒体のみ処置群（１Ｆ）に比べて統計的に有意ではなかった（ｐ約０．５）が、２６日目および２７日目の中間時点では、媒体のみ処置群（１Ｆ）に比べて統計的に有意であった（ｐ＜０．１）。
【図１】
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【国際調査報告】
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