(57)【要約】  本発明はとりわけ、式（Ｉ）に示されるトリアジン化合物又はその医薬上許容される塩を含む。2012529512.tif 000095【選択図】なし
2012529512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012529512.tif 000070
の化合物又はその医薬上許容される塩
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルを示し、
Ｒ２は以下から選択され：
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ；
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉｉ）複素環、ヘテロアリール；及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）の基：
【化２】
2012529512.tif 000071
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ５が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ５がＯであるか；又はＸがＮであり、Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＮＲ６、ＯＣＯＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ２、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯＮＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐ、Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、又は（ＣＨ２）ｑＯ若しくは（ＣＨ２）ｑＳ（ｑ＝１〜３）を示し；
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が該窒素原子と一緒になって、５〜６員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は以下から選択され：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ａｒ、
Ａｒはヘテロアリール又はアリールを示し、これらはそれぞれ、以下から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている）；
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇは独立して、Ｎ、又はＣＲａ、ＣＲｂ、ＣＲｅ、ＣＲｇを示し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ−Ｒ３を独立して示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇのうち少なくとも１つは、−Ｌ−Ｒ３から選択され；
Ｋは以下から選択され：
ｉ）存在しない；
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；
ｉｉｉ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、（ＣＨ２）ｑＯ（ｑ＝１〜３）；
ｉｖ）ＮＲ７、
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。）
【請求項２】
請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
【請求項３】
少なくとも１種の請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
以下からなる群より選択される、化合物：
【化３】
2012529512.tif 000072
【化４】
2012529512.tif 000073
【化５】
2012529512.tif 000074
【化６】
2012529512.tif 000075
【化７】
2012529512.tif 000076
【化８】
2012529512.tif 000077
【化９】
2012529512.tif 000078
【化１０】
2012529512.tif 000079
【化１１】
2012529512.tif 000080
【化１２】
2012529512.tif 000081
【化１３】
2012529512.tif 000082
【化１４】
2012529512.tif 000083
【化１５】
2012529512.tif 000084
【化１６】
2012529512.tif 000085
【化１７】
2012529512.tif 000086
【化１８】
2012529512.tif 000087
【化１９】
2012529512.tif 000088
【化２０】
2012529512.tif 000089
【化２１】
2012529512.tif 000090
【化２２】
2012529512.tif 000091
【請求項５】
追加の治療剤をさらに含む、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
哺乳動物において、望まれない細胞増殖又は過剰増殖を特徴とする疾患又は状態を治療する方法であって、該疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること、及び請求項１記載の化合物を含む組成物を該罹患した哺乳動物に投与すること、を含む、方法。
【請求項７】
疾患又は状態が、癌、脳卒中、鬱血性心不全、虚血又は再灌流傷害、関節炎又は他の関節障害、網膜症又は硝子体網膜疾患、黄斑変性症、自己免疫疾患、血管漏出症候群、炎症性疾患、水腫、移植片拒絶反応、熱傷、又は急性若しくは成人呼吸窮迫症候群である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患又は状態が癌である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
疾患又は状態が自己免疫疾患である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
疾患又は状態が脳卒中である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
疾患又は状態が関節炎である、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
疾患又は状態が炎症性疾患である、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
疾患又は状態がキナーゼに関連する、請求項７記載の方法。
【請求項１４】
追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
追加の治療剤が化学療法剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１６】
キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
キナーゼがセリンキナーゼ又はスレオニンキナーゼである、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
キナーゼがＳｒｃファミリーキナーゼである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
キナーゼがＡｂｌファミリーキナーゼである、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
癌が、肝臓及び胆管の癌、腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、小細胞及び非小細胞肺癌、乳癌、肉腫、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、中枢神経系の腫瘍、脳腫瘍、及びホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びＴ細胞未分化大細胞リンパ腫を含むリンパ腫、並びにそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項２１】
式：
【化２３】
2012529512.tif 000092
の化合物又はその医薬上許容される塩
（式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はオキソで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１から選択され；
ＫはＮＨであり；
Ａｒ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ及び−ＯＷから選択され；
Ｗは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ２−Ｒ６、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロで置換されていてもよく；
Ａｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥ及び−ＮＨ２から選択され；かつ
ＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
【請求項２２】
式：
【化２４】
2012529512.tif 000093
の化合物又はその医薬上許容される塩
（式中、
Ｙは、ハロ、ピペリジニル及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑはピペラジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びピリジニルから選択され；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ及び−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１から選択され；
ＫはＮＨであり；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル及びメチルピリミジニルから選択され；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ及び−ＯＷから選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキル又はハロで置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロで置換されていてもよいフェニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ａｒ２−Ｒ６から選択され；
Ａｒ２はピリジニルであり；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥ及び−ＮＨ２から選択され；かつ
ＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
【請求項２３】
式：
【化２５】
2012529512.tif 000094
の化合物又はその医薬上許容される塩
（式中、
Ｙは、ハロ、ピペリジニル及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑはピペラジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びピリジニルから選択され；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ及び−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１から選択され；
ＫはＮＨであり；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル及びメチルピリミジニルから選択され；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ及び−ＯＷから選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロで置換されていてもよいフェニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ａｒ２−Ｒ６から選択され；
Ａｒ２はピリジニルであり；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥ及び−ＮＨ２から選択され；
ＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
【請求項２４】
請求項２１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
【請求項２５】
少なくとも１種の請求項２１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２２記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
【請求項２７】
少なくとも１種の請求項２２記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２３記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
【請求項２９】
少なくとも１種の請求項２３記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは、構造的に関連があって細胞内の様々なシグナル伝達過程の調節に関与する酵素の巨大ファミリーを構成する。類似する２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有するプロテインキナーゼは標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。
【０００２】
当該キナーゼはリン酸化物(phosphorylate)中の基質によってファミリーに分類され得る（例、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／スレオニン、脂質、等）。チロシンのリン酸化は細胞の増殖、移動、分化及び生存等の様々な生物学的過程の制御において中心的なイベントである。いくつかのファミリーの受容体型チロシンキナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼは、ＡＴＰに由来するリン酸の、特定の細胞タンパク質標的のチロシン残基への転移を触媒することによりこれらのイベントを調節する。これらの各キナーゼファミリーに一般的に対応する配列モチーフが同定されている［Hanks et al.,FASEB J., (1995), 9, 576-596; Knighton et al., Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos et al., EMBO J., (1994),13:2352-2361)。当該プロテインキナーゼファミリー中のキナーゼの例としては、限定されないが、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ−２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０が挙げられる。
【０００３】
プロテインキナーゼは非常に様々な細胞過程及び細胞機能の制御及び維持において中心的な役割を果たすことが研究により示された。例えば、キナーゼ活性は細胞の増殖、活性化、及び／又は分化を制御する分子スイッチとして作用する。制御されていないキナーゼ活性又は過剰なキナーゼ活性が、良性及び悪性の増殖障害並びに免疫系の不適切な活性化に起因する疾患（自己免疫疾患）、同種移植の拒絶反応、及び移植片対宿主病を含む多くの疾患状態において観察されてきた。
【０００４】
多くの疾患が、プロテインキナーゼが介在するイベントにより誘起される異常な細胞応答と関係することが報告されている。これらの疾患としては自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病及びホルモン関連の疾患が挙げられる。更に、ＶＥＧＦ−２及びＴｉｅ−２等の内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは血管形成過程に介在し、癌及び制御されていない血管新生を含む他の疾患の進行の支援に関与する。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すために、医薬品化学において相当な努力がなされてきている。
【０００５】
とりわけ興味を引くキナーゼファミリーの１つは、Ｓｒｃキナーゼファミリーである。Ｓｒｃキナーゼは多くのタイプの細胞における増殖及び移動応答、細胞活性化、接着、運動性、及び生存、増殖因子受容体シグナル伝達、及び破骨細胞活性化に関与する(Biscardi et al., Adv. Cancer Res. (1999), 76, 61-119; Yeatman et al., Nat. Rev. Cancer (2004), 4, 470-480; Owens, D. W.; McLean et al., Mol. Biol. Cell (2000), 11, 51-64)。Ｓｒｃファミリーのメンバーとしては、哺乳動物における以下の８つのキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、及びＢｌｋが挙げられる(Bolen et al., Annu. Rev. Immunol, (1997), 15, 371)。これらは、分子量５２〜６２ｋＤにわたる非受容体型プロテインキナーゼである。全てが６つの異なる機能ドメイン：Ｓｒｃホモロジードメイン４（ＳＨ４）、ユニークドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）、及びＣ末端調節領域から構成される共通の構造的構成によって特徴付けられる(Brown et al., Biochim Biophys Acta (1996), 1287, 121-149; Tatosyan et al. Biochemistry (Moscow) 2000, 65, 49-58)。ＳＨ４ドメインはＳｒｃ分子を細胞膜に導くミリスチル化シグナルを含有する。このＳｒｃタンパク質のユニークドメインは、特定の受容体及び標的タンパク質との特異的相互作用に関与する(Thomas et al., Annu Rev Cell Dev Biol (1997), 13, 513-609)。調節領域のＳＨ３及びＳＨ２は、Ｓｒｃの触媒活性、局在及び標的タンパク質との結合に影響する基質タンパク質との分子内及び分子間相互作用を調節する(Pawson T., Nature (1995), 373, 573-580)。Ｓｒｃファミリーの全てのタンパク質中に見られるキナーゼドメインＳＨ１は、チロシンキナーゼ活性に関与し基質の結合に中心的な役割を持つ。ＳｒｃキナーゼのＮ末端側半分にはそのチロシンリン酸化のための部位が含有され、Ｓｒｃの触媒活性を制御する（Thomas et al., Annu Rev Cell Dev Biol (1997), 13 : 513-609）。ｖ−Ｓｒｃは、キナーゼ活性の制御に関与するＣ末端領域中の構造的差異により、細胞性Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ）とは異なる。
【０００６】
Ｓｒｃファミリーのプロテインチロシンキナーゼのプロトタイプのメンバーは、元々、発癌性レトロウィルスであるラウス肉腫ウィルス（ＲＳＶ）の形質転換タンパク質（ｖ−Ｓｒｃ）として同定された（Brugge et al., Nature (1977), 269, 346-348); Hamaguchi et al. (1995), Oncogene 10: 1037-1043）。ウィルスのｖ−Ｓｒｃは、内因性チロシンキナーゼ活性を持つ正常な細胞性タンパク質（ｃ−Ｓｒｃ）が変異し、且つ活性化した型である（Collett et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1978), 75, 2021-2024）。このキナーゼは、専らその基質タンパク質をチロシル残基でリン酸化する（Hunter et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1980), 77, 1311-1315）。
【０００７】
Ｓｒｃは細胞質プロテインチロシンキナーゼであり、その活性化及び膜周縁のシグナル伝達複合体への動員が細胞運命に重要な意味合いをもつことが研究により示された。Ｓｒｃタンパク質レベル及びＳｒｃキナーゼ活性は、ヒト乳癌（Muthuswamy et al., Oncogene, (1995), 11, 1801-1810); Wang et al., Oncogene (1999), 18, 1227-1237; Warmuth et al., Curr. Pharm. Des. (2003), 9, 2043-2059］、結腸癌（Irby et al., Nat Genet (1999), 21, 187-190）、膵臓癌（Lutz et al., Biochem Biophys Res Commun (1998), 243, 503-508］、ある種のＢ細胞白血病及びリンパ腫（Talamonti et al., J, Clin. Invest. (1993), 91 , 53; Lutz et al., Biochem. Biophys. Res. (1998), 243, 503; Biscardi et al., Adv. Cancer Res. (1999), 76, 61; Lynch et al., Leukemia (1993), 7, 1416; Boschelli et al., Drugs of the Future (2000), 25(7), 717）、消化管癌（Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990), 87, 558-562及びMao et al., Oncogene, (1997), 15, 3083-3090）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Mazurenko et al., European Journal of Cancer, (1992), 28, 372-7）、膀胱癌（Fanning et al., Cancer Research, (1992), 52, 1457-62）、食道癌（Jankowski et al., Gut, (1992), 33, 1033-8）、前立腺癌及び卵巣癌（Wiener et al., Clin. Cancer Research, (1999), 5, 2164-70）、黒色腫及び肉腫（Bohlen et al., Oncogene, (1993), 8, 2025-2031 ; tatosyan et al., Biochemistry (Moscow) (2000), 65, 49-58）において有意に上昇することが、よく報告されてきた。更に、Ｓｒｃキナーゼは、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲを含む複数の発癌経路を通してシグナル伝達を調節する（Frame et al., Biochim. Biophys. Acta (2002), 1602, 114-130; Sakamoto et al., Jpn J Cancer Res, (2001), 92: 941-946）。
【０００８】
従って、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害を通してシグナル伝達を遮断することは、細胞の腫瘍への形質転換を駆動する異常な経路を調節する有効な手段になると予想される。Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は有用な抗がん剤であり得る（Abram et al., Exp. Cell Res., (2000), 254, 1）。ｓｒｃキナーゼ阻害剤が腫瘍細胞株に対して有意な抗増殖活性を有し（M. M. Moasser et al., Cancer Res., (1999), 59, 6145; Tatosyan et al., Biochemistry (Moscow) (2000), 65, 49-58）、腫瘍形成性の表現型への細胞の形質転換を阻害する（R. Karni et al., Oncogene (1999), 18, 4654）ことが報告されている。更に、卵巣及び結腸の腫瘍細胞において発現させたアンチセンスＳｒｃが腫瘍増殖を阻害することが示されている（Wiener et al., Clin. Cancer Res., (1999), 5, 2164; Staley et al., Cell Growth Diff. (1997), 8, 269）。Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は脳虚血の動物モデルにおいても有効であると報告されており（Paul et al. Nature Medicine, (2001), 7, 222）、このことはＳｒｃキナーゼ阻害剤が脳卒中後の脳損傷を制限するのに有効であり得ることを示唆する。関節炎の骨破壊の抑制が、リウマチ滑膜細胞及び破骨細胞においてＣＳＫを過剰発現することにより達成されている（Takayanagi et al., J. Clin. Invest. (1999), 104, 137）。ＣＳＫ即ちＣ末端Ｓｒｃキナーゼは、Ｓｒｃをリン酸化することによってＳｒｃ触媒活性を阻害する。これはＳｒｃ阻害により、関節リウマチに罹患している患者において特徴的な関節破壊を予防し得ることを暗示する（Boschelli et al., Drugs of the Future (2000), 25(7), 717）。
【０００９】
Ｓｒｃファミリーキナーゼは、他の免疫細胞受容体の下流のシグナル伝達にも重要であることが十分報告されている。ＦｙｎはＬｃｋのようにＴ細胞におけるＴＣＲシグナル伝達に関与する（Appleby et al., Cell, (1992), 70, 751）。Ｈｃｋ及びＦｇｒは好中球の活性化につながるＦｃγ受容体のシグナル伝達に関与する（Vicentini et al., J. Immunol. (2002), 168, 6446）。Ｌｙｎ及びＳｒｃは、ヒスタミン及び他のアレルギー性メディエーターの放出につながるＦｃγ受容体のシグナル伝達にも関与する（Turner, H. 及びKinet, J-P Nature (1999), 402, B24）。これらの知見から、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤はアレルギー性疾患及び喘息の治療に有用であり得ることが示唆される。
【００１０】
他のＳｒｃファミリーキナーゼも潜在的治療標的である。ＬｃｋはＴ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞を発達させるための能力が不足している。Ｔ細胞シグナル伝達の正の活性化因子としてのＬｃｋの機能により、Ｌｃｋ阻害剤は関節リウマチ等の自己免疫疾患の治療に有用であり得ることが示唆される（Molina et al., Nature, (1992), 357, 161）。
【００１１】
ＨｃｋはＳｒｃプロテイン−チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、重要なＨＩＶ標的細胞であるマクロファージにおいて強く発現し、ＨＩＶに感染したマクロファージ中でそれを阻害することによって、疾患の進行を遅くし得る（Ye et al., Biochemistry, (2004), 43 (50), 15775-15784）。
【００１２】
Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＬｙｎは、骨髄性白血球中のインテグリンシグナル伝達の重要なメディエーターとして同定されている（Lowell et al., J. Leukoc. Biol., (1999), 65, 313）。したがって、これらキナーゼメディエーターの阻害が、炎症治療に有用であり得る（Boschelli et al., Drugs of the Future (2000), 25(7), 717）。
【００１３】
Ｓｙｋは細胞脱顆粒及び好酸球活性化において重要な役割を果たすチロシンキナーゼであり、Ｓｙｋキナーゼは様々なアレルギー性疾患、特に喘息に関係すると報告されている（Taylor et al., Mol. Cell. Biol (1995), 15, 4149）。
【００１４】
ＢＣＲ−ＡＢＬは、全ての慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者の９０％及び成人の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者の１５〜３０％に存在する、構成的に活性な細胞質チロシンキナーゼ、ＢＣＲ−ＡＥＬタンパク質をコードする。数々の研究により、ＢＣＲ−ＡＢＬの活性がこのキメラタンパク質の癌誘導能に必要であることが証明されている。
【００１５】
ＳｒｃキナーゼはＢ型肝炎ウィルスの複製において役割を果たす。ウィルス増殖に必要な段階で、ウィルスにコードされる転写因子ＨＢｘがＳｒｃを活性化する（Klein et al., EMBO J. (1999), 18, 5019; Klein et al., Mol. Cell. Biol. (1997), 17, 6427）。いくつかの遺伝学的及び生化学的データにより、Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼはｃ−Ｃｂｌのリン酸化を介して、脂肪蓄積のための重要なシグナル中継として役立ち、肥満治療のための可能性のある新しい戦略を提供することが明瞭に示されている（Sun et al., Biochemistry, (2005), 44 (44), 14455-14462）。Ｓｒｃは更なるシグナル伝達経路において役割を果たすので、骨粗鬆症及び脳卒中を含む他の疾患の治療のためのＳｒｃ阻害剤も追求されている（Susva et al., Trends Pharmacol. Sci. (2000), 21, 489-495; Paul et al., Nat. Med. (2001), 7, 222-227）。
【００１６】
Ｓｒｃキナーゼ活性阻害剤が骨粗鬆症（Soriano et al., Cell (1991), 64, 693; Boyce et al. J Clin. Invest (1992), 90, 1622; Owens et al., Mol. Biol. Cell (2000), 11, 51-64）、Ｔ細胞介在性の炎症（Anderson et al., Adv. Immunol. (1994), 56, 151;Goldman, F D et al. J. Clin. Invest. (1998), 102, 421）、及び脳虚血（Paul et al. Nature Medicine (2001), 7, 222）の治療において有用である可能性もある。
【００１７】
更に、ｓｒｃファミリーキナーゼはいくつかのタイプの細胞中でシグナル伝達に関わる。例えば、ｆｙｎはＩｃｋのように、Ｔ細胞活性化に関与する。Ｈｃｋ及びｆｇｒは、好中球のＦｅガンマ受容体介在性の酸化的バーストに関与する。Ｓｒｃ及びｌｙｎはＦｃイプシロン誘導性の肥満細胞脱顆粒において重要で、従って喘息及び他のアレルギー性疾患において役割を果たし得ると考えられている。キナーゼｌｙｎは紫外線（Hiwasa et al., FEBS Lett. (1999), 444, 173）又はイオン化放射線（Kumar et al., J Biol Chein, (1998), 273, 25654）により誘導されるＤＮＡ損傷への細胞応答に関与することが知られている。従って、ｌｙｎキナーゼ阻害剤は放射線治療における増強剤として有用であり得る。
【００１８】
Ｔ細胞は、免疫応答の制御においてきわめて重要な役割を果たし、病原体に対する免疫の確立にとって重要である。更にＴ細胞は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、タイプＩ糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬、及び狼瘡等の炎症性自己免疫疾患の間にしばしば活性化される。Ｔ細胞活性化は移植片拒絶反応、アレルギー反応、及び喘息の重要な構成要素でもある。
【００１９】
Ｔ細胞は特異的抗原により、細胞表面上に発現しているＴ細胞受容体を通して活性化される。この活性化で、細胞内に発現している酵素が介在する一連の細胞内シグナル伝達カスケードが誘起される（Kane et al. Current Opinion in Immunol. (2000), 12, 242）。これらのカスケードは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）のようなサイトカインの生産をもたらす遺伝子制御イベントを引き起こす。ＩＬ−２はＴ細胞活性化に必要なサイトカインであり、特異的免疫応答の拡散及び増幅を引き起こす。
【００２０】
従って、Ｓｒｃキナーゼ及び他のキナーゼは興味深い創薬標的となっている（Parang et al., Expert Opin. Ther. Pat. (2005), 15, 1183-1207; Parang et al., Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (2004), 7, 630-638）。キナーゼ関連の状態又は他の疾患の治療用に、キナーゼ活性を調節、又はより具体的には阻害する多くのクラスの化合物が開示されている。例えば、米国特許第6,596,746号及びＰＣＴ国際公開第05/096784A2号にはキナーゼ阻害剤としてベンゾトリアンが開示されている；ＰＣＴ国際公開第01/81311号には、血管形成（angiogenisis）阻害のための置換安息香酸アミドが開示されている；米国特許第6,440,965号には神経変性疾患又は神経疾患の治療における置換ピリミジン誘導体が開示されている；ＰＣＴ国際公開第02/08205号には神経栄養活性を有するピリミジン誘導体が報告されている；ＰＣＴ国際公開第03/014111号にはアリールピペラジン類及びアリールピペリジン類並びにそれらのメタロプロテイナーゼ阻害剤としての使用が開示されている；ＰＣＴ国際公開第03/024448号にはヒストンデアセチラーゼ酵素活性阻害剤としての化合物が記載されている；ＰＣＴ国際公開第04/058776号には抗血管形成活性を有する化合物が開示されている。ＰＣＴ国際公開第01/94341号及び国際公開第02/16352号にはキナゾリン誘導体のＳｒｃキナーゼ阻害剤が開示されている。ＰＣＴ国際公開第03/026666Al号及び国際公開第03/018021A1号にはキナーゼ阻害剤としてのピリミジニル誘導体が開示されている。米国特許第6498165号にはピリミジン化合物のＳｒｃキナーゼ阻害剤化合物が報告されている。Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのペプチドが最近報告されている（Kumar et al., J. Med. Chem., (2006), 49 (11), 3395-3401）。キノリンカルボニトリル誘導体がＳｒｃ及びＡｂｌキナーゼの強力な二重阻害剤であると報告された（Diane et al., J. Med. Chem. (2004), 47 (7), 1599-1601）。
【００２１】
多くのキナーゼ阻害剤が報告されているが、プロテインキナーゼに関係する状態のための新しい治療剤がなお必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
発明の要旨
従って、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に記載のトリアジン誘導体を含む抗癌剤、医薬上許容されるそれらの製剤、新規化合物の作製方法、並びに当該化合物を使用するための組成物を提供することが本発明の目的である。当該化合物及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は種々の疾患の治療において役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のトリアジン誘導体及び他の治療剤を別個の医薬製剤として調製し、続いてそれらを患者に同時に、ほぼ同時（semi-simultaneously）に、別個に又は一定の間隔で投与することにより、本明細書中に記載される併用療法が提供され得る。
【００２４】
本発明は、例えば癌、及び心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、又は虚血等の血管障害といった様々な疾患、障害、及び病態の治療における、キナーゼ阻害剤等のいくつかの化合物の使用方法もまた提供する。例えば、本発明中に記載のトリアジン化合物は、他の受容体型及び非受容体型キナーゼ活性を遮断するのに加えて、いくつか又は多くのＳｒｃファミリーメンバーの酵素活性を遮断し得る。そのような化合物は、障害が細胞の運動、接着、及び細胞周期の進行に影響する疾患の治療に加えて、関連する低酸素状態、骨粗鬆症、並びに血管透過性の上昇、炎症又は呼吸困難、腫瘍増殖、浸潤、血管形成、転移及びアポトーシスに起因するか、又はそれらに関連する状態を伴う疾患の治療にとって有益であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物又はその医薬上許容される塩を含む：
【００２６】
【化１】
2012529512.tif 000003
【００２７】
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルを示し、
Ｒ２は以下から選択され：
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ；
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉｉ）複素環、ヘテロアリール；及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）の基：
【００２８】
【化２】
2012529512.tif 000004
【００２９】
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ５が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ５がＯであるか；又はＸがＮであり、Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノ−Ｃ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＮＲ６、ＯＣＯＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ２、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯＮＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐ、Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、又は（ＣＨ２）ｑＯ若しくは（ＣＨ２）ｑＳ（ｑ＝１〜３）を示し；
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が該窒素原子と一緒になって、５〜６員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３は以下から選択され：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ａｒ、
Ａｒはヘテロアリール又はアリールを示し、これらはそれぞれ、以下から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている）；
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇは独立して、Ｎ、又はＣＲａ、ＣＲｂ、ＣＲｅ、ＣＲｇを示し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ−Ｒ３を独立して示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇのうち少なくとも１つは、−Ｌ−Ｒ３から選択され；
Ｋは以下から選択され：
ｉ）存在しない；
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；
ｉｉｉ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、（ＣＨ２）ｑＯ（ｑ＝１〜３）；
ｉｖ）ＮＲ７、
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。）
【００３０】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬上許容される塩も含む：
【００３１】
【化３】
2012529512.tif 000005
【００３２】
（式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はオキソで置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１から選択され；
ＫはＮＨであり；
Ａｒ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ及び−ＯＷから選択され；
Ｗは、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ２−Ｒ６、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロで置換されていてもよく；
Ａｒ２は、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥ及び−ＮＨ２から選択され；かつ
ＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
【００３３】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む：
【００３４】
【化４】
2012529512.tif 000006
【００３５】
（式中、
Ｙは、ハロ、ピペリジニル及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑはピペラジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びピリジニルから選択され；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ及び−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１から選択され；
ＫはＮＨであり；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル及びメチルピリミジニルから選択され；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ及び−ＯＷから選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキル又はハロで置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロで置換されていてもよいフェニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ａｒ２−Ｒ６から選択され；
Ａｒ２はピリジニルであり；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥ及び−ＮＨ２から選択され；かつ
ＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
【００３６】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその医薬上許容される塩も含む：
【００３７】
【化５】
2012529512.tif 000007
【００３８】
（式中、
Ｙは、ハロ、ピペリジニル及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑはピペラジニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びピリジニルから選択され；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ及び−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１から選択され；
ＫはＮＨであり；
Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル及びメチルピリミジニルから選択され；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ、−Ｃ（Ｏ）ＯＷ及び−ＯＷから選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はハロで置換されていてもよいフェニル、及び−Ｃ（Ｏ）Ａｒ２−Ｒ６から選択され；
Ａｒ２はピリジニルであり；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＥ及び−ＮＨ２から選択され；
ＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。）
【００３９】
以降の定義で上記及び開示全体で用いる種々の用語に言及する。
【００４０】
本明細書中、化合物は通常標準的な命名法を用いて記載される。不斉中心を有する化合物については、（別段の定めがない限り）全ての光学異性体及びそれらの混合物が包含されると理解されるべきである。更に、炭素−炭素二重結合を伴う化合物は、Ｚ体であってもＥ体であってもよく、別段の定めがない限り当該化合物の全ての異性型を本発明中に含める。化合物が様々な互変異性型で存在する場合は、列挙された化合物はいずれか１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性型を含むことが意図される。本明細書中、いくつかの化合物は可変基（variables；例、Ｘ、Ａｒ）を含む一般式を用いて記載される。別段の定めがない限り、そのような式中の各可変基は任意の他の可変基と独立に定義され、且つ式中二度以上現れる可変基は全て出現のたびごとに独立に定義される。
【００４１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００４２】
本明細書中、別段の定めがない限り、単独での又は他の基の一部としての用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する一価のアルカン（炭化水素）由来の基（radical）を指す。アルキル基は任意の利用可能な結合点で置換されてもよい。別のアルキル基で置換されたアルキル基は「分枝鎖アルキル基」としても言及される。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。例示的な置換基としては以下の１以上の基が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル、アリール、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、ハロアルキル（ＣＣｌ３又はＣＦ３等）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ２）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−又は−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）又はチオール（−ＳＨ）。本発明のいくつかの好ましい実施形態においては、アルキル基は例えば、アミノ、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン等のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、又はピロリジン等のヘテロアリール基で置換される。「アルキル」には、シクロアルキルも含まれる。
【００４３】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「シクロアルキル」は、３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の完全飽和又は部分不飽和の炭化水素環を指す。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等が挙げられる。更に、シクロアルキルは置換されていてもよい。置換シクロアルキルは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’のそれぞれは水素、アルキル、置換アルキル、及びシクロアルキルから独立に選ばれるか、又はＲ’及びＲ’’は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成する）よりなる群から選ばれる１、２、又は３個の置換基を有するような環を指す。
【００４４】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素基を指す。そのような基の例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル等が挙げられる。アルケニル基は利用可能ないずれの結合点で置換されていてもよい。アルケニル基の例示的な置換基には、アルキル基について上で列挙されたものが挙げられ、特にシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であって、例えばアミノ、オキソ、ヒドロキシル等で更に置換されていてもよいシクロアルキル基が挙げられる。
【００４５】
用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、そのうちの少なくとも１つが三重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を指す。アルキニル基には、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基が含まれ、これらはそれぞれ、２〜８、２〜６又は２〜４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。アルキニル基は利用可能ないずれの結合点で置換されていてもよい。アルキニル基の例示的な置換基には、アミノ、アルキルアミノ等の、アルキル基について上で列挙されたものが挙げられる。記号「Ｃ」後の下付き文字での数字は、個々の基が含有できる炭素原子数を規定する。
【００４６】
単独での又は他の基の一部としての用語「アルコキシ」は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した、上記のようなアルキル基を意味する。好ましいアルコキシ基は１〜８個の炭素原子を有する。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ及び２−エチルヘキシルオキシが挙げられる。
【００４７】
用語「アルキルチオ」は硫黄架橋を介して結合した上記のようなアルキル基を指す。好ましいアルコキシ基及びアルキルチオ基は、アルキル基がヘテロ原子架橋を介して結合するものである。好ましいアルキルチオ基は１〜８個の炭素原子を有する。そのような基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピチオール（propythiol）、ｎ−ブチルチオール等が挙げられる。
【００４８】
用語「オキソ」は本明細書で使用する場合、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を指す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−の−Ｃ（＝Ｏ）−への転換をもたらす。
【００４９】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を通して結合したアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基は式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒ基は直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）により表される。
【００５０】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基即ち−Ｃ（Ｏ）Ｒを通して結合したアルキル基を指す。
【００５１】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アリールアルキル」は、上記のようなアルキル基を通して結合した芳香族環（ベンジル基等）を意味する。
【００５２】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アリール」は、単環式又は二環式の芳香族環（例、フェニル、置換フェニル等）及び縮合した基（例、ナフチル、フェナントレニル等）を指す。従ってアリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１つの環を含み、そのような環が最大で５つ存在し、そこには最大で２０個の原子が含まれ、隣接する炭素原子間又は好適なヘテロ原子間の交互の（共鳴した）二重結合を有する。アリール基は、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣｌ等のハロゲン；メチル、エチル、プロピル等のアルキル；メトキシ又はエトキシ等のアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝Ｏ、１、２）、又はチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００５３】
用語「芳香族」は、非局在化により、ケクレ構造等の仮想的な局在構造よりも安定性が有意に高い、環状に結合した分子実体を指す。
【００５４】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。「アミノ」は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニル又はカルボキシル等の、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、カルボン酸、本明細書中で提示するアルキル又はアリール置換基のいずれかで更に置換されていてもよい。ある実施形態においては、アミノ基はカルボキシル又はカルボニルで置換されて、Ｎ−アシル誘導体又はＮ−カルバモイル誘導体を形成する。
【００５５】
用語「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が結合点である式（ＳＯ２）−アルキルの基を指す。好ましくはアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を含む。メチルスルホニルは１つの代表的なアルキルスルホニル基である。
【００５６】
用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の任意の原子、例えばＮ、Ｏ、又はＳを指す。
【００５７】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、置換された、又は置換されていない、５又は６員の単環式芳香族基、９又は１０員の二環式芳香族基、及び１１〜１４員の三環式芳香族基であって、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を環のうちの少なくとも１つの中に有する基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の環はそれぞれ、各環中の合計ヘテロ原子数が４以下で且つ各環が少なくとも１つの炭素原子を有するという条件で、１個又は２個の酸素又は硫黄原子及び／或いは１〜４個の窒素原子を含有できる。
【００５８】
二環式及び三環式の基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでいてもよく、且つ飽和、部分飽和、又は不飽和であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。二環式又は三環式のヘテロアリール基は少なくとも１つの完全に芳香族の環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は任意の環の利用可能ないずれの窒素原子又は炭素原子に結合していてもよい。ヘテロアリール環系はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル、及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ’及びＲ’’は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成する）よりなる群から選ばれる０、１、２、又は３個の置換基を含有してもよい。
【００５９】
好ましくは、単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、Ｓ  イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニル等が挙げられる。
【００６０】
二環式へテロアリール基としては、好ましくはインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、ベンゾキサキソリル（benzoxaxolyl）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
【００６１】
三環式へテロアリール基としては、好ましくはカルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、及びキサンテニル等が挙げられる。
【００６２】
本明細書では、単独での又は他の基の一部としての用語「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、環中の炭素原子の１つがＯ、Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子で置換されたシクロアルキル基（非芳香族）を指す。「複素環」は１〜３個の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有し、そのうちの少なくとも１つが複素環（即ち、１つ以上の環原子がへテロ原子で、残りの環原子が炭素である）である。複素環は置換されていてもよいが、これは複素環がアルキル（好ましくは、低級アルキル）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ；低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくは、フェニル；当該アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立に選ばれる１以上の基で、環の１以上の置換可能な位置で置換されてもよいことを意味する。複素環基は一般的に、安定な化合物を生じるという条件で、いずれの環原子又は置換基原子を介して結合してもよい。Ｎ−結合型複素環基は成分窒素原子を介して結合する。
【００６３】
典型的には、複素環は１〜４個のへテロ原子を含み；いくつかの実施形態中では各複素環が１環当たり１個又は２個のヘテロ原子を有する。一般的に、各複素環は３〜８環員を含有し（７環員までを有する環がいくつかの実施形態で列挙される）、縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含む複素環は典型的に、炭素原子から成り、且つ窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する９〜１４環員を含有する。
【００６４】
「複素環」基又は「ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン及びチアゾリドが挙げられる。
【００６５】
用語「置換基」は、本明細書中で用いる場合、対象とする分子内の特定の原子に共有結合する分子の部分を指す。例えば、「環置換基」は環員の原子（好ましくは、炭素原子又は窒素原子）に共有結合する、本明細書で論じるハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は他の基等の部分であってもよい。
【００６６】
用語「置換されていてもよい」とは、アリール又は複素環基又は他の基が、アルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、１〜６個の炭素を有する）、ジアルキルアミノ（好ましくは、１〜６個の炭素を有する）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ及び低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル；当該アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立に選ばれる１以上の基によって、１以上の置換可能な位置において置換されてもよいことを指す。任意の置換は「０〜Ｘ個の置換基で置換される」（式中、Ｘは可能な置換基の最大数である）との表現によっても示される。ある置換されてもよい基は、独立に選ばれた０〜２、３又は４個の置換基で置換される。
【００６７】
２つの文字間又は記号間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を表示するために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して結合する。
【００６８】
用語「抗癌」剤には、癌の治療に有用なあらゆる公知の剤が含まれ、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（AcrQnine）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィド  ジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール  メシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニン  メシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン（Eflomithine）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステル  I  １３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金  Ａｕ  １９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイ��ン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Safmgol）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム  Ｓｒ  ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
用語「キナーゼ」はタンパク質残基へのリン酸基の付加を触媒する任意の酵素を指す；例えば、セリン及びスレオニンキナーゼはセリン及びスレオニン残基へのリン酸基の付加を触媒する。
【００７０】
用語「Ｓｒｃキナーゼ」、「Ｓｒｃキナーゼファミリー」、及び「Ｓｒｃファミリー」は、例えばｃ−Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ及びＬｙｎキナーゼ並びに造血限定のキナーゼＨｃｋ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ及びＢｌｋを含む、哺乳動物のＳｒｃキナーゼファミリーに属する関連のホモログ又はアナログを指す。
【００７１】
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により追及されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答（例、血管恒常性の回復又は維持或いは血管恒常性の（or）障害又は喪失の予防；腫瘍量の低減；疾病率及び／又は死亡率の低減）を引き起こす、化合物又は医薬組成物の量を指す。
【００７２】
用語「医薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤に製剤の他の成分と適合性がなくてはならず、且つその受容者に有害であってはならないということを指す。
【００７３】
用語「化合物の投与」又は「化合物を投与すること」は、本発明の化合物又は医薬組成物を治療を必要とする対象に与える行為を指す。
【００７４】
用語「保護された」は、当該保護された部位において、望まれない副反応を不可能にするために、基が修飾された形態であることを指す。本発明の化合物に好適な保護基は当該技術の水準を考慮に入れて本出願から、及びGreene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999)等の標準的な教科書を参照して理解されるであろう。
【００７５】
本明細書中で列挙された化合物についての、用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性又は発癌性なく、且つ好ましくは刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症なく、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに適した酸又は塩基の塩である。そのような塩としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩及び有機酸塩、並びにカルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。具体的な医薬塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等）等の酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、医薬上許容される陽イオンとしてはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は本明細書中で提供される化合物の更なる医薬上許容される塩を把握するであろう。一般的に、医薬上許容される酸又は塩基の塩は、任意の従来の化学的方法によって、塩基部分又は酸部分を含有する親化合物から合成できる。端的には、そのような塩は、これら化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又は有機溶媒中、或いはその２つの混合物中（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が好ましい）で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製できる。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の各化合物は、それが必要というわけではないが、水和物、溶媒和物又は非共有結合性の複合体として製剤化され得ることは明らかであろう。更に、様々な結晶形態及び結晶多形が本発明の範囲内である。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグもまた、本明細書中で提供される。
【００７６】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で提供される化合物の構造的な要件を完全には満たさなくてもよいが、患者への投与後にin vivoで修飾されて式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又は本明細書中で提供される他の式の化合物を生成する化合物を指す。例えば、プロドラッグは本明細書中で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグとしては、いずれかの基にヒドロキシ、アミン又はチオール基が結合し、対象哺乳動物に投与した場合、開裂して遊離ヒドロキシ、アミノ、又はチオール基をそれぞれ形成する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本明細書中で提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の、酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される化合物のプロドラッグは、in vivoで開裂して親化合物を生じるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。
【００７７】
「置換されていてもよい」基は、置換されていないか、又は１以上の利用可能な位置で水素以外により置換されている。そのような任意の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ６アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２並びに／或いはモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びに炭素環基及び複素環基が挙げられる。
【００７８】
任意の置換は「０〜Ｘ個の置換基で置換される」（式中、Ｘは可能な置換基の最大数である）との表現によっても示される。ある置換されてもよい基は、独立に選ばれた０〜２、３又は４個の置換基で置換される。
【００７９】
式（Ｉ）の好ましいＲ１基は以下に列挙される：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＰｈＯＭｅ。
【００８０】
式（Ｉ）の好ましいＲ２基は以下に列挙される：
【００８１】
【化６】
2012529512.tif 000008
【００８２】
【化７】
2012529512.tif 000009
【００８３】
式（Ｉ）の好ましいＲ３基は以下に列挙され、式中、置換基（substitute）は、本明細書中で規定された具体的な基であってもよく、上で規定したような１つ又は複数の置換基（substitute）であってもよい：
【００８４】
【化８】
2012529512.tif 000010
【００８５】
好ましいＬは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＮＲ６、ＯＣＯＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ２、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯＮＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐ、Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、又は（ＣＨ２）ｑＯ若しくは（ＣＨ２）ｑＳ（ｑ＝１〜３）から選択される。
【００８６】
Ｒ６は、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が該窒素原子と一緒になって、５〜６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００８７】
好ましくは、本発明の化合物は、
式（Ｉ）のＲ１基が、以下に列挙され：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＰｈＯＭｅ；
Ｒ２が、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ；
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉｉ）複素環、ヘテロアリール；及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【００８８】
【化９】
2012529512.tif 000011
【００８９】
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ５が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ５がＯであるか；又はＸがＮであり、Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）の基
から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＮＲ６、ＯＣＯＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ２、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯＮＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐ、Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、又は（ＣＨ２）ｑＯ若しくは（ＣＨ２）ｑＳ（ｑ＝１〜３）を示し；
Ｒ６が、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が該窒素原子と一緒になって、５〜６員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル；
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ａｒ
から選択され；
Ａｒが、ヘテロアリール又はアリールを示し、これらはそれぞれ、以下から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている）；
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇが独立して、Ｎ、又はＣＲａ、ＣＲｂ、ＣＲｅ、ＣＲｇを示し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ−Ｒ３を独立して示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇのうち少なくとも１つは、−Ｌ−Ｒ３から選択され；
Ｋが、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
ｉｉｉ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、（ＣＨ２）ｑＯ（ｑ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ７
から選択され；
Ｒ７が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す、式（Ｉ）の化合物であり得る。
【００９０】
より好ましくは、本発明の化合物は、
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＰｈＯＭｅを示し、
Ｒ２が、
アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ及び式（Ｉａ）：
【００９１】
【化１０】
2012529512.tif 000012
【００９２】
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ５が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ５がＯであるか；又はＸがＮであり、Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示し、これらの基はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）の基
から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＮＲ６、ＯＣＯＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ２、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯＮＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐ、Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、又は（ＣＨ２）ｑＯ若しくは（ＣＨ２）ｑＳ（ｑ＝１〜３）を示し；
Ｒ６が、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が該窒素原子と一緒になって、５〜６員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３が、ヘテロアリール又はアリールから選択され、これらはそれぞれ、以下から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている）；
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇが独立して、Ｎ、又はＣＲａ、ＣＲｂ、ＣＲｅ、ＣＲｇを示し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ−Ｒ３を独立して示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇのうち少なくとも１つは、−Ｌ−Ｒ３から選択され；
Ｋが、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
ｉｉｉ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、（ＣＨ２）ｑＯ（ｑ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ７
から選択され；
Ｒ７が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す、式（Ｉ）の化合物であり得る。
【００９３】
最も好ましくは、
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３を示し；
Ｒ２が、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ及び式（Ｉａ）：
【００９４】
【化１１】
2012529512.tif 000013
【００９５】
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
ＸはＮであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示し（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている）の基から選択され；
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２、ＮＲ６、（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、ＣＯＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ、ＮＲ６ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＣＯ２、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、ＮＲ６ＮＲ６、ＯＣＯＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯ２、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２ＮＲ６ＣＯＮＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｐ、Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、又は（ＣＨ２）ｑＯ若しくは（ＣＨ２）ｑＳ（ｑ＝１〜３）を示し；
Ｒ６が、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から独立して選択されるか、或いは同じ窒素原子上の２つのＲ６基が該窒素原子と一緒になって、５〜６員の複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３が、ヘテロアリール又はアリールから選択され、これらはそれぞれ、以下から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されており：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル（これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている）；
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇが独立して、Ｎ、又はＣＲａ、ＣＲｂ、ＣＲｅ、ＣＲｇを示し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｌ−Ｒ３を独立して示し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ及びＲｇのうち少なくとも１つは、−Ｌ−Ｒ３から選択され；
Ｋが、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
ｉｉｉ）ＮＲ７（Ｒ７は、水素、アルキルを示す）
から選択される。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物中の好ましい複素環基には、
【００９７】
【化１２】
2012529512.tif 000014
【００９８】
が挙げられ、これらは置換されていてもよい。
【００９９】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１００】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０１】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０２】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がシクロプロパニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０３】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２がメチル−ピペラジニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０４】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２が（２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｌが酸素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＣＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０７】
別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＮＨＣＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０８】
別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＣＯＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０９】
別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＮＨである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＳである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１１】
別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＳＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１２】
別の実施形態によれば、本発明は、ＬがＳＯ２である式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１３】
別の実施形態によれば、本発明は、ＡがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１４】
本発明の具体的な化合物の例は、以下に明示する化合物である。
【０１１５】
【化１３】
2012529512.tif 000015
【０１１６】
【化１４】
2012529512.tif 000016
【０１１７】
【化１５】
2012529512.tif 000017
【０１１８】
【化１６】
2012529512.tif 000018
【０１１９】
【化１７】
2012529512.tif 000019
【０１２０】
【化１８】
2012529512.tif 000020
【０１２１】
【化１９】
2012529512.tif 000021
【０１２２】
【化２０】
2012529512.tif 000022
【０１２３】
【化２１】
2012529512.tif 000023
【０１２４】
【化２２】
2012529512.tif 000024
【０１２５】
【化２３】
2012529512.tif 000025
【０１２６】
【化２４】
2012529512.tif 000026
【０１２７】
【化２５】
2012529512.tif 000027
【０１２８】
【化２６】
2012529512.tif 000028
【０１２９】
【化２７】
2012529512.tif 000029
【０１３０】
【化２８】
2012529512.tif 000030
【０１３１】
【化２９】
2012529512.tif 000031
【０１３２】
【化３０】
2012529512.tif 000032
【０１３３】
【化３１】
2012529512.tif 000033
【０１３４】
【化３２】
2012529512.tif 000034
【０１３５】
別の実施形態においては、発明化合物の調製方法が提供される。本発明の化合物は、一般的には塩化シアヌルを出発物質として用い、調製できる。式(Ｉ)又は式（ＩＩ）の化合物は、様々な立体異性体、幾何異性体、互変異性体等を含有してもよい。あり得る全ての異性体及びそれらの混合物が本発明中に含められ、混合比は特に限定されない。
【０１３６】
本発明における式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のトリアジン誘導体化合物は、先行技術で公知の手順により調製できる。実例は米国特許出願公報第2005/0250945 A1号、米国特許出願公報第2005/0227983 A1号、ＰＣＴ国際公開第05/007646A1号、ＰＣＴ国際公開第05/007648A2号；ＰＣＴ国際公開第05/003103A2号；ＰＣＴ国際公開第05/011703 A1号；及び J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4649-4652中に見受けられ得る。出発物質はSigma-Aldrich Corp. (St, Louis, MO)等の供給業者より市販のものが入手できるか、又は市販されていて入手できる前駆体から、確立されたプロトコールを用いて合成され得る。例として、有機合成化学分野において公知の合成方法か、又は当業者が理解するようなそれらの変形と共に、以下のいずれかのスキームにおいて示される合成経路と同様の合成経路を使用してもよい。以下のスキーム中の各可変基は本明細書中で提供される化合物の記載と整合する任意の基を指す。
【０１３７】
以下のスキーム中、用語「還元」はニトロ官能基をアミノ官能基に還元する過程、又はエステル官能基をアルコールに変換する過程を指す。ニトロ基の還元は、触媒的水素化、ＳｎＣｌ２による還元及び二塩化チタンによる還元を含むがこれらに限定されない、有機合成の当業者に周知の多くの方法で実施できる。エステル基の還元は典型的には、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、及び水素化ホウ素ナトリウムを含むがこれらに限定されない金属水素化物試薬を用いて実施される。還元方法の概説については、Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996を参照のこと。以下のスキーム中、用語「加水分解」は、基質又は反応物と水との反応を指す。より具体的には、「加水分解」はエステル又は亜硝酸官能基のカルボン酸への変換を指す。この過程は、有機合成の当業者に周知の種々の酸又は塩基により触媒できる。
【０１３８】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、公知の化学反応及び手順を使用することによって調製してもよい。以降の一般的な調製方法は阻害剤合成の当業者を補助するために提示されるが、より詳細な事例が実施例を記載する実験の項に提示される。
【０１３９】
複素環アミンは式（ＩＩＩ）中で明示される。いくつかの複素環アミンは市販されているが、他のものは先行技術において公知の手順により（Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK, 1984, March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York, 1985）、又は有機化学の一般的知識を用いて、調製され得る。
【０１４０】
【化３３】
2012529512.tif 000035
【０１４１】
例えば、アミド結合を有する複素環アミン（ＩＩＩａ）は、スキーム１に示されるように、市販化合物から調製できる。経路１により、このアミンはまず、Ｂｏｃ又は他の適切な保護基によって保護され；加水分解後、酸が対応するアミドに変換され得；その後保護基が除去されて、所望のアミンを得ることができる。或いは、経路２により、酸（市販のもの又はそのエステル形態から製造したもの）もまた、所望の化合物（ＩＩＩａ）に変換され得る。多くの複素環アミンがこの方法で調製できる。
【０１４２】
【化３４】
2012529512.tif 000036
【０１４３】
置換複素環アミンは標準的な方法（March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York (1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York (1999); ＰＣＴ国際公開第99/32106号）を用いて生成してもよい。スキーム２に示すとおり、複素環アミンは一般に、Ｎｉ、Ｐｄ、又はＰｔ等の金属触媒及びＨ２或いはギ酸塩、シクロヘキサジエン、又は水素化ホウ素等の水素化物移動剤を用いてニトロヘテロ（nitrohetero）を還元することにより合成できる(Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK(1985))。ニトロヘテロはＬＡＨ(Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991))等の強水素化物源を用いて、又はＦｅ、Ｓｎ又はＣａ等の０価金属をしばしば酸性溶媒中で用いて直接的に還元されてもよい。ニトロアリール合成のためには多くの方法が存在する(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York (1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York (1999)))。
【０１４４】
【化３５】
2012529512.tif 000037
【０１４５】
ニトロヘテロアリール（Nitroheteroaryl）は、還元前にさらに変化させてもよい。潜在的な離脱基（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、など）で置換されたニトロヘテロは、（スキーム３で例示される）チオラート又はフェノキシド等の求核試薬による処理で置換反応を受け得る。ニトロアリール類はＵｌｌｍａｎ型カップリング反応（スキーム３）も受け得る。
【０１４６】
【化３６】
2012529512.tif 000038
【０１４７】
スキーム４は式ＩＩＩｂのような複素環アミン（式中、Ｌはカルボニルである）を調製するための方法の１つを示している。これらの複素環アミンは複素環アミンの置換塩化アリールカルボニルとの反応から容易に入手できる。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応後に容易に除去できる、アミンのアセチル保護が好ましい。これらカルボニルが結合した複素環アミンは、適切な還元によりメチレンが結合したもの（ＩＩＩｃ）又はヒドロキシルメチレンが結合したもの（ＩＩＩｄ）に更に変換できる。
【０１４８】
【化３７】
2012529512.tif 000039
【０１４９】
本発明の式（ＩＶ）の化合物の調製は当該技術において公知の方法により実施できる（例、J. Med. Chem. 1996, 39, 4354-4357; J. Med. Chem. 2004, 47, 600-611; J. Med. Chem. 2004, 47, 6283-6291; J. Med. Chem. 2005, 48, 1717-1720; J. Med. Chem. 2005, 48, 5570-5579; 米国特許第6340683 Bl号; JOC, 2004, 29, 7809-7815）。
【０１５０】
【化３８】
2012529512.tif 000040
【０１５１】
スキーム５は、Ｒ１としてアルキル又はアリールを有する化合物の合成方法を示す。６−アルキル又はアリール置換されたジクロロ−トリアジン（ｂ）は、当該分野で公知の方法（例えば、J. Med. Chem. 1999, 42, 805-818及びJ. Med. Chem. 2004, 47, 600-611）によって、塩化シアヌル（ａ）及びグリニャール試薬から合成され得る。トリアジン誘導体は、６−アルキル又はアリール置換されたジクロロ−トリアジン（ｂ）を複素環アミンと反応させ、その後ＨＲ２と反応させることによって形成され得る。或いは、モノクロロ−トリアジン（ｃ）がアミノトリアジン（ｄ）に変換され得、これをＹＲ２と反応させて、トリアジン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。また、ジクロロ−トリアジン（ｂ）をＨＲ２と反応させ、その後複素環アミンと反応させることによって、トリアジン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。さらに、モノクロロ−トリアジン（ｅ）がアミノトリアジン（ｆ）に変換され得、これを脱離基結合複素環化合物（ｇ）と反応させて、トリアジン誘導体（ＩＶ）を得ることができる。
【０１５２】
【化３９】
2012529512.tif 000041
【０１５３】
スキーム６中に示すとおり、トリアジン誘導体は、塩化シアヌルの、一連の複素環アミン及びＨＲ２との反応によっても合成でき、２，４−二置換−６−クロロ−１，３，５−トリアジンを生じる。アミン、ヒドラジン、ヒドロキシル又は他の求核基による最後の塩素の置換は、温度を上昇させることにより達成でき、三置換−１，３，５−トリアジン（ＩＶ）を与える。
【０１５４】
【化４０】
2012529512.tif 000042
【０１５５】
ＫがＮＨではない他の式（Ｉ）のトリアジン誘導体は、同様の方法で調製できる。
【０１５６】
【化４１】
2012529512.tif 000043
【０１５７】
反応は不活性溶媒存在下で行うことが好ましい。関与する反応又は試薬に不都合な影響を有さず、且つ少なくともある程度まで試薬を溶解できる限り、使用される溶媒の性質に特に制限はない。好適な溶媒の例としては、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン及び石油エーテル等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；ハロゲン化炭化水素、とりわけ塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼン等の芳香族及び脂肪族炭化水素；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び炭酸ジエチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン等のケトン；ニトロエタン及びニトロベンゼン等の、ニトロアルカン又はニトロアレン（nitroarane）であってもよいニトロ化合物；アセトニトリル及びイソブチロニトリル等のニトリル；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の、脂肪酸アミドであってもよいアミド；並びにジメチルスルホキシド及びスルホラン等のスルホキシドが挙げられる。
【０１５８】
反応は広範な範囲の温度にわたって起こり得、正確な反応温度は本発明にとって決定的に重要ではない。我々は一般的に、温度−５０℃〜１００℃で反応を実施することが好都合とみている。
【０１５９】
本発明は、１種以上の有効薬物及び医薬上許容される担体の製剤である組成物を提供する。この関連で、本発明は対象哺乳動物へ投与するための組成物を提供し、当該組成物は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又は医薬上許容されるその塩を含み得る。
【０１６０】
本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、医薬上許容される無機及び有機の酸及び塩基由来のものが挙げられる。好適な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は医薬上許容できないが、本発明の化合物及び医薬上許容できるそれらの酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用し得る。
【０１６１】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。そのような四級化により、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物が得られ得る。
【０１６２】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、又は移植したリザーバーを介して、投与し得る。本明細書中で使用する場合、用語「非経口的」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内の注射技術又は注入技術が含まれる。好ましくは当該組成物は、経口、腹腔内又は静脈内で投与される。
【０１６３】
本発明の医薬的上許容できる組成物は、経口的に許容できる任意の投薬形態（これには、カプセル、錠剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤、チューインガム、水性懸濁液又は水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与し得る。
【０１６４】
当該経口用組成物は：微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤；澱粉又は乳糖等の賦形剤；アルギン酸、トウモロコシ澱粉等などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；コロイド状二酸化珪素等の流動促進剤；及び蔗糖又はサッカリン等の甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー等のフレーバー剤等の追加の成分を含有してもよい。単位用量形態がカプセルである場合、それは脂肪油等の液体担体を更に含有してもよい。他の単位用量形態は、単位用量の物理的形態を変更する、例えば被覆剤等の他の種々の物質を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、糖、シェラック、又は他の腸溶被覆剤で被覆されてもよい。シロップ剤は有効成分のほか、甘味剤としての蔗糖、及びある種の防腐剤、色素及び着色剤及び香料を含有してもよい。これらの種々の組成物を調製するのに用いられる物質は、医薬的又は獣医学的に純粋なもので、且つ使用される量において無毒であるべきである。
【０１６５】
非経口的な治療投与目的のため、有効成分を溶液又は懸濁液に取り込んでもよい。溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用の水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒等の滅菌希釈液；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩等の緩衝剤；塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧調整のための剤も含み得る。非経口用製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納できる。
【０１６６】
注射用途のために好適な医薬形態としては、滅菌溶液、分散物、乳剤及び滅菌粉末が挙げられる。最終的な形態は製造及び保存条件下で安定でなくてはならない。更に、最終的な医薬形態は汚染から保護されなくてはならず、従って細菌又は真菌等の微生物の増殖を阻害できなくてはならない。単回の静脈内又は腹腔内投与量が投与できる。或いは、長時間徐々に注入したり、又は毎日短期間複数回注入したりして利用されてもよく、典型的には１〜８日間継続する。隔日投与又は数日に１回ごとに投与しても利用され得る。
【０１６７】
滅菌注射用溶液は、上記に列挙されたか又は当業者に公知の他の成分を必要に応じて加えてもよい１種以上の適切な溶媒中に、必要量の化合物を含めることによって調製してもよい。滅菌注射用溶液は適切な溶媒中に、必要に応じて他の種々の成分と共に、必要量の化合物を含めることによって調製してもよい。次いで濾過等の滅菌手段を施してもよい。典型的には分散物は、分散媒及び必要な他の上記成分も含有する滅菌ビヒクルに化合物を含めることによって作製される。滅菌粉末の場合、好ましい方法としては、必要な任意の成分が添加される真空乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。
【０１６８】
適切な医薬的担体としては、滅菌水；生理食塩水、デキストロース；水又は生理食塩水中のデキストロース；ひまし油1モルにつきエチレンオキシド約30〜約35モルを合わせた、ひまし油とエチレンオキシドの縮合生成物；液体の酸；低級アルカノール；トウモロコシ油等の油；脂肪酸のモノ−又はジ−グリセリド又はホスファチド（例、レシチン）等の乳化剤を伴うピーナツ油及びゴマ油等；グリコール；ポリアルキレングリコール；懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム）が存在する水性媒体；アルギン酸ナトリウム；ポリ(ビニルピロリドン)等（単独又はレシチン；ステアリン酸ポリオキシエチレン等などの好適な分散剤と共に）が挙げられる。担体は、浸透促進剤と一緒に保存剤、安定化剤（preserving stabilizing）、湿潤剤、及び乳化剤等の佐剤を含有してもよい。述べたように、あらゆる場合において、最終的な形態は無菌でなければならず、中空針等の注射機器も容易に通過できなくてはならない。適切な溶媒又は賦形剤を選択することにより、適切な粘性が達成及び維持され得る。その上、レシチン等の分子又は粒子コーティング剤の使用、分散物中の粒子サイズの適切な選択、又は界面活性剤の性質を持つ物質の使用が利用されてもよい。
【０１６９】
本発明によれば、トリアジン誘導体を含有する組成物及びナノ粒子形態のトリアジン誘導体のin vivoでの送達に有用な方法が提供され、これらは前記投与経路のいずれのためにも好適である。
【０１７０】
米国特許第5,916,596号、6,506,405号及び6,537,579号では、アルブミン等の生体適合性ポリマーからのナノ粒子調製が教示されている。従って本発明によれば、溶媒留去法により、高剪断力（例、超音波破砕、高圧ホモジェナイゼーション等）条件下で調製された水中油型乳剤から本発明のナノ粒子を形成する方法が提供される。
【０１７１】
或いは、医薬的上許容できる本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、剤を、室温で固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸中で融解し薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。そのような物質としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７２】
医薬上許容できる本発明の組成物は、治療標的が、局所適用により容易に到達できる領域又は器官を含む場合（眼、皮膚、又は下部腸管の疾患が挙げられる）は特に、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤はこれらの各領域又は器官用に容易に調製される。
【０１７３】
下部腸管のための局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で達成できる。局所経皮貼付剤が使用されてもよい。
【０１７４】
局所適用用に、医薬上許容される組成物が、１種以上の担体中に懸濁又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水があげられるが、これらに限定されない。或いは、医薬上許容される組成物は、１種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化できる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
眼科用使用のために、医薬上許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウム（benzylalkonium chloride）等の保存剤あり又はなしのいずれかで、ｐＨが調整された等張の滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、ｐＨが調整された等張の滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化されてもよい。或いは眼科用使用のために、医薬上許容される組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化されてもよい。
【０１７６】
医薬上許容される本発明の組成物は、鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は医薬製剤化の分野において周知の技法で調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／或いは他の従来の可溶化又は分散剤を使用して生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【０１７７】
最も好ましくは、医薬上許容される本発明の組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０１７８】
本発明によれば、本発明の化合物は鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺の腫瘍及び傍神経節腫を含むがこれらに限定されない癌等の、細胞の増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。本発明の化合物は、肝臓及び胆管の癌（特に肝細胞癌）、腸癌、特に結腸直腸癌、卵巣癌、小細胞及び非小細胞肺癌、乳癌、肉腫（繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫（rhabdomysocarcoma）、平滑筋肉腫（leiomysosarcoma）、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、及び胞状軟部肉腫が挙げられる）、中枢神経系の腫瘍（特に脳腫瘍）及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及びＴ細胞未分化大細胞リンパ腫が挙げられる）を治療するためにも用いられ得る。
【０１７９】
本発明の化合物及び方法は、単独か又は他の剤（例、下記の化学療法剤又はタンパク質治療剤）と組み合わせて投与するかのいずれの場合でも、例えば脳卒中、循環器疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心原性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、胸水貯留、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、及び糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、喘息、急性又は成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、狼瘡、血管漏出、臓器移植，移植寛容誘導の間に起こる虚血又は再灌流傷害等の虚血又は再灌流傷害からの保護；血管形成後の虚血又は再灌流傷害；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎又は骨関節炎等）；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡（全身性エリテマトーデス（crythematosis））；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むＴ細胞介在性過敏性疾患；Ｉ型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシ起因のものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病等の自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症（hypopituatarism）；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；結腸癌及び胸腺腫等の、Ｓｒｃファミリーキナーゼ等のキナーゼが活性化又は過剰発現された癌を含む癌、又はキナーゼ活性が腫瘍の増殖又は生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹（uticaria）; 呼吸アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）又は皮膚アレルギー等のアレルギー性疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応（急性又は成人呼吸窮迫症候群及び虚血再灌流傷害等）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症（Pustulosis palmoplanteris）；壊疽性膿皮症（Pyoderma gangrenum）；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症（systemic schlerosis）；モルフェア；末梢肢虚血及び虚血性肢疾患；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病、及び腎性骨ジストロフィー等の骨疾患；化学療法又はＩＬ−２等の免疫調節剤により誘導される血管漏出症候群を含む血管漏出症候群；脊髄及び脳の傷害又は外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；硝子体網膜疾患；膵臓炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症及びベーチェット病を含む血管炎（vasculatides）；強皮症；子癇前症；地中海貧血；カポジ肉腫；フォンヒッペル・リンダウ病等を含むがこれらに限定されない種々の疾患の治療にも有用である。
【０１８０】
本発明によれば、本発明の化合物は、キナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。
【０１８１】
本発明によれば、本発明の化合物は、チロシンキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。
【０１８２】
本発明によれば、本発明の化合物は、セリンキナーゼ又はスレオニンキナーゼであるキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。
【０１８３】
本発明によれば、本発明の化合物は、Ｓｒｃファミリーキナーゼであるキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。
【０１８４】
本発明は、上記疾患及び状態に罹患した哺乳動物の治療方法も提供する。単回投与形態の組成物を製造するための担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療される宿主、具体的な投与態様によって異なるであろう。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量をこれらの組成物を受容する患者に投与できるように製剤化すべきである。
【０１８５】
１つの態様において、本発明化合物は、化学療法剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療抗体又はプロテインキナーゼ阻害剤（例、チロシンキナーゼ阻害剤）と組み合わせて、そのような治療が必要な対象に投与される。
【０１８６】
当該方法は、１種以上の発明化合物を罹患哺乳動物に投与することを含む。当該方法は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン（microtubulin）阻害剤、及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む細胞毒性剤等の第二の活性薬剤の投与を更に含んでもよい。当該第二の活性薬剤は同一の組成物で共投与してもよいし、第二の組成物で共投与してもよい。好適な第二の活性薬剤の例としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（AcrQnine）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィド  ジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール  メシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニン  メシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン（Eflomithine）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステル  １３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金  Ａｕ  １９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−□ａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシス��ン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Safmgol）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム  Ｓｒ  ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシン等の細胞毒性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本発明によれば、化合物及び組成物は、心疾患、脳卒中及び神経変性疾患等の非腫瘍性疾患の治療において高度に選択的な活性を達成するために、他の剤と組み合わせて、準細胞毒性レベルで使用してもよい（Whitesell et al., Curr Cancer Drug Targets (2003), 3(5), 349-58）。
【０１８８】
発明化合物と組み合わせて投与されてもよい例示的な治療剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。Ｈｅｒ２阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、及びＧＷ−５７２０１６が挙げられる。Ｓｒｃ阻害剤のダサチニブ、及びカソデクス（ビカルタミド）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＲＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、及びイマチニブ等のＰＤＧＦ阻害剤、１７−ＡＡＧ及び１７−ＤＭＡＧ等のＨｓｐ９０阻害剤も挙げられる。固形腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養分を奪うことにより癌細胞を静止させる抗血管形成剤及び抗血管剤も挙げられる。これもアンドロゲン依存性腫瘍を非増殖性にする去勢も利用され得る。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤及び受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、並びにインテグリンの阻害剤も挙げられる。
【０１８９】
本発明の医薬組成物及び方法は、サイトカイン、免疫調節剤及び抗体等の他のタンパク質治療剤と更に組み合わせてもよい。本明細書中で用いられる場合、用語「サイトカイン」は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子、及び受容体関連タンパク質、並びにそれらの機能的断片を包含する。本明細書中で用いられる場合、用語「機能的断片」は、定められた機能アッセイを通して同定される生物学的機能又は活性を有するポリペプチド又はペプチドを指す。サイトカインとしては、内皮単球活性化ポリペプチドＩＩ（ＥＭＡＰ−ＩＩ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１３、及びインターフェロン等が挙げられ、これらは細胞又は細胞機構における特定の生物学的、形態学的、又は表現形変化に関係している。
【０１９０】
併用療法のための他の治療剤としては、シクロスポリン（例、シクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体（ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６等）、ＣＤ４０に特異的な抗体及びｇｐｎ３９（即ち、ＣＤ１５４）に特異的な抗体等の、ＣＤ４０とｇｐ３９との間の相互作用を遮断する剤、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構築された融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉｇ及びＣＤ８ｇｐ３９)、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）等の核移行阻害剤等のＮＦ−κＢ機能の阻害剤、ＨＭ：Ｇ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン及びシンバスタチン）等のコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ロフェコキシブ等）等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、プレドニソン又はデキサメタゾン等のステロイド、金化合物、メトトレキセート等の抗増殖剤、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン及びシクロホスファミド等の細胞毒性薬、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体、可溶性ＴＮＦ受容体等のＴＮＦ−ａ阻害剤、並びにラパマイシン（シロリムス又はラパミューン）或いはそれらの誘導体が挙げられる。
【０１９１】
他の治療剤が本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、それらは例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）中で言及されたとおりの量で、又は当業者により別途決められた量で用いてもよい。
【０１９２】
本発明を更に説明するために以降の実施例を提供するが、当然ながら決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１９３】
明記される場合を除き、アルゴン雰囲気中無水条件下（即ち、乾燥溶媒）で、オーブンで乾燥した器具を使用し、且つ空気感受性物質の取り扱いにおける標準技法を用いて、全ての実験を実施した。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び塩化ナトリウム（ブライン）の水溶液は、飽和であった。
【０１９４】
分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merk Kieselゲル60 F254プレート上で、紫外線及び／又はアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム又はリンモリブデン酸浸漬により可視化して実施した。
【０１９５】
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを５００ＭＨｚで記録した。データは次のように提示する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｎ＝クインテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット）、結合定数（Ｊ／Ｈｚ）及び積分値。結合定数はスペクトルから直接取り出して計算したものであり、補正はしていない。
【０１９６】
低解像度マススペクトル：電気スプレー（ＥＳ＋）イオン化を用いた。プロトン化親イオン（Ｍ＋Ｈ）又は親ナトリウムイオン（Ｍ＋Ｎａ）又は最高質量のフラグメントを提示する。他の記載がない限り、分析勾配は、５分間での水中１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮまでの傾斜から成った。
【実施例】
【０１９７】
実施例１
【０１９８】
【化４２】
2012529512.tif 000044
【０１９９】
メチル−６−アミノニコチネート（３．００ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（５．１６ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１７５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させた。濃縮後、淡黄色固体を沈殿させ、これを濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（３．６０ｇ、収率７２％）。1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H,), 1.58 (s, 9H); ESI-MS: (C12H16N2O4Na)について計算値275, 実測値275 (MNa+).
【０２００】
実施例２
【０２０１】
【化４３】
2012529512.tif 000045
【０２０２】
エタノール（１００ｍＬ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（２．２３ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、１２ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を５５℃で一晩撹拌した。ｐＨが約２になるまで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮したところ、大量の白色固体が沈殿した。この固体を濾過により回収し、水、次いでヘキサンで洗浄した。この白色固体を真空ラインでさらに乾燥させ、表題化合物１．６６ｇを得た（収率７９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H); ESI-MS: (C11H14N2O4)について計算値238, 実測値237 ([M-H]-).
【０２０３】
実施例３
【０２０４】
【化４４】
2012529512.tif 000046
【０２０５】
ジクロロメタン中の塩化オキサリル溶液（２Ｍ、４．２８ｍｌ、８．５６ｍｍｏｌｅ）を、無水ジクロロメタン中の化合物２（１．３６ｇ、５．７１ｍｍｏｌｅ）及びＤＭＦ（約０．３ｍＬ）の撹拌懸濁物に、０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと２回共蒸発（co-evaporate）させた。無水ジクロロメタンを反応フラスコに添加し、０℃で、ピリジン（０．６６ｍｌ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、その後２−クロロ−６−メチルアニリン（０．８５ｍｌ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）で精製した。溶媒除去後、表題化合物が白色固体として得られた（１．００ｇ，４９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); ESI-MS:(C18H20ClN3O3)について計算値361, 実測値360 ([M-H]-).
【０２０６】
実施例４
【０２０７】
【化４５】
2012529512.tif 000047
【０２０８】
エーテル中のエチルマグネシウムブロミド溶液（３Ｍ、１５ｍｌ、４５ｍｍｏｌｅ）を、無水ジクロロメタン中の塩化シアヌル（５．６４ｇ、３０．５８ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に−１０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、その後、反応温度が１０℃を下回ったままになるような速度で、水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物をさらなる水及び塩化メチレンで希釈し、セライトのパッドを通過させた。有機層を乾燥させ、溶媒留去して、３の２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンを黄色液体として得た。これは冷蔵庫での保存後に凝固した（５．２０ｇ、９６％）。1H NMR (CDCl3) δ 2.95 (q, J = 7.5 Hz. 2H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz. 3H).
【０２０９】
実施例５
【０２１０】
【化４６】
2012529512.tif 000048
【０２１１】
ＴＨＦを、不活性雰囲気下室温で３（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（６０％、８ｍｇ  ０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。上記混合物に化合物を一度に添加し、得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌を継続した。ＴＬＣをチェック（cheche）し、反応を終了した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン中０〜１５％の酢酸エチル）で精製した。濃縮後、表題化合物を黄色固体として得た（２１ｍｇ、７０％）。%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: (C23H24Cl2N6O3Na)について計算値525, 実測値525 (MNa+).
【０２１２】
実施例６
【０２１３】
【化４７】
2012529512.tif 000049
【０２１４】
１，４−ジオキサン中の化合物５（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を５５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、水を反応フラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン中０〜３％のメタノール）で精製して、化合物６を白色固体として得て（１０ｍｇ）、これを化合物７の調製に使用した。
【０２１５】
実施例７
【０２１６】
【化４８】
2012529512.tif 000050
【０２１７】
化合物６をトリフルオロ酢酸中に溶解し、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。半飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物７の白色固体５ｍｇを得た（収率３３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 742-7.29 (m, 3H), 6.74 (s, br, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.63 (br, 4H), 3.10 (m, br, 2H), 2.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.23 (br, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: (C24H29ClN8O2)について計算値496, 実測値497 (MH+).
【０２１８】
実施例８
【０２１９】
【化４９】
2012529512.tif 000051
【０２２０】
方法Ａ：化合物３（４７０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解し、この混合物を室温で一晩撹拌した。半飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出：ジクロロメタン中０〜３％のメタノール）で精製して、化合物８を白色固体として得た（２２０ｍｇ、収率６５％）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), , 7.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.60 (br, 2H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H); ESI-MS: (C13H12ClN3O)について計算値261, 実測値262 (MH+).
【０２２１】
方法Ｂ：塩化チオニル（１５ｍＬ）を、６−アミノニコチン酸（１００ｍｇ）を入れたフラスコに室温で添加し、この混合物を８５〜９０℃で３時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃で、２−クロロ−６−メチルアニリン（０．１８ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ピリジン（０．１２ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）で精製した。溶媒除去後、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ及び質量スペクトルは、方法Ａで得られたものと同じである。
【０２２２】
実施例９
【０２２３】
【化５０】
2012529512.tif 000052
【０２２４】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）を、化合物８（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び化合物４（２１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。上記溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮したところ、黄色沈殿物が形成した。これらの固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、化合物９を黄色固体として得（１５０ｍｇ）、これを精製せずに次工程の反応に直接使用した。
【０２２５】
実施例１０
【０２２６】
【化５１】
2012529512.tif 000053
【０２２７】
イソプロパノール（５０ｍＬ）中の化合物９（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を５５℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、ブラインを反応フラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：６／４／０．５）で精製して、化合物６を白色固体として得た（１０ｍｇ、５％）。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 10.04 (s, 1H),.8.89 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.79 (br, 4H), 3.53 (dt, J = 6.12 Hz, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (br, H2Oピークに隠れている, 4H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: (C24H29ClN8O2)について計算値496, 実測値497 (MH+), 495 ([M-H]-). HPLC: 保持時間: 11.33 分; 純度: 99%.
【０２２８】
実施例１１
【０２２９】
【化５２】
2012529512.tif 000054
【０２３０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ＱＷ２１４＿５（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．５１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で添加した。添加完了（competition）後、混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、水（２ｘ２０ｍｌ）、ブライン（２ｘ２０ｍｌ）でさらに洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）て濃縮したところ、その間に白色固体が形成された（４５０ｍｇ、４７％）。この固体を、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.80-3.79 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.42 (br, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), ESI-MS: (C13H20ClN5O2)について計算値313 実測値258 (M-56+H+). 
【０２３１】
実施例１２
【０２３２】
【化５３】
2012529512.tif 000055
【０２３３】
丸底フラスコを火炎乾燥（ｆｌａｍ−ｄｒｙ）してアルゴンでフラッシュし、次いでキサントホス（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。脱気後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を不活性雰囲気下で１０分間撹拌した。別の丸底フラスコ中において、化合物１１（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、化合物８（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ））、及びＫ２ＣＯ３（５２５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，５−ジオキサン（７ｍＬ）中に注いだ。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／キサントホス溶液をシリンジで添加した。続いて、得られた混合物を、出発ヘテロアリールハライドがなくなるまで（一晩）、激しく撹拌しながら不活性雰囲気下で加熱還流した。冷却後、固体物質を濾去し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。溶媒留去し、得られた粗製生成物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：８０／２０／２  ｖ／ｖ／ｖを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１２を白色固体として得た（５５ｍｇ、５４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (br, 2H), 7.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 3.79 (br, 4H), 3.43 (br, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); ESI-MS: (C26H31ClN8O3)について計算値538, 実測値539 (MH+).
【０２３４】
実施例１３
【０２３５】
【化５４】
2012529512.tif 000056
【０２３６】
化合物１２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５ｍＬ／１ｍＬ）中に０℃で溶解し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣをチェックした（cheked）ところ、出発物質は消費されていた。濃縮後、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。乳白色（milky）の有機層を濃縮し、トルエンと共蒸発させて乾燥させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に懸濁し、シリカゲルと混合した。減圧下で溶媒を除去した後、サンプルをシリカゲルカラム上にロードし、溶媒（ＭｅＯＨ  ９４％  ＤＣＭ中、６％の２Ｍ  ＮＨ３）で溶出して、化合物１３を白色固体として得た（３６ｍｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.35 (br, 2H), 7.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 3.83 (br, 4H), 3.91 (br, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI-MS: (C21H23ClN8O)について計算値438, 実測値439 (MH+), 437 ([M-H]-). HPLC: 保持時間: 7.62分、純度: 90%.
【０２３７】
実施例１４
【化５５】
2012529512.tif 000057
【０２３８】
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のメチル６−アミノニコチネート（１．２０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、４．９ｍＬ）を−７８℃で滴下した。この反応を１時間撹拌し、その間に、温度を−２０℃まで上昇させた。別の容器中で、化合物４（１．６５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、次いで−２０℃で反応混合物に添加した。この混合物をさらに６時間撹拌し、温度を１５℃まで昇温させ、水中飽和塩化アンモニウムの添加後、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）で精製して、化合物１４を黄色固体として得た（５５ｍｇ、２．４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.35 (br, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: (C12H12ClN5O2)について計算値293, 実測値294 (MH+), 292 ([M-H]-).
【０２３９】
実施例１５
【０２４０】
【化５６】
2012529512.tif 000058
【０２４１】
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物１４（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン、０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４−ピリジルピペラジン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を５５℃で３時間撹拌し、ＴＬＣを使用して反応をモニタリングした。出発物質が消費されたところで、ブラインを添加し、この混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）で精製して、化合物１５を黄色固体として得た（３６ｍｇ、５７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H) 6.98 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.90 (br, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (br, 4H), 2.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: (C21H24N8O2)について計算値420, 実測値421 (MH+), 419 ([M-H]-).
【０２４２】
実施例１６
【０２４３】
【化５７】
2012529512.tif 000059
【０２４４】
ＴＨＦ／エタノール（５ｍｌ／３ｍＬ）中の化合物１５（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を５０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣを使用して反応をモニタリングした。出発物質が消費されたところで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共蒸発させて、化合物１６を白色固体として得た。
【０２４５】
実施例１７
【０２４６】
【化５８】
2012529512.tif 000060
【０２４７】
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の化合物４（１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシエチルピペラジン（６００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）の混合物を−１０℃で滴下した。添加完了（competition）後、この混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４）て濃縮する間に、黄色沈殿物が形成した。固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、化合物１７を黄色固体として得た（３５０ｍｇ、２８％）。%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.36 (br, 1H), 4.73-4.53 (m, 2H), 3.77 (br, 2H), 3.55 (br, 4H), 3.15 (br, 4H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: (C11H18ClN5O)について計算値271, 実測値272 (MH+).
【０２４８】
実施例１８
【０２４９】
【化５９】
2012529512.tif 000061
【０２５０】
エタノール（５０ｍＬ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル−２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（ethyl-2-amino-4-methylpririmidine-5-carboxylate）（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を、ｐＨが約３になるまで添加した。得られた溶液を減圧下で濃縮したところ、大量の白色固体が沈殿した。この固体を濾過により回収し、水、次いでヘキサンで洗浄して、化合物１８を得た（３６０ｍｇ、収率８５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.35 (br, 2H), 2.55 (s, 3H); ESI-MS: (C6H7N3O2)について計算値153, 実測値154 (MH+), 152 ([M-H]-).
【０２５１】
実施例１９
【０２５２】
【化６０】
2012529512.tif 000062
【０２５３】
塩化チオニル（２０ｍＬ）を、化合物１８（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに室温で添加し、この混合物を８０℃で２時間撹拌した。塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃で、２−クロロ−６−メチルアニリン（０．７０ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ピリジン（０．２０ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０〜５％のメタノール中７Ｎ  ＮＨ３／１００〜９５％のジクロロメタン）で精製した。溶媒除去後、表題化合物が白色固体として得られた（１００ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.05 (br, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 1H); ESI-MS: (C13H13ClN4O)について計算値276, 実測値277 (MH+).
【０２５４】
実施例２０
【０２５５】
【化６１】
2012529512.tif 000063
【０２５６】
丸底フラスコを火炎乾燥してアルゴンでフラッシュし、次いでキサントホス（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び乾燥１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。脱気後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を不活性雰囲気下で１０分間撹拌した。別の丸底フラスコ中において、化合物１７（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、化合物１９（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ））及びＫ２ＣＯ３（５２５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，５−ジオキサン（５ｍＬ）中に注いだ。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／キサントホス溶液をシリンジで添加した。続いて、得られた混合物を、マイクロ波装置を用い密封管中で１７０℃で７分間加熱した。冷却後、固体物質を濾去し、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。溶媒留去し、得られた粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％のメタノール中７Ｎ  ＮＨ３／１００〜９５％ジクロロメタン）で精製して、化合物２０を白色固体として得た（３０ｍｇ、３２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.43 (br, 1H), 3.79 (br, 4H), 3.53 (br, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.55-2.30 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); ESI-MS: (C24H30ClN9O2)について計算値511, 実測値512 (MH+).
【０２５７】
実施例２１
【０２５８】
【化６２】
2012529512.tif 000064
【０２５９】
塩化チオニル（８ｍＬ）を、２−アミノニコチン酸（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に室温で滴下した。この溶液を７０℃で３時間還流し、濃縮した。残渣をロータリーエバポレータ（rotavapory）上で１時間５０℃に維持して、粗製酸塩化物を得た。２−クロロ−６−メチルアニリン（2-chloro-6-methlaniline）（２．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の粗製酸塩化物の撹拌溶液に０℃で滴下した。同温で１５分の後、ピリジン（０．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。このＥｔＯＡｃ抽出物を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、化合物２１を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H, NH), 8.17-8.15 (m, 2H, Ar-H), 7.40-7.39 (m, 1H, Ar-H), 7.30-7.24 (m, 2H, Ar-H), 7.08 (s, 2H, NH2), 6.67 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, Ar-H) 2.22 (s, 3H, CH3). MS (ESI) m/z 262 [M+H]+
【０２６０】
実施例２２
【０２６１】
【化６３】
2012529512.tif 000065
【０２６２】
化合物２１（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（４−（４−クロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（化合物１７）（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を、２〜５ｍＬのスクリューキャップ式のマイクロ波バイアル中に添加した。ＴＨＦ：ＤＭＦ（２．５ｍＬ、１．５：１）を添加し、バイアルをキャップで密封した。混合物を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ２．０）条件下で１８０℃で７分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、化合物２２を黄色固体として得た（８６ｍｇ、６１％）。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.06 (d, 2H, NH), 8.52 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, Ar-H), 8.22 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.37 (dd, 1H, J = 6.9 Hz, Ar-H), 7.30-7.23 (m, 3H, Ar-H), 4.40 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.73 (bs, 2H, CH2), 3.64(bs, 2H, CH2), 3.51-3.47 (m, 2H, CH2),  2.49-2.35 (m, 8H, CH2), 2.11 (s, 3H, CH3), 1.15 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3). MS (ESI) m/z 497 [M+H]+
【０２６３】
実施例２３
【０２６４】
【化６４】
2012529512.tif 000066
【０２６５】
塩化オキサリルの２Ｍ溶液（７．３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２−アミノイソニコチン酸（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６滴）の撹拌懸濁物に０℃で滴下した。この溶液を室温まで温め、４時間撹拌し、濃縮した。残渣をトルエンと共蒸発させ、真空中で乾燥させて、粗製酸塩化物を得た。２−クロロ−６−メチルアニリン（２．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の粗製酸塩化物の撹拌溶液に０℃で滴下した。同温で１５分の後、ピリジン（０．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。このＥｔＯＡｃ抽出物を分離し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、化合物２３を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H, NH), 8.06 (d, 1H, J = 5.5 Hz, Ar-H), 7.40 (dd, 1H, J = 7.5, Hz, Ar-H), 7.30-7.25 (m, 2H, Ar-H), 6.96 (dd, 1H, J = 5.3, Hz, Ar-H), 6.92 (s, 1H, Ar-H), 6.22 (s, 2H, NH2), 2.21 (s, 3H, CH3). MS (ESI) m/z 262 [M+H]+
【０２６６】
実施例２４
【０２６７】
【化６５】
2012529512.tif 000067
【０２６８】
化合物２３（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（４−（４−クロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（化合物１７）（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を、２〜５ｍＬのスクリューキャップ式のマイクロ波バイアル中に添加した。ＴＨＦ：ＤＭＦ（４ｍＬ、３：１）を添加し、バイアルをキャップで密封した。混合物を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ２．０）条件下で１８０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、化合物２４を白色固体として得た（８０ｍｇ、５７％）。1H NMR (500MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H, NH), 9.96 (s, 1H, NH), 8.81 (s, 1H, Ar-H), 8.46 (d, 1H, J = 5.1 Hz, Ar-H), 7.48 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, Ar-H), 7.43-7.41 (m, 1H, Ar-H), 7.31-7.28 (m, 2H, Ar-H), 4.43 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.78 (bs, 4H, CH2), 3.50 (dd, 2H, J = 11.6 Hz, CH2), 2.54-2.50 (m, 2H, CH2),  2.45-2.39 (m, 6H, CH2), 2.24 (s, 3H, CH3), 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz, CH3). MS (ESI) m/z 497 [M+H]+.
【０２６９】
実施例２５
【０２７０】
【化６６】
2012529512.tif 000068
【０２７１】
エーテル中のメチルマグネシウムブロミド溶液（３Ｍ、３０ｍｌ、９０ｍｍｏｌｅ）を、無水ジクロロメタン中の塩化シアヌル（３．９１ｇ、２１．２０ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液に−１０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を−５℃で４時間撹拌し、その後、反応温度が１０℃を下回ったままになるような速度で、水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物をさらなる水及び塩化メチレンで希釈し、セライトのパッドを通過させた。有機層を乾燥させ、溶媒留去し、４の２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジンを黄色固体として得た（３．０２ｇ、８７％）。1H NMR (CDCl3) δ 2.70 (s, 3H).
【０２７２】
実施例２６
【０２７３】
【化６７】
2012529512.tif 000069
【０２７４】
化合物９を、化合物４の調製で使用したのと同じ手順によって調製した。淡黄色固体が得られた（収率９８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.68 (br, 1H); ESI-MS: (C16H12Cl2N4O)について計算値346, 実測値347 (MH+).
【０２７５】
実施例２７
【０２７６】
本実施例ではＳｒｃキナーゼアッセイを説明する（Boschelli et al., J. Med. Chem.; 2004; 47(7) pp 1599 - 1601を参照）。端的には、阻害アッセイのための適切な酵素濃度を決めるために、Ｓｒｃキナーゼ（Upstate Cat # 14-326, Lot 28234AU）を滴定し、２５μＭのＳｒｃｔｉｄｅペプチド基質（ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹ、ここで太字のチロシンはリン酸化されたアミノ酸を指す）及び５０μＭのＡＴＰと共に、３０℃で６０分間インキュベートした。リン酸化生成物をHitHunter p34cdc2 EFCキナーゼアッセイ(DiscoveRx、Product Code 90-0062、Lot 06G2408)を用いて検出した。
【０２７７】
阻害剤ＩＣ５０値は至適キナーゼ濃度（キナーゼＥＣ５０）で化合物を滴定して決定した。上記と同一のアッセイ条件を用い、キナーゼ活性への化合物の影響をHitHunter EFC キナーゼアッセイ(DiscoveRx)により決定した。
【０２７８】
実施例２８
【０２７９】
本実施例では、本発明のいくつかの化合物がin vitroでＭＸ−１（ヒト乳癌）細胞の増殖を阻害することを実証する。
【０２８０】
細胞毒性アッセイは、Promega CellTiter Blue Cell Viability Assayを用いて定量した。端的には、細胞（５０００細胞／ウェル）を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地中で９６ウェルマイクロタイタープレート上にプレーティングし、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃でインキュベートした。２４時間後、細胞をＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露し、更に７２時間培養した。１００ｕｌの培地を除去し、２０ｕｌのPromega CellTiter Blue試薬をそれぞれのウェルに添加し、震盪して混合した。３７℃で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中で４時間インキュベートした後、プレートを５４４ｅｘ／６２０ｅｍで読み取った。生成した蛍光は生細胞数に比例する。生成した蛍光を薬物濃度に対してプロットした後、得られえた非線形回帰の半減期としてＩＣ５０を計算した。
【０２８１】
本明細書中で引用される全ての参考文献（刊行物、特許出願及び特許を含む）は、それぞれの参考文献が参照によって組み込まれることが個々にかつ具体的に示され、かつその全体が本明細書中に示されるのと同程度まで、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０２８２】
本発明の説明に関して（特に以下の特許請求の範囲に関して）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに類似の指示対象の使用は、本明細書中で別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈すべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段示さない限り、オープンエンドの用語（即ち、「含むがそれに限定されない」を意味する）として解釈すべきである。本明細書中値の範囲の記述は、本明細書中で別段示さない限り、その範囲内に入る各個別の値に個々に言及する省略法として機能することのみを意図しており、各個別の値は、本明細書中で個々に挙げられたと同様に、本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順番で実施できる。本明細書中に提供される任意の及び全ての例、又は例示的表現（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をよりよく説明することのみを意図しており、別段特許請求されていない限り、発明の範囲を限定するものではない。明細書中の表現は、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須なものとして示していると解釈すべきではない。
【０２８３】
本発明者らが知る発明を実施するための最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態を本明細書中に記載している。好ましい実施形態のバリエーションは、上記記載を読めば当業者に明らかとなりうる。本発明者らは、当業者が必要に応じてかかるバリエーションを使用することを予想しており、本明細書中に具体的に記載されたのとは別の方法で発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、適用法が許容する限り、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物及び均等物を含む。さらに、その可能な全てのバリエーションでの上記要素の任意の組み合わせが、本明細書中に別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【国際調査報告】
2012529512.tif 000096