(57)【要約】  本発明は、少なくとも１個の医薬品の固形微粒子の表面上に液体バインダーを均一に分散させるための装置に関する。装置は該固形が第１の回転運動でミキサーの外周に沿って回転することが可能となるように配置された回転手段を下部に備えた実質的に円形のミキサー、液体バインダーを提供する供給装置に接続しかつその回転運動の間に該固形の表面上に液滴の形で該液体バインダーを分散させるように配置されている少なくとも１個の超音波ノズルを含む。
2012501243.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１個の医薬品の固形微粒子の表面上に液体バインダーを均一に分散させるための装置であって：
−  該固形が第１の回転運動でミキサーの外周に沿って回転することが可能となるように配置された回転手段を下部に備えた実質的に円形のミキサー、
−  液体バインダーを提供する供給装置に接続しかつその回転運動の間に該固形の表面上に液滴の形で該液体バインダーを分散させるように配置されている少なくとも１個の超音波ノズル
を含む、装置。
【請求項２】
ミキサーがさらに上部に少なくとも第２の回転運動において固形がその中を回転することが可能であるように配置された円錐表面を備え、第１の回転運動の回転軸は打第２の回転運動の回転軸と異なっている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
液滴のサイズが直径２５μm〜３００μmである、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
液体バインダーの流動速度が１０ｇ／分〜２０００ｇ／分である、請求項１、２または３に記載の装置。
【請求項５】
液体バインダーの温度が５℃〜７５℃である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
２個以上のノズルを含み、該ノズルがミキサーの外周に配置されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
医薬品の少なくとも１個がゲル化ポリマーを含む、請求項６に記載の装置の使用。
【請求項８】
ミキサー内で少なくとも１個の医薬品の固形微粒子の表面上に液体バインダーを均一に分散させる方法であって：
−  固形をミキサーの外周に沿って第１の回転運動をさせ、
−  周囲の空気と同じ圧力を有する液滴の形の該液体バインダーを、該医薬品の微粒子状固形の表面に回転中に分散させる、
工程を含む、方法。
【請求項９】
さらに固形に第２の回転運動をさせる工程を含み、ここで、第１の回転運動の回転軸が第２の回転運動の回転軸と異なっている、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、少なくとも１個の医薬品の微粒子状固形の表面上へ液体バインダーを均一に分散させるための装置に関する。本発明は、さらに、かかる装置の使用、および微粒子状固形の表面上に液体バインダーを均一に分散させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医薬固形、医薬品の固形微粒子の表面上への液体バインダーの分散、いわゆる湿式造粒は、固形投与形態の製剤に関する医薬産業内で広く使用されている。湿式造粒は、液体バインダーを使用して、固形粒子を凝集させる、サイズ拡大工程である。固形医薬の粒子が、毛細管力および粘性力を介して、乾燥するまで液体バインダーにより互いに結合し、そこでより永久的な結合が形成される。
【０００３】
この造粒工程は固形医薬の粒子サイズを大きくし、このように大きい粒子は通常顆粒と呼ばれる。この造粒工程は、固形医薬の物理的および流動学的(rehological)特性を変える。造粒する主な理由は、数種の医薬成分が混合された固形医薬の成分の分離を防止するため、固形医薬の流動特性を高めるため、固形医薬の圧密特性を改善するため、粉塵を減らすためおよび固形医薬を圧縮するためである。的確な方法で固形医薬の上記特性を変えることにより、固形医薬の取扱いおよび打錠機で打錠するようなさらなる加工が改善される。
【０００４】
最近１０年で、造粒工程の理解が顕著に改善されている。今日、造粒工程は、医薬粒子設計の一例と見なされ、そこでそのように製造された顆粒の所望の特性が、製剤変数の(固形医薬および液体バインダーそれぞれの)および機械依存的処理パラメータの組合せにより的確な方法で制御される。
【０００５】
製造された顆粒の品質に影響する主な製剤変数は、固形医薬粒子径分布、液体バインダーによる固体の濡れ、固体の溶解度および液体バインダーの特性と量である。顆粒成長過程の研究は急速に進んでおり、顆粒化に影響する３つの主要な過程が同定されている。３つの主要過程は、濡れと核生成、合体と成長、および摩滅と破壊である。造粒分野の研究者は、同定された過程の理解が、製剤変数および工程パラメータが一体となって、製造された顆粒にどのように影響するかを予測することを可能にすると考えている。
【０００６】
造粒工程において、顆粒の品質に影響する主要な工程変数は、ミキサー内の羽根の速度、造粒時間、温度および液体バインダーの添加方法である。
【０００７】
不適切な造粒は、下流工程において、固化、分離および不適切打錠を招き、それ故、造粒工程は固形投与形態の製造における極めて重要な過程と認識されるべきである。
【０００８】
造粒工程に対する一つの重要な因子は、濡れに重要な影響を与えるバインダー液の分散および液滴サイズである。液滴のサイズは、さらに顆粒の成長過程に影響する。液体バインダーの液滴サイズが一次粒子より遙かに大きければ、これは分散ではなく浸漬による成長をもたらし、過大顆粒を製造することになる。このような過大顆粒は、次なる工程で使用する前に、小さな顆粒に細粒化する必要がある。顆粒を細粒化するためには、ミキサー内にチョッパーを設置する必要があり、この細粒化工程はチョッパー速度および過湿潤塊を破壊する剪断力を利用する。
【０００９】
液体バインダー添加法は、それ故に、製造する顆粒の品質のために極めて重要なのである。従来通りに、液体バインダーの添加のために２種の主要な方法が使用される：すなわち、分散すべき液体バインダーの注加およびスプレー。
【００１０】
注加(pour-on)法は、液体バインダーを分散させることなく、固形医薬の移動床上に直接液体バインダーを注加することを含む。注加法による液体バインダーの分散は機械的混合にのみ依存しており、そのためにこの方法による液体バインダーの初期の分散が非常に悪くなる原因となっている。この不均一な液体バインダー分散は、高水分含量と優れた成長の一部の領域をもたらすが、他の領域は造粒されていないままとなる。
【００１１】
注加法は、処理の容易さや短い処理時間を含むいくつかの利点を有するが、液体バインダーの不均一な分散を伴う上記欠点のため、この方法は、液体バインダーの的確かつ均一な分散が製造された顆粒の品質に重要であるときには適用されない。
【００１２】
スプレー(spray-on)法は、液体バインダーの分散に関してはより的確な方法を提供する。本方法は、液体バインダーを高圧かつ高速で１個または数個のノズルを通すことにより、液体バインダーを液滴に分散させることを含む。この液滴を加圧下に流動床上の固形医薬にスプレーする。濡れ過ぎを防ぐために、液体バインダーをゆっくり添加することが望まれる。スプレー法では、液体バインダーは注加法に比べてゆっくり添加される。さらに、スプレー法での液体バインダー分散を改善するために、スプレー用に小さなノズルが使用される。ノズルが小さい程、従って液滴が小さい程、良好な液体バインダーの分散がなされる。
【００１３】
スプレー法は注加法と比べて利点を有するが、制限もある。加圧下で液体バインダーを添加する必要があるため、ノズルが造粒すべき固形医薬で詰まる可能性があり、この理由のために、ノズルの穴は小さすぎてはならない。ノズルの詰まりと造粒の長時間化のため、圧力は低すぎてはならない。スプレー法のその他の欠点は、液滴サイズが広い分布を示し、顆粒サイズの分布が広くなる原因となることである。さらに、液体バインダーを圧力下で添加する必要性は、フィルター内および器壁上での固形医薬の損失をもたらす。上記の事実により、液滴サイズの制御が困難である。圧力を上げると、液滴サイズが小さく、そして流動速度が速くなるが、液滴の密集衝撃(dens impact)により濡れ過ぎが増える。ノズル穴を小さくすると、液体バインダー流動を減少させ、そしてノズルの詰まりの危険性を高める。
【００１４】
さらに、このように固形医薬に分散させるために液体バインダーに実質的な圧力を付加すると、容器の底および壁が濡れる。その結果、狭い粒子径分布の均一顆粒形成を達成することが困難である。圧力を下げると、液体バインダー液滴は大きくなり、加湿が不均一になる欠点を伴う。他の問題は、分散させた固形医薬が、ノズルを詰まらせ、その結果、不均一な加湿でスプレーパターンを妨害することである。さらに、過剰な圧力はまた不明瞭な固形医薬を作り、造粒ミキサーに接続されたフィルターユニットを詰まらせ、また造粒の収率も低下させる。
【００１５】
さらに別の問題が、ある種の製剤、すなわちゲル化ポリマーを含む製剤で起こる。本明細書で、ゲル化ポリマーは、液体媒体中で拡大する硬い一過性の三次元網目構造を形成できるポリマーを意味する。合成でも天然でもよいゲル化ポリマーの例は、多糖類、例えばマルトデキストリン、キサンタン、スクレログルカンデキストラン、デンプン、アルギネート類、プルラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサンなど；他の天然ポリマー、例えばタンパク質(アルブミン、ゼラチンなど)、ポリ−Ｌ−リシン；ナトリウムポリ(アクリル酸)；ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート類)(例えばポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート))；カルボキシポリメチレン(例えばCarbopol RTM)；カルボマー；ポリビニルピロリドン；ガム類、例えばグアーガム、アラビアガム、カラヤガム、ガティガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、ジェランガム、トラガカントガム、寒天、ペクチン、グルテンなど；ポリ(ビニルアルコール)；エチレンビニルアルコール；ポリ(エチレンオキシド)(ＰＥＯ)；およびセルロースエーテル類、例えばヒドロキシメチルセルロース(ＨＭＣ)、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、メチルセルロース(ＭＣ)、エチルセルロース(ＥＣ)、カルボキシエチルセルロース(ＣＥＣ)、エチルヒドロキシエチルセルロース(ＥＨＥＣ)、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース(ＣＭＨＥＣ)、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルエチルセルロース(ＨＰＥＣ)およびナトリウムカルボキシメチルセルロース(Ｎａ  ＣＭＣ)；ならびにコポリマーおよび／または上記ポリマーのいずれかの(単純な)混合物を含む。上記のポリマーの幾つかは、さらに常法で架橋してもよい。
【００１６】
ゲル化ポリマーを含む製剤は、それによって造粒中に固形医薬が膨張し、収率の低下をもたらす乾燥後に粉砕が困難であり、収率の低下をもたらす大きさの異なる塊を形成するため、濡れ過ぎに極めて敏感である。他の重要な因子は、この種の製剤についての造粒時間である。時間が長いと、乾燥や粉砕が困難である大きな塊が生じる。これらの塊は乾燥工程後極めて硬くなる傾向にあり、例えば打錠工程に使用するのに適さない低い圧縮率の顆粒をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的
本発明の目的は、上記の問題を解決した、少なくとも１個の医薬品の固形微粒子の表面上に液体バインダーを均一に分散させる装置および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の要約
上記目的は、少なくとも１個の医薬品の固形微粒子の表面上に液体バインダーを均一に分散させる装置の提供により達成される。好ましい態様において、固形微粒子とは、好ましくはふるい分析により測定して、２５０μm未満、好ましくは１００μm未満の平均粒子を有する物質を意味する。本装置は、該固形が第１の回転運動でミキサーの外周に沿って回転することが可能となるように配置された回転手段を下部に備えた実質的に円形のミキサー、および液体バインダーを提供する供給装置に接続しかつその回転運動の間に該固形の表面上に液滴の形で該液体バインダーを分散させるように配置されている少なくとも１個の超音波ノズルを備える。
【００１９】
極めて的確な方法で非加圧下に液滴の形での液体バインダーの分散に超音波ノズルを使用することにより、良好な流動能、小サイズ分布、多孔質構造および良好な圧縮性を有する顆粒の製造が可能となる。このように製造された顆粒が小さく、統一されたサイズであるため、小さい顆粒を製造するための、顆粒を小さいサイズに切断するためのチョッパーは不要である。
【００２０】
超音波微粒化は、振動している表面上の薄層液体バインダー膜の振動により微細液滴を形成することを含む。このように形成された液滴は、次いでこの振動している表面から周囲に濃い霧として排出され、重力により落下し、密集による衝撃(dens impact)を避ける。固形医薬の流動性が十分に高く、適切な液体バインダー流が用いられるならば、濡れ時間は短くてよく、顆粒の成長の制御が改善される。ノズルの表面が振動しているため、固形医薬はノズルに固着せず、スプレーパターンを妨害しない。さらに、好ましくはゲル化ポリマーを含む顆粒が、良好な流動能、小さいサイズ分布、多孔質構造および良好な圧縮性で製造できる。さらに、造粒工程における超音波ノズルの使用は、液滴のサイズがより均一であり、導入エネルギーの強度、および液体バインダー流を変化させることにより極めて正確な態様でサイズが制御されるため、液滴のサイズに関する利点もある。
【００２１】
本発明の少なくとも１個の態様によって、ミキサーは、さらに上部に少なくとも第２の回転運動において固形微粒子がその中を回転することが可能であるように配置された円錐表面を備える。第１の回転運動の回転軸は、第２の回転運動の回転軸と異なっている。
【００２２】
固形微粒子に、数方向での回転運動を伴う回転運動をさせることにより、固形微粒子の領域は有効な方法で液体バインダーに曝され、各固形微粒子の全表面上への液体バインダーの均一な分散をもたらす。
【００２３】
本発明の少なくとも１個の態様によって、液滴のサイズは直径２５μm〜３００μmである。
【００２４】
本発明の少なくとも１個の態様によって、液体バインダーの流動速度は１０ｇ／分〜２０００ｇ／分である。
【００２５】
本発明の少なくとも１個の態様によって、液体バインダーの温度は５℃〜７５℃である。
【００２６】
本発明の少なくとも１個の態様によって、２個以上のノズルが含まれ、該ノズルはミキサーの外周に沿って配置されている。
【００２７】
本発明は、さらに医薬品の少なくとも１個がゲル化ポリマーを含むときの当該装置の使用に関する。
【００２８】
本発明は、さらにミキサー内で少なくとも１個の医薬品の固形微粒子の表面上に液体バインダーを均一に分散させる方法であって：
−  固形微粒子をミキサーの外周に沿って第１の回転運動をさせ、
−  周囲の空気と同じ圧力を有する液滴の形の該液体バインダーを、該医薬品の固形微粒子の表面に回転中に分散させる、
工程を含む、方法を提供する。
【００２９】
本発明の少なくとも１個の態様によって、固形微粒子に第２の回転運動をさせ、最初の回転運動の回転軸は２回目の回転運動の回転軸と異なっている。
【００３０】
かかる装置での造粒に適する医薬は、例えばSeroquel TM(クエチアピン)を含む。
【００３１】
本発明を、ここで、例示目的で、いくつかの態様により、そして添付の図面を参照して詳細に説明し、該図面は次の通りである：
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明の態様である、下部駆動羽根(bottom drive impeller)を備えたミキサーにおいて使用する超音波アトマイザーを示す。
【図２ａ】本発明と比較した慣用の造粒工程の比較例の結果を示す表である。
【図２ｂ】本発明と比較した慣用の造粒工程の比較例の結果を示す表である。
【図２ｃ】本発明と比較した慣用の造粒工程の比較例の結果を示す表である。
【図２ｄ】本発明と比較した慣用の造粒工程の比較例の結果を示す表である。
【図２ｅ】本発明と比較した慣用の造粒工程の比較例の結果を示す表である。
【図３】本発明と比較した慣用の造粒工程の比較例の結果を示し、造粒後の粒子径分散を示す。
【図４】本発明と比較した慣用の造粒工程の比較例の結果を示し、圧縮プロファイルおよび錠剤硬度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
好ましい態様の詳細な記載
図１は本発明の一態様を示す。超音波アトマイザーノズル３をミキサー７内で回転手段、すなわち下部駆動羽根と共に使用する。少なくとも１個の医薬品の固形微粒子、すなわち固形医薬物質の形態の固形微粒子をミキサー７に添加し、適当な量の液体バインダー１、すなわち水性または有機溶液を、アトマイザーノズル３を備えた超音波アトマイザーにより上から適用する。
【００３４】
操作中、本装置は次の通り働く。固定された量の造粒液体バインダー１を、定量ポンプ２(例えば歯車ポンプ)の手段により、チューブ４を通してノズル３に提供する。適当な超音波振動を、コントロールユニット５によりノズル３に与え、液滴６をミキサー７から離す。ギヤポンプを超音波ユニットと共に使用することにより、液体バインダー１の流動は極めて的確に制御され、そしてその結果、間接的に顆粒成長を制御する。
【００３５】
図２、３および４に、スプレー法と比較したこの新規造粒工程を比較した実施例の結果を示す。本実施例は、ヒドロキシル−プロピル−メチルセルロース(ＨＰＭＣ)１５０００cpsおよびポリ−ビニル−ピロリドン(ＰＶＰ)から成る製剤を用いた。造粒液体バインダーとして水を使用した。
【００３６】
要因計画を使用して、大きすぎる割合(＞１.６mm)、製粉後の収率、流動能および錠剤硬度の応答変数に関して、液体バインダー添加容量、造粒時間および水添加速度の工程因子に関して２つの方法の最適条件を見つけた。要因計画は、全ての因子が同時に変わり、かつ２、３の実験から多くの情報の抽出が可能である一組の代表的実験を作ることを含む。
【００３７】
パラメータ限界は図２ａの表に示し、そして全実験計画および達成された結果は、スプレー法のデータを示す図２ｂ、および超音波法からのデータを示す図２ｃに見ることができる。図２ｄは、液体バインダーの添加の異なる方法について見られた有利な造粒工程パラメータを示す。図２ｅは、本実験における製造された顆粒のデータを示す。
【００３８】
実験番号１および２はスプレー方法を使用し、実験３および４は超音波微粒化を使用する。
【００３９】
図３は、造粒後の粒子径分散を示す。ふるい分析は、超音波微粒化を使用したとき、スプレー法で製造した顆粒と比較して、顆粒はより狭い分布を示し、そしてより均一であることを示す。
【００４０】
図４に見られる通り、この新規方法で製造した顆粒は、全ての試験したパンチ力で最高の破壊抵抗を有する錠剤を達成する。これについての説明は、散布方法により製造された顆粒の高いかさ密度であろう(図２ｅ参照)。同等な真密度の粉末についての高いかさ密度は、多孔性の減少と関連し、これは通常充填性(compactability)の低下と関連する。
【００４１】
造粒を高剪断ミキサー(Aeromatic-Fielder, GP-1)で行った。全ての造粒は、１０００ｇのバッチサイズで行い、これは約４０パーセントの充填レベルに相当する。造粒前に、製剤成分をミキサーで３分間、２５０rpmで混合した。造粒に関して、羽根速度を３５０rpmに設定し、チョッパー速度は１０００rpmで一定を保った。造粒に超音波微粒化方法を使用するとき、チョッパーを外し、使用しなかった。
【００４２】
さらに、本発明は記載した態様に限定されず、添付する特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく多くの種々の方法で修飾できることは理解されよう。
【図１】
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【図２ａ】
2012501243.tif 000004
【図２ｂ】
2012501243.tif 000005
【図２ｃ】
2012501243.tif 000006
【図２ｄ】
2012501243.tif 000007
【図２ｅ】
2012501243.tif 000008
【図３】
2012501243.tif 000009
【図４】
2012501243.tif 000010
【国際調査報告】
2012501243.tif 000011
2012501243.tif 000012
2012501243.tif 000013
2012501243.tif 000014