(57)【要約】本発明は、ヒトＩＬ−２３に対する抗原結合タンパク質、それらを含む医薬製剤、ならびに慢性関節リウマチ（ＲＡ）などの炎症性疾患の治療および／または予防における前記抗原結合タンパク質の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−２３と結合し、配列番号３、配列番号４、配列番号７３、配列番号７４、配列番号９５、もしくは配列番号１００のＣＤＲＨ３、またはＣＤＲＨ３に１、２、もしくは３個のアミノ酸置換を含有するその変異体を含み、かつ配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、もしくは配列番号１５５のＣＤＲＬ２をさらに含む、抗原結合タンパク質。
【請求項２】
下記のＣＤＲを含む、請求項１に記載の抗原結合タンパク質：
ＣＤＲＨ１：配列番号１、
ＣＤＲＨ２：配列番号９８または配列番号２、
ＣＤＲＨ３：配列番号７３または配列番号７４、
ＣＤＲＬ１：配列番号７５、配列番号５、または配列番号１０１、
ＣＤＲＬ２：配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、または配列番号１５５、および
ＣＤＲＬ３：配列番号７。
【請求項３】
下記のＣＤＲ：
ＣＤＲＨ１：配列番号１、
ＣＤＲＨ２：配列番号９８、
ＣＤＲＨ３：配列番号７３、
ＣＤＲＬ１：配列番号７５、
ＣＤＲＬ２：配列番号１５４、および
ＣＤＲＬ３：配列番号７、
または、下記のＣＤＲ：
ＣＤＲＨ１：配列番号１、
ＣＤＲＨ２：配列番号２、
ＣＤＲＨ３：配列番号７３、
ＣＤＲＬ１：配列番号５、
ＣＤＲＬ２：配列番号１５２、および
ＣＤＲＬ３：配列番号７、
または、下記のＣＤＲ：
ＣＤＲＨ１：配列番号１、
ＣＤＲＨ２：配列番号２、
ＣＤＲＨ３：配列番号７３、
ＣＤＲＬ１：配列番号１０１、
ＣＤＲＬ２：配列番号１５４、および
ＣＤＲＬ３：配列番号７、
または、下記のＣＤＲ：
ＣＤＲＨ１：配列番号１、
ＣＤＲＨ２：配列番号２、
ＣＤＲＨ３：配列番号７４、
ＣＤＲＬ１：配列番号５、
ＣＤＲＬ２：配列番号１５２、および
ＣＤＲＬ３：配列番号７
を含む、請求項２に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項４】
抗原結合タンパク質が全長ＩｇＧ抗体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項５】
抗原結合タンパク質が一本鎖Ｆｖである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項６】
配列番号１６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５、および配列番号１２６から選択されるＶＨドメインと、配列番号１３０、配列番号１３４、配列番号１３８、配列番号１４２、配列番号１４６、および配列番号１５０から選択されるＶＬドメインとを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項７】
配列番号１６、配列番号４８、配列番号５０、および配列番号１２６から選択されるＶＨドメインと、配列番号１３０、配列番号１３４、配列番号１３８、配列番号１４２、配列番号１４６、および配列番号１５０から選択されるＶＬドメインとを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項８】
配列番号１２６のＶＨドメインおよび配列番号１３０のＶＬドメイン、または配列番号４８のＶＨドメインおよび配列番号１３４のＶＬドメイン、または配列番号４８のＶＨドメインおよび配列番号１３８のＶＬドメイン、または配列番号５０のＶＨドメインおよび配列番号１３４のＶＬドメインを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項９】
Ａ２４ＡＭ１８（配列番号１２４および配列番号１２８）、Ａ５Ｍ２０（配列番号６０および配列番号１３２）、Ａ５Ｍ２１（配列番号６０および配列番号１３６）、またはＡ６Ｍ２０（配列番号６２および配列番号１３２）の全長重鎖および軽鎖を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドと、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドとを含む、形質転換または核酸を導入した組換え宿主細胞。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質を投与する工程を含む、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、好中球駆動性疾患、例えばＣＯＰＤ、ウェゲナー血管炎、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、慢性移植拒絶反応、１型糖尿病移植片対宿主病、喘息、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、甲状腺炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎、多発性軟骨炎または強皮症を含む他の自己免疫疾患などの免疫系媒介炎症に罹患したヒト患者の治療方法。
【請求項１３】
乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、好中球駆動性疾患、例えばＣＯＰＤ、ウェゲナー血管炎、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、慢性移植拒絶反応、１型糖尿病移植片対宿主病、喘息、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、甲状腺炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎、多発性軟骨炎、または強皮症を含む他の自己免疫疾患などの免疫系媒介炎症の治療または予防のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗原結合タンパク質、特にインターロイキン２３（ＩＬ−２３）に結合し、その活性を中和する抗体、前記抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、前記抗原結合タンパク質を含む医薬製剤、ならびに慢性関節リウマチ（ＲＡ；ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）などの炎症に関連する疾患の治療および／または予防における前記抗原結合タンパク質の使用に関する。本発明の他の態様、目的および利点は、以下の説明から明らかとなろう。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン２３（ＩＬ−２３）は、ＩＬ−１２へテロ二量体サイトカインファミリーのメンバーであり、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３に共通するｐ４０鎖ならびにＩＬ−２３に特有のｐ１９鎖を含む。ＩＬ−１２は、ｐ４０、およびＩＬ−１２に特有のそのパートナーｐ３５のヘテロ二量体である。
【０００３】
ＩＬ−１２ｐ３５が、分泌のためにＩＬ−１２ｐ４０を要することを証明した以前の研究のように、ｐ１９の分泌が、ｐ４０とパートナー形成するその能力に依存することも明らかにされた（Ｏｐｐｍａｎｎ等、７１５〜２５）。Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルスに誘導される分子３（ＥＰＩ３）とパートナー形成するｐ２８サブユニットからなる追加のＩＬ−１２ファミリーメンバーは、ＩＬ−２７と呼ばれている（Ｐｆｌａｎｚ等、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１６．６（２００２）：７７９〜９０）。
【０００４】
異なるクラスの病原体を識別する先天的な能力（大きなクラスの病原体間で共有されている保存された分子パターンの認識による）は、抗原特異的ＴおよびＢ細胞の選択、活性化および増殖のための適応応答を適合させるのに用いる適当な情報を提供する。種々の病原体に応答して抗原提示細胞（ＡＰＣ）により産生されるサイトカインＩＬ−１２、ＩＬ−２３およびＩＬ−２７は、これらの応答を形づくる重要な調節分子である。
【０００５】
産生したサイトカインに基づいて２つのサブグループ（Ｔｈ１およびＴｈ２と呼ばれる）に細分化することができるマウスＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞クローンの特性を説明する１９８６年のＭｏｓｍａｎｎ＆Ｃｏｆｆｍａｎの将来性のある研究（Ｍｏｓｍａｎｎ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５．１（２００５）：５〜１４）により、感染またはワクチン接種時に誘発される異なるタイプの免疫応答の基準が提供された。適当なＴｈ１またはＴｈ２免疫応答の誘発の結果は、マウスモデルにおいてのみならず、ヒトの疾患転帰においても重大である。従って、ＩＦＮｇ産生を特徴とするＴｈ１  ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ヒト疾患およびインビボ動物モデルの両方において、ライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびドノバンリーシュマニア（ｌｅｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）などの生物により引き起こされる細胞内感染症の適当な抑制にとって重要である。対照的に、ＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１３サイトカインの産生を特徴とするＴｈ２  ＣＤ４＋Ｔ細胞の優先的誘導は、特定の蠕虫感染症に対する防御ならびに喘息およびアレルギー性鼻炎などのＩｇＥ関連アレルギー反応に関連する。マウスモデルでは、ＩＬ−１２の適当な投与により細胞内病原体に感受性のマウス（優勢なＴｈ２免疫応答のため）を抵抗性にすることができ、逆に、中和抗ｐ４０抗体の投与により抵抗性マウスを感受性にすることができた。このような研究により、ＩＬ−１２がＴｈ１細胞の分化に関与する中心的なサイトカインであることが確認された。
【０００６】
実際に、長年、ＩＬ−１２により誘導されたＴｈ１  ＣＤ４＋Ｔ細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）、炎症性大腸炎および自己免疫性ブドウ膜炎を含む、中和ｐ４０抗体またはｐ４０ノックアウトマウスの使用に基づく広範な種類の自己免疫性疾患の誘発に関与すると考えられた。このような疾患は、高レベルのＩＦＮγ（始原型Ｔｈ１サイトカイン）を特徴とするが、自己免疫性炎症におけるこのサイトカインの実際の役割はあまりよく理解されていなかった。これは、ＥＡＥの際の中枢神経系（ＣＮＳ）炎症におけるｐ４０およびＩＦＮγの役割により説明することができる。ＩＦＮγまたはＩＦＮγ媒介型シグナル伝達が欠損した動物（ｉｆｎ−、ｉｆｎｒ−およびｓｔａｔ１欠損マウス）は、感受性のままであり、疾患発症がより速く、より重症の病態を伴った（Ｌａｎｇｒｉｓｈ等、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０２（２００４）：９６〜１０５；Ｌａｎｇｒｉｓｈ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１．２（２００５）：２３３〜４０；Ｍｏｓｍａｎｎ等、５〜１４）。ｐ４０抗体による処置により、ＥＡＥ発症が阻害された。ＣＩＡモデルで、同様の観察結果が記載されてきた。ＩＦＮγシグナル伝達経路の非存在により、疾患の重症度が増加した一方で、ｐ４０中和抗体による処置により、疾患は予防された。さらに、ＩＬ−１２  ｐ３５欠損動物は、ＥＡＥに十分に感受性であり、このことは、ｐ４０の追加の役割、すなわち、ＩＬ−１２に対する追加のｐ４０サイトカインを示唆した。
【０００７】
ＩＬ−２３の同定、およびＩＬ−１２  ｐ４０鎖がこれら２つのサイトカインにより共有されているという認識は、自己免疫応答の伝播におけるｐ４０の必要性と他のＴｈ１炎症誘発性サイトカインの不必要性との間の観察される不均衡を説明した。この仮説は、ｐ１９欠損動物を用いた研究で確認されてきた。このような動物は、ｐ４０欠損動物と同様に、ＥＡＥおよびＣＩＡに完全に抵抗性である。さらに、ＩＬ−２３（しかしＩＬ−１２ではない）の存在下での記憶Ｔ細胞の刺激がＩＬ−１７の産生をもたらすという知見は、エフェクターＴ細胞機能の調節におけるＩＬ−２３のユニークな役割の証拠を提供した。遺伝子発現研究を含むさらなる研究により、ＩＬ−２３依存性ＣＤ４＋Ｔ細胞集団が、ＩＬ−１２由来Ｔｈ１細胞とは異なる特性を示すことが明らかになった。その後のインビボ研究では、ナイーブなレシピエントへの適合移植後に疾患を誘発するわずか１０５個のＣＮＳ抗原特異的ＩＬ−１７産生ＣＤ４＋Ｔ細胞で、ＥＡＥにおけるＩＬ−２３駆動性ＩＬ−１７産生細胞の役割が確立された（Ｌａｎｇｒｉｓｈ等、２３３〜４０）。ＩＬ−２３欠損マウス（ｐ１９−／−）は、ＣＩＡに抵抗性であり、これは、骨の異化において主要な役割を有するサイトカインであるＩＬ−１７を産生するＣＤ４＋Ｔ細胞の欠損と相互に関係がある（Ｍｕｒｐｈｙ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８．１２（２００３）：１９５１〜５７）。ＩＬ−１０欠損マウスにおける自然発生大腸炎の発生は、ＩＬ−２３ｐ１９欠損動物と交配すると完全に防止され、このことは大腸炎の誘発におけるこのサイトカインの不可避的役割を証明している（Ｙｅｎ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ  １１６．５（２００６）：１３１０〜１６）。ＩＬ−２３／ＩＬ−１７免疫軸の役割についての近年の知見は、自己免疫性炎症におけるその役割を説明してきたが、それはＩＦＮγシグナル伝達欠損マウスで観察される悪化した疾患を説明はしない。このような観察結果は、ＩＦＮγ（またはＩＦＮγ媒介性シグナル伝達）が、ＩＬ−２３の作用を相殺する調節系の一部であることを確かに示唆している。
【０００８】
ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を用いた近年の研究もまた、ＣＤ４＋ＩＬ１７産生Ｔ細胞の分化または維持におけるＩＬ−２３の役割を示しており（Ｗｉｌｓｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００７）８  ９５０〜９５７）、その中で、ＩＬ−２３Ｒ陽性Ｔ細胞は、ＩＬ−２３Ｒ陰性細胞よりも量的に高レベルのＩＬ１７Ａを産生することができた。免疫組織化学分析もまた、乾癬に罹患した患者の生検からの非損傷性皮膚と比較して損傷性皮膚において、樹状細胞によるＩＬ−２３ｐ１９の発現の増加を証明した。
【０００９】
ＩＬ−２３経路を標的とする追加の根拠は、ＩＬ−２３経路および関連する一塩基多型（ＳＮＰ）をいくつかの炎症性疾患の危険因子として同定した全ゲノム関連解析から明らかとなった。ＩＬ−１２／ＩＬ−２３経路は、２つの乾癬感受性遺伝子ＩＬ１２ＢおよびＩＬ２３Ｒの同定により、乾癬と関係があるとされてきた（Ｃａｒｇｉｌｌ等、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．８０．２（２００７）：２７３〜９０）。同様の研究もまた、クローン病に対する強力な防御を与えるＩＬ−２３Ｒの稀有なコード変異体を同定した（Ｄｕｅｒｒ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ３１４．５８０４（２００６）：１４６１〜６３）。このような知見は、ＩＬ−２３Ｒ内のＳＮＰを含む、多くの以前同定された遺伝子座で同様に関連を観察したＷｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  ｃａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍにより、英国人集団で確認されてきた。成人集団においてクローン病に対する防御を与えるＲ３８１Ｑ  ＳＮＰの稀有な対立遺伝子は、小児の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と負に関連しており、このことは、ＩＬ−２３炎症性経路の役割を小児クローン病へ拡張した（Ｄｕｂｉｎｓｋｙ等、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ．Ｄｉｓ．１３．５（２００７）：５１１〜１５）。
【００１０】
感受性変異体が同定され、ならびにクローン病、乾癬および他の自己免疫性炎症性疾患におけるＩＬ−２３Ｒ経路の役割の理解が深まれば、この経路を標的とする治療介入の改善をもたらすはずである。これを裏づけるものとして、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３共有サブユニットｐ４０に対するモノクローナル抗体は、活動期クローン病患者における臨床応答および寛解を誘導し（Ｍａｎｎｏｎ等、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５１．２０（２００４）：２０６９〜７９）、乾癬における治療効果を証明している（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ等、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．２３．５（２００７）：１０８１〜９２；Ｋｒｕｅｇｅｒ等、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５６．６（２００７）：５８０〜９２）。抗ｐ４０ｍＡｂを用いた乾癬患者の初期の研究は、心筋梗塞を含む重篤有害事象を有したが（Ｋｒｕｅｇｅｒ等、５８０〜９２）、第２の研究においてこの証拠はなかった（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ等、１０８１〜９２）。しかしながら、ＩＬ−２３Ｒ経路の特異的遮断が、防御応答を完全に損なうことなく臓器特異的炎症を阻害するのに有効であり得ると仮定されてきた（ＭｃＫｅｎｚｉｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７．１（２００６）：１７〜２３）。
【００１１】
当技術分野において、抗ＩＬ−２３特異的ｍＡｂが記載されている。これらには、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットの特異的部分に結合するｍＡｂ（ＷＯ２００７／０２４８４６、ＷＯ２００７／００５９５５）、またはＩＬ−２３ｐ４０特異的配列に結合するがＩＬ１２のｐ４０サブユニットには結合しないｍＡｂ（ＵＳ２００５／０１３７３８５Ａ１）が含まれる。さらに、ｐ４０（ＩＬ１２およびＩＬ−２３に共通）に結合しＩＬ１２およびＩＬ−２３の両方を中和するｍＡｂは、乾癬（Ｇｏｔｔｌｉｅｂ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．＆Ｏｐ２３（２００７）：１０８１〜１０９２）およびクローン病（Ｍａｎｎｏｎ等、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ３５１（２００４）：２０６９〜２０７９）において臨床効果を示した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＩＬ−２３に結合する抗原結合タンパク質、例えばＩＬ−２３に結合する抗体を提供する。本発明の特定の実施形態は、マウスｍＡｂ  ８Ｃ９  ２Ｈ６に関連する、またはこれに由来する、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）または抗体断片、例えばＳｃＦｖを含む。８Ｃ９  ２Ｈ６重鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号８として提供される。８Ｃ９  ２Ｈ６軽鎖可変領域アミノ酸配列は、配列番号１０として提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】精製ヒト化Ａ２４ＡＭ１８、Ａ５Ｍ２０、Ａ５Ｍ２１、Ａ２４ＡＭ４、Ａ５Ｍ０、Ａ５Ｍ１２およびＡ３Ｍ０が、ヒトＩＬ−２３とヒトＩＬ２３Ｒの結合を阻害する能力を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の重鎖可変領域（ＶＨ）は、以下のＣＤＲ（Ｋａｂａｔにより定義される）を含む：
本発明の重鎖可変領域のＣＤＲは、以下のＣＤＲ
【表１】
2012522749.tif 000002
または、配列番号７２、配列番号９５、配列番号９９および配列番号１００に示される代替ＣＤＲを含み得る。
【００１５】
本発明の軽鎖可変領域は、以下のＣＤＲ（Ｋａｂａｔにより定義される）を含む：
【表２】
2012522749.tif 000003
【００１６】
一実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４および配列番号１５５からなるリストから選択されるＣＤＲＬ２を含有する軽鎖可変領域と対形成して、ヒトＩＬ−２３に結合し、ヒトＩＬ−２３の活性を中和する抗原結合Ｆｖユニットを形成する、配列番号３、配列番号４、配列番号７３、配列番号７４、配列番号９５および配列番号１００からなるリストから選択されるＣＤＲＨ３を含有する重鎖可変領域を含む。この実施形態の一態様では、配列番号１に示されるＣＤＲＨ１、ならびに配列番号２、配列番号７２、配列番号９８および配列番号９９からなるリストから選択されるＣＤＲＨ２は、重鎖可変領域にも存在する。別の態様では、抗原結合Ｆｖユニットは、１０ｎＭ以下、より具体的には２ｎＭ以下、例えば約０．８ｎＭ〜２ｎＭ、１ｎＭ以下または１００ｐＭ以下の、Ｂｉａｃｏｒｅによって測定される高い親和性でヒトＩＬ−２３に結合する。このような一実施形態では、これは、例えば、実施例３に示すように、抗原結合Ｆｖユニットをバイオセンサーチップに捕捉して、Ｂｉａｃｏｒｅにより測定する。
【００１７】
本発明の重鎖可変領域は、軽鎖可変領域と共に、従来の免疫グロブリン様式（例えば、ヒトＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ等）の形にして、ヒトＩＬ−２３への結合を可能にすることもできるし、またはヒトＩＬ−２３に結合する他の任意の「抗体様」形態（例えば、一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）、二重特異性抗体、Ｔａｎｄａｂｓ（商標）等（代替「抗体」形態の概要については、ＨｏｌｌｉｇｅｒおよびＨｕｄｓｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００５、第２３巻、第９号、１１２６〜１１３６を参照））を形成することもできる。
【００１８】
本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号８および配列番号１０に記載される可変領域を有するマウス抗体、またはラット、ヒト、キメラもしくはヒト化変異体などのその非マウス同等物に由来する。
【００１９】
本発明のその抗原結合タンパク質に関して、本明細書中で使われる「ヒトＩＬ−２３に結合する」という用語は、抗原結合タンパク質が、ＩＬ−１２などの他のヒトタンパク質と結合しないまたは有意には結合せずに、ヒトＩＬ−２３（以降、ｈＩＬ−２３と呼ぶ）と結合することを意味する。特に、本発明の抗原結合タンパク質は、Ｂｉａｃｏｒｅアッセイ（例えば、実施例３に記載のＢｉａｃｏｒｅアッセイ）でヒトＩＬ−２３に結合するのを見ることができる一方で、同等のＢｉａｃｏｒｅアッセイでヒトＩＬ−１２に結合しないまたは有意に結合しないことから、ヒトＩＬ−２３に結合する。しかしながら、本用語は、本発明の特定の抗原結合タンパク質が、他の種由来のＩＬ−２３、例えばカニクイザルＩＬ−２３と交差反応性であってもよいという事実を除外するわけではない。
【００２０】
本明細書で使われる用語「抗原結合タンパク質」とは、ヒトＩＬ−２３に結合し、中和することができる抗体、抗体断片および他のタンパク質構築物を指す。
【００２１】
本発明の別の態様では、抗原結合タンパク質、例えば、ヒトＩＬ−２３に結合し、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４および配列番号１５５からなるリストから選択されるＣＤＲＬ２を含み、配列番号３に示される配列の変異体であるＣＤＲＨ３をさらに含む抗体であって、前記変異体の前記ＣＤＲＨ３内の１または２個の残基は、配列番号３の対応する位置の残基とは異なっており、例えば、配列番号３の第１残基（システイン）が異なるアミノ酸、例えば配列番号４もしくは配列番号７３もしくは配列番号７４の配列を有するＣＤＲに置換されている、および／または例えば、配列番号３の第８残基（バリン）が、例えば配列番号９５に示されるように異なるアミノ酸に置換されている抗原結合タンパク質が提供されるので、一態様では、ＣＤＲＨ３の変異体は、例えば位置１または位置８で、配列番号３のＣＤＲＨ３とは異なる１個の残基を有し、例えばＣＤＲＨ３の位置１のアミノ酸残塩は、システイン、セリン、アラニンおよびバリンから選択され、例えばＣＤＲＨ３の位置８のアミノ酸残塩は、バリンおよびメチオニンから選択される。別の態様では、ＣＤＲＨ３の変異体は、例えば配列番号９５に示されるように、位置１および８の両位置に置換を含む。
【００２２】
本発明のさらなる態様では、ＣＤＲＨ３は、配列番号３に示される配列の変異体を含み、前記変異体の前記ＣＤＲＨ３内の１、２または３個の残基は、配列番号３の対応する位置の残基とは異なり、配列番号３の第４残基（イソロイシン）が異なるアミノ酸、例えば、配列番号１００の配列を有するＣＤＲに置換されており、例えば、ＣＤＲＨ３の位置４のアミノ酸残基はトレオニンであってもよい。さらに、このような変異体はまた、位置１および８で、上記置換の一方または両方を含んでいてもよい。
【００２３】
本発明の抗原結合タンパク質のＣＤＲＬ２はまた、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４および配列番号１５５からなるリストから選択される配列の変異体を含み、配列番号１５２、１５３、１５４または１５５の第２残基（ロイシンまたはバリン）はイソロイシン、トリプトファンまたはプロリンから選択される異なるアミノ酸で置換されており、例えば、ＣＤＲＬ２は、以下の配列：Ｎ−Ｘａａ−ＡＫ−Ｘａａ−ＥＳを含み、ここで第２位のアミノ酸はロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファンまたはプロリンでから選択することができ、第５位のアミノ酸はプロリンまたはロイシンから選択することができる。
【００２４】
一態様では、本発明の抗原結合タンパク質、例えば抗体は、配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２、配列番号７２、配列番号９８または配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号３、配列番号４、配列番号７３、配列番号７４、配列番号９５または配列番号１００に示されるＣＤＲＨ３と、配列番号５、配列番号７５または配列番号１０１に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４または配列番号１５５に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含む。このような一実施形態では、抗原結合タンパク質、例えば抗体は、以下のＣＤＲを含む：
ＣＤＲＨ１：配列番号１
ＣＤＲＨ２：配列番号９８
ＣＤＲＨ３：配列番号７３
ＣＤＲＬ１：配列番号７５
ＣＤＲＬ２：配列番号１５４
ＣＤＲＬ３：配列番号７。
【００２５】
本発明の別の態様では、抗原結合タンパク質、例えば、ヒトＩＬ−２３に結合し、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５５に示されるＣＤＲＬ２を含み、
ＣＤＲＨ１：配列番号１
ＣＤＲＨ２：配列番号９８
ＣＤＲＨ３：配列番号７３
ＣＤＲＬ１：配列番号７５および
ＣＤＲＬ３：配列番号７
に示されるＣＤＲ、またはＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１もしくはＣＤＲＬ３の任意の１以上の変異体であって、前記変異体の各ＣＤＲ配列内の１もしくは２個の残基または３個までの残基が、上に掲げる配列番号の対応する位置の残基とは異なるＣＤＲ、例えば配列番号３、配列番号７２、配列番号２、配列番号９９、配列番号４、配列番号７４、配列番号９５、配列番号１００、配列番号５および配列番号１０１に示されるＣＤＲをさらに含む抗体が提供される。
【００２６】
本明細書中、抗体配列中のアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔスキームに従って番号付けされる。同様に、「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」という用語は、Ｋａｂａｔ等；「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」ＮＩＨ、１９８７に記載のＫａｂａｔ番号付け方式に従う。
【００２７】
本発明の別の態様では、配列番号１６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５または配列番号１２６に示される配列を有するＶＨドメインと、配列番号１３０、配列番号１３４、配列番号１３８、配列番号１４２、配列番号１４６または配列番号１５０に示される配列を有するＶＬドメインとを含む、ヒト化抗体などの抗原結合タンパク質またはその抗原結合断片が提供される。ＶＨおよびＶＬ配列のこのリストは、任意の個々のＶＨ配列および任意の個々のＶＬ配列の全ての可能な組み合わせを具体的に開示することを意図するものである。
【００２８】
本発明の重鎖可変領域は、配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２、配列番号７２、配列番号９８または配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号３、配列番号４、配列番号７３、配列番号７４、配列番号９５または配列番号１００に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る。例えば、本発明の重鎖可変領域は、配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号３に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る。あるいは、それは、配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号４に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号７３に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号７４に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号７２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号３に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号７２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号４に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号７２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号７３に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号７２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号７４に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号９５に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号７２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号９５に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９８に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号３に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９８に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号４に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９８に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号７３に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９８に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号７４に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９８に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号９５に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９８に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号１００に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号３に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号４に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号７３に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号７４に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号９５に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号１００に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号１００に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る、またはそれは配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号７２に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号１００に示されるＣＤＲＨ３とを含み得る。
【００２９】
本発明の軽鎖可変領域は、配列番号５、配列番号７５または配列番号１０１に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５２または配列番号１５３に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る。例えば、本発明の軽鎖可変領域は、配列番号５に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５２に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号５に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５３に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号７５に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５２に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号７５に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５３に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号１０１に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５２に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号１０１に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５３に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号５に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５４に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号５に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５５に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号７５に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５４に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号７５に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５５に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号１０１に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５４に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る、またはそれは配列番号１０１に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５５に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含み得る。
【００３０】
任意のこれらの重鎖可変領域は、任意の軽鎖可変領域と組み合わせてもよく、例えば、本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号５、配列番号７５または配列番号１０１に示されるＣＤＲＬ１と、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４または配列番号１５５に示されるＣＤＲＬ２と、配列番号７に示されるＣＤＲＬ３とを含む軽鎖可変領域と組み合わせて、配列番号１に示されるＣＤＲＨ１と、配列番号２、配列番号７２、配列番号９８または配列番号９９に示されるＣＤＲＨ２と、配列番号４、配列番号７３または配列番号７４に示されるＣＤＲＨ３とを含む重鎖可変領域を含み得る。本発明の任意の重鎖可変領域は、本発明の軽鎖可変領域と対形成して、従来のＩｇＧ抗体形態または断片、例えば一本鎖Ｆｖを含む、任意の形態のヒトＩＬ−２３結合ユニット（Ｆｖ）を形成し得る。
【００３１】
本発明の任意の重鎖可変領域は、配列番号９２に示されるものなどの適当なヒト定常領域と組み合わせて、全長重鎖を提供することができる。本発明の任意の軽鎖可変領域は、配列番号９１に示されるものなどの適当なヒト定常領域と組み合わせて、全長軽鎖を提供することができる。
本発明の重鎖可変領域構築物は、軽鎖と対形成して、従来のＩｇＧ抗体形態を含む、任意の形態のヒトＩＬ−２３結合ユニット（Ｆｖ）を形成し得る。本発明のＶＨ構築物を含む全長（ＦＬ）重鎖配列の例としては、配列番号２６、６０、６２、６４、６６および１２４が挙げられる。
【００３２】
本発明の重鎖可変領域配列と共にＦｖを形成する軽鎖可変領域配列は、ＦｖがヒトＩＬ−２３に結合するのを可能にする任意の配列であってよい。本発明のＶＨ構築物を含む全長（ＦＬ）軽鎖配列の例としては、配列番号１２８、１３２、１３６、１４０、１４４および１４８が挙げられる。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、以下の可変領域対を含む：
Ａ２４ＡＭ１８（配列番号１２６＋配列番号１３０）
Ａ２４ＡＭ２０（配列番号１２６＋配列番号１３４）
Ａ２４ＡＭ２１（配列番号１２６＋配列番号１３８）
Ａ２４ＡＭ２２（配列番号１２６＋配列番号１４２）
Ａ２４ＡＭ２３（配列番号１２６＋配列番号１４６）
Ａ２４ＡＭ２４（配列番号１２６＋配列番号１５０）
Ａ５Ｍ１８（配列番号４８＋配列番号１３０）
Ａ５Ｍ２０（配列番号４８＋配列番号１３４）
Ａ５Ｍ２１（配列番号４８＋配列番号１３８）
Ａ５Ｍ２２（配列番号４８＋配列番号１４２）
Ａ５Ｍ２３（配列番号４８＋配列番号１４６）
Ａ５Ｍ２４（配列番号４８＋配列番号１５０）
Ａ６Ｍ１８（配列番号５０＋配列番号１３０）
Ａ６Ｍ２０（配列番号５０＋配列番号１３４）
Ａ６Ｍ２１（配列番号５０＋配列番号１３８）
Ａ６Ｍ２２（配列番号５０＋配列番号１４２）
Ａ６Ｍ２３（配列番号５０＋配列番号１４６）
Ａ６Ｍ２４（配列番号５０＋配列番号１５０）
Ａ２４ＡＭ４（配列番号１２６＋配列番号５８）。
【００３４】
一実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、Ａ２４ＡＭ１８（配列番号１２６＋配列番号１３０）、Ａ５Ｍ２０（配列番号４８＋配列番号１３４）、Ａ５Ｍ２１（配列番号４８＋配列番号１３８）およびＡ６Ｍ２０（配列番号５０＋配列番号１３４）から選択される可変領域対を含む。
【００３５】
別の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質、例えば抗体は、以下の全長配列を含む：
Ａ２４ＡＭ１８（配列番号１２４＋配列番号１２８）
Ａ２４ＡＭ２０（配列番号１２４＋配列番号１３２）
Ａ２４ＡＭ２１（配列番号１２４＋配列番号１３６）
Ａ２４ＡＭ２２（配列番号１２４＋配列番号１４０）
Ａ２４ＡＭ２３（配列番号１２４＋配列番号１４４）
Ａ２４ＡＭ２４（配列番号１２４＋配列番号１４８）
Ａ５Ｍ１８（配列番号６０＋配列番号１２８）
Ａ５Ｍ２０（配列番号６０＋配列番号１３２）
Ａ５Ｍ２１（配列番号６０＋配列番号１３６）
Ａ５Ｍ２２（配列番号６０＋配列番号１４０）
Ａ５Ｍ２３（配列番号６０＋配列番号１４４）
Ａ５Ｍ２４（配列番号６０＋配列番号１４８）
Ａ６Ｍ１８（配列番号６２＋配列番号１２８）
Ａ６Ｍ２０（配列番号６２＋配列番号１３２）
Ａ６Ｍ２１（配列番号６２＋配列番号１３６）
Ａ６Ｍ２２（配列番号６２＋配列番号１４０）
Ａ６Ｍ２３（配列番号６２＋配列番号１４４）
Ａ６Ｍ２４（配列番号６２＋配列番号１４８）
Ａ２４ＡＭ４（配列番号１２４＋配列番号７０）。
【００３６】
一実施形態では、本発明の抗体は、Ａ２４ＡＭ１８（配列番号１２４＋配列番号１２８）、Ａ５Ｍ２０（配列番号６０＋配列番号１３２）、Ａ５Ｍ２１（配列番号６０＋配列番号１３６）およびＡ６Ｍ２０（配列番号６２＋配列番号１３２）から選択される全長配列を含む。
【００３７】
一実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３に結合することができ、１つまたは複数のＴＨ１７型サイトカイン、例えばＩＬ−１７、ＩＬ−２２またはＩＬ−２１に結合することもできる、１つまたは複数の本発明のＣＤＲを含む多特異性抗体であってもよい。このような一実施形態では、本発明のＣＤＲ、または本明細書で定義する抗原結合タンパク質を含み、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２またはＩＬ−２１に結合することができるさらなる抗原結合性部位を含む多特異性抗体が提供される。
【００３８】
本発明の抗原結合タンパク質の一例は、１つまたは複数のＴＨ１７型サイトカイン、例えばＩＬ−１７、ＩＬ−２２またはＩＬ−２１に対する特異性を有する１つまたは複数のエピトープ結合ドメインに結合した、少なくとも１つの本明細書で定義するＣＤＲＨ３および本明細書で定義するＣＤＲＬ２を含む、ＩＬ−２３に特異的な抗体である。このような一例は、１つまたは複数のＴＨ１７型サイトカイン、例えばＩＬ−１７、ＩＬ−２２またはＩＬ−２１に対する特異性を有する１つまたは複数のエピトープ結合性ドメインに結合した、配列番号１６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、配列番号１０３、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１３、配列番号１１４、配列番号１１５および配列番号１２６から選択されるＶＨドメインと、配列番号１３０、配列番号１３４、配列番号１３８、配列番号１４２、配列番号１４６および配列番号１５０から選択されるＶＬドメインとを含む、ＩＬ−２３に特異的な抗体である。
【００３９】
本明細書で使われる場合、用語「ドメイン」は、他のタンパク質とは独立した三次構造を有する折り畳み蛋白質構造を指す。通常、ドメインはタンパク質の個別の機能特性の原因であり、多くの場合、残りのタンパク質および／またはドメインの機能を失うことなく、付加、除去または他のタンパク質に移動可能である。「単一抗体可変領域」は、抗体可変ドメインの配列特性を含む、折り畳みポリペプチド領域である。従って、これは完全抗体可変ドメイン、および、例えば、１つまたは複数のループが抗体可変ドメインの特性を持たない配列、または切断されたまたはＮやＣ末端延長部を含む抗体可変ドメイン、並びに少なくとも全長領域の結合活性と特異性を保持している可変ドメインの折り畳み断片、により置換された場合、等の修飾可変ドメインを含む。
【００４０】
本明細書で使われる場合、用語「免疫グロブリン単一可変ドメイン」は、別の可変領域またはドメインに独立に抗原またはエピトープに特異的に結合する抗体可変ドメイン（ＶＨ、ＶＨＨ、ＶＬ）を指す。免疫グロブリン単一可変ドメインは、他の、別の可変領域または可変ドメインと共にある種のフォーマット（例えば、ホモまたはヘテロ多量体）で存在できる。この場合、他の領域またはドメインは、単一免疫グロブリン可変ドメインによって抗原結合が要求されていない（すなわち、免疫グロブリン単一可変ドメインは新たな可変ドメインとは独立に抗原に結合する）。本明細書で使われる場合、「ドメイン抗体」または「ｄＡｂ」は、抗原に結合が可能な「免疫グロブリン単一可変ドメイン」と同じである。免疫グロブリン単一可変ドメインは、ヒト抗体可変ドメインであってもよいが、他の種、例えばげっ歯類（例はＷＯ００／２９００４で開示）、テンジクザメおよびラクダＶＨＨｄＡｂ、等由来の単一抗体可変ドメインを含んでもよい。ラクダＶＨＨはラクダ、ラマ、アルパカ、ヒトコブラクダ、およびグアナコ等の種由来の免疫グロブリン単一可変ドメインポリペプチドであり、これは元々軽鎖の欠けた重鎖抗体を産生する。このＶＨＨ領域は、当業者に利用可能な標準的な方法によりヒト化されてもよく、この領域も本発明による「ドメイン抗体」と考えられる。本明細書で使われる「ＶＨ」はラクダＶＨＨドメインを含む。
【００４１】
用語「エピトープ結合ドメイン」は、別の可変領域またはドメインとは独立に、抗原またはエピトープに特異的に結合するドメインを指す。これは、ドメイン抗体であってもよく、またはＣＴＬＡ−４、リポカリン、ＳｐＡ、アフィボディ、アビマー、ＧｒｏＥｌ、トランスフェリン、ＧｒｏＥＳおよびフィブロネクチン／アドネクチンからなる群から選択された足場の誘導体であるドメインあってもよい。このドメインは、天然のリガンド以外のリガンドに結合させるためにタンパク質工学による操作が行われた。
【００４２】
本明細書で使われる場合、用語「抗原結合性部位」は、抗原に特異的に結合可能な抗原結合タンパク質上の部位を指し、単一ドメイン、例えばエピトープ結合ドメインまたは一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）ドメインであってもよく、標準的抗体上に認められるペアードＶＨ／ＶＬドメインであってもよい。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される賦形剤または担体と共に本発明の抗原結合タンパク質を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
さらなる態様では、本発明は、有効量の本発明の抗原結合タンパク質を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、ヒトの乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ（ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、好中球駆動性疾患、例えばＣＯＰＤ、ウェゲナー血管炎、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、慢性移植拒絶反応、１型糖尿病移植片対宿主病、喘息、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、甲状腺炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎、多発性軟骨炎（ｐｏｌｙｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ）または強皮症を含む他の自己免疫疾患などの免疫系媒介炎症に関連する疾患または障害の治療または予防の方法を提供する。一実施形態では、障害は慢性関節リウマチである。
【００４５】
別の態様では、本発明は、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、好中球駆動性疾患、例えばＣＯＰＤ、ウェゲナー血管炎、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、慢性移植拒絶反応、１型糖尿病移植片対宿主病、喘息、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、甲状腺炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎、多発性軟骨炎（ｐｏｌｙｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ）または強皮症を含む他の自己免疫疾患などの免疫系媒介炎症の治療または予防のための薬剤の調製における本発明の抗原結合タンパク質の使用を提供する。一実施形態では、障害は、慢性関節リウマチである。
【００４６】
本発明の他の態様および利点を、詳細な説明およびその好ましい実施形態でさらに説明する。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４および配列番号１５５から選択されるＣＤＲＬ２と、配列番号３、配列番号４、配列番号７３、配列番号７４、配列番号９５または配列番号１００から選択されるＣＤＲＨ３とを含む抗体と競合する抗原結合タンパク質を提供し、例えば、本発明の抗原結合タンパク質は、例えば、ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒの結合の阻害（ＥＬＩＳＡ）（例えば、実施例５に示されるように）、または脾細胞によるＩＬ−１７もしくはＩＬ−２２産生の阻害（例えば、実施例６に示されるバイオアッセイ）により測定した場合に、ｈＩＬ−２３との結合およびその中和に関して、
ＣＤＲＨ１：配列番号１
ＣＤＲＨ２：配列番号９８
ＣＤＲＨ３：配列番号７３
ＣＤＲＬ１：配列番号７５
ＣＤＲＬ２：配列番号１５４および
ＣＤＲＬ３：配列番号７
を含む抗体と競合する。一実施形態では、競合する抗体は、Ａ２４ＡＭ１８（配列番号１２４＋配列番号１２８）と競合するものである。
【００４８】
別の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１５４および配列番号１５５から選択されるＣＤＲＬ２と、配列番号３、配列番号４、配列番号７３、配列番号７４、配列番号９５または配列番号１００から選択されるＣＤＲＨ３とを含む抗体、例えば、
ＣＤＲＨ１：配列番号１
ＣＤＲＨ２：配列番号９８
ＣＤＲＨ３：配列番号７３
ＣＤＲＬ１：配列番号７５
ＣＤＲＬ２：配列番号１５４および
ＣＤＲＬ３：配列番号７
を含む抗体と同じエピトープに結合するものである。
【００４９】
一実施形態では、競合する抗原結合タンパク質は、Ａ２４ＡＭ１８（配列番号１２４＋配列番号１２８）と同じエピトープに結合するものである。エピトープは、当業者に既知の方法、例えば、各ペプチドが１４個のアミノ酸残基を含み、各ペプチドの配列がペプチドを重複している、ヒトｐ１９の配列（配列番号３７）に対応するペプチドライブラリーを用いたペプチドマッピングにより決定することができる。立体構造および／または不連続エピトープは、既知の方法、例えばＣＬＩＰＳ（商標）（Ｐｅｐｓｃａｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により確認することができる。
【００５０】
本発明の抗原結合タンパク質は、自然抗体またはその機能的断片もしくは同等物の構造に形成することができる、本発明の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み得る。そのため、本発明の抗原結合タンパク質は、適当な軽鎖と対形成したとき、全長抗体、（Ｆａｂ）２断片、Ｆａｂ断片またはその同等物（ｓｃＦＶ、バイ−、トリ−またはテトラ−ボディ、Ｔａｎｄａｂｓ等）に形成される本発明のＶＨ領域を含んでもよい。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４；またはＩｇＭ；ＩｇＡ、ＩｇＥもしくはＩｇＤまたはこれらの改変型変異体であってもよい。それに応じて、抗体重鎖の定常ドメインを選択することができる。軽鎖定常ドメインは、κまたはλ定常ドメインとすることができる。さらに、抗原結合タンパク質は、全てのクラスの改変体、例えば、ＩｇＧ二量体、もはやＦｃ受容体に結合しない、またはＣ１ｑ結合を媒介しないＦｃ突然変異体を含んでもよい。抗原結合タンパク質はまた、抗原結合領域および非免疫グロブリン領域を含む、ＷＯ８６／０１５３３に記載のタイプのキメラ抗体であってもよい。
【００５１】
定常領域は、要求される任意の機能性に応じて選択される。ＩｇＧ１は、補体との結合を介して細胞溶解能力を示すことができ、および／またはＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害性）を媒介する。非細胞傷害性ブロッキング抗体が必要であれば、ＩｇＧ４が好ましいだろう。しかしながら、ＩｇＧ４抗体は、産生に不安定性を示し得るので、一般により安定なＩｇＧ１を改変するのがより好ましいだろう。提案される改変は、ＥＰ０３０７４３４に記載されており、例えば位置２３５および２３７での突然変異が挙げられる。そのため、本発明は、本発明の抗原結合タンパク質、例えば抗体の細胞溶解性または非細胞溶解性形態を提供する。
【００５２】
特定の形態では、本発明の抗体は、本明細書に記載する任意の重鎖可変領域を有する全長（例えば、Ｈ２Ｌ２四量体）細胞溶解性または非細胞溶解性ＩｇＧ１抗体である。
【００５３】
別の態様では、本発明の抗原結合タンパク質は、一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）である。一実施形態では、ＳｃＦｖは、任意の本発明によるＶＬと結合した任意の本発明によるＶＨを含む。ＶＨとＶＬを結合するために、任意の適当なリンカー、例えば、５〜５０個のアミノ酸、例えば５〜３０個のアミノ酸、例えば１０〜３０個のアミノ酸または１０〜２０個のアミノ酸または１５〜２０個のアミノ酸または１５〜１８個のアミノ酸を含むペプチドリンカーを使用することができる。一実施形態では、リンカーは、‘ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ’であってもよく、またはリンカーは‘ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ’であってもよく、またはリンカーは‘ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ’、または‘ＧＧＧＧＳ’のさらなる倍数、例えば、（Ｇ４Ｓ）４であってもよい。本発明のＳｃＦｖで使用するリンは、単独で、または他のリンカーに加えて、１つもしくは複数のセットのＧＳ残基、例えば、‘ＧＳＧＧＧＧＳ’もしくは‘ＧＧＧＧＳＧＳ’もしくは‘ＧＳＧＧＧＧＧＳＧＳ’、またはこのようなリンカーの倍数を含んでもよい。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、配列番号１５６に示される一本鎖Ｆｖを提供する。
【００５５】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載する軽鎖および重鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドを提供する。
【００５６】
ヘテロ二量体サイトカインＩＬ−２３の受容体は、ＩＬ−１２Ｒβ１および新規サイトカイン受容体サブユニットのＩＬ−２３Ｒから構成される。Ｐａｒｈａｍ，Ｃ．等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８（１１）、５６９９〜５７０８（２００２）（配列番号４７）。
【００５７】
本発明の抗原結合タンパク質に関連して本明細書で使われる用語「中和する」およびその文法的変形体は、本発明の抗原結合タンパク質の存在下、このような抗原結合タンパク質の無い場合のＩＬ−２３の活性に比較して、全体的または部分的にＩＬ−２３の生物活性が低下することを意味する。これに限定されないが、中和が、１つまたは複数のリガンド結合のブロッキング、受容体を活性化するリガンドの阻害、ＩＬ−２３受容体の発現低下、またはエフェクター機能への作用、によるものであってもよい。中和のレベルはいくつかの方法、例えば、以下の実施例に提示されるアッセイ、例えば、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体への結合の阻害を測定するアッセイの使用により測定可能である。この測定法は、実施例５に記載のように実施される。このアッセイでのＩＬ−２３の中和は、中和する抗原結合タンパク質の存在下でＩＬ−２３とその受容体との間の結合の減少を評価することにより測定される。
【００５８】
中和のレベルはまた、例えば、ＩＬ−１７産生アッセイにより測定可能である。この測定法は、実施例６に記載のように実施される。このアッセイでは、ＩＬ−２３の中和は、中和する抗原結合タンパク質の存在下でＩＬ−１７産生の阻害を評価することにより測定される。
【００５９】
中和を評価する他の方法で、例えば中和する抗原結合タンパク質の存在下、ＩＬ−２３とその受容体間の結合低下を評価することにより測定する方法は、当業者には既知であり、例えばＢｉａｃｏｒｅアッセイがある。
【００６０】
本発明の別の態様では、少なくとも実質的に本明細書で例示されている抗体と等価な中和活性を有する抗原結合タンパク質、例えば、実施例５、６および１０にそれぞれ記載するように実施することができるＩＬ−２３／ＩＬ−２３受容体中和アッセイまたはＩＬ−１７／ＩＬ−２２産生アッセイ、またはｐＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害アッセイにおいて、Ａ２４ＡＭ４、Ａ２４ＡＭ１８，Ａ５Ｍ０、Ａ５Ｍ２１、Ａ５Ｍ２０またはＡ６Ｍ０の中和活性を保持する抗原結合タンパク質が提供される。
【００６１】
用語Ｆｖ、Ｆｃ、Ｆｄ、ＦａｂまたはＦ（ａｂ）２は、標準的な意味で用いられる（例えば、Ｈａｒｌｏｗ等、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、（１９８８）を参照されたい）。
【００６２】
「キメラ抗体」とは、アクセプター抗体由来の軽鎖および重鎖定常領域と結合したドナー抗体由来の天然の可変領域（軽鎖および重鎖）を含む、ある種の操作された抗体を指す。
【００６３】
「ヒト化抗体」とは、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するＣＤＲを有し、分子の残りの免疫グロブリン由来部分は、１種（または複数種）のヒト免疫グロブリンに由来する、ある種の操作された抗体を指す。さらに、フレームワークサポート残基を改変して結合親和性を保存することができる（例えば、Ｑｕｅｅｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、８６：１００２９〜１００３２（１９８９）、Ｈｏｄｇｓｏｎ等、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９：４２１（１９９１）を参照されたい）。適当なヒトアクセプター抗体は、従来のデータベース、例えば、ＫＡＢＡＴ（登録商標）データベース、Ｌｏｓ  ＡｌａｍｏｓデータベースおよびＳｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎデータベースから、ドナー抗体のヌクレオチドおよびアミノ酸配列との相同性によって選択されたものでもよい。ドナー抗体のフレームワーク領域（アミノ酸基準での）との相同性を特徴とするヒト抗体は、ドナーＣＤＲの挿入のための重鎖定常領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するのに適していよう。軽鎖定常または可変フレームワーク領域を提供することができる適当なアクセプター抗体も同様に選択することができる。アクセプター抗体の重鎖および軽鎖は、同じアクセプター抗体を起源とする必要がないことに留意すべきである。従来技術には、このようなヒト化抗体を作製するいくつかの方法が記載されている。例えば、ＥＰ−Ａ−０２３９４００およびＥＰ−Ａ−０５４９５１を参照されたい。
【００６４】
用語「ドナー抗体」とは、改変された免疫グロブリンコード領域を提供して、ドナー抗体に特徴的な抗原特異性および中和活性を有する改変された抗体の発現が生じるように、第１の免疫グロブリンパートナーに、その可変領域、ＣＤＲ、またはその他の機能的断片もしくは類似体のアミノ酸配列を提供する抗体（モノクローナルおよび／または組換え）を指す。
【００６５】
用語「アクセプター抗体」とは、第１の免疫グロブリンパートナーに、その重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域、ならびに／あるいはその重鎖および／または軽鎖定常領域をコードするアミノ酸配列の全て（または任意の部分であるが、いくつかの実施形態では全て）を提供する、ドナー抗体と異種性の抗体（モノクローナルおよび／または組換え）を指す。特定の実施形態では、ヒト抗体はアクセプター抗体である。
【００６６】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である抗体の相補性決定領域アミノ酸配列と定義される。例えば、Ｋａｂａｔ等、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第４版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（１９８７）を参照されたい。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲ（すなわちＣＤＲ領域）が存在する。従って、本明細書で使われる「ＣＤＲ」とは、３つの重鎖ＣＤＲの全て、または３つの軽鎖ＣＤＲの全て（あるいは、必要に応じて、全ての重鎖ＣＤＲおよび全ての軽鎖ＣＤＲの両方）を指す。抗体の構造およびタンパク質折り畳みは、他の残基が抗原結合領域の一部とみなされることを意味し、これは当業者によってそのように理解されるだろう。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ等、（１９８９）Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ；Ｎａｔｕｒｅ  ３４２、ｐ８７７〜８８３を参照されたい。
【００６７】
本発明の抗原結合タンパク質、例えば抗体は、本発明の抗原結合タンパク質のためのコード配列を含む発現ベクターを持った宿主細胞の核酸の導入（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）により産生可能である。発現ベクターまたは組換えプラスミドは、宿主細胞に対する複製および発現、および／または分泌を制御できる通常の制御配列の操作環境にこれらのコード配列を置くことにより産生可能である。調節配列には、プロモータ配列、例えば、ＣＭＶプロモータ、および他の既知抗体から得られたシグナル配列が含まれる。同様にして、相補的抗原結合タンパク質の軽鎖または重鎖をコードしたＤＮＡ塩基配列を有する第２の発現ベクターを産生できる。特定の実施形態では、この第２の発現ベクターは、コード配列と選択可能なマーカーに関することを除いて第１の発現ベクターに同じにして、各ポリペプチド鎖が機能的に発現していることを可能な限り確実にする。あるいは、抗原結合タンパク質のための重鎖と軽鎖コード配列を単一のベクター上に置いてもよい。
【００６８】
選択された宿主細胞は、第１と第２のベクターの両方を使って通常の技術により同時に核酸を導入し（または、単純に単一のベクターで核酸を導入し）、組換えまたは合成軽鎖と重鎖の両方を含む本発明の核酸を導入した宿主細胞が作られる。この核酸を導入した細胞は、次に通常の技術により培養され本発明の操作された抗原結合タンパク質が産生される。組換え重鎖および／または軽鎖の会合を含む抗原結合タンパク質は適当なアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡやＲＩＡ、により培養物からスクリーニングされる。同様の通常の技術を採用して、他の抗原結合タンパク質を構築することが可能である。
【００６９】
本方法で採用されたクローニングおよびサブクローニング工程のための適切なベクター、および、本発明の組成物の作成は当業者により選択されうる。例えば、通常のクローニングベクターのｐＵＣシリーズを使用可能である。１つのベクター、ｐＵＣ１９、は市販品で、Ａｍｅｒｓｈａｍ（バッキンガムシャー州，英国）またはＰｈａｒｍａｃｉａ（ウプサラ、スウェーデン）、等のサプライハウスから入手可能である。さらに、容易に複製可能で、多くのクローニングサイトと選択可能な遺伝子（例えば、抗生物質耐性）を有し、容易に操作できる、いずれのベクターもクローニングの目的に使用可能である。従って、クローニングベクターの選択は本発明における制約因子ではない。
【００７０】
また、発現ベクターを、異種のＤＮＡ塩基配列の発現、例えば哺乳動物のジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子（ＤＨＦＲ）、を増幅するための適切な遺伝子により特徴づけることができる。他の好ましいベクター配列には、ポリＡシグナル配列、例えば、ウシ成長ホルモン（ＢＧＨ）由来の配列、およびβ‐グロビンプロモータ配列（ｂｅｔａｇｌｏｐｒｏ）が含まれる。本明細書で使える発現ベクターは、当業者にはよく知られた技術により合成してもよい。
【００７１】
このようなベクターの構成要素、例えば、レプリコン、選択遺伝子、エンハンサー、プロモータ、シグナル配列、等、は市販または天然の入手源から入手してもよく、また、選択宿主中の組換えＤＮＡの生成物の発現および／または分泌の誘導に使用される既知手順により合成してもよい。哺乳動物、細菌、昆虫、酵母、および真菌の発現に関する技術分野で既知の多くのタイプがある他の適切な発現ベクターもこの目的に選択してもよい。
【００７２】
また、本発明は、本発明の抗原結合タンパク質のコード配列を含む組換えプラスミドを、核酸を導入した細胞株を包含する。これらクローニングベクターのクローニングと他の操作に有用な宿主細胞もまた従来からあるものである。しかし、種々の大腸菌株由来の細胞は、本発明の抗原結合タンパク質作成におけるクローニングベクターの複製や他の工程に使うことができる。
【００７３】
本発明の抗原結合タンパク質の発現のための適切な宿主細胞または細胞株には、哺乳動物細胞、例えば、ＮＳ０、Ｓｐ２／０、ＣＨＯ（例えば、ＤＧ４４）、ＣＯＳ、ＨＥＫ、繊維芽細胞（例えば、３Ｔ３）、および骨髄細胞、例えば、これはＣＨＯまたは骨髄細胞中で発現してもよい、が含まれる。ヒト細胞を使って、分子をヒトグリコシレーションパターンで修飾させてもよい。あるいは、他の真核細胞株を採用してもよい。適切な哺乳動物宿主細胞の選択および形質転換、培養、増幅、スクリーニングと生成物産生および精製の方法は、当業者には既知である。例えば、前述のＳａｍｂｒｏｏｋ等を参照されたい。
【００７４】
細菌細胞は、組換えＦａｂの発現のため、または本発明の他の実施形態のために適切な宿主細胞として有用であり得る（例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ａ．、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、１３０：１５１〜１８８（１９９２）参照）。しかし、細菌細胞で発現したタンパク質は、折り畳まれていないまたは不適切に折り畳まれた形式または非グリコシル化形式になる傾向があるため、細菌細胞中で産生されたいずれの組換えＦａｂも抗原結合能力の保持の観点でスクリーニングしなければならなくなる。細菌細胞で発現された分子が正しく折り畳まれた形式で産生された場合は、その細菌細胞は望ましい宿主となるだろう。あるいは、別の実施形態で、分子が細菌宿主中で発現され、引き続き再折り畳みされることが可能である。例えば、発現に使われる種々の大腸菌株は、バイオテクノロジーの分野で宿主細胞としてよく知られている。種々の枯草菌、ストレプトマイセス，他の桿菌等の株もまたこの方法に採用できる。
【００７５】
所望の場合は、当業者に既知の酵母細胞株もまた、昆虫細胞、例えば、ショウジョウバエと鱗翅類、およびウイルス発現システムと同様に、宿主細胞として入手可能である。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ等、Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、８：２７７〜２９８、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９８６）、および本明細書に引用の文献を参照のこと。
【００７６】
ベクターが作成される一般的な方法、本発明の宿主細胞を産生するために必要な核酸を導入する方法、およびこのような宿主細胞から本発明の抗原結合タンパク質を産生するために必要な培養方法、は全て従来からの技術であってもよい。典型的には，本発明の培養方法は無血清培養方法で、通常細胞を無血清懸濁液中で培養する。同様に、本発明の抗原結合タンパク質を、一度産生した後、細胞培養内容物から当分野の標準的手法、例えば、硫安塩析法、アフィニティーカラム、カラムクロマトグラフイー、ゲル電気泳動法、等、により精製してもよい。このような技術は、当該分野の技術の範囲内にあり本発明を制限するものではない。例えば、改変抗体の調製に関しては、ＷＯ９９／５８６７９およびＷＯ９６／１６９９０に記載されている。
【００７７】
抗原結合タンパク質のさらに別の発現法では、トランスジェニック動物中での発現を使用してもよい。この例は、米国特許第４，８７３，３１６号に記載されている。これは、動物カゼインプロモータを使った発現システムであり、このプロモータは、遺伝子導入で哺乳動物に取り込んだ場合、雌のミルク中に所望の組換えタンパク質を産生させる。
【００７８】
本発明のさらなる態様では、本発明の抗体を産生する方法を提供し、この方法は本発明の抗体の軽鎖および／または重鎖をコードしたベクターで形質転換または核酸を導入した宿主細胞を培養し、これにより産生された抗体を回収する工程を含む。
【００７９】
本発明に従って、ヒト−ＩＬ−２３に結合し、その活性を中和する、本発明の抗ＩＬ−２３抗体を産生する方法が提供され、この方法は、
（ａ）抗体の重鎖をコードした第１のベクターを提供する工程と；
（ｂ）抗体の軽鎖をコードした第２のベクターを提供する工程と；
（ｃ）哺乳動物宿主細胞（例えば、ＣＨＯ）を前記第１と第２のベクターで形質転換する工程と；
（ｄ）抗体を前記宿主細胞から前記培地へ分泌を促す条件下で、工程（ｃ）の宿主細胞を培養する工程と；
（ｅ）分泌された工程（ｄ）の抗体を回収する工程と、
を含む。
【００８０】
所望の方法で発現された後、抗体のインビトロ活性を適切なアッセイにより調査する。現在よく使われるＥＬＩＳＡアッセイ方式を採用し、ＩＬ−２３に対する抗体の定性および定量評価を行う。さらに、他のインビトロアッセイを使って、通常のクリアランス機序にも関わらず体の中に残留している抗体を評価するため実施されるヒトの臨床試験の前に中和性能を確認する。
【００８１】
治療の用量と持続時間は、ヒトの循環系における本発明の分子の相対的持続時間に関係し、治療条件と患者の全体的健康状態に依存して当業者により調節可能である。最大の治療効果を得るためには、長期間にわたる（例えば、４〜６ヶ月間）反復投薬（例えば、週一回または２週間に一回）が、必要となる可能性があることが想定される。
【００８２】
本発明の治療薬の投与方法は、宿主に薬剤を送達する任意の適切なルートであってよい。本発明の抗原結合タンパク質、および医薬品組成物は、非経口投与、すなわち、皮下（ｓ．ｃ．）、髄腔内、腹腔内、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、または鼻腔内の投与に特に有用である。
【００８３】
本発明の治療薬は、有効量の本発明の抗原結合タンパク質を薬学的に許容可能なキャリア中の有効成分として含む医薬品組成物として調製されてもよい。本発明の予防薬としては、好ましくは生理的ｐＨに緩衝され注射の準備ができた形の、抗原結合タンパク質を含む水性懸濁液または水溶液が好ましい。非経口投与用組成物は、通常、本発明の抗原結合タンパク質の溶液、または薬学的に許容可能なキャリア、好ましくは水性キャリア、に溶解したそのカクテルを含む。種々の水性キャリアは、例えば、０．９％食塩水、０．３％グリシン、等を用いてもよい。これらの溶液は、無菌状態で、通常、粒子状物質の無い状態にされる。これらの溶液は、通常のよく知られた滅菌技術（例えば、濾過）により無菌にされる。組成物は、適切な生理学的条件に必要とされる、例えば、ｐＨ調節剤および緩衝剤等のような薬学的に許容可能な補助物質を含んでもよい。このような製剤処方での本発明の抗原結合タンパク質の濃度は、広く変動可能で、すなわち、重量％で約０．５％未満から、通常、約１％または少なくとも約１％、そして１５〜２０％までになり、また、選択された具体的な投与方法に従って流体容量、粘性、等に基づき一次的に選択される。
【００８４】
従って、本発明の筋肉内注射用医薬品組成物は、１ｍＬの無菌緩衝水、および約１ｎｇ〜約１００ｍｇ、例えば、約５０ｎｇ〜約３０ｍｇ、または、より好ましくは、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、の本発明の抗原結合タンパク質、例えば抗体を含むように調製され得る。同様に、本発明の点滴静注用医薬品組成物は、約２５０ｍｌの無菌リンゲル液、および約１〜約３０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜約２５ｍｇの１ｍｌ当たりのリンゲル液中の本発明の抗原結合タンパク質を含むように調製され得る。非経口投与組成物を調製する実際の方法は既知で、当業者には明らかであり、さらに詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルベニア州、に記載されている。本発明の静脈内投与可能な抗原結合タンパク質製剤の調製については、Ｌａｓｍａｒ  ＵおよびＰａｒｋｉｎｓ  Ｄ「Ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．ｔｏｄａｙ、１２９〜１３７ページ、第３巻（２０００年４月３日）、Ｗａｎｇ，Ｗ「Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｓｔａｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｑｕｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ  １８５（１９９９）１２９〜１８８、Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｐａｒｔ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  ｅｄ  Ａｈｅｒｎ  Ｔ．Ｊ．、Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｍ．Ｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２）、Ａｋｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．「Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ−Ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ９１（２００２）２２８３〜２３００、Ｉｍａｍｕｒａ，Ｋ等「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｓｕｇａｒ  ｏｎ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｒｉｅｄ  ｓｔａｔｅ」、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ９２（２００３）２６６〜２７４、Ｉｚｕｔｓｕ，Ｋｋｏｊｉｍａ，Ｓ．「Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｃｒｙｓｔａｌｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ  ｄｕｒｉｎｇ  ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ」、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５４（２００２）１０３３〜１０３９、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ、「Ｍａｎｎｉｔｏｌ−ｓｕｃｒｏｓｅ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ−ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、９１（２００２）９１４〜９２２、Ｈａ，Ｅ  Ｗａｎｇ  Ｗ,Ｗａｎｇ  Ｙ．ｊ．「Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、９１、２２５２〜２２６４、（２００２）、を参照のこと。この全内容は参照により本明細書に組み込まれ、具体的に参照される。
【００８５】
医薬品として用いる場合、本発明の治療薬はユニット剤形として存在することが好ましい。適切な治療有効量は当業者には容易に決定可能である。適切な用量は患者の体重により計算され、例えば、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１〜２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１０〜２０ｍｇ／ｋｇまたは例えば１〜１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１０〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。ヒトの慢性関節リウマチ、乾癬、ＩＢＤ、多発性硬化症またはＳＬＥなどの状態を有効に治療するために、適切な用量は０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．１〜５００ｍｇ、例えば５００ｍｇ、例えば０．１〜１００ｍｇ、または０．１〜８０ｍｇ、または０．１〜６０ｍｇ、または０．１〜４０ｍｇ、または例えば１〜１００ｍｇ、または１〜５０ｍｇ、の範囲内の本発明の抗原結合タンパク質であってもよく、これらは非経口、例えば、皮下、静脈内、または筋肉内投与できる。このような用量は、必要なら、医師により選択された適切な時間間隔で反復してもよい。
【００８６】
本明細書記載の抗原結合タンパク質は、貯蔵のための冷凍乾燥が可能で、使用に先立ち適切なキャリア中で再構成できる。この技術は、通常の免疫グロブリンで有効であることが示され、既知技術の凍結乾燥と再構成技術を用いることができる。
【００８７】
別の態様では、本発明は、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、好中球駆動性疾患、例えばＣＯＰＤ、ウェゲナー血管炎、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、慢性移植拒絶反応、１型糖尿病移植片対宿主病、喘息、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および甲状腺炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎、多発性軟骨炎（ｐｏｌｙｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ）または強皮症を含む他の自己免疫疾患などの免疫系媒介性炎症の治療または予防のための、本発明の抗原結合タンパク質またはその機能的断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、障害は慢性関節リウマチである。
【００８８】
なおさらなる態様では、本発明は、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、好中球駆動性疾患、例えばＣＯＰＤ、ウェゲナー血管炎、嚢胞性線維症、シェーグレン症候群、慢性移植拒絶反応、１型糖尿病移植片対宿主病、喘息、アレルギー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および甲状腺炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎、多発性軟骨炎（ｐｏｌｙｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ）または強皮症を含む他の自己免疫疾患などの免疫系媒介性炎症のための、本発明の抗原結合タンパク質および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、障害は慢性関節リウマチである。
【００８９】
本明細書において記載された配列（配列番号８〜配列番号３５、配列番号４８〜配列番号７１、配列番号８１〜配列番号９０、配列番号９３、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９７、配列番号１０３〜配列番号１５１、および配列番号１５６）は、実質的に同一な配列、例えば少なくとも９０％同一な配列、本明細書で記載された配列と例えば少なくとも９１％、または少なくとも９２％、または少なくとも９３％、または少なくとも９４％、または少なくとも９５％、または少なくとも９６％、または少なくとも９７％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一な配列を含むことを理解されたい。
【００９０】
核酸については、「実質的な同一性」という用語は、２つの核酸またはその示された配列を、最適にアラインまたは比較した場合に、適切なヌクレオチドの挿入または欠損を含めて、少なくとも約８０％のヌクレオチドが、通常は少なくとも約９０％から９５％、およびより好ましくは少なくとも約９８％から９９．５％のヌクレオチドが同一であることを示す。また、実質的な同一性は、選択的なハイブリダイゼーションの条件下でセグメントが相補鎖にハイブリダイズする場合にも存在する。
【００９１】
ヌクレオチド及びアミノ酸配列については、「同一」という用語は、適切な挿入または欠損を含めて最適にアライン及び比較した場合の２つの核酸またはアミノ酸配列の同一性の度合いを意味する。また、実質的な同一性は、選択的なハイブリダイゼーションの条件下でＤＮＡセグメントが相補鎖にハイブリダイズする場合にも存在する。
【００９２】
２つの配列間の同一性のパーセンテージは、その２つの配列を最適にアライメントするために導入することが必要とされるギャップの数及びそれぞれのギャップの長さを考慮した、その配列が共有している同一の位置の数の関数である（すなわち、％同一性＝同一の位置の数／全位置の数ｘ１００）。２つの配列間の配列の比較及び同一性のパーセンテージの決定は、以下の限定しない実施例に記載した数学的アルゴリズムを用いて行うことができる。
【００９３】
２つのヌクレオチド配列間の同一性のパーセンテージは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス並びに４０、５０、６０、７０、または８０のギャップウェートおよび１、２、３、４、５、または６の長さウェートを使用してＧＣＧソフトウェア中のＧＡＰプログラムを用いて決定することができる。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の同一性のパーセンテージもまたＡＬＩＧＮｐｒｏｇｒａｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０）に組み込まれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．、４：１１〜１７（１９８８））のアルゴリズムを用い、ＰＡＭ１２０ウェート残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを使用して決定することができる。加えて、２つのアミノ酸配列間の同一性のパーセンテージはＧＣＧソフトウェア中のＧＡＰプログラム中に組み込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４〜４５３（１９７０））のアルゴリズムを用い、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかおよび１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップウェートと１、２、３、４、５、または６の長さウェートを使用して決定することができる。
【００９４】
例として、本発明のポリヌクレオチド配列は、配列番号１７の参照配列と同一である、すなわち１００％同一であってもよいし、または参照配列と比較して特定の整数個のヌクレオチド改変を含んでもよい。このような改変は、少なくとも１個のヌクレオチド欠損、トランジションおよびトランスバージョンを含む置換、または挿入からなる群から選択され、ここで、前記改変は、参照ヌクレオチド配列の５’もしくは３’末端位置、またはこれらの末端位置の間のどこで起こってもよく、参照配列のヌクレオチド間に個別に散在してもよいし、または参照配列内に１つもしくは複数の隣接した群で散在してもよい。ヌクレオチド改変の数は、配列番号１７のヌクレオチド総数とそれぞれの同一性のパーセンテージの数字上のパーセンテージ（１００で割るとを掛け、その後、前記配列番号１７のヌクレオチド総数から得られた数値を引くことによって決定する。すなわち、
ｎｎ≦ｘｎ−（ｘｎ・ｙ）
であり、
式中、ｎｎはヌクレオチド改変の数であり、ｘｎは配列番号１７のヌクレオチド総数であり、ｙは、５０％の場合には０．５０、６０％の場合には０．６、７０％の場合には０．７、８０％の場合には０．８、８５％の場合には０．８５、９０％の場合には０．９０、９５％の場合には０．９５、９７％の場合には０．９７、または１００％の場合には１．００であり、ｘｎとｙの整数でない積は、ｘｎから引く前に最も近い整数に切り捨てる。配列番号１７のポリヌクレオチド配列の改変は、このコード配列においてナンセンス、ミスセンスまたはフレームシフト突然変異を生み出す可能性があり、これによってこのような改変後のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドが変化し得る。
【００９５】
同様に別の実施例では、本発明のポリペプチド配列は、配列番号１６によってコードされる参照配列と１００％同一であってもよく、または同一性のパーセンテージが１００％未満になるような特定の整数までのアミノ酸変異を、参照配列と比較して、含んでいてもよい。このような変異は、少なくとも１個のアミノ酸欠損、保存置換及び非保存置換を含む置換、または挿入からなる群より選択される。ここで前記変異は、参照配列若しくは参照配列中の１つ以上の隣接したグループのアミノ酸中に個別に散在して、参照ポリペプチド配列のアミノ−又はカルボキシ−末端又はそれら末端位置の間の任意の位置に生じてもよい。指定された同一性のパーセンテージにおけるアミノ酸変異の数は、配列番号１６によってコードされるポリペプチド配列中のアミノ酸の総数とそれぞれの同一性のパーセンテージの数字上のパーセンテージ（１００で割る）とを掛け、その後、前記配列番号１６によってコードされるポリペプチド配列中のアミノ酸の総数から得られた数値を引くことによって決定する。すなわち、
ｎａ≦ｘａ−（ｘａ・ｙ）
であり、
式中、ｎａはアミノ酸変異の数、ｘａは配列番号１６によってコードされるポリペプチド配列中のアミノ酸の総数、およびｙは、例えば７０％の場合には０．７０、８０％の場合には０．８０、８５％の場合には０．８５などであり、ならびにここでｘａとｙの整数でない積は、ｘａから引く前に最も近い整数に切り捨てる。
【００９６】
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００９７】
実施例１
組換えマウス、キメラおよびヒト化抗ＩＬ−２３抗体の構築
ヒトＩＬ−２３を用いたマウスの免疫化により、マウスｍＡｂを産生させた。応答動物から脾臓を採取し、骨髄腫細胞に融合して、ハイブリドーマを作製した。ハイブリドーマ上清材料を結合についてスクリーニングした。目的のハイブリドーマを、標準的技術を用いてモノクローン化した。マウス抗体（８Ｃ９  ２Ｈ６）をＲＴ−ＰＣＲにより分析したところ、２つの重鎖および１つの軽鎖の存在を示した。両方の組み合わせ（ＨＣ１ＬＣ１およびＨＣ２ＬＣ１）をキメラｍＡｂの形態に構築した。このハイブリドーマから産生され、以下の実験で用いる８Ｃ９２Ｈ６マウスｍＡｂの主要活性結合ドメインは、配列番号８および配列番号１０に示される可変領域を含むと考えられる。
【００９８】
マウスハイブリドーマ細胞系からのＲＮＡを用いたＲＴ−ＰＣＲによりマウスＶＨおよびＶＬ構築物を作製することにより、キメラ構築物を構築した。最初に、ＲＴ−ＰＣＲ産物を配列決定のためのベクターにクローニングし、次いで、制限部位ならびにヒトシグナル配列（配列番号３６）を含むオリゴヌクレオチドを用いて、可変領域をＲｌｄおよびＲｌｎ哺乳動物発現ベクターにクローニングした。これらの発現ベクターは、ヒト定常領域を含んでいた。ヒト定常領域も含むｐＴＴベクターを用いて、代替構築物を作製した。
【００９９】
ＲｌｄおよびＲｌｎ哺乳動物発現ベクターへのクローニングのための制限部位ならびにヒトシグナル配列を含む、重複オリゴヌクレオチドの形成により、ヒト化ＶＨおよびＶＬ構築物を新規に作製した。Ｈｉｎｄ  ＩＩＩおよびＳｐｅ  Ｉ制限部位を導入して、ヒトγ１定常領域を含むＲｌｄへのクローニングのためのシグナル配列（配列番号３６）を含むＶＨドメインを組み立てた。Ｈｉｎｄ  ＩＩＩおよびＢｓｉＷＩ制限部位を導入して、ヒトκ定常領域を含むＲｌｎへのクローニングのためのシグナル配列（配列番号３６）を含むＶＬドメインを組み立てた。ヒト定常領域も含むｐＴＴベクターを用いて、代替構築物を作製した。必要に応じて、部位特異的突然変異誘発（ＳＤＭ）を用いて、異なるヒト化構築物を作製した。
【０１００】
ヒト化：
マウス軽鎖可変ドメインは、位置４６のロイシンが存在しないこと、および位置６９の後から始まる８個のアミノ酸（ＲＳＰＦＧＮＱＬ）が挿入されているために、配列および構造の両方において極めて珍しい。文献およびｃＤＮＡデータベースの再調査により、関連するマウス軽鎖可変領域のただ１つのレポートを確認した。この軽鎖をヒト化すると、位置４６のロイシンはマウス配列から欠損する。このモチーフをヒト化軽鎖に転移させた。
【０１０１】
ヒト化の過程で、いくつかの変更をマウス配列に起こした。これらの変更は以下を含んでいた。マウスＣＤＲＨ３（配列番号３）のシステインをセリン、アラニンまたはバリンに置換し、ヒト化ＣＤＲＨ３代替物（配列番号４、７３、７４）とした。
【０１０２】
さらに、いくつかの代替ＣＤＲ配列を配列番号７２〜８０、配列番号９５および配列番号９８〜１０２、および配列番号１５２〜１５４に示されるように構築した。同様の方法により、配列番号４８、５０、５２、５４、５６、５８、８１〜９０、９６、９７、１０３〜１２３、１２６、１３０、１３４、１３８、１４２、１４６および１５０に示されるいくつかの追加のヒト化変異体を作製した。
【０１０３】
実施例２
ＨＥＫ  ２９３  ６Ｅ細胞における抗体の発現
それぞれ重鎖および軽鎖をコードするｐＴＴプラスミドを、ＨＥＫ  ２９３  ６Ｅ細胞に一過性に同時に核酸を導入し、小規模で発現させて抗体を産生させた。いくつかのアッセイでは、組換え抗体を組織培養上清から直接評価した。他のアッセイでは、組換え抗体を回収し、プロテインＡセファロース上でのアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
【０１０４】
符号（すなわち、Ａ２４ＡＭ１８、Ａ５Ｍ２０）により抗体に言及する場合、言及する第１および第２プラスミドの同時核酸導入および発現により作製されたｍＡｂを指し、例えば、「Ａ２４ＡＭ１８」は、適当な細胞系において、Ａ２４配列を含むプラスミドおよびＭ１８配列を含むプラスミドを同時に核酸を導入することにより作製されたｍＡｂに関する。
【０１０５】
実施例３
抗ＩＬ−２３ヒト化ｍＡｂのＢｉａｃｏｒｅ解析
製造者の指示に従って、第１級アミンカップリングにより、Ｂｉａｃｏｒｅ  ＣＭ５チップに抗ヒトＩｇＧ（Ｂｉａｃｏｒｅ  ＢＲ−１００８−３９）を固定化した。抗ＩＬ−２３抗体をこの表面に捕捉し、安定化期間後、ＩＬ−２３（イヌまたはヒト）を抗体捕捉表面に流して結合センサーグラムを得た。捕捉抗体を除去する２パルスの３Ｍ塩化マグネシウムを使用して再生を行ったが、その後の結合現象において抗体を捕捉する抗ヒトＩｇＧ表面の能力に有意には影響しなかった。全実行は、捕捉抗体表面への緩衝液注入により二重参照した。データは、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００に付属のソフトウェアを使用して１：１モデルを用いて解析した。解析は、ＨＢＳ−ＥＰ緩衝液を用いて２５℃で行った。表１および２に示すデータは、特に指示しない限り、目的の抗体を一過性に発現しているＨＥＫ細胞の組織培養上清に基づくものである。
【０１０６】
データは、種々の濃度のヒトＩＬ−２３（６４、１６、４、１、０．２５および０．０６２ｎＭ）およびイヌＩＬ−２３（２５６ｎＭ）を用いて得た。
【０１０７】
表１は、６種の濃度（６４、１６、４、１、０．２５、０．０６２ｎＭ）のヒトＩＬ−２３を用いてＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００で得たデータを示す。
【表３】
2012522749.tif 000004
【０１０８】
表２は、１種の濃度（２５６ｎＭ）のイヌＩＬ２３を用いてＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００で得たデータを示す。
【表４】
2012522749.tif 000005
【０１０９】
この実験は、精製ＩＬ−２３抗体を用いて繰り返し、表３に示すデータは、６４、１６、４、１、０．２５および０．０６２ｎＭの濃度のヒトおよびイヌＩＬ−２３を用いて得た。
【表５】
2012522749.tif 000006
【０１１０】
実施例４
抗ＩＬ−２３キメラおよびヒト化ｍＡｂとヒトＩＬ−２３との結合
これは、本発明の抗体の試験で使用する予言的な実施例である。
【０１１１】
ヒトＩＬ−２３との結合活性を決定するために、サンドイッチＥＬＩＳＡによってキメラおよびヒト化ｍＡｂを評価することができる。
【０１１２】
プレートを２μｇ／希釈剤（リン酸塩緩衝生理食塩水）の抗ヒトＩＬ−１２でコートする。５０μｌ／ウェルのこの混合物を、４℃で一晩インキュベートする。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でプレートを３回洗浄する。４％脱脂粉乳（Ｆｌｕｋａ  ＢｉｏＣｈｅｍｉｋａ＃７０１６６）ＰＢＳ２００μｌ／ウェルで、プレートを室温で少なくとも１時間ブロッキングする。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でプレートを３回洗浄する。種々の濃度の抗体を、一定濃度のＩＬ−２３と共に、別々のプレートで、室温で１時間インキュベートする。５０μｌの各混合物をアッセイプレートに移し、室温で１時間インキュベートする。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でこれらを３回洗浄する。結合ｍＡｂを、４％脱脂粉乳（Ｆｌｕｋａ  ＢｉｏＣｈｅｍｉｋａ＃７０１６６）ＰＢＳで１／３０００に希釈したヤギ抗ヒトＩｇＧγ鎖ＨＲＰ（Ｓｅｒｏｔｅｃ  ＳＴＡＲ  １０６Ｐ）により検出する。５０μｌ／ウェルの検出抗体を添加し、室温で１時間インキュベートする。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でプレートを３回洗浄する。５０μｌ／ウェルのＴＭＢをプレートに添加し、室温で１０分間インキュベートする。５０μｌ／ウェルの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を添加する。ＳＯｆｔｍａｘＰＲＯ  ｖｅｒｓａｍａｘプレートリーダーを用いて、ＯＤ４５０ｎｍでプレートを読み取ることができる。
【０１１３】
実施例５
抗ＩＬ−２３ｍＡｂの存在下でのＩＬ−２３とＩＬ−２３受容体の結合の阻害
抗ＩＬ−２３ｍＡｂが、ＩＬ−２３特異的中和抗体であることを証明するために、ＩＬ−１２（またはＩＬ−２３）とＩＬ−１２Ｒβ１の結合の阻害に対する、ＩＬ−２３とＩＬ−２３受容体の結合の優先的阻害について、ｍＡｂを試験した。
【０１１４】
プレートを１μｇ／希釈剤（リン酸塩緩衝生理食塩水）のヒトＩＬ２３Ｒ  Ｆｃキメラでコートした。５０μｌ／ウェルのこの混合物を、４℃で一晩インキュベートした。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でプレートを３回洗浄した。４％脱脂粉乳（Ｆｌｕｋａ  ＢｉｏＣｈｅｍｉｋａ＃７０１６６）ＰＢＳＴ１００μｌ／ウェルで、プレートを室温で少なくとも１時間ブロッキングした。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でプレートを３回洗浄した。種々の濃度の抗体を、一定濃度のＩＬ−２３と共に、別々のプレートで、室温で１時間インキュベートした。５０μｌの各混合物をアッセイプレートに移し、室温で１時間インキュベートした。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でこれらを３回洗浄した。結合ＩＬ−２３を、４％脱脂粉乳（Ｆｌｕｋａ  ＢｉｏＣｈｅｍｉｋａ＃７０１６６）ＰＢＳＴで１００ｎｇ／ｍｌに希釈した抗ヒトＩＬ１２ビオチン標識化Ａｂ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＢＡＦ２１９）により検出した。５０μｌ／ウェルのビオチン化抗体を添加し、室温で１時間インキュベートした。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でプレートを３回洗浄した。ＳＡ  ＨＲＰ（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＲＰＮ４４０１）を４％脱脂粉乳（Ｆｌｕｋａ  ＢｉｏＣｈｅｍｉｋａ＃７０１６６）ＰＢＳで１／４０００に希釈し、５０μｌ／ウェルをプレートに添加した。次いで、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳＴ）でプレートを３回洗浄した。５０μｌ／ウェルのＴＭＢをプレートに添加し、室温で１５分間インキュベートした。２５μｌ／ウェルの３Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を、既にＴＭＢを含むウェルに添加した。ＳＯｆｔｍａｘＰＲＯ  ｖｅｒｓａｍａｘプレートリーダーを用いて、ＯＤ４５０ｎｍでプレートを読み取った。
【０１１５】
結果を図１に示す。この図は、精製ヒト化Ａ２４ＡＭ１８、Ａ５Ｍ２０、Ａ５Ｍ２１、Ａ２４ＡＭ４、Ａ５Ｍ０、Ａ５Ｍ１２およびＡ３Ｍ０が、ヒトＩＬ−２３とヒトＩＬ２３Ｒの結合を阻害する能力を示す。
【０１１６】
ＩＬ−２３ｍＡｂが、イヌＩＬ２３とヒトＩＬ２３受容体の結合を中和する能力について評価することもできる。
【０１１７】
実施例６
抗ＩＬ−２３ｍＡｂによるＩＬ−２３生物活性の阻害
これは、本発明の抗体の試験で使用する予言的な実施例である。
【０１１８】
このアッセイは、抗ＩＬ−２３ｍＡｂが、ヒト組換えＩＬ−２３とのインキュベーション後の脾細胞からのマウスＩＬ−１７の産生を阻害する能力を試験する。
【０１１９】
新しく単離したマウス脾細胞を、組換えヒトＩＬ−２３単独で処理するか、またはＩＬ−２３ｍＡｂを滴定しながらプレインキュベートした後で処理をする。３日の培養後、細胞上清を回収し、ＩＬ−１７またはＩＬ−２２ＥＬＩＳＡ  ｄｕｏ  ｓｅｔ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ＥＬＩＳＡによりアッセイする。
【０１２０】
実施例７
ＮＫ９２細胞からのＩＬ−１２誘導性ＩＦＮγ産生を阻害する能力についての、抗ＩＬ−２３ｍＡｂと抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０ｍＡｂの比較
これは、本発明の抗体の試験で使用する予言的な実施例である。
【０１２１】
ナチュラルキラー細胞系、ＮＫ９２（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２４０７）を、ＡＴＣＣガイドラインに従って増殖させることができる。この細胞系は、用量依存的にＩＬ−１２に応答してＩＦＮγを分泌する。ウェル当たり４×１０４個の細胞を、培地もしくは１ｎｇのＩＬ−１２（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）単独の存在下で、または細胞に添加する前に、精製抗体材料を滴定しながら室温で１時間プレインキュベートしておいたＩＬ−１２と共に、３日間培養する。細胞培養上清を、３日の培養後に採取し、解析して、製造者の指示に従って抗ｈｕｌＦＮγ抗体対（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いてＩＦＮγ含量を定量する。簡単に説明すると、抗ヒトＩＦＮγ捕捉ｍＡｂを９６ウェルの平底Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ（商標）プレートにコートする。プレートを１％ＢＳＡでブロッキングした後、試料を添加する。ビオチン化検出ｍＡｂ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）、引き続いてストレプトアビジン−ＨＲＰおよびＴＭＢ基質を用いて、検出を行う。ＩＬ−１２単独で得られた値を陽性対照として、培地単独で得られた値を陰性対照として用いることができる。
【０１２２】
実施例８
抗ＩＬ−２３ｍＡｂ（マウス、キメラおよびヒト化）による内在性ヒトＩＬ−２３とＩＬ−２３受容体の結合の阻害
これは、本発明の抗体の試験で使用する予言的な実施例である。
【０１２３】
内在性ヒトＩＬ−２３とヒトＩＬ−２３受容体の結合を中和する能力についてｍＡｂを評価することができる。
【０１２４】
刺激樹状細胞から内在性ヒトＩＬ−２３を作製することができる。簡単に説明すると、末梢血液単核細胞から負の選択により精製した単球を、ＧＭＣＳＦ／ＩＬ−４の存在下で５日間培養する。この後、細胞を洗浄し、ＣＤ４０Ｌおよびザイモサンで刺激する。さらに２４時間後、上清を細胞から取り出し、ＩＬ−２３含量の評価（ＥＬＩＳＡ）および受容体中和アッセイでの使用まで保存する。
【０１２５】
組換えヒトＩＬ−２３受容体（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  １４００−ＩＲ−０５０）を、濃度１μｇ／ｍｌで９６ウェルプレートにコートする。最終濃度３．５ｎｇ／ｍｌの内在性ヒトＩＬ−２３を、精製抗体材料を滴定しながら１時間プレインキュベートした後、プレコートしたプレートに添加する。ビオチン化抗ヒトＩＬ１２（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＢＡＦ−２１９）、引き続いてストレプトアビジン−ＨＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＲＰＮ  ４４０１）を用いて、検出を行う。この中和ＥＬＩＳＡにおける使用には１％ＢＳＡが適当である。
【０１２６】
実施例９
抗ＩＬ−２３ｍＡｂによる、２５％ＡＢ型血清の存在下での内在性ヒトＩＬ−２３とＩＬ−２３受容体の結合の阻害
これは、本発明の抗体の試験で使用する予言的な実施例である。
【０１２７】
組換えヒトＩＬ−２３受容体（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  １４００−ＩＲ−０５０）を、濃度１μｇ／ｍｌで９６ウェルプレートにコートする。最終濃度５ｎｇ／ｍｌの内在性ヒトＩＬ−２３を、精製ｍＡｂを滴定しながらプレインキュベートした後、プレコートしたプレートに添加する。ビオチン化抗ヒトＩＬ１２（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＢＡＦ−２１９）、引き続いてストレプトアビジン−ＨＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＲＰＮ  ４４０１）を用いて、検出を行う。この中和ＥＬＩＳＡにおける使用には２５％ヒトプールＡＢ型血清が適当である。
【０１２８】
実施例１０
抗ＩＬ−２３ｍＡｂによる、ヒトリンパ腫細胞系の内在性受容体複合体を介したＩＬ−２３駆動性ｐＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害
これは、本発明の抗体の試験で使用する予言的な実施例である。
【０１２９】
内在性受容体複合体を介したＩＬ−２３駆動性ｐＳＴＡＴ３シグナル伝達を、ＤＢヒトリンパ腫細胞系（ＡＴＣＣ  ＣＣＲＬ−２２８９）におけるＳＴＡＴ３のリン酸化の定量により、このアッセイで測定することができる。この細胞系は、ｍＲＮＡレベル（Ｔａｑｍａｎ）でのＩＬ−２３ＲおよびＩＬ１２β１発現ならびに細胞表面受容体発現（フローサイトメトリー、データ不掲載）について細胞系をスクリーニングすることにより、同定した。ＳＴＡＴ３リン酸化により監視されるように、ＤＢ細胞は、用量依存的にヒトＩＬ−２３に応答する。
【０１３０】
ヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  １２９０−ＩＬ）５０ｎｇ／ｍｌを、種々の濃度の精製抗体材料と共に、室温で３０分間プレインキュベートする。次いで、ＩＬ−２３／抗体混合物を、１．２５×１０６個のＤＢ細胞に室温で１０分間添加し、次いで細胞を採取し、最終濃度１×で溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）において氷上で溶解させる。これらの溶解物におけるホスホ−ＳＴＡＴ３の発現を、免疫測定法（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｋｉｔ  Ｋ１１０−ＤＩＤ２）により定量することができる。
【０１３１】
実施例１１
抗ＩＬ−２３ｍＡｂによる、ヒト活性化Ｔ細胞芽球の内在性受容体複合体を介したＩＬ−２３駆動性ｐＳＴＡＴ３シグナル伝達の阻害
このアッセイは、シグナル伝達タンパク質であるシグナル伝達性転写因子３（ＳＴＡＴ３）のＩＬ−２３駆動性リン酸化を定量する。正常で健康な提供者の末梢血液から単離したＴ細胞は、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）の発現が低いが、これらの細胞を分裂促進因子フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）で処理することにより、発現を増加させることができる。ＳＴＡＴ３リン酸化により監視されるように、結果として生じるＴ細胞芽球は、
用量依存的にヒトＩＬ−２３に応答する。
【０１３２】
最終濃度５μｇ／ｍＬのＰＨＡで４〜５日間ＰＢＭＣ（２．５×１０５／ｍＬ）を刺激することにより、活性化Ｔ細胞芽球を作製した。ヒトＩＬ−２３（ＧＲＩＴＳ  ２８２６７）４０ｎｇ／ｍｌを、種々の濃度の精製抗体材料と共に、３７℃で３０分間プレインキュベートした。次いで、ＩＬ−２３／抗体混合物を、６．７５×１０５個のＴ細胞芽球に３７℃で１５分間添加した。細胞を氷上に置き、最終濃度１×の氷冷溶解緩衝液（ＭＳＤにより供給）を用いて溶解させた。これらの溶解物におけるホスホ−ＳＴＡＴ３の発現を、免疫測定法（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｋｉｔ  Ｋ１１０−ＤＩＤ２）により定量した。ＩＣ５０値は、最小限の７つの独立した実験でアッセイした個々の反復についてのデータを示す。
ｐＩＣ５０値、および同様にＩＣ５０値を、ヒト化抗体Ａ３Ｍ０、Ａ２４ＡＭ１８、Ａ５Ｍ２０およびＡ５Ｍ２１について決定した。示すデータは、ＸＣ５０  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔｔｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）を用いて計算した独立したアッセイからの平均ｐＩＣ５０である（表４）。全ての抗体が、ＩＬ−２３により誘導されるＳＴＡＴ３のリン酸化を阻害した。陰性対照ｍＡｂは、このアッセイにおいてリン酸化ＳＴＡＴ３のレベルに影響を与えなかった。
【表６】
2012522749.tif 000007
【０１３３】
【表７】
2012522749.tif 000008
2012522749.tif 000009
2012522749.tif 000010
2012522749.tif 000011
【０１３４】
配列
配列番号１
ＳＹＧＩＴ
配列番号２
ＥＮＹＰＲＳＧＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧ
配列番号３
ＣＥＦＩＳＴＶＶＡＰＹＹＹＡＬＤＹ
配列番号４
ＳＥＦＩＳＴＶＶＡＰＹＹＹＡＬＤＹ
配列番号５
ＫＡＳＫＫＶＴＩＦＧＳＩＳＡＬＨ
配列番号６
ＮＧＡＫＬＥＳ
配列番号７
ＬＱＮＫＥＶＰＹＴ
配列番号８
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＡＲＰＧＴＳＶＫＬＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＧＩＴＷＶＫＱＲＴＧＱＧＬＥＷＩＧＥＮＹＰＲＳＧＮＴＹＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＡＤＫＳＳＳＴＡＹＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＦＣＡＲＣＥＦＩＳＴＶＶＡＰＹＹＹＡＬＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
配列番号９
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配列番号１１
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配列番号２８
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配列番号２９
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配列番号３２
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配列番号４３
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配列番号６１
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配列番号６６
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配列番号６７
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配列番号６８
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配列番号６９
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配列番号１４５
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配列番号１４６
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配列番号１４７
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配列番号１４８
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配列番号１４９
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配列番号１５０
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配列番号１５１
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配列番号１５２
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配列番号１５３
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配列番号１５４
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配列番号１５５
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配列番号１５６
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【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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