(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［式中、Ａｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり；Ａｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく；ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３である場合、Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく；ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３である場合、Ｒ４は、同一でも異なっていてもよい］で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、個別のジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む全ての立体異性体形、並びにラセミ及び非ラセミ混合物に関する。本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に有望なＮＫ−３レセプターアンタゴニストであることが見出された。
2012505173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化９１】
2012505173.tif 000094
［式中、
Ａｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３である場合、Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３である場合、Ｒ４は、同一でも異なっていてもよい］
で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性体形。
【請求項２】
Ａｒ１がアリールであり、Ａｒ２がフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
３−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−ベンゾニトリル
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−エタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−１−６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Ｎ−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−アセトアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−メタノン又は
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ａｒ２がフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１，６］ナフチリジン−２−イル−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン
（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１−６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
ａ）式
【化９２】
2012505173.tif 000095
で示される化合物を、式
【化９３】
2012505173.tif 000096
［式中、Ｒは、Ｃｌ又はヒドロキシである］で示される適切な酸クロリド又はカルボン酸とカップリングさせて、式
【化９４】
2012505173.tif 000097
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２及び定義ｏ、ｎ及びｐは、請求項１に記載されている］で示される化合物とすること、あるいは
ｂ）式
【化９５】
2012505173.tif 000098
で示される化合物を、式
【化９６】
2012505173.tif 000099
で示される化合物でアルキル化して、式
【化９７】
2012505173.tif 000100
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２及び定義ｏ、ｎ及びｐは、請求項１に記載されている］
で示される化合物とすること、及び
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む、請求項１で定義された式Ｉで示される化合物を調製する方法。
【請求項７】
請求項６において請求されたような方法又は同等の方法により調製された、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の一つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項９】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
2012505173.tif 000003
［式中、
Ａｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、又は場合により低級アルキルにより置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換された低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３である場合、Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３である場合、Ｒ４は、同一でも異なっていてもよい］
で示される化合物又はその薬学的に活性な塩に関する。
【０００３】
本発明には、式（Ｉ）で示される化合物の個別のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体形が含まれる。
【０００４】
本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に有望なＮＫ−３レセプターアンタゴニストであることが見出された。
【０００５】
三つの主要な哺乳動物タキキニンであるサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２という共通なＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を有する神経ペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３という名の三つの異なるニューロキニン（ＮＫ）レセプターによりその生物学的活性を発揮する。ＳＰは、優先的にＮＫ−１レセプターに、ＮＫＡはＮＫ−２に、ＮＫＢはＮＫ−３レセプターに結合する。
【０００６】
ＮＫ−３レセプターは、ＣＮＳにおける顕著な発現を特徴とし、中枢性モノアミン作動系のモデュレーションへのその関与が示されている。これらの性質は、ＮＫ−３レセプターを、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などの中枢神経系障害の潜在的ターゲットにしている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００７】
統合失調症は、重症で慢性的な精神的欠陥を特徴とする、主要な精神神経障害の一つである。この重篤な疾患は、世界の人口の約１％に影響を及ぼしている。症状は、成人早期に始まり、それに対人及び社会的機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、抑うつ、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意の欠損、並びに引きこもり（陰性症状）として現れる。
【０００８】
数十年の間、科学者及び臨床家は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかし、広く一連の症状が原因となるこの障害の複雑さが、それらの努力を妨げた。統合失調症の診断に特異的な焦点となる特徴はなく、全ての患者に一貫して存在する症状は、一つもない。結果として、単一の障害又は多様な異なる障害としての統合失調症の診断が議論されているが、まだ解決していない。統合失調症のための新薬開発における主な困難は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を正当化するための薬理学的研究に基づいて、いくつかの神経化学的仮説、すなわちドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸塩仮説が提唱されている。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の徴候及び症状に対する有効性に、適切な多レセプター親和性プロファイルが必要とされうるであろう。さらに、統合失調症患者のアドヒアランスが低いことから、統合失調症に対する理想的な薬物は、好ましくは、１日１回の投薬を可能にする低投薬量を有するであろう。
【０００９】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２レセプターアンタゴニストを用いた臨床研究が文献に発表され、その研究は、嘔吐、うつ病、不安、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置の結果を示した。最も刺激的なデータは、ＮＫ１−レセプターアンタゴニストを用いた、化学療法誘発性嘔吐、悪心及びうつ病の処置で、並びにＮＫ２−レセプターアンタゴニストを用いた喘息で示された。対照的に、ＮＫ３レセプターアンタゴニストに関する臨床データは、２０００年になって初めて文献に発表された。Sanofi-Synthelaboのオサネタント（ＳＲ１４２，８０１）は、統合失調症の有望な処置のための、ＮＫ３タキキニンレセプターに関して記載された、最初に同定された強力で選択的な非ペプチド性アンタゴニストであり、文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）に報告された。提案された薬物ＳＲ１４２，８０１は、第II相試験において行動の変化、妄想、幻覚、極端な感情、運動活動の興奮及び支離滅裂な言葉などの統合失調症の陽性症状に活性であるが、抑うつ、快感消失、社会的隔離、又は記憶及び注意の欠損の陰性症状の処置には不活性なことが示された。
【００１０】
ニューロキニン−３レセプターアンタゴニストは、疼痛又は炎症、それに加えて統合失調症に有用であると記載された、Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその生産、並びにうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの病気の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
【００１２】
本発明の化合物を使用する好ましい適応は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１３】
本明細書に使用される一般的な用語の以下の定義は、問題となるその用語が単独で出現するか組合せで出現するかにかかわらず適用される。
【００１４】
本明細書に使用するような「低級アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
「ハロゲンにより置換された低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられた、上記と同義のアルキル基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。ハロゲン基により置換された好ましい低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
【００１８】
「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む、一つ以上の縮合環（そのうち少なくとも一つの環は本質的に芳香族である）からなる環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルを意味する。好ましいのは、フェニル基である。
【００１９】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む一つ以上の縮合環（そのうち少なくとも一つの環は本質的に芳香族である）からなる環式芳香族炭化水素基であって、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む環式芳香族炭化水素基、例えばキノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２．４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルを意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２，３−イル又はピリジン−４−イルである。
【００２０】
ヘテロシクリルという用語は、１個又は２個の炭素原子がＮ、Ｓ又はＯにより置き換えられた５又は６員アルキル環、例えば次の基を意味する：モルホリニル、１，１−ジオキソ−１−６−イソチアゾリジン−２−イル、場合により１位がカルボン酸tert−ブチルエステルにより置換されたピペラジニル、又は１，１，−ジオキソ−１−６−チオモルホリン−４−イルである。
【００２１】
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２２】
式Ｉ［式中、Ａｒ１はアリールであり、Ａｒ２はフェニルである］で示される化合物が好ましい。好ましい特定の化合物は、以下の通りである：
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
３−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−ベンゾニトリル
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−エタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−１−６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Ｎ−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−アセトアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−メタノン又は
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル。
【００２３】
式Ｉ［式中、Ａｒ１はヘテロアリールであり、Ａｒ２はフェニルである］で示される化合物が、さらに好ましい。好ましい特定の化合物は、以下の通りである：
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１，６］ナフチリジン−２−イル−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン
（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１−６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン。
【００２４】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。以下の工程の説明に使用される置換基及び指数は、そうでないことが示されない限り、本明細書前述の意味を有する。
【００２５】
式Ｉで示される化合物は、下記方法、実施例に示す方法又は類似の方法により製造することができる。個別の反応ステップに適した反応条件は、当業者に公知である。反応の順序は、スキームに示された順序に限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記方法に類似の方法、明細書若しくは実施例に引用された参照に記載された方法、又は当業界で公知の方法により調製することができる。
【００２６】
式Ｉで示される本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、当業界で公知の方法により、例えば下記に説明する変法により調製することができ、その方法は、
ａ）式
【００２７】
【化２】
2012505173.tif 000004
で示される化合物を、式
【００２８】
【化３】
2012505173.tif 000005
［式中、Ｒは、Ｃｌ又はヒドロキシである］
で示される適切な酸クロリド又はカルボン酸とカップリングさせて、式
【００２９】
【化４】
2012505173.tif 000006
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２並びに定義ｏ、ｎ及びｐは、上記のとおりである］
で示される化合物とすること、あるいは
ｂ）式
【００３０】
【化５】
2012505173.tif 000007
で示される化合物を、式
【００３１】
【化６】
2012505173.tif 000008
で示される化合物でアルキル化して、式
【００３２】
【化７】
2012505173.tif 000009
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２並びに定義ｏ、ｎ及びｐは、上記のとおりである］
で示される化合物とすること、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む。
【００３３】
さらに、式Ｉで示される化合物の調製を、スキームＩ〜ＩＩ及び実施例１〜７０にさらに詳細に説明する。
【００３４】
【化８】
2012505173.tif 000010
【００３５】
ピロリジンＩＶは、ＴＦＡなどの触媒量の酸の存在下で、２−ニトロスチレン誘導体IIと、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で発生したアゾメチンイリドとの間の立体特異的１，３−双極付加環化により調製した。標準的な条件、例えばＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏを使用したニトロ部分の還元により、Ｖを得た。続いて、最初にカルバミン酸エチルを調製し、次にボランでそれを還元してVIを生成させることを含む２ステップの順序で、アミノ部分をメチル化した。VIとアルデヒドとの間の還元的アミノ化反応により、VIIを得た。又は、VIIは、アルキル化により調製することができた。次に、芳香環の置換パターンに適合性のいくつかの公知の手順を使用して、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施し、VIIIを得た。最終的に、酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングにより誘導体Ｉを調製した。
【００３６】
【化９】
2012505173.tif 000011
【００３７】
又は、スキーム２に取り上げた経路によっても、ピロリジン誘導体Ｉを調製した。中間体VIの第二級アミンをＢＯＣ−保護して、IXを得ることができる。次に、芳香環の置換パターンに適合性のいくつかの公知の手順を利用して、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施して、Ｘを得た。酸クロリド又はカルボン酸との標準的なカップリング反応によりXIが得られ、次に、それを、例えばＴＦＡを用いた脱保護に付して、XIIを得ることができた。次に、標準的な還元的アミノ化又はアルキルハライドを用いたアルキル化により、この第二級アミンをアルキル化して、誘導体Ｉを得た。
【００３８】
実験の部
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物；
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｈ＝ヘキサン；
室温＝室温；
【００３９】
一般的な手順Ｉ（アミドカップリング）
【００４０】
【化１０】
2012505173.tif 000012
【００４１】
カルボン酸誘導体（市販されているか、又は文献から公知のもの）（１mmol）の１０mLのＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に、（１．３mmol）のＥＤＣ、（１．３mmol）のＨＯＢｔ及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を添加した。ＲＴで１時間後に、一般式（VIII又はＸ）で示されるピロリジン中間体を添加した。この混合物をＲＴで一晩攪拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより標題化合物を得た。
【００４２】
一般的な手順ＩＩ
【００４３】
【化１１】
2012505173.tif 000013
【００４４】
ピロリジン中間体VIII（１mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）攪拌溶液に、ＲＴでエチル−ジイソプロピル−アミン（２mmol）及び式ＡｒＣＯＣｌで示される酸クロリド（１．１mmol）を添加した。反応が完了するまで撹拌を継続した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、ＳｉＯ２を用いたフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００４５】
一般的な手順ＩＩＩ（還元的アミノ化）
【００４６】
【化１２】
2012505173.tif 000014
【００４７】
ピロリジン中間体XII（１．００mmol）のＭｅＯＨ（６ml）攪拌溶液にアルデヒド（１．２０mmol）を添加した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．３mol）のＭｅＯＨ（１．５ml）及びＡｃＯＨ（０．０１ml）溶液を添加した。この反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）又は分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物を得た。
【００４８】
先に言及したように、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用可能な付加塩は、有用な薬理学的性質を保持する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）レセプターのアンタゴニストであることが見出された。本明細書下記の試験により、それらの化合物を検討した。
【００４９】
実験の手順
本明細書下記の試験により、これらの化合物を研究した。
【００５０】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合的結合アッセイ
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号TRK1035、比活性：７４．０Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）及びリコンビナントヒトＮＫ３レセプターを一過性発現しているＨＥＫ２９３細胞から単離された膜を使用して、ｈＮＫ３レセプター結合実験を行った。解凍後に、膜ホモジェネートを４８，０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡの結合緩衝液（ｐＨ７．４）にペレットを再懸濁し、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験のために、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１及び１０濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に室温（ＲＴ）で７５分間膜をインキュベーションした（合計反応容積５００μl）。インキュベーションの終了時に、Filtermate 196ハーベスター（Packard BioScience）を備えるユニットフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間予備インキュベートした、ＧＦ／Ｃフィルターを備える９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）で膜を濾過し、氷冷した５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で４回洗浄した。１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で両方の放射性リガンドについての非特異的結合を測定した。フィルター上の放射能を、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）の添加後にクエンチングを補正し、１時間振盪してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数した（５分間）。Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）［式中、ｎＨ＝Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を使用した傾きの係数である］により阻害曲線を適合させた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から導かれ、親和性定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoffの式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）［式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から誘導された、レセプターでのその解離定数である］を使用して計算した。全ての実験を、２回の繰り返しで行い、個別のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
【００５１】
ｈＮＫ−３レセプターの親和性が＜０．０５μMの、好ましい化合物のいくつかの結果を以下の表１に示した。
【００５２】
【表１】
2012505173.tif 000015
【００５３】
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形で、使用することができる。医薬製剤は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形で投与することができる。しかし、投与は、例えば坐剤の形で直腸的に、又は例えば注射液の形で非経口的に行うこともできる。
【００５４】
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを生産するための薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を用いて加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用の、当該賦形剤として使用することができる。
【００５５】
軟ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００５６】
液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【００５７】
注射液剤に適した賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００５８】
坐剤に適した賦形剤は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである
【００５９】
さらに、医薬製剤は、保存料、溶解補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有しうる。医薬製剤は、なお他の治療学的に有用な物質も含有しうる。
【００６０】
薬用量は、広い範囲内を変動することがあり、もちろん各特定の場合における個別の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与の場合、１人あたり約１０〜１０００mgの１日薬用量が適切なはずであるが、必要に応じて、上記上限を超えることもありうる
【００６１】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                ５
乳糖                                  ４５
トウモロコシデンプン                  １５
微結晶性セルロース                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                １
錠剤重量          １００
【００６２】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                              １０
乳糖                                １５５
トウモロコシデンプン                  ３０
タルク                                  ５
カプセル充填重量        ２００
【００６３】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００６４】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                          １５
坐剤用錬剤                    １２８５
合計            １３００
【００６５】
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００６６】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００６７】
式VIIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンVIII-1
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
【００６８】
【化１３】
2012505173.tif 000016
【００６９】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．９６ｇ、８．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１．０ｇ、４．５８mmol）及びトリフルオロ酢酸（５２mg、４．４５mmol）の撹拌した溶液に３０分間かけて０℃で滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：４）により精製して、標記化合物１．００ｇ（６２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７０】
ｂ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（２００ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（１５．０ｇ、０．０４２７mol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４３．３６ｇ、０．１９２mol）を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を４時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物９．３０ｇ（７５％）を明黄色の油状物として得た。次に、生成物を更に精製することなしに次の工程において使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７１】
ｃ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（１００ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（９．２ｇ、０．０２８mol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ml）中のＫ２ＣＯ３（７．９１ｇ、０．０５７mol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（２．８６ml、０．０３０mol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。次に中間体カルバマートをＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１００ml）に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ）を加えた（１１４．５ml）。次に、反応混合物を６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃ＨＣｌ（１００ml）で注意深くクエンチした。次に、混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標記化合物７．３１ｇ（７６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７２】
ｄ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（６０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（３．５ｇ、０．０１０mol）の撹拌した溶液に、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２．１０ｇ、０．０１０９mol）を加えた。次に、ＭｅＯＨ（１５ml）及びＡｃＯＨ（０．１ml）中のＮａＢＨ３ＣＮ（０．７９ｇ、０．０１２mol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）により精製して、標記化合物３．３１ｇ（６２％）を無色の油状物として得た。
【００７３】
ｅ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（４５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（３．３０ｇ、６．４５mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．３０ml、９．６７mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（１０ml）に溶解し、亜鉛末（１．０ｇ）を３時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物１．４３ｇ（５３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
ピロリジンVIII-2
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
【００７５】
【化１４】
2012505173.tif 000017
【００７６】
ａ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＴＨＦ（６ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（０．３５ｇ、１．０４mmol）の撹拌した溶液に、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．２７ｇ、１．１５mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１４８ml、１．４５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）により精製して、標記化合物１３０mg（２９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
ｂ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＣＨ３ＣＮ（５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（１６０mg、０．３２mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０７０ml、０．４８mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（３ml）に溶解し、亜鉛末（８０mg）を１時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して、標記化合物８５mg（６５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
ピロリジンVIII-3
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
【００７９】
【化１５】
2012505173.tif 000018
【００８０】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．００ｇ、４．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１−クロロ−２−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．６８ｇ、３．３７mmol）及びトリフルオロ酢酸（３０ul）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：４）により精製して、標記化合物０．７８ｇ（５５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８１】
ｂ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（１５ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（０．７８ｇ、２．３３mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２．６３ｇ、１１．６mmol）を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を４時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により、標記化合物０．４６ｇ（６５％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
ｃ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（０．４６ｇ、１．５１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ml）中のＫ２ＣＯ３（０．４１９ｇ、３．０mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（０．３ml、３．０mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。次に、中間体カルバマートをＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１０ml）に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）を加えた（６．０ml）。次に、反応混合物を６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。次に、混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ml）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標記化合物０．３４ｇ（７０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
ｄ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（６ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（３４０mg、１．０６mmol）の撹拌した溶液に、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２３０mg、１．２０mmol）を加えた。次に、ＭｅＯＨ（１．５ml）中のＮａＢＨ３ＣＮ（８５mg、１．３mol）の溶液及びＡｃＯＨ（０．０１ml）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）により精製して、標記化合物１４５mg（２８％）を無色の油状物として得た。
【００８４】
ｅ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（２ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（１４５mg、０．２９mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０６ml、０．４４mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（３ml）に溶解し、亜鉛末（６０mg）を３時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物８０mg（６７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
ピロリジンVIII-4
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
【００８６】
【化１６】
2012505173.tif 000019
【００８７】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（９．６９ｇ、４１mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中の１−クロロ−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．６８ｇ、３．３７mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２１ml）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：４）により精製して、標記化合物６．３０ｇ（７３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
ｂ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（１５０ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（６．３０ｇ、１９．８mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２２．４３ｇ、９９mmol）を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を４時間加熱還流し、室温に冷まし、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）により、標記化合物４．４７ｇ（７８％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
ｃ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（５０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（４．４７ｇ、１６．０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ml）中のＫ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（２．９７ml、３１mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。次に、中間体カルバマートをＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１０ml）に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）を加えた（６２ml）。次に、反応混合物を６５℃で一晩加熱し、室温に冷まし、そして濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。次に、混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ml）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標記化合物２．６８ｇ（５７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
ｄ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＴＨＦ（７０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（２．２０ｇ、７．３１mmol）の撹拌した溶液に、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．２５ｇ、８．７５mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．２１ml、８．７５mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：３）により精製して、標記化合物２．０ｇ（５７％）を無色の油状物として得た。
【００９１】
ｅ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（２８ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（２．０ｇ、４．１９mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．８５ml、６．３mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（２５ml）に溶解し、亜鉛末（８００mg）を３時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物０．９０ｇ（４４％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
ピロリジンVIII-5
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
【００９３】
【化１７】
2012505173.tif 000020
【００９４】
ａ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＴＨＦ（１５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（０．４６ｇ、１．５９mmol）の撹拌した溶液に、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４４ｇ、１．８６mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１５５ml、１．５９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）により精製して、標記化合物５００mg（７１％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
ｂ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＣＨ３ＣＮ（７ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（５００mg、１．０９mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２２ml、１．６３mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（５ml）に溶解し、亜鉛末（２００mg）を１時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９／１）により精製して、標記化合物３０５mg（７６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
式XIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXII-1
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン
【００９７】
【化１８】
2012505173.tif 000021
【００９８】
ａ）  （３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６．７０ｇ、２８．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）中の１−クロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（４．９７ｇ、２７．１mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３１ｇ、２．７mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ  １：４）により精製して、標記化合物６．７５ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。
【００９９】
ｂ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
塩化チタン（IV）（０．３６ｇ、１．８９mmol）を、ＴＨＦ（３ml）中の亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．７８mmol）の懸濁液に滴下した。この溶液を６８℃で１時間加熱し、次に室温に冷まし、その後ＴＨＦ（２ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（０．２０ｇ、０．６３mmol）を加えた。次に、反応混合物を還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏ ３００mlで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン０．１０ｇ（５７％）を明黄色の油状物として得た。
【０１００】
ｃ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（２０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（１．８６ｇ、６．５１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ml）中のＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０２mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（０．６８ml、７．１６mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。次に、中間体カルバマートをＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２０ml）に取り、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）を加えた（２６ml）。次に、反応混合物を６５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、そして濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。次に、混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン１．５１ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。
【０１０１】
ｄ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（２．７５ｇ、９．１４mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５０ml、１８．２mmol）、ＤＭＡＰ（１１２mg、０．９１mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３９ｇ、１０．９５mmol）を加えた。室温で１時間後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１）により、標記化合物２．６０ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
ｅ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（３０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．２０mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．５３ml、４．８０mmol）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ml）に溶解し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を更に精製することなしに次の工程において直接使用した。
【０１０３】
ｅ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンゾイル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標準アミドカップリング（一般手順Ｉ）を使用して、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び安息香酸から、標記化合物８２mgを白色の泡状物として製造した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
ｆ）  ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンゾイル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８０mg、０．１９mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．２ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８になるまで加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物６４mg（９５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
ピロリジンXII-2
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン
【０１０６】
【化１９】
2012505173.tif 000022
【０１０７】
ａ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標準アミドカップリング（一般手順Ｉ）を使用して、標記化合物７５mgを、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３，４，５−トリメトキシ−安息香酸から白色の泡状物として製造した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
ｂ）  ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．２ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８になるまで加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物６２mg（９６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
ピロリジンＸＩＩ−３
４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
【０１１０】
【化２０】
2012505173.tif 000023
【０１１１】
ａ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（１．００ｇ、２．９８mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ml、５．９６mmol）、ＤＭＡＰ（７３mg、０．５９mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４３ｇ、６．５５mmol）を加えた。室温で１時間後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１）により、標記化合物０．９３ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
ｂ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（１０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９２８mg、２．１３mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．４５ml、２．１３mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（５ml）に溶解し、亜鉛末（４００mg）を１時間かけて少量ずつ加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物４１５mg（９８％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
ｃ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
標準アミドカップリング（一般手順Ｉ）を使用して、［（３ＲＳ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び４−シアノ−安息香酸から、標記化合物４１４mgを白色の粉末として製造した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
ｄ）  ４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４１４mg、０．８７mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８になるまで加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮し、標記生成物３０２mg（９２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−フェニル−メタノン
【０１１６】
【化２１】
2012505173.tif 000024
【０１１７】
一般手順IIIによる還元的アミノ化：
− ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（XII-1）、
− アルデヒド：３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
実施例２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−フェニル−メタノン
【０１１９】
【化２２】
2012505173.tif 000025
【０１２０】
一般手順IIIによる還元的アミノ化：
− ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（XII-1）、
− アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン
【０１２２】
【化２３】
2012505173.tif 000026
【０１２３】
一般手順IIIによる還元的アミノ化：
− ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（ＸＩＩ−２）、
− アルデヒド：３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン
【０１２５】
【化２４】
2012505173.tif 000027
【０１２６】
一般手順IIIによる還元的アミノ化：
− ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン（XII-2）、
− アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−フェニル−メタノン
【０１２８】
【化２５】
2012505173.tif 000028
【０１２９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例６
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０１３１】
【化２６】
2012505173.tif 000029
【０１３２】
一般手順IIによるカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− 酸塩化物：４−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
【０１３４】
【化２７】
2012505173.tif 000030
【０１３５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１３７】
【化２８】
2012505173.tif 000031
【０１３８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２，３−ジフルオロ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例９
３−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０１４０】
【化２９】
2012505173.tif 000032
【０１４１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：３−シアノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例１０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【０１４３】
【化３０】
2012505173.tif 000033
【０１４４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−トリフルオロメトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例１１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン
【０１４６】
【化３１】
2012505173.tif 000034
【０１４７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例１２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メタノン
【０１４９】
【化３２】
2012505173.tif 000035
【０１５０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例１３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
【０１５２】
【化３３】
2012505173.tif 000036
【０１５３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−メトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例１４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ｍ−トリル−メタノン
【０１５５】
【化３４】
2012505173.tif 000037
【０１５６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：３−メチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例１５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
【０１５８】
【化３５】
2012505173.tif 000038
【０１５９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：３，５−ジメトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例１６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノン
【０１６１】
【化３６】
2012505173.tif 000039
【０１６２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：３，４−ジメトキシ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
実施例１７
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０１６４】
【化３７】
2012505173.tif 000040
【０１６５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例１８
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
【０１６７】
【化３８】
2012505173.tif 000041
【０１６８】
一般手順IIIによる還元的アミノ化：
− ピロリジン中間体：４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（ＸＩＩ−３）、
− アルデヒド：２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例１９
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【０１７０】
【化３９】
2012505173.tif 000042
【０１７１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例２０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１７３】
【化４０】
2012505173.tif 000043
【０１７４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（特許ＵＳ２００６０１４９０６２に記載）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例２１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−エタンスルホニル−２−フルオロ−フェニル）−メタノン
【０１７６】
【化４１】
2012505173.tif 000044
【０１７７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（特許ＷＯ２００６０７２４３６に記載）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例２２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１７９】
【化４２】
2012505173.tif 000045
【０１８０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−メタンスルホニル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例２３
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−ベンゾニトリル
【０１８２】
【化４３】
2012505173.tif 000046
【０１８３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−シアノ−３−メチル−安息香酸（Bioorg. Med./Chem. Lett. 14 (2004) 4585-4589に記載の調製）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
実施例２４
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−エタノン
【０１８５】
【化４４】
2012505173.tif 000047
【０１８６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−アセチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
実施例２５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１８８】
【化４５】
2012505173.tif 000048
【０１８９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
実施例２６
５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
【０１９１】
【化４６】
2012505173.tif 000049
【０１９２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−シアノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
実施例２７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１９４】
【化４７】
2012505173.tif 000050
【０１９５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
実施例２８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１９７】
【化４８】
2012505173.tif 000051
【０１９８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
実施例２９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２００】
【化４９】
2012505173.tif 000052
【０２０１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−メトキシ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
実施例３０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２０３】
【化５０】
2012505173.tif 000053
【０２０４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−ピラゾール−１−イル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
実施例３１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ｐ−トリル−メタノン
【０２０６】
【化５１】
2012505173.tif 000054
【０２０７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−メチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
実施例３２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−メタノン
【０２０９】
【化５２】
2012505173.tif 000055
【０２１０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−モルホリン−４−イル−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
実施例３３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
【０２１２】
【化５３】
2012505173.tif 000056
【０２１３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−メチル−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
実施例３４
Ｎ−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【０２１５】
【化５４】
2012505173.tif 000057
【０２１６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−アセチルアミノ−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
実施例３５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メタノン
【０２１８】
【化５５】
2012505173.tif 000058
【０２１９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−メトキシ−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
実施例３６
（４−クロロ−フェニル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０２２１】
【化５６】
2012505173.tif 000059
【０２２２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−クロロ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例３７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−メタノン
【０２２４】
【化５７】
2012505173.tif 000060
【０２２５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−フルオロ−５−メチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
実施例３８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
【０２２７】
【化５８】
2012505173.tif 000061
【０２２８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−モルホリン−４−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例３９
２−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
【０２３０】
【化５９】
2012505173.tif 000062
【０２３１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６２０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
実施例４０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
【０２３３】
【化６０】
2012505173.tif 000063
【０２３４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
実施例４１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
【０２３６】
【化６１】
2012505173.tif 000064
【０２３７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−イミダゾール−１−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
実施例４２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−１−６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−メタノン
【０２３９】
【化６２】
2012505173.tif 000065
【０２４０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−（１，１−ジオキソ−１−６−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６４３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
実施例４３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノン
【０２４２】
【化６３】
2012505173.tif 000066
【０２４３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−ピリジン−２−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例４４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン
【０２４５】
【化６４】
2012505173.tif 000067
【０２４６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−ピリジン−３−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
実施例４５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノン
【０２４８】
【化６５】
2012505173.tif 000068
【０２４９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−ピリジン−４−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６０１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
実施例４６
（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０２５１】
【化６６】
2012505173.tif 000069
【０２５２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−アミノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
実施例４７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【０２５４】
【化６７】
2012505173.tif 000070
【０２５５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
実施例４８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２５７】
【化６８】
2012505173.tif 000071
【０２５８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−ヒドロキシ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
実施例４９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−メタノン
【０２６０】
【化６９】
2012505173.tif 000072
【０２６１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−ヒドロキシ−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
実施例５０
（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０２６３】
【化７０】
2012505173.tif 000073
【０２６４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
実施例５１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１，６］ナフチリジン−２−イル−メタノン
【０２６６】
【化７１】
2012505173.tif 000074
【０２６７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
実施例５２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イル−メタノン
【０２６９】
【化７２】
2012505173.tif 000075
【０２７０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：ピリミジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
実施例５３
（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０２７２】
【化７３】
2012505173.tif 000076
【０２７３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
実施例５４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン
【０２７５】
【化７４】
2012505173.tif 000077
【０２７６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：ピラジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
実施例５５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メタノン
【０２７８】
【化７５】
2012505173.tif 000078
【０２７９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
実施例５６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−メタノン
【０２８１】
【化７６】
2012505173.tif 000079
【０２８２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８３】
実施例５７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０２８４】
【化７７】
2012505173.tif 000080
【０２８５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
実施例５８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メチルアミノ−フェニル）−メタノン
【０２８７】
【化７８】
2012505173.tif 000081
【０２８８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−メチルアミノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
実施例５９
（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０２９０】
【化７９】
2012505173.tif 000082
【０２９１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
実施例６０
（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０２９３】
【化８０】
2012505173.tif 000083
【０２９４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９５】
実施例６１
Ｎ−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−アセトアミド
【０２９６】
【化８１】
2012505173.tif 000084
【０２９７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−アセチルアミノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
実施例６２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン
【０２９９】
【化８２】
2012505173.tif 000085
【０３００】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
実施例６３
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３０２】
【化８３】
2012505173.tif 000086
【０３０３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：７１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
実施例６４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１−６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０３０５】
【化８４】
2012505173.tif 000087
【０３０６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−（１，１−ジオキソ−１−６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６５９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】
実施例６５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０３０８】
【化８５】
2012505173.tif 000088
【０３０９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：６−ピペラジン−１−イル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
実施例６６
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０３１１】
【化８６】
2012505173.tif 000089
【０３１２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-3）、
− カルボン酸：４−シアノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
実施例６７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−メタノン
【０３１４】
【化８７】
2012505173.tif 000090
【０３１５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-1）、
− カルボン酸：４−オキサゾール−５−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
実施例６８
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０３１７】
【化８８】
2012505173.tif 000091
【０３１８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII-2）、
− カルボン酸：４−シアノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
実施例６９
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０３２０】
【化８９】
2012505173.tif 000092
【０３２１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII-4）、
− カルボン酸：４−シアノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
実施例７０
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０３２３】
【化９０】
2012505173.tif 000093
【０３２４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII-5）、
− カルボン酸：４−シアノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【手続補正書】
【提出日】平成22年11月11日(2010.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化９１】
2012505173.tif 000101
［式中、
Ａｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲンにより置換されたＣ１−８−アルキル、ハロゲンにより置換されたＣ１−８−アルコキシ、Ｓ−Ｃ１−８−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−８−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ−Ｃ１−８−アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、又は場合によりＣ１−８−アルキルにより置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−８−アルコキシ、ハロゲンにより置換されたＣ１−８−アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲンにより置換された低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、同一でも異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３である場合、Ｒ２は、同一でも異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３である場合、Ｒ４は、同一でも異なっていてもよい］
で示される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体若しくは互変異性体形。
【請求項２】
Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２がフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
３−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−フルオロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−ベンゾニトリル
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−エタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（１，１−ジオキソ−１−６−イソチアゾリジン−２−イル）−フェニル］−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
Ｎ−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−フェニル）−アセトアミド
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−メタノン又は
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ａｒ１がヘテロアリールであり、Ａｒ２がフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１，６］ナフチリジン−２−イル−メタノン
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン
（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［６−（１，１−ジオキソ−１−６−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
ａ）式
【化９２】
2012505173.tif 000102
で示される化合物を、式
【化９３】
2012505173.tif 000103
［式中、Ｒは、Ｃｌ又はヒドロキシである］で示される酸クロリド又はカルボン酸とカップリングさせて、式
【化９４】
2012505173.tif 000104
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２及び定義ｏ、ｎ及びｐは、請求項１に記載されている］で示される化合物とすること、あるいは
ｂ）式
【化９５】
2012505173.tif 000105
で示される化合物を、式
【化９６】
2012505173.tif 000106
で示される化合物でアルキル化して、式
【化９７】
2012505173.tif 000107
［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２及び定義ｏ、ｎ及びｐは、請求項１に記載されている］
で示される化合物とすること、及び
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換すること
を含む、請求項１で定義された式Ｉで示される化合物を調製する方法。
【請求項７】
請求項６において請求されたような方法により調製された、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項記載の一つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項９】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2012505173.tif 000108
2012505173.tif 000109
2012505173.tif 000110