(57)【要約】  事前充填容器の最終滅菌および表面除染のための方法およびシステムであって、事前充填容器は、それがなければ、温度または放射線感応性であるため、蒸気またはガンマ線を必要とする古典的な方法による最終滅菌に適さない生物工学医薬品などの感応性医薬品を含む。該方法およびシステムは、二次包装における事前充填容器に特に適する。方法は、二次包装における事前充填容器を調整可能ベータ放射線に曝露することによる最終滅菌を含み、蒸気化過酸化水素の事前充填容器への拡散を減少させるまたは防止するための手段の適用を含めて、事前充填容器を制御可能蒸気化過酸化水素に曝露することによる最終滅菌をさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
二次包装内の事前充填容器の表面除染のための方法であって、
蒸気化過酸化水素を二次包装内の前記事前充填容器の表面に適用する工程と、
蒸気化過酸化水素を適用して、前記事前充填容器表面を除染するのに十分な時間にわたって前記事前充填容器表面との接触を維持させる工程と、
後除染手段を生じさせて蒸気化過酸化水素の存在を減少させることによって、蒸気化過酸化水素が前記事前充填容器内に拡散することを防止する工程と
を含む方法。
【請求項２】
前記事前充填容器が、それがなければ、ガンマ放射線による滅菌処理、蒸気への曝露による滅菌処理、並びに蒸発物質およびガスへの曝露による滅菌処理に対して、感応性となる医薬品を、含むシリンジである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記事前充填容器が、治療有効量のラニビズマブを含むシリンジである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記事前充填容器の表面を除染するのに十分な時間を処理時間の検証によって決定し、対照標準と比較する、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記後除染手段が、蒸気化過酸化水素による処理の持続時間後に真空を適用することによって、蒸気化過酸化水素の拡散の方向を逆転させ、蒸気化過酸化水素の前記事前充填容器への侵入を防止することを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記後除染手段が、蒸気化過酸化水素による処理の持続時間後に紫外線を照射することによって、過酸化水素蒸気の酸化作用を不活性化することを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記後除染手段が、ガスプラズマ処理を含む、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
二次包装内の事前充填容器の表面除染のための方法であって、
１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器を備える電子ビームトンネルに、二次包装材内の事前充填容器を提供する工程であって、前記１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器が、低エネルギーベータ放射線を可変的に生成することが可能であり、前記事前充填容器のより大きな表面が除染を通じてベータ放射線に曝露されるように電子ビームを発振させることが可能である、事前充填容器を提供する工程と、
前記１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器の加速器電圧を印加する工程であって、前記事前充填容器の表面を除染するのに十分な量のベータ放射線を生成し、前記十分な量のベータ放射線は、ベータ放射線が前記二次包装材に透過しながら、前記事前充填容器の厚さがその中の内容物をベータ放射線から遮蔽するように、前記二次包装材の厚さおよび前記事前充填容器の厚さに依存する、加速器電圧を印加する工程と
を含む方法。
【請求項９】
前記一次包装材料の壁の厚さが、前記二次包装材料の厚さの２０倍以上であるため、容器内の製品によって吸収される線量が０．１ｋＧｙ未満である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記事前充填容器が、それがなければ、ガンマ放射線による滅菌処理、蒸気への曝露による滅菌処理、並びに蒸発物質またはガスまたは過酸化物形成物質への曝露による滅菌処理に対して、感応性となる溶液または固体が、充填されたバイアルである、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記事前充填容器が、それがなければ、ガンマ放射線による滅菌処理、蒸気への曝露による滅菌処理、並びに蒸発物質およびガスまたは過酸化物形成物質への曝露による滅菌処理に対して、感応性となる溶液が、充填されたシリンジである、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記事前充填容器が、治療有効量のラニビズマブを含むシリンジである、請求項８から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
透過度を線量計によって測定する、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記事前充填容器の表面を除染するのに十分なエネルギーが、少なくとも約２５ｋＧｙの線量のベータ放射線を容器表面に供給するエネルギーである、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記事前充填容器の表面を除染するのに十分なエネルギーが、容器表面の外側の１０−６の無菌保証レベルを与える線量のベータ放射線を供給するエネルギーである、請求項８から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
二次包装内の事前充填容器の表面を除染するためのシステムであって、
密閉されたチャンバと、
前記チャンバに連結された制御ユニットであって、自動的に（ｉ）蒸気化過酸化水素を前記二次包装内の前記事前充填容器の表面に接触することを可能にし、（ｉｉ）蒸気化過酸化水素に所定の時間にわたって前記事前充填容器表面との接触を維持させ、および（ｉｉｉ）後除染手段を生じさせて、前記チャンバ内の蒸気化過酸化水素の存在を減少させることによって、蒸気化過酸化水素が前記事前充填容器内に拡散するのを防止するように構成される、制御ユニットと
を含むシステム。
【請求項１７】
二次包装内の事前充填容器を表面除染するためのシステムであって、前記システムは、１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器を備えた電子ビームトンネルを含み、前記１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器が、（ｉ）低エネルギーベータ放射線を可変的に生成し、（ｉｉ）前記事前充填容器のより大きな表面が電子ビームに曝露されるように電子ビームを発振させ、および（ｉｉｉ）加速器電圧を印加して、前記事前充填容器の表面を除染するのに十分な量のベータ放射線を生成するように構成されており、前記十分な量のベータ放射線は、ベータ放射線が二次包装材に透過しながら、前記事前充填容器の厚さがその中の内容物をベータ放射線から遮蔽するように、前記二次包装材の厚さおよび前記事前充填容器の厚さに依存する、システム。
【請求項１８】
密閉チャンバにおける二次包装内の事前充填容器の表面を除染するためのキットであって、前記キットは、前記密閉チャンバの使用のための説明書を含み、前記説明書は（ｉ）蒸気化過酸化水素を二次包装内の前記事前充填容器の表面に接触するように適用すること、（ｉｉ）蒸気化過酸化水素に、前記密閉チャンバ内で所定の時間にわたって前記事前充填容器表面との接触を維持させること、および（ｉｉｉ）後除染手段を生じさせて、前記チャンバ内の蒸気化過酸化水素の存在を減少させることを含み、それによって、蒸気化過酸化水素が前記事前充填容器内に拡散することを防止する、キット。
【請求項１９】
二次包装内の事前充填容器を表面除染するためのキットであって、前記キットは、（ｉ）低エネルギーベータ放射線を前記事前充填容器の表面に接触するように可変的に生成すること、および（ｉｉ）事前充填容器の表面を除染するのに十分な量のベータ放射線を生成することのための説明書を含み、前記十分な量のベータ放射線は、ベータ放射線が二次包装材に透過しながら、前記事前充填容器の厚さがその中の内容物をベータ放射線から遮蔽するように、前記二次包装材の厚さおよび前記事前充填容器の厚さに依存する、キット。
【請求項２０】
後除染手段が、ガスプラズマ処理を含む、請求項１６に記載のシステムまたは請求項１８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、事前充填容器が医薬または生物製剤を含む二次包装における事前充填容器の外表面の最終滅菌および／または表面除染のための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
事前充填容器は、組立時に製造者によって充填され、エンドユーザ、一般には医療提供者または無菌条件での治療を必要とする患者に提供される一種の医療デバイスである。
【０００３】
事前充填容器は、治療薬の従来の包装と比べて、使いやすさ、汚染の危険性の低減、投与過誤の排除、薬物供給の増大および廃棄物の減少を含むいくつかの利点を提供する。様々な種類の事前充填容器のうち、事前充填シリンジが最も一般的であり、治療薬製品の非経口投与に最も適する。
【０００４】
様々な医療デバイス滅菌方法が知られるが、すべての方法がシリンジ、特に薬物またはタンパク質溶液が事前充填されたシリンジを扱うわけではない。
【０００５】
典型的には蒸気圧力釜にてデバイスを加熱することを含む蒸気滅菌が、医療デバイスを滅菌するために広く採用されている。しかし、圧力釜で生成される熱および圧力は、デバイス、ならびにより重要なこととしてデバイスに充填される医薬品の保全性に悪影響を与え得る。蒸気滅菌は、高温蒸気処理による包装劣化により製品の美観を損ない得る。さらに、処理の高温（例えば１２０℃〜１３２℃）は、生物工学医薬品などの感熱性材料、特にタンパク質または他の生体溶液とのその使用を妨げる。
【０００６】
製品をガンマ放射線などの電離放射線に曝す放射線曝露も医療デバイスを滅菌するのに広く採用されている。放射線曝露は、感応性溶液の有害な損傷をもたらし、具体的には、タンパク質などの感応性生体材料の破壊、ならびに二次反応において活性成分をさらに損傷させ得る水溶液中の大量の過酸化物の生成を引き起こす。さらに、滅菌線量のガンマ線は、デバイスの硝子部品の褐色変色を引き起こし、プランジャ共栓のような弾性材料を損傷させる傾向がある。この弾性材料の破壊は、構成要素の粘着性を増大させるため、システムの機能性を損なう。したがって、放射線は、生物工学医薬品を含むシリンジなどの事前充填容器を滅菌するための好適な手段でない。
【０００７】
低温滅菌は、蒸気処理の温度を実質的に下回る温度で実施される滅菌方法に対して集合的に使用される用語である。この処理のための滅菌剤として酸化エチレンおよび過酸化水素蒸気を使用する試みがなされてきた。しかし、滅菌ガスを用いた処理は、酸化性ガスの除去が不十分になる危険性を有する。ガスの製品容器への拡散は、アルキル化および酸化などのガス蒸気による化学的変性を通じて医薬品の安定性に影響を与える。
【０００８】
事前充填シリンジは、無菌条件下で充填されるが、それらの二次包装に無菌環境で充填されないため、それらの外部が微生物汚染される可能性が高い。二次包装における事前充填容器の最終滅菌は、エンドユーザによる製品の安全な適用のために低生物汚染度（低バイオバーデン）および低汚染物リスクでデバイスをエンドユーザに提供するための１つの方法である。さらに、硝子体内注射に使用される事前充填シリンジなどの最終的に抗微生物処理される医療デバイスに対する強い市場ニーズが存在する。
【０００９】
タンパク質などの特定の医薬品の感応性により、蒸気滅菌、放射線滅菌または低温滅菌のような現行の方法を使用して、当該製品が充填された容器の最終滅菌および表面除染を実施することが不可能である。具体的には、高温はタンパク質を変性させることが知られており、ガンマ放射線は、生体溶液を化学的に変性させることが示された。ガンマまたはベータ放射線を使用する滅菌などの放射線技術は、包装材料の変色を引き起こし、タンパク質またはペプチド溶液などの治療薬の長期安定性に影響を与える。上記のように、酸化性ガスは、細菌汚染を撲滅するのに効果的であるが、感応性の治療溶液における生体分子をも害する。
【００１０】
タンパク質および生体分子が治療用途にますます多く開発されるに従って、医薬品に有害でない最終表面滅菌および表面除染方法の必要性が近い将来継続的に高まることになる。さらに、管理機関は、より高度な無菌保証を必要とし得るため、製薬および生物工学企業は、医薬製剤の安全性および効力を低下させることなく、指定の微生物学的純度レベルに近づけるか、またはそれを満たすための代替的な手法を模索することになる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
特に、二次包装内に医薬品または生物治療薬などの感応性溶液を含む事前充填容器の滅菌のための事前充填容器の最終滅菌および表面除染処理が本明細書に記載される。一実施形態において、最終滅菌は、二次包装内の事前充填容器を制御可能な蒸気化過酸化水素（ＶＨＰ）で処理することによって達成される。原理は、容器内での過酸化水素の蒸気の形成、それに続く制御された方法での蒸気の除去または不活性化である。除去または不活性化の前に、ＶＨＰはすべての表面上で凝縮し、容器表面を除染する殺微生物膜を生成する。
【００１２】
抗微生物処理のパラメータ、例えば、温度、湿度、処理持続時間、圧力等を変更することによって、シリンジへのＶＨＰの浸透を防止する条件が生成されることがわかった。例として、処理の終了時に真空を適用することで、拡散方向を逆転させ、停止しないにしても、過酸化水素のゴムへの浸透を抑制する。さらに、蒸気化過酸化水素サイクルの完了後にガスプラズマ処理を含めることで、さらに見込まれるすべての残留過酸化水素残留物を分解することになる。蒸気の除去または蒸気の不活性化によって、有害な過酸化水素濃縮物がシリンジ内のタンパク質溶液に浸透することを防止または抑制すると、タンパク質の長期的安定性が損なわれないことを確実にする。さらに、商業的に入手可能な一次包装構成要素のなかで、事前充填容器によって閉じ込められた医薬液への滅菌ガスの進入を回避するといったシステムの必要な気密性を提供する包装材料の組合せがごくわずかしか存在しないことが判明した。
【００１３】
さらに、無菌検査および無菌二次包装処理の代替として、調整可能電子ビーム（低エネルギーベータ線）放射技術によって二次包装内の事前充填容器の最終衛生化または滅菌および表面除染が本明細書に記載される。
【００１４】
一実施形態において、二次包装医薬品容器の表面を滅菌する新たな用途のための低エネルギー電子ビーム発生器からの低透過度放射線の使用により、無菌包装を回避する。別の実施形態において、電子ビーム放射線の透過度は、放射線発生器の加速器電圧を調整することによって調整可能である。
【００１５】
一般に、本明細書に提示されるコンセプトは、医薬品容器表面に生存可能な生物体が存在しないことが必要であるか、または望ましいすべての医薬品に適用可能である。本明細書に記載の方法およびシステムは、二次包装物内の一次包装医薬品の外表面を除染するか、またはより好ましくは無菌化することによって、クリティカルな投与（例えば、手術部屋での使用または硝子体内注射）に対する製品の安全性を向上させる。
【００１６】
先述の概要は、本発明のいくつかの態様の例示的な概要を示す。それは、広範であること、または本発明の任意の主要／クリティカルな要素を絶対的に必要とすることを意図しない。
【００１７】
添付の図面を参照しながら詳細に説明する。図面の中で、参照番号の一番左の数字は、参照番号が最初に出現する図面を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本明細書に記載の方法により表面が除染された二次包装における例示的な事前充填容器を示す。
【図２】蒸気化過酸化水素を使用する事前充填容器の表面除染のための例示的なシステムのブロック図を示す。
【図３】調整可能ベータ放射線を使用する事前充填容器の表面除染のための例示的なシステムのブロック図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書に記載の方法およびシステムは、医薬品など感応性溶液を含む事前充填容器の滅菌および表面除染に向けられ、医薬品は、さもなければ（事前充填容器がなければ）、温度もしくは放射線感応性であるか、または微量の酸化性物質に感応性であるため、蒸気、ガンマもしくはベータ線を必要とする古典的な方法による最終滅菌、または酸化性ガスもしくは液体を用いた滅菌に適さない。本明細書に記載の方法およびシステムは、無菌条件下で充填され、製品標識および後の二次包装などのさらなる処理が施された事前充填容器に特に適する。方法は、二次包装における事前充填容器を調整可能ベータ放射線に曝露することによる最終滅菌および表面除染を含み、蒸気化過酸化水素の事前充填容器内への拡散を抑制または防止する手段を含めて、制御可能な蒸気化過酸化水素に事前充填容器を曝露することによる最終滅菌および表面除染をさらに含む。該方法は、また、例えばガスプラズマを用いて、あらゆる残留過酸化物分子を能動的に破壊する任意の工程を含む。
【００２０】
（定義）
最終滅菌および表面除染方法を説明および主張するのに際して、以下の用語を、以下に記載される定義に従って使用することになる。
【００２１】
「無菌」条件は、細菌または微生物汚染がない条件を指す。
【００２２】
「投与」は、治療薬の投与を必要とする被験者または患者に対して、非経口投与、静脈内投与および硝子体内投与などの治療薬の投与を行う方法を指す。
【００２３】
「ベータ」放射は、ベータ線を使用する滅菌方法を指す。
【００２４】
「低温滅菌」は、化学物質、ガスまたは放射線を採用する滅菌技術を指す。低温滅菌の要件は、その方法を、圧力釜滅菌などの蒸気滅菌に使用される温度を下回る温度で実施することである。
【００２５】
「容器」は、本明細書に使用されるように、バイアル、シリンジ、袋、ボトル、または固体の形であるか液体の形であるかにかかわらない医薬品などの医学的治療薬、および固体の形であるか液体の形であるかにかかわらないペプチド、タンパク質もしくは組換え生体物質などの他の生物薬の貯蔵に有用な他の手段を含むことを意図する。容器は、再使用可能であっても使い捨てであってもよく、医学的用途、獣医学的用途または非医学的用途を有することができる。
【００２６】
「事前充填容器」は、組立および包装時に溶液が充填され、医療専門家または治療を必要とする患者などのエンドユーザに使用のために送達可能であるシリンジなどの容器を指す。この用語は、また、投与デバイスに統合された事前充填容器を指す。
【００２７】
「説明書」または「説明資料」は、出版物、記録物、図表、またはその指定された用途に対する本発明の方法もしくはシステムの有用性を伝えるために使用できる表現の任意の他の媒体を含む。説明書もしくは説明資料をエンドユーザにシステムの一部として提供するか、または個別に、もしくは該方法と関係なく提供することができる。
【００２８】
「隔離」は、本明細書に使用されるように、清潔な環境または無菌環境を非無菌環境から分離して、微生物などの感染性物質の導入もしくは拡散または汚染を制限または防止する医薬品製造、充填および包装における手法を指す。
【００２９】
「医療デバイス」は、本明細書に使用されているように、医学的治療薬を投与するために使用され、その製造または販売が、一部に、食品医薬品局などの政府機関によって定められた安全性要件などの要件に従わなければならないデバイスを指す。
【００３０】
「溶液」は、本明細書に使用されるように、バイアルまたは事前充填シリンジのような容器の内容物を指し、生物治療薬および医薬品の溶液、タンパク質製品、ペプチド製品、生物製品、造影液ならびに水溶液を含む。理想的には、溶液は、溶液の分子構成により温度、酸化または放射線感応性である溶液である。
【００３１】
「二次包装」は、プラスチック包装材、箔包装材、紙包装材、またはブリスターパックなどの他の好適な包装材などの事前充填容器を封入する包装を指す。
【００３２】
「最終抗微生物表面処理」は、後に二次包装に収納される、溶液が充填されたシリンジなどの組立容器の衛生化または滅菌を指す。最終抗微生物処理または滅菌は、二次包装事前充填容器をその使用時点において無菌外部条件で提供させる。
【００３３】
「蒸気化過酸化水素」は、容器または包装材料の表面などの表面に殺微生物膜を生成することが可能な蒸気の形の過酸化水素を指す。
【００３４】
「滅菌」、「除染」、「衛生化」、「抗微生物治療」という用語は、本明細書において区別なく使用される。
【００３５】
「無菌」は、本明細書に使用されているように、非滅菌の確率または無菌保証レベル（ＳＡＬ）によって定められる微生物生存の完全な不在を指すことを意図する。所定の製品に対して必要とされるＳＡＬは、規則的要件に基づく。例えば、医療製品に対して必要とされるＳＡＬは、それぞれ無菌製造品および最終滅菌品について少なくとも１０−６、すなわち非滅菌製品の１００分の１と定義づけられる。
【００３６】
本明細書での「一実施形態」または「実施形態」の言及は、該実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、作用または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含められることを意味する。したがって、本明細書における当該語句または式の出現は、必ずしも同じ実施形態を指すものではない。また、様々な特定の特徴、構造、作用または特性を１つまたは複数の実施形態において任意の好適な形態で組み合わせることができる。
【００３７】
（事前充填容器の最終滅菌および表面除染）
最終滅菌は、最終包装品を滅菌および／または除染する方法である。対照的に、無菌包装法は、個々の製品構成要素を個別に滅菌し、最終包装物を無菌環境で組み立てることを必要とする。製品の最終滅菌は、無菌法より大きな無菌保証を提供する。最終滅菌はまた、場合によっては、硝子体内投与のための二次包装事前充填シリンジの使用などの特定の医療デバイスの使用について望ましく、市場有利性を提供する。
【００３８】
医薬品製造および組立ラインで現在使用されている蒸気滅菌法、ガンマ放射線滅菌法または低温滅菌法などの古典的な最終滅菌方法を使用する場合に、さもなければ、劣化され得る生物工学（生物学的）薬物溶液などの感応性製品を含む事前充填容器に好適な最終滅菌方法が本明細書に記載される。ペプチドまたはタンパク質などの生体物質を含む熱または放射線感応性薬物溶液などの医薬品が挙げられているが、溶液の形であるか個体の形であるかにかかわらず治療薬と考えられる任意の好適な医薬品を事前充填容器に収納するか、または含めることができることを当業者なら理解するであろう。したがって、事前充填容器自体は、薬物特異性でない。
【００３９】
ここで、蒸気が特定の後処理手段によって制御可能である蒸気化過酸化水素の適用、およびベータ線の二次包装への透過度が制御可能である調整可能ベータ放射線に対する曝露による二次包装における事前充填容器の処理は、事前充填容器の表面除染に理想的であり、さらに事前充填容器の内容物の安定性または保全性に有害でないことがわかった。
【００４０】
本明細書に記載の方法および実施形態は、隔離された、または隔離外の医薬品製造および包装における使用に好適である。また、本明細書に記載の方法は、製造設備設計のコスト増加を最小限にしながら異なる容器形式または型に適用可能である。二次包装における事前充填容器の表面除染を可能にするシステム、ならびに本明細書に記載の方法およびシステムを実践するための説明書資料を含むキットも提供される。
【００４１】
図１を参照すると、無菌条件下で予め充填された事前充填容器１００は、本明細書に記載されているように、蒸気化過酸化水素または調整可能ベータ放射線によって、二次包装材１０４での梱包または包装後に表面１０２が除染される。図１は、１つの例示的な事前充填容器を示すが、シリンジ以外の様々な容器も好適であることを当業者なら理解するであろう。さらに、図１に示される例示的な容器は閉鎖および組立位置のシリンジであるが、他の変型が考えられることが理解されるべきである。例えば、栓、プランジャまたは他のシール機構によって密閉されていない事前充填容器の容器内部を表面除染することができる。
【００４２】
一実施形態において、事前充填容器はシリンジである。他の好適な事前充填容器は、バイアル、ボトル、袋、および無菌溶液または滅菌を必要とする溶液を含むことが可能な他の医療デバイスを含む。
【００４３】
一実施形態において、シリンジは、液体、溶液、粉末または固体の形などの医薬品が充填される。別の実施形態において、医薬品は、さもなければ、蒸気滅菌に使用される温度などの高温、ガンマまたはベータ線などの電離エネルギーおよび酸化性ガスに対する曝露に感応性である薬物溶液またはタンパク質溶液などの溶液である。さらに別の実施形態において、医薬品は、凍結乾燥された医薬品、すなわち固体であり、使用前に液体または溶液での再構成を必要とする。
【００４４】
別の実施形態において、溶液は、医薬品容器表面の無菌性が必要とされるか、望まれる任意の医薬品である。１つの特定の実施形態において、医薬品は、硝子体内注射のためのラニビズマブ（例えば６ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌ）溶液などのタンパク質溶液である。
【００４５】
一実施形態において、容器は、自動プロセスによっても手動プロセスによっても無菌条件下で溶液が充填される。したがって、容器の内容物は無菌であり、本明細書に記載される表面除染方法に影響されない。「充填される」という用語は、溶液などの内容物を適切な容量または適切な濃度などの適切な量で容器に入れることを指すように意図されている。適切な量、容量または濃度は、内容物の性質およびそれらの意図する用途に応じて異なる。
【００４６】
一実施形態において、容器は、溶液を中に含む一次包装と考えられる。別の実施形態において、事前充填容器は、二次包装材または事前充填容器を封入する包装内に包装される。好適な二次包装は、紙、プラスチックまたは箔などの包装材および微生物に対して不透過性のブリスターパックを含む。
【００４７】
一実施形態において、二次包装における事前充填容器は、二次包装の内容物、具体的には事前充填容器の表面が除染および最終滅菌されるように除染される。したがって、本明細書に記載の方法によって除染された二次包装で密閉された事前充填容器表面を手術部屋などのクリティカルな環境または無菌環境に提供し、当該環境内で開放することができる。
【００４８】
一実施形態において、二次包装内の事前充填容器の最終滅菌および表面除染は、除染チャンバ内において、二次包装内の事前充填容器の表面を蒸気化過酸化水素で処理し、後処理手段を適用することによって実施される。好適な除染チャンバは、閉鎖環境を可逆的に密閉するための手段を有し、チャンバ内の圧力、温度、空気の流入量および流出量を操作する手段を備えた圧力釜などの任意のチャンバである。好適なチャンバのさらなる要素としては、蒸気化過酸化水素による処理に対応する手段、および蒸気化過酸化水素が事前充填容器に入るのを減少させるまたは防止する後処理手段が挙げられる。
【００４９】
別の実施形態において、チャンバは、最終滅菌を必要とする量の容器に対応するように構成される。したがって、大規模な製造および組立ラインでは、相応に大量の容器に対応するようにチャンバを構成することができる。
【００５０】
蒸気化過酸化水素による処理は、除染チャンバ内の過酸化水素蒸気の適用または放出によって行われる。一実施形態において、過酸化水素の蒸気は制御可能である。すなわち、蒸気化過酸化水素の作用を操作または制御するために特定の後処理手段が適用される。一実施形態において、蒸気が事前充填容器に入るのを防止するように、蒸気拡散の方向を誘導するか、またはその方向を逆転させる後処理手段が適用される。別の実施形態において、さらにあらゆる残留過酸化物痕跡を破壊する後処理手段が適用される。
【００５１】
一実施形態において、後処理手段は、蒸気化過酸化水素の作用によって形成されるガスラジカルを減少させるか、または除去することを含む。さらに別の実施形態において、後処理手段は、酸化作用などの蒸気化過酸化水素作用を活性化させることを含む。
【００５２】
別の実施形態において、二次包装内の事前充填容器の最終滅菌および表面除染は、調整可能なベータ線の照射によって達成される。一実施形態において、二次包装における事前充填容器の表面は、一次包装を透過せずに二次包装を透過するのに十分な線量のベータ放射線を供給するように放射線発生器の加速器電圧を調整することによって除染される。
【００５３】
別の実施形態において、事前充填容器の表面を除染するための適切な量のベータ放射線を送達するのに必要な加速器電圧は、二次包装材料の厚さに依存する。例えば、一実施形態において、好適な包装材料は、厚さが０．０５ｍｍ以下である。厚さが０．０５ｍｍ以下の当該材料は、箔で構成されていてもよい。
【００５４】
別の実施形態において、二次包装構成要素と一次包装構成要素の組合せ、加速器電圧、放射線照射設備設計およびスループット速度は、二次包装における事前容器の表面除染を可能にするが、一次包装材料によって、事前充填容器の内容物をほぼ完全に遮蔽する。
【００５５】
一実施形態において、好適な一次包装は、その中に含まれる放射線感応性溶液を遮蔽することが可能なシリンジである。遮蔽を容器壁の厚さまたは容器の材料構成要素によって提供することができる。遮蔽効果を、加速器電圧およびすなわち事前充填容器上に放出されるベータ線の透過度の調整によって確認することができる。また、遮蔽は、線量計を用いるなど吸収線量を測定することによって確認される。
【００５６】
事前充填容器は、容器の内容物が無菌になるように無菌条件下で組み立てられることが当業者により理解される。容器の内容物は無菌であるが、容器の表面は、標準的な医薬品包装プロトコルを使用するさらなる包装および製品標識を通じて汚染されやすい。事前充填容器の表面除染のために、本明細書の滅菌方法は、隔離された、または隔離外の医薬品の標準的な製造および包装に適応可能である。
【００５７】
一実施形態において、無菌条件下で予め充填され、手動または自動プロセスによって標識されて二次包装に包装された事前充填容器は、最終包装製品の最終滅菌および表面除染のために電子ビームトンネルに提供される。一実施形態において、二次包装における事前充填容器は、手動プロセスもしくは自動プロセスまたはその２つの組合せによって、入口を介して電子ビームトンネルに導入され、二次包装における事前充填容器の表面が低エネルギーベータ放射線に曝露されると、時間の全体または一部にわたって電子ビームトンネルから出口に輸送される。別の実施形態において、二次包装における事前充填容器は、二次包装における事前充填容器の表面が低エネルギーベータ放射線に曝露されると、時間の全体または一部にわたって定常を維持する。別の実施形態において、電子ビームは、物体の表面全体が電子ビームによって走査されるように、例えば磁場の印加によって発振される。別の実施形態において、物体は、移動コンベヤのような輸送機構によって走査電子ビームの下で移動される。別の実施形態において、電子ビーム処理のためのチャンバは、開放されるが、チャンバへの物体の出入りの湾曲経路によって環境に対して遮蔽される。
【００５８】
（蒸気化過酸化水素（ＶＨＰ）による事前充填容器の最終滅菌）
一実施形態において、二次包装における事前充填容器の最終滅菌は、蒸気化過酸化水素を含むチャンバ内で抗微生物処理によって実施され、「低温滅菌」とも称する。
【００５９】
滅菌および表面除染方法に含まれる様々な工程および処理をマイクロプロセッサなどのシステムマネージャの管理下で自動的に実施することができる。代替的に、処理を手動処理で個別に実施することができる。また、処理を自動プロセスと手動プロセスの組合せで実施することができる。
【００６０】
一実施形態において、事前充填容器は、無菌条件下での容器の充填後に二次包装に封入される。別の実施形態において、事前充填容器は、二次包装への事前充填容器の収納の前に製品名、指示、使用説明等のあらゆる製品情報が標示される。
【００６１】
一実施形態において、二次包装における事前充填容器は、除染チャンバに手動または自動で提供され、その中に固定される。
【００６２】
好適な除染チャンバは、閉鎖環境を可逆的に密閉する手段を備え、チャンバ内の圧力、温度、空気の流入量および流出量を操作する手段を備えた圧力釜などの任意のチャンバである。好適なチャンバのさらなる要素としては、ＶＨＰによる処理に対応する手段、およびＶＨＰが事前充填容器に入るのを抑制または防止する後処理手段が挙げられる。好適なチャンバのさらなる要素は、あらゆる残留過酸化物の痕跡を破壊する手段である。
【００６３】
一実施形態において、過酸化水素蒸気は、二次包装における事前充填容器の表面を除染または処理するのに十分な時間にわたってチャンバに導入され、チャンバ内で生成されるか、またはチャンバ内で放出される。別の実施形態において、蒸気化過酸化水素の適用は、蒸気滅菌に使用される温度を下回る温度で実施される。
【００６４】
液体の形の過酸化水素は、長きにわたって滅菌剤として認識されてきた。Ｋｏｕｂｅｋの米国特許第４，５１２，９５１号には、過酸化水素の水溶液を蒸気化し、得られた過酸化水素−水蒸気混合物を排気滅菌チャンバに送り込み、そこで蒸気が滅菌すべき品目と接触すると、凝縮して品目上に液体過酸化水素の層を形成することを含む液体過酸化水素による滅菌方法が記載されている。滅菌すべき品目は、凝縮を確保するために過酸化水素―水混合物の露点を下回る温度に維持されるが、チャンバ全体の温度は、流入蒸気が品目に到達する前に凝縮することを防止するのに十分高くなければならない。滅菌のための好適な時間の後に、濾過され、好ましくは加熱された空気を品目の表面に流すことによって凝縮物が再蒸気化される。気体の過酸化水素による滅菌は、Ｍｏｏｒｅらの米国特許第４，１６９，１２３号およびＦｏｒｓｔｒｏｍらの米国特許第４，１６９，１２４号に記載されている。それらの２つの特許に記載されている方法は、滅菌すべき物品を蒸気相の過酸化水素で取り囲み、滅菌が達成されるまで８０℃未満の温度で物品と滅菌剤との接触を維持することを含む。ＭｏｏｒｅまたはＦｏｒｓｔｒｏｍの特許に開示されている最低温度は２０℃である。
【００６５】
タンパク質溶液などの感応性溶液では、蒸気化過酸化水素の事前充填容器への浸透は、容器に入る過酸化水素蒸気が溶液の化学的変性、例えば酸化を引き起こすため溶液の分子保全性に対して有害であることが確認された。
【００６６】
ここで、後処理または後適用手段を適用することで、感応性溶液に対するＶＨＰの悪影響を減少させまたは防止し、事前充填容器内で、それがなければ感応性となる溶液の保全性を維持することによって、治療効力を維持することがわかった。後適用手段は、理想的には、蒸気化過酸化水素を除去すること、または過酸化水素蒸気を不活性状態にすることのいずれかによって過酸化水素の酸化作用を不活性化する手段である。
【００６７】
一実施形態において、ＶＨＰの事前充填容器への浸透は、抗微生物処理の終了時にチャンバ内で真空を適用して、過酸化水素蒸気の拡散方向を逆転させることによって防止される。蒸気の流れの方向を逆転させることによって、過酸化水素蒸気が事前充填容器に入るのを防止することによって、容器内の感応性溶液の保全性を維持しながら、容器の表面を除染する。
【００６８】
さらに別の実施形態において、過酸化水素蒸気は、事前充填容器に含まれる溶液を化学的に変性することが不可能であるように不活性化される。別の実施形態において、後処理手段は、過酸化水素蒸気の酸化能力を無力化することを含む。さらに別の実施形態において、過酸化水素蒸気は、処理に続く事前充填容器のＶＨＰに対する十分な曝露時間の後に紫外線を容器に照射することによって不活性化される。化学物質またはガスプラズマなどの他の好適な不活性化剤を後処理適用して、ＶＨＰに対する事前充填容器の表面の十分な曝露時間の後にＶＨＰを不活性化することができる。
【００６９】
最終滅菌処理の終了時に、二次包装における事前充填容器をチャンバから除去することができ、それはエンドユーザによる使用に適する。
【００７０】
一実施形態において、滅菌処理を自動システムによって実施することができる。例えば、図２を参照すると、二次包装における事前充填容器の表面を除染するためのシステム２００のブロック図が示されている。システム２００は、密閉チャンバ２０２と、チャンバ２０２に直接または間接的に連結された制御ユニット２０４とを含む。
【００７１】
一実施形態において、密閉チャンバ２０２は、任意の好適な除染チャンバであってもよい。例えば、チャンバ２０２は、閉鎖環境を可逆的に密閉する能力を有する圧力釜を含むことができる。チャンバ２０２は、チャンバ２０２内の圧力、温度ならびに空気の流入量および流出量を操作するための機構を備えることもできる。
【００７２】
制御ユニット２０４は、所定の自動方式で、（図１に示されるような）事前充填容器１００を滅菌することに関連する操作を実施するための指示を信号の形でチャンバ２０２に与える。制御ユニット２０４は、蒸気化過酸化水素が二次包装における事前充填容器の表面に接触することを物理的に可能にするようにチャンバ２０２（または関連部品）に指示するための信号をチャンバ２０２に送信することができる。
【００７３】
例えば、一実施形態において、制御ユニット２０４は、蒸気化過酸化水素をチャンバに送り込むための信号を貯蔵器に付随する弁（不図示）に送信することができる。制御ユニット２０４は、蒸気化過酸化水素が事前充填容器の表面との接触を維持する予め設定された持続時間を測定する。予め設定された持続時間が終了すると、制御ユニット２０４は、後除染手段を生じさせて、チャンバ内の蒸気化過酸化水素の存在を減少させることによって、蒸気化過酸化水素が、表面除染が施されている事前充填容器内に拡散することを防止するための信号をチャンバ２０２（または関連デバイス）に送信する。
【００７４】
例えば、表面除染に続いて、制御ユニット２０４は、チャンバ２０２からの過酸化水素蒸気の流れを逆転させて、これらの蒸気をチャンバから除去するための信号を真空部（不図示）に送信することができる。過酸化水素蒸気を制御するための他の好適な制御機構としては、過酸化水素蒸気と接触すると、蒸気を不活性にすることで、事前充填容器の内部溶液に対して無害なものとする化学物質などの中和剤または不活性化剤をチャンバ２０２内に導入するための機構が挙げられる。
【００７５】
事前充填容器を最終滅菌するのに十分な処理時間に言及する。一実施形態において、十分な処理時間、または容器表面を十分に除染するためのチャンバ内の蒸気化過酸化水素の存在の持続時間は、通常の検証によって決定される。例えば、蒸気化過酸化水素による処理が施された容器を対照と比較し、細菌成長培地を用いて疑わしい汚染物体をインキュベートし、次いで一般的に生物指標の使用によって実施される細菌成長の確認を行うなどの標準的な実験プロトコルを使用して細菌汚染について確認することができる。処理時間を細菌成長の存在に対してプロットすることによって、除染、すなわち細菌成長の不在を達成するための処理時間を容易に決定することができる。最終滅菌が上記の蒸気化過酸化水素によって実施されるか、または以下に記載されるベータ放射線に対する曝露によって実施されるかにかかわらず、検証技術が適用される。
【００７６】
一実施形態において、制御ユニット２０４は自動化され、プロセッサ上で実行するコードに従って動作する。制御ユニットの実装は、十分に当業者の範囲内にある。例えば、制御ユニットは、任意のパーソナルコンピュータ、マイクロプロセッサ、または滅菌処理を物理的に実施することに関連するデバイスに信号を送信するようにプログラム化されるコードを実行することが可能な他の好適なデバイスであってもよい。
【００７７】
滅菌および表面除染方法に含まれる様々な工程または操作を上記のように制御ユニットの管理下で自動的に実施することができることが認識されるであろう。代替的に、操作を手動操作で個別に実施することができる。また、操作を自動プロセスと手動プロセスとの組合せで実施することができる。
【００７８】
（調整可能ベータ放射線による事前充填容器の最終滅菌）
一実施形態において、二次包装における事前充填容器の最終滅菌は、適切な線量のベータ放射線を事前充填容器の表面に生成するように調整可能である１つまたは複数の電子ビーム発生器を備えたチャンバにおける除染処理によって実施される。
【００７９】
滅菌および表面除染方法に含まれる様々な工程または操作をマイクロプロセッサなどのシステムマネージャの管理下で自動的に実施することができる。代替的に、操作を手動処理で個別に実施することができる。また、操作を自動プロセスと手動プロセスとの組合せで実施することができる。
【００８０】
一実施形態において、事前充填容器は、無菌条件下での容器の充填後に二次包装に封入される。別の実施形態において、事前充填容器は、二次包装への事前充填容器の収納の前に製品名、指示、使用説明等のあらゆる製品情報が標示される。
【００８１】
一実施形態において、二次包装における事前充填容器は、入口側および出口側を備えた除染チャンバに手動または自動で提供される。別の実施形態において、除染チャンバは、電子ビームトンネルである。さらに別の実施形態において、事前充填容器は、トンネルを通じて、コンベヤなどの移動可能機構上を入口側から出口側に機械的に移動される。したがって、事前充填容器は、事前充填容器の表面をベータ放射線に曝露しながらチャンバを移動する。
【００８２】
別の実施形態において、電子ビームは、物体の表面全体が電子ビームによって走査されるように、例えば磁場の印加によって発振される。別の実施形態において、物体は、移動コンベヤのような輸送機構によって走査電子ビームの下で移動される。
【００８３】
一実施形態において、二次包装における事前充填容器の表面は、１秒未満、理想的には２分の１秒未満の低透過度ベータ放射線の曝露時間を通じて除染される。したがって、本明細書に記載される調整可能ベータ放射線による処理時間は、十分な除染および滅菌のために数時間以上の表面処理時間を必要とするガンマ線を使用する除染より有意に短い。
【００８４】
別の実施形態において、電子ビームトンネルは、電子ビーム発生器とともに構成されることによって、生成するエネルギーの電圧が調整可能である。
【００８５】
さらに別の実施形態において、二次包装における事前充填容器は、トンネル内で放出されたベータ放射線に容器のすべての表面を曝露するようにして輸送または移動される。
【００８６】
無菌医薬品のための一次包装容器は、しばしば二次包装材料の約３０倍までの厚さである。一実施形態において、一次包装材料の壁の厚さは、二次包装材料の厚さの２０倍以上であるため、事前充填容器の内容物によって吸収される発生線量を０．１ｋＧｙ未満にすることが可能である。
【００８７】
二次包装における事前充填容器の表面除染または表面滅菌を可能にしながら、容器の内容物を一次包装材料によって実質的に遮蔽する包装構成要素の組合せ、加速器電圧、放射線照射設備設計およびスループット速度を見いだすことが可能であることがわかった。したがって、ベータ放射線は、一次包装材料内の生物工学薬物溶液などの感応性の生体分子に影響を与えない。
【００８８】
一実施形態において、二次包装の厚さに応じた放射線の量で、低電圧発生器または粒子加速器などの任意の既知のベータ放射線照射装置を使用して、容器またはその内容物を劣化させることなく効果的な滅菌を確保するのに有効な任意の線量で事前充填容器のベータ放射線照射を実施することができる。
【００８９】
一実施形態において、ベータ放射線の最小滅菌線量（ＭＳＤ）は、製品に必要なＳＡＬを送達するのに必要な線量である。一実施形態において、滅菌線量は、グレイ（Ｇｙ）またはラッド（放射線吸収線量）で測定される。別の実施形態において、吸収線量は、線量計、好ましくは膜線量計、熱量計またはセリウム線量計によって測定される。
【００９０】
別の実施形態において、放射線の量は、二次包装の存在および二次包装の厚さに依存する。典型的な事前充填容器では、ベータ放射線は、望ましくは、事前充填容器に表面に２５ｋＧｙの線量で供給される。
【００９１】
一実施形態において、粒子加速器は、真空管を介してベータ粒子加速を生成する。一実施形態において、加速は、磁場、静電変化などの手段、または高周波電磁波からのエネルギー移動による。
【００９２】
最終滅菌処理の終了時に、二次包装における事前充填容器は、表面が除染された状態で出口によりトンネルを出て、エンドユーザによる使用に適する。表面除染のための処理時間は、約１秒程度と短いため、二次包装における事前充填容器の表面除染は、容器内容物に対して有害であり、除染に有意により長い曝露時間を要し、製造ラインに沿ってさらなる遮蔽を必要とし、包装構成要素の変色を引き起こすガンマ放射線を含む滅菌方法と比較して多くの利点を提供する。さらに、ガンマ放射線を必要とする滅菌技術は、電子ビームトンネルにおける調整可能ベータ放射線を使用する表面除染によって解消される製造組立ラインの重大な障害をもたらす。
【００９３】
一実施形態において、図３に示されるように、二次包装における事前充填容器を表面除染するためのシステム３００は、電圧発生器３０４として示される１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器を備えた電子ビームトンネル３０２を含む。別の実施形態において、システムの１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器３０４は、低エネルギーベータ放射線を可変的に生成するように構成される。代替的に、電子ビームは、電子ビームが事前充填容器のより大きな表面に衝突し、容器の曝露面を増大させるように発振される。
【００９４】
さらに別の実施形態において、１つまたは複数の発生器３０４は、加速器電圧を印加して、事前充填容器の表面を除染するための十分な量のベータ放射線を生成し、十分な量のベータ放射線は、二次包装材の厚さおよび事前充填容器の厚さに依存する。したがって、ベータ放射線は、二次包装材に透過しながら、事前充填容器の厚さは、その中の内容物をベータ放射線から遮蔽する。
【００９５】
事前充填容器を最終滅菌および表面除染するのに十分な処理時間に言及する。一実施形態において、十分な処理時間、または容器表面を十分に除染するためのトンネル内の低エネルギーベータ放射線の存在の持続時間は、通常の検証によって決定される。例えば、ベータ放射線による処理が施された容器を対照と比較し、細菌成長培地を用いて疑わしい汚染物体をインキュベートし、次いで細菌成長の確認を行うなどの標準的な実験プロトコルを使用して細菌汚染について確認することができる。処理時間を細菌成長の存在に対してプロットすることによって、除染、すなわち細菌成長の不在を達成するための処理時間を容易に決定することができる。最終滅菌が上記のベータ放射線によって実施されるか、または上記のＶＨＰに対する曝露によって実施されるかにかかわらず、検証技術が適用される。
【００９６】
次に以下の実施例を参照する。これらの実施例は、例示のみを目的として示されており、決してこれらの実施例に限定されると考えられるべきでなく、むしろ本明細書に示されている教示により明らかになる任意およびすべての変更を包含するものと考えられるべきである。
【実施例１】
【００９７】
以下の実験において、事前充填シリンジを、ＶＨＰ滅菌法による単回通過またはＶＨＰ滅菌法による２回通過（以下の表に２×で示される）によってチャンバ内で蒸気化過酸化水素滅菌処理にて処理した。ＶＨＰによって処理されたタンパク質溶液を含むシリンジを、ＶＨＰで処理された対照シリンジと比較して、溶液に存在するタンパク質の保全性が維持されているかどうかを判断した。
【００９８】
米国特許第７，０６０，２６９号に記載されている配合物を、ＶＨＰによる処理後のタンパク質分解について試験した。
【００９９】
約１０ｍＬの溶液を０．２２μｍシリンジフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（米国マサチューセッツ州Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ）から入手可能なＭｉｌｌｅｘ  ＧＶフィルタ）で濾過した。０．５ｍＬのシリンジの充填を過酸化水素処理のための無菌実験室にて実施した。
【０１００】
ＶＨＰで処理した後の分析により、ＨＰＬＣ分析によって視覚化される以下のタンパク質含有量を明らかにした。ＨＰＬＣ（ＩＥＣ）による副産物および分配生成物ならびにＨＰＬＣ（ＳＥＣ）による副産物および分解生成物。
【０１０１】
【表１】
2012532715.tif 000002
【０１０２】
認識された結果は、要件の範囲内であった。未処理シリンジと過酸化水素処理シリンジとの結果の間に差がなかった。分析をＶＨＰによる処理の１ヵ月後、３ヵ月後および６ヵ月後などの処理後の異なる時点で、または事前充填容器の製品の貯蔵寿命全体にわたって実施することもできる。標準的なＨＰＬＣ実験プロトコルを使用する副産物の存在についてのＨＰＬＣによる試験を含めて、タンパク質溶液の継続的安定性を測定するための分析を実施することができる。一般用市販キットを、蛍光検出を備えた装置と併用する蛍光試験によって溶液中のＨ２Ｏ２の濃度を測定することなどの分析を物理的変化の存在によって実施することもできる。
【実施例２】
【０１０３】
ベータ放射線を使用する表面除染の効果を測定するために以下の実験を実施した。Ｌｉｎａｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（フランスＯｒｓａｙ）のＫｅＶＡＣ加速器を備えた容器の外部除染のための市販の電子ビームトンネルを使用して、異なる材料における電子ビームの透過度を調べた。例えば、箔厚さが５０μｍのポリエチレン袋、箔厚さが０．１ｍｍのアルミニウム袋および厚さ１ｍｍのガラススライドにて透過度を測定した。
【０１０４】
試験の感度を高めるために、サンプルの複数のトンネル通過を調べた。Ｆａｒ  Ｗｅｓｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（米国カリフォルニア州Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ）から入手可能なＦａｒ  Ｗｅｓｔ６０膜線量計を使用して、吸収された放射線を記録した。
【０１０５】
【表２】
2012532715.tif 000003
【０１０６】
実現可能性調査は、電子ビーム除染トンネルのこれらの最適化されていない設定を用いても、製品をプラスチック袋に入れた場合に表面滅菌を得る（＞＝２５ｋＧｙ）ことが可能であることを示した。電子ビーム処理トンネルを５回通過させた後でも、（１ｍｍ厚さのガラス壁の背後の）包装材料内の吸収線量内の吸収線量は、使用された線量計についての１ｋＧｙの定量限界をはるかに下回った。
【０１０７】
また、事前充填ガラスシリンジ（１ｍＬ長さ、ＩＳＯ）内の０．５％ポリソルベート２０溶液に加わる酸化応力を標準的なプロトコルに従って過酸化物の測定により調べた。過酸化物の全量を標準的なプロトコルに従って酸化鉄酸化（ＦＯＸ）試験により測定した。
【０１０８】
【表３】
2012532715.tif 000004
【０１０９】
ガラスシリンジに封入された溶液の過酸化物含有量に対する電子ビーム処理の有意な影響は確認することができなかった。したがって、ベータ放射線は、事前充填容器内の溶液に安全であることが証明された。
【０１１０】
また、事前充填ガラスバイアル内のタンパク質溶液に加わる酸化応力を標準的なプロトコルに従って分解生成物の測定により調べた。
【０１１１】
米国特許第７，０６０，２６９号に記載されている配合物を、電子ビーム照射による処理後のタンパク質分解について試験した。約０．３ｍＬの溶液を０．２２μｍのフィルタで濾過し、予め滅菌されたガラスバイアルに無菌充填し、無菌ゴム栓で無菌密栓し、アルミニウムクリンプキャップで固定した。
【０１１２】
以上に記載した他の実験の場合と同一の設定で容器を上記電子ビームトンネルに通した。容器を電子ビーム放射線による処理後に分析して、以上の実施例１で実施したように、ＨＰＬＣ（ＩＥＣ）による副産物および分解生成物に対するＨＰＬＣ分析によって視覚化されるタンパク質含有量を測定した。
【０１１３】
【表４】
2012532715.tif 000005
【０１１４】
表４の結果に示されるように、電子ビーム衛生化処理による１回通過、３回通過または５回通過後の未処理シリンジの結果と電子ビーム滅菌バイアルによる結果との間に差がなかった。したがって、本明細書に記載される調整可能ベータ放射線は、事前充填容器内の溶液に対して安全であることが証明された。
【０１１５】
記載の実施形態は、あらゆる点において、限定的でなく単に例示と見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、先述の説明でなく、追記の請求項によって指定される。請求項の同等の意味および範囲内にあるすべての変更が、それらの範囲内に包含されることになる。
【符号の説明】
【０１１６】
１００  事前充填容器
１０２  表面
１０４  二次包装材
２００  システム
２０２  チャンバ
２０４  制御ユニット
３００  システム
３０２  電子ビームトンネル
３０４  電圧発生器
【図１】
2012532715.tif 000006
【図２】
2012532715.tif 000007
【図３】
2012532715.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月14日(2012.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
二次包装内の事前充填容器の表面除染のための方法であって、
蒸気化過酸化水素を二次包装内の前記事前充填容器の表面に適用する工程と、
蒸気化過酸化水素を適用して、前記事前充填容器表面を除染するのに十分な時間にわたって前記事前充填容器表面との接触を維持させる工程と、
後除染手段を生じさせて蒸気化過酸化水素の存在を減少させることによって、蒸気化過酸化水素が前記事前充填容器内に拡散することを防止する工程とを含み、前記事前充填容器が、それがなければ、ガンマ放射線による滅菌処理、蒸気への曝露による滅菌処理、並びに蒸発物質およびガスへの曝露による滅菌処理に対して、感応性となる医薬品を含む、方法。
【請求項２】
前記医薬品がタンパク質溶液を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記事前充填容器が、それがなければ、ガンマ放射線による滅菌処理、蒸気への曝露による滅菌処理、並びに蒸発物質およびガスへの曝露による滅菌処理に対して、感応性となる医薬品を含むシリンジである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記事前充填容器が、治療有効量のラニビズマブを含むシリンジである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記事前充填容器の表面を除染するのに十分な時間を処理時間の検証によって決定し、対照標準と比較する、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記後除染手段が、蒸気化過酸化水素による処理の持続時間後に真空を適用することによって、蒸気化過酸化水素の拡散の方向を逆転させ、蒸気化過酸化水素の前記事前充填容器への侵入を防止することを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記後除染手段が、蒸気化過酸化水素による処理の持続時間後に紫外線を照射することによって、過酸化水素蒸気の酸化作用を不活性化することを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記後除染手段が、ガスプラズマ処理を含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
二次包装内の事前充填容器の表面除染のための方法であって、
１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器を備える電子ビームトンネルに、二次包装材内の事前充填容器を提供する工程であって、前記１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器が、低エネルギーベータ放射線を可変的に生成することが可能であり、前記事前充填容器のより大きな表面が除染を通じてベータ放射線に曝露されるように電子ビームを発振させることが可能である、事前充填容器を提供する工程と、
前記１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器の加速器電圧を印加する工程であって、前記事前充填容器の表面を除染するのに十分な量のベータ放射線を生成し、前記十分な量のベータ放射線は、ベータ放射線が前記二次包装材に透過しながら、前記事前充填容器の厚さがその中の内容物をベータ放射線から遮蔽するように、前記二次包装材の厚さおよび前記事前充填容器の厚さに依存する、加速器電圧を印加する工程と
を含む方法。
【請求項１０】
前記一次包装材料の壁の厚さが、前記二次包装材料の厚さの２０倍以上であるため、容器内の製品によって吸収される線量が０．１ｋＧｙ未満である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記事前充填容器が、それがなければ、ガンマ放射線による滅菌処理、蒸気への曝露による滅菌処理、並びに蒸発物質またはガスまたは過酸化物形成物質への曝露による滅菌処理に対して、感応性となる溶液または固体が、充填されたバイアルである、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記事前充填容器が、それがなければ、ガンマ放射線による滅菌処理、蒸気への曝露による滅菌処理、並びに蒸発物質およびガスまたは過酸化物形成物質への曝露による滅菌処理に対して、感応性となる溶液が、充填されたシリンジである、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記事前充填容器が、治療有効量のラニビズマブを含むシリンジである、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
透過度を線量計によって測定する、請求項９から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記事前充填容器の表面を除染するのに十分なエネルギーが、少なくとも約２５ｋＧｙの線量のベータ放射線を容器表面に供給するエネルギーである、請求項９から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記事前充填容器の表面を除染するのに十分なエネルギーが、容器表面の外側の１０−６の無菌保証レベルを与える線量のベータ放射線を供給するエネルギーである、請求項９から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
二次包装内の事前充填容器の表面を除染するためのシステムであって、
密閉されたチャンバと、
前記チャンバに連結された制御ユニットであって、自動的に（ｉ）蒸気化過酸化水素を前記二次包装内の前記事前充填容器の表面に接触することを可能にし、（ｉｉ）蒸気化過酸化水素に所定の時間にわたって前記事前充填容器表面との接触を維持させ、および（ｉｉｉ）後除染手段を生じさせて、前記チャンバ内の蒸気化過酸化水素の存在を減少させることによって、蒸気化過酸化水素が前記事前充填容器内に拡散するのを防止するように構成される、制御ユニットとを含み、前記事前充填容器が、それがなければ、ガンマ放射線による滅菌処理、蒸気への曝露による滅菌処理、並びに蒸発物質およびガスへの曝露による滅菌処理に対して、感応性となる医薬品を含む、システム。
【請求項１８】
二次包装内の事前充填容器を表面除染するためのシステムであって、前記システムは、１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器を備えた電子ビームトンネルを含み、前記１つまたは複数の調整可能電子ビーム発生器が、（ｉ）低エネルギーベータ放射線を可変的に生成し、（ｉｉ）前記事前充填容器のより大きな表面が電子ビームに曝露されるように電子ビームを発振させ、および（ｉｉｉ）加速器電圧を印加して、前記事前充填容器の表面を除染するのに十分な量のベータ放射線を生成するように構成されており、前記十分な量のベータ放射線は、ベータ放射線が二次包装材に透過しながら、前記事前充填容器の厚さがその中の内容物をベータ放射線から遮蔽するように、前記二次包装材の厚さおよび前記事前充填容器の厚さに依存する、システム。
【請求項１９】
密閉チャンバにおける二次包装内の事前充填容器の表面を除染するためのキットであって、前記キットは、前記密閉チャンバの使用のための説明書を含み、前記説明書は（ｉ）蒸気化過酸化水素を二次包装内の前記事前充填容器の表面に接触するように適用すること、（ｉｉ）蒸気化過酸化水素に、前記密閉チャンバ内で所定の時間にわたって前記事前充填容器表面との接触を維持させること、および（ｉｉｉ）後除染手段を生じさせて、前記チャンバ内の蒸気化過酸化水素の存在を減少させることを含み、それによって、蒸気化過酸化水素が前記事前充填容器内に拡散することを防止する、キット。
【請求項２０】
二次包装内の事前充填容器を表面除染するためのキットであって、前記キットは、（ｉ）低エネルギーベータ放射線を前記事前充填容器の表面に接触するように可変的に生成すること、および（ｉｉ）事前充填容器の表面を除染するのに十分な量のベータ放射線を生成することのための説明書を含み、前記十分な量のベータ放射線は、ベータ放射線が二次包装材に透過しながら、前記事前充填容器の厚さがその中の内容物をベータ放射線から遮蔽するように、前記二次包装材の厚さおよび前記事前充填容器の厚さに依存する、キット。
【請求項２１】
後除染手段が、ガスプラズマ処理を含む、請求項１７に記載のシステムまたは請求項１９に記載のキット。
【国際調査報告】
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