(57)【要約】  ハロゲン化アミノピリジン等の、化学式（Ｉ）のニトロピリジン誘導体、その塩およびその前駆体の調製方法を開示している。Ｒ１は、アミノ基、ヒドロキシル基、アシル基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ３から選択され、Ｒ３は、１から６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖アルキル基、あるいは３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、Ｒ２は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、およびアルコキシ基から選択される。
2012516843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉのニトロピリジン誘導体、その前駆体およびその塩の調製方法であって、
【化１】
2012516843.tif 000024
式中、Ｒ１は、アミノ基、ヒドロキシル基、アシル基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ３から選択され、
Ｒ３は、１から６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖アルキル基、あるいは３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、およびアルコキシ基から選択され、
本方法は、
ａ）ピコリン酸塩酸塩を塩化チオニルと反応させ、続いてアンモニアで処理して化学式ＩＩＩの化合物４‐クロロピリジン‐２‐カルボキサミドを得るステップと、
【化２】
2012516843.tif 000025
ｂ）化学式ＩＩＩの化合物をホフマン分解で処理し、化学式ＩＶの化合物を得るステップと、
【化３】
2012516843.tif 000026
ｃ）化学式ＩＶの化合物をニトロ化剤で処理し、化学式Ｖの化合物を得るステップと、
【化４】
2012516843.tif 000027
ｄ）化学式Ｖの化合物をジアゾ化処理し、続いて加水分解して化学式ＶＩの化合物を得るステップと、
【化５】
2012516843.tif 000028
ｅ）化学式ＶＩの化合物を塩基の存在下でオキシ塩化リンと反応させ、化学式ＶＩＩの化合物を得るステップと、
【化６】
2012516843.tif 000029
ｆ）化学式ＶＩＩの化合物を極性プロトン性溶媒および酢酸ナトリウムまたは炭酸セシウムの試薬の存在下で酢酸とパラ位で選択的に置換し、化学式ＶＩＩＩの化合物を得るステップと、
【化７】
2012516843.tif 000030
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ステップｅ）で使用した塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミン、トリブチルアミンおよびピリジンから選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ステップｅ）は８０℃から１００℃の範囲の温度で実行されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ステップｆ）にて選択的置換に使用される前記試薬が酢酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ステップｆ）で使用される前記極性プロトン性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、およびＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドから選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
化学式Ｖの化合物４‐クロロ‐２‐アミノ‐３‐ニトロピリジンを、塩素化溶剤と塩基の存在下で塩化シクロプロパンカルボニルと反応させることで、化学式Ｘの化合物Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミドを得るステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【化８】
2012516843.tif 000031
【請求項７】
塩化シクロプロピルカルボニルは、シクロプロパンカルボキシル酸を塩素化剤と混合することによりその場で調製されることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記塩素化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは五塩化リンから選択されることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記塩素化溶剤はジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンおよび１，１，２，２‐テトラクロロエタンから選択されることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびピリジンから選択されることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
ニトロピリジン誘導体の調製に使用できる化学式ＩＶの化合物である前駆体の調製方法であって、
ａ．化学式ＩＩの化合物ピコリン酸塩酸塩を塩化チオニルと反応させ、続いてアンモニアで処理し、化学式ＩＩＩの化合物を得るステップと、
【化９】
2012516843.tif 000032
ｂ．化学式ＩＩＩの化合物をホフマン分解で処理し、化学式ＩＶの化合物４‐クロロ‐２‐アミノピリジンを得るステップと、
【化１０】
2012516843.tif 000033
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
化学式ＩＶの化合物、化学式Ｖの化合物、化学式ＶＩの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物および化学式Ｘの化合物の調製を包含する、請求項１から１１のいずれか一項に記載のニトロピリジン誘導体および前駆体の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化アミノピリジン等の、化学式Ｉのニトロピリジン誘導体、その塩およびその前駆体の調製のための方法を提供する。
【化１】
2012516843.tif 000003
式中、Ｒ１は、アミノ基、ヒドロキシル基、アシル基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ３から選択され、
Ｒ３は、１から６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖アルキル基、あるいは３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基から選択される。
【背景技術】
【０００２】
ニトロピリジン化合物は、高血圧および心筋虚血の治療に利用できるアデノシン化合物およびその類似化合物の合成に利用できる置換ピリジン中間体の調製に重要な中間物質である。さらに、ニトロピリジンは高い抗炎症、鎮痛および解熱活性を有することが発見されている化合物の調製にも利用できる。従ってこのような化合物は抗炎症薬剤に反応する関節炎および皮膚科疾患または類似症状の治療において有益である。
【０００３】
ニトロピリジン化合物およびその前駆体の一部は一般的な化学式‐Ｉによって表わされる本発明に含まれる。
【化２】
2012516843.tif 000004
式中、Ｒ１は、アミノ基、ヒドロキシル基、アシル基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ３から選択され、
Ｒ３は、１から６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖アルキル基であるか、あるいは３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、およびアルコキシ基から選択される。
【０００４】
ニトロピリジン誘導体およびその前駆体、並びにハロゲン化アミノピリジンの調製方法は文献「Ｒ．Ｇｒａｆ，Ｂｅｒ．，１９３１，ｖｏｌ．６４，２１−２７」；「Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，ｖｏｌ．２４，３９−４２」；「Ｈ．Ｓ．Ｍｏｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５５，ｖｏｌ．２０（３），２８３−２８６」および「Ｅ．Ｍａｌｓｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９７０，ｖｏｌ．４３，３２１０−３２１４」において解説されている。従来方法の一つでは、前駆体４‐クロロ  ２‐アミノピリジンが、先ず塩化チオニルと反応し、続いて水と反応するピコリン酸塩酸塩から調製され、４‐クロロ‐ピコリン酸が得られ、２‐アミノ‐４クロロピリジンに変換される。
【０００５】
さらに別の方法は、文献「Ｈ．Ｓ．Ｍｏｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５５，ｖｏｌ．２０（３），２８３−２８６」にて開示されており、ピコリン酸塩酸塩が塩化チオニルと亜硫酸ガスと先ず反応し、続いてメタノールと反応してエステル、メチル４‐クロロピコリン酸塩を生成する。エステルはその後ヒドラジン、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸と水中で反応し、ジピリジン副産物の不純物と共に２‐アミノ‐４‐クロロピリジンを生成する。
【０００６】
文献「ＤｅｎＨｅｒｔｏｇ  ｉｎ  Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９４６，６５，１２９−１４０」において開示されている方法では、ニトロピリジン誘導体は、トリエチルオルトホルメートとジエチル３‐オキソペンタンジオエートで合成を開始し、無水酢酸で処理される。続いて濃縮アンモニア溶液で処理され、２，４‐ジヒドロキシ‐５‐カルベトキシピリジンを生成する。ヒドロキシル化合物は文献「Ｋｏｇｌ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，  １９４８，６７，２９−４４」で開示されている方法によって硝酸と酢酸の存在下でニトロ化され、２，４−ジヒドロキシ‐３‐ニトロ‐５‐カルベトシキピリジンが得られる。このニトロ化合物はその後加水分解され、続いて脱カルボオキシル化されて２，４‐ジヒドロキシ‐３‐ニトロピリジンが得られる。
【０００７】
さらに別の従来技術文献ＵＳ６３０７０５４では、２，４‐ジヒドロキシ‐３‐ニトロピリジンを得るため、リン酸および硝酸の利用によるカルベトキシ基の同時的なその場での脱カルボオキシル化を伴うニトロ化を開示している。
【０００８】
米国出願ＵＳ２００３０２２５１３１Ａ１は化合物２‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐４‐オールの調製方法を解説しており、２，４‐ジヒドロキシ‐３‐ニトロピリジンは、相間移動触媒である塩化ベンジルトリエチルアンモニウムと溶媒であるアセトニトリルの存在下でオキシ塩化リンと反応し、２，４‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジンが得られ、分離されて、８０℃でＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）内で酢酸セシウムと反応する。その後に化合物２‐クロロ‐ニトロピリジン‐４‐オールが分離される。
【０００９】
従来方法の主な欠点は以下である。
１．前駆体２‐アミノ‐４‐クロロピリジンの調製中のジピリジン不純物の形成。
２．有害で産業的に利用性が低い前駆体のエステル化合物の調製のための亜硫酸ガスの使用。
３．２，４‐ジクロロ化合物の調製のためのトリエチルオルトホルメート、アセトニトリル、相間触媒等の高価な試薬および溶媒の使用。
４．産業スケールでの使用を妨害する、吸湿性、不安定および高価な酢酸セシウムの使用。
５．ニトロピリジン化合物を調製するための多数の工程を伴う長時間の処理工程。
【００１０】
このような従来技術の欠点から、不純物を含有せず、少数の工程でコスト効果が高く、産業的に利用可能なニトロピリジンの誘導体とその前駆体を調製するための改良された方法が求められている。
【００１１】
本発明は、安定してコスト効果が高い試薬を使用し、少数の工程であり、産業的に利用性が高いニトロピリジン前駆体とその誘導体の新規な調製方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＵＳ６３０７０５４
【特許文献２】ＵＳ２００３０２２５１３１Ａ１
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｒ．Ｇｒａｆ，Ｂｅｒ．，１９３１，ｖｏｌ．６４，２１−２７
【非特許文献２】Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，ｖｏｌ．２４，３９−４２
【非特許文献３】Ｈ．Ｓ．Ｍｏｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５５，ｖｏｌ．２０（３），２８３−２８６
【非特許文献４】Ｅ．Ｍａｌｓｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９７０，ｖｏｌ．４３，３２１０−３２１４
【非特許文献５】Ｈ．Ｓ．Ｍｏｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５５，ｖｏｌ．２０（３），２８３−２８６
【非特許文献６】ＤｅｎＨｅｒｔｏｇ  ｉｎ  Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９４６，６５，１２９−１４０
【非特許文献７】Ｋｏｇｌ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｄｅｓ  Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，  １９４８，６７，２９−４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の主な目的は、産業利用性の高い方法で前駆体４‐クロロ‐２‐アミノピリジンを調製することである。
【００１５】
本発明のさらに別な目的は、医療化合物の合成に使用できる、置換ニトロピリジン誘導体の調製方法の提供である。
【００１６】
本発明のさらに別な目的は、高純度で不純物のないニトロピリジン誘導体の調製である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
前述の目的に従って、本発明は化学式Ｉのニトロピリジン誘導体、その前駆体およびその塩の調製方法を提供する。
【化３】
2012516843.tif 000005
式中、Ｒ１は、アミノ基、ヒドロキシル基、アシル基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ３から選択され、
Ｒ３は、１から６個の炭素原子を有する分鎖岐または直鎖アルキル基、あるいは３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、およびアルコキシ基から選択される。
この方法は以下のステップを含んでいる。
ａ）ピコリン酸塩酸塩を塩化チオニルと反応させ、続いてアンモニアで処理して化学式ＩＩＩの化合物４‐クロロピリジン‐２‐カルボキサミドを得るステップ。
【化４】
2012516843.tif 000006
ｂ）化学式ＩＩＩの化合物をホフマン分解で処理し、化学式ＩＶの化合物を得るステップ。
【化５】
2012516843.tif 000007
ｃ）化学式ＩＶの化合物をニトロ化剤で処理し、化学式Ｖの化合物を得るステップ。
【化６】
2012516843.tif 000008
ｄ）化学式Ｖの化合物をジアゾ化処理し、続いて加水分解して化学式ＶＩの化合物を得るステップ。
【化７】
2012516843.tif 000009
ｅ）化学式ＶＩの化合物を塩基の存在下でオキシ塩化リンと反応させ、化学式ＶＩＩの化合物を得るステップ。
【化８】
2012516843.tif 000010
ｆ）化学式ＶＩＩの化合物を極性プロトン性溶媒および酢酸ナトリウム試薬または炭酸セシウムの存在下で酢酸とパラ位で選択的に置換し、化学式ＶＩＩＩの化合物を得るステップ。
【化９】
2012516843.tif 000011
【００１８】
別形態では、本発明は化学式Ｖの化合物を、
【化１０】
2012516843.tif 000012
塩素化溶剤と塩基の存在下で塩化シクロプロパンカルボニルと反応させることで化学式Ｘの化合物Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミドを得る、化学式Ｘの化合物の調製方法を提供する。
【化１１】
2012516843.tif 000013
【００１９】
さらに別な形態では、本発明は化学式Ｖの化合物を塩化シクロプロピルカルボニルと塩素化溶剤内にて塩基の存在下で反応させて化学式Ｘの化合物を調製する方法を開示している、塩化シクロプロピルカルボニルはその部位で調製される。
【００２０】
さらに別な形態では、本発明はニトロピリジン誘導体の調製で使用できる化学式ＩＶの化合物である前駆体の調製のための効率的な方法が提供され、以下のステップを含んでいる。
ａ．化学式ＩＩの化合物ピコリン酸塩酸塩を塩化チオニルと反応させ、続いてアンモニアで処理し、化学式ＩＩＩの化合物４‐クロロピリジン‐２カルボキサミドを得るステップ。
【化１２】
2012516843.tif 000014
ｂ．化学式ＩＩＩの化合物をホフマン分解で処理し、化学式ＩＶの化合物４‐クロロ‐２アミノピリジンを得るステップ。
【化１３】
2012516843.tif 000015
【００２１】
よって、本発明は化学式ＩＶの化合物、化学式Ｖの化合物、化学式ＶＩの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物および化学式Ｘの化合物等のニトロピリジン誘導体と前駆体の調製のための方法を包含している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、ハロゲン化アミノニトロピリジン、ヒドロキシルアミノニトロピリジン、クロロヒドロキシルニトロピリジンおよびその塩等の化学式Ｉのニトロピリジン誘導体およびその前駆体のための調製工程を提供する。
【化１４】
2012516843.tif 000016
式中、Ｒ１は、アミノ基、ヒドロキシル基、アシル基、アルキル基、ハロゲン原子、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）−Ｒ３から選択され、
Ｒ３は、１から６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖アルキル基、または３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、
Ｒ２は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、およびアルコキシ基から選択される。
【００２３】
本発明は以下に例示するように、化学式ＩＶの化合物、化学式Ｖの化合物、化学式ＶＩの化合物、化学式ＶＩＩの化合物、化学式ＶＩＩＩの化合物および化学式Ｘの化合物のニトロピリジン誘導体および前駆体の調製方法を包含する。
【００２４】
従って、本発明の実施例の一つでは、化学式ＩＩのピコリン酸またはその塩酸塩は塩化チオニルと２０℃から４０℃で１時間反応される。還流させるためゆっくりと水を入れ、温度を上げて維持する。反応後、塩化チオニルを減圧下で蒸留により完全に除去し、残留物にトルエンを入れ、撹拌して−５℃から１０℃で冷却する。反応溶液にメタノールを入れて−５℃から１０℃で撹拌し、固体物を濾過し、撹拌しながら湿性ケーキをＤＭ水に入れる。２５％から３０％のアンモニア溶液をｐＨが強塩基性となるまで入れて、２０℃から３０℃で撹拌する。固体物を濾過し、水で洗浄して化学式ＩＩＩの４‐クロロピリジン‐２‐カルボキサミドを得る。この生成物を５５℃から６５℃で乾燥させる。
【００２５】
本発明の別実施例では、この４‐クロロピリジン‐２‐カルボキサミドを、プレミックスされた水酸化ナトリウム溶液と液体臭素に−１０℃から１０℃で入れることによってホフマン分解する。還流させるため、反応混合物を撹拌し、温度を徐々に上げる。反応物を還流状態で３時間から６時間維持する。反応が完了した後、反応質量物を０℃に冷却し、０℃から５℃に１時間維持し、前駆体４‐クロロ‐２‐アミノピリジン（化学式ＩＶの化合物）を分離するために濾過する。この化合物を冷却水で洗浄して生成物を５０℃から６０℃で乾燥させる。
【００２６】
このようにして得られた前駆体化合物４‐クロロ‐２‐アミノピリジンを、ニトロ化混合物（硝酸および硫酸）を使用してニトロ化し、ニトロピリジン化合物である４‐クロロ‐２‐アミノ‐３ニトロピリジン（化学式Ｖの化合物）を生成する。
【００２７】
この前駆体の反応順序を以下のスキームＩに示す。
【化１５】
2012516843.tif 000017
スキームＩ
【００２８】
本発明のさらに別な実施例では、化合物４‐クロロ‐２‐アミノ‐３ニトロピリジン（化学式Ｖの化合物）を硝酸ナトリウムと塩酸を使用して０℃から５℃でジアゾ化する。反応質量物を０℃から５℃で３０分から１時間撹拌し、温度を上昇させて６０℃から８０℃で３時間維持して完全に加水分解する。反応質量物を２５℃から３０℃に冷却し、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を分離および乾燥させ、減圧下で濃縮して化学式ＶＩの４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐オールを分離する。
【００２９】
本発明のさらに別な実施例では、化合物４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐オールを塩基の存在下でオキシ塩化リンで反応させ、化学式ＶＩＩの２，４‐ジクロロ‐３ニトロピリジンを分離する。
【００３０】
化合物４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐オールを２０℃から３０℃でオキシ塩化リンに入れて撹拌する。入れられる塩基は２０℃から５０℃の温度でトリエチルアミン、ジイソプロピル‐エチルアミン、ジメチルアミン、トリブチルアミンおよびピリジンから選択される。反応をさらに８０℃から１００℃で４時間から６時間維持する。
【００３１】
反応の完了後、反応質量物を１０℃に冷却して氷と水の混合物で急冷する。反応物を、撹拌して固体物を濾過し、化合物２，４‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジンを分離する。このようにして得られた化合物を冷却水で洗浄して乾燥させる。
【００３２】
本発明のさらに別な実施例では、化学式ＶＩＩの化合物２，４‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジンは、極性プロトン性溶媒および芳香族炭化水素溶媒から選択される溶媒と、酢酸ナトリウムおよび炭酸セシウムから選択される試薬と酢酸の存在下でパラ位で選択的に置換され、化学式ＶＩＩＩのニトロピリジン誘導体である２‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐４‐オールを分離する。反応に使用される好適な溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、およびＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドから選択される極性プロトン性溶媒であり、反応に使用される最も好適な溶媒はＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドである。ニトロピリジン誘導体の調製のための反応順序を以下のスキームＩＩに示す。
【化１６】
2012516843.tif 000018
スキームＩＩ
【００３３】
本発明のさらに別な実施例では、化学式Ｘのニトロピリジン誘導体、Ｎ‐４（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミドが化学式Ｖの化合物４‐クロロ‐２‐アミノ‐３ニトロピリジンを使用することで調製され、これを塩化シクロポロパンカルボニルと反応させる。オルト位のアミノ基は保護されているか、または遊離しており、塩素化溶媒と塩基の存在下で塩化シクロプロパンカルボニルと反応して化合物Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）を生成する。この塩素化溶媒はジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンおよび１，１，２，２‐テトラクロロエタンから選択される。使用される好適な溶媒はジクロロメタンである。反応に使用される塩基は、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびピリジンから選択される。反応のための使用に好適な塩基はトリエチルアミンである。ニトロピリジン誘導体のための反応の順序を以下のスキームＩＩＩに示す。
【化１７】
2012516843.tif 000019
スキームＩＩＩ
【００３４】
本発明のさらに別な実施例では、ニトロピリジン誘導体、Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミド（化学式Ｘの化合物）はその部位での塩化シクロプロピルカルボニルの生成によってシクロプロピルカルボキシ酸を直接的に使用することで調製される。シクロプロピルカルボキシ酸を塩素化溶媒に入れ、その混合物に触媒量の極性プロトン性溶媒と塩化オキサリルまたは塩化チオニルまたはオキシ塩化リンまたはペンタ塩化リンが−１０℃から３０℃で入れられる。この溶液は撹拌され、−１０℃に維持される。
【００３５】
化学式Ｖの４‐クロロ‐２‐アミノ‐３ニトロピリジンを塩素化溶媒に入れ、−１５℃から−５℃に冷却する。冷却した溶液に直前に調製された塩化シクロプロピルカルボニルを入れて−１５℃から−５℃で撹拌する。この反応質量物に塩素化溶媒に溶解されたトリエチルアミン、ジエチルアミンおよびピリジンから選択される塩基を入れ、その反応質量物を−１５℃から−５℃で３０分から２時間維持する。反応物の温度を０℃に上昇させ、さらに２５℃から３５℃の間に上昇させて、２時間から４時間維持する。反応完了後、水を反応質量物に加えて３０分間撹拌する。有機層を分離し、水性層を反応に使用された塩素化溶液で抽出する。有機層を水で洗浄して分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸留して除去し、残留固体を得る。エチルアセテートをその固体に入れて２５℃から３５℃で１時間撹拌する。反応質量物を０℃から５℃に冷却し、１時間維持し、固体物を濾過および乾燥させて純粋な化合物Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミドを得る。
【００３６】
前述の反応で使用された塩素化溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタンおよび１，１，２，２、‐テトラクロロエタンから選択される。
【００３７】
当業者には、本発明は前述の説明用の実施例の詳細に限定されず、本発明はその本質的な特質から逸脱することなく、その他の特定の態様に具現化できることは明らかであろう。
【実施例】
【００３８】
[実施例１]
実施例１：４‐クロロ‐２‐アミノ‐３‐ニトロピリジンの調製
ステップＩ：４‐クロロピリジン‐２‐カルボキサミドの調製
【化１８】
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ピコリン酸塩酸塩（１００ｇ）を塩化チオニル（２５０ｍｌ）に入れて２５℃から３０℃で１時間撹拌した。水滴（１４ｍｌ）を加えて、その後に、反応物を還流させ加熱し、その還流物を３日間維持した。
【００３９】
塩化チオニルを蒸留して完全に除去し、１００ｍｌのトルエンを加えてトルエンを蒸留で完全に除去した。再びトルエン（１００ｍｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。メタノール（４０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えて１時間撹拌した。固体質量物を濾過して冷却したトルエンで洗浄した。湿性ケーキを１００ｍｌＤＭ水に入れて１５分間撹拌し、アンモニア溶液（２５０ｍｌ）を滴下して室温で１時間で撹拌した。固体物を濾過し、水で洗浄し、５５℃から６０℃で乾燥させた。
【００４０】
ステップＩＩ：４‐クロロ‐２‐アミノピリジンの調製
【化１９】
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水酸化ナトリウムを水（１２０ｇ、９００ｍｌ）中に溶解させて０℃から５℃に冷却した。０℃で臭素（４５ｍｌ）をゆっくりと入れて３０分間撹拌した。０℃の４‐クロロピリジン‐２‐カルボキサミド（６０ｇ）を入れて５分間撹拌した。反応物を１００℃に加熱し、還流状態に維持して透明な溶液を得た。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応質量物を０℃から５℃に１時間で冷却し、沈殿固体物を濾過し、冷却水で洗浄して５０℃から５５℃で３時間から４時間乾燥させた。
乾燥重量：２８ｇ（ステージＩＩ）
【００４１】
ステップＩＩＩ：４‐クロロ‐２‐アミノ‐３‐ニトロリジンの調製
【化２０】
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４‐クロロ‐２‐アミノ‐ピリジン（２８ｇ）を濃硫酸（２２４ｍｌ）に撹拌しながら溶解させた。ニトロ化混合物[８．４ｍｌ  発煙硝酸＋１７ｍｌ濃Ｈ２ＳＯ４]を前述の溶液にゆっくりと加え２５℃から３０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応の完了後、反応溶液を氷（１１２０ｇ）で冷却して１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４２０ｍｌ）で抽出した。反応質量物のｐＨを３０％炭酸ナトリウム溶液でｐＨ６に調整した。
【００４２】
その後前述の質量物を４×４２０ｍｌ酢酸エチルで抽出した。その層を分離し、有機層を２００ｍｌ飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。それらの層を再び分離した。その後、減圧下で無水硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸留し、粗４‐クロロ‐２‐アミノ‐３‐ニトロピリジンを得た。
【００４３】
粗化合物を２１０ｍｌのＭＤＣ内で１時間ＲＴにて撹拌し濾過した。不溶性不純物を再び２×１０５ｍｌのＭＤＣで洗浄した。両方のＭＤＣ層を回収し、完全に蒸留して除去し、黄色固体物を得た。この固体物に１０５ｍｌメタノールを加え、５０℃で１時間加熱した。その後この混合物を０℃から−５℃に冷却し、３０分間この温度で撹拌した。沈殿した固体物を濾過し、乾燥させてＨＰＬＣ純度９５％以上の純粋ステージＩＩＩを生成した。
乾燥重量‐８．４ｇｍ。
【００４４】
[実施例２]
実施例２：２‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐４‐オールの合成
ステップＩ：４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐オールの調製
２‐アミノ‐４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン（５０．０ｇ）をＤ．Ｍ．水（１．０リットル）に２５℃から３０℃で撹拌しながら入れた。濃塩酸（４５０ｍｌ）を１ロットで入れた。反応物を０℃から５℃に冷却し、温度を０℃から５℃に維持しながら硝酸ナトリウム溶液（５００ｍｌｍｐＤ．Ｍ．水中に２３ｇ）の追加を開始した。反応混合物を０℃から５℃で３０分間撹拌し、反応質量物の温度をゆっくりと２５℃から３０℃に上昇させ、その後６０℃から７０℃に上昇させて２時間維持した。２時間後、その反応物を２５℃から３０℃に冷却し、反応質量物をジクロロメタン（４×２５０ｍｌ）で抽出した。全ての有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下でその溶媒を濃縮して所望の生成物を得た。
乾燥重量＝３０ｇ（６０％）
【００４５】
ステップＩＩ：４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐オールからの２，４‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジンの合成：
Ｒ．Ｂ．フラスコのオキシ塩化リン（８１．０ｍｌ）と４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐オール（７９ｇ）を１ロットで撹拌しながら２５℃から３０℃で入れた。２５℃から３０℃のジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍｌ）を滴下した。反応質量物を撹拌し、温度を９０℃から１００℃に上昇させて４時間から６時間維持した。反応質量物を１０℃から１５℃に冷却し、氷と水の混合物内で急冷した。反応質量物を１５℃から２０℃で６０分間撹拌した。固体生成物を濾過し、冷水で洗浄し、よく乾燥させて２，４‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジンを得た。
乾燥重量＝５０ｇ（５７．５％）
【００４６】
ステップＩＩＩ：２，４‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジンからの２‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐４‐オールの合成：
Ｒ．Ｂ．フラスコにジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）、２，４‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジン（１００ｇ）および酢酸ナトリウム（１０２．４ｇ）を２０℃から３０℃で入れた。反応物を１２０℃から１２５℃に加熱し、２時間維持した。加熱を停止し、反応質量物を３０℃から３５℃に徐々に冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液（８００ｍｌ）を入れ、１０分から１５分間撹拌した。真空下で反応質量物を６５℃から７０℃で濃縮し、粗固体生成物を得た。その残留物に飽和塩化アンモニウム溶液（１６００ｍｌ）、ＤＭ水（８００ｍｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍｌ）を入れ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、さらにジクロロメタン（４×５００ｍｌ）で水性層を抽出した。有機層を組み合わせ、真空下で濃縮して濃厚な固体質量物を得た。トルエン（１２００ｍｌ）を残留物に入れ、２５℃から３０℃で３０分から４５分間撹拌した。生成物を濾過し、冷却したトルエン（４００ｍｌ）で洗浄し、真空下で４０℃から４５℃で乾燥させて２‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐４‐オールを得た。
乾燥重量＝４５ｇ（５０％）
【００４７】
[実施例４]
実施例４：Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【化２１】
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４‐クロロ‐２‐アミノ‐３ニトロピリジン（５．０ｇｍ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に撹拌しながら入れ、−１０℃に冷却した。これに塩化シクロプロパンカルボニル溶液（１５ｇ）を入れ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）を−１０℃で溶解させて３０分間撹拌した。この反応質量物に塩基性トリエチルアミン溶液（４ｍｌ）を入れ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）内で溶解させて−１０℃で３０分間撹拌し続けた。温度を徐々に０℃に上昇させ、続いて２５℃から３５℃に上昇させた。反応物を２５℃から３０℃で撹拌しながら５時間から６時間維持した。反応の完了後、水（１００ｍｌ）を入れて１５分間撹拌した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸留で除去し残存固体質量物を得た。この固体物にエチルアセテート（１５ｍｌ）を加えて２５℃から３５℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃から５℃に徐々に冷却した。その後この固体物を濾過し、乾燥させて純粋なＮ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミドを生成した。
【００４８】
[実施例５]
実施例５：Ｎ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製：
ジクロロメタン（１００ｍｌ）にシクロプロパンカルボキシル酸（１２．５ｇ）を溶解させた。ジメチルホルムアミド（０．１２ｍｌ）を入れ、１０分間撹拌した。この溶液に塩化オキサリル（２２．５ｇ）をゆっくりと入れ、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に２５℃から３５℃で溶解させ、２時間撹拌し続けた。冷却処理し、前述の溶液を−１０℃に冷却した。
【００４９】
別なフラスコの、４‐クロロ‐２‐アミノ‐３‐ニトロピリジンをジクロロメタン（１５０ｍｌ）に入れ、撹拌しながら−１０℃まで冷却した。これに前述の塩化シクロプロパンカルボニル溶液を加えて温度を−１５℃から−５℃に１ロット内で維持し、この温度で３０分間撹拌した。さらにトリエチルアミン（１３ｍｌ）を加えてジクロロメタン（２５ｍｌ）内で溶解させて反応溶液にし、−１５℃から−５℃で３０分間撹拌し続けた。徐々に温度を０℃に上昇させ、さらに２５℃から３５℃に上昇させて２時間から３時間維持した。反応完了後、水（１００ｍｌ）を入れて１５分間撹拌した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸留により除去し、残存固体質量物を得た。この固体物に酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて２５℃から３５℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃から５℃に徐々に冷却した。この固体物を濾過し、乾燥させて純粋なＮ‐（４‐クロロ‐３‐ニトロピリジン‐２‐イル）シクロプロパンカルボキサミドを生成した。
【国際調査報告】
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