(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2012526093.tif 000160〔式中、ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＱは明細書において定義した通りである。〕の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
2012526093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2012526093.tif 000156
〔式中、
ｙは０、１または２であり；
ｍおよびｎは独立して(ｍおよびｎの和が１、２または３となるような)０、１、２または３であり；
Ｒ１は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｑはフェニルであるか、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−１０員ヘテロアリール環系であるか、またはＱは式Ａ：
【化２】
2012526093.tif 000157
であり、ここで、ＸはＣＨまたはＮであり、そしてＢは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環であり；
該フェニル、ヘテロアリール環系および環系式Ａの環系は、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(それ自体場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ(場合によりハロゲンで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５３およびＲ５４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
ｖは０、１または２であり；
Ｒ５５およびＲ５６は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５９およびＲ６０は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
角Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は独立して水素原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６５およびＲ６６は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ６５およびＲ６６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成する。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
必須のシアノ基を担持する炭素での立体化学がＳ立体化学である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｍが１であり、そしてｎが１である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(Ｉ’)：
【化３】
2012526093.tif 000158
〔式中、Ｑは請求項１で定義した通りである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑが、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(場合によりヒドロキシル、Ｃ２−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニル(式中、ｖおよびＲは請求項１で定義した通りである)から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｑが場合により置換されていてよいフェニルまたはピリジルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｑがハロゲン、カルボキシル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４(式中、Ｒは請求項１で定義した通りである)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｑが４位を置換されており、そして場合により３位を置換されていてよい、請求項６または７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｑが以下の環系：
【化４】
2012526093.tif 000159
〔式中、ＸがＣＨまたはＮであり、そしてＲ’は水素および場合によりＣ１−４アルコキシ(alkyoxy)で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択される。〕
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(３−メトキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−３−イルメタンスルホネート；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−{シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−メトキシビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(６−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；および
４−アミノ−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩類。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎をそれに罹患しているか、またはリスクのある患者において処置する方法であって、該患者に治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  グルココルチコイド；
・抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；および
・  キナーゼ機能の阻害剤
から独立して選択される１個以上の薬剤の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトリル化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼＩ(DPPI; EC 3.4.14.1)は、カテプシンＣとしても知られており、２００kDaの分子量を有するパパインファミリーに属するリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰＩは、最初に１９４８年にGutmanおよびFrutonにより発見された(J Biol Chem, 174, 851-858)；しかしながら、ヒト酵素のｃＤＮＡは１９９５年に最初に記載された(Paris et al. 1995, FEBS Lett, 369, 326-330)。ＤＰＰＩは、４個の同一サブユニットから成る四量体として機能するパパインファミリーの唯一のメンバーである。各サブユニットは、Ｎ末端フラグメント、重鎖および軽鎖から成る(Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631)。
【０００３】
ＤＰＰＩは、多くの組織で構成的に発現され、肺、腎臓、肝臓および脾臓で高レベルである。ＤＰＰＩは、広い特異性でポリペプチド基質のＮ末の除去を触媒する。最近のデータは、リソソームタンパク質分解における重要な酵素である以外に、ＤＰＰＩがまた細胞毒性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞(グランザイムＡおよびＢ)、肥満細胞(キマーゼおよびトリプターゼ)および好中球(カテプシンＧおよびエラスターゼ)における顆粒セリンプロテアーゼ類の活性化におけるキー酵素として機能することを示唆する。
【０００４】
肥満細胞は多くの組織で見られるが、大多数が皮膚、呼吸器および胃腸管のような身体の上皮内層に沿う。ヒトにおいて、２種の肥満細胞が同定されている。トリプターゼのみを発現するＴタイプ、およびトリプターゼおよびキマーゼの両方を発現するＭＣタイプである。ヒトにおいて、Ｔタイプ肥満細胞は、主として肺胞組織および腸管粘膜に位置し、一方ＴＣタイプ細胞は皮膚および結膜に優勢である。トリプターゼおよびキマーゼは、炎症、気管支収縮および粘液分泌の過程に関与し、アレルギー性疾患の重要なメディエーターであると考えられる。
【０００５】
好中球は、侵入する病原体に対する宿主防御において重要な役割を有する。好中球は骨髄で産生され、細胞防御の第一線での役割に就くために循環系中に放出されたとき、完全に成熟している。炎症誘発性メディエーターおよび走化性誘引物質は好中球を活性化し、それらを感染部位に引き寄せ、そこで食作用により細菌を貪食し、酸化的および非酸化的攻撃方法の両方を使用する備蓄された抗細菌化合物によりそれらを攻撃する。強力なセリンプロテアーゼである好中球エラスターゼは、明確に細菌の破壊に関与するこのような抗細菌化合物の一つである。好中球エラスターゼは、微生物を囲むファゴリソソーム(phagolysome)に放出され、それは破壊を進行させる。好中球エラスターゼはグラム陰性細菌の外膜タンパク質、ＯｍｐＡを攻撃でき、該病原体をその膜の破壊により直接殺すことを助け、同時に他の抗細菌化合物の病原体への接近を可能とする。加えて、好中球エラスターゼは他の抗細菌化合物の処理を助け、カテリシジンについてのように、それらを不活性なプロペプチドから活性状態に変換し得る。
【０００６】
それでも、好中球エラスターゼはまたその宿主に問題を引き起こし得る。それは体内で最も破壊的な酵素の一つであり、細胞外マトリックスタンパク質(コラーゲン類、プロテオグリカン、フィブロネクチン、血小板受容体、補体受容体、トロンボモジュリン、肺界面活性剤およびカドヘリン類を含む)および重要な血漿タンパク質(凝血および補体因子、免疫グロブリン、数種のプロテアーゼ類およびプロテアーゼ阻害剤を含む)を分解する能力を有する。生理学的条件下、内因性プロテアーゼ阻害剤、例えばα１−アンチトリプシンは好中球エラスターゼの活性を厳しく制御する。しかしながら、炎症部位で、好中球エラスターゼは制御を逃れ、非制御になると、炎症誘発性サイトカイン類、例えばインターロイキン−６およびインターロイキン−８の放出を誘発でき、急性肺傷害に至る。貪食細胞表面受容体およびオプソニン類を分解することにより感染に対する宿主防御を障害さえし得る。その負の役割は、遺伝性肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、成人呼吸窮迫症候群、虚血性再灌流傷害およびリウマチ性関節炎を含む多くの疾患を特徴付ける組織破壊および炎症へのその関与により説明される。
【０００７】
トリプターゼおよびキマーゼを多くの肥満細胞仲介アレルギー性疾患、免疫学的疾患および炎症性疾患と関連付ける強い証拠がある。好中球エラスターゼ、カテプシンＧおよびプロテイナーゼ(proteinease)３もまたこの種の疾患において顕著な役割を演じるように見えるとの事実は、ＤＰＰＩが、これらのプロテアーゼ類の活性化におけるその中心的役割のために、価値ある治療標的であることを差し示す(Adkison et al. 2002, J Clin Invest, 109, 363-271; Pham et al. 2004, J Immunol, 173, 7277-7281)。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００４／１１０９８８から、ある種のニトリル誘導体がＤＰＰＩの阻害剤であることが既知である。開示されている化合物の一つが(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−２−(ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)ブタナミドである。
【０００９】
該文献には、ＮＨ２基とアミド基の間に飽和酸素含有ヘテロ環(例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン)を有するニトリル化合物の開示はない。我々は、かかる化合物が強力なＤＰＰＩ活性を有し、および／または望ましい薬理学的活性プロファイル(例えばヒト肝臓ミクロソームにおける安定性)を有することを本発明により発見した。
【発明の概要】
【００１０】
本発明によって、式(Ｉ)
【化１】
2012526093.tif 000003
〔式中、
ｙは０、１または２であり；
ｍおよびｎは独立して(ｍおよびｎの和が１、２または３となるような)０、１、２または３であり；
Ｒ１は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｑはフェニルであるか、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−１０員ヘテロアリール環系であるか、またはＱは式Ａ：
【化２】
2012526093.tif 000004
であり、ここで、ＸはＣＨまたはＮであり、そしてＢは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環であり；
該フェニル、ヘテロアリール環系および式Ａの環系は、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(それ自体場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ(場合によりハロゲンで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５３およびＲ５４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
ｖは０、１または２であり；
Ｒ５５およびＲ５６は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５９およびＲ６０は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
各Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４は独立して水素原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６５およびＲ６６は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ６５およびＲ６６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
定義
特にことわらない限り、ハロゲンはＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである；
特にことわらない限り、シクロアルキルは、必要な数の炭素原子を含み、場合により、可能であれば、最大３個までの二重結合を含んでよく、そして場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮおよびハロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい(各置換基は同一でも異なってもよい)、非芳香族性炭素環である。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ−１,３−ジエン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサ−１,４−ジエン(場合により上記の通り置換されていてよい)を含む。
【００１２】
場合によりハロゲンで置換されていてよいアルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２,２,２−トリフルオロエトキシを含む。
適当なヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニル、好ましくはフリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはナフチリジニル、より好ましくはフリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラザニルまたはキノリルを含む。
【００１３】
環系Ａの例は：
【化３】
2012526093.tif 000005
〔式中、Ｘは上で定義した通りであり、Ｒ’は水素および場合によりＣ１−４アルコキシ(alkyoxy)で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され、そして該環系は、さらに上に定義した通りさらに置換されていてよい。〕
を含む。他の面において、環系Ａはさらなる置換基を有しない。
【００１４】
特にことわらない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基は分枝していても、分枝していなくてもよい。適当なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ(−ＯＣＨ３)、エトキシ(−ＯＣＨ２ＣＨ３)、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００１５】
飽和４−７員ヘテロ環は部分的に不飽和でよいが、完全に不飽和ではない。ヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。
疑いを避けるため、式(Ｉ)におけるヘテロ環の定義は、不安定構造またはＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合のいずれも含まず、置換基は、存在するならば、得られる化合物が不安定でない限り、任意の適当な環原子に結合してよいと解釈すべきである。
【００１６】
“薬学的に許容される塩”は、生理学上または毒物学上耐容性の塩を意味し、適当であるとき、薬学的に許容される塩基付加塩類および薬学的に許容される酸付加塩類を含む。例えば(ｉ)本発明の化合物が１個以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含むとき、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩、または有機アミン類、例えばジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸類(例えばリシン)との塩類などを含み；(ii)本発明の化合物が塩基性基、例えばアミノ基を含むとき、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩類は、塩酸塩類、臭化水素酸類、硫酸塩類、リン酸塩類、酢酸塩類、クエン酸類、乳酸塩類、酒石酸塩類、メシル酸塩類、トシル酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、マレイン酸塩類、フマル酸塩類、キシナホ酸塩類、ｐ−アセトアミド安息香酸塩類、コハク酸塩類、アスコルビン酸塩類、オレイン酸塩類、重硫酸塩類、フロ酸塩類、プロピオン酸塩類、ステアリン酸塩類、イセチオン酸塩類などを含む。
【００１７】
一つの態様において、薬学的に許容される塩類は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンタン酸塩(cyclopentate)、２,５−ジクロロベシル酸塩、ジグルコン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩(pamoate)、パモイック(pamoic)、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、サッカリン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｔｒａｎｓ−桂皮酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、キシリル酸塩(ｐ−キシレン−２−スルホン酸)、ウンデカン酸塩を含み、これらに限定されない薬学的に許容される有機酸類、特にカルボン酸およびスルホン酸の塩類；
および無機酸類、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸の塩類を含み得る。
【００１８】
薬学的に許容されない塩類も、中間体として価値がある可能性がある。
酸類および塩基類のヘミ塩類、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩類も形成できる。
適当な塩類のレビューのために、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)参照のこと。
【００１９】
本発明の化合物は溶媒和されていないおよび溶媒和された形態の両方で存在できる。用語“溶媒和物”は、ここでは、本発明の化合物および化学量論量の１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールの分子複合体を述べるために使用する。用語“水和物”は、溶媒が水であるとき使用する。
【００２０】
本発明の化合物が１個以上の幾何異性体、光学異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態で存在するとき、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、Ｅ−およびＺ−形態、Ｒ−、Ｓ−およびｍｅｓｏ−形態、ケト−、およびエノール−形態を含むが、これらに限定されない。特にことわらない限り、特定の化合物についての記載は、ラセミおよび他のそれらの混合物を含む、全てのかかる異性体形態を含む。適当であるとき、かかる異性体は、既知方法(例えばクロマトグラフィー法および再結晶法)の適用もしくは適合により、それらの混合物から分離できる。適当であるとき、かかる異性体を既知方法(例えば不斉合成)の適用もしくは適合により製造できる。
一つの面において、本化合物のＮＨ基に隣接し、シアノで置換されている炭素の立体化学は、Ｓ立体化学を有する。
【００２１】
一つの面において、本発明は：
ｙが０、１または２であり；
ｍおよびｎが独立して(ｍおよびｎの和が１、２または３となるような)０、１、２または３であり；
Ｒ１が場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択され； 
Ｑがフェニルであるか、または場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子により置換されていてよい５−１０員ヘテロアリール環系であり、該フェニルまたはヘテロアリール環系は、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(それ自体場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５３およびＲ５４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
ｖが０、１または２であり；
Ｒ５５およびＲ５６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５９およびＲ６０が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
各Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４が独立して水素原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６５およびＲ６６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ６５およびＲ６６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成する；
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２２】
本発明の一つの面において、ｍが１である。
本発明の一つの面において、ｎが１である。
本発明の一つの面において、ｙが０である。
一つの面においてＲ２が水素である。
【００２３】
一つの面において、Ｑが場合により１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。
他の面において、Ｑが１個または２個の置換基で置換されている。
他の面において、Ｑが１個の置換基で置換されている。
【００２４】
本発明の一つの面において、Ｑがフェニルまたは６員ヘテロアリール環である。
本発明の一つの面において、Ｑがフェニルまたは６員ヘテロアリール環であるとき、それは４位で置換されている。
本発明の一つの面において、Ｑがフェニルまたは６員ヘテロアリール環であるとき、それは３位および４位で置換されている。
【００２５】
本発明の一つの面において、Ｑがフェニルまたは６員ヘテロアリール環であるとき、それは４位でのみ置換されている。
一つの面においてＱがフェニルまたはピリジルである。
一つの面において、式Ａ中のＸがＣＨである。
他の面において、式Ａ中のＸがＮである。
【００２６】
本発明の一つの面において、式Ａの環系が：
【化４】
2012526093.tif 000006
〔式中、Ｒ’が水素および場合によりＣ１−４アルコキシ(alkyoxy)で置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され、該環系は、場合により、上に定義した通り、さらに環上を置換されていてよい。〕
から選択される。他の面において、環系Ａはさらに置換基を有しない。
【００２７】
一つの面において、Ｒ’が水素、メチル、エチル、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルである。
本発明の一つの面において、Ｑが、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(場合によりヒドロキシル、Ｃ２−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニル(式中、ｖおよびＲは上で定義した通りである)から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
本発明の一つの面において、Ｑがフェニルまたはヘテロアリールであるとき、それは、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(ヒドロキシル、Ｃ２−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニル(式中、ｖおよびＲは上で定義した通りである)から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。
【００２９】
本発明の他の面において、Ｑが、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４(式中、Ｒは上で定義した通りである)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【００３０】
一つの面において、Ｑが式Ａであるならば、環Ｂは、場合により環炭素を１個のオキソ基で置換されていてよい。
一つの面において、Ｑが式Ａであるならば、環Ｂは、環炭素を１個のオキソ基で置換されている。
【００３１】
一つの面において、Ｑが式Ａであるならば、環Ｂは、場合により環窒素を場合によりＣ１−４アルコキシ(alkyoxy)で置換されていてよいＣ１−６アルキルで置換されていてよい。
一つの面において、Ｑが式Ａであるならば、環Ｂは、場合により環窒素を場合によりＣ１−２アルコキシ(alkyoxy)で置換されていてよいＣ１−４アルキルで置換されていてよい。
【００３２】
化合物の一群は、式(Ｉ’)：
【化５】
2012526093.tif 000007
〔式中、Ｑは上で定義した通りである。〕
の化合物である。
【００３３】
化合物の別の群は、Ｑが、４位を置換され、そして場合により３位を置換されていてよいフェニルまたはピリジル環であり、これらの置換基が独立してハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(ヒドロキシル、Ｃ２−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されている)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ２−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニル(式中、ｖおよびＲは上で定義した通りである)から選択される、式(Ｉ’)の化合物である。
【００３４】
化合物のさらに別の群は、Ｑが、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣ１−４アルカンスルホネートから独立して選択される置換基で、４位を置換され、そして場合により３位を置換されていてよいフェニルまたはピリジル環である、式(Ｉ’)の化合物である。
化合物のなおさらに別の群は、Ｑが上に定義した式Ａである、式(Ｉ’)の化合物である。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ２、ｙ、ｍ、ｎおよびＱについてのさらなる意味は以下の通りである。かかる意味は、適当であるとき、上にまたは下に定義する定義、請求項または態様のいずれかと共に使用してよい：
ｙが０、１または２である。
ｙが０である。
ｙが１である。
ｙが０または１である。
【００３６】
ｍおよびｎが独立して(ｍおよびｎの和が１、２または３となるような)０、１、２または３である。
ｍおよびｎが独立して１である。
ｍおよびｎが独立して０または１である。
ｍおよびｎが独立して１または２である。
【００３７】
Ｒ１が場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルである。
Ｒ１が場合によりハロゲンまたはヒドロキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルである。
Ｒ１が場合によりハロゲンから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルである。
Ｒ１が場合によりアルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルである。
Ｒ１が場合によりＣ１−３アルコキシから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−３アルキルである。
【００３８】
Ｒ２が水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択される。
Ｒ２が水素である。
【００３９】
Ｑがフェニルまたは場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子により置換されていてよい５−１０員ヘテロアリール環系であり、該フェニルまたはヘテロアリール環系が、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(それ自体場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５３およびＲ５４が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
ｖが０、１または２であり；
Ｒ５５およびＲ５６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５９およびＲ６０が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
各Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４が独立して水素原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６５およびＲ６６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ６５およびＲ６６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成する。
【００４０】
Ｑが場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(それ自体場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ５３およびＲ５４が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
ｖが０、１または２であり；
Ｒ５５およびＲ５６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５９およびＲ６０が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
各Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４が独立して水素原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６５およびＲ６６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ６５およびＲ６６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成する。
【００４１】
Ｑが場合により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子により置換されていてよい５−１０員ヘテロアリール環系であり、該ヘテロアリール環系は場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(それ自体場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４およびベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５３およびＲ５４が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
ｖが０、１または２であり；
Ｒ５５およびＲ５６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５９およびＲ６０が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
各Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４が独立して水素原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６５およびＲ６６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ６５およびＲ６６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成する。
【００４２】
Ｑが場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル基(それ自体場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ６５Ｒ６６、フェニルまたはモルホリニルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−ＮＲ５３Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５７Ｃ(Ｏ)Ｒ５８、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、ＮＲ６１ＳＯ２Ｒ６２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ベンジルオキシおよびＣ１−６アルキルピペラジニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ５３およびＲ５４が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５３およびＲ５４が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
ｖが０、１または２であり；
Ｒ５５およびＲ５６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５５およびＲ５６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ５９およびＲ６０が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
各Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３およびＲ６４が独立して水素原子またはＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ６５およびＲ６６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ６５およびＲ６６は、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ６５およびＲ６６が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ６５およびＲ６６が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成する；
【００４３】
Ｑが場合によりハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ２ＮＲ５９Ｒ６０、Ｓ(Ｏ)ｖＲ６３、ＯＳ(Ｏ２)Ｒ６４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよいフェニルであり；
ｖが０、１または２であり；
Ｒ５９およびＲ６０が各々独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＲ５９およびＲ６０が、それらが結合している窒素原子と一体となって４−７員飽和ヘテロ環を形成し；
Ｒ６３およびＲ６４が独立してＣ１−６アルキルである。
【００４４】
本発明の化合物の例は次のものを含むが、これらに限定されない：
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(３−メトキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−３−イルメタンスルホネート；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−{シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−メトキシビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(６−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；および
４−アミノ−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
およびそれらのいずれか一つの薬学的に許容される塩。
【００４５】
上に記載した各化学化合物は、本発明特定のおよび独立した面を表すことに注意すべきである。
【００４６】
好ましい効果および／または安定性が低い本発明の化合物は次のものである：
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；および
(Ｒ)−４−アミノ−Ｎ−{シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
およびそれらの薬学的に許容される塩類。
【００４７】
他の面において、本発明は、具体例のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩類を除く、上に定義した式(Ｉ)の化合物に関する。
さらに別の面において、本発明は、具体例のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩類を除く、上に定義した式(Ｉ’)の化合物に関する。
【００４８】
当業者には、本発明の化合物が、既知の方式で、種々の方法で製造できることは当然である。以下の経路は単に式(Ｉ)の化合物の合成に用いることができる方法のいくつかの説明である。
【００４９】
本発明は、さらに上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、それは、式(II)
【化６】
2012526093.tif 000008
〔式中、Ｒ２およびＱは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化７】
2012526093.tif 000009
〔式中、ＰＧ１は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)であり、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびｙは式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ、そして場合によりその後に以下の工程の一つを行う：
・式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
・何らかの保護基を除去する
・薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む。
【００５０】
本発明の方法は、都合のよいことには塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンおよび活性化剤、例えば“ウロニウム”試薬(例えば、２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)または脱水剤(例えば、プロパンホスホン酸無水物)の存在下で行う。本反応は、都合のよいことには有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、例えば、２０℃〜１００℃の範囲の温度で、特に環境温度(２５℃)で行う。
【００５１】
式(II)の化合物は、式(IV)
【化８】
2012526093.tif 000010
〔式中、ＰＧ２は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)であり、そしてＲ２、およびＱは式(II)において定義した通りである。〕
の化合物を保護基ＰＧ２を除去するための適当な反応材と反応させることにより製造し得る。適当な反応材の例はギ酸である。
【００５２】
式(IV)の化合物は、式(Ｖ)
【化９】
2012526093.tif 000011
〔式中、ＰＧ２およびＲ２は式(IV)において定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン(例えばＩまたはＢｒ)である。〕
の化合物と、式(VI)
【化１０】
2012526093.tif 000012
の化合物、またはそのエステルを、触媒、例えばビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)または１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドおよび塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、都合のよいことには溶媒、例えばジオキサン／水混合物またはアセトニトリル／水混合物中、例えば、２０℃〜１００℃の範囲の温度で、特に７５℃で行う。
【００５３】
式(Ｖ)の化合物は、式(VII)
【化１１】
2012526093.tif 000013
〔式中、ＰＧ２およびＲ２は式(Ｖ)において定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン(例えばＩまたはＢｒ)である。〕
の化合物から、アミドの脱水についての標準文献法を使用して、例えば、インサイチュでトリエチルアミンおよびメチルクロロスルホニルカルバメートまたはプロピルホスホン酸無水物(Ｔ３Ｐ)のような試薬と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下または非存在下、溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、−２０℃から１００℃の範囲の温度で、例えば０℃で製造できる(メトキシカルボニルスルファモイル)トリ−エチル水酸化アンモニウムを使用して、製造し得る。
【００５４】
式(VII)の化合物は、式(VIII)
【化１２】
2012526093.tif 000014
〔式中、ＰＧ２およびＲ２は式(VII)において定義した通りであり、そしてＨａｌはハロゲン(例えばＩまたはＢｒ)である。〕
の化合物と、水性アンモニア溶液、アミドの形成についての標準文献法を使用して、例えば、塩基、例えばＮ−エチル−モルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンおよび活性化剤、例えば“ウロニウム”試薬(例えば、２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)またはプロピルホスホン酸無水物(Ｔ３Ｐ)の存在下、反応させることにより製造し得る。本反応は、都合のよいことには有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、−２０℃から１００℃の範囲の温度で、例えば０℃で行う。
【００５５】
式(VIII)の化合物は市販されているか、または文献(例えばTetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503)から既知であるか、または既知の方法を使用して製造し得る。
【００５６】
Ｑがヘテロアリール基である他の式(IV)の化合物は、式(Ｘ)
【化１３】
2012526093.tif 000015
〔式中、ＰＧ２およびＲ２は式(IV)において定義した通りであり、そしてＬ１は脱離基、例えばハロゲンである。〕
の化合物と、式(VI)の化合物または式(XI)
Ｑ−Ｂ(ＯＲ)２
〔式中、Ｑはヘテロアリール基である。〕
の化合物を反応させて、式(XII)
【化１４】
2012526093.tif 000016
〔式中、ＰＧ２、Ｒ２およびＱは上に定義した通りである。〕
の化合物を形成することにより製造し得る。次いで、式(XII)の化合物を当分野で既知の方法により、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3059または公開米国特許出願番号２００７／００９９８３５に開示のように、式(IV)の化合物に変換できる。
【００５７】
本発明は、さらに、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、それは、式(XIII)
【化１５】
2012526093.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｙ、およびＱは上で定義した通りであり、そしてＰＧ３は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)である。〕
の化合物をアミドの脱水について標準文献法を使用して、例えばインサイチュでトリエチルアミンおよびメチルクロロスルホニルカルバメートまたはプロピルホスホン酸無水物(Ｔ３Ｐ)のような試薬と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下または非存在下、溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、−２０℃から１００℃の範囲の温度で、例えば０℃で製造できる(メトキシカルボニルスルファモイル)トリ−エチル水酸化アンモニウムと反応させることにより、製造し得る。
【００５８】
式(XIII)の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｙ、およびＱが上で定義した通りであり、そしてＰＧ３が保護基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)である式(XIV)
【化１６】
2012526093.tif 000018
の化合物と、Ｑが式(Ｉ)において定義した通りである式(XV)
【化１７】
2012526093.tif 000019
のハライドを、触媒、例えばビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)および塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、都合のよいことには溶媒、例えばジオキサン／水混合物またはアセトニトリル／水混合物中、例えば、２０℃から１００℃の範囲の温度で、特に７５℃で行う。
【００５９】
式(XIV)の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｙ、およびＱが上で定義した通りであり、そしてＰＧ３が保護基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)である式(XVI)の化合物と、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)を、適当な触媒、例えば１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンまたは１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドの存在下、適当な塩基、例えば酢酸カリウムを、溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、６０℃から１００℃の範囲の温度で、例えば８０℃で反応させることにより製造し得る。
【化１８】
2012526093.tif 000020
【００６０】
式(XVI)の化合物は、式(XVII)
【化１９】
2012526093.tif 000021
〔式中、Ｒ２は上で定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化２０】
2012526093.tif 000022
〔式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、およびｙは上で定義した通りであり、そしてＰＧ３は保護基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)である。〕
の化合物を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンおよび脱水剤(例えば、プロパンホスホン酸無水物)の存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、都合のよいことには、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、例えば、２０℃から１００℃の範囲の温度で、特に環境温度(２５℃)で行う。
【００６１】
式(XVII)の化合物は、式(XVIII)
【化２１】
2012526093.tif 000023
〔式中、ＰＧ２およびＲ２は式(VII)において定義した通りである。〕
の化合物と、水性アンモニア溶液を、アミドの形成についての標準文献法を使用して、例えば、塩基、例えばＮ−エチル−モルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンおよび活性化剤、例えば“ウロニウム”試薬(例えば、２−(１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)またはプロピルホスホン酸無水物(Ｔ３Ｐ)の存在下、反応させることにより製造し得る。本反応は、都合のよいことには、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、−２０℃から１００℃の範囲の温度で、例えば０℃で行う。
【００６２】
式(XIII)の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｙ、およびＱが上で定義した通りであり、そしてＰＧ３が保護基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)である式(XVI)の化合物を式(VI)の化合物または式(XI)
Ｑ−Ｂ(ＯＲ)２
の化合物と、触媒、例えばビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)または１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドおよび塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、都合のよいことには、溶媒、例えばジオキサン／水またはアセトニトリル／水混合物中、例えば、２０℃から１００℃の範囲の温度で、特に７５℃で行う。
【００６３】
式(VIII)の化合物は、市販されているか、または文献(例えばTetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 503)から既知であるか、または既知の方法を使用して製造し得る。
【００６４】
式(III)、(VIII)、(XV)および(XVIII)の化合物は、市販されているか、または文献から既知であるか、または既知の方法を使用して製造し得る。
【００６５】
本発明の方法において、反応材中のある種の官能基、例えばヒドロキシル基またはアミノ基を保護基する必要がある場合があることは当業者には当然である。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、任意の適当な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００６６】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００６７】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００６８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在でき、本発明は全てのかかる溶媒和された形態を包含する。
【００６９】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含すると解釈される。互変異性体およびそれらの混合物もまた本発明の一面を形成する。鏡像体的に純粋な形は、本発明の特定の面である。
【００７０】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、医薬として、特にジペプチジルペプチダーゼＩ活性の阻害剤としての活性を有し、それ故に、次のものの処理に使用し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性)および粉塵誘発性喘息の、間欠性および永続性両方の、および全ての重度の、および気道過敏反応性の他の原因のものを含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染症に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染症を含む急性ウイルス感染症；
【００７１】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００７２】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染症；
【００７３】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００７４】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移後、または輸血後の、急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００７５】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００７６】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００７７】
８. 感染症：ウイルス疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；結核およびマイコバクテリウム・アビウムのような細菌性疾患、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア属、カンジダ属、アスペルギウス属、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症。
【００７８】
それ故に、本発明は、治療において使用するための、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８０】
本明細書の文脈において、用語“治療”はまた相反する具体的な指示がない限り“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もこれに従い解釈すべきである。
【００８１】
予防は、当該疾患または状態に先立つエピソードに罹患しているか、または、他の方法でリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であると期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクの高いヒトは、一般に該疾患または状態の家族歴を有するヒト、または遺伝子試験またはスクリーニングにより特に該疾患または状態を発症する素因があると同定されているヒトを含む。
【００８２】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩類を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用し得る。
【００８３】
本発明はまた、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置する、またはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法も提供する。
【００８４】
さらなる面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置用医薬の製造における、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる面において、本発明は、喘息の処置用医薬の製造における、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる面において、本発明は、アレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８５】
さらなる面において、本発明は、アレルギー性鼻炎の処置に使用するための上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置に使用するための上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる面において、本発明は、喘息の処置に使用するための上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８６】
上記治療的使用について、投与する投与量は、当然、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入するならば、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、本化合物を経口で投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は、０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)〜１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲であり得る。
【００８７】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類はそれ自体で使用してよいが、一般に式(Ｉ)の化合物／塩(有効成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物の形で投与する。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００８８】
投与方式によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびなおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの有効成分を含み、全パーセンテージは総組成物に基づく。
【００８９】
本発明はまた、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
本発明は、さらに、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００９１】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム剤、溶液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾル剤および乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形態で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形での経口投与により；または注射用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態での非経腸投与により(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む)；または坐薬の形態での直腸投与により投与してよい。
【００９２】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾル剤は、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は、好ましくは１０マイクロメーター(μm)未満の質量中央直径を有し、噴射剤混合物中に、文佐々医、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて分散させ得る。
【００９３】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。吸入器は単回または多回吸入器であってよく、呼吸駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【００９４】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。粉末混合物をまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望投与量の活性化合物を含む。
【００９５】
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、投与ユニットが所望投与量を定量し、それが次いで患者により吸入される、多回投与量吸入器の貯蔵部、例えば、Turbuhaler(登録商標)の貯蔵部に充填してよい。このシステムで、有効成分は、担体物質を伴いまたは伴わず、患者に送達される。
【００９６】
経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮し得る。被覆錠剤が必要であるならば、上記の通り製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含む、濃縮糖溶液でコートしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。
【００９７】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤について上に記載した添加剤のいずれかを使用し、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤も硬ゼラチンカプセルに充填し得る。
【００９８】
経口投与用液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、本発明の化合物を含み、バランスが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態であり得る。場合により、かかる液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤としてまたは当業者に既知の他の添加剤を含み得る。
【００９９】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類)をまた、上記状態の処置に使用する他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【０１００】
本発明は、それ故に、記載した状態の１種以上の処置のために、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の１種または多種の治療剤と同時にまたは連続的にまたは組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【０１０１】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせ得る：局所的または全身的いずれに投与されるものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)を含む、非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与されるものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１０２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上で作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組合せに関する。
【０１０３】
加えて本発明は、本発明の化合物と、モノクローナル抗体標的性Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴ−リンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)の組合せに関する。
【０１０４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１０５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【０１０６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組合せに関する。
【０１０７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195からなる群から選択されるロイコトリエン類(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１０８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
【０１０９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組合せに関する。
【０１１０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１１１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。
【０１１３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４)を含む、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラル鏡像体の組合せに関する。
【０１１４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
【０１１５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組合せに関する。
【０１１６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲｓの組合せに関する。
【０１１７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組合せに関する。
【０１１８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【０１１９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組合せの組合せに関する。
【０１２０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入型アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せの組合せに関する。
【０１２１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチン類またはフィブラート類；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
【０１２２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【０１２３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
【０１２４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症と組み合わせても使用できる。
【０１２６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８の阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の活性を調節する薬剤、例えばP2X7；(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組合せに関する。
【０１２７】
さらなる面において、本発明は、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および：
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール)；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばＰＤＥ４阻害剤)；
・  プロテアーゼ阻害剤(例えば好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１２阻害剤)；
・  グルココルチコイド；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；および
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えばキナーゼ類ｐ３８またはＩＫＫ)
から選択される１種以上の薬剤を含む、組合せ(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のための)を提供する。
【０１２８】
本発明はまた、治療に同時に、連続的にまたは別々に使用するための、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一有効成分の製剤、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  グルココルチコイド；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤；
である第二有効成分の製剤を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
【０１２９】
他の面において、本発明は、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一有効成分、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ−受容体)アゴニスト；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  グルココルチコイド；
・  抗コリン剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；または
・  キナーゼ機能の阻害剤；
である第二有効成分の製剤およびこれらの製剤の、それを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示を含む、キットを提供する。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、存在する癌の処置のための治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンとして)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１３１】
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１３２】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
(vii)アンチセンス治療法に使用される薬剤、例えば上に記載する標的の一つを指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)を除去する方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
(ix)免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用される薬剤。
【０１３３】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明し、そこでは、特にことわらない限り、以下のことが適用される：
(ｉ)記載されるとき、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 600 (600 MHz)、Bruker DRX 500 (500 MHz)またはVarian UnityInova 500 MHz、400 MHzまたは300 MHz装置のいずれかで記録した。クロロホルム−ｄ(ＣＤＣｌ３；δＨ  ７.２７ppm)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(ｄ６−ＤＭＳＯ；δＨ  ２.５０ppm)またはメタノール−ｄ４(ＣＤ３ＯＤ；δＨ  ３.３１ppm)のいずれかの中央ピーク、またはテトラメチルシランの内部標準(ＴＭＳ；δＨ  ０.００ppm)を参照として使用した；
(ii)マススペクトルは、分析的ＨＰＬＣ後Agilent MSD(+veおよび-ve APCIおよび／またはエレクトロスプレー(例えばマルチモードで))で記録した。ｍ／ｚの値が記載されているとき、一般に親質量を示すイオンのみを記載し、引用する質量イオンは陽または陰質量イオンである：[Ｍ]＋、[Ｍ＋Ｈ]＋、[Ｍ−Ｈ]−または[Ｍ＋２Ｈ−ＢＯＣ]＋；
【０１３４】
(iii)実施例の表題および副題化合物および製造は、CambridgeSoft CorporationからのＩＵＰＡＣ命名プログラムStruct=Name 9.0.7を使用した。
(iv)特にことわらない限り、逆相ＨＰＬＣは、Waters Corp.から入手可能なSunFire(登録商標)逆相シリカカラムを使用して行った；
(ｖ)特にことわらない限り、出発物質は市販されていた。全溶媒および市販反応材は研究室グレードであり、受領したまま使用した。全ての操作は、環境温度で、すなわち１７〜２８℃の範囲で、適当であるとき、不活性ガス、例えば窒素雰囲気下に行った；
(vi)分析的ＨＰＬＣは、０.１％水性トリフルオロ酢酸、０.１％水性ギ酸、０.１％水性酢酸アンモニウムまたは０.１％水性アンモニアのいずれか中のアセトニトリルの勾配で溶出するWaters XBridgeTM C8 3.5μmカラム；０.１％水性アンモニア中のアセトニトリルの勾配で溶出するWaters XBridgeTM C18 3.5μmカラム；０.１％水性トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配で溶出するWaters SymmetryTM C18 3.5μmカラム；０.１％水性トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配で溶出するWaters SunfireTM C8 3.5μmカラム；または０.１％水性トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配で溶出するPhenomenex GeminiTM C18 3μmカラムのいずれかを使用して行った。溶出ピークのＵＶスペクトルは、Agilent 1100(登録商標)システム、または同等物上でのダイオードアレイを使用して測定した；
【０１３５】
(vii)以下の略語を使用する：
【表１】
2012526093.tif 000024
【実施例】
【０１３６】
実施例１：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化２２】
2012526093.tif 000025
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
【化２３】
2012526093.tif 000026
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−ヨードフェニル)プロパン酸(３５.１ｇ)をＤＭＦ(２００mL)に溶解し、得られた溶液にＮ−エチルモルホリン(１７.０mL)、ＴＢＴＵ(２８.８ｇ)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌し、０℃に冷却した。０.８８アンモニア(１１.１mL)を添加し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により除去した。固体を真空で乾燥させて、副題化合物を得た(３４.２ｇ)。
m/e (APCI+) 290 [M+2H-BOC]+
【０１３７】
(ii)(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)プロパンアミド
【化２４】
2012526093.tif 000027
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(実施例１、工程(ｉ)、２.４１ｇ)をジクロロメタン(１２５mL)中で撹拌し、懸濁液にトリフルオロ酢酸(８mL)を添加した。混合物を２時間撹拌し、〜１２mLに真空で濃縮した。残留物を２日間撹拌し、酢酸エチル／ジクロロメタンに溶解し、過剰の重炭酸ナトリウムを含む水で洗浄した。有機層を蒸発乾固して、副題化合物を得た(１.５２ｇ)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.81 (s, 2H)。
m/e (APCI+) 291 [M+H]+
【０１３８】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化２５】
2012526093.tif 000028
４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸(０.８０１ｇ)、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)プロパンアミド(実施例１、工程(ii)、０.９４７ｇ)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(１.４２２mL)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、溶液にＴＢＴＵ(１.５７３ｇ)を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン(２０mL)に溶解し、シリカ上で蒸発させた。シリカをシリカカラムの上に入れ、２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、１００％酢酸エチル、続いて１０％、そして２０％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出して、副題化合物を得た(２.００ｇ)。
m/e (APCI+) 418.0 [M+2H-BOC]+
【０１３９】
(iv)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化２６】
2012526093.tif 000029
および
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化２７】
2012526093.tif 000030
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、２.０ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液を、窒素下４−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(０.３６７ｇ)および４−(エチルスルホニル)フェニルボロン酸(０.４１４ｇ)、水性炭酸カリウム(３.８７mL)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(２５mg)で処理した。混合物を７５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、シリカ上で蒸発させ、５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液および１００％酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートおよび(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートを混合物として得た(１.７ｇ)。
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのデータ
m/e (APCI +) 436.0 [M+2H-BOC]+
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのデータ
m/e (APCI +) 460.0 [M+2H-BOC]+
【０１４０】
(ｖ(ｉ))(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化２８】
2012526093.tif 000031
および
(ｖ(ii))(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化２９】
2012526093.tif 000032
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートおよび(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iv)、１.７ｇ)のジクロロメタン(１５mL)中の混合物をバージェス試薬(１.１９ｇ)で処理し、混合物を室温で７２時間撹拌した。反応物をシリカ上で蒸発させ、２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液そして最後に１００％酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製して、適切なフラクションの蒸発後、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(６５０mg)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(９２０mg)を得た。
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのデータ
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.14 (dd, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.27 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.44 (s, 7H), 1.43 (s, 2H)。
m/e (APCI +) 418.0 [M+2H-BOC]+
19F NMR (376.169 MHz, CDCl3) δ -62.97 (s, 3F)。
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのデータ
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 5.21 - 4.99 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.24 (dd, 2H), 3.17 (dd, 2H), 2.27 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (t, 3H)。
m/e (APCI +) 442.0 [M+2H-BOC]＋
【０１４１】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(ｖ(ｉ))、６５０mg)にギ酸(３mL)を添加し、混合物を５０℃で１０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(６mL)に溶解し、Waters SunFireカラム上で２５〜９５％メタノールの０.１％ＴＦＡ溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。物質を関連フラクションの蒸発により遊離塩基に変換し、ジクロロメタン(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)と振盪させた。ジクロロメタンを乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を固体として得た(２００mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (dt, 2H), 7.38 (d, 2H), 5.14 (dt, 1H), 3.92 (dt, 1H), 3.87 (dt, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.29 (dq, 1H), 1.19 (dq, 1H)。
m/e (MultiMode+) 418 [M+H]+
19F NMR (376.169 MHz, CDCl3) δ -62.99 (s, 3F)。
【０１４２】
実施例２：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化３０】
2012526093.tif 000033
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(エチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(ｖ(ii))、９２０mg)にギ酸(３mL)を添加し、混合物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(９mL)に溶解し、Waters SunFireカラム上で２５〜９５％メタノールの０.１％ＴＦＡ溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。物質を関連フラクションの蒸発により遊離塩基に変換し、ジクロロメタン(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)と振盪させた。ジクロロメタンを乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を固体として得た(３９７mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.97 (dt, 2H), 7.76 (dt, 2H), 7.61 (dt, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.14 (dt, 1H), 3.92 (dt, 1H), 3.87 (dt, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.20 (dq, 1H)。
m/e (MultiMode+) 442 [M+H]+
【０１４３】
実施例３：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化３１】
2012526093.tif 000034
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
【化３２】
2012526093.tif 000035
(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−ヨードフェニル)プロパン酸(３５.１ｇ)をＤＭＦ(２００mL)に溶解し、得られた溶液にＮ−エチルモルホリン(１７.０mL)、ＴＢＴＵ(２８.８ｇ)を添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌し、０℃に冷却した。０.８８０アンモニア(１１.１mL)を添加し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水に注ぎ、得られた沈殿を濾過により除去した。固体を真空で乾燥させて、副題化合物を得た(３４.２ｇ)。
m/e (APCI+) 291 [M+2H-BOC]+
【０１４４】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(４’−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
【化３３】
2012526093.tif 000036
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(実施例３、工程(ｉ)、３.１７ｇ)および４−シアノフェニルボロン酸(１.１９ｇ)のジオキサン(５mL)溶液を、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(０.０８ｇ)で処理し、混合物を室温で１５分間、窒素下に撹拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、８.１２mL)を添加し、混合物を１８時間、７５℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た(３.１３ｇ)。
m/e (APCI+) 266 [M+2H-BOC]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【０１４５】
(iii)(Ｓ)−２−アミノ−３−(４’−シアノビフェニル−４−イル)プロパンアミド
【化３４】
2012526093.tif 000037
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−(４’−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(実施例３、工程(ii)、３.１３ｇ)をジクロロメタン(３０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１.３２mL)を添加した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで大気圧で留去して、〜５mLの溶媒を残した。反応をＨＰＬＣ／ＭＳでモニターし、終了したとき、水およびジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。得られた固体を、酢酸エチル、次いで１０％メタノール含有酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.９５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, 2H), 7.67 (dd, 2H), 7.56 (dt, 2H), 7.36 (dt, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.49 (s, 2H)。
m/e (APCI +) 266.0 [M+H]+
【０１４６】
(iv)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化３５】
2012526093.tif 000038
４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸(３７４mg)、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４’−シアノビフェニル−４−イル)プロパンアミド(実施例３、工程(iii)、４０５mg)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.６６４mL)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、溶液にＴＢＴＵ(７３４mg)を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン(２０mL)に溶解し、シリカに吸着させた。生成物を２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液および１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、適切なフラクションの蒸発後、副題化合物を得た(７００mg)。
m/e (APCI+) 393 [M+2H-BOC]+
【０１４７】
(ｖ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化３６】
2012526093.tif 000039
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３、工程(iv)、０.７０ｇ)のジクロロメタン(１５mL)溶液をバージェス試薬(０.３５６ｇ)で処理し、混合物を室温で６時間撹拌した。さらにバージェス試薬(０.１５ｇ)を添加し、反応物を一夜撹拌した。混合物をシリカに吸着させ、３３％酢酸エチルのイソヘキサン溶液および１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を固体として得た(０.４２０ｇ)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 5.14 (dd, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.28 - 1.86 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
m/e (APCI-) 473 [M-H]-
【０１４８】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３、工程(ｖ)、４２０mg)にギ酸(２mL)を添加し、混合物を５０℃で１０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(４mL)に溶解し、Water'ｓ Sunfireカラム上で２５〜８５％アセトニトリルの０.１％ＴＦＡ溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを蒸発させてアセトニトリルを除去し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、それを乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を固体として得た(１１０mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.13 (dt, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.30 (dq, 1H), 1.20 (dq, 1H)。
m/e (MultiMode+) 375 [M+H]+
【０１４９】
実施例４：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化３７】
2012526093.tif 000040
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化３８】
2012526093.tif 000041
および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化３９】
2012526093.tif 000042
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、１.０ｇ)のアセトニトリル(５mL)溶液を、窒素下、４−フルオロフェニルボロン酸(０.１３５ｇ)および４−(イソプロピルスルホニル)フェニルボロン酸(０.２２０ｇ)、水性炭酸カリウム(２Ｍ、１.９３mL)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１３mg)で処理した。混合物を７５℃で１８時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、シリカに吸着させ、５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液および１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートおよび(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートを混合物として得た(０.６２０ｇ)。
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのデータ
m/e (APCI+) 386 [M+2H-BOC]+
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのデータ
m/e (APCI+) 474 [M+2H-BOC]+
【０１５０】
(ii(ｉ))(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化４０】
2012526093.tif 000043
および
(ii(ii))(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化４１】
2012526093.tif 000044
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートおよび(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例４、工程(ｉ)、６２０mg)のジクロロメタン(１５mL)中の混合物をバージェス試薬(４６２mg)で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。反応物をシリカに吸着させ、２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液および５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、適切なフラクションの蒸発後、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(２１８mg)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(３００mg)を得た。
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのデータ
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.45 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.13 (tquintet, 2H), 5.13 (dd, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.13 (ddd, 2H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.81 (d, 1H), 1.44 (s, 9H)。
m/e (APCI-) 466 [M-H]-
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメートのデータ
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 2H), 7.83 - 7.66 (m, 1H), 7.75 (dt, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 5.14 (dd, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.29 - 3.09 (m, 4H), 2.26 - 2.04 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (d, 6H)。
m/e (APCI-) 555 [M-H]-
【０１５１】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例４、工程(ii(ｉ))、２１８mg)にギ酸(４mL)を添加し、混合物を５０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(１０mL)に溶解し、再蒸発乾固し、メタノール(６mL)に溶解し、Waters SunFireカラム上で２５％〜９５％メタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。物質を関連フラクションの蒸発により遊離塩基に変換し、ジクロロメタン(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)と振盪させた。ジクロロメタンを分離し、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た(１００mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (tt, 2H), 5.12 (dt, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.14 (d, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.48 (s, 2H), 1.28 (dq, 1H), 1.18 (dq, 1H)。
m/e (MultiMode+) 368 [M+H]+
【０１５２】
実施例５：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化４２】
2012526093.tif 000045
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例４、工程(ii(ii))、３００mg)にギ酸(４mL)を添加し、混合物を５０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(１０mL)に溶解し、再蒸発乾固し、メタノール(６mL)に溶解し、Waters SunFireカラム上で２５％〜９５％メタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。物質を関連フラクションの蒸発により遊離塩基に変換し、ジクロロメタン(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)と振盪させた。ジクロロメタンを乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た(６７mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.34 (d, 6H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H)。
m/e (MultiMode+) 456 [M+H]+
【０１５３】
実施例６：(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネートトリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2012526093.tif 000046
(ｉ)(Ｓ)−４’−(３−アミノ−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−３−オキソプロピル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート
【化４４】
2012526093.tif 000047
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、３００mg)のアセトニトリル(７mL)溶液を、窒素下、４−(メチルスルホニルオキシ)フェニルボロン酸(１２５mg)、水性炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.５８mL)で処理した。窒素を混合物を通してバブリングし、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加した。混合物を８５℃で２５時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル５０−１００％イソヘキサンを使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た(２３４mg)。
m/e (APCI+) 462 [M+2H-BOC]+
【０１５４】
(ii)(Ｓ)−４’−(２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート
【化４５】
2012526093.tif 000048
(Ｓ)−４’−(３−アミノ−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−３−オキソプロピル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート(実施例６、工程(ｉ)、２３４mg)のジクロロメタン(８mL)溶液をバージェス試薬(１９９mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。それを一部蒸発させ、溶離剤としてジエチルエーテルおよび１：１  酢酸エチル／イソヘキサンを使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た(２６７mg)。
m/e (APCI+) 444 [M+2H-BOC]+
【０１５５】
(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネートトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−４’−(２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート(実施例６、工程(ii)、２６７mg)をギ酸(２mL)で処理し、混合物を室温で４.５時間撹拌した。水を添加し、冷却した溶液を０.８８０アンモニアで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した(×３)。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をWaters SunFireカラム上で、５％〜９５％メタノール／０.１％水性ＴＦＡ勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(８８mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.18 (dt, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.48 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 444 [M+H]+
【０１５６】
実施例７：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2012526093.tif 000049
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化４７】
2012526093.tif 000050
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、３５０mg)のアセトニトリル(７mL)溶液を、窒素下、４−(アゼチジン−１−イルスルホニル)フェニルボロン酸(１６３mg)、炭酸ナトリウム(０.６７７mL)で処理した。窒素を混合物を通してバブリングし、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１０mg)を添加した。混合物を８５℃で２５時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、溶液を、溶離剤として酢酸エチル５０−１００％のイソヘキサン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を固体として得た(３０９mg)。
m/e (APCI+) 487 [M+2H-BOC]+
【０１５７】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(４’−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化４８】
2012526093.tif 000051
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例７、工程(ｉ)、３０９mg)のジクロロメタン(８mL)溶液をバージェス試薬(２５１mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、溶離剤としてジエチルエーテルおよび１：１  酢酸エチル／イソヘキサンを使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た(２２２mg)。
m/e (APCI+) 469 [M+2H-BOC]+
【０１５８】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(４’−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−シアノエチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例７、工程(ii)、２２２mg)をギ酸(２mL)で処理し、混合物を室温で４.５時間撹拌した。水を添加し、冷却した溶液を０.８８０アンモニアで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した(×３)。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーで精製し、イソプロパノールから結晶化した。Waters SunFireカラム上で５％〜９５％メタノール／０.１％水性ＴＦＡの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーでさらに精製して、副題化合物を白色固体として得た(５７mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.24 (d, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.97 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 3.16 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 3H), 1.69 (d, 1H), 1.48 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 469 [M+H]+
【０１５９】
実施例８：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化４９】
2012526093.tif 000052
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化５０】
2012526093.tif 000053
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、３５０mg)のアセトニトリル(７mL)溶液を、窒素下、３−シアノフェニルボロン酸(９９mg)、水性炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.６７７mL)で処理した。窒素を通してバブリングし、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１０mg)を添加した。混合物を８５℃で２５時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、溶液を、溶離剤として５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液および酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を固体として得た(３１６mg)。
m/e (APCI+) 393 [M+2H-BOC]+
【０１６０】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化５１】
2012526093.tif 000054
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例８、工程(ｉ)、３１６mg)のジクロロメタン(８mL)溶液をバージェス試薬(３０６mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、溶液を、溶離剤として酢酸エチル／イソヘキサンおよび酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た(２８２mg)。
m/e (APCI+) 375 [M+2H-BOC]+
【０１６１】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例８、工程(ii)、２８２mg)のギ酸(１.５mL)溶液を室温で５時間撹拌し、３６℃で３０分間温め、室温で一夜撹拌した。水を添加し、冷却した溶液を０.８８０アンモニアで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した(×３)。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて油状物を得て、それを溶離剤として８０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーで精製し、イソプロパノールから結晶化させて、固体を得た。固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た(８９mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 8.14 (t, 1H), 8.01 (dt, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 5.01 (t, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H)。
m/e (MultiMode+) 375 [M+H]+
【０１６２】
実施例９：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化５２】
2012526093.tif 000055
(ｉ)５−ブロモ−３−(２−メトキシエチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化５３】
2012526093.tif 000056
５−ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(１ｇ)および炭酸カリウム(１.５０２ｇ)を、ＤＭＦ(７mL)中、室温で撹拌し、１−ブロモ−２−メトキシエタン(０.４０８mL)を添加した。混合物を２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を希塩酸、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。１０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色固体として得た(０.７３ｇ)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3)  δ 7.36 (t, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.34 (s, 3H)。
【０１６３】
(ii)３−(２−メトキシエチル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン
【化５４】
2012526093.tif 000057
５−ブロモ−３−(２−メトキシエチル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例９、工程(ｉ)、３００mg)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３９７mg)のアセトニトリル(８mL)中の混合物に酢酸カリウム(３０７mg)を添加し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(６mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ−ＭＳでは反応が一部であることが示されたため、さらに１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドを添加し、混合物をさらに１８時間加熱した。４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１００mg)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物をさらに１８時間加熱した。冷却した溶液を溶離剤として１：１  酢酸エチル／イソヘキサンを使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２０３mg)。
m/e (APCI+) 336 [M+H]+
【０１６４】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化５５】
2012526093.tif 000058
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、２０３mg)のアセトニトリル(７mL)溶液を、窒素下、３−(２−メトキシエチル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例９、工程(ii)、１３２mg)、水性炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.３９２mL)で処理した。窒素を混合物を通してバブリングし、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加した。混合物を８５℃で２５時間撹拌し、冷却した。溶液を、溶離剤として酢酸エチル５０−１００％のイソヘキサン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１５５mg)。
m/e (APCI-) 597 [M-H]-
【０１６５】
(iv)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化５６】
2012526093.tif 000059
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例９、工程(iii)、１５５mg)のジクロロメタン(８mL)溶液をバージェス試薬(１２３mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、混合物を溶離剤として酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１７９mg)。
m/e (APCI-) 579 [M-H]-
【０１６６】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例９、工程(iv)、１７９mg)をギ酸(１.５mL)で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させて油状物を得て、メタノールに再溶解した。混合物を蒸発させ、Waters SunFireカラム上で５％〜９５％メタノール／０.１％水性ＴＦＡの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、蒸発させて、白色固体を得た(５６mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.72 (dd, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 6H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.49 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 481 [M+H]+
【０１６７】
実施例１０：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2012526093.tif 000060
(ｉ)６−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化５８】
2012526093.tif 000061
水素化ナトリウム(６３mg)のＤＭＦ(３mL)溶液に、窒素雰囲気下、６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(０.３ｇ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル(０.１２３mL)を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌した。混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチル(×２)で抽出した。酢酸エチルを水(×３)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた物質を１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２９９mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 7.33 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.26 (s, 3H)。
【０１６８】
(ii)４−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン
【化５９】
2012526093.tif 000062
６−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１０、工程(ｉ)、０.１４ｇ)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.２２０ｇ)のアセトニトリル(６mL)溶液に、酢酸カリウム(０.１７０ｇ)を添加し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物をシリカに吸着させ、溶離剤として５−１００％酢酸エチル／イソヘキサンを使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１５４mg)。
m/e (APCI+) 290 [M+H]+
【０１６９】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化６０】
2012526093.tif 000063
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、２７６mg)のアセトニトリル(７mL)溶液を、窒素下、４−メチル−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン(実施例１０、工程(ii)、１５４mg)、炭酸ナトリウム(０.５３３mL)で処理した。窒素を混合物を通してバブリングし、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加した。混合物を８５℃で２５時間撹拌し、冷却した。溶液をシリカに吸着させ、溶離剤として酢酸エチル５０−１００％のイソヘキサン溶液を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１５５mg)。
m/e (APCI-) 551 [M-H]-
【０１７０】
(iv)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化６１】
2012526093.tif 000064
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１０、工程(iii)、１５５mg)のジクロロメタン(８mL)溶液を室温で１８時間、バージェス試薬(１３４mg)と撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、混合物をシリカに吸着させ、溶離剤として酢酸エチル／イソヘキサン１：１を使用するシリカカラムで精製して、副題化合物を固体として得た(１５６mg)。
m/e (APCI-) 533 [M-H]-
【０１７１】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１０、工程(iv)、１５６mg)をギ酸(１.５mL)で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物を蒸発させて油状物を得て、メタノールに再溶解した。混合物を蒸発させ、Waters SunFireカラム上で５％〜９５％メタノール／０.１％水性ＴＦＡの勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(５５mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.50 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 435 [M+H]+
【０１７２】
実施例１１：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(３−メトキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化６２】
2012526093.tif 000065
(ｉ)５−ブロモ−３−(３−メトキシプロピル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
【化６３】
2012526093.tif 000066
５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(１.１ｇ)、３−メトキシプロピルメタンスルホネート(１.２９７ｇ)および炭酸カリウム(２.１３１ｇ)のアセトニトリル(２５mL)中の混合物を７０℃で１６時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(３回)。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン−アセトン(５：１)を溶離剤とする)で精製して、副題化合物(１.５０ｇ)を油状物として得た。
m/e (APCI+) 286/288 [M+H]+
【０１７３】
(ii)３−(３−メトキシプロピル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
【化６４】
2012526093.tif 000067
５−ブロモ−３−(３−メトキシプロピル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例１１、工程(ｉ)、０.４８ｇ)および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.６３９ｇ)のアセトニトリル(８mL)溶液および酢酸カリウム(０.４９４ｇ)を窒素を通してバブリングし、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳでは反応が一部であることが示されたため、さらに１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドを添加し、混合物をさらに１８時間加熱した。反応はまだ不完全であり、さらに４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(２００mg)、酢酸カリウム(０.１５ｇ)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物をさらに１８時間加熱した。冷却した溶液を溶離剤として２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得て、それを２５％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで再精製して、副題化合物を得た(２３４mg)。
m/e (APCI+) 334 [M+H]+
【０１７４】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(３−(３−メトキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化６５】
2012526093.tif 000068
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、３６３mg)および３−(３−メトキシプロピル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例１１、工程(ii)、２３４mg)のアセトニトリル(８mL)溶液を水性炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.７０mL)で処理し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を５０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１５１mg)。
m/e (APCI+) 497 [M+2H-BOC]+
【０１７５】
(iv)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(３−(３−メトキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化６６】
2012526093.tif 000069
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(３−(３−メトキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１１、工程(iii)、１５１mg)のジクロロメタン(１０mL)溶液をバージェス試薬(１２１mg)で処理し、混合物を１８時間、室温で撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、混合物を酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１３７mg)。
m/e (APCI+) 479 [M+2H-BOC]+
【０１７６】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(３−メトキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(３−(３−メトキシプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１１、工程(iv)、１３７mg)のギ酸(１.５mL)溶液を室温で４.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をWaters SunFireカラム上でメタノール／０.１％水性ＴＦＡを使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(５５mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.67 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 4H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.95 (quintet, 2H), 1.69 (d, 1H), 1.49 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 479 [M+H]+
【０１７７】
実施例１２：(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−３−イルメタンスルホネート
【化６７】
2012526093.tif 000070
(ｉ)３−(メチルスルホニルオキシ)フェニルボロン酸
【化６８】
2012526093.tif 000071
ピリジン(４０mL)中、０℃で撹拌している３−ヒドロキシフェニルボロン酸(１０ｇ)にメタンスルホニルクロライド(８mL)を添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、水および酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希ＨＣｌで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた固体を石油エーテルおよび酢酸エチルから再結晶して、副題化合物を得た(１２ｇ)。
m/e 216 [M+H]+
【０１７８】
(ii)(Ｓ)−４’−(３−アミノ−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−３−オキソプロピル)ビフェニル−３−イルメタンスルホネート
【化６９】
2012526093.tif 000072
アセトニトリル(１０mL)および水(５mL)中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、３００mg)、３−(メチルスルホニルオキシ)フェニルボロン酸(実施例１２、工程(ｉ)、１２５mg)および炭酸カリウム(２４０mg)を撹拌し、９０℃で、窒素雰囲気下、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１１mg)と加熱した。２０時間後反応は終了し、溶媒を減圧下除去した。残留物を水(１００mL)および酢酸エチル(１００mL)に分配し、有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。抽出物をガム状になるまで濃縮し、粗物質を酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１２０mg)。
m/e (APCI+) 462 [M+2H-BOC]+
【０１７９】
(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−３−イルメタンスルホネート
(Ｓ)−４’−(３−アミノ−２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−３−オキソプロピル)ビフェニル−３−イルメタンスルホネート(実施例１２、工程(ii)、１２０mg)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、バージェス試薬(７６mg)と、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をギ酸(０.５mL)で処理した。溶液を室温で４時間撹拌し、水(２０mL)で希釈し、混合物を０.８８０アンモニアで塩基性化した。沈殿した生成物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をWaters SunFireカラム上でメタノールおよび０.１％水性ＴＦＡで溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
1H NMR (500.303 MHz, D2O) δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 5.13 (t, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 3.10 (dd, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H)。
m/e (MultiMode+) 444 [M+H]+
【０１８０】
実施例１３：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化７０】
2012526093.tif 000073
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化７１】
2012526093.tif 000074
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、３００mg)および３,４−ジフルオロフェニルボロン酸(９２mg)のアセトニトリル(８mL)溶液を水性炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、０.５８mL)で処理し、窒素を反応混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(８mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を溶離剤として５０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(３０５mg)。
m/e (MultiMode+) 404 [M+2H-BOC]+
【０１８１】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化７２】
2012526093.tif 000075
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１３、工程(ｉ)、３０５mg)のジクロロメタン(１０mL)溶液をバージェス試薬(２８９mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、残留物を酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２３９mg)。
m/e (APCI-) 484 [M-H]-
【０１８２】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’,４’−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１３、工程(ii)、２３９mg)のギ酸(１.５mL)溶液を室温で３時間撹拌した。さらに０.５mL  ギ酸を添加し、混合物をさらに３時間撹拌した。メタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。メタノールを添加し、溶媒を２回目の蒸発をさせた。混合物をWaters SunFireカラム上でメタノール／０.１％水性ＴＦＡを使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、副題化合物を固体として得た(１２７mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.48 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 386 [M+H]+
【０１８３】
実施例１５：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化７３】
2012526093.tif 000076
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化７４】
2012526093.tif 000077
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、０.６１０ｇ)のジクロロメタン(１５mL)溶液をバージェス試薬(０.３６５ｇ)で処理し、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、２５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物(０.４０２ｇ)を白色結晶として得た。
m/e (APCI+) 400 [M+2H-BOC]+
【０１８４】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化７５】
2012526093.tif 000078
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１５、工程(ｉ)、２６０mg)、酢酸カリウム(１５３mg)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソインドリン−１−オン(１６２mg)のアセトニトリル(１０mL)および水(５mL)中の混合物を窒素雰囲気下、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１０mg)で処理し、混合物を撹拌し、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１６０mg)。
m/e (APCI-) 503 [M-H]-
【０１８５】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１５、工程(ii)、１６０mg)をギ酸(０.５mL)中、５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を水(２０mL)で希釈した。溶液を０.８８０アンモニアで塩基性化し、酢酸エチル(１００mL)で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール／酢酸エチル(１／９)を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た(７０mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)。
m/e (MultiMode+) 405 [M+H]+
【０１８６】
実施例１６：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−{シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2012526093.tif 000079
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化７７】
2012526093.tif 000080
アセトニトリル(５０mL)および水(８mL)の混合物中の４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.５７６ｇ)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、２.４７ｇ)および酢酸カリウム(１.４０６ｇ)を、窒素雰囲気下、１,１−ビス(ビ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５０mg)で処理し、混合物を撹拌し、２４時間加熱還流した。さらに酢酸カリウム(０.３５２ｇ)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.３９４ｇ)および１,１−ビス(ビ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５０mg)を添加し、２４時間加熱を続けた。反応物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２００mL)および水(２００mL)に分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(１.７１ｇ)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.73 (q, 1H), 3.87 (dt, 1H), 3.68 (dt, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.33 (d, 12H), 1.24 (s, 9H)。
m/e (APCI+) 518 [M+H]+
【０１８７】
(ii)Ｎ−α−({４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル}カルボニル)−４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化７８】
2012526093.tif 000081
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２８０mg)および５−ブロモ−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール１,１−ジオキシド(１７０mg)のアセトニトリル(４mL)溶液を１,１−ビス(ビ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１８mg)で処理し、混合物を室温で１５分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液(２Ｍ水性溶液)(０.５４mL)を添加し、混合物を７時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た(２８０mg)。
m/e (APCI+) 473 [M+2H-BOC]+
【０１８８】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル[４−({１−シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]カルバメート
【化７９】
2012526093.tif 000082
Ｎ−α−({４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル}カルボニル)−４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)−Ｌ−フェニルアラニンアミド(３６８mg)のジクロロメタン(３mL)溶液に、バージェス試薬(３０６mg)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水(１０mL)に注ぎ、ジクロロメタン(３×５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た(２６８mg)。
m/e (APCI-) 553 [M-H]-
【０１８９】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−{シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル[４−({１−シアノ−２−[４−(２−メチル−１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−１,２−ベンズイソチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]カルバメート(実施例１６、工程(iii)、２６８mg)にギ酸(２mL)を添加し、混合物を４時間、室温で撹拌した。混合物を０.８８０アンモニアでｐＨ〜８に塩基性化し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、油状物を得て、それをさらにWaters SunFireカラムを使用し、メタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液で溶出する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(９５mg)。
1H NMR (399.826 MHz,d6-DMSO) δ 9.25 (d, 1H), 8.47 (s, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 5.15 (q, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.34 - 3.17 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.49 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 455 [M+H]+
【０１９０】
実施例１７：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化８０】
2012526093.tif 000083
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化８１】
2012526093.tif 000084
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２２４mg)のアセトニトリル(１０mL)溶液を、窒素下５−ブロモ−３−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(９９mg)、炭酸カリウム水溶液(２Ｍ、０.４３３mL)および１,１−ビス(ビ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(６mg)で処理した。反応混合物を７５℃で１８時間撹拌し、油状物になるまで蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、シリカに吸着させた。５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液および１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１５０mg)。
m/e (APCI+) 439 [M+2H-BOC]+
【０１９１】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化８２】
2012526093.tif 000085
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１７、工程(ｉ)、１５０mg)のジクロロメタン(１５mL)溶液をバージェス試薬(１００mg)で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて残留物(１４５mg)を得て、粗製のまま次工程に使用した。
m/e (APCI+) 421 [M+2H-BOC]+
【０１９２】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１７、工程(ii)、１４５mg)(粗混合物)をギ酸(３mL)に溶解し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(１０mL)に溶解し、再蒸発乾固し、メタノール／アセトニトリル５０：５０(４mL)に溶解し、Water'ｓ SunFireカラムでメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。物質を関連フラクションの蒸発により遊離塩基に変換し、酢酸エチル(２０mL)に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)と振盪させた。重炭酸ナトリウムをさらに酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た(４７mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.55 (dt, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 2.30 (ddd, 1H), 2.19 (ddd, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.30 (dq, 1H), 1.21 (dq, 1H)。
m/e (APCI+) 421 [M+H]+
【０１９３】
実施例１８：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化８３】
2012526093.tif 000086
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’−シアノ−４’−メチルビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化８４】
2012526093.tif 000087
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２００mg)および５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(８０mg)のアセトニトリル(８mL)溶液を炭酸ナトリウム水溶液(２Ｍ、０.３８７mL)で処理し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、５０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１５４mg)。
m/e (APCI-) 505 [M-H]-
【０１９４】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−メチルビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化８５】
2012526093.tif 000088
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’−シアノ−４’−メチルビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１８、工程(ｉ)、１５４mg)のジクロロメタン(８mL)溶液をバージェス試薬(１４５mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、混合物を酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１２７mg)。
m/e (APCI+) 389 [M+2H-BOC]+
【０１９５】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−メチルビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１８、工程(ii)、１２７mg)のギ酸(１.５mL)溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、蒸発させた。Water'ｓ SunFireカラム上でメタノール／０.１％水性ＴＦＡを使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(６１mg)。
1H NMR (399.825 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 5.19 (dd, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 3H), 3.36 - 3.16 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H)。
m/e (MultiMode+) 389 [M+H]+
【０１９６】
実施例１９：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化８６】
2012526093.tif 000089
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化８７】
2012526093.tif 000090
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、１８０mg)および４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(７２mg)のアセトニトリル(８mL)溶液を炭酸ナトリウム水溶液(２Ｍ、０.３４８mL)で処理し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、５０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１２７mg)。
m/e (APCI-) 505 [M-H]-
【０１９７】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化８８】
2012526093.tif 000091
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１９、工程(ｉ)、１２７mg)のジクロロメタン(８mL)溶液をバージェス試薬(１１９mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、混合物を酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１０５mg)。
m/e (APCI-) 487 [M-H]-
【０１９８】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノ−３’−メチルビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１９、工程(ii)、１０５mg)のギ酸(１.５mL)溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、蒸発させた。Water'ｓ SunFireカラム上でメタノール／０.１％水性ＴＦＡを使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(３１mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.48 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 389 [M+H]+
【０１９９】
実施例２０：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−メトキシビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化８９】
2012526093.tif 000092
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−メトキシビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化９０】
2012526093.tif 000093
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１５、工程(ｉ)、３１７mg)のアセトニトリル(５mL)溶液を、窒素下、４−メトキシフェニルボロン酸(９６mg)、酢酸カリウム水溶液(２Ｍ、０.６５mL)および１,１−ビス(ビ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(８mg)で処理した。反応混合物を７５℃で１８時間撹拌し、蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、シリカに吸着させた。５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液および１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を固体として得た(１２０mg)。
m/e (APCI+) 380 [M+2H-BOC]+
【０２００】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−メトキシビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−メトキシビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２０、工程(ｉ)、１２０mg)をギ酸(３mL)に溶解し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(１０mL)に溶解し、再蒸発乾固し、メタノール(５.５mL)に溶解し、Water'ｓ SunFireカラムでメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。物質を関連フラクションの蒸発により遊離塩基に変換し、酢酸エチル(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で抽出した。重炭酸ナトリウム溶液をさらに酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た(９１mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 7.56 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.95 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 3.44 (dt, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 1.87 (ddd, 1H), 1.73 (ddd, 1H), 1.18 (dq, 1H), 1.11 (dq, 1H)。
m/e (APCI+) 380 [M+H]+
【０２０１】
実施例２１：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化９１】
2012526093.tif 000094
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化９２】
2012526093.tif 000095
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２００mg)および６−ブロモ−１−メチルインドリン−２−オン(８７mg)のアセトニトリル(５mL)溶液を炭酸カリウム(１０７mg)で処理し、窒素を通気した。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１５mg)を添加し、反応物を還流下、窒素下で４時間撹拌し、真空蒸発させた。残留物を水(４０mL)および酢酸エチル(４０mL)に分配した。水性物をさらに酢酸エチル(４０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(４５mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.80 (q, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 4H), 3.32 - 3.18 (m, 5H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。
m/e (Multimode+) 437 [M+2H-BOC]+
【０２０２】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化９３】
2012526093.tif 000096
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２１、工程(ｉ)、４４mg)のジクロロメタン(５mL)溶液をバージェス試薬(２５mg)で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(５０mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発させて、副題化合物を得た(３５mg)。
m/e (Multimode-) 517 [M-H]-
【０２０３】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２１、工程(ii)、３５mg)のギ酸(５mL)溶液を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷／水(５０mL)に注ぎ、０.８８０水性アンモニア溶液でｐＨ８に塩基性化した。混合物を酢酸エチル(２×４０mL)で抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてメタノールおよび水性０.１％トリフルオロ酢酸を使用するWaters’ Sunfireカラム上での逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、生成物を得て、それをさらに３％２Ｍ  メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、表題化合物を得た(１０mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.43 - 7.20 (m, 5H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 5H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 5H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.31 - 1.10 (m, 2H)。
m/e (MultiMode+) 419 [M+H]+
【０２０４】
実施例２２：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化９４】
2012526093.tif 000097
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化９５】
2012526093.tif 000098
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、３４６mg)のアセトニトリル(１０mL)溶液を、窒素下、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸(１１０mg)、水性炭酸カリウム溶液(２Ｍ、０.６７mL)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(９mg)で処理した。混合物を７５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、シリカに吸着させ、５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液、１００％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(３６６mg)。
m/e (APCI+) 411 [M+2H-BOC]+
【０２０５】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化９６】
2012526093.tif 000099
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２２、工程(ｉ)、３６６mg)のジクロロメタン(５mL)溶液をバージェス試薬(２０５mg)で処理し、混合物をを室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、副題化合物を粗混合物として得た(３３６mg)。
m/e (APCI+) 393 [M+2H-BOC]+
【０２０６】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２２、工程(ii)、３５３mg)をギ酸(２.５mL)に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、メタノール(１０mL)に溶解し、再蒸発乾固し、メタノール(５.５mL)に溶解し、Water'ｓ SunFireカラムでメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製した。物質を関連フラクションの蒸発により遊離塩基に変換し、残留物を酢酸エチル(２０mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で洗浄した。重炭酸ナトリウム溶液を酢酸エチル(２０mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た(２０９mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (td, 1H), 5.12 (dt, 1H), 3.90 (ddt, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.30 (ddd, 1H), 2.20 (ddd, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.30 (dq, 1H), 1.21 (dq, 1H)。
m/e (MultiMode+) 393 [M+H]+
【０２０７】
実施例２３：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化９７】
2012526093.tif 000100
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化９８】
2012526093.tif 000101
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、３００mg)および３−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(１２２mg)のアセトニトリル(８mL)溶液を炭酸ナトリウム水溶液(２Ｍ、０.５８mL)で処理し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、反応混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を溶離剤として５０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(３２０mg)。
m/e (APCI-) 544 [M-H]-
【０２０８】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化９９】
2012526093.tif 000102
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(３’−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２３、工程(ｉ)、３２０mg)のジクロロメタン(８mL)溶液をバージェス試薬(２８０mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、混合物を溶離剤として１：１  酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２３０mg)。
m/e (APCI-) 526 [M-H]-
【０２０９】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(３’−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(３’−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２３、工程(ii)、２３０mg)のギ酸(１.５mL)溶液を室温で５時間撹拌し、５０℃で２分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、蒸発させた。生成物を溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(１５５mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.24 (d, 1H), 8.44 (s, 3H), 8.13 (t, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.92 (dt, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.48 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 428 [M+H]+
【０２１０】
実施例２４：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１００】
2012526093.tif 000103
(ｉ)５−ブロモ−３−(２−メトキシエチル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
【化１０１】
2012526093.tif 000104
５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(２.０６ｇ)、１−ブロモ−２−メトキシエタン(１.０８５mL)および炭酸カリウム(３.９９ｇ)のアセトニトリル(１５mL)中の混合物を６０℃で１６時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(３回)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、５：１  イソヘキサン／アセトンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.３５９ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.36 (s, 3H)。
【０２１１】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１０２】
2012526093.tif 000105
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２５０mg)のアセトニトリル(８mL)と５−ブロモ−３−(２−メトキシエチル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例２４、工程(ｉ)、１３１mg)を炭酸ナトリウム水溶液(２Ｍ、０.４８３mL)で処理した。窒素を溶液を通してバブリングし、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加した。反応混合物を８５℃で１８時間、窒素下に加熱し、室温まで冷却した。溶離剤として５０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(６６mg)。
m/e (APCI-) 581 [M-H]-
【０２１２】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１０３】
2012526093.tif 000106
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２４、工程(ii)、１６２mg)のジクロロメタン(８mL)溶液をバージェス試薬(１３３mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、混合物を溶離剤として１：１  酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、白色固体を得た(１４１mg)。
m/e (APCI+) 465 [M+2H-BOC]+
【０２１３】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２４、工程(iii)、１４１mg)のギ酸(１.５mL)溶液を５０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。生成物を溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を固体として得た(５３mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 8.45 (s, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 4H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.67 (t, 4H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.49 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 465 [M+H]+
【０２１４】
実施例２５：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１０４】
2012526093.tif 000107
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１０５】
2012526093.tif 000108
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１５、工程(ｉ)、２００mg)および４−カルバモイル−３−フルオロフェニルボロン酸(７３mg)のアセトニトリル(８mL)溶液を、酢酸カリウム(７９mg)の水(４mL)溶液で処理した。窒素を混合物を通してバブリングし、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間、窒素下に加熱した。反応混合物をシリカ上で蒸発させ、酢酸エチル／イソヘキサン(５０：５０〜１００：０)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１０８mg)。
m/e (MultiMode+) 411 [M+2H-BOC]+
【０２１５】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２５、工程(ｉ)、１０８mg)のギ酸(２mL)溶液を５０℃で２０分間加熱した。揮発物を減圧下除去し、残留物をメタノールと共沸蒸留した。残留物を溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。残留物をＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジをジクロロメタン／メタノール中で通す溶出により遊離塩基に変換して、表題化合物を得た(５３mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 7.77 - 7.57 (m, 7H), 7.41 (d, 2H), 5.01 (t, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)。
m/e (MultiMode+) 411 [M+H]+
【０２１６】
実施例２６：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１０６】
2012526093.tif 000109
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１０７】
2012526093.tif 000110
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２５０mg)および４−ブロモ−２−メトキシピリジン(９１mg)のアセトニトリル(８mL)溶液を水性炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、０.５mL)で処理し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物をシリカ上で蒸発させ、酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２１４mg)。
m/e (MultiMode+) 499 [M+H]+
【０２１７】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２６、工程(ｉ)、２１４mg)のジクロロメタン(１０mL)溶液をバージェス試薬(２０５mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を得て、それをギ酸(２mL)に溶解し、それを５０℃で１５分間加熱した。混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。生成物を溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。残留物をＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジをジクロロメタン／メタノール中で通す溶出により遊離塩基に変換して、表題化合物を得た(９５mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 8.22 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 5.01 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 2H)。
m/e (MultiMode+) 381 [M+H]+
【０２１８】
実施例２７：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
2012526093.tif 000111
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１０９】
2012526093.tif 000112
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２５０mg)のアセトニトリル(８mL)溶液と４−(４−ブロモフェニルスルホニル)モルホリン(１４８mg)を水性炭酸ナトリウム(２Ｍ、０.５mL)で処理し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間、窒素下に加熱した。反応混合物をシリカ上で蒸発させ、酢酸エチル／イソヘキサン(５０：５０〜１００：０)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２４０mg)。
m/e (MultiMode-) 615 [M-H]-
【０２１９】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１１０】
2012526093.tif 000113
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２７、工程(ｉ)、０.２４ｇ)のジクロロメタン(１０mL)溶液をバージェス試薬(０.１８５ｇ)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル／イソヘキサン(１：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２１０mg)。
m/e (MultiMode-) 597 [M-H]-
【０２２０】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(モルホリノスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２７、工程(ii)、２１０mg)のギ酸(１.５mL)溶液を室温で１時間撹拌し、５０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、メタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。生成物を溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(１１９mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 9.24 (d, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 8H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.48 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 499 [M+H]+
【０２２１】
実施例２８：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１１１】
2012526093.tif 000114
(ｉ)７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン
【化１１２】
2012526093.tif 000115
水素化ナトリウム(油中８０％分散、５９mg)のＤＭＦ(３mL)溶液に、窒素下、７−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン(０.３ｇ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル(０.１１５mL)を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチル(×２)で抽出した。酢酸エチルを水(×３)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた黄色油状物を酢酸エチル／イソヘキサン(１：９)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２９３mg)。
【０２２２】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１１３】
2012526093.tif 000116
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２４１mg)のアセトニトリル(８mL)溶液と７−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン(実施例２８、工程(ｉ)、１２０mg)を水性炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、０.４６５mL)で処理し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を窒素下、８５℃で１８時間加熱した。さらに炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、０.２mL)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を８５℃でさらに１８時間加熱した。さらに(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、２０mg)を添加し、混合物を８５℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチル／イソヘキサン(５０：５０〜１００：０)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１３２mg)。
m/e (MultiMode-) 567 [M-H]-
【０２２３】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１１４】
2012526093.tif 000117
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２８、工程(ii)、１３８mg)のジクロロメタン(１０mL)溶液をバージェス試薬(１１６mg)で処理し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、残留物シリカに吸着させ、酢酸エチル／イソヘキサン(５０：５０〜７０：３０)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１２０mg)。
m/e (MultiMode+) 451 [M+2H-BOC]+
【０２２４】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアジン−７−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２８、工程(iii)、１２０mg)のギ酸(２mL)溶液を５０℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物をメタノールと共沸蒸留した。生成物をメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製し、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジをジクロロメタン／メタノールと共に通して遊離塩基に変換させて、表題化合物を得た(５１mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 7.71 - 7.57 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 4.99 (t, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 5H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.17 (dd, 2H)。
m/e (MultiMode+) 451 [M+H]+
【０２２５】
実施例２９：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１１５】
2012526093.tif 000118
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１１６】
2012526093.tif 000119
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、２５０mg)および１−メチル−４−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニルスルホニル)ピペラジン(１７７mg)のアセトニトリル(８mL)溶液を水性炭酸ナトリウム溶液(２Ｍ、０.４８３mL)で処理し、窒素を混合物を通してバブリングした。１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５mg)を添加し、混合物を窒素下、８５℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチル／イソヘキサン(７０：１０〜１００：０)、メタノール／酢酸エチル(５：９５)およびメタノール／酢酸エチル／トリエチルアミン(５：９５：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２６７mg)。
m/e (MultiMode-) 629 [M-H]-
【０２２６】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１１７】
2012526093.tif 000120
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２９、工程(ｉ)、２６７mg)のジクロロメタン(１０mL)溶液をバージェス試薬(２０２mg)で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を部分的に減圧下蒸発させ、混合物をメタノール／ジクロロメタン(０：１００〜５：９５)、トリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン(１：５：９５)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(２５０mg)。
m/e (MultiMode+) 612 [M+H]+
【０２２７】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−(４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例２９、工程(ii)、２５０mg)のギ酸(２mL)溶液を５０℃で２０分間加熱した。揮発物を減圧下除去し、メタノールと共沸蒸留した。生成物を溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。残留物をＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰカートリッジをジクロロメタン／メタノール中で通す溶出により遊離塩基に変換して、表題化合物を得た(４３mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 7.86 (dd, 4H), 7.58 (dd, 4H), 5.04 (t, 1H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.41 - 2.35 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 2H)。
m/e (MultiMode+) 512 [M+H]+
【０２２８】
実施例３０：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１１８】
2012526093.tif 000121
(ｉ)６−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化１１９】
2012526093.tif 000122
メチル５−ブロモ−２−メチルベンゾエート(３ｇ)の酢酸エチル(１００mL)溶液をＮ−クロロスクシンイミド(１.７４９ｇ)で処理した。混合物を撹拌し、ハロゲンランプで５時間照射しながら加熱還流した。反応混合物を冷却し、１０％水性メタ重亜硫酸ナトリウム(１００mL)および水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。粗生成物を８Ｍ  メチルアミンのエタノール溶液(２０mL)で処理し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。冷却後、溶液を油状物になるまで濃縮し、混合物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、副題化合物を得た(０.３００ｇ)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.17 (s, 3H)。
【０２２９】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１２０】
2012526093.tif 000123
アセトニトリル(１５mL)および水(５mL)の混合物中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、３００mg)、６−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン(実施例３０、工程(ｉ)、１３１mg)および酢酸カリウム(１７１mg)を、窒素下、９０℃で１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(３７８mg)と撹拌した。４時間後反応混合物を室温に冷却し、水(５０mL)で希釈した。生成物を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、副題化合物を得た(２００mg)。
m/e (MultiMode+) 436 [M+2H-BOC]+
【０２３０】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３０、工程(ii)、２００mg)のジクロロメタン(２０mL)溶液を、室温で、バージェス試薬(１７８mg)と２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を室温で、ギ酸(０.５mL)中２時間撹拌した。溶液を水(２０mL)で希釈し、混合物を’８８０’アンモニア溶液で塩基性化した。生成物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液の濃縮によりガム状物を得て、それを溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(９０mg)。
1H NMR (500.303 MHz, D2O) δ 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 5.17 (dd, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H)。
m/e (MultiMode+) 419 [M+H]+
【０２３１】
実施例３１：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１２１】
2012526093.tif 000124
(ｉ)５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化１２２】
2012526093.tif 000125
メチル４−ブロモ−２−(ブロモメチル)ベンゾエート(４１０mmol)のＭｅＮＨ２／ＭｅＯＨ(１５００mL)溶液を加熱還流し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル(６：１〜３：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(４８.５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.12 (s, 3H)。
【０２３２】
(ii)２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソインドリン−１−オン
【化１２３】
2012526093.tif 000126
５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン(実施例３１、工程(ｉ)、６０.４ｇ)のジオキサン(２Ｌ)溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(６７.８ｇ)、酢酸カリウム(６５.４ｇ)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６ｇ)を、窒素雰囲気下に添加した。混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル(６：１〜２：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(７２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.89-7.88 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 10.34 (s, 12H)。
【０２３３】
(iii)２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イルボロン酸
【化１２４】
2012526093.tif 000127
粗２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イソインドリン−１−オン(実施例３１、工程(ii)、５３ｇ)のアセトン(６００mL)溶液に、水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、６００mL)を添加し、溶液を１８時間加熱還流した。溶液を真空下濃縮してアセトンを除去し、１０℃に冷却した。得られた沈殿を濾過し、真空下乾燥させて、副題化合物を得た(２６.８ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.21 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.59-7.58 (d, 1H), 4.428 (s, 2H), 3.05 (s, 3H)。
【０２３４】
(iv)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１２５】
2012526093.tif 000128
炭酸カリウム(２７６mg)の水(２.０mL)溶液を(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii)、５１７mg)、２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イルボロン酸(実施例３１、工程(iii)、１９１mg)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(９８mg)の脱気アセトニトリル(１２mL)溶液に、２０℃で、窒素下に添加した。得られた溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール／酢酸エチル(５：９５〜１５：８５)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(４６９mg)。
m/e (MultiMode+) 537 [M+H]+
【０２３５】
(ｖ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１２６】
2012526093.tif 000129
バージェス試薬(６３８mg)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３１、工程(iv)、７１８mg)のジクロロメタン(２５mL)溶液に、２０℃で窒素下に添加した。得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗物質を得た。粗生成物をメタノール／酢酸エチル(０：１００〜５：９５)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(４３６mg)。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (q, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.63 - 3.38 (m, 4H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.69 (d, 2H), 1.54 (d, 1H), 1.38 (s, 9H)。
m/e (MultiMode+) 519 [M+H]+
【０２３６】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３１、工程(ｖ)、４３６mg)にギ酸(９.７mL)を添加し、混合物を５０℃で１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、蒸発乾固した。物質を溶離剤としてメタノールの水性０.１％トリフルオロ酢酸溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣ(Waters X-Bridgeカラム)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、蒸発させて、生成物を得て、それを水(６.９mL)およびアセトニトリル(０.３６mL)中で４日間スラリー化した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(２１２mg)。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 5.02 (t, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.46 (dt, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.89 (ddd, 1H), 1.74 (ddd, 1H), 1.17 (dd, 2H)。
m/e (MultiMode+) 419 [M+H]+
【０２３７】
実施例３２：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(６−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１２７】
2012526093.tif 000130
(ｉ)メチル５−ブロモ−３−(ブロモメチル)ピコリネート
【化１２８】
2012526093.tif 000131
メチル５−ブロモ−３−メチルピコリネート(８００mg)のジクロロメタン(５mL)溶液をＮ−ブロモスクシンイミド(６１９mg)およびＡＩＢＮ(１４.２８mg)で処理した。混合物を撹拌し、５００Ｗハロゲンランプで３.５時間照射した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１０３６mg)。
m/e (MultiMode+) 310 [M+H]+
【０２３８】
(ii)３−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−７(６Ｈ)−オン
【化１２９】
2012526093.tif 000132
メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、９.０５mL)を、メチル５−ブロモ−３−(ブロモメチル)ピコリネート(実施例３２、工程(ｉ)、１.０３６ｇ)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液に、２０℃で窒素下に添加した。得られた懸濁液を７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル／ジクロロメタン(５：９５〜１００：０)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。濾過中に回収した固体を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、再びジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理した物質を合わせて、副題化合物を得た(０.３７２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.82 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.10 (s, 3H)。
m/e (MultiMode+) 229 [M+H]+
【０２３９】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−(６−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１３０】
2012526093.tif 000133
炭酸カリウム(１７６mg)の水(２mL)溶液を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−１−オキソ−３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１６、工程(ｉ)、３２９mg)、３−ブロモ−６−メチル−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−７(６Ｈ)−オン(実施例３２、工程(ii)、１４４mg)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(５０mg)の脱気アセトニトリル(１２mL)溶液に、２０℃で窒素下に添加した。得られた溶液を８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール／酢酸エチル(１５：８５〜２５：７５)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(２７８mg)。
m/e (MultiMode+) 438 [M+2H-BOC]+
【０２４０】
(iv)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(１−シアノ−２−(４−(６−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル)エチルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメート
【化１３１】
2012526093.tif 000134
バージェス試薬(３４８mg)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(１−アミノ−３−(４−(６−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)シクロヘキシルカルバメート(実施例３２、工程(iii)、３９１mg)のジクロロメタン(２５mL)溶液に、２０℃で窒素下に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール／酢酸エチル(１０：９０〜４０：６０)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(３６０mg)。
m/e (MultiMode+) 420 [M+2H-BOC]+
【０２４１】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(６−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(６−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３２、工程(iv)、０.１８６ｇ)にギ酸(９.６mL)を添加し、混合物を５０℃で１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、蒸発乾固した。残留物をメタノールに懸濁し、濾過し、濾液を蒸発させた。濾液からの残留物をメタノールの水性０.１％トリフルオロ酢酸溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣ(Waters X-Bridgeカラム)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物を濾過中に回収した固体と合わせた。精製化合物をジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕し、蒸発させて、白色固体を得た。固体を水(２.２mL)およびアセトニトリル(０.１１mL)に懸濁し、室温で３日間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(５６mg)。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.99 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 5.03 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 3H), 3.46 (dt, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.89 (ddd, 1H), 1.74 (ddd, 1H), 1.17 (dd, 2H)。
m/e (MultiMode+) 420 [M+H]+
【０２４２】
実施例３３：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１３２】
2012526093.tif 000135
(ｉ)５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン
【化１３３】
2012526093.tif 000136
４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３.０９ｇ)、５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(２ｇ)および酢酸カリウム(２.７５ｇ)のアセトニトリル(２０mL)および水(１５mL)中の混合物に、窒素雰囲気下、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(６１mg)を添加し、混合物を撹拌し、５０時間加熱還流した。冷却した反応混合物を真空下濃縮し、残留物を水(１００mL)およびジエチルエーテル(２００mL)に分配した。層を分離し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粘性油状物を得た。粗生成物を酢酸エチル／イソヘキサン(２０：８０)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.１ｇ)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 1.35 (s, 12H)。
【０２４３】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート
【化１３４】
2012526093.tif 000137
アセトニトリル(２５mL)および水(１０mL)の混合物中の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−ヨードフェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１５、工程(ｉ)、３００mg)、酢酸カリウム(１７７mg)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン(実施例３３、工程(ｉ)、１５７mg)を、窒素雰囲気下、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(１２mg)で処理し、混合物を撹拌し、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１６０mg)。
m/e (MultiMode-) 505 [M-H]-
【０２４４】
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)フェニル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３３、工程(ii)、１６０mg)を、５０℃で、ギ酸(０.５mL)中、１０分間加熱した。冷却した溶液を水(５０mL)で希釈し、’８８０’アンモニアで塩基性化し、得られた沈殿を酢酸エチル(２００mL)で抽出した。乾燥さえた抽出物を濃縮乾固し、メタノール／０.１％水性トリフルオロ酢酸で溶出する逆相ＨＰＬＣ(SunFireカラム使用)で精製した。純粋フラクションを凍結乾燥させて、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩(３６mg)として、ＴＦＡ塩を無色固体として得た。
1H NMR (500.303 MHz, d6-DMSO + D2O) δ 7.61 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.13 (dd, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 4H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.52 (d, 1H)。
m/e (MultiMode+) 407 [M+H]+
【０２４５】
実施例３４：４−アミノ−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１３５】
2012526093.tif 000138
(ｉ)Ｎ−α−({４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル}カルボニル)−４−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)フェニルアラニンアミド
【化１３６】
2012526093.tif 000139
２−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３−ジオキソラン(１３８mg)、炭酸カリウム(１２９mg)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１５、工程(ｉ)、２４２mg)を、アセトニトリル(８mL)および水(１mL)中撹拌し、混合物に、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(３mg)を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物を得た(２６０mg)。
m/e (MultiMode -) 556 [M-H]-
【０２４６】
(ii)ｔｅｒｔ−ブチル[４−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]カルバメート
【化１３７】
2012526093.tif 000140
Ｎ−α−({４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル}カルボニル)−４−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)フェニルアラニンアミド(実施例３４、工程(ｉ)、３５０mg)のジクロロメタン(５mL)溶液に、室温で、バージェス試薬(２９９mg)を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物を水(３０mL)に注ぎ、ジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た(３００mg)。
m/e (MultiMode -) 538 [M-H]-
【０２４７】
４−アミノ−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)フェニル]エチル}テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル[４−({(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(２,２−ジオキシド−１,３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル)フェニル]エチル}カルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]カルバメート(実施例３４、工程(ii)、３００mg)にギ酸(２mL)を添加し、混合物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノール(５mL)を添加し、混合物を油状物が得られるまで蒸発させた。粗混合物をメタノール／０.１％水性トリフルオロ酢酸で溶出する分取ＨＰＬＣ(SunFireカラム)で精製して、生成物を得て、それを酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(８２mg)。
1H NMR (399.826 MHz, d6-DMSO) δ 7.70 - 7.59 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 5.00 (t, 1H), 4.53 (d, 4H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 1.89 (ddd, 1H), 1.74 (ddd, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 2H)。
m/e (MultiMode+) 440 [M+H]+
【０２４８】
実施例３の別経路：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１３８】
2012526093.tif 000141
(ｉ)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例１、工程(iii))
【化１３９】
2012526093.tif 000142
撹拌している４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸、２０ｇ)のジメチルホルムアミド懸濁液に、(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)プロパンアミド(実施例１、工程(ii)、１.０５mol当量)およびジイソプロピルエチルアミン(４mol当量)を室温で添加した。反応混合物を０−１０℃に冷却し、１５分間撹拌した。Ｔ３Ｐ(ＤＭＦ中５０％wt/wt；１.７mol当量)を、０−１０℃で３０分間かけて反応混合物に滴下し、１.５時間、同じ温度で撹拌した。反応混合物を水(２rel. vol.)でクエンチし、３０分間、室温で撹拌した。２−メチルテトラヒドロフラン(１５rel. vol.)および水(１３rel. vol.)を反応混合物に添加し、抽出した。有機層を分離し、５rel. vol.まで濃縮した。撹拌している有機部分に、トルエン(１０rel. vol.)を３０分間かけて滴下した。溶液を５時間、室温で撹拌した。得られた固体物質を濾過し、トルエン(２rel. vol.)で洗浄し、物質を５０℃で真空下乾燥させて、副題化合物を得た(２８.８ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.80 (brs, 1H), 6.35 (brs, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.47 (m, 1H), 1.29 (s, 9H)。
【０２４９】
(ii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３、工程(iv))
【化１４０】
2012526093.tif 000143
撹拌している(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４−ヨードフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(工程(ｉ)で製造、２７ｇ)の２−メチルテトラヒドロフラン(８rel. vol.)溶液に、４−シアノフェニルボロン酸(１.１mol当量)、炭酸カリウム(２mol当量)、水(２rel. vol.)および１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(０.００６５mol当量)を室温で添加した。反応混合物を７８℃に加熱し、１０時間、窒素下に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通した。水を混合物に添加し、層を分離した。有機層を分離し、真空下５rel. vol.に濃縮した。濃縮した有機部分を６時間、室温で撹拌し、得られた固体を濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン(２rel. vol.)で乾燥させた。固体を５０℃で真空下乾燥させて、副題化合物を得た(１７.３ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.89 (dd, 4H), 7.71 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 4.50 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.35 (s, 9H)。
【０２５０】
(iii)(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３、工程(ｖ))
【化１４１】
2012526093.tif 000144
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−アミノ−３−(４’−シアノビフェニル−４−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(工程(ii)で製造、３５ｇ)のＤＭＦ(２.５rel. vol.)溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(４mol当量)およびＴ３ＰのＤＭＦ溶液(ＤＭＦ中５０％wt/wt、３mol当量)を窒素下に添加した。得られた混合物を６８℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(３rel. vol.)の滴下によりクエンチした。反応混合物を３０分間撹拌し、２−メチルテトラヒドロフラン(１５rel. vol.)を添加した。有機層を水(２×５rel. vol.)、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。分離した有機層を１０rel. vol.まで減圧下濃縮し、５５℃に加熱し、ｎ−ヘプタン(５rel. vol.)を１５分間かけてゆっくり添加した。混合物を３０分間、５５℃で撹拌し、濾過し、ｎ−ヘプタン(２rel. vol.)で洗浄し、５０℃で乾燥させて、副題化合物を得た(２６.２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
【０２５１】
実施例３：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(別経路)
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(工程(iii)で製造、５ｇ)にギ酸(６rel. vol.)を室温で添加し、混合物を４０℃で加熱した。反応混合物を１.５時間、４０℃で撹拌し、０−８℃に冷却し、水(５rel. vol.)でクエンチした。反応混合物を２−メチルテトラヒドロフラン(１０rel. vol.)で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、０−８℃で、ｐＨが６.７に到達するまで滴下した。反応混合物をさらに２−２−メチルテトラヒドロフラン(１０rel. vol.)で希釈し、抽出した。有機層を分離し、８rel. vol.まで減圧下濃縮した。混合物を１時間、室温で濃縮し、得られた固体を濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン(furam)(１rel. vol.)で洗浄して、表題化合物を得た(２.０ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.96 (dd, 4H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.08 (t, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.22 (m, 2H)。
【０２５２】
物理形態データ
装置詳細：
ＸＲＰＤ  −  ０.０２°増分あたり１００秒暴露のφ−φ配置の２°〜４０°  ２φにわたる走査範囲のPANalytical CubiX PRO機。Ｘ線を４５kVおよび４０mAで操作する銅長高精度焦点チューブにより発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを、〜２mgの化合物を置いたゼロ背景ホルダー上で集めた。ホルダーを、シリコンの一結晶から製造し、それは、非回折平面に沿って切断し、光学的に平らな仕上げまで磨いていた。この表面上へのＸ線入射は、Bragg励起により打ち消された。
【０２５３】
Ｘ線粉末回折パターンは、測定条件(例えば使用する装置または機械)によって、１個以上の測定誤差を含んで得られるかもしれないことは知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件によって変化し得ることは一般に知られている。それ故に、本発明の形態は、図１〜７に示すＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶に限定されず、図１〜７に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じパターンを提供する全ての結晶が本発明の範囲内に入ると解釈されるべきである。Ｘ線粉末回折分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的同一性を判断できる。
【０２５４】
Ｘ線粉末回折分野の当業者は、ピークの相対的強度が、例えば、サンプルの分析に影響し得る３０ミクロンのサイズを超える粒状物および非均一縦横比により影響を受け得ることを理解する。当業者はまた、反射光の位置が、サンプルが回折計内に設定されている厳密な位置および回折計のゼロ目盛りにより影響を受け得ることも知っている。サンプルの表面平面性も小さく影響し得る。それ故に、示す回折パターンデータを絶対値と取ってはならない。(Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures)。
【０２５５】
一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は約５％以下、特に±０.５°  ２シータである。典型的に±０.２°  ２シータである。かかる測定誤差の程度を、図１〜７におけるＸ線粉末回折パターンの考慮に、そして、表の解釈に入れるべきである。さらに、強度は実験条件およびサンプル調製(好ましい配向)によって変化するはずであると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２５６】
【図１】実施例３のタイプ１のＸ線粉末回折パターン
【図２】実施例３のタイプ３のＸ線粉末回折パターン
【図３】実施例３のタイプ２形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図４】実施例３のタイプ４(ジオキサン溶媒和物)のＸ線粉末回折パターン
【図５】実施例４の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図６】実施例６の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図７】実施例２５の形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【０２５７】
実施例３の製造：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(タイプ１)
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３、工程(ｖ)、４２０mg)にギ酸(２mL)を添加し、混合物を５０℃で１０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(４mL)に溶解し、アセトニトリルの０.１％水性トリフルオロ酢酸溶液の勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ(Water'ｓ SunFireカラム)で精製した。生成物含有フラクションを蒸発させてアセトニトリルを除去し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た(１１０mg)。
1H NMR (399.824 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.13 (dt, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.30 (dq, 1H), 1.20 (dq, 1H)。
m/e (MultiMode+) 375 [M+H]+
【０２５８】
実施例３の分析：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(タイプ１)
上に記載した方法で得た実施例３タイプ１の結晶性のサンプルをＸＲＰＤにより分析した。実施例３タイプ１のＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
【表２】
2012526093.tif 000145
表１  実施例３タイプ１の数個の特徴的ピーク。
【０２５９】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１０.９、１２.０、１４.３、１７.６および１８.６。
【０２６０】
一つの面において本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１０.９、１２.０、１４.３、１７.６および１８.６。
【０２６１】
一つの面において本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：８.１、７.４、６.２、５.０および４.８Å。
【０２６２】
一つの面において本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：８.１、７.４、６.２、５.０および４.８Å。
【０２６３】
実施例３の製造：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(タイプ３)
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(実施例３、６０mg)をアセトニトリル(１mL)および水(０.２mL)に溶解し、室温で４８時間撹拌し、その間溶媒をゆっくり蒸発乾固させた。得られた白色固体を回収し、４０℃で７２時間真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た(４５mg)。
m/e (MultiMode+) 375 [M+H]+
【０２６４】
実施例３の分析：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(タイプ３)
上に記載した方法により得た実施例３タイプ３の結晶性のサンプルをＸＲＰＤにより分析した。実施例３タイプ３のＸＲＰＤスペクトルを図２に示す。
【表３】
2012526093.tif 000146
表２  実施例３タイプ３の数個の特徴的ピーク。
【０２６５】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：６.１、９.６、１４.８、１６.８および２４.２。
【０２６６】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：６.１、９.６、１４.８、１６.８および２４.２。
【０２６７】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１４.４、９.２、６.０、５.３および／または３.７Å。
【０２６８】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１４.４、９.２、６.０、５.３および／または３.７Å。
【０２６９】
実施例３の製造：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(タイプ２形態Ａ)
ギ酸(１５０mL)を加熱し、５０℃で撹拌し、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例３、工程(ｖ)、３６.５ｇ)を５分間かけて少しずつ添加した。得られた溶液を５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残存油状物を氷／水(５００mL)で希釈し、溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化した。混合物をジクロロメタン(３×５００mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発後の残留物により褐色固体を得て、それを酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーを使用して精製した。アセトニトリル／ジエチルエーテルからの結晶化後、無色固体１２ｇを得た。濾液および混合したカラムフラクションを回収し、濃縮し、残留物を再びアセトニトリルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、固体(３.９ｇ)を得た。全ての濾液および混合したフラクションを合わせ、濃縮乾固した。残留物をギ酸(２０mL)で５０℃で処理して、完全な脱保護を確実に起こさせた。冷却した反応混合物を水で希釈し、溶液を’８８０’アンモニアで塩基性にした。沈殿した生成物をジクロロメタン(３００mL)で抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をアセトニトリルで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーして、生成物を得て、それをアセトニトリル／ジエチルエーテル(１：４)から再結晶して、固体１.７ｇを得た。
【０２７０】
１２ｇバッチおよび３.９ｇバッチを合わせ、熱アセトニトリル(７５mL)に溶解し、ジエチルエーテル(〜３５０mL)をゆっくり溶液に添加することにより再結晶した。溶液を１８時間冷蔵庫に入れ、結晶を濾過により回収した(１４.７ｇ)。さらにこの物質を最小量のテトラヒドロフラン(〜１５０mL)を使用して再結晶して、１０.６ｇの無色結晶を得た。この再結晶からの濾液を濃縮乾固し、残留物をテトラヒドロフランから再結晶して、さらに３.２ｇの物質を得た。両バッチの物質(１０.６ｇおよび３.２ｇ)をエタノール／水(１：５)(２５mg／mL)混合物に懸濁させ、室温で２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて、各々１０.５ｇおよび２.７ｇを得た。
１０.５ｇバッチのデータ。
m/e (MultiMode+) 375 [M+H]+
【０２７１】
実施例３の分析：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(タイプ２形態Ａ)
上に記載した方法により得た実施例３タイプ２形態Ａの結晶性のサンプルをＸＲＰＤにより分析した。実施例３タイプ２形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。
【表４】
2012526093.tif 000147
表３  実施例３タイプ２形態Ａの数個の特徴的ピーク。
【０２７２】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：４.８、１１.０、１４.４、１４.６、１６.７、１６.９および１７.４。
【０２７３】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：４.８、１１.０、１４.４、１４.６、１６.７、１６.９および１７.４。
【０２７４】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１８.３、８.０、６.１、６.０、５.３、５.２および５.１Å。
【０２７５】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１８.３、８.０、６.１、６.０、５.３、５.２および５.１Å。
【０２７６】
実施例３の製造：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(タイプ４ジオキサン溶媒和物)
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(実施例３、１３mg)を１００μLの１,４−ジオキサンに溶解し、透明溶液を形成した。溶液を３日間、室温で撹拌し(溶媒が幾分蒸発しているかもしれない)、その後固体が沈殿した。固体相を遠心により分離した。
【０２７７】
実施例３の分析：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(タイプ４ジオキサン溶媒和物)
上に記載した方法により得た実施例３タイプ４ジオキサン溶媒和物の結晶性のサンプルをＸＲＰＤにより分析した。実施例３タイプ４ジオキサン溶媒和物のＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。
【表５】
2012526093.tif 000148
表４  実施例３タイプ４ジオキサン溶媒和物の数個の特徴的ピーク。
【０２７８】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドジオキサン溶媒和物に関する：６.１、１０.９、１２.１、１７.７、１８.１および１８.８。
【０２７９】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドジオキサン溶媒和物に関する：６.１、１０.９、１２.１、１７.７、１８.１および１８.８。
【０２８０】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドジオキサン溶媒和物に関する：１４.６、８.１、７.３、５.０、４.９および４.７Å。
【０２８１】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−シアノビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドジオキサン溶媒和物に関する：１４.６、８.１、７.３、５.０、４.９および４.７Å。
【０２８２】
実施例４の製造：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(形態Ａ)
【化１４２】
2012526093.tif 000149
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバメート(実施例４、工程(ii(ｉ))、６６３mg)にギ酸(８.１mL)を添加し、混合物を５０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、メタノール(１０mL)に溶解し、再蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解し、再び蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてメタノールの水性０.１％トリフルオロ酢酸溶液の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ(Waters X-Bridgeカラム)で精製した。精製した生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、固体(３９２mg)を得た。固体(３８４mg)を水(１２.８mL)およびエタノール(２.５６mL)に懸濁し、環境温度で６６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体真空下乾燥させて、表題化合物を得て(３５８mg)、それは不純物を含んだ。物質を溶離剤としてメタノールの水性０.１％トリフルオロ酢酸溶液の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ(Waters X-Bridgeカラム)で再精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕し、再び蒸発させて、白色固体を得た(２８１mg)を得た。固体(２７７mg)を水(９.２mL)およびアセトニトリル(０.５mL)混合物の混合物に懸濁させ、環境温度で１９時間撹拌した。固体を濾過により回収し、真空下乾燥させて、表題化合物を得た(２６６mg)。
1H NMR (399.824 MHz, d6-DMSO) δ 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 4.99 (t, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 3.46 (dt, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 1.89 (ddd, 1H), 1.74 (ddd, 1H), 1.17 (ddd, 2H)。
m/e (MultiMode+) 368 [M+H]+
【０２８３】
実施例４の分析：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(形態Ａ)
上に記載した方法により得た実施例４形態Ａの結晶性のサンプルをＸＲＰＤにより分析した。実施例４形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図５に示す。
【表６】
2012526093.tif 000150
表５  実施例４形態Ａの数個の特徴的ピーク。
【０２８４】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：４.７、１４.１、１７.７、１８.０および２４.８。
【０２８５】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：４.７、１４.１、１７.７、１８.０および２４.８。
【０２８６】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の((Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１８.８、６.３、５.０、４.９および／または３.６Å。
【０２８７】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の((Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(１−シアノ−２−(４’−フルオロビフェニル−４−イル)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１８.８、６.３、５.０、４.９および／または３.６Å。
【０２８８】
実施例６の製造：(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート(形態Ａ)
【化１４３】
2012526093.tif 000151
(Ｓ)−４’−(２−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート(実施例６、工程(ii)、７０８mg)にギ酸(７.５mL)を添加し、混合物を５０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発乾固し、メタノール(１０mL)に溶解し、再蒸発乾固し、この工程を繰り返した。粗生成物を溶離剤としてメタノールの水性０.１％トリフルオロ酢酸溶液の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ(Waters X-Bridgeカラム)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物ジクロロメタンに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、ジエチルエーテルで摩砕して、固体(４６３mg)を得た。固体(４５８mg)を水(１５.４mL)およびアセトニトリル(０.７mL)に懸濁し、環境温度で１９時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空下４５℃で乾燥させて、表題化合物を得た(４２３mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 5.01 (t, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 3.46 (dt, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 1.89 (ddd, 1H), 1.74 (ddd, 1H), 1.17 (dd, 2H)。
m/e (MultiMode+) 444 [M+H]+
【０２８９】
実施例６の分析：(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネート(形態Ａ)
上に記載した方法により得た実施例６形態Ａの結晶性のサンプルをＸＲＰＤにより分析した。実施例６形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図６に示す。
【表７】
2012526093.tif 000152
表６  実施例６形態Ａの数個の特徴的ピーク。
【０２９０】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネートに関する：１７.６、１９.１、２０.５、２４.１および３１.１。
【０２９１】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネートに関する：１７.６、１９.１、２０.５、２４.１および３１.１。
【０２９２】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネートに関する：５.１、４.６、４.３、３.７および／または２.９Å。
【０２９３】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４’−(２−(４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド)−２−シアノエチル)ビフェニル−４−イルメタンスルホネートに関する：５.１、４.６、４.３、３.７および／または２.９Å。
【０２９４】
実施例２５の製造：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(形態Ａ)
(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(実施例２５、２１２mg)をアセトニトリル(３５３μL)および水(６.７mL)に懸濁し、窒素下、室温で１７.５時間撹拌した。固体を濾過により回収し真空で乾燥させて、表題化合物を固体として得た(２０５mg)。
【０２９５】
実施例２５の分析：(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド(形態Ａ)
上に記載した方法により得た実施例２５形態Ａの結晶性のサンプルをＸＲＰＤにより分析した。実施例２５形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図７に示す。
【表８】
2012526093.tif 000153
表７  実施例２５形態Ａの数個の特徴的ピーク。
【０２９６】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１５.５、１６.８、１９.９、２３.１および２７.０。
【０２９７】
一つの面において、本発明は、１.５４１８Åの波長での照射を使用して測定した以下の２シータ値から選択される２シータ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：１５.５、１６.８、１９.９、２３.１および２７.０。
【０２９８】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも１個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：５.７、５.３、４.５、３.８および／または３.３Å。
【０２９９】
一つの面において、本発明は、以下のｄ値から選択されるｄ値を有する少なくとも２個のピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶形態の(Ｓ)−４−アミノ−Ｎ−(２−(４’−カルバモイル−３’−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドに関する：５.７、５.３、４.５、３.８および／または３.３Å。
【０３００】
薬理学的分析
生物学的アッセイ
組み換えヒト(ｒｈ)ＤＰＰ１の蛍光アッセイ
ＤＰＰ１の活性を、λｅｘ＝３５０nmおよびλｅｍ＝４５０nmでの蛍光強度の増加をもたらす、ペプチド基質(Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ)からのアミノメチルクマリン(ＡＭＣ)の酵素的遊離を測定することにより決定した。本アッセイを黒色３８４ウェルプレートで、５０μlの最終容積で、２２℃で行った。アッセイ条件は以下のものを含んだ：２５mM  ピペラジン緩衝液ｐＨ５.０；５０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＤＴＴ；０.０１％(ｖ／ｖ)  Triton X-100；１００μM  Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣおよびｒｈＤＰＰ１(〜５０ｐＭ)。潜在的阻害剤をＤＭＳＯ中で調製し、最終濃度が１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを超えないようにアッセイにおいて希釈した。阻害剤の連続１０点ハーフログ(half-log)希釈物(典型的に最高濃度１０μM)を試験し、ｐＩＣ５０を４パラメータロジスティック方程式を非線形曲線適合法で使用して計算した。標準ＤＰＰ１阻害剤(ビニルスルホン、下記参照、またはＷＯ２００９／０７４８２９の実施例２４)を本アッセイにおけるポジティブコントロールとして使用した。日常的に、阻害剤をｒｈＤＰＰ１と３０−６０分間プレインキュベートし、その後ペプチド基質を添加して、さらに６０分間、２２℃で反応を開始させる。その後をプレートを、上記放出および励起波長を使用して蛍光プレートリーダーを使用して直ちに読んだ[Kam, CM, Gotz, MG, Koot, G, McGuire, MJ, Thiele, DL, Hudig, D & Powers, JC (2004). Arch Biochem Biophys, 427, 123-134 & McGuire, MJ, Lipsky, PE & Thiele, DL (1992). Arch Biochem Biophys, 295, 280-288から改変]。得られた結果を以下の表Ｉに示す(注：再試験によるＩＣ５０結果は、表Ｉに示す値から±０.５を超えて逸脱しなかった)。
【化１４４】
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【０３０１】
【表９】
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【０３０２】
ヒトミクロソームにおける安定性の測定
−７０℃で貯蔵されていた、標準超遠心分離法によりヒトから調製した肝臓ミクロソームを使用する。
インキュベートする化合物をＤＭＳＯ(０.１mM)中の濃い原液、１％ｖ／ｖから、適当なバイアル中、ミクロソームタンパク質の懸濁液に添加する(最終濃度１mg.ml−１)。２分間、３７℃でプレインキュベーション後、補因子ＮＡＤＰＨを添加し(最終濃度１mM)、反応を進行させる。適当な時点(例えば０分、５分、１０分、２０分および３０分)に、一定量(１００μL)をインキュベーション溶液から採り、２−３容積のメタノールに添加して、反応を停止させ、ミクロソーム酵素を変性させる。ＮＡＤＰＨまたは化合物が除かれているコントロールインキュベーンもまた行ってよい。インキュベーションを止めたら、サンプルを５分間振盪させ、１５分間、３０００rpmおよび４℃で遠心する。上清を取り、ＨＰＬＣ−ＭＳＭＳで分析する。
【０３０３】
インキュベートした化合物からの得られたピーク面積を使用して、ｌｎ[残存濃度]対時間のプロットを作成する。インキュベーションからの親化合物の損失のｔ1/2およびＣＬを、排出速度から決定できる。
本発明の化合物は、一般に、組み換えヒト(ｒｈ)ＤＰＰ１についての蛍光アッセイで測定して良好な効果、および／またはヒトマイクロソームアッセイで測定して、良好な安定性を有する。実施例化合物の多くは、良好な効果および良好な安定性を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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