(57)【要約】  式（Ｉ）を有するピリミジニルインドール化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および療法における、特に、癌を処置するためのそれらの使用を提供する。2012513388.tif 000063
2012513388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012513388.tif 000061
（式中、環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル環、またはＯ、ＮおよびＳより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環であり；
Ｒ１は、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基より選択され；
Ｒ２およびＲ５は、水素であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびメトキシより選択され；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基である）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａが、未置換のＣ３−６シクロアルキル、またはＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６複素環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素であり；そしてＲ４が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびメトキシより選択される；かまたは
Ｒ４が、水素であり、そしてＲ３が、水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、３−メチルモルホリン−４−イルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、メチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
【化２】
2012513388.tif 000062
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；そして
Ｒ６が、メチル基である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メチル−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−メチル−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メトキシ−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
６−クロロ−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（エチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−（４−｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］シクロプロピル｝−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロペンチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）−シクロプロピル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
６−クロロ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メトキシ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メトキシ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（エチルスルホニル）シクロプロピル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（エチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−（４−｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］シクロプロピル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロプロピル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール）；および
４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
のいずれか一つより選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
癌の処置に用いるための、請求項１〜１１のいずれか一つまたはそれを超える項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一つまたはそれを超える項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
癌を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＡＴＲキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピリミジニルインドール化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および療法における、例えば、癌などの増殖性疾患の処置における、具体的には、ＡＴＲと一般的に称される毛細血管拡張性失調症突然変異遺伝子（Ataxia-telangiectasia mutated）・ＲＡＤ−３関連プロテインキナーゼ阻害剤によって媒介される疾患におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＡＴＲ（ＦＲＡＰ関連タンパク質１；ＦＲＰ１；ＭＥＣ１；ＳＣＫＬ；ＳＥＣＫＬ１としても知られる）プロテインキナーゼは、ゲノムの修復および維持並びにその安定性に関与しているタンパク質のＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである（Cimprich K.A. and Cortez D. 2008, Nature Rev. Mol. Cell Biol. 9:616-627 に概説されている）。これらタンパク質は、ＤＮＡ損傷、ストレスおよび細胞周期混乱への応答を協調する。実際に、そのタンパク質ファミリーの二つのメンバーであるＡＴＭおよびＡＴＲは、細胞周期およびＤＮＡ修復機構の成分、例えば、Ｃｈｋ１、ＢＲＣＡ１、ｐ５３とそれら自体認識されている多数の下流基質を共有している（Lakin ND et al,1999, Oncogene; Tibbets RS et al, 2000, Genes & Dev.）。ＡＴＭおよびＡＴＲの基質は、ある程度まで共有されているが、シグナリングカスケードを活性化する引金は共有されていないので、ＡＴＲは、主に、機能停止した（stalled）複製フォークへ（Nyberg K.A. et al., 2002, Ann. Rev. Genet. 36:617-656; Shechter D. et al. 2004, DNA Repair 3:901-908）、および紫外（ＵＶ）線（Wright J.A. et al, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 23:7445-7450）またはＵＶ模擬物質である４−ニトロキノリン−１−オキシド４ＮＱＯ（Ikenaga M. et al. 1975, Basic Life Sci. 5b, 763-771）によって形成されるものなどの嵩高なＤＮＡ損傷病変へ応答する。
【０００３】
ＡＴＲ遺伝子の突然変異は希であり、生存能力は、ヘテロ接合またはハイポモルフ（hypomorphic）条件下においてのみ生じることがありうる。ＡＴＲ遺伝子突然変異と疾患との間の唯一明らかな関連は、成長遅延および小頭蓋症を特徴とするゼッケル症候群の数名の患者に存在する（O’Driscoll M et al, 2003 Nature Genet. Vol3, 497-501）。ＡＴＲ経路の分断は、ゲノム不安定性をもたらすが、ＡＴＲは、大部分の癌化学療法によって活性化される（Wilsker D et al, 2007, Mol. Cancer Ther. 6(4) 1406-1413）。更に、ＡＴＲ遺伝子の重複は、横紋筋肉腫の危険因子として記載された（Smith L et al, 1998, Nature Genetics 19, 39-46）。
【０００４】
ＡＴＲは、細胞を複製する生存能力に不可欠であり、Ｓ期中に活性化されて、複製起点の点火を調節し且つ損傷した複製フォークを修復する（Shechter D et al, 2004, Nature cell Biology Vol 6 (7) 648-655）。複製フォークへの損傷は、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）および白金などの臨床的に関係のある細胞傷害性薬への細胞の暴露によって起こることがありうる（O’Connell and Cimprich 2005; 118, 1-6）。
【０００５】
逆に、化学療法薬への感作は、ＡＴＲ活性のモジュレーションによって達成することができる。したがって、ＡＴＲの阻害は、将来の癌療法への効果的なアプローチであると証明することができるということが考えられた（Collins I. and Garret M.D., 2005, Curr. Opin. Pharmacol., 5:366-373; Kaelin W.G. 2005, Nature Rev. Cancer, 5:689-698）。現在のところ、ＡＴＲに標的指向する物質についての臨床的先例は存在しないが、下流シグナリング軸、すなわち、Ｃｈｋ１に標的指向する物質は、現在、臨床的評価を受けている（Janetka J.W. et al. Curr Opin Drug Discov Devel, 2007, 10:473-486 に概説されている）。しかしながら、ヒドロキシ尿素および白金製品などの細胞傷害性化学療法薬への腫瘍細胞の暴露によって引き起こされるＤＮＡ損傷は、ＡＴＲ活性化およびその多数の細胞臨界過程へのシグナリングのための引金である損傷した複製フォークを生じる。
【０００６】
広範囲の化学療法へ感作するＡＴＲ阻害剤の能力の生物学的評価が行われてきた。細胞成長検定における化学療法薬への腫瘍細胞の感作に注目し且つそれ用いて、十分に弱いＡＴＲ阻害剤（Caffeine など）が、細胞傷害性薬へ腫瘍細胞系を感作するであろう方法を評価した。（Wilsker D .et al, 2007, Mol Cancer Ther. 6 (4)1406-1413; Sarkaria J.N. et al, 1999, Cancer Res. 59, 4375-4382）。更に、癌細胞中において優性ネガティブ形のＡＴＲを用いたｓｉＲＮＡまたはＡＴＲノックインによるＡＴＲ活性の減少は、代謝拮抗薬（５−ＦＵ、Gemcitabine、Hydroxyurea、Metotrexate、Tomudex）、アルキル化剤（Cisplatin、Mitomycin Ｃ、Cyclophosphamide、ＭＭＳ）または二本鎖切断誘導物質（Doxorubicin、電離放射線）などの多数の治療薬または実験薬の作用への腫瘍細胞の感作を引き起こした（Cortez D. et al. 2001, Science, 294:1713-1716; Collis S.J. et al, 2003, Cancer Res. 63:1550-1554; Cliby W.A. et al, 1998, EMBO J. 2:159-169）。
【０００７】
追加の表現型検定は、特異的ＡＴＲ阻害化合物の活性が、細胞周期プロフィールであると定義するように記載された（PJ Hurley, D Wilsker and F Bunz, Oncogene, 2007, 26, 2535-2542）。ＡＴＲを欠失した細胞は、特に、細胞傷害性細胞傷害後に、欠陥のある細胞周期調節および明白な特徴的プロフィールを有することが分かった。更に、腫瘍組織と正常組織との間には、ＡＴＲ軸のモジュレーションに応答した示差的応答が存在すると考えられ、これは、ＡＴＲ阻害剤分子による治療的介入への更なる可能性を与える（Rodriguez-Bravo V et al, Cancer Res., 2007, 67, 11648-11656）。
【０００８】
ＡＴＲ特異的表現型の別の魅力的な有用性は、Ｇ１チェックポイントコントロールを欠失している、具体的には、ｐ５３欠失である腫瘍細胞が、ＡＴＲ活性の阻害に感受性であって、未成熟クロマチン縮合（ＰＣＣ）および細胞死を引き起こすという知見および総合的致死（synthetic lethality）の概念と整合する（Ngheim et al, PNAS, 98, 9092-9097）。この状況において、ＤＮＡのＳ期複製は起こるが、介在チェックポイントの失敗によってＭ期開始前に終わることはなく、ＡＴＲシグナリングの欠如による細胞死を引き起こす。Ｇ２／Ｍチェックポイントは、ＡＴＲを必要とする不可欠な調節コントロールであるが（Brown E. J. and Baltimore D., 2003, Genes Dev. 17, 615-628）、それは、このチェックポイントと、ＰＣＣを引き起こすＡＴＲシグナリングのその下流パートナーへの防止との妥協である。したがって、娘細胞のゲノムは影響され、そして細胞の生存能力は失われる（Ngheim et al, PNAS, 98, 9092-9097）。
【０００９】
要約すると、ＡＴＲ阻害剤は、電離放射線またはＤＮＡ損傷誘導性化学療法薬へ腫瘍細胞を感作する可能性を有し、選択的な腫瘍細胞殺生を引き起こす、更には、ＤＮＡ損傷応答に欠陥がある腫瘍細胞の部分集合に総合的致死を引き起こす可能性を有する。
【００１０】
本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2012513388.tif 000003
【００１２】
（式中、環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル環、またはＯ、ＮおよびＳより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６員複素環式環であり；
Ｒ１は、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基より選択され；
Ｒ２およびＲ５は、水素であり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびメトキシより選択され；そして
Ｒ６は、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基である）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）を有する特定の化合物は、立体異性体の形で存在することができる。本発明が、式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体並びにラセミ体を含めたそれらの混合物を包含するということは理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物も、本発明の一つの側面を形成する。溶媒和化合物およびそれらの混合物も、本発明の一つの側面を形成する。例えば、式（Ｉ）の化合物の適する溶媒和化合物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物またはその代替量などの水和物である。本発明の別の側面において、一つまたはそれを超える同位体置換を含む化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含めたいずれの同位体形であってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含めたいずれの同位体形であってもよく；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めたいずれの同位体形であってもよい等。
【００１４】
本発明は、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩に関する。医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の薬学的に許容しうる塩には、例えば、このような塩を形成するのに十分に塩基性である本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が含まれてよい。このような酸付加塩には、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およびマレイン酸塩、およびリン酸および硫酸で形成される塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。更に、式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、塩は、塩基塩であり、そして例には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム；または有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、またはリシンなどのアミノ酸が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、更に、in vivo加水分解性エステルとして与えることができる。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のin vivo加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して、親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。このようなエステルは、試験中の化合物を試験動物に、例えば、静脈内に投与後、試験動物の体液を調べることによって同定することができる。
【００１６】
カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ；そしてそれらは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基において形成されてもよい。
【００１７】
ヒドロキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（アミドリン酸環状エステルを含めた）リン酸エステルなどの無機エステル；およびα−アシルオキシアルキルエーテル；およびエステル分解のin vivo加水分解の結果として一つまたは複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシのためのin vivo加水分解性エステル形成性基の選択肢には、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生じる）、例えば、エトキシカルボニル；ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチルおよびジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノメチル、および環窒素原子からメチレン連結基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の興味深いin vivo加水分解性エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−（式中、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである）が含まれる。このようなエステル中のフェニル基上の適する置換基には、例えば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキルおよびモルホリノ−Ｃ１−４アルキルが含まれる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、更に、ヒトまたは動物体内で分解されて、式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与することができる。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【００１９】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００２０】
本明細書中において、「Ｃｐ−ｑアルキル」という包括的用語は、直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみ（すなわち、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）を特定し、そして「tert−ブチル」などの個々の分枝状鎖アルキル基の意味は、分枝状鎖型のみを特定する。
【００２１】
Ｃｐ−ｑアルキルおよび他の用語のＣｐ−ｑという接頭辞（式中、ｐおよびｑは、整数である）は、その基に存在する炭素原子の範囲を示し、例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルのようなプロピル）およびＣ４アルキル（ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよび tert−ブチル）が含まれる。
【００２２】
Ｃｐ−ｑアルコキシという用語は、−Ｏ−Ｃｐ−ｑアルキル基を含む。
【００２３】
Ｃｐ−ｑアルカノイルという用語は、−Ｃ（Ｏ）アルキル基を含む。
【００２４】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００２５】
「カルボシクリル」は、３〜６個の環原子を含有する飽和、不飽和または部分飽和の単環式環系であって、環ＣＨ２基が、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてよいものである。「カルボシクリル」には、「アリール」、「Ｃｐ−ｑシクロアルキル」および「Ｃｐ−ｑシクロアルケニル」が含まれる。
【００２６】
「アリール」は、芳香族単環式カルボシクリル環系である。
【００２７】
「Ｃｐ−ｑシクロアルケニル」は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含有する不飽和または部分飽和の単環式カルボシクリル環系であり、ここにおいて、環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてよい。
【００２８】
「Ｃｐ−ｑシクロアルキル」は、飽和単環式カルボシクリル環系であり、ここにおいて、環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてよい。
【００２９】
「ヘテロシクリル」は、１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される３〜６個の環原子を含有する飽和、不飽和または部分飽和の単環式環系であり、その環は、炭素または窒素連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素または硫黄原子は、酸化されていてよく、そしてここにおいて、環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてよい。「ヘテロシクリル」には、「ヘテロアリール」、「シクロヘテロアルキル」および「シクロヘテロアルケニル」が含まれる。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、芳香族単環式ヘテロシクリル、特に、５個または６個の環原子を有し、その内の１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される芳香族単環式ヘテロシクリルであって、環窒素または硫黄が酸化されていてよいものである。
【００３１】
「シクロヘテロアルケニル」は、不飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル環系、特に、５個または６個の環原子を有し、その内の１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される不飽和または部分飽和の単環式ヘテロシクリル環系であり、その環は、炭素または窒素連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素または硫黄原子は酸化されていてよく、そしてここにおいて、環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてよい。
【００３２】
「シクロヘテロアルキル」は、飽和単環式複素環式環系、特に、５個または６個の環原子を有し、その内の１個、２個または３個の環原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される飽和単環式複素環式環系であり、その環は、炭素または窒素連結していてよく、そしてここにおいて、環窒素または硫黄原子は酸化されていてよく、そしてここにおいて、環ＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基で置き換えられていてよい。
【００３３】
本明細書は、複合用語を利用して、２個以上の官能基を含む基を記載していることがありうる。本明細書中に特に断らない限り、このような用語は、当該技術分野において理解されるように解釈されるべきである。例えば、カルボシクリルＣｐ−ｑアルキルは、カルボシクリルで置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、ヘテロシクリルＣｐ−ｑアルキルは、ヘテロシクリルで置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、そしてビス（Ｃｐ−ｑアルキル）アミノは、同じであってよいしまたは異なっていてよい２個のＣｐ−ｑアルキル基で置換されたアミノを含む。
【００３４】
ハロＣｐ−ｑアルキルは、１個またはそれを超えるハロ置換基、具体的には、１個、２個または３個のハロ置換基で置換されているＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ハロＣｐ−ｑアルコキシなどのハロを含有する他の包括的用語は、１個またはそれを超えるハロ置換基、具体的には、１個、２個または３個のハロ置換基を含有してよい。
【００３５】
ヒドロキシＣｐ−ｑアルキルは、１個またはそれを超えるヒドロキシル置換基、具体的には、１個、２個または３個のヒドロキシ置換基で置換されているＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ヒドロキシＣｐ−ｑアルコキシなどのヒドロキシを含有する他の包括的用語は、１個またはそれを超える、具体的には、１個、２個または３個のヒドロキシ置換基を含有してよい。
【００３６】
Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルキルは、１個またはそれを超えるＣｐ−ｑアルコキシ置換基、具体的には、１個、２個または３個のＣｐ−ｑアルコキシ置換基で置換されているＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルコキシなどのＣｐ−ｑアルコキシを含有する他の包括的用語は、１個またはそれを超えるＣｐ−ｑアルコキシ置換基、具体的には、１個、２個または３個のＣｐ−ｑアルコキシ置換基を含有してよい。
【００３７】
任意の置換基が、「１個または２個」、「１個、２個または３個」または「１個、２個、３個または４個」の基または置換基より選択される場合、この定義は、指定の基の一つより選択されるすべての置換基、すなわち、同じである全ての置換基、または二つまたはそれを超える指定の基より選択される置換基、すなわち、同じでない置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００３８】
本発明の化合物は、コンピューターソフトウェア（ＡＣＤ／Name バージョン１０．０）によって命名した。
【００３９】
「一つまたは複数の増殖性疾患」には、癌などの一つまたは複数の悪性疾患、更には、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患などの一つまたは複数の非悪性疾患が含まれる。
【００４０】
いずれかの基Ｒまたはこのような基のいずれかの部分または置換基に適する意味には、次が含まれる。
【００４１】
Ｃ１−３アルキルについて：メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル；
Ｃ１−６アルキルについて：Ｃ１−３アルキル、ブチル、２−メチルプロピル、tert−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルについて：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルについて：シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチル；
アリールについて：フェニル；
アリールＣ１−３アルキルについて：ベンジルおよびフェネチル；
カルボシクリルについて：アリール、シクロヘキセニルおよびＣ３−６シクロアルキル；
ハロについて：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
Ｃ１−３アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ；
Ｃ１−６アルコキシについて：Ｃ１−３アルコキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシ；
Ｃ１−３アルカノイルについて：アセチルおよびプロパノイル；
Ｃ１−６アルカノイルについて：アセチル、プロパノイルおよび２−メチルプロパノイル；
ヘテロアリールについて：ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニルおよびピラジニル；
ヘテロアリールＣ１−３アルキルについて：ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、１，３，４−トリアゾリルプロピルおよびオキサゾリルメチル；
ヘテロシクリルについて：ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピリジンおよびテトラヒドロフラニル；
飽和ヘテロシクリルについて：オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニル。
【００４２】
説明に用いられている用語について与えられた例は、制限するものではないということに留意すべきである。
【００４３】
環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本発明のいずれかの側面またはその一部分に関連しておよび本明細書中に定義のいずれかの定義、請求の範囲または態様について、適所で、個々にまたは組合せで用いることができる。
【００４４】
環Ａ
本発明の一つの側面において、環Ａは、未置換のＣ３−６シクロアルキル環、またはＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６複素環式環である。
【００４５】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環である。
【００４６】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。
【００４７】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。
【００４８】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環である。
【００４９】
別の側面において、環Ａは、ピペリジニル環である。
【００５０】
別の側面において、環Ａは、テトラヒドロピラニル環である。
【００５１】
別の側面において、環Ａは、シクロプロピル環である。
【００５２】
Ｒ１
本発明の別の側面において、Ｒ１は、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルより選択される。
【００５３】
もう一つの側面において、Ｒ１は、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イルより選択される。
【００５４】
もう一つの側面において、Ｒ１は、３−メチルモルホリン−４−イルである。
【００５５】
Ｒ２
Ｒ２は、水素である。
【００５６】
Ｒ３
本発明の一つの側面において、Ｒ３は、水素である。
【００５７】
Ｒ４
別の側面において、Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシより選択される。
【００５８】
別の側面において、Ｒ４は、水素またはメチルである。
【００５９】
別の側面において、Ｒ４は、水素である。
【００６０】
Ｒ５
本発明の一つの側面において、Ｒ５は、水素である。
【００６１】
Ｒ６
本発明の一つの側面において、Ｒ６は、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基である。
【００６２】
本発明の別の側面において、Ｒ６は、メチルである。
【００６３】
本発明の一つの側面において、
環Ａが、未置換のＣ３−６シクロアルキル環、またはＯおよびＮより選択される１個のヘテロ原子を含有する飽和４〜６複素環式環であり；
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基より選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基であり；そして
Ｒ３が、水素であり；そしてＲ４が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびメトキシより選択される；かまたは
Ｒ４が、水素であり、そしてＲ３が、水素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００６４】
本発明の別の側面において、
環Ａが、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基より選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；そして
Ｒ６が、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基であり；そして
Ｒ３が、水素であり；そしてＲ４が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびメトキシより選択される；かまたは
Ｒ４が、水素であり、そしてＲ３が、水素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００６５】
本発明の別の側面において、
環Ａが、シクロプロピル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基より選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；そして
Ｒ６が、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基であり；そして
Ｒ３が、水素であり；そしてＲ４が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、シアノおよびメトキシより選択される；かまたは
Ｒ４が、水素であり、そしてＲ３が、水素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００６６】
本発明の別の側面において、
環Ａが、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフリル環、テトラヒドロピラニル環、アゼチジニル環、ピロリジニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基より選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；そして
Ｒ６が、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基である、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００６７】
本発明の別の側面において、
環Ａが、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３，５−ジメチルモルホリン−４−イルおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル基より選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；そして
Ｒ６が、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基である、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００６８】
本発明の別の側面において、
ｎが、０または１であり；
環Ａが、シクロプロピル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、３−メチルモルホリン−４−イルより選択され；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、メチルであり；
Ｒ５が、水素であり；そして
Ｒ６が、メチルおよびシクロプロピルより選択される基である、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００６９】
本発明の別の側面において、
環Ａが、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ１が、３−メチルモルホリン−４−イルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；そして
Ｒ６が、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルより選択される基である、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００７０】
本発明の別の側面において、
環Ａが、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ１が、３−メチルモルホリン−４−イルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、水素であり；そして
Ｒ６が、メチル基である、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００７１】
本発明の別の側面において、式（Ｉａ）
【００７２】
【化２】
2012513388.tif 000004
【００７３】
（式中、環Ａは、シクロプロピル環、テトラヒドロピラニル環またはピペリジニル環であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；そして
Ｒ６は、メチル基である）
を有する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の部分集合を提供する。
【００７４】
本発明の別の側面において、いずれか一つの実施例より選択される化合物または化合物の組合せまたはそれらの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７５】
本発明の別の側面において、
４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メチル−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−メチル−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メトキシ−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
６−クロロ−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（エチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−（４−｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］シクロプロピル｝−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロペンチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）−シクロプロピル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
６−クロロ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メトキシ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
２−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−メトキシ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［１−（エチルスルホニル）シクロプロピル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（エチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［４−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−（４−｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］シクロプロピル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール；
４−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロプロピル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール）；および
４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
のいずれか一つより選択される化合物または化合物の組合せ、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、Ｌ２が（ハロまたは−ＳＭｅ等のような）脱離基である式（II）の化合物から、Ｘが適する基（ボロン酸またはエステルなど）である式（III）の化合物と、適するＰｄ触媒およびホスフィン配位子の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、水およびエタノールの混合物などの適する溶媒中において、マイクロ波反応器中での加熱などの適する条件下で製造することができる。
【００７７】
式（III）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において周知である。
【００７８】
【化３】
2012513388.tif 000005
【００７９】
式（II）の化合物を、式（II）の別の化合物へと、酸化、アルキル化、還元的アミノ化等のような、上に挙げられているかまたはそれ以外に参考文献で知られている技法によって変換することができるということは理解されるであろう。
【００８０】
式（II）の化合物は、式（IV）の化合物と、式（Ｖ）［式中、Ａは、２〜６員の置換されていてよいアルキレン鎖であり、ここにおいて、１個の炭素は、Ｏ、ＮまたはＳで置き換えられていてよく、そしてここにおいて、Ｌ１は、（ハロ、トシル、メシル等のような）脱離基である］を有する化合物との反応により、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの適する塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中で、または臭化テトラブチルアンモニウムなどの適する相間移動物質を含む溶媒として水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭを用いることによって製造することができる。
【００８１】
【化４】
2012513388.tif 000006
【００８２】
式（II）の化合物は、式（IV）の化合物と、式（Ｖ）［式中、Ａは、２〜６員の置換されていてよいアルキレン鎖であり、ここにおいて、１個の炭素は、Ｏ、ＮまたはＳで置き換えられていてよく、そしてここにおいて、Ｌ１は、（ハロ、トシル、メシル等のような）脱離基であり、そしてＬ３は、後方段階で、式（VI）の化合物を生じるように（ハロ、トシル、メシルなどの）適する脱離基へと変換することができる基である］を有する化合物との反応により、水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの適する塩基の存在下、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中で、または臭化テトラブチルアンモニウムなどの適する相間移動物質を含む溶媒として水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭを用い、そしてその後、Ｌ３を、（ハロ、トシル、メシル等のような）適当な脱離基へ変換後、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中において水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの適する塩基に暴露することによって、または臭化テトラブチルアンモニウムなどの適する相間移動物質を含む溶媒として水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭを用いることによって製造することができる。
【００８３】
【化５】
2012513388.tif 000007
【００８４】
式（IV）の化合物は、Ｌ４が、ハロなどの適する脱離基である式（VII）の化合物と、式（VIII）の化合物との反応により、ＤＣＭなどの適する溶媒中で製造することができる。
【００８５】
【化６】
2012513388.tif 000008
【００８６】
式（VII）の化合物は、式（IX）の化合物の反応により、当該技術分野において周知の条件を用いて製造することができる。
【００８７】
【化７】
2012513388.tif 000009
【００８８】
式（IX）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の反応により、当該技術分野において周知の条件を用いて製造することができる。
【００８９】
【化８】
2012513388.tif 000010
【００９０】
Ｒ１が、モルホリンなどのＮ連結した複素環である式（Ｘ）の化合物は、式（XI）の化合物と、モルホリンなどの環状アミンとの反応により、場合により、トリエチルアミンなどの適する塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中において製造することができる。Ｒ１が、ジヒドロピランなどのＣ連結した複素環である式（Ｘ）の化合物は、式（XI）の化合物と、（ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ１Ｂ（ＯＲ）２等のような）適する有機金属試薬との反応により、適する金属触媒（パラジウムまたは銅など）の存在下、１，４−ジオキサンなどの適する溶媒中において製造することができる。
【００９１】
【化９】
2012513388.tif 000011
【００９２】
式（XI）の化合物、環状アミン、ボロン酸｛Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２｝およびボロン酸エステル｛Ｒ１Ｂ（ＯＲ）２｝は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において周知である。
【００９３】
Ｒ１が、モルホリンなどのＮ連結した複素環である式（IV）の化合物は、式（XII）の化合物と、モルホリンなどの環状アミンとの反応により、場合により、トリエチルアミンなどの適する塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中において製造することができる。Ｒ１が、ジヒドロピランなどのＣ連結した複素環である式（VI）の化合物は、式（XII）の化合物と、（ボロン酸Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２またはボロン酸エステルＲ１Ｂ（ＯＲ）２等のような）適する有機金属試薬との反応により、適する金属触媒（パラジウムまたは銅など）の存在下、１，４−ジオキサンなどの適する溶媒中において製造することができる。
【００９４】
【化１０】
2012513388.tif 000012
【００９５】
式（XII）の化合物は、式（XIII）の化合物の反応により、当該技術分野において知られている条件下で製造することができる。
【００９６】
【化１１】
2012513388.tif 000013
【００９７】
式（XIII）の化合物は、式（XIV）の化合物と、式（VIII）の化合物との反応によって製造することができる。
【００９８】
或いは、Ｒ６がＭｅであり、Ｌ２が−ＳＭｅであり、そしてＬ５がクロロである式（XII）の化合物は、式（XIV）の化合物と、式（XV）の化合物との反応後、当該技術分野において知られている条件下における脱炭酸によって製造することができる。
【００９９】
【化１２】
2012513388.tif 000014
【０１００】
式（IV）の化合物は、式（XVI）の化合物に反応により、タングステン酸ナトリウム二水和物の存在下の水性過酸化水素などの適する酸化条件下において、水および硫酸の存在下のメタノールおよび１，４−ジオキサンなどの適する溶媒混合物中で製造することができる。
【０１０１】
【化１３】
2012513388.tif 000015
【０１０２】
式（IV）の化合物を、式（IV）の別の化合物へと、酸化、アルキル化、還元的アミノ化等のような、上に挙げられているかまたはそれ以外に参考文献で知られている技法によって変換することができるということは理解されるであろう。
【０１０３】
式（XVI）の化合物は、Ｌ４が、（ハロ、トシル、メシル等のような）脱離基である式（VII）の化合物と、式（XV）の化合物との反応により、場合により、トリエチルアミンなどの適する塩基およびアセトニトリルなどの溶媒の存在下において製造することができる。
【０１０４】
【化１４】
2012513388.tif 000016
【０１０５】
式（VII）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該技術分野において周知である。
【０１０６】
式（XVI）の化合物を、式（XVI）の別の化合物へと、酸化、アルキル化、還元的アミノ化等のような、上に挙げられているかまたはそれ以外に参考文献で知られている技法によって変換することができるということは理解されるであろう。
【０１０７】
環Ａが、窒素原子を含有する複素環式環である場合、その窒素原子は、好適に保護することができ（例えば、ｔ−ブトキシカルバメートまたはベンジル基）、そしてその保護基は除去することができ、そして必要ならば、合成中のいずれかの段階でその窒素上に追加の反応（例えば、アルキル化、還元的アミノ化またはアミド化）を行うことができるということは理解されるであろう。
【０１０８】
本発明化合物中の特定のいろいろな環置換基は、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、それ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の更に別の化合物へと、標準的な芳香族置換反応によってまたは慣用的な官能基修飾によって変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化または塩酸の存在下において加熱を伴った鉄で処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１０９】
更に、本明細書中に述べられているいくつかの反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および保護に適する方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を有する場合、本明細書中に述べられているいくつかの反応において、その基を保護することは望まれることがありうる。
【０１１０】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基または tert−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１１１】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１１２】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１１３】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができる。
【０１１４】
本明細書中に定義の中間体の多くは、新規であり、そしてこれらは、本発明のもう一つの特徴として提供される。
【０１１５】
生物学的検定
次の検定を用いて、ＡＴＲキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
【０１１６】
（ａ）酵素検定−ＡＴＲ
in vitro酵素検定に用いるためのＡＴＲは、ＨｅＬａ核抽出物（ＣＩＬBiotech, Mons, Belgium）から、次の緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１０％ｖ／ｖグリセロールおよび０．０１％ｖ／ｖ Tween ２０）中に入っているＡＴＲのアミノ酸４００−４８０（Tibbetts RS et al, 1999, Genes Dev. 13:152-157）へ上昇したウサギ多クローン性抗血清での免疫沈降によって得た。ＡＴＲ−抗体複合体は、核抽出物から、プロテインＡ−Sepharose ビーズ（Sigma，＃Ｐ３４７６）と一緒に２時間インキュベート後、遠心分離によってビーズを回収することによって単離した。９６ウェルプレートのウェル中において、１０μＬの Sepharose ビーズ含有ＡＴＲを、１μｇの基質グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−ｐ５３Ｎ６６（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼに融合したｐ５３のＮＨ２末端６６アミノ酸を、大腸菌（Ｅ．coli）中で発現させた）と一緒に、ＡＴＲ検定緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、６ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎＣｌ２、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１ｍＭのＤＴＴおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）中において、阻害剤の存在下または不存在下、３７℃でインキュベートした。穏やかに振とうしながら５分後、ＡＴＰを３μＭの最終濃度に加え、そして反応を、３７℃で更に１時間続けた。その反応を、１００μＬのＰＢＳの添加によって止め、そして反応を、白色不透明グルタチオン被覆９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ  ＃４３６０３３）に移し、４℃で一晩インキュベートした。次に、このプレートを、ＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）Tween ２０で洗浄し、吸取乾燥させ、そして標準的なＥＬＩＳＡ（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay）技法により、ホスホセリン１５ｐ５３（１６Ｇ８）抗体（Cell Signaling Technology，＃９２８６）で分析した。リン酸化したグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ−ｐ５３Ｎ６６基質の検出は、ヤギ抗マウス西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体（Pierce，＃３１４３０）との組合せで行った。増強された化学発光溶液（ＮＥＮ，Boston，ＭＡ）を用いて、シグナルを生じ、そして化学発光検出は、TopCount（Packard，Meriden，ＣＴ）プレートリーダーによって行った。
【０１１７】
次に、得られた計算酵素活性％（Activity Base，ＩＤＢＳ）を用いて、化合物のＩＣ５０値（５０％の酵素活性が阻害される濃度とされるＩＣ５０）を決定した。
【０１１８】
（ｂ）細胞検定−ＡＴＲ（ウェスタンブロット）
ＡＴＲウェスタンブロット検定を用いて、ＵＶ模擬４−ニトロキニリンＮ−オキシド（４ＮＱＯ）での処理に応答したセリン３４５におけるＣｈｋ１のリン酸化を妨げるＡＴＲ阻害剤の能力を決定した。
【０１１９】
ＨＴ２９結腸直腸腺癌細胞（ＡＴＣＣ）を、常套的に、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミンを補足したＲＰＭＩ（Invitrogen）中において、給湿雰囲気中、３７℃および５％ＣＯ２で維持した。それら細胞を、６ウェル組織培養処理済み皿中に５ｘ１０５個細胞／ウェルで播種した。細胞を一晩放置後、一定範囲の濃度のＡＴＲ阻害剤（典型的に、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ）で、３７℃において１時間処した。次に、細胞を、３μＭの４ＮＱＯ（Sigma ＃Ｎ８１４１）で更に１時間処理したが、４ＮＱＯ単独および相当量のＤＭＳＯを含有する対照も含めた。全細胞溶解産物は、５０ｕｌの溶解緩衝液（ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤錠剤（Roche）を加えたＰＢＳ中に１％ＮＰ−４０、５ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＮａＶＯ４）中に細胞をこすり落とすことによって調製した。溶解産物を回転させて、不溶性物質を除去し、ＳＤＳ  ＰＡＧＥ装填用緩衝液を加え、沸騰させた。タンパク質を、１０％ Bis-Tris ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Invitrogen）上で分離し、そして Biorad Mini Protean II 装置を用いてニトロセルロースへ移した。Ｃｈｋ１（ｓｅｒ３４５）を、５％ＢＳＡ中において１：１０００希釈での抗ホスホＣｈｋ１（ｓｅｒ３４５）１３３Ｄ３ Rabbit Mab（Cell Signalling Technology ＃２３４５）、および１０％ Marvel 中のヤギ抗ウサギＩｇＧ  ＨＲＰ結合二次抗体（Pierce ＃３１４６０）を用いて検出後、Enhanced Chemilumiescence Solution（Perkin Elmer）を用いた検出を行った。
【０１２０】
（ｃ）細胞検定−ＡＴＲ
ＡＴＭおよびＡＴＲは、ＤＮＡ損傷への明瞭な且つ重複した応答を有する。それらは、互いに関与している必要があり、そして応答は協調されている必要がある。どちらの経路も、電離放射線によって活性化されることがありうるが、しかしながら、ＡＴＲだけは、ＵＶによって活性化される。ＵＶ処理は、ハイスループット細胞検定に用いるのに実用的でないので、ＵＶ模擬４ＮＱ０（Sigma）を、ＡＴＲ  ＤＮＡ損傷応答経路を活性化させるのに選択した。
【０１２１】
ＡＴＲの下流プロテインキナーゼであるＣｈｋ１は、ＤＮＡ損傷チェックポイントコントロールに不可欠な役割を果たしている。Ｃｈｋ１の活性化は、（ＡＴＲによるリン酸化／活性化の選択的標的とみなされる）Ｓｅｒ３１７およびＳｅｒ３４５のリン酸化を必要とする。この検定は、化合物およびＵＶ模擬４ＮＱ０で処理後のＨＴ２９結腸腺癌細胞中におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化の減少を測定する。化合物用量範囲は、１００％ＤＭＳＯ中で希釈後、Labcyte Echo Acoustic 調剤計測器を用いて検定基剤（ＥＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％グルタミン）中に更に希釈することによって作製した。細胞を、３８４ウェルCostarプレート中において、４０μＬのＥＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％グルタミン中に１ｘ１０５個細胞／ｍｌでプレーティングし、そして２４時間成長させた。化合物の添加後、それら細胞を６０分間インキュベートした。次に、３μＭの最終濃度の４ＮＱ０（１００％ＤＭＳＯ中で調製）を、Labcyte Echoを用いて加え、そして細胞を更に６０分間インキュベートした。次に、４０μＬの３．７％ｖ／ｖホルムアルデヒド溶液を加えることによって、細胞を２０分間固定する。固定液（fix）の除去後、細胞を、ＰＢＳで３回洗浄し、そして０．１％TritonＴＭＸ−１００を含有する４０μＬのＰＢＳ中で透過性にした。次に、細胞を３回洗浄し、１５μｌの一次抗体溶液（ｐＣｈｋ１  Ｓｅｒ３４５）（Cell Signalling Technology ＃２３４５）を加え、それらプレートを４℃で一晩インキュベートする。次に、その一次抗体を洗浄除去し、２０μｌの二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギ Alexa Fluor ４８８，Invitrogen）および１μＭ Hoechst ３３２５８（Invitrogen）
を室温で９０分間加えておく。それらプレートを２回洗浄し、４０μｌのＰＢＳ中で放置する。次に、ArrayScan Vti計測器でプレートを読み取って、染色強度を決定し、そして用量反応を得且つ用いて、化合物のＩＣ５０値を決定した。具体的には、核対細胞質の染色比率を測定し且つ用いて、ＡＴＲ阻害時に認められる強い核ホスホＣｈｋ１（Ｓ３４５）染色の減少を監視した。
【０１２２】
（ｄ）細胞ＳＲＢ検定
化合物の増強作用因子（ＰＦ５０）は、ＡＴＲ阻害剤との組合せで用いられた場合の化学療法薬の作用の倍増の尺度である。具体的には、これは、化学療法薬、典型的に、カルボプラチンの存在下における対照細胞成長のＩＣ５０を、この薬剤および目的のＡＴＲ阻害剤の存在下における細胞成長のＩＣ５０で割った比率として計算される。この目的のために、ＨＴ２９細胞を、９６ウェルプレートの各々のウェル中において８０μｌの容量中に、指数関数的成長を検定時間の間中確実にする適当な密度（典型的に、１０００〜１５００個細胞）で播種し、３７℃で一晩インキュベートした。引き続き、細胞には、ＤＭＳＯビヒクルを投与するかまたは一定濃度（典型的に、１μＭ、０．３μＭおよび０．１μＭ）の試験化合物で処理を行った。３７℃で１時間インキュベーション後、それら細胞を、化学療法薬の既知の感受性に基づき（典型的に、カルボプラチンについて３０〜０．００１ｕｇ／ｍｌ）、その１０ポイント用量反応で更に処理した。細胞を３７℃で５日間成長させ、その時間後、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）検定（Skehan, P et al, 1990 New colorimetric cytotoxic assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112.）を用いて細胞成長を評価した。具体的には、基剤を除去し、そして細胞を、１００μｌの氷冷１０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸で固定した。次に、それらプレートを、４℃で２０分間インキュベート後、水で４回洗浄した。次に、各々のウェルを、１００μＬの１％酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）ＳＲＢで２０分間染色後、１％酢酸で更に４回洗浄した。次に、プレートを室温で２時間乾燥させ、そして各々のウェル中への１００μＬのTris Base ｐＨ８．５の添加によって染料を可溶化した。プレートを振とう後、光学濃度を５６４ｎｍ（ＯＤ５６４）で測定した。ＰＦ５０を計算するために、化学療法薬の用量反応曲線について得られたＯＤ５６４値を、ビヒクル単独で処理された細胞から得られた値の百分率として表した。同様に、ＡＴＲ阻害剤の包含の対照とするために、一定のＡＴＲ阻害剤濃度との組合せで調べられた化学療法薬からの値を、ＡＴＲ阻害剤単独の該当する濃度で処理された細胞から得られた値の百分率として表した。これら内部制御曲線から、ＩＣ５０値を計算し、そしてＰＦ５０を、上記のように、これら値の比率として決定した。化合物は、ＡＴＲ阻害剤のそれらだけで最小発育阻害を示す濃度で、ＰＦ５０値を用いて比較する。
【０１２３】
次の検定を用いて、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の作用を測定することができる。
【０１２４】
酵素ｍＴＯＲキナーゼ検定（１）
ｍＴＯＲタンパク質を、ＨｅＬａ細胞質抽出物（Cilbiotech，＃ＣＣ−０１−４０−５０）から、抗ｍＴＯＲウサギ血清を用いて免疫精製した。次に、免疫精製済みｍＴＯＲを、キナーゼ検定において用いて、ＡＴＰの存在及び試験化合物を添加下でｍＴＯＲ基質ＰＨＡＳ−１をリン酸化した。野生型および突然変異のＨｉｓ−ＰＨＡＳ−１（Ｔ３７Ａ／Ｔ４６Ａ）タンパク質を、Ｅ．coli（ＢＬ２１−ＲＩＬ）中においてｐＥＴ１５ｂ発現ベクターから発現させた。タンパク質を、Ｎｉ−アガロース（Qiagen，＃３０２１０）上でアフィニティー精製した。いろいろな濃度の化合物またはＤＭＳＯを、９６ウェルｖ底検定プレート（Greiner，＃６５１２０１）に加えた後、１．２μｇ／μＬのＰＨＡＳ−１タンパク質を含有する３２．５μＬのキナーゼ緩衝液（１０ｍＭ Hepes ｐＨ７．５；５０ｍＭのＮａＣｌ；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；１０ｍＭのＭｎＣｌ２；１ｍＭのＤＴＴ；０．１ｍＭオルトバナジン酸Ｎａ）を、それら化合物に加えた。最後に、１０μＬのキナーゼ緩衝液中の免疫沈降したｍＴＯＲ酵素を、プレートに加えた。酵素および基質を、３７℃で１０分間インキュベート後、５０μＭのＡＴＰを加え、そして反応を３０℃で１時間進行させた。
【０１２５】
ＥＬＩＳＡ（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay）を用い、測定することができる化学発光終点を生じるＨＲＰ結合抗体を用いて、ＰＨＡＳ−１基質上のリン酸化したＴｈｒ−３７／４６を定量した。増強された化学発光溶液（ＮＥＮ，Boston, MA）を用いて、シグナルを生じ、そして化学発光検出は、TopCount（Packard, Meriden, CT）プレートリーダーによって行った。
【０１２６】
酵素ｍＴＯＲキナーゼ検定（２）
検定は、AlphaScreen 技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いて、リコンビナントｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１２７】
ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９を包含するｍＴＯＲのＣ末端切断部分（truncation）（ＥＭＢＬ受託番号Ｌ３４０７５）を、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272によって記載のように、ＨＥＫ２９３細胞中においてＦＬＡＧ標識付き融合として安定して発現させた。ＦＬＡＧ標識付きｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）安定細胞系ＨＥＫ２９３を、常套的に、１０％熱失活ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ０３９２）、１％Ｌ−グルタミン（Gibco, Catalogue No. ２５０３０−０２４）および２ｍｇ／ｍｌのGeneticin（Ｇ４１８スルフェート；Invitrogen Limited, UK Catalogue No. １０１３１−０２７）を含有するダルベッコ改変イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. ４１９６６−０２９）中において３７℃、５％ＣＯ２で７０〜９０％の密集まで維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞系において発現後、発現されたタンパク質を、ＦＬＡＧエピトープ標識を用い、標準的な精製技法を用いて精製した。
【０１２８】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、そして必要とされるように水中に希釈して、一定範囲の最終検定濃度を生じた。各々の化合物希釈のアリコート（２μｌ）を、Greiner ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Greiner Bio-one）のウェル中に入れた。リコンビナント精製済みｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチニル化ペプチド基質（Biotin−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Bachem UK Ltd）、ＡＴＰ（２０μＭ）および緩衝溶液［Tris−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む］の３０μｌ混合物を、室温で９０分間撹拌した。
【０１２９】
最大酵素活性に該当する最大シグナルを生じる対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いることによって作製した。完全阻害された酵素に該当する最小シグナルを生じる対照ウェルは、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって作製した。これら検定溶液を、室温で２時間インキュベートした。
【０１３０】
各々の反応を、ｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５ Monoclonal Antibody（Cell Signalling Technology, Catalogue No.９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）の１０μｌ混合物の添加によって止め、AlphaScreen StreptavidinドナービーズおよびProtein Ａアクセプタービーズ（２００ｎｇ；それぞれ、Perkin Elmer, Catalogue No. ６７６０００２Ｂおよび６７６０１３７Ｒ）を加え、そして検定プレートを、暗所において室温で約２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起によって得られたシグナルを、Packard Envision計測器を用いて読み取った。
【０１３１】
リン酸化したビオチニル化ペプチドは、ｍＴＯＲで媒介されるリン酸化の結果として現場で形成される。AlphaScreen Streptavidin ドナービーズと会合しているリン酸化したビオチニル化ペプチドは、Alphascreen Protein Ａアクセプタービーズと会合しているｐ７０Ｓ６Kinase（Ｔ３８９）１Ａ５ Monoclonal Antibody との複合体を形成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、そのドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定することができるシグナルを生じる。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、検定シグナルを生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下において、シグナル強度は減少する。
【０１３２】
一定の試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表した。
【０１３３】
酵素ｍＴＯＲキナーゼ検定（Echo）
検定は、AlphaScreen 技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を用いて、リコンビナントｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０１３４】
ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９を包含するｍＴＯＲのＣ末端切断部分（ＥＭＢＬ受託番号Ｌ３４０７５）を、Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 によって記載のように、ＨＥＫ２９３細胞中においてＦＬＡＧ標識付き融合として安定して発現させた。ＦＬＡＧ標識付きｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）安定細胞系ＨＥＫ２９３を、常套的に、１０％熱失活ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ０３９２）、１％Ｌ−グルタミン（Gibco, Catalogue No. ２５０３０−０２４）および２ｍｇ／ｍｌのGeneticin（Ｇ４１８スルフェート；Invitrogen Limited, UK Catalogue No. １０１３１−０２７）を含有するダルベッコ改変イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. ４１９６６−０２９）中において３７℃、５％ＣＯ２で７０〜９０％の密集まで維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞系において発現後、発現されたタンパク質を、ＦＬＡＧエピトープ標識を用い、標準的な精製技法を用いて精製した。
【０１３５】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、そして必要とされるように水ＤＭＳＯ中に希釈して、一定範囲の最終検定濃度を生じた。各々の化合物希釈のアリコート（１２０ｎｌ  ２μｌ）を、Greiner ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Greiner Bio-one）のウェル中に、Labcyte Echo ５５０を用いて音響学的に分配した。リコンビナント精製済みｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチニル化ペプチド基質（Biotin−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Bachem UK Ltd）、ＡＴＰ（２０μＭ）および緩衝溶液［Tris−ＨＣｌのｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む］の１２３０μｌ混合物を、室温で２０分間インキュベートした。
【０１３６】
最大酵素活性に該当する最大シグナルを生じる対照ウェルは、試験化合物の代わりに１００５％ＤＭＳＯを用いることによって作製した。完全阻害された酵素に該当する最小シグナルを生じる対照ウェルは、ＬＹ２９４００２ＥＤＴＡ（１００ｕＬ  ８３ｍＭ）化合物を加えることによって作製した。これら検定溶液を、室温で２時間インキュベートした。
【０１３７】
各々の反応を、ｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５ Monoclonal Antibody（Cell Signalling Technology, Catalogue No. ９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）およびＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）の１０μｌ混合物の添加によって止め、AlphaScreen StreptavidinドナービーズおよびProtein Ａアクセプタービーズ（２００ｎｇ；それぞれ、Perkin Elmer, Catalogue No. ６７６０００２Ｂおよび６７６０１３７Ｒ）を加え、そして検定プレートを、暗所において室温で一晩放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起によって得られたシグナルを、Packard Envision計測器を用いて読み取った。
【０１３８】
リン酸化したビオチニル化ペプチドは、ｍＴＯＲで媒介されるリン酸化の結果として現場で形成される。AlphaScreen Streptavidin ドナービーズと会合しているリン酸化したビオチニル化ペプチドは、Alphascreen Protein Ａアクセプタービーズと会合しているｐ７０Ｓ６Kinase（Ｔ３８９）１Ａ５ Monoclonal Antibodyとの複合体を形成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、そのドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定することができるシグナルを生じる。したがって、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、検定シグナルを生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下において、シグナル強度は減少する。
【０１３９】
一定の試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表した。
【０１４０】
細胞ホスホＳｅｒ４７３Ａｋｔ検定
この検定は、レーザー走査によって生じる画像の特徴を速やかに定量するのに用いることができるプレートリーダーである Acumen Explorer 技術（Acumen Bioscience Limited）を用いて評価されるように、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１４１】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No. ＨＴＢ−１３２）を、常套的に、１０％熱失活ＦＣＳおよび１％Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中において３７℃、５％ＣＯ２で７０〜９０％の密集まで維持した。
【０１４２】
検定用に、それら細胞を、標準的な組織培養法を用いて「Accutase」（Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catalogue No. ＡＴ１０４）を用いた培養フラスコから離し、培地中に再懸濁させて、１．７ｘ１０５個／ｍｌの細胞を生じた。アリコート（９０μｌ）を、黒色 Packard ９６ウェルプレート（PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catalogue No. ６００５１８２）の内側６０ウェル中の各々に播種して、約１５０００個／ウェルの細胞密度を生じた。培地のアリコート（９０μｌ）を、外側ウェルに入れて、周辺作用（edge effects）を防止した。それら細胞を、３７℃において５％ＣＯ２で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０１４３】
２日目に、それら細胞を、試験化合物で処理し、３７℃において５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製し、そして必要とされるように増殖培地で連続希釈して、必要な最終試験濃度の１０倍である一定範囲の濃度を生じた。各々の化合物希釈のアリコート（１０μｌ）を、（三重反復で）ウェル中に入れて、必要な最終濃度を生じた。最小応答対照として、各々のプレートには、１００μＭの最終濃度のＬＹ２９４００２（Calbiochem, Beeston, UK, Catalogue No. ４４０２０２）を有するウェルを入れた。最大応答対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに１％ＤＭＳＯを入れた。インキュベーション後、プレートの内容物を、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No. Ｆ１６３５）での処理によって室温で１時間固定した。
【０１４４】
引き続きの吸引・洗浄工程はすべて、Tecan ９６ウェルプレート洗浄器（１０ｍｍ／秒の吸引速度）を用いて行った。固定用溶液を除去し、そしてプレートの内容物を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；Gibco, Catalogue No. １００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を、ＰＢＳおよび０．５％ Tween−２０の混合物から成る細胞透過性化用緩衝液のアリコート（５０μｌ）で、室温において１０分間処理した。「透過性化用」緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物中の５％脱脂粉乳［「Marvel」（登録商標）；Premier Beverages, Stafford, GB］から成るブロッキング用緩衝液のアリコート（５０μｌ）の室温で１時間の処理によってブロッキングした。「ブロッキング用」緩衝液を除去し、それら細胞を、「ブロッキング用」緩衝液中で１：５００に希釈されたウサギ抗ホスホＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／ウェル；Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catalogue No ９２７７）と一緒に、室温で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物中で３回洗浄した。引き続き、細胞を、「ブロッキング用」緩衝液中で１：５００に希釈された Alexafluor４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catalogue No. Ａ１１００８）と一緒に、室温で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳおよび０．０５％ Tween−２０の混合物で３回洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を、各々のウェルに加え、そしてプレートを、黒色プレートシーラーで密封し、蛍光シグナルを検出し且つ分析した。
【０１４５】
各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを分析し、そしてＡｋｔ中のセリン４７３の阻害の程度を、ＩＣ５０値として表した。
【０１４６】
ｍＴＯＲに対して減少した活性を示す化合物は、オフターゲット作用を改善することがありうる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、予想される構造変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、上の（ａ）〜（ｄ）の一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができると考えられる。
【０１４８】
試験（ａ）：多くの化合物について、１０μＭ未満、具体的には、０．００１〜１μＭでのＩＣ５０対ＡＴＲキナーゼ。
【０１４９】
次の実施例を、酵素検定試験（ａ）および酵素ｍＴＯＲキナーゼ検定（Echo）で調べた。
【０１５０】
【表１】
2012513388.tif 000017
【０１５１】
【表２】
2012513388.tif 000018
【０１５２】
次の実施例を、細胞ＳＲＢ検定試験（ｄ）で調べた。
【０１５３】
【表３】
2012513388.tif 000019
【０１５４】
注記：平均は、幾何平均である。
【０１５５】
化合物は、更に別の生物学的性質または物理的性質に基づいて更に選択することができるが、それらは、当該技術分野において知られている技法によって測定することができるし、しかも治療的または予防的用途のための化合物の評価または選択に用いることができる。
【０１５６】
本発明の化合物は、それらが薬理活性を有するという点で好都合である。具体的には、本発明の化合物は、ＡＴＲキナーゼをモジュレーションする。式（Ｉ）の化合物の阻害特性は、本明細書中および実験部分に示されている試験手順を用いて示すことができる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ＡＴＲキナーゼによって媒介されるヒトおよび非ヒト動物の状態／疾患の（治療的または予防的）処置に用いることができる。
【０１５７】
本発明は、更に、医薬組成物であって、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１５８】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形態であってよい。
【０１５９】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１６０】
一つまたはそれを超える賦形剤と組み合わされて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇ）の活性成分を含有するであろう。
【０１６１】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例にしたがって、疾患状態の性状および重症度、動物または患者の齢および性別、および投与経路によって変動するであろう。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物を治療目的または予防目的のために用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。概して、非経口経路を用いる場合は、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が、一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。典型的に、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１６３】
本明細書中に述べられているように、ＡＴＲキナーゼは、腫瘍形成並びに多数の他の疾患において役割を有するということが知られている。本発明者は、式（Ｉ）の化合物が、ＡＴＲキナーゼの阻害によって得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。
【０１６４】
したがって、本発明の化合物は、抗腫瘍薬として価値がある。具体的には、本発明の化合物は、充実性および／または体液性腫瘍疾患の封じ込めおよび／または処置における抗増殖薬、アポトーシス薬および／または抗浸潤薬として価値がある。具体的には、本発明の化合物は、ＡＴＲの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に有用であると期待される。更に、本発明の化合物は、ＡＴＲによって単独でまたは一部分媒介されるそれら腫瘍の予防または処置に有用であると期待される。したがって、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＡＴＲ酵素阻害作用を生じるのに用いることができる。
【０１６５】
本明細書中に述べられているように、ＡＴＲキナーゼの阻害剤は、癌、具体的には、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患などの増殖性疾患の処置に、具体的には、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌；および胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌；および白血病［急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含めた］、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に治療的価値があるはずである。
【０１６６】
したがって、患者の癌の処置に有用である抗癌作用には、抗腫瘍作用、反応率、疾患進行への時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長遅延、腫瘍の後退、腫瘍の縮小、処置停止時の腫瘍再成長への増加した時間、疾患進行の緩慢化が含まれるが、これに制限されるわけではない。抗癌作用には、予防的処置並びに既存疾患の処置が含まれる。
【０１６７】
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、白血病などの血液悪性疾患、多発性骨髄腫、ホジキン病などのリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（外套細胞リンパ腫を含めた）および骨髄異形成症候群；そして更に、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、扁平上皮細胞癌）、子宮内膜癌などの充実性腫瘍およびそれらの転移；グリオーマ、胚形成不全神経上皮腫瘍、多発性グリア芽細胞腫、混合性グリオーマ、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍；胃癌、食道癌、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸・直腸癌、小腸癌、膵臓癌などの胃腸管の癌；黒色腫（具体的には、転移性黒色腫）などの皮膚癌；甲状腺癌、頭頸部癌、および唾液腺癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮癌、外陰部癌、膀胱癌、腎臓癌（腎細胞癌、明細胞および腎性膨大細胞腫を含めた）、扁平上皮細胞癌；骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫などの肉腫；および横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児癌が含まれるがこれに制限されるわけではない癌患者の処置にも有用でありうる。
【０１６８】
本発明の化合物、およびＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む処置方法は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更に、急性骨髄性白血病を有する患者に処置に、特に有用であると期待される。
【０１６９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物に薬剤として用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７２】
本発明のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび／または処置において抗浸潤薬としてヒトなどの温血動物に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１７３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成のための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７４】
本発明のもう一つの側面により、癌を処置する場合に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７５】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物での抗増殖作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成のための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７７】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ヒトなどの温血動物でのアポトーシス作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７８】
本発明のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の封じ込めおよび／または処置において抗浸潤薬としてヒトなどの温血動物に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１７９】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗増殖作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗増殖作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１８０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗浸潤作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に、充実性腫瘍の封じ込めおよび／または処置によって抗浸潤作用を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１８１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌などの増殖性疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１８２】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌などの増殖性疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌などの増殖性疾患の予防または処置方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１８３】
本発明のもう一つの側面により、ＡＴＲキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１８４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＡＴＲキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１８５】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＡＴＲキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置の方法であって、この動物に、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１８６】
本発明のもう一つの側面により、ＡＴＲキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１８７】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＡＴＲキナーゼ阻害作用を与える場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１８８】
本発明のもう一つの側面により、更に、ＡＴＲキナーゼ阻害作用を与える方法であって、有効量の本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１８９】
本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９０】
本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９１】
本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌の処置に用いるための、本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９２】
本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９３】
本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、子宮内膜、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９４】
本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移の処置に用いるための、そして更に、急性骨髄性白血病の処置のための、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９５】
本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１９６】
本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１９７】
本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１９８】
本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１９９】
本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移の処置に用いるための、そして更に、急性骨髄性白血病の処置のための薬剤の製造における、本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２００】
本発明のもう一つの特徴により、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患または心臓血管疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２０１】
本発明のもう一つの特徴により、癌腫および肉腫などの充実性腫瘍、および白血病およびリンパ性悪性疾患の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２０２】
本発明のもう一つの特徴により、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞癌を含めた）および前立腺癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２０３】
本発明のもう一つの特徴により、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎、肝、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部および外陰部の癌、および白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含めた）、多発性骨髄腫およびリンパ腫の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２０４】
本発明のもう一つの特徴により、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移、および急性骨髄性白血病の処置を必要としているヒトなどの温血動物においてこれらを処置する方法であって、有効量の本明細書中に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２０５】
本明細書中に述べられているように、式（Ｉ）の化合物のin vivo作用は、式（Ｉ）の化合物の投与後にヒトまたは動物体内で形成される一つまたはそれを超える代謝産物によって一部分与えることができる。
【０２０６】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または製剤を、腫瘍学疾患の制御に有用な別の処置との、同時にまたは逐次的に、または組み合わせ製剤として投与する併用療法に関する。
【０２０７】
具体的には、本明細書中に定義の処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。したがって、本発明の化合物は、癌の処置用の既存の治療薬との組み合わせで用いることもできる。
【０２０８】
組み合わせで用いるのに適する物質には、次が含まれる。
【０２０９】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびジェムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびパクリタキセルおよびタキソテレ（taxotere）のようなタキソイド類）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane）として）；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などのもの；
（iii）抗浸潤薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤；およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）が含まれる；このような阻害には、更に、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、およびラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６））；およびＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなど［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）；およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号中の実施例２４０）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）などのもの；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin）］；
（vi）血管損傷薬であって、コンブレタスタチンＡ４（combretastatin Ａ４）；および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、抗ｒａｓアンチセンス薬であるＩＳＩＳ２５０３などの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０２１０】
本発明のもう一つの側面により、癌療法において補助薬として用いるためのまたは電離放射線または化学療法薬での処置用に腫瘍細胞を増強するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１１】
本発明の別の側面により、癌の処置に用いるための電離放射線または化学療法薬との組み合わせでの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１２】
ここで、本発明を、次の詳しく説明する実施例に関して更に説明する。
【０２１３】
特に断らない限り、出発物質は、商業的に入手可能であった。全ての溶媒および市販試薬は、実験室グレードであり、それらを入手した状態で用いた。
【０２１４】
一般的な実験
ここで、本発明を、次の実施例で詳しく説明するが、ここにおいて、概して、
（ｉ）操作は、室温（ＲＴ）で、すなわち、１７〜２５℃の範囲内で、そして特に断らない限り、Ｎ２またはＡｒなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）概して、反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または、質量分析計（ＬＣＭＳ）に通常はカップリングした分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追跡した。与えられている反応時間は、必ずしも、達成可能な最小値ではない；
（iii）必要な場合、有機溶液を、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、処理手順は、伝統的な相分離技術を用いて、または（xiii）に記載のようにＳＣＸを用いることによって行い、蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによってかまたは、Genevac ＨＴ−４／ＥＺ−２またはBiotage Ｖ１０中で行った；
（iv）示されている場合の収率は、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、そして必要な時に、より多い量の反応生成物が必要とされるならば、反応を繰り返した；
（ｖ）概して、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技法によって確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正・負双方のイオンデータを獲得するWaters ＺＭＤまたはWaters ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を用いて得たが、概して、親構造に関するイオンのみを報告している；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で操作するBruker ＤＰＸ３００スペクトロメーターか、４００ＭＨｚで操作するBruker ＤＲＸ４００か、５００ＭＨｚで操作するBruker ＤＲＸ５００かまたは７００ＭＨｚで操作するBruker ＡＶ７００を用いて、δスケールで測定した。特に断らない限り、ＮＭＲスペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシド中において４００ＭＨｚで得た。次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑｎ，五重線；
（vi）特に断らない限り、不斉炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（vii）中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣおよび／またはＮＭＲ分析および／または質量分析によって評価した；
（viii）特に断らない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）またはSilicycle カートリッジ（４０〜６３μｍシリカ、４〜３３０ｇ重量）または Grace resolv カートリッジ（４〜１２０ｇ）上において、手動でかまたはIsco Combi Flash Companion システムを用いて自動で行った；
（ix）分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ上において、例えば、Waters‘Xterra’または‘XBridge’分取逆相カラム（５μｍシリカ、１９ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上、またはPhenomenex“Gemini”または‘ＡＸＩＡ’分取逆相カラム（５μｍシリカ、１１０Ａ、２１．１ｍｍ直径、１００ｍｍ長さ）上において、漸減極性混合物を溶離剤として、例えば、溶媒Ａとしての［１〜５％ギ酸または１〜５％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）を含有］および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルまたは３：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮを用いて行った；典型的な手順は、次の通りであると考えられる。それぞれ、８５：１５（または、適宜、別の比率）の溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物〜５：９５の溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物の２５ｍＬ／分で９．５分間にわたる溶媒勾配；
（ｘ）次の分析ＨＰＬＣ法を用いた；概して、逆相シリカを、約１ｍＬ／分の流速で用い、そして検出は、エレクトロスプレー質量分析および２５４ｎｍの波長でのＵＶ吸光度によった。分析ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ上、Phenomenex“Gemini”分取逆相カラム（５μｍシリカ、１１０Ａ、２ｍｍ直径、５０ｍｍ長さ）上において、漸減極性混合物を溶離剤として、例えば、溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸または０．１％アンモニアを含有）および溶媒Ｂとしてのアセトニトリルまたは３：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮの漸減極性混合物を用いて行った。典型的な分析ＨＰＬＣ法は、次の通りであると考えられる。それぞれ、９５：５の溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物〜５：９５の溶媒Ａおよび溶媒Ｂの混合物の約１ｍＬ／分で４分間にわたる溶媒勾配；
（xi）特定の化合物を、酸付加塩、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得た場合、その塩の化学量論は、その化合物中の塩基性基の数および性状に基づき、概して、その塩の正確な化学量論を、例えば、元素分析データによって決定しなかった；
（xii）反応が、マイクロ波の使用に言及している場合、次のマイクロ波反応器の一つを用いた。Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry SmithcreatorまたはＣＥＭExplorer；
（xii）化合物は、強陽イオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーにより、Isolute ＳＰＥフラッシュＳＣＸ−２カラム（International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, UK）を用いて精製した；
（xiv）上述のものに加えて、次の略語を用いた。
【０２１５】
【表４】
2012513388.tif 000020
【０２１６】
実施例１．０１
４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２１７】
【化１５】
2012513388.tif 000021
【０２１８】
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（８２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（３７１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３．５０ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（２２５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を、７：３：２のＤＭＥ：水：ＥｔＯＨ中の１８％ＤＭＦ（８ｍＬ）中に懸濁させ、そしてマイクロ波管中に密封した。その混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却させた。混合物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にした後、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ギ酸を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にした後、蒸発させて、標題化合物（２６４ｍｇ，５７％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.60 - 1.63 (2H, m), 1.71 - 1.74 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.74 - 3.78 (8H, m), 6.89 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.04 - 8.06 (1H, m), 11.25 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３９９．１３。
【０２１９】
或いは、標題化合物は、次のように製造することができる。
【０２２０】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（５６．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＭＡ（２ｍＬ）の混合物中の４−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１９５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および（チオフェン−２−カルボニルオキシ）銅（３０１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。その混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。生成物を、カラムから、ＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３を用いて溶離し、そして生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（５８ｍｇ，２４％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.59 - 1.62 (2H, m), 1.71 - 1.74 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.76 - 3.78 (8H, m), 6.89 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.03 - 8.05 (1H, m), 11.24 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋，３９９．１５。
【０２２１】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造することができる。
【０２２２】
（ａ）６−（クロロメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１７５ｇ，１．０９ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２Ｌ）中に溶解させた後、メタンスルフィン酸ナトリウム（１３３．５ｇ，１．３１ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１２５℃に２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物質を、水で洗浄し、濾過した後、トルエンで摩砕した。固体を濾過後、イソヘキサンで摩砕して、６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（２５０ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０２２３】
（ｂ）６−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１３２ｇ，０．６５ｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１．２Ｌ）に加え、その混合物を、加熱して１６時間還流した。過剰のＰＯＣｌ３を真空中で除去し、残留物をトルエン（２ｘ５００ｍＬ）と共沸させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に溶解させた。次に、この溶液を、氷（４Ｌ）上に徐々に注ぎ、その混合物を２０分間撹拌した。次に、混合物を、ＤＣＭ（３ｘ１Ｌ）（不溶性黒色物質を濾去し、棄てた）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ、真空中で濃縮して、２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（５１ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.13 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２３９。
【０２２４】
（ｃ）トリエチルアミン（６．７８ｍＬ）を、ＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１０．５６ｇ）の冷却（−５℃）懸濁液に加えた。次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のモルホリン（３．８５ｍＬ）の溶液を、−５℃未満の温度を保持しながら滴下した。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、その溶液を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣによって１：１のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭで溶離する精製は、２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン（６．８１ｇ）を固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68-3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２９２。
【０２２５】
（ｄ）ＮａＯＨ溶液（９．６０ｍＬ，９５．９７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（メチルスルホニルメチル）−６−モルホリン−４−イルピリミジン（２．８０ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．６５４ｍＬ，１９．１９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０．６１９ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次に、得られた溶液を、６０℃に３時間加熱した。次に、その混合物を、真空中で濃縮して残留物を与え、それを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させた。その溶液を、水（２００ｍＬ）で、次に飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２．５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製して、４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（２．８８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.49-.51 (2H, m), 1.62-1.65 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.67 (8H, d), 6.96 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３１８。
【０２２６】
出発物質として用いられた４−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造した。
【０２２７】
（ａ）２−（メチルスルホニル）酢酸メチル（７．１２ｇ，４６．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解させ、これに、水素化ナトリウム（４．０８ｇ，８５．１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間撹拌後、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（８．３ｇ，４２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３６時間撹拌後、モルホリン（１８．５３ｍＬ，２１２．７４ｍｍｏｌ）を加え、そして次に、反応を５０℃で１時間撹拌した。その反応を、２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチ後、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、音波処理下においてＥｔ２Ｏで摩砕して、２−（メチルスルホニル）−２−（２−（メチルチオ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）酢酸メチル（８．７０ｇ，５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.46 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.70 - 3.64 (4H, m), 3.78 - 3.75 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.84 (1H, s), 6.49 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３６２．３９。
【０２２８】
（ｂ）２−（メチルスルホニル）−２−（２−（メチルチオ）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）酢酸メチル（０．５６８ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解させ、これに、ＮａＯＨ（０．１８９ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却後、濾過した。残留物を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、４−（６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．４６０ｇ，９６％）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.49 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.67 - 3.62 (4H, m), 3.78 - 3.76 (4H, m), 4.12 (2H, s), 6.30 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３０４．０９。
【０２２９】
（ｃ）５０％ＮａＯＨ水溶液（１．８４６ｍＬ，３４．６１ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中の４−（６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（２１０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．１７９ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（２２．３１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、その混合物を、トルエン（５０ｍＬｘ２）で抽出した。トルエン層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、蒸発させて、４−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（２１０ｍｇ，９２％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３０。
【０２３０】
実施例１．０２
６−メチル−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２３１】
【化１６】
2012513388.tif 000022
【０２３２】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（４．８９ｍｇ，４．７２μｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（７．０６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール（６６．１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４６．３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で加えた。得られた懸濁液を、９０℃で１８時間撹拌後、４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（０．６２９ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた；得られた懸濁液を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celite を介して濾過し、そして残留物を、ＤＣＭで洗浄した。それら液状物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、ＤＣＭ中の２０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１．６ｍｇ，１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.61 (q, 2H), 1.72 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.72 - 3.80 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 11.09 (s, 1H)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４１３．６８。
【０２３３】
実施例１．０３
２−メチル−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２３４】
【化１７】
2012513388.tif 000023
【０２３５】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１２．９４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（８８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８．８２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下の脱気した溶液に加え、得られた混合物を、９０℃で２４時間撹拌した。４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（０．０８４ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、Celite を介して濾過し、残留物をＤＣＭで洗浄した。濾液を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製し、そして所望の生成物を、カラムから、ＤＣＭ中の２０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１４ｍｇ，１１％）を得た。
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) 1.58 (q, 2H), 1.70 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.70 - 3.75 (m, 8H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.03 (s, 1H)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４１３．６３。
【０２３６】
出発物質として用いられた２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホネートは、次のように製造した。
【０２３７】
２，６−ルチジン（０．０３６ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０６３ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（０．０４６ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１時間撹拌後、反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈した。その混合物を分離し、そして有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて、２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ−）Ｍ−Ｈ−，２７９。
【０２３８】
実施例１．０４
６−メトキシ−４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２３９】
【化１８】
2012513388.tif 000024
【０２４０】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（４９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．１２４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１３７ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５４ｇ，１．００ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を、１００℃で３時間撹拌した。４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１２７ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０４６ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（０．８００ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Celite を介して濾過し、そして残留物を、ＤＣＭで洗浄した；それら液状物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、ＤＣＭ中の５０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、ＤＣＭ中の５０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（３２ｍｇ，１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.61 (dd, 2H), 1.72 (dd, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.73 - 3.79 (m, 8H), 3.83 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 11.04 (s, 1H)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４２９．３。
【０２４１】
次の化合物を、実施例１．０４について記載の方法と同様に、４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリンおよび適当な置換４−ブロモインドールを用いて製造した。
【０２４２】
【化１９】
2012513388.tif 000025
【０２４３】
【表５】
2012513388.tif 000026
【０２４４】
実施例１．０８
４−｛４−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−モルホリン−４−イルピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２４５】
【化２０】
2012513388.tif 000027
【０２４６】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．０１６ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（２４ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．０７５ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３９９ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（０．４１３ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）に２２℃で一度に加えた。その混合物を、４本の別々のマイクロ波管中密封した後、それらを、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却させた。別々の反応混合物を一緒にした後、濾過した；得られた溶液を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。粗生成物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）および３：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（０．２７０ｇ，２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.41 (2H, t), 2.82 (3H, s), 2.86 (2H, s), 2.97 (2H, d), 3.78 (8H, s), 6.93 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.46 - 7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d), 8.09 - 8.11 (1H, m), 11.29 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４４２．１５。
【０２４７】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルは、次のように製造した。
【０２４８】
（ａ）ＮＭＰ（２３ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（３ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．３５７ｇ，３３．９３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で１０分間撹拌後、臭化テトラブチルアンモニウム（４．９７ｇ，１５．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（３．０４ｇ，１１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で５分間撹拌後、５０℃に１時間加熱し、そして次に８０℃に１．５時間加熱した。その混合物を、室温に冷却させた後、水性飽和塩化アンモニウムの添加によってクエンチした。その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶離を用いて精製して、４−（６−（１−ベンジル−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（２．０００ｇ，４３％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４５１．０３。
【０２４９】
（ｂ）１−クロロエチルカルボノクロリダート（carbonochloridate）（０．９５７ｍＬ，８．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（６−（ベンジル−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）モルホリンの溶液に室温で滴下した後、その溶液を、還流しながら３時間加熱した。溶液を冷却させた後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌した。その混合物を、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２．１２９ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．５４５ｍＬ，８．８７ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を２時間撹拌させた。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．０７５ｇ，５３％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）Ｍ−Ｈ，４５９．４５。
【０２５０】
次の化合物を、実施例１．０８について記載の方法と同様に、適当な２−クロロピリミジン出発物質および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸を用いて製造した。
【０２５１】
【化２１】
2012513388.tif 000028
【０２５２】
【表６】
2012513388.tif 000029
【０２５３】
【表７】
2012513388.tif 000030
【０２５４】
ａ出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造した。
【０２５５】
５０％ＮａＯＨ水溶液（６．６７ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（８８０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２０９９ｍｇ，９．０５ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた混合物を、２０℃で６時間撹拌した。その混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を、水（２５ｍＬ）で２回洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（６９８ｍｇ，６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.00 - 2.14 (2H, m), 2.44 - 2.47 (2H, m), 2.64 - 2.67 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.15 - 3.18 (2H, m), 3.65 - 3.72 (8H, m), 3.89 - 3.92 (2H, m), 7.02 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３６２．０４。
【０２５６】
ｂ出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造した。
【０２５７】
（ａ）エタンスルフィン酸ナトリウム（１．０２６ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５８．９ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（３ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして水（２ｘ３００ｍＬ）、水性チオ硫酸ナトリウム（４００ｍＬ）、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（２−クロロ−６−（エチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１．３１０ｇ，４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, t), 3.25 (2H, q), 3.63 - 3.71 (8H, m), 4.43 (2H, s), 6.96 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３０５．９８。
【０２５８】
（ｂ）５０％ＮａＯＨ水溶液（７ｍＬ）を、ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−（エチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．１５６ｍＬ，１．８１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーを、３０℃で１８時間撹拌後、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させ、そして水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（２−クロロ−６−（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．３０９ｇ．５７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.26 (3H, t), 1.50 - 1.52 (2H, m), 1.60 - 1.62 (2H, m), 3.35 (2H, q), 3.60 - 3.68 (8H, m), 6.98 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３２．０２。
【０２５９】
ｃ出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−（１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造した。
【０２６０】
（ａ）５０％ＮａＯＨ水溶液（３．３３ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−（イソプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．１３５ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（５０．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーを、３０℃で２４時間撹拌後、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、水（２ｘ２０ｍＬ）で、次にブライン（２０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（２−クロロ−６−（１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（４８６ｍｇ，９０％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (6H, d), 1.51 - 1.60 (4H, m), 3.57 - 3.69 (9H, m), 6.98 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３４６．０１。
【０２６１】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−（イソプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、参考文献（Finlay, Maurice Raymond Verschoyle; Morris, Jeffrey; Pike, Kurt Gordon. Morpholinopyrimidine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use for treating proliferative disorders. ＰＣＴ Int. Appl. ＷＯ２００８０２３１５９）に記載のように製造することができる。
【０２６２】
ｄ出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、参考文献（Morris, Jeffrey James; Pike, Kurt Gordon. Pyrimidine derivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTOR and/or PI3K enzyme and their preparation. ＰＣＴ Int. Appl. ＷＯ２００９００７７４８）に記載のように製造することができる。
【０２６３】
ｅ出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造した。
【０２６４】
（ａ）５０％ＮａＯＨ水溶液（６．６７ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−（シクロプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（７００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（７１．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１５３３ｍｇ，６．６１ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた混合物を、室温で６時間撹拌後、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして相を分離した。有機相を、水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（２−クロロ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（５５７ｍｇ，６５％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.72 - 0.75 (2H, m), 0.87 - 0.92 (2H, m), 2.12 - 2.17 (2H, m), 2.65 - 2.69 (2H, m), 3.12 - 3.18 (2H, m), 3.63 - 3.64 (8H, m), 3.83 - 3.87 (2H, m), 7.04 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３８８．０８。
【０２６５】
出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−（シクロプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、参考文献（Morris, Jeffrey James; Pike, Kurt Gordon. Pyrimidine derivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTOR and/or PI3K enzyme and their preparation. ＰＣＴ Int. Appl. ＷＯ２００９００７７４８）に記載のように製造することができる。
【０２６６】
ｆ出発物質として用いられた４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルは、次のように製造した。
【０２６７】
（ａ）ＮＭＰ（９ｍＬ）中の４−（２−クロロ−６−（シクロプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（０．４１５ｇ，１０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で１０分間撹拌後、臭化テトラブチルアンモニウム（１．５２２ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（０．９３０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で５分間撹拌後、５０℃に１時間加熱し、そして次に、８０℃に１．５時間加熱した。その混合物を、室温に冷却させ、そして混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を、水で３回洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ〜７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶離を用いて精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（６−（１−ベンジル−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（０．５７４ｇ，３８％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.75 - 0.77 (2H, m), 0.93 - 0.95 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.11 - 2.19 (2H, m), 2.53 - 2.56 (1H, m), 2.71 (2H, s), 2.79 - 2.82 (4H, m), 3.66 - 3.68 (8H, m), 7.00 (1H, s), 7.24 - 7.34 (5H, m)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４７７．１３。
【０２６８】
（ｂ）１−クロロエチルカルボノクロリダート（０．２６０ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（６−（１−ベンジル−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（５７４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。その溶液を、還流しながら３時間加熱後、冷却させ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、３日間放置後、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５７８ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４１９ｍＬ，２．４１ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を２時間撹拌した。その混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして混合物を、水（５０ｍＬ）で、次に飽和ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、４−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２６７ｍｇ，４６％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.77 - 0.78 (2H, m), 0.94 - 0.97 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.97 - 2.00 (2H, m), 2.54 - 2.57 (3H, m), 2.81 - 2.84 (2H, d), 3.69 (8H, s), 3.93 - 3.97 (2H, m), 7.01 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８７．０９。
【０２６９】
実施例２．０１
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２７０】
【化２２】
2012513388.tif 000031
【０２７１】
７：３：２のＤＭＥ−水−ＥｔＯＨ中の１８％ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（４２．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、４−［２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−シクロプロピルスルホニルピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３０１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．８ｍＬ，２Ｍ，３．６０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１１６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱した。その混合物を、ＳＣＸカラムを用い、ＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３で溶離して部分精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中に溶解させ、その溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２７．０ｍｇ，９％）を得た。
1H NMR: 0.78-0.90 (4H, m), 1.27 (3H, d), 1.88-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t), 2.40-2.48 (1H, m), 2.62-2.82 (1H, m), 3.18 (2H, t), 3.33-3.42 (2H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.83 (1H, d), 4.02-4.06 (1H, m), 4.30 (1H, d), 4.65 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.29 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.12-8.15 (1H, m), 11.29 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８２．８２。
【０２７２】
出発物質として用いられた４−［２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−シクロプロピルスルホニルピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルは、次のように製造した。
【０２７３】
（ａ）シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（３８１ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ヨードメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（７００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を、９０℃に３時間加熱した。次に、その混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた。水（５０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣによる、ＤＣＭ中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた精製は、２−クロロ−４−（シクロプロピルスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（４５８ｍｇ）を与えた。1H NMR: 0.95-0.98 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 1.18-1.23 (3H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92-3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３２。
【０２７４】
（ｂ）ＮａＨ（０．７９６ｇ，１９．８９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１８ｍＬ）中の２−クロロ−４−（シクロプロピルスルホニルメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（２ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を１０分間撹拌した。次に、ＴＢＡＢ（２．９１ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（１．７８１ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間撹拌した。次に、混合物を５０℃に１時間加熱後、８０℃に１．５時間加熱した。室温に冷却後、その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチした。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を、水で３回洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣによる、ＤＣＭ中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた精製は、４−（１−ベンジル−４−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（２．２３ｇ）を与えた。1H NMR: (CDCl3) 0.92-0.96 (2H, m), 0.97-1.02 (2H, m), 1.32 (3H, d), 1.92-2.00 (2H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 3.29 (1H, dt), 3.40 (2H, s), 3.55 (1H, dt), 3.70 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.98-4.09 (2H, m), 4.28 (1H, bs), 6.63 (1H, s), 7.21-7.33 (5H, m)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４９１および４９３。
【０２７５】
（ｃ）１−クロロエチルクロロホルメート（０．９７１ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（１−ベンジル−４−シクロプロピルスルホニルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（２．２１ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を、加熱して１．５時間還流した。次に、混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、加熱を２時間続けた。次に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２．１６ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を、ＤＣＭと水とに分配し、相を分離した。有機部分を、真空中で濃縮した。ＦＣＣによる、ＤＣＭ中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた精製は、４−［２−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］−４−シクロプロピルスルホニルピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．９ｇ）を与えた。1H NMR: (CDCl3) 0.93-1.00 (4H, m), 1.32 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.19-2.30 (3H, m), 2.62-2.80 (4H, m), 3.29 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.95-4.37 (5H, m), 6.65 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，５０１および５０３。
【０２７６】
実施例２．０２
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２７７】
【化２３】
2012513388.tif 000032
【０２７８】
実施例２．０１について記載されたのと同様に、（Ｓ）−４−（２−クロロ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）から出発して製造して、標題化合物（１６ｍｇ，４％）を得た。
1H NMR: 0.77 - 0.82 (2H, m), 0.88 - 0.89 (2H, m), 1.27 (3H, d), 2.25 - 2.32 (2H, td), 2.95 (1H, dd), 3.27 - 3.32 (4H, m), 3.35 (1H, d), 3.53 (1H ,td), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.95 (2H, t), 4.01 (1H, dd), 4.29 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.11 - 8.14 (1H, m), 11.24 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８３．３７。
【０２７９】
出発物質として用いられた（Ｓ）−４−（２−クロロ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、参考文献（Morris, Jeffrey James; Pike, Kurt Gordon. Pyrimidine derivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTOR and/or PI3K enzyme and their preparation. ＰＣＴ Int. Appl. (2009), ＷＯ２００９００７７４８）に記載のように製造することができる。
【０２８０】
実施例２．０３
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロペンチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２８１】
【化２４】
2012513388.tif 000033
【０２８２】
７：３：２のＤＭＥ−水−ＥｔＯＨ中の１８％ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（４２．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロペンチル）−ピリミジン（２１６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１１６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を、ＳＣＸカラムを用い、ＭｅＯＨ中の７ＭのＮＨ３で溶離して部分精製した。分取ＨＰＬＣによる追加の精製は、標題化合物（５５ｍｇ，２１％）を与えた。
1H NMR: 1.28 (3H, d), 1.60-1.65 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.30-3.35 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.68-3.71 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.00-4.04 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.12-8.14 (1H, m), 11.26 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４４１．７５。
【０２８３】
出発物質として用いられた２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロペンチル）ピリミジンは、次のように製造した。
【０２８４】
（ａ）トリエチルアミン（１７．４ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（３０ｇ，０．１３ｍｏｌ）の冷却（−５℃）ＤＣＭ溶液に加えた。次に、（３Ｓ）−３−メチルモルホリンのＤＣＭ溶液を、−５℃未満の温度を保持しながら滴下した。次に、冷却浴を除去し、混合物を１時間撹拌した。次に、混合物を加熱して２時間還流した。次に、混合物を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製は、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−ピリミジン（１９．３ｇ）を与えた。1H NMR:1.21-1.23 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.58-3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３０６。
【０２８５】
或いは、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−ピリミジンは、次の方法によって製造することができる。
【０２８６】
メタンスルフィン酸ナトリウム（１１．７５ｇ，１１５．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（９００ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ヨードメチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（３７ｇ，１０４．６４ｍｍｏｌ）に一度に加え、得られた溶液を、８５℃で２４時間撹拌後、室温に冷却した。反応混合物を、蒸発乾固させ、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中に再溶解させ、水（３ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＦＣＣによる、ＤＣＭ中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた精製は、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（２２ｇ）を固体として与えた。
【０２８７】
（ｂ）ＴＢＡＢ（０．４９５ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（４．７ｇ，１５．３７ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１．８４ｍＬ，１５．３７ｍｍｏｌ）および水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ，３６８．９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を、４０℃に６時間加熱した。次に、混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣによる、イソヘキサン中の５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた精製は、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロペンチル）ピリミジン（３．９０ｇ）を与えた。1H NMR: 1.20 (3H, d), 1.50-1.60 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 2.30-2.41 (2H, m, ), 2.50-2.60 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.0-4.10 (1H, m), 4.42 (1H, s), 6.89 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３６０。
【０２８８】
次の化合物を、実施例２．０３について記載の方法と同様に、適当な２−クロロピリミジン誘導体および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸を用いて製造した。
【０２８９】
【化２５】
2012513388.tif 000034
【０２９０】
【表８】
2012513388.tif 000035
【０２９１】
＃Chiral ＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００System ４、６０／４０／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する５μｍChiralpak ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラム）Ｒｆ，１１．８１７＞９９％。
【０２９２】
ａ出発物質として用いられた２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチルスルホニルオキサン−４−イル）ピリミジンは、次のように製造した。
【０２９３】
ナトリウム tert−ブトキシド（１．３８ｇ，１４．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（２．００ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）Ｅｔ２Ｏ（２．０５５ｍＬ，１６．３５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に１０分間にわたって少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温に温め、７時間撹拌した。追加のナトリウム tert−ブトキシド（６２９ｍｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、その溶液を、室温で更に４５時間撹拌した。次に、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。その溶液を、水（２ｘ２００ｍＬ）で、次に飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣによるイソヘキサン中の４０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた精製、そしてＥｔＯＡｃおよびイソヘキサンを用いた結晶化は、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（４−メチルスルホニルオキサン−４−イル）ピリミジン（１．４２ｇ）を与えた。1H NMR: (CDCl3) 1.34 (3H, d), 2.50 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.56 (1H, ddd), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.01 (4H, m), 4.31 (1H, bs), 6.62 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３７６および３７８。
【０２９４】
ｂ出発物質として用いられた２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロプロピル）−ピリミジンは、次のように製造した。
【０２９５】
（ｉ）２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）−ピリミジン（１．２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ナトリウム tert−ブトキシド（７５５ｍｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた後、ジブロモエタン（７３８ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４時間撹拌後、６０℃に一晩加熱した。次に、追加のナトリウム tert−ブトキシド（３７８ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ジブロモエタン（３６９ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、６０℃で更に２４時間維持した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、その溶液を、２Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣによる、ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた精製は、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロプロピル）−ピリミジン（４００ｍｇ，３１％）を与えた。1H NMR: 1.22 (d, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.41 (s, 1H), 6.93 (s, 1H)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋３３２。
【０２９６】
或いは、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロプロピル）ピリミジンは、次のように製造することができる。
【０２９７】
ＮａＯＨ（５０％ｗ／ｗ溶液，１１５ｇ，２．８７８ｍｏｌ）を、トルエン（１２８ｍＬ）中の２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（１６ｇ，５２．３３ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１３．５３ｍＬ，１５６．９８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１．６８７ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた懸濁液を、４時間撹拌した。次に、水を加え、その混合物を、トルエンで２回抽出した。トルエン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣによる、ＤＣＭ中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた精製は、２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロプロピル）ピリミジン（１３ｇ）を固体として与えた。
【０２９８】
実施例３．０１
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０２９９】
【化２６】
2012513388.tif 000036
【０３００】
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１．６９２ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（８．００ｇ，２４．１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（４．２７ｇ，２６．５２ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３６．２ｍＬ，７２．３３ｍｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１７０ｍＬ）中に懸濁させ、９０℃に一晩加熱した。ＤＭＥを除去し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物を、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、Celite パッドを介して濾過し、シリカ上へ真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、逆相Ｃ１８シリカ上へ蒸発させた。粗生成物を、逆相により、４１５ｇのＨＰ  Ｃ１８カラムを用い、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、乾燥ＭｅＯＨ中に入れ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、ガムを残した。そのガムを、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、室温で一晩撹拌させた。得られた沈殿を、濾過によって集めて、標題化合物（５．１０ｇ，５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.29 (3H, d), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 3.24-3.31 (1H, td), 3.29 (3H, s), 3.51 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.93 - 4.06 (1H, dd), 4.21 (1H, d), 4.61 (1H, bs), 6.85 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.32 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 11.25 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４１３．１２。Chiral ＨＰＬＣ：（ＨＰ１１００ System ４、６０／４０／０．１のイソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＥＡで溶離する５μｍ Chiralpak ＡＳ−Ｈ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）カラム）Ｒｆ，８．８１５＞９９％。
【０３０１】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３０２】
（ａ）（Ｒ）−３−メチルモルホリン（７．１８ｇ，７１．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．８７ｍＬ，９２．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（１４．７０ｇ，７１．０１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、（Ｒ）−メチル２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（１４．７７ｇ，７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 - 1.37 (3H, d), 3.31 - 3.38 (1H, m), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.68 - 3.72 (1H, m), 3.79 - 3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.12 (1H, br s), 4.37 (1H, br s), 7.16 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２７２．４３。
【０３０３】
それら液状物を、シリカ上へ濃縮し、そしてシリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−メチル２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．６５９ｇ，９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 - 1.37 (3H, d), 3.31 - 3.38 (1H, m), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.68 - 3.72 (1H, m), 3.79 - 3.83 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.12 (1H, br s), 4.37 (1H, br s), 7.16 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２７２．４３。
【０３０４】
（ｂ）ＴＨＦ中の２Ｍ水素化ホウ素リチウム（１８ｍＬ，３６．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（１６．２８ｇ，５９．９２ｍｍｏｌ）に窒素下において０℃で２０分間にわたって滴下した。得られた溶液を、０℃で３０分間撹拌後、室温に温め、更に１８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機相を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、蒸発させて、（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）ＭｅＯＨ（１４．５４ｇ，１００％）を与え、それを、精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, d), 2.65 (1H, br s), 3.25 - 3.32 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.09 (2H, m), 4.32 (1H, br s), 4.59 (2H, s), 6.44 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，２４４．４０。
【０３０５】
（ｃ）塩化メタンスルホニル（４．６２ｍＬ，５９．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）ＭｅＯＨ（１４．５４ｇ，５９．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３２ｍＬ，５９．６７ｍｍｏｌ）に２５℃で５分間にわたって滴下した。得られた溶液を、２５℃で９０分間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（２０．１４ｇ，１０５％）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 3.13 (3H, s), 3.27 - 3.34 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.99 - 4.03 (2H, m), 4.34 (1H, br s), 5.09 (2H, d), 6.52 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３２２．３９。
【０３０６】
（ｄ）ヨウ化リチウム（１７．５７ｇ，１３１．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１９．２ｇ，５９．６７ｍｍｏｌ）に加え、窒素下において１００℃に２時間加熱した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、そして２Ｍ重亜硫酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１３．８９ｇ，６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, d), 3.24 - 3.32 (1H, m), 3.51 - 3.58 (1H, m), 3.67 - 3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.29 (1H, s), 6.41 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋３５４．３１。
【０３０７】
それら母液を、濃縮減少させ、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、追加量の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．４６ｇ，１２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32 (3H, d), 3.24 - 3.32 (1H, m), 3.51 - 3.58 (1H, m), 3.67 - 3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.29 (1H, s), 6.41 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３５４．３１。
【０３０８】
（ｅ）メタンスルフィン酸ナトリウム（４．６４ｇ，４５．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１３．４ｇ，３７．９０ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして水（２ｘ１００ｍＬ）、水性チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨで摩砕して、固体を生じ、それを、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（７．３ｇ，６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.21 (3H, d), 3.12 (3H, s), 3.24 (1H, t), 3.42 - 3.49 (1H, td), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93 -4.40 (3H, m), 4.47 (2H, s), 6.94 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋３０６．０５。
【０３０９】
それら母液を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の４０〜９０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、追加量の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．０ｇ，１７％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋３０６．１２。
【０３１０】
（ｆ）５０％ＮａＯＨ水溶液（４２ｍＬ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１２．１１ｇ，３９．６０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３．４１ｍＬ，３９．６０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１．２７７ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーを、６０℃で３時間撹拌後、追加部分の１，２−ジブロモエタン（１ｍＬ）を加え、その混合物を更に１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、その混合物を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨで摩砕して固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（９．６５ｇ，７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.21 (3H, d), 1.48 - 1.54 (2H, m), 1.61 - 1.67 (2H, m), 3.16 - 3.25 (1H, td), 3.19 (3H, s), 3.44 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 3.98 - 4.10 (1H, m), 4.41 (1H, s), 6.93 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３２．４４。
【０３１１】
それらＭｅＯＨ母液を、真空中で減少させ、そして残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．１６ｇ，１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.21 (3H, d), 1.49 - 1.54 (2H, m), 1.59 - 1.68 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.16 - 3.25 (1H, td), 3.44 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.04 (1H, bs), 4.41 (1H, bs), 6.93 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３２．４４。
【０３１２】
実施例３．０２
６−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３１３】
【化２７】
2012513388.tif 000037
【０３１４】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５４ｍｇ，７．１４μｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１０．６８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７０．１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１３３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、９０℃で３時間撹拌した。（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１５８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（０．９５２ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。生成物を、カラムから、ＤＣＭ中の２０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離した；生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発乾固させて、標題化合物（５０ｍｇ，２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (3H, d), 1.59-1.64 (2H, m), 1.70-1.74 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.22-3.27 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.52 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.18-4.26 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 7.33-7.37 (2H, m), 7.87 (1H, s), 11.08 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋４２７．１９。
【０３１５】
実施例３．０３
２−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３１６】
【化２８】
2012513388.tif 000038
【０３１７】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１７．６８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２．０４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の窒素下の脱気した溶液に加え、得られた混合物を、９０℃で５時間撹拌した。（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１４３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．８３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（１．０００ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２４時間続けた。次に、反応混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、ＤＣＭ中の２０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（４０ｍｇ，２２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.63-1.59 (2H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.27-3.23 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.52 (1H, td), 3.66 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.24-4.16 (1H, m), 4.65-4.58 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.02-7.00 (1H, m), 7.10 (1H, t), 7.40 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 11.07 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋４２７．１９。
【０３１８】
実施例３．０４
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【０３１９】
【化２９】
2012513388.tif 000039
【０３２０】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（４５．１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１２５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、９０℃で３時間撹拌した。（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１３６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（０．８２３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、ＤＣＭ中の２０％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離した；生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１２０ｍｇ，６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.29 (3H, d), 1.61-1.65 (2H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.27-3.29 (1H, m), 3.53 (1H, td), 3.67 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.57-4.65 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.44-7.47 (1H, m), 7.79 (1H, t), 8.03-8.05 (1H, m), 8.27 (1H, d), 11.86 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋４３８．１７。
【０３２１】
次の化合物を、実施例３．０４について記載の方法と同様に、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンおよび適当な置換４−ブロモインドールを用いて製造した。
【０３２２】
【化３０】
2012513388.tif 000040
【０３２３】
【表９】
2012513388.tif 000041
【０３２４】
実施例３．０８
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３２５】
【化３１】
2012513388.tif 000042
【０３２６】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５．００ｍｇ，７．１３μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２６８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４２８ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１２６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）に２２℃で一度に加え、マイクロ波管中に密封した。その混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却した。粗生成物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた後、分取ＨＰＬＣにより、水（１％アンモニアを含有）および３：１のＭｅＯＨ：ＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１１１ｍｇ，３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40- 1.41 (3H, sm), 2.55 - 2.63 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.80 - 2.82 (2H, m), 3.38 - 3.53 (3H, m), 3.62 - 3.69 (1H, m), 3.78 - 3.89 (2H, m), 4.05 - 4.11 (3H, m), 4.23 (1H, d), 4.53 - 4.55 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.28 - 7.40 (3H, m), 7.53 - 7.56 (1H, m), 8.20 - 8.22 (1H, m), 8.56 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４５７．１４。
【０３２７】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３２８】
５０％ＮａＯＨ水溶液（６．６７ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４０．１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（７２１ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた混合物を、２０℃で６時間撹拌後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。その溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２６８ｍｇ，５７％）を与えた。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３７６．１０。
【０３２９】
実施例３．０９
６−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３３０】
【化３２】
2012513388.tif 000043
【０３３１】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．３２ｍｇ，８．００μｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１１．９６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール（１１２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１４９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。得られた懸濁液を、９０℃で６時間撹拌した。（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（１．０６６ｍＬ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、whatman ０．４５ｕｍＰＴＦＥフィルターおよび pl thiol mp spe カートリッジを介して濾過した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（６５ｍｇ，２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, d), 2.22 - 2.29 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.26 -3.28 (3H, m), 3.30 (1H, s), 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.93 - 3.99 (2H, m), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.31 (1H, d), 4.62 - 4.64 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.18 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.91 - 7.91 (1H, m), 11.12 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４７１．２０。
【０３３２】
実施例３．１０
２−メチル−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３３３】
【化３３】
2012513388.tif 000044
【０３３４】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１１．７８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８．０３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の窒素下の脱気した溶液に加え、得られた混合物を、９０℃で５時間撹拌した。（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１０８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．５５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（１．０００ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２４時間続けた。その混合物を濾過後、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（４０ｍｇ，３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40 (3H, d), 2.52 (3H, s), 2.54 - 2.62 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.79 (2H, d), 3.38 - 3.52 (3H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.78 - 3.88 (2H, m), 4.05 - 4.11 (3H, m), 4.20 - 4.26 (1H, m), 4.53 - 4.55 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.42 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.14 - 8.16 (1H, m)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４７１。
【０３３５】
実施例３．１１
６−メトキシ−４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３３６】
【化３４】
2012513388.tif 000045
【０３３７】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（４０．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（８４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４．５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１０３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の窒素下の脱気した溶液に加えた。得られた懸濁液を、９０℃で３時間撹拌した。（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１３９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．３８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（０．７４０ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、whatman ０．４５ｕｍＰＴＦＥフィルターおよび pl thiol mp spe カートリッジを介して濾過した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（２６ｍｇ，１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.40 (3H, d), 2.54 - 2.62 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.79 (2H, d), 3.37 - 3.52 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 - 3.88 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.04 - 4.11 (3H, m), 4.22 (1H, d), 4.51- 4.55 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.05 - 7.06 (1H, m), 7.23 - 7.24 (1H, m), 7.28 - 7.30 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.23 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８７．２０。
【０３３８】
次の化合物を、実施例３．１１について記載の方法と同様に、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（メチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンおよび適当な置換４−ブロモインドールを用いて製造した。
【０３３９】
【化３５】
2012513388.tif 000046
【０３４０】
【表１０】
2012513388.tif 000047
【０３４１】
実施例３．１５
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３４２】
【化３６】
2012513388.tif 000048
【０３４３】
１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（５５．９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１２５μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２．２１７ｍｇ，３．１６μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（３ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波管中に密封した。その混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却した。混合物を、ＳＣＸ２カラムに適用し、そして最初に、ＭｅＯＨ（２ｘ２５ｍＬ）で、次にＭｅＯＨ中の１０％７Ｎアンモニア／９０％ＭｅＯＨ（２ｘ２５ｍＬ）で溶離した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の混合物中に溶解させ、そのｐＨを、ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３で約ｐＨ８へ調整した。その混合物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（３４ｍｇ，２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 (3H, d), 2.04 - 2.12 (2H, m), 2.41 (1H, t), 2.82 (3H, s), 2.82 - 2.89 (2H, m), 2.94 - 3.04 (2H, m), 3.28 (1H, td), 3.55 (1H, td), 3.71 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 4.03 (1H, dd), 4.28 - 4.31 (1H, m), 4.57 - 4.67 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.47 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.11 (1H, d), 11.29 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４５６．６１。
【０３４４】
実施例３．１６
４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３４５】
【化３７】
2012513388.tif 000049
【０３４６】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．８１２ｍｇ，１．１６μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．０６９ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（２０．４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に２２℃で一度に加え、マイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（２５ｍｇ，５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.39 (3H, d), 2.02 - 2.05 (1H, m), 2.30 - 2.33 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.91 - 2.97 (2H, m), 3.12 - 3.19 (2H, m), 3.36 - 3.43 (1H, m), 3.60 - 3.67 (1H, m), 3.76 - 3.85 (2H, m), 4.05 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.56 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.33 (1H, t), 7.49 - 7.51 (1H, m), 7.50 - 7.54 (1H, m), 8.25 - 8.27 (1H, m), 8.29 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４２７．１９。
【０３４７】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３４８】
１，３−ジブロモプロパン（０．２６７ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（４３ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．４ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０４２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および５０％水性ＮａＯＨ（０．３１４ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。トルエンを減圧下で除去し、残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、その溶液を、水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（０．１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（メチルスルホニル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．０６６ｇ，１５％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３４６．０８。
【０３４９】
実施例３．１７
４−｛４−［１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３５０】
【化３８】
2012513388.tif 000050
【０３５１】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４．９６ｍｇ，７．０７μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２５３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４２４ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１３７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。その混合物を、９０℃に１時間加熱後、室温に冷却させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈後、逐次的に、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離後、シリカ上へ蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１１８ｍｇ，３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.93 - 1.03 (4H, m), 1.28 (3H, d), 1.61 - 1.66 (2H, m), 1.68 - 1.72 (2H, m), 2.98 - 3.04 (1H, m), 3.23 - 3.32 (1H, m) 水シグナルにより一部分不明瞭, 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.66 - 3.69 (1H, m), 3.80 (1H, d), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.58 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.19 (1H, t), 7.37 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.07 - 8.10 (1H, m), 11.22 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４３９．５７。
【０３５２】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３５３】
（ａ）シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１．３８９ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。得られた混合物を、窒素下において８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中に溶解させた。その溶液を、逐次的に、水（１２５ｍＬ）、２Ｍ重亜硫酸ナトリウム溶液（１２５ｍＬ）および飽和ブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、ジエチルＥｔ２Ｏで摩砕し、その混合物を濾過した。その固体を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄後、自然乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（シクロプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．３５０ｇ，８３％）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.95 - 0.99 (2H, m), 1.02 - 1.08 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.78 - 2.84 (1H, m), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.43 - 3.49 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93 - 3.97 (2H, m), 4.31 (1H, br s), 4.49 (2H, s), 6.93 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３２．４２。
【０３５４】
（ｂ）５０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を、トルエン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（シクロプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（６５０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．１６９ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（６３．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーを、６０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、その混合物を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上へ蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の３０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（５４５ｍｇ，７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 - 0.92 (2H, m), 1.00 - 1.05 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.50 - 1.53 (2H, m), 1.61 - 1.64 (2H, m), 2.90 - 2.96 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.92 - 3.95 (1H, m), 4.03 (1H, br s), 4.39 (1H, br s), 6.99 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３５８．４３。
【０３５５】
実施例３．１８
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３５６】
【化３９】
2012513388.tif 000051
【０３５７】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３．６４ｍｇ，５．１９μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（５ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３１１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。その混合物を、９０℃に１時間加熱後、ＳＣＸカラム上に装填した。そのカラムを、最初にＭｅＯＨで、次に７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして有機層を、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。粗生成物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離後、シリカ上へ蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１５７ｍｇ，６３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.74 - 0.77 (2H, m), 0.85 (2H, d), 1.27 (3H, d), 2.09 - 2.14 (2H, m), 2.42 - 2.52 (2H, m), 2.95 - 2.99 (4H, m), 3.24 - 3.27 (1H, m), 3.54 - 3.58 (1H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.01 - 4.04 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.13 (1H, d), 11.24 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８２．５８。
【０３５８】
出発物質として用いられた（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次のように製造した。
【０３５９】
（ａ）ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（シクロプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（８６５ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、鉱油中の６０％分散物である水素化ナトリウム（３４４ｍｇ，８．６０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で１０分間撹拌後、臭化テトラブチルアンモニウム（１２６１ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（７７０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で５分間撹拌後、５０℃に１時間、そして次に、８０℃で１時間加熱した；次に、その混合物を、室温で一晩放置した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチ後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を、水（１００ｍＬ）で３回、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、シリカ上へ濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（６−（１−ベンジル−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（９７６ｍｇ，７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.70 - 0.77 (2H, m), 0.90 - 0.96 (2H, m), 1.18 - 1.21 (3H, m), 1.78 - 1.88 (2H, m), 2.09 - 2.16 (2H, m), 2.55 (1H, m, DMSOピークにより一部分不明瞭), 2.78 - 2.84 (4H, m), 3.17 - 3.23 (1H, m), 3.36 (2H, s), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (1H, m), 4.07 - 4.13 (1H, m), 4.43 (1H, br s), 6.96 (1H, s), 7.23 - 7.34 (5H, m)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４９１．５１。
【０３６０】
（ｂ）１−クロロエチルクロロホルメート（０．４２６ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（６−（１−ベンジル−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（９７０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を、還流しながら３時間加熱後、室温に冷却させた。その混合物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で希釈し、一晩放置した。混合物を、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（９４８ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６８４ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）で処理し、その溶液を、室温で３時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭと水とに分配し、有機相を分離後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上へ減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２９ｍｇ，６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.72 - 0.79 (2H, m), 0.91 - 0.96 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.40 (9H, s), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 2.84 (2H, m), 3.17 - 3.23 (1H, m), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.93 - 3.97 (3H, m), 4.11 (1H, br d), 4.48 (1H, br s), 6.97 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，５０１．５０。
【０３６１】
実施例３．１９
４−｛４−［４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３６２】
【化４０】
2012513388.tif 000052
【０３６３】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４．０３ｍｇ，５．７５μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．２３１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３４５ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（０．１１１ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。その混合物を、９０℃に３０分間加熱後、室温に冷却させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、シリカ上へ蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（０．１０８ｇ，３９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.77 - 0.83 (2H, m), 0.84 - 0.88 (2H, m), 1.27 (3H, d), 2.25 - 2.33 (2H, m), 2.94 - 2.99 (2H, m), 3.24 - 3.27 (2H, m) 水により一部分不明瞭, 3.52 - 3.59 (1H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.94 (2H, t), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.11 - 8.13 (1H, m), 11.23 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８３．５７。
【０３６４】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３６５】
５０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を、トルエン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（シクロプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、臭化テトラブチルアンモニウム（６３．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．２４４ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた混合物を、窒素下において６０℃で３時間撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（７５ｍＬ）および飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨで摩砕し、そして形成された固体を、濾過によって集め、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄後、自然乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２９６ｍｇ，３７．６％）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.71 - 0.80 (2H, m), 0.93 - 0.98 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.12 - 2.20 (2H, m), 2.50 - 2.58 (1H, m) DMSOピークにより一部分不明瞭, 2.71 - 2.76 (3H, m), 3.15 - 3.23 (2H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.86 - 3.91 (2H, m), 3.92 - 3.96 (1H, m), 4.12 (1H, br s), 4.46 (1H, br s), 7.00 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４０２．４５。
【０３６６】
それら母液を、シリカ上へ蒸発させ、そして残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の２０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、追加の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（シクロプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２７５ｍｇ，３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 - 0.79 (2H, m), 0.90 - 0.99 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.12 - 2.20 (2H, m), 2.50 - 2.57 (1H, m, DMSOにより一部分不明瞭), 2.69 - 2.76 (2H, m), 3.15 - 3.23 (3H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.86 - 3.91 (2H, m), 3.92 - 3.96 (1H, m), 4.11 (1H, q), 4.46 (1H, s), 7.00 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４０２．４２。
【０３６７】
実施例３．２０
４−｛４−［１−（エチルスルホニル）シクロプロピル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３６８】
【化４１】
2012513388.tif 000053
【０３６９】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５．０７ｍｇ，７．２３μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４３４ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１２８ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）に２２℃で一度に加え、マイクロ波管中に密封した。その混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１．５時間加熱後、室温に冷却させた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５．０７ｍｇ，７．２３μｍｏｌ）を加え、その混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃に更に３０分間加熱した。混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離した。生成物を含有する画分を一緒にし、シリカ上へ蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１７０ｍｇ，５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 - 1.32 (6H, m), 1.60 - 1.64 (2H, m), 1.67 - 1.71 (2H, m), 3.23 - 3.33 (1H, m, 水により一部分不明瞭),  3.44 (2H, q), 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.65 - 3.69 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.04 - 8.06 (1H, m), 11.25 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４２７．５２。
【０３７０】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３７１】
（ａ）エタンスルフィン酸ナトリウム（０．８５４ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５６．６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。得られた混合物を、窒素下において８０℃で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、そして逐次的に、水（２５０ｍＬ）、２Ｍ重亜硫酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）および飽和ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、沈殿を与えた。その沈殿を、濾過によって集め、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄後、自然乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（エチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．５２０ｇ，８４％）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.34 (3H, d), 1.44 (3H, t), 3.14 (2H, q), 3.27 - 3.34 (1H, m), 3.51 - 3.57 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.11 (1H, m), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.31 (1H, br s), 6.53 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３２０．４１。
【０３７２】
（ｂ）５０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を、トルエン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（エチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（６４５ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．１７４ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（６５．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーを、６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、その混合物を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨで摩砕した後、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３９５ｍｇ．５７％）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 1.38 (3H, t), 1.48 (2H, m), 1.78 - 1.81 (2H, m), 3.16 (2H, q), 3.26 - 3.33 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.86 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３４６．４４。
【０３７３】
それら母液を蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨで摩砕して、追加量の固体を与え、それを、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（エチルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１４０ｍｇ，２０％）を与え、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (3H, d), 1.38 (3H, t), 1.48 (2H, m), 1.78 - 1.81 (2H, m), 3.16 (2H, q), 3.26 - 3.33 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.02 (2H, m), 4.33 (1H, s), 6.86 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３４６．４４。
【０３７４】
実施例３．２１
４−｛４−［４−（エチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３７５】
【化４２】
2012513388.tif 000054
【０３７６】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４．８６ｍｇ，６．９２μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（エチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２７０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４１５ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１３４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。その混合物を、１１０℃に１時間加熱した。粗生成物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、シリカ上へ蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１９０ｍｇ，５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.08 (3H, t), 1.28 (3H, d), 2.25 - 2.32 (2H, m), 2.88 - 2.93 (2H, m), 3.00 (2H, q), 3.24 - 3.32 (3H, m, 水ピークにより一部分不明瞭), 3.53 - 3.59 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.93 - 3.99 (2H, m), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.30 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.93 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.27 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.10 - 8.13 (1H, m), 11.27 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４７１．５５。
【０３７７】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（エチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３７８】
５０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を、トルエン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（エチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（６５０ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６５．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（４７１ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。得られた混合物を、窒素下において６０℃で２時間撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、水（７５ｍＬ）、１Ｍ重亜硫酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）および飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨで摩砕し、そして形成された固体を、濾過によって集め、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄後、自然乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（エチルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（５１６ｍｇ，６５％）を与え、それを、更に精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.29 (3H, t), 1.32 (2H, s), 1.34 (2H, s), 2.46 - 2.58 (4H, m), 2.86 (2H, q), 3.27 - 3.38 (3H, m), 3.53 - 3.59 (1H, m), 3.69 - 3.72 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.04 (4H, m), 4.31 (2H, s), 6.64 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３９０．４５。
【０３７９】
実施例３．２２
４−｛４−［４−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０３８０】
【化４３】
2012513388.tif 000055
【０３８１】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３．７３ｍｇ，５．３２μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（５ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（エチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３１９ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１０３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。その混合物を、９０℃に１時間加熱した。反応混合物を、ＳＣＸカラム上に装填し、そして最初にＭｅＯＨで、次に７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。その混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、シリカ上へ蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜５％７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１５４ｍｇ，６２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.06 (3H, t), 1.27 (3H, d), 2.09 - 2.13 (2H, m), 2.40 - 2.46 (2H, m), 2.86 (2H, d), 2.94 - 3.02 (4H, m), 3.54 - 3.58 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.81 (1H, s), 4.03 (1H, d), 4.28 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.30 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.55 (1H, d), 8.11 (1H, d), 11.26 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４７０．５８。
【０３８２】
出発物質として用いられた（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（エチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次のように製造した。
【０３８３】
（ａ）ＮＭＰ（９．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（エチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、鉱油中６０％分散物である水素化ナトリウム（０．４１３ｇ，１０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で１０分間撹拌後、臭化テトラブチルアンモニウム（１．５１２ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（０．９２４ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５分間撹拌後、５０℃に１時間、次に８０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を、水（ｘ３）および飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（６−（１−ベンジル−４−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．２８０ｇ，８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.12 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.83 (2H, q), 2.10 - 2.17 (2H, m), 2.72 - 2.84 (4H, m), 2.98 (2H, q), 3.19 - 3.24 (1H, m), 3.37 (2H, s), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (1H, m), 4.10 (1H, br d), 4.44 (1H, br s), 6.94 (1H, s), 7.22 - 7.33 (5H, m)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４７９．５２。
【０３８４】
（ｂ）１−クロロエチルクロロホルメート（０．６０ｍＬ，５．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（６−（１−ベンジル−４−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１．２７ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を、還流しながら３時間加熱後、室温に冷却させた。その混合物を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で希釈し、一晩放置した。混合物を、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１．２７３ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．９１７ｍＬ，５．３０ｍｍｏｌ）で処理後、室温で２時間撹拌した。追加のジ炭酸ジ−tert−ブチル（０．１３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で更に２時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭと水とに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、シリカ上へ減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（エチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４０ｇ，８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.13 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.40 (9H, s), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.62 (2H, br s), 2.75 (2H, d), 3.00 (2H, q), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.93 - 3.97 (3H, m), 4.12 (1H, d), 4.46 (1H, s), 6.95 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８９．５１。
【０３８５】
実施例３．２３
４−（４−｛１−［（１−メチルエチル）スルホニル］シクロプロピル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０３８６】
【化４４】
2012513388.tif 000056
【０３８７】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２．４７７ｍｇ，３．５３μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１２７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２１２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（６２．５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）に２２℃で一度に加え、マイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却させた。その混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、純粋な画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（３８．０ｍｇ，２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.27 - 1.32 (9H, m), 1.60 - 1.67 (4H, m), 3.23 - 3.27 (1H, m), 3.49 - 3.56 (1H, m), 3.62 - 3.69 (2H, m), 3.80 (1H, d), 3.99 - 4.03 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.57 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.33 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.05 - 8.08 (1H, m), 11.24 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４４１．１８。
【０３８８】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３８９】
（ａ）プロパン−２−スルフィン酸ナトリウム（１．２７０ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（ヨードメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（３．４５ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた混合物を、２５℃で１８時間撹拌後、ＤＣＭで希釈した。その混合物を、水（２ｘ３００ｍＬ）、水性チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨで摩砕して、固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（イソプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２．４００ｇ，７４％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３４．１１。
【０３９０】
（ｂ）５０％ＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ）を、トルエン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（イソプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（５５０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．１４２ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（５３．１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーを、６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、その混合物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（１−（イソプロピルスルホニル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（４２５ｍｇ，７２％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３６０．０９。
【０３９１】
実施例３．２４
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０３９２】
【化４５】
2012513388.tif 000057
【０３９３】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３．７０ｍｇ，５．２７μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（２１３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３１６ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（９３ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）に２２℃で一度に加え、マイクロ波管中に密封した。その反応を、マイクロ波反応器中において１１０℃に１時間加熱後、室温に冷却させた。その混合物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（１３１ｍｇ，５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.03 - 1.07 (6H, m), 1.26 (3H, d), 2.26 - 2.34 (2H, m), 2.91 (2H, t), 3.23 - 3.41 (4H, m), 3.53 - 3.59 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.81 (1H, d), 3.91 - 3.97 (2H, m), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.28 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.11 - 8.14 (1H, m), 11.27 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８５．２０。
【０３９４】
出発物質として用いられた（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリンは、次のように製造した。
【０３９５】
５０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を、トルエン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（イソプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（５５０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５３．１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９５５ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）に２２℃で加えた。得られた混合物を、２０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、その混合物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（４５０ｍｇ，６８％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４０４．１６。
【０３９６】
実施例３．２５
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０３９７】
【化４６】
2012513388.tif 000058
【０３９８】
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３．５４ｍｇ，５．０５μｍｏｌ）を、４：１のＤＭＥ：水（５ｍＬ）中の（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３０３ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（９８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。その混合物を、９０℃に１時間加熱後、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を、イオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離し、生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（４２．０ｍｇ，１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.03 (6H, t), 1.26 (3H, d), 2.08 - 2.16 (2H, m), 2.46 -2.50 (2H, m), 2.86 (2H, t), 2.96 (2H, t), 3.20 -3.22 (1H, m), 3.39 - 3.41 (1H, m), 3.53 - 3.56 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.81 (1H, d), 4.01 - 4.04 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.58 (1H, d), 6.89 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.12 - 8.14 (1H, m), 11.26 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４８４．２２。
【０３９９】
出発物質として用いられた（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次のように製造した。
【０４００】
（ａ）ＮＭＰ（９．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−クロロ−６−（イソプロピルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．８００ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、鉱油中６０％分散物である水素化ナトリウム（０．３１６ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で１０分間撹拌後、臭化テトラブチルアンモニウム（１．１５９ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（０．７０８ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で５分間撹拌後、５０℃に１時間、次に８０℃で１．５時間加熱した。その混合物を、室温に冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を、水（３ｘ６０ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−４−（６−（１−ベンジル−４−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（０．６００ｇ，５１％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４９３。
【０４０１】
（ｂ）１−クロロエチルクロロホルメート（０．２７２ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（６−（１−ベンジル−４−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（６００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を、還流しながら３時間加熱後、室温に冷却させた。その混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈後、一晩放置した。混合物を、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（０．６１５ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４２１ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を、室温で１．５時間撹拌した。その溶液を、ＤＣＭと水とに分配し、有機相を分離後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭ〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶離を用いて精製した。所望の生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（Ｒ）−tert−ブチル４−（２−クロロ−６−（３−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−４−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０８ｍｇ，９９％）を得た。
【０４０２】
実施例４．０１
４−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール（そして更に、４−［４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（１−メチルスルホニルシクロプロピル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドールと称されることがありうる）
【０４０３】
【化４７】
2012513388.tif 000059
【０４０４】
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１７６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、その混合物を、その中に窒素を５分間通気することによって脱気した。１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１７４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、（チオフェン−２−カルボニルオキシ）銅（２４４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（４５．５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒素下において８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、そしてイオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離した；生成物画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。所望の化合物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（２３ｍｇ，１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.26 (6H, d), 1.53 (2H, dd), 1.63 (2H, dd), 3.17 (3H, s), 3.57 (2H, dd), 3.76 (2H, d), 4.37 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.11 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.32 - 7.39 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 11.14 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４２７．６０。
【０４０５】
出発物質として用いられた（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリンは、次のように製造した。
【０４０６】
(ａ）ＤＢＵ（３．５７ｍＬ，２５．９７ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（９．２８ｇ，２５．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール（５．０７ｇ，２１．６４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で７２時間撹拌した。その混合物を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離後、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．９８ｇ，２５％）を得た1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.58 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.47 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３６６．９３。
【０４０７】
（ｂ）６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．９ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン塩酸塩（１．１８０ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６１ｍＬ，２０．７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波管中に密封した。その混合物を、１００℃に２時間加熱後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、そしてシリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．５７９ｇ，３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.26 (6H, d), 2.45 (3H, d), 3.11 (3H, s), 3.60 (2H, dd), 3.78 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.33 - 4.43 (2H, m), 6.58 (1H, s)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３２．１４。
【０４０８】
（ｃ）５０％ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍＬ）を、トルエン（４ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（５４１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．１４１ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（５２．６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーを、４０℃で２時間撹拌後、６０℃に１時間加熱した。追加部分の１，２−ジブロモエタン（０．０７０ｍＬ）を加え、反応混合物を、６０℃で２時間加熱した。追加部分の１，２−ジブロモエタン（０．０７０ｍＬ）を加え、反応混合物を、６０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、その混合物を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）モルホリン（３５０ｍｇ，６０％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３５８．１３。
【０４０９】
出発物質として用いられた６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オールは、参考文献（Pike, Kurt Gordon; Finlay, Maurice Raymond Verschoyle; Fillery, Shaun Michael; Dishington, Allan Paul. Preparation of morpholinopyrimidine derivatives for treatment of proliferative disease. ＰＣＴ Int. Appl. (2007), ＷＯ２００７０８０３８２）に記載のように製造することができる。
【０４１０】
出発物質として用いられた（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリンは、参考文献（Morris, Jeffrey James; Pike, Kurt Gordon. Pyrimidine derivatives that are useful in the treatment of diseases mediated by mTOR and/or PI3K enzyme and their preparation. ＰＣＴ Int. Appl. (2009), ＷＯ２００９００７７４８）に記載のように製造することができる。
【０４１１】
実施例５．０１
４−｛４−［１−（メチルスルホニル）シクロプロピル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール
【０４１２】
【化４８】
2012513388.tif 000060
【０４１３】
１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（１４９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、３−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および（チオフェン−２−カルボニルオキシ）銅（２０９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させ、その混合物を、窒素で脱気した。混合物を、（激しく撹拌しながら）８０℃に１８時間加熱した。その混合物を冷却し、そしてイオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用いて精製した。所望の生成物を、カラムから、０．３５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いて溶離した；純粋な画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、水（１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（３／１）の漸減極性混合物を溶離剤として用いて精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、蒸発させて、標題化合物（６５ｍｇ，３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.60 - 1.63 (dd, 2H), 1.70 - 1.78 (m, 4H), 1.85 - 1.91 (m, 2H), 3.17 - 3.20 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.05 - 4.25 (m, 2H), 4.49 - 4.54 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 11.25 (s, 1H)；ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，４２５．１１。
【０４１４】
出発物質として用いられた３−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンは、次のように製造した。
【０４１５】
（ａ）８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（６２７ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（７００ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４４７ｍＬ，８．３１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、逐次的に、１ＭのＨＣｌ（２ｘ１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過後、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、３−（６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４００ｍｇ，４４％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３３０．０６。
【０４１６】
（ｂ）水酸化ナトリウム（５０％水溶液）（１．７８１ｍＬ，６６．７８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中の３−（６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０．３１４ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３９．１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、その混合物を、トルエン（２０ｍＬｘ２）で抽出した。トルエン層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して精製した。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、３−（６−（１−（メチルスルホニル）シクロプロピル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３５１ｍｇ，８１％）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳＩ＋）ＭＨ＋，３５６．０９。
【０４１７】
出発物質として用いられた４−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジンは、参考文献（Finlay, Maurice Raymond Verschoyle. Morpholinopyrimidine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use for treating proliferative disorders. ＰＣＴ Int. Appl. (2008), ＷＯ２００８０２３１８０）に記載のように製造することができる。
【０４１８】
出発物質として用いられた８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンは、参考文献（Feurer, Achim;Luithle, Joachim; Wirtz, Stephan-nicholas; Koenig, Gerhard; Stasch, Johannes-peter; Stahl, Elke; Schreiber, Rudy; Wunder, Frank;Lang, Dieter. Preparation of pyrazolopyridinylpyrimidines as inhibitors of cGMP degradation for the treatment of central nervous system diseases. ＰＣＴ Int. Appl. (2004), ＷＯ２００４００９５８９）に記載のように製造することができる。
【国際調査報告】
2012513388.tif 000064
2012513388.tif 000065