(57)【要約】  本発明は、ＰＩＫＫ阻害薬、さらに具体的には、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害薬である化合物を提供し、したがって、キナーゼ、具体的にはＰＩ３キナーゼ、さらに具体的には、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋαの抑制により治療可能な疾患、例えば癌の治療のために有用である化合物を提供する。このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物の調製方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012526836.tif 000111
（式中、Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環（ここで、各環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで置換され、この場合、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｏ−アルキルＮＲａＲａ、−Ｏ−アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲａまたは−ＮＲａ−アルキレン−ＯＲａから独立して選択される）であり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｚ１は、−Ｎ−または−ＣＲ３−（ここで、Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである）であり；
Ｚ２は、−Ｎ−または−ＣＲ４−（ここで、Ｒ４は、Ｒｄ、−（アルキレン）ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｒａ）−（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）であり；
Ｚ３は、−Ｎ−または−ＣＲ５−（ここで、Ｒ５は、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）−ヘテロアリール、−（アルキレン）へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールであるが、但しＺ１、Ｚ２およびＺ３のうちの２つだけが同時に−Ｎ−であり得る）であり；
あるいはＺ２が−ＣＲ４−であり、Ｚ３が−ＣＲ５−である場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、環Ａ（フェニルあるいは５または６員へテロアリール環である）を形成し得るし、環ＡはＲｇまたはＲｈ（ここで、ＲｇまたはＲｈは独立して、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎ−へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）で置換され；
Ｚ４は、−Ｎ−または−Ｃ−であるが；但しＺ５が−ＣＲ６−（ここで、Ｒ６は、Ｚ６と一緒になって、フェニルを形成する）であり、そしてＺ７が−Ｎ−である場合には、Ｚ４は−Ｃ−であり；
Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は、各々独立して、−Ｎ−または−ＣＲ６−から選択されるが、但し、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの少なくとも１つは、−Ｎ−であるが、この場合、Ｒ６はＲｄであるか、あるいはＲ６は、隣接環原子と一緒になって、フェニルあるいは５または６員へテロアリール環を形成し、ここで、フェニルまたはへテロアリール環は、Ｒｉ、ＲｊまたはＲｋ（ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、またはＲｋは、独立して、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）へテロアリール、−（アルキレン）へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン２）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）で置換され；
Ｒａは、各々独立して、水素またはＲｂであり；あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル環を形成し得るし、任意に、オキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、−アルキル−ＯＨ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；
Ｒｂは、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、非置換へテロシクロアルキル、フェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換され；そして
ｎは、各々独立して、０または１である）
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩（但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の：
【化２】
2012526836.tif 000112
またはその塩ではない）。
【請求項２】
Ｒａが、各々独立して、水素またはＲｂであり；あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式へテロシクリル環を形成し得るが、これは、任意に、オキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；そして
Ｒｂが、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換される
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、そして
【化３】
2012526836.tif 000113
において、Ｚ１が−Ｎ−であり、Ｚ２が−ＣＨ−であり、そしてＺ３が−ＣＲ５−（ここで、Ｒ５はＲｄまたは−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールである）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである請求項１または３記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が上記のように置換されるアリールである請求項１、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が上記のように置換されるヘテロアリールである請求項１、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が上記のように置換されるピラゾリルである請求項１、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１がアリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル環であって、各環がＲｄ、ＲｅまたはＲｆ（ここで、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、−ＮＲｙＲｙ（ここで、Ｒｙはアルキルである）で置換されるアルキル、またはアルコキシ、−（ＣＲｙＲｙ）ｎＹ（ここで、Ｙはアリールまたはへテロアリールである）、−ＯＲｘ（ここで、Ｒｘは水素またはアルキルである）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−アルキルＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂまたは−ＮＲａ−アルキレン−ＯＲａから選択される）で置換され；
Ｒａが、各々独立して、水素またはＲｂであり；あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式へテロシクリル環を形成し得るが、これは、任意に、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルＯＨまたはヒドロキシルから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；そして
Ｒｂが、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、非置換へテロシクロアルキルまたはフェニルから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換される
請求項１、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（３−エチルウレイド）フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル、２−ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、４−ヒドロキシピリジン−２−イル、４−（３−フェニルウレイド）フェニル、５−（３−エチルウレイド）ピリジン−２−イル、４−（３−メチルウレイド）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−（３−（４−ピリジニル）ウレイドフェニル、３−アミノ−ピリミジン−５−イル、４−ピリダジニル、１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（メチルスルホニル）フェニル、３−ピリジニル、３−メチル−５−イソチアゾリル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル、３−アセチルアミノフェニル、ピリジン−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、１−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（フェノキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（フェノキシ−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（イソプロピルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンジルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（エチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシフェニル−アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−フルオロフェニル−アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−シアノフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，５−ジフルオロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３，５−ジクロロフェニル−アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，５−ジクロロフェニルアミノ−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−アゼチジン−１−イルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アゼチジン−１−イルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（２−メチルアミノエチルアミノ）−カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチルアミノエチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ピペラジン−１−イルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシエチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシエチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチルプロピルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（１−フェネチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（１，４−ベンズオキサジン−３−（４Ｈ）−オン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（４−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（プロパン−２−オール）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル、キノリン−７−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−エトキシピリジン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、１−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−シクロプロピルウレイドフェニル、３−ベンジルカルボニルアミノフェニル、３−ベンゾイルアミノフェニル、３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−フェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３−（４−フルオロフェニル−ウレイド）フェニル、３−（ベンジルウレイド）−フェニル、３−エチルアミノカルボニルフェニル、６−エチルアミノ−カルボニルピリジン−３イル、３−エチルカルボニル−アミノフェニル、３−メチルアミノカルボニルフェニル、３−エチルアミノカルボニルフェニル、３−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、３−フェニルアミノカルボニルフェニル、６−メチルアミノカルボニル−ピリジン−３イル、６−イソプロピルアミノカルボニルピリジン−３イル、６−フェニルアミノ−カルボニルピリジン−３イル、３−アミノカルボニルフェニル、４−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）フェニル、４−フェニルアミノカルボニルフェニル、１−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピルオキシ−カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−イソプロピルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロヘキシルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−シクロヘキシルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−オキソピリジン−３−イル、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、６−クロロ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル、６−メトキシ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、４−（３−シクロプロピルウレイド）フェニル、４−ピペリジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、４−ピロリジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、４−アゼチジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、４−（１−メチルピペラジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、４−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）フェニル、４−モルホリン−４−イル−イルカルボニルアミノフェニル、４−（１−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、チアゾール−３−イル、４−（２−メチルモルホリン−４−イル−イルカルボニルアミノ）フェニルまたは４−（３−メチルモルホリン−４−イル−イルカルボニルアミノ）フェニルである請求項１、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
【化４】
2012526836.tif 000114
が
【化５】
2012526836.tif 000115
である
（式中、Ｒｉは上記と同様である）
請求項１および３〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
【化６】
2012526836.tif 000116
が
【化７】
2012526836.tif 000117
である
（式中、Ｒｉは、水素、ハロ、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−アルキルＮＲａＲａ、−Ｏ−、アルキルＯＲａ、−ＮＲａＲａまたは−ＮＲａ−アルキレン−ＯＲａから選択されるＲｄであり；Ｒａは、各々独立して、水素またはＲｂであるか、あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式へテロシクリル環を形成し；
Ｒｂは、各々独立して、アルキル、フェニルまたはへテロアリールであって、この場合、アルキルは、アルキルまたはアルコキシから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換され；そしてアリール環は、任意に、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され得、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＲｘＲｘ）ｍＮ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘ（ここで、ｍは１〜３であり、各Ｒｘは水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）から独立して選択される１または２つの置換基で置換され得；
ヘテロシクロアルキル環は、任意に、アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘ（ここで、ｍは０〜３であり、各Ｒｘは水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素またはアルキルである）から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；
ヘテロアリール環は、任意に、アルキル、−ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘ（ここで、ｍは１〜３であり、各Ｒｘは水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素またはアルキルである）から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；
置換アルキルは、１、２または３つの水素原子が、独立して、ヒドロキシルまたは−ＮＣＯＲｙ（ここで、Ｒｙはアルキルである）により置き換えられるアルキルラジカルである）
請求項１および３〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
【化８】
2012526836.tif 000118
が
【化９】
2012526836.tif 000119
である
（式中、Ｒｉは、水素、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル、４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル、フルオロ、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−ピリジニル、２−メトキシエトキシ、４−モルホリニル、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン−４−イル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−アセチルアミノメチルフェニル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシ−３−ピリジニル、３−フラニル、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−（１−メチルエトキシ）フェニル、３−（メチルスルファニル）フェニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、３−メチル−５−イソキサゾリル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−アセチルアミノフェニル、３−シクロプロピルアミノフェニル、３−イソプロパノイルアミノフェニル、３−ピリダジニル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、４−アセチルアミノフェニル、２−メチル−４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、５−ピリミジニル、３−ピリジニル、フェニルアミノ、４−メトキシフェニルアミノ、メトキシ、３−フルオロフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、ピリジン−３−イルアミノ、４−アセチルアミノフェニル、３−メトキシ−フェニルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、ピリミジン−５−イルアミノ、４−アセチルアミノフェニルアミノ、２−メチル−４−ピリジニルアミノ、４−メチル−３−ピリジニル、２，６−ジメチル−４−ピリジニル、４−イソプロピルアミノ−カルボニルフェニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン−６−イル、４−エチルアミノカルボニルフェニル、４−カルボキシ−２−メチルフェニル、４−メチル−５−ピリミジニル、２−メチル−４−メチルアミノカルボニルフェニル、ヒドロキシル、６−メチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−Ｎ−メチルアミノカルボニルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル、ピリジン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−メチル−４−ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、３，４−ジヒドロキシブチル、１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、アミノカルボニル、キノリン−７−イル、４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルアミノスルホニル−フェニル、３−メチル−スルホニルフェニル、２−メトキシエチルアミノ、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、アセチルまたはトリフルオロメチルである）
請求項１および３〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
以下のものからなる群から選択される請求項１記載の化合物：
【表１】
2012526836.tif 000120
2012526836.tif 000121
2012526836.tif 000122
2012526836.tif 000123
2012526836.tif 000124
2012526836.tif 000125
2012526836.tif 000126
2012526836.tif 000127
2012526836.tif 000128
2012526836.tif 000129
2012526836.tif 000130
2012526836.tif 000131
2012526836.tif 000132
2012526836.tif 000133
2012526836.tif 000134
2012526836.tif 000135
2012526836.tif 000136
2012526836.tif 000137
2012526836.tif 000138
2012526836.tif 000139
2012526836.tif 000140
2012526836.tif 000141
2012526836.tif 000142
2012526836.tif 000143
またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
黒色腫、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法。
【請求項１６】
療法における使用のための請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
療法が癌である請求項１６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩＫＫ（ホスホイノシチド−３−キナーゼ関連キナーゼ）阻害薬、さらに具体的には、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋαキナーゼ阻害薬である化合物を提供し、したがって、キナーゼ、具体的にはＰＩ３キナーゼ、さらに具体的には、ｍＴＯＲおよび／またはＰＩ３Ｋαの抑制により治療可能な疾患、例えば癌の治療のために有用である化合物を提供する。このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物の製造方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３キナーゼは、多数の細胞過程、例えば増殖、生存、炭水化物代謝および運動性の調節において、重要な役割を果たすことが見出されている脂質キナーゼの一ファミリーである。ＰＩ３Ｋは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を有すると考えられる。特に、ＰＩ３Ｋは、癌において重要な役割を有するシグナルを生成し、搬送する。ＰＩ３Ｋは、遍在的に発現され、高比率の細胞表面受容体、特にチロシンキナーゼと結び付けられるものにより活性化され、種々の細胞性機能および事象に影響を及ぼす。いくつかのＰＩ３Ｋ活性は細胞の健康に不可欠であると思われるが、しかしＰＩ３Ｋは、機能的特殊化の証拠が漸増している酵素の多様な一群である。これは、癌を治療するために用いられ得るアイソフォーム選択的阻害薬を開発する可能性を開く。
【０００３】
ＰＩ３Ｋの主な酵素的活性は、イノシトール頭部基の３位置上のイノシトール脂質（ホスホイノシチド）のリン酸化である。ＰＩ３キナーゼは、イノシトール脂質のイノシトール環の３’−ＯＨ位置へのホスフェートの付加を触媒して、ホスファチジルイノシトール一リン酸塩、ホスファチジルイノシトール二リン酸塩およびホスファチジルイノシトール三リン酸塩を生成する。
【０００４】
配列相同性、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ基質優先性、ならびに活性化および調節の方法に基づいて、３つの主なクラスに分けられた全体で８つの哺乳類ＰＩ３Ｋが存在する。第一のクラス（クラスＩ）の酵素は、広範な基質特異性を有し、そしてホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３キナーゼとしては、哺乳類ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γが挙げられる。ＰＩ３キナーゼファミリーの異なる成員は、異なる脂質産物を生成する。今までのところ、４つの三リン酸化イノシトール脂質がｉｎ  ｖｉｖｏで同定されている。これらの脂質は、適切な脂質認識モジュールを含有し、エフェクターとして作用するかまたはＰＩ３Ｋシグナルを前方に伝達するタンパク質により結合される。ＰＩ３Ｋの最も良く知られた形態は、ここではｐ１１０αとして既知の１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａの調節／アダプタサブユニット、ｐ８５αからなるヘテロ二量体複合体である。
【０００５】
二重特異性脂質およびタンパク質キナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−アルファ（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの調節性サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒性サブユニットで構成される。タンパク質は、ＡＴＰを用いてＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する触媒性サブユニットを包含する。ＰＴＥＮ（腫瘍抑圧因子）は、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸塩（ＰＩＰ３）を脱リン酸化することができ、ＰＩ３キナーゼクラスＩ．ＰＩＰ３の主要産物は、次いで、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位に必要とされ、そこでは、上流キナーゼによりリン酸化され、活性化される。細胞死に及ぼすＰＴＥＮの作用は、ＰＩ３Ｋα／ＡＫＴ１経路により媒介される。
【０００６】
ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構成、アポトーシス、小胞輸送ならびに増殖および分化過程の制御に関連づけられてきた。ｐ１１０α遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）の漸増コピー数および発現は、多数の癌、例えば卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および神経膠芽細胞腫と関連する。
【０００７】
ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）は、約２８９ｋＤａのサイズのセリン／トレオニンキナーゼであり、進化的に保存された真核生物ＴＯＲキナーゼの一成員である。ｍＴＯＲタンパク質は、ＰＩ３−キナーゼおよびその他のファミリー成員、例えばＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）とのそのＣ末端相同性（触媒ドメイン）のため、タンパク質のＰＩＫＫファミリーの一成員である。
【０００８】
ｍＴＯＲキナーゼは、多数の重要な細胞性機能、例えば翻訳、細胞周期調節、細胞骨格再構成、アポトーシスおよび自己食作用を媒介することにより、細胞増殖および生存の中心的調節因子である、ということが実証されている。２つの生化学的および機能的に異なる複合体中のｍＴＯＲ残基は、酵母からヒトまで保存される。ラパマイシン感受性ｍＴＯＲ−ラプター複合体（ｍＴＯＲＣ１）は、ｍＴＯＲシグナル伝達の最良に説明された生理学的機能であるリン酸化を介したｐ７０Ｓ６キナーゼの活性化ならびにｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質４ＥＢＰ１の抑制により翻訳を調節する。ｍＴＯＲＣ１活性は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を介した細胞外シグナル（成長因子およびホルモン）により、ならびにＬＫＢ１およびＡＭＰＫのような調節因子を介した栄養素利用可能性、細胞内エネルギー状態および酸素により、調節される。ラパマイシンおよびその類似体は、ｍＴＯＲおよびラプター間の相互作用を崩壊することにより、ｍＴＯＲＣ１活性を抑制する。ラパマイシン無感受性複合体ｍＴＯＲＣ２は、最近発見されたに過ぎない。ラプターを含有するｍＴＯＲＣ１と違って、ｍＴＯＲＣ２複合体は、他のタンパク質、例えばリクターおよびｍＳｉｎ１を含有する。ｍＴＯＲＣ２は、疎水性Ｓｅｒ４７３部位でＡＫＴをリン酸化し、ＡＫＴ活性に不可欠であると思われる。ｍＴＯＲＣ２の他の基質としては、ＰＫＣαおよびＳＧＫ１が挙げられる。ｍＴＯＲＣ２活性が如何に調節されるかは、十分に理解されていない。
【０００９】
ｍＴＯＲＣ１経路は、腫瘍抑圧遺伝子ＰＴＥＮまたはＴＳＣ２におけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達または突然変異の増大により活性化されて、タンパク質合成を促進することにより成長利点を細胞に提供し得る。ｍＴＯＲＣ１阻害薬ラパマイシンで処置される癌細胞は、増殖抑制を示し、いくつかの症例ではアポトーシスを示す。３つのラパマイシン類似体ＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）、ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）は、癌の治療のために臨床試験中である。しかしながら、応答率は、神経膠芽細胞腫および乳癌患者における１０％未満という低い値から、マントル細胞リンパ腫患者における約４０％という高い値まで、癌の種類によって変わる。
【００１０】
ｍＴＯＲＣ１の下流エフェクターの１つであるｐ７０Ｓ６Ｋにより媒介される受容体チロシンキナーゼにおけるフィードバック抑制を弱めることにより、ラパマイシンが腫瘍における強力なＡＫＴリン酸化を実際に誘導し得る、ということを、近年の研究は実証した。例えば、ＲＡＤ００１の第１相臨床試験において、ｐＡＫＴの増大（初期値６３．１％に対して＋２２．２）が用量投与後に観察された。ｍＴＯＲＣ１抑制誘導性ホスホＡＫＴが癌細胞生存および付加的病変獲得の増大をもたらす場合、これは、ラパマイシン類似体による成長抑制の作用を相殺し、可変性応答率を説明し得る。したがって、ｍＴＯＲの触媒活性を標的にする（ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を抑制する）小分子を同定し、開発することは、ラパマイシンおよびその類似体のようなｍＴＯＲＣ１特異的阻害薬により引き起こされるＡＫＴの活性化を防止することにより、癌患者を治療するためのより有効な治療薬をもたらす。ｍＴＯＲ活性の調節不全は、種々のヒト癌、例えば乳癌、肺癌、腎臓癌、脳癌、卵巣癌、結腸癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、消化管癌、血液癌およびリンパ腫、ならびにその他の疾患、例えば過誤腫症候群、関節リウマチ、多発性硬化症と関連することが示されている。生物学的過程および疾患状態におけるｍＴＯＲの重要な役割にかんがみて、このプロテインキナーゼの触媒的阻害薬が望ましい。
【００１１】
生物学的過程および疾患状態におけるＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲの重要な役割にかんがみて、これらのプロテインキナーゼの阻害薬が望ましい。本発明は、ＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲ媒介性疾患および症状を治療するのに有用であるＰＩＫＫ阻害薬、特にＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲ阻害薬を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
一態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2012526836.tif 000002
（式中、Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環（ここで、各環は、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆで置換され、この場合、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｏ−アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｏ−アルキルＮＲａＲａ、−Ｏ−アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａ−アルキレン−ＮＲａＲａまたは−ＮＲａ−アルキレン−ＯＲａから独立して選択される）であり；
Ｒ１は、水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｚ１は、−Ｎ−または−ＣＲ３−（ここで、Ｒ３は、Ｈまたはアルキルである）であり；
Ｚ２は、−Ｎ−または−ＣＲ４−（ここで、Ｒ４は、Ｒｄ、−（アルキレン）ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｒａ）−（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）であり；
Ｚ３は、−Ｎ−または−ＣＲ５−（ここで、Ｒ５は、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）−ヘテロアリール、−（アルキレン）へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールであるが、但しＺ１、Ｚ２およびＺ３のうちの２つだけが同時に−Ｎ−であり得る）であり；
あるいはＺ２が−ＣＲ４−であり、Ｚ３が−ＣＲ５−である場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、環Ａ（フェニルあるいは５または６員へテロアリール環である）を形成し得るし、環ＡはＲｇまたはＲｈ（ここで、ＲｇまたはＲｈは独立して、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎ―へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）で置換され；
Ｚ４は、−Ｎ−または−Ｃ−であるが；但しＺ５が−ＣＲ６−（ここで、Ｒ６は、Ｚ６と一緒になって、フェニルを形成する）であり、そしてＺ７が−Ｎ−である場合には、Ｚ４は−Ｃ−であり；
Ｚ５、Ｚ６またはＺ７は、各々独立して、−Ｎ−または−ＣＲ６−から選択されるが、但し、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの少なくとも１つは、−Ｎ−であるが、この場合、Ｒ６はＲｄであるか、あるいはＲ６は、隣接環原子と一緒になって、フェニルあるいは５または６員へテロアリール環を形成し得、ここで、フェニルまたはへテロアリール環は、Ｒｉ、ＲｊまたはＲｋ（ここで、Ｒｉ、Ｒｊ、またはＲｋは、独立して、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）へテロアリール、−（アルキレン）へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン２）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）で置換され；
Ｒａは、各々独立して、水素またはＲｂであり；あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル環を形成し得るし、任意に、オキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、−アルキル−ＯＨ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；
Ｒｂは、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、非置換へテロシクロアルキル、フェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換され；そして
ｎは、各々独立して、０または１である）
の化合物、またはその製薬上許容可能な塩が提供されるが、但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の：
【化２】
2012526836.tif 000003
またはその塩ではない。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物に関して、一実施形態では、本発明は、以下の：
Ｒａが、各々独立して、水素またはＲｂであり；あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式へテロシクリル環を形成し得るが、これは、任意に、オキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；そして
Ｒｂが、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換され；
その他の基が、上記式（Ｉ）で定義されたとおりである
式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００１４】
式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の一亜型である。
【００１５】
第二の態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるＰＩ３Ｋ媒介性疾患および障害の治療方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を患者に投与することを包含する方法に関する。一実施形態では、ＰＩ３Ｋアルファおよび／またはｍＴＯＲ媒介性疾患は、例えば癌である。
【００１６】
第三の態様では、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩および製薬上許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００１７】
第四の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋアルファおよび／またはｍＴＯＲ媒介性疾患、例えば癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用に関する。
【００１８】
第五の態様では、本発明は、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、療法は癌である。
【００１９】
本発明の化合物で処置され得る癌としては、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（例えば扁平上皮細胞癌）；リンパ系統の造血系腫瘍（例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫）；骨髄系統の造血系腫瘍（例えば急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病）；間充織起源の腫瘍（例えば繊維肉腫および横紋筋肉腫、ならびにその他の肉腫、例えば柔組織および骨）；中枢および末梢神経系の腫瘍（例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫）；ならびにその他の腫瘍（例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物で処置され得る他の癌としては、子宮内膜癌、頭部および首部癌、神経膠芽腫、悪性腹水腫瘍および造血系癌が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
定義：
【００２１】
別記しない限り、本明細書中および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する：
【００２２】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する線状飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）等を意味する。
【００２３】
「アルケニル」は、二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばエテニル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）等を意味する。
【００２４】
「アルキニル」は、三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばエチニル、プロピニル、２−プロピニル、ブチニル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）等を意味する。
【００２５】
「アルキレン」は、別記しない限り、１〜６個の炭素原子を有する線状飽和二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００２６】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２７】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキルである）、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２−プロピルアミノ等を意味する。
【００２８】
「アルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−またはｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
【００２９】
「アルキルチオ」は、−ＳＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキルである）、例えばメチルチオ等を意味する。
【００３０】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキルである）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等を意味する。
【００３１】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキルを意味する）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を意味する。
【００３２】
「アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキルである）、例えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ等を意味する。
【００３３】
「アルコニルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキルである）、例えばアセチルオキシ等を意味する。
【００３４】
「アルコキシアルキル」は、１または２つの上記のようなアルコキシ基で置換される１〜６個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル等を意味する。
【００３５】
「アルコキシアルキルオキシ」または「アルコキシアルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルコキシアルキルである）、例えばメトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ等を意味する。
【００３６】
「アミノアルキル」は、１または２つの各々上記のような−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは、水素、アルキルまたは−ＣＯＲａ（ここで、Ｒａは各々上記と同様のアルキルである）であり、そしてＲ’は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはハロアルキル（各々本明細書中に記載されるものと同様である）から選択される）で置換される１〜６個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル、１，３−ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル等を意味する。
【００３７】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアミノアルキルである）、例えば２−アミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ等を意味する。
【００３８】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲＲ’ラジカル（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または上記のようなアルキルである）、例えばメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル等を意味する。
【００３９】
「アシル」は、−ＣＯＲラジカル（ここで、Ｒはアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはへテロシクリルアルキル（各々、本明細書中で定義されるものと同じである）である）、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル等を意味する。Ｒがアルキルである場合、ラジカルは本明細書中でアルキルカルボニルとも呼ばれる。
【００４０】
「アリール」は、６〜１０個の環原子を有する一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。アリール環は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロから独立して選択される１、２または３つの置換基で、および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｏ−アルキルＮＲｘＲｘ、−Ｏ−アルキルＯＲｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＲｘＲｘ）ｍＮ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−アルキルＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ２〜６アルキルＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ２〜６アルキルＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（ＣＲｘＲｘ）ｍ−Ｙ、−（ＣＲｘＲｘ）ｍＹまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘ（ここで、ｍは０〜３であり、Ｒｘは、各々、水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され、そしてＹは、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル−ＣＮ、ニトロ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルまたはアミノアルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基で置換されるアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである）から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され得る。式（Ｉａ）の化合物において、アリールは、単独でまたは他の置換基と組合せて、−（ＣＲｘＲｘ）ｍＮ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙで置換されない。
【００４１】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアリールである）を意味する。
【００４２】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する環式飽和一価炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等を意味する。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここでＲは、上記のようなシクロアルキルである）、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチル等を意味する。
【００４４】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４５】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカル（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、本明細書中に記載されるようなアルキルである）、例えばジメチルアミノ等を意味する。
【００４６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００４７】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは１〜５個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素で置換される上記のようなアルキルラジカル、例えば異なるハロゲンで置換されるもの、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２等を意味する。アルキルがフルオロのみで置換される場合、それは、本出願では、フルオロアルキルと呼ばれる。
【００４８】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなハロアルキルである）、例えば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２等を意味する。Ｒがハロアルキル（ここで、アルキルはフルオロのみで置換される）である場合、それは、本出願では、フルオロアルコキシと呼ばれる。
【００４９】
「ヒドロキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する線状飽和一価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル（１または２つのヒドロキシ基で置換される）を意味するが、但し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは両方が同一炭素原子上ではない。代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００５１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、１または２つの環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択される異種原子であり、残りの環原子がＣである４〜８個の環原子を有する飽和または不飽和一価単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、任意に、本明細書中に記載されるような（１つの）アリールまたはへテロアリール環と縮合されるが、但し、アリールおよびヘテロアリール環は、単環式である。単環式アリールまたはヘテロアリール環と縮合しているヘテロシクリル環は、本出願では「二環式ヘテロシクリル」環とも呼ばれ、縮合ヘテロシクリルの一亜組である。さらに、ヘテロシクリル環中の１または２つの環炭素原子は、任意に、−ＣＯ−基により置き換えられ得る。さらに具体的には、ヘテロシクリルという用語は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ等を包含するが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、それは、１または２つの環二重結合を含有し得るが、但し、環は芳香族でない。ヘテロシクリル基が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合、それは本明細書中ではヘテロシクロアミノとも呼ばれ、ヘテロシクリル基の一亜組である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のようなアリールまたはヘテロアリールと縮合されない場合、それは、本明細書中では飽和単環式ヘテロシクリルとも呼ばれる。ヘテロシクリル環は、任意に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロから独立して選択される１、２または３つの置換基で、および／または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｏ−アルキルＮＲｘＲｘ、−Ｏ−アルキルＯＲｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−アルキルＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ２〜６アルキルＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ２〜６アルキルＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（ＣＲｘＲｘ）ｍ−Ｙ、−（ＣＲｘＲｘ）ｍＹまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘ（ここで、ｍは０〜３であり、Ｒｘは各々、水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され、そしてＹは、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクロアルキル（アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル−ＣＮ、ニトロ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルまたはアミノアルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基で置換される）である）から独立して選択される１または２つの置換基で置換され得る。
【００５２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記のようなヘテロシクリル環である）、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等を意味する。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、１つ以上、好ましくは１、２または３つの環原子がＮ、ＯまたはＳから選択される異種原子であり、残りの環原子が炭素である５〜１０個の環原子を有する一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味する。代表例としては、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、任意に、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロから独立して選択される１、２または３つの置換基で、および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｏ−アルキルＮＲｘＲｘ、−Ｏ−アルキルＯＲｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ２
〜６アルキルＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ２〜６アルキルＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（ＣＲｘＲｘ）ｎ−Ｙ、−（ＣＲｘＲｘ）ｎＹまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｎＯＲｘ（ここで、ｎは０〜３であり、Ｒｘは各々、水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され、そしてＹは、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクロアルキル（アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル−ＣＮ、ニトロ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルまたはアミノアルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基で置換される）である）から独立して選択される１または２つの置換基で置換され得る。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記のようなヘテロアリールである）を意味する。
【００５５】
「置換アルキル」は、上記のようなアルキルラジカルを意味し、この場合、１、２または３個の水素原子が、独立して、ヒドロキシル、アルコキシまたはハロにより置き換えられるか、および／または、１または２個の水素原子が、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｏ−アルキルＮＲｘＲｘ、−Ｏ−アルキルＯＲｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝ＮＲｘ）ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ２〜６アルキルＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＣ２〜６アルキルＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（ＣＲｘＲｘ）ｍ−Ｙ、−（ＣＲｘＲｘ）ｍＹまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘにより置き換えられるが、この場合、ｍは０〜３であり、各Ｒｘは水素またはＲｙであり、Ｒｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され、そしてＹは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒｘは水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され、そしてＹは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロアルキル−ＣＮ、ニトロ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルまたはアミノアルコキシから独立して選択される０、１または２つの置換基で置換される）である。
【００５６】
「オキソ」という用語は、置換基として用いられる場合、典型的には炭素原子と結合される＝Ｏ基を意味する。
【００５７】
「任意の」または「任意に」は、後記事象または環境が起こる必要はないが、しかし、事象または環境が起こる場合、ならびにそれが起きない場合をその記述が包含することを意味する。例えば、「アルキル基で任意に置換されるヘテロシクリル基」は、アルキルが存在する必要はないが、しかしヘテロシクリル基がアルキル基で置換される状況、ならびにヘテロシクリル基がアルキルで置換されない状況をその記述が包含する、ということを意味する。
【００５８】
化合物の「製薬上許容可能な塩」は、製薬上許容可能であり、そして親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。このような塩としては、以下のものが挙げられる：無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いて形成される酸付加塩；あるいは有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を用いて形成される酸付加塩；あるいは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合する塩。薬学的に許容可能な塩は、非毒性であることが理解される。適切な製薬上許容可能な塩に関する付加的情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。
【００５９】
「製薬上許容可能な」という用語は、言及される物質、例えば式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の塩または式Ｉの化合物を含有する処方物、または特定の賦形剤が患者への投与のために適しているということを意味する。
【００６０】
「賦形剤」という用語は、典型的には患者への処方および／または投与のために含まれ得る、活性薬学的成分（ＡＰＩ）以外の任意の製薬上許容可能な添加剤、担体、希釈剤、アジュバントまたはその他の成分を意味する。
【００６１】
本出願の特許請求の範囲および明細書中の群Ａｒ１の定義における語句「・・・Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆ（ここで、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、水素、ハロ、・・・から選択される）で置換される各環・・・」ならびに式（Ｉ）の化合物に関して特許請求の範囲および明細書中で他の群に関して用いられる類似の語句は、別記しない限り、環が非置換、一、二または三置換され得る、ということを意味する。
【００６２】
「スルホニルアミノ」は、−ＮＨＳＯ２Ｒ’（ここで、Ｒ’はアルキルである）を意味する。
【００６３】
疾患の「治療すること」または「治療」は、以下の：
疾患に曝され得るか、あるいは疾患の素因を有するが、しかし疾患を未だ経験していないかまたはその症候を示していない哺乳動物において、疾患を防止すること、すなわち、疾患の臨床症候を発症させないこと；
疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症候の発症を停止するかまたは軽減すること；あるいは
疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症候の退行を引き起こすこと
を包含する。
【００６４】
「治療的有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与された場合に、疾患のためのこのような治療を実行するのに十分である式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、処置されるべき哺乳動物の年齢、体重等によって変わる。
【００６５】
「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物を産生するようｉｎ  ｖｉｖｏで形質転換される化合物を意味する。形質転換は、種々のメカニズムにより、例えば血液中での加水分解により起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにより、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供される。
【００６６】
例証するために、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、付加基の水素原子を、以下の：（Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、１−（アルカノイルオキシ）エチル（４〜９個の炭素原子を有する）、１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル（５〜１０個の炭素原子を有する）、アルコキシカルボニルオキシメチル（３〜６個の炭素原子を有する）、１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル（４〜７個の炭素原子を有する）、１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）−エチル（５〜８個の炭素原子を有する）、Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル（３〜９個の炭素原子を有する）、１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル（４〜１０個の炭素原子を有する）、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルのような基で置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
【００６７】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル−アミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基で置き換えることにより形成され得るが、この場合、α−アミノアシル基は、各々独立して、天然Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタル型の炭水化物のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル）から選択される。
【００６８】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。化合物の全ての立体異性体形態ならびにその混合物、例えばラセミ混合物は、本発明の一部を構成する、と意図される。さらに、本発明は、全ての幾何および位置異性体を意図する。例えば、化合物が二重結合を含有する場合、シスおよびトランス型（それぞれ、ＺおよびＥと呼ばれる）の両方ならびに混合物が意図される。
【００６９】
立体異性体の混合物、例えばジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化といった既知の方法により、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々の立体化学的構成成分に分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合物にエナンチオマー混合物を転化し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋エナンチオマーに転化する（例えば加水分解する）ことによっても分離され得る。さらにまた、いくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得る。
【００７０】
本発明の化合物は、製薬上許容可能な溶媒、例えば水（水和物）、エタノール等と非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を意図し、包含する。
【００７１】
本発明の化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得る、ということも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が意図される。例えば、イミダゾール部分の互変異性体形態の全てが、本発明に含まれる。さらにまた、例えば、化合物の全てのケト−エノルまたはイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる。
【００７２】
本明細書中に含有される化合物の名称および構造は、化合物の特定の互変異性体を基礎にし得る、と当業者は認識する。特定の互変異性体のみに関する名称または構造が用いられ得るが、別記しない限り、全ての互変異性体が本発明により包含される、と意図される。
【００７３】
本発明は同位体標識化合物も包含するが、これは、１つ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられる、という事実のために、本明細書中で列挙されるものと同一である。本発明の化合物中に組入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【００７４】
前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃが組入れられるものは、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、ならびに炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出のし易さのために、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈは、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期増大または投与量要求低減に起因するある種の治療利点をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において選択され得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬で置換することにより調製され得る。
【００７５】
本発明の化合物の合成に際しては、ある脱離基を使用することが望ましい。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、一般的に、核種により置き換えられる基を指す。このような脱離基は、当該技術分野で既知である。脱離基の例としては、ハロゲン化物（例えばＩ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（メシラート、トシラート）、硫化物（例えばＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられるが、これらに限定されない。核種の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、陰イオン性種（例えばアルコキシド、アミド、カルボアニオン）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
実施形態：
【００７７】
Ａ．  一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のものである：
Ｒ１が水素であり、そして
【化３】
2012526836.tif 000004
が、式：
【化４】
2012526836.tif 000005
の環である
（式中、Ｒ２はメチルであり、そしてＲａは、水素、アルキルまたはシアノメチル、好ましくは水素またはメチルである）。
【００７８】
Ｂ．  別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、以下のものである：
Ｒ１が水素であり、そして
【化５】
2012526836.tif 000006
が、式：
【化６】
2012526836.tif 000007
の環である。
【００７９】
Ｃ．  別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、上記の実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ならびにそこに含有される基において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が水素であり、Ａｒ１が概要に記載されたように置換されるアリールであるものである。この基内では、化合物の１つの群において、Ａｒ１は、フェニル環の３位置でヒドロキシルに、あるいは４位置で−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａまたは−ＮＨＣＯＲｂに置換されるフェニルである。
【００８０】
Ｄ．  別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、上記の実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ならびにそこに含有される基において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が水素であり、Ａｒ１が概要に記載されたように置換されるヘテロアリールであるものである。１つの群における化合物のこの基内では、Ａｒ１は、概要に記載されたように置換されるピラゾリル、好ましくはピラゾール−３−イルまたはピラゾール−５−イルである。別の群における化合物のこの基内では、Ａｒ１は、ピリジル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イソベンズオキサゾリルまたはイソベンズチアゾリルであって、各環は概要に記載されたように置換される。好ましくは、Ａｒ１は、ピリジル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、ベンズチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イソベンズオキサゾリル、イソベンズチアゾリルであって、各環は、水素、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣＯＲｂ、アミノ、−ＯＲａ（ここで、Ｒａは水素またはアルキルである）、ハロアルキルまたはハロから選択されるＲｄで置換される。
【００８１】
Ｅ．  別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、上記の実施形態Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤならびにそこに含有される基において、式（Ｉａ）の化合物は、以下のものである：
【化７】
2012526836.tif 000008
は、次式：
【化８】
2012526836.tif 000009
好ましくは
【化９】
2012526836.tif 000010
の環である
（式中、Ｒ６、ＲｊおよびＲｋは、概要に記載されたものと同一である）。
【００８２】
好ましくは、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、カルボキシ、ＯＲａ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレンｃ）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎＣ５−８へテロアリール、アルケニル、−ＣＯＮＲａＲａまたは−ＮＲａＲａである。好ましくは、Ｒｊは水素またはアルキルであり、そしてＲｋはへテロアリールまたはアリールである。
【００８３】
Ｆ．  別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のものである：
【化１０】
2012526836.tif 000011
は
【００８４】
2012526836.tif 000012
である
（式中、Ｒｉは概要に記載されたとおりであり、好ましくはＲｉは、水素、ハロ、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−アルキルＮＲａＲａ、−Ｏ−アルキルＯＲａ、−ＮＲａＲａまたは−ＮＲａ−アルキレン−ＯＲａから選択されるＲｄであり；Ｒａは、各々独立して、水素またはＲｂであるか、あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル環を形成し得るし；
Ｒｂは、各々独立して、アルキル、フェニルまたはへテロアリールであって、この場合、アルキルは、アルキルまたはアルコキシから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換される）。
【００８５】
好ましくは、ＲｉはＲｄであって、この場合、Ｒｄは上記と同様であり、そしてアリール環は、任意に、アルキル、アルコキシまたはハロから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され得、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｘＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＲｘＲｘ）ｍＮ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘ（ここで、ｍは１〜３であり、各Ｒｘは水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）から独立して選択される１または２つの置換基で置換され得；
ヘテロシクロアルキル環は、任意に、アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｙまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘ（ここで、ｍは０〜３であり、各Ｒｘは水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素またはアルキルである）から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；
ヘテロアリール環は、任意に、アルキル、−ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｘまたは−（ＣＲｘＲｘ）ｍＯＲｘ（ここで、ｍは１〜３であり、各Ｒｘは水素またはＲｙであり、そしてＲｙは、独立して、水素またはアルキルである）から独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；
置換アルキルは、１、２または３つの水素原子が、独立して、ヒドロキシルまたは−ＮＣＯＲｙ（ここで、Ｒｙはアルキルである）により置き換えられるアルキルラジカルである。
【００８６】
好ましくは、Ｒｉは、水素、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル、４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル、フルオロ、３−（メチルスルホニル）フェニル、４−ピリジニル、２−メトキシエトキシ、４−モルホリニル、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジン−４−イル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−アセチルアミノメチルフェニル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシ−３−ピリジニル、３−フラニル、３，５−ジメチル−４−イソキサゾリル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２−（１−メチルエトキシ）フェニル、３−（メチルスルファニル）フェニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、３−メチル−５−イソキサゾリル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−アセチルアミノフェニル、３−シクロプロピルアミノフェニル、３−イソプロパノイルアミノフェニル、３−ピリダジニル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、４−アセチルアミノフェニル、２−メチル−４−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、５−ピリミジニル、３−ピリジニル、フェニルアミノ、４−メトキシフェニルアミノ、メトキシ、３−フルオロフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、ピリジン−３−イルアミノ、４−アセチルアミノフェニル、３−メトキシ−フェニルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、ピリミジン−５−イルアミノ、４−アセチルアミノフェニルアミノ、２−メチル−４−ピリジニルアミノ、４−メチル−３−ピリジニル、２，６−ジメチル−４−ピリジニル、４−イソプロピルアミノ−カルボニルフェニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリノン−６−イル、４−エチルアミノカルボニルフェニル、４−カルボキシ−２−メチルフェニル、４−メチル−５−ピリミジニル、２−メチル−４−メチルアミノカルボニルフェニル、ヒドロキシル、６−メチルアミノカルボニルピリジン−３−イル、２−（１−ピロリジニル）エトキシ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、４−Ｎ−メチルアミノカルボニルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル、ピリジン−４−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、２−メチル−４−ピリジニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、３，４−ジヒドロキシブチル、１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、アミノカルボニル、キノリン−７−イル、４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルアミノスルホニル−フェニル、３−メチル−スルホニルフェニル、２−メトキシエチルアミノ、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、アセチルまたはトリフルオロメチルである。さらに好ましくは、Ｒｉは、水素、６−ピペラジン−１−イル、８−フルオロ、６−（２−メトキシエトキシ）−、６−モルホリン−４−イル−、６−（３−メトキシフェニル）−、６−（３−フルオロ−４−メチルアミノカルボニルフェニル）−、６−（４−メチルカルボニルアミノメチルフェニル）−、６−（１−（２−メトキシエチルピラゾール−４−イル）−、６−（２−フルオロフェニル）−、６−（２−メチルフェニル）−、６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−、６−フラン−３−イル、６−（３，５−イソキサゾール−４−イル）−、６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−、６−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−、６−（３−アセチルアミノフェニル）−、６−（３−シクロプロピルカルボニルアミノフェニル）−、６−（４−イソプロピルカルボニルアミノフェニル）−、６−（ピリダジン−３−イル）−、６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル）−、６−（４−メチルアミノカルボニルフェニル）−、６−ピリジン−３−イル−、６−フェニルアミノ−、７−メトキシ、６−（ピリミジン−５−イル）−、６−（ピリジン−３−イルアミノ）−、６−（４−アセチルアミノフェニル）−、６−（３−メトキシフェニルアミノ）−、６−（ピリジン−４−イルアミノ）−、６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−、６−（４−アセチルアミノフェニルアミノ）−、６−（２−メチルピリジン−３−イルアミノ）−、６−（２−メチルピリジン−４−イルアミノ）−、６−（４−メチルピリジン−３−イル）−、６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−、６−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノロン−６−イル）−、６−（４−エチルアミノカルボニルフェニル）−、６−（４−メチルピリミジン−５−イル）−、６−（４−メチルアミノカルボニル−２−メチルフェニル）−、６−（６−メチルアミノカルボニルピリジン−３−イル）−、６−（４−ジメチルアミノカルボニルピペラジン−１−イル）−、６−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）−、６−ピリジン−４−イル、６−（３，６−ジヒドロピラン−４−イル）−、６−（２−メチルピリジン−４−イル）−、６−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−、６−（１−イソプロピルピラゾール−４−イル）−、６−（６−メチルスルホニルフェニル）−、６−（メチルアミノスルホニルフェニル）−、６−（３−メチルスルホニルフェニル）−、６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−、６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−、６−トリフルオロメチルまたは７−トリフルオロメチルである（すなわち、Ｒｉは、別記しない限り、上記の二環式環の６−位置に配置される）。
【００８７】
Ｇ．  別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および実施形態Ｆならびにその中に含有される基内で、化合物の一群では、Ａｒ１は、上記のように置換されるアリール、好ましくはフェニルである。この実施形態内では、化合物の別の群において、Ａｒ１は、上記のように置換されるヘテロアリール、好ましくはピラゾール−３−イルまたはピラゾール−５−イルである。この実施形態内では、化合物の一群において、Ａｒ１は、上記のように置換されるヘテロシクロアルキルである。
【００８８】
この群内では、化合物のさらに別の群において、Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリールまたはへテロシクリル環であって、各環がＲｄ、ＲｅまたはＲｆ（ここで、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆは、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、−ＮＲｙＲｙ（ここで、Ｒｙはアルキルである）で置換されるアルキル、またはアルコキシ、−（ＣＲｙＲｙ）ｎＹ（ここで、Ｙはアリールまたはへテロアリールである）、−ＯＲｘ（ここで、Ｒｘは水素またはアルキルである）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＲａ、−Ｏ−アルキルＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂまたは−ＮＲａ−アルキレン−ＯＲａから選択される）で置換され；
Ｒａは、各々独立して、水素またはＲｂであり；あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式へテロシクリル環を形成し得るが、これは、任意に、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルＯＨまたはヒドロキシルから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；
Ｒｂは、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、非置換へテロシクロアルキルまたはフェニルから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換される。好ましくは、Ａｒ１は、５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（３−エチルウレイド）フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル、２−ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、４−ヒドロキシピリジン−２−イル、４−（３−フェニルウレイド）フェニル、５−（３−エチルウレイド）ピリジン−２−イル、４−（３−メチルウレイド）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−（３−（４−ピリジニル）ウレイドフェニル、３−アミノ−ピリミジン−５−イル、４−ピリダジニル、１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−（メチルスルホニル）フェニル、３−ピリジニル、３−メチル−５−イソチアゾリル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル、３−アセチルアミノフェニル、ピリジン−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、１−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（フェノキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（フェノキシ−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（メチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（イソプロピルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンジルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（エチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシフェニル−アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メトキシフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−フルオロフェニル−アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−シアノフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３−メチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，５−ジフルオロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３，５−ジフルオロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−メチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（３，５−ジクロロフェニル−アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，５−ジクロロフェニルアミノ−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチルスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−アゼチジン−１−イルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アゼチジン−１−イルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（２−メチルアミノエチルアミノ）−カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチルアミノエチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ジメチルアミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−ピペラジン−１−イルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシエチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシエチルアミノ）カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチルプロピルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（１−フェネチルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（１，４−ベンズオキサジン−３−（４Ｈ）−オン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−（４−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（プロパン−２−オール）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル、キノリン−７−イル、キノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−エトキシピリジン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、１−（６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−シクロプロピルウレイドフェニル、３−ベンジルカルボニルアミノフェニル、３−ベンゾイルアミノフェニル、３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−フェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３−（４−フルオロフェニル−ウレイド）フェニル、３−（ベンジルウレイド）−フェニル、３−エチルアミノカルボニルフェニル、６−エチルアミノ−カルボニルピリジン−３イル、３−エチルカルボニル−アミノフェニル、３−メチルアミノカルボニルフェニル、３−エチルアミノカルボニルフェニル、３−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、３−フェニルアミノカルボニルフェニル、６−メチルアミノカルボニル−ピリジン−３イル、６−イソプロピルアミノカルボニルピリジン−３イル、６−フェニルアミノ−カルボニルピリジン−３イル、３−アミノカルボニルフェニル、４−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）フェニル、４−フェニルアミノカルボニルフェニル、１−（３−メチルブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピルオキシ−カルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−メトキシピリジン−４−イル、１−イソプロピルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソプロピルカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−シクロヘキシルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−シクロヘキシルオキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−オキソピリジン−３−イル、１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、６−クロロ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル、６−メトキシ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、４−（３−シクロプロピルウレイド）フェニル、４−ピペリジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、４−ピロリジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、４−アゼチジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、４−（１−メチルピペラジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、４−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）フェニル、４−モルホリン−４−イル−イルカルボニルアミノフェニル、４−（１−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルアミノフェニル、チアゾール−３−イル、４−（２−メチルモルホリン−４−イル−イルカルボニルアミノ）フェニルまたは４−（３−メチルモルホリン−４−イル−イルカルボニルアミノ）フェニルである。さらに好ましくは、Ａｒ１は、５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（３−エチルウレイド）フェニル、４−（３−フェニルウレイド）フェニル、４−（３−メチルウレイド）フェニル、３−アセチルアミノフェニル、１−（フェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−メチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−フルオロフェニル−アミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（４−シアノフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，５−ジフルオロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，５−ジクロロフェニルアミノ−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（２，３−ジクロロフェニルアミノカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−クロロ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル、６−メトキシ−５−メチルスルホニルアミノピリジン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、４−（３−シクロプロピルウレイド）フェニルまたは４−モルホリン−４−イル−イルカルボニルアミノフェニルである。
【００８９】
Ｈ．  別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および実施形態Ｆおよび／またはＧ、ならびにそこに含有される群内では、化合物の１つの群：
【化１２】
2012526836.tif 000013
において、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は、−Ｎ−または−ＣＲ４−（ここで、Ｒ４は、Ｒｄ、−（アルキレン）ヘテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎ−Ｎ（Ｒａ）−（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）であり；
Ｚ３は、−Ｎ−または−ＣＲ５−（ここで、Ｒ５は、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）−ヘテロアリール、−（アルキレン）へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールであるが、但しＺ１、Ｚ２およびＺ３のうちの２つだけが同時に−Ｎ−であり得る）であり；
あるいはＺ２が−ＣＲ４−であり、Ｚ３が−ＣＲ５−である場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される原子と一緒になって、環Ａ（フェニルあるいは５または６員へテロアリール環である）を形成し得るし、環ＡはＲｇまたはＲｈ（ここで、ＲｇまたはＲｈは独立して、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎ―へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）で置換される。好ましくは、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−ＣＨ−であり、そしてＺ３は、−ＣＲ５−（ここで、Ｒ５は、Ｒｄ、−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）−ヘテロアリール、−（アルキレン）へテロシクロアルキル、−（アルキレン）ｎＯ−（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎアリール、−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールまたは−（アルキレン）ｎＯ（アルキレン）ｎへテロアリールである）である。
【００９０】
さらに好ましくは、Ｚ１は−Ｎ−であり、Ｚ２は−ＣＨ−であり、そしてＺ３は、−ＣＲ５−（ここで、Ｒ５は、Ｒｄまたは−（アルキレン）ｎＮ（Ｒａ）（アルキレン）ｎへテロアリールである）である；さらに好ましくは、Ｒｄは−Ｏ−アルキルＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａまたは−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂであり；Ｒａは、各々独立して、水素またはＲｂであり；あるいは２つのＲａが、単独でまたは別の基の一部として、窒素原子と結合される場合、２つのＲａは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式ヘテロシクリル環を形成し得るし、任意に、アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換され；そして
Ｒｂは、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたはベンジルであって、この場合、アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノまたはジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３つの置換基で置換される。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物および実施形態Ｆおよび／またはＧならびにそこに含有される群内では、化合物の１つの群において、Ｒ１は水素またはアルキルであり；好ましくは水素であり；Ｒ２はメチルである。
【００９２】
Ｉ．  別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および実施形態Ｆおよび／またはＧならびにそこに含有される群内では、化合物の１つの群において、
【化１３】
2012526836.tif 000014
は、４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル、２−メチル−６−（フェニルアミノ）−４−ピリミジニル、６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（３−ピリダジニルアミノ）−４−ピリミジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリダジニルアミノ−４−ピリミジニル、６−（５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（４−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−４−ピリミジニル、６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（５−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリダジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（（６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−４−ピリミジニル、６−（（５−メトキシ−３−ピリダジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（（５−メチル−３−ピリダジニル）アミノ）−４−ピリミジニル、６−アセチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イル、２−メチル−６−（（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリダジニル）アミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（２−ピラジニルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（１，１−ジメチルウレイド）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（１−エチルウレイド）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（４−モルホリン−４−カルボニルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−ピリミジニル、６−（ジメチルアミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（２−ピリジニルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（３−ピリダジニルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（４−ピリミジニルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−メチルスルホニルアミノ−４−ピリミジニル、６−メチル−２−シアノメチルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−ジメチルアミノメチル−カルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−アミノメチル−カルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−シクロプロピルカルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−メトキシメチル−カルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−シアノメチルカルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（３−メトキシベンジル）カルボニル−アミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（３−フルオロベンジル）カルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（２，４−ジフルオロベンジル）カルボニル−アミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（３−シアノフェニル）カルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ−４−ピリミジニル、６−（（６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリダジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（６−（２−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−４−イル）−３−ピリダジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（６−（２−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリダジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（６−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリダジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（（６−（モルホリン−４−イル）−３−ピリダジニル）−アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（ピリジン−３−イル）アミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（イソキサゾール−３−イル）アミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（１−（２−メトキシ−エチル）ピラゾール−４−イル）アミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（（１−（（３ＲＳ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−ピリミジニル、６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、６−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルアミノ）−２−メチル−４−ピリミジニルまたは６−（（６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−ピリミジニルである。好ましくは、
【化１４】
2012526836.tif 000015
は、４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル、２−メチル−６−（３−ピリダジニルアミノ）−４−ピリミジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリダジニルアミノ−４−ピリミジニル、６−（（５−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリダジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（（６−（４−モルホリニル）−３−ピリダジニル）アミノ）−４−ピリミジニル、６−（（５−メトキシ−３−ピリダジニル）アミノ）−２−メチル−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（（５−メチル−３−ピリダジニル）アミノ）−４−ピリミジニル、６−アセチルアミノ−２−メチルピリミジン−４−イル、２−メチル−６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（２−ピラジニルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（３−ピリダジニルアミノ）−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（４−ピリミジニルアミノ）−４−ピリミジニル、６−メチル−２−シアノメチルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−シアノメチルカルボニルアミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（イソキサゾール−３−イル）アミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（１−（２−メトキシ−エチル）ピラゾール−４−イル）アミノ−４−ピリミジニル、２−メチル−６−（（１−（（３ＲＳ）−テトラヒドロ−３−フラニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−ピリミジニルまたは６−（（６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−ピリミジニルである。
【００９３】
式（Ｉ）の代表的化合物を、以下に示す：
【表１】
2012526836.tif 000016
2012526836.tif 000017
2012526836.tif 000018
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【００９４】
一般合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示すような反応スキームで示される方法により製造され得る。
【００９５】
これらの化合物を調製するに際して用いられる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）のような商業的供給元から入手可能であるし、あるいは以下のような参考文献に記述された手法に従って、当業者に既知の方法により調製される：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例証であって、種々の修正がこれらのスキームに対してなされ得るし、この開示に言及している当業者に示唆される。反応の出発物質および中間産物、ならびに最終生成物は、慣用的技法、例えば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等（これらに限定されない）を用いて、単離され、所望により精製され得る。このような物質は、慣用的手段、例えば物理定数およびスペクトルデータを用いて特性化され得る。
【００９６】
そうでないと明記されない限り、本明細書中に記載される反応は、約−７８℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の温度で、最も好ましくは約室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で起こる。
【００９７】
【化１５】
2012526836.tif 000051
がピラゾリル環以外であり、そして他の基が概要に記載されたものと同様である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に例示され、記載されるように調製され得る。
【化１６】
2012526836.tif 000052
【００９８】
鈴木カップリング反応条件下での式２の化合物による、ＬＧが脱離基、例えばハロである式１の化合物の処理は、式３の化合物を提供する。反応は、典型的には、有機溶媒（例えばエタノール、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中で、高温で、遷移金属触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）の存在下で、実行され、典型的には、塩基（例えば炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）および水（共溶媒として）も要する。式１および２の化合物は、市販されているか、あるいは当該技術分野で周知の方法により製造され得る（参照可能範囲および／または参考文献内に市販の化合物の一覧を提示しています）。代替的には、１のトリアルキルスズ誘導体が、ボロン酸誘導体の代わりに用いられ得る。
【００９９】
Ａｒ１が概要に記載されたものと同様である式４のアミンによる式３の化合物の処理は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。式４の化合物は、市販されているか、あるいは当該技術分野で周知の方法により製造され得る（参照可能範囲および／または参考文献内に市販の化合物の一覧を提示しています）。
【０１００】
【化１７】
2012526836.tif 000053
がピラゾール−１−イル環（ここで、Ｒ６はメチルである）であり、他の基が概要に記載されたものと同様である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に例示され、記載されるように調製され得る。
【化１８】
2012526836.tif 000054
【０１０１】
ナトリウムチオメトキシドで式５の化合物を処理し、その後、結果的に生じた５のメチルチオ誘導体を、高温で、トリエチルアミン等のような非求核性アミンの存在下で、ヒドラジンで処理して、式６のヒドラジン化合物を提供する。高温で、イソプロパノール等のようなアルコール系溶媒中で、６を３−アミノアクリロニトリルで処理して、式７の５−アミノピラゾール化合物を提供し、これが、Ｐｄ触媒の存在下での式８（Ａｒ１が概要に記載されたとおりである）のアリールハロゲン化物での処理時に、式８の化合物を提供する。次いで、ｍ−ＣＰＢＡ等のような酸化剤で８を処理することにより、化合物９のメチルチオ基はメチルスルフィニル基に転化され、次に、アンモニアで処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０２】
Ｒ６がエトキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、硫酸等のような無機酸の存在下で、式６の化合物をカリウム（Ｚ）−２−シアノ−１−エトキシカルボニル−エテノラートと反応させることにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に転化され得る。例えば、Ｒ６がエトキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物中のエステル基の加水分解は、Ｒ６がカルボキシである式（Ｉ）の対応する化合物を提供する。カルボキシ基は、当該技術分野で周知の方法により、−ＣＯＮＲａＲａに転化され得る。
【０１０３】
有用性
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ媒介性疾患および障害、例えば癌の治療のために有用である。本発明の化合物で処置され得る癌としては、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（例えば扁平上皮細胞癌）；リンパ系統の造血系腫瘍（例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫）；骨髄系統の造血系腫瘍（例えば急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群および前骨髄球性白血病）；間充織起源の腫瘍（例えば繊維肉腫および横紋筋肉腫、ならびにその他の肉腫、例えば柔組織および骨）；中枢および末梢神経系の腫瘍（例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫）；ならびにその他の腫瘍（例えば黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物で処置され得る他の癌としては、子宮内膜癌、頭部および首部癌、神経膠芽腫、悪性腹水腫瘍および造血系癌が挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物は、過剰増殖性障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢胞（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特有の卵巣支質の過剰血管分布）を治療するためにも用いられ得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、以下の疾患または症状を治療するためにも用いられ得る：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、乾癬、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、アテローム硬化症およびハンチントン病。
【０１０６】
投与および薬学的組成物
さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組合せて、あるいは他の薬学的に活性な化合物とともに投与され得る。他の薬学的活性化合物は、本発明の化合物と同一の疾患または症状、あるいは異なる疾患または症状を治療するよう意図され得る。患者が多数の薬学的活性化合物を摂取すべきであるかまたは摂取中である場合、化合物は、同時的にまたは逐次的に投与され得る。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１つの錠剤中に、あるいは一度にまたは任意の順序で逐次的に投与され得る別個の錠剤中に見出され得る。さらに、組成物は異なる形態であり得る、と認識されるべきである。例えば、１つ以上の化合物は錠剤により送達され得るが、一方、別のものは、注射により、またはシロップとして経口的に投与される。全ての組合せ、送達方法および投与順序が意図される。
【０１０７】
本発明の一態様は、別個に投与され得る薬学的活性作用物質の組合せによる疾患／症状の処置を意図するため、本発明はさらに、キット形態で別個の薬学的組成物を組合せることに関する。キットは、２つの別個の薬学的組成物：すなわち、本発明の化合物と第二の薬学的化合物を含む。キットは、別個の組成物を含入するための容器、例えば分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを包含する。容器のさらなる例としては、注射器、箱および袋が挙げられる。典型的には、キットは、別個の構成成分の使用のための使用説明書を包含する。キット形態は、別個の構成成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口的）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、あるいは組合せの個々の構成成分の滴定が処方医または獣医師により所望される場合、特に有益である。
【０１０８】
このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装のために広範囲に用いられている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された相対的に堅い材料のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、包装されるべき錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次いで、錠剤またはカプセルは凹部に置かれて、凹部が形成された方向と逆方向であるホイルの面でプラスチックホイルに対して、相対的に堅い材料のシートが封止される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を加え、それにより凹部の場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルがブリスターパックから取り出され得るような強度である。次いで、錠剤またはカプセルは、上記開口部を介して取り出され得る。
【０１０９】
キット上に、例えば、錠剤またはカプセルの隣に番号の形態で、キット上に記憶補助装置を提供し、それにより、そのように明記された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日付に数字が対応することが望ましい。このような記憶補助装置の別の例は、例えば、以下の：「第一週、月曜日、火曜日・・・・等、第二週、月曜日、火曜日、・・・・」等のようにカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助装置の他の変形は、容易に明らかになる。「１日用量」は、所定の日に摂取されるべき単一錠剤またはカプセル、あるいは数個のピルまたはカプセルであり得る。さらにまた、本発明の化合物の１日用量は１つの錠剤またはカプセルからなるが、一方、第二化合物の１日用量は数個の錠剤またはカプセルまたはその逆で構成され得る。記憶補助装置は、これを反映し、活性作用物質の正しい投与の手助けをすべきである。
【０１１０】
本発明の別の特定の実施形態では、それらの意図された使用の順序で、一度に、分配するよう設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、レジメンを遵守するのをさらに助長するために、ディスペンサーは記憶補助装置を装備される。このような記憶補助装置の一例は、分配された１日用量の数を示す機械的計数器である。このような記憶補助装置の別の例は、例えば、最終１日用量が摂取された日付を読み出し、および／または次の用量が摂取されるべきであるものを合図する液晶読出しまたは可聴合図シグナルと接続される電池式マイクロチップメモリーである。
【０１１１】
本発明の化合物およびその他の薬学的に活性な作用物質は、所望により、経口的に、直腸に、非経口的に（例えば静脈内、筋肉内または皮下に）、嚢内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（例えば粉末、軟膏または滴剤）、あるいは頬または鼻噴霧として、患者に投与され得る。薬学的に活性な作用物質を投与するために当業者に用いられる全方法が意図される。
【０１１２】
非経口注射に適した組成物は、滅菌性注射溶液または分散液に再構成するために、生理学的に許容可能な滅菌性の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに滅菌性粉末を含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、その適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適正な流動度は、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用により、分散液の場合に必要とされる粒子を保持することにより、ならびに界面活性剤の使用により、保持され得る。
【０１１３】
これらの組成物は、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。微生物汚染は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を付加することにより防止され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい。吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、注射用薬学的組成物の吸収延長がもたらされ得る。
【０１１４】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形中では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な通例の賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（ａ）溶液の遅延剤、例えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト；ならびに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物と混合される。カプセルおよび錠剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１１５】
類似の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。
【０１１６】
固体剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、コーティングおよび外皮、例えば腸溶性コーティング、ならびに当該技術分野で周知の他のものを有して調製され得る。それらは不透明剤も含有し、そして遅延方式で腸管のある部分で単数または複数の活性化合物をそれらが放出するような組成物を有するものであり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、高分子物質および蝋である。活性化合物は、適切な場合、１つ以上の上記賦形剤を有するマイクロカプセル封入形態中でもあり得る。
【０１１７】
経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物のほかに、液体剤形は、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル、あるいはこれらの物質の混合物等を含有し得る。
【０１１８】
このような不活性希釈剤のほかに、組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香剤も含み得る。懸濁液は、活性化合物のほかに、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含有し得る。
【０１１９】
直腸投与のための組成物は好ましい坐薬であり、これは、本発明の化合物を、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用蝋（これらは常温で固体であるが、しかし体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔中で融解し、活性構成成分を放出する）と混合することにより調製され得る。
【０１２０】
本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤が挙げられる。単数または複数の活性化合物は、滅菌条件下で、生理学的に許容可能な担体ならびに必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼用処方物、眼用軟膏、粉剤および溶液も、本発明の範囲内であるとして意図される。
【０１２１】
本発明の化合物は、約０．１〜約３，０００ｍｇ／日の範囲の投与量レベルで患者に投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する正常成人に関しては、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の投与量が、典型的には十分である。用いられ得る具体的な投与量および投与量範囲は、多数の因子、例えば、患者の要件、処置されている症状または疾患の重症度、ならびに投与されている化合物の薬理学的活性に依って決まる。特定の患者に関する投与量範囲および最適投与量の決定は、当該技術分野の通常の技術の範囲内である。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩は、１つ以上の付加的な薬学的活性化合物／作用物質と組合せても投与され得る。特定の実施形態では、付加的薬学的活性作用物質は、癌を治療するために用いられ得る作用物質である。例えば、付加的な薬学的活性作用物質は、抗新生物薬、抗血管新生薬、化学療法薬およびペプチド癌治療薬から選択され得る。さらに別の実施形態では、抗新生物薬は、抗生物質型薬、アルキル化剤、抗代謝薬、ホルモン剤、免疫学的作用物質、インターフェロン型作用物質、キナーゼ阻害薬、多種多様な作用物質およびその組合せから選択される。付加的な薬学的活性化合物／作用物質は伝統的な小有機化学分子であり得るし、あるいは高分子、例えばタンパク質、抗体、ペプチドボディ、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはこのような高分子の断片であり得る、ということが注目される。
【０１２３】
癌の治療に用いられ得る、そして本発明の１つ以上の化合物と組合せて用いられ得る具体的な薬学的活性作用物質の例としては、以下のものが挙げられる：メトトレキサート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；クラジブリン；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イフォスファミド；イリノテカン；フルダラビン；マイトマイシン；ミトキサン；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ；デキスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドミド；アミノレブリン酸；テモゾロミド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタット；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン、またはその製薬上許容可能な塩。
【０１２４】
癌の治療に用いられ得る、そして本発明の１つ以上の化合物と組合せて用いられ得る付加的な薬学的に活性な作用物質としては、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ  １０２；ＡＭＧ  ３８６；ＡＭＧ  ４７９；ＡＭＧ  ６５５；ＡＭＧ  ７４５；ＡＭＧ  ９５１；およびＡＭＧ  ７０６、またはその製薬上許容可能な塩が挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物は、悪心を治療する薬学的活性作用物質と組合せても用いられ得る。悪心を治療するために用いられ得る作用物質の例としては、以下のものが挙げられる：ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジン；またはその製薬上許容可能な塩。
【０１２６】
さらに、本発明の化合物は、癌を治療するために用いられ得る他の作用物質：例えばアセマンナン；アクラルビシン；アルデスロイキン；アリトレチノイン；アミフォスチン；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アルブラビン；三酸化ヒ素；ＢＡＭ００２（ノベロス）；ビカルタミド；ブロクスウリジン；セルモロイキン；セトロレリクス；クラドリビン；クロトリマゾール；ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）；ダクリズマブ；デニロイキンジフチトクス；デスロレリン；ジラゼプ；ドコサノール；ドキセルカルシフェロール；ドキシフルリジン；ブロモクリプチン；シタラビン；ＨＩＴジクロフェナク；インターフェロンアルファ；トレチノイン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エミテフル；エピルビシン；エポエチンベータ；リン酸エトポシド；エキシスリンド；ファドロゾール；フィナステリド；リン酸フルダラビン；フォルメスタン；フォテムスチン；硝酸ガリウム；ゲムツズマブ  ゾガマイシン；ギメラシル／オテラシル／テガフル組合せ；グリコピン；ゴセレリン；ヘプタプラチン；ヒト絨毛性ゴナドロトピン；ヒト胎児性アルファフェトタンパク質；イバンドロン酸；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファナチュラル；インターフェロンアルファ−２；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−Ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンアルファｃｏｎ−１；インターフェロンアルファナチュラル；インターフェロンベータ；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンベータ−１ｂ；インターフェロンガンマナチュラル；インターフェロンガンマ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；インターロイキン−１ベータ；イオベングアン；イルソグラジン；ランレオチド；ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）；レフルノミド；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レトロゾール；白血球アルファインターフェロン；ロイプロレリン；レバミソール＋フルオロウラシル；リアロゾール；ロバプラチン；ロニダミン；ロバスタチン；マソプロコール；メラルソプロル；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不整合二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトキサントロン；モルグラモスチム；ナファレリン；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ニルタミド；ノスカピン；新規赤血球生成刺激タンパク質；ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド；オプレルベキン；オサテロン；パクリタキセル；パミドロン酸；ペギンテルフェロンアルファ−２ｂ；ペントサンポリスルフェートナトリウム；ペントスタチン；ピシバニル；ピラルビシン；ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体；ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ；ポルフィマーナトリウム；ラルチトレキセド；ラスブリカーゼ；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；ＲＩＩレチナミド；ロムルチド；サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム；サルグラモスチム；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソネルミン；塩化ストロンチウム−８９；スラミン；タソネルミン；タザロテン；テガフル；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；サイマル���ァシン；サイロトロピンアルファ；トレミフェン；トシツモマブ−ヨウ素１３１；トレオスルファン；トレチノイン；トリロスタン；トリメトレキサート；トリプトレリン；腫瘍壊死因子アルファナチュラル；ウベニメクス；膀胱癌ワクチン；丸山ワクチン；黒色腫溶解物ワクチン；バルルビシン；ベルテポルフィン；ビルリジン；ジノスタチンスチマラマー；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）；アムバムスチン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）；ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）；デキサミノグルテチミド；ジアジクオン；ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）；ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）；エニルウラシル；エタニダゾール；フェンレチニド；フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）；ガロシタビン；ガストリン１７免疫原；ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子；ヒスタミン二塩酸塩；イブリツモマブ；チウキセタン；イロマスタット；ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）；インターロイキン−２；イプロキシフェン；ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）；レリジスチム；リンツズマブ；ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）；癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）；ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）；イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）；ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）；多形性上皮粘液−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）；マリマスタット；メノガリル；ミツモマブ；モテキサフィンガドリニウム；ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）；ノラトレキセド；Ｐ３０タンパク質；ペグビソマント；ポルフィロマイシン；プリノマスタット；ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）；ルビテカン；サトラプラチン；フェニル酢酸ナトリウム；スパルフォシン酸；ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）；ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）；ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）；テトラチオモリブデート；サリブラスチン；トロンボポイエチン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）；黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）；ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）；またはバルスポダルと組合せて用いられ得る。上記の作用物質は、適切な場合、製薬上許容可能な塩としても投与され得る、ということが注目される。
【０１２７】
本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、外科手術および免疫療法（これらの療法は、当業者に周知である）と組合せても用いられ得る。
【実施例】
【０１２８】
以下に提示される実施例は、本発明の具体的実施形態を例証する。これらの実施例は代表的なものであるよう意図されており、任意の方法で特許請求の範囲を限定するものではない。以下の具体的実施例に関する出発物質は、一般的に、別記しない限り、商業的供給元から入手可能である。有用な場合、商業的供給元は具体的に示され得る。
【０１２９】
分析方法：
別記しない限り、約１．５０ｍＬ／分の流量で３０℃で操作するＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔモデル１１００系（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）で、ＨＰＬＣ分析を実行した。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を、５％から１００％までのＡＣＮの１１分勾配で用いた。勾配を、その後、５％ＡＣＮに２分戻し、約２．５分再平衡させた（フラッシュ）。
【０１３０】
ＬＣ−ＭＳ法：
別記しない限り、３０℃で、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔモデル１１００ＬＣ−ＭＳＤ系上で試料を操作した。流量は一定で、約０．７５ｍＬ／分〜約１．０ｍＬ／分の範囲であった。用いた移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＣＯ２ＨまたはＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＣＯ２ＨまたはＴＦＡ）の混合物で、１０％から９０％までの溶媒Ｂの勾配に関して５〜９分の時間で用いた。勾配を、その後、１０％溶媒Ｂに０．５分戻し、２．５分間、１０％溶媒Ｂカラム再平衡させた（フラッシュ）。
【０１３１】
分取ＨＰＬＣ法：
指示された場合、以下の２つのプロトコールのうちの１つを利用するＧｉｌｓｏｎ（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）またはＳｈｉｍａｄｚｕ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）ワークステーションを用いた逆相ＨＰＬＣにより、本発明の化合物を精製した：（Ａ）５０ｍＬ／分で５０×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｅｘｔｅｒｒａ，Ｃ１８、５μ）（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用。用いた移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ炭酸アンモニウム、ｐＨ約１０、濃ＮＨ４ＯＨで調整）および溶媒Ｂ（８５：１５  ＡＣＮ／水、１０ｍＭ炭酸アンモニウム、ｐＨ約１０、濃ＮＨ４ＯＨで調整）の混合物であった。各精製実行は、４０％から１００％までの溶媒Ｂの≧１０分勾配と、その後の１００％溶媒Ｂの５分流量を利用した。勾配を、その後、４０％溶媒Ｂに２分戻した。；あるいは（Ｂ）Ｗａｔｅｒｓ２０×５０ｍｍカラムを２０ｍＬ／分またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｎｉ  ５μＣ１８  １００×３０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を使用。用いた移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物で、５％から１００％までの溶媒Ｂの勾配に関して≧１０分の時間で用いた。勾配を、その後、５％ＡＣＮに２分戻している。
【０１３２】
プロトンＮＭＲスペクトル
【０１３３】
別記しない限り、Ｖａｒｉａｎ（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）シリーズＭｅｒｃｕｒｙ  ３００ＭＨｚ器械またはＢｒｕｋｅｒ（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）シリーズ  ４００ＭＨｚ器械で、全ての１ＨＮＭＲスペクトルを作動させた。そのように特性化した場合、観察されるプロトンは全て、指示された適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部参照からの百万分率（ｐｐｍ）低磁場として報告される。
【０１３４】
質量スペクトル（ＭＳ）
別記しない限り、出発物質、中間体および／または例示的化合物に関する質量スペクトルデータはすべて、質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告され、イオン化様式（陽性または陰性）によって、（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ−Ｈ−）分子イオンを有する。報告される分子イオンは、電子噴霧検出方法により得た。臭素等のような同位体原子を有する化合物は、当業者に理解されるような検出同位体パターンに従って報告される。
【０１３５】
本明細書中では、以下の略号を用い得る：
【表２】
2012526836.tif 000055
2012526836.tif 000056
2012526836.tif 000057
【０１３６】
別記しない限り、明記される固体試薬のパーセントは総重量に関する重量％であり、溶媒のパーセントは総容積に関する容積％で明記される。
【０１３７】
実施例１
６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの合成
【化１９】
2012526836.tif 000058
【０１３８】
ステップ１
２−メチル−４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０５ｇ）および水酸化アンモニウム（３．０ｍＬ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ、２８．０％〜３０．０％）を、マイクロ波バイアル中に入れた。バイアルを密閉し、ＣＥＭマイクロ波反応器（ＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）中で、１２０℃、４０ワットで２５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。以下の量の２−メチル−４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジンを用いて、同一反応条件下で、この手順を合計９回反復した：
実行２：１．０２７ｇ、２．５ｍＬ  水酸化アンモニウム
実行３：１．０３４ｇ、２．５ｍＬ  水酸化アンモニウム
実行４：１．１１８ｇ、２．６ｍＬ  水酸化アンモニウム
実行５：１．１１７ｇ、２．５ｍＬ  水酸化アンモニウム
実行６：１．１４９ｇ、２．７ｍＬ  水酸化アンモニウム
実行７：１．２６４ｇ、２．６ｍＬ  水酸化アンモニウム
実行８：１．１０６ｇ、２．６ｍＬ  水酸化アンモニウム
実行９：１．０７５ｇ、２．７ｍＬ  水酸化アンモニウム。
【０１３９】
全実行を組合せ、濃縮して、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：１５９。ＭＳ計算値：１５８。
【０１４０】
ステップ２
６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（８．８９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、ステップ１からの物質）を、還流冷却基を装備したフラスコ中のエチルオルトホルメート（１００ｍＬ、６０１ｍｍｏｌ）中に懸濁し、予熱油浴（１００℃）中に入れて、７５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、ヘキサンで処理し、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：１６９。計算値：１６８。
【０１４１】
ステップ３
６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン（９．４５ｇ、５６ｍｍｏｌ、ステップ２からの物質）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ、酢酸中１２％、０．９０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロピラン（６．６ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を付加した。反応フラスコに還流冷却基を装備して、予熱油浴（５０℃）中に入れて、窒素下で３０分間撹拌した。反応混合部を室温に冷却して、一晩撹拌した。一晩撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）で処理した。層を分離させて、水性相をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、高真空下で、４５℃（水浴中）で、次いで室温で、その後、６０℃で、最後に再び室温で乾燥して、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１３．７３ｇ、９７％を３ステップで）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：２５３。計算値  ＭＳ：２５２。1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  8.26  (s,  1H),  5.78  (d,  J  =  10.56  Hz,  1H),  4.19  (d,  J  =  11.93  Hz,  1H),  3.84  -  3.76  (m,  1H),  2.80  (s,  3H),  2.20  -  1.96  (m,  3H),  1.89  -  1.64  (m,  3H)。
【０１４２】
実施例２
４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【化２０】
2012526836.tif 000059
【０１４３】
ステップ１
ヘキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中のｎ−ブチルリチウム、２．５Ｍ溶液（１４．７ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．４２ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）に滴下することにより、ＬＤＡを調製した。ＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（５．４４８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、１時間掛けて滴下した。暗色溶液を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ホルムアミド（ＴＣＩ  Ｔｏｋｙｏ  Ｋａｓｅｉ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）（４．８０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で２０分掛けて、上記溶液に滴下した。その結果生じた溶液を３０分間撹拌し、−７８℃で１０分掛けて滴下するＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酢酸（２．１０ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液でクエンチした。溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。
【０１４４】
その結果生じた４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボアルデヒドの溶液を、−７８℃で、無水ヒドラジン（１．１０ｍＬ、３５．０７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、冷却浴を取り外して、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、活性炭で処理し、シリカのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５％アセトン／ＤＣＭ〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁し、冷凍庫中で冷却し、濾過して、４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ、収率５．８６％）を黄褐色固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  14.25  (bs,  1  H);  8.35  (s,  1  H);  2.68  (s,  3  H).
【０１４５】
ステップ２
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５３ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ）（７２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５当量）で処理し、その結果生じた懸濁液を、９０℃で３時間、加熱した後、ＬＣＭＳは、本質的に完全な転換を示した。溶液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、淡黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；５％〜２０％）で精製して、４−クロロ−６−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４８２ｍｇ、収率９８．９％）を無色油として得た。1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.44  (s,  1  H);  5.91  -  6.02  (m,  1  H);  3.91  -  3.99  (m,  1  H);  3.67  -  3.77  (m,  1  H);  2.72  (s,  3  H);  2.36  -  2.48  (m,  1  H);  1.96  -  2.08  (m,  1  H);  1.87  -  1.95  (m,  1  H);  1.32  -  1.84  (m,  3  H).
【０１４６】
実施例３
２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジンの合成
【化２１】
2012526836.tif 000060
【０１４７】
エーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１０．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（２５．０ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の白色懸濁液に徐々に付加し、その結果生じた黄色懸濁液を室温まで温めて、出発物質（ＴＬＣ、ＫＭｎＯ４染色、３時間）が見えなくなるまで撹拌し続けた。反応混合物を、０℃でＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で注意深くクエンチして、次に、水およびＤＣＭ（２５．０ｍＬ）で希釈した。分離有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジンを黄色固体（２．９４ｇ、９０％）として得て、これを精製せずにさらなる反応に用いた。1H-NMR  (CDCl3,  400  MHz)  δ  2.74  (s,  3  H).
【０１４８】
実施例４
２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジンの合成
【化２２】
2012526836.tif 000061
【０１４９】
ナトリウムメタンチオラート（０．４９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、０℃で一部ずつ、１５分に亘って、トルエン（１０ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（１．０４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌混濁溶液に付加した。付加後、淡黄色混合物を同一温度でさらに１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を付加した。分離水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製残渣を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン中７０％ＤＣＭ）で精製して、２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン（０．８７ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋;  1H  NMR  (d6-DMSO,  400  MHz)  δ  2.55  (s,  3  H)  2.51  (br.  s.,  3  H).
【０１５０】
実施例５
４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成
【化２３】
2012526836.tif 000062
【０１５１】
アンモニア、２．０Ｍ  メチルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（３６．０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温（わずかに発熱性）で、トルエン（２０．０ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（２．９３７３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌黄色懸濁液に１．５時間掛けて滴下した。その結果生じた混合物を、さらに２．５時間撹拌して、濃縮し、精製（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）して、所望の生成物４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．８８ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ１４５（Ｍ＋Ｈ）＋;  1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  δ  2.32  (s,  3H).
【０１５２】
実施例６
６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミンの合成
【化２４】
2012526836.tif 000063
【０１５３】
アンモニア（メチルアルコール中２．０Ｍ）（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、室温で、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４８７ｇ、３ｍｍｏｌ）撹拌黄色懸濁液に付加した。その結果生じた混合物を密閉し、７０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗製残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解して、ＳｉＯ２と混合した。溶媒を蒸発させて、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（純ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）により精製して、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．２５ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例７
６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−アミンの合成
【化２５】
2012526836.tif 000064
【０１５５】
水酸化アンモニウム水溶液（１０．００ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中の４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン（１．５５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、７０℃で２時間加熱した（密閉試験管）。冷却後、１０ｍＬの水を付加し、３０分間撹拌した。固体を単離し、水で洗浄して、乾燥し、所望の生成物６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．９２４４ｇ、６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）  ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例８
２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジンの合成
【化２６】
2012526836.tif 000065
【０１５７】
ステップ１
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）（０．１８４ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．３１４ｍＬ、２．２００ｍｏｌ）の溶液に付加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水素化トリブチルスズ（０．５２７ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を滴下した。溶液を、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（３２６ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を付加し、混合物を−７８℃で８時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＫＦ（４ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮して、４−クロロ−２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジンを薄黄色油として得た。粗製物質を、精製することなく次のステップに直接用いた。
【０１５８】
ステップ２
ナトリウムチオメトキシド（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（８３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に付加した。反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮して、粗製物質を橙色油として得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、２−メチル−４−（メチルチオ）−６−（トリブチルスタンニル）−ピリミジン（２５６ｍｇ、収率３０％）を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.07  (s,  1  H);  2.62  (s,  3  H);  2.51  (s,  3  H);  1.44  -  1.70  (m,  6  H);  1.21  -  1.42  (m,  6  H);  0.98  -  1.21  (m,  6  H);  0.91  (t,  9  H).
【０１５９】
実施例９
４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンの合成
【０１６０】
【化２７】
2012526836.tif 000066
【０１６１】
炭酸セシウム（０．８６０ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．１０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１０ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）の混合物に付加した。４０分後、さらなる１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１０ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を付加した。さらに１時間後、さらなる炭酸セシウム（０．８６０ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）を付加した。さらに３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）（珪藻土）のパッドを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移して、さらなるＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。その結果生じたスラリーを濾過し、１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ヘキサン中の５〜１００％ＤＣＭを用いて、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を軟質白色固体（１．８ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ、陽イオン）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値：３８４．１；実測値：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.16  (t,  J=8.12  Hz,  4  H);  6.81  -  6.95  (m,  4  H);  4.74  (s,  2  H);  4.69  (s,  2  H);  3.81  (s,  6  H);  2.45  (s,  3  H).
【０１６２】
実施例１０
６−（５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミンの合成
【化２８】
2012526836.tif 000067
【０１６３】
ステップ１
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（５ｇ、３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液を、ナトリウムチオメトキシド（２．６ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジンおよび２−メチル−４，６−ビス（メチルチオ）ピリミジンの混合物を示した。ワークアップなしに、次のステップのためにこのようなものとして反応を実行した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ステップ２
ステップ１からの４−クロロ−２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジンを含有する反応混合物を、トリエチルアミン（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（１．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理し、懸濁液を４時間加熱還流した。冷却混合物を濾過して白色固体を得て、これを、ヘキサン、メタノールおよび水で洗浄し、風乾して、１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルヒドラジン（３．５ｇ、収率６７％）を白色結晶固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.14  (s,  1  H);  6.37  (s,  1  H);  4.29  (s,  2  H);  2.41  (s,  3  H);  2.26  (s,  3  H).
【０１６５】
ステップ３
ガラス製マイクロ波反応容器に、１−（２−メチル−６−（メチルチオ）−ピリミジン−４−イル）ヒドラジン（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトノニトリル（６ｇ、７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）を投入した。反応混合物を密閉し、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、懸濁液を濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をヘキサンで処理し、濾過して、黄色固体を得た。粗生成物を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ））を通してクロマトグラフィー処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．１ｇ、収率５１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.35  (s,  1  H);  6.90  (s,  2  H);  5.25  (s,  1  H);  2.07  (s,  3  H).
【０１６６】
ステップ４
ガラス製マイクロ波反応容器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７８ｍｇ、８５μｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（８２ｍｇ、１７０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ｔ−ブタノール（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１２ｍＬ）を投入した。Ａｒを１分間発泡注入した。反応混合物を密閉し、１１０℃で２分間加熱した後、室温に冷却した。３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、８５０μｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および炭酸セシウム（５５４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を付加し、反応混合物を撹拌し、１２０℃で２．５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）パッドを通して濾過し、パッドをＤＣＭ中の１０％メタノールで洗浄した。粗生成物を濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ））を通してクロマトグラフィー処理し、ヘキサン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、６−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（１６０ｍｇ、収率５５％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  10.13  (s,  1  H);  8.15  (d,  J=2.74  Hz,  1  H);  7.70  (dd,  J=8.80,  2.93  Hz,  1  H);  7.43  (s,  1  H);  6.85  (d,  J=8.80  Hz,  1  H);  5.80  (s,  1  H);  3.84  (s,  3  H);  2.64  (s,  3  H);  2.58  (s,  3  H);  2.16  (s,  3  H).
【０１６７】
ステップ５
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２ｇ、７７％、０．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、併合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ））を通してクロマトグラフィー処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、６−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（０．１ｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ステップ６
ガラス製マイクロ波反応容器に、イソプロパノール（３ｍＬ）およびアンモニウムヒドロキシド水溶液（２８〜３０％、５ｍＬ）中に溶解した６−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、２７９μｍｏｌ）を投入した。溶液を撹拌し、１２０℃で４０分間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空濃縮した。残渣を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ））を通してクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ中の２〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、６−（５−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  10.69  (s,  1  H);  8.10  (d,  J=2.93  Hz,  1  H);  7.65  (dd,  J=8.80,  2.93  Hz,  1  H);  7.00  (br  s,  2  H);  6.83  (d,  J=9.00  Hz,  1  H);  6.64  (s,  1  H);  5.77  (d,  J=12.32  Hz,  2  H);  3.83  (s,  3  H);  2.42  (s,  3  H);  2.14  (s,  3  H).
【０１６９】
実施例１１
Ｎ−（１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの合成
【化２９】
2012526836.tif 000068
【０１７０】
ステップ１
ガラス製マイクロ波反応容器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９５ｍｇ、２１２μｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（２０３ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ），ｔ−ブタノール（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を投入した。Ａｒを１分間発泡注入して、次に、反応混合物を１２０℃で１０分間加熱し、次いで、室温に冷却した。３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｍｌａｂ，Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ）および炭酸セシウム（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に付加し、これを次に、密閉し、１２０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、５０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空濃縮した。残渣を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ））を通してクロマトグラフィー処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、Ｎ−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１７０ｍｇ、収率２２．８％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  13.25  (s,  1  H);  11.18  (s,  1  H);  8.17  (s,  1  H);  7.52  (s,  1  H);  7.31  (t,  J=8.02  Hz,  1  H);  7.15  (d,  J=8.41  Hz,  1  H);  7.00  (d,  J=7.63  Hz,  1  H);  6.27  (s,  1  H);  2.74  (s,  3  H);  2.60(s,  3  H);  2.25  (s,  3  H).
【０１７１】
ステップ２
ＤＣＭ−ＤＭＦ（５：１、６ｍＬ）中のＮ−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１５０ｍｇ、４２７μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１４７ｍｇ、７７％、６５８μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間、室温でさらに３０分間、撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ））を通してクロマトグラフィー処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、Ｎ−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ステップ３
ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）、イソプロパノールおよびＤＭＦ（４：１、３ｍＬ）、ならびにＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ、３０％）を投入した。容器を密閉し、１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４  μ  ＭＡＸ−ＲＰ  １５０ｘ２１．２ｍｍ、２０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１２分間）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）で精製して、Ｎ−（１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  13.17  (s,  1  H);  11.58  (s,  1  H);  8.13  (s,  1  H);  7.30  (t,  J=7.92  Hz,  1  H);  7.20  (brs,  2  H);  7.11  (d,  J=8.22  Hz,  1  H);  6.96  (d,  J=7.43  Hz,  1  H);  6.75  (s,  1  H);  6.20  (s,  1  H);  2.55  (s,  3  H);  2.22  (s,  3  H).
【０１７３】
実施例１２
Ｎ−（１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの合成
【化３０】
2012526836.tif 000069
【０１７４】
ステップ１
エチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ヒドラジン（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を、５時間還流加熱した。懸濁液を室温に冷却し、溶媒を真空除去して、残渣を水で処理し、濾過した。固体を水、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、風乾して、エチル５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．２ｇ、収率８８％）を白色粉末として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.84  (s,  1  H);  7.71  (s,  2  H);  7.44  (s,  1  H);  4.22  (q,  J=7.17  Hz,  2  H);  2.61  (s,  3  H);  2.57  (s,  3  H);  1.28  (t,  J=7.14  Hz,  3  H).
【０１７５】
ステップ２
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の混合物を、撹拌し、８５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、白色懸濁液をＨＣｌ（５Ｎ）で中和して、ＰＨ＜５とした。濾過により、５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.59  (s,  1  H);  7.47  (s,  2  H);  7.39  (s,  1  H);  2.58  (s,  3  H);  2.55  (s,  3  H).
【０１７６】
ステップ３
ガラス製マイクロ波反応容器に、５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を投入した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で、２００℃で１時間、加熱した。懸濁液を濾過して、１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．０ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.44  (s,  2  H);  6.96  (s,  2  H);  5.40  (d,  J=1.37  Hz,  1  H);  2.58  (s,  3  H);  2.55  (s,  3  H).
【０１７７】
ステップ４
ガラス製マイクロ波反応容器に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（３２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５０ｍｇ、３３９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を投入した。Ａｒを１分間、発泡注入した。試験管を密閉し、１１０℃で５分間加熱した後、室温に冷却した。４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ  ｐｈａｒｍｌａｂ，Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ）、１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を付加し、混合物を密閉して、１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を５０％メタノール−ＤＣＭで希釈し、セライト（登録商標）（珪藻土）パッドを通して濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ））を通してクロマトグラフィー処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、Ｎ−（１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２５０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  11.15  (s,  1  H);  8.19  (s,  1  H);  7.79  (d,  J=1.76  Hz,  1  H);  7.61  (s,  1  H);  7.33  (t,  J=7.92  Hz,  1  H);  7.16  (d,  J=8.41  Hz,  1  H);  7.02  (d,  J=7.43  Hz,  1  H);  6.40  (d,  J=1.96  Hz,  1  H);  2.76  (s,  3  H);  2.61  (s,  3  H).
【０１７８】
ステップ５
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２５０ｍｇ、７４１μｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ、７７％、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温でさらに１時間撹拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウムで反応をクエンチして、ＤＣＭで抽出した。併合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、Ｎ−（１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２８０ｍｇ、収率１００％）を褐色油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ステップ６
ガラス反応容器に、Ｎ−（１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．２８ｇ、７９２μｍｏｌ）およびアンモニア（２−プロパノール中２Ｎ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を密閉し、１００℃で５時間加熱して、次に、室温に冷却した。混合物を真空濃縮し、残渣を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ））を通してクロマトグラフィー処理し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、Ｎ−（１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（６０ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  13.20  (brs,  1  H);  11.58  (s,  1  H);  8.15  (s,  1  H);  7.69  (d,  J=1.56  Hz,  1  H);  7.31  (t,  J=7.92  Hz,  1  H);  7.28  (brs,  2  H);  7.12  (d,  J=8.41  Hz,  1  H);  6.98  (d,  J=7.63  Hz,  1  H);  6.80  (s,  1  H);  6.34  (d,  J=1.76  Hz,  1  H);  2.56  (s,  3  H).
【０１８０】
実施例１３
３−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）フェノールの合成
【化３１】
2012526836.tif 000070
【０１８１】
ステップ１
トリエチルアミン（２１．１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を、クロロ酢酸（１３．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）および水（３５ｍＬ）の混合物に一滴ずつ付加した。１０分後、２−アミノピリジン（１５．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を付加した。反応混合物を９０℃で加熱した。２時間後、溶液を室温に冷却させた。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）を付加し、混合物を５℃で３０分間撹拌した。溶液を濾過し、濾過ケークを冷ＥｔＯＨで洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、白色固体（１９．７ｇ）を得た。白色固体を５００ｍＬ丸底フラスコに付加し、トルエン（１４０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を還流加熱して、次に、オキシ塩化リン（３２．４ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ）を、４５分掛けて徐々に付加した。反応混合物を、１７時間、還流撹拌した。それを室温に冷却させて、１５分間に亘って氷水（３００ｍＬ）中に徐々に注ぎ入れ、次に、１５分間撹拌した。相を分離して、水性相を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨおよび１０Ｎ  ＮａＯＨで中和した。生じた沈殿物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、次いで、フィルターフリットに空気を通して乾燥して、表題化合物（１２．７８ｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  8.50  (d,  J  =  6.8  Hz,  1  H);  8.05  (s,  1  H);  7.53  (d,  J  =  9.2  Hz,  1  H);  7.30  -  7.35  (m,  1  H);  6.98  (t,  J  =  6.8  Hz,  1  H).
【０１８２】
ステップ２
ガラス製マイクロ波反応容器に、２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．８５０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）、エタノール（４．２５ｍＬ）、６−クロロ−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．１１ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７３ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１２５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を投入した。反応混合物を撹拌し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１３０℃で６０分間加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、その後、２．０〜５．０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３中２Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン（ＴＨＰ保護基を無傷のまま有する）を得た。この物質を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｓｉ−ＴｓＯＨ（４グラム、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｉｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｎｄａ）上に載せた。Ｓｉ−ＴｓＯＨプラグを１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、次いで、そのカートリッジを１０％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、生成物を得た。１０％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２溶離液を濃縮して、６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン（０．２４ｇ、１５％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  13.47  (br  s,  1  H);  8.90  (d,  J  =  6.8  Hz,  1  H);  8.56  (br  s,  1  H);  7.72  (d,  J  =  9.0  Hz,  1  H);  7.49  -  7.58  (m,  1  H);  7.12  (t,  J  =  6.7  Hz,  1  H);  2.76  (s,  3  H).
【０１８３】
ステップ３
６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン（０．０７００ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール（０．１６１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、エタノール（１．３ｍＬ）および１滴の濃ＨＣｌの混合物を、マイクロ波反応器中で、１５５℃で４時間加熱した。溶液をＭｅＯＨおよびＤＭＳＯで希釈して、それを均質にして、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ、Ｃ１８、１００ｘ３０ｍｍ、５〜５０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）２０分間、次いで、１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を３分間、２０ｍＬ／分で）により精製して、濃縮された生成物を含有する分画を用いて、表題化合物（０．０３９ｇ、４４％）を橙色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  13.53  (br  s,  1  H);  12.78  (s,  1  H);  10.52  (d,  J=7.0  Hz,  1  H);  9.28  (s,  1  H);  8.62  (s,  1  H);  7.49  -  7.61  (m,  3  H);  7.21  (d,  J=8.8  Hz,  1  H);  7.07  -  7.15  (m,  2  H);  6.37  (dd,  J=7.9,  1.9  Hz,  1  H);  2.74  (s,  3  H).
【０１８４】
実施例１４
Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの合成
【化３２】
2012526836.tif 000071
【０１８５】
６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−９Ｈ−プリン（０．０７３０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．２０５ｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）、エタノール（１．２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１滴）の混合物を、マイクロ波反応器中で、１５５℃で９時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２．５〜９５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３中２Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、主要生成物である暗色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ、Ｃ１８、１００ｘ３０ｍｍ、５〜５５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）２０分間、次いで、１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）３分間、２０ｍＬ／分で）によりさらに精製して、Ｎ−（３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート（０．０１８６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１９．０２％）を橙色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例１５
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化３３】
2012526836.tif 000072
【０１８７】
ステップ１
Ｎ２下で２０ｍＬマイクロ波密閉試験管中で、２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（１６１２ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７５０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１１０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２５８ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３５９ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのｐ−ジオキサン中に溶解し、次いで、撹拌して、マイクロ波で１５０℃で５時間撹拌した。５時間後、反応混合物は、ＬＣ−ＭＳに基づいて、所望の化合物を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏで中和した。水性相をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）で抽出し、次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  １００：０〜０：１００）で精製して、２−クロロ−３−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
ステップ２
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ２下で、アンモニア中の２−クロロ−３−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９Ｍ）（８．９２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。３０分後、反応混合物は、ＬＣ−ＭＳに基づいて、所望の化合物への転化を示した。粗製混合物を減圧下で濃縮して、４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率１０７％）を固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
ステップ３
１０ｍＬ密閉試験管中で、Ｎ２下で、４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（７５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４７８ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（８２１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの２−ＢｕＯＨ中に溶解し、次いで、撹拌し、１５０℃で加熱した。５時間後、反応混合物は、ＬＣ−ＭＳに基づいて、所望の化合物への転化を示した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｋ２ＣＯ３で純化した。シリカを混合物に付加し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）により、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０を用いて精製して、３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、収率８．４８％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ステップ３の代替的手順は、実施例２７のステップ５に見出される。
【０１９１】
実施例１６
３−（４−メチル−６−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化３４】
2012526836.tif 000073
【０１９２】
ステップ２におけるＭｅＮＨ２（ＭｅＯＨ中２Ｎ）を用いた３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの調製に従って、調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１７
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−７−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化３５】
2012526836.tif 000074
【０１９４】
ステップ１
実施例１５における２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製に従って、２，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを調製した。３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（４−クロロピリジン−２−アミンを使用）。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ステップ２
２，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，１８３７−１８４０に従って調製）を、ＴＨＦ（２．６７ｍＬ）中の２，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）に溶解し、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）亜鉛（ＩＩ）リチウムクロリド（１１．４６ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、窒素下で室温で３０分間撹拌した。分離フラスコ中で、窒素下で、ＴＨＦ（２．６７ｍＬ）中にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３７１ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（０．７８９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、カニューレで一滴ずつ、亜鉛試薬中に移して、反応が完了するまで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌで中和して、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製混合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  １００：０〜０：１００）で精製して、２，７−ジクロロ−３−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、収率１１．８９％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ステップ３
４−（２，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを、実施例１５のステップ３における３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの調製に従って、調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ステップ４
２ｍＬマイクロ波密閉試験管中で、Ｎ２下で、炭酸セシウム（３９７ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０１ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）および４−（２，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０７μＬ）中に溶解し、１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物は、ＬＣ−ＭＳに基づいて、所望の化合物への転化を示した。反応物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相（０．１％ＴＦＡ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中）、勾配１０％〜７０％）により直接的に精製し、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、ＳＣＸカラムで純化後に、３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−７−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（２．０ｍｇ、５．８５μｍｏｌ、収率１．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例１８
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化３６】
2012526836.tif 000075
【０１９９】
ステップ１
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ２下で、２−クロロ酢酸（２．９４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−アミン塩酸塩（４．０９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．５８ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解し、次いで、撹拌し、８０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製２−（６−イミノピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸を、精製せずに次のステップに用いた。
【０２００】
ステップ２
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、Ｎ２下で、粗製２−（６−イミノピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸およびオキシ塩化リン（１４．４９ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの１，２−ジクロロベンゼン中に溶解し、次いで、撹拌して、１００℃で加熱した。２時間後、反応混合物は、ＬＣ−ＭＳに基づいて、所望の化合物への転化を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷／Ｈ２Ｏで中和した。水性相をＤＣＭで抽出し、次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ヘキサンで先ず１，２−ジクロロベンゼンを除去し、次いで、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  １００：０〜０：１００を使用）により精製して、２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７４０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率１５．５０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
ステップ３
２０ｍＬマイクロ波密閉試験管中で、Ｎ２下で、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１．９７４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６２０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１２ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（９１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６７４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を、８ｍＬのｐ−ジオキサン中に溶解し、次いで、撹拌して、１３０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を減圧下で、シリカとともに濃縮して、粗製混合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  １００：０〜０：１００）により精製して、２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率９７％）（ＰＰｈ３を夾雑）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ステップ４
２０ｍＬマイクロ波密閉試験管中で、Ｎ２下で、２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をアンモニア（ＭｅＯＨ中９Ｍ）に溶解し（１０．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）、次いで、マイクロ波で１３０℃で、撹拌し、加熱した。１時間後、反応混合物を０℃で冷却し、次に固体を濾過して、６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（３８０ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、収率３７．１％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
ステップ５
１０ｍＬマイクロ波密閉試験管中で、Ｎ２下で、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３１９ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、キサントフォス（８９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（８８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのｐ−ジオキサン中に溶解し、次いで、マイクロ波で１３０℃で、撹拌し、加熱した。１０時間後、反応混合物を減圧下でシリカとともに濃縮し、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、次に逆相をＧｉｌｓｏｎで精製して、ＳＣＸカラムで純化後、３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
代替的手順は、実施例２７のステップ５に記載される。
【０２０５】
実施例１９
５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの合成
【化３７】
2012526836.tif 000076
【０２０６】
ステップ１
氷水浴で冷却しながら、ピペットを用いて、硫酸（４．０３ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を、フラスコ中の水（１９２ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）に滴下した。２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ヒドラジン（９８００ｍｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびカリウム（Ｚ）−２−シアノ−１−エトキシカルボニル−エテノラート（１０．３００ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）および上記の硫酸（４．０３ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）溶液（水（１９２ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）中）を、ＤＣＭ（１９２ｍＬ）（ｐｍ）中で付加した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応完了後、有機層を分離して、水性層をＤＣＭで抽出した。次に、併合有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥した。残渣を、１００ｍＬのイソプロパノール中に１００℃で再溶解して、室温に冷却後、所望の生成物が溶液から析出した。濾過により、所望の生成物  エチル５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートをオフホワイト色固体（４．５ｇ）として得た。母液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ中に再溶解して、ＩＳＣＯ精製に付した。粗製物質をシリカゲルのプラグ上に吸収して、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィー処理して精製し、ヘキサン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、さらに１．４ｇの所望の生成物を得た。併合生成物エチル５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（５．９ｇ、収率３５．１％）を次のステップに持ち越した。ｍ／ｚ２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ステップ２
ガラス製マイクロ波反応容器に、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１２５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１３１ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（６．８２ｍＬ、１．３６４ｍｍｏｌ）、水（０．２７３ｍＬ、１．３６４ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルに蓋をして、真空およびＡｒ再充填工程を３回反復して、混合物を１２０℃で１０分間加熱した。室温に冷却後、エチル５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピラゾール（２２０ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、Ｓｉ−カルボネート（２３３８ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を混合した。バイアルに蓋をして、真空およびＡｒ再充填工程を３回反復し、プラスチック環を反応混合物の上に置いた。バイアルに蓋をして、真空およびＡｒ再充填工程を３回反復し、混合物を１５０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をｗ／ＥｔＯＡｃで洗浄し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。残渣をｗ／ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を真空下で濃縮して、粗製物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通したクロマトグラフィーにより精製し、０％〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２ＣＬ２中）の勾配で溶離して、エチル５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（２８４ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、収率５７．９％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
ステップ３
１０ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロペルオキシ安息香酸７７％（最大）（１３７ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５．２８ｍＬ）中のエチル５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に付加した。反応混合物を徐々に室温に温めて、２時間撹拌した。反応混合物に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を付加し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３を付加した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮して、粗製物質を黄褐色油として得た。粗製物質をシリカゲルのプラグ上に吸収し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通してクロマトグラフィーにより精製し、０％〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２ＣＬ２中）の勾配で溶離して、エチル５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミノ）−１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップ４
ガラス製マイクロ波反応容器に、エチル５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４３．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２−プロパノール中２Ｍ溶液）（３．８６ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を、イニシエータ・マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で１００℃で２時間、撹拌し、加熱した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配１０％〜７０％、２０分間）により精製して、エチル５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートをオフホワイト色粉末として得た。ｍ／ｚ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例２０
５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化３８】
2012526836.tif 000077
【０２１１】
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５５ｍＬ）を、次いでシクロプロパンアミン（１９．２３μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を投入し、溶液を０℃に冷却して、トリメチルアルミニウム（１３７μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を付加した。溶液を同一温度で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のエチル５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１８．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。注射器を、別のＴＨＦ（０．２ｍＬ）ですすいだ。反応混合物が、透明橙赤色溶液に変色した。混合物を、Ｎ２下で１８時間、室温に保持した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮して、粗製物質を黄色固体として得た。残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：１０〜８０％（ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ）、Ｈ２Ｏ中で１５分間）で精製した。清浄分画を併合し、濃縮して、純５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）−１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を黄色非晶質固体として得た。ｍ／ｚ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例２１
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化３９】
2012526836.tif 000078
【０２１３】
１５ｍＬの丸底フラスコに、室温で、ＴＨＦ（０．５７ｍＬ）／メタノール（１９１μＬ）／水（０．２ｍＬ）中のメチル５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１３．２６μＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、週末の間（〜６０時間）撹拌した。反応混合物を、最小量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。反応混合物を真空濃縮し、次いで、メタノール中に再溶解した。溶液を濾過し、真空濃縮して、粗製物質を得て、これを、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配２０％〜７０％、１５分間）により精製して、５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率６９．８％）１０４４１５−３２−４を黄色固体として得た。ｍ／ｚ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例２２
メチル４−（１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートの合成
【化４０】
2012526836.tif 000079
【０２１５】
ステップ１
１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ヒドラジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、メチル４−（２−シアノアセチル）ベンゾエート（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を、密閉試験管中のエタノール（２３ｍＬ）中に溶解し、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却後、所望の生成物をＥｔＯＨ中で粉砕した。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄して、メチル４−（５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートを黄色固体として得た。（４ｇ、収率９６％）。ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ステップ２
圧力バイアル中の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のメチル４−（５−アミノ−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１３ｍｇ、５６μｍｏｌ）、キサントフォス（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素流により脱気して、密閉した。反応物を１５０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セルライトパッドを通過させて、真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルのプラグ上に吸収して、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通したクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２ＣＬ２中の０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離して、メチル４−（５−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートを得た。ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ステップ３
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のメチル４−（５−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−（２−メチル−６−（メチルチオ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、３時間、室温に温めた。反応混合物に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を付加し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３を付加した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮して、粗製物質を黄褐色油として得た。粗製物質をシリカゲルのプラグ上に吸収し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４ｇ）を通してクロマトグラフィーにより精製し、０％〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２ＣＬ２中）の勾配で溶離して、メチル４−（５−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートを得た。ｍ／ｚ４６２．２。
【０２１８】
ステップ４
アンモニア（２−プロパノール中２．０Ｍ溶液）（３．６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で、マイクロ波バイアル中のメチル４−（５−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−（２−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に付加した。バイアルを密閉し、マイクロ波中で１５０分間、１００℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合物を真空濃縮して粗製物質を得て、これを、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配２０％〜７０％、１５分間）により精製して、メチル４−（１−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートを得た。ｍ／ｚ４０１．２。
【０２１９】
実施例２３
３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化４１】
2012526836.tif 000080
【０２２０】
ガラス製マイクロ波反応容器に、６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．２２２ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、実施例１３、ステップ２から）および２−ブタノール（６ｍＬ）を投入した。この混合物に、３−アミノピラゾール（２５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（２８２ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じたスラリーを、１３０℃で１０時間、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ）で撹拌し、加熱した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。層を分離して、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出した。併合有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を、最小量のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中に取り出して、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：１０〜８０％（ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ）、Ｈ２Ｏで１５分間）により精製して、３−（２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（８．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２．９８％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  ppm  2.80  (s,  3  H);  6.75  (d,  J=2.15  Hz,  1  H);  7.26  (td,  J=6.92,  1.42  Hz,  1  H);  7.57  -  7.83  (m,  4  H);  8.65  (s,  1  H);  10.55  -  10.74  (m,  1  H);  13.33  (br.  s.,  1  H);  13.66  (br.s.,  1  H).
【０２２１】
実施例２４
３−（４−アミノ−６−メチルｌ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化４２】
2012526836.tif 000081
【０２２２】
ステップ１
密閉可能バイアルに、２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．３０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を注意深く吸い出して、Ｎ２で埋め戻した。これを２回繰り返した。混合物に、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．２５ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を付加した。混合物を注意深く吸い出して、Ｎ２で埋め戻した。これを２回繰り返した。混合物を、９０℃で１時間、加熱し、撹拌して、次に、ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１．０〜６．０％ＭｅＯＨ（ＮＨ３中２Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを緑色固体として得た（０．３６３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋１）。
【０２２３】
ステップ２
０．５〜２ｍＬ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波バイアルに、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０７５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を付加した。バイアルを密閉し、注意深く吸い出して、Ｎ２で埋め戻した。これを２回繰り返した。反応混合物を、１４０℃で３時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．０〜４．５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３中２Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．１５６ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋１）。
【０２２４】
ステップ３
密閉可能容器に、３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）（〜２％（容量）溶液）中のトリフルオロメタンスルホン酸の溶液（０．０４０ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を付加した。溶液を室温で３時間撹拌した。窒素流で洗い流すことにより、反応混合物を約半分の容積に濃縮した。次いで、溶液を、氷水浴中で冷却しておいた飽和ＮａＨＣＯ３中に注意深くピペット分取した。溶液のｐＨがほぼ中性であることを確認した。沈殿物が生じたら、溶液を遠心分離し、液体をピペットで取り出した。沈殿物を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥した。それを次にＥｔＯＡｃで洗浄した後、真空下で乾燥して、３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０４２ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率９５％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１）。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.41  (s,  3  H),  3.85  (s,  3  H),  6.85  (d,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  7.11  (t,  J  =  6.6  Hz,  1  H),  7.40  (br  s,  1  H),  7.50  (t,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  7.55-7.65  (m,  2  H),  8.36  (d,  J  =  7.8  Hz,  1  H),  8.71  (s,  1  H),  9.98  (d,  J  =  6.7  Hz,  1  H),  10.32  (br  s,  1  H).
【０２２５】
実施例２５
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化４３】
2012526836.tif 000082
【０２２６】
ステップ１
１０〜２０ｍＬ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波バイアルに、２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１．８９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９０６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７２ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を付加した。バイアルを密閉し、注意深く吸い出して、Ｎ２で埋め戻した。これを２回繰り返した。反応混合物を、１４０℃で３時間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５．０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．６７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋１）。
【０２２７】
ステップ２
密閉可能容器に４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１．９９ｍｇ、２．５０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を注意深く吸い出して、Ｎ２で埋め戻した。これを２回繰り返した。混合物に、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（０．０４３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ，ＬＬＣ，Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を付加した。混合物を注意深く吸い出して、Ｎ２で埋め戻した。これを２回繰り返した。反応混合物を、９０℃で６時間、加熱し、撹拌して、次に、ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５．０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０６５ｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋１）。
【０２２８】
ステップ３
密閉可能容器に、３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０６０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）（ＴＦＡ中〜２％ＴｆＯＨ（容量））中のトリフルオロメタンスルホン酸の溶液（０．０４０ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）を付加した。溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）中に注意深くピペット分取し、溶液のｐＨがほぼ中性であることを確認した。溶液を遠心分離し、上清液をピペットで取り出した。固体を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥した。固体を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×）で洗浄した後、真空下で乾燥して、３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０３１ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.42  (s,  3  H),  3.94  (s,  3  H),  7.13  (t,  J  =  6.7  Hz,  1  H),  7.44  (br  s,  1  H),  7.52  (t,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.60-7.69  (m,  2  H),  8.50  (dd,  J  =  12.8,  1.9  Hz,  1  H),  8.56  (br  s,  1  H),  9.97  (d,  J  =  6.8  Hz,  1  H),  10.46  (br  s,  1  H).
【０２２９】
実施例２６
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化４４】
2012526836.tif 000083
【０２３０】
ステップ１
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−５−フルオロピリジン（１．０８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびエチルブロモアセテート（３．７３ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を付加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。濃懸濁液にエーテル（２０ｍＬ）を付加し、その結果生じた白色沈澱物を濾し取り、エーテルで洗浄して、真空乾燥した。エチル２−（５−フルオロ−２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートヒドロブロミド（１．９ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：１９９．１（Ｍ＋１）。
【０２３１】
ステップ２
２５ｍＬ丸底フラスコに、エチル２−（５−フルオロ−２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテートヒドロブロミド（１．９２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６．３０ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、１１０℃で３時間加熱し、室温に冷却して、溶媒を真空下で除去した。得られた緑色がかったシロップに、溶液のｐＨが塩基性になるまで、氷水およびＮＨ４ＯＨを注意深く付加した。溶液をＤＣＭで抽出し、併合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮して、粗製物質を得て、これをシリカゲルのプラグ上に吸収し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、２−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを白色固体として得た（０．８５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）。
【０２３２】
ステップ３
ガラス製マイクロ波反応容器に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．８５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２６９１ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密閉し、アルゴンで数分間パージした。反応混合物を、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１４０℃で３時間、撹拌し、加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。併合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルのプラグ上に吸収し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、４−（２−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．６６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５１８．８（Ｍ＋）。
【０２３３】
ステップ４
１０ｍＬバイアルに、４−（２−クロロ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−アミン（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレエート（６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）（２ｍｇ、２．７μｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）を付加した。バイアルを密閉し、アルゴンで数分間パージし、９０℃で６時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶液を濾過し、真空濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲルのプラグ上に吸収し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通してクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離して、３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：６０６．８（Ｍ＋）。
【０２３４】
ステップ５
２５ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２％トリフリン酸（ＴＦＡ（１ｍＬ）中）を付加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濾過し、真空濃縮して粗製物質を得て、これをエーテルで粉砕して、濾し取った。３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：３６７．０（Ｍ＋１）。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.43  (s,  3  H)  3.84  (s,  3  H)  6.86  (d,  J=8.41  Hz,  1  H)  7.49  (s,  1  H)  7.53  -  7.67  (m,  2  H)  7.74  (s,  1  H)  8.32  (d,  J  =  7.82  Hz,  1  H)  8.68  (br.  s.,  1  H)  10.04  (br.  s.,  1  H)  10.24  (br.  s.,  1  H).
【０２３５】
実施例２７
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化４５】
2012526836.tif 000084
【０２３６】
ステップ１
アセトニトリル（２．２３８ｍＬ）中に２−クロロ酢酸（１．２６９ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）を室温で付加した。４−メトキシピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を、反応が完了するまで、９０℃に２時間加熱した。濃縮後、粗生成物２−（２−イミノ−４−メトキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（２．４０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率９８％）を次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
ステップ２
５０ｍＬ丸底フラスコに、トルエン（１３．３９ｍＬ）中に２−（２−イミノ−４−メトキシピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（２．４４ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を溶解し、三塩化リン（３．６８ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を付加して、反応混合物を、ＬＣＭＳに基づいて反応が完了するまで、１１０℃で１６時間、撹拌し、加熱した。反応混合物を水および氷を入れたフラスコに一滴ずつ移して、次いで、３０分間撹拌した。相を分離し、有機層を廃棄して、水性相を、氷水浴中で、６Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、次いで、回転蒸発下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（勾配ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、２−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、収率１０．２２％）を黄褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
ステップ３
塩化亜鉛（ＩＩ）（４．５０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を、真空下で火炎乾燥して、次に、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中に溶解して、１Ｍ溶液とした。別個の乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、窒素下で、ドライＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．２４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を溶解し、次に、それを−４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１２．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間掛けて−１０℃に温めた。塩化亜鉛（ＩＩ）（４．５０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、撹拌を、−１０℃で３０分間、次に室温で３０分間、継続した。ＴＨＦ中のこの溶液（０．４２Ｍ）を、カップリング反応のために用い、窒素下で保存した。
【０２３９】
ＴＨＦ（９５８μＬ）中に２−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２１０ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）を溶解し、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）亜鉛（ＩＩ）リチウムクロリド（４１０７μＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）（０．４２Ｍ）の溶液を滴下して、窒素下で室温で３０分間撹拌した。別個のフラスコ中で、窒素下で、さらなるＴＨＦ（９５８μＬ）中にパラジウムテトラキス（１３３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（２８３ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）を溶解して、混合物を、その−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン溶液中にカニューレ挿入した。反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応が完了するまで、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌを用いて反応をクエンチして、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機物質を乾燥し、回転蒸発下で濃縮した。粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（勾配ヘキサン：ＥｔＯＡｃカラム  ０：１００〜１００：０）により精製して、２−クロロ−３−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ステップ４
密閉試験管中のジオキサン中の０．５Ｍアンモニア（２９０２μＬ、１．４５１ｍｍｏｌ）中に、２−クロロ−３−（４−クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を溶解し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製４−（２−クロロ−７−メトキシイミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得て、これを次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
ステップ５
Ｐｄ２ｄｂａ３（１３２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＣｙＰ−Ｆｔ−Ｂｕ２（２０８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をフラスコに投入し、脱気し、窒素で３回、埋め戻した。固体をｔ−ＢｕＯＨ（２０９４μＬ）および水（１３０μＬ、７．２２ｍｍｏｌ）中に溶解し、１５分間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２０ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２１０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７０６ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を窒素で再び脱気し、ＬＣＭＳにより反応が完了するまで１００℃に４時間加熱した。反応混合物を次にシリカ上で回転蒸発させて、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（勾配ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０）で精製して、３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−７−メトキシ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（３０．０ｍｇ、８８．９μｍｏｌ、収率１２．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.33  (s,  3  H)  3.89  (s,  3  H)  6.72  (br.  s.,  1  H)  6.80  (s、1  H)  7.02  (br.  s.,  1  H)  7.32  (br.  s.,  2  H)  7.61  (s,  1  H)  9.78  (d,  J=7.53  Hz,  1  H)  10.41  (br.  s.,  1  H)  12.14  (br.  s.,  1  H).
【０２４２】
実施例２８
Ｎ−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化４６】
2012526836.tif 000085
【０２４３】
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（６１．９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５９．６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（６５１μＬ）中に溶解し、ＬＣＭＳにより反応が完了するまで、１００℃で３０分間、マイクロ波中で加熱した。濃縮後、反応混合物をＤＭＳＯ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（勾配水：アセトニトリル  ８５：１５〜３０：７０、０．１％ＴＦＡ）により精製した。Ｎ−（１−（１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートを、黄色固体のＴＦＡ塩として直接収集した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.66  (s,  3  H)  7.07  -  7.22  (m,  2  H)  7.32  (d,  J=2.67  Hz,  1  H)  7.44  -  7.59  (m,  3  H)  7.93  (br.  s.,  1  H)  8.18  (dd,  J=8.98,  1.50  Hz,  1  H)  8.56  (d,  J=2.67  Hz,  1  H)  8.71  (dd,  J=4.65,  1.44  Hz,  1  H)  10.87  (br.  s.,  1  H).
【０２４４】
実施例２９
３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドの合成
【化４７】
2012526836.tif 000086
【０２４５】
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１２０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７８１μＬ）中に溶解し、イソシアナトベンゼン（６３．８μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を付加した。ＬＣＭＳにより反応が完了するまで（ピラゾールに関する２つの異性体）、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ中に混合物を再溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（勾配水：アセトニトリル  ８５：１５〜１０：９０、０．１％ＴＦＡ）により精製して、３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率１２％）をＴＦＡ塩として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.63  (s,  3  H)  7.16  (t,  J=7.32  Hz,  1  H)  7.26  (d,  J=7.91  Hz,  1  H)  7.29  (d,  J=2.35  Hz,  1  H)  7.39  (t,  J=7.85  Hz,  2  H)  7.44  (d,  J=7.27  Hz,  1  H)  7.48  (dd,  J=8.82,  4.65  Hz,  1  H)  7.74  (d,  J=8.12  Hz,  2  H)  7.87  (br.  s.,  1  H)  8.09  -  8.23  (m,  1  H)  8.39  (d,  J=2.67  Hz,  1  H)  8.63  -  8.77  (m,  1  H)  10.10  (s,  1  H)  10.99  (br.  s.,  1  H).
【０２４６】
実施例３０
３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドの合成
【化４８】
2012526836.tif 000087
【０２４７】
ステップ１
５０ｍＬ密閉試験管中で、Ｎ２下で、３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１．２０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびフェニルカルボノクロリデート（０．５３９ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）中に溶解し、次いで、へーニッヒ塩基（０．６８２ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を付加した。ＬＣＭＳにより反応が完了するまで（ピラゾールに関する２つの異性体）、反応を室温で１時間撹拌した。フェニル３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．６７ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率１００％）の粗製溶液を、次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ステップ２
３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し（第二試薬は何か？？）、ＬＣＭＳにより反応が完了するまで（２つの異性体が形成）、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＭＳＯ中に再溶解して、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（勾配  水：アセトニトリル  ９０：１０〜５０：５０、０．１％ＴＦＡ）により精製して、３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（１．０５ｍｇ、２．０１０μｍｏｌ、収率１％）をＴＦＡ塩として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  METHANOL-d4)  δ  ppm  2.75  (s,  3  H)  3.42  (s,  3  H)  3.56  -  3.64  (m,  4  H)  7.08  (d,  J=2.84  Hz,  1  H)  7.49  (dd,  J=9.00,  4.69  Hz,  1  H)  8.05  (dd,  J=9.05,  1.61  Hz,  1  H)  8.18  (br.  s.,  1  H)  8.20  (d,  J=2.84  Hz,  1  H)  8.63  (dd,  J=4.60,  1.57  Hz,  1  H).
【０２４９】
実施例３１
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化４９】
2012526836.tif 000088
【０２５０】
ステップ１
２−クロロ酢酸（１．６６１ｍＬ、２４．０８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４．０１ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン９９％（５．０２ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下した。２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を単一部分の固体として付加した。クロロピリジンの大多数が溶解されるまで、反応混合物を室温で３分間保持し、次いで、９０℃で６０分間加熱した。５０分後に、９０℃で、反応は非制御化発熱を受けたようで、暗褐色に変わった。油浴を取外して、反応を室温に冷却して、黄色／黄褐色固体を真空濾過により収集し、最小量のアセトニトリルですすいだ。固体を減圧下で乾燥して、２−（５−ブロモ−２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（２．６５７ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を薄褐色固体として得た。  ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ステップ２
６−ブロモ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、実施例１８、ステップ２における２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製に従って調製した。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
ステップ３
無水ＴＨＦ（３５．１ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下で、６−ブロモ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８．１３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）に付加し、その後、ＴＨＦ（１２２ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）中の（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）亜鉛（ＩＩ）リチウムクロリド溶液を室温で付加した。反応混合物を、室温で３０分間保持した。別個のフラスコ中で、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１７．１８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（４．０６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（２０ｍＬ）中）およびスラリーを、６−ブロモ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよび（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）亜鉛（ＩＩ）リチウムクロリドを含有する溶液と、室温で併合した。１８時間後、溶液をＭｅＯＨで希釈し、濃縮して、褐色スラッジを生じた。これを、ブフナー漏斗を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいで、純粋な所望の生成物６−ブロモ−２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６．８７ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
ステップ４
６−ブロモ−２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．１０５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）に、密閉容器中でＭｅＯＨ（７Ｎ）中のアンモニア（０．１２７ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を付加した。アンモニア（気体）（０．１２７ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を溶液全体で１分間発泡させて、マイクロ波を用いて１００℃で２時間加熱した。固体を、真空濾過により収集して、ＩＰＡおよび水で、次に、ＩＰＡですすいで、６−（６−ブロモ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１．７０５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率８６％）を薄黄色非晶質固体として得た。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップ５
１，４−ジオキサン（２．５８ｍＬ）を、Ｎ２下で、４−（６−ブロモ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１７５ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（０．０４２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼンボロン酸（０．０７９ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）に付加した。無水粒状炭酸ナトリウムの溶液（０．０８６ｍＬ、２．０６１ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）中の２Ｍ溶液として付加した。反応混合物を、８０℃で２時間、撹拌し、加熱した。粗製物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通したクロマトグラフィーにより精製して、０％〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２ＣＬ２）の勾配で溶離して、４−（２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１９３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、収率１０６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
ステップ６
３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートを、実施例２７、ステップ５に従って調製した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ使用、勾配１０％〜９０％、２０分間）により精製して、３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート（０．０２８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率１０．７１％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（蟻酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.41  (s,  3  H);  6.79  (d,  J=2.05  Hz,  1  H);  7.29  -  7.46  (m,  2  H);  7.46  -  7.62  (m,  2  H);  7.62  -  7.80  (m,  5  H);  7.83  (br.  s.,  1  H);  10.19  (br.  s.,  1  H);  10.43  (br.  s.,  1  H).
【０２５６】
実施例３２
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化５０】
2012526836.tif 000089
【０２５７】
ステップ１
２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、実施例１８、ステップ３における２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製に従って調製した。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ステップ２
６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミンを、実施例Ａ、ステップ４における６−（６−ブロモ−２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミンの調製に従って調製した。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ステップ３
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートを、実施例２７、ステップ５に記載した手順に従って調製した。粗製物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ使用、勾配１０％〜９０％、２０分間）により精製して、３−（６−アミノ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテート（０．０３１ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率１２．７７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  MeOH)  δ  ppm  2.68  (s,  3  H);  6.62  (br.  s.,  1  H);  6.89  (s,  1  H);  7.13  -  7.30  (m,  1  H);  7.66  (br.  s.,  3  H);  8.85  (m,  1  H).
【０２６０】
実施例３３
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化５１】
2012526836.tif 000090
【０２６１】
ステップ１
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを、１−メチル−１ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いて、実施例１８、ステップ５に記載した手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ステップ２
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０８５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）および２−（３−メトキシフェニル）酢酸（０．０５７ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に置いた。エチルアセテート（１．３２７ｍＬ）を、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３１ｍＬ、１．３２７ｍｍｏｌ）、そして最後に１−プロパンホスホン酸環状無水物、５０重量％溶液（エチルアセテート（１．３５１ｍＬ、２．１２３ｍｍｏｌ）中）を付加した。反応混合物を、５５℃で２時間、撹拌し、加熱した。濃縮粗製物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通してクロマトグラフィーにより精製し、１％〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）の勾配で溶離して、不純生成物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ使用、勾配１０％〜９０％、１５分間）により精製して、２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート（０．０４７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率３０．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（トリフルオロ酢酸改質剤、ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.62  (s,  3  H);  3.76  (m,  J=4.60  Hz,  8  H);  6.67  (d,  J=2.25  Hz,  1  H);  6.79  -  6.87  (m,  1  H);  6.88  -  6.97  (m,  2  H);  7.16  -  7.29  (m,  2  H);  7.49  (t,  J=7.73  Hz,  1  H);  7.54  -  7.64  (m,  2  H);  8.30  (s,  1  H);  8.78  (d,  J=6.65  Hz,  1  H);  10.40  (br.  s.,  1  H);  11.10  (s,  1  H).
【０２６３】
実施例３４
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン  ２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化５２】
2012526836.tif 000091
【０２６４】
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いて、実施例２７、ステップ５に記載した手順に従って、表題化合物を調製した。
【０２６５】
実施例３５
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化５３】
2012526836.tif 000092
【０２６６】
ステップ１
密閉可能バイアルに、２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（１．３８８ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびジクロロ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン））パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．３５６ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を投入した。バイアルを隔壁蓋で密閉し、Ｎ２で洗い流した。ジオキサン（２４．８９ｍＬ）を付加し、その後、炭酸ナトリウムの水溶液（６．５５ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物にＮ２を１０分間散布して、次に８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、記載したようなＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した：粗残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に取って、最小量のシリカゲル上に吸収し、これを次に２５ｇ通例負荷カートリッジ中に入れて、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（８０ｇ）を通して（１％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）の勾配を用いて）、２−クロロ−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．３２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、収率９２％）を橙色非晶質固体として得た。
【０２６７】
ステップ２
マイクロ波バイアルに、２−クロロ−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３６６ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（０．５６７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（１．０３０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、トリフェニルホスフィン（０．０８３ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０３５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を投入した。バイアルを隔壁蓋で密閉し、Ｎ２で洗い流して、ジオキサンを注射器（６．３２ｍＬ）で付加した。反応混合物にＮ２を１０分間散布し、次いで、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ）で１３０℃で２時間照射した。粗反応混合物を、２５ｇ予備充填シリカ負荷カートリッジ上に直接吸収して、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。残渣を、最初に、５％ＥｔＯＡｃ（ＣＨ２Ｃｌ２中）〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を、その後、１％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）の勾配を用いて、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して、２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３８０ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を黄褐色固体として得た。
【０２６８】
ステップ３
密閉可能マイクロ波バイアルに、２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３８０ｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）を投入し、隔壁蓋を用いて、バイアルを密閉した。１０Ｎアンモニア（ＭｅＯＨ中）（１７．１０ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ）を注射器で付加して、黄褐色スラリーを生成した。気体アンモニアをスラリー全体に５分間発泡させて、次に混合物をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ）で、１００℃で２時間照射した。室温で冷却すると、黄褐色固体が沈澱した。固体を真空濾過により収集して、６−（２−クロロ−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．２３９４ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を黄褐色固体として得た。
【０２６９】
ステップ４
密閉可能バイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）および（ｒ）−１−［（ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３９．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を投入した。バイアルを隔壁蓋で密閉し、Ｎ２で洗い流した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を、その後、水（６３．８μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を付加して、その結果生じた混合物にＮ２を５分間散布した。溶液を１２０℃で１０分間加熱し、次いで、室温に冷却した。
【０２７０】
別個のバイアル中に、６−（２−クロロ−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（１２０．０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０４ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）および３−アミノピラゾール（１４７μＬ、１．７７１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を投入した。バイアルを隔壁蓋で密閉し、Ｎ２で洗い流した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１７７１μＬ）を付加し、反応混合物にＮ２を５分間散布した。触媒溶液を、注射器で、カップリング基質を含有するバイアルに移した。その結果生じた混合物を、１００℃で１８時間加熱した。粗反応混合物を、２５ｇ負荷カートリッジ上に直接吸収して、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。残渣を、０．１％ＮＨ４ＯＨおよび１％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）〜１％ＮＨ４ＯＨおよび１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）の勾配を用いて、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）に通して、表題化合物３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１００．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を橙色非晶質固体として得た。  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.46  (s,  3  H)  6.82  -  6.88  (m,  1  H)  7.12  (br.  s,  2  H)  7.62  -  7.65  (m,  1  H)  7.70  (s,  1  H)  7.98  -  8.06  (m,  1  H)  8.12-  8.19  (m,  1  H)  9.36  (s,  1  H)  9.59  (s,  2  H)  11.28  (s,  1  H)  12.17  (s,  1  H);  ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  計算値＝３８５．２，実測値（Ｍ＋Ｈ）＝３８６．４。
【０２７１】
実施例３５
Ｎ−（６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミドの合成
【化５４】
2012526836.tif 000093
【０２７２】
ステップ１
バイアルに、３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例３１に記載したように調製）を投入し、１，４−ジオキサン（２４４５μＬ）を、その後、ピリジン（３１６μＬ、３．９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、次いで無水酢酸（２３１μＬ、２．４４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を付加した。バイアルを隔壁蓋で密閉して、８０℃で２時間加熱した。さらなる無水酢酸（２３１μＬ、２．４４５ｍｍｏｌ）を付加し、溶液を８０℃でさらに１８時間加熱した。溶液を濃縮して、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。粗残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に取り、５ｇ予備充填シリカゲル負荷カートリッジ上に吸収して、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（４０ｇ）を通して、１％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）〜１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）を用いて精製して、Ｎ−（６−（２−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（５４．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率２３．５７％）を黄色固体として得た。
【０２７３】
ステップ２
密閉可能バイアルに、Ｎ−（６−（２−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（５４．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）ならびにＭＰ−カーボネート（１５９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ／グラム  負荷、Ｂｉｏｔａｇｅ）を投入した。反応混合物を、６０℃で１時間加熱した。溶液を濾過してＭＰ−カーボネートを除去し、濾液を濃縮して、ＭＰＬＣ（Ｔｅｌｅｄｉｎｅ  Ｉｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により精製した。粗残渣を最小量の９０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ中に取り、５ｇ負荷カートリッジ上に吸収して、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通して、０．１％ＮＨ４ＯＨおよび１％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）〜１％ＮＨ４ＯＨおよび１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ２Ｃｌ２中）の勾配を用いて、Ｎ−（６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イル）アセトアミド（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率７．１９％）を黄色非晶質固体として得た。  1H  NMR  (400  MHz、DMSO-d6)  δ  ppm  2.19  (s,  3  H)  2.62  (s,  3  H)  6.82  (br.  s,  1  H)  7.65  (br.  s,  1  H)  7.69  -  7.77  (m,  1  H)  7.88  -  7.97  (m,  1  H)  8.50  (s,1  H)  9.13  -  9.18  (m,  1  H)  9.25  (s,  1  H)  9.28  (s,  2  H)  10.47  (s,  1  H)  10.96  (s,  1  H)  12.22  (br.  s,  1  H);  ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  計算値＝４２６．２，実測値（Ｍ＋Ｈ）＝４２７．５。
【０２７４】
実施例３６
Ｎ−（３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドの合成
【化５５】
2012526836.tif 000094
【０２７５】
ステップ１
Ｎ１−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンを、実施例２７、ステップ５の手順を用いて合成した。ｍ／ｚ＝３３３．２、計算値３３２．１５（Ｃ１７Ｈ１６Ｎ８に関して）。
【０２７６】
ステップ２
ＤＭＦ（０．４５３μＬ）中の塩化アセチル（０．０１７ｍｇ、０．２１７μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．０６０ｍｇ、０．１８１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５μＬ、０．２５３μｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、室温で１５時間、振盪し、１００ｕＬのＭｅＯＨでクエンチして、次に、分取ＨＰＬＣにより直接精製した。  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.06  (s,  3  H)  6.98  (br.  s.,  2  H)  7.12  -  7.29  (m,  2  H)  7.35  (dd,  J=8.93,  4.77  Hz,  1  H)  7.58  -  7.79  (m,  2  H)  7.91  (m,  1  H)  8.06  (dd,  J=8.93,  1.22  Hz,  1  H)  8.54  -  8.72  (m,  1  H)  9.91  (s,  1  H)  11.47  (s,  1  H).  ｍ／ｚ＝３７５．２、計算値３７４．１６（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ８Ｏに関して）。
【０２７７】
実施例３７
Ｎ−（５−（（３−（４−アミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミド
【化５６】
2012526836.tif 000095
【０２７８】
２〜５ｍＬ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波バイアルに、４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（０．０９４ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５０ｍＬ）および塩酸（濃、５滴）を付加した。反応混合物を、マイクロ波中で１５５℃で８０分間、撹拌し、加熱した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ、Ｃ１８、１００ｘ３０ｍｍ、５〜５５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２０分間、次いで、１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）３分間、２０ｍｌ／分で）により精製し、生成物を含有すると思われる分画を濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得た（０．０１１ｇ、収率１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋１）。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.30  (br  s,  1  H),  9.97  (d,  J  =  6.8  Hz,  1  H),  9.25  (s,  1  H),  8.53  (s,  1  H),  8.37  (s,  1  H),  7.77  (br  s,  1  H),  7.48  -  7.60  (m,  3  H),  7.13  (t,  J  =  6.7  Hz,  1  H),  3.92  (s,  3  H),  3.09  (s,  3  H),  2.43  (s,  3  H).
【０２７９】
実施例３８
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化５７】
2012526836.tif 000096
【０２８０】
ガラス反応容器に、３−（６−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を投入した。反応バイアルを窒素でパージして、水素化ナトリウム（０．０１５ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じたスラリーを、気体発生が終了するまで、室温で５分間撹拌した。３−（ブロモメチル）ピリジン（０．０６３ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を付加し、反応を５０℃で１５時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れて、ＤＣＭで抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。粗反応物を、ＴＦＡ（０．０９８ｍＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸（６．６２ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）の予備混合溶液で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を最小量のＭｅＯＨ中に取り、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ：１０〜８０％（ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ）、Ｈ２Ｏ中で１５分間）で精製した。併合分画を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併合有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮して、３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（３７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.42  (s,  3  H)  5.32  (s,  2  H)  6.88  (d,  J=2.25  Hz,  1  H)  6.97  (br  s,  2  H)  7.32  (dd,  J=9.00,  4.69  Hz,  2  H)  7.66  (s,  1  H)  7.80  (d,  J=2.15  Hz,  2  H)  8.03  (dd,  J=8.95,  1.61  Hz,  1  H)  8.49  -  8.56  (m,  2  H)  8.59  (dd,  J=4.70,  1.56  Hz,  1  H)  11.06  (br  s,  1  H)
【０２８１】
実施例３９
１−（５−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール
【化５８】
2012526836.tif 000097
【０２８２】
ステップ１
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．３０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．９２３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）にドライＤＭＦ（５ｍｌ）を付加し、反応混合物を、水浴中で室温で、トリエチルアミン（２．３４９ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）を滴下しながら、撹拌した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、併合有機物質を減圧で蒸発させた。残渣をトルエンとともに沸騰させて、次に、室温で放置した。その結果生じた黄色固体１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールを濾過により収集し、真空乾燥した。
【０２８３】
ステップ２
エタノール（２５ｍＬ）中の１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（０．５０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に、蟻酸アンモニウム（１．６１５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を付加した。次に、反応混合物に、Ａｒ雰囲気下で、水１ｍｌ中の５％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）のスラリーを付加し、反応混合物を、Ａｒ下で室温で４５分間、水浴中で撹拌した。セライトプラグを通した濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄した。溶媒を濾液から取り去り、残渣を最小量のＮａＨＣＯ３水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を除去して、赤色油を得て、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０２８４】
ステップ３
窒素下の圧力容器に、ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）および水（０．２１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＪｏｓｉＰｈｏｓ  ＣｙＰＦ−ｔ−Ｂｕ（０．０８６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１−（５−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（０．３１０ｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）、６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をアルゴンで脱気し、容器を密閉して、次に、１２０℃で３６時間加熱した。次に溶媒を減圧で取り去り、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、９０：１０：１  ＤＣＭ  ＭｅＯＨ：  ＮＨ４ＯＨで溶離した。過剰量のアミノピリジンＳＭの真上で溶離する生成物を含有する分画をプールし、溶媒を除去した。残渣を熱エタノールから橙色固体として結晶化し、真空乾燥して、７０ｍｇの表題化合物を得た。ｍ／ｚ３９０ＭＨ＋。
【０２８５】
実施例４０
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化５９】
2012526836.tif 000098
【０２８６】
ステップ１
５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．０７ｍＬ）中に懸濁し、Ｎ２下で０℃に冷却した。これに、水素化ナトリウム（油中６０重量％）（０．２８３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を一部ずつ付加し、その結果生じた混合物を０℃で１０分間撹拌した。１−ブロモ−３−メチルブタン（１．６９５ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）を注射器で付加し、混合物を１時間掛けて室温まで温めて、さらに２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を滴下し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮し、乾燥を完了して、褐色油を得た。これを、ＭＰＬＣ（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−イソペンチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８４．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：１８３．１。
【０２８７】
ステップ２
１−イソペンチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．３７ｇ、２．０２０ｍｍｏｌ）およびｐｄ／ｃ（１０重量％）（０．２１５ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２のブランケット下で、エタノール（２６．９ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を窒素でパージして、水素充填バルーンをアダプターを介して取り付けて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトケークを通して濾過し、エタノールおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３０９ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄褐色油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１５４．２［Ｍ＋１］＋。Ｃ８Ｈ１５Ｎ３に関する計算値：１５３．１。
【０２８８】
ステップ３
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンを、実施例２７、ステップ５に記載した手順に従って調製した。
【０２８９】
実施例４１
Ｎ−（４−（（３−（６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−モルホリンカルボキサミドの合成
【化６０】
2012526836.tif 000099
【０２９０】
ステップ１
ガラスバイアルに、ベンゼン−１，４−ジアミン（１．６５９ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．００ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２８１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＪｏｓｉＰｈｏｓ（０．３４０ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）および６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン（０．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密閉し、吸い上げて、窒素で埋め戻した；これを２回繰り返した。ｔ−ＢｕＯＨ（８．６０ｍＬ）および水（０．５５３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を注射器で付加した。反応混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。粗製物質を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製し、０％〜１０％  ２Ｍ  ＮＨ３・ＭｅＯＨ（ＣＨ２ＣＬ２中）の勾配で溶離して、Ｎ１−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（０．８８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率８６％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップ２
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ１−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（０．３８５ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．２３３ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０２ｍＬ、１．１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．７２ｍＬ）中で付加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、褐色固体を得た。この固体およびＤＩＰＥＡ（０．５８８ｍＬ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解して、４−ニトロフェニル４−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメートのストック溶液を得て、これを直ちに次のステップに用いた。
【０２９２】
ステップ３
ねじ蓋付きバイアルに、上記のストック溶液（１ｍＬ）およびモルホリン（０．０２１ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミドを黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6  )  δ  11.22  (s,  1  H),  8.52  -  8.57  (m,  1  H),  8.37  (s,  1H),  7.99  -  8.05  (m,  1H),  7.62  -  7.71  (m,  3H),  7.33  -  7.49  (m,  2H),  7.29  (dd,  J  =  8.93,  4.77  Hz,  1H),  6.83  -  7.01  (m,  2H),  3.57  (m,  4H),  3.36  -  3.45  (m,  4H),  2.50  (s,  3H).
【０２９３】
実施例４２
Ｎ−（６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミドの合成
【化６１】
2012526836.tif 000100
【０２９４】
ステップ１
５０ｍＬ密閉試験管中で、Ｎ２下で、３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１．０２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）（実施例１８参照）およびＢｏｃ−無水物（７．７７ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭおよび５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解し、反応混合物を、撹拌し、８０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を最小量のＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、状態調節Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム（ＳＣＸ−２）に通して、次いで、ＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアを用いて化合物を溶離し、次に、溶液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
ステップ２
１０ｍＬ密閉試験管中で、Ｎ２下で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２３２ｍＬ、２．４５４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのピリジン中に溶解し、次いで、１００℃で撹拌、加熱した。１時間後、反応混合物を減圧下でシリカとともに濃縮して、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−アセトアミド−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率１１．６６％）を得た。
【０２９６】
ステップ３
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（６−アセトアミド−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートおよびＴＦＡ（０．９４５ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、次いで、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相で精製して、Ｎ−（６−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率５．８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.87  (s,  1  H)  10.80  (s,  1  H)  9.30  (s,  1  H)  8.63  (dd,  J=4.69,  1.56  Hz,  1  H)  8.06  (dd,  J=9.00,  1.56  Hz,  1  H)  7.65  (d,  J=2.25  Hz,  1  H)  7.39  (dd,  J=9.00,  4.69  Hz,  1  H)  6.84  (d,  J=2.25  Hz,  1  H)  2.64  (s,  3  H)  2.15  (s,  3  H).
【０２９７】
実施例４３
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−モルホリノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化６２】
2012526836.tif 000101
【０２９８】
ステップ１
２５ｍＬ密閉試験管中で、Ｎ２下で、２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をモルホリン（２．３１７ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）中に溶解し、６０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、固体を濾過して、４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）モルホリン（１．２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。粗製４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）モルホリン（１．２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、収率９５％）を、さらに精製することなく次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.49  (br.  s.,  1  H)  7.90  (d,  J=9.78  Hz,  1  H)  7.62  (s,  2  H)  7.36  (d,  J=9.49  Hz,  1  H)  6.71  -  6.82  (m,  1  H)  3.78  -  3.87  (m,  4  H)  3.44  -  3.63  (m,  4  H)  2.57  (s,  3  H)
【０２９９】
ステップ２〜４
４−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）モルホリンを用いて、実施例１８、ステップ３〜５に従って、表題化合物を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ
【０３００】
実施例４４
Ｎ−（２−メチル−６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミドの合成
【化６３】
2012526836.tif 000102
【０３０１】
ステップ１
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いて実施例１８、ステップ５に記載した手順を、その後、実施例４２、ステップ２に記載した手順を用いて、表題化合物を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.81  (s,  1  H)  9.30  (s,  1  H)  8.63  (dd,  J=4.69,  1.66  Hz,  1  H)  8.05  (dd,  J=9.00,  1.66  Hz,  1  H)  7.60  (d,J=2.05  Hz,  1  H)  7.38  (dd,  J=9.00,  4.69  Hz,  1  H)  6.81  (d,  J=2.25  Hz,  1  H)  5.75  (s,  1  H)  3.78  (s,  3  H)  2.63  (s,  3  H)  2.15  (s,  3  H)
【０３０２】
実施例４５
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−７−モルホリノ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化６４】
2012526836.tif 000103
【０３０３】
ステップ１
１０ｍＬ密閉試験管中で、Ｎ２下で、３，５−ジクロロピリダジン（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．７５４ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）を、一部ずつ２ｍＬのＭｅＣＮ中に０℃で溶解した。１時間後、反応混合物を、シリカとともに減圧下で濃縮して、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、４−（６−クロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．１００ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）２００．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０４】
ステップ２
１０ｍＬマイクロ波密閉試験管中で、Ｎ２下で、４−（６−クロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１．１００ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、収率８２％）を、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で飽和させた水酸化アンモニウム中に溶解して、次に、マイクロ波を用いて１５０℃で撹拌、加熱した。２時間後、反応混合物をシリカとともに減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、５−モルホリノピリダジン−３−アミン（０．５００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
ステップ３〜７
５−モルホリノピリダジン−３−アミンを用いて、実施例１８、ステップ１〜５に記載した手順に従って、表題化合物を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.48  (s,  1  H)  8.58  (d,  J=2.84  Hz,  1  H)  7.65  (d,  J=2.35  Hz,  1  H)  7.54  (s,  1  H)  7.27  (d,  J=2.84  Hz,  1  H)  6.78  (d,  J=2.25  Hz,  1  H)  3.74  -  3.85  (m,  4  H)  3.39  -  3.54  (m,  4  H)  2.57  (s,  3  H)
【０３０６】
実施例４５
３−（６−アミノ−２−メチルピリミジン−４−イル）−８−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの合成
【化６５】
2012526836.tif 000104
【０３０７】
ステップ１〜５
３−フルオロピリジン−２−アミンを用いて、実施例１８、ステップ１〜５に記載した手順に従って、表題化合物を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  10.04  (br.  s.,  1  H)  8.61  (d,  J=7.34  Hz,  1  H)  7.61  (d,  J=2.25  Hz,  1  H)  7.38  (dd,  J=10.76,  7.83  Hz,  1  H)  7.03  -  7.11  (m,  1  H)  6.81  (s,  1  H)  6.68  (s,  1  H)  2.52  (br.  s.,  3  H)
【０３０８】
実施例４６
３−（２−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化６６】
2012526836.tif 000105
【０３０９】
ステップ１
３−アミノ−６−クロロピリダジン（０．５００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−ピペラジン（２．１４３ｍＬ、１９．３０ｍｍｏｌ）と併合して、反応を、マイクロ波中で１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、粗製物質を、ＭＰＬＣ（アイソクラチック  ９０：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ））により精製して、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミンを橙色固体として得た。その物質を、さらに精製せずに次に移動させた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１０】
ステップ２
密閉試験管中で、窒素下で、２−クロロ−３−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１００ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＪｏｓｉＰｈｏｓ  ＣｙＰＦ−ｔ−Ｂｕ（０．０４０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（０．０８３ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３４９ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１．０００ｍＬ）および水（０．０６４ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）中に溶解した。容器を窒素でパージして、次に、９０℃で１８時間撹拌した。粗製物質を、ＭＰＬＣにより精製し、０％〜１００％  ９０：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配で溶離して、Ｎ−（６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（０．０８６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
ステップ３
Ｎ−（６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミンを用いて、実施例２７、ステップ５に記載した手順に従って、表題化合物を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ:  12.18  (br.  s.,  1H),  10.95  (s,  1H),  10.28  (s,  1H),  8.52  -  8.67  (m,  2H),  7.94  -  8.10  (m,  2H),  7.65  (s,  1H),  7.25  -  7.47  (m,  2H),  6.86  (s,  1H),  3.41  -  3.62  (m,  4H),  2.58  (s,  3H),  2.41  -  2.48  (m,  4H),  2.24  (s,  3H)
【０３１２】
実施例４７
３−（６−（５−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン−３−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの合成
【化６７】
2012526836.tif 000106
【０３１３】
ステップ１
ＴＨＦ（１６．９８ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリダジン（２．５３ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素下で、ナトリウムメトキシエトキシド（８．８９ｍＬ、１８．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、フラスコを室温に温めて、１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＭＰＬＣ（勾配０〜１００％  ９０：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（ＤＣＭ中）で溶離）により精製して、３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン（２．３４ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を橙色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）１８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
ステップ２
密閉圧力容器中で、窒素下で、６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−アミン、ＪｏｓｉＰｈｏｓ  ＣｙＰＦ−ｔ−Ｂｕ（０．４６８ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン（１．８３１ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３８６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．８７ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１１．８２ｍＬ）および水（０．７６０ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）中に溶解し、次に、１２０℃で５時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜１００％  ９０：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（ＤＣＭ中）で溶離）により精製して、粗製物質を暗褐色固体として得た。固体をＩＰＡで粉砕して、Ｎ−（６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン−３−アミンを得た。その物質をさらに精製せずに、次に進めた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
ステップ３
Ｎ−（６−（２−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン−３−アミンを用いて、実施例２７、ステップ５に記載した手順に従って、表題化合物を合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (DMSO-d6)  δ:  12.19  (br.  s.,  1H),  10.92  (s,  1H),  10.62  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.68  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.61  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.66  (br.  s.,  1H),  7.37  (dd,  J  =  9.1,  4.6  Hz,  1H),  6.86  (br.  s.,  1H),  4.30  (dd,  J  =  5.2,  3.5  Hz,  2H),  3.66  -  3.81  (m,  2H),  3.34  (s,  3H),  2.65  (s,  3H).
【０３１６】
生物学的実施例
実施例１
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定
以下の検定を用いて、ＰＩ３キナーゼおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤としての個々の化合物の活性の程度を確定し得る。
【０３１７】
ＰＩ３Ｋ酵素の組換え発現
ポリＨｉｓタグでＮ末端標識されたＰＩ３Ｋα、βおよびδの全長ｐ１１０サブユニットは、ｓｆ９昆虫細胞中でバキュロウイルス発現ベクターによりｐ８５と同時発現され得る。ｐ１１０／ｐ８５へテロ二量体は、逐次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーにより精製され得る。精製α、βおよびδアイソザイムは、２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  コール酸ナトリウム中で、−２０℃で保存され得る。ポリＨｉｓタグでＮ末端標識された切頭化ＰＩ３Ｋγ（残渣１１４〜１１０２）は、Ｈｉ５昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現され得る。γアイソザイムは、逐次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーにより精製され得る。γアイソザイムは、−８０℃で、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール中に凍結保存され得る。
【表３】
2012526836.tif 000107
【０３１８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏＰＩ３キナーゼ酵素検定（ＰＩ３Ｋ  ＡＴＰＬｏｓｓ）
白色ポリプロピレンプレート中で、上記最終濃度の構成成分を用いて、２５μＬ中で、ＰＩ３Ｋ酵素検定（アルファ、ベータ、デルタおよびガンマ）を実施し得る。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２（例えば、Ｐ４５０８）は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴから入手可能である。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、これらの条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２により多大な刺激を受けることはなく、これらのアイソザイムの検定から省き得る。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、３倍連続希釈で希釈する。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物は試験ウエル当たりで付加され、化合物を含有しない反応に比した抑制が、酵素ありおよびなしの場合で確定され得る。室温での検定インキュベーション後、反応を停止し、メーカーの使用説明書に従って、等量の市販ＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の付加により、残留ＡＴＰを確定し、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ  発光計を用いて検出し得る。
【０３１９】
細胞ベースのホスホ−ＡＫＴ  Ｓｅｒ４７３検定（ＨＣＴ１１６細胞）
この検定は、ＭＳＤベースのサンドイッチイムノアッセイ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  （ＭＳＤ），Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて、Ａｋｔにおけるセリン４７３のリン酸化を抑制する化合物の能力を確定する。ＨＣＴ  １１６ヒト結腸癌細胞株は、ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ成長培地（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）（１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）およびＸ１ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含有）中で増殖し得る。検定前に、トリプシンを用いて細胞を培養フラスコから剥がして、完全培地中に再懸濁して、最終濃度を１．６ｘ１０５細胞／ｍＬとし得る。ＨＣＴ１１６細胞懸濁液のアリコート（１００μｌ）を、９６ウェル組織培養プレートの各ウェル中に播種して、最終密度を１６，０００細胞／ウェルにし得る。次に細胞を、３７℃で一晩インキュベートし得る。
【０３２０】
翌日、細胞を、連続希釈試験化合物で処理して、３７℃で２時間インキュベートし得る。ＨＣＴ１１６細胞上の培地を、１８９μＬのＭｃＣｏｙｓ培地（０．１％ＢＳＡ（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡ）を補足）に取り替え得る。化合物を、１０ｍＭまたは０．５ｍＭストック溶液（ＤＭＳＯ中）として調製し、１０−ポイント用量−応答曲線で連続３倍希釈して、最終濃度を、所望の最終試験濃度より２００倍高くし得る。連続希釈化合物のアリコート（１μＬ）を、ＨＣＴ１１６細胞を含有する９６ウェル組織培養プレートに移し得る。最小応答対照として、各プレートは、この試験濃度でＡｋｔリン酸化を完全に抑制することが予め示された２．５μＭの強力なＰＩ３Ｋ阻害剤の最終濃度を有するウェルを含有し得る。最大応答対照として、ウェルは、０．５％ＤＭＳＯを化合物の代わりに含有し得る。プレートを、７００ｒｐｍで２分間、掻き混ぜて、試験化合物の均一分布を保証し、３７℃で２時間インキュベートし得る。次に、細胞を、インスリン様成長因子１（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で３７℃で１５分間、刺激し得る。次に、培地を除去して、細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤のカクテルを含有する８０μＬの細胞溶解緩衝液（ＭＳＤ）で、４℃で１時間処理し得る。
【０３２１】
２５μＬの細胞溶解物を、次に、予め遮断されたＭＳＤ検定プレート（Ａｋｔに特異的な捕捉抗体で予備被覆されている）に移し、プレートを、室温で２時間、インキュベートし得る。次に、細胞溶解物を取り出し、次いで、プレートを２００μｌ／ウェルのトリス洗浄緩衝液（５００ｍＭ  トリス、ＰＨ７．５、１．５Ｍ  ＮａＣｌ、０．２％トゥイーン−２０）で４回洗浄し得る。その後、細胞を、検出抗体、抗ホスホＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（電気化学発光化合物（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＳＵＬＰＨＯ−ＴＡＧ（商標）標識、ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で標識されている）を含有する２５μＬの溶液とともに、室温で１時間、インキュベートし得る。検出抗体を取り出し、次いで、プレートを２００μＬ／ウェルのトリス洗浄緩衝液で４回洗浄し得る。希釈ＭＳＤ読み取り緩衝液の１５０μＬのアリコートを、次に、各ウェルに適用し、電気化学発光シグナルを、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ（商標）プレート読取器（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて測定し得る。この計器は、発光の強度を測定して、各ウェル中のリン酸化Ａｋｔの定量的測定値を決定する。各化合物に関して得られた用量−応答データを分析し、Ｓｅｒ４７３でのＡｋｔリン酸化のＩＣ５０抑制を算定し得る。
【０３２２】
ｐＡｋｔ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ｕ８７細胞）
ｐＡｋｔ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）検定（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）は、リン特異的抗体の動員によりセリン４７３にＡｋｔのリン酸化が認められるか否かを決定する。この検定は、Ｕ８７ＭＧ細胞を用いて実施した。Ｕ８７成長培地は、ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、１ｘ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）および１ｘペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補足したもので構成される。０．０５％トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、毎週、細胞を維持し、１５０ｍｍ  ＴＣ−処理培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中で取り替えた。
【０３２３】
検定の第一日目に、接着細胞をトリプシン処理して、培地を緩んだ細胞に付加し、細胞を混合して均質混合物にした。０．５ｍｌの均質混合物を、Ｂｅｃｋｍａｎ計数器（登録商標）Ｖｉ−ＣＥＬＬ（商標）ＸＲ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で計数した。５０フレームの細胞を計数し、生存細胞の数を確定した。次に、細胞を０．２５×１０６細胞／ｍｌに希釈し、２００ｒｃｆで５分間、遠心分離した。培地を取り出し、細胞をプレート化のために新鮮な培地中で再構成した。細胞を、２０μｌ／ウェルで、低容積３８４ウェル白色組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳ上でプレート化して、最終細胞密度を５Ｋ細胞／ウェルとした。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で一晩、インキュベートした。
【０３２４】
第二日目に、化合物プレートを調製し、細胞を化合物で処理して、ｐＡｋｔ反応ミックスを細胞溶解物に付加した。１μｌの化合物／ウェルを含有する３８４ｗｅｌｌ化合物プレートを調製したが、これは、５ｍＭで開始して、横列に１：２希釈して、２２ウェル連続希釈を生じた。３９μｌの成長培地を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを用いて、横列１〜２２で、化合物プレートに付加して、ＤＭＳＯ濃度を２．５％とした。細胞プレートおよび希釈化合物プレートを、ＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標）ＶＰＲＥＰ（商標）３８４  ＳＴ上に載せたが、この場合、化合物プレートを混合し、５μｌの連続希釈化合物または対照を、細胞プレートに付加した。化合物の最終濃度は２５μＭで、０．５％  ＤＭＳＯ中で１１．９ｐＭに連続希釈した。
【０３２５】
次に、細胞プレートを、化合物とともに、３７℃、５％ＣＯ２で２時間、インキュベートした。２時間後、細胞プレート中の培地を、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）  ＥＬｘ４０５ＨＴプレート洗浄機（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を用いて吸引して、接着Ｕ８７細胞を妨害することなく、大部分の培地および化合物を取り出した。以下の検定試薬は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）リン酸化５０Ｋポイントキット（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ａｕｓｔａｌｉａ）およびＩｇＧ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の構成成分である。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを用いて、５μｌの１ｘ溶解緩衝液を各ウェルに付加した。次に、プレートを、１０分間、振盪器上で室温でインキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応を、低光条件下（柔らかなまたは緑色の光）で、例えばｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）反応緩衝液、希釈緩衝液、活性化緩衝液、受容体ビーズおよび供与体ビーズ（それぞれ、４０：２０：１０：１：１）で調製した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを用いて、６μｌ／ウェルで、細胞溶解物に付加した。プレートを保湿環境中に置いてエッジ効果を低減し、暗所で空気流を制限しながら、室温で一晩インキュベートした。
【０３２６】
実験最終日に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅ読取器で、標準ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）読み出しを用いて、プレートを読み取った。ＰＯＣを算定し、データを分析して、セリン４７３でのｐＡｋｔに関するＩＣ５０  ＩＰを報告する。
【０３２７】
ＰＩ３Ｋ細胞ベースのＡｋｔ検定で試験した化合物に関する活性データを、Ｕ８７の見出しを付けた欄で、表１に示す。
【０３２８】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＰＩ３Ｋ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）検定
ＰＩ３Ｋ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）検定（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）は、４つのホスホイノシチド３−キナーゼ：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδのパネルの活性を測定する。これらの酵素は各々、ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）上の３’−ヒドロキシル基をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を生じる。このリン酸化活性は、ＧＳＴ−タグ化ＰＩＰ３結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）、抗−ＧＳＴ−タグ化受容体ビーズおよびストレプトアビジン供与体ビーズを用いて測定される。ビオチニル化ＰＩＰ３類似体（ＩＰ４）およびＰＩＰ３結合タンパク質の相互作用は、受容体および供与体ビーズを一緒にもたらして、６８０ｎｍでの供与体ビーズの励起時に、単一項酸素種を生成して、発光ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）シグナルを生じる。ＰＩＰ３がＰＩ３ＫによるＰＩＰ２のリン酸化により生成される場合、ＰＩＰ３は、ＰＩＰ３結合タンパク質との結合に関して、ビオチニル化−ＰＩＰ３類似体（ＩＰ４）と競合する。この相互作用の非存在下では、供与体および受容体ビーズの近接は低減されて、発光シグナルの損失を生じ、これは、ＰＩ３Ｋ活性と逆比例する。阻害剤は、酵素の活性を低減して、低ＰＩＰ３産生およびより大きな発光を生じる。
【０３２９】
酵素反応緩衝液は、滅菌水（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）および５０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７、１４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  コール酸ナトリウムおよび１００ｍＭ  ＮａＣｌを用いて製造される。２ｍＭ  ＤＴＴが、実験当日に新たに付加される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応緩衝液は、滅菌水および１０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１０％トゥイーン２０および３０ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて製造される。１ｍＭ  ＤＴＴが、実験当日に新たに付加される。
【０３３０】
この検定のための供給プレートは、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ透明ポリプロピレンプレートであって、５ｍＭで試験化合物を含有し、２２ポイントに亘って１：２希釈される。カラム２３および２４は、陽性および陰性対照のために意図されるので、ＤＭＳＯのみを含有する。供給プレートは、３８４−ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）に複製され（０．５μＬ／ｗｅｌｌ）、検定用プレートとなる。
【０３３１】
異なるＰＩ３Ｋアイソフォームを、各々、酵素反応緩衝液中で希釈して、２Ｘ作業用溶液とする。ＰＩ３Ｋαは１．６ｎＭに希釈され、ＰＩ３Ｋβは０．８ｎＭに希釈され、ＰＩ３Ｋγは１５ｎＭに希釈され、そしてＰＩ３Ｋδは１．６ｎＭに希釈される。２つの異なる２Ｘ基質溶液を、酵素反応緩衝液中に作製する。一溶液では、ＰＩ（４，５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）は１０μＭに希釈され、ＡＴＰは２０μＭに希釈される。この溶液は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβを試験する検定に用いられる。第二の溶液では、ＰＩ（４，５）Ｐ２は１０μＭに希釈され、ＡＴＰは８μＭに希釈される。この溶液は、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδを試験する検定に用いられる。
【０３３２】
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）反応溶液は、抗ＧＳＴ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのビーズを用いて作製される。２つの溶液は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応緩衝液中で、４Ｘ作業濃度に作製される。一溶液では、ビオチニル化ＩＰ４（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）は、４０ｎＭに希釈され、ストレプトアビジン−供与体ビーズは８０μｇ／ｍＬに希釈される。第二の溶液では、ＰＩＰ３−結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）は４０ｎＭに希釈され、抗ＧＳＴ−受容体ビーズは８０μｇ／ｍＬに希釈される。１０μＬ／ｗｅｌｌの酵素反応緩衝液が、酵素の代わりに検定準備プレートのカラム２４に付加される。これは、ＰＩ３Ｋα、βおよびδ検定におけるプレートのために実行される。
【０３３３】
３８４−ウェル分配Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）を用いて、１０μＬ／ウェルの２Ｘ酵素（ＰＩ３Ｋα、β、δ）が、適切な検定準備プレートのカラム１〜２３に付加される（ＰＩ３Ｋγに関しては、１０μＬがカラム１−２４に付加される）。１０μＬ／ウェルの適切な基質溶液（ＰＩ３Ｋαおよびβ検定に関しては、２０μＭ  ＡＴＰを有する溶液、そしてＰＩ３Ｋγおよびδ検定のためには８μＭ  ＡＴＰを有する溶液）が次に、プレートのカラム１〜２４に付加される。次いで、プレートを、室温で２０分間、インキュベートする。
【０３３４】
暗所で、１０μＬ／ウェルの供与体ビーズ溶液がプレートのカラム１〜２４に付加されて、酵素反応をクエンチする。プレートを、室温で３０分間、インキュベートする。さらに暗所で、１０μＬ／ウェルの受容体ビーズ溶液も、プレートのカラム１〜２４に付加される。次いで、プレートを、暗所で１．５時間、インキュベートする。プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレート読取り器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で、６８０ｎｍ励起フィルターおよび５２０〜６２０ｎｍ発光フィルターを用いて読取る。
【０３３５】
検定で試験した化合物に関する活性データを、ＰＩ３Ｋα  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）の見出しの欄で、表１に示す。
【０３３６】
ｍＴＯＲ  ．．．．．ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ
ｍＴＯＲ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎは、ｍＴＯＲの基質４ＥＢＰ１のリン酸化を測定するＴＲ−ＦＲＥＴ検定である。１μｌの化合物／ウェルを含有する３８４ウェル化合物プレートを調製したが、これは、５ｍＭで開始して、横列を通して１：２希釈されて、２２ウェル連続希釈を生じた。２４μｌの検定緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＰＶ４７９４）（２ｍＭ  ＤＴＴを含有する）を、ＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標）ＶＰＲＥＰ（商標）３８４  ＳＴを用いて、横列１〜２４で化合物プレートに付加して、ＤＭＳＯ濃度４％を得た。化合物プレートを混合し、２．５μｌの連続希釈化合物または対照を検定プレート（Ｃｏｓｔａｒ、３６５８）に付加した。
【０３３７】
ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳで、検定を実行した。８００ｎＭ  ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４７５９）および２０μＭ  ＡＴＰ（Ａｍｇｅｎ）の５μｌミックスを、横列１〜２４に付加した。０．６μｇ／ｍｌのｍＴＯＲ酵素（Ａｍｇｅｎ）２．５μｌを、横列１〜２３に付加した。２．５μｌの検定緩衝液を、横列２４に付加した（低対照）。化合物の最終濃度は、５０μＭ連続希釈で２３．８４ｐＭ（１％ＤＭＳＯ中）であった。最終高対照は１％ＤＭＳＯを有し、低対照は、１％ＤＭＳＯの濃度を有する無酵素対照であった。検定試薬における最終濃度は、４００ｎＭ  ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１、１０μＭのＡＴＰおよび０．１５μｇ／ｍｌのｍＴＯＲ酵素であった。化合物、酵素および基質を、９０分間インキュベートした。この時点で、１０μｌの停止溶液を付加して（２０ｍＭ  トリス、ｐＨ７．５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５５６７−０２７）、０．０２％アジ化ナトリウム（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｓ０２０８）、０．０１％ＮＰ−４０（Ｒｏｃｈｅ、１１７５４５９９００１）、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５５７５−０３８）および４ｎＭのＴｂ−抗ｐ４Ｅ−ＢＰ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＰＶ４７５８））、Ｔｂ−ａｎｔｉ−ｐ４Ｅ−ＢＰ１最終濃度を２ｎＭとした。
【０３３８】
６０分後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅ読取り器で、励起フィルター３４０ｎｍおよび発光フィルター５２０ｎｍおよび４９５ｎｍを用いて、プレートを読取った。５２０ｎｍ／４９５ｎｍの比率を算定し、ＰＯＣデータを分析して、４ＥＢＰ１のリン酸化に関するＩＣ５０  ＩＰを報告した。
【０３３９】
検定で試験した化合物に関する活性データを、ｍＴＯＲの見出しの欄で表１に示す。
【０３４０】
ｐ４ＥＢＰ１  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
ｐ４ＥＢＰ  １  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検定は、リン特異的抗体の動員により、Ｔｈｒ３７／Ｔｈｒ４６で４ＥＢＰ  １のリン酸化が認められるか否かを確定する。この検定は、Ｕ８７  ＭＧ細胞を用いて実施した。Ｕ８７成長培地は、ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、５１２００−０３８）に、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１６１４０−０７１）、１ｘ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ、１１１４０−０５０）および１ｘペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、１０３７８−０１６）を補足したもので構成される。毎週、０．０５％トリプシン（Ｇｉｂｃｏ、２５３００−０５４）を用いて細胞を維持し、１５０ｍｍ  ＴＣ−処理培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ、４３０５９９）中で取り替えた。
【０３４１】
検定の第一日目に、接着細胞をトリプシン処理して、培地を緩んだ細胞に付加し、細胞を混合して均質混合物にした。０．５ｍｌの均質混合物を、Ｂｅｃｋｍａｎ計数器（登録商標）Ｖｉ−ＣＥＬＬ（商標）ＸＲで計数した。５０フレームの細胞を計数し、生存細胞の数を確定した。次に、細胞を０．２５×１０６細胞／ｍｌに希釈し、２００ｒｃｆで５分間、遠心分離した。培地を取り出し、細胞をプレート化のために新鮮な培地中で再構成した。細胞を、２０μｌ／ウェルで、低容積３８４ウェル白色組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８２６）中のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳ上でプレート化して、最終細胞密度を５Ｋ細胞／ウェルとした。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で一晩、インキュベートした。
【０３４２】
第二日目に、化合物プレートを調製し、細胞を化合物で処理して、ｐ４ＥＢＰ１反応ミックスを細胞溶解物に付加した。１μｌの化合物／ウェルを含有する３８４ｗｅｌｌ化合物プレートを、Ａｍｇｅｎ試料バンクにより調製したが、これは、５ｍＭで開始して、横列に１：２希釈して、２２ウェル連続希釈を生じる。３９μｌの成長培地を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを用いて、横列１〜２２で、化合物プレートに付加して、ＤＭＳＯ濃度を２．５％とした。対照カラムを手動で付加した；成長培地中の４０μｌの２．５％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ４５４０−１００ｍｌ）を、高対照のためにプレートに付加し、４０μｌの５０μＭ  ＡＭＧ２２０３７６６（２．５％ＤＭＳＯ含有）を、低対照としてプレートに付加した。細胞プレートおよび希釈化合物プレートを、ＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標）ＶＰＲＥＰ（商標）３８４  ＳＴ上に載せたが、この場合、化合物プレートを混合し、５μｌの連続希釈化合物または対照を、細胞プレートに付加した。化合物の最終濃度は２５μＭ連続希釈で、０．５％  ＤＭＳＯ中で１１．９ｐＭになった。最終高対照は０．５％ＤＭＳＯを有し、低対照濃度は１０μＭ  ＡＭＧ２２０３７６６（０．５％ＤＭＳＯ中）であった。次に、細胞プレートを、化合物とともに、３７℃、５％ＣＯ２で２時間、インキュベートした。２時間後、細胞プレート中の培地を、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）  ＥＬｘ４０５ＨＴプレート洗浄機を用いて吸引して、接着Ｕ８７細胞を妨害することなく、大部分の培地および化合物を取り出した。以下の検定試薬は、ＳｕｒｅＦｉｒｅホスホ−４ＥＢＰ  １（Ｔｈｒ３７／Ｔｈｒ４６）５０Ｋポイントキット（ＴＧＲ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＴＧＲ４ＥＳ５０Ｋ）およびＩｇＧ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６７６０６１７Ｒ）の構成成分である。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを用いて、５μｌの１ｘ溶解緩衝液を各ウェルに付加した。次に、プレートを、１０分間、振盪器上で室温でインキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ反応を、低光条件下（柔らかなまたは緑色の光）で、例えばｐ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／Ｔｈｒ４６）反応緩衝液、活性化緩衝液、受容体ビーズおよび供与体ビーズ（それぞれ、６０：１０：１：１）で調製した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ反応を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ  ＰＬＵＳを用いて、６μｌ／ウェルで、細胞溶解物に付加した。プレートを保湿環境中に置いてエッジ効果を低減し、暗所で空気流を制限しながら、室温で一晩インキュベートした。
【０３４３】
実験最終日に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅ読取器で、標準ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ読み出しを用いて、プレートを読み取った。ＰＯＣを算定し、データを分析して、Ｔｈｒ３７／Ｔｈｒ４６でのｐ４ＥＢＰ  １に関するＩＣ５０  ＩＰを報告する。
【表４】
2012526836.tif 000108
2012526836.tif 000109
2012526836.tif 000110
【０３４４】
処方物例
式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な薬学的処方物を、以下に示す。
【０３４５】
錠剤処方物
以下の成分を密に混合して、単一割線入り錠剤に圧縮する。
成分                              量／錠剤
Ｍｇ
本発明の化合物                    ４００
コーンスターチ                      ５０
クロスカルメロースナトリウム        ２５
ラクトース                        １２０
ステアリン酸マグネシウム              ５
【０３４６】
カプセル処方物
以下の成分を密に混合して、硬質外被ゼラチンカプセル中に入れる。
成分                          量／カプセル
ｍｇ
本発明の化合物                    ２００
ラクトース（噴霧乾燥）            １４８
ステアリン酸マグネシウム              ２
【０３４７】
カプセル処方物
以下の成分を密に混合して、硬質外被ゼラチンカプセル中に入れる。
成分                          量／カプセル
ｍｇ
本発明の化合物                    ２００
ラクトース（噴霧乾燥）            １４８
ステアリン酸マグネシウム              ２
【０３４８】
前述の本発明は、明瞭に且つ理解し易くするために、例証および例示により多少詳細に記載してきた。添付の特許請求の範囲を逸脱しない限り、変更および修正が成され得ることは、当業者には明らかである。したがって、上記の説明は例証であって、限定的でない、と理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明と関係なく確定されるべきであるが、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、このような特許請求の範囲が有するものと等価の範囲で、決定されるべきである。
【０３４９】
本出願中で引用される特許、特許出願および出版物は全て、各々の個々の特許、特許出願または出版物が個別に示される場合と同一程度に、全ての目的のために、その記載内容は参照により本明細書中で援用される。
【国際調査報告】
2012526836.tif 000144
2012526836.tif 000145
2012526836.tif 000146