(57)【要約】式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩（式中ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書において定義された通りである）。また、前記化合物を製造するための方法、およびＰ２Ｘ７プリン受容体に関連する疾患の処置に前記化合物を使用する方法を開示する。
2012513435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２３】
2012513435.tif 000066
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；または
アダマンチルであり；
Ｒ２は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキル；または
Ｃ３−６分岐鎖アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して：
水素；または
Ｃ１−６アルキルである）。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が場合により置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択される置換基（単数または複数）で１、２、３、または４回置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、またはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択される置換基（単数または複数）で１、２、３、または４回置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、またはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよいフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシから選択される置換基（単数または複数）で１、２、３、または４回置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよいフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基（単数または複数）で１、２、３、または４回置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシから選択される置換基（単数または複数）で１、２、３、または４回置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、場合により、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基（単数または複数）で１、２、または３回置換されているフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が場合により置換されているフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、場合により、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基（単数または複数）で１、２、または３回置換されているフェニルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；またはニトリルから選択される置換基（単数または複数）で１または２回置換されているフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がフルオロで１または２回置換されているフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が式IIで示される、請求項１記載の化合物：
【化２４】
2012513435.tif 000067
（式中、
ｐは０〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；アルキルカルボニル；アミノカルボニル；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルコキシ；アルキルアミノカルボニルアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルアミノアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノアルキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；そして
各Ｒ１１は、独立して：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルである）。
【請求項１７】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも２つが水素ではない、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい、請求項１６または１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシである、請求項１６〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシである、請求項１６〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシである、請求項１６〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７およびＲ１０が水素である、請求項１６〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、水素；ハロ；またはメチルである、請求項１６〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が、水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである、請求項１６〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が、メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；またはシクロプロピルメチルである、請求項１６〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
ｐが、０、１、または２である、請求項１６〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１が、ハロ、好ましくはＲ１１がフルオロである、請求項１６〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、式III：
【化２５】
2012513435.tif 000068
（式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は、請求項１５に列挙した通りである）で示される、請求項１６記載の化合物。
【請求項２９】
（ａ）薬学的に許容しうる担体；および
（ｂ）請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物、
を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
関節炎を処置する方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物を、投与を必要としている被験体に投与することを含む方法。
【請求項３１】
炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷に起因する疼痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染症、寄生虫感染症、または細菌感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関係する疼痛から選択される疼痛症状を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物を、投与を必要としている被験体に投与することを含む方法。
【請求項３２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および気管支痙攣から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物を、投与を必要としている被験体に投与することを含む方法。
【請求項３３】
炎症性障害の処置で使用するための請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
上記本明細書に記載された本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン受容体に関連する疾患を処置するために有用な化合物、より具体的には、自己免疫および炎症性の疾患を処置するために使用可能なＰ２Ｘ７調節薬に関する。
【０００２】
Ｐ２Ｘプリン受容体は、７つのサブタイプを有するＡＴＰ活性化イオンチャネル型受容体である。Ｐ２Ｘ７受容体のサブタイプ（Ｐ２Ｚ受容体としても公知である）は、マスト細胞、末梢マクロファージ、リンパ球、赤血球、繊維芽細胞および表皮のランゲルハンス細胞にみられる、リガンド開口型イオンチャネルである。このような免疫系細胞上のＰ２Ｘ７受容体が活性化されると、インターロイキン−１βの放出となる。(Solle et al., J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001))。Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢神経系内の小膠細胞、シュワン細胞および星状細胞でもみられる（Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)）。Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７媒介性ＩＬ−１β放出およびＰ２Ｘ７介在カチオンフラックスをブロックすることが示されている（Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)）。Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、機械的および熱的刺激に対して、炎症性および神経因性の過敏症を示さない（Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)）。したがって、Ｐ２Ｘ７は、炎症反応（Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)）、ならびに慢性疼痛の発病および持続（Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)）において何らかの役割を有していると考えられる。
【０００３】
したがって、Ｐ２Ｘ７受容体の調節薬は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病およびクローン病などの病状の処置において有用性を有する可能性がある。また、Ｐ２Ｘ７調節薬は、慢性疼痛、神経因性疼痛、ならびに炎症過程および変性状態に関連する疼痛を含む疼痛を処置するためにも有用であり得る。
【０００４】
したがって、Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストを含む、Ｐ２Ｘ受容体の調節薬として作用する化合物に加えて、Ｐ２Ｘ７によって介在される疾患、症状および障害を処置する方法が必要とされている。本発明は、他の要求に加えてこれらの要求も満たす。
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2012513435.tif 000003
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ１−６アルキル；または    アダマンチルであり；
Ｒ２は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；または
Ｃ３−６分岐鎖アルキルであり；そして  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して：
水素；または
Ｃ１−６アルキルである）。
【０００７】
また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物を使用する方法、および前記化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
定義
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上特に断りのない限り、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【０００９】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、互換的に用いることができ、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒｂは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、一例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１５】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００１８】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２３】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−ＯＲ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２７】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。したがって、アミノは、「アルキルアミノ（式中、ＲおよびＲ’のうち一方はアルキルであり、他方は水素である）および「ジアルキルアミノ（式中、ＲおよびＲ’は両方ともアルキルである）」を含む。
【００２８】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアミノである）で示される基を意味する。
【００２９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアミノであり、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、それぞれ、１回または２回アルキルで置換されて、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を与えることができる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３２】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアミノであり、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）を意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３４】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００３５】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキニルである）で示される基を意味する。
【００３６】
「アリール」は、単環式、二環式、または三環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書における定義の通り置換されてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンズオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的水素化誘導体も含み、それぞれ場合により置換されてもよい。
【００３７】
「アリールアルキル」および「アラルキル」は、互換的に用いることができ、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは本明細書において定義される通りのアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書において定義される通りのアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルがアリールアルキルの例である。
【００３８】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。
【００３９】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。
【００４０】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。
【００４１】
「カルボキシ」または「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に用いることができ、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。
【００４２】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’はシアノまたはニトリルである）で示される部分を意味する。
【００４３】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により１つ以上の置換基で置換されてもよく、各置換基は、特に具体的に指示しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的に不飽和である（シクロアルケニル）誘導体も含む。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのシクロアルキルである）で示される部分を意味する。
【００４５】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのシクロアルキルである）で示される基を意味する。
【００４６】
「ヘテロアルキル」は、本明細書に定義される通りのアルキル基であって、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子であるという了解の下、１、２、または３個の水素原子が、独立して−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは０〜２の整数である）からなる群より選択される置換基で置換されており、式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１または２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、アルキル基を意味する。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環に存在するという了解の下、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式または二環式の基を意味する。ヘテロアリールは、場合により、本明細書における定義の通り置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的に水素化された誘導体も含み、それぞれ場合により置換されている。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００４９】
「ヘテロアリールスルホニルは、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５２】
用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、互換的に使用することができ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００５３】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じであるかまたは異なるハロゲンで置換されている、本明細書において定義される通りのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などを含む。
【００５４】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのハロアルキルである）で示される部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５５】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環からなり、１、２、または３、または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）が組み込まれた、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書において定義されるように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００６０】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６１】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６２】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、式―Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’’は、本明細書において定義される通りのアルコキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−ＲＮＲ’−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’’は、本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒはアルキレンであり、同じであっても異なってもよい）で示される基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１、２、または３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書において定義される通りのアルキル部分を意味する（ただし、同じ炭素原子は、１個超のヒドロキシ基を有さない）。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、および２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２、または３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置換された、本明細書において定義される通りのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７０】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７１】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。
【００７２】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７３】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に関連して使用されるとき、場合により独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲｂは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換された、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」にとって好ましい特定の任意の置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノおよびアルキルスルホニルを含む。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、およびメタンスルホニルである。
【００７４】
「脱離基」は、有機合成化学において、慣習的にそれに関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシなど、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
「調節薬」は、標的と相互作用する分子を意味する。前記相互作用は、本明細書において定義される通り、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
「任意の」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性はあるが、生じる必要はなく、そしてその記載が、前記事象または状況が生じる場合、および前記事象または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００７７】
「疾患」および「病状」は、任意の疾患、症状、病徴、障害または徴候を意味する。
【００７８】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、これらと併せて記載される反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に逆の指定のない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００７９】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の意味でも不所望ではなく、そして、獣医学的およびヒトの薬学的使用のために許容しうる医薬組成物の調製において有用であることを意味する。
【００８０】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義されるように、薬学的に許容することができ、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成される酸付加塩；または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸（hydroxynaphtoic acid）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩；または
親化合物の中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されたときに形成される塩類；または有機もしくは無機塩基が配位した塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む。
【００８１】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
【００８２】
薬学的に許容しうる塩類に対するすべての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書において定義される通りの溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形）を含むと理解すべきである。
【００８３】
「保護基（Protective group）」または「保護基（protecting group）」は、合成化学において慣習的にそれに関連する意味で、ある非保護反応部位で化学反応を選択的に実施することができるように、多官能性化合物における別の反応部位を選択的にブロックする化学基を意味する。本発明の特定の工程は、保護基に依存して、反応物中に存在する反応性窒素および／または酸素原子をブロックする。例えば、「アミノ保護基」、および「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中に不所望の反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、および以下の反応に耐える能力について基を選択する方法を知るであろう。
【００８４】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の結晶性固体状態の溶媒分子を捕捉し、それにより、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、内部で水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持している物質のうち１つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【００８５】
「被験体」は、哺乳類および非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；チンパンジーおよび他の類人猿などの非ヒト霊長類、ならびにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物；などを含むが、これらに限定されない哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、鳥類などを含むが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢または性別を意味するものではない。
【００８６】
「関節炎」は、身体の関節に損傷を与える疾患または症状、およびこのような関節の損傷に関連する疼痛を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、および痛風性関節炎を含む。
【００８７】
「疼痛」は、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢疼痛；熱傷に起因する疼痛；片頭痛または群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、または細菌感染症；外傷後傷害；あるいは、過敏性腸症候群に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
「治療上有効量」は、ある病状を治療するために被験体に投与されたとき、前記病状を治療するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、治療されている病状、重症度または治療される疾患、被験者の年齢および相対的な健康、投与の経路および形態、参加する医師または獣医師の判断、ならびに他の要因に依存して変化する。
【００８９】
用語「上に定義された」および「本明細書において定義される」は、変数に言及するとき、広い定義の変数に加えて、存在する場合、好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義も参照することにより組み込む。
【００９０】
病状を「処置すること」または「処置」は、以下を含む：
（ｉ）病状の予防、すなわち、病状に曝されるか、または病状に罹患しやすい可能性があるが、未だ病状を経験していないか、または病状の病徴を示していない被験体において病状の臨床症状を発生させないこと、
（ii）病状の阻害、すなわち、病状またはその臨床症状の発生を妨げること、あるいは
（iii）病状の軽減、すなわち、病状またはその臨床症状を一時的または永続的に後退させること。
【００９１】
用語「処理」、「接触」、および「反応」は、化学反応に言及するとき、示されたおよび／または望ましい生成物を生成するのに適切な条件下で２つ以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示されたおよび／または望ましい生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られる訳ではない、すなわち、混合物中で生成される１つ以上の中間体が存在し、それが最終的に指示されたおよび／または望ましい生成物の形成を導く場合もあることを理解すべきである。
【００９２】
命名法および構造
一般的に、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を作成するためにBeilstein Instituteによりコンピュータ化されたシステムであるAUTONOM（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。特に指示しない限り、本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、または窒素原子に出現する任意の空の結合価（open valency）は、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子において空の結合価とともに示される場合、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃなどの変数は、ヘテロアリール環上に示され、このような変数は、空の結合価を有する窒素に結合または接合することができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心について特定の立体化学が示されない場合、前記構造は、キラル中心に関連した両方の鏡像異性体を包含する。本明細書において示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、前記構造は、このような互変異性体をすべて包含する。
【００９３】
本明細書において特定される特許および刊行物はすべて、全体を参照により本明細書に組込む。
【００９４】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【００９５】
【化２】
2012513435.tif 000004
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；または
アダマンチルであり；
Ｒ２は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ１−６アルキル；または
Ｃ３−６分岐鎖アルキルであり；そして
Ｒ３は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して：
水素；または
Ｃ１−６アルキルである）。
【００９６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【００９７】
式Ｉの特定の態様では、ｍは０である。
【００９８】
式Ｉの特定の態様では、ｎは０である。
【００９９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ３は、水素である。
【０１００】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ４は、水素である。
【０１０１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ５は、水素である。
【０１０２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているアリールである。
【０１０３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により置換されているフェニルである。
【０１０４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により１、２、３または４回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、またはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。
【０１０５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により１、２、３または４回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。
【０１０６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、１、２、３または４回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert-ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【０１０７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、１、２、３または４回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルキコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される。
【０１０８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、１、２、３または４回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシから選択される。
【０１０９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２または３回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシから選択される。
【０１１０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２または３回置換されているフェニルであり、置換基は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；およびメトキシから選択される。
【０１１１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により１、２または３回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される。
【０１１２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノ−カルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（tert-ブトキシカルボニル）−フェニル；５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−メトキシ−フェニ���；２−ブロモ−４−メチル−５−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４，５−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル；２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，５−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；４−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２，４−ジメチルフェニル；３，５−ジメチルフェニル；４，５−ジメトキシ−２−モルホリン−４−イル−フェニル；３−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，３−ジメトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−フェニル；２−ジメチルアミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ジメチルアミノカルボニルメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−｛［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−２−メチル−フェニル；５−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−メチル−４−クロロ−フェニル；５−アミノメチル−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（メチルカルボニルアミノメチル）−フェニル；５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル；３−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−３，４−エチレンジオキシ−フェニル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル））；３−クロロ−２−メチル−フェニル；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；２−メチル−３−メチルアミノカルボニル−フェニル；４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリ��ン−４−イルオキシ）−フェニル；２−メチル−３−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−フェニル；３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；４，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル；３，４−ジメチル−フェニル；２−クロロ−３−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル；３−フルオロ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−フェニル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−ジメチルアミノメチル−２−メチル−フェニル；２−エチル−フェニル；２−プロピル−フェニル；５−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル；および３−（ヒドロキシカルボニルメチル）−２−メチル−フェニルである。
【０１１３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノ−カルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５−メトキシ−フェ��ル；２−ブロモ−４−メチル−５−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；または２，４−ジメチル−フェニルである。
【０１１４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；または２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルである。
【０１１５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシ−フェニル（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；３−メトキシ−２−メチル−フェニル；４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；５−｛［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−２−メチル−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−エチレンジオキシ−フェニル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）；３−クロロ−２−メチル−フェニル；３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル；または３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−フェニルである。
【０１１６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１１７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１１８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１１９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルである。
【０１２０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１２１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−フェニルである。
【０１２２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルである。
【０１２３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１２４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１２５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１２６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニルである。
【０１２７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２，５−ジメチル−フェニルである。
【０１２８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１２９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルである。
【０１３０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は場合により置換されているヘテロアリールである。特定の態様では、このようなヘテロアリールは以下：ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニルチオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニルを含んでよく；これらはそれぞれ、場合により、独立して以下：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基（単数または複数）で１回または２回置換されてもよい。
【０１３１】
特定の態様では、このようなヘテロアリールは以下：ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニルチオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニルを含んでよく；これらはそれぞれ、場合により、独立して以下：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基（単数または複数）で１回または２回置換されてもよい。
【０１３２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は場合により置換されているヘテロアリールである。特定の態様では、このようなヘテロアリールは以下：ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニル；チオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−３，４−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロキノリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニルを含んでよく；これらはそれぞれ、場合により、独立して以下：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；またはヒドロキシエチルから選択される置換基（単数または複数）で１回または２回置換されてもよい。
【０１３３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、以下：ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニル；チオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニルから選択されるヘテロアリールであり；これらはそれぞれ、場合により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキで１回または２回置換されてもよい。
【０１３４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、以下：ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；キノキサリニル；チオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾリル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾリル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル；２，３−ジヒドロベンゾフラニルから選択されるヘテロアリールであり；これらはそれぞれ、場合により、ハロまたはＣ１−６アルキルで１回または２回置換されてもよい。
【０１３５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、以下：ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−５−イル；３，４−ジヒドロキノリン−１−イル；インドリル−６−イル；インドリル−５−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−５−イル；キノリン−６−イル；キノキサリン−６−イル；チオフェン−３−イル；ベンゾイミダゾール−５−イル；ベンゾフラン−５−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−５−イル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾール−３−イル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−６−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル；２−オキソ−３，４−ジヒドロ−インドール−６−イル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルから選択されるヘテロアリールであり；これらはそれぞれ、場合により、ハロまたはＣ１−６アルキルで１回または２回置換されてもよい。
【０１３６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、以下：ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−５−イル；３，４−ジヒドロキノリン−１−イル；インドリル−６−イル；インドリル−５−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−５−イル；キノリン−６−イル；キノキサリン−６−イル；チオフェン−３−イル；ベンゾイミダゾール−５−イル；ベンゾフラン−５−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−５−イル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニル；ピラゾール−３−イル；２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル；ベンゾチアゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−６−イル；２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル；２−オキソ−３，４−ジヒドロ−インドール−６−イル；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イル；３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル；２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルから選択されるヘテロアリールであり；これらはそれぞれ、場合により、ハロまたはＣ１−６アルキルで１回または２回置換されてもよい。
【０１３７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、以下：３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル；５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−インダゾール−６−イル；５−ブロモ−３−メチル−インダゾール−６−イル；５−ブロモ−３−メチル−インダゾール−６−イル；１−メチル−インドール−６−イル；７−メチル−キノリン−６−イル；２−ブロモ−チオフェン−３−イル；インドール−６−イル；２−メチル−ベンゾフラン−５−イル；１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；６−メチル−キノリン−７−イル；５−ブロモ−キノリン−６−イル；７−メチル−キノキサリン−６−イル；２，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル；６−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル；ベンゾチアゾール−６−イル；５−メチル−キノリン−６−イル；６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル；１，５−ジメチル−インドール−６−イル；４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル；１，３−ジメチル−インダゾール−６−イル；２，３−ジメチル−インダゾール−６−イル；２−メチル−インダゾール−６−イル；２−メチル−インダゾール−５−イル；５−エチル−キノリン−６−イル；７−ブロモ−２，３−ジメチル−インダゾール−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル；７−エチル−キノリン−６−イル；キノリン−５−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；１−メチル−インダゾール−６−イル；７−ブロモ−１−メチル−インダゾール−６−イル；および７−ブロモ−２−メチル−インダゾール−６−イルから選択されるヘテロアリールである。
【０１３８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により、ハロまたはＣ１−６アルキルで、１または２回置換されるインダゾリルである。
【０１３９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、場合により、ハロまたはＣ１−６アルキルで、１または２回置換されるキノリニルである。
【０１４０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は場合により置換されているヘテロアリールである。特定の態様では、このようなヘテロアリールは、以下：ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；またはベンゾフラニルを含んでよく；これらはそれぞれ、場合により、独立して、以下：フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基（単数または複数）で１、２または３回置換されてもよい。
【０１４１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、アダマンチルである。
【０１４２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により置換されているアリールである。
【０１４３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１４４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルである。
【０１４５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により１、２、３、または４回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。
【０１４６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により１または２回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、：フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロから選択されるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【０１４７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により１または２回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される。
【０１４８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により１または２回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される。
【０１４９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により１または２回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される。
【０１５０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、１または２回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、ハロ；メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；またはメタンスルホニルから選択される。
【０１５１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、１または２回置換されているフェニルであり、置換基（単数または複数）は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；またはニトリルから選択される。
【０１５２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、フルオロで、１または２回置換されているフェニルである。
【０１５３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，５−ジフルオロ−フェニル；３−メチル−フェニル；４−メチル−フェニル；または３−シアノ−フェニルである。
【０１５４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；または３，５−ジフルオロ−フェニルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、４−フルオロ−フェニルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、３−フルオロ−フェニルである。
【０１５７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、３，４−ジフルオロ−フェニルである。
【０１５８】
特定の態様では、式Ｉで示される化合物は、式IIでより具体的に示すことができる：
【０１５９】
【化３】
2012513435.tif 000005
（式中、
ｐは、０〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して：水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；そして
各Ｒ１１は、独立して：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルである）。
【０１６０】
式IIの特定の態様では、対象化合物は、より具体的には、式IIａまたは式IIｂ；
【０１６１】
【化４】
2012513435.tif 000006
（式中、ｐ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、本明細書において定義される通りである）であってよい。
【０１６２】
特定の態様では、対象化合物は、式IIａで示される。
【０１６３】
特定の態様では、対象化合物は、式IIｂで示される。
【０１６４】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも２つは水素ではない。
【０１６５】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち少なくとも３つは水素ではない。
【０１６６】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシであるか；あるいは、２つの隣接する置換基は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【０１６７】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りの１つは、それぞれ独立して：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシである。
【０１６８】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りの１つは、それぞれ独立して：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシである。
【０１６９】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち２つは水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうち残りの１つは、それぞれ独立して：水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；およびメトキシである。
【０１７０】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１７１】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；またはヒドロキシエチルである。
【０１７２】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシである。
【０１７３】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ７およびＲ１０は、水素である。
【０１７４】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ６は、水素；ハロ；またはメチルである。
【０１７５】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ８は、水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
【０１７６】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ９は、メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；またはシクロプロピルメチルである。
【０１７７】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、ｐは、０、１または２である。
【０１７８】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、ｐは、１または２である。
【０１７９】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、ｐは、１である。
【０１８０】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、各Ｒ１１は、独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；またはアルコキシＣ１−６である。
【０１８１】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、各Ｒ１１は、独立してフルオロまたはメチルである。
【０１８２】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ１１は、ハロである。
【０１８３】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、Ｒ１１は、フルオロである。
【０１８４】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、
Ｒ６は、水素；ハロ；メチル；またはエチルであり；
Ｒ７は、水素；メチル；メトキシ；またはメトキシカルボニルであり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、水素；メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；そして
Ｒ１０は、水素；またはハロである。
【０１８５】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、
Ｒ６は、ハロ；またはメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；そして
Ｒ１０は、水素；またはハロである。
【０１８６】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、
Ｒ６は、ブロモ；またはメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；またはジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルであり；そして
Ｒ１０は、水素である。
【０１８７】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、ｐは、１または２であり、Ｒ１１は、ハロである。
【０１８８】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、ｐは、１または２であり、Ｒ１１は、フルオロである。
【０１８９】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、ｐは、１であり、Ｒ１１は、フルオロである。
【０１９０】
任意の式II、IIａおよびIIｂの特定の態様では、ｐは、１であり、Ｒ１１は、４位においてフルオロである。
【０１９１】
特定の態様では、式Ｉで示される化合物は、より具体的には、式III：
【０１９２】
【化５】
2012513435.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は本明細書において定義される通りである）であってよい。
【０１９３】
式IIIの特定の態様では、対象化合物は、より具体的には、式IIIａまたは式IIIｂ；
【０１９４】
【化６】
2012513435.tif 000008
（式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は本明細書において定義される通りである）であってよい。
【０１９５】
特定の態様では、対象化合物は、式IIIａで示される。
【０１９６】
特定の態様では、対象化合物は、式IIIｂで示される。
【０１９７】
式III、IIIａおよびIIIｂの任意の特定の態様では、Ｒ６は、ハロ；メチル；またはエチルである。
【０１９８】
式III、IIIａおよびIIIｂの任意の特定の態様では、Ｒ８は、メトキシ；ハロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
【０１９９】
式III、IIIａおよびIIIｂの任意の特定の態様では、Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルである。
【０２００】
式III、IIIａおよびIIIｂの任意の特定の態様では、Ｒ６は、ブロモ；またはメチルである。
【０２０１】
式III、IIIａおよびIIIｂの任意の特定の態様では、Ｒ８は、メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；またはジフルオロメトキシである。
【０２０２】
式III、IIIａおよびIIIｂの任意の特定の態様では、Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；または１−ヒドロキシ−エチルである。
【０２０３】
式III、IIIａおよびIIIｂの任意の特定の態様では、Ｒ１１は、ハロである。
【０２０４】
式III、IIIａおよびIIIｂの任意の特定の態様では、Ｒ１１は、フルオロである。
【０２０５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１のいずれかは、アルキルであるか、またはアルキル部分を含有する場合、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、多くの態様において、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２０６】
また、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体により介在されるか、または他の点で関連する疾患または症状を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、投与を必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０２０７】
また、本発明は、炎症、呼吸器、または糖尿病の症状を処置するための方法であって、有効量のＰ２Ｘ３阻害剤とともに有効量の本発明の化合物を、投与を必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】
前記疾患は、関節炎、より具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、およびクローン病などの炎症性疾患であり得る。
【０２０９】
前記疾患は、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢疼痛；熱傷に起因する疼痛；片頭痛または群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、または細菌感染症；外傷後傷害；あるいは、過敏性腸症候群に関連する疼痛などの疼痛症状であり得る。
【０２１０】
前記疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または気管支痙攣などの呼吸器障害、あるいは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛、および他の胆管障害、腎仙痛、下痢主徴（diarrhea-dominant）ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛などの胃腸（ＧＩ）障害であり得る。
【０２１１】
前記疾患は、糖尿病であり得る。
【０２１２】
本発明の方法に係る代表的な化合物をＰ２Ｘ７のｐＩＣ５０値とともに表１に示す。
【０２１３】
【表１】
2012513435.tif 000009
2012513435.tif 000010
2012513435.tif 000011
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【０２１４】
合成
本発明の化合物は、以下に図示および説明する実例となる合成反応スキームに示される様々な方法によって製造することができる。
【０２１５】
これらの化合物の調製に用いられる出発物質および試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの商業的供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参照文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行ってもよく、前記変更は、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０２１６】
必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、合成反応スキームの出発物質および中間体を単離し、そして精製することができる。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特性評価することができる。
【０２１７】
特に逆の指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくは、そして簡便には約室温（すなわち、周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で実施される。
【０２１８】
以下のスキームＡは、式Ｉで示される具体的な化合物（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書において定義された通りである）を調製するのに使用可能な１つの合成手順を例示する。
【０２１９】
【化７】
2012513435.tif 000044
【０２２０】
スキームＡでは、アリールイソシアネート化合物ａが、アリールジヒドロピリドン化合物ｂ（アルキルリチウム試薬またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドでｂを処理することにより調製できる）のリチウム塩と反応して、ジヒドロピリドン尿素化合物IIが得られる。
【０２２１】
上述のように、化合物IIは式Ｉで示される化合物である。
【０２２２】
アリールイソシアネートａは、対応するアリールアミンをホスゲンで処理することにより調製することができる。以下の実験例において例示されるように、このようなアリールアミン化合物は、多くの態様において、対応するアリールニトロ化合物の還元により作製することができる。
【０２２３】
アリールジヒドロピリドンｂは、塩化ベンゾイルの存在下で、対応するアリールグリニャール試薬を４−メトキシ−ピリジンと反応させ、次いで加水分解することにより調製することができる。
【０２２４】
スキームＡの態様において、アリールイソシアネートａは、フェニル化合物として示され、アリールジヒドロピリドンｂは、フェニル化合物として示される。以下の実験例において例示されるように、これらの化合物のフェニル部分は、多くの態様において、インドリル、インダゾリル、ピリジニルなどの様々なヘテロアリールにより置換してよい。
【０２２５】
スキームＡについて多くの変更が可能であり、当業者に変更が示唆される。本発明の化合物を生成するための詳細は、以下の実施例の項に記載される。
【０２２６】
有用性
本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状を含むが、これらに限定されない関節炎などの広範囲にわたる炎症性疾患および症状を処置するために使用可能である。対象化合物は、成人型呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、および慢性肺炎症性疾患を含む肺障害または肺炎症の処置にも有用である。
【０２２７】
また、本発明の化合物は、関節炎（関節リウマチおよび変形性関節症を含む）に関連する疼痛などの炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢疼痛、熱傷に起因する疼痛、片頭痛または群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染症、寄生虫感染症、または細菌感染症、外傷後傷害（骨折およびスポーツ傷害を含む）、および過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない、広範囲にわたる原因による疼痛に関連する疾患または症状の処置において、鎮痛剤としての有用性が見出されると予測される。
【０２２８】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを含む呼吸器障害を処置するために有用である。
【０２２９】
さらに、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛、および他の胆管障害、腎仙痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛などを含む胃腸障害を処置するために有用である。
【０２３０】
また、本発明の化合物は、筋肉硬化症を処置するために有用である。
【０２３１】
投与および医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物とともに、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、場合により他の治療成分および／または予防成分を含む医薬組成物を含む。
【０２３２】
一般的に、本発明の化合物は、類似の有用性を有する薬剤について許容されている任意の投与方法により、治療上有効量を投与される。適切な用量は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態、投与の対象となる徴候、ならびに関与する医師の嗜好および経験などの多くの要因に依存して、典型的には、毎日１〜５００mg、好ましくは毎日１〜１００mg、最も好ましくは毎日１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験をすることなく、そして個々の知識および本願の開示に依存して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効量を確認できる。
【０２３３】
本発明の化合物は、経口（頬側および舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、肺内、膣内、または非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下、および静脈内を含む）投与に適しているものを含む医薬製剤として、または吸入もしくは吹送による投与に適している形態で投与してよい。好ましい投与方法は、一般的に、病気の程度によって調節することができる便利な一日用量用法を使用する経口投与である。
【０２３４】
本発明の化合物（単数または複数）は、１つ以上の従来の佐剤、担体または希釈剤とともに、医薬組成物および単位剤形の形態にしてもよい。医薬組成物および単位剤形は、さらなる活性化合物または成分を含むまたは含まない、従来の比率の従来の成分で構成されてよく、単位剤形は、用いられる予定一日用量範囲に相応する、任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、半固体、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口用途用の充填カプセル剤などの液体として；あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で；あるいは非経口用途用の無菌注射剤溶液の形態で用いてよい。したがって、錠剤当たり、約１mg、またはより広く約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する製剤が、適切な代表的な単位用量剤形である。
【０２３５】
本発明の化合物は、広範囲にわたる経口投与剤形に製剤化してよい。医薬組成物および剤形は、活性成分として本発明の化合物（単数または複数）、またはその薬学的に許容しうる塩を含んでよい。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用しうる１つ以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般的に、微粉活性成分を含む混合物である、微粉固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、望ましい形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などを含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性成分が、担体とともにまたは担体を含まずに、それに関連する担体により包まれたカプセル剤を提供する、担体として封入材料を含む活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤（lozenge）も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤（lozenge）は、経口投与に適している固体形態であり得る。
【０２３６】
経口投与に適している他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁液を含む液体形態の製剤、または使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製してもよく、または例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水溶液は、水に活性成分を溶解させ、そして適切な着色剤、好味剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水懸濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘着性物質とともに、水中に微粉活性成分を分散させることにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤、および乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、好味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０２３７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば大量注射または持続点滴による）用に製剤化することができ、そして、アンプル、プレフィルドシリンジの単位剤形で、少量点滴、または保存剤を添加した複数回用量容器で提示してもよい。組成物は、油性または水性の溶剤中の懸濁液、溶液、またはエマルション、例えば、ポリエチレングリコール水溶液などの形態をとってよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、または溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含み、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体を無菌的に単離することによるか、または適切な溶剤、例えば、無菌の発熱物質不含水を用いて、使用前に構成するために溶液を凍結乾燥することによって得られる粉末形態であってもよい。
【０２３８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、あるいは経皮貼布として表皮に局所投与するために製剤化してよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を用いて製剤することができる。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤することができ、そして、一般的に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。口内の局所投与に適している製剤は、好味基剤、通常、スクロース、およびアラビアゴムまたはトラガント中に活性物質を含むトローチ剤（lozenge）；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤（lozenge）；および適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液を含む。
【０２３９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ろうを、まず融解させ、そして、例えば撹拌によって、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却し、そして固化させる。
【０２４０】
本発明の化合物は、膣内投与するために製剤化してもよい。活性成分に加えて担体なども含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、または噴霧剤は、適切であることが当技術分野において公知である。
【０２４１】
対象化合物は、鼻腔内投与用に製剤化してもよい。液剤または懸濁剤は、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて、従来の手段によって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回用量形態で提供してよい。後者の滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が適切な所定の体積の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化噴霧ポンプによって達成され得る。
【０２４２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に呼吸器官へのエアロゾル投与用に製剤することができる。化合物は、一般に、例えば約５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素もしくは他の適切な気体などの適切な噴射剤を含む加圧パックで提供される。エアロゾルは、また、便利なようにレシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬の用量は、計量バルブによってコントロールすることができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの澱粉誘導体、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の混合粉体で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジで単位剤形として、または吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提示してもよい。
【０２４３】
望ましい場合、活性成分の持続または制御放出投与に適合した腸溶コーティングが施された製剤を調製してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに製剤することができる。化合物の持続放出が必要なとき、および患者が治療投与計画を遵守することが重要なとき、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおいて化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着していることが多い。また、対象化合物は、透過促進剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と混ぜ合わせてもよい。持続放出送達システムは、外科的処置または注射によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０２４４】
医薬製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有している単位用量に細分される。単位用量剤形は、パッケージ化製剤であってもよく、前記パッケージは、パケット化（packeted）錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤などの個別の製剤を含む。また、単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤（lozenge）自体であってもよく、またはパッケージ化形態の適切な数の任意のこれら剤であってもよい。
【０２４５】
他の適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０２４６】
実施例
当業者が本発明をより明白に理解し、そして実施することを可能にするために以下の製剤および実施例を示す。それらは、本発明の範囲を限定するとみなすべきではなく、単に本発明の例示および代表例である。
【０２４７】
特に明記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含むすべての温度は、摂氏（℃）である。指示されたおよび／または望ましい生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られる訳ではない、すなわち、混合物中で生成される１つ以上の中間体が存在し、それが最終的に指示されたおよび／または望ましい生成物の形成を導く場合もあることを理解すべきである。製剤および実施例において以下の略称を使用してよい。
【０２４８】
略称
ＢＥＴＢＤＭＳ  ２−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン／メチレンクロリド
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン（グライム）
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＣＤＩ  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇｃ  ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＩＰＢＡＰＥ  イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル
ｍＣＰＢＡ  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミン
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン
【０２４９】
調製１
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノールクロロホルマート
この調製で使用する合成手順をスキームＢに概説する。
【化８】
2012513435.tif 000045
【０２５０】
JACS 1994, 116, 4719-4728に報告されている手順に従って、０℃で、（−）−８−フェニルメントール（１２．６６ｇ、５４．４mmol）およびキノリン（１５．８８mL、１３４．１mmol）のトルエン（２１０mL）溶液に、トルエン（４５mL、８７．９mmol）中２０％のホスゲンを添加した。混合物を３０分間０℃で撹拌し、そして１６時間室温で撹拌した。ジエチルエーテルおよび２ＮのＨＣｌを添加し、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して乾燥させた。得られた粗５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルクロロホルマート（１４．４３ｇ）を、さらに精製することなく使用した。
【０２５１】
調製２
４−メトキシ−３−トリイソプロピルシリル−ピリジン
この調製で使用する合成手順をスキームＣに概説する。
【化９】
2012513435.tif 000046
【０２５２】
JACS 1994, 116, 4719-4728に報告されている手順に従って、−２５℃で４−メトキシピリジン（１４．０ｇ、１２８．３mmol）のＴＨＦ（１５０mL）溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（７６．９mL、１５３．９mmol）中２．０ＭのＬＤＡを添加した。混合物を３０分間−２５℃で撹拌した。トリイソプロピルシリルクロリド（３５．３mL、１６６．８mmol）を添加し、混合物を１５分間−２５℃で撹拌し、そして次いで１６時間室温で撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８：２〜１：１）によって残留物を精製して、オレンジ色の固体として４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニル−ピリジン（７．５６ｇ、２２％）を得た。
【０２５３】
調製３
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
この調製で使用する合成手順をスキームＤに概説する。
【化１０】
2012513435.tif 000047
【０２５４】
工程１  ２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル
JACS 1994, 116, 4719-4728に報告されている手順に従って、−２５℃で４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニル−ピリジン（６．０６ｇ、２２．８mmol）のトルエン（１６０mL）溶液に、５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルクロロホルマート（６．７３ｇ、２６．２mmol）のトルエン（１４０mL）溶液を添加した。１５分後、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍの４−フルオロフェニルマグネシウム臭化物（２６．１mL、２６．２mmol）をゆっくり添加した。混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。２ＮのＨＣｌを添加し、前記混合物を室温に加温し、さらに１５分間撹拌した。前記混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）によって残留物を精製して、白色の固体として２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル（１．０６ｇ、４８％）を得た。
【０２５５】
工程２  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル（７．７８ｇ、１２．８mmol）のメタノール（９５mL）溶液に、メタノール（２９．４mL、１２８．４mmol）中の２５％のナトリウムメトキシドを添加した。混合物を還流させながら１６時間加熱した。室温に冷却した後、シュウ酸（４６．３ｇ、５１２mmol）を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、乾燥させた。酢酸エチルと水との間で粗製物を分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／２：８〜０：１）によって精製して、黄色の固体として、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．８８６ｇ、３６％、ee、９９．３％）を得た。
【０２５６】
適切な置換フェニルグリニャール試薬を使用して、以下を同様に調製した：
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；および
（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン。
【０２５７】
実施例１
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＥに概説する。
【化１１】
2012513435.tif 000048
【０２５８】
工程１  ２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリン
JACS 1996, 118, 1028-1030に報告されている手順に従って、４−アミノベラトロール（３．０６ｇ、２０．０mmol）を、室温でジクロロメタン（８０mL）およびメタノール（４０mL）の混合物に溶解させた。テトラブチルアンモニウム三臭化物（１．１５eq、１１．０９ｇ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で前記混合物を抽出した。水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配１０：１〜７：３のヘキサン／酢酸エチル）により残留物を精製して、黄色の油状物である２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−アニリンを１．４０３ｇ（３０％）得た。
【０２５９】
工程２  １−ブロモ−２−イソシアナト−４，５−ジメトキシ−ベンゼン
室温で、２−ブロモ−４，５−ジメトキシアニリン（４６４mg、２．０mmol）を１０mLのトルエンに溶解させた。ＤＭＡＰ（１eq、２４５mg）およびピリジン（１．３eq、０．２２mL）を添加し、次いでホスゲン（１．３３eq、２０％トルエン溶液１．３３mL）を添加した。混合物を４時間９０℃に加熱した。冷却時に、混合物を濾過し、真空内で濾液を濃縮して、薄茶色の油状物として、１−ブロモ−２−イソシアナト−４，５−ジメトキシ−ベンゼン（５４２mg、定量的）を得た。
【０２６０】
工程３  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド
調製３で得られた（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（５７mg、０．３０mmol）を、１０mLのＴＨＦに溶解させ、−４０℃に冷却した。n-BuLi（１．１eq、２．５Ｍ溶液０．１２mL）を滴下し、紫色の懸濁液を形成させた。この混合物を、紫色が白色に変化するまで３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−イソシアナト−４，５−ジメトキシ−ベンゼン（１eq、７７mg）を添加した。混合物を−４０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和溶液で反応をクエンチした。前記混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）によって残留物を精製し、茶色の油状物として（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド（８２mg、６１％）を得た。MS(ES+)m/z 449(M+H)。
【０２６１】
同様の方法で、以下の化合物を調製した：
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−アミド；
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（５−アセチル−２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−シアノ−４−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Rac）―４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド；および
（Ｓ）−４−ブロモ−２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル。
【０２６２】
上記手順によって調製されるさらなる化合物を表１に示す。
【０２６３】
実施例２
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＦに概説する。
【化１２】
2012513435.tif 000049
【０２６４】
工程１  ３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
一般にOrganic Synthesis 1955, Coll. Vol. 3, 660; 1940, 20, 73に報告されている手順に従って、２−エチル−５−ニトロアニリン（１．０２１ｇ、６．１４mmol）を氷酢酸（４０mL）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１eq、４２４mg）の水溶液（１mL）をすべて一度に添加した。２５℃で１５分間撹拌を継続した。３時間後、残留固形物を濾過し、廃棄し、そして濾液は、室温で３日間静置した。溶液を真空内で濃縮させ、そして残留物を２mLの水で希釈し、激しく撹拌した。固体生成物を濾過し、冷水で十分に洗浄し、乾燥させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、固体として３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４３６mg、４０．５％）を得た。
【０２６５】
工程２  ３−メチル−６−ニトロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール
室温で２５mLのジクロロメタンに３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４３６mg、２．４６mmol）を溶解させた。ＤＭＡＰ（５mg）およびピリジン（１．１eq、０．３８mL）を添加し、次いで塩化トシル（１．１eq、５１６mg）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。前記混合物を濾過し、そして真空内で濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配９：１〜４：１のヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、薄茶色の結晶性固体として、３−メチル−６−ニトロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール（８５０mg、定量的）を得た。
【０２６６】
工程３  ３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
室温で３０mLのメタノールに３−メチル−６−ニトロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール（７５０mg、２．２６mmol）を溶解させた。１０％のパラジウム炭素（２００mg）を添加し、そして混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。celiteを通して前記混合物を濾過し、そして真空内で濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配９：１〜４：１のヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、薄い黄褐色の結晶性固体として、３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（２６５mg、３８．９％）を得た。
【０２６７】
工程４  ５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン
室温で１，２−ジクロルエタン（８０mL）およびメタノール（４０mL）に、３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（３０１mg、１．０mmol）を溶解させた。混合物を８０℃に加熱し、次いで、そしてテトラブチルアンモニウム三臭化物（１．０eq、４８２mg）を添加した。１０分間撹拌を継続し、そして次いで、前記混合物をジエチルエーテルと亜硫酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配９：１〜４：１のヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、白色の粉末として、５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（２８０mg、７３．７％）を得た。
【０２６８】
工程５  ５−ブロモ−６−イソシアナト−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール
室温で５mLのトルエンに、５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（１３８mg、０．３６mmol）を溶解させた。ＤＭＡＰ（１eq、４４mg）、ピリジン（１．３eq、０．０４mL）を添加し、次いでホスゲン（１．３３eq、２０％トルエン溶液０．２４mL）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、細かい白色の沈殿物を形成させた。前記混合物を濾過し、そして真空内で濾液を濃縮した。ジクロロメタンで残留物を希釈し、そして再度真空内で濃縮して、白色の結晶性固体として５−ブロモ−６−イソシアナト−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１５０mg、定量的）を得た。
【０２６９】
工程６  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（５８mg、０．３０mmol）を１０mLのＴＨＦに溶解させ、そして−４０℃に冷却した。n-BuLi（１．１eq、２．５Ｍ溶液０．１６mL）を滴下し、紫色の懸濁液を形成させた。この混合物を、紫色が白色に変化するまで３０分間撹拌した。５−ブロモ−６−イソシアナト−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１eq、１４６mg）を添加し、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、そして２時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応をクエンチした。前記混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配９：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、黄色の泡状物として、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミド（１４０mg、６５．１％）を得た。
【０２７０】
工程７  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミド
室温でジメチルスルフィド（５mL）に、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［５−ブロモ−３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アミド（４０mg、０．０７mmol）を溶解させた。トリフルオロ酢酸（１mL）を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。真空内で溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（勾配９：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、オフホワイトの泡状物である、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミドを３０mg（９０．０％）得た。MS(ES+)m/z 443(M+H)。
【０２７１】
実施例３
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＧに概説する。
【化１３】
2012513435.tif 000050
【０２７２】
工程１  炭酸４−フルオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル
J. Med. Chem. 1999, 42, 5369の手順に従って、４−フルオロ−２−メチルフェノール（１０．０ｇ、７９．０mmol）をＴＨＦに溶解させ、そして混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（１eq、６０％油分散３．１６ｇ）を慎重に添加した。ガス発生が停止した後、クロロギ酸メチル（１eq、６．８mL）を添加した。前記混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。前記混合物を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして次いで真空内で濃縮して、油状物として炭酸４−フルオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル（１２．８ｇ、８８．０％）を得た。
【０２７３】
工程２  炭酸４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
炭酸４−フルオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル（１２．８ｇ、６９．５mmol）を８mLの濃硫酸に懸濁させ、そして０℃に冷却した。濃硫酸（８mL）中の濃硝酸（８mL）の混合物をゆっくり添加し、反応温度を５０℃未満に維持した。添加後、前記混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いで、沈殿物を形成させ、前記沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、白色の粉末として、炭酸４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（８．０ｇ、５０．３％）を得た。
【０２７４】
工程３  ４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェノール
炭酸４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（１．８ｇ、７．８mmol）をジクロロメタン（１００mL）に溶解させ、そして０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、８mL）を添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（２５mL）を添加し、そして混合物を１時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮させて、赤色の結晶性固体として、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェノール（１．０８３ｇ、８０．６％）を得た。
【０２７５】
工程４  １−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロ−ベンゼン
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェノール（１．０８ｇ、６．３mmol）をアセトン（１００mL）に溶解させた。これに、固体炭酸ナトリウム（２eq、１．３４ｇ）およびヨードメタン（１０eq、３．７５mL）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。前記混合物を濾過し、そして真空内で濾液を濃縮して、淡黄色の固体として、１−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１．１８ｇ、定量的）を得た。
【０２７６】
工程５  ２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン
１−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（１．１８ｇ、６．４mmol）を室温で４０mLのメタノールに溶解させた。１０％のパラジウム炭素（２００mg）を添加し、そして混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。celiteを通して前記混合物を濾過した。真空内で濾液を濃縮して、固体として２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン（９９０mg、定量的）を得た。
【０２７７】
工程６  １−フルオロ−２−イソシアナト−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼン
２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルアミン（７８mg、０．５０mmol）を室温で１０mLのトルエンに溶解させた。ＤＭＡＰ（１eq、６１mg）、ピリジン（１．３eq、０．０６mL）を添加し、次いでホスゲン（１．３３eq、２０％トルエン溶液０．３４mL）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、細かい白色の沈殿物を形成させた。前記混合物を濾過し、そして真空内で濾液を濃縮した。ジクロロメタンで残留物を希釈し、そして再度真空内で濃縮して、透明な油状物として１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼン（９０mg、定量的）を得た。
【０２７８】
工程７  ２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（９５mg、０．５０mmol）をＴＨＦに溶解させ、−４０℃に冷却した。n-BuLi（１．１eq、２．５Ｍ溶液０．３４mL）を滴下し、紫色の懸濁液を形成させた。この混合物を、紫色が白色に変化するまで３０分間撹拌した。１−フルオロ−２−イソシアナト−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼン（１eq、９０mg）を添加した。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、そして２時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液で反応をクエンチした。前記混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配９：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、泡状物として、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド（４６mg、２４．７％）を得た。MS(ES+)m/z 373(M+H)。
【０２７９】
実施例４
（Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−ベンズアミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＨに概説する。
【化１４】
2012513435.tif 000051
【０２８０】
工程１  ４−ニトロ−２−メトキシ安息香酸tert−ブチル
６０mLのＴＨＦに溶解した５ｇの４−ニトロ−２−メトキシ安息香酸に、０．８４ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよび２０ｇの二炭酸ジ−tert−ブチルを添加した。窒素下で７２時間、室温にて溶液を撹拌し、次いで、氷水に注いだ。混合物のｐＨを炭酸ナトリウムでｐＨ１０に調整し、そしてジクロロメタンで混合物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いてＳｉＯ２上で残留物をクロマトグラフィー分離して、６ｇの４−ニトロ−２−メトキシ安息香酸tert−ブチルを得た。
【０２８１】
工程２  ４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチル
エタノールに４−ニトロ−２−メトキシ安息香酸tert−ブチルを溶解させ、０．７５ｇの１０％パラジウム炭を添加した。１８時間、大気圧で水素下にて、室温で反応混合物を撹拌し、次いで、グラスファイバー紙を通して濾過して、触媒を除去した。真空内で濾液を濃縮して、白色の粉末として、３ｇの４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチルを得た。
【０２８２】
工程３  ４−イソシアナト−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチル
実施例１の工程２の手順を使用して、４−アミノ−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチルおよびホスゲンから４−イソシアナト−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチルを調製した。
【０２８３】
工程４  （Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステル
実施例１の工程３の手順に従って、４−イソシアナト−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチルと（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンとの反応により、（Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステルを調製した。
【０２８４】
工程５  （Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸
（Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸tert−ブチルエステル（１７０mg）を、０．１mLのトリフルオロ酢酸とともに１０mLのジクロロメタン中で５時間撹拌した。リン酸緩衝液（ｐＨ７）を添加し、層を分離し、そしてジクロロメタンを真空内で除去した。残留物をアセトンに溶解させ、そして水をゆっくり添加することによって再結晶させた。結晶を濾過し、乾燥させて、１０８mgの（Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸を得た。
【０２８５】
工程６  （Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−ベンズアミド
（Ｓ）−５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−安息香酸（７２mg）を、アルゴン下で２mLのジクロロメタンおよび０．００１mLのジメチルホルムアミドに溶解させた。この溶液に、０．０２mLの塩化オキサリルを添加し、そして溶液を３時間撹拌した。次いで、０℃でジオキサン中０．５ＭのＮＨ３に前記溶液をゆっくり添加した。１０分間撹拌した後、混合物を真空内で濃縮し、そしてクロマトグラフィー分離して（ジクロロメタン）、２６mgの（Ｓ）―５−ブロモ−４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−２−メトキシ−ベンズアミドを得た。MS(M+H) 463。
【０２８６】
実施例５
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＩに概説する。
【化１５】
2012513435.tif 000052
【０２８７】
工程１  ５−アミノ−２−クロロ−フェノール
２−クロロ−５−ニトロフェノール（２０．０ｇ、１１５．２mmol）のエタノール（１５０mL）および水（１５０mL）溶液に、鉄粉（３２．２ｇ、５７６．２mmol）および塩化アンモニウム（３２．１ｇ、５９９．３mmol）を添加した。混合物を還流させながら２時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして濾過した。減圧下で濾液を濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／９：１）によって残留物を精製して、白色の固体として、５−アミノ−２−クロロ−フェノール（１５．８５ｇ、９６％）を得た。
【０２８８】
工程２  ５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール
５−アミノ−２−クロロ−フェノール（１５．８５ｇ、１１０．４mmol）のジクロロメタン（３００mL）およびＭｅＯＨ（１５０mL）溶液に、テトラブチルアンモニウム三臭化物（５８．６ｇ、１２１．４mmol）を添加した。混合物を２０分間室温で撹拌し、そして次いで、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液とＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／７：３）によって残留物を精製して、白色の固体として、５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（４．３８ｇ、１８％）を得た。
【０２８９】
工程３  ２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン
５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェノール（０．３３８ｇ、１．５２mmol）のＮＭＰ（５mL）溶液に、炭酸セシウム（０．６４４ｇ、１．９７mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．２２８ｇ、１．５２mmol）および２−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン（０．４２４ｇ、１．９７mmol）を添加した。混合物を２時間１００℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／８：２）によって残留物を精製して、白色の固体として、２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン（０．５０５ｇ、７８％）を得た。
【０２９０】
工程４  ［２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−イソシアナト−フェノキシ）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シラン
２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−クロロ−フェニルアミン（０．１５ｇ、０．３９３mmol）のトルエン（３mL）溶液に、ピリジン（０．０３８mL、０．４７２mmol）、ＤＭＡＰ（０．０４８ｇ、０．３９３mmol）、およびトルエン中の２０％のホスゲン（０．２２４mL、０．４３３mmol）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。前記混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して乾燥させて、白色の固体として、［２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−イソシアナト−フェノキシ）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シラン（０．１５５ｇ）を得て、それを次の工程で直接使用した。
【０２９１】
工程５  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−エトキシ］−４−クロロ−フェニル｝−アミド
−７８℃で（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．０７３ｇ、０．３８１mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍのn-BuLi（０．１５２mL、０．３８１mmol）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。［２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−イソシアナト−フェノキシ）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シラン（０．１５５ｇ、０．３８１mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液を添加し、混合物を−７８℃で３０分間、及び室温で３０分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／１：１）によって残留物を精製して、白色の泡状物として、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−エトキシ］−４−クロロ−フェニル｝−アミド（０．１９８ｇ、８７％）を得た。
【０２９２】
工程６  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−エトキシ］−４−クロロ−フェニル｝−アミド（０．０９５ｇ、０．１５８mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液に、ＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ（０．３５mL、０．３４８mmol）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌した。緩衝液（ｐＨ２）を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／１：１）によって残留物を精製して、白色の泡状物として、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド（０．１９８ｇ）を得た。MS(M+H) 484。
【０２９３】
同様の方法で、以下の化合物を調製した：
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル］−アミド（工程３において、使用されたアルキル化剤は、トルエン−４−スルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステルであった、J. Med. Chem. 1995, 38, 2009を参照されたい);
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド）（ＢＥＴＢＤＭＳの代りに工程３で、１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを使用した）；
（Ｓ）−（４−ブロモ−２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−（４−ブロモ−２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（工程６から得られるフェノールを、ブロモ酢酸メチルでアルキル化した）；
（Ｓ）−（４−ブロモ−２−クロロ−５−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−酢酸；および
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−アミド（工程６から得られるフェノールを、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドでアルキル化した）。
【０２９４】
実施例６
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＪに概説する。
【化１６】
2012513435.tif 000053
【０２９５】
工程１  １−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エタノン
１−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エタノン（２．４ｇ、１４．１５mmol）のジクロロメタン（３０mL）およびＭｅＯＨ（１５mL）溶液に、テトラブチルアンモニウム三臭化物（５．５ｇ、１１．３mmol）を添加した。混合物を２０分間室温で撹拌し、そして次いで、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液とＥｔ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／８５：１５）によって残留物を精製して、黄色の固体として、１−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エタノン（０．３３０ｇ、９．５％）を得た。
【０２９６】
工程２  １−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エタノール
１−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エタノン（０．２５ｇ、１．００mmol）のメタノール（５mL）溶液に、ＮａＢＨ４（０．０７６ｇ、２．０１mmol）を添加した。室温で２時間、混合物を撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌを添加することによってクエンチし、ｐＨ７の緩衝液でｐＨを中性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／７：３）によって残留物を精製して、透明な油状物として、１−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エタノール０．１９５ｇ（７７％）を得た。
【０２９７】
工程３  ５−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−クロロ−フェニルアミン
１−（５−アミノ−４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−エタノール（０．１９５ｇ、０．７７８mmol）のＤＭＦ（３mL）溶液に、tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド（０．１５２ｇ、１．０１１mmol）およびイミダゾール（０．０６９ｇ、１．０１１mmol）を添加した。混合物を６時間室温で撹拌した。水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／９：１）によって残留物を精製して、透明な油状物として、２−ブロモ−５−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−クロロ−フェニルアミン（０．２６２ｇ、９２％）を得た。
【０２９８】
工程４  １−（４−ブロモ−２−クロロ−５−イソシアナト−フェニル）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シラン
実施例５の工程４の手順を使用して、２−ブロモ−５−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−クロロ−フェニルアミンから１−（４−ブロモ−２−クロロ−５−イソシアナト−フェニル）−エトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シランを調製した。
【０２９９】
工程６  ２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸｛２−ブロモ−５−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−クロロ−フェニル｝−アミド
実施例５の工程５の手順を使用して、２−ブロモ−５−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−クロロ−フェニルアミンと（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを反応させて、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸｛２−ブロモ−５−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−クロロ−フェニル｝−アミドを得た。
【０３００】
工程６  ２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸｛２−ブロモ−５−［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−４−クロロ−フェニル｝−アミド（０．１４４ｇ、０．２４７mmol）を含むフラスコに、酢酸（４．５mL）、水（１．５mL）およびＴＨＦ（１．５mL）の混合物を添加した。混合物を１６時間室温で撹拌した。水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の泡状物として、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド（０．０８２ｇ、７１％）を得た。MS(M+H) 468。
【０３０１】
実施例７
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＫに概説する。
【化１７】
2012513435.tif 000054
【０３０２】
工程１  ２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルスルファニル−フェニルアミン
２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニルアミン（０．５７３ｇ、１．７２mmol）のジオキサン（１０mL）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９７ｇ、０．２１５５mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２４９ｇ、０．４３１mmol）、ヒューニッヒ塩基（０．６０mL、３．４４８mmol）およびナトリウムチオメトキシド（０．１３３ｇ、１．７２mmol）を添加した。混合物を６時間８０℃で加熱した。前記混合物を室温に冷却し、ｐＨ２の緩衝液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／７：３）によって残留物を精製して、油状物として、２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルスルファニル−フェニルアミン（０．２２ｇ、５０％）を得た。
【０３０３】
工程２  １−ブロモ−５−クロロ−２−イソシアナト−４−メチルスルファニル−ベンゼン
２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルスルファニル−フェニルアミン（０．１０ｇ、０．３９６mmol）のトルエン溶液（３mL）に、ピリジン（０．０４２mL、０．５１５mmol）、ＤＭＡＰ（０．０４８ｇ、０．３９６mmol）およびトルエン（０．２２５mL、０．４３６mmol）中の２０％のホスゲンを添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して乾燥させて、白色の固体として、１−ブロモ−５−クロロ−２−イソシアナト−４−メチルスルファニル−ベンゼン（０．０９５ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
【０３０４】
工程３  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．０６５ｇ、０．３４１mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液に、−７８℃でヘキサン中の２．５Ｍのn-BuLi（０．１５０mL、０．３４１mmol）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。上記イソシアネート（０．０９５ｇ、０．３４１mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液を添加し、−７８℃で３０分間、及び３０分間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で生成物を抽出した。抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（hex:EtOAc／１：１）によって精製して、白色の泡状物として、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルスルファニル−フェニル）−アミド（０．１３０ｇ、８１％）を得た。
【０３０５】
工程４  ２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル）−アミド
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルスルファニル−フェニル）−アミド（０．０７０ｇ、０．１４９mmol）のメタノール（２mL）およびアセトニトリル（２mL）溶液に、オキソン（ペルオキシ一硫酸カリウム、０．０６４ｇ、０．１０４mmol）および水（０．３mL）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、白色の泡状物として、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル）−アミドの２つのジアステレオ異性体を０．０２０ｇおよび０．０２１ｇ得た。
【０３０６】
工程５  ２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−アミド
２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルスルファニル−フェニル）−アミド（０．０５０ｇ、０．１０６mmol）のメタノール（２mL）およびアセトニトリル（２mL）溶液に、オキソン（０．１３１ｇ、０．２１３mmol）および水（０．３mL）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、白色の泡状物として、２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル）−アミド（０．００９ｇ）を得た。MS(M+H) 502。
【０３０７】
実施例８
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＬに概説する。
【化１８】
2012513435.tif 000055
【０３０８】
工程１  ２−トリメチルシリル−エタンスルホン酸ピリジン−３−イルメチレンアミド
３−ホルミルピリジン（０．２２８mL、２．４２mmol）および２−（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド（０．４３８ｇ、２．４２mmol）のトルエン溶液（３０mL）に、Ａｒ下でホウ素トリフルオリドエーテラート（０．０２mL、０．１５mmol）を添加した。Dean-Starkトラップを使用して、２０時間還流させながら混合物を加熱した。冷却後、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させ、粗２−トリメチルシリル−エタンスルホン酸ピリジン−３−イルメチレンアミド（６６９mg）を得、それを次の工程で直接使用した。
【０３０９】
工程２  １−（２−トリメチルシリル−エタンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−４−オン
２−トリメチルシリル−エタンスルホン酸ピリジン−３−イルメチレンアミド（６６５mg）のトルエン溶液（４．５mL）に、ダニシェフスキー（Danishefsky's）ジエン（０．４６mL、２．４mmol）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物を還流させながら９０分間加熱した。真空内でトルエンを除去し、残留物（esidue）をジクロロメタン（約１０mL）に溶解させ、５分間２ＮのＨＣｌ（約１０mL）で処理した。１０％の重炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加して、ｐＨを８に調整した。相を分離し、ジクロロメタンで水相を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（勾配ヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、１−（２−トリメチルシリル−エタンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−４−オン（３２２mg、全体的に４０％）を得た。
【０３１０】
工程３  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−４−オン
１−（２−トリメチルシリル−エタンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−４−オン（１０６．１mg、０．３１mmol）のＤＭＦ溶液（０．５mL）に、フッ化セシウム（１５３．５mg、１．０mmol）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。酢酸（０．０６２mL、１．０８５mmol）を添加し、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。減圧下で濾液を乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって残留物を精製して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−４−オン（５１mg、９３．５％）を得た。
【０３１１】
工程４  ４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド
実施例１の工程３の手順を使用して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−４−オンを１−ブロモ−２−イソシアナト−４−メトキシ−５−メチル−ベンゼンと反応させて、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［２，３’］ビピリジニル−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミドを得た。MS(M+H) 417。
【０３１２】
同様の方法で、以下の化合物を調製した：
２−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド；および
２−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド。
【０３１３】
実施例９
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＭに概説する。
【化１９】
2012513435.tif 000056
【０３１４】
工程１  ６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オール
６−アミノ−ピリジン−２−オール（５ｇ、４５．４mmol）の氷酢酸（６０mL）溶液に、Ａｒ雰囲気下で臭素（２．３３mL、４５．４mmol）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、水を添加し、そして酢酸エチルで前記混合物を抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して乾燥させて、粗６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オール（４．５３ｇ）を得た。
【０３１５】
工程２  ３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン
６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−オール（１．０ｇ）のＤＭＦ溶液（３０mL）に、０℃でトルエン中の０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１．７mL、５．８３mmol）を、Ａｒ雰囲気下で添加した。１０分間撹拌した後、０℃で硫酸ジメチル（０．６４mL、５．２６mmol）を添加した。前記混合物を室温に加温し、そしてさらに２時間撹拌した。緩衝液（ｐＨ７）を添加し、そしてジエチルエーテルで混合物を抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／トルエン４５：５５）によって残留物を精製して、純３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン（２６０mg、全工程で１３％）を得た。
【０３１６】
工程３  ３−ブロモ−２−イソシアナト−６−メトキシ−ピリジン
実施例１の工程２の手順を使用して、３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンとホスゲンとの反応により、３−ブロモ−２−イソシアナト−６−メトキシ−ピリジンを調製した。
【０３１７】
工程４  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド
実施例１の工程３の手順を使用して、３−ブロモ−２−イソシアナト−６−メトキシ−ピリジンと（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンとの反応により、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アミドを調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  ４２１。
【０３１８】
実施例１０
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル）−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＮに概説する。
【化２０】
2012513435.tif 000057
【０３１９】
工程１  ２−メトキシ−１−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼン
２−ヨード−５−ニトロアニソール（５．５８ｇ、２０．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５eq、４５７mg）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０５eq、５７８mg）、ヒューニッヒ塩基（１eq、３．４８mL）およびナトリウムメタンチオラート（１eq、１．４０ｇ）をＴＨＦに溶解させた。混合物を還流させながら一晩加熱した。冷却時に、celiteを通して前記混合物を濾過した。真空内で濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、黄色の結晶性固体として、２−メトキシ−１−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼン（２．７２ｇ、６８．３％）を得た。
【０３２０】
工程２  １−メタンスルホニル−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
２−メトキシ−１−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゼン（７９７mg、４．０mmol）をメタノール（１０mL）およびアセトニトリル（１０mL）に溶解させた。オキソン（１．５eq、３．７ｇ）の水溶液（８mL）を添加し、そして混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、黄色の結晶性固体として、１−メタンスルホニル−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（６３１mg、６８．２％）を得た。
【０３２１】
工程３  ４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニルアミン
実施例３の工程５の手順に従って、１−メタンスルホニル−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンの還元により４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニルアミンを調製した。
【０３２２】
工程４  ４−イソシアナト−１−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼン
実施例３の工程６の手順に従って、４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニルアミンとホスゲンとの反応により４−イソシアナト−１−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼンを調製した。
【０３２３】
工程５  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル）−アミド
実施例３の工程７の手順に従って、４−イソシアナト−１−メタンスルホニル−２−メトキシ−ベンゼンと（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンとの反応により、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル）−アミドを調製した。
【０３２４】
実施例１１
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＯに概説する。
【化２１】
2012513435.tif 000058
【０３２５】
工程１  ２−メトキシ−４−ニトロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン
JACS 2003, 125, 12502に報告されている手順に従って、２−ヨード−５−ニトロアニソール（２．７９ｇ、１０．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２eq、４．１９ｇ）およびフッ化カリウム（２．２eq、１．２８ｇ）をＤＭＦに溶解させた。ＣｌＦ２ＣＣＯ２ＣＨ３（４．４eq、４．７mL）を添加し、混合物を一晩１２０℃に加熱した。冷却時に、水およびジエチルエーテルで混合物を希釈し、そしてceliteを通して濾過した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配９：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、黄色の油状物として、２−メトキシ−４−ニトロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．１３ｇ、５１．１％）を得た。
【０３２６】
工程２  ３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
実施例３の工程５を用いて、２−メトキシ−４−ニトロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンの還元により、３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンを調製した。
【０３２７】
工程３  ４−イソシアナト−２−メトキシ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン
実施例３の工程６の手順に従って、３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンとホスゲンとの反応により、４−イソシアナト−２−メトキシ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンを調製した。
【０３２８】
工程４  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例３の工程７の手順に従って、４−イソシアナト−２−メトキシ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンから、（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを調製した。
【０３２９】
実施例１２
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
この実施例で使用する合成手順をスキームＰに概説する。
【化２２】
2012513435.tif 000059
【０３３０】
工程１  １−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン
J. Org. Chem. 1960, 25, 721の手順に従って、１０℃で維持された濃硝酸（１２２mL）および酢酸（３６５mL）の撹拌溶液に、４−ブロモベラトロール（１６．２８ｇ、７５．０mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮した。残留物はをエタノールから結晶化させて、黄色の結晶として、１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１３．１４４ｇ、６６．９％）を得た。
【０３３１】
工程２  １−イソプロペニル−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン
１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（６．５５ｇ、２５．０mmol）、炭酸カリウム（２eq、６．９１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２５eq、３．６１ｇ）をジオキサンに溶解させた。イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１eq、４．７mL）を添加し、混合物を一晩１００℃に加熱した。冷却時に、celiteを通して前記混合物を濾過した。濾液を真空内で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（勾配９：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、黄色の油状物として、１−イソプロペニル−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１．５９ｇ、２８．５％）を得た。
【０３３２】
工程３  ２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニルアミン
１−イソプロペニル−４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（４４６mg、２．０mmol）を室温で５０mLのメタノールに溶解させた。１０％のパラジウム炭素（２００mg）を添加し、混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。celiteを通して前記混合物を濾過した。濾液を真空内で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）によって残留物を精製して、黄褐色の油状物として２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニルアミン（３６９mg、９４．６％）を得た。
【０３３３】
工程４  １−イソシアナト−２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンゼン
実施例１の工程２の手順に従って、２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニルアミンとホスゲンとの反応により、１−イソシアナト−２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンゼンを調製した。
【０３３４】
工程５  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド
実施例１の工程３の手順に従って、１−イソシアナト−２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンゼンを（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンと反応させた。
【０３３５】
実施例１３
製剤
以下の表に示すように、様々な経路によって送達するための医薬製剤を製剤化する。以下の表で用いられるとき、「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉで示される化合物のうち１つ以上を意味する。
【０３３６】
【表２】
2012513435.tif 000060
【０３３７】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するカプセルに分配する；１個のカプセルは、おおよそ総一日用量である。
【０３３８】
【表３】
2012513435.tif 000061
【０３３９】
成分を混ぜ合せて、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒化する。次いで、その製剤を乾燥させて、適切な打錠機で錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）に成形する。
【０３４０】
【表４】
2012513435.tif 000062
【０３４１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３４２】
【表５】
2012513435.tif 000063
【０３４３】
活性成分を注射用水の一部に溶解させる。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して、等張溶液を作製する。注射用水の残りを用いて溶液の重量を調整し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを用いて濾過し、無菌条件下でパッケージ化する。
【０３４４】
【表６】
2012513435.tif 000064
【０３４５】
成分を一緒に融解させ、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを収容する型に注ぐ。
【０３４６】
【表７】
2012513435.tif 000065
【０３４７】
水以外の成分をすべて合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化させ、次いで、適量である約１００ｇの水を添加する。
【０３４８】
鼻内噴霧製剤
鼻内噴霧製剤として約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水懸濁剤を調製する。前記製剤は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有してもよい。塩酸を添加してｐＨを調節してもよい。鼻内噴霧製剤は、典型的には、１回の作動当たり約５０〜１００μLの製剤が鼻内噴霧定量ポンプを介して送達され得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧である。
【０３４９】
実施例１４
細胞内カルシウムフラックス（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
化合物および試薬の調製
１０mMのＤＭＳＯ原液として、粉末から化合物の原液を調製した。ＤＭＳＯ原液の凍結解凍を防ぐために、２週間のこれら実験期間中室温でこれらの溶液を保管した。１０μMの濃度で適切なアッセイバッファにＤＭＳＯ原液を添加し、そして次いで、試験した終末濃度まで段階希釈した。この工程中、どの時点においても、目に見える沈殿物は形成されなかった。実験中は毎日、化合物に加えてＡＴＰ（Sigma A7699）およびＢｚＡＴＰ（Sigma B6396）を含む水溶液を新たに調製した。
【０３５０】
細胞培養：１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７およびＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７
完全長ヒトＰ２Ｘ７遺伝子を安定的に発現する１３２１Ｎ１細胞（１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７）および完全長ラットＰ２Ｘ７遺伝子を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７）は、Roche Cell Culture Facilityから入手した。１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳおよび２５０μg／mLのＧ４１８を添加した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳ、１mMのＣａＣｌ２、２mMのＭｇＣｌ２、２mMのＬ−グルタミンおよび５００μg／mLのＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で増殖させた。＞７０％コンフルエントにならないように、細胞を分割した。
【０３５１】
細胞内カルシウムフラックス（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
実験の前日に、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７またはＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、カルシウム不含ＰＢＳ＋Verseneを含む懸濁液に放出し、遠心分離によってカルシウム不含ＰＢＳで洗浄してVerseneを除去した。細胞内カルシウムフラックス実験の約１８時間前に、２．５ｘ１０５細胞／mLの密度で増殖培地に細胞を再懸濁させ、壁が黒色で底部が透明である９６ウェルプレートに接種した（５０，０００細胞／ウェル）。
【０３５２】
実験日に、ＢＩＯ−ＴＥＫ  ９６チャネルプレート洗浄機を使用して、ＦＬＩＰＲバッファ（１０mMのＨｅｐｅｓ、２．５mMのプロベネシドおよび２mMの塩化カルシウムを添加したカルシウムおよびマグネシウム不含ハンクス液（ＨＢＳＳ））でプレートを洗浄し、３７℃で１時間２mMのｆｌｕｏ−３色素と共にインキュベーションした。次いで、プレートを洗浄することにより色素を除去し、室温で２０分間、アンタゴニストまたは溶剤（ＦＬＩＰＲバッファ）で細胞を平衡化した。アゴニスト（ｈＰ２Ｘ７の場合、１００μMのＢｚＡＴＰ終末濃度；ｒＰ２Ｘ７の場合、５μMのＢｚＡＴＰ終末濃度）をＦＬＩＰＲと共にオンラインで添加し、６０秒間１秒間隔で、次いでさらに４分間３秒間隔で蛍光測定を行った（合計５分間）。５μMのイオノマイシンを最後に添加し、最大ＢｚＡＴＰ誘起蛍光を、最大イオノマイシン誘起蛍光に対して正規化した。
【０３５３】
実施例１４
ヒト白血球ＩＬ−１β放出アッセイ
化合物および試薬の調製
ＤＭＳＯ（Sigma D2650）中１０mMの化合物原液を調製し、そのまま、または−２０℃で保存した後に用いた。ＤＭＳＯで化合物の適切な（２００×）段階希釈液を作製し、次いで、血液中の終末ＤＭＳＯ濃度が常に０．５％と等しいように、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（DPBS;Mediatech Inc., 21-030）で新たに１〜２０（１０×）希釈した。
【０３５４】
５０mMのＨＥＰＥＳ（Gibco 15630）中で、使用する直前に、３０mMのＡＴＰ（Sigma A7699）を調製し、１Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨを７．２に調節した。
【０３５５】
血液ドナー
ヒト血液ドナーは、薬剤を服用しておらず、採血前の少なくとも２４時間アルコールまたはカフェインの利用が制限された。同日、ナトリウムヘパリンバキュテーナーチューブに血液を回収し、使用した。
【０３５６】
アッセイ方法
アッセイで用いられるOptEIAヒトＩＬ−１βＥＬＩＳＡセット、OptEIAコーティングバッファ、アッセイ用希釈剤、およびＴＭＢ基質試薬セットは、BD Pharmingenから購入した。血液をダルベッコＰＢＳで１：１に希釈し、終末濃度が２５ｎｇ／mLになるようにＬＰＳ（Escherichia Coli 0127:B8, Sigma L3129）を添加し、３７℃で２時間インキュベーションした。このＬＰＳで感作された血液４８μLを、９６ウェルポリプロピレンプレートの適切なウェル内の、５％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中１０×化合物６μLに添加した。血液および化合物を混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。ＬＰＳ感作血液＋化合物に３０mMのＡＴＰ６μLを添加し、十分混合し、３７℃でさらに３０分間インキュベーションした。各ウェルにＥＬＩＳＡアッセイバッファ９６μLを添加し、４℃で１０分間１，２００ｒｐｍにてプレートを遠心分離した。上清を除去し、製造業者のプロトコルに従ってOptiEIAキットを用いてＩＬ−１βについてアッセイした（血清は、アッセイ前−２０℃で冷凍してよい）。ＸＬｆｉｔを使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０３５７】
実施例１５
喘息および肺機能についてのインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを標準的な免疫プロトコルで免疫する。簡潔に述べると、０日目および１４日目に、マウス（Ｎ＝８／群）をアルム（alum）中の卵白アルブミン（ＯＶＡ；１０μg）でi.p.免疫する。次いで、２１日目および２２日目に、エアロゾル化されたＯＶＡ（５％）にマウスを曝露する。動物に溶剤（p.o.）または本発明の化合物（１００mg／kg、p.o.）を投与し、これらは全て２０日目に開始した。
【０３５８】
２３日目に、Ｂｕｘｃｏシステムを使用して、エアロゾルメタコリン曝露に応答するＰｅｎＨを測定することにより、肺機能を評価する。次いで、マウスを安楽死させて、研究の最後に血漿サンプルを回収する。
【０３５９】
本発明はその特定の態様を参照して記載されているが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってもよく、また、等価物に置換できることを当業者は理解すべきである。さらに、本発明の客観的趣旨および範囲に、特定の状況、物質、合成物、プロセス、プロセス工程または工程を適応させるために多くの変更を行ってもよい。このような変更は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。
【国際調査報告】
2012513435.tif 000069
2012513435.tif 000070