(57)【要約】【課題】本発明は、遊離形態か薬学的に許容される塩基、鉱物、あるいは有機酸との双生イオンあるいは塩の形態の化合物を調製するプロセスを目的としている。【解決手段】このため、本発明の化合物は、通常は一般的に用いられる抗菌剤に対して抵抗性を示す系統を含む動物感染症モデルに対しても活性を有することが示されている。また、本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ、発散ポンプ、及びポリンの突然変異などの微生物の主要抵抗メカニズムに対して抵抗性を示すことができる。
2012505195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
可能な異性体あるいはジアステロ異性体形状、あるいはそれらの混合物としての式（I）で示される化合物で、
【化１】
2012505195.tif 000020
この式において、
R1は水素原子か−(CH2)m−NH2;   −(CH2)m−NH(C1−C6)alk、  −(CH2)m−NH(C1−C6)alk２、−(CH2)m−NH−C(NH)NH2あるいは−(CH2)m−NH−CH=NH基を示し、これらの化学式でmは１か２の整数を示し；
Ｒ２及びＲ３は共に窒素性複素環式あるいは芳香特性を形成し５つの頂点は１、２、あるいは３つの窒素原子を含んでおり、窒素原子上でR4によって置換されており；
R4は水素原子、(C1−C6)alk 基、あるいは−(A)n−(NH)o−(CHR’)qR”で示される鎖を示し；
ＡはC=O, C=NH、あるいはSO2基を示し；
Ｒ’は水素原子かカルボキシル基を示し；
Ｒ”は水素原子化NH2、NH(C1−C6)alk、−(CH2)m−NH(C1−C6)alk２、CONH2、  CONH(C1−C6)alk、CON(C1−C6)alk2基、あるいは５ないし６の頂点が１か２の窒素原子を含んでおり、適切であれば、さらに酸素及び硫黄から選択される別のヘテロ原子が窒素原子か炭素原子によってその鎖に固定されており、オプションとしては(C1−C6)alk 基によって置換されている場合もある飽和複素環のいずれかを示し；
n、o及びqは０か１であり、Ｐは0−4の範囲の整数を示し、
R5はOS3HまたはOCHFCO2H基あるいはOCG2CO2H基を示し、さらに、
−R1は、R4が水素、−(C1−C6)alk、−(C=O)n−(CH2)（0-5）−NH2、−(C=O)n−(CH2)（0-5）−NH(C1−C6)alk、あるいは−(C=O)n−(CH2)（0-5）−N(C1−C6)alk2でR5がOSO3H基であるか、あるいはR4が上に定義した複素環の場合を除いてR”のすべての値を有している場合は、水素以外のものであり、
−さらに、R”が水素あるいは−CONH(C1−C6)alk、CON(C1−C6)alk2基、あるいは複素環である場合は、n、o、及びqは０以外の値を取りることを特徴とする、さらに、遊離形態あるいは双生イオン及び薬学的に許容される塩基及び鉱物あるいは有機酸を有する塩の形態の化合物。
【請求項２】
R2とR3がピラゾリル複素環を共同で形成していることを特徴とする、一般式(I)で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が  −(CH2)m
−NH2基で、ｍが1であることを特徴とする、一般式(I)で示される請求項１か２記載の化合物。
【請求項４】
R1が  −(CH2)m
−NH−C(NH)NH2基で、ｍが1であることを特徴とする、一般式(I)で示される請求項１か２記載の化合物。
【請求項５】
R４が請求項１で定義している−（A）n−(NH)o−（CHR’）qR’’で示される鎖であることを特徴とする、一般式(I)で示される請求項１−４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R４が−C(O)−NH−（CH2）p−CHR’）qR’’で示され、R’、R’’、ｐ及びｑが請求項１の定義通りであることを特徴とする、一般式(I)で示される請求項１−５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R4が水素原子か(C1−C6)基を示し、R1が  −(CH2)m −NH−C(NH)NH2あるいは−(CH2)m
−NH−CH＝NH基であり、mが１であることを特徴とする、一般式(I)で示される請求項１−４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
一般式（I）に示される請求項1記載のいずれかの化合物で、名称が：
−トランス8−（アミノメチル）−２−（2−アミノ−エチル−カルバモイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−（4−ピペラジン−１−カルボニル）
−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4−e]
[1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−  トランス8−（アミノメチル）−4,8−ジヒドロ−2−（２−ジメチルアミノ−エチル−カルバモイル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−(3−アミノ−プロピル−カルバモイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−(カルバモイル−メチル−カルバモイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−1−（カルバニミドイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−カルバニミドイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−（ピペラジン−4−カルボニル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−（3−アミノ−3−カルボキシ−プロピル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−2−カルバモイル4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（カルボキシ−ジフルオロ−メトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−（アミノ−カルバモイル）−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１
のいずれかであり、遊離形態であるか、薬学的に許容される塩基及び鉱物あるいは有機酸との双生イオンあるいは塩の形態であり、そお可能な異性体、ジアステロ異性体あるいはそれらの混合物の形態であることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１で計議された式（I）で示される化合物を調製するプロセスにおいて、式（II）で示される化合物
【化２】
2012505195.tif 000021
が（ただし、この式(II)においては、R’はその内部で適切な場合は存在している１つあるいは複数のアミノ機能が保護されているR1基であり、R2とR3が５つの頂点が１、２、あるいは３の窒素原子を含んでいる芳香特性の窒素性複素環を形成しており、pは水酸基の保護基を示す）が塩基の存在下でジホスゲンによって処理され、さらに式（III）
【化３】
2012505195.tif 000022
で示され（この式においてR’aとR’’’はそれぞれその内部で適切な場合は反応性のカルボキシ及びアミノ機能が保護されているR’及びR”を示し、pとqとは上に定義した通りである)によって処理されて、式(IV)
【化４】
2012505195.tif 000023
で示される化合物を得（ただし、式(IV)において、R’1 とpは上に定義した通りであり、R’’2とR’’３は５つの頂点が１、２、あるいは３の窒素原子を含んでいる芳香特性の窒素性複素環を形成しており、窒素原子上で、R’aとＲ’’’、p及びqが上に定義した通りである式−C(O)−NH−（CH2)p−(CHR’a)qＲ’’’  で置換されている）を得て、
さらに、上記の水酸基を脱保護させ、得られた化合物を複合化SO3の作用か、あるいはHal−CF2−CO2alkの式（ただし、この式でHalはフッ素以外のハロゲン原子を示し、alkは１−６の炭素原子を含んでいるアルコイル基）で示される化合物の作用によって硫化され、
さらに必要であれば、得られた化合物を適切な順序で以下の反応
−  アミン、及び適切であれば、存在している１つか複数のカルボキシ機能の脱保護化
−  塩基性化
−  イオン交換
−  ジアステロ異性体の光学的分解あるいは分離
に処せられることを特徴とするプロセス。
【請求項１０】
請求項１で定義されている式（I）で示される化合物を調製するプロセスにおいて、請求項９で定義されている式（II）が式（V）
【化５】
2012505195.tif 000024
で示される試薬（ただし、この式でHalはハロゲン原子を示し、R’aとR’’’、p及びqが上に定義した通りである）で処理して、式(VI)
【化６】
2012505195.tif 000025
で示される化合物を得て(ただし、式(VI)で、R’及びPは上に定義した通りであり、R’’2aとR’’’3aは５つの頂点が１、２、あるいは３個の窒素原子を含んでおり、窒素原子上で−SO2−NH−(CH2)p−(CHR’a)qR’’’（R’a、R’’’、ｐ及びqが上に定義したとおりである）、
さらに、上記水酸基が脱保護化され、合成が上に述べられたように継続されることを特徴としているプロセス。
【請求項１１】
請求項１で定義したとおりの式（I）によって示される化合物を調製するプロセスにおいて、請求項９に定義される式（II）で示される化合物は、適切な場合、塩基の存在下で、式(VII)
【化７】
2012505195.tif 000026
(ただし、この式(VII)でＢはOH基あるいはハロゲン原子を示し、R’a、R’’’、o、p及びqは請求項９に定義した通りである)で示される試薬で処理して、式(VIII)
【化８】
2012505195.tif 000027
(ただし、式(VIII)において、R’1とPは請求項９に述べた通りであり、R’’2bとR’’3bは５つの頂点が１、２あるいは３つの窒素原子を含んでおり、窒素原子上で式−C(O)−(NH)o−(CH2)p−(CHR’a)qR’’’[この式で、R’a、R’’’、o、p及びqは上に定義した通り]で示される芳香特性の窒素性複素環を形成している）で示される化合物を得て、
さらに、請求項９に述べた合成が続けられることを特徴とするプロセス。
【請求項１２】
請求項１で定義した式（I）の化合物を調製するプロセスにおいて、請求項９で定義する式で示される化合物が式(IX)
【化９】
2012505195.tif 000028
(ただし、この式(IX)において、P’はアミノ機能の保護基を示している)で示される試薬で処理されて、式(X)
【化１０】
2012505195.tif 000029
(ただし、この式Xにおいて、R’1とPは上に述べた通りであり、R’’2cとR’’3cは５つの頂点が１、２あるいは３つの窒素原子を含んでおり、窒素原子上で−C(=NH)−NHP’ [この式でP’は上に定義した通り]の鎖で置換されている芳香特性の窒素性複素環を形成している)で示される化合物を得て、
さらに、請求項９に述べられる合成が続けられることを特徴とするプロセス。
【請求項１３】
請求項１で定義したとおりの式（I）によって示される化合物を調製するプロセスにおいて、請求項９で定義されている式（II）の化合物が式XI
【化１１】
2012505195.tif 000030
(ただし、この式(XI)において、R’a  、Ｒ’’’、ｐ及びqは上に定義した通りである)で示される試薬で処理されて、式(XII)
【化１２】
2012505195.tif 000031
で示される化合物 を得て(ただし、この式XIIで、R’1とＰは請求項９に定義した通りであり、R’’2dとR’’3dは５つの頂点が１、２あるいは３つの窒素原子を含んでおり、窒素原子上でNH−(CH2)p−CHR’a)qR’’’
[この式でR’a、R’’’、ｐ及びｑは請求項９に定義した通り]の鎖で置換されている芳香特性の窒素性複素環を形成している)
さらに、請求項９に述べる合成が続けられることを特徴とするプロセス。
【請求項１４】
請求項１で定義される式(I)で示される化合物を調製するプロセスにおいて、式(XIII)
【化１３】
2012505195.tif 000032
（ただし、この式において、R’’2eとR’’3eは５つの頂点が１、２、あるいは３つの窒素原子を含んでおり、この窒素原子がオプションとして(C1−C6)alkで置換されており、pは請求項９に述べたとおりである）で示される化合物を式(XIV)
【化１４】
2012505195.tif 000033
(ただし、この式でP’は請求項)に述べた通り)で示される試薬で処理されて、式(XV)
【化１５】
2012505195.tif 000034
(ただし、この式において、R’’2e、R’’3e、m、P及びP’は請求項９に述べた通り)で示される化合物を得て、
さらに、請求項９に述べた合成が続けられることを特徴とするプロセス。
【請求項１５】
請求項１で定義される式(I)で示される化合物を調製するプロセスにおいて、R4はCO−NH2あるいはCO−NH(C1−C6)alk基を示し、請求項９で定義する式（II）で示す化合物がトリメチルシリル・イソシアネートあるいは(C1−C6)alk  −N＝Oで処理されて式(IV)で示される対応化合物を得て、さたに請求項９に述べられている合成が続けられることを特徴とするプロセス。
【請求項１６】
請求項９、１０、１１、１２、１３及び１４に定義されている式(IV)、（VI）、（VIII）、（X）、(XII)及び（XV）で示される化合物。
【請求項１７】
医薬品としての、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物、及び薬学的に許容される酸及び塩基によるその塩。
【請求項１８】
医薬品としての、請求項８に記載されている化合物。
【請求項１９】
活性成分として、請求項１７と１８のいずれか１項による少なくとも１つの医薬品を含んでいる薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は複素環窒素の化合物、その調製のプロセス及び抗菌剤としての利用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
出願ＷＯ  ０２／０１０７２、ＷＯ  ０２／１００８６０、ＷＯ  ０４／０２２５６３及びＷＯ  ０４／０５２８９１は病原性バクテリアとの戦いにおいて有益な多環式化合物について述べている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ０２／０１０７２
【特許文献２】ＷＯ  ０２／１００８６０
【特許文献３】ＷＯ  ０４／０２２５６３
【特許文献４】ＷＯ  ０４／０５２８９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
出願者は顕著で従来にまったく予想されなかった抗菌性を有する新しい関連化合物を発見した。
これらの化合物はより具体的には院内感染症及び嚢胞性線維症の患者でよく見られる緑膿菌に対して優れた活性を有している。
【０００５】
この有益で予想されなかった活性は上に挙げた出願の化合物においては存在していない。
そのことについては実験の部分で説明する。
さらに、本発明の化合物は通常は一般的に用いられる抗菌剤に対して抵抗性を示す系統を含む動物感染症モデルに対しても活性を有することが示されている。
本発明の化合物は、β−ラクタマーゼ、発散ポンプ、及びポリンの突然変異などの微生物の主要抵抗メカニズムに対して抵抗性を示すことができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、その可能な異性体あるはジアステロ異性体及びそれらの混合物を含めて、以下の式（I）で示され、
【化１】
2012505195.tif 000003
この式において、R1は水素原子か−(CH2)m−NH2;  
−(CH2)m−NH(C1−C6)alk、  −(CH2)m−NH(C1−C6)alk２、−(CH2)m−NH−C(NH)NH2あるいは−(CH2)m−NH−CH=NH基を示し、これらの化学式でmは１か２の整数を示し、
Ｒ２及びＲ３は共に窒素性複素環式あるいは芳香特性を形成し５つの頂点は１、２、あるいは３つの窒素原子を含んでおり、窒素原子上でR4によって置換されており、
R4は水素原子、(C1−C6)alk 基、あるいは−(A)n−(NH)o−(CHR’)qR”で示される鎖を示し、
ＡはC=O, C=NH、あるいはSO2基を示し、
Ｒ’は水素原子かカルボキシル基を示し、
Ｒ”は水素原子化NH2、NH(C1−C6)alk、−(CH2)m−NH(C1−C6)alk２、CONH2、  CONH(C1−C6)alk、CON(C1−C6)alk2基、あるいは５ないし６の頂点が１か２の窒素原子を含んでおり、適切であれば、さらに酸素及び硫黄から選択される別のヘテロ原子が窒素原子か炭素原子によってその鎖に固定されており、オプションとしては(C1−C6)alk 基によって置換されている場合もある飽和複素環のいずれかを示し、
n、o及びqは０か１であり、Ｐは0-4の範囲の整数を示し、
R5はOS3HまたはOCHFCO2H基あるいはOCG2CO2H基を示し、さらに、遊離形態あるいは双生イオン及び薬学的に許容される塩基及び鉱物あるいは有機酸を有する塩の形態である場合は、
−R1は、R4が水素、−(C1−C6)alk、−(C=O)n−(CH2)（0-5）−NH2、−(C=O)n−(CH2)（0-5）−NH(C1−C6)alk、あるいは−(C=O)n−(CH2)（0-5）−N(C1−C6)alk2でR5がOSO3H基であるか、あるいはR4が上に定義した複素環の場合を除いてR”のすべての値を有している場合は、水素以外のものであり、
−さらに、R”が水素あるいは−CONH(C1−C6)alk、CON(C1−C6)alk2基、あるいは複素環である場合は、n、o、及びqは０以外の値を取る。
【０００７】
(C1−C6)アルキル基とは具体的にはメチル、エチル、プロピル、あるいはイソプロピル基、及び直線状あるいは分岐したブチル、ペンチルあるいはヘキシルを意味する。
【０００８】
５つの頂点が１、２、あるいは３つの窒素原子を含んでいる複素環式あるいは芳香特性とは、以下に示すリストから選択されるものを意味しており、
【化２】
2012505195.tif 000004
【０００９】
ここで二重結合はR2とR3で形成される窒素環結合を示している。
【００１０】
５ないし６の頂点が１か２の窒素原子を含んでおり、適切であれば、さらに酸素及び硫黄を夫君レイル飽和複素環とは、具体的には、ピロリジン、イミダゾールジン、あるいはピラロリジン・タイプの５つの頂点を有する環、あるいは６つの頂点がピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、あるいはチオモルフォリン・タイプの環を意味しており、上記複素環は窒素原子か炭素原子で上記鎖に結合されている。
【００１１】
式(I)で示される製品の酸性塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、あるいはリン酸などの鉱酸でつくられるもの、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、タルタル酸、クエン酸、オキサル酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸などのアリルスルホン酸などの有機酸で形成されるものを意味する。
【００１２】
式(I)で示される製品の塩基の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、あるいは水酸化アンモニウムなど、あるいは、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルフォリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、N−メチルグルカミンなどの鉱物性塩基でつくられるもの、あるいはまた、アルキルホスホニウム、アリルホスホニウム、アルキルアリルホスホニウム、アルケニルアリルホスホニウムなどのホスホニウム塩、あるいはテトラn−ブチルアンモニウム塩などの四価アンモニウムの塩などで形成されるものが含まれる。
【００１３】
式(I)で示される化合物に含まれる非対称性炭素原子は、相互には無関係に、R、S、或いはRS構成をもつことができ、そして式(I)で示される化合物は、従って、純粋な光学異性体か純粋なジアステレオ異性体の形状か、特ににラセミ化合物の光学異性体の混合物か、あるいはジアステレオ異性体の混合物の形状をしている。
【００１４】
さらに、一方ではR1と他方では−C(O)−NR5−はそれらが固定されている環に関してシス及び／又はトランス位置を取ることができるので、式(I)で示される化合物はシス異性体あるいはトランス異性体、あるいはそれらの混合物の形状で存在している。
【００１５】
上に定義した式(I)で示される化合物の中で、本発明の主題となる化合物は、特に、R2とR3が共にピラゾリル複素環を形成している化合物である。
【００１６】
上に定義する式(I)で示される化合物の中で、本発明の主題となる化合物は、特に、R1が−(CH2)m−NH2基であるもの、及び、R1がa−(CH2)m−NH-C(NH)NH2基でいずれの場合も、mが１であるものである。
【００１７】
式(I)で示される化合物の中で、本発明の主題とする化合物は、また具体的には、R4が上に定義したような−(A)n−(NH)o−(CH2)p−(CHR’)qR”で示される鎖であり、非常に特別の場合には、R4が−C(O)−NH(CH2)p−(CHR’)qR”で示される鎖であり、この場合、R’、R”、p及びqは上に定義した通りである。
【００１８】
上に定義した式(I)で示される化合物の中で、本発明の主題となる化合物は、また、R4が水素原子か(C1−C6)alk基を示し、R１がa−(CH2)m−NH−C(NH)NH2か−(CH2)m−NH−CH=NH基であり、mが１であるものである。
【００１９】
式(I)で示される化合物の中で、本発明の主題となる化合物は、具体的には、以下の実験例で述べられる化合物で、特に以下の名称を有するものである。
【００２０】
−トランス8−（アミノメチル）−２−（2−アミノ−エチル−カルバモイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−（4−ピペラジン−１−カルボニル）
−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4−e]
[1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−  トランス8−（アミノメチル）−4,8−ジヒドロ−2−（２−ジメチルアミノ−エチル−カルバモイル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−(3−アミノ−プロピル−カルバモイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−(カルバモイル−メチル−カルバモイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−1−（カルバニミドイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−カルバニミドイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−（ピペラジン−4−カルボニル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−（3−アミノ−3−カルボキシ−プロピル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−2−カルバモイル4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（カルボキシ−ジフルオロ−メトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−（アミノ−カルバモイル）−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１。
【００２１】
これらの化合物は遊離形態、双生イオン、及び薬学的に許容される塩基及び鉱酸あるいは有機酸との塩の形状をしており、それらが取り得る異性体あるいあジアステロ異性体、あるいはその混合物の形状をしている。
【００２２】
本発明のひとつの目的は、式(I)で示される化合物を調製するプロセスであり、このプロセスにおいては、以下の式(II)
【化３】
2012505195.tif 000005
で示される化合物（ただし、この式(II)においては、R’はその内部で適切な場合は存在している１つあるいは複数のアミノ機能が保護されているR1基であり、R2とR3が５つの頂点が1、２、あるいは３の窒素原子を含んでいる芳香特性の窒素性複素環を形成しており、pは水酸基の保護基を示す）が塩基の存在下でジホスゲンによって処理され、さらに式（III）で示すアミン
【化４】
2012505195.tif 000006
(ただし、この式においてR’aとＲ’’’はそれぞれその内部で適切な場合は反応性のカルボキシ及びアミノ機能が保護されているR’及びR”を示し、pとqとは上に定義した通りである)によって処理されて、式(IV)で示される化合物
【化５】
2012505195.tif 000007
（ただし、式(IV)において、R’1 とpは上に定義した通りであり、R’’2とR’’３は５つの頂点が1、２、あるいは３の窒素原子を含んでいる芳香特性の窒素性複素環を形成しており、窒素原子上で、R’aとＲ’’’、p及びqが上に定義した通りである式−C(O)−NH−（CH2)p−(CHR’a)qＲ’’’  で置換されている）を得て、
次に、上記の水酸基を脱保護させ、得られた化合物を複合化SO3の作用か、あるいはHal−CF2−CO2alkの式（ただし、この式でHalはフッ素以外のハロゲン原子を示し、alkは１−６の炭素原子を含んでいるアルコイル基）で示される化合物の作用によって硫化され、
さらに必要であれば、得られた化合物を適切な順序で以下の反応に処せられる。
−  アミン、及び適切であれば、存在している１つか複数のカルボキシ機能の脱保護化
−  塩基性化
−  イオン交換
−  ジアステロ異性体の光学的分解あるいは分離。
【００２３】
本発明の別の目的は、式(I)で示される化合物を調製するためのプロセスを提供することであり、そのプロセスは、上に述べた式(II)の化合物が塩基で処理された後、式(V)
【化６】
2012505195.tif 000008
で示される試薬（ただし、この式でHalはハロゲン原子を示し、R’aとＲ’’’、p及びqが上に定義した通りである）で処理して、式(VI)
【化７】
2012505195.tif 000009
で示される化合物を得て(ただし、式(VI)で、R’及びPは上に定義した通りであり、R’’2aとR’’’3aは５つの頂点が１、２、あるいは３個の窒素原子を含んでおり、窒素原子上で−SO2−NH−(CH2)p−(CHR’a)qR’’’（R’a、R’’’、ｐ及びｑが上に定義したとおりである）、
次に、上記水酸基が脱保護化され、合成が上に述べられたように継続されることを特徴としている。
【００２４】
本発明の別の目的は、式(I)で示される化合物を調製するプロセスの提供することであり、そのプロセスは、適切な場合、塩基の存在下で、式(VII)
【化８】
2012505195.tif 000010
(ただし、この式(VII)でＢはOH基あるいはハロゲン原子を示し、R’a、R’’’、o、p及びqは上に定義した通りである)で示される試薬で処理して、式(VIII)
【化９】
2012505195.tif 000011
(ただし、式(VIII)において、R’1とPは上に述べた通りであり、R’’2bとR’’3bは５つの頂点が１、２あるいは３つの窒素原子を含んでおり、窒素原子上で式−C(O)−(NH)o−(CH2)p−(CHR’a)qR’’’[この式で、R’a、R’’’、o、p及びqは上に定義した通り]で示される芳香特性の窒素性複素環を形成している）で示される化合物を得て、
さらに、上に述べた合成が続けられることを特徴としている。
本発明のさらに別の目的は式(I)で示される化合物を調製するプロセスを提供することであり、このプロセスにおいては、上に述べた式(II)の化合物が塩基の存在下で、式(IX)
【化１０】
2012505195.tif 000012
(ただし、この式(IX)において、P’はアミノ機能の保護基を示している)で示される試薬で処理されて、式(X)
【化１１】
2012505195.tif 000013
(ただし、この式(X)において、R’1とPは上に述べた通りであり、R’’2cとR’’3cは５つの頂点が１、２あるいは３つの窒素原子を含んでおり、窒素原子上で−C(=NH)−NHP’ [この式でP’は上に定義した通り]の鎖で置換されている芳香特性の窒素性複素環を形成している)で示される化合物を得て、
さらに、上に述べた合成が続けられることを特徴としている。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、式(I)で示される化合物を調製するプロセスを提供することであり、このプロセスは、上に述べた式(II)で示される化合物が式(XI)
【化１２】
2012505195.tif 000014
(ただし、この式(XI)において、R’a  、Ｒ’’’、ｐ及びｑは上に定義した通りである)で示される試薬で処理されて、式(XII)
【化１３】
2012505195.tif 000015
(ただし、この式(XII)で R’1とＰは上に定義した通りであり、R’’2dとR’’3dは５つの頂点が１、２あるいは３つの窒素原子を含んでおり、窒素原子上でNH−(CH2)p−CHR’a)qR’’’ [この式でR’a、R’’’、ｐ及び ｑは上に定義した通り]の鎖で置換されている芳香特性の窒素性複素環を形成している)で示される化合物を得て、
さらに上に述べた合成が続けられることを特徴としている。
【００２６】
式(I)（ただし、この式でR4はCO−NH2あるいはCO−NH(C1−C6)alk基を示している）で示される化合物は、上に述べた式(II)で示される化合物の作用によって、(C1−C6)alk−N=C=Oで示されるトリメチルシリルあるいはイソシアネートを用いて得ることもでき、それによって式(IV)で示される対応する化合物を得て、上に述べた合成を続けることも可能である。
【００２７】
本発明の別の目的は、式(I)で示される化合物を調製するプロセスを提供することであり、このプロセスは、式(XIII)
【化１４】
2012505195.tif 000016
（ただし、この式において、R’’2eとR’’3eは５つの頂点が１、２、あるいは３つの窒素原子を含んでおり、この窒素原子がオプションとして(C1−C6)alkで置換されており、pは上に述べたとおりである）で示される化合物を式(XIV)
【化１５】
2012505195.tif 000017
(ただし、この式でP’は上に述べた通り)で示される試薬で処理されて、式(XV)
【化１６】
2012505195.tif 000018
(ただし、この式において、R’’2e、R’’3e、m、P及びP’は上に述べた通り)で示される化合物を得て、さらに、上に述べた合成が続けられることを特徴としている。
【００２８】
R’1と式III、V、VII、IX、XI及びXIVで示される試薬におけるアミン機能に対する予備的保護は、具体的には、ベンジル化あるいはトリチル化された形態、カルバメートの形態、具体的には、アリル、フェニルあるいはテルトブチルの形態、あるいはまた、テルトブチル、ジメチル、トリメチル、トリフェニルなどのアリル化された誘導体の形態、あるいはまた、フェニルスルホニルアルキルまたはシアノアルキル誘導体の形態で行われる。
【００２９】
脱保護化は保護基の性質によって、当業者に公知の別の方法によって行うこともできる。
それは、具体的には、例えばトリフルオロ酢酸などの酸の作用によって行うことができ、この場合、脱保護化された化合物はその酸の塩の形態で得られる。
それはまた加水分解や可溶性のパラジウム酸素複合体を用いて、あるいは、フッ化テトラブチルアンモニウムの作用によって、あるいは還元によっても行うことができる。以下の実験部分で、その一例を示す。
【００３０】
式III、V、VII及びXIで示される試薬内のR’aの場所のカルボキシの予備的保護は、具体的には、エステル・タイプ、特にアルキル、ベンジル、ベンジルドリル、あるいは ｐニトロ・ベンジルなどの形態で行われる。
【００３１】
上記の脱保護化は、当業者に公知の別の方法、例えば、サポニン化、酸加水分解、水素添加分解、あるいは可溶性のパラジウム酸素複合体を用いた切断によって行うことができる。
【００３２】
式(II)で示す化合物の水酸基の予備的な保護は標準的な方法、エーテル、エステル、あるいはカーボネイトの形態で行われる。
上記エーテルはアルキル・エーテルあるいはアルコキシアルキル・エーテルであってよく、好ましくは、メチルあるいはメトキシエトキシメチル・エーテル、例えばベンジルなどのアリルあるいは好ましくはアラルキル・エーテル、例えば、上に述べたシリル化サレタ誘導体などであってよい。
これらのエーテルは当業者に公知の切断可能なエステルであればいずれのものであってもよく、酢酸、プロピネート、ベンゾエート、あるいはp−ニトロベンゾエートなどであることが好ましい。
上記カルボネートは、例えば、メチル、テルトブチル、アリル、ベンジル、あるいはp−ニトロベンゾエート・カーボネートである。
【００３３】
上記脱保護化は当業者に公知のいずれの方法によって行ってもよく、具体的には、サポニン化、水素添加分解、パラジウム酸素複合体を用いた切断、酸媒体内での加水分解、あるいは、シリル化サレタ誘導体の場合は、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた処理で行うことができる。
【００３４】
上に述べた保護化及び脱保護化の例を以下の実験部分で示す。
【００３５】
その存在下で式(II)の化合物が反応される塩基及びジホスゲンは、例えば、トリメチルアミンなどのアミンであってもよいが、このタイプの反応に関して当業者に公知の他の塩基を用いることもできる。
塩化メチレンなどの溶媒で操作することができる。
【００３６】
硫酸処理反応は、SO3−ピリジンあるいはSO3−ジメチルホルムアミドなどのSO3の作用によって、ピリジンあるいはジメチルホルムアミド内で操作することによって行われ、例えば、ピリジン塩などの塩が形成され、その塩が、例えば別の塩、四価アンモニウムあるいはアルカリ金属と交換される。
【００３７】
以下の実験例で、その一例を示す。
【００３８】
酸による塩基性化は、適切な場合、酸を可溶状態でその化合物に加えることで行われる。
スルホキシ機能の塩基による塩基性化はアミンの塩から行われ、具体的には、SO3−アミン複合体の作用中に得られるピリジンから行われ、その他の塩類はこのアミン塩から得られる。
具体的にはイオン交換樹脂を用いて操作を行うことができる。
【００３９】
光学異性体とジアステレロ異性体の分離は、当業者に公知の手法を用いて行うことができ、具体的には、キラルあるいは非キラル相クロマトグラフィを用いて行うことができる。
【００４０】
用いることができる条件の例は出願ＷＯ  ０４／０５２８９１あるいは出願ＷＯ  ０２／１００８６０に述べられている。
【００４１】
式(V)の試薬の作用の前にその存在下で式(II)の化合物が反応させられる塩基は、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ性水酸化物であってよいが、このタイプの反応に関して当業者に知られている他の塩基を用いることもできる。
この反応はテトラヒドロフラン内で行うことができる。
【００４２】
その存在下で式(II)の化合物が式(VII)(ただし、この式でのＢはハロゲン原子を示す)で示される試薬と反応させられる塩基は、例えば、ジイソプロピルエチルアミンあるいはトリエチルアミンなどのアミンであってよい。
その操作はジメチルホルムアミドあるいはジクロロメタン内で行うことができる。
【００４３】
その下で式(II)の化合物が式(VII)(ただし、この式でのＢはOHを示す)で示される試薬と反応させられる条件は当業者に公知のペプチド結合用の標準的な条件である。
そうした条件を以下の実験例部分で示す。
【００４４】
その存在下で式(II)の化合物が式(IX)の試薬と反応させられる塩基は、例えば、トリエチルアミンなどのアミンであってよいが、このタイプの反応に関して当業者に公知の他の塩基を用いることもできる。
操作は塩化水銀と塩化メチレンなどの溶媒の存在下で行われる。
【００４５】
式(II)の化合物と式(IX)の試薬との反応はアセトニトリルかテトラヒドロフランとの混合物内で行うことができる。
【００４６】
式(XIII)の化合物と式(XIV)の試薬との反応は、トリメチルホスフィンの存在下で行うことができ、操作は、例えば、テトラヒドロフランあるいはテトラヒドロフラン/トルエン混合物内で行われる。
【００４７】
本発明の主題は、さらに、上に述べた式(IV)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)及び(XV)で示される中間体化合物である。
【００４８】
式(II)と(XIII)の化合物は出願ＷＯ  ０２／１００８６あるいは出願ＷＯ  ０４／０５２８９１に述べられているプロセスを用いて得ることが出来る。
【００４９】
上に示したように、一般式(I)で示す化合物は緑膿菌や一般的に用いられている抗菌剤に対して抵抗性を示す動物感染症モデルに対して優れた抗菌作用を有している。
このめざましい、そして予期されなかった抗菌作用は出願ＷＯ  ０４／０５２８９１に述べられている化合物や構造的に築地舌その他の化合物においては認められなかったものである。
このことは以下に示す。
【００５０】
こうした特性は、遊離形態及び双生イオンあるいは薬学的に許容される酸や塩基の塩の形態で、それらの化合物を重篤な緑膿菌感染症、具体的には院内感染症や、一般的に、危険な状態にある患者の重篤な感染症に対する治療薬として用いることを可能にしてくれる。
それらの感染症とは、具体的には、気道の感染症、例えば、急性肺炎や下部気道の慢性感染症、血液の感染症、例えば、敗血症、尿道の急性あるいは慢性感染症、聴覚器官の感染症、例えば、悪性外耳炎、あるいは慢性化膿性耳炎、皮膚及び軟組織の感染症、例えば、皮膚炎、化膿性創傷、毛嚢炎、侵蝕性皮膚炎、にきびの抵抗性形態、眼の感染症、例えば、角膜潰瘍、神経系の炎症、具体的には、髄膜炎及び脳膿瘍、心内膜炎などの心臓感染症、狭所関節の侵蝕性関節炎、脊椎軟骨骨炎、接続骨炎、全腸炎や直腸周辺の感染症などの胃腸系の感染症が含まれる。
【発明の効果】
【００５１】
従って、本発明の主題は、治療薬そして特に抗菌性治療薬として、上に述べた式(I)の化合物を、遊離形態かあるいは薬学的に許容される塩基及び鉱物性あるいは有機酸との塩の形態で提供することである。
【００５２】
式(I)の化合物の中で、本発明のより具体的な対象となるのは、治療薬としての、R1が−（CH2）m−NH2基であるもの、及びR1が−（CH2）m−NH−C(NH)NH2基であるのもであり、いずれの場合もmは１である。
【００５３】
式(I)の化合物の中で、本発明のより特殊な対象となるのは、また、治療薬としての、R4が上にも定義したような 式−(A)n−(NH)o−(CH2)p−(CHR’)qR’’で示される鎖を示しているものであり、非常に特殊な場合には、R4が式−C（O）−NH−(CH2)p−(CHR’)qR’’（ただし、この式でR’、R’’、ｐ及びｑは上に定義した通り）で示される鎖であるものである。
【００５４】
式(I)の化合物の中で、本発明のより特殊な対象となるのは、また、治療薬としての、R4が水素原子か（C1−C6）alk基を示しており、R1が−（CH2）m−NH−C(NH)NH2あるいは−（CH2）m−NH−CH=NH基を示すものであり、いずれの場合もmは１である。
【００５５】
式(I)の化合物の中で、本発明の非常に特殊な対象となるのは、治療薬としての、以下の実験例部分で述べるもの、具体的には以下の名称を有するものである。
−トランス8−（アミノメチル）−２−（2−アミノ−エチル−カルバモイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−（4−ピペラジン−１−カルボニル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−  トランス8−（アミノメチル）−4,8−ジヒドロ−2−（２−ジメチルアミノ−エチル−カルバモイル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−(3−アミノ−プロピル−カルバモイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−(カルバモイル−メチル−カルバモイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−1−（カルバニミドイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノメチル）−２−カルバニミドイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−（ピペラジン−4−カルボニル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−（3−アミノ−3−カルボキシ−プロピル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（グアニジノ−メチル）−2−カルバモイル4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（カルボキシ−ジフルオロ−メトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１、
−トランス8−（アミノ−メチル）−2−（アミノ−カルバモイル）−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１で、
これらの化合物は遊離形態、双生イオン、及び薬学的に許容される塩基及び鉱酸あるいは有機酸との塩の形状をしており、それらが取り得る異性体あるいあジアステロ異性体、あるいはその混合物の形状をしている。
【００５６】
本発明の主題は、また、活性成分として、上に述べた本発明の化合物を少なくとも１つ含んでいる医薬品蘇生物である。
これらの組成物は経口、直腸経由、あるいは非経口ルート、あるいは特定の筋肉内、あるいは、皮膚や粘膜への局所投与などの局所ルートで投与することができる。
【００５７】
本発明による組成物は固形でも液状でもよく、例えば、平板状のあるいは糖衣で被覆した錠剤、ゼラチン・カプセル、顆粒、坐薬、注射用製剤、塗り薬、クリーム、ゲルなどヒトの治療で一般に用いられる形状で提供することができ、それらは通常の方法で製剤される。
１つあるいは複数の活性成分をこれらの医薬品組成物において通常用いられる賦形剤と共に組み込むことができ、それらの賦形剤には、タルク、アラビア・ゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココア・バター、水性あるいは非水性媒体、動物や野菜由来の脂肪酸物質、パラフィン誘導体、グリコール類、種々の加湿剤、分散あるいは乳化剤、保存剤などが含まれる。
【００５８】
これらの組成物は、例えば、無発熱性の消毒水などの適切な媒体内で即座に溶けるような凍結乾燥剤として提供することもできる。
【００５９】
投与される用量は措置される症状、対象となる患者、投与経路、そして用いられる製品に応じて変わる。
例えば、例１、５、あるいは５で述べる製品の場合は、成人に対して経口で１日当たり0.250ｇから１０ｇの範囲であったり、あるいは静脈内経路の場合は１日あたり0.25ｇから５ｇの範囲であってもよい。
【００６０】
式(I)で示される製品は手術用機器の消毒剤としても用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下の例は、本発明の例示のためのものである。
【実施例１】
【００６２】
例1
：トランス8−（アミノメチル）−２−（2−アミノ−エチル−カルバモイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及びトルフルオロ酢酸塩
【００６３】
ステージＡ
トランス4,8−ジヒドロ−8−（ヒドロキシメチル）−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e]ジアゼピン−6(5H)−１
出願ＷＯ  ２００４／０５２８９１に述べられているメチル・トランス−4,5,6,8−テトラジヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ-7H−ピラゾロ[3,4−e]
[1,3] ジアゼピン−8−カルボキシレート・エステル（５ｇ、15.2mmol）を窒素下で無水メタノール／テトラヒドロフラン混合物１／１ (100 mL)内で溶液に加えた。
次に、NaBH4（2.3ｇ、60.9mmol）を加えた。
大気温度で一昼夜攪拌してから、その反応混合物をNaH2PO4（100mL）の１０％水溶液で処理した。
蒸発乾燥させてから、水中で取り出した。
形成される沈殿物を氷内で一昼夜攪拌してから、ろ過、そして真空下でP2O5の存在下で乾燥して、白い粉末状の期待される化合物（3.30ｇ、11.0mmol、72％）を得た。
MS(ES+)m/z[M+H]+＝301
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)：δ(ppm)=3.18−3.50(ABX, 2H,N−CH2−ＣＨ−N)、3.65−3.76(ABX, 2H, N−CH−CH2−OH)、4.34（t,1H,N−CH−CH２−OH）、4.46（d,1H,N−CH2−CH−N）、4.88（S,2H,CH2−Ph）、7.29−7.43(m,5H,Ph)、7.66（ｓ、１Ｈ，Ｈピラゾール）、12．72（ブロード、1H、ＯＨ）
【００６４】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス  [[4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]メチル−カーバメート
前のステージで得られたアルコール(1.73g、5.76mmol)を窒素下、０℃の温度で無水ピリジン(３５mL)内の溶液内に入れた。
次に、塩化メタンスルホニル(1.78mL、23mmol)を滴下した。
大気温度下で２時間半攪拌した後、この反応混合物を塩化アンモニウム(100mL)の飽和水溶液と反応させて、次に、酢酸エチルと反応させた。
そして、結合した有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で５回洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、真空内で濃縮させて、黄色の油状の予想したジメチル化誘導体をつくった。
このジメチル化された中間物を、窒素下で、ナトリウム・アジド（1.12ｇ、17.3mmol）の存在下で、無水ジメチルホルムアミド(４５mL)の溶液内に入れる。
この反応混合物を７０℃の温度で２４時間加熱した。
必要であれば、１等量のアジドを加えて、転化を完全に行わせる。
反応が完全に行われた段階で、この混合物をNaH2PO4（100mL）の１０％水溶液と反応させて、次に、ジクロロメタンで抽出した。
そして、結合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過してから、真空内で濃縮させて、黄色の油状の予想したアジドをつくった。
この中間物を、窒素下で、完全エタノール(17.5mL)内で反応させた。
そして、ジ−テルト−ブチル・ジカーボネート(1．38ｇ、6.34mmol)、トリエチルシラン（1．38mL、8.64mmol）及びカーボン上に１０％水酸化パラジウムを加えたもの（５２ｍｇ）を連続的に加えた。
大気温度下で一昼夜放置した後、この反応混合物をろ過・濃縮して、粗黄色油を得た。
この粗油をシリカ・カラム上でクロマトグラフィで（溶出勾配：CH2Cl2/MeOH
を100/０から９５／５の範囲で１％）づつ）クロマトグラフィで精製して、白い固形物状の予想した化合物(1.36 g、3.40mmol、34％)をつくり出した。
MS(ES+)m/z[M+H]+＝401
1H NMR(400MHz、MeOH−d4)：δ(ppm)=1.51 (s,9H,C(CH3)3)、3.21−3.59(m,4H, N−CH2−CH−Ｎ及びN−CH−CH2−NHBoc)、4.36(m,1H,N−CH−CH2−OH)、4.46（m,1H, N−CH2−CH−N）、4.99(AB,2H, CH2−Ph)、7,41−7.52（ｍ,5H, Ph） 7.63(s, 1H, Hピラゾール)
【００６５】
ステージＣ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([2−（2−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−エチルカルバモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのピリジウム塩
窒素下で、前のステージで得た誘導体(170mg、0.426mmol)をジクロロエタン溶液（２２mL）内に入れた。
０℃で、トリエチルアミン(119μL、0.851mmol)を加えて、さらに、ジホスゲン(７７μL、0．638mmol)を急速に滴下して加えた。
０℃で２時間半攪拌した後、N−boc−エチレンジアミン（236μL、1．49mmol）を急速に加えて、その液を大気温度下で１時間激しく攪拌した。
この液を分離用漏斗に注いで、ジクロロメタン(５ｍＬ)でリンスしてから、リン酸ナトリウムの１０％水溶液(１５ｍＬ）で洗浄した。
この水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出させた。
有機相を回収して、NaClの飽和溶液で洗浄し、mgSO4上で乾燥させて、真空で濃縮させて、シリカ・カラム（溶出勾配：CH2Cl2/酢酸エチル  ９０／１０から８０／２０の範囲）でクロマトグラフィにかけた後、期待した誘導体（86mg、0.147mmol、35％）を得た。
MS(ES+)m/z[M+H]+＝401
1H NMR(400MHz、CDCl3): δ(ppm)=1.43 (s,9H,C(CH3)3)、1.47 (s,9H, C(CH3)3)、3.09（dd,1H,N−CH2−CH−N）、3.29−3.40、3.49−3.59（m,6H,CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH2−N, N−CH2−CH2−N,）、3.79(dd,1H, N−CH2  −CH−N)、3.98 (d, 1H, N−CH2−CH−N)、4.59 (m,1H, CH−CH2−NHBoc)、4.92（AB,2H, CH2−Ph）、5.10(ブロード、1H, NH)、6.95  (ブロード、1H, NH)、7.40−7.43（m, 5H, Ph）、8.04（s,1H, Hピラゾール）
【００６６】
ステージＤ
1,1−ジメチルエチル  トランス([2−（2−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−エチルカルバモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ  [3,4−e]
[1,3] ジアゼピン−8−イル]−カーバメートのピリジウム塩
窒素下で、前のステージで得た誘導体(134mg、0.229mmol)をジメトキシホルムアミド（0.33ｍL）とジクロロメタン(0.98ｍＬ)を溶かした溶液に入れた。
５０％水で加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたもの（73mg、0.034mmol）を加えた。
真空／窒素パージを３回行った後、この反応混合物をHPLCに基づいて開始物質が消失するまで水素雰囲気内に放置した。
この混合物を次に真空下で濃縮して、その後に、無水ジクロロエタンで共蒸発を３回行った後、最後に、P2O5の存在下で真空ベル・ジャー内で２時間乾燥させて、期待した脱ベンジル化中間物を得た。
この脱ベンジル化中間物をピリジン／三酸化硫黄複合体(73mg、0.458mmol)の存在下で無水ピリジン(0.9ｍＬ)内に取り出した。
この反応混合物をHPLCに基づいて転化が完了するまで大気温度下で攪拌した後、水を加えて処理してから、乾燥状態まで凝縮させた。
この粗状態の反応性生物をシリカ・カラム（溶出勾配：CH2Cl2/MeOH  100/0から85/15の範囲で５％づつ）でクロマトグラフィにかけた後、期待した塩（79mg 、0.121mmol、53％）を得た。
MS (ES(−))：m/z [M−H]−＝574
1H NMR(400MHz、MeOH−d4): δ(ppm)= 1.25  (s, 9H, C(CH3)3)、1.32（s, 9H, C(CH3)3)、3.05−3.16、3.22−3.32、3.39−3.54  （m, 8H, N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2−N）、4.40 (m, 1H, CH−CH２−NHBoc)、4.78  （ｄ, 1H,
Hピラゾール）、 4.78(d,1H, N−CH2−CH−N)、7.84(m,
2H, Py)、8.07  （ｓ,1H, Hピラゾール）、8.2０（ブロード、1H、NH）、8.48(ｍ, 1H, Py)、8.66
(m, 2H, Py)、9.02（ブロード, 1H, NH）
【００６７】
ステージＥ
1,1−ジメチルエチル  トランス([2−（2−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−エチルカルバモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ  [3,4−e]
[1,3] ジアゼピン−8−イル]−カーバメートのナトリウム塩
DOWEX 50WX8樹脂１０gを2Nのソーダ液(５０mL)内に懸濁させた液を１時間攪拌してから、クロマトグラフィ・カラムに注入した。
カラムをpＨが中性領域になるまで脱メネラル化した水で調製して、その後、水／THF混合物９０／１０で調製した。
前のステージで得た塩（79mg、0.121mmol）を最少量のメタノール内に溶解して、カラム上に沈積させ、次いで、水／THF混合物９０／１０で溶出させた。
基質を踏むんでイル画分を組み合わせて凍結させた。
凍らせた溶液を凍結乾燥して、期待したナトリウム塩（65mg、0.109mmol、90％）をベージュ色の固形物形態で得た。
MS(ES(−))：m/z [M−H]−=574
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) ：  δ(ppm)=1.36（s,9H,C(CH3)3）、1.41 (s,9H,C(CH3)3）、3.05−3.13、3.16−3.46(m,8H, N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2−N）、4.38 (m,1H, CH−CH2−NHBoc)、4.76(d,1H, N−CH2−CH−N)、6.93 (ブロード、1H、NH)、7.13 (ブロード、1H、NH)、8.17（s, 1H,Hピラゾール）、8.24(ブロード、1H、NH)
【００６８】
ステージＦ
トランス8−（アミノメチル）−2−（2−アミノ−エチルカルバモイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾール[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１
ジクロロメタン(2.4ｍＬ)にトリフルオロ酢酸（2.4mL）を溶かした溶液を、滴下して、窒素下で、前のステージで得たナトリウム塩（42mg、0.092mmol）をジクロロメタン(1.2mL)に溶かした溶液に加えて、０℃まで冷却した。
大気中で、大気温度下で、１時間攪拌を行った。
この混合物を蒸発・乾燥させた。
残留物を水(３mL)に入れて、その溶液をジエチル・エーテル（３mL）で洗浄した。
この水溶液を凍らせて、さらに凍結乾燥してベージュ色の固体形状の期待したナトリウム及びトリフルオロ酢酸塩（62mg、0.099mmol 94%）を得た。
MS(ES(−))：m/Z [M−H]−  ＝374
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) ：  δ(ppm)=2.98−3.70（m,8H,
N−CH2−CH−N、CH−CH2−CH−N、CH−CH2−NH3+、N−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2−N）、4.72（m、1H, CH-CH2-NH3+）、4.88(d,1H, N−CH2−CH−N)、7.76
(ブロード、3H、NH3+)、8.16（ブロード、3H、NH3+)、8.32（ｓ、1H, Hピラゾール）、8．59（ブロード、1H、NH)
【実施例２】
【００６９】
例２
：トランス8−（アミノメチル）−2−(4−ピペラジン−1−カルボニル)−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ  [3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及びトリフルオロ酢酸塩
【００７０】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([2−（4−テルト−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
例１のステージＣの通りに操作を行って、前のステージで得た誘導体（150mg、0.376mmol）、ジクロロメタン(２０mL)、トリエチルアミン（105μL、0.751mmol）、ジホスゲン（68μL、0.563mmol)及びN−boc−ピペラジン（210mg、1.13mmol）をシリカ・カラム（溶出勾配CH2Cl2/酢酸エチル  80/20から70/30）でクロマトグラフィにかけて処理し、ベージュ色の固体形状の期待された誘導体(145mg、0.237mmol、63％)を得た。
MS(ES+)m/z [M+H]+=612
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.45  （s、9H、C(CH3)3）、1.48（ｓ、9H、C(CH3)3）、3.07（dd、1H、N−CH2−CH−N）、3.33（m、2H、CH−CH2−NHBoc）、3.51(m、4H、N−CH2−CH2−N、N−CH2−CH−N)、4.60（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.92（AB、1H、CH2−Ph）、5.13（ブロード、1H、NH）、7.38−7.43（m、5H、Ph）、7.98(s、1H、Hピラゾール)
【００７１】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([2−（4−テルト−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのピリジニウム塩
例１のステージＤに述べた通りに、前のステージで得た誘導体（145mg、0.237mmol）、ジメチルホルムアミド（0.34mL）、ジクロロメタン(1．0mL)及び水で５０％加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたもの（76mg、0.036mmol）を処理して、期待した脱ベンジル化中間物を得た。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（１．０mL）及びピリジン/三酸化硫黄複合体（112mg、0.702mmol）をシリカ・カラム（溶出勾配CH2Cl2/MeOH 100/0から80/20の範囲、５％づつ）でクロマトグラフィにかけたところ、ベージュ色の固体形状の期待された誘導体(40mg、0.059mmol、21％)を得た。
MS(ES(−)：  m/z [M−H]−=600
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.42  （s、9H、C(CH3)3）、1.47（ｓ、9H、C(CH3)3）、3.02−3.28、3.40−3.90（m、12H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2−N）、4.58（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.97(d、1H、N−CH2−CH−N)、7.28 (ｓ、1H、Ｈピラゾール)、8．12（ブロード、1H、NH）
【００７２】
ステージＣ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([2−（4−テルト−ブトキシカルボニル−ピペラジン−1−カルボニル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのナトリウム塩
例１のステージＥに述べた通りに、前のステージで得られた塩（40mg、0.059mmol）、DOWEX 50WX8樹脂（５ｇ）及び2Ｎソーダ(２５mL)を処理したところ、ベージュ色の固体形状の期待された誘導体(32mg、0.051mmol、87％)を得た。
MS(ES(−)：  m/z [M−H]−=600
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=1.40  （s、9H、C(CH3)3）、1.41（ｓ、9H、C(CH3)3）、3.26 −3.65（m、12H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2−N）、4.42（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.78(d、1H、N−CH2−CH−N)、7.06（ブロード、1H、NH）、8.13  （s、1H、Hピラゾール）
【００７３】
ステージＤ
トランス８−（アミノメチル）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
例１のステージFに述べた通りに、前のステージで得たナトリウム塩、(126mg、0.203mmol)、ジクロロメタン(３．６mL)、三フッ化酢酸(7.2mL)をジクロロメタン（７．２mL）に溶かしたものを処理して、ベージュ色の固体形状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸塩（124mg、0.191mmol、95％）を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=3.18−3.27、3.37−3.34、3.84−3.93（m、12H、N−CH2−CH−NH3+、CH−CH2−N、N−CH2−CH2−N、N−CH2−CH2−N）、4.69（m、1H、CH−CH2−NH3+）、4.88(d、1H、N−CH2−CH−N)、8.13 （ブロード、3H、NH3+）、8.24（s、1H、Hピラゾール）、9.00（ブロード、2H、NH２+）
【実施例３】
【００７４】
例３
：トランス８−（アミノメチル）−4,8−ジヒドロ−２−（2−ジメチルアミノエチル  カルバモイル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【００７５】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([2−（2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
例１のステージＢで得た誘導体(228mg、0.571mmol)、ジクロロメタン（30mL）、トリメチルアミン（159μL、1.14mmol）、ジホスゲン（103μL、0．856mmol）及びN,N−ジメチル−エチレンジアミン（317μL、2．85mmol）を例1のステージＣで述べた通りに処理して、シリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH 100/0から95/５の範囲、１％づつ）でクロマトグラフィにかけたところ、黄色固体形状の期待された誘導体（193mg、0.375mmol、66％）を得た。
MS(ES(＋)  m/z [M＋H]＋=514
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.46  （s、9H、C(CH3)3）、2.30（ｓ、3H、CH3）、2.31(ｓ、3H、CH3)、2.53（m、2H、N−CH2−CH２−NMe2）、3.08 (dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.38（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、3.48（m、2H、N−CH2−CH２−NMe2）、3.80（dd、1H、N-CH2-CH−N）、3.98（d、1H、N−CH2−CH−N）、4.60（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.92（AB、2H、CH2−Ph）、5.16（ブロード、1H、NH）、7.39−7.43（m、5H、Ph）、8.04（s、1H、Hピラゾール）
【００７６】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([2−（2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのピリジニウム塩
例１のステージＤに述べた通りに、前のステージで得た誘導体（173mg、0.337mmol）、ジメチルホルムアミド（0．48mL）、ジクロロメタン（1．44mL）、及び水で５０％加湿したカーボン上に１０％パラジウム（108mg、0.051mmol）を処理して、期待された脱ベンジル化中間物を得た。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（1．1mL）及びピリジン/三酸化硫黄複合体(107mg、0.673mmol)をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH 100/0から85/1５の範囲、5％づつ）でクロマトグラフィにかけたところ、ベージュ色の固形形状の期待された誘導体（107mg、0.184mmol、55％）を得た。
MS(ES(−)  m／z [M−H]−=574
1H NMR(400MHz、MeOH−d4)：δ(ppm)=1.52  （s、9H、C(CH3)3）、3.04（ｓ、2H、2xCH3）、3.48（m、4H、CH−CH2−NHBoc、N−CH２−CH２−NMe2）、3.61（d、1H、N−CH2−CH−N）、3.72 (dd、1H、N−CH2−CH−N)、4.82（m、2H、N−CH２−CH2−N）、3.48（m、2H、N−CH2−CH２−NMe2）、3.80（dd、1H、N−CH2−CH−N Me2）、4.65（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.95（d、1H、N−CH2−CH−N)、8.28（s、1H、Hピラゾール）
【００７７】
ステージＣ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([2−（2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのナトリウム塩
例１のステージＥで示した通りに、前のステージで得られた塩（107mg、0.184mmol）、DOWEX 50WXB樹脂(１３ｇ)及び2Nソーダ（６５mL）を処理したところ、ベージュ色の固形物形状の期待したナトリウム塩（87mg、0.166mmol、91％）を得た。
MS(ES+)m/z [M+H]+=504
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=1.41(s、9H、C(CH3)3)、3.24−3.43（m、14H、2xCH3、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH2−NMe2、N−CH2−CH−N、N−CH2−CH2−NMe）、4.40（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.78(d、1H、N−CH2−CH−N)、7.15（ブロード、1H、NH）、8.20（s、1H、Hピラゾール）
【００７８】
ステージＤ
トランス８−（アミノメチル）−4,8−ジヒドロ−２−（2−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
例１のステージＦに述べている通りに、前のステージで得られた塩（87mg、0.166mmol）、ジクロロメタン(２．５mL)、三フッ化酢酸（５．０mL）をジクロロメタン(５．０mL)に溶かしたものを処理したところ、ベージュ色の固形物形状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸塩（76mg、0.141mmol、85％）が得られた。
MS(ES−)：m/z [M−H]−=402
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=2.17(s、6H、2xCH3)、3.12−3.72（m、8H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NH３＋、N−CH2−CH2−NMe２、N−CH2−CH2−NMe２）、4.73（dd、1H、CH−CH2−NH３＋）、4.88（d、1H、N−CH2−CH−N)、8，17（ブロード、3H、NH３＋）、8.32（s、1H、Hピラゾール）、8.63（ブロード、1H、NH）
【実施例４】
【００７９】
例４
：トランス８−（アミノメチル）−4,8−ジヒドロ−２−（ピロリジン−1−カルボニル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【００８０】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−2−（ピロリジン−1−カルボニル）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
例１のステージＣで述べた通りに、例１のステージＢで得た誘導体（150mg、0.376mmol）、ジクロロメタン(２０mL)、トリメチルアミン（100μL、0.751mmol）、ジホスゲン(68μL、0．563mmol)、及びピロリジン（157μL、１．８８mmol）を処理して、シリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/エチル ８５／1５）でクロマトグラフィにかけたところ、ベージュ色の固形物形状の期待された誘導体(143mg、0.288mmol、76％)が得られた。
MS(ES+)m/z [M+H]+=497
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.47(s、9H、C(CH3)3)、1.89（m、4H、N−CH2−CH2ピロリジン）、3.08（dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.36（dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.45（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、3.65（m、2H、N−CH2−CH2−ピロリジン）、3.79（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、3.92（m、2H、N−CH2−CH2ピロリジン）、3.99 (ｄ、1H、N−CH2−CH−N)、、4.63（m、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.94（AB、2H、CH2−Ph）、5.16（ブロード、1H、NH）、7.39−7.43（m、5H、Ph）、8.11（s、1H、Hピラゾール）
【００８１】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−2−（ピロリジン−1−カルボニル）−5−（スルホキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのピリジウム塩
例１のステージＤに述べられている通りに、前のステージで得られた誘導体（143mg、0.288mmol）、ジメチルホルムアミド（0.41mL）、ジクロロメタン（1.23mL）及び水で５０％加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたもの（92ｍｇ、0.043mmol）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（0.93mL）及びピリジン／三酸化硫黄複合体（88mg、0.553mmol）を処理して、シリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH １００・０から ８５／1５、５％づつ）でクロマトグラフィにかけたところ、ベージュ色の固形物形状の期待された誘導体(76mg、0.134mmol、76％)が得られた。
MS(ES−)：m/z [M−H]−=485
1H NMR(400MHz、MeOH−ｄ4)：δ(ppm)=1,51(s、9H、C(CH3)3)、2.00 (m、4H、N−CH2−CH2ピロリジン）、3.49 （dd 、1H、N−CH2−CH−N）、3.57（dd、1H、N−CH2−CH−N）、3.65（m、4H、N−CH2−CH2−Ｎピロリジン）、3.96（m、2H、CH−CH2−NHBoc）、4.67（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.98（d、1H、N−CH2−CH−N)、8.30（s、1H、Hピラゾール）
【００８２】
ステージＣ
1,1−ジメチルエチル  トランス  ([4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−2−（ピロリジン−1−カルボニル）−5−（スルホキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのナトリウム塩
例１に述べた通りに、前の段階で得られた誘導体(76ｍｇ、0.134mmol)、DOWEX 50WXB(９ｇ)及び2Nソーダ（145mL）を処理したところ、ベージュ色の固形物形状の期待されたナトリウム塩（64mg、0.126mmol、93％）が得られた。
MS(ES+)：m/z [M+H]+=486
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)：δ(ppm)=1.39 (s、9H、C(CH3)3)、1.84（m、4H、N−CH2−CH2ピロリジン）、3.25 −3.40 （m、4H、N−CH2−CH−N、N−CH2−CH2−Nピロリジン）、3.54（m、2H、N−CH2−CH2−Nピロリジン）、3.79（ｍ、2H、CH−CH2−NHBoc）、4.41 (ｍ、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.78  （d、1H、N−CH2−CH−N)、7.05（ブロード、1H、NH）、8.16（s、1H、Ｈピラゾール）
【００８３】
ステージＤ
トランス８−（アミノメチル）−4,8−ジヒドロ−２−（ピロリジン−1−カルボニル）−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
例１のステージＦに述べられている通りに、前のステージで得られたナトリウム塩（64 mg、0.126mmol）、ジクロロメタン(1.8ｍＬ)、三フッ化酢酸（3.7ｍＬ）をジクロロエタン（3.7ｍＬ）に溶かしたものを処理したところ、ベージュ色の固形物形状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸（57mg、0.109mmol、86％）が得られた。
MS(ES−)：m/z [M−H]−=385
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=1.85（m、4H、N−CH2−CH２ピロリジン）、3.42−3.74（m、8H、N−CH2−CH−N、N−CH2−CH2−Ｎピロリジン、CH−CH2−NH３＋）、4.68（m、1H、CH−CH2−NH３＋）、4.86（ブロード、3H、NH３＋）、8.36（s、1H、Hピラゾール）
【実施例５】
【００８４】
例５
：トランス８−（アミノメチル)−2−[(3−アミノ−プロピル)カルバモイル]
−4,8−ジヒドロ−5−(スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【００８５】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス 2−[(3−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)カルバモイル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
例１のステージＣで述べた通りに、例１のステージＢで得た誘導体(250mg、0.626mmol)、ジクロロエタン（32.8ｍＬ）、トリエチルエタン（174μL）、ジホスゲン（113μL）及びN−Boc−1,3−プロパンジアミン（382μL）を処理して、３時間半反応を行わせた後（転化率約40%）、シリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/AcoEt
１００／０から７０／３）でクロマトグラフィにかけたところ、期待された（132mg、0.22mmol、35％）が得られた。
MS(ES+)m/z [M+H]+=600
MS(ES+)m/z [M+H]+=497
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.48(s、9H、tBu)、1.61(ｓ、9H,tBu)、1.79（ｍ、2h、NHCH2−CH2−CH2−NHBoc）、3.05−3.75（m＋２  ABX、8H、N−CH2−CH−N、N−CH−CH2−NHBoc、NHCH2−CH2−CH2−NHBoc、  NHCH2−CH2−CH2−NHBOC、NHCH2−CH2−CH2−NHBoc）、4.00（d、1H、N−CH−CH2−NHBOC）、4.62（dd、1H、N−CH2−CH−N)、4.97 (AB、2H、CH2−Ph）、7.42−7.45（m、5H、Ph）、8.05（s、1H、Hピラゾール）
【００８６】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス 2−[(3−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)カルバモイル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−5−（スルホキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
例１のステージＤで述べられている通りに、前のステージで得られた誘導体（132ｍｇ、0.22mmol）、ジメチルホルムアミド／ジクロロエタン混合物１／３(２．５mL)及び水で５０％加湿したカーボンに１０％パラジウム（５３mg）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物を得た。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（0.86ｍＬ）及びピリジン／三酸化複合体（70mg、0.44mmol）と処理して、シリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH １００/０から８０／２０）でクロマトグラフィにかけたところ、白色固形物形状の期待された誘導体（90mg、0.134mmol、61％）を得た。
例１のステージＥに述べている通りに、前の段階で得た塩（90mg、0.134mmol）、DOWEX 50ＷＸ８樹脂（１１ｇ）及び2Nソーダ（５５ｍＬ）を処理して、水だけで溶出を行い凍結乾燥を行って、白色粉末状の期待されたナトリウム塩（48ｍｇ、0.078 mmol、58％）を得た。
MS(ES+)m/z [M−H]−=602
1H NMR(400MHz、MeOH−ｄ4)：δ(ppm)=1.49 (s、9H、C(CH3)3)、1.52 (s、9H、C(CH3)3)、1.81（m、2H、NCH2−CH2−CH２−NHBoc）、3.18（m、2H、NCH2−CH2−CH２−NHBoc）、3.36−3.45(m、6H、NCH2−CH2−CH２−NHBoc）、3.36−3.45（m、6H、NCH2−CH2−CH２−NHBoc、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−CH−N）、8.29  （s、1H、Hピラゾール）
【００８７】
ステージＣ
トランス８−（アミノメチル）−2[(3−アミノ−プロピル)カルバモイル]−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１
例１のステージＦに述べられている通り、前のステージで得られた塩（48mg、0.078mmol）、ジクロロメタン（1.34ｍＬ）、三酸化酢酸／ジクロロメタン混合物（5.36mL）を処理したところ、ベージュ色の固形物形状の期待されたナトリウム及び三酸化酢酸塩（45mg、0.070mmol、90％）を得た。
MS(ES+)m/z [M−H]−=390
1H NMR(400MHz、MeOH−ｄ4)：δ(ppm)=1.86 (ｍ、NCH2−CH2−CH２−NH2)、2.91（m、2H、NCH2−CH2−CH２−NH2)、3.29−3.80(ｍ、6H、NCH2−CH2−CH２−NH2、N−CH2−CH−N及びCH2−CH２−NH2)、4.65（dd、1H、CH−CH２−NH2)、4.86（d、1H、N−CH2−CH−N）、8.18（s、1H、Hピラゾール）
【実施例６】
【００８８】
例６
：1,1−ジメチルエチル  トランス 2−[(3−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル)カルバモイル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
例１のステージＣに述べた通りに、例１のステージＢで得られた誘導体（250mg、0.626mmol）、ジクロロメタン（32.8mL）、トリエチレン（174μL）、ジホスゲン（113μL）及びN−Boc−1,3−ブタンジアミン（419μL）を処理して、シリカ・カラム（（溶出勾配  CH2Cl2/AcoEt １００/０から 70/30）でクロマトグラフィにかけたところ、期待された誘導体（91 mg、0.148mmol、24％）が得られた。
MS(ES+)m/z [M+H]+=614
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.47(s、9H、tBu)、1.48(ｓ、9H,tBu)、1.58−1.68（ｍ、4H、NHCH2−CH2−CH2−NHBoc及びNHCH2−CH2−CH2−NHBoc）、3.05−3.55（m＋２  ABX、8H、N−CH2−CH−N、N−CH−CH2−NHBoc、NHCH2−CH2−CH2−NHBoc、  NHCH2−CH2−CH2−NHBoc、NHCH2−CH2−CH2−NHBoc）、4.00（d、1H、N−CH−CH2−NHBOC）、4.60（dd、2H、N−CH2−CH−N)、4.97 (AB、2H、CH2−Ph）、5.05（bs、1H,NH)、7.05（bs、1H、NH）、7.42 −7.45（m、5H、Ph）、8.05（s、1H、Hピラゾール）
【００８９】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス 2−[(3−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル)カルバモイル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのナトリウム塩
例１のステージＤの述べてある通り、前のステージで得た誘導体(91 mg、0.15mmol)、ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン混合物１／３(1.7ｍＬ)及び水で５０％加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたもの（36mg）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物を得た。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン(0.86ｍＬ)、及びピリジン／三酸化硫黄複合体（47mg）を、シリカ・カラム（（溶出勾配  CH2Cl2/MeoH
95/5から90/10）でクロマトグラフィにかけたところ、期待された誘導体（38mg、0.056mmol、37％）を得た。
例１のステージＥに述べた通り、前のステージで得られた塩（38mg、0.056mmol）、DOWEX 50WZ8樹脂（4.6ｇ）及び2Nソーダ（23mL）を処理して、水だけで溶出させて凍結乾燥したところ、白い粉末形態の期待されたナトリウム塩（43mg、0.068mmol、100％）を得た。
MS(ES+)m/z [M−H]−=602
1H NMR(400MHz、MeOH−ｄ4)：δ(ppm)=1.50(s、9H、tBu)、1.53（ｓ、9H、tBu)、1.59（m、2H、NCH2−CH2−CH２−NHBoc）、1.68（m、2H、NCH2−CH2−CH２−CH２−NHBoc）、3.11−3.82(m＋2ABX、8H、N−CH2−CH−Ｎ、N−CH−CH2−NHBoc、NHCH2−CH2−CH２−NHBoc、NHCH2−CH2−CH２−CH２−NHBoc)、4.45（bs、1H、ＮＨ）、4.62（dd、N−CH−CH2−NHBoc）、5.00（dd、2H、N−CH2−CH−Ｎ）、5.45（bs、1H、NH）、8.05（s、1H、Ｈピラゾール）、8.38（bs、1H、NH）
【００９０】
ステージＣ
トランス８−（アミノメチル）−2[(3−アミノ−ブチル)カルバモイル]−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸
例１のステージＦで述べられている通りに、前のステージで得られたナトリウム塩（43mg、0.068mmol）、ジクロロメタン（1.17mL）、三フッ化酢酸/ジクロロメタン混合物（4.68mL）を処理したところ、ベージュ色の粉末形状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸塩を得た。
MS(ES+)m/z [M−H]−=404
1H NMR(400MHz、MeOH−ｄ4)：δ(ppm)=1.20(m、2H、NCH2−CH2−CH２−CH2−NH2)、1.60（m、2H、NCH2−CH2−CH２−CH2−NH2）、2.70−3.72（m+2、ABX、8H、N−CH2−CH−Ｎ、N−CH−CH2−NH2、NHCH2−CH2−CH２−CH２−NH2、NHCH2−CH2−CH２−CH２−NH2）、4.80（dd、2H、N−CH2−CH−Ｎ）、8.20（s、1H、Ｈピラゾール）
【実施例７】
【００９１】
例７
：トランス８−（アミノメチル）−2−（カルバモイルメチル−カルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【００９２】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス [2−カルバモイルメチル−カルバモイル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルエトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
例１のステージＣで述べたように、例１のステージＢで得られた誘導体（200mg、0.501mmol）、ジクロロメタン(26mL)、トリメチルアミン（0.489mL、3.507mmol）、ジホスゲン（0.091ｍＬ、0.751mmol）及びグリシンアミド塩酸塩（0.277mg、2.50mmol）で処理して、２時間反応させた後、この粗生成物と開始物質５０mgから得られた別の生成物との組み合わせ（0.125mmol）をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/AcOET 100/0−00/100）でクロマトグラフィにかけたところ、期待した誘導体（115mg、0.23mmol、36.8％）が得られた。
MS(ES+)：m/z [M+H]+=500
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.48（s、9H、C(CH3)3、3.10−3.20（ＡＢ、1H、N−CH2−CH−N)、3.36−3.39（ｍ、2H、N−CH2−CH−N及び CH−CH2−NHBoc）、3.8（ブロード、1H 、CH−CH2−NHBoc）、4.03（ｄ、1H、N−CH2−CH−N)、4.90（m、2H、N−CH2−CO−N)、4.60−4.70（ブロード、1H、N−CH2−CH−NHBoc）、4.88−5.05（AB、2H、N−O−CH2−Ph）、5.20（ブロード、1H、NH）、5.65（ブロード、1H、CO−NH2）、7.42−7.45（m、5H、Ph）、7.65（ブロード、1H、NH）、8.07（s、1H、Hピラゾール）
【００９３】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス [2−カルバモイルメチル−カルバモイル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのピリジウム塩
例１のステージＤに述べられている通りに、前のステージで得られた誘導体(110mg、0.22mmol)、ジメチルホルムアミド（0.32mL）、ジクロロメタン（0.96mL）及び水で５０％加湿したカーボンに５０％を加えたもの（70.3mg、0.333mmol）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
(MS(ES(+)：m/z[M+H]+=409
)
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（0.69mL）、及びピリジン／三酸化硫黄複合体（70mg、0.440mmol）をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH 100/0−80/120）でクロマトグラフィにかけたところ、期待された生成物が得られたが、純度は不十分であった。
そこで、水に戻して溶液化し、その水溶液をジクロロメタン（２mL、３回）で抽出して、次に、その水相を凍らせて凍結乾燥したところ、白い固形物形状の期待された化合物（65mg、0.114mmol、52％）が得られた。
MS(ES−)m/z [M−H]−=488
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ６、１滴  D2O))：δ(ppm)=1.38（s、9H、C(CH3)3）、3.30−3.44（ｍ、4H 、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NHBoc）、3.67−4.00（m、2H、N−CH2−CO−N)、4.40（m、1H、N−CH2−CH−N)、4.79（ブロード、1H、N−CH−CH2−NHBoc）、7.83−7.84 (ｍ、2H、ピリジン)、8.20（s、1H、Hピラゾール）；  8.32−8.34（m、1H、ピリジン）；8.70−8.78（m、２H、ピリジン）。
【００９４】
ステージＣ
1,1−ジメチルエチル  トランス [2−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]メチル) −カーバメートのナトリウム塩
例１のステージＥの述べられている通りに、前のステージで得られた塩（55mg、0.097mmol）、DOWEX 50WXB樹脂（８ｇ）及び2Nソーダ（３０ｍL）を処理して、水溶液内で生成物を沈着させて凍結乾燥させたところ、白色の凍結乾燥物の形状の期待されたナトリウム塩（38mg、0.074mmol、77％）が得られた。
MS(ES−)：m/z [M−H]−=488
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ６)：δ(ppm)=1.40（s、9H、C(CH3)3）；3.32−3.40（ｍ、4H 、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NHBoc）、3.78 （m、2H、N−CH2−CO−N)、4.40−4.50（m、1H、N−CH2−CH−N)、4.75（m、１H、N−CH−CH2−NHBoc）、7.10−7.20（m、２H、NH及びNH）、8.19（s、１H、Hピラゾール）、8.45（m、1H、NH）
【００９５】
ステージＤ
トランス−８−（アミノメチル）−2−(カルバモイルメチル−カルバモイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１
例１のステージＦで述べられている通りに、前のステージで得られたナトリウム塩（35mg、0.068mmol）、ジクロロメタン（３mL）、三フッ化酢酸（１mL）を処理したところ、白色の凍結乾燥物形状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸(34mg、0.054mmol、80％)が得られた。
MS(ES（＋）)：m/z [M＋H]＋=390
【実施例８】
【００９６】
例８
：トランス８−（アミノメチル）−2−（ジメチルアミノスルファモイル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【００９７】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス( [2−（ジメチルアミノスルファモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]メチル) −カーバメート
窒素下で、例１のステージＢで得られた誘導体（200mg、0.500mmol）を無水テトラヒドロフラン（７ｍL）に加えた。
−５ ℃の温度で、６０％水酸化ナトリウムをオイルに溶かしたもの（30mg、0.751mmol）を１当量分加えた。
１５分後、塩化ジメチルスルファモイド(160μL、1.502mmol)を滴下して加えた。
この混合物の温度を徐々に大気温度に戻した。
３時間攪拌して、その媒体を加水分解してジクロロメタン(１０mL)で抽出した。
この水相をジクロロメタン(１０mL)で抽出した。
この結合された有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮させ、シリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH 100/0−98/２）でクロマトグラフィにかけたところ、白い粉末状の期待された誘導体(98ｍｇ、0.193mmol、38％)が得られた。
MS(ES＋)：m/z [M＋H]＋=507
1H NMR(300MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.43（s、9H、C(CH3)3、2.91 (ｓ、6H、N(CH3)2)、3.09（dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.32−3.44、3.49−3.59（m、2H、CH−CH2−NHBoc）、3.75（m、1H、N−CH2−CH−N)、3.96（d、1H、N−CH2−CH−N)、4.63 (ｍ、1H、CH−CH2−NHBoc)、4.95（AB、2H、CH2−Ph）、5.12（ブロード、1H、NH）、7.36−7.55（m、5H、Ph）、7.78（s、1H、Hピラゾール）
【００９８】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス( [2−（ジメチルアミノスルファモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]メチル) −カーバメートのピリジウム塩
例１のステージＤで述べられている通りに、前のステージで得られた誘導体（90mg、0.178mmol）、ジメチルホルムアミド（0.26mL）、ジクロロメタン（0.79mL)及び水で５０％加湿したカーボンに１０％パラジウムを加えたもの（57mg、0.027mmol）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（0.59mL）及びピリジン／三酸化硫黄複合体（57mg、0.356mmol）をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH 100/0−80/20）でクロマトグラフィにかけたところ、期待された誘導体（39mg、0.067mmol、38％）が得られた。
MS(ES−)：m/z [M−H]−=495
1H NMR(300MHz、DMSO−ｄ4)：δ(ppm)=1.46（s、9H、C(CH3)3）、2.91（s、6H、s、9H、N(CH3)2）、3.30−3.59（m、5H、N−CH2−CH−N、−CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH−N)、4.60（m、１H、CH−CH2−NHBoc）、4.92 (ｄ、1H、N−CH2−CH−N)、8.04（m、2H、Py）、  8.14（s、１H、Hピラゾール）、8.57（m、1H、Py）、8.84（m、２H、Py）
【００９９】
ステージＣ
1,1−ジメチルエチル  トランス( [2−（ジメチルアミノスルファモイル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]メチル) −カーバメート
例１のステージＥの述べられている通りに、最少量のメタノールに沈着させた前のステージで得られた塩（35mg、0.061mmol）、DOWEX 50WX8 樹脂（９ｇ）及び2Nソーダ（１９ｍL）、水で溶出させて凍結乾燥させ、ピンク色の粉末形状の期待されたナトリウム塩（31mg、0.06mmol、100％）が得られた。
MS(ES−)：m/z [M−H]−=495
1H NMR(300MHz、MeOH−ｄ6)：δ(ppm)=1.46（s、9H、C(CH3)3）、2.90（s、6H、s、C (CH3)2）、3.30−3.53（m、5H、N−CH2−CH−N、−CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH−N)、4.60（m、5H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH−N）、4.59 (ｍ、1H、CH−CH2−NBoc)、4.92（d、1H、N−CH2−CH−N）、8.14 (ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１００】
ステージＤ
トランス−８[[8−（アミノメチル）−2−(ジメチルアミノスルファモイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１
例１のステージＦの述べられている通りに、前のステージで得られたナトリウム塩（30mg、0.058mmol）、ジクロロメタン（０．８mL）、三フッ化酢酸（１．６mL）をジクロロメタン（１．６mL）に溶かしたものを処理したところ、ベージュ色の固形物形状の期待したナトリウム及び三フッ化酢酸塩（27mg、0.051mmol、88％）が得られた。
MS(ES−)：m/z [M−H]−=396
1H NMR(300MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=2.86 (ｓ、6H、C
(CH3)2）、3.33−3.45（m、5H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH−N)、4.71（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.85 (ｄ、1H、N−CH2−CH −NBoc)、8.10（ブロード、3H、NH３＋）、8.34 (ｓ、1H、Hピラゾール）
【実施例９】
【０１０１】
例９：
トランス−[[8−（アミノメチル）−1−(カルバニミドイル)−4,8−ジヒドロ−6−オキソ−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１
【０１０２】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [1−テルト−ブトキシカルバモイルアミノ−（テルト−ブトキシカルバモイル  イミノ）−メチル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カーバメート
及び
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [2−[テルト−ブトキシカルバモイルアミノ−（テルト−ブトキシカルボニル  イミノ）−メチル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
窒素下で、例１のステージＢで得られた誘導体（300mg、0.751mmol）をジクロロメタンの溶液（1.25mL）に入れた。
トリエチルアミン（523μL、3.76mmol）及びN,N’−ジ−[テルト−ブトキシカルボニル]チオウレア（415mg、1.50mmol）を加えて、次に塩化水銀（408mg、1.50mmol）を加えた。
大気温度下で２０時間攪拌した後、トリエチルアミン(261μL、1.88mmol)とN,N’−ジ−[テルト−ブトキシカルボニル]チオウレア（208mg、0.75mmol）を加えて、その後、塩化水銀（204mg、0.721mmol）を加えた。
大気温度下で全部で４４時間攪拌した後、この媒体を０．４５μmの膜でろ過して、ジクロロメタン（１０mL）でリンスし、そして、ろ過物を真空中で濃縮させた。
残留物をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/酢酸エチル 100/0−85/15、5％づつ）でクロマトグラフィにかけたところ、ベージュ色の固形物形状の期待されたN1置換誘導体(110mg、0.171mmol、23％)と、期待されN2置換誘導体(137ｍｇ、0.213mmol、28％)が得られた。
N1置換誘導体
MS(ES+)m/z [M+H]+=642
1H NMR(400MHz、CDCL３)：δ(ppm)=1.44（s、9H、C(CH3)3）、1.48（s、9H、C (CH3)3）、1.55
( s、9H、C (CH3)3）、3.35（m、5H、N−CH2−CH−N、−CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH−N)、4.60（m、5H、N−CH2−CH−N）、3.68（ｍ、1H、CH−CH2−NHBoc）、3,83(ｍ、1H、CH−CH2−NHBoc）、3.93(ｄ、1H、N−CH2−CH−N）、4.92（AB、2H、CH2−Ph）、5.02（ｍ、1H、CH−CH2−NHBoc）、5.38（ブロード、1H、NH）、7.41−7.44（マルチプレット、5H、Ph）、7.48（s、1H、Hピラゾール）、8.93（ブロード、1H、NH）
N2置換誘導体
MS(ES+)m/z [M+H]+=642
1H NMR(400MHz、CDCL３)：δ(ppm)=1.48（s、9H、C(CH3)3）、1.56（s、18H、２ｘC (CH3)3）、3.07
( ｄ、1H、N−CH2−CH−N)、3.28（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、3.32（dd、1H、N−CH2−CH−N)、4.62（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.92（AB、2H、CH2−Ph）、5.19（ブロード、1H、NH）、7.41−7.44（マルチプレット、5H、Ph）、8.18（s、1H、Hピラゾール）、8.70ブロード、1H、NH）
【０１０３】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [１−[テルト−ブトキシカルバモイルアミノ−（テルト−ブトキシカルボニルイミノ）−メチル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのピリジウム塩
例１のステージＤに述べられている通りに、前のステージで得られた置換誘導体（110mg、0.171mmol）、ジメチルスルホアミド(0.49mL)、ジクロロメタン(1.47mL)、及び水で５０％加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたもの(55mg、0.026mmol)を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（0.8mL）及びピリジン/三酸化硫黄複合体（55ｍｇ、0.343mmol）をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH 100/0−85/15、5％づつ）でクロマトグラフィにかけたところ、ベージュ色の固形物形状の期待された誘導体(19mg、0.026mmol、16％)が得られた。
MS(ES+)：m/z [M+H]+=632
1H NMR(400MHz、MeOH−d4)：δ(ppm)=1.50、1.59（s、27H、3xC(CH3)3）、3.51−3.57 ( m、3H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc）、3.96（dd、1H、N−CH2−CH−N)、4.62（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.92（AB、2H、CH2−Ph）、4.92 （信号、H20+ N−CH2−CH−N)、(dd、1H、CH−CH2−NHBoc）、7.83（s、1H、Hピラゾール）
【０１０４】
ステージＣ
トランス−８−（アミノメチル）−1−(カルバニミドイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
実施例１のステージＥに述べられている通りに、前のステージで得られた塩（19mg、0.027mmol）、DOWEX 50WXB樹脂(2.3g)及び2Nソーダ（１２mL）を処理したところ、期待されたナトリウム塩（17mg、0.027mmol、100％）が得られた。
例１のステージＦに述べられている通りに、このナトリウム塩(17mg、0.027mmol)、ジクロロメタン(0.5mL)、三フッ化酢酸（１mL）をジクロロメタン（１mL）に溶かしたものを処理したところ、ベージュ色の固形物形状のの期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸塩(10mg、0.014mmol、53％)が得られた。
MS(ES+)m/z [M+H]+=335
２つの配座異性体形態での1H
NMR(400MHz、D2O)：δ(ppm)=3.40−3.50、3.54−3.63（m、4H、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NH3+）、4.82（m、1H、CH(B)−CH2−NH3+）、4.93（d、１H、N−CH2−CH(B)−N）、4.99（ｄ、1H、N−CH2−CH(A)−N）、5.26（ｍ、1H、CH(A)−CH2−NH3+）、7.74（ｓ、1H、N(B)ピラゾール）、8.00（s、1H、H(A)ピラゾール）
【実施例１０】
【０１０５】
例１０
：トランス−８−（アミノメチル）−2−(カルバニミドイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【０１０６】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [２−[テルト−ブトキシカルバモイルアミノ−（テルト−ブトキシカルボニルイミノ）−メチル]−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのピリジウム塩
例１のステージＤに述べられている通りに、例９のステージＤで得られた置換誘導体（137mg、0.213mmol）、ジメチルホルムアミド（0.61mL）、ジクロロメタン（1.38mL）、及び水で５０％加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたもの（５５mg）を処理したところ、期待された脱ベンジル化された中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（0.9mL）、及びピリジン／三酸化硫黄複合体（68mg、0.429mmol）をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH 100/0−85/15、５％づつ）でクロマトグラフィにかけたところ、ベージュ色の固形物形状の期待された誘導体（33mg、0.046mmol、22％）が得られた。
MS(ES−)：m/z [M−H]−=630
1H NMR(400MHz、MeOH−d4)：δ(ppm)=1.50、1.58（s、27H、C(CH3)3）、3.40−3.83 ( m、4H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NHBoc）、4.68（dd、1H、CH−CH2−NHBoc)、5.00（d、1H、N−CH2−CH−N）、7.50（ｍ、2H、Py）、7.93（m、1H、Py）、 8.37（s、1H、Hピラゾール）、8.59（m、2H、Py）
【０１０７】
ステージＢ
トランス−８−（アミノメチル）−2−(カルバニミドイル)−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
例１のステージＥに述べた通りに、前のステージで得られた塩（33ｍｇ、0.046mmol）、DOWEX 50WX8樹脂（４ｇ）及び2Nソーダ（２０mL）を処理したところ、期待されたナトリウム塩(30mg、0.046mmol、100％)が得られた。
例１のステージＦに述べた通りに、上記ナトリウム塩（30mg、0.046mmol）、ジクロロメタン（0.9ｍL）、三フッ化酢酸（1.7ｍL）をジクロロメタン(1.7mL)に溶かしたものを処理したところ、ベージュ色の固形物形状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸塩（24mg、0.046mmol）が得られた。
MS(ES＋)：m/z [M＋H]＋=335
1H NMR(400MHz、D２O)：δ(ppm)=3.42−3.53、3.69−3.76（m、4H、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NH３＋）、4.90（m、1H、CH−CH2−N H３＋）、5.04（d、1H、N−CH2−CH−N）、8.39（s、1H、Hピラゾール）
【実施例１１】
【０１０８】
例１１：
トランス−８−（アミノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−2−(ピペラジン−4−カルボニル)−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【０１０９】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [２−(1−テルト−ブトキシカルボニル−ピペラジン−4−カルボニル)−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
N−boc−イソニペコチン酸（0.137g、0.6mmol）をジイソプロピルエチルアミン（0.297mL、1.8mmol）の存在下でジメチルホルムアミド（３mL）溶液内に加えて、次に、O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N, N, N’, N’−テトラメチルウロニウム・テトラフロオロボレート（0.211g、0.6mmol）を加え、次に、実施例１のステージＢで得たピラゾール（239mg、0.6mmol）をジメチルホルムアミド（１mL）に溶かしたものを加えた。
大気温度で１時間攪拌してから、上記反応混合物を水（１５mL）に加水分解し、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。
有機相を水（１５mL）で５回洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、その後、真空中で濃縮させた。
この粗反応性生物をシリカ・カラム（溶出勾配  シクロヘキサン /酢酸エチル  80/20、次に70/30）でクロマトグラフィにかけたところ、オイル状の期待された誘導体（0.219g、0.36mmol、60％）が得られた。
MS(ES+)：m/z [M+H]+=611
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.47（s、9H、C(CH3)3）、1.48(ｓ、９Ｈ、C(CH3)3）、1.56−1.97（m、4H、C(O)CH−CH2−CH−N）、2.81−2.97（m、2H、CH2−N(Boc) −CH2）、3.09（dd、1H、CH−CH2−CH−N）、3.25−3.40（m、2H、N−CH2−CH−N、C(O)CH（CH2）−CH2、3.63（m、1H、CH2−NHBoc）、4.01（d、1H、N−CH2−CH−N）、4.09−4.23（m、2H、CH2−N(Boc) −CH2）、4.63−4.72（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.95（AB、2H、CH2−Ph）、5.11（ブロード、1H、NH）、7.32−7.50（m、5H、芳香性HS）
、7.44（s、1H、Hピラゾール)
【０１１０】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [２−（1−テルト−ブトキシカルボニルハホピペリジン−4−カルボニル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのピリジウム塩
実施例１のステージＤで述べられている通りに、前のステージＡで得られた誘導体(0.214ｇ、0.35mmol)、無水ジメチルホルムアミド/CH2CL2混合体１／３(２ｍＬ)及び水で５０％加湿したカーボンに１０％パラジウムを加えたもの（１１１mg）を処理したところ、脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（１mL）、ピリジン/三酸化硫黄複合体（0.111mg、0.70mmol）をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/MeOH  100/0−85/15）でクロマトグラフィにかけたところ、アモルファス形状の期待された誘導体（0.061ｇ、0.090mmol、34％）が得られた。
1H NMR(400MHz、MeOH−d4)：δ(ppm)=1.29（s、9H、C(CH3)3）、1.32(ｓ、９Ｈ、C(CH3)3）、1.50（m、2H、C(O)CH−CH2−CH2）、1.80（m、2H、C(O)CH−CH2−CH2）、3.20−3.46（m、4H、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH−N）、3.62（m、1H、C(O)CH−CH2）、3.95（m、2H、CH2−N(Boc)−CH2）、4.46（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.78（d、1H、N−CH2−CH−N）、8.17（s、1H、Ｈピラゾール）
【０１１１】
ステージＣ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [２−（1−テルト−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−カルボニル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメートのナトリウム塩
実施例１のステージＥに述べられている通りに、前のステージで得た誘導体（61mg、0.09mmol）、DOWEX 50WX8樹脂（9.4ｇ）及び2Nソーダ（５０ml）を処理したところ、アモルファス形状の期待した誘導体（５５
ｍｇ、0.088mmol, 100％）が得られた。
MS (ES(−)：m/z ［M−H］−＝599
1H NMR(400MHz、DNSO−d6)：δ(ppm)=1.45（s、9H、C(CH3)3）、1.48(ｓ、９Ｈ、C(CH3)3）、1.53（m、2H、C(O)CH−CH2−CH2）、1.87（m、2H、C(O)CH−CH2−CH2）、2.91（m、2H、CH2−N(Boc)−CH2）、3.25−3.44（m、2H、C(O)CH−CH2−CH2）、2.91（m、2H、CH2−N(Boc)−CH2）、3.25−3.44（m、4H、CH−CH2−NHBoc、N−CH2−CH−N）、3.63（m、1H、C(O)CH−CH2）、3.92 (ｍ、2H、CH2−N（Boc）−CH2)、4.44（m、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.81（d、1H、N−CH2−CH−N）、7.09（ブロード、1H、NH）、8.17（s、１H、Hピラゾール）
【０１１２】
ステージＤ
トランス−８−（アミノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−2−(ピペラジン−4−カルボニル)−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
実施例１のステージＦに述べられている通りに、ナトリウム塩（55mg、0.088mmol）、ジクロロメタン（2.28mL）、三フッ化酢酸（1.14mL）をジクロロエタン(1.14mL)に溶かしたものを処理することによって、黄色いアモルファス形状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸（53mg、0.082mmol、93％）を得た。
MS (ES(−)：m/z ［M−H］−＝398
1H NMR(400MHz、DNSO−d6)：δ(ppm)=1.66（s、2H、CH2−NH−CH2）、1.95（m、2H、CH2−NH−CH2）、2.44−2.62、2.85−3.00及び3.17−3.42（m、9H、CH−CH2−NH3+、N−CH2−CH−N）、C(O)CH（CH2)、及びCH2−NH−CH2）、4.65（dd、1H、CH−CH2−NH3+）、4.77（d、1H、N−CH2−CH−N）、7.78（s, 1H、Hピラゾール）、8.00（ブロード、5H、NH3+、NH２+）
【実施例１２】
【０１１３】
例１２：
トランス−８−（アミノ−メチル）−2−（3−アミノ−3−カルボキシ−プロピル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【０１１４】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [２−（3−テルト−ブトキシカルボニル−3−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート
実施例１のステージＢで得た化合物（200mg、0.50mmol）をboc−L−グルタミン酸 1−テルト−ブチル・エステル(159mg、0.525mmol)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（85mg、0.63mmol）の存在下で無水ジメチルホルムアミド(３mL)に溶かし、次に、０℃に冷やした後、N−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルアルボジイミド塩酸塩(101mg、0.525mmol)を加えた。
この反応混合物を大気温度下で一昼夜攪拌した。
酢酸エチルで希釈した後、その混合物をタルタル酸の１０％水溶液、NaHCO3の飽和水溶液、H2O、さらに塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して、ろ過し、真空で濃縮した。
上にようにして得られたこの粗生成物をシリカ上で（溶出  CH2CL2/AcOEt
90 /10）でクロマトグラフィで精製して、期待された生成物（92mg、0.134、27％）を得た。
MS(ES+) m/ｚ  [M+H]+=685
【０１１５】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [２−（3−テルト−ブトキシカルボニル−3−テルト−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カーバメート のピリジニウム塩
実施例１のステージＤに述べた通りに、前のステージで得られた誘導体（92mg、0.13mmol）、無水ジメチルホルムアミド/CH2Cl2混合物１／３ (0.8ｍL)及び 水で５０％加湿したカーボンに１０％パラジウムを加えたもの(４３mg)を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン(μL)及びピリジン/三酸化硫黄複合体(43mg、0.27mmol)をシリカ・カラム（溶出  CH2Cl2/MeOH 90/10）でクロマトグラフィにかけたところ、期待された塩(28mg、0.037mmol、19％)が得られた。
MS (ES(＋)  m/z ［M＋H］＋＝675
1H NMR(400MHz、MeOH−d４)：δ(ppm)=1.52  （m、27H、3xC(CH3)3）、2.05（m、2H、C(O)CH2−CH2−CH−（N）CO2t−Bu）、2.25（m、2H、C(O)CH2
−CH2−CH−（N）CO2t−Bu）、3.50（m、４H、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NHBoc）、4.11（m、1H、C(O)CH2−CH2−CH−（N）CO2t−Bu）、4.62（dd、1H、CH−CH2−NBoc）、5.05（d、1H、N−CH2−CH−N）、8.42（s、1H、Hピラゾール）
【０１１６】
ステージＣ
トランス−８−（アミノ−メチル）−2−（3−アミノ−3−カルボキシ−プロピル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
実施例１のステージＥで述べられている通りに、前のステージで得られた誘導体（28mg、0.04mmol）、DOWEX 50WX8樹脂(3.5g)及び2Nソーダ（17.5mL）を処理したところ、期待されたナトリウム塩を得た。
実施例１のステージＦで述べられている通りに、上記ナトリウム塩（17mg、0.027mmol）、ジクロロエタン(0.86mL)、三フッ化酢酸（0.86mL）をジクロロエタン（０．８６mL）に溶かしたものを処理したところ、黄色ゴム形状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸塩（27mg、0.049mmol、100％）を得た。
MS (ES(＋)  m/z ［M−H］−＝417
1H NMR(400MHz、MeOH−d４)：δ(ppm)=2.21−2.44（m、5H、C(O)CH2 −CH2−CH−（N）CO2t−Bu、C(O)CH2
−CH2−CH−（N）CO2t−Bu）、3.36−3.54（m、4H、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NHBoc）、4.11（m、1H、C(O)CH2 −CH2−CH−（N）CO2t−Bu）、4.82（dd、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.98（d、1H、N−CH2−CH−N）、7.79（s、1H、Hピラゾール）
【実施例１３】
【０１１７】
例１３：
トランス−８−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩  
【０１１８】
ステージＡ
ビス−ビス（1,1−ジメチルエチル）  トランス[
[4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]カーバメート
窒素下で、実施例１のステージＢで得られた中間物（1.5ｇ、4.6mmol）をテトラヒドロフラン(２０mL)内に入れて、その溶液を０℃まで冷やした。
トリメチルホスフィン（テトラヒドロフラン、4.6mＬ、4.6mmol内に1M）を加えた。
この溶液を大気温度で2時間攪拌してから、次に、1,3−ビス−(Boc)−2−2−メチル−2チオシューダウレア（1.34ｇ、4.6mmol）を加えた。
大気温度で一昼夜攪拌した後、水（0.83mL、46mmol）を加え、次に、その混合物を５℃の温度で１６時間保存した。
後者を乾燥状態まで濃縮して、次に、シリカ・カラム（溶出  シクロヘキサン/酢酸エチル、勾配：80/20から0/100）でクロマトグラフィを行って、期待された生成物（560mg、1.03mmol、22％）。
MS (ES(＋)：  m/z ［M＋H］＝542
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.48 （ｓ、9H、C(CH3)3、1.54（ｓ、9H、C(CH3)3）、3.10（d、1H、N−CH2−CH−N）、3.36（dd、1H、N−CH2−CH−N、3.70−3.80（m、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.00（d、1H、N−CH2−CH−N）、4.13−4.25（m、1H   CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.68（dd、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.93（AB、2H、CH2−Ph）、7.28−7.44(m、6H、Hピラゾール+Ph)、9.38(ブロード、1H、NH)、11.35(ブロード、1H、NH)
【０１１９】
ステージＢ
ビス−ビス（１，１−ジメチルエチル）トランストランス[ [1−テルト−ブトキシカルバメート−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル) −カルボニミドイル]カーバメート
窒素下で、前のステージ（130mg、0.24mmol）をジクロロメタン（１２mL）に加えた。
N,N−ジメチルアミノピリジン（15mg、0.12mmol）を加え、その後、ジ−テルト−ブチル・ジカーボネート（105mg、0.48mmol）を加えた。
大気温度で一昼夜攪拌した後、液体をタルタル酸の１０％水溶液(１０mL)で加水分解した。
１０分間攪拌した後、水相をジクロロメタン(１０mL)で抽出した。
有機相を回収して、水で洗浄し、次に、飽和NaCl溶液で洗浄して、MgSO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。
この粗生成物をシリカ・カラム（溶出  シクロヘキサン/酢酸エチル  勾配  80/0−0/1000）でクロマトグラフィにかけて精製し、期待された生成物を得た（100mg、0.16mmol、65％）。
MS (ES(＋)：  m/z ［M＋］＝642
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.43（ｓ、9H、C(CH3)3）、1.46（ｓ、9H、C(CH3)3）、1.54（ｓ、9H、C(CH3)3）、3.14−3.36（m、2H、N−CH2−CH−N）、3.87−3.93（m、2H、CH−CH2−NH−C=Nboc、N−CH2−CH−N）、4.16（m、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.68（dd、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.79（d、1H、CH2−Ph）、4.93（d、1H、CH2−Ph）、7.32−7.35（ｍ、5H、Ph）、7.83（ｓ、1H、Hピラゾル）、8.90（ブロード、1H、NH）、11.38（ブロード、１H、NH）
【０１２０】
ステージＣ
トランス−８−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
実施例１のステージＤに述べられている通りに、前のステージで得られた誘導体（88mg、0.14mmol）、無水ジメチルホルムアミド/CH2Cl2混合物１／３ (０．８mＬ)及び水で５０％加湿したカーボンに１０％パラジウムを加えたもの(４４mg)を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（0.4mL）及びピリジン／三酸化イオウ複合体（43mg、0.272mmol）をシリカ・カラム（溶出  CH2Cl2/メタノール、勾配  100/０−80/20)でクロマトグラフィにかけたところ、期待された化合物を得た（55mg、0.077mmol、56％）。
MS (ES(+)) ：  m/ｚ  [M+H]+=632
実施例１のステージＥで述べた通りに、前のステージで得た塩（50mg、0.07mmol）、DOWEX  50WXB樹脂（3.5g）及び2Nソーダ(17.5mL)を処理したところ、白色の凍結乾燥物形状の期待されたナトリム塩（42mg、0.064mmol、91％）を得た。
MS (ES(−)：m/z [M−H]−=630
実施例１のステージＦで述べた通りに、上記ナトリウム塩（42mg、0.064mmol、91％）、ジクロロメタン（３mL）、三フッ化酢酸(２mL)をジクロロメタン(２mL)に溶かしたものを処理することによって、ベージュ色粉末状の期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸塩（40mg、0.058mmol、95％）を得た。
MS (ES(−)：m/z [M−H]−=330
1H NMR(400MHz、D2O)：δ(ppm)=3.43−3.70（m、5H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NH−C=Nboc、CH−CH2−NH−C=Nboc）、4.92（d、1H、N−CH2−CH−N）、7.73（ｓ、1H、Hピラゾール）
19F  NMR (300 MHｚ、DMSO−ｄ６)：δ(ppm)=−74.17（ｓ、CF3）
【実施例１４】
【０１２１】
例１４：
トランス−８−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩  
【０１２２】
ステージＡ
6−(1,1−ジメチルエチル)及び7−メチル(4,7−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c] ピリジン−6(5H),7
−ジカルボキシレート
出願ＷＯ  ０２／１００８６０に述べられている6−(1,1−ジメチルエチル)及び7−メチル(4,7−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−c] ピリジン−6(5H),7
−ジカルボキシレート（ステージＣ、実施例１８）（10ｇ、32.12mmol）を大気温度で、窒素の存在下で攪拌しながらジクロロメタン(100mL)内に懸濁させた。
この懸濁液をトリメチルアミン(14.30mL、10.28mmol)を加えて溶解させた。
メタン塩化スルホニル(11.4mL、96.36mmol)をジクロロメタン(１２mL)に溶かした溶液を、−７８℃に冷却したこの反応溶液に滴下して加えた。
３０分間攪拌した後、このアルコールはメシラートに完全に転化された。
ジクロロメタンにO−ベンジル−ヒドロキシルアミンを溶かした溶液を、O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩(25.4ｇ、160.6mmol)から新たに調製した。
O−ベンジル−ヒドロキシルアミンをジクロロメタン（100mL）と水（50mL）の混合物内に溶解させた。
１０分間接触させて落ち着かせた後、有機相を硫酸マグネシウム上で４５分間乾燥させ、その後、その体積の半分まで濃縮させた。
この溶液を上に調製したメシラートに−７８℃の温度で１時間かけて滴下して加えた。
この反応混合物を攪拌しつつ、温度を徐々に大気温度に戻した。
この溶液に水（200mL）を加えて処理し、ジクロロメタン(100mL)で希釈させた。
攪拌して落ち着かせてから、水相をジクロロメタンで抽出させた。
有機相を飽和NaCl溶液(200mL)で洗浄して、乾燥してから、乾燥状態まで濃縮させたところ、白色粉末が得られ、クロマトグラフィにかけたところ、記載された誘導体（8.25g、21.2mmol、65％）が得られた。
MS (ES(+))：  m/z [M+H]+＝417
1H NMR(400MHz、CDCl3)：  （２つの回転異性体の形態の）２つのジアステロ異性体のうちの１つの説明。δ(ppm)=1.43（ｓ、9H、C(CH3)3）、3.15（dd、1H、N−CH2−CH−N）、3.68/3.70（ｓ、3H、CH3）、3.84（m、2H、N−CH2−CH−N）、4.6−4.8（マルチプレット、3H、NH−O−CH2−Ph及びN−CH2−CH−N）、5.40/5.8（ｓ、1H、CH−CO2Me）、7.22−7.31（マルチプレット、5H、Ph）、7.40（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１２３】
ステージＢ
メチル トランス 1−メチル−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,5,6,9−テトラヒドロ−4,7−メタノ−1H−ピラゾロ［3,4−］ [1,3] ジアゼピン−8（7H）カルボキシレート
4N HCl/ジオキサン溶液（400mL）を、前のステージで得た誘導体の溶液（21ｇ、50.42mmol）をジオキサン（50mL）に溶かした溶液に大気温度で注いだ。
この反応混合物を３０分間攪拌した。
残留物を攪拌しながら水（100mL）と酢酸エチル（500mL）の混合物内に入れた。
０℃で、２０％濃縮アンモニア溶液（42ｍL）を０℃で加えた。
攪拌を３０分間続けた。
落ち着いた後、水相を酢酸エチル（2x300ｍL）で再懸濁させ、そして、NaClで上記水相を飽和させた後に最後の抽出を行った。
上記有機相を乾燥させてから、濃縮した。
黄色オイル形状の脱保護化中間物（15.7ｇ、49.4mmol、98％）が得られ、これをアセトニトリル（400mL）内に入れた。
この混合物を０℃に冷やしてから、トリエチルアミン（２１mL、151.2mmol）、次に、ジホスゲン（3.04mL、25.2mmol）を３０分間かけて滴下・注入した。
大気温度で一昼夜攪拌した後、この溶液を濃縮させて、酢酸エチル（500mL）内にいれ、１０％タルタル酸溶液(200mL)で処理した。
この混合物を攪拌して、デカントした。有機相を１０％タルタル酸溶液(2x200mL)、次いで、飽和NaCl溶液で洗浄してから、乾燥させ、減圧下で濃縮させた。
得られた白色の生成物（15.3ｇ、44.0mmol、89％）をジクロロエタン(150mL)内に取り出した。
18−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-7−エン（7.55mL、50.04mmol）を滴下して加えた。
この混合物を２時間攪拌してから、水（200mL）で処理して、攪拌し、デカントした。
有機相を水（2x200ｍL）で、次に、飽和NaCl溶液で（1x200ｍL）で洗浄してから、MgSO4で洗浄して、乾燥状態まで濃縮して、白色固形物形状の期待された誘導体（14.72ｇ、37.4mmol、85％）を得た。
MS (ES(+))：  m/z [M+H]+＝343
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=3.25（d、1H、N−CH2−CH−N）、3.45（d、1H、N−CH2−CH−N）、3.80（ｓ、3H、CH3）、3.88（ｓ、3H、CH3）、3.89（ｓ、1H、N−CH2−CH−N）、4.7（d、1H、N−O−CH2−Ph）、5.02（d、1H、N−O−CH2−Ph）、5.2２（ｓ、1H、CH−CO2Me）、7.39−7.43（マルチプレット、6H、Hピラゾール+Ph）
【０１２４】
ステージＣ
トランス−4,8−ジヒドロ−（ヒドロキシメチル）−1−メチル−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１
前のステージで得た尿素（５ｇ、14.60mmol）を無水テトラヒドロフラン（150mL）／メタノール(50mL)に溶かした溶液を、窒素の存在下で攪拌しながら、−１０℃まで冷却した。
ホウ化水素リチウム（668mg、30.67mmol）をこの反応溶液に加えた。
−１０℃の温度下で２時間攪拌した後、さらに１．２当量のLiBH4を加えた。
この反応物を２時間後に冷却したまま１０％NaH2PO4溶液で処理した。
減圧状態下（200mbar、４０℃）でテトラヒドロフランとメタノールを蒸発させた。
残留混合物を酢酸エチル内（200mL）内に取り出して、攪拌してからデカントした。
水相を酢酸エチル（100mL）で再抽出した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、次に、乾燥状態まで濃縮した。
得られた淡黄色の粉末（6.6ｇ）をシリカ上でクロマトグラフィ（溶出：酢酸エチル）にかけたところ、期待された誘導体(3.2ｇ、10.18mmol、64％)が得られた。
MS (ES(+))：  m/z [M+]＝315
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=3.16 (dd、1H、N−CH2−CH−N）、3.48（d、1H、N−CH2−CH−N）、3.80（ｓ、3H、CH3）、3.71（ｓ、3H、CH3）、3.81−3,91（マルチプレット、2H、CH2OH）、4.44（ｍ、1H、N−CH2−CH−N）、4.48（ｍ、1H、CH−CH2OH）、4.88（m、２H、N−O−CH2−Ph）、5.20（ｍ、１H、OH）、7.35−7.40（マルチプレット、6H、Hピラゾール＋Ph）
【０１２５】
ステージＤ
トランス−4,8−ジヒドロ−1−メチル−8−[（メチルスルホニル）オキシメチル]−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１
前のステージで得たアルコール(2.76ｇ、8.78mmol)を窒素の存在下で攪拌しながらジクロロメタン（100mL）溶液に入れた。
０℃に冷却した後、トリエチルアミン(1.83mL、13,17mmol)を滴下し、さらに塩化メタンスルホニル（1.61ｇ、14.05mmol）をジクロロメタン(100mL)に溶かした溶液を加えた。
添加が終了後、氷槽を取り除いた。
大気温度下で１時間攪拌してから、反応液を攪拌しながら１０％NaH2PO4溶液（80mL）で処理した。
水相はジクロロメタン（50mL）で再抽出させた。
有機相は回収し、乾燥させ、その後、減圧状態下で濃縮させて、期待された誘導体（3.44ｇ、8.78mmol、量的収量）を得た。
MS (ES(+))：  m/z [M＋H]+＝393
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=3.23（dd、1H、N−CH2−CH−N）、3.26（ｓ、3H、CH3）、3.45（ｄ、1H、N−CH2−CH−N）、3.76（ｓ、3H、CH3）、4.52（ｍ、1H、N−CH2−CH−N）、4.58（dd、1H、CH−CH2−OMs）、4.66（dd、1H、CH−CH2−OMs）、4.88（m、３H、CH−CH2−OMs及びN−O−CH2−Ph）、7.35−7.45（マルチプレット、６H、Hピラゾール＋Ph）
【０１２６】
ステージＥ
トランス−8−（アジドメチル）−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１
アジ化ナトリウムを１回あたり(1.71ｇ、26.3mmol)の割合で実施例９のステージＤで得られたメシル化誘導体（3.44ｇ、8.78mmol）をジメチルホルムアミド(70mＬ)に溶かした溶液に、窒素の存在下で攪拌しながら加えた。
この反応溶液を６５℃で一昼夜加熱し、次に、NaH2PO4の１０％水溶液で処理した。
水相をジクロロメタン（2x50 mL）で抽出させた。
有機相は乾燥させて、次に、減圧状態下で濃縮させて、3.96ｇの期待された誘導体(3ｇ、8.78mmol、100％)を得た。
MS (ES(+))：  m/z [M＋]＝340
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=3.20（dd、1H、N−CH2−CH−N）、3.48（d、1H、N−CH2−CH−N）、3.66（dd、CH−CH2−N3）、3.72（ｓ、3H、CH3）、3.92（dd、1H、CH−CH2−N3）、4.50（d、１H、N−CH2−CH−N）、4.76（dd、1H、CH−CH2−N3）、4.89（m、2H、N−O−CH2−Ph）、7.35−7.45  （マルチプレット、6H、Hピラゾール＋Ph）
【０１２７】
ステージＦ
ビス−ビス(1,1−ジメチル)   トランス[ [4,5,6,8−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]カーバメート
オリメチルホスフィン(テトラヒドロフラン、0.46mL、0.46mmolに１Mを溶解したもの)を前のステージで得た誘導体を（150免疫グロブリン、0.44mmol）をトトラヒドロフラン（２ｍL）に溶かした溶液に０℃で窒素の存在下で加えた。
大気温度下で３時間攪拌した後、この反応溶液に1,3−ビス（テルト−ブトキシカルボニル）−2−メチル−2−チオシューダウレア（141メグ、オ。48mmol）を加えた。
大気温度下で１昼夜攪拌してから、水（0.5mL）を加え、その溶液を減圧常態下で濃縮されて、青みがかった黄色の粉末を得た。
その粉末をシリカ・カラム（溶出液  シクロヘキサン/酢酸エチル  5/5）上でクロマトグラフィを行ったところ、期待された生成物（152mg、0.273mmol、61％）が得られた。
MS (ES(+))：  m/z [M＋H]+＝556、[[M−(BOC)+]=456 、[[M−（２BOC）]+]=356
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=1.40 (ｓ、3H、CH3)3)、1.50（ｓ、3H、CH3)3)、3.20（dd、1H、N−CH2−CH−N）、3.35（d、1H、N−CH2−CH−N）、3.68（m、1H、CH2−CH−NH）、3.79（m、1H、N−CH2−CH−N）、3.86（ｓ、3H、CH3）、4.50（d、1H、N−CH2−CH−N）、4.70（m、1H、CH−CH2−NH）、4.90（m、2H、CH2−Ph）、7.35−7.41（m、６H、Ph+Hピラゾール）、8.68（ブロード、1H、NH）
【０１２８】
ステージＧ
ビス−ビス(1,1−ジメチル)   トランス[ [4,5,6,8−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]カーバメート
窒素の存在下で、カーボンに１０％パラジウムを加えたもの（100mg）を、前のステージで得た化合物(142mg、0.255mmol)をメタノール（５mL）に溶かした溶液に加えた。
真空下で窒素の存在下で３回パージを行った後、反応溶液を３時間かけて大気圧下で水素化した。
真空下でメタノールを濃縮して、脱ベンジル化中間物を得た。
この脱ベンジル化中間物をピリジン／三フッ化硫黄複合体（82mg、0.511mmol）の存在下でピリジン（１ｍL）に加えた。
大気温度下で攪拌した後、この溶液を真空下で濃縮した。
この粗反応性生物をシリカ・カラム（溶出勾配  CH2Cl2/メタノール  100/０−80/20）でクロマトグラフィにかけたところ、期待された誘導体(62mg、0.11mmol、45％)を得た。
MS (ES(+))：m/z [M＋H]+＝546
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=1.42 (ｓ、3H、CH3)3)、1.51(ｓ、3H、CH3)3)、3.28 (dd、１H、N−CH2−CH−N）、3.36（ｄ、1H、N−CH2−CH−N）、3.70（m、1H、CH−CH2−NH）、3.80（m、1H、CH2−CH−NH）、3.87（ｓ、3H、CH3)、4.68（m、2H、N−CH2−CH−NH、CH −CH2−NH）、7.38
(ｓ、1H、Hピラゾール)、8.90（ブロード、1H、NH）
【０１２９】
ステージＨ
ビス−ビス（(1,1−ジメチル)   トランス[ [4,5,6,8−テトラヒドロ−1−メチル−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]カーバメート
実施例１のステージＥの述べた通り、前のステージで得た誘導体(62mg、0.11mmol)、DOWEX 50WXS樹脂（62g）及び2Nソーダ（300mL）を処理したところ、白色アモルファス形状の粉末の形態の期待された誘導体(57mg、0.11mmol、100％)を得た。
MS (ES(+))m/z [M＋H]+＝546
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=1.42 (ｓ、3H、CH3)3)、1.51（ｓ、9H、CH3)3)、3.27−3.34（m、2H、N−CH−CH2−NH）、3.70 (m、1H、CH−CH2−NH）、3.80 (m、1H、CH−CH2−NH）、3.87（ｓ、３H、CH3)、4.68（m、2H、N−CH2−CH−NH、CH−CH2−NH）、7.36（ｓ、1H、Hピラゾール)、8,78（ブロード、1H、NH）、11.42（ブロード、1H、NH)
【０１３０】
ステージＩ
トランス８−（グアニジノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−1−メチル−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
実施例１のステージＦの述べられている通り、前のステージで得たナトリウム塩（57mg、0.11mmol）、ジクロロメタン（７mL）、ジクロロエタン（３mL)に三フッ化酢酸（３ｍL）を溶かしたものを処理したところ、期待されたナトリウム及び三フッ化酢酸塩(56mg、0.11mmol、100％)が得られた。
MS(ES(−))：  m/z [M−H] −＝344
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6)：δ(ppm)=3.28（m、1H、N−CH2−CH−N）、3.42（m、1H、N−CH2−CH−N）、3.55  （N−CH2−CH−N）、3.69（m、1H、CH−CH2−NH）、3.78（ｓ、3H、CH3)、4.69−4.72（m、２H、N−CH2−CH−N、CH−CH2−NH）、7,0−7.35（ｍ、3H、NH3+）、7.40（ｓ、1H、Hピラゾール)、7.45（ブロード、1H、NH）
【実施例１５】
【０１３１】
例15：
トランス８−（グアニジノ−メチル）−1−エチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【０１３２】
ステージＡ
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [1−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]カーバメート
及び
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [2−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメート
実施例１３のステージＡで得られた誘導体（0.3g、0.55mmol）を、窒素の存在下で、無水アセトニトリル／テトラヒドロフラン混合体８／２(１０ mＬ)に入れた。
この溶液を氷水槽を用いて冷却した。その後に、エチル・イソシアネート(0.050mL、0.609mmol)を滴下して加えた。
数分間攪拌した後、その氷水槽を取り除いた。
その反応混合物を大気温度で一昼夜攪拌した。
そして、水（0.3mL、0.017mmol）を加え、さらにエタノール（0.3mL）を加えた。
この混合物を３０分間攪拌してから、真空下で濃縮した。
得られた濃厚な混合物を水（５mL）に移してから、次に、ジクロロメタン（１０ml）を加えた。
よく攪拌して落ち着かせてから、水相をジクロロエタンで抽出させた。
有機相は結合させ、飽和NaCl溶液で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、乾燥状態にまで蒸発させて、ベージュ色の固形物を得た。
この粗固形物をシリカ・カラム（15ｇ、溶出液  CH2Cl2/AcoEt  100/０、次に97/３）でクロマトグラフィにかけて精製し、白色固形物の形状のN1置換化合物(189mg、0.308mmol、55.7％)と白色固形物の形状のN2置換化合物(71mg、0.116mmol、20.9％、N2)を得た。
N1置換誘導体
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.29 (t、3H、N−CH2−CH3)、1.50（ｓ、9H、C(CH3)３、1.53（ｓ、9H、C(CH3)３）、3.31−3.47（m、4H、N−CH2−CH−N及びN−CH2−CH3）、3.80−3.90（m、1H, CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.00（d、1H、N−CH2−CH−N）、4.30−4.40（ｍ、1H, CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.87（AB、2H、N−O−CH2−Ph）、5.10−5.17（dd、1H, CH−CH2−NH−C=NBoc）、7.10（ブロード、1H、NH）、7.41−7.46（m、６H、Hピラゾール＋Ph）、8.8（ブロード、ｓ、1H、NH）、11.40（ｓ、1H、NH）
N２置換誘導体
MS (ES(+)：m/ｚ  [M+H]+=613
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.27 (t、3H、N−CH2−CH3)、1.54（ｓ、9H、C(CH3)３）、1.55（ｓ、9H、C(CH3)３）、3.06 (AB、１H、N−CH2−CH−N)、3.40（AB、１H、N−CH2−CH−N)、3.43−3.50（ｍ、2H、N−CH2−CH3）、3.85−3.95（m、2H,、CH−CH2−NH−C=NBoc）、3.98（d、１H N−CH2−CH−N)、4.73（dd、１H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.87−5.50（AB、２H、N−O−CH2−Ph）、7.20（ブロード、1H、NH）、7.42−7.45（m、5H、O−CH2−Ph）、8.07（ｓ、1H、Hピラゾール）、8.9（ブロード、ｓ、1H、NH）、11.50  （ｓ、1H、NH）
【０１３３】
ステージＢ
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [1−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメート
実施例１のステージＤに述べられているように、前のステージで得たN1誘導体（150mg、0.245mmol）、ジメチルホルムアミド（0.36mL）、ジクロロメタン(1.1mL)、及び水で５０％加湿した１０％パラジウム（78.2mg、0.037mmol）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（0.74mL）、及びピリジン/三酸化硫黄複合体（78mg、0.245mmol）を、シリカ・カラム（２ｇ、溶出勾配  100/0、95/5、次に90/10）でクロマトグラフィにかけたところ、白色固形物の期待された誘導体（78mg、0.114mmol、46.7％）を得た。
1H NMR(400MHz、MeOH−d4)：δ(ppm)=1.29 (t、3H、N−CH2−CH3)、1.54（ｓ、9H、C(CH3)３）；1.61（ｓ、9H、C(CH3)３）；3.41−3.47（m、3H；N−CH2−CH−N、及びN−CH2−CH3）；3.60（AB、1H、N−CH2−CH−N)；3.71（d、1H、N−CH2−CH−N)、3.82−3.83（dd、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.40−4.44（dd、1H CH−CH−CH2−NH−C=NBoc）、5.01−5.04（dd、１H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、7.75（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１３４】
ステージＣ
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [1−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメートのナトリウム塩
実施例１のステージＥで述べた通りに、前のステージで得た塩（108mg、0.158mmol）を水内で沈積させたもの、DOWEX  50WXB樹脂(２３ｇ)、及び2Nソーダ(120mL)を処理したところ、白色凍結乾燥物形状の期待されたナトリウム塩（35mg、0.056mmol、３５％）を得た。
MS  (ES(−）：m/z [M−H]−＝601
1H NMR(400MHz、D2O)：δ(ppm)=1.12  (t、3H、N−CH2−CH3)、1.37 （ｓ、9H、C(CH3)３）、1.43（ｓ、9H、C(CH3)３）、3.30（ｍ、2H、N−CH2−CH3）、3.52（m、１H；N−CH2−CH−N）、3.70−3.76（m、2H、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NH−C=NBoc）、4.27−4.33（dd、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.89（ｓ、1H、N−CH2−CH−N）、4.96  −5.10（ｍ、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、7.70（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１３５】
ステージＤ
トランス８−（グアニジノ−メチル）−1−エチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
実施例１のステージＦの述べてある通りに、前のステージで得たナトリウム塩（３mg、0.055mmol）、ジクロロメタン（４mL)、  三フッ化酢酸（２mL）を処理したところ、褐色固形物形状の期待された生成物（22mg、33mmol）を得た。
MS (ES+) m/z [M−H]−＝401
1H NMR(400MHz、DMSO−ｄ6＋D2O1滴)：δ(ppm)=1.1 −1.2（ｍ、3H、N−CH2−CH3）、3.2−3.4（ｍ、2H、N−CH2−CH3）、3.5−4.00（m、4H、CH−CH2−NH−C=N及びN−CH2−CH−N）、4.63−4.70（m、1H、N−CH2−CH−N）、4.8（s、1H、CH−CH2−NH−C=N）、7.75（ｓ、Hピラゾール）
【実施例１６】
【０１３６】
例１６：
トランス８−（グアニジノ−メチル）−2−エチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【０１３７】
ステージＡ
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [2−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメートのピリジニウム塩
実施例１のステージＤに述べられている通りに、実施例１５のステージＡで得られたN2誘導体（80mg、0.130mmol）、ジメチルホルムアミド（0.19mL）、ジクロロメタン（0.76ml）、水で５０％加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたもの（42mg、0.019mmol）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物を得られた。
MS (ES+) m/z [M+H]+=523
この脱ベンジル化中間物、ピリジン(0.39mL)、及びピリジン/三酸化硫黄複合体（41.4mg、0.260mmol）をシリカ・カラム（２ｇ、溶出液  CH2Cl2/MeOH 100/0、95/５、90/10、そして85/15）でクロマトグラフィにかけたところ、ベージュ色の固形物形状の期待された生成物（51mg、0.074mmol、57％）を得られた。
MS(ES(+)：m/z [M+H]+=603,
m/z[M+H−（Boc）]+=503
1H NMR(400MHz、MeOH−ｄ４)：  δ(ppm)=  1.26（t、3H、N−CH2−CH3)、1.54 （ｓ、9H、C(CH3)３）、1.61（ｓ、9H、C(CH3)３）、3.43−3.47（ｍ、2H、N−CH2−CH3)、3.52（AB、1H、N−CH2−CH−N）、3.66（AB、１H、N−CH2−CH−N）、3.82（dd、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.09  （dd、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.77（dd、１H、N−CH2−CH−N）、5.00  （ｄｄ、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、8.31（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１３８】
ステージＢ
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [2−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメートのナトリウム塩
実施例１のステージＥで述べた通りに、水中に沈積された前のステージで得た塩（49mg、0.072mmol）、DOWEX 50WX8樹脂（８ｇ）及び2Nソーダ（５０mL）を処理したところ、白色凍結乾燥物形状の期待されたナトリウム塩（18mg、0.029mmol、40％）が得られた。
MS(ES(−)：m/z [M−H]−=601、)  m/z[M−H−（Boc）] −＝501
1H NMR(400MHz、D2O)：  δ(ppm)=  1.14 (t、3H、N−CH2−CH3)、1.34 （ｓ、9H、C(CH3)３）、1.44（ｓ、9H、C(CH3)３）、3.29−3.34（ｍ、2H、N−CH2−CH3)、3.52−3.62  （ｍ、２H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、3.72−3.77（ｍ、1H、N−CH2−CH−N）、3.87−3.92（ｍ、1H、N−CH2−CH−N）、4.75（ｓ、１H、N−CH2−CH−N）、5.00（m、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、8.22（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１３９】
ステージＣ
トランス８−（グアニジノ−メチル）−2−エチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
実施例１のステージＦで述べられている通りに、前のステージで得たナトリウム塩（18mg、0.028mmol）ジクロロメタン（３mL）、三フッ化酢酸(１．５mL)を処理したところ、記載された生成物を得た。
その生成物を水に入れることで得られた懸濁液をろ過して、不溶性画分を取り除いた。
ろ過物を凍結させ、凍結乾燥させたところ、やや褐色の固形物形状の期待された生成物（12mg、0.018mmol、64.5％）を得た。
MS(ES(−)：m/z [M−H]−=401
1H NMR(400MHz、DMSO−d6、D2O1滴)：  δ(ppm)=  1.08−1.12(m、3H、N−CH2−CH3)、3.24−3.29（m、2H、N−CH2−CH3）；3.40（ブロード、2H、CH−CH2−NH−C=N）；  3.63（ｓ、大、DMSO−d6のピークH2O及びN−CH2−CH−Nの2H）；  3.51−3.55（t、１H、N−CH2−CH−N）、4.84（ｓ、1H、CH−CH2−NH−C=N）、8.23（ｓ、1H、Hピラゾール）
【実施例１７】
【０１４０】
例１７：
トランス８−（グアニジノ−メチル）−2−エチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１
【０１４１】
ステージＡ
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [2−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメート
実施例１３のステージＡで得られた生成物（0.114ｇ、0.21mmol）を窒素の存在下で無水アセトニトリル／テトラヒドロフラン混合物40/60 (3.5 ml)に入れた。
この溶液を氷水槽を用いて冷却した。
次に、トリメチルシラン・イソシアネート(0.030mL、0.21mmol)を滴下して加えた。
５０分間攪拌した後、氷水槽を取り除いた。
この反応混合物を大気温度で一昼夜攪拌して、HPLC分析を行ったところ、開始時の生成物がまだ８２％存在していることが示された。
この反応混合物を０℃に再度冷却して、トリメチルシラン・イソシアネート(0.030mL、0.21mmol)を加えた。
３０分後に、トリメチルシラン・イソシアネート(0.030mL、0.21mmol)を新たに加え、そして、攪拌を一昼夜続けた。
この反応混合物に水（１mL）とメタノール(１mL)を加えて処理した。
その混合物を１時間攪拌してから、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。
得られた固形物を５mLの水に入れて、次いで、３０分間攪拌したところ、白い沈殿物が観察された。
後者をろ過して真空中で乾燥したところ、粗生成物が125mg得られた。
0.276mL(1.94 mmol)のトリメチルシラン・イソシアネートを用いて（６日間かけて4ロットｍを添加）、150ｍｇの基質（0.277mmol）上で、この反応を二度目に繰り返して、160mgの粗生成物を得た。
これら２つの粗生成物を組み合わせて、シリカ・カラム（１０ｇ、溶出液  CH2Cl2/
AcOEt  100/０、95/05、91/09及び85/15）。
これによって、白色固形物上の期待されたN2置換化合物（72mg、0.123mmol、25％）の単離が可能になった。
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.50（ｓ、9H、C(CH３)３）、1.53（ｓ、9H、C(CH3)３）、3.00(AB、１H、N−CH2−CH−N)、3.40（AB、１H、N−CH2−CH−N)、3.78−3.85（m、１H,、CH−CH2−NH−C=NBoc）、3.99（d、IH、N−CH2−CH−N)、4.00−5.05（m、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.74（dd、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.87−5.05（AB、2H、N−O−CH2−Ph）、5.25（ブロード、1H、NH）、7.30（ｓ、1H、NH）、7.42−7.45（ｍ、５H、O−CH2−Ph）、8.07（ｓ、1H、Hピラゾール）、9.00（ブロード、ｓ、1H、NH）、11.60（ｓ、1H、NH）
【０１４２】
ステージＢ
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [2−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメートのピリジウム塩
実施例１のステージＤに述べられている通りに、前のステージで得た誘導体（86mg、0.147mmol）、ジメチルホルムアミド(0.21mＬ)、ジクロロメタン（0.64mL）、及び水で５０％加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたものと（47mg、0.022mmol）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、無水ピリジン（０．４mL）及びピリジン／三酸化硫黄複合体（47mg、0.294mmol、一昼夜放置した後に更新）をシリカ・カラム（２ｇ、溶出液  CH2Cl2/MeOH 100/0、95/５、そして90/10）でクロマトグラフィにかけたところ、白色固形物状の期待された生成物（57mg、0.087mmol、59％）が得られた。
MS (ES(−))：  m/z [M−H]−＝573、）  m/z [M−H−(Boc)]−=473
1H NMR(400MHz、MeOH−ｄ４)：  δ(ppm)=1.50（ｓ、9H、C(CH3)３）；1.62（ｓ、9H、C(CH3)３）；  3.49（AB、1H、N−CH2−CH−N）；  3.69（AB、１H、N−CH2−CH−N）；  3.98−4.02  （m、2H、CH−CH2−NH−C=NBoc）；  4.79（dd、１H、N−CH2−CH−N）、5.02  （ｄ、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）：  8.34（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１４３】
ステージＣ
ビス−ビス(1,1−ジメチルエチル)  トランス[[ [2−エチルカルバモイル−4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメートのナトリウム塩
実施例１のステージＥに述べられている通りに、最少量の水内に沈殿された前のステージで得た塩（57mg、0.087mmol）、DOWEX 50WXB樹脂（１０ｇ）及び2Nソーダ（５０mL）を処理したところ、白色凍結乾燥物形状の期待されたナトリウム塩（24mg、0.04mmol、46％）を得た。
MS(ES(−)：m/z [M−H]−=573
1H NMR(400MHz、D2O)：  δ(ppm)=  1.36  （ｓ、9H、C(CH3)３）、1.43  （ｓ、9H、C(CH3)３）、3.56  （AB、２H、N−CH2−CH−N）、3.85（d、２H 、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.75（ブロード、1H、CH−CH2−NH−C=NBoc）、4.95（ｓ、1H、N−CH2−CH−N）、8.25（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１４４】
ステージＤ
トランス-［［8−(グアニジノ−メチル）−2−エチルカルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１
実施例１のステージＦで述べてある通りに、前のステージで得たナトリウム塩（24mg、0.04mmol）、ジクロロメタン（３ｍL）、三フッ化酢酸（３mL）を処理したところ、期待された生成物が得られた。
真空内で蒸発させた後、この生成物を水に入れた。
折られた懸濁液をろ過した。
固形物が回収され、真空下で一昼夜乾燥して、ベージュ色の固形物形状の期待された化合物（4.9mg、0.013mmol、32.5％）を得た。
MS (ES(−))：  m/z [M−H]−＝473
1H NMR(400MHz、MeOH−ｄ６＋D2O1滴)：  δ(ppm)=3.40（m、2H、N−CH2−CH−N）、3.60（m、2H、N−CH2−CH−N）、4.52（ブロード、1H、CH−CH2−NH−C=N）、4.84（ｓ、1H、N−CH2−CH−N）、8.23（ｓ、1H、Hピラゾール）
【実施例１８】
【０１４５】
例１８：
トランス-［［8−(アミノ−メチル）−4,8−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−（カルボキシ−ジフルオロ−メトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１  
【０１４６】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [4,8−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カルボニイミドイル]−カーバメート
トリメチルホスフィンのモル液（3.4mL、3.4mmol）を実施例１４のステージＥで得られたアジ化合物（1.15ｇ、3.39mmol）を窒素の存在下で、大気温度下で攪拌しながらトルエン（５ｍL）とテトラヒドロフラン（5ｍL）の混合物に溶かした溶液に滴下して加えた。
３時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍL）にBOC−ON（0.92ｇ、3.6mmol）に溶かした溶液を、０℃に冷やした上記反応媒体に滴下して加えた。
大気温度で、攪拌を３時間継続した。
この反応液をNaHCO3の１０％水溶液(５０mＬ)で処理した。
水相を酢酸エチル（５０ｍL）で抽出させた。
有機相を乾燥させ、その後、減圧状態下で濃縮して、油状のもの(2.2ｇ)を得た。
この粗生成物をシリカ・カラム（溶出液  シクロヘキサン/エチル酢酸  ５/５）でクロマトグラフィにかけたところ、期待された生成物（0.62ｇ、1.49mmol、70％）が得られた。
MS  （ES（＋）：m/z [M+]=414
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.39 (ｓ、9H、C(CH３)３）、3.05（dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.19（dd、１H,、N−CH2−CH−NHBoc）、3.27 (dd、1H、N−CH2−CH−N)、3.72（ｓ、３H、CH３）、3.78（ｍ、1H、CH−CH2−NHBoc）、3.88 (ｄ、1H、N−CH2−CH−N)、4.48 (dd、1H、CH−CH2−NHBoc）、4.79（d、1H、N−O−CH2−Ph）、4.92（d、1H、N−O−CH2−Ph）、5.18（m、1H、NH）、7.55（ｓ、1H、Hピラゾール）、7.37−7.48（マルチプレット、5H、Ph）
【０１４７】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [4,8−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−5−（エトキシカルボニル−ジフルオロ−メトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カーバメート
カーボン（７０mg）に１０％パラジウムを加えたものを、実施例１０のステージＡで得られたアミン（300mg、0.72mmol）をメタノール（５ｍL）に加えた溶液に加えた。
この反応液を３時間加水分解した。
そのメタノールを次に減圧状態下で蒸発させて、脱ベンジル化中間物を得た。
MS (ES(+)：  m/z  [M+]＝324
この脱ベンジル化中間物（234mg、0.72mmol）を窒素下で、炭酸カリウム（0.25ｇ、1.81mmol）とエチル・ブロモジフルオロ酢酸（0.373mL、2.89mmol）の存在下で、無水ジメチルホルムアミド（234mg、0.72mmol）に入れた。
この反応を大気温度下で一昼夜攪拌しながら続けた。
この反応混合物をろ過し、酢酸エチルでリンスした。
ろ過物を水で3回洗浄してから、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に、減圧状態下で濃縮した。
この粗生成物をシリカ・カラム（溶出液勾配  CH2Cl2/メタノール 100/0−95/5）でクロマトグラフィにかけたところ、油状の期待された誘導体（185mg、0.42mmol、57％）が得られた。
MS (ES(+)：  m/z  [M+]＝446
1H NMR(400MHz、CDCl3)：δ(ppm)=1.37（ｔ、３H、CH2−CH３）、1.60（ｓ、9H、C(CH３)３）、3.24（ｍ、1H、CH−CH2−NHBoc）、3.33（1H、N−CH2−CH−N)、3.80−3.95（m、4H、CH3及びCH−CH2−NHBoc）、4.37（m、2H、CH2−CH３）、4.60−4.72（m、２H、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NHBoc）、5.16（ブロード、1H、NH）、7.48（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１４８】
ステージＣ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [4,8−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−5−（カルボキシ−ジフルオロ−メトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カーバメート
水酸化リチウム(0．017ｇ、0.41mmol)を２つのロットで、実施例１０のステージＢで得られたエステル（0.181ｇ、0.41mmol）をテトラヒドロフラン/水混合物（7.38/2.48mL）に溶かした溶剤を０℃で加えた。
攪拌を０℃で３０分間継続した。
この反応液をタルタル酸の１０％水溶液に加えて酢酸エチルで２度抽出を行った。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥してから、真空内で濃縮して、アモルファス形状の期待された酸（110ｍｇ、0.32mmol）を得た。
MS (ES(+)：  m/z  [M+]＝418
1H NMR(400MHz、MeOH−d4)：δ(ppm)=1.53 (ｓ、9H、C(CH３)３）、3.42−3.58（ｍ、３H、CH−CH2−NHBoc及びN−CH2−CH−N)、3.76（dd、１H、N−CH2−CH−N)、3.90（ｓ、3H、CH３）、4.70−4.80（m、2H、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NHBoc）、7.54（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１４９】
ステージＤ
1,1−ジメチルエチル  トランス[ [4,8−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−5−（カルボキシ−ジフルオロ−メトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カーバメートのナトリウム塩
トリエチレン(0.037mL、0.26mmol)を、実施例１０のステージＣで得た酸(0.110mg、0.26mmol)をテトラヒドロフラン（３mL）に溶かした溶液に加えた。
０℃で１時間攪拌を続けてから、その反応混合物を真空中で濃縮させて、対応するトリエチルアミン塩（0.135ｇ、0.26mmol）得た。
１６ｇのDOWEX 50 WX8樹脂を2Nソーダ溶液(８０mL)に懸濁させた懸濁液を１時間攪拌してから、クロマトグラフィ・カラムにかけた。
このカラムを中性のpH値が得られるまで鉱物質を除去した水で溶出させ、次に、水/THF混合物90/10で調整した。
前に得られたトリエチル・アミン塩（0.135ｇ、0.26mmol）を最小量の水に溶解して、上記カラム上で沈積させ、水／THF混合物90/10で溶出させた。
この基質を含んでいる画分を組み合わせて、凍結させ、次に、凍結乾燥させたところ、アモルファス状の期待されたナトリウム塩（0.088g、0.20mmol、64％）を得た。
MS (ES(−)：  m/z  [M−]＝415
1H NMR(400MHz、MeOH−d4)：δ(ppm)=1.53 (ｓ、9H、C(CH３)３）、3.44
−3.58（ｍ、３H、CH−CH2−NHBoc及びN−CH2−CH−N)、3.74（dd、１H、N−CH2−CH−N)、3.90（ｓ、3H、CH３）、4.69−4.83（m、2H、N−CH2−CH−N及びCH−CH2−NHBoc）、7.54（ｓ、1H、Hピラゾール）
【０１５０】
ステージＥ
トランス-［［8−(アミノメチル）−2−アミノ−カルバモイル−4,8−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−5−（カルボキシ−ジフルオロ−メトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]
ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び酸フッ化酢酸塩
酸フッ化酢酸(4.18mL)をクロロメタン(4.18mL)に溶かした溶液を、実施例１０のステージＤで得たナトリウム塩（66mg、0.15mmol）をジクロロメタン(2.11mL)に溶かした溶液に窒素下で滴下して加えて、０℃まで冷却した。
この反応を０℃で３時間継続して攪拌した。
この混合物を蒸発乾燥させて、アセトンに入れ、滴定して、冷蔵庫に一昼夜置いた。
形成された沈殿物をろ過して、アセトンで洗浄し、真空乾燥したところ、淡いベージュ色の固形物形状の期待されたナトリウム及び酸フッ化酢酸塩（40mg、0.088mmol、59％）が得られた。
MS (ES(＋)：  m/z  [M＋]＝318
1H NMR(400MHz、DMSO−d６)：δ(ppm)=3.27−3.60（ｍ、4H、CH−CH2−NH3+及びN−CH2−CH−N)、3.75（ｓ、3H、CH３）、4.71（d、1H、N−CH2−CH−N)、4.82（t、１H、CH−CH2−NH3+）、7.44（ｓ、1H、Hピラゾール）、8.17（ブロード、3H、NH3+）
【実施例１９】
【０１５１】
例１９：
トランス8−(アミノメチル）−2−アミノ−カルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
【０１５２】
ステージＡ
1,1−ジメチルエチル  トランス[2−(2−テルト−ブトキシカルボンニルアミノ−カルバモイル −4,5,6,8−テトラジヒドロ−6−オキソ−5−（フェニルメトキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カーバメート
実施例１のステージＣに述べられた通りに、実施例１のステージＢで得られた誘導体（1g、2.5mmol）、ジクロロメタン（131ｍL）、トリエチルアミン（698μL）、ジホスゲン（452μL）及びN−Boc−ヒドラジン(1.158ｇ)をシリカ・カラム（溶出液勾配  CH2Cl2/MeOH  100/0−95/5）上でクロマトグラフィにかけたところ、期待された誘導体（654mg、1.17mmol、47％）が得られた。
MS (ES(＋)  m/z  [M＋H]＋＝558
1H NMR(400MHz、DMSO−d６)：δ(ppm)=1.40（ｓ、9H、（C(CH3)3）、1.42（ｓ、9H、（C(CH3)3）、3.23−3.41（ｍ、４H、N−CH2−CH−N及びNCH−CH2−NHBOC）、4.39（m、N−CH−CH2−NHBOC）、4.62（ｓ、1H、N−CH2−CH−N）、4.91（ｍ、２H、CH2Ph）、7.13（m、１H、NH）、10.22（ｓ、1H、NH)
【０１５３】
ステージＢ
1,1−ジメチルエチル  トランス[2−(2−テルト−ブトキシカルボンニルアミノ−カルバモイル −4,5,6,8−テトラヒドロ−6−オキソ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3]  ジアゼピン−8−イル]  メチル] −カーバメートのナトリウム塩
実施例１のステージＤで述べられた通りに、前のステージで得た誘導体(645mg、1.17mmol)、ジメチルホルムアミド（3.3ｍL）、ジクロロメタン（10ｍL）及び５０％水で加湿したカーボン上に１０％パラジウムを加えたもの（262mg）を処理したところ、期待された脱ベンジル化中間物が得られた。
この脱ベンジル化中間物、ピリジン（4.5ｍL）及びピリジン／三酸化硫黄複合体(373mg)をシリカ・カラム（溶出液勾配  CH2Cl2/MeOH  80/20）上でクロマトグラフィにかけたところ、白色固形物状の期待された誘導体(43mg)が得られた。
２Nソーダ溶液（375ｍL）内にDOWEX 50WX8樹脂７５ｇを懸濁させた懸濁液を１時間攪拌してから、クロマトグラフィ・カラムに注入した。
カラムは中性のpH値が得られるまで鉱物質を除去した水で調整した。
得られた誘導体(431mg)をH2Oに溶かし、カラム上に沈殿させて、H2Oで溶出した。
基質を含んでいる画分を組み合わせて、凍結・乾燥させることで、白色粉末状の期待されたナトリウム塩(362mg、0.63mmol、54％)を得た。
MS (ES(＋)  m/z  [M−H]−＝546
1H NMR(400MHz、DMSO−d６)：δ(ppm)=1.42（ｓ、18H、（C(CH3)3）、3.16−3.60（ｍ、４H、N−CH2−CH−N及びN−CH−CH2−NHBOC）、4.38（ｔ、1H、N−CH−CH2−NHBOC）、4.79 （ｓ、1H、N−CH2−CH−N）、7.14 （ｍ、１H、NH）、8.23 (ｓ、１H、ピラゾール)、9.17（ｓ、1H、NH)、10.18（ｓ、1H、NH)
【０１５４】
ステージＣ
トランス8−(アミノメチル）−2−アミノ−カルバモイル−4,8−ジヒドロ−5−（スルホオキシ）−4,7−メタノ−7H−ピラゾロ[3,4−e] [1,3] ジアゼピン−6(5H)−１のナトリウム及び三フッ化酢酸塩
ステージＢで得られた化合物（362mg、0.635mmol）を窒素下で、無水チクロロメタン（0.75ｍL）に懸濁させた。
その後、三フッ化酢酸／ジクロロメタン混合物１／１(0.944mL)を滴下して加え、反応を大気温度下で３時間継続させた。
蒸発乾燥させてから、その生成物を水に入れ、凍らせて、凍結乾燥したところ、白い粉末状の期待された生成物（363mg、0.607mmol、96％）が得られた。
MS (ES(＋)  m/z  [M−H]−＝346
1H NMR(400MHz、DMSO−d６)：δ(ppm)= 3.07−4.19（ｍ、４H、N−CH2−CH−N及びN−CH−CH2−NH2）、4.68（dd、１H、CH−CH2−NH3+）、4.70（ｍ、1H、N−CH2−CH−N）、8.15（ブロード s、３H、NH）、8.30（ｓ、1H、Hピラゾール）
医薬用組成物
調製された注射用組成物は、以下のものを含んでいる。
−  実施例１の化合物        500mg
−  無菌水性賦形剤          q.s.f.   ５cm3
本発明の化合物の薬学研究
in vitroでの活性、液体媒体での希釈方法
一連のチューブを用意して、それぞれに等量の無菌栄養媒体を入れ、それぞれのチューブに研究対象の生成物の量を増大させながら入れ、菌種を入れた。
オーブン内で２４時間培養した後、成長抑制をμg/mlで示した場合の最小抑制濃度（M.I.C）の判定を可能にしてくれる透光テストで評価した。
テストは実施例１から１９の生成物を出願WＯ  ０４／０２５８９１の実施例１１及び出願ＷＯ  ０２／１００８６０と比較して行われた。
本願の生成物は緑膿菌に対しては非常に活性が高いことが分かり、こうした作用は比較対象の生成物では認められなかった。
本発明の生成物と先行技術内の最も類似度の高い生成物の間の緑膿菌に対する活性の差は、生成物によっては１０００倍以上に達する場合もある。
【０１５５】
【表１】
2012505195.tif 000019
【国際調査報告】
2012505195.tif 000035
2012505195.tif 000036
2012505195.tif 000037
2012505195.tif 000038