(57)【要約】  脳マラリアを治療、管理、及び／又は予防する方法及び組成物を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳マラリアの治療、管理、又は予防用の薬剤の製造のためのＳ１Ｐリアーゼ阻害剤の使用。
【請求項２】
前記薬剤が患者への局所投与又は経皮投与に好適である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が患者への静脈内投与に好適である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤が式：
【化１】
2012507547.tif 000042
（式中、
Ｒ１は水素、アルキル、又はアリールであり、
Ｒ３はＯＲ３Ａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、
Ｒ３Ａはそれぞれ独立して、水素、又はハロで必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ６はＯＲ６Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａであり、
Ｒ７はＯＲ７Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり、
Ｒ８はＯＲ８Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａであり、
Ｒ９は水素、ＣＨ２ＯＲ９Ａ、又はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９Ａであり、かつ、
Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａはそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が式：
【化２】
2012507547.tif 000043
（式中、
Ｒ１は低級アルキルであり、
Ｒ３は水素、ＯＲ３Ａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ３Ａであり、
Ｒ９は水素又はＣＨ２ＯＨであり、かつ、
Ｒ３Ａはそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルである）
のものである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤が式：
【化３】
2012507547.tif 000044
（式中、
Ａは必要に応じて置換された複素環であり、
Ｒ５はＯＲ５Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａであり、
Ｒ６はＯＲ６Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａであり、
Ｒ７はＯＲ７Ａ又はＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａであり、
Ｒ８は水素、ＣＨ２ＯＲ８Ａ、又はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａであり、かつ
Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ及びＲ８Ａはそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が式：
【化４】
2012507547.tif 000045
（式中、
ＸはＮ又はＮＲ９であり、
ＹはＣＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、かつ、
Ｒ３は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、かつ
Ｒ４Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキルである）
のものである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が式：
【化５】
2012507547.tif 000046
（式中、
ＸはＮ又はＮＲ９であり、
ＹはＣＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、かつ、
Ｒ３は必要に応じて置換されたアルキルであり、
Ｒ４はそれぞれ独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）
のものである、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記患者にさらなる活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記さらなる活性薬剤が抗マラリア薬である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記さらなる活性薬剤が浸透圧性利尿薬である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記さらなる活性薬剤が抗痙攣薬である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１４】
前記さらなる活性薬剤が解熱剤である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記さらなる活性薬剤が抗酸化剤である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
前記さらなる活性薬剤が抗炎症薬である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１７】
Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤及び抗マラリア薬を含む医薬製剤。
【請求項１８】
Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤及び抗マラリア薬を含む、単回医薬剤形。
【請求項１９】
患者への経皮送達及び局所送達に好適である、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
パッチである、請求項１９に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本願は脳マラリアを治療、管理及び／又は予防する方法、並びにそれに有用な組成物に関する。
【０００２】
本願は、共に２００８年１０月３１日付けで出願された米国仮特許出願第６１／１０９，９８２号及び同第６１／１０９，９８７号（それら全体が参照により本明細書中に援用される）の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
２．  背景
２．１．  脳マラリア
２００万人を超える人々（その多くはアフリカの子供たちである）が、毎年マラリアで亡くなっている（非特許文献１）。この疾患の根絶は、「現在使用可能な抗マラリア薬に抵抗性のあるマラリア原虫（Plasmodium）（とりわけ最も多く、危険な原因種である熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum））の発生によって阻まれている」（非特許文献１）。
【０００４】
熱帯熱マラリア原虫感染の最も重篤な合併症の一つは、熱帯熱マラリア原虫によるマラリアの症例の約７％で発現される脳マラリア（ＣＭ）である。ＣＭは昏睡（ブランタイヤー昏睡尺度≦２、又はグラスゴー昏睡尺度≦８）、血液塗抹標本での熱帯熱マラリア原虫として現れ、他に知られる昏睡の原因はない（非特許文献２）。サハラ以南のアフリカでは、毎年およそ７８５０００人の子供たちがＣＭに罹患しており、平均死亡率は１８．６％である（非特許文献１の５８６頁、非特許文献２のｅ９３頁）。最近の研究から、ＣＭから生還した子供たちの４人に１人が長期の認識障害を患っていることが分かった（非特許文献２）。
【０００５】
ＣＭの病因は不確かであるが、簡単に説明すると、「脳毛細血管において寄生赤血球及び免疫細胞が内皮細胞へと付着し閉塞すること（sequestration）が、炎症過程及び他の神経毒性分子の放出を引き起こしている」（非特許文献１の５８４頁）。一部のＣＭ症例は抗マラリア薬を用いて治療することが可能である（非特許文献１の５８６頁）。しかし、「強力な抗寄生虫治療にもかかわらず、その後に患者が死亡する回復不能な（irreversible）段階」がある（非特許文献１）。このため、多数の補助的治療が提案されており、その一部は有望視されているが、多くはそうではない。非特許文献１の５８６頁〜５９１頁を参照されたい。
２．２．  Ｓ１Ｐ経路
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、複数の器官系に対して強力な効果を有する生物活性分子である（非特許文献３）。この化合物は、５種の関連Ｇタンパク質共役受容体（Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５；以前はそれぞれ内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６及び−８と称されていた）と低親和性で結合する（非特許文献４）。受容体サブタイプＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２及びＳ１Ｐ３は、心臓血管系において広く発現されている（非特許文献４の８５頁〜８６頁）。Ｓ１Ｐ１はリンパ球上で主要な受容体であり、二次リンパ器官からのリンパ球の放出（egress）を制御する（非特許文献４）。
【０００６】
Ｓ１Ｐ受容体の数多くの作動薬が、移植片対宿主病（host-versus-graft disease）、関節リウマチ及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患における有力な治療薬として報告及び提案されている。特に、Ｓ１Ｐ１作動薬ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）は広く研究されており、現在ＭＳの治療に対する臨床試験中である（非特許文献４の９５頁〜１００頁）。
【０００７】
Ｓ１Ｐ経路の他の部分に影響を与えることによって、同様に幾つかの疾患を治療することが可能であると考えられる。例えば、エタノールアミンリン酸及び長鎖アルデヒドへのＳ１Ｐの切断を触媒する酵素Ｓ１Ｐリアーゼの阻害剤は、関節リウマチモデルにおいて効果的であり、現在臨床試験中である（非特許文献５、非特許文献６）。特許文献１、特許文献２も参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２０８０６３号
【特許文献２】米国特許出願第１２／０３８，８７２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Golenser， J.， et al.， Int. J. Parasitology 36:583-593， 583 (2006)
【非特許文献２】John， C.C.， et al.， Pediatrics 122:e92-e99 (2008)
【非特許文献３】Saba， J.D. and Hla，T. Circ. Res. 94:724-734 (2004)
【非特許文献４】Brinkmann， V.，Pharmacol. & Therapeutics 115:84-105， 85 (2007)
【非特許文献５】Oravecz， T. et al.，"Sphingosine-1-Phosphate Lyase is a Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases Including Rheumatoid Arthritis，" Presentation 1833， American College of Rheumatology Scientific Meeting (San Francisco， October 28， 2008)
【非特許文献６】Pappas， C.， et al.， "LX2931: A Potential Small Molecule Treatment for Autoimmune Disorders，" Presentation 351， American College of Rheumatology Scientific Meeting (San Francisco， October 26， 2008)
【発明の概要】
【００１０】
３．  発明の概要
本発明は、治療的又は予防的に効果のある量のＳ１Ｐリアーゼ阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、脳マラリアを治療、管理及び／又は予防する方法を包含する。特定のＳ１Ｐリアーゼ阻害剤は式：
【００１１】
【化１】
2012507547.tif 000002
【００１２】
（式中、ＸはＯ又はＮＲ３であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ、又は水素であり、Ｒ４はＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、  アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、かつＲ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ及びＲ５Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
幾つかの方法では、Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤は、１つ又は複数のさらなる活性薬剤と併用して投与される。
【００１４】
本発明は、ＣＭの治療、管理及び／又は予防に有用な医薬組成物も包含する。
４．
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本発明の或る特定の態様は、以下の図面を参照して理解することができる。
【図１】下に示した実施例で説明される、脳マラリアモデルマウスのリンパ球に対するＳ１Ｐリアーゼ阻害剤の効果を示す図である。
【図２】下に示した実施例で説明される、脳マラリアモデルマウスの生存に対する、腹腔内投与及び経管にて投与したＳ１Ｐリアーゼ阻害剤の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
５．  詳細な説明
本発明は、脳マラリア（ＣＭ）の治療、管理及び／又は予防へのＳ１Ｐ受容体作動薬の使用に関する。本発明は、Ｓ１Ｐ経路を調節することによってＣＭが治療され得るという本出願人の発見に一部基づく。例えば、本出願人は、Ｓ１Ｐ受容体を作動させること及びＳ１Ｐリアーゼを阻害することの両方が、十分に確立した上記疾患のマウスモデルにおいてＣＭに対する防御を与え得ることを発見した。例えば、２００８年１０月３１日付けで出願された米国仮特許出願第６１／１０９，９９１号、２００９年７月３０日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２２９，９７０号、及び２００９年１０月３１日付けで出願された米国仮特許出願第６１／１０９，９８２号を参照されたい。
５．１．  定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、炭素数が２〜２０（例えば、２〜１０又は２〜６）であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐鎖及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、炭素数が１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）である、直鎖、分岐鎖及び／又は環状（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。炭素数１〜４のアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は、単環又は多環である可能性があり、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は、直鎖、分岐鎖及び／又は環状の部分を有する（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）。「アルキル」という用語は、飽和炭化水素並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、炭素数が２〜２０（例えば、２〜２０又は２〜６）であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００２２】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ（シクロペニル（cyclopenyl））及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環又は炭素原子及び水素原子から構成される芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分は、相互に結合又は縮合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００２５】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２６】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置換されているアルキル部分（例えば、直鎖、分岐鎖又は環状）を指す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子のうち少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２９】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環状又は多環状の環又は環系を指す。複素環は、相互に縮合又は結合した複数（すなわち、２つ以上）の環を含んでもよい。複素環はヘテロアリールを含む。特定の複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜１３員の複素環である。他の複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員の複素環である。複素環の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００３０】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を指す。
【００３１】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を指す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を指す。
【００３３】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、既に疾患又は障害を罹患している患者において、特定の疾患若しくは障害の再発を予防すること及び／又は疾患若しくは障害を罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
【００３４】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を指す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１８版、Mack Publishing， Easton PA: 1990）及び「レミントン：製薬の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第１９版、Mack Publishing， Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３５】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる行為を意図するものであり、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減させる。すなわち、これらの用語は予防法を包含する。
【００３６】
特に明示のない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは病態又は疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独又は他の薬剤との組合せで、疾患の予防において予防的利点を提供する治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防法全体を改善する又は別の予防剤の予防効率を高める量を包含し得る。
【００３７】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物及び立体異性体的に豊富な混合物を包含する（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）。
【００３８】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約５重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約３重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を超える化合物の１つの立体異性体と、約１重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含む。
【００３９】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を記載するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体を指し、ここで、その水素原子の１つ又は複数は、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２及びＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（これらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換される。
【００４０】
特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点を提供するか、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、単独又は他の治療法との組合せで、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、治療法全体を改善する、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する、又は別の治療剤の治療効率を高める量を包含し得る。
【００４１】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に起こる行為を意図するものであり、疾患若しくは障害の重症度を軽減させるか又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる。
【００４２】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同一の意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同一の意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」という用語と同一の意味を有する。
【００４３】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞のそれぞれを修飾するものと解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同一の意味を有する。
【００４４】
より大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称又はその基に一般的に与えられる名称を用いて本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同一の意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同一の意味が与えられ、化合物である、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００４５】
構造の立体化学又は構造の一部分が、例えば、太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるものとすることにも留意するべきである。さらに、図に示した原子価が満たされていない任意の原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合すると推測される。また、一本の破線と平行な一本の実線で描かれた化学結合は、原子価が許容される場合、単結合及び二重結合（例えば、芳香族）の両方を包含する。
【００４６】
５．２  Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤
本発明の実施形態は、以下に記載される式Ｉ．Ａ及び式ＩＩ．Ａの化合物を採用する。どちらの式の化合物もＳ１Ｐリアーゼを阻害することが示されている。例えば、米国特許出願公開第２００７／０２０８０６３号、米国特許第７，５９８，２８０号を参照されたい。
【００４７】
特定の化合物は、式Ｉ．Ａ：
【００４８】
【化２】
2012507547.tif 000003
【００４９】
（式中、ＸはＯ又はＮＲ３であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、Ｒ４はＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２、水素、ヒドロキシ又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、かつＲ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ及びＲ５Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
式Ｉ．Ａの特定の化合物では、ＸがＯであり、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、Ｒ２が水素であり、かつＲ４及びＲ５の一方がヒドロキシルである場合に、Ｒ４及びＲ５の他方が炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、１つの炭素につき最大１つのヒドロキシルを有する炭素数１〜６のポリヒドロキシアルキル、１つの炭素につき最大１つのアセチルを有する炭素数１〜６のポリアセチルアルキル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルではない。
【００５１】
特定の実施形態では、化合物は、２−アセチル−４−テトラヒドロキシブチルイミダゾール、１−（４−（１，１，２，２，４−ペンタヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン、１−（２−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，１，２，２−テトライルテトラアセテート又は１−（２−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，１，２，２，４−ペンタイルペンタアセテートではない。
【００５２】
特定の実施形態は、式Ｉ．Ｂ：
【００５３】
【化３】
2012507547.tif 000004
【００５４】
（式中、ＸはＯ又はＮＲ３であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ８はＯＲ８Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ９はＣＨ２ＯＲ９Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９Ａ、Ｎ（Ｒ９Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、かつＲ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ及びＲ９Ｂはそれぞれ独立して、水素又は１つ若しくは複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩を採用する。
【００５５】
式Ｉ．Ｂの特定の化合物では、１）ＸがＯであり、Ｒ１が炭素数１〜４のアルキル、フェニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、かつＲ２が水素である場合に、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち少なくとも２つがヒドロキシル又はアセテートではなく、２）ＸがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ６及びＲ７の両方がヒドロキシルであり、かつＲ８及びＲ９の一方が水素である場合に、他方がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９Ｂではなく、３）ＸがＯであり、Ｒ１がＯＲ１Ａであり、Ｒ１Ａが水素又は低級アルキルであり、かつＲ２が水素である場合に、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち少なくとも１つ（すべてではない）がヒドロキシル又はアセテートである。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、式Ｉ．Ｂ（ａ）：
【００５７】
【化４】
2012507547.tif 000005
【００５８】
のものである。
【００５９】
他は、式Ｉ．Ｃ：
【００６０】
【化５】
2012507547.tif 000006
【００６１】
（式中、Ｚは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、かつＲ１Ａ、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）のものである。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ．Ｄ：
【００６３】
【化６】
2012507547.tif 000007
【００６４】
（式中、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＮＨＯＨ、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＯＲ３Ａ、Ｎ（Ｒ３Ａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ３Ａ又は水素であり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ８はＯＲ８Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素又はハロゲンであり、Ｒ９はＣＨ２ＯＲ９Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９Ａ、Ｎ（Ｒ９Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９Ｂ、水素又はハロゲンであり、かつＲ１Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ及びＲ９Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環若しくは複素環アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩を採用する。
【００６５】
特定の化合物は、式Ｉ．Ｄ（ａ）：
【００６６】
【化７】
2012507547.tif 000008
【００６７】
のものである。
【００６８】
以下に記載される部分を含有する、上述したそれぞれの式に関して、本発明の或る特定の実施形態では、以下のようになる：
幾つかでは、ＸはＯである。他では、ＸはＮＲ３である。
【００６９】
幾つかでは、Ｒ１は水素である。他では、Ｒ１は必要に応じて置換された低級アルキルである。他では、Ｒ１はＮＨＯＨである。他では、Ｒ１はＯＲ１Ａであり、かつＲ１Ａは例えば、水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
【００７０】
幾つかでは、Ｒ２は水素である。他では、Ｒ２は水素ではない。他では、Ｒ２はニトリルである。他では、Ｒ２は必要に応じて置換された低級アルキルである。他では、Ｒ２はＯＲ２Ａである。他では、Ｒ２はＣ（Ｏ）ＯＲ２Ａである。幾つかでは、Ｒ２Ａは水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
【００７１】
幾つかでは、Ｒ３はＯＲ３Ａである。他では、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３Ａである。他では、Ｒ３はＮＨＳＯ２Ｒ３Ａである。幾つかでは、Ｒ３Ａは水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。他では、Ｒ３Ａは必要に応じて置換されたアリール又は複素環である。
【００７２】
幾つかでは、Ｒ４はＯＲ４Ａである。他では、Ｒ４はハロゲンである。
【００７３】
幾つかでは、Ｒ５はＮ（Ｒ５Ａ）２である。他では、Ｒ５は水素である。他では、Ｒ５はヒドロキシルである。他では、Ｒ５はヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）である。他では、Ｒ５は必要に応じて置換されたアルキルである。他では、Ｒ５は必要に応じて置換されたアリールである。
【００７４】
幾つかでは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の１つ又は複数はヒドロキシ又はハロゲンである。幾つかでは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のすべてはヒドロキシル又はアセテートである。
【００７５】
幾つかでは、Ｚは１つ又は複数のヒドロキシル部分、アセテート部分又はハロゲン部分で必要に応じて置換されたアルキルである。
【００７６】
本発明は、式ＩＩ：
【００７７】
【化８】
2012507547.tif 000009
【００７８】
（式中、Ａは必要に応じて置換された複素環であり、Ｒ１はＯＲ１Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、かつＲ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩も採用する。
【００７９】
特定の化合物は、式ＩＩ．Ａ（ａ）又は式ＩＩ．Ａ（ｂ）：
【００８０】
【化９】
2012507547.tif 000010
【００８１】
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、かつＲ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂはそれぞれ独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）のものである。
【００８２】
本発明の一実施形態は、式ＩＩ．Ｂ：
【００８３】
【化１０】
2012507547.tif 000011
【００８４】
（式中、ＸはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＹはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１はＯＲ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、かつＲ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩を採用する。
【００８５】
特定の化合物は、式ＩＩ．Ｂ（ａ）又は式ＩＩ．Ｂ（ｂ）：
【００８６】
【化１１】
2012507547.tif 000012
【００８７】
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、かつＲ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂはそれぞれ独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）のものである。
【００８８】
別の実施形態は、式ＩＩ．Ｃ：
【００８９】
【化１２】
2012507547.tif 000013
【００９０】
（式中、ＸはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＹはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、ＺはＣＲ４、ＣＨＲ４、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、又はＳであり、
Ｒ１はＯＲ１Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ２はＯＲ２Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、
Ｒ３はＮ（Ｒ３Ａ）２、水素、ヒドロキシ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、及びＲ３Ａはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、ＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、水素、ハロゲン、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、かつＲ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、及びＲ４Ａはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【００９１】
特定の化合物は、式ＩＩ．Ｃ（ａ）又は式ＩＩ．Ｃ（ｂ）：
【００９２】
【化１３】
2012507547.tif 000014
【００９３】
（式中、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はＯＲ７Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ８はＣＨ２ＯＲ８Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ８Ａ、Ｎ（Ｒ８Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ１Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａはそれぞれ独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、へテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、かつＲ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、及びＲ８Ｂはそれぞれ独立して、水素、又は１つ又は複数のヒドロキシ基若しくはハロゲン基で必要に応じて置換されたアルキルである）のものである。
【００９４】
上記で開示される各種式（例えば式ＩＩ．Ａ、式ＩＩ．Ｂ、及び式ＩＩ．Ｃ）に関して、規定通りに、本発明の幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換された５員複素環である。例としては、必要に応じて置換されたジヒドロ−イミダゾール、ジヒドロ−イソオキサゾール、ジヒドロ−ピラゾール、ジヒドロ−チアゾール、ジオキソラン、ジチオラン、ジチオール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、オキサチオラン、及びピラゾールが挙げられる。一実施形態では、Ａは必要に応じて置換されたフラン、チオフェン、又はピロールではない。
【００９５】
幾つかの化合物では、Ａは必要に応じて置換された６員複素環（例えばピリミジン）である。
【００９６】
幾つかでは、ＸはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＸはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＸはＯ又はＳである。
【００９７】
幾つかでは、ＹはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＹはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＹはＯ又はＳである。
【００９８】
幾つかでは、ＺはＣＲ４又はＣＨＲ４である。幾つかでは、ＺはＮ又はＮＲ９である。幾つかでは、ＺはＯ又はＳである。
【００９９】
幾つかでは、ＸがＮであり、かつＹがＯである。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＹがＮＲ９である。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＹがＳである。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＺがＯである。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＺがＮＲ９である。幾つかでは、ＸがＮであり、かつＺがＳである。幾つかでは、ＸがＮであり、ＹがＮであり、かつＺがＮＲ９である。
【０１００】
幾つかでは、Ｒ１は水素である。幾つかでは、Ｒ１はニトリルである。幾つかでは、Ｒ１は必要に応じて置換された低級アルキルである。幾つかでは、Ｒ１がＯＲ１Ａ又はＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａであり、Ｒ１Ａが、例えば、水素又は必要に応じて置換された低級アルキルである。
【０１０１】
幾つかでは、Ｒ２はＯＲ２Ａである。幾つかでは、Ｒ２がＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ａであり、Ｒ２Ａが、例えば水素である。幾つかでは、Ｒ２はハロゲンである。
【０１０２】
幾つかでは、Ｒ３は必要に応じて置換されたアルキル（例えば、１つ又は複数のハロゲン又はＯＲ３Ａ部分（ここで、Ｒ３Ａは、例えば水素又はアセテートである）で置換されたアルキル）である。幾つかでは、Ｒ３は水素である。幾つかでは、Ｒ３はヒドロキシルである。幾つかでは、Ｒ３は必要に応じて置換されたへテロアルキル（例えばアルコキシ）である。幾つかでは、Ｒ３は１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシル、又はアセテートで置換されたへテロアルキルである。
【０１０３】
幾つかでは、Ｒ４は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくはアルキルアリールである。
【０１０４】
幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ水素又はハロゲンである。幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の１つ又は複数がヒドロキシル又はアセテートである。幾つかでは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８のすべてがヒドロキシルである。
【０１０５】
幾つかでは、Ｒ９は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、若しくはアルキルアリールである。
【０１０６】
本発明の化合物は、１つ又は複数の立体中心を含有してもよく、エナンチオマーのラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在してもよい。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋である形態及びそれらの形態の混合物を包含する。立体異性体は、不斉合成されるか、又はキラルカラム若しくはキラル分割剤等の標準的な技法を用いて不斉分割され得る。例えば、Jacques， J.， et al.著「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割（Enantiomers， Racemates and Resolutions）」（Wiley Interscience， New York， 1981）；Wilen， S. H.， et al.， Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel， E. L.著「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw Hill， NY， 1962）；及びWilen， S. H.著「分割剤及び光学分割に関する表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」、２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press， Notre Dame， IN， 1972）を参照されたい。
【０１０７】
本発明はさらに、本明細書中で開示される化合物の立体異性体混合物を包含する。また、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形態のいずれかで、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体並びにシン及びアンチオキシム異性体等、本明細書中で開示される化合物の立体配置異性体を包含する。
【０１０８】
本発明の化合物は、例えば米国特許出願公開第２００７／０２０８０６３号、米国特許第７，５９８，２８０号で公開されたような、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。
５．３．  さらなる活性薬剤
本発明の一部の実施形態では、Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤に添加して１つ又は複数の活性薬剤を使用する。かかるさらなる薬剤の例としては、抗マラリア薬（例えば、キニーネ、キニジン、並びにアルテムエーテル及びアーテスネート等のアルテミシニン誘導体）、浸透圧性利尿薬（例えば、マンニトール及び尿素）、抗痙攣薬（例えば、ジアゼパム、フェニトイン、フェノバルビタール及びフェノバルビトン）、解熱剤（例えば、パラセタモール）、抗酸化剤、並びに抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、シクロスポリン、サリドマイド、レブリミド、抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）、及びペントキシフィリン）が挙げられる。他の例としては、カードラン硫酸、クルクミン及びＬＭＰ−４２０が挙げられる。
５．４．  使用方法
本発明は、患者に治療的又は予防的に有効な量のＳ１Ｐリアーゼ阻害剤を投与することを含む、ＣＭを予防、管理及び治療する方法を包含する。薬物の量、投薬スケジュール及び投与経路は薬物及び患者によって変化し、当業者であれば容易に決定することができる。一部のＣＭ患者においては薬物の経口投与は困難である場合があるため、好ましい投与経路としては静脈内及び筋肉内が挙げられる。
【０１０９】
本発明の一部の実施形態では、Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤を１つ又は複数のさらなる活性薬剤と併用して投与する。２種以上の薬物の投与は同時（例えば、同じ剤形又は別個の剤形でほぼ同時に患者に投与する）であってもよいが、その必要はない。
【０１１０】
ＣＭを治療及び管理する方法は、昏睡（ブランタイヤー昏睡尺度≦２、又はグラスゴー昏睡尺度≦８）、血液塗抹標本での熱帯熱マラリア原虫を含むＣＭの１つ又は複数の症状を示し、他に知られる昏睡の原因はない患者に対して好適である。ＣＭを予防する方法は、ＣＭの危険性のある患者、例えば血液塗抹標本で熱帯熱マラリア原虫が見られ、必要に応じて重篤なマラリアの症状（例えば、重篤なマラリア貧血、呼吸困難、ショック、突発性出血、低血糖、反復発作、ヘモグロビン尿、低血糖、衰弱、意識障害、黄疸、高寄生虫血症（hyperparasitemia））を含む、マラリアの１つ又は複数のさらなる症状を示す患者に対して好適である。患者には成人及び小児（例えば、５歳〜１２歳）が含まれる。
５．５．  医薬製剤
或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔若しくは直腸）投与、非経口（例えば、皮下、静脈内、急速静注、筋肉内若しくは動脈内）投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
剤形の組成及び種類は、その用途によって異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用される剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患の慢性期治療で使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量で含有し得る。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なる、これらの方法及び他の方法は、当業者にはすぐに分かるものである。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版（Mack Publishing、Easton PA: 1990）を参照されたい。
５．５．１．  経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、フレーバーシロップ）等（これらに限定されない）の別個の剤形として提供され得る。かかる剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製され得る。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版（Mack Publishing、Easton PA: 1990）を参照されたい。
【０１１２】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と密に混合して組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとり得る。液体経口剤形が、ＣＭを罹患している大抵の患者にとって好ましい。
５．５．２．  非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（急速静注を含む）、筋肉内及び動脈内を含む（これらに限定されない）各種経路によって患者に投与され得る。典型的には異物に対する患者の自然防御を回避して投与されるため、非経口剤形は具体的には滅菌されているか又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥品、すぐに注射できる懸濁液及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することのできる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース／塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液等（これらに限定されない）の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等（これらに限定されない）の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等（これらに限定されない）の非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１１４】
６．  実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができるが、これらは、本発明の範囲を限定するものではない。
６．１．  （Ｅ／Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの合成
【０１１５】
【化１４】
2012507547.tif 000015
【０１１６】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（ＴＨＩ、Halweg， K.M. and Buechi， G.， J.Org.Chem. 50: 1134-1136（1985）に従い調製）（３５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２６．８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸ナトリウム（２４７．３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、懸濁液を５０℃で撹拌した。およそ４時間後に反応混合物が透明になった。撹拌を５０℃で１６時間継続した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に到達させ、細孔フィルタを通過させた。本溶液をそのまま用いて、生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製した：AtlantisのＨＩＬＩＣシリカカラム３０ｍｍ×１００ｍｍ；アセトニトリル中、２％〜２１％の水（６分間）；４５ｍｌ／分；検出２５４ｎｍ。生成物画分を回収し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。水溶液を凍結乾燥することにより、生成物を、およそ３：１のアンチ異性体：シン異性体の混合物、白色固体として得た：２８４ｍｇ（７７％）。
【０１１７】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水（０．１％  ＴＦＡ）中０％〜１７％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＴＦＡ）（５分間）；流量＝３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５６分（シン異性体、２４６．０（Ｍ＋１））及び０．６９分（アンチ異性体、２４６．０（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ及びＤＣｌ）δ２．１５及び２．２２（シングレット、３Ｈ）、３．５〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、４．７６（ｂｒ、ＯＨプロトン及びＨ２Ｏ）、４．９５及び４．９７（シングレット、１Ｈ）、７．１７及び７．２５（シングレット、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ及びＤＣｌ）δ１０．８０、１６．７６、６３．０６、６４．５９、６４．７５、７０．８６、７２．７５、７２．８５、１１７．２２、１１７．６４、１３５．３２、１３８．３９、１４１．３５、１４４．１２。
６．２．  （Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの合成
本化合物を、以下に示すように２段階で調製した。
【０１１８】
【化１５】
2012507547.tif 000016
【０１１９】
まず、ＴＨＩ（２１．２０ｍｍｏｌ、４．８８ｇ）を入れたフラスコに、水（２５ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２１．２ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。すべての固体が溶解した後、トリチルヒドロキシルアミン（２５．４４ｍｍｏｌ、７．００ｇ）のジオキサン（５５ｍｌ）溶液を添加し、５０℃で４時間、反応を維持した。終了時に、反応液を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加して溶液をｐＨ＝７に調整した。次に、中和溶液を濃縮して塑性物質とし、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ［ＤＣＭ中、１０％  ＭｅＯＨ／１％  ＮＨ４ＯＨ（５重量％水溶液）］によって精製することにより、トリチルエーテルを透明な塑性体として得た。ヘキサンで塑性物質を処理し、濃縮することにより、白色の発泡体を得た。これを、真空乾燥して、フレーク状固体とすることができた（１０．００ｇ、収率９７％）。
【０１２０】
次に、激しく撹拌した、トリチルオキシムエーテル（４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の室温ジオキサン（９０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、６０ｍｌ）を添加した。数分後、白色沈殿を観察し、合計３０分間撹拌を継続してから、フリットガラスフィルタで濾過し、ケーキをジオキサン及びエーテルですすいだ。ケーキを水（２００ｍｌ）中に再溶解し、５分間、超音波処理した後、０℃に冷却し、セライト（５ｇ）処理し、フリットガラスフィルタで濾過した。水溶液を濃縮乾固した後、メタノール（３０ｍｌ）／ジエチルエーテル（６０ｍｌ）から単離することにより、Ｅ−オキシムを、分析的に純粋な白色粉末として得た（３．８ｇ、収率８０％）。
６．３．  （Ｅ／Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンＯ−メチルオキシムの合成
【０１２１】
【化１６】
2012507547.tif 000017
【０１２２】
上記の通り、実施例６．３において、ヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにメトキシルアミン塩酸塩を使用することによって、標題化合物を調製した（収率７４％）。生成物は白色のふわふわした固体であった。
【０１２３】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水（０．１％  ＴＦＡ）中、０％〜１７％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＴＦＡ）（５分間）；流量＝３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：１．５９分（シン異性体、２６０．１（Ｍ＋１））及び１．７３分（アンチ異性体、２６０．１（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．１８及び２．２２（シングレット、３Ｈ）、３．５４〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．９４及び３．９５（シングレット、３Ｈ）、４．７６（ｂｒ、ＯＨプロトン及びＨ２Ｏ）、４．９３及び４．９７（シングレット、１Ｈ）、７．１７及び７．２５（シングレット、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１１．５５、１７．５６、６２．３２、６２．３８、６２．９９、６３．０７、６７．０９、７１．５４、７３．８６、１１９．０９、１３８．６４、１３９．７９、１４２．９５、１４４．９８、１４８．９７。
６．４．  １−（５−メチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの合成
表題の化合物を、以下に概説するプロセスを用いて７段階で調製した。
【０１２４】
【化１７】
2012507547.tif 000018
【０１２５】
４−メチルイミダゾール−１−ジメチルアミノスルホンアミド（２）：４−メチルイミダゾール１（３．００ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）の室温トルエン（２００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルクロライド（３．９ｍｌ、３６．５４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。容器を５℃の冷蔵庫で４８時間保存した後、固体を反応液から濾別し、液体を濃縮することにより、４−メチルイミダゾール−１−ジメチルアミノスルホンアミドの位置異性体２及び２ａの２．５：１混合物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（８０％〜１００％酢酸エチル：ヘキサン溶出液）で精製することにより、２：２ａを５．５：１の位置異性体の混合物で得た（４．３１ｇ、収率６２％）：Ｍ＋１＝１９０．１。
【０１２６】
４−メチル−２−アセチルイミダゾール−１−ジメチルアミノスルホンアミド（３）：イミダゾール２（１．９９ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）の−７８℃テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、１１．６０ｍｌ）をゆっくりと添加した。４０分後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．３０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を冷却溶液に滴下した。反応液を室温に加温し、２時間維持した。終了時に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を添加して反応をクエンチした後、水（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水（brine）（２０ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィ（６０％〜８０％酢酸エチル：ヘキサン溶出液）によって精製することにより、３を油として得た（１．８５ｇ、収率７６％）：Ｍ＋１＝２３２．１。
【０１２７】
４−メチル−２−（１−（トリイソプロピルシリルオキシ）ビニル）−１−ジメチルアミノスルホンアミド（４）：イミダゾール３（１．６５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．００ｍｌ、１４．２８ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．１２ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応を室温で２０時間維持した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を飽和食塩水溶液（２０ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１％〜２％メタノール：ジクロロメタン溶出液）によって精製することにより、シリルエノールエーテル（４）を橙色の油として得た（２．２６ｇ、収率８３％）：Ｍ＋１＝３８８．２。
【０１２８】
ラクトール（５）：イミダゾール４（２．２６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の−７８℃テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、３．２７ｍｌ）をゆっくりと添加した。３０分後、（−）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリスロノラクトン（１．６６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃溶液にゆっくりと添加した。反応を−７８℃で２時間維持した後、０℃に加温してから飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（３０％〜５０％酢酸エチル：ヘキサン溶出液）で精製することにより、ラクトール５を白色の発泡体として得た（２．６９ｇ、収率８５％）：Ｍ＋１＝５４６．４。
【０１２９】
ジオール（６）：ラクトール５（２．０９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の０℃エタノール（７０ｍｌ）溶液に、顆粒状ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。２時間後、反応液を室温に３０分間加温した後、濃縮した。残渣を水（４０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）中に再溶解した。二相混合物を１０分間激しく撹拌した後、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗発泡体をシリカでのフラッシュクロマトグラフィ（５％メタノール：ジクロロメタン溶出液）によって精製することにより、ジオール６（１．８８ｇ、収率９０％）を、分離不可能なベンジル位のジアステレオマーの３：１混合物として得た：Ｍ＋１＝５４７．４。
【０１３０】
イミダゾール（７）：フッ化セシウム（３１５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、イミダゾール６（５６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に添加し、６５℃に加温した。１時間後、反応液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍｌ）で処理した後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（５％メタノール：ジクロロメタン溶出液）によって精製することにより、イミダゾール７（３８０ｍｇ、収率９４％）を白色の発泡体として得た：Ｍ＋１＝３９２．１。
【０１３１】
最終生成物（８）：保護されたイミダゾール７（３８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍｌ）に溶解し、水（６ｍｌ）及び濃ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）で連続的に処理した。容器を４０℃に４５分間加温した後、室温に冷却し、濃縮した。粗物質を、以下の方法によって、非緩衝溶媒を使用する１５０ｍｍ×３０ｍｍのＺｏｒｂａｘ  Ｃ−６カラムを使用する逆相分取クロマトグラフィによって精製した：１％アセトニトリル：水を定組成で５分間流した（ＴＲ＝１．５２分）。凍結乾燥（lyophylization）後、化合物８を、ジメチルアミノスルファミン酸塩、無定形固体として得た：Ｍ＋１＝２４５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）主ピークδ５．０４（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｃｏｍｐ．ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｃｏｍｐ．ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；副ピークδ５．０１（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｃｏｍｐ．ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｃｏｍｐ．ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
６．５．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（１−ヒドラゾノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１３２】
【化１８】
2012507547.tif 000019
【０１３３】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（ＴＨＩ、Halweg， K.M. and Buechi， G.， J. Org. Chem. 50:1134-1136（1985）に従い調製）（１４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。ヒドラジン水和物（３５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸（１滴）を添加し、懸濁液を５０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランで希釈した。得られた白色沈殿を回収し、テトラヒドロフランで洗浄することにより、生成物を、およそ３：１のＥ：Ｚ異性体の混合物、白色固体として得た：９０ｍｇ（５８％）。
【０１３４】
ＬＣＭＳ：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−８カラム、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（６分間）；流量＝２ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５７６分（シン異性体、２４５．０（Ｍ＋１））及び１．０８分（アンチ異性体、２４５．０（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５（シングレット、ＤＭＳＯ下で３Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ、４Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、４．９及び５．０（ダブレット、１Ｈ）、７．０４及び７．２１（シングレット、１Ｈ）。
６．６．  Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）アセトヒドラジドの合成
【０１３５】
【化１９】
2012507547.tif 000020
【０１３６】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。酢酸ヒドラジド（５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、テトラヒドロフランで希釈した。得られた白色沈殿を回収し、テトラヒドロフランで洗浄することにより、生成物を、およそ３：１のＥ：Ｚ異性体の混合物、白色固体として得た：１２９ｍｇ（６５％）。
【０１３７】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中２％〜２０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５３分（２８７．１（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（シングレット、３Ｈ）、２．５（シングレット、ＤＭＳＯ下で３Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ、４Ｈ）、４．３（ｂｒ、２Ｈ）、４．６〜５．０（ｂｒ、４Ｈ）、７．０（ｂｒ、１Ｈ）、１０．３０及び１０．３７（シングレット、１Ｈ）。
６．７．  （Ｅ）−４−メチル−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゼンスルホノヒドラジドの合成
【０１３８】
【化２０】
2012507547.tif 000021
【０１３９】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。ｐ−トルエンスルホン酸ヒドラジド（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲル上に乾燥して載せた（dry-loaded）。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  １０ｇ、酢酸エチル：メタノール＝４：１）により、生成物を、およそ８５：１５のＥ：Ｚ異性体の混合物、白色固体として得た：１４２ｍｇ（５３％）。
【０１４０】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５０分（３９９．２（Ｍ＋１））及び０．６６分（３９９．３（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２．２（シングレット、３Ｈ）、２．４１及び２．４５（シングレット、３Ｈ）、３．６〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．９９及び５．０５（シングレット、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７及び７．８７（ｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）。
６．８．  Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの合成
【０１４１】
【化２１】
2012507547.tif 000022
【０１４２】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。安息香酸ヒドラジド（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。均質な反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。Ｃ−１８逆相ＳＰＥ（AlltechのＨｉ−ｌｏａｄ  Ｃ１８  １０ｇ、水から２０％メタノール／水へと勾配させる）により、生成物を、およそ１：１のＥ：Ｚ異性体の混合物、無色固体として得た：１９３ｍｇ（８５％）。
【０１４３】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．４９分（３４９．２（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２．２（シングレット、３Ｈ）、２．４２及び２．４５（シングレット、３Ｈ）、３．６〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、５．１１及び５．１４（シングレット、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．７（ｍ、４Ｈ）、７．８０及び７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
６．９．  （Ｅ）−エチル２−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシレートの合成
【０１４４】
【化２２】
2012507547.tif 000023
【０１４５】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。カルバジン酸エチル（７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、アセトンで希釈した。得られた白色沈殿を回収し、アセトンで洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：９６ｍｇ（４７％）。
【０１４６】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中２％〜２０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．２５分（３１７．３５（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ１．３６（ｔ、３Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４２及び２．４５（シングレット、３Ｈ）、３．６０〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｄｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）。
６．１０．  （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジドの合成
【０１４７】
【化２３】
2012507547.tif 000024
【０１４８】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（２１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。ニコチン酸ヒドラジド（１３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、水で洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：３１１ｍｇ（９５％）。
【０１４９】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．２２分（３５０．２７（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ、１Ｈ）、９．１４（ｂｒ、１Ｈ）。
６．１１．  ３−クロロ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの合成
【０１５０】
【化２４】
2012507547.tif 000025
【０１５１】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。３−クロロ安息香酸ヒドラジド（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、エタノールで洗浄することにより、生成物を、約３：１のＥ：Ｚ混合物、白色固体として得た：１０８ｍｇ（３３％）。
【０１５２】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．６３分（３８３．２３（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）。
６．１２．  （Ｅ）−４−フルオロ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ベンゾヒドラジドの合成
【０１５３】
【化２５】
2012507547.tif 000026
【０１５４】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。４−フルオロ安息香酸ヒドラジド（１３１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５５℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、エタノールで洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：９７ｍｇ（３５％）。
【０１５５】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．５５分（３６７．２４（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、ＤＣｌ  １滴）δ２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）。
６．１３．  （Ｅ）−６−アミノ−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ニコチノヒドラジドの合成
【０１５６】
【化２６】
2012507547.tif 000027
【０１５７】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。置換ヒドラジド（９１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５５℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、エタノールで洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：１３６ｍｇ（７５％）。
【０１５８】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．１５分（３６５．３２（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、ＤＣｌ  １滴）δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｍ、１Ｈ）。
６．１４．  （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）イソニコチノヒドラジドの合成
【０１５９】
【化２７】
2012507547.tif 000028
【０１６０】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に懸濁させた。イソニコチン酸ヒドラジド（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）及び塩酸（１滴、１２Ｎ）を添加し、懸濁液を５５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、真空中で一部濃縮した。得られた白色沈殿を回収し、エタノールで洗浄することにより、生成物を、１つの明確な異性体、白色固体として得た：１３６ｍｇ（７５％）。
【０１６１】
ＬＣＭＳ：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８カラム、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；水中１０％〜９０％（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）（２．５分間）；流量＝３．５ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：０．１５分（３６５．３２（Ｍ＋１））。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、ＤＣｌ  １滴）δ２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６０〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）、９．１４（ｄ、２Ｈ、ｊ＝８Ｈｚ）。
６．１５．  （Ｅ）−Ｎ’−（１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチリデン）ビフェニル−３−カルボヒドラジドの合成
【０１６２】
【化２８】
2012507547.tif 000029
【０１６３】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（３１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びビフェニル−３−カルボヒドラジド（３６０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に懸濁させた。濃塩酸（２滴）を添加し、懸濁液を４０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、生成物の形成及び出発物質の不存在が示唆された。反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル）によって精製した。所望物を有する２つの画分（Ｅ異性体及びＺ異性体）を別個に回収し、凍結乾燥した。画分１は白色固体９５ｍｇ（１６％）を与えた。画分２は白色固体８２ｍｇ（１４％）であった。
【０１６４】
画分１：分析用ＨＰＬＣ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−８カラム、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；５％  Ｂ（０分）、５％  Ｂ（１分）、９０％  Ｂ（３分）、終了（４分）；流量＝３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：２．９分（注：他の異性体を約５％含有する）。Ｍ＋Ｈ＝４２５．２８。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ  ２滴を含むＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３（シングレット、３Ｈ）、３．３〜３．７（ｍ、４Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．８５〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。同一の試料のＨＳＱＣにより、２．３（ＣＨ３）のプロトンシグナルは２０ｐｐｍの炭素シグナルと関連付けられた。
【０１６５】
画分２：分析用ＨＰＬＣ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−８カラム、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；５％  Ｂ（０分）、５％  Ｂ（１分）、９０％  Ｂ（３分）、終了（４分）；流量＝３ｍｌ／分；検出２２０ｎｍ；保持時間：２．９６３分（注：他の異性体を約６％含有する）。Ｍ＋Ｈ＝４２５．２８。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ  ２滴を含むＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４（シングレット、３Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ、４Ｈ）、４．７７及び４．８６（ブロードシングレット、合計＝１Ｈ）、６．９及び７．１（ブロードシングレット、合計＝１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。同一の試料のＨＳＱＣにより、２．４（ＣＨ３）のプロトンシグナルは１３ｐｐｍの炭素シグナルと関連付けられた。
６．１６．  Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０１６６】
【化２９】
2012507547.tif 000030
【０１６７】
１−［４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エタノン（１８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１６０ｍｌ）及び２，２−ジメトキシプロパン（１６０ｍｌ）に懸濁させた。４−トルエンスルホン酸（３ｇ）を添加し、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、５％炭酸水素塩、飽和食塩水で洗浄後、ＳｉＯ２上に乾燥して載せた。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製することにより、１−（４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを無色の油として得た（１８．８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、７７％；Ｍ＋Ｈ計算値：３１１．４、実測値：３１１．３）。
上記で得られた生成物（２０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）、続けて臭化ベンジル（１０．７ｍｌ、９０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃で１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析から、出発物質の残存が示唆された。追加量の臭化ベンジル（５ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を６０℃に上昇させた。３時間後、反応液を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル上に載せた。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中、２０％〜４０％酢酸エチル）により、１−（１−ベンジル−４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを得た（１６．１ｇ、６２％）。
【０１６８】
得られた中間体（１３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２０ｍｌ）に溶解し、市販の漂白剤（２００ｍｌ、６％  ＮａＯＣｌ）に溶解したＮａＯＨ（１３．２ｇ）で処理した。２時間激しく撹拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水で洗浄した後、セライトで乾燥した。濾過及び蒸発により得られた固体を、さらに真空乾燥することにより、１−ベンジル−４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を得た（１３ｇ、定量的収率、Ｍ＋Ｈ計算値：４０３．２、実測値：４０３．２）。
【０１６９】
上記で得られた生成物（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン（８２０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（４３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）及びトリエチルアミン（６２２μｌ、４．４７ｍｍｏｌ）と混合した。反応液を周囲温度で２２時間撹拌し、濃縮した後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いてシリカ上に載せた。フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、１−ベンジル−４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−Ｎ−（トリチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得た（４８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、４９％、Ｍ＋Ｈ計算値：６６０．３、実測値：６６０．４）。
【０１７０】
上記で得られた生成物（４８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ、炭素上２０％、湿潤）を添加し、反応液をＨ２（６５ｐｓｉ）下で１８時間撹拌し、濾過した。エタノールを真空留去した。残渣をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４Ｓ，４’Ｒ，５Ｒ）−２，２，２’，２’−テトラメチル−４，４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを得た（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６３％、Ｍ＋Ｈ計算値：３２８．１、実測値：３２８．３）。
【０１７１】
上記で得られた生成物（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、アセトン（８ｍｌ）及び水（８ｍｌ）に溶解した。反応液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−１５℃の内温に冷却した。内温が−１０℃未満に保たれるような速度で濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加した。冷浴を取り外して、反応液を周囲温度で３時間、４℃で１８時間、再度周囲温度で７時間撹拌した。アセトン及び幾らかの水の真空留去後、沈殿が生じた。ジオキサン（２０ｍｌ）、続けてＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した。固体を濾過によって単離し、ＴＨＦ／ジオキサンで洗浄し、真空乾燥することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドを塩酸塩として得た（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、８７％）。
【０１７２】
質量分析：Ｍ＋Ｈ計算値：２４８．１、実測値：２４８．２。分析用ＨＰＬＣ：Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙ−Ｈｅｘｙｌ、５ｕｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、定組成の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（アセトニトリルを１％含む）、流量＝３ｍｌ／分、検出２２０ｎｍ、保持時間＝０．２４５分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３７〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ブロードシングレット、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、１１．９（ブロードシングレット、１Ｈ）。
６．１７．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１７３】
【化３０】
2012507547.tif 000031
【０１７４】
表題の化合物を、下記スキーム２に示す一般的方法Ａにより調製した：
【０１７５】
【化３１】
2012507547.tif 000032
【０１７６】
ここで、ａはＤＣＥ：（ＭｅＯ）２ＣＭｅ２（１：１）、ｐ−ＴｓＯＨ、７０℃であり、ｂはＰｈ３ＣＯＮＨ２、ＭｅＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ（１．０当量）であり、ｃは２Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンであり、ｄはｎ−ＢｕＬｉ（４．０当量）、ＴＨＦ、０℃、次にＮ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（５．０当量）であり、ｅは１Ｎ  ＨＣｌ：ジオキサン（１：１）である。
【０１７７】
具体的には、１（４．３４ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）スラリーに、２，２−ジメトキシプロパン（３０ｍｌ）、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを７０℃に１６時間加熱した後、室温に冷却し、過剰トリエチルアミン（１ｍｌ）で処理した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸乾燥して、琥珀色固体を得た。これを精製せずに、すぐに続けて使用した。
【０１７８】
琥珀色固体をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解した後、Ｎ−トリチルヒドロキシルアミン（６．７５ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１８．５ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液は１時間後に透明となり、これを１８時間室温に保った。終了時に、反応液を１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝７に中和し、次に減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルでのクロマトグラフィ（３２μｍ〜６３μｍ、１０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１％  ＮＨ４ＯＨ添加）によって精製することにより、保護生成物２（９．８ｇ、収率９１％、２工程）を白色発泡体として得た。
【０１７９】
４Ｍ無水ジオキサン（２０ｍｌ）を、２（３．１１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４０ｍｌ）溶液に添加した。１時間後、反応液を真空下で濃縮し、次に無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）中に再溶解し、過剰トリエチルアミン（５ｍｌ）で処理した後、再度濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に加圧送液することにより（flashed over）（３％〜８％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０．５％〜１．０％  ＮＨ４ＯＨ添加）、オキシム３（１．０５ｇ、収率５９％）を白色発泡体として得た。
【０１８０】
３（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の−４５℃ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．８５ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）の１．６Ｍヘキサン溶液を滴下した。１０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（０．７９ｍｌ、７．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に加温した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加することで反応をクエンチし、水（５ｍｌ）で希釈して固体を溶解させた。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮した。得られた発泡体をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（６０％〜９０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製することにより、白色発泡固体を得た。
【０１８１】
この中間体白色固体のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。反応液を８０℃に２時間加熱した後、減圧下で濃縮乾固させた。得られたガラス状固体を水（８ｍｌ）から凍結乾燥することにより、４（２２４ｍｇ、収率４８％、２工程）が白色のふわふわした粉末を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、５．２（ｓ、１Ｈ）、３．８３〜３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ１７４．３、１５０．０、１３６．６、１３５．０、１１８．１、１０１．０、７３．１、７１．０、６５．０、６３．２。
６．１８．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１８２】
【化３２】
2012507547.tif 000033
【０１８３】
この化合物を、中間体３をＮ−メチル−Ｎ−メトキシエチルアミドでアルキル化することにより、一般的方法Ａで合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、３．８４〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．８２〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
６．１９．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１８４】
【化３３】
2012507547.tif 000034
【０１８５】
この化合物を、下記スキーム３に示すように一般的方法Ａを変更することにより調製した：
【０１８６】
【化３４】
2012507547.tif 000035
【０１８７】
ここで、ａはｎ−ＢｕＬｉ（４．０当量）、ＴＨＦ、０℃、次にＤＭＦ（５．０当量）であり、ｂはＴＦＡＡ、ピリジン、ＤＣＭであり、ｃは１Ｎ  ＨＣｌ：ジオキサン（１：１）、５０℃である。
【０１８８】
具体的には、３（４２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の−４５℃ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液を滴下した。１０分後、無水ＤＭＦ（０．５０５ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に加温した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチし、水（５ｍｌ）で希釈して固体を溶解させた。層を分離して、水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して、真空下で濃縮した。得られた発泡体をシリカゲル上に加圧送液することにより（３％〜６％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、０．５％  ＮＨ４ＯＨ添加）、ヘミアセタール５（２２０ｍｇ、収率４７％）を白色発泡体として得た。
【０１８９】
５（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ溶液に、ピリジン（１２０μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物を順に添加した。反応液を室温に１０分間加温した後、５５℃に１６時間加熱した。終了時に、反応液を真空下で濃縮し、次にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（６０％〜９０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することにより、ヘテロ二環式（heterobicycle）ビスケタール（６０ｍｇ、収率４７％）を白色発泡体として得た。これを最後に標準酸性条件を用いて脱保護し、実施例３の化合物を白色結晶性固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）。
６．２０．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの代替合成
表題の化合物を、下記スキーム４に示す、本明細書中で一般的方法Ｂと称される手法によっても調製した：
【０１９０】
【化３５】
2012507547.tif 000036
【０１９１】
ここで、ａはＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ（１．０当量）、室温、次にＨＣｌ水溶液である）。
【０１９２】
具体的には、ニトリル７（６００ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の室温ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、２５％（ｗ／ｖ）ＭｅＯＮａ（０．８３ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、フルクトサミンアセテート（１．５３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を激しく攪拌しながら５時間室温に維持した。次に、別の２５％（ｗ／ｖ）ＭｅＯＮａ（０．６６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）をこの濃厚スラリーに添加した。１６時間後、反応液を濾過し、ケーキを冷ＭｅＯＨで洗浄した。ケーキを次に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、濾過した。この水溶液を真空下で一定重量に濃縮することで、表題の化合物（１．３０ｇ、収率６６％）を白色粉末として得た。
６．２１．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１９３】
【化３６】
2012507547.tif 000037
【０１９４】
表題の化合物を、２−メチルチアゾール−４−カルボニトリル（１．０２３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、メタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、１．０７ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）、メタノール（８．２５ｍｌ）、及び化合物８（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を用いて一般的方法Ｂにより調製した。２．５日後、さらなるメタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、０．８９１ｍｌ、４．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、形成された固体を濾過により回収し、冷メタノールで洗浄して、表題の化合物（１．７０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。
６．２２．（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール塩酸塩の合成
【０１９５】
【化３７】
2012507547.tif 000038
【０１９６】
表題の化合物を、以下の変更を添加した一般的方法Ｂにより調製した：１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２．１０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）中に溶解し、メタノール中ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、１．４８ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌し、８を添加して、反応液を１８時間攪拌した。得られた固体を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥して白色固体（３．２０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。この固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁し、氷浴中で冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７．５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、懸濁液を４時間攪拌した。固体を濾過により単離し、ＴＨＦで洗浄し、真空中で乾燥して表題の化合物（３．５０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色（shite）固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。
６．２３．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（１Ｈ、１’Ｈ−２，２’−ビイミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１９７】
【化３８】
2012507547.tif 000039
【０１９８】
表題の化合物を、以下の変更を加えた一般的方法Ｂにより調製した。１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（０．３９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（４．８ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、０．５４ｇ、０．５７ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌し、１０ｍｌのＭｅＯＨ中の化合物８（０．９６４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。形成された沈殿を濾過し、アセトン（１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル）により精製して、表題の化合物（０．０１４１ｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．５６〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）。
６．２４．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０１９９】
【化３９】
2012507547.tif 000040
【０２００】
ＨＣｌの１Ｍ溶液（１０ｍｌ）を、イミダゾール５（スキーム３、５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の室温ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応液を５０℃に８時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固することにより、表題の化合物（４３０ｍｇ、収率１００％）を１：１のジアステレオマー混合物の淡黄色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．０６（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び５．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、３Ｈ）、２．９８〜２．８０（ｍ、２Ｈ）。
６．２５．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの合成
【０２０１】
【化４０】
2012507547.tif 000041
【０２０２】
表題の化合物を、１−（５−（（４Ｓ、４’Ｒ、５Ｒ）−２，２，２’、２’−テトラメチル−４、４’−ビ（１，３−ジオキソラン）−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（化合物９）から以下のように調製した。９（９７５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、ヘキサメチルジシラザンカリウム（０．５Ｍトルエン（１５．７２ｍｌ）溶液、７．８６ｍｍｏｌ）の−１０℃ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にゆっくりと添加した。反応液を１０分間−１０℃に維持し、その後酢酸エチル（１．５５ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温に１時間加温した後、３０ｍｌのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加することによりクエンチした。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた黄褐色の物質を、さらに精製することなく使用した。
【０２０３】
粗物質をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で酸性化した。次に、攪拌した室温の溶液を過剰ヒドラジン一水和物（２００μｌ）で処理した。終了時に、１Ｎ  ＮａＯＨで反応液をｐＨ＝７に調整した後、約１０ｍｌの容量に濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加して、この水溶液から沈殿した固体を溶解させ、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物（crude）をシリカ上に加圧送液することにより（５％〜１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶出液）、保護ピラゾール（２０４ｍｇ、収率１９％）を透明発泡体として得た。
【０２０４】
１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）を、保護ヘテロビサイクル（heterobicycle）（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加し、反応液を５０℃に加熱した。１．５時間後、反応液を室温に冷却し、次に濃縮乾固させた。発泡体を２ｍｌのＭｅＯＨ中に再溶解した後、３ｍｌのＥｔ２Ｏでトリチュレートし、０℃に冷却し、その後液体をデカントした。固体をＥｔ２Ｏ（２×２ｍｌ）で洗浄した後、高真空下で乾燥することにより、表題の化合物（１３０ｍｇ、収率７０％）を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１４２．８、１３９．１、１３６．３、１３４．１、１１６．０、１０４．０、７２．６、７０．６、６４．４、６２．７、９．６。
６．２６．  脳マラリアモデル
図１及び図２は、１０匹のメスのＣ５６Ｂｌ／６マウスの３つの群を用いて行われた実験の結果を表す。３つの群すべてのマウスを、１００万匹の寄生虫（マウスマラリア原虫（P. berghei ANKA））を含む５００μｌの媒体を腹腔内投与することで感染させた。第１群をコントロール群とした。前記Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−エタノンオキシムを、第２群のマウスに腹腔内投与し（１００ｍｇ／ｋｇ）、第３群のマウスには経管にて投与した（１００ｍｇ／ｋｇ）。薬物は毎日投与され、感染の前日に初めて投与した。
【０２０５】
薬物の最初の投与の２４時間後、マウスから尾静脈血を採取し、フローサイトメトリー分析を使用して、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８及びＣＤ１９に対する抗体を用いてＢ細胞及びＴ細胞のレベルを評価した。動物を毎日体重、ヘマトクリット値、及び寄生虫血症についてモニタリングし、１日２回生存についてモニタリングした。
【０２０６】
図１に示したように、両方の処理群のマウスは、非処理のコントロール群に比べて、ＣＤ８＋Ｔ細胞の減少を示した。図２に示したように、両方の処理群のマウスは、コントロール群のマウスに比べて有意に長く生存した。
【０２０７】
上記で引用したすべての参考文献（例えば、出版物、特許及び特許出願）は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【図１】
2012507547.tif 000047
【図２】
2012507547.tif 000048
【国際調査報告】
2012507547.tif 000049
2012507547.tif 000050
2012507547.tif 000051
2012507547.tif 000052