(57)【要約】  本明細書に記載されるものは、アルツハイマー病を治療する化合物、並びのその医薬組成物、方法及び使用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012505241.tif 000055
〔式中、
ａ、ｂ及びｃは、任意に置換されていても良いアルキレン、ＮＲ６、Ｗ、Ｃ（Ｗ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はこれらの組み合わせからそれぞれ独立して選択され、ここでＷは、Ｏ又はＳであり；或いは、ａとｂ、ｂとｃ又はａとｃは、結合している原子と一緒になって、任意に置換されていても良い二環式の環を形成し；但し、ａ−ｂ−ｃは、Ｗ−Ｗ又はＣ（Ｗ）−Ｗ−Ｃ（Ｗ）を含まず；
Ｑ１は、二価炭素環、複素環、不飽和複素環、アリール又はヘテロアリール（それぞれ任意に置換されていても良い）であり；
Ｘ２は、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）、ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２、任意に置換されていても良いアルキレン又は任意に置換されていても良いアルキレンオキシであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣＨＲ１であり；
Ｒは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）であり；
Ｘ１は、任意に置換されていても良いアルキレンであり；
Ａは、Ｏ又はＮＲ１であり；或いはＡは窒素原子であって、Ａ及びＸ１は一緒になって、任意に置換されていても良い複素環を形成し；
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれの場合に独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素及びプロドラッグ形成基からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）であり；
Ｒ６は、水素、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）であり；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択され；
Ｒ８は、水素から、又はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択され；そして
Ｒ９及びＲ１０は、水素から、又はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択され；或いはＲ９、Ｒ１０及び結合している窒素原子は、任意に置換されていても良い複素環を形成する〕
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ａが、Ｃ（Ｏ）又はアルキレン又はＣ（Ｏ）アルキレン（それぞれ任意に置換されていても良い）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｂが、任意に置換されていても良いアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｃが、アルキレン又はＣ（Ｏ）アルキレン（それぞれ任意に置換されていても良い）であるか、或いはｃが、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａがＣ（Ｏ）であり、ｂがＮＲ６であり、ｃが任意に置換されていても良いアルキレンであり、そしてＲ６が、アリールアルキル又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ａ、ｂ及びｃが、結合している原子と一緒になって、ピロリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ホモピペリジン及びホモピペラジン（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群より選択される複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ａがＣ（Ｏ）であり、ｂが任意に置換されていても良いアルキレンであり、ｃがＮＲ６であり、そしてＲ６がアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ａ及びｂと結合している原子とが、任意に置換されていても良い縮合二環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｂ及びｃと結合している原子とが、任意に置換されていても良い縮合二環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ及びｃと結合している原子とが、任意に置換されていても良い二環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化２】
2012505241.tif 000056
〔式中、
Ｒ１１は水素であるか、或いはＲ１１は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（ＩＩａ）：
【化３】
2012505241.tif 000057
〔式中、
Ｒ１１は水素であるか、或いはＲ１１は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（ＩＩｂ）：
【化４】
2012505241.tif 000058
〔式中、Ｒ１１は水素であるか、或いはＲ１１は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（ＩＩｃ）：
【化５】
2012505241.tif 000059
〔式中、
Ｒ１１は水素であるか、或いはＲ１１は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2012505241.tif 000060
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（ＩＩＩａ）：
【化７】
2012505241.tif 000061
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式（ＩＩＩｂ）：
【化８】
2012505241.tif 000062
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（ＩＩＩｃ）：
【化９】
2012505241.tif 000063
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
式（ＩＩＩｄ）：
【化１０】
2012505241.tif 000064
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（ＩＩＩｅ）：
【化１１】
2012505241.tif 000065
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式（ＩＩＩｆ）：
【化１２】
2012505241.tif 000066
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式（ＩＶ）：
【化１３】
2012505241.tif 000067
〔式中、
Ｙ１は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アミノ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルキレン−アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択される１〜３つの任意の置換基を表す〕で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式（Ｖ）：
【化１４】
2012505241.tif 000068
〔式中、
Ｙ１は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アミノ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルキレン−アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択される１〜３つの任意の置換基を表す〕で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｑ１が、１，３−フェニレン、２，６−ピリジニレン、２，４−ピリジレン又は３，５−ピリジレン（それぞれ任意に置換されていても良い）である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ２−Ｑ１−Ｘ３が、以下の二価式：
【化１５】
2012505241.tif 000069
〔式中、
Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アミノ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルキレン−アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択される１〜３つの任意の置換基を表す〕から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑ１が、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アミノ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルキレン−アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換されていても良い１，３−フェニレンである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ２−Ｑ１−Ｘ３が、下記式：
【化１６】
2012505241.tif 000070
から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ２−Ｑ１−Ｘ３が、下記式：
【化１７】
2012505241.tif 000071
であり、ｎが１又は２である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ１が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダジリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群より選択されるヘテロアリールで任意に置換されていても良い、二価フェニルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑ１が、テトラヒドロフラニル、ビステトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニル（それぞれ任意に置換されていても良い）の群から選択される複素環で任意に置換されていても良い、二価フェニルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ２−Ｑ１−Ｘ３が、下記の二価ラジカル：
【化１８】
2012505241.tif 000072
〔式中、Ｒ１は、水素又はアルキルであり；そしてＸ２及びＸ３はＣ（Ｏ）である〕から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ２が、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又は任意に置換されていても良いアルキレンである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ２がＣ（Ｏ）である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ２がＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＨ３である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が任意に置換されていても良いアリールアルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が任意に置換されていても良いベンジルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５がハロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５がフルオロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が分枝鎖アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が、分枝鎖アルキル、ハロ置換分枝鎖アルキル、ベンジル又はハロ置換ベンジルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が分枝鎖フルオロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が、ベンジル、フラニルメチル、チエニルメチル又はピラゾリルメチル（それぞれ任意に置換されていても良い）である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５が、ベンジル又は置換ベンジルであり、前記置換基の少なくとも１つが、ハロ又はアルキルから選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）であり、前記置換基の少なくとも１つが、フルオロ及びアルキルから選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒが、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ１がＣＨ２であり、ＡがＮＲ１であり、Ｒ１がアルキルであり、そしてＲが任意に置換されていても良いヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａが窒素原子であり、そしてＡ及びＸ１が、一緒になって、任意に置換されていても良い複素環を形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒがアリールアルキルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒがヘテロアリールである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）を形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、下記式：
【化１９】
2012505241.tif 000073
〔式中、Ｙ２及びＲａは、アルキル又はヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕を形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、下記式：
【化２０】
2012505241.tif 000074
〔式中、Ｙ２及びＲａは、アルキル又はヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕を形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、下記式：
【化２１】
2012505241.tif 000075
〔式中、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２及びＲａは、Ｈ又はアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル若しくはヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、下記式：
【化２２】
2012505241.tif 000076
〔式中、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２及びＲａは、Ｈ又はアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル若しくはヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ−Ｘ１−Ａ−Ｘ２が、一緒になって、下記式：
【化２３】
2012505241.tif 000077
〔式中、Ｚは、ＣＨ２、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；Ｘは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２は、水素若しくはハロゲンであるか、又はアルキル、ハロアルキル若しくはヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示されるラジカルを形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ−Ｘ１−Ａ−Ｘ２が、一緒になって、下記式：
【化２４】
2012505241.tif 000078
〔式中、Ｚは、ＣＨ２、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；Ｘは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２は、水素若しくはハロゲンであるか、又はアルキル、ハロアルキル若しくはヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示されるラジカルを形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ−Ｘ１−Ａ−Ｘ２が、一緒になって、下記式：
【化２５】
2012505241.tif 000079
〔式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２は、水素若しくはハロゲンであるか、又はアルキル、ハロアルキル及びヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示されるラジカルを形成する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
下記の立体配置：
【化２６】
2012505241.tif 000080
を有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
医薬組成物が請求項１〜２３のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物を含み、少なくとも１つの化合物が治療有効量である、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
【請求項６０】
アルツハイマー病の緩和を必要とする患者を治療する方法であって、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物又はその医薬組成物を、治療有効量投与する工程を含む方法。
【請求項６１】
アルツハイマー病を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物又はその医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載される発明は、アルツハイマー病の治療のための化合物及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、記憶の喪失、錯乱及び見当識障害、並びに不安のような行動の問題をもたらす、ヒトにおける進行性の精神機能低下である。アルツハイマー病は、老人性認知症の大部分を占め、成人の死亡の主な原因である（非特許文献１を参照）。前記の開示は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。加えて、本明細書に引用されるそれぞれの出版物の開示の全体が、参照として本明細書に組み込まれる。現行の治療は小さな対症的利益をもたらし、疾患の進行を遅延又は停止させる治療は、未だに利用可能ではない。
【０００３】
アルツハイマー病の原因及び進行は、十分に理解されていない。研究は、この疾患が脳における斑及び濃縮体に関連することを示している（非特許文献２を参照）。組織学的には、アルツハイマー病を罹患している個人の脳は、細胞内神経原線維の歪みにより及び主に脳におけるβ−アミロイドタンパク質（Ａβ）の蓄積に起因する、アミロイドタンパク質コアを有する顆粒状又は繊維状の好銀性塊から構成される老人班の存在により特徴付けられる。Ａβ蓄積は、疾患の病因及び進行において役割を果たし（非特許文献３を参照）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解フラグメントである。ＡＰＰは、β−セレクターゼ（メマプシン２とも呼ばれる）により、続いてγ−セレクターゼにより切断されて、Ａβを生成する（非特許文献４および５を参照）。理論に束縛されることなく、アルツハイマー病の治療のための一つの手法は、Ａβの産生を阻害することであると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Anderson, R. N., Natl. Vital Stat. Rep. 49.1-87 (2001)
【非特許文献２】Tiraboschi P., et al., 2004, Neurology 62 (11): 1984-9
【非特許文献３】Selkoe, D. J., Nature 399: 23-31 (1999)
【非特許文献４】Lin, X., et al., P roc. Natl. Acad. Sci. USA 97:1456-1460 (2000)
【非特許文献５】De Stropper, B., et al., Nature 391:387-390 (1998)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書に記載される化合物はアルツハイマー病の治療に有用であることが、本明細書において発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一つの実施態様において、アルツハイマー病を治療する化合物が本明細書に記載される。本発明の別の実施態様において、アルツハイマー病を治療する医薬組成物が本明細書に記載され、ここで医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。本発明の別の実施態様において、緩和の必要な患者においてアルツハイマー病を治療する方法が本明細書に記載され、ここで方法は、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は１つ以上の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む。本発明の別の実施態様において、アルツハイマー病を治療する薬剤の製造における本明細書に記載される１つ以上の化合物及び／又は１つ以上の医薬組成物の使用が、本明細書に記載される。理論に束縛されることなく、本明細書に記載される化合物の効能は、酵素メマプシン２のタンパク質分解活性を阻害する効力に少なくとも部分的に起因しうることが考えられる。
【０００７】
本明細書に記載される化合物を、単独で又は同一若しくは異なる作用様式で稼働しうる化合物を含む、アルツハイマー病の治療に有用な他の化合物と組み合わせて使用できることが理解されるべきである。本明細書に記載される化合物を他の化合物と組み合わせて使用して、行動を制御するために、認知特性、並びに抗不安薬及び抗精神病薬を改善できることも理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2012505241.tif 000002
〔式中、
ａ、ｂ及びｃは、任意に置換されていても良いアルキレン、ＮＲ６、Ｗ、Ｃ（Ｗ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はこれらの組み合わせからそれぞれ独立して選択され、ここでＷは、Ｏ又はＳであるか、或いはａとｂ、ｂとｃ又はａとｃは、結合している原子と一緒になって、任意に置換されていても良い二環式の環を形成し；但し、ａ−ｂ−ｃは、Ｗ−Ｗ又はＣ（Ｗ）−Ｗ−Ｃ（Ｗ）を含まず；
Ｑ１は、二価炭素環、複素環、不飽和複素環、アリール又はヘテロアリール（それぞれ任意に置換されていても良い）であり；
Ｘ２は、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１−Ｃ（Ｏ）、ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）、ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２、任意に置換されていても良いアルキレン又は任意に置換されていても良いアルキレンオキシであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＣＨＲ１であり；
Ｒは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）であり；
Ｘ１は、メチレン又は置換メチレンのような、任意に置換されていても良いアルキレンであり；
Ａは、Ｏ又はＮＲ１であるか、或いはＡは窒素原子であり、Ａ及びＸ１は一緒になって、任意に置換されていても良い複素環を形成し；
Ｒ１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれの場合に独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素及びプロドラッグ形成基からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）であり；
Ｒ６は、水素、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）であり；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択され；
Ｒ８は、水素から又はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択され；そして
Ｒ９及びＲ１０は、水素から又はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択され；或いはＲ９、Ｒ１０と結合している窒素原子は、任意に置換されていても良い複素環を形成する〕
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。
【０００９】
式（Ｉ）の別の実施態様において、ａは、Ｃ（Ｏ）又はアルキレン又はＣ（Ｏ）アルキレン（それぞれ任意に置換されていても良い）である。式（Ｉ）の別の実施態様において、ｂは、任意に置換されていても良いアルキレン、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ６である。式（Ｉ）の別の実施態様において、ｃは、アルキレン又はＣ（Ｏ）アルキレン（それぞれ任意に置換されていても良い）であるか、或いはｃは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ６である。
【００１０】
式（Ｉ）の別の実施態様において、ａはＣ（Ｏ）であり、ｂはＮＲ６であり、ｃは任意に置換されていても良いアルキレンであり、そしてＲ６は、アリールアルキル又はアルキルである。
【００１１】
式（Ｉ）の別の実施態様において、ａ、ｂ及びｃは、結合している原子と一緒になって、ピロリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジノンなどのようなピペラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ホモピペリジン又はホモピペラジン（それぞれ任意に置換されていても良い）を形成する。別の実施態様において、前記置換基には、置換ベンジル、任意に置換されていても良いフェニル、フルオロ、フルオロアルキルなどから選択される１つ以上の置換基が含まれる。
【００１２】
式（Ｉ）の別の実施態様において、ａはＣ（Ｏ）であり、ｂは任意に置換されていても良いアルキレンであり、ｃはＮＲ６であり、そしてＲ６は、アリールアルキルであることが、記載される。
【００１３】
式（Ｉ）の別の実施態様において、ａ及びｂと結合している原子とは、任意に置換されていても良い縮合二環式環を形成する。式（Ｉ）の別の実施態様において、ｂ及びｃと結合している原子とは、任意に置換されていても良い縮合二環式環を形成する。式（Ｉ）の別の実施態様において、ａ及びｃと結合している原子とは、任意に置換されていても良い二環式環を形成する。
【００１４】
別の実施態様において、式（ＩＩ）：
【化２】
2012505241.tif 000003
〔式中、Ｒ１１は水素であるか、或いはＲ１１は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。別の実施態様において、Ｒ１１は、任意に置換されていても良いベンジルである。別の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ−３に結合している任意に置換されていても良いベンジルである。別の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ−４に結合している任意に置換されていても良いベンジルである。
【００１５】
別の実施態様において、式（ＩＩａ）：
【化３】
2012505241.tif 000004
〔式中、Ｒ１１は水素であるか、或いはＲ１１は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。別の実施態様において、Ｒ１１は、任意に置換されていても良いベンジルである。
【００１６】
別の実施態様において、式（ＩＩｂ）：
【化４】
2012505241.tif 000005
〔式中、Ｒ１１は水素であるか、或いはＲ１１は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。別の実施態様において、Ｒ１１は、任意に置換されていても良いベンジルである。
【００１７】
別の実施態様において、式（ＩＩｃ）：
【化５】
2012505241.tif 000006
〔式中、Ｒ１１は水素であるか、或いはＲ１１は、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である〕で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。別の実施態様において、Ｒ１１は、任意に置換されていても良いベンジルである。
【００１８】
それぞれの式（ＩＩ）において、それぞれのＲ、Ｘ１、Ａ、Ｘ２、Ｑ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に記載されるそれぞれの実施態様において記載されているとおりである。例えば、Ｒを本明細書に記載される実施態様から独立して選択することができ、そしてＸ１を同一又は異なる実施態様から独立して選択することができる、本発明の追加的な実施態様が記載されることが、理解されるべきである。そのようなＲ、Ｘ１、Ａ、Ｘ２、Ｑ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれかの選択により確認されうるこれらの実施態様及びそれぞれの他の実施態様が、本明細書に記載されることが理解される。本明細書に記載される式（ＩＩＩ）及び他の式及び／又は実施態様のいずれかに記載されるそれぞれのＲ、Ｘ１、Ａ、Ｘ２、Ｑ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、ａ、ｂ及びｃは、本明細書に記載される同一又は異なる実施態様から独立して選択されうることが、更に理解されるべきである。
【００１９】
別の実施態様において、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2012505241.tif 000007
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される
【００２０】
別の実施態様において、式（ＩＩＩａ）：
【化７】
2012505241.tif 000008
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される
【００２１】
別の実施態様において、式（ＩＩＩｂ）：
【化８】
2012505241.tif 000009
で示される化合物又は薬学的に許容される塩が記載される。別の実施態様において、Ｒ６はＨである。
【００２２】
別の実施態様において、式（ＩＩＩｃ）：
【化９】
2012505241.tif 000010
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。別の実施態様において、Ｒ６はＨである。
【００２３】
別の実施態様において、式（ＩＩＩｄ）：
【化１０】
2012505241.tif 000011
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。別の実施態様において、Ｒ６はＨである。
【００２４】
別の実施態様において、式（ＩＩＩｅ）：
【化１１】
2012505241.tif 000012
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。別の実施態様において、Ｒ６はＨである。
【００２５】
別の実施態様において、式（ＩＩＩｆ）：
【化１２】
2012505241.tif 000013
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。
【００２６】
それぞれの式（ＩＩＩ）において、それぞれのＲ、Ｘ１、Ａ、Ｘ２、Ｑ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、ａ及びｂは、本明細書に記載されるそれぞれの実施態様において記載されているとおりである。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の別の実施態様において、ａは、任意に置換されていても良いアルキレン又はＣ（Ｏ）であり、そしてｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲ６である。別の実施態様において、Ｒ６は、任意に置換されていても良いベンジルである。別の実施態様において、Ｒ６は、任意に置換されていても良いベンジルであり、そしてＲ１１はＨである。別の実施態様において、Ｒ６は、任意に置換されていても良いベンジルであり、そしてＲ１１はアルキルである。別の実施態様において、Ｒ６は、任意に置換されていても良いアルキルであり、そしてＲ１１はＨである。別の実施態様において、Ｒ６は、任意に置換されていても良いアルキルであり、そしてＲ１１はアルキルである。別の実施態様において、Ｒ６は、任意に置換されていても良い分枝鎖アルキルであり、そしてＲ１１はＨである。
【００２８】
それぞれの前記式（ＩＩ）及び／又は（ＩＩＩ）の別の実施態様において、Ｒ１１は、フルオロなどのようなハロ；フェニルオキシなどのようなアルコキシ；ベンジルオキシなどのようなアリールアルキルオキシ；フェニルアミノなどのようなアリールアミノ；ベンジルアミノなどのようなアリールアルキルアミノ；メトキシなどのようなアルコキシ；メチルなどのようなアルキル；メトキシなどのようなアルコキシ；メチルアミノ、ジメチルアミノなどのようなアルキルアミノ；メチルスルホニルなどのようなアルキルスルホニル；Ｈ２Ｎ−ＳＯ２などのようなアミノスルホニル；及びメトキシメチルなどのようなヘテロアルキル（フルオロアルキル、ヒドロキシアルキルなどのように、それぞれ任意に置換されていても良い）から選択される。
【００２９】
別の実施態様において、式（ＩＶ）：
【化１３】
2012505241.tif 000014
〔式中、Ｙ１は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アミノ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルキレン−アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択される１〜３つの任意の置換基を表す〕で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。
【００３０】
一つの実施態様において、式（Ｖ）：
【化１４】
2012505241.tif 000015
〔式中、Ｙ１は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アミノ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルキレン−アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択される１〜３つの任意の置換基を表す〕で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が記載される。
【００３１】
別の実施態様において、Ｑ１が、１，３−フェニレン、２，６−ピリジニレン、２，４−ピリジレン又は３，５−ピリジレン（それぞれ任意に置換されていても良い）である、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物が記載される。
【００３２】
別の実施態様において、Ｑ１が、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アミノ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルキレン−アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）から選択される１〜３つの置換基で任意に置換されていても良い１，３−フェニレンである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物が記載される。
【００３３】
別の実施態様において、Ｘ２−Ｑ１−Ｘ３が、以下の二価式：
【化１５】
2012505241.tif 000016
〔式中、Ｙは、ヒドロキシ、ハロ又はアルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、Ｃ（Ｏ）−アミノ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、Ｓ（Ｏ）２−アリール、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルキレン−アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択される１〜３つの任意の置換基を表す〕から選択される、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙは、ハロ、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ＮＲ９Ｒ１０、アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、アルキレン−ＯＲ８、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群よりそれぞれの場合に独立して選択される１〜３つの任意の置換基を表す。
【００３４】
別の実施態様において、Ｘ２−Ｑ１−Ｘ３が、下記式：
【化１６】
2012505241.tif 000017
〔式中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれの前記実施態様において定義されたとおりである〕で示される、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物が記載される。
【００３５】
別の実施態様において、Ｘ２−Ｑ１−Ｘ３が、下記式：
【化１７】
2012505241.tif 000018
〔式中、Ｘ１及びＸ２は、それぞれの前記実施態様において定義されたとおりであり、そしてｎは、１又は２である〕で示される、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物が記載される。
【００３６】
別の実施態様において、Ｑ１が任意に置換されていても良い二価フェニルである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物が記載される。一つの変形において、前記置換基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダジリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニル（それぞれ任意に置換されていても良い）から選択される。
【００３７】
別の実施態様において、Ｑ１が任意に置換されていても良い二価フェニルである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物が記載される。一つの変形において、前記置換基は、テトラヒドロフラニル、ビステトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニル（それぞれ任意に置換されていても良い）から選択される。
【００３８】
別の実施態様において、Ｘ２−Ｑ１−Ｘ３が、以下の二価ラジカル：
【化１８】
2012505241.tif 000019
〔ここで、Ｒ１は本明細書において定義されたとおりであり；そしてＸ２及びＸ３は、それぞれＣ（Ｏ）である〕から選択される、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｒ１は、水素又はアルキルである。
【００３９】
別の実施態様において、Ｘ２がＣ（Ｏ）である、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｘ２は、ＣＨＯＨ、ＣＨＯＣＨ３である。別の実施態様において、Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又は任意に置換されていても良いアルキレンである。
【００４０】
別の実施態様において、Ｒ５が任意に置換されていても良いアリールアルキルである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｒ５は、任意に置換されていても良いベンジルである。別の実施態様において、Ｒ５はハロアルキルである。別の実施態様において、Ｒ５はフルオロアルキルである。別の実施態様において、Ｒ５は分枝鎖アルキルである。別の実施態様において、Ｒ５は、イソブチル又はネオペンチルである。別の実施態様において、Ｒ５は分枝鎖フルオロアルキルである。別の実施態様において、Ｒ５は２−トリフルオロメチルプロピルである。別の実施態様において、Ｒ５は、ベンジル、フラニルメチル、チエニルメチル又はピラゾリルメチル（それぞれ任意に置換されていても良い）である。別の実施態様において、Ｒ５は、ベンジル又は置換ベンジルであり、前記置換基の少なくとも１つは、フルオロのようなハロ、メチルのようなアルキル又はこれらの組み合わせから選択される。別の実施態様において、Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）であり、前記置換基の少なくとも１つは、フルオロ及びアルキルから選択される。
【００４１】
別の実施態様において、アルキルがメチルである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。
【００４２】
別の実施態様において、Ｒが、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）である、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。
【００４３】
別の実施態様において、Ｘ１がＣＨ２であり、ＡがＮＲ１であり、Ｒ１がアルキルであり、そしてＲが任意に置換されていても良いヘテロアリールである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｒはヘテロアリールであり、Ａは窒素原子であり、そしてＡ及びＸ１は、一緒になって、任意に置換されていても良い複素環を形成する。別の実施態様において、Ｒはアリールアルキルであり、Ａは窒素原子であり、そしてＡ及びＸ１は、一緒になって、任意に置換されていても良い複素環を形成する。別の実施態様において、Ａは、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒは、一緒になって、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）を形成する。
【００４４】
別の実施態様において、Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、下記式：
【化１９】
2012505241.tif 000020
〔式中、Ｙ２及びＲａは、アルキル又はヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙ２及びＲａは、メチル、エチルなどのようなアルキル；フルオロメチル、クロロメチルなどのようなハロアルキル；メトキシメチルなどのようなアルコキシアルキル；及びＨ２Ｎ−ＣＨ２、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなどのようなアミノアルキルからそれぞれ独立して選択される。別の実施態様において、Ｒａはメチルである。別の実施態様において、Ｙ２はＨである。
【００４５】
別の実施態様において、Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、下記式：
【化２０】
2012505241.tif 000021
〔式中、Ｙ２及びＲａは、Ｈ、並びにアルキル及びヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙ２及びＲａは、メチル、エチルなどのようなアルキル；フルオロメチル、クロロメチルなどのようなハロアルキル；メトキシメチルなどのようなアルコキシアルキル；及びＨ２Ｎ−ＣＨ２、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなどのようなアミノアルキルからそれぞれ独立して選択される。別の実施態様において、Ｒａはメチルである。別の実施態様において、Ｙ２はＨである。
【００４６】
別の実施態様において、Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、下記式：
【化２１】
2012505241.tif 000022
〔式中、Ｘは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２及びＲａは、Ｈ、並びにアルキル及びヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙ２及びＲａは、メチル、エチルなどのようなアルキル；フルオロメチル、クロロメチルなどのようなハロアルキル；メトキシメチルなどのようなアルコキシアルキル；及びＨ２Ｎ−ＣＨ２、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなどのようなアミノアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００４７】
別の実施態様において、Ａが、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そしてＸ１−Ｒが、一緒になって、下記式：
【化２２】
2012505241.tif 000023
〔式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２及びＲａは、Ｈ、並びにアルキル及びヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙ２及びＲａは、メチル、エチルなどのようなアルキル；フルオロメチル、クロロメチルなどのようなハロアルキル；メトキシメチルなどのようなアルコキシアルキル；及びＨ２Ｎ−ＣＨ２、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなどのようなアミノアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００４８】
別の実施態様において、Ｒ−Ｘ１−Ａ−Ｘ２が、一緒になって、下記式：
【化２３】
2012505241.tif 000024
〔式中、Ｚは、ＣＨ２、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；Ｘは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２及びＲａは、Ｈ、並びにアルキル及びヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙ２及びＲａは、メチル、エチルなどのようなアルキル；フルオロメチル、クロロメチルなどのようなハロアルキル；メトキシメチルなどのようなアルコキシアルキル；及びＨ２Ｎ−ＣＨ２、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなどのようなアミノアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００４９】
別の実施態様において、Ｒ−Ｘ１−Ａ−Ｘ２が、一緒になって、下記式：
【化２４】
2012505241.tif 000025
〔式中、Ｚは、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ又はＳであり；Ｘは、ＮＲ１、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２及びＲａは、Ｈ、並びにアルキル及びヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙ２及びＲａは、メチル、エチルなどのようなアルキル；フルオロメチル、クロロメチルなどのようなハロアルキル；メトキシメチルなどのようなアルコキシアルキル；及びＨ２Ｎ−ＣＨ２、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなどのようなアミノアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００５０】
別の実施態様において、Ｒ−Ｘ１−Ａ−Ｘ２が、一緒になって、下記式：
【化２５】
2012505241.tif 000026
〔式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２及びＲａは、Ｈ、並びにアルキル及びヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙ２及びＲａは、メチル、エチルなどのようなアルキル；フルオロメチル、クロロメチルなどのようなハロアルキル；メトキシメチルなどのようなアルコキシアルキル；及びＨ２Ｎ−ＣＨ２、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなどのようなアミノアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００５１】
別の実施態様において、Ｒ−Ｘ１−Ａ−Ｘ２が、一緒になって、下記式：
【化２６】
2012505241.tif 000027
〔式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；そしてＹ２及びＲａは、Ｈ、並びにアルキル及びヘテロアルキル（それぞれ任意に置換されていても良い）からそれぞれ独立して選択される〕で示されるラジカルを形成する、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、Ｙ２及びＲａは、メチル、エチルなどのようなアルキル；フルオロメチル、クロロメチルなどのようなハロアルキル；メトキシメチルなどのようなアルコキシアルキル；及びＨ２Ｎ−ＣＨ２、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルなどのようなアミノアルキルからそれぞれ独立して選択される。
【００５２】
別の実施態様において、下記式：
【化２７】
2012505241.tif 000028
〔式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたとおりである〕で示される化合物が記載される。
【００５３】
別の実施態様において、下記式：
【化２８】
2012505241.tif 000029
〔式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたとおりである〕で示される化合物が記載される。
【００５４】
別の実施態様において、下記式：
【００５５】
【化２９】
2012505241.tif 000030
〔式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたとおりである〕で示される化合物が記載される。
【００５６】
別の実施態様において、下記式：
【化３０】
2012505241.tif 000031
〔式中、ａ、ｂ、ｃ、ｙ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記実施態様のいずれかにおいて記載されたとおりである〕で示される化合物が記載される。
【００５７】
別の実施態様において、Ｒ１１が、ベンジル、フェニルエチル、並びにメトキシのようなアルコキシが含まれるがこれに限定されない電子供与基で置換されているベンジル及びフェニルエチルのようなその置換変形を含む、任意に置換されていても良いアリールアルキルである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。
【００５８】
別の実施態様において、ａがＣ（Ｏ）であり、そしてｂがＮＲ６である、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。別の実施態様において、ａはＣ（Ｏ）であり、ｂはＮＲ６であり、そしてｃは、任意に置換されていても良いＣ２〜Ｃ３アルキレンである。別の実施態様において、Ｒ６は、ベンジル及びその置換変形が含まれるがこれらに限定されない、任意に置換されていても良いアリールアルキルである。別の実施態様において、Ｒ６は、イソブチル及びその置換変形が含まれるがこれらに限定されない、任意に置換されていても良いアルキルである。
【００５９】
別の実施態様において、先行実施態様のいずれか１つに記載されたいずれかの化合物は、以下の立体配置を有する：
【化３１】
2012505241.tif 000032
【００６０】
別の実施態様において、Ｘ２及びＸ３がＣ（Ｏ）である、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。
【００６１】
別の実施態様において、Ｒ５が、分枝鎖アルキル、ハロ置換分枝鎖アルキル、ベンジル又はハロ置換ベンジルである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。
【００６２】
別の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが水素である、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。
【００６３】
別の実施態様において、Ｑ１が、二価ベンゼン又は４置換二価ベンゼンである、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか又は前記実施態様のいずれかの化合物が記載される。
【００６４】
前記実施態様において、Ｒ、Ｘ１、Ａ、Ｘ２、Ｑ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、ａ、ｂ及びｃのいずれかの１つ以上の選択肢のような、特定の態様の化合物が代替的に表されることも理解される。したがって、本発明の多様な代替的実施態様は、これらのリストの個別のメンバー、並びにこれらのリストの多様なサブセットを含むことが理解されるべきである。これらの実施態様は、それぞれ、リストによって本明細書に記載されているように理解されるべきである。
【００６５】
本明細書に記載される化合物は、水和形態を含む溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態として存在できることが理解される。したがって、溶媒和形態及び非溶媒和形態は、本明細書に記載される発明の多様なそれぞれの例示的実施態様の範囲内に包含されることが、理解されるべきである。本明細書に記載される化合物は、非晶質形態又は任意の多様な多重結晶質若しくは他の形態学的形態で存在できることが更に理解される。したがって、全ての物理学的形態が、本明細書に記載される発明の多様なそれぞれの例示的実施態様の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００６６】
任意の対応する薬学的に許容される塩も、本明細書に記載されるそれぞれの例示的な実施態様に含まれることも理解されるべきである。加えて、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体が、本明細書に記載されるそれぞれの例示的な実施態様に含まれることも理解されるべきである。
【００６７】
前記化合物がそれぞれの位置において全ての同位体を表すことも、理解されるべきである。例えば、それぞれの場合において、水素は、それぞれ、１Ｈ、２Ｈ又は３Ｈから独立して選択され、炭素は、それぞれ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃから独立して選択される、などである。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」には、単環式及び多環式の芳香族炭素環基及び芳香族複素環基が含まれ、それぞれ任意に置換されていることができる。本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」には、芳香族複素環基が含まれ、それぞれ任意に置換されていることができる。本明細書に記載される例示的な炭素環式芳香族基には、フェニル、ナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的な複素環式芳香族基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
用語「アルキレン」には、本明細書で使用されるとき、炭素原子の直鎖又は分枝鎖から形成される二価基を含む分子フラグメントが含まれる。例示的な例には、メチレン、１，２−エチレン、１−メチル−１，２−エチレン、１，４−ブチレン、２，３−ジメチル−１，４−ブチレン、２−メチル−２−エチル−１，５−ペンチレンなどが挙げられる。
【００７０】
用語「ヘテロアルキル」及び「ヘテロアルキレン」には、本明細書で使用されるとき、炭素原子及びヘテロ原子（ここでヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択される）の直鎖又は分枝鎖から形成される一価及び二価基をそれぞれ含む分子フラグメント又はラジカルが含まれ、例えば、アルコキシアルキル、アルキレンオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキレンアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキレンチオアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシアルキル、アルキレンオキシアルキルアミノアルキルなどである。ヘテロアルキルもヘテロアルキレンも酸素−酸素フラグメントを含まないことが、理解されるべきである。ヘテロアルキルもヘテロアルキレンも、硫黄がＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２のように酸化されていない限り、酸素−硫黄フラグメントを含まないことも、理解されるべきである。
【００７１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、その一部が環を形成する、炭素原子の一価鎖を意味する。用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用されるとき、少なくともその一部が環を形成する、１つ以上の不飽和結合を含有する炭素原子の一価鎖を意味する。
【００７２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、少なくともその一部が環を形成する、炭素原子及びヘテロ原子の一価鎖を意味する。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で使用されるとき、その一部が環を形成する、１つ以上の不飽和結合を含有する炭素原子及びヘテロ原子の一価鎖を意味し、ここでヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄から選択される。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、ハロアルキルは、１個以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群よりそれぞれの場合に独立して選択されるハロゲン原子に代えられているアルキル基を一般に意味する。非限定的で例示的な例には、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロブチル、２−クロロ−２−プロピル、トリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチルなどが挙げられる。
【００７４】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるとき、生体系に投与された場合、１つ以上の自発的化学反応、酵素触媒化学反応及び／若しくは代謝化学反応など又はこれらの組み合わせの結果として生物学的に活性な化合物を生じる任意の化合物を一般に意味する。インビボでは、プロドラッグは、酵素（例えば、エラストラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生化学又はより薬理学的に活性な薬剤を遊離若しくは再生する他のインビボプロセルによって典型的に作用する。この活性化は、内在性宿主酵素又はプロドラッグの投与の前、後又は間に宿主に投与された非内在性酵素の作用を介して生じることができる。プロドラッグの使用についての追加的な詳細は、米国特許第５，６２７，１６５号及びPathalk et al., Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)に記載されている。プロドラッグは、標的送達、安全性、安定性などのような目標が達成されると直ぐに元の薬剤に有利に変換され、続いて、プロドラッグを形成する放出された残りの基を直ぐ後で急速に排除することが理解される。
【００７５】
プロドラッグは、インビボで最終的に切断される基を、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２のような化合物に存在する１つ以上の官能基に結合することによって、本明細書に記載される化合物から調製することができる。例示的なプロドラッグには、基がアルキル、アリール、アリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合した基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェート又はスルフェートであるヒドロキシル、チオール及びアミンのエステルが含まれるが、これらに限定されない。更なる例示的なプロドラッグは、本明細書に記載される化合物の可溶性及び／又は安定性を増加するように機能するアミド又はリン基のような化学部分を含有する。アミノ基の更なる例示的なプロドラッグには、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；任意に置換されていても良いアロイル、例えば、非置換アロイル又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ１〜３個のハロゲン原子の１個以上で任意に更に置換されていても良い）からなる群より選択される１〜３つの置換基で置換されているアロイル；任意に置換されていても良いアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル、例えば、非置換であるか又はハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されていても良い）からなる群より選択される１〜３つの置換基で置換されているアリールラジカル；並びに、ヘテロアリール部分にＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子及びアルカノイル部分に２〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されていても良いヘテロアリールアルカノイル、例えば、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ１〜３個のハロゲン原子で任意に更に置換されていても良い）からなる群より選択される１〜３つの置換基で置換されているヘテロアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。例示された基は、例示的であって、網羅的ではなく、従来の方法により調製することができる。
【００７６】
プロドラッグそれ自体は、投与された量で治療有効的な生物学的活性を有さない場合があるが、代わりに、インビボでの投与の後、１つの以上の自発的な化学反応、酵素触媒化学反応及び／若しくは代謝化学反応など又はこれらの組み合わせを受けて、生物学的に活性であるか又は生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載されている化合物を生成しうることが理解される。しかし、幾つかの場合において、プロドラッグは生物学的に活性であることが理解される。プロドラッグは、多くの場合に、改善された経口生物学的利用能、薬力学的半減期などを介して薬剤効能又は安定性を改善するために役立ちうることも理解される。プロドラッグは、望ましくない薬剤特性を単に遮蔽する又は薬剤送達を改善する基を含む本明細書に記載される化合物の誘導体も意味する。例えば、有利に阻止される又は最小限に抑えられる望ましくない特性を示しうる本明細書に記載される１つ以上の化合物は、低い経口薬剤吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性及び不十分な患者許容性（嫌な味、臭気、注射部位の疼痛など）他のように、臨床薬物適用において薬理学的、薬学的又は薬物動態的な障壁になりうる。プロドラッグ又は可逆的誘導体を使用する他の療法は、薬剤の臨床適用の最適化に有用でありうることが、本明細書において理解される。
【００７７】
本明細書で使用されるとき、用語「任意に置換される」には、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子上の１個以上の水素を代える、一価及び二価基を含む多種多様な基が含まれる。例示的には、炭素における任意の置換には、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アシル、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。一つの態様において、アリール炭素における任意の置換には、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルキレンジオキシ、アミノアルキル、が含まれるが、これらに限定されず、ここでアミノ基は、１又は２つのアルキル基、アリールアルキル基及び／又はアシル基、ニトロ、アシル及びオキシム、ヒドラゾンなどのようなその誘導体、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノなどで置換されていることもできる。例示的に、窒素、酸素及び硫黄における任意の置換には、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アシルなど、またアルキル、エーテル、エステル及びアシル保護基のような保護基、並びにプロドラッグ基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において考慮される例示的な保護基は、Greene & Wuts "Greene's protective groups in organic synthesis," 4th Ed., John Wiley & Sons, (NY, 2006)に記載されている。それぞれの前記の任意の置換基は、それ自体、例えばハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシなどにより追加的に任意に置換されうることが更に理解される。
【００７８】
治療上許容される塩への参照には、酸付加塩が含まれる。例示的な酸付加塩には、非毒性塩を形成する塩から形成されるものが含まれるが、これらに限定されない。例示的な例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート及び、トリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００７９】
治療上許容される塩への参照には、塩基塩が含まれる。例示的な塩基塩には、非毒性塩を形成する塩基から形成されるものが含まれるが、これらに限定されない。例示的な例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチニン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。
【００８０】
酸付加塩と塩基酸の両方の場合において、そのような塩はヘミ塩であることができる。酸及び塩基の例示的なヘミ塩には、例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩から形成されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
以下の例示的な化合物の例が記載される：
【化３２】
2012505241.tif 000033
【００８２】
別の例示的な実施態様において、以下の例示的な化合物の例が記載される：
【化３３】
2012505241.tif 000034
【００８３】
別の例示的な実施態様において、以下の例示的な化合物の例が記載される： 
【化３４】
2012505241.tif 000035
〔式中、Ｒ１１＝アルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されていても良いアリール、オキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルである〕；
【化３５】
2012505241.tif 000036
〔式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＭｅであり；Ｒ＝アルキル、ヘテロアルキルであり；ｎ＝０〜４である〕；及び
【化３６】
2012505241.tif 000037
〔式中、Ｘ＝ＯＲ、ＮＨＲ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルである〕。
【００８４】
別の例示的な実施態様において、以下の例示的な化合物の例が記載される：
【化３７】
2012505241.tif 000038
〔式中、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＭｅ、Ｎ−アルキルであり；Ｒ＝アルキル、ヘテロアルキルであり；Ｙ＝水素、アルキル、オキシアルキル、アミノアルキル、ＮＲＳＯ２Ｒ′、ＮＲＣＯＲ′、ＮＲＣＯ２Ｒ′であり；そしてＲ１１は、それぞれの場合に独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（ヘテロ）アリールアルキル、オキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルである〕。
【００８５】
別の例示的な実施態様において、以下の例示的な化合物の例が記載される：
【化３８】
2012505241.tif 000039
〔式中、Ｒ１１＝アルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されていても良いアリール、オキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルであり；そしてＸ＝Ｏ、Ｓ、ＮＭｅ、Ｎ−アルキル又はＮ−アリールアルキルである〕。
【００８６】
別の例示的な実施態様において、以下の非限定例が記載される：
【化３９】
2012505241.tif 000040
〔式中、Ｒは、Ｈ又はアルキルであり；そしてＲ１１は、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールである〕。別の実施態様において、Ｒ１１は、水素、アルキル、アリールアルキル、下記：
【化４０】
2012505241.tif 000041
である。
【００８７】
別の例示的な実施態様において、以下の非限定例が記載される：
【化４１】
2012505241.tif 000042
2012505241.tif 000043
〔ここで、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル又はヘテロアリールである〕。
【００８８】
それぞれの前期実施態様において、化合物は、従来の合成方法及び／又は本明細書に記載される方法を使用して調製することができる。一つの実施態様において、本明細書に記載される化合物を、以下のスキームに示されている方法により調製することができる。
【００８９】
【化４２】
2012505241.tif 000044
ａ）ｎ−Ｂｕ２ＢＯＴｆ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃から室温；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ２、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、０℃；ｃ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、８０℃、室温；ｄ）１N水溶液のＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ、８５℃。
【００９０】
別の実施態様において、本明細書に記載される化合物を、以下のスキームの１つに示される方法により調製することができる（ａ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ−ＣＨ２Ｃｌ２）。
【００９１】
【化４３】
2012505241.tif 000045
【００９２】
別の実施態様において、本明細書に記載される化合物を、以下のスキームに示されている方法により調製された中間体化合物から調製することができる。
【００９３】
【化４４】
2012505241.tif 000046
ａ）Dess-Martin、ＮａＨＣＯ３；ｂ）tert−ブチルスルフィンアミド、Ｔｉ（ＯＥｔ）４；ｃ）４−ペンテニルマグネシウムブロミド、ＤＣＭ、０℃；ｄ）６N  ＨＣｌ（水溶液）、ＭｅＯＨ、４０℃；ｅ）Ｒ４−ＬＧ；ｆ）酢酸アリール、Grubbs触媒（ＩＩ）、ＤＣＭ、還流；ｇ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温；ｈ）Ｔｉ（ＣＭ−Ｐｒ）４、（Ｌ）−（＋）−ＤＩＰＴ、４Åモレキュラーシーブ、−２０℃；ｉ）ＮａＩＯ４、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１）、室温。
【００９４】
別の実施態様において、本明細書に記載される化合物を、以下のスキームに示されている方法により調製することができる。
【００９５】
【化４５】
2012505241.tif 000047
ａ）（ＢｏＣ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｂ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃から室温；ｃ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＡｃＯＨ（触媒）、ＥｔＯＨ；ｄ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ−ＤＣＭ；ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【００９６】
本明細書に記載される別の例示的な例の化合物は、以下のスキームに示されるように調製される。
【００９７】
【化４６】
2012505241.tif 000048
ａ）ｎ−Ｂｕ２ＢＯＴｆ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃から室温；ｂ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ２、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、０℃；ｃ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、トルエン、８０℃、室温；ｄ）１N水溶液のＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ、８５℃；ｅ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ｉ−Ｐｒ２Ｎｅｔ、ＤＭＦ−ＣＨ２Ｃｌ２、室温。
【００９８】
上記に示されているように、アミン２を、報告された手順（WO 2005/016876及びGhosh, A. K.; Hussain, K. A.; Fidanze, S. J. Org. Chem. 1997, 62, 6080-6082）に基づいてＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシアルデヒド４から合成した。本明細書に記載されるものは、以前に記載された（Ｓ）−（−）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノンの使用の代わりに、（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンの使用である。
【００９９】
本明細書に記載される別の例示的な例の化合物は、以下のスキームに示されるように調製される。
【０１００】
【化４７】
2012505241.tif 000049
ａ）（Ｂｏｃ）２／Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｂ）ＮａＨ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ、９０℃；ｃ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃から室温；ｄ）Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＡｃＯＨ（触媒）、ＥｔＯＨ；ｅ）酸（１８ａ〜ｃ）、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ−ＣＨ２Ｃｌ２、酸１８ａ又は１８ｂ；ｆ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２。
【０１０１】
本明細書に記載される別の例示的な例の化合物は、以下のスキームに示されるように調製される。
【０１０２】
【化４８】
2012505241.tif 000050
ａ）Dess-Martin、ＮａＨＣＯ３；ｂ）tert−ブチルスルフィンアミド、Ｔｉ（ＯＥｔ）４；ｃ）４−ペンテニルマグネシウムブロミド、ＤＣＭ、０℃；ｄ）６N  ＨＣｌ（水溶液）、ＭｅＯＨ、４０℃；ｅ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＨＦ、室温；ｆ）酢酸アリール、Grubbs触媒（ＩＩ）、ＤＣＭ、還流；ｇ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温；ｈ）Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４、（Ｌ）−（＋）−ＤＩＰＴ、４Åモレキュラーシーブ、−２０℃；ｉ）ＮａＩＯ４、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１）、室温。
【０１０３】
本明細書に記載される別の例示的な例の化合物は、以下のスキームに示されるように調製される。
【０１０４】
【化４９】
2012505241.tif 000051
ａ）トリチルＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、室温；ｂ）ＰｈＣＯＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、室温；ｃ）ＴｓＯＨ、ＭｅＯＨ、室温；ｄ）ＭｓＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、室温；ｅ）ＮａＮ３、１８−クラウン−６−エーテル、ＤＭＦ、８０℃；ｆ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温；ｇ）１０％Ｐｄ−Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＡｃ、室温；ｈ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＴＨＦ、室温；ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１０５】
特定の実施態様において、出発物質又は中間体化合物は、追加の官能基を含有することができる。そのような官能基の保護基が、上記に示されたスキームの１つ以上の工程において必要でありうることが理解される。保護基の例示的な例は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 2006に載っている。
【０１０６】
別の実施態様において、アルツハイマー病の緩和を必要とする患者を治療する方法であって、先行実施態様のいずれか１つの化合物を含む組成物の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法が記載される。
【０１０７】
本明細書で使用されるとき、治療は、認知機能不全、記憶機能不全及び行動障害が含まれるが、これらに限定されない、アルツハイマー病の１つ以上の症状の予防、改善、緩和又は排除を含むことが意図される。
【０１０８】
他の実施態様において、本明細書に記載される化合物を、多種多様な経口、非経口及び局所投与形態で調製及び投与することができる。一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21st ed., 2005)を参照すること。したがって、本明細書に記載される化合物を、注射により（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内）投与することができる。また、本明細書に記載される化合物を、例えば鼻腔内への吸入により投与することができる。加えて、本明細書に記載される化合物を経皮投与することができる。複数経路の投与（例えば、筋肉内、経口、経皮）を使用して、本明細書に記載される化合物を投与できることも考慮される。したがって、多様な実施態様において、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、１つ以上の本発明の化合物とを含む医薬組成物が記載される。
【０１０９】
本明細書に記載される１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤のような経口使用に適した剤形であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造における当該技術で既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調合剤を提供するため、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１種以上の作用物質を含有することができる。
【０１１０】
経口使用の製剤には、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合される活性成分を含有する錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいか、又はこれらは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的作用を提供するために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を用いることができる。
【０１１１】
経口使用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤と、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセル剤として又は活性成分が水若しくは油媒質と、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合している軟質ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【０１１２】
水性懸濁剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に生じるホスファチド、例えばレシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤のような、薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。水性懸濁剤は、また、１種以上の防腐剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤及び１種以上のスクロース、サッカリン又はシクラミン酸ナトリウム若しくはカルシウムのような甘味剤を含有することができる。
【０１１３】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油に又は流動パラフィンのような鉱油中に懸濁することにより処方することができる。油状懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味剤、例えば上記で記載されたようなもの及び風味剤を添加して、口当たりのよい経口調合剤を提供することができる。これらの組成物を、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１１４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記載されているものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤が存在することもできる。
【０１１５】
本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油又は鉱油、例えば流動パラフィン、或いはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム；天然ホスファチド、例えば大豆レシチン；並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステルを含むエステル、例えばソルビタンモノオレエート及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳剤は、甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【０１１６】
シロップ剤及びエリキシル剤を、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール又はスクロースで処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。医薬組成物は、滅菌の注射用水性又は油性懸濁剤の剤形であることができる。この懸濁剤は、上記に記載されたこれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用調合剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤であることができる。許容されるビヒクル及び溶媒のうち用いることができるものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の固定油が溶媒又は懸濁媒質として慣用的に用いられる。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。オレイン酸のような脂肪酸には、注射可能医薬品の調製における用途も見出される。
【０１１７】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有することができるか、そうでなければ複数の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲には、純粋な立体異性体、並びに鏡像異性体、ジアステレオマーのような立体異性体の混合物及び鏡像異性的又はジアステレオ異性的に豊富化した混合物が含まれる。本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明の範囲には、純粋な幾何異性体又は幾何異性体の混合物が含まれる。
【０１１８】
別の実施態様において、本明細書に記載される化合物は、β−セクレターゼインヒビターの不在下で、メマプシン２活性を減少する、メマプシン２基質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を減少する、並びに／又はメマプシン２活性の量に対するβ−アミロイドタンパク質の蓄積、β−セクレターゼ部位の加水分解及びβ−アミロイドタンパク質の蓄積をそれぞれ減少する方法において有用である。
【０１１９】
本発明の追加的な特徴は、本発明を実施するために例示的に例証されている実施態様の以下の記載を考慮すると、当業者には明白となる。本発明の特定の実施態様が本明細書において記載及び／又は例証されてきたが、相当数の変形又は変更が可能であることが考慮される。したがって、本発明は本明細書に記載及び／又は例証されている特定の実施態様に限定されない。
【実施例】
【０１２０】
化合物例
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパナールを、文献の手順（O'Brien, P., et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 304）に従って、対応するアルコールからSwern酸化反応を介して合成した。 
【０１２１】
インヒビターＧＲＬ−０８４９ＡＬの合成。工程Ａ−tert−ブチル−４−イソブチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート。tert−ブチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３００mg、１．４９mmol）を無水ＤＭＦ（５．００mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％−１２０mg、３．００mmol）を溶液に加え、それを０℃で５分間撹拌し、２時間かけて室温に温めた。１−ヨード−２−メチルプロパン（０．３５mL、３mmol）を溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、冷水で停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２又は３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、３を白色の綿毛状固体（１８０mg、収率４６％）として得た。
【０１２２】
工程２−（Ｓ）−tert−ブチル−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−イソブチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート。tert−ブチル−４−イソブチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１５５mg、０．６mmol）を無水ＤＭＦ（３mL）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０M−１．２１mL、１．２１mmol）を滴加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２mLのＴＨＦ中の（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパノール（２００mg、０．６１mmol）の溶液を反応に滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏのゆっくりした添加により停止させ、室温に温めた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２又は３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、rotovapで濃縮した。粗混合物を、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：１）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、４をオフホワイトの固体（１０２mg、収率２９％）として得た。
【０１２３】
工程３−（Ｓ）−tert−ブチル−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−イソブチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（９８．８mg、０．１７mmol）を無水エタノール（１０mL）に溶解した。Pearlman触媒（２０％w/w、３５mg）及び氷酢酸（０．０２mL、０．３４mmol）を溶液に加え、混合物を１atmの水素流下で１２時間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗混合物を、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、二脱ベンジル化アミンを明褐色の固体（６２mg、収率９４％）として得た。
【０１２４】
工程４−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−イソフタル酸のモノＮ−（Ｒ）−フェネタ−１−イルアミド（Ghosh, A. K.et al, J. Med. Chem. 2007, 50, 2399）（６０mg、０．１６mmol）及び工程３で誘導されたアミン（６４．６mg、０．１６mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（３６．６mg、０．２４mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４５．８mg、０．２４mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．１６７mL、０．９６mmol）を連続して加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２〜３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、rotovapで濃縮した。粗混合物を、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：３）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、ジアミドを白色の固体（７３mg、収率６０％）として得た。
【０１２５】
工程５−工程４で調製されたＢｏｃ保護ジアミド（７０mg、０．０９mmol）を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの３N溶液（４mL）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をＴＨＦと飽和ＮａＨＣＯ３の１：１混合物（２mL）に溶解し、１時間撹拌した後、ＴＨＦを除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（４×２mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、rotovapで濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、インヒビターＧＲＬ−０８４９ＡＬを白色の固体（５４．７mg、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．１５（ｍ，１０Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），３．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１２６】
インヒビター（ＧＲＬ−０８８９ＡＬ）の合成。工程１−tert−ブチル−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート。tert−ブチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３２０mg、１．６mmol）を無水ＤＭＦ（５mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％−１４１mg、３．５mmol）を溶液に加え、それを０℃で５分間撹拌し、２時間かけて室温に温めた。ｐ−メトキシベンジルクロリド（０．４３mL、２．９３mmol）を溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、冷水で停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２〜３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、rotovapで濃縮した。粗混合物を、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、9を白色の綿毛状固体（３８５mg、収率７５％）として得た。
【０１２７】
工程２−（Ｓ）−tert−ブチル−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート。tert−ブチル−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート９（３８５mg、１．２mmol）を無水ＤＭＦ（５mL）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０M、２．４mL、２．４mmol）を滴加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２mLのＴＨＦ中の（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパノール１（３９６mg、１．２mmol）の溶液を反応に滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏのゆっくりした添加により停止させ、室温に温めた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２〜３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、rotovapで濃縮した。粗混合物を、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：１）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、１０を白色の綿毛状固体（２３４mg、収率３０％）として得た。
【０１２８】
工程３−（Ｓ）−tert−ブチル−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１６３mg、０．２５mmol）を無水エタノール（１０mL）に溶解した。Pearlman触媒（２０％w/w、５７mg）及び氷酢酸（０．０３mL、０．５０mmol）を溶液に加え、混合物を１atmの水素流下で１２時間撹拌した。溶液をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗混合物を、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、アミンをオフホワイトの固体（９３mg、０．１９８mmol）として得た。収率：７９％。
【０１２９】
工程４−５−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−イソフタル酸のモノＮ−（Ｒ）−フェネタ−１−イルアミド（４０mg、０．１１mmol）及び工程３の遊離アミン（５０mg、０．１１mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（２５mg、０．１６mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３１mg、０．１６mol）及びＤＩＰＥＡ（０．１１mL、０．６４mmol）を連続して加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで２〜３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、rotovapで濃縮した。粗混合物を、ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：３）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、ジアミドを白色の固体（３９．７mg、収率４５％）として得た。
【０１３０】
工程５−ＧＲＬ−０８８９ＡＬ。工程４のＢｏｃ保護ジアミド（２７mg、０．０３mmol）を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの３N溶液（４mL）に溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をＴＨＦと飽和ＮａＨＣＯ３の１：１混合物（２mL）に溶解し、１時間撹拌した後、ＴＨＦを除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（４×２mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、rotovapで濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）の勾配を使用するシリカゲルにより精製して、インヒビターＧＲＬ−０８８９ＡＬを白色の固体（１８．６mg、収率８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７−７．２３（ｍ，１０Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｂｓ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１３１】
方法例
メマプシン１、メマプシン２及びカテプシンＤ触媒活性の阻害。基質ペプチドＨ３Ｎ−ＥＬＤＬＡＶＥＦＷＨＤＲ−ＣＯ２（配列番号１）（メマプシン２、メマプシン１及びカテプシンＤの阻害アッセイに使用される）を、２mg/mLでＤＭＳＯに溶解し、アッセイの直前に、０．１Mの酢酸ナトリム、ｐＨ４で１：１００に希釈した。ＤＭＳＯに溶解したインヒビターを、０．１Mの酢酸ナトリム、ｐＨ４で希釈した（１：１００の希釈）。ｐＨ４の緩衝剤中のインヒビター溶液の５０μLのアリコートを、１００〜２００nMのメマプシン１、メマプシン２又はカテプシンＤを含有する０．１Mの酢酸ナトリウムの１５０μLと合わせた。３７℃でのプレインキュベーションの後、タンパク質分解アッセイを、ｐＨ４緩衝剤で希釈した基質の５０μlの添加により開始し、インキュベーションを３７℃で続けた。アリコートを時間間隔で取り出し、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦマトリックス（アセトン中のα酸、２０mg/mL）の等容量と合わせ、直後にステンレススチールＭＡＬＤＩ試料プレートに二重にスポットした。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析は、大学構内のMolecular Biology Resource CenterにおいてPE Biosystems Voyager DE装置により実施した。装置は、１５０ナノ秒の遅延の陽性モードで２５，０００の加速電圧により操作した。イオンの質量電荷比（ｍ／ｚ）を６５０〜２０００原子質量単位の範囲で検出した。データをVoyager Data Explorerモジュールにより分析して、所定の混合物における基質及び対応する産物の種の質量についてのイオン強度データを得た。関連産物の形成を、産物のシグナル強度と産物及び対応する基質の両方のシグナル強度との比として計算した。単位時間当たりの形成された関連産物は、下記のモデル：
１−ｅ−ｋＴ
〔ここで、ｋは、相対的加水分解率定数であり、そしてＴは、秒の時間である〕を使用して、産物の最初の１５％形成を表すデータの非線形回帰分析によって得た。あるいは、相対的加水分解率は、蛍光切断アッセイ（Ermolieff, J. et al., Biochemistry, 39: 12450-12456 (2000)）を使用して決定した。どちらかの方法の初期率は、非阻害対照に対して表され、阻害定数Ｋｉは、競合的阻害のタイトバインディングモデルへの非線形適合度により決定した（Bieth, J., Bayer - Symposium V. Proteinase Inhibitors , pp 463-469, Spinger-Varlag, Berlin (1994)）。結果を示す。
【０１３２】
細胞ＡβのＩＣ５０の決定。メマプシン２触媒活性に対する化合物の抗力を、Ａβ産生の細胞アッセイにより決定した。細胞膜を成功裏に浸透する化合物は、エンドソーム区画においてメマプシン２触媒活性を阻害する能力を実証し、したがってＡβの産生を阻止した。ロンドン及びスエーデン突然変異を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、１０％コンフルエントでマルチウエルプレートに接種した。化合物をＤＭＳＯに溶解してほぼ１mMの濃度にし、培地で希釈してほぼ４μMの最終濃度（最終０．４％ＤＭＳＯ）にした。化合物を連続的に希釈し、接種の４８時間後に、マルチウエルプレート中の細胞に適用した。インキュベーションを、５％のＣＯ２により３７℃で２４時間続けた。アリコートを取り出し、サンドイッチＥＬＩＳＡ（BioSource International）を使用して、Ａβ４０含有量についてアッセイした。対照インキュベーションに対する、一連の濃度の化合物におけるＡβ４０の量を、４パラメーターＩＣ５０モデルに適合した。
【０１３３】
メマプシン２の阻害。化合物の効力は、蛍光基質に対するメマプシン２の触媒活性の阻害を測定することにより決定した。動的阻害実験は、Ermolieff, et al. Biochemistry 39:12450-12456 (2000)（この教示はその全体が参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている手順を使用して実施した。簡潔には、アッセイは、メマプシン２酵素と化合物の２０分間のプレインキュベーションにより、ｐＨ４、３７℃で実施した。活性測定は、蛍光原基質ＦＳ−２（Bachem Americas, Torrance, Calif.）の添加により開始した。経時的な蛍光シグナルの増加を、ペプチド基質の加水分解の率として測定した。加水分解率の阻害は、非阻害対照に対して表し、タイトバインディングインヒビターのモデル（J. Bieth, in "Proteinase Inhibitors," Bayer Symposium V, 463-469, 1974)）に適合した。例示的な阻害定数を表１に示す。
【０１３４】
【表１】
2012505241.tif 000052
2012505241.tif 000053
2012505241.tif 000054
【０１３５】
Ｔｇ２５７６トランスジェニックマウスモデル。本明細書に記載されている化合物を、Ｔｇ２５７６マウスに腹腔内注射し（Hsiao, K.; et al., Science 1996, 274, 99）、血漿を投与の直前及び３時間後に採取する。本明細書に記載されている化合物による処置は、例えば単回投与の３時間後に、血漿中のＡｂ４０の低減をもたらすことができる。用量は、約０．０１mg/kg〜約１００mg/kg、約０．１mg/kg〜約１００mg/kg、約０．１mg/kg〜約１０mg/kg、約１mg/kg〜約１００mg/kg又は約１mg/kg〜約１０mg/kgの範囲である。理論に束縛されることなく、本明細書において、若年Ｔｇ２５７６マウスにおけるＡｂはほぼ完全に脳において産生され（Kawarabayashi, T., et al., Neurosci. 2001, 21, 372）、次に血漿に移動するので、幾つかの減少は脳におけるＡｂの低減に由来しうる可能性があると考えられる。また、血漿Ａｂは、Ｔｇ２５７６マウスを使用したメマプシン２の阻害において、脳Ａｂと十分に相関することが示されている（Chang, W. P., et al., Neurochem., 2004, 89, 1409; Chang, W. P., et al., FASEB J. 2007, 21, 3184）。前記の出版物のそれぞれの開示は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願第６１／１０４，４３４号、２００８年１０月１０日出願及び同第６１／１７５，６２４号、２００９年５月５日出願（これらの全開示は、参照として本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
【配列表】
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【国際調査報告】
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