(57)【要約】ヒト血漿中のＨＤＬコレステロールを増加させ、ＬＤＬコレステロールを減少させ、そしてＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比を低下させるための、栄養脂肪または油をベースにした組成物が記述される。組成物は、有利には、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を少なくとも１重量％含み、リノール酸を１０重量％から４０重量％の間で含み、さらに、オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間で、および全飽和脂肪酸を１５重量％から４０重量％の間で含むことができる。ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との比は、典型的には１：１よりも大きく、飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、およびポリ不飽和脂肪酸の重量パーセンテージの合計は１００％に等しい。望ましい場合には、組成物は、実質的にコレステロールを含まない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を少なくとも１重量％；
リノール酸を１０重量％から４０重量％の間；
オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間；および
飽和脂肪酸を全体で１５重量％から４０重量％の間
で含む、食用脂肪組成物であって、
ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との重量比が少なくとも１：１であり、飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、およびポリ不飽和脂肪酸に関する重量パーセンテージの合計が１００％に等しい、
食用脂肪組成物。
【請求項２】
前記組成物が、実質的にコレステロールを含まない、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項３】
トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を、少なくとも３重量％含む、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項４】
前記食用脂肪の一貫した摂取が、ヒト血漿中のＨＤＬコレステロールを増加させ、ＬＤＬコレステロールを減少させ、そしてＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比を低下させる、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項５】
ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との前記重量比が少なくとも２：１である、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項６】
ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２ラウリン酸との重量比が少なくとも１：１である、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項７】
トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化された前記ミリスチン酸の少なくとも５０％が、化学的もしくは酵素的エステル交換またはその両方によって生成される、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項８】
トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を３重量％から２０重量％の間で含む、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項９】
トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を５重量％から１０重量％の間で含む、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１０】
ミリスチン酸を含む前記トリグリセリド分子の１０％未満が、３個のミリスチン酸残基を含む、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１１】
ミリスチン酸を含む前記トリグリセリド分子の少なくとも４０％が、２個のミリスチン酸残基を含む、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１２】
ミリスチン酸を含む前記トリグリセリド分子の少なくとも４０％が、ミリスチン酸残基を１個だけ含む、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１３】
飽和脂肪酸とリノール酸との重量比が、１よりも大きい、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１４】
前記ｓｎ−２ミリスチン酸の少なくとも９５％が、トリグリセリド分子内でエステル化される、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１５】
ｓｎ−２ミリスチン酸を有する前記トリグリセリド分子の少なくとも９０％が、ｓｎ−１およびｓｎ−３グリセリド位のいずれか一方または両方でエステル化された不飽和脂肪酸を保持する、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１６】
前記不飽和脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１３に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１７】
ｓｎ−２ミリスチン酸を含む前記トリグリセリド分子が、ｓｎ−１またはｓｎ−３グリセリド位でエステル化されたミリスチン酸をさらに含む、請求項１に記載の食事性脂肪組成物。
【請求項１８】
ｓｎ−２グリセリド位でエステル化されたミリスチン酸の重量パーセンテージが、３％から５％の間である、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項１９】
ｓｎ−２グリセリド位でエステル化されたミリスチン酸の重量パーセンテージが、５％から８％の間である、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項２０】
ｓｎ−２グリセリド位でエステル化されたミリスチン酸の重量パーセンテージが、８％から１２％の間である、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項２１】
ｓｎ−２グリセリド位でエステル化されたミリスチン酸の重量パーセンテージが、１２％から１６％の間である、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項２２】
ｓｎ−２グリセリド位でエステル化されたミリスチン酸の重量パーセンテージが、１６％から２０％の間である、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項２３】
前記リノール酸が、リノール酸、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも２種のポリ不飽和脂肪酸によって置き換えられる、請求項１に記載の食用脂肪組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の食用脂肪組成物を含む、加工食品。
【請求項２５】
ヒト血漿中のＬＤＬコレステロールを減少させながらＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させるための、ヒト用食事であって、日々の食事性脂肪の１０％から７５％の間が、請求項１に記載の食用脂肪組成物によって提供される、ヒト用食事。
【請求項２６】
人が、その血漿中のＬＤＬコレステロールを減少させながらＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させることを補助する方法であって、前記方法は：
実質的にコレステロールを含まない、構造的に修飾されたトリグリセリドをベースにした食事性脂肪組成物を提供するステップを含み、前記食事性脂肪組成物は、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を少なくとも１重量％、リノール酸を１０重量％から４０重量％の間、オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間、および全飽和脂肪酸を１５重量％から４０重量％の間で含み、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との比が１：１よりも大きく、飽和脂肪酸、ポリ不飽和脂肪酸、およびモノ不飽和脂肪酸の重量パーセンテージの合計が１００％に等しい、方法。
【請求項２７】
ヒト被験体の血漿中のＬＤＬコレステロールを減少させながらＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させる方法であって、前記方法は：
実質的にコレステロールを含まない、構造的に修飾されたトリグリセリドをベースにした食事性脂肪組成物を一貫して摂取するステップを含み、前記食事性脂肪組成物は、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を少なくとも１重量％、リノール酸を１０重量％から４０重量％の間、オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間、および全飽和脂肪酸を１５重量％から４０重量％の間で含み、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との比が１：１よりも大きく、飽和脂肪酸、ポリ不飽和脂肪酸、およびモノ不飽和脂肪酸の重量パーセンテージの合計が１００％に等しい、方法。
【請求項２８】
実質的にコレステロールを含まない食用脂肪組成物を調製する方法であって、前記方法は：
ｓｎ−２ミリステートに富む実質的にコレステロールを含まない食用油と、少なくとも１種の他の実質的にコレステロールを含まない食用油とをブレンドし、それによって、ブレンドされた食用油を形成するステップを含み、
前記ブレンドされた食用油は、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を少なくとも１重量％、リノール酸を１０重量％から４０重量％の間、オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間、および全飽和脂肪酸を１５重量％から４０重量％の間で含み、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との比が１：１よりも大きく、飽和脂肪酸、ポリ不飽和脂肪酸、およびモノ不飽和脂肪酸の重量パーセンテージの合計が１００％に等しい、方法。
【請求項２９】
ｓｎ−２ミリステートに富む前記食用油が、酵素的または化学的エステル交換を含む方法によって形成される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
該当なし。
本発明は、特定の種類の食事性脂肪を補いまたは従来の食事性脂肪と置換することによって、ヒト血漿中の、ＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させ、ＬＤＬコレステロールとＨＤＬに対するＬＤＬの比とを低減させるための、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の考察は、単に読者の理解を助けるために示すものであり、検討される情報または引用される参考文献のいずれかが本発明の従来技術を構成することを認めるものではない。
【０００３】
過去４０年にわたり、臨床研究では、血漿リポタンパク質の主要物質種を調節する際の食事性脂肪およびその役割の調査について報告してきた。いくつかの総説論文は、血漿コレステロールレベルを制御する、冠状動脈性心疾患の手段（例えば、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、１９９９年；  ＪＡＭＡ、２８２巻（２１号）：２０４３〜２０５０頁）に関して、また特に、血漿リポタンパク質レベルを変化させる際の食事性脂肪の役割（例えば、Ｍｅｎｓｉｎｋら、２００３年；  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、７７巻：１１４６〜１１５５頁）に関して書き表している。その他の研究では、様々な脂肪酸に富む食事性脂肪から生じるリポタンパク質レベルの変化について調査してきた。例えば、Ｔｈｏｌｓｔｒｕｐら（１９９４年；  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、５９巻：３７１〜３７７頁）は、ステアリン酸（シアバターから得られる。）、パルミチン酸（パーム油）と、ラウリン酸およびミリスチン酸（パーム核油から得られる。）を含めた種々の飽和脂肪酸に富む食餌から生じるリポタンパク質レベルの変化について調査した。
【０００４】
３０年以上にわたり、研究者らは、種々の脂肪酸がヒト血漿中の全コレステロールレベルを上昇させまたは低下させる能力について調査し比較してきた。この主題の多くの態様に関して多様な意見が存在するが、ほとんどの栄養専門家は、飽和クラスの脂肪酸（本明細書では、ＳＦＡと略す。）が総コレステロールレベル（本明細書では、ＴＣレベルと略す。）を上昇させ、それに対してポリ不飽和脂肪酸（本明細書では、ＰＵＦＡと略す。）は総コレステロールレベルを低下させ、モノ不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、例えばオレイン酸は、そのような効果においてより中間的な立場をとることに同意している。
【０００５】
明確にする目的でかつ混乱を避けるため、主にＳＦＡを含有する脂肪を飽和脂肪（またはＳＴＡＳ）と呼び、一方、主にＭＵＦＡを含有する脂肪をモノ不飽和脂肪（またはＭＯＮＯＳ）と呼び、主にＰＵＦＡを含有する脂肪をポリ不飽和脂肪（またはＰＯＬＹＳ）と呼ぶ。この単純化した観点を超えて、各種類での個々の脂肪酸種の代謝は、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルに種々の程度まで影響を与える可能性があることも理解される。
【０００６】
いくつかの研究調査では、多くの食用油脂に見られるラウリン酸（Ｃ１２：０）、ミリスチン酸（Ｃ１４：０）、パルミチン酸（Ｃ１６：０）、およびステアリン酸（Ｃ１８：０）を含めたより一般的なＳＦＡの中で、１４個の炭素原子を有しかつ炭素間不飽和部位が０であるミリスチン酸（Ｃ１４：０）が、血漿中の総コレステロール（ＴＣ）レベルを上昇させるのに最も強力であるように見えることを提示するために、回帰分析を使用してきた。これらの知見に矛盾することなく、加工食品の一部の製造業者は、高レベルのミリスチン酸を含有するココナツ油またはパーム核油などの硬化脂肪の使用を避け、やはり硬化脂肪であるが代わりに高レベルのパルミチン酸およびステアリン酸を含有するパームステアリンおよび通常のパーム油を好んで使用する。
【０００７】
したがって、例えば大豆油に見られるＰＵＦＡの有益なＬＤＬコレステロール低下特性と、ＳＦＡの有益な油硬化特性およびＨＤＬコレステロール上昇特性とを組み合わせた、Ｓｍａｒｔ  Ｂａｌａｎｃｅ（登録商標）バター入りスプレッド（ＧＦＡ  Ｂｒａｎｄｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｒｅｓｓｋｉｌｌ、ＮＪ）と呼ばれる最近生産された商用マーガリンは、必要な硬化テクスチャを実現するために、パーム核油ではなくパーム油を組み込んでいる。このマーガリンと、関連する健康に良い脂肪とのブレンドは、その全体が本明細書に組み込まれる特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に記載されているＳｕｎｄｒａｍらの研究に基づいている。Ｓｕｎｄｒａｍらは、ポリ不飽和脂肪（リノール酸が組成物の１５重量％から４０重量％の間で提供される。）と、コレステロールを含まない飽和脂肪（ラウリン酸、ミリスチン酸、およびパルミチン酸を含む群からの１種または複数のＳＦＡが、組成物の２０重量％から４０重量％の間で提供される。）とを組み合わせた、コレステロールを含まないブレンド済み脂肪組成物について記述している。このマーガリンにおける飽和脂肪、即ちパーム油の作用は、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールの両方を増加させることであり、一方、ポリ不飽和植物油の作用は、ＬＤＬコレステロールを低下させることである。典型的なアメリカの食事性脂肪の代わりに、そのような脂肪ブレンド組成物を定期的に消費する正味の作用は、ＨＤＬ濃度の適度な増加と、血液中のＨＤＬ／ＬＤＬ濃度比の増加であることが示された。
【０００８】
飽和脂肪としてのパーム油の選択に関し、特許文献１では、ＫｈｏｓｌａおよびＨａｙｅｓ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ；  １９９１年、１０８３巻：４６〜５０頁）によって、パーム核油またはココナツ油に見られるラウリン酸およびミリスチン酸の組合せが、パルミチン酸およびオレイン酸よりも高いＬＤＬプールとより不十分な（より低い）ＨＤＬ／ＬＤＬ比をもたらす可能性があることが示されている。同様に、Ｍｅｎｓｉｎｋ（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、１９９３年；５７巻（補遺）７７１Ｓ〜７１４Ｓ）は、ミリスチン酸が、パルミチン酸よりも高コレステロール血症性であることを指摘している。これらおよびその他の調査は、ＬＤＬの上昇に関して、食物１２：０および１４：０脂肪酸が１６：０および１８：０よりも悪いという結論をもたらし、パーム核油ではなくパーム油が、通常はマーガリンとベーキングおよびフライングショートニングとのハードストックとして使用されることが、再確認されている。これらの知見に矛盾することなく、Ｓｕｎｄｒａｍらは、上記引用された一連の米国特許において、パルミチン酸（ラウリン酸またはミリスチン酸ではなく）が、脂肪組成物に含めるのに好ましい飽和脂肪酸であることを示している（例えば、特許文献４の請求項１１および１２参照）。
【０００９】
上記にて手短に論じたように、種々の鎖長のＳＦＡについて、ＨＤＬおよびＬＤＬ血漿コレステロールレベルを増大させる能力の調査がなされた一連の研究がある。より最近では、トリグリセリド分子内の脂肪酸の位置効果に関するいくつかの研究が報告されている。即ち、脂肪酸が血漿コレステロールレベルを変化させる能力は、３つのグリセリル−エステル位置、即ち、ｓｎ−１およびｓｎ−３（末端位置）またはｓｎ−２（中間位置）のどれが占有されているかに左右される。この位置効果は、脂肪酸の吸収に対する酵素的切断および優先的分解の差に起因すると考えられる。例えば、脂肪分子のグリセロール主鎖から個々の脂肪酸を切断する膵リパーゼ酵素は、ｓｎ−１位およびｓｎ−３位で脂肪酸を選択的に加水分解し除去すると共に、グリセロール主鎖に結合しているｓｎ−２脂肪酸を残すことによって、ｓｎ−２モノグリセリドが生成される。後者は、腸細胞に吸収させることができ、血流内で移送するためにトリグリセリドまたはリン脂質として再形成することができる。これら分子のいくつかは、肝臓に到達することができ、様々なかつ複雑な方法で、コレステロールおよびトリグリセリドの代謝に影響を及ぼす可能性がある。腸、末梢血管、または脂肪組織内の様々なリパーゼの作用によってＴＧから解放された遊離脂肪酸は、異化することによって身体にエネルギーを提供し、またはトリグリセリドの再合成に使用してもよいことが周知である。
【００１０】
読者の利益のため、以下の内容は、脂肪の消化、移送、および酸化について記述している簡単な概要である。脂肪酸は、主に、腸によって即座に吸収することができないトリグリセリドとして、即ち脂肪および油として摂取される。脂肪は、その活性に必要なコリパーゼと呼ばれるタンパク質と複合体を形成する膵リパーゼ酵素によって、遊離酸とモノグリセリドに分解する。複合体は、水と脂肪の界面で機能することができるだけである。酵素的脂肪消化を効率的にするには、脂肪酸および脂肪を、胆嚢から胆汁酸塩によって乳化することが必要不可欠である。脂肪は、遊離脂肪酸および２−モノグリセリドとして吸収されるが、そのごく一部は、遊離グリセロールとしておよびジグリセリドとして吸収される。腸障壁を横断後、脂肪酸は、トリグリセリドまたはリン脂質に再形成することができ、キロミクロンまたはリポソーム内に包まれ、それがリンパ系内に放出され、次いで血液中に放出される。脂肪は、エネルギーとして貯蔵されまたは酸化され、肝臓は、脂肪酸代謝のための、またＶＬＤＬおよびＬＤＬを含めた様々なリポタンパク質へのキロミクロン残遺物およびリポソームの処理を行うための、主要器官として作用する。肝臓で合成される脂肪酸は、トリグリセリドに変換され、ＶＬＤＬとして血液に移送される。末梢組織では、リポタンパク質リパーゼがＶＬＤＬの一部をＬＤＬおよび遊離脂肪酸に変換し、これが吸収されて代謝される。ＬＤＬは、肝臓およびその他の組織によって、ＬＤＬ受容体を介して吸収される。これは、細胞によってＬＤＬを摂取するための、また遊離脂肪酸、コレステロール、およびＬＤＬのその他の成分に分解するためのメカニズムを提供する。
【００１１】
血糖値が低い場合、ホルモン、グルカゴンは、トリグリセリドを遊離脂肪酸に変換するためホルモン感受性リパーゼを活性化するように、脂肪細胞にシグナルを送る。脂肪酸は、血液に対して非常に低い溶解度を有するが（典型的には、約１μＭ）、血液、血清アルブミン中の最も豊富なタンパク質は、遊離脂肪酸に結合し、その有効溶解度を約１ｍＭまで増大させ、血糖値が低いときは、脂肪酸を、酸化のために筋肉および肝臓などの器官に移送させる。エネルギーの放出をもたらす脂肪酸の異化作用または分解は、活性化およびミトコンドリアへの移送と、β酸化と、電子輸送とを含めた３つの主要なステップを含む。より具体的には、脂肪酸は、主にカルニチン−パルミトイルトランスフェラーゼＩ（ＣＰＴ−Ｉ）を通してミトコンドリアに進入する。この酵素の活性は、脂肪酸酸化の律速段階と考えられる。ミトコンドリア基質の内部に入ると、脂肪酸はβ酸化を受ける。このプロセス中、２つの炭素分子（アセチル−ＣｏＡ）が脂肪酸から繰り返し切断される。次いでアセチル−ＣｏＡは、クレブス回路に進入し、高エネルギーＮＡＤＨおよびＦＡＤＨを生成し、その後、電子伝達系で使用されて、細胞過程のために高エネルギーＡＴＰを生成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，５７８，３３４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８４３，４９７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６３０，１９２号明細書
【特許文献４】米国特許第７，２２９，６５３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、脂肪組成物に関し、ヒト血清中のＨＤＬを増加させかつ／またはＬＤＬ／ＨＤＬの比を低下させ、かつ／または空腹時血糖値を改善する（即ち、低下させる）ための方法に関する。本発明は、適切なバランスの脂肪酸を含む脂肪組成物を生成および使用することによって実現される。特に有利な脂肪組成物では、実質的なしかし過剰ではないレベルの全飽和脂肪酸、ミリスチン酸、および／またはラウリン酸が、低または中レベルのリノール酸と共にかつ対応するパーセンテージのモノ不飽和脂肪酸（一般に、オレイン酸）と共に含まれる。ある特定のその他の遊離な組成物では、過剰なｓｎ−２パルミテートを含まない有効レベルのｓｎ−２ミリステートが、適切なレベルのリノール酸、オレイン酸、および全飽和脂肪酸と共に含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明の第１の態様は、１０重量％から４０重量％の間のポリ不飽和脂肪酸、リノール酸（１８：２）と、全体として１５重量％から５０重量％の間の飽和脂肪酸と、１００パーセントを構成するその残りとしてモノ不飽和脂肪酸（一般に、オレイン酸、例えば１０から７５％）と、少量のその他のポリ不飽和脂肪酸とを含む、食用脂肪組成物に関する（即ち、飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、およびポリ不飽和脂肪酸の重量パーセントの合計は、１００％に等しい。）。好ましくは、脂肪組成物は、４０重量％以下のミリスチン酸、またはミリスチン酸およびラウリン酸の組合せを含む。同様に好ましくは、脂肪組成物は、２０重量％以下のパルミチン酸を含む（より好ましくは、１０％以下）。さらに好ましくは、脂肪組成物は、１０％以下のステアリン酸（より好ましくは５％以下）を含む。ある場合には、特定レベルのリノール酸は、リノール酸、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からなる群より選択された任意の組合せで得られる少なくとも２、３、または４種のポリ不飽和脂肪酸の組合せ、好ましくは、３〜７、３〜１０、３〜１４．９、３〜２０、３〜３０、３〜３８、５〜１０、５〜１２、５〜１４．９、５〜２０、５〜３０、５〜３８、１０〜１２、１０〜１４．９、１０〜２０、１０〜３０、１０〜３８、１２〜１４．９、１２〜２０、１２〜３０、１２〜３８、１５〜３０、または１５から３８％のリノール酸を含むような組合せで置換される。脂肪組成物は、実質的にコレステロールを含まないことが、非常に好ましい。
【００１５】
ある実施形態では、脂肪組成物は、１０〜３０、１０〜２５、１０〜２０、１０〜１５、１５〜４０、１５〜３０、１５〜２５％のリノール酸、または１５％未満のリノール酸（例えば、３〜５、３〜７、３〜１０、３〜１２、３〜１４．９、５〜７、５〜１０、５〜１２、５〜１４．９、１０〜１２、１０〜１４．９、または１２〜１４．９％のリノール酸）を含み、かつ／または組成物は、４０、３５、３０、２５、または２０％以下、例えば１０から２０、１０から３０、１０から４０、１５から２０、１５から２５、１５から３０、１５から３５、１５から４０、２０から２５、２０から３０、２０から３５、２０から４０、２５から３０、２５から３５、または２５から４０％のミリスチン酸を含む。
【００１６】
上記にて指定されたような実施形態を特に含む、ある実施形態では、脂肪組成物は、５０％以下の飽和脂肪酸（例えば、１５から５０、１５から４０、１５から３０、２０から５０、２０から４５、２０から４０、２０から３５、または２０から３０重量％の飽和脂肪酸）を含む。同様に好ましくは、パルミチン酸（１６：０）は、２０％以下の全脂肪、より好ましくは１５％以下、さらにより好ましくは１２、１０、９、８、７、６、または５％以下の全脂肪を構成する。ステアリン酸は、好ましくは、脂肪の１０重量％以下、より好ましくは９、８、７、６、５、４、または３重量％以下を構成する。実質的に、脂肪組成物中の脂肪酸の残りは、好ましくはオレイン酸（１８：１）であり、かつ／またはリノール酸は、上述のポリ不飽和脂肪酸の組合せで置換されていてもよい。好ましくは、その他のポリ不飽和脂肪酸が含まれる場合、リノール酸は、全脂肪の少なくとも１０重量％であり、例えば１０〜１４．９重量％である。
【００１７】
ある実施形態では、食用脂肪組成物は、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化された、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも２または３重量％のミリスチン酸、好ましくは１０重量％から４０重量％のリノール酸（または、本明細書に指定されるその他のパーセンテージ）、３０重量％から６５重量％のオレイン酸（または、ポリ不飽和および飽和脂肪酸のパーセンテージを考慮した後に合計で１００％になるのに十分なその他のパーセンテージ）、および全体で１５から５０重量％（好ましくは、１５重量％から４０重量％）の飽和脂肪酸を含み、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との重量比は、少なくとも１：１である。
【００１８】
特定の実施形態では、食用脂肪組成物の一貫した摂取（例えば、日々の食餌の一部として）は、ヒト血漿中のＨＤＬコレステロールを増加させ、ＬＤＬコレステロールを減少させ、かつ／またはＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比を低下させ、かつ／または空腹時血糖濃度を低下させる。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸と重量比は、少なくとも１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：、１．４：１、１．５：１、１．７：１、２：１、２．２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、もしくは４：１であり、または、範囲の端点として直前に指定された比の値のいずれか２つを採用することによって定義された範囲内にあり；ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２ラウリン酸との重量比は、少なくとも０．８：１、０．９：１、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：、１．４：１、１．５：１、１．７：１、２：１、２．２：１、もしくは２．５：１であり、または、範囲の端点として直前に指定された比の値のいずれか２つを採用することによって定義された範囲内にあり；ｓｎ−２ミリスチン酸と、（ｓｎ−２パルミチン酸およびｓｎ−２ラウリン酸）との重量比は、少なくとも０．３：１、０．４．１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．８：１、１：１、１．２：１、１．５：１、１．７：１、もしくは２：１であり、または、範囲の端点として直前に指定された比の値のいずれか２つを採用することによって定義された範囲内にあり；ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２ステアリン酸との重量比は、少なくとも１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：、１．４：１、１．５：１、１．７：１、２：１、２．２：１、または２．５：１、３：１、３．５：１、または４：１である。
【００２０】
ある実施形態では、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸の少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、または７０％は、化学的なもしくは酵素的なエステル交換（ｉｎｔｅｒｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）でまたはその両方で生成され；組成物は、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化された、重量で少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、１７、２０、もしくは２５％、または３から２５％、３から２０％、３から１０％、３から５％、５から２５％、５から２０％、５から１５％、５から１０％、５から８％、８から２０％、８から１７％、８から１６％、８から１５％、８から１２％、１０から２５％、１０から２０％、もしくは１０から１５％、１２から２０％、１２から１７％、１２から１６％、もしくは１２から１５％のミリスチン酸を含み；ミリスチン酸を含むトリグリセリド分子の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１２重量％以下は、３個のミリスチン酸残基を有し；ミリスチン酸を含むトリグリセリド分子の少なくとも２０、３０、４０、または５０％は、２個だけのミリスチン酸残基を有し；ミリスチン酸を含むトリグリセリド分子の少なくとも２０、３０、４０、または５０％は、１個だけのミリスチン酸残基を有し；ｓｎ−２ミリスチン酸は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、およびこれらの組合せからなる群より選択されたグリセリド分子でエステル化され；ｓｎ−２ミリスチン酸の少なくとも７０、８０、９０、９５、または９７％は、トリグリセリド分子内でエステル化される。
【００２１】
また、ある実施形態では、食用脂肪組成物における飽和脂肪酸とリノール酸との重量比は、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．７、２．０、２．５、もしくは３．０より大きく、または、０．５から３．０、０．５から２．０、０．５から１．０、１．０から３．０、１．０から２．０、もしくは２．０から３．０の範囲内にある。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ｓｎ−２ミリスチン酸を有するトリグリセリド分子の少なくとも５０、６０、７０、８０、または９０％は、例えばオレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびこれらからなる群より選択された、ｓｎ−１およびｓｎ−３グリセリド位のいずれか一方または両方でエステル化された不飽和脂肪酸を保持し；ｓｎ−２ミリスチン酸を含むトリグリセリド分子の少なくとも４０、５０、６０、７０、８０、または９０％は、ｓｎ−１もしくはｓｎ−３グリセリド位のいずれかもしくは両方で、または、ｓｎ−１もしくはｓｎ−３位のいずれかであり両方ではない位置で、エステル化されたミリスチン酸を含む。
【００２３】
本発明の食用油は、様々な種々の生成物のいずれかの調製で使用できることが有利である。したがって、本発明の関連ある態様は、先の態様またはその実施形態の食用脂肪組成物を含む、加工食品に関する。
【００２４】
ある実施形態では、加工食品は、調理用の油、オイルスプレッド（例えば、マーガリン）、ショートニング、サラダドレッシング；バーベキューもしくはディッピングソースまたはその他の調味料、焼いた食品（例えば、パン、トルティーヤ、ペーストリー、ケーキ、クッキー、またはパイ）、または乳製品（例えば、牛乳、ヨーグルト、またはチーズ）であり；ある実施形態では、本発明の食用脂肪組成物は、加工食品の２から１０、５から１５、１０から３０、３０から５０、または５０から１００重量％である。
【００２５】
別の関連ある態様は、ヒト血漿中のＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させ、ＬＤＬコレステロールを減少させ、かつ／またはＨＤＬ／ＬＤＬ濃度比を上昇させ、かつ／または空腹時血糖濃度を低下させることを目的とし、またはそのようにする効果を発揮する、ヒトの食餌または食餌配合物に関し、日々の食事性脂肪の実質的な量、例えば重量で１０から１００％、１０から９０％、１０から８０％、１０から７５％、１０から５０％、２０から１００％、２０から８０％、２０から６０％、３０から１００％、３０から８０％、５０から１００％、または５０から８０％は、第１の態様またはその実施形態の食用脂肪組成物によって提供される。
【００２６】
特定の実施形態では、ヒトの食餌配合物は、例えば、減量に、高齢の患者もしくは消化器系が損なわれた患者のための栄養補給もしくは補充に、または患者のリポタンパク質プロファイルの改善に適応となる、液体の形または包装された形で提供される。
【００２７】
同様に、本発明は、ＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させ、ＬＤＬコレステロールを減少させ、かつ／またはそれらの血漿のＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比を上昇させ、かつ／または空腹時血糖濃度を低下させるよう、人を支援する方法を提供する。この方法は、上記第１の態様による食事性脂肪組成物を提供するステップを含む。
【００２８】
ある実施形態では、食事性脂肪組成物は、構造的に修飾されたトリグリセリドをベースにした食事性脂肪組成物であり、またはこの組成物を含み、この食事性脂肪組成物は、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を少なくとも１％、好ましくは少なくとも２または３重量％、リノール酸を１０重量％から４０重量％の間、オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間、全飽和脂肪酸を１５重量％から４０重量％の間で含み、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との比は１：１よりも大きく、かつ／またはｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２ステアリン酸との比は１：１よりも大きく、飽和脂肪酸、ポリ不飽和脂肪酸、およびモノ不飽和脂肪酸に関する重量濃度の合計は、１００％に等しい。好ましくは、脂肪組成物は、実質的にコレステロールを含まない。
【００２９】
特定の実施形態では、食用油組成物は、上記第１の態様またはその実施形態で記述されており；食用油組成物は、上記態様またはその実施形態で指定されたような、１種または複数の加工食品または食餌または食餌配合物（例えば、液体食餌配合物）の少なくとも一部としてまたは大部分として提供される。
【００３０】
ある実施形態では、人は、その血漿中の高ＬＤＬコレステロールおよび／または低ＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比に苦しみ；人は、臨床的に肥満している。
【００３１】
同様に、別の関連ある態様は、ヒト被験体の血漿中の、ＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させ、ＬＤＬコレステロールを減少させ、かつ／またはＨＤＬ／ＬＤＬコレステロール比を上昇させ、かつ／または空腹時血糖濃度を低下させる方法に関する。この方法は、上記第１の態様の食事性脂肪組成物、例えば、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を少なくとも１％、好ましくは少なくとも２または３重量％、リノール酸を１０重量％から４０重量％の間、オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間、全飽和脂肪酸を１５重量％から４０重量％の間で含む、構造的に修飾されたトリグリセリドをベースにした食事性脂肪組成物であって、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との比は１：１よりも大きく、かつ／またはｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２ステアリン酸との比は１：１よりも大きく、飽和脂肪酸、ポリ不飽和脂肪酸、およびモノ不飽和脂肪酸に関する重量濃度の合計は、１００％に等しい組成物を、一貫して摂取するステップを含む。好ましくは、脂肪組成物は、実質的にコレステロールを含まない。
【００３２】
特定の実施形態では、食事性脂肪組成物は、上記第１の態様またはその実施形態の食用油組成物として指定された通りである。
【００３３】
別の態様は、ｓｎ−２ミリステートに富む食用油と少なくとも１種の他の食用油とをブレンドし、それによって、上記第１の態様のブレンド済み食用油を形成することによって、食用脂肪組成物を調製する方法に関する。
【００３４】
ある実施形態では、食用脂肪組成物は、トリグリセリド分子のｓｎ−２位でエステル化されたミリスチン酸を少なくとも１％、好ましくは少なくとも２または３重量％、リノール酸を１０重量％から４０重量％の間、オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間、および全飽和脂肪酸を１５重量％から４０重量％の間で含む。ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との比は１：１よりも大きく、飽和脂肪酸、ポリ不飽和脂肪酸、およびモノ不飽和脂肪酸の重量パーセンテージの合計は、１００％に等しい。ｓｎ−２ミリステートに富む食用油、少なくとも１種の他の食用油、および／または食用脂肪組成物は、実質的にコレステロールを含まないことが好ましい。
【００３５】
ある実施形態では、ｓｎ−２ミリステートに富む食用油は、酵素的または化学的エステル交換を含む方法によって形成され、一般に、ｓｎ−２ミリステートレベルの上昇をもたらし；食用脂肪組成物は、上記第１の態様またはその実施形態の食用油に関して指定された通りである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、脂肪組成物は、高オレイン酸型植物油（高オレイン酸型ヒマワリ油または高オレイン酸大豆油など）とパーム核油またはココナツ油とをブレンドすることによって形成される。
【００３７】
追加の実施形態は、詳細な説明からおよび特許請求の範囲から明らかにされよう。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
Ａ．概説
本発明は、トリグリセリド分子（および／またはモノもしくはジグリセリド分子）内の同じまたは異なるグリセリル炭素（ｓｎ−１、ｓｎ−２、またはｓｎ−３構造異性体部位）でエステル化されるいくつかの異なる飽和脂肪酸分子を含有する食事性脂肪を含むことができる、食事性脂肪に対する人体のリポタンパク質調節応答の僅かな相違に焦点を当てる。多数の被験体および種々の食餌を含めたヒト臨床研究は、非常にコストがかかり労働力も要するので、また、対象となる非常に数多くの実験変数があるので、種々の分子量の食物性飽和脂肪酸（即ち、脂肪酸当たり１０、１２、１４、１６、および１８個の炭素）のリポタンパク質代謝に対する効果に関して、限られた量の実験データしかない。また、食物性トリグリセリドの種々のｓｎ−１、ｓｎ−２、およびｓｎ−３トリグリセリド構造異性体を構成し、かつある期間にわたってヒト被験体に与え、また、これらの異性体が、異なるグリセリル炭素に位置付けられた固定量の指定された飽和脂肪酸を含有するという、最小限の臨床研究データしかない。
【００３９】
したがって、本発明はさらに、適切なバランスのリノール酸、オレイン酸、および飽和脂肪酸を含有する、実質的にコレステロールを含まない栄養脂肪または油をベースにした組成物を消費することによって、ＨＤＬ「善玉」コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の血漿レベルを選択的に上昇させ、ＬＤＬ「悪玉」コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを低下させ、かつ／またはＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させ、かつ／または空腹時血糖値を低下させるための、組成物および方法に関する。ある場合には、組成物は、適切な量のｓｎ−２ミリスチン酸を、低量のｓｎ−２パルミチン酸およびｓｎ−２ステアレートと共に、有利に含有することができる。
【００４０】
数名の研究者らは、最近、ミリスチン酸をｓｎ−２位（即ち、中間のグリセリルエステル位）でトリグリセリド構造に組み込んで、ＨＤＬコレステロールのレベルの上昇を引き起こすことにより食事性脂肪の健康の質を改善できることを報告している。逆に、この脂肪酸の量は、トリグリセリドの外側のｓｎ−１およびｓｎ−３位で最小限に抑えることができると考えられる。これは、脂肪消化中のリパーゼの酵素的切断によって、外部脂肪酸が除去されると共に、グリセロール主鎖上でインタクトなｓｎ−２脂肪酸のほとんどが、モノグリセリドとして血流に吸収されたままになるからである。したがって、何人かの研究者らは、乳脂肪に富む食事性脂肪、即ち、その１０重量％のミリスチン酸の大部分が本来トリグリセリド分子のｓｎ−２位に位置付けられている食事性脂肪を調製した。しかし、乳脂肪は、やはりｓｎ−２位に優先的に位置付けられる、約２６重量％のパルミチン酸（１６炭素飽和脂肪酸）も含有する。母乳中のｓｎ−２パルミチン酸は新生児に有益となり得るが、成人に対するその利益には疑問がある。
【００４１】
ｓｎ−２ミリスチン酸の供給源として乳脂肪を使用する代わりに、ｓｎ−２ミリステートを有するトリグリセリド構造異性体も、天然および／または合成脂肪とのエステル交換反応でミリステートの遊離脂肪酸を使用して生成することができる。ｓｎ−１およびｓｎ−３位でミリスチン酸を含有する天然および合成トリグリセリドの構造転位は、ミリステートの一部をｓｎ−２位に移動させるのに使用することもできる。例えば、エステル交換は、トリグリセリド分子の３つの位置においてミリスチン酸の分布をランダム化するのに使用することができる。研究者らは、ｓｎ−２ミリステートを含有する脂肪の規則的な食餌摂取によって、血漿ＨＤＬコレステロールレベルを有益に上昇させることでヒトリポタンパク質制御系を応答させることを提案した。いくつかの栄養実験では、食事性脂肪中のｓｎ−２ミリスチン酸の種々のレベルの使用について調査したが、食事性脂肪をさらに改善するように、またＨＤＬコレステロールレベルおよびＨＤＬ／ＬＤＬ比をさらに上昇させるように、ｓｎ−２ミリスチン酸と協調してその他の食事性脂肪酸（飽和、モノ不飽和、およびポリ不飽和）のレベルを体系的に調節した研究者はほとんどおらず、本発明を特徴付ける有利なバランスを認識する者もいなかった。
【００４２】
Ｂ．臨床／栄養研究
食餌実験を実施する際の障害には、特定の位置で脂肪分子と一体化した特定の脂肪酸を含有する合成食事性脂肪の実質的な量の要件、並びに食事性脂肪の被験体の摂取に関するストリンジェントコントロールが含まれる。それにも関わらず、１つのそのような研究では、Ｓａｎｄｅｒｓら（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ２００３年；７７巻：７７７〜７８２頁）は、ランダム化されていない（通常の）ココアバター（Ｎ−ｃバターと略す。）またはランダム化された（エステル交換された）ココアバター（ＩＥ−ｃバターと略す。）からなる脂肪５０ｇを含有する２種類の類似した食餌を、１７名の健康な成人男性に提供した（食餌は少なくとも１週間空けて）。これら２種の脂肪は、単一バッチのココアバターから生成し、したがって、同じ脂肪酸組成物であるが異なる融点を示す異なる構造異性体（Ｎ−ｃバターは３５℃、ＩＥ−ｃバターは５０℃）の組成物が提供される。Ｎ−ｃバター中のほぼすべてのパルミチンおよびステアリン飽和脂肪酸は、ｓｎ−１およびｓｎ−３位に位置付けられるが、エステル交換プロセスは、得られるトリグリセリド分子の２２％がパルミチン酸（１０％）およびステアリン酸（１２％）をｓｎ−２位で含有するように、脂肪酸の位置をランダム化し、それによって、脂肪の融点が上昇した。この栄養研究は、リポタンパク質および脂肪の血漿レベルの短時間の変化（食後３および６時間）のみ比較した。注目すべきことに、それぞれの食餌の６時間後、ＴＣおよびＨＤＬコレステロールレベルに測定可能な変化はなかったが、食後３時間以内に、血漿中のパルミチン酸、ステアリン酸、およびオレイン酸の増分（ｍｍｏｌ／Ｌ）は、Ｎ−ｃバターの場合、ＩＥ−ｃバターの３倍程度になった。この観察事項は、酵素的消化および吸収が、体温よりも著しく高いそのより高い融点を有するエステル交換したココアバターよりも、天然ココアバターにおいてさらにより効率的に働くことを示唆している。この研究は、ＴＣおよびＨＤＬコレステロールレベルにおける意味のある食物に関連した変化が、１回の食餌の後では期待できないことも示唆している。実際に、血漿中に安定状態のリポタンパク質レベルを確立するには、４週間の食餌計画が典型的には推奨される。
【００４３】
トリグリセリド分子の異なる位置に位置付けられた飽和脂肪酸に対するリポタンパク質応答を試験する、別の栄養研究において、Ｎｅｌｓｏｎら（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔ  １９９９年；７０巻：６２〜６９頁）は、誕生時から１２０日間調合乳を与えた満期出産乳児について研究したが、この調合乳は、パルミチン酸（１６：０）を２５〜２７％含有したものであり、１６：０（標準脂肪調合乳）６％または１６：０（合成脂肪調合乳）３９％がｓｎ−２グリセリル炭素でエステル化されている。標準脂肪調合乳は、パームオレイン、大豆、ヒマワリ、およびココナツを含む天然脂肪のブレンドから作製し、それに対して合成脂肪調合乳（標準脂肪とほぼ同一の脂肪酸組成物を有する。）を「Ｂｅｔａｐｏｌ−２」（Ｌｏｄｅｒｓ  Ｃｒｏｋｌａａｎ，Ｉｎｃ．、オランダ製）と呼んだ。Ｂｅｔａｐｏｌ−２は、１６：０のかなりの部分がｓｎ−２グリセリル炭素に移動しているエステル交換されたパーム油を含有していた。その他の乳児は母乳で育て、この母乳は、１６：０を２３％含有しており、その８１重量％はｓｎ−２位でエステル化されたものであった。血液サンプルを３０および１２０日で採取し、血漿リポタンパク質を分画し、評価した。トリグリセロールに富むリポタンパク質／キロミクロンを、超遠心分離によって分画し、この脂質に関し、標準脂肪で育てられ、合成脂肪で育てられ、母乳で育てられた乳児からのトリグリセリドのｓｎ−２位における１６：０のパーセンテージについて、再びアッセイを行った。したがって、これらの血液サンプルからは、標準脂肪調合乳、エステル交換脂肪調合乳、および母乳に関してそれぞれ、ｓｎ−２位で１６：０が８．３％、１５．８％、および２８．０％回収された。筆者は、ｓｎ−２位に位置付けられた当初の１６：０脂肪酸の約５０％が、ｓｎ−１、ｓｎ−３膵リパーゼ加水分解のプロセス、ｓｎ−２モノグリセリドの腸内吸収、およびトリグリセリド再構築を通して保存されることを提示する。より興味深いことに、血漿コレステロール、トリグリセリド、脂肪酸、並びにアポＡ−Ｉ、およびアポＢが測定された。エステル交換されたＢｅｔａｐｏｌ−２が与えられた乳児は、より低い血漿ＨＤＬコレステロールおよびアポＡ−１並びにＬＤＬコレステロールに関連したより高いアポＢレベルを示す、著しく不十分なリポタンパク質プロファイルを示し、一方、天然の標準調合乳を与えられた乳児は、同様の総コレステロールレベルを示し、しかし１２０日後に、有益により高いＨＤＬレベル（１．６対１．２ｍｍｏｌ／Ｌ）およびより高いアポＡ−１レベル（１２７対１００ｍｇ／ｌ）を示した。この研究は、天然の飽和調合乳に比べ、エステル交換の使用に関する潜在的な問題を引き起こしている。
【００４４】
Ｋａｒｕｐａｉａｈらによる広範な現行の論評（「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｎａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｆａｔｓ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」という名称のＮｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；  ２００７年、４巻：１６頁）は、栄養と、トリグリセリドの脂肪酸の位置決めの変化から生じるリポタンパク質代謝の調節に関する研究の大部分について論じており、本発明の文脈を理解するのに適している。その全体を、参照により本明細書に組み込む。
【００４５】
出願人は、トリグリセリド分子のｓｎ−２グリセリル炭素でミリスチン酸（１４：０）の少なくとも一部を含有する食事性脂肪が提供された場合の、血漿ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルの変化について調査した、少数の動物およびヒトの栄養研究を見出した。例えば、Ｔｅｍｍｅら（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．  １９９７年；３８巻：１７４６〜１７５４頁）は、ランイン期間後６週間にわたり試験脂肪（食物エネルギーの４０％）を消費する６０名の被験体による、ヒト臨床研究について記述している。このランイン中、被験体は、飽和脂肪（本質的にミリステートを含まない。）を２４％、オレイン酸を７０％、およびリノール酸を６％含有する高オレイン酸マーガリンに富む食物を消費した。この研究中、食事性脂肪の６３％（エネルギーの２５％）が、高オレインマーガリン、またはパームステアリン３４％、高オレインヒマワリ油１７％、ヒマワリ油９％、およびトリミリスチン４０％のエステル交換によって作製された合成脂肪によって置換され、その結果、飽和脂肪酸６４％、モノ不飽和（オレイン酸）２６％、およびポリ不飽和（リノール酸）９％のみを含有する脂肪が得られた。したがって、ミリスチン酸は４０％×２５％エネルギー＝１０％エネルギーを占め、一方ｓｎ−２ミリスチン酸は、統計的に１／３もしくは３．３％エネルギー、または食事性脂肪の１／３×４０％×６３％＝８％を占める。３４％のパームステアリンは、エステル交換混合物中に４０％のトリミリスチンと共に存在し、実質的な割合のｓｎ−２脂肪酸は、パルミチン酸およびミリスチン酸である。被験体の脂質およびリポタンパク質レベルを測定し、ＴＣ（１０．６％）、ＨＤＬ（８．６％）、およびＬＤＬ（１４．７％）コレステロールに平均正味増加が示された。残念ながら、ＬＤＬ／ＴＣコレステロール比およびＬＤＬ／ＨＤＬ比は共に、増大した。前者は０．６０８から０．６２２に増大し、一方後者は、２．０６から２．１８に増大した。
【００４６】
Ｄａｂａｄｉｅら（Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００５年；１６巻（６号）：３７５〜３８２頁）による別のヒト研究では、２５名の健康な修道士に、５週間にわたり２種類の食餌を与え、そのそれぞれは、脂肪からカロリーの３０％および３４％を提供するものであり、これらのカロリーのうち８％および１１％は、飽和脂肪酸に由来し、０．６％および１．２％はミリスチン酸に由来し、脂肪が２．５重量％および３．５重量％であることを示している。ＰＵＦＡ（リノール酸として）は、カロリーの６．３％を占め、両方の食餌に関して脂肪の約２０重量％であることを示している。ＨＤＬの増加は報告されなかったが、ＴＣ、ＬＤＬコレステロール、およびトリグリセリドの低下と、アポＡ−１／アポＢの比の有益な増大とを含めたその他の有益な効果がわかった。
【００４７】
Ｄａｂａｄｉｅら（Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．  ２００６年；９６巻（２号）：２８３〜２８９頁）による別のヒト研究では、２９名の健康な修道士に、２種類の食餌（脂肪からの食物カロリーの３３％および３６％）を３カ月間与え、ミリスチン酸がカロリーの１．２％および１．８％を提供し、α−リノレン酸が０．９％を提供し、リノール酸がカロリーの４．５％を提供した（食事性脂肪の約１４重量％）。基準の食餌では、ミリスチン酸がカロリーの１．２％を提供し、α−リノレン酸がカロリーの０．４％を提供し、リノール酸がカロリーの５．５％を提供した。ミリスチン酸およびα−リノレン酸の大部分は、ｓｎ−２トリグリセリド位にあることが報告された。食餌１（ミリスチン酸３．７重量％を有する。）は、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比に僅かな低下をもたらし、一方、食餌２（ミリスチン酸４．７％を有する。）は、ＴＣまたはＬＤＬ−Ｃに低下をもたらさなかったが、ＴＧおよびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ比に僅かな低下をもたらし、かつＨＤＬ−Ｃに僅かな増加（６％）をもたらした。
【００４８】
Ｄａｂａｄｉｅらによる上記研究は共に、ｓｎ−２ミリスチン酸の供給源として乳脂肪を用いた。第１の研究では、試験脂肪中の飽和脂肪：モノ不飽和脂肪：ポリ不飽和脂肪の重量比（Ｓ：Ｍ：Ｐと略す。）は、約３０％：４５％：２５％に維持され、第２の研究では、約３４％：４１％：２５％であり、リノール酸（１８：２）は、脂肪の約１５％〜２０％を示した。残念ながら、これらの食事性脂肪中のミリスチン酸の、２％〜５重量％というレベルは、これらと同じ脂肪におけるパルミチン酸１２％〜１７重量％と比べた場合に小さく、このパルミチン酸は、ミリスチン酸と同様に、トリグリセリドのｓｎ−２位置に優先的に位置付けられる。したがって、測定されたリポタンパク質のいかなる変化が、ｓｎ−２位に位置付けされる脂肪酸のどれによって引き起こされていたかを解釈することは難しい。
【００４９】
同様に、Ｌｏｉｓｏｎら（Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．  ２００２年；８７巻：１９９〜２１０頁）によるハムスター研究では、げっ歯類の総食餌エネルギーの２．４％程度を、乳脂肪および／またはラードからのミリスチン酸によって提供し、このミリスチン酸の大部分は、トリグリセリドのｓｎ−２位に位置付けられたものである。研究者らが、ミリスチン酸のレベルを食事性脂肪の２％から４％に、６．５％に、さらに８．５％へと段階的に上昇させるにつれ、モノ不飽和脂肪酸（オレイン酸として）およびポリ不飽和脂肪酸（主にリノール酸として）のレベルは、それぞれ脂肪の４０〜４５重量％および９〜１０重量％に一定に維持された。飽和脂肪酸のレベルだけが目に見えるほど変化し、ミリスチン酸のレベルが２％から８．５重量％に段階的に上昇するにつれ、ステアリン酸のレベルは１４％から約６重量％へと低下した。このハムスター研究において、筆者は、ミリスチン酸がステアリン酸およびパルミチン酸に部分的に取って代わった場合、ＨＤＬコレステロールレベルと、ＨＤＬおよび非ＨＤＬコレステロールの比の両方に、実質的な上昇があることを実証した。興味深いことに、非ＨＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ＋ＶＬＤＬ−Ｃを表す。）のレベルは、ミリスチン酸レベルの食物レベルが上昇するにつれ、比較的一定のままであった。
【００５０】
上記結果は興味深いものであるが、Ｌｏｉｓｏｎらにより提供された脂肪酸組成物は、いくつかの理由で、現在発明されている脂肪組成物を構成するのに使用することができない。Ｌｏｉｓｏｎらの食事性脂肪は、パルミチン酸およびラウリン酸も含め、ミリスチン酸の他にｓｎ−２位に位置付けられた様々なその他の飽和脂肪酸を、ミリスチン酸よりも著しく高いレベルで含有し、研究者らは、これらが血漿コレステロールプロファイルに悪影響を与える程度を調査しなかった。また、それらの脂肪は乳脂肪およびラードを取り込み、２種の動物脂肪は、血漿コレステロールプロファイルに悪影響を与え得るコレステロールを実質的なレベルで含有するものであった。さらに、研究者らは、例えばｓｎ−２ミリステートの一定レベルを維持しながら、ポリ不飽和脂肪酸のレベルを調節することを考慮できなかった。出願人は、これら重要な変数を試験することにより、その結果得られるリポタンパク質プロファイルに著しい影響を及ぼし得ると考える。
【００５１】
上記にて論じたように、いくつかの研究は、ｓｎ−２ミリスチン酸が、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、およびＨＤＬコレステロールを含むコレステロール含有リポタンパク質のレベルを変化し得ることを示唆している。しかし、食事性脂肪中のｓｎ−２ミリステートレベルのみが重要であるかどうか、また、その他の飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、およびポリ不飽和脂肪酸が、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比の低下にどのような役割を演ずるのかは、明らかではない。例えば、いくらか異なる系では、Ｓｕｎｄｒａｍらは、米国特許第５，５７８，３３４号、第５，８４３，４９７号、第６，６３０，１９２号、および第７，２２９，６５３号において、ＬＤＬ−Ｃを有益に低下させるため、リノール酸（１８：２）含有脂肪を、トリグリセリド分子のｓｎ−１およびｓｎ−３位に位置付けられた高レベルのパルミチン酸を含有する飽和脂肪（パーム油）に添加できることを示した。同時に、ＨＤＬ−Ｃの、パーム油に関連した増加は、リノール酸のレベルが過剰ではない場合、即ち食事性脂肪酸の１５重量％から４０重量％の範囲内にある限り、またそれと同時に飽和脂肪酸が２０％から４０％の範囲内にある限り、継続されると考えられる。しかし、上記引用されたＳｕｎｄｒａｍらの特許は、ｓｎ−２位を含めた任意の立体異性体の位置にある飽和脂肪酸について考慮しておらず、そのコレステロールを含まない飽和脂肪酸（典型的には、ｓｎ−１およびｓｎ−３パルミチン酸を有するパーム油によって提供される。）がエステル交換された脂肪のｓｎ−２ミリスチン酸によって置換された場合、何が起こるか示唆も予測もしていない。確かに、その組成物のいずれかにあるパルミチン酸をミリスチン酸と置き換えることについて、Ｓｕｎｄｒａｍらは何の示唆もしていない。
【００５２】
ミリスチン酸を用いた最近のリポタンパク質研究にも関わらず、出願人は、ＨＤＬコレステロールの重要性が認識され測定される前にＭｃＧａｎｄｙおよびＨｅｇｓｔｅｄ（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、２３巻（１０号）、１２８８〜１２９８頁、１９７０年）により１９７０年に公表された、非常に初期の臨床データのかなりの部分を発見した。本発明の文脈の中で、出願人は、ＶＬＤＬコレステロール、次いでＨＤＬコレステロール、およびＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比の計算を可能にする方程式を使用して、これらデータを分析した。ＭｃＧａｎｄｙらによって当初記述されかつ理解された結果を超える、また、当業者によるその後の理解を超える、驚くべきおよび予期せぬ結果は、これらデータの再計算によって生じ、ＨＤＬコレスレロールレベルとＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールの比の調節における、ｓｎ−２飽和脂肪酸の役割およびその他の食事性脂肪酸の役割に関するより良い理解をもたらした。
【００５３】
Ｃ．飽和脂肪酸の選択およびトリグリセリドの位置
ＫｈｏｓｌａおよびＨａｙｅｓ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１０８３巻：４６〜５０頁、１９９１年）とＳｕｎｄｒａｍら（上記参照）により教示されるように、パーム油、ココナツ油、および／またはパーム核油を含む単一の脂肪および脂肪ブレンド中に存在する様々な飽和脂肪酸の中で、パルミチン酸は、好ましいヒト血漿リポタンパク質プロファイルを提供するのにラウリン酸およびミリスチン酸よりも好ましい（例えば、米国特許第７，２２９，６５３号の請求項１１および１２参照）。事実、パルミチン酸は、パーム油中に４０重量％を超えるレベルで存在し、血漿ＨＤＬおよびＨＤＬ／ＬＤＬ比を上昇させるための、Ｓｕｎｄｒａｍらの教示による天然の脂肪および油の選択は、トリグリセリド分子のｓｎ−２位にミリスチン酸（１４：０）を配置することを示唆していない。乳脂肪を例外として、実質的なレベルのミリスチン酸を含有する天然の脂肪および油は、ｓｎ−２位ではなくｓｎ−１位（パーム核油）またはｓｎ−３位（ココナツ油）にミリスチン酸を保持する。あるいは、エステル交換した植物脂肪などの加工脂肪を、Ｓｕｎｄｒａｍらにより簡単に記述されたように調製した場合、これらの特許は、ミリスチン酸をトリグリセリド分子のｓｎ−２位に配置し得る任意の特定の手順に従い１種または複数の特定の脂肪をエステル交換することを示唆しない。
【００５４】
ヒト食事性脂肪の場合、トリグリセリド分子のｓｎ−１、ｓｎ−２、およびｓｎ−３位の中の飽和脂肪酸のグリセリルエステルの位置が、種々の方法でかつ種々の程度までＨＤＬおよびＬＤＬレベルに影響を及ぼす可能性があり、それに伴って種々の健康上の結果がもたらされるという可能性を考えることは、興味深い。３つのグリセリルエステルの位置のいずれか１つで、ある飽和脂肪酸を、異なる炭素鎖長を有する別の飽和脂肪酸の代わりに用いる（Ｃ１６パルミテートの代わりにＣ１４ミリステートを用いるなど）ことによっても、ＨＤＬおよび／またはＬＤＬレベルに種々の方法でかつ種々の程度まで影響を及ぼし得る、という可能性を考えることも興味深い。ある飽和脂肪酸に富む食事性脂肪が、別の飽和脂肪酸に富む食事性脂肪によって置き換えられる（例えば、ラウリン酸およびミリスチン酸に富むココナツ脂肪が、パルミチン酸に富むパーム油によって置き換えられる。）という、いくつかの研究調査がある。
【００５５】
しかし、本発明の文脈では、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールレベルについて述べている少数のヒト食餌調査しかなく、それは２種（またはそれ以上）の類似した食事性脂肪組成物を比較したもので、定められたトリグリセリド構造を有する定められたレベルのある飽和脂肪酸が、類似するトリグリセリド構造を有する第２の飽和脂肪酸によって置き換えられるという調査である。例えば、天然パーム油を消費し次いでエステル交換されたパーム油を消費する人々のリポタンパク質プロファイルを比較する食物調査は、異なるトリグリセリド構造の同じ脂肪酸を含有する食餌を比較することになる。したがって、天然パーム油でｓｎ−２位の大半を占めるオレイン酸（１８：１）は、当初は天然パーム油のｓｎ−１およびｓｎ−３位の大半を占めるパルミチン酸によって、エステル交換中に部分的に置き換えられる可能性がある。
【００５６】
しかし、１９７０年に、ＭｃＧａｎｄｙおよびＨｅｇｓｔｅｄ（Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、２３巻（１０号）、１２８８〜１２９８頁、１９７０年）は、通常の食事性脂肪の代わりに１日当たりの総カロリーの３８％を提供する半合成トリグリセリドを用いた、１．５年間追跡した１８名のヒト被験体による的確な臨床研究を公表した。脂肪を含有する食餌のそれぞれを被験体に４週間与えたが、このとき３０種の食事性脂肪配合物をランダムな順序で与えた。これらの半合成脂肪は、個々の飽和脂肪酸（一連のトリ飽和トリグリセリドＣ１２からＣ１８までの形をとる。）の２５重量％を、飽和脂肪酸が少ない天然植物油（オリーブ油またはベニバナ油）７５重量％とエステル交換することによって生成した。
【００５７】
いくつかのその他の脂肪を含有する食餌では、６０重量％のＣ１０飽和脂肪酸（トリ飽和Ｃ１０中鎖トリグリセリドとして、「ＭＣＴ油」としても公知。）を、最初に、長鎖飽和脂肪酸（トリ飽和トリグリセリドＣ１４からＣ１８として）４０重量％とエステル交換して、「６０−４０エステル交換Ｃ１０−ＳＦＡ」生成物を形成した。その後、これら「６０−４０エステル交換Ｃ１０−ＳＦＡ」生成物５０重量％または８０重量％を、植物油（オリーブ油またはベニバナ油）の残り（即ち、５０重量％または２０重量％）とブレンドした。
【００５８】
血清サンプルを、２４日目および２８日目に被験体から得て、総コレステロール（ＴＣと略す。）、β−リポタンパクコレステロール、脂質リン、およびトリグリセリドのレベル（ＴＧと略す。）のアッセイを行った。各被験体および各アッセイ毎に、平均値（２つのサンプルに基づく。）を計算した。各被験体毎に、これら平均値の変化を各食事性脂肪に関して計算し、次いで基準の「平均的なアメリカの食餌」（Ａ．Ａ．Ｄｉｅｔ）からの平均変化を、被験体の全群に関して計算した。
【００５９】
ＭｃＧａｎｄｙらによる１９７０年の公表当時、β−リポタンパク質は「悪玉」コレステロール（現在は、ＬＤＬ−コレステロールと呼ばれる。）と理解されたが、「善玉」コレステロールとしてのＨＤＬの概念は不明であり、１９７４年にＭａｈｌｅｙら（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．  ３５巻：７１３〜７２１頁、１９７４年）によってようやく明らかにされた。１９７２年に記述されたＦｒｉｅｄｗａｌｄ方程式からのＶＬＤＬコレステロールの推定も、当時は不明であった。出願人は、ＭｃＧａｎｄｙらのデータを再分析するいかなる試みも知らない。しかし、これらのデータに価値があり未発見の情報があるという直感に基づき、出願人は、これらの例外的に制御された食餌およびＭｃＧａｎｄｙらのオリジナルデータテーブルを使用して、ＶＬＤＬおよびＨＤＬコレステロールの値とＬＤＬ／ＨＤＬ比を被験体のすべての食餌群に関して計算した。この計算は、下記の方程式に基づく：
ＨＤＬ−Ｃ＝ＴＣ−（ＬＤＬ−Ｃ＋ＶＬＤＬ−Ｃ）（但し、ＶＬＤＬ＝ＴＧ／５である。）（Ｆｒｉｅｄｗａｌｄ推定値）  。
【００６０】
ＭｃＧａｎｄｙらに基づく新たなデータ推定値を、表１および２に示す。これらのデータは、ＶＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比を含む。その他の出典からのリポタンパク質代謝に関する知識と併せ、血漿ＨＤＬ−Ｃを有益に増大させると共にＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比を低下させる際にＭｃＧａｎｄｙらにより記述された脂肪よりも効果的になる、新規な食事性脂肪を構築できると考えられる。これらの新規な脂肪は、米国特許第５，５７８，３３４号、米国特許第５，８４３，４９７号、および米国特許第６，６３０，１９２号においてＳｕｎｄｒａｍらにより先に記述されたものよりも、効果的なることも予測される。
【００６１】
表１および２への手掛かりは、下記の通りである：
Ｓ：Ｍ：Ｐは、総食物エネルギー（キロカロリーを単位とし、エネルギーの３８％は脂肪によって提供され−これを３８％ｅｎと略す。）の相対的な割合を示し、脂肪酸の異なるカテゴリー、即ち飽和（Ｓ）、モノ不飽和（Ｍ）、およびポリ不飽和（Ｐ）によって提供される。
【００６２】
Ｐ／Ｓは、食事性脂肪で提供されるポリ不飽和と飽和脂肪酸との重量比を示す；ＴＣ  総コレステロール；ＬＤＬ−Ｃ  コレステロールに結合した低密度リポタンパク質；ＶＬＤＬ  コレステロールに結合した超低密度リポタンパク質；ＨＤＬ−Ｃ  コレステロールに結合した高密度リポタンパク質；ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃは、ＬＤＬ−ＣとＨＤＬ−Ｃとの重量比を示す。
【００６３】
ＭＣＴ（１０：０）は、それぞれの長さが１０個の炭素である、３種の飽和脂肪酸を保持する中鎖トリグリセリドを指す。
【００６４】
エステル交換されたＭＣＴ＋１４（６０：４０）は、ＭＣＴ（１０：１０）６０重量部とミリスチン酸（１４：０）４０部とをエステル交換することによって作製された脂肪を指す。同様にエステル交換されたＭＣＴ＋１６およびＭＣＴ＋１８は、ミリスチン酸の代わりにパルミチン酸およびステアリン酸を使用することを指す。
【００６５】
エステル交換されたオリーブ＋１２（７５：２５）は、オリーブ油７５重量部とラウリン酸（１２：０）２５部とをエステル交換することによって作製された脂肪を指す。同様に、エステル交換されたオリーブ＋１４（７５：２５）は、オリーブ油７５重量部とミリスチン酸（１４：０）２５部とをエステル交換することによって作製された脂肪を指す。同様に、エステル交換されたベニバナ＋１２（７５：２５）は、ベニバナ油７５重量部とラウリン酸（１２：０）２５部とをエステル交換することによって作製された脂肪を指す。
【００６６】
ブレンド（ＭＣＴ＋１４）：ベニバナ（８０：２０）は、上述のエステル交換されたＭＣＴ＋１４生成物８０重量％とベニバナ油２０重量％とを混合することによって作製された脂肪ブレンドを指す。
【００６７】
類推から、ブレンド（ＭＣＴ＋１６）：オリーブ（５０：５０）は、上述のエステル交換されたＭＣＴ＋１６生成物５０重量％とオリーブ油５０重量％とを混合することによって作製された脂肪ブレンドを指す。
【００６８】
表１および表２の結果
表１の最上パネルでは、これらの脂肪からそれぞれのカロリーの３８％を消費する２０名の被験体に関し、食用食事性脂肪のＰ／Ｓ比が上昇するにつれて、ＨＤＬのレベルが上昇しかつＬＤＬおよびＨＤＬコレステロールの比が低下することが明らかである。このリポタンパク質の改善は、バターと比較したヒマワリ油を考えれば、意外なことではない。
【００６９】
表１の第２のパネルでは、１８：０ではない１４：０および１６：０脂肪酸は、ＭＣＴ（１０：０）とエステル交換した場合、これら被験体のより高いＨＤＬおよびより低いＬＤＬ／ＨＤＬ比に基づいて、より健康的なエステル交換済み脂肪生成物を生成することが明らかである。また１４：０エステル交換済み脂肪は、これらの同じ基準に基づいて、当初の１００％ＭＣＴトリグリセリドよりも健康的である。ｓｎ−１およびｓｎ−３脂肪酸は消化中に切断されるので、その１４：０を有する残りのｓｎ−２モノグリセリドは、１０：０を含有するｓｎ−２モノグリセリドよりも健康的になり易いことが明らかである。この結果は、本明細書のＨＤＬの計算によってのみ明らかにされた。
【００７０】
表１の第３のパネルは、食事性脂肪が、１２：０から１８：０に及ぶ様々な飽和脂肪酸２５重量％とエステル交換された７５重量％のオリーブ油である、という結果を示す。出願人は、食事性脂肪中のポリ不飽和脂肪酸（９重量％）の割合が不十分であると考えるが、ＨＤＬ−Ｃレベルが１４：０生成物に関して最も高く、ＬＤＬ／ＨＤＬ比が最も低いことは、興味深い。この結果はやはり、ｓｎ−２ミリスチン酸が、ＨＤＬ−Ｃの最大レベルと善玉および悪玉コレステロールの最良の比を提供できる食事性脂肪を配合する際に、最大ポテンシャルを有することを示唆している。
【００７１】
表１の第４のパネルの結果は、大量のリノール酸（６８重量％）を含有する７５重量％のベニバナ油が、エステル交換反応で７５％のオリーブ油に対して置換されて、約５０％のポリ不飽和脂肪酸を含有する食事性脂肪を生成すること以外、第３のパネルと非常に似ている。その結果、ＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃの絶対値のほとんどは、高レベルのリノール酸がＬＤＬ−ＣおよびＨＤＬ−Ｃレベルを押し下げることができるので、オリーブ油で対応する値よりも低い。ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比もいくらか損なわれており（望ましくないが、オリーブ油の場合よりも高い。）、エステル交換した生成物中のリノール酸の５０％レベルが過剰であることを示唆している。これは、オリーブ油の場合の９％レベルに匹敵する（上記参照）。これらのデータから、ＨＤＬ−Ｃを最大限にすると同時にＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃの比を最小限に抑える食事性脂肪中のリノール酸のレベルは、食事性脂肪の１０％から５０％の間のいずれかにあり、おそらくは１５％〜２０重量％に近いことが明らかである。エステル交換した１８：０−ベニバナ油生成物（１２９ｍｇ／ｄＬ）に関する異常に低いＬＤＬ−Ｃレベルも、注目すべきである。これは、さらなる調査を待つ高１８：０エステル交換に関連した不規則応答を示唆している。
【００７２】
表２で示されるデータは、解釈するのがより難しい。パネル１は、表１に示されるデータを繰り返して、被験体の、基準のコレステロールおよびリポタンパク質の応答を、エステル交換したトリ飽和トリグリセリドに提供する［例えば、ＭＣＴ＋１４（６０：４０）は、１０：０  ６０部が１４：０  ４０部とエステル交換したことを示す。］。パネル２および３は、これらの同じエステル交換済みトリ飽和物であるが８０：２０または５０：５０のいずれかとパネル２ではベニバナ油（６８％  １８：２リノール酸）およびパネル３ではオリーブ油（オリーブ油：１１％  １８：２リノール酸＋７０％モノ不飽和オレイン酸）とブレンドしたものを消費する被験体の、対応する応答を提供する。
【００７３】
パネル２のデータを１行毎にパネル１のデータと比較すると、ポリ不飽和植物油をトリ飽和脂肪に富む食餌に添加することによって、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃが減少し、それと共にＨＤＬ−Ｃが増加することが明らかである。その結果、得られたＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比は低下した。
【００７４】
パネル３のデータとパネル１とを同様に比較した場合、同等のパターンを見ることは難しい。トリ飽和脂肪に富む食餌に、オレイン酸に富む植物油（オリーブ）を添加しても、コレステロールの性質は相殺されず、またはポリ不飽和植物油（ベニバナ）と同程度にまで食餌のリポタンパク質プロファイルが改善されないことは明らかであり、即ち、ＭＯＮＯＳは、ＳＡＴＳに対して独自で十分に働かない。一方、オリーブ油との５０：５０ブレンドは、オリーブ油を２０％しか含有しないブレンドに対し、リポタンパク質プロファイルが実質的に改善されたことを示す。出願人は、５０：５０ブレンドが６％のリノール酸を含有するのに対し、８０：２０ブレンドは２％しか含有しないことに留意する。より高い１８：２のレベルは、ＬＤＬを減少させＨＤＬコレステロールを増加させる際、実質的により効果的であるという傾向があり、これは、計算されたどのリポタンパク質の改善も実現するのに、リノール酸の臨界質量が必要であることを示唆している。
【００７５】
まとめると、ＭｃＧａｎｄｙらから得られた表１および２のデータは、ヒト被験体における当初のおよび新たに計算されたリポタンパク質レベルの両方を示し、その食餌が、ある食事性脂肪と別の食事性脂肪とで、また高度に飽和したＭＣＴとＭＯＮＯＳおよび高度に不飽和なＰＯＬＹＳとで、変化がある（表１および２において、データのある行から次の行に移ることによって）被験体に関して、これらのレベルの変化を示す。その他の従来技術の研究のいずれかとは異なって、これらのデータは、トリグリセリド分子のｓｎ−２位にもエステル化されている、通常なら同一の食事性脂肪におけるある飽和脂肪酸から別の飽和脂肪酸への変化によってもたらされたリポタンパク質の変化を示すので、特に価値がある。ＭｃＧａｎｄｙらは、設定量のＳＦＡ、ＭＵＦＡ、またはＰＵＦＡに特定のＳＦＡを単純に添加することを、独占的に試験することを考え、その設計がトリグリセリド分子構造の問題も包含することは予測しなかった。個々の飽和脂肪酸のそれら独自の調節に焦点を当てることにより、ミリスチン酸は、ほとんどの状況でＨＤＬ−Ｃを有益にかつ最大限に増加させるため、ｓｎ−２位で最も効果的な飽和脂肪酸であると断定的に結論付けることが可能である。同時に、出願人は、ｓｎ−２ミリスチン酸が、考慮されている基準の食餌に応じて、ＬＤＬ−Ｃを著しく減少させることを見出している。例えば、表１のパネル３では、エステル交換された食事性脂肪「オリーブ＋１４」に関する１４９ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃ値は、単純にオリーブ油の場合と同一であるが、同じ群のその他のエステル交換した脂肪（飽和脂肪酸の鎖長だけ異なる。）と比較した場合は、結合したＨＤＬ−Ｃが著しく高いとしても、有益にかつ著しく低かった。
【００７６】
ＭｃＧａｎｄｙらの後に、新たに計算されたリポタンパク質のデータは、従来技術とは異なる結論をもたらす。その他は、食事性脂肪ブレンド中に乳脂肪を使用して、ｓｎ−２ミリステートを提供し、ヒトおよびその他の哺乳類の血漿におけるリポタンパク質プロファイルを改善した。しかし現在、ＭｃＧａｎｄｙらの再計算されたデータから、トリグリセリド分子（乳脂肪中に存在する。）のｓｎ−２位にラウリン酸（１２：０）およびパルミチン酸（１６：０）を含む「非ミリステート」飽和脂肪酸は、高いＨＤＬ−Ｃレベルを低下／妥協させ、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比を逆に上昇させることが明らかである。したがって、ｓｎ−２位でミリスチン酸よりもほぼ３倍多いパルミチン酸を含有する乳脂肪は、理想的な脂肪に関する悪い選択である。出願人は、幅広い集団においてヒトリポタンパク質プロファイルを改善するのに有効となる添加された食事性脂肪の場合、ｓｎ−２パルミチン酸よりも多くのｓｎ−２ミリスチン酸（また同様に、ｓｎ−２ラウリン酸よりも多くのｓｎ−２ミリスチン酸）を含有すべきと考える。さらに、乳脂肪は、コレステロールを実質的なレベル（少なくとも０．２５重量％）で含有し、それによってＨＤＬ−Ｃを減少させながら血漿ＬＤＬ−Ｃを上昇させるので、やはり問題がある。そのコレステロールから乳脂肪を除去することは、この点に関して助けになると考えられるが、パルミチン酸のレベルを低下させることはできない。一方、飽和商用植物脂肪を考慮すると、ｓｎ−２位に目に見える量のミリスチン酸を含有するものはない。著しいレベルのミリスチン酸を含有するもの（ココナツ油およびパーム核油）は、ミリスチン酸よりもほぼ３倍高いレベルでラウリン酸も含有し、ミリスチン酸ではなくラウリン酸が、ｓｎ−２位で優先的にエステル化される。したがって、この場合、同じ脂肪エステル交換による異性体のランダム化も、良い選択肢ではない。
【００７７】
現在利用可能な技術による限られた選択肢を考慮して、出願人は、一方でミリスチン酸および／またはトリミリスチンを組み合わせ、他方ではオレイン酸／トリオレインまたは少なくとも１種のオレイン酸に富む植物油（例えば、様々なカノーラ、大豆、またはヒマワリ油であって、中レベルから高レベルのオレイン酸を有するもの）を組み合わせるエステル交換は、３種の脂肪酸の少なくとも１種が不飽和であるべきｓｎ−２ミリステート含有トリグリセリドを生成するのに実現可能な選択肢であると結論付けた。
【００７８】
【表１】
2012500650.tif 000002
【００７９】
【表２】
2012500650.tif 000003
Ｄ．有利な脂肪組成物
したがって、上記考察に鑑み、好ましくは脂肪組成物において、この組成物の少なくとも３重量％がｓｎ−２ミリスチン酸であり、一方、ｓｎ−２パルミテートおよびｓｎ−２ラウレートの量は最小限に抑えられる。組成物は、リノール酸（ＬＤＬ−Ｃの低下を助ける。）を１０重量％から４０重量％の間、全飽和脂肪酸を１５重量％から４０重量％の間、およびオレイン酸を３０重量％から６５重量％の間で含むことが好ましい。オレイン酸は、リポタンパク質レベルを上昇させ低下させるのに、より生物学的に活性な、飽和およびポリ不飽和脂肪酸を希釈する、本質的に「中性の」脂肪酸と見なされる。ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との比と、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２ラウリン酸との比は、共に１：１より大きい。飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、およびポリ不飽和脂肪酸に関する重量パーセンテージの合計は、１００％に等しい。
【００８０】
ある食事性脂肪のかなりの部分の成分としてまたはその代用として、上記トリグリセリド組成物を利用するための理論的根拠は、下記の通りである：
１．ＨＤＬコレステロールの血漿中レベルを上昇させ、それと共にＬＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃレベル、およびＬＤＬ−ＣとＨＤＬ−Ｃの比を低下させる食用油脂による食餌介入はすべて、冠状動脈性心疾患およびその他の健康上の問題の危険性を低下させることに関して実質的な健康上の利益をもたらすという、広範な一連の臨床的証拠がある。
【００８１】
２．出願人は、対照の食餌に対してｓｎ−２ミリステートを用いた、可変のかつ場合によっては相矛盾したＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ／ＨＤＬ比の上昇および低下にもかかわらず（例えば、ＤａｂａｄｉｅらおよびＴｅｍｍｅら参照）、ｓｎ−２ミリスチン酸として全脂肪の約３％から２０％の間で提供する食事性脂肪の摂取は有益であるという、新しい証拠を見出した。これらの矛盾は、非ミリステートｓｎ−２飽和脂肪酸（即ち、ｓｎ−２パルミテートおよびラウレート）の様々な摂取、並びにポリ不飽和脂肪酸（１８：２）の可変の摂取によって引き起こされると仮定される。
【００８２】
出願人は、本質的にすべての食物飽和脂肪酸の摂取が制御されている、ＨＤＬ「善玉」コレステロールがわかっていない場合、ＭｃＧａｎｄｙらの１９７０年前半の臨床実験からＨＤＬ−Ｃデータを計算した。本明細書では、初めて（以下の表１および２参照）、通常なら不変の脂肪酸を含有する食餌によって、ｓｎ−２ミリステートは、ｓｎ−２位で、その他の飽和脂肪酸よりもＨＤＬ−Ｃをより予想通りに上昇させ、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比を低下させることができ、典型的にはこれらリポタンパク質の指数が劣化しまたは低下することが明らかになった。リポタンパク質プロファイルに対するｓｎ−２ミリスチン酸の作用は、トリグリセリド分子中の隣接する脂肪酸の多くまたはほとんどがオレイン酸である場合、最も適切であるように見える。これら特定の結果は、７５部のオリーブ油を２５部のミリステートとエステル交換したときに、ＭｃＧａｎｄｙらによって得られた。オリーブ油に富む食餌のみと比較した場合、半合成エステル交換ミリスチン酸−オリーブ油を有する食餌は、驚くべきことに、ＨＤＬ−Ｃを５５から６７ｍｇ／ｄＬに増加させた場合であっても血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを変化させなかった（１４９対１５０ｍｇ／ｄＬ）。
【００８３】
３．ＭｃＧａｎｄｙらから計算された新規な知見と併せて、出願人は、その他の動物およびヒトの臨床データを再評価し、トリ飽和トリグリセリド、特にトリパルミチンと、いくらか少ない程度のトリミリスチンが、ＴＣおよびＬＤＬ−Ｃを上昇させるのにコレステロール性であり（Ｓｎｏｏｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．  １９９９年、５３巻：５９７〜６０５頁）、食餌中で最小限に抑えるべきこと（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｓ．  １９６９年、１０巻（１号）：５１〜５４頁）を決定した。蝋状の高融点トリステアリントリグリセリド分子は、１つには不十分に消化されているという理由で、例外であるように見える。
【００８４】
したがって、エステル交換反応で組み合わされた脂肪酸（ミリスチン酸／トリミリスチンを含む。）の化学量論的な比は、トリ飽和トリグリセリドの形成を最小限に抑えるように選択されるべきと推定される。これは、例えば、希釈分子として作用するように、反応で十分な量のオレイン酸を含むことによって実現することができる。１種または２種の飽和脂肪酸（３種ではない。）を有するトリグリセリドは、エステル交換によって生成することができ、食事性脂肪中のｓｎ−２ミリスチン酸レベルを上昇させるのに適していることが示唆される。したがって、オレイン酸（またはオレイン酸およびリノール酸の比）とミリスチン酸残基との化学量論的な比は、トリミリスチントリグリセリド濃度を１０重量％よりも低く保持するために、１：１に近付くべきであり、好ましくは１．０／１．０よりもいくらか大きくあるべきである。例えば、オレイン（Ｏ）とミリスチン酸（Ｍ）残基との１：１エステル交換混合物では、８個（ｓｎ−１−ｓｎ−２−ｓｎ−３）のトリグリセリドがＯＭＭ、ＭＯＭ、ＭＭＯ、ＭＯＯ、ＯＭＯ、ＯＯＭ、ＯＯＯ、およびＭＭＭとしてランダムに構成されている場合、分子の約１／８がトリミリスチン（ＭＭＭ）である。
【００８５】
４．食事性脂肪組成物に使用されるポリ不飽和脂肪酸、即ちリノール酸の割合も、重要な課題である。ポリ不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との間でバランスの取れた脂肪酸の概念は、上記引用した一連の米国特許において、Ｓｕｎｄｒａｍらにより記述されており。リノール酸の割合は、１５％と４０重量％の間に設定されており、全飽和物は、２０％から４０重量％の間に設定されている。ＭｃＧａｎｄｙらの再分析から本明細書の情報を考慮すると、食事性脂肪中のリノール酸の範囲は、１０重量％から４０重量％の間に穏やかに拡張できると考えられる。これは、８重量％程度の少ないリノール酸（７５重量％のオリーブ油によって提供される。）を、２５重量％のミリスチン酸を含有するエステル交換された脂肪に添加することによって、成分のみと比較した場合（表１の「オリーブ油」および「ＭＣＴ＋１４」参照）、ＨＤＬ−Ｃが実質的に増加し、それと共にＬＤＬ−Ｃが減少するという観察に基づいている。１０％から２０％のリノール酸は、食事性脂肪中の全飽和脂肪酸の１５％と４０重量％の間でバランスを取るための、リノール酸の好ましい範囲であることが示唆される。
【００８６】
驚くべきことに、かつ従来の栄養的教示とは対照的に、無限に高いレベルのポリ不飽和物は、良好なものではない。即ち、ポリ不飽和脂肪酸のレベルを、「バランス」を実現するために必要とされるレベルよりも高く上昇させる場合、リポタンパク質プロファイルは劣化する。これは、２５％の飽和脂肪と、７５％のオリーブ油（パネル３では最終リノール酸が８％）あるいは７５％のベニバナ油（パネル４では最終リノール酸が５１％）とですべて作製された相同エステル交換脂肪を比較する、表１において明らかである。４種のオリーブ油含有エステル交換脂肪のうち３種は、ベニバナ油の場合よりも高いＨＤＬ−Ｃおよびより低いＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比に基づいて、優れたリポタンパク質プロファイルをもたらすことが明らかである。
【００８７】
食事性脂肪中の飽和脂肪酸の割合も、考慮すべき事項である。明らかに、トリグリセリド分子の生物活性ｓｎ−２位におけるミリスチン酸のレベルおよびミリステート残基の割合は、重要である。しかし、食餌中の飽和脂肪酸の全体的な割合が極めて重要か否か（ミリステートを除く。）に関し、未解決の問題がある。バターの食餌を考慮しない表１の最上部のパネルでは、飽和脂肪酸が実質的に増加するにつれ（Ｐ／Ｓ比は、５．２から０．５７、さらに０．３２へと、１６分の１に低下する。）、リポタンパク質プロファイルは適度に劣化するだけであることが明らかである。即ち、ＬＤＬ−ＣとＨＤＬ−Ｃとの比は、２．３から２．７、さらに３．０へと上昇するが、ＨＤＬ−Ｃレベルは実質的に一定のままである（５０〜５５ｍｇ／ｄＬ）。一方、バターの食餌の場合、ＨＤＬ−Ｃ値は劇的に低下し（４１ｍｇ／ｄＬに）、ＬＤＬ−Ｃは劇的に上昇し（１５０ｍｇ／ｄＬから約２００ｍｇ／ｄＬに）、大部分はＰＵＦＡが限定的になることによると考えられる。
【００８８】
これらのデータは、健康的リポタンパク質プロファイルの劣化において、飽和脂肪酸よりも食物コレステロールのほうがより実質的な問題であることも示唆する。しかし、肉およびバター中の飽和動物脂肪は、広く消費されておりかつ実質的なレベルのコレステロールを含有するので、また、コレステロールを含まない飽和植物脂肪（例えば、パーム油）はアメリカの食餌においてそれほど一般的ではないので、すべての飽和脂肪が有害であるというありがちな誤解がある。事実、表１に示されるＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃのデータに照らし、食事性脂肪中の全飽和脂肪酸の範囲は、食物コレステロールが実質的に存在しない状態でかつ適切なＰＵＦＡの存在下で、１５重量％から４０重量％の間で安全に変動できることが示唆されている。
【００８９】
５．食事性脂肪中のモノ不飽和脂肪酸、即ち、オレイン酸の割合は、より生物学的に活性なポリ不飽和および飽和脂肪酸を認めた後の、本質的に中性の脂肪酸の残りの含量を示す。上述のように、リノール酸の割合がオレイン酸に付加された場合、エステル交換反応における（オレイン酸＋リノール酸）と全飽和脂肪酸との計算された比は、トリ飽和トリグリセリドの形成が最小限に抑えられるように、１．０：１．０に近付くべきであり、好ましくは１：１を超えるべきである。したがって、食事性脂肪は、反応における飽和脂肪酸のレベルに応じて、オレイン酸を３０重量％から６５重量％の間で含有すべきである。
【００９０】
６．食事性脂肪中のコレステロール濃度は、リポタンパク質プロファイルの劣化を避けるために、最小限に抑えるべきである（問題のあるバター、パネル１、表１参照）。食物コレステロールは、１食当たり２ｍｇを超えないことが好ましく、それはこの値が、コレステロールを含まないと標示される製品に関して米国食品医薬品局の規定により認可された、最大限許容されるコレステロールレベルだからである。１人分の食卓用スプレッド１４ｇの場合、このレベルが０．０１４重量％のコレステロールを示す。比較すると、低コレステロール食品は、１食当たり最大２０ｍｇ（０．１４重量％）のコレステロールを含有していてもよく、一方、バターは、典型的には０．２２重量％のコレステロール（コレステロールを含まない製品よりも１６倍高い。）を含有する。
【００９１】
Ｅ．エステル交換比
本発明の１つの目的は、ｓｎ−２ミリスチン酸を含有するだけではなくヒトリポタンパク質プロファイルを改善することになるその他の脂肪酸も提供する、エステル交換脂肪を作製するためのレシピを提供することである。そのようなレシピで考慮すべき事項は、成分の選択を含むだけではなく、様々なトリグリセリド生成物の収量に影響を及ぼすその濃度と、融点や結晶化傾向（例えば、βプライム対β結晶）などの得られた脂肪の物理的性質も含む。エステル交換は、トリグリセリド分子中の脂肪酸の比較的ランダムな転位プロセスを含むので、ｓｎ−２ミリステートの実際の収率パーセンテージは、２種の主成分の入力重量に応じて約２倍の範囲にわたり変化する可能性がある。したがって、トリミリステートとトリオレエートとの３：１混合物は、同じ材料の１：３混合物よりも、ｓｎ−２ミリステートを含有するトリグリセリドの非常に大きな収率（重量％）を明らかにもたらすことになる。しかし、ジミリステートおよびモノミリステートではなくトリミリステートをかなりの割合で含有するトリグリセリドの融点は、望ましくないことであるが上昇する。その結果、出願人は、１部のミリスチン酸および／またはトリミリスチンが、オレイン酸に富む１から３部の間の植物油（あるいは、オレイン酸／トリオレイン）とエステル交換される、化学量論を支持する。ＭｃＧａｎｄｙらは、表１の「オリーブ＋１４」食餌を合成する際、植物油と飽和脂肪の７５：２５または３：１の比を利用した。
【００９２】
２種以上の異なる脂肪および／または脂肪酸を組み合わせる際の、その他のエステル交換比、即ち化学量論の選択には、特定の利点がある。これは、本明細書では、ミリスチン酸とオレイン酸との１：１モル比が選択される場合の例として示される。エステル交換脂肪中のそのような１：１混合物は、トリミリスチントリグリセリドと、現在Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）から入手可能なオレイン酸８２重量％を含有するヒマワリ油などの高オレイン酸植物油とから構成することができる。例えば１２ミリスチン（Ｍ）脂肪酸および１２オレイン（Ｏ）脂肪酸から生成された（脂肪酸は、ｓｎ−１、ｓｎ−２、およびｓｎ−３位に沿ってランダムに配置され、それによって、８個の異なる立体異性体構造を形成し、そのうちの７個はミリスチン酸を含有する。）、得られたトリグリセリド構造は、下記の通りである：ＭＭＭ、ＭＭＯ、ＭＯＭ、ＯＭＭ、ＭＯＯ、ＯＭＯ、ＯＯＭ、ＯＯＯ。分子当たり２種または３種の飽和脂肪酸は、「硬質脂肪」、即ち、冷蔵庫の温度で固体のコンシステンシーを有するものを生成することになるので、このエステル交換は、マーガリンおよび固体ショートニングを生成する際に非常に有益になり得る約５０％の硬質脂肪を生成する。対照的に、オリーブ油と飽和脂肪酸、例えば、ＭｃＧａｎｄｙらによって記述されたエステル交換で使用されるミリスチン酸との７５：２５の比は、ほぼ独占的にモノ飽和の、即ちＯＯＭ、ＯＭＯ、ＭＯＯであるミリスチン酸含有トリグリセリドを生成し、これらのトリグリセリドは、植物油を硬化させるように機能しない。
【００９３】
「オリーブ＋１４」および「ベニバナ＋１４」を含む食事性脂肪の生成および臨床研究におけるＭｃＧａｎｄｙらの重要な寄与は、認識されている。しかし、そのデータの出願人による現在の再分析に基づけば、食事性脂肪は、少なくとも３％のｓｎ−２ミリステートを含有しなければならないだけではなく、本発明の利益を得るために、ｓｎ−２パルミテートよりも多くの（好ましくは少なくとも２倍多い）ｓｎ−２ミリステート、およびｓｎ−２ラウレートよりも多いｓｎ−２ミリステートを含有しなければならないと考えられる。これは、ｓｎ−２パルミテートおよびｓｎ−２ラウレートがＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃの比に悪影響を及ぼす（上昇させる）ように見えるからである（「オリーブ＋１６」および「ベニバナ＋１６」参照）。出願人は、ＭｃＧａｎｄｙらによって提供された食事性脂肪組成物が、本明細書に記述される目的を達成するために、即ちＨＤＬ−Ｃのレベルを最大限にすると共にヒト血漿中のＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比を最小限に抑えるために、非常に少ないリノール酸（８％、７５：２５「オリーブ＋１４」）または非常に多いリノール酸（５１％、７５：２５「ベニバナ＋１４」）を含有することも見出す。したがって出願人は、８重量％よりも高いリノール酸の必要レベルを、食事性脂肪の１０重量％から４０重量％の間のリノール酸レベルに上昇させた。同様に出願人は、改善されたリポタンパク質プロファイルを実現するために、ＭｃＧａｎｄｙらの食事性脂肪組成物の一部が、非常に少ないオレイン酸および非常に多いリノール酸（１４％  １８：１、７５：２５「ベニバナ＋１４」）、または多量のオレイン酸であるが非常に少ないリノール酸（５３％  １８：１、７５：２５「オリーブ＋１４」）を含有することを見出す。したがって、より高いオレイン酸レベルが本明細書で使用され、この食事性脂肪組成物中のオレイン酸の最終レベルは、ＨＤＬ−Ｃのレベルが最大限になると共にヒト血漿中のＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃの比が最小限に抑えられるように、３０重量％から６５重量％の間である。
【００９４】
先に論じられたＤａｂａｄｉｅらおよびＬｏｉｓｏｎらの研究も確認されているが、これらグループの両方は、それぞれの研究で乳脂肪を利用した。ｓｎ−２ミリスチン酸よりも多くのｓｎ−２パルミチン酸を提供する乳脂肪の場合、それらの食事性脂肪は本発明に適合せず、リポタンパク質プロファイルを最適化することができない。同様に、高レベルのパームステアリン、ミリスチン、および非常に低レベルのリノール酸のエステル交換を含む、先に論じられたＴｅｍｍｅらの食事性脂肪は、かなりのレベルのｓｎ−２パルミチンが生成されてｓｎ−２ミリスチンの利益を相殺するので、また食事性脂肪中のリノール酸のレベルが不適切であるので、本発明の要件に適合しない。
【００９５】
ＭｃＧａｎｄｙらの研究は、本発明の要件にいくらか近い、エステル交換された脂肪を提供するが、ＬＤＬコレステロールを減少させるため本発明により必要とされるポリ不飽和脂肪酸のレベルは、満足のいくものではない。さらにＭｃＧａｎｄｙらは、リポタンパク質プロファイルを改善するのにエステル交換化学量論がどのような役割を演ずるのか、検討していない。即ち、エステル交換で使用されるオレイン酸とミリスチン酸との比を変えることによって、リポタンパク質プロファイルを変えることができることが予測される。より具体的には、ＭｃＧａｎｄｙらは、トリ飽和脂肪とオリーブ油（７０％オレイン酸）またはベニバナ油（６８％リノール酸）との固定された１：３の比を使用して、ｓｎ−２飽和脂肪酸（例えば、ｓｎ−２ミリステート）を含有するエステル交換トリグリセリドを生成した。この化学量論は、単一の飽和脂肪酸を含有する圧倒的な量のトリグリセリドを生成する。出願人は本明細書において、この化学量論比を実質的に変化させ、例えば約１：１に上昇させて、エステル交換中に追加の飽和脂肪酸が合成／半合成食事性脂肪に導入されるようにする。これは、トリ飽和トリグリセリドまたは単純な飽和脂肪酸と、モノ不飽和脂肪酸に富みまたはポリ不飽和脂肪酸に富む脂肪とをエステル交換するときに、重要な結果をもたらす。この変化は、非常に多くのジ飽和トリグリセリドを含有するエステル交換されたトリグリセリド分子をもたらす。高オレエートまたは高リノレート植物油とエステル交換されたミリスチン酸の場合、３種のジ飽和トリグリセリド（２種のミリステート、および１種のオレエートまたはリノレート）のうち２種は、生物活性ｓｎ−２ミリステートを含有することになる。
【００９６】
エステル交換されたジミリステートトリグリセリドは、第２の機能を発揮してもよい。硬質脂肪として、ジ飽和トリグリセリドは、ＭｃＧａｎｄｙらによって形成されたモノ飽和トリグリセリド（２種のオレイン酸またはリノール酸と、１種のミリステート）よりも著しく高い融点を保有する。しかし融点は、脂肪が優れた口当たりを有するように、ヒトの口内の温度よりも十分低いままである。これは、例えばマーガリンスプレッドおよびショートニングを作製するのに、特に適用可能である。したがって、リポタンパク質プロファイルがジ飽和物の存在によってどのような影響を受けるかに応じて、ミリステートとオレエートおよびリノレートとの比は、エステル交換反応で変化させることができる。
【００９７】
Ｆ．低レベルのリノール酸を含有する脂肪組成物
実験的脂肪組成物を用いた追加の研究を、天然油ブレンドとエステル交換油を含有するブレントとの両方を使用して、アレチネズミで行った。これらの結果を考慮する場合、すべての種の中でアレチネズミが最も感受性が高く、血清リポタンパク質応答への食事性脂肪酸の影響を明らかにするために（Ｐｒｏｎｃｚｕｋ，Ａ．、Ｐ．Ｋｈｏｓｌａ、Ｋ．Ｃ．Ｈａｙｅｓ．  Ｄｉｅｔａｒｙ  ｍｙｒｉｓｔｉｃ，  ｐａｌｍｉｔｉｃ，  ａｎｄ  ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ  ｉｎ  ｇｅｒｂｉｌｓ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ８巻：１１９１〜１２００頁、１９９４年）、特に血漿コレステロールおよびＬＤＬ−Ｃを減少させる際のリノール酸の重要性を明らかにするために、最良の動物モデルを提供する、という点に留意することは重要である。アレチネズミは、先にヒトに関して見たように、食事性脂肪酸に対する血糖応答を評価するのにも有用であるように見える（Ｓｕｎｄｒａｍ  Ｋ、Ｋａｒｕｐａｉａｈ  Ｔ、Ｈａｙｅｓ  ＫＣ．  Ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ−ｒｉｃｈ  ｉｎｔｅｒｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄ  ｆａｔ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ−ｒｉｃｈ  ｆａｔ  ｒａｉｓｅ  ｔｈｅ  ＬＤＬ／ＨＤＬ  ｒａｔｉｏ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｏ  ｐａｌｍ  ｏｌｅｉｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｎｕｔｒ  Ｍｅｔａｂ  ４：３、２００７年）。そのヒト研究では、トリ−１８：０と大豆油とのエステル交換によって作製されたＩＥ脂肪が、僅か１カ月の食餌後の、高い血糖値とＬＤＬ／ＨＤＬ比の上昇の原因であった。
【００９８】
これらの研究の結果によれば、本発明は、適正にバランスの取れた脂肪ブレンドにおいて、以前有効と考えられた値よりも低いポリ不飽和脂肪酸（特にリノール酸）のレベルで、それが摂取されたときに有利なＬＤＬ／ＨＤＬ比を誘発できるという、追加の発見も含む。特に、より低いレベルのポリ不飽和脂肪酸は、適切なレベルのモノ不飽和脂肪酸（一般に、オレイン酸）と、十分であるが過剰ではないレベルのミリスチン酸またはミリスチン酸およびラウリン酸の組合せを含む飽和脂肪酸と組み合わせて、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を低下させるのに有効である。脂肪酸に関する文献の多くは、不飽和脂肪酸、特にリノール酸の摂取が血液中の総コレステロールを減少させていると理解されているので、食事性脂肪中のポリ不飽和脂肪酸のレベルが高くなるほど良好であることを示唆している。しかし、高レベルのリノール酸を含有する食事性脂肪の消費は、ＬＤＬおよびＨＤＬの両方を減少させるが、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の最も有益な低下をもたらさない。米国特許第５，５７８，３３４号；第５，８４３，４９７号；第６，６３０，１９２号；および第７，２２９，６５３号で既に述べたように、本発明者らは、１５重量％から４０重量％の間のリノール酸と、適切なレベルの飽和脂肪酸（特にパルミチン酸、１６：０）およびモノ不飽和脂肪酸（特にオレイン酸、１８：１）との組合せが、有益なコレステロールリポタンパク質の比を実現するのに有利であることがわかった。
【００９９】
このように、本発明者らによる最近の実験は、哺乳類の食餌の脂肪部分における、リノール酸（１８：２）としてのポリ不飽和脂肪酸のレベルおよび割合が、血漿ＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比を変化させるのに重要であることを示す。非常に驚くべきことに、食餌の全脂肪組成物中の、予期せぬほど低いレベルのリノール酸は、十分であるが過剰ではないレベルのミリスチン酸（１４：０）またはラウリン酸（１２：０）およびミリスチン酸（１４：０）脂肪酸の組合せの存在下で与えた場合、ＬＤＬをその最低レベル近くにまで減少させるのに十分であるように見える。同時に、この低レベルのリノール酸は、１４：０または１２：０＋１４：０の組合せで与えた場合、有益なＨＤＬコレステロールレベルを高いままにするのに重要であるように見える。これらの結果は、脂肪中に含有される、合計で１００％の脂肪酸（重量で）のうち、１５重量％未満（例えば、約１０〜１４．９％またはさらに約９、８、７、６、５、４、もしくは３％程度に少ない。）のリノール酸は、適切なレベルのミリスチンまたはラウリン−ミリスチン脂肪酸の組合せを含有する食餌と組み合わせた場合、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を最小限に抑えるのに十分またはさらに最適となり得ることを示す。
【０１００】
その結果、本発明が、１５から４０％のリノール酸を含む食用脂肪組成物を含む場合であっても、この脂肪組成物が１５％未満のリノール酸（例えば、３〜５、３〜７、３〜１０、３〜１２、３〜１４．９、５〜７、５〜１０、５〜１２、５〜１４．９、１０〜１２、１０〜１４．９、または１２〜１４．９％）を含有するように、驚くほど有利な食事性脂肪組成物（およびそのような脂肪組成物を含有する食品）を調製することができる。そのような脂肪組成物は、１５から５０、１５から４０、１５から３０、２０から５０、２０から４５、２０から４０、２０から３５、または２０から３０重量％の飽和脂肪酸も含有する。ミリスチン酸（１４：０）は、好ましくは、全脂肪を重量で４０％以下、より好ましくは３５、３０、２５、または２０％以下、例えば１０から２０、１０から３０、１０から４０、１５から２０、１５から２５、１５から３０、１５から３５、１５から４０、２０から２５、２０から３０、２０から３５、２０から４０、２５から３０、２５から３５、または２５から４０％提供する。また好ましくは、パルミチン酸（１６：０）は、全脂肪の２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらにより好ましくは全脂肪の１２、１０、９、８、７、６、または５％以下を構成する。ステアリン酸は、重量で脂肪酸の好ましくは１０％以下、より好ましくは９、８、７、６、５、４、または３％以下を構成する。実質的に、脂肪組成物中の脂肪酸の残りは、好ましくはオレイン酸（１８：１）であり、少量のその他のポリ不飽和脂肪酸を含むこともできる。
【０１０１】
上記にて論じたように、脂肪組成物は、ｓｎ−２位でエステル化されたミリスチンおよび／またはラウリン脂肪酸がかなりのパーセンテージであるトリグリセリドを含むことができることが有利である。このように、好ましくは少なくとも１％、好ましくは３％から１６重量％の間が、トリグリセリド分子のｓｎ−２位に位置付けられたミリスチン酸および／またはラウリン酸である。好ましくは、ｓｎ−２ミリスチン酸とｓｎ−２パルミチン酸との重量比が１：１よりも大きく、飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、およびポリ不飽和脂肪酸の重量パーセンテージの合計は、１００％に等しい。ある場合には、指定されたレベルのリノール酸が、リノール酸、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からなる群より選択された任意の組合せで得られた少なくとも２、３、または４ポリ不飽和脂肪酸の組合せで置き換えられる。脂肪組成物は、実質的にコレステロールを含まないことが非常に好ましい。
【０１０２】
ある特定の脂肪組成物は、適切な脂肪酸プロファイルを有する種々の脂肪をブレンドすることによって調製できる。例えば、パーム核油またはココナツ油を使用して、かなりの量のミリスチン酸およびラウリン酸を提供することができる。脂肪中に含有される１００重量％の脂肪酸に基づけば、パーム核油は一般に、ラウリン酸（１２：０）約４９％、ミリスチン酸（１４：０）約１７％、パルミチン酸（１６：０）約８％、オレイン酸（１８：１）約１２％、およびリノール酸（１８：２）約２〜３％を、約２〜４％のその他の飽和脂肪酸（ステアリン１８：０、カプリン１０：０、およびカプリル８：０）のそれぞれと共に含有する。オレイン酸は、例えば、Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ製などの高オレインヒマワリ油またはＤｕＰｏｎｔ製の高オレイン大豆油にブレンドすることによって、提供することができる。Ｃａｒｇｉｌｌの高オレインヒマワリ油は、オレイン酸を約８２％、リノール酸を８〜９％、および飽和脂肪酸を８〜９％含有し、一方、ＤｕＰｏｎｔの高オレイン大豆油は、オレイン酸を約８４％、リノール酸を３％、および飽和脂肪酸を１３％含有する。望みに応じて、かなりの量のリノール酸、例えば標準的なまたは商品としての大豆、ベニバナ、ヒマワリ、および／またはトウモロコシ油を含有する様々な植物油のいずれかを添加することにより、追加のリノール酸を寄与させることができる。
【０１０３】
示したばかりの油のブレンドに加え、ブレンドは、ｓｎ−２位に多量のミリスチン酸および／またはラウリン酸を有する本明細書に記述されるエステル交換した油を含むこともできる。
【０１０４】
以下の表は、ある範囲の試験用食餌に関する、アレチネズミの研究結果を示す。
【０１０５】
【表３】
2012500650.tif 000004
【０１０６】
【表４−１】
2012500650.tif 000005
【０１０７】
【表４−２】
2012500650.tif 000006
【０１０８】
【表５】
2012500650.tif 000007
【０１０９】
【表６】
2012500650.tif 000008
上記表３および表４（表４−１および４−２）は、エステル交換した（ＩＥ）食事性脂肪をアレチネズミに与えた効果を示し、血漿リポタンパク質、トリグリセリド、および血糖値の変化が含まれている。表５は、表３に対応する研究での、食餌に関する脂肪酸プロファイルを列挙し、一方、表６は、表４に対応する研究での、食餌に関する脂肪酸プロファイルを列挙する。
【０１１０】
表３は、５種類の異なる食事性脂肪をアレチネズミに与えたことから得られた結果を示す。これらの脂肪には、ほぼ等しい量にある飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、およびポリ不飽和脂肪酸のバランスをもたらすＡＨＡ（米国心臓病協会）脂肪ブレンド（対照）であるブレンド（＃６８２）；パーム油をベースにした飽和脂肪である第２の対照脂肪（＃６８３）；５０／５０の比で高オレインヒマワリ油（ＨＯＳＵＮ）とエステル交換されたトリ−１４：０（トリ−ミリスチン酸）を有する第３の脂肪（＃６８４）；５０／５０の比で高オレインヒマワリ油とエステル交換されたトリ−１６：０（トリ−パルミチン酸）を使用して、同様にエステル交換された第４の脂肪；および最後に、５０／５０の比で高オレインヒマワリ油とエステル交換されたトリ−１８（トリ−ステアリン酸）を使用して、同様にエステル交換された第５の脂肪が含まれる。
【０１１１】
表３の結果は、すべてのアレチネズミが同じ速度で成長したが、トリ−１８：０を与えたネズミは、正常に成長するために、その他すべての脂肪群よりも多くの食物を消費しなければならなかったことを示す。これは、ステアリン酸が高濃度で通常の油にエステル交換された場合、得られるＩＥ脂肪は効率的に代謝されず、成長を妨げることを示唆している。トリ−１８：０脂肪は、トリ−１４：０に比べて血糖値も上昇させた。事実、トリ−１４：０  ＩＥ脂肪は、試験をした脂肪の中で、最も低い空腹時血糖値（７２ｍｇ／ｄＬ）および最も低いＬＤＬ−ＨＤＬ比（０．３２）を誘発した。トリ−１４：０は、空腹時血糖値およびリポタンパク質代謝のマーカーに反映されるように、エネルギー力学に関して最良の代謝応答をもたらしたことが明らかであった。
【０１１２】
表４は、アレチネズミの代謝に対する種々の食事性脂肪の影響の比較を示す。この比較は、（パーム核油−ＰＫ０）、ラウリン酸（１２：０）およびミリスチン酸（１４：０）の両方に富む天然植物油を含む。天然植物油ブレンドと、ＰＫＯおよびＨＯＳＵＮを組み合わせることによって作製されたＩＥ脂肪生成物も含まれる。この実験は、所望の脂肪酸組成物の特徴を実現するために、２種の天然油の単純なブレンドと比較して、植物油をエステル交換する機能的効力を比較しさらに解明することを目的とした。さらに、ミリスチン酸（トリ−１４：０）およびＨＯＳＵＮ油を、エステル交換を使用して種々の割合で組み合わせた。最後に、ラウリン酸（トリ−１２：０）を、５０／５０の油の比を使用してＨＯＳＵＮ油とエステル交換した。
【０１１３】
表３に示されるように、種々のＩＥ脂肪組成物は、種々の程度に血糖値に影響を及ぼした。高い空腹時血糖値（１０２ｍｇ／ｄＬ）は、トリ−１２：０がＨＯＳＵＮと５０／５０でエステル交換された食事性脂肪により測定した（食餌＃６９０）。比較すると、５０／５０の比を使用してトリ−１４：０およびＨＯＳＵＮから生成されたＩＥ脂肪は、ＰＫＯとＨＯＳＵＮとの６０／４０の比を使用して生成されたＩＥ脂肪のように（８２ｍｇ／ｄＬ、食餌＃６８９）、やはり、空腹時血糖値を改善した（８２ｍｇ／ｄＬ、食餌＃６８４）。トリ−１４：０およびＨＯＳＵＮをエステル交換することによって、しかしトリ−１４：０およびＨＯＳＵＮに関して２５／７５という低い比を使用して生成されたＩＥ脂肪は（食餌＃６９２）、特に好ましいＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比（０．２８）、並びに好ましい空腹時血糖値（８４ｍｇ／ｄＬ）をもたらした。同じ一連の実験において、天然ＰＫＯのみ（食餌＃６８７）がＬＤＬ／ＨＤＬコレステロールの最悪の比をもたらしたことを観察したことは興味深い。まとめると、これらのデータは、ミリスチン酸（トリ−１４：０）およびオレイン酸（例えば、ＨＯＳＵＮ油）を組み合わせるエステル交換、または高オレイン酸含有油（例えば、ＨＯＳＵＮ）と共にミリスチン酸およびラウリン酸（１４：０および１２：０）の両方をもたらすＰＫＯのブレンドが、特に有利となり得ることを示唆している。
【０１１４】
Ｇ．定義
本発明の文脈および関連する特許請求の範囲において、以下の用語は以下の意味を有する：
本明細書で使用される「栄養脂肪」または「食事性脂肪」という用語は、植物もしくは動物源から得られたのかもしくは精製されたのかに関わらず、または、その由来が合成もしくは半合成かに関わらず、または、これらのいくつかの組合せに関わらず、任意の大半を占めるトリグリセリドをベースにした食用油脂を意味する。栄養または食事性脂肪は、モノグリセリド、ジグリセリド、香料、脂溶性ビタミン、フィトステロール、およびその他の食用成分、食品添加物、および栄養補助食品など、最適なその他の構成成分を含有していてもよい。本発明で教示されるように、ある特定の食事性脂肪または油をベースにした組成物は、ある脂肪酸を脂肪のグリセリル主鎖に結合させるため（またはある脂肪酸を除去しその他を結合させるため）、化学的または酵素的エステル交換を使用して、脂肪または油を化学的にまたは遺伝子組換えすることによって配合することができる。栄養または食事性脂肪は、本明細書に教示される、ある特定の予測されるトリグリセリド生成物を生成するために、慎重に制御された成分の定められた比を使用して、当技術分野で公知の化学的および／または酵素的方法によってエステル交換することができる。
【０１１５】
本発明の目的は、ヒト血漿中のＨＤＬ「善玉」コレステロールを増加させ、ＬＤＬ「悪玉」コレステロールを減少させ、かつ／またはＬＤＬおよびＨＤＬコレステロール比の割合を低下させることである。別の効果は、空腹時血糖値を低下させることにすることができる。
【０１１６】
得られた脂肪ベースの組成物は、コレステロールの存在によってリポタンパク質プロファイルが劣化し、望ましくないことであるが血漿中のＬＤＬコレステロールが増加しかつＬＤＬ／ＨＤＬ比が上昇するので、実質的にコレステロールを含まないことが重要である。コレステロールレベルに言及する際の「実質的に含まない」という用語は、食事性脂肪が、現行の米国食品医薬品局の規制基準の下で「コレステロールを含まない」と認定されるように、この食事性脂肪を含有する食品１食当たり１０ｍｇ未満のコレステロール、より好ましくは１食当たり５ｍｇ未満、最も好ましくは１食当たり２ｍｇ未満のコレステロールを含有することを意味する。
【０１１７】
脂肪酸、およびトリグリセリド分子のグリセリル部分に対するその結合に関しては、脂肪酸のエステル化のために３つのヒドロキシル位がある。これらの位置は、種々のトリグリセリド構造異性体を可能にし、即ち立体異性体が形成される。ｓｎ−１、ｓｎ−２、およびｓｎ−３位と呼ばれる３つの結合点は、代謝的意義を有する。脂肪の物理的性質（例えば、硬さ、融点、結晶構造）は、各位置で結合された各脂肪酸の影響を受けるが、中間またはｓｎ−２位の脂肪酸は、種々の血漿リポタンパク質のレベルに影響を及ぼすに際して最大限の影響を与える。これは、膵リパーゼによる消化および酵素的加水分解によって、ｓｎ−１およびｓｎ３エステル化脂肪酸が除去され、ｓｎ−２脂肪酸モノグリセリドを血流中に吸収させたままになるからである。
【０１１８】
本明細書で使用される「脂肪酸」という用語は、グリセロール主鎖にエステル化されるような脂肪酸を指す。主に脂肪酸は、トリグリセリドとして存在することになるが、目に見える量のジおよびモノグリセリドも、少量の遊離脂肪酸と共に存在していてもよい。
【０１１９】
他に指示しない限り、本明細書で使用されるパーセンテージおよびその指定された範囲は、「リノール酸を１０重量％から４０重量％の間」または「１０％から４０％のリノール酸」など、組成物の重量パーセンテージとして提供される。これとは対照的に明らかに示されない限り、そのような範囲の表現すべては、その範囲の端点を含む。
【０１２０】
本明細書に示され計算される食事性脂肪組成物は、重量パーセンテージをベースにした、その脂肪酸構成として表される。簡略化のため、本明細書に記述されるトリグリセリドをベースにした脂肪中の脂肪酸の総重量パーセンテージは、１００％に設定される（ＵＳＤＡ表で使用されるような約９５％ではない）。したがって、各脂肪酸に結合されたエステル結合済みグリセリル炭素は、計算を容易にするので、その脂肪酸に効果的に付加される。この概念は、以下の代替の単語により、本明細書の他の箇所に記述されている：「飽和、ポリ不飽和、およびモノ不飽和脂肪（および脂肪酸）の重量パーセンテージの合計は、１００％に等しい（前記組成物中のエステル化脂肪酸の重量に対して）。」
化学的および酵素的エステル交換の現行の方法は、当技術分野で周知でありかつ公表されている文献に記述されているので、本明細書には記述していない。
【０１２１】
本明細書で使用される「不飽和脂肪酸」という用語は、少なくとも１つの炭素間２重結合を含有する脂肪酸を指し、したがって、飽和脂肪酸以外のすべての脂肪酸を含む。最も一般的な不飽和脂肪酸には、モノ不飽和脂肪酸、オレイン酸（１８：１）、およびポリ不飽和脂肪酸、リノール酸（１８：２）が含まれる。ポリ不飽和脂肪酸には、ω−３脂肪酸α−リノレン酸（１８：３、ｎ−３またはＡＬＡ）、およびいわゆる長鎖ω−３ポリ不飽和脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）も含まれる。ＥＰＡ（２０：５、ｎ−３）およびドコサヘキサエン酸（２２：６、ｎ−３）は、２０および２２個の炭素原子の炭素鎖中に、５および６個の２重結合を含有する。
【実施例】
【０１２２】
エステル交換した食事性脂肪は、下記の脂肪または脂肪酸と植物油を組み合わせるためにランダムな化学的エステル交換を使用して、Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ、ＩＬ）が調製した：
（実施例１）
トリミリスチン１重量部および高オレインヒマワリ油３重量部。ヒマワリ油（Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）は、オレイン酸約８２％、リノール酸８〜９％、および飽和脂肪酸８〜９％を含有していた。このエステル交換された脂肪は、表１（パネル３）に列挙されたＭｃＧａｎｄｙらのエステル交換された「オリーブ＋１４」（７５：２５）脂肪を厳密に反映している。これらトリグリセリド中のミリスチン酸のほとんどは、そのβ−結晶の融点が１４℃である、即ち室温よりも十分に低い、モノミリスチン−ジオレイン分子（液体の油）に見出される。
【０１２３】
（実施例２）
トリミリスチン３．９部および高オレインヒマワリ油６．１部をエステル交換された食事性脂肪に組み込んだ他は、実施例１と同じである。得られた脂肪は、リノール酸約５重量％、およびミリスチン酸約３９％を含有し、その３分の１（１３％）はｓｎ−２ミリスチン酸であるものである。得られたトリグリセリドの一部は、室温で脂肪固形分を提供する２種の飽和脂肪酸（ジ飽和物）を含有することになる。
【０１２４】
（実施例３）
トリミリスチン１部および高オレインヒマワリ油１部を、エステル交換された食事性脂肪に組み込んだ他は、実施例１と同じである。得られた脂肪は、リノール酸を僅か４重量％、およびミリスチン酸５０％を含有し、その３分の１はｓｎ−２ミリスチン酸であるものである。ヒマワリ油がオレイン酸（現在、Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮから入手可能）を約８２重量％含有する場合、ランダムな化学的エステル交換／転位によって生成された、ミリスチンおよびオレイン酸を有する得られるトリグリセリド構造は、８個の主要な立体異性体構造を含み、そのうち４個は、ｓｎ−２ミリスチン酸、即ちＭＭＭ、ＭＭＯ、ＭＯＭ、ＯＭＭ、ＭＯＯ、ＯＭＯ、ＯＯＭ、ＯＯＯを含有する。ミリスチン酸残基の約４０％は、モノミリスチン−ジオレイントリグリセリドに見出されるが、約４０％は、ジミリスチン−モノオレイントリグリセリドに見出される。残りのミリステート（エステル交換されたトリグリセリド分子の僅か約１０％）は、トリミリスチントリグリセリドに見出される。ジミリスチン−モノオレイントリグリセリドは、都合の良いβ−プライム結晶の融点が２０〜２３℃であり、口内に入ると容易に溶融することになる、冷蔵された食卓用スプレッド用として、非常に有用な硬質脂肪を提供する。
【０１２５】
（実施例４）
トリパルミチン（トリミリスチンの代わり）１部および高オレインヒマワリ油１部を、エステル交換された食事性脂肪に組み込んだ他は、実施例３と同じである。パルミチン含有エステル交換済み脂肪生成物は、実施例３のミリスチン含有相同生成物と比較することができる。制御された栄養環境で食事性脂肪として使用される場合、これら２種の生成物は、相同的ｓｎ−２パルミテートトリグリセリドではなくｓｎ−２ミリステート含有トリグリセリドがＨＤＬコレステロールを優先的に増加させかつヒト血漿中のＬＤＬ／ＨＤＬコレステロール比を低下させる、という仮説を厳密に検定するのに使用される。
【０１２６】
上述のように、等量のトリパルミチンおよび高オレインヒマワリ油を、エステル交換された食事性脂肪に組み込む。得られた脂肪は、リノール酸を僅か４重量％、およびパルミチン酸約５２％を含有し、その３分の１（１７％）がｓｎ−２パルミチン酸であるものである。ヒマワリ油がオレイン酸（現在、Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｉｎｃ．、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮから入手可能）約８２重量％を含有する場合、ランダムな化学的エステル交換／転位によって生成されたパルミチンおよびオレイン酸を有する得られるトリグリセリド構造は、８個の主要な立体異性体構造を含み、そのうちの４個は、ｓｎ−２パルミチン酸、即ちＰＰＰ、ＰＰＯ、ＰＯＰ、ＯＰＰ、ＰＯＯ、ＯＰＯ、ＯＯＰ、ＯＯＯを含有する。パルミチン酸残基の約４０％は、モノパルミチン−ジオレイントリグリセリドに見出されるが、約４０％はジパルミチン−モノオレイントリグリセリドに見出される。残りのパルミチン（エステル交換されたトリグリセリド分子の僅か約１０％）は、トリパルミチントリグリセリドで見出される。ジパルミチン−モノオレイントリグリセリドは、β−プライム結晶の融点が２０〜２３℃である。
【０１２７】
（実施例５）
トリミリスチン１部およびレギュラータイプのベニバナ油（Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｉｎｃ．）１部をエステル交換した他は、実施例３と同じである。ベニバナ油は、高レベルのリノール酸、即ち７８重量％のリノール酸と、オレイン酸１３％、および飽和脂肪酸９％も提供する。ランダムなエステル交換の結果は、主にＭＭＭ、ＭＭＬ、ＭＬＭ、ＬＭＭ、ＭＬＬ、ＬＭＬ、ＬＬＭ、およびＬＬＬを生成するために、ヒマワリのオレイン酸をベニバナのリノール酸（Ｌ）で置き換えたこと以外、実施例３とかなり同じである。
【０１２８】
（実施例６）
上述の最初の４種の例示的な脂肪のさらなる分析を、下記の表７に示すが、これらエステル交換された脂肪は、その後、天然ベニバナ油とブレンドされ、即ち混合され、その結果、食事性脂肪中のリノール酸のレベルが上昇して、リノール酸の最終レベル１０％、１５％、および２０重量％が実現される。
【０１２９】
エステル交換されたトリグリセリドとの食事性脂肪ブレンド
成分
トリミリスチントリグリセリド（１４：０）
トリパルミチントリグリセリド（１６：０）
ヒマワリ油（高オレイン）［８％ＳＦＡ（４％１６：０、４％１８：０）、８２％ＭＵＦＡ（１８：１）、８％ＰＵＦＡ（１８：２）］
ベニバナ油（レギュラー）［９％ＳＦＡ（７％１６：０、２％１８：０）、１２％ＭＵＦＡ（１８：１）、７８％ＰＵＦＡ（１８：２）］  。
【０１３０】
エステル交換した脂肪
ＩＥ１：２５％トリミリスチン：７５％ヒマワリ（３１％ＳＡＴＳ、６３％ＭＯＮＯＳ、６％ＰＯＬＹＳ）
トリグリセリド：ほとんどモノミリスチン
ＩＥ２：３９％トリミリスチン：６１％ヒマワリ（４４％ＳＡＴＳ、５０％ＭＯＮＯＳ、５％ＰＯＬＹＳ）
トリグリセリド：モノおよびジミリスチンの中間混合物
ＩＥ３：５０％トリミリスチン：５０％ヒマワリ（５４％ＳＡＴＳ、４１％ＭＯＮＯＳ、４％ＰＯＬＹＳ）
トリグリセリド：約４０％モノミリスチン、４０％ジミリスチン、１０％トリミリスチン
ＩＥ４：５０％トリパルミチン：５０％ヒマワリ（５４％ＳＡＴＳ、４１％ＭＯＮＯＳ、４％ＰＯＬＹＳ）
トリグリセリド：約４０％モノパルミチン、４０％ジパルミチン、１０％トリパルミチン
【０１３１】
【表７】
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本明細書で他に定めない限り、すべての用語は、本発明が関係する分野の当業者に理解されるように、それらの通常の意味を有する。冠詞「ａ」または「ａｎ」の使用は、１つまたは複数を含むものとする。
【０１３２】
本明細書に引用されたすべての特許およびその他の参考文献は、本発明が関係する分野の当業者の技術レベルを示し、各参考文献の全体が個々に組み込まれるかのようにそれと同じ程度まで、任意の表および図を含めたその全体が、参照により組み込まれる。
【０１３３】
当業者なら、記述される目的および利点並びにそれに固有のものが得られるように、本発明が十分適応されることを、容易に理解されよう。現在のところ好ましい実施形態の代表例であるとして本明細書に記述される方法、変数、および組成物は、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発明の精神に包含されるその変形例およびその他の使用は、特許請求の範囲によって定義される。
【０１３４】
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明に、様々な置換えおよび修正を行うことができることが、当業者に容易に理解されよう。例えば、本明細書に列挙される天然、合成、および半合成の食事性脂肪に加え、列挙されていないその他のものを、本明細書に記述される組成物に組み込んでもよい。同様に、ミリスチン酸、ｓｎ−２ミリスチン酸、リノール酸、およびその他の脂肪酸のその他の供給源と、本明細書に列挙されていない脂肪であって、ＨＤＬ−Ｃの血漿中レベルを上昇させ、ＬＤＬ−Ｃの血漿中レベルを低下させ、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃの比を低下させるものを、本明細書に記述される組成物に組み込んでもよく、本明細書に記述されない組合せおよび濃度で使用してもよく、それによって、本発明の範囲に包含される合成および半合成の脂肪が生成される。そのトリグリセリドが構成されかつその脂肪酸レベルが本発明に従うものである脂肪を生成する、遺伝子組換えした、および自然に選択された植物種も、本発明の範囲内に包含される。したがって、そのような追加の実施形態は、本発明の範囲内にありかつ以下の特許請求の範囲内にある。
【０１３５】
適切に本明細書に例示的に記述される本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の、１種または複数の要素、１種または複数の限定が存在しない状態で、実施してもよい。したがって例えば、本明細書のそれぞれの場合、「含む」、「本質的に〜からなる」、および「〜からなる」という用語のいずれかは、その他２つの用語で置き換えることができる。用いられてきた用語および表現は、説明の用語として、しかし限定することなく使用され、そのような用語および表現の使用に際して、図示され記述される特徴の任意の均等物またはそれらの一部を排除しようとする意図はなく、様々な修正が、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内で可能であることが認識される。したがって、本発明を、好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示される概念の修正例および変形例が、当業者により用いられ、そのような変形例および修正例は、添付される特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内にあると見なされることを、理解すべきである。
【０１３６】
さらに、本発明の特徴または態様が、Ｍａｒｋｕｓｈ群またはその他の代替群に関して記述される場合、当業者なら、本発明はやはりそれによって、Ｍａｒｋｕｓｈ群またはその他の群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関して記述されることが理解されよう。
【０１３７】
また、これとは対照的に指示しない限り、様々な数値または値の範囲の端点が実施形態で示される場合、追加の実施形態は、範囲の端点として任意の２つの異なる値を採用することにより、または追加の範囲の端点として指定された範囲から得た２つの異なる範囲の端点を採用することにより、記述される。そのような範囲も、記述される本発明の範囲内にある。さらに、１より大きな値を含む数値範囲の仕様には、その範囲内の各整数値の特定の記述を含む。
【０１３８】
このように、追加の実施形態は、本発明の範囲内にありかつ以下の特許請求の範囲内にある。
【国際調査報告】
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