(57)【要約】  本発明は、ビアリールピペリジン系レニン阻害薬化合物、ならびに心血管事象および腎機能不全治療におけるそれらの使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する式ＩＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2012522794.tif 000053
［式中、
Ａｒ１は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）オキソ、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＮＨ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＯＣＦ３、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１６）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
２０）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および
２３）（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
Ａｒ４は本明細書に記載の通りであり、置換基（１０）から（２１）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
１４）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｒ２、
１６）Ｒ３
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（８）から（１４）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｄ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｅ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ１、および
ｆ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣＯＮＨＲ１
からなる群から選択され；
Ｒ３は
１）Ｎ原子に直接結合していない限りにおいてハロゲン、
２）水素、
３）ＣＦ３、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
６）ＣＨ（ＯＨ）、
７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
８）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され、
置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、置換されていないか置換されたアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨ２、
１３）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１９）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２０）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
２１）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２３）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２４）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２５）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ５、
２６）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＯ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５、
２７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５および
２８）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＨｅｔ
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
Ｈｅｔ、Ａｒ５およびＲ１は本明細書に記載の通りであり、置換基（８）から（２２）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｊ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、置換基（２３）から（２６）は置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されており；
Ａｒ４は置換されていないか置換されている５員もしくは６員のアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環または置換されたヘテロアリール環上の置換基は独立に
１）ＣＮ、
２）ハロゲン、
３）ＯＣＦ２Ｈ、
４）ＯＣＦ３、
５）ＣＦ３、
６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
７）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
８）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
９）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（６）から（９）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ｆ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ５は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（８）から（１１）は置換されていないか、独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒは、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、
６）ＣＦ３、
７）ＣＮ、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および
１２）ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され：
置換基（８）から（１２）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択され；
置換基（２）から（３）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｗは、
１）水素、
２）ＣＮ、
３）ＣＯＯＲ１、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択され：
アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＯＲ１、
ｃ）ＣＯＯＲ１、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＯＮＨＲ１、
ｆ）ＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ４、
ｇ）ＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ４、
ｈ）ＮＨＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ４、
ｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、および
ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ４
からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＡｒ４からなる群から選択され；
Ｘは、
１）水素、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＣＯＯＨ、
６）ＣＦ３、
７）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、
８）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
９）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１０）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ａｒ５および
１１）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｈｅｔ
からなる群から選択され；
置換基（７）から（８）および（１０）から（１１）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｈｅｔは、５から７員の置換されたまたは置換されていない独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む複素環である。］
【請求項２】
Ａｒ１が、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている１から３個のＮヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基が、独立にオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり、前記アルキル置換基が置換されていないか１から３個のハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が下記のもの
【化２】
2012522794.tif 000054
からなる群から選択され、
これらが置換されていないかいずれかの炭素原子で独立に
１）オキソ、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＮＨ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＯＣＦ３、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１６）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
２０）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および
２３）（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４
からなる群からの１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａｒ４が請求項１に記載されたものであり、置換基（１０）から（２１）が置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、
【化３】
2012522794.tif 000055
からなる群から選択され、
それらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４置換基が置換されていないか、独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ４が請求項１に記載されている請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ１が
【化４】
2012522794.tif 000056
からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、独立にハロゲン、ＣＦ３およびメチルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、Ａｒ４が請求項１に記載されている請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ１が
【化５】
2012522794.tif 000057
からなる群から選択され、
それらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にハロゲン、ＣＦ３およびメチルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ２−Ａｒ３が、下記のものからなる群から選択される請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2012522794.tif 000058
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ３は請求項１で記載されている。］
【請求項８】
Ａｒ２−Ａｒ３が、下記のものからなる群から選択される請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2012522794.tif 000059
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ３は請求項１で記載されている。］
【請求項９】
Ａｒ２−Ａｒ３が下記のものからなる群から選択される請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2012522794.tif 000060
［式中、Ａｒ３は請求項１に記載されており、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）からなる群から選択され；前記イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）は置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されている。］
【請求項１０】
Ａｒ３が
【化９】
2012522794.tif 000061
からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨ２、
１３）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１８）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
２０）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２１）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２３）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ５、
２５）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＯ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５、
２６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５および
２７）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＨｅｔ
からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ、Ａｒ５およびＲ１が請求項１に記載されており、置換基（８）から（２１）が置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｊ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、
置換基（２０）から（２３）が置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されている請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ３が、
【化１０】
2012522794.tif 000062
からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にハロゲン、ＣＦ３およびＭｅからなる群から選択される１から２個の基によって置換されており、ＲおよびＸが独立にＨおよびＯＨからなる群から選択される請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒが、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
５）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、および
６）ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
４）から６）が置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒが水素またはハロゲンである請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｗが水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、それが置換されていないか１から３個のハロゲン置換基で置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
５）ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
６）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｈｅｔ
からなる群から選択され、
Ｈｅｔが請求項１に記載されており、５）から６）が置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
下記の表からの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、または該化合物の立体異性体、または該化合物の立体異性体の製薬上許容される塩。
【表１】
2012522794.tif 000063
2012522794.tif 000064
2012522794.tif 000065
2012522794.tif 000066
2012522794.tif 000067
2012522794.tif 000068
2012522794.tif 000069
2012522794.tif 000070
2012522794.tif 000071
2012522794.tif 000072
2012522794.tif 000073
【請求項１７】
下記の表からの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、または該化合物の立体異性体、または該化合物の立体異性体の製薬上許容される塩。
【表２】
2012522794.tif 000074
2012522794.tif 000075
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
高血圧、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（腎障害、血管障害および神経障害など）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、血管もしくは心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症、およびレニン−アンギオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療または予防用医薬を製造する上での請求項１に記載の化合物または請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
患者に対して医薬活性量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、高血圧、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（腎障害、血管障害および神経障害など）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、血管もしくは心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症、およびレニン−アンギオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
共同研究契約
特許請求の発明は、メルク社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．）とおよびアクテリオン・ファーマシューティカルズ社（Ａｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）との間の共同研究契約の範囲内で行われた活動の結果として成されたものである。当該契約は、２００３年１２月４日に締結されたものである。本発明の分野について下記で説明する。
【０００２】
本発明は、一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する新規なレニン阻害剤に関する。本発明はまた、前記化合物の製造方法、１以上の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物を含む医薬組成物、および特に心血管事象および腎機能不全におけるレニン阻害剤としてのその使用などの関連する態様に関する。
【背景技術】
【０００３】
生理活性アンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）はレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において２段階機序により生成される。高度に特異的な酵素であるレニンはアンギオテンシノーゲンを開裂させてアンギオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）とし、その後に特異性が相対的に低いアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されてＡｎｇ  ＩＩとなる。Ａｎｇ  ＩＩがＡＴ１およびＡＴ２と称される少なくとも二つの受容体サブタイプで作用することは公知である。ＡＴ１はＡｎｇ  ＩＩの公知の機能の大部分を伝達すると見られるが、ＡＴ２の役割については解明されていない。
【０００４】
ＲＡＳの調節は心血管疾患の治療を大きく前進させる。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断薬は高血圧治療に認められている（Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ″，  Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．  Ｈ．，  Ｒｅｉｄ  Ｊ．  Ｌ．  （ｅｄｓ）：  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，  １９８６，  ４８９−５１９；  Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．  Ａ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  １９９２，  ５，  ２４７Ｓ）。加えて、ＡＣＥ阻害剤は腎臓保護のために（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  １９９４，  ４５，  ４０３；  Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  １９９４，  ４５，  Ｓ１５６）、鬱血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  １９９４，  ２８，  １５９；  Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  １９８８，  ８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），  ８３）および心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  １９９２，  ３２７，  ６６９）の予防において使用されている。
【０００５】
レニン阻害剤を開発する根本的理由はレニンの特異性である（Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．  Ｄ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｄｒｕｇｓ，  １９９５，  ９，  ６４５）。レニンに対する公知の唯一の基質は、（生理的条件下で）レニンにより処理され得るアンギオテンシノーゲンである。対照的に、ＡＣＥは、Ａｎｇ  Ｉの他にブラジキニンをも開裂させ得るものであり、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって回避され得る（Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  １９９３，  １１，  １１５５）。患者では、ＡＣＥを阻害すると、咳（５から２０％）および生命にかかわる恐れのある血管神経性浮腫（０．１から０．２％）を引き起こすブラジキニン蓄積に至る可能性がある（Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９２，  １１７，  ２３４）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤により阻害されない。従って、ＡＣＥ阻害剤で治療した患者では、Ａｎｇ  ＩＩがなお形成され得る。ＡＴ１受容体が遮断されると（例えばロサルタンにより）、他のＡＴ受容体サブタイプ（例えば、ＡＴ２）がＡｎｇ  ＩＩに過剰曝露され、その濃度はＡＴ１受容体の遮断により有意に上昇する。要するに、レニン阻害剤は、ＲＡＳの遮断および安全面における有効性に関してＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断薬とは異なる医薬プロファイルを示すと予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ″，  ｉｎ  Ｂｉｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．  Ｈ．，  Ｒｅｉｄ  Ｊ．  Ｌ．  （ｅｄｓ）：  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，  １９８６，  ４８９−５１９．
【非特許文献２】Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．  Ａ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  １９９２，  ５，  ２４７Ｓ．
【非特許文献３】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  １９９４，  ４５，  ４０３．
【非特許文献４】Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  １９９４，  ４５，  Ｓ１５６．
【非特許文献５】Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅｓ．，  １９９４，  ２８，  １５９．
【非特許文献６】Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  １９８８，  ８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），  ８３．
【非特許文献７】Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  １９９２，  ３２７，  ６６９．
【非特許文献８】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．  Ｄ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｄｒｕｇｓ，  １９９５，  ９，  ６４５．
【非特許文献９】Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  １９９３，  １１，  １１５５．
【非特許文献１０】Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９２，  １１７，  ２３４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、非ペプチド性であって低分子量のレニン阻害剤の確認に関するものである。組織レニン−チマーゼ系が活性化されることで、腎臓、心臓および血管再構築、アテローム性動脈硬化症および可能性として再狭窄などの病態生理的に変化した局所機能を生じる血圧調節を超える適応症において活性である作用時間の長い経口活性なレニン阻害剤が記載されている。
【０００８】
本明細書中に記載されている化合物は、新規な種類の構造のレニン阻害剤を代表するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ある種の化合物およびレニン系に関連することが知られている状態の治療等のレニン酵素の阻害におけるそれらの使用に関する。
【００１０】
本発明は特には、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物ならびに成分構成員が本明細書で提供される光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体、塩、溶媒和物および形態異性体に関する。
【化１】
2012522794.tif 000002
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、下記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩、それの光学異性体またはそれのプロドラッグを提供する。
【化２】
2012522794.tif 000003
【００１２】
式中、
Ａｒ１は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）オキソ（＝Ｏ）、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＮＨ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＯＣＦ３、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１３）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
１４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１６）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
２０）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および
２３）（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
Ａｒ４は本明細書に記載の通りであり、置換基（１０）から（２１）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
１４）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｒ２、
１６）Ｒ３
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（８）から（１４）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｄ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｅ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ１、および
ｆ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣＯＮＨＲ１
からなる群から選択され；
Ｒ１は本明細書で定義の通りであり；
Ｒ３は
１）Ｎ原子に直接結合していない限りにおいてハロゲン、
２）水素、
３）ＣＦ３、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
６）ＣＨ（ＯＨ）、
７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
８）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され、
置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、置換されていないか置換されたアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨ２、
１３）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１９）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２０）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
２１）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２３）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２４）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２５）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ５、
２６）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＯ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５、
２７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５および
２８）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＨｅｔ
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
Ｈｅｔ、Ａｒ５およびＲ１は本明細書に記載の通りであり、置換基（８）から（２２）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｊ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、置換基（２３）から（２６）は置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されており；
Ａｒ４は置換されていないか置換されている５員もしくは６員のアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環または置換されたヘテロアリール環上の置換基は独立に
１）ＣＮ、
２）ハロゲン、
３）ＯＣＦ２Ｈ、
４）ＯＣＦ３、
５）ＣＦ３、
６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
７）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
８）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
９）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（６）から（９）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ｆ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ５は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（８）から（１１）は置換されていないか、独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒは、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、
６）ＣＦ３、
７）ＣＮ、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および
１２）ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され：
置換基（８）から（１２）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択され；
置換基（２）から（３）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｗは、
１）水素、
２）ＣＮ、
３）ＣＯＯＲ１、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択され：
アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＯＲ１、
ｃ）ＣＯＯＲ１、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＯＮＨＲ１、
ｆ）ＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ４、
ｇ）ＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ４、
ｈ）ＮＨＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ４、
ｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、および
ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ４
からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＡｒ４からなる群から選択され；Ｒ１およびＡｒ４は本明細書で定義の通りであり；
Ｘは、
１）水素、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＣＯＯＨ、
６）ＣＦ３、
７）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、
８）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
９）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１０）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ａｒ５および
１１）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｈｅｔ
からなる群から選択され；
置換基（７）から（８）および（１０）から（１１）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｈｅｔは、４から７員（具体的な実施形態では、５から７員）の置換されたまたは置換されていない独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む複素環である。具体的な実施形態において、Ｈｅｔは、置換されていないか置換されているテトラゾール、チオフェン、フラン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキソラン−２−オン、１，３−オキサゾリジン−２−オン、１，３−チアゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンおよびオキソ置換された複素環などから選択されるが、これらに限定されるものではなく；
Ｑは非存在であるか、
１）結合、
２）ＣＨ２、
３）ＣＨ２ＣＨ２、
４）ＣＨ２ＯＣＨ２、
５）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）０−２ＣＨ２、
６）ＣＨ２ＮＲ２ＣＨ２、および
７）ＣＯＮＲ２ＣＨ２
からなる群から選択され；
Ｒ２はＡｒ２について上記で定義の通りである。
【００１３】
上記可変要素Ｑに関する「非存在」とは、非存在でない場合はＱに結合している式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のピペリジン環上の炭素が下記構造（Ｗは本明細書の別の個所で定義の通りである）で例示したように飽和していることを意味している。
【化３】
2012522794.tif 000004
【００１４】
具体的な実施形態において、Ｑは非存在である。
【００１５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物具体的な実施形態において、Ａｒ１は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている１から３個のＮヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立にオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり、前記アルキル置換基は置換されていないか１から３個のハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されており、他の可変要素はいずれも既に定義の通りである。
【００１６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ａｒ１は下記の環構造：
【化４】
2012522794.tif 000005
【００１７】
のいずれかであり、
これらは置換されていないかいずれかの炭素原子で独立に
１）オキソ（＝Ｏ）、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＮＨ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＯＣＦ３、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１６）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
２０）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および
２３）（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４
からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａｒ４は本明細書に記載の通りであり、置換基（１０）から（２１）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００１８】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ａｒ１は、
【化５】
2012522794.tif 000006
【００１９】
からなる群から選択され、
それらは置換されていないか、いずれかの炭素で独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４置換基は置換されていないか、独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ４は本明細書に記載の通りであり、他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００２０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ａｒ１は
【化６】
2012522794.tif 000007
【００２１】
からなる群から選択され、
これらは置換されていないか、独立にハロゲン、ＣＦ３およびメチルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、Ａｒ４は本明細書に記載の通りであり、他の可変要素はいずれも既に定義の通りである。
【００２２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ａｒ１は
【化７】
2012522794.tif 000008
【００２３】
からなる群から選択され、
それらは置換されていないか、いずれかの炭素で独立にハロゲン、ＣＦ３およびメチルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されており、他の可変要素はいずれも既に定義の通りである。
【００２４】
具体的な実施形態において、Ａｒ１はフェニルまたはピリジルであり、それらは置換されていないか本明細書に記載のように置換されている。
【００２５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ａｒ２−Ａｒ３は、下記の環構造のうちのいずれかから選択される。
【化８】
2012522794.tif 000009
【００２６】
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ３は本明細書で定義の通りでありおよび他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００２７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ａｒ２−Ａｒ３は下記環構造のいずれかから選択される。
【化９】
2012522794.tif 000010
【００２８】
式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ３は本明細書で定義の通りであり、他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００２９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ａｒ２−Ａｒ３は下記のものからなる群から選択される。
【化１０】
2012522794.tif 000011
【００３０】
式中、Ａｒ３は本明細書に記載の通りであり、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）からなる群から選択され；前記イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）は置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されており、他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００３１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の具体的な実施形態において、Ａｒ３は
【化１１】
2012522794.tif 000012
【００３２】
からなる群から選択され、
これらは置換されていないか、いずれかの炭素で独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨ２、
１３）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１８）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
２０）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２１）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２３）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ５、
２５）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＯ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５、
２６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５および
２７）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＨｅｔ
からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ、Ａｒ５およびＲ１は本明細書に記載の通りであり、置換基（８）から（２１）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｊ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、
置換基（２２）から（２５）は置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されており；
他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００３３】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の具体的な実施形態において、Ａｒ３は、
【化１２】
2012522794.tif 000013
【００３４】
からなる群から選択され、
これらは置換されていないか、いずれかの炭素で独立にハロゲン、ＣＦ３およびＭｅからなる群から選択される１から２個の基によって置換されており、ＲおよびＸは独立にＨおよびＯＨからなる群から選択され、Ｑは非存在であり；他の可変要素は本明細書で定義の通りである。
【００３５】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒは、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
５）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、および
６）ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
４）から６）は置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており：他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００３６】
具体的な実施形態において、Ｒは水素またはハロゲンであり、他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００３７】
ある具体的な種類において、Ｒは水素である。
【００３８】
具体的な実施形態において、Ｗは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、それは置換されていないか１から３個のハロゲン置換基で置換されている。
【００３９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｘは、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
５）ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
６）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｈｅｔ
からなる群から選択され、
Ｈｅｔは本明細書で定義の通りであり、５）から６）は置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
他の可変要素はいずれも本明細書で定義の通りである。
【００４０】
ある可変要素が別段で具体的に定義されていない本明細書に開示の化合物のいずれかの分類または下位分類に関して、それはより広い属について本開示内で定義されるものである。具体的な下位分類が提供される場合、各種下位分類の各種組み合わせによって最も広い属に含まれる化合物に至ることが、本開示によって十分に想到される。各種可変要素の相対的に狭い下位属、例えばＡｒ２およびＡｒ３が提供される例示に関しては、相対的に広い属もしくはより具体的な属を構成する他の可変要素に含まれる基に加えて、Ａｒ２の狭い下位属からの基およびＡｒ３の相対的に広い属もしくはＡｒ３の相対的に狭い属からの基（およびそれの逆）を選択して、本発明の範囲に含まれる化合物を選択することができる。これらの各種組み合わせは、完全に本明細書において想到されるものである。
【００４１】
上記式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物およびそれらの製薬上許容される塩はレニン阻害剤である。これらの化合物は、レニンの阻害および高血圧などの状態の治療において有用である。
【００４２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に対する言及は、化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、メソ体および互変異体、ならびに塩（特に、製薬上許容される塩）および溶媒和物（水和物など）、そして適宜および便宜的に形態異性体にも言及するものと理解すべきである。本発明はこれらの異性体の全てを包含する。混合物はそれ自体公知の方法で、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または結晶化により分離される。本発明の化合物はキラル中心、例えば１個のキラル中心（２個の立体異性体（Ｒ）および（Ｓ）を与える）または２個のキラル中心（４個以下の立体異性体（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）を与える）を有し得る。本発明はこれらの光学異性体の全ておよびその混合物を含むものである。別段で具体的な言及がない限り、１個の異性体に対する言及は、あらゆる可能な異性体に適用されるものである。異性体組成が特定されていない場合、例えばキラル炭素に対する結合が直線で描かれているときには、そのキラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置、よって両方のエナンチオマーおよびその混合物を表すものと理解される。
【００４３】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで定義の化合物の互変異体も、本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物には互変異性が生じて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成する可能性がある。ケト型とエノール型のいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ体およびＥ体で存在し得るものであり、その化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）および／または窒素のような１以上の部位を介してニトロソ化された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのニトロソ化化合物をも含む。本発明のニトロソ化化合物は当業者に公知の従来法を用いて製造することができる。例えば、化合物をニトロソ化する公知の方法は、米国特許第５３８０７５８号、同５７０３０７３号、同５９９４２９４号、同６２４２４３２号および同６２１８４１７号；ＷＯ  ９８／１９６７２；およびＯａｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．，  １５（３）：１６５−１９８（１９８３）に記載されている。
【００４６】
構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物において、原子は天然の同位体存在度を示すことができるか、それらの原子のうちの１以上が、同じ原子番号を有するが天然において支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体が人工的に豊富とされていても良い。本発明は、構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の全ての好適な同位体型を含むものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ、Ｄとも表記される）などがある。プロチウムは、天然に認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富とすると、イン・ビボ半減期延長または必要用量の低減などのある種の治療上の利点が得られる可能性があり、あるいは生体サンプルの特性決定用の標準として有用な化合物を提供することが可能である。構造式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ内の同位体豊富化合物は、当業者には公知の従来の技術によって不要な実験を行うことなく、または適切な同位体豊富化された試薬および／または中間体を用いて本明細書に記載の図式および実施例に記載のものと同様の方法によって製造することができる。
【００４７】
塩は、好ましくは式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という表現は、生物に対して有毒でない無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パーム酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸等）との塩、あるいは式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物が酸性の場合には無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基）との塩を包含する。製薬上許容される塩の他の例に関しては、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  （１９８６），  ３３，  ２０１−２１７を特に参照することができる。
【００４８】
本発明は、プロドラッグとして作用する式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の誘導体をも含む。これらのプロドラッグは、患者に投与した後に、通常の代謝プロセスによって体内で式１の化合物へ変換される。そのようなプロドラッグには、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の薬物吸収を高めるために高い生物学的利用能、組織特異性および／または細胞送達を示すものなどが含まれる。そのようなプロドラッグの効果は、親油性、分子量、電荷などの物理化学的特性、ならびに薬物の浸透特性を決める他の物理化学的特性の変更によって生じ得るものである。
【００４９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおいて先に使用されており、以後においても使用される一般用語は、本明細書において別段の断りがない限り下記の意味を有している。化合物、塩、医薬組成物、疾患等に関して複数形が使用されている場合、これは単一の化合物、塩等をも意味するものとする。
【００５０】
別段の断りがない限り、単独または他の基と組み合わせた「アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」で表され得る。）飽和の直鎖および分岐鎖基を意味する。意図する意味がこれ以外のとき、例えば炭素原子数が１から４個の炭素原子の範囲にあるとき、この意味は「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」として同様に表される。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびプロピル基が好ましい。
【００５１】
化合物の構造描写は、末端メチル基を「−ＣＨ３」、「ＣＨ３」、「−Ｍｅ」、「Ｍｅ」または
【化１３】
2012522794.tif 000014
【００５２】
（すなわち、これらは等価な意味を有している。）として示すことができる。末端エチル基は「−ＣＨ２ＣＨ３」、「ＣＨ２ＣＨ３」、「−Ｅｔ」、「Ｅｔ」または
【化１４】
2012522794.tif 000015
【００５３】
（すなわち、これらは等価な意味を有している。）として描くことができる。
【００５４】
「アルキレン」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する２価の直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を指す。そこで例えば、「−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−」はＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキレンを指し、「−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−」はＣ１−Ｃ４直鎖または分岐アルキレンを指す。本発明に関して特に興味深いアルキレン類は、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位分類には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−などがある。興味深い別の下位分類は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されるアルキレンである。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン−フェニル」および「フェニルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル」は同一の意味を有し、互換的に使用される。
【００５５】
別段の断りがない限り、単独または他の基と組み合わせた「アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」で表され得る）不飽和の（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する）直鎖および分岐の基を意味する。意図する意味がこれ以外のとき、例えば炭素原子数が２から４個の炭素原子の範囲にあるとき、この意味は「Ｃ２−４アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」として同様に表される。
【００５６】
「アルキレン」という用語は、指定範囲の炭素原子数を有する２価の直鎖または分岐脂肪族モノ不飽和炭化水素基を指す。別段の断りがない限り、単独または他の基と組み合わせた「アルキニル」という用語は、２から６個の炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」で表され得る）不飽和の（すなわち、少なくとも１個の三重結合を有する）直鎖および分岐基を意味する。意図する意味がこれ以外のとき、例えば炭素原子数が２から４個の炭素原子の範囲にあるとき、この意味は「Ｃ２−４アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」として同様に表される。
【００５７】
単独または他の基と組み合わせた「アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基（Ｒはアルキル基である）を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００５８】
単独または他の基と組み合わせた「ヒドロキシ−アルキル」という用語は、ＨＯ−Ｒ−基（Ｒはアルキル基である）を指す。ヒドロキシ−アルキル基の例は、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−である。
【００５９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素を意味する。
【００６０】
別段の断りがない限り、単独または他の基と組み合わせた「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。これは、「Ｃ３−８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」によって表すことができる。意図する意味がこれ以外のとき、例えば炭素原子数が３から６個の炭素原子の範囲にあるとき、この意味は「Ｃ３−６シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」として同様に表される。
【００６１】
単独または他の基と組み合わせた「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を指す。略号「Ｐｈ」はフェニルを表す。別段の断りがない限り、アリール環が置換基を有する場合、その置換基は環中のいずれの原子に結合していても良いが、ただし安定な化学構造が得られる場合であることは明らかである。
【００６２】
単独または他の基と組み合わせた「ヘテロアリール」という用語は、１から４個の窒素原子を含有する６員芳香族環；１から３個の窒素原子を含有するベンゾ縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含有する５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含有するベンゾ縮合５員芳香族環；酸素、窒素および硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環および前記環のベンゾ縮合誘導体；３個の窒素原子を含有する５員芳香族環およびそのベンゾ縮合誘導体；テトラゾリル環；チアジニル環；またはクマリニルを意味する。前記環系の例はフラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリドニル（例えば、２−ヒドロキシ−ピリジニル）、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチエニル、キナゾリニルおよびキノキザリニルである。別段の断りがない限り、ヘテロアリール環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず環中のいずれの原子に結合していても良いが、ただし安定な化学構造が得られる場合であることは明らかである。本明細書で言及される「ベンゾ縮合」は、少なくとも１個の環がフェニルである縮合環系を意味する。代表的なベンゾ縮合環には、ベンズイミダゾールおよびインドールなどがあるが、これらは例示を目的としたものであって、限定を加えるものではない。
【００６３】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の具体例ならびにそれらの製薬上許容される塩には、下記の表１に挙げたものなどがある。
【表１】
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【００６４】
ＨＲＭＳデータは、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＱＴＯＦ装置などの当業界で入手可能な標準的な手段を用いて取得した。立体化学は、当業者には入手可能な標準的な方法を用いて同様に得たものである。
【００６５】
本発明は、製薬上許容される担体および式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物、その製薬上許容される結晶形または水和物を含む医薬組成物をも包含する。好ましい実施形態は、さらに第２の物質を含む式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の医薬組成物である。
【００６６】
略称のリスト
Ａｃ：アセチル基；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
ＡＢＴＳ：２，２′−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）２ＮＨ３、
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル、
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン、
ＣＢｒ４：四臭化炭素、
ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）：珪藻土
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、
ＤＣＭ：（ＣＨ２Ｃｌ２）：ジクロロメタン、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＥ：ジメチルエーテル、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳ：ジメチルスルフィド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸、
ＥＩＡ：酵素免疫測定法、
Ｅｑ．：当量、
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｈｅｘ：ヘキサン、
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド、
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム、
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム、
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム、
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム、
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム、
ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド、
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド、
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素、
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩液、
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン、
Ｓ−ＰＨＯＳ：ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−６′−ジメトキシ−１−１′−ビフェニル、
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、
ＴＢＳＯ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ｔｏｌ：トルエン、
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム。
【００６７】
明白に逆の言及がない限り、本明細書中に挙げられている範囲はすべて包括的である。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルとして記載されているアルキル基は１、２、３，４、５または６個の炭素原子を含むことができる。挙げられている範囲が０を含む場合（例えば、（ＣＨ２）０−３）、０は直接共有結合を意味する。
【００６８】
いずれかの可変要素が構成成分または本発明の化合物を描写および説明する式中に複数回ある場合、各場合でのそれの定義は、他のあらゆる場合におけるそれの定義から独立している。
【００６９】
また、置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物を生ずる場合のみ許容され得るものである。
【００７０】
「置換されている」という用語（例えば、「１から３個の置換基で置換されているアリール」）には、１回の置換または（同一部位での複数の置換を含めた）複数の置換が化学的に可能であり、安定な化合物を生ずる程度までの挙げられた置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。「安定な」化合物は、製造、単離することができ、その構造および特性が本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的または予防的投与）での化合物の使用を可能とするだけの期間にわたり変化しないか、実質的に変化しないようにされ得る化合物である。ピリジルＮ−オキサイド部分を有する本発明の化合物では、そのピリジルＮ−オキサイド部分は、等価な意味を有する下記のものなどの従来の表示法を用いて構造的に描かれる。
【化１５】
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【００７１】
本発明は、上に定義した化合物をヒトまたは動物に投与する段階を含む、高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧症、収縮期高血圧、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病から生じる合併症（例えば、腎障害、血管障害および神経障害）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、およびレニン−アンギオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関係する疾患の治療および／または予防方法に関する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、高血圧、鬱血性心不全、肺高血圧症、腎不全、腎虚血、腎機能不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血症、心筋症、糖尿病により生ずる合併症（例えば、腎障害、血管障害および神経障害）に関係する疾患の治療および／または予防方法に関する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、レニン−アンギオテンシン系の調節不全に関連する疾患の治療および／または予防方法、ならびに上記疾患の治療方法に関する。
【００７４】
本発明はまた、上記疾患を治療および／または予防するための薬剤を製造する上での式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の使用に関する。
【００７５】
式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または上記医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張剤、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿剤、交換神経遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、α−アドレナリン受容体遮断薬を含む他の薬理活性化合物、あるいは上記疾患の予防または治療に有効な他の薬物と併用するものでもある。具体的な実施形態は、コレステロール降下薬、他追えばコレステロール吸収阻害薬（例：ゼチーア（登録商標））およびコレステロール合成阻害薬（例：ゾコー（登録商標）およびバイトリン（登録商標））、スタチン類（例：シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチンおよびイタバスタチン）およびＣＥＴＰ阻害薬類、例えばアナセトラピブおよびダルセトラピブとの併用で式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物または上記医薬組成物を用いる。
【００７６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関しての「投与」という用語およびその変形表現（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防を必要とする個体に対して化合物または化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを１以上の他の活性剤（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤または血圧を下げることが知られている他の活性剤のような薬剤）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形表現はそれぞれ、化合物またはプロドラッグおよび他の薬剤を同時または異なる時点に提供することを包含するものと理解される。併用される薬剤を同時に投与する場合、これらを単一の組成物で一緒に投与しても良く、または別個に投与しても良い。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定量で含む製造物、および指定量の指定成分を組み合わせることにより直接または間接的に生ずる製造物を包含するものとする。「製薬上許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合性であるべきであって、投与を受ける者に対して有害性を有するものであってはならないことを意味する。本明細書で使用される「対象者」という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトにおける生理的応答または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。１実施形態において有効量は、治療対象の疾患または状態の症状を緩和する上で「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は予防される疾患または状態の症状を予防する上で「予防上有効量」である。本明細書において、この用語は、レニンを阻害することで求められる応答を誘発する上で十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も包含するものである。活性化合物（すなわち、有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離型（すなわち、非塩型）に対するものである。
【００７７】
好ましい実施形態において、この量は１から１０００ｍｇ／日からなる。特に好ましい実施形態では、この量は１から５００ｍｇ／日からなる。さらに好ましい実施形態では、この量は１から２００ｍｇ／日からなる。
【００７８】
本発明の方法（すなわち、レニンの阻害）において、塩の形態であっても良い式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、活性剤をその薬剤の作用部位と接触させる手段により投与することができる。これらは、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせで、医薬と併用する上で利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与しても良いが、代表的には選択される投与経路および標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は、例えば有効量の化合物および従来の無毒性で製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単一用量の医薬組成物の形態で、経口、経粘膜（舌下、口腔、直腸、鼻または膣投与）、非経口（皮下注射、ボラス注射、動脈、静脈、筋肉、胸骨内注射または注入投与技術を含む）、吸入スプレー、経皮（受動的もしくはイオン泳動的送達）、または局所投与することができる。製剤の例には、錠剤、カプレット、カプセル（軟弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ剤、分散液、坐剤、軟膏、パップ剤（湿布）、ペースト、粉剤、包帯剤、クリーム、硬膏、液剤、貼付剤、エアロゾル（例：鼻スプレーまたは吸入器）、ゲル、患者への経口もしくは粘膜投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液（例：水系もしくは非水系懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液）、液剤およびエリキシル剤）、患者への非経口投与に適した液体製剤、および再生して患者への非経口投与に適した液体製剤を提供することができる無菌固体（例：結晶固体もしくは非晶質固体）などがあるが、これらに限定されるものではない。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤等）は当業界で公知の技術に従って調製することができ、通常の媒体（例えば、水、グリコール類、油、アルコール等）を使用することができる。経口投与に適した固体製剤（例えば、粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤）は当業界で公知の技術に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は当業界で公知の技術に従って調製することができ、代表的には担体として無菌水および適宜に溶解助剤のような他の成分を使用する。担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む注射用液剤は、当業界で公知の技術に従って調製することができる。本発明において使用される医薬組成物の調製で使用するのに適した方法、ならびにその組成物での使用に適した成分についてのさらなる説明が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０にある。
【００７９】
さらに、本発明の化合物に関しての結晶型の一部は、多形体として存在する可能性があることから、それらは本発明に包含されるものとする。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成しても良い。そのような溶媒は、本発明の範囲に包含される。
【００８０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の予防用量もしくは治療用量の大きさは、当然のことながら、治療すべき状態の重度の性質、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の化合物およびそれの投与経路に応じて変わる。それは、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変動する。概して、１日用量範囲は、単回投与または分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。他方、場合によっては、この範囲外の用量を用いることが必要となることがあり得る。
【００８１】
静脈投与用組成物が使用される用途においては、好適な用量範囲は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、１実施態様においては約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、他の実施態様においては０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８２】
経口組成物を用いる場合、好適な適切な用量範囲は、例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ／日である。１実施態様において、その範囲は約０．１ｍｇから約１０ｍｇ／日である。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療を受ける患者に対して用量の対症調節のために、有効成分０．０１から１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。
【００８３】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物における「組成物」なる用語は、有効成分および担体となる不活性成分（製薬上許容される賦形剤）を含有する製品、ならびに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体または凝集体から、または１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的もしくは間接的に得られる製造品を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と別の有効成分および製薬上許容される賦形剤とを混合することによって製造される組成物を包含する。
【００８４】
哺乳動物、特にヒトまたはイヌもしくはネコのような愛玩動物に、有効用量の本発明の化合物を提供するのに、いずれか適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、経肺、経鼻投与を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物または製薬上許容されるそれの塩を含み、製薬上許容される担体を含んでいても良く、他の治療成分を含んでいても良い。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、被投与者に対して有害性があってはならないことを意味する。組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈投与など）、眼球（眼科）、経肺（エアロゾル吸入）または経鼻投与に適した組成物などがあるが、いずれか所定の場合で最も好適な投与経路は、治療される状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは、単位製剤で簡便に提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造可能である。
【００８６】
吸入による投与に関しては、本発明の化合物は、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル噴霧投与の形態で、または製剤可能な粉末として簡便に投与され、粉末組成物を、吹送粉末吸入装置の助けを得て吸入することができる。吸入に好ましい投与システムは、フルオロカーボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の懸濁液または溶液として製剤することができる定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、ならびに追加の賦形剤を加えてまたはそれを加えずに式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の乾燥粉末として製剤可能な乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００８７】
式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物の好適な局所製剤には、経皮機器、エアロゾル、クリーム、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などがある。本発明の化合物を含む局所医薬組成物は、通常、約０．００５重量％から５重量％の活性化合物を、製薬上許容される媒体との混合で含む。本発明の化合物を投与するのに有用な経皮貼付剤には、当業者に公知のものなどがある。
【００８８】
実際の使用においては、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と十分に混和された有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与を行う上で望まれる製剤形態に応じて非常に多様な形態を取り得る。経口製剤用の組成物の調製においては、いずれか通常の医薬媒体、例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には水、グリコール類、油、アルコール類、香味剤、保存剤、着色料などを、または例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、例えばデンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用しても良く、固体経口製剤の方が液体製剤より好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合に、固体医薬担体が用いられることは明らかである。所望に応じて、錠剤は、標準的な水系もしくは非水系の技術によってコーティングしても良い。
【００８９】
上記の一般的な製剤以外に、米国特許第３８４５７７０号；同３９１６８９９号；同３５３６８０９号；同３５９８１２３号；同３６３０２００号および同４００８７１９号に記載のものなどの徐放手段および／または投与機器によって投与することもできる。
【００９０】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル（時間放出製剤および徐放製剤など）、丸薬、カシェ剤、粉剤、粒剤または錠剤のような個別の単位として投与してもよく、そのそれぞれが所定量の有効成分を粉末もしくは顆粒として、または水系液体、非水系液体、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液中の液剤または懸濁液として含み、これにはエリキシル剤、チンキ、液剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液などがある。そのような組成物は、いずれかの製薬法によって調製することができるが、全ての方法が有効成分と１以上の必要な成分を構成する担体とを組み合わせる段階を含む。一般には、この組成物は、有効成分と液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方とを均一かつ十分に混合し、次いで必要に応じて、この取得物を所望の形状に成形することによって製造される。例えば、錠剤は、適宜に１種以上の補助成分とともに、圧縮または成型によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、有効成分を適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で圧縮することによって製造することができる。成型錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を成型することによって製造することができる。望ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するため、各錠剤、カシェ剤またはカプセルは、約０．０１から１０００ｍｇ、特には０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０および１０００ｍｇの有効成分を含む。
【００９１】
本発明の化合物の投与のさらに別の好適な手段には、注射、静脈ボラスもしくは静脈注射、腹腔内、皮下、筋肉、鼻腔内および局所などがあり、閉塞を行ったり、行わなかったりする。
【００９２】
本発明の具体例は、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物である。前述のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることによって製造される医薬組成物も本発明の具体的な例である。本発明の一つの例は、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を組み合わせる段階を含む医薬組成物の製造方法である。
【００９３】
用量は、１日１回で投与しても良く、または総１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与してもよい。更に、投与のために選択される個々の化合物の特性に基づいて、その用量を、より少ない回数で、例えば、週１回、週２回、月１回等で投与しても良い。この単位用量は当然のことながら、前記のより少ない回数での投与の場合にはそれに応じて大きくなる。
【００９４】
経鼻経路、経皮経路を介して、直腸坐剤もしくは膣坐剤によって、または継続的静脈液剤によって投与する場合、この用量の投与は当然のことながら、その投与法を通じて間欠的ではなく連続的なものとなる。
【００９５】
以下は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物についての代表的な医薬製剤の例である。
【表２】
2012522794.tif 000040
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善で用いられる他薬剤と併用してもよい。そのような他薬剤は、それらに通常用いられる経路および量で、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と同時にまたは順次にて投与することができる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物が１以上の他薬剤と同時に用いられる場合、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に加えて、１以上の他の有効成分をも含むものが含まれる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物と併用することができる他の有効成分の例には、抗精神病薬、認知力改善薬、抗片頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、抗不安薬、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制剤、セトロニン再取り込み阻害薬、他の抗肥満薬、ならびに抗糖尿病薬、脂質低下薬および降圧剤などがあるが、これらに限定されるものではなく、これらは別個に投与しても良く、または同じ医薬組成物中で投与しても良い。
【００９６】
実施例
合成方法
本発明の化合物は、以下に明示および記載されている例示的合成反応図式に記載されている各種方法によって製造することができる。これらの化合物の製造において使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のような商業的供給者から入手可能であるか、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；  Ｒ．  Ｃ．  ＬａＲｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ（Ｅｄｓ．）  ｖｏｌ．１−９，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９９１；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ），  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，  ｖｏｌ．１−９；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ（Ｅｄｓ），  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９９６，  ｖｏｌ．１−１１；およびＯｒｇｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０のような文献に記載されている手順に従い、当業者に公知の方法により製造される。下記の合成反応図式および実施例は、本発明の化合物を合成可能な幾つかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応図式に各種の変更を加えることができ、その変更は本願に含まれる開示内容を参照した当業者であれば推察するものである。
【００９７】
合成反応図式の出発物質および中間体は、所望により従来の技術を用いて単離、精製することができ、その技術には濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。具体的に別段の断りがない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。溶媒の留去は、６０℃以下の浴温で減圧下での（６００から４０００パスカル：４．５から３０ｍｍＨｇ）ロータリーエバポレータを用いて実施した。別段の記載がない限り、反応は代表的には窒素雰囲気下にて環境温度で行う。ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＭＥおよびトルエンなどの脱水溶媒は商用グレードである。試薬は商用グレードであり、更に精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０から４００メッシュ）を用いて流す。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法により追跡し、記載されている反応時間は例示にすぎない。すべての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量分析、１Ｈ  ＮＭＲおよび高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。提供されるＮＭＲは、４００ＭＨｚ以上の磁界強さで測定したものである。化学記号はそれの通常の意味を有している。下記の略号も使用されている。すなわち、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、当量（当量）である。別段の断りがない限り、下記で言及される可変要素はいずれも、上記で提供の意味を有する。
【００９８】
Ａｒ２がフェニルまたはピリジルであり、ＸおよびＲがＨであり、Ｑが非存在である本発明の化合物（式Ｉａ）は、図式１に記載の下記の一般法に従って製造することができる。例えば、ナトリウムエトキシドを用いるベンジルニトリルＩａ−２の脱プロトン化とそれに続くＩａ−１型のアクリル酸アリール部分の付加によって、中間体Ｉａ−３を得ることができる。後者は、酸性条件（ＡｃＯＨ／Ｈ２ＳＯ４）を用いてイミドＩａ−４に変換することができる。イミドの還元をボラン−ＤＭＳで行って、中間体Ｉａ−５を得ることができる。得られたアミンをｔ−ブチルカーバメートとして保護して、中間体Ｉａ−８を得た。次に、化合物Ｉａ−８を、ボロン酸またはボロン酸ピナコールＩａ−７を用いるスズキカップリング反応を介して一致させて（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）、化合物Ｉａ−９を得た。別途経路では、中間体Ｉａ−８のピナコールジボランとのパラジウム触媒カップリング反応によって中間体Ｉａ−１０を得て、それに続いて臭化アリールＩａ−６とのパラジウム触媒カップリング反応を行って化合物Ｉａ−９を得る。最後に、ｔ−ブチルカーバメート保護基を脱保護することでＩａを得た。別法として、スズキカップリング条件下にイミドＩａ−４をボロン酸またはボロン酸ピナコールＩａ−７と反応させてイミドＩａ−１１を得ることができ、それは結果的に還元されてＩａが得られる。
【化１６】
2012522794.tif 000041
【００９９】
Ａｒ２がフェニルまたはピリジルであり、ＸがＯＨであり、ＲがＨであり、Ｑが非存在である本発明の化合物（式Ｉｂ）は、図式２に記載の下記の一般法に従って製造することができる。適切にＮ−保護されたピペリジノンＩｂ−１を好適なパラジウム触媒および塩基の存在下に適切に置換された４−ヒドロキシアリールハライドＩｂ−２とカップリングさせて、アリール化生成物Ｉｂ−３を得る。Ｉｂ−３におけるフェノキシ部分を、無水トリフ酸および塩基との反応を介して相当するトリフレートＩｂ−４に変換することができる。トリフレートＩｂ−４は、好適なパラジウム触媒の存在下に、適切に置換されたアリールハライドＩｂ−５とカップリングさせることで、ビス−アリール化ケトンＩｂ−６を得ることができる。ケトンＩｂ−６は好適な有機金属求核剤Ｉｂ−７と反応させて、所望の３級アルコールＩｂ−８を得ることができる。アミノ基の最終的な脱保護によって、所望の生成物Ｉｂが得られるものと考えられる。
【化１７】
2012522794.tif 000042
【０１００】
Ａｒ２がイソオキサゾリルであり、ＸがＨまたはＯＨであり、ＲがＨであり、Ｑが非存在である本発明の化合物（式ＩｃおよびＩｄ）は、図式３および図式４に記載の下記の一般的方法に従って製造することができる。ケトンＩｃ−１の市販の３−（ベンジルアミノ）プロピオニトリルとの反応によって、付加物Ｉｃ−２が得られる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基でＩｃ−２を処理することで環化を行って、ラセミ混合物ｒａｃ−Ｉｃ−３を得て、それをキラルＨＰＬＣによって分離して所望のエナンチオマーＩｃ−３を得る。ニトリル基の加水分解によって酸Ｉｃ−４を得て、それをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート存在下での水素化分解によって相当するＮ−Ｂｏｃ保護生成物Ｉｃ−５に変換する。Ｉｃ−５における酸官能基を還元して相当するアルコールＩｃ−６とし、それを次にデス−マーチンペルヨージナンなどの適切な酸化剤で酸化して、相当するアルデヒドＩｃ−７を得る。Ｉｃ−７をヒドロキシアミンと反応させてオキシムＩｃ−８を得て、それをクロラミン−Ｔと反応させてイン・サイツでニトリルＮ−オキサイドを形成し、その後に好適なアルキンＩｃ−１０と反応させることで、［３＋２］環状付加生成物Ｉｃ−９を得る。Ｂｏｃ保護基の脱保護によって、所望の生成物Ｉｃを得る。あるいは、好適に保護されたピペリドン類縁体Ｉｃ−１１を適切な有機金属試薬Ａｒ１Ｍで処理して中間体Ｉｃ−１２を得ることができる。上記で記載のＰＧ１の脱保護とそれに続くキラル分離および保護基切り換え、その後の相当するアルコールの酸化によって、アルデヒドＩｃ−７を得る。
【化１８】
2012522794.tif 000043
【０１０１】
Ａｒ２がイソオキサゾリルであり、ＸがＯＨであり、ＲがＨであり、Ｑが非存在である本発明の化合物（式Ｉｄ）は、図式４に記載の下記の一般法に従って製造することができる。アルデヒドＩｃ−７をＣＢｒ４／ＰＰｈ３（コーリー−フックス条件）と反応させ、次にＤＢＵなどの塩基で処理するか、あるいはＩｃ−７をベストマン試薬と反応させることで、アルキンＩｄ−１を得る。オキシムＩｄ−３をクロラミン−Ｔと反応させることで相当するニトリルＮ−オキサイドを得て、それをアルキンＩｄ−１と反応させて環状付加生成物Ｉｄ−２を得る。Ｉｄ−２の脱保護によってＩｄが得られる。
【化１９】
2012522794.tif 000044
【０１０２】
Ａｒ２がアリールであり、ＸがＨであり、ＲがＨであり、Ｑが非存在である本発明の化合物（式ＩｅおよびＩｆ）は、図式５に記載の下記の一般法に従って製造することができる。酸中間体Ｉｅ−１は、ＷＯ  ０６／１２５６２１に記載の手順に従って製造することができる。同様の変換を図式４および５に従って実施して、所望の化合物ＩｅおよびＩｆを得ることができる。
【化２０】
2012522794.tif 000045
【化２１】
2012522794.tif 000046
【０１０３】
Ａｒ２がイソオキサゾール環であり、ＸおよびＲがいずれも水素であり、Ｗがメチルである本発明の化合物（式Ｉｇ）は、図式６に記載の一般法に従って製造することができる。ＴＨＦ中５０℃で、炭酸カリウムまたは適切な無機塩基の存在下にα，β−不飽和ケトンＩｇ−１をマロン酸ジメチルとともに加熱することで、所望の共役付加生成物Ｉｇ−２がラセミ混合物として容易に得られる。キラル分離を行い、その後にケトンカルボニルをトランスアミナーゼ介在不斉還元アミノ化を行うことで、ラクタムＩｇ−３が得られる。Ｉｇ−３で見られるラクタム官能基とエステル官能基の両方の同時還元を、還流トルエン中ボラン−ジメチルスルフィド錯体などの好適な還元剤を用いて行う。代表的な条件下での得られたアミノアルコールＩｇ−４の選択的Ｎ−Ｂｏｃ保護によって、カーバメートアルコールＩｇ−５を得る。デス−マーチンペルヨージナンなどの好適な酸化剤を用いたアルデヒドＩｇ−６への酸化とその後のヒドロキシルアミンとの縮合によって、オキシムＩｇ−７が得られるものと考えられる。前記において図式３で記載の同様の化学を用いることで、所望の化合物Ｉｇが得られる。
【化２２】
2012522794.tif 000047
【０１０４】
Ａｒ２が１，２，４−トリアゾール環であり、ＸおよびＲがいずれも水素であり、Ｗがメチルである本発明の化合物は（式Ｉｈ）、図式７に記載の下記の一般法に従って合成することができる。好適な捕捉剤存在下でのアルデヒドＩｇ−６の適切に緩衝された亜塩素酸ナトリウムによる酸化によって、酸Ｉｈ−１が得られる。ＨＡＴＵなどのカップリング剤およびヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下に、公知の手順を用いて相当するアミドから容易に製造される好適に官能化されたヒドラゾンアミドＩｈ−２で酸Ｉｈ−１を処理することで、１，２，４−トリアゾールＩｈ−３が得られる。最後に、ＨＣｌなどの好適な酸によるＢＯＣ−脱保護によって、所望の化合物Ｉｈが得られる。
【０１０５】
実験手順：下記のセクションでは、本発明における代表例の合成方法について説明する。実験セクションに記載されていない他の例または類縁体が、有機合成の業界に習熟した者により、同様の手順によって製造可能であることは明らかである。
【化２３】
2012522794.tif 000048
2012522794.tif 000049
【０１０６】
Ｉａ−２．１：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル
段階１：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
市販の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１当量）のＴＨＦ中溶液（０．３Ｍ）を撹拌しながら、それにボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．５当量；１０Ｍ）を加えた。混合物を、冷却管を取り付けずに３時間還流させることでＳＭｅ２を逃がした。最終反応濃度は０．５Ｍであった。混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えることで反応停止した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の取得物を黄色固体として得た。
【０１０７】
段階２：４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン
段階１からのアルコール（１当量）の酢酸中溶液（０．２２Ｍ）を撹拌しながら、それに臭化水素酸（濃、２当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、冷却して室温とし、水に投入し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望のベンジルブロマイドを明黄色固体として得た。
【０１０８】
段階３：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル
段階２からのベンジルブロマイドのＤＭＦ（０．２２Ｍ）および少量の水（１％）中溶液を撹拌しながら、それにシアン化カリウム（１．４当量）を加えた。懸濁液を８０℃で７２時間撹拌した。少量サンプルのＮＭＲによって反応をモニタリングした。最終混合物を冷却して室温とし、水に投入し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５％と次に１０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【０１０９】
Ｉａ−２．２：［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］アセトニトリル
臭化アリールＩａ−２．１（１当量）、下記に記載の方法で製造したボロン酸Ｉａ−７．２（１．２当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３当量；２Ｍ）と次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５当量）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌し、次に冷却して室温とした。反応液をエーテルで希釈し、水、ＨＣｌ（０．０１Ｎ）、次にブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。
【０１１０】
Ｉａ−２．３；（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル
段階１：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール
市販の４−ブロモ−２−クロロ安息香酸を原料とし、Ｉａ−２．１段階１に記載の手順に従って製造した。所望物を、後処理後にヘキサン中での磨砕によって精製して、白色固体を得た。
【０１１１】
段階２；４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン
段階１からのベンジルアルコール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中溶液に０℃で、ＣＢｒ４（１．２当量）およびＰＰｈ３（１．２当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、所望の化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１１２】
段階３：（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル
段階２に記載のベンジルブロマイドを原料として、Ｉａ−２．１段階３に記載の手順に従って製造した。
【化２４】
2012522794.tif 000050
【０１１３】
Ｉａ−６．１：３−（２−ブロモフェニル）プロピルメチルエーテル
段階１：３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール
市販の３−（２−ブロモフェニル）プロパン酸中（１当量）のＴＨＦ溶液（０．１５Ｍ）を撹拌しながら、それにボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．２当量）を加えた。冷却管を付けずに混合物を３時間還流して、ＳＭｅ２を逃がした。最終反応液濃度は０．３Ｍであった。混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えることで反応停止した。得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望物を黄色固体として得た。
【０１１４】
段階２：３−（２−ブロモフェニル）プロピルメチルエーテル
３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（１当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４／１；０．１２Ｍ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％オイル中分散品；１．５当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にＣＨ３Ｉ（２当量）を加えた。最終混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０％から５０％で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））による精製によって、所望の化合物を無色油状物として得た。
【０１１５】
Ｉａ−６．２：１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−メトキシプロピル）ベンゼン
段階１：１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン
４−ブロモ−３−メチルフェノール（１当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４／１；０．２Ｍ）中溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３当量）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とした。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０％）、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過、溶媒留去して乾固させた。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１６】
段階２：１−ブロモ−２−（ブロモメチル−）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン（１当量）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．１当量）のＣＣｌ４（０．１２Ｍ）中溶液に、過酸化ベンゾイル（０．１当量）を加えた。混合物を太陽光ランプを用いて８０℃で終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とし、溶媒留去した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０１１７】
段階３：３−［２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸ｔ−ブチル
Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン（１．３当量）のＴＨＦ中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２当量；２．５Ｍ）を加えた。３０分後、酢酸ｔ−ブチル（１．３当量）を非常にゆっくり加えた（内部温度＜−６８℃）。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１当量）を加えた。反応液を−２０℃で２時間撹拌し、室温とした。水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、５％ＥｔＯＡｃ／トルエンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１８】
段階４：３−［２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン−１−オール
３−［２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン酸ｔ−ブチルのトルエン中溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５当量；２０％／トルエン）を加えた。混合物を室温として２時間経過させ、ロッシェル塩１Ｍで反応停止し、２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１９】
段階５；１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−メトキシプロピル）ベンゼン
３−［２−ブロモ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］プロパン−１−オール（１当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４／１；０．２Ｍ）中溶液に、ＮａＨ（１．３当量；６０％オイル中分散品）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（１．５当量）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の化合物を得た。
【０１２０】
Ｉａ−６．３：３−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）プロピルメチルエーテル
段階１：３−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）プロパン酸エチル
市販の（２Ｅ）−３−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）アクリル酸エチル（１当量）のトルエン（０．１Ｍ）中溶液に還流下にて、ベンゼンスルホニルヒドラジド（３当量）を加えた。反応混合物を３時間還流し、冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相をＮａＯＨ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％から２０％、３０分以内）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））による精製によって、所望の化合物を得た。
【０１２１】
段階２：３−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）プロパン−１−オール
段階１からのエステル（１当量）のＴＨＦ（０．０７Ｍ）中溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．１当量）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ゆっくり昇温させて０℃とし、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止し、最後にＥｔ２Ｏで希釈した。有機抽出液をＨＣｌ（６Ｎ）、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％から５０％、３０分以内）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））による精製によって、所望の化合物を得た。
【０１２２】
段階３：３−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）プロピルメチルエーテル
３−（２−ブロモ−６−メチルフェニル）プロパン−１−オールを原料として、Ｉａ−６．１段階２に記載の手順に従って製造した。
【０１２３】
Ｉａ−６．４：Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド
市販の２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン塩酸塩（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）中溶液に室温で、Ｅｔ３Ｎ（２．１当量）と次にＡｃ２Ｏ（１．１当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た。
【化２５】
2012522794.tif 000051
【０１２４】
Ｉａ−７．１：［２−（３−メトキシプロピル）−６−メチルフェニル］ボロン酸
３−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）プロピルメチルエーテル（１当量）のＴＨＦ（０．１６Ｍ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；１．１当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル（１．２当量）を加え、最終混合物をゆっくり昇温させて室温とし、１時間撹拌した。ＨＣｌ（ＩＮ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。所望物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ中での結晶化によって精製した。
【０１２５】
Ｉａ−７．２：［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸
原料として３−（２−ブロモフェニル）プロピルメチルエーテルを用い、Ｉａ−７．１について記載の手順に従って製造した。
【０１２６】
Ｉａ−７．３：ベンジル｛２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カーバメート
段階１：ベンジル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カーバメート
２−（２−ブロモフェニル）エタンアミン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２０．９５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に０℃で、クロルギ酸ベンジル（１５．７０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒減圧下に留去し、た。ヘキサン中での磨砕によって、所望の生成物（２５．４ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
【０１２７】
段階２：標題化合物Ｉａ−７．３
ベンジル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カーバメート（２０．５ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１７．１３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）中溶液に室温で、酢酸カリウム（１８．０６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．５０５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して８０℃として終夜経過させた。混合物を冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１００％から５０％で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物Ｉａ−７．３を無色油状物として得た。
【０１２８】
実施例１、構造７；（＋／−）−トランス−３−｛４′−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝プロパン−１−オール
段階１：４−シアノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ブタン酸エチル
３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸エチル（１当量）および［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］アセトニトリルＩａ−２．２（１当量）の混合物に７０℃で、ＮａＯＥｔのエタノール中溶液（０．４当量、０．４Ｍ）を加えた。混合物を７０℃で終夜加熱し、冷却して室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の化合物を得た。
【０１２９】
段階２：酢酸（＋／−）−トランス−３−｛４′−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル｝プロピル
４−シアノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ブタン酸エチル（１当量）のＨ２ＳＯ４（２．４Ｍ）およびＡｃＯＨ（０．２４Ｍ）中溶液を１５０℃で４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水に投入した。ＫＯＨ（８Ｎ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、所望の化合物を得た。
【０１３０】
段階３：（＋／−）−トランス−３−｛４′−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝プロパン−１−オール
酢酸（＋／−）−トランス−３−｛４′−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝プロピル（１当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳの溶液（１０当量；１Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を終夜還流加熱し、冷却して室温とし、ＭｅＯＨで注意深く反応停止した。混合物を溶媒留去し、１０％ＨＣｌを加え、混合物を１時間還流加熱し、冷却して室温とし、ｐＨ＝１０となるまでＮａＯＨ（１０Ｎ）で塩基性とした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４２２．２２８８。
【０１３１】
実施例２、構造８；（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン
段階１：（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［２′−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−｛４′−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−３′−メチルビフェニル−２−イル｝プロパン−１−オール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．５当量）次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して所望の化合物を得た。
【０１３２】
段階２：（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［２′−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）のＴＨＦ（０．１３Ｍ）およびＤＭＦ（０．４Ｍ）中溶液にＮａＨ（１．２当量）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。混合物にＣＨ３Ｉ（１．６当量）を加え、それを４０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて標題化合物を得た。
【０１３３】
段階３：（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン
（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中混合物に、ＨＣｌ（１０当量；４Ｍ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒留去後、９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、標題化合物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩＩ［Ｍ＋Ｈ］：４３６．２４５１。
【０１３４】
実施例３、構造６；（＋／−）−トランス−３−｛３−［４−（２−メトキシエトキシ）−２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
段階１：４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−シアノ−３−ピリジン−３−イルブタン酸エチル
３−ピリジン−３−イルアクリル酸エチルおよび（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリルＩａ−２．１を原料として、実施例１段階１に記載の手順に従って製造した。
【０１３５】
段階２：（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−２，６−ジオン
段階１からの４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−シアノ−３−ピリジン−３−イルブタン酸エチルを原料として、実施例１段階２に記載の手順に従って製造した。
【０１３６】
段階３：（＋／−）−トランス−３−［３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
段階２からの（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−２，６−ジオンを原料として、実施例１段階３に記載の手順に従って製造した。０％から３０％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、所望物を得た。
【０１３７】
段階４：（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
段階３からの（＋／−）−トランス−３−［３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］ピリジンを原料として、実施例２段階１に記載の手順に従って製造した。所望物を、０％から２０％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３８】
段階５：（＋／−）−トランス−３−［４′−（２−メトキシエトキシ）−２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
段階４からの（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１当量）およびＫＯＡｃ（３当量）のＤＭＦ中溶液（０．１５Ｍ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｉ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５当量）を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱し、冷却して室温とした。１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−メトキシプロピル）ベンゼン（Ｉａ−２．２）（２当量）のＤＭＦ中溶液を加え、次にＮａ２ＣＯ３（５当量；２Ｍ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５当量）を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱し、冷却して室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１３９】
段階６：（＋／−）−トランス−３−｛３−［４′−（２−メトキシエトキシ）−２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
段階５からの（＋／−）−トランス−３−［４′−（２−メトキシエトキシ）−２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例２段階３に記載の手順に従って製造した。所望物を、９０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４７５．２９６２。
【０１４０】
実施例４、構造３：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−メチル−４′−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
段階１：（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよびＮ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（Ｉａ−２．４）を原料として、実施例３段階５に記載の手順に従って製造した。０％から１５％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に、所望物を得た。
【０１４１】
段階２：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−メチル−４′−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル）−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例２段階３に記載の手順に従って製造した。０％から１５％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、所望物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４１４．２５４２。
【０１４２】
実施例５、構造４：（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−｛３′−メチル−４′−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
１５％２−プロパノール／８５％ヘキサンで溶離を行うキラルパックＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣで、（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの二つのエナンチオマーを分離した。遅く溶出したエナンチオマーを単離し、実施例２段階３について記載の手順を用いてＢＯＣ保護基を外して、所望の化合物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４１４．２５４９。
【０１４３】
実施例６、構造５：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（３′−メチル−４′−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
１５％２−プロパノール／８５％ヘキサンで溶離を行うキラルパックＡＤカラムを用いるキラルＨＰＬＣで、（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの二つのエナンチオマーを分離した。最初に溶出したエナンチオマーを単離し、実施例２段階３について記載の手順を用いてＢＯＣ保護基を外して、所望の化合物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４１４．２５５７。
【０１４４】
実施例７、構造２：（＋／−）−トランス−３−｛３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
段階１：（＋／−）−トランス−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
代表的なスズキカップリング条件下で（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸（Ｉａ−７．２）を原料として、実施例３段階５に記載の手順に従って製造した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に、所望物を得た。
【０１４５】
段階２：（＋／−）−トランス−３−｛３−［２′−（′３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
（＋／−）−トランス−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例２段階３に記載の手順に従って製造した。０％から３０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に、所望物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４０１．２５９２。
【０１４６】
実施例８、構造９：（＋／−）−トランス−３−｛４′−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝プロパン−１−オール
段階１：２−アミノ−３−ニトロ安息香酸
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１当量）のＮＨ４ＯＨ（７当量）中溶液に、ＣｕＣｌ（Ｉ）（０．０２当量）を加えた。混合物を１２５℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。残留物を水に溶かし、ＨＣｌ（３Ｎ）によって酸性とした。得られた沈澱を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を黄色粉末として得た。
【０１４７】
段階２：２−アミノ−３−（ホルミルアミノ）安息香酸
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（１当量）のＮａＯＨ（１．１２当量；０．１Ｍ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％／重量）を加えた。パール装置を用い、混合物を約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）水素圧で２４時間撹拌した。その混合物に、ＨＣｌ（１当量）次にギ酸（７当量）を加えた。混合物を２４時間還流加熱し、冷却して室温とし、濃縮した。濾過後、所望の化合物を得た。
【０１４８】
段階３：１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸エチル
２−アミノ−３−（ホルミルアミノ）安息香酸（１当量）のＥｔＯＨ（０．０３Ｍ）中懸濁液に、塩化アセチル（１当量）のＥｔＯＨ中溶液（０．０３Ｍ）を加えた。反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させて、所望の化合物を得た。
【０１４９】
段階４：１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルメタノール
１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸エチル（１当量）のＴＨＦ（０．０６Ｍ）中溶液に−７８℃で、ＬｉＡｌＨ４（２．１当量；１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えた。混合物を昇温させて０℃として１時間経過させ、それから室温として終夜経過させた。ＨＣｌ（１０％）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性とした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、９０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を黄色固体として得た。
【０１５０】
段階５：１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボアルデヒド
１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルメタノール（１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合液中溶液に、ピリジン（１．１当量）と次にデス−マーチンペルヨージナン（１．１当量）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて標題化合物を得た。
【０１５１】
段階６：３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸エチル
１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボアルデヒド（１当量）のＴΗＦ（０．０４Ｍ）中溶液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１．２当量）と次にＫＯｔ−Ｂｕ（１．１当量；１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ  １０％で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０１５２】
段階７：３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−４−シアノ−４−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ブタン酸エチル
段階６からの３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸エチル（１当量）および［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］アセトニトリルＩａ−６．２のＴＨＦ中溶液（４．６ｍＭ）に６０℃で、ＮａＯＥｔ（０．４当量）を加えた。反応液を８０℃で１時間加熱し、冷却して室温とし、１０％ＨＣｌで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））によって精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１５３】
段階８：（＋／−）−トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−［２′−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−２，６−ジオン
段階７からの３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−４−シアノ−４−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル）ブタン酸エチルを原料として、実施例１段階２に記載の手順に従って製造した。９０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に所望物を得た。
【０１５４】
段階９：（＋／−）−トランス−３−｛４′−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝プロパン−１−オール
段階８からの（＋／−）−トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−［２′−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−２，６−ジオンを原料として、実施例１段階３に記載の手順に従って製造した。０％から３０％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に所望物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４２６．２５４９。
【０１５５】
実施例９、構造１０：（＋／−）−トランス−４−｛３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階１：３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−シアノブタン酸エチル
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）アクリル酸エチルおよび（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（Ｉａ−６．３）を原料として、実施例１段階１に記載の手順に従って製造した。所望物を、５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳΗ（登録商標））によって精製した。
【０１５６】
段階２：（＋／−）−トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン
段階１からの３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−シアノブタン酸エチルを原料として、実施例１段階２に記載の手順に従って製造した。
【０１５７】
段階３：（＋／−）−トランス−４−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階２からの（＋／−）−トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−２，６−ジオンを原料として、実施例１段階３に記載の手順に従って製造した。
【０１５８】
段階４：（＋／−）−トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
段階３からの（＋／−）トランス−４−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを原料として、実施例２段階１に記載の手順に従って製造した。
【０１５９】
段階５：（＋／−）−トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
段階４からの（＋／−）−トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）、［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸（Ｉａ−７．２）（１．１当量）の２−プロパノール（０．０７Ｍ）中溶液に、ＰＰｈ３（０．１５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）およびＮａ２ＣＯ３（３当量；２Ｍ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱し、冷却して室温とした。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６０】
段階６：（＋／−）−トランス−４−｛３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階５からの（＋／−）−トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例２段階３に記載の手順に従って製造した。９０％ＣΗ２Ｃｌ２／１０％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に、所望物をベージュ固体として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４６０．２１５９。
【０１６１】
実施例１０、構造１２：（＋／−）−トランス−３−｛３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３，６′−ジメチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
段階１：（＋／−）−トランス−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３，６′−ジメチルビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）、［２−（３−メトキシプロピル）−６−メチルフェニル］ボロン酸（Ｉａ−７．１）（１．１当量）、Ｂａ（ＯＨ）２−８Ｈ２Ｏ（１．５当量）のＤＭＥ（０．０８Ｍ）および水（０．５Ｍ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５当量）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））によって精製した。
【０１６２】
段階２：（＋／−）−トランス−−３−｛３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３，６′−ジメチルビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
（＋／−）−トランス−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３，６′−ジメチルビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例２段階３に記載の手順に従って製造した。９０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に所望物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］；４１５．２７６４。
【０１６３】
実施例１１、構造１１：（＋／−）−トランス−３−｛３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
段階１：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−シアノ−３−ピリジン−３−イルブタン酸エチル
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（Ｉａ−２．３）および３−ピリジン−３−イルアクリル酸エチルを原料として、実施例１段階１に記載の手順に従って製造した。１５％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０１６４】
段階２；（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−２，６−ジオン
段階１からの４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−シアノ−３−ピリジン−３−イルブタン酸エチルを原料として、実施例１段階２に記載の手順に従って製造した。
【０１６５】
段階３：（＋／−）−トランス−３−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］ピリジン
段階２からの（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−２，６−ジオンを原料として、実施例１段階３に記載の手順に従って製造した。９０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に所望物を得た。
【０１６６】
段階４：（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
段階３からの（＋／−）−トランス−３−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］ピリジンを原料として、実施例２段階１に記載の手順に従って製造した。
【０１６７】
段階５：（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸（Ｉａ−７．２）を原料として、実施例９段階５に記載の手順に従って製造した。
【０１６８】
段階６：（＋／−）−トランス−３−｛３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン
（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例２段階３に記載の手順に従って製造した。粗反応混合物の溶媒留去による乾固後に、所望物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４２１．２０５６。
【０１６９】
実施例１２、構造１；（＋／−）−トランス−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−フェニルピペリジン
段階１：４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−シアノ−３−フェニルブタン酸エチル
３−フェニルアクリル酸エチルおよび（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリルＩａ−２．１を原料として、実施例１段階１に記載の手順に従って製造した。０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０１７０】
段階２：（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオン
段階１からの４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−シアノ−３−フェニルブタン酸エチルを原料として、実施例１段階２に記載の手順に従って製造した。
【０１７１】
段階３：（＋／−）−トランス−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオン
段階２からの（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオンおよび［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸（Ｉａ−７．２）を原料として、実施例９段階５に記載の手順に従って製造した。０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０１７２】
段階４：（＋／−）−トランス−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−フェニルピペリジン
段階３からの（＋／−）−トランス−３−［２′−（３−メトキシプロピル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオンを原料として、実施例１段階３に記載の手順に従って製造した。９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に所望物を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］：４００．２６２９。
【０１７３】
実施例１３、構造１３：Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
段階１：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１１段階４からのラセミ混合物を、２０％ＥｔＯＨ、２０％ｉ−ＰｒＯＨ、４０％ＣＨＣｌ３、２０％ヘキサンに濃度１２０ｍｇ／ｍＬで溶かした。次に、それを８０％ヘキサン／２０％ｉ−ＰｒＯＨで溶離を行うキラルセルＯＤカラムに注入した。遅く溶出するエナンチオマーが所望の異性体であった。
【０１７４】
段階２：（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロビフェニル−４−イル｝−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．２３７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を脱気したものに室温で、酢酸カリウム（１．３０３ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１８１ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で３時間撹拌した。冷却してから、Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アセトアミド（Ｉａ−６．４）（１．１７９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１８１ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．８５ｍＬ、１７．７１ｍｍｏｌ）とともに導入した。反応液を８０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．２ｇ、４、１２ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色泡状物として得た。
【０１７５】
段階３：Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロビフェニル−４−イル｝−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０５ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に室温で、塩酸（４２．４ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を溶媒留去して乾固させ、ＭｅＯＨで希釈し、溶媒留去して、標題化合物（８．６ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）をベージュ泡状物として得た。
【０１７６】
実施例１４、構造３４：（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−メチル−２′−［（２−メチルフェノキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン
段階１：（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ラセミ混合物（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および２，１−ベンゾオキサボロール−１（３Ｈ）−オール（０．５７８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に室温で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３（ＯＡｃ）（０．１８２ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、７．１９ｍＬ、１４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．８１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を白色泡状物として得た。
【０１７７】
段階２：（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−メチル−２′−［（２−メチルフェノキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および２−メチルフェノール（４２．１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に室温で、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１０８ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（８７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うことで、所望の生成物（９４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。
【０１７８】
段階３：（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−メチル−２′−［（２−メチルフェノキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン
（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジメチルフェニル）−３−［３−メチル−２′−（フェノキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを常法によって脱保護して標題化合物を得た。
【０１７９】
実施例１５、構造３５：（＋／−）−トランス−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−メチル−２′−（フェノキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン
実施例１４段階２および３に従って同様に、本化合物を製造した。
【０１８０】
実施例１６、構造３６；（＋／−）−トランス−３−（｛４′−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝メトキシ）ピリジン
（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピリジン（３７．０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に室温で、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１０８ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１０７ｍＬ、０，４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃによる溶離によって、所望の生成物（６４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を無色油状物として得た。この生成物について標準的な手順に従って脱保護を行って、標題化合物を得た。
【０１８１】
実施例１７、構造５２：（＋／−）−トランス−５−（３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−アミン
段階１：（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］−４−（１−オキシドピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］−４−ピリジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）（実施例１１段階５）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に室温で、ｍ−ＣＰＢＡ（１０３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。水酸化カルシウムを加え、残留物を濾過した。溶媒留去し、次にシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。２０分間かけてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ０％から１０％による溶離によって、所望の生成物（１７５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を白色泡状物として得た。
【０１８２】
段階２：（＋／−）−トランス−４−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；（＋／−）−トランス−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（＋／−）−トランス−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−（３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］−４−（１−オキシドピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（０．１２２ｍＬ、１．１６４ｍｍｏｌ）のＰｈＣＦ３（１ｍＬ）中溶液に０℃で、無水ｐ−トルエンスルホン酸（１５２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、３種類の異性体を得る。
【０１８３】
段階３：（＋／−）−トランス−４−［６−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−４−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＰｈＣＦ３（１ｍＬ）中溶液に室温で、ＴＦＡ（０．５２０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で終夜撹拌し、溶媒留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（５．２ｍｇ、収率１８％）。
【０１８４】
実施例１８、構造５３；（＋／−）−トランス−３−｛３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例１７段階２からの（＋／−）−トランス−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを同様に処理して、標題化合物を得た。
【０１８５】
実施例１９、構造５４；（＋／−）−シス−Ｎ−［２−（４′−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル）エチル］アセトアミド
段階１：（＋／−）３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチルフェノール（１．８３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中混合物をＮ２で脱気した。脱気Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３４５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１′−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（０．２６８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を加え、混合物を７０℃で還流下に１時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、溶媒留去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、３０分間かけての１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって、標題生成物を得た。
【０１８６】
段階２：（＋／−）−３−（２−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５５ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６．２ｍＬ）中溶液に、無水トリフ酸（０．９７ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、３０分間かけての１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって、標題生成物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８７】
段階３：（＋／−）−３−［２′−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）３−（２−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−フェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびベンジル｛２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カーバメート（Ｉａ−７．３）（０．４０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８２ｍＬ）および水（０．５８ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（０．０３９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（０．６１１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気した。混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒留去し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−２４ｇ、２０分間かけて１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって標題生成物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８８】
段階４：（＋／−）３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）３−［２′−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０，０７ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０３９ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）中混合物を室温で終夜水素化した。混合物をセライト層で濾過し、溶媒留去して標題生成物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８９】
段階５：（＋／−）−シス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）ベンゼン（０．４８５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）（ＷＯ０８／０４０７６４に記載の手順に従って製造）、マグネシウム（０．０４４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（５μＬ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を、ほとんどのマグネシウムが溶解してしまうまで（約１時間）７５℃で加熱した。別のフラスコ中、塩化リチウム（０．２２６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を減圧下に火炎乾燥し、冷却して室温とした。上記で調製したグリニャル試薬をそれに加え、ほとんどのＬｉＣｌが溶解してしまうまで（約２時間）、混合物を撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、（＋／−）−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混合物を水（４ｍＬ）で反応停止し、ＴＨＦを留去した。水層を酢酸で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、による精製ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ、３０分間かけての６０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）によって標題生成物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９０】
段階６：標題化合物
（＋／−）−シス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．７ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒留去した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液による溶離）による精製によって、標題生成物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５４５．３３８０。
【０１９１】
実施例２０、構造５８；（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
段階１：（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール
５−ブロモ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（１当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．０５当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％／重量）のＥｔＯＡｃ（０．１３Ｍ）中混合物について、Ｈ２（１気圧）による処理を行った。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルの小さい層で濾過した。溶媒留去による乾固後に、所望の化合物を得た。
【０１９２】
段階２：２−メトキシイソニコチンアルデヒド
段階１からの（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１５Ｍ）中溶液に、ＭｎＯ２（１０当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルの小さい層で濾過した。溶媒留去後、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））によって精製した。
【０１９３】
段階３：３−（２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸エチル
段階２からの２−メトキシイソニコチンアルデヒドを原料として、実施例８段階６に記載の手順に従って製造した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））およびヘキサン／ＥｔＯＡｃでの溶離後に、所望物を得た。
【０１９４】
段階４：４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−シアノ−３−（′２−メトキシピリジン−４−イル）ブタン酸エチル
段階３からの３−（２−メトキシピリジン−４−イル）アクリル酸エチルおよび（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（Ｉａ−２．３）を原料として、実施例１段階１に記載の手順に従って製造した。
【０１９５】
段階５：（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−シアノ−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ブタン酸エチルを原料として、実施例１段階２に記載の手順に従って製造した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０１９６】
段階６：（＋／−）−トランス−４−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−２−メトキシピリジン
（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを原料として、実施例３段階３に記載の手順に従って製造した。
【０１９７】
段階７：（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−４−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］−２−メトキシピリジンを原料として、実施例２段階１に記載の手順に従って製造した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０１９８】
段階８：（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）のＣＨ３ＣＮ（０．１Ｍ）中溶液にＮａＩ（３当量）およびＣＨ３Ｉ（３当量）を加えた。混合物を４５℃で終夜撹拌し、ＣＨ３Ｉ（１０当量）を加え、混合物を４５℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を溶媒留去して乾固させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物を得た。
【０１９９】
段階９：（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料とし、Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アセトアミドＩａ−６．４を用いて、実施例３段階５に記載の手順に従って製造した。９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に所望物を得た。
【０２００】
段階１０：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例２段階３に記載の手順に従って製造した。９０％ＣＨ２Ｃｌ２／１０％［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に所望物を得た。
【０２０１】
実施例２１、構造５９；（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの二つのエナンチオマーを、キラルパックＡＤカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）；３０％ＥｔＯＨ／７０％ヘキサン；流量：１０ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣで分離した。遅く溶出した化合物を単離し、実施例２段階３に記載の手順に従ってＢＯＣ保護基を外して所望の生成物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．２１３８。
【０２０２】
実施例２２、構造６０：（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの二つのエナンチオマーを、キラルパックＡＤカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）；３０％ＥｔＯＨ／７０％ヘキサン；流量：１０ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣで分離した。先に溶出した化合物を単離し、実施例２段階３に記載の手順に従ってＢＯＣ保護基を外して所望の生成物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．２１１３。
【０２０３】
実施例２３、構造５７；（＋／−）−トランス−４−｛３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
段階１：（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１当量）、［２−（３−メトキシプロピル）フェニル］ボロン酸（Ｉａ−７．２）（２．３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５当量；２Ｍ）のｔ−ＢｕＯＨ（０．０５Ｍ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とした。酢酸エチルで希釈した後、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に、所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０２０４】
段階２：（＋／−）−トランス−４−｛３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
（＋／−）−トランス−３−［３−クロロ−２′−（３−メトキシプロピル）ビフェニル−４−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例２段階３に記載の手順に従って製造した。逆相クロマトグラフィーによる精製後に、所望物を白色泡状物として得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ）；４５１．２１７６。
【０２０５】
実施例２４、構造６８：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：図式６による（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（５）
【化２６】
2012522794.tif 000052
【０２０６】
Ａ）塩化アルミニウム（４０．０ｇ、０．３００ｍｏｌ）のＣＳ２（１２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１，２−ジフルオロベンゼン（２４．６３ｍＬ、０．２５０ｍｏｌ）を加えた。３−クロロプロピオニルクロライド（２３．８７ｍＬ、０．２５０ｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２０時間にわたって還流（４５℃）撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応停止した。得られた二相混合物をＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカ層で残留物を精製して、ケトン１  ４８．５ｇを透明橙赤色油状物として得た。
【０２０７】
Ｂ）アクリロニトリル（８１ｍＬ、１２２５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１２７ｍＬ、１１６４ｍｍｏｌ）のエタノール（３２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、２．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、Ｎ−３−（ベンジルアミノ）プロピオニトリル１８５．４５ｇを透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２０８】
Ｃ）３−Ｎ−（ベンジルアミノ）プロピオニトリル（１５０ｇ、９３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２６ｍＬ、２３４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、温度を２５℃以下に維持しながら、３０分間かけて滴下漏斗によって３−クロロプロピオ−３′，４′−ジフルオロフェノン（１）（２０１ｇ、９８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物（スラリー）を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機をブラインで１回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物２  ３０７．６ｇを褐色油状物として得て、それを精製せずに用いた。
【０２０９】
Ｄ）ケトニトリル２（３０ｇ、９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２５０ｍＬで希釈し、三頸ＲＢＦに入れ、それを３０℃に設定した油浴に浸漬した。ＫＯｔＢｕ（１５．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、高撹拌しながらＴＨＦ  １５０ｍＬに溶かし、この溶液を滴下漏斗によって１５分間かけて上記溶液に加え、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ／ＭＴＢＥの混合物に投入した。相を分離し、水層をＭＴＢＥで２回抽出した（それぞれ１００ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、生成物３を褐色油状物として得た。キラルパックＡＤカラムを用いて粗生成物を分離して、エナンチオマーの対を得た。所望の（３Ｓ，４Ｒ）−異性体を下記の方法に従って加水分解した。
【０２１０】
Ｅ）（３Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシニトリル３（７３ｇ、粗）、ＬｉＯＨ（１１．６ｇ）およびＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）を、還流冷却管、滴下漏斗および内部温度プローブを取り付けた三頸ＲＢＦに入れた。内部温度が５８℃に達するまで、フラスコを油浴で加熱した。過酸化水素（３０％、９９ｍＬ）を、７５分間かけて滴下漏斗によってゆっくり加えた。最初の２０分間では、内部温度は急上昇して１１６℃となり、過酸化物添加の残りの期間では９０℃より高い温度で留まった。添加完了後、混合物を冷却して室温とし、それにｐＨが約１となるまで濃ＨＣｌを加えた。ＭＴＢＥをフラスコに加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移し入れた。相を分離し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）で３回抽出した。酸性水層を１０Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ８に中和し、ＭｅＴＨＦで３回抽出した。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、暗色粘稠油状物を得て、それを次の段階に直接用いた。
【０２１１】
Ｆ）上記からのヒドロキシ−アミド（８０ｇ、粗）、水酸化カリウム（８Ｍ、７５ｍＬ）およびエタノール（１４０ｍＬ）を、還流冷却管および窒素導入管を取り付けたＲＢＦフラスコに入れた。混合物を８０℃油浴で１０時間加熱し、冷却して室温とし、ＭｅＴＨＦおよび水で希釈した。ｐＨが約１となるまで濃ＨＣｌを加え、混合物を分液漏斗に移し入れた。水層を分離し、ＭｅＴＨＦで３回抽出した（それぞれ２５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタンで処理して、ヒドロキシ酸４を粘稠褐色ガラス状油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２１２】
Ｇ）エタノール（３４０ｍＬ）中のヒドロキシ酸４（６８ｇ、粗）、Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（２７．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５１．１ｇ、２３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）をスチール管に入れ、それをＨ２で加圧して約１．３８ＭＰａ（２００ｐｓｉ）とした。ボンベを排気し、Ｈ２で再加圧して約１．３８ＭＰａ（２００ｐｓｉ）とする操作を２回行い、室温で２時間撹拌した。粗スラリーをｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃ層で濾過し、それをＥｔＯＨおよびＭＴＢＥで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して褐色油状物を得て、それをＭｅＴＨＦおよびＭＴＢＥで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層を分離し、ＭｅＴＨＦ／ＭＴＢＥ（１／１）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粘稠褐色油状物を得た（４９ｇ）。その油状物をＭＴＢＥ  ２５０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ  １００ｍＬで処理した。固体を濾過によって回収した。二相濾液を分液漏斗に投入し、相を分離した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ約１の酸性とした。上記からの固体をＭｅＴＨＦ／水に懸濁させ、全ての材料が溶解するまで濃ＨＣｌで処理し、上記からの酸性化した水層と合わせた。相を分離し、水層をＭｅＴＨＦ／ＭＴＢＥ（１／１）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、酸５を琥珀色ガラス状物として得た（２５ｇ）。
【０２１３】
段階２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−３−カルボン酸（５）（１．０当量）のＴＨＦ（０．１４Ｍ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（３当量）を加え、溶液を４時間還流した。溶液を冷却して室温とし、メタノールを注意深く加えて残留ボランを消費した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％）で溶離を行うシリカゲル層によって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０２１４】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．５当量）および重炭酸ナトリウム（３当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％）で溶離を行うシリカゲル層によって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０２１５】
段階４：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のメタノール（０．１４６Ｍ）中溶液に、炭酸カリウム（２当量）およびベストマン試薬（１．２当量）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％から６０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２１６】
段階５：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（１．７５当量）のメタノール（０．１１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（１．７５当量）を加え、混合物を５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０２１７】
段階６：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン中溶液（０．０５Ｍ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２１８】
実施例２５、構造６９：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（２当量）のメタノール（０．１１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（２当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％から７５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。
【０２１９】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２２０】
実施例２６、構造７０；（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，２−ジブロモビニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
四臭化炭素（２当量）をジクロロメタンに溶かし、冷却して０℃とした。ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（４当量）（２Ｍ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（１当量）を加え、反応混合物冷却して−７８℃とした。（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン中溶液を加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固体として得た。
【０２２１】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階１からのオレフィン（１当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）中溶液に−７８℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌した。追加量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５５当量）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、水で反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２２２】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，６−ジクロロベンズアルデヒドオキシムを用い、実施例２４段階５に記載の環状付加についての一般手順に従って製造した。
【０２２３】
段階４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
実施例２４段階６に記載のＨＣｌ／ジオキサンによる脱保護についての一般手順に従って製造した。
【０２２４】
実施例２７、構造７１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：２，３−ジクロロベンズアルデヒドオキシム
２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１当量）およびピリジン（３．６当量）のエタノール（０．１Ｍ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のオキシムを白色固体として得た。
【０２２５】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，３−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（２当量）のメタノール（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（２当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−ブロモエチニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から７０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２２６】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，３−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２２７】
実施例２８、構造７２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−クロロベンズアルデヒドオキシム（２当量）のメタノール（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（２当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−ブロモエチニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２２８】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン中溶液（０．０５Ｍ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２２９】
実施例２９、構造７３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：２，３−ジメチルベンズアルデヒドオキシム
実施例２７段階１に記載の一般手順を用い、２，３−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、所望のオキシムを白色固体として得た。
【０２３０】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２３−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，３−ジメチルベンズアルデヒドオキシム（２当量）のメタノール（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（２当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−ブロモエチニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２３１】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン中溶液（０．０５Ｍ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２３２】
実施例３０、構造７４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドオキシム
実施例２７段階１に記載の一般手順を用い、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドを用いて、所望のオキシムを白色固体として得た。
【０２３３】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−［４−ブロモ−３−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドオキシム（２当量）のメタノール中溶液（０．１Ｍ）に、クロラミン−Ｔ（２当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−ブロモエチニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２３４】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
【０２３５】
実施例３１、構造７５：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（１−ナフチル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：ナフタレン−１−カルボアルデヒドオキシム
実施例２７段階１に記載の一般手順を用い、ナフタレン−１−カルボアルデヒドを用いて、所望のオキシムを白色固体として得た。
【０２３６】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（１−ナフチル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ナフタレン−１−カルボアルデヒドオキシム（２当量）のメタノール（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（２当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−ブロモエチニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２３７】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（１−ナフチル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（１−ナフチル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２３８】
実施例３２、構造７６：Ｎ−［２−［２−［４−ブロモ−５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：２−［ヒドロキシイミノメチル］安息香酸メチル
２−ホルミル安息香酸メチル（１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）をメタノールおよび水（７：３、０．１Ｍ）に溶かし、溶液を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％から６０％）で溶離を行うシリカゲル層によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２３９】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２−メトキシカルボニルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［ヒドロキシイミノメチル］安息香酸メチル（２当量）のメタノール（０．１Ｍ）中溶液にクロラミン−Ｔ（２当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−ブロモエチニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２４０】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−（２−メトキシカルボニルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍトルエン溶液、３当量）を滴下した。溶液を−７８℃で１０分間撹拌してから、低温浴を外した。溶液を室温でさらに１時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲル層によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２４１】
段階４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−［２−（メチルスルホニルオキシメチル）フェニル］−イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン中溶液（０．１Ｍ）に０℃で、ヒューニッヒ塩基（１．５当量）およびメタンスルホニルクロライド（１．２当量）を加えた。溶液を０℃で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去してから、酢酸エチルおよび水を加えた。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望のメシレートを粗混合物として得た。
【０２４２】
段階５：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−［２−（シアノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−［２−（メチルスルホニルオキシメチル）フェニル］−イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のアセトニトリル（０．２５Ｍ）中溶液に、１８−クラウン−６（１．５当量）と次にシアン化カリウム（３当量）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。ブラインを加え、水相を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。
【０２４３】
段階６：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［２−（２−アミノエチル）フェニル］−４−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−ブロモ−３−［２−（シアノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）をテトラヒドロフランに溶かし（０．１Ｍ）、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（３当量）を加えた。溶液を２時間還流した。溶液を冷却して０℃とし、水（１００当量）を加え、次にＫＯＨ水溶液（３．５Ｍ、６．５当量）を加えた。混合物をさらに２時間還流し、冷却して室温とし、ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望の化合物を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２４４】
段階７：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［２−（２−アセトアミドエチル）フェニル］−４−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［２−（２−アミノエチル）フェニル］−４−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中溶液に、トリエチルアミン（２当量）と次に塩化アセチル（１．０５当量）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ）を加え、水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０２４５】
段階８：Ｎ−［２−［２−［４−ブロモ−５−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジル］イソオキサゾール−３−イル］フェニル］エチル］アセトアミド
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［２−（２−アセトアミドエチル）フェニル］−４−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン中溶液（０．０５Ｍ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２４６】
実施例３３、構造８６：Ｎ−［２−［２−［４−ブロモ−５−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジル］イソオキサゾール−３−イル］−５−フルオロ−フェニル］エチル］アセトアミド
段階１：２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）エタンアミン
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）アセトニトリル（１当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶かし、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（３当量）を加えた。溶液を２時間還流した。溶液を冷却して０℃とし、水（１００当量）を加え、次にＫＯＨ水溶液（３．５Ｍ、６．５当量）を加えた。混合物をさらに２時間還流し、冷却して室温とし、エーテルおよび水で希釈した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望の化合物を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２４７】
段階２：Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）エチル］アセトアミド
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）エタンアミン（１当量）のジクロロメタン（０．１Ｍ）中溶液に、トリエチルアミン（２当量）次に塩化アセチル（１．０５当量）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ）を加え、水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０２４８】
段階３：Ｎ−［２−［５−フルオロ−２−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチル］アセトアミド
封管中、Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）エチル］アセトアミド（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）をＤＭＦ（０．３５Ｍ）に溶かしてから、トリエチルアミン（５当量）およびエチニル（トリメチル）シラン（１．５当量）を加えた。管を密閉し、加熱して１００℃として２０時間経過させた。管を冷却して室温とし、追加のヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）およびエチニル（トリメチル）シラン（１．５当量）を加えた。管を密閉し、さらに２０時間加熱した。水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ）を加え、水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を褐色油状物として得た。
【０２４９】
段階４；Ｎ−［２−［５−フルオロ−２−（ブロモエチニル）フェニル］エチル］アセトアミド
Ｎ−［２−［５−フルオロ−２−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチル］アセトアミド（１当量）および硝酸銀（Ｉ）（０．３当量）のアセトン（０．１８５Ｍ）中溶液に、ＮＢＳを加えた。溶液を、暗所にて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を褐色固体として得た。
【０２５０】
段階５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−アセトアミドエチル）−４−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［ヒドロキシイミノメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３７段階２参照）（１当量）のメタノール（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（１当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。Ｎ−［２−［５−フルオロ−２−（ブロモエチニル）フェニル］エチル］アセトアミド（１．５当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体を得た。
【０２５１】
段階６：Ｎ−［２−［２−［４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジル］イソオキサゾール−５−イル］−５−フルオロ−フェニル］エチル］アセトアミド
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−アセトアミドエチル）−４−フルオロ−フェニル］−４−ブロモ−イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２５２】
実施例３４、構造８７：Ｎ−［２−［２−［４−ブロモ−５−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピペリジル］イソオキサゾール−３−イル］−６−フルオロ−フェニル］エチル）アセトアミド
化合物実施例３３について記載の手順に従い、２−（２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル）アセトニトリルを原料として、標題化合物を白色固体として得た。
【０２５３】
実施例３５、構造８９：Ｎ−［２−［２−［４−ブロモ−３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］−３−ピペリジル］イソオキサゾール−５−イル］フェニル］エチル］アセトアミド
段階１：１−ベンジル−３−（Ｒ，Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−４−（Ｒ，Ｓ）−オール
１−ベンジル−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］−３−（Ｒ，Ｓ）−［（トリチルオキシ）メチル］ピペリジン−４−（Ｒ，Ｓ）−オール（ＷＯ０８／０４０７６４に記載の手順に従って製造）（１当量）をテトラヒドロフランおよびメタノール（１：４、０．０８５Ｍ）に溶かし、ｐＴｓＯＨ水和物（１．５当量）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、水（１００当量）を加え、次にＫＯＨ水溶液（３．５Ｍ、６．５当量）を加えた。混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望の化合物を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２５４】
段階２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコ中、１−ベンジル−３−（Ｒ，Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−４−（Ｒ，Ｓ）−オール（１当量）と次にパラジウム／炭素（０．１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシート（１．２当量）を加えた。フラスコを排気し、窒素を再充填してから、メタノール（０．６７Ｍ）を加えた。窒素を排気し、水素を再充填した。得られた懸濁液を室温で水素雰囲気下に１８時間にわたり撹拌した。フラスコに窒素を吹き込むことで水素を排気した。次に、得られた懸濁液をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。次に、ジアステレオマーを分取ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、５０×５００ｍｍ、５０ｍＬ／分）によって分離した。遅く溶出する異性体が所望のエナンチオマーであった。
【０２５５】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−４−［４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−［４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３当量）、ピリジン（３０当量）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５０当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％から８５％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色ガム状物として得た。
【０２５６】
段階４：（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシイミノメチル）−４−［４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−４−［４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのエタノール／水（９：１）（０．１Ｍ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）および炭酸ナトリウム（１．６当量）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、所望の化合物を無色ガム状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２５７】
段階５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−アセトアミドエチル）フェニル］−４−ブロモ−イソオキサゾール−３−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシイミノメチル）−４−［４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のメタノール（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（１当量）を加え、溶液を３０分間撹拌した。Ｎ−［２−（２−（２−ブロモエチニル）フェニル］エチル］アセトアミド（２．５当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
【０２５８】
段階６：Ｎ−［２−［２−［４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］−３−ピペリジル］イソオキサゾール−５−イル］フェニル］エチル］アセトアミド
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−アセトアミドエチル）フェニル］−４−ブロモ−イソオキサゾール−３−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−［［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチル−プロポキシ］メチル］フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン（０．０５Ｍ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、（２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２５９】
実施例３６、構造７９：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：［（２，６−ジクロロフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（ソノガシラカップリングの一般手順）
２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５当量）およびトリエチルアミン（４．２当量）のＤＭＦ（０．４Ｍ）中混合物を、真空／Ｎ２サイクル３回で脱気した。トリメチルシリルアセチレン（１．４当量）を加え、混合物を加熱して７０℃として２０時間経過させた。混合物をＥｔ２Ｏに取り、水で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得た。
【０２６０】
段階２：１，３−ジクロロ−２−エチニルベンゼン
段階１からの［（２，６−ジクロロフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．２当量）およびＭｅＯＨ（０．８Ｍ）の混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液に取り、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た。
【０２６１】
段階３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３７段階２からのオキシム（１当量）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ・３水和物（１当量）を加えた。５分後、段階２からの１，３−ジクロロ−２−エチリルベンゼン（１．３当量）のＭｅＯＨ中溶液（１Ｍ）を加え、反応液を加熱して８０℃として３時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、水からＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を透明無色油状物として得た。
【０２６２】
段階４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階３からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、３９当量）を加え、溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から１０％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０２６３】
実施例３７、構造７８：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（Ｒ，Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階１：４−（２，６−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−オン（アルキニルケトン形成の一般手順）
ＡｌＣｌ３（１．３当量）のＣＨ２Ｃｌ２中懸濁液（０．５１Ｍ）に−１０℃で、実施例３６段階１からの［（２，６−ジクロロフェニル）エチニル）（トリメチル）シラン（１．０当量）および塩化アセチル（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４Ｍ）中混合物を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１．３時間撹拌し、冷却して−７８℃とし、１Ｍ  ＨＣｌで反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０２６４】
段階２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＥｔＯＨ（０．４Ｍ）中溶液に室温で、炭酸ナトリウム（２当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水からＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。
【０２６５】
段階３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−アセチル−５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
上記からのオキシム（１当量）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ・３水和物（１当量）を加えた。５分後、段階１からの４−（２，６−ジクロロフェニル）ブト−３−イン−２−オン（４当量）のＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＨで希釈し（０．０２Ｍ）、反応液を加熱して５５℃として２時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水からエーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明無色油状物として得た。
【０２６６】
段階４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−４−イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階２からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−アセチル−５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＭｅＯＨ（０．０３Ｍ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１当量）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２回目のＮａＢＨ４（１．８当量）を加え、反応混合物をさらに２０分間撹拌し、ＨＣｌ（水溶液、２Ｍ）で反応停止し、１０分間撹拌し、水からエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を透明無色油状物として得た。
【０２６７】
段階５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
段階３からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（０．０４Ｍ）に、ＨＣｌ（４Ｍ  ジオキサン中溶液、５３当量）を加え、溶液を室温で５０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から１０％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た。
【０２６８】
実施例３８、構造８０：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：Ｎ−（２−｛２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝エチル）アセトアミド
ソノガシラカップリングについての一般手順（例えば実施例３６段階１参照）に従って、Ｎ−［２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］エチル］アセトアミドを原料として製造した。
【０２６９】
段階２：Ｎ−（２−｛２−［ブロモエチニル］フェニル｝エチル）アセトアミド（アルキニルブロマイド形成の一般手順）
段階１からのＮ−（２−｛２−［（トリメチルシリル）エチニル）フェニル｝エチル）アセトアミド（１当量）およびＡｇＮＯ３（０．３当量）のアセトン（０．１６Ｍ）中溶液に、ＮＢＳ（１．２当量）のアセトン中溶液（０．１６Ｍ）を滴下した。反応混合物を暗所で１時間撹拌し、セライトで濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２７０】
段階３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
環状付加についての一般手順に従って製造した（例えば、実施例２４段階５参照）。
【０２７１】
段階４：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−オリ］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
脱保護についての一般手順に従って製造した（例えば、実施例段階６を参照する）。
【０２７２】
実施例３９、構造８２；Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３８の段階３からの（２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＭＦ（０．０７Ｍ）中溶液に室温で、ＭｅＩ（３当量）と次にＮａＨ（オイル中６０％分散品、１当量）を加え、反応混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉフェニルカラム、５０％ＭｅＣＮ：５０％５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）によって分離して、標題化合物を透明無色油状物として得た。
【０２７３】
段階２：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
脱保護についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階６参照）。
【０２７４】
実施例４０、構造８３：Ｎ−［２−（２−｛４−アセチル−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：Ｎ−｛２−［２−（３−オキソブト−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
Ｎ−［２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］エチル］アセトアミドを原料として、アルキニルケトン形成（実施例３７段階１）についての一般手順に従って製造した。
【０２７５】
段階２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−アセチル−５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−イソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
環状付加についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階５参照）。
【０２７６】
段階３：Ｎ−［２−（２−｛４−アセチル−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
脱保護についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階６を参照。）。
【０２７７】
実施例４１、構造８５：Ｎ−（２−｛２−［３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−４−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
段階１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮａＢＨ４還元についての一般手順に従って製造した（例えば、溶媒は、実施例３７で用いたようにＭｅＯＨまたはエタノールであることができる）。
【０２７８】
段階２：Ｎ−（２−｛２−［３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−４−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル］フェニル｝エチル）アセトアミド
脱保護についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階６を参照。）。
【０２７９】
実施例４２、構造８８：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
段階１；酢酸２−｛［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル
２−ブロモフェネチルアミン（１当量）、アセトキシ酢酸（１．１当量）およびＨＡＴＵ（１．１当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（３当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５日間撹拌し、水からＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を透明無色油状物として得た。
【０２８０】
段階２：酢酸２−オキソ−２−［（２−｛２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝エチル）アミノ｝エチル
ソノガシラカップリングの一般手順によって製造した（例えば実施例３６段階１を参照。）。
【０２８１】
段階３：酢酸２−（｛２−［−２−（ブロモエチニル）フェニル］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル
アルキニルブロマイド形成の一般手順によって製造した（例えば実施例３８段階２を参照。）。
【０２８２】
段階４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛５−［２−（２−｛［（アセチルオキシ）アセチル］アミノ｝エチル）フェニル］−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
環状付加についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階５を参照。）。
【０２８３】
段階５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ブロモ−５−｛２−［２−（グリコロイルアミノ）エチル｝−フェニル｝イソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階４からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛５−［２−（２−｛［（アセチルオキシ）アセチル］アミノ｝エチル）フェニル］−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（２４当量）およびＴＨＦ（０．０３Ｍ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３からＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８４】
段階６：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
脱保護についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階６を参照。）。
【０２８５】
実施例４３、構造８４：メチル［２−（２−｛４−アセチル−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］カーバメート
段階１：メチル［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カーバメート
２−ブロモフェネチルアミン（１当量）およびトリエチルアミン（１．３当量）のジクロロメタン（０．１７Ｍ）中溶液に室温で、クロルギ酸メチル（１．１５当量）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８６】
段階２：メチル（２−｛２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝エチル）カーバメート
ソノガシラカップリングの一般手順によって製造した（例えば実施例３６段階１を参照。）。
【０２８７】
段階３：メチル｛２−［２−（３−オキソブト−１−イン−１−イル）フェニル］エチルカーバメート
アセチル化の一般手順によって製造した（例えばＩａ−６．４の製造を参照。）。
【０２８８】
段階４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−アセチル−５−（２−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−エチル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
環状付加についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階５を参照。）。
【０２８９】
段階５：メチル［２−（２−｛４−アセチル−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］カーバメート
脱保護についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階６を参照。）。
【０２９０】
実施例４４、構造９０：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−イルメトキシ）ピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３８段階３からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中溶液に室温で、プロパルギルブロマイド（２当量）と次にＮａＨ（オイル中６０％分散品、１当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏおよび水に取り、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を粗形態で得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２９１】
段階２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階１からの粗（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）、トリメチルシリルアジド（１当量）およびヨウ化銅（１当量）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（９：１、０．１Ｍ）中混合物を加熱して１００℃として４時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４ＯＨからＥｔ２Ｏで抽出し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（７０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０％（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２によって精製して、標題化合物を得た。
【０２９２】
段階３：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルメトキシ）ピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
脱保護についての一般手順に従って製造した（例えば実施例２４段階６を参照。）。
【０２９３】
実施例４５、構造９３：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン
段階１：２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
２，３−ジクロロ安息香酸（１当量）のジクロロメタン（０．２５Ｍ）中溶液に、オキサリルクロライド（１．５当量）および数滴のＤＭＦを加えた。得られた発泡溶液を室温で２．５時間撹拌してから、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をヘキサンに懸濁させ、セライト（登録商標）床で濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、粗酸塩化物を黄色油状物として得た。これを直ちにジクロロメタンに取り（０．５Ｍ）、それに無希釈のシクロプロピルアミン（２．３当量）をゆっくり２０分間かけて加えた。添加完了してから室温でさらに２０分間撹拌した後、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をエーテルと水との間で分配した。水層を分離し、エーテルで逆抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、粗標題化合物を白色固体として得た。
【０２９４】
段階２：２，３−ジクロロ−Ｎ″−シクロプロピルベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
前段階からの粗２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（１当量）を塩化チオニル（１１当量）とともに８０℃で１６時間加熱した。揮発分を減圧下に除去して、粗イミドイルクロライドを粘稠黄色油状物として得た。０℃で、高撹拌した無希釈のヒドラジン（２２当量）にこれを滴下した。添加完了後、得られた反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、白色半固体を得て、それをメタノールで磨砕した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）床で濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、粗標題化合物を黄色油状物として得て、それは少量のそれの相当する二量体を不純物として含んでいる。
【０２９５】
段階３：［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ホルミル−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４８段階５、１当量）、リン酸二水素ナトリウム（３当量）および２−メチル−２−ブテン（６当量）をｔｅｒｔ−ブタノール中で合わせた（０．１Ｍ）。これに、亜塩素酸ナトリウム（０．９Ｍ水溶液、３当量）を加え、得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２９６】
段階４：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１当量）、ヒューニッヒ塩基（４当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）および２，３−ジクロロ−Ｎ″−シクロプロピルベンゼンカルボキシイミドヒドラジド（段階２、５当量）をＤＭＦ中で合わせた（０．１３Ｍ）。得られた溶液を室温で１６時間撹拌してから、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をトルエンに取り（０．１Ｍ）、１００℃で１６時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、そうして得られた粗生成物を直接、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→４：１（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］）によって精製した。標題化合物を黄色固体として単離した。
【０２９７】
段階５：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン
前段階からの（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン溶液（０．０５Ｍ）に、室温でＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去し、そうして得られた粗生成物を直接、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→４：１（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］）によって精製した。標題化合物を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０９、１．５６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７，２０−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、３．５８−３．４１（４Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．７５、３，６２Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ、ｓ）、２．２３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１８，４２、６．６０Ｈｚ）、１．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５４Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、１．０９（１Ｈ、ｓ）、０．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３３．９７Ｈｚ）、０．３２−０．２５（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋、Ｍ＋Ｈ）：４６３．３。
【０２９８】
実施例４６、構造９４；Ｎ−［２−（２−｛４−シクロプロピル−５−［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル］−エチル］アセトアミド
段階１：Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
原料として２，３−ジクロロ安息香酸に代えて２−メチル安息香酸（１当量）を用いた以外は、前述の手順（実施例４５段階１）に従って製造した。
【０２９９】
段階２：Ｎ″−シクロプロピル−２−メチルベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
原料として２，３−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドに代えて前段階からのＮ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド（１当量）を用いた以外は、前述の手順（実施例４５段階２）に従って製造した。
【０３００】
段階３：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−シクロプロピル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
原料として２，３−ジクロロ−Ｎ″−シクロプロピルベンゼンカルボキシイミドヒドラジドに代えて前段階からのＮ″−シクロプロピル−２−メチルベンゼンカルボキシイミドヒドラジド（１．４当量）を用いた以外は、前述の手順（実施例４５段階４）に従って製造した。
【０３０１】
段階４：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛５−［２−（ブロモメチル）フェニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−シクロプロピル−５−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）の四塩化炭素溶液（０．１Ｍ）に、ＮＢＳ（２．２当量）およびＡＩＢＮ（０．２当量）を加えた。得られた溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、でＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を得た。
【０３０２】
段階５：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛５−［２−（シアノメチル）フェニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛５−［２−（ブロモメチル）フェニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＭＦ溶液（０．１Ｍ）に、シアン化ナトリウム（２当量）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→１０：１（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製することで標題化合物を得た。
【０３０３】
段階６：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛５−［２−（シアノメチル）フェニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のエタノール溶液（０．１Ｍ）に、０℃で塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（２当量）および水素化ホウ素ナトリウム（８当量）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで粗アミンを得て、それを直ちにジクロロメタンに取り（０．１Ｍ）、ヒューニッヒ塩基（２当量）および塩化アセチル（１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、そうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２→１０：１（体積）ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製することで、標題化合物を得た。
【０３０４】
段階７：Ｎ−［２−（２−｛４−シクロプロピル−５−［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル）−エチル］アセトアミド
原料として（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）を用いた以外は、前述の手順（実施例４５段階５）に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．４８−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１２−７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、３．７８−３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．５９−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、２．６８−２．３２（３Ｈ、ｍ）、２．２０−２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．９８−１．８８（４Ｈ、ｍ）、１．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９３Ｈｚ）、１．００−０．８８（１Ｈ、ｍ）、０．６７−０．５０（２Ｈ、ｍ）、０．１０−０．０２（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋、Ｍ＋Ｈ）：４８０．４。
【０３０５】
実施例４７、構造９５：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン
段階１：（＋／−）−トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸
（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３．６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）（実施例５１段階３参照）のＴＨＦ（３２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６．２ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨの溶液（２Ｍ水溶液、１０．２ｍＬ）を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭに取った。水相を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、有機相を廃棄した。水相を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３０６】
段階２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸のＤＭＦ中溶液（０．０７５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１，２当量）、２，３−ジクロロ−Ｎ″−シクロプロピルベンゼンカルボキシイミドヒドラジド（実施例４５段階２、２当量）およびヒューニッヒ塩基（３当量）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。水を加え、有機相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相をで脱水しＭｇＳＯ４、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物をトルエン（０．０７５Ｍ）に溶かし、１２時間還流した。溶媒を除去し、残留物をキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、５０×４００ｍｍ、５％ＭｅＯＨ、５％ｉ−ＰｒＯＨ、０．２５％Ｅｔ３Ｎ、５０ｍＬ／分）によって分離して、所望の生成物を単一の立体異性体として得た。
【０３０７】
段階３：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−１−イウム−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イウム・ジクロライド
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−シクロプロピル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（前段階のもの、１当量）のジクロロメタン中溶液（０．０５Ｍ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物の相当するＨＣｌ塩を白色固体として得た。
【０３０８】
実施例４８、構造９６：Ｎ−［２−（２−（４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：［（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソブチル］マロン酸ジメチル
（３Ｅ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ，  Ｓｙｎｏｐｓｅｓ  ２００７，  ６，  ３３６）（１当量）のアセトニトリル（０．２６Ｍ）中溶液に、マロン酸ジメチル（２当量）および炭酸カリウム（２．５当量）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で５時間で加熱し、終夜にわたりゆっくり冷却して室温とした。水で反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗反応生成物のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（体積比）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→２：３（体積比）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、粘稠ガム状物を得た。そうして得られた物質を、エーテルおよびヘキサン中で振り混ぜることでさらに精製して、自由流動性の白色粉末を得ることができる。最後に、９０：５：２．５：２．５ＣＯ２（３５℃、１０ＭＰａ（１００バール））：ヘプタン：メタノール：エタノールを溶離液として用いるキラルＡＤカラム（５０ｍＬ／分）を搭載した超臨界液体クロマトグラフィー（ＣＯ２、３５℃、１０ＭＰａ（１００バール））を用いる分取キラル分離によって、標題化合物を＞９８％光学純度で得た。
【０３０９】
段階２：（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル
Ｎａ２ＨＰＯ４（１．３当量）、ギ酸ナトリウム（６．３当量）およびＬ−アラニン（１２．６当量）の水溶液（０．０６Ｍ）に、Ｐ１Ｇ５トランスアミナーゼ酵素（Ｃｏｄｅｘｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ，  ＵＳＡから入手可能なＣｏｄｅｘトランスアミナーゼパネルＰ１Ｇ５を使用、０．３ｇ／ｍｍｏｌ基質：段階１からの［（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソブチル］マロン酸ジメチル］を使用；ビブリオ属由来のものなどの代替のＳ−選択的トランスアミナーゼ酵素が好適な場合もある。）、ピリドキサール−５′−ホスフェート（１６ｍｇ／ｍｍｏｌ基質）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（８ｍｇ／ｍｍｏｌ基質）、乳酸脱水素酵素（１．６ｍｇ／ｍｍｏｌ基質）およびギ酸脱水素酵素（１６ｍｇ／ｍｍｏｌ基質）を加えた。得られた混合物を４５℃で加熱してから、前段階からの［（１Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソブチル］マロン酸ジメチル（１当量）をＤＭＳＯ溶液（０．３Ｍ）として加えた。１７時間後、反応混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ＝１１）とし、酢酸イソプロピルで抽出した。有機抽出液を合わせ、遠心した。上清層を分離し、固体残留物を酢酸イソプロピルでさらに抽出した。合わせた有機抽出液をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、粗標題化合物を淡黄色固体として得た。
【０３１０】
段階３：［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］メタノール
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（１当量）のトルエン溶液（０．１１Ｍ）に、無希釈のボラン−ジメチルスルフィド錯体（４当量）を３０分間の期間をかけて滴下した。得られた混合物を加熱して７０℃として１６時間経過させた。そうして得られた反応混合物を最初に４Ｎ  ＨＣｌ水溶液で室温にて注意深く反応停止した。得られた二相混合物を時間加熱還流して、ホウ素−窒素錯体を完全に分解した。炭酸ナトリウムを加えることで過剰のＨＣｌを失活させ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、粗標題化合物を粘稠黄色油状物として得た。
【０３１１】
段階４：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（１当量）およびＢＯＣ無水物（０．９当量）のジクロロメタン溶液（０．１１Ｍ）に、トリエチルアミン（３当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をエーテルと１０％ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水層を分離し、エーテルでさらに逆抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、粘稠油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（体積比）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→３：７（体積比）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によるさらなる精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。
【０３１２】
段階５：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ホルミル−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびピリジン（２０当量）のジクロロメタン溶液（０．１Ｍ）に、デス−マーチンペルヨージナン（２当量）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を４時間かけてゆっくり昇温させて室温とした。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をエーテルと水との間で分配した。水層を分離し、エーテルでさらに逆抽出した。合わせた有機抽出液を１０％ＨＣｌ水溶液、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、粘稠油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（体積比）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１：１（体積比）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製することで、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０３１３】
段階６：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ホルミル−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４当量）のエタノール溶液（０．１Ｍ）に、炭酸ナトリウム（１．５Ｍ水溶液、４当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルでさらに逆抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、粗標題化合物を白色固体として得た。
【０３１４】
段階７：（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のメタノール溶液（０．１１Ｍ）に、クロラミン−Ｔ（１当量）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、Ｎ−［２−［２−（２−ブロモエチニル）フェニル］エチル］アセトアミド（１．５当量）（実施例３８段階２）を加え、混合物を１４時間加熱還流した。揮発分を減圧下に除去し、そうして得られた粗生成物を直接、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（体積比）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１：１（体積比）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３１５】
段階８：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
前段階からの（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のジクロロメタン溶液（０．４Ｍ）に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン溶液、３０当量）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインでさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮することで、粗生成物を淡黄色固体として得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２：２．０Ｍ［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］）によるさらなる精製によって、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：７．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４０−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．１０−７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．９４−６，９９（１Ｈ、ｍ）、５．４０（１Ｈ、ｓ）、３．５６−３．２６（５Ｈ、ｍ）、３．２０−３．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７、１８Ｈｚ）、２．１０−２．０２（１Ｈ、ｍ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、１．９０−１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．７９（１Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋、Ｍ＋Ｈ）：５２０．０、５２１．０。
【０３１６】
実施例４９、構造１０４：Ｎ−［２−（２−｛４−クロロ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：Ｎ−［２−［２−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチル］カーバメートベンジル
封管中、ベンジルＮ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］カーバメート（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）をＤＭＦ（０．３５Ｍ）に溶かし、次にトリエチルアミン（５当量）およびエチニル（トリメチル）シラン（１．５当量）を加えた。管を密閉し、加熱して１００℃として２０時間経過させた。管を冷却して室温とし、追加のヨウ化銅（Ｉ）（０．０５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５当量）およびエチニル（トリメチル）シラン（１．５当量）を加えた。管を再度密閉し、さらに２０時間加熱し、冷却して室温とした。水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ）を加え、水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、で溶離を行うＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）によって精製して、所望の生成物を褐色油状物として得た。
【０３１７】
段階２：ベンジルＮ−［２−［２−（２−クロロエチニル）フェニル］エチル］カーバメート
ベンジルＮ−［２−［２−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチル］カーバメート（１当量）および硝酸銀（Ｉ）（０．３当量）のアセトン（０．１８５Ｍ）中溶液に、ＮＣＳを加えた。溶液を室温で暗所にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を褐色固体として得た。
【０３１８】
段階３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−４−クロロ−イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のメタノール（０．１Ｍ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（１当量）を加え、溶液を５分間撹拌した。ベンジルＮ−［２−［２−（２−クロロエチニル）フェニル］エチル］カーバメート（２．５当量）を加え、溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
【０３１９】
段階４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−アミノエチル）フェニル］−４−クロロ−イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）フェニル］−４−クロロ−イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＭＥ（０．０６Ｍ）中溶液に、水酸化バリウム（４当量）を加え、その溶液を７２時間還流した。得られた不均一溶液をセライト（登録商標）で濾過し、クロロホルムで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、２Ｍ［アンモニア／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ（１％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
【０３２０】
段階５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−アセトアミドエチル）フェニル］−４−クロロ−イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−［２−（２−アミノエチル）フェニル］−４−クロロ−イソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）およびトリエチルアミン（２当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中溶液に、無水酢酸（１．５当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
【０３２１】
段階６：標題化合物
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−クロロイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＣＭ（０．０５Ｍ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４０当量）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、［２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ（１％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３２２】
実施例５０、構造９７：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシルピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝ピリジン−３−イル）エチル］アセトアミド
段階１：（２−ブロモピリジン−３−イル）アセトニトリル
カリウムｔ−ブトキシド（１．２４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．５ｍＬ）中懸濁液に−６０℃で、１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン（１．１０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。２−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を−６０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に溶かした。有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から３０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０３２３】
段階２：Ｎ−［２−（２−ブロモピリジン−３−イル）エチル］アセトアミド
前段階からの（２−ブロモピリジン−３−イル）アセトニトリル（４６７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．９ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（０．６８ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、２Ｎ  ＮａＯＨで反応停止し、再度１時間加熱した。揮発分を留去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＴＨＦ（１１．９ｍＬ）に溶かした粗生成物に、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．３４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間１０分撹拌した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０３２４】
段階３：Ｎ−［２−（２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−３−イル｝エチル］アセトアミド
Ｎ−［２−（２−ブロモピリジン−３−イル）エチル］アセトアミド前段階からの（６３３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．１ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．６８ｍＬ）中混合物をＮ２で３分間脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間１０分加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０３２５】
段階４：Ｎ−｛２−［２−（ブロモエチニル）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド
暗所にてＮ−（２−｛２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−３−イル｝エチル）アセトアミド（２３５ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）および硝酸銀（４６ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のアセトン（４．５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮＢＳ（２２５ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）のアセトン（４．５ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−フラッシュ（登録商標））後に、所望の化合物を得た。
【０３２６】
段階５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛３−［２−（アセチルアミノ）エチル］ピリジン−２−イル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例３７段階２からの（５Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（７２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。この溶液１．１ｍＬを前段階からのＮ−｛２−［２−（ブロモエチニル）ピリジン−３−イル］エチル｝アセトアミド（１２０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。これをさらに１回繰り返した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＨＰＬＣ精製（Ｍａｘ−ＲＰカラム、７０×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分）から、所望の生成物を得た。
【０３２７】
段階６：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝ピリジン−３−イル）エチル］アセトアミド
前段階からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛３−［２−（アセチルアミノ）エチル］ピリジン−２−イル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１４ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．２２ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｍａｘ−ＲＰカラム、５０×２１ｍｍ、２５ｍＬ／分）によって精製して標題化合物を得た。
【０３２８】
実施例５１、構造１０７：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：４−（３，４−ジフルオロフェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）（ＷＯ０６／１２９２３７）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（４．７０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１８．５９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２４ｍＬ）中混合物をＮ２で脱気し、９０℃で２時間加熱した。ジオキサンを留去し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２０ｇ、３０分間かけての０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３２９】
段階２：（＋／−）−シス−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
前段階からの４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（９ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）中混合物およびマグネシウム金属（１．７８６ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を１時間超音波処理した。溶媒留去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３３０】
段階３：（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
前段階からの（＋／−）−シス−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（８．５ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ナトリウム金属（０．７９３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、混合物を８０℃で還流下に終夜加熱した。溶媒留去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３３１】
段階４：（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（８ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２．２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ／トルエン（３１．８ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を２時間撹拌し、飽和酒石酸ナトリウム／カリウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、昇温させて室温とし、１時間撹拌した。揮発分を留去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−８０ｇ、３０分間かけての１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３３２】
段階５：（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０．６ｍＬ、３７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８９ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１６．０７ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−８０ｇ、３０分間かけての０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３３３】
段階６：（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．５３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．３７ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３２６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３３４】
段階７：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＮ−｛２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］エチル｝アセトアミドを用い、実施例３６段階３に記載の環状付加についての一般手順に従って製造した。粗生成物を、８．３分間かけての５５％から８０％ＣＨ３ＣＮ／３０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を用いるＭａｘ−ＲＰカラム１００×３０ｍｍでの逆相半分取ＨＰＬＣによって精製した。エナンチオマーを、１０％ＥｔＯＨ／５％Ｅｔ３Ｎ／９０％ヘキサンを流量５０ｍＬ／分で用いるキラルパックＡＤカラム５０×５００ｍｍでのキラルＨＰＬＣによって分離して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルｔｒ＝３８分および（３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒ＝５５分を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ６２６、６２８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３３５】
段階８：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
前段階からの（３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４８０ｍＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１２０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒留去し、粗生成物を、流量２５ｍＬ／分で８．３分かけての５５％から８０％ＭｅＯＨ／３０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を用いるＸ−Ｂｒｉｄｇｅカラム１００×２１ｍｍでの逆相半分取ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物、ｔｒ＝７．５分を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ５０４、５０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
実施例５２、構造１１３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
段階１：｛３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２，２−ジフルオロプロポキシ）（ｔ−ブチル）ジメチルシラン
３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（５．０ｇ、２２、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７４ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（１．１５ｇ、鉱油中６０％分散品、２８．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（６．０７ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でゆっくり反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３３７】
段階２：３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール
｛３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２，２−ジフルオロプロポキシ｝（ｔ−ブチル）ジメチルシラン前段階からの（９．６１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から３０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０３３８】
段階３：１−ブロモ−４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝ベンゼン
淡色のＫＯＨ（１７．９ｇ、３１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５９ｍＬ）中懸濁液を、室温で１５分間撹拌した。次に、前段階からの３−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（４．４８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と次に２−ヨードプロパン（１５．９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機分画を水と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から４０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０３３９】
段階４：４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル３−エチル（２４ｇ、８８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに０℃で１時間かけて、水素化ホウ素ナトリウム（３３．５ｇ、８８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。水（２００ｍＬ）をゆっくり加えることで混合物を反応停止し、０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨを留去し、混合物をブライン（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題生成物を得た。
【０３４０】
段階５：４−ヒドロキシ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１１．６ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（１１．２ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させ、室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機分画を１０％ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に標題化合物を得た。
【０３４１】
段階６：４−オキソ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの４−ヒドロキシ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３．９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１６．８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ２下に４Åモレキュラーシーブス（１３．９ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次に、ＴＰＡＰ（１．２６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、綿濾過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から２０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に標題化合物を得た。
【０３４２】
段階７：（＋／−）−トランス−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５２段階３からの１−ブロモ−４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝ベンゼン（２．５１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９．５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ＢｕＬｉ（３．３ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の前段階からの４−オキソ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３４３】
段階８：（＋／−）−トランス−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．４５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９．４５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（５．８４ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から４０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０３４４】
段階９：（＋／−）−トランス−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−３−ホルミル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．４５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（３．９０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６１ｍＬ）中溶液に、ピリジン（７．４ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１４．６ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機分画を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から６０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−フラッシュ（登録商標））後に所望物を得た。
【０３４５】
段階１０：（＋／−）−トランス−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３８０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を水（３．３ｍＬ）に溶かし、次に前段階からの（＋／−）−トランス−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−３−ホルミル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水およびＥｔ２Ｏを加え、有機層を傾斜法で取り、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た。
【０３４６】
段階１１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６０６ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中溶液に、クロラミン−Ｔ（３３７ｍｇ、１．３７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、Ｎ−｛２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］エチル｝アセトアミド（４９７ｍｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＨＰＬＣ分離（Ｍａｘ−ＲＰカラム、１００×３０ｍｍ、２５ｍＬ／分）によって精製して標題化合物を得た。ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム、５０×５００ｍｍ、６０ｍＬ／分）によってエナンチオマーを分離し、遅い方のエナンチオマーが所望のものであった。
【０３４７】
段階１２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
前段階からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（４−｛［２，２−ジフルオロ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロポキシ］メチル｝フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７９．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５４ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．８０ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、残留物をＥｔ２Ｏで磨砕し（２回）、真空乾燥して、標題化合物を相当する塩酸塩として得た。
【０３４８】
実施例５３、構造１０６；（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
段階１：（＋／−）−トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例５２段階６からの４−オキソ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチルベンゼンを原料として、実施例５２段階７と同じ手順に従って製造した。
【０３４９】
段階２：（＋／−）−トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階８と同じ手順に従って製造した。
【０３５０】
段階３：（＋／−）−トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル′）−３−ホルミル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階９と同じ手順に従って製造した。
【０３５１】
段階４：（＋／−）−トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−ホルミル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階１０と同じ手順に従って製造した。
【０３５２】
段階５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル｝−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階１１と同じ手順に従って製造した。粗取得物をＨＰＬＣ分離（Ｇｅｍｉｎｉフェニルヘキシルカラム、１００×２１ｍｍ、２５ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤカラム、５０×５００ｍｍ、６０ｍＬ／分）によってエナンチオマーを分離し、遅い方のエナンチオマーが所望のものであった。
【０３５３】
段階６：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（′３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
前段階からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階１２と同じ手順に従って製造した。
【０３５４】
実施例５４、構造１１６：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジニウム・クロライド
段階１：１−ブロモ−４−｛［２−（プロパン−２−イル）エトキシ］メチル｝ベンゼン
２−（プロパン−２−イルオキシ）エタノール（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に０℃で、ＮａＨ（９９８ｍｇ、鉱油中６０％分散品、２４，９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。次に、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（５．２８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、２日間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に標題化合物を得た。
【０３５５】
段階２：（＋／−）−トランス−１−ベンジル−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）−３−［（トリチルオキシ）メチル］ピペリジン−４−オール
前段階からの１−ブロモ−４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝ベンゼンおよび１−ベンジル−３−［（トリチルオキシ）メチル］ピペリジン−４−オン（ＷＯ０８／０４０７６４）を原料として、実施例５２段階７と同じ手順に従って製造した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に、標題化合物を得た。
【０３５６】
段階３：（＋／−）−トランス−１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−４−オール
前段階からの（＋／−）−トランス−１−ベンジル−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）−３−［（トリチルオキシ）メチル］ピペリジン−４−オール（１．３４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１９．３ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５８５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機分画を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。
【０３５７】
段階４：（＋／−）−トランス−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−４−オール（８４７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２１８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．５７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を室温でＨ２雰囲気下に３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に標題化合物を得た。
【０３５８】
段階５：（＋／−）−トランス−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階９と同じ手順に従って製造した。
【０３５９】
段階６：（＋／−）−トランス−４−ヒドロキシ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−３−ホルミル−４−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階１０と同じ手順に従って製造した。
【０３６０】
段階７：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−４−ヒドロキシ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階１１と同じ手順に従って製造した。粗取得物を、ＨＰＬＣ分離（Ｇｅｍｉｎｉフェニルヘキシルカラム、１００×２１ｍｍ、２５ｍＬ／分）によって精製して標題化合物を得た。ＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤカラム、５０×５００ｍｍ、６０ｍＬ／分）によってエナンチオマーを分離し、遅い方のエナンチオマーが所望のものであった。
【０３６１】
段階８：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジニウム・クロライド
前段階からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−４−（４−｛［２−（プロパン−２−イルオキシ）エトキシ］メチル｝フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例５２段階１２と同じ手順に従って製造した。
【０３６２】
実施例５５、構造１１１；Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ）フェニル｝ピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−カルボン酸（ＷＯ０８／０５８７８７参照）（１０ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（４．３５ｇ）を少量ずつ加え、混合物を加熱して７０℃として１時間経過させ、冷却して室温とし、ガス発生が停止するまでＭｅＯＨで注意深く反応停止した。混合物を減圧下に溶媒留去し、ＭｅＯＨと共留去して（３回）、所望の生成物を白色泡状固体として得て、それを直接用いた。
【０３６３】
段階２：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からのアルコール（７．７ｇ）のＤＣＭ中溶液に室温で、デス−マーチンペルヨージナン（７ｇ）を固体として１回で加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、−１５℃で２日間保存し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。
【０３６４】
段階３：（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−３−［（Ｅ，Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からのアルデヒド（６．５ｇ）のエタノール（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３３ｇ）および炭酸ナトリウム（２．２ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、白色泡状物を、ＮＭＲ分析から１．９：１の比率でのシス／トランス異性体の混合物として得た。
【０３６５】
段階４：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前段階からのオキシム（７６７ｍｇ）のＭｅＯＨ中溶液に、クロラミン−Ｔ（３６０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。それに、Ｎ−｛２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］エチル｝アセトアミド（３００ｍｇ）を加え、溶液を加熱して８０℃として４時間経過させ、冷却して室温とし、濃縮し、残留物を、１０％から３０％アセトン／トルエンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。上記からの生成物（９０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．８８ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサンで磨砕し、高真空下に乾燥させて、白色泡状固体を得た。ＬＣＭＳ（５０％から１００％ＡＣＮ／０．１％ギ酸水溶液（３分以内））：保持時間：１．５３分；ＭＳ（＋ＥＳ１）：ｍ／ｚ６８８．０。
【０３６６】
実施例５６、構造１１０：Ｎ−［２−（２−｛４−アセチル−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−アセチル−５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝イソオキサゾール−３−イル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
上記のオキシム（８９０ｍｇ）のＭｅＯＨ中溶液にクロラミン−Ｔ（８９０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。それに、Ｎ−｛２−［２−（３−オキソブト−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド（２６０ｍｇ）を加え、溶液を加熱して８０℃として終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３５％アセトン／トルエン）によって精製して所望の生成物を得た。
【０３６７】
段階２：標題化合物
上記生成物（９０ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ（１．３８ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと共留去し、残留物をエーテルで磨砕し、高真空乾燥して、所望の生成物をオフホワイト泡状固体として得た。ＬＣＭＳ：（３分以内で５０％から１００％ＡＣＮ／０．１％ギ酸水溶液）：保持時間：１．６０分；ＭＳ（＋ＥＳ１）：ｍ／ｚ６５０．１。
【０３６８】
実施例５７、構造１０９：Ｎ−［２−（２−｛３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル）−４−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）エチル］アセトアミド
段階１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−４−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−３−イル］−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−アセチル−５−｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］フェニル｝−イソオキサゾール−３−イル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム９ｍｇを加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／水で反応停止した。混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して粗所望生成物を得て、それを直接用いた。
【０３６９】
段階２：標題化合物
上記生成物（５４ｍｇ）のＤＣＭ中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（０．５４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をエーテルで磨砕し、高真空乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：（３分以内で３０％から９５％ＡＣＮ／０．１％ギ酸水溶液）：保持時間：２．６５分；ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５２．２。
【０３７０】
実施例５８、構造１０８：Ｎ−［２−（２−｛４−ブロモ−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−３−イル］イソオキサゾール−５−イル｝フェニル）−５−メトキシペンチル］アセトアミド
段階１：２−（２−ヨードフェニル）−５−メトキシペンタンニトリル
丸底（「ＲＢ」）フラスコに固体ＮａＨＭＤＳ（２．０２ｇ）を入れ、それにＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。それに、２−ヨードフェニルアセトニトリル（２．４３ｇ）を固体として加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。それに３−ブロモ−メトキシプロパン（１．７ｇ）を１回で加え（直ちに沈澱形成）、懸濁液を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。、通常の後処理によって粗生成物を得て、それをＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって精製して、所望の生成物１．７７ｇを明黄色様油状物として得た。
【０３７１】
段階２：２−（２−ヨードフェニル）−５−メトキシペンタン−１−アミン
前段階からのニトリル（１．４ｇ）のＤＣＭ中溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体１．１ｍＬを加え、混合物を加熱して４１℃として終夜経過させた。冷却して室温とした後、混合物をＭｅＯＨで注意深く反応停止し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨとともに減圧下に共留去し（３回）、粗アミンを精製せずに直接用いた。
【０３７２】
段階３：Ｎ−［２−（２−ヨードフェニル）−５−メトキシペンチル］アセトアミド
上記からの粗アミン（１．７ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした。それにＴＥＡ（１．１ｍＬ）と次にＡｃ２Ｏ（０．６ｍＬ）を室温で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物を、ＩＳＣＯｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。
【０３７３】
段階４：Ｎ−（５−メトキシ−２−｛２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝ペンチル）アセトアミド
上記からのヨウ化物（１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）中溶液を、５分間の窒素気流吹き込みによって脱気した。それに、ビス−（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（９７ｍｇ）、ＣｕＩ（５３ｍｇ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を密閉し、加熱して６０℃として２．５時間経過させ、冷却して室温とした。混合物を水で反応停止し、エーテルで抽出し、エーテル層を水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（２０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０３７４】
段階５：Ｎ−｛２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］−５−メトキシペンチル｝アセトアミド
上記からのトリメチルシリルアセチレン生成物（０．８２ｇ）のアセトン中溶液に、硝酸銀（０．１３ｇ）およびＮＢＳ（０．５３ｇ）を加え、混合物を暗所にて室温で１．５時間撹拌した。暗所にてアセトンを減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃに再懸濁させ、濾過した。濾液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水およびブラインで洗浄した。粗取得物をＩＳＣＯ  ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（０％から１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を明黄色ガラス状物として得た。
【０３７５】
段階６：（３Ｒ，４Ｓ）−３−（５−｛２−［１−（アセチルアミノ）−５−メトキシペンタン−２−イル］フェニル｝−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝−３−［（Ｅ，Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）のＭｅＯＨ中溶液に、クロラミン−Ｔ（２５１ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。それにＮ−｛２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］−５−メトキシペンチル｝アセトアミドを加え、溶液を加熱して８０℃として５．５時間経過させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／トルエンおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％アセトン／トルエン）によって精製して、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０３７６】
段階７：標題化合物
上記からの生成物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１．６ｍＬで２時間処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した（２回）。残留物をエーテル／ヘキサンで磨砕し、固体を高真空乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：（３分以内で５０％から１００％ＡＣＮ／０．１％ギ酸水溶液）：保持時間：１．７０分；ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６０．０。
【０３７７】
実施例５９、構造９９；（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２−｛（１Ｓ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
段階１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２−｛（１Ｓ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２−｛（１Ｒ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＮ−｛２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］−５−メトキシペンチル｝アセトアミドおよびＮ−｛２−［２−（ブロモエチニル）フェニル］−５−メトキシペンチル｝アセトアミド（実施例５８段階５）を用い、実施例３６段階３に記載の環状付加についての一般手順に従って製造した。粗生成物を、４．８分間かけての５０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／３０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３を用いるＭａｘ−ＲＰカラム５０×２１ｍｍでの逆相半分取ＨＰＬＣによって精製して（ｔｒ＝３分）、上記ジアステレオマーの混合物を得た。
【０３７８】
次に、そのジアステレオマーを、流量６０ｍＬ／分で１０％から１５％ＭｅＯＨ／１０％から１５％ｉＰｒＯＨ／９０％から８５％ヘキサンおよび０．２５％Ｅｔ３Ｎを用いるキラルパックＡＤカラム５０×５００ｍｍでのキラルＨＰＬＣによって分離して、（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２−｛（１Ｓ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒ＝２０．８分および（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２−｛（１Ｒ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｒ＝４１．５分を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ６９１、６９２（Ｍ＋Ｈ＋）。側部の立体化学は任意に割り当てた。
【０３７９】
段階２：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［４−（２−｛（１Ｓ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
前段階からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２−｛（１Ｓ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０７μＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４５５μＬ、１．８２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒留去して標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ５９２、５９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
実施例６０、構造１０１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２−｛（１Ｒ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−（２−｛（１Ｒ）−１−［（アセチルアミノ）メチル］−４−メトキシブチル｝フェニル）−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６５１μＬ）中溶液に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４８８μＬ、１．９５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒留去して標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ５９２、５９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
実施例６１、構造１０３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛５−［２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
段階１：２−アミノ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］安息香酸メチル
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸メチル（１１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（３−メトキシプロペニル）−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）−ジオキサボロアン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏａｎｅ）（１０．４２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２０．３０ｇ、９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２１５ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（０．７８５ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１７ｍＬ）および水（２２ｍＬ）中混合物をＮ２で脱気し、混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒留去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２０ｇ、２０分間かけて０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって、標題生成物を得た。
【０３８２】
段階２：２−アミノ−５−（３−メトキシプロピル）安息香酸メチル
前段階からの２−アミノ−５−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］安息香酸メチル（１０．２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（４．９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（２３１ｍＬ）中混合物を３時間水素化した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒留去して標題生成物を得て、それを精製せずに用いた。
【０３８３】
段階３：２−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）安息香酸メチル
前段階からの２−アミノ−５−（３−メトキシプロピル）安息香酸メチル（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４９ｍＬ）中混合物に臭化銅（ＩＩ）（１３．００ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）と次に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８２ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物を７０℃で１時間加熱した。溶媒留去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機分画を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去し、粗生成物をＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２０ｇ、２０分間かけて０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）によって精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３０９、３１１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３８４】
段階４：［２−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）フェニル］メタノール
前段階からの２−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）安息香酸メチル（１０．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８３ｍＬ）中溶液に、１．５Ｍ  Ｄｉｂａｌ−Ｈ／トルエン（６０．９ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で、注意深く１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）によって反応停止し、１５分間撹拌し、昇温させて室温とした。揮発分を留去し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２０ｇ、３０分間かけての１０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ２８１、２８３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３８５】
段階５：［２−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）フェニル］アセトニトリル
［２−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）フェニル］メタノール前段階からの（９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３．２５ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７４ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（７．２６ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去し、粗メシレートをＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした。ＫＣＮ（５．６５ｇ、８７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機分画を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去およびＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２０ｇ、４０分かけての０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製によって、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ２９０、２９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
段階６：［Ｎ−｛２−［２−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）フェニル］エチル｝アセトアミド
前段階からの２−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）フェニル］アセトニトリル（３．３ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１．５ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３−ＤＭＳ（３．５１ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で反応停止し、混合物を再度１時間加熱した。揮発分を留去し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。
【０３８７】
粗生成物をＴＨＦ（６１．５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．６１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．７４ｍＬ、１８．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒留去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、２０分間かけての１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）による精製によって、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３３６、３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８８】
段階７；Ｎ−（２−｛５−（３−メトキシプロピル）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝エチル）アセトアミド
前段階からの［Ｎ−｛２−［２−ブロモ−５−（３−メトキシプロピル）フェニル］エチル｝アセトアミド（２．２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．９５ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（７．４３ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３．３４ｍＬ）中混合物をＮ２で３分間脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３３ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２４６ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で加熱した。３時間後、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）でなお原料が示され、追加のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２４６ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに５時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機分画を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去し、ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、２０分間かけての３０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）による精製を行って、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
段階８：Ｎ−｛２−［２−（ブロモエチニル）−５−（３−メトキシプロピル）フェニル］エチル｝アセトアミド
前段階からのＮ−（２−｛５−（３−メトキシプロピル）−２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝エチル）アセトアミド（１．５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および硝酸銀（０．２３１ｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）のアセトン（２２．６２ｍＬ）中溶液に、アセトン（２２．６２ｍＬ）中のＮＢＳ（０．９６６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルミホイルで覆い、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、流量２５ｍＬ／分で４．８分間かけての２５％から６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．６％ＨＣＯ２Ｈ含有）を用いるＭａｘ−ＲＰカラム５０×２１ｍｍでの逆相半分取ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物ｔｒ＝３．５２分を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ３３８、３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
段階９：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛５−［２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび前段階からのＮ−｛２−［２−（ブロモエチニル）−５−（３−メトキシプロピル）フェニル］エチル｝アセトアミドを用い、実施例３６段階３に記載の環状付加についての一般手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ７１４、７１６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３９１】
段階１０：（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛５−［２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジニウム・クロライド
前段階からの（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛５−［２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］−４−ブロモイソオキサゾール−３−イル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６６４μＬ）中溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１６６μＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒留去して標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｑ＋）ｍ／ｚ５９２、５９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９２】
実施例６２、構造１２０：Ｎ−（２−｛４′−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝アセトアミド
段階１：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン
５−ブロモ−２−メチルピリジン（７８０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５．１ｍＬ）中溶液にＮＢＳ（８０７ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間３０分加熱還流した。２時間加熱後、追加のＡＩＢＮ（１５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に、標題化合物を得た。
【０３９３】
段階２：ｔ−ブチル（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）ジメチルシラン
３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，２−ジフルオロプロパン−１−オール（５ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７４ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（１．３３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル（２．７６ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を注意深く水（１ｍＬ）で反応停止し、揮発分を留去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題生成物を得た。
【０３９４】
段階３：２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロパン−１−オール
前段階からのｔ−ブチル（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）ジメチルシラン（５．１ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０６ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ）後に、所望物を得た。
【０３９５】
段階４：５−ブロモ−２−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］ピリジン
２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロパン−１−オール（２５０ｍｇ、１．９８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．６ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（１０３ｍｇ、鉱油中６０％分散品、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（５４７ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を昇温させて室温とし、４時間撹拌した。反応混合物を注意深く水で反応停止し、揮発分を留去し、残留物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に、標題化合物を得た。
【０３９６】
段階５：（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−｛６−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの５−ブロモ−２−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］ピリジン（４７６ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（０．６７ｍＬ、１．６７３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を１５分間撹拌した。実施例１９段階４からの３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を同じ温度でさらに４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、昇温させて室温とした。溶媒留去し残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０％から７０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に、標題化合物を得た。ＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤカラム、５０×５００ｍｍ、６５ｍＬ／分）によってエナンチオマーを分離し、遅い方のエナンチオマーが所望のものであった。
【０３９７】
段階６：Ｎ−（２−｛４′−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
前段階からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−｛６−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３５．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２７ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．４０ｍＬ、１．６１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０３９８】
実施例６３、構造１２１：Ｎ−（２−｛４′−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
段階１：１−ブロモ−４−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］ベンゼン
２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロパン−１−オール（６００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．９ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２４７ｍｇ、鉱油中６０％分散品、６．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、４−ブロモベンジルブロマイド（１．３１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１５分間撹拌し、昇温させて室温で１時間経過させた。混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を注意深く水で反応停止し、揮発分を留去し、残留物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に、標題化合物を得た。
【０３９９】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−｛４−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの１−ブロモ−４−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］ベンゼンおよび実施例１９段階４からの３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例６２段階５と同じ手順に従って製造した。エナンチオマーをＨＰＬＣ分離（キラルパックＡＤカラム、５０×５００ｍｍ、５０ｍＬ／分）によって分離し、遅い方のエナンチオマーが所望のものであった。
【０４００】
段階３：Ｎ−（２−｛４′−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−３′−メチルビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
前段階からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−｛４−［（２，２−ジフルオロ−３−メトキシプロポキシ）メチル］フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例６２段階６と同じ手順に従って製造した。
【０４０１】
実施例６４、構造１２７；メチル［２−（４′−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル）エチル］カーバメート
段階１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
ＷＯ０８／０４０７６４に記載の手順に従って製造される１−ブロモ−４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）ベンゼンおよび実施例１９段階３からの３−［２′−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、実施例６２段階５と同じ手順に従って製造した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％から３０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））によって、粗取得物を精製した。エナンチオマーをＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＤカラム、５０×４００ｍｍ、５０ｍＬ／分）によって分離し、遅い方のエナンチオマーが所望のものであった。
【０４０２】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７７０ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）中懸濁液を室温でＨ２雰囲気下に６時間３０分撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０４０３】
段階３：（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（２′−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−イル］−４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）と次にメチルカルボノクロリダート（８μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０４０４】
段階４：メチル［２−（４′−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イルイル）エチル］カーバメート
ＢＯＣ保護基の一般的脱保護について前述のものと同じ手順に従って製造した（実施例６２段階６も参照する）。
【０４０５】
実施例６５、構造１２８：２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４′−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル）エチル］アセトアミド
段階１：（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（２′−｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６４段階２からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）と次に２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１１μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。２時間後、追加量の２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０４０６】
段階２：２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４′−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル）エチル］アセトアミド
前段階からの（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（２′−｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル｝−３−メチルビフェニル−４−イル）−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として、上記と同じ手順に従って製造した。
【０４０７】
実施例６６、構造１２５；３−［２−（４′−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−｛［（２−ブロモエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６４段階２からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２５Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）と次に２−ブロモエチルカルボノクロリダート（１１μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０４０８】
段階２：（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］−３−｛３−メチル−２′−［２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−｛［（２−ブロモエトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４９．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６６０μＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（５．３ｍｇ、鉱油中６０％分散品、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０４０９】
段階３：３−［２−（４′−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
上記の手順（実施例６２段階６）に従ってＢｏｃ基を脱保護することで標題化合物を得た。
【０４１０】
実施例６７、構造１２４：１−［２−（４′−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル）エチル］尿素
段階１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛２′−［２−（カルバモイルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ）メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６４段階２からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−メチルビフェニル−４−イル］−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１８μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）と次にイソシアナト（トリメチル）シラン（１３μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間３０分撹拌した。反応混合物を４０℃で１９時間加熱した。追加のＥｔ３Ｎ（１８μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびイソシアナト（トリメチル）シラン（１３μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水で溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０４１１】
段階２：１−［２−（４′−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−３′−メチルビフェニル−２−イル）エチル］尿素
前段階からの（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛２′−［２−（カルバモイルアミノ）エチル］−３−メチルビフェニル−４−イル｝−４−ヒドロキシ−４−［４−（｛［（２Ｓ）−３−メトキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝メチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを原料として同じ手順に従って製造した。［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０４１２】
実施例６８、構造６１：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）プロパンアミド
段階１：（＋／−）−トランス−３−［２′−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−クロロビフェニル−４−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（実施例２０段階８から）（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびベンジル｛２−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カーバメート（Ｉａ−７．３）（４３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気した。酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（４３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（６６１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で再度脱気した。混合物を８０℃で３時間３０分加熱した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４１３】
段階２：（＋／−）−トランス−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−クロロビフェニル−４−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−３−［２′−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−クロロビフェニル−４−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４９０ｍｇ、０，７４７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（７９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中混合物を室温で終夜水素化した。混合物をセライト層（登録商標）で濾過し、溶媒を減圧下に濃縮して所望の生成物を得た。
【０４１４】
段階３：（＋／−）−トランス−３−｛３−クロロ−２′−［２−（プロパノイルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−クロロビフェニル−４−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７２ｍＬ）中溶液に、プロパノイルクロライド（１５ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４１５】
段階４：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）プロパンアミド
前段階からの（＋／−）−トランス−３−｛３−クロロ−２′−［２−（プロパノイルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４９ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．２４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲル（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））でのフラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０４１６】
実施例６９、構造６２：（＋／−）−トランス−メチル（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）カーバメート
段階１：（＋／−）−トランス−３−（３−クロロ−２′−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ビフェニル−４−イル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６８段階２からの（＋／−）−トランス−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−クロロビフェニル−４−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７２ｍＬ）中溶液に、メチルカルボノクロリダート（１３μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４１７】
段階２：（＋／−）−トランス−メチル（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）カーバメート
前段階からの（＋／−）−トランス−３−（３−クロロ−２′−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ビフェニル−４−イル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４３ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から７％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０４１８】
実施例７０、構造６３：（＋／−）−トランス−エチル（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）カーバメート
段階１：（＋／−）−トランス−３−（３−クロロ−２′−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ビフェニル−４−イル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６８段階２からの（＋／−）−トランス−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−クロロビフェニル−４−イル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７２ｍＬ）中溶液に、エチルカルボノクロリダート（１６μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４１９】
段階２：（＋／−）−トランス−エチル（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）カーバメート
前段階からの（＋／−）−トランス−３−（３−クロロ−２′−｛２−［（エトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ビフェニル−４−イル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５２ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０４２０】
実施例７１、構造６４：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）−２−メトキシアセトアミド
段階１：（＋／−）−トランス−３−（３−クロロ−２′−｛２−［（メトキシアセチル）アミノ］エチル｝ビフェニル−４−イル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例６８段階２からの（＋／−）−トランス−３−［２′−（２−アミノエチル）−３−クロロビフェニル−４−イル３−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７２ｍＬ）中溶液に、メトキシアセチルクロライド（１６μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４２１】
段階２：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）−２−メトキシアセトアミド
前段階からの（＋／−）−トランス−３−（３−クロロ−２′−｛２−［（メトキシアセチル）アミノ］エチル｝ビフェニル−４−イル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４３ｍＬ）中溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０４２２】
実施例７２、構造６５：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−５−フルオロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
段階１：Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル）アセトアミド
市販の２−ブロモ−４−フルオロフェニルアセトニトリル（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．２ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（０．４０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。０℃で、反応混合物を水（４ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物を１時間３０分加熱還流した。冷却して室温とした後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望物（２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタンアミンを得た。（２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタンアミン（３０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（１０４μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、１０％ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４２３】
段階２：（＋／−）−トランス−３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４４３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、実施例２０段階８からの（＋／−）−トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（３１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．２ｍＬ）中混合物を窒素で脱気し、２４時間還流加熱した。溶媒留去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−フラッシュ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４２４】
段階３：（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロ−５′−フルオロビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
前段階からの（＋／−）−トランス−３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）および実施例７２段階１からのＮ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド（８０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）および水（０．２８ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１９６ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で再度脱気した。混合物を８０℃で１時間４０分加熱した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−フラッシュ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４２５】
段階４：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−５−フルオロ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
前段階からの（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロ−５′−フルオロビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４３ｍＬ）中溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（３％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物を得た。
【０４２６】
実施例７３、構造６６；（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４，５−ジメトキシ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
段階１：Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド
市販の２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン（２００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．７ｍＬ）中溶液に、ＡｃＣｌ（５７μＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、１０％ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４２７】
段階２：（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロ−４′，５′−ジメトキシビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例７２段階２からの（＋／−）−トランス−３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および前段階からのＮ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）および水（０．２１ｍＬ）中溶液をＮ２で脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシ−１，１′−ビフェニル（９．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（０．１４８ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で再度脱気した。混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒留去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ（登録商標））後に所望物を得た。
【０４２８】
段階３：（＋／−）−トランス−Ｎ−（２−｛３′−クロロ−４，５−ジメトキシ−４′−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］ビフェニル−２−イル｝エチル）アセトアミド
前段階からの（＋／−）−トランス−３−｛２′−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロ−４′，５′−ジメトキシビフェニル−４−イル｝−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３３ｍＬ）中溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．２０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た。
【０４２９】
実施例７４：生理活性を示すアッセイ
ヒト組換えレニンの阻害
５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．００２％Ｔｗｅｅｎ２０中最終濃度１００ｐＭのヒト組換えレニン（Ｐｒｏｔｅｏｓ）を５０倍濃縮ＤＭＳＯ溶液からの阻害薬および６μＭの内部クエンチ蛍光性ペプチド：ＤＮＰ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ，Ｌ−Ａｍｐ（配列番号１）；Ｐａｓｃｈａｌｉｄｏｕ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００４，  ３８２，  １０３１）とともにインキュベートする。反応をＣｏｓｔａｒ３８４ウェル黒色プレート（＃３５７３）において３７℃で３時間実施する。蛍光を励起波長３２８ｎｍおよび発光波長３８８ｎｍに設定したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ読取装置を用いて時間０および３時間で測定する。ｔ＝３時間での測定値からｔ＝０でのバックグラウンド蛍光を差し引く。化合物の阻害活性をＩＣ５０として表す。
【０４３０】
ヒト血漿でのレニンの阻害
ヒトＥＤＴＡ採取血漿を温水中で急速解凍し、４℃で１５分間にわたり２９００ｇで遠心する。上清を回収し、組換えレニン（Ｐｒｏｔｅｏｓ）を最終濃度１ｎＭで加える。血漿をＣｏｓｔａｒ黒色３８４ウェルプレート（＃３５７３）に移す。レニン阻害薬を１７．５倍濃縮ＤＭＳＯ溶液から加え、３７℃で１０分間前インキュベートする。内部クエンチ蛍光性ペプチドＱＸＬ５２０（商標名）−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（５−ＦＡＭ）（Ａｎａｓｐｅｃ）配列番号２を３Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）、２００ｍＭ  ＥＤＴＡで希釈し、血漿に加える。最終濃度は６μＭ基質、３４２ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２３ｍＭ  ＥＤＴＡである。プレートを３７℃で１時間インキュベートする。プレートを励起波長４９０ｎｍおよび発光波長５２０ｎｍに設定したＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ読取装置を用いて時間０および１時間で読み取る。ｔ＝１時間での測定値からｔ＝０でのバックグラウンド蛍光を差し引く。化合物の阻害活性をＩＣ５０として表す。
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月30日(2011.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する式ＩＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2012522794.tif 000076
［式中、
Ａｒ１は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）オキソ、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＮＨ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＯＣＦ３、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１６）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
２０）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および
２３）（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
Ａｒ４は本明細書に記載の通りであり、置換基（１０）から（２１）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
１４）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｒ２、
１６）Ｒ３
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（８）から（１４）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｄ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｅ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ１、および
ｆ）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣＯＮＨＲ１
からなる群から選択され；
Ｒ３は
１）Ｎ原子に直接結合していない限りにおいてハロゲン、
２）水素、
３）ＣＦ３、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
６）ＣＨ（ＯＨ）、
７）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
８）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され、
置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ３は、置換されていないか置換されたアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨ２、
１３）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１９）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２０）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
２１）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２３）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２４）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２５）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ５、
２６）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＯ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５、
２７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５および
２８）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＨｅｔ
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
Ｈｅｔ、Ａｒ５およびＲ１は本明細書に記載の通りであり、置換基（８）から（２２）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｊ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、置換基（２３）から（２６）は置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されており；
Ａｒ４は置換されていないか置換されている５員もしくは６員のアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環または置換されたヘテロアリール環上の置換基は独立に
１）ＣＮ、
２）ハロゲン、
３）ＯＣＦ２Ｈ、
４）ＯＣＦ３、
５）ＣＦ３、
６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
７）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
８）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
９）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（６）から（９）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ＣＯＯＨ、
ｃ）ＣＮ、
ｄ）ＣＦ３、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ｆ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ５は、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基は、独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり；
置換基（８）から（１１）は置換されていないか、独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒは、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、
６）ＣＦ３、
７）ＣＮ、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および
１２）ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され：
置換基（８）から（１２）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択され；
置換基（２）から（３）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｗは、
１）水素、
２）ＣＮ、
３）ＣＯＯＲ１、
４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択され：
アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＯＲ１、
ｃ）ＣＯＯＲ１、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＯＮＨＲ１、
ｆ）ＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ４、
ｇ）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ４、
ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ４、
ｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、および
ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ４
からなる群から選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＡｒ４からなる群から選択され；
Ｘは、
１）水素、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＣＯＯＨ、
６）ＣＦ３、
７）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、
８）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
９）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１０）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ａｒ５および
１１）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｈｅｔ
からなる群から選択され；
置換基（７）から（８）および（１０）から（１１）は置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｈｅｔは、５から７員の置換されたまたは置換されていない独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む複素環である。］
【請求項２】
Ａｒ１が、置換されていないか置換されているアリール環、または置換されていないか置換されている１から３個のＮヘテロ原子を含むヘテロアリール環であり、前記置換されたアリール環および置換されたヘテロアリール環上の置換基が、独立にオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基からなり、前記アルキル置換基が置換されていないか１から３個のハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ１が下記のもの
【化２】
2012522794.tif 000077
からなる群から選択され、
これらが置換されていないかいずれかの炭素原子で独立に
１）オキソ、
２）ＯＨ、
３）ＣＮ、
４）ハロゲン、
５）ＮＨ２、
６）ＣＯＯＨ、
７）ＯＣＦ２Ｈ、
８）ＯＣＦ３、
９）ＣＦ３、
１０）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１１）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１６）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１８）（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、
２０）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および
２３）（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４
からなる群からの１、２または３個の置換基で置換されており；
Ａｒ４が請求項１に記載されたものであり、置換基（１０）から（２１）が置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、
【化３】
2012522794.tif 000078
からなる群から選択され、
それらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）１−３ＯＣ１−Ｃ３アルキレンＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＡｒ４および（ＣＨ２）１−５ＯＡｒ４置換基が置換されていないか、独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ｉ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ａｒ４は請求項１に記載されているとおりである、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ１が
【化４】
2012522794.tif 000079
からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、独立にハロゲン、ＣＦ３およびメチルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、Ａｒ４は請求項１に記載されているとおりである、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ１が
【化５】
2012522794.tif 000080
からなる群から選択され、
それらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にハロゲン、ＣＦ３およびメチルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基によって置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒ２−Ａｒ３が、下記のものからなる群から選択される請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2012522794.tif 000081
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ３は請求項１で記載されているとおりである。］
【請求項８】
Ａｒ２−Ａｒ３が、下記のものからなる群から選択される請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2012522794.tif 000082
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒ３は請求項１で記載されているとおりである。］
【請求項９】
Ａｒ２−Ａｒ３が下記のものからなる群から選択される請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2012522794.tif 000083
［式中、Ａｒ３は請求項１に記載されたとおりであり、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）からなる群から選択され；前記イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）は置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されている。］
【請求項１０】
Ａｒ３が
【化９】
2012522794.tif 000084
からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立に
１）ＯＨ、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）ＣＯＯＨ、
５）ＯＣＦ２Ｈ、
６）ＯＣＦ３、
７）ＣＦ３、
８）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
９）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１０）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
１１）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
１２）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨ２、
１３）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、
１４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１５）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
１７）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
１８）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
１９）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ６シクロアルキル、
２０）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
２１）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２２）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２３）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２４）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ５、
２５）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＯ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５、
２６）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３Ａｒ５および
２７）Ｃ０−Ｃ３アルキレンＨｅｔ
からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｈｅｔ、Ａｒ５およびＲ１は請求項１に記載されているとおりであり、置換基（８）から（２１）が置換されていないか独立に
ａ）ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＣＯＯＨ、
ｄ）ＣＮ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキレンＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
ｊ）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、
置換基（２０）から（２３）が置換されていないか１から３個のハロゲンで置換されている請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒ３が、
【化１０】
2012522794.tif 000085
からなる群から選択され、
これらが置換されていないか、いずれかの炭素で独立にハロゲン、ＣＦ３およびＭｅからなる群から選択される１から２個の基によって置換されており、ＲおよびＸが独立にＨおよびＯＨからなる群から選択される請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒが、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、
５）ＣＯＯＣ１−Ｃ６アルキル、および
６）ＣＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
４）から６）が置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒが水素またはハロゲンである請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｗが水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、それが置換されていないか１から３個のハロゲン置換基で置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）ＯＨ、
４）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、
５）ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび
６）Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｈｅｔ
からなる群から選択され、
Ｈｅｔは請求項１に記載されたとおりであり、５）から６）が置換されていないか独立にＯＨ、ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１６】
下記の表からの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2012522794.tif 000086
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2012522794.tif 000096
【請求項１７】
下記の表からの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表２】
2012522794.tif 000097
2012522794.tif 000098
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
高血圧、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（腎障害、血管障害および神経障害など）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、血管もしくは心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症、およびレニン−アンギオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療または予防用医薬を製造する上での請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩または請求項１８に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
患者に対して医薬活性量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、高血圧、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病により生ずる合併症（腎障害、血管障害および神経障害など）、緑内障、高眼圧、アテローム性動脈硬化、血管形成術後再狭窄、血管もしくは心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン血症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤による治療の合併症、およびレニン−アンギオテンシン系に関連することが知られている他の疾患に関連する疾患の治療または予防方法。
【国際調査報告】
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