(57)【要約】  本発明は、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドに関する。本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非天然型アミノ酸で置換されているペプチドに関する。
2012513981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（配列番号１３）
をもち、
Ｘａａ１は、ジアルキル化アミノ酸、糖アミノ酸もしくはフランアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体、ただし、Ｘａａ１がジアルキル化アミノ酸であるとき、Ｘａａ１０はアミド化アミノ酸ではない。
【請求項２】
Ｘａａ１がフランアミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
Ｘａａ１が糖アミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
Ｘａａ１がフランアミノ酸であれば、Ｘａａ２は、Ｇｌｕまたは欠失であり；Ｘａａ３は、Ａｓｐまたはジアルキル化アミノ酸であり；Ｘａａ４は、Ｖａｌまたはジアルキル化アミノ酸であり；Ｘａａ５は、ＳｅｒまたはＬｅｕであり；Ｘａａ６は、ＬｅｕまたはＧｌｎであり；Ｘａａ７は、ＧｌｕまたはＬｅｕであり；Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕまたはジアルキル化アミノ酸であり；かつ、Ｘａａ９は、ＧＬｙまたはジアルキル化アミノ酸である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項６】
Ｘａａ１が糖アミノ酸であれば、Ｘａａ２は、Ｇｌｕまたは欠失である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項７】
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号１）；
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）；
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号３）；
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号４）；
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号８）；
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号９）；
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号１０）；
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ２−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１）；および
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１２）からなる群から選択され、Ｘａａ１がフランアミノ酸であり；かつ、Ｘａａ２およびＸａａ３がジアルキル化アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体。
【請求項８】
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号６）；および
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号７）からなる群から選択され、Ｘａａ１が糖アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体。
【請求項９】
式：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ２−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５）であり、Ｘａａ１およびＸａａ２がジアルキル化アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体。
【請求項１０】
前記フランアミノ酸が５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸である、請求項１、２、５または７に記載のペプチド。
【請求項１１】
前記糖アミノ酸が２−アミノ−１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラヌロン酸である、請求項１、３、６または８に記載のペプチド。
【請求項１２】
前記ジアルキル化アミノ酸がα−アミノイソ酪酸である、請求項１、５、７または９に記載のペプチド。
【請求項１３】
請求項１、７、８もしくは９に記載のペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体と、製薬学的に許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１、７、８もしくは９に記載のペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１、７、８もしくは９に記載のペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を、アゴニスト効果を必要とする患者に投与する工程を含む、アゴニスト効果を必要とする患者にＧＬＰ−１受容体からアゴニスト効果を惹起する方法。
【請求項１６】
請求項１、７、８または９に記載のペプチドを、所望により、１または２以上の抗糖尿病剤と組み合わせて投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法。
【請求項１７】
一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１は、Ｈｉｓもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ２は、Ａｓｐもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ３は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ４は、Ｐｈｅもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ５は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ６は、Ａｒｇもしくは欠失であり；
Ｘａａ１は、ジアルキル化アミノ酸、糖アミノ酸もしくはフランアミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキルアミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体、ただし、Ｘａａ１がジアルキル化アミノ酸であるとき、Ｘａａ１０はアミド化アミノ酸ではない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドに関する。また、本発明は、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されているペプチドに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ型糖尿病は、ますます全世界的に流行しつつある。インスリンの不十分な分泌は、ＩＩ型糖尿病の進展における非常に早期の要素であり、その経過が減弱するβ細胞の機能のせいであることかもしれない（非特許文献１〜３）。β細胞の異常は部分的にβ細胞の喪失のせいであるが、進行したＩＩ型糖尿病で５０％に達する損失（非特許文献４）は、機能不全とは一致しないようである。混合食の摂食後のインスリン分泌は、グルコース濃度の上昇によってのみならず、インクレチンホルモン、すなわちグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および、腸からの、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ；グルコース依存インスリン分泌ポリペプチド）によっても刺激される（非特許文献５）。両ホルモンは、グルコース低下活性のため、ＩＩ型糖尿病の治療に適していると、現在、考えられている（非特許文献５、６）。
【０００３】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）は、１９８４年に発見された。ＧＬＰ−１は、食物の摂食に反応して腸にあるＬ細胞から合成および分泌される、強力なインスリン分泌作用をもつ、遠位消化管の神経内分泌ホルモンである（非特許文献７）。重要なことだが、ＧＬＰ−１の作用はグルコース依存性であり、低血糖症の発生を防ぐ。ＧＬＰ−１の細胞内前駆体である、ＧＬＰ−１−（１−３７）は、プログルカゴンから切断され、次いで、端から６個のアミノ酸がＮ末端から除去されて、生物活性のあるペプチドを形成する。トランケート型ＧＬＰ−１の約８０％がアミド化されてＧＬＰ−１（７−３６）アミド；ＧＬＰ−１の主要分泌形態、を形成し、残りはＧＬＰ−１−（７−３７）として放出される（非特許文献８）。
【０００４】
ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２およびＧＬＰ−１（７−３７）の両方は、膵臓β細胞上および消化管および中枢神経系のような他の組織に発現された特異的なＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１ｒ）と相互作用する。（非特許文献８）。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２およびＧＬＰ−１（７−３７）は、グルコース刺激インスリン放出を刺激する等力の効果をもち（非特許文献８）、いくつかの動物モデルでは、これらのホルモンのインクレチン応答における生理学的が確立されている。インスリン放出の刺激以外の数多くの作用がＧＬＰ−１のせいにされてきた。膵臓では、それは、島に対して、インスリンの生合成、インスリン感受性の回復を刺激し、ならびにグルコーストランスポーターＧＬＵＴ−２およびグルコキナーゼの発現量増大を刺激する。ＧＬＰ−１は、複製および成長を刺激することによってβ細胞の質量を調節し、また、存在しているβ細胞のアポトーシスを防止し、ダクト前駆体細胞からの新しいβ細胞の新生を刺激する。ＧＬＰ−１は、グルカゴンの分泌を阻害し、肝グルコース放出を減少させる。腸においては、ＧＬＰ−１は、運動および胃内容排出の潜在的な阻害物質であり、また、胃酸分泌を阻害する。これによって、食物摂取量の減少および体重の減少を招く（非特許文献９、１０）。
【０００５】
ＧＬＰ−１は、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用し、その機能を発揮させる。この受容体は、膵島、中枢神経系、肺、腎臓、心臓および腸を含む、多くの組織で発現されている。ＧＬＰ−１は、Ｇαｓタンパク質およびアデニニルシクラーゼを介してその受容体に結合し、細胞内ｃＡＭＰを増加させる。ＧＬＰ−１は、同様にして、細胞内カルシウム、ホスホイノシートール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性、およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性の増加を含む、他の細胞内シグナルを誘導することができる（非特許文献１１、１２）。
【０００６】
しかしながら、ＧＬＰ−１の使用に対する欠点は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）および中性エンドペプチダーゼ２４．１１（ＮＥＰ  ２４．１１）によるＧＬＰ−１の非常に早い分解のせいである、約２分というその短い半減期である。
【０００７】
ＤＰＰ−ＩＶは、腎上皮の刷子縁に大量にみられる普遍的な細胞表面および循環酵素である（非特許文献１３）。ＤＰＰ−ＩＶによるＧＬＰ−１の分解は、Ｎ末端から２番目の位置にアラニンまたはプロリンを要求するようである。アラニンの糖化と同様に、トレオニン、セリン、バリン、アミノイソ酪酸またはグリシンでのアラニンの置換から広がるＮ末端の改変をしたＧＬＰ−１ホモログの報告がいくつかある。新規なＧＬＰ−１アナログでは、ＤＰＰ−ＩＶによる切断に対して保護するため、６−アミノヘキサン酸（Ａｈａ）が位置７および８の位置のヒスチジンおよびアラニンの間に挿入されている。
【０００８】
ＮＥＰ  ２４．１１は、芳香族または疎水性アミノ酸のＮＨ２末端側でペプチドを切断する膜結合亜鉛メタロペプチダーゼであり、ＧＬＰ−１では６カ所の潜在的な切断サイトが同定されている。ＧＩＰもまたＮＥＰ  ２４．１１によって分解されるが、よりゆっくりであり、ＧＬＰ−１について４２  ｖｓ  ３０アミノ酸である、そのより大きな方のサイズは、酵素はより小さなペプチドに対する指向性を持つので、その基質としての適合性を決定する一つの要素であるが、生理学的意義は、ｉｎ  ｖｉｖｏでは試験されていない。ＮＥＰ  ２４．１１は広い組織分散性をもち、腎臓に特に高い濃度でみられるので、ペプチドホルモンの腎クリアランスに関与すると推測することができる。
【０００９】
ＧＬＰ−１の分解を防止するための２つの主要な介入戦略、すなわち、ＤＰＰ−ＩＶの特異的阻害物質およびＤＰＰ−ＩＶに抵抗性のアナログを生成するためのＧＬＰ−１分子の微妙な改変、が開発中である。ＧＬＰ−１の構造的改変はＤＰＰ−ＩＶによる分解を克服するかもしれないが、これは腎臓ろ過によるＧＬＰ−１の損失に対処しない（非特許文献１４）。アシル化（長鎖脂肪酸分子を結合すること）によりＧＬＰ−１の腎臓ろ過を防止しようと試みられてきた（非特許文献１４）。ペプチドをアシル化することは、アルブミンのような血漿タンパク質に結合することを容易にし、それによって腎臓によるそれらの排泄を最小にする。例えば、ＬＹ３１５９０２（イーライリリー社、インディアナポリス、イリノイ州）は、オクタノイル脂肪酸鎖でアシル化されたＧＬＰ−１アナログである。ＮＮ２２１１（リラグルチド；ノボノルディスク社、バウスヴェーア、デンマーク）は、Ｌｙｓ２６のε−アミノ基に結合したヘキサデカノイル脂肪酸基を含み、ＣＪＣ−１３１１（コンジュケム）は、Ｌｙｓ３４のアミノ基に結合した反応性化学リンカーを含む（非特許文献１５）。ＮＮ２２１１およびＣＪＣ−１３１１は持続的な活性および８時間を超える長い半減期を示す。ＧＬＰ−１をパルミチン酸（１８炭素脂肪酸）でアシル化する他の試みは、中程度に長い活性を持つが、生物活性が著しく低いアナログを製造する。
【００１０】
ジアルキル化アミノ酸（Ｄａａまたはα，α−ジアルキル化アミノ酸）は、ペプチドの骨格にコンホメーションの制約をもたらすことが知られている。α，α−ジアルキル化アミノ酸のコンホメーションの特徴はよく研究されてきた。これらのアミノ酸の組込みは、分子内のφ、ψ角の回転を制限し、これによって所望のペプチドコンホメーションを安定化する。α，α−ジアルキル化アミノ酸、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）またはα，α−ジメチルグリシンという典型例では、ペプチド配列に組み込まれたとき、βターンまたはヘリカルのコンホメーションを導入することが示されている（非特許文献１６、１７）。上で引用した先行技術のとおり、天然型ＧＬＰ−１はｉｎ  ｖｉｖｏでジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）によって分解され、Ｎ末端ジペプチド、Ｈｉｓ−Ａｌａを放出して、ＧＬＰ−１を不活化し、血中でのＧＬＰ−１の半減期はわずか数分である。それゆえ、その臨床適用は非常に困難である。
【００１１】
特許文献１は、以下の特徴のうち１または２以上をもつＧＬＰ−１アナログを含む、より優れた半減期をもつ種々のＧＬＰ−１化合物を開示する：１）ＧＬＰ−１の特定部位におけるアミノ酸の置換、２）ＧＬＰ−１のＮ末端および／もしくはＣ末端に付加されたアミノ酸、３）ＧＬＰ−１のＮ末端および／もしくはＣ末端のアミノ酸がないこと、ならびに／または４）特定のアミノ酸の側鎖をポリペプチドと結合することによって形成される環の存在。この特許出願は、親ＧＬＰ−１の天然型アミノ酸を、糖アミノ酸、ジアルキル化アミノ酸またはフランアミノ酸で置換することを開示も示唆もしていない。
【００１２】
特許文献２は、ＤＰＰ−ＩＶのような分解酵素に対する抵抗性を増強するために糖化アミノ酸が天然ＧＬＰ−１分子において使用される、長い半減期をもつＧＬＰ−１誘導体に関する。この特許出願は、親ＧＬＰ−１の天然型アミノ酸を、糖アミノ酸、ジアルキル化アミノ酸またはフランアミノ酸で、特定位置において置換することを開示も示唆もしていない。
【００１３】
特許文献３は、酵素的糖結合によってＧＬＰ−１化合物の半減期を延長する方法に関する。この特許出願は、親ＧＬＰ−１の天然型アミノ酸を、糖アミノ酸、ジアルキル化アミノ酸またはフランアミノ酸で、特定位置において置換することを開示も示唆もしていない。
【００１４】
特許文献４は、二酸でアリル化された改変ＧＬＰ−１アナログに関する。この特許出願は、親ＧＬＰ−１の天然型アミノ酸を、糖アミノ酸、ジアルキル化アミノ酸またはフランアミノ酸で、特定位置において置換することを開示も示唆もしていない。
【００１５】
特許文献５は、天然型アミノ酸での１または２以上のアミノ酸の置換または付加、非天然型アミノ酸での１または２以上のアミノ酸の置換、および前記非天然型アミノ酸残基に付加された化学的な部分を含む改変分子に関連する方法、組成物およびキットに関する。この特許出願は、親ＧＬＰ−１の天然型アミノ酸を、糖アミノ酸、ジアルキル化アミノ酸またはフランアミノ酸で、特定位置において置換することを開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００７／１２４４６１号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１９６１７６４号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０１０１４３号
【特許文献４】国際公開第２００６／０３７８１０号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８／００９６８１９号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Pratley, R. E.，Weyer, C.、Diabetologia、2001年、第44巻、p.929-945
【非特許文献２】Weyer, C.ら、The Journal of Clinical Investigation、1999年、第104巻、p.787-794
【非特許文献３】Kahn SE、American Journal of Medicine、2000年、第108巻、補遺第6a号、p.2S-8S
【非特許文献４】Butler, A. E.ら、Diabetes、2003年、第52巻、p.102-110
【非特許文献５】Creutzfeldt, W.，Nauck, M.、Diabetes / Metabolism Reviews、1992年、第8巻、p.149-177
【非特許文献６】Meier, J. J.ら、BioDrugs、2003年、第17巻、p.93-102
【非特許文献７】Kieffer, T. J.，Habener, J. F.、Endocrine Reviews、1999年、第20巻、p.876-913
【非特許文献８】Orskov, C.ら、Diabetes、1994年、第43巻、p.535-539
【非特許文献９】Stoffers, D.A.ら、Diabetes、2000年、第49巻、p.741-749
【非特許文献１０】Drucker, D. J.、Diabetes Care、2003年、第26号、p.2929-2940
【非特許文献１１】Buteau, J.ら、Diabetologia、第42巻、p.856-864
【非特許文献１２】Bullock, B. P.ら、Endocrinology、1996年、第137巻、p.2968-2978
【非特許文献１３】Deacon, C. F.ら、The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism、1995年、第80巻
【非特許文献１４】Meier, J. J.、Diabetes、2004年、第53巻、p.654-662
【非特許文献１５】Green, B. D.ら、Biological Chemistry、2004年、第385巻、p.169-177
【非特許文献１６】Prasad, B. V. V.，Balaram, P.、CRC Critical Reviews in Biochemistry、1984年、第16巻、p.307-347
【非特許文献１７】Karle, I. L.，Balaram, P.、Biochemistry、1990年、第29巻、p.6747-6756
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
過去には、ＤＰＰ−ＩＶによる切断サイト付近のアミノ酸残基の置換および／または修飾によってＤＰＰ−ＩＶに対する抵抗性を獲得した、数多くのＧＬＰ−１誘導体が報告されているが、依然として、血漿中でのより長い半減期と、ＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰ酵素に対するより優れた抵抗性とをもつ、より安定化されたＧＬＰ−１および関連ペプチドの需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
驚くべきことに、本発明の発明者らは、親ＧＬＰ−１および関連ペプチドの天然型アミノ酸を、糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸のような非コードアミノ酸で、サイト特異的に置換することにより、ＤＰＰ−ＩＶおよびＮＥＰに対する酵素安定性が向上することを知得した。また、本発明の発明者らは、ジアルキル化アミノ酸が、より優れた安定性をもたらす構造的頑強性をＧＬＰ−１ペプチドに付与することを知得した。
【００２０】
本発明は、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドに関する。
【００２１】
また、本発明は、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されたペプチドに関する。
【００２２】
また、本発明は、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が、糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸を含む群から選択される非コードアミノ酸で置換されたペプチドに関する。
【００２３】
また、本発明は、一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０（配列番号１３）
をもち、
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００２４】
また、本発明は、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１は、Ｈｉｓもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ２は、Ａｓｐもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ３は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ４は、Ｐｈｅもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ５は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ６は、Ａｒｇもしくは欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、２μｇ／マウスの用量で、Ｃ５７ＢＬ／６系統の正常６週齢オスマウスにおいて、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて得られた、ＧＬＰ−１（７−３７）親、生理食塩水（陰性コントロール）ならびに配列番号３、配列番号５および配列番号１２のペプチドの投与後の血糖値を表す図である。
【図２】図２は、２μｇ／マウスの用量で、Ｃ５７ＢＬ／６系統の正常８週齢メスマウスにおいて、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて得られた、ＧＬＰ−１（７−３６）親、生理食塩水（陰性コントロール）および配列番号６のペプチドの投与後の血糖値を表す図である。
【図３】図３は、２μｇ／マウスの用量で、Ｃ５７ＢＬ／６系統の正常６週齢オスマウスにおいて、経口グルコース負荷試験を用いて得られた、ＧＬＰ−１（７−３７）親、生理食塩水（陰性コントロール）ならびに配列番号１、配列番号２、配列番号４、配列番号７、配列番号８、配列番号９および配列番号１０のペプチドの投与後の血糖値を表す図である。
【図４】図４は、２μｇ／マウスの用量での、相違するペプチド（配列番号１〜１０および１１）の投与後の、血糖のパーセント減少率（ＡＵＣ０−６０）を表す図である［Ｃ５７ＢＬ／６マウスでのＯＧＴＴ実験］。
【図５】図５は、４００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、Ｃ５７ＢＬ／６系統の正常6週齢オスマウスにおいて、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて得られた、ＧＬＰ−１（７−３７）親、生理食塩水（陰性コントロール）ならびに配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号１１のペプチドの投与後の血糖値を表す図である。
【図６】図６は、２００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、Ｃ５７ＢＬ／６系統の正常6週齢オスマウスにおいて、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて得られた、ＧＬＰ−１（７−３７）親、生理食塩水（陰性コントロール）ならびに配列番号３および配列番号４のペプチドの投与後の血糖値を表す図である。
【図７】図７は、１００ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、Ｃ５７ＢＬ／６系統の正常6週齢オスマウスにおいて、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて得られた、ＧＬＰ−１（７−３７）親、生理食塩水（陰性コントロール）および配列番号３のペプチドの投与後の血糖値を表す図である。
【図８】図８は、２５ｎｍｏｌ／ｋｇの用量で、Ｃ５７ＢＬ／６系統の正常6週齢オスマウスにおいて、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて得られた、ＧＬＰ−１（７−３７）親、生理食塩水（陰性コントロール）および配列番号３のペプチドの投与後の血糖値を表す図である。
【図９】図９は、（４００ｎｍｏｌ、２００ｎｍｏｌ、１００ｎｍｏｌ、２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）の用量での、ＧＬＰ−１（７−３７）親および（配列番号２、３、４および１１）のペプチドの投与後の、血糖のパーセント減少率（ＡＵＣ０−１２０）を表す図である。
【図１０】図１０は、Ｃ５７ＢＬ／６系統の正常オスマウス（６週齢）において、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を用いて得られた、様々な用量（１００ｎｇ／ｋｇ、２５ｎｇ／ｋｇ、１０ｎｇ／ｋｇ、５ｎｇ／ｋｇおよび１ｎｇ／ｋｇ）の配列番号１のペプチドおよび生理食塩水（陰性コントロール）の投与後の血糖曲線を表す図である。
【図１１】図１１は、様々な用量（４００ｎｍｏｌ、２００ｎｍｏｌ、１００ｎｍｏｌおよび２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）での、配列番号１のペプチドの投与後の、血糖のパーセント減少率（ＡＵＣ０−６０）を表す図である。
【図１２】図１２は、６〜８週齢のｄｂ／ｄｂマウスでの４２日間の研究における、配列番号１のペプチドの投与後の血糖値を表す図である（２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）。
【図１３】図１３は、１０〜１２週齢のｄｂ／ｄｂマウスでの３５日間の研究における、配列番号１のペプチドの投与後の血糖値を表す図である（２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドに関する。
【００２７】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されているペプチドに関する。
【００２８】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が、糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸を含む群から選択される非コードアミノ酸で置換されているペプチドに関する。
【００２９】
本発明は、ＧＬＰ−１（１−３７）、ＧＬＰ−１（７−３４）、ＧＬＰ−１（７−３５）、ＧＬＰ−１（６−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、これらのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体のアナログを含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されているペプチドに関する。
【００３０】
本発明は、ＧＬＰ−１（１−３７）、ＧＬＰ−１（７−３４）、ＧＬＰ−１（７−３５）、ＧＬＰ−１（６−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、これらのトランケート型、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体のアナログを含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が、糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸を含む群から選択される非コードアミノ酸で置換されているペプチドに関する。
【００３１】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されているペプチドと、製薬学的に許容しうる担体とを含有する医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が、糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸を含む群から選択される非コードアミノ酸で置換されているペプチドと、製薬学的に許容しうる担体とを含有する医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されているペプチドを合成する方法に関する。
【００３４】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が、糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸を含む群から選択される非コードアミノ酸で置換されているペプチドを合成する方法に関する。
【００３５】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されているペプチドを投与する工程を含む、ＧＬＰ−１受容体からアゴニスト効果を惹起する方法に関する。
【００３６】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が、糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸を含む群から選択される非コードアミノ酸で置換されているペプチドを投与する工程を含む、ＧＬＰ−１受容体からアゴニスト効果を惹起する方法に関する。
【００３７】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されているペプチドを投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法に関する。
【００３８】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が、糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸を含む群から選択される非コードアミノ酸で置換されているペプチドを投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法に関する。
【００３９】
本発明は、また、ＧＬＰ−１アナログ、そのトランケート型またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含む群から選択されるペプチドであって、１または２以上のアミノ酸が非コードアミノ酸で置換されているペプチドを、所望により、１または２以上の抗糖尿病薬とともに、投与する工程を含む、糖尿病を治療する方法に関する。
【００４０】
本発明は、また、一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００４１】
本発明は、また、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１は、Ｈｉｓもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ２は、Ａｓｐもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ３は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ４は、Ｐｈｅもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ５は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ６は、Ａｒｇもしくは欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００４２】
本発明は、また、一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を投与する工程を含む、糖尿病の治療方法に関する。
【００４３】
本発明は、また、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１は、Ｈｉｓもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ２は、Ａｓｐもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ３は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ４は、Ｐｈｅもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ５は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ６は、Ａｒｇもしくは欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を投与する工程を含む、糖尿病の治療方法に関する。
【００４４】
本発明は、また、一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明は、また、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１は、Ｈｉｓもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ２は、Ａｓｐもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ３は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ４は、Ｐｈｅもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ５は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ６は、Ａｒｇもしくは欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明は、また、一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を投与する工程を含む、ＧＬＰ−１受容体からのアゴニスト効果を惹起する方法に関する。
【００４７】
本発明は、また、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１は、Ｈｉｓもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ２は、Ａｓｐもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ３は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ４は、Ｐｈｅもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ５は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ６は、Ａｒｇもしくは欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体を投与する工程を含む、ＧＬＰ−１受容体からのアゴニスト効果を惹起する方法に関する。
【００４８】
本発明は、また、一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する、ただし、Ｘａａ１がフランアミノ酸であれば、Ｘａａ２は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；Ｘａａ３は、Ａｓｐもしくはジアルキル化アミノ酸であり；Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失である。
【００４９】
本発明は、また、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１は、Ｈｉｓもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ２は、Ａｓｐもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ３は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ４は、Ｐｈｅもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ５は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ６は、Ａｒｇもしくは欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する、ただし、Ｘａａ１がフランアミノ酸であれば、Ｘ’ａａ１からＸ’ａａ６は欠失であり；Ｘａａ２は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；Ｘａａ３は、Ａｓｐもしくはジアルキル化アミノ酸であり；Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失である。
【００５０】
本発明は、また、一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する、ただし、Ｘａａ１が糖アミノ酸であれば、Ｘａａ２は、Ｇｌｕもしくは欠失である。
【００５１】
本発明は、また、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１は、Ｈｉｓもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ２は、Ａｓｐもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ３は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ４は、Ｐｈｅもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ５は、Ｇｌｕもしくは欠失であり；
Ｘ’ａａ６は、Ａｒｇもしくは欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する、ただし、Ｘａａ１が糖アミノ酸であれば、Ｘ’ａａ１〜Ｘ'ａａ６は、欠失であり；かつ、Ｘａａ２は、Ｇｌｕもしくは欠失である。
【００５２】
本発明は、また、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１〜Ｘ’ａａ６は、欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００５３】
本発明は、また、一般式：
Ｘ’ａａ１−Ｘ’ａａ２−Ｘ’ａａ３−Ｘ’ａａ４−Ｘ’ａａ５−Ｘ’ａａ６−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘ’ａａ１〜Ｘ’ａａ６は、欠失であり；
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、糖アミノ酸、フランアミノ酸もしくはジアルキル化アミノ酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、ジアルキル化アミノ酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００５４】
本発明は、また、一般式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ６−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｘａａ７−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ８−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ９−Ｘａａ１０
をもち、
Ｘａａ１は、Ｇｌｙ、２−アミノ−１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラヌロン酸、５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸もしくはα−アミノイソ酪酸であり；
Ｘａａ２は、Ｇｌｕ、２−アミノ−１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラヌロン酸、５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸、α−アミノイソ酪酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ３は、Ａｓｐ、α−アミノイソ酪酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ４は、Ｖａｌ、α−アミノイソ酪酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ５は、ＳｅｒもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ６は、ＬｅｕもしくはＧｌｎであり；
Ｘａａ７は、ＧｌｕもしくはＬｅｕであり；
Ｘａａ８は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、α−アミノイソ酪酸もしくは欠失であり；
Ｘａａ９は、Ｇｌｙ、α−アミノイソ酪酸もしくは欠失であり；かつ、
Ｘａａ１０は、１もしくは２以上の天然型アミノ酸、１もしくは２以上のアミド化天然型アミノ酸もしくは欠失であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００５５】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号１）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００５６】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号１）をもち、Ｘａａ１−が５−アミノメチルフラン−２−カルボン酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００５７】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００５８】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号２）をもち、Ｘａａ１が５−アミノメチル−フラン−２カルボン酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００５９】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号３）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６０】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号３）をもち、Ｘａａ１が５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６１】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号４）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であり；かつ、Ｘａａ２およびＸａａ３がジアルキル化アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６２】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号４）をもち、Ｘａａ１が５−アミノメチル−フラン−２-カルボン酸であり；かつ、Ｘａａ２およびＸａａ３がα−アミノ酪酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６３】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ２−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５）をもち、Ｘａａ１およびＸａａ２がジアルキル化アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６４】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ２−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号５）をもち、Ｘａａ１およびＸａａ２がα−アミノ酪酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６５】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号６）をもち、Ｘａａ１が糖アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６６】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号６）をもち、Ｘａａ１が２−アミノ−１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラヌロン酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６７】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号７）をもち、Ｘａａ１が糖アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６８】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号７）をもち、Ｘａａ１が２−アミノ−１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラヌロン酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００６９】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号８）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７０】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号８）をもち、Ｘａａ１が５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７１】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号９）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であり；かつ、Ｘａａ２およびＸａａ３がジアルキル化アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７２】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号９）をもち、Ｘａａ１が５−アミノメチルフラン−２−カルボン酸であり；かつ、Ｘａａ２およびＸａａ３がα−アミノイソ酪酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７３】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号１０）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であり；かつ、Ｘａａ２およびＸａａ３がジアルキル化アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７４】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ２−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｘａａ３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号１０）をもち、Ｘａａ１が５−アミノメチルフラン−２−カルボン酸であり；かつ、Ｘａａ２およびＸａａ３がα−アミノイソ酪酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７５】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ２−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であり；かつ、Ｘａａ２がジアルキル化アミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７６】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｘａａ２−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１１）をもち、Ｘａａ１が５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸であり；かつ、Ｘａａ２がα−アミノイソ酪酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７７】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１２）をもち、Ｘａａ１がフランアミノ酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７８】
本発明は、また、式：
Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２（配列番号１２）をもち、Ｘａａ１が５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸であるペプチド、またはその製薬学的に許容しうる塩および誘導体に関する。
【００７９】
本発明のペプチドは、従来公知の技術を用いて製造されてもよい。本発明のペプチドは、組換え合成法はもとより、化学合成法によっても製造されることができ、好ましくは、ペプチドは、化学合成法、すなわち、固相法によって合成され得る。より好ましくは、本発明のペプチドは、固相合成法（Chan, W. C.，White, P. D.編、「Ｆｍｏｃ固相ペプチド合成−実践的アプローチ」、2004年、オックスフォード大学出版、（米国））によって合成された。
【００８０】
より好ましくは、本発明のペプチドは、０．２５ｍｍｏｌスケールで自動ペプチド合成機（アプライドバイオシステムズ  ４３３Ａ  ペプチドシンセサイザー）上でＦｍｏｃ法を用いる固相法によって合成され得る。ペプチドはＣ末端からＮ末端へ向かって組み立てられてもよい。Ｃ末端アミド化ペプチドはリンクアミド樹脂（Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ）を用いて合成されてもよい。
【００８１】
合成中に、ペプチドの反応性側鎖を保護するために、化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）が使用され得る。Ｎ端のアミノ基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基によって保護され得る。アミノ酸の官能性側鎖は、標準的な教科書（Pennington, M. W.，Bunn, B. M.編、「ペプチド合成プロトコール」、１９９５年、ヒューマナ出版）に記載されるように、保護されてもよい。
【００８２】
樹脂上のペプチドは、合成の後、標準的なクリベージ混合液を用いて切断されてもよい。
【００８３】
本発明の「ペプチド」の用語は、２または３以上のアミノ酸を含む天然または合成化合物をいう。本発明の「ペプチド」は、ＧＬＰ−１のアナログまたはトランケート型を特に意味する。
【００８４】
本発明のペプチドは、ペプチドの製薬学的に許容しうる塩、ペプチドのアナログ、相同なペプチド、融合ペプチド、例えば、アミノ酸以外の１または２以上の化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）を含むように改変されたペプチドのような誘導ペプチド、のようなペプチドを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明で用いられるＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−１（１−３７）、ＧＬＰ−１（７−３４）、ＧＬＰ−１（７−３５）、ＧＬＰ−１（６−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、これらのトランケート型、アナログ、またはこれらの製薬学的に許容しうるおよび誘導体であって、１もしくは２以上のアミノ酸が糖アミノ酸、フランアミノ酸およびジアルキル化アミノ酸からなる群から選択される非コードアミノ酸で置換されたものをいう。
【００８６】
本明細書において使用される「アナログ」の用語は、ペプチドの１もしくは２以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で置換された、ペプチドから１もしくは２以上のアミノ酸残基が除去された、および／またはペプチドに１もしくは２以上のアミノ酸残基が追加された、改変されたペプチドをいうが、これに限定されない。
【００８７】
上で使用される「アミノ酸／アミノ酸残基」の用語は、遺伝子にコードされたアミノ酸（天然型アミノ酸）、遺伝子にコードされたものではないアミノ酸（非コードアミノ酸ともいう）、合成Ｌ−アミノ酸、もしくはこれらすべてのＤ−エナンチオマー、またはこれらの製薬学的に許容しうる塩／誘導体であってもよい。
【００８８】
本発明の「非コードアミノ酸」は、遺伝コードによってコードされていない任意の非天然型アミノ酸を意味するが、これに限定されない。好ましくは、非コードアミノ酸は、糖アミノ酸、フランアミノ酸、ジアルキル化アミノ酸およびこれらの混合物を含む群から選択することができるが、これに限定されない。
【００８９】
本発明の「糖アミノ酸または（Ｓａａ）」は、基本的に、アミノおよびカルボキシ官能基が正規の２，５−または２，６−無水糖骨格の２つの末端で結合した炭水化物とアミノ酸とのハイブリッドであるが、これに限定されない。好ましくは、糖アミノ酸は、２−アミノ−１−Ｏ−メチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラヌロン酸である。
【００９０】
【化１】
2012513981.tif 000003
【００９１】
本発明の「フランアミノ酸または（Ｆａａ）」は、アミノおよびカルボキシ官能基がフラン環の２つの側鎖において結合しているハイブリッドアミノ酸を意味するが、これに限定されない。好ましくは、フランアミノ酸は、５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸である。
【００９２】
【化２】
2012513981.tif 000004
【００９３】
本発明の「ジアルキル化アミノ酸または（Ｄａａ）」は、Ｃ−α位においてアルキル化されているアミノ酸を意味するが、これに限定されない。好ましくは、ジアルキル化アミノ酸は、Ｃ−α，α−ジメチルグリシンもしくはαアミノイソ酪酸（Ａｉｂ）；α，α−ジエチルグリシン；α，α−ジ−ｎ−プロピルグリシン；α，α−ｎ−ブチルグリシンおよび、１−アミノシクロペンタン  １−カルボン酸、１−アミノシクロヘキサン  １−カルボン酸、１−アミノシクロヘプタン  １−カルボン酸および１−アミノシクロオクタン  １−カルボン酸のような対応する環式アミノ酸である。
【００９４】
【化３】
2012513981.tif 000005
【００９５】
明細書および添付された特許請求の範囲で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のものを示すものでない限り、複数関係も包含する。
【００９６】
本発明のぺプチドは、ＧＬＰ−１アナログとして振る舞い、ＧＬＰ−１に関連する様々な活性の観点から、本明細書に記載されたペプチドは、一般的に、次の生物学的活性のうちの１または２以上達成するために使用され得る：１）インスリン放出を刺激する、２）血糖値を低下させる、３）血漿インスリン濃度を上昇させる、４）β−細胞特異的遺伝子（例えば、ＧＬＵＴ−Ｉトランスポーター、インスリン受容体およびヘキソキナーゼ−１）の転写を刺激する、５）β−細胞のアポトーシスを阻害し、β−細胞の増殖および複製を増大することによってβ−細胞量を増加する、６）満腹を誘導し、それによって食物摂取を低下し、体重減少を促進する、７）胃分泌を減少する、８）胃が空になることを遅れさせる、および９）胃運動を減少する。
【００９７】
本発明のペプチドは、糖尿病および他の関連する疾患を治療するために使用され得る。
本発明のペプチドは、ＧＬＰ−１受容体からアゴニスト効果を惹起するために使用され得る。
【００９８】
製剤および投与経路
本発明の化合物は、そのまま、または医薬組成物の形態で、患者に投与することができる。本発明のペプチドを含有する医薬組成物は、従来の、混合、溶解、造粒、糖衣形成、湿式粉砕、懸濁、カプセル化、エントラップ、凍結乾燥プロセス等のような方法によって製造することができる。医薬組成物は、活性をもつペプチドまたはペプチドアナログを製薬学的に使用することができる製剤に加工することを容易にする、１もしくは２以上の生理学的に許容しうる担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いる従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【００９９】
好適な薬学的担体は、この分野における標準的な教科書である、Ａ．Ｏｓｏｌ編、レミントン薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）の最新版に記載されている。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、活性剤が哺乳動物の体内の作用部位に到達することを可能にする任意の方法によって投与されてもよい。本発明のペプチドは従来公知の任意の投与経路によって投与され得る。種々の投与経路は、局所、非経口、経粘膜、経口、バッカル、直腸、吸入、経鼻、経腟または舌下を含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
本発明の「製薬学的に許容しうる塩および誘導体」は、遊離の塩基の生物学的活性を実質的に保持している塩および誘導体である。製薬学的に許容しうる塩および誘導体は、当業者によって製造され得る塩および誘導体を含む。
【０１０２】
ＧＬＰ−１アナログペプチドの誘導体は、さらに、アミド化、アシル化、アセチル化、硫酸化、リン酸化、グリコシル化、酸化、エステル化、およびポリエチレングリコール変性をされてもよい、かつ実質的に遊離の塩基の生物学的活性を保持するペプチドを意味するが、これらに限定されない。
【０１０３】
本発明のペプチドは、意図した目的を達成するために有効な量で、一般に使用される。ＧＬＰ−１関連疾患を治療または予防するための使用に対しては、本発明のペプチドまたはその医薬組成物が、治療有効量で、投与または適用される。治療有効量は、治療される患者の症状を緩和もしくは防止、または生存期間を延長するために有効な量を意味する。治療有効量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内でされるものである。
【０１０４】
投与される用量は、もちろん、特定の剤の薬物動態、その様式および投与経路；受容者の年齢、健康状態、および体重；症状の特性および程度、並行して行われる治療、治療の頻度、および所望の効果のような既知の要因に依存して変化する。
【０１０５】
初期用量はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏのデータ、例えば、動物モデル、から、周知慣用技術を用いて評価され得る。当業者であれば、動物のデータに基づいて、ヒトへの投与を容易に最適化することができる。
【０１０６】
投薬の量および間隔は、治療効果を維持するために十分なペプチドの血漿濃度を提供するために、個別に調節されてもよい。注射による投与のための通常の患者の用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から５ｇ／ｋｇ／日まで、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日まで、の範囲内である。投薬の量および間隔は、病的状態を緩和するのに有効な血漿濃度を達成するために、個別に調節されてもよい。
【０１０７】
局所的投与または選択的摂取の場合には、ペプチドの有効局所濃度は、血漿濃度に相関しなくてもよい。当業者であれば、過度の実験をすることなく、治療に有効な局所的用量を最適化することができる。
【０１０８】
投与されるペプチドの量は、もちろん、治療される患者、患者の体重、病気の重篤さ、投与の方法および処方する医師の判断に依存する。
【０１０９】
症状が検出可能である間または検出できない場合であっても、治療は間欠的に繰り返されてもよい。治療は単独で、または他の薬剤と組みわせて、提供されてもよい。
【０１１０】
本出願の全体にわたって、様々な非特許文献および特許文献が、特許文献は番号によって、他の非特許刊行物は著者および年によって、参照されている。刊行物の完全引用は下記に一覧が示される。これらの非特許文献および特許文献の開示は、本発明が属する技術分野の技術水準をより十分に説明するために、そっくりそのまま、参照により本出願に組み込まれる。
【０１１１】
本発明は、例示的方法で説明され、使用される用語は限定することなくその語の本来の意味を意図している。
【０１１２】
明らかに、本発明の多くの変形および亜種が、上記教示を鑑みれば、可能である。それゆえ、添付された請求項の範囲内で、本発明は、特定して記載された以外で、実施されてもよい。
【０１１３】
一般的な方法および結果
ペプチドの合成
本発明の新規なペプチドは、自動ペプチド合成機（アプライドバイオシステムズ  ４３３Ａ  ペプチドシンセサイザー）上で、０．２５ｍｍｏｌスケールで、Ｆｍｏｃ法を用いる固相合成法により合成された。ペプチドはＣ末端からＮ末端へ向けて組み立てられた。Ｃ末端がアミド化されたペプチドは、リンクアミド樹脂（Ｒｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ）を用いて合成された。合成のために用いられた樹脂は、ノババイオケム（置換０．３４ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）から調達されたリンクアミドＭＢＨＡ樹脂ＬＬ（１００〜２００メッシュ）であった。
【０１１４】
合成処理中にペプチドの反応性側鎖を保護するために化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）が使用された。Ｎ末端アミノ基は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基により保護された。アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリンは、保護されずに使用された。リシンおよびチロシンの側鎖はＢｏｃ基で保護された。アスパラギン酸およびグルタミン酸残基は、ｔ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）で保護されて使用された。グルタミンおよびヒスチジンの側鎖は、トリチル（ｔｒｔ）で保護された。セリン、トレオニンおよびチロシンは、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）で保護されて使用された。アルギニン残基は、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）で保護されて使用された。
【０１１５】
アミノ酸を樹脂にカップリングするために使用される活性化試薬は、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸）／ＨＯＢｔおよびＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を含有する。カップリング反応は、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）中で行われた。ペプチド鎖の組み立てが完了した後、ペプチド−樹脂がメタノールで洗浄され、乾燥された。ペプチドは、トリフルオロ酢酸、結晶フェノール、チオアニソール、エタンジチオールおよび脱イオン水からなるクリベージ混合液での、２〜３時間の室温での処理によって樹脂から切断された。クルードなペプチドが、無水エーテルでの沈殿によって得られ、ろ過され、溶解され、および凍結乾燥された。
【０１１６】
得られたクルードなペプチドは、アセトニトリル／水中で０．１％ＴＦＡの勾配を用いるフェノメネックスＣ１８（２５０×２２．１）逆相カラムを使用して、分取用ＨＰＬＣによって精製された。溶出画分は、フェノメネックスＣ１８（２５０×４．６）逆相カラムを使用して、分析用ＨＰＬＣシステム（島津製作所、日本）で再分析された。各ペプチドの同一性は、質量スペクトルによって確認された。
【実施例】
【０１１７】
［実施例１］
配列番号１のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．１２５ｍｍｏｌスケールで開始された；０．８ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、３４０ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３４０５であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１１３５．２５であった。
【０１１８】
［実施例２］
配列番号２のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．１２５ｍｍｏｌスケールで開始された；０．８ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、３４２ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３２７９であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１０９２．２であった。
【０１１９】
［実施例３］
配列番号３のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．２５ｍｍｏｌスケールで開始された；１．６７７ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、４９６ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３３４９であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１１１６．２３であった。
【０１２０】
［実施例４］
配列番号４のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．２５ｍｍｏｌスケールで開始された；１．７２３ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、４９６ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３６６８であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１２２２．７３であった。
【０１２１】
［実施例５］
配列番号５のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．２５ｍｍｏｌスケールで開始された；１．８ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、７２４ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３２８４であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１０９４．８７であった。
【０１２２】
［実施例６］
配列番号６のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．１２５ｍｍｏｌスケールで開始された；０．８１ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、３１２．２ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３４１５であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１１３８．４３であった。
【０１２３】
［実施例７］
配列番号７のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．１２５ｍｍｏｌスケールで開始された；０．８９ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、２９５ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３２８６であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１０９７．３であった。
【０１２４】
［実施例８］
配列番号８のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．１２５ｍｍｏｌスケールで開始された；０．８４ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、３２８ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３２２０であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１０７４．４であった。
【０１２５】
［実施例９］
配列番号９のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．１２５ｍｍｏｌスケールで開始された；０．８１ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、３１２．２ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３４０５であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１１３６．９であった。
【０１２６】
［実施例１０］
配列番号１０のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．１２５ｍｍｏｌスケールで開始された；０．８１ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、３１２．２ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３２７６であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１０９３．７であった。
【０１２７】
［実施例１１］
配列番号１１のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．１７ｍｍｏｌスケールで開始された；１．１０ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、〜５１２ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３３７７であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１１２７．３であった。
【０１２８】
［実施例１２］
配列番号１２のペプチドの合成
ペプチドは固相合成法（上記）を用いて合成された。配列は０．２５ｍｍｏｌスケールで開始された；１．７１ｇのペプチド樹脂が得られた。切断および凍結乾燥の後、〜６９４ｍｇのクルードなペプチドが得られた。それはＨＰＬＣによってさらに精製され、質量スペクトルで特徴が調べられた。計算された分子量は〜３３７０であり、観測された分子量（Ｍ／３）は１１２４．０であった。
【０１２９】
［実施例１３］
ペプチドの生物学的活性
ペプチドのｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体機能アッセイ
ｃＡＭＰは、膜受容体およびそのリガンドを内部の細胞酵素活性および遺伝子発現の活性化に結び付けるシグナル伝達経路のクリティカルなコンポーネントである、ユビキタスな細胞内セカンドメッセンジャーである。ｃＡＭＰは、膜結合アデニル酸シクラーゼによって、非常によく調節されて、ＡＴＰから合成される。そのより単純な形では、ホルモンまたは薬物のような、リガンドの、その特異的Ｇタンパク質共役受容体への結合が、活性化されているＧＰＣＲに依存して、アデニル酸シクラーゼを刺激または阻害することができる。Ｇｓ型タンパク質に結合されるＧＬＰ−１  Ｒの場合は、ＧＰＣＲが刺激され、ｃＡＭＰが外部刺激の結果として合成される。それゆえ、ｃＡＭＰの相対濃度は、細胞表面におけるＧＰＣＲの活性をモニターするための手段として役に立つ。
【０１３０】
参考文献：
１：Zubay, G.編、「Biochemistry」、（米国）、第2版、Macmillan Publishing Company、1988年、p. 1045-1085
２：Rotella, D. P.、「Phosphodiesterase 5 inhibitors: current status and potential application」、Nature Reviews Drug Discovery、2002年、第1巻、p. 674-682
３：Doyle, M. E.，Greig, N. H.，Holloway, H. W.，Betkey, J. A.
【０１３１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの受容体機能アッセイ：
ＣＨＯ／ＧＬＰ−１Ｒ細胞培養−ＣＨＯ／ＧＬＰ−１Ｒ細胞は、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン−ストレプトマイシン抗生物質溶液を含有するハムＦ１２培地において、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター内で培養された。
【０１３２】
ペプチドの生物学的活性の測定：１ウェルにつき５×１０４個のＣＨＯ／ＧＬＰ−１Ｒ細胞が、９６ウェルプレートに接種され一晩培養された。細胞は、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）で２回洗浄され、０．１％ＢＳＡを添加した１００μｌのハムＦ１２無血清培地で２時間、３７℃で、５％ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートされた。その後、細胞は、本発明のペプチドを含まない場合と同様に、相異する濃度（１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ）で含み、０．１％ＢＳＡと１ｍＭ  ＩＢＭＸとを添加した１００μｌのハムＦ１２無血清培地中でインキュベートされた。反応は、３０分後に、無傷の細胞を氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７，２）で３回洗浄することによって停止された。細胞内ｃＡＭＰは、細胞を１００μｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で、室温で、２０分間インキュベートすることによって抽出された。混合液は、懸濁液が均一になるまでピペッティングによって混合され、遠心チューブに移され、８００ｒｐｍで１０分間遠心された。上清が、クッカバラ  サイクリックＡＭＰキット（カタログＮｏ．１３３−１６４７５、サファイア・バイオサイエンス社）を用いて、アッセイされた。ＣＨＯ／ＧＬＰ−１細胞上の受容体に対するＧＬＰ−１活性力価（ＥＣ５０）が、グラフパッドプリズムソフトウェアを使用することによって計算された。
【０１３３】
試薬の調製−
１．トリス緩衝液：トリス緩衝液の１本のバイアルの中身を９０ｍｌのＭＱ（ミリＱ）水で希釈する。
２．サイクリックＡＭＰアルカリ性リン酸トレーサー：ｃＡＭＰ  ＡＰトレーサーを６ｍｌのトリス緩衝液で還元する。ボルテックスして混合する。
３．サイクリックＡＭＰ抗血清：ｃＡＭＰ抗血清を６ｍｌのトリス緩衝液で還元する。ボルテックスして混合する。
４．ＤＥＡ緩衝液：ＤＥＡ緩衝液濃縮液の２．５ｍｌバイアルを２５ｍｌの終容量に、ＭＱ（ミリＱ）水で希釈する。
５．洗浄緩衝液：洗浄緩衝液の５ｍｌバイアルを７５０ｍｌの終容量に、ＭＱ（ミリＱ）水で希釈する。
【０１３４】
１００μｌのサンプル／標準（ＧＬＰ−１親、すなわち、ＧＬＰ−１（７−３６）親およびＧＬＰ−１（７−３７）親）が、テンプレートに従って、適切なウェルにピペットで移され、５０μｌのｃＡＭＰアルカリ性リン酸トレーサーおよびｃＡＭＰ抗血清が添加され、次いで、プレートが、シェーカー上で、室温で２時間インキュベートされた。５個のｐＮＰＰタブレットが２５ｍｌのＤＥＡ緩衝液に溶解され、ウェルは空にされて洗浄緩衝液で５回洗浄され、各ウェルに２００μｌのｐＮＰＰ溶液が加えられ、プレートがカバーされ、暗所で９０分間保持された。プレートは、波長４０５ｎｍで読み取られ、ＥＣ５０値が、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いて計算された。
【０１３５】
【表１】
2012513981.tif 000006
【０１３６】
［実施例１４］
ＤＰＰ−ＩＶ抵抗性アッセイ
２０μＭの本発明のペプチド（配列番号１、２、３、４、５、６、１１、１２および１３）が、６０ｍＵ／２ｍｌのＤＰＰ−ＩＶ酵素（シグマアルドリッチ社）とともに、室温（２２〜２４°）で、ｐＨ８．０の２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液中でインキュベートされた。ＲＰ−ＨＰＬＣによって、相異する時間間隔で未分解のペプチドの濃度を定量するために一定量が分析された。ピーク面積の総計が未分解のペプチドの量を測定するために用いられた（米国特許第７０６７４８８号明細書）。各ペプチドのＴ１／２が未分解のペプチドのピーク面積ｖｓ．時間の間でプロットされたグラフから測定された。同じ濃度である上記緩衝液条件での、ＤＰＰ−ＩＶで未処理のペプチドのピーク面積が、時刻０として考慮された。このようにして測定されたＴ１／２が第２表に示される。本発明のペプチド、すなわち、（配列番号１、２、３、４、５、６、１１、１２および１３）は、親ＧＬＰ−１分子、すなわち、ＧＬＰ−１（７−３７）親およびＧＬＰ−１（７−３６）よりも、より優れた半減期をもつことがわかった。
【０１３７】
【表２】
2012513981.tif 000007
【０１３８】
［実施例１５］
ＮＥＰ２４．１１抵抗性アッセイ
２０μＭのＧＬＰ−１アナログが、１ｍｇ／ｍｌのＮＥＰ２４．１１酵素（カルビオケム）とともに、室温（３７℃）で、ｐＨ７．４の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、５０ｍＭ  ＮａＣｌ中でインキュベートされた。ＲＰ−ＨＰＬＣによって、相異する時間間隔で未分解のペプチドの濃度を定量するために一定量が分析された。ピーク面積の総計が未分解のペプチドの量を測定するために用いられた。各ペプチドのＴ１／２が未分解のペプチドのピーク面積ｖｓ．時間の間でプロットされたグラフから測定された。同じ濃度である上記緩衝液条件での、ＭＥＰ２４．１１で未処理のペプチドのピーク面積が時刻０として考慮された。このようにして測定されたＴ１／２が第３表に示される。本発明のペプチド、すなわち、（配列番号１、２、３、４、５、６、１１、１２および１３）は、親ＧＬＰ−１分子、すなわち、ＧＬＰ−１（７−３７）親およびＧＬＰ−１（７−３６）よりも、より優れた半減期をもつことがわかった。
配列番号５および配列番号７の半減期は、親ＧＬＰ−１ペプチド、すなわち、ＧＬＰ−１（７−３６）親よりも優れることがわかり、配列番号１、３および１２のペプチドの半減期が、ＧＬＰ−１（７−３６）親ペプチドに匹敵することがわかった。
【０１３９】
【表３】
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【０１４０】
［実施例１６］
Ｃ５７ＢＬ／６マウスでのペプチドのｉｎ  ｖｉｖｏのスクリーニング（経口グルコース負荷試験またはＯＧＴＴ）
一般的方法：
１００μｌの本発明のペプチドの量（マウスあたり１μｇ）が、６時間絶食したＣ５７ＢＬ／６系統の正常オス／メスマウス（４〜６週齢）に腹腔内注射された。６時間の絶食後、絶食グルコース濃度が尾静脈または後方の眼窩洞から、グルコメーター（アキュチェック）を用いて測定された。ペプチド投与の５分後に、マウス１匹あたりグルコースが１ｍｇ／ｍｇ体重の比率で経口的に与えられた。血糖値は、相異する時点、すなわち、０、１５、３０、６０、１２０および１８０分に測定された。
グラフは時間に対する血糖値（ｍｇ／ｄｌ）がプロットされている。陰性コントロールのグラフは、プラセボ（生理食塩水）のみが注射されたときの血糖値を表す。
【０１４１】
［実施例１６．１］
オスのマウスでのＯＧＴＴ試験：
上記の経口グルコース負荷試験が、ＧＬＰ−１（７−３７）親（図１中で親という）ならびに配列番号３、配列番号５および配列番号１２のペプチドを使用して、Ｃ５７ＢＬ／６系統のオスマウスにおいて行われた。結果は、ＧＬＰ−１（７−３７）およびペプチドの相異する時点での投与後のオスマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を記載する図１に示される。陰性コントロールとして、生理食塩水がオスマウスに投与された。
【０１４２】
［実施例１６．２］
メスのマウスでのＯＧＴＴ試験：
経口グルコース負荷試験が、配列番号６のペプチドおよびＧＬＰ−１（７−３６）親分子について、メスマウスにおいて、実施例１６で記載したものと同じ方法で行われた。結果は、ＧＬＰ−１（７−３６）親および配列番号６のペプチドの相異する時点での投与後のメスマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を表す、図２に示される。陰性コントロールとして、生理食塩水がメスマウスに投与された。
【０１４３】
［実施例１６．３］
オスのマウスでのＯＧＴＴ試験
ＯＧＴＴは、配列番号１、配列番号２、配列番号４、配列番号７、配列番号８、配列番号９および配列番号１０のアナログペプチドと、ＧＬＰ−１（７−３７）親ペプチドとで、同じ用量で、オスマウスに行われた（実施例１６において上記した方法に従った）。結果は、ＧＬＰ−１（７−３７）親および配列番号１、配列番号２、配列番号４、配列番号７、配列番号８、配列番号９および配列番号１０のペプチドの相異する時点での投与後のオスマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を記載する図３に示される。陰性コントロールとして、オスマウスに生理食塩水が投与された。
【０１４４】
結果：
血糖値曲線下面積は、６０分間以上にわたって得られ、ＡＵＣのパーセント減少率は陰性コントロール群のＡＵＣに基づいて計算された。相異するペプチド（すなわち、配列番号１〜１０および１２）についての血糖（ＡＵＣ０−６０）のパーセント減少率は図４に表される。この結果は、明らかに、配列番号５のペプチドがＧＬＰ−１（７−３７）親ペプチドよりも優れた活性を示すこと、ならびに配列番号１および配列番号３はＧＬＰ−１（７−３７）親ペプチドに匹敵する活性を示した。
【０１４５】
［実施例１７］
配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号１１のペプチドが（２５ｎｍｏｌ、１００ｎｍｏｌ、２００ｎｍｏｌおよび４００ｎｍｏｌ／ｋｇの相違する用量で）、６時間絶食したＣ５７ＢＬ／６系統の正常オスマウス（６週齢）に、経口的グルコース投与の５分前に、腹腔内注射された。グルコース（１ｇ／ｋｇ）が経口経路で与えられ、血液サンプルが尾静脈から採取された。血糖値が、ワンタッチグルコメーターを使用して、ｔ＝０、１５、３０、６０および１２０のような相違する時間間隔で測定された。陰性コントロールとして、オスマウスに、生理食塩水が投与された。
【０１４６】
結果：
結果は、図５、図６、図７および図８に示される。図の説明は以下のとおりである：
図５は、ＧＬＰ−１（７−３７）親ペプチドおよび本発明のペプチド（配列番号２、配列番号３、配列番号４および配列番号１１）を、４００ｎｍｏｌ／ｋｇ用量で、相違する時点、すなわち、ｔ＝０、１５、３０、６０および１２０分に、投与した後のマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を提供する。
図６は、ＧＬＰ−１（７−３７）親ペプチドおよび本発明のペプチド（配列番号３および配列番号４）を、２００ｎｍｏｌ／ｋｇ用量で、相違する時点、すなわち、ｔ＝０、１５、３０、６０および１２０分に、投与した後のマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を提供する。
図７は、ＧＬＰ−１（７−３７）親ペプチドおよび本発明のペプチド（配列番号３）を、１００ｎｍｏｌ／ｋｇ用量で、相違する時点、すなわち、ｔ＝０、１５、３０、６０および１２０分に、投与した後のマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を提供する。
図８は、ＧＬＰ−１（７−３７）親ペプチドおよび本発明のペプチド（配列番号３）を、２５ｎｍｏｌ／ｋｇ用量で、相違する時点、すなわち、ｔ＝０、１５、３０、６０および１２０分に、投与した後のマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を提供する。
【０１４７】
血糖値曲線下面積は、１２０分間以上にわたって得られ、ＡＵＣのパーセント減少率は陰性コントロール群のＡＵＣに基づいて計算された。相異するペプチド（本発明のごとく、配列番号２〜４および１１）［Ｃ５７ＢＬ／６マウスでのＯＧＴＴ実験に従う］についての血糖（ＡＵＣ０−１２０）のパーセント減少率は図９に表される。この図は、明らかに、配列番号３のペプチドが、同じ用量で、ＧＬＰ−１（７−３７）親ペプチドよりも優れた活性を示すことを示す。
【０１４８】
［実施例１８］
配列番号１のペプチドのＯＧＴＴおよび用量反応作用
Ｃ５７／ＢＬ６オスマウスが６時間絶食させられた。６時間の絶食の後、グルコース濃度測定のために、血液が小さな尾クリップから引き出された。配列番号１のペプチドが、相異する用量、すなわち、１００ｎｍｏｌ、２５ｎｍｏｌ、１０ｎｍｏｌ、５ｎｍｏｌおよび１ｎｍｏｌ／ｋｇで、絶食したオスマウスに、腹腔内注射された。ペプチドの投与の５分後に、グルコースがマウス１匹につき、１ｍｇ／ｇ体重の比率で、経口的に与えられた。血糖値が、相異する時間間隔、すなわち、０、１５、３０、６０および１２０分で、２時間の間、ポータブルグルコメーターを使用して、測定された。本実験において、生理食塩水が、陰性コントロールとして使用された。
【０１４９】
結果：
結果は、相異する時点、すなわち０、１５、３０、６０、および１２０分での相異する用量（１００ｎｍｏｌ、２５ｎｍｏｌ、１０ｎｍｏｌ、５ｎｍｏｌおよび１ｎｍｏｌ／ｋｇ）での配列番号１の投与後のオスマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を提供する図１０に示される。
【０１５０】
血糖値曲線下面積は、６０分間以上にわたって得られ、ＡＵＣのパーセント減少率は陰性コントロール群のＡＵＣに基づいて計算された。相異する用量（１００ｎｍｏｌ、２５ｎｍｏｌ、１０ｎｍｏｌ、５ｎｍｏｌおよび１ｎｍｏｌ／ｋｇ）［Ｃ５７ＢＬ／６オスマウスでのＯＧＴＴ実験に従う］でのペプチド（すなわち、配列番号１）の血糖（ＡＵＣ０−６０）のパーセント減少率は図１１に表される。
【０１５１】
用量反応実験からの結果は、１００ｎｍｏｌ用量と２５ｎｍｏｌ用量との間に明確な相違はないことを示した。そのため、最適な用量は、配列番号１については、２５ｎｍｏｌ／ｋｇであることがわかった。
【０１５２】
［実施例１９］
ｄｂ／ｄｂマウスでのペプチドの抗糖尿病アッセイ
２つの相異する週齢群（６〜８および１０〜１２週齢のｄｂ／ｄｂマウス）がこの研究に組み込まれた。６〜８週齢のマウスが糖尿病予備軍マウスとして選ばれ、１０〜１２週齢のマウスが糖尿病マウスとして選ばれた。糖尿病予備軍マウスにおける糖尿病の進行についての配列番号１のペプチドの予防効果が試験された。糖尿病マウスにおける配列番号１のペプチドの効果もまた研究された。
【０１５３】
配列番号１のペプチド（２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）の長期有効性の研究が、６〜８週齢のマウスについて４２日間、１０〜１２週齢のマウスについて２８日間、同じ用量で行われた。血糖値が、０、１４、２８および４２日目に測定された。配列番号１のペプチドは、体重に従って腹腔内注射され、飼料が取り除かれた。マウスは、血液サンプル試験の日には、ペプチドの注射の後４時間まで、給餌されなかった。通常の固形飼料が４時間の時点で与えられた。０、１４、２８および４２日目に、ｔ＝１時間、およびｔ＝４時間の血糖値が測定された。試験化合物／担体（生理食塩水、すなわち、陰性コントロール）が０時間に投与された。動物は、配列番号１のペプチドを４２日間にわたって、毎日腹腔投与された。
【０１５４】
結果：
結果は、生理食塩水（陰性コントロール）および配列番号１のペプチドを、６〜８週齢のｄｂ／ｄｂマウスに相異する時点で投与した後のマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を表す図１２に示される。４２日間の研究からの結果は、配列番号１のペプチドは、６〜８週齢のｄｂ／ｄｂマウスにおいて、陰性コントロール群（生理食塩水）と比較して、糖尿病の進行を遅らせることを示した。
【０１５５】
結果は、ＧＬＰ−１（７−３７）親および配列番号１のペプチドを、１０〜１２週齢のｄｂ／ｄｂマウスに相異する時点で投与した後のマウスの血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を表す図１３に示される。２８日間の研究からの結果は、配列番号１のペプチドは、１０〜１２週齢のｄｂ／ｄｂマウスにおいて、陰性コントロール群（生理食塩水）と比較して、より優れた活性を示した。
【０１５６】
本明細書に記載された実施例および実施態様は説明の目的のためだけのものであること、ならびに種々の改変および変更は当業者に示唆され、かつ本出願および添付された特許請求の範囲の要旨および範囲に含まれることとなると理解される。本明細書に引用された刊行物、特許および特許出願は、すべての目的について、各個の刊行物、特許または特許出願が特異的にかつ別個に参照により組み込まれることが示されているかのように、そっくりそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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