(57)【要約】  本発明は中空カプセル及び中空カプセルを包んでいる薬物含有層を含む胃内滞留薬物放出システムに関する。前記中空カプセルは単室構造であることが好ましい。中空カプセルの最大径方向での寸法は0.5〜3.5cmであることが好ましい。当該胃内滞留薬物放出システムは中空カプセルと薬物含有層との間に隔離層および/または防水層を含むことが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空カプセル及び任意選択的にその外を包む防水層および/または隔離層を含む、
胃内滞留薬物キャリア。
【請求項２】
前記防水層は高分子膜形成材料および/または疎水性材料からなり、好ましくはろう質材料、例えば薬用パラフィン、ヘキサデカノール、ステアリン酸、カルナバろう、白ろう、硬化ヒマシ油などの材料、またはエチルセルロース、セルロースアセテート、EudragitS、EudragitL、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、オパドライ（OPADRY）などの材料より選択される1種以上の材料からなるものである、
請求項1に記載の胃内滞留薬物キャリア。
【請求項３】
前記隔離層は医薬学的に許容されている賦形剤からなり、好ましくは、リン酸水素カルシウム、デンプン、デキストリン、スクロース、乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、塩化ナトリウム、グルコース、タルク、チタン白、ポリエチレングリコール、結晶セルロース、プレゲル化デンプンなどの医薬学的に許容されている賦形剤より選択される1種以上の賦形剤からなるものであり、
前記隔離層の重量は好ましくは前記中空カプセルの重量の10％〜50%であり、より好ましくは20％〜40%である、
請求項1に記載の胃内滞留薬物キャリア。
【請求項４】
前記中空カプセルの中にガス発生剤を含有し、好ましくは、前記ガス発生剤は炭酸塩および/または重炭酸塩及び薬学的に許容されている有機酸を含み、且つ前記ガス発生剤の用量は前記中空カプセルの重量の1％〜20%である、
請求項1〜3のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物キャリア。
【請求項５】
中空カプセル自体又は請求項1〜4のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物キャリア、及び前記中空カプセルの外を包む薬物含有層を含む、
胃内滞留薬物放出システム。
【請求項６】
前記中空カプセルの最大径方向での寸法は0.5cm〜3.5cmであり、好ましくは0.7cm〜3.0cmであり、より好ましくは1.0cm〜2.5cmである、
請求項5に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項７】
前記中空カプセルの外に防水層がさらに包まれ、好ましくは、前記防水層は高分子膜形成材料および/または疎水性材料からなるものであり、より好ましくは、前記防水層はろう質材料、例えば薬用パラフィン、ヘキサデカノール、ステアリン酸、カルナバろう、白ろう、硬化ヒマシ油などの材料、またはエチルセルロース、セルロースアセテート、EudragitS、EudragitL、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、オパドライ（OPADRY）などの材料より選択される1種以上の材料からなるものである、
請求項5又は6に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項８】
前記中空カプセルの外に、医薬学的に許容されている賦形剤からなり、前記中空カプセルと前記薬物含有層を仕切るための隔離層をさらに有し、好ましくは前記中空カプセルに占める前記隔離層の重量は10％〜50%であり、より好ましくは20％〜40%である、
請求項5〜7のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項９】
前記中空カプセルは通常のメカニズムのハードカプセルの中空カプセルであり、胃溶性カプセル、腸溶性カプセル及び不溶性カプセルを含む、
請求項5〜8のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１０】
前記中空カプセルの中にガス発生剤を含有し、好ましくは、前記ガス発生剤は炭酸塩および/または重炭酸塩及び薬学的に許容されている有機酸を含み、且つ前記ガス発生剤の用量は前記中空カプセルの重量の1％〜20%である、
請求項5〜9のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１１】
前記薬物含有層は薬物と任意選択的に医薬学的に許容されている賦形剤から構成するものであり、好ましくは、前記薬物含有層は薬物放出制御層又は徐放層であり、且つ任意選択的に前記薬物含有層の外にさらに薬物速放層が包まれる、
請求項5〜10のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１２】
前記放出制御層は賦形剤と放出制御コーティングフィルムを含み、好ましくは、前記放出制御コーティングフィルムは高分子材料、可塑剤及び孔形成剤、又はそれらの任意の組合せより選択される材料を含む、
請求項11に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１３】
前記徐放層は徐放材料、粘着剤、滑剤、浸透促進剤、溶化助剤又はそれらの任意の組合せより選択される賦形剤を含み、且つ任意選択的にガス発生剤を含み、好ましくは前記ガス発生剤は炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸マグネシウムより選択される1種以上である、
請求項11に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１４】
前記ガス発生剤の用量は前記徐放層の1％〜20%である、
請求項13に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１５】
前記薬物は、以下の薬物：
酔いさめ薬、認知症治療薬、麻酔薬、先端巨大症治療薬、鎮痛剤、喘息治療薬、抗癌剤、抗凝固剤、抗血栓剤、抗てんかん薬、糖尿病治療薬、鎮吐薬、緑内障治療薬、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、パーキンソン病治療薬、血小板治療薬、抗リウマチ薬、鎮痙薬とコリン作動薬、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心血管治療薬、コリンエステラーゼ阻害薬、中枢神経障害治療薬、中枢神経興奮剤、避妊薬、嚢胞性線維症治療薬、ドーパミン受容体刺激薬、子宮内膜炎治療薬、勃起不全治療薬、不妊治療薬、胃腸薬、免疫調節剤、免疫阻害剤、記憶力向上薬、片頭痛製剤、筋弛緩薬、ヌクレオシド類似化合物、骨粗しょう症治療薬、副交感神経様治療薬、プロスタグランジン、向精神薬、鎮静・睡眠・安定薬、皮膚病治療薬、ステロイドとホルモン、及び上記のそれらの薬物の薬学的に許容されている塩、エステル或いはプロドラッグ；
の一種又は多種を含み、
好ましくは前記薬物はロシグリタゾン、ゲンタマイシン、オンダンセトロン、ラニチジン及びそれらの薬学的に許容されている塩、エステル或いはプロドラッグ、又はそれらの任意の組合せより選択されるものである、
請求項5〜14のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１６】
請求項5〜15のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム、及び任意選択的に薬学的に許容されている賦形剤および/または担体を含有する、
胃内滞留薬物製剤。
【請求項１７】
請求項5〜15のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システムの製造方法であって、
（1）中空カプセルを製造又は提供し、及び任意選択的に前記中空カプセルの外を防水層および/または隔離層で包んで請求項1〜4のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物キャリアを調製する工程、と
（2）前記中空カプセル又は胃内滞留薬物キャリアの外を薬物含有層で包む工程
を含む。
【請求項１８】
前記薬物含有層は薬物徐放層又は放出制御層であり、前記徐放層又は放出制御層の外がさらに任意選択的に速放層で包まれる、
請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
薬剤を製造するための請求項5〜15のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システムの使用。
【請求項２０】
病気を予防又は治療するための請求項5〜15のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム又は請求項16に記載の胃内滞留薬物製剤の使用であって、
任意選択的に、前記病気は、酔っぱらい、老年性痴呆、痛み、先端巨大症、喘息、がん、心血管疾患、てんかん、糖尿病、嘔吐、緑内障、アレルギー疾患、微生物感染症、パーキンソン病、リウマチ、けいれん、咳、子宮内膜炎、勃起不全、不妊症、免疫不全症と自己免疫疾患、骨粗しょう症、精神病、前立腺肥大症と前立腺炎、不眠症及び皮膚病からなる群より選択される1種以上の病気であり、特に糖尿病、細菌感染、がん又は胃潰瘍である。
【請求項２１】
患者に対して請求項5〜15のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム又は請求項16に記載の胃内滞留薬物製剤を使用することを含む、
病気や病症を予防又は治療する方法。
【請求項２２】
前記疾患や病症は酔っぱらい、老年性痴呆、痛み、先端巨大症、喘息、がん、心血管疾患、てんかん、糖尿病、嘔吐、緑内障、アレルギー疾患、微生物感染症、パーキンソン病、リウマチ、けいれん、咳、子宮内膜炎、勃起不全、不妊症、免疫不全症と自己免疫疾患、骨粗しょう症、精神病、前立腺肥大症と前立腺炎、不眠症及び皮膚病からなる群より選択される1種以上の病気であり、特に糖尿病、微生物感染症、がん又は胃潰瘍である、
請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
胃内滞留薬物放出システム又は胃内滞留薬物製剤の製造における請求項1〜4のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物キャリアの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物の胃内滞留放出分野に関する。具体的には、本発明は新規の胃内滞留薬物キャリア、新規の胃内滞留薬物放出システム及びその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃内滞留製剤は、胃内滞留薬物放出システムの重要な形式であり、流体動力学的バランス徐放/放出制御薬物配達システム（The Hydronamically Balanced Sustained/controlled Drug Delivery System, HBS）の原理により設計されて製造され、服用後に胃液の上に浮かんで薬物を持続的に放出することができる特殊な製剤である。この製剤は、自身の密度が胃の内容物より小さく、一般的に胃の中で浮遊状態で5〜6時間滞留し、薬物の胃内での放出時間を延長し、できるだけ多くの薬物を溶解した状態で吸収部位に到達させることにより、薬物吸収を改善したり、バイオアベイラビリティを高めたり、薬物作用時間を延長することができる。胃内浮遊型製剤とする他の利点は、さらに次のことを含む：(1)弱酸性薬物及び胃と小腸の上段部に吸収口を有する薬物の吸収を促進し；(2)腸道内で不安定な薬物を胃部で比較的良好に吸収させ；(3)薬物に胃や十二指腸部位での局所治療効果を発揮させ；および/または(4)胃部滞留により製剤の消化管での停留時間を延長し、胃腸管の各段階での吸収が良好な薬物をより十分に吸収させることにより、毎日一回服用の製剤の製造に有利である。
【０００３】
TossounianとShethは最も早く胃内浮遊型製剤を詳細に記述し、「生物有効性製品」（bioefficient product）と称じた。20世紀80年代初めに、Hofmann-La Roche 社はValrelease及びValium CRという二つの浮遊型製剤品種を初めて発売した。現在、中国国内にも胃内浮遊型製剤の市販品、例えばゲンタマイシンの胃内浮遊型徐放錠（商品名：瑞貝克、中国江西製薬有限会社）などがある。
【０００４】
一般的に、理想的な胃内滞留製剤として、以下のような性質が求められる。即ち、1）体温状態で、胃内滞留製剤が胃液に接触した後に、その表面が水化してゲル障壁となることができ、且つ膨張して剤型の形をそのまま保つこと；2）製剤の構成が製剤の胃内滞留や浮遊状態の保持に役立ち、即ち製剤の密度は1g/cm3不満であること；3）薬物の性質、用量、補助料の選択がいずれも胃内滞留製剤に求められる体内外放出特性に適しており、ゆっくり溶解して拡散することができ、胃内での比較的長い薬物放出時間を維持することができ、一般的に5〜6時間に達することができるべきである。
【０００５】
伝統的な胃内浮遊型製剤において、浮遊に影響を与える要因は主に以下である。
【０００６】
1) 材料の選択：使用される親水性ゲル骨格の密度は1g/cm3未満でなけれならず、胃液の中で比較的長い時間を保持することができ、必要に応じて製剤の密度を低減させて浮遊力を増やすように浮遊補助剤及び発泡剤を加えてもよい；
2) 製造プロセス：乾粉の有する空隙を保持するように全粉末を使用した直接の成形が採用されることが多い；および 
3) 乾燥製剤の密度と浮遊持続能力。
【０００７】
現在、特許及び非特許文献に開示されている胃内浮遊型製剤は、低密度のろう質材料や高膨張材料を採用し、製剤の体積を増加すること及びガスを発生させるなどにより製剤全体の密度を低減させ、胃内の滞留時間を延長することが多い。
【０００８】
US 4,101,650(財団法人微生物化学研究会)には、以下の処方が開示されている。即ち、当該処方においては、炭酸水素ナトリウム、乳糖およびポビドンを含むペレットをヒドロキシプロピルメチルセルロース層で覆う。その後、その上に活性成分としてのペプシン阻害薬とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する懸濁体の一層をさらに包んで、直径が0.1〜2mmの範囲内である浮遊マイクロカプセルとする。このシステム欠点は、マイクロカプセルの寸法が普通の製剤の胃中の長時間滞留に必要な大きさ（>10mm）より遥かに小さく、炭酸水素ナトリウムがヒドロキシプロピルメチルセルロース層に包まれてガスを発生しても、微粒子の密度を著しく低減させることができないので、胃内浮遊型製剤の体積と密度に対する大切な要求を満足できないことである。
【０００９】
US 4,777,033(帝人株式会社)には、セルロース低級アルキルエーテル、ポリアクリル酸又はその医薬学的に許容される塩、薬物及び有効量の発泡剤を含む経口投与長効薬物製剤が開示されている。しかし、当該システムの錠芯は分解試験において完全な状態を保持することができないので、この組成物にて作成される薬錠は依然として前記従来技術的主な欠点を有する。
【００１０】
US 4,844,905(エーザイ株式会社)には、薬物含有コア、炭酸ナトリウムと有機酸からなるガス発生中間層、及び膨張し得るポリマー膜から構成するペレット外層から組成される製剤が開示されている。しかし、胃内のぜん動によりペレットの表面の気泡が長時間保持できないので、ペレットの浮力が低下しつつあり、またペレットの体積が小さ過ぎるので、浮遊持続能力と浮遊時間を保証できず、かつ胃の中に留まり排出されない時間も保証できない。
【００１１】
ゼリア新薬工業株式会社が出願した日本特許第63‐014715号には、徐放性組成物が開示されている。当該組成物は、（A）高膨張度の親水性ポリマー、好ましくはセルロースエーテル或いはポリビニルアルコール、(B)不溶性架橋ポビドン、及び（C）胃液と接触して発泡可能な成分、好ましくは炭酸塩、特に好ましくは炭酸カルシウム或いは沈降炭酸カルシウムを含有する。このシステムは、一方が即放出の形式であり、他方が放出制御の形式である薬物を含まず、即ち二つの段階の放出方式を備えていない。そこで、薬物投与の初期の、体内に薬物がない時に、このシステムの薬物放出速度比は二速式薬物放出システムのものより相対的に遅い。もう一つの欠点は、高膨張や急速膨張のポリマーしか胃内滞留の要求に沿うことができないことである。しかし、我々はいくつかの通常のセルロースエーテルがこの要求に適合しないことを見出した。
【００１２】
US 5,651,985(バイエル薬品株式会社)には、ポビドンと酸に分散した薬物、及びガス発生添加剤を含む医薬活性組成物が開示されている。このシステムは、膨張速度が遅く、30分の内に必要な大きさと密度となることができず、浮遊持続を実現することができない。また、当該組成物を製造する工程は煩雑なだけでなく、コストも高い。
【００１３】
WO00/15198（RANBAXY LAB LTD.）は、一種の薬物、一種のガス発生組成物、一種の膨張剤、一種の増粘剤を含み、さらに一種のゲル形成ポリマーを含んでもよい胃内浮遊医薬組成物に関する。用いられるガス発生剤は炭酸塩又は重炭酸塩であり、膨張剤は架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルデンプンナトリウムであり、増粘剤は粘度を速く増加できる炭水化物ガムである。
【００１４】
WO01/10419（RANBAXY LAB LTD.）は、同様に一種の薬物、一種の糖、一種の希釈剤及び一種のガス発生剤を含む胃内滞留医薬組成物に関する。WO0l/10405（RANBAXY LAB LTD.）も一種の薬物、不活性油、一種の糖、一種の希釈剤及び一種のガス発生剤を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
WO00/23045（SANOFI-SYNTHELABO）には、一種の活性医薬成分とその放出を改変する賦形剤及び膨張性ポリマー親水型シートの中で二酸化炭素を発生できる一つのシステムを含む、二層又は三層を有する医薬組成物が開示されている。実施例において、活性成分は放出を改変する賦形剤としての膨張性ポリマーという層の中に含まれ、第二層には膨張性ポリマーと炭酸塩が含まれる。組成物は二層又は三層の錠剤である。
【００１６】
WO01/10417（GALENIX DEVELOPPEMENT）には、医薬組成物が開示されて提案されている。それは、活性医薬成分と一種又は多種の賦形剤とからなる第１相を少なくとも一つ、及び非活性と呼ばれる第２相を一つ含んでいる。前記第２相は、少なくとも一種のガス発生システム、及び少なくとも一種の親水性ポリマー或いは多孔質鉱物化合物を含んでいる。そのうち、活性相は活性成分を少なくとも80％含んでいる。20％未満の放出率制御用賦形剤の使用は、希望の放出率を得て、且つ各バッチ生産の放出状況の高いレベルの再現性も保証するような配合の自由度を制限する。一方、放出率制御用賦形剤の選択には慎重でなければならず、用量が非常に少なくても放出状況の高い再現性を保証する必要があるので、賦形剤自体は迅速かつ高度に膨張できないかもしれない。WO01/10417の中のシステムは、非活性相により浮遊を実現し、即ち二酸化炭素を非活性相型シートの中に囲むことにより密度の低下を実現しているが、浮遊安定性が不良である。
【００１７】
中国江西製薬有限会社が生産及び販売しているゲンタマイシンの胃内浮遊錠（商品名：瑞貝克）は、オクタデカノール、アクリル酸樹脂、ヒドロキシプロピルセルロースを錠芯の基質とし、錠芯全体の密度を1.1〜1.2 g/cm3の範囲に制御したものである。当該製剤の主な欠点は、錠芯全体の密度が高く、錠芯の浮遊能力に対する圧力の影響が比較的大きく、in vitro放出度試験において、15〜30分後にヒドロキシプロピルメチルセルロースの膨潤作用によって体積を増加することにより浮遊となり、且つ錠芯の体積の膨張能力は限界があるので、胃内の浮遊効果が不安定であり、胃内雰囲気の影響を比較的に大きく受けることにある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上記従来の胃内滞留薬物放出システムは、浮遊の目的を達成できるにもかかわらず、構成の複雑、多量の補助剤の使用、加工プロセスの煩雑、高いコスト、安定性の不良などの一種又は多種の欠点があり、そのうえ、製剤の初期密度が比較的に大きく、体積の膨張には一定の時間が必要であるので、製剤を投与した後の初期段階ですぐに浮遊できず、且つ錠芯の溶食体積の低減に伴いその浮遊能力（一般的に浮遊保持能力で表す）が低下する。
【００１９】
従って、従来技術において、十分な胃内浮遊能力を有し、胃内薬物放出の効果を効果的に達成できる新規の胃内滞留薬物放出システムが依然として求められる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者は、中空カプセルの外に薬物含有層を包ませる方法を利用して薬物製剤の胃内滞留が効果的に実現できることを意外にも見出した。
【００２１】
従って、一方、本発明は中空カプセル及び任意選択的にその外に包まれる防水層および/または隔離層を含む気嚢型胃内滞留薬物キャリアを提供する。本発明において、用語「胃内滞留薬物キャリア」とは薬物を担持し、且つそれを胃内に輸送することにより胃内滞留を実現することができる機構又は構造の意味である。本発明の一つの実施形態において、胃内滞留薬物キャリアは中空カプセル及び任意選択的にその外に包まれる防水層および/または隔離層を含んでいる。一方、本発明は中空カプセル自体又は上記胃内滞留薬物キャリア、及び中空カプセルの外に包まれる薬物含有層を含む新規の気嚢型胃内滞留薬物放出システムを提供する。本発明に記載の胃内滞留薬物キャリア又は放出システムは単室構造、即ちキャリア又は製剤システム単位あたり中空カプセルを一つのみ含有するものであってもよい。同様に、本発明に記載の胃内滞留薬物放出システムは多室構造であってもよく、即ち製剤システム単位あたりに中空カプセルを二つ以上含有する。前記中空カプセルによれば、製剤全体の密度を極大に低減させ、それを1.0g/cm3未満とすることにより、胃液の上に浮遊させることができる。
【００２２】
任意選択的に、前記気嚢型胃内滞留薬物放出システムは、中空カプセルと薬物含有層との間にさらに隔離層および/または防水層を含有してもよく、それにより中空カプセルの胃液での分解が早過ぎてしまうことや、液体が中空カプセルの中に漏れることにより製剤の密度に影響し、さらにその胃内浮遊性に影響することを避ける。付加的に、又は変換可能に、前記気嚢型胃内滞留薬物放出システムは、中空カプセルの中にガス発生剤を含有してもよく、それは胃液が中空カプセルの中に漏れた後にガスを発生することにより製剤の低い密度及び胃内浮遊性を保持する。
【００２３】
一方、本発明は前記気嚢型胃内滞留薬物放出システムの製造方法を提供する。当該方法は、(1) 中空カプセルを製造し又は提供し、及び任意選択的に前記中空カプセルの外に防水層および/または隔離層を包んで本発明の胃内滞留薬物キャリアを作成する工程、と(2) 前記中空カプセルの外又は胃内滞留薬物キャリアの外に薬物含有層を包む工程を含む。
【００２４】
一方、本発明は、本発明の気嚢型胃内滞留薬物放出システム、及び一種又は多種の薬学的に許容されている賦形剤および/または担体を有する胃内滞留薬物製剤を提供する。
【００２５】
一方、本発明は、薬物を製造ための前記気嚢型胃内滞留薬物放出システムの使用に関する。
【００２６】
本発明は、被験者に対して本発明の胃内滞留薬物製剤を使用することを含む、被験者の病気を予防又は治療する方法にさらに関する。前記胃内滞留薬物製剤は多種の方法により投与することができ、例えば経口投与、胃潅流などが挙げられる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の気嚢型徐放/放出制御胃内浮遊型製剤のシェルは以下の一つ以上の技術的効果を実現することができる。
1．全体の密度が小さく、乃至は0.6g/cm3以下までに低い。
2．製剤の体積が体内で適度膨張して長短径0.5x0.8cm〜0.7x2.0cmの略球体となり、従来技術のマイクロカプセルに比べて、寸法が比較的に大きく、胃からの排出を阻碍する効果が明らかにより優れており、胃内滞留時間が明らかにより長い。
3．本発明の胃内滞留型製剤は初期段階ですぐに浮遊することができ、浮遊保持力が持続的で安定であり、製剤が長時間にわたって浮遊状態になる。
4．カプセルを使用して製造した気嚢は、その形状が患者の嚥下に有利であり、患者へ薬物を投与するコンプライアンスが増加される。
5.胃内浮遊動力学の試験結果は、気嚢型胃内浮遊型製剤の胃内の平均滞留時間が5時間であり、文献に報告されている普通の製剤の胃内平均滞留時間（1.5時間）より遥かに長く、胃内浮遊型製剤の設計要求を完全に達成することを示す。
6.本発明の胃内浮遊型製剤の気嚢の内にはガス発生剤を含んでも良く、胃液と会うとガスを発生し、ガスの膨張による外推力が一定であるので、難溶性薬物の放出を効果的に促進し、製剤における薬物の残留によるバイオアベイラビリティの低下を避けることができる。
7.本発明の胃内浮遊型製剤は、徐放/放出制御製剤として作成されてもよく、製剤自体が徐放/放出制御製剤であり、胃から小腸まで排出された後に依然として安定な薬物放出速度を保持することができ、結腸吸収不良の薬物に対して、吸収部位の停留時間を効果的に延長することができるので、24時間あたり一回の投薬を実現し、患者の服薬のコンプライアンスを大幅に高める。および/または、
8.胃内浮遊型製剤を二重放出胃内滞留薬物放出システムとして作成することにより、速放製剤と徐放/放出制御との二種類の剤型の併用投与による効果を達成することができる。即ち、薬物投与の初期に有効な血中薬物濃度に速く達し、後に血中薬物濃度が安定に維持され、血中薬物濃度が長期間にわたって有効な血中薬物濃度の範囲に維持されていることを実現し、徐放製剤の効果の発揮が遅いことや速放製剤の作用時間が短いという欠点を避け、血中薬物濃度のバラつきを効果的に低減させ、薬物が安全で有效であることを十分に保証する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】微孔浸透ポンプ型気嚢型胃内浮遊放出制御製剤の模式図である。
【図２】気嚢型胃内浮遊骨格徐放製剤の模式図である。
【図３】気嚢型胃内浮遊膜制御型徐放製剤の模式図である。
【図４】浮遊保持能力の測定装置を示す模式図である。
【図５】実施例1でのロシグリタゾンマレイン酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図６】実施例2でのロシグリタゾンマレイン酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図７】実施例3でのゲンタマイシン硫酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図８】実施例4でのゲンタマイシン硫酸塩の胃内滞留徐放製剤の放出曲線を示す。
【図９】実施例5でのゲンタマイシン硫酸塩の胃内滞留徐放製剤の放出曲線を示す。
【図１０】実施例6でのゲンタマイシン硫酸塩の胃内滞留速放/徐放製剤の放出曲線を示す。
【図１１】実施例7でのゲンタマイシン硫酸塩の胃内滞留速放/放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図１２】実施例8でのゲンタマイシン硫酸塩の胃内滞留徐放製剤の放出曲線を示す。
【図１３】実施例9でのオンダンセトロン塩酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図１４】実施例10でのオンダンセトロン塩酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図１５】実施例11でのオンダンセトロン塩酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図１６】実施例12でのオンダンセトロン塩酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図１７】実施例13でのラニチジン塩酸塩の胃内滞留速放/放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図１８】実施例14でのラニチジン塩酸塩の胃内滞留徐放製剤の放出曲線を示す。
【図１９】実施例15でのラニチジン塩酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図２０】実施例16でのラニチジン塩酸塩の胃内滞留速放/徐放製剤の放出曲線を示す。
【図２１】実施例17でのラニチジン塩酸塩の胃内滞留放出制御製剤放出曲線を示す。
【図２２】実施例18でのラニチジン塩酸塩の胃内滞留速放/放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図２３】実施例19でのラニチジン塩酸塩の胃内滞留放出制御製剤の放出曲線を示す。
【図２４】実施例14でのラニチジン塩酸塩の胃内浮遊徐放製剤をビーグル犬に投与した後の血中薬物濃度曲線（n＝6）を示す。
【図２５】実施例20での胃内浮遊動力学の胃部造影のX線写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
特に説明しない限り、本文において用いられる「％」はすべて「重量％」を示す。
【００３０】
本出願の上文と下文において、用語「中空カプセル」は「気嚢」を相互に交換して使用することができ、中空の気嚢を指し、その中にキャビティーがある。しかし、指摘の必要があるのは、本発明における「中空カプセル」は完全な空心であり、何らの内容物も含有しないものであってもよく、何らかの薬学的に許容されている成分を含有してもよく、例えばガス発生剤であり、この内容物の存在が胃内滞留型薬物放出システムの密度ひいてはその胃内の懸濁性に著しく影響しなければ良い。
【００３１】
本発明において、前記中空カプセルは任意の好適な、薬学的に許容されている材料から構成することができ、それが薬物を担持する時に胃内で浮遊できることを保証できれば良い。中空カプセルはカプセルであってもよく、例えば普通の胃溶型カプセルシェル及び腸溶型カプセルシェルなどを含む通常のメカニズムのハードカプセルが挙げられる。材料の違いによって、前記メカニズムのハードカプセルは、ゼラチンを主な原料とするカプセルを含むし、もちろん他の材料に由来するカプセルも含み、例えば植物セルロース又は天然水溶性多糖を原料として作成されたカプセルなどが挙げられる。
【００３２】
一つの実施形態において、本発明に記載の胃内滞留薬物キャリア又は放出システムは単室構造、即ち、キャリア又は製剤システム単位あたりに中空カプセルを一つのみ含有するものであってもよい。もう一つの実施形態において、本発明に記載の胃内滞留薬物キャリア又は放出システムは多室構造、即ち、キャリア又は製剤システム単位あたり中空カプセルを二つ以上含有するものであってもよい。好ましくは、本発明の胃内滞留薬物キャリア又は放出システムは単室構造である。本発明の胃内滞留薬物キャリア又は放出システムの中空カプセルは、外形に制限がなく、球形、楕円形又は長楕円形、及び他の円滑な曲面を有する形状又は不規則な形状であってもよく、球形、楕円形又は長楕円形が好ましい。本発明の胃内滞留薬物キャリア又は放出システムは、任意の好適な寸法と容積を有しても良い。胃内滞留薬物放出システムの中空カプセルの最大径方向での寸法は、0.5cm〜3.5cmが好ましく、0.7cm〜3.0cmがより好ましく、1.0cm〜2.5cmが特に好ましい。不規則な形状について、上記最大径方向での寸法とは、ある方向での投影長さの最大値である。中空カプセルの容積は0.1ml〜1.5mlが好ましく、0.2ml〜1.2mlがより好ましく、0.3ml〜0.9mlが特に好ましい。
【００３３】
本発明において、任意の好適なハードカプセルを使用しても良く、例えば普通の胃溶型カプセル、腸溶型カプセル及び不溶性カプセル、その大きさが通常市販されている00長型号から5号までのカプセル、及び他の特殊規格のカプセルを含む。カプセルの具体的な型番は、薬物の剤量、賦形剤の用量の多少、及び具体的な要求によって選択してもよい。本分野において、中空カプセルの規格は、大きい順に一般的に00長型、00、0長型、0、1、2、3、4、5号に分けられる。それぞれの空カプセルの規格が対応する寸法は、一般的に、00号長型の閉鎖全長は25.3±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）が8.53mmであり；00号の閉鎖全長は23.3±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）が8.53mmであり；0号長型の閉鎖全長は23.1±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）が7.65mmであり；0号の閉鎖全長は21.7±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）が7.64mmであり；1号の閉鎖全長は19.4±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）が6.91mmであり；2号の閉鎖全長は18.0±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）が6.35mmであり；3号の閉鎖全長が15.9±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）は5.82mmであり；4号の閉鎖全長は14.3±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）が5.32mmであり；5号の閉鎖全長は11.1.0±0.3mmであり、外径（カプセルキャップで計算する）が4.91mmである。前記気嚢又は通常のメカニズムのカプセルは、例えば球形、長楕円形又は楕円形であっても良く、他の円滑の形状や不規則な形状であっても良い。
【００３４】
他の一つの実施形態において、前記気嚢は閉鎖性中空カプセルであってもよい。この気嚢は、疎水性が比較的に高い、薬学的に許容されている高分子材料を主な原料として作成することができ、例えばポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリプロピレン、ポロキサマー（Poloxamer）などが挙げられる。高分子材料は疎水性が高いので、それからなる気嚢は放出過程にわたって形状と密度をそのまま維持するであろう。この気嚢は高分子材料の加工分野の中の公知技術により製造することができ、例えば射出成形、ブロー成形、ホットプレス成形、押出成形、カレンダ成形、吸引成形及び回転成形などの技術が挙げられる。射出成形を例として、そのプロセスは、一般的に次の通りである：1）原料ペレットを射出成形機に加え、2）高温で原料ペレットを溶融させ、3）溶融した原料流体を作成した金型の中に流入させ、4）安定に冷却成形する。ポリエチレンでは、その成形の条件は主にシリンダーの温度、金型の温度及び射出の圧力を含んでいる。例えばそのシリンダーの温度は一般的に140〜250℃に制御され、金型の温度は一般的に10〜50℃に制御され、射出の圧力は一般的に50〜100MPaに制御される。相関するプロセス方法は、例えば「高分子材料成形加工原理」（王貴恒、化学工業出版社、北京、1982年）、「プラスチック押出成形」（▲刈▼瑞霞、化学工業出版社、北京、2005年）などの従来技術を参照することができる。
【００３５】
本発明の胃内滞留薬物キャリア又は放出システムにおいて、中空カプセルの外に任意選択的に高分子材料および/または疎水性材料からなる気嚢防水層が包まれることができる。このように、カプセル外の高分子膜形成材料および/または疎水性材料（ろう質材料、例えば薬物用パラフィン）は、薬物放出の期間にわたって効果的に胃酸を隔て、カプセルの破裂又は形状の変化の発生を免れることができる。特に通常の胃溶型カプセルに対して有効であり、それは胃内での溶化と崩壊が比較的に速いので、その外表面に防水層を包むことにより有効にカプセルを保護するという目的を達成できるからである。防水層が塗装された中空カプセルは、より優れた防水効果を有し、ゼラチンのような親水性材料を中空カプセルの主な構成材料とする場合にはさらに適している。腸溶型カプセルは、胃酸の中で形状を完全に維持できるため、その表面に防水層を包まなくてもよいが、その表面に防水層を包むことも好適である。
【００３６】
本発明において、薬学的に許容されている任意の高分子材料で気嚢防水層を作成することができる。例えばエチルセルロース、セルロースアセテート、EudragitS、EudragitL、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、オパドライ（OPADRY）などの薬物高分子材料より選択される一種又は多種が挙げられる。上記防水層の重量の増加は、気嚢の重量の5％〜50％であることが好ましく、10％〜30％がより好ましい。任意の薬学的に許容されている疎水性材料は本発明の中空カプセルを包む気嚢防水層の作成に使用することもでき、例えばヘキサデカノール、ステアリン酸、カルナバろう、白ろう、硬化ヒマシ油などの材料より選択される一種又は多種が挙げられる。その用量は、気嚢の重量の5％〜50％であることが好ましく、10％〜30％がより好ましい。
【００３７】
通常のメカニズムのカプセルを本発明に記載の中空カプセルとする場合であって、薬物含有層の薬物と賦形剤に必要とする重量の増加が比較的に少ない時は、用いられるカプセルのカプセルボディとカプセルキャップとの間のギャップがコーティング物で完全に覆われて連続均一の薬物含有層を形成することができない恐れがあり、この場合には、薬物含有層を包む前に医薬上許容されている賦形剤を使用して予め気嚢をコーティングすることは有利であるかもしれず、それにより連続平滑の隔離層を形成でき、その後に薬物含有層のコーティングを行うことにより、重量増加が比較的に少ない場合でも連続のコーティング層を形成でき、薬物放出の制御により有利である。隔離層の存在は、連続均一の薬物含有層を得る場合、特に薬物の量又は賦形剤の用量が非常に少なく、前記気嚢の外表面全体を包むことに足りない場合に対して、特別に有利である。注意に値するのは、本発明の胃内滞留薬物キャリア又は放出システムにおいて、防水層と隔離層は単独に存在してもよく、または両方が存在してもよく、もちろん存在しなくてもよい。防水層と隔離層を同時に含有する場合には、隔離層は防水層の外に包まれていてもよく、又は、前記隔離層は気嚢防水層の延伸であってもよく、必要に応じて防水層とともに気嚢の一部分とすることができる。
【００３８】
本発明における隔離層の中に使用できるそれぞれの賦形剤は、例えばリン酸水素カルシウム、デンプン、デキストリン、スクロース、乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、塩化ナトリウム、グルコース、タルク、チタン白、ポリエチレングリコール、結晶セルロース、プレゲル化デンプンなどの医薬的に許容されている賦形剤から選択される一種又は多種が挙げられる。隔離層の重量は、気嚢の10％〜50％であることが好ましく、20％〜40％がより好ましい。
【００３９】
本発明の一つの実施形態において、薬学的に許容されている高分子材料(例えば、腸溶材料)にて予め作成しておいた防水気嚢をそのまま使用することができる。この場合には、気嚢の表面に単独に存在する気嚢防水層および/または隔離層を要しなくてもよい。使用できる高分子材料は上文において気嚢防水層に対して列挙されているものでもよく、例えばエチルセルロース、セルロースアセテート、EudragitS、EudragitL、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、オパドライ（OPADRY）などより選択されるもの、又はそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００４０】
前記のように、本発明の胃内滞留型薬物キャリア又は放出システムの中に用いられる気嚢は、完全な空心である必要はない。任意選択的に、前記胃内滞留型薬物キャリア又は放出システムは、薬学的に許容されている物質を気嚢の中に一種以上含有してもよい。一つの実施形態において、前記気嚢の中にガス発生剤を含有し、例えば炭酸塩類及び薬学的に許容されている有機酸が挙げられる。上記炭酸塩類は炭酸塩及び重炭酸塩を含み、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなど又はそれらの任意の組合せが挙げられ、炭酸水素ナトリウムが好ましい。好ましくは、上記ガス発生剤は炭酸水素ナトリウムとクエン酸との組合せである。炭酸塩類の用量は気嚢の重量の1％〜20％であってもよい。本発明において、好適な有機酸は、例えばクエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、trans-ブテン二酸、マレイン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、フマル酸などの医薬上許容されている有機酸より選択される一種以上が挙げられる。上記有機酸の用量は気嚢の重量の1％〜20％であってもよく、5%〜10%がより好ましい。ガス発生剤は、気嚢に僅かな浸水があった後に、上記炭酸塩類と上記有機酸との発泡反応により二酸化炭素ガスを発生し、ガスが気嚢の中に包まれ、胃のぜん動によりガスが溢れて浮遊能力が変わることがなく、このように、変形した気嚢に対して良好な支持作用を果たすために、気嚢の形状の変化が製剤の浮遊性能に影響を与えることを避ける。そのほかに、気嚢の中のガスが膨張することによる外推力は一定であるので、難溶性薬物の放出を効果的に促進し、製剤の中に薬物が残留することによるバイオアベイラビリティの低下を避けることができる。
【００４１】
本発明の一つの実施形態において、中空気嚢又は本発明の胃内滞留薬物キャリアの外に薬物含有層として任意の好適な薬物を包むことができる。上記薬物含有層は、任意の好適な形式であっても良く、一般的な放出層であっても良いし、薬物徐放層又は放出制御層であっても良い。徐放製剤系とは、所定の放出媒体の中で、要求に応じて一定ではない速度で薬物をゆっくり放出し、対応する通常の製剤に比べて、薬物投与の頻度が通常の製剤の半分に低減され又は若干低減され、且つ患者のコンプライアンスを著しく高めることができる製剤である；放出制御製剤系とは、所定の放出媒体の中で、要求に応じて定速又は定速に近い速度で薬物をゆっくり放出し、対応する通常の製剤に比べて、薬物投与の頻度が通常の製剤の半分に低減され又は若干低減され、薬物の血中濃度がより平穏で、且つ患者のコンプライアンスを著しく高めることができる製剤である（中国薬局方2005版、付録ＸＩX D 徐放、放出制御と遅放製剤指導原則）。本文の中に用いられる「徐放」とは、長期効果作用を達成するように薬物投与の後に長時間にわたって持続的に薬物を放出することができ、ここで薬物放出が主に一級{ln（1-Mt/M∞）＝-kt}又は準一級速度(Mt/M∞=kt1/2)の過程であるものである。本文の中に用いられる「放出制御」とは、所定時間の内に零級又は零級に近い速度(Mt/M∞=kt)にて薬物を放出するものである。本発明の薬物含有層は、薬学的に許容されている賦形剤又は担体を任意選択的にさらに含むことができる。従来技術によれば、これらの賦形剤又は担体を選択することができることは、当業者に明瞭であるはずである。本発明の他の一つの実施形態において、前記気嚢の中にさらに一定量のガス発生剤を加えてもよく、それにより、水が気嚢の内に入っても、上記ガス発生剤から生産するガスが依然としてカプセルの外形を維持することができ、浮力の不変又はほぼ不変を保証する。好ましくは、上記ガス発生剤は炭酸塩又は重炭酸塩、及び薬学的に許容されている有機酸を含む。
【００４２】
図1、2と3には、本発明に記載の気嚢型胃内滞留薬物放出システムのいくつかの例示的な構造を示す。理解すべきであるのは、本発明がこれらに制限されないことである。
【００４３】
本発明の一つの実施形態において、薬物と徐放材料を混合して、前記中空カプセル又は胃内滞留薬物キャリアの外を包んで薬物徐放層を作成することにより、このように理想的な薬物徐放効果が得られる。本発明の他の一つの実施形態において、薬物含有層でキャリア又は中空カプセルの外を包んだ後、この薬物含有層の外に徐放層を包むことにより、同様に理想的な薬物徐放効果が得られる。
【００４４】
徐放層は下記二つの方法により実現することができる。即ち、1）薬物と任意選択的な賦形剤で気嚢又は本発明の胃内滞留薬物キャリアの上を包んだ後、再び徐放材料で包んで徐放層を形成することにより、気嚢胃内浮遊徐放製剤とする。2）薬物と徐放材料及び任意選択的な他の賦形剤を混合し、気嚢又は本発明の胃内滞留薬物キャリアの外を包んでそのまま薬物含有徐放層を形成することにより、気嚢胃内浮遊骨格型徐放製剤となる。上記の二つの構造は図2、3を参照する。徐放層の中には各種の賦形剤を使用することができ、例えば徐放材料、接着剤、滑剤、浸透促進剤、溶化助剤など又はそれらの任意の組合せが挙げられる。本発明の一つの実施形態において、好適な徐放材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸樹脂類、ステアリン酸、カルナバろう、硬化ヒマシ油などの薬物徐放材料より選択される一種以上である。好ましくは、上記徐放材料の用量は徐放層の10〜70wt/wt％であり、より好ましくは20〜50wt/wt％である。好適な接着剤はポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの薬物接着剤より選択される一種又は多種のものであってもよい。その用量は徐放層の5〜30wt/wt%である。好適な滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、硬化ヒマシ油などの薬物滑剤より選択される一種以上であってもよい。その用量は徐放層の重量の1％〜20％であることが好ましく、2〜15％がより好ましい。使用に提供できる浸透促進剤は、例えばスクロース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、乳糖、フルクトースなどの低分子糖類；例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウムなどの無機塩類より選択されるもの又はそれらの任意の組合せである。その用量は徐放層の重量の5％〜50％であり、10〜30％が好ましい。本発明には任意の好適な溶化助剤を使用することができ、例えばポリエチレングリコール、Tween-80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ドデシル硫酸ナトリウム、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンなどの薬物溶化助剤より選択される一種以上が挙げられる。好ましくは、その用量は薬物の重量の10％〜500％であり、100％〜200％が好ましい。また、選択的に徐放層の中にガス発生剤を加えることができる。このガス発生剤は、例えば炭酸塩又は重炭酸塩より選択されるものであり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、又はそれらの任意の組合せである。好ましくは、上記ガス発生剤の用量は徐放層の重量の1％〜20％である。服用後に、胃の中で酸と会うと徐放骨格の中からガスを発生することにより、薬物放出システム全体の密度をさらに低減させることができる。
【００４５】
本発明において、薬物を放出制御の形式に設計してもよい。一つの実施形態において、薬物と任意選択的な賦形剤で空心の気嚢又は本発明の胃内滞留薬物キャリアの外を包んだ後、再びその外を放出制御コーティングフィルムで包んで放出制御層を作成することにより、共同で薬物含有層を構成し、このようにして理想的な零級薬物放出が得られ、それは新規の膜制御型の放出制御胃内浮遊型製剤である。他の一つの実施形態において、上記放出制御コーティングフィルムは医薬上許容されているポリマーにて薄膜コーティングして作成され、膜の中に水と会うと薬物放出の微孔となる適量の孔形成剤を含有し、薬物の放出速度を制御することにより、胃内滞留放出制御薬物放出システムを得る。
【００４６】
本発明において、任意の好適な賦形剤を使用して放出制御層を製造することができる。上記放出制御層は薬物含有層と放出制御コーティングフィルムからなるものである。一つの実施形態において、上記放出制御層の中の薬物含有層は、接着剤、滑剤、浸透促進剤、溶化助剤より選択される一種又は数種の賦形剤にて製造することができる。ここで、接着剤は、ポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの薬物接着剤より選択される一種以上であり、その用量は薬物層の重量の1％〜50％であり、5％〜30％が好ましい。用いられる滑剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、硬化ヒマシ油などの薬物滑剤より選択される一種以上であり、その用量は薬物層の1％〜30％であり、3〜20％が好ましい。浸透促進剤は、スクロース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、乳糖、フルクトースなどの低分子糖類；塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウムなどの無機塩類より選択される一種以上であり、その用量は前記薬物含有層の10％〜80％であり、20〜60％が好ましい。溶化助剤は、例えばポリエチレングリコール、ポリソルベート-80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ドデシル硫酸ナトリウム、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンなどの薬物溶化助剤より選択される一種以上であり、その用量は薬物の重量の10％〜500％であり、100％〜200％が好ましい。放出制御コーティングフィルムは例えば高分子材料、可塑剤、孔形成剤など又はそれらの任意の組合せより選択されるものであり、コーティングフィルムの重量増加は全体製剤の1％〜40％である。ここで、用いられる高分子材料は、セルロースアセテート、エチルセルロース、アクリル酸樹脂類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステル、ポリビニルアルコールなどの薬物高分子材料より選択される一種以上であり、その用量は放出制御コーティングフィルムの重量の20％〜90％であり、50％〜80％が好ましい。用いられる可塑剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸エステルより選択される一種以上であり、その用量は放出制御コーティングフィルムの重量の5％〜40％であり、10％〜30％が好ましい。孔形成剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、スクロース、マンニトール、乳糖、塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンなどの可溶性物質より選択される一種以上であり、その用量は放出制御コーティングフィルムの重量の5％〜40％であり、10％〜30％が好ましい。上記気嚢型胃内滞留放出制御製剤の一例は微孔浸透ポンプ型気嚢胃内浮遊放出制御製剤であり、構造は図1を参照する。
【００４７】
徐放又は放出制御コーティングを採用すると、放出速度を有効に制御するとともに製剤全体の重量と体積を大幅に増加しないので、包装と輸送及び患者の薬物嚥下により有利である。また、製剤自体は徐放/放出制御製剤であり、胃から小腸まで排出された後もなお安定な薬物放出速度を保持することができ、結腸吸収不良の薬物に対して吸収部位での停留時間を効果的に延長することができるので、24時間ごとに、36時間ごとに、ひいてはより長い48時間ごとに一回の投薬を実現し、患者の服薬のコンプライアンスを大幅に高めることができる。
【００４８】
必要であれば、本発明の胃内滞留薬物放出システムは速放層をさらに含有してもよい。徐放/放出制御層の外に速放層をさらに包むことを採用すれば、二速の薬物放出を実現することができる。即ち、投与の初期に好適な初期薬物濃度を提供し、その後比較的一定の薬物放出速度を維持することにより、血中薬物濃度を安定に保持する。前記速放層は、薬物と任意選択的な賦形剤からなり、徐放層又は放出制御層の外を包み、薬物速放層とすることにより、二重放出（dual release）の胃内滞留徐放/放出制御薬物放出システムを得る。上記賦形剤は任意選択的に接着剤、滑剤又はそれらの組合せを含むことができる。接着剤は、例えばポビドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの薬物接着剤より選択される一種以上であり、その用量は速放コーティング層の重量の5％〜30％である。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、硬化ヒマシ油などの薬物滑剤より選択される一種以上であり、その用量は速放コーティング層の重量の1％〜30％である。
【００４９】
本発明の胃内滞留薬物放出システムに適する薬物は、胃内滞留製剤の作成に適するあらゆる薬物を含み、例えば、1）胃の中で作用を奏する胃酸抵抗薬、2）主に胃で吸収される薬物、例えば弱有機酸類薬物、3）胃での溶解度が腸での溶解度より大きい薬物、4）臨床的に特に要求される薬物、例えば無水クエン酸と炭酸水素ナトリウム発泡剤が包まれる胃内浮遊型製剤、胃酸の分泌が少ない胃癌患者への使用、5）胃腸管の下段で吸収不良又は吸収しない半衰期が比較的短い薬物に対して、胃内浮遊型製剤を作成することにより、一日一回の投薬を実現することができる。
【００５０】
例えば、本発明の胃内滞留薬物放出システムに用いられる薬物は例えば、酔い醒まし薬、認知症治療薬、麻酔薬、先端巨大症治療薬、鎮痛剤、喘息治療薬、抗癌剤、抗凝固剤、抗血栓剤、抗てんかん薬、糖尿病治療薬、鎮吐薬、緑内障治療薬、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、パーキンソン病治療薬、血小板治療薬、抗リウマチ薬、鎮痙薬やコリン作動薬、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心血管治療薬、コリンエステラーゼ阻害薬、中枢神経障害治療薬、中枢神経興奮剤、避妊薬、嚢胞性線維症治療薬、ドーパミン受容体刺激薬、子宮内膜炎治療薬、勃起不全治療薬、不妊治療薬、胃腸薬、免疫調節剤、免疫阻害剤、記憶力向上薬物、偏頭痛製剤、筋弛緩薬、ヌクレオシド類似化合物、骨粗しょう症治療薬、副交感神経様治療薬、プロスタグランジン、向精神薬、睡眠薬、皮膚病治療薬、ステロイドやホルモンなどの薬物又はそれらの任意の組合せより選択されるものである。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態において、前記薬物はロシグリタゾン、ゲンタマイシン、オンダンセトロン、ラニチジン又はそれらの任意の組合せより選択されるものである。上記薬物がその原型薬物形式の他に、さらにそれらの薬物の薬学的に許容されている塩、エステル或いはプロドラッグの形式を含むことは、当業者に明瞭であるはずである。他の選択できる薬物は、例えばバクロフェン、アトルバスタチンカルシウム、ファロペネムナトリウムなど又はそれらの任意の組合せ、及びそれらの薬物の薬学的に許容されている塩、エステル或いはプロドラッグの形式が挙げられる。
【００５２】
指摘すべきなのは、本発明の胃内滞留薬物放出システムには、一種又は多種の病気を治療するための一種又は多種の薬物を併用することができることである。例えば、胃潰瘍の治療において、任意選択的にクラリスロマイシン、アモキシシリン、オメプラゾールという三つの薬物を併用することができる。癌の治療において、化学療法薬物と、鎮吐薬物例えばオンダンセトロンを併用することが考えられる。実際の臨床的な実務における他の可能な薬物併用形式も含む。
【００５３】
任意の好適な方法により本発明に記載の胃内滞留薬物放出システムを製造することができる。一つの実施形態において、上記方法は、（1）中空気嚢を製造又は提供し、任意選択的に中空気嚢の外を防水層および/または隔離層で包むことにより、胃内滞留薬物キャリアを得る工程、及び（2）前記中空気嚢又は胃内滞留薬物キャリアの外を薬物含有層で包む工程を含む。
【００５４】
本発明において、中空気嚢は多種の方法により製造することができる。その方法は従来技術の中の既知の方法をいくつか含み、例えば伝統的な薄膜コーティング方法[(Cole,G., Hogan,H ., Aulton,M.著、鄭俊民訳、錠剤コーティングのプロセス及び原理、中国医薬科技出版社、2003年、北京]が挙げられる。一つの実施形態において、前記気嚢は、二段階のコーティングと熱熔着とを結合した技術にて製造され、気嚢の密閉性を設計の要求に満足させて効果的に水の進入を防止することにより、気嚢の形状をそのまま保持することができる。例えば、その製造工程は、高分子材料と疎水性材料との混合コーティング液でラッチアップしないカプセルシェルをコーティングし、重量がコーティングの予定の合計重量増加の20％〜70％（好ましくは30%）程度までに増加した時にコーティングを停止し、十分に乾燥した後にカプセルをラッチアップし、さらに30％〜80％の残り部分のコーティングを行い、コーティングが終了した後に45℃で12〜24時間置いて熱熔着し、完全な気嚢を作成するという工程を含む。テストから分かるように、この気嚢は37℃で、0.1N HClで6時間回転しても、完全な状態を保持し、著しい軟化現象はない。このような防水層の合計重量増加はカプセルの重量の10％〜80％であり、20％〜60％が好ましい。本発明の他の一つの実施形態においては、予め高分子材料にて製造した防水気嚢をそのまま使用する。
【００５５】
任意の好適な方法により薬物含有層で前記気嚢又は薬物キャリアの上を包むことができる。従来技術の中でこのような方法がいくつか知られている。例えば、普通のコーティング技術又は遠心造粒技術により薬物含有層を製造することができる。即ち、薬物と任意選択的な賦形剤はコーティングにより気嚢コアを包んだ後、その外に徐放材料を包んで徐放層を構成し、或いは、薬物と徐放材料を有する賦形剤を混合して気嚢の外を包んで徐放層を構成することにより、胃内滞留徐放薬物放出システムを得る。または、薬物と任意選択的な賦形剤で気嚢の外を包んだ後、放出制御コーティングフィルム（医薬的に許容されているポリマーから薄膜コーティングにより製造され、薬物の放出速度を制御するように、その中に水と会うと薬物放出微孔となる孔形成剤を適量含有する）を一層さらに包んで放出制御層を構成することにより、胃内滞留放出制御薬物放出システムを得る。
【００５６】
二重放出の胃内滞留薬物放出システムを製造する場合は、普通のコーティング技術又は遠心造粒技術により速放層を製造した後、薬物と任意選択的な賦形剤、例えば接着剤、滑剤で前記徐放又は放出制御層の外を包んで速放薬物層とすることができる。具体的な操作は、当業者は従来公知技術の中のコーティング技術の要求に従って行うことができ、用いられる賦形剤の種類と用量は、上記説明によって行うことができる。
【００５７】
上記工程（1）において、規格が比較的に小さい薬物に対しては、一般的に薬物含有層の薬物及び賦形剤に必要な重量増加が少ないため、用いられるカプセルのカプセルボディとカプセルキャップとの間のギャップがコーティング物で完全に覆われて、連続均一の薬物含有層を形成することができない。その時は、薬物含有層で包む前に連続平滑の隔離層を形成するように、医薬上許容されている賦形剤を使用して予め気嚢を包み、その後に薬物含有層のコーティングを行うことにより、このように重量増加が少ない場合でも連続の薬物コーティング層が形成でき、薬物放出の制御により有利である。上記隔離層は気嚢防水層の延長であってもよく、必要に応じて防水層とともに気嚢の一部とすることができる。その重量増加は気嚢の10％〜40％であり、15％〜35％が好ましい。
【００５８】
薬物含有層の薬物及び賦形剤に必要な重量増加が比較的に大きい場合には、腸溶カプセルシェルをそのまま中空カプセルとし、防水層で包む必要はなく、薬物含有層で直接に包むことができる。薬物層の重量増加が一定の値に達すると、連続平滑の薬物層を得ることができる。その後に徐放層又は放出制御コーティングフィルムで包むと、胃内滞留型徐放/放出制御薬物放出システムを得ることができる。
【００５９】
更に、本発明は本発明の前記の胃内滞留薬物システム及び薬学的に許容されている担体および/または賦形剤を含有する胃内滞留薬物製剤に関する。上記担体と賦形剤は、例えば接着剤、充填剤、浸透促進剤、滑剤、可塑剤、孔形成剤、膜形成剤（高分子材料及び疎水材料）、ガス発生剤（炭酸塩類及び有機酸類）などを含む。
【００６０】
更に、本発明は前記胃内滞留薬物システムの、対象の病気を治療するための薬物の製造における使用に関する。上記対象は任意の脊椎動物であってもよく、特に哺乳動物であり、例えば牛、羊、犬、猫などであり、特にヒトである。
【００６１】
更に、本発明は、この要求を有する対象に対して本発明の上記の胃内滞留型薬物製剤を使用することを含む、対象の病気を治療する方法に関する。本発明の胃内滞留薬物製剤は任意の好適な経路により薬物投与することができ、例えば経口投与、胃栄養チューブ、潅流などが挙げられる。その有効な用量も医療に執務する医師が一般的な知識により容易に確定することができるものである。
【００６２】
従来技術の中の胃内浮遊型製剤に比べて、本発明は、以下の一つ以上の利点を有する：（1）効果的に製剤全体の密度を減小し、胃排出の可能性を低減することができる；（2）浮遊の発生が速い；（3）気嚢が相対的に密閉されており、ガスが散逸しやすくないために、浮遊保持能力が持続的で安定であり、胃内浮遊動力学試験の結果から分かるように、本発明の気嚢型胃内浮遊型製剤の胃内での平均滞留時間は5hであり、文献に報告されている通常の製剤の胃内の平均滞留時間（1.5h）より遥かに大きく、胃内浮遊型製剤の設計要求を完全に達成する；及び（4）本発明の気嚢型胃内滞留薬物放出システムと製剤の製造方法は簡単であり、既存の、広く市販されている空カプセルにより前記気嚢を製造することができ、且つ当該分野で成熟しているコーティング技術により製造することができ、コストが低く、工業的に生産しやすい。
【００６３】
以下、当業者が本発明をより明瞭に理解して実施することができるように、実施例を組み合わせてして図面を参照して本発明に対してさらに詳細に説明する。しかしながら、理解すべきなのは、本発明はこれらの実施例に記載された具体的な場合又は細部に制限されるものではない。明細書全体の中に、特許出願と特許権が付与される特許を含む任意の全ての開示により得られる参考文献は、いずれも逐一参照により本特許出願の中に援引する。当業者のさらに理解すべきなのは、本発明の技術案に対する、本発明の主旨及び範囲を逸脱しない任意の変更、修正及び同等の置換は全て本発明の範囲に属することである。
【００６４】
以下、実施例は本発明の技術案の実現可能性を証明することのみに用いられる。原則として、本発明によれば、胃内浮遊型製剤の製造に適する如何なる薬物も、下記方法を参照して気嚢型胃内浮遊型製剤に製剤することができる。本発明の実施例に用いられる普通のゼラチンハードカプセル及び腸溶カプセルは何れも蘇州カプセル有限会社から提供されたものである。
【実施例】
【００６５】
［実施例１］ ロシグリタゾン胃内滞留製剤
ロシグリタゾンは第二世代のチアゾリジンジオン類血糖降下薬である。先行文献に報告されているロシグリタゾン胃内浮遊片は伝統的な胃内浮遊錠剤の製造技術を採用し、高い粘度の親水ゲル材料であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を選用し、同時に適量の発泡剤を加え、全粉末にて直接打錠し、ロシグリタゾン胃内滞留徐放錠を作成し、通常の錠剤の多剤量投与と同じバイオアベイラビリティを有すると称する[馮浩、王智民、陳大為、ロシグリタゾンマレイン酸塩胃内浮遊型徐放錠の研究、中国薬科大学学報、2002、33（3）：196〜199]。しかし、同位体シンチグラフィー技術にて当該胃内浮遊徐放錠の人体胃内での滞留状況を検査した結果から分かるように、この胃内浮遊型製剤は投与の初期段階ですぐに浮遊することができず、その原因として、初期密度が大きくて体積膨張に一定の時間が必要であり、且つその浮遊能力が、浸食されたコア材の体積の減少に従って低減し、後に胃から排出されるものである。我々の研究から分かるように、ロシグリタゾンの人工胃液での溶解度は人工腸液での約一万倍以上であり、これは普通の徐放錠又は胃内浮遊片が胃から排出されて腸管の中性又は塩基性の環境に入ると、薬物の溶出と吸収の著しい低減を招来し、普通の製剤と同じバイオアベイラビリティを実現することができないことを提示している。本発明は、気嚢型浮遊型製剤を利用することにより、製剤の密度が相対的に小さいことを保証することができ（一般的に0.6g/cm3未満とすることができる）、投与の初期でさえ浮遊することができ、気嚢の胃内での形状が安定であるので、製剤全体の体積を相対的に安定させ、安定且つ持続的な浮遊能力を保持する。 
【００６６】
【表１】
2012500230.tif 000002
【００６７】
製造方法：
1号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、上記調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、Eudragit L100、クエン酸トリエチル、タルクを無水エタノール中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後にカプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。ロシグリタゾンマレイン酸塩、EudragitRL100 、エチルセルロース、ポリエチレングリコールを90％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。製造した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ロシグリタゾンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりロシグリタゾンを8mg含有する。Eugragit RS100、エチルセルロース、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルを90％エタノール溶液の中に溶解させて放出制御コーティングフィルムのコーティング液を調製し、一般的な薄膜コーティング方法により、薬物含有気嚢の外層を放出制御コーティングフィルムで包み、コーティングによる重量増加が24%〜26％である。
【００６８】
浮遊保持能力の測定：
胃内滞留製剤を図4に示される浮遊保持能力計測器のスプリングのトップに固定して測定カップに置き、0.1N塩酸を加え、製剤の測定カップの中の懸浮位置を記録し、12時間まで1時間置きに一回記録した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊形製剤の浮遊保持能力が安定であり、12時間の内に低減しないことを示した。
【００６９】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図5に示し、放出曲線は放出制御型が零級放出を体現し、徐放型がHiguchi方程に沿うことを示した。
【００７０】
更に、体外放出試験は、浮遊型製剤は放出段階にわたって浮遊状態を呈し、且つ外形が全て完全な状態を保持したことを示した。
［実施例２］
【００７１】
【表２】
2012500230.tif 000003
【００７２】
製造方法：
1号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、上記調製した防水層のコーティング液（EudragitL、ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを無水エタノールの中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、腸溶性質を有する防水気嚢を得た。ロシグリタゾンマレイン酸塩、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポビドンk30を30％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。製造した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ロシグリタゾンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりロシグリタゾンを8mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御層のコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成した。コーティングによる重量増加は18％〜20％であった。45℃で24時間放置してロシグリタゾンマレイン酸塩の気嚢胃内浮遊放出制御製剤を得た。
【００７３】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力が安定であり、12時間の内に低減しないことを示した。
【００７４】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図6に示す。放出曲線は放出制御型が零級放出を体現し、徐放型がHiguchi方程に合うことを示す。
【００７５】
更に、体外放出試験は、浮遊型製剤は放出段階にわたって浮遊状態を呈し、且つ外形が全て完全な状態を保持したことを示した。
［実施例３］
【００７６】
【表３】
2012500230.tif 000004
【００７７】
製造方法：
ゲンタマイシン硫酸塩、Eudragit RL100、エチルセルロース、ポリエチレングリコールを90％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。1号の腸溶カプセルシェルをコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ゲンタマイシンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりゲンタマイシンを40mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御層のコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成した。コーティングによる重量増加は15％〜18％であった。45℃で24時間放置して気嚢型ゲンタマイシン硫酸塩の胃内浮遊放出制御製剤を得た。
【００７８】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【００７９】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図7に示す。
［実施例４］
【００８０】
【表４】
2012500230.tif 000005
【００８１】
製造方法：
配合量の炭酸水素ナトリウムとクエン酸を0号のカプセルシェルに入れてから、コーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（Eudragit RSとクエン酸トリエチル、ステアリン酸、タルクを無水エタノールの中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、気嚢を得た。ゲンタマイシン硫酸塩、乳糖、ポビドンk30、タルクをエタノール溶液の中に懸濁させて薬物含有層のコーティング液を調製した。一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ゲンタマイシンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりゲンタマイシンを40mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した徐放層のコーティング液で包んで徐放コーティングフィルムを作成した。コーティングによる重量増加は15%〜18%であった。45℃で24時間放置して気嚢型ゲンタマイシン硫酸塩の胃内浮遊放出制御製剤を得た。
【００８２】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【００８３】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6、８時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図８に示す。結果から見られるように、本発明の胃内滞留薬物放出製剤は、体外の放出媒体の中にすぐに浮き上がり、且つ水が気嚢の中に入るに伴い、ガス発生剤が水と会って気泡を発生し、製剤の体積を継続して膨張させ、密度がさらに低減され、また膜制御技術を使用しているため、製剤の形状が放出過程にわたって完全な状態を保持され、浮遊保持能力が安定的に増加した。
［実施例５］
【００８４】
【表５】
2012500230.tif 000006
【００８５】
製造方法：
0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。ゲンタマイシン硫酸塩、乳糖、タルク及びポビドンk30をエタノール溶液の中に懸濁させて薬物含有層のコーティング液を調製した。一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ゲンタマイシンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりゲンタマイシンを40mg含有した。薬物含有気嚢の上に同じ操作方法により調製した徐放層のコーティング液を包んで徐放コーティングフィルムを作成した。45℃で24時間放置して得た。
【００８６】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【００８７】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図9に示す。
［実施例６］
【００８８】
【表６】
2012500230.tif 000007
【００８９】
製造方法：
0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。ゲンタマイシン硫酸塩、乳糖、ポビドンk30を70％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットの中に入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ゲンタマイシンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりゲンタマイシンを40mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した徐放層のコーティング液で包んで徐放コーティングフィルムを作成した。45℃で24時間放置した後に、徐放コーティングフィルムの外層を同じ操作方法により調製した速放コーティング液で包んで気嚢型ゲンタマイシン硫酸塩の胃内浮遊二重放出製剤を得た。
【００９０】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【００９１】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図10に示す。
［実施例７］
【００９２】
【表７】
2012500230.tif 000008
【００９３】
製造方法：
0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。ゲンタマイシン硫酸塩、Eudragit RL100、エチルセルロース、ポリエチレングリコールを90％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ゲンタマイシンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりゲンタマイシンを40mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御コーティングフィルムのコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成し、重量増加は15％〜18％であった。45℃で24時間放置した後に、放出制御コーティングフィルムの外層を同じ操作方法により調製した速放コーティング液で包んで気嚢型ゲンタマイシン硫酸塩の胃内浮遊二重放出製剤を得た。
【００９４】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。対照としてのゲンタマイシン硫酸塩の胃内浮遊徐放錠（瑞貝克）は、浮遊保持能力の測定において、1時間でようやく浮き上がり、4時間までに徐放材料の溶解により徐放錠の体積が低減し、再び沈下した。
【００９５】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。ゲンタマイシン硫酸塩の胃内浮遊徐放錠（瑞貝克）と本実施例の試料について、一緒に上記方法に従って放出度を測定した。累積放出曲線を図11に示す。
［実施例８］
【００９６】
【表８】
2012500230.tif 000009
【００９７】
製造方法：
0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。ゲンタマイシン硫酸塩、ポリオキシエチレン、ステアリン酸を100メッシュの篩にかけて均一に混合し、乾式コーティングパウダーを作成した。上記調製した防水気嚢をコーティングポットに入れ、遠心造粒法により防水気嚢の外層を徐放薬物含有層で包み、ゲンタマイシンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりゲンタマイシンを40mg含有し、気嚢型ゲンタマイシン硫酸塩の胃内浮遊徐放製剤を得た。
【００９８】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【００９９】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図12に示す。
［実施例９］
【０１００】
【表９】
2012500230.tif 000010
【０１０１】
製造方法：
1号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。オンダンセトロン塩酸塩、乳糖、ポビドンk30、タルクを30％エタノール溶液の中に溶解/分散させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、オンダンセトロンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりオンダンセトロンを8mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御層のコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成した。コーティングによる重量増加は6％であった。45℃で24時間放置し、オンダンセトロン塩酸塩の気嚢胃内浮遊放出制御製剤を得た。
【０１０２】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１０３】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6、8時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図13に示す。その中で、オンダンセトロンを胃内滞留製剤として作成したものは、薬物の胃腸管の中での滞留時間を有效に延長し、バイオアベイラビリティを高めることができることが見出された。
［実施例１０］
【０１０４】
【表１０】
2012500230.tif 000011
【０１０５】
製造方法：
1号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを無水エタノールの中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が20％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。乳糖をポビドンk30の無水エタノール溶液の中に分散させて隔離層のコーティング懸濁液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を隔離層で包み、コーティングによる重量増加は25％であった。オンダンセトロン塩酸塩、EudragitRL100 、エチルセルロース、ポリエチレングリコールを90％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ロシグリタゾンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりオンダンセトロンを8mg含有した。Eugragit RS100、エチルセルロース、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルを90％エタノール溶液の中に溶解させて放出制御コーティングフィルムのコーティング液を調製した。薬物含有気嚢の外層を一般的な薄膜コーティング方法により放出制御コーティングフィルムで包み、コーティングによる重量増加は15%〜17％であった。
【０１０６】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１０７】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図14に示す。その中で、オンダンセトロンを胃内滞留製剤として作成したものは、薬物の胃腸管の中での滞留時間を有效に延長し、バイオアベイラビリティを高めることができることが見出された。
［実施例１１］
【０１０８】
【表１１】
2012500230.tif 000012
【０１０９】
製造方法：
1号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを無水エタノールの中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。オンダンセトロン塩酸塩、EudragitRL100、エチルセルロース、ポリエチレングリコールを90％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ロシグリタゾンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりオンダンセトロンを8mg含有した。Eugragit RS100、エチルセルロース、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルを90％エタノール溶液の中に溶解させて放出制御コーティングフィルムのコーティング液を調製した。薬物含有気嚢の外層を一般的な薄膜コーティング方法により放出制御コーティングフィルムで包み、コーティングによる重量増加は20％〜22％であった。
【０１１０】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１１１】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時してそれぞれ1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図15に示す。その中で、オンダンセトロンを胃内滞留製剤として作成したものは、薬物の胃腸道の中の滞留時間を有效に延長し、バイオアベイラビリティを高めることができることが見出された。
［実施例１２］
【０１１２】
【表１２】
2012500230.tif 000013
【０１１３】
製造方法：
3号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。オンダンセトロン塩酸塩、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポビドンk30を30％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、オンダンセトロンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、１粒あたりオンダンセトロンを8mg含有した。薬物含有気嚢の上に同じ操作方法により調製した放出制御層のコーティング液を包んで放出制御コーティングフィルムを作成した。コーティングによる重量増加は10％であった。45℃で24時間放置し、オンダンセトロン塩酸塩の気嚢胃内浮遊放出制御製剤を得た。
【０１１４】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１１５】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6、8時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図17に示す。
［実施例１３］
【０１１６】
【表１３】
2012500230.tif 000014
【０１１７】
製造方法：
0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃で、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。ラニチジン塩酸塩、乳糖、タルク、ポビドンk30を30％エタノール溶液の中に溶解/分散させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットの中に入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ラニチジンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、１粒あたりラニチジンを50mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御層のコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成した。コーティングによる重量増加は12％であった。45℃で24時間放置し、速放層で包み、ラニチジンの量でコーティングによる重量増加を計算し、１粒あたりの速放層がラニチジンを25mg含有し、気嚢型ラニチジン塩酸塩の胃内浮遊速放/放出制御製剤を得た。
【０１１８】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１１９】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図16に示す。ラニチジン塩酸塩を胃内滞留型二重放出製剤として作成したものは、薬物の吸収部位の中の滞留時間を有效に延長することができ、また、薬物放出速度を有效に制御し、血中薬物濃度の安定と持久を維持し、薬物投与の回数を低減し、患者のコンプライアンスを高めることもできる。
［実施例１４］
【０１２０】
【表１４】
2012500230.tif 000015
【０１２１】
製造方法：
配合量の炭酸水素ナトリウムとクエン酸を0号のカプセルシェルの内に入れて閉鎖し、コーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃であり、調製した防水層のコーティング液（Eudragit RS、クエン酸トリエチル、タルクを無水エタノールの中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、ラニチジン塩酸塩、ステアリン酸マグネシウムが懸濁されたポビドンk30を30%エタノールの溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ラニチジンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりラニチジンを75mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した徐放コーティング液で包んで徐放コーティングフィルムを作成した。コーティングによる重量増加は15％であった。45℃で24時間放置し、気嚢型ラニチジン塩酸塩の胃内浮遊放出制御製剤を得た。
【０１２２】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１２３】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6、８時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図18に示す。ラニチジン塩酸塩を胃内滞留型徐放製剤として作成したものは、薬物の吸収部位の中の停留時間を有效に延長することができるし、また、薬物放出速度を有效に制御し、血中薬物濃度の安定と持久を維持し、薬物投与の回数を低減し、患者のコンプライアンスを高めることもできる。
【０１２４】
ビーグル犬の体内放出試験：
ビーグル犬の単回薬物投与試験を行った。
試験方法  体重10〜12kgの成年雄性Beagle犬を12匹用意し、１グループあたり6匹のように二つのグループにランダム分けた。朝、統一に標准餐の食事をさせた後に、ラニチジン塩酸塩の普通錠と上記作成したラニチジン塩酸塩の胃内浮遊徐放カプセルをそれぞれに嚥下させ、それぞれ薬物投与後の第15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間に採血して処理し、血中薬物濃度を測定した。その時間に対する血中薬物濃度の血中薬物濃度−時間曲線は、図22に示すように、本発明の胃内浮遊型製剤の血中薬物濃度が普通の製剤より更に安定であることを示している。
［実施例１５］
【０１２５】
【表１５】
2012500230.tif 000016
【０１２６】
製造方法：
0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃であり、調製した防水層のコーティング液（エチルセルロース、ステアリン酸、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノールの中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、ラニチジン塩酸塩、乳糖、タルク、ポビドンk30を70%エタノール溶液の中に溶解/分散させて薬物含有層のコーティング液を調製した。一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ラニチジンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、１粒あたりラニチジンを75mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御層のコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成した。45℃で24時間放置して得る。
【０１２７】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１２８】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図19に示す。
［実施例１６］
【０１２９】
【表１６】
2012500230.tif 000017
【０１３０】
製造方法：
0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃であり、調製した防水層のコーティング液（エチルセルロース、ステアリン酸、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノールの中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、ラニチジン塩酸塩、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、ポビドンk30を70%エタノール溶液の中に溶解/分散させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ラニチジンの量でコーティングによる重量増加を計算し、薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した徐放層のコーティング液で包んで徐放コーティングフィルムを作成した。45℃で24時間放置した後に、徐放コーティングフィルムの外層を同じ操作方法により調製した速放コーティング液で包んで気嚢型ラニチジン塩酸塩の胃内浮遊二重放出製剤を得た。
【０１３１】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１３２】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図20に示す。
［実施例１７］
【０１３３】
【表１７】
2012500230.tif 000018
【０１３４】
製造方法：
ラニチジン塩酸塩、Eudragit RS100、エチルセルロース、ポリエチレングリコールを90％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。0号の腸溶カプセルシェルをコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ラニチジンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりラニチジンを40mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御層のコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成し、コーティングによる重量増加は15％〜18％であった。45℃で24時間放置して気嚢型ラニチジン硫酸塩の胃内浮遊放出制御製剤を得た。
【０１３５】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１３６】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ1、2、4、6時間にサンプリングして測定する。累積放出曲線を図21に示す。 
［実施例１８］
【０１３７】
【表１８】
2012500230.tif 000019
【０１３８】
製造方法：
0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃であり、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。ラニチジン塩酸塩、Eudragit RS100、エチルセルロース、ポリエチレングリコールを90％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成した気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ラニチジンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりラニチジンを50mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御コーティングフィルムのコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成し、重量増加は22〜24％であった。45℃で24時間放置した後に、放出制御コーティングフィルムの外層を同じ操作方法により調製した速放コーティング液で包んで気嚢型ラニチジン塩酸塩の胃内浮遊二重放出製剤を得た。
【０１３９】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１４０】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ0.5、1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図22に示す。
［実施例１９］
【０１４１】
【表１９】
2012500230.tif 000020
【０１４２】
製造方法：
ラニチジン塩酸塩、PVP k30、タルクを90％エタノール溶液の中に溶解させて薬物含有層のコーティング液を調製した。作成したポリオキシエチレン中空カプセルをコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により気嚢の外層を薬物含有層で包み、ラニチジンの量でコーティングによる重量増加を計算したところ、カプセル１粒あたりラニチジンを75mg含有した。薬物含有気嚢の上を同じ操作方法により調製した放出制御コーティングフィルムのコーティング液で包んで放出制御コーティングフィルムを作成し、重量増加は22〜24％であった。45℃で24時間放置した後に、気嚢型ラニチジン塩酸塩の胃内浮遊放出制御製剤を得た。
【０１４３】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１４４】
体外放出試験：
放出度試験は、中国薬局方2005版第一部分の放出度測定の第一方法に従って(付録C)測定し、0.1mol/L塩酸900mlを溶出媒体とし、温度(37±0.5)℃、回転速度100r/minの条件で、その方法に従って操作し、運転開始の時から計時し、それぞれ1、2、4、6時間にサンプリングして測定した。累積放出曲線を図23に示す。
［実施例２０］胃内浮遊動力学体内試験  
【０１４５】
『試験の目的』
気嚢型胃内浮遊型製剤の動力学性質を研究すること。
【表２０】
2012500230.tif 000021
【０１４６】
製造方法：
それぞれの0号のカプセルの内にバリウムを2本入れ、カプセルは閉鎖しない。上記バリウムを入れた0号のカプセルシェルをコーティングポットに入れ、テーブルベッドの温度は45℃であり、調製した防水層のコーティング液（ステアリン酸、エチルセルロース、クエン酸トリエチル、タルクを80%エタノール溶液の中に溶解/分散させることにより得た）を吹き込み、コーティングによる重量増加が15％となった後に、カプセルを閉鎖し、再びコーティングにより重量増加が15％となった後に、45℃で12時間放置し、防水気嚢を得た。上記作成した防水気嚢をコーティングポットに入れ、一般的な薄膜コーティング方法により防水気嚢の外層を放出制御コーティングフィルムで包んで放出制御層を作成した。重量増加は22〜24％であった。45℃で24時間放置した。
【０１４７】
浮遊保持能力の測定：
実施例1に記載の方法に従って浮遊保持能力を測定した。結果は、本実施例で製造した胃内浮遊製剤の浮遊保持能力は12時間の内に低減しなかったことを示した。
【０１４８】
上記作成した胃内浮遊カプセルをモデル薬物として胃内浮遊動力学試験を行った。 
【０１４９】
『試験の方法』
被験者は4人であり、食事を12時間禁止した。
すべての被験者は朝に（8:00）薬物投与の前に統一に試験餐の食事をした。食事が終わった後に、上記作成したそれぞれバリウムを2本入れた胃内浮遊型製剤を二つ嚥下し、噛潰してはいけないこととした。中午12:00に、再び統一に試験餐の食事をした。
試験の中で、被験者は自由に水を飲んでもよい。
すべての被験者に対して、カプセルを嚥下した後の1、2、3、4、6、8時間にX線透視検査を行った。
【０１５０】
『試験の結果』 
4人の被験者に対して胃内浮遊型製剤を投与してから8時間後にカプセルは依然に胃の内に浮遊していた（図25）。
【０１５１】
試験の結果は以下のことを示す。
1、本実施例の胃内浮遊型製剤は胃内停留時間は普通の錠剤より遥かに長い（普通の製剤は30分〜120分である。[魏樹理、張強、生物薬剤学と薬物代謝動力学、第3版.北京:北京大学医学出版社,1999]）。
2、本実施例の胃内浮遊型製剤は胃内停留時間は文献に報告されている胃排出時間より遥かに長い（30分〜120分、参照文献は以上と同じ）ので、確実な胃内滞留を実現している。および/または
3、本実施例の胃内浮遊型製剤は胃内停留時間が文献に報告されている胃内滞留製剤の滞留時間より遥かに長い（3時間〜5時間、参照文献は以上と同じ）ので、確実な胃内滞留を実現している。 
【図１】
2012500230.tif 000022
【図２】
2012500230.tif 000023
【図３】
2012500230.tif 000024
【図４】
2012500230.tif 000025
【図５】
2012500230.tif 000026
【図６】
2012500230.tif 000027
【図７】
2012500230.tif 000028
【図８】
2012500230.tif 000029
【図９】
2012500230.tif 000030
【図１０】
2012500230.tif 000031
【図１１】
2012500230.tif 000032
【図１２】
2012500230.tif 000033
【図１３】
2012500230.tif 000034
【図１４】
2012500230.tif 000035
【図１５】
2012500230.tif 000036
【図１６】
2012500230.tif 000037
【図１７】
2012500230.tif 000038
【図１８】
2012500230.tif 000039
【図１９】
2012500230.tif 000040
【図２０】
2012500230.tif 000041
【図２１】
2012500230.tif 000042
【図２２】
2012500230.tif 000043
【図２３】
2012500230.tif 000044
【図２４】
2012500230.tif 000045
【図２５】
2012500230.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月16日(2009.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空カプセル及び前記中空カプセルの外を包む薬物含有層を含む、
胃内滞留薬物放出システム。
【請求項２】
前記中空カプセルの最大径方向での寸法は0.5cm〜3.5cmであり、好ましくは0.7cm〜3.0cmであり、より好ましくは1.0cm〜2.5cmである、
請求項１に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項３】
前記中空カプセルの外が防水層でさらに包まれ、好ましくは、前記防水層は高分子膜形成材料および/または疎水性材料からなるものであり、より好ましくは、前記防水層はろう質材料、例えば薬用パラフィン、ヘキサデカノール、ステアリン酸、カルナバろう、白ろう、硬化ヒマシ油などの材料、またはエチルセルロース、セルロースアセテート、EudragitS、EudragitL、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、オパドライ（OPADRY）などの材料より選択される1種以上の材料からなるものである、
請求項１又は２に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項４】
前記中空カプセルの外に、医薬上許容される賦形剤からなり、前記中空カプセルと前記薬物含有層を仕切るための隔離層をさらに有し、
前記隔離層は、好ましくは、リン酸水素カルシウム、デンプン、デキストリン、スクロース、乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、塩化ナトリウム、グルコース、タルク、チタン白、ポリエチレングリコール、結晶セルロース、プレゲル化澱粉より選択される1種以上であり、
好ましくは前記中空カプセルに占める前記隔離層の重量は10％〜50%であり、より好ましくは20％〜40%である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項５】
前記中空カプセルは通常のメカニズムのハードカプセルの中空カプセルであり、胃溶性カプセル、腸溶性カプセル及び不溶性カプセルを含む、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項６】
前記中空カプセルの中にガス発生剤を含有し、好ましくは、前記ガス発生剤は炭酸塩および/または重炭酸塩及び薬学的に許容されている有機酸を含み、且つ前記ガス発生剤の用量は前記中空カプセルの重量の1％〜20%である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項７】
前記薬物含有層は薬物と任意選択的に医薬上許容される賦形剤から構成されるものであり、好ましくは、前記薬物含有層は薬物放出制御層又は徐放層であり、且つ任意選択的に前記薬物含有層の外がさらに薬物速放層で包まれている、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項８】
前記放出制御層は賦形剤と放出制御コーティングフィルムを含み、好ましくは、前記放出制御コーティングフィルムは高分子材料、可塑剤及び孔形成剤、又はそれらの任意の組合せより選択される材料を含む、
請求項７に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項９】
前記徐放層は徐放材料、粘着剤、滑剤、浸透促進剤、溶化助剤又はそれらの任意の組合せより選択される賦形剤を含み、且つ任意選択的にガス発生剤を含み、好ましくは前記ガス発生剤は炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸マグネシウムより選択される1種以上である、
請求項７に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１０】
前記ガス発生剤の用量は前記徐放層の1％〜20%である、
請求項９に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１１】
前記薬物は、以下の薬物：
酔い醒まし薬、認知症治療薬、麻酔薬、先端巨大症治療薬、鎮痛剤、喘息治療薬、抗癌剤、抗凝固剤、抗血栓剤、抗てんかん薬、糖尿病治療薬、鎮吐薬、緑内障治療薬、抗ヒスタミン薬、抗感染薬、パーキンソン病治療薬、血小板治療薬、抗リウマチ薬、鎮痙薬とコリン作動薬、鎮咳薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心血管治療薬、コリンエステラーゼ阻害薬、中枢神経障害治療薬、中枢神経興奮剤、避妊薬、嚢胞性線維症治療薬、ドーパミン受容体刺激薬、子宮内膜炎治療薬、勃起不全治療薬、不妊治療薬、胃腸薬、免疫調節剤、免疫阻害剤、記憶力向上薬、片頭痛製剤、筋弛緩薬、ヌクレオシド類似化合物、骨粗しょう症治療薬、副交感神経様治療薬、プロスタグランジン、向精神薬、鎮静・睡眠・安定薬、皮膚病治療薬、ステロイドとホルモン、及び上記のそれらの薬物の薬学的に許容されている塩、エステル或いはプロドラッグ；
の一種又は多種を含み、
好ましくは前記薬物はロシグリタゾン、ゲンタマイシン、オンダンセトロン、ラニチジン及びそれらの薬学的に許容されている塩、エステル或いはプロドラッグ、又はそれらの任意の組合せより選択されるものである、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム、及び任意選択的に薬学的に許容されている賦形剤および/または担体を含有する、
胃内滞留薬物製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システムの製造方法であって、
（1）中空カプセルを製造又は提供する工程、と
（2）前記中空カプセルの外を薬物含有層で包む工程
を含む。
【請求項１４】
前記薬物含有層は薬物徐放層又は放出制御層であり、前記徐放層又は放出制御層の外がさらに任意選択的に速放層で包まれる、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
薬剤の製造における請求項１〜１１のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システムの使用。
【請求項１６】
病気を予防又は治療するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム又は請求項１２に記載の胃内滞留薬物製剤の使用であって、
任意選択的に、前記病気は、酒酔い、老年性痴呆、痛み、先端巨大症、喘息、がん、心血管疾患、てんかん、糖尿病、嘔吐、緑内障、アレルギー疾患、微生物感染症、パーキンソン病、リウマチ、けいれん、咳、子宮内膜炎、勃起不全、不妊症、免疫不全症と自己免疫疾患、骨粗しょう症、精神病、前立腺肥大症と前立腺炎、不眠症及び皮膚病からなる群より選択される1種以上の病気であり、特に糖尿病、細菌感染、がん又は胃潰瘍である。
【請求項１７】
患者に対して請求項１〜１１のいずれか１項に記載の胃内滞留薬物放出システム又は請求項１２に記載の胃内滞留薬物製剤を使用することを含む、
病気や病症を予防又は治療する方法。
【請求項１８】
前記疾患や病症は酒酔い、老年性痴呆、痛み、先端巨大症、喘息、がん、心血管疾患、てんかん、糖尿病、嘔吐、緑内障、アレルギー疾患、微生物感染症、パーキンソン病、リウマチ、けいれん、咳、子宮内膜炎、勃起不全、不妊症、免疫不全症と自己免疫疾患、骨粗しょう症、精神病、前立腺肥大症と前立腺炎、不眠症及び皮膚病からなる群より選択される1種以上の病気であり、特に糖尿病、微生物感染症、がん又は胃潰瘍である、
請求項１７に記載の方法。
【国際調査報告】
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