(57)【要約】  本開示は、式Ｉで表される化合物、及びそれらを調製する方法を提供する。該化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として作用する。【化１】2012532861.tif 000105【選択図】なし
2012532861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012532861.tif 000098
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−を含む群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2012532861.tif 000099
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2012532861.tif 000100
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
2012532861.tif 000101
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項５】
一般式（Ｖ）：
【化５】
2012532861.tif 000102
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項６】
一般式（ＶＩ）：
【化６】
2012532861.tif 000103
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化７】
2012532861.tif 000104
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される化合物を調製するプロセスであって、
ａ）１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼンをアミンへ変換すること、
ｂ）ヨウ化銅の存在下で、前記アミンを４−アジドメチル−安息香酸メチルエステルとカップリングさせることであって、トリアゾール化合物を得る、カップリングさせること、及び
ｃ）塩基の存在下で、前記トリアゾール化合物をヒドロキシルアミンと反応させることであって、式ＩＩで表される化合物を得る、反応させること
を含む、化合物を調製するプロセス。
【請求項８】
前記塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びｎ−ブチルリチウムを含む群、好ましくはナトリウムメトキシドから選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
結合剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、浸透促進剤及び可溶化剤を含む群から選択される薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、及び式（ＶＩ）で表される化合物を含む群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル及び懸濁液を含む群から選択される形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、又は任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物と、ＨＤＡＣを接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法。
【請求項１３】
ＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法であって、生物学的に好適な量の式（Ｉ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、任意に薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、ＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、及び式（ＶＩ）で表される化合物を含む群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体が、人間を含む動物である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般式（Ｉ）で表されるヒストンデアセチラーゼの阻害剤であるヒドロキサメート化合物に関する。より具体的には、本開示は、トリアゾールを含む化合物及びそれらを調製する方法に関する。これらの化合物は、増殖性障害、及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の調節不全に関与するか、それに関連するか、又はそれと関連付けられる他の疾患の治療のための薬剤として有用であり得る。
【０００２】
式（Ｉ）：
【化１】
2012532861.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−を含む群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【０００３】
本開示はまた、一般式（Ｉ）で表される上記化合物を調製するプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００４】
本開示は、式（Ｉ）で表される有望な化合物、特に抗がん剤として使用することができる医薬組成物に関する。本開示による一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、かつ分化を誘導する能力を有し、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚疾患、感染症のような細胞成長に関与する疾患のための治療剤又は改良剤として有用である。
【０００５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の分野は、開発の新局面に移行中である。過去１０年間にわたって示されたヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を取り巻く研究活動の水準の指数関数的な成長は今日、病院で、特に腫瘍学の分野で成功を生み出し始めてきた。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤は、転写活性を調節させるそれらの能力によって駆動されている。結果として、この薬効分類（therapeutic class）は、血管新生及び細胞周期を阻止し、アポトーシス及び分化を促進することが可能である。腫瘍増殖のこれらの重要な成分を標的とすることによって、ＨＤＡＣ阻害剤は、動きの速い抗がん剤市場において不屈の位置を占める可能性を有する。
【０００７】
ＨＤＡＣ阻害剤はそれ自体、標的とされる抗がん活性を示すが、この種が腫瘍学においてかかる重要な役割を果たし得る主な理由は、ＨＤＡＣ阻害が、既存の作用物質及び他の新たに標的とされる治療の有効性を改善することが可能であるということである。過去数年間にわたって、一握りのＨＤＡＣ阻害剤が病院に関わっており（have entered）、これらの候補物は比較的安全であるというのが全体的な意見である。
【０００８】
がんは、世界中で死をもたらす二番目に主要な疾患である。アメリカがん学会（American cancer society）は、２００７年に５９万人の死亡を見積もった。主要な型は、肺がん３０％、乳がん１５％、結腸及び直腸がん１０％、前立腺がん９％並びに膵臓がん、卵巣がん及び白血病がそれぞれ６％を占める。２０２０年までに毎年の新たな症例が１千６百万になると推定される。がんは、毎年７百万人の死、すなわち世界的に見て死亡全体の１２．５％を引き起こしている。
【０００９】
ヒストンアセチル化／脱アセチル化は、クロマチン再構築、遺伝子転写及び遺伝子発現の調節に必須である。ＨＤＡＣ（ＥＣ番号３．５．１）は、ε−Ｎ−アセチルリシンアミノ酸からアセチル基を除去する酵素種である。
【００１０】
ＨＤＡＣは、それらの酵母オルソログＲｐｄ３、ＨｄａＩ及びＳｉｒ２に対するそれらの配列相同性に基づいてクラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ及びクラスＩＶに分類される［非特許文献１］。
【００１１】
ＨＤＡＣの基本的な生化学的機能は、遺伝子調節、細胞周期、血管新生、分化及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たすヒストンタンパク質並びに多数の非ヒストン基質タンパク質のリシン残基を脱アセチル化することである［非特許文献２］。
【００１２】
一般的に、ヒストンアセチル化のレベルの増加は転写活性の増加に関連付けられるのに対して、アセチル化のレベルの減少は、遺伝子発現の抑制に関連付けられる［非特許文献３］。
【００１３】
ＨＤＡＣの異常活性及び過剰発現が、幾つかのがん細胞株で報告された［非特許文献４及び非特許文献５］。
【００１４】
ＨＤＡＣ阻害剤は、他の抗がん薬を上回る患者に対する安全性及び有効性の両方をもたらし得る標的ベースの非細胞毒性剤として働く［非特許文献６］。
【００１５】
ＨＤＡＣ阻害剤は、アポトーシスの有効な誘導体としてがん療法にとって有望な作用物質である。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣＩ）の幾つかの構造種が同定されており、非特許文献７で概説されている。より具体的には、特許文献１及び特許文献２は、ＨＤＡＣ阻害活性を伴うアルカノイルヒドロキサメートについて報告している。現在臨床開発中のＨＤＡＣＩは、汎ＨＤＡＣＩ（ボリノスタット、ベリノスタット及びＬＢＨ５８９）及び幾らかアイソタイプ選択性の作用物質（ロミデプシン、ＭＳ−２７５及びＭＧＣＤＯ  １０３）を含む。ＣＴＣＬの治療に関して２００６年１０月にＦＤＡによるゾリンザ（ボリノスタット、ＳＡＨＡ）の認可を得て、また様々ながんに関して認可待ちの他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤を用いて、このことが、クロマチン機能の変更が疾患状態の病態生理学において役割を果たし得るより広範囲の疾患状態に対するヒストンデアセチラーゼ阻害剤の研究を促すと期待される。
【００１６】
今後数年間にわたって、第一世代のＨＤＡＣ阻害剤が臨床上の有益性をもたらす一方で、第二世代の阻害剤は特異性を改善することができると専門家らは考えている。この種は、新たな種のがん治療として浮上する。本発明者らは、がん細胞増殖を阻害する強力なＨＡＤＣ阻害剤として新規のトリアゾールベースのヒドロキサム酸（hydroxymic acid）誘導体を設計した。これらの知見により、腫瘍細胞のＨＤＡＣの阻害が、がんに関する選択的かつ新規の非細胞毒性療法を表すことが示唆される。
【００１７】
１）特許文献３は、一般式：
【化２】
2012532861.tif 000004
（Ｒ１は、Ｈ、ハロ又は直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール等から選択され、Ｒ３及びＲ４は同じであるか若しくは異なり、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル若しくはアシルアミノであるか、又はＲ３及びＲ４はそれらが結合している炭素と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ等を表すか、又はＲ２はそれが結合している窒素と共に、及びＲ３はそれが結合している炭素と共に、Ｃ４〜Ｃ９ヘテロシクロアリール、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリ複素環又は混合アリール及び非アリールポリ複素環を形成し、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル等から選択され、ｎ、ｎ１、ｎ２及びｎ３は、同じであるか又は異なり、独立して、０〜６から選択され、各炭素は、任意にかつ独立して、Ｒ３及び／又はＲ４で置換していてもよく、Ｘ及びＹは、同じであるか又は異なり、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル等から選択される）
の構造を有するヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての下記の不飽和ヒドロキサメート又はその薬学的に許容可能な塩を開示している。
【００１８】
２）特許文献４は、式：
【化３】
2012532861.tif 000005
（式中、破線は、単結合又は二重結合を示し、ｎ及びｍはそれぞれ独立して、１、２又は３であり、ｎとｍとの合計が２、３又は４であり、式中、Ｘは（ＣＨ２）ｊであり、ここで、ＣＨ２はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）、Ｏ又はＮＲ２で１回又は複数回、置き換えられてもよく、ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、複素環、Ｃｊ−４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから成る群から選択され、ｊは、０〜６の整数であり、Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールから成る群から選択され、ここでシクロアルキル及びアリールは更に、独立して、アリール、複素環、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ピロリジニル又はＣＦ３で１回又は複数回、置換されてもよい）
で表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第９８／５５４４９号
【特許文献２】米国特許第５，３６９，１０８号
【特許文献３】国際公開第０２／２２５７７号
【特許文献４】国際公開第２００８０７６９５４号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】A.J. de Ruijter, Biochem. J. 370, 737-749（2003）
【非特許文献２】Adam G. Inche Drug Discov Today. 11, 97-109（2006）
【非特許文献３】Wade P.A. Hum. Mol. Genet. 10, 693-698（2001）
【非特許文献４】J H Choi J H Jpn J Cancer Res 92, 1300-4（2001）
【非特許文献５】Samir K. Patra Biochem Biophys Res Commun. 287, 705-13（2001）
【非特許文献６】M A Glozak, Oncogene 26, 5420-5432（2007）
【非特許文献７】Marks, P.A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 92（2000）, 1210-1215
【発明の概要】
【００２１】
したがって、本開示は、式（Ｉ）：
【化４】
2012532861.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−を含む群から選択され、ｎは、０〜６から選択される整数であり、Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ；式ＩＩ：
【化５】
2012532861.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、ｎは、１に等しい整数であり、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）で表される化合物を調製するプロセスであって、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼンをアミンへ変換すること、ヨウ化銅の存在下で、該アミンを４−アジドメチル−安息香酸メチルエステルとカップリングさせることであって、トリアゾール化合物を得る、カップリングさせること、及び該トリアゾール化合物を塩基と反応させることであって、式ＩＩで表される化合物を得る、反応させることを含む、化合物を調製するプロセス；結合剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、浸透促進剤及び可溶化剤を含む群から選択される薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、又は任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物と、ＨＤＡＣを接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法；並びにＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法であって、生物学的に好適な量の式（Ｉ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、任意に薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、ＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法を提供する。
【００２２】
本開示を容易に理解し、かつ実際の効果に当てはめる（put into）ことができるように、ここでは、添付の図面を参照して説明されるような例示的な実施形態について言及する。以下の詳細な説明と共に図面は、本明細書中に組み込まれかつ本明細書の一部をなし、本開示による実施形態を更に説明しかつ様々な原理及び利点を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】雄Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける実施例１３及びＳＡＨＡの経口薬物動態を示す図である。
【図２】ヌードマウス中のＡ５４９異種移植片における腫瘍成長阻害に対する化合物の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本開示は、式（Ｉ）：
【化６】
2012532861.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−を含む群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグに関する。
【００２５】
本開示の別の実施形態では、一般式（ＩＩ）：
【化７】
2012532861.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【００２６】
本開示の更に別の実施形態では、一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
2012532861.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【００２７】
本開示の更に別の実施形態では、一般式（ＩＶ）：
【化９】
2012532861.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【００２８】
本開示の更に別の実施形態では、一般式（Ｖ）：
【化１０】
2012532861.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【００２９】
本開示の更に別の実施形態では、一般式（ＶＩ）：
【化１１】
2012532861.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【００３０】
本開示は、式ＩＩ：
【化１２】
2012532861.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される化合物を調製するプロセスであって、
ａ）１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼンをアミンへ変換すること、
ｂ）ヨウ化銅の存在下で、該アミンを４−アジドメチル−安息香酸メチルエステルとカップリングさせることであって、トリアゾール化合物を得る、カップリングさせること、及び
ｃ）好適な塩基の存在下で、該トリアゾール化合物をヒドロキシルアミンと反応させることであって、式ＩＩで表される化合物を得る、反応させること
を含む、化合物を調製するプロセスにも関する。
【００３１】
本開示の更に別の実施形態では、塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びｎ−ブチルリチウムを含む群、好ましくはナトリウムメトキシドから選択される。
【００３２】
本開示は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、浸透促進剤及び可溶化剤を含む群から選択される薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００３３】
本開示の更に別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、及び式（ＶＩ）で表される化合物を含む群から選択される。
【００３４】
本開示の更に別の実施形態では、上記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル及び懸濁液を含む群から選択される形態である。
【００３５】
本開示は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、又は任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物と、ＨＤＡＣを接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法にも関する。
【００３６】
本開示は、ＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法であって、生物学的に好適な量の式（Ｉ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、任意に薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、ＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法にも関する。
【００３７】
本開示の更に別の実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物が、式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、式（Ｖ）で表される化合物、及び式（ＶＩ）で表される化合物を含む群から選択される。
【００３８】
本開示の更に別の実施形態では、被験体が、人間を含む動物である。
【００３９】
ここで、本開示の実施形態に関してより詳細に言及され、その１つ又は複数の実施例が以下で記載される。実施例はそれぞれ、本開示の説明の目的で提供されるものであり、本開示を限定するものではない。実際に、本開示の範囲又は精神を逸脱することなく、本開示において、様々な修正及び変更が成され得ることは、当業者に明らかである。例えば、一実施形態の一部として説明又は記載される特徴は、更なる実施形態をもたらすために別の実施形態で使用することができる。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内に納まるようなかかる修正及び変更を含むと意図される。本開示の他の目的、特徴及び態様は、以下の詳細な説明で開示されるか、又は以下の詳細な説明から明らかである。本論述は、単に例示的な実施形態の説明であり、本開示のより広範囲の態様を限定するものと意図されないことが、当業者に理解されよう。
【００４０】
略記及び定義
「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐状及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含すると意図される。本開示の例示的なアルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する。分岐状は、線状アルキル鎖に結合したメチル、エチル又はプロピルのような低級アルキル基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキル」基という用語は、単環式、二環式又は多環式であり得る環状アルキル基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。別記されない限り、シクロアルキル基は通常、３個〜約１０個の炭素原子を有する。典型的な架橋シクロアルキルとしては、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ノルボラニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルナジエニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプタジエニル）、トリクロロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［２．２．２］オクタジエニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、ビシクロ［４．３．２］ウンデカニル、トリシクロ［５．３．１．１］ドデカニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「シクロアルキルアルキル」基という用語は、単環式又は多環式であり得る（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である。例示的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクルブロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチル、シクロオクチルエチル、シクロオクチルプロピル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルメチル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルメチル、ビシクロ［３．２．１］オクタジエニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル等が挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、約５個〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族の飽和単環式又は多環式環系である。例示的なヘテロシクリル基としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。
【００４４】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、下記の代表例等として定義される：
【化１３】
2012532861.tif 000015
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、炭素原子の鎖を意味すると意図され、「アルキル−Ｏ−」として定義され、ここでアルキル基は上記で定義される通りである。本明細書中で記載され、かつ特許請求されるアルコキシ基の炭素原子の鎖は飽和されており、直鎖又は分岐状であってもよい。非限定的な例では、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、１個〜４個の炭素原子を有する炭素鎖を有するアルコキシ基（直鎖又は分岐状を含む）を意味する。例示的なＣ１〜Ｃ４アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「アリール」という用語は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族若しくは部分的に芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル及びインダニルが挙げられる。
【００４７】
「アリールアルキル」という用語は、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、ここでアリール基及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は記で定義される通りである。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ブチルフェニル、プロピル−２−フェニルエチル等が挙げられる。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式又は多環式環系を意味し、ここで該環原子の１つ又は複数は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄（単独で又は組み合わせて）である。ヘテロアリール語基（root）名称の前の接頭辞のアザ、オキサ又はチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと任意に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、ここでヘテロアリール基及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基は上記で定義される通りである。例示的なヘテロアリールアルキル基としては、メチルピリジン等が挙げられる。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を意味する。
【００５１】
「任意に置換される」という用語は、置換が任意であり、したがって、指定された原子又は分子が無置換である可能性がある。置換が望ましい事象では、かかる置換は、指定された原子上の任意数の水素が、指示された基からの選択されたもので置き換えられることを意味するが、但し、指定された原子の正常な原子価を超過せず、置換が、安定な化合物をもたらすものとする。
【００５２】
薬学的に許容可能な塩としては、塩基付加塩、例えば、Ｌｉ塩、Ｎａ塩及びＫ塩のようなアルカリ金属塩；Ｃａ及びＭｇのようなアルカリ土類金属塩；リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリン等のような有機塩基の塩、アンモニウム又は置換アンモニウム塩、アルミニウム塩が挙げられる。また、塩としてはグリシン、アラニン、シスチン、システイン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジン等のようなアミノ酸塩が挙げられる。塩には、適切である場合には酸付加塩が含まれることもあり、酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルミチン酸塩（palmoates）、メタスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等である。薬学的に許容可能な溶媒和物は、水和物であり得るか、又はアルコールのような他の結晶化溶媒を含み得る。
【００５３】
類縁体という用語は、１つ又は複数のＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子が親構造と異なる化合物を包含する。したがって、親構造中のＮ原子の１つがＳ原子で置き換えられている化合物は、親化合物の類縁体である。
【００５４】
立体異性体という用語は、原子が空間中に配置される様式が互いに異なるが、それ以外のその化学式及び構造が同一である異性体を包含する。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオ異性体が挙げられる。
【００５５】
互変異性体という用語は、平衡状態にある容易に相互変換可能な立体異性形態の化合物を包含する。エノール−ケト互変異性がその例である。
【００５６】
多型という用語は、化学的に同一の構造を有する結晶学的に異なった形態の化合物を包含する。
【００５７】
薬学的に許容可能な溶媒和物という用語は、溶質化合物の分子又はイオンとの溶媒分子の組合せを包含する。誘導体という用語は、１つ又は複数の官能基を変換する簡素な化学プロセスによって、例えば酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化等によって、式（Ｉ）で表される化合物、その類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、水和物、薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な溶媒和物から得られる化合物を指す。用語は一度記載されれば、本特許全体にわたって、それに関しては同じ意味が適用される。
【００５８】
略語一覧
ｍｇ−ミリグラム
μｇ−マイクログラム
ｎｇ−ナノグラム
ｍＬ−ミリリットル
μＬ−マイクロリットル
ｍＭ−ミリモル
μΜ−マイクロモル
ｎＭ−ナノモル
ｍ／ｚ−質量／電荷比
ａｍｕ−原子質量単位
ｍｓｅｃ−ミリ秒
ｈ−時間
ｂ．ｗ．−体重
ｖ／ｖ−体積比
ＣＣ−検量線
ＬＬＯＱ−定量の下限
ＵＬＬＯＱ−定量の上限
Ｎａ２ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−タンデム質量分析検出を伴う液体クロマトグラフィ
ＭＲＭ−多重反応モニタリング
ＩＳ−内部標準
ｒ−相関係数
ＱＣ−品質管理サンプル
％ＣＶ−変動係数パーセント
ＳＴＤＶ−標準偏差
ＰＫ−薬物動態
Ｃｍａｘ−最大濃度
Ｔｍａｘ−最大時間
ＡＵＣ０ｔｏｔ−０〜時間までの曲線下面積
ＡＵＣ０ｔｏｉｎｆ−０〜無限大までの曲線下面積
ＡＵＣｌａｓｔ−０〜最後までの曲線下面積
ＡＵＣｅｘｔｒａｐ−外挿した曲線下面積
Ｔ１／２−半減期
ＣＬ−クリアランス
Ｖｄ−分布容積
ＭＲＴ−平均保持時間
ＡＵＲＣ  ｌａｓｔ−０〜最後までの回復濃度下面積
ＳＡＨＡ−ヒドロキサム酸サブエロイルアニリド
ＨＤＡＣ−ヒストンデアセチラーゼ。
【００５９】
本開示は、式（Ｉ）：
【化１４】
2012532861.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ）ｎＲｃ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ）ｎＲａ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ）ｎＲｃ−を含む群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
【００６０】
本開示は、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体であって、一般式（ＩＩ）：
【化１５】
2012532861.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
の構造を有する、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
【００６１】
本開示は、一般式（Ｉ）で表される化合物であって、一般式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2012532861.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
の構造を有する、一般式（Ｉ）で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
【００６２】
本開示は、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体であって、一般式（ＩＶ）：
【化１７】
2012532861.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
の構造を有する、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
【００６３】
本開示は、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体であって、一般式（Ｖ）：
【化１８】
2012532861.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択される）
の構造を有する、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
【００６４】
本開示は、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体であって、式（ＶＩ）：
【化１９】
2012532861.tif 000021
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
の構造を有する、一般式（Ｉ）で表されるトリアゾール誘導体、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
【００６５】
代表的な化合物は以下を含むが、それに限定されない:
１．  Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−ベンズアミド
２．  ４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
３．  ４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
４．  Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−ベンズアミド
５．  ４−（４−ビフェニル−４−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
６．  Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンズアミド
７．  Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンズアミド
８．  Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−ベンズアミド
９．  ４−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
１０．  （Ｅ）−３−｛３−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
１１．  ４−｛４−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
１２．  Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−ベンズアミド
１３．  ４−［４−（４−ジエチルアミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
１４．  ４−［４−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
１５．  ４−［４−（２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
１６．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリルアミド
１７．  Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリルアミド
１８．  Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド
１９．  Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド塩酸塩
２０．  Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド塩酸塩
２１．  ３−｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩
２２．  （Ｅ）−３−｛３−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
２３．  （Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリルアミド
２４．  Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリルアミド
２５．  Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド塩酸塩
２６．  Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミド塩酸塩
２７．  ３−｛３−［４−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩
２８．  ４−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
２９．  ４−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
３０．  Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド
３１．  ４−｛［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ］−メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
３２．  Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ］−メチル｝−ベンズアミド
３３．  Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−ピリジン−３−イル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド
３４．  Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド
３５．  ３−（３−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【００６６】
本開示は、以下に示される実施例によって提供され、これらは、単なる説明の目的で提供されており、本開示の範囲を限定するものとはみなさないものとする。当業者にとって明瞭である変更及び変化は、添付の特許請求の範囲中で規定される本開示の範囲及び性質内であると意図される。
【実施例】
【００６７】
中間体の調製：
調製例（ａ）：１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼンの調製
【化２０】
2012532861.tif 000022
【００６８】
工程１
４−メトキシ−ベンズアルデヒド（４．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に、四臭化炭素（１９．４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５．７５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を２時間かけて２５℃で撹拌した。得られた混合物をｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈して、沈殿物としてトリフェニルホスフィンオキシドを得た。沈殿物を濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、オフホワイト色固体として１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−４−メトキシ−ベンゼンを得た（７．０ｇ、８２．０％）。
【００６９】
工程２
１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−４−メトキシ−ベンゼン（４．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．０５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で５分かけて添加した。反応混合物を同じ温度で６０分かけて撹拌した。次に、得られた混合物を、−７８℃で飽和塩化アンモニウムでクエンチして、ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、粗製混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、明黄色油状物質として粗製１−エチニル−４−メトキシ−ベンゼンを得た（１．２ｇ、６６％）。
【００７０】
下記化合物は、上記に開示される手順又は上記手順に類似した手順を使用することによって合成した：
【００７１】
【表１】
2012532861.tif 000023
【００７２】
調製例（ｈ）：４−（４−エチニルーベンジル）−モルホリンの調製
【化２１】
2012532861.tif 000024
【００７３】
工程１：４−ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４．０４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン溶液（６００ｍＬ）に、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間脱気した。次に、反応混合物を氷冷温度まで冷却して、トリメチルシリルアセタミド（１１．２ｍＬ、８１．０６ｍｍｏｌ）を同じ温度で３０分間、滴下して、それを３時間かけて還流させた。ジイソプロピルアミンを減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を１Ｎ  塩酸（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）及び水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、無色固体として４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒドを得た（８．５ｇ、８０％）。
【００７４】
工程２：４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド（４．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で６０分かけて撹拌した。メタノールを３５℃で半分の容量まで蒸発させて、それを酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、明黄色固体として４−エチニルーベンズアルデヒドを得た（１．８ｇ、７２％）。
【００７５】
工程３：４−エチニル−ベンズアルデヒド（１．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて添加した。反応混合物を２５℃で６０分かけて撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチして、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを減圧下で蒸発させて、明黄色油状物質として（４−エチニル−フェニル）−メタノールを得た（１．１ｇ、６１％）。
【００７６】
工程４：（４−エチニル−フェニル）−メタノール（１．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、トリエチルアミン（５．０５ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニルを０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間かけて撹拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈して、水（２×５０ｍＬ）、飽和鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、赤みを帯びた粘性油状物質としてメタンスルホン酸４−エチニル−ベンジルエステルを得た（２．３ｇ、９０．５％）。
【００７７】
工程５：メタンスルホン酸４−エチニル−ベンジルエステル（２．３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．０３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン（２．３６ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間かけて撹拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈して、水（３×１００ｍＬ）、鹹水（１×１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、明黄色固体として４−（４−エチニル−ベンジル）−モルホリン（２．０ｇ、９１％）を得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３１〜２．３４（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、３．５４〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７９】
下記化合物は、上記に開示される手順又は上記手順に類似した手順を使用することによって合成した：
【００８０】
【表２】
2012532861.tif 000025
【００８１】
調製例（ｋ）：ジエチル−（４−エチニル−２−フルオロ−ベンジル）−アミンの調製
【化２２】
2012532861.tif 000026
【００８２】
工程１：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（２０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の１：１比のピリジン：水溶液（２００ｍＬ）に、過マンガン酸カリウム（６６．０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を９０℃で少しずつ添加して、反応混合物を９０℃で３時間かけて撹拌した。得られた反応混合物を室温に到達させて、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドを３Ｎ  水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で洗浄した。エタノールを減圧下で除去して、残渣を６Ｎ  塩酸で酸性化して（ｐＨ＝２）、白色沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾過して、乾燥させて、白色固体として４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸を得た（１７．０ｇ、７３％）。
【００８３】
工程２：水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ｇ、０．２７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２００ｍＬ）に、三フッ化ホウ素エーテラート（４４．３ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）、続いて４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸（１０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）を氷冷温度で添加した。混合物を室温で２時間かけて撹拌した。得られた反応混合物をメタノールでクエンチして、メタノールを減圧下で除去した。メタノールの蒸発時に得られた残渣を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈して、水（７００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、オフホワイト色固体として（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタノールを得た（７．９ｇ、８４％）。
【００８４】
工程３：（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−メタノール（７．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６０．０ｍＬ）に、酢酸ナトリウム（９４０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、続いてクロロクロム酸ピリジニウム（１０．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で光防護下にて２時間かけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈して、セライトパッドに通して濾過した。得られた濾液を重炭酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発時に得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、白色固体として４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを得た（５．０ｇ、６３％）。
【００８５】
工程４：４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１８．０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン溶液（３６０ｍＬ）に、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（３．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．７９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間脱気した。次に、反応混合物を氷冷温度まで冷却して、トリメチルシリルアセタミド（１３．１ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）を同じ温度で６０分間滴下して、それを３時間かけて還流させた。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈して、セライトパッドに通して濾過した。揮発性物質の蒸発時に得られた粗製生成物を再び酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。酢酸エチル層を水（３×８００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、淡黄色固体として２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒドを得た（１３．０ｇ、６８％）。
【００８６】
工程５：２−フルオロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド（１３．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（４９２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で６０分かけて撹拌した。メタノールを半分の容量まで３５℃で蒸発させて、それを酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、明黄色固体として４−エチニル−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを得た（６．５ｇ、８１％）。
【００８７】
工程６：４−エチニル−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（６．５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール溶液（６０ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（１．６２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を氷冷温度で１０分かけて添加した。反応混合物を２５℃で６０分かけて撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチして、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを減圧下で蒸発させて、明黄色固体として（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−メタノールを得た（４．０ｇ、５６％）。
【００８８】
工程７：（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−メタノール（４．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に、ピリジン（５．４ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホン酸無水物を氷冷温度で添加した。反応混合物を２５℃で２時間かけて撹拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、水（２×５０ｍＬ）、飽和鹹水（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、赤みを帯びた粘性油状物質としてメタンスルホン酸４−エチニル−２−フルオロ−ベンジルエステルを得た（４．０ｇ、９０．５％）。
【００８９】
工程８：メタンスルホン酸４−エチニル−２−フルオロ−ベンジルエステル（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１２ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、続いてジエチルアミン（１．３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１時間かけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、黄色油状物質としてジエチル−（４−エチニル−２−フルオロ−ベンジル）−アミンを得た（８３０ｍｇ、８３％）。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９１】
下記化合物は、上記に開示される手順又は上記手順に類似した手順を使用することによって合成した：
【００９２】
【表３】
2012532861.tif 000027
【００９３】
スキームＩ−式ＩＩで表される化合物の調製
【化２３】
2012532861.tif 000028
【００９４】
実施例１：４−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの合成
【化２４】
2012532861.tif 000029
【００９５】
工程１：４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルの調製
【化２５】
2012532861.tif 000030
４−ブロモメチル−安息香酸（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍＬ）に、塩化チオニル（１３．７ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加して、反応混合物を同じ温度で１２時間かけて撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油状物質として４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを得た（９．６ｇ、９３．２％）。
【００９６】
工程２：４−アジドメチル−安息香酸メチルエステルの調製
【化２６】
2012532861.tif 000031
４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６０ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（３．６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で３時間かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈して、水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、無色固体として４−アジドメチル−安息香酸メチルエステルを得た（３．５ｇ、６４％）。
【００９７】
工程３：４−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルの調製。
【化２７】
2012532861.tif 000032
４−アジドメチル−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６．０ｍＬ）に、ヨウ化銅（１３８ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、触媒量の（cat.）アスコルビン酸ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４８ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）及び（４−エチニル−フェニル）−ジメチル−アミン（２２７ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で１２時間かけて撹拌した。次に、得られた混合物をアンモニア水でクエンチして、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質の蒸発時に得られた残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、無色固体として４−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステルを得た（２００ｍｇ、４１．９２％）。
【００９８】
工程４：４−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製。
【化２８】
2012532861.tif 000033
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．１ｇ、４５０ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（３０ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（３．６ｇ、６７０ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加して、懸濁液を氷冷温度で３０分かけて撹拌した。上記懸濁液に、４−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のメタノール：ジクロロメタン溶液（４：１、１０ｍＬ）を−２０℃で滴下した。反応混合物を２５℃に到達させて、同じ温度で３時間かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸で酸性化して、溶媒を減圧下で除去して、無色の粗製固体を得た。粗製固体をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、オフホワイト色固体として４−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドを得た（３８０ｍｇ、２５％）。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９２（ｓ，６Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１００】
下記化合物は、上記に開示される手順又は上記手順に類似した手順を使用することによって合成した：
【０１０１】
【表４】
2012532861.tif 000034
【表５】
2012532861.tif 000035
【表６】
2012532861.tif 000036
【０１０２】
スキームＩＩ−式ＩＩＩで表される化合物の調製
【化２９】
2012532861.tif 000037
【０１０３】
実施例１６：Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミドの合成
【化３０】
2012532861.tif 000038
【０１０４】
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸の調製
【化３１】
2012532861.tif 000039
４−アミノメチル−安息香酸（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６０．０ｍＬ）に、１Ｍ  水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、ＢＯＣ−無水物（６．８ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を氷冷温度で滴下して、それを同じ温度で６０分かけて撹拌した。得られた混合物を１．５Ｎ  塩酸で酸性化して（ｐＨ＝５．０）、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、無色固体として４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸を得た（５．０ｇ、６０％）。
【０１０５】
工程２：（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化３２】
2012532861.tif 000040
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＢＭＳ（６．４ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加して、それを２５℃で１２時間かけて撹拌した。得られた反応混合物を水でクエンチして、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製塊（mass）を得た。粗製塊を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質の蒸発時に得られた残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイト色固体として（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２．５ｇ、５３％）。
【０１０６】
工程３：（４−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化３３】
2012532861.tif 000041
（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４５ｍｌ）に、ＰＣＣ（４．０７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．２６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２５℃で６０分かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、それを３０分間撹拌した。次に、反応混合物をブフナー漏斗に通して濾過して、濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色固体として（４−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３．０ｇ、７０％）。
【０１０７】
工程４：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの調製
【化３４】
2012532861.tif 000042
ホスフィノ酢酸トリメチル（trimethyl phosphino acetate）（４．６４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１４ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、混合物を同じ温度で１５分かけて撹拌した。上記混合物に、（４−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を氷冷温度で滴下した。反応混合物を氷冷温度で４５分かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈して、水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質の蒸発時に得られた残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、無色固体として３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを得た（１．５ｇ、４０％）。
【０１０８】
工程５：３−（４−アミノメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化３５】
2012532861.tif 000043
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（１．５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（５．２ｍＬ）を氷冷温度で滴下した。揮発性物質の蒸発時に得られた残渣をエーテルで洗浄して、無色固体として３−（４−アミノメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を得た（０．６ｇ、６１％）。
【０１０９】
工程６：３−（４−アジドメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの調製
【化３６】
2012532861.tif 000044
３−（４−アミノメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、イミダゾールスルホニルアジド塩酸塩（１．９７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ）を添加して、混合物を２５℃で２時間かけて撹拌した。メタノールの蒸発時に得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、黄色固体として３−（４−アジドメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを得た（０．９ｇ、５６％）。
【０１１０】
工程７：３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルの調製
【化３７】
2012532861.tif 000045
１−（４−エチニル−ベンジル）−ピロリジン（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（１．６ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）、３−（４−アジドメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（０．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２５℃で４時間かけて撹拌した。得られた混合物をアンモニア（２ｍＬ）でクエンチして、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。揮発性物質の蒸発時に得られた残渣をエーテルで洗浄して、オフホワイト色固体として３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルを得た（０．６ｇ、４６％）。
【０１１１】
工程８：３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリル酸の調製
【化３８】
2012532861.tif 000046
３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルのメタノール：水懸濁液（２０：３ｍＬ）に、ＮａＯＨ（０．７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加して、混合物を同じ温度で１２時間かけて撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させて、反応塊を中和して、再び揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗製塊を得た。粗製塊を２０％メタノールのクロロホルム溶液で希釈して、濾過して、塩化ナトリウムを除去した。揮発性物質の蒸発時に得られた残渣をエーテルで洗浄して、無色固体として３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリル酸を得た（０．５８ｇ、１００％）。
【０１１２】
工程９：３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドの調製
【化３９】
2012532861.tif 000047
３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリル酸（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（３ｍＬ）に、ヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加して、反応混合物を同じ温度で２時間かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、水（３×１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、オフホワイト色固体として３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（０．２ｇ、３３％）。
【０１１３】
工程１０：Ｎ−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミドの調製
【化４０】
2012532861.tif 000048
３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加して、反応混合物を同じ温度で６０分かけて撹拌した。形成した沈殿物を濾過により分離して、減圧下で乾燥させて、オフホワイト色固体としてＮ−ヒドロキシ−３−｛４−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−フェニル｝−アクリルアミドを得た（４０ｍｇ、５０％）。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８８〜２．００（ｍ，４Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．５９（ｍ，５Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．９１（ｂｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１５】
下記化合物は、上記に開示される手順又は上記手順に類似した手順を使用することによって合成した：
【０１１６】
【表７】
2012532861.tif 000049
【０１１７】
スキームＩＩＩ−式ＩＶで表される化合物の調製
【化４１】
2012532861.tif 000050
【０１１８】
実施例２２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリルアミドの合成
【化４２】
2012532861.tif 000051
【０１１９】
工程１：３−ブロモメチル−安息香酸の調製
【化４３】
2012532861.tif 000052
３−メチル−安息香酸（４０．０ｇ、２９３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素懸濁液（４００ｍＬ）に、ＡＩＢＮ（１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンアミド（５２．０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を３時間かけて還流させた。得られた反応混合物が熱い場合に、それを濾過して、濾液を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、無色固体として３−ブロモメチル−安息香酸を得た（５４ｇ、８５％）。
【０１２０】
工程２：３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルの調製
【化４４】
2012532861.tif 000053
３−ブロモメチル−安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、塩化チオニル（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。反応混合物を１時間かけて還流させて、メタノールを減圧下で除去して、粘着性の粗製塊を得た。粗製塊を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で蒸発させて、明黄色油状物質として３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを得た（１．０ｇ、９４．０％）。
【０１２１】
工程３：３−アジドメチル−安息香酸メチルエステルの調製
【化４５】
2012532861.tif 000054
３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（４３．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で３時間かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈して、水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、明黄色油状物質として３−アジドメチル−安息香酸メチルエステルを得た（３．５ｇ、８３％）。
【０１２２】
工程４：３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの調製
【化４６】
2012532861.tif 000055
３−アジドメチル−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ヨウ化銅（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．３４ｍｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びエチニル−ベンゼン（７１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で１２時間かけて撹拌した。次に、得られた混合物をアンモニア水でクエンチして、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、オフホワイト色固体として３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを得た（１４０ｍｇ、７０％）。
【０１２３】
工程５：［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノールの調製
【化４７】
2012532861.tif 000056
ＬＡＨ（５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液（３ｍＬ）に、３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を氷冷温度で添加した。反応混合物を同じ温度で６０分かけて撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチして、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して、粘着性の塊として［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノールを得た（１２０ｍｇ、９５％）。
【０１２４】
工程６：３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−ベンズアルデヒドの調製
【化４８】
2012532861.tif 000057
［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、酢酸ナトリウム（７．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、続いてクロロクロム酸ピリジニウム（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間かけて撹拌した。得られた反応混合物をセライトパッドに通して濾過して、濾液をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、粘着性の塊として３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−ベンズアルデヒドを得た（８０ｍｇ、６６％）。
【０１２５】
工程７：（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
【化４９】
2012532861.tif 000058
ホスフィノ酢酸トリメチル（４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、混合物を同じ温度で１５分かけて撹拌した。上記混合物に、３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を氷冷温度で滴下した。反応混合物を氷冷温度で４５分かけて撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、それを減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して、オフホワイト色固体として（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを得た（８０ｍｇ、８２％）。
【０１２６】
工程８：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリルアミドの調製。
【化５０】
2012532861.tif 000059
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（５．０ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（１５３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加して、懸濁液を氷冷温度で３０分かけて撹拌した。上記懸濁液に、（Ｅ）−３−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルのメタノール：ＤＣＭ（４：１）溶液を−２０℃で滴下した。反応混合物を２５℃に到達させて、同じ温度で３時間かけて撹拌した。得られた混合物を塩酸で酸性化して、溶媒を減圧下で除去して、粗製固体を得た。粗製固体をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、ピンク色がかった（pinkish）固体として（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アクリルアミドを得た（２５ｍｇ、３５．０％）。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．３０（ｍ，８Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．８１（ｂｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２８】
下記化合物は、上記に開示される手順又は上記手順に類似した手順を使用することによって合成された：
【０１２９】
【表８】
2012532861.tif 000060
【０１３０】
スキームＩＶ：式Ｖで表される化合物の調製
【化５１】
2012532861.tif 000061
【０１３１】
実施例２８：Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−ベンズアミド（１）の調製
【化５２】
2012532861.tif 000062
【０１３２】
工程１：４−（ブロモメタンスルホニルアミノ−エチル）−安息香酸メチルエステルの調製
【化５３】
2012532861.tif 000063
４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル（１５．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）に、トリエチルアミン（４５．２ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）及び臭化ブロモメタンスルホニル（３５．９ｇ、０．１４ｍｏｌ）を氷冷温度で添加した。反応混合物を２５℃で３時間かけて撹拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈して、水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた残渣をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、淡黄色固体として４−（ブロモメタンスルホニルアミノ−エチル）−安息香酸メチルエステルを得た（１３ｇ、３９％）。
【０１３３】
工程２：４−（アジドメタンスルホニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステルの調製
【化５４】
2012532861.tif 000064
４−（ブロモメタンスルホニルアミノ−エチル）−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（４．０ｇ、６２．ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈して、水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、淡黄色固体として４−（アジドメタンスルホニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステルを得た（７．０ｇ、７９．０％）。
【０１３４】
工程３：４−［（アジドメタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルの調製
【化５５】
2012532861.tif 000065
４−（アジドメタンスルホニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＡＰを０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間かけて撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状物質として４−［（アジドメタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルを得た（０．２３ｇ、８５．０％）。
【０１３５】
工程４：４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルの調製
【化５６】
2012532861.tif 000066
４−［（アジドメタンスルホニル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、１−エチニル−４−メチル−ベンゼン（６００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（５１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．６ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で１２時間かけて撹拌した。次に、得られた混合物をアンモニア水でクエンチして、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質の蒸発時に得られた残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、黄色固体として４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルを得た（６００ｍｇ、２３％）。
【０１３６】
工程５：４−［（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−安息香酸の調製
【化５７】
2012532861.tif 000067
４−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５．０ｍＬ）に、ＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を同じ温度で１２時間かけて撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、水溶液中に沈殿物を得た。沈殿物を濾過して、乾燥させて、オフホワイト色固体として４−［（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−安息香酸を得た（４００ｍｇ、８６．０％）。
【０１３７】
工程６：Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−ベンズアミドの調製
【化５８】
2012532861.tif 000068
４−［（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−安息香酸（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍＬ）に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．８８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を氷冷温度で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃で４時間かけて撹拌した。次に、得られた反応混合物をジエチルエーテルでトリチュレートして（triturate）、沈殿した粘着性の塊を水で洗浄して、無色固体として４−［（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミドを得た（３６０ｍｇ、７２％）。
【０１３８】
上記固体１００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）中に懸濁させて、触媒量の乾燥ＨＣｌのジオキサン溶液を添加して、３０分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色固体としてＮ−ヒドロキシ−４−［（４−ｐ−トリル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−ベンズアミドを得た（４０ｍｇ、５０％）。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、１１．２１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４０】
下記化合物は、上記に開示される手順又は上記手順に類似した手順を使用することによって合成された：
【０１４１】
【表９】
2012532861.tif 000069
【０１４２】
スキームＶ：式ＶＩで表される化合物の調製
【化５９】
2012532861.tif 000070
【０１４３】
実施例３５：Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミドの合成
【化６０】
2012532861.tif 000071
【０１４４】
工程１：３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステルの調製
【化６１】
2012532861.tif 000072
３−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２５．６ｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、カリウムフタルイミドを室温で添加して、反応混合物を８５℃で１２時間かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１．５リットル）で希釈して、水（５×３００ｍＬ）、鹹水（３００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で蒸発させて、無色固体として３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを得た（３０．０ｇ、９５．５％）。
【０１４５】
工程２：３−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩の調製
【化６２】
2012532861.tif 000073
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（１５ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（０．０８ｍＬ）を２５℃で添加して、反応混合物を４時間かけて還流させて、それを２５℃に到達させた。形成した白色懸濁液を濾過して、濾液を濃縮した。得られた濾液を水（２０ｍＬ）で希釈して、１．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、水を減圧下で蒸発させて、粗製固体として３−アミノメチル−安息香酸メチルエステル塩酸塩を得た（０．５ｇ）。得られた粗製生成物は、更に精製せずに次工程で使用した。
【０１４６】
工程３：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステルの調製
【化６３】
2012532861.tif 000074
先の工程で得られた粗製生成物を水で希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した（ｐＨ＝８．０）。この混合液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７９ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を１０分かけて滴下して、それを６０分かけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、無色固体として３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステルを得た（０．６ｇ、９２％）。
【０１４７】
工程４：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸の調製
【化６４】
2012532861.tif 000075
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル（０．６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、水酸化リチウム（０．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を５０℃で４時間かけて撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去して、酢酸で酸性化して、生成物を酢酸エチルで抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して、無色固体として３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸を得た（２５０ｍｇ、４４％）。
【０１４８】
工程５：（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６５】
2012532861.tif 000076
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）に、ボランジメチルスルフィド（０．３７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を氷冷温度で滴下して、２５℃で２時間かけて撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色油状物質として（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２００ｍｇ、８６％）。
【０１４９】
工程６：（３−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６６】
2012532861.tif 000077
ＰＣＣ（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（５．０ｍＬ）に、（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）を添加して、反応混合物を２５℃で６時間かけて撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、セライトパッドに通して濾過して、濾液を水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色みを帯びた油状物質として（３−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１８０ｍｇ、９４％）。
【０１５０】
工程７：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの調製
【化６７】
2012532861.tif 000078
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液（５．０ｍＬ）に、ホスフィノ酢酸トリメチル（trimethyl phosphiono acetate）（２４ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加して、同じ温度で２０分かけて撹拌した。上記懸濁液に、（３−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を氷冷温度で滴下して、それを同じ温度で６０分かけて撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチして、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を水で洗浄して、乾燥させて、濃縮して、黄色油状物質として３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを得た（１８０ｍｇ、８１％）。
【０１５１】
工程８：３−（３−アミノメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩の調製
【化６８】
2012532861.tif 000079
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に、４Ｍ  塩酸のジオキサン溶液（０．６０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加した。混合物を２５℃で６時間かけて撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた残渣をエーテルで洗浄して、黄色固体として３−（３−アミノメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を得た（５０ｍｇ、８４％）。
【０１５２】
工程９：３−［３−（ブロモメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの調製
【化６９】
2012532861.tif 000080
３−（３−アミノメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２０．０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、臭化ブロモ−メタンスルホニル（４．３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間かけて撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、黄色固体として３−［３−（ブロモメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル０．５ｇを得た（３９％）。
【０１５３】
工程１０：３−［３−（アジドメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの調製
【化７０】
2012532861.tif 000081
３−［３−（ブロモメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＮａＮ３（０．１８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で４時間かけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、有機層を水、鹹水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、橙色油状物質として３−［３−（アジドメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを得た（０．４ｇ、９０％）。
【０１５４】
工程１１：３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル
【化７１】
2012532861.tif 000082
３−［３−（アジドメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、順次ヒューニッヒ塩基（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、エチニル−ベンゼン（０．０８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３２ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．３２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２５℃で５時間かけて撹拌した。得られた混合物を水酸化アンモニウム（１ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィにより更に精製して、オフホワイト色固体として３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルを得た（１２０ｍｇ、４６％）。
【０１５５】
工程１２：３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸の調製
【化７２】
2012532861.tif 000083
３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（５ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加して、反応混合物を２５℃で１２時間かけて撹拌した。得られた混合物を酸性化して（ｐＨ＝２．０）、得られた固体を濾過により単離して、オフホワイト色固体として３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸を得た（１００ｍｇ、８６％）。
【０１５６】
工程１３：３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドの調製
【化７３】
2012532861.tif 000084
３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、順次ヒューニッヒ塩基（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢt（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＯ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加した。反応混合物を２５℃で２時間かけて撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートして、粘着性の生成物を得た。粘着性の塊を水で洗浄して、沈殿物を得て、それを濾過によって分離して、オフホワイト色固体として３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（１００ｍｇ、８３％）。
【０１５７】
工程１４：Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミドの調製
【化７４】
2012532861.tif 000085
３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（５ｍＬ）に、４Ｍ  塩酸のジオキサン溶液（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で３０分かけて撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、オフホワイト色固体としてＮ−ヒドロキシ−３−｛３−［（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミドを得た（８０ｍｇ、９６％）。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．６３（ｍ，８Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９０（ｂｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５９】
下記化合物は、上記に開示される手順又は上記手順に類似した手順を使用することによって合成された：
【０１６０】
【表１０】
2012532861.tif 000086
【０１６１】
実施例３７：細胞増殖アッセイ
化合物の抗がん活性を、ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１７７  大細胞肺がん）、ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−３８  結腸腺癌）及びＡ５４９（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−１８５  肺癌）、ＰＣ−３（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１４３５  前立腺腺癌）及びＰＡ−1（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７２  卵巣奇形癌）細胞株においてＭＴＴアッセイを使用することによって試験した。１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ペニシリン（５０μｇ／ｍＬ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を有するＲＰＭＩ  １６４０中に細胞を維持した。細胞を、１ウェル当たり１００００個の細胞の濃度で９６ウェル細胞培養プレートに播種して、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃でインキュベートした。同様に、これらの細胞株を有する別個のプレートも接種して、化合物の添加前（Ｔ０）の細胞生存度を決定した。
【０１６２】
化合物添加
２４時間後に、ＤＭＳＯ中に溶解させた種々の濃度（１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ及び０．０１μＭ）の化合物で細胞を処理して、４８時間インキュベートした。測定用に、細胞を播種した２４時間後に、１ウェル当たり３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＴ）溶液  ２０μＬをＴ０プレートに添加して、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃で３時間インキュベートした。
【０１６３】
細胞増殖の測定
細胞及び試験化合物を含有するプレートは、インキュベーションの４８時間後に同様に処理した。ＭＴＴ添加の３時間後に、ウェル内容物を慎重に吸引した後、１ウェル当たりＤＭＳＯ  １００μＬを添加した。プレートをかき混ぜて、ＤＭＳＯ中にホルマザン結晶を確実に溶解させて、吸光度を５７０ｎｍで読み取った（Ａ５７０）。光学密度から、下記式を使用して成長率（％）を算出した：ＴがＴ０以上である場合、成長率（％）＝１００×［（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）］であり、ＴがＴ０未満である場合、成長率（％）＝１００×［（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０］である（式中、Ｔは試験化合物の光学密度であり、Ｃは対照の光学密度であり、Ｔ０は、時間ゼロでの光学密度である）。成長率（％）から、用量応答曲線を作成して、ＧＩ５０値を成長曲線から内挿した。
【０１６４】
ＨＤＡＣ活性スクリーニング
ヒトＨＤＡＣ阻害を研究するために、蛍光基質（Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ基質）を使用してインハウス（in-house）９６ウェルプレートアッセイを確立させた。ヒーラ細胞核抽出物を酵素源として使用した。
【０１６５】
アッセイは、９６ウェル黒色マイクロプレートで実施し、アッセイの総容量は１００μＬであった。ヒーラ核抽出物をＨＤＡＣアッセイ緩衝液で希釈した（最終濃度  ３．０μｇ／ｍＬ）。酵素混合物は、希釈酵素  １０μＬ及びＨＤＡＣ緩衝液  ３０μＬで作製されていた。酵素混合物  ４０μｌ、続く試験化合物（最終濃度０．０１μＭ〜１０μＭ）又は媒体（対照）  １０μＬを各ウェルに添加した。プレートを３７℃で１０分間プレインキュベートした。ＨＤＡＣ反応は、ＨＤＡＣ基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ（Anaspec社、米国、カリフォルニア州、フレモント）  ５０μｌを添加することによって開始させた。プレートを３７℃で４５分間インキュベートした。反応は、トリプシン停止溶液  ５０μＬを添加することによって停止させて、プレートを更に、３７℃で１５分間インキュベートした。３６０ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長での蛍光を測定することで、ＡＭＣの放出をモニタリングした。緩衝液のみ及び基質のみは、ブランクとして機能を果たした。選択した化合物に関して、ＩＣ５０（５０％ＨＤＡＣ阻害濃度）は、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ及び１０μＭの広い濃度範囲で試験することによって決定された（Dennis Wegener他、Anal. Biochem, 321、２００３年、２０２頁〜２０８頁）。
【０１６６】
１μＭ及び１０μＭでのＨＤＡＣ阻害に関する結果、並びにＩＣ５０値を表に示す：
【０１６７】
【表１１】
2012532861.tif 000087
【０１６８】
選択した化合物に関して、ＩＣ５０（５０％ＨＤＡＣ阻害濃度）値を以下の表２に示す：
【０１６９】
【表１２】
2012532861.tif 000088
【０１７０】
実施例３８：絶対水溶解度
この研究の目的は、水中での粉末形態の試験化合物の絶対溶解度を決定することであった。簡潔な手順：粉末形態の試験化合物を水性媒質中で飽和させて、化合物が沈殿するまで約６時間平衡化させる。沈殿した溶液を１５０００ｒｐｍで１０分間、２５℃で遠心分離して、上清溶液をＵＶ分光測定により分析した。必要であれば、ＵＶ分光測定による吸光度が試験化合物で得られる標準曲線の限度内になるまで、上清を更に希釈した。λｍａｘは、該化合物に関する最大吸光度を有するＵＶスペクトルから選択した。
【０１７１】
【表１３】
2012532861.tif 000089
【０１７２】
結果により、化合物は、参照化合物ＳＡＨＡと比較した場合に１１倍〜５０倍、溶解性であることが示された。
【０１７３】
実施例３９：代謝安定性：
この研究の目的は、マウス肝臓ミクロソーム中での化合物の代謝安定性を決定することである。簡潔な手順：試験化合物の代謝安定性は、マウス肝臓ミクロソームを使用することで行った。アッセイの最終組成物は、試験化合物  １００μＭ（ＤＭＳＯ中に溶解）、マウスミクロソームタンパク質  ０．５ｍｇ／ｍＬ及び補因子（Ｇ−６−Ｐ  ５．０ｍＭ、Ｇ−６−ＰＤＨ  ０．０６Ｕ、ＭｇＣｌ２  ２．０ｍＭ、ＮＡＤＰ＋  １．０ｍＭ、ＵＤＰＧＡ  ０．５ｍＭ、ＰＡＰＳ  ０．６ｍＭ及びＧＳＨ  １ｍＭ）を含んでいた。試験化合物を、補因子と共にマウス肝臓ミクロソームとインキュベートした。３７℃で１時間のインキュベート後、停止溶液（氷冷アセトニトリル）の添加により反応を停止させた。サンプルを遠心分離して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して上清を分析した。１時間のインキュベーション時間の後に残存する親試験化合物のパーセントを、時間０のピーク面積に関して算出した。
【０１７４】
結果により、試験化合物が参照化合物ＳＡＨＡと比較して代謝的により安定であることが示された。
【０１７５】
【表１４】
2012532861.tif 000090
【０１７６】
実施例４０：ｈＥＲＧ結合決定：
試験化合物の心臓安全性を見出すために研究を実行した。簡潔な手順：１ｎＭのリガンド濃度で、ｈＥＲＧ競合結合アッセイを実施した。試験化合物は、所望の容量の１００％ＤＭＳＯ中に溶解させた（ストック濃度  ５０ｍＭ）。試験化合物の１０×ストックを、アッセイ緩衝液中で作製して、ストック  ５μＬを、アッセイ緩衝液  ３５μＬ中にｈＥＲＧ−ＣＨＯ膜  １０μｇを含有するウェルへ添加した。試験化合物及び膜を３０℃で１０分間、プレインキュベートした。次に、３Ｈ−アステミゾール  １０μＬを添加して（最終濃度  １ｎＭ）、ウェルを混合して、穏やかに振とうしながら３０℃で更に９０分間インキュベートした。反応の最後に、ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルタマット上への迅速な濾過により結合を終結させて、０．３％ポリエチレンイミン中に予浸させた後、氷冷洗浄緩衝液で１０回、迅速に洗浄した。捕捉された放射標識を、液体シンチレーションカウンターを使用して検出した。化合物の阻害パーセントをビヒクル対照と比較して算出した。
【０１７７】
試験化合物のＩＣ５０研究に関して、化合物の対数濃度をアッセイで使用した（０．１μＭ〜３００μＭ）。アセテミゾールは０．００１μＭ〜１００μＭで試験した。
【０１７８】
結果により、試験化合物がｈＥＲＧに対してライアビリティ（liability）を有することが示された。
【０１７９】
【表１５】
2012532861.tif 000091
【０１８０】
実施例４１：シトクロム−Ｐ４５０アイソフォームライアビリティ決定：
ヒトシトクロム４５０（ｈＣＹＰ４５０）アイソフォーム蛍光ベースのスクリーニングキットに対する試験化合物のライアビリティを決定すること。
【０１８１】
簡潔な手順：２×試験化合物を脱イオン水による希釈によって調製した。試験化合物の段階希釈を行った。既知の阻害剤の２×溶液を陽性対照として使用した。調製された２×溶液  ４０μＬを所望のウェルに添加した。各々化合物に対して２重反復（replicates）が含まれていた。マスタープレミックス（ＣＹＰ４５０バクロソーム（bacrosome）、試薬及び再生系のプレミックス）  ５０μＬを各ウェルに分取した。プレートを室温で２０分間インキュベートして、化合物をＣＹＰ４５０酵素と相互作用させた。反応は、基質及びＮＡＤＰ＋混合物  １０μＬを添加することによって開始させた。プレートを、所望の時間インキュベートして、次に停止試薬  １０μＬを各ウェルに添加して、反応をクエンチした。蛍光は、使用する基質に応じて推奨される励起波長及び発光波長で蛍光プレートリーダーで測定した。
【０１８２】
結果により、試験化合物が主要なＣＹＰ−４５０アイソフォームに対してライアビリティを有さないことが示された。試験化合物は、ＳＡＨＡと比較した場合により良好であることが分かった。
【０１８３】
【表１６】
2012532861.tif 000092
【０１８４】
実施例４２：経口生物学的利用能及び薬物動態研究：
雄Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける試験化合物の経口生物学的利用能及び薬物動態を決定するために研究を実施した。研究は、動物倫理委員会（Institutional Animal Ethics Committee）（ＩＡＥＣ）の認可を得た後に実施した。およそ２５ｇ〜３０ｇの重さがある５週〜６週齢のマウスをこの研究に使用した。動物は、水に自由に接近できる状態で一晩絶食させた。動物に、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）（配合：水中の０．５％のメチルセルロース、及び０．１％  ｔｗｅｅｎ８０。用量容積１０ｍｌ／ｋｇ（体重））で経口経路によって、又は用量１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、５０ｍｇ／ｋｇ（体重）（配合：０．９％  生理食塩水。用量容積１０ｍｌ／ｋｇ（体重））で静脈内経路によって、試験化合物を投与した。血液サンプルを、投薬後の次の２４時間中の様々な時点で収集した。血液サンプルを３０００ｇで５分間、４℃で遠心分離して、対応する血漿サンプルをきれいな前標識したチューブ中に収集した。続いて、各サンプルを適切な抽出方法に付して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ３２００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム）によって分析した。データは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２（Pharsight）を使用して分析した。
【０１８５】
結果により、試験化合物１１は、５倍高いＣｍａｘ、２倍長い終末半減期及び９倍高いＡＵＣであることが示された。図１はそのことを示している。
【０１８６】
【表１７】
2012532861.tif 000093
【０１８７】
実施例４３：アイソフォーム選択性アッセイ：
ヒーラ核抽出物を使用したＨＤＡＣ阻害アッセイに続いて、組換えＨＤＡＣアイソフォーム（Biomol、米国）を使用して、アイソフォーム選択性を試験した。実施例８を、ＨＤＡＣ１アイソフォーム、ＨＤＡＣ２アイソフォーム、ＨＤＡＣ３アイソフォーム、ＨＤＡＣ６アイソフォーム及びＨＤＡＣ８アイソフォームに対して試験した。結果により、この化合物は、参照化合物ＳＡＨＡに類似した汎ＨＤＡＣ阻害剤であることが示される。
【０１８８】
【表１８】
2012532861.tif 000094
【０１８９】
【表１９】
2012532861.tif 000095
【０１９０】
実施例４４：ヒストン過剰アセチル化、Ｐ２１誘導、血管新生、ＰＡＲＰ切断、細胞分化及びカスパーゼ−３活性化に対する選択した化合物の効果：
ヒーラ細胞におけるヒストン過剰アセチル化
ヒーラ細胞を０．４×１０６個の細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートへ播種して、２４時間インキュベートした。化合物を、対応する対照と共に５つの異なる濃度（０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ）で試験した。２４時間後、細胞を溶解させて、ヒストンタンパク質を、確立されたプロトコルの通りに抽出して、抽出物を、抗アセチルヒストンＨ３抗体及び抗アセチルヒストンＨ４抗体（Millipore、米国）を使用したウェスタンブロットによりＨ３過剰アセチル化及びＨ４過剰アセチル化を測定するのに使用した。
【０１９１】
ｐ２１誘導
ヒーラ細胞を０．５×１０６個の細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートへ播種して、２４時間インキュベートした。化合物を、５つの異なる濃度（０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ）で試験した（対応する対照を含む）。２４時間後、細胞を溶解させて、細胞抽出物を、モノクローナル抗ｐ２１クローンＣＰ７４抗体（Sigma）を使用したウェスタンブロットによりＰ２１誘導を測定するのに使用した。
【０１９２】
ＰＡＲＰ切断
ヒーラ細胞を６ウェルプレートへ播種して（０．３×１０６個の細胞／ウェル）、２４時間後に、化合物を、５つの異なる濃度（０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ）で添加した。２４時間後、細胞を溶解させて、細胞抽出物を、モノクローナル抗ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ抗体であるクローンＣ−２−１０（Sigma）を使用したウェスタンブロットによる切断ＰＡＲＰの検出によりアポトーシス活性を評価するのに使用した。
【０１９３】
分化アッセイ
ＨＬ−６０（ＡＭＬ）細胞を９６ウェルプレートへ播種して（５×１０４個の細胞／ウェル）、２４時間後に、細胞を８つの異なる濃度（３０００ｎＭ、１０００ｎＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ）の化合物で３日間処理して（対照を含む）、６０μＭのＨ２  ＤＣＦ−ＤＡプローブを細胞に添加した。２時間のインキュベーション後、Ｈ２  ＤＣＦ−ＤＡの酸化を測定した。
【０１９４】
血管新生アッセイ
２４ウェルプレート中のマトリゲルにおいて培養したＨＵＶＥＣ細胞（７×１０４個の細胞／ウェル）を、種々の濃度（１２．５μＭ、６．２５μＭ及び３．１２５μＭ）の化合物で処理した（陽性（トラニラスト）対照及び陰性対照を含む）。３７℃の５％ＣＯ２加湿インキュベータ中で一晩（１２時間〜２０時間）インキュベートして、翌日、管形成の阻害を顕微鏡下でモニタリングした。
【０１９５】
カスパーゼ−３活性
カスパーゼ−３活性は、カスパーゼ−３アッセイキット（Sigma）を使用してＨＴ−２９細胞で測定した。ＨＴ−２９細胞を９６ウェルプレートに播種して（１００００個の細胞／ウェル）、一晩インキュベートした。細胞を幾つかの濃度（３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ）の化合物で処理して、４８時間インキュベートして、細胞を溶解させた。アッセイは、製造業者のプロトコルに従って実行した。蛍光基質を細胞溶解物へ添加して、蛍光をλｅｘｉ３６０及びλｅｍｉ４６０で測定した。
【０１９６】
結果：
ヒストン過剰アセチル化、Ｐ２１誘導、血管新生、ＰＡＲＰ切断、細胞分化及びカスパーゼ−３活性化を含む二次アッセイに対する化合物の効果を、以下で表に記入した。ヒストンアセチル化、Ｐ２１誘導及びＰＡＲＰ切断に対する効果は、記号「＋」によって表され、これは調節の相対的な程度を示す。血管新生は、ＨＵＶＥＣ血管新生アッセイにおける管形成の阻害を示すチェックマーク記号によって表される。
【０１９７】
【表２０】
2012532861.tif 000096
【０１９８】
実施例４７：ヒト腫瘍異種移植片を使用したｉｎ  ｖｉｖｏ抗がん活性
６週〜８週齢の胸腺欠損ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）のＢＡＬＢ−ｃバックグラウンドにおいて、研究を行った。動物は、保護かつ管理された環境で個々に換気されたケージ中に維持した。動物の取扱い及び手順は全て、必要であれば麻酔下で空気層流フード中で実行した。Anthem Biosciencesの動物倫理委員会（ＩＡＥＣ）によって認可されるプロトコルに従って、研究を行った。
【０１９９】
肺の腫瘍に由来するヒト細胞株を評価用に選択した。腫瘍細胞の細胞株を成長させて、ＲＰＭＩ  １６４０（１．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１０％  ＦＢＳを補充）中に広げた。亜集密性の単層を収集して、ペレット化して、ＲＰＭＩ  １６４０培地中に再懸濁させた後、血球計数器で計数した。生細胞は、トリパンブルー排除を使用して計数して、細胞懸濁液は、５×１０６個／ｍｌの濃度で冷媒質中で作製した。
【０２００】
生存度が９０％よりも高い１０６個の細胞を含有する細胞懸濁液０．３ｍｌを、等量のマトリゲル（１０ｍｇ／ｍｌ）のＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）と混合させて、４℃で保持した。ヌードマウスを麻酔して、２５ゲージ針を使用して、側腹部（flank）領域において０．１ｍｌを皮下注射した。動物は、接種と触知可能な腫瘍成長との間の期間、毎日モニタリングした。腫瘍サイズはデジタルノギスで測定し、担腫瘍マウスは、十分な腫瘍容積に達したら（およそ１００ｍｍ３）、対照群と処理群へ無作為化した（ｎ＝１０）。以下の式を使用して、腫瘍容積を算出した：
腫瘍容積＝（長さ×幅２）／２。
【０２０１】
担腫瘍マウスに、１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口経路によって試験化合物を投与した。腫瘍容積及び体重を、１週間につき３回測定した。
【０２０２】
【表２１】
2012532861.tif 000097
ＴＧＩ：ビヒクル処理群に対する腫瘍成長阻害
【０２０３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を、Ａ５４９ヒト肺異種移植片において研究した。２１日間の１日１回の経口投与後に、実施例８は、１２．５ｍｇ／Ｋｇ、２５ｍｇ／Ｋｇ及び５０ｍｇ／Ｋｇでそれぞれ２７％、３２％及び５７％の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を示した。実施例８の５０ｍｇ／Ｋｇ用量でのＴＧＩは、１５０ｍｇ／ＫｇでのＳＡＨＡで観察されるＴＧＩと類似していた。
【０２０４】
結果により、実施例８処理が、２１日後の皮下Ａ５４９肺腫瘍異種移植片モデルにおいて有意な腫瘍成長阻害をもたらしたことが示される。有効性は、参照化合物ＳＡＨＡの用量の１／３で達成された。さらに、ビヒクル対照群と比較して、化合物処理群では体重に有意な減少は見られなかった。
【図１】
2012532861.tif 000106
【図２】
2012532861.tif 000107
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月19日(2011.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012532861.tif 000108
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−を含む群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2012532861.tif 000109
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2012532861.tif 000110
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
2012532861.tif 000111
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項５】
一般式（Ｖ）：
【化５】
2012532861.tif 000112
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項６】
一般式（ＶＩ）：
【化６】
2012532861.tif 000113
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物、その類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化７】
2012532861.tif 000114
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
ｎは、１に等しい整数であり、
Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）
で表される化合物を調製するプロセスであって、
ａ）１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼンをアミンへ変換すること、
ｂ）ヨウ化銅の存在下で、前記アミンを４−アジドメチル−安息香酸メチルエステルとカップリングさせることであって、トリアゾール化合物を得る、カップリングさせること、及び
ｃ）塩基の存在下で、前記トリアゾール化合物をヒドロキシルアミンと反応させることであって、式ＩＩで表される化合物を得る、反応させること
を含む、化合物を調製するプロセス。
【請求項８】
前記塩基が、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びｎ−ブチルリチウムを含む群、好ましくはナトリウムメトキシドから選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
結合剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、浸透促進剤及び可溶化剤を含む群から選択される薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物が、請求項２に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、請求項３に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物、請求項４に記載の式（ＩＶ）で表される化合物、請求項５に記載の式（Ｖ）で表される化合物、及び請求項６に記載の式（ＶＩ）で表される化合物を含む群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル及び懸濁液を含む群から選択される形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、又は任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物と、ＨＤＡＣを接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法。
【請求項１３】
ＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法であって、生物学的に好適な量の請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、任意に薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、ＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物が、請求項２に記載の式（ＩＩ）で表される化合物、請求項３に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物、請求項４に記載の式（ＩＶ）で表される化合物、請求項５に記載の式（Ｖ）で表される化合物、及び請求項６に記載の式（ＶＩ）で表される化合物を含む群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体が、人間を含む動物である、請求項１３に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
式（Ｉ）：
【化１】
2012532861.tif 000115
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−を含む群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
したがって、本開示は、式（Ｉ）：
【化４】
2012532861.tif 000116
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−を含む群から選択され、ｎは、０〜６から選択される整数であり、Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグ；式ＩＩ：
【化５】
2012532861.tif 000117
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、へテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換され得る）を含む群から選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、ｎは、１に等しい整数であり、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される）で表される化合物を調製するプロセスであって、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼンをアミンへ変換すること、ヨウ化銅の存在下で、該アミンを４−アジドメチル−安息香酸メチルエステルとカップリングさせることであって、トリアゾール化合物を得る、カップリングさせること、及び該トリアゾール化合物を塩基と反応させることであって、式ＩＩで表される化合物を得る、反応させることを含む、化合物を調製するプロセス；結合剤、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、可塑剤、浸透促進剤及び可溶化剤を含む群から選択される薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法であって、式（Ｉ）で表される化合物、又は式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、又は任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物と、ＨＤＡＣを接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する方法；並びにＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法であって、生物学的に好適な量の式（Ｉ）で表される化合物、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ、任意に薬学的に許容可能な添加剤（複数も可）と共に式（Ｉ）を含む医薬組成物を、それを必要とする被験体へ投与することを含む、ＨＤＡＣ阻害により疾患を治療する方法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本開示は、式（Ｉ）：
【化６】
2012532861.tif 000118
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−を含む群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグに関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本開示は、式（Ｉ）：
【化１４】
2012532861.tif 000119
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、Ｒ２として表される１つ又は複数の置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｘは、存在しないか、又はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨＲｃ）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨＲａ）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−ＳＯ２−（ＣＨＲｃ）ｎ−を含む群から選択され、
ｎは、０〜６から選択される整数であり、
Ｒａ及びＲｃは独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択され、
Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ及び−ＳＯ２Ｒａを含む群から選択され、
Ｙは、存在しないか、又は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（これらはそれぞれ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル及びヘテロアリールカルボニルを含む群から選択される置換基で任意に置換される）を含む群から選択され、
Ａは、炭素及び窒素を含む群から選択される）
で表される化合物、その誘導体、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多型、溶媒和物、塩、代謝産物及びプロドラッグを提供する。
【国際調査報告】
2012532861.tif 000120
2012532861.tif 000121