(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、ガンおよび非ガン性の症状の光線力学的療法ならびに光線力学的診断の改善された方法に関し、特にそのような方法で用いる改良された浣腸製剤に関する。前記浣腸製剤は、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）、またはその前駆体もしくは誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルである光増感剤を含む。そのような製剤は、１つ以上の増粘剤、粘膜粘着剤もしくは粘液溶解剤、浸透促進剤、またはキレート剤をさらに含み得る。本願に記載の方法および製剤は、直腸および／または結腸内のガンおよび非ガン性の症状の光線力学的な治療法および／または診断法で用いるのに特に適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体である光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む浣腸製剤。
【請求項２】
前記光増感剤が、５−ＡＬＡ誘導体または医薬的に許容可能なその塩、好ましくは５−ＡＬＡエステルまたは医薬的に許容可能なその塩である請求項１に記載の浣腸製剤。
【請求項３】
前記光増感剤が、式Ｉ：
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1  （Ｉ）
（式中、Ｒ1は、置換または非置換アルキル基を表わし、Ｒ2はそれぞれ、独立して水素原子またはＲ1基を表わす）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩である請求項１または２に記載の浣腸製剤。
【請求項４】
前記Ｒ2のそれぞれは水素を表わし、前記Ｒ1は非置換アルキル基、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル基を表わす請求項３に記載の浣腸製剤。
【請求項５】
前記浣腸製剤は、ａ）１つ以上の増粘剤、またはｂ）１つ以上の粘膜粘着剤もしくは１つ以上の粘液溶解剤、またはｃ）１つ以上の浸透促進剤、またはｄ）１つ以上のキレート剤を含む先行する請求項のいずれかに記載の浣腸製剤。
【請求項６】
前記浣腸製剤は、ｂ）１つ以上の粘液溶解剤を、好ましくはｃ）１つ以上の浸透促進剤、および／またはｄ）１つ以上のキレート剤と併せて含む請求項１〜４のいずれかに記載の浣腸製剤。
【請求項７】
前記浣腸製剤は、ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤を、好ましくはｃ）１つ以上の浸透促進剤、および／またはｄ）１つ以上のキレート剤と併せて含む請求項１〜４のいずれかに記載の浣腸製剤。
【請求項８】
前記浣腸製剤は、ａ）１つ以上の増粘剤を、好ましくはｂ）１つ以上の粘膜粘着剤もしくは粘液溶解剤、およびｃ）１つ以上の浸透促進剤、および／またはｄ）１つ以上のキレート剤と併せて含む請求項１〜４のいずれかに記載の浣腸製剤。
【請求項９】
医学に用いる先行する請求項のいずれかに記載の浣腸製剤。
【請求項１０】
胃腸管の下部における、好ましくは結腸および直腸内の、ガンまたは非ガン性の症状の光線力学的療法または光線力学的診断に用いる先行する請求項のいずれかに記載の浣腸製剤。
【請求項１１】
胃腸管の下部における、非ガン性の症状、好ましくは炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および過敏性腸症候群から選択される非ガン性の症状の、光線力学的療法または光線力学的診断に用いる請求項１０に記載の浣腸製剤。
【請求項１２】
胃腸管の下部における、ガンまたは非ガン性の症状の光線力学的療法または光線力学的診断に用いる先行する請求項のいずれかに記載の浣腸製剤であって、前記療法または前記診断は、
（ｉ）請求項１〜８のいずれかに記載の浣腸製剤を患者に投与する工程と、
（ｉｉ）任意に、前記光増感剤が所望の部位において有効な組織濃度に達するのに必要な期間だけ待つ工程と、
（ｉｉｉ）前記光増感剤を光活性化させる工程とを含む、浣腸製剤。
【請求項１３】
前記工程（ａ）の前に、前記患者の胃腸系の下部を、好ましくは洗浄用浣腸剤または緩下剤を用いて、空にする請求項１２に記載の使用のための浣腸製剤。
【請求項１４】
抗ガン剤または非光増感剤、好ましくは抗生物質、Ｘ線造影剤またはＭＲＩ造影剤を、さらに含む先行する請求項のいずれかに記載の浣腸製剤。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれかに記載の浣腸製剤と、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体である第２の光増感剤を含む経口組成物を別途含むキットまたはパック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガンおよび非ガン性の症状の光線力学的療法ならびに光線力学的診断の改善された方法に関し、特に、そのような方法で用いる改善された浣腸製剤に関する。前記浣腸製剤は、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）、またはその前駆体もしくは誘導体、例えば、５−ＡＬＡエステルである光増感剤を含む。本明細書に記載の方法および製剤は、結腸および／または直腸内のガンおよび非ガン性の症状の光線力学的な治療法および／または診断法で用いるのに特に適している。
【背景技術】
【０００２】
光線力学的療法（ＰＤＴ）は、様々なガンならびに他の疾病の治療に用いられている比較的新しい手法である。ＰＤＴには光増感剤の投与を伴い、次いで光活性化光への露光を行い光増感剤を活性化させ、それらを細胞毒性の状態へと変換することによって細胞の破壊を起し、疾病を治療する。５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）およびその特定の誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルを含むいくつかの光増感剤が知られており、かつ文献に記載されている。
【０００３】
現在、５−ＡＬＡまたはそのエステルを含有する３種類の医薬品が、ＰＤＴおよび光線力学的診断（ＰＤＤ）で臨床的に用いられている。それらは、メトビックス（Ｍｅｔｖｉｘ）（登録商標）（スイス、ガルデルマ社）、フォトキュアＡＳＡ社（ノルウェー、オスロ）開発のヘックスビックス（Ｈｅｘｖｉｘ）（登録商標）、およびＤＵＳＡファーマシューティカルズ社（カナダ）開発のレブランケラスティック（Ｌｅｖｕｌａｎ  Ｋｅｒａｓｔｉｃｋ）（登録商標）である。メトビックス（登録商標）は、光線性角化症および基底細胞ガンの治療用の経皮薬で、乳液（クリーム）状であり、メチルＡＬＡエステルを含む。ヘックスビックス（登録商標）は、ヘキシルＡＬＡエステルを含む水溶液であり、膀胱ガンの診断用に膀胱に注入されるものである。レブランケラスティック（登録商標）は、２つに仕切られた（２−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）製剤であり、投与の直前に５−ＡＬＡの液剤を調製するのに用いられる。この製品は、皮膚病の治療に用いることができる。
【０００４】
従来のＰＤＴ法またはＰＤＤ法を用いて治療するのが難しい体の部位は、胃腸管の下部、特に結腸および直腸であり、それらは、結腸炎、結腸直腸ガン、クローン病、過敏性腸症候群や様々な局所的な感染症等の数多くの危険で命にかかわる疾病と関係し得る。これらの疾病のうち潜在的に最も危険なのは結腸直腸ガンである。現在の結腸直腸ガンの診断法として、糞便中の血液、下腹部痛、または体重の減少等の臨床症状の観測、結腸鏡検査やＸ線に基づく撮像法が挙げられる。他の多くのガンの形態と同様に、結腸直腸ガン患者の予後は診断時の病期、とりわけ患者に遠隔転移が起きているか否かによって左右される。今日、いくつかの治療薬が結腸直腸ガンの治療に臨床的に用いられているが、現在の治療薬には臨床的な限界があるため、さらなる治療的養生法や代替的な早期診断の方法に対する医学的なニーズが依然としてある。
【０００５】
５−ＡＬＡおよびその誘導体を含む従来の経口製剤、例えば液剤、懸濁剤、古典的な錠剤や水性製剤を含有するカプセル等には、それらを胃腸系の下部における症状の診断および／または治療で用いた場合にいくつかのデメリットがあり得る。それらは、医薬品の貯蔵安定性、医薬品が胃腸系全体を通過する際の生体内安定性、および５−ＡＬＡまたはその誘導体の吸収に起因する全身毒性に関係する。全身吸収によって、所望の治療部位における臨床効力の低下が生じる。効力の低下は、主に、胃腸系の下部において５−ＡＬＡまたはその誘導体の濃度が不均一で低いことに起因する。従って、経口製剤が所望の臨床効果を呈するためには、有効成分の量を増やす必要がある。しかしながら、これによって副作用が起こり得る。
【０００６】
Ｂ．Ｍａｙｉｎｇｅｒら（Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ４０: １０６〜１０９、 ２００８（非特許文献１））は、５−アミノレブリン酸ヘキシルエステルを含む浣腸剤と、検出手段として蛍光内視鏡検査とを用いた光線力学的診断による結腸内の前がん性の症状の検出に関する臨床研究を記載している。その研究で用いられた浣腸剤は、５００ｍｌまたは１０００ｍｌの滅菌されたリン酸緩衝生理食塩水に溶解された２００ｍｇの５−アミノレブリン酸ヘキシルエステル（ＨＡＬ）を含む。これらの製剤における５−アミノレブリン酸ヘキシルエステルの最終濃度は、それぞれ１リットルあたり１．６ｍｍｏｌ、および０．８ｍｍｏｌである。筆者は、ＰＤＤを用いると、白色光内視鏡観察法（ｗｈｉｔｅ  ｌｉｇｈｔ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ）を用いる場合よりもポリープを２８％多く検出することを明らかにしている。１リットルあたり１．６ｍｍｏｌの５−ＡＬＡヘキシルエステルの５００ｍｌの浣腸剤を、３０分に渡って注入し、６０分間保持した場合に最良の結果が得られた。従って、蛍光検出の前の総時間は９０分であった。浣腸剤の漏出を防ぐために、前記６０分間の保持時間中にブロッキングバルーンを用いなければならなかった。
【０００７】
Ｅ．Ｅｎｄｌｉｃｈｅｒら（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ６０（３）： ４４９〜４５４、２００４（非特許文献２））は、患者の直腸腺腫または直腸ガンの光線力学的検出に５−ＡＬＡヘキシルエステル浣腸剤を用いている。１リットルあたり３．２ｍｍｏｌのＨＡＬの注入時間は３０〜４５分、休止時間は３０分（検出前の総時間：６０〜７５分）であり、それにより満足のいく結果が得られた。
【０００８】
Ｈ．Ｍｅｓｓｍａｎｎら（Ｇｕｔ５２： １００３〜１００７、 ２００３（非特許文献３））は、潰瘍性大腸炎患者における低度および高度の形成異常の光線力学的検出に５−ＡＬＡ浣腸剤を用いている。３ｇの５−ＡＬＡを２５０ｍｌの０．９％ＮａＣｌに溶解して（５−ＡＬＡの濃度は７２ｍＭに相当）浣腸剤を調製し、それを１時間に渡って注入した。休止時間は１〜２時間であり、検出前の総時間は２〜３時間になった。
【０００９】
Ｍａｙｉｎｇｅｒ、Ｅｎｄｌｉｃｈｅｒ、およびＭｅｓｓｍａｎｎが行った研究にも関わらず、ガンまたは非ガン性の症状、例えば結腸または直腸内の非ガン性の病変の、光線力学的診断（ＰＤＤ）または光線力学的療法（ＰＤＴ）用の製品は現在市販されていない。ＭａｙｉｎｇｅｒおよびＥｎｄｌｉｃｈｅｒが行った研究から、浣腸処置（ｅｎｅｍａ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）、即ち、注入やインキュベーションについて、改善の余地があることが明らかである。患者にとって、処置の長さは不快であり、多くの患者が漏出や、浣腸剤貯留の際の困難を経験している。昨今、節約が要求され、そのため処置の簡素化により患者の処理能力を高めている病院に対して、浣腸処置は難題を投げかけている。処置等の経費が診断の改善をもたらしているにも関わらず、それが弁済に見合わなければ、決して受け入れられないだろう。開業医の場合、注入やインキュベーションの間に患者への看護師または医師の付き添いが必要となるそのような処置を行うための十分な医療スタッフを抱えていないことが多い。さらに、直腸全体が確実に浣腸剤で覆われるようにするために、患者を監視したり、横向きや後ろ向きにさせなければならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂ．Ｍａｙｉｎｇｅｒら，Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ，２００８年、４０巻、ｐ．１０６〜１０９
【非特許文献２】Ｅ．Ｅｎｄｌｉｃｈｅｒら，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ６０（３），２００４年、ｐ． ４４９〜４５４
【非特許文献３】Ｈ．Ｍｅｓｓｍａｎｎら、Ｇｕｔ、２００３年、第５２巻、ｐ．１００３〜１００７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、下部胃腸管、例えば結腸および直腸における症状の早期診断、とりわけ結腸直腸ガンの診断の方法に対する医学的なニーズが依然としてある。特に、結腸直腸ガン、および結腸または直腸内の他の非ガン性の関連症状の診断のための改善された方法に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
我々は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体を含む光増感剤が浣腸剤の形で投与される光線力学的療法および光線力学的診断の改善された方法を開発した。そのような方法は、従来の経口製剤に比べて大幅に改善された治療効果および診断効果があり、さらに、相当量の薬剤を患部に直接投与できるという利点もある。
【００１３】
特に、我々は、先行技術に記載の方法に比べて実施に要する時間が少ない方法を開発した。我々は、浣腸処置の総時間を短縮することで、患者、病院、および開業医にとっての許容性が改善された新しい浣腸製剤も開発した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一態様から見た場合、本発明は、胃腸管の下部における非ガン性の症状またはガンの光線力学的療法または光線力学的診断で用いる浣腸製剤を提供し、前記浣腸製剤は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む。
【００１５】
本発明の他の態様では、胃腸管の下部におけるガン、とりわけ結腸直腸ガンの光線力学的療法（ＰＤＴ）で用いる浣腸製剤が提供され、前記浣腸製剤は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む。
【００１６】
本発明のさらに他の態様では、胃腸系の下部における非ガン性の症状、好ましくは非前ガン性の症状の光線力学的療法（ＰＤＴ）で用いる浣腸製剤が提供され、前記浣腸製剤は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む。
【００１７】
本発明のさらに他の態様では、胃腸系の下部における非ガン性の症状の光線力学的診断（ＰＤＤ）で用いる浣腸製剤が提供され、前記浣腸製剤は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む。
【００１８】
本発明の別の態様では、胃腸系の下部におけるガン性の症状の光線力学的診断（ＰＤＤ）で用いる浣腸製剤が提供され、前記浣腸製剤は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む。
【００１９】
本明細書に記載の診断法は、手術中に行われる場合もあり、その際、浣腸製剤が手術の前に患者に投与され、次いで手術が青色光下で行われる。病変または疾病が青色光下で発光するため、それは外科医が「外科的境界（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｂｏｒｄｅｒ）」を定める上での助けとなり、疾病領域、例えば腫瘍をより精選して切除することができるようになる。手術方法における本明細書に記載の浣腸製剤の使用は、本発明のさらなる態様を成している。
【００２０】
本明細書に記載の治療法および診断法を、複合療法の形で用いることもできる。例えば、本明細書に記載の任意の方法を用いてガン性または非ガン性の病状に対して一連のＰＤＴを行った後で、ＰＤＴがどの程度効果的であったかを測定するために、および／または症状がなんら再発していないかを検出するためにＰＤＤ法を行ってもよい。また、本明細書に記載の任意の方法を用いてガン性または非ガン性の症状に対して一連のＰＤＤを行った後で、例えばＰＤＤによって検出されたガン性または非ガン性の症状を治療するためにＰＤＴ法を行ってもよい。
【００２１】
本発明の他の態様では、
（ｉ）患者の胃腸系の下部、例えば結腸または直腸内の、非ガン性の症状またはガンの光線力学的療法を行う工程と、
（ｉｉ）前記患者に対して光線力学的診断を行う工程とを含む方法で用いる浣腸製剤が提供され、前記浣腸製剤は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む。
【００２２】
工程（ｉ）および（ｉｉ）のうちの少なくとも１つは、前記患者に本発明に係る浣腸製剤を投与した後で行われる。工程（ｉ）および（ｉｉ）の双方が、そのような浣腸製剤の投与の後に行われることが好ましい。
【００２３】
よって、本発明の他の態様では、
（ｉ）患者の胃腸系の下部、例えば結腸または直腸内の、非ガン性の症状またはガンの光線力学的診断を行う工程と、
（ｉｉ）前記患者に対して光線力学的療法を行う工程とを含む方法で用いる浣腸製剤が提供され、前記浣腸製剤は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む。
【００２４】
工程（ｉ）および（ｉｉ）のうちの少なくとも１つは、前記患者に本発明に係る浣腸製剤を投与した後で行われる。工程（ｉ）および（ｉｉ）の双方が、そのような浣腸製剤の投与の後に行われることが好ましい。
【００２５】
本発明のさらに他の態様では、患者の非ガン性の症状またはガンの光線力学的療法または光線力学的診断の方法が提供され、前記方法は、
（ｉ）５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む浣腸製剤を前記患者に投与する工程と、
（ｉｉ）任意に、前記光増感剤が所望の部位において有効な組織濃度に達するのに必要な期間だけ待つ工程と、
（ｉｉｉ）前記光増感剤を光活性化させる工程とを含む。
【００２６】
本明細書に記載の治療法および診断法を行う前に、好ましくは、胃腸管の下部、例えば結腸および直腸を空にする、即ち洗浄するべきである。当該技術分野で従来公知ないくつかの方法、例えば等張食塩水の浣腸剤の使用、または経口摂取され得る緩下剤の投与等の従来の浣腸処置を用いてこれを果たすことができる。代表的な洗浄用の製品としては、ラックスベン（Ｌａｘｂｅｎｅ）（登録商標）（ドイツ、メルクル社）等のビサコジル座薬、デルコプレップ（Ｄｅｌｃｏｐｒｅｐ）（登録商標）（ドイツ、デルタセレクト社）およびエンドファルク（Ｅｎｄｏｆａｌｋ）（登録商標）（ドイツ、ＤＲファルク社）等の経口製剤、トイラックス（Ｔｏｉｌａｘ）（登録商標）（フィンランド、オリオン社）等のビサコジルを含む浣腸剤、クリクス（Ｋｌｙｘ）（スウェーデン、フェーリング社）等のジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを含有する直腸用溶液、およびミクロラックス（Ｍｉｃｒｏｌａｘ）（登録商標）（スウェーデン、マクニール社）等のラウリル硫酸ナトリウムを含む浣腸剤が挙げられる。多くの場合、患者は、例えば治療の前に最長で１２時間絶食することも要求される。
【００２７】
より好ましくは、本発明は、患者の非ガン性の症状またはガンの光線力学的療法または光線力学的診断の方法を提供する。前記方法は、
（ｉ）前記患者の胃腸系の下部を空にする工程と、
（ｉｉ）任意に、前記胃腸系の下部に、例えば空気または気体を吹送する工程と、
（ｉｉｉ）５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む浣腸製剤を前記患者に投与する工程と、
（ｉｖ）任意に、前記光増感剤が所望の部位において有効な組織濃度に達するのに必要な期間だけ待つ工程と、
（ｖ）必要に応じて前記胃腸系の下部に、例えば空気または気体を吹送する工程と、
（ｖｉ）前記光増感剤を光活性化させる工程とを含む。
【００２８】
浣腸製剤の投与後、同製品の漏出を防ぐために直腸口にバルーンが挿入され得る。結腸全体がより均一に充填されるように、患者は左右に動いたり、また頭を少し上げ下げするよう要求されることもある。
【００２９】
本明細書で用いる「ガン」および「ガン性」という用語は、悪性の細胞が存在する症状に関連して用いられている。従って、前ガン性の症状はこれらの用語に含まれない。
【００３０】
「非ガン性」という用語に、前ガン性の症状は含まれ得る。しかしながら、本発明による治療に好ましい非ガン性の症状は、非前ガン性の症状である。
【００３１】
本明細書で用いる「治療」または「療法」という用語には、治癒的ならびに予防的な治療または療法が含まれる。
【００３２】
本明細書で用いる「前駆体」という用語は、代謝的に５−ＡＬＡに変換されるため、本質的には５−ＡＬＡと同等である５−ＡＬＡの前駆体を表わす。従って、「前駆体」という用語には、ヘム生合成のための代謝経路におけるプロトポルフィリンの生物学的前駆体が含まれる。「誘導体」という用語には、医薬的に許容可能な塩や化学修飾された作用物質、例えば５−ＡＬＡエステル等のエステルが含まれる。
【００３３】
ＰＤＴおよびＰＤＤにおける５−ＡＬＡおよびその誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルの使用は学術文献ならびに特許文献で公知である（例えば、ＷＯ２００６／０５１２６９、ＷＯ２００５／０９２８３８、ＷＯ０３／０１１２６５、ＷＯ０２／０９６９０、ＷＯ０２／１０１２０、および米国特許第６０３４２６７号参照。本明細書ではこれらの内容を参考のために援用する）。５−ＡＬＡのそのような誘導体の全て、および医薬的に許容可能なその塩は、本明細書に記載の方法で用いるのに適している。
【００３４】
本発明による有用な５−ＡＬＡ誘導体は、プロトポルフィンＩＸ（ＰｐＩＸ）または他の任意の光増感剤、例えばＰｐＩＸ誘導体を生体内で形成することが可能な５−ＡＬＡの任意の誘導体であり得る。通常、そのような誘導体は、ヘムの生合成経路におけるＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体、例えばＰｐＩＸエステルの前駆体であるため、生体内の投与された部位でＰｐＩＸの蓄積を誘導することが可能である。ＰｐＩＸまたはＰｐＩＸ誘導体の好適な前駆体としては、ＰｐＩＸの生合成において中間体として生体内で５−ＡＬＡを形成することが可能であるか、または中間体として５−ＡＬＡを形成せずにポルフィリンに例えば、酵素作用によって変換され得る５−ＡＬＡプロドラッグが挙げられる。５−ＡＬＡエステルおよび医薬的に許容可能なその塩は、本明細書に記載の方法で用いるのに好ましい光増感剤に含まれる。
【００３５】
５−アミノレブリン酸のエステル、およびそのＮ置換誘導体は、本発明で用いるのに好ましい光増感剤である。５−アミノ基が置換されていない化合物、即ちＡＬＡエステルが特に好ましい。そのような化合物は、一般に公知であり、文献（例えば、フォトキュアＡＳＡ社のＷＯ９６／２８４１２およびＷＯ０２／１０１２０を参照。本明細書ではこれらの内容を参考のために援用する）に記載されている。
【００３６】
置換または非置換アルカノール、好ましくは置換アルカノールと５−アミノレブリン酸とのエステル、即ちアルキルエステルおよび置換アルキルエステルは、本発明で用いるのにとりわけ好ましい光増感剤である。そのような化合物としては、下記式Ｉの化合物が挙げられる。
【００３７】
Ｒ22Ｎ−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−ＣＨ2ＣＯ−ＯＲ1  （Ｉ）
【００３８】
式中、Ｒ1は置換または非置換アルキル基を表わし、Ｒ2のそれぞれは、独立して水素原子またはＲ1基を表わす。
【００３９】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、別に規定していなければ、任意の長鎖状もしくは短鎖状、環状、直鎖状もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。不飽和アルキル基は、一価不飽和または多価不飽和であってもよく、アルケニル基およびアルキニル基の双方を含んでもよい。別に規定していなければ、そのようなアルキル基は、４０個までの炭素原子を含み得る。しかしながら、炭素原子を３０個まで、好ましくは１０個まで、特に好ましくは８個まで、とりわけ好ましくは６個まで含むアルキル基が好ましい。
【００４０】
式Ｉの化合物において、Ｒ1基は置換または非置換アルキル基である。Ｒ1が置換アルキル基の場合、１つ以上の置換基はアルキル基に結合しているか、および／またはアルキル基に割込んでいるかのどちらかである。アルキル基に結合している好適な置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アリール、ニトロ、オキソ、フルオロ、−ＳＲ3、−ＮＲ32、および−ＰＲ32基から選択される置換基である（ただし、Ｒ3は水素原子またはＣ1-6アルキル基である）。アルキル基に割込んでいる好適な置換基は、−Ｏ−、−ＮＲ3−、−Ｓ−、または−ＰＲ3基から選択される置換基である。
【００４１】
Ｒ1が置換アルキル基の場合、１つ以上のアリール置換基、即ちアリール基、好ましくは１つのアリール基が好ましい。
【００４２】
本明細書で用いる「アリール」基という用語は、窒素、酸素、または硫黄等のヘテロ原子を含み得る、または含み得ない芳香族基を意味する。ヘテロ原子を含まないアリール基が好ましい。好ましいアリール基は２０個までの炭素原子、より好ましくは１２個までの炭素原子、例えば１０個または６個の炭素原子を含む。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、とりわけフェニルが好ましい。また、アリール基は任意で１つ以上、より好ましくは１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。アリール基はメタ位またはパラ位で、最も好ましくはパラ位で置換されていることが好ましい。好適な置換基としては、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アルコキシ、好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基；ハロ、例えばヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ、好ましくはクロロおよびフルオロ；ならびにニトロおよびＣ1-6アルキル、好ましくはＣ1-4アルキルが挙げられる。好ましいＣ1-6アルキル基としては、メチル、イソプロピル、およびｔ-ブチルが挙げられ、特にメチルが好ましい。特に好ましいアリール置換基はクロロおよびニトロである。しかしながら、アリール基は非置換であることがさらにより好ましい。
【００４３】
好ましいそのようなＲ1基としては、ベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−［ｔ−ブチル］ベンジル、４−［トリフルオロメチル］ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−［ジクロロ］ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、４−フェニルブチル、３−ピリジニル−メチル、４−ジフェニル−メチル、およびベンジル−５−［（１−アセチルオキシエトキシ）−カルボニル］が挙げられる。より好ましいそのようなＲ1基としては、ベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−メチルベンジル、４−ニトロベンジル、および４−クロロベンジルが挙げられる。ベンジルが最も好ましい。
【００４４】
Ｒ1が置換アルキル基の場合、１つ以上のオキソ置換基が好ましい。そのような基は、１つ、２つ、または３つのオキソ基で置換された直鎖状Ｃ4-12アルキル基であることが好ましい。そのような基としては、３，６−ジオキサ−１−オクチル、および３，６，９−トリオキサ−１−デシルが挙げられる。
【００４５】
Ｒ1が非置換アルキル基の場合、Ｒ1基は直鎖状または分岐状飽和アルキル基であることが好ましい。Ｒ1が直鎖状飽和アルキル基の場合、Ｃ1-10直鎖状アルキル基が好ましい。代表的な好適な直鎖状アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｎ−オクチルが挙げられる。Ｃ1-6直鎖状アルキル基が特に好ましく、Ｃ3−Ｃ6直鎖状アルキル基、例えばｎ−ヘキシルが最も特に好ましい。Ｒ1が分岐状飽和アルキル基の場合、そのような分岐状アルキル基は、１つ以上のＣ1-6アルキル基、好ましくはＣ1-2アルキル基により分岐された４〜８個、好ましくは５〜８個の直鎖状炭素原子の幹からなることが好ましい。そのような分岐状飽和アルキル基としては、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、および３，３−ジメチル−１−ブチルが挙げられる。
【００４６】
式Ｉの化合物において、Ｒ2のそれぞれは、独立して水素原子またはＲ1基を表わす。本発明で用いるのに特に好ましいのは、少なくとも１つのＲ2が水素原子を表わす式Ｉの化合物である。とりわけ好ましい化合物において、Ｒ2のそれぞれは水素原子を表わす。
【００４７】
本発明に係る浣腸製剤で用いるのが最も好ましい光増感剤は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容可能なその塩（ただし、Ｒ1はヘキシル、より好ましくはｎ−ヘキシルであり、またＲ2は双方とも水素を表わす）、即ち５−ＡＬＡヘキシルエステルおよび医薬的に許容可能なその塩、好ましくはＨＣｌ塩である。最も好ましい光増感剤は、ＨＣ１塩の形態の５−ＡＬＡヘキシルエステルである。
【００４８】
本発明で用いる光増感剤は、例えばフォトキュアＡＳＡ社のＷＯ０２／１０１２０に記載されているような当該技術分野で利用可能な任意の従来の手法によって調製され得る。例えば、５−ＡＬＡのエステルは、塩基の存在下で５−ＡＬＡを適切なアルコールと反応させることによって調製され得る。あるいは、本発明で用いる化合物は、例えばフォトキュアＡＳＡ社（ノルウェー）から市販されているものでもよい。
【００４９】
本発明により使用される化合物は、遊離アミン、例えば−ＮＨ2、−ＮＨＲ2、もしくは−ＮＲ2Ｒ2の形態、または好ましくは、生理学的に許容可能な塩の形態であり得る。そのような塩は、好ましくは、生理学的に許容可能な有機酸または無機酸との酸付加塩である。好適な酸としては、例えば、塩酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、およびスルホン酸誘導体が挙げられる。特に好ましい塩は、フォトキュアＡＳＡ社のＷＯ２００５／０９２８３８に記載されているスルホン酸またはスルホン酸誘導体との酸付加塩であり、本明細書では、この文献の全内容を参考のために援用する。塩形成のための手法は、当該技術分野で従来から用いられているものである。
【００５０】
本発明の他の態様では浣腸製剤が提供され、前記浣腸製剤は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む。
【００５１】
医学における本明細書に規定の浣腸製剤の使用は、本発明のさらに他の態様を成す。
【００５２】
結腸内投与に適していれば、浣腸製剤の剤型はどのようなものであってもよく、液剤状、懸濁剤状、ゾル状およびゲル状が挙げられる。本明細書に記載の浣腸剤は、液体状または泡状であり得る。従って、本発明の別の態様は、本明細書に記載の光増感剤を含む泡状浣腸剤に関する。泡状浣腸剤の代表的な組成物は広く先行技術で記載されており、例えば、米国特許第６４３２９６７号参照。従って、担体ビヒクルも、有効量のｎ−ブタン、プロパン、またはイソブタン等の起泡剤を含み得る。そのような製剤は加圧容器から運搬されることができるため、製剤が直腸に泡として送達され、その結果、標的部位からの放出が抑制される。
【００５３】
５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体に加えて、本発明に係るおよび本発明で用いる浣腸製剤は、少なくとも１つの医薬的に許容可能な液体担体と、任意に様々な賦形剤とを含む。前記液体は、水もしくは生理学的に許容可能な溶剤、または水および１つ以上の生理学的に許容可能な溶剤の混合物であり得る。代表的なそのような溶剤としては、例えばグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールが挙げられる。特に好ましい液体担体は水である。
【００５４】
別の実施形態では、油、例えば医薬品に一般的に用いられている天然油および／または合成油が溶剤として用いられる。油を用いる場合、５−ＡＬＡの親油性塩、または５−ＡＬＡの親油性塩および／または親油性エステル、例えば、５−ＡＬＡのメシラート塩もしくはトシラート塩、またはヘキシルもしくはベンジル等の炭素原子が２〜１０個のアルキル残基を含む５−ＡＬＡエステルの塩を用いることが好ましい。
【００５５】
本明細書に記載の医薬品に用い得るさらなる製薬用の賦形剤および担体は、様々な手引書に記載されている（例えば、Ｄ．Ｅ．Ｂｕｇａｙ、Ｗ．Ｐ．Ｆｉｎｄｌａｙ（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｉｐｉｅｎｔｓ (Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９)、Ｅ−Ｍ  Ｈｏｅｐｆｎｅｒ、Ａ．Ｒｅｎｇ、Ｐ．Ｃ．Ｓｃｈｍｉｄｔ（編）、Ｆｉｅｄｌｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、 Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｒｅａｓ (Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｃａｎｔｏｒ、 Ｍｕｎｉｃｈ、 ２００２)、およびＨ．Ｐ． Ｆｉｅｌｄｅｒ（編）、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、 Ｋｏｓｍｅｔｉｋ   ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ (Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｃａｎｔｏｒ、 Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、 １９８９)）。
【００５６】
緩衝剤、防腐剤、ｐＨ調製剤等の他の公知な賦形剤を含有させてもよい。
【００５７】
本明細書に記載の光増感剤は、従来の任意の手法による浣腸製剤の製造に用いることができる。本発明の浣腸製剤における光増感剤の所望の濃度は、化合物の性質、製剤が提供される際の性質および剤型、治療されるかまたは診断されるガンの性質、および治療される対象を含むいくつかの要因により異なる。しかしながら、多くの場合、光増感剤の濃度は、１リットルあたり０．００１〜１０ｍｍｏｌ、好ましくは１リットルあたり０．０１〜５ｍｍｏｌ、最も好ましくは１リットルあたり０．０５〜４ｍｍｏｌの範囲が適切である。光増感剤を１リットルあたり２．５ｍｍｏｌ未満の濃度で用いることが特に好ましい。
【００５８】
本発明に係る浣腸製剤はさらに、以下のうちの１つ以上を含む。
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
【００５９】
「以下のうちの１つ以上」という用語は、本発明に係る浣腸製剤が、化合物ａ）〜ｄ）の群のうちの１つの化合物、即ちａ）またはｂ）またはｃ）またはｄ）のいずれかを少なくとも含むことを意味している。あるいは、浣腸製剤は化合物ａ）〜ｄ）の群のうちの２つ以上の化合物、例えば１つ以上の増粘剤ａ）、および１つ以上の浸透促進剤ｃ）、または例えば１つ以上の粘液溶解剤ｂ）、１つ以上のキレート剤ｄ）、および１つ以上の増粘剤ａ）を含み得る。
【００６０】
本発明に係る浣腸製剤の好ましい実施形態は、ａ）１つ以上の増粘剤、またはｂ）１つ以上の粘膜粘着剤もしくは１つ以上の粘液溶解剤、またはｃ）１つ以上の浸透促進剤、またはｄ）１つ以上のキレート剤を含む浣腸製剤；ｂ）１つ以上の粘液溶解剤を、好ましくはｃ）１つ以上の浸透促進剤、および／またはｄ）１つ以上のキレート剤と併せて含む浣腸製剤；ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤を、好ましくはｃ）１つ以上の浸透促進剤、および／またはｄ）１つ以上のキレート剤と併せて含む浣腸製剤：ならびにａ）１つ以上の増粘剤を、好ましくはｂ）１つ以上の粘膜粘着剤もしくは粘液溶解剤、およびｃ）１つ以上の浸透促進剤、および／またはｄ）１つ以上のキレート剤と併せて含む浣腸製剤である。
【００６１】
本発明に係る、および本発明で用いる浣腸製剤は、投与され、任意に患者が任意の動きをした後、結腸全体に実質的に均一に充填される。結腸の均一な充填は、ａ）１つ以上の増粘剤を用いることで実現し得る。１つ以上の増粘剤は、医薬製剤で用いられるどのような増粘剤であってもよい。本発明に係る浣腸製剤に用いられる代表的な増粘剤としては、例えばゼラチン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ペクチン、多糖類、およびカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体が挙げられる。
【００６２】
本発明の好ましい一態様は、投与時は粘度が低いが、浣腸剤が対象の部位に注入された後で粘度が高くなるといった粘度が経時変化する浣腸製剤に関する。これは、膨潤性の化合物、一般的には多糖類を含む１つ以上の増粘剤を含有する浣腸製剤の投与によって実現可能であり、その場合、膨潤性の化合物は浣腸製剤の投与前には完全に膨潤していない。あるいは、室温前後から体温になるように温められると液体の粘度を増加させる１つ以上の増粘剤を用いてもよい。いくつかのそのような増粘剤が、ガレヌス製剤の分野でよく知られている。
【００６３】
本発明に係る浣腸製剤は、ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤を含み得る。本発明の浣腸製剤における粘膜粘着剤は、結腸壁への粘着性の改善を助けることから、対象部位を均一に覆うことができる。本明細書で用いる「粘膜粘着剤」とは、粘膜表面に対して親和性を示す任意の薬剤、即ちその粘膜またはその下に横たわる細胞との相互作用を介して結合が起こるか否かに関わらず、性質的には一般的に非共有結合の結合の形成を通じて粘膜表面に粘着する薬剤を意味する。粘膜粘着剤は、医薬製剤で用いられているどの粘膜粘着剤であってもよい。現在の浣腸製剤で用いられている代表的な粘膜粘着剤としては、ＷＯ０２／０９６９０に記載のものが挙げられ、本明細書ではその全内容を参考のために援用する。
【００６４】
本発明の浣腸製剤で用いられ得る粘膜粘着剤は、天然もしくは合成、ポリアニオン性、ポリカチオン性、もしくは中性、水溶性もしくは非水溶性であってもよいが、好ましくは分子量が大きく、より好ましくは分子量が５００〜３０００ｋＤａ、例えば１０００〜２０００ｋＤａであり、あらゆる水和の前に水不溶性架橋された（例えば、ポリマーの全重量に対して０．０５〜２％、例えば０．７５〜１．５％の架橋剤を含む）、水素結合を形成可能な水膨潤性ポリマーである。本発明に係る粘膜粘着剤の粘膜付着力は、１００より大きいことが好ましく、１２０より大きいことがとりわけ好ましく、１５０より大きいことが特に好ましい。粘膜付着力は、Ｓｍａｒｔらの方法（１９８４、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３６、ｐ２９５〜２９９）に基づいて評価され、生体外での基準に対するパーセントで表わされる。
【００６５】
適切な粘膜粘着剤としては、水素結合の強い基を有するポリ（アクリル、マレイン、イタコン、シトラコン、ヒドロキシエチルメタクリル、またはメタクリル）酸、または塩やエステル等のその誘導体といったポリ（カルボン酸含有）系ポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。あるいは、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそのセルロースエステルもしくはエーテルもしくは誘導体もしくは塩、等のセルロース誘導体を用いてもよい。他の天然または合成のポリマー、例えば：ガム類、例えばキサンタンガム、グアールガム、イナゴマメガム、トラガカントゴム、カラヤゴム、ガッチゴム、チョヤゴム（ｃｈｏｌｌａ ｇｕｍ）、オオバコ種子ガム、およびアラビアゴム；モンモリロナイト粘土、例えばビーガム（Ｖｅｅｇｕｎ）やアタパルガイト粘土等の粘土類；デキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナン、またはポリガラクトン酸、またはヒドロキシプロピルスターチもしくはカルボキシメチルスターチ等のデンプン等の多糖類；多糖類を含有する親油性製剤、例えばオーラベース（ブリストル−マイヤーズスクイブ社製）；硫酸塩（エステル）、リン酸塩（エステル）、スルホン酸塩（エステル）、またはホスホン酸塩（エステル）等の基を有する多置換された炭水化物、例えば八硫酸スクロース；カゼイン、グルテン、ゼラチン、フィブリン接着剤等のポリペプチド類；キトサン、例えば、乳酸塩（エステル）またはグルタミン酸塩（エステル）、またはカルボキシメチルキチン；ヒアルロン酸等のグリコサミノグリカン類；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウム等のアルギン酸の金属類または水溶性塩類；スクレログルカン；酸化ビスマスまたは酸化アルミニウムを含有する接着剤；アテロコラーゲン；ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、上述のポリアクリル酸等のポリカルボキシル化ビニルポリマー等のポリビニルポリマー；ポリシロキサン類；ポリエーテル類；ポリエチレンオキサイド類およびポリエチレングリコール類；ポリアルコキシ類およびポリアクリルアミド類、ならびにその誘導体および塩、を用いることもできる。
【００６６】
上記のポリマー性粘膜粘着剤は、架橋されて共重合体の形態をしていてもよい。例えば、ポリアルケニルポリエーテルを用いて好ましくは架橋され、ポリマーを不溶性にするために、例えば、二官能性のまたは多官能性のアリルエーテルもしくはアクリレートとのポリ（アクリル酸）ポリマーまたはコポリマーを利用することが好ましい。それらは分子量が高く、かつ揺変性である。この形態を有する適切な粘膜粘着剤は、（例えば、グッドリッチ社から）ポリカルボフィル、例えばノヴェオン（Ｎｏｖｅｏｎ）ＡＡ−１として、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、例えばカルボポールＥＸ１６５、ＥＸ２１４、４３４、９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、９５１、９７４Ｐ、および１３４２等として市販されている。
【００６７】
本発明の浣腸製剤で用いるのに好ましい粘膜粘着剤のいくつかとしては、ポリアクリル酸ヒドロゲル、キトサン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、スクレログルカン、キサンタンガム、ペクチン、オーラベース、およびポリガラクトン酸が挙げられる。
【００６８】
本明細書での説明から、増粘剤および／または粘膜粘着剤それ自体に、担体または賦形剤が含まれることがあり、その場合さらなる担体または賦形剤が必要に応じて存在することが分かるだろう。１つ以上の化合物ａ）およびｂ）のいくつかは、有効な光増感剤の放出に影響を与え、それを引き伸ばす。そのような成分は当該技術分野では周知であり、ガーゴムまたは他のガム類がその例として挙げられる。当業者は、製剤におけるそのような成分、例えばガムの所望の含有量を容易に決定することができ、例えば、１〜１０重量％の範囲であり得る。
【００６９】
本発明に係る浣腸製剤は、ｂ）１つ以上の粘液溶解剤を含み得る。そのような薬剤は、粘素を破壊するかまたは溶解することで結腸内の粘液の除去を促進させ、組織内への光増感剤の取り込みを助長する。そのような浣腸剤の使用により、浣腸処置の時間が短縮される。これは、組織が粘液で覆われていなければ（または粘液で覆われている程度が小さければ）、結腸の組織に取り込まれる時間単位あたりの光増感剤の量が高くなるからである。
【００７０】
好適な粘液溶解剤は、遊離−ＳＨ基を有する化合物、好ましくはシステアミン、ペプシン、およびＮ−アセチル−ｌ−システイン、または医薬的に許容可能なその塩である。１つ以上の粘液溶解剤が存在する場合、それが存在する浣腸製剤に対して０．５〜１０重量％の濃度で用いることが適当であり得る。
【００７１】
他の実施形態では、浣腸製剤の注入の前に胃腸系の下部を空にするのに用いられる製品に粘液溶解剤が含まれる。従って、粘液溶解剤を含む緩下剤、または粘液溶解剤を含む洗浄用浣腸剤の使用後に、本発明に係る浣腸製剤の注入が行われることが好ましい。
【００７２】
本発明に係る浣腸製剤は、組織への光増感剤の浸透を高めることで前記光増感剤の光増感効果を高めるという有益な効果があるｃ）１つ以上の浸透促進剤を含み得る。そのような浣腸製剤は、浸透促進剤を含まない浣腸剤に比べて１時間単位あたりに組織に取り込まれる光増感剤がより多いことから、インキュベーションの時間が少なくて済む。従って、本発明に係る、および本発明で用いるのに好ましい浣腸製剤は、ｃ）１つ以上の浸透促進剤を含む浣腸製剤である。好適な浸透促進剤としては、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のジアルキルスルホキシドが挙げられる。浸透促進剤は、医薬文献に記載の任意の皮膚浸透補助剤、例えば、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、ドデシル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、非界面活性剤、デオキシコール酸ナトリウム等の胆汁酸塩、および例えばオレイン酸等の脂肪酸であってもよい。適切な浸透促進剤の例としては、イソプロパノール、ＨＰＥ−１０１（久光（Ｈｉｓａｍｉｔｓｕ）より入手可能）、ＤＭＳＯ、および他のジアルキルスルホキシド、特に、ｎ−デシルメチルスルホキシド（ＮＤＭＳ）、ジメチルスルファセタアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＡ）、ジメチルアセトアミド、グリコール類、グリコール酸、様々なピロリドン誘導体（Ｗｏｏｄｆｏｒｄら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｃｕｔ．＆ Ｏｃｕｌａｒ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１９８６、５:１６７〜１７７）、およびアゾン（Ａｚｏｎｅ）（登録商標）（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｐｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１９８３，９:７２５〜７４４）、またはその混合物が挙げられる。好ましい浸透促進剤は、ＥＤＴＡ、グリコール酸、およびＤＭＳＯである。
【００７３】
浸透促進剤は、それが存在する浣腸製剤の全重量の０．２〜５０重量％の範囲の濃度、例えば約１０重量％の量で入っているのが適切であり得る。
【００７４】
本発明に係る浣腸製剤は、プロトポルフィリン（Ｐｐ）の蓄積を高めるという有益な効果があるｄ）１つ以上のキレート剤を含み得る。これは、キレート剤によって鉄がキレート化されることで、フェロケラターゼ酵素の作用によるヘムの形成のために鉄がＰｐに取り込まれることが防止されるため、Ｐｐの蓄積に繋がるからである。そのため、光増感効果が向上する。従って、１つ以上のキレート剤を含む浣腸製剤は本発明で用いるのが特に好ましい。何故なら、キレート剤を含まない浣腸剤に比べて、同様の発光を得るのに一時間単位で組織に取り込む光増感剤が少なくて済むため、それらの使用によって浣腸処置の時間が短縮されるからである。あるいは、浣腸製剤で用いる光増感剤の量が少なくなり得る。
【００７５】
本発明の浣腸製剤に含まれ得る好適なキレート剤としては、アミノポリカルボン酸、例えば金属解毒用、または磁気共鳴映像造影剤における常磁性金属イオンのキレート化用として文献に記載の任意のキレート化剤が挙げられる。ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ（シクロヘキサントリアミン四酢酸）、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ならびに公知なその誘導体および類似体を特に挙げることができる。ＥＤＴＡおよびＤＴＰＡが特に好ましい。鉄キレート化効果を得るために、デスフェリオキサミンおよび他のシデロフォアを、例えばＥＤＴＡ等のアミノポリカルボン酸キレート剤と組み合わせて用いることもできる。
【００７６】
１つ以上のキレート剤が存在する場合、それが存在する浣腸製剤に対して０．０５〜２０重量％、例えば０．１〜１０重量％の濃度で用いることが適切であり得る。
【００７７】
本発明の浣腸製剤はさらに抗ガン剤を含み得る。従って、他の態様から見た場合、本発明は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルである光増感剤を抗ガン剤と併せて含むガンの治療に用いる浣腸製剤を提供する。そのような浣腸製剤の好ましい実施形態は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルである光増感剤と併せて抗ガン剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む浣腸製剤である。
【００７８】
さらに他の態様から見た場合、本発明は、上記で規定した浣腸製剤と、ガンの治療法において同時に、別々に、または連続的に用いる抗ガン剤を別途含むキットまたはパックを提供する。
【００７９】
本発明の医薬品およびキットに存在する好ましい抗ガン剤は、抗新生物剤である。抗新生物剤の代表的な例としては、アルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｏｄｅ）、パクリタキセル、エトポシド、およびドセタキセル；アルキル化剤、例えばブスルファン等のスルホン酸アルキル；アジリジン類、例えば、カルボコン、エチレンイミン、およびメチルメラミン；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロランブチル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、およびメルファラン；ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）誘導体、例えばカルムスチンおよびロムスチン；抗生物質、例えばマイトマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、およびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキサートおよびラルチトレキセド等の葉酸類似体および拮抗体；プリン類似体、例えば６−メルカプトプリン；ピリミジン類似体、例えばテガフール、ゲムシタビン、フルオロウラシル、およびシタラビン；サイトカイン類；Ｌ−アスパラギナーゼ、ランピルナーゼ等の酵素類；免疫調整剤、例えばインターフェロン、免疫毒素、単一クローン抗体、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤；カルボプラチン、オキサリプラチン、およびシスプラチン等の白金錯体；ならびにアンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、およびアロマターゼ阻害剤等のホルモン剤が挙げられる。本発明で用いる他の抗新生物剤としては、イミキモド、イリノテカン、ロイコボリン、レバミソール、エトポシド、およびヒドロキシ尿素が挙げられる。
【００８０】
本発明で用いるのが特に好ましい抗ガン剤としては、５−フルオロウラシル、イミキモド、サイトカイン、マイトマイシンＣ、エピルビシン、イリノテカン、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐａｔｉｎ）、ロイコボリン、レバミソール、ドキソルビシン、シスプラチン、エトポシド、ドキシルビシン、メトトレキセート、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒドロキシ尿素、およびビノレルビンが挙げられる。抗ガン剤として用いるのがさらにより好ましいものは、マイトマイシン等の抗生物質、および５−フルオロウラシル等のピリミジン類似体である。
【００８１】
本発明の浣腸製剤は、１つ以上の非光増感剤をさらに含み得る。そのような薬剤としては、例えば、様々な細菌感染症の治療用の抗生物質、下部胃腸管における炎症性腸疾患や炎症性の症状の治療用の、５−アミノサリチル酸およびその誘導体等の抗炎症剤、または５−ＨＴリガンドおよびステロイド等の他の医薬物質が挙げられる。
【００８２】
従って、他の態様から見た場合、本発明は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルである光増感剤と併せて非光増感剤を含む浣腸製剤を提供する。そのような浣腸製剤の好ましい実施形態は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルである光増感剤と併せて非光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む浣腸製剤である。
【００８３】
抗炎症剤の場合、そのような薬剤は浣腸処置の前の期間に経口的に用いてもよいし、および／または浣腸製剤の注入の前に胃腸系の下部を空にするのに用いられる製品内に存在していてもよい。従って、経口の抗炎症剤および／または緩下剤もしくは抗炎症剤を含む洗浄用浣腸剤を用いた後で、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えばＡＬＡエステルである光増感剤と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤
ｂ）必要に応じて１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上をさらに含む本発明に係る浣腸製剤の注入を行うことが好ましい。
【００８４】
抗炎症剤の使用は、ＰＤＤの工程で「偽陽性」の結果につながり得る炎症性病変の非特定性発光を低減させるのを助ける上で有益となり得る。
【００８５】
さらに他の態様から見た場合、本発明は、上記で規定した浣腸製剤と、非ガン性の症状の治療法で同時に、別々に、または連続的に用いる非光増感剤を別途含むキットまたはパックを提供する。
【００８６】
本明細書に記載の製剤に診断薬が存在していてもよく、あるいは診断薬を浣腸製剤と組み合わせて投与してもよい。従って、本発明の別の態様は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体と、例えば、Ｘ線造影剤またはＭＲＩ造影剤といった診断薬とを含む浣腸製剤に関する。そのような浣腸製剤の好ましい実施形態は、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体、例えば５−ＡＬＡエステルである光増感剤と併せて診断薬と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体または賦形剤とを含み、さらに
ａ）１つ以上の増粘剤、
ｂ）１つ以上の粘膜粘着剤、または１つ以上の粘液溶解剤、
ｃ）１つ以上の浸透促進剤、および
ｄ）１つ以上のキレート剤
のうちの１つ以上を含む浣腸製剤である。
【００８７】
さらに他の態様から見た場合、本発明は、上記で規定した浣腸製剤と、ガンまたは非ガン性の症状の診断法またはその治療の続きにおいて、同時に、別々に、または連続的に用いる、例えばＸ線造影剤またはＭＲＩ造影剤といった診断薬を別途含むキットまたはパックを提供する。
【００８８】
本発明によれば、用いるのが好ましいＸ線造影剤としては、例えばイオヘキソール、イオパミドール（iopamoidol）、およびイオジキサノール等の硫酸バリウムＸ線造影剤ならびに非イオンＸ線造影剤である。本発明に係る、Ｘ線造影剤を含む浣腸製剤は、光増感剤に加えて、通常２〜３０重量％のＸ線造影剤を含む。好適なＭＲＩ造影剤は、鉄系、マンガン系、またはガトペンテト酸等のガドリニウム系のものである。Ｘ線造影剤またはＭＲＩ造影剤と組み合わせて本明細書に記載の浣腸製剤を用いた場合、二重の、即ちＰＤＤとＸ線、またはＰＤＤとＭＲＩのコントラスト増強効果をもたらすことができる。あるいは、浣腸剤が結腸全体に、または少なくとも対象部位もしくは領域に存在していることをＸ線画像またはＭＲＩで目視するために、造影剤が製剤中に存在していてもよい。
【００８９】
本発明に係る浣腸製剤は、第２の光増感剤、好ましくは５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体を含むものと組み合わせて投与され得る。該して、第２の薬剤は、例えば経口等の他の投与手法で投与される。
【００９０】
さらに他の態様から見た場合、本発明は、上記で規定した医薬品と、５−ＡＬＡまたはその前駆体もしくは誘導体を含む第２の光増感剤を含有する経口組成物を別途含むキットまたはパックを提供する。前記経口組成物は、胃腸系の下部のＰＤＤまたはＰＤＴ用の経口組成物であることが好ましい。そのような組成物は、錠剤、ペレット、非水系製剤を含有したカプセル等の固形製剤であることが一般的である。好適な製剤としては、ＷＯ２００９／０７４８１１に記載のものが挙げられる。
【００９１】
本発明に係る浣腸製剤は、「すぐに使用できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）」の形態で提供され得る。あるいは、これらは、１つ以上の別個の成分、例えば互いに混合されることで所望の製剤をもたらす２つの成分を含むキットまたはパックの形態で提供され得る。本発明の好ましい別の態様は、使用の前に混合される２つの構成成分を含む浣腸剤に関する。この２構成成分（２−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）システムは、通常、５−ＡＬＡ、またはその前駆体もしくは誘導体を含み、好ましくは固形として調製される製剤と、必要に応じて他の固形物とを収容した第１のバイアルと、液体を収容した第２のバイアルという２つのバイアルを含む。
【００９２】
「すぐに使用できる」浣腸剤は、一般的に「使い捨て」のプラスチックまたはガラスの密閉使い捨て容器に入れられている。ポリマー性材料からなる容器は、患者が独力でも容易に用いることができるように十分な可撓性があるべきである。典型的なプラスチック容器はポリエチレンから作られていてもよい。これらの容器は、直腸に直接導入する先端部を備え得る。そのような容器は、容器と先端部との間に管も備え得る。先端部には、使用の前に取り外される保護シールドが設けられていることが好ましい。患者のコンプライアンスを改善するために、先端部は任意に潤滑剤を有する。
【００９３】
本発明の浣腸製剤の投与の前に、先ず結腸部の洗浄が通常行われる。これは、洗浄用の第２の浣腸剤を用いて達成することができる。さらに他の態様から見た場合、本発明は、上記で規定した浣腸製剤と、洗浄用の第２の浣腸剤を別途含むキットまたはパックを提供する。この第２の浣腸剤は、市販のどの洗浄用浣腸剤であってもよい。
【００９４】
本明細書に記載の任意のキットまたはパックは、さらに、投与後に浣腸剤の漏出を防止するのに用いるバルーン、とりわけ光増感剤を含むバルーンを必要に応じて含む。
【００９５】
本発明の浣腸製剤は、公知の結腸内法で投与することができる。例えば、可撓性の容器に入っている場合、容器を圧搾することでこれを患者に投与することができ、これは、患者、看護師、または他の医療アシスタントによって行える。他の選択肢は、浣腸剤を患者の上に設置することで重力に基づいて浣腸剤を投与することであり、または診療所もしくは医師の診察室で利用可能な様々な装置を用いて浣腸剤を投与してもよい。そのような装置は、例えば、米国特許第４５０４２７０号、米国特許第４４１９０９９号、および米国特許第４１１７８４７号に記載されている。浣腸製剤の投与量は、その用途、患者の年齢、性別や他の状態、および症状の深刻度に応じて選択される。概して、浣腸剤の総量は、３０ｍｌ〜１５００ｍｌの間で変化する。例えば、結腸直腸ガンの診断または治療用の一般的な浣腸剤の量は５００ｍｌ前後である。
【００９６】
光増感剤を含有する本発明に係る浣腸製剤の投与後、所望の光増感効果を得るために治療または診断される部位が露光される。投与後の露光が行われる時間の長さは、例えば、浣腸剤が液状か泡状か、浣腸剤が遅延放出剤を何ら含んでいるか等の浣腸剤の性質や、治療または診断される症状等によって異なる。概して、光増感剤は必然的に、光活性化の前に、症状（例えばガン）のある部位において有効な組織濃度に達しているべきである。これは一般的に０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜３時間の期間を要する。
【００９７】
好ましい治療または診断工程では、光増感剤が患部に適用され、その後、例えば約０．５〜３時間後に照射が行われる。必要であれば、例えば治療の間に、この工程を、例えば最高でさらに３回、最高で３０日、例えば７〜３０日の間隔で繰り返してもよい。この工程によって、例えばガン等の症状が満足いくほど緩和されなかったり、または完全に治癒されなかった場合は、その数ヶ月後にさらなる治療が施され得る。
【００９８】
治療を目的とした、体の様々な部位を、例えばランプまたはレーザーにより照射する方法が当該技術分野で周知である（例えば、Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎ  Ｂｒｉｔａｉｎ、１９８６年５月、ｐ４３０〜４３９参照）。効果的な光増感効果を得るために、照射に用いる光の波長が選択され得る。最も効果的な光は、その波長の範囲が３００〜８００ｎｍ、一般的には、光の透過が比較的深いことが分かっている４００〜７００ｎｍの光である。一般的に、照射は、レーザーを用いる場合には光量が１０〜１００ジュール／ｃｍ2、光度が２０〜２００ｍＷ／ｃｍ2で行われ、ランプを利用する場合には光量が１０〜１００Ｊ／ｃｍ2、光度が５０〜１５０ｍＷ／ｃｍ2で行われる。治療の場合、照射を５〜３０分間、好ましくは１５分間行うことが好ましい。診断の場合、照射を診断工程の間ずっと、または例えば白色光検出と併用する場合は診断工程の一部の間に行うことが好ましい。単一照射を用いてもよく、あるいは、例えば照射の間数分から数時間に光量を少しずつ多くの回数送達する分割光量法（ｌｉｇｈｔ  ｓｐｌｉｔ  ｄｏｓｅ）を用いることもできる。また、複合照射を用いることもできる。結腸領域を照射するのに特に適した装置、例えば内視鏡が好適に用いられる。
【００９９】
診断に用いる場合、先ず当該領域を白色光を用いて検査することが好ましい。次いで、疑わしい領域を青色光（通常、４００〜４５０ｎｍの範囲にある）に露光する。そして、発された蛍光（６３５ｎｍ）を用いて、健康な組織よりも代謝活動が高い冒されたガン性または非ガン性の組織を選択的に検出する。診断を行う場合、装置、例えば内視鏡を用い、青色光を使って蛍光を評価することが好ましい。
【０１００】
本発明に係る浣腸剤の利点は、診断用途に用いた場合にはその効力、感度、および特異性に関連し、そしてＰＤＦの場合には全体的な治療の結果に関連する。それに加えて、本発明の浣腸剤は患者のコンプライアンスの程度が高い。また、本発明の浣腸剤は著しく安定である。例えば、その医薬品は、例えば室温および常湿で少なくとも１２ヶ月、より好ましくは少なくとも２４ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも３６ヶ月以上貯蔵可能である。
【０１０１】
本発明の製品および方法は、下部胃腸管、特に大腸（結腸）、とりわけＳ字状結腸、下行結腸および直腸内のガンまたは非ガン性の症状を治療するか、および／または診断するのに用いられ得る。そのような症状としては、炎症性腸疾患、結腸直腸ガン、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群等が挙げられる。炎症性腸疾患は、大腸および小腸の炎症性疾患であり、それらは数多くの要因によって引き起こされ得る。患者の大多数において、冒された領域は、例えば下行結腸または横行結腸といった結腸の広い範囲に渡る。本明細書に記載の浣腸製剤を用いると、有効成分を患部に直接届けることができるため、所望の治療効果または診断効果が確実に得られる。
【０１０２】
以下の非限定の実施例により本発明をより詳細に説明する。
【０１０３】
［実施例１］  結腸直腸ガンの治療的処置用の５−ＡＬＡヘキシルエステルを含む２構成成分（ｔｗｏ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）浣腸剤
【０１０４】
構成成分１：
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌ  １０００ｍｇ（８５０ｍｇの５−ＡＬＡヘキシルエステルと同等）
ヒドロキシセルロース  １０００ｍｇ
【０１０５】
上記成分をプラスチック容器（７５０ｍｌ）に充填する。
【０１０６】
構成成分２：
グリセロール  １０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ２００ｍｇ
精製水  ５００ｍｌまで加える
【０１０７】
上記成分をプラスチック容器（５００ｍｌ）に充填する。
【０１０８】
使用の前に、上記成分を以下のように混合し用いる。
構成成分１を、水浴で４５〜５０℃に予め加熱する。構成成分１を構成成分２の容器に添加する。同容器を３分間振とうし、溶液を浣腸剤として投与する前に体温になるようにする。浣腸剤の投与後、１０分間患者を左右に動かし、頭も約２０°上下に動かす。この時の浣腸剤の粘度は、投与時の浣腸剤の粘度よりも高い。３０分〜１時間後に浣腸剤を取り除き、直腸／結腸をＰＤＤにより、次いでＰＤＴにより検査する。
【０１０９】
［実施例２］  結腸直腸ガンの治療用の浣腸剤および経口投与錠剤を含む２構成成分キット
【０１１０】
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌを含む被覆錠剤（キット構成成分１）：
微結晶性セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ−１０２）  ３８０ｍｇ
ラクトース一水和物  ３４０ｍｇ
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌ  １５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １０ｍｇ
【０１１１】
上記成分を混合し、直接打錠法により錠剤を調製する。錠剤の直径：１３ｍｍ。前記錠剤を、ユードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｓ−１００（６％）およびクエン酸トリエチル（１％）のアセトン溶液で被覆し、乾燥させる。
【０１１２】
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌを含む浣腸剤（キット構成成分２）：
【０１１３】
浣腸剤構成成分Ａ：
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌ  ５００ｍｇ（４２５ｍｇの５−ＡＬＡヘキシルエステルと同等）
塩化ナトリウム  ４ｇ
【０１１４】
上記成分をプラスチック容器（７５０ｍｌ）に充填する。
【０１１５】
浣腸剤構成成分Ｂ：
グリセロール  ３０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  １００ｍｇ
水性緩衝剤ｐＨ６．０  ５００ｍｌまで添加
【０１１６】
上記成分をプラスチック容器（５００ｍｌ）に充填する。
【０１１７】
前記キットの構成成分を以下のように用いる。
ＰＤＴの２０時間前に錠剤を２錠投与する。
浣腸剤構成成分Ｂを浣腸剤構成成分Ａに添加する。混合物を３０秒間振り混ぜる。ＰＤＴの１時間前に、患者に浣腸剤を３０分間に渡って注入して投与し、次に１５〜３０分休止させる。結腸が良好に充填されることを確実にするため、患者を実施例１で説明したように動かす。次いで浣腸剤を取り除き、ＰＤＴを行う。
【０１１８】
［実施例３］  イオヘキソール溶液中に５−ＡＬＡヘキシルエステルを含む浣腸製剤（２構成成分）
【０１１９】
構成成分１：
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌ  ３００ｍｇ（２５７ｍｇの５−ＡＬＡヘキシルエステル）
【０１２０】
構成成分２：
イオヘキソール  ４３．３ｇ
トロメタモール  １８０ｍｇ
ＥＤＴＡカルシウム  １５ｍｇ
ｐＨを６．８〜７．０に調整するための塩化水素酸
精製水  １５０ｍｌまで添加
【０１２１】
使用前に、上記成分を以下のように混合し用いる。
浣腸剤構成成分２を浣腸剤構成成分１に添加する。混合物を３０秒間振り混ぜる。ＰＤＴの２時間前に、患者に浣腸剤を投与する。結腸が良好に充填されることを確実にするために、患者を実施例１で説明したように動かす。直腸への充填後に、Ｘ線撮影を行う。浣腸剤を取り除き、ＰＤＴを行う。
【０１２２】
［実施例４］  結腸直腸ガンの治療的処置用の５−ＡＬＡベンジルエステルを含む２構成成分浣腸剤
【０１２３】
構成成分１：
５−ＡＬＡベンジルエステルＨＣｌ  １０２８ｍｇ（８８４ｍｇの５−ＡＬＡベンジルエステルと同等）
ヒドロキシエチルセルロース  ５００ｍｇ
ＥＤＴＡ三ナトリウム  １０ｍｇ
【０１２４】
上記成分をプラスチック容器（７５０ｍｌ）に充填する。
【０１２５】
構成成分２：
グリセロール  １０ｇ
ステアリン酸  ０．５ｇ
キトサン乳酸（ＦＭＣバイオポリマー）  １．０ｇ
イソプロパノール  ２０ｇ
精製水  ５００ｍｌまで添加
【０１２６】
上記成分をプラスチック容器（５００ｍｌ）に充填する。
【０１２７】
使用の前に、上記成分を以下のように混合し用いる。
構成成分１を、水浴で４５〜５０℃に予め加熱する。構成成分１を構成成分２の容器に添加する。同容器を３分間振とうし、溶液を浣腸剤として投与する前に体温になるようにする。浣腸剤の投与後、１０分間患者を左右に動かし、頭も約２０°上下に動かす。この時の浣腸剤の粘度は、投与時の浣腸剤の粘度よりも高い。３０分〜１時間後に浣腸剤を取り除き、直腸／結腸をＰＤＤにより、次いでＰＤＴにより検査する。
【０１２８】
［実施例５］  結腸直腸ガンの診断用の５−ＡＬＡベンジルエステルを含む２構成成分浣腸剤
【０１２９】
構成成分１：
５−ＡＬＡベンジルエステルＨＣｌ  ５１４ｍｇ（４４２ｍｇの５−ＡＬＡベンジルエステルと同等）
ヒドロキシエチルセルロース  ２００ｍｇ
ＥＤＴＡ三ナトリウム  １０ｍｇ
【０１３０】
上記成分をプラスチック容器（７５０ｍｌ）に充填する。
【０１３１】
構成成分２：
グリセロール  １０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ２００ｍｇ
ペクチン（ＧＥＮＵ型：ＬＭ−１０４ＡＳ−Ｚ）  ０．５ｇ
ジメチルスルホキシド  ２０ｇ
精製水  ５００ｍｌまで添加
【０１３２】
上記成分をプラスチック容器（５００ｍｌ）に充填する。
【０１３３】
使用の前に、上記成分を以下のように混合し用いる。
構成成分１を、水浴で４５〜５０℃に予め加熱する。構成成分１を構成成分２の容器に添加する。同容器を３分間振とうし、溶液を浣腸剤として投与する前に体温になるようにする。浣腸剤の投与後、１０分間患者を左右に動かし、頭も約２０°上下に動かす。この時の浣腸剤の粘度は、投与時の浣腸剤の粘度よりも高い。３０分〜１時間後に浣腸剤を取り除き、直腸／結腸をＰＤＤにより、次いでＰＤＴにより検査する。
【０１３４】
［実施例６］  結腸直腸ガンの治療的処置用の５−ＡＬＡベンジルエステルを含む２構成成分浣腸剤
【０１３５】
構成成分１：
５−ＡＬＡベンジルエステルＨＣｌ  １０２８ｍｇ（８８４ｍｇの５−ＡＬＡベンジルエステルと同等）
ヒドロキシエチルセルロース  ５００ｍｇ
アセチルシステイン  ２００ｍｇ
ＥＤＴＡ三ナトリウム  １０ｍｇ
【０１３６】
上記成分をプラスチック容器（７５０ｍｌ）に充填する。
【０１３７】
構成成分２：
グリセロール  １０ｇ
ステアリン酸  ０．５ｇ
ポリソルベート６０  ０．３ｇ
ツイーン２０  ０．４ｇ
ポリアクリル酸（フルカ）  １．０ｇ
イソプロパノール  ２０ｇ
ジメチルスルホキシド  ５ｇ
精製水  ５００ｍｌまで添加
【０１３８】
上記成分をプラスチック容器（５００ｍｌ）に充填する。
【０１３９】
使用の前に、上記成分を以下のように混合し用いる。
構成成分１を、水浴で４５〜５０℃に予め加熱する。構成成分１を構成成分２の容器に添加する。同容器を３分間振とうし、溶液を浣腸剤として投与する前に体温になるようにする。浣腸剤の投与後、１０分間患者を左右に動かし、頭も約２０°上下に動かす。この時の浣腸剤の粘度は、投与時の浣腸剤の粘度よりも高い。３０分〜１時間後に浣腸剤を取り除き、直腸／結腸をＰＤＤにより、次いでＰＤＴにより検査する。
【０１４０】
［実施例７］  結腸直腸ガンの治療的処置用の５−ＡＬＡメチルエステルを含む２構成成分浣腸剤
【０１４１】
構成成分１：
５−ＡＬＡメチルエステルメシラート塩  ２０００ｍｇ
メチルセルロース  １００ｍｇ
サリチル酸  ２００ｍｇ
ＥＤＴＡ三ナトリウム  １０ｍｇ
キトサン  ２００ｍｇ
【０１４２】
上記成分をプラスチック容器（７５０ｍｌ）に充填する。
【０１４３】
構成成分２：
グリセロール  １０ｇ
ステアリン酸  ０．５ｇ
ポリソルベート２０  ０．３ｇ
ブリッジ３０  ０．２ｇ
ポリアクリル酸（フルカ）  １．０ｇ
イソプロパノール  ３０ｇ
【０１４４】
精製水  ５００ｍｌまで添加
【０１４５】
上記成分をプラスチック容器（５００ｍｌ）に充填する。
【０１４６】
使用の前に、上記成分を以下のように混合し用いる。
構成成分１を、水浴で４５〜５０℃に予め加熱する。構成成分１を構成成分２の容器に添加する。同容器を３分間振とうし、溶液を浣腸剤として投与する前に体温になるようにする。浣腸剤の投与後、１０分間患者を左右に動かし、頭も約２０°上下に動かす。この時の浣腸剤の粘度は、投与時の浣腸剤の粘度よりも高い。３０分〜１時間後に浣腸剤を取り除き、直腸／結腸をＰＤＤにより、次いでＰＤＴにより検査する。
【０１４７】
［実施例８］  結腸直腸ガンの治療用の浣腸剤および経口投与錠剤を含む２構成成分キット
【０１４８】
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌを含む被覆錠剤（キット構成成分１）：
【０１４９】
微結晶性セルロース（アビセルＰＨ−１０２）  ３８０ｍｇ
ラクトース一水和物  ３４０ｍｇ
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌ  １５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １０ｍｇ
【０１５０】
上記成分を混合し、直接打錠法により錠剤を調製する。錠剤の直径：１３ｍｍ。前記錠剤を、ユードラギットＳ−１００（６％）およびクエン酸トリエチル（１％）のアセトン溶液で被覆し、乾燥させる。
【０１５１】
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌを含む浣腸剤（キット構成成分２）：
【０１５２】
浣腸剤構成成分Ａ：
５−ＡＬＡヘキシルエステルＨＣｌ  ５００ｍｇ（４２５ｍｇの５−ＡＬＡヘキシルエステルと同等）
塩化ナトリウム  ４ｇ
ＥＤＴＡ三ナトリウム  ３０ｍｇ
ヒドロキシエチルセルロース  ４００ｍｇ
ペクチン（コペンハーゲンペクチン）  ３００ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム  ３００ｍｇ
【０１５３】
上記成分をプラスチック容器（７５０ｍｌ）に充填する。
【０１５４】
浣腸剤構成成分Ｂ：
グリセロール  ３０ｇ
エタノール  １０ｇ
イソプロパノール  １５ｇ
水性緩衝剤ｐＨ６．０  ５００ｍｌまで添加
【０１５５】
上記成分をプラスチック容器（５００ｍｌ）に充填する。
【０１５６】
前記キットの構成成分を以下のように用いる。
ＰＤＴの２０時間前に錠剤を２錠投与する。
浣腸剤構成成分Ｂを浣腸剤構成成分Ａに添加する。混合物を３０秒間振り混ぜる。ＰＤＴの１時間前に、患者に浣腸剤を３０分間に渡って注入して投与し、次に１５〜３０分休止させる。結腸が良好に充填されることを確実にするため、患者を実施例１で説明したように動かす。次いで浣腸剤を取り除き、ＰＤＴを行う。
【国際調査報告】
2012513429.tif 000002
2012513429.tif 000003
2012513429.tif 000004
2012513429.tif 000005