(57)【要約】  急性脳卒中患者をモニタリングする方法であって、この方法は、ａ）患者において、少なくとも１時間に１回、少なくとも６時間、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、ｃ）前記尺度の値、変化の量、および変化の方向および速度のいずれかに基づいて医療スタッフへ警報するかまたは警報しない規則を適用するステップとを含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性脳卒中患者をモニタリングする方法であって、
ａ）患者において、少なくとも１時間に１回、少なくとも６時間、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、
ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、
ｃ）前記尺度の値、変化の量、および変化の方向および速度のいずれかに基づいて医療スタッフへ警報するかまたは警報しない規則を適用するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
測定を行ないかつ規則を適用するステップは、人間の介在無しに自動的に行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
医療スタッフの警告に応答して、医学的検査または治療または両方を実行するステップをも含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
患者は虚血性脳卒中患者である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
患者はくも膜下出血（ＳＡＨ）患者である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
尺度は脳血流（ＣＢＦ）、脳血量（ＣＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、およびピーク到達時間（ＴＴＰ）の全脳、脳半球、および局所尺度のうちの１つ以上、ならびに上記パラメータの数学関数の推定値を単独で、または任意の組合せで含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
信号は少なくとも主として頭部の左側の測定から得られる第１信号と、第１測定の実質的な鏡像である頭部の右側の測定から主として得られる第２信号とを含み、処理ステップは、第１および第２信号を比較することを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
１つ以上の信号は、患者の頭部の両側性対称面に対して実質的に対称または非対称に行なわれるインピーダンス測定から得られる少なくとも１つの信号を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
１つ以上の信号を処理するステップは、心周期の有効立上り時間間隔を求めることを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
有効立上り時間間隔は、信号が信号の最小値より上の信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに開始する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有効立上り時間間隔は、信号が信号の最大値より低い信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに終了する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
有効立上り時間間隔は、有効立上り時間間隔の開始後の信号の最大勾配で、または正の３次微分による信号の最初の変曲点で、または信号の最初の局所最大値で終了する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる信号の積分を求めることを含む、請求項９〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる前記信号の積分を、心周期の有効立下り時間間隔にわたる前記信号の積分と比較することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔中の信号の曲率を求めることを含む、請求項９〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
処理ステップは、信号を正規化して、信号の増幅度に依存しない尺度を得ることを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
処理ステップは、時間間隔を心周期に対して正規化することを含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
患者の心電図（ＥＣＧ）信号を得るステップをも含み、処理ステップは、ＥＣＧ信号を使用して心周期におけるＩＰＧまたはＰＰＧ信号の特徴のタイミングを較正することを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
尺度は脳血流の推定値を含み、脳血流の推定値が脳血流の推定値の初期値の少なくとも１０％にあたる所定の相対量だけ低下した場合、医療スタッフに警報が出される、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
所定の相対量は、脳血流の推定値の初期値の３０％を超えない、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
尺度は脳血流の推定値を含み、脳血流の推定値が所定の相対量または絶対量だけ増加した場合、医療スタッフに警報が出される、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
１つ以上の信号は、主として頭部の片側で行なわれる測定から得られる信号を含み、処理ステップは、少なくとも前記信号を使用して、頭部の前記片側で、または頭部の反対側で、脳半球または局所脳血行動態パラメータの推定値である尺度を求めることを含む、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
脳半球または局所脳動脈流パラメータは、臨床上の証拠が脳卒中の発生を示している側の頭部のものである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
処理ステップは、
ａ）信号のうちの最初の信号に第１アルゴリズムを適用して第１尺度を計算するステップと、
ｂ）信号のうちの２番目の信号に第１アルゴリズムと同一または実質的に同一の第２アルゴリズムを適用して、第２尺度を計算するステップと、
ｃ）第１尺度と第２尺度を比較するステップと、
を含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
最初の信号は、両側性対称面に対して頭部に実質的に対称に行なわれる測定から得られ、信号のうちの２番目の信号は、主として頭部の片側に行なわれる測定から得られる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
最初の信号および２番目の信号は両方とも、主として頭部の同一側で行なわれる測度から得られる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
最初の信号および２番目の信号のうちの１つはＩＰＧ信号であり、もう１つはＰＰＧ信号である、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
急性脳卒中が疑われる患者を評価する方法であって、
ａ）患者において、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、
ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、
ｃ）少なくとも前記尺度を利用して、患者が血栓溶解療法の恩恵を受ける可能性の高い虚血性脳卒中を患者が患ったか否かを評価するステップと、
ｄ）患者が血栓溶解療法の恩恵を受ける可能性が高いと評価された場合、患者を血栓溶解療法で治療するステップと、
ｅ）血栓溶解療法の後、請求項１の方法に従って患者をモニタリングするステップと、
を含む方法。
【請求項２９】
急性脳卒中患者をモニタリングするためのシステムであって、
ａ）電流源と、
ｂ）患者の頭部に配置するように適応された少なくとも２つのセンサであって、各々が、電流源からの電流を頭部に通してインピーダンスを測定するように適応されたＩＰＧ電極構造を含むか、電流源によって付勢されるＰＰＧセンサを含むか、または両方を含んで成るセンサと、
ｃ）センサから１つ以上の信号の１つ以上の波形を受け取り、この波形を処理して患者の脳血行動態の１つ以上の尺度を取得し、かつ前記尺度に基づいた医学的警報を発するときを決定する規則を適応するコントローラと、
ｄ）医学的警報をコントローラが発するときにコントローラによって活性化される警報装置であって、活性化されると医療スタッフに警報する警報装置と、
を含むシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、同日に出願された二つの他のＰＣＴ特許出願に関連し、一つは名称「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」（弁理士整理番号４７３２０）であり、もう一つは名称「Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｓｔｒｏｋｅ」（弁理士整理番号４４０６６）である。
【０００２】
本願は、２００８年１０月７日に出願された米国仮出願６１／１０３２８７からの３５ＵＳＣ１１９（ｅ）下の優先権を主張する。その出願は、２００７年１１月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ２００７／００１４２１に関連し、そのＰＣＴ出願は、２００６年１２月１４日に出願された米国特許出願１１／６１０５５３からの優先権を取得し、その米国特許出願は、二つの関連するＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３１及びＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３２（ともに２００５年６月１５日出願）の一部継続出願である、２００６年１月１７日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５０１７４の一部継続出願でありかつそこからの優先権を主張する。それらの二つのＰＣＴ出願はともに、２００４年７月１５日に出願された米国特許出願１０／８９３５７０の一部継続出願であり、それは、２００３年１月１５日に出願されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＬ０３／０００４２の一部継続出願であり、それは２００２年１月１５日に出願された米国仮特許出願６０／３４８２７８からの３５ＵＳＣ１１９（ｅ）下の利益を主張する。
【０００３】
上記の出願の全ての内容は、参照として本書に完全に記載されているように援用される。
【０００４】
技術分野
本発明は、その一部の実施形態では、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）および／またはフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）を用いて急性脳卒中患者をモニタリングする方法に関し、さらに詳しくは、脳血行動態パラメータの有意な変化に対して虚血性脳卒中患者およびくも膜下出血（ＳＡＨ）患者をモニタリングすることに関するが、それに限定されない。
【背景技術】
【０００５】
多くの脳血行動態パラメータは、脳血管系の機能に影響を及ぼし得る脳卒中、外傷、および他の状態を診断するのに臨床的に有用である。これらのパラメータとして局所脳血量、脳血流、脳灌流圧、平均通過時間、ピーク到達時間、および頭蓋内圧が挙げられる。これらのパラメータを測定するために使用される多くの方法は、正確な結果を出すが、侵襲性であるため、あるいは高価かつ／または非携帯型の機器を必要とするため、連続モニタリング用または病院環境外での初期診断用には実用的でない。そのような方法として、脳脊髄液内または動脈内へのプローブの挿入、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、灌流コンピュータ断層撮影（ＰＣＴ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、および経頭蓋ドップラ超音波法（ＴＣＤ）が挙げられる。この先行技術の幾つかは、ＵＳ２００７／０２８７８９９およびＷＯ２００８／０７２２２３として公開された米国特許出願１１／６１０５５３、ならびに上に列挙した他の関連出願に概説されている。
【０００６】
脳血行動態パラメータを求めるための灌流コンピュータ断層撮影の使用、および、脳卒中患者の治療コースの評価および選択におけるこれらのパラメータの使用は、Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒらの「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｌｕｓｔｅｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＣＴ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｍａｐｓ：  Ａ  Ｎｅｗ  Ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｓｔｒｏｋｅｓ」、Ｊ．  ｏｆ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  １８、２１９〜２２６（２００５）；Ｒｏｌａｎｄ  Ｂｒｕｅｎｉｎｇ、Ａｘｅｌ  Ｋｕｅｔｔｎｅｒ、およびＴｈｏｍａｓ  ＦｌｏｈｒによるＰｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｓｌｉｃｅ  ＣＴ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、２００５）、特に９６ページ；Ｅｌｌｅｎ  Ｇ．Ｈｏｅｆｆｎｅｒらの「Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ＣＴ：  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２３１、６３２〜６４４（２００４）；ならびにＨｉｒｏｓｈｉ  Ｈａｇｉｗａｒａらによる「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆａｔｅ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｊ．  Ｃｏｍｐｕｔ．  Ａｓｓｉｓｔ．  Ｔｏｍｏｇｒ．  ３２、６４５〜６５０（２００８）に記載されている。
【０００７】
Ａ．Ｍ．Ｗｅｉｎｄｌｉｎｇ、Ｎ．Ｍｕｒｄｏｃｈ、およびＰ．Ｒｏｌｆｅの「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｓｉｚｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｍ」、Ｍｅｄ．  ＆  Ｂｉｏｌ．  Ｅｎｇ．  ＆  Ｃｏｍｐｕｔ．  ２０、５４５〜５４９（１９８２）は、頭の前部および後部に別々の電流および電圧電極を使用し、心周期にわたるインピーダンスのピークピーク変化を測定して血流を求める、頭部の血流の測定を記載している。測定された血流のうちのどれだけが頭皮血流によるか、かつどれだけが頭蓋内血流によるかを決定するために、頭部に止血帯を巻いて頭皮血流を一時的に停止させ、次いで解放した。心臓周波数でＰＰＧセンサからの信号に検出可能な変動が無いときに、頭皮血流は完全に遮断されたとみなした。
【０００８】
Ｊ．Ｇｒｏｎｌｕｎｄ、Ｊ．Ｊａｌｏｎｅｎ、およびＩ．Ｖａｌｉｍａｋｉ（「Ｔｒａｎｓｃｅｐｈａｌｉｃ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａ  ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ  ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌｕｍｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｈｅａｄ‐ｕｐ  ｔｉｌｔ」、Ｅａｒｌｙ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ４７（１９９７）１１〜１８）は、早産新生児の頭部の電気インピーダンス測定を記載している。心周期に関連付けられるインピーダンスの変化は、脳の総血液量の変化を反映していると言われており、これを実証していると言われる以前の論文を参照する。１．５から４Ｈｚの範囲のインピーダンスの変動は、乳幼児の頭部が２０度上に傾けられたときに、平均して２７％減少することが明らかになった。同じグループによる関連研究を記載する従前の論文として、Ｊ．Ｇｒｏｎｌｕｎｄらの「Ｈｉｇｈ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｅｐｈａｌｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ：  Ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ？」、（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐａｒｉｓ、１９９２年１０月２９日〜１１月１日、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＩＥＥＥ、ＵＳ、第６巻、Ｃｏｎｆ．１４、１９９２年１０月２９日、２５１３〜２５１５頁）がある。
【０００９】
レオエンセファログラフィ（ＲＥＧ）は、頭部の生体インピーダンス測定を用いて脳の血液循環および循環障害に関する情報を得る技術である。一般的に、特定の電極配置に対し、頭部のインピーダンスＺの変化は、頭部の血液の量および分布の変化による、心周期にわたり、時には呼吸周期にわたる時間ｔの関数として測定される。Ｗ．Ｔｒａｃｚｅｗｓｋｉら（「Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｒｈｅｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２２，８３６〜８４３（２００５））によって記載される通り、ＲＥＧは通常、循環抵抗の問題および動脈の弾性の問題を測定または診断するために使用される。例えば正常圧水頭症の患者で、Ｔｒａｃｚｅｗｓｋｉらは、脳の小動脈の弾性によって異なる２種類のＺ（ｔ）のパターンを見つけている。所定の患者に見られるＺ（ｔ）のパターンは、水頭症に対する異なる治療の起こり得る結果について予測をするために有用であると言われている。これらの患者は全員、ＩＣＰの同様の正常値を有する。
【００１０】
Ｇ．ＢｏｎｍａｓｓａｒおよびＳ．Ｉｗａｋｉの「Ｔｈｅ  Ｓｈａｐｅ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｐｙ（ＥＩＳ）  ｉｓ  ａｌｔｅｒｅｄ  ｉｎ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｆ  ＩＥＥＥ  ＥＭＢＳ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、ＵＳＡ、２００４年９月１〜５日）は、電気インピーダンスを用いて、脳卒中患者に存在するが健常者には存在しない脳髄液の分布の非対称性を測定するシステムを記載している。システムは、被検者の頭部の周りに対称的に配置された１０個の電極を使用して、全ての電極の電位を測定しながら、選択された任意の電極対の間に０ないし２５ｋＨｚの白色雑音電流を通す。システムは、頭の前部と後部との間に電流を通した場合に、最もよく機能することが分かったが、論文は頭の左側および右側に対称的に配置された電極間の電流の通過についても記載している。
【００１１】
ＢｒｉｄｇｅｒらのＷＯ０２／０７１９２３は、音響信号から得られた頭部のパルス波形の測定および解析を記載している。頭部外傷患者、および程度はそれより低いが脳卒中患者も、正常な被検者とは違いがあることが分かる。外傷および脳卒中の患者は、５ないし１０Ｈｚの心拍数の高調波で、正常な被検者より高い振幅を有することが分かっている。
【００１２】
Ｙｕ．Ｅ．Ｍｏｓｋａｌｅｎｋｏらの「Ｓｌｏｗ  Ｒｈｙｔｈｍｉｃ  Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｒａｎｉｕｍ：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｙ，  Ｏｒｉｇｉｎ，  ａｎｄ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ」、Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２７、１７１〜１７８（２００１）は、明らかに脳の血液供給および酸素消費量の調節および脳脊髄液の循環に関係する周波数０．０８ないし０．２Ｈｚの低速波の研究に、頭部の電気インピーダンス測定値およびＴＣＤ超音波測定値を使用することを記載している。この研究は健康な被検者および頭蓋内高血圧を患っている患者で行なわれた。Ａ．Ｒａｇａｕｓｋａｓらの「Ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎ‐ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｒａｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ」、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ２５、６６７〜６８７（２００３）は、頭部外傷患者において、そのような低速波のみならず、心臓周波数のパルス波、頭蓋内血液量をも非侵襲的に監視するために超音波を使用することを記載し、それらを使用して頭蓋内圧を決定できることを明らかにしている。
【００１３】
追加的な背景技術として、ＮａｉｓｂｅｒｇらのＷＯ０２／０８７４１０；Ｋｉｄｗｅｌｌ  ＣＳらのＣｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ＭＲＩ  ａｎｄ  ＣＴ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ、ＪＡＭＡ；２００４：２９２：１８２３〜１８３０；Ｈｏｒｏｗｉｔｚ  ＳＨらのＣｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ‐ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｉｃ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ５  ｈｏｕｒｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ、Ｓｔｒｏｋｅ；１９９１：２２  １２４５〜１２５３；Ｔｈｅ  ＡＴＬＡＮＴＩＳ、ＥＣＡＳＳ、ａｎｄ  ＮＩＮＤＳ  ｒｔ‐ＰＡ  ｓｔｕｄｙ  ｇｒｏｕｐ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓのＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｗｉｔｈ  ｅａｒｌｙ  ｓｔｒｏｋｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｐｏｏｌｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＡＴＬＡＮＴＩＳ，  ＥＣＡＳＳ，  ａｎｄ  ＮＩＮＤＳ  ｒｔ‐ＰＡ  ｓｔｒｏｋｅ  ｔｒｉａｌｓ、Ｌａｎｃｅｔ；３６３：７６８〜７７４；Ａｌｂｅｒｓ  ＧらのＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｓｔｒｏｋｅ：Ｔｈｅ  ｓｅｖｅｎｔｈ  ＡＣＣＰ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃｈｅｓｔ  ２００４；１２６：４８３〜５１２；Ｋｏｈｒｍａｎｎ  ＭらのＭＲＩ  ｖｅｒｓｕｓ  ＣＴ‐ｂａｓｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈｉｎ  ａｎｄ  ｂｅｙｏｎｄ  ｔｈｅ  ３  ｈｏｕｒ  ｔｉｍｅ  ｗｉｎｄｏｗ  ａｆｔｅｒ  ｓｔｒｏｋｅ  ｏｎｓｅｔ：ａ  ｃｏｈｏｒｔ  ｓｔｕｄｙ、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６；５：６６１〜６６７；Ａｌｂｅｒｓ  ＧＷらのＭａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｅａｒｌｙ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｓｔｒｏｋｅ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＤＥＦＵＳＥ）  ｓｔｕｄｙ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６；６０：５０８〜５１７；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＳＣらのＮａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｒｏｋｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ａｔｔａｃｋｓ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６；６０：３０１〜３１３が挙げられる。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一部の実施形態の態様は、ＩＰＧおよび／またはＰＰＧを使用して急性脳卒中患者を連続的にまたは頻繁にモニタリングして、脳血行動態パラメータを推定し、即座の医学的介入を必要とするかもしれないこれらのパラメータの変化を検出する方法に関する。
【００１５】
本発明の例示的実施形態では、急性脳卒中患者をモニタリングする方法であって、
ａ）患者において、少なくとも１時間に１回、少なくとも６時間、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、
ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、
ｃ）前記尺度の値、変化の量、および変化の方向および速度のいずれかに基づいて医療スタッフへ警報するかまたは警報しない規則を適用するステップと、
を含む方法を提供する。
【００１６】
任意選択的に、測定を行ないかつ規則を適用するステップは、人間の介在無しに自動的に行なわれる。
【００１７】
任意選択的に、この方法は、医療スタッフの警告に応答して、医学的検査または治療または両方を実行するステップをも含む。
【００１８】
任意選択的に、患者は虚血性脳卒中患者である。
【００１９】
あるいは、患者はくも膜下出血（ＳＡＨ）患者である。
【００２０】
本発明の一実施形態では、尺度は脳血流（ＣＢＦ）、脳血量（ＣＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、およびピーク到達時間（ＴＴＰ）の全脳、脳半球、および局所尺度のうちの１つ以上、ならびに上記パラメータの数学関数の推定値を単独で、または任意の組合せで含む。
【００２１】
任意選択的に、信号は少なくとも主として頭部の左側の測定から得られる第１信号と、第１測定の実質的な鏡像である頭部の右側の測定から主として得られる第２信号とを含み、処理ステップは、第１および第２信号を比較することを含む。
【００２２】
任意選択的に、１つ以上の信号は、患者の頭部の両側性対称面に対して実質的に対称または非対称に行なわれるインピーダンス測定から得られる少なくとも１つの信号を含む。
【００２３】
本発明の実施形態では、１つ以上の信号を処理するステップは、心周期の有効立上り時間間隔を求めることを含む。
【００２４】
任意選択的に、有効立上り時間間隔は、信号が信号の最小値より上の信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに開始する。
【００２５】
加えて、または代替的に、有効立上り時間間隔は、信号が信号の最大値より低い信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに終了する。
【００２６】
代替的に、有効立上り時間間隔は、有効立上り時間間隔の開始後の信号の最大勾配で、または正の３次微分による信号の最初の変曲点で、または信号の最初の局所最大値で終了する。
【００２７】
任意選択的に、１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる信号の積分を求めることを含む。
【００２８】
任意選択的に、１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる前記信号の積分を、心周期の有効立下り時間間隔にわたる前記信号の積分と比較することを含む。
【００２９】
加えて、または代替的に、１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔中の信号の曲率を求めることを含む。
【００３０】
任意選択的に、処理ステップは、信号を正規化して、信号の増幅度に依存しない尺度を得ることを含む。
【００３１】
任意選択的に、処理ステップは、時間間隔を心周期に対して正規化することを含む。
【００３２】
任意選択的に、この方法はまた、患者の心電図（ＥＣＧ）信号を得るステップをも含み、処理ステップは、ＥＣＧ信号を使用して心周期におけるＩＰＧまたはＰＰＧ信号の特徴のタイミングを較正することを含む。
【００３３】
任意選択的に、尺度は脳血流の推定値を含み、脳血流の推定値が脳血流の推定値の初期値の少なくとも１０％にあたる所定の相対量だけ低下した場合、医療スタッフに警報が出される。
【００３４】
追加的に、または代替的に、所定の相対量は、脳血流の推定値の初期値の３０％を超えない。
【００３５】
任意選択的に、尺度は脳血流の推定値を含み、脳血流の推定値が所定の相対量または絶対量だけ増加した場合、医療スタッフに警報が出される。
【００３６】
任意選択的に、１つ以上の信号は、主として頭部の片側で行なわれる測定から得られる信号を含み、処理ステップは、少なくとも前記信号を使用して、頭部の前記片側で、または頭部の反対側で、脳半球または局所脳血行動態パラメータの推定値である尺度を求めることを含む。
【００３７】
任意選択的に、脳半球または局所脳動脈流パラメータは、臨床上の証拠が脳卒中の発生を示している側の頭部のものである。
【００３８】
本発明の一実施形態では、処理ステップは、
ａ）信号のうちの最初の信号に第１アルゴリズムを適用して第１尺度を計算するステップと、
ｂ）信号のうちの２番目の信号に第１アルゴリズムと同一または実質的に同一の第２アルゴリズムを適用して、第２尺度を計算するステップと、
ｃ）第１尺度と第２尺度を比較するステップと、
を含む。
【００３９】
任意選択的に、最初の信号は、両側性対称面に対して頭部に実質的に対称に行なわれる測定から得られ、信号のうちの２番目の信号は、主として頭部の片側に行なわれる測定から得られる。
【００４０】
代替的に、最初の信号および２番目の信号は両方とも、主として頭部の同一側で行なわれる測度から得られる。
【００４１】
任意選択的に、最初の信号および２番目の信号のうちの１つはＩＰＧ信号であり、もう１つはＰＰＧ信号である。
【００４２】
さらに、本発明の例示的実施形態によれば、急性脳卒中が疑われる患者を評価する方法であって、
ａ）患者において、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、
ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、
ｃ）少なくとも前記尺度を利用して、患者が血栓溶解療法の恩恵を受ける可能性の高い虚血性脳卒中を患者が患ったか否かを評価するステップと、
ｄ）患者が血栓溶解療法の恩恵を受ける可能性が高いと評価された場合、患者を血栓溶解療法で治療するステップと、
ｅ）血栓溶解療法の後、請求項１の方法に従って患者をモニタリングするステップと、
を含む方法を提供する。
【００４３】
さらに、本発明の例示的実施形態では、急性脳卒中患者をモニタリングするためのシステムであって、
ａ）電流源と、
ｂ）患者の頭部に配置するように適応された少なくとも２つのセンサであって、各々が、電流源からの電流を頭部に通してインピーダンスを測定するように適応されたＩＰＧ電極構造を含むか、電流源によって付勢されるＰＰＧセンサを含むか、または両方を含んで成るセンサと、
ｃ）センサから１つ以上の信号の１つ以上の波形を受け取り、この波形を処理して患者の脳血行動態の１つ以上の尺度を取得し、かつ前記尺度に基づいた医学的警報を発するときを決定する規則を適応するコントローラと、
ｄ）医学的警報をコントローラが発するときにコントローラによって活性化される警報装置であって、活性化されると医療スタッフに警報する警報装置と、
を含むシステムを提供する。
【００４４】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および／または科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００４５】
本発明の実施形態の方法および／またはシステムを実行することは、選択されたタスクを、手動操作で、自動的にまたはそれらを組み合わせて実行または完了することを含んでいる。さらに、本発明の装置、方法および／またはシステムの実施形態の実際の機器や装置によって、いくつもの選択されたステップを、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェア、あるいはオペレーティングシステムを用いるそれらの組合せによって実行できる。
【００４６】
例えば、本発明の実施形態による選択されたタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実施されることができる。ソフトウェアとして、本発明の実施形態により選択されたタスクは、コンピュータが適切なオペレーティングシステムを使って実行する複数のソフトウェアの命令のようなソフトウェアとして実施されることができる。本発明の例示的な実施形態において、本明細書に記載される方法および／またはシステムの例示的な実施形態による１つ以上のタスクは、データプロセッサ、例えば複数の命令を実行する計算プラットフォームで実行される。任意選択的に、データプロセッサは、命令および／またはデータを格納するための揮発性メモリ、および／または、命令および／またはデータを格納するための不揮発性記憶装置（例えば、磁気ハードディスク、および／または取り外し可能な記録媒体）を含む。任意選択的に、ネットワーク接続もさらに提供される。ディスプレイおよび／またはユーザ入力装置（例えば、キーボードまたはマウス）も、任意選択的にさらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本明細書では本発明のいくつかの実施形態を単に例示し添付の図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の実施形態を例示考察することだけを目的としていることを強調するものである。この点について、図面について行う説明によって、本発明の実施形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
【００４８】
【図１】図１は、本発明の例示的実施形態に係る、病院において急性脳卒中患者をモニタリングする脳灌流モニタリングシステムを概略的に示す。
【００４９】
【図２】図２は、図１のシステムを用いて患者をモニタリングする方法を示すフローチャートである。
【００５０】
【図３】図３は、患者の頭部に配置された、図１のシステムに使用することのできる例示的ＩＰＧ電極構造およびＰＰＧセンサを概略的に示す詳細図である。
【００５１】
【図４】図４は、図３に示すＩＰＧ電極構造の詳細概略図である。
【００５２】
【図５】図５は、図３に示すＰＰＧセンサの詳細概略図である。
【００５３】
【図６Ａ】図６Ａは、全脳ＣＢＶが高い患者のＩＰＧおよびＰＰＧ信号を概略的に示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、全脳ＣＢＶが低い患者のＩＰＧおよびＰＰＧ信号を概略的に示し、本発明の例示的実施形態に係るＩＰＧおよびＰＰＧ信号を解析する方法を例証する。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、その一部の実施形態では、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）および／またはフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）を用いて急性脳卒中患者をモニタリングする方法に関し、さらに詳しくは、脳血行動態パラメータの有意な変化に対して虚血性脳卒中患者およびくも膜下出血（ＳＡＨ）患者をモニタリングすることに関するが、それに限定されない。
【００５５】
本発明の一部の実施形態の態様は、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）および／またはフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）を用いて急性脳卒中患者をモニタリングして、医学的介入を必要とするかもしれない脳血行動態パラメータの著しい変化を検出し、かつそのような変化が検出されたときに医療スタッフに警報を出す方法に関する。患者を連続的に、または少なくとも一定の頻繁な間隔でモニタリングし、例えば少なくとも１時間に１回、または少なくとも１時間に２回、または少なくとも１０分毎に、または５分毎に、または１分毎にデータを取得する。少なくとも１時間に１回のモニタリングは、ペナンブラ脳組織が完全に損傷するまでの３時間の典型的な時間窓内に数回の試みがたとえ失敗したとしても、医学的介入を成功裏に実行することを可能にし、より頻繁なモニタリングは安価であり、かつ安全域を改善する。モニタリングの期間は少なくとも６時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも２４時間、または少なくとも４８時間である。これらの期間のモニタリングは、初発脳卒中の後、または血栓溶解療法または脳卒中を治療するための血管内処置の後、患者が合併症を発症する可能性が最も高い期間をカバーする。期間が長ければ長いほど、合併症を発症する可能性は低くなる。
【００５６】
連続モニタリングとは、脳血行動態パラメータを推定するために解析するのに充分なＩＰＧおよび／またはＰＰＧデータ、例えば数回の心周期相当量のデータがひとたび蓄積されると、脳血行動態パラメータの次の推定を行なうために、さらなるデータが間断なく蓄積され始めることを意味する。
【００５７】
本発明の例示的実施形態では、連続的または非常に頻繁なモニタリングに使用するのに適さない灌流ＣＴおよび灌流ＭＲＩのような、脳血行動態パラメータを測定する先行技術の方法とは対照的に、連続的または頻繁なモニタリングが、非侵襲性で、電離放射線を出さず、比較的小型であり、かつ／または比較的低コストのＩＰＧおよびＰＰＧ測定のための機器によって実用的になる。そのような連続的または頻繁なモニタリングによって可能になる、例えば１時間以下以内の適時の医学的介入は、患者の脳の損傷を防止または最小限に止めるために決定的に重要であり得る。例えば、患者は虚血性脳卒中患者であるかもしれず、脳血行動態パラメータの変化は、特に患者が血栓溶解療法を受けた場合に一般的な合併症である虚血の出血性変化を示しているかもしれない。血行動態パラメータの他の変化は、新しい虚血、または浮腫、または脳出血のリスクを高め得る高血圧を示しているかもしれない。代替的に、患者はくも膜下出血（ＳＡＨ）患者であり、脳血行動態パラメータの変化は、ＳＡＨ患者の死亡および罹病の主要な原因である血管痙攣を示しているかもしれない。
【００５８】
任意選択的に、臨床用の１つ以上の標準脳血行動態パラメータ、例えば脳血流（ＣＢＦ）、脳血量（ＣＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、およびピーク到達時間（ＴＴＰ）の値はＩＰＧおよび／またはＰＰＧ信号から推定され、これらの標準パラメータの１つまたは組合せが変化した場合、または変化が期待されていたときに変化しない場合、医学的介入が必要であることを示すように、医療スタッフに警報が出される。代替的に、または追加的に、医療スタッフに警報を出すための条件は、ＩＰＧおよび／またはＰＰＧ信号の特徴に関して直接策定される。いずれにせよ、これを本書では、脳血行動態の１つ以上の尺度の変化に応答する医療スタッフへの警報と呼ぶ。
【００５９】
ＩＰＧおよびＰＰＧ信号を解析する多種多様な方法が任意選択的に、標準パラメータを推定するために、または脳血行動態の他の尺度を得るために使用されることができる。典型的には、尺度は心周期の位相の関数としての信号の挙動に依存するが、低速波振幅のようなより長い時間スケールにわたる挙動に基づく尺度を求めることもできる。脳卒中障害の容量と低速波振幅の間の関係は、例えば関連する仮出願６１／１０３２８７、および同時出願「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」に記載されている。信号は平滑化するか、複数の心周期で平均するか、あるいは他の方法で変換し、雑音を含むまたは範囲外にある心周期を除外することができる。尺度は、様々な方法で画定される心周期中の信号の有効立上り時間間隔、または有効立下り時間間隔に関係するかもしれない。尺度は、信号の積分、例えば有効立上り時間または心周期全体にわたる積分に依存するかもしれず、例えば信号が、積分を実施する前に積分の限界で平滑に落ちる関数で重み付けされる重み付け積分に依存するかもしれない。尺度を取得するステップは、異なる信号に適用される実質的に同一のアルゴリズムから求められた尺度を比較すること、例えばＩＰＧおよびＰＰＧ信号を比較すること、または頭部の異なる側に関係するデータに基づいて信号を比較すること、または頭部の両側に対称的に関係するデータからの信号を頭部の片側だけに関係するデータからの信号と比較することを含むかもしれない。尺度は信号の増幅利得に依存せず、無次元であるかもしれない。本発明の一部の実施形態では、尺度を得るのにＥＣＧデータが使用され、例えばＥＣＧデータは、心周期に対する信号の特徴のタイミングを較正するために使用される。
【００６０】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示されかつ図面によって例示される細部に限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、あるいは、様々な方法で実施、または、実行される。
【００６１】
ここで図面を参照すると、図１は、例えば病院のベッド１０４に横たわる急性脳卒中患者１０２を任意選択的に連続的にモニタリングするために使用される脳灌流モニタリングシステム１００を示す。患者１０２は例えば虚血性脳卒中患者、任意選択的に血栓溶解療法を受け、脳出血に発展しやすい患者である。あるいは、患者１０２は、血管痙攣を起こしやすいＳＡＨ患者である。コントローラ１０６は、患者の頭部に配置されたセンサ１０８にケーブル１１０で接続される。コントローラは、例えば汎用目的のコンピュータ、または専用回路である。センサはＩＰＧ用の電極および／またはＰＰＧセンサを含み、それはコントローラ１０６によって解析されるＩＰＧおよびＰＰＧ信号を生成する。好適なセンサの一例は以下で図３〜５により詳細に示す。任意選択的に、ＥＣＧ装置１１２は患者の胸部に配置されたＥＣＧ電極に接続され、ＥＣＧデータは、センサ１０８からの信号を解析する際にコントローラ１０６によって使用される。任意選択的に、ディスプレイスクリーン１１４は、センサデータからコントローラ１０６によって計算された１つ以上の脳血行動態パラメータまたは他の尺度を、時間の関数として表示する。コントローラ１０６によって計算された脳血行動態の１つ以上の尺度が、コントローラ１０６にプログラムされた規則に従って患者に医学的介入が必要であることを示す量だけ、またはその方向に変化した場合、コントローラ１０６は１つ以上の警報装置１１６、例えば点滅ランプまたは可聴アラームを起動させて、医療スタッフに警報を出す。警報に対応するスタッフは、ディスプレイスクリーン１１４を見ることによって、警報を発生させた患者の状態を一目で理解することができる。任意選択的に、警報装置は、例えばナースステーションのディスプレイスクリーンに表示される画面上アイコンまたは同様の要素を含む。任意選択的に、画面上要素は、警報をトリガした脳血行動態の尺度の値についての情報をも提供する。
【００６２】
図１では患者１０２は横たわっている状態で示されているが、システム１００は、歩行する患者をモニタリングするためにも使用することができる。
【００６３】
図２は、システム１００によって使用される、患者をモニタリングする方法のフローチャート２００を示す。２０２で、ＩＰＧ電極および／またはＰＰＧセンサは患者の頭部に配置される。本発明の一部の実施形態では、電極および／またはＰＰＧセンサは、例えば頚動脈または頸部の別の動脈における血流の信号を測定するために、患者の頸部に配置することもできる。電極およびセンサは任意選択的に、入院後に、かつ任意選択的に灌流ＣＴまたはＭＲＩ撮像のような初期検査が行なわれた後に、かつ初期治療、例えば血栓溶解療法が施された後で、患者に配置される。同時係属出願「Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｓｔｒｏｋｅｓ」に記載する通り、入院前または入院後に脳卒中患者を最初に評価するために、システム１００と同様の脳灌流モニタリングシステムが使用されることもあり、任意選択的に、その目的のために患者の頭部にすでに配置された電極およびセンサは、患者が病棟に移され、かつシステム１００によってモニタリングされるときに所定の位置に残される。電極およびセンサを患者の頭部にどのように配置するかの詳細は、図３に関連して下述する。
【００６４】
２０４で、ＩＰＧ電極からの１つ以上のＩＰＧ信号および／またはＰＰＧセンサからの１つ以上のＰＰＧ信号をコントローラ１０６によって取得し、かつ２０６でこのコントローラによって処理する。これがどのように行なわれるかの実施例は以下で、見出し「ＩＰＧおよびＰＰＧ信号の例示的解析方法」の下に掲げる。コントローラ１０６は信号から１つ以上の推定脳血行動態パラメータ、例えばＣＢＦ、ＣＢＶ、ＭＴＴ、およびＴＴＰ、または他の脳血行動態の尺度を計算し、それは、患者の状態の医学的に有意な変化を検出するために使用されることができる。発明者らは、臨床試験で、パラメータが２倍または３倍の範囲にわたって変動する多くの異なる患者のサンプルで、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号から計算された局所、脳半球、および全脳血行動態パラメータの推定値が、灌流ＣＴによって測定された同一脳血行動態パラメータに対し、約０．５ないし０．７の相関を有することを見出した。パラメータが経時的に変化していく場合、所与の患者の推定値とパラメータとの間になおいっそう高い相関が見出される可能性が高い。
【００６５】
推定脳血行動態パラメータまたは他の尺度は任意選択的に、２０８で記録される。これは、例えば一定の頻繁な間隔で行なわれ、記録されたデータは、例えばディスプレイスクリーン１１４用に尺度の経時的なグラフを作成するために使用される。
【００６６】
２１０で、パラメータまたは他の尺度の現在の推定値が、２０８で記録された過去の値と比較される。尺度の１つ以上が相対的にまたは絶対的に大きすぎる量変化した場合、２１２で、例えば警報音を鳴らすことによって、任意選択的に医療スタッフに警報が出される。警報は任意選択的に、アルゴリズムまたはテーブルまたはファジー論理条件等の形でコントローラ１０６のメモリに格納された１つ以上の基準に従って、コントローラ１０６によって自動的にトリガされる。基準は、例えば患者の状態の診断に応じて、または臨床症状に応じて、異なる患者に対して個人化することができ、かつ医師によってプログラム可能にすることができる。例えば、警報は、ＣＢＦ、ＣＢＶ、ＭＴＴ、またはＴＴＰの推定値が、任意選択的に患者の状態の悪化を示す、例えばＣＢＦもしくはＣＢＶの低下またはＭＴＴもしくはＴＴＰの増加の方向にだけ、その初期値の１０％超、または２０％超、または３０％超変化した場合に、出すことができる。任意選択的に、警報は、最小限の期間中、例えば少なくとも１分、または少なくとも５分、または少なくとも１０分、または少なくとも２０分、または少なくとも３０分、変化が持続する場合にだけ出される。そのような待機期間を要求することにより、依然として適時の医療的対応を可能にする一方で、誤警報が低減される。患者の状態の改善が期待されるときに、脳血行動態パラメータがそれを示すことができない場合にも、例えば血栓溶解療法が施された後、１時間以内または別の期間内にＣＢＦが増加しない場合に、警報が出されることがある。脳血行動態パラメータの値が、１方向の傾向を示すこともなく、通常より大きく、例えばその通常の標準偏差の少なくとも２倍、急転する場合にも、これは脳の血液循環の不安定さおよび初発変化を示しているかもしれないので、警報を出すことができる。
【００６７】
幾つかのパラメータでは、いずれかの方向の変化が警報を出す理由になるかもしれない。例えば、ＣＢＦの低下は虚血性脳卒中を示しているかもしれない一方で、ＣＢＦの上昇は、脳出血の機会を高めるおそれのある血圧の上昇を示しているかもしれない。代替的に、患者の状態の改善を示す尺度の変化に対しても警報が出される。例えば、患者が血栓溶解療法を受けた場合、ＣＢＦが正常レベルに上昇して、遮断された動脈が療法のおかげで再開通したことが示されると、警報が出るかもしれない。応答して、おそらく他の検査により再開通が検証された後、患者は集中治療室から出ることができ、あるいはリスクおよびトレードオフの変化を反映して、患者の治療計画を変更することができる。
【００６８】
任意選択的に、警報をトリガするために要求される変化の閾値は、変化が短時間で発生する場合には小さくなる。任意選択的に、パラメータが絶対閾値を超えると、変化量に関係なく、必ず警報が出される。または、パラメータが絶対閾値を超えるかあるいは特定の相対量または絶対量だけ変化すると、必ず警報が出される。例えば、局所ＣＢＦの推定値が特定の値、例えば毎分１００グラム当たり２０ミリリットルより低くなると、たとえ局所ＣＢＦの変化はあまり大きくなくても、これは医学的介入の必要性を示しているかもしれない。警報をトリガするパラメータの値またはパラメータの変化は任意選択的に、脳血行動態の１つ以上の他の尺度の値、またはモニタリングされる他の医療パラメータ、例えば脈拍数、血圧、もしくは体温によって異なる。
【００６９】
図３は、患者３０２の頭部の適位置に配置された脳灌流モニタシステム用の組合せセンサ３００を示す。別の組合せセンサ３１０、任意選択的にセンサ３００の鏡像的センサが、患者の頭部の反対側で任意選択的に使用されるが、図３では大部分が隠れている。このセンサ設計は任意選択的に、図１のセンサ１０８に使用される。センサ３００は、皮膚との良好な電気的接触を確実にするために任意選択的に導電性ゲルにより、任意選択的に患者の前額部の一角に配置された、任意選択的に楕円形のＩＰＧ電極構造３０４を含む。任意選択的に円形のＰＰＧセンサ３０６は、任意選択的に患者のこめかみに配置される。ケーブル３０８はセンサ３００を脳潅流モニタのコントローラ、例えば図１のコントローラ１０６に接続する。ケーブルには任意選択的に、電極３０４用の２本のワイヤ、およびＰＰＧセンサ３０６用の４本のワイヤ（光源用および光検出器用にそれぞれ２本ずつ）を含めて８本のワイヤが入っている。ケーブル中のワイヤのうちの２本はセンサ３００には使用されず、頭部のそれぞれの側に２つのＩＰＧ電極を使用する開発中の新しい設計用に含まれる。
【００７０】
代替的に、ＩＰＧ電極および／またはＰＰＧセンサ用の任意の先行技術の設計または既製設計を含め、一体構造に組み合わされるかまたは別々のＩＰＧ電極および／またはＰＰＧセンサの任意の他の設計を使用してもよい。システムはＩＰＧ電極およびＰＰＧセンサの両方を使用する必要はなく、任意選択的にどちらか一方だけを使用する。
【００７１】
患者の頭部の両側で使用される組合せセンサは任意選択的に、頭部の両側性対称面に対して互いに鏡像または互いに略鏡像の位置および向きに配置される。同様に、２つの組合せセンサは互いに鏡像、または互いに略鏡像となるように構成される。設計および配置がそのような対称性を持つセンサの使用は、互いに実質的に鏡像である測定を比較することによって、脳卒中を示唆することのできる頭部の血液循環の小さい非対称性さえも検出するために、これらを使用することができるという潜在的利点を有する。電極およびセンサの構成が「略鏡像」であると言う場合、頭部の両側の対応する電極およびセンサは全て、互いに鏡像である場所から２ｃｍ、もしくは１ｃｍ、もしくは５ｍｍ、もしくは２ｍｍ、もしくは１ｍｍ以内に、または頭部の両側性対称の精度内に配置される。代替的に、対応する電極およびセンサが鏡像位置に着くにはあまりに近すぎる場合、これらの間違った位置に置かれたセンサおよび電極のＩＰＧおよびＰＰＧ信号から推論される左右の脳半球の脳血行動態パラメータの差異は、虚血性脳卒中患者に典型的に見られる左右の脳半球の脳血行動態パラメータの実際の差と比較して、または虚血性脳卒中患者の無作為のサンプルの間に典型的に見られるこれらのパラメータの値の範囲と比較して小さく、少なくとも２分の１、または５分の１、または１０分の１、または２０分の１になる。２つの測定は、構造が略鏡像である対応するセンサおよび／または電極により行なわれた場合、「互いに実質的に鏡像」である。測定の各々が頭部の両側性対称に対して非対称であるので、互いに鏡像であるが同一ではない２つの測定は、健康な被検者で通常そうであるように、頭部の血液循環が両側性対称である場合、同一信号を生じるはずである。そのような対の信号における差異は、頭部の血液循環の非対称性を明らかにすることができる。
【００７２】
患者によっては、頭皮もしくは脳の以前の外傷、または以前の脳外科手術が、頭部のインピーダンスに大きい非対称性を生じることがあるので、脳血液循環の非対称性を２つの鏡像測定からのインピーダンス信号の差異から単純に推論することはできない。同様に、火傷または他の外傷による広範囲かつ非対称な傷痕は、頭部の両側に対称的に配置されたセンサからのＰＰＧ信号に非対称性を生じることがある。これらの患者でさえ、初期差異が適切に較正されると、鏡像のＩＰＧまたはＰＰＧ信号間の差異の変化から、脳の血液循環の非対称性の変化を検出することが可能である。
【００７３】
本発明の一部の実施形態では、追加的電極および／またはＰＰＧセンサを使用する。例えば、頭部の各側に２つの電極が存在し、インピーダンス測定を非対称的に、例えば頭部の各側で局所的に、行なうことを可能にする。多数のそのような選択肢が、前掲の「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」と称する同時係属出願に記載されている。本書で使用する場合、インピーダンス測定は、それが対称でなく（例えば電流が前額部の中央から後頭部に流れる）、反対称でもなければ（例えば電流が右こめかみから左こめかみに流れる）、「非対称」であると言う。
【００７４】
図４は電極構造３０４をより詳細に示す。楕円リング状の電流電極４００は楕円形電圧電極４０２を取り囲む。ケーブル３０８のワイヤの１本は電流電極に接続し、それは頭部に電流を通し、ワイヤの１本は電圧電極に接続し、それは高インピーダンス回路を介して電位を測定し、電流をほとんど通さない。どちらも絶縁保持器４０４に埋め込まれ、コネクタ４０６は、図３に示すケーブル３０８の端部のコネクタに嵌め込まれる。中心の電圧電極を取り囲むリング状電流電極を使用する潜在的利点の幾つかは、前掲の２つの関連特許出願、ＵＳ２００５／００５４９３９として公開された米国特許出願１０／８９３５７０、およびＷＯ２００６／０１１１２８として公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００６３２に記載されているが、これらの出願では電極は楕円形というよりむしろ円形である。リング状電流電極は、同一面積のより小型の電流電極を使用した場合、より広範囲の電流分布を生じることができ、結果的に脳内に流れる電流が多くなり、頭皮に流れる電流は少なくなる。電流電極とは絶縁された別個の高インピーダンス電圧電極は、電流を通しかつ電圧を測定するために同一電極を使用した場合より、高インピーダンスの皮膚および頭蓋からの寄与が比較的わずかに低下し、頭蓋内部における電圧降下を効果的に測定することができる。安全上の理由から、電極は少なくとも数ｋＨｚの周波数および２．５ｍＡ以下の電流を使用する。以下で実施例に示す試験データの場合、２５ｋＨｚの周波数および１ｍＡ以下の電流を使用した。
【００７５】
図５は、皮膚と接触するセンサの表面を示すＰＰＧセンサ３０６の詳細図を示す。センサは、迷光を入らせない不透明な保持器５０４内に埋め込まれた赤色ＬＥＤ５００およびフォトダイオード５０２を含む。適切なＬＥＤとして、例えば、ＩＩＩ‐Ｖ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓによって販売された型式ＴＦ２８１‐２００がある。適切なフォトダイオードとして、例えば、同じくＩＩＩ‐Ｖ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓによって販売された型式ＴＦＭＤ５０００Ｒがある。ＬＥＤからの赤色光は、青色または緑色の光と比較して吸収が比較的少なく、皮膚の血液から散乱する。任意選択的にフォトダイオードを被覆する赤色フィルタによって迷光からさらに遮蔽されるフォトダイオードによって検出される散乱光の振幅は、ＬＥＤおよびフォトダイオードに近接する皮膚の血液量の増加により増大し、心周期による特徴的な上昇および下降パターンを示す。
【００７６】
脳灌流モニタによって検出できる状態
システム１００を使用して、フローチャート２００の方法により、検出することのできる状態は次の通りである。
【００７７】
１）虚血性脳卒中患者における新しい虚血性脳卒中。新しい虚血性脳卒中は、組織が梗塞に進行する可能性の高い虚血の中心コア、および血流が低下するが、血餅を除去することができれば組織が回復することのできるペナンブラの両方において、局所および脳半球ＣＢＦの突然の低下、ならびに対応する局所および脳半球ＴＴＰの増加を引き起こし得る。他方、ＣＢＶは、虚血の中心コアのみにおいて低くなる傾向があるが、ペナンブラではほぼ正常レベルである。システム１００によって検出されるＣＢＦの突然の低下およびＴＴＰの増加は、新しい虚血性脳卒中を示していることがあり得、ＣＢＶの低下の大きさはコアおよびペナンブラの相対的大きさを示していることがあり得る。医療スタッフにこの可能性が適時に、例えば虚血の発生から１時間以内、または３０分以内、または１５分以内に警鐘されると、事象の性質を検証することができ、かつ灌流ＣＴおよびＭＲＩのような技術によって、その正確な位置を見つけることができる。特に、大きいペナンブラが存在する場合、速やかな介入によりそれ以上の損傷を防止することができる。例えば、塞栓除去術のような血管内処置を用いて、閉塞の除去を試みることができる。ペナンブラの永久損傷を防止するために閉塞を除去する機会の窓は、約３時間である。
【００７８】
２）ＳＡＨ患者における血管痙攣。ＳＡＨの一般的な合併症である血管痙攣は、脳血行動態パラメータに対し虚血性脳卒中と同様の効果を生じると予想され、その発生を検証し、例えばＣＴ血管撮影を用いて位置を見つけることができる。速やかな医学的介入により生存可能な脳組織を救うことができる。可能な処置として、トリプルＨ療法、血管拡張薬、および血管内血管形成術が挙げられる。
【００７９】
３）虚血性脳卒中患者における過灌流。正常値を例えば１０％、２０％、３０％、５０％、または１００％超えるＣＢＦの上昇は、虚血の出血性変化または新しい脳出血のリスクを高め得る、血圧の上昇を示しているかもしれない。システム１００によって検出され、他の検査によって検証された場合、血圧低下薬物療法によって治療することができる。
【００８０】
４）虚血性脳卒中または浮腫の出血性変化。脳出血は、頭蓋内圧が例えば１時間または数時間かけて上昇するので、ＣＢＦを徐々に低下させることが予想される。浮腫は同様の効果をもたらすかもしれない。ＣＢＦの充分に大きい低下はシステム１００によって検出することができ、医療スタッフに警報が出されると、ＣＴまたはＭＲＩのような撮像技術を使用して原因を見つけることができ、適時に、１時間または数時間以内に治療することができる。
【００８１】
５）最初の数時間の血栓溶解療法の成否。血栓溶解療法は通常、静脈内投与される。血栓溶解療法を受けている患者はその後直ちに、システム１００を用いて、例えばＣＢＦの回復によって示されるように、血餅が溶解したか否かを調べるためにモニタリングすることができる。血餅を１〜２時間で溶解することができなければ、システム１００によって患者のモニタリングを続けながら、大腿動脈を介して血栓溶解療法を再び施すことができる。依然として血餅を溶解することができない場合、血管内処置を用いて血餅の除去を試みることができる。この種のモニタリングは時々、非常にリスクの高い患者に対して、血餅が溶解したか否かを決定するために、システム１００を用いる代わりにＣＴ血管撮影を用いて行なわれるが、それは大部分の患者にとって日常的に行なうには高価すぎる。システム１００を用いるモニタリングはずっと安価であり、かつ血栓溶解療法を受ける全ての患者に日常的に行なうことができる。
【００８２】
ＩＰＧおよびＰＰＧ信号の例示的解析方法
ＩＰＧおよびＰＰＧ信号を解析する多くの方法が、実施例で下述する臨床研究の結果によって示される通り、標準脳血行動態パラメータを推定するのに有用であることが発明者らによって明らかになった。これらの方法の大半は、各心周期でほぼ繰り返される信号の特徴の解析を含む。これらの特徴のために、雑音の多いまたは異常な心周期を除去し、かつ互いに同相の複数の心周期からの信号の移動平均を取ることによって、例えば９心周期にわたって移動平均を取ることによって、各周期の拡張点で常に同一レベルになるように、任意選択的に信号をトレンド除去することによって雑音を低減することができる。ＷＯ２００８／０７２２２３として公開された前掲の関連ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＬ２００７／００１４２１に記載する通り、結果的に心位相の関数として比較的に低い雑音信号が得られ、それは拡張点におけるその最低値から収縮点における最大値まで比較的短い立上り時間で上昇し、次いでより長い立下り時間をかけて次の拡張点におけるその最低値まで降下する。そのようなトレンド除去されかつ平均化されたＩＰＧおよびＰＰＧ信号の実施例を、以下で図６Ａおよび６Ｂに示す。解析に使用する信号は、ＩＰＧ電極およびＰＰＧセンサに直接由来する線形増幅信号である必要はなく、任意の方法で非線形的に変形されてもよい。
【００８３】
頑健な有効立上り時間間隔を定義することができ、それは信号解析に対する雑音の影響をさらに低減するかもしれない。例えば、頑健な立上り時間間隔は、信号が最小値から信号の全範囲（最大値マイナス最小値）の特定の割合だけ高くなったときに、例えば最小値から５％または１０％または１５％または２０％高くなったときに開始する。頑健な立上り時間間隔は任意選択的に、信号が最大値からその全範囲の特定の割合だけ低い点、例えば最大値から５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％低い点に最初に達したときに終了する。下で実施例で解析されるデータの場合、頑健な立上り時間間隔は、最小値から１０％高い点から、最大値から２０％低い点まで延びるものと定義される。
【００８４】
他の有効立上り時間は、最大勾配または最初の局所的ピークの点位置で終了すると定義される。有効立上り時間の終了のこれらの定義により、立上り時間間隔およびそれに依存する他の数量は、立上り時間が信号全体の最大値で終了すると定義された場合より、雑音による変化を受けにくい。
【００８５】
有効立上り時間間隔における信号の特徴は、有効立上り時間間隔を除いて任意選択的に心周期の任意の部分として定義される有効立下り時間間隔における信号の同様の特徴と比較することができる。例えば、有効立下り時間間隔に対する有効立上り時間間隔の比、または有効立下り時間間隔にわたる積分信号に対する有効立上り時間間隔にわたる積分信号の比を計算することができる。そのような比はそれぞれ、全心周期に対して正規化された有効立上り時間に、かつ全心周期にわたる積分信号に対して正規化された有効立上り時間にわたる積分信号に単純に関連する。後者の尺度は、実施例で下述する通り、幾つかの標準脳血行動態パラメータを推定するのに特に有用であることが明らかになった。
【００８６】
実施例で使用する別の尺度は、有効立上り時間間隔中の信号の正規化された曲率である。曲率は、例えば、最初に立上り時間間隔中に信号を直線に適合し、次いで立上り時間間隔中に信号を放物線に適合し、心位相または時間の差を取ることによって定義され、ここで２つの適合は信号の最小値と最大値との間の中間のレベルを交差する。この差は立上り時間間隔の長さに対して正規化することができる。曲率のこの定義は、有効立上り時間間隔中に単純に信号の平均２次微分を取るだけの場合ほど雑音に対して敏感ではない。
【００８７】
２つの異なる信号から同一または実質的に同一のアルゴリズムによって計算された尺度を比較することが有用であるかもしれず、これは両方の信号に基づく尺度として役立てることができる。（２つのアルゴリズムは、発生する可能性の高い少なくとも大部分の信号に対して、それらが所与の信号から同様の結果を生じる場合、実質的に同一とみなすことができる）。例えば、各信号の尺度が、特定の方法で定義された有効立上り時間である場合、２つの信号に基づく尺度は、同じ方法または実質的に同じ方法で定義された第２信号の有効立上り時間に対する第１信号の有効立上り時間の比とすることができる。同様に、各信号の尺度が上述した頑健な立上り時間で積分した正規化信号である場合、両方の信号に基づく尺度は、同じ方法または実質的に同じ方法で定義された、第２信号の正規化された積分に対する第１信号の正規化された積分の比とすることができる。２つの信号は、例えば、頭部の同じ側で測定したＩＰＧ信号およびＰＰＧ信号、または頭部の両側で対称的に測定したＩＰＧ信号および頭部の片側で測定したＰＰＧ信号、または頭部の両側で測定された同一モダリティの２つの信号とすることができる。尺度が頭部の片側で測定される信号だけを使用する場合、信号は、半身麻痺のような臨床データに基づいて脳卒中の疑いのある側と同じ頭部の側とすることができ、あるいは脳卒中の疑いのある側とは反対の頭部の側とすることができる。例えば、頭部の片側の虚血は頭部の反対側に正常より大きい血流を引き起こすことがあるので、脳卒中とは反対の頭部の側の血液循環パターンも一般的に脳卒中に影響されることに留意すべきである。
【００８８】
本書で使用する場合、手順が２つの信号間の差を計算するステップ、または２つの信号の比を計算するステップ、または２つの信号が互いにどれだけ異なるかに依存する任意の数量を計算するステップを含む場合、手順は２つの信号を比較するステップを含むと言える。
【００８９】
本明細書中で使用される用語「約」は、±１０％を示す。
【００９０】
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。この用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を包含する。
【００９１】
表現「から本質的になる」は、さらなる成分および／または工程が、特許請求される組成物または方法の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物または方法がさらなる成分および／または工程を含み得ることを意味する。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【００９３】
用語「例示的」は、本明細書では「例（ｅｘａｍｐｌｅ，ｉｎｓｔａｎｃｅ又はｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として作用する」ことを意味するために使用される。「例示的」として記載されたいかなる実施形態も必ずしも他の実施形態に対して好ましいもしくは有利なものとして解釈されたりかつ／または他の実施形態からの特徴の組み入れを除外するものではない。
【００９４】
用語「任意選択的」は、本明細書では、「一部の実施形態に与えられるが、他の実施形態には与えられない」ことを意味するために使用される。本発明のいかなる特定の実施形態も対立しない限り複数の「任意選択的」な特徴を含むことができる。
【００９５】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【００９６】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【００９７】
明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。
【００９８】
本明細書中上記に描かれるような、および、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。
【実施例】
【００９９】
次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。
【０１００】
脳卒中患者を使用して臨床研究を実施し、そこで特定の標準脳血行動態パラメータを灌流ＣＴによって測定し、かつ心周期位相の関数としてＩＰＧおよびＰＰＧ信号に基づく種々の無次元尺度を使用して推定した。ＩＰＧ電極およびＰＰＧセンサを図３に示すように構成し、約２５ｋＨｚで１ｍＡまでの電流を使用してＩＰＧ信号を求めた。信号をトレンド除去し、各心周期の最小値を同一レベルに設定し、かつ全部ではなく一部の事例では、心周期位相の関数としての信号の形状を維持しながら、雑音を低減するために、幾つかの連続心周期を同相で平均した。ＩＰＧおよびＰＰＧ信号および灌流ＣＴによって測定されたパラメータの値に基づいて、無次元尺度の最良線形適合および相関を計算した。相関は約０．５から０．７の範囲であることが明らかになり、パラメータの値はサンプル内の異なる患者の間で、一般的に約２倍または３倍、時にはそれ以上の範囲に及んだ。本書に列挙する最良線形適合は、ＩＰＧおよびＰＰＧデータからこれらの脳血行動態パラメータの推定値を提供するための出発点として使用することができた。例えば、頑健な立上り時間にわたって正規化された積分が、脳卒中と同じ側の頭部のＩＰＧ信号およびＰＰＧ信号で正確に同一であることが明らかになると、以下に列挙する尺度＃２は１．０に等しくなり、尺度のこの値を尺度＃２の最良線形適合に代入すると、尺度＝−パラメータ／６．９＋１．４９となり、パラメータ、この場合は全脳ＣＢＶの値がおそらく約３．５であることを暗示する。パラメータに対し標準単位を使用する。すなわち、ＣＢＶの場合、組織１００グラム当たりミリリットル単位、ＣＢＦの場合、毎分組織１００グラム当たりミリリットル単位、ＴＴＰの場合、秒単位である。
【０１０１】
１）この尺度は、脳卒中の反対側の頭部のＰＰＧ信号に基づく尺度に対する、頭部を横切るＩＰＧ信号に基づく尺度の比であった。これらの信号の各々について、尺度は、拡張点から始まり最大勾配点で終了する立上り時間間隔であった。この尺度を使用して、脳卒中側の脳半球ＣＢＶパラメータを推定した。相関はＲ２＝０．５４であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／４．８＋０．０６
であり、サンプル中の患者の大部分で、脳半球ＣＢＶは１００グラム当たり約２から４．５ミリリットルの範囲であった。
【０１０２】
２）この尺度は、脳卒中と同じ側の頭部のＰＰＧ信号に基づく尺度に対する、頭部を横切るＩＰＧ信号に基づく尺度の比であった。これらの信号の各々について、尺度は、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して全脳ＣＢＶパラメータを推定した。相関はＲ２＝０．７２であり、最良線形適合は、
尺度＝−パラメータ／６．９＋１．４９
であり、サンプル中の患者の大部分で、全脳ＣＢＶは１００グラム当たり約２から４．５ミリリットルの範囲であった。
【０１０３】
３）この尺度は、脳卒中とは反対側の頭部のＰＰＧ信号に基づく尺度に対する、頭部を横切るＩＰＧ信号に基づく尺度の比であった。これらの信号の各々について、尺度は、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して、全脳ＣＢＶパラメータを推定した。相関はＲ２＝０．５９であり、最良線形適合は、
尺度＝−パラメータ／８．３＋１．４
であった。
【０１０４】
４）この尺度は、脳卒中と同じ側の頭部のＰＰＧ信号について、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して、脳卒中と同じ側の頭部の脳半球ＣＢＦを推定した。相関はＲ２＝０．５６であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／６５０＋０．１２
であり、サンプル中の患者の大部分で、脳半球ＣＢＦは毎分１００グラム当たり１３から４０ミリリットルの範囲であった。
【０１０５】
５）この尺度は、脳卒中と同じ側の頭部のＰＰＧ信号について、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して、脳卒中と同じ側の頭部の脳半球ＴＴＰを推定した。相関はＲ２＝０．５６であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／４２０＋０．０８
であり、サンプル中の患者の大部分で、脳半球ＴＴＰは２０から４０秒の範囲であった。
【０１０６】
６）この尺度は、頭部を横切るＩＰＧ信号について、上に定義した頑健な立上り時間間隔にわたる信号の正規化された積分であった。この尺度を使用して全脳ＴＴＰを推定した。相関はＲ２＝０．４６であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／２８０＋０．０４
であり、サンプル中の患者の大部分で、全脳ＴＴＰは２５から３５秒の範囲であった。
【０１０７】
７）この尺度は、脳卒中と同じ側のＰＰＧ信号について、上に定義した信号の正規化された立上り時間曲率であった。この尺度を使用して、サンプル内の患者全体にわたって約８倍の範囲を持つ数量である全脳ＣＢＦに対する、脳卒中と同じ側の頭部の局所ＣＢＦの比を推定した。相関はＲ２＝０．５３であり、最良線形適合は、
尺度＝パラメータ／２１．６＋０．０１７
であり、サンプル中の患者の大部分で、全脳ＣＢＦに対する局所ＣＢＦの比は、０．１から０．８の範囲であった。
【０１０８】
ＩＰＧおよびＰＰＧ信号の尺度と脳血行動態パラメータとの間に見つかった比較的高い相関は、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号から脳血行動態パラメータの有用な推定を得ることがすでに実行可能であることを示す。近い将来に、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号を測定するためのより洗練された技術およびこれらの信号から導出されるより良好な尺度が利用可能になったときに、脳血行動態パラメータのさらに正確な推定が可能になるかもしれない。
【０１０９】
図６Ａおよび６Ｂは、臨床研究に参加した２人の虚血性脳卒中患者のＩＰＧおよびＰＰＧ信号のグラフを示す。図６Ａは、灌流ＣＴで測定したときに組織１００グラム当たり５．３ミリリットルという異常に高い全脳ＣＢＶを持つ患者の、頭部全体で測定されたＩＰＧ信号のグラフ６００、および脳卒中と同じ側の頭部で測定されたＰＰＧ信号のグラフ６０２を示す。時間は分単位で示され、信号の振幅は任意単位である。９心周期にわたって移動平均を取り、同相の異なる心周期を加算することによって、雑音を低減した。図６Ｂは、組織１００グラム当たりわずか２．１ミリリットルという異常に低い全脳ＣＢＶを持つ患者で同じように測定されたＩＰＧ信号のグラフ６０４およびＰＰＧ信号のグラフ６０６を示す。信号、特にＩＰＧ信号は、彼らの全脳ＣＢＶの大きい相違を反映して、２人の患者で非常に異なることが明白である。相違は、上述の通り、頑健な立上り時間にわたって信号の正規化された積分を取ることによって数量化することができる。グラフ６００の信号の場合、信号は非常に迅速に立ち上がるので、この数量は０．０８であり、グラフ６０２の信号の場合は０．１４であり、グラフ６００の信号より立上りがずっと遅いグラフ６０４の信号の場合は０．２１であり、グラフ６０６の信号の場合は０．１９である。２つの信号のこの数量の比は、全脳ＣＢＶパラメータが５．３に等しい最初の患者に対しては０．６の尺度をもたらし、全脳ＣＢＶパラメータが２．１に等しい２番目の患者に対しては１．１の尺度をもたらす。これらの数量は、臨床研究でこのパラメータおよび尺度に対して求められた最良線形適合、尺度＝−パラメータ／６．９＋１．４９とかなりよく適合し、ずっと高価な灌流ＣＴ測定を行なわずとも、この関係ならびにＩＰＧおよびＰＰＧ信号に基づいて、これらの患者の全脳ＣＢＶをかなりよく近似して推論することができた。
【０１１０】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。
【０１１１】
本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。
【図１】
2012505011.tif 000003
【図２】
2012505011.tif 000004
【図３】
2012505011.tif 000005
【図４】
2012505011.tif 000006
【図５】
2012505011.tif 000007
【図６Ａ】
2012505011.tif 000008
【図６Ｂ】
2012505011.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成22年12月7日(2010.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性脳卒中患者をモニタリングする方法であって、
ａ）患者において、少なくとも１時間に１回、少なくとも６時間、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）およびフォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）の信号を得るステップと、
ｂ）ＩＰＧおよびＰＰＧ信号に同じまたは実質的に同じアルゴリズムを適用して患者の脳血行動態の第１および第２尺度をそれぞれ得るステップと、
ｃ）第１尺度と第２尺度を比較することに基づいて尺度を求めるステップと、
ｄ）第１尺度と第２尺度の比較に基づいて尺度の値、変化の量、および変化の方向および速度のいずれかに基づいて医療スタッフへ警報するかまたは警報しない規則を適用するステップと、
を含み、第１および第２尺度は各々、それぞれの信号の心周期の有効立上り時間間隔を使用するか、または各々、有効立上り時間間隔にわたるそれぞれの信号の積分を使用する方法。
【請求項２】
測定を行ないかつ規則を適用するステップは、人間の介在無しに自動的に行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
医療スタッフの警告に応答して、医学的検査または治療または両方を実行するステップをも含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
患者は虚血性脳卒中患者である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
患者はくも膜下出血（ＳＡＨ）患者である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
尺度は脳血流（ＣＢＦ）、脳血量（ＣＢＶ）、平均通過時間（ＭＴＴ）、およびピーク到達時間（ＴＴＰ）の全脳、脳半球、および局所尺度のうちの１つ以上、ならびに上記パラメータの数学関数の推定値を単独で、または任意の組合せで含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
信号は少なくとも主として頭部の左側の測定から得られる第１信号と、第１測定の実質的な鏡像である頭部の右側の測定から主として得られる第２信号とを含み、処理ステップは、第１および第２信号を比較することを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
１つ以上の信号は、患者の頭部の両側性対称面に対して実質的に対称または非対称に行なわれるインピーダンス測定から得られる少なくとも１つの信号を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
有効立上り時間間隔は、信号が信号の最小値より上の信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに開始する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
有効立上り時間間隔は、信号が信号の最大値より低い信号の最大範囲の固定百分率に最初に達したときに終了する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
有効立上り時間間隔は、有効立上り時間間隔の開始後の信号の最大勾配で、または正の３次微分による信号の最初の変曲点で、または信号の最初の局所最大値で終了する、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる信号の積分を求めることを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔にわたる前記信号の積分を、心周期の有効立下り時間間隔にわたるまたは心周期全体にわたる前記信号の積分と比較することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔中の信号の曲率を求めることを含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
処理ステップは、信号を正規化して、信号の増幅度に依存しない尺度を得ることを含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
処理ステップは、時間間隔を心周期に対して正規化することを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
患者の心電図（ＥＣＧ）信号を得るステップをも含み、処理ステップは、ＥＣＧ信号を使用して心周期におけるＩＰＧまたはＰＰＧ信号の特徴のタイミングを較正することを含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
尺度は脳血流の推定値を含み、脳血流の推定値が脳血流の推定値の初期値の少なくとも１０％にあたる所定の相対量だけ低下した場合、医療スタッフに警報が出される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
所定の相対量は、脳血流の推定値の初期値の３０％を超えない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
尺度は脳血流の推定値を含み、脳血流の推定値が所定の相対量または絶対量だけ増加した場合、医療スタッフに警報が出される、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
１つ以上の信号は、主として頭部の片側で行なわれる測定から得られる信号を含み、処理ステップは、少なくとも前記信号を使用して、頭部の前記片側で、または頭部の反対側で、脳半球または局所脳血行動態パラメータの推定値である尺度を求めることを含む、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
脳半球または局所脳動脈流パラメータは、臨床上の証拠が脳卒中の発生を示している側の頭部のものである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
最初の信号は、両側性対称面に対して頭部に実質的に対称に行なわれる測定から得られ、信号のうちの２番目の信号は、主として頭部の片側に行なわれる測定から得られる、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
最初の信号および２番目の信号は両方とも、主として頭部の同一側で行なわれる測度から得られる、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
１つ以上の信号を処理するステップは、有効立上り時間間隔中の信号の平均二次導関数を求めることを含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
急性脳卒中が疑われる患者を評価する方法であって、
ａ）患者から得られた、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を処理して患者の脳血行動態の１つ以上の尺度を得るステップと、
ｂ）少なくとも前記尺度を利用して、患者が血栓溶解療法の恩恵を受ける可能性の高い虚血性脳卒中を患者が患ったか否かを評価するステップと、
ｃ）ｂ）の後、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法に従って患者をモニタリングするステップと、
を含む方法。
【請求項２７】
急性脳卒中患者をモニタリングするためのシステムであって、
ａ）電流源と、
ｂ）患者の頭部に配置するように適応された少なくとも２つのセンサであって、電流源からの電流を頭部に通してインピーダンスを測定するように適応されたＩＰＧ電極構造を含む少なくとも１つのセンサと、電流源によって付勢されるＰＰＧセンサを含む少なくとも１つのセンサを含んで成るセンサと、
ｃ）センサからＩＰＧおよびＰＰＧ信号の波形を受け取り、同じまたは実質的に同じアルゴリズムを使用してＩＰＧおよびＰＰＧ波形を処理して波形の心周期の有効立上り時間間隔の尺度、または波形の心周期の有効立上り時間間隔にわたる波形の積分を得、ＩＰＧおよびＰＰＧ信号に対して有効立上り時間または有効立上り時間にわたる積分を比較し、患者の脳血行動態の１つ以上の尺度を取得し、かつ前記尺度に基づいた医学的警報を発するときを決定する規則を適応するように適合されたコントローラと、
ｄ）医学的警報をコントローラが発するときにコントローラによって活性化される警報装置であって、活性化されると医療スタッフに警報する警報装置と、
を含むシステム。
【請求項２８】
急性脳卒中患者をモニタリングする方法であって、
ａ）患者において、少なくとも１時間に１回、少なくとも６時間、インピーダンスプレチスモグラフィ（ＩＰＧ）、フォトプレチスモグラフィ（ＰＰＧ）、または両方の信号を得るステップと、
ｂ）１つ以上の信号を処理して、患者の脳血行動態の尺度を１つ以上得るステップと、
ｃ）前記尺度の値、変化の量、および変化の方向および速度のいずれかに基づいて医療スタッフへ警報するかまたは警報しない規則を適用するステップと、
を含み、前記尺度は脳血流の推定値を含み、医療スタッフは、脳血流の推定値が予め決められた相対または絶対量だけ増加するとき警報を出される方法。
【国際調査報告】
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