(57)【要約】  本発明は、以下に示す化合物１１および１２の混合物の新規な製法、中間体および前駆体に関する。また、実質的に立体化学的に純粋である１２を得る立体異性体の分割方法にも関連するものである。本発明の製法は、以下に示す化合物７および化合物１０の調製、ならびにそれらの反応による化合物１１および１２の混合物の製造法を含む。2012501336.tif 000058
2012501336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）以下に示す、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させることにより、化合物１１および１２の混合物を生成させる工程
【化１】
2012501336.tif 000049
［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒは直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル基または直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニル基であり、炭素原子１の立体化学がＲおよびＳ異性体の混合物である］；
ｂ）化合物１１および１２の混合物をキラルなカルボン酸化合物と処理することによる、化合物１１および１２のジアステレオマー塩混合物を生成させる工程；
ｃ）化合物１１および１２のジアステレオマー塩溶液から生成した化合物１２のジアステレオマー塩を結晶化させる工程；
ｄ）得られた化合物１２のジアステレオマー塩から、化合物１２を生成させる工程、
を含む、実質的に立体科学的に純粋な化合物１２（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）の製造法。
【請求項２】
以下に示す、式Ｉの化合物またはその塩と式ＩＶの化合物またはその塩とを反応させる工程；
【化２】
2012501336.tif 000050
［式中、Ｘ、Ｒおよび炭素１の立体配置は請求項１に定義した通りである］
を含む、化合物１１および化合物１２の混合物の製造法。
【請求項３】
反応が、メタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒中、イミダゾールまたは酢酸ナトリウム存在下で行われ、その後任意にトリエチルアミンを付加してもよい、請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
ａ）化合物１１（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）および１２の混合物をキラルなカルボン酸化合物と処理することによる、化合物１１および１２のジアステレオマー塩混合物を生成させる工程；
ｂ）化合物１１および１２のジアステレオマー塩溶液から生成した化合物１２のジアステレオマー塩を結晶化させる工程；
および
ｃ）得られた化合物１２のジアステレオマー塩から、化合物１２を生成させる工程、
を含む、実質的に立体科学的に純粋な化合物１２（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）の製造法。
【請求項５】
キラルなカルボン酸化合物が、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）、Ｄ−ジピバロイル酒石酸（Ｄ−ＤＰＴＡ）および（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸である、請求項１、３および４の任意の１項に記載の製造法。
【請求項６】
溶媒が、２−プロパノールおよびアセトニトリルの混合溶媒である、請求項１、３、４および５の任意の１項に記載の製造法。
【請求項７】
溶媒が、メタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒である、請求項１、３、４および５の任意の１項に記載の製造法。
【請求項８】
化合物１２を調製する前に、化合物１２のジアステレオマー塩の第二の結晶化工程をさらに含む、請求項１、３、４、５、６および７の任意の１項に記載の製造法。
【請求項９】
第二の結晶化に用いる溶媒が、２−プロパノールおよびアセトニトリルの混合溶媒である、請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
化合物１２のＤ−ＤＢＴＡ塩。
【請求項１１】
化合物１２のＤ−ＤＰＴＡ塩。
【請求項１２】
化合物１２の（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（＋）−ＰＥＰＡ）塩。
【請求項１３】
式Ｉの化合物またはその塩；
【化３】
2012501336.tif 000051
［式中、Ｘ、Ｒおよび炭素１の立体配置は請求項１に定義した通りである］。
【請求項１４】
式ＩＩＩの化合物またはその塩；
【化４】
2012501336.tif 000052
［式中、Ｚは水素または窒素保護基を意味する］。
【請求項１５】
Ｚが水素原子である、請求項１４記載の式ＩＩＩの化合物またはその塩。
【請求項１６】
ａ）下記に示す、２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリルと化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１とを反応させることによる式ＶＩの化合物を生成する工程
【化５】
2012501336.tif 000053
［式中、ＸおよびＸ１は脱離基を意味する］と、
ｂ）下記に示す、式ＶＩの化合物とＲＯＨとを酸存在下で反応させることにより式ＶＩの化合物を生成する工程、
【化６】
2012501336.tif 000054
ここで、Ｘ、Ｒ、および炭素原子１の立体化学は請求項１で定義した通りである、
とを含む、式Ｉ記載の化合物の製造法。
【請求項１７】
酸が、低級アルカノイルハライド、チオニルクロリドまたはトリメチルシリルハライドをＲＯＨと反応させることにより系内で調製される、請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
ａ）Ｎ’保護アクリロヒドラジドまたはその塩と式ＩＩの化合物またはその塩とを、以下に示す通り、パラジウム触媒、置換ホスフィンＰＲ１３および塩基存在下、反応させることによる式ＩＩＩの化合物またはその塩を生成する工程、
【化７】
2012501336.tif 000055
［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ１は、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または置換されてもよいフェニル基である］と、
ｂ）以下に示す通り、式ＩＩＩの化合物の保護基を除去することにより式ＩＶの化合物を生成する工程
【化８】
2012501336.tif 000056
とを含む、
化合物ＩＶまたはその塩を製造する方法。
【請求項１９】
式（ＩＶ）に示す化合物の二塩酸塩が、式（ＩＩＩ）の化合物を１−プロパノール中で塩酸と反応させることにより生成される、請求項１８記載の製造法。
【請求項２０】
式ＩＩ記載の化合物またはその塩、
【化９】
2012501336.tif 000057
ここで、Ｙは請求項１８に記載された通りである。
【請求項２１】
Ｙが臭素原子である、請求項２０記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多環式シンナミド化合物を調製するための新規な製造法、中間体および前駆体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人斑の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
【０００３】
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主要な分子種は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人斑の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセニリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
【０００４】
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１，５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）、ＬＹ−４５０，１３９（非特許文献１３，１４，１５参照）等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。また、非ペプチド性化合物としては、例えばＭＲＫ−５６０（非特許文献１６、１７参照）、特許文献１に、複数の芳香族環を有する化合物群が開示されている。ＡＰＰからＡβ４２の産生を強力に抑制する、ある種のシンナミド化合物が、特許文献２に開示されている。ＡＰＰからＡβ４２の産生を強力に抑制する多環式のシンナミド化合物についても、特許文献３に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／１１０３５０
【特許文献２】ＵＳ  ２００６／０００４０１３
【特許文献３】ＷＯ  ２００７／１０２５８０
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，他，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ，２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，他，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，他，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，他，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，他，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，他，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，他，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，他，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ，１９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【非特許文献９】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，他，Ｌ−６８５，４５８，ａｎ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｉｍｉｃ，Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ａｕｇ，１，３９（３０），ｐ．８６９８−８７０４．
【非特許文献１０】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，他，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂｅｔｗｅｅｅｎ  Ｎｏｔｃｈ  Ｓ３  ａｎｄ  β−ＡＰＰ  Ｃｌｅｖａｇｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｊｕｎ，２４，４２（２４），ｐ．７５８０−７５８６．
【非特許文献１１】Ｌａｎｚ  ＴＡ，他，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ（ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ（ＬＹ−４１１５７５），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，Ａｐｒ，３０９（１），ｐ．４９−５５．
【非特許文献１２】Ｗｏｎｇ  ＧＴ，他，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＬＹ−４１１，５７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｍａｒ，２６，２７９（１３），ｐ．１２８７６−１２８８２．
【非特許文献１３】Ｇｉｔｔｅｒ  ＢＤ，他，Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ＬＹ４５０１３９，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇａｍｍａ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２００４，２５，ｓｕｐ２，ｐ．５７１．
【非特許文献１４】Ｌａｎｚ  ＴＡ，他，Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＬＹ−４５０１３９，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｎｏｖ，３１９（２）ｐ．９２４−９３３．
【非特許文献１５】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ＥＲ，他，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄａｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６，ｐ．６０２−６０４．
【非特許文献１６】Ｂｅｓｔ  ＪＤ，他，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ（４０）ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，Ｍａｙ  ３１７（２）ｐ．７８６−７９０．
【非特許文献１７】Ｂｅｓｔ  ＪＤ，他  Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｍｙｌｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｎｏｔｃｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｇ２５７６  ｍｏｕｓｅ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００７，Ｆｅｂ，３２０（２）ｐ．５５２−５５８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されている。
ＷＯ２００９／０２８５８８に報告されている通り、化合物１２（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）は、ＡＰＰからＡβ４２の産生を強力に低下させる非ペプチド性化合物である。従って、治療薬として使用可能な化合物１２のような化合物やその前駆体を製造する方法を開発する必要がある。本発明は、化合物１２のような化合物の製造に用いる中間体、および立体異性体混合物から実質上立体化学的に純粋な化合物１２のような化合物を製造する際用いる中間体の改良製造法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
このように、本発明は、以下の（１）から（１８）に関するものである。
（１）  ａ）以下に示す、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させることにより、化合物１１および１２の混合物を生成させる工程
【化１】
2012501336.tif 000003
［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒは直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル基または直鎖もしくは分枝Ｃ２−Ｃ６アルケニル基であり、炭素原子１の立体化学がＲおよびＳ異性体の混合物である］；
ｂ）化合物１１および１２の混合物をキラルなカルボン酸化合物と処理することによる、化合物１１および１２のジアステレオマー塩混合物を生成させる工程；
ｃ）化合物１１および１２のジアステレオマー塩溶液から生成した化合物１２のジアステレオマー塩を結晶化させる工程；
ｄ）得られた化合物１２のジアステレオマー塩から、化合物１２を生成させる工程、
を含む、実質的に立体化学的に純粋な化合物１２（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）の製造法；
（２）  以下に示す、式Ｉの化合物またはその塩と式ＩＶの化合物またはその塩とを反応させる工程；
【化２】
2012501336.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｒおよび炭素１の立体配置は上記（１）に定義した通りである］
を含む、化合物１１および化合物１２の混合物の製造法；
（３）  反応が、メタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒中、イミダゾールまたは酢酸ナトリウム存在下で行われ、任意にトリエチルアミンを付加してもよい上記（１）または（２）に記載の製造法；
（４）  ａ）化合物１１（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）および１２の混合物をキラルなカルボン酸化合物と処理することによる、化合物１１および１２のジアステレオマー塩混合物を生成させる工程；
ｂ）化合物１１および１２のジアステレオマー塩溶液から生成した化合物１２のジアステレオマー塩を結晶化させる工程；
および
ｃ）得られた化合物１２のジアステレオマー塩から、化合物１２を生成させる工程、
を含む、実質的に立体科学的に純粋な化合物１２（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）の製造法；
（５）  キラルなカルボン酸化合物が、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）、Ｄ−ジピバロイル酒石酸（Ｄ−ＤＰＴＡ）および（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸である、上記（１）、（３）および（４）の任意の１項に記載の製造法；
（６）  溶媒が、２−プロパノールおよびアセトニトリルの混合溶媒である、上記（１）、（３）、（４）および（５）の任意の１項に記載の製造法；
（７）  溶媒が、メタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒である、上記（１）、（３）、（４）および（５）の任意の１項に記載の製造法。
（８）  化合物１２を調製する前に、化合物１２のジアステレオマー塩の第二の結晶化工程をさらに含む、上記（１）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）の任意の１項に記載の製造法；
（９）  第二の結晶化に用いる溶媒が、２−プロパノールおよびアセトニトリルの混合溶媒である、上記（８）に記載の製造法；
（１０）  化合物１２のＤ−ＤＢＴＡ塩；
（１１）  化合物１２のＤ−ＤＰＴＡ塩；
（１２）  化合物１２の（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸塩；
（１３）  式Ｉの化合物またはその塩；
【化３】
2012501336.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｒおよび炭素１の立体配置は上記（１）に定義した通りである］；
（１４）  式ＩＩＩの化合物またはその塩；
【化４】
2012501336.tif 000006
［式中、Ｚは水素または窒素保護基を意味する］；
（１５）  Ｚが水素原子である、上記（１４）記載の式ＩＩＩの化合物またはその塩；
（１６）  ａ）下記に示す、２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリルと化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１とを反応させることによる式ＶＩの化合物を生成する工程
【化５】
2012501336.tif 000007
［式中、ＸおよびＸ１は脱離基を意味する］と、
ｂ）下記に示す、式ＶＩの化合物とＲＯＨとを酸存在下で反応させることにより式ＶＩの化合物を生成する工程、
【化６】
2012501336.tif 000008
ここで、Ｘ、Ｒ、および炭素原子１の立体化学は上記（１）で定義した通りである、
とを含む、式Ｉ記載の化合物の製造法；
（１７）  酸が、低級アルカノイルハライド、チオニルクロリドまたはトリメチルシリルハライドをＲＯＨと反応させることにより系内で調製される、上記（１６）記載の製造法；
（１８）  ａ）Ｎ’保護アクリロヒドラジド５またはその塩と式ＩＩの化合物またはその塩とを、以下に示す通り、パラジウム触媒、置換ホスフィンＰＲ１３および塩基存在下、反応させることによる式ＩＩＩの化合物またはその塩を生成する工程
【化７】
2012501336.tif 000009
［式中、Ｙは脱離基であり、Ｒ１は、直鎖もしくは分枝のＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または置換されてもよいフェニル基である］と、
ｂ）以下に示す通り、式ＩＩＩの化合物の保護基を除去することにより式ＩＶの化合物を生成する工程
【化８】
2012501336.tif 000010
とを含む、
化合物ＩＶまたはその塩を製造する方法；
（１９）  式（ＩＶ）に示す化合物の二塩酸塩が、式（ＩＩＩ）の化合物を１−プロパノール中で塩酸と反応させることにより生成される、上記（１８）記載の製造法；
（２０）  式ＩＩ記載の化合物またはその塩、
【化９】
2012501336.tif 000011
ここで、Ｙは上記（１８）に記載された通りである；
（２１）  Ｙが臭素原子である、上記（２０）記載の化合物。
本発明の詳細な説明
【０００９】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、以下の定義を適用する；
「溶媒」とは、単一溶媒および一種より多くの溶媒の混合溶媒の双方を含む。
「アルキル基」とは、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を示す。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、およびｎ−ヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル基」とは、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する、直鎖または分枝の不飽和炭化水素基を示す。例えばビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ターシャリーブテニル基、ｎ−ペンテニル基およびｎ−ヘキセニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ基」とは、１または複数のフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を示す。
「脱離基」とは、ハロ基、メタンスルフォネート基のようなＣ１−６アルキルスルフォネート基、またはｐ−トルエンスルフォネート基のようなＣ６−１４アリールスルフォネート基を示す。
「それらの塩」とは、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩または重炭酸塩のような無機酸塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩またはクエン酸塩のような有機カルボン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩またはカンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩、および四級アミン塩が挙げられる。
「異性体」とは、同数の同一原子を有しているため同一の分子量を有するが、原子の配列または立体配置が異なる化合物を表す。
「立体異性体」とは、原子の空間上の配列のみが異なる化合物を表す。
「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像の関係ではない立体異性体を表す。
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることのできない鏡像の関係にある立体異性体を表す。「エナンチオマー」には、例えば、９０％、９２％、９５％、９８％または９９％に等しいか、またはそれ以上の、あるいは１００％に等しい一方のエナンチオマーを含有する、実質的にエナンチオメリックに純粋な異性体も含まれる。
異性体を表す「R」および「S」という用語は、非対称に置換された炭素原子の立体化学的配置を記述するものである。非対称置換炭素原子の「R」または「S」配置への帰属は、カー ン・インゴルド・プレローグ順位則の適用により定められるが、これらは当業者によく知られており、国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）による有機化学命名規則Ｅ節、立体化学にも記載されている。
エナンチオマーは、化学分野の当業者によく知られている通り、平面偏光を回転する方向で特徴付けられる。もし、異性体が偏光を時計回りに回転する場合（光源に向かって観察する観測者から見た際）には、その異性体は（＋）と記述され、右旋性と示される。その鏡像体は、平面偏光を反時計回りに回転し、（−）または左旋性と記述される。旋光性を示す記号で表される、エナンチオメリックに純粋な異性体による平面偏光の方向は、旋光計と呼ばれる一般的な装置で容易に測定することができる。
「ラセミ体」とは、それぞれのエナンチオマーの等量混合物である。
「非ラセミ体」とは、それぞれのエナンチオマーが等量ではない混合物である。非ラセミ体混合物には、Ｒ／Ｓ異性体比またはＳ／Ｒ異性体比が、およそ５０／５０、およそ６０／４０およびおよそ７０／３０である混合物を含むＲ−またはＳ−異性体過剰の混合物を含むが、これらに限定されない。
「実質的に立体化学的に純粋」および「実質的な立体化学的純度」とは、それぞれエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が８０％以上のエナンチオマー混合物またはジアステレオマー混合物を示すものである。「実質的に立体化学的に純粋」および「実質的な立体化学的純度」とは、それぞれエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率が８７％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上のエナンチオマー混合物またはジアステレオマー混合物を示すものである。
エナンチオマーの「エナンチオマー過剰率（ｅｅ）」は、
［（主エナンチオマーのモル比）−（副エナンチオマーのモル比）］Ｘ１００
である。ジアステレオマー混合物中のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、類似に定義される。
【００１０】
本発明は、実質的に立体化学的に純粋な化合物１２の新規製造法、ならびにその中間体および前駆体を提供するものである。本発明の一つの具体例を以下スキーム１に説明する。
スキーム１
【化１０】
2012501336.tif 000012
【００１１】
化合物１１および１２は、スキーム１中に１と注記した、非対称に置換された炭素原子を有する。ここに記載したいくつかの中間体化合物についても非対称に置換された炭素原子を有しており、これらについてもスキーム中および式中で１と注記した。本発明の製造法は、スキーム１中に示す通り、化合物９から化合物１０の合成および化合物４から化合物６を経由する化合物７の合成から開始する。次に化合物１０と化合物７を反応させて、化合物１１および１２のジアステレオマー混合物を生成させる。
実質的に立体化学的に純粋な化合物１２は、立体異性体混合物のＤ−ジベンゾイル酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）塩、Ｄ−ジピバロイル酒石酸（Ｄ−ＤＰＴＡ）塩または（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸塩を調製し、結晶化することによって、化合物１２の平面偏光が左旋性である（−）体として得ることができる。化合物４、化合物６、化合物７および化合物１０は、それぞれ本発明の具体的な例である。
スキーム１において、化合物４、化合物６から１２は、全てそれらの塩であってもよい。
【００１２】
本発明の一つの具体例は式Ｉに示す化合物、
【化１１】
2012501336.tif 000013
またはその塩、
ここでＸは脱離基であり、Ｒは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル基、または直鎖もしくは分枝Ｃ２−６アルケニル基であり、炭素１の立体化学はＲ、Ｓまたはそれらの混合物である；
で示される。いくつかの具体例では、Ｘは、ハロ基、Ｃ１−６アルキルスルフォネート基、またはＣ６−１４アリールスルフォネート基から選択される脱離基を示す。また、いくつかの具体例では、Ｘは、ハロ基、メシレート基、トシレート基から選択される脱離基を示す。さらに、いくつかの具体例では、Ｘは、クロロ基、ブロモ基およびヨード基から選択されるハロ基を示す。いくつかの具体例では、Ｒは、直鎖または分枝のＣ２−４アルキル基を示す。また、いくつかの具体例では、Ｒは、直鎖または分枝のＣ１−３アルキル基を示す。さらに、いくつかの具体例では、Ｒは、直鎖または分枝のＣ３−５アルキル基を示す。また、いくつかの具体例では、Ｒは、直鎖または分枝のＣ３−５アルキル基を示す。さらに、いくつかの具体例では、Ｒは、直鎖または分枝のＣ４−６アルキル基を示す。また、いくつかの具体例では、Ｒは、エチル基を示す。
また、スキーム１のイミデート化合物１０は、式Ｉの化合物（ＸがクロロかつＲがエチル基）の具体例を示す。
【００１３】
本発明の他の具体例は式ＩＩに示す化合物、
【化１２】
2012501336.tif 000014
またはその塩、
ここでＹは脱離基であり、好ましくはハロ基またはトリフレート基である。いくつかの具体例では、Ｙは、ブロモ基またはヨード基である。また、スキームＩのブロモ化合物４は、式ＩＩの化合物に相当する。
【００１４】
本発明の他の具体例は式ＩＩＩに示す化合物、
【化１３】
2012501336.tif 000015
またはその塩、
ここでＺは水素であるか、窒素保護基である。使用される窒素保護基は原料により異なり、式ＩＩＩの製造を妨げず、式ＩＩＩの化合物の他の置換基に影響を与えずに除去可能な限り特に限定されるものではない。具体的な窒素保護基の例は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基である。
一つの具体例として、スキームＩの置換ピリジン化合物６は、Ｚがターシャリーブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基である式ＩＩＩの化合物に相当する。
【００１５】
本発明の他の具体例は式ＩＶに示す化合物、
【化１４】
2012501336.tif 000016
またはその塩である。スキームＩにおける化合物７は、式ＩＶの化合物に相当する。式ＩＶの化合物は、（Ｚが水素である）式ＩＩＩの化合物の一つの具体例に相当する。
【００１６】
本発明の他の具体例は、スキーム２に示す、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させる工程を含む、化合物Ｖの製造方法である。
スキーム２
【化１５】
2012501336.tif 000017
【００１７】
いくつかの具体例においては、メタノール中イミダゾール存在下で反応が進行する。
スキーム２において、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とは、塩であってもよい。
【００１８】
本発明の他の具体例は、式Ｉの化合物１１と化合物１２の混合物をキラルなカルボン酸化合物で処理し、次いで一方のジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることによる、化合物Vを２つのエナンチオマー、化合物１１と化合物１２とに分割する方法である。
本発明の他の具体例は、化合物１１と化合物１２の、Ｄ−ＤＢＴＡ塩の溶液から選択的に結晶化させることによる、式Ｖの（−）−エナンチオマーである化合物１２の調製法である。化合物１１は、式Ｖの右旋性（（＋）の旋光性）のエナンチオマーであり、化合物１２は、式Ｖの左旋性（（−）の旋光性）のエナンチオマーである。
いくつかの具体例においては、キラルなカルボン酸化合物としては、Ｄ−ジベンゾイル酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）、Ｄ−ジピバロイル酒石酸（Ｄ−ＤＰＴＡ）または（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸（（＋）−ＰＥＰＡ）である。
【００１９】
本発明の他の具体例は、化合物１２のキラルなカルボン酸塩である。
いくつかの具体例においては、塩としては、スキーム３に示す化合物１２のＤ−ジベンゾイル酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）塩、Ｄ−ジピバロイル酒石酸（Ｄ−ＤＰＴＡ）塩または（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸塩（（＋）−ＰＥＰＡ）である。
スキーム３
【化１６】
2012501336.tif 000018
【００２０】
スキーム４は、化合物１１と化合物１２の製造工程を示す、ここで化合物１１と化合物１２は立体異性体混合物として製造され、その後キラルカラムを用いて分離することができる。
本工程は、スキーム１の工程およびスキーム４の工程において共通して用いられる、化合物１１および１２の種結晶を得るために用いてもよい。
スキーム４
【化１７】
2012501336.tif 000019
【００２１】
式Ｉのイミデートの製造法
式Ｉのイミデートは、スキーム５に示すように、ニトリル化合物ＶＩを例えば塩化水素ガスのような酸の存在下に、例えばメタノール、エタノールおよび１−プロパノールのような低級アルコールと反応させることにより製造することができる。
スキーム５
【化１８】
2012501336.tif 000020
【００２２】
本工程は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．，１９９０，Ｖｏｌ．１１２，ｐ．６６７２−６６７９に記載された方法に従って実施することができる。本反応は、溶媒存在下または溶媒非存在下に行うことができる。本反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されず、いかなる有機溶媒でもよいが、好ましくは、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンまたはそれらの混合物を含み、さらに好ましい例は、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルを含む。
本反応に使用する酸は、反応を阻害せず好ましくない副反応を引き起こさないものであれば特に限定されないが、好ましい酸の例としては、塩化水素または臭化水素のようなハロゲン化水素を含み、さらに好ましい酸の例は、塩化水素ガスである。
本工程はまた、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，ｐ．４５２−４５６に記載された方法によっても実施することができる。この方法では、ニトリル化合物ＶＩと低級アルコールとの混合物中に低級アルカノイルハライドを加えることにより系中で酸を発生させることが含まれる。この方法ではハロゲン化水素ガスを用いないため、簡素であり、反応のスケールアップが容易である。また、反応混合物中からのイミデートＩの単離も容易に行うことができる。低級アルカノイルハライドの代わりに、チオニルクロリドのようなハロゲン化チオニルまたは、トリメチルシリルクロリドのようなトリメチルシリルハライドを用いてもよい。
本反応に使用する低級アルコールの量は、適宜増減してもよいが、ニトリル化合物ＶＩに対して、好ましくは、例えば、３ないし２４モル当量、さらに好ましくは、例えば、５ないし２０モル当量である。
本反応に使用する酸の量は、適宜増減してもよいが、ニトリル化合物ＶＩに対して、好ましくは、例えば、２ないし２０モル当量、さらに好ましくは、例えば、４ないし１６モル当量である。
低級アルコールに対する酸の量は、アルコールの量が酸に対して過剰であり、過剰量がニトリル化合物ＶＩのモル数に等しいか過剰である限り、適宜増減してもよい。好ましい比率は、１．２：１ないし１．５：１である。
本反応の温度は、一般に本反応に用いる出発原料、溶媒および試薬に応じて異なり、適宜加減してもよい。好ましい反応温度は、例えば、−１０℃ないし３０℃であり、さらに好ましくは、例えば、０℃ないし１０℃である。
本反応の時間は、反応温度や反応の進行状況に加えて、一般に反応に用いる出発原料、溶媒および試薬に応じて異なるものであり、適宜加減してもよい。前述の反応温度において、酸添加後の反応完結は、好ましくは、例えば、４ないし１２０時間であり、さらに好ましくは、例えば、１２ないし７２時間である。
【００２３】
ニトリル化合物ＶＩは、以下に示す通り、２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリルと化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１とを反応させることにより製造する；
【化１９】
2012501336.tif 000021
ここで、ＸおよびＸ１は脱離基を表す。
スキーム１中のニトリル化合物９は、（Ｘ＝Ｃｌである）式ＶＩの化合物の具体例の一つである。本工程は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，Ｖｏｌ．４２，ｐ．４６８０−４６９４に記載された方法によって実施することができる。
本反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されず、いかなる有機溶媒でもよいが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物を含み、さらに好ましい例は、テトラヒドロフラン、エーテルまたは１，２−ジメトキシエタンを含む。
本反応に使用する塩基は、反応を阻害せず好ましくない副反応を引き起こさないものであれば特に限定されないが、好ましい塩基の例としては、水素化ナトリウム、カリウムターシャリブトキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムのような塩基を含む。
本反応に使用する化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１は、反応を阻害せず好ましくない副反応を引き起こさないものであれば特に限定されないが、好ましい例としては、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−クロロ−３−ヨードプロパン、３−クロロプロピル  メタンスルフォネート、３−クロロプロピル  ｐ−トルエンスルフォネートのような化合物を含む。
本反応に使用する塩基の量は、適宜増減してもよいが、２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリルに対して、好ましくは、例えば、０．９ないし１．８モル当量、さらに好ましくは、例えば、１．０ないし１．５モル当量である。
本反応に使用する化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１の量は、適宜増減してもよいが、２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリルに対して、好ましくは、例えば、１．０ないし４．０モル当量、さらに好ましくは、例えば、１．０ないし２．０モル当量である。
化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１に対する塩基の量は、化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１の量が塩基の量と等しいか過剰である限り、適宜増減してもよい。好ましい比率は、１：１ないし１：１．５である。
本反応の温度は、一般に反応に用いる出発原料、溶媒および試薬に応じて異なり、適宜加減してもよい。本反応の好ましい温度は、例えば、−９０℃ないし３０℃であり、さらに好ましくは、例えば、−７８℃ないし１０℃である。
本反応の時間は、反応温度や反応の進行状況に加えて、一般に反応に用いる溶媒および試薬に応じて異なるものであり、適宜加減してもよい。前述の反応温度において、塩基添加後の撹拌時間は、好ましくは、例えば、５分ないし４時間である。その後、化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１を加える。前述の反応温度において、化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１添加後の撹拌時間は、好ましくは、例えば、１０分ないし１２時間であり、さらに好ましくは、例えば、３０分ないし４時間である。
【００２４】
あるいは、式Ｉのイミデートは、スキーム５ａに示す通り、２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸から製造することができる。
スキーム５ａ
【化２０】
2012501336.tif 000022
【００２５】
置換フェニル酢酸ＶＩＩは、スキーム５ａに示す通り、２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸のジアニオンを生成させ、化合物Ｘ（ＣＨ２）３Ｘ１と反応させることにより製造する。
置換フェニル酢酸ＶＩＩは、適当なクロロ化試薬によりカルボン酸基を酸クロリドに変換した後、アンモニア水と反応させることによりアミドＶＩＩＩに変換することができる。
アミドＶＩＩＩは、スキーム５ａに示す通り、ジアルキル硫酸と反応させることにより式Ｉのイミデートのアルキル硫酸塩とすることができる。あるいは、アミドＶＩＩＩはトリアルキルオキソニウム塩、次いで水酸化ナトリウムと反応させて、遊離塩基として式Ｉのイミデートに変換することができる。
【００２６】
式ＩＩのピリジン類の製造法
スキーム６に示すように、式ＩＩのピリジン類は、適宜置換された３−（２−オキソプロピルホルムアミド）ピリジン類またはその塩を氷酢酸中、アンモニアまたは酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩と反応させることにより製造することができる。
スキーム６
【化２１】
2012501336.tif 000023
【００２７】
本反応は、溶媒存在下または溶媒非存在下に行うことができる。本反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されず、いかなる有機溶媒でもよいが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ホルムアミド、アセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンまたはそれらの混合物を含み、さらに好ましい例は、例えば、酢酸またはホルムアミドを含む。
本反応に使用するアンモニウム塩は、反応を阻害せず好ましくない副反応を引き起こさないものであれば特に限定されないが、好ましい例としては、例えば酢酸アンモニウムまたはギ酸アンモニウムのような化合物を含む。
本反応に使用するアンモニウム塩の量は、適宜増減してもよいが、置換ピリジンに対して、好ましくは、例えば、３ないし２０モル当量、さらに好ましくは、例えば、５．０ないし１０モル当量である。
好ましい例においては、本反応は、１０ないし２０モル当量の酢酸中、５ないし１０モル当量の酢酸アンモニウムを用いて行われる。
一例としては、置換ピリジンが、Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドである。
【００２８】
式ＩＩＩの保護ピリジルヒドラジンカルボン酸類の製造法
化合物６およびこれに類似する化合物の製造は、式ＩＩのピリジン類またはその塩を、適当な条件下Ｎ−保護アクリロイルヒドラジンカルボン酸またはその塩と反応させることにより、式ＩＩＩの保護ピリジルヒドラジンカルボン酸を製造する反応を含む。本反応はスキーム７に示されている。
スキーム７
【化２２】
2012501336.tif 000024
【００２９】
スキーム７において、使用されるＮ−保護基Ｚは出発原料に応じて異なり、式ＩＩＩの化合物の生成を阻害せず、式ＩＩＩの化合物の他の官能基に影響を及ぼさずに除去できるものであれば特に限定されない。
上記Ｎ−保護基の選択、導入および除去は化学分野において周知である。［Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎ，Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２００７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７．］
好ましいＮ−保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリールブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基のような保護基を含む。さらに好ましい例として、Ｚがターシャリールブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基の場合を含む。
式ＩＩ中のＹは脱離基であり、好ましくはブロモまたはトリフルオロメタンスルフォニル（トリフレート）であり、ブロモが特に好ましい。スキーム７の反応は、置換ホスフィンおよび塩基存在下、パラジウム触媒を用いて行われてもよい。好ましいパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）もしくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）のような触媒である。さらに好ましい例として、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
好ましいホスフィンとしては、例えば、トリス（ｏ−トリル）ホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなホスフィンを含む。さらに好ましい例として、ホスフィンは、トリス（ｏ−トリル）ホスフィンである。
本反応においては、有機塩基および無機塩基のいずれも用いることができる。好ましい塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基を含む。さらに好ましい例として、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
本反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されず、いかなる有機溶媒または含水溶媒でもよいが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、エタノール、１−プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物を含む。さらに好ましい例においては、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
ホスフィンに対するパラジウム触媒の量は、ホスフィンの量がパラジウムの量と等しいか過剰である限り、適宜増減してもよい。好ましい比率は、１：１ないし１：４であり、さらに好ましい比率は、１：２である。
本反応の温度は、一般に反応に用いる出発原料、溶媒および試薬に応じて異なり、適宜加減してもよい。本反応の好ましい温度は、例えば、５０℃ないし１２０℃であり、さらに好ましくは、例えば、９０℃ないし１１０℃である。
本反応の生成物は、結晶化により抽出することなく単離することができる。
【００３０】
式ＩＶのヒドラジド類の製造法
ヒドラジド化合物ＩＶは、式ＩＩＩの化合物またはその塩を、適当な脱保護の条件で処理することにより、式ＩＩＩのＮ−保護化合物またはその塩から製造することができる。本反応はスキーム８に示されている。
スキーム８
【化２３】
2012501336.tif 000025
【００３１】
このような脱保護の条件は、保護基に依存するものであり、有機合成の分野における当業者には周知である。
Ｎ−保護基の代表的な脱保護方法は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ７を参照することができる。
例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような水酸化アルカリによる塩基性下の加水分解によって除去することができる。９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基は、ある種の二級アミンによって除去することができ、トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基は、亜鉛によって除去することができる。
好ましい例として、ターシャリーブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基を保護基として使用し、酸存在下に脱保護基することができる。
反応に使用する酸は、特に限定されないが、好ましい酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を含む。さらに好ましい例としては、アルコール溶媒中塩酸で処理する脱保護条件を含む。
本反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されず、いかなる有機溶媒または含水溶媒でもよいが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、水またはそれらの混合物を含む。さらに好ましい例においては、溶媒は、１−プロパノールである。
出発原料に対する酸の量は、酸の量が出発原料の量と等しいか過剰である限り、適宜増減してもよい。好ましい比率は、５：１ないし２０：１であり、さらに好ましい比率は、１０：１ないし１５：１である。
本反応の温度は、一般に反応に用いる出発原料、溶媒および試薬に応じて異なり、適宜加減してもよい。本反応の好ましい温度は、例えば、１０℃ないし６０℃であり、さらに好ましくは、例えば、４０℃ないし５０℃である。
特に好ましい例として、濃塩酸と１−プロパノールとの混合物中に出発原料を加え、結晶化した反応産物を分離収集する処理方法を含む。
【００３２】
式Ｖの化合物の製造法
スキーム９に示すように、化合物１１および化合物１２は、式Ｉの化合物と式ＩＶの化合物とを適当な条件下で反応させて製造することができる。
スキーム９
【化２４】
2012501336.tif 000026
【００３３】
本反応は、塩基の存在下に行うことができる。本反応に使用する塩基は、特に限定されないが、好ましい塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジンまたはイミダゾールのような有機塩基、および炭酸カリウム、酢酸アンモニウムまたは酢酸ナトリウムのような無機塩基を含む。好ましい例として、イミダゾール、酢酸ナトリウム、イミダゾールとトリエチルアミンの混合物、および酢酸ナトリウムとトリエチルアミンの混合物を含む。
本反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されず、いかなる有機溶媒または含水溶媒でもよいが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、水またはそれらの混合物を含む。さらに好ましい例においては、溶媒は、メタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物である。
出発原料に対する塩基の量は、酸の量が出発原料に対して過剰である限り、適宜増減してもよい。好ましい比率は、４：１ないし１５：１であり、さらに好ましい比率は、６：１ないし１２：１である。
式ＩＶの化合物に対する式Ｉの化合物の量は、反応条件に応じて異なり、適宜増減してもよい。好ましい比率は、１：１ないし２：１であり、さらに好ましい比率は、１：１ないし１．５：１である。
本反応の温度は、一般に反応に用いる出発原料、溶媒および試薬に応じて異なり、適宜加減してもよい。本反応の好ましい温度は、例えば、０℃ないし７０℃であり、さらに好ましくは、例えば、１０℃ないし４０℃である。
反応条件の一例として、メタノール中イミダゾールを用いる方法が含まれる。
好ましい例として、メタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物中、塩基としてイミダゾールまたは酢酸ナトリウムを用いることができる。
さらに好ましい例として、上記の溶媒および塩基の条件下、任意にトリエチルアミンを追加する処理方法を含む。
スキーム９に示すように、式Ｉの化合物が炭素１に関するＲおよびＳ立体異性体の混合物からなる場合、化合物１１および化合物１２の混合物が得られる。
本反応の時間は、反応温度や反応の進行状況に加えて、一般に反応に用いる出発原料、溶媒および試薬に応じて異なるものであり、適宜加減してもよい。本反応の時間は、好ましくは、例えば、４時間ないし１２０時間であり、さらに好ましくは、例えば、２４時間ないし７２時間である。
スキーム９において、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物は、塩を形成していてもよい。
【００３４】
化合物１１および化合物１２の混合物からの化合物１２の精製方法
スキーム１０に示すように、化合物１１および化合物１２の混合物を適当な単一溶媒または混合溶媒に溶解させ、キラルなカルボン酸を添加することによりジアステレオマー塩を形成させ、次いで一方のジアステレオマー塩を溶液から結晶化させることにより、実質的な立体化学的純度で化合物１２を得ることができる。初めに得られたジアステレオマー塩を単一溶媒または混合溶媒から２度目の再結晶を行うことにより、更に高い光学純度のものを得ることができる。
スキーム１０
【化２５】
2012501336.tif 000027
【００３５】
本反応に用いるキラルなカルボン酸は、化合物１１および化合物１２のジアステレオマー塩混合物を形成するものであれば特に限定されないが、好ましい酸の例は、２，３−ビス−（ベンゾイルオキシ）酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）、ジピバロイル酒石酸（Ｄ−ＤＰＴＡ）塩およびＮ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸塩（ＰＥＰＡ）のような酸である。
さらに好ましい例としては、酸が（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（ベンゾイルオキシ）酒石酸（Ｄ−ＤＢＴＡ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）コハク酸（Ｄ−ＤＰＴＡ）塩および（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸塩（（＋）−ＰＥＰＡ）の場合である。
本反応に使用する溶媒は、出発原料および各ジアステレオマー塩をある程度溶解するものであれば特に限定されず、いかなる有機溶媒または含水溶媒でもよいが、好ましくは、例えば、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、水またはそれらの混合物を含む。好ましい一例としては、溶媒は、イソプロパノールおよびアセトニトリルの混合物である。他の好ましい一例としては、溶媒は、メタノールおよびアセトニトリルの混合物である。
出発原料に対する酸の量は、適宜増減してもよいが、好ましい比率は、０．５：１ないし１．３：１であり、さらに好ましい比率は、０．５：１ないし０．６：１である。
本反応の温度は、一般に反応に用いる出発原料、溶媒および試薬に応じて異なり、適宜加減してもよい。本反応の好ましい温度は、例えば、０℃ないし７０℃であり、さらに好ましくは、例えば、０℃ないし５０℃である。
エナンチオマー純度を向上させるため、本工程においては２度目の再結晶を行うことができる。
最初の結晶化に好ましい条件は、２−プロパノールおよびアセトニトリルの混合溶媒中、キラルなカルボン酸として（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（ベンゾイルオキシ）酒石酸を用いるものである。
他の好ましい最初の結晶化条件は、メタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒中、キラルなカルボン酸として（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（ベンゾイルオキシ）酒石酸を用いるものである。
２度目の再結晶化に好ましい条件は、２−プロパノールおよびアセトニトリルの１：１混合溶媒を用いるものである。
他の好ましい２度目の再結晶化条件は、２−プロパノールおよびアセトニトリルの２：１混合溶媒を用いるものである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Ｄ−ＤＢＴＡ：Ｄ−ジベンゾイル酒石酸
別名：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（ベンゾイルオキシ）コハク酸
Ｄ−ＤＰＴＡ：Ｄ−ジピバロイル酒石酸
別名：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）コハク酸
（＋）−ＰＥＰＡ：（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）フタルアミド酸塩
別名：２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝安息香酸
ＡｃＣｌ：アセチルクロリド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ：２−プロパノール
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
【００３７】
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア化学製ＢＷ−３００を用いた。
【００３８】
ＬＣ−ＭＳ：マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィー。溶出溶媒として、０．１％トリフルオロ酢酸含有水と０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルの１０％から９９％のリニアグラジエントシステムを用いた。
【００３９】
精製したエナンチオマー化合物１１および化合物１２の旋光度は、化学分野において知られている標準的な方法で旋光計により測定した。
【００４０】
ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、キラルＨＰＬC法で測定した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  Ｔｅｃｈ  ＩＢ（１５０  ｘ  ４．６ｍｍ）
移動相；エタノール／ヘキサン＝４０：６０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、）１５分間均一溶媒
温度：２５度Ｃ
ＵＶ：２５４ｎｍ
実施例１
【００４１】
スキーム２の工程およびキラルクロマトグラフィーを用いたエナンチオマー混合物の分離による（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物１１）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物１２）の合成
（１）  １−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（１）の合成
【化２６】
2012501336.tif 000028
【００４２】
２−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１．９ｇ）のメタノール（３８ｍｌ）溶液に、チオニルクロリド（２．７２ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をＤＭＦで希釈した。  氷冷下水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４１０ｍｇ）を加え、反応溶液を１０分間攪拌した。さらに室温にて３０分間攪拌した後、再度氷冷した。反応液に、１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．０２ｍＬ）を１４分滴下して加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に、水および酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（２６.６ｍＬ）で希釈し、ヒドラジン一水和物（７．６ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間撹拌後、さらに６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．６８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，ｔ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４３】
（２）  （Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミド（３）の合成
【化２７】
2012501336.tif 000029
【００４４】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸  トリフルオロ酢酸塩（２）（１．４２ｇ）と１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（１）（７５０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（８３４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５８８ｍｇ）およびＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を１．２３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．
【００４５】
（３）  （＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化２８】
2012501336.tif 000030
【００４６】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミド（３）（１．２３ｇ）にオキシ塩化リン（２４．２ｍＬ）を加え、その反応液を１００度で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。続いて残渣を酢酸（２４．２ｍＬ）で希釈後、酢酸アンモニウム（１．９ｇ）を加え、１５０度で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体（７５０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（４１０ｍｇ）をダイセル化学製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ  ｘ  ２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（化合物１１；１７４ｍｇ）および保持時間が３３分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（化合物１２；１７０ｍｇ）を得た。
【００４７】
保持時間が２８分の表題光学活性体（化合物１１）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４８】
保持時間が３３分の表題光学活性体（化合物１２）の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２
【００４９】
５−クロロ−２−フェニルペンタンニトリル（９）の合成
【化２９】
2012501336.tif 000031
【００５０】
室温で窒素雰囲気下、２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（１２．４７ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８７．３ｍＬ）に溶解した。反応溶液を−１０℃に冷却したのち、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９３ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で１０分間攪拌した。反応液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（６．９９ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）を１４分滴下して加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に、１０％塩化アンモニウム溶液（８．６ｍＬ）を加えて、反応を停止した。混合液を攪拌した後、水層を分離した。有機層を減圧濃縮して、表題化合物（２３．２４ｇ）を得た。収率をＨＰＬＣ外部標準法により求めたところ、９９％以上であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８−１．８８（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３
【００５１】
５−クロロ−２−フェニルペンタンイミジック酸  エチルエステル  塩酸塩（１０）の合成
【化３０】
2012501336.tif 000032
【００５２】
室温で窒素雰囲気下、化合物９（２．０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．３６ｍＬ、９１．７２ｍｍｏｌ）に溶解した後、溶液を０℃まで冷却した。その溶液にアセチルクロリド（４．３４ｍＬ、６１．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６７時間攪拌した。反応溶液を１０℃に冷却し、本反応と同様の工程にて得られた表題化合物の微量の種結晶とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（以下、「ＭＴＢＥ」と称す）（４０ｍＬ）を加え、攪拌した。固体を濾過により回収し、ＭＴＢＥで洗浄して、表題化合物（２．１４ｇ、収率８１．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
実施例４
【００５３】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（化合物４）の合成
【化３１】
2012501336.tif 000033
【００５４】
酢酸アンモニウム（２６７ｇ）およびＮ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（１９９ｇ）の酢酸（４００ｍＬ）懸濁液を１３０度で１時間１０分攪拌した。反応液を室温まで放冷し、氷水、酢酸エチルを加えて氷冷した。次いで濃アンモニア水（５００ｍＬ）を加え有機層を分配した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を、短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：ワコーゲルＣ−２００、溶出溶媒：酢酸エチル）で精製した。溶出したフラクションを濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル  メチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下乾燥することにより、表題化合物１０７．７ｇを得た。
【００５５】
トリチュレーションした母液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：ワコーゲルＣ−２００、溶出溶媒：トルエン−酢酸エチル系）で精製した。溶出したフラクションを濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチル  メチルエーテルでトリチュレーションして、減圧下乾燥することにより、表題化合物１２．９ｇを得た。
【００５６】
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
実施例５
【００５７】
２−｛（２Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−プロペノイルヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６）の合成
【化３２】
2012501336.tif 000034
【００５８】
室温で窒素雰囲気下、６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（１３．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）とアクリロイルヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．９ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５２ｍＬ）加え、その混合液を５０℃で１０分攪拌した。その混合物に、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８８５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライト濾過を行った。残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）で２回洗浄した。濾液に水（１０４ｍＬ）を室温で１０分間滴下して加え、混合液を室温で１５時間攪拌した。
反応混合物を濾過後、残渣を水−ＤＭＦ（２：１）（３０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をＭＴＢＥ（５０ｍL）で懸濁させて室温で２時間攪拌した後、濾過および減圧乾燥により、表題化合物（１５．８ｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
実施例６
【００５９】
（２Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ヒドラジド（化合物７）の合成
【化３３】
2012501336.tif 000035
【００６０】
２−｛（２Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−プロペノイルヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（５．８５ｍＬ）懸濁液に氷冷下、濃塩酸（５．８５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。１−ブタノール（５．８５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５．８５ｍＬ）を混合液に加え、氷冷下２０分攪拌した。混合液をろ過して、残渣を１−ブタノール−ＭＴＢＥ（２：８）（５．８５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（９３７ｍｇ、収率７８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．５６（Ｓ，１Ｈ）． 
【００６１】
（２Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ヒドラジド（化合物７）の別途合成法
１−プロパノール（４１５ｍＬ）および濃塩酸（１８０ｍＬ）混合液に４５℃で、２−｛（２Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−プロペノイルヒドラジンカルボキシレート（５８．６２ｇ）を添加した。反応混合物を４５℃で２５分間攪拌し、１−プロパノール（３００ｍＬ）を添加して、氷冷下撹拌した。混合液をろ過して、残渣を１−プロパノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することにより、表題化合物（４７．２６ｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲは、前記と同一であった。
実施例７
【００６２】
２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物１１／化合物１２）の合成
【化３４】
2012501336.tif 000036
【００６３】
窒素雰囲気下、イミダゾール（４．７５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フェニルペンタンイミド酸エチル  塩酸塩（２．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を（２Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸ヒドラジド  二塩酸塩のメタノール溶液（１０ｍＬ）に０℃で添加した。反応液を３０℃で４０時間攪拌した。反応液を５Ｎ塩酸水溶液でｐＨ６．５に調整し、酢酸エチル（２２ｍＬ）で抽出後、有機層を水（４ｍＬ）で洗浄した。溶媒留去後、２−プロパノールで共沸濃縮を行い、表題化合物（２．４ｇ、収率８６％）を得た。
粗体表題化合物の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液にスキーム２の工程にて得られた表題化合物の種結晶の微量を加えて、室温で１３．５時間攪拌した。懸濁液を氷冷下２時間攪拌した後、固体を濾取し、２−プロパノールで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物（１．５５ｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．９１−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，d，Ｊ＝１．０），２．４３−２．５０（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
実施例８
【００６４】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（ベンゾイルオキシ）酒石酸（１／１）（化合物化合物１２のＤ−ＤＢＴＡ塩）の合成
【化３５】
2012501336.tif 000037
【００６５】
２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（１．６ｍＬ）およびアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合溶媒に４５℃で溶解し、Ｄ−ＤＢＴＡ（８９．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．６ｍＬ）溶液を添加した。溶媒温度を６０℃とし、種結晶を用いない他は本反応と同様である工程にて得られた表題化合物の種結晶の微量を、その溶液に３３℃で添加し、室温で１８時間攪拌した。得られた固体を濾取し、アセトニトリル／２−プロパノール＝２／１（０．５ｍＬ）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物（６２．３ｍｇ、収率３５．７％、９０．７％de）を得た。化合物９（５０．７ｍｇ、９０．７％ｄｅ）にアセトニトリル／２−プロパノール＝１／１（０．５mＬ）を加え、その混合液を８０℃で２５分攪拌後、室温で１５時間攪拌した。固体を濾取し、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（３５．９ｍｇ、収率７０．８％、９８．１％ｄｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：
１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．３２（２Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．５Ｈｚ），５．８４（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．６９−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．９６−８．００（５Ｈ，ｍ）．
実施例９
【００６６】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物１２）の合成
【化３６】
2012501336.tif 000038
【００６７】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（ベンゾイルオキシ）酒石酸（１／１）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．１ｍＬ）と５Ｎ塩酸水溶液（０．１ｍＬ）の混合溶媒に添加して、有機層を分液した。水層に酢酸エチル（０．２ｍＬ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、有機層を分液した。有機層を水（０．１ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧濃縮して、表題化合物（１１．５ｍｇ、収率９９．９％）を得た。（−）の旋光性
実施例１０
【００６８】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）コハク酸（１／１）（化合物１２のＤ−ＤＰＴＡ塩）の合成
【化３７】
2012501336.tif 000039
【００６９】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤ−ＤＰＴＡ（３１．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．０ｍＬ）中で２．５時間攪拌した。固体を濾取し、２−プロパノールおよびヘプタンで洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物（７４．６ｍｇ、収率９３．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．１５（１８Ｈ，ｓ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．３Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
実施例１１
【００７０】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）コハク酸（１／１）（化合物１２のＤ−ＤＰＴＡ塩）の合成（化合物１１および化合物１２の混合物から）
【化３８】
2012501336.tif 000040
【００７１】
２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（０．６４ｍＬ）およびアセトニトリル（０．６４ｍＬ）の混合溶媒に５０℃で溶解し、Ｄ−ＤＰＴＡ（７６．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．６４ｍＬ）溶液を添加した。実施例１０にて得られた表題化合物の種結晶の微量を、その溶液に添加し、１０℃に冷却した。固体を濾取し、アセトニトリル／２−プロパノール＝３／１（１．５ｍＬ）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物（１３９．６ｍｇ、収率４３．７％、８６．３％de）を得た。
実施例１２
【００７２】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成（化合物１２（化合物１２のＤ−ＤＰＴＡ塩から））
【化３９】
2012501336.tif 000041
【００７３】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）コハク酸（１／１）（２０ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．２ｍＬ）と５Ｎ塩酸水溶液（０．１ｍＬ）の混合溶媒に添加して、有機層を分液した。水層に酢酸イソプロピル（０．１８ｍＬ）、メタノール（０．０２ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ）を加え、有機層を分液した。有機層を水で３回（０．２ｍＬ×２，０．１ｍＬ×１）洗浄した後、減圧濃縮して、表題化合物（１１．０ｍｇ、収率９１．４％）を得た。（−）の旋光性
実施例１３
【００７４】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン  ２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝安息香酸（１／１）の合成（化合物１２の（＋）−ＰＥＰＡ塩）
【化４０】
2012501336.tif 000042
【００７５】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（＋）−ＰＥＰＡ（５３．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（１．５ｍＬ）に５０℃で溶解し、室温まで放冷した。固体を濾取して２−プロパノールで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物（４９．５ｍｇ、収率６６．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．３Ｈｚ），５．０６−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．６３（８Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例１４
【００７６】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン  ２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝安息香酸（１／１）の合成（化合物１２の（＋）−ＰＥＰＡ塩（化合物１１および化合物１２の混合物から））
【化４１】
2012501336.tif 000043
【００７７】
２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９６．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（＋）−ＰＥＰＡ（５３．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（１．０ｍＬ）に４０℃で溶解し、室温まで放冷した。固体を濾取して２−プロパノールで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、表題化合物（４７．０ｍｇ、収率３１．３％、９３．２％ｄｅ）を得た。
実施例１５
【００７８】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物１２（化合物１２の（＋）−ＰＥＰＡ塩）から）
【化４２】
2012501336.tif 000044
【００７９】
（−）−（８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン  ２−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］カルバモイル｝安息香酸（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）と５Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）の混合溶媒に添加して、有機層を分液した。水層に酢酸イソプロピル（０．９ｍＬ）、メタノール（０．１ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ）を加え、有機層を分液した。有機層を水で３回（１．０ｍＬ×２，０．５ｍＬ×１）洗浄した後、減圧濃縮して、表題化合物（５０．８ｍｇ、収率７９．３％）を得た。（−）の旋光性
実施例１６
【００８０】
５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸の合成
【化４３】
2012501336.tif 000045
【００８１】
窒素雰囲気下、１Ｌの三つ口丸底フラスコに２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸２０．４ｇおよび無水ＴＨＦ２００ｍＬを充填し、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で−６０℃に冷却した後、内温を−５０℃以下に維持しながら、ｎ−ヘキシルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液、４３ｍｌ）を滴下して加えた。反応液を−６０℃で１時間攪拌した。再度、内温を−５０℃以下に維持しながら、追加のｎ−ヘキシルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液、４４ｍｌ）を滴下して加えた。得られた黄色の溶液を−６０℃で１時間攪拌した後、１３ｍｌの１−ブロモ−３−クロロプロパンを滴下して加えた。３時間後、反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液を０℃に冷却して、内温を１５℃以下に維持しながら、３００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した。添加後１０分間撹拌し、液層を分離した。水層を０℃に冷却して、内温を１５℃以下に維持しながら、６Ｎ塩酸を加えｐＨ２−３に調製した。反応液をトルエン（２００ｍＬ）で抽出し、トルエン層を水洗（２×８０ｍＬ）した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過後、ロータリーエバポレータで濃縮することにより、生成物２６．９ｇを得た。（９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７
【００８２】
５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミドの合成
【化４４】
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【００８３】
１００ｍＬの丸底フラスコに５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸５．０７ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）を充填した。フラスコに１Ｎ水酸化ナトリウムを含むスクラバーを接続し、ＤＭＦ（７０μＬ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この酸クロリド溶液を０℃に冷却して、高速撹拌し、内温が１５℃に維持されるように、２．２ｍＬのアンモニア水（２８−３０重量％アンモニア）を滴下して加えた。一旦、内温を５−７℃以下に戻した後、室温まで暖めて１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加えて２０分間撹拌し、液層を分離した。下層の有機層を濃縮して生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．５８（ｂｒ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８
【００８４】
５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンイミド酸エチルの合成
【化４５】
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【００８５】
２５ｍｇの丸底フラスコにトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．８５１ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，１．２４当量）を充填し、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミドの１３．６重量％ジクロロメタン溶液７．４５ｇ（アミド１．０１４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ，１．３８当量）で処理して、二層の混合物を１０分間撹拌した。二層を分液して有機層を水洗（１ｘ５ｍＬ）した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた後、溶液を濃縮して乾燥し、油状の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，３Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９８（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ）．
実施例１９
【００８６】
５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンイミド酸エチル  メチル硫酸塩の合成
【化４６】
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【００８７】
２５ｍＬの丸底フラスコに５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタン酸アミドの１３．６重量％ジクロロメタン溶液６．６ｇ（アミド０．８９８ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）を充填した。混合物をロータリーエバポレータでほぼ乾固させ、ジメチル硫酸（０．６４ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ，２．１０当量）を加えた。フラスコに還流冷却器と窒素導入口を接続して油浴に浸し、７０℃に加熱して１６時間温度を維持した。混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５ｍｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却して１時間この温度を維持し、この間に白色固体の沈殿が生成した。混合物を０℃でろ過して湿潤ケークを冷ＭＴＢＥ（０℃）（２ｘ０．５ｍＬ）で洗浄後乾燥した。白色固形物のメチル硫酸塩（０．９１６ｇ）が７０％の収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｔ，１Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，３Ｈ）．
【００８８】
本発明は、その具体的な実施形態に言及して説明されているが、種々の変更を加えることができ、本発明の真の意図および範囲を逸脱することなく等価物で置き換えてよいことが当業者には理解されるはずである。さらに、多くの改変を加えて、本発明の意図および範囲に特定の状況、材料、組成物、方法、方法の工程を適合させてよい。このような改変の全ては、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。さらに、上記で引用した全ての特許および出版物は、本明細書に参照により組み込まれる。
【産業上の利用可能性】
【００８９】
本発明は、非ペプチド性化合物で、ＡＰＰからＡβ４２の産生を強力に抑制する化合物１２のような化合物の新規な製造方法を提供する。
また、本発明は、化合物１２のような化合物を製造するための中間体の改良製造法、および立体異性体混合物中から実質的に立体化学的に純粋な化合物１２を調製するための改良製造法を提供する。
【国際調査報告】
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