(57)【要約】  本発明は、上気道および下気道の疾患を治療する上で有用な医薬品および医薬製品を製造するためのステロイド溶液に関するものである。本発明の各種実施形態が、吸入に適し、上気道および／または下気道の疾患の治療に用いることができる溶解した状態でのフロ酸モメタゾンを含む組成物、組成物および製剤を提供する。【選択図】図５
2012505236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フロ酸モメタゾンの濃度が約０．０２ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬである、吸入に適したフロ酸モメタゾン水溶液を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約２５ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約５０ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約６０ｍｃｇ／ｍＬから約６５ｍｃｇ／ｍＬである請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約５ｍｃｇ／ｍＬから約５０ｍｃｇ／ｍＬである請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が少なくとも一つの共溶媒を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、Ｎ−Ｎジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびグリセリンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの共溶媒をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物がポリエチレングリコールを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの共溶媒が約０．０１から約６０重量％の量で存在する請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの共溶媒が約５から約１５重量％の量で存在する請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が少なくとも一つの界面活性剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が少なくとも一つの界面活性剤および少なくとも一つのオイルを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの界面活性剤が約０．０１から約４０重量％の量で存在する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの界面活性剤が約１から約１０重量％の量で存在する請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも一つのオイルが約０．０１から約４０重量％の量で存在する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも一つのオイルが約１から約１０重量％の量で存在する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が短鎖、中鎖もしくは長鎖のモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのオイルを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が一つのプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート；カプリル酸およびカプリン酸；カプリル酸およびカプリン酸およびリノール酸；ヤシ油；カプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリドおよびトリカプリル酸／カプリル酸トリグリセリドエステルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのオイルを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
カプリル酸およびカプリン酸トリグリセリドをさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が大豆油；トウモロコシ油；綿実油；オリーブ油；落花生油；紅花油；ゴマ油；サメ肝油；ヒマシ油；モノ不飽和ω−９脂肪酸オレイン酸；ハッカ油；および水素化パーム油ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのオイルを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、中鎖モノグリセリドおよびジグリセリド；蒸留アセチル化モノグリセリド；長鎖モノグリセリド；プロピレングリコールモノカプリレート；プロピレングリコールカプリレート；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレート；ポリオキシグリセリド類；ポリオキシル４０水素化ヒマシ油；ポリオキシル３５ヒマシ油；ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド；ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド；ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド；ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド；ポリエチレンオキサイド／ポリ−（プロピレンオキサイド）／ポリ（エチレンオキサイド）トリブロックコポリマー；ポリオキシエチレン２０ソルビタン・モノオレエート；およびソルビトン・モノオレエートならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの界面活性剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
ポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレートをさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも一つのレオロジー改良剤をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン、カラギーナン類、カルボマー類、ガラクトマンナン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルキチン、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびキサンタンガムならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのレオロジー改良剤をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
ナトリウムカルボキシメチルセルロースをさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
少なくとも一つの別の活性医薬をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
充血除去剤、抗ヒスタミン薬、β作動薬および抗コリン作用薬ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの別の活性医薬をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
充血除去剤をさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
オキシメタゾリンをさらに含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
吸入器および濃度約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬでフロ酸モメタゾンを含む吸入に適した水溶液組成物を含む医薬製品。
【請求項３２】
フロ酸モメタゾンの濃度が約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬである請求項３１に記載の医薬製品。
【請求項３３】
フロ酸モメタゾンの濃度が約２５ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬである請求項３１に記載の医薬製品。
【請求項３４】
フロ酸モメタゾンの濃度が約２５ｍｃｇ／ｍＬから約５０ｍｃｇ／ｍＬである請求項３１に記載の医薬製品。
【請求項３５】
前記吸入器が鼻腔用スプレーである請求項３１に記載の医薬製品。
【請求項３６】
前記吸入器がネブライザーである請求項３１に記載の医薬製品。
【請求項３７】
前記吸入器を鼻の各鼻孔に当て、前記吸入器を少なくとも１回各鼻孔に駆動して前記溶液を鼻腔に送達させる段階を有する、請求項３１に記載の医薬製品を投与する方法。
【請求項３８】
吸入に適したフロ酸モメタゾン溶液を１日１回上気道に投与する段階を有し；フロ酸モメタゾンの総１日用量が約０．０４から約２００マイクログラムであるアレルギー性鼻炎の治療方法。
【請求項３９】
フロ酸モメタゾンの総１日用量が、フロ酸モメタゾン約５から約１００マイクログラムである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
フロ酸モメタゾンの総１日用量が、フロ酸モメタゾン約５から約５０マイクログラムである請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
フロ酸モメタゾンの総１日用量が、フロ酸モメタゾン約１０から約３０マイクログラムである請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
フロ酸モメタゾンの総１日用量が、フロ酸モメタゾン約２０から約２５マイクログラムである請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記アレルギー性鼻炎が季節性および／または通年性アレルギー性鼻炎である請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
吸入に適したフロ酸モメタゾン溶液を上気道に投与する段階を有し；フロ酸モメタゾンの総１日用量がフロ酸モメタゾン約５から約１００マイクログラムである鼻ポリープの治療方法。
【請求項４５】
鼻道への総１日用量がフロ酸モメタゾン約４０から約５０マイクログラムである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
吸入に適したフロ酸モメタゾン溶液を１日１回上気道もしくは下気道に投与する段階を有し；フロ酸モメタゾンの総１日用量が約０．０４から約２００マイクログラムである気道疾患の治療方法。
【請求項４７】
フロ酸モメタゾンの総１日用量が約５から約１００マイクログラムである請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
フロ酸モメタゾンの総１日用量が約１０から約５０マイクログラムである請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
前記気道疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎または鼻ポリープである請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
患者の気道の表面に、治療上有効量のコルチコステロイド応答性疾患を治療する上で有効なフロ酸モメタゾン溶液を投与する段階を有する、当該疾患を患っている患者での上気道もしくは下気道のコルチコステロイド応答性疾患の治療方法。
【請求項５１】
前記溶液を１日１回投与する請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
フロ酸モメタゾンの総１日用量がフロ酸モメタゾン約０．０４から約１００マイクログラムである請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
フロ酸モメタゾンの総１日用量がフロ酸モメタゾン約５から約５０マイクログラムである請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
フロ酸モメタゾン溶液を標的に当てて、投与から１時間未満というフロ酸モメタゾンの最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの時間を得る、医薬組成物の投与方法。
【請求項５５】
前記医薬組成物が濃度約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬでフロ酸モメタゾンを含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記医薬組成物が濃度約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬでフロ酸モメタゾンを含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記医薬組成物を１日１回投与する請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
投与されるフロ酸モメタゾンの総１日用量が約５から約５０マイクログラムである請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
フロ酸モメタゾンを含む吸入に適した水溶液；界面活性剤；適宜にオイル；および水を含む医薬組成物。
【請求項６０】
前記組成物がマイクロエマルションを含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物がミセル組成物を含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記医薬組成物が濃度約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬでフロ酸モメタゾンを含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６３】
前記医薬組成物が濃度約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬでフロ酸モメタゾンを含む請求項５９に記載の組成物。
【請求項６４】
前記界面活性剤が約０．０１から約４０重量％の量で存在する請求項５９に記載の組成物。
【請求項６５】
前記界面活性剤が約１から約１０重量％の量で存在する請求項５９に記載の組成物。
【請求項６６】
前記オイルが約０．０１から約４０重量％の量で存在する請求項５９に記載の組成物。
【請求項６７】
前記オイルが約１から約１０重量％の量で存在する請求項５９に記載の組成物。
【請求項６８】
濃度約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬでのフロ酸モメタゾン；濃度約０．０１から約２０重量％での少なくとも一つの界面活性剤；適宜に濃度約０．０１から約２０重量％での少なくとも一つのオイル；および水を含む吸入に適した水溶液を含む医薬組成物。
【請求項６９】
前記少なくとも一つのオイルが、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート；カプリル酸およびカプリン酸；カプリル酸およびカプリン酸およびリノール酸；ヤシ油；カプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド；カプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリドおよびトリカプリル酸／カプリル酸トリグリセリドエステルならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記少なくとも一つのオイルが大豆油；トウモロコシ油；綿実油；オリーブ油；落花生油；紅花油；ゴマ油；サメ肝油；ヒマシ油；モノ不飽和ω−９脂肪酸オレイン酸；ハッカ油；および水素化パーム油ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
前記少なくとも一つの界面活性剤が、中鎖モノグリセリドおよびジグリセリド；蒸留アセチル化モノグリセリド；長鎖モノグリセリド；プロピレングリコールモノカプリレート；プロピレングリコールカプリレート；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレート；ポリオキシグリセリド類；ポリオキシル４０水素化ヒマシ油；ポリオキシル３５ヒマシ油；ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド；ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド；ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド；ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド；ポリエチレンオキサイド／ポリ−（プロピレンオキサイド）／ポリ（エチレンオキサイド）トリブロックコポリマー；ポリオキシエチレン２０ソルビタン・モノオレエート；およびソルビトン・モノオレエートならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項６８に記載の組成物。
【請求項７２】
少なくとも一つのレオロジー改良剤をさらに含む請求項６８に記載の組成物。
【請求項７３】
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン、カラギーナン類、カルボマー類、ガラクトマンナン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルキチン、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびキサンタンガムならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのレオロジー改良剤をさらに含む請求項６８に記載の組成物。
【請求項７４】
フロ酸モメタゾン；約４から約１８の親水性−親油性バランス値を有する少なくとも一つの界面活性剤；適宜に脂肪酸炭素鎖長Ｃ６−Ｃ２２脂肪酸を含む少なくとも一つのオイル；および水を含む吸入に適した水溶液を含む医薬組成物。
【請求項７５】
フロ酸モメタゾン；少なくとも一つの共溶媒；および水を含む吸入に適した水溶液を含む医薬組成物。
【請求項７６】
前記組成物がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノールおよびグリセリンならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの共溶媒を含む請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
ステロイドの濃度が約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬである吸入に適したステロイド水溶液を含む医薬組成物。
【請求項７８】
前記ステロイドがフロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロン・アセトニド、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニドおよびフルニソリドからなる群から選択される請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記ステロイドの濃度が約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬである請求項７７に記載の組成物。
【請求項８０】
前記ステロイドの濃度が約２５ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬである請求項７７に記載の組成物。
【請求項８１】
フロ酸モメタゾン；親水性部分および疎水性部分を有する少なくとも一つの賦形剤；および水を含む吸入に適した溶液を含む医薬組成物。
【請求項８２】
前記賦形剤がシクロデキストリンである請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
フロ酸モメタゾン；推進剤；少なくとも一つの共溶媒および適宜に少なくとも一つの界面活性剤を含み；フロ酸モメタゾンの濃度が約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬである吸入に適した溶液を含む医薬組成物。
【請求項８４】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬである請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約２５ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬである請求項８３に記載の組成物。
【請求項８６】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約６０ｍｃｇ／ｍＬから約６５ｍｃｇ／ｍＬである請求項８３に記載の組成物。
【請求項８７】
前記フロ酸モメタゾンの濃度が約５ｍｃｇ／ｍＬから約５０ｍｃｇ／ｍＬである請求項８３に記載の組成物。
【請求項８８】
前記少なくとも一つの共溶媒がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、Ｎ−Ｎジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびグリセリンならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項８３に記載の組成物。
【請求項８９】
前記少なくとも一つの共溶媒がエタノールである請求項８３に記載の組成物。
【請求項９０】
前記少なくとも一つの共溶媒が約０．０１から約６０重量％の量で存在する請求項８３に記載の組成物。
【請求項９１】
前記少なくとも一つの共溶媒が約１から約１５重量％の量で存在する請求項８３に記載の組成物。
【請求項９２】
前記組成物が、中鎖モノグリセリドおよびジグリセリド；蒸留アセチル化モノグリセリド；長鎖モノグリセリド；プロピレングリコールモノカプリレート；プロピレングリコールカプリレート；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；ポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレート；ポリオキシグリセリド類；ポリオキシル４０水素化ヒマシ油；ポリオキシル３５ヒマシ油；ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；ＰＥＧ３００リノール酸グリセリド；ＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド；ＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド；ＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド；ポリエチレンオキサイド／ポリ−（プロピレンオキサイド）／ポリ（エチレンオキサイド）トリブロックコポリマー；ポリオキシエチレン２０ソルビタン・モノオレエート；およびソルビトン・モノオレエートならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの界面活性剤を含む請求項８３に記載の組成物。
【請求項９３】
前記少なくとも一つの界面活性剤が約０．０１から約４０重量％の量で存在する請求項８３に記載の組成物。
【請求項９４】
前記少なくとも一つの界面活性剤が約１から約１０重量％の量で存在する請求項８３に記載の組成物。
【請求項９５】
計量式吸入器缶、バルブおよび請求項８３に記載の組成物を含む医薬製品。
【請求項９６】
前記少なくとも一つの推進剤が１，１，１，２テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４）および１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロエタン（ＨＦＡ２２７）およびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項８３に記載の組成物を含む医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上気道および下気道の疾患を治療する上で有用な医薬および製剤の製造のためのステロイド組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非常に多くの人々が、アレルギー性鼻炎および喘息などの炎症状態のような上気道および下気道の状態を患っている。コルチコステロイド類は、上気道および下気道の炎症を軽減することが承認されている。例えば、鼻腔内コルチコステロイドは、（１）炎症細胞浸潤の低減、（２）鼻道およびそれの分泌物での好塩基球、好酸球、好中球および肥満細胞の数の減少、（３）細胞からの炎症シグナル放出の低減、（４）粘液産生の低減、（５）血管収縮および（６）浮腫の軽減などの粘膜炎症を阻害する広い効果を発揮する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
コルチコステロイドは、これまで気道疾患の治療において有効であったが、コルチコステロイドによるそのような治療は、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）産生の低減による視床下部・下垂体・副腎皮質（「ＨＰＡ」）軸機能の抑制によって生じる副腎によるコルチゾール分泌の低下発生などの全身性副作用を引き起こす場合が多い。
【０００４】
安全かつ有効なステロイド組成物を設計すべく多大な努力が払われてきた。いくつかのコルチコステロイドが、水系懸濁液として良好に製剤されている。しかしながら、懸濁液組成物は、状況によっては完全に望ましいものとは限らない場合がある。特定の条件下では、溶液組成物が一定の利点がある場合がある。患者のＨＰＡ軸機能を抑制する可能性がある全身吸収量増加のため、ステロイド溶液組成物が許容できない安全性プロファイルを有する可能性があると考えられてきた。従って、ステロイド活性医薬を含み、許容される安全性および効力プロファイルを有する吸入に適した溶液組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の複数の実施形態は、ステロイド濃度が約０．１マイクログラム（ｍｃｇ）／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬである、吸入に適したステロイド溶液を含む医薬組成物を提供する。その溶液に使用される溶媒は、水系または非水系であることができる。好適な非水系溶媒には、１，１，１，２テトラフルオロエタン（ｅｔｈａｎｃｅ）（ＨＦＡ１３４）および１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロエタン（ＨＦＡ２２７）などのＣＦＣ類または非ＣＦＣ類のような推進剤等がある。好適なステロイド類には、フロ酸モメタゾン（ＭＦ）、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロン・アセトニド、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニドおよびフルニソリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０００６】
本発明のいくつかの実施形態は、治療上有効量で溶解した形でＭＦなどのステロイドを含む乳濁液、マイクロエマルションまたはミセル組成物などがあり得る共溶媒系、錯体形成系、シクロデキストリン系または脂質系を含み得る溶液組成物を提供する。
【０００７】
本発明の各種実施形態は、フロ酸モメタゾン濃度が約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬである、吸入に適したフロ酸モメタゾン水溶液を含む医薬組成物を提供する。あるいは、フロ酸モメタゾンの濃度は、約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬ、約２５ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬ、約５０ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬ、約２５ｍｃｇ／ｍＬから約５０ｍｃｇ／ｍＬ、約６０ｍｃｇ／ｍＬから約６５ｍｃｇ／ｍＬまたは約６２．５ｍｃｇ／ｍＬであることができる。
【０００８】
本発明の各種実施形態は、少なくとも一つの共溶媒を含むことができる。その少なくとも一つの共溶媒は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノールおよびグリセリンまたはこれらの２以上の組み合わせであることができる。特に有用な共溶媒はポリエチレングリコールである。前記少なくとも一つの共溶媒は、約０．０１から約６０重量％または約５から約１５重量％の量で存在することができる。
【０００９】
本発明の各種実施形態は、少なくとも一つの界面活性剤または少なくとも一つの界面活性剤および少なくとも一つのオイルを含むことができる。界面活性剤は、約０．０１から約４０重量％または約１から約２０％の量で存在することができる。オイルは、約０．０１から約４０重量％または約１から約２０％の量で存在することができる。
【００１０】
好適なオイル類には、短鎖、中鎖および長鎖モノグリセリド類、ジグリセリド類およびトリグリセリド類などがあるが、これらに限定されるものではない。好適なオイルには特には、カプリル酸およびカプリン酸トリグリセリドなどがあり、有用な界面活性剤にはマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートとも称され、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ１５の商品名で市販されているポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレートなどがある。
【００１１】
本発明の各種実施形態は、少なくとも一つのレオロジー改良剤を含むことができる。好適なレオロジー改良剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどがあるが、これに限定されるものではない。
【００１２】
本発明の各種実施形態は、少なくとも一つの別の活性医薬（ＡＰＡ）を含むことができる。好適な別のＡＰＡ類には、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、β作動薬および抗コリン作用薬ならびにこれらの組み合わせなどがある。特に有用な別のＡＰＡは、オキシメタゾリンなどの充血除去剤である。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、吸入器および約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬの濃度で溶液中にフロ酸モメタゾンを含む吸入に適した水溶液を含む医薬製品を提供する。他の有用なＭＦ濃度は、約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬまたは約２５ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬであることができる。有用な吸入器には、鼻腔用スプレー、ソフトミスト吸入器、加圧計量式吸入器；ネブライザーなどがある。本発明の別の実施形態は、吸入器を鼻の各鼻孔に当て、吸入器を少なくとも１回各鼻孔に駆動して溶液を鼻腔に送達させることで、医薬製品を投与する方法を提供する。
【００１４】
本発明のさらに他の実施形態は、吸入に適したフロ酸モメタゾン溶液を１日１回上気道に投与する段階を有し；フロ酸モメタゾンの総１日用量が約０．０４から約２００マイクログラムであるアレルギー性鼻炎の治療方法を提供する。フロ酸モメタゾンの他の好適な１日用量には、約５から約１００マイクログラム；約５から約５０マイクログラム；約１０から約４５マイクログラムまたは約２０から約２５マイクログラムなどがある。そのような量は、季節性または通年性アレルギー性鼻炎を治療する上で有用である。
【００１５】
本発明の他の実施形態は、１日１回または２回上気道に吸入に適したフロ酸モメタゾン溶液を投与する段階を有し；フロ酸モメタゾンの総１日用量がフロ酸モメタゾン約５から約２００マイクログラムである鼻ポリープの治療方法を提供する。別の有用な総１日用量には、フロ酸モメタゾン約０．０４から約１００マイクログラム、フロ酸モメタゾン約４０から約５０マイクログラムなどがある。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、吸入に適したフロ酸モメタゾン溶液を１日１回上気道もしくは下気道に投与する段階を有し；フロ酸モメタゾンの総１日用量が約０．０４から約２００マイクログラムである気道疾患の治療方法を提供する。フロ酸モメタゾンの総１日用量は、フロ酸モメタゾン約５から約１００マイクログラムまたは約１０から約５０であることができる。この方法によって治療可能な気道疾患には、喘息、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎および／または鼻ポリープおよびこれらの組み合わせなどがある。
【００１７】
さらに別の実施形態は、患者の気道の表面に、治療上有効量のコルチコステロイド応答性疾患を治療する上で有効なフロ酸モメタゾン溶液を投与する段階を有する、当該疾患を患っている患者での上気道もしくは下気道の当該疾患の治療方法を提供する。その溶液は１日１回投与することができ、フロ酸モメタゾン約０．０４から約２００マイクログラム、フロ酸モメタゾン約０．０４から約１００マイクログラムまたはフロ酸モメタゾン約５から約５０マイクログラムを含むことができる。
【００１８】
各種他の実施形態は、フロ酸モメタゾン溶液を標的に当てて、投与から１時間未満というフロ酸モメタゾンの最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）までの時間を得る、医薬組成物の投与方法を提供する。好適なフロ酸モメタゾン濃度量には、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬ約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬなどがある。投与されるフロ酸モメタゾンの総１日用量は約５から約５０マイクログラムであることができ、その組成物は１日１回投与することができる。
【００１９】
各種他の実施形態は、フロ酸モメタゾン；界面活性剤；適宜にオイル；および水を含む吸入に適した水溶液を含む医薬組成物を提供する。その溶液は、マイクロエマルションまたはミセル組成物であることができる。
【００２０】
複数の実施形態が、約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬの濃度でのフロ酸モメタゾン；約０．０１から約２０％の濃度での少なくとも一つの界面活性剤；適宜に約０．０１から約２０％の濃度での少なくとも一つのオイル；および水を含む吸入に適した水溶液を含む医薬組成物を提供する。少なくとも一つのレオロジー改良剤を含めることもできる。
【００２１】
他の実施形態は、フロ酸モメタゾン；約３から約１８の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する少なくとも一つの界面活性剤；適宜に脂肪酸炭素鎖長Ｃ６−Ｃ２２脂肪酸を含む少なくとも一つのオイル；および水を含む吸入に適した水溶液を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
他の実施形態は、フロ酸モメタゾン；少なくとも一つの共溶媒；および水を有する吸入に適した水溶液を有する医薬組成物を提供する。好適な共溶媒には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノールおよびグリセリンおよびこれらの組み合わせなどがある。
【００２３】
さらに別の実施形態は、フロ酸モメタゾン；親水性部分および疎水性部分を有する少なくとも一つの賦形剤；および水を含む吸入に適した水溶液を有する医薬組成物を提供する。賦形剤はシクロデキストリンであることができる。
【００２４】
別の実施形態は、フロ酸モメタゾン；少なくとも一つの推進剤；少なくとも一つの共溶媒；適宜に少なくとも一つの界面活性剤を含み；フロ酸モメタゾンの濃度が約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬであるか約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬ；約２５ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬ；約６０ｍｃｇ／ｍＬから約６５ｍｃｇ／ｍＬ；約２５ｍｃｇ／ｍＬから約５０ｍｃｇ／ｍＬ；または約６２．５ｍｃｇ／ｍＬである吸入に適した溶液を含む医薬組成物を提供する。好適な少なくとも一つの共溶媒には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、エタノール、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびグリセリンおよびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に、一つの特に好適な共溶媒はエタノールなどである。少なくとも一つの共溶媒は、約０．０１から約６０重量％または約５から約１５重量％の量で存在することができる。少なくとも一つの界面活性剤は、約０．０１から約４０重量％または約１から約１０重量％の量で存在することができる。別の実施形態は、計量式吸入器缶、バルブおよび本組成物を含む医薬製品を提供する。少なくとも一つの推進剤は、１，１，１，２テトラフルオロエタン（ｅｔｈａｎｃｅ）（ＨＦＡ１３４）および１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロエタン（ＨＦＡ２２７）およびこれらの組み合わせであることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】２００ｍｃｇ用量で同一機器から送達した場合のナゾネックス（登録商標）懸濁液鼻腔用スプレーとＭＦマイクロエマルション溶液鼻腔用スプレーの経時的平均ヒト血漿レベルの比較を示す図である。
【図２】２０重量％ソルトールＨＳ１５および各種量の各種オイルからなるマイクロエマルション中の無水物および１水和物の形態のＭＦの溶解度を示す図である。
【図３】ｐＨ４．５の３ｍＭクエン酸緩衝液中での濃度に対するコンホメーションおよび置換を変えた各種シクロデキストリンを含むＭＦの溶解度を示す図である。
【図４】各種０．２Ｍスルホブチルエーテルβシクロデキストリン（カプチソール（登録商標））緩衝溶液でのＭＦの溶解度（ｍｃｇ／ｍＬ）に対する添加剤の効果を示す図である。
【図５】１０重量％の各種賦形剤および９０重量％の水での無水ＭＦの溶解度（ｍｃｇ／ｍＬ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態は、吸入に適したステロイド溶液である組成物を提供する。驚くべきことに、その組成物は、治療上有効量で難水溶性ステロイドを含む水系または非水系溶液を提供することができる。その溶液で使用される溶媒は、水系または非水系であることができる。好適な非水系溶媒には、１，１，１，２テトラフルオロエタン（ｅｔｈａｎｃｅ）（ＨＦＡ１３４）および１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロエタン（ＨＦＡ２２７）などのＣＦＣ類または非ＣＦＣ類のような推進剤などがある。好適なステロイドには、フロ酸モメタゾン（ＭＦ）、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ブデソニド、トリアムシノロン・アセトニド、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニドおよびフルニソリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。特に有用なステロイドはフロ酸モメタゾンである。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態は、溶解した状態でＭＦなどのコルチコステロイドのような少なくとも一つのＡＰＡを含む組成物を提供する。溶解状態での少なくとも一つのＡＰＡを含むそのような組成物は溶液と称される。溶解状態で少なくとも一つのＡＰＡを含む組成物は、共溶媒、錯体形成剤、シクロデキストリン類の使用など（これらに限定されるものではない）のいずれか好適な方法によって溶液として調製することができ、または溶液は、乳濁液、マイクロエマルションまたはミセル溶液など（これらに限定されるものではない）の脂質系組成物であることができる。
【００２８】
ＭＦなどのＡＰＡの溶液での提供は、薬剤が分子レベルで分散していることで、薬剤製品が驚くほど高度に吸収される本発明の各種実施形態によって行われる。ＭＦを含む溶液は、驚くほど急速な血中レベル上昇を示す（図１参照）。炎症部位での急速な吸収は、鼻症状および非鼻症状（目の充血、かゆみおよび涙、のどでの分泌物、のどの刺激、咳、聴力低下、ポッピング（ｐｏｐｐｉｎｇ）、耳のかゆみ、頭痛および／または顔面圧迫感など）などの多くの上気道および下気道疾患を治療する良好な治療効果を生じ得るものである。炎症部位での吸収増加によって、作用開始時間が短縮される可能性もある。患者に対する最大効果に至るまでの時間も短縮されるものと考えられる。
【００２９】
より少ない噴霧量を用いることができて、それは噴霧容量低下につながると考えられ、組成物中の保存剤および他の不活性成分への１日曝露量が減るものと考えられる。さらに、噴霧容量が低下すると、「したたり」の感覚が軽減でき、患者が鼻をすする傾向が低下するが、鼻すすりを行うと組織上での保持時間を短くなって、薬剤の効果が低下するように思われる。したたり感が小さくなると、その性質を不快に思っている患者での患者の薬剤使用遵守も上がるものと考えられる。
【００３０】
好適な溶液には、共溶媒組成物などがあり、その場合に共溶媒は水の誘電率を低下させ、薬剤分子と溶媒系との間の疎水性相互作用を促進する。好適な共溶媒には、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの有機溶媒などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
好適な溶液は、カプチソール（登録商標）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなど（これらに限定されるものではない）のシクロデキストリンを含むことができる。
【００３２】
好適な溶液には、乳濁液およびマイクロエマルションなどがあり、それらは水、少なくとも一つの界面活性剤および少なくとも一つのオイルの系である。望ましくは、それらは光学的に単一相に見えるものである。
【００３３】
好適な溶液には、ミセル溶液などがあり、それは代表的には光学的に透明であり、熱力学的に安定であり、親油性のコアと親水性の表面を有する凝集体を形成するだけの界面活性剤を有する。
【００３４】
本発明の複数の実施形態の組成物は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール１２オキシ−ステアレート、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリオキシエチレン、モノオレイン酸ソルビタン、マクロゴールヒドロキシステアレート、ポロキサマー類、ラウリン酸エチルおよび短鎖、中鎖および長鎖モノグリセリド類、ジグリセリド類およびトリグリセリド類などのオイルならびにそれらに組み合わせを含む溶液によって調製することができる。
【００３５】
好適な界面活性剤および／または可溶化剤には、サソール（Ｓａｓｏｌ）によってイムウィトール（ＩＭＷＩＴＯＲ）（Ｓ）（登録商標）として販売されている中鎖モノグリセリドおよびジグリセリド；イーストマン・ケミカル社（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）によってマイバセット９−４５（登録商標）として販売されている蒸留アセチル化モノグリセリド；ガテフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）によってペセオール（ＰＥＣＥＯＬ）（登録商標）（モノオレイン酸グリセリル）、マイシン（ＭＡＩＳＩＮＥ）（登録商標）（モノリノール酸グリセリル）（Ｓ）として販売されている長鎖モノグリセリド；ガテフォッセによってカプリオール（ＣＡＰＲＹＯＬ）９０（Ｓ）（登録商標）として販売されているプロピレングリコールモノカプリレート；ガテフォッセによってカプリオールＰＧＭＣ（Ｓ）（登録商標）として販売されているプロピレングリコールカプリレート；ガテフォッセによってトランスキトール（Ｓ）（登録商標）として販売されているジエチレングリコールモノエチルエーテル；ＢＡＳＦによってソルトールＨＳ−１５（登録商標）として販売されているポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレート；ガテフォッセによってゲルシレ（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）（登録商標）３３／０１、３９／０１、４３／０１、４４／１４、５０／１３として販売されているポリオキシグリセリド類；ＢＡＳＦによってクレモフォールＲＨ４０（登録商標）として販売されているポリオキシル４０水素化ヒマシ油；ＢＡＳＦによってクレモフォールＥＬ（登録商標）として販売されているポリオキシル３５ヒマシ油；イーストマン・コダック（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）によってビタミンＥ  ＴＰＧＳ（登録商標）として販売されているｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；ガテフォッセによってラブラフィル（ＬＡＢＲＡＦＩＬ）Ｍ−２１２５ＣＳ（登録商標）として販売されているＰＥＧ３００リノール酸グリセリド；ガテフォッセによってラブラゾル（ＬＡＢＲＡＳＯＬ）（登録商標）として販売されているＰＥＧ４００カプリル酸／カプリン酸グリセリド；ガテフォッセによってラブラピルム（ＬＡＢＲＡＰＩＬＭ）−１９４４ＣＳ（登録商標）として販売されているＰＥＧ３００オレイン酸グリセリド；ガテフォッセによってソフチゲン（ＳＯＦＴＩＧＥＮ）７６７（登録商標）として販売されているＰＥＧ３００カプリル酸／カプリン酸グリセリド；ＢＡＳＦによってポロキサマー類／プルロニック類として販売されているポリエチレンオキサイド／ポリ−（プロピレンオキサイド）／ポリ（エチレンオキサイド）トリブロックコポリマー；シグマ（Ｓｉｇｍａ）によってＴＷＥＥＮ２０／ＴＷＥＥＮ８０（登録商標）（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）として販売されているポリオキシエチレン２０ソルビタン・モノオレエート；ＩＣＩアメリカズ社（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ）によってＳＰＡＮ２０／ＳＰＡＮ８０（登録商標）として販売されているソルビトン（Ｓｏｒｂｉｔｏｎ）モノオレエート；マクロゴール−グリセリンヒドロキシステアレート（ＤＡＢ）またはポリオキシエチレングリセリントリヒドロキシステアレート（ＤＡＣ）およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。ポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレートが、特に有用な界面活性剤である。
【００３６】
界面活性剤の好適な濃度は、使用される他の賦形剤およびステロイドの量に応じて変動する。好適な界面活性剤量には、約０．００１％から約８０重量％；０．０１から約８０重量％；約０．０１から約６０重量％；約０．０１から約４０重量％；約０．０１から約２０重量％；約１％から約１５重量％；約１％から約１０重量％；約１から約５重量％または約０．０１から約５重量％などがある。
【００３７】
ＭＦは非常に親油性が高い。ＭＦを可溶化するのに用いられる賦形剤は望ましくは、それがＭＦと会合するのを助ける親油性成分を有する。界面活性剤は、親油性部分と親水性部分の両方を有する両親媒性分子であることで、水に分散させた場合に、オイルと疎水性薬剤を含む疎水性コアを形成する。界面活性剤濃度が臨界ミセル濃度より高いと、界面活性剤凝集体の親油性コアが、親油性分子を包み込んだミセルを形成する。界面活性剤の親水性成分は水と会合する。
【００３８】
良好な界面活性剤を選択するに際しては、分子上の親水性部分と親油性部分のパーセントについて、望ましい形でバランスを取る。１０％賦形剤／水を評価する場合、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ溶液が多量のＭＦを可溶化することが認められた。分子の親油性部分は、ＭＦを可溶化する上で役立つと考えられる１２炭素飽和アルキル鎖およびベンゼン環を含むものであった。
【００３９】
界面活性剤の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）は、界面活性剤が親水性または親油性である程度を決定するのに用いられる尺度である。ＨＬＢ値は、グリフィン（Ｇｒｉｆｆｉｎ）とデービス（Ｄａｖｉｓ）が報告している方法に従って、分子の異なる領域についての値を計算することで求める。好適な界面活性剤は代表的には、約３以上；約３から約１８または約８から約１８のＨＬＢ値を有する。オイル／水乳濁液は、ＨＬＢ値約８から約１８を有する界面活性剤／界面活性剤混合物を用いて製剤することができ、水／オイル乳濁液はＨＬＢ値約３から約６で製剤することができる。
【００４０】
好適な中鎖トリグリセリドには、サソールによってミグリオール８４０として販売されているプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートとして、そしてアビテック（Ａｂｉｔｅｃｈ）によってカプムル（ＣＡＰＭＵＬ）２００（Ｓ）（登録商標）として販売されているカプリル酸およびカプリン酸トリグリセリド類；サソール・ノース・アメリカ（Ｓａｓｏｌ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ）によるミグリオール８１２／ミグリオール８１０（登録商標）；サソール・ノース・アメリカによってミグリオール８１８（登録商標）として販売されているカプリル酸およびカプリン酸リノール酸トリグリセリド類；アビテック社によってカプテクス（ＣＡＰＴＥＸ）３００／カプテクス８５０（登録商標）として販売されているヤシ油からのトリグリセリド；アビテック社によってカプテクス３５５（登録商標）として販売されているカプリル酸／カプリル酸トリグリセリド；アビテック社によってカプテクス３５０（登録商標）として販売されているカプリル酸／カプリル酸／ラウリン酸トリグリセリド；アビテック社によってカプテクス８１０（登録商標）として販売されているカプリル酸／カプリル酸／リノール酸トリグリセリド；アビテック社によってカプテクスＳＢＥ（登録商標）として販売されているカプリル酸／カプリル酸／ステアリン酸トリグリセリド；ステファン（Ｓｔｅｐｈａｎ）によってネオビーム−５（登録商標）として販売されているトリカプリル酸／カプリル酸トリグリセリドエステルならびにこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
好適な長鎖トリグリセリドには、クローダ（Ｃｒｏｄａ）によってスーパーリファイン（ＳＵＰＥＲ−ＲＥＦＩＮＥＤ）大豆油ＵＳＰ（登録商標）として販売されている大豆油；クローダによってスーパーリファイントウモロコシ油ＮＦ（登録商標）として販売されているトウモロコシ油；クローダによってスーパーリファイン綿実油ＮＦ（登録商標）として販売されている綿実油；クローダによってスーパーリファインオリーブ油ＮＦ（登録商標）として販売されているオリーブ油；クローダによってスーパーリファイン落花生油ＢＦ（登録商標）として販売されている落花生油；クローダによってスーパーリファイン紅花油ＵＳＰ（登録商標）として販売されている紅花油；クローダによってスーパーリファイン・セサミ（ＳＥＳＡＭＥ）ＮＦ（登録商標）として販売されているゴマ油；クローダによってスーパーリファイン・シャーク・レバー（ＳＨＡＲＫ  ＬＩＶＥＲ）（登録商標）として販売されているサメ肝油；ヒマシ油；クローダによってモノ不飽和ω−９脂肪酸として販売されているオレイン酸；ハッカ油；サソールによってソフチサン（ＳＯＦＴＩＳＡＮ）１５４（登録商標）として販売されている水素化パーム油ならびにこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
オイルの好適な濃度は、使用される他の賦形剤およびステロイドの量に応じて変動する。好適な量には、約０．００１％から約８０重量％；０．０１から約８０重量％；約０．０１から約６０重量％；約０．０１から約４０重量％；約０．０１から約２０重量％；約１％から約１５重量％；約１％から約１０重量％；約５から約１０重量％または約０．０１から約０．２５重量％などがある。
【００４３】
好適な共溶媒には、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリンおよびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。溶液の５５％までが共溶媒であることができる。好ましくは、共溶媒は、約０．０１から約６０重量％、約１から約２０重量％、約５から約２０重量％、約１から約１０重量％、約５から約１５重量％または約５から約１０重量％の範囲である。ポリエチレングリコールが特に有用な溶媒である。
【００４４】
シクロデキストリンは、デンプンから誘導される環状炭水化物である。未修飾のシクロデキストリンは、柱状構造で連結されているグルコピラノースの数によって異なる。親シクロデキストリンは６、７または８個のグルコピラノース単位を含み、それぞれα、βおよびγ−シクロデキストリンと称される。各シクロデキストリンサブユニットは、２位および３位に２級ヒドロキシル基および６位に１級ヒドロキシ基を有する。シクロデキストリンは、親水性外部表面および疎水性内部空洞部を有する中空円錐台として描くことができる。水溶液では、これらの疎水性空洞部は、構造の全てまたは一部がこれらの空洞部に入り込むことができる疎水性有機化合物に対して避難所を提供する。包接錯体形成と称されるこのプロセスにより、錯体形成した薬剤について見かけの水溶解度および安定性が高くなる可能性がある。その錯体は疎水性相互作用によって安定化され、それには共有結合の形成は関与しない。
【００４５】
好適なシクロデキストリンには、ステラ（Ｓｔｅｌｌａ）らに対する米国特許第５３７６６４５号および同５１３４，１２７号（これらの開示内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどがある。それの製造方法は、シクロデキストリンを、それの可能な最も高い濃度で例えば７０から８０℃の適切な温度で水系基剤に溶かす段階を有することができる。例えば、本明細書におけるシクロデキストリン誘導体を製造するには、存在する１級ＣＤヒドロキシル基のモル数に相当する量の適切なアルキルスルトンを、高撹拌下に加えることで、不均一相の接触が最大となるようにする。好適なシクロデキストリンには、サイデックス社（Ｃｙｄｅｘ，Ｉｎｃ．）から入手可能なＳＢＥ−７−β−ＣＤ（カプチソール（登録商標））またはＳＢＥ−４−β−ＣＤなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
モメタゾン溶液組成物は、フロ酸モメタゾンを水および他の製薬上許容される賦形剤と混合することで調製することができる（実施例１参照）。溶液組成物は、特に、水および／または微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースなどの懸濁剤；グリセリンおよびプロピレングリコールなどの保湿剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムならびにクエン酸緩衝液とリン酸緩衝液の混合物などのｐＨを調節するための酸、塩基または緩衝剤物質；ポリソルベート８０などの界面活性剤；および塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸カリウムなどの抗菌性保存剤などの１以上の賦形剤を含むことができる。これらの製薬上許容される賦形剤のいずれかの組み合わせも使用可能である。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、驚くほど低用量のステロイド溶液を用いる季節性および／または通年性アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、鼻副鼻腔炎または鼻ポリープなどの上気道および下気道の疾患の治療方法を提供する。
【００４８】
同じ種類の機器から２００ｍｃｇ用量で投与した場合に、ヒトにおけるフロ酸モメタゾン溶液組成物鼻腔用スプレーからのフロ酸モメタゾンの全身曝露は、ナゾネックス（登録商標）フロ酸モメタゾン・１水和物懸濁液組成物鼻腔用スプレーからの全身曝露の約９から約１０倍であることが発見された。各対象者について測定した時間点での血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）の幾何平均を取ることで、イン・ビボ全身曝露を求めた。他の経鼻投与コルチコステロイドについて実施された過去の研究を考慮した場合、ＭＦ溶液とＭＦ懸濁液の間の全身曝露におけるこの差の大きさは驚くべきものであり、（ａ）トリアムシノロン・アセトニド鼻腔用スプレーの懸濁液と溶液の間では、認められた相対的な生物学的利用能の差はわずか１から２倍であり（Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ２００２，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、（ｂ）経口吸入でのジプロピオン酸ベクロメタゾンの懸濁液と溶液の間では、認められた相対的な生物学的利用能の差はわずか２．５倍であった（Ｖａｎｄｅｎ  Ｂｕｒｇｔ  ２０００  Ｊ  Ａｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）。従って、相対的に高い総１日用量で製造された以前のコルチコステロイド溶液を考慮すると、本発明の組成物は驚くべきものである。本発明の各種実施形態の溶液の生物学的利用能における大幅な上昇のため、総１日用量は驚くほど低い。
【００４９】
図１は、時間との関係で記載された健常人に対する二つの組成物の投与後のＭＦの全身曝露を比較したものである。各対象者について測定した時間点での血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）の幾何平均を取ることで、イン・ビボ全身曝露を求めた。いずれも２００ｍｃｇでナゾネックス（登録商標）懸濁液（上側の線−円）をフロ酸モメタゾン溶液（下側の線−正方形）と比較すると、両方の組成物を同一用量で、同じ種類の機器を用いて投与した場合であっても、フロ酸モメタゾン溶液からのＭＦ曝露は、ナゾネックス（登録商標）懸濁液からのものより大幅に大きかった（約９から約１０倍）。投与後１２時間では、溶液として投与した後のＭＦの濃度は、懸濁液の形態でのＭＦ投与後に認められたＭＦ濃度と比較して、なおも約６倍であった。最大濃度に至るまでの時間（Ｔｍａｘ）は、１時間未満であり、驚くほど急速である。最大濃度（Ｃｍａｘ）は望ましくは、約１ピコグラム（ｐｇ）／ｍＬから約７５ｐｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬから約２０ｐｇ／ｍＬ；または約５ｐｇ／ｍＬから約１０ｐｇ／ｍＬである。
【００５０】
フロ酸モメタゾンの好適な濃度には、約０．１マイクログラム（ｍｃｇ）／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬ；１ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬ約５ｍｃｇ／ｍＬから約５００ｍｃｇ／ｍＬ；５ｍｃｇ／ｍＬから約２５０ｍｃｇ／ｍＬ；約５ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬ；約１０ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬ；約５０ｍｃｇ／ｍＬから約１００ｍｃｇ／ｍＬ；約２５ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬ；約５０ｍｃｇ／ｍＬから約７５ｍｃｇ／ｍＬ；約５ｍｃｇ／ｍＬから約５０ｍｃｇ／ｍＬ；約６０ｍｃｇ／ｍＬから約６５ｍｃｇ／ｍＬ；約５ｍｃｇ／ｍＬ；約１０ｍｃｇ／ｍＬ；約１５ｍｃｇ／ｍＬ；約２０ｍｃｇ／ｍＬ；約２５ｍｃｇ／ｍＬ；約３０ｍｃｇ／ｍＬ；約３５ｍｃｇ／ｍＬ；約４０ｍｃｇ／ｍＬ；約４５ｍｃｇ／ｍＬ；約５０ｍｃｇ／ｍＬ；約６０ｍｃｇ／ｍＬ；約６５ｍｃｇ／ｍＬ；または約７０ｍｃｇ／ｍＬなどがある。
【００５１】
例えば、２５マイクログラム（ｍｃｇ）用量を投与するには、スプレー駆動１回当たり約１００マイクロリットル（ｍｃＬ）のスプレー容量での鼻腔用スプレーアクチュエータのスプレー４回から、６２．５ｍｃｇ／ミリリットル（ｍＬ）のフロ酸モメタゾン濃度を有する組成物を送出することができる。
【００５２】
フロ酸モメタゾンの有用な総１日用量には、約０．０４から約８００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、約０．０４から約４００ｍｃｇ／日、約０．０４から約２００ｍｃｇ／日、約０．０４から約１００ｍｃｇ／日、約１から約１００ｍｃｇ／日、約５から約１００ｍｃｇ／日、約５から約７５ｍｃｇ／日、約５ｍｃｇから約５０ｍｃｇ／日、約１０ｍｃｇから約５０ｍｃｇ／日、約１０ｍｃｇから約４５ｍｃｇ／日、約１０から約３０ｍｃｇ／日、約４０から約５０ｍｃｇ／日、約１５ｍｃｇから約２５ｍｃｇ／日、約２０から約２５ｍｃｇ／日、約１０ｍｃｇ／日、約１５ｍｃｇ／日、２０ｍｃｇ／日、約２２．５ｍｃｇ／日、約２５ｍｃｇ／日、約２７．５ｍｃｇ／日、約３０ｍｃｇ／日約４０ｍｃｇ／日または約４５ｍｃｇ／日の範囲などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
投与は、１日１回、２回、３回または４回であることができる。特に好適な投与は、１日１回または１日２回のいずれかである。
【００５４】
いずれか好適な形態のフロ酸モメタゾンを用いることができ、無水フロ酸モメタゾンおよびフロ酸モメタゾン・１水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
担当の臨床関係者の判断に基づいて、投与されるフロ酸モメタゾンの量および用いられる治療法は、当然のことながら、治療を受ける患者の年齢、性別および病歴、具体的な喘息もしくは非悪性肺疾患状態の重度ならびに局所毒性（例えば、鼻の炎症および／または鼻血）および全身性副作用（例：コルチゾールレベル）によって明らかな治療法に対する患者の耐容性によって決まる。コルチゾール（ヒドロコルチゾンとも称される）は、副腎皮質によって産生される主要な天然グルココルチコステロイドである。
【００５６】
治療可能である好適な疾患には、フロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド類を投与することで治療可能な、上気道もしくは下気道または肺のアレルギー性、非アレルギー性および／または炎症性の疾患等の気道および肺のコルチコステロイド応答性疾患などがある。代表的なコルチコステロイド応答性疾患には、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに気道および肺の非悪性増殖性および炎症性疾患などがある。
【００５７】
本発明は、気道および肺のアレルギー性および非アレルギー性鼻炎ならびに非悪性増殖性および／または炎症性疾患を治療する上でも有用である。本発明の各種実施形態に従って治療または改善することができる上気道および下気道のアレルギー性または炎症性状態の例には、季節性アレルギー性鼻炎、間欠性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎および／または通年性アレルギー性鼻炎などのアレルギー性鼻炎関連の鼻症状ならびに中等度ないし重度の季節性アレルギー性鼻炎患者における鬱血などがある。治療または予防可能な他の状態には、コルチコステロイド応答性疾患、鼻ポリープ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ライノウイルス、急性鼻副鼻腔炎および慢性鼻副鼻腔炎などの鼻副鼻腔炎、鬱血、全ての鼻症状（鼻づまり／鬱血、鼻汁、鼻のかゆみ、くしゃみ）および非鼻症状（目のかゆみ／焼けるような痛み、涙／涙目、目の充血、耳／口蓋のかゆみ）および副鼻腔炎、真菌誘発副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎関連の鼻の閉塞などがある。
【００５８】
本発明で使用される「アレルギー性鼻炎」という用語は、あらゆる鼻粘膜のアレルギー反応を意味し、季節性または通年性のくしゃみ、鼻汁、鼻充血、心因掻痒および目のかゆみ、目の充血および涙を特徴とする花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）および通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）などがある。
【００５９】
本明細書で使用される「非アレルギー性鼻炎」という用語は、皮膚試験陰性の患者および鼻の分泌物に好酸球が多い患者で認められる好酸球性非アレルギー性鼻炎を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される「喘息」という用語には、気管支の痙攣性収縮（いわゆる「気管支痙攣」）による喘鳴を伴う運動時呼吸困難（すなわち、「可逆性閉塞性気道疾患」）の再発性発作を特徴とする喘息状態などがある。本発明に従って治療または予防可能な喘息状態には、運動、特別に激しい運動（「運動誘発性気管支攣縮」）、刺激性粒子（花粉、ほこり、綿、ネコのふけ）ならびに軽度ないし中等度の喘息、慢性喘息、重度慢性喘息、重度および不安定喘息、夜間喘息および心理的ストレスなどの多様な要素によって引き起こされる感作を受けた人における症状を特徴とするアレルギー性喘息および気管支アレルギーなどがある。本発明は、下気道および肺の可逆性閉塞性疾患ならびに運動誘発性気管支攣縮を患うヒトなどの哺乳動物での喘息の発症を予防する上で特に有用である。
【００６１】
肺系に関連して本明細書で使用される「非悪性増殖性および／または炎症性疾患」という用語は、（１）外因性アレルギー性肺胞炎などの肺胞炎および例えば細胞傷害剤および／またはアルキル化剤によって引き起こされるものなどの薬物毒性；（２）ヴェグナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫症、肺血管腫症および特発性肺線維症、慢性好酸球性肺炎、好酸球性肉芽腫およびサルコイドーシスなどの脈管炎のうちの１以上を意味する。
【００６２】
「治療上有効量」という表現は、投与した時に、含まれている１以上の医薬活性剤を供給することで疾患もしくは疾患状態の治療もしくは管理において治療的効果を提供する医薬品の量を意味する。
【００６３】
投与は、ネブライザー、計量式ポンプ噴霧器、ソフトミスト吸入器および加圧式計量式投与吸入器など（これらに限定されるものではない）の吸入器を用いて行うことができる。１個の加圧式計量式吸入器を、単に鼻投与用に設計されたアクチュエータと経口投与用に設計されたアクチュエータの間で切り換えを行うことで経口または経鼻吸入経路用に調整することができる。
【００６４】
溶液は、各鼻孔に適切な機器（ナゾネックス（登録商標）鼻腔用スプレーを投与するのに用いられる鼻腔用スプレー瓶およびアクチュエータなど）を挿入することで経鼻投与することができる。次に、活性薬剤を鼻腔用スプレー器から駆出する。効力は、鼻症状および非鼻症状（例：くしゃみ、かゆみ、鬱血および鼻汁）の軽減によって二重盲検的に評価することができる。他の客観的測定（例えば、鼻最大流量および抵抗）を、効力の支持的指標として用いることができる。シェリングプラウによって販売されているナゾネックス（登録商標）またはシェリングプラウによって販売されているＡＦＲＩＮ（登録商標）に用いられるポンプ式スプレーなどの、いずれか好適なポンプ式スプレーを用いることができる。
【００６５】
喘息患者の気道表面へのフロ酸モメタゾンの投与は、治療指数を最大とすることができる。本明細書で使用される「治療指数」という用語は、局所効力の全身効力に対する比を意味する。
【００６６】
加圧式計量式投与吸入器（「ＭＤＩ」）は、推進剤、例えばクロロフルオロカーボン推進剤、例えば、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、ヒドロフルオロカーボン推進剤、例えばＨＦＣ−１３４Ａ、ＨＦＣ−２２７またはこれらの組み合わせを含むことで、装置に含まれる正確な量の医薬エアロゾルを提供し、それがエアロゾルを経鼻的に吸入させて投与されることで鼻粘膜および／または洞部の治療を行う。
【００６７】
好適なＭＤＩ組成物は、１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパンなどの推進剤；アルコール類、ミグリオール（登録商標）８１２、ミグリオール（登録商標）８４０、ＰＥＧ−４００、メントール、ラウログリコール、バートレル（登録商標）＿２４５、トランスクトール（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ）（登録商標）、ラブラファク（ＬＡＢＲＡＦＡＣ）（登録商標）Ｈｙｄｒｏ  ＷＬ１２１９、パーフルオロシクロブタン、ユーカリ油、短鎖脂肪酸およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の賦形剤、；ステロイドおよび適宜に界面活性剤を含む。ＭＤＦは、低温充填または加圧充填などの従来の方法によって調製することができる。
【００６８】
「ソフトミスト」吸入器は、代表的には水系溶液医薬を経口吸入を介して肺に送達させるのに用いられる多用量計量式エアロゾル投与装置である。それが作り出すエアロゾル噴霧塊は、速度が小さく、しかも代表的なｐＭＤＩの場合の約６倍（例えば、ミリ秒単位に対して代表的には１から２秒）続く。そのような機器の１例としては、臭化イプラトロピウムを肺に送達するのに現在用いられているべーリンガーインゲルハイム（ＢＩ）のレスピマット（登録商標）があると考えられる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、ネブライザー装置を用いて投与することもできる。代表的な商業的ネブライザー装置は、二つの方法のうちの一つによって気体流中の液滴を分散させる。ジェットネブライザーは、圧縮空気源を用いて管でベンチュリー作用によってオリフィスから液体の引き上げを行い、それを、懸濁した液滴として流動気流に導入し、その後、その流体は１以上の固定バッフルに衝突させられることで、過剰に大きい液滴が除去される。超音波ネブライザーは、電気駆動式変換器を用いて、流体に高周波振動を与えて液滴雲を発生させ、それを移動する気流に同伴させることができる。これらの装置は、懸濁液を投与するにはあまり好ましくない。例えば、フロ酸モメタゾン溶液約１から約４ｍＬをプラスチック製ネブライザー容器に入れることができ、患者は１から３０分間にわたって吸入することになると考えられる。そのような容器に入れる総用量は、０．２から約１００ｍｃｇの範囲になると考えられる。
【００７０】
スクイーズバルブ式エアー源で液体を微粒化する携帯型ネブライザーも利用可能であるが、比較的広く使用される装置には電動コンプレッサーが組み込まれているか、圧縮ガスのシリンダーに連結されている。市販されている各種装置において、それぞれの呼吸域液滴の排出量が理想量からはほど遠いことから、所定の医薬品についての送達効率にはかなりの変動があるが、各特定の装置に充填すべき医薬組成物の正確な量を処方者が指定している場合は、いずれの装置も本発明の医薬品投与に用いることができる。
【００７１】
本発明の他の実施形態は、ステロイドおよび少なくとも一つの充血除去剤、抗ヒスタミン薬、β作動薬および抗コリン作用薬などの別のＡＰＡの組み合わせを含む医薬組成物を提供する。詳細には、ＡＰＡ類の有用な組み合わせには、フロ酸モメタゾンとオキシメタゾリン、フロ酸モメタゾンとフォルモテロール、サルメテロールまたはインダカテロールなどのβ作動薬、フロ酸モメタゾンとチオトロピウム、グリコピロレートまたはイプラトロピウムなどの抗コリン作用薬などがある。
【００７２】
ある特に有用な組み合わせは、フロ酸モメタゾンと充血除去剤である。好適な充血除去剤の例には、１−デスオキシエフェドリン、エフェドリン、エフェドリン塩酸塩、硫酸エフェドリン、ナファゾリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリンおよびそれの製薬上許容される塩、オキシメタゾリン塩酸塩、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、メナゾリン（ｍｅｎａｚｏｌｉｎｅ）、フェニレフリン塩酸塩、プロピルヘキセドリン、キシロメタゾリンおよびキシロメタゾリン塩酸塩などがある。オキシメタゾリンが好ましい充血除去剤である。
【００７３】
オキシメタゾリンの有用な有効総１日量には、単回投与または分割投与で、約５から約５０００マイクログラム（「ｍｃｇ」）／日、約５から約２０００ｍｃｇ／日、約１２．５から約１０００ｍｃｇ／日、約２５から約１０００ｍｃｇ／日、約１２．５から約８００ｍｃｇ／日、約１２．５から約６００ｍｃｇ／日、約２５から約５００ｍｃｇ／日、２５から約４００マイクログラム、約５０から約５００、約５０から約３００ｍｃｇ／日、約５０から約２００マイクログラム、約１００から約３００ｍｃｇ／日、約１００ｍｃｇ／日または約２００ｍｃｇ／日または約３００ｍｃｇ／日などがある。総１日用量は、両方の鼻孔に投与する薬剤の総量を含む。各鼻孔には、１回もしくは２回の噴霧を行うことができる。
【００７４】
上気道もしくは下気道の疾患を治療するのに投与されるフロ酸モメタゾンは、単独療法として、または例えばクロモリンナトリウムまたはネドクロミルナトリウム（ファイゾンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）から入手可能）；アルブテロール（商標名プロベンティル（登録商標）下にシェリング社から入手可能）またはオキシメタゾリン（シェリングプラウからアフリン（登録商標）として入手可能）などの気管支拡張薬との補助療法として用いることができる。
【００７５】
本発明の複数の実施形態の組成物は特には、水、補助剤および／または例えば微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースなどの懸濁剤；グリセリンおよびプロピレングリコールなどの保湿剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムならびにクエン酸緩衝液とリン酸緩衝液の混合物などのｐＨを調節するための酸、塩基または緩衝剤物質；ポリソルベート８０などの界面活性剤；および塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸カリウムなどの抗菌性保存剤などの１以上の賦形剤を含むことができる。
【００７６】
所期の用途に応じて、約５重量％以下、より代表的には約０．５から約５重量％のポリマーその他の材料などの別のレオロジー改良剤を組み込むことが望ましい場合がある。有用な材料には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン、カラギーナン類、カルボマー類、ガラクトマンナン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルキチン、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびキサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。前記のもののいずれか２以上の組み合わせも有用である。
【００７７】
微結晶セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースの混合物は市販されており、本発明での使用に現在好ましい混合物はアビセル（登録商標）ＲＣ−５９１としてＦＭＣ社（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．）によって販売されている。この材料は、約８９重量％の微結晶セルロースおよび約１１重量％のナトリウムカルボキシメチルセルロースを含み、各種医薬懸濁液および乳濁液を調製する上での懸濁剤として用いられることが知られている。本発明の組成物は、少なくとも約１．０から約１０重量％または約１から約４重量％のセルロース／カルボキシアルキルセルロース化合物混合物の混合物を含むことができる。
【００７８】
非常に関連性のある混合物が、アビセル（登録商標）ＲＣ−５８１と同じ供給先から入手可能であり、それはＲＣ−５９１と同じバルク化学組成を有するものであり、この材料も本発明において有用である。微結晶セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースは別個に市販されており、本発明での使用において所望の割合で混合することができ、微結晶セルロースの量は、別個に混合された混合物と一緒に処理された混合物の両方について、混合物の約８５から約９５重量％であることができる。
【００７９】
本発明の組成物を感受性粘膜に適用しようとする場合、自然のｐＨがまだ好適なものでない場合には、酸もしくは塩基を用いて、ｐＨを比較的中性の値に調節することが望ましい場合がある。概して、約３から約８のｐＨ値が組織適合性には好ましいものであり、選択される正確な値は、組成物の化学的および物理的安定性も促進すべきである。場合によっては、緩衝剤を包含させて、選択されたｐＨ値の維持に役立てることになる。代表的な緩衝剤は当業界では公知であり、リン酸塩、クエン酸塩およびホウ酸塩系などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
組成物は、保湿剤、保存剤、酸化防止剤、キレート剤、粘膜接着剤および芳香剤などの多くの適宜の成分のいずれかを含むことができる。グリセリン、ポリエチレンまたは他のグリコール、多糖類などの吸湿性材料である保湿剤は、組成物からの水の喪失を阻止する作用を行い、保湿性を与えることができる。有用な芳香剤には、カンファー、メントール、オイカリプトールなど、香味剤および香料などがある。保存剤は代表的には、病原体のない状態を確立および維持するために組み込まれるものである。代表的な成分には、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、フェネチルアルコール（芳香添加物でもある）、酢酸フェニル水銀および塩化ベンザルコニウムなどがある。
【００８１】
本発明のある種の態様が、下記の実施例にさらに説明されている。本発明の実施系チアの説明は、例示と説明を目的として提供されている。それらは全てを網羅しているわけではなく、開示されている正確な形態に本発明を限定するものでもなく、上記の説明を考慮すれば、多くの改変および変形形態が可能であることは明白である。「含む」という用語は、「など（これらに限定されるものではない）の」と定義される。
【００８２】
文脈によって他の意味が明瞭に示されていない限り、パーセントは重量基準で表されるものである。本明細書および特許請求の範囲でのいずれか具体的な医薬物質についての言及は、基礎となる薬剤だけでなく、その薬剤の製薬上許容される塩、エステル、水和物および他の形態も包含するものである。薬剤の特定の塩または他の形態に言及する場合、他の塩または形態を代わりに用いることが可能であることが想到される。
【００８３】
実施例
実施例１：ミセルおよびマイクロエマルション組成物
各賦形剤を所定量でビーカー中にて量ることで、組成物Ａ、Ｃ、ＤおよびＧなどの各種フロ酸モメタゾンミセル溶液を調製する。必要に応じて、６５℃に維持された水浴を用いて約３０分間にわたり、賦形剤を溶融させる。水で組成物を５０ｇとし、オーバーヘッド／ライトニング（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）ミキサーを用いて混合する。５０ｇに対する濃度に基づいてＭＦを加え、溶液をライトニングミキサーで１０００ｒｐｍで約７分間混合する。
【００８４】
各賦形剤を所定量でビーカー中にて量ることで、組成物Ｂ、ＥおよびＦなどの各種ＭＦマイクロエマルション溶液を調製する。必要に応じて、６５℃に維持された水浴を用いて約３０分間にわたり、賦形剤を溶融させる。オイル成分を加え、直ちにオーバーヘッド／ライトニングミキサーで１０００ｒｐｍで５分間混合する。５０ｇに対する濃度に基づいてＭＦを加え、溶液をライトニングミキサーで１０００ｒｐｍで２０分間混合する。組成物を水で５０ｇとし、オーバーヘッド／ライトニングミキサーで混合する。
【００８５】
組成物Ａ
無水フロ酸モメタゾン１．２５ｍｇ
ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート５ｇ
水４５ｇ。
【００８６】
組成物Ｂ
１．２５ｍｇ無水フロ酸モメタゾン
ラウリン酸エチル２．５ｇ
ポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレート１０ｇ
水３７．５ｇ。
【００８７】
組成物Ｃ
無水フロ酸モメタゾン１．２５ｍｇ
ポリエチレングリコール１２オキシ−ステアレート５ｇ
水４５ｇ。
【００８８】
組成物Ｄ
無水フロ酸モメタゾン１．２５ｍｇ
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン・モノオレエート５ｇ
水４５ｇ。
【００８９】
組成物Ｅ
フロ酸モメタゾン・１水和物１．２５ｍｇ
中鎖トリグリセリド類２．５ｇ
ポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレート１０ｇ
水３７．５ｇ。
【００９０】
組成物Ｆ
無水フロ酸モメタゾン６．２５ｍｇ
中鎖トリグリセリド類２．５ｇ
ポリエチレングリコール６６０−１２ヒドロキシステアレート１０ｇ
水３７．５ｇ。
【００９１】
組成物Ｇ
無水フロ酸モメタゾン１．２５ｍｇ
ポロキサマー４０７５ｇ
水４５ｇ。
【００９２】
実施例２：ミセル溶解度測定
各種溶液中のＭＦの溶解度を求めるため、各賦形剤をビーカー中で１０重量％の濃度で量ることで、各種ＭＦ溶液を調製する。必要に応じて、６５℃に維持された水浴を用いて約３０分間にわたり、賦形剤を溶融させる。組成物を水で５０ｇとし、オーバーヘッド／ライトニングミキサーで混合する。無水フロ酸モメタゾン約５０から６０ｍｇを各混合物に加える。溶液を、振盪器（Ｅｂｅｒｂａｃｈｅｒ）で低速にて約４８から約７２時間にわたって混合する。各懸濁液約２０ｍＬを取り、１２００ｒｐｍで１２分間遠心する。上清約５ｍＬを、０．２２μｍシリンジフィルターを用いて濾過する。サンプル１ｍＬを各濾過サンプルから採取し、ＨＰＬＣを用いてアッセイを行う。結果は表１に示してある。
【表１】
2012505236.tif 000003
【００９３】
ソルトール（登録商標）ＨＳ１５、ポリソルベート８０およびクレモフォール（登録商標）ＲＨ４０からは、高い溶解度が認められる。それらは約７５重量％の分子の親油性部分でエステル化されたＰＥＧを有する。
【００９４】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、ほぼ５００μｇ／ｇの高い溶解度を有し、クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０、ソルトールＨＳ（登録商標）１５およびポリソルベート８０は約１８０から２００μｇ／ｍＬの溶解度を有していた。１０％ポリオキサマー（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ）類およびポリビニルピロリドン類（やはり非常に極性が高い）を含む溶液は、３０μｇ／ｍＬ未満のＭＦ溶解度を示す。
【００９５】
実施例３：マイクロエマルション溶解度測定
量を変動させた各種オイルと２０％のソルトール（登録商標）ＨＳ−１５からなるソルトール（登録商標）ＨＳ−１５系のマイクロエマルション組成物で、フロ酸モメタゾンの平衡溶解度を測定する（図２、表２）。水を加えた後に、溶液に過剰量の薬剤を加える。バイアルを７２時間にわたって振盪する。各種時間間隔で溶液を遠心および濾過してから、ＨＰＬＣによってサンプルの分析を行う。薬剤溶解度は、３００ｍｃｇ／ｍＬから６００ｍｃｇ／ｇの範囲であった。代替のオイルについても調べる（表３）。
【００９６】
５％のミグリオール（登録商標）、２０重量％のソルトール（登録商標）ＨＳ−１５および７５％のリン酸緩衝液系（ＰＢＳ）を用いて、５３８ｍｃｇ／ｍＬのフロ酸モメタゾン濃度を得た。ＰＢＳを水に代えた同様の組成物では、濃度は約５１９ｍｃｇ／ｍＬであった。正確に５００ｍｃｇ／ｍＬの濃度を得るには、薬剤ほぼ５ｍｇを秤量し、磁気撹拌バーを用いて混合しておいたソルトール（登録商標）ＨＳ−１５  ２ｇおよびミグリオール（登録商標）８１２  ０．５ｇの混合物に加えた。薬剤を予備濃縮液に溶かした後、蒸留水７．５ｇを上記混合物に加えて、フロ酸モメタゾンのマイクロエマルションを製剤した。薬剤濃度をＨＰＬＣによって測定したところ、約５００ｍｃｇ／ｍＬであることが認められた。フロ酸モメタゾンのオイルを入れたミセル溶液組成物は、高温で少なくとも２週間にわたり、そして少なくとも３回の冷凍−解凍サイクルにわたって物理的および化学的に安定であった。
【表２】
2012505236.tif 000004
【表３】
2012505236.tif 000005
【００９７】
実施例４：シクロデキストリン溶液
０．０５、０．０１および０．２Ｍの４つの異なるシクロデキストリン、すなわち置換されていないγ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル（ＳＢＥ）β−シクロデキストリン（カプチソール）および２種類の置換されているＳＢＥγ−シクロデキストリンを用いて、フロ酸モメタゾン６ｍｇ／ｍＬの組成物を二連で調製した。０．０５および０．１Ｍのシクロデキストリンのみについて、置換されていないγ−シクロデキストリンの評価を行った。全ての組成物を、ｐＨ４．５の３ｍＭクエン酸緩衝液中で調製した。組成物を、光から保護したローラーミキサー（Ｓｔｕａｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳＲＴ２  ３３ｒｐｍライズ／フォール  １６ｍｍ）に乗せ、約３日間混合した。３日間の平衡化後、０．２２ミクロメートルＰＶＤＦシリンジフィルターを用いて組成物を濾過し、ＨＰＬＣによって分析した。データを図３および表４に示したが、それは二つのより多く置換されたγ−スルホンブチルエーテルシクロデキストリン（６．１、６．２）がより多量のＭＦを溶かすことを示していた。
【表４】
2012505236.tif 000006
【００９８】
０．２Ｍカプチソール（ＳＢＥβ−シクロデキストリン）の原液を調製した。表５および図４に、この溶液のＭＦ溶解度に対する各種添加剤の効果を挙げてある。
【表５】
2012505236.tif 000007
【００９９】
実施例５：ＭＤＩ組成物
計量式吸入器（ＭＤＩ）組成物を下記の方法によって調製する。すなわち、適切な加圧容器で、オレイン酸を加え、エタノールに溶かす。次に、ＭＦをそのアルコール混合物に加え、高速撹拌により、ホモジナイザーを用いて溶解させる。次に、薬剤溶液をＭＤＩ缶に充填し、推進剤を圧力充填によって加える。
【表６】
2012505236.tif 000008
【０１００】
実施例６：臨床試験
シェリングプラウが実施した最近間欠した臨床試験は、（Ａ）市販のナゾネックス懸濁液鼻腔用スプレーおよび（Ｂ）ナゾネックス（登録商標）に用いられるものと同じ装置によって投与されるＭＦ溶液からのＭＦの全身曝露を比較した。
【０１０１】
臨床試験の計画および方法
実施した臨床試験は、健常成人志願者で実施したＭＦの部分無作為化交差非盲検試験であった。男性および女性被験者を合計１２名登録した。各試験期間に関して、各被験者には、本人の無作為化投与順序に従って各期間内に下記に示した２種類の投与のうちの１種類の投与を行った。
【０１０２】
投与Ａ：ナゾネックス（登録商標）鼻腔用スプレーからの水系懸濁液としてＭＦ  ２００μｇを投与する（各鼻孔で交互に２回スプレー×５０μｇ／回）。
【０１０３】
投与Ｂ：ナゾネックス（登録商標）からのポンプスプレーを用いて溶液としてＭＦ２００μｇを投与する（各鼻孔で２回スプレー×５０μｇ／回）。
【０１０４】
ナゾネックス（登録商標）鼻腔用スプレーからの４回のスプレーのそれぞれを、交互に鼻孔に投与して、したたり／流れを最小限とし、鼻腔沈着を最大とした（例：左鼻孔、右鼻孔、左鼻孔、右鼻孔）。
【０１０５】
採血
３つの試験期間のそれぞれの第１日の０時間（投与前）、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間に、ＭＦの薬物動態分析のため、各被験者から、留置静脈カテーテルから、６．５ｍＬの採血（サンプル６ｍＬ＋廃棄０．５ｍＬ）を行った。
【０１０６】
アッセイ方法
高速液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法を用いることで、ヒト血漿サンプル中のＭＦ濃度を求めた。ＰＰＤ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）によって開発およびバリデーションされたこの独自の方法はＭＦに対して特異的である。すなわち、ＭＦの代謝物は検出されなかった。アッセイサンプル容量はヒト血漿１．００ｍＬであった。定量の下限は０．２５ｐｇ／ｍＬであった。
【０１０７】
結果
図１は、同一の装置から同一用量で懸濁液および溶液組成物の投与を行った後のＭＦの全身曝露を比較したものである。ＭＦ曝露は、測定した時間点での血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することで求められる。ナゾネックス（登録商標）懸濁液（上側の線−円）をフロ酸モメタゾン溶液（下側の線−正方形）と比較すると、両方の組成物を同じ用量で同じ種類の装置を用いて投与した場合であっても、ＭＦ溶液からのＭＦ血中レベルがナゾネックス（登録商標）懸濁液からのものより有意に大きかった（約１０００％）。投与から１２時間後に、溶液として投与後のＭＦ濃度はなおも、懸濁液の形態でのＭＦ投与後に認められたＭＦ濃度の約６００％高かった。
【図１】
2012505236.tif 000009
【図２】
2012505236.tif 000010
【図３】
2012505236.tif 000011
【図４】
2012505236.tif 000012
【図５】
2012505236.tif 000013
【国際調査報告】
2012505236.tif 000014
2012505236.tif 000015
2012505236.tif 000016
2012505236.tif 000017
2012505236.tif 000018
2012505236.tif 000019
2012505236.tif 000020
2012505236.tif 000021