(57)【要約】  本発明は、アミロイド凝集を阻害する化合物及びそれを用いて治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
2012501344.tif 000109
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物であって、
Ｒ１がＨ、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２が：Ｈ；カルボン酸；アルキル；アルカノイル；アルカンスルホニル；ベンゼンスルホニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ３が：Ｈ；アルキル；フラニルアルキル；チオフェンアルキル；アルカノイル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４が：Ｈ；アルキル；あるいは、いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択され、例外として式Ｉａの化合物が、
ｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ホルミル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルアルキル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、及び１−フェニル−プロパン−２−イルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロ、メトキシ、及びカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ２が：メチルスルホニル；メチル；Ｈ；及びアルコキシ、ハロゲン、又はアルキルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がフラニルメチルである化合物と、
ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がベンジル、１−フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）メチル、及び（４−イソプロピルフェニル）メチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｖ）Ｒ１がニトロであり、Ｒ２が（メチル）メタノイル、カルボン酸、アルキル、Ｈ、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ３がハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル、メトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換される１−フェニルエチル、アルキル及びＨからなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
ｖ）Ｒ１がアミノ、Ｈ、アルキル、及びメトキシからなる群から選択され、Ｒ２がＨ、アルキル、アルキルアミド、（メチル）メタノイル、カルボン酸、及びアルキルカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ３がＨ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
ｖｉ）Ｒ１がアセトアミドであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＨである化合物と、
を含まないことを特徴とする化合物。
【請求項２】
式Ｉｂ：
2012501344.tif 000110
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物であって、
Ｒ１がＨ、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２が：Ｈ；カルボン酸；アルキル；アルカノイル；アルカンスルホニル；ベンゼンスルホニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ３が：Ｈ；アルキル；フラニルアルキル；チオフェンアルキル；アルカノイル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４が：Ｈ；アルキル；あるいは、いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
式Ｉｃ：
2012501344.tif 000111
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物であって、
Ｒ１がＨ、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２が：Ｈ；カルボン酸；アルキル；アルカノイル；アルカンスルホニル；ベンゼンスルホニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ３が：Ｈ；アルキル；フラニルアルキル；チオフェンアルキル；アルカノイル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４が：Ｈ；アルキル；あるいは、いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１、２又は３に記載の化合物において、
Ｒ１がニトロ、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、いずれかの１以上のアルキル基で任意に置換されるアミノ、及びいずれかの１以上のアルキル基で任意に置換されるアミドからなる群から選択され、
Ｒ２がカルボン酸、アルキルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド、及びアルコキシ又はアルキルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニルからなる群から選択され、
Ｒ３が：メチル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４がＨ、アルコキシ、及びアルキルからなる群から選択され、例外として式Ｉａの化合物が、
ｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がメチル及びベンジルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がベンジル、（４−フルオロフェニル）メチル、及び（４−イソプロピルフェニル）メチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉｉ）Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がカルボン酸であり、Ｒ３が：ハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びメチル；からなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
ｉｖ）Ｒ１がアミノであり、Ｒ２がアルキルアミド及びカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
を含まないことを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１、２又は３に記載の化合物において、
Ｒ１が：ニトロ；いずれの方向においても結合するアセトアミド；Ｎ−（２−エタノール）アミン；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；メチル、エチル、ジメチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；及びメトキシ；からなる群から選択され、
Ｒ２が：メトキシ、アルキル、又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；メチル、フェニル、ベンジル、又はジメチルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；及びカルボン酸；からなる群から選択され、
Ｒ３が：メチル；ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル；ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４が：Ｈ；メチル；及びハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択され、例外として式Ｉａの化合物が、
ｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がメチル及びベンジルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がメトキシ、アルキル、又は水素のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３が（４−フルオロフェニル）メチル及び（４−イソプロピルフェニル）メチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉｉ）Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がカルボン酸であり、Ｒ３が：ハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びメチル；からなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びメチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｖ）Ｒ１がアミノであり、Ｒ２がアルキルアミド及びカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨ及びメチルからなる群から選択される化合物と、
を含まないことを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、
ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１が：ニトロ；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ２がハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
Ｒ３がハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４がＨ、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１がニトロであり、Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ３がフルオロ又はイソプロピルで任意に置換されるベンジルである場合が除外されることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物において、
ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１が：ニトロ；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ２部分がフェニル環に対しメタ位に結合し、
Ｒ２がカルボン酸であり、
Ｒ３がメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル、及びメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４がＨ及びメチルからなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物において、当該化合物が：（４−（４−ニトロ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、５−（４−ジメチルカルバミルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン、Ｎ−メチル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン、（４−（３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）アセトアミド、２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−エチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン、Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）ベンゼンアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン、Ｎ−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニル）アセトアミド、（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（メチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニルアミノ）エタノール、及び４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ２−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物において、当該化合物が：エチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート、及び１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項３に記載の化合物において、当該化合物が：３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−３−カルボン酸、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−３−カルボキサミド、４’−ニトロ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸、及び４’−アミノ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物において、化合物がアミロイド形成的なタンパク質の凝集を阻害することを特徴とする化合物。
【請求項１２】
アミロイド症の治療に薬学的に有効な剤形の調製のための、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の化合物において、前記アミロイド症がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及びプリオン病からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
医薬品の組成物であって、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な補形薬とを含むことを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物において、当該組成物が経口用剤形であることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項１４記載の組成物において、当該組成物が非経口用剤形であることを特徴とする組成物。
【請求項１７】
アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式Ｉａ：
2012501344.tif 000112
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の使用であって、
ｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ホルミル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルアルキル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、及び１−フェニル−プロパン−２−イルからなる群から選択されるか、
ｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２が（２−フルオロフェニル）メタノイル及び（３，４−ジメトキシフェニル）メタノイルからなる群から選択され、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がフラニルメチルであるか、
あるいは、
ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がベンジル、１−フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）メチル、及び（４−イソプロピルフェニル）メチルからなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項１８】
アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式Ｉｂ：
2012501344.tif 000113
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の使用であって、
Ｒ１がＨ、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２が：Ｈ；カルボン酸；アルキル；アルカノイル；アルカンスルホニル；ベンゼンスルホニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ３が：Ｈ；アルキル；フラニルアルキル；チオフェンアルキル；アルカノイル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４が：Ｈ；アルキル；あるいは、いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項１９】
アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式Ｉｃ：
2012501344.tif 000114
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の使用であって、
Ｒ１がＨ、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２が：Ｈ；カルボン酸；アルキル；アルカノイル；アルカンスルホニル；ベンゼンスルホニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ３が：Ｈ；アルキル；フラニルアルキル；チオフェンアルキル；アルカノイル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４が：Ｈ；アルキル；あるいは、いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２０】
請求項１８又は１９に記載の使用において、
Ｒ１がニトロ、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、いずれかの１以上のアルキル基で任意に置換されるアミノ、及びいずれかの１以上のアルキル基で任意に置換されるアミドからなる群から選択され、
Ｒ２が：カルボン酸；アルキル基又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；及びアルコキシ基、アルキル基、又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ３が：メチル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４がＨ、アルコキシ、及びアリールからなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２１】
請求項１８又は１９に記載の使用において、
Ｒ１が：ニトロ；いずれの方向においても結合するアセトアミド；Ｎ−（２−エタノール）アミン；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；メチル、エチル、ジメチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；及びメトキシ；からなる群から選択され、
Ｒ２が：メトキシ、アルキル、又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；メチル、フェニル、ベンジル、又はジメチルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；及びカルボン酸；からなる群から選択され、
Ｒ３が：メチル；ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル；ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４が：Ｈ；メチル；及びハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２２】
請求項１７に記載の使用において、
ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１が：ニトロ；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ２がハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
Ｒ３がハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４がＨ、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１がニトロであり、Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ３がフルオロ又はイソプロピルで任意に置換されるベンジルである場合が除外されることを特徴とする使用。
【請求項２３】
請求項１９に記載の使用において、
ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１が：ニトロ；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ２部分がフェニル環に対しメタ位に結合し、
Ｒ２がカルボン酸であり、
Ｒ３がメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル、及びメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４がＨ及びメチルからなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２４】
請求項１７の使用において、前記化合物が：（４−（４−ニトロ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、５−（４−ジメチルカルバミルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン、Ｎ−メチル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン、（４−（３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）アセトアミド、２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−エチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン、Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）ベンゼンアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン、Ｎ−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニル）アセトアミド、（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（メチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニルアミノ）エタノール、及び４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ２−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２５】
請求項１８に記載の使用において、前記化合物が：エチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート及び１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２６】
請求項１９に記載の使用において、前記化合物が：３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−３−カルボン酸、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−３−カルボキサミド、４’−ニトロ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸、及び４’−アミノ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２７】
アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式ＩＩ：
2012501344.tif 000115
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の使用であって、
Ｘが水素、メチル、アミン、メトキシ、全部で最大３のメチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基で任意に置換されるフェニル、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）ホルムアミド、ピリジン、ピラジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、キノリン、全部で最大３のメトキシ基及び／又はハロゲン基で任意に置換されるＮ−フェニルピペラジン、あるいはＮ−ベンジルピペラジンからなる群から選択され、
Ａが任意のスペーサー官能基であり、いずれの方向においても結合可能であり、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、及び−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択され、
Ｄがメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミン、モルホリン、アルコール、全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニル、ピリジン、ピラジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ならびにピランからなる群から選択され、
Ｚが任意のスペーサー官能基であり、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項２８】
請求項２７に記載の使用において、
Ａがなし（従ってＸはＡが占有する位置のフェニル環と直接結合する）であり、Ｘがテトラヒドロイソキノリンであり、その非結合性の窒素によってフェニル環に結合し、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄがメチルであるか、
あるいは、
Ａがなしであり、Ｘがモルホリンであり、その非結合性の窒素によってフェニル環に結合し、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｄがメチルであることを特徴とする使用。
【請求項２９】
アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式ＩＩＩ：
2012501344.tif 000116
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の使用であって、
Ｘがメチル、メチルアミン、ハロゲン、ならびに全部で最大３のメチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
Ａが任意のスペーサー官能基であり、いずれの方向においても結合可能であり、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｈ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び−ＮＨＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｚが全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
フェニルであるＸと−ＮＨＣＨ２−であるＡとを含み、前記Ａ中の窒素が前記式中のニトロ基を含有するフェニル環に結合し、前記Ａ中の炭素が前記式中の前記Ｘに結合する化合物が除外されることを特徴とする使用。
【請求項３０】
請求項２９に記載の使用において、前記化合物が：［４−［４−ニトロ−３−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イルアミノ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、２−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾニトリル、［４−［３−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−（２−プロペン−１−イルアミノ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（エチルアミノ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、５−［［２−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−５−ニトロフェニル］メチレン］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン、［４−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、２−［５−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−２−ニトロフェニル］−４−メチル−１（２Ｈ）フタラジノン、［４−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−（１−ピペリジニル）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（４−モルホリニル）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−［（２−フラニルメチル）アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（シクロプロピルアミノ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、１−ベンゾイル−４−（３−ホルミル−４−ニトロフェニル）ピペラジン、１−ベンゾイル−４−［３−［（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニリデン）メチル］−４−ニトロフェニル］ピペラジン、１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−４−ベンゾイルピペラジン、１−ベンゾイル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン、（２，４−ジクロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（５−クロロ−２−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］（４−プロポキシフェニル）メタノン、（３，４−ジメトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３，４−ジメトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−クロロ−４−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−メトキシ−３−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−メトキシ−３−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−エチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−エチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−エトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−エトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３，４−ジクロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３，４−ジクロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−ヨードフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、（２−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−ブトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−エトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−エトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、（４−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（２−フルオロフェニル）メタノン、（２−クロロフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−ブロモフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（４−メチルフェニル）メタノン、［４−［３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（４−メチルフェニル）メタノン、（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）［４−［３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−フルオロフェニル）［４−［３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−クロロフェニル）［４−［３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（３−メチルフェニル）メタノン、（３−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチ
ル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−クロロフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（４−メトキシフェニル）メタノン、（４−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（２−メトキシフェニル）メタノン、（２−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、及び（２−ブロモフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項３１】
アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式ＩＶ：
2012501344.tif 000117
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の使用であって、
Ｘが水素、カルボキシル、メチル、シアノ、アミド、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミド、ハロゲン、ホルムアミド、及びメチルホルムアミドからなる群から選択され、
Ｚが全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニルであることを特徴とする使用。
【請求項３２】
請求項３１に記載の使用において、前記化合物が：（４−（３−（ベンジルアミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジルアミノ）−５  ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（５−（ベンジルアミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、及び（４−（７−（ベンジルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【請求項３３】
アミロイド症の治療用の剤形の生成における、式Ｖ：
2012501344.tif 000118
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の使用であって、
Ａ及びＤの各々が独立で、炭素、窒素、ＮＨ、酸素、又は硫黄であり、
Ｚが全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニルであることを特徴とする使用。
【請求項３４】
アミロイド症の治療用の薬剤の生成における、式ＶＩ：
2012501344.tif 000119
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の使用であって、
Ａが炭素、窒素、ＮＨ、酸素、又は硫黄であり、
Ｄが酸素又は硫黄であり、
Ｚが全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニルであることを特徴とする使用。
【請求項３５】
化合物；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグの化合物；ならびにそれらの組合せの化合物；であって、（４−（４−ニトロ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（メチル（フェニル）アミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ジフェニルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（フェニル）アミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（ジフェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（ベンジル（フェニル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（ベンジル（メチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（ベンジルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（フェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ジフェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（メチル（フェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（メチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（ジフェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（フェニル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、及び４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（フェニルアミノ）ベンズアミドからなる群から選択される化合物を含むことを特徴とする化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００８年８月２９日出願の「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｕｓｉｎｇ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  １−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ」という名称の米国仮特許出願第６１／０９２，８４５号、及び２００８年８月２９日出願の「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」という名称の米国仮特許出願第６１／０９２，８２６号の利益を主張し、その開示内容は全体を引用して本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
生体組織におけるアミロイドタンパク質の構築はアミロイド症として知られる状態であり、いわゆるアミロイド症の多く、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及びプリオン病などの病態の原因あるいは主要因である。歴史的に、タンパク質の凝集はコンゴーレッド又はチオフラビンＴ（ＴｈＴ）で染色する際に偏光下で澄んだ黄緑の複屈折を呈する場合に、アミロイドと分類される（Ｓｉｐｅ及びＣｏｈｅｎ，２０００，Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１３０：８８−９８）。アミロイドの定義は現在拡がっており、配列に拘わらず、生体内外で交差性βシート構造に重合しうる任意のポリペプチドに適用される（Ｘｕ，２００７，Ａｍｙｌｏｉｄ  １４：１１９−３１）。特定の型のアミロイド症は原理的には、アルツハイマー病におけるβアミロイドタンパク質の凝集、パーキンソン病におけるαシヌクレインの凝集、ハンチントン病におけるハンチントンタンパク質の凝集、クロイツフェルト・ヤコブ病及び他のプリオン病におけるプリオンタンパク質と同様に中枢神経系に生じる。他の型のアミロイド症は、老年性の全身性アミロイド症におけるトランスサイレチンの凝集と同様に、本質的に全身性である。
【０００３】
現在考えられている１の一般的な治療が免疫学的なものであり、数多くの小さなアミロイドオリゴマーの群に結合しうる抗体に基づいており（Ｋａｙｅｄら，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３００：４８６−４８９）、この研究は更に、配列に拘らず、アミロイドタンパク質の間に構造上の共通性があることを実証している。しかしながら、近年の臨床試験の失敗が示すように、免疫学的治療は対象自身の免疫系に応答をカスケードするため、致死的な強い副作用の危険性が高くなる（Ｇｉｌｍａｎら，２００５，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６４：１５５３−１５６２）。
【０００４】
より有望な一般的な治療は、本発明に関するものであり、疾病の標的、この場合においてはアミロイドの修飾薬として、従来の低分子アプローチを用いている。広範な化合物が生体外でアミロイドの凝集を阻害する能力を示し、このような多くの化合物がβアミロイドタンパク質ならびに他種のアミロイドの凝集を阻害できる（例えば：Ｋｌａｂｕｎｄｅら，２０００，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３１２−３２１；Ｇｒｅｅｎら，２００３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５：１３４０４−１３４１４；Ｍａｓｕｄａら，２００６，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：６０８５−６０９４；Ｏｎｏら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８７：１７２−１８１；Ｔａｇｌｉａｖｉｎｉら，２０００，Ｊ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．３００：１３０９−１３２２）。一部の化合物は更に、アミロイドプラークの大きさを低減し、アミロイド症のマウスモデルにおいて死亡率を遅延させることを含む、有益な生体内の効果を有することが示されてきた（Ｃｈｅｎら，２０００，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．６：７９７−８０１；Ｉｍｂｉｍｂｏら，２００７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．５５：３１８−３２８）。特筆すべきは赤ワインの抗酸化成分であり、かつ、５．６μＭの有効濃度でのβアミロイド凝集の阻害薬である、リスベラトロールである（Ｒｉｖｉｅｒｅら，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１５：１１６０−１１６７）。従って、生体内でβアミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物は、アミロイド症の治療に、特にアルツハイマー病に有用な生体内外の効果を有しうることが期待されていることは合理的である。
【０００５】
総ての上に列挙した病気は現在の医療行為を用いても常に致命的である。これらの病気のいずれにおいても、アミロイド凝集の蓄積を停止及び／又は逆行させうる既知で広範に受け入れられる療法又は治療はない。このように、以下に提供するような治療に対する緊急のニーズが残っている。
【０００６】
本発明はアミロイド症を治療するのに有用な方法及び組成物に関する。本発明の方法はアミロイド凝集を阻害する治療用の化合物を対象に投与するステップを含む。「アミロイド凝集の阻害」はアミロイドの蓄積の予防、アミロイド症が進行中の対象における更なるアミロイドの蓄積の阻害、及びアミロイド症が進行中の対象におけるアミロイドの蓄積の低減を包含することを意図する。アミロイド凝集の阻害は、未治療の対象に対しても、治療前の治療済の対象に対しても確認される。アミロイド凝集は、アミロイドの凝集を阻害するために、単量体及び／又は低重合体のアミロイドタンパク質の、他の近傍のアミロイドタンパク質への結合を妨害することによって阻害される。このアミロイド凝集の阻害は、アミロイドタンパク質の連鎖的な重合メカニズムにも段階的な重合メカニズムにも効果を有し、不均一なアミロイド凝集の蓄積にも均一なアミロイド凝集の蓄積にも影響を与えうる。アミロイドタンパク質の例は限定しないが、βアミロイドタンパク質、タウタンパク質、αシヌクレインタンパク質、免疫グロブリン軽鎖タンパク質、インスリン、膵島アミロイドポリペプチド、リゾチーム、トランスサイレチン、アミロイドＡ、プリオンタンパク質、及びポリグルタミン酸（ハンチンチン）のタンパク質を含む。
【０００７】
上述のように、リスベラトロールはβアミロイドタンパク質の凝集を阻害することが示されている。本発明の化合物は、リスベラトロールと幾何学的かつ静電気的に重複し、米国仮特許出願第６１／０９２，８２６号に開示するようなアミロイド凝集のモデルに結合する低エネルギー構造を有するように、構造に基づく薬剤設計及び仮想スクリーニング技術を用いて同定した。特に、７００，０００を超える薬剤のような化合物がこの重複についてコンピュータで調査されて、数千の化合物が同定された。
【発明の概要】
【０００８】
式Ｉａ：
2012501344.tif 000002
式Ｉｂ：
2012501344.tif 000003
及び式Ｉｃ：
2012501344.tif 000004
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物を提供することが本発明の目的であり、
Ｒ１はＨ、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、Ｎ−（２−モルホリノエチル（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈｙｌ））アミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２は：Ｈ；カルボン酸；アルキル；アルカノイル；アルカンスルホニル；ベンゼンスルホニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ３は：Ｈ；アルキル；フラニルアルキル；チオフェンアルキル；アルカノイル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４は：Ｈ；アルキル；あるいは、いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択され、例外として式Ｉａの化合物が、
ｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ホルミル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルアルキル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、及び１−フェニル−プロパン−２−イルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロ、メトキシ、及びカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ２が：メチルスルホニル；メチル；Ｈ；及びアルコキシ、ハロゲン、又はアルキルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がフラニルメチルである化合物と、
ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がベンジル、１−フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）メチル、及び（４−イソプロピルフェニル）メチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｖ）Ｒ１がニトロであり、Ｒ２が（メチル）メタノイル（ｍｅｔｈａｎｏｎｙｌ）、カルボン酸、アルキル、Ｈ、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ３がハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル、メトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換される１−フェニルエチル、アルキル及びＨからなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
ｖ）Ｒ１がアミノ、Ｈ、アルキル、及びメトキシからなる群から選択され、Ｒ２がＨ、アルキル、アルキルアミド、（メチル）メタノイル、カルボン酸、及びアルキルカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ３がＨ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
ｖｉ）Ｒ１がアセトアミドであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＨである化合物と、
を含まない。これらの例外は、薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、プロドラッグ及びそれらの組合せ、例としてエステルを含むと理解されよう。
【０００９】
アミロイド症の治療に有用な方法を提供することが本発明の別の目的である。
【００１０】
アミロイド凝集を阻害する治療用の化合物を対象に投与するための方法を提供することが本発明の更なる別の目的である。
【００１１】
アミロイド症を治療するための医薬組成物を提供することが本発明の別の目的である。その医薬組成物は、アミロイド凝集を阻害するのに有効な量の本発明の治療用の化合物と、薬学的に許容可能な補形薬又は賦形剤とを含む。
【００１２】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語はアミロイド症が生じうる生命体を含むよう意図されている。対象の例はヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びその形質転換種を含む。
【００１３】
「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」という用語はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のことであると理解されよう。「フェノニル（ｐｈｅｎｏｎｙｌ）」基はフェノバルビタールのことではなく、ケトン上のフェニル基をラジカルの逆位に有するラジカルケトン、すなわちフェニルケトンラジカルのことである。
【００１４】
シンボル文字に連結される結合の近くに小さな活字で「Ｓ／Ｄ」と示された記号は、前記シンボル文字によって表わされる所定の部分の原子価の検討に基づいて、好適な結合の型式、すなわち、単結合又は二重結合を指示することを目的とすることは更に理解されよう。例えば、酸素の原子核は一般的には単結合で他の原子核と結合するが、窒素の原子核は窒素が更に水素を保有するか否かによって、それぞれ単結合又は二重結合を介して結合する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、タウタンパク質（４μＭ）の凝集を阻害する本発明の化合物（「Ａ」として示される実施例４の化合物、「Ｂ」として示される実施例７の化合物、「Ｃ」として示される実施例６）の能力を示す時間に対するグラフである（一番上がコントロールであり、下に向かうと良好になる）。
【図２】図２は、示された様々な濃度でαシヌクレイン（６μＭ）の凝集を阻害する実施例４の化合物の能力を示す時間に対するグラフであり（一番上がコントロールであり、下に向かうと良好になる。エラーバーが図示されている）、１０μＭで５０％が阻害され、５０μＭで完全に阻害される。
【図３】図３は、実施例３４の化合物に対する、Ｔ＝０、２４時間（ｈｒ）、９６ｈｒ、１２０ｈｒ、１４４ｈｒ、及び１６８ｈｒでの円偏光二色性の走査を示し、化合物によってアミロイドが凝集構造に入らないことを図示している。
【図４】図４は、実施例２５の化合物に対する、Ｔ＝０、２４ｈｒ、９６ｈｒ、１２０ｈｒ、１４４ｈｒ、及び１６８ｈｒでの円偏光二色性の走査を示し、化合物によってアミロイドが凝集構造に入らないことを図示している。
【図５】図５は、実施例５４の化合物に対する、Ｔ＝０、２４ｈｒ、９６ｈｒ、１２０ｈｒ、１４４ｈｒ、及び１６８ｈｒでの円偏光二色性の走査を示し、化合物によってアミロイドが凝集構造に入らないことを図示している。
【図６】図６は、実施例４６の化合物に対する、Ｔ＝０、２４ｈｒ、９６ｈｒ、１２０ｈｒ、１４４ｈｒ、及び１６８ｈｒでの円偏光二色性の走査を示し、化合物によってアミロイドが凝集構造に入らないことを図示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
［化合物］
上述の目的によると、本発明は式Ｉａ：
2012501344.tif 000005
式Ｉｂ：
2012501344.tif 000006
及び式Ｉｃ：
2012501344.tif 000007
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物に関し、
Ｒ１はＨ、ニトロ、カルボン酸、アルキルカルボン酸、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミン、１以上のアルキル基で任意に置換されるアミド、及びアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２は：Ｈ；カルボン酸；アルキル；アルカノイル；アルカンスルホニル；ベンゼンスルホニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；アルコキシ基、ハロゲン基、又はアルキル基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びアルキル基又はアリール基のうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ３は：Ｈ；アルキル；フラニルアルキル；チオフェンアルキル；アルカノイル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４は：Ｈ；アルキル；あるいは、いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択され、例外として式Ｉａの化合物が、
ｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨ、メチル、エチル、ホルミル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルアルキル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、及び１−フェニル−プロパン−２−イルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロ、メトキシ、及びカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ２が：メチルスルホニル；メチル；Ｈ；及びアルコキシ、ハロゲン、又はアルキルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がフラニルメチルである化合物と、
ｉｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がベンジル、１−フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）メチル、及び（４−イソプロピルフェニル）メチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｖ）Ｒ１がニトロであり、Ｒ２が（メチル）メタノイル、カルボン酸、アルキル、Ｈ、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ３がハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル、メトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換される１−フェニルエチル、アルキル及びＨからなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
ｖ）Ｒ１がアミノ、Ｈ、アルキル、及びメトキシからなる群から選択され、Ｒ２がＨ、アルキル、アルキルアミド、（メチル）メタノイル、カルボン酸、及びアルキルカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ３がＨ及びアルキルからなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
ｖｉ）Ｒ１がアセトアミドであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４がＨである化合物と、
を含まない。これらの例外は、薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、プロドラッグ及びそれらの組合せ、例としてエステルを含むと理解されよう。
【００１７】
特定の他の実施形態においては、
Ｒ１はニトロ、いずれの方向においても結合するアセトアミド、Ｎ−（２−エタノール）アミン、いずれかの１以上のアルキル基で任意に置換されるアミノ、及びいずれかの１以上のアルキル基で任意に置換されるアミドからなる群から選択され、
Ｒ２はカルボン酸、アルキルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド、及びアルコキシ又はアルキルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニルからなる群から選択され、
Ｒ３は：メチル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェニル；いずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるベンジル；及びいずれかの１以上のハロゲン基、アルキル基、又はアルコキシ基で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４はＨ、アルコキシ、及びアルキルからなる群から選択され、例外として式Ｉａの化合物が、
ｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がメチル及びベンジルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がベンジル、（４−フルオロフェニル）メチル、及び（４−イソプロピルフェニル）メチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉｉ）Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がカルボン酸であり、Ｒ３が：ハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びメチル；からなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
ｉｖ）Ｒ１がアミノであり、Ｒ２がアルキルアミド及びカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨ及びアルキルからなる群から選択される化合物と、
を含まない。
【００１８】
別の実施形態においては、
Ｒ１は：ニトロ；いずれの方向においても結合するアセトアミド；Ｎ−（２−エタノール）アミン；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；メチル、エチル、ジメチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；及びメトキシ；からなる群から選択され、
Ｒ２は：メトキシ、アルキル、又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；メチル、フェニル、ベンジル、又はジメチルのうちのいずれか１以上で任意に置換されるアミド；及びカルボン酸；からなる群から選択され、
Ｒ３は：メチル；ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル；ハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びハロゲン、アルキル、又はメトキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニル；からなる群から選択され、
Ｒ４は：Ｈ；メチル；及びハロゲン、アルキル、又はアルコキシのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル；からなる群から選択され、例外として式Ｉａの化合物が、
ｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がメチル及びベンジルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉ）ＮＲ３Ｒ４部分がフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がメトキシ、アルキル、又は水素のうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェノニルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３が（４−フルオロフェニル）メチル及び（４−イソプロピルフェニル）メチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｉｉ）Ｒ１がニトロであり、Ｒ２がカルボン酸であり、Ｒ３が：ハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジル；及びメチル；からなる群から選択され、Ｒ４がＨ及びメチルからなる群から選択される化合物と、
ｉｖ）Ｒ１がアミノであり、Ｒ２がアルキルアミド及びカルボン酸からなる群から選択され、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨ及びメチルからなる群から選択される化合物と、
を含まない。
【００１９】
特定の他の実施形態においては、本発明は式Ｉａ：
2012501344.tif 000008
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せによる化合物に関し、
ＮＲ３Ｒ４部分はフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１は：ニトロ；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ２はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
Ｒ３はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４はＨ、メチル、及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１がニトロであり、Ｒ４がＨであり、かつ、Ｒ３がフルオロ又はイソプロピルで任意に置換されるベンジルである場合は除外される。
【００２０】
特定の他の実施形態においては、本発明は式Ｉａ：
2012501344.tif 000009
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せによる化合物に関し、
ＮＲ３Ｒ４部分はフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１は：ニトロ；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ２はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
Ｒ３はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニルであり、
Ｒ４はＨ、メチル、及びフェニルからなる群から選択される。
【００２１】
特定の他の実施形態においては、本発明は式Ｉａ：
2012501344.tif 000010
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せによる化合物に関し、
ＮＲ３Ｒ４部分はフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１は：ニトロ；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ２はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
Ｒ３はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４はメチル及びフェニルからなる群から選択される。
【００２２】
特定の他の実施形態においては、本発明は式Ｉａ：
2012501344.tif 000011
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せによる化合物に関し、
ＮＲ３Ｒ４部分はフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１はメチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ、及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミドからなる群から選択され、
Ｒ２はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェノニルであり、
Ｒ３はハロゲン又はメトキシで任意に置換されるフェニル、及びハロゲン又はメトキシで任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４はＨ、メチル、及びフェニルからなる群から選択される。
【００２３】
更に別の実施形態においては、本発明は式Ｉｃ：
2012501344.tif 000012
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物に関し、
ＮＲ３Ｒ４部分はフェニル環上のＲ１部分に対しオルト位に結合し、
Ｒ１は：ニトロ；メチル又はジメチルで任意に置換されるアミノ；及びメチル、ジメチル、エチル、又はジエチルで任意に置換されるアミド；からなる群から選択され、
Ｒ２部分はフェニル環に対しメタ位に結合し、
Ｒ２はカルボン酸であり、
Ｒ３はメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるフェニル、及びメトキシ又はハロゲンのうちのいずれか１以上で任意に置換されるベンジルからなる群から選択され、
Ｒ４はＨ及びメチルからなる群から選択される。
【００２４】
上の記載において、「ハロゲン」がフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のことであることは理解されよう。式Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃに開示される化合物は任意の位置でメチル基、エチル基、メトキシ基、フルオロ基、又はクロロ基を収容し、そうでない場合は環の水素によって占有されると理解されよう。更に、Ｒ３及びＲ４は組合わせで用いて、フェニル環上にニトロ部分を生成しても、モルホリン、キノリン、又はイソキノリンといった環構造を生成してもよい。
【００２５】
特定の好適な実施形態においては、本発明は化合物：（４−（４−ニトロ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；５−（４−ジメチルカルバミルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン；Ｎ−メチル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン；（４−（３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）アセトアミド；２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−エチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−３−カルボン酸；３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−３−カルボキサミド；エチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート；Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）ベンゼンアミン；（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸；４’−ニトロ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン；４’−アミノ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸；（４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（４−（メチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニルアミノ）エタノール；Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン；Ｎ−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニル）アセトアミド；及び４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ２−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン；に関し、それらは式Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃに包含されている。特定の実施形態においては、これらの化合物は薬学的に許容可能な剤形に組み込んでもよい。
【００２６】
特定の他の実施形態においては、本発明は：（４−（４−ニトロ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（メチル（フェニル）アミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ジフェニルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（フェニル）アミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（ジフェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（ベンジル（フェニル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（ベンジル（メチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−アミノ−３−（ベンジルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（フェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ジフェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（メチル（フェニル）アミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（メチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（ジフェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（フェニル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−エチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド（ｔｈｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ベンジル（フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド、及び４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（フェニルアミノ）ベンズアミド；からなる群から選択される化合物；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグの化合物；ならびにそれらの組合せの化合物；に関する。
【００２７】
本発明の化合物は限定しないが、経口用剤形及び非経口用剤形を含む、薬学的に許容可能な多様な剤形に組み込むことができる。経口用剤形は錠剤、カプセル剤、及び液剤等を含んでもよい。非経口用剤形は限定しないが、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、動脈内（ｉｎｔｒａｒｔｅｒｉａｌ）投与、及び皮内投与用の剤形を含んでもよい。本発明の剤形は、治療に有効な適用量で対象中のアミロイド凝集を十分に阻害するように、治療に有効な量の本明細書に記載の１以上の化合物を含む。
【００２８】
治療に有効な量の本明細書に記載の１以上の化合物を含むのに加えて、投与製剤は更に薬学的に許容可能な補形薬を含んでもよい。例えば本発明の組成物は、限定しないが単糖類、二糖類、多価アルコール、及びその２以上の混合物を含む薬学的に許容可能な希釈剤を含んでもよい。好適な薬学的な希釈剤は、例えばデンプン、ラクトース、デキストロース、マンニトール、スクロース、結晶セルロース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、及びその２以上の混合物を含む。
【００２９】
他の実施形態においては、ラクトース、デキストロース、マンニトール、スクロース、又はその２以上の混合物といった薬学的な希釈剤は水溶性である。
【００３０】
本発明の組成物用の他の好適な補形薬は限定しないが、例えばポリ（エチレン−酢酸ビニル）、乳酸とグリコール酸との共重合体、ポリ（乳酸）、ゼラチン、コラーゲン基質、多糖類、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（カプロラクトン）、セルロース、アルブミン、デンプン、カゼイン、デキストラン、ポリエステル、エタノール、メタクリル酸（ｍａｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリウレタン、ポリエチレン、ビニル重合体、グリコール、及びその混合物等を含む。
【００３１】
他の補形薬は限定しないが、レシチン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状（ｃｏｌｌｏｉｄｏｌ）二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、糖、及びデンプンを含んでもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９９５，Ｇｅｎｎａｒｏ編を参照。
【００３２】
当該技術分野の当業者に明らかなように、当該技術分野で既知の特定の補形薬は、使用の目的を考慮して、その性質及び放出特性に基づき選択できる。特に、担体はｐＨ感受性であっても、温度感受性であっても、熱ゲル化性であっても、徐放用に構成しても、急速放出用に構成してもよい。いくつかの実施形態においては、異なる種類の担体は例えば、急速放出後に徐放といった複数の効果の組合せで用いてもよい。
【００３３】
他の実施形態においては、本発明における化合物のうちの１以上は、送達用に被包できる。特に、化合物は生分解性のミクロスフェア、マイクロカプセル、微粒子、又はナノ粒子に被包してもよい。送達用の賦形剤は例えば、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ゼラチン、ポリ（Ｅ−カプロラクトン）、又はポリ（乳酸−グリコール酸）重合体で構成してもよい。更に、例えばゼラチンナノ粒子がポリ（乳酸−グリコール酸）の重合体でコーティングされるといった組合せで用いてもよい。当該技術分野の当業者に明らかなように、これら及び他の好適な送達用の賦形剤は、当該技術分野で既知のプロトコルによって調製し、化合物の送達のために用いてもよい。
【００３４】
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の透過促進剤と送達を向上させるために組合わせてもよいことに留意されたい。透過促進剤は限定しないが：米国特許第３，４７２，９３１号、第３，５２７，８６４号、第３，８９６，２３８号、第３，９０３，２５６号、第３，９５２，０９９号、第４，０４６，８８６号、第４，１３０，６４３号、第４，１３０，６６７号、第４，２９９，８２６号、第４，３３５，１１５号、第４，３４３，７９８号、第４，３７９，４５４号、第４，４０５，６１６号、第４，７４６，５１５号、第４，７８８，０６２号、第４，８２０，７２０号、第４，８６３，７３８号、第４，８６３，９７０号、及び第５，３７８，７３０号；英国特許第１，０１１，９４９号；ならびにＩｄｓｏｎ，１９７５，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４：９０１−９２４；に記載の化合物を含む。
【００３５】
［アミロイド症を治療する方法］
本発明は更に、限定しないがアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及びプリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、及びクールー病）といったアミロイド症を治療する方法に関する。その方法はアミロイド形成的なタンパク質の凝集を阻害する化合物の投与を含む。
【００３６】
特定の実施形態においては、本発明の方法は、対象におけるアミロイド凝集を阻害するための、上述の例Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃに記載の治療に有効な適用量の１以上の化合物の投与を具える。
【００３７】
例えば、アミロイド症は限定しないが：（４−（４−ニトロ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；５−（４−ジメチルカルバミルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン；Ｎ−メチル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン；（４−（３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）アセトアミド；２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−エチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド；３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−３−カルボン酸；３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−３−カルボキサミド；エチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート；Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）ベンゼンアミン；（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸；４’−ニトロ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン；４’−アミノ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸；（４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；（４−（４−（メチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニルアミノ）エタノール；Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン；Ｎ−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニル）アセトアミド；及び４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ２−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン；を含む、治療に有効な適用量の化合物を投与することによって治療できる。
【００３８】
特定の他の実施形態においては、本発明の方法は、治療に有効な適用量の式ＩＩ：
2012501344.tif 000013
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の投与を具え、
Ｘは水素、メチル、アミン、メトキシ、全部で最大３のメチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基で任意に置換されるフェニル、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）ホルムアミド、ピリジン、ピラジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロイソキノリン、イソキノリン、キノリン、全部で最大３のメトキシ基及び／又はハロゲン基で任意に置換されるＮ−フェニルピペラジン、あるいはＮ−ベンジルピペラジンからなる群から選択され、
Ａは任意のスペーサー官能基であり、いずれの方向においても結合可能であり、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、及び−ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）からなる群から選択され、
Ｄはメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジメチルアミン、モルホリン、アルコール、全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニル、ピリジン、ピラジン、ピロール、ピロリジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、ならびにピランからなる群から選択され、
Ｚは任意のスペーサー官能基であり、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。
【００３９】
本発明の好適な実施形態においては、Ａはなし（従ってＸはＡが占有する位置のフェニル環と直接結合する）であり、Ｘはテトラヒドロイソキノリンであり、その非結合性の窒素（ｌｏｎｅ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）によってフェニル環に結合し、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｄはメチルである。本発明の別の好適な実施形態においては、Ａはなしであり、Ｘはモルホリンであり、その非結合性の窒素によってフェニル環に結合し、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｄはメチルである。
【００４０】
特定の他の実施形態においては、本発明の方法は、治療に有効な適用量の式ＩＩＩ：
2012501344.tif 000014
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の投与を具え、
Ｘはメチル、メチルアミン、ハロゲン、ならびに全部で最大３のメチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
Ａは任意のスペーサー官能基であり、いずれの方向においても結合可能であり、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｈ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び−ＮＨＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｚが全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニルからなる群から選択され、
フェニルであるＸと−ＮＨＣＨ２−であるＡとを含み、前記Ａ中の窒素が前記式中のニトロ基を含有するフェニル環に結合し、前記Ａ中の炭素が前記式中の前記Ｘに結合する化合物が除外される。
【００４１】
アミロイド症は例えば、限定しないが：［４−［４−ニトロ−３−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イルアミノ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、２−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−５−ニトロベンゾニトリル、［４−［３−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−（２−プロペン−１−イルアミノ）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−［（２−メチルプロピル）アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（エチルアミノ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、５−［［２−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−５−ニトロフェニル］メチレン］−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン、［４−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、２−［５−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−２−ニトロフェニル］−４−メチル−１（２Ｈ）フタラジノン、［４−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−（１−ピペリジニル）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（４−モルホリニル）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（１−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−［（２−フラニルメチル）アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−［３−（シクロプロピルアミノ）−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、１−ベンゾイル−４−（３−ホルミル−４−ニトロフェニル）ピペラジン、１−ベンゾイル−４−［３−［（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニリデン）メチル］−４−ニトロフェニル］ピペラジン、１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−４−ベンゾイルピペラジン、１−ベンゾイル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン、（２，４−ジクロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（５−クロロ−２−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］（４−プロポキシフェニル）メタノン、（３，４−ジメトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３，４−ジメトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−クロロ−４−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−メトキシ−３−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−メトキシ−３−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−エチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−エチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−エトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−エトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３，４−ジクロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３，４−ジクロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−ヨードフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、（２−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−ブトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１−メチルエチル）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−エトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−エトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニルメタノン、（４−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（２−フルオロフェニル）メタノン、（２−クロロフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−ブロモフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（４−メチルフェニル）メタノン、［４−［３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（４−メチルフェニル）メタノン、（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）［４−［３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−フルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−フルオロフェニル）［４−［３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−クロロフェニル）［４−［３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（３−メチルフェニル）メタノン、（３−メチルフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ
］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−クロロフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（３−クロロフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（４−メトキシフェニル）メタノン、（４−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］（２−メトキシフェニル）メタノン、（２−メトキシフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、（４−ブロモフェニル）［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］メタノン、及び（２−ブロモフェニル）［４−［３−［［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］−１−ピペラジニル］メタノン；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；を含む、治療に有効な適用量の化合物を投与することによって治療できる。このような化合物は既知であり、式ＩＩと同種の特徴を有する。
【００４２】
特定の他の実施形態においては、本発明の方法は、治療に有効な適用量の式ＩＶ：
2012501344.tif 000015
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の投与を具え、
Ｘは水素、カルボキシル、メチル、シアノ、アミド、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミド、ハロゲン、ホルムアミド、及びメチルホルムアミドからなる群から選択され、
Ｚは全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニルである。
【００４３】
特定の他の実施形態においては、アミロイド症は例えば、限定しないが：（４−（３−（ベンジルアミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（３−（ベンジルアミノ）−５  ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（４−（５−（ベンジルアミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン、及び（４−（７−（ベンジルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；を含む、治療に有効な適用量の化合物を投与することによって治療できる。このような化合物は、ニトロ基の位置をわずかに変えることによって、あるいはニトロの生物学的等価性の等価物を環構造に組み込むことによって、式ＩＶから変異し、それ自体は本発明の方法の範囲内である。
【００４４】
特定の他の実施形態においては、本発明の方法は、治療に有効な適用量の式Ｖ：
2012501344.tif 000016
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の投与を具え、
Ａ及びＤの各々は独立で、炭素、窒素、ＮＨ、酸素、又は硫黄であり、
Ｚは全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニルである。
【００４５】
特定の他の実施形態においては、本発明の方法は、治療に有効な適用量の式ＶＩ：
2012501344.tif 000017
ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；の化合物の投与を具え、
Ａは炭素、窒素、ＮＨ、酸素、又は硫黄であり、
Ｄは酸素又は硫黄であり、
Ｚは全部で最大３のメチル基及び／又はエチル基及び／又はメトキシ基及び／又はハロゲン基及び／又はアセトアミド基及び／又はエトキシ基及び／又はシアノ基で任意に置換されるフェニルである
【００４６】
特定の実施形態においては、アミロイド症は例えば、限定しないが：１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド、１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド、１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−２−カルボキサミド、（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（３−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン、（２−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−１−イル）（フェニル）メタノン、Ｎ−（２−（（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−（２−（（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、及び３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−４−カルボキサミド；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；を含む、治療に有効な適用量の化合物を投与することによって治療できる。このような化合物は中心のピペラジン環からの微量な変化を含むことによって式ＩＶから変異し、それ自体は本発明の方法の範囲内にあると考える。
【００４７】
更に別の実施形態においては、アミロイド症は例えば、限定しないが：Ｎ−［２−ニトロ−５−［４−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［［４−（メチルチオ）フェニル］スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（３，４−ジメチルフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［２−ニトロ−５−［４−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］フェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（３，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［［４−（メチルチオ）フェニル］スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［４−［［４−［４−ニトロ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］スルホニル］フェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［４−［［４−［４−ニトロ−３−［（フェニルメチル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジニル］スルホニル］フェニル］ベンゼンメタンアミン、４−クロロ−Ｎ−［５−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、４−クロロ−Ｎ−［２−ニトロ−５−［４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［２−ニトロ−５−［４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、４−（１−メチルエチル）−Ｎ−［２−ニトロ−５−［４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン、４−（１−メチルエチル）−Ｎ−［５−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、Ｎ−［２−ニトロ−５−［４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−ａ−メチルベンゼンメタンアミン（ｍｅｈｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）、Ｎ−［５−［４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］−４−クロロベンゼンメタンアミン、Ｎ−［５−［４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、４−クロロ−Ｎ−［５−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル］−２−ニトロフェニル］ベンゼンメタンアミン、及びＮ−［２−ニトロ−５−（１−ピペラジニル）フェニル］ベンゼンメタンアミン；ならびに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、多形体、代謝生成物、類似体、プロドラッグ；ならびにそれらの組合せ；を含む、治療に有効な適用量の化合物を投与することによって治療できる。このような化合物は既知であり、式ＩＩと同種の特徴を有し、前記式中のＺである−ＳＯ２−を一般的に含む。従って、これらの化合物は本発明の範囲内にあると考える。
【００４８】
アミロイド症を治療する方法は本発明の組成物の対象への投与を必要とし、対象におけるアミロイド凝集を阻害するのに有効な適用量及び期間で既知の手順を用いて治療される。治療効果を得るのに必要な治療用の化合物の有効量は、対象における臨床部位に既に蓄積したアミロイドの量、対象の年齢、性別、及び体重、ならびに治療用の化合物が対象におけるアミロイド凝集を阻害する能力といった因子によって変化しうる。適用量の投与計画は調整して、最適な治療応答を提供できる。例えば治療の状況の緊急性によって指示されるように、いくつかの分割した適用量は毎日投与でき、あるいはその適用量は比例的に低減させてもよい。限定ではない、本発明の治療用の化合物に対する有効量の範囲の例は、１日ごとに体重１ｋｇあたり０．０５ないし５００ｍｇである。限定ではない例として、本発明の化合物は約１００ｎＭないし約５ｍＭ、あるいは１μＭないし約５ｍＭ、あるいは１０μＭないし５ｍＭ、あるいは１００μＭないし５ｍＭの濃度で送達されるように構成してもよい。当該技術分野の当業者によって理解されるように、これは有効な濃度にできる：すなわち、想定される１つの範囲内の濃度が必要な部位で得られるように十分な適用量が投与される。
【００４９】
本発明の化合物は、治療に有効な適用量で投与される場合、対象におけるアミロイド凝集を、未治療の対象と比較して少なくとも約２０％、より好適には少なくとも約４０％、更により好適には少なくとも約６０％、更により好適には少なくとも約８０％阻害する。
【００５０】
アミロイド凝集を阻害する化合物の能力は、ヒトの疾患におけるアミロイド凝集を阻害する場合に有効性を断言できる動物モデル系で評価できる。代替的に、アミロイド凝集を阻害する化合物の能力は、結合アッセイ、例えば、下記の実施例７０で用いられるようなチオフラビンＴ（ＴｈＴ）アッセイにおいて、アミロイドタンパク質の凝集を阻害する化合物の能力を試験することによって評価できる。
【００５１】
治療用の化合物の多くは、当該技術分野で既知の組合せの「構築ブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）」技術で、あるいは商業上入手可能な出発物質で標準的なカップリング反応を用いることによって合成できる。
【００５２】
本発明は更に以下の実施例によって示されるが、本発明を更に限定するものとして解釈すべきではない。本出願の至る所で引用された総ての文献及び特許出願公表の内容は引用によって本明細書で組み込まれている。ＴｈＴアッセイにおける本発明の治療用の化合物の有効性の証明はヒトにおける有効性を断言する。特に他に述べられない限りにおいては以下で用いられる用語及び略語は、当該技術分野の当業者によって理解されるような意味を有することを意図している。
【００５３】
［実施例］
〈機構１：実施例１ないし１５〉
2012501344.tif 000018
以下の化合物はこの機構で中間体として合成された。
【実施例１】
【００５４】
《５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−プロピルベンゼンアミン》
2012501344.tif 000019
ＮＭＰ（５ｍＬ）における、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）との溶液にプロピルアミン（０．２２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液はＨ２Ｏ（５ｍＬ）をゆっくりと加えて１４時間（ｈ）攪拌した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥のために１４時間、高真空に供されて、５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−プロピルベンゼンアミン（５２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を９２％の収率で組成し、更なる精製をせずに用いられた。
【実施例２】
【００５５】
《Ｎ−フェニル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン》
2012501344.tif 000020
ＮＭＰ（１０ｍＬ）における、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）との溶液にアニリン（０．５１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液はＨ２Ｏ（５ｍＬ）をゆっくりと加えて１４時間攪拌した。得られた黄色の沈殿は濾過し、５ｍＬの水で洗浄し、乾燥し（高真空、１４時間）、Ｎ−フェニル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（１．２ｇ）を９０％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｂｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００５６】
《（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000021
ＮＭＰ（１ｍＬ）における、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とフェニル（ピペラジン−１−イル）メタノン（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）との溶液を１１０℃で１６時間加熱した。溶液はＨ２Ｏ（５ｍＬ）をゆっくりと加えて室温（ＲＴ）まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥し（高真空、１４時間）、（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（５２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を９２％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．３（ｍ，１０Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９−３．２（ｍ，８Ｈ）。＋ＥＳＩ  ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３ＮａについてのＭ＋Ｎａの計算値）：４３９．１７４６、実測値４３９．１７４１。
【実施例４】
【００５７】
《Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゼンアミン》
2012501344.tif 000022
ＮＭＰ（１ｍＬ）における、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）との溶液を１１０℃で１６時間加熱した。溶液はＨ２Ｏ（５ｍＬ）をゆっくりと加えて室温まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥し（高真空、１４時間）、Ｎ−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゼンアミン（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を６９％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄ（ｐｐｍ）８．８１（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４−３．２（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。＋ＥＳＩ  ＨＲＭＳ（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ２についてのＭ＋１の計算値）：３２７．１８２１、実測値：３２７．１８１６。
【実施例５】
【００５８】
《１−（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン》
2012501344.tif 000023
ＮＭＰ（１ｍＬ）における、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）との溶液を１１０℃で１６時間加熱し、次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈して冷却し、酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで２回）した。有機物は鹹水（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４で）、次いで真空中で濾過及び濃縮した。残留物はフラッシュシリカ型のカラムクロマトグラフィ（１００％の酢酸エチル）に供して、黄色固体（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で１−（４−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、６１％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄ（ｐｐｍ）８．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０−３．２９（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。＋ＥＳＩ  ＨＲＭＳ（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４ＮａＯ３についてのＭ＋Ｎａの計算値）：３７７．１５９０、実測値：３７７．１５８４。
【実施例６】
【００５９】
《（４−（４−ニトロ−３−（プロピルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000024
ＮＭＰ（２ｍＬ）における、５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−プロピルベンゼンアミン（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とフェニル（ピペラジン−１−イル）メタノン（５７８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）との溶液を１１０℃で１６時間加熱した。溶液はＨ２Ｏ（５ｍＬ）をゆっくりと加えて室温まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥し（高真空、１４時間）、（４−（４−ニトロ−３−（プロピルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（５２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を５６％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄ（ｐｐｍ）８．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．４０（ｍ，８Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。＋ＥＳＩ  ＨＲＭＳ（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４ＮａＯについてのＭ＋Ｎａの計算値）：３９１．１７４６、実測値：３９１．１７４１。
【実施例７】
【００６０】
《（４−（４−ニトロ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000025
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）における、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ベンゼンアミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とフェニル（ピペラジン−１−イル）メタノン（２５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）との溶液を１１０℃で１６時間加熱した。溶液はＨ２Ｏ（５ｍＬ）をゆっくりと加えて室温まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥し（高真空、１４時間）、（４−（４−ニトロ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を６８％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）３．１０−３．６１（ｍ，８Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．４８（ｍ，１０Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ（ｐｐｍ）１７１．０、１５５．７、１４５．８、１３９．３、１３５．５、１３０．６、１３０．２、１２９．４、１２９．１、１２７．６、１２６．１、１２５．０、１０６．２、９６．９、４６．７、２９．９。
【実施例８】
【００６１】
《２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン》
2012501344.tif 000026
ＮＭＰ（１ｍＬ）における、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ベンゼンアミン（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とピペラジン（３６６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）との溶液を１１０℃で１６時間加熱した。溶液全体をＨ２Ｏ（５ｍＬ）をゆっくりと加えて室温まで冷却した。得られた黄色の沈殿は濾過し、１０ｍＬの水で洗浄し、乾燥し（高真空、１４時間）、２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）アニリン（１６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を６５％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，２．５Ｈｚ，９．７５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）。＋ＥＳＩ  ＨＲＭＳ（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ２についてのＭ＋１の計算値）：２９９．１５０８、実測値：３９１．１５０。
【実施例９】
【００６２】
《（４−（４−ニトロ−３−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000027
ＮＭＰ（６ｍＬ）における、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）とフェノール（０．２８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）との溶液を７０℃で１２時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で冷却して希釈し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機物は鹹水（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４で）、次いで真空中で濾過及び濃縮した。無色固体はフェニル（ピペラジン−１−イル）メタノン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えたＮＭＰ（２ｍＬ）中で溶解し、溶液は１１０℃で１６時間加熱した。混合物はＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で冷却及び希釈され、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで３回）した。有機物は鹹水（８ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４で）、次いで真空中で濾過及び濃縮した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）に供して、黄色のガムで（４−（４−ニトロ−３−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．７２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、６５％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１−３．１（ｍ，８Ｈ）。＋ＥＳＩ  ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３ＮａＯ４についてのＭ＋Ｎａの計算値）：４２６．１４３０、実測値：４２６．１４２４。
【実施例１０】
【００６３】
《２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゼンアミン》
2012501344.tif 000028
１００ｍＬの１−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）における、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）とジイソプロピル（ｐｒｏｐａｎｙｌ）エチルアミン（１５．８ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）とアニリン（５．０ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で１６時間加熱した。溶液は室温まで冷却して１，０００ｍＬの水を加えた。得られた赤色沈殿は濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（１０．３ｇ、７７％）を取得した。１０ｍＬのＮＭＰにおける、５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．６７ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）との溶液は１００℃で１６時間加熱した。反応物は１００ｍＬの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．５０ｇ、１００％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に３０％のアセチルアセタート）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．６６（ｍ，６Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．４６（ｍ，５Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２４．８、２５．４、４８．７、９５．６、１０６．４、１２４．８、１２５．６、１２９．４、１３０．１、１３９．７、１４６．０、１５６．０。
【実施例１１】
【００６４】
《５−モルホリノ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン》
2012501344.tif 000029
１５ｍＬのＮＭＰにおける、５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．５９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応物は１００ｍＬの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。５−モルホリノ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．４２ｇ、８０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に３０％のアセチルアセタート）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．４７（ｍ，５Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４７．５、６６．７、９６．６、１０５．９、１２５．０、１２６．０、１２９．４、１３０．２、１３９．４、１４５．８、１５６．０。
【実施例１２】
【００６５】
《５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン・塩酸塩》
2012501344.tif 000030
１５ｍＬのＮＭＰにおける、５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（１．５０ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応物は１００ｍＬの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．５０ｇ、４９％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ジクロロメタン中に１０％のエタノール）で取得した。５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン・塩酸塩は、そのエチルエーテル溶液中でＨＣｌガスを通気して生成し、晶出した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９，Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．４５（ｍ，４Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、１１．２７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４０．０、４３．４、５１．５、９６．７、１０６．８、１２３．５、１２４．９、１２８．３、１２９．６、１３８．９、１４４．２、１５４．５。
【実施例１３】
【００６６】
《Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−ニトロ−Ｎ３−フェニルベンゼン−１，３−ジアミン》
2012501344.tif 000031
１０ｍＬのＮＭＰにおける、５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン中の２．０Ｍのジメチルアミン（１．３ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応物は１００ｍＬの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−ニトロ−Ｎ３−フェニルベンゼン−１，３−ジアミン（０．１７ｇ、１００％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に３０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０２（ｓ，６Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．４５（ｍ，５Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４０．５、９３．６、１０４．８、１２４．９、１２５．４、１２９．５、１３０．０、１３９．８、１４５．９、１５５．５。
【実施例１４】
【００６７】
《Ｎ−（５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド》
2012501344.tif 000032
５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（０．１８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物は水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製のＮ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（０．４０ｇ、７０％）は溶媒の除去後に取得した。Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とベンゾイルピペラジン（０．４４ｇ、２．３ｍｍｌ）との溶液は１０５℃で１６時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応物は５００ｍＬの水で急冷し、酢酸エチルで抽出（１０ｍＬで２回）した。Ｎ−（５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）アセトアミド（０．４ｇ、９３％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）の後に取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．５７（ｍ，８Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，５Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２６．４、４７．１、４７．３、６１．４、１０３．８、１０８．５、１２７．２、１２７．６、１２９．０、１２９．１、１３０．７、１３５．５、１３８．３、１５５．７、１７０．１、１７１．１。
【実施例１５】
【００６８】
《（４−（３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000033
２０ｍＬのＮＭＰにおける、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と２．０Ｍジメチルアミンのエタノール溶液（６．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）との溶液は室温で１６時間攪拌した。溶液は２００ｍＬの水に加えた。固体（１．０３ｇ、９０％）は濾過し、高真空下で乾燥した。２０ｍＬのＮＭＰにおける、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンゼンアミン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と、ベンゾイルピペラジン（０．１９ｇ、１．０ｍｍｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ）と、ＢＩＮＡＰ（３８ｍｇ）と、炭酸セシウム（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）との溶液は１００℃で１６時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応物は濾過前に室温まで冷却した。（４−（３−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．０６ｇ、２０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）の後に取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．９３（ｓ，６Ｈ）、３．４０−３．５７（ｍ，８Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６９】
〈機構２：実施例１６ないし１９〉
2012501344.tif 000034
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて取得された。
【実施例１６】
【００７０】
《Ｎ−（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）ベンゼンアミン》
2012501344.tif 000035
４０ｍＬのＮＭＰにおける、５−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とピペラジン（４．７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応物は１００ｍＬの水で急冷した。混合物は酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（３．５ｇ、８６％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）中に１０％のメタノール）で取得した。２０ｍＬのジクロロメタンにおける、２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６０ｍｌ、４．１９ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ｎ−（５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）ベンゼンアミン（０．３０ｇ、４３％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．５４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．４４（ｍ，９Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４７．３、５３．０、６３．３、９６．２、１０６．２、１２４．９、１２５．８、１２７．８、１２８．９、１２９．３、１２９．６、１３０．１、１３８．０、１３９．５、１４５．９、１５６．１。
【実施例１７】
【００７１】
《Ｎ−（２−ニトロ−５−（４−トシルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゼンアミン》
2012501344.tif 000036
２０ｍＬのジクロロメタンにおける、２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６０ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ｎ−（２−ニトロ−５−（４−トシルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゼンアミン（０．３０ｇ、４０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．６５（ｍ，９Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２２．０、４５．５、４８．４、４８．５、９９．５、９９．６、１２５．０、１０６．８、１２６．４、１２８．２、１２９．６、１３０．３、１３０．４、１３２．７、１３８．９、１４４．８、１４５．６。
【実施例１８】
【００７２】
《５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン》
2012501344.tif 000037
２０ｍＬのジクロロメタンにおける、２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．２０ｇ、５２％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に３０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６、９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．４６（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）３４．２、４４．７、４５．９、９５．９、１０６．６、１２３．５、１２４．８、１２８．３、１２９．６、１３８．９、１４４．３、１５４．９。
【実施例１９】
【００７３】
《５−（４−ジメチルカルバミルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン》
2012501344.tif 000038
２０ｍＬのジクロロメタンにおける、２−ニトロ−Ｎ−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とジメチルカルバミド酸クロリド（０．０９ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。５−（４−ジメチルカルバミルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．３５ｇ、９５％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．８８（ｓ，６Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．４Ｈｚ，４Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．４７（ｍ，５Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３８．９、４６．６、４７．０、６０．９、９６．５、１０６．２、１２５．０、１２６．０、１２９．４、１３０．２、１３９．４、１４５．９、１５６．０、１６４．８。
【００７４】
〈機構３：実施例２０又は２１〉
2012501344.tif 000039
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて取得された。
【実施例２０】
【００７５】
《Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）ベンズアミド》
2012501344.tif 000040
１０ｍＬの酢酸における３−ニトロアニリン（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（０．２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。溶液は室温への回復後に濾過し、粉末として２−ブロモ−５−ニトロベンゼンアミン（０．３２ｇ、４０％）を取得した。２０ｍＬのＴＨＦにおける、２−ブロモ−５−ニトロベンゼンアミン（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド（０．２４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）との溶液は氷の水浴中で２時間攪拌した。反応物は急冷し、水で洗浄（２０ｍＬで３回）した。混合物は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）ベンズアミド（０．３ｇ、５０％）は溶媒の蒸発の後に取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７６】
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）ベンズアミド（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びベンゾイルピペラジン（０．５３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）は１５のＮＭＰで溶解し、１２５℃で１６時間加熱した。反応物は室温への冷却の後に１００ｍＬの水で急冷した。混合物は５０ｍＬのアセチルアセタートで抽出し、水で洗浄（２０ｍＬで３回）した。Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）ベンズアミド（０．２０ｇ、５０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）の後に取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０６（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．８５（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５２．４、１１５．９、１１９．９、１２１．０、１２７．３、１２７．６、１２９．２、１２９．７、１３０．７、１３３．０，１３４．２、１３４．５、１３５．５、１４５．９、１４６．７、１６５．３、１７１．２。
【００７７】
以下の例示的な化合物は関連する機構を用いて取得された。
【実施例２１】
【００７８】
《Ｎ−メチル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン》
2012501344.tif 000041
２５ｍＬのＤＭＦにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（２．０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．３１ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．２６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。１００ｍＬの水を混合物に加えてその系を急冷し、混合物は酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出物は水で洗浄（３０ｍＬで３回）して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ｎ−メチル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（１．８ｇ、９０％）は溶媒の除去の後に取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．８７（ｍ，８Ｈ）、６．７２（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４０．５、４７．７、４７．９、１１１．１、１１４．６、１１５．３、１１９．８、１２７．６、１２９．１、１２９．２、１２９．６、１３０．７、１３５．６、１３７．３、１４５．４、１４８．４、１５５．１、１７１．０。
【００７９】
〈機構４：実施例２２ないし２５〉
2012501344.tif 000042
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて合成された。
【実施例２２】
【００８０】
《Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）アセトアミド》
2012501344.tif 000043
１５ｍＬのＮＭＰにおける、２−フルオロ−５−ニトロベンゼンアミン（０．５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とピペラジン（０．８３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応物は１００ｍＬの水で急冷した。赤色固体は濾過し、高真空下で乾燥した。５−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．５０ｇ、７０％）はアセチルアセタート及びヘキサンでの晶出で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．２３（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，８Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８１】
４０ｍＬのＤＣＭにおける、５−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（２．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド（１．２ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．０ｍｌ、４２．７ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（３．０ｇ、８６％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に４０％の酢酸エチル）で取得した。２０ｍＬのＴＨＦにおける、（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（０．０６５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（０．０３７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は濃縮した。Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）アセトアミド（０．１１ｇ、３２％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に６５％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．８４（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ，５Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２５．３、５２．３、１１６．０、１１９．９、１２０．８、１２７．６、１２９．２、１３０．７、１３５．６、１７１．２。
【実施例２３】
【００８２】
《Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン》
2012501344.tif 000044
１５ｍＬのジクロロエタンにおける、（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．１８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）との溶液は１０分間攪拌され、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物は一晩、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応物は水で急冷し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ｎ−ベンジル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン（０．１ｇ、１９％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．００−３．６０（ｄ，ｂｒ，８Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．６５（ｍ，１１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４８．６、５１．３、１０５．５、１１３．６、１１９．３、１２７．６、１２７．７、１２８．２、１２９．１、１２９．４、１３０．５、１３５．９、１３８．７、１４３．４、１４４．３、１４６．０、１７１．１。
【実施例２４】
【００８３】
《Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）ベンゼンアミン》
2012501344.tif 000045
３０ｍＬの無水ジクロロメタンにおける、（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１８−Ｃ−６（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４Åの分子ふるい（１．０ｇ）、及びフェニルボロン酸とピリジンとの複合体（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液は室温で一晩、攪拌した。反応物は２０ｍＬの水で急冷した。混合物は濾過し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ｎ−（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル）ベンゼンアミン（０．１１ｇ、２０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０８（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．７０（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．７５（ｍ，１１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５１．４、１０８．９、１１５．８、１２０．２、１２０．７、１２３．８、１２７．６、１２８．５、１２９．１、１３０．３、１３０．５、１３５．８、１３９．１、１４１．１、１４５．５、１４５．９、１７１．１。
【実施例２５】
【００８４】
《Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−５−ニトロベンゼンアミン》
2012501344.tif 000046
２０ｍＬの酢酸における、（４−（２−アミノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と３０ｍＬの３７％のホルムアルデヒドの水溶液から抽出した３０ｍＬのホルムアルデヒドのエーテル溶液との溶液は１０分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は３時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応物は水で急冷し、酢酸エチルで抽出（１５ｍＬで３回）し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。（４−（２−（ジメチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．３ｇ、６９％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．８８（ｓ，６Ｈ）、３．３０（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４１．８、４９．２、１１４．５、１１８．１、１１８．６、１２７．６、１２９．１、１３０．４、１３６．０、１４３．４、１４５．６、１４９．５、１７０．９。
【００８５】
〈機構５：実施例２６ないし３１〉
2012501344.tif 000047
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて合成された。
【実施例２６】
【００８６】
《２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド》
2012501344.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゾアート（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と２．０ｍＬのアニソールと３０ｍＬの４Ｍ塩酸溶液との溶液は１６時間還流し、次いで高真空で溶媒を総て蒸発した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．４８（ｄ，ｂｒ，８Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１３．２（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】
取得した４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸（０．４０ｇ、９３％）は３０ｍＬのエタノール及び１０ｍＬのＴＨＦで溶解し、次いで酸化白金（２０ｍｇ、５％）を添加し、水素ガスの下で１６時間攪拌した。反応物は助剤のセライトで濾過した。２−アミノ−４−（４−ベンゾイルピペラジン（ｂｅｚｏｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル）安息香酸（０．２４ｇ、７０％）は溶媒を除去した後に取得した。２−アミノ−４−（４−ベンゾイルピペラジン（ｂｅｚｏｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル）安息香酸（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド（０．１４ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）との溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。反応物は１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）安息香酸（０．１１ｇ、４０％）は濃縮の後に取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．２５−３．８８（ｍ，ｂｒ，８Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，１０Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
１５ｍＬのＴＨＦにおける、２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．９６ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（０．０４５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液は１６時間攪拌した。その系は１ｍＬの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、３６％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に６０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．９７（ｄ，３Ｈ）、３．１４−３．２５（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．４９（ｍ，１０Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２６．９、４７．８、４８．９、９８．３、１０３．４、１０７．５、１２７．５、１２７．６、１２９．０、１２９．１、１３０．４、１３６．０、１３９．７、１５１．６、１５４．３、１７０．６、１７０．９。
【実施例２７】
【００８９】
《２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド》
2012501344.tif 000049
１５ｍＬのＴＨＦにおける、２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．３８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｔｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．０８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（０．０４５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液は１６時間攪拌した。その系は１ｍＬの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、６０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に６０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．９５（ｄ，６Ｈ）、３．１５−３．２０（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．４８（ｍ，１０Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３０．１、３０．８、４８．１、４８．９、４９．４、９９．５、１０３．７、１１１．１、１２０．７、１２６．６、１２７．６、１２７．７、１２９．０、１２９．１、１３０．３、１３０．５、１３０．６、１３６．０、１３９．６、１４９．５、１５３．４、１７０．８、１７２．３。
【実施例２８】
【００９０】
《２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン（ｂｅｚｏｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル）ベンズアミド》
2012501344.tif 000050
１５ｍＬのＴＨＦにおける、２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２Ｍアンモニア  エタノール溶液（０．６０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ｔｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．０８ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（０．０４５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液は１６時間攪拌した。その系は１ｍＬの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン（ｂｅｚｏｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、４０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に６０％の酢酸エチル）で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にＨＣＬガスを通気することによって生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２８−３．６７０  （ｂｒ，８Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．６５（ｍ，１３Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４３．５、４６．０、９５．３、１０２．７、１２７．０、１２７．３、１２８．３、１２８．４、１２８．５、１２８．６、１２９．６、１３２．４、１３６．０、１３９．３、１５１．７、１５４．２、１６７．０、１６８．９。
【実施例２９】
【００９１】
《２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−エチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド》
2012501344.tif 000051
１５ｍＬのＴＨＦにおける、２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、エチルアミンの塩酸塩（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（０．０２６ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液は１６時間攪拌した。その系は１ｍＬの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−エチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１５ｍｇ、３３％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に６０％の酢酸エチル）で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にＨＣＬガスを通気することによって生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．１０（ｔ，，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．１９−３．４７（ｍ，ｂｒ，１０Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．５９（ｍ，１３Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１４．８、３３．６、４７．５、１２７．０、１２７．２、１２７．８、１２８．４、１２８．５、１２９．４、１２９．６、１３５．７、１６８．３、１６９．０。
【実施例３０】
【００９２】
《メチル  ２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンゾアート》
2012501344.tif 000052
１５ｍＬのＤＣＭにおける、２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液は０℃にアルゴン雰囲気下で冷却し、次いでトリエチルシリルジアゾメタン（０．１２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その系は１ｍＬの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。メチル  ２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンゾアート（３０ｍｇ、３０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にＨＣＬガスを通気することによって生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．３１−３．６８（ｍ，ｂｒ，１１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．４８（ｍ，１０Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４６．１、５１．０、９５．３、１００．４、１０２．８、１２７．０、１２７．４、１２８．４、１２８．５、１２９．６、１３２．４、１３５．７、１３９．３、１５１．７、１５４．６、１６７．８、１６９．１。
【実施例３１】
【００９３】
《２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド》
2012501344.tif 000053
１５ｍＬのＴＨＦにおける、２−（ベンジルアミノ）−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（０．０４５ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液は１６時間攪拌した。その系は１ｍＬの水で急冷し、総ての溶媒は真空下で蒸発した。２−（ベンジルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、２２％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にＨＣＬガスを通気することによって生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．５０−４．０２（ｓ，ｂｒ，１２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、７．３８−７．５４（ｍ，１３Ｈ）。
【００９４】
〈機構６：実施例３２又は３３〉
2012501344.tif 000054
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて調製された。
【実施例３２】
【００９５】
《（４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000055
４０ｍＬのＤＭＳＯにおける、３−ヨード−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とピペラジン（１．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．２３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）との溶液は４５℃で１６時間攪拌した。その系は１０ｍＬの水で急冷し、酢酸エチルで抽出（３０ｍＬで３回）した。抽出物は水で洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。１−（３−ニトロフェニル）ピペラジンの塩酸塩（２．０ｇ、８０％）はエーテル溶液にＨＣｌガスを通気するときに取得した。１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン（１．５０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリドとトリエチルアミン（５．０ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は水で洗浄（３０ｍＬで２回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。（４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１．２ｇ、７３％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。取得した（４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）は３０ｍＬのエタノール及び１０ｍＬのＴＨＦで溶解し、次いで酸化白金（０．１２ｍｇ、１０％）を添加し、水素ガスの下で１６時間攪拌した。反応物は助剤のセライトで濾過した。（４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．８１ｇ、８０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に９０％の酢酸エチル）で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にＨＣｌガスを通気して生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．５３（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，５Ｈ）、１０．３５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４２．４、４８．１、１１０．０、１１２．８、１１５．１、１２０．２、１２７．１、１２７．２、１２８．４、１２９．６、１２９．９、１３０．２、１３５．７、１５１．０、１６９．１。
【実施例３３】
【００９６】
《３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンアミン》
2012501344.tif 000056
３０ｍＬの無水ジクロロメタンにおける、（４−（３−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、酢酸銅（０．６５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）と、４Åの分子ふるい（０．５ｇ）と、フェニルボロン酸とピリジンとの複合体（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）との懸濁液は室温で一晩攪拌した。反応物は２０ｍＬの水で急冷し、ジクロロメタンで抽出（４０ｍＬで３回）し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．４２ｇ、６６％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．２０（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、３．６５（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５０．０、５０．１、５０．３、１０６．５、１１０．０、１１０．７、１１８．６、１２１．６、１２７．６、１２９．０、１２９．８、１３０．３、１３０．５、１３６．１、１４３．５、１４４．７、１５２．６、１７０．９。
【００９７】
〈機構７：実施例３４ないし４４〉
2012501344.tif 000057
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて調製された。
【実施例３４】
【００９８】
《（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000058
エタノール（１０ｍｌ）における、（４−（３−（ベンジル（フェニル）アミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．４９ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃをアルゴン下で添加した。得られた混合物は室温で１０時間、Ｈ２雰囲気の下で攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、セライトを通して濾過し、真空下で蒸発して、未精製の生成物を得た。フラッシュ型のクロマトグラフィは三塩酸塩（０．３９ｇ）として最終的に分離される（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノンを８６％の収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ３．２６（ｓ，６Ｈ）、３．４（ｂｓ，４Ｈ）、４．２（ｂｓ，２Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７，７．５Ｈｚ  ２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  ２Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５，８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，７Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４ＯについてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４０１．２３３６、実測値：４０１．２３４６。
【実施例３５】
【００９９】
《（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000059
４０ｍＬのエタノールにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と炭素上のパラジウム（４０ｍｇ、５％）との懸濁液は室温で一晩、水素雰囲気の下で攪拌した。混合物は助剤のセライトで濾過した。（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．６０ｇ、８０％）  はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に６０％の酢酸エチル）で取得し、その塩酸塩はエーテル溶液中にＨＣｌガスを通気して生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２４（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．４９（ｍ，１１Ｈ）、８．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４９．４、１０７．５、１１０．４、１１６．６、１２０．１、１２４．９、１２７．０、１２８．４、１２９．３、１２９．６、１３５．５、１３７．６、１４３．１、１６９．０。
【実施例３６】
【０１００】
《Ｎ−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニル）アセトアミド》
2012501344.tif 000060
２０ｍＬのＴＨＦにおける、（４−（４−アミノ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（０．１３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）との溶液は０℃で２時間攪拌した。混合物は水で洗浄（１０ｍＬで２回）し、溶媒を除去する前に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。Ｎ−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニル）アセトアミド（０．４０ｇ、５１％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（酢酸エチル）の後に取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０３−３．９５（ｍ，８Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２４．５、５０．２、１１０．８、１１２．６．、１１７．３、１２１．０、１２３．９、１２５．３、１２７．６、１２９．０、１２９．９、１３０．０、１３０．１、１３０．３、１３６．０、１３７．０、１４４．６、１５０．０、１６９．６、１７０．９。
【実施例３７】
【０１０１】
《（４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000061
４０ｍＬのトルエンにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド  （０．３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液は室温で一晩攪拌した。赤色固体は濾過して、Ｎ−ベンジル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（１．１ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．４０−３．５８（ｍ，ｂｒ，８Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９−７．４８（ｍ，１２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０２】
４０ｍＬのエタノールにおける、Ｎ−ベンジル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と２Ｍ硫酸銅溶液（１０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）との懸濁液は室温で一晩攪拌した。その系は更なる２０ｍＬの水で急冷し、アセチルアセタートで抽出（２０ｍＬで３回）した。（４−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．８ｇ、７１％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．２９（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、３．５６（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４７（ｓ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５１．６、５１．８、５１．９、５６．１、１１４．２、１１７．８、１１８．１、１１８．４、１１９．５、１２７．４、１２７．５、１２７．６、１２８．９、１２９．０、１２９．７、１３０．０、１３３．９、１３６．２、１３８．８、１３９．５、１４５．１、１４８．２、１７０．８。
【実施例３８】
【０１０３】
《（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000062
２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と３０ｍＬのホルムアルデヒド水から抽出される２０ｍＬのホルムアルデヒドのエーテル溶液とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）との懸濁液は室温で６時間攪拌した。１０ｍＬの水で急冷する前に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加して一晩攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．１ｇ、５０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．７１（ｓ，６Ｈ）、３．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、６．７５−６．８１（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３７．８、４３．２、５１．２、１４０．７、１１４．０、１１５．４、１１７．５、１１９．０、１１９．６、１２７．６、１２９．０、１２９．３、１３０．２、１３６．１、１４４．１、１４６．５、１４９．０、１７０．８。
【実施例３９】
【０１０４】
《（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000063
２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２ｍＬ）との懸濁液は室温で６時間攪拌した。１０ｍＬの水で急冷する前に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加して、一晩攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。（４−（４−（ジメチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．０４ｇ、１９％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．６７（ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、３．５９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４５．０、５０．８、５１．０、１０３．９、１０８．５、１１９．１、１２０．９、１２１．５、１２７．６、１２９．０、１２９．９、１３０．２、１３６．２、１３６．６、１３９．４、１４３．３、１４８．６、１７０．８。
【実施例４０】
【０１０５】
《（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000064
２０ｍＬのエタノールにおける、Ｎ−メチル−５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンアミン（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と酸化白金（２５ｍｇ、５％）との懸濁液は室温で一晩、水素雰囲気の下で攪拌した。混合物は助剤のセライトで濾過した。（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．４２ｇ、９０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に６０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．９８（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３９．１、５１．８、１１３．９、１１７．４、１１７．８、１１８．１、１１８．２、１２９．０、１２９．６、１２７．６、１３０．２、１３５．３、１３６．２、１３８．８、１４５．２、１４９．２、１７０．８。
【実施例４１】
【０１０６】
《（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000065
２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．０２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と５滴の酢酸との懸濁液は室温で５時間懸濁した。１０ｍＬの水で急冷する前に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。（４−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−４−（メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．１３ｇ、６３％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に４５％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，７Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１５．２、３９．１、６４．９、１１３．６、１１４．５、１１７．６、１２７．０、１２７．１、１２８．９、１２８．６、１２６．０、１２９．７、１２９．８、１３５．２、１４８．９、１６９．１。
【実施例４２】
【０１０７】
《（４−（４−（メチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000066
１０ｍＬの１，２−ジクロロエタンにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．０２５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と６滴の酢酸との懸濁液は室温で５時間攪拌した。１０ｍＬの水で急冷する前にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。混合物は酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。（（４−（４−（メチルアミノ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．０２１ｇ、１０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（ヘキサン中に５０％の酢酸エチル）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，６Ｈ）。
【実施例４３】
【０１０８】
《２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニルアミノ）エタノール》
2012501344.tif 000067
１５ｍＬのＤＭＦにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）と炭酸エチレン（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）との懸濁液は１５０℃で１６時間、アルゴン雰囲気の下で攪拌した。その系は２０ｍＬの水で急冷し、室温まで冷却した後に酢酸エチルで抽出（２０ｍＬで２回）した。抽出物は水で洗浄（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）フェニルアミノ）エタノール（０．０３４ｇ、１０％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（酢酸エチル）で取得そた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．００（ｍ，ｂｒ，５Ｈ）、３．６１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．５７（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４５．１、５２．４、６２．１、１００．２、１０８．９、１１２．６、１２５．１、１２６．６、１２７．６、１２８．４、１２９．０、１３０．１、１３０．３、１３０．８、１３４．８、１３６．０、１４７．８、１５４．９、１７０．９。
【実施例４４】
【０１０９】
《４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ２−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン》
2012501344.tif 000068
４０ｍＬのトルエンにおける、５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリンの塩酸塩（０．３７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液はアルゴン雰囲気の下で一晩還流した。その系は室温まで冷却した後に２０ｍＬの水で急冷した。混合物はアセチルアセタートで抽出（２０ｍＬで３回）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ２−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン（０．４ｇ、６１％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（酢酸エチル中に１０％のアセトン）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．５０（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、３．５７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４８．９、５１．８、５１．９、５４．４、５６．７、６７．４、１１３．８、１１７．５、１１８．０、１１９．２、１１９．５、１２７．６、１２９．０、１２９．７、１３０．２、１３３．８、１３６．１、１３９．９、１４５．０、１４８．１、１７０．８４。
【０１１０】
〈機構８：実施例４５〉
2012501344.tif 000069
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて合成された。
【実施例４５】
【０１１１】
《フェニル（４−（キノキサリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン》
2012501344.tif 000070
５０ｍＬのエタノールにおける、（４−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と５ｍＬの酢酸と炭素上のパラジウム（１００ｍｇ、５％）との懸濁液は室温で一晩、水素雰囲気の下で攪拌した。混合物は助剤のセライトで濾過した。未精製の（４−（３，４−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１．２ｇ、４１％）は溶媒を除去した後に取得した。４０ｍＬのアセトニトリルにおける、（４−（３，４−ジアミノフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と酢酸（０．２３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）と４０％のオキサロアルデヒド（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）との懸濁液は５０℃で一晩、アルゴン雰囲気の下で攪拌した。反応物は５ｍＬの水で急冷し、酢酸エチルで抽出（４０ｍＬで３回）した。抽出物は無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮した。フェニル（４−（キノキサリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．０６０ｇ、２８％）はフラッシュ型のカラムクロマトグラフ（酢酸エチル中に１０％のアセトン）で取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．３７（ｄ，ｂｒ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４９．１、４９．３、１１０．８、１２３．０、１２７．６、２９．０、１３０．４、１３０．５、１１３５．７、１３９．０、１４２．６、１４４．９、１５１．９、１４５．６、１７０．９。
【０１１２】
〈機構９：実施例４６ないし５６〉
2012501344.tif 000071
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて合成された。
【実施例４６】
【０１１３】
《４’−ニトロ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸》
2012501344.tif 000072
トルエン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：８：１）における、Ｎ−フェニル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（０．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と３−カルボキシフェニルボロン酸（０．６４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）との溶液にＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間アルゴンの下で反応物を攪拌した後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８４ｍｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物はその後、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出した。水層は次いで２ＭのＨＣｌで酸性化し、４’−ニトロ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸（０．８．ｇ）を８４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ  １Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、９．５０（ｓ，１Ｈ）、１３．１５（ｂｓ，１Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２ＮａＯ４についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：３５７．０８４６、実測値：３５７．０８１６。
【実施例４７】
【０１１４】
《４’−アミノ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸》
2012501344.tif 000073
メタノール（５ｍＬ）における、４’−ニトロ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰｔＯ２．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は室温で１０時間、Ｈ２雰囲気の下で攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、セライトを通して濾過し、真空下で蒸発して、未精製の生成物を得た。フラッシュ型のクロマトグラフィは最終的に二塩酸塩（０．４ｇ）として分離される４’−アミノ−３’−（フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボン酸を８８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ６．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ  １Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ２についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：３０５．１２８５、実測値：３０５．１２７９。
【実施例４８】
【０１１５】
《３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−２−カルボン酸》
2012501344.tif 000074
ＤＭＥ（５ｍＬ）における、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と２−カルボエトキシ（ｃａｒｂａｅｔｈｏｘｙ）フェニルボロン酸との溶液に２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間アルゴンの下で攪拌した後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９２ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物は次いで８０℃で２０時間加熱した。次いでセライトを通して濾過し、真空下で蒸発して未精製の生成物を得た。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィはエチル  ３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−２−カルボキシラート（０．３８ｇ）を６２％の収率で与え、精製せずに更なる反応に用いられた。
【０１１６】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）における、エチル  ３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−２−カルボキシラート（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．２３５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物は５時間攪拌し、溶媒を蒸発し、残留物はジクロロメタンで洗浄した水に溶解した。水層は次いで２ＭのＨＣｌで中和して、黄色固体の３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−２−カルボン酸（０．３３ｇ）を９０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ４．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，１．３，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２，１．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７（ｔ，Ｊ＝５．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１２．９５（ｂｓ，１Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２ＮａＯ４についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：３７１．１００２、実測値：３７１．０９８６。
【実施例４９】
【０１１７】
《３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−２−カルボキサミド》
2012501344.tif 000075
ＤＭＦ（５ｍＬ）における、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−２−カルボン酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とアニリン（０．０２５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で添加した。混合物は０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１ｇｍ、０．２８ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥し（高真空、１４時間）、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−２−カルボキサミド（０．１ｇ）を９２％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｍ，５Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｂｓ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３ＮａＯ３についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４４６．１４７５、実測値：４４６．１４８５。
【実施例５０】
【０１１８】
《Ｎ−ベンジル−３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロビフェニル−２−カルボキサミド》
2012501344.tif 000076
ＤＭＦ（５ｍＬ）における、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−２−カルボン酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で添加した。混合物は０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１ｇｍ、０．２８ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥して（高真空、１４時間）、Ｎ−ベンジル−３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロビフェニル−２−カルボキサミド（０．１１ｇ）を９０％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３ＮａＯ３についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４６０．１６３２、実測値：４６０．１６１４。
【実施例５１】
【０１１９】
《３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−４−カルボン酸》
2012501344.tif 000077
ＤＭＥ（５ｍＬ）における、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と２−カルボ（ｃａｒｂａ）エトキシフェニルボロン酸（０．３１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）との溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（２．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間アルゴンの下で攪拌した後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９２ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物は次いで８０℃で２０時間加熱した。次いでセライトを通して濾過し、真空下で蒸発して未精製の生成物を得た。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィはエチル  ３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−４−カルボキシラート（０．４９ｇ）を８０％の収率で与え、精製せずに更なる反応に用いられた。
【０１２０】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）における、エチル  ３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−４−カルボキシラート（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．２３５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物は５時間攪拌し、溶媒を蒸発し、残留物はジクロロメタンで洗浄した水に溶解した。水層は次いで２ＭのＨＣｌで中和して、黄色固体の３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−４−カルボン酸（０．３５ｇ）を９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｔ，Ｊ＝５．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１３．００（ｂｓ，１Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２ＮａＯ４についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：３７１．１００２、実測値：３７１．０９７９。
【実施例５２】
【０１２１】
《３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−４−カルボキサミド》
2012501344.tif 000078
ＤＭＦ（５ｍＬ）における、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とアニリン（０．０２５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で添加した。混合物は０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１ｇｍ、０．２８ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥して（高真空、１４時間）、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−４−カルボキサミド（０．１ｇ）を９２％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ４．７８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８（ｔ，Ｊ＝５．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３（ｂｓ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３ＮａＯ３についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４４６．１４７５、実測値：４４６．１４５４。
【実施例５３】
【０１２２】
《Ｎ−ベンジル−３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロビフェニル−４−カルボキサミド》
2012501344.tif 000079
ＤＭＦ（５ｍＬ）における、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で添加した。混合物は０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１ｇｍ、０．２８ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥して（高真空、１４時間）、Ｎ−ベンジル−３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロビフェニル−４−カルボキサミド（０．１ｇ）を８５％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｔ，Ｊ＝５．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．１６（ｔ，Ｊ＝５．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３ＮａＯ３についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４６０．１６３２、実測値：４６０．１６４４。
【実施例５４】
【０１２３】
《３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−３−カルボン酸》
2012501344.tif 000080
トルエン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：８：１）における、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と３−カルボキシフェニルボロン酸（０．６４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）との溶液にＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間アルゴンの下で攪拌した後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８４ｍｇ、０．０ｌ６ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物は次いで１００℃で１２時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出した。水層は次いで２ＭのＨＣｌで酸性化し、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−３−カルボン酸（１．２ｇ）を９４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．７６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ  Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｔ，Ｊ＝５．９５，１Ｈ）、１３．１０（ｂｓ，１Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２ＮａＯ４についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：３７１．１００２、実測値：３７１．０９７８。
【実施例５５】
【０１２４】
《３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−３−カルボキサミド》
2012501344.tif 000081
ＤＭＦ（５ｍＬ）における、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とアニリン（０．０２５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）との溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で添加した。混合物は０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１ｇｍ、０．２８ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥して（高真空、１４時間）、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロ−Ｎ−フェニルビフェニル−３−カルボキサミド（０．０９８ｇ）を８９％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．７８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｔ，Ｊ＝５．９５，１Ｈ）、１０．３５（ｂｓ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３ＮａＯ３についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４４６．１４７５、実測値：３７１．１４５３。
【実施例５６】
【０１２５】
《Ｎ−ベンジル−３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロビフェニル−３−カルボキサミド》
2012501344.tif 000082
ＤＭＦ（５ｍＬ）において、３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロフェニル−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）との溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で添加した。混合物は０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１ｇｍ、０．２８ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥して（高真空、１４時間）、Ｎ−ベンジル−３’−（ベンジルアミノ）−４’−ニトロビフェニル−３−カルボキサミド（０．１１ｇ）を９２％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：４．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１２，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｔ，Ｊ＝５．９５，１Ｈ）、９．１６（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３ＮａＯ３についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４６０．１６３２、実測値：４６０．１６１５。
【０１２６】
〈機構１０：実施例５７ないし６０〉
2012501344.tif 000083
以下の例示的な化合物はこの機構を用いて合成された。
【実施例５７】
【０１２７】
《エチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート》
2012501344.tif 000084
ＮＭＰ（１５ｍＬ）における、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）とイソニペコチン酸（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏａｔｅ）エチル（１．５３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）との溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は次いで１００℃で１２時間（ｈ）加熱した。溶液は次いで水を加えて室温まで冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。結合した酢酸エチルの抽出物は次いで真空下で蒸発して、未精製の生成物を得た。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィはエチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート（１．６ｇ）を８５％の収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
２０ｍｌのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）における、エチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート（２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．７４０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物は５時間攪拌し、溶媒を蒸発し、残留物はジクロロメタンで洗浄した水に溶解した。水層は次いで２ＭのＨＣｌで中和して、黄色固体の１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．５ｇ）を９０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）  ７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３ＮａＯ４についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：３７８．１４２４、実測値：３７８．１４１７。
【実施例５８】
【０１２９】
《１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド》
2012501344.tif 000085
ＤＭＦ（５ｍＬ）における、１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とアニリン（０．０５２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）との溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で添加した。混合物は０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．２１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥して（高真空、１４時間）、１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド（０．２１ｇ）を８７％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）、９．９（ｂｓ，１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ３についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４３１．２０７８、実測値：４３１．２００５。
【実施例５９】
【０１３０】
《Ｎ−ベンジル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド》
2012501344.tif 000086
ＤＭＦ（５ｍＬ）における、１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（０．０６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）との溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をアルゴンの下で添加した。混合物は０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．２１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をその温度で添加し、次いで室温で４時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた黄色の沈殿は濾過し、２ｍＬの水で洗浄し、乾燥して（高真空、１４時間）、Ｎ−ベンジル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（０．２１ｇ）を８４％の収率で組成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４ＮａＯ３についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４６７．２０５４、実測値：４６７．２０５４。
【実施例６０】
【０１３１】
《１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸》
2012501344.tif 000087
ＮＭＰ（１５ｍＬ）における、Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２−ニトロベンゼンアミン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とニペコチン酸（ｎｉｐｅｃｏａｔｅ）エチル（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）との溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は次いで１００℃で１２時間加熱した。溶液は次いで水を加えて室温まで冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。結合した酢酸エチルの抽出物は次いで真空下で蒸発して、未精製の生成物を得た。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィはエチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシラート（０．４２ｇ）を７０％の収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】
１０ｍｌのＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）における、エチル−１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．３５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物は５時間攪拌し、溶媒を蒸発し、残留物はジクロロメタンで洗浄した水に溶解した。水層は次いで２ＭのＨＣｌで中和して、黄色固体の１−（３−（ベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．７ｇ）を８６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
〈機構１１：実施例６１ないし６９〉
2012501344.tif 000088
以下の化合物は、一部がこの機構のための中間体として、他の一部がこの機構の例示的な化合物として合成された。
【実施例６１】
【０１３４】
《４−ブロモ−２−ニトロアニソール》
2012501344.tif 000089
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（５０ｍｌ）で懸濁した。ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）は室温で液滴で添加し、３０分間攪拌した。水は反応混合物にゆっくりと加え、４−ブロモ−２−ニトロアニソール（０．６７ｇ）の沈殿を９０％の収率で得た。未精製の固体は更なる精製をせずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５６．９、１１２．０、１１５．３、１２８．５、１３７．１、１４０．２、１５２．３。
【実施例６２】
【０１３５】
《（４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000090
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐｔｈｙｌ）（０．３８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）は５０℃で３０分間、ジオキサン（２０ｍＬ）中で加熱した。炭酸セシウム（８．３８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）と、４−ブロモ−２−ニトロアニソール（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）と、ピペラジン（１．４７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とを添加し、混合物を還流で１８時間加熱した。固体はセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を真空下で蒸発して、未精製の残留物を得た。残留物はフラッシュ型のカラムクロマトグラフィで精製して、１−（４−メトキシ（ｍｅｔｈｘｏｙ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン（１．３ｇ）を６５％の収率で産出し、更なる精製をせずに次のステップで用いた。
【０１３６】
１−（４−メトキシ（ｍｅｔｈｘｏｙ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶解し、０℃に冷却した。ベンゾイルクロリド（１．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）は一滴ずつ０℃で添加し、添加終了後、反応物は室温に戻し３時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、溶媒を蒸発し、残留物はフラッシュ型のカラムクロマトグラフィで精製して、（４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（２．８ｇ）を８５％の収率で産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．１０（ｂｓ，２Ｈ）、３．２０（ｂｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｂｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【実施例６３】
【０１３７】
《（４−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000091
メタノール（５０ｍＬ）における、（４−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（３．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）と２ＭのＣｕＳＯ４（０．１６０ｇ、１ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．８９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で一部添加した。３０分間の攪拌後、セライトを通して濾過し、濾過物を真空下で蒸発した。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィは（４−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（２．７ｇ，）を８７％の収率で産生した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０（ｂｓ，２Ｈ）、３．１５（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｂｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，５Ｈ）、３．９８（ｂｓ，２Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４２．４、４８．０、５６．３、５１．２、５１．５、５６．１、１０５．９、１０７．１、１１１．３、１２７．３、１２８．７、１２９．９、１３５．９、１３６．９、１４２．６、１４６．０、１７０．５。
【実施例６４】
【０１３８】
《４−（４−メトキシ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000092
ＤＣＭ（１００ｍＬ）における、（４−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（２．３４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）とＣｕ（ＯＡｃ）２（１．７４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は１２時間攪拌した。次いでセライトを通して濾過し、真空下で蒸発した。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィは（４−（４−メトキシ−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（２．０ｇ）を８０％の収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０（ｂｓ，２Ｈ）、３．１５（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｂｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｓ，２Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３Ｈｚ  １Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，５Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：３８８．２０２０、実測値：３８８．２０１２。
【実施例６５】
【０１３９】
《４−ブロモ−２−ニトロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン》
2012501344.tif 000093
アセトン（１００ｍＬ）における、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（５．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでベンジルブロミド（２．６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は室温で３０分間攪拌し、次いで一晩還流で加熱した。固体を次いで濾過で除去し、アセトンで洗浄し、濾過物を真空中で還元した。残留物は酢酸エチルで溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄（３回）し、次いで鹹水で洗浄した。有機層は分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で還元して、４−ブロモ−２−ニトロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（６ｇ）を９２％の収率で産生した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７１．６、１１２．４、１１６．９、１２７．１、１２８．５、１２８．６、１２８．９、１３５．２、１３６．９、１４０．７、１５１．２。
【実施例６６】
【０１４０】
《１−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン》
2012501344.tif 000094
ジオキサン（６０ｍＬ）における、４−ブロモ−２−ニトロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（３．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にピペラジン（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸セシウム（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）とｒａｃ−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｂｉｎａｐｔｈｙｌ）（０．３１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（０．１１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた混合物は１００℃で一晩、アルゴン雰囲気の下で加熱した。混合物は冷却し、木炭を添加し、混合物は室温で３０分間攪拌した。固体はセライトを介した濾過によって除去し、残留物は酢酸エチルで洗浄した。濾過物は次いで真空中で還元し、残留物はフラッシュ型のカラムクロマトグラフィによって精製し、１−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル）ピペラジンを与えて、更なる精製をせずに次のステップで用いた。
【実施例６７】
【０１４１】
《（４−（４−ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000095
１−（４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン（２．３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ベンゾイルクロリド（１．０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）は一滴ずつ０℃で添加し、添加終了後、反応物は室温に戻し３時間攪拌した。反応（ＴＬＣによる）完了後、溶媒を蒸発し、残留物はフラッシュ型のカラムクロマトグラフィで精製して、（４−（４−ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（３．０ｇ）を９２％の収率で産生した。これは更なる精製をせずに次のステップで用いた。
【実施例６８】
【０１４２】
《（４−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000096
メタノール（６０ｍＬ）における、（４−（４−ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（３．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物は鉄粉（３．０３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）で処理され、得られた混合物はアルゴン雰囲気の下で５０℃に加熱した。１５分後に、水（３０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４．６４ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物は７０℃に加熱し、１７時間この温度に保った。次いで混合物を１．５時間にわたって冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾過物は真空中で還元した。残留物はメタノールで再懸濁し、再度濾過し、濾過物は還元し、残留物はシリカゲル上のクロマトグラフィで精製して、一晩静置して部分的に凝固する茶色の残留物を与えた。ジエチルエーテルでの粉砕で（４−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（２．７ｇ）を８０％の収率で産生する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０１（ｂｓ，２Ｈ）、３．１６（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｂｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｂｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１０Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４２．４、４７．９、５０．９、５１．３、７１．１、１０５．７、１０７．０、１１３．３、１２７．２、１２７．７、１２８．１、１２８．７、１２９．９、１３５．８、１３７．４、１３７．４、１４１．６、１４６．３、１７０．５。
【実施例６９】
【０１４３】
《（４−（４−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン》
2012501344.tif 000097
ＤＣＭ（１００ｍＬ）における、（４−（３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．９４ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）との攪拌溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）とＣｕ（ＯＡｃ）２（０．７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物は１２時間攪拌した。次いでセライトを通して濾過し、真空下で蒸発した。フラッシュ型のカラムクロマトグラフィは（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−（フェニルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン（０．８７ｇ）を８２％の収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ３．０１（ｂｓ，２Ｈ）、３．１６（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｂｓ，２Ｈ）、３．９５（ｂｓ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１０Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３０Ｎ３Ｏ２についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４６４．２３３３、実測値：４６４．２３３８。
【実施例７０】
【０１４４】
［表１：ＴｈＴ機能性のＡβ１ないし４０の凝集アッセイに見られる活性を示す化合物］
以下の方法を用いた。
【０１４５】
［Ａβ４０の原液の調製］
Ａβ４０（１．０ｍｇ）は１．５ｍＬのマイクロチューブにおいて、ＨＦＩＰ（１ｍＬ）で前処理して、任意の前形成されたＡβ凝集体を分解するために２０分間超音波処理した。ＨＦＩＰはアルゴンの流動で除去し、Ａβはトリス塩基（５．８ｍｌ、２０ｍＭ、ｐＨ〜１０）に溶解した。ｐＨは濃ＨＣｌ（〜１０μＬ）で７．４に調整し、溶液は使用前にシリンジフィルタ（０．２μｍ）を用いて濾過した。
【０１４６】
［ＴｈＴのＡβ凝集アッセイ］
Ａβ凝集の動態学的なＴｈＴアッセイはＣｈａｌｉｆｏｕｒら（Ｃｈａｌｉｆｏｕｒら，２００３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３４８７４−８１）のものと同様である。要約すると、前処理したＡβ４０（２０ｍＭのトリス中に４０μＭ、ｐＨ７．４）はトリス（２０ｍＭ、ｐＨ７．４、３００ｍＭのＮａＣｌ）において、等容積の８μＭのＴｈＴで希釈した。Ａβ／ＴｈＴの一定分量（２００μＬ）を黒色ポリスチレンの９６ウェルプレートのウェルに添加し、次いで、ＤＭＳＯ中の２μＬの化合物（可変濃度）又はＤＭＳＯのみ（コントロール）を添加した。インキュベーションが３通りで行われ、２０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＤＭＳＯ中に２０μＭのＡβ、様々な濃度の化合物を含むように選択した。プレートは透明なポリスチレンの蓋で覆われ、Ｔｅｃａｎ社のＧｅｎｉｏｓマイクロプレートリーダにおいて３７℃にインキュベートされた。蛍光の読取値（λｅｘ＝４５０ｎｍ、λｅｍ＝４８０ｎｍ）は、各々の読取り前に最初に１５秒間高強度で振盪し、１０秒間静置した後に、１５分おきに取られた。活性化した化合物はコントロールで生じた時間中の蛍光の増加を減衰させた。いくつかの濃度についてこの手順を繰り返すことによって、平均阻害濃度（ＩＣ５０）が以下の表で与えられたように測定された。列「Ａ−ｓｙｎ」はαシヌクレイン凝集の阻害を測定する同様の手順を表わす。列「比率」は実施例７の化合物に対する再現性のある効力の評価であり、実施例７の化合物の効力＝１である。
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【０１４７】
この測定は上述の多くの化合物がβアミロイド凝集の強力阻害薬であり、一部は更にαシヌクレイン凝集の強力阻害薬であることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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