(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2012522766.tif 000086〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は明細書に定義した通りである。〕の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
2012522766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2012522766.tif 000081
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立してＣＨまたは窒素原子であるが、２個を超えるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が同時に窒素原子とはなり得ず；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３ａは水素原子またはメチル基であり、そしてＲ３ｂは水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９または−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｙ−Ｒ９であり；
Ｒ５はヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｒ１０であり；
Ｒ６は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシルまたはメチル基であり；
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２４−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＲ２５Ｒ２６(式中、Ｚは酸素またはＮ−ＣＮである)、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系で置換されていてよく、該環系自体、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系(場合により、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)であるかまたは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から独立して選択される１個以上のさらなる環ヘテロ基を含んでよい、３〜８員の飽和または部分的に飽和の飽和乾式環を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８およびＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されていてよい)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい；但し、次に該当する場合を除き、ヘテロ環式環は置換されていなければならない
(ｉ)該ヘテロ環式環が飽和されており、ＳＯまたはＳＯ２環ヘテロ基が存在するかまたは(ii)該ヘテロ環式環が部分的に飽和されているとき、
ｍは０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、シアノ、−Ｓ−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル(場合により−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｏ−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、後４者の基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよい)または３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり、この環系は、場合により、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、(モノ)Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびフェニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は水素原子またはメチル基であり；
各Ｒ１２は独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６の各々は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；そして
Ｒ２２およびＲ２３の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは５〜６員飽和または不飽和ヘテロ環式基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、各々ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａが水素原子であり、そしてＲ３ｂが水素またはフッ素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが酸素または硫黄原子である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｓ−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル(場合により−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｏ−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、後４者の基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ヒドロキシメチルまたはメチルカルボニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がヒドロキシルまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０が場合によりＣ１−Ｃ２アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはシクロプロピル、オキサゾリル、インダゾリル、テトラヒドロフラニルまたはフラニル環である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が水素原子またはメチル基であり、そしてＲ８が場合によりメトキシで置換されているＣ１−Ｃ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＣＨ３、メチルチオまたはピリジル基であるか、またはＲ８がジオキシドテトラヒドロチオフェニル、シクロペンチルまたはテトラヒドロフラニルであるか；または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素および酸素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでよい５〜６員飽和ヘテロ環式環であり、該ヘテロ環式環が場合により−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８で置換されていてよい、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−{３−[(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)カルバモイル]フェニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、または
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−[３−(エチルカルバモイル)フェニル]−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−７−[３−(メチルカルバモイル)フェニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−[３−(メチルカルバモイル)フェニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−{３−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−７−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−７−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(メチルスルファニル)カルボニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(メチルスルファニル)カルボニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(メチルスルファニル)カルボニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−[３−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル]−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１に記載した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ｉ)  式(II)
【化２】
2012522766.tif 000082
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化３】
2012522766.tif 000083
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物そのまたは酸付加塩を反応させるか；または
(ii)  Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９であり、そしてＹが硫黄原子であるとき、式(IV)
【化４】
2012522766.tif 000084
〔式中、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
Ｒ９−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｌ
〔式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ９およびＲ１１は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
(iii)  式(VI)
【化５】
2012522766.tif 000085
〔式中、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(VII)
ＨＮＲ７Ｒ８
〔式中、Ｒ７およびＲ８は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ；
その後、場合により次の工程
・  式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
・  何らかの保護基を除去する
・  薬学的に許容される塩を形成する
の１つ以上を行う工程を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患またはアレルギー性鼻炎の処置用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれらの、特に炎症性およびアレルギー性状態の処置における治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症性特性を有するグルココルチコステロイド(ＧＣｓ)は知られており、炎症性関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、強直性脊椎炎および乾癬性関節症)、他のリウマチ様疾患、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、側頭動脈炎および結節性多発性動脈炎を含む血管炎(vascutitides)、炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性気道疾患のような疾患、ならびにリウマチ性多発筋痛症のような多くの他の状態の処置に広く使用されている。ＧＣｓはまた移植拒絶反応の予防および処置において、その免疫抑制性特性のために極めて広範に使用されている。さらにＧＣｓは、その抗腫瘍効果のために多くの悪性腫瘍において使用されている。
【０００３】
ＧＣｓは、核受容体スーパーファミリーのメンバーである特異的グルココルチコイド受容体(ＧＲ)を介して作用する。リガンド結合は、受容体二量体化、ＤＮＡ結合、および転写活性化を促進する。ＧＣ作用のこの機構はインビトロでよく解明されており、視床下部−下垂体−副腎軸、糖新生の制御ならびにインビボでマイトージェン−活性タンパク質キナーゼホスファターゼ−１(ＭＫＰ−１)および分泌性白血球プロテアーゼ阻害剤(ＳＬＰＩ)のような抗炎症性の転写の制御に重要である。
リガンドに結合した受容体はまた、炎症性反応に必須的に関与するＡＰ−１およびＮＦｋＢのような転写因子の活性を阻害することにより、二量体化非依存的態様でも、遺伝子転写を抑制し得る。
【０００４】
リガンド結合後、ＧＲは細胞の細胞質から核に移動し、標的遺伝子の調節領域におけるグルココルチコイド応答配列と結合する。活性化されたＧＲは、続いて、グルココルチコイド受容体相互作用タンパク質１(ＧＲＩＰ−１)およびステロイド受容体コアクティベーター１(ＳＲＣ１)を含むコファクターを集積する。これらのアクセサリータンパク質は受容体に結合し、ＧＲを標的遺伝子の転写を駆動する一般的転写機構とリンクさせる。
【０００５】
転写に対するグルココルチコイドの作用は、活性化ＧＲの標的ＤＮＡの直接結合、ホモ二量体化およびコアクティベーターを集積すること(“トランス活性化”として既知)だけでなく、ＧＲが、ＡＰ−１およびＮＦｋＢを含む他の転写因子機能を、これらの他の転写因子と複合体形成し、それらの標的遺伝子との結合を妨げることにより阻害し、通常ＡＰ−１またはＮＦｋＢにより情報制御される遺伝子の抑制をもたらすこと(“トランス抑制”として既知)の両用により仲介される。これらの２種の受容体活性の態様は、分離でき、ＮＦｋＢ活性に対する負の効果はトランス活性化の非存在下でも維持され得る。トランス抑制が、ＧＲの治療上望ましい抗炎症性活性の仲介を大きく担っていると考えられる。興味深いことに、ＡＰ−１またはＮＦｋＢ阻害のＩＣ５０(０.０４nM)は、標的遺伝子の活性化のためのＥＣ５０(５nM)より低いが、炎症性疾患を有する患者を処置するためにしばしばさらに高用量のＧＣが必要となる。一つの説明は、炎症部位で発現されるサイトカイン類が、例えばＡＰ−１またはＮＦｋＢを活性化することにより、相対的グルココルチコイド耐性を誘発する可能性である。多くの炎症誘発性サイトカイン類が、ＮＦｋＢの活性化によりシグナル伝達し、ＧＣの主要な抗炎症性作用がＮＦｋＢ作用に拮抗することにより仲介されると考えられるため、これは重要である。
【０００６】
特開昭６０−０６７４９５は、ある種のプレグネノピラゾールを抗炎症剤として記載する。
【０００７】
本発明によって、式
【化１】
2012522766.tif 000003
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立してＣＨまたは窒素原子であるが、２個を超えるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が同時に窒素原子とはなり得ず；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はハロゲン原子またはメチルまたはメトキシ基であり；
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３ａは水素原子またはメチル基であり、そしてＲ３ｂは水素またはフッ素原子であり；
Ｒ４は−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９または−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｙ−Ｒ９；
Ｒ５はヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｒ１０であり；
Ｒ６は水素またはハロゲン原子またはヒドロキシルまたはメチル基であり；
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、そしてＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合によりシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２４−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＲ２５Ｒ２６(式中、Ｚは酸素またはＮ−ＣＮである)、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系で置換されていてよく、該環系自体、場合によりオキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系(場合により、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)であるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から独立して選択される１個以上のさらなる環ヘテロ基を含んでよい、３〜８員の飽和または部分的に飽和の飽和乾式環を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８およびＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されていてよい)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい；但し、次に該当する場合を除き、ヘテロ環式環は置換されていなければならない：
(ｉ)該ヘテロ環式環が飽和されており、ＳＯまたはＳＯ２環ヘテロ基が存在するかまたは
(ii)該ヘテロ環式環が部分的に飽和されているとき、
ｍは０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、シアノ、−Ｓ−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル(場合により−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｏ−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、後４者の基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル(場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよい)または３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系であり、この環系は、場合により、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ(−ＮＨ２)、カルボキサミド(−ＣＯＮＨ２)、(モノ)Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、(ジ)Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよびフェニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ１１は水素原子またはメチル基であり；
各Ｒ１２は独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２１、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６の各々は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；そして
Ｒ２２およびＲ２３の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは５〜６員飽和または不飽和ヘテロ環式基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本明細書の文脈において、特にことわらない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基中のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニル基／部分の例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルおよび１−ヘキサジエニルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルキニル基／部分の例は、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルを含む。
【０００９】
アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン架橋基は環状でも、直鎖状でも、分枝鎖状でもよく、例えば、最大で合計８個の炭素原子を含み得る。Ｃ１−Ｃ６アルキレン架橋基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ｈｅキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含み、
１個以上の炭素−炭素二重結合を含むＣ２−Ｃ６アルケニレン架橋基は、ビニリデン、エテニレン(ビニレン)、プロペニレン、メチルエテニレン、１−プロペニリデン、２−プロペニリデン、３−メチルプロペニレン、３−エチルプロペニレン、１,３−ジメチルプロペニレン、２,３−ジメチルプロペニレン、３,３−ジメチルプロペニレン、３−エチル−１−メチルプロペニレン、１,３,３−トリメチルプロペニレンおよび２,３,３−トリメチルプロペニレンを含み、そして
１個以上の炭素−炭素三重結合を含むＣ２−Ｃ６アルキニレン架橋基は、エチニレン、プロピニレンおよび２−ブチニレンを含む。
【００１０】
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個、４個または５個のハロゲン原子を含み、その例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルを含む。
【００１１】
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも１個のヒドロキシル基、例えば１個、２個、３個または４個のヒドロキシル基を含み、その例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨおよび−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２を含む。ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基／部分中のアルキル基は、同一でも互いに異なってもよい。
【００１２】
Ｒ８およびＲ１０の定義において、飽和または不飽和３〜１０員炭素環式またはヘテロ環式環系は、脂環式または芳香族性特性を有し得る。不飽和環系は、部分的不飽和または完全に不飽和である。同様の説明が、Ｒ２２およびＲ２３の定義における５〜６員飽和または不飽和ヘテロ環式基に関して当てはまる。
【００１３】
念のため付言すれば、式(Ｉ)におけるヘテロ環式基／部分の定義は、不安定な構造またはＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含むことを意図しておらず、置換基が存在するならば、それは適当な環原子の何れかに結合していると解されるべきである。
【００１４】
式(Ｉ)における部分的化学構造または原子団が、場合により置換されていてよいと記載されているとき、該構造または原子団は置換されていなくても、特定の置換基１個以上で置換されていてもよい。置換基の数および性質は、立体化学上望ましくない組合せを避けるように選択される。
【００１５】
次に、環炭素原子を１〜１７として番号付けた式(Ｉ)を示す。
【化２】
2012522766.tif 000004
【００１６】
環炭素６と７の間の点線は、存在しもしくは存在しない炭素−炭素結合を示す。それ故に、式(Ｉ)の環炭素６と７の間は、単結合または二重結合である。
【００１７】
一つの面において、本発明は、次の構造式：
【化３】
2012522766.tif 000005
を有する式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
式(Ｉ)中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々ＣＨ(それ故にフェニル環を形成する)であるか、または、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の１個または２個がさらに窒素原子であり得る(例えばピリジル、ピラジニルまたはピリダジニル環を形成する)。
【００１９】
本発明の一態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々ＣＨである。
【００２０】
他の態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の１個は窒素原子であり、残りはＣＨである。
【００２１】
さらなる態様において、Ｘ２およびＸ３は各々窒素原子であり、そしてＸ１、Ｘ４およびＸ５は各々ＣＨであるか、または、Ｘ３およびＸ４は各々窒素原子であり、そしてＸ１、Ｘ２およびＸ５は各々ＣＨであるか、または、Ｘ１およびＸ４は各々窒素原子であり、そしてＸ２、Ｘ３およびＸ５は各々ＣＨであるか、または、Ｘ２およびＸ５は各々窒素原子であり、そしてＸ１、Ｘ３およびＸ４は、各々ＣＨである。
【００２２】
本発明の一態様において、ｎは０である。
【００２３】
それ故に、一つの面において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々ＣＨであり、そしてｎは０である。
【００２４】
他の面において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立してＣＨまたは窒素原子であるが、ただし、少なくとも１個の、かつ２個を超えないＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が窒素原子であり、そしてｎは０または１である。
【００２５】
さらに他の面において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は各々独立してＣＨまたは窒素原子であるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の１個のみが窒素原子であり、そしてｎは０である。
【００２６】
Ｒ１はハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)またはメチルまたはメトキシ基である。
【００２７】
本発明の一態様において、Ｒ１はフッ素、塩素または臭素原子、特にフッ素原子である。
【００２８】
Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８である。
【００２９】
一つの面において、Ｒ２は、Ｘ２またはＸ４がＣＨであるとき、Ｘ２またはＸ４に結合する。
【００３０】
本発明の一つの面において、
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル基、好ましくは水素原子またはメチル基であり、そして
Ｒ８は
水素、
Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル[場合により、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、−ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４−Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルチオ、−ＣＯ２Ｒ２１、−Ｓ(Ｏ)Ｒ２２、−ＳＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２４−Ｃ(＝Ｚ)−ＮＲ２５Ｒ２６(式中、Ｚは酸素またはＮ−ＣＮである)、または３〜１０員(例えば３、４、５または６から７、８、９または１０員)飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系から独立して選択される１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよく、該環系それ自体、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメトキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはエトキシＣ１−Ｃ６アルキル)、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい]、
−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６または
場合によりオキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメトキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはエトキシＣ１−Ｃ６アルキル)、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい３〜１０員(例えば３、４、５または６から７、８、９または１０員)飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系である。
【００３１】
ヘテロ環式環系は、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む。
【００３２】
使用し得る飽和または不飽和３〜１０員炭素環式またはヘテロ環式環系の例は、単環式または２個またはそれ以上の環が縮合している多環式(例えば二環式)であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾリル)、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルを含む。
【００３３】
好ましい環系は、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、シクロペンチル、ピリジルおよびテトラヒドロフラニルを含む。
【００３４】
一つの態様において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル[場合によりＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルチオ、または場合より上に定義した通り置換されていてよい３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい]または場合より上に定義した通り置換されていてよい３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系である。
【００３５】
他の態様において、Ｒ８は、場合によりメトキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＣＨ３、メチルチオまたはピリジル基で置換されていてよいＣ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ８はジオキシドテトラヒドロチオフェニル、シクロペンチルまたはテトラヒドロフラニルである。
【００３６】
さらに別の態様において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル[場合によりＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルチオから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい]または場合より上に定義した通り置換されていてよい３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系である。
【００３７】
さらに別の態様において、Ｒ８は、場合によりメトキシ、−ＣＯＮＨ２またはメチルチオ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ８はジオキシドテトラヒドロチオフェニルである。
【００３８】
Ｒ７およびＲ８は、また、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素、Ｓ(Ｏ)ｍおよび酸素から独立して選択される１個以上の(例えば１個または２個の)さらなる環ヘテロ基を含んでよい３〜８員、好ましくは５〜６員、飽和または部分的に飽和されたヘテロ環式環を形成してよく、該ヘテロ環式環は、場合によりオキソ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８およびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されていてよい)から独立して選択される１個以上の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。但し、次に該当する場合を除き、ヘテロ環式環は置換されていなければならない：
(ｉ)該ヘテロ環式環が飽和されており、ＳＯまたはＳＯ２環ヘテロ基が存在するかまたは(ii)該ヘテロ環式環が部分的に飽和されているとき。
【００３９】
それ故に、上の(ｉ)から(ii)の条件の１個以上に当てはまるならば、Ｒ７およびＲ８から形成される該ヘテロ環式環は、置換されていなくても、置換されていてもよい。該(ｉ)および(ii)の条件のいずれにも当てはまらないとき、ヘテロ環式環は置換されている。
【００４０】
３〜８員の飽和または部分的に飽和されたヘテロ環式環の例は、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−ピロリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオモルホリニルを含む。
【００４１】
一つの態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素および酸素から独立して選択される１個または２個のさらなる環ヘテロ基を含んでよい５〜６員の飽和または部分的に飽和されたヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８およびＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０で置換されている)から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよく、上記の但し書きが適用される。
【００４２】
他の態様において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により窒素および酸素から選択される１個のさらなる環ヘテロ原子を含んでよい５〜６員飽和ヘテロ環式環(例えばピロリジニルまたはモルホリニル)を形成し、該ヘテロ環式環は、場合により−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８(例えば−ＣＯＮＨ２)で置換されていてよく、上記の但し書きが適用される。
【００４３】
本発明の一態様において、Ｒ３ａは水素原子またはメチル基であり、Ｒ３ｂは水素原子である。
【００４４】
本発明の他の態様において、Ｒ３ａは水素原子であり、Ｒ３ｂは水素原子である。
【００４５】
本発明の他の態様において、Ｒ３ａは水素原子であり、Ｒ３ｂはフッ素原子である。
【００４６】
Ｒ４は、−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９または−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｙ−Ｒ９、好ましくは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９である。
【００４７】
Ｒ５はヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｒ１０、特にヒドロキシルまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０基であり、そして
Ｒ６は水素またはハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)原子またはヒドロキシルまたはメチル基、特に水素原子またはメチル基である。
【００４８】
一つの態様において、Ｒ５は−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０基であり、Ｒ６は水素原子またはメチル基である。
【００４９】
他の態様において、Ｒ５は−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０基であり、Ｒ６は水素原子である。
【００５０】
Ｙは酸素または硫黄原子または基＞ＮＨであり、特に酸素または硫黄原子である。
【００５１】
Ｒ９は水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、−Ｓ−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル(場合により−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルチオ、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｏ−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ７、またはＣ５−Ｃ６、シクロアルキルであり、後４者の基は、場合によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２、アルコキシおよびＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２、アルキルカルボニルオキシから独立して選択される１個以上の(例えば１個、２個、３個または４個の)置換基で置換されていてよい。
【００５２】
本発明の一態様において、Ｒ９は水素、ハロゲン(特にフッ素)、シアノ、−Ｓ−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２)２、Ｃ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニル(場合により−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｃ(＝ＣＨ２)−Ｏ−ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、後４者の基は、場合によりハロゲン(特にフッ素または塩素)、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(特にメトキシ)およびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルオキシ(特にメチルカルボニルオキシ)から独立して選択される１個以上の(例えば１個、２個、３個または４個の)置換基で置換されていてよい。
【００５３】
本発明の他の態様において、Ｒ９は水素、ハロゲン(特にフッ素)、シアノ、メチル、ヒドロキシメチルまたはメチルカルボニルである。
【００５４】
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル(場合によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２、アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２、アルキルカルボニルオキシおよびＣ３−Ｃ７、またはＣ５−Ｃ６、シクロアルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)、または場合よりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、(モノ)Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノ、(ジ)Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノおよびフェニルから独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の置換基)で置換されていてよい３〜１０員(例えば３、４、５または６〜７、８、９または１０員)飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系である。
【００５５】
一つの態様において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキル(場合によりハロゲン(特にフッ素)、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)または場合より上に定義した通り置換されていてよい３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系である。
【００５６】
ヘテロ環式環系は、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む。
【００５７】
使用し得る飽和または不飽和３〜１０員炭素環式またはヘテロ環式環系の例は、単環式でも、１個以上の環が縮合した多環式(例えば二環式)でもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル(例えば１,２,３−チアジアゾリル)、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルの１個以上(任意の組合せ)を含む。
【００５８】
好ましい環系は、チアジアゾリル、フラニル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、インダゾリル、テトラヒドロピラニルおよびピロリルを含む。
【００５９】
３〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式環系上の好ましい置換基は、アルキル、アルコキシおよびシアノ置換基を含む。
【００６０】
本発明の一態様において、Ｒ１０は、場合によりハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、(モノ)Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノ、(ジ)Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ２アルキルアミノおよびフェニルから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい３、４または５から６、７または８員飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系である。
【００６１】
他の態様において、Ｒ１０は、３〜６員飽和または不飽和炭素環式またはヘテロ環式環系、例えばチアジアゾリル、フラニル、チアゾリル、インダゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピロリル環であり、該環系は、場合によりシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(特にメチル)およびＣ１−Ｃ４アルコキシ(特にメトキシ)から選択される少なくとも１個の置換基(例えば独立して１個、２個、３個または４個の、好ましくは１個または２個の、置換基)で置換されていてよい。
【００６２】
さらに別の態様において、Ｒ１０は、場合によりＣ１−Ｃ２アルコキシ(例えばメトキシメチル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキルであるか、またはシクロプロピル、オキサゾリル、インダゾリル、テトラヒドロフラニルまたはフラニル環である。
【００６３】
さらなる態様において、Ｒ１０は場合によりＣ１−Ｃ２アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３、またはＣ１−Ｃ２アルキル(例えばメトキシメチル)であるか、またはシクロプロピル、オキサゾリルまたはフラニル環である。
【００６４】
本発明の一態様において、Ｒ１１は水素原子である。
【００６５】
本発明の化合物の例は、次のものを含む：
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
【００６６】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−{３−[(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)カルバモイル]フェニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、および
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
【００６７】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−[３−(エチルカルバモイル)フェニル]−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−７−[３−(メチルカルバモイル)フェニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(２Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｒ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−[３−(メチルカルバモイル)フェニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
【００６８】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,５Ｓ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−５,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−{３−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−７−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
【００６９】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−７−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−{３−[(ピリジン−３−イルメチル)カルバモイル]フェニル}−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(メチルスルファニル)カルボニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
【００７０】
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(メチルスルファニル)カルボニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１−{[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]カルボニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(メチルスルファニル)カルボニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−[３−(シクロペンチルカルバモイル)フェニル]−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート、
およびそのいずれかの薬学的に許容される塩。
【００７１】
上記化合物の各々は、本発明の特定かつ独立した一面を代表すると理解されなければならない。
【００７２】
本発明は、さらに、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ｉ)  式(II)
【化４】
2012522766.tif 000006
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化５】
2012522766.tif 000007
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物またはその酸付加塩(例えば塩酸塩)を反応させるか、または
【００７３】
(ii)  Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９であり、そしてＹが硫黄原子であるとき、式(IV)
【化６】
2012522766.tif 000008
〔式中、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
Ｒ９−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｌ
〔式中、Ｌは脱離基(例えばハロゲン原子)であり、そしてＲ９およびＲ１１は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させるか、または
【００７４】
(iii)  式(VI)
【化７】
2012522766.tif 000009
〔式中、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(VII)
ＨＮＲ７Ｒ８
〔式中、Ｒ７およびＲ８は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物を反応させ、
そして、その後、場合により次の工程：
・  式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する
・  何らかの保護基を除去する
・  薬学的に許容される塩を形成する
の１つ以上を実施する工程を含む、方法を提供する。
【００７５】
上記工程(ｉ)は、好都合には、有機溶媒、例えば酢酸／水混合物の存在下、室温(２０℃)で、あるいは、有機溶媒、例えばエタノールの存在下、室温(２０℃)〜９０℃の範囲の温度で行う。好ましくは、本反応は、塩基、例えばアルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸カリウムの存在下で行う。
【００７６】
上記工程(ii)は、好都合には、有機溶媒、例えばジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトンの存在下、塩基(例えばヒューニッヒ塩基またはアルカリ金属塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム)の存在下、例えば、２５℃〜３５℃の範囲の温度で行う。
【００７７】
上記工程(iii)は、好都合には、有機溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、例えば、室温で行う。有利に、カップリング剤、例えば２−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレートを使用してよい。
【００７８】
式(II)の化合物は、式(Ｘ)
【化８】
2012522766.tif 000010
〔式中、Ｙ’は酸素または硫黄原子であり、そしてＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５およびＲ６は式(II)において定義した通りである。〕
の化合物を、上記、式(Ｖ)と反応させ、場合により、式(XI)
Ｒ９−ＣＨ(Ｒ１１)−ＮＨ２
のアミンをさらに反応させて、Ｒ４が−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｒ９であり、ＹがＮＨである式(II)の化合物を得るか、またはＲ９−Ｙ−ＣＨ(Ｒ１１)−Ｌ１(式XIＡ)
〔式中、Ｌ１は脱離基(例えばハロゲン原子)であり、Ｒ９およびＲ１１は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
と反応させることにより製造し得る。
【００７９】
Ｒ５がヒドロキシル以外である式(Ｘ)の化合物は、式(XII)
【化９】
2012522766.tif 000011
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６およびＹ’は式(Ｘ)において定義した通りである。〕
の化合物を、Ｌ２−ＣＨ２ＳＣＨ３(式XV)、Ｌ２−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０(式XVI)、Ｌ２−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１０(式XVII)、Ｌ２−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ１０(式XVIII)またはＬ２−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｒ１０(式XIX)(式中、Ｌ２は脱離基であり、そしてＲ１０は式(Ｉ)において定義した通りである)と反応させることにより製造し得る。
【００８０】
Ｙ’が硫黄である式(XII)の化合物(Ｒ５がヒドロキシルである式(Ｘ)の化合物である)は、当分野で既知の方法に従い、対応するＹ’が酸素である式(XII)の化合物を、硫化水素と反応させることにより製造し得る。
【００８１】
Ｙ’が酸素である式(XII)の化合物は、式(XIII)
【化１０】
2012522766.tif 000012
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ６は式(XII)において定義した通りである。〕
の化合物と、ギ酸メチルまたはギ酸エチルを、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、Wuest, F. et al., Steroids, 68 (2003), 177-191による雑誌文献に記載された方法に準じて反応させることにより製造し得る。
【００８２】
６,７位に炭素−炭素二重結合を含む式(XIII)の化合物は、式(XIV)
【化１１】
2012522766.tif 000013
〔式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ６は式(XIII)において定義した通りである。〕
の化合物から、適当な保護基を−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＨ基に導入し、脱水素反応により６,７位における炭素−炭素二重結合を形成し、保護基を除去し、そして最後に酸化的分解反応を行うことにより製造でき、かかる反応工程の全ては当分野で既知の方法に従い実施される。
【００８３】
式(IV)の化合物は、当分野で既知の方法に従い、上に定義したＹ’が酸素である式(Ｘ)の化合物を、上に定義した式(III)の化合物と反応させ、硫化水素と反応させてＹ’を酸素から硫黄に変換することにより製造し得る。
【００８４】
あるいは、式(IV)の化合物を、Ｙ’が酸素である式(XII)の化合物を、上に定義した式(III)の化合物と反応させ、硫化水素と反応させてＹ’を酸素から硫黄に変換させ、場合により、式(XV)〜(XIX)の化合物と反応させることにより製造し得る。
【００８５】
式(VI)の化合物は、上記工程(ｉ)および(ii)に準じて製造し得る。
【００８６】
式(III)、(Ｖ)、(VII)、(XI)、(XIＡ)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)および(XIX)の化合物は市販されているか、文献により既知であるかまたは既知技術を使用して容易に製造し得る。
【００８７】
当業者には、本発明の方法において、反応材中のある種の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基により保護する必要がある可能性は当然である。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００８８】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００８９】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換し得る。
【００９０】
式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される塩は、それ故に、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在でき、本発明は全てのかかる溶媒和された形態を含む。
【００９１】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物を包含すると理解されるべきである。互変異性体およびその混合物の使用も、本発明の一面を形成する。鏡像的におよびジアステレオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００９２】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にグルココルチコイド受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ故に、次の疾患等の処置に使用し得る：
１. 呼吸器：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および永続性両方の、全ての重症度の、および他の気道過敏反応性が原因の喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫を含む気道の閉塞性疾患；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスが原因の感染を含む急性ウイルス感染；
【００９３】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【００９４】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響する自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染症；
【００９５】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００９６】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００９７】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００９８】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００９９】
８. 感染症：ウイルス疾患、例えば性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；結核およびマイコバクテリウム・アビウムのような細菌性疾患、ハンセン病；他の感染症、例えば真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎菌(pneumocystis carnii)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症。
【０１００】
それ故に、本発明は、治療に使用するための、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０１】
さらなる面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０２】
本明細書の文脈において、用語“治療”は、また、相反する具体的指示がない限り、“予防”を含む。用語“治療上”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
【０１０３】
予防は、当該疾患または状態の前駆事象を有するかまたは他の方法でリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適切であることが期待される。特定の疾患または状態を発症するリスクのあるヒトは、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するかまたは遺伝子試験またはスクリーニングで該疾患または状態に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【０１０４】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏反応性)}、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)またはアレルギー性鼻炎の処置に使用し得る。
【０１０５】
本発明はまた、治療有効量の次の化合物から成る群から選択される、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置する、またはリスクを軽減する方法も提供する。
【０１０６】
上記治療使用のために、投与する投与量は、当然、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入するとき、０.０５マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)から１００マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、本化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は、０.０１マイクログラム／キログラム体重(μg／kg)から１００ミリグラム／キログラム体重(mg／kg)の範囲であり得る。
【０１０７】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩をそれ自体で使用してよいが、一般に、式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択おより製造のための方法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【０１０８】
投与方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全てのパーセンテージは全組成物に基づく。
【０１０９】
本発明は、さらに、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【０１１０】
本発明は、なおさらに、上に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１１１】
本医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾル剤および乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形の経口投与により、または注射用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン(静脈内、皮下、筋肉内、静脈内または輸液を含む)の形態の非経腸投与によりまたは坐薬の形態の直腸投与により投与してよい。
【０１１２】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入のために、本化合物／塩を、望ましくは粉砕する。粉砕した化合物／塩は好ましくは、１０マイクロメーター(μm)の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて懸濁させ得る。
【０１１３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を乾燥粉末吸入器の手段によっても投与してよい。本吸入器は単回または多回用量吸入器であってよく、そして呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【０１１４】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールとの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンである。あるいは、粉砕化合物／塩を他の物質でコーティングしてよい。また、粉末混合物をまた、各々所望用量の活性成分を含む硬ゼラチンカプセルに分配してもよい。
【０１１５】
他の可能性は、粉砕粉末を、吸入過程中に破壊する球体に加工することである。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)の薬剤貯蔵部に充填してよく、その場所で、投与ユニットが所望量を測定し、それが患者により吸引される。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わず、患者に送達される。
【０１１６】
経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通り製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃厚糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてよい。
【０１１７】
軟ゼラチンカプセル製造のために、本発明の化合物(またはその薬学的に許容される塩)を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、錠剤について上に記載した添加剤を使用した化合物／塩の顆粒を含み得る。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【０１１８】
経口投与用液体製剤は、シロップ剤または懸濁液剤、例えば、本発明の化合物を含み、残りが糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である液剤であり得る。場合により、かかる液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを濃化剤として、または他の当業者に既知の添加剤を含み得る。
【０１１９】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)を、上記状態の処置に使用される他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【０１２０】
本発明は、それ故に、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載した１種以上の状態の処置に有用な１種または複数の他の治療剤と同時に、または連続的に、または合剤として投与する、組合せ治療にも関する。
【０１２１】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような炎症性疾患(しかしこれらに限定されない)の処置のために、本発明の化合物を次の薬剤と組合せ得る：局所的または全身的いずれで投与するものであれ、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療剤、例えばヒアルロン酸誘導体および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１２２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン類；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン類(ＩＬ)(ＩＬ１〜１７を含む)およびアナキンラのようなインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組合せに関する。
【０１２３】
加えて、本発明は、本発明の化合物と、Ｂ−リンパ球(例えば、ＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴ−リンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組合せに関する。
【０１２４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組合せに関する。
【０１２５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン類、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
【０１２６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886およびBAY x 1005の組合せに関する。
【０１２７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン類(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４に対する受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１２８】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
【０１２９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用する、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せに関する。
【０１３０】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えば、オメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１３１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
【０１３２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
【０１３３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。
【０１３４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロールまたはそのキラル鏡像体の組合せに関する。
【０１３５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
【０１３６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する薬剤の組合せに関する。
【０１３７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能、例えば抗ＩｇＥを調節する抗体(例えばオマリズマブ)の組合せに関する。
【０１３８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
【０１３９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン類、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類の組合せに関する。
【０１４０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
【０１４１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血球形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
【０１４２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えば、セルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
【０１４３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
【０１４４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症と組み合わせても使用できる。
【０１４６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えば、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)の阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ(例えば、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ)；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-4418；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT-77またはZD-0892；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体−相同分子(例えば、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能の調節剤、(xxvi)プリン作動性受容体、例えばＰ２Ｘ７の活性の調節剤；(xxvii)転写因子、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ活性化阻害剤；または(xxviii)グルココルチコイド受容体アゴニストの組合せに関する。
【０１４７】
さらなる面において、本発明は、上に定義する式(Ｉ)の化合物、次の薬剤：
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール)；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、ＰＤＥ４阻害剤)；
・  プロテアーゼ阻害剤(例えば、好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１２阻害剤)；
・  抗コリン作動剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えば、ＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)および
・  キナーゼ機能の阻害剤(例えば、キナーゼ類ｐ３８またはＩＫＫ) 
から独立して選択される１種以上の薬剤および場合により１種以上の薬学的に許容される添加剤
の (固定投与量)組合せ(例えばＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎のための)を提供する。
【０１４８】
本発明はまた、上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤および
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン作動剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーターまたは
・  キナーゼ機能の阻害剤；
である第二活性成分の製剤
を含み、該製剤が、それを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別々の投与のためである医薬品を提供する。
【０１４９】
他の面において、本発明は、上に定義する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  抗コリン作動剤；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーターまたは
・  キナーゼ機能の阻害剤
である第二活性成分の製剤
およびそれを必要とする患者への該製剤の同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示
を含む、キットを提供する。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、癌の処置用の既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な治療剤は
(ｉ)  腫瘍処置で使用される、抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセルのようなフルオロピリミジン)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)  細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)  癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)  増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１５１】
(ｖ)  抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)  血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上に記載する標的の一つを指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)  遺伝子治療法、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用する方法、および患者の化学療法または放射線療法に耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
(ix)  免疫治療法、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えばサイトカイン類、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法および抗イディオタイプ抗体を使用する方法に使用される薬剤
である。
【０１５２】
本発明を、以下の説明的実施例を参照して説明し、その中で、下表の略語を使用する。
【表１】
2012522766.tif 000014
【０１５３】
一般法
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ  ７.２６ppm)、アセトン−ｄ６(Ｈ  ２.０５ppm)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９４ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ  ２.５０ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。
【０１５４】
以下の方法をＬＣ／ＭＳ分析に適用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry 2.1 x 30 mm；マスＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ２.７分、９５％Ｂ  ０.３分。
カラムクロマトグラフィーをシリカゲル(０.０４０−０.０６３mm、Merck)を使用して行った。
【０１５５】
分取ＨＰＬＣについて、Kromasil(登録商標)KR-100-5-C18カラム(250 x 20 mm, Akzo Nobel)およびアセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)の混合物を流速１０ml／分で、またはXTerra(登録商標) Prep MS C18 OBDＴＭカラム、５μm、19 x 50 mm(アセトニトリル／水／０.１％ＮＨ３)を流速２０ml／分で使用した。ＵＶ＝２５４nmまたは２２０nmを検出に使用した
【０１５６】
特にことわらない限り、出発物質は市販品であった。全溶媒および試薬は研究室グレードであり、入手後そのまま使用した。
【実施例】
【０１５７】
中間体１
(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−カルボン酸
【化１２】
2012522766.tif 000015
オルト過ヨウ素酸(２１.４ｇ、９４mmol)の水(８０ml)溶液を、(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−１１,１７−ジヒドロキシ−１７−(２−ヒドロキシアセチル)−１０,１３−ジメチル−６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−３(２Ｈ)−オン(１７.０ｇ、４６.９mmol)のＴＨＦ(３５０ml)溶液に添加し、反応混合物を、開放フラスコで、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を氷に注ぎ、氷が溶けた後、混合物を酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出した。合わせた有機フラクションを真空で濃縮して、白色固体を得て、それを水性ＮａＯＨ(１Ｍ、１５０ml)に溶解した。水性溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃水性ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で一夜空気乾燥させて、１５.５１ｇ(９５％)の所望の化合物を灰白色粉末として得た。
APCI-MS m/z: 349 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.44 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.83 (d, 1H)。
【０１５８】
中間体２
(８Ｓ,９Ｓ,１０Ｒ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−２−ホルミル−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−カルボン酸
【化１３】
2012522766.tif 000016
撹拌している水素化ナトリウム(５.７３ｇ、１４３.５mmol、鉱油中６０％懸濁液)のＴＨＦ(１００ml)懸濁液に、アルゴン下、中間体１(５.００ｇ、１４.３５mmol)を、少しずつ室温で添加した。５分間撹拌後ギ酸エチル(５８.４ml、７１７.５mmol)を添加し、撹拌を室温で一夜続けた。ギ酸を、さらなるガスの発生が見られなくなるまで添加し、粘稠な懸濁液を得た。２Ｍ  水性ＮａＯＨ溶液(５０ml)を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。層を分離し、水性層を濃水性ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、５.６５ｇの所望の化合物を黄色泡状物として得て、それを固化させた。
APCI-MS m/z: 377 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.56 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 2H), 2.29 - 2.11 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.43 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.09 - 0.85 (m, 1H), 0.89 (s, 3H). APCI-MS m/z: 377 [MH+]。
【０１５９】
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(２−メトキシエチルカルバモイル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
【化１４】
2012522766.tif 000017
撹拌している３−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)安息香酸(５０５mg、２mmol)のＤＭＦ(３ml)溶液に、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(８１１mg、５mmol)を室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、２−メトキシエタナミン(４５１mg、６mmol)を添加した。撹拌を同じ温度で一夜続けた。得られた混合物を水性ＨＣｌ溶液(０.５Ｍ、２５ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×２５ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で濃縮し、黄色油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、５０％から９０％勾配)で精製して、４４６mg(７２％)の目的化合物を無色油状物として得て、それはゆっくり固化した。
APCI-MS m/z: 310 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.19 (3H, m), 6.95 (1H, ddd), 6.60 (1H, br.s), 6.53 (1H, br.s), 3.69 (3H, br.s), 3.63 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.39 3H, s), 1.47 (9H, s)。
【０１６０】
中間体４
３−ヒドラジニル−Ｎ−(２−メトキシエチル)ベンズアミド
【化１５】
2012522766.tif 000018
撹拌している中間体３(４４０mg、１.４２mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(２ml)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、得られた混合物を水(２５ml)で抽出した。水性を水性ＮａＯＨ(４０重量％)の添加によりアルカリ性とし、生成物をＥｔＯＡｃ(３×１５ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を真空で除去して、２３８mg(８０％)の黄色油状物を得て、これを次工程にさらに何も精製せずに使用した。
APCI-MS m/z: 210 [MH+]。
【０１６１】
中間体５
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１,１１−ジヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化１６】
2012522766.tif 000019
撹拌している中間体２(４７１mg、１.２５mmol)の酢酸(１０ml)および水(２ml)溶液に、中間体４(２３８mg、１.１４mmol)を室温で添加した。混合物を一夜撹拌し、水(１００ml)に注いだ。得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で空気乾燥させて、４５５mg(７３％)の黄色固体を得て、これを次工程にさらに何も精製せずに使用した。
APCI-MS m/z: 550 [MH+]。
【０１６２】
中間体６
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化１７】
2012522766.tif 000020
撹拌している中間体５(４５４mg、０.８３mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(３３５mg、２.０７mmol)を室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、硫化水素ガスを撹拌している溶液に５分間導通した。撹拌を、さらに１０分間密閉フラスコで続け、混合物を氷(１００ｇ)および水性ＨＣｌ(１０ml、２Ｍ)の混合物に注いだ。氷が溶けた後、得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で空気乾燥させて、４３１mg(９２％)の所望の化合物を黄色固体として得た。
APCI-MS m/z: 566 [MH+]。
【０１６３】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−(２−(メチルチオ)エチルカルバモイル)フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
【化１８】
2012522766.tif 000021
本化合物を、３−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)安息香酸から、中間体３について記載した方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 326 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (2H, m), 7.22 (1H, m), 6.97 (1H, dd), 6.60 (1H, br.s), 6.47 (1H, br.s), 3.66 (2H, q), 3.17 (1H, br.s), 2.76 (2H, t), 2.15 3H, s), 1.47 (9H, br.s)。
【０１６４】
中間体８
３−ヒドラジニル−Ｎ−(２−(メチルチオ)エチル)ベンズアミド
【化１９】
2012522766.tif 000022
本化合物を、中間体７から、中間体４について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 226 [MH+]。
【０１６５】
中間体９
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１,１１−ジヒドロキシ−７−{３−[(２−(メチルチオ)エチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化２０】
2012522766.tif 000023
本化合物を、中間体２および中間体８から、中間体５について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 566 [MH+]。
【０１６６】
中間体１０
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−(メチルチオ)エチル)カルバモイル]フェニル}−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化２１】
2012522766.tif 000024
本化合物を、中間体９から、中間体６について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 582 [MH+]。
【０１６７】
中間体１１
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−カルボキシフェニル)−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化２２】
2012522766.tif 000025
本化合物を、中間体２および３−ヒドラジニル安息香酸から、中間体５について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 492 [MH+]。
【０１６８】
中間体１２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−カルボキシフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−(プロパノイルオキシ)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化２３】
2012522766.tif 000026
撹拌している中間体１１(９１９mg、１.８７mmol)およびトリエチルアミン(１.１６ml、８.４mmol)のジクロロメタン(２５ml)溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、塩化プロピオニル(６９１mg、７.４６mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液を添加した。混合物を、１時間、同じ温度で撹拌した。Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.９５ml、７.４６mmol)を添加し、撹拌を室温で３０分間続けた。得られた混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈し、水性ＨＣｌ(１Ｍ、２０ml)で洗浄した。油状沈殿物が形成され、それを回収し、アセトニトリルに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤の濾過および溶媒の真空蒸発により、７９２mgの粗製の所望の化合物を得て、それをそのままさらに何等精製せずに使用した。APCI-MS m/z: 549 [MH+]。
【０１６９】
中間体１３
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−(プロパノイルオキシ)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化２４】
2012522766.tif 000027
撹拌している中間体１２(３５０mg、０.６４mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液に、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(２５９mg、１.５９mmol)を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。２−アミノアセトアミドヒドロクロライド(２１２mg、１.９１mmol)、続いてトリエチルアミン(０.５ml、mmol)を添加し、撹拌を同じ温度で一夜続けた。得られた混合物を水性ＨＣｌ溶液(２Ｍ、１００ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(１００ml)で洗浄し、飽和水性ＮａＣｌ(５０ml)を残った水性層に添加し、ＥｔＯＡｃ(５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をアセトニトリル(２ml)／水(０.５ml)に溶解し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１０２mg(２６％)の所望の化合物を帯黄色固体として得た。APCI-MS m/z: 605 [MH+]。
【０１７０】
中間体１４
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(ジメチルカルバモイル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化２５】
2012522766.tif 000028
撹拌している中間体１３(１０２mg、０.１７mmol)のアセトン(５ml)溶液に、ジメチルチオカルバミド酸クロライド(dimethylcarbamothioic chloride)(６２.５mg、０.５１mmol)、続いてトリエチルアミン(５１.２mg、０.５１mmol)、ヨウ化ナトリウム(５.０６mg、０.０３mmol)および水(０.１ml)を添加した。撹拌を室温で一夜続けた。Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１ml)を混合物に添加し、２回目のジメチルチオカルバミド酸クロライド(６２.５mg、０.５１mmol)を添加し、撹拌をさらに２４時間続けた。得られた溶液を冷水(３０ml)に注ぎ、アセトンを真空で除去し、得られた沈殿を濾過により回収し、シンター上で空気乾燥させて、４７mg(４０％)の所望の化合物を帯褐色固体として得た。APCI-MS m/z: 692 [MH+]。
【０１７１】
中間体１５
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−(プロパノイルオキシ)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化２６】
2012522766.tif 000029
撹拌している中間体１４(４７mg、７０μmol)のメタノール(２ml)懸濁液に炭酸カリウム(１８.８mg、１４０μmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を冷水(２０ml)に注ぎ、トルエン(２０ml)で洗浄した。水性層を水性ＨＣｌ(２Ｍ)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×１５ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥剤を濾過し、溶媒を真空で除去して、２５mg(５９％)の所望の生成物を褐色油状物として得た。APCI-MS m/z: 621 [MH+]。
【０１７２】
中間体１６
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)カルバモイル]フェニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−(プロパノイルオキシ)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化２７】
2012522766.tif 000030
撹拌している中間体１２(３５０mg、０.６４mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(２５９mg、１.５９mmol)を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。テトラヒドロチオフェン−３−アミン１,１−ジオキシド(２５９mg、１.９１mmol)を添加し、撹拌を同じ温度で一夜続けた。混合物を水性ＨＣｌ(２Ｍ、１００ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗物質をアセトニトリル(２ml)／水(０.５ml)に溶解し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１１０mg(２６％)の生成物を帯黄色固体として得た。APCI-MS m/z: 666 [MH+]。
【０１７３】
中間体１７
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(ジメチルカルバモイル)スルファニル]カルボニル}−７−{３−[(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)カルバモイル]フェニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化２８】
2012522766.tif 000031
本化合物を、中間体６から、中間体１４について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 753 [MH+]。
【０１７４】
中間体１８
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)カルバモイル]フェニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−(プロパノイルオキシ)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化２９】
2012522766.tif 000032
本化合物を、中間体７から、中間体１５について記載した方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 682 [MH+]。
【０１７５】
中間体１９
ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)ヒドラジンカルボキシレート
【化３０】
2012522766.tif 000033
３−(２−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ヒドラジニル)安息香酸(１.９６ｇ、７.７７mmol)をＮＭＰ(１０ml)に溶解し、２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)(５.９１ｇ、１５.５５mmol)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(４.１ml、２３.３２mmol)および(Ｒ)−ピロリジン−２−カルボキサミド(０.８９ｇ、７.７７mmol)を室温で添加した。撹拌を一夜続け、混合物を水性ＨＣｌ(〜０.５Ｍ)に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物(１.３ｇ)を、濾過および溶媒の真空蒸発の後に得て、さらに何も精製せずに次工程に使用した。APCI-MS m/z: 293 [MH+]。
【０１７６】
中間体２０
１−[(３−ヒドラジノフェニル)カルボニル]−Ｄ−プロリンアミドトリフルオロ(trifluor)酢酸
【化３１】
2012522766.tif 000034
中間体１９(１.３ｇ、３.７３mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(３０ml)およびＴＦＡ(８ml)に溶解し、撹拌を、４０分間、室温で続けた。溶媒を真空で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンを添加し、溶液を真空で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを次工程にさらに何も精製せずに使用した。APCI-MS m/z: 249 [MH+]。
【０１７７】
中間体２１
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化３２】
2012522766.tif 000035
撹拌している中間体２０(１.４ｇ、３.７３mmol)の酢酸(１５ml)および水(３ml)中の氷冷溶液に、中間体２(０.９３ｇ、３.７３mmol)および酢酸カリウム(０.７３ｇ、７.４６mmol)を添加した。混合物を室温に温め、撹拌を２時間続けた。混合物を水(２００ml)に注ぎ、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、シンター上で空気乾燥させて、１.０４ｇの所望の化合物を固体として得て、それをさらに何も精製せずに次工程に使用した。APCI-MS m/z: 589 [MH+]。
【０１７８】
中間体２２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化３３】
2012522766.tif 000036
中間体２１(１.０４ｇ、１.７７mmol)をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(０.５８ｇ、３.５５mmol)を室温で添加した。混合物を一夜撹拌した。Ｈ２Ｓを数分間通してバブリングし、混合物をさらに１５分間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ、黄色沈殿が形成され、それを濾別し、水で洗浄し、シンター上で空気乾燥させて、０.８４ｇの所望の化合物を固体として得て、それをさらに何も精製せずに次工程にそのまま使用した。APCI-MS m/z: 605 [MH+]。
【０１７９】
中間体２３
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−カルボン酸
【化３４】
2012522766.tif 000037
１０００mL  丸底フラスコで、２−((８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−イル)−２−オキソ酢酸エチル(フルドロコルチゾン−２１−アセテート、２２.８ｇ、５３.９７mmol)をＭｅＯＨ(２００mL)に懸濁させ、懸濁液をアルゴンで脱気した。２Ｍ  水酸化ナトリウム(４０.５mL、８０.９５mmol)を溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ(２０ml、８０mmol)を添加し、ＭｅＯＨを真空で除去した。得られた残留物をＴＨＦ(２００ml)に溶解し、オルト過ヨウ素酸(１５.９９ｇ、７０.１６mmol)の水(４０ml)溶液を室温で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。１００mlの水を添加し、有機溶媒を真空で除去した。さらに１００mlの水を水性残留物に添加し、、得られた固体を濾過により回収し、水(２×２００ml)で洗浄し、シンター上で空気乾燥させ、続いて真空で乾燥させて、２０ｇの所望の化合物を灰白色固体として得た。APCI-MS m/z: 367 [MH+]。
【０１８０】
中間体２４
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１７Ｒ,Ｚ)−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチレン)−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−カルボン酸
【化３５】
2012522766.tif 000038
撹拌している水素化ナトリウム(６.５５ｇ、２７２.９１mmol)(１０.９ｇ、鉱油中６０％懸濁液)のＴＨＦ(１３０mL)懸濁液に、中間体２３(１０ｇ、２７.２９mmol)を２〜３回で添加し、ギ酸エチル(１１１mL、１３６４.５４mmol)を添加した。混合物を室温で約２時間、アルゴン雰囲気下撹拌した。反応を２Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)の添加により注意深くクエンチし、相を分離した。有機相をさらに２×２０mlの２Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。合わせた水性溶液を水(１５ml)で希釈し、Ｅｔ２Ｏ(４０ml)で洗浄し、４Ｍ  ＨＣｌの添加により酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出し、合わせた有機相を塩水(３０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、８.６ｇの所望の生成物をオレンジ色半固体として得た。これを精製することなく、次工程で直接使用した。APCI-MS m/z: 395 [MH+]。
【０１８１】
中間体２５
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボン酸
【化３６】
2012522766.tif 000039
本化合物を、中間体２１に記載された方法に従い、中間体２４および中間体２０から出発して製造した。APCI-MS m/z: 607 [MH+]。
【０１８２】
中間体２６
１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１,１１−ジヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−カルボチオＳ−酸
【化３７】
2012522766.tif 000040
本化合物を、中間体２５から、中間体２２と同じ方法に従い製造した。APCI-MS m/z: 623 [MH+]。
【０１８３】
実施例１
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化３８】
2012522766.tif 000041
撹拌している中間体６(８６mg、０.１５mmol)およびトリエチルアミン(８４μl、０.６１mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、塩化プロピオニル(４２mg、０.４６mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液を添加した。混合物を、１時間、同じ温度で撹拌し、Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(５８μl、０.４６mmol)を添加した。撹拌を、同じ温度で３０分間続けた。および２−ブロモアセトニトリル(７３mg、０.６１mmol)を添加した。冷却浴を外し、撹拌を、１時間続け、その間に室温まで温まった。反応混合物をＤＣＭ(１０ml)で希釈し、水性ＨＣｌ(１Ｍ、１０ml)および水(１０ml)で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の真空蒸発の後、粗生成物をアセトニトリル(２ml)／水(０.５ml)に溶解し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１２mg(１２％)の所望の生成物を帯黄色固体として得た。
APCI-MS m/z: 661 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.58 (3H, m), 6.98 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 4.57 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.68 (2H, q), 3.58 (3H, m), 3.41 (3H, s), 3.06 (1H, d), 2.98 (1H, dd), 2.75 (1H, d), 2.54 (1H, m), 2.38 (5H, m), 2.21 - 1.39 (17H, m), 1.35 (3H, s), 1.28 (1H, d), 1.15 (4H, m), 1.01 (3H, s), 0.99 (1H, m)。
【０１８４】
実施例２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化３９】
2012522766.tif 000042
本化合物を、中間体６およびブロモフルオロメタンから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 654 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ .03 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.64 - 7.51 (3H, m), 6.87 (1H, br.s), 6.16 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.70 (1H, dd), 4.54 (1H, m), 3.68 (2H, q), 3.59 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.05 (1H, d), 3.00 (1H, m), 2.53 (1H, d), 2.47 - 1.40 (17H, m), 1.34 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.22 - 1.06 (4H, m), 1.00 (3H, s), 0.98 (1H, m)。
【０１８５】
実施例３
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化４０】
2012522766.tif 000043
本化合物を、中間体６、２−メトキシアセチルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 670 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1H, br.s), 7.92 (2H, br.s), 7.70 - 7.50 (3H, m), 7.37 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.72 (1H, dd), 4.55 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.07 (2H, s), 3.68 (2H, t), 3.65 - 3.56 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.40 (3H, m), 3.10 (1H, d), 3.04 (1H, m), 2.76 (1H, d), 2.58 (2H, m), 2.39 (1H, d), 2.16 - 1.97 (6H, m), 1.83 (2H, m), 1.70 - 1.41 (3H, m), 1.36 (3H, s), 1.29 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.02 (3H, s), 0.99 (1H, m)。
【０１８６】
実施例４
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化４１】
2012522766.tif 000044
本化合物を、中間体６およびシクロプロパンカルボニルクロライドおよび２−ブロモアセトニトリルから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 673 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.64 - 7.51 (3H, m), 7.14 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 4.58 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.68 (2H, q), 3.61 (2H, t), 3.56 (1H, d), 3.41 (3H, s), 3.09 (1H, d), 2.96 (1H, dd), 2.76 (1H, d), 2.57 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.26 - 1.80 (10H, m), 1.67 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.28 (1H, m), 1.20 - 0.90 (7H, m)。
【０１８７】
実施例５
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−７−{３−[(２−メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化４２】
2012522766.tif 000045
本化合物を、中間体６、シクロプロパンカルボニルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 667 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.64 - 7.52 (3H, m), 6.86 (1H, br.s), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, m), 3.68 (2H, q), 3.59 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.05 (1H, d), 2.98 (1H, m), 2.75 (1H, d), 2.53 (1H, m), 2.34 (1H, d), 2.19 - 1.64 (10H, m), 1.46 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1.29 (1H, dd), 1.21 - 0.88 (7H, m)。
【０１８８】
実施例６
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化４３】
2012522766.tif 000046
本化合物を、中間体１０、塩化プロピオニルおよびブロモフルオロメタンから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 678 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.66 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.66 (1H, t), 6.16 (1H, s), 4.57 (1H,m), 3.78 (1H, d), 3.69 (2H, q), 3.57 (1H, d), 3.02 (1H, d), 2.97 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.52 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.14 - 1.93 (6H, m), 1.82 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.27 (1H, dd), 1.16 - 1.04 (95H, m), 1.01 (3H, s)。
【０１８９】
実施例７
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化４４】
2012522766.tif 000047
本化合物を、中間体１０、塩化プロピオニルおよびブロモフルオロメタンから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 670 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.67 (1H, m), 6.16 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, d), 3.70 (2H, q), 3.00 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.74 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.39 (1H, qd), 2.31 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.13 - 1.92 (5H, m), 1.82 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.28 (1H, dd), 1.17 (6H, m), 1.00 (3H, s)。
【０１９０】
実施例８
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化４５】
2012522766.tif 000048
本化合物を、中間体１０、２−メトキシアセチルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 686 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.65 (1H, m), 6.17 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.74 (1H, dd), 4.57 (1H, m), 4.08 (2H, s), 3.70 (2H, q), 3.47 (3H, s), 3.03 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.15 - 1.93 (6H, m), 1.83 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.26 (1H, d), 1.18 - 1.04 (73H, m), 1.01 (3H, s)。
【０１９１】
実施例９
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化４６】
2012522766.tif 000049
本化合物を、中間体１０およびシクロプロパンカルボニルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 690 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.68 (1H, t), 6.17 (1H, s), 4.58 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.69 (2H, q), 3.57 (1H, d), 3.03 (1H, d), 2.95 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.74 (1H, d), 2.52 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.15 - 1.92 (5H, m), 1.84 (1H, m), 1.72 - 1.63 (2H, m), 1.47 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.31 - 0.91 (11H, m)。
【０１９２】
実施例１０
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−７−(３−{[２−(メチルスルファニル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化４７】
2012522766.tif 000050
本化合物を、中間体１０、シクロプロパンカルボニルクロライドおよびブロモフルオロメタンから、実施例１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 683 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, s), 6.67 (1H, t), 6.17 (1H, s), 5.96 (1H, dd), 5.71 (1H, dd), 4.57 (1H, s), 3.69 (2H, q), 3.03 (1H, d), 2.98 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.73 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.14 (1H, m), 2.09 - 1.90 (4H, m), 1.83 (1H, m), 1.68 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.33 (43H, s), 1.28 (1H, dd), 1.20 - 0.87 (11H, m)。
【０１９３】
実施例１１
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−{３−[(２−アミノ−２−オキソエチル)カルバモイル]フェニル}−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化４８】
2012522766.tif 000051
撹拌している中間体１５(２５mg、４０μmol)のジクロロメタン(２ml)およびトリエチルアミン(２００μl)溶液に、２−ブロモアセトニトリル(１４.５mg、１２０μmol)を室温で添加し、撹拌を一夜続けた。混合物を真空で濃縮し、残留物をアセトニトリル(２ml)／水(０.５ml)に溶解し、生成物をを分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、２mg(８％)の所望の生成物を白色固体として得た。
APCI-MS m/z: 660 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.46 (1H, s), 7.23 (4H, t), 6.14 (2H, s), 5.65 (1H, br.s), 4.57 (1H, d), 4.17 (2H, d), 3.79 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.01 (1H, d), 2.97 (1H, m), 2.72 (1H, d), 2.51 (1H, m), 2.39 (2H, q), 2.31 (1H, m), 2.11 (1H, dd), 2.07 - 1.92 (3H, m), 1.83 (1H, m), 1.64 (3H, m), 1.47 (1H, m), 1.32 (43H, s), 1.26 (1H, m), 1.16 (3H, t), 1.10 (1H, m), 1.01 (3H, s)。
【０１９４】
実施例１２
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−{３−[(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)カルバモイル]フェニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化４９】
2012522766.tif 000052
本化合物を、中間体１８およびブロモフルオロメタンから、実施例１１に記載する方法に従い製造した。
APCI-MS m/z: 721 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 7.69 - 7.52 (4H, m), 6.16 (1H, s), 4.94 (1H, m), 4.56 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.56 (1H, d), 3.52 - 3.35 (2H, m), 3.24 - 2.92 (4H, m), 2.77 - 2.31 (11H, m), 2.16 - 1.93 (6H, m), 1.82 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.48 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.27 (1H, m), 1.16 (3H, t), 1.13 - 1.03 (2H, m), 1.01 (3H, s)。
【０１９５】
実施例１３
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化５０】
2012522766.tif 000053
中間体２２(１００mg、０.１７mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)に懸濁し、トリエチルアミン(０.１１５ml、０.８３mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下氷浴で冷却しながら、塩化プロピオニル(０.０６４ml、０.７４mmol)を添加した。混合物を約１０分間撹拌し、Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０４２ml、０.３３mmol)を１０分間後添加した。１１０μlのＤＭＦ中ブロモフルオロメタンの４０％溶液を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)に溶解した。有機相を０.５Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)、水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をアセトニトリル／水(５ml／１ml)に溶解し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ  ３５％−８５％、７０％、ＴＦＡで溶出)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１４mg(１２％)の所望の化合物を固体として得た。
APCI-MS m/z: 693 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.95 - 7.93 (1H, m), 7.84 (1H, d), 7.78 - 7.54 (3H, m), 6.02 - 5.66 (3H, m), 4.75 - 4.48 (2H, m), 3.90 - 3.59 (2H, m), 3.22 (1H, d), 3.07 - 2.99 (1H, m), 2.85 - 2.78 (1H, m), 2.63 - 2.52 (1H, m), 2.50 - 2.39 (4H, m), 2.27 - 1.94 (8H, m), 1.92 - 1.81 (1H, m), 1.73 - 1.62 (1H, m), 1.56 - 1.46 (1H, m), 1.40 - 1.32 (4H, m), 1.24 - 1.15 (4H, m), 1.00 (3H, s)。
【０１９６】
実施例１４
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルプロパノエート
【化５１】
2012522766.tif 000054
本化合物を、実施例１３の方法に従い、中間体２２および２−ブロモアセトニトリルから出発して製造した。
APCI-MS m/z: 700 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.95 - 7.93 (1H, m), 7.83 (1H, d), 7.77 - 7.53 (3H, m), 6.01 - 5.98 (1H, m), 4.75 - 4.48 (2H, m), 3.90 - 3.59 (4H, m), 3.21 (1H, d), 3.03 - 2.94 (1H, m), 2.84 - 2.77 (1H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 2.48 - 2.35 (4H, m), 2.26 - 1.96 (8H, m), 1.93 - 1.82 (1H, m), 1.70 - 1.61 (1H, m), 1.57 - 1.47 (1H, m), 1.43 - 1.35 (4H, m), 1.21 - 1.14 (4H, m), 1.02 (3H, s)。
【０１９７】
実施例１５
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化５２】
2012522766.tif 000055
本化合物を、実施例１３の方法に従い、中間体２６、２−メトキシアセチルクロライドおよびブロモフルオロメタンから出発して製造した。
APCI-MS m/z: 727 [MH+]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TFA-d) δ 7.98 - 7.96 (1H, m), 7.85 (1H, d), 7.78 - 7.56 (3H, m), 6.08 (1H, s), 5.85 (2H, m), 4.75 - 4.43 (2H, m), 4.26 (2H, m), 3.90 - 3.60 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.39 (1H, d), 3.10 - 2.97 (2H, m), 2.73 - 2.60 (1H, m), 2.51 - 1.79 (12H, m), 1.68 - 1.45 (5H, m), 1.02 (3H, s)。
【０１９８】
実施例１６〜１８
実施例１６〜１８の化合物は、上記実施例に記載する方法に準じて、または当分野で既知の方法により、製造した。
【表２】
2012522766.tif 000056
【表３】
2012522766.tif 000057
【０１９９】
中間体２７
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−フルオロ−２−ホルミル−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３,１６−トリメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−カルボチオＳ−酸
【化５３】
2012522766.tif 000058
２Ｌフラスコに、(−)−デキサメサゾン酸(９２.３１ｇ、２４３.９３mmol)、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(１１.２８ｇ、１２.２０mmol)、トルエン(１０００mL)およびエタノール(３００mL)を仕込み、混合物を、５５psiの圧力下、５０時間、５０℃で加熱した。溶媒を加圧下に除去し、残留物をＥｔＯＨ(２×２５０mL)と２回共蒸発させた。ジクロロメタン１.２Ｌを添加し、スラリーをロータリーエバポレーターで一夜撹拌した。濾過し、３回ジクロロメタン(３×１００mL)で洗浄し、乾燥させて、８６.５ｇの固体物質を得た。ＮＭＲは、１０％程度の未反応出発物質と約１.５mol％の触媒を示した。８６.５ｇの上記不純生成物を同じ触媒組成で、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロライド(１.５ｇ、１.６２mmol)を用いて、５０℃で、５５psiの圧力下、さらに３０時間水素化した。溶媒を加圧下に除去し、残留物をＥｔＯＨ(２×２５０mL)と２回共蒸発させた。ジクロロメタン１.２Ｌを添加し、スラリーを１時間撹拌し、濾過し、３回ジクロロメタン(３×１００mL)で洗浄し、乾燥させて、７９.４ｇのジ−ヒドロ生成物を得た。
ＨＰＬＣ純度約９２％。この物質を、さらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS M/z: 381.2 [MH+]。
【０２００】
５Ｌ  ５首リアクターフラスコ(オーバーヘッドスターラー、温度計および滴下漏斗を備える)中、上記ジ−ヒドロ生成物(７９.４ｇ、２０８.７０mmol)を、ＤＭＦ(６２０mL)に溶解し、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(６７.７ｇ、４１７.４０mmol)を少しずつ添加した。最後の添加時に、さらに１００mLのＤＭＦを使用して容器を濯ぎ、混合物を室温で一夜撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム含有ガストラップをリアクターに接続し、Ｈ２Ｓ(ｇ)を６０分間導通し、撹拌をさらに６０分間続けて、水(２Ｌ)を反応混合物に添加した。２５〜３０℃の温度を維持しながら、２Ｎ  ＨＣｌ(水性、６００mL)を滴下し、反応混合物を６０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、一夜空気乾燥させ、２日間、６０℃で真空乾燥させて、８２.８ｇのチオ酸を白色固体として得た。この粗製物質をさらに精製せずに次工程に使用した。APCI-MS M/z: 397.0 [MH+]
【０２０１】
撹拌している水素化ナトリウム(１６０ｇ、３９９４.８０mmol)のＴＨＦ(３０００mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、上記工程からのチオ酸(１５８.４ｇ、３９９.４８mmol)を、２０分間かけて少しずつ添加し、その間温度を２５℃未満に維持した。
反応混合物を１５℃に冷却し、ギ酸エチル(１６１４mL、１９９７３.９８mmol)を、最初の２〜３００mLの間は注意しながら添加した。５時間撹拌後、反応混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨ(１５００mL)の慎重な添加によりクエンチした。水性相を回収し、有機相をさらに２×７５０mLの１Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。合わせたアルカリ性水性相を２×１.５ＬのＴＢＭＥで洗浄した。水性相を５Ｎ  ＨＣｌを、冷却しながら少しずつ添加してｐＨ３〜４に酸性化した。撹拌を１時間続け、濾過し、幾分かの水で洗浄し、乾燥させた。固体を少量のＴＢＭＥで洗浄し、再び真空下５０℃で乾燥させて、１０２.５ｇ(６０％)の表題化合物を得た。
APCI-MS M/z: 425.0 [MH+]. 1H NMR (400.0 MHz, cdcl3) δ 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.48 (1H, s), 7.09 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.19 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.82 (1H, dd), 5.57 (1H, s), 4.74 (1H, p), 4.45 (1H, d), 4.17 - 4.07 (2H, dd), 3.50 - 3.39 (4H, m), 3.32 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.58 (1H, ddd), 2.45 - 2.18 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.75 - 1.66 (1H, m), 1.54 (3H, d), 1.42 - 1.33 (4H, m), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
【０２０２】
中間体２８
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−９−フルオロ−２−ホルミル−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−カルボチオＳ−酸
【化５４】
2012522766.tif 000059
中間体２８を、中間体２３中間体２７から出発して、について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
APCI-MS M/z: 411.1 [MH+]。
【０２０３】
中間体２９
(８Ｓ,９Ｒ,１０Ｓ,１１Ｓ,１３Ｓ,１４Ｓ,１６Ｒ,１７Ｒ)−２−ホルミル−１１,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−３−オキソ−２,３,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４,１５,１６,１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]フェナントレン−１７−カルボチオＳ−酸
【化５５】
2012522766.tif 000060
中間体２９を、中間体１から出発して、中間体２７について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
APCI-MS M/z: 393.3[MH+]。
【０２０４】
中間体３０
(２Ｚ,６アルファ,１１ベータ,１７アルファ)−１１,１７−ジヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチリデン)−６−メチル−３−オキソアンドロスト−４−エン−１７−カルボチオＳ−酸
【化５６】
2012522766.tif 000061
中間体３０を、(６アルファ,１１ベータ,１７アルファ)−１１,１７−ジヒドロキシ−６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１,４−ジエン−１７−カルボン酸から出発して、中間体２７について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
APCI-MS M/z: 407.3 [MH+]。
【０２０５】
実施例２２
(１Ｒ,２Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(１Ｓ)−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル]カルバモイル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−１１−ヒドロキシ−２,１０ａ,１２ａ−トリメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化５７】
2012522766.tif 000062
(ｉ)  中間体２７(１.２７４ｇ、３mmol)および３−ヒドラジニル安息香酸(０.４５６ｇ、３.００mmol)を、酢酸(１５mL)および水(３mL)の混合物中、一夜、室温で添加した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、乾燥させた。得られた生成物(１.１２８ｇ；(７０％収率)を次工程に使用した。
【０２０６】
(ii)  上記工程(ｉ)からの生成物(１.１２８ｇ、２.０９mmol)をアセトン(３０ml)に溶解し、褐色溶液を得て、それを０℃に冷却した。混合物にトリエチルアミン(１.１５７ml、８.３５mmol)を添加し、粘性沈殿が形成された。
次いで、２−メトキシアセチルクロライド(０.７０２ｇ、６.４７mmol)のアセトン(５ml)溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。Ｎ１−エチル−Ｎ２,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(０.６８８ml、４.３８mmol)を添加し、混合物をさらに１０分間、０℃で撹拌した。ブロモフルオロメタン(０.３５３ｇ、３.１３mmol)のＤＭＦ(２８重量％、１.２６ｇ)溶液を添加し、冷却浴を外し、混合物を室温で一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ(１００ml)を添加し、混合物を水性ＨＣｌ(０.５Ｍ、２×１００ml)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色固体(１.１９２ｇの粗生成物、８９％収率)を得た。これをさらに精製することなく、次工程で使用した。
【０２０７】
(iii)  撹拌している工程(ii)の粗生成物(２００mg、０.３１mmol)のＮＭＰ(５ml)溶液に、２−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(１９９mg、０.８８mmol)、続いて(Ｓ)−２−アミノプロパンアミドヒドロクロライド(３８.６mg、０.３１mmol)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.１５９ml、０.９３mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ(５０ml)を添加し、有機相を水性１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、０.５Ｍ  ＨＣｌ、および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、半分取ＨＰＬＣ(Kromasilカラム、メタノール／水)で精製した。ＨＰＬＣ精製を、溶離剤としてＭｅＣＮ／水を使用して繰り返した(５０から９０％への勾配)。３７mg(１７％)の所望の化合物を得た。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.48 (1H, s), 7.09 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.19 (1H, s), 5.94 (1H, dd), 5.82 (1H, dd), 5.57 (1H, s), 4.74 (1H, p), 4.45 (1H, d), 4.17 - 4.07 (2H, dd), 3.50 - 3.39 (4H, m), 3.32 (1H, d), 2.78 (1H, d), 2.58 (1H, ddd), 2.45 - 2.18 (4H, m), 1.88 (2H, m), 1.75 - 1.66 (1H, m), 1.54 (3H, d), 1.42 - 1.33 (4H, m), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
【０２０８】
実施例２５−２９、４１−４３、４５−４７
実施例２５−２９、４１−４３、４５−４７の化合物は、中間体２７から出発して、実施例２２に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
【０２０９】
実施例３２−３６、４４
実施例３２−３６、４４の化合物は、中間体２８から出発して、実施例２２に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
【０２１０】
実施例３９−４０、４８−５２
実施例３９−４０、４８−５２の化合物は、中間体２９から出発して、実施例２２に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
【０２１１】
実施例２３−２４、３０−３１、３７−３８
実施例２３−２４、３０−３１、３７−３８の化合物は、中間体３０から出発して、実施例２２に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
【０２１２】
実施例５３
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(メチルスルファニル)カルボニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルシクロプロパンカルボキシレート
【化５８】
2012522766.tif 000063
(ｉ)  撹拌している中間体２８(０.７４７ｇ、１.８２mmol)の酢酸(１５ml)および水(３ml)溶液に、酢酸ナトリウム(０.１４９ｇ、１.８２mmol)、続いて(Ｒ)−１−(３−ヒドラジニルベンゾイル)ピロリジン−２−カルボキサミド(０.４５２ｇ、１.８２mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。混合物を水(１００ml)に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、直接次工程に使用した。
【０２１３】
(ii)  撹拌している上記工程からの生成物およびトリエチルアミン(０.２２７ml、１.６４mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液を、アルゴン下、０℃に冷却し、シクロプロパンカルボニルクロライドのＤＣＭ溶液(２０ml)を添加した。混合物を１時間撹拌した。Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.１５７ml、１.２３mmol)を添加した。撹拌を０℃で続け、反応をＬＣ−ＭＳでモニターし、ジアセチル化生成物が消失した後(３０分間)、ヨウ化メチルのＤＣＭ(２０ml)溶液を添加した。冷却浴を外し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をＤＣＭ(１００ml)で希釈し、分液漏斗に移し、ＨＣｌ(１Ｍ、水性、１００ml)で洗浄した。水性層をＤＣＭ(１００ml)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗生成物を褐色油状物として得て、それを固化させた(４.２７３ｇ  粗生成物)。それをＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲル(約６０ｇ)を添加し、溶媒を除去した。得られたプラグをシリカゲルカラムの頂部に置き、生成物をｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物(１：１)で溶出した。生成物含有フラクションを回収し、溶媒を除去し、黄色固体(１.２１ｇ)を得た。それをＭｅＣＮ／水混合物から再結晶化して、薄黄色結晶性物質、８０９mgを得た。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 7.62 - 7.47 (4H, m), 6.91 (1H, s), 6.24 (1H, d), 5.37 (1H, s), 4.81 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 3.66 - 3.50 (2H, m), 3.35 (1H, d), 3.05 - 2.95 (1H, m), 2.81 (1H, d), 2.60 (1H, m), 2.49 (2H, m), 2.40 - 2.29 (5H, m), 2.27 - 1.58 (11H, m), 1.43 (4H, m), 1.25 (3H, d), 1.14 - 1.01 (2H, m), 0.94 (3H, s), 0.92 (2H, m). APCI-MS m/z: 705 [MH+]。
【０２１４】
実施例５４−５５
実施例５４−５５の化合物は、中間体２８から出発して、実施例５３に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
【０２１５】
実施例５６
(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＳ,１０ｂＲ,１１Ｓ,１２ａＳ)−７−(３−{[(２Ｒ)−２−カルバモイルピロリジン−１−イル]カルボニル}フェニル)−１０ｂ−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１−[(メチルスルファニル)カルボニル]−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルメトキシアセテート
【化５９】
2012522766.tif 000064
(ｉ)  撹拌している中間体２４(３.３８ｇ、８.５７mmol)の酢酸(３０ml)および水(６mL)溶液に、(Ｒ)−１−(３−ヒドラジニルベンゾイル)ピロリジン−２−カルボキサミド(中間体３に準じて製造、３.７２ｇ、１０.２８mmol)および酢酸カリウム(１.６８２ｇ、１７.１３mmol)を添加した。混合物を水(２００ml)に注ぎ、沈殿を濾別した。４.８２８ｇの固体を回収した。それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２１６】
(ii)  上記工程(ｉ)で得られた生成物(９７１mg、１.６０mmol)をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、ジ(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メタノン(６４９mg、４.００mmol)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。硫化水素(１.６０mmol)を、撹拌している溶液を通して５分間バブリングし、密閉フラスコ中、撹拌を室温で１０分間続けた。混合物を氷(１５０ml)および水性ＨＣｌ(２０ml、２Ｍ)の混合物に注いだ。氷が溶けた後、混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した；形成された幾分かの不溶性物質を除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、暗黄色油状物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２１７】
(iii)  撹拌している先の工程の生成物およびトリエチルアミン(０.１３４ml、０.９６mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液を、アルゴン下、０℃で撹拌し、メトキシアセチルクロライドのＤＣＭ溶液(２０ml)を添加した。混合物を１時間撹拌した。Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０９２ml、０.７２mmol)を添加した。撹拌を０℃で続け、反応をＬＣ−ＭＳによりモニターした。ジアセチル化生成物が消失した後(３０分間)、ヨウ化メチルのＤＣＭ溶液(２０ml)を添加した。冷却浴を外し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をＤＣＭ(１００ml)で希釈し、分液漏斗に移し、ＨＣｌ(１Ｍ、水性、１００ml)で洗浄した。水性層をＤＣＭ(１００ml)で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗生成物を褐色油状物として得て、それを固化させた(４.２７３ｇ  粗生成物)。それをＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲル(約６０ｇ)を添加し、溶媒を除去した。得られたプラグをシリカゲルカラムの頂部に置き、生成物をｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物(１：１)で溶出した。生成物含有フラクションを回収し、溶媒を除去して、黄色固体(１.２１ｇ)を得た。それをＭｅＣＮ／水混合物から再結晶化して、薄黄色結晶性物質、８０９mg。
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 7.53 (4H, ddd), 6.92 (1H, s), 6.23 (1H, d), 5.42 (1H, s), 4.80 (1H, dd), 4.46 (1H, d), 4.07 (2H, dd), 3.67 - 3.50 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.33 (1H, d), 3.11 - 3.01 (1H, m), 2.79 (1H, d), 2.61 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.37 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.30 - 2.02 (6H, m), 1.93 - 1.43 (6H, m), 1.40 (3H, s), 1.32 (1H, s), 0.95 (3H, s). APCI-MS m/z: 709 [MH+]。
【０２１８】
実施例５７−６２
実施例５７−６２の化合物は、中間体２４から出発して、実施例５６に記載する方法に準じる方法を使用して、製造した。
【表４】
2012522766.tif 000065
【表５】
2012522766.tif 000066
【０２１９】
【表６】
2012522766.tif 000067
【表７】
2012522766.tif 000068
【０２２０】
【表８】
2012522766.tif 000069
【表９】
2012522766.tif 000070
【０２２１】
【表１０】
2012522766.tif 000071
【表１１】
2012522766.tif 000072
【０２２２】
【表１２】
2012522766.tif 000073
【表１３】
2012522766.tif 000074
【０２２３】
【表１４】
2012522766.tif 000075
【表１５】
2012522766.tif 000076
【０２２４】
【表１６】
2012522766.tif 000077
【表１７】
2012522766.tif 000078
【表１８】
2012522766.tif 000079
【０２２５】
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
本アッセイは、Panvera/Invitrogen(Part number P2893)の市販キットを利用する。本アッセイ技術は、蛍光偏光に基づく。本キットは、組み換えヒトＧＲ(Panvera, Part number P2812)、FluoromoneＴＭ標識トレーサー(GS Red, Panvera, Part number P2894)およびStabilizing Peptide 10X(Panvera, Part number P2815)を使用する。ＧＲおよびStabilizing Peptide試薬を−７０℃で貯蔵し、GS Redは−２０℃で貯蔵する。１Ｍ  ＤＴＴ(Panvera, Part number P2325, −２０℃で貯蔵)およびGR Screening buffer 10X(Panvera, Part number P2814, 最初は−７０℃で貯蔵するが、一度溶かしたら室温で貯蔵)もまた本キットに含まれる。全ての試薬について凍結／融解の繰り返しを避ける。GR Screening buffer 10Xは、１００mMリン酸カリウム、２００mMモリブデン酸ナトリウム、１mM  ＥＤＴＡおよび２０％ＤＭＳＯを含む。
【０２２６】
１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物(１μL)および対照(１μL)を、黒色ポリスチレン３８４ウェルプレート(Greiner low volume black flat-bottom, part number 784076)に添加した。０％対照は１００％ＤＭＳＯであり、１００％対照は１０μM  デキサメサゾンであった。背景溶液(８μL；アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、ＤＴＴおよび氷冷ＭＱ水)を背景ウェルに添加した。GS Red溶液(７μL；アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、ＤＴＴ、GS Redおよび氷冷水)を背景ウェル以外の全ウェルに添加した。ＧＲ溶液(７μL；アッセイ緩衝液10X、Stabilizing Peptide、ＤＴＴ、ＧＲおよび氷冷水)を全ウェルに添加した。プレートを密閉し、暗所で、室温で２時間インキュベートした。プレートを、Analyst plate reader (LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)または蛍光偏光を読み取ることができる他の類似のプレートリーダーで読んだ(励起波長５３０nm、放出波長５９０nmおよびダイクロイックミラー５６１nm)。ＩＣ５０値をXLfit model 205を使用して計算しており、表１に示す。
【０２２７】
【表１９】
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【国際調査報告】
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