(57)【要約】【課題】マグネシウムがドーピングされて加工されたフェライト超常磁性ナノ粒子の製造方法とこれを高温熱癌細胞治療及び自己防御メカニズムの熱衝撃タンパク質誘導に応用する技術を提供する。【解決手段】ＦｅフェライトにＭｇをドーピングし、１０ｎｍ以下の超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を製造する方法であって、Ｆｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、マグネシウム及び溶媒で構成された原料物質を混合した後、１次熱処理で核を生成させ、２次熱処理でナノ粒子を成長させた後、洗浄、遠心分離、乾燥及び研磨することによって、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法を構成する。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｆｅフェライト粒子にＭｇをドーピングし、１０ｎｍ以下の超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を製造する方法であって、
Ｆｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、マグネシウム及び溶媒で構成された原料物質を混合した後、１次熱処理で核を生成させ、２次熱処理でナノ粒子を成長させた後、洗浄、遠心分離、乾燥及び研磨することによって構成されることを特徴とする加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項２】
前記原料物質は、ヘキサデカンジオールをさらに含むことができ、そのモル濃度は０〜１０ｍｍｏｌに調節されることを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項３】
前記原料物質は界面活性剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項４】
前記界面活性剤は、オレイン酸及びオレイルアミンであることを特徴とする、請求項３に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項５】
前記溶媒はフェニルエーテル又はベンジルエーテルであることを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項６】
前記１次熱処理温度は２００℃で、２次熱処理温度は２５９℃〜２９６℃であることを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の製造方法で製造され、その磁気的特性が４０〜７０ｅｍｕ／ｇの飽和磁化値を有することを特徴とする、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項８】
１０℃〜１０５℃の自己発熱特性を有することを特徴とする、請求項７に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項９】
前記の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、高温熱治療に適用されることを特徴とする、請求項７に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項１０】
前記の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、その大きさが１０ｎｍ以下であって、人体に直接注入される方式で前記高温熱治療に適用されることを特徴とする、請求項９に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項１１】
前記の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、細胞生存率が９０％以上であって、高生体適合性を有することを特徴とする、請求項１０に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項１２】
前記の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、アルツハイマー又はパーキンソン病の治療に適用されることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項１３】
前記の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、正常細胞でＨＳＰを誘発させる方式に適用され、緑内障又は糖尿性網膜疾患の治療に適用されることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項１４】
前記の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、ＭＲＩ造影剤に適用されることを特徴とする、請求項７、１０及び１１のうちいずれか１項に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項１５】
前記ＭＲＩ造影剤は、診断及び高温熱癌治療に同時に適用されることを特徴とする、請求項１４に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項１６】
前記研磨後、ＴＥＯＳ（Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌ  ｏｒｔｈｏｓｉｌｉｃａｔｅ）、キトサン及びＤグルコースデキストランを用いてコーティングすることをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子製造方法。
【請求項１７】
前記の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、３成分系であるＭｇＦｅ２Ｏ４、４成分系であるＭｇＺｎＦｅ２Ｏ４又はＭｇＭｎＦｅ２Ｏ４であることを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高温自己発熱が可能な、加工された超常磁性マグネシウムがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法及びその応用に関するものである。本発明によって製造された、加工された超常磁性マグネシウムがドーピングされたフェライトナノ粒子は、生体内で癌の高温熱治療のための製剤（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ  ａｇｅｎｔ）及び自己防御メカニズムの熱衝撃タンパク質誘導体に応用が可能であり、脳腫瘍、視神経疾患、脳神経疾患治療などの臨床治療への応用が可能である。
【背景技術】
【０００２】
高温熱治療方法は、４３℃〜４５℃の温度で癌細胞を加熱して死滅させる治療方法であって、既存の癌治療方式である化学的治療方法及び放射能治療方法に比べて臨床的副作用を最小化させながら、局所的又は人体に深く位置した癌細胞（組織）を選択的・効果的に治療することができ、その臨床的な実用可能性に関する研究範囲が急速に拡大している。
【０００３】
特に、最近（２０００年以後）、数ナノメートルサイズにまで制御可能な超常磁性ナノ粒子合成技術の開発により、ナノ粒子を直接人体に注入し、選択的に癌細胞（組職）を死滅させようとする生体内温熱療法（ｉｎ―ｖｉｖｏ  ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ）に関する研究が全世界的に注目を受けている。（例えば、特許文献１などを参照）
【０００４】
現在考慮又は使用されている人体注入型超常磁性ナノ粒子（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ  ａｇｅｎｔ）は、ＦＤＡが承認したＦｅ３Ｏ４ナノ粒子であるが、Ｆｅ３Ｏ４ナノ粒子は、その結晶相が周辺環境の条件にしたがってα―Ｆｅ２Ｏ３、γ―Ｆｅ３Ｏ４、Ｆｅ３Ｏ４などに容易に変わり、これによって発熱特性とその磁気的特性が変わるので、実際の臨床応用に限界がある。特に、その発熱温度がｉｎ―ｖｉｖｏ状態で１５℃以下であり、発熱のためのＡＣ周波数と磁場も人体に無害な範囲の限界値であるＨ・ｆ＝４.８５×１０８Ａｍ−１ｓ−１（Ｈ＝２００Ｏｅ以下、ｆ＝１２０ｋＨｚ以下）を超えるので、基本的に応用が不可能である。
【０００５】
また、他の物質として、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｇ系列のＭＦｅ２Ｏ４（Ｍ＝Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｇ）ナノ粒子に関する研究が行われているが、低い発熱温度（２５℃：Ｃｏの場合、残りはそれ以下）のため生体内への適用が不可能である。特に、ＭｇＦｅ２Ｏ４の場合は、そのナノ粒子合成自体の難しさと、小さい磁気異方性による低い発熱温度が問題として台頭してきた。
【０００６】
したがって、新しい高機能性高温熱治療製剤としてのナノ粒子が切実に要求されている実情にある。最近は、数百ｎｍ〜数μｍの大きさを有するいくつかのＭｇ系合金又は酸化物ナノ粒子の高磁化率、高自己発熱（〜１２０℃）、及び高生体適合性（細胞生存率：９０％）により、高温熱治療製剤としての可能性が非常に大きいと報告されていたが、実際に人体に注入可能な１０ｎｍ以下の大きさを有するナノ粒子に関する研究は未だに完成しておらず、これを高温熱治療製剤と熱衝撃タンパク質誘導体に応用し、脳腫瘍、視神経疾患、脳神経疾患治療などの臨床治療に応用する技術は全くない状態である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−１４３８８２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明では、生体適合性に優れるが、合成が難しいことで知られているＭｇ系列フェライトナノ粒子を人体に直接注入できる１０ｎｍ以下の大きさで合成する方法及びその磁気的性質を高温熱治療製剤に適用可能な新しい技術を提供し、また、これを高温熱癌治療のための製剤及び自己防御メカニズムの熱衝撃タンパク質誘導体に応用し、脳腫瘍、視神経疾患、脳神経疾患治療などの臨床治療に応用する可能性を提示する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
高温自己発熱特性を示すＭｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を合成するためにＨＴＴＤ（ｈｉｇｈ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）方式を用いており、その成功的な合成のために還元を制御するヘキサデカンジオールの濃度及び界面活性剤であるオレイルアミン及びオレイン酸で反応性を制御することによって、多様なＭｇ含量を有する超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を成功的に合成し、その高温熱癌治療及び自己防御メカニズムの熱衝撃タンパク質誘導体に応用するための自己発熱特性及び生体適合性に関する特性を確保した。
【発明の効果】
【００１０】
本発明で提案した合成方法を通して人体に適用可能な周波数及び磁場範囲で多様な発熱温度（数℃〜１００℃）及び高生体適合性（細胞生存率：９０％以上）を示し、人体に直接注入できる７〜８ｎｍの大きさを有する加工された超常磁性単一相のＭｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を成功的に合成した。この温度は、温熱治療及びＨＳＰ製剤に応用可能な範囲にあり、実際に生体内に適用可能な最初の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子製剤である。
【００１１】
本発明を通して開発された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、周波数及び外部磁場の強さ変化によって多様な温度（数℃〜１００℃）を自由に得ることができ、癌細胞の種類及び位置によって自己防御メカニズムの熱衝撃タンパク質誘導体として多様な人体に適用可能である。
【００１２】
本発明を通して合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、大きい磁化値によってＭＲＩ造影剤に応用可能であり、効果的な造影診断技術の向上はもちろん、高温熱癌治療との組み合わせを通して診断と治療を同時に行える基礎を設けた。
【００１３】
本発明を通して開発された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の効果的な熱衝撃タンパク質技術の開発を通して視神経保護の新しい転機をもたらし、糖尿病網膜性疾患と緑内障疾患による失明を最小化できる基礎を設けた。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の合成方法を示すフローチャートである。
【図２】本発明の実施例によって合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の結晶構造分析を示したＸＲＤグラフである。
【図３】本発明の実施例によって合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真である。
【図４】加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の磁気的特性の分析結果を示すグラフである。
【図５】本発明の実施例によって合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の発熱温度及び比較のための一般的なＭｇＦｅ２Ｏ４、ＦｅＦｅ２Ｏ４、ＮｉＦｅ２Ｏ４発熱温度を測定した結果を示すグラフである。
【図６】ヘキサデカンジオールの濃度によって合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の自己発熱温度及び周波数依存性を示すグラフである。
【図７】本発明の実施例によって合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子のヘキサデカンジオールの使用濃度による虚数磁化率（ｉｍａｇｉｎａｒｙ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）、飽和磁化及びパワー損失（全（ｔｏｔａｌ）損失及び緩和（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）損失）の分析結果を示すグラフである。
【図８】本発明の実施例によって合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子及びＦｅ３Ｏ４とＮｉＦｅ２Ｏ４の細胞生存率の調査結果を示すグラフである。
【図９】本発明の実施例によって合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子及びＦｅ３Ｏ４とＮｉＦｅ２Ｏ４の細胞生存率の調査結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明で、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法は、図１に示すように、原料物質であるＦｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、マグネシウム及び還元剤であるヘキサデカンジオールに、ベンジルエーテルと界面活性剤であるオレイン酸及びオレイルアミンを混合した後、１次熱処理で核を生成させ、２次熱処理でナノ粒子を成長させた後、洗浄、遠心分離し、乾燥及び研磨することによって構成される。
【００１６】
前記一連の過程を通して製造されたナノ粒子は、ＴＥＯＳ（Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌ  ｏｒｔｈｏｓｉｌｉｃａｔｅ）、キトサン及びＤグルコースデキストランを用いてさらにコーティングされる。
【００１７】
本発明を通して合成された新しい概念のＭｇＦｅ２Ｏ４の高温熱癌治療、自己防御メカニズムの熱衝撃タンパク質の誘導を通した神経疾患及び視神経疾患治療、及びＭＲＩ造影剤への応用可能性を打診するために、自己発熱特性、磁気的特性及び生体適合性などのテストを行った。
【００１８】
以下、本発明を実施例を通してより詳細に説明する。
【００１９】
化学薬品
【００２０】
１.出発物質としては、Ｆｅ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（２ｍｍｏｌ）を使用した。
【００２１】
２.フラスコに出発物質と製造しようとするナノ粒子に応じて目標物質（Ｎｉ、Ｃｏ、Ｍｇなど、それぞれ１ｍｍｏｌ）を入れた。本発明の主なナノ粒子は、Ｍｇナノ粒子である。
【００２２】
３.還元効果のために還元剤（ヘキサンデカンジオール）を０〜１０ｍｍｏｌ（０〜１００％）まで変化させながら入れた（これは、Ｆｅから酸素を分離させてイオン化させ、ＭｇイオンとＦｅイオンの反応を促進し、Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を生成することを促進する触媒の役割をする。）。
【００２３】
試薬
【００２４】
１.化学薬品が混じっているフラスコにベンジルエーテルを２０ｍｌ入れた。
【００２５】
２.界面活性剤であるオレイン酸（２.４ｍｌ）とオレイルアミン（３.５ｍｌ）を入れた。この試薬は界面活性剤であって、条件によっては使用しないこともある。
【００２６】
本発明で使用されたＭｇナノ粒子の場合、界面活性剤の有無によってそれぞれ還元剤の濃度を０、２５、５０、７０、１００％に変化させ、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を合成した。
【００２７】
１次熱処理工程
【００２８】
化学薬品及び試薬が混じっているフラスコにマグネティックバーを入れ、溶液に浸るように温度計を設置した後、撹拌すると同時に温度を印加した。
【００２９】
１番目の熱処理過程は、２００℃まで約３０分かけて漸次昇温させ、最終的に２００℃で３０分間維持した。本過程は核生成過程である。
【００３０】
２次熱処理工程
【００３１】
ベンジルエーテルの沸点である２９６℃まで約３０分かけて漸次昇温させた。
【００３２】
ベンジルエーテルの沸点で３０分間維持した。本過程はナノ粒子成長過程である。ベンジルエーテルの代わりにフェニルエーテルを使用しても構わないが、高温がナノ粒子の合成時に大きさの分散を促進するという点を勘案し、ベンジルエーテルを使用した。これを３０分維持した後、温度を常温まで下げた。
【００３３】
１次洗浄及び遠心分離
【００３４】
常温まで下がった溶液にエタノール４０ｍｌを注ぎ、１時間洗浄した。洗浄が終了した後、遠心分離チューブに溶液を注ぎ、６５００ｒｐｍで１２分３０秒間遠心分離器を作動した。遠心分離器の作動が終了した後、遠心分離チューブに黒色の沈殿物が存在することが分かるが、これが合成されたナノ粒子である。そして、遠心分離チューブに存在する溶液を除去した。
【００３５】
２次洗浄及び遠心分離
【００３６】
フラスコにエタノール３０ｍｌとヘキサン１５ｍｌを入れ、マグネティックバーを用いて撹拌した。１次遠心分離で得たナノ粒子を前記溶液が混じっているフラスコに入れた後、４０分間洗浄した。洗浄が終了した後、遠心分離チューブにナノ粒子が含まれた溶液を注ぎ、６５００ｒｐｍで１２分３０秒間遠心分離器を作動した。遠心分離器の作動が終了すると、遠心分離チューブから溶液を除去し、各ナノ粒子を集めて常温で乾燥させた。
【００３７】
研磨
【００３８】
完全に乾燥したナノ粒子をモルタルに入れ、約１０分間研磨を行った。研磨が終了したナノ粒子を収集した後、重さを測定してから保管した。
【００３９】
図１に示した過程を経て製造された、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、３成分系であるＭｇＦｅ２Ｏ４、４成分系であるＭｇＺｎＦｅ２Ｏ４又はＭｇＭｎＦｅ２Ｏ４である。
【００４０】
前記実施例のＨＴＴＤ（ｈｉｇｈ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）方法を用いて化学物質（ヘキサデカンジオール、オレイン酸及びオレイルアミン）の組成（０％〜１００％）に変化を与え、ＭｇＦｅ２Ｏ４ナノ粒子を合成した結果を図２及び図３に示した。
【００４１】
図２は、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子のＸＲＤ結果を示す。本結果によると、それぞれの条件で合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、調節されたＭｇドーピング量にしたがって単一相を有する同一の結晶構造を有していることが分かる。
【００４２】
図３は、合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の透過顕微鏡（ＴＥＭ）写真であって、前記の提案された方法で合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、６.５〜９ｎｍの大きさを有することが分かる。これを通して、本Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、人体に注入可能な超常磁性大きさで成功的に合成されたことが分かる。
【００４３】
表１は、界面活性剤の有無及びヘキサデカンジオールの濃度によるＭｇドーピング量を示したものである。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
表１を参照すると、ＩＣＰ／ＥＤＸ分析を通して、本発明で提案された合成方法で開発された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子でＭｇのドーピング量が効果的に調節されたことが分かり、界面活性剤を使用せずに、７５％のヘキサデカンジオールを使用した場合に最も多いＭｇがドーピングされることが分かった。
【００４６】
本発明を通して開発された加工されたＭｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の磁気的特性を調査した結果、本ナノ粒子は、Ｍｇのドーピング濃度にしたがってその磁化値に変化を有し、保磁力のない超常磁性特性を有することが確認された（図４）。
【００４７】
前記各化学薬品の多様なモル濃度によって合成されたＭｇＦｅ２Ｏ４ナノ粒子の発熱特性を、人体に適用可能なＨ・ｆ＝４.８５×１０８Ａｍ−１ｓ−１（Ｈ≦１２.８ｋＡ／ｍ、ｆ≦１２０ｋＨｚ）以下の範囲で測定した。
【００４８】
１４０Ｏｅの磁場と１１０ＫＨｚの周波数を印加した状態での自己発熱特性を研究した結果、７５％のヘキサデカンジオールの添加によって最も多いＭｇがドーピングされた、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、他のナノ粒子（Ｎｉ、Ｆｅ、加工前のＭｇ）に比べて最大６５℃以上高い９５℃の温度を示した（図５）。
【００４９】
界面活性剤（オレイン酸及びオレイルアミン）を使用せずに、還元剤であるヘキサデカンジオールのモル濃度（０〜１００％）のみを調節して合成した加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の自己発熱温度を、８０Ｏｅの磁場と２１０ＫＨｚの周波数で調査した結果、６０℃で最大１０５℃までの多様な自己発熱温度を示しており、このうち最も多いＭｇが含まれたナノ粒子で（７５％のヘキサデカンジオール）最も高い温度を示した（図６）。
【００５０】
さらに、これによるＳＡＲ（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を調査した結果、７５％のヘキサデカンジオールのモル濃度を使用して合成した加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトで最大値である４２５Ｗ／ｇを示した。これを通して、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、その合成条件によるＭｇドーピング量の調節を通して多様な自己発熱温度を示すことができ、特に、７５％のヘキサデカンジオールを使用して最も多いＭｇがドーピングされたナノ粒子の場合、最も高い発熱温度を示すことが分かった。また、最も高い発熱温度を示した加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライト（７５％のヘキサデカンジオル）と５０％のヘキサデカンジオールを使用して合成した超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子に対して印加磁場８０Ｏｅで印加周波数依存性を調査した結果、周波数に対して自己発熱温度が線形的に増加することを確認した。これを通して、本発明で開発された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子（特に、７０％のヘキサデカンジオールを使用したナノ粒子）は、高い自己発熱温度を通して癌治療及び自己防御メカニズムの熱衝撃タンパク質誘導を通した多様な神経治療への応用が可能であることが分かる。
【００５１】
７５％のヘキサデカンジオールを使用して合成した加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の注目すべき発熱温度の増加は、ＡＣ―磁化率結果を通してｘ"（虚数磁化率）の急激な増加に起因したものであることが判明した（図７）。また、前記ナノ粒子は、自己発熱温度及びＳＡＲと共に、パワー損失（全損失及び緩和損失）も最も高い値を示した。
【００５２】
実際の人体内部への注入に関する生体適合性を調査するために、前記実施例によって合成された加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子での細胞生存率を神経幹細胞（Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ）（ヒト胎児の中脳から分離された）と網膜神経節細胞（ｒｅｔｉｎａ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｃｅｌｌ）で調査した（図８及び図９）。分析の結果、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、ＮｉＦｅ２Ｏ４ナノ粒子はもちろん、ＦＤＡ承認を受けたＦｅＦｅ２Ｏ４ナノ粒子よりも高い細胞生存率を示し、特に、７０％のヘキサデカンジオールを使用した加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子が最も高い細胞生存率を示した。これを通して、本発明で提案した方法を使用して合成した加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトが、人体内部への適用に適した物質であることを確認した。
【００５３】
加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、高い自己発熱温度の他にも６０ｅｍｕ／ｇの高い磁化値を示すように調節可能であって、後でＭＲＩコントラストへの応用が可能である（図７）。すなわち、ＭＲＩを用いて疾病を診断すると同時に、自己発熱を通して治療が可能な新概念の高温熱癌治療分野への応用が可能であることを示す。
【００５４】
このように、本発明の結果物である加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、既存の温熱治療及びＨＳＰ製剤の問題を全て解決した画期的な発明であって、人体の全ての部位の癌細胞死滅はもちろん、アルツハイマー及びパーキンソン病などの神経疾患治療及び正常細胞でのＨＳＰを誘発させる技術に拡大し、各種眼科疾患（緑内障、糖尿性網膜疾患）を治療する技術への拡大が可能であって、人類の医学発展に画期的な転機をもたらすと予想される。
【００５５】
以上では、本発明の一実施例を中心に説明したが、当業者の水準で多様な変更や変形が可能である。このような変更と変形は、本発明の範囲を逸脱しない限り、本発明に属するものと言える。したがって、本発明の権利範囲は、以下で記載する特許請求の範囲によって判断しなければならない。
【図１】
2012513947.tif 000004
【図２】
2012513947.tif 000005
【図４】
2012513947.tif 000006
【図５】
2012513947.tif 000007
【図６】
2012513947.tif 000008
【図７】
2012513947.tif 000009
【図３】
2012513947.tif 000010
【図８】
2012513947.tif 000011
【図９】
2012513947.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月24日(2011.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｆｅフェライト粒子にＭｇをドーピングし、１０ｎｍ以下の超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を製造する方法であって、
Ｆｅ（III）アセチルアセトネート、マグネシウム及び溶媒で構成された原料物質を混合した後、１次熱処理で核を生成させ、２次熱処理でナノ粒子を成長させた後、洗浄、遠心分離、乾燥及び研磨することによって構成されることを特徴とする加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項２】
前記原料物質は、ヘキサデカンジオールをさらに含むことができ、その濃度は溶媒２０ｍｌ当たり０〜１０ｍｍｏｌに調節されることを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項３】
前記原料物質は界面活性剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項４】
前記界面活性剤は、オレイン酸及びオレイルアミンであることを特徴とする、請求項３に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項５】
前記溶媒はフェニルエーテル又はベンジルエーテルであることを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項６】
前記１次熱処理温度は２００℃で、２次熱処理温度は２９６℃であることを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の製造方法で製造され、その磁気的特性が４０〜７０ｅｍｕ／ｇの飽和磁化値を有することを特徴とする、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項８】
１０℃〜１０５℃の自己発熱特性を有することを特徴とする、請求項７に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子。
【請求項９】
前記研磨後、ＴＥＯＳ（Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌ  ｏｒｔｈｏｓｉｌｉｃａｔｅ）、キトサン及びＤグルコースデキストランを用いてコーティングすることをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子製造方法。
【請求項１０】
前記の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子は、３成分系であるＭｇＦｅ２Ｏ４、４成分系であるＭｇＺｎＦｅ２Ｏ４又はＭｇＭｎＦｅ２Ｏ４であることを特徴とする、請求項１に記載の加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明で使用されたＭｇナノ粒子の場合、界面活性剤の有無によってそれぞれ還元剤の濃度を０、２５、５０、７０、１００％（ベンジルエーテル２０ｍｌ当たり０ｍｍｏｌ、２．５ｍｍｏｌ、５ｍｍｏｌ、７ｍｍｏｌ、１０ｍｍｏｌ）に変化させ、加工された超常磁性Ｍｇがドーピングされたフェライトナノ粒子を合成した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本発明を通して開発された加工されたＭｇがドーピングされたフェライトナノ粒子の磁気的特性を調査した結果、本ナノ粒子は、Ｍｇのドーピング濃度にしたがってその磁化値に変化を有し、保磁力のない超常磁性特性を有することが確認された（図４）。また、図４を参照すると、本発明によって製造されたＭｇＦｅ２Ｏ４ナノ粒子は、磁気的特性が略４０〜７０ｅｍｕ／ｇの飽和磁化値を有することを確認することができる。
【国際調査報告】
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