(57)【要約】  本発明は置換されたスピロアミド、その製造方法、該化合物を含有する医薬及び医薬の製造のための置換されたスピロアミドの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により、個々のエナンチオマー又は個々のジアステレオマーの形、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形にあり、ならびにそれぞれその塩基及び／又は生理学的に容認された塩の形にある、一般式（Ｉ）
【化１】
2012516864.tif 000105
｛式中、
Ｑ１はＣ又はＮを表し；
Ｑ２はＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｑ３はＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｑ４はＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
ＢはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２を表すか又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（式中の窒素原子は基Ｒ１に結合されている）を表し；
ａは０、１又は２を表し；
ｂは０又は１を表すが、但しａ＋ｂ＝１又は２であり；
ｑは０又は１を表し；
ｘは０又は１を表し；
ｙは１、２又は３を表し；
ｒは０、１、２又は３を表し；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、又はＣ１−３−アルキレン基もしくはＣ２−６−アルケニレン基により結合されたアリール又はヘテロアリールを表し、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ４員、５員、６員もしくは７員の環もしくはヘテロ環と縮合されていてよく、この場合、上記環及びヘテロ環はそれぞれ飽和もしくは少なくとも一価の不飽和であるが、芳香族ではなく、そしてそれぞれ１個以上のその炭素環員にてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル及びＯ−Ｃ１−６−アルキルより成る群から相互に無関係に選ばれた１個以上の基で置換されていてよく、さらにこの場合、ヘテロ環はＮ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２より成る群から相互に無関係に選ばれた１個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有してよく；この場合、基Ｒ５０はＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し、そしてＲ５１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリールを表し；
Ｒ２００はＣ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３及びＯＣＦ３より成る群から相互に無関係に選ばれた０〜４個の置換基を表し；
Ｒ２１０はＣ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３及びＯＣＦ３より成る群から相互に無関係に選ばれた０〜４個の置換基を表し；
ｓ＝０又は１であり、
ｔ＝０、１、２又は３であるが、但しｓが０を表す場合にはｔは０を表し、
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
ＡはＮ又はＣＨを表すが；
但し、ｓが１を表してｔが０を表す場合には、ＡはＣＨを表し；
ｓ及びｔがそれぞれ０を表す場合には、ＡはＮを表し；
ｃ、ｄ、ｅ及びｆはそれぞれ相互に無関係に０、１又は２を意味し；
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ相互に無関係に０〜４個の置換基を表し、これらはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールより成る群から相互に無関係に選ばれ；
及び／又は０〜４個の置換基Ｒ１３の隣接する２個が縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
ＸはＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
ＹはＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７又はＯを表すが；
但し、ＹがＮＲ１７を意味する場合にはＸはＮＲ１５を意味せず；そして
Ｘ及びＹは同時にはＯを意味せず；
この場合、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂは一緒になって＝Ｏを表してもよく、及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂは一緒になって＝Ｏを表してもよく；
Ｒ１５及びＲ１７はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
ＺはＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９又はＯを表すか；
又は
Ｚは、ＸがＯを表しそしてｆが０を表す場合には、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を意味し、この場合、
Ｒ１２４及びＲ１２５はこれらを結合する炭素原子と一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリールを形成するか；又は
Ｚは、ＸがＯを表しそしてｆが０を表す場合には、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を意味し、この場合、Ｎ原子１個はＯ原子に結合しており、そして
Ｒ１２６はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；そして
この場合、
Ｒ１８ａはＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか、
又はＲ１８ａは一般式（ＩＩ）
【化２】
2012516864.tif 000106
[式中、
ｉ及びｊはそれぞれ相互に無関係に０又は１を表し；
ＥはＮ又はＣＨを表すが、但しｉが１を表しｊが０を表す場合には、ＥはＣＨを表し、
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３−８−シクロアルキルを意味するか；
又はＥを含めたＲ３４及び３５は５もしくは６員のアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又はＥを含めたＲ３４及びＲ３５は一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2012516864.tif 000107
（式中、
ｈ及びｇは相互に無関係に0、1又は2を意味し；
ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表すが、但しＥがＣＨを表す場合には、ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さず；
Ｒ３６は０〜４個の置換基を表し、これらはそれぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールより成る群から選ばれ；
及び／又は２個の隣接する置換基Ｒ３６は一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂはそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３８はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３−８−シクロアルキルを意味する。）
で表される飽和ヘテロ環を形成する。]
で表される基を表し；
Ｒ１８ｂはＨ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリールを意味するか；
又はＲ１８ｂは一般式（ＩＶ）
【化４】
2012516864.tif 000108
[式中、
ｋは０又は１を表し；
Ｒ３９はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
Ｒ４０はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか；
又は
Ｒ３９及びＲ４０はこれらを結合するＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基と一緒になって一般式（Ｖ）
【化５】
2012516864.tif 000109
(式中、
ｌは０、１又は２を表し；
そしてＲ４１及びＲ４２はこれらを結合する炭素原子と一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリールを形成する。）
で表される１個の環を形成する。]
で表される基を表し；
Ｒ１９はＨ；又は（Ｐ）ｚ−Ｒ２２
[式中、
ｚは０又は１を表し；
Ｐは（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）（この場合、基Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）のＮ原子はＲ２２と結合しており、その際、
Ｒ２４はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルを表すか又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３−８−シクロアルキルを表す）
を表し；
Ｒ２２はＣ１−６−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを意味するか；又は
Ｒ２２は一般式（ＶＩ）
【化６】
2012516864.tif 000110
（式中、
ｎは０、１又は２を表し；
ｍは０、１又は２を表し；
ｗは０又は１を表し；
ＭはＣＨ又はＮを表すが；
但し、ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表しそしてｗが０を表す場合にはＭはＣＨを表し；そして
ｚ及びｗが同時に０を表す場合にはＭはＣＨを表し；
ＬはＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
Ｒ４３は０〜４個の置換基を表し、これらはそれぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールより成る群から選ばれ；
及び／又は０〜４個の基Ｒ４３の隣接する２個は一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂはそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか；
又はＲ４４ａ及びＲ４４ｂは一緒になって＝Ｏを表してよく；
Ｒ４５はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３−８−シクロアルキルを意味する。）
で表される基を表す。]
を表し；
この場合、上記基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ置換されていないか、あるいは同一か又は異なる基でモノ置換又はポリ置換されていてもよく、そして上記基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン及びＣ２−６−アルケニレンはそれぞれ分枝状又は非分枝状でよい。｝
で表される置換されたスピロアミド化合物。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル、ナフチル、クロマニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を表すか又はＣ１−３−アルキレン基もしくはＣ２−３−アルケニレン基により結合されたフェニル又はナフチルを表し、好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニルを表すか又はＣ１−３−アルキレン基もしくはＣ２−３−アルケニレン基により結合されたフェニルを表し、特に好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェニル、チエニルを表すか又はＣ１又は２−アルキレン基もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基により結合されたフェニルを表し、その際、前記アリール又はヘテロアリール基がそれぞれ置換されていないか又は、同一又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され、その際、上記置換基は特にＯ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれ、そして前記アルキレン−及びアルキレン基がそれぞれ置換されていないか又は、同一又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され、その際、上記置換基は特にＯ−Ｃ１−３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれる、請求項１に記載の置換された化合物。
【請求項３】
ＢがＳ（＝Ｏ）２を表す、請求項１又は２に記載の置換された化合物。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において部分構造（Ａｃ）
【化７】
2012516864.tif 000111
が、
【化８】
2012516864.tif 000112
2012516864.tif 000113
より成る群から選ばれた部分構造を表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項５】
Ｒ８がＨ；Ｃ１−６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルもしくはｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一かもしくは異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている、請求項1〜４のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項６】
Ｒ９ａ及びＲ９ｂがそれぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；メチル；エチル、イソプロピル、ＣＦ３、メトキシ；シクロプロピル；フェニル；ベンジル、フェニルエチル、Ｃ１−３−アルキレン−シクロプロピル、Ｃ１−３−アルキレン−シクロブチル、Ｃ１−３−アルキレン−シクロペンチル、Ｃ１−３−アルキレン−シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキレン−ＣＦ３を表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一かもしくは異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され、好ましくはＲ９ａ及びＲ９ｂ双方が同時にＨを表わす、請求項1〜５のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項７】
ＡがＮを表す、請求項1〜６のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項８】
ｓ及びｔがそれぞれ０を表し、ＡがＮを表す、請求項1〜７のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項９】
請求項１記載の一般式I中、
ＸがＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
ＹがＣＲ１６ａＲ１６ｂを表し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂがそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
及び／又はそれぞれＲ14a及びＲ14bが一緒になって＝Ｏを表してもよく、及び／又はそれぞれＲ16a及びＲ16bが一緒になって＝Ｏを表してもよく；
Ｒ１５がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
ＺがＣＲ１８ａＲ１８ｂ又はＮＲ１９を表すか；又は
Ｚが、ＸがＯを表しそしてｆが０を表す場合には、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を意味し、この場合、Ｎ原子１個はＯ原子に結合しており、そして
Ｒ１２６がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
Ｒ１８ａがＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ置換されていないか又はモノ置換又はポリ置換されている）；又は−（Ｏ）０−１−Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ置換されていないか又はモノ置換又はポリ置換されている）を表わすか；又は
Ｒ１８ａが一般式（ＶＩＩ）
【化９】
2012516864.tif 000114
[式中、
ｉは０又は１を表し；
ｊは０又は１を表し；
ｈは０又は１を表し；
ＥはＮ又はＣＨを表すが；但し、ｉが１を表しｊが０を表す場合には、ＥはＣＨを表し；
ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；この場合
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは相互に無関係にＨ；Ｆ又はＣ１−６−アルキルを表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され；
Ｒ３８がＨ；Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルキル又はピリジルを表す。）
で表される基を表し；
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；Ｃ１−６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して結合したフェニル、ピリジル又はチエニル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し
Ｒ１９がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表すか；
又は一般式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2012516864.tif 000115
（式中、
ｗは０又は１を表し；
ｎは０又は１を表し；
ｍは０又は１を表し；
ＭはＣＨ又はＮを表すが；但し、ｗが０を表す場合には、ＭはＣＨを表し；
ＬはＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
この場合、
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは相互に無関係にＨ；Ｆ又はＣ１−６−アルキル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し、；そして
Ｒ４５がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルキル又はピリジルを表す。]
で表される基を表す、請求項1〜８のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項１０】
ｓ及びｔがそれぞれ０を表しそして次の部分構造（ＳＰ）
【化１１】
2012516864.tif 000116
が、
【化１２】
2012516864.tif 000117
2012516864.tif 000118
[式中、
Ｒ１３は、Ｈ及びフェニルより成る群から選ばれた１〜２個の置換基（これらは置換されていないか、又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表わすか；及び／又は置換基Ｒ１３の２個が一緒になって＝Ｏを形成し、及び／又は２個の隣接する置換基Ｒ１３は一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を形成し、
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表すか；又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニルもしくはピリジル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１６ａはＨ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル又はピリジルを表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；又は−（Ｏ）０／１−Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１−６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（これらは、それぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂはＨ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；フェニル又はピリジル（これらは、それぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）、Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（これらは、それぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらは、それぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９はＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらは、それぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；又はＣ１−６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基により結合されたフェニル又はピリジル（これらは、それぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１２０はＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル；ＣＦ３又はフェニルを表し、これらは、置換されていないか又はモノ置換又はポリ置換され；
Ｒ１２６はＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；フェニル又はピリジル；又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−６−シクロアルキル、フェニル又はピリジルを表し、これらは、それぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている。]
より成る群から選ばれる、請求項1〜９のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項１１】
ｓ及びｔがそれぞれ０を表し、そして次の部分構造（ＳＰ）
【化１３】
2012516864.tif 000119
が、
【化１４】
2012516864.tif 000120
2012516864.tif 000121
（ｏ＝０、１、２又は３であり；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は相互に無関係にそれぞれＮを表してもよいし、ＣＨを表してもよく、この場合、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３のうちの一変数がＮを表しそして他の２つがＣＨを表し；
Ｒ１９が、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル；Ｃ３−６−シクロアルキル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）より成る群から選ばれ；そして
Ｒ１９０がＦ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３又はＣＮから相互に無関係に選ばれた０〜４個の置換基を表す）
から選ばれる、請求項1〜１０のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項１２】
場合により、個々のエナンチオマー又は個々のジアステレオマーの形、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形にあり、それぞれその塩基及び／又は生理学的に容認された塩、特に塩酸塩の形にある、
【表１】
2012516864.tif 000122
2012516864.tif 000123
2012516864.tif 000124
2012516864.tif 000125
2012516864.tif 000126
2012516864.tif 000127
より成る群から選ばれた、請求項1〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項1〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含有する医薬。
【請求項１４】
痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性痛、慢性痛及び／又は炎症痛；偏頭痛；糖尿病；呼吸器疾患；炎症性の腸疾患；神経系疾患；皮膚炎；リウマチ性疾患；敗血症性ショック；再潅流症候群；脂肪過多の治療のための、及び／又は血管形成抑制因子としての医薬の製造への、請求項1〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換されたスピロアミド、その製造方法、該化合物を含有する医薬及び医薬の製造のための置換されたスピロアミドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２レセプター（Ｂ２Ｒ）の構成的発現に反してブラジキニン１レセプター（Ｂ１Ｒ）はたいていの組織において発現しないか又は弱くしか発現しない。当然のことながら種々の細胞でのＢ１Ｒの発現は誘発可能である。例えば炎症反応の経過とともにＢ１Ｒの迅速かつ顕著な誘発が神経細胞において、しかしまた種々の周辺細胞、例えば繊維芽細胞、内皮細胞、顆粒白血球、マクロファージ及びリンパ球においても行われる。従って炎症反応の経過とともに、関与する細胞におけるＢ２Ｒ優位からＢ１Ｒ優位への切替りに至る。本質的にこのＢ１Ｒアップレギュレーションに関与しているのはサイトカイン  インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）である（Ｐａｓｓｏｓほか著、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００４年、第１７２巻、ｐ．１８３９−１８４７）。特異的なリガンドによる活性化後にＢ１Ｒ発現細胞は引き続きそれ自体炎症を促進するサイトカイン、例えばＩＬ−６及びＩＬ−８、を分泌する可能性がある（Ｈａｙａｓｈｉほか著、「Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．」、２０００年、第１６巻、ｐ．４５２−４５８）。このことは別の炎症細胞、例えば好中性顆粒球の移入を引き起こす（Ｐｅｓｑｕｅｒｏほか著、「ＰＮＡＳ」、２０００年、第９７巻、ｐ．８１４０−８１４５）。このメカニズムを介してブラジキニン−Ｂ１Ｒ系は疾患の慢性化（Ｃｈｒｏｎｉｆｉｚｉｅｒｕｎｇ）に寄与しうる。このことは動物実験による多くの研究によって証明されている（Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇほか著、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．」、２００５年、第５７巻、ｐ．２７−７７及びＰｅｓｑｕｅｒｏほか著、「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００６年、第３８７巻、ｐ．１１９−１２６における概要）。ヒトにおいても例えば、炎症性の腸疾患を患った患者の該当する組織内での腸細胞（Ｅｎｔｅｒｏｚｙｔｅｎ）及びマクロファージにおける（Ｓｔａｄｎｉｃｋｉほか著、「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．」、２００５年、第２８９巻、Ｇ３６１−３６６）、又は多発性硬化症を患った患者のＴリンパ球における（Ｐｒａｔほか著、「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．」、１９９９年、第５３巻、ｐ．２０８７−２０９２）Ｂ１Ｒの増強された発現又は黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の感染の経過におけるブラジキニン−Ｂ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化（Ｂｅｎｇｔｓｏｎほか著、「Ｂｌｏｏｄ」、２００６年、第１０８巻、ｐ．２０５５−２０６３）が明らかである。黄色ブドウ球菌の感染は、例えば皮膚の表面感染から敗血症性ショックまでの病像の原因である。
【０００３】
示した病態生理学的な関連に基づいてＢ１Ｒ−アンタゴニストの適用について急性及び特に慢性炎症性の疾患における治療上の大きなポテンシャルが明らかである。これには呼吸器疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ−ｏｂｓｔｒｕｋｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞性繊維症等）、炎症性の腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）等）、神経系疾患（多発性硬化症、神経変性等）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症等）及び粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎（Ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎等）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症等）、敗血症性ショック及び再潅流症候群（心筋梗塞、卒中発作後の）が含まれる。
【０００４】
さらにブラジキニン（レセプター）系は血管形成の制御にも関与しており（癌ならびに眼における黄斑変性の場合の血管形成抑制因子としてのポテンシャル）、そしてＢ１Ｒ−ノックアウトマウスは特に高脂肪の栄養による過体重の誘発から保護されている（Ｐｅｓｑｕｅｒｏほか著、「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００６年、第３８７巻、ｐ．１１９−１２６）。したがってＢ１Ｒ−アンタゴニストは脂肪過多の治療にも適当である。
【０００５】
Ｂ１Ｒ−アンタゴニストは痛み、特に炎症痛及び神経因性痛（Ｃａｌｉｘｔｏほか著、「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」、２００４年、ｐ．１−１６）の治療、この場合には特に糖尿病性神経症の治療（Ｇａｂｒａほか著、「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００６年、第３８７巻、ｐ．１２７−１４３）に特に適当である。さらにＢ１Ｒ−アンタゴニストは偏頭痛の治療に適当である。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒ−モジュレーターの開発にはヒトの−Ｂ１−レセプターとラット−Ｂ１−レセプターが、多くの化合物がヒトのレセプターにおいては良好なＢ１Ｒ−モジュレーターであるが、ラット−レセプターに対しては不良な親和性を示すか又は親和性を示さないという程度に著しく異なるという問題がある。このことによって動物薬理学的な試験が少なからず困難になる、というのも多くの試験が通常ラットで実施されるからである。しかしながらラット−レセプターで効果がなければ、作用も副作用もラットで試験することができない。このことから、動物薬理学的な試験のためのヒトのＢ１−レセプターによるトランスジェニック動物が得られるに既に至っている（Ｈｅｓｓほか著、「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ」、２００６年、第３８７（２）巻、ｐ．１９５−２０１）。しかしながら、トランスジェニック動物を用いた作業は、変わらぬままの動物を用いた作業より費用が高い。
【０００７】
国際公開第２００７／１４０３８３号パンフレット及び同第２００７／１０１００７号パンフレットの特許出願には、ｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイでマカカ−Ｂ１−レセプターにおける拮抗作用を示す化合物が記載されている。ヒトのＢ１−レセプター又はラットのＢ１−レセプターにおける活性についての試験データは開示されていない。
【０００８】
国際公開第２００８／０４０４９２号パンフレット及び同第２００８／０４６５７３号パンフレットの特許出願にはｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイでヒトのＢ１−レセプターにおいても、ラットのＢ１−レセプターにおいても拮抗作用を示す化合物が記載されている。
【０００９】
ラット−レセプターにも、ヒトのレセプターにも結合するＢ１Ｒ−モジュレーターが特別な利点を提供する新規のＢ１Ｒ−モジュレーターに対する需要がさらに存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００７／１４０３８３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１０１００７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０４０４９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０４６５７３号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓほか著、「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」、２００４年、第１７２巻、ｐ．１８３９−１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉほか著、「Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．」、２０００年、第１６巻、ｐ．４５２−４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏほか著、「ＰＮＡＳ」、２０００年、第９７巻、ｐ．８１４０−８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇほか著、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．」、２００５年、第５７巻、ｐ．２７−７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏほか著、「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００６年、第３８７巻、ｐ．１１９−１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉほか著、「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．」、２００５年、第２８９巻、Ｇ３６１−３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔほか著、「Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．」、１９９９年、第５３巻、ｐ．２０８７−２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎほか著、「Ｂｌｏｏｄ」、２００６年、第１０８巻、ｐ．２０５５−２０６３
【非特許文献９】Ｐｅｓｑｕｅｒｏほか著、「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００６年、第３８７巻、ｐ．１１９−１２６
【非特許文献１０】Ｃａｌｉｘｔｏほか著、「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」、２００４年、ｐ．１−１６
【非特許文献１１】Ｇａｂｒａほか著、「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００６年、第３８７巻、ｐ．１２７−１４３
【非特許文献１２】Ｈｅｓｓほか著、「Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ」、２００６年、第３８７（２）巻、ｐ．１９５−２０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって本発明の課題は、医薬、特に、少なくとも部分的にＢ１Ｒ−レセプターによって媒介される障害もしくは疾患の治療のための医薬、中の特に薬理作用物質として適当である新規の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この課題は本発明による置換されたスピロアミドによって解決される。
【００１４】
従って本発明の対象は、場合により、個々のエナンチオマー又は個々のジアステレオマーの形、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形にあり、ならびにそれぞれその塩基及び／又は生理学的に容認された塩の形にある、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2012516864.tif 000002
【００１６】
｛式中、
Ｑ１はＣ又はＮを表し；
Ｑ２はＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｑ３はＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
Ｑ４はＣＨ、Ｎ、Ｏ又はＳを表し；
ＢはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２を表すか又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（式中の窒素原子は基Ｒ１に結合されている）を表し；
ａは０、１又は２を表し；
ｂは０又は１を表すが、但しａ＋ｂ＝１又は２であり；
ｑは０又は１を表し；
ｘは０又は１を表し；
ｙは１、２又は３を表し；
ｒは０、１、２又は３を表し；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、又はＣ１−３−アルキレン基もしくはＣ２−６−アルケニレン基により結合されたアリール又はヘテロアリールを表し、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ４員、５員、６員もしくは７員の環もしくはヘテロ環と縮合されていてよく、この場合、上記環及びヘテロ環はそれぞれ飽和もしくは少なくとも一価、例えば一価又は二価、不飽和であるが、芳香族ではなく、そしてそれぞれ１個以上のその炭素環員にてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル及びＯ−Ｃ１−６−アルキルより成る群から相互に無関係に選ばれた１個以上の基で置換されていてよく、さらにこの場合、ヘテロ環はＮ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２より成る群から相互に無関係に選ばれた１個以上、例えば１、２又は３個、のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含有してよく；この場合、基Ｒ５０はＨ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し、そしてＲ５１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリールを表し；
Ｒ２００はＣ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３及びＯＣＦ３より成る群から相互に無関係に選ばれた０〜４個の置換基を表し；
Ｒ２１０はＣ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３及びＯＣＦ３より成る群から相互に無関係に選ばれた０〜４個の置換基を表し；
ｓ＝０又は１であり、
ｔ＝０、１、２又は３であるが、但しｓが０を表す場合にはｔは０を表し、
Ｒ８はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
ＡはＮ又はＣＨを表わすが；
但し、ｓが１を表してｔが０を表す場合には、ＡはＣＨを表し；
ｓ及びｔがそれぞれ０を表す場合には、ＡはＮを表し；
ｃ、ｄ、ｅ及びｆはそれぞれ相互に無関係に０、１又は２を意味し；
Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ相互に無関係に０〜４個の置換基を表し、これらはそれぞれＦ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールより成る群から相互無関係に選ばれ；
及び／又は０〜４個の置換基Ｒ１３の隣接する２個が縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
ＸはＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
ＹはＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７又はＯを表すが；
但し、ＹがＮＲ１７を意味する場合にはＸはＮＲ１５を意味せず；そして
Ｘ及びＹは同時にはＯを意味せず；
この場合、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂは一緒になって＝Ｏを表してもよく、及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂは一緒になって＝Ｏを表してもよく；
Ｒ１５及びＲ１７はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
ＺはＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９又はＯを表すか；
又は
Ｚは、ＸがＯを表しそしてｆが０を表す場合には、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を意味し、この場合、
Ｒ１２４及びＲ１２５はこれらを結合する炭素原子と一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリール形成するか；又は
Ｚは、ＸがＯを表しそしてｆが０を表す場合には、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を意味し、この場合、Ｎ原子１個はＯ原子に結合しており、そして
Ｒ１２６はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；そして
この場合、
Ｒ１８ａはＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか、
又はＲ１８ａは一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化２】
2012516864.tif 000003
【００１８】
[式中、
ｉ及びｊはそれぞれ相互に無関係に０又は１を表し；
ＥはＮ又はＣＨを表すが、但しｉが１を表しｊが０を表す場合には、ＥはＣＨを表し、
Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３−８−シクロアルキルを意味するか；
又はＥを含めたＲ３４及び３５は５もしくは６員のアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又はＥを含めたＲ３４及びＲ３５は一般式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化３】
2012516864.tif 000004
【００２０】
（式中、
ｈ及びｇは相互に無関係に０、１又は２を意味し；
ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表すが、但しＥがＣＨを表す場合には、ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さず；
Ｒ３６は０〜４個の置換基を表し、これらはそれぞれ相互に無関係にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールより成る群から選ばれ；
及び／又は２個の隣接する置換基Ｒ３６は一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂはそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３８はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３−８−シクロアルキルを意味する。）
で表される飽和ヘテロ環を形成する。]で表される基を表し；
Ｒ１８ｂはＨ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３−８−シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリールを意味するか；
又はＲ１８ｂは一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化４】
2012516864.tif 000005
【００２２】
[式中、
ｋは０又は１を表し；
Ｒ３９はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
Ｒ４０はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか；
又は
Ｒ３９及びＲ４０はこれらを結合するＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基と一緒になって一般式（Ｖ）
【００２３】
【化５】
2012516864.tif 000006
【００２４】
（式中、
ｌは０、１又は２を表し；
そしてＲ４１及びＲ４２はこれらを結合する炭素原子と一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリールを形成する。）
で表される１個の環を形成する。]で表される基を表し；
Ｒ１９はＨ；又は（Ｐ）ｚ−Ｒ２２
[式中、
ｚは０又は１を表し；
Ｐは（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）（この場合、基Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）のＮ原子はＲ２２と結合しており、その際、
Ｒ２４はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルを表すか又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３−８−シクロアルキルを表す）を表し；
Ｒ２２はＣ１−６−アルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを意味するか；又は
Ｒ２２は一般式（ＶＩ）
【００２５】
【化６】
2012516864.tif 000007
【００２６】
（式中、
ｎは０、１又は２を表し；
ｍは０、１又は２を表し；
ｗは０又は１を表し；
ＭはＣＨ又はＮを表すが；
但し、ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表しそしてｗが０を表す場合にはＭはＣＨを表し；そして
ｚ及びｗが同時に０を表す場合にはＭはＣＨを表し；
ＬはＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
Ｒ４３は０〜４個の置換基を表し、これらはそれぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールより成る群から選ばれ；
及び／又は０〜４個の基Ｒ４３の隣接する２個は一緒になって縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂはそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか；
又はＲ４４ａ及びＲ４４ｂは一緒になって＝Ｏを表してよく；
Ｒ４５はＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３−８−シクロアルキルを意味する。）
で表される基を表す。]を表し；
この場合、上記基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ置換されていないか、あるいは同一か又は異なる基でモノ置換又はポリ置換されていてもよく、そして上記基Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン及びＣ２−６−アルケニレンはそれぞれ分枝状又は非分枝状でよい｝で表される置換されたスピロアミド化合物である。
【００２７】
「Ｃ１−６−アルキル」という表現には本発明の意味するところでは、分枝状又は直鎖状（非分枝状）ならびに未置換又は同一か又は異なる基でモノ置換又はポリ置換、例えば２−、３−、４−もしくは５置換されていてよい１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基が含まれる。好ましくはアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルからなる群から選択されていてよい。特に有利なアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択されていてよい。
【００２８】
本発明の意味するところでは「Ｃ３−８−シクロアルキル」という表現は、置換されていないか又は１個以上の環員にてモノ置換又はポリ置換、例えば２、３、４又は５個の、同一か又は異なる基で置換されていてよい３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素を意味する。好ましくはＣ３−８−シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルからなる群から選択されていてよい。
【００２９】
「アリール」という表現は本発明の意味するところでは芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチル、を意味する。アリール基は更なる飽和、（部分的に）不飽和もしくは芳香族の環系と縮合していてもよい。各アリール基は置換されていないか又はモノ置換又はポリ置換、例えば２−、３−、４−もしくは５置換されていてよく、この場合、アリールの置換基は同じか又は異なってそしてアリールのあらゆる任意かつ可能な位置にあってよい。好ましくはアリールは、それぞれ置換されていないか又はモノ置換又はポリ置換、例えば２、３、４又は５基で、置換されていてよいフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなる群から選択されていてよい。
【００３０】
「ヘテロアリール」という表現は本発明の意味するところでは、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子をも有し、この場合、ヘテロ原子は同じか又は異なっていてよく、ヘテロアリールは置換されていないか又は同一か又は異なる基でモノ置換又はポリ置換、例えば２−、３−、４−もしくは５置換されていてよい５−、６−もしくは７員の環状芳香族基を表す。これら置換基はヘテロアリールのあらゆる任意かつ可能な位置に結合していてよい。ヘテロ環は二環式又は多環式、特に単環式、二環式又は三環式の系の部分であってもよく、この系はその際、全体として７員より多く、好ましくは１４員までであってよい。有利なヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳより成る群から選ばれる。好ましくはヘテロアリール基はピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾイル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル及びオキサジアゾリルからなる群から、特にチエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリニル、キノリニル及びイソキノリニルより成る群から選ばれてよく、その際、一般構造（Ｉ）への結合はヘテロアリール基のあらゆる任意で可能な環員を介して行うことができる。特に好ましくはヘテロアリール基は、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル及びピリジニルより成る群から選ばれてよい。
【００３１】
「Ｃ１−３−アルキレン基」又は「Ｃ１−６−アルキレン基」という表現には本発明の意味するところでは、分枝状又は直鎖状（非分枝状）ならびに未置換又は同一か又は異なる基でモノ置換又はポリ置換、例えば２−、３−、４−もしくは５置換されていてよくそして該当する基を上位の一般構造と結合させる、１、２又は３個又は１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基が含まれる。好ましくはアルキレン基は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択されていてよい。特に好ましくはアルキレン基は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択されていてよい。
【００３２】
「Ｃ２−６−アルケニレン基」という表現には本発明の意味するところでは、分枝状又は直鎖状（非分枝状）ならびに置換されていないか又は同一か又は異なる基でモノ置換又はポリ置換、例えば２−、３−、４−もしくは５置換されていてよくそして該当する基を上位の一般構造と結合させる、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式で一価又は多価、例えば２−、３−もしくは４価、不飽和の飽和炭化水素基が含まれる。その場合にはアルケニル基は少なくとも１つのＣ＝Ｃ−二重結合を有する。好ましくはアルケニル基は−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択されていてよい。
【００３３】
「Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基又はＣ２−６−アルケニレン基により結合されたアリール又はヘテロアリール」という表現は本発明の意味するところでは、Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基又はＣ２−６−アルケニル基ならびにアリール又はヘテロアリールが上記で定義された意味を有しそしてアリール又はヘテロアリールがＣ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基又はＣ２−６−アルケニレン基を介して上位の一般構造に結合していることを意味する。例えばベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルを挙げておく。
【００３４】
「Ｃ１−３−アルキレン基又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−６−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルキル」という表現は本発明の意味するところでは、Ｃ１−３−アルキレン基又はＣ１−６−アルキレン基、Ｃ３−６−シクロアルキル及びＣ３−８−シクロアルキルが上記で定義された意味を有しそしてＣ３−６−シクロアルキル又はＣ３−８−シクロアルキルがＣ１−３−アルキレン基又はＣ１−６−アルキレン基を介して上位の一般構造に結合していることを意味する。
【００３５】
「アルキル」、「アルキレン」及び「シクロアルキル」に関連して「置換されている」という用語は、本発明の意味するところでは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルによる水素の置換のことをいい、その際、多置換された基とは、異なるかもしくは同じ原子にて多置換された、例えば２もしくは３置換された、例えば−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子でかあるいはＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で３置換された、基のことと理解することができる。多置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように同じ置換基によって行なわれてもよいし、異なる置換基によって行なわれてもよい。このことは特に本明細書ではＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨ、フェニル、Ｏ−ＣＦ３又はＯ−Ｃ１−６−アルキル、特にメトキシ、による１個以上の水素の置換のことであるとする。
【００３６】
「アリール」及び「ヘテロアリール」に関して本発明の意味するところでは、「置換されている」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−ピロリニルもしくは（Ｃ１−３−アルキレン）−ピペリジニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、未置換のＣ１−６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１−３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリルによる該当する環系の１個以上の水素原子のモノ置換又はポリ置換、例えば２−、３−、４−もしくは５置換のことをいい、この場合、アリール１は１個又は種々の原子におけるフェニル、フリル、チエニル又はピリジニルを表し、この場合、上記の置換基は−その他に明記しない限り−場合によりそれ自体、上記置換基によって置換されていてよい。アリール及びヘテロアリールの多置換は同じ置換基によって行なわれてもよいし、異なる置換基によって行なわれてもよい。アリール及びヘテロアリールのための有利な置換基は−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、未置換のＣ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２−アゼチジニル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなる群から、特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３；ＯＣＨ３及びＯＣＦ３より成る群から選ぶことができる。
【００３７】
本発明による化合物を記述するために本明細書で使用する化学構造式中では１個以上の置換パターン（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓｍｕｓｔｅｒ）を記述するためにシンボル
【００３８】
【化７】
2012516864.tif 000008
【００３９】
も使用され、この場合、この基は１個の特定の原子への結合の表示と異なり、その化学構造式の範囲内の１個の特定の原子には結合されていない（Ｒａはこの場合には例えば、変数「ａ」によって示された番号を有する置換基Ｒを表す）。むしろ置換基はあらゆる可能な環原子に結合していてよい。
【００４０】
これを例えば上記の一般式（Ｉ）からの基
【００４１】
【化８】
2012516864.tif 000009
【００４２】
に基づいて次に説明する：Ｒ１３についての定義は、Ｒ１３が０〜４個の置換基を表してよいことを表している。Ｒ１３はつまりなくともよいし、又は一般式（Ｉ）によって示された部分構造の範囲内のＣに結合した水素原子の１、２、３又は４個が基Ｒ１３についての定義に定められた置換基で置換されていてよく、その際、それぞれ置換基は相互に無関係に選択されていてよく、つまり異なる意味を有してもよく、そしてＣに結合した水素原子は１個以上のＣ原子にて置換されてよい。Ｒ１３の定義に例示したとおり、それぞれ２個の置換基Ｒ１３は一緒になって縮合した（ａｎｅｌｌｉｅｒｔｅｓ）アリール又はヘテロアリール（縮合した（ａｎｋｏｎｄｅｎｓｉｅｒｔｅｓ）アリール又はヘテロアリール又は縮合した（ａｎｅｌｌｉｅｒｔｅ／ａｎｋｏｎｄｅｎｓｉｅｒｔｅ）アリール−又はヘテロアリール基とも記載）を表してもよい。
【００４３】
本発明の範囲内では式中に用いられるシンボル
【００４４】
【化９】
2012516864.tif 000010
【００４５】
はそれぞれ上位の一般構造への該当する基の結合を示す。
【００４６】
さらに当業者には、異なる置換基の定義に用いられた同じ基がそれぞれ相互に無関係であることはわかっている。
【００４７】
さらに当業者には、次の部分構造
【００４８】
【化１０】
2012516864.tif 000011
【００４９】
の右の環が芳香族であり、このことが破線で示されていることはわかっている。この場合にはＱ２は、それが多重に存在する場合、即ちａが２を表す場合には、いずれの登場においてもそれぞれ独立してＣＨ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されていてよい。
【００５０】
「生理学的に容認された塩」という用語は本発明の意味するところでは好ましくは生理学的に−特にヒト及び／又は哺乳類に適用の場合に−認容性である無機又は有機の酸との本発明による化合物の塩のことをいう。適当な酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−もしくは４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸である。特に好ましくは塩酸の塩（ヒドロクロリド）ならびにクエン酸の塩（シトラート）である。
【００５１】
Ｒ１は本発明による化合物において好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を表すか又はＣ１−３−アルキレン基もしくはＣ２−３−アルケニレン基により結合されたフェニル又はナフチルを表し、特に好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニルを表すか又はＣ１−３−アルキレン基もしくはＣ２−３−アルケニレン基により結合されたフェニルを表し、特に好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェニル、チエニルを表すか又はＣ１又は２−アルキレン基もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基により結合されたフェニルを表し、その際、前記アリール又はヘテロアリール基がそれぞれ置換されていないか又は、同一又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され、その際、上記置換基は特にＯ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれ、そして前記アルキレン−及びアルキレン基がそれぞれ置換されていないか又は、同一又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され、その際、上記置換基は特にＯ−Ｃ１−３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれる。
【００５２】
基Ｒ１は特にフェニル又はナフチルを表してもよく、その際、フェニル又はナフチルは未置換であるか又はメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、及びＣｌから選択された同一か又は異なる基でモノ置換又はポリ置換、例えば２−、３−、４−もしくは５置換されている。
【００５３】
本発明による化合物の同じく好ましい実施形態の場合には基Ｒ１は４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、２−メチル−１−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチル、２−フルオロ−１−ナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチル−１−ナフチル、５−クロロ−１−ナフチル、４−クロロ−１−ナフチル、４−フルオロ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンゾチオフェニル、２，２−ジフェニルエタニル及び２，２−ジメチルクロマン−６−イルからなる群から選択されている。
【００５４】
特に基Ｒ１は４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルを表してよい。
【００５５】
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態の場合にはＢはＳ（＝Ｏ）２を表し、したがって一般式（Ｉ）は次の形（Ｉ’）となる：
【００５６】
【化１１】
2012516864.tif 000012
【００５７】
本発明による化合物の同じく好ましい実施形態の場合にはＲ４はＨ又はＣ１−４−アルキルを表す。
【００５８】
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態の場合には置換基Ｒ２００及び／又はＲ２１０はなくてよい。
【００５９】
一般式（Ｉ）で表される本発明による化合物の同じく好ましい実施形態の場合には次に示した部分構造（Ａｃ）
【００６０】
【化１２】
2012516864.tif 000013
【００６１】
は、
【００６２】
【化１３】
2012516864.tif 000014
【００６３】
2012516864.tif 000015
【００６４】
より成る群から選ばれた部分構造を表す。
【００６５】
特に部分構造Ａｃは部分構造Ａｃ１、Ａｃ３、Ａｃ６、Ａｃ８、Ａｃ９、Ａｃ１６及びＡｃ２０からなる群から選択されていてよい。
【００６６】
本発明による化合物の同じく好ましい実施形態の場合には、特にそれぞれ上記の部分構造Ａｃ１−Ａｃ２２についてｒは０又は１を表す。
【００６７】
本発明による化合物の同じく好ましい実施形態は、Ｒ８がＨ；Ｃ１−６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルもしくはｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一かもしくは異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている、化合物である。
【００６８】
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂがそれぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；メチル；エチル、イソプロピル、ＣＦ３、メトキシ；シクロプロピル；フェニル；ベンジル、フェニルエチル、Ｃ１−３−アルキレン−シクロプロピル、Ｃ１−３−アルキレン−シクロブチル、Ｃ１−３−アルキレン−シクロペンチル、Ｃ１−３−アルキレン−シクロヘキシル、Ｃ１−３−アルキレン−ＣＦ３を表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一かもしくは異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている、化合物であるが、好ましくはＲ９ａ及びＲ９ｂ双方が同時にＨを表す化合物である。
【００６９】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態の場合にはＡはＮを表す。
【００７０】
本発明による化合物の同じく好ましい実施形態の場合にはｓ及びｔはそれぞれ０を表し、ＡはＮを表す。
【００７１】
さらに本発明による化合物の好ましい実施形態は、式中、
ＸがＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
ＹがＣＲ１６ａＲ１６ｂを表し；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂがそれぞれ相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味するか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂが一緒になって＝Ｏを表してもよく、及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂが一緒になって＝Ｏを表してもよく；
Ｒ１５がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
ＺがＣＲ１８ａＲ１８ｂ又はＮＲ１９を表すか；又は
Ｚが、ＸがＯを表しそしてｆが０を表す場合には、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を意味し、この場合、Ｎ原子１個はＯ原子に結合しており、そして
Ｒ１２６がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
Ｒ１８ａがそれぞれ置換されていないか又はモノ置換又はポリ置換の、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はチエニルを表すか；又はそれぞれ置換されていないか又はモノ置換又はポリ置換の−（Ｏ）０−１−Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はチエニルを表すか；又は
Ｒ１８ａが一般式（ＶＩＩ）
【００７２】
【化１４】
2012516864.tif 000016
【００７３】
（式中、
ｉは０又は１を表し；
ｊは０又は１を表し；
ｈは０又は１を表し；
ＥはＮ又はＣＨを表すが；但し、ｉが１を表しｊが０を表す場合には、ＥはＣＨを表し；
ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；この場合
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１−６−アルキルを表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され；
Ｒ３８がＨ；Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルキル又はピリジルを表す。）
で表される基を表し；
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；Ｃ１−６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して結合したフェニル、ピリジル又はチエニル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し
Ｒ１９がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表すか；
又は一般式（ＶＩＩＩ）
【００７４】
【化１５】
2012516864.tif 000017
【００７５】
（式中、
ｗは０又は１を表し；
ｎは０又は１を表し；
ｍは０又は１を表し；
ＭはＣＨ又はＮを表すが；但し、ｗが０を表す場合には、ＭはＣＨを表し；
ＬはＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
この場合、
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは相互に無関係にＨ；Ｆ又はＣ１−６−アルキルを表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され；そして
Ｒ４５がＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルキル又はピリジルを表す。）
で表される基を表す化合物である。
【００７６】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態は、ｓ及びｔがそれぞれ０を表しそして次の部分構造（ＳＰ）
【００７７】
【化１６】
2012516864.tif 000018
【００７８】
が、
【００７９】
【化１７】
2012516864.tif 000019
【００８０】
2012516864.tif 000020
【００８１】
（式中、
Ｒ１３は、置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換のＨ及びフェニルからなる群から選択されている１〜２個の置換基を表し；及び／又は置換基Ｒ１３の２個が一緒になって＝Ｏを形成し、及び／又は２個の隣接する置換基Ｒ１３は一緒になってそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換された、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル；又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニルもしくはピリジル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１６ａはＨ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル又はピリジルを表し、これらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；又は−（Ｏ）０／１−Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１−６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂはＨ；ＯＨ；Ｃ１−６−アルキル；フェニル又はピリジル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）、Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）、又はＣ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９はＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）；又はＣ１−６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基により結合されたフェニル又はピリジル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１２０はＨ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル；ＣＦ３又はフェニルを表し、こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換され；
Ｒ１２６はＨ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；フェニル又はピリジルを表すか；又はＣ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−６−シクロアルキル、フェニル又はピリジル（こらはそれぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換されている）を表す）
からなる群から選択されている化合物である。
【００８２】
上記の部分構造ＳＰ１、ＳＰ２、ＳＰ４、ＳＰ５、ＳＰ１０、ＳＰ２３、ＳＰ２６及びＳＰ３２が有利であるといえる。
【００８３】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態は、ｓ及びｔがそれぞれ０を表しそして次の部分構造（ＳＰ）
【００８４】
【化１８】
2012516864.tif 000021
【００８５】
が、
【００８６】
【化１９】
2012516864.tif 000022
【００８７】
2012516864.tif 000023
【００８８】
（ｏ＝０、１、２又は３であり；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は相互に無関係にそれぞれＮを表してもよいし、ＣＨを表してもよく、この場合、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３のうちの一変数がＮを表しそして他の２つがＣＨを表し；
Ｒ１９が、それぞれ置換されていないか又は同一か又は異なる置換基でモノ置換又はポリ置換の、Ｈ；Ｃ１−６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル；Ｃ３−６−シクロアルキルからなる群から選択されており；そして
Ｒ１９０がＦ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３又はＣＮから相互に無関係に選択された０〜４個の置換基を表す）
から選択されている化合物である。
【００８９】
上記の部分構造Ｂ．１．、Ｂ．２．、Ｂ．３．、Ｂ．１３．、Ｂ．１５．、Ｂ．１７．、Ｂ．１９．、Ｂ．２０．、Ｂ．２１．、Ｂ．２２．及びＢ．２５．が有利であるといえる。部分構造Ｂ．１．、Ｂ．２．、Ｂ．３．、Ｂ．１９．、Ｂ．２１．、Ｂ．２５．では好ましくはＭ１はＮを表してよくそしてそれぞれＭ２及びＭ３はＣＨを表してよい。部分構造Ｂ．１３．では好ましくはｏは１を表してよく、Ｒ１９０はなくてよいか又はＦを４位で表してよい。部分構造Ｂ．１５．では好ましくはＲ１９はメチルを表してよく、Ｒ１９０はなくてよい。部分構造Ｂ．１７．では好ましくはＲ１９はＨを表してよく、Ｒ１９０はなくてよい。部分構造Ｂ．２２．では好ましくはｏは１を表してよく、Ｒ１９０はなくてよい。
【００９０】
本発明による化合物の別の実施形態は次に示す一般式Ｃ１−Ｃ１４：
【００９１】
【化２０】
2012516864.tif 000024
【００９２】
【化２１】
2012516864.tif 000025
【００９３】
【化２２】
2012516864.tif 000026
【００９４】
【化２３】
2012516864.tif 000027
【００９５】
【化２４】
2012516864.tif 000028
【００９６】
【化２５】
2012516864.tif 000029
【００９７】
【化２６】
2012516864.tif 000030
【００９８】
【化２７】
2012516864.tif 000031
【００９９】
【化２８】
2012516864.tif 000032
【０１００】
【化２９】
2012516864.tif 000033
【０１０１】
【化３０】
2012516864.tif 000034
【０１０２】
【化３１】
2012516864.tif 000035
【０１０３】
【化３２】
2012516864.tif 000036
【０１０４】
【化３３】
2012516864.tif 000037
【０１０５】
（式中、それぞれの基、変数及び指数は本明細書で本発明による化合物及びその好ましい実施形態に関連して記載された意味を有する）
によって示される化合物である。
【０１０６】
本発明の別の好ましい実施形態の場合には本発明による置換された化合物は、場合により、個々のエナンチオマー又は個々のジアステレオマーの形、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形にあり、それぞれその塩基及び／又は生理学的に容認された塩、特に塩酸塩、の形にある、
【０１０７】
【表１】
2012516864.tif 000038
【０１０８】
2012516864.tif 000039
【０１０９】
2012516864.tif 000040
【０１１０】
2012516864.tif 000041
【０１１１】
2012516864.tif 000042
【０１１２】
2012516864.tif 000043
【０１１３】
からなる群から選択されていてよい。
【０１１４】
本発明による化合物の個々の実施形態の上記で用いた番号を本発明の以下の説明で、特に実施例の記述で引き続き使用する。
【０１１５】
本発明の一態様によれば本発明による化合物は好ましくはヒトのＢ１Ｒ−レセプター又はラットのＢ１Ｒ−レセプターにおける拮抗作用を有する。本発明の好ましい実施形態の場合には本発明による化合物は拮抗作用をヒトのＢ１Ｒ−レセプター（ｈＢ１Ｒ）においても、ラットのＢ１Ｒ−レセプター（ｒＢ１Ｒ）においても有する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態の場合には本発明による化合物はＦＬＩＰＲ−アッセイにて１０μＭの濃度でヒトのＢ１Ｒ−レセプター及び／又はラットのＢ１Ｒ−レセプターにおいて少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％又は９０％の阻害率を示す。特に好ましくはヒトのＢ１Ｒ−レセプター及びラットのＢ１Ｒ−レセプターにおいて１０μＭの濃度で少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、特に少なくとも９０％の阻害率を示す化合物である。
【０１１７】
物質のアゴニスト作用又は拮抗作用は、ヒト種及びラット種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）にて異所性発現する細胞系（ＣＨＯＫ１細胞）を用いて、そしてＣａ２＋感受性染料（Ｆｌｕｏ−４）を用いてＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）で定量化することができる。％活性化でのデータはＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）、又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）の添加後のＣａ２＋−シグナルに対するものである。アンタゴニストによってアゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制がもたらされる。最大に達成可能な抑制との比較で阻害率％が記載される。
【０１１８】
好ましくは本発明による物質は、例えば種々の疾患に関連して重要なＢ１Ｒに作用するので、医薬中の薬剤学的作用物質として適当である。したがって本発明のもう一つの対象は、少なくとも１種の本発明によるスピロアミドならびに場合により適当な添加剤及び／又は補助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する医薬である。
【０１１９】
本発明による医薬は特に痛み、特に急性痛、神経因性痛、内臓痛、慢性痛及び炎症痛からなる群から選択される痛みの抑制；偏頭痛；糖尿病；呼吸器疾患；炎症性の腸疾患；神経系疾患；敗血症性ショック；再潅流症候群；脂肪過多の治療、ならびに血管形成抑制因子として適当である。
【０１２０】
本発明による医薬は少なくとも１種の本発明による置換されたスピロアミドのほかに場合により適当な添加剤及び／又は補助剤、例えばまた担持材料、賦形剤、溶剤、希釈剤、着色料及び／又は結合剤を含有しかつ注射剤溶液、滴下剤(Tropfen)又は植物液剤(SＡfte)の形の液体の剤形として、顆粒剤、錠剤、ペレット剤、貼付剤、カプセル剤、硬膏剤／液体絆創膏(Spruhpflaster)又はエーロゾルの形の半固体の剤形として投与することができる。補助剤その他の選択ならびにその使用量は、この医薬を適用しようとするのが経口的なのか、非経口的なのか、静脈内的なのか、腹腔内的なのか、皮内的なのか、筋肉内的なのか、経鼻的なのか、口腔的なのか、直腸的なのか、例えば皮膚、粘膜もしくは眼への、局所的なのかに依存する。経口的適用には錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、滴下剤、植物液剤及びシロップ剤の形、非経口的、局所的及び吸入的適用には溶液、懸濁液、容易に還元可能な乾燥製剤並びにスプレー剤の形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する薬剤が添加された、デポー剤中、溶解させた形又は硬膏剤中の、本発明による置換されたスピロアミドは適当な経皮的な適用製剤である。経口もしくは経皮的に適用可能な剤形は、本発明による置換されたスピロアミドを遅延させて放出してもよい。本発明による置換されたスピロアミドは非経口的な長期デポー形態、例えば植込み錠又は埋め込まれたポンプの形でも適用することができる。原則的には、本発明による医薬に当業者に公知の他のさらなる作用物質が添加されてもよい。
【０１２１】
患者に投与すべき作用物質量は患者の体重、適用方法、適応症及び疾患の重度に依存して変動する。通常、少なくとも１種の本発明による置換されたスピロアミド０．００００５〜５０ ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜５ ｍｇ／ｋｇが適用される。医薬の有利な形態の場合には含有される本発明による置換されたスピロアミドは純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとしてか、ラセミ化合物としてかあるいはジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非等モルもしくは等モルの混合物として存在してよい。
【０１２２】
Ｂ１Ｒは特に痛みの発生に関与している。したがって本発明による置換されたスピロアミドは痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性痛もしくは慢性痛、の治療のための医薬の製造に使用することができる。
【０１２３】
したがって本発明のさらなる対象は、痛み、特に急性痛、内臓痛、神経因性痛もしくは慢性痛、の治療のための医薬の製造への本発明による置換されたスピロアミドの使用である。本発明のある特定の実施形態は、炎症痛の治療のための医薬の製造への本発明による少なくとも１種の置換されたスピロアミドの使用である。
【０１２４】
本発明のさらなる対象は、糖尿病、呼吸器疾患、例えば気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患又は嚢胞性繊維症；炎症性の腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎又はＣＤ／クローン病；神経系疾患、例えば多発性硬化症又は神経変性；皮膚の炎症、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬又は細菌感染症；リウマチ性疾患、例えば関節リウマチ又は変形性関節症；敗血症性ショック；例えば心筋梗塞又は卒中発作後の再潅流症候群、脂肪過多の治療のための医薬の製造への、及び血管形成抑制因子としての本発明による置換されたスピロアミドの使用である。
【０１２５】
その際には、使用される置換されたスピロアミドが純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとしてか、ラセミ化合物としてかあるいはジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非等モルもしくは等モルの混合物として存在する場合が上記の使用の一つにおいて有利となりうる。
【０１２６】
本発明のさらなる対象は、特に上記の適応症の一つにおける、治療を必要とするヒト以外の哺乳類又はヒトを本発明による置換されたスピロアミド又は本発明による医薬の治療有効量の投与によって治療する方法である。
【０１２７】
本発明のさらなる対象は、特に例えば以下の説明、実施例及び請求の範囲に記載される本発明による置換されたスピロアミドの製造方法である。本発明による方法は次の反応式1に示されている。
【０１２８】
【化３４】
2012516864.tif 000044
【０１２９】
工程１の際に好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロパノールより成る群から選ばれた少なくとも１つの溶剤中の、Ｒ１が上記意味を有する一般式（Ｂ）のカルボン酸塩化物又はＲ１が上記意味を有する一般式（Ｃ）のスルホニル  クロリドをアミノ酸エステル（Ａ）と、好ましくは炭酸カリウム及び炭酸セシウムより成る群から選ばれた少なくとも１つの無機塩基又は、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、そして場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下に、好ましくは−１５℃〜５０℃の温度で反応させて一般式（Ｄ）を有する化合物に変換する。
【０１３０】
場合により工程１の際にカルボン酸塩化物（Ｂ）の代わりに該当するカルボン酸を使用してもよい。Ｒ１が上記意味を有する一般式Ｒ１ＣＯ２Ｈで表されるこの酸を好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランより成る群から選ばれた少なくとも１つの溶剤中でアミノ酸エステル（Ａ）と、好ましくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）より成る群から選ばれた少なくとも１つのカップリング試薬の添加下に場合により好ましくは炭酸カリウム及び炭酸セシウムより成る群から選ばれた少なくとも１つの無機塩基又は、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、そして場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下に反応させて一般式（Ｄ）を有する化合物に変換する。
【０１３１】
工程２の際に一般形態（Ｄ）の化合物を、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン及びジメチルスルホキシドより成る群から選ばれた少なくとも１つの溶剤中で、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブタノラート、リチウムプロパンチオラート及びナトリウムフェニルセレノラートより成る群から選ばれた無機塩基と、場合によりＨＭＰＡ又は塩化リチウムの添加下にか又は、好ましくはトリメチルシリルクロリド、三臭化ホウ素及び三塩化アルミニウムより成る群から選ばれたルイス酸と、場合によりチオレン、ヨウ化ナトリウム又は塩化リチウムの添加下に好ましくは０℃〜１００℃の温度で一般式（Ｅ）の化合物に変換する。
【０１３２】
工程３の際に一般式（Ｅ）の化合物を、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランより成る群から選ばれた少なくとも１つの溶剤中でアミン（Ｆ）と、好ましくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）より成る群から選ばれた少なくとも１つのカップリング試薬の添加下に場合により好ましくは炭酸カリウム及び炭酸セシウムより成る群から選ばれた少なくとも１つの無機塩基又は、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、そして場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下に反応させて一般式（Ｇ）を有する化合物に変換する。
【０１３３】
薬理学的方法
１．ブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）における機能検査
ヒト種及びラット種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）における物質のアゴニスト又は拮抗作用を次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによればチャネルを通るＣａ２＋の流入をＣａ２＋感受性染料（Fluo-4型、Molecular Probes Europe BV社、オランダ、ライデン）を用いて蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR、Molecular Devices社、米国、サニーヴェール）で定量化する。
【０１３４】
２．方法：
安定してヒトのＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ−細胞）又はラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ−細胞）でトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を使用する。機能検査のためにこの細胞を底が透明な黒色の９６穴プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、ドイツ、ハイデルベルク又はＧｒｅｉｎｅｒ社、ドイツ、フリッケンハウゼン）に１穴あたり２０，０００〜３５，０００細胞の密度で吹き付ける（ａｕｓｐｌａｔｔｉｅｒｔ）。一晩、この細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で培地（ｈＢ１Ｒ−細胞：栄養混合物Ｈａｍ´ｓ  Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ドイツ、カールスルーエ又はＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ、タウフキルヒェン；ｒＢ１Ｒ−細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ドイツ、カールスルーエ）中で１０容量％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ドイツ、カールスルーエ又はＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社、ドイツ、アイデンバッハ）とともに放置する。
【０１３５】
その翌日、細胞を２．５ｍＭプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ、タウフキルヒェン）及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ、タウフキルヒェン）を含有するＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、ドイツ、カールスルーエ）中の２．１３μＭ  Ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ社、オランダ、ライデン）で３７℃で６０分負荷する。引き続き、プレートを２回ＨＢＳＳ緩衝液で洗浄しそしてＨＢＳＳ緩衝液と混合し、このＨＢＳＳ緩衝液は付加的に０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ、タウフキルヒェン）、５．６ｍＭグルコース及び０．０５％ゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社、ドイツ、ダルムシュタット）を含有する。室温で２０分間のさらなるインキュベーション後にプレートをＣａ２＋の測定のためにＦＬＩＰＲに投入する。
【０１３６】
代替的に緩衝液Ａ（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、８０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２ｇ／Ｌグルコース、２．５ｍＭプロベネシド）で洗浄しそして緩衝液Ａと混合し、２．５μＭ  Ｆｌｕｏ−４及び０．０２５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ドイツ、タウフキルヒェン）で負荷する。その後で細胞を２回緩衝液Ａで洗浄しそして３０分間、０．０５％ＢＳＡ及び０．０５％ゼラチンをさらに含有する緩衝液Ａで室温でインキュベートしそしてその後でＣａ２＋の測定のためにＦＬＩＰＲに投入する。
【０１３７】
Ｃａ２＋に依存する蛍光をこの場合には物質の添加の前後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化を全時間にわたる最大蛍光強度の測定（FC、Fluorescence Counts）によって行なう。
【０１３８】
３.ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加で構成されている。まずテスト物質（１０μＭ）を細胞にピペットで与え、そのＣａ２＋の流入を対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ；ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１０μＭ）と比較する。これによりＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝０．５ｎＭ）、又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）の添加後のＣａ２＋−シグナルに対する％活性化でのデータが得られる。
【０１３９】
１０〜２０分間のインキュベーション後にＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）をＥＣ８０の濃度で適用しかつ同じくＣａ２＋の流入を測定する。
【０１４０】
アンタゴニストによってＣａ２＋流入の抑制がもたらされる。最大に達成可能な抑制との比較で阻害率％を計算する。
【０１４１】
ＩＣ５０値の測定のために物質を種々の濃度で添加した。２回又は３回の測定（ｎ＝２又はｎ＝３）を実施し、かつこれを少なくとももう１つの独立した実験で繰り返す（Ｎ＞＝２）。
【０１４２】
好ましくは化合物はヒトのレセプター及び／又はラットのレセプターにおけるＢ１Ｒ拮抗作用を示す。例として次の表に次のデータを記載する：（その際、「％Ｉｎｈ．（ｒａｔ  Ｂ１Ｒ）１０μＭ」は「１０μＭでの阻害率％ラットＢ１Ｒ」を、そして「％Ｉｎｈ．（ｈｕｍ．Ｂ１Ｒ）１０μＭ」は「１０μＭでの阻害率％ヒトＢ１Ｒ」を表す。
【０１４３】
次に本発明を実施例につき説明する。この説明は単に例にすぎず、本発明の概念の全般を制限するものではない。
【実施例】
【０１４４】
略語表：
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ  Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド
ｈ  時間
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ｋｏｎｚ．  濃
ｍｉｎ．  分
Ｎ  規定
ＲＴ  室温
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ａｂｓ．  無水
Ａｑ．  水溶液
Ａｑｕｉｖ．  当量
Ｂｏｃ  ｔ−ブチルカルバマート
ＤＣＭ  ジクロロメタン
Ｍ  モル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｃｂｚ  ベンジルカルバマート
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
使用した化学薬品及び溶剤は従来の供給業者（Acros、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、TCI、Fluorochem、Tyger、ABCR、Fulcrum、FrontierScientific、Milestone等）から購入した。
【０１４５】
製造された化合物の収率は最適化されていない。
【０１４６】
溶剤の混合比は常に容量／容量比で示されている。
【０１４７】
試薬の使用された量当量（MengenＡquivalente）、ならびに溶剤量、反応温度及び−時間は、同一の方法で実施された異なる反応において若干変動しうる。
【０１４８】
後処理方法及び精製方法を化合物の固有性に相応に適合させた。
【０１４９】
化合物の分析をＨＰＬＣ質量分析及び／又はＮＭＲにより行った：
ＮＭＲ：ブルカー社４４０ＭＨｚ又は６００ＭＨｚ機器
ＬＣ−ＭＳ分析のための材料及び方法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００A、２．１ｘ３０ｍｍ；カラム温度：４０℃、溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；グラジエント：０％Ｂから１００％Ｂへ８．８分、１００％Ｂ  ０．４分間、１００％Ｂから０％Ｂへ０．０１分、０％Ｂで０．８分；流量：１．０ｍｌ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；補給：１００μＬ／分  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ
構成単位の合成
１）アミノ酸エステルＡの合成：
構成単位Ａ−０１：メチル  インドリン−６−カルボキシレート
工程１：４−メチル−３−ニトロ安息香酸
０℃の冷たい硝酸（６９−７２％；２５ｍｌ；０．５Ａｑｕｉｖ．）に１０分間にわたってｋｏｎｚ．硫酸（２５ｍｌ；０．５Ａｑｕｉｖ．）に添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した。Ｋｏｎｚ．硫酸（７５ｍｌ；１．５Ａｑｕｉｖ．）を室温で２０分間にわたって４−メチル安息香酸（５０ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）に添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ついで４５分間にわたって前記混酸と混合した。得られた反応混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌した。完全な変換後にこの反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した白い固体を濾別し、ついで乾燥させた。４−メチル−３−ニトロ安息香酸（６６．５ｇ；８２．７％）が白い固体の形で得られた。
【０１５０】
工程２：４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロ安息香酸
ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロ安息香酸（３０ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に窒素雰囲気下にＤＭＦ−ＤＭＡ（４５．４ｇ；２．３Ａｑｕｉｖ．）を添加した。得られた反応混合物を１４０℃に１７ｈ加熱した。完全な変換後にＤＭＦを留去し、残留物をメタノール１５０ｍｌと混合し、室温で２時間撹拌し、そして引き続き０〜４℃で一晩結晶化させた。沈殿した固体を濾別し、氷冷したメタノールで、そして引き続きヘキサンで洗浄した。乾燥後に４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロ安息香酸（２８ｇ；７１，７９％）が赤い固体の形で得られた。
【０１５１】
工程３：メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート
ＴＨＦ（４２ｍｌ）、エタノール（４２ｍｌ）及び水（１４０ｍｌ）の混合物中の４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロ安息香酸（１４ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に室温でジチオン酸ナトリウム（１６４．４ｇ；１６Ａｑｕｉｖ．）を２０分間にわたって添加した。反応混合物を９０分．還流下に加熱し、そして引き続き室温で１２時間撹拌した。完全な変換後にジクロロメタンを添加し、相を分離し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下に溶剤を除去した後にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（８ｇ；４０％）が固体の形で得られた。
【０１５２】
工程４：メチル  インドリン−６−カルボキシレート
酢酸（８０ｍｌ）中のメチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（８ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に１０分間にわたって、０℃でＮａＣＮＢＨ３（１１．４９ｇ；０．０４Ａｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、引き続き室温に加熱しそして室温で１時間撹拌した。完全な変換後に酢酸を減圧下に留去しそして得られた残留物をジクロロメタン中に溶解させた。生じた相を分離した。有機相を１Ｎ苛性ソーダで洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下に溶剤を除去した後にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。メチル  インドリン−６−カルボキシレート（６ｇ；７５％）が固体の形で得られた。
【０１５３】
構成単位Ａ−０２：メチル  イソインドリン−５−カルボキシレート  ヒドロクロリド
工程１：メチル  ３，４−ジメチルベンゾエート
メタノール２２７ ｍｌ中の３，４−ジメチル安息香酸（３５ ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）の溶液に室温で塩化チオニル（８０ｍｌ；２Ａｑｕｉｖ．）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２ｈ撹拌し、そして引き続き減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに取りそして５％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。このようにして得られたメチル  ３，４−ジメチルベンゾエート（３８．２ ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５４】
工程２：メチル  ３，４−ビス（ブロモメチル）ベンゾエート
ジクロロメタン４５８．４ ｍｌ中のメチル  ３，４−ジメチルベンゾエート（３８．２ ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に触媒量の過酸化ベンジル及びＮＢＳ（８２．９ ｇ；２Ａｑｕｉｖ．）を添加した。得られた反応混合物を１５分間室温で撹拌し、その後で１８時間還流下に加熱した（１１０〜１２０℃）。
【０１５５】
反応混合物を室温に冷却し、濾過しそして減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り、５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして再度減圧濃縮した。このようにして得られたメチル  ３，４−ビス（ブロモメチル）ベンゾエート（７３．９ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１５６】
工程３：メチル  ２−ベンジルイソインドリン−５−カルボキシレート
ベンゼン８３．７ｍｌ中のメチル３，４−ビス（ブロモメチル）ベンゾエート（９．３ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）及びベンジルアミン（４．３ｇ；１．４Ａｑｕｉｖ．）の溶液を室温で１５分間の範囲内でＴＥＡと混合した。得られた反応混合物を先ず３０分間室温で撹拌し、引き続き２０時間還流下に（１１０−１２０℃）加熱した。完全な変換後に反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。濾液をジクロロメタン１００ｍｌに取りそして２回５％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして溶剤を減圧下に除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エステル／ヘキサン）による精製後にメチル２−ベンジルイソインドリン−５−カルボキシレート（２．２ｇ；２８．３％）が固体の形で得られた。
【０１５７】
工程４：メチル  ２−ベンジルイソインドリン−５−カルボキシレート  ヒドロクロリド（ＡＬ／７１０２／Ｓ０４）
固体が生じるまで、ジクロロメタン５６０ｍｌ中のメチル  ２−ベンジルイソインドリン−５−カルボキシレート（５６ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液にＨＣｌガスを通した。この固体を濾別し、ヘキサンで洗浄しそして乾燥させた。メチル  ２−ベンジルイソインドリン−５−カルボキシレート  ヒドロクロリド（４３ｇ）が白い固体の形で得られた。
【０１５８】
工程５：メチル  イソインドリン−５−カルボキシレート  ヒドロクロリド
メタノール８００ｍｌ中のメチル  ２−ベンジルイソインドリン−５−カルボキシレート  ヒドロクロリド（４３ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４．３ｇ）を添加した。この混合物を９０分間水素６０ｍｍで水素化した。完全な変換後に反応混合物を濾過し、その濾液を減圧濃縮しそして粗製生成物をクロロホルムから再結晶化させた。このようにして所望の生成物（２５．３９ｇ；８４％）が純度９８．６３％の白い固体の形で得られた。
【０１５９】
構成単位Ａ−０３：メチル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート
工程１：７−（トリフルオロメチル）キノリン
３−（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）、グリセリン（５．１４ｇ；１．８Ａｑｕｉｖ．）及びヨウ素（１５０ｍｇ）の混合物にｋｏｎｚ．硫酸（４．５６ｇ；１．５Ａｑｕｉｖ．）を滴加した。得られた反応混合物を８０−９０℃で１時間及び１６０−１７０℃で３時間撹拌した。完全な変換後に反応混合物を室温で水１００ｍｌで希釈し、炭酸ナトリウムで中和しそして４回ジクロロメタン２００ｍｌで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下に除去しそして粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。７−（トリフルオロメチル）キノリン（１．３５ｇ；２２．１３％）が白い結晶固体の形で得られた。
【０１６０】
工程２：メチル  キノリン−７−カルボキシレート
７−（トリフルオロメチル）キノリン（８．９ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）と１０％オレウム３５．６ｍｌの混合物を１５０℃に３時間加熱し、引き続き室温に冷却し、メタノール９０ｍｌと混合しそして一晩８０℃に加熱した。完全な変換後にメタノールを留去し、残留物を水２００ｍｌに取り、炭酸ナトリウムで中和しそして３回酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮しそして粗製生成物を石油エーテルで洗浄した。メチル  キノリン−７−カルボキシレート（７．４ｇ；８８％）が白い固体の形で得られた。
【０１６１】
工程３：メチル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート
メタノール２００ｍｌ中のメチル  キノリン−７−カルボキシレート（２０．１ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に先ずＢＦ３−エーテラート（３０．５ｇ；２Ａｑｕｉｖ．）を滴加した。引き続き少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（１３．５ｇ；２Ａｑｕｉｖ．）を添加した。得られた反応混合物を２０分間室温で撹拌しそして一晩還流下に（７０−８０℃）加熱した。完全な変換後に反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧下に除去し、残留物を水３００ｍｌに取りそして３回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮しそして粗製生成物をイソプロパノールから再結晶化させた。メチル  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（１４ｇ；６７．３％）が無色の固体の形で得られた。
【０１６２】
構成単位Ａ−０４：メチル  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート
工程１：７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  ヒドロクロリド
硫酸１８５ｍｌに９０分間の範囲内で０℃で１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５０ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。引き続き硝酸カリウム（４０．７ｇ；１．２Ａｑｕｉｖ．）を少量ずつ添加しそして室温で１５時間撹拌した。完全な変換後に反応混合物を氷５００ｇに注ぎそしてアンモニア溶液でｐＨ８−９に調整した。その後で３回クロロホルムで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。残留物をＩＰＡ（５００ｍｌ）に取り、０℃に冷却しそして塩酸（２Ａｑｕｉｖ．）と混合した。沈殿した固体を濾別しそしてメタノールから再結晶させた。７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３５ｇ；５２．３％）が白い固体の形で得られた。
【０１６３】
工程２：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン
メタノール３００ｍｌ中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド（１９ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ）を添加しそして反応混合物を２時間６０ＰＳＩで水素化した。完全な変換後にセライト（登録商標）上で濾過し、濾過ケーク４回メタノールで後洗浄し、濾液を減圧濃縮しそして残留物を水１００ｍｌに取った。水溶液を水酸化カリウム溶液でｐＨ値８−９に調整しそして３回クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧下に還元した。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（９ｇ；６９．２％）が淡褐色の固体の形で得られた。
【０１６４】
工程３：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（ＡＬ／７１０３／Ｓ０４）
４０ｍｌ水中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン（１５．３ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に０℃で塩酸（３０．６ｍｌ；２Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして反応混合物を−５℃で１０分間撹拌した。硝酸ナトリウム溶液（水３５ｍｌ中の硝酸ナトリウム７．１３ｇ）を３０分間の範囲内で０℃で滴加しそして得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。引き続き、尿素（１．８６ｇ；０．３Ａｑｕｉｖ．）を添加した。苛性ソーダ（Ｈ２Ｏ７０ｍｌ中のＮａＯＨ１０．３ｇ）、シアン化カリウム溶液（Ｈ２Ｏ５０ｍｌ中のＫＣＮ３３．５ｇ（５Ａｑｕｉｖ．））及びベンゼン７６．５ｍｌの混合物を０℃に冷却し、徐々に硫酸ニッケル溶液（Ｈ２Ｏ５０ｍｌ中のＮｉＳＯ４＊６Ｈ２Ｏ３２．６ｇ（１．２Ａｑｕｉｖ．））と混合しそして０℃で３０分間撹拌した。ジアゾニウム溶液を徐々に０℃で滴加し、得られた反応混合物を先ず室温で２ｈ及び引き続き５０℃で１ｈ撹拌した。完全な変換後に０℃に冷却し、苛性ソーダでｐＨ値８−９に調整しそしてセライト（登録商標）上で濾過しそして濾過ケークジクロロメタンで後洗浄した。水溶液を３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／クロロホルム）により精製した。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（４ｇ；２４．５％）が固体の形で得られた。
【０１６５】
工程４：メチル  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（１２ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液にメタノール塩酸（塩化水素を４時間メタノール上に導いた）２４０ｍｌ添加した。得られた反応混合物を１８時間還流下に加熱した（８０℃）。完全な変換後にメタノールを留去し、残留物を水１００ｍｌに取りそして炭酸ナトリウムでｐＨ値８−９に調整した。反応混合物 を３回ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％エタノール／ヘプタン）により精製した。メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（８ｇ；５５％）が帯褐色の油の形で得られた。
【０１６６】
構成単位Ａ−０５：メチル  ２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセテート
工程１：１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
ジクロロメタン６９０ｍｌ中の１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６９ｇ；（１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に、０℃で、徐々に酢酸無水物（５５．５ｇ；１．０５Ａｑｕｉｖ．）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌しそして完全な変換後に冷たい水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８５ｇ；９４．４％）が無色の油の形で得られた。
【０１６７】
工程２：１，１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１，６（２Ｈ）−ジイル）ジエタノン及び１，１’−（３，４−ジヒドロキノリン−１，７（２Ｈ）−ジイル）ジエタノン
塩化アルミニウム（１９４．４ｇ；３Ａｑｕｉｖ．）に１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８５ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）を滴加し、３０分間撹拌し、そして引き続き３０分間の範囲内で蒸溜した塩化アセチル（７６．２ｇ；２Ａｑｕｉｖ．）と混合した。得られた反応混合物を１０時間還流下に加熱し（６０℃）、引き続き０℃で冷たい水で急冷しそして酢酸エステルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％酢酸エステル／ヘキサン）により精製した。所望の位置異性体混合物（５４ｇ；６０．９％）が黄色の油の形で得られた。
【０１６８】
工程３：１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）エタノン及び１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタノン
メタノール５４０ｍｌ中のたった今得られた位置異性体混合物（工程２；５４ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に１５分間の範囲内でｋｏｎｚ．塩酸２７０ｍｌを滴加した。反応混合物を６時間還流下に加熱した。完全な変換後にメタノールを留去し、残留物を水３００ｍｌ中に溶解させ、この溶液を０℃で炭酸ナトリウムで塩基性に調整しそして引き続き２回酢酸エステル２００ｍｌで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エステル／ヘキサン）による精製後に所望の１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタノン１８ｇが淡黄色の固体の形で得られた。
【０１６９】
工程４：１−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタンチオン
モルホリン（１６．１ｇ；２．５Ａｑｕｉｖ．）中の１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタノン（１２ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に少量ずつ硫黄（４．７ｇ；０．２５Ａｑｕｉｖ．）を添加しそしてこの混合物を１２時間還流下に加熱した（１６０℃）。完全な変換後に溶剤を減圧下に除去しそして粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。１−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタンチオン（１１ｇ；５８．８％）が黄色の油の形で得られた。
【０１７０】
工程５：２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）酢酸
エタノール５５ｍｌ中の１−モルホリノ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−エタンチオン（１１ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に２０％の水酸化バリウム溶液１１０ｍｌを滴加しそして得られた反応混合物を１０時間還流下に加熱した。完全な変換後に溶剤を減圧下に除去し、残留物を水１００ｍｌに取りそして８０℃に加熱した。反応混合物を次に慎重にドライアイスで中和し、セライト（登録商標）上で濾過しそして減圧濃縮した。得られた粗製生成物（１４ｇ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１７１】
工程６：メチル  ２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセテート
メタノール１４０ｍｌ中の粗製２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）酢酸（工程５；１４ｇ；１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に０℃で５−１０分間の範囲内で塩化チオニル（１３ｇ；１．５Ａｑｕｉｖ．）を滴加しそして得られた反応混合物を引き続き６時間還流下に（７０℃）加熱した。完全な変換後に反応溶液を減圧濃縮し、残留物を水１５０ｍｌに取り、炭酸ナトリウムで塩基性に調整し（ｐＨ７−８）そして引き続き、２回それぞれクロロホルム１５０ｍｌで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−１２％酢酸エステル／ヘキサン）により精製した。メチル２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセテート（４ｇ）が無色の油の形で得られた。
【０１７２】
構成単位Ａ−０６：エチル  ４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
工程１：ｔ−ブチル  ４−（ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トルエン（１００ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５ｇ，２５．１２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．９６ｇ，２７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．４７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加しそして水分離器で２時間還流下に撹拌した。生じた溶液を真空中で濃縮乾固しそして得られた残留物を直接次の工程に使用した。
【０１７３】
工程２：５−ｔ−ブチル  ３−エチル  ７ａ−（ピロリジン−１−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３，５（６Ｈ）−ジカルボキシレート
前工程の粗製生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させそして強い撹拌下にＲＴで（場合により冷却して）徐々にジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−クロロ−ヒドロキシイミノ酢酸−エチルエステル（５．３ｇ，３５．１７ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。引き続き徐々に０℃でトリエチルアミン（４．８ｍｌ，３５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌しそして１０％のクエン酸の添加によって終了させた。混合物をジクロロメタンで抽出しそして有機相をＮａＨＣＯ３溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ヘキサン中のアセトン８％）により行った。
【０１７４】
収率：60％
工程３．エチル  ４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の５−ｔ−ブチル３−エチル７ａ−（ピロリジン−１−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３，５（６Ｈ）−ジカルボキシレート（５．５ｇ，１４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（６．６７ｍｌ，８９．９ｍｍｏｌ）を添加しそして混合物を１６時間還流下に撹拌した。その後で０℃に冷却しそしてＮａＨＣＯ３溶液を添加した。相を分離しそして水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過しそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のメタノール１６％）により行った。
【０１７５】
収率：６２％
［代替的にエチル  ４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート  Ａ−０６を国際公開第２００６１０５９４５号パンフレットに記載されたとおりに合成することができる。］
構成単位Ａ−０８：メチル  ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセテート
工程−１：メチル  ２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセテート
クロロアセチルクロリド（１Ａｑｕｉｖ．）を室温で酢酸エチル（５ｍｌ）／水（５ｍｌ）中のメチル−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５．５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．１Ａｑｕｉｖ．）の混合物に添加した。反応混合物を１ｈ撹拌し、次に相を分離しそして有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をＤＭＦ（１１ｍｌ）中に溶解させ、活性炭酸カリウムを添加しそして混合物を一晩室温で撹拌した。引き続き反応混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を再び水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
【０１７６】
収率：９０％
工程−２：メチル  ２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）アセテート
無水ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の工程１（２．７ｍｍｏｌ）からの生成物の溶液に室温でボランジメチルスルフィド溶液（０．３ｍｌ，ＴＨＦ中の９４％）を添加しそして混合物を２ｈ還流させた。メタノール（１ｍｌ）で水素化しそして再び１５分間還流させた。次に反応混合物を室温に冷却しそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
【０１７７】
収率：６２％
構成単位Ａ−０９：例えばActivate Scientificが販売するエチル  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート  ヒドロクロリド
構成単位Ａ−１０：メチル  ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）アセテート  ヒドロクロリド
ｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１Ａｑ）（ＣＡＳ［９２５８８９−８１−２］、例えばＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍが販売する）をメタノール（１，６ｍｌ）中に溶解させ、メタノール中の塩化水素（１，２５Ｍ、５Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして混合物を沸騰温度に加熱した。１ｈ後に溶剤を真空中で除去しそしてこのようにして得られた残留物を直接次の工程に使用した。
【０１７８】
収率：＞９９％
２）酸塩化物（Ｂ）及びスルホン酸塩化物（Ｃ）の合成
本発明により使用されるスルホン酸塩化物は購入することもできるし、通常の、当業者に公知の方法で製造することができる。以下、かぎ括弧内に記載された番号はＣＡＳ番号である。
【０１７９】
酸塩化物  Ｂ−０１：例えばAldrichが販売する２−クロロベンゾイル  クロリド［６０９−６５−４］．
スルホニル  クロリド  Ｃ−０１：４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−１−スルホニル  クロリド
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１．６３２ｇ，１１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（１．８３ｍｌ，２．３Ａｑｕｉｖ．）を２０分間にわたって０℃で添加した。引き続き反応混合物を１０分間室温で撹拌した。反応混合物を氷水（クロロスルホン酸に関して３ｍｌ、５Ａｑｕｉｖ．）に添加しそして水性相をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に蒸発濃縮させた。
【０１８０】
収量：２．６ｇ（９２％）
スルホニル  クロリド  Ｃ−０２：例えばＡＢＣＲが販売する４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル−１−スルホニル  クロリド［８８−４９−３］。スルホニル  クロリド  Ｃ−０３：例えばＡｌｄｒｉｃｈが販売する２−（トリフルオロメチル）フェニル−１−スルホニル  クロリド［７７６−０４−５］。スルホニル  クロリド  Ｃ−０４：例えばＡＣＲＯＳが販売するナフタレン−１−スルホニル  クロリド［８５−４６−１］。スルホニル  クロリド  Ｃ−０５：例えばＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍが販売する２−クロロ−６−メチルフェニル−１−スルホニル  クロリド［２５３００−３７−２］。スルホニル  クロリド  Ｃ−０６：例えばＡＢＣＲが販売する４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル−１−スルホニル  クロリド［８０７４５−０７−９］。スルホニル  クロリド  Ｃ−０７：例えばＡＢＣＲが販売する２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル  クロリド。スルホニル  クロリド  Ｃ−０８：例えばＡｋｏｓが販売する２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル−１−スルホニル  クロリド。
【０１８１】
３）アシル化又はスルホニル化されたアミノ酸エステルＤの合成：
スルホニル化されたアミノ酸エステルＤの合成のための共通の方法
【０１８２】
【化３５】
2012516864.tif 000045
【０１８３】
スルホニル化されたアミノ酸エステルＤの合成
共通の工程ＡＡＶ  I−スルホニル化：ジクロロメタン中のアミノ酸エステルＡ（１．２Ａｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルエチルアミン（１−３Ａｑｕｉｖ．）の溶液に室温でジクロロメタン中のスルホニル  クロリドＣ（１Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加した。反応混合物を１２ｈ室温で撹拌し、引き続き３回１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／ヘキサン）による精製後に所望の生成物が得られた。
【０１８４】
共通の工程ＡＡＶ  II−アシル化：ジクロロメタン中のアミノ酸エステルＡ（１Ａｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルエチルアミン（１−３Ａｑｕｉｖ．）の溶液に室温で酸塩化物Ｂ（２Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加した。反応混合物を１２ｈ室温で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１−３Ａｑｕｉｖ．）と混合しそして１ｈ室温で撹拌した。引き続き３回１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。
【０１８５】
カラムクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／ヘキサン）による精製後に所望の生成物が得られた。
【０１８６】
共通の工程ＡＡＶ  ＩＩＩ−  スルホニル化：アミノ酸エステルＡ（１Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン及びトリエチルアミン（１−２Ａｑｕｉｖ．）中に溶解させそして氷浴で冷却した。ジクロロメタン中に溶解したスルホニル  クロリドＢ（１−２Ａｑｕｉｖ．）を０℃で徐々に添加した。冷却浴を除去しそして反応混合物を１５ｈ撹拌した。引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合しそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水又はＨＣｌ溶液（０．０５ｍｏｌ／ｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１８７】
共通の工程ＡＡＶ  ＩＶ−スルホニル化：ＤＣＭ中のアミノ酸エステルＡ（１Ａｑｕｉｖ．）の氷冷した溶液にトリエチルアミン（１−３Ａｑｕｉｖ．）、場合によりＤＭＡＰ（ｃａｔ．）、及び引き続き場合によりジクロロメタン中に溶解したスルホニル  クロリドＢ（１．２−２Ａｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を１−１５ｈ室温で撹拌し、水又は飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈しそしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水又は塩酸（０．０５ｍｏｌ／ｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１８８】
共通の工程ＡＡＶ  III−  アシル化：アミノ酸エステルＡ（１Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン及びトリエチルアミン（１．５Ａｑｕｉｖ．）中に溶解させ、氷浴で冷却しそして１５分間撹拌した。ジクロロメタン中に溶解したカルボン酸塩化物Ｂ（１Ａｑｕｉｖ．）を０℃で徐々に添加した。冷却浴を除去しそして反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌した。引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合しそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１８９】
共通の工程ＡＡＶ  Ｖａ−  アシル化：アミノ酸エステルＡ（１Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン及びトリエチルアミン（２Ａｑｕｉｖ．）中に溶解させそして氷浴で冷却した。ジクロロメタン中に溶解したカルボン酸塩化物Ｂ（１．２Ａｑｕｉｖ．）を０℃で徐々に添加した。冷却浴を除去しそして反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。引き続きピリジンを接触付加(katalytisch zugegeben)し、３ｈ沸騰温度に加熱しそして４８ｈＲＴで撹拌した。ピリジン（約１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加しそして６ｈ沸騰温度に加熱した。引き続き反応混合物を硫酸銅溶液（ａｑ）（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０１９０】
【表２】
2012516864.tif 000046
【０１９１】
2012516864.tif 000047
【０１９２】
2012516864.tif 000048
【０１９３】
2012516864.tif 000049
【０１９４】
2012516864.tif 000050
【０１９５】
2012516864.tif 000051
【０１９６】
2012516864.tif 000052
【０１９７】
表１：アシル化又はスルホニル化されたアミノ酸エステルＤの合成
４）アシル化又はスルホニル化されたアミノ酸Ｅの合成：
アシル化又はスルホニル化されたアミノ酸Ｅの合成のための共通の方法
【０１９８】
【化３６】
2012516864.tif 000053
【０１９９】
共通の工程ＡＡＶ  IVＩ：メタノール／水（１．５／１）中のエステルＤ（１Ａｑｕｉｖ．）の溶液を水酸化リチウム（２−５Ａｑｕｉｖ．）と混合しそして１２−２４時間還流下に加熱した。引き続きこの反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に取りそして水性相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾別しかつ乾燥させた。
共通の工程ＡＡＶ  VＩ：カルボン酸エステルＤ（１Ａｑｕｉｖ．）を水／メタノール中に溶解させそして水酸化リチウム一水化物（１．５−４Ａｑｕｉｖ．）と混合した。反応混合物を１−１５ｈ（ＤＣ制御）室温で撹拌し、次に溶剤を真空下に留去した。残留物を酢酸エチル１Ｎ塩酸又は１０％のクエン酸と混合し、相を分離しそして水性相を酢酸エチル（２〜３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。
【０２００】
共通の工程ＡＡＶ  VIＩ：テトラヒドロフラン／水（１：１）中のカルボン酸エステルＤ（１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に水酸化リチウム一水化物（５Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして混合物を２ｈ撹拌した。真空下に溶剤を除去し、残留物を希釈ＨＣｌ溶液に取りそして酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。
【０２０１】
【表３】
2012516864.tif 000054
【０２０２】
2012516864.tif 000055
【０２０３】
2012516864.tif 000056
【０２０４】
2012516864.tif 000057
【０２０５】
2012516864.tif 000058
【０２０６】
2012516864.tif 000059
【０２０７】
表２：アシル化又はスルホニル化されたアミノ酸Ｅの合成
構成単位Ｅ−２６：２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）酢酸
工程１：メチル  ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート
ＤＣＭ中のメチル  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート  ヒドロクロリド（４．４ｍｍｏｌ，１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に２５℃でＴＥＡ（３Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして混合物を３０分間撹拌した。引き続き４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−１−スルホニル  クロリド（４．４ｍｍｏｌ，１Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして反応混合物を１２ｈ２５℃で撹拌した。混合物にＮＨ４Ｃｌ溶液を添加しそして有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させそして溶剤を真空中で除去した。このようにして得られた粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０８】
工程２：（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬＡＨ（７．７ｍｍｏｌ、２Ａｑｕｉｖ．）の冷たい懸濁液に一滴ずつＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチル２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（３．８５ｍｍｏｌ、１Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加しそして生じた混合物を１ｈ撹拌した。反応混合物にＴＨＦ／水を添加しそしてこれをセライト（登録商標）上で濾別した。濾液を濃縮しそしてこのようにして得られる黄色の油をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０９】
工程３：（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１６ｍｌ）中の（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノール（２．２２ｍｍｏｌ、１Ａｑｕｉｖ．）及びＴＥＡ（２．５Ａｑｕｉｖ．）の溶液に０℃でＭｓＣｌ（３．３２ｍｍｏｌ、１．５Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして混合物を１ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去しそして粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２１０】
工程４：２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセトニトリル
ＥｔＯＨ／水（１０ｍ）中の（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メチルメタンスルホネート（２．２８ｍｍｏｌ、１Ａｑｕｉｖ．）の溶液にＫＣＮ（２．７３ｍｍｏｌ、１．２Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして混合物２４ｈ還流させた。引き続き反応混合物を冷却しそして酢酸エチルで希釈した。これを飽和ＦｅＳＯ４溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２１１】
収率：７１％
工程５：２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）酢酸
２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセトニトリル（２．７ｍｍｏｌ）を２５％のＫＯＨ水溶液（２０ｍｌ）中で１６ｈ還流させた。反応混合物を冷却し、５０％ＨＣｌ溶液で酸性のｐＨ値に調整しそして引き続きＤＣＭで抽出した。有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を真空中で除去しそしてこのようにして所望の生成物が白い固体として得られた。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１２】
構成単位Ｅ−３０：７−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
工程１：メチル  ４−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
無水ビス（２−メトキシエチル）エーテル（２０ｍｌ）中のジエトキシアセトニトリル（３８．７２ｍｍｏｌ、１Ａｑｕｉｖ．）及びメチルイソシアナート（９９．１ｍｍｏｌ、１．４Ａｑｕｉｖ．）の混合物を無水ビス（２−メトキシエチル）エーテル（３０ｍｌ）中の３０−３５％ＫＨ（５４．２ｍｍｏｌ、１．４Ａｑｕｉｖ．）の懸濁液に添加した。生じた混合物を一晩７０−８０℃に加熱した。引き続き反応混合物を２５℃に冷却しそして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）を添加した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加しそして相を分離した。水性相をＤＣＭ（２ｘ７５ｍｌ）で抽出しそして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過しそして溶剤を真空中で除去した。このようにして得られた褐色の油に冷たいエーテル（１０ｍｌ）を添加しそして生じた固体を濾別しそしてエーテルで洗浄した。所望の生成物がこのようにして黄色の固体として得られた。
【０２１３】
収率：２６％
工程２：メチル  ４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
水（４．２ｍｌ）中のメチル−４−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７．０４ｍｍｏｌ、１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に酢酸（２４４ｍｍｏｌ、３４．７Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして生じた混合物を６ｈ２５℃で窒素下に撹拌した。反応混合物にトルエンを添加しそして溶剤を真空中で除去し、そのことによって所望の生成物が黄色の固体として得られた。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１４】
収率：定量的
工程３：メチル  ４−（（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
メチル４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．６８ｍｍｏｌ、１Ａｑｕｉｖ．）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に取った。無水Ｎａ２ＳＯ４（１５．５３ｍｍｏｌ、９．２Ａｑｕｉｖ．）及びＮ−ベンジルエタノールアミン（１．９９ｍｍｏｌ、１．１８Ａｑｕｉｖ．）を添加しそしてこの混合物を１ｈ２５℃で窒素下に撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３６ｍｍｏｌ、１．４Ａｑｕｉｖ．）を少量ずつ添加しそして反応混合物を１６ｈ撹拌した。引き続き水（５ｍｌ）を添加しそしてこれを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍ）で中和した。これをＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出しそして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過しそして真空中で蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ５−１０％）により精製しそして所望の生成物がこのようにして白い固体として得られた。収率：９９％
工程４：メチル  ４−（（ベンジル（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のメチル４−（（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．７ｍｍｏｌ、１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に塩化チオニル（０．５ｍｌ，４Ａｑｕｉｖ．）を添加しそしてこの混合物を１６ｈ４５℃で撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却しそして真空中で蒸発濃縮させた。残留物をアセトニトリルに取り、溶剤を除去しそして残留物を２４ｈ真空中で乾燥させた。このようにして所望の生成物が白い固体として得られた。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１５】
収率：定量的
工程５：メチル  ７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のメチル４−（（ベンジル（２−クロロエチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（７．１６ｍｍｏｌ、１Ａｑｕｉｖ．）の溶液に０℃でＴＥＡ（２８．６６ｍｍｏｌ、４Ａｑｕｉｖ．）を添加した。生じた混合物を１６ｈ８０℃に加熱した。引き続きこれを冷却しそして濾過しそして濾液を真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物をＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして有機相を乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ５％）により精製しそして所望の生成物がこのようにして褐色の固体として得られた。
【０２１６】
収率：６４％
工程６：メチル  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
メチル７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（３．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させそして溶液を窒素で十分に洗浄した。Ｐｄ（ＯＨ）２（２５０ｍｇ）及び触媒量のＡｃＯＨを添加しそしてこれを再び２０分間窒素で十分に洗浄した。反応混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に５ｈ、Ｐａｒｒ社水素化装置（Ｈｙｄｒｉｅｒａｐｐａｒａｔｕｒ）で変換させた。引き続きセライト（登録商標）上で濾過しそしてメタノールで洗浄した。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ３−５％）により精製しそして所望の生成物がこのようにして黄色の固体として得られた。
【０２１７】
収率：９９％
工程７：メチル  ７−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
メチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（０．５５ｍｍｏｌ、１．０Ａｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解させそしてＴＥＡ（７．２１ｍｍｏｌ、２．５Ａｑｕｉｖ．）を０℃で添加し、続いてＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−１−スルホニル  クロリド（０．６６ｍｍｏｌ、１．２Ａｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を４ｈ２５℃で撹拌し、そして引き続きＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈しそして水（１０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ３％）により精製しそして所望の生成物がこのようにして白い固体として得られた。
【０２１８】
収率：３１％
工程８：７−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
メチル７−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（０．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍｌ）及びＬｉＯＨ（０．５５１ｍｍｏｌ、６Ａｑｕｉｖ．）の混合物を１６ｈ２５℃で撹拌した。有機溶剤を真空中で除去しそして生じた懸濁液を水（５ｍｌ）で希釈しそして１Ｎ  ＨＣｌで０℃で酸性のｐＨ値に調整した。引き続き酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で抽出しそして合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させ、そのことによって生成物が淡黄色の固体として得られた。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２１９】
収率：６３％
５）アミン構成単位Ｆの合成
アミン  Ｆ−０９：３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド
工程（ｉ）：ｔ−ブチル  ９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
ｔ−ブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（１ｇ，３．９３１ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジニウムクロリド（１．７６５ｇ，１１．７９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．７２５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５０ｍｌ）中で１５ｈ還流させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加し、相を分離しそして水性相を酢酸エチル（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／アンモニア（２５％ａｑ）、４００：４０：４０：１）により精製した。
【０２２０】
収量：０．５２ｇ（３９％）
工程（ｉｉ）：３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド
ｔ−ブチル−９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（０．５２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）をメタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、６．３ｍｌ）と混合しそして１ｈ還流させた。溶剤を真空下に除去し、残留物をエタノール（３ｍｌ）に取りそして冷却した。アセトン（８０ｍｌ）を添加しそして３０分間氷浴で撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして 真空下に 乾燥させた。
【０２２１】
収量：０．４ｇ（８３％）
代替的に脱保護がＤＣＭ中のＴＦＡの作用下でも行なわれてよく、そのことによってアミン（Ｆ−０９）が遊離塩基として得られた。
【０２２２】
アミン  Ｆ−１４：１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン  ［１０２１−２５−６］、例えばＡｃｒｏｓが販売する。
【０２２３】
アミン  Ｆ−１６：４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  ヒドロクロリド［ＭＤＬ  Ｎｏ．：ＭＦＣＤ０８４６０８１３］、例えばＡＳＷＭＥＤＣＨＥＭが販売する。
【０２２４】
アミン  Ｆ−１７：２−（４−フルオロベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  ヒドロクロリド［ＭＤＬ  Ｎｏ．：ＭＦＣＤ０８４６１０９３］、例えばＡＳＷＭＥＤＣＨＥＭが販売する。
【０２２５】
アミン  Ｆ−１８：２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン  ヒドロクロリド［ＭＤＬ  Ｎｏ．：ＭＦＣＤ０２１７９１５３］、例えばＡＳＷＭＥＤＣＨＥＭが販売する。
【０２２６】
アミン  Ｆ−１９：２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン［ＭＤＬ  Ｎｏ．：ＭＦＣＤ０４１１５１３３］、例えばＴｙｇｅｒが販売する。
【０２２７】
アミン  Ｆ−２３：８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン  ジヒドロクロリド
合成をアミンＦ−０９の合成と同様にして実施した。
【０２２８】
このために工程（ｉ）の際にｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレートを４−クロロピリジニウムクロリドと反応させた（収率：２２％）。引き続き、工程（ｉｉ）の際にＢｏｃ保護基を脱離させた。反応が終了しそして真空下にメタノールを除去した後に、残留物をエタノールに取り、冷却しそしてアセトンと混合した。生じた懸濁液を３０分間氷浴中で撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、アセトンで洗浄しそして真空下に乾燥させた（収率アミンＦ−２３：９２％）。
【０２２９】
アミン  Ｆ−２４：２−（ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン  ジヒドロクロリド
合成をアミンＦ−０９の合成と同様にして実施した。
【０２３０】
このために工程（ｉ）の際にｔ−ブチル  ２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートを４−クロロピリジニウムクロリドと反応させた（収率：５０％）。引き続き、工程（ｉｉ）の際にＢｏｃ保護基を脱離させた。反応が終了しそして真空下にメタノールを除去した後に、残留物をエタノールに取り、冷却しそしてアセトンと混合した。生じた懸濁液を３０分間氷浴中で撹拌し、沈殿物を吸引濾過し、アセトンで洗浄しそして真空下に乾燥させた（収率アミンＦ−Ｆ−２４：７３％）。
【０２３１】
アミン  Ｆ−２６：ｔ−ブチル  １，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシレート［３３６１９１−１７−４］、例えばＪＷ−Ｐｈａｒｍａｌａｂが販売する。
【０２３２】
アミン  Ｆ−３０：９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド
工程（ｉ）：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸（２５ｇ）に水（７５ｍｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（３０．８ｇ）を添加した。混合物を０℃に冷却しそしてＣｂｚクロリド（３８．９ｍｌ）を滴加した。引き続き反応混合物を５ｈ室温で撹拌した（ＤＣ制御）。完全な変換後に有機溶剤を留去しそして残留物を水（２００ｍｌ）に取り、酢酸エチル（２´１５０ｍｌ）で洗浄した。水性相を希釈ＨＣｌ水溶液で酸性に調整しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に濃縮した。
【０２３３】
収量：４８．５ｇ（９６％）
工程（ｉｉ）：１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
メタノール（４８５ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４８．５ｇ）を０℃に冷却しそして塩化チオニル（１３，３４ｍｌ）を滴加した。混合物を引き続き２０分間還流させた（ＤＣ制御）。完全な変換後にメタノールを留去し、残留物を水（１５ｍｌ）に取りそして酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に濃縮した。
【０２３４】
収率：３８ｇ（６７％）
工程（ｉｉｉ）：ベンジル  ４−ホルミルピペリジンホルミルピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下のトルエン（１００ｍｌ）中の１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１０ｇ）の溶液を−７８℃に冷却した。引き続きＤＩＢＡＬ−Ｈ（６０．９ｍｌ）を−７８℃で添加しそして混合物を１ｈこの温度で撹拌した（ＤＣ制御）。完全な変換に基づいてさらに０．２グラム当量のＤＩＢＡＬ−Ｈを添加しそしてさらに３０分間撹拌した（ＤＣ制御：若干の抽出物及び相応のアルコールは明らかである）。反応混合物に徐々に−７８℃でメタノール（４０ｍｌ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加した。混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、溶剤を真空下に除去した。残留物を酢酸エチル（３´７５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２３５】
収量：４．３ｇ（４９％）
工程（ｉｖ）：ベンジル  ９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデク−７−エン−３−カルボキシレート
メチルビニルケトン（１．６４ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）をベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ）に添加した。引き続き、混合物をエタノール（１０ｍｌ）中の水酸化カリウム（０．２２ｇ）の沸騰溶液に添加しそして生じた反応混合物を１ｈ還流させた（ＤＣ制御）。完全な変換後に混合物を水（２５ｍｌ）に添加しそして酢酸エチル（２´５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２３６】
収量：２．８ｇ（４６％）
工程（ｖ）：ｔ−ブチル  ９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
Ｂｏｃ無水物（９．４ｍｌ）及び炭酸カリウム（７．５６ｇ）をＥｔＯＨ／水（９：１）（２００ｍｌ）中のベンジル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデク−７−エン−３−カルボキシレート（８．２ｇ）に添加した。引き続き、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加しそして４ｈ８０ｐｓｉで水素化した（ＤＣ制御）。完全な変換後に混合物をセライト（登録商標）上で濾過しそしてエタノール及び酢酸エチルで後洗浄した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水に取りそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２３７】
収率：２．９２ｇ、４０％
工程（ｖｉ）：ｔ−ブチル  ９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
ｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（１．５ｇ）をＴＨＦ（７，５ｍｌ）中に溶解させそして−５℃に冷却した。引き続きＮａＢＨ４（０．２１２ｇ）を添加しそして混合物を１ｈ室温で撹拌した（ＤＣ−制御）。完全な変換後に混合物に酢酸を添加しそしてメタノールを引き続き留去した。残留物を水（５０ｍｌ）に取りそして酢酸エチル（２´５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２３８】
収量：１．２ｇ（８０％）
工程（ｖｉｉ）：ｔ−ブチル  ９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．８９ｇ）に４−クロロピリジンヒドロクロリド（１．３ｇ）を添加しそして混合物を１０分間撹拌した。引き続き、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（２．０ｇ）を徐々に添加しそしてこの混合物を一晩撹拌した（ＤＣ制御：変換率約３０〜３５％）。触媒量のヨウ化ナトリウムを添加しそして反応混合物を８ｈ８０℃で撹拌した（ＤＣ制御）。反応混合物にメタノール及びＮａＨＣＯ３溶液を添加しそして２０分間撹拌した。次に酢酸エチルで抽出しそして再びＮａＨＣＯ３溶液及び冷たい水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）。
【０２３９】
収量：１．０ｇ（４０％）
工程（ｖｉｉｉ）：９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド
ｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（１ｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解させそしてメタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１１．５ｍｌ）と混合しそして３０分間還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を少量のエタノール中に溶解させた。引き続きアセトン（約２５ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間０℃で撹拌しそして最終的に生じた固体を吸引濾過した。
【０２４０】
収量：０．９６ｇ（＞９９％）
アミン  Ｆ−３２：９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド
工程（ｉ）：ｔ−ブチル  ９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
ｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（工程（ｉｖ）アミン−Ｆ３０）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．２５ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を１．２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中に先ず導入しそして水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を３ｄ室温で撹拌し、そして引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％ａｑ）、１００：１０：１）により精製した。
【０２４１】
収率：１ｇ（８９％）
工程（ｉｉ）：９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
ｔ−ブチル９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をメタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１５．５ｍｌ）と混合しそして４５分間還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を少量のエタノール中に溶解させた。引き続きアセトンの添加によって固体を沈殿させ、最終的にジエチルエーテルを添加しそして生じた沈殿物を吸引濾過した。
【０２４２】
収量：０．８７ｇ（９５％）
アミン  Ｆ−３３：３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン  ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
工程（ｉ）：ｔ−ブチル  ４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート
十分に温められ、保護ガスで溢れる装置でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５３．８２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に懸濁させそして０℃に冷却した。カリウム−ｔ−ブチレート（１５．７８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この懸濁液を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に溶解したＢｏｃ−４−ピペリドン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、次に室温に加熱しそして１５ｈ撹拌した。反応混合物を冷却しそして塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ、１０％）と混合し、相の分離後に水性相をエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をエーテル／ヘキサン（１：１）を用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２４３】
収量：１８．５７ｇ（９３％）
工程（ｉｉ）：ｔ−ブチル  ３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート
（ａ）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド：ピリジン−４−カルバルドキシム（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１．３１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に滴加し、その反応混合物を室温で撹拌した。完全な変換（薄層クロマトグラフィー制御、この場合６ｈ）後にジエチルエーテル（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を添加し、相分離し、ジエチルエーテル（５ｘ３０ｍｌ）を用いて水性相を抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして真空下に蒸発濃縮させた。この粗製物質をさらに精製及び分析することなく変換させた。
【０２４４】
収量：０．７４ｇ（１００％）
（ｂ）：ｔ−ブチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させそして保護ガス下に０℃に冷却した。ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解した（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（１．６７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加熱しそして１５ｈ撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈しそして水、１０％のクエン酸及び飽和塩化ナトリウム溶液（各３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物を酢酸エチル／ヘキサン１０／１を用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２４５】
収量：０．４８ｇ（４２％）
工程（ｉｉｉ）：３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン  ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシレート（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、冷却しそして徐々にトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）と混合した。２ｈ還流した後に溶剤を真空下に除去しそして残留物をトルエン及びメタノール各３０ｍｌを用いて同時蒸発させた。
【０２４６】
収量：０．７４ｇ（１００％）
アミン  Ｆ−３４：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド
工程（ｉ）：ｔ−ブチル  ９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（０．４８４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）にｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（工程（ｉｖ）アミン−Ｆ３０）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、そして引き続き水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）と混合しそして３ｄ室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加しそして相分離後に水性相をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。
【０２４７】
収量：１．２６ｇ（９８％）
工程（ｉｉ）：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド
ｔ−ブチル９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（１．２６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をメタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、２９ｍｌ）に溶解させそして４５分間還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を少量のエタノール中に溶解させた。引き続きアセトンの添加によって固体を沈殿させた。混合物を１０分間室温で撹拌し、次にジエチルエーテルを添加しそしてさらに３０分間室温で撹拌した。生じた沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しそして 真空下に 乾燥させた。
【０２４８】
収量：１．１ｇ（９５％）
【０２４９】
【表４】
2012516864.tif 000060
【０２５０】
2012516864.tif 000061
【０２５１】
個別の合成
６）一般式（Ｉ）の本発明による化合物の合成
アミドＧの合成のための共通の方法
【０２５２】
【化３７】
2012516864.tif 000062
【０２５３】
共通の工程ＡＡＶ  VII−ＣＤＩ−カップリング：ジクロロメタン中の酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）、ジイソプロピルエチルアミン（２Ａｑｕｉｖ．）及びカルボニルジイミダゾール（１．１Ａｑｕｉｖ．）の溶液を１ｈ室温で撹拌し、引き続きアミンＦ（１Ａｑｕｉｖ．；アミン塩酸塩が使用される場合には使用されるジイソプロピルエチルアミンの量は相応に適合される）と混合しそして１２ｈ室温で撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ中性、酢酸エチル／ヘキサン又はシリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ場合によりＮＥｔ３）による精製後に所望の生成物が得られた。
【０２５４】
共通の工程ＡＡＶ  ＩＸａ−ＣＤＩ−カップリング：ジクロロメタン中の酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）、ジイソプロピルエチルアミン（２Ａｑｕｉｖ．）及びカルボニルジイミダゾール（１．０５Ａｑｕｉｖ．）の溶液を１ｈ室温で撹拌し、引き続きアミンＦ（１Ａｑｕｉｖ．；アミン塩酸塩が使用される場合には使用されるジイソプロピルエチルアミンの量は相応に適合される）と混合しそして１２ｈ室温で撹拌した。反応溶液をＤＣＭで希釈しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合した。相を分離し、水性相を２回ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を１回飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製後に所望の生成物が得られた。
【０２５５】
共通の工程ＡＡＶ  Ｘ−ＴＢＴＵ−カップリング：ＴＨＦ中の酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）、アミンＦ（１Ａｑｕｉｖ．）、ＨＯＢｔ（１．１Ａｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルエチルアミン（３Ａｑｕｉｖ．；アミン塩酸塩が使用される場合には使用されるジイソプロピルエチルアミンの量は相応に適合される）の溶液をＴＢＴＵ（１．２Ａｑｕｉｖ．）と混合しそして１２ｈ室温で撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと混合し、飽和塩化アンモニウム溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ中性、酢酸エチル／ヘキサン又はシリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ場合によりＮＥｔ３）による精製後に所望の生成物が得られた。
【０２５６】
共通の工程ＡＡＶ  ＸＩ−ＴＢＴＵ−カップリング：カルボン酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１Ａｑｕｉｖ．）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１Ａｑｕｉｖ．）を保護ガス下にテトラヒドロフランに先ず導入しそして３０分間室温で撹拌した。テトラヒドロフラン中のアミンＦ（場合により相応の塩酸塩（ｘＨＣｌ）の形にある）（１Ａｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３−５Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加しそしてこの反応混合物を１５ｈから３ｄ室温で撹拌した。テトラヒドロフランを引き続き真空下に除去し、残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機相を再び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２５７】
共通の工程ＡＡＶ  ＸＩＩ−ＥＤＣＩ−ＨＣｌ−カップリング：ＤＣＭ中のカルボン酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）の氷冷した溶液にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５Ａｑｕｉｖ．）、ＨＯＢｔ（１Ａｑｕｉｖ．）及びＤＩＰＥＡ（４Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして３０分間撹拌した。次にＤＣＭ中のアミンＦ（１．２Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加し、氷浴を除去しそして室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈しそして飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸ナトリウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２５８】
共通の工程ＡＡＶ  ＸＩＩＩ−ＣＤＩ−カップリング：１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０５Ａｑｕｉｖ．）及びカルボン酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン又はジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：２）混合物中に溶解させそして１ｈ室温で撹拌した。引き続きジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：２）及びトリエチルアミン（１〜３Ａｑｕｉｖ．）の混合物中に溶解したアミンＦ（場合により相応の塩酸塩（ｘＨＣｌ）の形にある）（１．５Ａｑｕｉｖ．）を滴加しそしてその反応混合物を３日間まで室温で撹拌した（ＤＣ制御）。この混合物を少量の水と混合しそして真空下に蒸発濃縮させた。引き続き残留物をジクロロメタンに取りそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液ならびに飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出し（２回）そして合わせた有機相を再び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０２５９】
共通の工程ＡＡＶ  ＸＩＶ−ＥＤＣＩ−ＨＣｌ−カップリング：カルボン酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）及びＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ−ＨＣｌ）（２Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン中に溶解させそして３０分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０，０５Ａｑｕｉｖ．）を添加し、続いてジクロロメタン中のアミンＦ（場合により相応の塩酸塩（ｘＨＣｌ）の形にある）（１Ａｑｕｉｖ．）及びトリエチルアミン（１−４Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加した。生じた反応混合物を１５ｈ室温で撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加しそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出（２回）し、引き続き合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２６０】
共通の工程ＡＡＶ  ＸＶ−Ｃａｓｔｒｏ−カップリング：カルボン酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）及びアミンＦ（１Ａｑｕｉｖ．）をＤＭＦ中に溶解させそして４−メチルモルホリン（３Ａｑｕｉｖ．）、引き続きベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３Ａｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を４ｄ室温で撹拌しそして引き続き溶剤を真空下に除去した。残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２６１】
共通の工程ＡＡＶ  ＸＶＩ−ＨＡＴＵ  カップリング：カルボン酸Ｅ（１Ａｑｕｉｖ．）を０℃でＴＨＦ中に溶解させそしてＤＩＰＥＡ（３．０Ａｑｕｉｖ．）及びＨＡＴＵ（２．０Ａｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物を１５分間２５℃で撹拌しそして引き続き再び０℃に冷却した。ＴＨＦ中に溶解したアミンＦ（１．０Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして生じた混合物を１６ｈ２５℃で撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物をＤＣＭで希釈しそして飽和炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化アンモニウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０２６２】
【表５】
2012516864.tif 000063
【０２６３】
2012516864.tif 000064
【０２６４】
2012516864.tif 000065
【０２６５】
2012516864.tif 000066
【０２６６】
2012516864.tif 000067
【０２６７】
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【０２６８】
2012516864.tif 000069
【０２６９】
2012516864.tif 000070
【０２７０】
2012516864.tif 000071
【０２７１】
2012516864.tif 000072
【０２７２】
2012516864.tif 000073
【０２７３】
表３：アミドＧの合成
［１］ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置及び方法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００A、２．１ｘ３０ｍｍ；カラム温度：４０℃、溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル（グラジエントグレード）＋０．１％ギ酸；グラジエント：０％Ｂから１００％Ｂへ８．８分、１００％Ｂ  ０．４分間、１００％Ｂから０％Ｂへ０．０１分、０％Ｂで０．８分；流量：１．０ｍｌ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；補給：１００μＬ／分  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０２７４】
塩酸塩沈殿を相応の遊離塩基のアセトン／ジエチルエーテル溶液へのジエチルエーテル中の２ＭＨＣｌの添加及び引き続いての濾過によって行った。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) d ppm 2.09 (s，3 H) 2.44 (s，3 H) 2.60 (s，3 H) 2.90 (t，J=5.29 Hz，2 H) 3.52 (t，J=5.67 Hz，2 H) 3.56−3.62 (m，2 H) 3.65 (d，J=6.04 Hz，2 H) 3.74−3.83 (m，2 H) 3.86 (s，3 H) 3.94−4.04 (m，2 H) 4.22 (s，2 H) 6.88 (s，1 H) 6.99 (d，J=6.80 Hz，2 H) 8.24 (d，J=5.29 Hz，2 H)
例化合物Ｇ−０９：２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン
及び
例化合物Ｇ−１０：１−（２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタノン  ヒドロクロリド
【０２７５】
【化３８】
2012516864.tif 000074
【０２７６】
工程（ｉ）：ｔ−ブチル  ８−（２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
目的化合物を共通の工程ＡＡＶ  Ｘ（ＴＢＴＵ−カップリング）に従って出発物質２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）酢酸（Ｅ−１０）及びｔ−ブチル  ２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（Ｆ−２６）から製造した。
【０２７７】
収率：５３％
工程（ｉｉ）：２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン  ヒドロクロリド
メタノール（５ｍｌ）中のｔ−ブチル  ８−（２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で塩化水素（メタノール中の１．２５Ｍ溶液、６．５ｍｌ）を添加しそして反応混合物を１ｈ還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を少量のアセトンに取りそして冷却したジエチルエーテルに滴加した。引き続き３０分間氷浴中で撹拌しそして生じた固体を濾別しそして乾燥させた。
【０２７８】
収量：０．３２ｇ（７１％）
工程（ｉｉｉ）：２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン（Ｇ−０９）
２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン  ヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジニウムクロリド（０．１２ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１−ブタノール（７ｍｌ）中で１５ｈ還流させた。引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、相を分離しそして水性相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン ／メタノール／アンモニア（２５％ａｑ）、３００：１００：５０：１）により精製しそして所望の例化合物Ｇ−０９が得られた。
【０２７９】
収量：０．１ｇ（６２％）
ＭＳ，Ｒｔ＝3.3分；ｍ／ｚ＝589.1［ＭＨ］＋
工程（ｉｖ）：１−（２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）エタノン  ヒドロクロリド（Ｇ−１０）
２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン ヒドロクロリド（工程（ｉｉ）より）（１４０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（０．０２ｍｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中に溶解させそして水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１５ｈ撹拌し、引き続きジクロロメタンで希釈しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）と混合した。相の分離後に水性相をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２５％ａｑ）、３００：１００：２５：１）により精製した。最終的にエーテル溶液（少量のアセトン含む）からエーテル中の塩化水素（２Ｍ）を用いて前記塩酸塩を沈殿させ、そのようにして所望の例化合物Ｇ−１０が得られた。
【０２８０】
収量：１００ｍｇ（６５％）
ＭＳ，Ｒｔ＝3.4分；ｍ／ｚ＝566.1［ＭＨ］＋
例化合物Ｇ−１４：（５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メタノン
及び
例化合物Ｇ−１５：（（５−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メタノン
【０２８１】
【化３９】
2012516864.tif 000075
【０２８２】
工程（ｉ）：ｔ−ブチル  ２−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１９ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）及び５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解させそして１ｈ室温で撹拌した。引き続き、ジクロロメタン（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２９３ｍｌ、２．１１８ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド（３２２ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）を滴加しそしてその反応混合物を３日間室温で撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ１０ｍｌ）ならびに飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール、５：１）により行った。
【０２８３】
収量：２８０ｍｇ（８０％）
工程（ｉｉ）：（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン  ヒドロクロリド
メタノール（２ｍｌ）中のｔ−ブチル２−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でメタノール中の塩化水素（２．３ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ、１．２５ｍｏｌ／ｌ）を添加しそして反応混合物を２ｈ還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を少量のエタノール（３ｍｌ）に取りそしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）と混合した。引き続き３０分間氷浴中で冷却し、生じた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄しそして真空下に乾燥させた。
【０２８４】
収量：１８０ｍｇ（７３％）
工程（ｉｉｉ）：（５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メタノン  （Ｇ−１４）
（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン  ヒドロクロリド（８９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、冷却しそしてトリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）と混合した。０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニル  クロリド（５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、次に１５ｈ室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌しそして相を分離した。水性相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％ａｑ）、４００：２０：１）により行った。
【０２８５】
収量：７０ｍｇ（５６％）
ＭＳ，Ｒｔ＝3.4分；ｍ／ｚ＝595.3［ＭＨ］＋
工程（ｉｖ）：（（５−（２−クロロベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メタノン  （Ｇ−１５）
（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノン  ヒドロクロリド（０．０８９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解させそしてトリエチルアミン（０．０７２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴で冷却しそしてジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解した２−クロロベンゾイル  クロリド（０．０３６ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。冷却浴を除去しそして反応混合物をＲＴで１５ｈ攪拌した。引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）と混合しそして相を分離した。水性相をジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％ａｑ）、５００：１００：１）により精製した。
【０２８６】
収量：８０ｍｇ（７２％）
ＭＳ，Ｒｔ＝3.0分；ｍ／ｚ＝535.2［ＭＨ］＋
例化合物Ｇ−２０：２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−イル）−１−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタノン
【０２８７】
【化４０】
2012516864.tif 000076
【０２８８】
工程１：メチル  １−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−カルボキシレート
無水ピリジン（１２ｍｌ）中のメチル  インドリン−６−カルボキシレート  ヒドロクロリド（１．２ｇ、０．００５６ｍｏｌ）の溶液に４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニル  クロリド（１．３ｇ、０．００５６ｍｏｌ）を２５℃でアルゴン下に添加しそして生じた反応混合物を一晩７０℃で撹拌した。溶剤を真空下に除去し、残留物をジクロロメタンに取りそして水（２回）、飽和硫酸銅溶液（２回）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、引き続き乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル１０−３０％）により精製した。
【０２８９】
収量：１．９ｇ（９０％）
工程２：（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−イル）メタノール
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のメチル１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−カルボキシレート（１ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（０．２３２ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）を０℃でアルゴン下に添加しそして生じた反応混合物を２ｈ還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を水と混合しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、引き続き乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２９０】
収量：０．９ｇ（９７％）
工程３：６−（ブロモメチル）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−イル）メタノール（０．９ｇ、０．００２６ｍｏｌ）の溶液に三臭化リン（０．９ｍｌ、０．００９０ｍｏｌ）を０℃でアルゴン下に添加しそして生じた反応混合物を４ｈ撹拌した。引き続き混合物を氷と混合しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を水（２回）及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、引き続き乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして真空下に蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２９１】
収量：０．７ｇ（６６％）
工程４：２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−イル）アセトニトリル
メタノール（１４ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の６−（ブロモメチル）−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン（０．７ｇ、０．００１７ｍｏｌ）の溶液にシアン化カリウム（０．１３３ｇ、０．００２０ｍｏｌ）を添加しそして生じた反応混合物を４ｈ還流させた。引き続き混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈しそして飽和塩化ナトリウム溶液（２回）、水（２回）、飽和硫酸鉄溶液及び最終的に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして真空下に蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物を直接次の工程に使用した。
【０２９２】
収量：０．６ｇ（９９％）
工程５：２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−イル）酢酸（Ｅ−１９）
エタノール（１２ｍｌ）中の２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−イル）アセトニトリル（０．６ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の溶液に４５％水酸化カリウム溶液（５ｍｌ）を添加しそして生じた反応混合物を１ｈ還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を水と混合しそして酢酸エチルで抽出した。水性相を冷たい溶液中で滴下しながらの塩酸を用いてｐＨ〜２に調整しそして引き続き酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして真空下に蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物を直接次の工程に使用した。
【０２９３】
収量：０．３ｇ（４７％）
工程６：２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−イル）−１−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタノン（Ｇ−２０）
ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の２−（１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）インドリン−６−イル）酢酸（Ｅ−１９）（１５０ｍｇ  ０．４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＨＯＢＴ（５４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を１６ｈ２５℃で撹拌し、引き続きジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈しそして飽和塩化アンモニウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。引き続き乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空下に蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ−中性、ジクロロメタン中のメタノール０．５％）により精製した。
【０２９４】
収量：１５０ｍｇ（６４％）
ＭＳ，Ｒｔ＝3.4分；ｍ／ｚ＝589.4［ＭＨ］＋
例化合物  Ｇ−４１〜Ｇ−４３、Ｇ−４５、Ｇ−４７〜Ｇ−５０、Ｇ−５５、Ｇ−５６、Ｇ−５８〜Ｇ−６３：
【０２９５】
【化４１】
2012516864.tif 000077
【０２９６】
Ｂ＝ＣＯ、ＳＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ
工程１：２−ｔ−ブチル  ７−メチル  ３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシレート
ジクロロメタン（４２ｍｌ）中のメチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートヒドロクロリド（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（６．０８ｇ、０．００４３ｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を添加しそして生じた反応混合物を１６ｈ撹拌した。反応混合物を蒸留水と混合しそして相を分離した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液で１回ずつ洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして真空下に蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物を直接次の工程に使用した。
【０２９７】
収量：７．９ｇ（＞９９％）
工程２：２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
メタノール（１１０ｍｌ）中の２−ｔ−ブチル７−メチル３，４−ジヒドロイソキノリン−２，７（１Ｈ）−ジカルボキシレート（７．９ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液に水（７３ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム一水化物（５．８ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を添加しそして混合物を４ｈ撹拌した。溶剤を真空中で除去した。残留物に水とジエチルエーテルを混合し、相を分離した。水性相を希釈ＨＣｌ水溶液で酸性のｐＨに調整しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しかつ真空中で蒸発濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を直接次の工程に使用した。
【０２９８】
収量：５．８ｇ（７６％）
工程３：ｔ−ブチル  ７−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（２ｇ、０．００７２ｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２．３ｇ、０．００７２ｍｏｌ）．）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９９ｇ、０．００７２ｍｏｌ）を窒素下にテトラヒドロフラン中に溶解させそしてこの混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。テトラヒドロフラン中の３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド（Ｆ−０９）（２．１８ｇ、０．００７２ｍｏｌ．）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．２８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液を添加しそしてこの反応混合物を１５ｈＲＴで撹拌した。テトラヒドロフランを引き続き真空下に除去し、残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機相を再び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール２０：１＋２５％のアンモニア溶液（ａｑ）１％）により精製した。
【０２９９】
収量：１．９１ｇ（５４％）
工程４：（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノン（Ｍ−０１）
メタノール（４ｍｌ）中のｔ−ブチル７−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで１．２５Ｍメタノール中の塩化水素（１５．５ｍｌ、１９．３６ｍｍｏｌ）を添加しそして反応混合物を１．５ｈ還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を少量のエタノール（３ｍｌ）に取りそしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）と混合した。引き続き３０分間氷浴中で冷却し、生じた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄しそして真空下に乾燥させた。
【０３００】
収量：１．５６ｇ（９４％）
工程５：
共通の工程ＡＡＶ［Ａ］：
（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノン（Ｍ−０１）（１Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン中に溶解させ、冷却しそしてトリエチルアミン（２Ａｑｕｉｖ．）と混合した。０℃でジクロロメタン中の酸塩化物（Ｏ）（１Ａｑｕｉｖ．）の溶液を滴加し、次にＲＴで１５ｈ撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加しそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３０１】
共通の工程ＡＡＶ［Ｂ］：
（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノン（Ｍ−０１）（１Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン中に溶解させ、冷却しそしてトリエチルアミン（２．５Ａｑｕｉｖ．）と混合した。０℃でジクロロメタン中のスルホニル  クロリド（Ｎ）（１．２Ａｑｕｉｖ．）の溶液を滴加し、次にＲＴで１５ｈ撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加しそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３０２】
共通の工程ＡＡＶ［Ｃ］：
カルボン酸（Ｐ）（１Ａｑｕｉｖ．）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１Ａｑｕｉｖ．）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１Ａｑｕｉｖ．）を保護ガス下にテトラヒドロフランに先ず導入しそしてＲＴで３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン中の（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノン（Ｍ−０１）（１Ａｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加しそして反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌した。テトラヒドロフランを引き続き真空下に除去し、残留物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３０３】
共通の工程ＡＡＶ［Ｄ］：
（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）メタノン（Ｍ−０１）（１Ａｑｕｉｖ．）をトルエン及びトリエチルアミン（１．２Ａｑｕｉｖ．）中に溶解させた。イソシアナート（Ｑ）（１Ａｑｕｉｖ．）を添加し、反応混合物を４ｈ還流させそして１５ｈ室温で撹拌した。トルエンを真空中で除去し、残留物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３０４】
【表６】
2012516864.tif 000078
【０３０５】
2012516864.tif 000079
【０３０６】
2012516864.tif 000080
【０３０７】
2012516864.tif 000081
【０３０８】
2012516864.tif 000082
【０３０９】
2012516864.tif 000083
【０３１０】
2012516864.tif 000084
【０３１１】
例化合物Ｇ−６７〜Ｇ−６９及びＧ−７３：
【０３１２】
【化４２】
2012516864.tif 000085
【０３１３】
Ｂ＝ＣＯ、ＳＯ２
工程１：ｔ−ブチル  ５−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）イソインドリン−２−カルボキシレート
２−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソインドリン−５−カルボン酸（０．５ｇ、０．００１９ｍｏｌ）（［ＣＡＳ：１４９３５３−７１−９］例えばＭｉｌｅｓｔｏｎｅが販売する）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０．６ｇ、０．００１９ｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２６ｇ、０．００１９ｍｏｌ）を保護ガス下にテトラヒドロフラン中に溶解させそしてＲＴで３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド（Ｆ−０９）（０．５ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．８６ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液を添加しそしてこの反応混合物を１５ｈＲＴで撹拌した。テトラヒドロフランを引き続き真空下に除去し、残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機相を再び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エステル／メタノール１０：１＋アンモニア溶液（２５％ａｑ）１％）により精製した。
【０３１４】
収量：０．８５ｇ（９４％）
工程２：イソインドリン−５−イル（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メタノン（Ｍ−０２）
メタノール（１ｍｌ）中のｔ−ブチル  ５−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）イソインドリン−２−カルボキシレート（０．８５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで１．２５Ｍメタノール中の塩化水素（７．１ｍｌ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加しそして反応混合物を１ｈ還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を少量のエタノール（２ｍｌ）に取りそしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）と混合した。引き続き３０分間氷浴中で冷却し、生じた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄しそして真空下に乾燥させた。
【０３１５】
収量：０．７４ｇ（９２％）
工程３：
共通の工程ＡＡＶ［Ｅ］：
イソインドリン−５−イル（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メタノン（Ｍ−０２）（１Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン中に溶解させ、冷却しそしてトリエチルアミン（３Ａｑｕｉｖ．）と混合した。０℃でジクロロメタン中のスルホニル  クロリド（Ｎ）（１Ａｑｕｉｖ．）の溶液を滴加し、次にＲＴで１ｈ撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加しそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３１６】
共通の工程ＡＡＶ［Ｆ］：
カルボン酸（Ｐ）（１Ａｑｕｉｖ．）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１Ａｑｕｉｖ．）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１Ａｑｕｉｖ．）を保護ガス下にテトラヒドロフランに先ず導入しそしてＲＴで３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン中のイソインドリン−５−イル（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メタノン（Ｍ−０２）（１Ａｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．５Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加しそして反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌した。テトラヒドロフランを引き続き真空下に除去し、残留物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３１７】
共通の工程ＡＡＶ［Ｇ］：
イソインドリン−５−イル（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メタノン（Ｍ−０２）（１Ａｑｕｉｖ．）をＤＭＦ及び４−メチルモルホリン（４Ａｑｕｉｖ．）中に先ず導入しそしてカルボン酸（Ｐ）（１Ａｑｕｉｖ．）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３Ａｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌しそして引き続き溶剤を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出しそして合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
【０３１８】
【表７】
2012516864.tif 000086
【０３１９】
2012516864.tif 000087
【０３２０】
例化合物Ｇ−３６〜Ｇ−３８及びＧ−４４：
【０３２１】
【化４３】
2012516864.tif 000088
【０３２２】
B = CO、SO2
工程１：ｔ−ブチル  ８−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド（Ｆ−０９）（０．４９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ及びトリエチルアミン（０．４５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）中に溶解させそして２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸（０．４５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）（例えばＥｎｎｏｖａが販売する）続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．９３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．５３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌しそして引き続き溶剤を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール２０：１＋アンモニア溶液（２５％ａｑ））により精製した。
【０３２３】
収量：０．７８ｇ（９８％）
工程２：（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタノン（Ｍ−０３）
メタノール（２ｍｌ）中のｔ−ブチル８−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．７７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで１．２５Ｍメタノール中の塩化水素（９．４ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加しそして反応混合物を１ｈ還流させた。溶剤を真空下に除去しそして残留物を少量のエタノール（２ｍｌ）に取りそしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）と混合した。引き続き３０分間氷浴中で冷却し、生じた固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄しそして真空下に乾燥させた。
【０３２４】
収量：０．５６ｇ（８３％）
工程３：
共通の工程ＡＡＶ［Ｈ］：
カルボン酸（Ｐ）（１．２Ａｑｕｉｖ．）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１Ａｑｕｉｖ．）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１Ａｑｕｉｖ．）を保護ガス下にテトラヒドロフランに先ず導入しそしてＲＴで３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン中の（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタノン（Ｍ−０３）（１Ａｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加しそして反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌した。テトラヒドロフランを引き続き真空下に除去し、残留物をジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３２５】
共通の工程ＡＡＶ［Ｉ］：
（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタノン（Ｍ−０３）（１Ａｑｕｉｖ．）をジクロロメタン中に溶解させ、冷却しそしてトリエチルアミン（２．５Ａｑｕｉｖ．）と混合した。０℃でジクロロメタン中のスルホニル  クロリド（Ｎ）（１Ａｑｕｉｖ．）の溶液を滴加し、次にＲＴで１５ｈ撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加しそして相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空下に蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３２６】
【表８】
2012516864.tif 000089
【０３２７】
2012516864.tif 000090
【０３２８】
例化合物Ｇ−４６：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸アミド  ヒドロクロリド
【０３２９】
【化４４】
2012516864.tif 000091
【０３３０】
工程１：エチル  ５−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
エチル  ４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（Ａ−０６）（合成は上記参照）（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）中に溶解させそして１，２−ジクロロ−４−イソシアナトベンゼン（０．４８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２ｈ還流させた。トルエンを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／ヘキサン２：１）により行った。
【０３３１】
収量：１．２ｇ（＞９９％）
工程２：５−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
メタノール（２５ｍｌ）中のエチル  ５−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．２ｇ、３．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に水（８ｍｌ）に溶かした水酸化リチウム一水化物（５６％）（０．２５ｇ、６．０３８ｍｍｏｌ）を添加しそして混合物を１５ｈ撹拌した。溶剤を真空中で除去した。水性相を希釈ＨＣｌ溶液（ａｑ）で酸性のｐＨ値に調整しそして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しかつ真空中で蒸発濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を直接次の工程に使用した。
【０３３２】
収量：０．９４ｇ（８７％）
工程３：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−６，７−ジヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキサミド（Ｇ−４６）
３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン  ジヒドロクロリド（０．１７ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．１２３ｍｍｏｌ）中に溶解させそして４−メチルモルホリン（０．１７ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）、続いて５−（３，４−ジクロロフェニルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）．）と混合した。反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌しそして引き続き溶剤を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取りそして相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機相を引き続き飽和塩化ナトリウム溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール２０：１＋アンモニア溶液（２５％ａｑ）１％）により精製した。精製された生成物をメチルエチルケトン（２ｍｌ）中に溶解させ、０℃でジエチルエーテル（４Ａｑｕｉｖ．）中の２Ｍ塩化水素と混合しそして１ｈ氷浴中で撹拌した。固体を 吸引濾過し、 ジエチルエーテルで洗浄しそして 真空中で 乾燥させた。
【０３３３】
収量：０．１６ｇ（４７％）
ＭＳ，Ｒｔ＝３．４分；ｍ／ｚ＝５６９．３［ＭＨ］＋
例化合物Ｇ−７１：［７−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メタノン
【０３３４】
【化４５】
2012516864.tif 000092
【０３３５】
工程１：７−ｔ−ブチル  ２−エチル  ５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（２５ｍ）中のエチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート  ヒドロクロリド（３．３３ｍｍｏｌ、１．０Ａｑｕｉｖ．）の溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（８．３３ｍｍｏｌ、２．５Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして混合物を１０分間撹拌した。引き続きＢｏｃ無水物（４．９９ｍｍｏｌ、１．５Ａｑｕｉｖ．）を０℃で一滴ずつ混合物に添加しそして次に２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈しそして水（２ｘ５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル３５％）により精製しそしてこのようにして所望の生成物が白い固体として得られた。
【０３３６】
収率：６６％
工程２：７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸
メタノール／水（２．５：１．３５ｍｌ）中の７−ｔ−ブチル  ２−エチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（２．２ｍｍｏｌ、１．０Ａｑｕｉｖ．）の溶液に０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．８ｍｍｏｌ、４．０Ａｑｕｉｖ）を添加しそして混合物を引き続き２５℃で２ｈ撹拌した。完全な変換（ＤＣ制御）後にメタノールを真空中で除去し、残留物を水（４０ｍｌ）で希釈しそして酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。引き続き水性相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２−３に調整しそして生じた固体を濾別した。固体をトルエンに取りそして溶剤を引き続き真空中で除去し（２回）、そのことによって所望の生成物が白い固体として得られた。
【０３３７】
収率：６８％
工程３：ｔ−ブチル  ２−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１．４９ｍｍｏｌ、１．０Ａｑｕｉｖ．）の溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（５．９６ｍｍｏｌ、４．０Ａｑｕｉｖ．）、ＥＤＣＩ（２．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＨＯＢｔ（２．２４ｍｍｏｌ、１．５Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして混合物を３０分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｆ−１９）（１．４９ｍｍｏｌ、１．０Ａｑｕｉｖ．）の溶液を０℃で添加しそして反応混合物を引き続き２５℃で１６ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈しそして飽和炭酸ナトリウム溶液（６５ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム溶液（６５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。このようにして得られた粗製生成物を直接次の工程に使用した。
【０３３８】
収率：６３％
工程４：（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メタノン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔ−ブチル２−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（０．８６ｍｍｏｌ、１．０Ａｑｕｉｖ．）の冷却した（０℃）溶液にＴＦＡ（２．５ｍｌ）を添加しそして混合物を２５℃で２ｈ撹拌した。完全な変換（ＤＣ制御）後に溶剤を真空中で除去し、そのことによって所望の生成物が黄色の固体として得られた。これをさらに精製することなく直接次の工程に使用した。
【０３３９】
工程５：［７−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メタノン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（０．８６ｍｍｏｌ、１．０Ａｑｕｉｖ．）の溶液に０℃でＥＤＣＩ（１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．２９ｍｍｏｌ、１．５Ａｑｕｉｖ．）及びＤＩＰＥＡ（３．４４ｍｍｏｌ、４Ａｑｕｉｖ．）を添加しそして混合物を３０分間撹拌した。次にＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔ−ブチル  ２−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（０．８６ｍｍｏｌ、１．０Ａｑｕｉｖ．）の溶液を添加し、氷浴を除去しそして２５℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈しそして飽和炭酸ナトリウム溶液（６５ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム溶液（６５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させそして真空中で蒸発濃縮させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のメタノール８％）により精製しそしてこのようにして所望の生成物が白い固体として得られた。
【０３４０】
収率：１１％
ＭＳ，Ｒｔ＝2.7分；ｍ／ｚ＝525.2［ＭＨ］＋
ライブラリ合成
７）一般式Ｉの本発明による化合物のパラレル合成
【０３４１】
【化４６】
2012516864.tif 000093
【０３４２】
１）
上記反応式に従って酸構成単位Ｅをパラレル合成によりアミンＦと反応させて一般式（Ｉ）の本発明によるスピロアミドに変換した。試薬、構成単位及び方法に対する生成物の相関関係は合成行列（Ｓｙｎｔｈｅｓｅｍａｔｒｉｘ）に示されている。パラレル合成の粗製生成物をＨＰＬＣ−ＭＳによって分析し［１］、そして引き続き逆相ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した［１］。生成物の同一性は分析的なＨＰＬＣ−ＭＳ測定［３］によって証明することができた。
２）
テトラヒドロフラン１ｍｌ中のアミンＦ（１００μＭ）、ヒューニッヒ塩基（６００μＭ）及びＨＯＢＴ（５μＭ）の溶液に先ずテトラヒドロフラン１ｍｌ中の相応の酸Ｅ（１００μＭ）の溶液、そして引き続きアセトニトリル１ｍｌ中のＴＢＴＵ（１２５μＭ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間振り混ぜた。後処理のためバッチを１／２飽和炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌ及び酢酸エチル３ｍｌと混合した。さらなる後処理をＭｙｒｉａｄ−Ａｌｌｅｘ−後処理システム（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社）で行った。混和後に有機相を分離し、水性相を２回酢酸エチル３ｍｌで抽出しそして有機相を合わせた。溶剤の除去を真空下に遠心分離機（ＧｅｎｅＶａｃ社）で行った。最終的な精製をＨＰＬＣ−ＭＳにより行った［３］。最終的な分析をＬＣ−ＭＳによって実施した［２］。
［１］ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置及び方法：
パラレル合成法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；ＭＳ：ＺＱ  ２０００  ＭａｓｓＬｙｎｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ  ＭＳ検出器；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ３０ｘ２．１ｍｍ、３μｍ；カラム温度：４０℃、溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：メタノール（グラジエントグレード）＋０．１％ギ酸；グラジエント：０％Ｂから１００％Ｂへ２．３分、１００％Ｂ  ０．４分間、１００％Ｂから０％Ｂへ０．０１分、０％Ｂで０．８分；流量：１．０ｍｌ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；補給：１００μＬ／分  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
［２］ＨＰＬＣ−ＭＳ精製のための装置及び方法：分取ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５；補給ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ  ５１５；補助検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＤＡＤ  ２４８７；ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；インジェクター／フラクションコレクター：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ２７６７；グラジエント：初期：６０％  水  ４０％  メタノール−＞１２−１４．５  分：０％  水  １００％  メタノール−＞１４．５−１５  分：６０％  水  ４０％  メタノール；流量：３５  ｍｌ／分  カラム：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ，Ｃ１８  Ｇｒａｖｉｔｙ、１００ｘ２１  ｍｍ、５μ。
［３］ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための装置及び方法：ＨＰＬＣ：ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００A、２．１ｘ３０ｍｍ；カラム温度：４０℃、溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル（グラジエントグレード）＋０．１％ギ酸；グラジエント：０％Ｂから１００％Ｂへ８．８分、１００％Ｂ  ０．４分間、１００％Ｂから０％Ｂへ０．０１分、０％Ｂで０．８分；流量：１．０ｍｌ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；補給：１００μＬ／分  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０３４３】
【表９】
2012516864.tif 000094
【０３４４】
2012516864.tif 000095
【０３４５】
2012516864.tif 000096
【０３４６】
2012516864.tif 000097
【０３４７】
2012516864.tif 000098
【０３４８】
2012516864.tif 000099
【０３４９】
2012516864.tif 000100
【０３５０】
薬理データ
薬理データを上記のとおり測定した。例として下記表に次のデータを記載する：
【０３５１】
【表１０】
2012516864.tif 000101
【０３５２】
2012516864.tif 000102
【０３５３】
2012516864.tif 000103
【０３５４】
2012516864.tif 000104
【国際調査報告】
2012516864.tif 000128
2012516864.tif 000129
2012516864.tif 000130
2012516864.tif 000131