(57)【要約】本開示は、一般構造Ａ：Ｒ−Ｘ（Ａ）を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する：式中、Ｒは、ヘテロ環構造を含むアルキル部分またはアリール部分であり；かつＸは、以下から選択される金属をキレート化する基である。本開示は、さらに、金属酵素阻害剤の発見および設計において使用するための、的を絞った化合物ライブラリを提供する。フラグメントに基づくこのアプローチによって、金属をキレート化する種々の有望な基を含有する低分子量化合物（ＭＷ＜３００Ｄａ）のライブラリの集合が得られる。これらの化合物の中で、阻害性骨格を同定することによって、一般的な医薬品化学の、構造に基づくアプローチまたはＮＭＲに基づくアプローチを用いて、特定の標的に対するアフィニティについて最適化されているであろう、初期のヒットフラグメントが提供される。2012500222.tif 000017
2012500222.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造Ａを有する化合物、またはその医薬的に許容される塩：
Ｒ−Ｘ
（Ａ）
式中、Ｒは、ヘテロ環構造を含むアルキル部分またはアリール部分であり；かつ
Ｘは、以下のうちの１つである、金属をキレート化する基である
2012500222.tif 000016
。
【請求項２】
前記化合物が、金属酵素に結合し、それによって金属酵素の活性を阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
強力で選択的な金属酵素阻害剤として、化合物Ａ、および請求項１に記載の一般構造からの誘導体を使用する方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と、この化合物のための医薬的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項５】
薬理学的に有効な投薬量の請求項４に記載の医薬組成物を、悪性腫瘍を治療することが必要な被検体に投与し、それにより該疾患を治療する、および／または該疾患の進行を遅らせることを含む、ヒトの悪性腫瘍を治療する方法。
【請求項６】
実施例１、２または３に示されている、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示の分野
本開示は、金属酵素阻害剤を発見し、設計するための化合物ライブラリの組成物、およびこれらの使用について記載する。
【背景技術】
【０００２】
背景
金属酵素（例えば、金属プロテアーゼ）阻害剤の発見は、特に、直接的なハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アプローチではうまくいっていない。このことは、酵素の活性部位が高い特異性を有しているためであり、一般的に、阻害剤が有効であるためには、金属をキレート化する基を必要とする。
【発明の概要】
【０００３】
概要
本発明者は、本明細書で、金属をキレート化する種々の有望な基を、全化合物が含有する低分子量化合物（ＭＷ＜３００Ｄａ）のライブラリをまず設計し、合成し、集めることによる、フラグメントに基づくアプローチを報告する。これらの化合物の中で、優先すべき阻害性骨格を同定することによって、一般的な医薬品化学の、構造に基づくアプローチまたはＮＭＲに基づくアプローチを用いて、特定の標的に対するアフィニティによって最適化した初期のヒットフラグメントが導かれるであろう。本発明者は、それぞれの化合物が多様な要素と、金属をキレート化する部分とを含有するような、的を絞ったフラグメントライブラリを設計し、合成し、適用することについて報告する。
【０００４】
本開示の実施形態によれば、一般構造Ａを有する化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される：
Ｒ−Ｘ
（Ａ）
式中、Ｒは、ヘテロ環構造を含むアルキル部分またはアリール部分であり；Ｘは、以下に列挙したもののうちの１つである、金属をキレート化する構造である。
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【０００５】
本開示のいくつかの実施形態によれば、以下に報告されている式を有する化合物が提供される。
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【０００６】
本開示の他の実施形態によれば、一般構造Ａを有する初期ライブラリ要素を、所与の金属酵素の阻害剤として同定することができる。
【０００７】
本開示の他の実施形態によれば、一般構造Ａを有する化合物を含む医薬組成物を、悪性腫瘍を治療することが必要な被検体に、薬理学的に有効な投薬量投与することを含む、ヒトの悪性腫瘍を治療する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（実施例の簡単な説明）
実施例１は、列挙したいくつかの化合物を合成するために使用するスキームを示す。
【０００９】
実施例２は、列挙したいくつかの化合物を合成するために使用するスキームを示す。
【００１０】
実施例３は、列挙したいくつかの化合物を合成するために使用するスキームを示す。
【００１１】
（詳細な説明）
他の意味であると記載されていない限り、以下の定義を使用する。
【００１２】
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、置換されているか、または置換されていないＣ１〜Ｃ１０直鎖飽和脂肪族炭化水素基、置換されているか、置換されていないＣ２〜Ｃ１０直鎖不飽和脂肪族炭化水素基、置換されているか、置換されていないＣ４〜Ｃ１０分岐飽和脂肪族炭化水素基、置換されているか、置換されていないＣ４〜Ｃ１０分岐不飽和脂肪族炭化水素基、置換されているか、置換されていないＣ３〜Ｃ８環状飽和脂肪族炭化水素基、置換されているか、置換されていないＣ５〜Ｃ８環状不飽和脂肪族炭化水素基のいずれかを指す。例えば、「アルキル」の定義には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル（ｐｅｎｅｎｔｙｌ）、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、メチルシクロプロピル、エチルシクロヘキセニル、ブテニルシクロペンチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが含まれるべきである。
【００１３】
アルキルの置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝ＣＨ２、トリハロメチル、カルバモイル、アリールＣ０〜１０アルキル、ヘテロアリールＣ０〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルオキシ、アリールＣ０〜１０アルキルオキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、アリールＣ０〜１０アルキルチオ、Ｃ１〜１０アルキルアミノ、アリールＣ０〜１０アルキルアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０〜１０アルキルアミノ、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、アリールＣ０〜１０アルキルカルボニル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシ、アリールＣ０〜１０アルキルカルボキシ、Ｃ１〜１０アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜１０アルキルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ヒドロキシピロニル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｏｎｙｌ）、−Ｃ０〜１０アルキルＣＯＯＲａ、および−Ｃ０〜１０アルキルＣＯＮＲｂＲｃからなる群から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アリールから選択されるか、または、ＲｂおよびＲｃと、これらが結合している窒素とが一緒になって、３〜８個の炭素原子を含有して少なくとも１つの置換基を有する飽和環系または不飽和環系を形成する。
【００１４】
用語「アリール」は、安定な共有結合を形成することが可能な任意の環位置で共有結合し、特定の結合点が当業者には明らかであるような、無置換、一置換、二置換または三置換の単環芳香族基、多環芳香族基、ビアリール芳香族基を指す（例えば、３−フェニル、４−ナフチルなど）。アリールの置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキル、Ｃ０〜１０アルキルオキシＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルオキシＣ０〜１０アルキル、Ｃ０〜１０アルキルチオＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルチオＣ０〜１０アルキル、Ｃ０〜１０アルキルアミノＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルアミノＣ０〜１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０〜１０アルキルアミノＣ０〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニルＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルカルボニルＣ０〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルカルボキシＣ０〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル−アミノＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルカルボニルアミノＣ０〜１０アルキル、−Ｃ０〜１０アルキルＣＯＯＲａ、および−Ｃ０〜１０アルキル−ＣＯＮＲｂＲｃからなる群から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アリールから選択されるか、または、ＲｂおよびＲｃと、これらが結合している窒素とが一緒になって、３〜８個の炭素原子を含有して少なくとも１つの置換基を有する飽和環系または不飽和環系を形成する。
【００１５】
「アリール」の定義は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、ピレニルなどのような特定の基を含む。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環状」は、１個の環または縮合した（「融合した」としても知られる）複数個の環を有し、１〜８個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子とを環の中に有する、一価の不飽和基を指す。本開示でのヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、トリハロメチル、ヒドロキシピロニル、Ｃ１〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキル、Ｃ０〜１０アルキルオキシＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルオキシＣ０〜１０アルキル、Ｃ０〜１０アルキルチオＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルチオＣ０〜１０アルキル、Ｃ０〜１０アルキルアミノＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルアミノＣ０〜１０アルキル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ０〜１０アルキルアミノＣ０〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニルＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルカルボニルＣ０〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボキシＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルカルボキシＣ０〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニルアミノＣ０〜１０アルキル、アリールＣ０〜１０アルキルカルボニルアミノＣ０〜１０アルキル、−Ｃ０〜１０アルキルＣＯＯＲａ、および−Ｃ０〜１０アルキルＣＯＮＲｂＲｃからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アリールから選択されるか、または、ＲｂおよびＲｃと、これらが結合している窒素とが一緒になって、３〜８個の炭素原子を含有して少なくとも１つの置換基を有する飽和環系または不飽和環系を形成する。
【００１７】
「ヘテロアリール」の定義は、限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリル、ピロリル−２，５−ジオン、３−ピロリニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、インドリジニル、インダゾリル、フタルイミジル（またはイソインドリ−１，３−ジオン）、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロマニル、ベンゾジオキソリル、ピペロニル、プリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル−２，５−ジオン、イミダゾリジニル−２，４−ジオン、２−チオキソ−イミダゾリジニル−４−オン、イミダゾリジニル−２，４−ジチオン、チオゾリジニル−２，４−ジオン、４−チオキソ−チアゾリジニル−２−オン、ピペラジニル−２，５−ジオン、テトラヒドロ−ピリダジニル−３，６−ジオン、１，２−ジヒドロ−［１，２，４，５］テトラジニル−３，６−ジオン、［１，２，４，５］テトラジナニル−３，６−ジオン、ジヒドロ−ピリミジニル−２，４−ジオン、ピリミジニル−２，４，６−トリオンなどのような特定の基を含む。
【００１８】
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
【００１９】
金属酵素という用語は、その活性が、金属イオンの存在に依存する、任意の酵素を指す。
【００２０】
ある化合物の「有効な量」という用語は、その化合物が望ましい効果を与えるのに十分な量を指す。この量は、被検体の種、年齢、身体的な状態、治療される種類の癌の重篤度、組み合わせて使用される特定の化学療法剤、投与態様などによって、被検体ごとに変わる場合がある。したがって、実際の「有効な量」を一般化することは難しいが、適切な有効な量は、当業者によって決定されてもよい。
【００２１】
用語「医薬的に許容される」は、生物学的にまたは他の意味で望ましくないものではない化合物、添加剤または組成物を指す。例えば、添加剤または組成物を、望ましくない生物学的影響をなんら生じずに、または、これらが含まれる医薬組成物の他の要素のいずれかとも望ましくない様式では相互作用せずに、本開示の化合物とともに被検体に投与してもよい。
【００２２】
用語「医薬的に許容される塩」は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、ステアリン酸塩、ピリジン塩、アンモニウム塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、ニコチンアミド塩、ギ酸塩、尿素塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、桂皮酸塩、メチルアミノ塩、メタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、酒石酸塩、トリエチルアミノ塩、ジメチルアミノ塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などを含む。さらなる医薬的に許容される塩が当業者に知られている。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、本開示の方法によって治療される生命体を指す。このような生命体としては、限定されないが、ヒトが挙げられる。本開示の内容では、用語「被検体」は、一般的に、ある疾患、障害または病状を治療するための治療を受ける予定の個体または受けた個体を指す。
【００２４】
本開示の実施形態によれば、一般構造Ａ
Ｒ−Ｘ
（Ａ）
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００２５】
本開示の範囲内にあり、一般構造Ａで記載される、いくつかの特定の化合物の例としては、本明細書の段落[０００４]に列挙されている化合物が挙げられる。
【００２６】
上に列挙した特定の化合物を含む、構造Ａを有する生成物を製造するために、種々の合成スキームを設計することができる。合成プロセスは、当業者ならば設計することができる。
【００２７】
本開示の化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準的な手順を用いて得てもよく、例えば、アミンのような塩基性化合物と、生理学的に許容されるアニオンを与える適切な酸とを十分に反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も、製造することができる。
【００２８】
上述の化合物Ａは、これの亜種であるＩを含め、医薬組成物として配合され、選択した投与経路に適応する種々の形態で、すなわち、経口または非経口、静脈経路、筋肉内経路、局所経路または皮下経路によって、哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に投与することができる。
【００２９】
したがって、本発明の化合物を、例えば、経口で、医薬的に許容されるビヒクル（例えば、不活性希釈剤）または吸収可能な食用キャリアと組み合わせて全身投与してもよい。本発明の化合物を、硬質シェルゼラチンカプセルまたは軟質シェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤になるように圧縮してもよく、または、患者の食事のための食品に直接組み込んでもよい。経口の治療的投与の場合、活性化合物を、１つ以上の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハースなどの形態で使用してもよい。このような組成物および製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含有すべきである。もちろん、組成物および製剤の割合は、さまざまであってもよく、便宜上、所与の単位剤形の約２〜約６０重量％であってもよい。このような治療に有用な組成物に含まれる活性化合物の量は、有効な投薬濃度が得られるような量である。
【００３０】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセルなどは、以下のものを含有していてもよい。バインダー、例えば、トラガカントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；甘味剤、例えば、ショ糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム、または香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリー香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセルである場合、この単位剤形は、上述の種類の物質に加え、液体キャリア、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含有していてもよい。コーティング剤として、または固体単位剤形の物理形態を別の方法で変えるためのものとして、種々の他の物質が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物と、甘味剤としてショ糖またはフルクトースと、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンと、染料と、チェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーのような香味剤とを含有していてもよい。もちろん、任意の単位剤形を調製する際に使用する任意の材料は、医薬的に許容されるものであり、使用量において実質的に毒性のないものでなければならない。それに加え、活性化合物を、徐放性の製剤およびデバイスに組み込んでもよい。
【００３１】
また、活性化合物を、注入または注射によって、静脈内投与してもよく、または腹腔内投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液を、水中で調製してもよく、場合により、毒性のない界面活性剤と混合してもよい。また、分散液を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中で調製してもよく、油中で調製してもよい。通常の貯蔵条件および使用条件で、微生物の成長を防ぐために、これらの製剤に防腐剤が含まれている。
【００３２】
注射または注入に適した医薬剤形としては、注射または注入可能な滅菌した溶液または分散液を即時に調製するのに適した、活性成分を含む、滅菌した水溶液もしくは水性分散液または滅菌粉末を挙げることができ、場合により、リポソームでカプセル化されていてもよい。すべての場合において、最終的な剤形は、滅菌した流体であり、製造条件および貯蔵条件で安定でなければならない。液体のキャリアまたはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、毒性のないグリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒であってもよい。例えば、リポソームを形成させるか、分散液の場合には必要な粒径を維持するか、または界面活性剤を用いることによって、適切な流動性を維持することができる。種々の抗菌剤および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用を防ぐことができる。多くの場合、等張化剤としては、例えば、糖類、バッファまたは塩化ナトリウムを挙げることができる。吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの組成物の状態で用いることによって、注射用組成物を持続的に吸収させることができる。
【００３３】
滅菌した注射用溶液は、適切な溶媒に、必要な場合には上に列挙した種々の他の成分とともに、活性化合物を必要な量組み込み、次いで滅菌濾過することによって調製される。滅菌した注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は、減圧乾燥および凍結乾燥の技術を含み、あらかじめ滅菌濾過した溶液中に存在する活性成分と任意のさらなる望ましい成分の粉末が得られる。
【００３４】
局所投与の場合、本発明の化合物は、すなわち、化合物が液体の場合には、純粋な形で塗布されてもよい。しかし、一般的に、皮膚科学的に許容されるキャリアと組み合わせた、組成物または配合物として皮膚に投与することが望ましいであろう。キャリアは固体であっても液体であってもよい。
【００３５】
有用な固体キャリアとしては、タルク、クレイ、微晶質セルロース、シリカ、アルミナなどのような、微粉化した固体が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールのブレンドが挙げられ、本発明の化合物を、場合によっては、毒性のない界面活性剤を用い、このキャリア中に有効な濃度で溶解するか、または分散させてもよい。所与の用途のための性質を最適化するために、香料のようなアジュバント、およびさらなる抗菌薬を加えてもよい。得られた液体組成物を、包帯および他の帯具に染み込ませるために使用する吸収パッドから適用してもよく、または、ポンプ型スプレーまたはエアロゾルスプレーを用いて、罹患領域に噴霧してもよい。
【００３６】
使用者の皮膚に直接塗布するために、塗ることが可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、改質セルロースまたは改質無機物質のような増粘剤を、液体キャリアとともに使用してもよい。
【００３７】
種Ｉおよびその誘導体を含む、化合物Ａの有用な投薬量は、これらの物質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性と、動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効な投薬量からヒトの場合を推定する方法は、当業者には知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号に記載されている手順によって導き出すことができる。
【００３８】
一般的に、ローションのような液体組成物中の、種Ｉおよびその誘導体を含む、化合物Ａの濃度は、約０．１〜２５質量％であってもよく、例えば、約０．５〜１０質量％であってもよい。ゲルまたは粉末のような、半固体状または固体状の組成物中の濃度は、約０．１〜２５質量％であってもよく、例えば、約０．５〜２．５質量％であってもよい。
【００３９】
種Ｉおよびその誘導体を含む化合物Ａ、またはこれらの活性塩またはその誘導体の、治療に使用するのに必要な量は、選択する特定の塩だけではなく、投与経路、治療する状態の性質、患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には、主治医または臨床医に決定権があると思われる。
【実施例】
【００４０】
以下の実施例は、さらに実例を挙げることを目的としており、本開示の範囲を限定するものではない。
（実施例１．一般式Ａのいくつかの化合物を調製するための合成スキーム）
2012500222.tif 000013
（実施例２．一般式Ａのいくつかの化合物を調製するための合成スキーム）
2012500222.tif 000014
（実施例３．一般式Ａのいくつかの化合物を調製するための合成スキーム）
2012500222.tif 000015
【００４１】
本開示は、上の実施例を参照して記載されているが、改変例および変形例は、本開示の精神および範囲に包含されることが理解されるであろう。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2012500222.tif 000018