(57)【要約】  本発明は、抗微生物剤、脂質及び、任意に界面活性剤の製剤並びに、微生物因子の増殖及び生存能力を低下させるためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
真菌因子と有効量の抗真菌剤とを接触させることを含む真菌因子の増殖または生存能力を低下させる方法であって、前記抗真菌剤はリン脂質及び界面活性剤と共に配合され、前記抗真菌剤は表１に列記されたものから選択され、前記抗真菌剤は、真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項２】
前記真菌因子が、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、及び有毛表皮糸状菌(Epidermophyton  floccusum)、カンジダ・アルビカンス(Candida  albicans)、皮膚糸状菌(Dermatophytes)、マラセジア・フルフル(Malassezia  furfur)、イヌ小胞子菌(Microsporum  canis)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、ミクロスポルム・オーズアーニー(Microsporum  audouini)、ミクロスポルム・ギプセウム(Microsporum  gypseum)、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、トリコフィトン・インターデジタルス(Trichophyton  interdigitalis)、トリコフィトン・ベルコースム(Trichophyton  verrucosum)、トリコフィトン・スルフレウム(Trichophyton  sulphureum)、トリコフィトン・シェーンレイニ(Trichophyton  schoenleini)、トリコフィトン・メグニニ(Trichophyton  megnini)、トリコフィトン・ガリネ(Trichophyton  gallinae)、トリコフィトン・クラテリフォルム(Trichophyton  crateriform)、トリコモナス(Trichomonas)及びヘモフィルス・ワギナリス(Haemophilus  vaginalis)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus  fumigatus)、黄色アスペルギルス(Aspergillus  flavus)、及びアスペルギルス・クラバタス(Aspergillus  clavatus)、トリパノソーマ・ブルーセイ(Trypanosoma  brucei)、及びトリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma  cruzi)からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗真菌剤が、代謝拮抗物質、マクロライド、エキノカジン、イミダゾール、トリアゾール、ベンジルアミン、エキノカジン、グルセオフルビン、アリルアミン、ポリエン、チオカルバメート及びハロゲン化フェノールエーテルからなる群から選択される抗真菌剤類から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗真菌剤がテルビナフィンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗真菌剤がテルビナフィンではない、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗真菌剤がフルカナゾールである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記抗真菌剤がボリコナゾールである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記抗真菌剤をトランスフェルソーム(Transfersome)(商標)と共に配合する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
ヒトに感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤をヒトに投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
動物に感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤を動物に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
植物に感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤を植物に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記製剤が小胞性製剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
リン脂質対界面活性剤のモル比(モル脂質/モル界面活性剤)は約1：2から約10：1である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤はリン脂質を約1.0重量％から約30.0重量％含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤は界面活性剤を約1.0重量％から約50.0重量％含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪アシルエステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪エステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪モノアシルエステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪ジアシルエステル及びポリヒドロキシエチレン−脂肪エーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween  80)、ポリソルベート60(Tween  60)、ポリソルベート40(Tween  40)、ポリソルベート20(Tween  20)、Brij  98、Brij  35、Simulsol-2599、Myrj-52、TritonX100、またはCemophorである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗微生物活性に関して化合物をスクリーニングする方法であって、
微生物因子と有効量の化合物とを接触させ、ここで、前記化合物は脂質及び界面活性剤と共に配合されており、そして
前記微生物因子の増殖または生存能力の低下を検出する、
の各工程を含み、前記化合物は、前記微生物因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項２０】
前記微生物因子が、真菌、細菌、またはマイコプラズマである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物がテルビナフィンである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物がテルビナフィンではない、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記製剤がフルカナゾールである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤がボリコナゾールである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物をTransfersome(商標)と共に配合する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記脂質がリン脂質である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
リン脂質対界面活性剤のモル比(モル脂質/モル界面活性剤)は約1：2から約10：1である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記製剤がリン脂質を約1.0から約30.0重量％含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記製剤が界面活性剤約1.0〜約50.0重量％を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪アシルエステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪エステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪モノアシルエステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪ジアシルエステル及びポリヒドロキシエチレン−脂肪エーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween  80)、ポリソルベート60(Tween  60)、ポリソルベート40(Tween  40)、ポリソルベート20(Tween  20)、Brij  98、Brij  35、Simulsol-2599、Myrj-52、TritonX100、またはCemophorである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
細菌と有効量の抗菌薬とを接触させることを含む、細菌の増殖または生存能力を低下させる方法であって、前記抗菌薬はリン脂質及び界面活性剤と共に配合され、前記抗菌薬は前記細菌のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項３４】
前記抗菌薬は、ベンジルアルコール、メチルパラベンエタノール、イソプロパノール、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、塩素化合物、ヨウ素化合物、過酸化水素、過酢酸、エチレンオキシド、トリクロカルバン、クロロヘキシジン、アレキシジン、トリクロサン、ヘキサクロロフェン、ポリマー性ビグアニド、ホルムアルデヒド、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド、アンフェニコール抗生物質、アンサマイシン抗生物質、セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、ストレプトガミン、テトラサイクリン、及びその類似体からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗菌薬が抗生物質である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗生物質が、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド、アンフェニコール抗生物質、アサマイシン抗生物質、セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、ストレプトガミン、テトラサイクリンからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記細菌が、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ菌(Klebsiella)、ブドウ球菌(Staphylococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)、インフルエンザ菌(Haemophilus  influenzae)、淋菌(Neisseria  gonorrhoeae)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、クロストリジウム(Clostridium)、腸球菌(Enterococcus)、桿菌(Bacillus)、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter  baumannii)、ヒト型結核菌(M.tuberculosis)、クラミジア(Chlamydia)、淋菌(N.gonorrhea)、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ(Salmonella)、プロテウス(Proteus)、ガルドネルラ(Gardnerella)、ノカルジア菌(Nocardia)、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia  asteroides)、プラノコッカス(Planococcus)、コリネバクテリア(Corynebacteria)、ロドコッカス(Rhodococcus)、ビブリオ(Vibrio)、コレラ(Cholera)、梅毒トレポネーマ(Treponema  pallidua)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、百日咳菌(Bordetella  pertussis)、ブルセラ菌(Brucella)、野兎病菌(Franciscella  tulorensis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter  pylori)、レプトスピラ・インタロガンス(Leptospria  interrogaus)、レオジネラ・ニューモフィラ(Legionella  pneumophila)、エルシニア(Yersinia)、肺炎球菌(Pneumococcus)、髄膜球菌(Meningococcus)、インフルエンザ菌(Hemophilus  influenza)、トキソプラズマ・コンヂ(原虫)(Toxoplasma  gondic)、カンピロバクター症(Complylobacteriosis)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella  catarrhalis)、ドノヴァン症(Donovanosis)、及び法線菌病(Actinomycosis)からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記細菌がミコバクテリアである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記ミコバクテリアがヒト型結核菌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗菌薬が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール及びストレプトマイシンからなる群から選択される抗生物質である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記細菌がマイコプラズマである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記マイコプラズマが、マイコプラズマ・バッカル(M.buccale)、マイコプラズマ・ファウシウム(M.faucium)、マイコプラズマ・フェルメンタス(M.fermentans)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M.Genitalium)、マイコプラズマ・ホミニス(M.hominis)、マイコプラズマ・リポフィルム(M.lipophilum)、マイコプラズマ・オーラル(M.oral)、マイコプラズマ・ペネトランス(M.penetrans)、マイコプラズマ・ニューモニエ(M.pneumoniae)、マイコプラズマ・サリバリウム(M.salivarium)及びマイコプラズマ・スペルマトフィルム(M.spermatophilum)からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗菌薬が、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、オフロキサシン及びクロラムフェニコールからなる群から選択される抗生物質である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ヒトに感染した細菌の増殖または生存能力を低下させるために前記抗菌薬をヒトに投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細菌はヒト型結核菌(Mycobacterium  tuberculosis)である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記細菌はマイコプラズマである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
動物に感染した細菌の増殖または生存能力を低下させるために前記抗菌薬を動物に投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】
植物に感染した細菌の増殖または生存能力を低下させるために前記抗菌薬を植物に投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
前記製剤が小胞性製剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項５０】
リン脂質対界面活性剤のモル比(モル脂質/モル界面活性剤)は約1：2から約10：1である、請求項３３に記載の方法。
【請求項５１】
前記製剤はリン脂質を約1.0重量％から約30.0重量％含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項５２】
前記製剤は界面活性剤を約1.0重量％から約50.0重量％含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項５３】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項５４】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪アシルエステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪エステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪モノアシルエステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪ジアシルエステル及びポリヒドロキシエチレン−脂肪エーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項５５】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween  80)、ポリソルベート60(Tween  60)、ポリソルベート40(Tween  40)、ポリソルベート20(Tween  20)、Brij  98、Brij  35、Simulsol-2599、Myrj-52、TritonX100、またはCemophorである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
真菌因子と有効量の抗真菌剤とを接触させることを含む真菌因子の増殖または生存能力を低下させる方法であって、前記抗真菌剤はリン脂質及び界面活性剤と共に配合され、前記抗真菌剤は表１に列記されたものから選択され、前記抗真菌剤は、真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項５７】
前記真菌因子が、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、及び有毛表皮糸状菌(Epidermophyton  floccusum)、カンジダ・アルビカンス(Candida  albicans)、皮膚糸状菌(Dermatophytes)、マラセジア・フルフル(Malassezia  furfur)、イヌ小胞子菌(Microsporum  canis)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、ミクロスポルム・オーズアーニー(Microsporum  audouini)、ミクロスポルム・ギプセウム(Microsporum  gypseum)、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、トリコフィトン・インターデジタルス(Trichophyton  interdigitalis)、トリコフィトン・ベルコースム(Trichophyton  verrucosum)、トリコフィトン・スルフレウム(Trichophyton  sulphureum)、トリコフィトン・シェーンレイニ(Trichophyton  schoenleini)、トリコフィトン・メグニニ(Trichophyton  megnini)、トリコフィトン・ガリネ(Trichophyton  gallinae)、トリコフィトン・クラテリフォルム(Trichophyton  crateriform)、トリコモナス(Trichomonas)及びヘモフィルス・ワギナリス(Haemophilus  vaginalis)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus  fumigatus)、黄色アスペルギルス(Aspergillus  flavus)、及びアスペルギルス・クラバタス(Aspergillus  clavatus)からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記抗真菌剤が、代謝拮抗物質、マクロライド、エキノカジン、イミダゾール、トリアゾール、ベンジルアミン、エキノカジン、グルセオフルビン、アリルアミン、ポリエン、チオカルバメート及びハロゲン化フェノールエーテルからなる群から選択される抗真菌剤類から選択される、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗真菌剤がテルビナフィンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記抗真菌剤がテルビナフィンではない、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗真菌剤がフルカナゾールである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記抗真菌剤がボリコナゾールである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗真菌剤はTransfersome(商標)と共に配合される、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項６４】
ヒトに感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤をヒトに投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
動物に感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤を動物に投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
植物に感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤を植物に投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６７】
前記製剤が小胞性製剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６８】
リン脂質対界面活性剤のモル比(モル脂質/モル界面活性剤)は約1：2から約10：1である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６９】
前記製剤はリン脂質を約1.0重量％から約30.0重量％含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項７０】
前記製剤は界面活性剤を約1.0重量％から約50.0重量％含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項７２】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪アシルエステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪エステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪モノアシルエステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪ジアシルエステル及びポリヒドロキシエチレン−脂肪エーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項７３】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween  80)、ポリソルベート60(Tween  60)、ポリソルベート40(Tween  40)、ポリソルベート20(Tween  20)、Brij  98、Brij  35、Simulsol-2599、Myrj-52、TritonX100、またはCemophorである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
細菌と有効量の抗菌薬とを接触させることを含む、細菌の胞子形成を阻害する方法であって、前記抗菌薬はリン脂質及び界面活性剤と共に配合され、前記抗菌薬は前記細菌のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項７５】
前記抗菌薬は、ベンジルアルコール、メチルパラベンエタノール、イソプロパノール、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、塩素化合物、ヨウ素化合物、過酸化水素、過酢酸、エチレンオキシド、トリクロカルバン、クロロヘキシジン、アレキシジン、トリクロサン、ヘキサクロロフェン、ポリマー性ビグアニド、ホルムアルデヒド、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド、アンフェニコール抗生物質、アンサマイシン抗生物質、セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、ストレプトガミン、テトラサイクリン、及びその類似体からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記抗菌薬が抗生物質である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記抗生物質が、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド、アンフェニコール抗生物質、アサマイシン抗生物質、セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、ストレプトガミン、テトラサイクリン及びその類似体からなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。前記抗菌薬が抗生物質である、請求項５８に記載の方法。
【請求項７８】
前記細菌が、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ菌(Klebsiella)、ブドウ球菌(Staphylococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)、インフルエンザ菌(Haemophilus  influenzae)、淋菌(Neisseria  gonorrhoeae)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、クロストリジウム(Clostridium)、腸球菌(Enterococcus)、桿菌(Bacillus)、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter  baumannii)、ヒト型結核菌(M.tuberculosis)、クラミジア(Chlamydia)、淋菌(N.gonorrhea)、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ(Salmonella)、プロテウス(Proteus)、ガルドネルラ(Gardnerella)、ノカルジア菌(Nocardia)、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia  asteroides)、プラノコッカス(Planococcus)、コリネバクテリア(Corynebacteria)、ロドコッカス(Rhodococcus)、ビブリオ(Vibrio)、コレラ(Cholera)、梅毒トレポネーマ(Treponema  pallidua)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、百日咳菌(Bordetella  pertussis)、ブルセラ菌(Brucella)、野兎病菌(Franciscella  tulorensis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter  pylori)、レプトスピラ・インタロガンス(Leptospria  interrogaus)、レオジネラ・ニューモフィラ(Legionella  pneumophila)、エルシニア(Yersinia)、肺炎球菌(Pneumococcus)、髄膜球菌(Meningococcus)、インフルエンザ菌(Hemophilus  influenza)、トキソプラズマ・コンヂ(原虫)(Toxoplasma  gondic)、カンピロバクター症(Complylobacteriosis)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella  catarrhalis)、ドノヴァン症(Donovanosis)、及び法線菌病(Actinomycosis)からなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
ヒトに感染した細菌の胞子形成を低下させるために前記抗菌薬をヒトに投与することを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
前記細菌が炭疽菌である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記細菌がマイコプラズマである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記マイコプラズマが、マイコプラズマ・バッカル(M.buccale)、マイコプラズマ・ファウシウム(M.faucium)、マイコプラズマ・フェルメンタス(M.fermentans)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M.Genitalium)、マイコプラズマ・ホミニス(M.hominis)、マイコプラズマ・リポフィルム(M.lipophilum)、マイコプラズマ・オーラル(M.oral)、マイコプラズマ・ペネトランス(M.penetrans)、マイコプラズマ・ニューモニエ(M.pneumoniae)、マイコプラズマ・サリバリウム(M.salivarium)及びマイコプラズマ・スペルマトフィルム(M.spermatophilum)からなる群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記抗菌薬が、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、オフロキサシン及びクロラムフェニコールからなる群から選択される抗生物質である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
動物に感染した細菌の胞子形成を低下させるために前記抗菌薬を動物に投与する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８５】
植物に感染した細菌の胞子形成を低下させるために前記抗菌薬を植物に投与する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８６】
前記製剤が小胞性製剤である、請求項７４に記載の方法。
【請求項８７】
リン脂質対界面活性剤のモル比(モル脂質/モル界面活性剤)は約1：2から約10：1である、請求項７４に記載の方法。
【請求項８８】
前記製剤はリン脂質を約1.0重量％から約30.0重量％含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８９】
前記製剤は界面活性剤を約1.0重量％から約50.0重量％含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項７４に記載の方法。
【請求項９１】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪アシルエステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪エステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪モノアシルエステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪ジアシルエステル及びポリヒドロキシエチレン−脂肪エーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項７４に記載の方法。
【請求項９２】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween  80)、ポリソルベート60(Tween  60)、ポリソルベート40(Tween  40)、ポリソルベート20(Tween  20)、Brij  98、Brij  35、Simulsol-2599、Myrj-52、TritonX100、またはCemophorである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
炭疽菌胞子に暴露されたヒト被験者において炭疽菌吸入を処置する方法であって、前記方法はリン脂質及び界面活性剤と共に配合された抗菌薬を含む組成物を前記ヒト被験者に投与することを含み、前記抗菌薬は炭疽菌のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項９４】
真菌因子を有効量の抗真菌剤の組み合わせと接触させることを含む、真菌因子の増殖または生存能力を低下させる方法であって、前記抗真菌剤の一種以上はリン脂質及び界面活性剤と共に配合され、前記抗真菌剤の一種以上は表１に列記されたものから選択され、前記抗真菌剤は、真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項９５】
前記真菌因子が、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、及び有毛表皮糸状菌(Epidermophyton  floccusum)、カンジダ・アルビカンス(Candida  albicans)、皮膚糸状菌(Dermatophytes)、マラセジア・フルフル(Malassezia  furfur)、イヌ小胞子菌(Microsporum  canis)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、ミクロスポルム・オーズアーニー(Microsporum  audouini)、ミクロスポルム・ギプセウム(Microsporum  gypseum)、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、トリコフィトン・インターデジタルス(Trichophyton  interdigitalis)、トリコフィトン・ベルコースム(Trichophyton  verrucosum)、トリコフィトン・スルフレウム(Trichophyton  sulphureum)、トリコフィトン・シェーンレイニ(Trichophyton  schoenleini)、トリコフィトン・メグニニ(Trichophyton  megnini)、トリコフィトン・ガリネ(Trichophyton  gallinae)、トリコフィトン・クラテリフォルム(Trichophyton  crateriform)、トリコモナス(Trichomonas)及びヘモフィルス・ワギナリス(Haemophilus  vaginalis)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus  fumigatus)、黄色アスペルギルス(Aspergillus  flavus)、及びアスペルギルス・クラバタス(Aspergillus  clavatus)、トリパノソーマ・ブルーセイ(Trypanosoma  brucei)、及びトリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma  cruzi)からなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記抗真菌剤が、代謝拮抗物質、マクロライド、エキノカジン、イミダゾール、トリアゾール、ベンジルアミン、エキノカジン、グルセオフルビン、アリルアミン、ポリエン、チオカルバメート及びハロゲン化フェノールエーテルからなる群から選択される抗真菌剤類から選択される、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記抗真菌剤がテルビナフィンである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記抗真菌剤がテルビナフィンではない、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記抗真菌剤がフルカナゾールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記抗真菌剤がボリコナゾールである、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
前記抗真菌剤がTransfersome(商標)と共に配合される、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０２】
前記一種以上の抗真菌剤が真菌因子の増殖または生存能力を低下させる際に相乗効果を示す、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項１０３】
ヒトに感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤をヒトに投与する、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０４】
動物に感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤を動物に投与する、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０５】
植物に感染した真菌因子の増殖または生存能力を低下させるために、前記抗真菌剤を植物に投与する、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記製剤が小胞性製剤である、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０７】
リン脂質対界面活性剤のモル比(モル脂質/モル界面活性剤)は約1：2から約10：1である、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記製剤はリン脂質を約1.0重量％から約30.0重量％含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記製剤は界面活性剤を約1.0重量％から約50.0重量％含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項１１０】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項９４に記載の方法。
【請求項１１１】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪アシルエステル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪エステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪モノアシルエステル、ポリヒドロキシエチレン−脂肪ジアシルエステル及びポリヒドロキシエチレン−脂肪エーテルからなる群から選択される非イオン界面活性剤である、請求項９４に記載の方法。
【請求項１１２】
前記界面活性剤がポリソルベート80(Tween  80)、ポリソルベート60(Tween  60)、ポリソルベート40(Tween  40)、ポリソルベート20(Tween  20)、Brij  98、Brij  35、Simulsol-2599、Myrj-52、TritonX100、またはCemophorである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
炭疽菌胞子に暴露されたヒト被験者において炭疽菌吸入の発症を防ぐ方法であって、前記方法はリン脂質及び界面活性剤と共に配合された抗菌薬を含む組成物を前記ヒト被験者に投与することを含み、前記抗菌薬は炭疽菌のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項１１４】
ヒト型結核菌に感染したヒト被験者において結核を処置する方法であって、前記方法はリン脂質及び界面活性剤と共に配合された抗菌薬を含む組成物を前記ヒト被験者に投与することを含み、前記抗菌薬はヒト型結核菌のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【請求項１１５】
マイコプラズマ肺炎に感染したヒト被験者において肺炎を処置する方法であって、前記方法はリン脂質及び界面活性剤と共に配合された抗菌薬を含む組成物を前記ヒト被験者に投与することを含み、前記抗菌薬はマイコプラズマ肺炎菌のリン脂質膜により吸着される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
1.優先権
本出願は、2009年2月5日出願の米国仮特許出願第61/150,288号に基づく優先権を主張しており、その全体が本明細書中に参照として含まれる。
【０００２】
2.発明の分野
本出願は、抗微生物剤(antimicrobial  agent)、脂質及び任意に界面活性剤を含む製剤並びに、微生物因子(microbial  agent)の増殖及び生存能力を低下させるためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
3.発明の背景
ヒト、動物及び植物における様々な疾患の処置は、治療薬に対し低い透過性をもつ障壁の存在によって妨害されることが多い。たとえば皮膚は極めて不加入性であるため、多くの一般的な治療薬は非経口的、即ち静脈内、筋肉内または皮内投与しなければならない。指の爪及び足指の爪も、爪甲真菌症(onychomycosis)、爪の肥厚、変色及び割れ、爪床から爪が持ち上がってしまう指の爪及び足指の爪の真菌感染症の処置では障壁として機能する。細菌感染の場合には、グラム陰性細菌、ミコバクテリア及びマイコプラズマは通常、毒性化合物の存在下で異常なまでにうまく生存する。というのも、これらは細胞表面にミコレート含有細胞壁及び外部膜を含む有効な透過障壁を作るからである。さらに植物組織への様々な薬剤の輸送は、クチクラワックス層の高透過障壁のため、より深刻な制約を受ける。従って、生物学的障壁を横切って治療薬を非侵襲的に送達することは、疾病の治療において有効だろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
4.開示の概要
本出願人は、意外にも、抗微生物剤の作用の効能が、好適な脂質及び任意に界面活性剤と配合することによって顕著に増強し得ることを究明した。一例において、本出願人は、抗真菌剤(antifungal  agent)の作用が促進される(たとえば、致死時間(killing  time)がより早い)こと及びそのような製剤中に配合すると、異なる作用メカニズムをもちえることを究明した。本出願人は、そのような抗真菌製剤は真菌因子(mycotic  agent)にくまなく抗真菌剤をより均一に分配するので、より広く菌(fungus)を殺すことも究明した。本出願人はさらに、そのような抗真菌製剤は、真菌因子の胞子形成を低下させうることを見いだした。これらの知見により、好適な脂質及び任意に界面活性剤と共に配合すべき他の抗微生物剤の活性を増強し、もしそうでなければ活性の低い薬剤を新しい治療計画のために使用できる。一態様において、抗微生物剤の作用の効能は、脂質ベースの微粒子中に配合することによって増強することができる。
【０００５】
本明細書では、菌、細菌及びマイコプラズマなどの微生物因子の増殖または生存能力(viability)を低下させるために使用し得る抗微生物製剤を提供する。たとえば本製剤は、微生物因子の胞子形成を阻害するために使用される。本製剤は、抗微生物活性のための化合物をスクリーニングするためにも使用される。本明細書で提供する製剤は、一種以上の抗微生物剤、一種以上の脂質、及び一種以上の界面活性剤を薬学的に許容可能なキャリヤ中に含む。
【０００６】
本明細書では、菌、細菌及びマイコプラズマなどの微生物因子に感染したヒト、動物または植物を処置するために、効果的に配合されえる抗微生物剤の例を提供する。
【０００７】
特定の態様において、抗真菌剤の例としては、5-フルクロシトシン、アバファンジン(Abafungin)、アクリソルシン(Acrisorcin)、アモロルフィン(Amorolfine)、アルバコナゾール(Albaconazole)、アルベンダゾール(Albendazole)、アモロルフィン(Amorolfine)、アンフォテリシンB(Amphotericin  B)、アニヅラファンジン(Anidulafungin)、アラセルタコナゾール(Arasertaconazole)、アジスロマイシン(Azithromycin)、ベクリコナゾール(Becliconazole)、ベンゾジチアゾール(Benzodithiazole)、ビフォナゾール(Bifonazole)、ブテナフィン(Butenafine)、ブトコナゾール(Butoconazole)、カルビストリン(Calbistrin)、カスポファンジン(Caspofungin)、クロロキシン(Chloroxine)、クロルフェニシン(Chlorphenesin)、シクロピロキソルアミン(Ciclopiroxolamine)、シクロピロックス(Ciclopirox)、シオテロネール(Cioteronel)、クロトリマゾール(Clotrimazole)、クロコナゾール(Croconazole)、シトポリンス(Cytoporins)、デオキシムルンドカンジン(Deoxymulundocandin)、エベルコナゾール(Eberconazole)、エコナゾール(Econazole)、エファングマブ(Efungumab)、フェニチコナゾール(Fenticonazole)、フラバノイドグリコシド(Flavanoid  glycosides)、フルコナゾール(Fluconazole)、フルトリマゾール(Flutrimazole)、フルシトシン(Flucytosine)、ホスフルコナゾール(Fosfluconazole)、ゲナコナゾール(Genaconazole)、ゲンチアンバイオレット(Gentian  violet)、グリセロフルビン(Griseofulvin)、グリセオフルフィンPEG(Griseofulvin-PEG)、ハロプロギン(Haloprogin)、ヒドロキシイトラコナゾール(Hydroxy  itraconazole)、イソコナゾール(Isoconazole)、イトラコナゾール(Itraconazole)、ケトコナゾール(Ketoconazole)、ラノコナゾール(Lanoconazole)、レトラズリル(Letrazuril)、リラナフテート(Liranaftate)、ルリコナゾール(Luliconazole)、ミカファンジン(Micafungin)、ミコナゾール(Miconazole)、ミコフェノール酸、ナフチフィン(Naftifine)、N-クロロタウリン、ナタマイシン(Natamycin)、ニタゾキサニド(Nitazoxanide)、ニトロエチレンベースの抗真菌剤、ナイスタチン(Nystatin)、オモカナゾール(Omocanazole)、オキシコナゾール(Oxiconazole)、ポリエンマクロライド、ポサコナゾール(Posaconazole)、パラミコナゾール(Pramiconazole)、キノロン類似体、ラパマイシン(Rapamycin)、ラブコナゾール(Ravuconazole)、リロピロックス(Rilopirox)、サミダゾール(Samidazole)、セルタコナゾール(Sertaconazole)、シタマキニン(Sitamaquine)、ソルダリシン(Sordaricin)、スクアレスタチン(Squalestatin)、スクアレン、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スルコナゾール(Sulconazole)、スルトリエシン(Sultriecin)、タフェノキニン(Tafenoquine)、テルビナフィン(Terbinafine)、テルコナゾール(Terconazole)、チオコナゾール(Tioconazole)、トルナフテート(Tolnaftate)及びボリコナゾール(Voriconazole)、あるいは式I：
【化１】
2012516889.tif 000002
｛式中、RはC1-12アルキル、C1-12アシル、またはヘテロアリール-C6-14アリールであり；Xはハロであり；YはNまたはCHであり；ZはCH2またはOである｝
の化合物またはその単一エナンチオマー、またはエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物；あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩、あるいは上記の任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様において、本発明の抗真菌製剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、セパルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセロフルビンの一種；水和物、溶媒和物及びその塩；一種以上のリン脂質並びに、任意に一種以上の非イオン界面活性剤を含む。本発明の一態様において、二種以上の抗真菌剤を一緒に配合することができる。本発明の開示は、たとえば溶液、懸濁液、ゲル、流体ゲル、エマルション、エマルションゲル、ローション、軟膏、フィルム形成性溶液、クリーム、スプレー及びラッカーなどの製剤に関する。一態様において、本明細書で提供される抗真菌製剤は、代謝拮抗物質、マクロライド、エチノカジン(echinocadin)、イミダゾール、トリアゾール、ベンジルアミン、エチノカジン、グリセオフルビン、アリルアミン、ポリエン、チオカルバメート及びハロゲン化フェノールエーテル類などが挙げられるが、これらに限定されない抗真菌剤類から選択される抗真菌剤を含む。
【０００８】
本明細書で提供される抗真菌製剤は、真菌因子の菌糸のリン脂質膜による抗真菌剤の摂取を容易にする。特定の態様において、抗真菌製剤は、真菌因子の菌糸のスピツェンコーパー(Spitzenkorper)またはポラリソーム(Polarisome)領域による抗真菌剤の摂取を容易にする。本明細書に提供される態様は、特に医薬目的または生物学的目的に関して、真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜などの障壁及び構築物内部への抗真菌剤の適用、投与及び/または輸送用の調合薬において有用である。
【０００９】
特に、本発明の開示は、真菌因子と有効量の抗真菌剤とを接触させることを含む、真菌因子の増殖または生存能力を低下させるための方法を含み、前記抗真菌剤は脂質及び界面活性剤と共に配合され、前記抗真菌剤は、前記真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜により吸着される。また本開示は、前記真菌因子と有効量の一種以上の抗真菌剤とを接触させることを含む、真菌因子の胞子形成を阻害する方法を含み、前記抗真菌剤は脂質及び界面活性剤と共に配合され、前記抗真菌剤は前記真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜により吸着される。さらに本開示は、真菌因子と有効量の化合物とを接触させ、ここで前記化合物は脂質及び界面活性剤と共に配合されており、そして及び前記真菌因子の増殖または生存能力の低下を検出する、の各工程を含み、前記化合物は前記真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜により吸着される、抗真菌活性に関して化合物をスクリーニングするための方法を含む。
【００１０】
真菌因子の具体的な例としては、黄色アスペルギルス(Aspergillus  flavus)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus  fumigatus)、皮膚糸状菌(Dermatophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、及び有毛表皮糸状菌(Epidermophyton  floccusum)、カンジダ・アルビカンス(Candida  albicans)、マラセジア・フルフル(Malassezia  furfur)、イヌ小胞子菌(Microsporum  canis)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、ミクロスポルム・オーズアーニー(Microsporum  audouini)、ミクロスポルム・ギプセウム(Microsporum  gypseum)、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、トリコフィトン・インターデジタルス(Trichophyton  interdigitalis)、トリコフィトン・ベルコースム(Trichophyton  verrucosum)、トリコフィトン・スルフレウム(Trichophyton  sulphureum)、トリコフィトン・シェーンレイニ(Trichophyton  schoenleini)、トリコフィトン・メグニニ(Trichophyton  megnini)、トリコフィトン・ガリネ(Trichophyton  gallinae)、トリコフィトン・クラテリフォルム(Trichophyton  crateriform)、トリコモナス(Trichomonas)及びヘモフィルス・ワギナリス(Haemophilus  vaginalis)、トリパノソーマ・ブルーセイ(Trypanosoma  brucei)、及びトリパノソーマ・クルージ(Trypanosoma  cruzi)が挙げられるが、これらに限定されない。真菌因子のさらなる例は、4.1.1.に見いだすことができる。
【００１１】
本明細書では、細菌因子(bacterial  agent)の増殖または生存能力を低下させるために使用し得る抗菌製剤(antibacterial  formulation)も提供する。本製剤はたとえば、薬学的に許容可能なキャリヤ中に一種以上の抗菌薬、一種以上の脂質及び、任意に一種以上の界面活性剤を含み、ここで前記抗菌薬はベンジルアルコール、メチルパラベンエタノール、イソプロパノール、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、塩素化合物及びヨウ素化合物、過酸化水素、過酢酸、エチレンオキシド、トリクロカルバン、クロロヘキシジン、アレキシジン、トリクロサン、ヘキサクロロフェン、ポリマー性ビグアニド、ホルムアルデヒド、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド、アンフェニコール(amphenicol)抗生物質、アンサマイシン抗生物質、セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、ストレプトガミン(streptogamin)、テトラサイクリン、及びその類似体である。一態様において、前記抗菌薬は抗生物質である。抗生物質の具体例としては、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド、アンフェニコール抗生物質、アサマイシン抗生物質、セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、ストレプトガミン、テトラサイクリン及びその類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書で提供される抗菌製剤は、細菌のリン脂質膜による抗菌薬の摂取を容易にする。一態様において、前記抗菌製剤は細菌の胞子形成を阻害するために使用される。本明細書で提供される態様は、特に医薬目的または生物学的目的に関して、細菌のリン脂質膜などの障壁及び構築物内部への抗菌薬の適用、投与及び/または輸送用調合薬において有用である。
【００１３】
特に、本開示は、前記細菌と有効量の一種以上の抗菌薬とを接触させることを含む、細菌の増殖または生存能力を低下させる方法を包含し、前記抗菌薬は脂質及び任意に界面活性剤と共に配合され、前記抗菌薬は細菌のリン脂質により吸着される。本開示はまた、前記細菌と有効量の抗菌薬とを接触させることを含む、細菌の胞子形成を阻害する方法を包含し、前記抗菌薬は脂質及び界面活性剤と共に配合され、前記抗菌薬は細菌のリン脂質により吸着される。細菌の具体例としては、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ菌(Klebsiella)、ブドウ球菌(Staphylococcus)、連鎖球菌(Streptococcus)、インフルエンザ菌(Haemophilus  influenzae)、淋菌(Neisseria  gonorrhoeae)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、クロストリジウム(Clostridium)、腸球菌(Enterococcus)、桿菌(Bacillus)、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter  baumannii)、ヒト型結核菌(M.tuberculosis)、クラミジア(Chlamydia)、淋菌(N.gonorrhea)、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ(Salmonella)、プロテウス(Proteus)、ガルドネルラ(Gardnerella)、ノカルジア菌(Nocardia)、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia  asteroides)、プラノコッカス(Planococcus)、コリネバクテリア(Corynebacteria)、ロドコッカス(Rhodococcus)、ビブリオ(Vibrio)、コレラ(Cholera)、梅毒トレポネーマ(Treponema  pallidua)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、百日咳菌(Bordetella  pertussis)、ブルセラ菌(Brucella)、野兎病菌(Franciscella  tulorensis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter  pylori)、レプトスピラ・インタロガンス(Leptospria  interrogaus)、レオジネラ・ニューモフィラ(Legionella  pneumophila)、エルシニア(Yersinia)、肺炎球菌(Pneumococcus)、髄膜球菌(Meningococcus)、インフルエンザ菌(Hemophilus  influenza)、トキソプラズマ・コンヂ(原虫)(Toxoplasma  gondic)、カンピロバクター症(Complylobacteriosis)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella  catarrhalis)、ドノヴァン症(Donovanosis)、及び法線菌病(Actinomycosis)が挙げられるが、これらに限定されない。細菌のさらなる例は4.1.2に見いだすことができる。
【００１４】
一態様において、細菌はミコバクテリアである。具体的な態様において、ミコバクテリアはヒト型結核菌である。ヒト型結核菌の増殖または生存能力を阻害するのに使用されえる抗菌薬の例としては、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール及びストレプトマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
別の態様において、細菌はマイコプラズマ(mycoplasma)である。マイコプラズマの例としては、マイコプラズマ・バッカル(M.buccale)、マイコプラズマ・ファウシウム(M.faucium)、マイコプラズマ・フェルメンタス(M.fermentans)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M.Genitalium)、マイコプラズマ・ホミニス(M.hominis)、マイコプラズマ・リポフィルム(M.lipophilum)、マイコプラズマ・オーラル(M.oral)、マイコプラズマ・ペネトランス(M.penetrans)、マイコプラズマ・ニューモニエ(M.pneumoniae)、マイコプラズマ・サリバリウム(M.salivarium)及びマイコプラズマ・スペルマトフィルム(M.spermatophilum)が挙げられるが、これらに限定されない。マイコプラズマの増殖または生存能力を阻害するために使用し得る薬剤、特に抗生物質の例としては、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、オフロキサシン及びクロラムフェニコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書に提供する製剤に暴露後に、微生物因子の増殖及び生存能力を評価するために当業界で公知の多くのアッセイを使用することができる。たとえば、微生物因子の増殖は、ブロモデオキシウリジン(BrdU)の取り込み、(3H)チミジン取り込みを測定することにより、直接セルカウントにより、またはプロト-オンコジーン(たとえばfos、myc)若しくは細胞周期マーカー(Rb、cdc2、サイクリンA、D1、D2、D3、Eなど)などの公知の遺伝子の転写、翻訳または活性における変化を検出することによってアッセイすることができる。そのようなタンパク質及びmRNA及び活性のレベルは、当業界で公知の任意の方法により測定することができる。たとえば、タンパク質は、市販の抗体などの抗体を使用するELISA、ウエスタンブロッティングまたは免疫沈降法などの公知の免疫診断法により定量化することができる。mRNAは、逆転写に関連したノーザン分析、RNase保護、またはポリメラーゼ連鎖反応を使用する当業界で公知且つ日常的である方法により定量化することができる。
【００１７】
細胞生存能力は、トリパン-ブルー染色または他の細胞死または当業界で公知の生存能力マーカーを使用して評価することができる。具体的な態様では、細胞ATPのレベルを測定して細胞の生存能力を決定する。具体的な態様では、細胞の生存能力は、細胞内ATPのレベルを測定するCellTiter-Gloアッセイキット(Promega)などの当業界のアッセイ標準を使用して三日または七日間で測定する。細胞ATPの減少は細胞傷害効果の兆候である。別の具体的な態様では、細胞生存能力は、ニュートラルレッド摂取アッセイで測定することができる。他の態様では、モルフォルジー変化の目視観測としては、拡大、粒度、液胞(vacuole)の形成、端部が不規則になった細胞、フィルム様概観、丸みがつく、細胞表面からの脱離、または他の変化が挙げられる。これらの変化は、見られた細胞毒性の度合いに従って、T(100%毒性)、PVH(部分的に毒性−非常に酷い−80%)、PH(部分的に毒性−酷い−60%)、P(部分的に毒性−40%)、Ps(部分的に毒性−軽い−20%)または０(毒性なし−０%)の表示で与えられる。50%細胞阻害(細胞毒性)濃度(IC50)は、これらのデータの回帰分析により決定する。
【００１８】
当業界で公知の任意のアッセイを使用して、本明細書で提供する製剤に暴露後の微生物因子の胞子カウントを測定することができる。たとえば、生存微生物の胞子カウントは、コロニーをカウントすることにより測定することができ、全微生物胞子カウントは、直接顕微鏡カウントにより測定することができ、その手順は4.9に詳述する。生存カウント対全微生物胞子カウントの比から、所定のサンプルで生存したままである胞子の割合が得られる。
【００１９】
一態様において、本明細書で提供する製剤は、ヒトに感染した微生物因子の増殖または生存能力を低下させるために、ヒトに投与する。別の態様では、本明細書で提供する製剤は、動物に感染した微生物因子の増殖または生存能力を低下させるために動物に投与する。さらに別の態様では、本明細書で提供する製剤は、植物に感染した微生物因子の増殖または生存能力を低下させるために、植物に送達する。
【００２０】
一態様において、本明細書で提供する製剤は、ヒトに感染した微生物因子の胞子形成を低下させるために、ヒトに投与する。別の態様では、本明細書で提供する製剤は、動物に感染した微生物因子の胞子形成を低下させるために動物に投与する。さらに別の態様では、本明細書で提供する製剤は、植物に感染した微生物因子の胞子形成を低下させるために、植物に送達する。
【００２１】
製剤は、粘膜送達などの局所でヒトまたは動物に投与することができる。粘膜送達としては、肺、口腔咽頭、尿生殖器(genitourinary)、目及び鼻送達が挙げられる。肺投与では、吸入器若しくはネブライザー、及びエーロゾル化剤の入った製剤、またはフルオロカーボン及び合成肺表面活性剤(pulmonary  surfactant)でのかん流を使用することにより実施することができる。特定の態様では、本明細書で提供する製剤は、トリグリセリドなどの慣用のバインダー及びキャリヤの入った座剤として配合することができる。
【００２２】
一態様において、本明細書で提供する製剤は、肺へ送達できるように凍結乾燥される。本発明で提供する製剤は、前記製剤と希釈剤とを混合して液体組成物を形成し、次いで液体組成物を凍結乾燥して凍結乾燥物を形成することによって凍結乾燥することができる。製剤は、液体を凍結乾燥することに関して当業界で公知の任意の方法により凍結乾燥することができる。
【００２３】
一態様において、本発明で提供される製剤は、10〜12週の期間で投与または送達すべきである。別の態様では、製剤は、最大48週間までの長期間、投与または送達される。製剤は、被験者において、好ましくは約70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%を超える微生物治癒率(microbial  cure  rate)となるような期間、投与または送達すべきである。
【００２４】
本明細書に記載の方法で使用し得る脂質ベースの製剤の例としては、エマルション、ナノエマルション、小胞(ベシクル：vesicle)、リポソーム、ミセル、ミクロスフィア、ナノスフィア、エマルション、脂質ディスク、及び非特異的集塊(non-specific  conglomerate)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で提供される製剤は、種々の範囲の脂質対界面活性剤比を有することができる。この比は、モル(モル脂質/モル界面活性剤)で表すことができる。本明細書で提供される製剤中の脂質対界面活性剤のモル比は約1：2〜10：1である。特定の態様において、比は、約1：1〜約2：1、約2：1〜約3：1、約3：1〜約4：1、約4：1〜約5：1、約5：1〜約10：1である。具体的な態様では、脂質対界面活性剤比は約1.0、約1.25、約1.5、約1.75、約2.0、約2.5、約3.0または約4.0である。
【００２６】
本明細書で提供される製剤は、種々の比の抗微生物剤対脂質でありえる。この比は、モル(モル抗微生物剤/モル脂質)で表すことができる。本明細書で提供される製剤中の抗微生物剤対脂質のモル比は、約1：50〜約50：1、約1：25〜約25：1、約1：10〜約10：1、約1：5〜約5：1、約1：50〜約50：1、または約0.2：1〜約2：1である。特定の態様では、この比は約0.2：1〜約0.7：1、約0.7：1〜約1.2：1、約1.2：1〜約1.7：1、または約1.7：1〜約2：1である。
【００２７】
態様によっては、本明細書で提供される製剤中の脂質はリン脂質である。一態様において、リン脂質対界面活性剤比は1/1〜5/1(w/w)である。別の態様では、製剤はリン脂質2.0〜10.0重量％を含む。より具体的な態様では、製剤は界面活性剤1.0〜5.0重量％を含む。特定の態様では、リン脂質はホスファチジルコリンである。
【００２８】
一態様において、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリヒドロキシエチレンステアレートまたはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテルからなる群から選択される非イオン性界面活性剤である。より具体的な態様では、界面活性剤は、ポリソルベート80(Tween  80)である。
【００２９】
態様によっては、本明細書で提供される製剤は、抗微生物剤約1〜約20mgを含む。たとえば、製剤は、抗微生物剤約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19または約20mgを含む。
【００３０】
態様によっては、本明細書で提供される製剤は、抗微生物剤約1〜約500μgを含む。たとえば製剤は、抗微生物剤約1、約25、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、または約500μgを含む。
【００３１】
特定の態様において、本明細書で提供される製剤は、小胞または他の拡大面集塊(extended  surface  aggregate：ESA)を形成し、ここで前記小胞を調製すると、半透過性障壁を通る透過性が改善する。特定のメカニズムに限定されるものではないが、本明細書で提供される製剤は、その可変形性(deformability)及び/または適応性を特徴とする小胞を形成することができる。小胞の可変形性及び/または適応性によって、皮膚及び/または爪の細孔に浸透して、感染を処置するのに十分な量で感染部位へ抗微生物剤を送達させる。小胞の可変形性及び/または適応性により、真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜に抗真菌剤を吸着させることもできる。小胞の可変形性及び/または適合性により、細菌のリン脂質膜に抗菌薬を吸着させることもできる。小胞の適応性または可変形性は、小胞が、浸透前の平均小胞径よりも少なくとも50%小さい平均細孔径をもつ細孔を持つ障壁に浸透できる能力によって決定することができる。
【００３２】
さらに本開示は、炭疽菌(Bacillus  anthracis)胞子に暴露されたヒト患者で炭疽菌吸入(inhalation  anthrax)を処置する方法を含み、前記方法は、脂質及び界面活性剤と共に配合された抗菌薬を含む組成物を前記ヒト患者に投与することを含み、ここで前記抗菌薬は炭疽菌のリン脂質膜により吸着される。
【００３３】
本開示は、炭疽菌胞子に暴露されたヒト患者で炭疽菌吸入の進行を防ぐ方法も包含し、前記方法は、脂質及び界面活性剤と共に配合された抗菌薬を含む組成物を前記ヒト患者に投与することを含み、ここで前記抗菌薬は炭疽菌のリン脂質膜により吸着される。
【００３４】
また本開示は、ヒト型結核菌に感染したヒト患者で結核を処置する方法も包含し、前記方法は、脂質及び界面活性剤と共に配合された抗菌薬を含む組成物を前記ヒト患者に投与することを含み、ここで前記抗菌薬はヒト型結核菌のリン脂質膜により吸着される。
【００３５】
また本開示は、マイコプラズマ肺炎に感染したヒト被験者において肺炎を処置する方法を包含し、前記方法はリン脂質及び界面活性剤と共に配合された抗菌薬を含む組成物を前記ヒト被験者に投与することを含み、前記抗菌薬はマイコプラズマ肺炎菌のリン脂質膜により吸着される。
【００３６】
また本開示は、真菌因子と有効量の一種以上の抗真菌剤とを接触させることを含む、真菌因子の増殖または生存能力を低下させる方法を含み、ここで前記抗真菌剤はリン脂質及び界面活性剤と共に配合される。本開示はまた、真菌因子と有効量の抗真菌剤の組み合わせとを接触させることを含む、真菌因子の増殖または生存能力を低下させる方法を含み、ここで前記一種以上の抗真菌剤はリン脂質及び界面活性剤と共に配合される。真菌因子と一種以上の抗真菌剤の組み合わせとを接触させる効果は相乗効果であり、ここで一種以上の抗真菌剤はリン脂質及び界面活性剤と共に配合される。即ち、真菌因子の増殖または生存能力を低下させる際の一種以上の抗真菌剤の組み合わせ効果は、真菌因子の増殖または生存能力を低下させる際の単一種の抗真菌剤の効果よりも大きくなりえる。特別な一態様では、真菌因子の増殖能力または生存能力を低下させる方法は、前記真菌因子と有効量のテルビナフィンとボリコナゾールとの組み合わせとを接触させることを含み、いずれかの抗真菌剤または両方をリン脂質及び界面活性剤と共に配合する。別の態様では、真菌因子の増殖または生存能力を低下させる方法は、前記真菌因子と、リン脂質及び界面活性剤と共に配合されたボリコナゾールとテルビナフィン製剤との組み合わせの有効量とを接触させることを含む。具体的な態様では、真菌因子の増殖または生存能力を低下させる方法は、アスペルギルス、たとえばアスペルギルス・フミガーツスまたはアスペルギルス・フラバス(A.flavus)と、Transfersome(登録商標)中に配合されたボリコナゾール及びテルビナフィン製剤の組み合わせの有効量とを接触させることを含む。
【００３７】
本方法の特定の態様では、本方法は、第二の抗真菌製剤と(局所投与または別の方法で)組み合わせた本明細書に記載の局所抗真菌製剤を被験者に投与することを含む。特定の態様では、本方法は、真菌因子と、たとえばTransfersone(登録商標)または別にそれぞれ独立して配合された、二種以上の抗真菌剤の組み合わせとを接触させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
5.開示の詳細な説明
本明細書に記載の開示をより理解しやすくするために用語を以下に定義する。
【００３９】
通常、本明細書中で使用する用語体系及び、有機化学、医薬品化学及び薬理学における研究室手順は、当業者に公知であり、当業界で通常使用される。他に定義しない限り、本明細書中で使用する全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する業界の当業者に通常理解されるものと同じ意味をもつ。
【００４０】
「菌糸」なる用語は、菌(fungus)の長い、分岐フィラメント状細胞をさす。
【００４１】
「ポラリソーム」なる用語は、菌の成長している菌糸の端部で発見され、菌の細胞極性を決める際に役割を果たすタンパク質複合体をさす。
【００４２】
「スピツェンコーパー」なる用語は、菌の菌糸の端部成長と関連する細胞内オルガネラをさす。これは、菌の内膜の一部である膜-結合小胞の集塊から構成されている。
【００４３】
「被験者」なる用語は、霊長類動物(たとえばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスなどの動物が挙げられるが、これらに限定されない。「被験者」及び「患者」なる用語は、ヒト被験者など哺乳類被験者などに、文献内で交換可能に使用される。
【００４４】
「処置する」、「処置している」または「〜の処置」なる用語は、被験者の症状の重篤度が軽減または少なくとも部分的に改善若しくは向上されること及び/または少なくとも一つの臨床症状の軽減、緩和または減少が達成される及び/または症状の進行の阻害若しくは遅延及び/または疾病若しくは疾患の発病の進行の遅延があることを意味する。「処置する」、「処置している」または「〜の処置」なる用語は、病状、たとえば爪甲真菌症を管理することも意味する。
【００４５】
本発明で提供される製剤に対して参照する際に「薬学的に許容可能な」なる用語は、製剤を投与する被験者で製剤が許容不可能なレベルの刺激とならないことを意味する。好ましくは、そのようなレベルは行政当局によって認定されるのに適した製剤を提供するのに十分に低い。
【００４６】
特定の結果を達成するための「十分量」、「〜するのに有効な量」または「〜するのに十分な量」なる用語は、(即ち治療的有効量の投与によって)場合により治療的効果である、所望の効果を生じさせるのに有効な抗微生物剤またはその塩の量をさす。あるいは、「治療的有効」量とは、少なくとも一つの臨床症状で何らかの軽減、緩和及び/または減少を提供する量である。本発明の方法により処置しうる疾患と関連する臨床症状は、当業者に公知である。さらに、当業者は、何らかの利益が被験者にもたらされる限り、治療的効果は完璧でも治療的でもある必要はないことを理解するだろう。たとえば、「十分な量」または「〜するのに十分な量」は、爪甲真菌症を処置するのに有効である量であり、菌学的治癒(mycological  cure)として定義することができる。
【００４７】
数値に関して本明細書中で使用するように、「約」なる用語は、測定する際に通常の実験的誤差から生じると予想されたものを含む特定の数値の周囲の範囲を意味する。たとえば特定の態様において、特定の数字と組み合わせて使用される場合の「約」なる用語は、その数値の±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±10%、±15%、または±20%を意味する。
【００４８】
「アルキル」なる用語は、線状または分岐の飽和一価炭化水素基を指し、ここで前記アルキルは本明細書中で記載されているように一つ以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。「アルキル」なる用語はまた、他に記載しない限り、線状と分岐アルキルの両方を包含する。特定の態様において、アルキルは、1〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜12(C1-12)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)個の炭素原子をもつ線状飽和一価炭化水素基、または3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜12(C3-12)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素基である。本明細書中で使用するように、線状C1-6及び分岐C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも称する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体形を含む)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体形を含む)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体形を含む)、及びヘキシル(全ての異性体形を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。たとえばC1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の線状飽和一価炭化水素基または3〜6個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素基をさす。
【００４９】
「アリール」なる用語は、少なくとも一つの炭化水素環を含む単環式芳香族基及び/または多環式一価芳香族基をさす。特定の態様では、アリールは6〜20(C6-20)、6〜15(C6-15)、または6〜10(C6-10)個の環原子をもつ。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アンスリル、フェナンスリル、ピレニル、ビフェニル及びターフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、二環式または三環式炭素環も指し、ここで環の一つは芳香族で、他方は飽和、部分的に不飽和、または芳香族、たとえばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル若しくはテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であってもよい。特定の態様では、アリールは、本明細書中で記載される一種以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。
【００５０】
「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも一つの芳香環を含む単環式芳香族基及び/または多環式芳香族基をさし、ここで少なくとも一つの芳香環はO、S及びNから独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、一つまたは二つのO原子、一つまたは二つのS原子、及び/または一つ〜四つのN原子を含むことができ、ただし、それぞれの環のヘテロ原子の総数は4以下であり、それぞれの環は少なくとも一つの炭素原子を含む。ヘテロアリールは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合して、安定な化合物を作り出すことができる。特定の態様では、ヘテロアリールは5〜20、5〜15、または5〜10個の環原子をもつ。単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインゾリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、及びキンサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、ヘテロアリールは、本明細書中に記載されるように一つ以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書中で使用される「アルケノイル」なる用語は、−C(O)-アルケニルをさす。「アルケニル」なる用語は、線状または分岐の一価炭化水素基であって、一つ以上、一態様では1〜5個の炭素-炭素二重結合をもつ。アルケニルは、本明細書中に記載されるように一つ以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。「アルケニル」なる用語は、当業者には理解されるように、「シス」及び「トランス」配置、あるいは「Z」及び「E」配置をもつ基を包含する。本明細書中で使用するように、「アルケニル」なる用語は、他に記載しない限り、線状及び分岐アルケニルの両方を包含する。たとえばC2-6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の線状不飽和一価炭化水素基または、3〜6個の炭素原子の分岐不飽和一価炭化水素基をさす。特定の態様では、アルケニルは、2〜30(C2-30)、2〜24(C2-24)、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜12(C2-12)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)個の炭素原子の線状一価炭化水素基、または3〜30(C3-30)、3〜24(C3-24)、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜12(C3-12)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)個の炭素原子の分岐一価炭化水素基である。アルケニルの例としては、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、アルケノイルは、一つの炭素-炭素二重結合を含むモノ-アルケノイルである。特定の態様では、アルケノイルは、二つの炭素-炭素二重結合を含む、ジ-アルケノイルである。特定の態様では、アルケノイルは、2つを超える炭素-炭素二重結合を含む、ポリ-アルケノイルである。
【００５２】
「ヘテロサイクリル」または「複素環式」なる用語は、少なくとも一つの非芳香環を含む単環式非芳香族環系及び/または多環式環系をさし、ここで前記非芳香環原子の一つ以上は、O、SまたはNから独立して選択されるヘテロ原子であり、残余は炭素原子である。特定の態様では、ヘテロサイクリルまたは複素環基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、または5〜6個の環原子をもつ。特定の態様では、ヘテロサイクリルは単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、これらは融合または橋架環系を含み得、ここで窒素または硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよく、幾つかの環は部分的に若しくは完全に飽和であるか、芳香族でありえる。ヘテロサイクリルは任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合して、安定な化合物を作りだしてもよい。そのような複素環式基の例としては、アクリジニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β-カルボリニル、カルバゾリル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナラサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、��アモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、及び1,3,5-トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様では、複素環は本明細書中に記載のように一つ以上の置換基Qで任意に置換されていてもよい。
【００５３】
「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素及び/またはヨウ素をさす。
【００５４】
「任意に置換されていてもよい」なる用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルを含む基が一つ以上の置換基Ｑ、一態様では1、2、3若しくは4個の置換基Qで置換されていてもよいことを意味し、ここでそれぞれのQは独立して、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、C1-6アルキル、ハロ-C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-14アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)NRfRg、−C(NRe)NRfRg、−ORe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)NRfRg、−OC(=NRe)NRfRg、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)NRfRg、−OS(O)2NRfRg、−NRfRg、−NReC(O)Rf、−NReC(O)ORf、−NReC(O)NRfRg、−NReC(=NRh)NRfRg、−NReS(O)Rf、−NReS(O)2Rf、−NReS(O)NRfRg、−NReS(O)2NRfRg、−SRe、−S(O)Re、−S(O)2Re、及び−S(O)2NRfRgからなる群から独立して選択され、ここでRe、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-14アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであるか；RfとRgはこれらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロサイクリルを形成する。
【００５５】
「光学活性」及び「エナンチオマー的に活性」なる用語は、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、または約99.8%以上のエナンチオマー過剰率をもつ分子の集まりをさす。
【００５６】
光学活性化合物を記載する際、接頭辞R及びSは、その(単数または複数の)キラル中心の絶対配置を表示するために使用する。(+)及び(−)を使用して化合物の旋光度、即ち偏光面が光学活性化合物により回転される方向を表示する。(−)の接頭辞は、化合物が左旋性、即ち化合物は偏光面を左または反時計回りに回転することを示す。(+)接頭辞は、化合物が右旋性、即ち化合物は偏光面を右または時計回りに回転することを示す。しかしながら、光学回転の印、(+)及び(−)は、分子の絶対配置R及びSに関連していない。
【００５７】
「溶媒和物」なる用語は、本明細書中に提供された化合物またはその塩をさし、これは非共有結合分子間力により結合した溶媒の化学量論量または非化学量論量をさらに含む。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物である。
【００５８】
本明細書中で提供された製剤は、抗真菌剤または抗菌薬、脂質、好ましくはリン脂質、界面活性剤、好ましくは非イオン界面活性剤と、3.5〜9.0、好ましくは4〜7.5のpH範囲の水溶液を含む。本明細書中で提供された抗真菌製剤は、抗真菌剤、または抗真菌剤の薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物若しくは塩を含むことができる。製剤は任意に、緩衝液、酸化防止剤、防腐剤、殺菌剤(microbicide)、抗微生物剤(antimicrobial)、及び/または増粘剤を含むことができる。特定の態様では、医薬組成物中の抗微生物剤の特定部分は塩の形状である。
【００５９】
任意の作用機構に特定されないが、本発明の製剤は、小胞または拡大面集塊(ESA)を形成するのが好ましく、ここで前記小胞調合薬は、皮膚及び/または爪などの半透過性障壁を通る改善された透過能力をもつ。本発明の小胞または拡大面集塊は、抗真菌剤または抗菌薬、脂質及び一種以上の膜不安定化剤、たとえば界面活性剤から構成される。
【００６０】
4.1.微生物因子
4.1.1.真菌因子
ヒト及び動物に感染しうる真菌因子の具体的な例としては、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・メンタグロフィナス(Trichophyton  mentagrophytes)、及び有毛表皮糸状菌(Epidermophyton  floccusum)、カンジダ(たとえば、カンジダ・アルビカンス(Candida  albicans)、カンジダ・グラブラタ(C．glabrata)、カンジダ・クルセイ(C.krusei)、カンジダ・トロピカリス(C.tropicalis))、クリプトコッカス(たとえば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus  neoformans))、皮膚糸状菌(Dermatophytes)、マラセジア・フルフル(Malassezia  furfur)、イヌ小胞子菌(Microsporum  canis)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、ミクロスポルム・オーズアーニー(Microsporum  audouini)、ミクロスポルム・ギプセウム(Microsporum  gypseum)、紅色白癬菌(Trichophyton  rubrum)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton  tonsurans)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton  mentagrophytes)、トリコフィトン・インターデジタルス(Trichophyton  interdigitalis)、トリコフィトン・ベルコースム(Trichophyton  verrucosum)、トリコフィトン・スルフレウム(Trichophyton  sulphureum)、トリコフィトン・シェーンレイニ(Trichophyton  schoenleini)、トリコフィトン・メグニニ(Trichophyton  megnini)、トリコフィトン・ガリネ(Trichophyton  gallinae)、トリコフィトン・クラテリフォルム(Trichophyton  crateriform)、トリコモナス(Trichomonas)及びヘモフィルス・ワギナリス(Haemophilus  vaginalis)、ブラストマイセス・デルマチチジス(Blastomyces  dermatitidis)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides  immitis)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma  capsulatum)、及びスポロトリックス・シェンキイ(Sporothix  schenckii)、トリパノソーマ(たとえば、トリパノソーマ・アンビストーマ(Trypanosoma  ambystoma)、トリパノソーマ・アビウム(T.abium)、トリパノソーマ・ボイソーニ(T.boissoni)、トリパノソーマ・ブルーセイ(T.brucei)、トリパノソーマ・カラシイ(T.carassii)、トリパノソーマ・クルージ(T.cruzi)、トリパノソーマ・コンゴレンス(T.congolense)、トリパノソーマ・イクイナム(T.equinum)、トリパノソーマ・イクイペルヅム(T.equiperdum)、トリパノソーマ・エバンシ(T.evansi)、トリパノソーマ・エベレッティ(T.evertti)、トリパノソーマ・ホーセイ(T.hosei)、トリパノソーマ・レビシ(T.levisi)、トリパノソーマ・メロファギウム(T.melophagium)、トリパノソーマ・パッダイ(T.paddai)、トリパノソーマ・パロッティ(T.parroti)、トリパノソーマ・ペルカエ(T.percae)、トリパノソーマ・ランゲリ(T.rangeli)、トリパノソーマ・ロタトリウム(T.rotatorium)、トリパノソーマ・ルゴサエ(T.rugosae)、トリパノソーマ・セルゲンチ(T.sergenti)、トリパノソーマ・シミアエ(T.simiae)、トリパノソーマ・シニパカーカエ(T.sinipercae)、トリパノソーマ・スイス(T.suis)、トリパノソーマ・テレリ(T.theileri)、トリパノソーマ・テレオスツ(T.teleosts)、トリパノソーマ・ナガナ(T.nagana))、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus  fumigatus)、黄色アスペルギルス(Aspergillus  flavus)、及びアスペルギルス・クラバタス(Aspergillus  clavatus)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
植物に感染しうる真菌因子の具体例としては、担子菌(Basidiomycete)(たとえば、プクキニア・spp(Puccinia  spp.)、クロナトリウム・リビコラ(Cronaritium  ribicola)、及びギムノスポラギウム・ジュニペリ-バーギニナエ(Gymnosporanigium  juniperi-virginianae))、黒穂菌(smut  fungi)(たとえばウスチラゴ・spp.(Ustilago  spp.))、ガエウマンノマイセス・グラミニス・バール・トリチシ(Gaeumannomyces  graminis  var  tritici)、フィソプシス・アルファルファエ(Physoderma  alfalfae)、グロメレラ・シングラータ(Glomerella  cingulata)、ジムノスポランジウム・イニペリ-バーギニナエ(Gymnosporangium  juniperi-virginianae)、ベンチュラ・イナーキアリス(Ventiria  inaequalis)、フザリウム・オキシスポルム・f.キュベンセ(Fusarium  oxysporum  f.cubense)、ウスチラゴ・ヌーダ・ロスタ(Ustilago  nuda  Rostr.)、セプトリア・アピコーラ(Septoria  apiicola)、フザリウム・オキシルポルム・f.アッピ(Fusarium  oxysporum  f.apii)、クラビセプス・プルプレア(Claviceps  purpurea)、プクキニア菌種(Puccinia  spp.)、グラミニス(P.graminis)、フィトフトラ・インフェスタンス(Phytopthera  infestans)、及びアルミラリア・メレア(Armillaria  mellae)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
4.1.2.細菌因子
ヒト及び動物に感染しうる細菌因子の例としては、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ菌(Klebsiella)(たとえば、肺炎かん菌(Klebsiella  pneumoniae)及びクレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella  oxytoca))、ブドウ球菌(Staphylococcus)(たとえば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus  aureus))、連鎖球菌(Streptococcus)(たとえば肺炎連鎖球菌(Streptococcus  pneumoniae))、インフルエンザ菌(Haemophilus  influenzae)、淋菌(Neisseria  gonorrhoeae)、シュードモナス菌(Pseudomonas)(たとえば、緑膿菌(Pseudomonas  aeruginosa))、クロストリジウム(Clostridium)(たとえば破傷風菌(Clostridium  tetani)、ボツリヌス菌(C.botulinum)、ウェルシュ菌(C.perfringens))、腸球菌(Enterococcus)、桿菌(Bacillus)(たとえば炭疽菌(Bacillus  anthracis)、セレウス菌(B.seceus)、バシラス・サーキュランス(B.circulans)、枯草菌(B.subtilis)、バチルス・メガテリウム(B.megaterium))、アシネトバクター・バウマニー(Acinetobacter  baumannii)、ヒト型結核菌(M.tuberculosis)、クラミジア(Chlamydia)、淋菌(N.gonorrhea)、赤痢菌(Shigella)、サルモネラ(Salmonella)、プロテウス(Proteus)、ガルドネルラ(Gardnerella)、ノカルジア菌(Nocardia)、ノカルジア・アステロイデス(Nocardia  asteroides)、プラノコッカス(Planococcus)、コリネバクテリア(Corynebacteria)、ロドコッカス(Rhodococcus)、ビブリオ(Vibrio)(たとえばビブリオ)、コレラ(Cholera)、梅毒トレポネーマ(Treponema  pallidua)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、百日咳菌(Bordetella  pertussis)、ブルセラ菌(Brucella)、野兎病菌(Franciscella  tulorensis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter  pylori)、レプトスピラ・インタロガンス(Leptospria  interrogaus)、レオジネラ・ニューモフィラ(Legionella  pneumophila)、エルシニア(Yersinia)(たとえばエルシニア(Y.)ペスティス(Y.pestis)、Y.エンテロコリチカル(Y.enterocolitical)、Y.シュードツベルクローシス(Y.pseudotuberculosis))、連鎖球菌(タイプA及びB)、肺炎球菌(Pneumococcus)、髄膜球菌(Meningococcus)、インフルエンザ菌(Hemophilus  influenza)(タイプb)、トキソプラズマ・コンヂ(原虫)(Toxoplasma  gondic)、カンピロバクター症(Complylobacteriosis)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella  catarrhalis)、ドノヴァン症(Donovanosis)、及び法線菌病(Actinomycosis)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
一態様において、細菌はミコバクテリアである。具体的な態様において、ミコバクテリアは結核菌である。
【００６４】
別の態様では、細菌はマイコプラズマである。マイコプラズマの例としては、マイコプラズマ・バッカル(M.buccale)、マイコプラズマ・ファウシウム(M.faucium)、マイコプラズマ・フェルメンタンス(M.fermentans)、マイコプラズマ・ゲニタリウム(M.Genitalium)、マイコプラズマ・ホミニス(M.hominis)、マイコプラズマ・リポフィリウム(M.lipophilum)、マイコプラズマ・オーラル(M.oral)、マイコプラズマ・ペネトランス(M.penetrans)、マイコプラズマ肺炎(M.pneumoniae)、マイコプラズマ・サリバリウム(M.salivarium)またはマイコプラズマ・スペルマトフィルム(M.spermatophilum)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
一態様において、細菌はメシチレン耐性黄色ブドウ球菌(Stapholococcus  aureus)(MRSA)である。一態様において、本発明の方法で使用する細菌は耐抗生物質性である。
【００６６】
植物に感染しうる細菌の具体的な例としては、エルウィニア(Erwinia)、ペクトバクテリウム(Pectobacterium)、パンテア(Pantoea)、アグロバクテリウム(Agrobacterium)、シュードモナス(Pseudomonas)、ラルストニア(Ralstonia)、バークホルデリア(Burkholderia)、アシドボラックス(Acidovorax)、ザントモナス(Xanthomonas)、クラビスバクター(Clavibacter)、ストレプトミセス(Streptomyces)、キシレラ(Xylella)、スピロプラズマ(Spiroplasma)及びフィトプラズマ(Phytoplasm)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
4.2.抗真菌剤
4.2.1.アリルアミン類
本明細書で提供される局所抗真菌製剤で使用するのに適したアリルアミン類としては、アモロルフィン、ブテナフィン及びナフチフィンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
一態様において、本明細書で提供される局所抗真菌製剤中のアリルアミンは、以下の構造をもつアモロルフィンである。
【化２】
2012516889.tif 000003
【００６９】
別の態様では、本明細書で提供される局所抗真菌製剤中のアリルアミンは、以下の構造をもつブテナフィンである。
【化３】
2012516889.tif 000004
【００７０】
さらに別の態様では、本明細書で提供される局所抗真菌製剤中のアリルアミンは、以下の構造をもつナフチフィンである。
【化４】
2012516889.tif 000005
【００７１】
本明細書で提供されるアリルアミンは、その遊離塩基またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物若しくは塩形で使用することができる。具体的な態様では、アリルアミンは、塩酸(HCl)塩として使用する。本明細書中で使用される「アリルアミン」なる用語は、この化合物の遊離塩基形並びにその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩形を包含する。好適な塩形としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩及びフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書中で提供される医薬製剤によりアリルアミンの局所投与が可能になり、治療的有効量のアリルアミンと少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤を含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及びアリルアミンを全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質」重量に関してアリルアミン0.25〜25.0%を含む。本明細書中で提供された製剤は、アリルアミン0.25〜30重量%を含むこともできる。具体的な態様では、製剤は、アリルアミン約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1重量％、約1重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2重量％、約2重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3重量％、約3重量％〜約4重量％、約4重量％〜約5重量％、約5重量％〜約6重量％、約6重量％〜約7重量％、約7重量％〜約8重量％、約8重量％〜約9重量％、約9重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％〜約28重量％または約28重量％〜約30重量％を含むことができる。
【００７３】
本明細書中で提供された製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量のアリルアミンを含有する。特定の態様では、アリルアミンの量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、及び約0.5mg/g〜約1.5mg/gの間で様々であってよい。
【００７４】
特定の態様では、本明細書中で提供される局所製剤は、通常、極性液体媒質も含む。特定の態様では、本明細書で提供される局所製剤は、液体媒質中で通常投与される。本明細書で提供される局所製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状でありえる。
【００７５】
4.2.2トリアゾール類及びイミダゾール類
本明細書中で提供される製剤中で使用するのに適したトリアゾール及びイミダゾール抗真菌剤は、式Iの構造：
【化５】
2012516889.tif 000006
｛式中、RはC1-12アルキル、C1-12アシル、またはヘテロアリール-C6-14アリールであり；
Xはハロであり；
YはNまたはCHであり；及び
ZはCH2またはOである｝
またはその単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはジアステレオマーの混合物；あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩を有する
。
【００７６】
式I中の基R、X、Y、及びZは本明細書中でさらに定義する。そのような基に関して本明細書中で提供される態様の全ての組み合わせは、本開示の範囲内である。
【００７７】
特定の態様では、RはC1-12アルキルである。特定の態様では、Rはイソプロピルである。特定の態様では、RはC1-12アシルである。特定の態様では、Rはアセチルである。特定の態様では、Rはヘテロアリール-C6-14アリールである。特定の態様では、Rは1-sec-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イル、1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イル、または1-((2S,3R)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イルである。
【００７８】
特定の態様では、Xはそれぞれ独立してフルオロまたはクロロである。特定の態様では、Xはフルオロである。特定の態様では、Xはクロロである。
【００７９】
特定の態様では、YはNである。特定の態様では、YはCHである。
【００８０】
特定の態様では、ZはCH2である。特定の態様では、ZはOである。
【００８１】
一態様において、式Iの化合物｛式中、Rはイソプロピル、アセチル、1-sec-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イル、1-(2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イル、または1-((2S,3R)-2-ヒドロキシペンタン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン-4-イルであり；Xはそれぞれ独立してフルオロまたはクロロであり；YはNまたはCHであり；ZはCH2またはOである｝を本明細書中で提供する。
【００８２】
一態様において、式Iの化合物は、以下の構造：
【化６】
2012516889.tif 000007
をもつイトラコナゾール、またはその単一エナンチオマー、またはジアステレオマーの混合物；あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩である。
【００８３】
別の態様において、式Iの化合物は、以下の構造：
【化７】
2012516889.tif 000008
をもつケトコナゾール、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩である。
【００８４】
別の態様において、式Iの化合物は、以下の構造：
【化８】
2012516889.tif 000009
をもつポサコナゾール、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩である。
【００８５】
さらに別の態様において、式Iの化合物は、以下の構造：
【化９】
2012516889.tif 000010
をもつテルコナゾール、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩である。
【００８６】
さらに別の態様において、式Iの化合物は、以下の構造：
【化１０】
2012516889.tif 000011
をもつSCH-50002、またはその単一エナンチオマー、またはジアステレオマーの混合物；あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩である。
【００８７】
さらに別の態様において、式Iの化合物は、以下の構造：
【化１１】
2012516889.tif 000012
をもつサペルコナゾール(saperconazole)、またはその単一エナンチオマー、またはジアステレオマーの混合物；あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、または塩である。
【００８８】
本明細書中で提供されるトリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤は、その単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物；あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩として本明細書中で提供される製剤中で使用することができる。具体的な態様では、トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤は、その遊離塩基形で使用される。本明細書中で使用されるような「トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤」なる用語は、化合物の遊離塩基形、たとえば化合物の単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物及び、ジアステレオマーの混合物、並びに化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物及び塩、たとえばその単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物及びジアステレオマーの混合物が挙げられる。
【００８９】
本明細書中で提供される医薬製剤により、トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤、特にイトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、及びテルコナゾールの局所投与が可能になり、本明細書中で提供されるトリアゾールまたはイミダゾール抗真菌剤の治療的有効量と、少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤とを含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及び抗真菌剤を全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質」重量に関して抗真菌剤0.25〜25%を含む。本明細書中で提供される製剤は、抗真菌剤0.25〜30重量%も含むことができる。具体的な態様では、局所抗真菌製剤は、トリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤を約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1重量％、約1重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2重量％、約2重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3重量％、約3重量％〜約4重量％、約4重量％〜約5重量％、約5重量％〜約6重量％、約6重量％〜約7重量％、約7重量％〜約8重量％、約8重量％〜約9重量％、約9重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％〜約28重量％、または約28重量％〜約30重量％含むことができる。
【００９０】
本明細書中で提供される医薬製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量でトリアゾール及び/またはイミダゾール抗真菌剤を含む。特定の態様では、医薬製剤中のトリアゾールまたはイミダゾール抗真菌剤の量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、または約0.5mg/g〜約1.5mg/gの間で様々でありうる。
【００９１】
特定の態様では、本明細書中で提供される抗真菌製剤は、極性液体媒質も含む。特定の態様では、本明細書中で提供される抗真菌製剤は、水性媒質中で投与される。本明細書中で提供される抗真菌製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状でありえる。
【００９２】
本明細書中で提供される抗真菌剤は、特定の立体化学を指定しない限り、全ての可能な立体異性体、たとえばエナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を包含するものと理解される。本明細書中で提供される抗真菌剤がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、抗真菌剤は、シス(Z)若しくはトランス(E)異性体として、または幾何学的シス/トランス(またはZ/E)異性体の混合物として存在しうる。構造異性体が低エネルギー障壁により相互交換可能である場合、抗真菌剤は単一互変異性体または互変異性体の混合物として存在しうる。これは、抗真菌剤中で、たとえばイミノ、ケト若しくはオキシム基を含むプロトン互変異性(proton  tautomerism)の形態；または芳香族部分を含む抗真菌剤中でいわゆる原子価互変異性(valence  tauromerism)の形態をとることができる。単一抗真菌剤は二種以上の異性形で存在し得ると考えられる。
【００９３】
本明細書中で提供される抗真菌剤は、エナンチオマー的に純粋、たとえば単一エナンチオマー若しくは単一ジアステレオマーでありえるか、立体異性体混合物、たとえばエナンチオマーの混合物、ラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物でありえる。それゆえ、当業者はその（R）形での化合物の投与は、インビボでエピマー化を受ける化合物に関しては、その(S)形での投与と同等であることを認識するだろう。個々のエナンチオマーを製造/単離するための慣用法としては、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、またはエナンチオマー混合物の分割、たとえばキラルクロマトグラフィー、再結晶、光学分割、ジアステレオマー塩形成またはジアステレオマー付加物への誘導体形成、続く分離が挙げられる。
【００９４】
本明細書中で提供される抗真菌剤が酸性または塩基性部分を含む場合、これらは薬学的に許容可能な塩として提供することができる(Bergeら、J．Pharm．Sci．1977年、66巻、1〜19頁；及び“Handbook  of  Pharmaceutical  Salts，Properties，and  Use，”Stahl及びWermuth編；Wiley-VCH  and  VHCA、Zurich、2002年参照)。
【００９５】
薬学的に許容可能な塩の製造で使用するのに好適な酸としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(−)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
薬学的に許容可能な塩の製造で使用するのに好適な塩基としては、無機塩基、たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛若しくは水酸化ナトリウム；及び有機塩基、たとえば一級、二級、三級及び四級、脂肪族及び芳香族アミン類、たとえばL-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール(deanol)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン(hydrabamine)、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
4.2.3.リラナフテート及びトルナフテート
リラナフテートは、以下の構造をもつ抗真菌剤である。
【化１２】
2012516889.tif 000013
【００９８】
トルナフテートは以下の構造をもつ抗真菌剤である。
【化１３】
2012516889.tif 000014
【００９９】
リラナフテートまたはトルナフテートはその遊離形、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物若しくは塩形で使用することができる。具体的な態様では、リラナフテートまたはトルナフテートはその遊離形で使用する。本明細書中で使用する「リラナフテート」なる用語は、当該化合物の遊離形並びに薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩形を包含する。本明細書中で使用する「トルナフテート」なる用語は、当該化合物の遊離形並びに薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩形を包含する。
【０１００】
本明細書中で提供される医薬製剤によりリラナフテートまたはトルナフテートの局所投与が可能になり、治療的に有効量のリラナフテートまたはトルナフテートと、少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤とを含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及びリラナフテートまたはトルナフテートを全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質」重量に関してリラナフテートまたはトルナフテート0.25〜25.0%を含む。本明細書中で提供される製剤は、リラナフテートまたはトルナフテートを0.25〜30重量％含む。具体的な態様では、局所製剤は、リラナフテートまたはトルナフテートを約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1重量％、約1重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2重量％、約2重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3重量％、約3重量％〜約4重量％、約4重量％〜約5重量％、約5重量％〜約6重量％、約6重量％〜約7重量％、約7重量％〜約8重量％、約8重量％〜約9重量％、約9重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％〜約28重量％、または約28重量％〜約30重量％含むことができる。
【０１０１】
本明細書中で提供される医薬製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量でリラナフテートまたはトルナフテートを含む。特定の態様では、医薬製剤中のリラナフテートまたはトルナフテートの量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、または約0.5mg/g〜約1.5mg/gの間で様々でありうる。
【０１０２】
特定の態様では、本明細書中で提供される局所製剤は、極性液体媒質も含む。特定の態様では、本明細書中で提供される局所製剤は、水性媒質中で投与される。本明細書中で提供される局所製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状でありえる。
【０１０３】
4.2.4.グリセフルビン
グリセオフルビンは、以下の構造をもつ抗真菌剤である。
【化１４】
2012516889.tif 000015
【０１０４】
グリセオフルビンはその遊離形、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物若しくは塩形で使用することができる。具体的な態様では、グリセオフルビンはその遊離形で使用する。本明細書中で使用する「グリセオフルビン」なる用語は、当該化合物の遊離形並びに薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物または塩形を包含する。
【０１０５】
本明細書中で提供される医薬製剤によりグリセオフルビンの局所投与が可能になり、治療的に有効量のグリセオフルビンと、少なくとも一種の脂質と少なくとも一種の界面活性剤とを含み、ここで前記製剤は、脂質、界面活性剤、親油性賦形剤及びグリセオフルビンを全て含んだ乾燥重量の合計として定義される乾燥「総脂質」重量に関して0.25〜25%のグリセオフルビンを含む。本明細書中で提供される製剤は、グリセオフルビンを0.25〜30重量％含む。具体的な態様では、局所グリセオフルビン製剤は、グリセオフルビンを約0.25重量％〜約0.5重量％、約0.5重量％〜約1重量％、約1重量％〜約1.5重量％、約1.5重量％〜約2重量％、約2重量％〜約2.5重量％、約2.5重量％〜約3重量％、約3重量％〜約4重量％、約4重量％〜約5重量％、約5重量％〜約6重量％、約6重量％〜約7重量％、約7重量％〜約8重量％、約8重量％〜約9重量％、約9重量％〜約10重量％、約10重量％〜約12重量％、約12重量％〜約14重量％、約14重量％〜約16重量％、約16重量％〜約18重量％、約18重量％〜約20重量％、約22重量％〜約24重量％、約26重量％〜約28重量％、または約28重量％〜約30重量％含むことができる。
【０１０６】
本明細書中で提供される医薬製剤は、約0.25mg/g〜約200mg/gの範囲の量でグリセオフルビンを含む。特定の態様では、医薬製剤中のグリセオフルビンの量は、約0.25mg/g〜約200mg/g、約0.5mg/g〜約175mg/g、約0.5mg/g〜約150mg/g、約0.5mg/g〜約100mg/g、約0.5mg/g〜約75mg/g、約0.5mg/g〜約50mg/g、約0.5mg/g〜約25mg/g、約0.5mg/g〜約20mg/g、約0.5mg/g〜約10mg/g、約0.5mg/g〜約5mg/g、約0.5mg/g〜約4mg/g、約0.5mg/g〜約3mg/g、約0.5mg/g〜約2mg/g、または約0.5mg/g〜約1.5mg/gの間で様々でありうる。
【０１０７】
特定の態様では、本明細書中で提供されるグリセオフルビン製剤は、極性液体媒質も含む。特定の態様では、本明細書中で提供されるグリセオフルビン製剤は、水性媒質中で投与される。本明細書中で提供されるグリセオフルビン製剤は、溶液、懸濁液、ゲル、フルイドゲル、エマルション、エマルションゲル、クリーム、ローション、軟膏、スプレー、フィルム形成性溶液、ラッカーまたは本製剤を浸み込ませたパッチの形状でありえる。
【０１０８】
【表１】
2012516889.tif 000016
【０１０９】
本発明の一態様において、抗真菌剤はテルビナフィンではない。本発明の一態様において、抗真菌剤はアンフォテリシン(Amphotericin)Bではない。
【０１１０】
4.3.抗菌薬
本明細書で提供される抗菌製剤で使用するのに適した抗菌薬としては、ベンジルアルコール、メチルパラベンエタノール、イソプロパノール、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、塩素化合物、ヨウ素化合物、過酸化水素、過酢酸、エチレンオキシド、トリクロカルバン、クロロヘキシジン、アレキシジン、トリクロサン、ヘキサクロロフェン、ポリマー性ビグアニド、ホルムアルデヒド、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド、アンフェニコール抗生物質、アンサマイシン抗生物質、セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、ストレプトガミン、テトラサイクリン、及びその類似体が挙げられる。
【０１１１】
一態様において、抗菌薬は、アンピシリン、アモキシリン、シプロフロキシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリンG、ストレプトマイシン、スルファニルアミド及びバンコマイシンからなる群から選択される。別の態様では、抗菌薬は、アジスロマイシン、セフォニシド、セフォテタン、セファロチン、セファマイシン、クロルテトラサイクリン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、シクロセリン、ダルホプリスチン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、リネゾイド、ムピロシン、オキシテトラサイクリン、キヌプリスチン、リファムピン、スペクチノマイシン及びトリメトプリムからなる群から選択される。
【０１１２】
抗生物質の非限定的な例としては、アミノグリコシド抗生物質(たとえばアパラマイシン(apramycin)、アルベカシン(arbekacin)、バムベルマイシン(bambermycins)、ブチロシン(butirosin)、ジベカシン(dibekacin)、ネオマイシン(neomycin)、ネオマイシン、ウンデシレナート(undecylenate)、ネチルマイシン(netilmicin)、パロモマイシン(paromomycin)、リボスタマイシン(ribostamycin)、シソマイシン(sisomicin)、及びスペクチノマイシン(spectinomycin))、アンフェニコール抗生物質(たとえば、アジダンフェニコール(azidamfenicol)、クロラムフェニコール、フロレフェニコール(florfenicol)及びチアンフェニコール(thiamphenicol))、アサマイシン抗生物質(たとえば、リファミド(rifamide)及びリファムピン(rifampin))、カルバセフェム(carbacephem)(たとえばロラカルベフ(loracarbef))、カルバペネム(carbapenem)(たとえばビアペネム(biapenem)及びイミペネム(imipenem))、セファロスポリン(たとえば、セファクロール(cefaclor)、セファドロキシル(cefadroxil)、セファマンドール(cefamandole)、セファトリアジン(cefatrizine)、セファゼドン(cefazedone)、セフォゾプラン(cefozopran)、セフピミゾール(cefpimizole)、セフピラミド(cefpiramide)及びセフピローム(cefpirome))、セファマイシン(cephamycin)(たとえば、セフブペラゾン(cefbuperazone)、セフメタゾール(cefmetazole)、及びフェフミノックス(cefminox))、葉酸類似体(たとえばトリメソプリム(trimethoprim))、グリコペプチド(たとえば、バンコマイシン)、リノコサミド(たとえばクリンダマイシン及びリノマイシン)、マクロライド(たとえば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリソマイシン(clarithomycin)、ジリスロマイシン(dirithromycin)、エリスロマイシン及びイソクエン酸エリスロマイシン)、モノバクタム(たとえばアズトレナム(aztreonam)、カルモナム(carumonam)、及びチゲノナム(tigemonam))、ニトロフラン(たとえばフラルタドン(furaltadone)、及び塩化フラゾリウム(furazolium  chloride))、オキサセファム(たとえばフロモキセフ(flomoxef)及びモキサラクタム(moxalactam))、オキサゾリジノン(たとえばリネゾリド(linezolid))、ペニシリン(たとえば、アムジノシリン(amdinocillin)、アムジノシリン・ピボキシル(amdinocillin  pivoxil)、アモキシシリン(amoxicillin)、バカムピシリン(bacampicillin)、ベンジルペニシリン酸(benzylpenicillinic  acid)、ベンジルペニシリンナトリウム(benzylpenicillin  sodium)、エピシリン(epicillin)、フェンベニシリン(fenbenicillin)、フロキサシリン(floxacillin)、ペナメシリン(penamccillin)、ペネタメート・ヒドリオダイド(penethamate  hydriodide)、ペニシリンoベネタミン(penicillin  o  benethamine)、ペニシリン0、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン(hydrabamine)、ペニメピサイクリン(penimepicycline)、及びフェンシシリンカリウム(phencihicillin  potassium))、キノロン及びその類似体(たとえば、シノキサシン(cinoxacin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、フルメキン(flumequine)、グレパグロキサシン(grepagloxacin)、レボフラキサシン(levofloxacin)、及びモキシフロキサシン(moxifloxacin))、ストレプトグラミン(streptogramin)(たとえばキヌプリスチン(quinupristin)及びダルホプリスチン(dalfopristin))、スルホンアミド(たとえば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルフアミド、ノルプリルスルフアミド、フラリルスルフアセトアミド、スルファクリソイジン(sulfachrysoidine)、及びスルファシチン(sulfacytine))、スルホン(たとえば、ジアチモスルホン(diathymosulfone)、グルコスルホンナトリウム(glucosulfone  sodium)、及びソラスルホン(solasulfone))、及びテトラサイクリン(たとえばアピサイクリン(apicycline)、クロルテトラサイクリン(chlortetracycline)、クロモサイクリン(clomocycline)、及びデメクロサイクリン(demeclocycline))が挙げられる。追加の例としては、シクロセリン、ムピロシン(mupirocin)、ツベリンアンホマイシン(tuberin  amphomycin)、バシトラシン(bacitracin)、カプレオマイシン(capreomycin)、コリスチン(colistin)、エンヅラシジン(enduracidin)、エンビオマイシン(enviomycin)、及び2,4-ジアミノピリミジン(たとえばブロジモプリム(brodimoprim))が挙げられる。
【０１１３】
ヒト型結核菌の増殖または生存能力を抑制するために使用し得る抗菌薬の例としては、イソニアジド(Isoniazid)、リファムピン(Rifampin)、ピラジンアミド(Pyrazinamide)、エタムブトール(Ethambutol)及びストレプトマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
マイコプラズマの増殖または生存能力を抑制するために使用し得る抗菌薬の例としては、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、クリンダマイシン、オフロキサシン及びクロラムフェニコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
4.4.脂質
本開示の意義において、「脂質」とは、脂肪のようなものまたはそれと同様の特性をもつ任意の物質である。一般に、延長非極性基(extended  apolar  group)(「鎖」、X)と、通常、水溶性の極性親水性部分、「頭部」基(Y)とをもち、基本的な式II：
X−Yn  (II)
｛式中、nは0に等しいかそれより大きい｝を有する。
【０１１６】
n=0である脂質は非極性脂質といい、n＞1の脂質は極性脂質という。この意味において、これらに限定されないが、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質、グリセロホスホノ脂質、スルホリピド、スフィンゴリピド、イソプレノイド脂質、ステロイドまたはステロール類及び炭水化物含有脂質を含む全ての両親媒性物質は、一般的に脂質といい、本開示でそういうものとして含まれる。関連する脂質のリスト及び脂質に関連する定義は、本明細書中、参照として含まれる欧州特許出願第EP0  475  160A1号(4頁、8行〜6頁、3行を参照)及び米国特許第6,165,500号(第6欄、10行〜第7欄、58行を参照)に提供されている。
【０１１７】
リン脂質は、たとえば式III：
R1−CH2−CHR2−CR3H−O−PHO2−O−R4  (III)
の化合物である。式中、R1及びR2は両方とも水素、OHでもC1-C3アルキル基であることができず、通常、独立して、脂肪族鎖、最も一般的には脂肪酸または脂肪アルコールから誘導される。R3は通常水素である。
【０１１８】
ホスフェートのOH-基は、基のイオン化度に依存してヒドロキシル基またはヒドロキシルアニオン(即ちヒドロキシド)形である。さらにR4はプロトンであるか、あるいはトリ-短鎖アルキルアンモニウム基、たとえばトリメチルアンモニウム基、またはアミノ-置換短鎖アルキル基、たとえば2-トリメチルアンモニウムエチル基(コリニル：cholinyl)または2-ジメチルアンモニウム短アルキル基で置換された短鎖アルキル基である。
【０１１９】
スフィンゴリン脂質はたとえば、式IIIB：
R1−スフィンゴシン−O−PHO2−O−R4  (IIIB)
の化合物である。式中、R1はスフィンゴシンの窒素にアミノ結合を介して結合した脂肪酸であり、R4は式IIIのもと与えられた意味をもつ。
【０１２０】
脂質は好ましくは式IIIまたはIIIBの物質であり、ここでR1及び/またはR2はアシルまたはアルキル、n-ヒドロキシアシルまたはn-ヒドロキシアルキルであり、これらは鎖の殆ど任意の点で結合した一つ以上のメチル基で分岐していてもよく；通常、このメチル基は鎖の端部近くである(イソまたはアンテイソ)。基R1及びR2はさらに飽和でも不飽和(一価-、二価-または多価-不飽和)であってもよい。R3は水素であり、R4は2-トリメチルアンモニウムエチル(後者はホスファチジルコリン頭部基に相当する)、2-ジメチルアンモニウムエチル、2-メチルアンモニウムエチルまたは2-アミノエチル(ホスファチジルエタノールアミン頭部基に相当する)である。天然グリセロリン脂質を選択する場合には、R4はプロトン(ホスファチジン酸を与える)、セリン(ホスファチジルセリンを与える)、グリセロール(ホスファチジルグリセロールを与える)、イノシトール(ホスファチジルイノシトールを与える)またはアルキルアミン基(エチルアミンの場合にはホスファチジルエタノールアミンを与える)であってもよい。また脂質二重層を形成するような任意の他の十分に極性のホスフェートエステルも本開示の製剤の製造用に同様に考えられえる。
【０１２１】
表２は、本開示に従った好ましいリン脂質を列記する。
【０１２２】
【表２】
2012516889.tif 000017
【０１２３】
本開示との関係において好ましい脂質は非帯電であり、安定な、十分に水和した二重層を形成する；ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類及びスフィンゴミエリン類は、そのような脂質の最も優れた代表例である。これらのどちらも表２に列記された鎖を持つことができるが、脂質の鎖が不規則な状態にある、流体相二重層を形成するものが好ましい。
【０１２４】
種々の負に帯電した、即ちアニオン性の脂質も、得られた脂質凝集体への(カチオン性)薬剤充填または凝集体からの放出を調節するために、小胞状脂質二重層に取り込むことができる。そのような帯電した脂質の魅力的な例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールがあり、あまり好まれないが、ホスファチジン酸(及びそのアルキルエステル)またはホスファチジルセリンがある。当業者には、電気的に中性の(単数または複数)二重層成分と組み合わせてこれらを使用するよりも、帯電した脂質から小胞を製造するのはそれほどよくはないことは理解されるだろう。帯電した脂質を使用する場合、緩衝液組成物及び/またはpHへの配慮は、脂質の頭部イオン化の所望の度合い及び/または反対に帯電した薬剤と脂質分子との間の静電気相互作用の所望の度合いを確保するために選択しなければならない。さらに中性の脂質に関しては、帯電した二重層脂質成分は、原理上は表２に列記した任意の鎖をもちえる。しかしながら、脂肪鎖の流動性を高める小胞の適応能力を増大する役割と、流体相中で脂質が互いに、そして薬剤と混合するより良い能力の両方により、流体相脂質二重層を形成する鎖は明らかに好ましい。
【０１２５】
脂質の脂肪酸-または脂肪アルコール-誘導鎖は通常、以下の表に与えられた塩基性脂肪族鎖のタイプから選択される。
【０１２６】
【表３】
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【０１２７】
【表４】
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【０１２８】
【表５】
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【０１２９】
他の二重結合の組み合わせまたは位置も同様に可能である。
【０１３０】
好適な脂肪酸残基はさらに分岐することができ、たとえば脂肪酸鎖のイソまたはアンテイソ位置に、あるいは10-R-メチルオクタデカン酸またはツベルクロステアリン(tuberculostearic)酸鎖と同様に、鎖の中間に近い位置にメチル基を含むことができる。分岐脂肪酸の中で比較的重要なものはイソプレノイド類であり、その多くは3,7,11,15-テトラメチルヘキサデク-trans-2-エン-1-オール、クロロフィルの脂肪族アルコール部分から誘導される。例としては、5,9,13,17-テトラメチルオクタデカン酸及び特に、3,7,11,15-テトラメチルヘキサデカン酸(フィタン)酸及び2,6,10,14-テトラメチルペンタデカン(プリスタン)酸が挙げられる。4,8,12-トリメチルトリデカン酸の良好な供給源は海洋生物である。脂肪酸の二重結合と側鎖との組み合わせも可能である。
【０１３１】
あるいは好適な脂肪酸残基は、特に鎖の真ん中でまたは末端に向かって、一つまたは数個のオキシ-または環式基をもつことができる。後者の中でも最も優れたもの、脂環式脂肪酸は、シクロプロパン(及び時折、シクロプロペン)環を含んでいるものであるが、シクロヘキシル及びシクロヘプチル環も知見することができ、本開示の目的に関して有用であろう。2-(D)-ヒドロキシ脂肪酸は脂環式脂肪酸よりも広範に分布し、且つスフィンゴ脂質の重要な構成成分である。15-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸及び17-ヒドロキシ-オクタデカン酸も興味深く、9-ヒドロキシ-オクタデカ-trans-10,trans-12-ジエン(ジモルフェコール：dimorphecolic)酸及び13-ヒドロキシ-オクタデカ-cis-9,trans-11-ジエン(コリオール：coriolic)酸も興味深いかもしれない。ほぼ間違いなく、現在の医薬的使用において最も重要なヒドロキシ-脂肪酸はリシノール酸、(D-(−)12-ヒドロキシ-オクタデク-cis-9-エノン酸であり、これはひまし油の最大90％を構成し、これは水素化形で使用されることが多い。エポキシ-、メトキシ-、及びフラノイド-脂肪酸は、本開示の状況においてはほんの僅かしか実際的関心がない。
【０１３２】
一般的に言えば、脂肪酸の不飽和、分岐または任意の他の種類の誘導体形成は、そのような変形部位が脂肪酸鎖の中間または末端部分にあるという本開示の意図と最もよく適合する。cis-不飽和脂肪酸はtrans-脂肪酸よりももっと好ましく、より少ない二重結合をもつ脂肪酸の酸化感受性のため、より少ない二重結合をもつ脂肪酸が多数の二重結合をもつ脂肪酸よりも好ましい。さらに、対称性鎖の脂質は一般的に、非対称鎖の脂質よりもよく適合する。
【０１３３】
たとえば式IIIの好ましい脂質は、天然のホスファチジルコリンであり、レシチンと呼ばれていた。これは、卵(パルミチン酸、C16:0、及びオレイン酸、C18:1が豊富であるが、ステアリン酸、C18:0、パルミトール酸、C16:1、リノール酸C18:2、及びアラキドン酸、C20:4基も含む)、大豆(不飽和C18鎖が豊富であるが、他の幾つかの中でもいくらかパルミチン酸基も含む)、ココナツ(飽和鎖が豊富)、オリーブ(一価不飽和鎖が豊富)、サフラン(ベニバナ)及びひまわり(n-6リノール酸が豊富)、アマニ(n-3リノール酸が豊富)、鯨脂肪(一価不飽和n-3鎖が豊富)、サクラソウ(primroseまたはprimula)(n-3鎖が豊富)から得ることができる。好ましい、天然ホスファチジルエタノールアミン類(ケファリンと呼ばれていた)は卵または大豆起源であることが多い。生物学的起源の好ましいスフィンゴミエリン類は、卵または脳組織から通常製造される。好ましいホスファチジルセリン類も通常、脳材料由来であるが、ホスファチジルグリセロールは優先的に大腸菌などのバクテリアから抽出するか、天然ホスファチジルコリンから出発して、ホスホリパーゼDを使用してホスファチジル基転移反応(transphosphatidylation)によっても製造する。好ましく使用されるホスファチジルイノシトール類は、市販の大豆リン脂質またはウシ肝臓抽出物から単離される。好ましいホスファチジン酸は上記供給源のいずれかから抽出されるか、好適なホスファチジルコリンからホスホリパーゼDを使用して製造される。
【０１３４】
さらに、合成ホスファチジルコリン類(式IIIのR4は2-トリメチルアンモニウムエチルに相当する)、並びにR1及びR2は、先の段落で定義されたように12〜30個の炭素原子、優先的には14〜22個の炭素原子、さらに好ましくは16〜20個の炭素原子をもつ脂肪族鎖である、ただし、前記鎖は得られたESAが流体脂質二重層を構成するように選択しなければならない。これは通常、比較的短い飽和鎖と比較的長い不飽和鎖を使用することを意味する。合成スフィンゴミエリン類(式IIIBのR4は2-トリメチルアンモニウムエチルに相当する)、及びR1は、前記段落で定義されたように10〜20個の炭素原子、優先的には完全飽和鎖ごとに10〜14個の炭素原子及び不飽和鎖ごとに16〜20個の炭素原子をもつ脂肪族鎖である。
【０１３５】
合成ホスファチジルエタノールアミン類(R4は2-アミノエチルである)、合成ホスファチジン酸(R4はプロトンである)またはそのエステル(たとえばR4は、短鎖アルキル、たとえばメチルまたはエチルに相当する)、合成ホスファチジルセリン(R4はL-またはD-セリンである)、または合成ホスファチジル(多価)アルコール類、たとえばホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール(R4はL-またはD-グリセロール)は脂質として好ましく、ここでR1及びR2は特に本テキスト中の対応する表中に与えられたようなものなど、同一または適度に異なるタイプ及び長さの脂肪酸残基である。さらに、R1はアルケニルを表すことができ、R2は同一ヒドロキシアルキル基、たとえばテトラデシルヒドロキシ若しくはヘキサデシルヒドロキシ、たとえばジテトラデシル若しくはジヘキサデシルホスファチジルコリン若しくはエタノールアミンであり、R1はアルケニルを表すことができ、R2はヒドロキシアシル、たとえばプラズマロゲン(plasmalogen)(R4はトリメチルアンモニウムエチル)であるか、またはR1はアシル、たとえばラウリル、ミリストイル若しくはパルミトイルであることができ、R2はヒドロキシ、たとえば天然若しくは合成リゾホスファチジルコリン若しくはリゾホスファチジルグリセロール若しくはリゾホスファチジルエタノールアミン類、たとえば1-ミリストイル若しくは1-パルミトイルリゾホスファチジルコリン若しくは-ホスファチジルエタノールアミンであり；R3は水素を表すことが多い。
【０１３６】
式IIIBの脂質も本開示の意味では好ましい脂質である。式IIIBにおいて、n=1、R1はアルケニル基であり、R2はアシルアミド基であり、R3は水素であり、及びR4は2-トリメチルアンモニウムエチル(コリン基)を表す。そのような脂質は、スフィンゴミエリンの名前のもと、公知である。
【０１３７】
さらに好適な脂質としては、リゾホスファチジルコリン類似体、たとえば1-ラウロイル-1,3-ジヒドロキシプロパン-3-ホスホリルコリン、モノグリセリド、たとえばモノオレイン若しくはモノミリスチン、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラズマロゲン、ガングリオシド若しくはグリセリドがあり、これは3の位置に遊離若しくはエステル化ホスホリル基もホスフィノ基を含まない。そのようなグリセリドの例としては、任意のアシル若しくはアルケニル基をもつジアシルグリセリドまたは1-アルケニル-1-ヒドロキシ-2-アシルグリセリドがあり、ここで3-ヒドロキシ基は、たとえばモノガラクトシルグリセリンなどのガラクトシル基により、炭水化物基の一つによりエーテル化されている。
【０１３８】
好ましい頭部または鎖基特性をもつ脂質は、天然または合成前駆体から、ホスホリパーゼ(たとえばホスホリパーゼA1、A2、B、C及び、特にD)、デサチュラーゼ、エロンガーゼ、アシルトランスフェラーゼなどによる生化学的手段で形成することもできる。
【０１３９】
さらに、好適な脂質は、生体膜中に含まれ、クロロホルムなどの非極性溶媒を用いて抽出することができる任意の脂質である。既に述べた脂質に加えて、そのような脂質としては例えば、ステロイド類、たとえばエストラジオール、またはステロール類、たとえばコレステロール、ベータ-シトステロール、デスモステロール、7-ケト-コレステロール若しくはベータ-コレスタノール、脂肪-溶解性ビタミン類、たとえばレチノイド類、ビタミン類、たとえばビタミンA1若しくはA2、ビタミンE、ビタミンK、たとえばK1若しくはK2またはビタミンD1若しくはD3なども挙げられる。
【０１４０】
溶解性の低い両親媒性成分は、合成脂質、たとえばミリストレオイル、パルミトレオイル、ペトロセリニル(petroselinyl)、ペトロセライジル(petroselaidyl)、オレオイル、エライジル(elaidyl)、cis-若しくはtrans-バクセノイル(vaccenoyl)、リノリル、リノレニル、リノラジル(linolaidyl)、オクタデカテトラノイル、ゴンドイル(gondoyl)、エイコサエノイル(eicosaenoyl)、エイコサジエノイル、エイコサトリエノイル、アラキドイル、cis-若しくはtrans-ドコサエノイル、ドコサジエノイル、ドコサトリエノイル、ドコサテトラエノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイル若しくはノナデカノイル、グリセロリン脂質または分岐鎖をもつ対応する誘導体または対応するジアルキル若しくはスフィンゴシン誘導体、糖脂質または他のジアシル若しくはジアルキル脂質を含む、または好ましくは含む。
【０１４１】
より溶解性の(単数または複数種類の)両親媒性成分は、溶解性を高めるために上記列記の溶解性の低い成分から誘導されることが多く、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルまたはウンデカノイル置換基または幾つかの、互いに独立して、選択された置換基または溶解性を改善するための異なる材料で置換及び/または複合化及び/または結合させる。
【０１４２】
さらなる好適な脂質としては、ジアシル-若しくはジアルキル-グリセロホスホエタノールアミンアゾポリエトキシレン誘導体、ジデカノイルホスファチジルコリンまたはジアシルホスホオリゴマルトビオンアミドがある。
【０１４３】
特定の態様において、製剤中の脂質の量は、約1重量％〜約30重量％、約1重量%〜約10重量%、約1重量%〜約4重量%、約4重量%〜約7重量%または約7重量%〜約10重量%である。具体的な態様において、前記脂質はリン脂質である。別の具体的な態様では、リン脂質はホスファチジルコリンである。一態様において、本明細書で提供される局所製剤は一種以上の抗真菌剤または抗菌薬、ホスファチジルコリン及び界面活性剤を含み、ここで前記製剤はホスファチジルコリン1〜10重量%を含む。
【０１４４】
4.5.界面活性剤
「界面活性剤」なる用語はその通常の意味をもつ。関連する界面活性剤のリスト及び界面活性剤に関連する定義は、本明細書中、参照として含まれる欧州特許第EP0  475  160A1号(たとえば6頁、5行〜14頁17行参照)及び米国特許第6,165,500号(たとえば第7欄、60行〜第19欄、64行参照)、並びにHandbook  of  Industrial  Surfactantsまたは米国薬局方、ヨーロッパ薬局方などの薬学ハンドブックの好適な界面活性剤に提供されている。態様によっては、本明細書中、その開示全体が参照として含まれる、2002年1月31日公開の米国特許出願公開第2002/0012680A1号の表1〜18に記載されているものがある。従って以下のリストは、本出願と併せて特に一般的または有用である幾つかの界面活性剤種の選択を提案するものであり、決して完全なものでも排他的なものでもない。本開示に従って使用すべき好ましい界面活性剤としては、12を超えるHLB(親水性-親油性バランス)をもつものが挙げられる。このリストは、イオン化長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール類、長鎖脂肪アンモニウム塩、たとえばアルキル-若しくはアルケノイル-トリメチル-、-ジメチル-及び-メチル-アンモニウム塩、アルキル-若しくはアルケノイル-硫酸塩、長鎖脂肪鎖ジメチル-アミンオキシド類、たとえばアルキル-若しくはアルケノイル-ジメチル-アミノオキシド類、長鎖脂肪鎖、たとえばアルカノイル、ジメチル-アミンオキシド類、特にドデシルジメチル-アミンオキシド、長鎖脂肪鎖、たとえばアルキル-N-メチルグルカミド類及びアルカノイル-N-メチルグルカミド類、たとえばMEGA-8、MEGA-9及びMEGA-10、N-長鎖脂肪鎖-N,N-ジメチルグリシン類、たとえばN-アルキル-N,N-ジメチルグリシン類、3-(長鎖脂肪鎖-ジメチルアンモニオ)-アルカン-スルホネート類、たとえば3-(アシルジメチルアンモニオ)-アルカンスルホネート類、スルホスクシネート塩の長鎖脂肪鎖誘導体、たとえばビス(2-エチルアルキル)スルホスクシネート塩、長鎖脂肪鎖-スルホベタイン類、たとえばアシル-スルホベタイン類、長鎖脂肪鎖ベタイン類、たとえばEMPIGEN  BB若しくはZWITTERGENT-3-16、-3-14、-3-12、-3-10、若しくは-3-8、またはポリエチレン-グリコール-アシルフェニルエーテル類、特にノナエチレン-グリコール-オクチル-フェニルエーテル、ポリエチレン-長鎖脂肪鎖-エーテル類、特にポリエチレン-アシルエーテル類、たとえばノナエチレン-デシルエーテル、ノナエチレン-ドデシルエーテル若しくはオクタエチレン-ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール-イソアシルエーテル類、たとえばオクタエチレングリコール-イソトリデシルエーテル、ポリエチレングリコール-ソルビタン長鎖脂肪鎖エステル類、たとえばポリエチレングリコール-ソルビタン-アシルエステル類及び特に、ポリオキシエチレン-モノラウレート(たとえばポリソルベート20若しくはTween  20)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-モノオレエート(たとえばポリソルベート80若しくはTween  80)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-モノラウロレイレート(monolauroleylate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-モノペトロセリネート(monopetroselinate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-モノエライデート(monoelaidate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-ミリストレイレート(myristoleylate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-パルミトレイニレート(palmitoleinylate)、ポリオキシエチレン-ソルビタン-p-エトロセリニレート(etroselinylate)、ポリヒドロキシエチレン-長鎖脂肪鎖エーテル類、たとえばポリヒドロキシエチレン-アシルエーテル類、たとえばポリヒドロキシエチレン-ラウリルエーテル類、ポリヒドロキシエチレン-ミリストイルエーテル類、ポリヒドロキシエチレン-セチルステアリル、ポリヒドロキシエチレン-パルミチルエーテル類、ポリヒドロキシエチレン-オレオイルエーテル類、ポリヒドロキシエチレン-パルミトレイオイル(palmitoleoyl)エーテル類、ポリヒドロキシエチレン-リノレイル、ポリヒドロキシエチレン-4、若しくは6、若しくは8、若しくは10、若しくは12-ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレオイル若しくはリノエイルエーテル類(Brijシリーズ)、または対応するエステル類、ポリヒドロキシエチレン-ラウレート、-ミリステート、-パルミテート、-ステアレート若しくは-オレエート、特にポリヒドロキシエチレン-8-ステアレート(Myrj  45)及びポリヒドロキシエチレン-8-オレエート、ポリエトキシル化ひまし油40(Cremophor  EL)、ソルビタン-モノ長鎖脂肪鎖、たとえばアルキレート(Arlacel若しくはSpanシリーズ)、特にソルビタン-モノラウレート(Arlacel  20、Span  20)、長鎖脂肪鎖、たとえばアシル-N-メチルグルカミド類、アルカノイル-N-メチルグルカミド類、特にドデカノイル-N-メチルグルカミド、ドデカノイル-N-メチルグルカミド、長鎖脂肪鎖サルフェート類、たとえばアルキル-サルフェート類、アルキルサルフェート塩、たとえばラウリル-サルフェート(SDS)、オレオイル-サルフェート；長鎖脂肪鎖チオグルコシド類、たとえばアルキルチオグリコシド類及び特にヘプチル-、オクチル-及びノニル-ベータ-D-チオグルコピラノシド；種々の炭水化物の長鎖脂肪鎖誘導体、たとえばペントース類、ヘキソース類及び二糖類、特にアルキル-グルコシド類及びマルトシド類、たとえばヘキシル-、ヘプチル-、オクチル-、ノニル-及びデシル-ベータ-D-グルコピラノシド若しくはD-マルトピラノシド；さらなる塩、特に次のもののナトリウム塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩、グリココール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、脂肪酸の塩、特にオレイン酸塩、エライダート(elaidate)、リノール酸塩、ラウリン酸塩、若しくはミリスチン酸塩、殆どの場合ナトリウム形、リゾリン脂質、n-オクタデシレン-グリセロホスファチジン酸、オクタデシレン-ホスホリルグリセロール、オクタデシレン-ホスホリルセリン、n-長鎖脂肪鎖-グリセロ-ホスファチジン酸、たとえばn-アシル-グリセロ-ホスファチジン酸、特にラウリルグリセロ-ホスファチジン酸、オレオイル-グリセロ-ホスファチジン酸、n-長鎖脂肪鎖-ホスホリルグリセロール、たとえばn-アシル-ホスホリルグリセロール、特にラウリル-、ミリストイル-、オレオイル-若しくはパルミトエロイル-ホスホリルグリセロール、n-長鎖脂肪鎖-ホスホリルセリン、たとえばn-アシル-ホスホリルセリン、特にラウリル-、ミリストイル-、オレオイル-若しくはパルミトエロイル-ホスホリルセリン、n-テトラデシル-グリセロ-ホスファチジン酸、n-テトラデシル-ホスホリルグリセロール、n-テトラデシル-ホスホリルセリン、対応する-、エライドイル(elaidoyl)-、バセニル(vaccenyl)-リゾリン脂質類、対応する短鎖リン脂質、並びに界面活��剤及び、膜不安定化ポリペプチド類(membrane  destabilising  polypeptide)が挙げられる。界面活性剤の鎖は通常、キャリヤ凝集体中に流体-鎖状態を維持することと少なくとも適合しうるように、または流体状態であるように選択される。
【０１４５】
表６は本発明に従った好ましい界面活性剤を列記する。
【０１４６】
【表６】
2012516889.tif 000021
【０１４７】
【表７】
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【０１４８】
特定の態様では、界面活性剤は非イオン界面活性剤である。界面活性剤は、製剤中に約1重量％〜約50重量％、約1重量%〜約10重量%、約1重量%〜約4重量%、約4重量%〜約7重量または約7重量%〜約10重量%で存在しうる。特定の態様では、非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン類(ポリソルベート界面活性剤)、ポリヒドロキシエチレンステアレート類またはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテル類(Brij界面活性剤)からなる群から選択される。具体的な態様では、界面活性剤はポリオキシエチレン-ソルビタン-モノオレエート(たとえばポリソルベート80若しくはTween  80)である。特定の態様では、ポリソルベートは12〜20個の炭素原子をもつ任意の鎖をもつことができる。特定の態様では、ポリソルベートは製剤中で流体であり、これは一つ以上の二重結合、分岐またはシクロ基をもつことができる。
【０１４９】
4.6.製剤
本明細書で提供される製剤は、抗微生物剤を1〜10重量%、1〜15重量%、1〜20重量%、または1〜30重量%含むことができる。本明細書で提供される製剤は、脂質を1〜10重量%、1〜15重量%、1〜20重量%、または1〜30重量%含むことができる。本明細書で提供される製剤は、界面活性剤を1〜10重量%、1〜15重量%、1〜20重量%、1〜30重量%、1〜40重量%または1〜50重量%含むことができる。
【０１５０】
本明細書で記載される方法で使用し得る脂質ベースの製剤の例としては、エマルション、ナノエマルション、小胞、リポソーム、ミセル、ミクロスフィア、ナノスフィア、エマルション、脂質ディスク、及び非特異的集塊が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
具体的な態様では、本製剤は、非常に変形可能な超顕微鏡的小胞(ultra-deformable  sub  microscopic  vesicle)である。それぞれの小胞キャリヤは、乾燥表面から皮膚の下の水分の多い領域に引き寄せられるにつれて、薬剤を深部組織におくために自発的に皮膚障壁を乗り越える。皮膚に適用すると、キャリヤは皮膚細胞中の親水性経路または「細孔」を探し、利用して、その薬剤積荷(drug  cargo)と一緒に小胞全体が通過できるように十分に開け、小胞の完全性を失うことなくまた、その積荷を放出することなく、これを達成するために自分自身を極端に変形させる。次いで皮膚中、または皮膚の下の様々な深さに薬剤をおくために、キャリヤは局所微細血管を避け、活性成分はその目標とする組織に優先的且つゆっくりと放出される。
【０１５２】
本明細書で提供される製剤は、脂質対界面活性剤を様々な比で含むことができる。この比はモルに関して表すことができる(脂質mol/界面活性剤mol)。本明細書で提供される製剤中の脂質対界面活性剤のモル比は、約1：2〜約10：1である。特定の態様では、この比は約1：1〜約2：1、約2：1〜約3：1、約3：1〜約4：1、約4：1〜約5：1または約5：1〜約10：1である。具体的な態様では、脂質対界面活性剤比は、約1.0、約1.25、約1.5、約1.75、約2.0、約2.5、約3.0または約4.0である。
【０１５３】
本明細書で提供される製剤は、種々の比の抗微生物剤対脂質を含むことができる。この比は、モルに関して表すことができる(抗真菌剤mol/脂質mol)。本明細書で提供される製剤中の抗微生物剤対脂質のモル比は、約1：50〜約50：1、約1：25〜約25：1、約1：10〜約10：1、約1：5〜約5：1、約1：50〜約50：1、または約0.2：1〜約2：1である。特定の態様では、比は約0.2：1〜約0.7：1、約0.7：1〜約1.2：1、約1.2：1〜約1.7：1、または約1.7：1〜約2：1である。
【０１５４】
本明細書で提供される製剤は、以下の三種の成分：抗微生物剤、脂質及び混合される界面活性剤の様々な量の総量(TA)を含むこともできる。このTA量は、局所組成物の重量パーセントに関して記載することができる。一態様では、TAは約1%〜約40%、約5%〜約30%、約7.5%〜約15%、約5%〜約10%、約10%〜約20%、または約20%〜約30%である。具体的な態様では、TAは8%、9%、10%、15%または20%である。
【０１５５】
本明細書で提供される抗微生物製剤に関する総脂質量、脂質/界面活性剤比(mol/mol)及び抗微生物剤/界面活性剤比(mol/mol)の選択された範囲を以下の表７に記載する。
【０１５６】
【表８】
2012516889.tif 000023
【０１５７】
本明細書で提供される抗微生物製剤は、任意に以下の成分：共溶媒、キレート化剤、緩衝液、酸化防止剤、防腐剤、殺菌剤、皮膚軟化剤、保湿剤、滑剤及び増粘剤の一種以上を含むことができる。任意成分の好ましい量は、表８に記載する。
【０１５８】
本明細書で提供される製剤は、水溶液のpHをpH3.5〜pH9.5、pH4〜pH7.5、またはpH4〜pH6.5に調節するための緩衝液を含むことができる。緩衝液の例としては、酢酸塩緩衝液、乳酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液及びプロピオン酸塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本明細書で提供される製剤は通常、水性媒質中に配合される。本製剤は、低級アルコールなどの共溶媒を任意に使用して配合することができる。
【０１６０】
「殺菌剤」または「抗微生物剤」は、医薬製剤中の細菌数を減らすために通常添加される。殺菌剤の数例としては、短鎖アルコール類、たとえばエチル及びイソプロピルアルコール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロロベンジルアルコール、ヘキサクロロフェン；フェノール化合物、たとえばクレゾール、4-クロロ-m-クレゾール、p-クロロ-m-キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドン-ヨウ素；パラベン類、特にアルキル-パラベン類、たとえばメチル-、エチル-、プロピル-、またはブチル-パラベン、ベンジルパラベン；酸、たとえばソルビン酸、安息香酸及びその塩；四級アンモニウム化合物、たとえばアルコニウム塩、たとえば臭化物、ベンゾアルコニウム塩、たとえば塩化物または臭化物、セトリモニウム塩、たとえば臭化物、フェノアルケシニウム(phenoalkecinium)塩、たとえば臭化フェノドデシニウム、塩化セチルピリジニウム及び他の塩；さらに、水銀化合物、たとえば酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、若しくは硝酸フェニル水銀、チオマーサル、クロルヘキシジン若しくはそのグルコン酸塩、また生物起源の任意の抗菌的に活性化合物、あるいはこれらの任意の好適な混合物が挙げられる。
【０１６１】
「酸化防止剤」の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)及びジ-tert-ブチルフェノール(LY178002、LY256548、HWA-131、BF-389、CI-986、PD-127443、E-5119、BI-L-239XXなど)、三級ブチルヒドロキノン(TBHQ)、プロピルガラート(PG)、1-O-ヘキシル-2,3,5-トリメチルヒドロキノン(HTHQ)；芳香族アミン(ジフェニルアミン、p-アルキルチオ-o-アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール)；フェノール類及びフェノール酸(グアヤコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸及びそのエステル類、プロドカテク酸、キナ酸、シリンガ酸(syringic  acid)、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアヤレト酸(NDGA)、オイゲノール)；トコフェノール類(トコフェロール類など(アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ)及びその誘導体、たとえばトコフェリル-アシレート(たとえば、-アセテート、-ラウレート、ミリステート、-パルミテート、-オレエート、-リノレートなどまたは、任意の他の好適なトコフェリル-リポエート)、トコフェリル-ポリオキシエチレン-スクシネート；トロロクス(trolox)及び対応するアミド並びにチオカルボキサミド類似体；アスコルビン酸及びその塩、イソアスコルベート、(2若しくは3若しくは6)-o-アルキルアスコルビン酸、アスコルビルエステル類(たとえば、6-o-ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル-、オレイル、またはリノレイル-L-アスコルビン酸など)がある。優先的に酸化された化合物、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオウレア；キレート化剤、たとえばエチレングリコール-ビス-(2-アミノエチル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EDTA)、エチレンジオキシ-ジエチレン-ジニトリロ-四酢酸(GDTA)、デスフェラール(desferral)；混合型内因性防衛システム(miscellaneous  endogenous  defence  system)、たとえばトランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン(cearuloplasmin)、ハプトグロビン(haptoglobion)、ヘモペキシン(heamopexin)、アルブミン、グルコース、ユビキノール-10)；酵素的酸化防止剤、たとえばスーパーオキシドジスムターゼ及び同様の活性をもつ金属錯体、たとえばカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、及びあまり複雑でない分子、たとえばベータ-カロテン、ビリルビン、尿酸；フラボノイド(フラボン、フラボノール、フラボノン(flavonone)、フラバノナール(flavanonal)、チャコン(chacone)、アントシアニン)、N-アセチルシステイン、メスナ(mesna)、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール類；タンニン、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮酸及びそのエステル(クマリン酸及びエステル、カフェイン酸及びそのエステル、フェルラ酸、(イソ-)クロロゲン酸、シナピン酸)；スパイス抽出物(たとえばクローブ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、オールスパイス、ナツメグ由来)；カルノシン酸、カルノソール、カルノソール酸(carsolic  acid)；ロスマリン酸、ロスマリジフェノール(rosmaridiphenol)、ゲンチシン酸、フェルラ酸；エンバク粉抽出物、たとえばアベナントラミド(avenanthramide)1及び2；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラアルキルチウラムジスルフィド；フィチン酸、ステロイド誘導体(たとえば、U74006F)；トリプトファン代謝物(たとえば、3-ヒドロキシキヌレニン、3-ヒドロキシアントラニル酸)��及びオルガノカルコゲニド(organochalcogenide)も有用である。
【０１６２】
「増粘剤」は医薬製剤の粘度を増加させるために使用し、薬学的に許容可能な親水性ポリマー、たとえば部分的にエーテル化したセルロース誘導体、カルボキシメチル-、ヒドロキシエチル-、ヒドロキシプロピル-、ヒドロキシプロピルメチル-またはメチル-セルロースを含む；完全合成親水性ポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(ヒドロキシエチル)-、ポリ(ヒドロキシプロピル)-、ポリ(ヒドロキシプロピルメチル)メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタアリル-スルホネート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール-ラクチド、ポリエチレングリコール-ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ(プロピルメタクリルアミド)、ポリ(プロピレンフマレート-コ-エチレングリコール)、ポロキサマー、ポリアスパルトアミド、(ヒドラジン架橋)ヒアルロン酸、シリコーンを含む；天然ゴム、アルギネート、カラジーナン、グアーガム、ゼラチン、トラガカント、(アミド化)ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む；その混合物及びさらなる誘導体またはコポリマー及び/または薬学的にまたは少なくとも生物学的に許容可能なポリマーから選択することができる。
【０１６３】
本明細書で提供される製剤は、極性液体媒質も含みえる。本明細書で提供される製剤は、水性媒質中で投与することができる。本明細書で提供される製剤は、溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、フィルム形成性溶液またはラッカーの形状でありえる。
【０１６４】
一態様において、本開示は具体的には、それぞれ真菌または細菌感染用の医薬組成物を製造するための本明細書で提供される抗微生物剤、リン脂質及び非イオン界面活性剤の使用に関する。これに関連して、本開示は、真菌または細菌感染の処置用に本明細書中で提供される抗微生物剤を含む製剤または医薬組成物であって、製剤または医薬組成物が局所送達用に配合される、前記製剤または医薬組成物に関する。一態様において、真菌感染は爪真菌症ではない。
【０１６５】
表８は、製剤の好ましい賦形剤を列記する。
【０１６６】
【表９】
2012516889.tif 000024
【０１６７】
4.7.小胞製剤
任意の作用機構または論理に限定されるものではないが、本明細書で提供される製剤は、その適合性、変形能力または浸透性(penetrability)を特徴とする小胞(ベシクル：vesicle)またはESAを形成することができる。
【０１６８】
「許容表面曲率(tolerable  surface  curvature)」に影響を与える小胞または凝集体の「適合性」なる用語は、所与の小胞または凝集体が、形状、伸張比、及び表面対体積比などのその特性を容易に変更させる能力として定義される。本明細書で提供される小胞は、細孔交差(pore  crossing)によって生じる異方性応力に対して凝集体の形状及び特性を調整する能力を特徴としうる。十分な適合性とは、小胞または凝集体が全面的に崩壊することなく、圧力によって生じるような様々な一方向性の力または応力に耐えうるという意味を含み、これは「安定な」凝集体を定義する。凝集体がこの条件を満足する障壁を通過する場合、「適合性」及び(形状)「変形性」＋「透過性」は本質的に等価である。本開示の関係において「障壁」とは(たとえば欧州特許第EP0  475  160号及びPCT国際特許出願国際公開第WO98/17255号のように)、貫通延伸(through-extending)する狭い細孔を持つ物体であり、かかる狭い細孔は、かかる細孔内をESAが透過する前は(球状とみなされる)ESAの半径よりも少なくとも25％小さい半径をもつ。
【０１６９】
細孔に関連して使用される「狭い」なる用語は、細孔を横断するその能力に関して試験した実体の半径よりも細孔半径が著しく、典型的には少なくとも25％小さいということを意味する。必要な差は通常、より狭い細孔に関してはより大きくなるべきである。従って25%限界は、径＞150nmではかなり適しているが、より小さな系に関して、たとえば＜50nmでは＞100%差の要件がさらに適している。約20nmの径では、少なくとも200％の凝集体径差が必要とされることが多い。
【０１７０】
障壁に関して使用される「半透過性(semipermeable)」なる用語は、溶液がトランスバリヤ開口部を横断することができるのに対し、非適合性凝集体の懸濁液(適用する「狭い」細孔の上記定義に関して十分に大きい)は横断できないことを意味する。ゲルラメラ相中の任意の一般的なホスファチジルコリンから、または任意の生物ホスファチジルコリン/コレステロール1/1mol/mol混合物から製造された慣用の脂質小胞(リポソーム)、あるいは比較しうるほどの大型の油液滴は、全て規定の相対直径をもち、かかる非適合性凝集体の三つの例である。
【０１７１】
「安定性の」なる用語は、試験した凝集体が、自発的にまたは輸送関連の機械的応力の下で(たとえば半透過性障壁を介する通過中に)許容できないほどその直径を変えないことを意味し、このことは殆どの場合、薬学的許容可能な程度までを意味する。20〜40%の変化は通常、許容可能とみなされる；凝集体直径の半減または倍増は境界であり、直径が大きく変化することは通常、許容されない。あるいは、非常に好都合なことには、圧力下で細孔横断により生じる凝集体直径の変化は、系の安定性を評価するのに用いられる；同じ基準は、変更すべきところは変更して、「狭い」細孔に適用される。凝集体直径変化の正確な値を得るためには、流量/ボルテックス効果の補正が必要になるかもしれない。これらの手順は、本出願人の刊行物に詳細が記載されている：Cevcら、Biochim．Biophys．Acta  2002年；1564巻：21〜30頁。
【０１７２】
従って、半透過性障壁中の狭い細孔内を通る、超変形性(ultradeformable)、混合脂質凝集体の非破壊性通過は、高い凝集体適合性の特徴を示す。細孔半径が平均凝集体半径の1/2の場合、凝集体は障壁内で断片化することなく通過するために、その形状及び表面積対体積比を少なくとも100％変更しなければならない。凝集体の形状の容易且つ可逆性の変化は、凝集体の高い変形性を必然的に意味し、大きな表面対体積比適合(surface-to-volume  ratio  adaptation)を必要とする。表面対体積比における変化は、それ自体a)懸濁している液体以外の、及び懸濁液と非混和性の物質を含有する小型の液滴の場合におけるなど、高い体積圧縮率；b)たとえば内部と外部小胞体積の間の流体を自由交換する小胞の場合などで、高い凝集体膜透過性を意味する。
【０１７３】
4.8.細胞生存能力及び細胞増殖アッセイ
当業界で公知の多くのアッセイは、本明細書で提供される製剤に暴露後に、細菌細胞または真菌因子の増殖及び生存能力を評価するために使用することができる。たとえば、細胞増殖は、直接細胞カウントによるブロモデオキシウリジン(BrdU)取り込み、(3H)チミジン取り込み、またはプロト-オンコジーン(たとえばfos、myc)若しくは細胞周期マーカー(Rb、cdc2、サイクリンA、D1、D2、D3、Eなど)などの公知の遺伝子の転写、翻訳若しくは活性における変化を検出することにより評価することができる。そのようなタンパク質及びmRNAのレベル及び活性は、当業者に公知の任意の方法により測定することができる。たとえば、タンパク質は、市販の抗体などの抗体を使用するELISA、ウエスタンブロッティングまたは免疫沈降法により定量化することができる。mRNAは、ノーザン分析法、RNase保護化、または逆転写に関連するポリメラーゼ連鎖反応などを使用して公知及び慣用法で定量化することができる。
【０１７４】
細胞生存能力は、当業界で公知のトリパン-ブルー染色または細胞死もしくは生存能力マーカーを使用して評価することができる。具体的な態様では、細胞ATPのレベルを測定して、細胞生存能力を決定する。具体的な態様では、細胞生存能力は、細胞内ATPのレベルを測定するCellTiter-Gloアッセイキット(Promega)などの当業界のアッセイ標準を使用して、三日間及び七日間で測定する。細胞ATPの減少は、細胞毒性作用を示す。別の具体的な態様では、細胞生存能力は、ニュートラルレッド摂取アッセイで測定することができる。他の態様では、モルフォロジー変化の目視としては、拡大、粒状性、端部が崩れた細胞、フィルム様概観、丸み化、壁表面からの分離などが挙げられうる。これらの変化は、観察された細胞毒性度に従って、T(100%毒性)、PVH(部分的に毒性〜非常に重度−80%)、PH(部分的に毒性〜重度−60%)、P(部分的に毒性−40%)、Ps(部分的に毒性−軽−20%)または０(毒性なし−0%)で表示する。50%細胞阻害(細胞毒性)濃度(IC50)は、これらのデータの回帰分析により決定される。
【０１７５】
本発明に従った製剤の毒性及び/または効能は、LD50(母集団の50%致死量)及びED50(母集団の50%で治療的に有効量)を測定することなどにより細胞培地または実験動物において標準薬学的手順により測定することができる。毒性及び治療効果との間の用量比は治療係数であり、比LD50/ED50として表すことができる。大きな治療係数を表す本発明に従って同定された製剤が好ましい。毒性の副作用を示す本発明に従って同定された製剤を使用するかもしれないが、感染していない細胞に対して潜在的被害を最小化し、それによって副作用を軽減するために、感染組織の部位にそのような薬剤を対象とする送達システムを設計しなければならない。
【０１７６】
細胞培地アッセイ及び動物研究から得られたデータを使用して、ヒトで使用するために本発明に従った製剤の用量範囲を処方するのに使用することができる。そのような薬剤の用量は、殆どまたは全く毒性のないED50を含む循環濃度範囲内であるのが好ましい。用量は、使用する剤形及び使用する投与経路に依存して、この範囲内で様々でありうる。本発明の方法で使用される任意の薬剤に関しては、治療的有効用量は細胞培地アッセイから最初に見積もることができる。用量は、細胞培地で決定したようにIC50(即ち、症状の最大半量阻害(half-maximum  inhibition)を達成する試験製剤濃度)を含む血漿濃度範囲を達成するために動物モデルで配合することができる。そのような製剤は、ヒトで有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿レベルは、たとえば高速液体クロマトグラフィーで測定することができる。
【０１７７】
4.9.胞子カウントアッセイ
当業界で公知の任意のアッセイは、本明細書で提供される製剤に暴露後の微生物因子の胞子カウントの測定に使用することができる。たとえば、生存可能な微生物胞子カウントはコロニーカウントによって測定し、次いで全微生物胞子カウントは直接顕微鏡カウントによって測定することができる。生存可能な胞子カウント対全微生物胞子カウントの比は、所与のサンプルで生存可能なままである胞子の割合となる。
【０１７８】
内生胞子(endospore)濃度を測定するためのコロニーカウント手順は、たとえば、(1)微生物胞子が生存可能なままである間に植物細胞を殺すために微生物サンプルに熱ショックを与える；(2)成長培地に公知の希釈因子でサンプルの既知体積をプレーティングする；及び(3)二日間、成長培地をインキュベートする段階から構成される。最終的に、得られた可視コロニーをカウントし、コロニー形成単位(CFU)として報告する。直接顕微鏡カウント手順は、たとえば(1)既知体積の刻み目の入ったスライド上に微生物サンプルを置く、及び(2)幾つかの四角形それぞれの中の胞子数をカウントし、平均カウント数に好適な因子をかけて、もとの懸濁液中の全細胞数/ミリリットルを算出する段階から構成される。
【０１７９】
4.10.投与方法
4.10.1植物
本明細書で提供される製剤は、植物に感染した微生物因子の増殖または生存能力を低下させるために植物に送達することができる。
【０１８０】
木、鑑賞または装飾用、農作物若しくは穀物、果物または野菜及び藻(たとえば、コナミドリムシ(Chlamydomonas  reinhardtii))は、本明細書中で提供される方法で使用し得る。植物の非限定的な例としては、シロイヌナズナ属(genus  Arabidopsis)またはイネ属(genus  Oryza)が挙げられる。他の例としては、ショウブ属(Acorus)、エギロプス属(Aegilops)、アリウム属(Allium)、アムボレラ属(Amborella)、アンチリナム属(Antirrhinum)、オランダミツバ属(Apium)、ナンキンマメ属(Arachis)、トウジサ属(Beta)、シラカンバ属(Betula)、アブラナ属(Brassica)、トウガラシ属(Capsicum)、水生シダ属(Ceratopteris)、柑橘類(Citrus)、スギ属(Cryptomeria)、ソテツ属(Cycas)、デスキュライニア属(Descurainia)、ハナビシソウ属(Eschscholzia)、ユーカリ属(Eucalyptus)、ダイズ属(Glycine)、綿属(Gossypium)、フタバムグラ属(Hedyotis)、ヒマワリ属(Helianthus)、オオムギ属(Hordeum)、サツマイモ属(Ipomoea)、アキノノゲシ属(Lactuca)、アマ属(Linum)、ユリノキ属(Liriodendron)、ハス属(Lotus)、ハウチワマメ属(Lupinus)、トマト属(Lycopersicon)、ウマゴヤシ属(Medicago)、メセンブリアンテマム属(Mesembryanthemum)、タバコ属(Nicotiana)、カワホネ属(Nuphar)、チカラシバ属(Pennisetum)、ワニナシ属(Persea)、インゲンマメ属(Phaseolus)、ニセツリガネゴケ属(Physcomitrella)、ハリモミ属(Picea)、マツ属(Pinus)、カラタチ属(Poncirus)、ハコヤナギ属(Populus)、サクラ属(Prunus)、ハリエンジュ属(Robinia)、バラ属(Rosa)、サトウキビ属(Saccharum)、シェンドノラス属(Schedonorus)、ライムギ属(Secale)、ゴマ属(Sesamum)、ナス属(Solanum)、モロコシ属(Sorghum)、ステビア属(Stevia)、テルンギエラ属(Thellungiella)、カカオ属(Theobroma)、トリフィサリア属(Triphysaria)、コムギ属(Triticum)、ブドウ属(Vitis)、トウモロコシ属(Zea)、またはヒャクニチソウ属(Zinnia)由来の植物が挙げられる。
【０１８１】
植物に加えて、本発明はそのような植物、種、独自(selfed)またはハイブリッド子孫(progeny及びdescendant)の任意のクローン、そのような挿し木(cutting)、種の任意の部分が挙げられる。本発明は、挿し木、種などの有性生殖若しくは無性生殖または繁殖で使用し得る任意の部分である、任意の植物珠芽を提供する。また、本発明により、有性生殖または無性生殖による子孫、そのような植物のクローン若しくは子孫、または前記植物、子孫、クローン若しくは子孫の任意の部分若しくは珠芽である植物も包含する。植物抽出物及び誘導体も提供する。
【０１８２】
本発明に含まれる植物は、裸子植物並びに、単子葉及び双子葉植物両方の被子植物などの形質転換法を受けやすい任意の植物である。
【０１８３】
単子葉の被子植物の例としては、アスパラガス、トウモロコシ及びスイートコーン、オオムギ、コムギ、コメ、モロコシ、タマネギ、トウジンビエ、ライムギ及びオーツ麦、並びに他の穀物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
双子葉の被子植物の例としては、トマト、タバコ、綿、菜種、マメ(field  bean)、ダイズ、コショウ、レタス、エンドウ、アルファルファ、クローバー、アブラナ(cole  crops)またはキャベツ(Brassica  oleracea)(たとえばキャベツ、ブロッコリー、カリフラワー、芽キャベツ(brussel  sprout))、ラディッシュ、ニンジン、ビーツ、ナス、ほうれん草、キュウリ、カボチャ、メロン、マスクメロン(cantaloupe)、ヒマワリ及び種々の鑑賞植物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
木の例としては、ポプラ、マツ、セコイア、シーダー、オークなどが挙げられる。
【０１８６】
他の植物の例としては、コムギ、カリフラワー、トマト、タバコ、トウモロコシ、ペチュニア、木などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
特定の態様では、本発明の植物は、穀物及び豆類、トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、タピオカ、コメ、ソルガム(sorghum)、雑穀(millet)、キャッサバ(cassaya)、オオムギ、エンドウ、及び他の根菜作物、塊茎または種作物などの作物である。本発明の組成物及び方法で使用される例示的な穀物としては、任意の種類のイネ科、または穀物植物(たとえば、オオムギ、トウモロコシ、オーツ麦、コメ、ワイルドライス、ライムギ、コムギ、雑穀、ソルガム、ライ小麦など)、非イネ科植物(たとえば、ソバ植物(buckwheat  flax)、豆類またはダイズなど)が挙げられるが、これらに限定されない。重要な種を提供する穀物植物としては、油糧種子植物及びマメ科植物が挙げられる。他の重要な種としては、穀物種、たとえばトウモロコシ、コムギ、オオムギ、コメ、ソルガム、ライムギなどが挙げられる。油糧種子としては、綿、ダイズ、ベニバナ、ヒマワリ、アブラナ、トウモロコシ、アルファルファ、ヤシ、ココナツなどが挙げられる。他の重要な作物種子(seed  crop)は、油糧セイヨウアブラナ、シュガービーツ、トウモロコシ、ヒマワリ、ダイズ及びソルガムである。マメ科植物としては、マメ及びエンドウマメが挙げられる。マメとしてはグアー、イナゴマメ、コロハ(fenugreek)、ダイズ、ガーデンビーンズ(garden  beans)、ササゲ、緑豆、アオイマメ、ソラマメ、ヒラマメ、ヒヨコマメが挙げられる。
【０１８８】
本発明を適用し得る園芸植物としては、レタス、エンダイブ並びに、キャベツ、ブロッコリー及びカリフラワーなどのアブラナ科野菜、並びにカーネーション及びゼラニウムが挙げられえる。本発明は、タバコ、ウリ(curcurbit)、ニンジン、イチゴ、ヒマワリ、トマト、コショウ、キク、ポプラ、ユーカリ及びマツにも適用することができる。
【０１８９】
本発明を適用しうる他の植物種としては、非限定的ではあるが、たとえばトウモロコシ(Zea  mays)、キャノーラ(Brassica  napus、Brassica  rapa  ssp.)、アルファルファ(Medicago  sativa)、コメ(Oryza  sativa)、ライムギ(Secale  cereale)、ソルガム(Sorghum  bicolor、Sorghum  vulgare)、ヒマワリ(Helianthus  annuus)、コムギ(Triticum  aestivum)、ダイズ(Glycine  max)、タバコ(Nicotiana  tabacum、Nicotiana  benthamiana)、ジャガイモ(Solanum  tuberosum)、ピーナッツ(Arachis  hypogaea)、綿(Gossypium  hirsutum)、サツマイモ(Ipomoea  batatus)、キャッサバ(cassaya)(Manihot  esculenta)、コーヒー(Coffea  spp.)、ココナツ(Cocos  nucifera)、パイナップル(Ananas  comosus)、柑橘類(Citrus  spp.)、ココア(Theobroma  cacao)、茶(Camellia  sinensis)、バナナ(Musa  spp.)、アボカド(Persea  americana)、イチジク(Ficus  casica)、グアバ(Psidium  guajava)、マンゴー(Mangifera  indica)、オリーブ(Olea  europaea)、パパイヤ(Carica  papaya)、カシュー(Anacardium  occidentale)、マカダミア(Macadamia  integrifolia)、アーモンド(Prunus  amygdalus)、シュガービーツ(Beta  vulgaris)、オーツ、オオムギ、シロイヌナズナ(Arabidopsis  spp.)、野菜、鑑賞植物及び針葉樹(conifer)が挙げられる。
【０１９０】
4.10.1.1.植物形質転換/トランスフェクション法
任意の方法または送達系は、本明細書で提供される製剤の植物への送達及び/またはトランスフェクションに使用することができる。製剤は、単独、または他の薬剤と組み合わせて植物に送達することができる。
【０１９１】
トランスフェクションは、当業者に公知のように、広範な種類の手段によって達成することができる。そのような方法としては、アグロバクテリウム-媒介形質転換(たとえばKomariら、1998年、Curr.  Opin.  Plant  Biol.，1巻：161頁)、微粒子銃媒介形質転換(たとえばFinerら、1999年、Curr.  Top.  Microbiol.  Immunol.、240巻：59頁)、プロトプラスト・エレクトロポレーション(たとえばBates、1999年、Methods  Mol.  Biol.、111巻：359頁)、ウイルス感染(たとえばPorta及びLomonossoff、1996年、Mol.  Biotechnol.  5巻：209頁)、マイクロインジェクション及びリポソームインジェクションが挙げられるが、これらに限定されない。細胞の製剤摂取を容易にするために使用し得る他の代表的な送達系としては、リン酸カルシウム及び細胞内輸送の他の化学媒体、並びにマイクロインジェクション組成物が挙げられる。別法としては、たとえばエレクトロポレーション、または自由(または裸の)DNA摂取を増加させる薬剤、ウイルスまたは花粉を使用する形質転換、及びマイクロプロジェクションの使用が挙げられえる。標準分子生物学的方法は当業界で一般的である(たとえばSambrookら、1989年、Molecular  Cloning：A  Laboratory  Manual、第二版、Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press、ニューヨーク)。
【０１９２】
本発明に従った植物の形質転換は、本質的に植物分子生物学の業界の当業者に公知の種々の方法のいずれかで実施することができる(たとえば本明細書中、参照として含まれるMethods  of  Enzymology、153巻、1987年、Wu及びGrossman編、Academic  Pressを参照されたい)。
【０１９３】
アグロバクテリウム形質転換は、双子葉植物種を形質転換するために当業者により広く使用されている。近年、経済的に関連性のある殆ど全ての単子葉植物で、安定した、繁殖力のあるトランスジェニック植物の日常的生産に対して具体的な進展があった(Toriyarnaら、1988年、Bio/Technology  6：1072〜1074頁；Zhangら、1988年、Plant  Cell  Rep．7巻：379〜384頁；Zhangら、1988年、Theor.  Appl.  Genet.  76巻：835〜840頁；Shimamotoら、1989年、Nature  338巻：274〜276頁；Dattaら、1990年、Bio/Technology  8巻：736〜740頁；Christouら、1991年、Bio/Technology  9巻：957〜962頁；Pengら、1991年、International  Rice  Research  Institute、Manila、フィリピン、563〜574頁；Caoら、1992年、Plant  Cell  Rep.11巻：585〜591頁；Liら、1993年、Plant  Cell  Rep.12巻：250〜255頁；Rathoreら、1993年、Plant  Mol.  Biol.  21：871〜884頁；Frommら、1990年、Bio/Technology  8巻：833〜839頁；Tomesら、1995年、“Direct  DNA  Transfer  into  Intact  Plant  Cells  via  Microprojectile  Bombardment”、  Plant  Cell，Tissue，and  Organ  Culture：Fundamental  Methods、Gamborg及びPhillips編(Springer-Verlag、ベルリン)；D’Halluinら、1992年、Plant  Cell  4巻：1495〜1505頁；Waltersら、1992年、Plant  Mol.  Biol.  18巻：189〜200頁；Kozielら、1993年、Biotechnology  11巻：194〜200頁；Vasil， I.K.、1994年、Plant  Mol．Biol．25巻：925〜937頁；Weeksら、1993年、Plant  Physiol．102巻：1077〜1084頁；Somersら、1992年、Bio/Technology  10巻：1589〜1594頁；PCT国際特許出願国際公開第WO92/14828号)。特に、アグロバクテリウム媒介形質転換は、単子葉植物において非常に有効な形質転換法として新興している(Hieiら、1994年、The  Plant  Journal  6巻：271〜282頁)。Shimamoto，K.，1994年，Current  Opinion  in  Biotechnology  5巻：158〜162頁；Vasilら、1992年、Bio/Technology  10巻：667〜674頁；Vainら，1995年，Biotechnology  Advances  13(4)巻：653〜671頁；Vasilら、1996年，Nature  Biotechnology  14巻：702頁も参照されたい。
【０１９４】
形質転換技術の特定の選択は、特定の植物種を形質転換するためのその効率、並びに特定の方法を選択して本発明を実施する人の経験及び好みにより決定されるだろう。本明細書で提供される製剤を導入するための形質転換系の特定の選択は、本質的でなく、本発明を限定するものでなく、植物再生法の選択でもないことは当業者には明らかであろう。
【０１９５】
4.10.2.ヒト及び動物被験者
本明細書で提供される製剤は、動物に感染した微生物因子の増殖または生存能力を低下させるために、動物に送達することができる。鳥、爬虫類及び哺乳類、たとえば非霊長類(たとえばラクダ、ロバ、シマウマ、乳牛、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット及びマウス)並びに霊長類(たとえばサル、チンパンジー、及びヒト)などを含むが、これらに限定されない任意の動物を本明細書で記載される方法で使用することができる。具体的な態様では、動物はヒトである。
【０１９６】
本発明では、本明細書で提供される抗微生物剤、脂質及び界面活性剤を含む医薬組成物を投与する方法を提供する。製剤は、粘膜送達などの局所投与することができる。粘膜送達としては、肺、口腔咽頭、泌尿生殖器、目、及び鼻腔送達が挙げられる。
【０１９７】
肺投与としては、吸入器若しくはネブライザーとエーロゾル化と共に製剤を使用することにより、またはフルオロカーボン若しくは合成肺表面活性剤中でのかん流によって使用することができる。特定の態様では、本明細書で提供される製剤は、トリグリセリドなどの従来のバインダー及びキャリヤと共に、座剤として配合することができる。
【０１９８】
一態様において、本明細書で提供される製剤は、肺送達できるように凍結乾燥される。一態様において、本明細書で提供される製剤は、製剤と希釈剤とを混合して液体組成物を形成し、次いで液体組成物を凍結乾燥して凍結乾燥物を形成することによって凍結乾燥することができる。製剤は、液体を凍結乾燥することに関して当業界で公知の任意の方法により凍結乾燥することができる。
【０１９９】
製剤は、薬学的に許容可能なキャリヤ、賦形剤又は希釈剤を任意に含んでいてもよい組成物の成分として投与するのが好ましい。
【０２００】
4.10.2.1.投与用量及び頻度
ヒトまたは動物に感染した微生物因子の増殖または生存可能性を阻害するのに有効な製剤の量は、標準的な臨床技術により決定することができる。任意にインビトロまたはインビボアッセイを使用して、最適用量範囲を同定し易くすることができる。使用すべき詳細な用量は、投与経路、微生物感染の種類、微生物疾患の種類及び微生物感染の重篤度などに依存するだろうし、医師の判断及び個々の患者または被験者の環境に従って決定すべきである。
【０２０１】
態様によっては、本発明で提供される製剤は、抗微生物剤約1〜20mgを含む。たとえば、製剤は、抗微生物剤を約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、または約20mg含む。
【０２０２】
態様によっては、本明細書で提供される製剤は、抗微生物剤約1〜約500μgを含む。たとえば製剤は、抗微生物剤約1、約25、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、または約500μgを含む。
【０２０３】
製剤の例示的な用量は、一日当たり被験者またはサンプル体重キログラム(Kg)当たりミリグラム(mg)またはマイクログラム(μg)量(たとえば、約1μg/Kg/日〜約500μg/Kg/日、約5μg/Kg/日〜約100mg/Kg/日、または約10μg/Kg/日〜約100mg/Kg/日)が挙げられる。具体的な態様では、一日当たりの用量は、少なくとも0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg、10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、500mg、750mg、または少なくとも1gである。別の態様では、用量は約0.1mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、550mg、600mg、700mg、750mg、800mgまたはそれ以上の単位用量である。別の態様では、用量は、約0.1mg〜1000mg、1mg〜約1000mg、5mg〜約1000mg、約10mg〜約500mg、約150mg〜約500mg、約150mg〜約1000mg、250mg〜約1000mg、約300mg〜約1000mg、または約500mg〜約1000mgである。一態様では、被験者は製剤またはその医薬組成物の有効量のひとつ以上の用量を投与され、ここで前記有効量はそれぞれの用量で同一ではない。
【０２０４】
標準抗微生物投薬計画は、即ち、「最大許容濃度(maximum  tolerated  dose：MTD)または「無毒性量(no  observed  adverse  effect  level：NOAEL)」とも称される、不適当な毒性なしに最高用量の抗微生物剤を投与するように設計されていることが多かった。具体的な態様では、一種以上の抗微生物製剤を、非製剤化(unformulated)抗微生物剤のMTDまたは、非製剤化抗微生物剤の無毒性量(NOAEL)よりも少ない用量で被験者(たとえば、ヒト被験者)に送達する。具体的な態様では、一種以上の抗微生物製剤は、非製剤化抗微生物剤のNOAELのヒト等価量(human  equivalent  dose：HED)よりも少ない用量で被験者(好ましくは、ヒト被験者)に送達される。特定の態様では、一種以上の抗微生物製剤は、非製剤化抗微生物剤のMTDまたは非製剤化抗微生物剤のNOAELよりも5%〜40％、好ましくは25%〜75%、より好ましくは25%〜99%少ない用量で、抗微生物製剤の必要な被験者に送達される。特定の態様では、一種以上の抗微生物製剤は、非製剤化抗微生物剤のMTDまたは非製剤化抗微生物剤のNOAELのHEDよりも5%〜40％、好ましくは25%〜75%、より好ましくは25%〜99%少ない用量で、抗微生物製剤の必要な被験者に送達される。
【０２０５】
本明細書で記載される殆どの抗微生物剤のMTDは公知であり、通常、フェーズI用量漸増試験の結果をベースとする。具体的な態様では、本発明の抗微生物製剤で使用される用量は、非製剤化抗微生物剤のMTDよりも少なくとも10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%少ない。他の具体的な態様では、本発明の抗微生物製剤で使用される用量は、非製剤化抗微生物剤のMTDの少なくとも1.5、1.8、2、3、4、5、10、25または100分の1である。
【０２０６】
具体的な態様では、本発明の抗微生物製剤で使用される用量は、非製剤化抗微生物剤のNOAELより少なくとも10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%少ない。他の具体的な態様では、本発明の抗微生物製剤で使用される用量は、非製剤化抗微生物剤のNOAELの少なくとも1.5、1.8、2、3、4、5、10、25または100分の1である。
【０２０７】
動物研究で決定されたように、NOAELは多くは、ヒト臨床試験用の最大推奨開始用量を決定する際に使用される。NOAELはヒト等価用量(HED)を決定するために外挿することができる。通常、種間でのそのような外挿は、体表面積(即ちmg/m2)に対して標準化された用量をベースとして導かれる。具体的な態様では、NOAELはマウス、ハムスター、ラット、フェレット、モルモット、ウサギ、イヌ、霊長類、霊長類(サル、マーモセット、リスサル、ヒヒ)、マイクロピッグ及びミニブタのいずれかで決定される。NOAELの使用及びヒト等価用量を決定するための外挿における検討については、Guidance  for  Industry  Estimating  the  Maximum  Safe  Starting  Dose  in  Initial  Clinical  Trials  for  Therapeutics  in  Adult  Healthy  Volunteers，U.S.  Department  of  Health  and  Human  Services  Food  and  Drug  Administration  Center  for  Drug  Evaluation  and  Research(CDER)，Pharmacology  and  Toxicology，2005年、7月を参照されたい。従って、態様によっては、投薬計画はHEDよりも少ない用量で治療投与することを含む。たとえば本発明は、寛解期の被験者で癌の再発を防ぐ方法を提供し、前記方法は上記方法の必要な被験者に有効な予防的投薬計画を投与することを含み、前記投薬計画はHEDより少ない用量で被験者に一つ以上の治療を投与することを含む。
【０２０８】
本方法の特定の態様では、本明細書中で提供される製剤の投与により、10ng/mL、5ng/mL、4ng/mL、3ng/mL、2ng/mL、1ng/mL、0.5ng/mL、または0.2ng/mL未満のヒト被験者中の抗微生物剤の平均血清濃度となる。本方法の態様によっては、製剤は本明細書中で提供される抗微生物剤約1mg〜約5mgを含む。本方法の具体的な態様では、医薬組成物は、本明細書中で提供される抗微生物剤3mgを含む。
【０２０９】
一態様において、本明細書で提供される製剤は複数回投与で投与される。複数回投与では、製剤は症状を処置するのに十分な頻度及び量で投与される。一態様において、投与頻度は、一日一回〜八週間ごとに約１回の間で様々である。たとえば、製剤は一週間に一回、二週間に一回、三週間に一回または約四週間に一回投与することができる。別の態様では、投与頻度は、一週間に一回〜約六週間に一回の間で様々である。別の態様では、投与頻度は、二週間に一回〜約四週間に一回の間で様々である。特定の態様では、毎日、毎週、または何週間にもわたる投与は、医師及び癌の性質により決定されるように数回のサイクルにわたって継続することができる。特定の態様では、サイクル数は、約1、2、5、8、10、15、20、25または30回でありえる。
【０２１０】
製剤はたとえば、一日一回または二回投与することができる。特定の態様では、組成物は、二日に一回、一日一回、一日三回または一日四回投与することもできる。他の態様では、局所製剤は少なくとも三週間投与する。他の態様では、製剤は、1〜48週間、1〜36週間または1〜24週間、1〜12週間または1〜6週間投与する。
【０２１１】
本方法の特定の態様では、製剤は二日に一回、毎日、一日三回または四回投与することもできる。具体的な態様では、製剤は、1〜48週間、1〜36週間または1〜24週間、1〜12週間または1〜6週間投与する。
【０２１２】
一態様において、治療される真菌感染は爪真菌症(onchymycosis)ではない。
【０２１３】
本明細書で提供される方法の態様によっては、局所製剤は、12週間より長期間投与される。たとえば、態様によっては、製剤は少なくとも24週間、少なくとも36週間、または少なくとも48週間投与される。
【０２１４】
本方法の態様によっては、周期的処置(cyclical  treatment)投薬計画を用いる。かかる投薬計画では、一定期間、製剤の投与を含む処置サイクルを用い、続いて製剤を投与しない期間があり、必要によりこの順序を繰り返す、即ちサイクルである。処置サイクルとしてはたとえば、一日二回の投与を使用するなどして、最大48週間(たとえば12週間)連続して局所製剤を投与し、続いて一定の期間、製剤を投与せず、続いてさらに12週間、連続して製剤を再び投与するさらなる期間を含むことができる。
【０２１５】
4.12.スクリーニングアッセイ
微生物因子の増殖、生存能力または、胞子形成を阻害しうる化合物を同定するためのスクリーニングアッセイが本明細書で提供される。本明細書中で提供されるスクリーニング法で使用する試験化合物としては、真菌因子、細菌因子、またはマイコプラズマなどの微生物因子の増殖、生存能力または胞子形成を阻害しうる任意の化合物である。
【０２１６】
特に本発明は、真菌因子と有効量の化合物とを接触させることを含む、ここで前記化合物は脂質及び界面活性剤と共に配合される、及び前記真菌因子の増殖、生存能力または胞子形成の減少を検出することを含む、抗菌活性に関して化合物をスクリーニングする方法を含み、ここで前記化合物は前記真菌因子の菌糸のスピツェンコーパーまたはポラリソーム領域のリン脂質膜により吸着される。また本発明は、細菌因子と有効量の化合物とを接触させる、ここで前記化合物は脂質及び界面活性剤と共に配合される、及び前記細菌因子の増殖、生存能力または胞子形成の減少を検出することを含む抗微生物活性に関して化合物をスクリーニングする方法を含み、ここで前記化合物は細菌因子のリン脂質により吸着される。また本発明は、マイコプラズマと有効量の化合物とを接触させることを含む、ここで前記化合物は、脂質及び界面活性剤と共に配合される、及び前記細菌因子の増殖、生存能力または胞子形成の減少を検出することを含む、抗マイコプラズマ活性に関して化合物をスクリーニングする方法を含み、ここで前記化合物はマイコプラズマのリン脂質膜により吸着される。
【０２１７】
4.13.キット
本開示はさらに、ヒト被験者での真菌または細菌感染症の処置または予防のために本明細書で提供される製剤を充填した一つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを包含する。本開示は、上記方法で使用し得るキットを提供する。
【０２１８】
一態様では、キットは本明細書で提供される抗微生物製剤を含む一つ以上の容器を含む。キットはさらに、皮膚及び/または爪感染症を処置または予防するために本明細書で提供される抗微生物製剤を投与するための使用説明書並びに副作用及び投薬量情報を含む。場合により(単数または複数種類の)かかる容器と関連して、ヒトに投与するための製造、使用または販売を規制する行政機関によって定める書式で通知することができる。
【実施例】
【０２１９】
6.実施例
6.1.実施例1：インビトロで皮膚糸状菌菌糸における抗真菌剤調合薬のモルフォロジー効果の評価
本発明の抗真菌製剤、特にテルビナフィン製剤に暴露した後に引き続いて皮膚糸状菌菌糸のモルフォロジー変化を、インビトロにおけるテルビナフィン塩酸塩溶液と比較して評価した。
【０２２０】
トリコフィトン・ルブルム(trichopyton  rubrum)MYA4498、皮膚糸状菌感受性試験に関する米国検査臨床標準委員会(the  Clinical  and  Laboratory  Standards  Institute：CLSI)により承認された品質管理単離体の一つを、試験の間、試験単離体(test  isolate)として使用した。(Ghannoumら、2004年、J  Clin  Microbiol．42(7)巻：2977〜2979ページ；Ghannoumら、J  Clin  Microbiol．44：353〜4356頁を参照されたい)トリコフィトン・ルブルム(T.rubrum)3×103分生子(conidia)/mlを含む接種材料を、MOPS(Hardy  Diagonstics，Santa  Maria、CA)で緩衝させたRPMI-1640中で調製し、マイクロタイタープレート(100μlアリコート)のウエルに添加し、良好に菌糸成長が達成されるまで、35℃で二日から三日間培養した。テルビナフィン単独で1mg/ml、3mg/ml及び15mg/mlの具体的な濃度をRPMI-1640で調製した。テルビナフィン塩酸塩(1mg/ml、3mg/ml及び15mg/ml)及び本発明のテルビナフィン製剤15mg/mlをマイクロタイタープレート(100μlアリコート)のウエルに添加し、再び培養した。それぞれの薬剤に関して二十枚のプレートをセットして、数週間にわたって検査するために好適なサンプルとした；RPMIは、それぞれのウエルの体積を200μlで維持するために必要により添加した。
【０２２１】
予め決定しておいた期間(24、48、72及び96時間その後、一週間に一回、全部で12週間)で、それぞれのウエル底部から白金耳量(loopful)の菌糸成長を、カルコフロール白色ステイン(蛍光KOH)一滴を含む顕微鏡ガラススライドに取り出し、カバースリップで覆った。白色光及びUV光の両方のもとで、スライドを顕微鏡的に検査した。それぞれの光源のもとで視覚化した典型的な領域を記録した。
【０２２２】
テルビナフィン製剤対テルビナフィン単独に暴露したものとの間のモルフォロジーにおける顕著な差を示すサンプルをさらに、走査電子顕微鏡(SEM)で調べた。SEM用サンプル調製は、既に確立された方法論(Chandraら、2001年、J．Dent．Res．80巻：903〜908頁参照)に従って実施した。
【０２２３】
6.1.1.結果
表９及び１０により示されるように、24、48、72及び96時間に関しては、成長対照、テルビナフィン塩酸塩1μg/mL、またはテルビナフィン塩酸塩3mg/mLで培養したサンプルでは全くモルフォロジー的変化は観察されなかった。本発明のテルビナフィン製剤に暴露した菌糸に関しては、それぞれの時間点(24、48、72及び96時間)でモルフォロジー的変化が観察された。特に、テルビナフィン塩酸塩と反対に、テルビナフィン製剤で培養したサンプルでは、液胞形成のより早い発生が観察された。
【０２２４】
表１１により示されているように、薬剤暴露１週間後、テルビナフィン３mg/mL及びテルビナフィン15mg/mLは、菌糸内で液胞の存在を全く示さなかったが、テルビナフィン1μg/mL及びテルビナフィン製剤は両方とも、菌糸内に液胞があった。二週間で、試験した薬剤及び濃度で全て菌糸内に液胞が出現した。
【０２２５】
【表１０】
2012516889.tif 000025
【０２２６】
【表１１】
2012516889.tif 000026
【０２２７】
【表１２】
2012516889.tif 000027
【０２２８】
6.2.実施例２：最大阻害及び殺菌濃度
テルビナフィン塩酸塩単独と比較した、皮膚糸状菌に対する本発明の抗真菌製剤の抗真菌活性(antifungal  activity)を、トリコフィトン・ルブラム(Trichophyton  rubrum)、T．メンタグロフィナス(Trichophyton  mentagrophytes)、及び有毛表皮糸状菌(Epidermophyton  floccusum)などの爪甲真菌症を生じることが公知の種々の皮膚糸状菌で測定した。テルビナフィン塩酸塩単独と比較した本発明の抗真菌製剤の抗真菌活性は、黄色アスペルギルス(Aspergillus  flavus)及びアスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus  fumigatus)などの種々の病原性真菌で測定した。本発明の抗真菌製剤の抗真菌活性は、最小阻害濃度(minimum  inhibitory  concentration：MIC)で測定した。抗真菌活性はまた、最小殺菌剤濃度(minimum  fungicidal  concentration：MFC)により測定した。
【０２２９】
黄色アスペルギルス(Aspergillus  flavus)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus  fumigatus)、及びガンジダ・アルビカンス(Candida  albicans)の数株を試験した。トリコフィトン・ルブラム(Trichophyton  rubrum)MYA4498及びT．メンタグロファイト(T．mentagrophytes)MYA4439、皮膚糸状菌感受性試験に関する米国検査臨床標準委員会(the  Clinical  and  Laboratory  Standards  Institute：CLSI)により承認されたQC単離体も試験することができる。
【０２３０】
MIC試験は、真菌研究センター(the  Center  for  Medical  Mycology)で開発された皮膚糸状菌の感受性試験に関するCLSI  M38A2標準に従って実施した(Ghannoumら、2004年、J  Clin  Microbiol．42(7)巻：2977〜2979頁；CLSI．Reference  Method  for  Broth  Dilution  Antifungal  Susceptibility  Testing  of  Filamentous  Fungi；Approved  Standard-Second  Edition．CLSI  document  M38-A2[ISBN  1-56238-668-9]。CLSI，940  West  Valley  Road，Suite  1400，Wayne，PA  19087〜1898．アメリカ合衆国，2008年を参照されたい)。手短に言えば、RPMIは試験媒体であり、培養温度及び時間はそれぞれ35℃及び24時間または48時間であり、接種材料サイズは1〜3×103分生子/mlであった。MIC終点は、成長対照と比較して100%阻害であった。
【０２３１】
MFC測定は、既に記載のものの変形に従って実施する(Cantonら、2003年。Diagn  Microbiol  Infect  Dis．45巻：203〜6頁；Ghannoum及びIsham，2007年。Infectious  Diseases  in  Clinical  Practice．15(4)巻：250〜253頁参照)。具体的には、MICアッセイ由来のそれぞれの透明なウエルの全内容物を、ジャガイモデキストロース寒天上に二次培養することができる。抗真菌剤のキャリーオーバーを防ぐため、アリコートを寒天中で浸漬させて、一回乾燥して単離するために筋をつけ、そして薬剤供給源から細胞を取り出した。殺菌活性は、出発接種カウントからコロニー形成単位(colony  forming  unit：CFU)/mlの数における＞99.9%減少として定義される。静真菌活性は、＜99.9%減少として定義される。
【０２３２】
本発明の抗真菌製剤及びコンパレータ(comparator)に関するMIC範囲、MIC100(試験した単離体100%を阻害するのに必要な最小濃度として定義)を算出した。本発明の抗真菌剤及びコンパレータに関するMFC範囲、MFC50、MFC90、及びMFC100も算出することができる。
【０２３３】
24時間及び48時間でアスペルギルス・フラバス及びアスペルギルス・フミガーツスの100%成長を阻害するのに必要なテルビナフィン塩酸塩単独と比較した本発明のテルビナフィン製剤の最低濃度(μg/mL)(MIC100)を測定した(表１２及び１３を参照されたい)。本実施例において、本発明のテルビナフィン製剤は、リン脂質及び界面活性剤と共に配合されたテルビナフィンを含む。
【０２３４】
【表１３】
2012516889.tif 000028
【０２３５】
【表１４】
2012516889.tif 000029
【０２３６】
表１２及び１３に示されているように、テルビナフィンが製剤中に含まれていないときに必要な濃度と比較して、製剤中にテルビナフィンが含まれていると、テルビナフィンは通常、より低濃度で24時間及び48時間でアスペルギルス・フラバス及びアスペルギルス・フミガーツスの種々の単離体の100%成長を阻害しうる。これらの結果は、テルビナフィンをリン脂質及び界面活性剤と共に配合することにより、テルビナフィンの効能が顕著に増強されることを示す。
【０２３７】
同様に、カンジダ・アルビカンスの種々の単離体の100%成長を阻害するのに必要なフルカノゾールだけと比較した本発明のフラコナゾール製剤の最低濃度(μg/mL)(MIC100)を測定した(表１４を参照されたい)。本実施例において、本発明のフルコナゾール製剤は、リン脂質及び界面活性剤と共に配合したフルコナゾールを含む。
【０２３８】
【表１５】
2012516889.tif 000030
【０２３９】
表１４に示されるように、フルコナゾールが製剤中に含まれていないときに必要な濃度と比較して、製剤中にフルコナゾールが配合されていると、フルコナゾールは通常、より低濃度でカンジダ・アルビカンスの種々の単離体の100%成長を阻害しうる。これらの結果は、フルコナゾールをリン脂質及び界面活性剤と共に配合することにより、フルコナゾールの効能が顕著に増強されることを示す。
【０２４０】
組み合わせて使用したときに、アスペルギルス・フラバス及びアスペルギルス・フミガーツスの種々の単離体の100%成長を阻害するのに必要な本発明のテルビナフィン製剤またはボリコナゾールの最低濃度(μg/mL)(MIC100)を測定した(表１５を参照されたい)。本実施例において、本発明のテルビナフィン製剤は、リン脂質及び界面活性剤と共に配合したテルビナフィンを含む。
【０２４１】
【表１６】
2012516889.tif 000031
【０２４２】
表１５に示したように、併用発育阻害効率指数(Fractional  Inhibitory  Cefficient  Index：FICI)は、二つの抗真菌剤の間の相互作用の程度を測定する。4を超えるFICI値は拮抗的相互作用を示し；0.5〜4の間のFICI値は相互作用が全くないことを示し、0.5未満のFICI値は相乗作用を示す。表１５に示されているように、ボリコナゾールまたはテルビナフィン製剤のどちらかをそれぞれに使用したときにアスペルギルス・フミガーツス及びアスペルギルス・フラバスの種々の単離体の100%成長を阻害するのに必要な濃度と比較して、両方の抗真菌剤を組み合わせて使用すると、ボリコナゾールまたはテルビナフィン製剤のどちらかは低濃度で、アスペルギルス・フミガーツス及びアスペルギルス・フラバスの種々の単離体の100%成長を阻害する。即ち、ボリコナゾールと組み合わせたテルビナフィン製剤は、全く拮抗相互作用を示さずに、5つのA．フミガーツス株のうちの3つ及び4つのA．フラバス株のうちの一つで相乗作用を示した。これらの結果は、一種以上の抗真菌剤の組み合わせは、真菌因子の増殖または生存能力を低下させるのに相乗的に作用することを示している。
【０２４３】
6.3.  実施例３：抗微生物製剤
局所適用のための抗微生物製剤は、以下の手順で調製することができる。
【０２４４】
1.有機相製造：これは全ての親油性賦形剤を含む。
有機相は、脂質、界面活性剤、抗微生物剤、及び任意の追加の親油性賦形剤を好適な容器に秤量し、続いてこれらの成分を混合して透明溶液として見える光学的に等方性相とする、ここで抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される抗真菌剤である。混合している間、有機相は、約５℃から約60℃の温度まで加熱する。
【０２４５】
2.水性相製造
水性相は、非親油性成分と、溶媒として役立つ水とを好適な容器内へ秤量し、次いでこれらの成分を混合して透明溶液にすることによって製造する。混合している間、温度は約５〜約60℃に上昇する。
【０２４６】
3.両方の相を混合することによる濃縮中間体の製造
等方性有機相と透明な水性相とを好適な容器内で攪拌下、混合する。混合前後に両方の相の温度を約５℃〜約60℃または約35℃〜約45℃の間に保持しなければならない。得られた中間体は約５℃〜約60℃、たとえば約40℃で機械的にホモジェナイズする。ホモジェナイズ開始前に、製造容器内の圧力を−0.08MPaに下げる。所望の平均キャリヤサイズは通常、ホモジェナイズ10分後に到達する。
【０２４７】
三つのプロセスパラメーター：温度、ホモジェナイザー循環速度及び全体のプロセス時間を濃縮中間体の製造の間、注意深く制御しなければならない。
【０２４８】
4.濃縮中間体と希釈緩衝液との混合による最終バルク製品の製造
濃縮中間体を希釈緩衝液で所望の最終濃度まで希釈する。この混合物を20℃で混合容器内、均質性に到達するまで注意深く攪拌する。
【０２４９】
表１６は、本明細書で提供される抗真菌製剤における界面活性剤、脂質、抗微生物剤の量について記載する。含有される抗微生物剤、脂質、脂質及び界面活性剤の量は、製剤総量中のパーセントとして記載される。
【０２５０】
【表１７】
2012516889.tif 000032
【０２５１】
【表１８】
2012516889.tif 000033
【０２５２】
【表１９】
2012516889.tif 000034
【０２５３】
【表２０】
2012516889.tif 000035
【０２５４】
【表２１】
2012516889.tif 000036
【０２５５】
【表２２】
2012516889.tif 000037
【０２５６】
【表２３】
2012516889.tif 000038
【０２５７】
【表２４】
2012516889.tif 000039
【０２５８】
【表２５】
2012516889.tif 000040
【０２５９】
製剤例１
製剤１は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリン(脳)(47.944mg/g)、界面活性剤としてTween  80(42.056mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(.0500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６０】
製剤例２
製剤２は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリン(脳)(53.750mg/g)、界面活性剤としてTween  80(31.250mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(15.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６１】
製剤例３
製剤３は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリン(脳)(90.561mg/g)、界面活性剤としてTween  80(79.439mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６２】
製剤例４
製剤４は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリン(脳)(47.944mg/g)、界面活性剤としてTween  80(42.056mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６３】
製剤例５
製剤５は、抗微生物剤(5mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル(50.607mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(44.393mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(10.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６４】
製剤例６
製剤６は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル(90.561mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(79.439mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６５】
製剤例７
製剤７は、抗微生物剤(7.5mg/g)、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル(49.276mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(79.439mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６６】
製剤例８
製剤８は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(53.750mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(31.250mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６７】
製剤例９
製剤９は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(90.561mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(79.439mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６８】
製剤例１０
製剤１０は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(41.351mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(48.649mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２６９】
製剤例１１
製剤１１は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(47.882mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(37.118mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７０】
製剤例１２
製剤１２は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルグリセロール(95.764mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(74.236mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７１】
製剤例１３
製剤１３は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(66.676mg/g)、界面活性剤としてSpan  20(24.324mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(25.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７２】
製剤例１４
製剤１４は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(62.027mg/g)、界面活性剤としてSpan  20(22.973mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７３】
製剤例１５
製剤１５は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(124.054mg/g)、界面活性剤としてSpan  20(45.946mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７４】
製剤例１６
製剤１６は、抗微生物剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジルイノシトール(62.687mg/g)、界面活性剤としてSpan  20(32.313mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてHTHQ(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７５】
製剤例１７
製剤１７は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(41.853mg/g)、界面活性剤としてTween  80(43.147mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗菌薬としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７６】
製剤例１８
製剤１８は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(95.764mg/g)、界面活性剤としてTween  80(74.236mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７７】
製剤例１９
製剤１９は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(47.882mg/g)、界面活性剤としてTween  80(37.118mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７８】
製剤例２０
製剤２０は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン及びホスファチジン酸(45.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(45.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、及びEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２７９】
製剤例２１
製剤２１は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(31.935mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(58.065mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８０】
製剤例２２
製剤２２は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(42.500mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(42.500mg/g)、乳酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８１】
製剤例２３
製剤２３は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(38.276mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(51.724mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８２】
製剤例２４
製剤２４は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(42.500mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(42.500mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８３】
製剤例２５
製剤２５は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(85.000mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(85.000mg/g)、乳酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８４】
製剤例２６
製剤２６は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(38.276mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(51.276mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８５】
製剤例２７
製剤２７は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(36.429mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(48.571mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８６】
製剤例２８
製剤２８は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(72.299mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(97.701mg/g)、乳酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(15.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８７】
製剤例２９
製剤２９は、抗微生物剤(7.5mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(46.250mg/g)、界面活性剤としてTween  80(46.250mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(20.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８８】
製剤例３０
製剤３０は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(38.804mg/g)、界面活性剤としてTween  80(46.196mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(15.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２８９】
製剤例３１
製剤３１は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(36.667mg/g)、界面活性剤としてTween  80(33.333mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９０】
製剤例３２
製剤３２は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(23.333mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(66.667mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９１】
製剤例３３
製剤３３は、抗微生物剤(12.5mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(45.833mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(41.667mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９２】
製剤例３４
製剤３４は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(31.957mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(38.043mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９３】
製剤例３５
製剤３５は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(47.143mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(42.857mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(25.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９４】
製剤例３６
製剤３６は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(96.905mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(88.095mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(20.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９５】
製剤例３７
製剤３７は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(31.957mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(38.043mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９６】
製剤例３８
製剤３８は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(35.455mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(54.545mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９７】
製剤例３９
製剤３９は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(84.457mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(100.543mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９８】
製剤例４０
製剤４０は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルエタノールアミン(89.048mg/g)、界面活性剤としてクレモフォール(80.952mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、ベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０２９９】
製剤例４１
製剤４１は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(41.087mg/g)、界面活性剤としてTween  80(48.913mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３００】
製剤例４２
製剤４２は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(45.280mg/g)、界面活性剤としてTween  80(39.720mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、BHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０１】
製剤例４３
製剤４３は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(107.500mg/g)、界面活性剤としてTween  80(62.500mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０２】
製剤例４４
製剤４４は、抗微生物剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(77.243mg/g)、界面活性剤としてTween  80(67.757mg/g)、プロピオン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０３】
製剤例４５
製剤４５は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(45.280mg/g)、界面活性剤としてTween  80(39.720mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０４】
製剤例４６
製剤４６は、抗微生物剤(30mg/g)、ホスファチジルグリセロール(90.561mg/g)、Tween  80(79.439mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０５】
製剤例４７
製剤４７は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(47.944mg/g)、界面活性剤としてTween  80(42.056mg/g)、プロピオン酸塩(pH5)緩衝液、抗菌薬としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(10.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０６】
製剤例４８
製剤４８は、抗微生物剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(50.607mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(44.393mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０７】
製剤例４９
製剤４９は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(107.500mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(62.500mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０８】
製剤例５０
製剤５０は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルセリン(47.944mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(42.056mg/g)、リン酸塩(pH5.5)緩衝液、抗微生物剤としてチメロサール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３０９】
製剤例５１
製剤５１は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(46.364mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(38.636mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(25.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１０】
製剤例５２
製剤５２は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(46.364mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(38.636mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(20.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１１】
製剤例５３
製剤５３は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(46.098mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(43.902mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(15.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１２】
製剤例５４
製剤５４は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(43.537mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(41.463mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１３】
製剤例５５
製剤５５は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(45.000mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(45.000mg/g)、酢酸塩(pH5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１４】
製剤例５６
製剤５６は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(59.492mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(35.508mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１５】
製剤例５７
製剤５７は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(39.054mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(45.946mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１６】
製剤例５８
製剤５８は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルグリセロール(35.854mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(34.146mg/g)、酢酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、及びキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１７】
製剤例５９
製剤５９は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(50.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(40.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１８】
製剤例６０
製剤６０は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(38.571mg/g)、界面活性剤としてTween  80(51.429mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３１９】
製剤例６１
製剤６１は、抗微生物剤(7.5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(41.954mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.546mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、EDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３２０】
製剤例６２
製剤６２は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(42.632mg/g)、界面活性剤としてTween  80(47.368mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３２１】
製剤例６３
製剤６３は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.098mg/g)、界面活性剤としてTween  80(43.902mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３２２】
製剤例６４
製剤６４は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(39.721mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３２３】
製剤例６５
製剤６５は、抗微生物剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(44.198mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.802mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３２４】
製剤例６６
製剤６６は、抗微生物剤(2.5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.453mg/g)、界面活性剤としてTween  80(51.047mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３２５】
製剤例６７
製剤６７は、抗微生物剤(5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(51.221mg/g)、界面活性剤としてTween  80(43.779mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３２６】
製剤例６８
製剤６８は、抗微生物剤(2.5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(54.167mg/g)、界面活性剤としてTween  80(43.333mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３２７】
製剤例６９
製剤６９は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例６９は、エマルションである。
【０３２８】
製剤例７０
製剤７０は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例７０は、懸濁液である。
【０３２９】
製剤例７１
製剤７１は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３３０】
製剤例７２
製剤７２は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例７２は、エマルションである。
【０３３１】
製剤例７３
製剤７３は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例７３は、懸濁液である。
【０３３２】
製剤例７４
製剤７４は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３３３】
製剤例７５
製剤７５は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてパラベン(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３３４】
製剤例７６
製剤７６は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤として塩化ベンザルコニウム(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３３５】
製剤例７７
製剤７７は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてパラベン(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３３６】
製剤例７８
製剤７８は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤として塩化ベンザルコニウム(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３３７】
製剤例７９
製剤７９は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてBrij  98(23.560mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３３８】
製剤例８０
製剤８０は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３３９】
製剤例８１
製剤８１は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(40.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.000mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３４０】
製剤例８２
製剤８２は、抗微生物剤(10mg/g)、ホスファチジルコリン(44.444mg/g)、Tween  80(55.556mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)及びエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３４１】
製剤例８３
製剤８３は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(66.440mg/g)、界面活性剤としてTween  80(23.560mg/g)、酢酸塩(pH5.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
製剤例８４
【０３４２】
製剤８４は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(54.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(36.000mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３４３】
製剤例８５
製剤８５は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(50.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(40.000mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３４４】
製剤例８６
製剤８６は、抗微生物剤(12.5mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(48.611mg/g)、界面活性剤としてTween  80(38.889mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３４５】
製剤例８７
製剤８７は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、界面活性剤としてTween  80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例８７は、エマルションである。
【０３４６】
製剤例８８
製剤８８は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、界面活性剤としてTween  80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHA(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例８８は、懸濁液である。
【０３４７】
製剤例８９
製剤８９は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、界面活性剤としてTween  80(38.425mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３４８】
製剤例９０
製剤９０は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(50.000mg/g)、界面活性剤としてTween  80(40.000mg/g)、酢酸塩(pH4.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３４９】
製剤例９１
製剤９１は、抗微生物剤(30mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(94.444mg/g)、界面活性剤としてTween  80(75.556mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３５０】
製剤例９２
製剤９２は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.712mg/g)、界面活性剤としてTween  80(38.288mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３５１】
製剤例９３
製剤９３は、抗微生物剤(12mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(48.889mg/g)、界面活性剤としてTween  80(39.111mg/g)、酢酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３５２】
製剤例９４
製剤９４は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(39.721mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.25mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３５３】
製剤例９５
製剤９５は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(90.000mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３５４】
製剤例９６
製剤９６は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、界面活性剤としてTween  80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてBHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例９６は、エマルションである。
【０３５５】
製剤例９７
製剤９７は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.575mg/g)、界面活性剤としてTween  80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてBHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例９７は、懸濁液である。
【０３５６】
製剤例９８
製剤９８は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(54.643mg/g)、界面活性剤としてTween  80(30.357mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、抗微生物剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３５７】
製剤例９９
製剤９９は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(39.72mg/g)、界面活性剤としてTween  80(50.279mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール(5.250mg/g)、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、グリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３５８】
製剤例１００
製剤１００は、抗微生物剤(10mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(90.00mg/g)、リン酸塩(pH6.5)緩衝液、抗微生物剤としてベンジルアルコール、酸化防止剤としてBHT(0.200mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.500mg/g)、エモリエントとしてグリセロール(30.000mg/g)、キレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)、並びにエタノール(30.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３５９】
製剤例１０１
製剤１０１は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.57mg/g)、界面活性剤としてTween  80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、酸化防止剤としてBHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤１０１は、エマルションとして配合される。
【０３６０】
製剤例１０２
製剤１０２は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(46.57mg/g)、界面活性剤Tween  80(38.425mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、酸化防止剤としてBHT(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200mg/g)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。製剤例１０２は、懸濁液として配合される。
【０３６１】
製剤例１０３
製剤１０３は、抗微生物剤(15mg/g)、脂質としてホスファチジルコリン(54.64mg/g)、界面活性剤としてTween  80(30.357mg/g)、リン酸塩(pH4)緩衝液、酸化防止剤としてBHA(0.500mg/g)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(0.200)、並びにキレート化剤としてEDTA(3.000mg/g)を含み、ここで前記抗微生物剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、サペルコナゾール、SCH-50002、テルコナゾール、ブテナフィン及びグリセオフルビン、並びにこれらの水和物、溶媒和物及び塩からなる群から選択される。
【０３６２】
製剤例１〜１０３はまた、任意に、ペクチン、キサンタンガム、HPMCゲル、メチルセルロースまたはカルボポールなどの増粘剤を含むことができる。製剤例１〜１０３は、本明細書で提供される抗微生物剤、たとえばその単一エナンチオマー、エナンチオマーの混合物及びジアステレオマーの混合物；並びにその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物及び塩を含むことができる。
【０３６３】
特定の態様において、本明細書で提供される抗真菌製剤は好ましくは、小胞または他の拡大面集塊(ESA)を形成し、ここで前記小胞を調製すると、皮膚及び/または爪などの半透過性障壁を通る透過性が改善した。特定の作用メカニズムに限定されるものではないが、好ましい抗微生物製剤は、その可変形性及び/または適応性を特徴とする小胞を形成することができる。小胞の可変形性及び/または適応性によって、皮膚及び/または爪の細孔に浸透して、感染を処置するのに十分な量で感染部位へ抗微生物剤を送達できる。小胞の適応性または可変形性は、小胞が、浸透前の平均小胞径よりも少なくとも50%小さい平均細孔径をもつ細孔を持つ障壁に浸透できる能力によって決定することができる。従って、特定の態様では、製剤は、浸透前の平均小胞径よりも少なくとも50%小さい平均細孔径をもつ細孔を持つ障壁に浸透できる可変形性小胞を含む。態様によっては、細孔はヒト皮膚細孔または動物皮膚細孔である。態様によっては、平均孔径は約10ミクロン〜約100ミクロン、約30〜約70ミクロン、または約40〜約60ミクロンである。
【０３６４】
可変形性は、以下の方法を使用して評価することができる；(1)種々の輸送−駆動トランスバリヤ圧力(transport-driving  trans  barrier  pressure)(Δp)に関して半透過性膜を(たとえば重量測定法で)通る凝集体またはESA懸濁液のフラックス(flux)(ja)を測定する；(2)対応する圧力値によりそれぞれ測定したフラックス値を割ることによって、懸濁液の障壁透過能力(Penetratability)の圧力依存性を計算する：P(Δp)＝ja(Δp)/Δp；(3)最終及び開始小胞径の比をモニターする：2rves(Δp)/2rves,0(たとえば動的光散乱により)、ここで2rves(Δp)はΔpにより駆動された半透過性障壁孔通過(passage)後の小胞径であり、2rves,0は開始小胞径であり、必要により、流動効果に関して修正する；及び(4)高凝集体適応性及び安定性に関して共存範囲を決定するために、両方のデータセットP(Δp)対rves(Δp)/rves,0を配置する。
【国際調査報告】
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