(57)【要約】  本発明は、個体に有効量の１−アミノアルキルシクロヘキサン誘導体を投与することを含む、耳鳴に伴う認知障害のある個体の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
耳鳴に伴う認知障害を治療または予防するための１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体。
【請求項２】
耳鳴に伴う認知障害を治療または予防するための医薬を製造するための１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の使用。
【請求項３】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の誘導体／使用。
【請求項４】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が、ネラメキサンメシレートである、請求項３に記載の誘導体／使用。
【請求項５】
ネラメキサンメシレートが約５ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日の範囲で投与されるか、または、ネラメキサンメシレートが約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲で投与されるか、または、ネラメキサンメシレートが約５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日の範囲で投与されるか、または、ネラメキサンメシレートが約５０ｍｇ／日で投与されるか、または、ネラメキサンメシレートが約７５ｍｇ／日で投与される、請求項４に記載の誘導体／使用。
【請求項６】
ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩が、１日１回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回投与される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の誘導体／使用。
【請求項７】
ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、請求項６項に記載の誘導体／使用。
【請求項８】
ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩が即効型製剤または放出調節製剤として投与される、請求項３〜７のいずれか１項に記載の誘導体／使用。
【請求項９】
認知障害の治療または予防に有効であることが分かっている他の薬剤が投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の誘導体／使用。
【請求項１０】
ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータおよびα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータから選択される他の薬剤が投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の誘導体／使用。
【請求項１１】
前記１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項９または１０に記載の誘導体／使用。
【請求項１２】
ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩と前記他の薬剤が共同的に投与 される、請求項１１に記載の誘導体／使用。
【請求項１３】
ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩と前記他の薬剤が、単一の製剤として投与される、請求項１２に記載の誘導体／使用。
【請求項１４】
治療有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、認知障害の治療または予防に有効であることが分かっている他の薬剤、および任意選択的に少なくとも１種類の薬学的に許容される担体または添加物と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の、ネラメキサンおよびその薬学的に許容される塩から選択される１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体、並びに、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータおよびα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータから選択される他の薬剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個体に有効量の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体を投与することを含む、耳鳴に伴う認知障害のある個体の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、耳鳴に伴う認知障害のある患者の治療方法に関する。
【０００３】
耳鳴は、一般に、「耳鳴り」（外部の音響信号発生源がないのに音として知覚されるもの）と呼ばれる。耳鳴りは、「対応する蝸牛内の機械的振動活動がなく、もっぱら神経系内の活動に起因する音の知覚、即ち、幻聴としての耳鳴」と定義されてきた（非特許文献１）。
【０００４】
自覚的耳鳴の病態生態学はあまりよく理解されておらず、耳鳴の決定的な病因は不明である。多くの環境要因および物質誘発要因によって耳鳴が起こる可能性がある。最もよく挙げられる要因は、急性音響外傷、職場騒音、および娯楽音楽である。一般に、耳鳴は聴覚路内の神経機能障害の結果であると思われる。この機能障害は、高次聴覚中枢により誤って音として知覚され、聴覚神経系内の機能的変化を引き起こす可能性がある。皮質構造の不適応機能変化により、興奮性神経伝達と抑制性神経伝達のバランスの変化が起こる可能性があり、耳鳴が重症化することがある。いずれの場合も、聴覚路および聴覚皮質で起こり得る機能不全は、前前頭皮質および大脳辺縁系の活動に関連する。
【０００５】
ほとんどの場合（９５％）、知覚される耳鳴は、本質的に全く自覚的なものであり、例えば、物理的な音響信号発生源は確認できず、従って、外部から聴取できない。身体検査は、他覚的耳鳴（例えば、患者の音の知覚は実在する音波源によって起こる、例えば、血管中の乱流による音が蝸牛に到達する）を除外するように実施される。耳鳴は、耳鳴の持続時間および耳鳴の発現度（例えば、耳鳴の重症度または不快感）によって分類することができる（非特許文献２および非特許文献３）。耳鳴の影響に関して、耳鳴は患者にとって非常に不快なことがあり、社会的および生理学的問題を伴うことがある。
【０００６】
耳鳴患者は、一般に、認知機能障害を訴え、公表された有病率は９０％までに及ぶ（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。耳鳴患者には、集中、注意、作動記憶、およびエピソード記憶などの認知機能（非特許文献５）の障害が見られると報告された。重症の場合、耳鳴は、全体的な注意力の低下を伴うことがあり、患者は耳鳴の重症化を報告する。逆に、集中および／または注意などの認知機能が改善した場合、多くの耳鳴患者は耳鳴の重症度の軽減を報告する（非特許文献７）。
【０００７】
このような知見から、耳鳴に伴う認知障害の治療の重要性が強調される。現在まで、耳鳴における認知機能障害を治療するための特別な治療法はない。患者の一部では、音響発生器またはマスキング装置などの装置によって耳鳴がある程度軽減し、認知が僅かに改善することもある。耳鳴や耳鳴に関連する症状の治療に催眠薬、抗不安薬、抗うつ薬などの薬物を使用することもあるが、これらの多くの物質（ベンゾジアゼピン類の抗不安薬など）は、耳鳴における認知機能障害を悪化させることがある。耳鳴患者の耳鳴と認知障害の両方を治療するための療法は認可されていない。従って、耳鳴に伴う認知障害の治療に有効な医薬品が必要とされている。
【０００８】
ネラメキサン（１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキサンとしても知られている）などの１−アミノ−アルキルシクロへキサンは、様々な疾患の療法に、とりわけ、アルツハイマー病および神経因性疼痛を含むある一定の神経疾患の療法に有用であることが分かった。ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロへキサンは、特許文献１および特許文献２に詳細に開示されており、この特許の内容は参照により本明細書に援用される。ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロへキサンの治療作用は、神経細胞のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体における過剰なグルタメートの作用の抑制に関連するものと考えられ、この理由で、それらの化合物は、ＮＭＤＡアンタゴニストまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしても分類される。ネラメキサンは、また、α９／α１０ニコチン受容体アンタゴニストとしての活性を示すことが開示されている（非特許文献８）。
【０００９】
特許文献１に、１−アミノ−アルキルシクロへキサンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしての活性があるため、耳鳴の治療に有用な可能性があることが開示されている。
【００１０】
本発明者らは、ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロへキサンが耳鳴に伴う認知障害の治療に有効であることを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，０３４，１３４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０７１，９６６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０００２９９９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１９８８８４号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０１４１１４８号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８１４，３４４号明細書
【特許文献７】米国特許第５，１００，６６９号明細書
【特許文献８】米国特許第４，８４９，２２２号明細書
【特許文献９】ＰＣＴ国際公開第９５／１１０１０号パンフレット
【特許文献１０】ＰＣＴ国際公開第９３／０７８６１号パンフレット
【特許文献１１】ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７０２６号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊａｓｔｒｅｂｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ａｕｄｉｏｌ  ２０００；１１（３）：１６２−１７７
【非特許文献２】ＭｃＣｏｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  ２００１；２６（５）：３８８−３９３
【非特許文献３】Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｉｎｎｉｔｕｓ．Ｉｎ：Ｔｙｌｅｒ  Ｒ，ｅｄｉｔｏｒ．Ｔｉｎｎｉｔｕｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ｓｉｎｇｕｌａｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；２０００．ｐ．１−２３
【非特許文献４】Ｈａｌｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｕｄｉｏｌ．２００４  Ａｐｒ；４３（４）：２１８−２６
【非特許文献５】Ｒｏｓｓｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｅｅｃｈ  Ｌａｎｇ  Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．２００６  Ｆｅｂ；４９（１）：１５０−６０
【非特許文献６】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｓｕｐｐｌ．２００６  Ｄｅｃ；（５５６）：３９−４３
【非特許文献７】Ｚｅｎｎｅｒ，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｐｏｌ．２００６；６０（４）：４８５−９
【非特許文献８】Ｐｌａｚａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７  Ｊｕｌ２；５６６（１−３）：１１−１９
【非特許文献９】“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ
【非特許文献１０】Ｎｅｗｍａｎ  ＣＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｉｎｎｉｔｕｓ  Ｈａｎｄｉｃａｐ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ  １９９６；１２２（２）：１４３−１４８
【非特許文献１１】Ｎｅｗｍａｎ  ＣＷ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ａｄｅｑｕａｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｉｎｎｉｔｕｓ  Ｈａｎｄｉｃａｐ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＴＨＩ）ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ａｕｄｉｏｌ  １９９８；９（２）：１５３−１６０．
【非特許文献１２】Ｇｒｅｉｍｅｌ  ＫＶ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｉｎｎｉｔｕｓ−Ｂｅｅｉｎｔｒａｅｃｈｔｉｇｕｎｇｓ−Ｆｒａｇｅｂｏｇｅｎ（ＴＢＦ−１２）．Ｍａｎｕａｌ．Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ  ａｍ  Ｍａｉｎ：Ｓｗｅｔｓ＆Ｚｅｉｔｌｉｎｇｅｒ  Ｂ．Ｖ．；２０００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、治療または予防を必要とする対象の耳鳴に伴う認知障害を治療または予防する方法に関し、本方法は、その個体に有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、治療または予防を必要とする対象の耳鳴に伴う認知障害を治療または予防する方法に関し、本方法は、その個体に有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を投与することを含み、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））は１日当たり約５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲（１日当たり約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１日当たり約５ｍｇ〜約７５ｍｇを含む）で投与されるか、または、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））は１日当たり約５０ｍｇ、もしくは１日当たり約７５ｍｇ投与される。
【００１５】
本発明の別の態様は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を１日１回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回投与するこのような方法に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与するこのような方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を即効型製剤として投与するこのような方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を放出調節製剤として投与するこのような方法に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、治療または予防を必要とする対象の耳鳴に伴う認知障害を治療または予防する方法に関し、本方法は、その個体に有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と、認知障害の治療または予防に有効であることが分かっている他の薬剤を投与することを含む。
【００２０】
本発明の別の態様は、治療または予防を必要とする対象の耳鳴に伴う認知障害を治療または予防する方法に関し、本方法は、その個体に有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータおよびα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータから選択される他の薬剤を投与することを含む。
【００２１】
本発明の別の態様は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と他の薬剤（例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータまたはα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータ）を共同的に（conjointly）投与するこのような方法に関する。
【００２２】
本発明の他の形態は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と他の薬剤（例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータまたはα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータ）を単一の製剤として投与するこのような方法に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、治療または予防を必要とする対象の耳鳴に伴う認知障害の治療または予防に関し、本治療または予防は、その個体に１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を投与することを含み、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））は、有効用量に迅速且つ安全に到達させる用量調節方式（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｓｃｈｅｍｅ）で投与される。
【００２４】
本発明の別の態様は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を、第１週は１日当たり２５ｍｇの用量で１日１回、第２週は１日当たり５０ｍｇの用量で１日１回、および、任意選択的に、第３週は１日当たり７５ｍｇの用量で１日１回のスケジュールに従って投与する、このような用量調節方式に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、４週間にわたってネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を増量し、１日当たり５０ｍｇの有効用量に到達させることを含む、このような用量調節方式に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を、第１週は１日当たり１２．５ｍｇの用量で１日１回、第２週は各用量１２．５ｍｇで１日２回、第３週は一方の用量が１２．５ｍｇ、他方の用量が２５ｍｇで１日２回、第４週は各用量２５ｍｇで１日２回のスケジュールに従って投与する、このような用量調節方式に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、５週間にわたってネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を増量し、１日当たり７５ｍｇの有効用量に到達させることを含む、このような用量調節方式に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩を、第１週は１日当たり１２．５ｍｇの用量で１日１回、第２週は各用量１２．５ｍｇで１日２回、第３週は一方の用量が１２．５ｍｇ、他方の用量が２５ｍｇで１日２回、第４週は各用量２５ｍｇで１日２回、第５週は各用量３７．５ｍｇで１日２回のスケジュールに従って投与する、このような用量調節方式に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、耳鳴に伴う認知障害を治療または予防するための、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、耳鳴に伴う認知障害を治療または予防するための医薬を製造するための、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））の使用に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、ネラメキサンメシレートを約５ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日の範囲で投与する、もしくはネラメキサンメシレートを約５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲で投与する、もしくはネラメキサンメシレートを約５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日の範囲で投与する、もしくはネラメキサンメシレートを約５０ｍｇ／日で投与する、もしくはネラメキサンメシレートを約７５ｍｇ／日で投与する、前述の誘導体または使用に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、ネラメキサンもしくはその薬学的に許容される塩を１日１回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）もしくは１日３回投与する、前述の誘導体または使用に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、ネラメキサンもしくはその薬学的に許容される塩を即効型製剤もしくは放出調節製剤として投与する、前述の誘導体または使用に関する。
【００３４】
本発明の別の態様は、認知障害の治療もしくは予防に有効であることが分かっている他の薬剤を投与する、前述の誘導体または使用に関する。
【００３５】
本発明の別の態様は、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータおよびα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータから選択される他の薬剤を投与する、前述の誘導体または使用に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と他の薬剤（例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータまたはα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータ）を共同的に投与 する、前述の誘導体または使用に関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と他の薬剤（例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータまたはα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータ）を単一の製剤として投与する、前述の誘導体または使用に関する。
【００３８】
本発明の別の態様は、治療有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と、任意選択的に少なくとも１種類の薬学的に許容される担体または添加物を含む、耳鳴に伴う認知障害を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明の別の態様は、即効型製剤または放出調節製剤中に治療有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を含む、耳鳴に伴う認知障害を治療または予防するための医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明の別の態様は、治療または予防を必要とする対象の耳鳴に伴う認知障害の治療または予防に関し、本治療または予防は、その個体に１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と、認知障害の治療に有効であることが分かっている少なくとも１種類の他の薬剤を投与することを含む。
【００４１】
本発明の別の態様は、治療または予防を必要とする対象の耳鳴に伴う認知障害の治療または予防に関し、本治療または予防は、その個体に１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））と、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータおよびα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータから選択される少なくとも１種類の他の薬剤を投与することを含む。
【００４２】
本発明の別の態様は、治療有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を、認知障害の治療または予防に有効であることが分かっている少なくとも１種類の他の薬剤、および任意選択的に少なくとも１種類の薬学的に許容される担体または添加物と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明の別の態様は、治療有効量の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサンまたはその薬学的に許容される塩（ネラメキサンメシレートなど））を、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータおよびα−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータから選択される少なくとも１種類の他の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書で使用する場合、耳鳴という用語は、自覚的耳鳴および他覚的耳鳴、並びに急性型、亜急性型および慢性型の全ての発現を含む。
【００４５】
本明細書で使用する場合、認知障害という用語は、認知または認知機能の原発性および／または続発性の機能障害を含む。
【００４６】
本明細書で使用する場合、認知または認知機能という用語は、認識（意識を含む）および判断の行為または過程を表し、集中力、注意の集中性、学習および／または記憶を含む。認知機能という用語は、また、注意、作動記憶およびエピソード記憶を含む。認知は、学習し情報を記憶する能力：系統立て、計画し、問題解決する能力；集中し、維持し、必要に応じて注意を向ける能力；言語を理解し使用する能力；周囲の状況を正確に把握したり、計算を行う能力を含む、様々な高次の脳機構を指す。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物およびヒトを含む哺乳類を包含する。
【００４８】
１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体という用語は、本明細書では、１−アミノ−アルキルシクロへキサンまたは１−アミノ−アルキルシクロへキサンから誘導された化合物、例えば、１−アミノ−アルキルシクロへキサンの薬学的に許容される塩を表すのに使用される。
【００４９】
本発明の１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2012501304.tif 000002
［式中、Ｒ＊は、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｍ−ＮＲ８Ｒ９であり、
ｎ＋ｍ＝０、１または２であり、
Ｒ１〜Ｒ７は、独立して水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９は、独立して水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるかまたは一緒に低級アルキレン−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは２〜５（２および５を含む）である）を表す］
並びに、その光学異性体、鏡像異性体、水和物、および薬学的に許容される塩
で表すことができる。
【００５０】
本発明に従って使用される１−アミノ−アルキルシクロへキサンの非限定例としては：
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１（トランス），３（トランス），５−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１（シス），３（シス），５−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３，３，５−テトラメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキサン（ネラメキサン）、
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロへキサン、
１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロへキサン、
１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロへキサン、
Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキサン、
Ｎ−エチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチル−シクロへキサン、
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキシル）ピロリジン、
３，３，５，５−テトラメチルシクロへキシルメチルアミン、
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３，５，５（トランス）−テトラメチルシクロへキサン（アキシアルアミノ基）、
３−プロピル−１，３，５，５−テトラメチルシクロへキシルアミン１／２水和物、
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−プロピルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチル−３（シス）−プロピルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−エチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロへキサン、
シス−３−エチル−１（トランス）−３（トランス）−５−トリメチルシクロへキサミン、
１−アミノ−１，３（トランス）−ジメチルシクロへキサン、
１，３，３−トリメチル−５，５−ジプロピルシクロへキシルアミン、
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）−プロピルシクロへキサン、
１−メチル−３（シス）−プロピルシクロへキシルアミン、
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）−エチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（シス）−エチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（トランス）−エチルシクロへキサン、
シス−３−プロピル−１，５，５−トリメチルシクロへキシルアミン、
トランス−３−プロピル−１，５，５−トリメチルシクロへキシルアミン、
Ｎ−エチル−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキシルアミン、
Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１−メチルシクロへキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキサン、
２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロへキシル）エチルアミン、
２−メチル−１−（３，３，５，５−テトラメチルシクロへキシル）プロピル−２−アミン、
２−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキシル）−エチルアミン１／２水和物、
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキシル）−ピロリジン、
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，３（シス），５（シス）−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（シス）−イソプロピル−シクロへキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（トランス）−イソプロピル−シクロへキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−エチル−シクロへキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−メチル−シクロへキサン、
１−アミノ−５，５−ジエチル−１，３，３−トリメチル−シクロへキサン、
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロへキサン、
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロへキサン、
Ｎ−エチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキサン、
Ｎ−（１，３，５−トリメチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［１，３（トランス），５（トランス）−トリメチルシクロへキシル］ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［１，３（シス），５（シス）−トリメチルシクロへキシル］ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５−テトラメチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−シス−５−エチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）シス−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロへキシル］ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−トランス−５−エチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）トランス−５−エチル，３，３−トリメチルシクロへキシル］ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロへキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキシル）ピロリジン、
並びに、光学異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、水和物、その薬学的に許容される塩、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサン、１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロへキサン）は、特許文献１および特許文献２に開示されている。１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）は、本発明に従って、薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、およびプロドラッグのいずれかの形態で使用されてもよく、本明細書において１−アミノ−アルキルシクロへキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）に言及する場合、それらはいずれも、このような塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、およびプロドラッグにも言及しているものと理解すべきである。
【００５２】
本明細書で使用する場合、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータという用語は、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに選択的なニコチン性アゴニストおよび／またはα４β４（ｎＡＣｈＲ）サブタイプに選択的なニコチン性アゴニスト、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、ＴＣ−６４９９、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９、およびこれらの薬学的に許容される塩などを含む。
【００５３】
本明細書で使用する場合、α−５サブユニットを含むＧＡＢＡ−Ａ受容体のモジュレータという用語は、Ｌ−６５５７０８、Ｌ−７９２７８２、およびこれらの薬学的に許容される塩などの化合物を含む。
【００５４】
薬学的に許容される塩としては、塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、および２−アセトキシ安息香酸で生成するものなどの酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩（または他の類似の塩）は全て、従来の手段で調製することができる。塩の性質は、それが非毒性であり、所望の薬理活性を実質的に阻害しない限り、重要ではない。
【００５５】
「類似体」または「誘導体」という用語は、本明細書では従来の薬学的意味で使用され、基準分子（ネラメキサンなど）に構造的に類似しているが、基準分子の１つ以上の特定の置換基を代替の置換基で置換し、それによって基準分子に構造的に類似した分子が生成するように、的確な制御された方法で変性された分子を指す。既知の化合物の僅かに変性した形態は、改善されたまたは偏った特性を有する（特定のタイプの標的受容体における有効性および／または選択性が比較的高い、哺乳類の血液脳関門を通過する能力が比較的大きい、副作用が比較的少ない等）ことがあり、これらを識別するための類似体の合成およびスクリーニング（例えば、構造解析および／または生化学分析を使用する）は、製薬化学で周知のドラッグデザイン法である。
【００５６】
「治療」という用語は、本明細書では、対象の疾患の少なくとも１つの症状を軽減または緩和することを意味するのに使用される。本発明の目的において、「治療」という用語は、発症（即ち、疾患の臨床的発現の前の期間）を抑え、遅らせる、および／または疾患が進行または悪化するリスクを減少させることも意味する。
【００５７】
用量または量に使用される「治療有効」という用語は、必要とする哺乳類への投与時に所望の活性が得られるのに十分な化合物または医薬組成物の量を指す。
【００５８】
「薬学的に許容される」の句は、本発明の組成物に関して使用される場合、哺乳類（例えば、ヒト）に投与したとき、このような組成物の分子成分および他の成分が生理学的に認容され、典型的には、有害反応を生じないことを指す。「薬学的に許容される」という用語は、また、哺乳類、特にヒトでの使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって認可されていること、または、米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味することもある。
【００５９】
本発明の医薬組成物に使用される「担体」という用語は、希釈剤、添加物、または媒体を指し、活性化合物（例えば、ネラメキサン）はこれと一緒に投与される。このような医薬担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および、油（石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、およびゴマ油等を含む）などの滅菌液体であってもよい。適した医薬担体は、非特許文献９に記載されている。
【００６０】
「約」または「およそ」という用語は、通常、所与の値または範囲の２０％以内、あるいは１０％以内（５％以内を含む）を意味する。あるいは、とりわけ生物学系では、「約」という用語は、所与の値の約１ｌｏｇ（即ち、１桁）以内（２倍以内を含む）であることを意味する。
【００６１】
本発明の方法に関して、治療有効量の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）を含む医薬組成物も提供される。本発明の組成物は、更に、担体または添加物（全て薬学的に許容されるもの）を含んでもよい。組成物は、１日１回投与、１日２回投与、または１日３回投与されるように製剤化されてもよい。
【００６２】
本発明の有効成分（例えば、ネラメキサンメシレートなどのネラメキサン）または組成物は、前述の疾患の少なくとも１つの治療に使用されてもよく、医薬は、本明細書に開示されているような特定の投与（例えば、１日１回投与、１日２回投与、または１日３回投与）に合わせて製造されるか、またはそのために適切に調製される。この目的で、対応する情報を包装の添付文書および／または患者情報に記載する。
【００６３】
本発明の有効成分（例えば、ネラメキサンメシレートなどのネラメキサン）または、組成物は、前述の疾患の少なくとも１つを治療するための医薬の製造に使用されてもよく、医薬は、本明細書に開示されているような特定の投与（例えば、１日１回投与、１日２回投与、または１日３回投与）に合わせて製造されるか、またはそのために適切に調製される。この目的で、対応する情報を包装の添付文書および／または患者情報に記載する。
【００６４】
本発明に従って、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）の剤形は、以下による固形製剤、半固形製剤、または液体製剤であってもよい。
【００６５】
本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）は、薬学的に許容される従来の非毒性担体を含有する投与単位製剤で経口投与、局所投与、非経口投与、または経粘膜投与（例えば、経口腔粘膜投与、吸入投与、または直腸投与）されてもよい。小児科対象に投与される別の実施形態では、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体はフレーバー付き液体（例えば、ペパーミントフレーバー）として製剤化されてもよい。本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体は、カプセルもしくは錠剤等の形態で、または、半固形もしくは液体製剤として経口投与されてもよい（非特許文献９を参照されたい）。
【００６６】
錠剤またはカプセルの形態で経口投与されるように、本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）を、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、並びに他の還元糖および非還元糖、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、およびステアリン酸カルシウム等）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤および香味剤、ゼラチン、甘味料、天然および合成のガム類（アラビアゴム、トラガカント、またはアルギネートなど）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックス等の薬学的に許容される非毒性の添加物と組み合わせてもよい。
【００６７】
例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、および二酸化チタン等を含有し得る濃縮糖液で錠剤をコーティングしてもよい。あるいは、易揮発性有機溶媒または有機溶媒の混合物に溶解するポリマーで錠剤をコーティングしてもよい。特定の実施形態では、ネラメキサンは、即効型（ＩＲ）錠剤または放出調節（ＭＲ）錠剤に製剤化される。即効型固形剤形は、６０分以下などの短時間で有効成分を大部分または全部放出することができ、薬物の迅速な吸収を可能にする（ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロヘキサンの即効型製剤は、特許文献３および特許文献４に開示されており、その内容は参照により本明細書に援用される）。放出調節固形経口剤形は、長時間にわたって有効成分を持続放出し、同様の長時間にわたって治療に有効な血漿中濃度を維持できるようにする、および／または、有効成分の他の薬物動態学的特性を調整できるようにする（ネラメキサンの放出調節製剤は、特許文献５に開示されており、その内容は参照により本明細書に援用される）。例えば、ネラメキサンメシレートの用量が５０ｍｇとなるように、ネラメキサンメシレートを放出調節剤形（放出調節錠剤を含む）に製剤化してもよい。
【００６８】
軟ゼラチンカプセルの製剤では、本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してもよい。錠剤用の前述の添加物、例えば、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば、バレイショデンプン、コーンスターチ、またはアミロペクチン）、セルロース誘導体、またはゼラチンを使用して、硬ゼラチンカプセルに活性物質の顆粒を収容してもよい。また、薬物の液体または半固体を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【００６９】
また、本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）を、例えば、ポリグリコール酸／乳酸（ＰＧＬＡ）から製造されるマイクロスフェアまたはマイクロカプセルに導入してもよい（例えば、特許文献６；特許文献７、および特許文献８；特許文献９および特許文献１０を参照されたい）。薬物の放出制御を達成するのに生体適合性ポリマーを使用してもよく、生体適合性ポリマーとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｓ）、ポリシアノアクリレート、および、ヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体が挙げられる。
【００７０】
また、半固形または液体の形態の本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の製剤を使用してもよい。１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）は、製剤の０．１〜９９重量％を構成してもよく、より具体的には、注射用の製剤では０．５〜２０重量％、経口投与に適した製剤では０．２〜５０重量％を構成してもよい。
【００７１】
本発明の一実施形態では、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）は、放出調節製剤として投与される。放出調節剤形は、患者のコンプライアンスを改善し、薬物の有害反応の発生率を減少させることによって有効且つ安全な療法を確実なものにする手段を提供する。即効型剤形と比較して、放出調節剤形を使用すると、投与後の薬理作用を長時間持続させることができ、また、投与間隔全体にわたる薬物の血漿中濃度のばらつきを低減することにより鋭いピークをなくすまたは低減することができる。
【００７２】
放出調節剤形は、薬物でコーティングされたコアまたは薬物を含有するコアを含んでもよい。その場合、コアは放出調節ポリマーでコーティングされており、その中に薬物が分散されている。放出調節ポリマーは、徐々に崩壊し、経時的に薬物を放出する。従って、組成物が水性環境、即ち、胃腸管に曝されたとき、組成物の最外層は、コーティング層全体で薬物の拡散速度を効果的に低下させ、それによって拡散を調整する。薬物の拡散の実速度は、主に、胃液がコーティング層またはマトリックスに浸透する能力および薬物自体の溶解度に依存する。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）は、経口液体製剤に製剤化される。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ、乳剤もしくは懸濁剤の形態を取ってもよく、または、それらは使用前に水もしくは他の適した媒体で戻される乾燥品として提供されてもよい。経口投与用の製剤は、活性化合物の放出を制御または延期するように適切に製剤化されてもよい。ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロヘキサンの経口液体製剤は、特許文献１１に記載されており、その内容は参照により本明細書に援用される。
【００７４】
液体の形態で経口投与されるように、本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）を、薬学的に許容される非毒性の不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水）、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分別植物油）、および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）等と組み合わせてもよい。また、剤形を安定化するために、酸化防止剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定化剤を添加してもよい。例えば、液剤は、ネラメキサンを約０．２重量％〜約２０重量％含有し、残部は、糖、および、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物であってもよい。任意選択的に、このような液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロース（増粘剤として）または他の添加物を含有してもよい。
【００７５】
別の実施形態では、治療有効量の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）を、保存剤、甘味料、溶解補助剤、および溶剤を含有する経口液剤として投与する。経口液剤は、１種類以上の緩衝剤、香味料、または他の添加物を含んでもよい。別の実施形態では、ペパーミントまたは他の香味料をネラメキサン誘導体経口液体製剤に添加する。
【００７６】
本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）は、吸入により投与されるように、適した噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適したガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザからエアゾールスプレー剤の形態で好都合に送達されてもよい。加圧エアゾール剤の場合、定量を送達するための弁を設けることによって、投与単位を定めることができる。吸入器または注入器で使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、当該化合物と乳糖またはデンプンなどの適した粉末基剤の粉末混合物を収容するように製剤化されてもよい。
【００７７】
注射により非経口投与される液剤は、活性物質の薬学的に許容される水溶性塩の水溶液に、例えば、約０．５重量％〜約１０重量％の濃度で調製されてもよい。これらの液剤は、また、溶解補助剤および／または緩衝剤を含有してもよく、様々な投与単位アンプルで好都合に提供されてもよい。
【００７８】
本発明の製剤は非経口送達されてもよい、即ち、静脈内（ｉ．ｖ．）、脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）（ｓ．ｃ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、真皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）（ｓ．ｄ．）、または皮内（ｉ．ｄ．）投与により、直接注入により、例えば、ボーラス注射または連続注入により送達されてもよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で、保存剤を添加して提供されてもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、適した媒体、例えば、パイロジェン非含有滅菌水で戻される粉末状であってもよい。
【００７９】
本発明は、また、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）、および、任意選択的に、他の製剤成分を収容する１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットも提供する。特定の実施形態では、ネラメキサンは、小さじ２杯の容量のシリンジ（ｄｏｓａｇｅ  ＫＯＲＣ（登録商標））を使用して投与される経口液剤（２ｍｇ／ｍｌ）として提供される。各経口用シリンジには、計量用の目盛りが付けられており、シリンジの右側の線（先端下向き）は小さじ単位を表し、左側のものはｍｌ単位を表す。
【００８０】
至適治療有効量は、薬物を投与するその正確な投与方法、投与が適用される適応症、治療を受ける対象（例えば、体重、健康状態、年齢、性別など）、および主治医または主治獣医の好みや経験を考慮して、実験的に決定されてもよい。
【００８１】
直腸投与される投与単位は、液剤もしくは懸濁剤であってもよく、または、中性脂肪基剤と混合されたネラメキサンを含む坐剤もしくは停留浣腸剤、もしくは、植物油もしくはパラフィン油と混合された活性物質を含むゼラチン直腸カプセルの形態に調製されてもよい。
【００８２】
本発明の組成物の毒性および治療有効性は、実験動物における標準的な薬学的手順により、例えば、ＬＤ５０（母集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（母集団の５０％で治療に有効な用量）を求めることにより決定されてもよい。治療効果と毒性作用の用量比が治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０と表すことができる。治療指数の大きい組成物が好ましい。
【００８３】
ヒトの治療における本発明の活性化合物の適切な１日量は、経口投与では約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、非経口投与では０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。例えば、成人では、ネラメキサン（例えば、ネラメキサンメシレート）の適切な１日量は、１日当たり約５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲内、例えば、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１日当たり２５ｍｇ、または３７．５ｍｇ、または５０ｍｇである。例えば、１日量は、体重９０ｋｇ以下では５０ｍｇ／日、または体重≧９０ｋｇの患者では７５ｍｇ／日のように、体重に応じて調節されてもよい。等モル量の別の薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、プロドラッグ、またはこれらの誘導体（ネラメキサン塩酸塩など）も適している。４〜１４歳の小児科対象では、ネラメキサン（例えば、ネラメキサンメシレート）を経口液体剤形として約０．５ｍｇ／日から最大用量１０ｍｇ／日まで投与してもよい。
【００８４】
本明細書に示される１日量は、例えば、１投与単位または２投与単位として、１日１回、２回、または３回投与されてもよい。従って、投与単位当たりの適切な用量は、１日量を１日当たり投与される投与単位の数で分割した（例えば、等分した）ものであってもよく、従って、典型的には、１日量、またはその２分の１、３分の１、４分の１もしくは６分の１にほぼ等しくなる。従って、投与単位当たりの投与量は、本明細書に示す各１日量から算出することができる。例えば、１日量５ｍｇは、選択された投与計画に応じて、投与単位当たり、例えば、約５ｍｇ、２．５ｍｇ、１．６７ｍｇ、１．２５ｍｇおよび０．８３ｍｇの用量を投与するものと考えることができる。それに対応して、１日当たり１５０ｍｇの投与量は、対応する投与計画では、投与単位当たり、例えば、約１５０ｍｇ、７５ｍｇ、５０ｍｇ、３７．５ｍｇおよび２５ｍｇの投与量に対応する。
【００８５】
治療期間は、短期間、例えば、数週間（例えば、８〜１４週間）であっても、または、主治医がそれ以上投与する必要がないと見なすまでの長期間であってもよい。
【００８６】
本発明の１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（例えば、ネラメキサン）は、単独療法として投与されても、または認知障害の治療のために処方される別の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００８７】
有効成分に使用される「組み合わせ」という用語は、本明細書では、２種類の有効成分を含む単一の医薬組成物（製剤）（例えば、ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体と認知障害の治療のために処方される別の薬剤を含む医薬組成物）、または、それぞれが１種類の有効成分を含む、共同的に投与 される２種類の別々の医薬組成物（例えば、ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体または認知障害の治療のために処方される別の薬剤を含む医薬組成物）を定義するのに使用される。
【００８８】
本発明の目的では、「共同投与 （ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体と第２の有効成分（例えば、認知障害の治療のために処方される別の薬剤）を同時に単一の組成物として、または、異なる組成物として同時にまたは逐次的に投与することを指すのに使用される。しかし、「共同（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）」と見なされる逐次投与では、ネラメキサンなどの１−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体と第２の有効成分は、哺乳類における耳鳴に伴う認知障害の治療に有益な効果がまだ得られる時間間隔で投与されなければならない。
【００８９】
代表的製剤の例
一般に使用される溶剤、補助剤、および担体を使用して、有効成分を錠剤、コーティング錠、カプセル、点滴剤、坐剤、並びに、注射および注入剤等に加工してもよく、経口、直腸、非経口、および他の経路で治療に適用することができる。経口投与に適した錠剤は従来の製錠法で調製されてもよい。以下の例は、例証として記載されるに過ぎず、限定と解釈されるべきではない。
【００９０】
製剤例１：ネラメキサンメシレート即効型錠剤
以下の表に、有効成分、コーティング剤、および他の添加物を含む、投与量１２．５ｍｇ、２５．０ｍｇ、３７．５ｍｇ、および５０．０ｍｇのネラメキサン即効型錠剤の組成を記載する。
【００９１】
【表１】
2012501304.tif 000003
【００９２】
【表２】
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【００９３】
【表３】
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【００９４】
【表４】
2012501304.tif 000006
【００９５】
以下の実施例は本発明を例証するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９６】
実施例１：耳鳴を治療するためのネラメキサンの二重盲検プラセボ対照パイロット試験
この試験計画の目的は、耳鳴の治療薬としてのネラメキサンの有効性を評価するための臨床試験を実施することであった。この試験の主たる目的は、少なくとも中程度の重症度の自覚的耳鳴を有する対象で、３種類の異なる投与量（２５、５０または７５ｍｇ／日）におけるネラメキサンメシレートの有効性、忍容性、および安全性をプラセボと比較することであった。
【００９７】
試験デザイン
二重盲検、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較試験で、少なくとも中程度の重症度の耳鳴に罹患している対象におけるネラメキサンの有効性を評価した。特定の選択基準を満たし、特定の除外基準のいずれにも該当しない約１００人の患者を４つの二重盲検治療群（ネラメキサンメシレート２５、５０、７５ｍｇ／日またはプラセボ）のそれぞれに無作為に割り付け、患者は合計約４００人となった。
【００９８】
二重盲検の１６週間の治療期間は、４週間の増量期間と、１日２回の維持投与を行う１２週間の一定用量治療期間からなった。しかし、忍容性が低い場合、治験責任医師（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）は２５ｍｇ／日（またはプラセボ、それぞれ）だけ用量減少を考慮することができた。この治療段階の後、積極的治療を行わず、並行療法を制限した４週間の経過観察期間をおいた。この試験には、合計で、スクリーニング、ベースライン、並びに、第４週、第８週、第１２週、第１６週、および第２０週の終わりの７回の治験来院が含まれた。
【００９９】
各患者の評価のために予定された来院は、次の通りであった。
【０１００】
来院１（スクリーニング）：被験者は、同意書に署名した後、身体検査と臨床検査試験を受けた。この試験に対する患者の適格性を、選択基準／除外基準を確認することによって評価した。初回耳鳴問診を行った。また、被験者は、耳鳴障害質問表（Ｔｉｎｎｉｔｕｓ−Ｂｅｅｉｎｔｒａｅｃｈｔｉｇｕｎｇｓ−Ｆｒａｇｅｂｏｇｅｎ）（ＴＢＦ−１２）（即ち、２５項目の耳鳴障害問診票（ｉｔｅｍ  Ｔｉｎｎｉｔｕｓ  Ｈａｎｄｉｃａｐ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）即ちＴＨＩ（非特許文献１０；非特許文献１１）の変更・認可された１２項目のドイツ版）（非特許文献１２）、病院不安およびうつ尺度−うつ下位尺度（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ−Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＨＡＤＳ−Ｄ）質問表、および聴覚過敏質問表（Ｇｅｒａｅｕｓｃｈｕｅｂｅｒｅｍｐｆｉｎｄｌｉｃｈｋｅｉｔ−Ｆｒａｇｅｎｂｏｇｅｎ（ＧＵＥＦ））（該当する場合）に記入した。
【０１０１】
来院２（ベースライン）：併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録した。選択基準／除外基準の再検討に基づき、被験者の試験適格性を評価した。被験者に関する試験手順並びに許容される併用薬と禁止される併用薬を再検討した。初回耳鳴問診を行った。被験者はまた、ＴＢＦ−１２、ＨＡＤＳ−Ｄ質問表およびＧＵＥＦ質問表（該当する場合）に記入した。被験者を試験に登録し、試験薬（プラセボまたはネラメキサン）を後述のように分配した。
【０１０２】
来院３（第４週）：この来院は、４週間の増量期間の終わりに行った。併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録した。経過観察耳鳴問診を行った。被験者はまた、ＴＢＦ−１２、ＨＡＤＳ−Ｄ質問表およびＧＵＥＦ質問表（該当する場合）に記入した。服薬コンプライアンスを評価し、次の４週間分の薬を後述のように分配した。
【０１０３】
来院４（第８週）：この来院は、第１回目の４週間の一定用量二重盲検治療期間の終わりに行った。併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その変化を記録した。投与前のネラメキサン濃度を測定するために、血液試料を採取した。経過観察耳鳴問診を行った。被験者はまた、ＴＢＦ−１２、ＨＡＤＳ−Ｄ質問表およびＧＵＥＦ質問表（該当する場合）に記入した。服薬コンプライアンスを評価し、次の４週間分の薬を後述のように分配した。
【０１０４】
来院５（第１２週）：この来院は、第２回目の４週間の一定用量二重盲検治療期間の終わりに行った。併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その変化を記録した。経過観察耳鳴問診を行った。被験者はまた、ＴＢＦ−１２、ＨＡＤＳ−Ｄ質問表およびＧＵＥＦ質問表（該当する場合）に記入した。服薬コンプライアンスを評価し、次の４週間分の薬を後述のように分配した。
【０１０５】
来院６（第１６週、治療の終わり）：この来院は、１２週間の一定用量二重盲検治療期間の終わりに行った。併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その変化を記録した。臨床検査評価を実施した。経過観察耳鳴問診を行い、被験者はＴＢＦ−１２、ＨＡＤＳ−Ｄ質問表およびＧＵＥＦ質問表（該当する場合）に記入した。純音聴力検査（気導聴力）も実施した。
【０１０６】
来院７（第２０週）：この来院は、最後の試験薬投与後においた４週間の経過観察期間の終わりに行った。被験者に関する併用薬並びに最後の来院以降の有害事象の発生について再検討を行う。経過観察耳鳴問診を行い、被験者はＴＢＦ−１２、ＨＡＤＳ−Ｄ質問表およびＧＵＥＦ質問表（該当する場合）に記入した。
【０１０７】
ネラメキサンの投与
ネラメキサンメシレート即効型錠剤（１２．５ｍｇおよび２５ｍｇ）および対応するプラセボ錠剤をフィルムコーティング錠として投与した。
【０１０８】
薬はブリスター箱で提供され、これを来院２〜来院５まで分配した。各ブリスター箱には、治療期間４週間分のブリスターカード４枚と、予備のブリスターカード１枚が入っていた。ブリスターカードは治療週で識別された。ブリスターカード内の１日分の薬は日にちで識別された。各試験日分の試験薬は、４錠の別々の錠剤からなった。１枚のブリスターカードには３２錠（１日当たり４錠、７×４錠と、１日分の予備４錠）が入っていた。患者１人当たりの薬１パッケージは、５箱からなった。箱２は、箱１（増量期間）の予備の薬として追加され、被験者が箱１のブリスターカードを紛失した場合またはその箱ごと紛失した場合にのみ分配されるものとした。
【０１０９】
試験薬は来院２（ベースライン、０日目）の時に分配した。各患者は、二重盲検試験薬（即ち、３２錠）のブリスターカード５枚（予備ブリスター１枚を含む）が入ったブリスター箱を１箱受け取った。被験者には、試験薬を分配した翌日から開始し、次の治験来院（来院３）のために再来院するまで、２錠を１日２回（４錠／日）服用するように指示した。有効成分入りの薬を服用するように割り付けられた被験者では、増量期間中、盲検化を確実なものにするため、投与計画に幾つかのプラセボ錠剤を組み込んだ。目標の一定維持用量であるネラメキサンメシレート２５、５０または７５ｍｇ／日の投与は、二重盲検治療の第５週から開始し、試験中ずっと継続した。その後の各来院（来院３、４および５：第４週、第８週、および第１２週の終わりに対応）時に、患者は、次の治験来院までの治療期間分の二重盲検薬を有する、４週間分のブリスターカード５枚が入ったブリスター箱を新たに１箱受け取った。投与スケジュールを表５に示す。
【０１１０】
二重盲検治療期間中ずっと、患者は毎日２×２錠の薬を１２時間の一定間隔で服用し続けるものとした。来院４および６（第８週および第１６週）の日に、患者が朝の用量の試験薬を既に服用していた場合、予定されていた採血は行わないものとした。治験責任医師は、再び十分量の試験薬を分配しなければならなかった。患者は、１２時間の一定間隔で２×２錠を服用し続けるものとし、投与前ネラメキサン濃度を測定するための採血を行うために、来院４および６の時間枠内に再来院した。
【０１１１】
【表５】
2012501304.tif 000007
【０１１２】
忍容性が低い場合、治験責任医師は、朝、大きい方の錠剤を省くことにより、２５ｍｇ／日の用量減少を考慮することができたが、この有効用量減少が考慮されるのは、７５ｍｇ／日および５０ｍｇ／日のネラメキサンメシレート群のみであった。朝の用量の大きい方の錠剤（それぞれ、２５ｍｇまたはプラセボ）を省いた後、患者は、朝の用量として小さい方の錠剤（それぞれ、１２．５ｍｇまたはプラセボ）のみを服用し、夕方の用量としてサイズの異なる２つの錠剤（それぞれ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、またはプラセボ）を服用して、予定通り試験過程を続けることができた。用量は、試験の終わりまで一定のままとした。
【０１１３】
常に、個人的に都合のよい（但し、試験過程全体を通して決まった）時間に、且つ可能な場合は必ず１２時間の一定の投与間隔で（例えば、６：００時と１８：００時、または８：００時と２０：００時）試験薬を服用するように被験者に指示した。各治験来院時に、治験責任医師は、前日の試験薬の服用時刻を質問した。第４週、第８週、第１２週、および第１６週の終わりに（または早期の終了時に）、患者は、５枚のブリスターカードが入ったブリスター箱を持って治験実施施設に再来院し、服薬コンプライアンスの評価を受けた。
【０１１４】
有効性
主要アウトカム
−  ベースライン（来院２）からエンドポイント来院（来院６、即ち、第１６週）までのＴＢＦ−１２合計スコアの変化が、この試験の主要有効性評価項目であった。
【０１１５】
副次アウトカム
−  エンドポイント来院を除くベースライン後の全ての来院時のＴＢＦ−１２合計スコア（値およびベースラインからの絶対変化）。
−  第１６週から第２０週までのＴＢＦ−１２合計スコアの変化（値および絶対変化）。
−  ベースライン後の全ての来院時のＴＢＦ−１２要因スコア（値およびベースラインからの絶対変化（第１６週から第２０週までの変化を含む））。
−  聴覚過敏があった場合、聴覚過敏質問表ＧＵＥＦ（“Ｇｅｒａｅｕｓｃｈｕｂｅｒｅｍｐｆｉｎｄｌｉｃｈｋｅｉｔｓ−Ｆｒａｇｅｂｏｇｅｎ”）、値およびベースラインからの絶対変化（第１６週から第２０週までの変化を含む）、ベースライン後の全ての来院時の合計スコアおよび要因スコア。
−  変化の全体的な臨床的印象：反応を、何らかの改善があるもの（値１、２、３）対改善が見られないもの（値４、５、６、７）、および、著しい改善があるもの（値１、２）対著しい改善がないもの（値３、４、５、６、７）に二分した後、経過観察耳鳴問診の項目２７を要約した。
−  ベースライン後の全ての来院時のＨＡＤＳ−Ｄの合計スコア並びにうつおよび不安の下位尺度スコア（値およびベースラインからの絶対変化（第１６週から第２０週までの変化も含む）。
−  ベースライン後の全ての来院時の耳鳴問診（初回および経過観察）の値；経過観察問診の項目８、９、１０、１９、２０、２１、２４、２５および２６に関するベースラインからの絶対変化、および第１６週から第２０週までの変化。
【０１１６】
データ解析
有効性解析は全て、最終観測値による補完（ｌａｓｔ−ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ−ｃａｒｒｉｅｄ−ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）法を使用して、ＩＴＴ母集団で行った。感度を向上させるため、治験実施計画書に適合した対象集団および観察事例の解析を追加で実施した。主要有効性（検証的試験）および副次有効性基準（探索的）の検定に使用した全ての統計的検定、並びに、探索的解析に使用した他の全ての統計的検定は、５％の有意水準で行われる両側仮説検定であった。全ての変数について、標準的記述統計量を算出した。
【０１１７】
ベースライン（来院２）から第１６週までのＴＢＦ−１２合計スコアの変化は、治療群および治験実施施設を要因とし、ベースラインＴＢＦ−１２合計スコアを共変量とする二元共分散分析モデルを使用して解析した。
【０１１８】
副次有効性パラメータに関して、適宜、来院ごとに、治療群および治験実施施設を要因とし、有効性パラメータの対応するベースライン値を共変量とする二元共分散分析モデルを使用して、ネラメキサンとプラセボの比較を行った。
【０１１９】
考察
この臨床試験は、有効性および安全性に関して有望な結果を示した。ネラメキサンメシレート５０ｍｇまたは７５ｍｇの最終１日量を用いた１６週間の二重盲検治療の後（来院６）、患者は、ＴＢＦ−１２で評価した場合、耳鳴の明らかな改善を報告したが、これはプラセボおよび低用量（２５ｍｇ）ネラメキサンメシレートで治療した群と全く異なっていた。
【０１２０】
１６週間の二重盲検治療後に最終１日量が５０ｍｇまたは７５ｍｇであった患者は、また、ＴＢＦ−１２の機能−コミュニケーションサブスコアの項目１（集中力）および項目２（注意の集中性）に示されるように、認知の明らかな改善を報告したが、その改善は、プラセボまたは低用量（２５ｍｇ）ネラメキサンメシレートで治療した群と全く異なっていた。これらの結果を表６に示す。
【０１２１】
【表６】
2012501304.tif 000008
【０１２２】
１６週間の二重盲検治療後に最終１日量が５０ｍｇまたは７５ｍｇであった患者は、また、体系的耳鳴問診の質問１２／５に示されるように、集中力の明らかな改善を報告したが、その改善は、プラセボまたは低用量（２５ｍｇ）ネラメキサンメシレートで治療した群と全く異なった。これらの結果を表７に示す。
【０１２３】
【表７】
2012501304.tif 000009
【０１２４】
これらの結果から、ネラメキサンは、耳鳴の重症度を低減させることの他に、耳鳴患者の認知機能を改善する能力を有することが分かる。従って、ネラメキサンは、耳鳴患者の認知障害の治療または予防、および／または既に見られる認知機能障害の治療または増悪の予防に有用な可能性がある。このような認知機能障害は、認知障害、年齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、早期発症型アルツハイマー病（初老期痴呆症）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（アルツハイマー型痴呆症、老人性痴呆症）；パーキンソン病、神経因性および慢性疼痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、再発寛解型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）、および一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；統合失調症、不安、躁病およびうつ病などの中枢神経系疾患を含む様々な症状によって起こることがある。
【０１２５】
実施例２：耳鳴に伴う認知障害を治療するためのネラメキサンの二重盲検プラセボ対照試験
この計画の目的は、耳鳴および関連する認知障害の治療薬としてのネラメキサンの持続的効果を更に評価するための臨床試験を行うことである。この試験の主たる目的は、初発、持続性、一側性または両側性自覚的耳鳴を有する被験者でネラメキサンの有効性、忍容性および安全性をプラセボと比較することである
【０１２６】
試験デザイン
二重盲検、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較試験で、耳鳴に罹患している被験者におけるネラメキサンの有効性を評価した。特定の選択基準を満たし、特定の除外基準のどれにも該当しない患者を二重盲検治療群に無作為に割り付ける。
【０１２７】
被験者を、試験薬の用量に応じて４週間または５週間の増量期間を含む２９週間、ネラメキサンまたはプラセボで治療する。
【０１２８】
目標１日量がネラメキサンメシレート５０ｍｇである被験者（＜９０ｋｇの体重）は、４週間後に定常状態に達し、目標１日量がネラメキサンメシレート７５ｍｇである患者（≧９０ｋｇの体重）は、５週間後に定常状態に達する。７５ｍｇの用量で用量を制限すべき有害事象が見られる患者では、患者を５０ｍｇ／日に切り換えることによって用量を減少してもよい。５０ｍｇ／日の最小用量を忍容できない患者は中断させる。
【０１２９】
各患者の評価のために予定された来院は次の通りである：
【０１３０】
来院１（スクリーニング）：被験者は、同意書に署名した後、身体検査と臨床検査試験を受ける。この試験に対する患者の適格性を、選択基準／除外基準を確認することにより評価した。
【０１３１】
来院２（ベースライン）：併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録する。選択基準／除外基準の再検討に基づき、被験者の試験適格性を評価する。被験者に関する試験手順並びに許容される併用薬と禁止される併用薬を再検討する。安全性および有効性パラメータを評価する。被験者を試験に登録し、試験薬（プラセボまたはネラメキサン）を後述のように分配する。
【０１３２】
来院３（第２週）：この来院は、増量期間の中間に行う。併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録する。バイタルサインを評価する。
【０１３３】
来院４（第５週）：この来院は、増量期間が終わる時に行う。併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その事象／変化を記録する。バイタルサインを評価する。安全性および有効性パラメータを評価する。薬を後述のように分配する。
【０１３４】
来院５（第１１週）：この来院は、１回目の６週間の一定用量二重盲検治療期間が終わる時に行う。併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その変化を記録する。安全性および有効性パラメータを評価する。薬を後述のように分配する。
【０１３５】
来院６（第１７週、プライマリーエンドポイント）：この来院は、１２週間の一定用量二重盲検治療の終わりに行った。併用薬／疾患の有害事象および変化について被験者に質問し、その変化を記録する。臨床検査評価を行う。安全性および有効性パラメータを評価する。薬を後述のように分配する。
【０１３６】
来院７（第２３週）：この来院は、プライマリーエンドポイントの６週間後に行う。被験者に関する併用薬並びに最後の来院以降の有害事象の発生について再検討を行う。安全性および有効性パラメータを評価する。薬を後述のように分配する。
【０１３７】
来院８（第２９週、治療の終わり、セカンダリーエンドポイント）：この来院は、２４週間の一定容量二重盲検治療が終わる時に行う。被験者に関する併用薬並びに最後の来院以降の有害事象の発生について再検討を行う。安全性および有効性パラメータを評価する。
【０１３８】
来院９（第３３週）：この来院は、最後の試験薬投与の４週間後に行う。被験者に関する併用薬並びに最後の来院以降の有害事象の発生について再検討を行う。安全性および有効性パラメータを評価する。
【０１３９】
ネラメキサンの投与
ネラメキサンメシレート即効型錠剤（１２．５ｍｇおよび２５ｍｇ）および対応するプラセボ錠剤をフィルムコーティング錠として投与する。
【０１４０】
来院３を除き、来院２〜来院７まで薬を分配する。各試験日分の試験薬は２つの別々の錠剤からなる。投与スケジュールを表８に示す。
【０１４１】
二重盲検治療期間中ずっと、患者は毎日２錠の薬を１２時間の一定間隔で服用し続けるものとする。
【０１４２】
【表８】
2012501304.tif 000010
【０１４３】
用量を制限すべき有害事象が見られた場合、治験責任医師は７５ｍｇ／日の群のみ、２５ｍｇ／日の用量減少を考慮することができる。５０ｍｇ／日の最小投与量を忍容性できない被験者は中断させる。
【０１４４】
常に、個人的に都合のよい（但し、試験過程全体を通して決まった）時間に試験薬を服用するように被験者に指示する。
【０１４５】
有効性
主要アウトカム
−  ベースライン後の全ての来院におけるベースライン（来院２）からのＴＢＦ−１２合計スコアの変化がこの試験の主要有効性評価項目である。
【０１４６】
副次アウトカム
−  ＴＢＦ−１２の変化に基づく個々の反応率
−  ベースライン後の全ての来院時のＴＢＦ−１２要因スコア（値およびベースラインからの絶対変化）。
−  耳鳴の大きさ（１１段階のリッカート尺度）
−  耳鳴の不快感（１１段階のリッカート尺度）
−  耳鳴の生活に与える影響（１１段階のリッカート尺度）
−  耳鳴の大きさ、耳鳴の不快感、および耳鳴の生活に与える影響の合計スコア（Ｔ−スコア）
−  ベースライン後の全ての来院における注意および遂行自己評価質問表（ＡＰＳＡ）スコア
【０１４７】
【表９】
2012501304.tif 000011
2012501304.tif 000012
【０１４８】
また、下記の注意および遂行自己評価質問表（ＡＰＳＡ）の以前のバージョンを使用してもよい。
【０１４９】
【表１０】
2012501304.tif 000013
2012501304.tif 000014
【０１５０】
データ解析
有効性解析は全て、最終観測値による補完（ＬＯＣＦ）法を使用してＩＴＴ母集団で行った。主要有効性（検証的試験）および副次有効性基準（探索的）の検定に使用した全ての統計的検定、並びに、探索的解析に使用した全ての統計的検定は、５％の有意水準で行われる両側仮説検定である。
【０１５１】
考察
この臨床試験は、ネラメキサンが、耳鳴の重症度を低減することの他に、耳鳴患者の認知機能を改善する能力を有することを更に実証するものと考えられる。
【０１５２】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態により範囲が限定されるものではない。確かに、前述の説明から当業者には、本明細書に記載のものの他に本発明の様々な変更が明らかになるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【０１５３】
本明細書に引用される全ての特許、出願、刊行物、試験方法、文献および他の資料は、参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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