(57)【要約】【課題】細菌に対する抗菌活性の改良された点眼組成物を提供する。【解決手段】本発明は、プロピオン酸系防腐剤成分を単独でまたは少なくとも１種のさらなる防腐剤と組合せて使用して保存した点眼組成物を提供する。特に、細菌に対する抗菌活性の改良は、真菌生物体および/またはカビに対する特異性の活性に加えて観察される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする患者の目疾患の治療において有効な薬学活性成分；
少なくとも１種のプロピオン酸系防腐剤成分；および、
任意構成成分としての、少なくとも１種のさらなる防腐剤成分；
を含み、点眼液であることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記プロピオン酸系防腐剤成分が、プロピオン酸またはその製薬上許容し得る塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記製薬上許容し得る塩が、プロピオン酸アルカリ塩またはプロピオン酸アルカリ土類塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記製薬上許容し得る塩が、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸カルシウムまたはプロピオン酸マグネシウムである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記プロピオン酸系防腐剤成分が、高分子プロピオン酸塩である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記高分子プロピオン酸塩が、セルロースアセテートプロピオネートまたはアクリルアミドメチルセルロースアセテートプロピオネートである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記さらなる防腐剤成分が、二酸化塩素プレカーサーである、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記二酸化塩素プレカーサーが、安定化二酸化塩素(SCD)；亜塩素酸アルカリ金属塩；亜塩素酸アルカリ土類金属塩；炭酸塩を含む二酸化塩素の複合体、重炭酸塩を含む二酸化塩素複合体のような二酸化塩素含有複合体；およびこれらの混合物である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記プロピオン酸系防腐剤成分が、前記組成物中に、0.1質量％〜5質量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記さらなる防腐剤成分が、0.001質量％〜0.050質量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記薬学活性成分が、プロスタグランジン、プロスタマイド、レチノイド、α‐アドレナリン作用薬、チロシンキナーゼ阻害薬、シクロスポリンアナログ類、非ステロイド系抗炎症薬またはステロイドである、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記眼疾患が、ドライアイ、緑内障、炎症、角膜炎、結膜炎、眼感染症または眼アレルギーである、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
点眼薬に、少なくとも１種のプロピオン酸系防腐剤成分を、前記点眼薬を保存するのに十分な量で添加することを特徴とする点眼薬の保存方法。
【請求項１４】
前記プロピオン酸系防腐剤成分が、プロピオン酸またはその製薬上許容し得る塩である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記製薬上許容し得る塩が、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、プロピオン酸カリウムまたはプロピオン酸マグネシウムである、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記プロピオン酸系防腐剤成分が、高分子プロピオン酸塩である、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記高分子プロピオン酸塩が、セルロースアセテートプロピオネートまたはアクリルアミドメチルセルロースアセテートプロピオネートである、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記点眼薬が、ドライアイ、緑内障、炎症、角膜炎、結膜炎、眼感染症または眼アレルギーを治療するのに有効である、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬組成物に関する。特に、本発明は、活性薬物と少なくとも１種のプロピオン酸系防腐剤成分を含有する点眼組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
防腐剤は、多数回使用点眼組成物においては、包装を開封した後の組成物の微生物汚染を防止するために使用されている。ベンズアルコニウムクロリドのような第四級アンモニウム塩；酢酸フェニル水銀およびチメロサールのような水銀化合物；クロロブタノールおよびベンジルアルコールのようなアルコール類のような多くの防腐剤が開発されている。
プロピオン酸およびその塩は、製パン・製菓工業におけるカビの抑制剤としての利用が見出されている既知の抗真菌剤である。しかしながら、今日まで、これらの化合物は、点眼組成物の保存における一般的な用途は見出されていない。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、プロピオン酸系防腐剤成分を単独でまたは少なくとも１種のさらなる防腐剤と組合せて使用して保存する点眼組成物を提供する。特に、細菌に対する抗菌活性の改良が、真菌生物体および/またはカビに対する特異的な活性以外に観察されている。
【０００４】
本発明の１つの実施態様においては、必要とする患者の目疾患の治療において有効な薬学活性成分；少なくとも１種のプロピオン酸系防腐剤成分；および、任意構成成分としての、少なくとも１種のさらなる防腐剤成分を含み、点眼液であることを特徴とする組成物を提供する。
本発明のもう１つの実施態様においては、点眼薬の保存方法を提供する。そのような方法は、点眼薬に、少なくとも１種のプロピオン酸系防腐剤成分を、点眼薬を保存するのに十分な量で添加することによって実施し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
上記の一般的説明および以下の詳細な説明は、単に例示および説明のためであって、特許請求する本発明を限定するものではないことを理解すべきである。本明細書において使用するとき、単数形の使用は、特に断らない限り複数形も含む。本明細書において使用するとき、“または”は、特に断らない限り“および/または”を意味する。さらにまた、用語“含む(including)”並びに“含む(includes)”および“含んだ(included)”のような他の形の使用は、限定ではない。本明細書において使用するときの区分見出しは、単に組織化目的であって、説明する主題を限定するものと解釈すべきではない。
【０００６】
特定の定義を示さない限り、関連して使用する用語体系、並びに本明細書において説明する実験室手順および分析化学技法、合成有機および無機化学は、当該技術において既知の用語体系、実験室手順および分析技法、合成化学である。標準の化学記号は、そのような記号によって表す正式名と互換的に使用する。即ち、例えば、用語“水素”と“H”は、同じ意味を有することを理解されたい。標準の技法を、化学合成、化学分析および製剤化においては使用し得る。
【０００７】
本明細書において使用するとき、“プロピオン酸系防腐剤成分”とは、本発明の幾つかの実施態様においては、プロピオン酸およびその製薬上許容し得る塩を称する。他の実施態様においては、プロピオン酸系防腐剤成分は、プロピオン酸アルカリ塩またはプロピオン酸アルカリ土類塩である。ある実施態様においては、プロピオン酸系防腐剤成分は、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸マグネシウムまたはプロピオン酸カルシウム等である。
本明細書において使用するとき、プロピオン酸系防腐剤成分は、セルロースアセテートプロピオネート(CAP)、アクリルアミドメチルセルロースアセテートプロピオネート等のような高分子プロピオン酸塩も称し得る。
【０００８】
本発明の１つの実施態様においては、上記プロピオン酸系防腐剤成分は、少なくとも１種のさらなる防腐剤と組合せて使用する。理論によって拘束することは望まないが、プロピオン酸系防腐剤成分と、例えば、安定化二酸化塩素防腐剤との組合せは、各成分単独を上回る増強された活性をもたらすものと信じている。特に、プロピオン酸塩成分の存在は、オキシクロロ複合体化合物、例えば、Puriteの防腐作用を増強し、真菌生物体に対する活性を増進させるものと信じている。
【０００９】
１つの実施態様においては、本発明の組成物におけるCAPの使用は、眼科用防腐剤、例えば、Puriteの、また、より好ましい生理的pHにおけるより高い防腐効果を可能にする。プロピオン酸またはその製薬上許容し得る塩と組合せたCAPは、抗菌活性をさらに増強する。さらに、CAPの物理化学特性は、さらなる薬物伝達および増強された前角膜保持力をもたらす。
CAPの使用によって具現化されるさらにもう１つの利点は、CAPの存在下でのプロピオン酸塩の増強された安定性である。換言すれば、発明点眼組成物におけるCAPの使用は、相乗的防腐活性をもたらすのみならず、防腐剤系全体の安定性も改善する。
【００１０】
用語“安定化二酸化塩素”は、当業界において、また、当業者にとって周知である。本明細書において使用するときの用語“安定化二酸化塩素”は、例えば、米国特許第4,696,811号および第4,689,215号に開示されている１種以上の二酸化塩素含有複合体を意味する；これらの米国特許は、参考として本明細書に合体させる。亜塩素酸塩としては、亜塩素酸金属塩、特に、亜塩素酸アルカリ金属塩がある。二酸化塩素プレカーサーとして有用な亜塩素酸塩の特定の例は、亜塩素酸ナトリウムである。好ましい安定化二酸化塩素複合体のうちには、炭酸塩および重炭酸塩複合体がある。多くのこれらの安定化二酸化塩素プレカーサーの正確な化学組成は、完全には理解されていない。ある種の二酸化塩素の製造または生産は、McNicholasの米国特許第3,278,447号に記載されている；該米国特許は、参考としてその全体を本明細書に合体させる。
【００１１】
本明細書において開示する組成物において使用し得る商業的に入手可能な安定化二酸化塩素は、Purite(登録商標)として販売されているオクラホマ州ノーマンのBioCide International社専有の安定化二酸化塩素である。他の適切な安定化二酸化塩素製品としては、商品名Dura Klor(登録商標)としてRio Linda Chemical Company社から販売されている製品、および商品名Antheium Dioxide(登録商標)としてInternational Dioxide社から販売されている製品がある。使用する安定化二酸化塩素の量は、上記薬学活性成分、他の賦形剤および製剤化法の他の局面による。そのような決定は、当業者であれば、必要以上の実験なしで容易になし得ることである。安定化二酸化塩素の量は広範に変動し得るが、30ppmと500ppmの間の濃度が、多くの組成物において有用である。他の実施態様においては、50ppmと150ppmの量の安定化二酸化塩素を使用する。
【００１２】
本明細書において使用するとき、“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
【００１３】
“プロドラッグ”は、投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般的に理解されているように、本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、不活性であるか或いは転換する治療活性化合物よりも活性は低い。
【００１４】
眼科的に許容し得る液剤は、その液剤を眼に局所投与し得るように製剤化する。快適性をできる限り最大にすべきであるが、場合によっては、製剤化検討事項(例えば、薬物安定性)により、最適よりも低い快適性を必要とし得る。快適性を最大にし得ない場合、液剤は、その液剤が局所眼科使用において患者に対して許容し得るように製剤化すべきである。
【００１５】
眼科用途においては、点眼薬即ち医薬品は、多くの場合、主要ビヒクルとして生理食塩水を使用して調製する。点眼薬は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常の製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含み得る。
【００１６】
当該技術においては既知であるように、緩衝液は、通常、pHを眼科用途において望ましい範囲に調整するために使用する。一般に、6〜8辺りのpHが望ましい；しかしながら、このpHは、上記薬学活性成分または他の賦形剤の安定性または溶解性のような検討事項によって調整する必要があり得る。リン酸塩、ホウ酸塩および硫酸塩のような無機酸の塩のような多くの緩衝剤が知られている。任意の緩衝剤を本明細書において開示する組成物において使用し得るけれども、ある種の状況においては、ホウ酸塩/ホウ酸緩衝剤を本明細書において開示する組成物において使用することが特に有用である。用語“ホウ酸塩/ホウ酸緩衝剤”とは、pHを所望範囲に調整するようなホウ酸と１種以上の共役塩基との任意の組合せを称する。本発明の範囲を限定する或いは理論によって如何なる形にも拘束するつもりはないが、ホウ酸塩/ホウ酸緩衝剤は安定化二酸化塩素の抗菌特性を高め得るものと信じている。
【００１７】
点眼組成物におけるもう１つの一般的に使用される賦形剤は、粘度増進剤即ち増粘剤である。増粘剤は、便利な投与のための製剤の剤形の改良から生体利用性を改良するための眼との接触の改良に及ぶ多様な理由によって使用される。増粘剤は、単糖類、多糖類、エチレンオキシド基、ヒドロキシル基、カルボン酸または他の荷電官能基のような親水基を含有するポリマーを含み得る。本発明の範囲を限定するつもりはないが、有用な増粘剤の幾つかの例は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールである。
【００１８】
点眼薬においては、等張化剤を多くの場合使用して、製剤の組成を所望の等張範囲に調整する。等張化剤は当該技術において周知であり、幾つかの例としては、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムおよび他の電解質がある。
【００１９】
界面活性剤は、賦形剤または活性剤の溶解、組成物中での固体または液体の分散、湿潤性の増強、液滴サイズの改良または多くの他の目的を助けるために使用する。有用な界面活性剤としては、限定するものではないが、ソルビタンエステル類、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ステアレート類、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸スクロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド‐ポリプロピレンオキシドコポリマー、アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、アルキルグリコシド、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコール、リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン等がある。
【００２０】
上記眼科製剤中に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート化剤である。有用なキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたはエデト酸二ナトリウムと組合せて使用し得る。
【００２１】
本発明の実施において使用することを意図する薬学活性成分は、限定するものではないが、プロスタグランジン、プロスタマイド(prostamide)、レチノイド、α‐アドレナリン作用薬、チロシンキナーゼ阻害薬、シクロスポリンアナログ類、非ステロイド系抗炎症薬またはステロイド等である。
【００２２】
１つの実施態様においては、薬学活性成分としては、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドがある。もう１つの実施態様においては、薬学活性成分は、カルボン酸、エステルまたはアミド基を有する、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストンイソプロピル等のようなプロスタグランジンまたはプロスタマイドである。もう１つの実施態様においては、薬学活性成分は、イオウ原子を含む。安定化二酸化塩素に対して感受性があり得る他の官能基は、アミン、フェノール、アルコール、芳香族アミノ酸、非共役二重結合および同様な基である。限定するまたは理論によって拘束するつもりはないが、１種以上の上記官能基を含む不活性賦形剤は、これらの賦形剤を安定化二酸化塩素と一緒に使用し得るようにクエン酸によって安定化すべきである。
【００２３】
発明組成物によって有効に治療し得る目疾患としては、限定するものではないが、ドライアイ、緑内障、炎症、角膜炎、結膜炎、眼感染症または眼アレルギーがある。
本発明のもう１つの実施態様においては、点眼薬に、少なくとも１種のプロピオン酸系防腐剤成分をその点眼薬を保存するのに十分な量で添加することを特徴とする点眼薬の保存方法も提供する。
【実施例】
【００２４】
防腐剤有効性試験を行って、セルロースアセテートの添加がオプティブ(Optive)中でのPurite防腐剤の有効性を増強するかどうかを判定した。この試験においては、２つの異なる濃度のセルロースアセテート(0.1%およぼ0.5%)をオプティブサンプルに添加し、オプティブ単独に対して分析した。
【００２５】
標準のAPET試験USP <51>/EP 5.1.3を、これらの薬局方に定義されている標準の５種類の生物体を使用し、３つの異なるサンプルを比較して実施した。6時間時点における３種の細菌(黄色ブドウ球菌(S. aureus)、緑膿菌(P. aeruginosa)および大腸菌(E. coli)においては、0.5%セルロースアセテート添加の方で大きい対数減少があり、オプティブ単独よりも0.80〜1.3ログ大きい対数減少があった(下記の表を参照されたい)。全ての時点が、USPおよびEU薬局方に記載されているような基準を満たしていた。
【００２６】
酵母およびカビ生物体においては、この場合も、第14日試験時点において、0.5%セルロースアセテートの方が、オプティブ単独よりも、カンジダ・アルビカンス(C. albicans)において1.55大きい対数減少を、アスペルギルス ブラシリエンシス(A. brasiliensis)において0.48大きい対数減少を示していた。全ての時間点が、眼科製剤について、USPおよびEU薬局方に記載されている基準を満たしていた。
【００２７】
【表１−１】
2012532130.tif 000002
【表１−２】
2012532130.tif 000003
PAM APET試験：セルロースアセテートによるオプティブチャレンジ試験
【００２８】
防腐剤有効性合否基準
ヨーロッパ薬局方合否基準
2012532130.tif 000004
NR：回復無し
NI：増加無し
2012532130.tif 000005
【国際調査報告】
2012532130.tif 000006
2012532130.tif 000007