(57)【要約】  本発明は、（ｉ）塩基もしくは酸付加塩の状態または（ｉｉ）酸もしくは塩基付加塩の状態、いずれかでの式（Ｉ）の化合物に、ならびにこれらの調製方法におよびこれらの治療利用に関する。2012516312.tif 000083
2012516312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸もしくは塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態での、式（Ｉ）に対応する化合物：
【化１】
2012516312.tif 000059
（式中、
●Ｕは、酸素原子または窒素原子を表し、Ｕが酸素原子を表すときにはＲ５は不在であり；
●ｎは、０、１、２または３に等しく；
●ｐは、０、１または２に等しく；
●Ｄは、酸素原子、基−ＮＨ−または結合を表し；
●Ｗは、炭素または窒素原子を表し；
●Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し；
●Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、
○水素原子を表し、
○基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、または代替的に、
○（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、これらが付いている炭素原子と一緒に、基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を形成することがあり、および／もしくは（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、これらが付いている炭素原子と一緒に、基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を形成することがあり；
●Ｙは、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ−、基−ＣＯＯＲ１、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリールまたは−ＮＨ−シクロアルキルを表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヘテロシクロアルキルもしくはアリールオキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意置換される；
●Ｒは、水素またはハロゲン原子を表し；
●Ｚ１は、不在であり、または硫黄原子、官能基−ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−、基−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、メチレンもしくはエチレン基を表し；
●Ｚ２は、不在であり、またはメチレン基、基
【化２】
2012516312.tif 000060
を表し；
●Ｚ３は、不在であり、または酸素原子もしくはメチレン基、基
【化３】
2012516312.tif 000061
を表し；この場合、
Ｚ３が存在し、これが基
【化４】
2012516312.tif 000062
を表すときのみ、Ｚ２は、
【化５】
2012516312.tif 000063
を表す、および逆もまた同様であり、
従って、Ｚ２とＺ３が二重結合を形成し；
Ｚ２およびＺ３は、これらが存在するとき、シクロアルキル基に含まれており；
●Ｚ４は、
○水素原子であり、
○炭素原子であって、Ｚ３が基
【化６】
2012516312.tif 000064
であるとき、Ｚ３と共に基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を任意に形成する炭素原子であり、または
○不在であり、このとき、Ｚ３は、これに隣接するシクロヘキシル炭素と共に二重結合を形成する基
【化７】
2012516312.tif 000065
であり；
●Ｒ５は、水素原子を表し、または少なくとも１つのヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミンもしくはアルキルオキシ基で任意に置換されるアルキル基を表す。）。
【請求項２】
●Ｕが、酸素原子または窒素原子を表し、この場合、Ｕが酸素原子を表すときにはＲ５は不在であり；
および／または
●ｎが、０、１、２または３に等しいこと；
および／または
●ｐが、０、１または２に等しいこと；
および／または
●Ｄが、酸素原子、基−ＮＨ−または結合を表すこと；
および／または
●Ｗは、炭素または窒素原子を表すこと； 
および／または
●Ｘが、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表すこと；
および／または
●Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、
○水素原子を表すこと、
○基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すこと、または代替的に、
○（ｉ）Ｒ１およびＲ２が、これらが付いている炭素原子と一緒に、基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を形成することがあり、および／もしくは（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４が、これらが付いている炭素原子と一緒に、基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を形成することがあること；
および／または
●Ｙが、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ−、基−ＣＯＯＲ１、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリールまたは−ＮＨ−シクロアルキルを表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヘテロシクロアルキルもしくはアリールオキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されること；
および／または
●Ｒが、水素またはハロゲン原子を表すこと；
および／または
●Ｚ１が、不在であり、または硫黄原子、官能基−ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−、基−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、メチレンもしくはエチレン基を表すこと；
および／または
●Ｚ２が、不在であり、またはメチレン基、基
【化８】
2012516312.tif 000066
を表すこと；
および／または
●Ｚ３が、不在であり、または酸素原子もしくはメチレン基、基
【化９】
2012516312.tif 000067
を表すこと；
および／または
●Ｚ２およびＺ３が存在し、ならびにそれぞれ、
【化１０】
2012516312.tif 000068
を表し、および従って二重結合を形成することがあること；
および／または
●Ｚ２およびＺ３が存在し、およびシクロアルキル基に含まれていることがあること；
および／または
●Ｚ４が、
○水素原子であること、
○炭素原子であって、Ｚ３が基
【化１１】
2012516312.tif 000069
であるとき、Ｚ３と共に基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を任意に形成する炭素原子であること、または
○不在であり、Ｚ３は、これに隣接するシクロヘキシル炭素と共に二重結合を形成する基
【化１２】
2012516312.tif 000070
であること；
および／または
●Ｒ５が、水素原子を表し、または少なくとも１つのヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミンもしくはアルキルオキシ基で任意に置換されるアルキル基を表すこと；
および／または
●該化合物（Ｉ）が、該酸もしくは該塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態であること
を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
下記の式を有する式（Ｉ’）の化合物：
【化１３】
2012516312.tif 000071
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｚ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ、Ｄ、Ｚ４、Ｚ３、Ｚ２、Ｒ３、Ｒ４およびｐは、請求項１および２のいずれかにおいて定義したとおりである。）
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
下記の式を有する式（Ｉ’’）の化合物：
【化１４】
2012516312.tif 000072
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｚ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ、Ｄ、Ｚ４、Ｚ３、Ｚ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびＲ５は、請求項１および２のいずれかにおいて定義したとおりである。）
であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｄが、結合を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが、０に等しいことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
●Ｚ３およびＺ２が、それぞれ、メチレンを表すこと、または
●Ｚ３が、メチレンを表し、およびＺ２が、不在であること、または
●Ｚ３およびＺ２が、不在であること
を特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
●Ｚ３およびＺ２が、シクロアルキル基、有利にはシクロプロピル基に含まれていること、または
●Ｚ３およびＺ２が、一緒に、二重結合を形成すること
を特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、炭素原子を表すことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、硫黄原子を表すことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−メチルベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（２−フルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−フルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（２，４，５−トリフルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ［４−（４−｛５−［１−（フェニル）シクロプロピル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ［４−（４−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ［４−（４−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−クロロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−クロロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（２−クロロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−メトキシベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−アダマンタン−１−イル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−シクロペンチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−シクロペンチルメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  （４−｛４−［５−（２−シクロペンチルエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−イソブチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−フェネチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ［４−（４−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ｛４−［４−（５−フェノキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ［４−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−フルオロフェノキシメチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−フェノキシフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−ピリジン−４−イル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（ベンジル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フルオロフェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−２−クロロフェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（２−シクロペンチルエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］−２−フルオロフェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［５−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［５−（５−フェネチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［５−（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−［４−（４−｛５−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−エチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルメトキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジルスルファニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸
−  ６−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
−  （Ｅ）−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸
−  ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸
−  （４−｛４−［５−（（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキシル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［（５−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５−エトキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ブロモ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−モルホリン−４−イル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−カルボキシメチルシクロヘキシル）ベンゾイルアミノ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−［４−（４−｛５−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−エチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−フェニルシクロブチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−フェニルアセチルアミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシメチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−４−｛４−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシメチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）−シクロプロパンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（４−カルバモイルメチルシクロヘキシル）ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２−メトキシエチルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（４−｛［（［１，４］ジオキサン−２−イルメチル）カルバモイル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−フェニルメタンスルフィニルメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジルスルファニルメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−フェニルシクロブチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｃｉｓ−４−［５−（５−シクロペンチルオキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（２−シクロペンチルアミノエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｃｉｓ−４−（４−｛５−［２−（３−モルホリン−４−イルシクロペンチル）エチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
であることを特徴とする、請求項１から１１のうちの一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（ｉ）式（Ｖ）の化合物：
【化１５】
2012516312.tif 000073
（この式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１において定義したとおりであり、ならびにＲ’は、保護基を表す。）；および
（ｉｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化１６】
2012516312.tif 000074
（この式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１において定義したとおりであり、ならびにＲ’’は、保護基を表す。）
から選択される化合物のエステル官能基が脱保護されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項１４】
式（Ｖ）の化合物の製造が、（ｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【化１７】
2012516312.tif 000075
（この式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１において定義したとおりである。）と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１８】
2012516312.tif 000076
（この式中、Ｒ’は、保護基を表す。）
を反応させることによって行われることを特徴とする、請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１５】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の製造が、（ｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【化１９】
2012516312.tif 000077
（この式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１において定義したとおりである。）と、（ｉｉ）式（ＸＸＩ）の化合物：
【化２０】
2012516312.tif 000078
（この式中、Ｒ’’は、保護基を表す。）
を反応させることによって行われることを特徴とする、請求項１３に記載の調製方法。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２１】
2012516312.tif 000079
（式中、Ｒ’は、保護基を表す。）。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物：
【化２２】
2012516312.tif 000080
（式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１において定義したとおりであり、ならびにＲ’は、保護基を表す。）。
【請求項１８】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【化２３】
2012516312.tif 000081
（式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１において定義したとおりであり、ならびにＲ’’は、保護基を表す。）。
【請求項１９】
化合物４−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸を除く、式（ＸＸＩ）の化合物：
【化２４】
2012516312.tif 000082
（式中、Ｒ’は、保護基を表す。）。
【請求項２０】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸もしくは塩基とこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬物。
【請求項２１】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩およびまた少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤含むことを特徴とする薬物。
【請求項２２】
肥満、異常脂質血症、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪肝、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生ずる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリド蓄積および過多、メタボリックシンドローム、冠疾患、高血圧、皮膚病、アルツハイマー病、免疫修飾疾患、ＨＩＶ感染症、過敏性腸症候群ならびに一定の癌を治療もしくは予防するための薬物の調製のための、有利には、肥満、異常脂質血症、絶食時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪肝、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生ずる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリド蓄積および過多ならびにメタボリックシンドロームを治療もしくは予防するための医薬品の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアジアゾールおよびオキサジアゾール誘導体に、これらの調製ならびにこれらの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリアシルグリセリドは、真核生物におけるエネルギー貯蔵の主要形態の代表であり、ならびに幾つかの病態、例えば、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（Ｒｅａｓｎｅｒ  Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１３６−４４，２００８）およびこの病態から生ずる合併症（Ｋｒａｎｅ  ａｎｄ  Ｗａｎｎｅｒ，Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｕｒｏｌ．Ｎｅｆｒｏｌ．５９（３）２９９−３１６，２００７；Ｋｉｎｇ  Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．７９：１５２７−３４，２００８）、高い血症トリグリセリドレベル、低い高比重リポタンパク（ＨＤＬ）レベルならびに小型高密度低比重リポタンパク（ｓｄＬＤＬ）および食後高脂血症（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｌｉｐｉｄａｍｅｉａ）の出現を特徴とする異常脂質血症（Ｇｉｎｓｂｅｒｇら，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）．１４：４１Ｓ−４９Ｓ，２００６、Ａｄｉｅｌｓら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１７：２３８−２４６，２００６、Ａｄｉｅｌｓら，ＡＴＶＢ  ２８：１２２５−１２３６，２００８）、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、メタボリックシンドローム（Ｅｓｃｈｗｅｇｅ  Ｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２９：６Ｓ１９−２７，２００３）、脂肪肝（Ｐａｒｅｋｈ  ａｎｄ  Ａｎａｎｉａ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３２：２１９１−２２０７，２００７）、冠疾患（Ｌｅｗｉｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２３：７０１，２００２；Ｒｉｄｋｅｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｖｅｒｔｏｗｎ，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，７９：１５４４−５１，２００８；ＭｃＢｒｉｄｅ  Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｐ．１０：３８６−９０，２００８）、皮膚病（Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１７５−８１，２００２；Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈら，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５６：９０１−１６，２００７）、アルツハイマー病、様々な免疫修飾疾患（Ｐａｈａｎ  Ｋ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６３：１１６５−７８，２００６）、ＨＩＶ感染症（Ｋｏｔｌｅｒ  Ｄ．Ｐ．，Ｊ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．，４９：Ｓ７９−８５，２００８）、過敏性腸症候群（Ｓｃｈａｆｆｌｅｒら，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２：１０３−１１，２００５）の病理発生およびリスク増加に関係する、トリグリセリドの代謝の障害または平衡異常の原因になることもある。除脂肪組織、例えば肝臓、筋肉および他の末梢組織へのトリアシルグリセリドの貯蔵過多は、これらの組織における機能不全につながるが；これらの末梢組織へのこれらの脂肪の蓄積の低減は、脂肪毒性の治療に有益であるようである（Ｕｎｇｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４：５  １５９−５  １６５，２００３）。脂肪組織（ＷＡＴ）へのトリアシルグリセリドの蓄積過多は、肥満、寿命の短縮を伴う状態、ＩＩ型糖尿病、冠疾患、高血圧、卒中、および一定の癌の発生につながる（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １３（２）：１５５−１６５，２０００）。
【０００３】
文献（ＷＯ２００６／１３４  ３１７）には、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）の活性を阻害する、および従ってトリグリセリド代謝の障害または平衡異常の治療に有用である、化合物が記載されている。
【０００４】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）は、動物およびヒト細胞におけるジアシルグリセロールおよびアシル−ＣｏＡからのトリグリセリドの形成を触媒し、トリグリセリドは、エネルギー貯蔵の主要形態の代表である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６／１３４  ３１７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｅａｓｎｅｒ  Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１３６−４４，２００８
【非特許文献２】Ｋｒａｎｅ  ａｎｄ  Ｗａｎｎｅｒ，Ｍｉｎｅｒｖａ  Ｕｒｏｌ．Ｎｅｆｒｏｌ．５９（３）２９９−３１６，２００７
【非特許文献３】Ｋｉｎｇ  Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．７９：１５２７−３４，２００８
【非特許文献４】Ｇｉｎｓｂｅｒｇら，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ）．１４：４１Ｓ−４９Ｓ，２００６
【非特許文献５】Ａｄｉｅｌｓら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１７：２３８−２４６，２００６
【非特許文献６】Ａｄｉｅｌｓら，ＡＴＶＢ  ２８：１２２５−１２３６，２００８
【非特許文献７】Ｅｓｃｈｗｅｇｅ  Ｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２９：６Ｓ１９−２７，２００３
【非特許文献８】Ｐａｒｅｋｈ  ａｎｄ  Ａｎａｎｉａ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３２：２１９１−２２０７，２００７
【非特許文献９】Ｌｅｗｉｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２３：７０１，２００２
【非特許文献１０】Ｒｉｄｋｅｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｖｅｒｔｏｗｎ，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，７９：１５４４−５１，２００８
【非特許文献１１】ＭｃＢｒｉｄｅ  Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｐ．１０：３８６−９０，２００８
【非特許文献１２】Ｃｈｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１７５−８１，２００２
【非特許文献１３】Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈら，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５６：９０１−１６，２００７
【非特許文献１４】Ｐａｈａｎ  Ｋ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６３：１１６５−７８，２００６
【非特許文献１５】Ｋｏｔｌｅｒ  Ｄ．Ｐ．，Ｊ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．，４９：Ｓ７９−８５，２００８
【非特許文献１６】Ｓｃｈａｆｆｌｅｒら，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２：１０３−１１，２００５
【非特許文献１７】Ｕｎｇｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４：５  １５９−５  １６５，２００３
【非特許文献１８】Ｇｒｕｎｄｙ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １３（２）：１５５−１６５，２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
肥満、２型糖尿病およびこれらの合併症は、現在社会において非常に普及している病態であり、薬理治療の選択肢は、現在、限られており、従って、肥満または２型糖尿病およびこれらの合併症に随伴する障害を予防、遅延または治療するための、安全で有効な医薬品治療薬の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、トリグリセリドの生合成を阻害するものであり、ならびにこのような阻害が有益である病態、例えば、肥満、異常脂質血症、脂肪肝、２型糖尿病、メタボリックシンドロームおよび冠疾患の症例における病態の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の１つの主題は、酸もしくは塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態での、式（Ｉ）に対応する化合物である：
【００１０】
【化１】
2012516312.tif 000003
（式中、
●Ｕは、酸素原子または窒素原子を表し、この場合、Ｕが酸素原子を表すときにはＲ５は不在であり；
●ｎは、０、１、２または３に等しく；
●ｐは、０、１または２に等しく；
●Ｄは、酸素原子、基−ＮＨ−または結合を表し；
●Ｗは、炭素または窒素原子を表し；
●Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表し；
●Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、
○水素原子を表し、
○基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、または代替的に、
○（ｉ）Ｒ１およびＲ２は、これらが付いている炭素原子と一緒に、基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を形成することがあり、および／もしくは（ｉｉ）Ｒ３およびＲ４は、これらが付いている炭素原子と一緒に、基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を形成することがあり；
●Ｙは、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ−、基−ＣＯＯＲ１、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリールまたは−ＮＨ−シクロアルキルを表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヘテロシクロアルキルもしくはアリールオキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される；
●Ｒは、水素またはハロゲン原子を表し；
●Ｚ１は、不在であり、または硫黄原子、官能基−ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−、基−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、メチレンもしくはエチレン基を表し；
●Ｚ２は、不在であり、またはメチレン基、基
【００１１】
【化２】
2012516312.tif 000004
を表し；
●Ｚ３は、不在であり、または酸素原子もしくはメチレン基、基
【００１２】
【化３】
2012516312.tif 000005
を表し；この場合、
Ｚ３が存在し、これが基
【００１３】
【化４】
2012516312.tif 000006
を表すときのみ、Ｚ２は、
【００１４】
【化５】
2012516312.tif 000007
を表す、および逆もまた同様であり、
従って、Ｚ２とＺ３が二重結合を形成し；
Ｚ２およびＺ３は、これらが存在するとき、シクロアルキル基に含まれており；
●Ｚ４は、
○水素原子であり、
○炭素原子であって、Ｚ３が基
【００１５】
【化６】
2012516312.tif 000008
であるとき、Ｚ３と共に基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を任意に形成する炭素原子であり、または
○不在であり、このとき、Ｚ３は、これに隣接するシクロヘキシル炭素と共に二重結合を形成する基
【００１６】
【化７】
2012516312.tif 000009
であり；
●Ｒ５は、水素原子を表し、または少なくとも１つのヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミンもしくはアルキルオキシ基で任意に置換されるアルキル基を表す。）。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことがある。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物をはじめとするこれらの混合物は、本発明の一部を構成する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物において、シクロヘキシル基が有する置換基は、シス位置にあることもあり、またはトランス位置にあることもある。従って、式（Ｉ）の化合物は、前に定義したような位置異性体の形態で存在することがある。これらの位置異性体は、およびこれらの混合物もまた、本発明の一部を構成する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸の形態で存在することがあり、または酸もしくは塩基、特に、医薬的に許容される酸もしくは塩基で塩化されていることがある。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。
【００２０】
用語「医薬的に許容される塩基」は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリン、リシン、またはアルギニンを意味する。
【００２１】
用語「医薬的に許容される酸」は、例えば、塩酸または硫酸を意味する。
【００２２】
これらの塩は、有利には、医薬的に許容される塩基を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に、有用である他の塩基の塩も、本発明の一部を構成する。
【００２３】
本発明の文脈において、および本文中で別段に述べていない限り、以下の定義が適用される：
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−  アルキル基：１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有することが可能である、飽和、線状または分岐脂肪族基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと略記する。）。言及することができる例としては、（ｉ）基−Ｃ１アルキルとして、メチル基、（ｉｉ）基−Ｃ２アルキルとして、エチル基、（ｉｉｉ）基−Ｃ３アルキルとして、プロピルまたはイソプロピル基、（ｉｖ）基−Ｃ４アルキルとして、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｖ）基−Ｃ５アルキルとして、ペンチルまたはイソペンチル基、（ｖｉ）基−Ｃ６アルキルとして、ヘキシル基が挙げられる；
−  アルキレン基：１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有することが可能である、飽和した、線状のまたは分岐した、二価の、前に定義したとおりのアルキル基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−と略記する。）。言及することができる例としては、メチレン（即ち−ＣＨ２−）、エチレン（即ち−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）ラジカルが挙げられる；
−  シクロアルキル基：３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有することが可能である環状アルキル基であって、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルと略記もする。言及することができる例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルおよびペンタレン基が挙げられる；
−  シクロアルキルオキシ基：式−Ｏ−シクロアルキル（この式中、シクロアルキル基は、前に定義したとおりである。）のラジカル；
−  アルコキシまたはアルキルオキシ基：ラジカル−Ｏ−アルキル（このラジカル中、アルキル基は、前に定義したとおりである。）。言及することができる例としては、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基、詳細には、（ｉ）基−Ｏ−Ｃ１アルキルとして、基−Ｏ−メチル、（ｉｉ）基−Ｏ−Ｃ２アルキルとして、基−Ｏエチル、（ｉｉｉ）基−Ｏ−Ｃ３アルキルとして、基−Ｏプロピルまたは−Ｏイソプロピル、（ｉｖ）基−Ｏ−Ｃ４アルキルとして、基−Ｏブチル、−Ｏイソブチルまたは−Ｏｔｅｒｔ−ブチル、（ｖ）基−Ｏ−Ｃ５アルキルとして、基−Ｏペンチルまたは−Ｏイソペンチルが挙げられる；
−  シクロアルキル−アルコキシまたはシクロアルキル−アルキルオキシ基：式シクロアルキル−アルキレン−Ｏ−（この式中、シクロアルキルおよびアルキレン基は、前に定義したとおりである。）のラジカル；
−  ヘテロシクロアルキル−アルコキシまたはヘテロシクロアルキル−アルキルオキシ基：式ヘテロシクロアルキル−アルキレン−Ｏ−（この式中、ヘテロシクロアルキルおよびアルキレン基は、上で定義したおよび下で定義するとおりである。）のラジカル；
−  ヘテロシクロアルキル−アルキル：ヘテロシクロアルキル−アルキレン−基（この場合、ヘテロシクロアルキルおよびアルキレン基は、上で定義したおよび下で定義するとおりである。）；
−  アルコキシ−アルキル基：式−アルキレン−Ｏ−アルキル（この式中、アルキルおよびアルキレン基は、同数の炭素を含むまたは同数の炭素を含まないものであって、前に定義したとおりである。）のラジカル。言及することができる例としては、基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが挙げられ、この場合の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、本明細書において上で定義したとおりである；
ハロアルキル基：前に定義したとおりのハロゲン原子１、２、３、４または５個で置換されている、上で定義したとおりのアルキル基。言及することができる例としては、基−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル［この場合の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルは、上で定義したとおりである］、および特にトリフルオロメチル基（−ＣＦ３と略記する。）が挙げられる；
−  アリール基；６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有する環状芳香族基。言及することができるアリール基の例としては、フェニル基（Ｐｈと略記する。）またはナフチル基が挙げられる；
−  アリールアルキル基：上で定義したとおりのアルキル基少なくとも１つで置換されている、上で定義したとおりのアリール基。有利には、−アルキレン−アリールラジカルである。言及することができる例は、ベンジルラジカル、即ちラジカル−ＣＨ２−Ｐｈである；
−  アリールオキシ基：式−Ｏ−アリール（この式中、アリール基は前に定義したとおりである。）のラジカル；
−  ヘテロアリール基：２、３、４または５個の炭素原子を含有するおよび１から３個のヘテロ原子を含む環状芳香族基であって、前記ヘテロ原子を、互いに独立して、窒素、酸素および硫黄原子から、これらのうちの２つがあるときには互いに独立して同一であるもしくは異なるように、これらのうちの３つがあるときには互いに独立して同一であるもしくは異なるように、選択することができるものである環状芳香族基。ピリジル、ピロリルおよびフリル基に言及することができる；
−  ヘテロシクロアルキル：５、６または７個の炭素原子を含有するおよび１、２または３個のヘテロ原子を含む、任意に架橋されている環状アルキル基であって、前記ヘテロ原子を、互いに独立して、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から、これらのうちの２つがあるときには互いに独立して同一であるもしくは異なるように、これらのうちの３つがあるときには互いに独立して同一であるもしくは異なるように、選択することができるものである環状アルキル基。ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロフリル、モルホリニルおよび１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基に言及することができる；
−  文字α、β、γおよびδ：式（Ｉ）の化合物においてＷが窒素原子を表すときの、ピリジンの周りの様々な炭素原子の位置。これらの文字が様々な炭素原子の位置の特定を可能にする。
【００２４】
−  保護基、例えば下文の中での基Ｒ’またはＲ’’：第一に、合成中に反応性官能基、例えばヒドロキシルまたはアミンを保護すること、および第二に、この損なわれていない反応性官能基を合成終了時に再生することを可能にする基。保護基の例ならびに保護および脱保護法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎら，第３版（Ｊｏｈｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている。言及することができる保護基としては、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えばベンジル、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２５】
−  下文の中での脱離基：ヘテロリシス結合を壊すことにより、電子対を失って、分子から容易に切断され得る基。従って、例えば置換反応中に、この基を別の基で容易に置き換えることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメシル、トシル、トリフラート、アセチルなどである。脱離基の例およびこれらを調製するための参考文献の例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３１０−３１６頁に記載されている。
【００２６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
●Ｕが、酸素原子または窒素原子を表し、この場合、Ｕが酸素原子を表すときにはＲ５は不在であり；
および／または
●ｎが、０、１、２または３に等しい；
および／または
●ｐが、０、１または２に等しい；
および／または
●Ｄが、酸素原子、基−ＮＨ−または結合を表す；
および／または
●Ｗは、炭素または窒素原子を表す；
および／または
●Ｘが、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を表す；
および／または
●Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、
○水素原子を表す、
○基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す、または代替的に、
○（ｉ）Ｒ１およびＲ２が、これらが付いている炭素原子と一緒に、基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を形成することがあり、および／もしくは（ｉ）Ｒ３およびＲ４が、これらが付いている炭素原子と一緒に、基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を形成することがある；
および／または
●Ｙが、水素原子、基−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ−、基−ＣＯＯＲ１、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨ（ＯＨ）アリールまたは−ＮＨ−シクロアルキルを表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヘテロシクロアルキルもしくはアリールオキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換される；
および／または
●Ｒが、水素またはハロゲン原子を表す；
および／または
●Ｚ１が、不在であり、または硫黄原子、官能基−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、基−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、メチレンもしくはエチレン基を表す；
および／または
●Ｚ２が、不在であり、またはメチレン基、基
【００２７】
【化８】
2012516312.tif 000010
を表す；
および／または
●Ｚ３が、不在であり、または酸素原子もしくはメチレン基、基
【００２８】
【化９】
2012516312.tif 000011
を表す；
および／または
●Ｚ２およびＺ３が存在し、ならびにそれぞれ、
【００２９】
【化１０】
2012516312.tif 000012
を表し、および従って二重結合を形成することがある；
および／または
●Ｚ２およびＺ３が存在し、およびシクロアルキル基に含まれていることがある；
および／または
●Ｚ４が、
○水素原子である、
○炭素原子であって、Ｚ３が基
【００３０】
【化１１】
2012516312.tif 000013
であるとき、Ｚ３と共に基−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−を任意に形成する炭素原子である、または
○不在であり、Ｚ３は、これに隣接するシクロヘキシル炭素と共に二重結合を形成する基
【００３１】
【化１２】
2012516312.tif 000014
である；
および／または
●Ｒ５が、水素原子を表し、または少なくとも１つのヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミンもしくはアルキルオキシ基で任意に置換されるアルキル基を表す；
および／または
●該化合物（１）が、酸もしくは塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態である、
群に言及することができる。
【００３２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、下記式（Ｉ’）：
【００３３】
【化１３】
2012516312.tif 000015
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｚ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ、Ｄ、Ｚ４、Ｚ３、Ｚ２、Ｒ３、Ｒ４およびｐは、上で定義したとおりである。）
に対応する化合物によって構成される化合物群に言及することができる。
【００３４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、下記式（Ｉ’’）：
【００３５】
【化１４】
2012516312.tif 000016
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｚ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ、Ｄ、Ｚ４、Ｚ３、Ｚ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐおよびＲ５は、上で定義したとおりである。）
に対応する化合物によって構成されるもう１つの化合物群に言及することができる。
【００３６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
Ｄが、結合または酸素原子を表す；
および／または
ｐが、０に等しい；
および／または
●  Ｚ３およびＺ２が、それぞれ、メチレンを表す、もしくは
●  Ｚ３が、メチレンを表し、およびＺ２が、不在である、もしくは
●  Ｚ３およびＺ２が、不在である、もしくは
●  Ｚ３およびＺ２が、シクロアルキル基、有利にはシクロプロピルに含まれている、もしくは
●  Ｚ３およびＺ２が、一緒に、二重結合を形成する；
および／または
Ｗが、炭素原子または窒素原子を表す；
および／または
Ｘが、硫黄原子を表す、
もう１つの化合物群に言及することができる。
【００３７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、ＤがＮＨ基を表す、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００３８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘが酸素原子を表す、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００３９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、水素原子を表す、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００４０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ３およびＲ４がシクロアルキル基を形成する、もう１つの化合物群に言及することができる。有利には、Ｒ１およびＲ２ならびに／またはＲ３およびＲ４は、シクロプロピルまたはシクロブチル基を形成する。
【００４１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｙがアリール基である、もう１つの化合物群に言及することができる。有利には、Ｙは、フェニル基を表す。
【００４２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｙがヘテロアリール基である、もう１つの化合物群に言及することができる。有利には、Ｙは、ピリジル基を表す。
【００４３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｙがアリールオキシ基である、もう１つの化合物群に言及することができる。有利には、Ｙは、フェノキシ基を表す。
【００４４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｙがシクロアルキル基である、もう１つの化合物群に言及することができる。有利には、Ｙは、シクロペンチル、アダマンチルまたはペンタレン基を表す。
【００４５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｄが結合であり、およびｐが１に等しい、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００４６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｄが酸素原子であり、およびｐが０に等しい、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００４７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、ＤがＮＨ基であり、およびｐが０に等しい、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００４８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｄが結合であり、およびｐが２に等しい、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００４９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ１が硫黄原子である、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００５０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ３が酸素原子である、もう１つの化合物群に言及することができる。
【００５１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物に特に言及することができる：
−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−メチルベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（２−フルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−フルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（２，４，５−トリフルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ［４−（４−｛５−［１−（フェニル）シクロプロピル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ［４−（４−｛５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ［４−（４−｛５−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−クロロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−クロロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（２−クロロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−メトキシベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−アダマンタン−１−イル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−シクロペンチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−シクロペンチルメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  （４−｛４−［５−（２−シクロペンチルエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−イソブチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−フェネチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ［４−（４−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ｛４−［４−（５−フェノキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ［４−（４−｛５−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−フルオロフェノキシメチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−フェノキシフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−ピリジン−４−イル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−メトキシフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（ベンジル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  （４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−２−フルオロフェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−２−クロロフェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（２−シクロペンチルエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］−２−フルオロフェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［５−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［５−（５−フェネチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［５−（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−［４−（４−｛５−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（２−シクロヘキシル−エチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルメトキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジルスルファニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸
−  ６−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
−  （Ｅ）−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸
−  ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸
−  （４−｛４−［５−（（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキシル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［（５−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５−エトキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ブロモ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−モルホリン−４−イル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−カルボキシメチルシクロヘキシル）ベンゾイルアミノ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−［４−（４−｛５−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−エチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−フェニルシクロブチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｛４−［４−（５−フェニルアセチルアミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシメチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−４−｛４−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシメチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）−シクロプロパンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（４−カルバモイルメチルシクロヘキシル）ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２−メトキシエチルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（５−ベンジル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−４−（４−｛［（［１，４］ジオキサン−２−イルメチル）カルバモイル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
−  ｔｒａｎｓ−４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−フェニルメタンスルフィニルメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジルスルファニルメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−フェニルシクロブチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｃｉｓ−４−［５−（５−シクロペンチルオキシメチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（２−シクロペンチルアミノエチル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
−  ｃｉｓ−４−（４−｛５−［２−（３−モルホリン−４−イルシクロペンチル）エチル］［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸。
【００５２】
本発明は、（ｉ）式（Ｖ）の化合物：
【００５３】
【化１５】
2012516312.tif 000017
（この式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前に定義したとおりであり、ならびにＲ’は、保護基を表す。）；および
（ｉｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
【００５４】
【化１６】
2012516312.tif 000018
（この式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前に定義したとおりであり、ならびにＲ’’は、保護基を表す。）
から選択される化合物のエステル官能基を脱保護することを特徴とする、前に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物を調製するための方法にも関する。
【００５５】
１つの実施形態によると、（ｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００５６】
【化１７】
2012516312.tif 000019
（この式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前に定義したとおりである。）と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００５７】
【化１８】
2012516312.tif 000020
（この式中、Ｒ’は、保護基を表す。）
を反応させることによって、式（Ｖ）の化合物の製造を行う。
【００５８】
１つの実施形態によると、（ｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００５９】
【化１９】
2012516312.tif 000021
（この式中、Ｒは、基−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、ならびにＸ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前に定義したとおりである。）と、（ｉｉ）式（ＸＸＩ）の化合物：
【００６０】
【化２０】
2012516312.tif 000022
（この式中、Ｒ’’は、保護基を表す。）
を反応させることによって、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の製造を行う。
【００６１】
スキーム１から２１において、出発化合物および試薬は、これらの調製方式が記載されていない場合、市販されているか文献に記載されており、でなければそこに記載されているまたは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
【００６２】
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物を以下のプロセスによって調製することができる。
【００６３】
下で用いる基Ｒは、基−Ｚ１−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙを表し、この場合のＲ１、Ｒ２、Ｙ、ｎおよびＺ１は、前に定義したとおりである。
【００６４】
スキーム１は、Ｄが結合であり、ｎ＝０およびｐ＝１である、式（Ｉ）の化合物の合成を説明するものである；これらの化合物を、以降、式（Ｉａ）の化合物と呼ぶ。
【００６５】
【化２１】
2012516312.tif 000023
スキーム１では、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート）の存在下、２０℃と１００℃との間で、式（ＩＩＩ）の酸と式（ＩＩ）のアミノチアジアゾールまたはアミノオキサジアゾールをカップリングさせることによって、式（Ｖ）の中間体（この式について、ＲおよびＸは、前に定義したとおりであり、ならびにＲ’は、保護基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えばエチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。）を得る。式（Ｉａ）の酸は、当業者に公知のものから選択された方法により式（Ｖ）のエステルを脱保護することによっても得られ、これらの方法は、酸性媒体中での式（Ｖ）の化合物の安定性を考慮に入れている。これらの方法としては、ｔｅｒｔ−ブチルエステルについては室温でのジクロロメタンもしくはジオキサンなどの極性溶媒中のトリフルオロ酢酸もしくは塩酸の使用、またはエチルエステルについては水、メタノールもしくはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中の水酸化リチウムの使用が、とりわけ挙げられる。
【００６６】
スキーム２は、Ｘが硫黄原子を表す、式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を詳述するものである；これらの化合物を、以降、式（ＩＩａ）の化合物と呼ぶ。
【００６７】
【化２２】
2012516312.tif 000024
スキーム２では、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下、室温で、カルボン酸とチオセミカルバジドを反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。その後、式（ＶＩＩＩ）の誘導体を硫酸などの酸中、室温で環化させて、式（ＩＩａ）のアミノチアジアゾールを得る。
【００６８】
Ｘが硫黄または酸素原子を表す一般式（ＩＩ）の一定の化合物は市販されていることに留意すべきである。
【００６９】
一般式（ＶＩ）の一定の化合物は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８，１９５９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，１９４７）に記載されている。
【００７０】
スキーム３は、Ｒ’がｔｅｒｔ−ブチル基を表す、式（ＩＩＩ）の化合物の合成を詳述するものである。これらの化合物を、以降、式（ＩＩＩａ）の化合物と呼ぶ。
【００７１】
【化２３】
2012516312.tif 000025
スキーム３では、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中、室温で、式（ＩＸ）および（Ｘ）の誘導体から出発して、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により式（ＸＩ）の化合物を調製する。エタノールなどの極性溶媒中、パラジウムなどの遷移金属の存在下で化合物（ＸＩ）を水素化して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。水、メタノールおよびテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウム存在下での式（ＸＩＩ）のエステルの加水分解によって、式（ＩＩＩａ）の化合物を得る。
【００７２】
式（ＩＸ）の化合物は、文献（ＷＯ  ２００３／０９９  ７７２）に記載されているスキームに従って調製することができる。
【００７３】
スキーム４は、Ｒ’がエチル基を表す化合物の合成を詳述するものである。これらの化合物を、以降、式（ＩＩＩｂ）の化合物と呼ぶ。
【００７４】
【化２４】
2012516312.tif 000026
スキーム４では、極性溶媒中、室温で、式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の誘導体で出発して、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により式（ＸＶ）の化合物を調製する。エタノールまたは酢酸エチルなどの極性溶媒中、パラジウムなどの遷移金属の存在下で式（ＸＶ）の化合物を水素化して、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。ジクロロメタンなどの極性溶媒中、０℃と２５℃との間で、式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）の酸に転化させ、その後、ジオキサンなどの極性溶媒中、１００℃と１２０℃との間で式（ＸＶＩＩ）の中間体をヒドロキシカルボニル化する。
【００７５】
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物（この式中のＤは、酸素原子であり、およびｐ＝０）の合成を説明するものであり；これらの化合物を、以降、式（Ｉｂ）の化合物と呼ぶ。
【００７６】
【化２５】
2012516312.tif 000027
スキーム５では、無極性溶媒と極性溶媒、例えばそれぞれトルエンとメタノールの混合物中、室温での、トリメチルシリルジアゾメタンなどの当業者に公知の化合物との選択的反応によって、式（ＸＶＩＩＩ）の酸から式（ＸＩＸ）の化合物［この式についてのＲ’’は、保護基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えばメチル基である］を得る。テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、室温での、４−ヒドロキシ安息香酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのようなタイプのアルコール、例えば４−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、とのミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応において、Ｒ’’が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル基である式（ＸＩＸ）のアルコールを用いて、式（ＸＸ）のエーテルを得る。当業者に公知のものから選択した方法により、式（ＸＸ）の化合物のエステル官能基−ＣＯＯＲ’’’を脱保護することによって、式（ＸＸＩ）の酸を得る。これらの方法としては、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩酸の使用が、とりわけ挙げられる。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート）の存在下、室温で、式（ＸＸＩ）の酸と式（ＩＩ）のアミノチアジアゾールまたはアミノオキサジアゾールをカップリングさせることによって、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を得る。当業者に公知のものから選択した方法により式（ＸＸＩＩＩ）のエステルを脱保護すると、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。これらの方法としては、水およびテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中の水酸化リチウムの使用が、とりわけ挙げられる。
【００７７】
【化２６】
2012516312.tif 000028
スキーム６では、当業者に公知のものから選択した方法により、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下、室温で、式（ＸＸＩＶ）の酸と式（ＩＩ）のアミノチアジアゾールまたはアミノオキサジアゾールとをカップリングさせることによって、式（ＸＸＶ）の中間体を得る。当業者に公知のものから選択した方法により、式（ＸＸＶ）のカルバマートの式（ＸＸＶＩ）のアミンへの脱保護を行う。これらの方法としては、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩酸の使用が、とりわけ挙げられる。当業者に公知のものから選択した方法により、ジクロロメタンなどの極性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物供与体の存在下で、式（ＸＸＶＩ）のアミンでのシクロヘキサノン（ＸＸＶＩＩ）の還元アミノ化を行う。得られたアミノシクロヘキシル（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）をクロマトグラフィーによって分離する。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウムを使用する式（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）のエステルのそれぞれの脱保護によって、式（ＸＸＸ）および（ＸＸＸＩ）の酸を得る。
【００７８】
【化２７】
2012516312.tif 000029
スキーム７では、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、室温と５０℃の間の温度でのトリメチルスルホキソニウムヨージドでのエポキシ化によって、ケトン（ＩＸ）から化合物（ＸＸＸＩＩ）を調製する。ジクロロメタンなどの極性溶媒中での三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸の作用により、化合物（ＸＸＸＩＩ）をアルデヒド（ＸＸＸＩＩＩ）に転化させる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、室温、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中で、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により、誘導体（ＸＸＸＩＩＩ）およびホスホナート（Ｘ）から式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を調製する。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウムなどのアルカリ塩基での式（ＸＸＸＩＶ）のエステルの脱保護によって、式（ＸＸＸＶ）の酸を得る。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート）の存在下、室温で、式（ＸＸＸＶ）の酸と式（ＩＩ）のアミノチアジアゾールまたはアミノオキサジアゾールをカップリングさせることによって、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸の存在下、室温での式（ＸＸＸＶＩ）のエステルの加水分解により、式（ＸＸＸＶＩＩ）の酸を得る。
【００７９】
【化２８】
2012516312.tif 000030
スキーム８では、エタノールなどの極性溶媒中、パラジウムなどの遷移金属の存在下で化合物（ＸＸＸＩＶ）を水素化して、化合物（ＸＸＸＶＩＩｂ）を得る。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウムなどのアルカリ塩基でのエステル（ＸＸＸＩＩｂ）の脱保護によって、酸（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得る。
【００８０】
【化２９】
2012516312.tif 000031
スキーム９では、室温、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、トリメチルスルホキソニウムヨージドでのシクロプロパン化反応に化合物（ＸＸＸＩＶ）を用いて、化合物（ＸＸＸＩＸ）を得る。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウムなどのアルカリ塩基でのエステル（ＸＸＸＩＸ）の脱保護によって、酸（ＸＬ）を得る。
【００８１】
【化３０】
2012516312.tif 000032
スキーム１０では、室温、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中、トリメチルスルホキソニウムヨージドでのシクロプロパン化反応に化合物（ＸＩ）を用いて、化合物（ＸＬＩ）を得る。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウムなどのアルカリ塩基でのエステル（ＸＬＩ）および（ＸＩ）の脱保護によって、それぞれ、酸（ＸＬＩＩａ）および（ＸＬＩＩｂ）を得る。
【００８２】
【化３１】
2012516312.tif 000033
スキーム１１では、還流トルエンなどの極性溶媒中でのビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメチルアミンなどの当業者に公知の化合物との選択的反応によって、式（ＸＬＩＩＩ）の酸から式（ＸＬＩＶ）の化合物を得る。室温、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中での６−ヒドロキシニコチン酸エチルなどのアルコールとのミツノブ反応に式（ＸＬＩＶ）のアルコールを用いて、式（ＸＬＶ）のエーテルを得る。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウムなどのアルカリ塩基でのエステル（ＸＬＶ）の脱保護によって、酸（ＸＬＶＩ）を得る。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート）の存在下、室温で、式（ＸＬＶＩ）の酸と式（ＩＩ）のアミノチアジアゾールまたはアミノオキサジアゾールをカップリングさせることによって、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸の存在下、室温での式（ＸＬＶＩＩ）のエステルの加水分解により、式（ＸＬＶＩＩＩ）の酸を得る。
【００８３】
【化３２】
2012516312.tif 000034
スキーム１２では、アセトンまたはＤＭＦなどの極性溶媒中、臭化アリルで化合物ＸＬＩＸ）を保護して、化合物（Ｌ）を得る。当業者に公知のものから選択した方法によって、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのハロ酢酸アルキルで、化合物（Ｌ）の中間体（ＬＩ）へのアルキル化を行う。これらの方法としては、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の使用、およびトルエンなどの非極性溶媒中の水溶液での水酸化ナトリウムなどの塩基の使用が、とりわけ挙げられる。当業者に公知のものから選択した方法によって、中間体（ＬＩ）のフェノール（ＬＩＩ）への脱保護を行う。これらの方法としては、ジクロロメタンなどの極性溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の使用が、とりわけ挙げられる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃と２５℃との間の温度で、ジクロロメタンなどの極性溶媒中のトリフル酸無水物などの試薬を使用して、フェノール（ＬＩＩ）をトリフラート（ＬＩＩＩ）に転化させる。当業者に公知のものから選択した方法による、式（ＬＩＩＩ）の中間体の、１００℃と１２０℃との間での、ジオキサンなどの極性溶媒中のトリフラート（ＬＩＩＩ）のヒドロキシカルボニル化によって、エステル（ＬＩＶ）を得る。これらの方法としては、ジオキサンなどの極性溶媒中でのモリブデンヘキサカルボニルなどのカルボニル化試薬および二酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の使用が、とりわけ挙げられる。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下、室温で、式（ＬＩＶ）の酸と式（ＩＩ）のアミノチアジアゾールまたはアミノオキサジアゾールとをカップリングさせることによって、式（ＬＶ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸の存在下、室温での式（ＬＶ）のエステルの加水分解によって、式（ＬＶＩ）の酸を得る。
【００８４】
【化３３】
2012516312.tif 000035
スキーム１３では、水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウムなどのアルカリ塩基でのジエステル（ＬＶＩＩ）の化学選択的加水分解によって、化合物（ＬＶＩＩＩ）を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの存在下、室温での、式（ＬＶＩＩＩ）のエステルの加水分解によって、化合物（ＬＩＸ）を得る。
【００８５】
【化３４】
2012516312.tif 000036
スキーム１４では、ＤＭＦなどの触媒の存在下、ジクロロメタンなどの極性溶媒中での塩化オキサリルなどの塩素化剤の作用によって、式（ＬＸ）のカルボン酸から式（ＬＸＩ）の酸塩化物を得る。このようにして得た式（ＬＸＩ）の酸塩化物を、アセトニトリルまたはアセトンなどの極性溶媒中でチオイソシアン酸カリウムと反応させて、式（ＬＸＩＩ）のアシルチオイソシアナート生成物を得る。６０℃と８０℃との間で、アセトニトリルなどの極性溶媒中での式（ＬＸＩＩＩ）のヒドラジドと式（ＬＸＩＩ）のチオイソシアナートの反応によって、式（ＬＸＩＶ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの存在下、室温での、式（ＬＸＩＶ）のエステルの加水分解によって、式（ＬＸＶ）の酸を得る。
【００８６】
式（ＬＸＩＩＩ）のヒドラジドは、当業者に公知のものから選択した方法によってエステルからまたは対応する酸から得られる。これらの方法としては、還流エタノールなどの極性溶媒中のエステルに対するヒドラジンなどの試薬の使用、またはジクロロメタンなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下、室温での酸に対するカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの試薬の使用、続いて、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの存在下、室温での脱保護が、とりわけ挙げられる。
【００８７】
【化３５】
2012516312.tif 000037
スキーム１５では、ＤＭＦなどの触媒の存在下、ジクロロメタンなどの極性溶媒中での塩化オキサリルなどの塩素化剤の作用によって、式（ＩＩＩｃ）のカルボン酸から式（ＬＸＶＩ）の酸塩化物を得る。このようにして得た式（ＬＸＶＩ）の酸塩化物を、アセトニトリルまたはアセトンなどの極性溶媒中でチオイソシアン酸カリウムと反応させて、式（ＬＸＶＩＩ）のアシルチオイソシアナート生成物を得る。６０℃と８０℃との間での、アセトニトリルなどの極性溶媒中の式（ＬＸＩＩＩ）のヒドラジドと式（ＬＸＶＩＩ）のチオイソシアナートとの反応によって、式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの存在下、室温でのエステル官能基の加水分解によって、式（ＬＸＶＩＩＩ）のエステル中間体を式（ＬＸＩＸ）の化合物へと環化する。
【００８８】
スキーム１６では、メタノールなどの極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物でケトン（ＬＸＸ）を還元して、アルコール（ＬＸＸＩ）を得る。室温での、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、フェノールなどのアルコールとのミツノブ反応に、式（ＬＸＸＩ）の中間体を用いて、式（ＬＸＸＩＩ）のエーテルを得る。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中の水酸化リチウムなどのアルカリ塩基でのエステル（ＬＸＸＩＩ）の脱保護によって、式（ＬＸＸＩＩＩ）の酸を得る。
【００８９】
【化３６】
2012516312.tif 000038
ジクロロメタンなどの極性溶媒中、カップリング試薬（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下、室温で、式（ＬＸＸＩＩＩ）の酸をカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングさせることによって、式（ＬＸＸＩＶ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの存在下、室温での式（ＬＸＸＩＶ）の中間体の加水分解によって、化合物（ＬＸＸＶ）を得る。
【００９０】
【化３７】
2012516312.tif 000039
スキーム１７では、当業者に公知のものから選択した方法により、一般式Ｒ’ＯＨのアルコールでの式（ＬＸＸＶＩ）の化合物のケトン官能基の、または一般ＨＯＲ’−Ｒ’−ＯＨのジオールのモノ保護によって、式（ＬＸＸＶＩＩ）の中間体を得る。これらの方法としては、還流トルエンなどの溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸の使用が、とりわけ挙げられる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、室温、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中で式（ＬＸＸＶＩＩ）の誘導体および式（ＸＩＶ）のホスホナートからＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によって式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製する。エタノールなどの極性溶媒中、パラジウムなどの遷移金属の存在下で、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の化合物を水素化して、化合物（ＬＸＸＩＸ）を得る。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中の水酸化リチウムなどのアルカリ塩基での式（ＬＸＸＩＸ）のエステルの脱保護によって、式（ＬＸＸＸ）の酸を得る。ジクロロメタンなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下、室温で、式（ＬＸＸＸ）の酸をカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルとカップリングさせることによって、式（ＬＸＸＸＩ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの存在下、室温での式（ＬＸＸＸＩ）の中間体を加水分解によって、式（ＬＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。６０℃と８０℃との間で、アセトニトリルまたはアセトンなどの極性溶媒中での式（ＬＸＸＸＩＩ）のヒドラジドと式（ＬＸＶＩＩ）のチオイソシアナートとの反応によって、式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの存在下、室温での式（ＬＸＸＸＩＩＩ）のエステルの加水分解によって、式（ＬＸＸＸＩＶ）の酸を得る。
【００９１】
スキーム１８では、当業者に公知のものから選択した方法によって、式（ＩＸ）の化合物をエノールトリフラート（ＬＸＸＸＶ）に転化させる。これらの方法としては、−７０℃と２５℃との間の温度、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下での、Ｎ，Ｎ−ビストリフルオロメタンスルホンイミドなどの試薬の使用が、とりわけ挙げられる。
【００９２】
【化３８】
2012516312.tif 000040
当業者に公知のものから選択した方法によってアルコキシカルボニル化反応でエノールトリフラート（ＬＸＸＸＶ）を中間体（ＬＸＸＸＶＩ）に転化させる。これらの方法としては、１００℃と１２０℃との間でのｔｅｒｔ−ブタノールなどの極性溶媒中のモリブデンヘキサカルボニルなどのカルボニル化試薬および二酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の使用が、とりわけ挙げられる。エタノールなどの極性溶媒中、パラジウムなどの遷移金属の存在下、２５℃と４０℃との間の温度で化合物（ＬＸＸＸＶＩ）を水素化して、式（ＬＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。水、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合物中、水酸化リチウムなどのアルカリ塩基でのエステル（ＬＸＸＸＶＩＩ）の脱保護によって、式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）の酸を得る。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート）の存在下、室温で、式（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）の酸と式（ＩＩ）のアミノチアジアゾールまたはアミノオキサジアゾールをカップリングさせることによって、式（ＬＸＸＸＩＸ）の中間体を得る。ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸の存在下、室温での式（ＬＸＸＸＩＸ）のエステルの加水分解により、式（ＸＣ）の酸を得る。
【００９３】
スキーム１９では、ＤＭＦなどの極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用して、式（ＸＣＩ）の化合物をアルコール（ＸＣＩＩ）に転化させる。ジクロロメタンなどの極性溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸で中間体（ＸＣＩＩ）を処理して、酸（ＸＣＩＩＩ）を得る。
【００９４】
【化３９】
2012516312.tif 000041
【００９５】
スキーム２０では、ジクロロメタンなどの極性溶媒中のメタ−クロロ過安息香酸などの過酸を使用して、式（ＸＣＩＶ）のチオエーテルをスルホキシド（ＸＣＶ）へと酸化させる。
【００９６】
【化４０】
2012516312.tif 000042
ジクロロメタンなどの極性溶媒中のトリフルオロ酢酸などの酸で中間体（ＸＣＶ）を処理して、酸（ＸＣＶＩ）を得る。
【００９７】
スキーム２１では、室温で、ＤＭＦなどの極性溶媒中、カップリング剤（例えば、ブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート）の存在下、アンモニアまたはアミンＨＮＲ５を用いて、酸（ＬＸＩＸ）をアミド（ＸＣＶＩＩ）に転化させる。ＨＮＲ５は、ヒドロキシル、ジアルキルアミン、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルオキシ基で置換されている、アルキルアミンである。
【００９８】
【化４１】
2012516312.tif 000043
この態様のうちの別のものによると、本発明の主題は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（Ｖ）、４−（４−エトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸を除く（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＬ）、（ＸＬＩＩａ）、（ＸＬＩＩｂ）、（ＸＬＶＩ）、（ＸＬＶＩＩ）、（ＬＩＶ）、（ＬＶ）、（ＬＶＩＩＩ）、（ＬＸＩＶ）、（ＬＸＶＩＩＩ）、（ＬＸＸＶ）、（ＬＸＸＸＩＩ）、（ＬＸＸＸＩＩＩ）、（ＬＸＸＸＩＸ）、（ＸＣＩ）、（ＸＣＩＩ）、（ＸＣＩＶ）および（ＸＣＶ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成のために中間体として有用である。
【００９９】
後続の実施例は、本発明による一定の化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は、制限的ではなく、本発明の例証に単に役立つものに過ぎない。実施例として与える化合物の番号は、下の表に与えるものを指し、この表は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的性質を例証するものである。
【０１００】
以下の略記および実験式を用いる：
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
℃    摂氏度
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＣＯ２    二酸化炭素
ｃｍ２    平方センチメートル
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ｄｅｃ．    分解
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ    ダルベッコ変性最小必須培地
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ．    当量
ＥＳＩ＋    エレクトロスプレーイオン化
ｇ    グラム
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ｈ    時間（単数または複数）
Ｈ２Ｏ    水
ＨＰＬＣ    高性能液体クロマトグラフィー
Ｈｚ    ヘルツ
Ｍ    質量
ＭＨｚ    メガヘルツ
ｍｇ    ミリグラム
ｍＬ    ミリリットル
ｍｍ    ミリメートル
ｍｍｏｌ    ミリモル
Ｍ．Ｗ．    マイクロ波
Ｎ    規定の
Ｎ−Ｂｏｃ−    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｎＭ    ナノモル濃度
ＰＢＳ    リン酸緩衝食塩水
ｐｐｍ    百万分率
ｐｓｉ    ポンド毎平方インチ
ＳＶＦ    ウシ胎仔血清
ＳＯ２    二酸化硫黄
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ    超高性能液体クロマトグラフィー
ＵＶ    紫外線
ＨＩＶ    ヒト免疫不全ウイルス
μＣｉ    マイクロキューリー
％    百分率
【０１０１】
放射能測定は、Ｆｌｏ  Ｏｎｅ  Ｃ６２５ＴＲマシン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して行う。
【０１０２】
下に記載する場合のプロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ−ｄ５のピークを基準として使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６中、４００ＭＨｚで記録する。ケミカルシフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表示する。実測シグナルは、次のように表示する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線または幅広一重線。
【０１０３】
ＬＣ／ＭＳの縦列および実施例は、質量分析によって同定したピークＭＨ＋を示す。エレクトロスプレーイオン化検出器を有する質量分析計に連結した液体クロマトグラフィー（２２０ｎｍのＵＶ検出器）によって化合物を分析する。分析方法を下に詳述する：
ＵＰＬＣ／ＭＳ−３分の勾配−水／ＡＣＮ／ＴＦＡ
Ｔ０分：９８％Ａ−Ｔ１．６からＴ２．１分：１００％Ｂ−Ｔ２．５からＴ３分：９８％Ａ
ルートＡ：水＋０．０５％ＴＦＡ、ルートＢ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流量：１．０ｍＬ／分−Ｔ°＝４０℃−注入２μＬ
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０＊２．１ｍｍ；１．７＊μｍ）
【実施例１】
【０１０４】
５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
１．１  ２−［（４−フルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボチオアミドの合成
５ｇの４−フルオロフェニル酢酸（３２．４４ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら５０ｍＬのジクロロメタンに入れる。３．２５ｇのチオセミカルバジド（３５．６８ｍｍｏｌ、１当量）、４．３８ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（３２．４４ｍｍｏｌ、１当量）および６．２２ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で攪拌を継続しながら順次添加する。室温で１８時間後、ジクロロメタンを蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で３回、ブラインで１回、および１Ｎ塩酸で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、５ｇの２−［（４−フルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボチオアミドを得る。
【０１０５】
Ｍ−イソブテン＋＝２２８。
【０１０６】
１．２  ５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの合成
５ｍＬの硫酸を丸底フラスコに入れ、これを氷と塩化ナトリウムの浴の中に置くことによって０℃と−１０℃との間に冷却する。０．３８ｇの２−［（４−フルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボチオアミド（１．６７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ添加する。０℃と−１０℃との間で３時間攪拌した後、水を一滴ずつ添加し、その後、０℃と−１０℃との間の温度を維持しながら水酸化ナトリウムでこの混合物のｐＨを塩基性に戻す。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。０．２６４ｇの５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを得る。
【０１０７】
Ｍ＋Ｈ＋＝２１０。
【実施例２】
【０１０８】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸
２．１  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）安息香酸エチルの合成
５．６３ｇのジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）（２０．３ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら２０ｍＬのジメチルホルムアミドに入れる。この溶液を、氷浴の中に置くことによって、４℃の温度に冷却し、その後、０．５３６ｇの水素化ナトリウム（２２．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加する。３０分後、５ｇの４−（４−オキソ−シクロヘキシル）安息香酸エチル（２０．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、氷浴を取り外す。１時間攪拌した後、フラスコを氷浴の中に置いて反応媒体を４℃の温度に冷却し、０．０４９ｇの水素化ナトリウム（２．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。氷浴を取り外し、３０分後、この混合物を２００ｍＬの１Ｎ硫酸水素ナトリウムに注入し、３００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで４回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０％から５％にわたるジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離する。５．０４ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）安息香酸エチルを得る。
【０１０９】
Ｍ＋Ｈ＋＝３４５。
【０１１０】
２．２  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸エチルの合成
５．０４ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）安息香酸エチル（１４．６３ｍｍｏｌ、１当量）および１５ｍＬのエタノールをＰａｒｒボトルに入れる。０．３１ｇの１０％パラジウム−炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃｈａｒｃｏａｌ）（０．２９ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、この反応媒体を２５℃の温度で３時間、５０ｐｓｉの水素下に置く。反応媒体を濾過し、濃縮して、４．３１ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸エチルを得る。
【０１１１】
Ｍ−イソブテン＋＝２９１。
【０１１２】
２．３  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸の合成
３．３ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸エチル（９．５２ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン／メタノールの２／１混合物３０ｍＬに溶解し、その後、１．６０ｇの水酸化リチウム水和物（３８．１０ｍｍｏｌ、４当量；１０ｍＬの水に溶解したもの）を添加する。反応媒体を４時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、ＳＯ２の水溶液を添加する。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を得る。
【０１１３】
２．４  ｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸の合成
０．５ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を酢酸エチルからこの溶液の還流点で再結晶させる。濾過および乾燥後、０．１７ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を得る。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７７（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７から１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３】
【０１１５】
４−（４−エチルカルバモイルメチルシクロヘキシル）安息香酸
３．１  ［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］酢酸エチルの合成
１０ｇの４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（５２．５６ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下、２５０ｍＬ丸底フラスコの中の１５０ｍＬのテトラヒドロフランに入れる。この溶液を氷浴の中で４℃に冷却し、２．５２３ｇの６０％水素化ナトリウム（６３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加する。１４．１４１ｇのジエチルホスホノ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）（６３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素下、２５０ｍＬ丸底フラスコの中の１５０ｍＬのテトラヒドロフランに入れる。この第二の溶液を氷浴で冷却し、２．５２３ｇの６０％水素化ナトリウム（６３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加する。氷浴を取り外し、室温で３０分間、この媒体を攪拌する。このジエチルホスホノ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｄｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）溶液に、４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン溶液を添加する。この反応媒体を１時間３０分、攪拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、この反応媒体を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１３．５ｇの［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］酢酸エチルを得る。
【０１１６】
Ｍ＋Ｈ＋＝２６１。
【０１１７】
３．２  ［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチルの合成
６．６４６ｇの［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］酢酸エチル（２６．５３ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下、Ｐａｒｒボトルの中の１５０ｍＬの酢酸エチルに入れる。０．７７ｇの１０％パラジウム−炭素（０．７２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、この反応媒体を３時間、２５℃で５０ｐｓｉの水素下に置く。反応媒体を濾過し、濃縮して、６．２７ｇの［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチルを得る。
【０１１８】
Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋＝３０４。
【０１１９】
３．３  ［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチルの合成
６．２７ｇの［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル（２３．９０ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬのジクロロメタンに入れる。この溶液を氷浴で冷却し、６．３ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（３５．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）および４．４ｍＬのトリフル酸無水物（２６．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を順次添加する。氷浴を取り外し、反応媒体を１６時間攪拌する。この媒体を氷水に注入し、２５０ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、５％から１０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。５．７６ｇの［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチルを得る。
【０１２０】
Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋＝４３６。
【０１２１】
３．４  ４−（４−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸の合成
３ｇの［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル（３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）の三分の一を、３本の２０ｍＬマイクロ波管の中の１８ｍＬのジオキサンの三分の一にそれぞれ入れる。試薬モリブデンヘキサカルボニル（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、０．５当量）、０．１７１ｇの酢酸パラジウム（（ＩＩ）（０．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）、０．４２２ｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）、１．８５９ｇの４−ジメチルアミノピリジン（１５．２１ｍｍｏｌ、２当量）、３．１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１７．４９ｍｍｏｌ、２．３当量）および２．７４ｇの水のそれぞれの量の三分の一を、各管に順次、それぞれ添加する。これらの管をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波マシンにおいて２０分間、１２０℃で加熱する。この反応媒体をＣｅｌｉｔｅに通して濾過する。濾液を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１００ｍＬの炭酸ナトリウム飽和溶液で２回洗浄する。１０ｍＬの酢酸エチルを添加する。沈降によって相を分離した後、水性相を５Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝１に酸性化し、２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出する。有機相を濃縮乾固させて、０．５６０ｇの４−（４−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を得る。
【０１２２】
Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋＝３３２。
【実施例４】
【０１２３】
（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸（表Ｉの化合物３３）
４．１  （４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチルの合成
０．１８３ｇの５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］オキサジアゾール−２−イルアミン（０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を攪拌しながら室温で５ｍＬのアセトニトリルに入れる。０．２５ｇの４−（４−エトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸（０．８６ｍｍｏｌ、１当量）、０．１２８ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９５ｍｍｏｌ、１当量）および０．１８２ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を攪拌しながら順次添加する。１８時間後、ジクロロメタンを蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。０．３７ｇの活性化エステルを得、この生成物を、５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］オキサジアゾール−２−イルアミン（０．１８３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）および５ｍＬのジメチルホルムアミドと共に、２０ｍＬのマイクロ波管に入れる。この管をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波マシンにおいて１００℃で３０分間、および１２０℃で３０分間加熱する。反応媒体を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、最後にブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２０％から３３％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。０．１ｇの（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチルを得る。
【０１２４】
Ｍ＋Ｈ＋＝４６６。
【０１２５】
４．２  （４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸の合成
氷浴を用いて４℃に冷却したテトラヒドロフラン／メタノール／水の２／１／１混合物４ｍＬに０．１ｇの（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル（０．２１ｍｍｏｌ、１当量）および０．０３６ｇの水酸化リチウム水和物（０．８６ｍｍｏｌ、４当量）を溶解する。この反応媒体を４時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、ＳＯ２の水溶液を添加する。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．０５ｇの（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］オキサジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸を得る。
【０１２６】
Ｍ＋Ｈ＋＝４３８。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、２．６３−２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．４３（ｍ，７Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【０１２８】
（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸（表Ｉの化合物５）
５．１  （４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．３ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を、室温で、５ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬのジメチルホルムアミドの混合物に入れる。０．３９４ｇの５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．８８ｍｍｏｌ、２当量）、１．０５４ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（２．２６ｍｍｏｌ、２．４当量）および０．６６ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍｍｏｌ、４当量）を順次添加する。この反応混合物を６日間、室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、水で２回およびブラインで１回洗浄する。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１０％から３３％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。０．３５ｇの（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１２９】
Ｍ＋Ｈ＋＝５１０
５．２  （４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸の合成
０．３５ｇの（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６９ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのジクロロメタンに入れる。１ｍＬのトリフルオロ酢酸（１３．４６ｍｍｏｌ、１．９６当量）を添加し、この反応媒体を１８時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル、エタノールおよびメタノールに溶かして、１１７ｍｇの（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸を得る。
【０１３０】
Ｍ＋Ｈ＋＝４５４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．０２から１１．６６（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．４６から７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、２．６９から２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４１から２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８９から１（ｍ，９Ｈ）。
【実施例６】
【０１３１】
ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸（表ＩＩの化合物５３）
６．１  ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
２ｇのｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１３．８７ｍｍｏｌ、１当量）を室温でトルエン／メタノールの４／１混合物５０ｍＬに入れる。トリメチルシリルジアゾメタン（１１１ｍＬ、２２１．９６ｍｍｏｌ、１６当量）を攪拌しながらこの反応媒体に注入する。室温で３時間後、反応媒体を蒸発させて、２．６ｇのｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【０１３２】
６．２  ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２．２０ｇのｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（１３．８８ｍｍｏｌ、１当量）、２．７０ｇの４−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．８８ｍｍｏｌ、１当量）および５．４６ｇのトリフェニルホスフィン（２０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で、３０ｍＬのテトラヒドロフランに入れる。４．０４ｍＬのアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を攪拌しながらこの反応媒体に一滴ずつ添加する。室温で３時間後、この媒体を濃縮乾固させ、ジエチルエーテルに溶かす。トリフェニルホスフィンオキシドを濾過する。有機相を水酸化ナトリウム溶液で、次に水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得る。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１０％から５０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。１．６ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１３３】
６．３  ｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸の合成
１．６ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７８ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタンに入れる。この反応媒体を氷浴の中で攪拌しながら４℃の温度に冷却する。３ｍＬのトリフルオロ酢酸（４０．３９ｍｍｏｌ、８．４４当量を添加し、氷浴を取り外す。１７時間、室温で攪拌した後、この媒体を濃縮し、ジエチルエーテルに溶かし、濾過して、１．０ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸を得る。
【０１３４】
融点＝１６２℃
【０１３５】
６．４  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
０．３０１ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸（１．０８ｍｍｏｌ、１当量）を室温で５ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．３６ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２．１６ｍｍｏｌ、２当量）、０．６０４ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（１．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）および０．２０７ｇの５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．０８ｍｍｏｌ、１当量）を順次添加する。その後、２ｍＬのＤＭＦを添加する。この反応混合物を１８時間、室温で攪拌する。０．１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ、０．５５当量）、０．２ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（０．４３ｍｍｏｌ、０．４当量）および０．０５ｇの５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．２６ｍｍｏｌ、０．２４当量）を添加する。この反応媒体を５０℃で６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水および重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１０％から７０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。対象の画分を蒸発させる。得られた固体をエタノールで粉砕して、０．１２８ｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【０１３６】
Ｍ＋Ｈ＋＝４５２。
【０１３７】
６．５  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
０．１２８ｇの４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．２８ｍｍｏｌ、１当量）を室温でテトラヒドロフランと水の混合物２ｍＬに入れる。１ｍＬの水中の０．０２４ｇの水酸化リチウム・一水和物（０．５７ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。２時間、室温で攪拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させ、水を添加する。水性相をジクロロメタンで洗浄する。水性相を氷浴の中で４℃の温度冷却し、１Ｎ塩酸溶液で酸性化する。固体を濾過し、水で、エタノールで、その後ジエチルエーテルで順次洗浄して、０．０６９ｇの４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０１３８】
Ｍ＋Ｈ＋＝４３８。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．９２−１１．６９（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例７】
【０１４０】
ｃｉｓ−｛４−［４−｛５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（表Ｉの化合物３４）
７．１  ｛４−［４−｛５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．４５ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸（１．４１ｍｍｏｌ、１当量）を室温で５ｍＬのジメチルホルムアミドの混合物に入れる。０．５３９ｇの５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２．８２ｍｍｏｌ、２当量）、０．７９１ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（１．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）および０．４９ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２．８３ｍｍｏｌ、２当量）を順次添加する。この反応混合物を１６時間、室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を濃縮する。この残留物を取ってメタノールで洗浄し、濾過し、乾燥させる。０．２３６ｇの｛４−［４−｛５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１４１】
Ｍ＋Ｈ＋＝４９２。
【０１４２】
７．２  ｃｉｓ−（４−｛４−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル｝シクロヘキシル）酢酸の合成
０．３５ｇの｛４−［４−｛５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｍｍｏｌ、１当量）を３ｍＬのジクロロメタンに入れる。１ｍＬのトリフルオロ酢酸（１３．４６ｍｍｏｌ、２８当量）を添加し、この反応媒体を１８時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、この残留物を酢酸エチルに溶かして、濾過および乾燥後、１９４ｍｇの（４−｛４−［５−（４−フルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸を得る。
【０１４３】
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０＊２１ｍｍ（５μｍ）固定相およびＣＯ２（ＭｅＯＨ＋０．５％のイソプロピルアミン）移動相を使用するクロマトグラフ分離によって、ｃｉｓ−｛４−［４−｛５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を得る。第一の異性体、２７ｍｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−｛５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を得る。
【０１４４】
Ｍ＋Ｈ＋＝４３６。
【０１４５】
第二の異性体、７０ｍｇのｃｉｓ−｛４−［４−｛５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を得る。
【０１４６】
Ｍ＋Ｈ＋＝４３６。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．３７から７．２１（ｍ，９Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，８Ｈ）。
【実施例８】
【０１４８】
ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（表Ｉの化合物１）
８．１  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸（９．４２ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下、室温で、２５０ｍＬ丸底フラスコの中のジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物３５ｍＬに入れる。１．５２８ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．１ｍｍｏｌ、２当量）、２．１６８ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１．１ｍｍｏｌ、２当量）、３．１１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１８．８４ｍｍｏｌ、２当量）および２．１６２ｇの５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１１．１ｍｍｏｌ、２当量）を攪拌しながら順次添加する。この反応混合物を４日間、室温で攪拌する。この反応媒体を蒸発乾固させ、水で希釈する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄する。得られた固体を最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２．５％から２５％にわたるジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。３．１３ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１４９】
Ｍ＋Ｈ＋＝４９２。
【０１５０】
８．２  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル｝シクロヘキシル）酢酸の合成
２．１１ｇの｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２９ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬ丸底フラスコの中の１５ｍＬのジクロロメタンに入れる。２．５５ｍＬのトリフルオロ酢酸（３４．３３ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、この反応媒体を１８時間、室温で攪拌する。１ｍＬのトリフルオロ酢酸（１３．４６ｍｍｏｌ、３．１４当量）を添加し、この反応媒体を３時間攪拌する。溶媒を蒸発させる。この残留物を取り、ジエチルエーテルおよびエタノールで順次洗浄して、１．７１８ｇのｔｒａｎｓ−（４−｛４−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル｝シクロヘキシル）酢酸を得る。
【０１５１】
Ｍ＋Ｈ＋＝４３６。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４６（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚおよび３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９から１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０１５３】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸（表ＩＩＩの化合物６８および６９）
９．１  ［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１ｇの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸（４．２１ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながらジクロロメタンとジメチルホルムアミドの５／１混合物１２ｍＬに入れる。０．８１ｇの５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４．２１ｍｍｏｌ、１当量）、０．９７ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）、０．９７ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（６．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）および１．７４ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１０．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）を順次添加する。室温で４２時間後、この媒体を６０℃で６時間加熱する。０．４０ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１ｍｍｏｌ、０．５当量）および０．３２２ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（３．１６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加する。１８時間後、この媒体をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機相を沈降によって分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物を、０％から５０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。有機相を蒸発させて、０．２ｇの［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１５４】
Ｍ＋Ｈ＋＝４１１。
【０１５５】
９．２  ４−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成
０．２ｇの［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのジクロロメタンに入れる。１ｍＬのトリフルオロ酢酸（１３．５４ｍｍｏｌ、２７．６当量）を添加し、この反応媒体を３日間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、この残留物をジエチルエーテルおよびペンタンに溶かして、０．１４ｇの４−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド酸を得る。
【０１５６】
Ｍ＋Ｈ＋＝３１１。
【０１５７】
９．３  ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
０．１４ｇの４−アミノ−Ｎ−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド酸（０．４ｍｍｏｌ、１当量）および１．５ｍＬのジクロロエタンをマイクロ波管に入れる。０．１３４ｇの４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．７９ｍｍｏｌ、２当量）、０．１５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９９ｍｍｏｌ、２．５当量）および０．０７ｍＬの酢酸を攪拌しながら順次添加する。この管を封止し、１４０℃で２０分間維持する。この反応媒体を水および酢酸エチルに溶かす。沈降によって相を分離した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物を、１０％から５０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。
【０１５８】
５０ｍｇのｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルの第一の画分を得る。
【０１５９】
Ｍ＋Ｈ＋＝４６５。
【０１６０】
２０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルの第二の画分を得る。
【０１６１】
Ｍ＋Ｈ＋＝４６５。
【０１６２】
９．４  ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
５０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのテトラヒドロフランに入れる。１ｍＬに溶解した９ｍｇの水酸化リチウム・一水和物（０．２２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、攪拌を１８時間継続する。この反応媒体を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、６％二酸化硫黄水溶液で酸性化する。得られた固体を吸引により濾過し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄する。１３ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０１６３】
Ｍ＋Ｈ＋＝４３７。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２０（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚおよび３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０１６５】
９．５  ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
ｃｉｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニルアミノ］シクロヘキサンカルボン酸エチルで出発して、調製９．４に従ってこの化合物を得る。
【０１６６】
Ｍ＋Ｈ＋＝４３７。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２３（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７７から１．４７（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１０】
【０１６８】
６−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（表Ｖの化合物４３の合成における中間体）
１０．１  ６−（４−エトキシカルボニルフェニル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
５．１１ｇのトリメチルスルホニウムヨージド（２３．２３ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下、２５０ｍＬ三つ口フラスコの中の２０ｍＬのＤＭＳＯに攪拌しながら溶解する。２．６１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．２３ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、この反応媒体を３時間攪拌する。５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）安息香酸エチルを添加し、攪拌を２日間継続する。２．５６ｇのトリメチルスルホニウムヨージド（１１．６１ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、２５ｍＬ三つ口フラスコの中の２０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、１．０ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．６１ｍｍｏｌ、２当量）を攪拌しながら添加する。３時間後、この反応媒体を２５０ｍＬ三つ口フラスコに添加し、攪拌を１８時間継続する。酢酸エチルを添加する。有機相を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。この残留物を、１０％から５０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。０．１５９ｇの６−（４−エトキシカルボニルフェニル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１６９】
１０．２  ６−（４−カルボキシフェニル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．１５９ｇの６−（４−エトキシカルボニルフェニル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬ丸底フラスコの中のＴＨＦ／メタノールの３／１混合物４ｍＬに入れる。１ｍＬの水に溶解した０．０７５ｇの水酸化リチウム・一水和物（１．７８ｍｍｏｌ；４当量）を攪拌しながら添加する。室温で１６時間後、この反応媒体を蒸発させ、６％二酸化硫黄水溶液を添加する。沈殿を濾過して、０．１２２ｇの６−（４−カルボキシフェニル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１７０】
１０．３  ６−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
６−（４−カルボキシフェニル）スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して、調製８．１に従ってこの化合物を得る。
【０１７１】
Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。
【０１７２】
１０．４  ６−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸の合成
６−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］スピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して、調製８．２に従ってこの化合物を得る。
【０１７３】
Ｍ＋Ｈ＋＝４４８。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４８から７．２５（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．０５から１．４６（ｍ，７Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１２から０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１１】
【０１７５】
（Ｅ）−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸（表ＩＶの化合物７１）
１１．１  ４−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）安息香酸エチルの合成
０．２４６ｇの水素化ナトリウム（９．７４ｍｍｏｌ、２当量）を１０℃で攪拌しながらＴＨＦ／ＤＭＳＯの１／１．５混合物２５ｍＬに入れる。２．１４ｇのトリメチルスルホキソニウムヨージド（９．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。５分後、１０ｍＬのＤＭＳＯを一滴ずつ添加する。ガスの発生が終わった後、ＤＭＳＯ／ＴＨＦの２／１混合物の最少量に溶解した２ｇの４−（４−オキソシクロヘキシル）安息香酸エチル（８．１２ｍｍｏｌ、１当量）を室温で迅速に添加する。１時間、室温で攪拌し、１時間５０℃で攪拌した後、この反応媒体を７５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で２回およびブラインで１回、順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。この残留物を、１％から２％にわたるジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。１．８ｇの４−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）安息香酸エチルを得る。
【０１７６】
１１．２  ４−（４−ホルミルシクロヘキシル）安息香酸エチルの合成
１．４ｇの４−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）安息香酸エチル（５．３８ｍｍｏｌ、１．４当量）を４℃で４０ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．２２９ｇの三フッ化ホウ素エーテラート（１．６１ｍｍｏｌ、０．３当量）を攪拌しながら添加する。２時間後、０．１５３ｇの三フッ化ホウ素エーテラート（１．０７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加する。１時間後、水を添加し、この反応媒体をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を併せ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。この残留物を、ヘプタン／酢酸エチル／メタノールの８８／１０／２混合物を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．６４ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ホルミルシクロヘキシル）安息香酸エチルを得る。
【０１７７】
１１．３  ｔｒａｎｓ−４−［４−（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）シクロヘキシル］安息香酸エチルの合成
０．６８２ｇのジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を攪拌しながら４℃で５ｍＬのＤＭＦに入れる。０．０６５ｇの水素化ナトリウム（２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。１時間攪拌した後、５ｍＬのＤＭＦに溶解した０．６４ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ホルミルシクロヘキシル）安息香酸エチル（２．４６ｍｍｏｌ、１当量）を一滴ずつ添加する。１８時間攪拌した後、１０％硫酸水素カリウム溶液を添加する。この反応媒体を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を併せ、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。この残留物を、１０％から２０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。０．７１ｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）シクロヘキシル］安息香酸エチルを得る。
【０１７８】
１１．４  ｔｒａｎｓ−４−［４−（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）シクロヘキシル］安息香酸の合成
０．１５０ｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）シクロヘキシル］安息香酸エチル（０．４２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ／メタノールの２／１混合物３ｍＬに溶解する。０℃で、０．０７ｇの水酸化リチウム・一水和物（１．６７ｍｍｏｌ；４当量）を攪拌しながら添加する。室温で３時間後、この反応媒体を蒸発させ、６％二酸化硫黄水溶液を添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄して、０．０８５ｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）シクロヘキシル］安息香酸を得る。
【０１７９】
１１．５  ｔｒａｎｓ−（Ｅ）−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．８５ｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）シクロヘキシル］安息香酸（０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で２ｍＬのＤＭＦに入れる。０．０５９ｇの５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、０．１４４ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）および０．０９ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍｍｏｌ、２当量）を順次添加する。この反応混合物を１日、室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回およびブラインで２回洗浄する。有機相を濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２０％から３３％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。０．０３５ｇのｔｒａｎｓ−（Ｅ）−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０１８０】
Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。
【０１８１】
１１．６  ｔｒａｎｓ−（Ｅ）−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸の合成
３５ｍｇのｔｒａｎｓ−（Ｅ）−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸（６．７３ｍｍｏｌ、９７当量）を添加し、この反応媒体を３時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させる。この樹脂を酢酸エチルで粉砕して、８ｍｇのｔｒａｎｓ−（Ｅ）−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸を得る。
【０１８２】
Ｍ＋Ｈ＋＝４４８。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚおよび３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０１８４】
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸（表ＩＶの化合物７２の合成における中間体）
１２．１  ｔｒａｎｓ−４−［４−（（１Ｓ，２Ｒ／１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロプロピル）シクロヘキシル］安息香酸エチルの合成
０．４４２ｇのトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．０１ｍｍｏｌ、１．８当量）を３ｍＬのＤＭＳＯに入れる。０．２２５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０１ｍｍｏｌ、１．８当量）を攪拌しながら添加する。室温で３時間後、２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した０．４ｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（ｃ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）シクロヘキシル］安息香酸エチル（１．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、攪拌を１８時間継続する。ブラインおよび塩化アンモニウム飽和溶液を順次添加する。この反応媒体を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併せ、水で３回、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、３１０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（（１Ｓ，２Ｒ／１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロプロピル）シクロヘキシル］安息香酸エチルを得る。
【０１８５】
１２．２  ｔｒａｎｓ−４−［４−（（１Ｓ，２Ｒ／１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロプロピル）シクロヘキシル］安息香酸の合成
ｔｒａｎｓ−４−［４−（（１Ｓ，２Ｒ／１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロプロピル）シクロヘキシル］安息香酸エチルで出発して、調製１１．４に従ってこの化合物を得る。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５０から１．３３（ｍ，１２Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．９６から０．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０１８７】
１２．３  ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸エチルの合成
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロプロピル）シクロヘキシル］安息香酸エチルで出発して、調製１１．５に従ってこの化合物を得る。
【０１８８】
Ｍ＋Ｈ＋＝５１８。
【０１８９】
１２．４  ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸の合成
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ）−２−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸エチルで出発して、調製１１．６に従ってこの化合物を得る。
【０１９０】
Ｍ＋Ｈ＋＝４６２。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８１（ｍ，１Ｈ）、１１．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚおよび３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．５０から１．２０（ｍ，５Ｈ）、１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８９から０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１３】
【０１９２】
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸（表ＩＶの化合物７３の合成における中間体）
１３．１  ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］安息香酸エチルの合成
０．１５０ｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルビニル）シクロヘキシル］安息香酸エチル（０．４２ｍｍｏｌ、１当量）をＰａｒｒボトルの中の１５ｍＬのエタノールに溶解する。０．０４４ｇの１０％パラジウム−炭素（０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、この媒体を５時間、５０ｐｓｉの水素に付す。媒体をＷｈａｔｍａｎペーパーに通して濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発させて、０．１９ｇのｔｒａｎｓ−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］安息香酸エチルを得る。
【０１９３】
１３．２  ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］安息香酸の合成
ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］安息香酸エチルで出発して、調製１１．４に従ってこの化合物を得る。
【０１９４】
１３．３  ｔｒａｎｓ−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロプロピル）シクロヘキシル］安息香酸で出発し、２日の反応時間、１．７当量のブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナートおよび３当量のジイソプロピルエチルアミンを用いて、調製１１．５に従ってこの化合物を得る。
【０１９５】
Ｍ＋Ｈ＋＝５０６。
【０１９６】
１３．４  ３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸の合成
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して、調製１１．６に従ってこの化合物を得る。
【０１９７】
Ｍ＋Ｈ＋＝４５０。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８３（ｍ，１Ｈ）、１２（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１４】
【０１９９】
ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸（表ＩＩの化合物５９）
１４．１  ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
１ｇの４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（６．９４ｍｍｏｌ、１当量）をトルエンとメタノールの４／１混合物５０ｍＬに入れる。５．５５ｍＬのトリメチルシリルジアゾメタン（１１．１０ｍｍｏｌ、１．６当量）をこの反応媒体に攪拌しながら一滴ずつ添加する。１６時間後、溶媒を蒸発させて、１．３ｇのｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【０２００】
１４．２  ｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１．１ｇのｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（６．９５ｍｍｏｌ、１．３５当量）、１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１５ｍｍｏｌ、１当量）および２．０３ｇのトリフェニルホスフィン（７．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で１０ｍＬのテトラヒドロフランに入れる。１．５ｍＬのアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの反応媒体に攪拌しながら一滴ずつ添加する。室温で１８時間後、媒体を濃縮乾固させ、ジエチルエーテルに溶かす。このトリフェニルホスフィンオキシドを濾過する。有機相を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得る。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０％から５０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。１．２３ｇのｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２０１】
１４．３  ｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸の合成
０．６ｇのｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９ｍｍｏｌ、１当量）を２．５ｍＬのジクロロメタンに入れる。この反応媒体を攪拌しながら氷浴の中で４℃の温度に冷却する。１ｍＬのトリフルオロ酢酸（１３．４６ｍｍｏｌ、７．５当量）を添加し、氷浴を取り外す。５時間、室温で攪拌した後、この媒体を濃縮し、ジエチルエーテルに溶かし、排液し、濾過して、０．３０ｇのｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸を得る。
【０２０２】
Ｍ＋Ｈ＋＝２７９。
【０２０３】
１４．４  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
０．３５１ｇのｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸（１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で５ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．４２ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｍｍｏｌ、２当量）、０．７０５ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（１．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）および０．２６７ｇの３−クロロフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を順次添加する。２ｍＬのＤＭＦを添加する。この反応混合物を１日、室温で攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水を添加する。この媒体を濾過することによって、０．０６ｇのｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。有機相を沈降によって分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をエタノールに溶かし、吸引によって濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。０．０９０ｇのｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【０２０４】
１４．５  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸の合成
１５０ｍｇのｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．３２ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのテトラヒドロフランに入れる。１ｍＬに溶解した２７ｍｇの水酸化リチウム・一水和物（０．６４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、攪拌を１８時間継続する。この反応媒体を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、６％二酸化硫黄水溶液で酸性化する。得られた固体を吸引によって濾過し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄する。９６ｍｇのｃｉｓ−４−｛４−［５−（３−クロロフェニル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０２０５】
Ｍ＋Ｈ＋＝４５８。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．０４（ｍ，１Ｈ）、１２．１６（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９２から１．６４（ｍ，８Ｈ）。
【実施例１５】
【０２０７】
ｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸（表ＩＩの化合物６３）
１５．１  ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１．５ｇのｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１０．４０ｍｍｏｌ、１当量）を１５ｍＬのトルエンに入れる。この反応媒体を還流させ、７．５ｍＬのジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチルジメチルアミン（３１．３２ｍｍｏｌ、３当量）を一滴ずつ添加する。１６時間還流させた後、この反応媒体を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．６３ｇのｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２０８】
１５．２  ｃｉｓ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ニコチン酸エチルの合成
１．６３ｇのｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１４ｍｍｏｌ、１当量）および１．６２ｇの６−ヒドロキシニコチン酸エチル（１０．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で２４ｍＬのテトラヒドロフランに入れる。３．２０ｇのトリフェニルホスフィン（１２．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後、２．３７ｍＬのアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの反応媒体に攪拌しながら一滴ずつ添加する。室温で１時間後、この媒体を濃縮乾固させ、ジエチルエーテルに溶かす。トリフェニルホスフィンオキシドを濾過する。有機相を水酸化ナトリウム溶液および次に水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得る。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３％から３０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。１．３ｇのｃｉｓ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ニコチン酸エチルを得る。
【０２０９】
Ｍ＋Ｈ＋＝３３６。
【０２１０】
１５．３  ｃｉｓ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ニコチン酸の合成
１．３３ｇのｃｉｓ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ニコチン酸エチル（３．９７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ／メタノールの１／１混合物６０ｍＬに溶解する。０℃で、０．３３３ｇの水酸化リチウム・一水和物（７．９３ｍｍｏｌ；２当量）を攪拌しながら添加する。１６時間室温で攪拌した後、反応媒体を蒸発させ、６％二酸化硫黄水溶液を添加する。形成された沈殿を濾過し、水で洗浄して、１．２５ｇのｃｉｓ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ニコチン酸を得る。
【０２１１】
Ｍ＋Ｈ＋＝３２２。
【０２１２】
１５．４  ｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．３２１ｇのｃｉｓ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ニコチン酸（１ｍｍｏｌ、１当量）を室温で５０ｍＬのアセトニトリルに入れる。０．３３ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ、２当量）、０．４６６ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（１ｍｍｏｌ、１当量）および０．２７０ｇの５−（３−クロロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルアミン（１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を攪拌しながら順次添加する。室温で４日後、この反応媒体を蒸発させ、１５ｍＬのＤＭＦを添加する。この媒体を１８時間、再び攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、５％から５０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。対象の画分を蒸発させた後、２％から２０％にわたるジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにこの残留物を付す。０．２６２ｇのｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２１３】
１５．５  ｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸の合成
０．２６４ｍｍｏｌのｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら５ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．３７ｍＬのトリフルオロ酢酸（４．９９ｍｍｏｌ、１０当量）をゆっくりと添加する。１８時間、室温で攪拌した後、この媒体を濃縮し、取り上げ、エタノールと共におよびジクロロメタンと共に順次蒸発させる。この残留物をジエチルエーテルで粉砕し、排液し、濾過して、０．２１３ｇのｃｉｓ−４−｛５−［５−（３−クロロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］ピリジン−２−イルオキシ｝シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０２１４】
Ｍ＋Ｈ＋＝４７３。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５７（ｍ，２Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚおよび２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９２から１．６５（ｍ，８Ｈ）。
【実施例１６】
【０２１６】
ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸（表Ｖの化合物４６）
１６．１  ｔｒａｎｓ−４−（４−アリルオキシフェニル）シクロヘキサノールの合成
１０．６ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェノール（５５．１３ｍｍｏｌ、１４当量）をＤＭＦとアセトンの２／１混合物１５０ｍＬに溶解し、攪拌しながらこれに４．８ｍＬの臭化アリル（５５．１３ｍｍｏｌ、１４当量）、続いて１１．４３ｇ（８２．７、１．５当量）の炭酸カリウムを添加する。３日後、この反応媒体を３００ｍＬの水に注入し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１２．６ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−アリルオキシフェニル）シクロヘキサノールを得る。
【０２１７】
１６．２  ｔｒａｎｓ−［４−（４−アリルオキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−アリルオキシフェニル）シクロヘキサノール（８．６１ｍｍｏｌ、１当量）をトルエン／３２％水酸化ナトリウム水溶液の１／１混合物５０ｍＬに溶解し、攪拌しながらこれに３．８１ｍＬ（２５．８３ｍｍｏｌ、３当量）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、続いて０．２９２ｇの臭化テトラブチルアンモニウム（０．８６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。１８時間後、この反応媒体を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３％から３０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。２．９ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−アリルオキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２１８】
１６．３  ｔｒａｎｓ−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３．６ｇのｔｒａｎｓ−［４−（４−アリルオキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを７０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、攪拌しながらこれに４．８７ｇのバルビツール酸（３１．１７ｍｍｏｌ、３当量）およびその後、１．２０ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。この反応媒体を３時間還流させる。室温で１６時間後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄する。水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２％から２０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。３．２ｇのｔｒａｎｓ−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２１９】
１６．４  ｔｒａｎｓ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３．２ｇのｔｒａｎｓ−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．４４ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、氷浴の中で冷却する。４．４ｍＬのトリエチルアミン（３１．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて２．６ｍＬのトリフル酸無水物（１５．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）を一滴ずつ添加する。３０分間攪拌した後、氷浴を取り外し、攪拌を１６時間継続する。この反応媒体をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を併せ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、４％から４０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。３．３ｇのｔｒａｎｓ−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２２０】
１６．５  ｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）安息香酸の合成。
【０２２１】
２５０ｍｇのｔｒａｎｓ−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをマイクロ波管の中の１．５ｍＬのジオキサンに入れる。８３ｍｇのヘキサカルボニルモリブデン（０．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）、１４ｍｇの二酢酸パラジウム（０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、３５ｍｇのＤＰＰＦ（０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、１５４ｍｇのＤＭＡＰ（１．２６ｍｍｏｌ、２当量）、０．２５ｍＬのＤＩＥＡ（１．４５ｍｍｏｌ、２．３当量）および０．２３ｍＬの水を順次添加する。この管を封止し、マイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱する。この反応媒体をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄する。この反応媒体をジエチルエーテルで希釈し、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を併せ、蒸発させて、２７０ｍｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）安息香酸を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
【０２２２】
Ｍ＋Ｈ＋＝２９３。
【０２２３】
１６．６  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．６ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシシクロヘキシル）安息香酸（１．７９ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら８ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．７ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（４．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）、０．２７５ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７９ｍｍｏｌ、１当量）および０．４１３ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を順次添加し、続いて１０分後、０．３７７ｇの５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。１６時間後、０．１３７ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８９５ｍｍｏｌ、０．５当量）および１．７２ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加する。１８時間後、この媒体を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物を、０％から２％にわたるジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。０．０９ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２２４】
Ｍ＋Ｈ＋＝５０８。
【０２２５】
１６．７  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸の合成
９０ｍｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．１３ｍＬのトリフルオロ酢酸（１．７７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、この反応媒体を１８時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させる。この残留物を酢酸エチルおよびメタノールで粉砕して、１５ｍｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシルオキシ｝酢酸を得る。
【０２２６】
ＭＨＨ＋＝４５２。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６８（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚおよび３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１７】
【０２２８】
ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−カルボキシメチルシクロヘキシル）ベンゾイルアミノ］［１．３．４］チアジアゾール−２−カルボン酸（表１の化合物５０）
１７．１  ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）ベンゾイルアミノ］［１．３．４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルの合成
０．８ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸（２．５１ｍｍｏｌ、１当量）を室温でマイクロ波管の中の１２ｍＬのジメチルホルムアミドに入れる。０．７６９ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（５．０２ｍｍｏｌ、２当量）、０．９６２ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．０２ｍｍｏｌ、２当量）および０．５２２ｇの５−アミノ［１．３．４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（３．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を攪拌しながら順次添加する。この管を封止し、反応混合物を３０分間、１００℃で加熱する。この反応媒体を酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０％から２％にわたるジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離する。対象の画分を蒸発させ、酢酸エチルで粉砕する。得られた固体を乾燥させて、０．２８ｇのｔｒａｎｓ−５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）ベンゾイルアミノ］［１．３．４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルを得る。
【０２２９】
Ｍ＋Ｈ＋＝４７５。
【０２３０】
１７．２  ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）ベンゾイルアミノ］［１．３．４］チアジアゾール−２−カルボン酸の合成
ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）ベンゾイルアミノ］［１．３．４］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルで出発して、調製１１．４に従ってこの化合物を得る。
【０２３１】
１７．３  ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−カルボキシメチルシクロヘキシル）−ベンゾイルアミノ］［１．３．４］チアジアゾール−２−カルボン酸の合成
ｔｒａｎｓ−５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）ベンゾイルアミノ］［１．３．４］チアジアゾール−２−カルボン酸で出発して、調製１１．６に従ってこの化合物を得る。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８３（ｍ，１Ｈ）、１２．１１（ｍ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７６から２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４５から２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９４から１．４５（ｍ，７Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２３３】
ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸（表ＩＩの化合物６７）
１８．１  シクロペンチルオキシ酢酸ヒドラジドの合成
２．６０ｇのシクロペンチルオキシ酢酸（１８．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で攪拌しながら５０ｍＬのジクロロメタンに入れる。２．８６ｇのヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、２．４３７ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４．１４８ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）および４．０８ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２３．４４ｍｍｏｌ、１．３当量）を攪拌しながら順次添加する。１８時間後、この反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物を６０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。１５ｍＬのトリフルオロ酢酸（２０１．９３ｍｍｏｌ、１１．２０当量）を添加する。この反応媒体を２時間攪拌し、真空下で濃縮する。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、９９／１／０．１から９５／５／０．５にわたるジクロロメタン／メタノール／アンモニア水勾配で溶離する。２．７ｇのシクロペンチルオキシ酢酸ヒドラジドを得る。
【０２３４】
１８．２  ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
０．４ｇのｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸を窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら１０ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．１８ｍＬの塩化オキサリル（２．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）および２滴のジメチルホルムアミドを順次添加する。この反応媒体を２時間攪拌し、真空下で濃縮する。形成されたｃｉｓ−４−（４−クロロカルボニルフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを１５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、窒素下に置く。この混合物を氷浴の中で冷却し、０．２１０ｇのチオシアン酸カリウム（２．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を得る。この反応混合物を１時間３０分、室温で攪拌する。その後、５ｍＬのアセトニトリルに溶解した０．４５５ｇのシクロペンチルオキシ酢酸ヒドラジド（２．８７ｍｍｏｌ、２当量）を、得られたｃｉｓ−４−（４−イソチオシアナトカルボニルフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチルに添加し、この混合物を２時間３０分、還流させ、その後、室温で３６時間放置する。形成された沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄する。０．４５０ｇのｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【０２３５】
Ｍ＋Ｈ＋＝４６０。
【０２３６】
１８．３  ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
０．４４６ｇのｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．９７ｍｍｏｌ、１当量）を室温で攪拌しながら１０ｍＬのＴＨＦに入れる。１０ｍＬの水に溶解した０．１１１ｇの水酸化リチウム・一水和物（２．６４ｍｍｏｌ、２．７当量）を添加し、この混合物を３６時間攪拌し、４８時間放置する。その後、１Ｎ塩酸水溶液を添加して酸性ｐＨにする。形成された沈殿を濾過し、水およびエタノールで洗浄する。０．３２０ｇのｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０２３７】
Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４８（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．８９から１．４６（ｍ，１６Ｈ）。
【実施例１９】
【０２３９】
ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（表Ｉの化合物３７）
０．３３０ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら１０ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．１２ｍＬの塩化オキサリル（１．４２ｍｍｏｌ、１．４当量）および２滴のジメチルホルムアミドを順次添加する。この反応媒体を２時間攪拌し、真空下で濃縮する。形成されたｔｒａｎｓ−４−（４−クロロカルボニルフェニル）シクロヘキサン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを８ｍＬのアセトニトリルに溶解し、窒素下に置く。この混合物を氷浴の中で冷却し、０．１７ｇのチオシアン酸カリウム（１．７５ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加する。この反応混合物を１時間３０分、室温で攪拌する。その後、５ｍＬのアセトニトリルに溶解した０．３８０ｇのシクロペンチルオキシ酢酸ヒドラジド（２．４０ｍｍｏｌ、２．３２当量）を添加し、この混合物を２時間３０分、還流させ、その後、３６時間、室温で放置する。形成された沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄する。濾液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。この残留物を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し；３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、この反応媒体を１時間３０分、攪拌し、真空下で濃縮する。メタノール、エタノールおよび酢酸エチルで粉砕した後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３％から５％にわたるジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離する。エタノールで粉砕した後、０．０７０ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−シクロペンチルオキシメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を得る。
【０２４０】
シクロヘキサンカルボン酸
Ｍ＋Ｈ＋＝４４４。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０から１２．００（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２から１．４５（ｍ，１５Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２０】
【０２４２】
（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（表Ｉの化合物４４の合成のための中間体）
２０．１  （１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
３ｇの３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１７．６３ｍｍｏｌ、１当量）を３０ｍＬのメタノールに入れる。氷浴を使用して、攪拌しながらこの反応媒体を冷却し、その後、０．７３３ｇの水素化ホウ素ナトリウム（１９．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加する。４時間後、この反応媒体を水に注入し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２．６１ｇの（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを得る。
【０２４３】
２０．２  （１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
１．８８ｇの（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを３３ｍＬのＴＨＦに入れる。１．５４ｇのフェノール（１６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）および４．２９ｇのトリフェニルホスフィン（１６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を攪拌しながら順次添加する。この反応媒体を氷浴の中で冷却し、３．３１ｇのアゾジカルボン酸ジエチル（１６．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を一滴ずつ添加する。１８時間攪拌した後、この反応媒体を水に注入し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、４０％から１００％にわたるヘプタン中のジクロロメタンの勾配で溶離する。０．３６９ｇの（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを得る。
【０２４４】
２０．３  （１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸の合成
０．３６９ｇの（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．４９ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ／メタノール／水の１／１／１混合物１５ｍＬに攪拌しながら入れる。０．２４９ｇの水酸化リチウム・一水和物（５．９４ｍｍｏｌ、４当量）を添加する。１６時間攪拌した後、この反応媒体を蒸発させ、水に溶かし、６％二酸化硫黄水溶液を添加する。水性相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．２７４ｇの（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０２４５】
２０．４  Ｎ’−（（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．２７４ｇの（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸（１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で攪拌しながら３．５ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．１９７ｇのヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、０．１６８ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、０．２８６ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）および０．２７ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）を攪拌しながら順次添加する。１８時間後、この反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．４５ｇのＮ’−（（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２４６】
２０．５  （１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドの合成
０．４５ｇのＮ’−（（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２ｍＬのジクロロメタンに入れ、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。２時間３０分、攪拌した後、この反応媒体を蒸発乾固させて、０．３５ｇの（１Ｓ，３Ｓ／１Ｒ，３Ｒ）−３−フェノキシシクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドを得る。
【０２４７】
Ｍ＋Ｈ＋＝２３５。
【実施例２１】
【０２４８】
（ｔｒａｎｓ−４−｛４−［（５−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５−エトキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸（表Ｉの化合物４５）
２１．１  （３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オンの合成
５０ｍＬのトルエン中の５ｇのヒドロペンタレン−２，５−ジオン（３６．１９ｍｍｏｌ、１当量）、３．７７ｇの２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（３６．１９ｍｍｏｌ、１当量）および０．０６９ｇのｐ−トルエンスルホン酸（０．３６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を１８時間、還流させる。この媒体を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３０％から３３％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。３．７ｇの（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オンを得る。
【０２４９】
２１．２  （２Ｅ）［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−イリデン］エタン酸エチルの合成
２．４ｇのホスホノ酢酸トリエチル（１０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を３０ｍＬのＴＨＦに入れる。氷浴を使用して、攪拌しながら、この溶液を冷却し、０．４２８ｇの水素化ナトリウム（１０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を鉱物油中の６０％分散物として添加する。３０分後、２０ｍＬのＴＨＦに溶解した２ｇの（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オン（８．９２ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。氷浴を取り外し、攪拌を１６時間継続する。この反応媒体を塩化アンモニウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を併せ、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルとヘプタンの１／２比での混合物で溶離する。１．７ｇの（２Ｅ）［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−イリデン］エタン酸エチルを得る。
【０２５０】
２１．３  ［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸エチルの合成
２．１ｇの（２Ｅ）［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル（７．１３ｍｍｏｌ、１当量）をＰａｒｒボトルの中の４０ｍＬのエタノールに入れる。０．１５２ｇの１０％パラジウム−炭素（０．１４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、このＰａｒｒボトルを５時間、５０ｐｓｉの水素に付す。Ｗｈａｔｍａｎペーパーに通して濾過し、エタノールを蒸発させた後、２ｇの［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸エチルを得る。
【０２５１】
２１．４  ［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸の合成
調製２０．３に従ってこの化合物を得る。［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸エチルで出発して、０．６３７ｇの［（３Ｒ，６Ｓおよび３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸を得る。
【０２５２】
２１．５  ２−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］アセチル｝ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．６３７ｇの［（３Ｒ，６Ｓ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸（２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で攪拌しながら１５ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．３７７ｇのヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）、０．３２１ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、０．５４６ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）および０．５１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（３．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を攪拌しながら順次添加する。１８時間後、この反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．９１０ｇの２−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］アセチル｝ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２５３】
２１．６  ２−［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］アセトヒドラジドの合成
調製２０．５に従ってこの化合物を得る。２−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］アセチル｝ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して、０．７７ｇの２−［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］アセトヒドラジドを得る。
【０２５４】
２１．７  （ｔｒａｎｓ−４−｛４−［（５−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５−エトキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．４００ｇのｔｒａｎｓ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸（１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら８ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．２１ｍＬの塩化オキサリル（２．５１ｍｍｏｌ、２当量）および２滴のジメチルホルムアミドを順次添加する。この反応媒体を２時間攪拌し、真空下で濃縮する。形成されたｔｒａｎｓ−４−（４−クロロカルボニルフェニル）シクロヘキサン酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを１５ｍＬのアセトンに溶解し、窒素下に置く。この混合物を氷浴の中で冷却し、０．１４７ｇのチオシアン酸カリウム（１．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。この反応混合物を室温で２時間攪拌する。その後、１０ｍＬのアセトンに溶解した０．６６９ｇの２−［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］アセトヒドラジド（２．３７ｍｍｏｌ、１．８９当量）を添加し、この混合物を１６時間還流させる。この反応媒体をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルとヘプタンの１／２比での混合物で溶離する。エタノールで粉砕した後、０．２８６ｇの（ｔｒａｎｓ−４−｛４−［（５−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５−エトキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２５５】
２１．８  （ｔｒａｎｓ−４−｛４−［（５−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５−エトキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸の合成
０．２８６ｇの（ｔｒａｎｓ−４−｛４−［（５−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５−エトキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｍｍｏｌ、１当量）を４ｍＬのジクロロメタンに入れ、１ｍＬのトリフルオロ酢酸（５ｍｍｏｌ、１０．９当量）を添加する。１６時間攪拌した後、この反応媒体を蒸発乾固させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加する。水性相をジクロロメタンで３回抽出する。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、９７／３／０．３から９５／５／０．５にわたるジクロロメタン／メタノール／酢酸勾配で溶離する。水、エタノールおよびメタノールで粉砕した後、０．０２４ｇの（ｔｒａｎｓ−４−｛４−［（５−｛［（３Ｒ，６Ｓ／３Ｓ，６Ｒ）−５−エトキシオクタヒドロペンタレン−２−イル］メチル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸を得る。
【０２５６】
Ｍ＋Ｈ＋＝５１１。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９から１１．７（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６４から１．９４（ｍ，８Ｈ）、１．９３から１．００（ｍ，１８Ｈ）。
【実施例２２】
【０２５８】
ｔｒａｎｓ−４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸（表ＩＩＩの化合物７０）
２２．１  ４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘクス−３−エニル）安息香酸エチルの合成
−７０℃で、３．３ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２３．５５ｍｍｏｌ、１．１６当量）を５０ｍＬのＴＨＦに入れ、攪拌しながら９．３ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（１．１４当量）をＴＨＦ中の２．５Ｍ溶液として添加する。１５分後、５ｇの４−（４−オキソシクロヘキシル）安息香酸エチル（２０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を一滴ずつ添加する。１時間３０分、攪拌した後、５０ｍＬのＴＨＦに溶解した８．２７ｇのＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを一滴ずつ添加する。冷却浴を取り外し、攪拌を４時間継続する。この反応媒体を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄する。有機相を併せ、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１５％から２０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。２．８ｇの４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘクス−３−エニル）安息香酸エチルを得る。
【０２５９】
２２．２  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘクス−３−エニル）安息香酸エチルの合成
１ｇの４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘクス−３−エニル）安息香酸エチルを１０ｍＬのジオキサンに入れ、これを２本のマイクロ波管に入れる。３４９ｍｇのヘキサカルボニルモリブデン（１．３２ｍｍｏｌ、０．５当量）、５９ｍｇの二酢酸パラジウム（０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、１４７ｍｇのＤＰＰＦ（０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、６４６ｍｇのＤＭＡＰ（５．２９ｍｍｏｌ、２当量）、１．０６ｍＬのＤＩＥＡ（６．０８ｍｍｏｌ、２．３当量）および２．５３ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール（２６．４３ｍｍｏｌ、１０当量）を順次添加する（これらを２本の管に入れる。）。これらの管を封止し、マイクロ波によって１２０℃で１０分間加熱する。反応媒体をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１５％から２０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。０．６６ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘクス−３−エニル）安息香酸エチルを得る。
【０２６０】
２２．３  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシル）安息香酸エチルの合成
４０℃の加熱温度を用いて、調製１３．１に従ってこの化合物を得る。４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘクス−３−エニル）安息香酸エチルで出発して、０．４ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシル）安息香酸エチルを得る。
【０２６１】
２２．４  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシル）安息香酸の合成
４００ｍｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシル）安息香酸エチル（１．２ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフランとメタノールの２／１混合物６ｍＬに入れる。氷浴を使用してこの反応媒体を冷却し、２ｍＬに溶解した２０２ｍｇの水酸化リチウム・一水和物（４．８１ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、攪拌を１８時間継続する。反応媒体を蒸発させ、６％二酸化硫黄水溶液で酸性化する。１時間攪拌した後、得られた固体を吸引により濾過し、水、エタノールおよび酢酸エチルで順次洗浄する。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、３％から５％にわたるジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離する。１２５ｍｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシル）安息香酸を得る。
【０２６２】
２２．５  ４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
調製１１．５に従ってこの化合物を得る。４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシル）安息香酸および５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンから、８５ｍｇの４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２６３】
Ｍ＋Ｈ＋＝４７８。
【０２６４】
２２．６  ４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸の合成
８５ｍｇの４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのジクロロメタンに入れる。１ｍＬのトリフルオロ酢酸（１３．４６ｍｍｏｌ、７６当量）を添加し、この反応媒体を３時間、室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、この残留物を酢酸エチルおよびエタノールに溶かして、濾過後、３０ｍｇの４−［４−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０２６５】
Ｍ＋Ｈ＋＝４２２。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．０１から１１．８６（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．４６から７．２５（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、２．７２から２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３９から１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．９１から１．４０（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２３】
【０２６７】
（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸（表Ｖの化合物８４）
２３．１  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．１５９ｇのｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら５ｍＬのメタノールに入れる。この反応媒体を氷浴で冷却し、０．０１２ｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。３ｍＬのＤＭＦを添加する。１６時間攪拌した後、この反応媒体を氷浴で冷却し、０．０２３ｇの水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｍｍｏｌ、２当量）および３ｍＬのＤＭＦを添加する。２時間攪拌した後、この反応媒体を水に注入し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、０．１４６のｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２６８】
Ｍ＋Ｈ＋＝５３６。
【０２６９】
２３．２  ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸の合成
０．１４６ｇのｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら２ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．４ｍＬのＴＦＡ（５．４５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加する。４時間攪拌した後、反応媒体を蒸発させ、この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１％から１０％にわたるジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離する。対象の画分を濃縮し、酢酸エチルおよびメタノールと粉砕する。０．０２０ｇのｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸を得る。
【０２７０】
Ｍ＋Ｈ＋＝４８０。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９７から１１．７４（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４５から７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｔｔ，Ｊ＝１２Ｈｚおよび３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９０から１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２４】
【０２７２】
ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−フェニルメタンスルフィニルメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（表Ｖの化合物９５）
２４．１  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−フェニルメタンスルフィニルメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０．１ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジルスルファニルメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら１０ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．０２７ｇの７０％  メタ−クロロ過安息香酸（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。２時間後、０．０１ｇの７０％  メタ−クロロ過安息香酸（０．４１ｍｍｏｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間後、この反応媒体をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。この残留物を酢酸エチルで粉砕して、０．０７２ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−フェニルメタンスルフィニルメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２７３】
Ｍ＋Ｈ＋＝５５４。
【０２７４】
２４．２  ｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−フェニルメタンスルフィニルメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸の合成
０．０７２ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−フェニルメタンスルフィニルメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら２ｍＬのジクロロメタンに入れる。１ｍＬのＴＦＡ（１３．４６ｍｍｏｌ、１０４当量）を添加する。１時間後、反応媒体を蒸発させ、この残留物をエタノールで粉砕して、０．０５５ｇのｔｒａｎｓ−｛４−［４−（５−フェニルメタンスルフィニルメチル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を得る。
【０２７５】
Ｍ＋Ｈ＋＝４９８。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９９（ｍ，１Ｈ）、１２．０２（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．４９から７．３３（ｍ，７Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０から１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２５】
【０２７７】
ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸（表Ｖの化合物１０１）
２５．１  ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
０．３５０ｇのｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸（１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、室温で、攪拌しながら１３ｍＬのジクロロメタンに入れる。０．１６ｍＬの塩化オキサリル（１．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）および２滴のジメチルホルムアミドを順次添加する。この反応媒体を１．５時間攪拌し、真空下で濃縮する。形成されたｃｉｓ−４−（４−クロロカルボニルフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチルを１３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、窒素下に置く。０．２５５ｇのＮ−シクロペンチル［１．３．４］チアジアゾール−２，５−ジアミン（１．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）および０．１２ｍＬのピリジン（１．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を順次添加する。３日後、この媒体を濾過し、アセトニトリルですすいで、０．３３ｇのｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【０２７８】
Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
【０２７９】
２５．２  ｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
０．３１０ｇのｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．７０ｍｍｏｌ、１当量）を８ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノール混合物に入れる。６ｍＬの水に溶解した１１２ｍｇの水酸化ナトリウム（２．７９ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、攪拌を１８時間継続する。反応媒体を蒸発させる。この残留物を水に溶かし、ジエチルエーテルで２回洗浄する。水性相を部分的に濃縮し、６％二酸化硫黄水溶液で酸性化する。水性相を部分的に濃縮し、排液し、水で、およびジエチルエーテルで、順次洗浄する。０．１９ｍｇのｃｉｓ−４−［４−（５−シクロペンチルアミノ［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０２８０】
Ｍ＋Ｈ＋＝４３１。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．００から１．４５（ｍ，１６Ｈ）。
【実施例２６】
【０２８２】
Ｎ−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド（表Ｖの化合物８８）
０．２５ｇのｔｒａｎｓ−（４−｛４−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル｝フェニル｝シクロヘキシル）酢酸（０．５７ｍｍｏｌ、１当量）を室温で攪拌しながら４ｍＬのＤＭＦに入れる。０．２９４ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）、０．２０ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍｍｏｌ、２当量）および０．０９ｍＬの３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１．１５ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。この反応混合物を１８時間、室温で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１％から１０％にわたるジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離する。対象の画分を蒸発させ、この残留物をエタノールと粉砕して、０．１７１ｇのＮ−（５−ベンジル［１．３．４］チアジアゾール−２−イル）−４−｛４−［（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミドを得る。
【０２８３】
Ｍ＋Ｈ＋＝５０９。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６から１．７０ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２７】
【０２８５】
ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸（表Ｖの化合物９４）
２７．１  ［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボチオアミドの合成
２．５ｇの３，５−ジフルオロ酢酸（１４．５２ｍｍｏｌ、１当量）を攪拌しながら７０ｍＬのジクロロメタンに入れる。室温で攪拌を継続しながら１．４６ｇのチオセミカルバジド（１５．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）、２．２２ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．５２ｍｍｏｌ、１当量）および２．７８ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．５２ｍｍｏｌ、１当量）を順次添加する。室温で１８時間後、ジクロロメタンを蒸発させる。この残留物を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に溶かす。沈殿を濾過し、乾燥させて、１．６７ｇの［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］ヒドラジンカルボチオアミドを得る。
【０２８６】
Ｍ＋Ｈ＋＝２４６。
【０２８７】
２７．２  ５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルアミンの合成
２０ｍＬの硫酸を丸底フラスコに入れ、これを０℃に冷却する。１．６７ｇの５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルアミン（１．６７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら少しずつ添加する。３時間攪拌した後、氷を添加し、この混合物を水酸化ナトリウムで塩基性ｐＨに戻す。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。１．６ｇの５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルアミンを得る。
【０２８８】
Ｍ＋Ｈ＋＝２２８。
【０２８９】
２７．３  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの合成
２．２ｇのｃｉｓ−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸（７．９１ｍｍｏｌ、１当量）を室温で３０ｍＬのジメチルホルムアミドに入れる。１．９８ｇの５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルアミン（８．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）、４．４２ｇのブロモトリス−ピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスホナート（９．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）および２．７６ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１５．８１ｍｍｏｌ、２当量）を順次添加する。この反応混合物を６日間、室温で攪拌し、水に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で３回およびブラインで１回洗浄する。有機相を濃縮し、この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、７％から３０％にわたるヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離する。１．５ｇのｃｉｓ−４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【０２９０】
Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。
【０２９１】
２７．４  ｃｉｓ−４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸の合成
１．５ｇの４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．０８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ／メタノールの１／１混合物２０ｍＬに溶解する。０．２５８ｇの水酸化リチウム・一水和物（６．１５ｍｍｏｌ；２当量）を攪拌しながら添加する。室温で１６時間後、反応媒体を蒸発させ、水で希釈し、６％二酸化硫黄水溶液を添加する。沈殿を濾過し、水で洗浄する。その後、この残留物を酢酸エチルおよびエタノールで粉砕して濾過する。１．１４ｇのｃｉｓ−４−｛４−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．３．４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸を得る。
【０２９２】
Ｍ＋Ｈ＋＝４７２。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４４（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２４から７．０７（ｍ，５Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．９３から１．６７（ｍ，８Ｈ）。
【０２９４】
後続の表ＩからＶは、式（Ｉ）に対応する、本発明少数の化合物の化学構造および物理的性質を例証するものである。
【０２９５】
表Ｉは、Ｗが炭素原子であり、Ｄが結合であり、ｐ＝０、Ｒが水素原子であり、Ｕが酸素原子であり、従ってＲ５が不在であり、Ｚ４が水素原子であり、従ってＺ２が不在である、本発明の式（Ｉ）の化合物を例証するものである；これらの化合物を、以降、式（Ａ）の化合物と呼ぶ。
【０２９６】
表ＩＩは、Ｄが酸素原子であり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が不在であり、Ｚ４が水素原子を表し、Ｘが硫黄原子を表しならびにｐ＝０の本発明の式（Ｉ）の化合物を例証するものである；これらの化合物を、以降、式（Ｂ）の化合物と呼ぶ。
【０２９７】
表ＩＩＩは、ＹがＰｈを表し、Ｚ４、Ｒ、Ｒ１およびＲ２が水素原子を表し、ｎ＝１、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が不在であり、Ｘが硫黄原子を表し、ｐ＝０、ならびにＷが炭素原子を表す、本発明の式（Ｉ）の化合物を例証するものである；これらの化合物を、以降、式（Ｃ）の化合物と呼ぶ。
【０２９８】
表ＶＩは、Ｒ１、Ｒ２およびＺ４がそれぞれ水素原子を表し、ｎ＝１、Ｚ１が不在であり、Ｗが炭素原子を表し、Ｄが結合を表しならびにｐ＝０の本発明の式（Ｉ）の化合物を例証するものである；これらの化合物を、以降、式（Ｄ）の化合物と呼ぶ。
【０２９９】
表Ｖは、式（Ｉ）の化合物を例証するものである。
【０３００】
これらの表において、
−  表Ｉの化合物は、別の指示がない限り、主としてトランス形または排他的にトランス形である；
−  表ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶには、化合物のシス／トランス立体化学を示す；
−  「Ｚ１，Ｚ３」の縦列、または「Ｒ１」の縦列または「Ｒ２」の縦列における「−」は、対応する基が不在であることを示す；
−  「＊」は、結合原子を示す；
−  Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕおよびｉ−Ｂｕは、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチル基である；
−  「ｍ．ｐ．」は、化合物の融点を表し、摂氏度（℃）で表示する。＜＜ｔｈｅｎ  ｄｅｃ．＞＞は＜＜そのとき分解＞＞を意味する；
−  「ＭＨ＋」は、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析の略記）によって得た、化合物の質量Ｍ＋Ｈを表す；
−  「ＭＨ＋」または「ｍ．ｐ．」の縦列における「α」は、測定値を取れなかったことを示す。
【０３０１】
【表１】
2012516312.tif 000044
2012516312.tif 000045
2012516312.tif 000046
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2012516312.tif 000048
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【０３０２】
【表２】
2012516312.tif 000050
2012516312.tif 000051
【０３０３】
【表３】
2012516312.tif 000052
【０３０４】
【表４】
2012516312.tif 000053
【０３０５】
【表５】
2012516312.tif 000054
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2012516312.tif 000057
2012516312.tif 000058
【０３０６】
本発明の化合物を、トリグリセリド生合成に対するこれらの阻害効果を判定するために、薬理試験に付した。
【０３０７】
これらの試験は、細胞検定を用いて本発明の化合物のインビトロ阻害活性を測定することから成った。
【０３０８】
集密度８０％のＣｈａｎｇ肝臓細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（１７５ｃｍ２フラスコ１本につき４ｍＬ）で解離させる。５分間の１３００×ｇでの遠心分離後、細胞ペレットをＰＢＳで１回洗浄し、その後、培地全体に再び浮遊させる。Ｍａｌｌａｓｓｅｚ細胞を用いて、トリパンブルーでの排除法により、細胞の数およびこれらの生存度を判定する。
【０３０９】
ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＣＳと抗生物質とを補足した、４．５ｇ／Ｌのグルコース）中、最低３時間、２４ウエルプレートに１ウエルにつき１５０  ０００個の細胞を接種し、ＣＯ２（５％）を有するインキュベーター内で、３７℃で維持する。
【０３１０】
３時間後、細胞は接着しており、この培地を除去し、一晩、ＤＭＥＭ培地（２％のＢＳＡ／オレアートを伴う４．５ｇ／Ｌのグルコース）で置換する。
【０３１１】
血清なしで１８時間、培養した後、これらの細胞と共に被検化合物（１．３、１０、３０、１００、３００および１０００μＭ）を３０分間インキュベートし、その後、６時間の取り込み時間の間に［１４Ｃ］グリセロール（０．４μＣｉ／ｍＬ／ウエル）を添加する。
【０３１２】
上清を抜き取り、トリプシン−ＥＤＴＡ（１００μＬ／ウエル）での５分間、３７℃での処理によって細胞を回収する。その後、この細胞浮遊液をエッペンドルフ管に回収し、５００μＬのＰＢＳで２回洗浄する。１３００×ｇでの５分間の遠心分離によって細胞ペレットを回収することができ、これらを−２０℃で凍結させることができる。細胞ペレットから脂質を抽出するために、４００μＬのメタノール／ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物（５０／５０／０．１％）を使用して、細胞を浮遊させる。次に、３０分間の水浴での音波処理によって細胞膜を破壊する。サンプルを０．４５μｍフィルターに通して濾過し、その後、５％（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）、７０％メタノール、２５％ジクロロメタンの移動層を伴う、４．６×７５ｍｍ、３μｍのＣ１８  ＨＰＬＣカラムに、１．５ｍＬ／分の流量で注入する。Ｆｌｏ  Ｏｎｅ  Ｃ６２５ＴＲマシン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して放射能を測定する。
【０３１３】
トリグリセリド生合成に対する阻害活性が、活性の５０％を阻害する濃度によって与えられる。
【０３１４】
本発明の化合物の活性は、一般には０．０１μＭと１０μＭとの間、および特に０．０１μＭと１μＭとの間である。
【０３１５】
例えば、化合物１；４；２３；２５；３７；４０；６３および６８の活性は、それぞれ、０．０２９；０．０４６；０．１８１；０．５９０；０．０１８；０．０５１；０．０８５および０．２７１μＭである。
【０３１６】
従って、本発明の化合物は、トリグリセリド生合成に対して阻害活性を有すると思われる。
【０３１７】
従って、本発明の化合物は、薬物、詳細には、トリグリセリド生合成を阻害するための薬物の調製に使用することができる。
【０３１８】
従って、この態様のうちの別のものによると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸もしくは塩基とこれらの付加塩を含む薬物である。
【０３１９】
これらの薬物は、治療法の中で、特に、肥満、異常脂質血症、空腹時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪肝、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生ずる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリド蓄積および過多、メタボリックシンドローム、冠疾患、高血圧、皮膚病、アルツハイマー病、免疫修飾疾患、ＨＩＶ感染症、過敏性腸症候群ならびに一定の癌の治療もしくは予防の際に、有利には、肥満、異常脂質血症、絶食時血糖異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪肝、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生ずる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリド蓄積および過多ならびにメタボリックシンドロームを治療もしくは予防するための薬物の調製のために使用することができる。
【０３２０】
この態様のうちの別のものによると、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩の有効用量を含み、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含む。前記賦形剤は、所望の剤形および投与方式に従って、当量者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０３２１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの塩を、標準的な製薬用賦形剤との混合物として単位投与形で、上記障害または疾患の予防または治療のために人間または動物に投与することができる。
【０３２２】
適切な単位投与形としては、経口形、例えば錠剤、ソフトまたはハード・ゲル・カプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、鼻腔内および吸入投与形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、直腸内投与形ならびにインプラントが挙げられる。局所適用については、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０３２３】
例として、錠剤形での本発明の化合物の単位投与形は、次の成分を含むことがある：
本発明の化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                      ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３．０ｍｇ
【０３２４】
より高いまたはより低い投薬量が適切である特別な症例があり得る；このような投薬量は、本発明の範囲を逸脱しない。通常の実施によると、それぞれの患者にとって適切な投薬量は、投与方式ならびに該患者の体重および応答に従って医師によって決定される。
【０３２５】
この態様のうちの別のものによると、本発明は、上に示した病態を治療するための方法にも関し、この方法は、本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩の有効用量の患者への投与を含む。
【国際調査報告】
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