(57)【要約】本発明は、活性成分であるアルキルホスホコリン及び共溶媒系を含有する液状医薬製剤に関する。共溶媒系はヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び水の混合物である。必要に応じてｐＨ調整剤の添加により医薬製剤のｐＨを４〜６の範囲にしてもよい。該組成物は良好な保存安定性を呈し、身体の種々の器官への局所適用に好適である。本発明はこの医薬製剤の製造方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキルホスホコリンと溶媒とからなり、アルキルホスホコリンの濃度が０．５〜３００ｍｇ／ｍｌであり、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び水の混合物である共溶媒系を溶媒として用い、溶液のｐＨが４〜６の範囲であることを特徴とする局所適用のための液状医薬製剤。
【請求項２】
共溶媒の混合物が２〜５０％ｖ／ｖのヘキシレングリコール、４０〜４６％ｖ／ｖのプロピレングリコール、２〜２５％ｖ／ｖのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび１０〜５０％ｖ／ｖの水を含有する請求項１記載の液状医薬製剤。
【請求項３】
共溶媒の混合物が２２％ｖ／ｖのヘキシレングリコール、４４％ｖ／ｖのプロピレングリコール、２％ｖ／ｖのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび３２％ｖ／ｖの水を含有する請求項１又は２記載の液状医薬製剤。
【請求項４】
アルキルホスホコリンの濃度が６０ｍｇ／ｍｌである請求項１〜３のいずれか１項記載の液状医薬製剤。
【請求項５】
アルキルホスホコリンがヘキサデシルホスホコリンである請求項１〜４のいずれか１項記載の液状医薬製剤。
【請求項６】
クエン酸三ナトリウム又は無水クエン酸の添加により医薬溶液のｐＨが４〜６の値に調整されてなる請求項１〜５のいずれか１項記載の液状医薬製剤。
【請求項７】
アルキルホスホコリンを攪拌してプロピレングリコール、ヘキシレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルの混合物に溶解し、得られた溶液のｐＨを測定し、水をこの溶液に添加して攪拌して、その後、消泡させ、次いで、メンブレンフィルターを介して得られた医薬組成物をろ過し、得られたろ液を分注することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の局所適用のための液状医薬製剤の製造方法。
【請求項８】
ｐＨ測定の後に、必要に応じて、クエン酸三ナトリウム水溶液又は無水クエン酸水溶液で該溶液を酸性化又はアルカリ化してｐＨ４〜６にする請求項７記載の液状医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は局所適用のためのアルキルホスホコリンを含有する液状医薬製剤に関する。本発明は該組成物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アルキルホスホコリン類は医薬成分として知られる。それらは、鎖長、不飽和度およびシス二重結合の位置が異なる脂肪族長鎖アルコール類のホスホコリンエステルである。これらの化合物は、その優れた抗腫瘍性および抗原虫性とともに、欧州特許出願ＥＰ０１０８５６５に記載されている。それらの最も重要で治療的に意味のある性質は、主として乳癌に対して化学的に誘導される抗腫瘍性であり、そのことは実験的に（Ｈｉｌｇａｒｄ ｅｔ ａｌ．１９９３；Ｚｅｉｓｉｇ ｅｔ ａｌ．１９９１，１９９３）、および臨床的に（Ｕｎｇｅｒ ａｎｄ Ｅｉｂｌ １９９１；Ｄｕｍｍｅｒ ｅｔａｌ．１９９３）証明されている。この種の薬剤の代表例はヘキサデシルホスホコリンである。それは乳癌の皮膚転移の治療においてすでに臨床的に適用されてきた。
【０００３】
細胞毒性薬の液状医薬製剤による皮膚転移の局所的な治療が公知である。この適用は自己投与が容易であり主たる浸透障害が無いことから魅力的である。アルキルホスホコリン類、特にヘキサデシルホスホコリンは細胞膜リン脂質での作用により細胞毒性を発現し、局所適用が可能であることが知られている。欧州特許第ＥＰ０５３４４４５には、原虫症、特にリーシュマニア症の治療に好適な、活性成分として任意の周知のアルキルホスホコリン類を含有する局所適用のための液状医薬が開示されている。
【０００４】
欧州特許第ＥＰ０２４８０４７による保護の対象は、腫瘍の治療効果がある、活性化合物のヘキサデシルホスホコリンによる局所適用に好適な医薬である。この発明による組成物には、ヘキサデシルホスホコリン、ならびに、溶媒−３つのアルキルグリセロールエーテル、即ち、より低級、中級及びより高級のものの混合水溶液を含有する混合物（カスケードとも呼ばれる。）が含まれ、より低級のエーテルの重量含量は残りの２つのエーテルおよび任意に含まれるフェノキシエタノールの重量含量の合計とほぼ等しい。
【０００５】
２０〜１２０℃の温度にて３つのアルキルグリセロールエーテルと、水と、任意的にはフェノキシエタノールとの混合物中にヘキサデシルホスホコリンを溶解することにより薬剤が調製される。得られる溶液は遊離である。
【０００６】
欧州特許第ＥＰ０５９３８９７にはアルキルホスホコリン類の安定化された溶液が開示されている。発明者、Ｅｎｇｌｅらは、アルキルホスホン酸類共存のアルキルグリセロールエーテル類の液状医薬製剤は保存安定性を欠くと示唆している。彼らは酸化過程により過酸化物をもたらし、それにより酸が導かれ、それ故、さらなる分解によるｐＨの低下を引き起こすことを発見している。したがって、この発明者らはｐＨ５．３のバッファを用いて溶液の安定性を高めている。好適なバッファはクエン酸塩緩衝剤である。アルキルホスホコリン類の最終的な溶液はｐＨが４〜６である。
【０００７】
アルキルホスホコリン類の安定化した溶液の製法は２つのステップからなる。当該製法の第１のステップにおいて、ｐＨ値が５．３のバッファ水溶液が調製される。当該製法の第２のステップにおいて、得られたバッファ溶液をグリセロールエーテルと水との混合物に溶解したアルキルホスホコリンと混合する。窒素ガス処理により均一な溶液が得られ、ろ過をしてボトルに注入される。
【０００８】
この組成物における欠点は、溶媒であるアルキルグリセロールエーテル類が薬局方に記載されておらず、市場にて入手可能ではなく、溶液の追加的な安定化が必要であり、そのために製造プロセスの実施が複雑になることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第ＥＰ０５３４４４５号明細書
【特許文献２】欧州特許第ＥＰ０２４８０４７号明細書
【特許文献３】欧州特許第ＥＰ０５９３８９７号明細書
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、アルキルホスホコリン類の局所適用に好適な液状医薬溶液に関する。この組成物には活性成分として０．５〜３００ｍｇ／ｍｌのアルキルホスホコリン、共溶媒系が含有される。本発明で用いられる、この共溶媒系はヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び水の混合物である。必要であれば、得られた溶液を酸性化又はアルカリ化してｐＨ４〜６にする。
【００１１】
本発明で用いられる、この共溶媒系は２〜５０％ｖ／ｖのヘキシレングリコール、４０〜４６％ｖ／ｖのプロピレングリコール、２〜２５％ｖ／ｖのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび１０〜５０％ｖ／ｖの水を含有する。
【００１２】
本発明の好適態様によれば、この共溶媒系は２２％ｖ／ｖのヘキシレングリコール、４４％ｖ／ｖのプロピレングリコール、２％ｖ／ｖのジエチレングリコールモノエチルエーテル及び３２％ｖ／ｖの水を含有する。
【００１３】
アルキルホスホコリン類は水、エタノール及びメタノールに可溶であるが、正確な文献データはない。我々の知見により、局所適用可能な医薬プロダクトにとって必要な濃度および品質をもつクリアな溶液を得るために、ある特定の溶媒に対するアルキルホスホコリン類の溶解性は不十分であることが判明した。さらに、アルキルホスホコリン類の溶解性は共溶媒系において顕著により高くなることも判明した。例えば、グリコール及びグリコールエーテルにおけるアルキルホスホコリン類の溶解性は十分に高い。ヘキシレングリコールノ濃度を高めるにつれてアルキルホスホコリン類の溶解性が高まり、プロピレングリコール−ヘキシレングリコール−水混合物におけるアルキルホスホコリン類の溶解性の向上が認められるヘキシレングリコールが５０％のところで最大になる。この結果は、ヘキシレングリコールが２２％のところにある系がアルキルホスホコリン類の溶解性を高める、優れた効果を有することを意味している。アルキルホスホコリン類の溶解性の応答は共溶媒混合物におけるプロピレングリコール濃度が４０〜６０％の範囲において直線的である。
【００１４】
共溶媒混合物へトランスクトールＰを添加することにより、アルキルホスホコリン類の溶解性が高まり、それはトランスクトールＰの濃度に応じたものでありが、これは、共溶解効果によるものであろう。トランスクトールＰの作用は可溶化剤であると同時に、活性成分が角質層のバリアを超えられるようにする透過促進剤である。
【００１５】
表１に、開示された共溶媒系でのヘキサデシルホスホコリンの改良された溶解性を列挙し、系へのいくつかの補助成分による累積的効果を示す。
【００１６】
表１  補助成分による２５℃でのヘキサデシルホスホコリンの溶解性への効果
【表１】
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【００１７】
この実験において試験されたその他のアルキルホスホコリン類について、似たような結果が見出された。
【００１８】
本発明によれば、この共溶媒系はアルキルホスホコリン類のよりよい溶解性、良好な抗菌性及び静真菌性、ならびに良好な透過促進剤を呈する溶媒から選択される。したがって、本発明によれば、共溶媒系における溶媒は殺菌性を有しているので、溶液に防腐剤を加える必要はない。
【００１９】
本発明の好適態様によれば、液状医薬組成物における活性成分の濃度は６０ｍｇ／ｍｌである。
【００２０】
本発明のさらに別の好適態様によれば、液状医薬用液の活性成分はヘキサデシルホスホコリンである。
【００２１】
医薬溶液には、クエン酸三ナトリウム又は無水クエン酸をｐＨ調整剤としてバッチのアルキルホスホコリン成分のｐＨ値に応じて加えてもよい。アルキルホスホコリン類の水溶液の製造において、ｐＨを制限内に維持するための緩衝剤は必要ではない。
【００２２】
上述した液状医薬組成物の製造方法を提供することが本発明のさらなる目的である。この製法では、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール及びジエチレングリコールモノエチルエーテルの混合物に攪拌してアルキルホスホコリンを溶解させる。得られた溶液のｐＨ値を測定し、必要であれば、ｐＨ４〜６へと酸性化又はアルカリ化する。水を加えた後に、得られた溶液を攪拌して、次いで、消泡のために放置する。得られた液状医薬プロダクトをメンブレンフィルターを介してろ過し、得られたろ液を分注する。
【００２３】
ｐＨ値を４〜６の範囲に調整するためにクエン酸三ナトリウム水溶液又は無水クエン酸水溶液を用いてもよい。
【００２４】
本発明による液状医薬製剤の利点は、市場出入手可能な薬局方記載の成分のみを用いて単純な製法によって、保存における物理的、科学的及び微生物学的安定性を備え、良好な浸透効果を備える、アルキルホスホコリンの液状医溶液を製造できることである。
【実施例】
【００２５】
以下の実施例によって本発明を説明する：
［実施例１］
局所適用のためのヘキサデシルホスホコリン（ＩＮＮミルテホシン）６０ｍｇ／ｍｌの医薬溶液の組成（１００ｍｌ）は以下のとおりである：
【００２６】
【表２】
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【００２７】
ミルテホシン成分を０．５ｍｍの大きさのスクリーンでフルイにかけ、１００ｍｌの目盛り付きフラスコにて４２．５５８ｇのプロピレングリコール、１８．４００ｇのヘキシレングリコール及び１．９７４ｇのジエチレングリコールモノエチルエーテルに１０分かけて溶解する。得られたミルテホシン溶液のｐＨを測定する。溶液のｐＨ値は５．５（４．０〜６．０の範囲）とする。１００ｍｌの溶液になるまで水を加える。得られたこの溶液を１５分間攪拌して、次いで、消泡のために３０分間放置する。得られた医薬組成物をポアサイズ０．４５μｍのメンブレンフィルターを介してろ過する。バルクの溶液を検査して、１０ｍｌずつスポイト付き褐色ビンに分注し、保護キャップで栓をする。
【００２８】
［実施例２］
局所適用のためのヘキサデシルホスホコリン（ＩＮＮミルテホシン）６０ｍｇ／ｍｌの医薬溶液の組成（５ｌ）は以下のとおりである：
【００２９】
【表３】
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＊注：ミルテホシンの量は水分量５．２８％で計算する；ミルテホシン溶液の比重は１．００８ｇ／ｍｌである。
【００３０】
ミルテホシン成分を０．５ｍｍの大きさのスクリーンでフルイにかける。容器（ステンレススチール、Ｅｒｗｅｋａ社プラネタリー攪拌機、ＰＲＳ、容積５リットル）中で、２．１２７９ｋｇのプロピレングリコール、０．９２ｋｇのヘキシレングリコール及び０．０９８７ｋｇのジエチレングリコールモノエチルエーテルを１０分間攪拌する。ミルテホシンをこのグリコール類の混合物中に６０分かけて溶解させる。得られたミルテホシン溶液のｐＨを測定し、１．５７６０ｋｇの水中の０．０００５ｋｇのクエン酸三ナトリウムからなる溶液（４．０〜６．０の範囲）をゆっくり加える。得られたこの溶液を３０分間攪拌し、消泡のために３０分間放置する。得られた医薬組成物をポアサイズ０．４５μｍのメンブレンフィルターを介してろ過する。バルクの溶液を検査して、１０ｍｌずつスポイト付き褐色ビンに分注し、保護キャップで栓をする。
【００３１】
［実施例３］
局所適用のためのヘキサデシルホスホコリン（ＩＮＮミルテホシン）３０ｍｇ／ｍｌの医薬溶液の組成（１００ｍｌ）は以下のとおりである：
【００３２】
【表４】
2012532154.tif 000005
【００３３】
この実施例の医薬溶液の製法は上記実施例１と同様である。
【００３４】
［実施例４］
局所適用のためのヘキサデシルホスホコリン（ＩＮＮミルテホシン）１２０ｍｇ／ｍｌの医薬溶液の組成（１００ｍｌ）は以下のとおりである：
【００３５】
【表５】
2012532154.tif 000006
【００３６】
この実施例の医薬溶液の製法は上記実施例１と同様である。
【００３７】
［実施例５］
局所適用のためのヘキサデシルホスホコリン（ＩＮＮミルテホシン）６０ｍｇ／ｍｌの医薬溶液の組成（１００ｍｌ）は以下のとおりである：
【００３８】
【表６】
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【００３９】
この実施例の医薬溶液の製法は上記実施例１と同様である。
【００４０】
［実施例６］
実施例１の医薬溶液を２５°Ｃ／６０％ＲＨにて１２ヶ月間保存、および、４０°Ｃ／７５％ＲＨにて６ヶ月保存の安定性試験に供する分析結果を表７に記載する。  
【００４１】
表７  ヘキサデシルホスホコリンの医薬溶液の安定性試験の結果
【表７】
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【手続補正書】
【提出日】平成22年5月4日(2010.5.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキルホスホコリンと溶媒とからなり、アルキルホスホコリンの濃度が０．５〜３００ｍｇ／ｍｌであり、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び水の混合物である共溶媒系を溶媒として用い、溶液のｐＨが４〜６の範囲であることを特徴とする局所適用のための液状医薬製剤。
【請求項２】
共溶媒の混合物が２〜５０％ｖ／ｖのヘキシレングリコール、４０〜４６％ｖ／ｖのプロピレングリコール、２〜２５％ｖ／ｖのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび１０〜５０％ｖ／ｖの水を含有する請求項１記載の液状医薬製剤。
【請求項３】
共溶媒の混合物が２２％ｖ／ｖのヘキシレングリコール、４４％ｖ／ｖのプロピレングリコール、２％ｖ／ｖのジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび３２％ｖ／ｖの水を含有する請求項１又は２記載の液状医薬製剤。
【請求項４】
アルキルホスホコリンの濃度が６０ｍｇ／ｍｌである請求項１〜３のいずれか１項記載の液状医薬製剤。
【請求項５】
アルキルホスホコリンがヘキサデシルホスホコリンである請求項１〜４のいずれか１項記載の液状医薬製剤。
【請求項６】
クエン酸三ナトリウムから無水クエン酸の間から選ばれるｐＨ調整剤をさらに含有する請求項１〜５のいずれか１項記載の液状医薬製剤。
【請求項７】
アルキルホスホコリンを攪拌してプロピレングリコール、ヘキシレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルの混合物に溶解し、得られた溶液のｐＨを測定し、水をこの溶液に添加して攪拌して、その後、消泡させ、次いで、メンブレンフィルターを介して得られた医薬組成物をろ過し、得られたろ液を分注することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の局所適用のための液状医薬製剤の製造方法。
【請求項８】
ｐＨ測定の後に、必要に応じて、クエン酸三ナトリウム水溶液又は無水クエン酸水溶液で該溶液を酸性化又はアルカリ化してｐＨ４〜６にする請求項７記載の液状医薬製剤の製造方法。
【国際調査報告】
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