(57)【要約】ＧＨＳ−Ｒ媒介障害を治療するための化合物、組成物、および方法が本発明において記載される。本発明は、とりわけ、ＧＨＳ−Ｒを調節する有用な化合物および組成物、ならびにこれらの化合物を使用および製造する方法に関する。これらの化合物のいくつかの例には、スルホンアミド化合物、例えば、ヘテロアリールスルホンアミド化合物、および環状部分を有する他のスルホンアミド化合物が挙げられる。ヘテロアリール化合物の例には、オキサジアゾール化合物およびトリアゾール化合物が挙げられる。これらの化合物は、被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）における障害、疾患、および疾患の症候群の調節を含む治療的適用において使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
2012507563.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは立体異性体であって、
ここで、
Ｒ１は、天然または非天然アミノ酸の側鎖、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；１〜３個のＲ７で任意に置換され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり；１〜３個のＲ７で任意に置換され；
Ａはアルキレニルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクリル、もしくはヘテロシクリルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素と一緒に複素環を形成でき；ここで、各Ｒ４およびＲ５は、任意に独立して、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のアルキル、１〜３個のアルコキシ、１〜３個のオキソ、１〜３個のアミノ、１〜３個のアルキルアミノ、１〜３個のジアルキルアミノ、１〜３個のニトリル、または１〜３個のハロアルキルで置換され；
Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、もしくは−（ＣＲ１３Ｒ１３’２）ｍＲ８であり；またはＲ５およびＲ６は一緒に環を形成し；ここで、Ｒ５は、任意に独立して、１、２、または３個のＲ９で置換され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ６は、水素、独立して、アルキル、−アルキルＣＯＯアルキル、もしくは−アルキルＣＯＯＨであり、またはＲ５およびＲ６は、一緒に環を形成し；ここで、Ｒ５は、１、２、または３個のＲ９で任意に置換され；
ｎは０または１であり；
各Ｒ７およびＲ７’は、独立して、ハロ、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、またはアルキルチオールであり；
Ｒ８は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１１’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＳＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、ＳＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；ここで、Ｒ８は、Ｒ５について記載されたのと同様に、１、２、または３個のＲ９で任意に置換され；
各Ｒ９およびＲ９’は、独立して、ハロ、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アシル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオール、−アルキルＣＯＯアルキル、または−アルキルＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３’、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールアルキルであり、
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル  ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｙｌ）、またはハロアルキルであり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ８において提供されるように、任意に置換されてもよく；
各Ｒ１１およびＲ１１’は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクリル、もしくはシクリルアルキルであり、またはＲ１１およびＲ１１’は、一緒になって環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−を形成でき；ここで、各Ｒ１１およびＲ１１’は、Ｒ８において提供されるように、独立して任意に置換されてもよく；
Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル  ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｙｌ）、またはハロアルキルであり；ここで、Ｒ１２は、Ｒ８において提供されるように、任意に置換されてもよく；
Ｘは、ＣＲ１３Ｒ１３’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲ１３であり；そして、
各Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素またはアルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１がアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがプロピレニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が両方ともアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が−（ＣＲ１３Ｒ１３’２）ｍＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８がＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１およびＲ１１’がアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩ）：
【化８】
2012507563.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または立体異性体であって、
ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に規定したものと同様である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは立体異性体。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2012507563.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは立体異性体であって、
ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に規定したものと同様である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、または立体異性体。
【請求項１３】
特許請求の範囲に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）のいずれかの化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物。
【請求項１４】
特許請求の範囲に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を被験体に投与する工程を包含する、インスリン関連障害を治療または予防する方法。
【請求項１５】
インスリン関連障害が糖尿病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
インスリン関連障害が網膜症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
インスリン関連障害がニューロパシーである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
インスリン関連障害が腎症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
特許請求の範囲に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を被験体に投与する工程を包含する、所望のまたは正常レベルを超えるグレリンレベルまたはＧＨＳ−Ｒ媒介シグナル伝達レベルによって特徴付けられる障害を治療または予防する方法。
【請求項２０】
障害がプラダー−ウィリー症候群である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
特許請求の範囲に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を被験体に投与する工程を包含する、神経変性障害を治療または予防する方法。
【請求項２２】
特許請求の範囲に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を被験体に投与する工程を包含する、代謝障害を治療または予防する方法。
【請求項２３】
特許請求の範囲に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を被験体に投与する工程を包含する、循環器病を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１０月３０日出願の米国特許出願第６１／１０９，７５８号からの優先権を主張し、この出願はその全体が本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳ−Ｒ）は、成長ホルモン（ＧＨ）放出、代謝、および食欲を含む、多くの生理学的プロセスを調節する。グレリンは２８アミノ酸ペプチドであり、グレリン受容体としてもまた知られる成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳ−Ｒ）の内因性リガンドである。グレリンは、ヒトにおける摂食を刺激することが示されてきた。齧歯動物においては、グレリンは、体重増加および脂肪過多症を誘導する。例えば、非特許文献１を参照のこと。摂食の調節に加えて、グレリンは、特に、成長ホルモン組織（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｔｉｓｓｕｅ）において、ＧＨＳ−Ｒを活性化することによって、ＧＨ分泌を刺激できる。
【０００３】
従って、ＧＨＳ−Ｒ活性を調節する化合物は、ＧＨＳ−Ｒ生理学と関連する障害を制御するために少なくとも有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ａｓａｋａｗａ（２００３）Ｇｕｔ  ５２：９４７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、とりわけ、ＧＨＳ−Ｒを調節する有用な化合物および組成物、ならびにこれらの化合物を使用および製造する方法に関する。これらの化合物のいくつかの例には、スルホンアミド化合物、例えば、ヘテロアリールスルホンアミド化合物、および環状部分を有する他のスルホンアミド化合物が挙げられる。ヘテロアリール化合物の例には、オキサジアゾール化合物およびトリアゾール化合物が挙げられる。これらの化合物は、被験体（例えば、哺乳動物、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ）における障害、疾患、および疾患の症候群の調節を含む治療的適用において使用できる。これらの化合物には有用なＧＨＳ−Ｒアンタゴニストが含まれる。このようなアンタゴニストは、例えば、被験体において摂食を減少させるために使用できる。
【０００６】
その立体異性体を含む化合物は、小さなクラスター中単独で、またはコンビナトリアル様式のいずれかで作ることができ、構造的に多様な化合物のライブラリーを与える。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2012507563.tif 000002
の化合物において、
Ｒ１は、天然または非天然アミノ酸の側鎖、水素、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；１〜３個のＲ７で任意に置換され；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり；１〜３個のＲ７’で任意に置換され；
Ａはアルキレニルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクリル、もしくはヘテロシクリルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合する窒素と一緒に複素環を形成でき；ここで、各Ｒ４およびＲ５は、任意に独立して、１〜５個のハロ、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個のアルキル、１〜３個のアルコキシ、１〜３個のオキソ、１〜３個のアミノ、１〜３個のアルキルアミノ、１〜３個のジアルキルアミノ、１〜３個のニトリル、または１〜３個のハロアルキルで置換され；
Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シアノ、もしくは−（ＣＲ１３Ｒ１３’２）ｍＲ８であり；またはＲ５およびＲ６は一緒に環を形成し；ここで、Ｒ５は、任意に独立して、１、２、または３個のＲ９で置換され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ６は、水素、独立して、アルキル、−アルキルＣＯＯアルキル、もしくは−アルキルＣＯＯＨであり、またはＲ５およびＲ６は、一緒に環を形成し；ここで、Ｒ５は、１、２、または３個のＲ９で任意に置換され；
ｎは０または１であり；
各Ｒ７およびＲ７’は、独立して、ハロ、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アセチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、またはアルキルチオールであり；
Ｒ８は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｒ１１’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、ＳＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１１’、ＳＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；ここで、Ｒ８は、Ｒ５について記載されたのと同様に、１、２、または３個のＲ９で任意に置換され；
各Ｒ９およびＲ９’は、独立して、ハロ、アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルチオ、アシル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオール、−アルキルＣＯＯアルキル、または−アルキルＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３’、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールアルキルであり、
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル  ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｙｌ）、またはハロアルキルであり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ８において提供されるように、任意に置換されてもよく；
各Ｒ１１およびＲ１１’は、独立して、水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクリル、もしくはシクリルアルキルであり、またはＲ１１およびＲ１１’は、一緒に、環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−を形成することができ；ここで、各Ｒ１１およびＲ１１’は、Ｒ８において提供されるように、独立して任意に置換されてもよく；
Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル  ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｙｌ）、またはハロアルキルであり；ここで、Ｒ１２は、Ｒ８において提供されるように、任意に置換されてもよく；
Ｘは、ＣＲ１３Ｒ１３’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲ１３であり；ならびに
各Ｒ１３およびＲ１３’は、独立して、水素またはアルキルである。
【０００９】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはアリールアルキルまたはシクリルアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１とＲ２の両方がＨではない。
【００１０】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキル（例えば、メチル）である。
【００１１】
ある実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールアルキルである。
【００１２】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキル（例えば、メチル）である。
【００１３】
ある実施形態において、Ｒ１はアルキル（例えば、メチルまたはイソブチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、メチル−２−インドリルまたはメチル−２−チオフェニル）またはシクリルアルキル（例えば、エチルシクロヘキシル）である（例えば、任意に置換されている）。ある実施形態において、Ｒ２はＨまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００１４】
ある実施形態において、Ｒ２は、アリールアルキル（フェネチル、ベンジル、エチルアニソリル、もしくはメチルアニソリル）、ヘテロアリールアルキル、またはシクリルアルキル（例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１はＨまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００１５】
ある実施形態において、Ａはプロピレニルである。
【００１６】
ある実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ４は、アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方がアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素と一緒に、環（例えば、置換されていない環または置換されている環（例えば、メチルなどのアルキルで置換されている））を形成する。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素と一緒に、ピロリジン環（例えば、置換されていない）を形成する。
【００１７】
ある実施形態において、Ｒ５は、アリール、例えば、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、アルコキシ（例えば、メトキシ）またはアルキル（例えば、ｔ−ブチル）で置換される。
【００１８】
ある実施形態において、Ｒ５は、ヘテロアリール（例えば、インダゾリルもしくはチオフェニルなどの単環式ヘテロアリールまたはインドリルなどの二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）などの１個または２個の置換基で置換される。
【００１９】
ある実施形態において、Ｒ５は、ヘテロシクリル（例えば、二環式ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ５は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル，２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、または２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチインである。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、ハロ（例えば、クロロおよび／またはメチル）などの１個または２個の置換基で置換される。
【００２０】
ある実施形態において、Ｒ５は、シクリルアルキルである。
【００２１】
ある実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＲ１３Ｒ１３’２）ｍＲ８である。ある実施形態において、Ｒ１３またはＲ１３’のうちの１つは、アルキル（例えば、メチル）である。ある実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＲ８（例えば、ＣＨ２Ｒ８）である。
【００２２】
ある実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。
【００２３】
ある実施形態において、Ｒ８はＯＲ９である。ある実施形態において、Ｒ９はアリールアルキル（例えば、ベンジル）である。
【００２４】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は両方ともＨである。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つはアルキル（例えば、エチルまたはメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はシクリル（例えば、シクロペンチル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はシクリルアルキル（例えば、メチルシクロプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はヘテロアリール（例えば、メチル（ｍｅｔｈｙ）−２−フラニル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はアシルである。
【００２５】
ある実施形態において、Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリール（例えば、インドリル、ベンズイミジゾリル（ｂｅｎｚｙｉｍｉｄｉｚｏｌｙｌ）またはベンズチアゾリルなどのヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個または２個の置換基で置換される。
【００２６】
ある実施形態において、Ｒ８はヘテロシクリル（例えば、二環式ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ８は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン、または２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジチインである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個または２個の置換基で置換される。
【００２７】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。ある実施形態において、Ｒ１１は、シクリル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、メチル−２−フラニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリール（例えば、フェニル、４−アニソリル、４−フルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、ベンジルまたは５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロアリールアルキル（例えば、５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロアリール（例えば、５員環単環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０は単環式ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル、ピロリル、ピリジニル（例えば、２−ピリジニルまたは４−ピリジニル）、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、２，３，４−チアジアゾリルまたは３，４，５−チアジアゾリル）、チアゾリルまたはイミダゾチアゾリルである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個、２個、または３個の置換基で置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。
【００２８】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１１は、アルキル（例えば、メチル）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、アリール（例えば、フェニル、４−アニソリル、４−フルオロフェニル、または３，４−ジフルオロフェニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、ベンジルまたは５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキル（例えば、５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロアリール（例えば、５員環単環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０は単環式ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル、ピロリル、ピリジニル（例えば、２−ピリジニルまたは４−ピリジニル）、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、２，３，４−チアジアゾリルまたは３，４，５−チアジアゾリル）、チアゾリル、またはイミダゾチアゾリルである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個、２個、または３個の置換基で置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。
【００２９】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ８は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキル（例えば、４−トリ（ｔｉｒ）フルオロメチル（ｍｅｔｈｙ）フェニル、４−フルオロフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）で、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、ヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリールおよび／または窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピリミジニル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、またはブチル（例えば、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アリールアルキル（例えば、ベンジル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、シクリルアルキル（例えば、メチルシクロヘキシル）である。
【００３０】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’であり、ここで、Ｒ１１とＲ１１’のいずれもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’の両方がアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１’はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【００３１】
ある実施形態において、Ｒ８は、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｎ（アリールアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、またはＮ（ヘテロアリールアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、ヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、ヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、イソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルアルキル（例えば、メチルシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリールアルキル（例えば、ベンジル、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は、一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル環またはピペリジニル環（例えば、２，６−ジメチルピペリジニル））を形成する。
【００３２】
ある実施形態において、Ｒ８はＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つがＨである。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’のどちらもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、シクリルアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アリールアルキル（例えば、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、シクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して、−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【００３３】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ８は、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００３４】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１１はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１は、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１は、シクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、アリールアルキル（例えば、アルコキシ、例えば（ベンジルまたは４−メトキシベンジル）で、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１０は、シクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン）である。ある実施形態において、Ｒ１１は、シクリル（ｃｙｃｙｌ）アルキル（例えば、ここで、Ｒ１０はアリールアルキル）である。
【００３５】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている））である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。
【００３６】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１１は、アルキル（例えば、メチル）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１は、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。
【００３７】
ある実施形態において、Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’のどちらもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリール（例えば、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アリールアルキル（例えば、ベンジルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して、−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【００３８】
ある実施形態において、Ｒ６はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００３９】
ある実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する原子と一緒になって、環を形成する。ある実施形態において、この環は、１個、２個、または３個の置換基で置換される（例えば、オキソ、アルキル、例えば、メチル、シクリルアルキル、および／またはＣ（Ｏ）アリールアルキルなどで置換される）。
【００４０】
ある実施形態において、この化合物は、式（ＩＩ）：
【００４１】
【化２】
2012507563.tif 000003
の化合物である。
【００４２】
ある実施形態において、Ｒ６はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ６は、−アルキルＣＯＯアルキルまたは−アルキルＣＯＯＨである。
【００４３】
ある実施形態において、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、アリールアルキルまたはシクリルアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１とＲ２の両方ともＨではない。
【００４４】
ある実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールアルキルである。
【００４５】
ある実施形態において、Ｒ２は、アルキル（例えば、メチル）である。
【００４６】
ある実施形態において、Ｒ１は、アルキル（例えば、メチルまたはイソブチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、メチル−２−インドリルまたはメチル−２−チオフェニル）またはシクリルアルキル（例えば、エチルシクロヘキシル）（例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００４７】
ある実施形態において、Ｒ２は、アリールアルキル（フェネチル、ベンジル、エチルアニソリルまたはメチルアニソリル）、ヘテロアリールアルキル、またはシクリルアルキル（例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００４８】
ある実施形態において、Ａはプロピレニルである。
【００４９】
ある実施形態において、Ｒ３はアルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ４はアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方がアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素と一緒に、環（例えば、置換されていない環または置換されている環（例えば、メチルなどのアルキルで置換されている））を形成する。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素と一緒に、ピロリジン環（例えば、置換されていない）を形成する。
【００５０】
ある実施形態において、Ｒ５はアリール、例えば、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、アルコキシ（例えば、メトキシ）またはアルキル（例えば、ｔ−ブチル）で置換されている。
【００５１】
ある実施形態において、Ｒ５はヘテロアリール（例えば、インダゾリルもしくはチオフェニルなどの単環式ヘテロアリールまたはインドリルなどの二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個または２個の置換基で置換される。
【００５２】
ある実施形態において、Ｒ５は、ヘテロシクリル（例えば、二環式ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ５は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、または２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチインである。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、ハロ（例えば、クロロおよび／またはメチル）などの１個または２個の置換基で置換される。
【００５３】
ある実施形態において、Ｒ５はシクリルアルキルである。
【００５４】
ある実施形態において、Ｒ５は−（ＣＲ１３Ｒ１３’２）ｍＲ８である。ある実施形態において、Ｒ１３またはＲ１３’のうちの１つはアルキル（例えば、メチル）である。ある実施形態において、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍＲ８（例えば、ＣＨ２Ｒ８）である。
【００５５】
ある実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。
【００５６】
ある実施形態において、Ｒ８はＯＲ９である。ある実施形態において、Ｒ９はアリールアルキル（例えば、ベンジル）である。
【００５７】
ある実施形態において、Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’は両方ともＨである。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つはアルキル（例えば、エチルまたはメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’のうちの１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はシクリル（例えば、シクロペンチル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はシクリルアルキル（例えば、メチルシクロプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はヘテロアリール（例えば、メチル（ｍｅｔｈｙ）−２−フラニル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はアシルである。
【００５８】
ある実施形態において、Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリール（例えば、インドリル、ベンズイミジゾリル（ｂｅｎｚｙｉｍｉｄｉｚｏｌｙｌ）またはベンズチアゾリルなどのヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、クロロ）、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）などの１個または２個の置換基で置換されている。
【００５９】
ある実施形態において、Ｒ８は、ヘテロシクリル（例えば、二環式ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ８は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチインまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジチインである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個または２個の置換基で置換されている。
【００６０】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。ある実施形態において、Ｒ１１は、シクリル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、メチル−２−フラニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、アリール（例えば、フェニル、４−アニソリル、４−フルオロフェニル、または３，４−ジフルオロフェニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、ベンジルまたは５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキル（例えば、５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリール（例えば、５員環単環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０は単環式ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル、ピロリル、ピリジニル（例えば、２−ピリジニルまたは４−ピリジニル）、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、２，３，４−チアジアゾリルまたは３，４，５−チアジアゾリル）、チアゾリルまたはイミダゾチアゾリルである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個、２個、または３個の置換基で置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。
【００６１】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１１は、アルキル（例えば、メチル）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリール（例えば、フェニル、４−アニソリル、４−フルオロフェニル、または３，４−ジフルオロフェニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、シクリル（例えば、シクロブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、アリールアルキル（例えば、ベンジルまたは５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキル（例えば、５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリール（例えば、５員環単環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０は単環式ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル、ピロリル、ピリジニル（例えば、２−ピリジニルまたは４−ピリジニル）、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、２，３，４−チアジアゾリルまたは３，４，５−チアジアゾリル）、チアゾリル、またはイミダゾチアゾリルである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、ハロ（フルオロまたはクロロなど））、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）などの１個、２個、または３個の置換基で置換されている。ある実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。
【００６２】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アリール（例えば、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている（例えば、４−トリ（ｔｉｒ）フルオロメチル（ｍｅｔｈｙ）フェニル、４−フルオロフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、ヘテロアリール（例えば、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、および／または窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピリミジニル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、ヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アリールアルキル（例えば、ベンジル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、シクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルアルキル（例えば、メチルシクロヘキシル）である。
【００６３】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’であり、ここで、Ｒ１１とＲ１１’のいずれもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’の両方がアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１’はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【００６４】
ある実施形態において、Ｒ８は、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｎ（アリールアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、またはＮ（ヘテロアリールアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、イソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルアルキル（例えば、メチルシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリールアルキル（例えば、ベンジル、ここで、Ｒ１１はＨまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は、一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル環、またはピペリジニル環（例えば、２，６−ジメチルピペリジニル））を形成する。
【００６５】
ある実施形態において、Ｒ８はＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’のいずれもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、ヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリールアルキル（例えば、ここで、Ｒ１１はＨまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【００６６】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００６７】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１１はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１はアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、アルコキシ、例えば（ベンジルまたは４−メトキシベンジル）で、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン）である。ある実施形態において、Ｒ１１は、シクリル（ｃｙｃｙｌ）アルキル（例えば、ここで、Ｒ１０は、アリールアルキルである）である。
【００６８】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ８は、ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている））である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。
【００６９】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１１は、アルキル（例えば、メチル）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１は、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ８はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’のいずれもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリールアルキル（例えば、ベンジル、ここで、Ｒ１１はＨまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【００７１】
ある実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００７２】
【化３】
2012507563.tif 000004
の化合物を特徴とする。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ６は、−アルキルＣＯＯアルキルまたは−アルキルＣＯＯＨである。
【００７４】
ある実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する原子と一緒に、環（例えば、ピペラジニルまたは１，４−ジアゼパニル）を形成する。ある実施形態において、この環は、１個、２個、または３個の置換基で置換される（例えば、オキソ、アルキル、例えば、メチル、シクリルアルキル、および／またはＣ（Ｏ）アリールアルキルで置換される）。
【００７５】
ある実施形態において、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、アリールアルキルまたはシクリルアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１とＲ２の両方がＨではない。
【００７６】
ある実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールアルキルである。
【００７７】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキル（例えば、メチル）である。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ１は、アルキル（例えば、メチルまたはイソブチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、メチル−２−インドリルまたはメチル−２−チオフェニル）、またはシクリルアルキル（例えば、エチルシクロヘキシル）（例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ２は、アリールアルキル（フェネチル、ベンジル、エチルアニソリルまたはメチル  アニソリル）、ヘテロアリールアルキル、またはシクリルアルキル（例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００８０】
ある実施形態において、Ａはプロピレニルである。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ３はアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ４はアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ３とＲ４の両方がアルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素と一緒に、環（例えば、置換されていない環または置換されている環（例えば、メチルなどのアルキルで置換されている））を形成する。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素と一緒に、ピロリジン環（例えば、置換されていない）を形成する。
【００８２】
ある実施形態において、Ｒ５は、アリール、例えば、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、アルコキシ（例えば、メトキシ）またはアルキル（例えば、ｔ−ブチル）で置換されている。
【００８３】
ある実施形態において、Ｒ５はヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリール、例えば、インダゾリルまたはチオフェニルまたは二環式ヘテロアリール、例えば、インドリル）である。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個または２個の置換基で置換されている。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ５はヘテロシクリル（例えば、二環式ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ５は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチインである。ある実施形態において、Ｒ５は、例えば、ハロ（例えば、クロロおよび／またはメチル）などの１個または２個の置換基で置換されている。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ５はシクリルアルキルである。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ５は−（ＣＲ１３Ｒ１３’  ２）ｍＲ８である。ある実施形態において、Ｒ１３またはＲ１３  ’のうちの１つはアルキル（例えば、メチル）である。ある実施形態において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）ｍＲ８（例えば、ＣＨ２Ｒ８）である。
【００８７】
ある実施形態において、Ｒ８はヒドロキシである。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒ８はＯＲ９である。ある実施形態において、Ｒ９は、アリールアルキル（例えば、ベンジル）である。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’の両方はＨである。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つはアルキル（例えば、エチルまたはメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’のうちの１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はシクリル（例えば、シクロペンチル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はシクリルアルキル（例えば、メチルシクロプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はＨでありかつＲ１１’はヘテロアリール（例えば、メチル（ｍｅｔｈｙ）−２−フラニル）である。ある実施形態において、Ｒ１１はアシルである。
【００９０】
ある実施形態において、Ｒ８はアリールまたはヘテロアリール（例えば、インドリル、ベンジル（ｂｅｎｚｙ）イミジゾリル（ｉｍｉｄｉｚｏｌｙｌ）、またはベンズチアゾリルなどのヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個または２個の置換基で置換されている。
【００９１】
ある実施形態において、Ｒ８はヘテロシクリル（例えば、二環式ヘテロシクリル）である。ある実施形態において、Ｒ８は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチインまたは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジチインである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個または２個の置換基で置換されている。
【００９２】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。ある実施形態において、Ｒ１１はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、メチル−２−フラニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリール（例えば、フェニル、４−アニソリル、４−フルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、シクリル（例えば、シクロブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、ベンジルまたは５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキル（例えば、５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリール（例えば、５員環単環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０は単環式ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル、ピロリル、ピリジニル（例えば、２−ピリジニルまたは４−ピリジニル）、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、２，３，４−チアジアゾリルまたは３，４，５−チアジアゾリル）、チアゾリルまたはイミダゾチアゾリルである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個、２個、または３個の置換基で置換される。ある実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。
【００９３】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１１は、アルキル（例えば、メチル）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、アリール（例えば、フェニル、４−アニソリル、４−フルオロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、シクリル（例えば、シクロブチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、アリールアルキル（例えば、ベンジルまたは５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキル（例えば、５−メチル−２，３，４−チアジアゾリル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロアリール（例えば、５員環単環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０は単環式ヘテロアリール（例えば、キナゾリニル、ピロリル、ピリジニル（例えば、２−ピリジニルまたは４−ピリジニル）、ピラジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル（例えば、２，３，４−チアジアゾリルまたは３，４，５−チアジアゾリル）、チアゾリルまたはイミダゾチアゾリルである。ある実施形態において、Ｒ８は、例えば、ハロ（例えば、ハロ（フルオロまたはクロロなど）、アシル、アルコキシ、および／またはアルキル（例えば、メチルまたはエチル））などの１個、２個、または３個の置換基で置換されている。ある実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキル（例えば、４−トリ（ｔｉｒ）フルオロメチル（ｍｅｔｈｙ）フェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメトキシフェニル）で、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリールおよび／または窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピリミジニル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリールアルキル（例えば、ベンジル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルアルキル（例えば、メチルシクロヘキシル）である。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’であり、ここで、Ｒ１１またはＲ１１’はいずれもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１とＲ１１’の両方がアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１’はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は、一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ８は、Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、Ｎ（アリールアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、またはＮ（ヘテロアリールアルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリール（例えば、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、イソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルアルキル（例えば、メチルシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリールアルキル（例えば、ベンジルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル環またはピペリジニル環（例えば、２，６−ジメチルピペリジニル））を形成する。
【００９７】
ある実施形態において、Ｒ８はＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’の１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のいずれもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はシクリルアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリールアルキル（例えば、ここで、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、シクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００９９】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１１はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１はアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、アルコキシ、例えば（ベンジルまたは４−メトキシベンジル）で、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、またはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン）である。ある実施形態において、Ｒ１１は、シクリル（ｃｙｃｙｌ）アルキル（例えば、ここで、Ｒ１０は、アリールアルキル）である。
【０１００】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ８はＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている））である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０は、シクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。
【０１０１】
ある実施形態において、Ｒ８はＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０である。ある実施形態において、Ｒ１１はアルキル（例えば、メチル）、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１１はアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１０はアリールアルキル（例えば、アルコキシで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１０はアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はシクリル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。ある実施形態において、Ｒ１０はヘテロシクリルである。
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ８はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１’である。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のうちの１つはＨである。ある実施形態において、Ｒ１１またはＲ１１’のいずれもＨではない。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリール（例えば、ハロ、アルキルまたはハロアルキルで、例えば、任意に置換されている）である。ある実施形態において、Ｒ１１’はヘテロアリール（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル（例えば、単環式または二環式ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１１’は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、イソプロピル）、またはブチル（例えば、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル））である。ある実施形態において、Ｒ１１’はアリールアルキル（例えば、ベンジルであり、ここで、Ｒ１１はＨまたはアルキルである）である。ある実施形態において、Ｒ１１およびＲ１１’は一緒に環化して−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−（例えば、ピロリジニル環またはピペリジニル環）を形成する。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物を含む薬学的に受容可能な塩を特徴とする。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を特徴とする。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物を被験体に投与する工程を包含する、代謝症候群を治療する方法を特徴とする。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物を被験体に投与する工程を包含する、糖尿病を治療するかまたはその発症を遅延させる方法を特徴とする。例えば、この方法は、被験体における耐糖能を改善し、空腹時血糖を減少し、食後血糖を減少し、および／またはＨｂＡ１ｃレベルを減少するために、被験体に化合物を投与する工程を包含することができる。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物を被験体に投与する工程を包含する、肥満を治療するための方法を特徴とする。
【０１０８】
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載される式の構造を有する化合物を特徴とし、この化合物はＧＨＳ−Ｒへの結合についてグレリンと競合する。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式の構造を有する化合物を特徴とし、この化合物は、被験体の食欲を変化させるため、および被験体の摂食行動を変化させるために有効である。例えば、本明細書に記載される化合物は、被験体の食物摂取を減少させるためにその被験体に投与できる。
【０１１０】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式の構造を有する化合物を特徴とし、この化合物は、白色脂肪組織（ＷＡＴ）におけるレジスチン、レプチン、またはアディポネクチン（ａｄｉｐｏｎｅｔｉｎ）のｍＲＮＡを調節するため、または、例えば、血中のインスリン、ＩＧＦ−１、ＧＨ、コルチゾール、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール（例えば、ＶＬＤＬまたはＨＬＤＬ粒子）、またはグルコースのレベルを調節するために有効である。例えば、本明細書に記載される化合物は、被験体におけるコレステロールおよび／もしくはトリグリセリドのレベルを減少させるために、ならびに／または被験体における総コレステロール対ＨＤＬコレステロールの比率を減少させるために被験体に投与できる。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される式の構造を有する化合物を特徴とし、この化合物は、新生物細胞、例えば、グレリン感受性新生物障害またはＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性新生物障害の細胞の成長を阻害するために有効である。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、表１、図１に列挙される化合物を特徴とする。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、表２、図２に列挙される化合物を特徴とする。
【０１１４】
１つの実施形態において、この化合物は、本明細書に記載される立体異性体のエナンチオマーが富化された異性体である。例えば、この化合物は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％過剰のエナンチオマーを有する。エナンチオマーとは、本明細書で使用される場合、その分子構造が互いに鏡像関係にある化学化合物の対のいずれかをいう。
【０１１５】
１つの実施形態において、本明細書に開示される化合物の調製物は、選択された立体中心、例えば、式（Ｉ）におけるスルホンアミド窒素に対してアルファである炭素に対応する位置に対応する、選択された立体化学、例えば、ＲまたはＳを有する化合物の異性体について富化されている。例示的なＲ／Ｓ配置は、本明細書に記載される例において提供されるもの、例えば、以下の表に記載されるもの、または本明細書に記載される合成スキームにおける主要な種もしくはマイナーな種の配置であり得る。例えば、この化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度を有する。
【０１１６】
１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、選択された立体中心、例えば、本明細書に記載された式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）のスルホンアミド窒素に対してアルファである炭素において、選択された立体化学、例えば、ＲまたはＳを有する構造について富化されている本明細書に開示されている化合物の調製を含む。
【０１１７】
例示的なＲ／Ｓ配置は、本明細書に記載される例において提供されるもの、例えば、以下の表に記載されているもの、または本明細書に記載されている合成スキームにおける主要な種もしくはマイナーな種の配置であり得る。例えば、この化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度を有する。
【０１１８】
「富化された調製物」は、本明細書で使用される場合、対象の化合物の中で１種、２種、３種、またはそれ以上の選択された立体異性体の選択された立体配置について富化されている。例示的な選択された立体中心およびその例示的な立体配置は、本明細書において、例えば、本明細書に記載される例において提供されるもの、例えば、以下の表において記載されるものから選択できる。富化されたによって、調製物中の化合物の分子の例えば少なくとも６０％が、選択された立体中心の選択された立体化学を有することが意味される。好ましい実施形態において、これは、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。富化されたとは、対象の分子のレベルをいい、特定されない限り、プロセスの限度を内包しない。
【０１１９】
１つの実施形態において、本明細書に開示される化合物の調製は、本明細書に記載される化合物のジアステレオマーである異性体（対象の異性体）について富化されている。例えば、化合物は、選択された立体化学、例えば、ＲまたはＳを有し、これは、選択された立体中心、例えば、本明細書に記載された式、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）のスルホンアミド窒素に対してアルファである炭素に対応する位置に対応する。例示的なＲ／Ｓ配置は、本明細書に記載される例において提供されるもの、例えば、以下の表に記載されるもの、または本明細書に記載される合成スキームにおける主要な種もしくはマイナーな種の配置であり得る。例えば、この化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度を有する。ジアステレオマーとは、本明細書で使用される場合、同じ化合物の別の立体異性体の鏡像ではない、２つ以上のキラル中心を有する化合物の立体異性体をいう。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、ＧＨＳ−Ｒ活性を調節する（例えば、拮抗し、作動させ、または逆作動させる）有機化合物を特徴とし、この化合物は、７００ダルトン未満の分子量を有し、４個未満のＬ−またはＤ−アミノ酸（例えば、およびその任意の塩）を有する。例えば、この化合物は、特定の実施形態において、金属カチオンを結合するか、さもなくば、金属カチオンを含んでもよい。
【０１２１】
１つの実施形態において、この化合物は、［Ｄ−Ｌｙｓ−３］−ＧＨＲＰ−６もしくはＨ（２）Ｎ−Ｄ−ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−  ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ（２）（Ｌ  ７５６，８６７）未満の分子量を有し、または［Ｄ−Ｌｙｓ−３］−ＧＨＲＰ−６もしくはＬ  ７５６，８６７の分子量の２、１．５、１．４、１．２、１．１、０．８、０．６、もしくは０．５倍以内の分子量を有する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物、例えば、表１または上記に列挙される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を特徴とする。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、被験体におけるＧＨＳ−Ｒ活性を減少させる方法を特徴とする。この方法は、被験体におけるＧＨＳ−Ｒ活性を減少させるための有効量で本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。１つの実施形態において、被験体は哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、競走用、純血種、または農業用の哺乳動物である。１つの実施形態において、被験体は過体重または肥満である。
【０１２４】
１つの実施形態において、ＧＨＳ−Ｒ活性は以下の組織：下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、視床下部、心臓、肺、膵臓、腸、および脂肪組織の１つ以上において調節される。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、確立された臨床的判断基準（例えば、ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＯｖｅｒｗｅｉｇｈｔおよびＯｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８））を使用して、肥満を有するかまたはそのリスクがあり、インスリン抵抗性を有し、または過体重である被験体として同定する工程；ならびに、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、脂肪含量を減少し、代謝活性を増加し、血液グルコース濃度を減少し、血液インスリン濃度を減少し、インスリン感受性を増加し、コレステロールおよび／もしくはトリグリセリドのレベルを減少し、ならびに／または総コレステロール対ＨＤＬコレステロールの比率を減少するために、有効量で被験体に本明細書に記載される化合物を投与する工程を包含する方法を特徴とする。
【０１２６】
肥満は、被験体の肥満度指数（ＢＭＩ）によってもまた規定でき、これは、重量状態を示すためのツールであり、高さについての重量の尺度である（Ｇａｒｒｏｗ  ＪＳおよびＷｅｂｓｔｅｒ  Ｊ．Ｑｕｅｔｅｌｅｔ’ｓ  ｉｎｄｅｘ（Ｗ／Ｈ２）  ａｓ  ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｆａｔｎｅｓｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  １９８５；９：１４７−１５３を参照のこと）。１８．５以下のＢＭＩは体重不足と見なされ、１８．５から２４．９の間のＢＭＩは正常と見なされ、２５．０から２９．９の間のＢＭＩは過重量と見なされ、そして３０．０以上のＢＭＩは肥満と見なされる。ＢＭＩの範囲は、体重が疾患および死亡に対して有する効果に基づく（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｔａｔｕｓ：  Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｈｒｏｐｏｍｅｔｒｙ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  １９９５．ＷＨＯ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ．を参照のこと）。ＢＭＩが増加するにつれて、ある疾患のリスクが増大する。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、プラダー−ウィリー症候群に付随する過食症および肥満を有する被験体を治療する方法を特徴とする。プラダー−ウィリー症候群は、過食症、肥満、低血圧、および軽度の精神遅滞によって特徴付けられる、第１５染色体に局在化する遺伝病である（例えば、Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＆  ＩＧＦ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３（２００３）３２２−３２７；Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＆  ＩＧＦ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４（２００４）１−１５；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８８（１）：１７４−１７８；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８８（５）：２２０６−２２１２；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８８（５）：３５７３−３５７６；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８７（１２）：５４６１−５４６４を参照のこと）。この方法は、被験体における体重を維持もしくは減少させ、および／または被験体における食欲を減少させ、過食症に対して二次的である行動障害を制御し、ならびにこれらの個体の極度の肥満に付随する罹患率および死亡率のリスクを減少させるための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。肥満関連の死亡率には、ＩＩ型糖尿病、循環器病、および脳卒中が含まれる。ある実施形態において、プラダー−ウィリー症候群関連の肥満を有する被験体は、例えば、患者のＤＮＡメチル化テスト、マイクロサテライトテスト、および／または臨床的表現型検査によって同定できる。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、インスリン関連障害、例えば、糖尿病、網膜症、ニューロパシー、腎症、および終末器官損傷を治療または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体におけるインスリン抵抗性を治療または予防するための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１２９】
別の局面において、本発明は、被験体におけるＧＨＳ−Ｒ活性を減少するための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程（例えば、アンタゴニストまたは逆アゴニストを投与する工程）を包含する方法を特徴とする。１つの実施形態において、この被験体は、癌、糖尿病、神経障害、肥満、加齢に伴う障害、新生物障害、非新生物障害、循環器病、代謝障害、または皮膚科的障害からなる群より選択される障害であると診断されるか、またはその障害を有する。
【０１３０】
例えば、この化合物は、経口的にまたは非経口的に、例えば、注射などによって投与される。１つの実施形態において、この化合物は、複数の間隔で、例えば、規則的な間隔で投与される。１つの実施形態において、この方法は、ＧＨまたはＩＧＦ−１活性について被験体をモニターする工程；ＧＨＳ−Ｒによって調節される遺伝子もしくはタンパク質（例えば、レジスチン、レプチン、またはアディポネクチン）について被験体をモニターするか、または血液もしくは血漿レベルのグレリン、インスリン、レプチン、および／もしくはＩＧＦ−１について被験体をモニターする工程をさらに包含する。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、所望のまたは正常なレベルを超える、グレリンレベル（例えば、プラダー−ウィリー症候群などのグレリンレベルの上昇）またはＧＨＳ−Ｒ媒介性シグナル伝達レベルによって特徴付けられる障害を治療または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体におけるＧＨＳ−Ｒ媒介性シグナル伝達を軽減、阻害、またはブロックするための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１３２】
別の態様において、本発明は、所望のまたは正常なレベルより下であるグレリンレベルまたはＧＨＳ−Ｒ媒介性シグナル伝達レベルによって特徴付けられる障害を治療または予防する方法を特徴とする。この方法は、例えば、以下の組織：下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸、および心臓の１つ以上において、被験体におけるＧＨＳ−Ｒ媒介性シグナル伝達を増加させるための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、ＧＨＳ−Ｒ感受性新生物障害を治療または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体における新生物障害を改善するため（例えば、新生物細胞の増殖を阻害し、細胞を殺傷し、または新生物細胞の成長もしくは活性を減少もしくは阻害するため）の有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、被験体における摂食行動を調節する方法を特徴とする。この方法は、被験体における摂食行動を調節するため、例えば、被験体における食欲を増加させるための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。１つの実施形態において、この化合物は、食事が利用可能になる食事時間または予測時間の前に（例えば、少なくとも０．５、１、２、または４時間前に）投与される。関連する局面において、この方法は、被験体の摂食行動を調節するために、例えば、被験体における食欲を減少させるための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。１つの実施形態において、この化合物は、食事が利用可能になる食事時間または予測時間の前に（例えば、少なくとも０．５、１、２、または４時間前に）投与される。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、被験体における新生物障害を治療または予防する方法を特徴とする。この方法は、新生物障害がグレリンまたはＧＨＳ−ＲアゴニストもしくはＧＨＳ−Ｒアンタゴニストに感受性である細胞によって媒介されるか否かを決定する工程、および本明細書に記載されるＧＨＳ−Ｒ相互作用化合物を選択する工程；ならびにこの選択した化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、神経変性障害を治療または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体における神経変性障害を改善するための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、代謝障害を治療または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体における代謝障害を改善するための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、循環器病を治療または予防する方法を特徴とする。この方法は、被験体における循環器病を改善するための有効量で、本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する。例えば、本明細書に記載される化合物は、被験体におけるコレステロールおよび／もしくはトリグリセリドのレベルを減少させるため、ならびに／または被験体における総コレステロール対ＨＤＬコレステロールの比率を減少させるために被験体に投与できる。
【０１３９】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載される化合物、ならびに本明細書に記載される障害、例えば、摂食障害、過度のまたは望ましくないＧＨＳ−Ｒ活性によって特徴付けられる代謝障害、循環器病、神経変性障害、およびＧＨ／ＩＧＦ−１活性の変化に付随する障害を治療するためにこの化合物を投与するための説明書を含むキットを特徴とする。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、（１）本明細書に記載される化合物；および（２）ＧＨＳ−Ｒによって調節される１種以上の遺伝子、例えば、レジスチン、レプチン、もしくはアディポネクチンの発現をモニターするための１種以上の試薬、または血漿レベルのグレリン、インスリン、ＩＧＦ−１もしくはレプチンなどの代謝調節因子をモニターするための１種以上の試薬を含むキットを特徴とする。
【０１４１】
１つの態様において、本発明は、被験体におけるＩＧＦ−１レベル（例えば、循環ＩＧＦ−１レベル）を調節する方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載される化合物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＩＧＦ−１レベルを調節する（例えば、ＩＧＦ−１レベルを増加または減少させる）ための有効量で被験体に投与される。特に、アンタゴニストはＩＧＦ−１レベルを減少させるために有効であると考えられており、アゴニストはＩＧＦ−１レベルを増加させるために有効であると考えられている。
【０１４２】
１つの態様において、本発明は、被験体におけるインスリンレベル（例えば、循環インスリンレベル）を調節する方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載される化合物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、インスリンレベルを調節する（例えば、インスリンレベル増加または減少させる）ための有効量で被験体に投与される。特に、アンタゴニストはインスリンレベルを減少させるために有効であると考えられており、アゴニストはインスリンレベルを増加させるために有効であると考えられている。
【０１４３】
１つの態様において、本発明は、被験体におけるグルコースレベル（例えば、循環または血液グルコースレベル）を調節する方法を特徴とする。この方法は、本明細書に記載される化合物を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、グルコースレベルを調節する（例えば、グルコースレベルを増加または減少させる）ための有効量で被験体に投与される。特に、アゴニストはグルコースレベルを増加させるために有効であると考えられており、アンタゴニストはグルコースレベルを減少させるために有効であると考えられている。
【０１４４】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意の基をいう。「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖であり得る炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０は、基の中に１個から１０個（両端を含む）の炭素原子を有し得る基を示す。「低級アルキル」という用語はＣ１−Ｃ８アルキル鎖をいう。いかなる数字の指定もない場合には、「アルキル」は、鎖の中に１個から１０個（両端を含む）を有する鎖（直鎖または分枝鎖）を示す。「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基をいう。「アルキレン」という用語は、二価アルキル（すなわち、−Ｒ−）をいう。「アミノアルキル」という用語は、アミノで置換されたアルキルをいう。「メルカプト」という用語は−ＳＨ基をいう。「チオアルコキシ」という用語は−Ｓ−アルキル基をいう。
【０１４５】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖であり得る炭化水素鎖をいう。アルケニル部分は、示された数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ２−Ｃ１０は、基の中に２個〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有し得る基を示す。「低級アルケニル」という用語はＣ２−Ｃ８アルケニル鎖をいう。いかなる数字の指定もない場合には、「アルケニル」は、鎖の中に２個から１０個（両端を含む）を有する鎖（直鎖または分枝鎖）を示す。
【０１４６】
「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖であり得る炭化水素鎖をいう。アルキニル部分は、示された数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ２−Ｃ１０は、基の中に２個〜１０個（両端を含む）の炭素原子を有し得る基を示す。「低級アルキニル」という用語はＣ２−Ｃ８アルキニル鎖をいう。いかなる数字の指定もない場合には、「アルキニル」は、鎖の中に２個から１０個（両端を含む）を有する鎖（直鎖または分枝鎖）を示す。
【０１４７】
「アリール」という用語は、各環の０個、１個、２個、３個、または４個の原子が置換基によって置換されてもよい、６炭素単環式、１０炭素二環式、または１４炭素三環式芳香族環系をいう。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。「アリールアルキル」という用語または「アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキルをいう。「アリールアルケニル」という用語は、アリールで置換されたアルケニルをいう。「アリールアルキニル」という用語は、アリールで置換されたアルキニルをいう。「アリールアルコキシ」という用語は、アリールで置換されたアルコキシをいう。
【０１４８】
「シクロアルキル」または「シクリル」という用語は、本明細書で利用される場合、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素を含み、ここで、シクロアルキル基は、任意に置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基には、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
【０１４９】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５−８員環単環式、８−１２員環二環式、または１１−１４員環三環式の環系をいい、上記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ、炭素原子および１〜３個、１〜６個、または１〜９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）、ここで、各環の０、１、２、３、または４個の原子が、置換基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリル、またはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリールアルキル」という用語または「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキルをいう。「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルケニルをいう。「ヘテロアリールアルキニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキニルをいう。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシをいう。
【０１５０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族でない５−８員環単環式、５−１２員環二環式、または１１−１４員環三環式の環系をいい、上記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ、炭素原子および１〜３個、１〜６個、または１〜９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）、ここで、各環の０、１、２、または３個の原子が、置換基で置換されてもよい。ヘテロシクリル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルを含み、および架橋環と縮合環の両方を含む。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルをいう。
【０１５１】
「スルホニル」という用語は、二重結合を通して２つの酸素に結合された硫黄をいう。「アルキルスルホニル」とは、スルホニルで置換されたアルキルをいう。「アミノ酸」という用語は、アミノ基とカルボキシル基の両方を含む分子をいう。適切なアミノ酸には、非限定的に、ペプチド中に見い出される２０種の天然アミノ酸（例えば、Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｖ（１文字の略称によって知られるように））のＤ異性体とＬ異性体の両方、ならびに有機合成または他の代謝経路によって調製される天然に存在しないアミノ酸が含まれる。
【０１５２】
「アミノ酸側鎖」という用語は、天然に存在するアミノ酸中のα炭素に結合された２０種の基のいずれか１つをいう。例えば、アラニンのアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニンのアミノ酸側鎖はフェニルメチルであり、システインのアミノ酸側鎖はチオメチルであり、アスパラギン酸のアミノ酸側鎖はカルボキシメチルであり、チロシンのアミノ酸側鎖は４−ヒドロキシフェニルメチルである、などである。
【０１５３】
「置換基」という用語は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基上で、その基の任意の原子において、「置換されている」基をいう。本明細書に記載される任意の部分が置換基でさらに置換できる。適切な置換基には、非限定的に、ハロ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ基、ニトロ基、ハロアルキル基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、アミド基、カルボキシ基、アルカンスルホニル基、アルキルカルボニル基、およびシアノ基が含まれる。
【０１５４】
ＧＨＳ−ＲはＧＨの分泌を調節できる。ＧＨそれ自体がＩＧＦ−１産生の調節因子である。従って、ＧＨＳ−Ｒ活性を調節する化合物、例えば、本明細書に記載される化合物は、ＧＨ／ＩＧＦ−１軸の活性を調節する（例えば、増加または減少させる）ために使用できる。例えば、ＧＨＳ−Ｒのアゴニストは、ＧＨ活性および／またはＩＧＦ−１活性を増加させるために使用できる。ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストは、ＧＨ活性および／またはＩＧＦ−１活性を減少させるために使用できる。本願はまた、参照によりＵＳＳＮ  １０／６５６，５３０を援用し、この内容は、本明細書に記載される化合物がそのために使用されてもよい用途、例えば、ＧＨ／ＩＧＦ−１軸の活性の調節因子を含む。
【０１５５】
ＧＨ／ＩＧＦ−１軸は、下流の標的として、転写因子フォークヘッドを有する、一連の細胞外および細胞内のシグナル伝達成分を含む。ＧＨ／ＩＧＦ−１軸の主要な成分は３つのカテゴリーに分けられる：プレ−ＩＧＦ  １成分、ＩＧＦ  １成分、およびポストＩＧＦ−１成分である。「プレＩＧＦ−１成分」には、ＧＨ、ＧＨ−Ｒ、グレリン、ＧＨＳ−Ｒ、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＨ−Ｒ、ＳＳＴ、およびＳＳＴ−Ｒが含まれる。「ポスト−ＩＧＦ  １成分」には、ＩＧＦ−１−Ｒ、ならびに、ＰＩ（３）キナーゼ、ＰＴＥＮホスファターゼ、ＰＩ（３，４）Ｐ２、１４−３−３、およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３ホスファチジルイノシトールキナーゼ、ＡＫＴセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、またはＡＫＴ−３）またはフォークヘッド転写因子（ＦＯＸＯ−１、ＦＯＸＯ−３、またはＦＯＸＯ−４など）を含む細胞内シグナル伝達成分が含まれる。「成長ホルモン分泌細胞軸シグナル伝達経路成分」とは、以下の１つであるタンパク質をいう：（ｉ）成長ホルモン分泌細胞に局在し、成長ホルモン分泌細胞によるＧＨ放出を調節するタンパク質、または（ｉｉ）クラス（ｉ）におけるタンパク質に直接結合するタンパク質。クラス（ｉ）の例示的な成長ホルモン分泌細胞軸シグナル伝達経路成分には、ＧＨＳ−Ｒ、ＧＨＲＨ−Ｒ、およびＳＳＴ−Ｒなどの細胞表面受容体が含まれる。クラス（ｉｉ）の例示的な成長ホルモン分泌細胞軸シグナル伝達経路成分には、ＧＨＲＨ、グレリン、およびＳＳＴが含まれる。
【０１５６】
例えば、ＧＨＳ−Ｒ活性を変化させることによってＧＨレベルを調節する化合物は、下流の効果を有し得る。例えば、この化合物は、ＩＧＦ−１受容体シグナル伝達経路エフェクターのレベルまたは活性を変化させる（例えば、増加または減少させる）ことができる。「ＩＧＦ−１受容体シグナル伝達経路エフェクター」とは、そのレベルがＩＧＦ−１に応答してフォークヘッド転写因子によって直接的に調節されるタンパク質または他の生物学的物質をいう。例えば、タンパク質をコードしている遺伝子の発現は、ＦＯＸＯ−１、ＦＯＸＯ−３ａ、またはＦＯＸＯ−４などのフォークヘッド転写因子によって直接的に調節できる。例示的なＩＧＦ−１受容体シグナル伝達経路エフェクターは、ＧＡＤＤ４５、ＰＡ２６、セレノプロテインＰ、Ｗｈｉｐ１、サイクリンＧ２、およびＮＩＰ３を含むことができる。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「ＧＨ／ＩＧＦ  １軸の活性」とは、ＧＨ分泌を刺激し、ＩＧＦ  １レベルを増加し、またはＩＧＦ  １受容体シグナル伝達を増加する能力に関する軸成分の正味の効果をいう。従って、「ＧＨ／ＩＧＦ  １軸の下方制御」とは、以下の１つ以上が減少されるように、例えば、ＧＨを減少し、ＩＧＦ  １を減少し、またはＩＧＦ  １受容体シグナル伝達を減少するように、１つ以上の成分を調節することをいう。例えば、ある例において、ＧＨレベルは維持されるが、しかしその作用は阻害され；従って、ＩＧＦ  １レベルはＧＨレベルを減少することなく減少される。ある例において、ＧＨレベルとＩＧＦ  １レベルの両方が減少される。
【０１５８】
特定のタンパク質の「アンタゴニスト」には、例えば、競合的または非競合的な阻害、不安定化、破壊、クリアランス、またはその他によって、対象の成分の活性が減少されるように、タンパク質レベルで対象の成分を直接的に結合しまたはこれを修飾する化合物が含まれる。例えば、活性の減少は、内因性リガンドに応答する能力の減少を含むことができる。例えば、ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストは、グレリンに応答するＧＨＳ−Ｒの能力を減少できる。
【０１５９】
特定のタンパク質の「アゴニスト」には、例えば、活性化、安定化、分布の変化、またはその他によって、対象の成分の活性が増加されるように、タンパク質レベルで対象の成分を直接的に結合しまたはこれを修飾する化合物が含まれる。
【０１６０】
特定のタンパク質の「逆アゴニスト」には、例えば、タンパク質の活性なコンホメーションの形成から、平衡を遠ざけるように押しやる、タンパク質の不活性型に結合し、および／またはそれを安定化することによって、負の固有の活性を用いて、タンパク質（例えば、受容体）の構成的活性の阻害を、タンパク質レベルで引き起こす化合物を含む。
【０１６１】
一般的には、受容体は、活性（Ｒａ）コンホメーションおよび不活性（Ｒｉ）コンホメーションで存在する。受容体に影響を与える特定の化合物は、Ｒａ対Ｒｉの比率（Ｒａ／Ｒｉ）に影響を与えることができる。例えば、完全アゴニストはＲａ／Ｒｉの比率を増加させ、そして「最大の」飽和効果を引き起こすことができる。部分アゴニストは、受容体に結合されたとき、完全アゴニスト（例えば、内因性アゴニスト）によって誘発されるよりも低い応答を与える。従って、部分アゴニストについてのＲａ／Ｒｉは完全アゴニストについてのものよりも低い。しかし、部分アゴニストの効力は、完全アゴニストのそれよりも高いかまたはそれよりも低い可能性がある。
【０１６２】
グレリンよりもより低い程度までＧＨＳ−Ｒを作動させる特定の化合物は、アッセイにおいて、アゴニストと同様にアンタゴニストとしても機能できる。これらの化合物はグレリンによるＧＨＳ−Ｒの活性化と拮抗するが、なぜなら、これらはグレリン−受容体相互作用の全体の効果を妨害するからである。しかし、これらの化合物はまた、それら自体に対して、典型的には、グレリンの対応する量未満である、ある程度の受容体活性を活性化する。このような化合物は、「ＧＨＳ−Ｒの部分アゴニスト」と呼ばれてもよい。
【０１６３】
「正常な」ＧＨレベルを有する被験体は、グルコースが摂取され、血液レベルのＧＨが酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、またはポリクローナルイムノアッセイによって測定される、耐糖能試験を使用して、正常な結果を返す被験体である。この試験の正常な結果は、経口グルコース負荷の１〜２時間以内に１ｎｇ／ｍＬ未満のＧＨによって特徴付けられる。しかし、末端肥大症を有する被験体におけるような、過度のＧＨを有する被験体のＧＨレベルは、グルコース摂取後に１ｎｇ／ｍＬより下に減少しないかもしれない。ＧＨレベルは、２０〜３０分毎に摂動し、１日の時間、ストレスレベル、運動などに従って変動し、ＧＨレベルが過度であるか否かを決定する標準的な手段はグルコースを投与することである。このアプローチはＧＨを標準化し、ＧＨのパルス性、年齢、性別、または他の要因による影響が少ない。あるいは、または確認として、ＩＧＦ  １レベルは末端肥大症個体において常に増加しているので、ＩＧＦ  １レベルは測定でき、年齢および性別が一致した正常対照と比較できる。
【０１６４】
「ＧＨ／ＩＧＦ  １軸活性の指標」という用語は、軸の活性を示すＧＨ／ＩＧＦ  １軸の検出可能な特性をいう。例示的な特性には、循環ＧＨ濃度、循環ＩＧＦ  １濃度、ＧＨパルスの頻度、ＧＨパルスの振幅、グルコースに応答したＧＨ濃度、ＩＧＦ  １受容体リン酸化、およびＩＧＦ  １受容体基質リン酸化が含まれる。ＧＨＳ−Ｒの活性を調節する化合物は、ＧＨ／ＩＧＦ−１軸活性の１つ以上の指標を変化できる。
【０１６５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、この説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明白である。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１−１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１０】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−１９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２０】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−２９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３０】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−３９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４０】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−４９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５０】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−５９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６０】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−６９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７０】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−７９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８０】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８１】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８２】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８３】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８４】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８５】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８６】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８７】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８８】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図１−８９】図１は表であり、表１は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−１】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−２】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−３】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−４】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−５】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−６】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−７】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−８】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−９】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【図２−１０】図２は表であり、表２は、本明細書に記載される式の代表的な化合物を描いている。
【発明を実施するための形態】
【０１６７】
詳細な説明
本明細書に記載される化合物は、種々の目的、例えば、治療目的のために使用できる。多くの化合物が、例えば、被験体において、ＧＨＳ−Ｒ活性と拮抗し、ＧＨＳ−Ｒ活性を減少させるために使用できる。さらに他の化合物は、例えば、被験体において、ＧＨＳ−Ｒを作動させ、ＧＨＳ−Ｒ活性を増加させるために使用できる。開示される化合物のあるものは、ＧＨＳ−Ｒ以外の細胞成分の活性を調節することによって、有用な生物学的効果もまた提供し得る。
【０１６８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、上記の要旨に提供されるように、本明細書に記載されている。例示的な化合物は、図１および図２に提供されている。表１および２に示されるように、＊Ａは、細胞ベースのアッセイにおいてＫｉ＜１００ｎＭのアンタゴニスト活性を有する化合物をいう。Ｂは、細胞ベースのアッセイにおいて１００ｎＭから５００ｎＭの間のＫｉのアンタゴニスト活性を有する化合物をいう。Ｃは、細胞ベースのアッセイにおいて５００ｎＭから１０００ｎＭの間のＫｉのアンタゴニスト活性を有する化合物をいう。Ｄは、細胞ベースのアッセイにおいてＫｉ≦１０００ｎＭのアンタゴニスト活性を有する化合物をいう。Ｅはその他の例示的な化合物をいう。
【０１６９】
本明細書の他の態様は、本明細書に記載されるいずれかの式の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを有する組成物；または本明細書に記載されるいずれかの式の化合物、さらなる治療化合物（例えば、抗高血圧化合物もしくはコレステロール低下化合物）、および薬学的に受容可能なキャリアを有する組成物；または本明細書に記載されるいずれかの式の化合物、さらなる治療化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを有する組成物に関する。
【０１７０】
本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成を生じるもののみである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、製造を可能にするために十分な安定性を保有し、本明細書に詳述される目的（例えば、被験体への治療的または予防的な投与）のために有用であるために十分な時間の間、化合物の完全性を維持する化合物をいう。
【０１７１】
グレリン受容体調節化合物の合成
本明細書に記載される化合物は、種々の合成技術を使用して作製できる。スルホンアミド化合物を作製するための例示的な方法には、Ｕ．Ｓ．２００７０２７０４７３に記載されるものが含まれ、その内容は参照により本明細書に援用される。
【０１７２】
以下のスキームＡは、オキサジアゾール含有部分に類似する様式でさらに反応して本明細書に記載される化合物を形成できる、トリアゾール含有部分の形成を描写する。
【０１７３】
【化４】
2012507563.tif 000005
以下のスキームＡ’は、オキサジアゾール含有部分に類似する様式でさらに反応して本明細書に記載される化合物を形成できる、トリアゾール含有部分を形成する代替方法を描写する。
【０１７４】
【化５】
2012507563.tif 000006
トリアゾール前駆体部分は、種々の様式で、例えば、スキームＡに描写されるように、（中間体アミドラゾンを形成するために）ヒドラジン水和物とシアノ含有部分を反応させることによって、調製できる。あるいは、トリアゾール前駆体部分は、スキームＡ’に示されるように、ジエチルジチオホスフェートなどのジアルキルジチオホスフェート部分と、ニトリル部分（例えば、アリールニトリルまたはベンジルニトリル）を反応させて、チオイミデートを供給し、これがアシルヒドラジド部分と反応してトリアゾール前駆体を供給することによって調製できる。アシルヒドラジド部分は、例えば、ヒドラジンと、カルボン酸またはその誘導体を反応させることによって調製できる。
【０１７５】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下のスキームＢに描写されるように、アミノ酸部分または保護されたアミノ酸と、活性化スルホン部分（例えば、塩化スルホニル）を最初に反応させることによって調製できる。
【０１７６】
【化６】
2012507563.tif 000007
次いで、遊離のカルボキシル部分は、本明細書に記載される化合物を製造するためにさらに操作できる。例えば、遊離のカルボキシル部分は、上記のスキームに記載されたものと同様の様式で、式（ＸＩ）の化合物と反応して、式（Ｉ）の化合物を含むトリアゾールを形成することができる。
【０１７７】
当業者によって認識可能であるように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明白である。加えて、種々の合成工程が、代替的な配列または順序で実施され、所望の化合物を与えてもよい。本明細書に記載される化合物を合成する際に有用である合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当該分野において公知であり、これには、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにその後続の版に記載されているようなものが含まれる。加えて、本明細書に開示される化合物は、固体支持体上でまたは固相ペプチド合成を使用して調製できる。
【０１７８】
「固体支持体」という用語は、化合物の同定、単離、精製、または化学反応の選択性を増強するために化合物が結合される材料をいう。このような材料は当該分野において公知であり、これらには、例えば、ビーズ、ペレット、ディスク、ファイバー、ゲル、または粒子、例えば、セルロースビーズ、多孔質ガラスビーズ、シリカゲル、ジビニルベンゼンで任意に架橋され、ポリエチレングリコールで任意にグラフトされたポリスチレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ，Ｎ’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンで任意に架橋されたジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーでコートされたガラス粒子、および硬質表面または半硬質表面を有する材料が含まれる。固体支持体は、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、またはハロ基などの官能基を任意に有し（Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．およびＶｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）を参照のこと）、これには、「スプリットアンドプール」または「パラレル」合成技術、固相および液相技術、ならびにコード化技術などの技術において有用であるものが含まれる（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０を参照のこと）。
【０１７９】
「固相ペプチド」という用語は、樹脂（例えば、固相支持体）に化学的に結合されたアミノ酸をいう。樹脂は、一般的には、市販されている（例えば、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈより）。樹脂のいくつかの例には、Ｒｉｎｋ樹脂、Ｔｅｎｔａｇｅｌ  Ｓ  ＲＡＭ、ＭＢＨＡ、およびＢＨＡ樹脂が含まれる。
【０１８０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在してもよい。これらの化合物のこのような異性体型のすべてが、明確に本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性体型でもまた表されてもよく、このような例において、本発明は、本明細書に記載される化合物のすべての互変異性体型を明確に含む（例えば、環系のアルキル化は複数の部位においてアルキル化を生じる可能性があり、本発明は、このようなすべての反応生成物を明確に含む）。このような化合物のすべてのこのような異性体型が本発明に明確に含まれる。本明細書に記載される化合物のすべての結晶型は本発明に明確に含まれる。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載される式の化合物を含む本発明の化合物は、薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグを含むように定義される。「薬学的に受容可能な誘導体またはそのプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体（例えば、アミドのイミデートエステル）を意味し、これは、レシピエントへの投与に際して、本発明の化合物を（直接的にまたは間接的に）供給することができる。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が（例えば、経口的に投与された化合物が、血液中により容易に吸収されることを可能にすることによって）哺乳動物に投与されるときに、本発明の化合物の生物学的利用能を増加するもの、または親の種と比較して、生物学的画分（例えば、脳またはリンパ系）への親の化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグには、水溶性または腸膜を通した能動輸送を増強する基が本明細書に記載される式の構造に付加されている誘導体が含まれる。
【０１８２】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために適切な官能基を付加することによって修飾されてもよい。このような修飾は当該分野において公知であり、所定の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増強し、経口的な生物学的利用能を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させ、代謝を変化させ、そして排出の速度を変化させる。
【０１８３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに薬学的に受容可能な無機塩基および有機塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸性塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、およびＮ−（アルキル）４＋塩である。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化もまた想定する。水溶性もしくは油溶性、または分散可能な生成物が、このような四級化によって得られてもよい。
【０１８４】
化合物の評価
種々の方法が、ＧＨＳ−Ｒ活性を調節する能力について化合物を評価するために使用できる。評価方法には、インビトロ結合アッセイ、インビトロ細胞ベースのシグナル伝達アッセイ、およびインビボ方法が含まれる。この評価方法は、ＧＨＳ−Ｒの結合活性、またはその下流である活性、例えば、イノシトールリン酸産生、Ｃａ２＋動員、または遺伝子転写（例えば、ＣＲＥＢ−媒介性遺伝子転写）などのＧＨＳ−Ｒの下流のシグナル伝達活性を評価できる。
【０１８５】
結合アッセイ。一般的に、化合物は、これらがＧＨＳ−Ｒに結合するか否か、およびこれらがＧＨＳ−Ｒと相互作用する１種以上の既知の化合物と競合するか否か、およびこのような相互作用の程度を決定するために評価できる。例えば、これらの化合物は、グレリン、イパモレリン、Ｌ−６９２，４００、またはＬ−６９２，４９２と競合するか否かを決定するために評価できる。
【０１８６】
１つの例示的な結合アッセイは以下の通りである：ＧＨＳ−Ｒを発現するＣＯＳ−７細胞は、ウェルあたり１×１０５細胞の密度で培養され、その結果、結合は放射性リガンドの約５〜８％の結合の範囲でアッセイされる。例えば、細胞は、ＧＨＳ−Ｒをコードする内因性核酸またはＧＨＳ−Ｒをコードする外因性核酸を発現できる。ＧＨＳ−Ｒをコードする外因性核酸でトランスフェクトされた細胞は、例えば、トランスフェクションの２日後に使用できる。競合結合実験は、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、４０ｍｇ／ｍｌ  バシトラシンを補充した、０．５ｍｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４中の２５ｐＭの１２５Ｉ−グレリンを使用して、４℃で３時間実行する。非特異的結合は、１ｍＭの非修飾グレリンの存在下での結合として決定できる。細胞は０．５ｍｌの氷冷緩衝液で２回洗浄し、次いで、０．５〜１ｍｌの溶解緩衝液（３Ｍ  酢酸中の８Ｍ  尿素および２％  ＮＰ４０）で溶解する。洗浄および溶解の後、結合した放射能を計数する。アッセイは、例えば、統計学的な検出力を提供するために、２連または３連で実行することができる。
【０１８７】
解離定数および阻害定数の値（ＫｄおよびＫｉ）は以下の式：Ｋｄ＝ＩＣ５０−ＬおよびＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）を使用して競合結合実験から見積もることができ、ここで、Ｌは放射性リガンドの濃度である。Ｂｍａｘ値は、式Ｂｍａｘ＝Ｂ０  ＩＣ５０／［リガンド］を使用して競合結合実験から見積もることができ、ここで、Ｂ０は、特異的に結合した放射性リガンドである。
【０１８８】
細胞ベースの活性アッセイ。例えば、ＧＨＳ−Ｒの下流にある二次メッセンジャーシグナル伝達成分の蓄積を調節する化合物の能力が評価できる。例えば、哺乳動物細胞、例えば、Ｃｏｓ−７細胞中のＧｑシグナル伝達細胞の結果としてのイノシトールリン酸（ＩＰ）である。他の組織培養細胞、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞、および初代細胞もまた使用できる。
【０１８９】
ホスファチジルイノシトールターンオーバーアッセイ。トランスフェクションの１日後に、ＣＯＳ−７細胞は、１０％  ウシ胎仔血清、２ｍＭ  グルタミン、および０．０１ｍｇ／ｍｌ  ゲンタマイシンを補充したウェルあたり１ｍｌ培地中の５μＣｉの［３Ｈ］−ｍｙｏ−イノシトールとともに２４時間インキュベートされる。次いで、細胞は、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース、０．０５％（ｗ／ｖ）ウシ血清を補充した緩衝液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４中で２回洗浄され；そして１０ｍＭ  ＬｉＣｌを補充した０．５ｍｌ緩衝液中で、３７℃で３０分間インキュベートされる。あるアッセイについては、３０分間、１Ｕ／ｍｌの濃度で、アデノシンデアミナーゼＡＤＡ（２００Ｕ／ｍｇ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とともに細胞をインキュベートすることもまた有用である。
【０１９０】
目的の化合物との３７℃で４５分間のインキュベーション後、細胞は１０％氷冷過塩素酸で抽出され、３０分間氷上に配置される。得られた上清はＨＥＰＥＳ緩衝液中のＫＯＨで中和され、［３Ｈ］−イノシトールリン酸は、記載されるように、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ  １−Ｘ８アニオン交換樹脂で精製される。アッセイは２連、３連などで実行できる。
【０１９１】
他の二次メッセンジャーアッセイ。評価され得る別の二次メッセンジャーはＣａ２＋である。Ｃａ２＋動員は、エクオリンタンパク質または色素などのカルシウム感受性検出因子、例えば、ＦＵＲＡ−２を使用して評価できる。１つの例示的なアッセイにおいて、カルシウム動員は、ＧＨＳ−Ｒおよびエクオリンを発現する組換え細胞中で評価される。
【０１９２】
遺伝子発現アッセイ。９６ウェルプレートに播種されたＨＥＫ２９３細胞（３００００細胞／ウェル）は、ｐＦＡ２−ＣＲＥＢおよびｐＦＲ−Ｌｕｃレポータープラスミド（ＰａｔｈＤｅｔｅｃｔ（商標）ＣＲＥＢ  ｔｒａｎｓ−Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）およびＧＨＳをコードする核酸の混合物で一過性にトランスフェクトされる。トランスフェクションの１日後、細胞は、１００μｌのアッセイ体積の培地中の目的の化合物とともに、５時間処理される。処理後、細胞は低血清（２．５％）中で培養される。インキュベーション期間後、アッセイは、ＰＢＳで細胞を２回洗浄すること、および１００μｌ  ルシフェラーゼアッセイ試薬（ＬｕｃＬｉｔｅ（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を加えることによって終了される。発光は、ＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒ（商標）（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）などのルミノメーターを使用して、５秒間、（例えば、相対的光単位（ＲＬＵ）として）測定される。
【０１９３】
他の転写ベースのアッセイは、ＧＨＳ−Ｒを発現される初代細胞（例えば、下垂体、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸、および心臓からの細胞）またはＧＨＳ−Ｒを発現する組換え細胞中で、ＧＨＳ−Ｒ調節遺伝子の転写を評価することを包含できる。ｍＲＮＡレベルは、任意の方法、例えば、マイクロアレイ分析、ノーザンブロッティング、またはＲＴ−ＰＣＲによって評価できる。ＧＨＳ−Ｒ活性によって直接的または間接的に調節される例示的な遺伝子には、レプチン、レジスチン、およびアディポネクチンが含まれる。ＧＨＳ−Ｒ活性は、循環中のインスリン、ＩＧＦ−１、およびレプチンのレベルにもまた影響を与え得る。
【０１９４】
ＩＣ５０およびＥＣ５０の値は、非線形回帰によって、例えば、Ｐｒｉｓｍ  ３．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を使用して決定できる。
【０１９５】
インビボアッセイ。例示的なインビボアッセイには、実施例１に記載され、以下に続くファスト−リフィーディングアッセイが含まれる。
【０１９６】
化合物の投与の前に、マウスを体重測定し、比較し得る体重に基づいて群に分類する。食餌は、一晩（〜１６時間）の絶食のために６ｐｍに取り出される。翌朝１０ａｍに開始して、マウスはビヒクル（例えば、生理食塩水＋酢酸、ｐＨ＝５）または目的の化合物のいずれかを投与される。次いで、マウスは彼らのホームケージに戻され、あらかじめ重量測定した食餌（約９０グラム）が各ケージのフードホッパーにすぐに戻される。フードホッパーに残っている食餌の重量は、化合物／ビヒクル投与の３０分後、１時間後、２時間後、および４時間後に測定される。次いで、そのマウスの最終的な体重が記録される。
【０１９７】
目的の化合物は、他の実験においてもまた評価できる。例えば、化合物は、やせたマウスまたは肥満マウス（例えば、（ｏｂ／ｏｂ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）または他の実験用マウスに投与できる。この化合物は、腹腔内または脳室内に投与できる。投与後、動物は、例えば、摂食行動、不安、または１つ以上の生理学的パラメーター、例えば、代謝パラメーターについて評価される。
【０１９８】
ＩＣＶ投与。第三脳室内（ＩＣＶ）投与のために、各薬物は、４Ｔｌの注射用人工脳脊髄液に希釈できる。ＩＣＶ注射のために、マウスは、ペントバルビタールナトリウム（８０〜８５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔され、実験前７日間、定位固定装置に配置される。中心縫合線に対して横向きに０．９ｍｍかつブレグマに対して後方に０．９ｍｍに挿入した針を使用して、各頭蓋骨に孔を作製する。一方の末端で３ｍｍの距離にわたって傾斜した２４ゲージのカニューレが、ＩＣＶ注射のために第三脳室に移植される。
【０１９９】
胃内容排出評価。目的の化合物の投与後の食餌消費についての別の試験は、胃内容排出評価である。胃内容排出評価の前に、マウスには、水には自由に接近させながら、１６時間、食餌を与えられない。絶食マウスには、１時間、あらかじめ重量測定したペレットに自由に接近させ、次いで、目的の化合物が投与される。マウスは、化合物の投与後１時間または２時間の間、再度食物が与えられない。食物の取り込みは、食べられていないペレットを秤量することによって測定される。マウスは、化合物投与の２時間または３時間後に頸椎脱臼により屠殺される。開腹術によって胃が露出された直後に、幽門と噴門の両方において迅速に結紮され、取り出され、そして乾燥含量が秤量される。胃内容排出は、以下の式に従って計算される：胃内容排出（％）＝（１−（胃から回収された食餌の乾燥重量／食物摂取の重量））×１００。
【０２００】
不安試験。不安は、地面から５０ｃｍ上の標準的な高架式十字迷路において評価できる。４つのアームは２７ｃｍ長および６ｃｍ幅にできる。２つの向き合ったアームは壁により１５ｃｍの高さに閉じられる（閉じたアーム）であるのに対して、他のアームは壁がない（開いたアーム）。各マウスは、化合物を伴う注射後１０分間、閉じたアームの１つに面した迷路の中心に配置される。各アームにおいて経過した累積時間および開いたアームまたは閉じたアームへのエントリーの数が、５分間の試験セッションの間に記録される。開いたアームで経過した時間は、全エントリー時間のパーセンテージとして表現され（１００−開／開＋閉）、開いたアームにおけるエントリーの数はエントリーの総数のパーセンテージとして表現される（１００−開／総エントリー）。
【０２０１】
パラメーター分析。試験化合物を供給されたマウスまたは他の動物は、１つ以上の生物学的パラメーター、例えば、代謝パラメーターについて分析できる。マウスについては、血清はエーテル麻酔下で処理の最後に眼窩洞からの血液から入手される（例えば、食餌の除去および最終的な腹腔内注射の８時間後）。マウスは頸椎脱臼によって屠殺される。直後に、副睾丸脂肪パッド重量が、白色脂肪組織（ＷＡＴ）および腓腹筋の取り出しおよび秤量によって評価できる。血液グルコースはグルコースオキシダーゼ法によって測定できる。血清インスリンおよび遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、エンザイムイムノアッセイおよび酵素法（Ｅｉｋｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）によってそれぞれ測定できる。血清トリグリセリドおよび総コレステロールは、酵素法（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）によって測定できる。
【０２０２】
ｍＲＮＡ分析。ＲＮＡはＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して、胃、副睾丸脂肪、または他の関連する組織から単離される。総ＲＮＡはホルムアルデヒドで変性され、１％アガロースゲル中で電気泳動され、そしてＨｙｂｏｎｄ  Ｎ＋メンブレンにブロットされる。これらのメンブレンは、目的の遺伝子のための標識された（例えば、放射性標識、化学標識、または蛍光標識された）ｃＤＮＡプローブでハイブリダイズされる。ハイブリダイゼーションシグナルの全体の取り込まれた密度はデンシトメトリーによって決定できる。データは、グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼｍＲＮＡの豊富さに対して、またはアクチンｍＲＮＡの豊富さに対して標準化でき、対照のパーセンテージとして表現できる。評価できる例示的な遺伝子には、グレリン、レプチン、レジスチン、およびアディポネクチンが含まれる。目的の遺伝子からの調節領域を有するレポーター構築物を含むトランスジェニック動物を使用すること、およびこのような構築物を有する組換え細胞を使用することもまた可能である。
【０２０３】
本明細書に記載される化合物は、記載されたアッセイの１つ以上において、２００、１００、８０、７０、６０または５０ｎＭ未満のＫｉ（アンタゴニストとして）を有し得る。本明細書に記載される化合物は、記載されたアッセイの１つ以上において、２０、４０、５０、１００、２００、３００または５００ｎＭよりも大きなＫＤをアゴニストとして有し得る。
【０２０４】
本明細書に記載される化合物はまた、例えば、他の細胞表面受容体と比較して、ＧＨＳ−Ｒと特異的に相互作用もできる。例えば、モチリン受容体はＧＨＳ−Ｒのホモログである。開示される化合物は、モチリン受容体と比較して、例えば、少なくとも２、５、１０、２０、５０または１００倍の優先度で、ＧＨＳ−Ｒと優先的に相互作用し得る。別の実施形態において、開示される化合物はまた、モチリン受容体と相互作用してもよく、例えば、モチリン受容体活性を変化させてもよい。
【０２０５】
１つの実施形態において、この化合物は、ＧＨＳ−Ｒの下流の細胞内シグナル伝達活性、例えば、Ｇｑシグナル伝達、ホスホリパーゼＣシグナル伝達、およびｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）駆動性遺伝子転写を変化させてもよい。
【０２０６】
化合物はまた、任意の障害、例えば、本明細書に記載される障害に関連するそれらの治療活性についても評価されてもよい。多くの障害のための動物モデルが当該分野において周知である。
【０２０７】
ＡＬＳ状態に対する化合物の効果を評価するための細胞および動物には、ＳＯＤ遺伝子が変化したマウス、例えば、内因性プロモーターによって駆動されるヒトＧ９３Ａ  ＳＯＤ変異の様々な数のコピーを有するＳＯＤ１−Ｇ９３Ａトランスジェニックマウス、ＳＯＤ１−Ｇ３７Ｒトランスジェニックマウス（Ｗｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｎ，１４（６）：１１０５−１６（１９９５））；ＳＯＤ１−Ｇ８５Ｒトランスジェニックマウス（Ｂｒｕｉｊｎら、Ｎｅｕｒｏｎ，１８（２）：３２７−３８（１９９７））；変異型ヒトＳＯＤ１を発現するＣ．ｅｌｅｇａｎｓ株（Ｏｅｄａら、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．，１０：２０１３−２３（２００１））；およびＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）におけるＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ発現変異が含まれる（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９２：８５７４−７８（１９９５）およびＭｃＣａｂｅ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９２：８５３３−３４（１９９５））。
【０２０８】
アルツハイマー病に対する化合物の効果を評価するための細胞および動物は、例えば、ＵＳ  ６，５０９，５１５およびＵＳ  ５，３８７，７４２；５，８７７，３９９；６，３５８，７５２；および６，１８７，９９２に記載されている。ＵＳ  ６，５０９，５１５において、この動物は、脳組織において一定のレベルでアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）配列を発現し、その結果、この動物は、進行性の神経障害を発症する。ポリグルタミンベースの凝集を評価するための例示的な動物モデルは、Ｒ６／２系統であるトランスジェニックマウスである（Ｍａｎｇｉａｒｉｎｉら、Ｃｅｌｌ  ８７：４９３−５０６（１９９６）。
【０２０９】
筋萎縮に対する試験化合物の効果を評価するためのモデルには、例えば、１）中部大腿における右坐骨神経を、例えば、切断することによる除神経から生じる腓腹筋重量の減少；２）例えば、９０℃の屈曲で固定された右足関節によって、固定化から生じるラット内側腓腹筋重量の損失；３）後肢懸垂から生じるラット内側腓腹筋重量の損失（例えば、Ｕ．Ｓ．２００３−０１２９６８６を参照のこと）；４）悪液性サイトカイン、インターロイキン−１（ＩＬ−１）を用いる処理から生じる骨格筋萎縮症（Ｒ．Ｎ．Ｃｏｏｎｅｙ、Ｓ．Ｒ．Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｔ．Ｃ．Ｖａｒｙ，Ｓｈｏｃｋ  ７，１−１６（１９９７））；および５）糖質コルチコイド、デキサメタゾンを用いる処理から生じる骨格筋萎縮症（Ａ．Ｌ．Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２４４、３２２３−９（１９６９）．）が含まれる。モデル１、２、および３は、神経作用および／または種々の程度までの筋肉の経験である外部負荷を変化させることによって、筋萎縮症を誘導する。モデル４および５は、これらのパラメーターに直接的に影響を与えることなく、萎縮を誘導する。
【０２１０】
ＡＭＤ（加齢に伴う黄斑変性）のための例示的な動物モデルには、滲出性（湿潤性）黄斑変性をシミュレートするレーザー誘導性マウスモデル、Ｂｏｒａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１００：２６７９−８４（２００３）；ＡＭＤの「地域的な萎縮」型と関連する特徴を生じる変異型のカテプシンＤを発現するトランスジェニックマウス（Ｒａｋｏｃｚｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６１：１５１５−２４（２００２））；およびＣＮＶを生じる網膜色素上皮においてＶＥＧＦを過剰発現するトランスジェニックマウスが含まれる。Ｓｃｈｗｅｓｉｎｇｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５８：１１６１−７２（２００１）。
【０２１１】
パーキンソン病の例示的な動物モデルには、ドーパミン作動性ニューロトキシン１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）を用いる処理によってパーキンソン病にされた霊長類（例えば、米国特許出願２００３００５５２３１およびＷｉｃｈｍａｎｎら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９１：１９９−２１３（２００３）を参照のこと）；６−ヒドロキシドーパミン障害ラット（例えば、Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４９：３６３−７１（１９９９））；およびトランスジェニック無脊椎動物モデル（例えば、Ｌａｋｓｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８６：１６５−７２（２００３）およびＬｉｎｋ，Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．，１２２：１６３９−４９（２００１））が含まれる。
【０２１２】
ＩＩ型糖尿病の例示的な分子モデルには、欠損Ｎｋｘ−２．２またはＮｋｘ−６．１を有するトランスジェニックマウス；（ＵＳ  ６，１２７，５９８）；Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪ｆａ／ｆａ（ＺＤＦ）ラット（ＵＳ  ６５６９８３２）；および自発的に肥満を発症し、続いて顕在的な２型糖尿病にしばしば進行するアカゲザル（Ｈｏｔｔａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５０：１１２６−３３（２００１）；および２型糖尿病様インスリン抵抗性を有するドミナントネガティブＩＧＦ−Ｉ受容体（ＫＲ−ＩＧＦ−ＩＲ）を有するトランスジェニックマウスが含まれる。
【０２１３】
ニューロパシーの例示的な動物および細胞モデルには、マウス（米国特許出願５４２０１１２）またはウサギ（Ｏｇａｗａら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２１：５０１−１１（２０００））におけるビンクリスチン誘導性感覚運動性ニューロパシー；自律性ニューロパシーの研究のためのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）−糖尿病ラット（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６３：２１−８（２００３））；および進行性運動神経性ニューロパシー（ｐｍｎ）マウス（Ｍａｒｔｉｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，７５：９−１６（２００１））が含まれる。
【０２１４】
再度、新生物障害に関しては、多数の動物および細胞モデルが記載されてきた。原発性腫瘍の広がりを制限するための化合物の能力についてその化合物を評価するための例示的なインビボ系は、Ｃｒｏｗｌｅｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：５０２１−５０２５（１９９３）によって記載されている。ヌードマウスは、ＣＡＴ（クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ）を発現するように操作された腫瘍細胞（ＰＣ３）を注射される。腫瘍サイズおよび／または転移を減少する化合物の能力について試験されるその化合物がその動物に投与され、腫瘍サイズおよび／または転移成長の引き続く測定が行われる。種々の器官において検出されるＣＡＴのレベルは、転移を阻害する化合物の能力の表示を提供する；処理した動物の組織対対照動物の組織でのより少ないＣＡＴの検出は、より少ないＣＡＴを発現する細胞がその組織に移動したか、またはその組織の中で増殖したかを示す。
【０２１５】
化合物またはその製剤の投与
本明細書に記載される式の化合物は、例えば、注射によって、静脈内に、動脈内に、皮下に（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹腔内に、筋肉内に、もしくは皮下に（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）；または経口的に、頬側に、鼻に、経粘膜的に、局所的に、眼科用調製物中に、または吸入によって、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、例えば、０．００１〜１ｍｇ／ｋｇの間、１〜１００ｍｇ／ｋｇの間、または０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの間で、４〜１２０時間毎に、例えば、約６、８、１２、２４、４８または７２時間毎に、特定の化合物の要求に従って、投与できる。本発明の方法は、所望されるかまたは言及される効果（例えば、被験体における摂食の減少）を達成するために、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を意図する。典型的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜約６回投与され、例えば、これらの化合物は、食事時間の前約１〜約４時間（例えば、１、２、３、または４時間）に投与できる。あるいは、これらの化合物は、連続的注入として投与できる。このような投与は、長期的または短期的な治療として使用できる。単一剤型を生じるためのキャリア材料と組み合わせされてもよい活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。典型的な調製は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。あるいは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０２１６】
上記に列挙されたものよりもより低いかまたはより高い用量が必要とされてもよい。任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態または徴候の重篤度および経過、疾患、状態または徴候に対する患者の性向、ならびに治療する医師の判断を含む種々の要因に依存する。
【０２１７】
患者の状態の改善に際して、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が、必要な場合、投与されてもよい。続いて、投与の投薬量または頻度、またはその両方は、状態の改善が保持されるレベルまで、徴候の関数として減少されてもよい。しかし、患者は、疾患の徴候のいかなる再発に際しても、長期的な基礎に基づいて、断続的な治療を必要とするかもしれない。
【０２１８】
本発明の薬学的組成物は、本明細書に記載される式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；例えば、ステロイドまたは鎮痛剤を含むさらなる化合物；および任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。代替的な本発明の組成物は、本明細書に記載される式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩；および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。本明細書に叙述される組成物には、本明細書に叙述される式の化合物、ならびに、存在する場合、キナーゼ媒介性障害またはその徴候を含む疾患または疾患の徴候の調節を達成するための有効量で、さらなる治療化合物を含む。これらの組成物は、本明細書に叙述される１種以上の化合物を、１種以上のキャリア、および任意に、本明細書に叙述される１種以上のさらなる治療化合物とともに合わせる工程を包含する方法によって作製される。
【０２１９】
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、治療量の化合物を送達するために十分な用量で投与されるときに、その薬理学的な活性を破壊せず、かつ非毒性であるキャリアまたはアジュバントをいう。
【０２２０】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な剤型で経口投与されてもよく、この剤型には、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液、ならびに溶液が含まれるがこれらに限定されない。経口用途のための錠剤の場合において、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的には加えられる。カプセル剤型での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液および／またはエマルジョンが経口的に投与される場合、活性成分は油相に懸濁または溶解されてもよく、これは、乳化剤および／または懸濁剤と合わせることができる。所望される場合、特定の甘味料および／または香料および／または着色料が加えられてもよい。
【０２２１】
これらの薬学的組成物は、滅菌注射用調製液の型で、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としてであってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して、当該分野で公知の技術に従って、製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用されてもよい受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した固定油は、溶媒または懸濁媒体として好都合に利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が利用されてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射液の調製において有用である。なぜなら、これらは、とりわけ、それらのポリオキシエチレン化バージョンにおいて、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるからである。これらの油の溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび／または懸濁液などの薬学的に受容可能な剤型において一般的に使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤もまた含んでもよい。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤型の製造において一般的に使用される、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどの他の一般的に使用される界面活性剤、および／または他の類似の乳化剤もしくは生物学的利用能増強剤もまた、製剤の目的のために使用されてもよい。
【０２２２】
本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための坐剤の型で投与されてもよい。これらの組成物は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って，直腸の中で融解して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤とともに、本発明の化合物を混合することによって調製できる。このような材料には、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
【０２２３】
本発明の薬学的組成物において使用されてもよい薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルには、以下が含まれるがこれらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸などの自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー性送達マトリックスなどの薬学的剤型において使用される界面活性剤、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンもまた、本明細書に記載される式の化合物の送達を増強するために有利に使用されてもよい。
【０２２４】
ある場合において、製剤のｐＨは、薬学的に受容可能な酸、塩基、または緩衝剤を用いて調製され、製剤化された化合物またはその送達型の安定性を増強させてもよい。
【０２２５】
非経口的という用語には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入の技術が含まれる。
【０２２６】
本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、薬学的製剤の分野において周知である技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野において公知である他の溶解剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【０２２７】
本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物および１つ以上のさらなる治療剤または予防剤の組み合わせを含む場合、本発明の化合物とさらなる化合物の両方は、単回治療レジメンにおいて通常投与される投薬量の約１〜１００％の間、より好ましくは約５〜９５％の間の投薬量レベルで存在するべきである。加えて、本明細書に記載される複数の化合物の組み合わせもまた想定される。さらなる化合物は、別々に、本発明の化合物からの複数用量レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの化合物は、単一の組成物中で、本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤型の一部としてであってもよい。
【０２２８】
治療
本明細書に記載される化合物は、以下で本明細書に記載されるものを含む種々の障害を治療、予防、および／または診断するために、培養中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエクスビボで、または被験体に、例えば、インビボで投与できる。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、障害、その障害の１つ以上の徴候、または障害に向けた素因を治し、治癒し、軽減し、救済し、変化させ、矯正し、改善し、改良し、またはこれに影響を与えるという目的（例えば、障害の少なくとも１つの徴候を予防すること、または障害の少なくとも１つの徴候の発症を遅延させること）を伴う、単独でまたは第２の化合物と組み合わせた、被験体、例えば、患者への化合物の適用もしくは投与、または、障害（例えば、本明細書に記載されているような障害）、障害の徴候、もしくは障害に向けた素因を有する被験体、例えば、患者からの単離された組織もしくは細胞、例えば、細胞系統への化合物の適用もしくは投与として定義される。
【０２３０】
本明細書で使用される場合、障害を治療するために有効である化合物の量、または「治療有効量」とは、被験体への単回または複数回の用量投与の際に有効である化合物の量をいい、これは、細胞を処理する際に、または障害を有する被験体を治癒、軽減、救済、または改善する際に、このような治療の非存在下で予測されるものを超えている。
【０２３１】
本明細書で使用される場合、障害を予防するために有効な化合物の量、または化合物の「予防有効量」とは、障害または障害の徴候の発症または再発が起こることを予防または遅延する際の、被験体への単回または複数回の用量投与の際に有効である化合物の量をいう。
【０２３２】
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト被験体には、障害、例えば、本明細書に記載される障害を有するヒト患者、または正常被験体が含まれる。本発明の「非ヒト動物」という用語には、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類）および哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、飼育されている哺乳動物および／または農業用の有用な哺乳動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどが含まれる。
【０２３３】
本明細書に記載される多くの化合物は、代謝障害を治療または予防するために使用できる。「代謝障害」という用語は、代謝の異常または機能不全によって特徴付けられる疾患または障害である。代謝障害の１つのカテゴリーは、グルコースまたはインスリン代謝の障害である。例えば、被験体は、インスリン抵抗性であり得、例えば、インスリン抵抗性糖尿病を有し得る。１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、被験体におけるインスリンまたはグルコースのレベルを減少させるために使用できる。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、被験体におけるインスリンまたはグルコースのレベルを変化させる（例えば、増加させる）ために使用できる。化合物を用いる処理は、代謝障害の１つ以上の徴候を改良するための有効量であってもよい。
【０２３４】
ある例において、本発明は、有効量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与する工程を包含する、代謝症候群を治療する方法を提供する。
【０２３５】
代謝症候群（例えば、症候群Ｘ）は、１人のヒトにおける一群の代謝リスク因子によって特徴付けられる。これらには以下が含まれる：中心性肥満（腹部の中またはその周囲の過度の脂肪組織）、アテローム形成異常脂質血症（血液脂肪障害−主として高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール−これは動脈壁においてプラークの蓄積を助長する）；インスリン抵抗性またはグルコース不耐性（身体はインスリンまたは血糖を適切に使用できない）；プロトロンビン状態（例えば、血液中の高フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲン活性化阻害因子［−１］）；血圧の上昇（すなわち、高血圧）（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）；および炎症誘発性状態（例えば、血液中での高感度Ｃ反応性タンパク質の上昇）。
【０２３６】
この症候群の根底にある原因は、過体重／肥満、運動不足、および遺伝的要因である。代謝症候群を有する人々は、冠状動脈性心臓病、動脈壁におけるプラークの蓄積に関連する他の疾患（例えば、脳卒中および末梢血管疾患）、および２型糖尿病のリスクが増加している。代謝症候群は、身体がインスリンを効率的に使用できない、インスリン抵抗性と呼ばれる一般化された代謝障害を密接に関連している。
【０２３７】
本明細書に記載される多くの化合物が、ヒト被験体、例えば、小児または成人の被験体において、肥満を治療または予防するために使用できる。「肥満」とは、被験体が３０以上の肥満度指数を有する状態をいう。本明細書に記載される多くの化合物が、過体重状態を治療または予防するために使用できる。「過体重」とは、被験体が２５．０以上の肥満度指数を有する状態をいう。肥満度指数（ＢＭＩ）および他の定義は「ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８）に従っている。化合物を用いる治療は、被験体の体重を、例えば、少なくとも２、５、７、１０、１２、１５、２０、２５、３０、２５、４０、４５、５０または５５％変化させるための有効量であってもよい。化合物を用いる治療は、被験体の肥満度指数を、例えば、３０、２８、２７、２５、２２、２０または１８未満まで減少させるための有効量であってもよい。これらの化合物は、異常なもしくは不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪沈着、例えば、拒食症、過食症、肥満、糖尿病、または高脂質血症（例えば、トリグリセリドの上昇および／またはコレステロールの上昇）、ならびに脂肪または脂質代謝の障害を治療または予防するために使用できる。
【０２３８】
例えば、ＧＨＳ−Ｒのアゴニストは、食物摂取を増加するため、または体重損失に関連する障害、例えば、拒食症、過食症などを治療するために使用できる。ＧＨＳ−Ｒのアンタゴニストまたは逆アゴニストは、異常なもしくは不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪沈着、例えば、肥満、糖尿病、または高脂質血症、ならびに体重増加を生じる脂肪または脂質代謝の障害を治療するために使用できる。１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、視床下部性肥満症を治療するために使用される。例えば、この化合物は、視床下部性肥満症のリスクがあると同定された被験体に、またはグルコースに対する異常な（例えば、極度の）インスリン応答を有する被験体に投与できる。
【０２３９】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物（例えば、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニストまたは逆アゴニスト）は、Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群（ＰＷＳ）に関連する肥満を治療するために投与できる。ＰＷＳは、肥満に関連する遺伝的障害である（例えば、病的肥満）。一般的には、ＰＷＳに罹患している個体はまた、欠損性のＧＨ分泌を有する。一般的な肥満を有する個体とは反対に、ＰＷＳ関連肥満を有する個体は高い絶食グレリン濃度を有し、これは、過食症に寄与する可能性がある。従って、ある例において、ＰＷＳに罹患している被験体は、遺伝マーカー、ＧＨレベルの決定、絶食グレリン濃度、注意深い表現型決定、または当該分野において公知である他の方法を使用して同定できる。本明細書に記載される化合物の１つなどのＧＨＳ−Ｒアンタゴニストの投与は、体脂肪を減少し、体脂肪の増加を予防し、コレステロール（例えば、総コレステロールおよび／または総コレステロール対ＨＤＬコレステロールの比率）を減少し、および／またはＰＷＳ関連肥満を有する個体における食欲を減少させ、および／または糖尿病、循環器病、および脳卒中などの併存疾患を減少させるために使用できる。
【０２４０】
本明細書に記載される多くの化合物は、神経障害を治療するために使用できる。「神経障害」は、神経細胞または神経細胞支持細胞（例えば、神経膠または筋肉）の異常または機能不全によって特徴付けられる疾患または障害である。この疾患または障害は、中枢神経系および／または末梢神経系に影響を与えることができる。例示的な神経障害には、ニューロパシー、骨格筋萎縮、および神経変性疾患、例えば、ポリグルタミン凝集によって少なくとも部分的に引き起こされるもの以外の神経変性疾患が含まれる。例示的な神経変性疾患には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病が含まれる。別のクラスの神経変性疾患には、ポリグルタミンの凝集によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患が含まれる。このクラスの疾患には、ハンティングトン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディー病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２型（ＳＣＡ２）、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６型（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７型（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳失調１２型（ＳＣＡ１２）が含まれる。この化合物を用いる治療は、神経障害の少なくとも１つの徴候を改善するための有効量であってもよい。１つの実施形態において、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性を有する化合物は、神経障害を治療するために使用できる。
【０２４１】
本明細書に記載される多くの化合物は、被験体における不安を調節するために使用できる。１つの実施形態において、例えば、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を有する化合物は、不安を減少させるために使用できる。
【０２４２】
本明細書に記載される多くの化合物は、被験体における記憶保持を調節するために使用できる。１つの実施形態において、例えば、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を有する化合物は、記憶保持を減少させるために使用できる。例えば、記憶保持の減少は、外傷的ストレスからの回復を補助し得る。１つの実施形態において、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物は、記憶保持を増加させるために使用される。
【０２４３】
本明細書に記載される多くの化合物は、被験体における睡眠、睡眠サイクル（例えば、ＲＥＭ睡眠）、または覚醒状態を調節するために使用できる。１つの実施形態において、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物は、被験体における睡眠を促進するため、または睡眠時無呼吸を治療するために使用される。
【０２４４】
１つの実施形態において、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニスト（例えば、本明細書に記載される化合物）は、被験体におけるサーカディアンリズムを変化させるために使用される。例えば、この化合物は、例えば、時間帯の間の旅行の前、その間、もしくはその後に、サーカディアンリズムをリセットするために、またはサーカディアン障害を有する被験体に、１日の特定の時間に、例えば、規則的に、例えば、夕方および／または朝に送達できる。これらの化合物は、例えば、ＧＨ分泌のパルス性を調節することができる。
【０２４５】
本明細書に記載される多くの化合物は、循環器病を治療するために使用できる。「循環器病」は、循環器系、例えば、心臓、肺、または血管の異常または機能不全によって特徴付けられる疾患または障害である。例示的な循環器病には、不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性脳卒中、冠動脈疾患、および心筋症が含まれる。この化合物を用いる治療は、循環器病の少なくとも１つの徴候、例えば、トリグリセリドレベルの上昇またはコレステロールの上昇を改善するための有効量であってもよい。１つの実施形態において、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニストまたは逆アゴニスト活性を有する化合物は、循環器病を治療するために使用できる。
【０２４６】
本明細書に記載される多くの化合物は、皮膚科的障害または皮膚科的組織状態を治療するために使用できる。「皮膚科的障害」は、皮膚の異常または機能不全によって特徴付けられる疾患または障害である。「皮膚科的組織状態」とは、皮膚の機能および／または外見、例えば、美容的外見に寄与する、皮膚および任意の根底にある組織（例えば、支持組織）をいう。この化合物を用いる治療は、皮膚科的障害または皮膚科的組織状態の１つ異常の徴候を改善するための有効量であってもよい。１つの実施形態において、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニストまたは逆アゴニスト活性を有する化合物は、皮膚科的障害または皮膚科的組織状態を治療するために使用できる。
【０２４７】
本明細書に記載される多くの化合物は、高齢者障害を治療するために使用できる。「高齢者障害」とは、その発生が、本願の出願時に、１００，０００より多くの個体の選択された集団において、７０歳よりも高齢のヒト個体の間で少なくとも７０％である、疾患または障害である。１つの実施形態において、高齢者障害は、癌または心肺障害以外の障害である。好ましい集団は、米国人集団である。集団は性別および／または人種によって制限できる。
【０２４８】
本明細書に記載される多くの化合物は、過度の成長ホルモン活性によって特徴付けられる障害を治療または予防するために使用できる。例えば、これらの化合物は、被験体におけるＧＨレベルを減少させるために使用できる。１つの実施形態において、被験体は、ヒト、例えば、小児（例えば、３〜１１歳）、青年（例えば、１２〜１９歳）、若年成人（例えば、２０〜２５歳）、または成人である。１つの実施形態において、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニストまたは逆アゴニスト活性を有する化合物は、過度の成長ホルモン活性によって特徴付けられる障害を治療するために使用される。
【０２４９】
本明細書に記載される多くの化合物は、迷走神経緊張を調節するために使用できる。例えば、本明細書に記載される化合物またはＧＨＳ−Ｒの他の調節因子は、迷走神経切離術または他の障害を有する被験体に投与でき、これは、迷走神経の求心性または遠心性活性を変化させる。１つの実施形態において、被験体は、迷走神経機能の異常についてモニターされ、機能不全が検出された場合には、被験体は、本明細書に記載される化合物またはＧＨＳ−Ｒの他の調節因子で治療される。
【０２５０】
特定の実施に関連する例示的な疾患および障害には以下が含まれる：癌（例えば、乳癌、結腸直腸癌、ＣＣＬ、ＣＭＬ、前立腺癌）；骨格筋萎縮；成人発症性糖尿病；糖尿病性腎症、ニューロパシー（例えば、感覚性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、運動性ニューロパシー、網膜症）；肥満；骨吸収；神経変性障害（パーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマー病、短期記憶喪失および長期記憶喪失）、およびタンパク質の凝集（例えば、ポリグルタミン凝集以外）またはタンパク質のフォールディングの誤りに関連する障害；加齢関連黄斑変性、Ｂｅｌｌ麻痺；循環器病（例えば、アテローム性動脈硬化症、不整脈、慢性うっ血性心不全、虚血性脳卒中、冠動脈疾患、および心筋症）、慢性腎不全、２型糖尿病、潰瘍、白内障、老視、糸球体腎炎、ギラン−バレー症候群、出血性脳卒中、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＳＬＥ、クローン病、骨関節炎、肺炎、および尿失禁。疾患の徴候および診断は医学従事者には周知である。
【０２５１】
特定の実施形態において、これらの化合物は、生物の標的組織においてＧＨＳ−Ｒに局所的に方向付けられる。ＧＨＳ−Ｒは、視床下部、心臓、肺、膵臓、腸、脳（特に、弓状核（ＡＲＣ））、および脂肪組織において発現される。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の上記組織に標的化できる。例えば、この化合物は、肺に標的化されるための吸入のために製剤化できる。この化合物は、摂取のために、および腸に標的化するための腸までの通過のために製剤化できる。他の実施形態において、治療は、全身的に方向付けられ、この化合物は標的組織に分布される。
【０２５２】
障害および化合物に依存して、治療は、上記に特定されるクラスの化合物の使用に加えて、別のクラスの化合物を使用することを含んでもよい。例えば、内因性グレリンレベルが一般的に正常よりも低く、または病変領域において正常よりも低い被験体において、治療は、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物を使用することを含んでもよい。内因性グレリンレベルが一般的に正常よりも高く、または病変領域において正常よりも高い被験体において、治療は、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性を有する化合物を使用することを含んでもよい。特定の化合物の適切さは、例えば、動物ベースのアッセイにおいて、または被験体をモニターすることによって、評価できる。
【０２５３】
本明細書に記載される多くの化合物は、エネルギーバランスを制御する生物学的シグナルの活性を調節するために使用できる。このようなシグナルには、ペプチドシグナル、例えば、ＮＰＹ、ＡＧＲＰ、オレキシン、ＭＣＨ、ビーコン（例えば、Ｃｏｌｌｉｅｒら、（２０００）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：１７６６を参照のこと）、メラノサイト（ｍｅａｌｏｎｃｙｔｅ）−刺激ホルモン、ニューロメジンＵ、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、およびレプチンが含まれる。例えば、ＮＰＹは、食事摂取（ｉｎｔａｃｔ）を刺激し、代謝速度を低下させる３６アミノ酸ペプチドである。本明細書に記載される多くの化合物は、ＮＰＹ活性を減少するために使用できる。本明細書に記載される多くの化合物は、食欲減退分子、例えば、ボンベシン、ＩＬ−１β、レプチン、およびガストリン放出ペプチドの活性または利用能を増加させるために使用できる。従って、これらの化合物は、胃迷走神経求心性の放出速度を増加させ得る。
【０２５４】
ヒト組織におけるＧＨＳ−Ｒ発現は、下垂体細胞、脳、脊髄、子宮、脾臓、膵臓、腎臓、副腎、骨格筋、甲状腺、肝臓、小腸、および心臓において一般的に発現される。従って、本明細書に記載される多くの化合物は、これらの組織において、望ましくないレベルのグレリンまたはグレリン媒介性シグナル伝達活性と関連する疾患および障害を治療するために使用できる。例えば、グレリンまたはグレリン媒介性シグナル伝達活性のレベルは、望ましくなく低い場合には、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物が治療のために使用できる。グレリンまたはグレリン媒介性シグナル伝達活性のレベルが望ましくなく高い場合には、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性を有する化合物が治療のために使用できる。例えば、所望されるグレリン活性のレベルは、組織から組織で変動し得る。グレリンは胃によって分泌され、胃の中またはその近傍で高くあり得るが、通常の膵臓組織においてははるかに低い。
【０２５５】
新生物障害
本明細書に記載される多くの化合物は、新生物障害を治療するために使用できる。「新生物障害」は、自律的成長または複製の能力を有する細胞によって特徴付けられる疾患または障害、例えば、増殖細胞の成長によって特徴付けられる異常な状態または症状である。例示的な新生物障害には以下が含まれる：癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房、および肝臓起源から生じる腫瘍）、造血性新生物障害、例えば、白血病、転移性腫瘍。蔓延している癌には、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、および膵臓癌が含まれる。この化合物を用いる治療は、新生物障害の少なくとも１つの徴候を改善するため、例えば、細胞増殖の減少、腫瘍体積の減少などのための有効量であってもよい。
【０２５６】
新生物障害がＧＨＳ−Ｒアゴニストまたはアンタゴニストで治療されるべきか否かは、新生物の型に依存し得る。例えば、Ｄｕｘｂｕｒｙら（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３０９：４６４−４６８は、特定の新生物障害がＧＨＳ−Ｒによって阻害されることを報告している。これらの障害には、例えば、膵臓腺癌、およびＧＨＳ−ＲまたはＧＨＳ−Ｒ１ｂが発現される新生物、例えば、前立腺腺癌、膵臓内分泌腺腫瘍、成長ホルモン分泌細胞腫瘍、および中枢神経系腫瘍が含まれる。ＧＨＳ−Ｒアンタゴニストによって軽減され、阻害され、または殺傷される新生物は、本明細書では、「ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性新生物障害」という用語であり、ＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト活性を有する化合物で治療できる。
【０２５７】
Ｄｕｘｂｕｒｙらもまた、特定の他の型の新生物、例えば、乳房、肺、および甲状腺の腺癌が、高レベル（＞１０ｎＭ）のグレリンによって阻害でき、従って、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト、例えば、本明細書に記載されるＧＨＳ−Ｒアゴニストまたは別の公知のＧＨＳ−Ｒアゴニストで治療できることを報告している。グレリンまたはＧＨＳ−Ｒアゴニストによって軽減され、阻害され、または殺傷される新生物は、本明細書では、「グレリン感受性新生物障害」と呼ばれ、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト活性を有する化合物で治療できる。
【０２５８】
新生物細胞がグレリンアゴニストまたはアンタゴニストに対して感受性であるか否か（すなわち、新生物細胞がグレリン感受性またはＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト感受性の新生物障害であるか否か）は、ＧＨＳ−Ｒアゴニスト、例えば、グレリン、またはＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト、例えば、Ｄ−Ｌｙｓ−ＧＨＲＰ６の存在下での増殖アッセイによって決定できる。Ｄｕｘｂｕｒｙらは、例示的な増殖アッセイを開示している。１つのこのようなアッセイにおいて、細胞は、９６ウェルプレートに、ウェルあたり約１０４細胞で播種される。細胞は培地中で３日間培養され、次いで、グレリンもしくはＤ−Ｌｙｓ−ＧＨＲＰ６、または対照培地と接触される。次いで、細胞は、ＭＴＴアッセイ（３−（４，５−ジメチルチアゾリル−２イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤより）を使用して、生存度について評価される。実施できる他のアッセイは、侵襲および移動アッセイである。特定の化合物の効果はまた、アッセイにおいても変動できる濃度に依存し得る。
【０２５９】
上述の新生物障害に加えて、本明細書に記載される化合物が、良性、前悪性、または悪性であり得る「腫瘍」を含む、他の新生物および過形成を治療するために使用できる。
【０２６０】
癌性障害のさらなる例には、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、および転移病巣が含まれるがこれらに限定されない。固形腫瘍の例には、種々の器官系、例えば、肺、乳房、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、および尿生殖路（例えば、腎細胞、尿路上皮細胞）、咽頭、前立腺、卵巣に影響を与えるものなどの悪性腫瘍、例えば、肉腫、腺癌、および癌腫、ならびに、多くの結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸の癌などの悪性腫瘍を含む腺癌が含まれる。上述の癌の転移病巣もまた、本発明の方法および組成物を使用して治療または予防できる。
【０２６１】
本明細書に記載される化合物は、種々の器官系、例えば、肺、乳房、リンパ、胃腸（例えば、結腸）、および尿生殖路、前立腺、卵巣、咽頭に影響を与えるものなどの悪性腫瘍、例えば、肉腫、腺癌、および癌腫、ならびに、多くの結腸癌、直腸細胞癌腫、前立腺癌、および／または精巣腫瘍、肺の非小細胞癌、小腸の癌、および食道癌などの悪性腫瘍を含む腺癌を治療する際に有用であり得る。治療できる例示的な固形腫瘍には以下が含まれる：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫。
【０２６２】
「癌腫」という用語は、当業者によって認識されており、呼吸器系癌腫、胃腸系癌腫、尿生殖器系癌腫、精巣癌腫、乳房癌腫、前立腺癌腫、内分泌系癌腫、および黒色腫を含む上皮または内分泌組織の悪性腫瘍をいう。例示的な癌腫には、頸部、肺、前立腺、乳房、頭頸部、結腸、および卵巣の組織から形成されたものが含まれる。この用語は、例えば、癌性組織および肉腫組織から構成される悪性腫瘍を含む、癌肉腫もまた含む。「腺癌」とは、腺状組織から誘導され、または腫瘍細胞が認識可能な腺状構造を形成する癌腫をいう。
【０２６３】
「肉腫」という用語は当業者によって認識され、間葉由来の悪性腫瘍をいう。
【０２６４】
対象の方法は、造血起源の、例えば、脊髄、リンパ、または赤血球系統、またはその前駆細胞に由来する、過形成／新生物細胞の増殖を阻害するためにもまた使用できる。例えば、本明細書は、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｖａｉｃｋｕｓ，Ｌ．（１９９１）Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ．ｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．／Ｈｅｍｏｔｏｌ．１１：２６７−９７において概説されている）を含むがこれらに限定されない、種々の脊髄障害の治療を意図する。対象の方法によって治療されてもよい、リンパ性悪性疾患には、Ｂ系統ＡＬＬおよびＴ系統ＡＬＬを含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＬＬ）、およびＷａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症（ＷＭ）が含まれるがこれらに限定されない。本発明の治療方法によって意図される悪性リンパ腫のさらなる型には、非ホジキンリンパ腫およびその変種、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大型顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、およびホジキン病が含まれるがこれらに限定されない。
【０２６５】
ＧＨＳ−Ｒの作動
ＧＨＳ−Ｒを作動させる化合物は、被験体が、例えば、特定の組織中で、所望されるよりも低いＧＨＳ−Ｒ活性を有するか、または通常レベルよりも低いＧＨＳ−Ｒ活性を有する障害を治療するために使用できる。このような化合物は、以下の障害の１つ以上を治療するために使用できる：悪液質、消耗、高齢者における成長ホルモン放出の刺激、癌、心不全、またはＡＩＤＳの患者；成長ホルモン欠損成人の治療；糖質コルチコイドの異化副作用の予防；骨粗しょう症の治療；免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折修復の加速；成長遅延の治療；急性もしくは慢性腎不全または機能不全の治療；成長ホルモン欠損の小児を含む、生理学的低身長の治療；慢性疾患に付随する低身長の治療；肥満および肥満に付随する成長遅延の治療；Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群およびＴｕｒｎｅｒ症候群に付随する成長遅延の治療；熱傷患者の回復の加速および入院の減少、または胃腸の手術などの主要な手術の追跡；子宮内成長遅延、および骨格形成異常の治療；副腎皮質遅延およびクッシング症候群の治療；末梢ニューロパシーの治療；骨軟骨形成異常、Ｎｏｏｎａｎｓ症候群、睡眠障害、統合失調症、抑うつ、アルツハイマー病、創傷治癒の遅延、および心理社会的剥奪の治療；肺機能障害および人工呼吸器機能依存の治療；うっ血性心不全の予防または治療、肺機能の改善、収縮期および拡張期機能の回復、心筋収縮の増加、末梢総血管抵抗の減少、体重損失の減少または予防、およびうっ血性心不全後の回復の増強；食欲の増加；主要な手術後のタンパク質異化応答の減弱；吸収不良症候群の治療；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患に起因するタンパク質損失の減少；ＴＰＮ（完全非経口栄養）に対する患者における体重増加およびタンパク質増大の加速；高インスリン血症の治療；胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療；胸腺発生の刺激；長期血液透析の患者のための補助治療；免疫抑制された患者の治療；例えば、ワクチン投与後の抗体応答の増強；ヒトの総リンパ球計数の増加；非回復性睡眠および線維筋痛症候群または慢性疲労症候群を含む筋骨格痛によって明らかにされる症候群の治療；高齢女性における筋力、移動性、皮膚の厚さの維持、代謝恒常性、腎臓の恒常性の改善；骨芽細胞の刺激、骨再形成、および軟骨成長；うっ血性心不全の予防および治療；心臓構造物および／または心臓機能の保護；うっ血性心不全後の哺乳動物の回復の増強；睡眠障害の予防および治療と同様に、睡眠の質の増強および／または改善；睡眠の効率の増加および睡眠維持の増加による睡眠の質の増強または改善；特に抑うつにおける気分障害の予防および治療；抑うつに罹患している被験体における気分および主観的幸福の改善；インスリン抵抗性の減少；免疫系の刺激；手術後の患者における、またはＩＩ型糖尿病などの変性状態に対して二次的である胃不全麻痺における、胃運動性の刺激および促進；ならびに成長の増加。これらの化合物は、ヒトまたは動物、例えば、家畜、ペットなどを治療するために使用できる。
【０２６６】
キット
本明細書に記載される化合物はキット中に提供できる。このキットは、（ａ）本明細書に記載される化合物を含む組成物、および、任意に（ｂ）情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載される方法、および／または本明細書に記載される方法のために本明細書に記載される化合物の使用に関連する、説明的、指示書的、商業的、または他の資料であり得る。
【０２６７】
これらのキットの情報資料は、その形態は限られていない。１つの実施形態において、この情報資料は、化合物の製造に関する情報、化合物の分子量、濃度、使用期限の日付、バッチまたは製造場所の情報などを含むことができる。１つの実施形態において、この情報資料は、本明細書に記載される障害を治療するための本明細書に記載される化合物の使用に関する。
【０２６８】
１つの実施形態において、この情報資料は、本明細書に記載される方法を実施するために適切な様式で、例えば、適切な用量、剤形、または投与の様式で（例えば、本明細書に記載される用量、剤形、または投与の様式で）、本明細書に記載される化合物を投与するための説明書を含んでもよい。好ましい用量、剤形、または投与の様式は、非経口、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、頬側（ｂｕｃｏｓａｌ）、舌下、眼内、および局所的である。別の実施形態において、情報資料は、適切な被験体、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載される障害を有するかまたはそのリスクがあるヒトに、本明細書に記載される化合物を投与するための説明書を含むことができる。例えば、この資料は、このような被験体に、本明細書に記載される化合物を投与するための説明書を含むことができる。
【０２６９】
これらのキットの情報資料は、その形態は限られていない。多くの例において、この情報資料、例えば、説明書は、印刷物、例えば、印刷されたテキスト、図面、および／または写真、例えば、ラベルまたは印刷シートで提供される。しかし、この情報資料はまた、コンピュータで読み取り可能な資料、ビデオ録画、または音声録音などの他の形式でもまた提供できる。別の実施形態において、このキットの情報資料は、連絡情報、例えば、実際の住所、ｅメールアドレス、ウェブサイト、または電話番号であり、ここで、キットのユーザーは、本明細書に記載される化合物および／または本明細書に記載される方法におけるその使用に関する実質的な情報を得ることができる。当然、情報資料はまた、任意の形式の組み合わせで提供できる。
【０２７０】
本明細書に記載される化合物に加えて、キットの組成物は、溶媒または緩衝液、安定剤、保存料、および／または本明細書に記載される状態または障害を治療するための第２の化合物などの他の成分を含むことができる。あるいは、他の成分は、キットに含まれることが可能であるが、本明細書に記載される化合物とは異なる組成物または容器中であり得る。このような実施形態において、キットは、本明細書に記載される化合物および他の成分を混合するため、または他の成分と一緒に本明細書に記載される化合物を使用するために説明書を含んでもよい。
【０２７１】
本明細書に記載される化合物は、任意の型、例えば、液体型、乾燥型、または凍結乾燥型で調製できる。本明細書に記載される化合物は、実質的に純粋でありかつ／または滅菌されていることが好ましい。本明細書に開示される化合物が液体溶液中に提供されるとき、この液体溶液は、好ましくは、水溶液であり、滅菌水溶液が好ましい。本明細書に記載される化合物が乾燥型として提供されるとき、再構築は、一般的に、適切な溶媒の付加による。溶媒、例えば、滅菌水または緩衝液が、キット中に任意に提供されることが可能である。
【０２７２】
このキットは、本明細書に記載される化合物を含む組成物についての１つ以上の容器を含むことができる。ある実施形態において、このキットは、分離した容器、組成物の仕切りまたは区画、および情報資料を含む。例えば、この組成物は、ボトル、バイアル、またはシリンジに含まれることができ、情報資料はプラスチックのスリーブまたはパケットに含まれることができる。他の実施形態において、キットの分離した要素は、単一の、分けられていない容器に含まれる。例えば、この組成物は、ラベルの形態でその上に情報資料を有するボトル、バイアル、またはシリンジに含まれる。ある実施形態において、このキットは、複数の（例えば、一包みの）個別の容器を含み、各々が１つ以上の単位剤形（例えば、本明細書に記載される単位剤形）の本明細書に記載される化合物を含む。例えば、このキットは、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを含み、各々が単位剤形の本明細書に記載される化合物を含有する。キットの容器は、気密、防水（例えば、湿気または蒸発の変化に対して不浸透性である）、および／または光を通さない。
【０２７３】
このキットは、組成物の投与のために適切なデバイス、例えば、シリンジ、吸入器、ピペット、ピンセット、測定スプーン、滴下器（例えば、点眼器）、スワブ（例えば、コットンスワブまたは木製スワブ）、または任意のこのような送達デバイスを選択的に含む。好ましい実施形態において、このデバイスは移植可能な送達デバイスである。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２４】
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【図１−２６】
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【図１−３０】
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【図１−４０】
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【図１−５０】
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【図１−６０】
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【図１−７０】
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【図１−７４】
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【図１−７６】
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【図１−７９】
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【図１−８０】
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【図１−８１】
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【図１−８４】
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【図１−８５】
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【図１−８６】
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【図１−８７】
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【図１−８８】
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【図１−８９】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
2012507563.tif 000107
【図２−９】
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【図２−１０】
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【国際調査報告】
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