(57)【要約】フッ素化化合物およびフッ素化化合物の製造法が本明細書に記載されている。例えば、フッ素化モルヒネが提供される。好ましい実施形態では、このフッ化モルヒネは、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている。本発明により、フッ素化モルヒネ−６−グルクロニド、フッ素化オキシコドン、フッ素化ブプレノルフィン、フッ素化ナロキソン、フッ素化ヒドロコドン、フッ素化デキストロプロポキシフェン、フッ素化メサドンなどもまた提供される。【選択図】図１
2012514654.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フッ素化モルヒネ。
【請求項２】
アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、請求項１に記載のフッ素化モルヒネ。
【請求項３】
アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっている、請求項２に記載のフッ素化モルヒネ。
【請求項４】
下式：
【化１】
2012514654.tif 000153
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載のフッ素化モルヒネ。
【請求項５】
フッ素化モルヒネ−６−グルクロニド。
【請求項６】
アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、請求項５に記載のフッ素化モルヒネ−６−グルクロニド。
【請求項７】
アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっている、請求項６に記載のフッ素化モルヒネ−６−グルクロニド。
【請求項８】
下式：
【化２】
2012514654.tif 000154
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項４に記載のフッ素化モルヒネ−６−グルクロニド。
【請求項９】
フッ素化オキシコドン。
【請求項１０】
フッ素化ブプレノルフィン。
【請求項１１】
フッ素化ナロキソン。
【請求項１２】
フッ素化ヒドロコドン。
【請求項１３】
フッ素化デキストロプロポキシフェン。
【請求項１４】
フッ素化メサドン。
【請求項１５】
フッ素化ヒドロモルホン。
【請求項１６】
フッ素化コデイン。
【請求項１７】
フッ素化デキストロモラミド。
【請求項１８】
フッ素化ジアモルヒネ。
【請求項１９】
フッ素化ジヒドロコデイン。
【請求項２０】
フッ素化ジピパノン。
【請求項２１】
フッ素化メプタジノール。
【請求項２２】
フッ素化ナルブフィン。
【請求項２３】
フッ素化ロフェキシジン。
【請求項２４】
フッ素化ナルトレキソン。
【請求項２５】
フッ素化オキシモルフォン。
【請求項２６】
フッ素化ナロルフィン。
【請求項２７】
フッ素化エトルフィン。
【請求項２８】
フッ素化ジヒドロエトルフィン。
【請求項２９】
フッ素化Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポン。
【請求項３０】
フッ素化テバイン。
【請求項３１】
１８Ｆ置換クロニジン。
【請求項３２】
１８Ｆ置換ペンタゾシン。
【請求項３３】
１８Ｆ置換ペチジン。
【請求項３４】
下式：
【化３】
2012514654.tif 000155
のうちの１つのフッ素化フェナゾシン。
【請求項３５】
１８Ｆ置換フェナゾシン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２００９年１月９日に出願された米国特許仮出願第６１／１４３，６６７号および２００９年５月１８日に出願された同第６１／１７９，３３１号に対する優先権を主張し、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
官能性フッ素含有化合物（例えば、フッ化アリール）は、医薬品としてよく使用される。いくつかの実施形態では、これらの製品は、所望の代謝安定性のような好ましい薬理学的特性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
フッ素含有化合物の製造法が本明細書に記載されている。また化合物のフッ素化誘導体（例えば、医薬品）も本明細書に記載されている。医薬品の例としては、オピオイド鎮痛剤として使用するための本明細書に記載の化合物またはそのフッ素化誘導体ならびにオピオイド依存症の治療に使用する化合物、例えば、本明細書に記載のオピオイド鎮痛剤またはオピオイド依存症薬などが挙げられる。
【０００４】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、本明細書に記載の化合物のようなフッ素化化合物の製造法を特徴とする。
【０００５】
一態様では、本発明は、フッ素化モルヒネ、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているモルヒネ誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化モルヒネは、下式：
【０００６】
【化１】
2012514654.tif 000003
【０００７】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０００８】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化モルヒネ、例えば、上に示すフッ素化モルヒネの製造法を特徴とする。
【０００９】
一態様では、本発明は、フッ素化モルヒネ−６−グルクロニド、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているモルヒネ−６−グルクロニド誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化モルヒネ−６−グルクロニドは、下式：
【００１０】
【化２】
2012514654.tif 000004
【００１１】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００１２】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化モルヒネ−６−グルクロニド、例えば、上に示すフッ素化モルヒネ−６−グルクロニドの製造法を特徴とする。
【００１３】
一態様では、本発明は、フッ素化オキシコドン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはアルコキシ置換基がフッ素に置き換わっているオキシコドン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素化オキシコドンは、下式：
【００１４】
【化３】
2012514654.tif 000005
【００１５】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００１６】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化オキシコドン、例えば、上に示すフッ素化オキシコドンの製造法を特徴とする。
【００１７】
一態様では、本発明は、フッ素化ブプレノルフィン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシル置換基がフッ素に置き換わっているブプレノルフィン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ブプレノルフィンは、下式：
【００１８】
【化４】
2012514654.tif 000006
【００１９】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００２０】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ブプレノルフィン、例えば、上に示すフッ素化ブプレノルフィンの製造法を特徴とする。
【００２１】
一態様では、本発明は、フッ素化ナロキソン、例えば、アリールまたはヘテロアリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリールまたはヘテロアリール基の水素またはヒドロキシル置換基がフッ素に置き換わっているナロキソン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ナロキソンは、下式：
【００２２】
【化５】
2012514654.tif 000007
【００２３】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００２４】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ナロキソン、例えば、上に示すフッ素化ナロキソンの製造法を特徴とする。
【００２５】
一態様では、本発明は、フッ素化ヒドロコドン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはメトキシ置換基がフッ素に置き換わっているヒドロコドン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ヒドロコドンは、下式：
【００２６】
【化６】
2012514654.tif 000008
【００２７】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００２８】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ヒドロコドン、例えば、上に示すフッ素化ヒドロコドンの製造法を特徴とする。
【００２９】
一態様では、本発明は、フッ素化デキストロプロポキシフェン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素がフッ素に置き換わっているデキストロプロポキシフェン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化デキストロプロポキシフェンは、以下のうちの１つ：
【００３０】
【化７】
2012514654.tif 000009
【００３１】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００３２】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化デキストロプロポキシフェン、例えば、上に示すフッ素化デキストロプロポキシフェンの製造法を特徴とする。
【００３３】
一態様では、本発明は、フッ素化メサドン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素がフッ素に置き換わっているメサドン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化メサドンは、以下のうちの１つ：
【００３４】
【化８】
2012514654.tif 000010
【００３５】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００３６】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化メサドン、例えば、上に示すフッ素化メサドンの製造法を特徴とする。
【００３７】
一態様では、本発明は、フッ素化ヒドロモルホン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているヒドロモルホン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ヒドロモルホンは、下式：
【００３８】
【化９】
2012514654.tif 000011
【００３９】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００４０】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ヒドロモルホン、例えば、上に示すフッ素化ヒドロモルホンの製造法を特徴とする。
【００４１】
一態様では、本発明は、フッ素化コデイン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはメトキシ置換基がフッ素に置き換わっているコデイン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化コデインは、下式：
【００４２】
【化１０】
2012514654.tif 000012
【００４３】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００４４】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化コデイン、例えば、上に示すフッ素化コデインの製造法を特徴とする。
【００４５】
一態様では、本発明は、フッ素化デキストロモラミド、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはメトキシ置換基がフッ素に置き換わっているデキストロモラミド誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化デキストロモラミドは、以下のうちの１つ：
【００４６】
【化１１】
2012514654.tif 000013
【００４７】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００４８】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化デキストロモラミド、例えば、上に示すフッ素化デキストロモラミドの製造法を特徴とする。
【００４９】
一態様では、本発明は、フッ素化ジアモルヒネ（ヘロイン）、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはアセトキシ置換基がフッ素に置き換わっているジアモルヒネ誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ジアモルヒネは、下式：
【００５０】
【化１２】
2012514654.tif 000014
【００５１】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００５２】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ジアモルヒネ、例えば、上に示すフッ素化ジアモルヒネの製造法を特徴とする。
【００５３】
一態様では、本発明は、フッ素化ジヒドロコデイン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはメトキシ置換基がフッ素に置き換わっているジヒドロコデイン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ジヒドロコデインは、下式：
【００５４】
【化１３】
2012514654.tif 000015
【００５５】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００５６】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ジヒドロコデイン、例えば、上に示すフッ素化ジヒドロコデインの製造法を特徴とする。
【００５７】
一態様では、本発明は、フッ素化ジピパノン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素がフッ素に置き換わっているジピパノン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ジピパノンは、以下のうちの１つ：
【００５８】
【化１４】
2012514654.tif 000016
【００５９】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００６０】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ジピパノン、例えば、上に示すフッ素化ジピパノンの製造法を特徴とする。
【００６１】
一態様では、本発明は、フッ素化メプタジノール、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているメプタジノール誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化メプタジノールは、以下のうちの１つ：
【００６２】
【化１５】
2012514654.tif 000017
【００６３】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００６４】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化メプタジノール、例えば、上に示すフッ素化メプタジノールの製造法を特徴とする。
【００６５】
一態様では、本発明は、フッ素化ナルブフィン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているナルブフィン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ナルブフィンは、下式：
【００６６】
【化１６】
2012514654.tif 000018
【００６７】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００６８】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ナルブフィン、例えば、上に示すフッ素化ナルブフィンの製造法を特徴とする。
【００６９】
一態様では、本発明は、フッ素化ロフェキシジン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはハロゲン置換基がフッ素に置き換わっているロフェキシジン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ロフェキシジンは、以下のうちの１つ：
【００７０】
【化１７】
2012514654.tif 000019
【００７１】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００７２】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ロフェキシジン、例えば、上に示すフッ素化ロフェキシジンの製造法を特徴とする。
【００７３】
一態様では、本発明は、フッ素化ナルトレキソン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているナルトレキソン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ナルトレキソンは、下式：
【００７４】
【化１８】
2012514654.tif 000020
【００７５】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００７６】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ナルトレキソン、例えば、上に示すフッ素化ナルトレキソンの製造法を特徴とする。
【００７７】
一態様では、本発明は、フッ素化オキシモルフォン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているオキシモルフォン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化オキシモルフォンは、下式：
【００７８】
【化１９】
2012514654.tif 000021
【００７９】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００８０】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化オキシモルフォン、例えば、上に示すフッ素化オキシモルフォンの製造法を特徴とする。
【００８１】
一態様では、本発明は、フッ素化ナロルフィン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているナロルフィン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ナロルフィンは、下式：
【００８２】
【化２０】
2012514654.tif 000022
【００８３】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００８４】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ナロルフィン、例えば、上に示すフッ素化ナロルフィンの製造法を特徴とする。
【００８５】
一態様では、本発明は、フッ素化エトルフィン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているエトルフィン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化エトルフィンは、下式：
【００８６】
【化２１】
2012514654.tif 000023
【００８７】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００８８】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化エトルフィン、例えば、上に示すフッ素化エトルフィンの製造法を特徴とする。
【００８９】
一態様では、本発明は、フッ素化ジヒドロエトルフィン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているジヒドロエトルフィン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化ジヒドロエトルフィンは、下式：
【００９０】
【化２２】
2012514654.tif 000024
【００９１】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００９２】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ジヒドロエトルフィン、例えば、上に示すフッ素化ジヒドロエトルフィンの製造法を特徴とする。
【００９３】
一態様では、本発明は、フッ素化Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基がフッ素に置き換わっているＮ−フェネチル−１４−エトキシメトポン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポンは、下式：
【００９４】
【化２３】
2012514654.tif 000025
【００９５】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【００９６】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポン、例えば、上に示すフッ素化Ｎ−フェネチル−１４−エトキシメトポンの製造法を特徴とする。
【００９７】
一態様では、本発明は、フッ素化テバイン、例えば、アリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはアルコキシ置換基がフッ素に置き換わっているテバイン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。一実施形態では、フッ素化テバインは、下式：
【００９８】
【化２４】
2012514654.tif 000026
【００９９】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１００】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化テバイン、例えば、上に示すフッ素化テバインの製造法を特徴とする。
【０１０１】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化フェンタニル、例えば下式：
【０１０２】
【化２５】
2012514654.tif 000027
【０１０３】
を有するフッ素化フェンタニルの製造法を特徴とする。
【０１０４】
一態様では、本発明は、１８Ｆ置換クロニジン、例えば、アリール基が１つまたは複数の１８Ｆ原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはハロゲン置換基が１８Ｆに置き換わっているクロニジン誘導体を特徴とする。一実施形態では、１８Ｆ置換クロニジンは、以下のうちの１つ：
【０１０５】
【化２６】
2012514654.tif 000028
【０１０６】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０７】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化クロニジン、例えば下式のうちの１つ：
【０１０８】
【化２７】
2012514654.tif 000029
【０１０９】
を有するフッ素化クロニジンの製造法を特徴とする。
【０１１０】
一態様では、本発明は、１８Ｆ置換ペンタゾシン、例えば、アリール基が１つまたは複数の１８Ｆ原子で置換されている、例えば、アリール基の水素またはヒドロキシ置換基が１８Ｆに置き換わっているペンタゾシン誘導体を特徴とする。一実施形態では、１８Ｆ置換ペンタゾシンは、下式：
【０１１１】
【化２８】
2012514654.tif 000030
【０１１２】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１１３】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ペンタゾシン、例えば下式：
【０１１４】
【化２９】
2012514654.tif 000031
【０１１５】
を有するフッ素化ペンタゾシンの製造法を特徴とする。
【０１１６】
一態様では、本発明は、１８Ｆ置換ペチジン、例えば、アリール基が１つまたは複数の１８Ｆ原子で置換されている、例えば、アリール基の水素が１８Ｆに置き換わっているペチジン誘導体を特徴とする。一実施形態では、１８Ｆ置換ペチジンは、下式：
【０１１７】
【化３０】
2012514654.tif 000032
【０１１８】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１１９】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、フッ素化ペチジン、例えば下式：
【０１２０】
【化３１】
2012514654.tif 000033
【０１２１】
を有するフッ素化ペチジンの製造法を特徴とする。
【０１２２】
一態様では、本発明は、フッ素化フェナゾシン、例えば、アリールまたはヘテロアリール基が１つまたは複数のフッ素原子で置換されている、例えば、アリールまたはヘテロアリール基の水素またはハロゲン置換基がフッ素に置き換わっているフェナゾシン誘導体を特徴とする。いくつかの実施形態では、フッ素化フェナゾシンは、下式：
【０１２３】
【化３２】
2012514654.tif 000034
【０１２４】
を有さない。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１９Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素置換基は１８Ｆである。いくつかの実施形態では、フッ素化フェナゾシンは、以下のうちの１つ：
【０１２６】
【化３３】
2012514654.tif 000035
【０１２７】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１２８】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法を用いた、上に示す３つのフッ素化フェナゾシン構造のいずれも含めたフッ素化フェナゾシンの製造法を特徴とする。
【０１２９】
一態様では、本発明は、１８Ｆ置換フェナゾシン、例えば、アリールまたはヘテロアリール基が１つまたは複数の１８Ｆ原子で置換されている、例えば、アリールまたはヘテロアリール基の水素またはハロゲン置換基が１８Ｆに置き換わっているフェナゾシン誘導体を特徴とする。一実施形態では、１８Ｆ置換フェナゾシンは、下式：
【０１３０】
【化３４】
2012514654.tif 000036
【０１３１】
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０１３２】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物を含む組成物（例えば、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物）を特徴とする。
【０１３３】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物または組成物を含むキットを特徴とする。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の障害、例えば、オピオイド鎮痛剤で治療可能な障害またはオピオイド依存障害を治療するために、本明細書に記載の化合物を被検体に投与することができる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、医薬品のフッ素化誘導体）は、対応するその医薬品の非フッ素化誘導体（例えば、対応する非フッ素化誘導体が、構造中にフッ素を有さないか、または本明細書に記載のフッ素化誘導体と同じフッ素置換パターンを含まない場合）よりも優れた１つまたは複数の特性を有する。いくつかの実施形態では、改善された特性は、改善された代謝安定性、改善された血液脳関門透過性、低下した血液脳関門透過性または改善された溶解性である。
【０１３６】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
【０１３７】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、その中に１〜１２個（両端を含む）の炭素原子を有し得る基を示す。「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロに置き換わっているアルキルを指し、すべての水素がハロに置き換わっているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を包含する。
【０１３８】
「シアノ」という用語は、−ＣＮラジカルを指す。
【０１３９】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ−ＮＨ（アルキル）および−ＮＨ（アルキル）２ラジカルを指す。「ヒドロキシ」という用語はＯＨラジカルを指す。「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「メルカプト」という用語はＳＨラジカルを指す。「チオアルコキシ」という用語は−Ｓ−アルキルラジカルを指す。
【０１４０】
「アリール」という用語は、芳香族の単環式、二環式または三環式炭化水素環系を指し、ここでは、置換可能な任意の環原子は、（例えば、１つまたは複数の置換基により）置換され得る。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素を有する飽和の環式、二環式、三環式または多環式炭化水素基を包含する。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基により）置換され得る。シクロアルキル基は縮合環を含み得る。縮合環は共通の炭素原子を共有する環のことである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族の３〜１０員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指し、単環式であれば１〜３個のヘテロ原子、二環式であれば１〜６個のヘテロ原子または三環式であれば１〜９個のヘテロ原子を有するが、上記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される（例えば、単環式、二環式または三環式であれば、炭素原子およびそれぞれ１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳ）。ヘテロ原子は、任意にヘテロシクリル置換基の連結点であり得る。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基により）置換され得る。ヘテロシクリル基は縮合環を含み得る。縮合環は共通の炭素原子を共有する環のことである。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、キノリニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
「シクロアルケニル」という用語は、５〜１２個の炭素、好ましくは５〜８個の炭素を有する、部分飽和で非芳香族の環式、二環式、三環式または多環式炭化水素基を指す。不飽和炭素は、任意にシクロアルケニル置換基の連結点であり得る。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基により）置換され得る。シクロアルケニルル基は縮合環を含み得る。縮合環は共通の炭素原子を共有する環のことである。シクロアルケニル部分の例としては、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルまたはノルボルネニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、部分飽和で非芳香族の５〜１０員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指し、単環式であれば１〜３個のヘテロ原子、二環式であれば１〜６個のヘテロ原子または三環式であれば１〜９個のヘテロ原子を有するが、上記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される（例えば、単環式、二環式または三環式であれば、炭素原子およびそれぞれ１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳ）。不飽和炭素またはヘテロ原子は、任意にヘテロシクロアルケニル置換基の連結点であり得る。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基により）置換され得る。ヘテロシクロアルケニル基は縮合環を含み得る。縮合環は共通の炭素原子を共有する環のことである。ヘテロシクロアルケニルの例としては、テトラヒドロピリジルおよびジヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系を指し、単環式であれば１〜３個のヘテロ原子、二環式であれば１〜６個のヘテロ原子または三環式であれば１〜９個のヘテロ原子を有するが、上記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される（例えば、単環式、二環式または三環式であれば、炭素原子およびそれぞれ１〜３個、１〜６個または１〜９個のヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳ）。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基により）置換され得る。
【０１４６】
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、これらはいずれも（例えば、１つまたは複数の置換基により）さらに置換され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】フッ素化モルヒネで得られた、非選択的オピオイド受容体での競合曲線を表す図である。
【図２】フッ素化モルヒネで得られた、カッパ（ＫＯＰ）受容体での競合曲線を表す図である。
【図３】フッ素化モルヒネで得られた、ヒトミュー（ＭＯＰ）受容体での競合曲線を表す図である。
【図４】フッ素化モルヒネで得られた、ヒトデルタ２（ＤＯＰ）受容体での競合曲線を表す図である。
【図５】ラットにおける１ｍｇ／ｋｇの単回静注投与量投与後のフッ素化モルヒネまたはモルヒネの血漿および脳分配を表す図である。
【図６】ラットにおける１ｍｇ／ｋｇの単回静注投与量のフッ素化モルヒネ投与後の薬物動態パラメーターを表す図である。
【図７】フッ素化モルヒネの静注投与に関して提案されるＰＫモデルを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１４８】
化合物
フッ素化化合物、例えば、医薬品のフッ素化誘導体が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、化合物は、医薬品内のアリールまたはヘテロアリール環上に１つまたは複数のフッ素部分を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、化合物は、オピオイド鎮痛剤またはオピオイド依存症薬（例えば、オピオイド受容体アゴニストまたはオピオイド受容体アンタゴニスト）である。化合物の例としては、以下のもの：
【０１５０】
【化３５】
2012514654.tif 000037
【０１５１】
が挙げられる。
【０１５２】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体およびジアステレオ混合物として生じ得る。このような異性体型はすべて本発明に明らかに含まれる。本発明の化合物は、結合回転を制限（例えば、環または二重結合の存在による制限）し得る架橋（例えば、炭素−炭素結合）または置換基も含み得る。したがって、シス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体はすべて本発明に明らかに含まれる。
【０１５３】
本発明の化合物はまた、複数の互変異性型でも表され得る。このような場合、本発明は、１つの互変異性型のみが表される場合でも、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性型を明らかに含む（例えば、環系のアルキル化により複数の部位でアルキル化が生じ得るが、本発明は明らかにこのような反応生成物をすべて含む）。上記化合物の上記異性体型はすべて本発明に明らかに含まれる。本明細書に記載の化合物の結晶型はすべて本発明に明らかに含まれる。
【０１５４】
本発明の化合物は、化合物それ自体のみならず、適用可能であればその塩およびそのプロドラッグを含む。例えば、アニオンと本明細書に記載の化合物上の正荷電置換基（例えば、アミノ）との間で塩が形成され得る。適切なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および酢酸が挙げられる。同様に、カチオンと本明細書に記載の化合物上の負荷電置換基（例えば、カルボン酸）との間で塩が形成され得る。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンおよびテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンが挙げられる。プロドラッグの例としては、エステルおよびその他の薬学的に許容される誘導体が挙げられ、これらは、被検体への投与の際に有効化合物を供与することが可能である。
【０１５５】
本発明の化合物は、適当な機能性の付加により改変して、選択された生物学的特性、例えば、特定組織への標的化を増強し得る。このような改変は当該技術分野で公知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への浸透性を増加させる、経口アベイラビリティーを増加させる、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させる、代謝を変化させる、および排出速度を変化させるような改変を含む。
【０１５６】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物の誘導体および／または化学ライブラリーを調製するためのコンビナトリアル化学技術で使用し得る、プラットフォームまたは足場として使用し得る。化合物のこのような誘導体およびライブラリーは生物学的活性を有し、特定の活性を有する化合物の同定および設計に有用である。本明細書に記載の化合物を使用するのに適したコンビナトリアル技術は、Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．およびＶｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）により例示されるように、当該技術分野で公知であり、「分割／プール」または「パラレル」合成技術、固相および液相技術ならびにエンコーディング技術などの技術を含む（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０を参照されたい）。したがって、一実施形態は、誘導体または化学ライブラリー作成のために本明細書に記載の化合物を使用する方法に関するものであり、以下のものを含む：１）複数のウェルを含む本体を提供すること；２）本明細書に記載の方法により同定される１つまたは複数の化合物を各ウェルに加えること；３）１つまたは複数の追加の化学物質を各ウェルに加えること；４）得られた１つまたは複数の生成物を各ウェルから単離すること。別の実施形態は、誘導体または化学ライブラリー作成のために本明細書に記載の化合物を使用する方法に関するものであり、以下のものを含む：１）固相支持体に結合した１つまたは複数の本明細書に記載の化合物を提供すること；２）本明細書に記載の方法により同定される、固相支持体に結合した１つまたは複数の化合物を、追加の１つまたは複数の化学物質で処理すること；３）得られた１つまたは複数の生成物を固相支持体から単離すること。上記方法では、「タグ」または識別物質または標識部分を、本明細書に記載の化合物またはその誘導体に結合および／またはそれから分離して、所望の生成物またはその中間体の追跡、同定または単離を容易にし得る。このような部分は当該技術分野で公知である。上記方法で使用される化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬などが挙げられる。このような化学物質の例は、本明細書で参照される様々な合成および保護基化学のテキストおよび論文において見られるものである。
【０１５７】
合成方法
フッ素含有化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）の製造法が本明細書に記載されている。本明細書に記載の化合物は、ＡｇまたはＰｄ媒介法を含めた様々な方法により合成することができる。概略的には、この方法は、フッ素化される有機化合物、フッ素化剤および銀塩もしくはパラジウム錯体のいずれかを含む。
【０１５８】
フッ素化される化合物
医薬品またはその前駆体もしくはその誘導体などの化合物の例は、本明細書に記載のものを含む。化合物は、有機小分子または有機大分子であり得る。有機小分子は、分子量が１０００ｇ／ｍｏｌ未満、９００ｇ／ｍｏｌ未満、８００ｇ／ｍｏｌ未満、７００ｇ／ｍｏｌ未満、６００ｇ／ｍｏｌ未満、５００ｇ／ｍｏｌ未満、４００ｇ／ｍｏｌ未満、３００ｇ／ｍｏｌ未満、２００ｇ／ｍｏｌ未満または１００ｇ／ｍｏｌ未満である任意の分子を包含する。有機大分子は、１０００ｇ／ｍｏｌ〜５０００ｇ／ｍｏｌの間、１０００ｇ／ｍｏｌ〜４０００ｇ／ｍｏｌの間、１０００ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌの間、１０００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの間または１０００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌの間の任意の分子を包含する。有機化合物は、アリール化合物、ヘテロアリール化合物、炭素環化合物、複素環化合物、脂肪族化合物、ヘテロ脂肪族化合物を包含する。好適な一実施形態では、有機化合物は、アリール化合物（例えば、フェニル化合物）またはヘテロアリール化合物（例えば、キノリルまたはインドリル化合物）である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、化合物はキラル中心を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１つまたは複数の官能基（例えば、アルコール、アルデヒド、ケトン、アルケン、アルコキシ基、シアノ基、アミドおよびＮ−オキシド）でさらに置換されている。いくつかの実施形態では、官能基は保護されていない。いくつかの実施形態では、化合物は薬学的に許容される化合物の前駆体である。
【０１６０】
フッ素化剤
上で概説したように、この工程ではフッ素化剤を使用する。いくつかの実施形態では、フッ素化剤は求電子フッ素化剤である。いくつかの実施形態では、フッ素化剤は市販のものである。いくつかの実施形態では、求電子フッ素化剤は無機フッ素化剤でもある。求電子フッ素化剤の例としては、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロピリジニウムピリジンヘプタフルオロジボラート、Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート、Ｎ−フルオロアリールスルホンイミド（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（ヘキサフルオロホスファート）、Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウムビス（トリフラート）およびＸｅＦ２が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フッ素化剤はＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、フッ素化剤はＮ−フルオロピリジニウムトリフラートである。いくつかの実施形態では、フッ素化剤はＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラートである。いくつかの実施形態では、フッ素化剤はＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラートである。いくつかの実施形態では、フッ素化剤はＮ−フルオロ−ベンゼンスルホンイミドである。いくつかの実施形態では、フッ素化剤はキセノンジフルオリドである。
【０１６１】
フッ素化剤は、フッ素の特定のアイソトープで補強し得る。いくつかの実施形態では、フッ素化剤を１９Ｆで標識する（すなわち、１９Ｆフッ素置換基を有機化合物へ転移する）。いくつかの実施形態では、工程における１９Ｆフッ素化剤の反応により、フッ素化１９Ｆ標識有機化合物が得られる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、フッ素化剤を１８Ｆで標識する（すなわち、１８Ｆフッ素置換基を有機化合物へ転移する）。いくつかの実施形態では、工程における１８Ｆフッ素化剤の反応により、フッ素化１８Ｆ標識有機化合物が得られる。
【０１６３】
しかし、いくつかの実施形態では、フッ素化剤を１８Ｆと１９Ｆの混合物で標識する。いくつかの実施形態では、工程における１８Ｆフッ素化と１９Ｆフッ素化の混合物の反応により、フッ素化１９Ｆ標識有機化合物およびフッ素化１８Ｆ標識有機化合物が得られる。
【０１６４】
上記フッ素化された薬剤はいずれも１９Ｆまたは１８Ｆとして標識してよい。
【０１６５】
例えば、いくつかの実施形態では、フッ素化剤は１９Ｆ標識Ｎ−（クロロメチル）−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））または１９Ｆ標識ＸｅＦ２である。いくつかの実施形態では、フッ素化剤は１９Ｆ標識Ｎ−（クロロメチル）−Ｎ’フルオロトリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、フッ素化剤は１９Ｆ標識ＸｅＦ２である。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、フッ素化剤は１８Ｆ標識Ｎ−（クロロメチル）−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））または１８Ｆ標識ＸｅＦ２である。いくつかの実施形態では、フッ素化剤は１８Ｆ標識Ｎ−（クロロメチル）−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、フッ素化剤は１８Ｆ標識ＸｅＦ２である。
【０１６７】
方法の例としては、以下のものが挙げられる。
【０１６８】
【化３６】
2012514654.tif 000038
【０１６９】
有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基を含む有機化合物と、銀含有化合物およびフッ素化剤との反応の際に、この方法では、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基がフッ素置換基に置き換わったフッ素化有機化合物が得られる。いくつかの実施形態では、有機スタンナン、ホウ素置換基またはシラン置換基は、有機化合物のアリールまたはヘテロアリール部分と結合している。例えば、スキーム１〜６を参照されたい。
【０１７０】
【化３７】
2012514654.tif 000039
【０１７１】
【化３８】
2012514654.tif 000040
【０１７２】
【化３９】
2012514654.tif 000041
【０１７３】
【化４０】
2012514654.tif 000042
【０１７４】
【化４１】
2012514654.tif 000043
【０１７５】
【化４２】
2012514654.tif 000044
【０１７６】
上のスキーム１〜６において、ＲおよびＲ’は置換基であり、ｎは０、１、２、３、４または５であってよい。置換基の例としては、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２直鎖または分岐鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３のようなペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３のようなペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシラート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、硫酸、リン酸、メチレンジオキシ（酸素が隣接原子と結合している−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ（例えば、Ｃ＝Ｓ）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎが０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ｎが０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ｎが０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ｎが０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびそれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびそれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびそれらの組合せ）が非限定的に挙げられる。置換基は、独立して上記置換基の任意の１つまたは任意のサブセットである。置換基は、それ自体が上記置換基のいずれか１つで置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ基が一緒になって環、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクリルまたはヘテロシクリル環を形成してもよく、これらの環自体がさらに上記置換基のいずれか１つでさらに置換されていてもよい。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、この方法は触媒量の銀を使用する。Ａｇを用いた、化合物のフッ素化の方法の例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００９年１１月２０日に出願されたＰ．Ｃ．Ｔ．出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６５３３９号に記載されている。
【０１７８】
ホウ素置換基
有機化合物をフッ素化する方法を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、有機化合物はホウ素置換基を含む。ホウ素置換基は式：
【０１７９】
【化４３】
2012514654.tif 000045
【０１８０】
であってよく、式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は独立して−ＯＨ、−ＯＲまたは−Ｒであり、上式中、Ｒは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリールであるか、あるいはＧ１とＧ２が一緒になって、Ｂに直接結合している少なくとも１つのＯ原子を有する、任意で置換されている５〜８員環を形成し、ここでは、環は炭素原子および任意で、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より独立して選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子からなる。Ａ＋は金属カチオンまたはアンモニウムであってよい。
【０１８１】
本明細書で使用されるホウ素置換基は、遊離ボロン酸置換基（すなわち、式中、Ｇ１およびＧ２が共に−ＯＨである）、そのオリゴマー無水物（二量体、三量体および四量体ならびにそれらの混合物を含む）、ボロン酸エステル置換基（すなわち、式中、Ｇ１が−ＯＨまたは−ＯＲであり、かつＧ２が−ＯＲである）、ボリン酸置換基（すなわち、式中、Ｇ１が−ＯＨであり、かつＧ２が−Ｒである）、ボリン酸エステル置換基（すなわち、式中、Ｇ１が−ＯＲであり、かつＧ２が−Ｒである）、トリヒドロキソボラート（すなわち、式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３がすべて−ＯＨである）およびトリアルコキシボラート（すなわち、式中、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３がすべて−ＯＲ、例えば、−ＯＣＨ３である）を包含することが意図される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｇ１とＧ２が一緒になって５員環を形成する。５員環の例としては：
【０１８３】
【化４４】
2012514654.tif 000046
【０１８４】
が挙げられる。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｇ１とＧ２が一緒になって６員環を形成する。６員環の例としては：
【０１８６】
【化４５】
2012514654.tif 000047
【０１８７】
が挙げられる。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｇ１とＧ２が一緒になって８員環を形成する。８員環の例としては：
【０１８９】
【化４６】
2012514654.tif 000048
【０１９０】
が挙げられ、式中、Ｒｍは水素、適当なアミノ保護基、あるいは任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基である。
【０１９１】
さらに、本明細書で使用されるホウ素置換基は、トリフルオロボラート置換基を包含することも意図される。例えば、いくつかの実施形態では、ホウ素置換基は式：
【０１９２】
【化４７】
2012514654.tif 000049
【０１９３】
の基であり、式中、
【０１９４】
【化４８】
2012514654.tif 000050
【０１９５】
は金属カチオンまたはアンモニウムである。
【０１９６】
さらに、本明細書で使用されるホウ素置換基は、トリヒドロキシ−およびトリアルコキシボラートを包含することも意図される。例えば、いくつかの実施形態では、ホウ素置換基は式：
【０１９７】
【化４９】
2012514654.tif 000051
【０１９８】
の基であり、式中、
【０１９９】
【化５０】
2012514654.tif 000052
【０２００】
は金属カチオンまたはアンモニウムである。
【０２０１】
金属カチオンの例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのカチオンが挙げられる。いくつかの実施形態では、金属カチオンはカリウムカチオンである。
【０２０２】
ホウ素置換基を含む有機化合物は、様々な既知の方法により得てよい。例えば、ハロゲン含有前駆体をホウ素含有化合物と反応させて、ホウ素置換基を含む有機化合物を生成してもよい。非活性Ｃ−Ｈ結合を、例えば適当な触媒を用いてホウ素化してもよい。
【０２０３】
シラン置換基
有機化合物をフッ素化する方法を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、有機化合物はシラン置換基を含む。シラン置換基はトリアルコキシシラン、例えば、トリメトキシシランまたはトリエトキシシランであってよい。シラン置換基はトリヒドロキシシランであってよい。
【０２０４】
シラン置換基を含む有機化合物は、様々な既知の方法により得てよい。例えば、グリニャール含有前駆体をケイ素含有化合物（例えば、テトラアルコキシシラン）と反応させて、シラン置換基を含む有機化合物を生成してもよい。別の例では、ハロゲン含有前駆体またはトリフリル含有前駆体を適当な触媒（例えば、Ｐｄ０またはＲｈＩ触媒）の存在下でケイ素含有化合物（例えば、テトラアルコキシシラン）と反応させて、シラン置換基を含む有機化合物を生成してもよい。
【０２０５】
有機スタンナン
有機化合物をフッ素化する方法を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、有機化合物は有機スタンナンを含む。有機スタンナンは、トリアルキルスタンナン、例えば、トリメチルスタンナンまたはトリブチルスタンナンであってよい。
【０２０６】
銀含有化合物
本明細書に記載のＡｇ法は、概略的には銀含有化合物を含む。銀含有化合物は、銀錯体または銀塩、例えば銀（Ｉ）塩であってよい。銀塩の例としては、銀（Ｉ）塩、例えば、フッ化銀（Ｉ）、酢酸銀（Ｉ）、銀（Ｉ）テトラフルオロボラート、過塩素酸銀（Ｉ）、硝酸銀（Ｉ）、炭酸銀（Ｉ）、シアン化銀（Ｉ）、安息香酸銀（Ｉ）、銀（Ｉ）トリフラート、銀（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、銀（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモナート、酸化銀（Ｉ）、亜硝酸銀（Ｉ）およびリン酸銀（Ｉ）などが挙げられる。好適な実施形態では、銀塩は、銀（Ｉ）トリフラートまたは酸化銀（Ｉ）である。
【０２０７】
【化５１】
2012514654.tif 000053
【０２０８】
ホウ素置換基を含む有機化合物と、パラジウム（ＩＩ）錯体およびフッ素化剤との反応の際に、この方法では、ホウ素置換基がフッ素置換基に置き換わったフッ素化有機化合物が得られる。いくつかの実施形態では、ホウ素置換基は、有機化合物のアリールまたはヘテロアリール部分と結合している。例えば、スキーム７を参照されたい。
【０２０９】
【化５２】
2012514654.tif 000054
【０２１０】
パラジウム（ＩＩ）錯体を用いた、化合物フッ素化の方法の例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２００９／１０００１４号パンフレットに記載されている。
【０２１１】
パラジウム（ＩＩ）錯体
いくつかの実施形態では、化学量論量のパラジウム（ＩＩ）錯体を使用する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は二座配位子を含む。いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は三座配位子を含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は結晶質である。あるいは、いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は非晶質である。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は塩ではない。あるいは、いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は塩である。例えば、いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体はテトラフルオロボラート（ＢＦ４−）、テトラフェニルボラート（ＢＰｈ４−）、ホスホラスヘキサフルオリド（ＰＦ６−）、ＢＡｒＦ−テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボラート、アンチモンヘキサフルオリド（ＳｂＦ６−）またはトリフルオロメタンフルホナート（トリフラート、ＣＦ３ＳＯ３−）の塩である。いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体はテトラフルオロボラート（ＢＦ４−）の塩である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体はパラジウム（ＩＩ）二量体錯体である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は、０酸化状態の錯体（すなわち、「パラジウム（０）錯体」）および１つまたは複数の配位子からｉｎ  ｓｉｔｕで生成する。
【０２１７】
配位子の例としては、ハロゲン（例えば、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素）、溶媒（例えば、水酸化物、水、アンモニア、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、硫化物、シアン化物、一酸化炭素、チオシアナート、イソチオシアナート、硝酸、亜硝酸、アジド、シュウ酸、オレフィン（例えば、ジベンジリジンアセトン（ｄｂａ））、任意で置換されているピリジン（ｐｙ）（例えば、２，２’，５’，２−テルピリジン（ｔｅｒｐｙ）、ビピリジン（ｂｉｐｙ）およびその他の本明細書に記載のピリジン配位子）、任意で置換されているアリール（例えば、フェニル（Ｐｈ）、フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、ビフェニル）、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（ｏ−トル）３）、トリス（２−ジフェニルホスフィンエチル）アミン（ｎｐ３））、アミノ配位子（例えば、エチレンジアミン（ｅｎ）、ジエチレントリアミン（ｄｉｅｎ）、トリス（２−アミノエチル）アミン（ｔｒｅｎ）、トリエチレンテトラミン（ｔｒｉｅｎ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））、アシルオキシ配位子（例えば、アセチルアセトナート（ａｃａｃ）、Ｏ−酢酸（−ＯＡｃ））およびアルキルオキシ配位子（例えば、−ＯＭｅ、ＯｉＰｒ、ＯｔＢｕ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
当業者であれば理解するように、配位子はパラジウムの価数を満たすように選択する。したがって、いくつかの実施形態では、＋２のパラジウム錯体を満たすように配位子を選択する。
【０２１９】
パラジウム（ＩＩ）錯体の例としては、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、フッ化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート、酸化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）２，４−ペンタンジオナート、アリル塩化パラジウム（ＩＩ）二量体、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、トランス−ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびトリクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
パラジウム（０）錯体の例としては、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
その他の配位子の例は、以下および本明細書に記載の基ＲＬ１およびＲＬ２として与えられる。さらに、その他の二座および三座パラジウム（ＩＩ）錯体の例は、以下および本明細書に記載の下式で与えられる。
【０２２２】
例えば、いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は二座または三座配位子を含んで式（Ｉ）の錯体を与え：
【０２２３】
【化５３】
2012514654.tif 000055
【０２２４】
式中：
Ｐｄは価数＋２のパラジウムを表し；
ＲＬ１およびＲＬ２は独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）３または−Ｐ（Ｒｘ）３であり、
上式中、Ｒａの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、−Ｃ（＝ＮＲａ３）ＯＲａ１、−Ｃ（＝ＮＲａ３）Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１または適当なヒドロキシル保護基であり、上式中、Ｒａ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；Ｒａ２は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なヒドロキシル保護基であり；Ｒａ３は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲａ３基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成し；
上式中、Ｒｂの各例は独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ３）２、−Ｃ（＝ＮＲｂ３）Ｒｂ３、−Ｃ（＝ＮＲｂ３）ＯＲｂ１、−Ｃ（＝ＮＲａ３）Ｎ（Ｒｂ３）２または適当なチオール保護基であり、上式中、Ｒｂ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；上式中、Ｒｂ２は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、Ｒｂ３は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲｂ３基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成し；
上式中、Ｒｃの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、−Ｃ（＝ＮＲｃ３）Ｒｃ３、−Ｃ（＝ＮＲｃ３）ＯＲｃ１、−Ｃ（＝ＮＲｃ３）Ｎ（Ｒｃ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ１または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲｃ基が連結されて、任意で置換されている複素環もしくはヘテロアリール環または基≡Ｃ（Ｒｃ１）を形成し、上式中、Ｒｃ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；上式中、Ｒｃ２は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、Ｒｃ３は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲｃ３基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成し；
上式中、Ｒｘの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているアルコキシ、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールオキシ、任意で置換されているヘテロアリールオキシ、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；
Ｗが−Ｃ−または−Ｃ（Ｒｄ）−である場合：
（ｉ）Ｚは、結合−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｄ）２−、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）−、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｎ−もしくは−Ｎ（Ｒｅ）−である；または
（ｉｉ）Ｚは、架橋基−Ｌ−を介し基ＲＬ１と−Ｎ−結合して、５〜７員パラダサイクルを形成し、上式中、−Ｌ−は不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｓ（Ｏ）−から選択され、ＲＬ１は任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒｃ）２基であり、上式中、２つのＲｃ基は一緒になって、任意で置換されている複素環もしくはヘテロアリール環を形成する；または
（ｉｉｉ）Ｚは−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ３であり、リンカー基−Ｌ−が存在しない；あるいは
Ｗが−Ｎ−または−Ｎ（Ｒｅ）−である場合、Ｚは、結合−Ｃ（Ｒｄ）２−、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）−または−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｎ−である；あるいは
Ｗが−ＳＯ２−または＝Ｎ−である場合、Ｒ４は存在せず；
上式中、Ｒｄの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；かつ
Ｒｅの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ３）２、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｅ１、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＯＲｅ２、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｎ（Ｒｅ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１、適当なアミノ保護基であり、上式中、Ｒｅ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；上式中、Ｒｅ２は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、Ｒｅ３は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲｅ３基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基であり；
Ｒ１とＲ２は任意で連結されて、任意で置換されている５〜７員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成し；
Ｒ２とＲ３は任意で連結されて、任意で置換されている５〜７員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成し；
Ｒ３とＲ４は任意で連結されて、任意で置換されている５〜７員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、
式中、曲線状の点線
【０２２５】
【化５４】
2012514654.tif 000056
【０２２６】
はそれぞれ独立して、任意で置換されている５〜７員環の任意の連結を表し、かつ
式中、
【０２２７】
【化５５】
2012514654.tif 000057
【０２２８】
は単結合または二重結合を表す。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている５〜６員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている５員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている６員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている５〜６員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている５員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている６員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されている５〜６員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されている５員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されている６員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。
【０２３２】
Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３および／またはＲ３とＲ４が連結することにより形成される任意で置換されている５〜６員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環はいずれも、例えば、任意で置換されている５〜６員ヘテロアリール、任意で置換されている６員アリール、任意で置換されている５〜６員複素環式または任意で置換されている５〜６員炭素環式の環であり得る。
【０２３３】
５員ヘテロアリール環の例としては、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているピラゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているトリアゾリルまたは任意で置換されているテトラゾリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているイソチアゾリル、任意で置換されているチアジアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイソオキサゾリル、任意で置換されているオキサジアゾリルまたは任意で置換されているオキサジアゾリル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
６員ヘテロアリール環の例としては、任意で置換されているピリジニル、任意で置換されているピリミジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているトリアジニルまたは任意で置換されているテトラジニル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
５員複素環の例としては、任意で置換されているピロリジニル、任意で置換されているテトラヒドロフラニル、任意で置換されているテトラヒドロチオフェニルおよび任意で置換されている１，３−ジチオラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
６員複素環の例としては、任意で置換されているピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、任意で置換されているピペラジニル、任意で置換されているモルホリニル、任意で置換されているテトラヒドロピラニルおよび任意で置換されているジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
５員炭素環の例としては、任意で置換されているシクロペンチルおよび任意で置換されているシクロペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
６員炭素環の例としては、任意で置換されているシクロヘキシルおよび任意で置換されているシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は一緒になって環構造を形成しない。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は一緒になって環構造を形成しない。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２およびＲ２とＲ３の両組は一緒になって環を形成するが、Ｒ３とＲ４は一緒になって環構造を形成しない。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２およびＲ３とＲ４の両組は一緒になって環を形成するが、Ｒ２とＲ３は一緒になって環構造を形成しない。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３およびＲ３とＲ４の両組は一緒になって環を形成するが、Ｒ１とＲ２は一緒になって環構造を形成しない。
【０２４４】
二座配位子を有するパラジウム（ＩＩ）錯体
いくつかの実施形態では、Ｚは、リンカー基−Ｌ−を介して基ＲＬ１と連結して５〜７員パラダサイクルを形成しない。
【０２４５】
例えば、いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は二座配位子を含む。いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ａ）であり：
【０２４６】
【化５６】
2012514654.tif 000058
【０２４７】
式中、Ｐｄ、
【０２４８】
【化５７】
2012514654.tif 000059
【０２４９】
Ｗ、ＲＬ１、ＲＬ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上および本明細書で定義される通りである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている６員ピリジニル環を形成し、式（Ｉ−ｂ）のパラジウム（ＩＩ）錯体が得られ：
【０２５１】
【化５８】
2012514654.tif 000060
【０２５２】
式中、Ｐｄ、
【０２５３】
【化５９】
2012514654.tif 000061
【０２５４】
Ｗ、ＲＬ１、ＲＬ２、Ｚ、Ｒ３およびＲ４は、上および本明細書で定義される通りであり；
ＲＡ１の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ１ａ、−ＳＲＡ１ｂ、−Ｎ（ＲＡ１ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ１ｃ）ＲＡ１ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１ｃ）ＯＲＡ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１ｃ）Ｎ（ＲＡ１ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲａ１が一緒になって、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ１ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ１ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、ＲＡ１ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ１ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、ＲＡ１ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；かつ
ｘは両端を含む０〜４の間の整数である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、ＲＡ１の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ１ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されているＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＲＡ１ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１の各例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ｔＢｕ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１の各例は水素である。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されているアリール環を形成し、式（Ｉ−ｃ）のパラジウム（ＩＩ）錯体が得られ：
【０２５７】
【化６０】
2012514654.tif 000062
【０２５８】
式中、Ｐｄ、
【０２５９】
【化６１】
2012514654.tif 000063
【０２６０】
Ｒ１、Ｒ２、ＲＬ１、ＲＬ２およびＺは上および本明細書で定義される通りであり；
ＲＡ３の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ３ａ、−ＳＲＡ３ｂ、−Ｎ（ＲＡ３ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｃ）ＲＡ３ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｃ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｃ）Ｎ（ＲＡ３ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲＡ３基が一緒になって、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ３ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ３ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、各ＲＡ３ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ３ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、各ＲＡ３ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；かつ
ｚは両端を含む０〜３の間の整数である。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ＲＡ３の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ３ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ３の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されているＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＲＡ３ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ３の各例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ｔＢｕ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ３の各例は水素である。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている６員ピリジニル環を形成し、かつＲ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されているアリール環を形成し、式（Ｉ−ｄ）のパラジウム（ＩＩ）錯体が得られ：
【０２６３】
【化６２】
2012514654.tif 000064
【０２６４】
式中、Ｐｄ、
【０２６５】
【化６３】
2012514654.tif 000065
【０２６６】
ＲＡ１、ＲＡ３、ＲＬ１、ＲＬ２、ｘ、ｚおよびＺは上および本明細書で定義される通りである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている６員ピリジニル環を形成し、かつＲ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている６員アリール環を形成し、式（Ｉ−ｅ）のパラジウム（ＩＩ）触媒が得られ：
【０２６８】
【化６４】
2012514654.tif 000066
【０２６９】
式中、Ｐｄ、
【０２７０】
【化６５】
2012514654.tif 000067
【０２７１】
Ｗ、ＲＡ１、ＲＬ１、ＲＬ２、Ｒ４、ｘおよびＺは上および本明細書で定義される通りであり；
ＲＡ２の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ２ａ、−ＳＲＡ２ｂ、−Ｎ（ＲＡ２ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ｃ）ＲＡ２ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ｃ）ＯＲＡ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ｃ）Ｎ（ＲＡ２ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲＡ２基が一緒になって、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ２ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ２ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、各ＲＡ２ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ２ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、各ＲＡ２ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；かつ
ｙは両端を含む０〜２の間の整数である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、ＲＡ２の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ２ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ２の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されているＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＲＡ２ａである。いくつかの実施形態では、Ｒａ２の各例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ｔＢｕ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２の各例は水素である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている６員アリール環を形成して、式（Ｉ−ｆ）のパラジウム（ＩＩ）触媒が得られ：
【０２７４】
【化６６】
2012514654.tif 000068
【０２７５】
式中、Ｐｄ、
【０２７６】
【化６７】
2012514654.tif 000069
【０２７７】
Ｗ、ＲＡ２、Ｒ１、Ｒ４、ＲＬ１、ＲＬ２、ｙおよびＺは上および本明細書で定義される通りである。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている６員ピリジニル環を形成し、Ｒ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている６員アリール環を形成し、かつＲ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されている６員アリール環を形成して、式（Ｉ−ｇ）のパラジウム（ＩＩ）錯体が得られ：
【０２７９】
【化６８】
2012514654.tif 000070
【０２８０】
式中、Ｐｄ、ＲＬ１、ＲＬ２、Ｚ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ｘ、ｙおよびｚは上および本明細書で定義される通りである。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって任意で置換されている５〜６員アリール環を形成せず、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｈ）であり：
【０２８２】
【化６９】
2012514654.tif 000071
【０２８３】
式中、Ｐｄ、
【０２８４】
【化７０】
2012514654.tif 000072
【０２８５】
Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＬ１およびＲＬ２は上および本明細書で定義される通りであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール，任意で置換されているヘテロアリール基であり、
Ｒ１とＲ２が任意で連結されて、任意で置換されている５〜７員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成し；かつ
Ｒ３とＲ４が任意で連結されて、任意で置換されている５〜７員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって環状構造を形成せず、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｉ）であり：
【０２８７】
【化７１】
2012514654.tif 000073
【０２８８】
式中、Ｐｄ、
【０２８９】
【化７２】
2012514654.tif 000074
【０２９０】
Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１およびｘは上および本明細書で定義される通りである。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって環状構造を形成せず、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｊ）であり：
【０２９２】
【化７３】
2012514654.tif 000075
【０２９３】
式中、Ｐｄ、
【０２９４】
【化７４】
2012514654.tif 000076
【０２９５】
Ｒ１、Ｒ２、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ３、Ｚおよびｚは上および本明細書で定義される通りである。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって環状構造を形成せず、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｋ）であり：
【０２９７】
【化７５】
2012514654.tif 000077
【０２９８】
式中、Ｐｄ、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１、ＲＡ３、Ｚ、ｚおよびｘは上および本明細書で定義される通りである。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、任意の上式においてＺは結合である。他の実施形態では、Ｚは
【０３００】
【化７６】
2012514654.tif 000078
【０３０１】
である。他の実施形態では、Ｚは
【０３０２】
【化７７】
2012514654.tif 000079
【０３０３】
である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ２とＲ３が一緒になって環状構造を形成せず、Ｚは結合であり、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｌ）であり：
【０３０５】
【化７８】
2012514654.tif 000080
【０３０６】
式中、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１、ＲＡ３、ｚおよびｘは上および本明細書で定義される通りである。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は式  （Ｉ−ｋ）であり：
【０３０８】
【化７９】
2012514654.tif 000081
【０３０９】
式中、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１、ＲＡ３、ｚおよびｘは上および本明細書で定義される通りである。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｌ’）であり：
【０３１１】
【化８０】
2012514654.tif 000082
【０３１２】
式中、Ｐｄ、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１、ＲＡ２、ｘ、ｙおよびＺは上および本明細書で定義される通りである。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｍ’）であり：
【０３１４】
【化８１】
2012514654.tif 000083
【０３１５】
式中、Ｐｄ、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１、ＲＡ２、ｘおよびＺは上および本明細書で定義される通りである。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｎ’）であり：
【０３１７】
【化８２】
2012514654.tif 000084
【０３１８】
式中、Ｐｄ、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１、ｘおよびＺは上および本明細書で定義される通りである。
【０３１９】
三座配位子を有するパラジウム（ＩＩ）錯体
いくつかの実施形態では、Ｚはリンカー基−Ｌ−を介して基ＲＬ１と連結されて、５〜７員パラダサイクルを形成する。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）触媒は三座配位子を含む。いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）触媒は式（Ｉ−ａ’）であり：
【０３２１】
【化８３】
2012514654.tif 000085
【０３２２】
式中、Ｐｄ、
【０３２３】
【化８４】
2012514654.tif 000086
【０３２４】
Ｗ、ＲＬ１、ＲＬ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上および本明細書で定義される通りであり；
Ｚはリンカー基−Ｌ−を介して基ＲＬ１と−Ｎ−連結されて、５〜７員パラダサイクルを形成し、上式中、−Ｌ−は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）−から選択され、かつＲＬ１は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒｃ）２基であり、上式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成し；かつ
曲線状の実線
【０３２５】
【化８５】
2012514654.tif 000087
【０３２６】
は、５〜７員パラダサイクルの連結を表す。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている６員ピリジニル環を形成して、式（Ｉ−ｂ’）のパラジウム（ＩＩ）錯体が得られ：
【０３２８】
【化８６】
2012514654.tif 000088
【０３２９】
式中、Ｐｄ、
【０３３０】
【化８７】
2012514654.tif 000089
【０３３１】
Ｗ、Ｌ、ＲＬ１、ＲＬ２、Ｚ、Ｒ３およびＲ４は上および本明細書で定義される通りであり；
ＲＡ１の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ１ａ、−ＳＲＡ１ｂ、−Ｎ（ＲＡ１ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ１ｃ）ＲＡ１ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１ｃ）ＯＲＡ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ１ｃ）Ｎ（ＲＡ１ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ１ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲＡ１が一緒になって、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ１ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ１ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、各ＲＡ１ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ１ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、各ＲＡ１ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；かつ
ｘは両端を含む０〜４の間の整数である。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、ＲＡ１の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ１ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されているＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＲＡ１ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１の各例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ｔＢｕ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１の各例は水素である。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されているアリール環を形成して、式（Ｉ−ｃ’）のパラジウム（ＩＩ）錯体が得られ：
【０３３４】
【化８８】
2012514654.tif 000090
【０３３５】
式中、Ｐｄ、
【０３３６】
【化８９】
2012514654.tif 000091
【０３３７】
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＬ１、ＲＬ２、ｚおよびＺは上および本明細書で定義される通りであり；
ＲＡ３の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ３ａ、−ＳＲＡ３ｂ、−Ｎ（ＲＡ３ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ３ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｃ）ＲＡ３ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｃ）ＯＲＡ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ３ｃ）Ｎ（ＲＡ３ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ３ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲＡ３が一緒になって、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ３ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ３ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、各ＲＡ３ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ３ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、各ＲＡ３ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；かつ
ｚは両端を含む０〜３の間の整数である。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、ＲＡ３の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ３ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ３の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されているＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＲＡ３ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ３の各例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ｔＢｕ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ３の各例は水素である。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている６員ピリジニル環を形成し、かつＲ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されているアリール環を形成し、式（Ｉ−ｄ’）のパラジウム（ＩＩ）錯体が得られ：
【０３４０】
【化９０】
2012514654.tif 000092
【０３４１】
式中、Ｐｄ、
【０３４２】
【化９１】
2012514654.tif 000093
【０３４３】
Ｌ、ＲＡ１、ＲＡ３、ＲＬ１、ＲＬ２、ｘ、ｚおよびＺは上および本明細書で定義される通りである。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されている６員ピリジニル環を形成し、かつＲ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている６員アリール環を形成し、式（Ｉ−ｅ’）のパラジウム（ＩＩ）触媒が得られ：
【０３４５】
【化９２】
2012514654.tif 000094
【０３４６】
式中、Ｐｄ、
【０３４７】
【化９３】
2012514654.tif 000095
【０３４８】
Ｌ、Ｗ、ＲＡ１、ＲＬ１、ＲＬ２、Ｒ４、ｘおよびＺは上および本明細書で定義される通りであり；
ＲＡ２の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ２ａ、−ＳＲＡ２ｂ、−Ｎ（ＲＡ２ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ２ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ｃ）ＲＡ２ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ｃ）ＯＲＡ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ２ｃ）Ｎ（ＲＡ２ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ２ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲＡ２基が一緒になって、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ２ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ２ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、各ＲＡ２ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ２ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、各ＲＡ２ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；かつ
ｙは両端を含む０〜２の間の整数である。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、ＲＡ２の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ２ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ２の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されているＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＲＡ２ａである。いくつかの実施形態では、ＲＡ２の各例は独立して、水素、−ＣＨ３、−ｔＢｕ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２の各例は水素である。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている６員アリール環を形成して、式（Ｉ−ｆ’）のパラジウム（ＩＩ）触媒が得られ：
【０３５１】
【化９４】
2012514654.tif 000096
【０３５２】
式中、Ｐｄ、
【０３５３】
【化９５】
2012514654.tif 000097
【０３５４】
Ｌ、Ｗ、ＲＡ２、Ｒ１、Ｒ４、ＲＬ１、ＲＬ２、ｙおよびＺは上および本明細書で定義される通りである。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になって、任意で置換されているピリジニル環を形成し、Ｒ２とＲ３が一緒になって、任意で置換されている６員アリール環を形成し、かつＲ３とＲ４が一緒になって、任意で置換されている６員アリール環を形成し、式（Ｉ−ｇ’）のパラジウム（ＩＩ）錯体が形成され：
【０３５６】
【化９６】
2012514654.tif 000098
【０３５７】
式中、Ｐｄ、
【０３５８】
【化９７】
2012514654.tif 000099
【０３５９】
Ｌ、ＲＬ１、ＲＬ２、Ｚ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ｘ、ｙおよびｚは上および本明細書で定義される通りである。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は一緒になって任意で置換されている５〜６員環を形成せず、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｈ’）であり：
【０３６１】
【化９８】
2012514654.tif 000100
【０３６２】
式中、Ｐｄ、
【０３６３】
【化９９】
2012514654.tif 000101
【０３６４】
Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＬ１およびＲＬ２は上および本明細書で定義される通りであり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基であり、
Ｒ１とＲ２が任意で連結されて、任意で置換されている５〜７員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成し；かつ
Ｒ３とＲ４が任意で連結されて、任意で置換されている５〜７員ヘテロアリール、アリール、複素環式または炭素環式の環を形成する。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって環状構造を形成せず、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｉ’）であり：
【０３６６】
【化１００】
2012514654.tif 000102
【０３６７】
式中、Ｐｄ、
【０３６８】
【化１０１】
2012514654.tif 000103
【０３６９】
Ｌ、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１およびｘは上および本明細書で定義される通りである。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって環状構造を形成せず、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｊ’）であり：
【０３７１】
【化１０２】
2012514654.tif 000104
【０３７２】
式中、Ｐｄ、
【０３７３】
【化１０３】
2012514654.tif 000105
【０３７４】
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ３およびｚは上および本明細書で定義される通りである。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって環状構造を形成せず、パラジウム（ＩＩ）錯体は式（Ｉ−ｋ’）であり：
【０３７６】
【化１０４】
2012514654.tif 000106
【０３７７】
式中、Ｐｄ、
【０３７８】
【化１０５】
2012514654.tif 000107
【０３７９】
Ｌ、ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＡ１、ＲＡ３、Ｚ、ｚおよびｘは上および本明細書で定義される通りである。
【０３８０】
基ＲＬ１およびＲＬ２
上で概略的に定義されるように、ＲＬ１およびＲＬ２は独立して、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＯＲａ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｃ）３、−Ｎ（Ｒｃ）２または−Ｐ（Ｒｘ）３であり、
上式中、Ｒａの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）Ｒａ３、−Ｃ（＝ＮＲａ３）ＯＲａ１、−Ｃ（＝ＮＲａ３）Ｎ（Ｒａ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ１または適当なヒドロキシル保護基であり、上式中、Ｒａ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；上式中、Ｒａ２は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、Ｒａ３は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲａ３基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成し；
上式中、Ｒｂの各例は独立して、任意で置換されている脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ３）２、−Ｃ（＝ＮＲｂ３）Ｒｂ３、−Ｃ（＝ＮＲｂ３）ＯＲｂ１、−Ｃ（＝ＮＲａ３）Ｎ（Ｒｂ３）２または適当なチオール保護基であり、上式中、Ｒｂ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；上式中、Ｒｂ２は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なヒドロキシル保護基；上式中、Ｒｂ３は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲｂ３基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成し；
上式中、Ｒｃの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃ３）２、−Ｃ（＝ＮＲｃ３）Ｒｃ３、−Ｃ（＝ＮＲｃ３）ＯＲｃ１、−Ｃ（＝ＮＲｃ３）Ｎ（Ｒｃ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ１または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲｃが一緒になって、任意で置換されている５〜６員複素環もしくはヘテロアリール環または基≡Ｃ（Ｒｃ１）を形成し、上式中、Ｒｃ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；上式中、Ｒｃ２は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、Ｒｃ３は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲｃ３基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成し；かつ
上式中、Ｒｘの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているアルコキシ、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールオキシ、任意で置換されているヘテロアリールオキシ、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基である。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１およびＲＬ２のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｃ）３、−Ｎ（Ｒｃ）２または−Ｐ（Ｒｘ）３から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＬ１およびＲＬ２は共に、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲｂ、−Ｎ（Ｒｃ）３、−Ｎ（Ｒｃ）２または−Ｐ（Ｒｘ）３から独立して選択される。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１はハロゲン，−ＯＲａ，−ＳＲｂまたは−Ｎ（Ｒｃ）２であり、かつＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１はハロゲン、−ＯＲａまたは−Ｎ（Ｒｃ）２であり、かつＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１はハロゲンまた−ＯＲａであり、かつＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１およびＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１はハロゲンであり、かつＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−ＯＲａであり、かつＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１およびＲＬ２は共に、独立して−Ｎ（Ｒｃ）２である。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｃｌである。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｂｒである。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｉである。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｆである。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−ＯＲａである。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ１であり、式中、Ｒａ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ１であり、式中、Ｒａ１は任意で置換されている脂肪族基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ１であり、式中、Ｒａ１は任意で置換されているＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ１であり、式中、Ｒａ１は任意で置換されているＣ１〜４アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ１であり、式中、Ｒａ１は任意で置換されているＣ１〜２アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｐ（Ｒｘ）３である。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２である。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって基≡Ｃ（Ｒｃ１）を形成し、式中、Ｒｃ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって基≡Ｃ（Ｒｃ１）を形成し、式中、Ｒｃ１は任意で置換されている脂肪族基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって基≡Ｃ（Ｒｃ１）を形成し、式中、Ｒｃ１は任意で置換されているＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって基≡Ｃ（ＣＨ３）または≡Ｃ（ＣＨ２Ｐｈ）を形成する。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている複素環またはヘテロアリール環を形成する。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている５〜６員複素環またはヘテロアリール環を形成する。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている５員複素環を形成する。５員複素環の例としては、任意で置換されているピロリジニル環が挙げられるが、これに限定されない。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている５員ヘテロアリール環を形成する。５員ヘテロアリール環の例としては、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているピラゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているトリアゾリルまたは任意で置換されているテトラゾリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているイソチアゾリル、任意で置換されているチアジアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイソオキサゾリル、任意で置換されているオキサジアゾリルまたは任意で置換されているオキサジアゾリル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている６員複素環を形成する。６員複素環の例としては、任意で置換されているピペリジニル、任意で置換されているピペラジニルまたは任意で置換されているモルホリニル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている６員ヘテロアリール環を形成する。６員ヘテロアリール環の例としては、任意で置換されているピリジニル、任意で置換されているピリミジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているトリアジニルまたは任意で置換されているテトラジニル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は任意で置換されているピリジニル環である。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２である。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって基≡Ｃ（Ｒｃ１）を形成し、式中、Ｒｃ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって基≡Ｃ（Ｒｃ１）を形成し、式中、Ｒｃ１は任意で置換されている脂肪族基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって基≡Ｃ（Ｒｃ１）を形成し、式中、Ｒｃ１は任意で置換されているＣ１〜６アルキル基である。いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって基≡Ｃ（ＣＨ３）または≡Ｃ（ＣＨ２Ｐｈ）を形成する。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている５〜６員複素環またはヘテロアリール環を形成する。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている５員複素環を形成する。５員複素環の例は、上および本明細書に記載されている。
【０４００】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている５員ヘテロアリール環を形成する。５員ヘテロアリール環の例は、上および本明細書に記載されている。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が連結されて、任意で置換されている６員複素環を形成する。６員複素環の例は、上および本明細書に記載されている。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が連結されて、任意で置換されている６員ヘテロアリール環を形成する。６員ヘテロアリール環の例は、上および本明細書に記載されている。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は任意で置換されているピリジニル環である。
【０４０４】
任意で置換されているピリジニル環としては、これに限定されるわけではないが、式：
【０４０５】
【化１０６】
2012514654.tif 000108
【０４０６】
の環が挙げられ、
式中、ＲＡ４の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ４ａ、−ＳＲＡ４ｂ、−Ｎ（ＲＡ４ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ４ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ４ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ４ｃ）ＲＡ４ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ４ｃ）ＯＲＡ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ４ｃ）Ｎ（ＲＡ４ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ４ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ４ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲＡ４基が連結されて、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ４ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ４ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、各ＲＡ４ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ４ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、各ＲＡ４ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり、かつ
ｗは両端を含む０〜５の間の整数である。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、任意で置換されているピリジニル環は、式：
【０４０８】
【化１０７】
2012514654.tif 000109
【０４０９】
である。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、任意で置換されているピリジニル環は：
【０４１１】
【化１０８】
2012514654.tif 000110
【０４１２】
である。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（Ｒｘ）３である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは任意で置換されている脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは任意で置換されているアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは任意で置換されているアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは任意で置換されているアリールオキシである。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（Ｍｅ）３である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（Ｅｔ）３である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（Ｃｙ）３である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（Ｐｈ）３である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−ＰＭｅ（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−ＰＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（ＯＭｅ）３である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（ＯＥｔ）３である。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は−Ｐ（ＯＰｈ）３である。
【０４１４】
Ｚ、ＬおよびＲＬ１
上で概略的に定義されるように、いくつかの実施形態では、Ｚはリンカー基−Ｌ−を介して基ＲＬ１と−Ｎ−連結されて、５〜７員パラダサイクルを形成し、上式中、−Ｌ−は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）−から選択され、ＲＬ１は任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒｃ）２基であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている員複素環またはヘテロアリール環を形成する。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、ＲＬ１は、任意でリンカー基−Ｌ−を介してＺと連結されて、５〜７員パラダサイクルを形成する−Ｎ（Ｒｃ）２であり、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている員複素環またはヘテロアリール環を形成する。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている５員複素環を形成する。５員複素環の例としては、任意で置換されているピロリジニル環が挙げられるが、これに限定されない。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている５員ヘテロアリール環を形成する。５員ヘテロアリール環の例としては、任意で置換されているピロリル、任意で置換されているピラゾリル、任意で置換されているイミダゾリル、任意で置換されているトリアゾリルまたは任意で置換されているテトラゾリル、任意で置換されているチアゾリル、任意で置換されているイソチアゾリル、任意で置換されているチアジアゾリル、任意で置換されているオキサゾリル、任意で置換されているイソオキサゾリル、任意で置換されているオキサジアゾリルまたは任意で置換されているオキサジアゾリル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている６員複素環を形成する。６員複素環の例としては、任意で置換されているピペリジニル、任意で置換されているピペラジニルまたは任意で置換されているモルホリニル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている６員ヘテロアリール環を形成する。６員ヘテロアリール環の例としては、任意で置換されているピリジニル、任意で置換されているピリミジニル、任意で置換されているピラジニル、任意で置換されているピリダジニル、任意で置換されているトリアジニルまたは任意で置換されているテトラジニル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されている二環式ヘテロアリール環を形成する。二環式ヘテロアリール環の例としては、任意で置換されているキノリニルおよび任意で置換されているイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されているピリジニル環を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されているキノリニル環を形成する。
【０４２２】
例えば、いくつかの実施形態では、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されているピリジニル環を形成し、Ｚ、ＬおよびＲＬ１により与えられる基は、式：
【０４２３】
【化１０９】
2012514654.tif 000111
【０４２４】
であり、
式中：
Ｚは−Ｎ−であり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）−から選択される−Ｌ−であり、かつ
ＲＡ５の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ５ａ、−ＳＲＡ５ｂ、−Ｎ（ＲＡ５ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ５ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ５ｃ）ＲＡ５ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ５ｃ）ＯＲＡ５ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ５ｃ）Ｎ（ＲＡ５ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲＡ５基が一緒になって、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ５ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ５ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、各ＲＡ５ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ５ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、各ＲＡ５ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり、かつ
ｐは両端を含む０〜５の間の整数である。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、式中、２つのＲｃ基が一緒になって、任意で置換されているキノリニル環を形成し、Ｚ、ＬおよびＲＬ１により与えられる基は、式：
【０４２６】
【化１１０】
2012514654.tif 000112
【０４２７】
であり、
式中：
Ｚは−Ｎ−であり；
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｎ（Ｒｅ３）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）−から選択される−Ｌ−であり、かつ
ＲＡ５の各例は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＯＲＡ５ａ、−ＳＲＡ５ｂ、−Ｎ（ＲＡ５ｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５ｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ５ｃ）２、−Ｃ（＝ＮＲＡ５ｃ）ＲＡ５ｄ、−Ｃ（＝ＮＲＡ５ｃ）ＯＲＡ５ａ、−Ｃ（＝ＮＲＡ５ｃ）Ｎ（ＲＡ５ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ５ｄであるか、あるいは互いに隣接する２つのＲＡ５基が一緒になって、５〜６員アリール、ヘテロアリール、複素環式または炭素環式の環を形成し、上式中、ＲＡ５ａは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、ＲＡ５ｂは水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なチオール保護基であり；上式中、各ＲＡ５ｃは独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリールまたは適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＡ５ｃ基が一緒になって、複素環またはヘテロアリール基を形成し；かつ上式中、各ＲＡ５ｄは独立して、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり、かつ
ｐは両端を含む０〜５の間の整数である。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ３）−である。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｃ（＝ＮＲｅ３）−である。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｏ−である。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｎ（Ｒｅ３）−である。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、−Ｌ−は−Ｓ（Ｏ）−である。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、Ｚ、ＬおよびＲＬ１により与えられる基は、式：
【０４３７】
【化１１１】
2012514654.tif 000113
【０４３８】
である。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、Ｚ、ＬおよびＲＬ１により与えられる基は、式：
【０４４０】
【化１１２】
2012514654.tif 000114
【０４４１】
である。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、Ｚ、ＬおよびＲＬ１により与えられる基は、式：
【０４４３】
【化１１３】
2012514654.tif 000115
【０４４４】
である。
【０４４５】
基Ｚ
いくつかの実施形態では、Ｚは、二座配位子を有するパラジウム（ＩＩ）錯体の場合と同様に、配位子ＲＬ１と連結していない。上で一般的に定義されるように、いくつかの実施形態では、Ｚは、結合−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒｄ）２−、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）−、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒｅ）−であり；
上式中、Ｒｄの各例は独立して、水素、または任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；かつ
Ｒｅの各例は独立して、水素、任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ３）２、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｅ１、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＯＲｅ２、−Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｎ（Ｒｅ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ１または適当なアミノ保護基であり、上式中、Ｒｅ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基であり；上式中、Ｒｅ２は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なヒドロキシル保護基であり；上式中、Ｒｅ３は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロアリール基または適当なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲｅ３基が一緒になって、任意で置換されている員複素環またはヘテロアリール環を形成する。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、Ｚは結合である。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒｄ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｎ−である。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｏ−である。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、Ｚは−Ｓ−である。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲｅ−である。
【０４５３】
いくつかの実施形態では、Ｚが−ＮＲｅ−であり、Ｒｅ基は式−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１であり、式中、Ｒｅ１は任意で置換されている脂肪族、任意で置換されているヘテロ脂肪族、任意で置換されているアリールまたは任意で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒｅ基は式−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１であり、式中、Ｒｅ１は任意で置換されているアリールまた任意で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒｅ基は式−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１であり、式中、Ｒｅ１は任意で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒｅ基は式−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１であり、式中、Ｒｅ１は任意で置換されているアリール基である。
【０４５４】
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ１基の例としては：
【０４５５】
【化１１４】
2012514654.tif 000116
【０４５６】
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５７】
いくつかの実施形態では、Ｚは式：
【０４５８】
【化１１５】
2012514654.tif 000117
【０４５９】
である。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、Ｚは式：
【０４６１】
【化１１６】
2012514654.tif 000118
【０４６２】
である。
【０４６３】
いくつかの実施形態では、Ｚは式：
【０４６４】
【化１１７】
2012514654.tif 000119
【０４６５】
である。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、Ｚは式：
【０４６７】
【化１１８】
2012514654.tif 000120
【０４６８】
である。
【０４６９】
パラジウム（ＩＩ）錯体の例
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は、以下の錯体：
【０４７０】
【化１１９−１】
2012514654.tif 000121
【０４７１】
【化１１９−２】
2012514654.tif 000122
【０４７２】
【化１１９−３】
2012514654.tif 000123
【０４７３】
【化１１９−４】
2012514654.tif 000124
【０４７４】
【化１１９−５】
2012514654.tif 000125
【０４７５】
【化１１９−６】
2012514654.tif 000126
のいずれかから選択される。
【０４７６】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は、式：
【０４７７】
【化１２０】
2012514654.tif 000127
【０４７８】
である。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は、式：
【０４８０】
【化１２１】
2012514654.tif 000128
【０４８１】
である。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は、式：
【０４８３】
【化１２２】
2012514654.tif 000129
【０４８４】
である。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、パラジウム（ＩＩ）錯体は、式：
【０４８６】
【化１２３】
2012514654.tif 000130
【０４８７】
である。
【０４８８】
【化１２４】
2012514654.tif 000131
【０４８９】
有機パラジウム錯体と高原子価フッ化Ｐｄ（ＩＶ）錯体との反応の際に、この方法では、有機化合物がパラジウム（ＩＩ）中心と結合していた位置でその有機化合物がフッ素化されている、フッ素化有機化合物が得られる。いくつかの実施形態では、有機化合物は、アリールまたはヘテロアリール部分を介してパラジウム（ＩＩ）中心と結合している（その結果、フッ素化されている）。例えば、スキーム８を参照されたい。
【０４９０】
【化１２５】
2012514654.tif 000132
【０４９１】
Ｐｄ（ＩＶ）錯体を用いた、化合物のフッ素化の方法の例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２００９／１４９３４７号に記載されている。
【０４９２】
パラジウム（ＩＶ）錯体
いくつかの実施形態では、錯体はＰｄ（ＩＶ）錯体である。通常、錯体は１つまたは複数の二座または三座配位子を含む。このような配位子、特に「スコルピオネート配位子」は、パラジウム（ＩＶ）中心の八面体配位圏を安定化させて、八面体ｄ６パラジウム（ＩＶ）から平面正方形ｄ８パラジウム（ＩＩ）への還元的脱離またはその他の還元経路を阻害すると考えられている。
【０４９３】
いくつかの実施形態では、高原子価フッ化パラジウム錯体は、式：
【０４９４】
【化１２６】
2012514654.tif 000133
【０４９５】
であり、
式中：
破線は結合の有無を表し；
Ｐｄの価数は＋４であり；
ｎは両端を含む０〜４の間の整数であり；
ｍは両端を含む０〜３の間の整数であり；
存在する各ＲＡは独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ２Ｒ’；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ’）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；または−Ｃ（Ｒ’）３であり；上式中、存在する各Ｒ’は独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；上式中、２つのＲＡが一緒になって、置換または非置換の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環を形成してもよく；
存在する各ＲＢは独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲ’’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＣＯ２Ｒ’’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’’；−ＳＯＲ’’；−ＳＯ２Ｒ’’；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ’’）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’；または−Ｃ（Ｒ’’）３であり；上式中、存在する各Ｒ’’は独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
存在する各ＲＣは独立して、水素；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリールであり；上式中、ＲＣとＲＢが一緒になって、置換または非置換の複素環またはヘテロアリール環を形成してもよく；かつ上式中、ＲＣとＲＡが一緒になって、置換または非置換の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環を形成してもよく；
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して、環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリールであり；
Ｚ−はアニオン、例えば、ハロゲン化物、酢酸、トシラート、アジド、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボラート、［Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、ヘキサフルオロホスファート、リン酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオロメタンスルホナートまたはヘキサフルオロアンチモナートなどであり；かつ
Ｆは１８Ｆまたは１９Ｆを含む。
【０４９６】
いくつかの実施形態では、高原子価フッ化パラジウム錯体は、式：
【０４９７】
【化１２７】
2012514654.tif 000134
【０４９８】
であり、
式中：
破線は結合の有無を表し；
Ｐｄの価数は＋４であり；
ｎは両端を含む０〜４の間の整数であり；
ｍは両端を含む０〜３の間の整数であり；
存在する各ＲＡは独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ２Ｒ’；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ’）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；または−Ｃ（Ｒ’）３であり；上式中、存在する各Ｒ’は独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；上式中、２つのＲＡが一緒になって、置換または非置換の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環を形成してもよく；
存在する各ＲＢは独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲ’’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＣＯ２Ｒ’’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’’；−ＳＯＲ’’；−ＳＯ２Ｒ’’；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ’’）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’；または−Ｃ（Ｒ’’）３であり；上式中、存在する各Ｒ’’は独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して、環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリールであり；
Ｚ−はアニオン、例えば、ハロゲン化物、酢酸、トシラート、アジド、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボラート、［Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、ヘキサフルオロホスファート、リン酸、硫酸、過塩素酸、トリフルオロメタンスルホナートまたはヘキサフルオロアンチモナートなどであり；かつ
Ｆは１８Ｆまたは１９Ｆを含む。
【０４９９】
対アニオンＺ−は任意の適当なアニオンであり得る。いくつかの実施形態では、対アニオンの電荷は−１である。いくつかの実施形態では、対アニオンの電荷は−２である。いくつかの実施形態では、対アニオンの電荷は−３である。対アニオンは、有機または無機アニオンであり得る。いくつかの実施形態では、対アニオンは無機アニオン、例えば、リン酸、ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロアンチモナート、硫酸、過塩素酸、アジド、ハロゲン化物（フッ素物、塩化物、臭化物またはヨウ化物など）などである。他の実施形態では、対アニオンは有機アニオン、例えば、カルボン酸（例えば、酢酸）、スルホン酸、ホスホン酸、ホウ酸などである。いくつかの実施形態では、対アニオンはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）である。いくつかの実施形態では、対アニオンはトシラートである。いくつかの実施形態では、対アニオンはメシラートである。いくつかの実施形態では、対アニオンはヘキサフルオロホスファートである。いくつかの実施形態では、対アニオンはテトラフェニルボラートである。いくつかの実施形態では、対アニオンはテトラフルオロボラートである。いくつかの実施形態では、対アニオンはテトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボラートである。いくつかの実施形態では、対アニオンはヘキサフルオロアンチモナートである。いくつかの実施形態では、対アニオンは、通常［ＢＡｒＦ４］−と略される、［Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−である。
【０５００】
いくつかの実施形態では、ｎは０であり、この場合、フェニル環は非置換である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。ｎが１以上の場合では、フェニル環上の置換基は任意の置換パターンを有し得る。
【０５０１】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。
【０５０２】
いくつかの実施形態では、破線は結合を表し、したがってイミン部分を形成している。他の実施形態では、破線は結合の不在を表し、その結果、炭素原子と窒素原子との間に単結合のみが存在する。
【０５０３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＡはハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは脂肪族である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはエチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはアシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＳＲ’である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＳＣＮである。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、２つの存在するＲＡが一緒になって、環状部分を形成する。このような環状部分は、炭素環または複素環であり得る。いくつかの実施形態では、環状部分は置換または非置換フェニル部分である。いくつかの実施形態では、環状部分は非置換フェニル部分である。いくつかの実施形態では、環状部分は置換または非置換ヘテロアリール部分である。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢは水素である。いくつかの実施形態では、両方のＲＢが水素である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢは脂肪族である。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢが脂肪族である。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがメチルである。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがエチルである。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがプロピルである。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢはヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢはアシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢはアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢはヘテロアリールである。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、両方のＲＢが同じである。いくつかの実施形態では、２つのＲＢは異なっている。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、両方のＲＢが一緒になって、複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、両方のＲＢが一緒になって、５員複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、両方のＲＢが一緒になって、６員複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、両方のＲＢが一緒になって、任意で置換されているヘテロアリール部分を形成する。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、１つのＲＢ部分は、フェニル環とＮ原子とを連結しているメチレン基と共有結合し、したがって複素環部分を形成している。このような複素環部分はヘテロアリール部分であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、複素環部分はピリジニル部分である。
【０５０９】
いくつかの実施形態では、ＲＣは水素である。いくつかの実施形態では、ＲＣは脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＣはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはエチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＣはヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＣはアシルである。いくつかの実施形態では、ＲＣはアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＣはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、１つのＲＢとＲＣが一緒になって、複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、１つのＲＢとＲＣが一緒になって、５員複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、１つのＲＢとＲＣが一緒になって、６員複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、１つのＲＢとＲＣが一緒になって、任意で置換されているヘテロアリール部分を形成する。
【０５１０】
いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて任意で置換されているヘテロアリール部分を表す。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４の少なくとも１つが非置換ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて非置換ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されている５員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されている、窒素含有５員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピラゾリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているイミダゾリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピロリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているチアゾリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているオキサゾリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されている６員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されている、窒素含有６員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピリジニル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピラジニル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピリミジニル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピリダジニル部分である。いくつかの実施形態では、ホウ酸配位子のＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて同じである。他の実施形態では、ホウ酸配位子のＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４のすべてが同じというわけではない。例えば、複素環の組合せによりホウ酸配位子が構成され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の組合せがホウ酸配位子を構成し得る。
【０５１１】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は、式：
【０５１２】
【化１２８】
2012514654.tif 000135
【０５１３】
のうちの１つの二座配位子を含む。
【０５１４】
これらの配位子は、窒素および炭素が中心のパラジウムと配位結合している、パラジウム原子を有する５員環を形成する。
【０５１５】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は式：
【０５１６】
【化１２９】
2012514654.tif 000136
【０５１７】
である。
【０５１８】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は式：
【０５１９】
【化１３０】
2012514654.tif 000137
【０５２０】
である。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は式：
【０５２２】
【化１３１】
2012514654.tif 000138
【０５２３】
である。
【０５２４】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は式：
【０５２５】
【化１３２】
2012514654.tif 000139
【０５２６】
である。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は式：
【０５２８】
【化１３３】
2012514654.tif 000140
【０５２９】
である。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は式：
【０５３１】
【化１３４】
2012514654.tif 000141
【０５３２】
である。
【０５３３】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は式：
【０５３４】
【化１３５】
2012514654.tif 000142
【０５３５】
である。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、パラジウム錯体は式：
【０５３７】
【化１３６】
2012514654.tif 000143
【０５３８】
である。
【０５３９】
高原子価フッ化パラジウム錯体の調製
パラジウム錯体は通常、テトラクロロパラジウム酸二ナトリウムから出発して調製する。当業者であれば理解するように、錯体を調製するために他のパラジウム塩も使用し得る。出発物質をシクロメタル化し、塩化パラジウム（ＩＩ）二量体を得る。次いで、所望のホウ酸配位子を用いて塩化配位子を置換し、ホウ酸パラジウム（ＩＩ）を得、次いで、これをフッ素含有酸化試薬（（例えば、１−フルオロ−ピリジニウムトリフラート、２，４，６−トリメチルピリジニウムヘキサフルオロホスファートなど）で酸化し、パラジウム（ＩＶ）錯体を得る。フッ化パラジウム（ＩＶ）錯体合成の例を図１に示す。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、フッ化パラジウム（ＩＶ）錯体の調製方法は、（１）パラジウム（ＩＩ）塩を、炭素供与体および窒素供与体を有する炭素系を含む二座配位子でシクロメタル化して、塩化パラジウム（ＩＩ）二量体を得ること；（２）パラジウム（ＩＩ）二量体を三座ホウ酸配位子と適当な条件下で反応させて、ホウ酸パラジウム（ＩＩ）を得ること；およびホウ酸パラジウム（ＩＩ）を適当な条件下、フッ素化試薬で酸化して、フッ化パラジウム（ＩＶ）錯体を得ることを含む。
【０５４１】
いくつかの実施形態では、二座配位子は式：
【０５４２】
【化１３７】
2012514654.tif 000144
【０５４３】
であり、
式中、
破線は結合の有無を表し；
ｎは両端を含む０〜４の間の整数であり；
ｍは両端を含む０〜３の間の整数であり；
存在する各ＲＡは独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ２Ｒ’；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ’）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；または−Ｃ（Ｒ’）３であり；上式中、存在する各Ｒ’は独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；上式中、２つのＲＡが一緒になって、置換または非置換の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環を形成してもよく；かつ
存在する各ＲＢは独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲ’’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＣＯ２Ｒ’’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’’；−ＳＯＲ’’；−ＳＯ２Ｒ’’；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ’’）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’；または−Ｃ（Ｒ’’）３であり；上式中、存在する各Ｒ’’は独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；かつ
存在する各ＲＣは独立して、水素；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリールであり；上式中、ＲＣとＲＢが一緒になって、置換または非置換の複素環またはヘテロアリール環を形成してもよく；かつ上式中、ＲＣとＲＡが一緒になって、置換または非置換の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環を形成してもよい。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、ホウ酸配位子はテトラピラゾリルボラートである。いくつかの実施形態では、ホウ酸配位子はフェニルトリス（メチマゾリル）ボラートである。
【０５４５】
いくつかの実施形態では、フッ化パラジウム（ＩＶ）錯体合成における中間体は、式：
【０５４６】
【化１３８】
2012514654.tif 000145
【０５４７】
であり、
式中、
破線は結合の有無を表し；
Ｐｄの価数は＋２であり；
ｎは両端を含む０〜４の間の整数であり；
ｍは両端を含む０〜３の間の整数であり；
存在する各ＲＡは独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’；−ＳＯＲ’；−ＳＯ２Ｒ’；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ’）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’；または−Ｃ（Ｒ’）３であり；上式中、存在する各Ｒ’は独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；上式中、２つのＲＡが一緒になって、置換または非置換の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環を形成してもよく；
存在する各ＲＢは独立して、水素；ハロゲン；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリール；−ＯＲ’’；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’；−ＣＯ２Ｒ’’；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲ’’；−ＳＯＲ’’；−ＳＯ２Ｒ’’；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ’’）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’；または−Ｃ（Ｒ’’）３であり；上式中、存在する各Ｒ’’は独立して水素、保護基、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アシル部分；アリール部分；ヘテロアリール部分；アルコキシ；アリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ；またはヘテロアリールチオ部分であり；
存在する各ＲＣは独立して、水素；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアシル；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリールであり；上式中、ＲＣとＲＢが一緒になって、置換または非置換の複素環またはヘテロアリール環を形成してもよく；かつ上式中、ＲＣとＲＡが一緒になって、置換または非置換の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環を形成してもよく；かつ
ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はそれぞれ独立して、環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐の脂肪族；環状または非環状、置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロ脂肪族；置換または非置換、分岐または非分岐のアリール；置換または非置換、分岐または非分岐のヘテロアリールである。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、ｎは０であり、この場合、フェニル環は非置換である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、ｎは４である。ｎが１以上の場合では、フェニル環上の置換基は任意の置換パターンを有し得る。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、破線は結合を表し、したがってイミン部分を形成している。他の実施形態では、破線は結合の不在を表し、その結果、炭素原子と窒素原子との間に単結合のみが存在する。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＡはハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは脂肪族である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはエチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはアシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＯＲ’である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−Ｎ（Ｒ’）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＳＲ’である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＣＮである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＡは−ＳＣＮである。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、２つの存在するＲＡが一緒になって、環状部分を形成する。このような環状部分は、炭素環または複素環であり得る。いくつかの実施形態では、環状部分は置換または非置換フェニル部分である。いくつかの実施形態では、環状部分は非置換フェニル部分である。いくつかの実施形態では、環状部分は置換または非置換ヘテロアリール部分である。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢは水素である。いくつかの実施形態では、両方のＲＢが水素である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢは脂肪族である。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢが脂肪族である。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがメチルである。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがエチルである。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがプロピルである。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢはヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、存在する両方のＲＢがヘテロ脂肪族である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢはアシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢはアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの存在するＲＢはヘテロアリールである。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、両方のＲＢが同じである。いくつかの実施形態では、２つのＲＢは異なっている。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、両方のＲＢが一緒になって、複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、両方のＲＢが一緒になって、５員複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、両方のＲＢが一緒になって、６員複素環部分を形成する。いくつかの実施形態では、両方のＲＢが一緒になって、任意で置換されているヘテロアリール部分を形成する。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、１つのＲＢ部分は、フェニル環とＮ原子とを連結しているメチレン基と共有結合し、したがって複素環部分を形成している。このような複素環部分はヘテロアリール部分であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、複素環部分はピリジニル部分である。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて任意で置換されているヘテロアリール部分を表す。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４の少なくとも１つが非置換ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて非置換ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されている５員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されている、窒素含有５員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピラゾリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているイミダゾリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピロリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているチアゾリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているオキサゾリル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されている６員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されている、窒素含有６員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピリジニル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピラジニル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピリミジニル部分である。いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて、任意で置換されているピリダジニル部分である。いくつかの実施形態では、ホウ酸配位子のＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４はすべて同じである。他の実施形態では、ホウ酸配位子のＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３およびＲＤ４のすべてが同じというわけではない。例えば、複素環の組合せによりホウ酸配位子が構成され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の組合せがホウ酸配位子を構成し得る。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、中間体は、式：
【０５５９】
【化１３９】
2012514654.tif 000146
【０５６０】
のうちの１つの二座配位子を含む。
【０５６１】
これらの配位子は、窒素および炭素が中心のパラジウムと配位結合している、パラジウム原子を有する５員環を形成する。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、中間体は式：
【０５６３】
【化１４０】
2012514654.tif 000147
【０５６４】
である。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、中間体は式：
【０５６６】
【化１４１】
2012514654.tif 000148
【０５６７】
である。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、中間体は式：
【０５６９】
【化１４２】
2012514654.tif 000149
【０５７０】
である。
【０５７１】
いくつかの実施形態では、中間体は式：
【０５７２】
【化１４３】
2012514654.tif 000150
【０５７３】
である。
【０５７４】
当業者が理解し得るように、本明細書の式の化合物を合成する別の方法が当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成段階を別の配列または順序で行って、所望の化合物を得てもよい。本明細書に記載の化合物の合成において有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらの続版に記載されているものが挙げられる。
【０５７５】
治療法
本明細書に記載の化合物および組成物を、例えば、インビトロもしくはエキソビボで培養細胞に、または例えば、インビボで被検体に投与して、本明細書の以下に記載されているものを含めた様々な障害を治療、予防および／または診断することができる。
【０５７６】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、障害、障害の１つもしくは複数の症状または障害の素因を治療する、治癒させる、緩和する、軽減する、変化させる、改善する、回復させる、向上させるまたはこれらに影響を与える（例えば、障害の少なくとも１つの症状を予防する、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させる）目的で、化合物を単独でまたは第二の化合物と組み合わせて被検体、例えば患者に適用または投与すること、あるいは化合物を、被検体、例えば患者由来の単離組織または細胞、例えば細胞系に適用または投与することと定義され、上記患者は、障害（例えば、本明細書に記載の障害）、障害の症状または障害の素因を有する。
【０５７７】
本明細書で使用される、障害を治療するのに有効な化合物の量または「治療有効量」は、このような治療なしで期待されるものを超える、細胞の処置または障害を有する被検体の治療、緩和、軽減もしくは向上において、被検体への単回または複数回量の投与の際に有効な化合物の量を指す。
【０５７８】
本明細書で使用される、障害を予防するのに有効な化合物の量または「予防有効量」は、障害または障害の症状の発症または再発の発生を予防するまたは遅延させることにおいて、被検体への単回または複数回量の投与の際に有効な化合物の量を指す。
【０５７９】
本明細書で使用される「被検体」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を包含することが意図される。ヒト被検体の例としては、障害、例えば本明細書に記載の障害を有するヒト患者、または正常な被検体を包含する。本発明の「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）ならびに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化されたおよび／または農業上有用な動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）などを包含する。
【０５８０】
オピオイド鎮痛剤として有用な化合物および組成物、ならびに本明細書に記載のオピオイド鎮痛剤またはオピオイド依存症薬のような、オピオイド依存症の治療に使用される化合物も本明細書に記載されている。概略的には、本明細書に記載の化合物は医薬品（例えば、オピオイド受容体アゴニスト）のフッ素化誘導体である。また、医薬品に１つまたは複数のフッ素部分が付加されている、例えば、水素または−ＯＨのような官能基がフッ素に置き換わった、その他のオピオイド鎮痛剤およびオピオイド依存症治療剤も本明細書において意図される。
【０５８１】
オピオイド
オピオイドは、体内においてモルヒネ様作用を有する化学物質である。数多くの広範な種類のオピオイドが存在し、これには、天然オピエート（ケシの樹脂に含まれる、モルヒネ、コデインおよびテバインを含めたアルカロイド）、半合成オピエート（天然オピオイドから作製される）、全合成オピオイドおよび内因性オピオイドペプチド（体内で自然に産生される）が含まれる。
【０５８２】
オピオイドは、疼痛軽減のために使用することができる。こうした薬剤は一般に、主に中枢神経系および消化管内に見られるオピオイド受容体と結合することにより作用する。３つの主なオピオイド受容体のクラス、μ、κ、δが存在するが、１７種までが報告されており、ε、ι、λおよびζ受容体がこれらに含まれる。さらに、μ受容体の３つのサブタイプ：μ１およびμ２、ならびに新たに発見されたμ３が存在する。臨床的に重要なもう１つの受容体は、オピオイド受容体様受容体１（ＯＲＬ１）であり、これは疼痛反応に関与するのみならず、鎮痛剤として使用されるμ−オピオイドアゴニストに対する耐性の発達において主要な役割を有する。これらはすべて、ＧＡＢＡ作動性神経伝達に作用するＧタンパク質共役受容体である。オピオイドに対する薬力学反応は、それが結合する受容体、その受容体に対するオピオイドの親和性、およびオピオイドがアゴニストまたはアンタゴニストのいずれであるかによって決まる。例えば、オピオイドアゴニストモルヒネの上脊髄性鎮痛特性は、μ１受容体の活性化により、呼吸抑制および身体依存（依存症）はμ２受容体により、ならびに鎮静作用および脊椎鎮痛はκ受容体により仲介される。オピオイド受容体の各グループは、異なった神経学的反応のセットを誘発し、受容体サブタイプ（例えば、μ１およびμ２など）がさらに特異的な応答をもたらす。オピオイド受容体のグループ（単数または複数）に対するオピオイドの異なる結合親和性は、各オピオイドに固有である（例えば、μ、κおよびδオピオイド受容体は、そのオピオイドの特異的受容体結合親和性によって異なる強度で活性化され、例えば、μオピオイド受容体作用はオピオイドモルヒネに対する主要な受容体反応である、またはκオピオイド受容体はケタゾシンに対する主要な結合受容体として存在するなど）。
【０５８３】
オピオイドの臨床使用としては、例えば、鎮痛、すなわち様々な種類の疼痛に対抗すること、ならびに麻酔の導入および持続の他、手術直前の患者の不安の軽減（フェンタニル、オキシモルフォン、ヒドロモルホンおよびモルヒネが一般的にこの目的で使用される）、咳（コデイン、ジヒドロコデイン、エチルモルヒネ（ジオニン）、ヒドロモルホンおよびヒドロコドンが、モルヒネまたはメサドンと共にこの目的で使用される）、下痢症（一般的には、ロペラミド、ジフェノキシンまたはジフェノキシラートであるが、いくつかの重篤の下痢性疾患の場合には、パレゴリック、アヘン末またはアヘンチンキまたはモルヒネが使用され得る）、過敏性腸症候群の下痢症（例えば、コデイン、パレゴリック、ジフェノキシラート、ジフェノキシン、ロペラミド、アヘンチンキ）、息切れによる不安症（例えば、オキシモルフォンおよびジヒドロコデイン）ならびに解毒（例えば、メサドンおよびブプレノルフィン）が挙げられる。
【０５８４】
いくつかの例では、被検体がオピオイド依存症になった場合に、被検体に化合物を投与してオピオイド依存症を治療する。オピオイド依存症とは、オピオイドの使用をやめることが客観的に個人にとって最善であっても、本人がそれをやめることができないことを特徴とする、医学的診断である。１９６４年、ＷＨＯ薬物依存専門委員会は、「依存症」を「（１つまたは複数の）向精神薬の使用の優先順位が高い、様々な強度の生理的、行動的、認知的現象群」として発表した。必要とされる記述的特徴は、薬物を入手および摂取する欲求への執着ならびに持続的な薬物探索行動である。治療法としては、断薬を基本とする方法論およびハームリダクション方法論が挙げられる。両者はメサドンまたは他の長時間作用型オピオイドの使用による解毒への参加が含まれる。別の解毒プロトコールでは、すべてのオピエートの完全な断薬が求められ、断薬に伴う不快な禁断症状を軽減するために様々なベンゾジアゼピンおよびその他の薬物を使用する。断薬を基本とする方法では、解毒の後に薬物用量の漸減が続くのに対し、ハームリダクション法では、患者は、メサドンまたはブプレノルフィンの継続的投与を受け続ける。
【０５８５】
組成物および投与経路
本明細書で説明される組成物は、本明細書に記載のものを含めた疾患または疾患症状の調節を達成するに有効な量の、本明細書で説明される化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）および存在すればさらなる治療剤を含む。
【０５８６】
「薬学的に許容される担体または補助剤」という用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る担体または補助剤を指し、これは、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときに、その化合物の薬理学的活性を損なわず、かつ無毒である。
【０５８７】
本発明の医薬組成物で使用し得る薬学的に許容される担体、補助剤および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）（ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなど）、薬物剤形で使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー性送達マトリックスなど）、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−およびγ−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリンのような化学修飾誘導体、またはその他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の式の化合物送達を増進させるために適宜使用し得る。
【０５８８】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸内に、経鼻的に、頬側的に、経膣的にまたは埋め込みリザーバーを介して、好ましくは、経口投与または注射による投与で投与し得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含有し得る。いくつかの場合には、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で製剤のｐＨを調節して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強し得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を包含する。
【０５８９】
医薬組成物は、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液のような、無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って製剤化し得る。また無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用し得る許容される媒体および溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来どおりに使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含めた任意の無菌不揮発性油を使用し得る。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化型のような天然の薬学的に許容される油も同様である。これらの油性液剤または懸濁剤は、乳剤および／または懸濁剤など薬学的に許容される剤形の製剤化で一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤も含有し得る。その他の一般に使用される、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎのような界面活性剤および／または他の同様の乳化剤あるいはバイオアベイラビリティー増進剤は、薬学的に許容される固体、液体またはその他の剤形の製造で一般に使用されるが、これらも製剤化の目的で使用し得る。
【０５９０】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散液剤および液剤を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与には、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤および／または乳剤を経口的に投与する場合、有効成分を乳剤および／または懸濁化剤と組み合わせた油相に懸濁または溶解し得る。所望に応じて、特定の甘み剤および／または香味剤および／または着色剤を添加し得る。
【０５９１】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与のために坐剤の形態でも投与し得る。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して有効成分を放出する、適当な非刺激性添加剤と混合して調製することができる。このような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５９２】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が、局所適用により容易に接近可能な部位または器官を対象とする場合に有用である。皮膚への局所的な適用のためには、医薬組成物を、担体中に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適当な軟膏で製剤化しなければならない。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン配合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物を、適当な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解させた有効化合物を含有する、適当なローションまたはクリームで製剤化することができる。適当な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があげられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤により、または適当な浣腸製剤で下部腸管に局所的に適用してもよい。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
【０５９３】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与し得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で公知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを増進する吸収促進剤、フッ化炭素および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製し得る。
【０５９４】
本発明の組成物が、本明細書に記載の式の化合物の組合せおよび１つもしくは複数の追加の治療または予防剤を含む場合、化合物および追加の薬剤の両方が、単独療法レジメンで通常投与される用量の約１〜１００％の間、より好ましくは約５〜９５％の間の投与量レベルで存在しなければならない。追加の薬剤は、複数投与レジメンの一部として本発明の化合物と別々に投与し得る。あるいは、これらの薬剤は、本発明の化合物と共に単一の組成物中に混合された単一剤形の一部であり得る。
【０５９５】
本明細書に記載の化合物は、例えば、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内または皮下の注射により；あるいは経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所、点眼薬でまたは吸入により、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、あるいは４〜１２０時間毎にまたは特定の薬物の必要に応じて１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の間の用量で、投与することができる。本明細書の方法は、所望のまたは規定された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを考慮する。通常、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回、あるいは持続注入として投与する。このような投与は、慢性または急性療法として用いることができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療される受容者および特定の投与様式によって異なる。典型的な製剤は約５％〜約９５％の有効化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、上記製剤は約２０％〜約８０％の有効化合物を含有する。
【０５９６】
上記用量よりも低いまたは高い用量が必要とされる場合もある。任意の特定患者に対する具体的な用量および治療レジメンは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、状態または症状の重症度および経過、疾患、状態または症状に対する患者の素因ならびに治療医の判断を含めた様々な因子により決まる。
【０５９７】
患者の状態を改善するときには、必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組合せの維持量を投与し得る。その後、症状が所望のレベルまで軽減されたときに、投与の用量もしくは頻度またはその両方を症状に応じて、改善された状態が維持されるレベルまで減らし得る。しかし、患者が、疾患症状の任意の再発に対する長期的な間欠的治療を必要とする場合がある。
【０５９８】
キット
本明細書に記載の本明細書に記載の化合物は、キットで提供することができる。キットは、（ａ）本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を含む組成物、および任意で（ｂ）情報資料を含む。情報資料は、本明細書に記載の方法および／または本明細書に記載の方法のための本明細書に記載の化合物の使用に関連した説明、指示、販売またはその他の資料であり得る。
【０５９９】
キットの情報資料はその形態が限定されない。一実施形態では、情報資料は、化合物製造に関する情報、化合物の分子量、濃度、使用期限日、１回分または生産場所の情報などを含み得る。一実施形態では、情報資料は化合物の投与方法に関する。
【０６００】
一実施形態では、情報資料は、本明細書に記載の方法を行うための適切な様式で、例えば、適切な用量、剤形または投与様式（例えば、本明細書に記載の用量、剤形または投与様式）で本明細書に記載の化合物を投与するための指示を含み得る。別の実施形態では、情報資料は、適切な被検体、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載の障害を有するまたはその危険性のあるヒトに投与するための指示を含み得る。
【０６０１】
キットの情報資料は、その形態が限定されない。多くの場合、情報資料、例えば指示は、印刷物、例えば印刷された文章、図および／または写真、例えば、ラベルまたは印刷されたシートで提供される。しかし、情報資料は、他の形式、例えば点字、コンピュータ読取り可能媒体物、録画または録音などで提供することもできる。別の実施形態では、キットの情報資料は、キットの使用者が本明細書に記載の化合物および／または本明細書に記載の方法でのその使用に関する実質的な情報を入手することができる窓口情報、例えば、実際の住所、電子メールアドレス、ウェブサイトまたは電話番号である。もちろん、この情報資料は、任意の形式の組み合わせにより提供することもできる。
【０６０２】
本明細書に記載の化合物に加え、キットの組成物は、他の成分、例えば、溶媒または緩衝剤、安定化剤、保存剤、香味剤（例えば、苦味拮抗剤または甘味料）、香料、例えば、キットの１つもしくは複数の成分を薄く着色するもしくは着色する、染色もしくは着色剤、または他の化粧品成分、および／または本明細書に記載の状態または障害を治療するための第二の薬剤を含み得る。あるいは、他の成分を、本明細書に記載の化合物とは異なる組成物または容器中でキットに含むことができる。このような実施形態では、キットは、本明細書に記載の化合物と他の成分を混合するための、または本明細書に記載の化合物を他の成分と一緒に使用するための指示を含み得る。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、キットの成分を不活性条件下で（例えば、窒素またはアルゴンのような他の不活性ガスの下で）保存する。いくつかの実施形態では、キットの成分を無水条件下で（例えば、乾燥剤と共に）保存する。いくつかの実施形態では、成分をアンバーバイアルのような遮光容器内に保存する。
【０６０４】
本明細書に記載の化合物は、任意の形態、例えば、液体、乾燥または凍結乾燥形態で提供することができる。本明細書に記載の化合物は、実質的に純粋および／または無菌状態であることが好ましい。本明細書に記載の化合物が液体溶液で提供される場合、液体溶液は、好ましくは水溶液であり、無菌水溶液が好ましい。本明細書に記載の化合物が乾燥形態で提供される場合、再構成は一般に、適当な溶媒の添加によるものである。溶媒、例えば、無菌水または緩衝液を任意でキット内に備え得る。
【０６０５】
キットは、本明細書に記載の化合物を含有する組成物のための１つまたは複数の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、組成物および情報資料のための個別容器、仕切りまたは区画を含む。例えば、組成物をボトル、バイアルまたはシリンジ内に収容し、情報資料をプラスチックのスリーブまたは小箱内に収容することができる。他の実施形態では、キットの個別の成分を、単一の分割されていない容器内に収容する。例えば、組成物を、ラベル形態の情報資料を貼付したボトル、バイアルまたはシリンジ内に収容する。いくつかの実施形態では、キットは複数（例えば、一組）の個別の容器を含み、各容器は、１つまたは複数の単位投与剤形（例えば、本明細書に記載の剤形）の本明細書に記載の化合物を収容する。例えば、キットは、複数のシリンジ、アンプル、ホイル小箱またはブリスターパックを含み、そのそれぞれが１単位用量の本明細書に記載の化合物を収容する。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、湿度の変化または蒸発に対して不浸透性）および／または遮光性であり得る。
【０６０６】
キットは、組成物の投与に適した装置、例えば、シリンジ、吸入器、ピペット、鉗子、計量スプーン、滴下器（例えば、点眼器）、スワブ（例えば、綿棒または木製スワブ）またはこれらのような任意の送達装置を任意で含む。好適な一実施形態では、装置は、医療用埋め込み装置、例えば、外科的挿入用に包装されたものである。
【実施例】
【０６０７】
実施例１．Ｆ−モルヒネに関するインビトロでの受容体結合および機能アッセイの結果
【０６０８】
【化１４４】
2012514654.tif 000151
【０６０９】
Ｆ−モルヒネ
受容体結合アッセイ（表１および図１〜４）
ミュー受容体ではカッパ受容体よりも効力が強く、デルタ受容体への結合は見られない
ａ．ミュー：ＩＣ５０３７０ｎＭ（Ｋｉ  １５０ｎＭ）
ｂ．カッパ：ＩＣ５０８．５ｕＭ（Ｋｉ  ５．６ｕＭ）
ｃ．デルタ：１０ｕＭ以下では有意な結合はない
細胞機能アッセイ
ミューおよびカッパオピオイド受容体でのアゴニストとしての機能；ＥＣ５０値は測定されなかった。
【０６１０】
実施例２．インビボでの薬物動態および脳分配実験
実験設計：
−１ｍｇ／ｋｇの単回静注投与量を絶食条件下のラットに投与
−１０個の時点（２分〜２４時間）で血漿中濃度を測定
−１時間および４時間で脳分配率を測定
結果（図５〜７）
−モルヒネのフッ素化はその生体内分布に影響を与える（図５）
○Ｆ−モルヒネは脳内によく分配される
■１時間および４時間におけるＦ−モルヒネの脳／血漿比は、モルヒネの１以下に比べ、２〜３の間である。
−モルヒネ対Ｆ−モルヒネのＫ１２／Ｋ２１比は、潜在的排出トランスポーターに対する異なった効果を示唆している（図６のデータ、図７のＫ１２／Ｋ２１モデル）。
【０６１１】
【表１】
2012514654.tif 000152
【図１】
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【図２】
2012514654.tif 000157
【図３】
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【図４】
2012514654.tif 000159
【図５】
2012514654.tif 000160
【図６】
2012514654.tif 000161
【図７】
2012514654.tif 000162
【国際調査報告】
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