(57)【要約】本出願は、式（Ｉ）2012505231.tif 000452［式中、Ａは、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；Ｗは、直接結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ６）−であるが；ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは、環状アミンであり、その窒素原子によりＡに結合し；Ｄは、直接結合、置換もしくは非置換Ｃ１からＣ４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３からＣ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または４から６員環状アミンであり；ＢおよびＥは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただし、両方ともＮではない］に記載の化合物であって、その全ての医薬的に許容される塩および立体異性体を含む化合物（その全ての立体異性体、溶媒和、プロドラッグおよび医薬的に許容される形態を含む）を提供する。
2012505231.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012505231.tif 000375
Ｉ
［式中、
【化２】
2012505231.tif 000376
は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｗは、直接結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ6）−であるが；ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは環状アミンであり、その窒素原子によりＡに結合し、；
Ｄは、直接結合、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または４から６員環状アミンであり；
ＢおよびＥは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただし、両方ともＣＨではなく；
Ｒ1は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジル、または置換もしくは非置換チエニルであり；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＯＳＯ2Ｒ34、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、−ＣＯ2Ｒ35、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（ここで、該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）；カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ；アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（ここで、該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31を有する）から選択されるプロドラッグ部分からなる群から選択されるか；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つは、一緒になってシクロアルキルまたは環状アミンを形成してもよいが；ただし、Ｄが直接結合である場合、Ｒ2a、Ｒb、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはおよびシクロアルキルであり；
Ｒ3およびＲ3aは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、およびシクロアルコキシからなる群から選択されるか、あるいはＲ3およびＤまたはＲ3aおよびＤは、それらが結合する原子と一緒になって５から７員環を適宜形成してもよく；
Ｒ5およびＲ5aは、同一もしくは異なって、独立して、水素、置換もしくは非置換低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｒ5およびＲ5aならびにそれらが結合する窒素原子が環を形成してもよく；
Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルであり；
Ｒ21およびＲ34は、アルキルであり；
Ｒ35は、Ｈまたはアルキルであり；ならびに
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキルおよびＣ3からＣ7シクロアルキルからなる群から選択されるが、ただし、
（１）Ｒ1が、
【化３】
2012505231.tif 000377
であり、ＢがＣＨであり、ＥがＮであり、
【化４】
2012505231.tif 000378
が、
【化５】
2012505231.tif 000379
であり、Ｒ3がＯＣＨ3であり、ＷがＯである場合、
【化６】
2012505231.tif 000380
は、ＣＨ3以外であり；
（２）Ｒ1が、
【化７】
2012505231.tif 000381
であり、ＢがＮであり、ＥがＣＨであり、
【化８】
2012505231.tif 000382
が、
【化９】
2012505231.tif 000383
であり、Ｒ3がＯＣＨ3であり、ＷがＯである場合、
【化１０】
2012505231.tif 000384
は、−ＳＯ2ＣＨ3以外であり；あるいは
（３）Ｒ1が
【化１１】
2012505231.tif 000385
であり、ＢがＮであり、ＥがＣＨであり、
【化１２】
2012505231.tif 000386
が、
【化１３】
2012505231.tif 000387
であり、Ｒ3がＨであり、ＷがＯである場合、
【化１４】
2012505231.tif 000388
は、
【化１５】
2012505231.tif 000389
以外であるものとする］
で示される、その全ての医薬的に許容される塩および立体異性体を含む化合物。
【請求項２】
Ｗが、直接結合であり；
Ｄが、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される環状アミンであり；ならびに
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cが、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5a）、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、ハロ、ピロリジニル、アゼチジニル、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31であるか、あるいはＲ2aおよびＲ2bが一緒になってＦ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、もしくはベンジルで適宜置換された環状アミンを形成し；ならびに
Ｒ5およびＲ5aが、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルコキシアルキルからなる群から選択されるものである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＯであり、Ｄが、メチル、エチル、もしくはプロピルであり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cが、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）Ｒ31、ヒドロキシアルキル、シクロプロピル、ピロリジニル、−ＯＳＯ2Ｒ34、−ＣＯ2Ｈ、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか、またはＲ2aおよびＲ2bが、一緒に結合してハロまたはヒドロキシルで置換されたシクロアルキルを形成するものであるか；あるいはＤが、直接結合であり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cが各々、Ｈ、アルキル、もしくはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化１６】
2012505231.tif 000390
が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化１７】
2012505231.tif 000391
が、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；Ｒ1が、Ｃｌで置換されたフェニルまたはピリジニルであり；Ｒ3aおよびＲ3が、ＨもしくはＣ1からＣ4アルキル、またはメトキシであり；ＷがＯまたは結合であり；Ｄが、結合、Ｃ1からＣ4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルであり；ならびにＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cが、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ34（Ｒ34はアルキルである）；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31；−ＮＲ5Ｒ5a；−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21；−ＮＲ5ＣＯＲ21；ハロ；または−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であるか、あるいはＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cが、一緒になって環状アミンまたはシクロアルキルを形成するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記
【化１８】
2012505231.tif 000392
、
【化１９】
2012505231.tif 000393
、
【化２０】
2012505231.tif 000394
、
【化２１】
2012505231.tif 000395
、
【化２２】
2012505231.tif 000396
、
【化２３】
2012505231.tif 000397
、
【化２４】
2012505231.tif 000398
、
【化２５】
2012505231.tif 000399
、
【化２６】
2012505231.tif 000400
、
【化２７】
2012505231.tif 000401
、
【化２８】
2012505231.tif 000402
、
【化２９】
2012505231.tif 000403
、
【化３０】
2012505231.tif 000404
、
【化３１】
2012505231.tif 000405
、
【化３２】
2012505231.tif 000406
、
【化３３】
2012505231.tif 000407
、
【化３４】
2012505231.tif 000408
、
【化３５】
2012505231.tif 000409
、
【化３６】
2012505231.tif 000410
、
【化３７】
2012505231.tif 000411
、
【化３８】
2012505231.tif 000412
、
【化３９】
2012505231.tif 000413
、
【化４０】
2012505231.tif 000414
、
【化４１】
2012505231.tif 000415
、
【化４２】
2012505231.tif 000416
、
【化４３】
2012505231.tif 000417
、
【化４４】
2012505231.tif 000418
、
【化４５】
2012505231.tif 000419
、
【化４６】
2012505231.tif 000420
、
【化４７】
2012505231.tif 000421
、
【化４８】
2012505231.tif 000422
、
【化４９】
2012505231.tif 000423
、
【化５０】
2012505231.tif 000424
、
【化５１】
2012505231.tif 000425
、
【化５２】
2012505231.tif 000426
、
【化５３】
2012505231.tif 000427
、
【化５４】
2012505231.tif 000428
、
【化５５】
2012505231.tif 000429
、
【化５６】
2012505231.tif 000430
、
【化５７】
2012505231.tif 000431
、
【化５８】
2012505231.tif 000432
、
【化５９】
2012505231.tif 000433
、
【化６０】
2012505231.tif 000434
、
【化６１】
2012505231.tif 000435
、
【化６２】
2012505231.tif 000436
、
【化６３】
2012505231.tif 000437
、
【化６４】
2012505231.tif 000438
、
【化６５】
2012505231.tif 000439
、
【化６６】
2012505231.tif 000440
、
【化６７】
2012505231.tif 000441
、
【化６８】
2012505231.tif 000442
、
【化６９】
2012505231.tif 000443
、
【化７０】
2012505231.tif 000444
、
【化７１】
2012505231.tif 000445
、
【化７２】
2012505231.tif 000446
、
【化７３】
2012505231.tif 000447
、
【化７４】
2012505231.tif 000448
、
【化７５】
2012505231.tif 000449
、
【化７６】
2012505231.tif 000450
、および
【化７７】
2012505231.tif 000451
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物であって、その全ての立体異性体および医薬的に許容される塩を含む化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つのさらなる抗肥満症薬を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１つのさらなる抗糖尿病薬を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
肥満症の治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、肥満症を治療するための方法。
【請求項１１】
糖尿病の治療を必要とする患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする、糖尿病を治療するための方法。
【請求項１２】
肥満症の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
糖尿病の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アゾロピロロンメラニン凝集ホルモン受容体−１（ＭＣＨＲ１）アンタゴニスト、アゾロピロロンＭＣＨＲ１アンタゴニストを含有する医薬組成物、ならびにかかるＭＣＨＲ１アンタゴニストを用いて糖尿病、肥満症および関連疾患を治療するための方法に関する。
【０００２】
（関連出願）
本出願は、２００８年１０月８日に出願した米国出願第61/103,660号の利益を主張するものであって、出典明示によりその全体を本明細書に取り込む。
【背景技術】
【０００３】
いくつかの系の薬理学的および遺伝学的証拠は、食物摂取および体重のモジュレーターとしてのメラニン凝集ホルモン受容体−１（以下、「ＭＣＨＲ１」という）の役割を裏付ける。ＭＣＨの中枢内投与は、ラットおよびマウスの両方における食物摂取および体重を増加させる。ＭＣＨの慢性的なＩＣＶ注入は、マウスにおける食物摂取の増大、そして最終的には肥満症を引き起こす一方で、ＭＣＨペプチドアンタゴニストの注入がＭＣＨ−誘導性食物摂取を妨げ、食餌誘導性肥満マウスの体重減少および摂食減少をもたらす。
【０００４】
ＭＣＨペプチドと受容体の両方の発現は、栄養状態によって調節される。ＭＣＨ  ｍＲＮＡは、食欲過剰の肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）と絶食させた動物の両者において上方制御される。ＭＣＨペプチドに対する遺伝子の標的破壊は、食欲不振および痩せをもたらす。ＭＣＨＲ１遺伝子の破壊は、痩せ、代謝変化、および軽度の過食を伴った過剰運動を引き起こす。反対に、ＭＣＨペプチドの過剰発現は、過食症、肥満症および糖尿病を生じる。小分子ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、経口投与および腹腔内投与の両方の後に、げっ歯類の体重および摂食モデルにおいて体重減少を引き起こすことが示されている（非特許文献１〜３）。
【０００５】
ＭＣＨＲ１はまた、急性実験大腸炎、あるいはヒトＩＢＤ（炎症性腸疾患）の病因において重要な役割を果たすことが報告されている。これは、免疫中和がＴＮＢＳ誘発性大腸炎に対する有効な治療であることが示されている（非特許文献４）。
【０００６】
さらに、ＭＣＨおよびＭＣＨＲ１はまた、ストレスに対する内分泌性および行動反応において役割を果たすことが報告されている。ＭＣＨＲアンタゴニストによるラットおよびマウスの処置は、強力な抗うつ性および抗不安性効果を生じる（JPET DOI:10.1124/jpet.108.143362）。
【０００７】
多くの非ペプチド性ＭＣＨＲ１アンタゴニストが開示されている。それぞれの属性の範囲は、ＭＣＨＲ１アゴニストとしてのリガント認識に必要とされる基準に関する共通の認識を反映する。ＭＣＨＲ１の特許公開の最近の総説は、以下の記載によりこれらの構造の共通性を強調している；「アリールまたはヘテロアリール基と塩基性アミノ官能基が結合している中心構造からなる分子がＭＣＨの特許文献中の至る所に記載されている」（非特許文献５）。これらの属性に示されるファルマコフォアモデルは、アンタゴニストリガンドの塩基性アミン中心と、受容体のアスパラギン酸１２３との間の推定上必須の静電気的な相互作用を一貫して予測しており、このことは、ＭＣＨペプチドアゴニストのアルギニン１４とＭＣＨＲ１受容体のアスパラギン酸１２３との間の必須な相互作用と競合するものと考えられる（非特許文献６）。しかしながら、ＭＣＨＲ１アンタゴニスト内にこの塩基性アミンを組み込むことは、オフターゲットのイオンチャンネルおよび生体アミン受容体に対して結合する可能性を大きく高めることになる。
【０００８】
２００７年４月２６日に公開された特許文献１は、式Ａ：
【化１】
2012505231.tif 000003
［式中、
Ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールであり：
Ｄは、ＣＨ2または直接結合であり；
Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＯＲ6またはＳＲ6から選択され；
Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ4は、ヒドロキシルまたはＧ−Ｄ2−Ｚｎであり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、ＣＦ3、ＳＲ6、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ7ＳＯ2Ｒ6またはＣＯＲ6であり；
Ｇは、Ｏ、ＳまたはＣＲ7Ｒ7であり；
Ｄ2は、直接結合、低級アルキル、低級シクロアルキルまたは４から６員非塩基性ヘテロ環であり；
Ｚは、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、ＯＣＯＮＲ7Ｒ7、ＣＮ、ＣＯＮＲ7Ｒ7、ＳＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＮＲ7ＣＯＲ7、ＮＲ7ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ2Ｒ6、ヘテロアリール、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ6またはＣＯＲ6であり；
Ｒ6は、独立して、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され；ならびに
Ｒ7は、独立して、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択されるものであって、２つのＲ7およびそれらが結合する原子が４から７個の原子の環を適宜形成していてもよい］
で示される一連の新規な高い親和選択性ＭＣＨＲ１アンタゴニストを開示する。
現在、当該技術分野では、ＭＣＨＲ１のさらなる低分子アンタゴニストが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許公開第2007/0093509 A1号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Eur. J. Pharmacol., 438:129-135 (2002)
【非特許文献２】Nat. Med., 8:825-830 (2002)
【非特許文献３】Eur. J. Pharmacol., 497:41-47 (2004)
【非特許文献４】Kokkotou, E. et al., "Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci., 105(30):10613-10618 (July 29, 2008)
【非特許文献５】Kowalski, T.J. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 13:1113-1122 (2004)
【非特許文献６】Ulven, T. et al., J. Med. Chem., 48:5684-5697 (2005)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、下記の式Ｉ
【化２】
2012505231.tif 000004
Ｉ
［式中、
【化３】
2012505231.tif 000005
は、単環式アリール、好ましくは、フェニル、または単環式ヘテロアリール、好ましくは、ピリジニルもしくはピリミジニルであり；
Ｗは、直接結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ6）であり；
Ｄは、直接結合、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または４から６員環状アミンであり；
ＢおよびＥは、独立して、ＮまたはＣＨであるが、ただし、両方ともＣＨではなく；
Ｒ1は、置換もしくは非置換フェニル（ここで、置換基は、好ましくはクロロである）、または置換もしくは非置換ピリジニル（ここで、置換基は、好ましくはクロロである）であり；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＯＳＯ2Ｒ34、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、−ＣＯ2Ｒ35、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（ここで、該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）；カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ；アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（ここで、該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31を有する）から選択されるプロドラッグ部分からなる群から選択されるか；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つは、一緒になってシクロアルキルまたは環状アミンを形成してもよいが；ただし、Ｄが直接結合である場合、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ3およびＲ3aは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、およびシクロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいはＲ3およびＤまたはＲ3aおよびＤのいずれかは、それらが結合する原子と一緒になって５から７員環を適宜形成していてもよく；
Ｒ5およびＲ5aは、同一または異なって、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、および置換もしくは非置換シクロアルコキシアルキルであるか；あるいは、Ｒ5およびＲ5a基ならびにそれらが結合するＮ原子は環を形成していてもよく；
Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルであり；
Ｒ21およびＲ34は、アルキルであり；
Ｒ35は、Ｈまたはアルキルであり；ならびに
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキルおよびＣ3からＣ7シクロアルキルからなる群から選択されるが、ただし、
（１）Ｒ1が
【化４】
2012505231.tif 000006
であり、ＢがＣＨであり、ＥがＮであり、
【化５】
2012505231.tif 000007
が
【化６】
2012505231.tif 000008
であり、Ｒ3がＯＣＨ3であり、ＷがＯである場合、
【化７】
2012505231.tif 000009
は、ＣＨ3以外であり；
（２）Ｒ1が
【化８】
2012505231.tif 000010
であり、ＢがＮであり、ＥがＣＨであり、
【化９】
2012505231.tif 000011
が、
【化１０】
2012505231.tif 000012
であり、Ｒ3がＯＣＨ3であり、ＷがＯである場合、
【化１１】
2012505231.tif 000013
は、−ＳＯ2ＣＨ3以外であり；あるいは
（３）Ｒ1が
【化１２】
2012505231.tif 000014
であり、ＢがＮであり、ＥがＣＨであり、
【化１３】
2012505231.tif 000015
が
【化１４】
2012505231.tif 000016
であり、Ｒ3がＨであり、ＷがＯである場合、
【化１５】
2012505231.tif 000017
は、
【化１６】
2012505231.tif 000018
以外であるものとする］
を有し、その全ての医薬的に許容される塩および立体異性体を含む、ＭＣＨＲ１アンタゴニストとして有用である化合物に関する。
【００１２】
本発明の１の好ましい具体例によると、本化合物は、上記の式Ｉを有するものであって、式中、
Ｗは、直接結合であり；
Ｄは、ピロリジニル、ピペリジニル、およびアゼチジニルからなる群から選択される環状アミンであり；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5a）、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、ハロ、ピロリジニル、アゼチジニル、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ（ＣＨ3）2であるか；あるいはＲ2aおよびＲ2bは、一緒になって、Ｆ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはベンジルで適宜置換された環状アミンを形成し；ならびに
Ｒ5およびＲ5aは、独立して、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、ヒドロキシアルキル、およびシクロアルコキシアルキルからなる群から選択される。
本発明の１の具体例によると、化合物は、上記の式Ｉを有するものであって、式中、
ＷはＯであり、Ｄは直接結合、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＮＨ2）Ｒ31、ヒドロキシルアルキル、シクロプロピル、ピロリジニル、−ＯＳＯ2Ｒ34、−ＣＯ2Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）であるか；あるいはＲ2aおよびＲ2bは、一緒になって、ハロまたはヒドロキシで置換されたシクロアルキルを形成する。
【００１３】
本発明の１の具体例によると、化合物は、上記の式Ｉを有するものであって、式中、
【化１７】
2012505231.tif 000019
は、Ｃｌで置換されたフェニルまたはピリジルであり；Ｒ3およびＲ3aは、Ｈ、Ｃ1からＣ4アルキル、またはメトキシであり；Ｗは、Ｏまたは結合であり；Ｄは、結合、Ｃ1からＣ4アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはアゼチジニルであり；ならびにＲ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＳＯ2Ｒ34；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31；−ＮＲ5Ｒ5a；−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21；−ＮＲ5ＣＯＲ21；ハロ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2であるか、あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちのいずれか２つは、一緒に結合して環状アミンまたはシクロアルキルを形成し；Ｒ34は、Ｃ1からＣ4アルキルであり；Ｒ5およびＲ5aは、Ｈまたはアルキルであり；ならびにＲ21は、アルキルである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本出願は、その全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび医薬的に許容される形態を含む式Ｉの化合物を提供する。さらに、本出願は、式Ｉによる少なくとも１つの化合物および少なくとも１種類のさらなる治療薬を含有する医薬組成物を提供する。最後に、本出願は、治療上有効な用量の式Ｉの化合物の投与による、ＭＣＨＲ−１調節疾患もしくは障害、例えば、肥満症、糖尿病、うつ病または不安症にかかっている患者を治療するための方法を提供する。
【００１５】
それゆえ、本発明によると、下記の式Ｉ：
【化１８】
2012505231.tif 000020
Ｉ
［式中、
【化１９】
2012505231.tif 000021
は、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、および二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｗは、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、および−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）−から選択され、好ましくは、直接結合、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ6）−であり；Ｗは、直接結合、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ6）−であるが、ただし、Ｗが直接結合である場合、Ｄは、環状アミンであり、その窒素原子によりＡに結合し；
Ｄは、直接結合、低級アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ2）−、および
【化２０】
2012505231.tif 000022
（ｎは、１から３である）から選択され、Ｄは、好ましくは、直接結合、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、あるいはピロリジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルなどの４から６員環状アミン（該環状アミンは、アミンについて定義されるいずれかの置換基で置換され得、好ましくは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5a）、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、ハロ、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼチジニル、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31で置換される）であり；あるいはＲ2aおよびＲ2bは一緒になって、Ｆ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、またはベンジルで適宜置換された環状アミンを形成し；
Ｂは、ＣＨまたはＮから選択され、Ｅは、ＣＨまたはＮから選択されるが、ただし、ＢおよびＥは、両方ともＣＨではなく；
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、好ましくは、−Ｃｌなどのハロで置換されたフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニルオキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルコキシカルボニルアミノ、ジアルキルアミノヘテロシクリル、モノアルキルアミノヘテロシクリル、ヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル、またはＮＲ5Ｒ5aであるか；あるいは存在せず；好ましくは、Ｒ2a、Ｒ2b、およびＲ2cは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＮＲ5Ｒ5a、−ＯＳＯ2Ｒ34、−ＮＲ5ＣＯ2Ｒ21、−ＮＲ5ＣＯＲ21、−ＣＯ2Ｒ35、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換もしくは非置換４から６員環状アミン（該環状アミンは、−ＯＨで適宜置換される）；カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ；アミノ酸エステルまたはリン酸エステル（該アミノ酸エステルは、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31を有する）から選択されるプロドラッグ部分；あるいはＲ2a、Ｒb、またはＲ2cのうちの２つは、一緒になってシクロアルキルまたは環状アミンを形成してもよいが；ただし、Ｄが直接結合である場合、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ3およびＲ3aは、同一または異なって、独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、ＣＮ、低級アルキル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびアミノアルキルから選択されるか、あるいはＲ3および／またはＲ3aが存在していないか、あるいはＲ3またはＲ3aおよびＤは、それらが結合する原子と一緒になって、５から７員ヘテロシクリル環を適宜形成していてもよく；好ましくは、Ｒ3およびＲ3aは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ1からＣ4アルキル、ペルフルオロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、およびシクロアルコキシからなる群から選択されるか；あるいはＲ3およびＲ3aおよびＤのいずれかは、それらが結合する原子と一緒になって、５から７員環を適宜形成してもよく；
Ｒ5およびＲ5aは、同一または異なって、独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、Ｒ5およびＲ5aならびにそれらが結合するＮ原子は、４から７個の原子のヘテロシクリル環を適宜形成していてもよく；このヘテロシクリル環は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ5Ｒ5a、またはＮＲ5ＣＯＯＲ21で適宜置換され得；Ｒ5またはＲ5aはまた、ヘテロシクリル環に縮合されるか、もしくはスピロ環を形成することもでき；あるいはＲ5aまたはＲ5は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、４から７員環を形成してもよく；
Ｒ6は、Ｈ、低級アルキルおよびシクロアルキルから選択され；ならびに
Ｒ7およびＲ8ならびにＲ7aおよびＲ8aは、同一または異なって、独立して、水素およびアルキルから選択されるが；
ただし、
（１）Ｒ1が、
【化２１】
2012505231.tif 000023
であり、ＢがＣＨであり、ＥがＮであり、
【化２２】
2012505231.tif 000024
が、
【化２３】
2012505231.tif 000025
であり、Ｒ3がＯＣＨ3であり、ＷがＯである場合、
【化２４】
2012505231.tif 000026
は、ＣＨ3以外であり；
（２）Ｒ1が、
【化２５】
2012505231.tif 000027
であり、ＢがＮであり、ＥがＣＨであり、
【化２６】
2012505231.tif 000028
が、
【化２７】
2012505231.tif 000029
であり、Ｒ3がＯＣＨ3であり、ＷがＯである場合、
【化２８】
2012505231.tif 000030
は、−ＳＯ2ＣＨ3以外であり；あるいは
（３）Ｒ1が
【化２９】
2012505231.tif 000031
であり、ＢがＮであり、ＥがＣＨであり、
【化３０】
2012505231.tif 000032
が、
【化３１】
2012505231.tif 000033
であり、Ｒ3がＨであり、ＷがＯである場合、
【化３２】
2012505231.tif 000034
は、
【化３３】
2012505231.tif 000035
以外であるものとする］
を有する、その全ての立体異性体および医薬的に許容される塩を含む化合物が提供される。
【００１６】
本発明の式Ｉ化合物および本発明の（下記に示される）式ＩＤ化合物中の二環性コア環
【化３４】
2012505231.tif 000036
には、好ましくは、
2012505231.tif 000037
、
2012505231.tif 000038
、または
2012505231.tif 000039
が含まれる。
【００１７】
Ｒ1基は、好ましくは、フェニルまたはヘテロアリール、好ましくは、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは２−ピリミジニルであって、該アリールまたはヘテロアリールは、好ましくは、パラ位および／またはメタ位で１から３個のＲ4基で置換されるものであって、Ｒ4基の各々は、同一または異なって、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、およびポリフルオロアルキル、例えば、４−ＯＣＨ3、４−Ｃｌ、４−ＣＦ3、３−Ｆおよび５−シクロプロピルから選択される。
【００１８】
Ｄおよび／またはＷが、直接結合、あるいはＤおよび／またはＷについて定義されるその他の部分である場合、Ｒ2a、Ｒ2bおよび／またはＲ2c基は、できる限り利用可能な原子価数に従って存在する。
【００１９】
それゆえ、本発明の式Ｉで示される化合物には、下記の亜属（subgenus）：
【化３５】
2012505231.tif 000040
、
【化３６】
2012505231.tif 000041
、および
【化３７】
2012505231.tif 000042
が含まれる。
【００２０】
本発明の式Ｉで示される化合物の１の具体例において、
構造ＩＤ
【化３８】
2012505231.tif 000043
［構造中、
Ｒ1、Ｂ、Ｅ、
【化３９】
2012505231.tif 000044
、Ｒ3およびＲ3aは、式Ｉについて定義されるとおりであり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ2aおよびＲ2bは、同一または異なって、Ｈ、ＮＲ5Ｒ5a、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、またはヒドロキシアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択されてもよく、または好ましくは選択されるか、あるいはＲ2aおよびＲ2bならびにそれらが結合する炭素は、二環式ヘテロ環を適宜形成してもよく、該二環式ヘテロ環は１から３個の置換基で適宜置換することができ、該置換基は、同一または異なっていてもよく、独立して、および好ましくは、ＯＨ、ＣＮ、またはオキソ（＝Ｏ）から選択されるものであるか、あるいは
Ｒ2aおよびＲ2bは、同一または異なって、単一炭素原子に結合することができ、その場合に、Ｒ2aおよびＲ2bは、環を介して結合してスピロ環を適宜形成してもよく、該スピロ環は１から３個の置換基で適宜置換することができ、該置換基は、同一または異なっていてもよく、独立して、および好ましくは、ＯＨ、ＣＮ、またはオキソ（＝Ｏ）から選択されるものである］
を有する化合物が提供される。
【００２１】
好ましい
【化４０】
2012505231.tif 000045
基の例には、
【化４１】
2012505231.tif 000046
、
【化４２】
2012505231.tif 000047
、
【化４３】
2012505231.tif 000048
、
【化４４】
2012505231.tif 000049
、
【化４５】
2012505231.tif 000050
、
【化４６】
2012505231.tif 000051
、
【化４７】
2012505231.tif 000052
、
【化４８】
2012505231.tif 000053
、
【化４９】
2012505231.tif 000054
、
【化５０】
2012505231.tif 000055
、
【化５１】
2012505231.tif 000056
、
【化５２】
2012505231.tif 000057
、または
【化５３】
2012505231.tif 000058
；
スピロ環、例えば、
【化５４】
2012505231.tif 000059
、
【化５５】
2012505231.tif 000060
、および
【化５６】
2012505231.tif 000061
；あるいは
ヘテロ環式アゾ環系、例えば、
【化５７】
2012505231.tif 000062
；あるいは
二環系、例えば、
【化５８】
2012505231.tif 000063
；あるいは
カルバメート系、例えば、
【化５９】
2012505231.tif 000064
または
【化６０】
2012505231.tif 000065
；あるいは
アミド系、例えば、
【化６１】
2012505231.tif 000066
；あるいは
ラクタム系、例えば、
【化６２】
2012505231.tif 000067
；あるいは
オキサゾリジノン系、例えば、
【化６３】
2012505231.tif 000068
が含まれる。
【００２２】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ1は、アリール、好ましくは、フェニルであって、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、好ましくは、パラ位で、Ｃｌなどのハロゲン、またはＣＦ3などのポリフルオロアルキルで置換されており、
【化６４】
2012505231.tif 000069
を含み、あるいは
【化６５】
2012505231.tif 000070
、
【化６６】
2012505231.tif 000071
、または
【化６７】
2012505231.tif 000072
などのヘテロアリールである。
【００２３】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、ＥはＣＨであり、ＢはＮであるか、またはＥはＮであり、ＢはＣＨであるか、またはＥはＮであり、ＢはＮである。
【００２４】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、
【化６８】
2012505231.tif 000073
は、フェニレン、好ましくは、
【化６９】
2012505231.tif 000074
であるか、または
【化７０】
2012505231.tif 000075
もしくは
【化７１】
2012505231.tif 000076
であるヘテロアリールである。
【００２５】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ3は、低級アルコキシ、好ましくは−ＯＣＨ3であるか、またはＨ、ハロ、もしくはアルキルであるか、または存在しないものであり、Ｒ3aはＨであるか、または存在しないものである。
【００２６】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｗは、Ｏまたは直接結合である。
【００２７】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｄは、結合または
【化７２】
2012505231.tif 000077
もしくは
【化７３】
2012505231.tif 000078
である。
【００２８】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ2aは、ＣＨ3などの低級アルキル、
【化７４】
2012505231.tif 000079
などのヒドロキシアルキル、
【化７５】
2012505231.tif 000080
などのシクロアルキル、
【化７６】
2012505231.tif 000081
などのシクロアルキルアルキル、
【化７７】
2012505231.tif 000082
、
【化７８】
2012505231.tif 000083
、ＯＨなどのヘテロシクロアルキル、
【化７９】
2012505231.tif 000084
もしくは
【化８０】
2012505231.tif 000085
［式中、Ｒ21は、低級アルキルである］、
【化８１】
2012505231.tif 000086
、
【化８２】
2012505231.tif 000087
、
【化８３】
2012505231.tif 000088
、
【化８４】
2012505231.tif 000089
、
【化８５】
2012505231.tif 000090
、
【化８６】
2012505231.tif 000091
などのヘテロシクリル、
【化８７】
2012505231.tif 000092
または
【化８８】
2012505231.tif 000093
（アルキルは、好ましくはＣＨ3である）
などのモノもしくはジアルキルアミノへテロシクリル、
【化８９】
2012505231.tif 000094
、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3もしくはＮ（ＣＨ3）2などのＮＲ5Ｒ5a、
【化９０】
2012505231.tif 000095
などのヘテロアリール、あるいはＯＳＯ2ＣＨ3である。
【００２９】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ2bおよびＲ2cは、独立して、Ｈ、
【化９１】
2012505231.tif 000096
などのシクロアルキルまたはＣＨ3などの低級アルキルであるか、あるいは存在しないものである。
【００３０】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、
【化９２】
2012505231.tif 000097
は、−ＯＣＨ3、
【化９３】
2012505231.tif 000098
、
【化９４】
2012505231.tif 000099
、
【化９５】
2012505231.tif 000100
、
【化９６】
2012505231.tif 000101
、
【化９７】
2012505231.tif 000102
、
【化９８】
2012505231.tif 000103
または
【化９９】
2012505231.tif 000104
である。
【００３１】
本発明の式Ｉで示される化合物のいくつかの具体例において、Ｒ1は、アリール、例えば、
【化１００】
2012505231.tif 000105
、
【化１０１】
2012505231.tif 000106
、
【化１０２】
2012505231.tif 000107
、
【化１０３】
2012505231.tif 000108
、
【化１０４】
2012505231.tif 000109
、
【化１０５】
2012505231.tif 000110
、
【化１０６】
2012505231.tif 000111
、
【化１０７】
2012505231.tif 000112
、
【化１０８】
2012505231.tif 000113
、
【化１０９】
2012505231.tif 000114
【化１１０】
2012505231.tif 000115
、
【化１１１】
2012505231.tif 000116
、
【化１１２】
2012505231.tif 000117
、
【化１１３】
2012505231.tif 000118
であるか、またはＨであり、好ましくは
【化１１４】
2012505231.tif 000119
であるか；あるいは
【化１１５】
2012505231.tif 000120
は、
【化１１６】
2012505231.tif 000121
、
【化１１７】
2012505231.tif 000122
、または
【化１１８】
2012505231.tif 000123
、
【化１１９】
2012505231.tif 000124
、
【化１２０】
2012505231.tif 000125
、または
【化１２１】
2012505231.tif 000126
（式中、Ｒ20は、低級アルキルである）であり；
【化１２２】
2012505231.tif 000127
は、好ましくは、
【化１２３】
2012505231.tif 000128
または
【化１２４】
2012505231.tif 000129
もしくは
【化１２５】
2012505231.tif 000130
であり；
Ｒ3は、Ｈ、低級アルキル、またはアルコキシであり、好ましくはＯＣＨ3であり；
Ｒ3aはＨであり；
Ｄは、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、もしくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、もしくはＳＯ2、
【化１２６】
2012505231.tif 000131
または結合であり、好ましくは、
【化１２７】
2012505231.tif 000132
であり；
Ｒ2aは、ヘテロシクリル、例えば
【化１２８】
2012505231.tif 000133
、
【化１２９】
2012505231.tif 000134
、
【化１３０】
2012505231.tif 000135
、
【化１３１】
2012505231.tif 000136
、
【化１３２】
2012505231.tif 000137
、
【化１３３】
2012505231.tif 000138
、
【化１３４】
2012505231.tif 000139
、ＮＨ2、置換アミノ、例えば、
【化１３５】
2012505231.tif 000140
または
【化１３６】
2012505231.tif 000141
、ＮＨＣＨ3、ヘテロアリール、例えば、
【化１３７】
2012505231.tif 000142
、シクロアルキル、例えば
【化１３８】
2012505231.tif 000143
、
【化１３９】
2012505231.tif 000144
、
【化１４０】
2012505231.tif 000145
、もしくはＯＨであり；
Ｒ2bおよびＲ2cは各々、Ｈであり；
Ｗは、Ｏであり；
ＥはＣＨであり、ＢはＮであるか、またはＥはＮであり、ＢはＣＨであるか、またはＥはＮであり、ＢはＮである。
【００３２】
本発明のいくつかの具体例において、上記の式Ｉを有する少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
【００３３】
本発明のいくつかの具体例において、治療上有効な用量の式Ｉの化合物の、下記のその他の治療薬と適宜組み合わせた投与による、ＭＣＨＲ−１調節疾患もしくは障害、例えば、肥満症、糖尿病、うつ病、不安症、または炎症性腸疾患、大腸炎もしくはクローン病などの腸炎にかかっている患者を治療するための方法が提供される。
【００３４】
定義
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１から８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素を含み、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「アルキル」および「アルク（alk）」には、直鎖（normal chain）中に、１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含む直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その様々な分枝鎖異性体など、ならびに１から４個の置換基、例えばハロ（例えばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ）またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオを含む基が含まれる。
【００３５】
用語「Ｃ1からＣ4アルキル」は、１から４個の炭素原子を有する直鎖アルキルを含み、（分枝鎖を形成する）アルキル基またはその他の置換基、例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩ、またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオで適宜置換されていてもよい。
【００３６】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」または「低級シクロアルキル」は、１から３個の環（そのいずれか１つは適宜、スピロ置換シクロアルキルであってよい）を含有する飽和または部分不飽和（１または２個の二重結合を含む）環状炭化水素基（環を形成する計３から２０個の炭素、好ましくは環を形成する計３から１０個の炭素を含有し、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキルおよび三環式シクロアルキルなどが含まれる）を含み、アリールに関して記載されるように、１または２個の芳香環に縮合されていてもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１４１】
2012505231.tif 000146
が含まれ、その基のいずれも、１から４個の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、−ＣＯ2Ｒ（Ｒは、Ｈまたはアルキルである）、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、ならびに／あるいはアルキルの置換基のいずれかで適宜置換されていてもよい。
【００３７】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「シクロアルコキシ」または「低級シクロアルコキシ」は、環中に酸素を含有する４、５または６員飽和環を表し、
【化１４２】
2012505231.tif 000147
、
【化１４３】
2012505231.tif 000148
、および
【化１４４】
2012505231.tif 000149
を含み、シクロアルキルに関して記載されるように、置換基のうちのいずれか１または２個で適宜置換されていてよい。
【００３８】
単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、非置換または置換された安定な４から７員単環式環系を表し、当該系は、飽和されていてもよく、または飽和されていなくてもよく、窒素、酸素または硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子（該窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されていてよく、該窒素ヘテロ原子は適宜四級化されていてもよい）を有する炭素原子からなる。該ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合して安定な構造を生成する。かかるヘテロ環基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、もしくはオキサジアゾリル、またはKatritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, NY, publ. (1984)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY, publ. (1996)；およびこれらの中で引用される文献に記載のその他のヘテロ環が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロ環アルキルは、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩのうちの少なくとも１つ、またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオで適宜置換されていてもよい。
【００３９】
単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合したアルキルを意味する。
【００４０】
単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味し、塩素またはフッ素が好ましい。
【００４１】
用語「金属イオン」は、アルカリ金属イオン（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）およびアルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、ならびに亜鉛およびアルミニウムを意味する。
【００４２】
単独でまたは別の基の部分として本明細書において、用語「アリール」は、単環式または二環式芳香族基（例えば、フェニル、置換フェニルなど）、ならびに縮合されている基（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）を意味する。それゆえ、アリール基は、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１つの環を含み、５個以下のかかる環を有し、その中に２２個以下の原子を含み、隣接する炭素原子間または適当なヘテロ原子間の交互（共鳴）二重結合を伴う。アリール基には、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０、１、２）またはチオールおよび／または本明細書に記載のいずれかのアルキル基が含まれるが、これらだけに限定されない１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい。
【００４３】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む５または６員芳香環を意味する。かかる環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに縮合されていてもよく、Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York, NY, publ. (1984)；およびKatritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY, publ. (1996)；およびこれらの中で引用される文献に記載されている可能なN-オキシドが含まれる。さらに、本明細書で定義される「ヘテロアリール」は、１つまたはそれ以上の置換基（例えば、上記の「置換アルキル」および「置換アリール」の定義に含まれる置換基）で適宜置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、以下:
【化１４５】
2012505231.tif 000150
などが挙げられる。
【００４４】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」には、酸素原子に結合したいずれかの上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００４５】
他に断りのない限り、単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」には、硫黄原子に結合したいずれかの上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が含まれる。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキル」は、２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基（例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくは、Ｆ）を含む上記で定義される「アルキル」基、例えば、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3またはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2を意味する。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキルオキシ」は、２から９個、好ましくは２から５個のハロ置換基（例えばＦまたはＣｌ、好ましくはＦ）を含む上記で定義される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えば、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＦ3ＯまたはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2Ｏを意味する。
【００４８】
単独でまたは別の基の部分として本明細書で用いられる用語「アシル」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合した基を意味し、例えば、低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルコキシまたはアミノであり得る。
【００４９】
医薬組成物
本発明のいくつかの具体例によると、本明細書に記載の式Ｉを有する少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載されるような、抗肥満症薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬（HDL-raising agent）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を適宜含んでいてもよい。
【００５０】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉを有する化合物、ならびに、本明細書に記載されるような、抗肥満症薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、およびＨＤＬ増加薬（HDL-raising agent）からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を含む医薬の組み合わせ（pharmaceutical combination）に関する。
【００５１】
本明細書の１の具体例によると、抗糖尿病薬は、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善薬、グルコキナーゼ阻害薬、グルココルチコイドアンタゴニスト、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害薬、ＡＭＰキナーゼ活性化薬、インクレチン修飾薬、グルコシダーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアンタゴニストもしくはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、インスリン、グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アゴニスト、およびＰＴＰ−１Ｂ阻害薬からなる群から選択される。
【００５２】
本発明の１の具体例によると、さらなる治療薬は、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体修飾薬、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト、ガラニン受容体修飾薬、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、プレ−プログルカゴン−由来ペプチド；ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト；ＮＰＹ２およびＮＰＹ４修飾薬；コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾薬、ａＰ２阻害薬、ＰＰＡＲガンマ修飾薬、ＰＰＡＲデルタ修飾薬、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、アジノペクチン受容体修飾薬；ベータ３アドレナリン作動薬、甲状腺受容体ベータ修飾薬、リパーゼ阻害薬、セロトニン受容体アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害薬もしくは放出薬、食欲低下薬、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、ＤＧＡＴ阻害薬、レプチン、レプチン受容体修飾薬、およびカンナビノイド−１受容体逆作動薬／ニュートラルアンタゴニストからなる群から選択される抗肥満症薬である。
【００５３】
使用方法
本発明の１の具体例によると、肥満症の治療を必要とする患者において肥満症を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉに記載の化合物を単独でまたは１つまたはそれ以上のさらなる抗肥満症薬と組み合わせて投与する工程を特徴とする方法であって、前記肥満症薬が本明細書に記載のものから選択されるものである方法が提供される。
【００５４】
本発明の１の具体例によると、糖尿病の治療を必要とする患者において、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉに記載の化合物を単独でまたは１つまたはそれ以上のさらなる抗糖尿病薬と組み合わせて投与する工程を特徴とする方法であって、前記糖尿病薬が本明細書に記載されるものである方法が提供される。
【００５５】
本明細書の１の具体例によると、患者のうつ病を治療するための方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つの式Ｉに記載の化合物を投与する工程を特徴とする方法が提供される。
【００５６】
本発明の１の具体例によると、不安症の治療を必要とする患者において不安症を治療するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉを有する化合物を投与する工程を特徴とする方法が提供される。
【００５７】
本発明の別の具体例によると、腸炎疾患の治療を必要とする患者において、腸炎疾患、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎およびクローン病（ＣＤ）を治療するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を特徴とする方法が提供される。
【００５８】
炎症性腸疾患、大腸炎および／またはクローン病によって引き起こされる腸炎を治療する時の本発明の式Ｉで示される化合物の活性測定は、上記のように、Kokkotou, E. et al., "Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci., 105(30):10613-10618 (July 29, 2008)に開示されるような様々なアッセイを用いて行われてもよい。
【００５９】
用途
本発明の化合物は、代謝および摂食障害ならびに代謝障害に関連する疾患（例えば、肥満症、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、多嚢胞性卵巣症、循環器疾患、骨関節炎、グルコース産生障害（impaired glucose hemostasis）、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症、脂質異常症、神経性過食症および強迫性過食障害）；睡眠障害；および精神障害、例えば、うつ病、不安症、統合失調症、薬物乱用、認知障害（cognition-enhancement）およびパーキンソン病；ならびに炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、大腸炎および／またはクローン病を含むが、これらだけに限定されない様々な疾患および障害の治療のために、哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【００６０】
本発明に記載の化合物は、認知促進薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン）、ムスカリン受容体−１アゴニスト（例えば、ミラメリン）、ニコチンアゴニスト、グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）修飾薬、および向神経性薬（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）の効果を高めるために用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適なアルツハイマー病および認知障害の治療薬の例には、ドネペジル、タクリン、レバスチグライン（revastigraine）、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ阻害薬、ベータセクレターゼ阻害薬、ＳＫチャネル遮断薬、Ｍａｘｉ−Ｋ遮断薬、およびＫＣＮＱｓ遮断薬が含まれる。
【００６１】
本発明に記載の化合物は、パーキンソン病の治療に用いられる薬の効果を高めるために用いることができる。パーキンソン病を治療するために用いられる薬の例としては：ＣＯＭＴ阻害薬を伴うもしくは伴わないレボドパ（levadopa）、抗グルタミン酸薬（アマンタジン、リルゾール）、α−２アドレナリンアンタゴニスト（例えば、イダゾキサン）、オピエートアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、その他のドーパミンアゴニストまたはトランスポーター修飾薬（例えば、ロピニロール、またはプラミペキソール）、あるいは神経栄養因子（例えば、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ））が挙げられる。
【００６２】
製剤
本発明の化合物は、経口製剤で投与することができる。前記医薬組成物の製剤には、顆粒剤、粉末剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、乳濁剤、懸濁剤などのような経口製剤、ならびに注射剤（例えば、皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内注射剤）、点滴、外用製剤（例えば、点鼻薬調製剤、経皮製剤、軟膏剤など)、および坐薬（例えば、直腸坐薬および膣坐薬）などの非経口製剤が含まれる。
【００６３】
これらの製剤は、製薬過程で通常用いられる公知の技術により製造することができる。具体的な製造方法は以下のとおりである。
【００６４】
経口製剤を製造するために、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、ショ糖、デンプン、マンニトールなど）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例えば、α−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、および滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）が活性成分に添加され、得られた組成物が圧縮される。必要であれば、圧縮した生成物は、味のマスキングまたは腸での崩壊もしくは徐放のために、公知の技術によりコーティングされる。用いることができるコーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ，独国，メタクリル-アクリル共重合体）が挙げられる。
【００６５】
注射剤は、一般に、以下の方法により製造することができる。活性成分は、水性ビヒクル（例えば、蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液など）または油性ビヒクル（例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、またはプロピレングリコール）中に、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ａｔｌａｓ  Ｐｏｗｄｅｒ，米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど)、等張化剤（isotonizing agent）（例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース、転化糖など）および他の添加剤と共に、溶解、懸濁または乳化させる。必要に応じて、可溶化剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロプロカイン塩酸塩など）およびその他の添加剤もまた添加することができる。
【００６６】
外用製剤は、活性成分を、固体、半固体もしくは液体組成物中に加工することにより製造することができる。固定組成物を製造するために、例えば、活性成分は、そのままか、あるいは賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、ショ糖など)、増粘剤（例えば、天然ガム、セルロース誘導体、アクリルポリマーなど）などと混合するかのいずれかで、粉末中に加工される。液体組成物は、上記の注射剤と実質的に同じ手法で製造することができる。半固体組成物は、好ましくは、含水（hydrous）もしくは油性ゲル形態または軟膏形態で提供される。これらの組成物は適宜、pH調整剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど)、その他の添加剤を含んでもよい。
【００６７】
坐薬は、活性成分を、固体、半固体または液体に関わらず、油性または水性組成物中に加工することにより製造することができる。用いることができる油性基剤（oleaginous base）としては、例えば、高級脂肪酸グリセリド［例えば、カカオバター、Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓ（Ｄｉｎａｍｉｔ−Ｎｏｂｅｌ）など］、中鎖脂肪酸［例えば、Ｍｉｇｒｉｏｌｓ（Ｄｉｎａｍｉｔ−Ｎｏｂｅｌ）など］、植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。水溶性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。親水性基剤としては、例えば、天然ガム、セルロース誘導体、ビニルポリマー、およびアクリルポリマーなどが挙げられる。
【００６８】
用量
本発明の医薬組成物の用量は、各活性成分について推奨される用量を参照して適当に決定されてもよく、また、レシピエント、レシピエントの年齢および体重、現在の臨床状態、投与期間、剤形、投与方法、および活性成分の組み合わせ、その他の因子に応じて適当に選択することができる。例えば、成人に対するインスリン感受性促進薬（insulin sensitivity enhancer）の用量は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の臨床経口用量の範囲、または０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重）の臨床非経口用量の範囲から選択することができる。組み合わせて用いるための異なる作用機序を有するその他の活性成分もまた、それぞれの推奨される臨床用量の範囲を参照することにより選択される用量の範囲で用いることができる。
【００６９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の割合は、レシピエント、レシピエントの年齢および体重、現在の臨床状態、投与期間、剤形、投与方法、および活性成分の組み合わせ、その他の因子に応じて適当に選択することができる。
【００７０】
医薬の組み合わせ
本発明は、治療上有効な量の本発明の式Ｉの化合物のうちの少なくとも１つを、単独でまたは医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせて、活性成分として含有する医薬組成物をその範囲内に含む。適宜、本発明の化合物は、単独で、前記疾患の治療に有用なその他の好適な治療薬：抗肥満症薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、ＨＤＬ増加薬、認知促進薬、神経変性を治療するために用いられる薬、呼吸器疾患を治療するために用いられる薬、腸疾患を治療するために用いられる薬、抗炎症薬；抗不安薬；抗うつ薬；抗高血圧薬；強心配糖体；および抗腫瘍薬などと組み合わせて用いることができる。
【００７１】
本発明の医薬の組み合わせは、それぞれの活性成分を、生理学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと一緒にまたは別々に混合することによって、組み合わせてまたは別々に製剤化することができる。活性成分が別々に製剤化される場合、各製剤は、希釈剤などを用いて一時的に混合させ、投与することができるか、あるいは同じ患者に対して同時もしくは時間差のいずれかで、相互に別々に投与することができる。そして、かかるその他の治療薬は、本発明によるメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニストの投与前、同時、または後に投与されてもよい。
【００７２】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗肥満症薬の例としては、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体修飾薬、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト、ガラニン受容体修飾薬、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、およびその他のプレ−プログルカゴン−由来ペプチド；ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４修飾薬、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾薬、ａＰ２阻害薬、ＰＰＡＲガンマ修飾薬、ＰＰＡＲデルタ修飾薬、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、アディノペクチン受容体修飾薬；ベータ３アドレナリンアゴニスト、例えばＡＪ９６７７（武田/大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）あるいは米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号に開示のその他の公知のβ３アゴニスト、甲状腺受容体β修飾薬、例えば、WO 97/21993（Ｕ．Ｃａｌ  ＳＦ）、WO 99/00353（ＫａｒｏＢｉｏ）およびWO 00/039077（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示されるような甲状腺受容体リガンド、リパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）、セロトニン受容体アゴニスト（例えば、ＢＶＴ−９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ））、モノアミン再取り込み阻害薬もしくは放出薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロホレックス（cloforex）、クロルテルミン（clortermine）、ピシロレクス（picilorex）、シブトラミン、デキサンフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール、食欲低下薬、例えばトピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）/アクソカイン（ＡＸＯＫＩＮＥ）（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体修飾薬、あるいはカンナビノイド-1受容体逆作動薬／ニュートラルアンタゴニスト、例えばＳＲ−１４１７１６（Ｓａｎｏｆｉ）またはＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ならびにＤＧＡＴ阻害薬、例えば、WO 2006/134317 (A1)（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、WO 2006/044775 (A2)（Ｂａｙｅｒ）、WO 2006/06019020 (A1) （三共）、WO 2006/082010 (A1)（Ｒｏｃｈｅ）、WO 2004/047755 (A2)（日本タバコ，Ｔｕｌａｒｉｋ）、およびWO 2005/0727401(A2)（アムジェン，日本タバコ）に記載されるものが挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗糖尿病薬の例としては：インスリン分泌促進薬またはインスリン抵抗性改善薬が挙げられ、これには、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フィブリン酸誘導体）、ＰＰＡＲδアンタゴニストもしくはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害薬（サクサグリプチン、ビルダグリプチンおよびシタグリプチンを含む）、ＳＧＬＴ２阻害薬（ダパグリフロジンおよびセルグリフロジンを含む）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、および／またはメグリチニド、ならびにインスリン、および／またはグルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アゴニスト、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害薬（タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬）が含まれ得る。
【００７４】
該抗糖尿病薬は、経口血糖降下薬、好ましくは、メトホルミンまたはフェンホルミンのごときビグアナイドまたはその塩、好ましくは、メトホルミンHClであってもよい。該抗糖尿病薬がビグアナイドである場合、本発明の化合物は、ビグアナイドに対して約０．００１：１から約１０：１、好ましくは約０．０１：１から約５：１の範囲内の重量比で用いられる。
【００７５】
該抗糖尿病薬はまた、好ましくは、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示される）、グリピジド、グリクラジドまたはクロルプロパミドのごときスルホニル尿素、ベータ−細胞のＡＴＰ依存性チャネルに対して作用するその他の公知のスルホニル尿素またはその他の抗高血糖薬であってもよく、グリブリドおよびグリピジドの併用が好ましく、これらは同一または別個の経口製剤で投与されてよい。該経口抗糖尿病薬はまた、アカルボース（米国特許第4,904,769号に開示される）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示される）などのグルコシダーゼ阻害薬であってもよく、これらは同一または別個の経口製剤で投与されてもよい。
【００７６】
本発明の化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬などのＰＰＡＲγアゴニスト、またはその他のインスリン抵抗性改善薬（ＮＩＤＤＭ患者内でインスリン感受性効果を有する）、例えばロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,016号に開示される）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｌｃｏｍｅのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２，Ｐｆｉｚｅｒ）もしくはダルグリタゾン、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内）と組み合わせて用いてもよく、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい。
【００７７】
本発明の化合物はまた、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＭＫ−７６７／ＫＲＰ−２９７（Ｍｅｒｃｋ／杏林；Yajima, K. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284:E966-E971 (2003)に記載される)、ＡＺ−２４２（テサグリタザル；Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ；Ljung, B. et al., J. Lipid Res., 43:1855-1863 (2002)に記載される)；マルグリタザー（muraglitazar）；または米国特許第6,414,002号に記載の化合物と共に用いられてもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、抗高脂血症薬、または動脈硬化症を治療するために用いられる薬と組み合わせて用いられてもよい。抗高脂血症薬の例は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり、これには、米国特許第3,983,140号に開示のメバスタチンと関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示のロバスタチン(メビノリン)と関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示のようなプラバスタチンと関連化合物、米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示のシンバスタチンと関連化合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられ得るその他のHMG CoA還元酵素阻害薬としては、米国特許第5,354,772号に開示のフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および第5,177,080号に開示のセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示のアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示のピタバスタチン(日産/三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４）またはイタバスタチン（itavastatin）)、米国特許第5,260,440号に開示の塩野義−Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ  ロスバスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ（ＺＤ−４５２２））、および米国特許第5,753,675号に開示の関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、ＰＣＴ出願WO 86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許第4,647,576号に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンとその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願WO 86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾールアナログ、仏国特許第2,596,393号に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示の２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示のメバロノラクトンのナフチルアナログ、米国特許第4,499,289号に開示のオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第0142146A2号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、ならびに米国特許第5,506,219号および第5,691,322号に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられるが、これらだけに限定されない。さらに、本明細書における使用に適しており、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の阻害に有用なホスフィン酸化合物は、GB 2205837に開示されている。
【００７９】
本明細書における使用に好適なスクアレン合成酵素阻害薬としては、米国特許第5,712,396号に開示のα-ホスホノ-スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998)により開示されるもの（イソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネートを含む）、ならびに、例えば、米国特許第4,871,721号および第4,924,024号およびBiller, S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2:1-40 (1996)に開示のその他の公知のスクアレン合成酵素阻害薬が挙げられる。
【００８０】
さらに、本明細書における使用に好適なその他のスクアレン合成酵素阻害薬として、Ortiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20:243-249 (1977)により開示されるテルペノイドピロホスフェート、Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 98:1291-1293 (1976)により開示されるファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al., J. Am. Chem. Soc., 109:5544 (1987)により報告されたホスフィニルホスホネート、およびCapson, T.L., Ph.D., dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem., U. of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されたシクロプロパンが挙げられる。
【００８１】
本明細書における使用に好適なその他の抗高脂血症薬として、フィブリン酸誘導体、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなど、米国特許第3,674,836号に開示されるプロブコールおよび関連化合物、好ましくはプロブコールおよびゲムフィブロジル、胆汁酸捕捉剤（sequestrant）、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（ＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）、ｐｏＰＯＬＩＣＥＸＩＤＥ）およびコレスタゲル（cholestagel）(三共／Ｇｅｌｔｅｘ）、ならびにリポスタビル（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、ＥＩＳＡＩ（登録商標）Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）(ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド(住友)、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号に開示されるポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、四級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）および米国特許第4,027,009号に開示されるイオネン、ならびにその他の公知の血清コレステロール低下薬が挙げられる。
【００８２】
その他の抗高脂血症薬は、例えば、Drugs of the Future, 24:9-15 (1999), (Avasimibe); Nicolosi et al., "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Atherosclerosis (Shannon, Irel.), 137(1):77-85 (1998); Ghiselli, G., "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Cardiovasc. Drug Rev., 16(1):16-30 (1998); Smith, C. et al., "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1):47-50 (1996); Krause, B.R. et al., Chapter 6: "ACAT Inhibitors:  Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals", Inflammation:  Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173-198 (1995); Sliskovic et al., "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Curr. Med. Chem., 1(3):204-225 (1994); Stout et al., "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N- phenyl -N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Chemtracts: Org. Chem., 8(6):359-362 (1995)に開示されるもの、またはＴＳ−９６２（大正製薬株式会社）、ならびにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４などのＡＣＡＴ阻害薬（抗アテローム性動脈硬化活性も有する）であってもよい。
【００８３】
抗高脂血症薬は、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）およびＬＹ２９５４２７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）などのＬＤＬ受容体活性の上方制御剤であり得る。該抗高脂血症薬は、コレステロール吸収阻害薬、好ましくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＳＣＨ４８４６１（エゼチミブ）ならびにAtherosclerosis, 115:45-63 (1995)およびJ. Med. Chem., 41:973 (1998)に開示されるものであってもよい。
【００８４】
その他の脂質薬（lipid agent）または脂質調節薬は、コレステリル転送タンパク質阻害薬（ＣＥＴＰ）、例えば、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−５２９，４１４、ならびにWO/0038722とEP 818448（Ｂａｙｅｒ）およびEP 992496に開示されるもの、およびＰｈａｒｍａｃｉａのＳＣ−７４４とＳＣ−７９５、ならびにＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５であり得る。
【００８５】
該抗高脂血症薬は、Drugs of the Future, 24:425-430 (1999)に開示されるような回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬であり得る。本発明の組み合わせで用いられ得るＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害薬としては、例えば、米国特許第5,447,954号に開示されるものが挙げられ得る。
【００８６】
その他の脂質薬としてはまた、WO 00/30665に開示されるようなフィトエストロゲン化合物（単離された大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物または大豆粉を含む）、ならびにイソフラボン（ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインもしくはエコールなど）、またはWO 2000/015201に開示されるフィトステロール、フィトスタノールもしくはトコトリエノール）；EP 675714に開示されるようなβ−ラクタムコレステロール吸収阻害薬；ＨＤＬ上方制御剤、例えばＬＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲα−アゴニストおよび／またはＦＸＲアゴニスト；EP 1022272に開示されるようなＬＤＬ異化促進剤；DE 19622222に開示されるようなナトリウム-プロトン交換阻害薬；米国特許第5,698,527号およびGB 2304106に開示されるようなＬＤＬ受容体誘導薬またはステロイド配糖体；WO 94/15592に開示される、β-カロテン、アスコルビン酸、α−トコフェロールまたはレチノールならびにビタミンＣのような抗酸化剤、および葉酸、葉酸塩（folate）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＥなどの抗ホモシステイン薬；WO 97/35576に開示されるイソニアジド；WO 97/48701に開示されるコレステロール吸収阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬、またはラノステロールデメチラーゼ阻害薬；脂質異常症の治療のためのＰＰＡＲδアゴニスト；あるいはWO 2000/050574に開示されるステロール調節エレメント結合タンパク質−Ｉ（ＳＲＥＢＰ−１）、例えば、セラミドのようなスフィンゴ脂質、または中性スフィンゴミエリナーゼ（neutral sphingomyelenase）（Ｎ−ＳＭａｓｅ）もしくはそのフラグメントが挙げられる。好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびエゼチミブ、ならびにナイアシンおよび/またはコレスタゲル（cholestagel）である。
【００８７】
本発明の化合物はまた、抗高血圧薬と組み合わせて用いられてもよい。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗高血圧薬の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ−型および／またはＴ−型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil））、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレン（triamtrenene）、アミロライド、スピノロラクトン)、レニン阻害薬、ACE阻害薬(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に開示される化合物)、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、WO 00/01389に開示される化合物)、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害薬（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト)、および硝酸薬（nitrate）が挙げられる。
【００８８】
MCHR1アンタゴニストはまた、肥満に関連するその他の疾患（睡眠障害を含む）の治療に有用でもあり得る。従って、本発明に記載の化合物は、睡眠障害を治療するための治療薬（therapeutics）と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる睡眠障害を治療するのに好適な治療薬の例としては、メラトニンアナログ、メラトニン受容体アンタゴニスト、ＭＬ１Ｂアゴニスト、ＧＡＢＡ受容体修飾薬；ＮＭＤＡ受容体修飾薬、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体修飾薬、ドーパミンアゴニストおよびオレキシン受容体修飾薬が挙げられる。
【００８９】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、薬物乱用または嗜癖障害を軽減または改善し得る。従って、カンナビノイド受容体修飾薬と嗜癖障害を治療するのに用いられる薬剤との組み合わせは、必要用量を減らし得るか、あるいは現在の嗜癖障害治療薬の効果を向上させ得る。薬物乱用または嗜癖障害を治療するために用いられる薬の例は：選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、メサドン、ブプレノルフィン、ニコチンおよびブプロピオンである。
【００９０】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、不安症またはうつ病を軽減し得る；従って、本発明に記載の化合物は、抗不安薬または抗うつ薬と組み合わせて用いられ得る。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗不安薬の例としては、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ハラゼパムおよびプラゼパム）、５ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン）、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗うつ薬の類の例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（第三級アミンおよび第二級アミン三環系)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン）が挙げられる。
【００９２】
ＭＣＨＲ１アンタゴニストと従来の抗精神病薬の組み合わせはまた、精神病または躁病の治療時に症状の軽減を強め得る。さらに、かかる組み合わせは、症状の急速な軽減を可能にし、抗精神病薬を用いた長期治療の必要性を減らし得る。かかる組み合わせはまた、有効な抗精神病薬の必要用量を減少させ、結果として、長期の抗精神病治療の典型的な運動機能障害を発症する可能性を減少させ得る。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗精神病薬の例としては、抗精神病薬のフェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環ジベンゾアゼピン（クロザピン、オランゼピン（olanzepine）およびアリピプラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）およびインドロン（indolone）（モリンドロン（molindolone））類が挙げられる。本発明の化合物との組み合わせで治療価値の可能性のあるその他の抗精神病薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物と従来の抗精神病薬との組み合わせはまた、躁病に関して上述されているように、統合失調症の治療に対して高い治療効果を提供し得る。本明細書で用いられる統合失調症には、妄想型、解体型、緊張型、非定型型（undifferentiated）および残遺型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期性精神病障害および特定されていない精神障害が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好適な抗精神病薬の例としては、上記の抗精神病薬、ならびにドーパミン受容体アンタゴニスト、ムスカリン受容体アゴニスト、５ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよび５ＨＴ２Ａ／ドーパミン受容体アンタゴニストもしくは部分的アゴニスト（例えば、オランゼピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）が挙げられる。
【００９５】
製造方法
本発明の化合物は、以下に記載される方法を、合成有機化学分野で公知の合成方法と共に用いて、有機合成分野の当業者に周知な多くの方法、または当業者によって評価されるこれらの変形で製造することができる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全てが取り込まれる。
【００９６】
式Ｉで示される新規な化合物は、この項目に記載される反応および技術を用いて製造されてもよい。前記反応は、用いられる試薬および物質に適当な溶媒中で行われ、生じさせる変換に適当である。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ方法を含む全ての推奨される反応条件は、その反応の標準的な条件であるように選択され、当業者により容易に認識されるべきであると考えられるものである。また、有機合成分野の当業者は、指示された分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および物質に適合しなければならないことを理解する。一定のクラスに分類される式Ｉで示される全ての化合物は、記載されるいずれかの方法で要求されるいずれかの反応と適合し得るわけではない。反応条件に適合している置換基に対するかかる制限は、当業者にとって明らかであり、代わりの方法が用いられるべきである。
【００９７】
本発明の式Ｉのアゾロピロロンは、以下に示されるスキームに従うことにより製造することができる。
【００９８】
本発明の式ＩＡの５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オンは、スキーム１に従って製造することができる。ピラゾールジエステルは、クロロヒドラゾン３（市販されているアリールヒドラジンおよび容易に入手可能な２−クロロアセト酢酸エステルの縮合から調製した）および市販されているアミノアクリル酸４の縮合により調製することができる。ジエステル５のＲ14エステル（Ｒ14は、ベンジル、エチルまたはメチルである）の還元、続いてＲ15エステル（Ｒ15は、エチル、メチルまたはベンジルである）の加水分解により酸７を得る。酸７を標準的なカップリング条件下でアミン８とカップリングさせ、次いで得られた第一級アルコールを、ＭｓＣｌまたはＴｓＣｌを用いて離脱基に変換して中間体９を得る。塩基の存在下における中間体９の環化により所望の５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン（ＩＡ）を生成することができる。.
【００９９】
第一級アミン６の製造例は、スキーム８Ａおよび８Ｂに示される。化合物８が化合物８ａ（Ｍ、Ｑ＝ＣＲ3）として定義されている場合、化合物８ａは、適当なフェノール４３をアルキルハライドまたは適宜置換されたエポキシドのいずれかと反応させてニトロ誘導体４６を得る反応を経由して製造される。あるいは、Ｍ、Ｑ＝ＣＲ3もしくはＮである場合、中間体４６は、塩基の存在下における適当なアルコールまたはアミン４８を用いて化合物４７などのアリールハライドのＳＮＡｒ置換により製造することができる。Ｈ2／Ｐｄ−ＣまたはＳｎ／ＨＣｌなどの文献中で一般的に用いられている方法を用いる中間体４６の還元は、アミン８ａを供することができる。
【０１００】
アミン８が化合物８ａとして定義されている場合、適当に置換された環状アミン５０がハロアレンまたはハロヘテロアレン４９と反応して化合物５１を生成し、上記に示されるような還元後にアミン５２を得ることができる。
【０１０１】
４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ＩＢ）は、スキーム２に示される手順に従うことにより製造することができる。ジエステル５のＲ14エステルの酸１１への加水分解、続いてアミン８とカップリングさせることによるアミド結合形成によりアミド１２を得る。アミド１２のＲ15エステルの還元、続いてスキーム１に示される手順と同様の手順に従うことにより、所望の４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ＩＢ）を得ることができる。
【０１０２】
スキーム３は、本発明のタイプＩＢの化合物を得るための別の方法を記載する。ピラゾールアルデヒド１７は、文献で公知の方法を用いて調製することができる（例えば、Sridhar, R., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004)を参照のこと）。４−メトキシベンジルアミンなどの保護アミンまたはアンモニア等価体（ammonia equivalent）のいずれかによる還元アミノ化、続いてエステルの加水分解により、アミン酸１９を得ることができる。標準的なカップリング条件を用いる環化、続いて、必要に応じてアミン保護基（Ｐ）の脱保護により、遊離ラクタム２１を得ることができる。次いで、ラクタム２１は、ブッフバルト型条件を用いて好適な臭化物、またはＣｈａｎ−Ｌａｍ型条件を用いてボロン酸とカップリングさせて本発明の所望の化合物（ＩＢ）を得ることができる。
【０１０３】
化合物ＩＢを得るための３番目の方法は、スキーム４に示されている。アミン８による還元アミノ化、続いて前記のとおりのエステル加水分解および環化により、所望の４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（ＩＢ）を得る。
【０１０４】
スキーム５は、化合物ＩＣにより表されるタイプの５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オンのサブクラス（sub-class）を合成するための方法を記載する。市販されている４−ブロモ−２−メトキシ−ブロモフェノール（２６）が臭化ベンジルと反応し、次いでＣｕＩ／塩基の存在下で市販されている４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（２８）と反応してアリールラクタム２９が得られる。化合物２９のオキシム３１、続いて好適なヒドラジンとの反応により中間体３１を得て、ＰＣｌ5などの脱水剤での処理により５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン３３を得ることができる。ベンジル基の除去により遊離フェノール３４を得ることができ、好適なアルキル化剤（３５）によるカップリングにより所望の５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン（３６）を得ることができる。
【０１０５】
スキーム６におけるタイプＩＣの化合物（
【化１４６】
2012505231.tif 000151
は、窒素基（窒素ピロリジン）に直接結合する）は、まず、（前記のとおりに）通常の手法で対応する臭化物４０を調製し、次いで適当なアミンでブッフバルト型カップリングさせることにより製造することができる。
【０１０６】
スキーム７は、タイプＩＢ型の化合物を製造する別の方法を記載する。酸−アミンカップリングは、酸−アルコール４１において実施され、スキーム２と同様に処理されて化合物ＩＢを提供することができる。
【０１０７】
Ｒ2aおよび／またはＲ2bがヒドロキシル基である場合、リン酸エステルおよびアミノ酸エステルを含むプロドラッグは、本出願で例示されているように製造することができる。
スキーム１
【化１４７】
2012505231.tif 000152
スキーム２
【化１４８】
2012505231.tif 000153
スキーム３
【化１４９】
2012505231.tif 000154
スキーム４
【化１５０】
2012505231.tif 000155
スキーム５
【化１５１】
2012505231.tif 000156
スキーム６
【化１５２】
2012505231.tif 000157
スキーム７
【化１５３】
2012505231.tif 000158
スキーム８Ａ
【化１５４】
2012505231.tif 000159
スキーム８Ｂ
【化１５５】
2012505231.tif 000160
【０１０８】
プロドラッグ、塩、立体異性体および同位体
用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書で用いられる用語「プロドラッグエステル」には、式Ｉで示される化合物の１つまたはそれ以上のヒドロキシルを、当該技術分野の当業者に公知の方法を用いて、アルキル、アルコキシ、またはアリールで置換されたアシル化剤またはリン酸化剤のいずれかと反応させて、酢酸エステル、ピバル酸エステル、炭酸メチルエステル、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステルなどを調製することにより形成されるエステルおよび炭酸塩が含まれる。好ましいプロドラッグには、式−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）Ｒ31、
【化１５６】
2012505231.tif 000161
［式中、Ｒ31は、ＨまたはＣ1からＣ4アルキルである］
を有するアミノ酸エステル、ならびに式
【化１５７】
2012505231.tif 000162
［式中、Ｒaは、Ｈである］
を有するリン酸エステルが含まれる。
【０１０９】
本発明のプロドラッグ部分のさらなる例には、
【化１５８】
2012505231.tif 000163
、
【化１５９】
2012505231.tif 000164
、
【化１６０】
2012505231.tif 000165
、および
【化１６１】
2012505231.tif 000166
が含まれる。
【０１１０】
用語「プロドラッグエーテル」には、ホスフェートアセタール（phosphate acetal）およびＯ−グルコシドの両方が含まれる。かかるプロドラッグエーテルの代表的な例には、
【化１６２】
2012505231.tif 000167
または
【化１６３】
2012505231.tif 000168
が含まれる。
上記式において、Ｒは、アルキルまたはＨであり、Ｒaは、Ｈ、アルキルまたはベンジルである。
【０１１１】
式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物のプロドラッグを含む本発明の式Ｉ化合物の具体的なプロドラッグの例は、以下に示される。
【化１６４】
2012505231.tif 000169
、
【化１６５】
2012505231.tif 000170
、
【化１６６】
2012505231.tif 000171
、および
【化１６７】
2012505231.tif 000172
。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、塩として存在することができ、それらもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される）塩が好ましい。式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心（basic center）を有する場合、それらは酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）などの無機強酸と共に、１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例えば、置換されていないか、または例えばクロロ酢酸などのハロゲンにより置換されている酢酸）、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸と共に、あるいは、例えば、ハロゲンにより置換されていないか、もしくは置換されている（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはアリールスルホン酸（例えばメチル−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸）などの有機スルホン酸と共に形成される。対応する酸付加塩はまた、必要であれば、さらに存在する塩基性中心を有して形成することができる。少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物もまた、塩基と共に塩を形成することができる。塩基との好適な塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）、あるいは、アンモニアまたはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ−低級アルキルアミン（例えばエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチル-プロピルアミン）、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノ、ジもしくはトリエタノールアミン）などの有機アミンとの塩である。対応する内部塩がさらに形成されてもよい。医薬用途に適していないが、例えば、式Ｉの遊離化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の単離または精製に用いることができる塩もまた含まれる。
【０１１３】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩には、一塩酸塩（monohydrochloride）、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が含まれる。
【０１１４】
酸性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩には、ナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩、ならびに医薬的に許容される有機アミン塩が含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであることが意図される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のうちのいずれか１つを含有するいずれかの炭素原子に不斉中心を有することができる。従って、式Ｉの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物として存在することができる。前記製造プロセスは、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマーの生成物が製造される場合、それらは、通常の方法、例えば、クロマトグラフィーもしくは分別結晶により分離することができる。
【０１１６】
本発明は、本発明の化合物に生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例であって、限定されるものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、13Ｃおよび14Ｃが含まれる。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、他で用いられている標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、当業者に周知な一般的な技術または本明細書に記載される技術に類似するプロセスによって製造することができる。
【０１１７】
略語
以下の略語が本明細書で用いられる。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  ＨＣｌ
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド
ＴｓＣｌ＝トルエンスルホニルクロリド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ2＝窒素
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓ  Ｓｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｍｐ＝融点
ＨＰＬＣ−１：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）３．５ミクロン，勾配  １２分間で１０から１００％のＢ：Ａ，次いで１００％のＢで３分保つ。
移動相Ａ：水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）中の０．０５％のＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ：水（９５：５）中の０．０５％のＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液のｐＨ＝２．５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ。
ＨＰＬＣ−２：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ（４．６ｘ１５０ｍｍ）３．５ミクロン，勾配  １２分間で１０から１００％のＢ：Ａ，次いで１００％のＢで３分保つ。
移動相Ａ：水：ＣＨ3ＣＮ（９５：５）中の０．０５％のＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ3ＣＮ：水（９５：５）中の０．０５％のＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液のｐＨ＝２．５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ。
【実施例１】
【０１１８】
実施例
本発明のいくつかの好ましい実施態様を説明するために以下の実施例を提供するが、その範囲を限定するものではない。
実施例１
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１６８】
2012505231.tif 000173
実施例１Ａ．２−クロロ−３−オキソブタン酸ベンジル
【化１６９】
2012505231.tif 000174
【０１１９】
クロロホルム（１５０ｍＬ）中の３−オキソブタン酸ベンジル（１５ｇ，７８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で塩化スルフリル（６．３５ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。氷浴を取り外し、反応混合液を室温に温め、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して淡黄色の油状物として所望の生成物を得た（１７．６ｇ，９９％の収率）。1H NMR (CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 4.80 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H).  LCMS, [M-H]+ = 225.4.
実施例１Ｂ．（Ｚ）−ベンジル  ２−クロロ−２−（２−（４−クロロフェニル）ヒドラゾノ）アセテート
【化１７０】
2012505231.tif 000175
【０１２０】
Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）中の４−クロロアニリン（９．２８ｇ，７２．７ｍｍｏｌ）および１２Ｎの塩酸（３０．００ｍＬ，９８７ｍｍｏｌ）の混合液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１２．５ｇ，１８１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合液を０℃で３０分間撹拌し、粘性溶液（ジアゾニウム塩溶液）に変化した。室温のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４７３ｍＬ／２０３ｍＬ）中の２−クロロ−３−オキソブタン酸ベンジル（１７．５ｇ，７７ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（１５ｇ，１８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を０℃で５分間撹拌した。上記で調製したジアゾニウム塩を５分かけて滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、黄色の混合液を室温に温め、週末の間撹拌した。混合液を濾過して固形物を得て、さらにＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて緑色の粉末として実施例１Ｂを得た（２１．８ｇ，８７％の収率）。1H NMR (CDCl3) δ 5.48 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 5H), 8.35 (s, 1H).  LCMS, [M-H]+ = 321.6.
実施例１Ｃ．３−ベンジル４−エチル  １−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボキシレート
【化１７１】
2012505231.tif 000176
【０１２１】
ｉ−ＰｒＯＨ（３８８ｍＬ）中の（Ｚ）−ベンジル２−クロロ−２−（２−（４−クロロフェニル）ヒドラゾノ）アセテート（実施例１Ｂ，２１．８ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル３−（ジメチルアミノ）アクリレート（１０．３８ｇ，７２．５ｍｍｏｌ）溶液を５５℃に前もって加熱し、トリエチルアミン（１０．１１ｍＬ，７２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合液を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（３３０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から７０：３０勾配）によりさらに精製してベージュ色の固形物として実施例１Ｃを得た（１１．９ｇ，４６％の収率）。1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.34 (s, 1H).  LCMS, [M+H]+ = 385.1.
実施例１Ｄ．１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１７２】
2012505231.tif 000177
【０１２２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ベンジル４−エチル１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボキシレート（実施例１Ｃ，３．５７ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＢＨ4溶液（７．８９ｍＬ，１５．７７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で２Ｍ）を添加した。反応混合液を室温で５時間撹拌した。得られた混合液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（４２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から６０：４０勾配）によりさらに精製して、白色固形物として生成物を得た（１．５ｇ，５８％の収率）。1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J =7.1 Hz, 1H). 4.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H), 8.32 (s, 1H).  LC-MS, [M+H]+ = 281.0.
実施例１Ｅ．１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１７３】
2012505231.tif 000178
【０１２３】
１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（実施例１Ｄ，１．５ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．３８８ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の混合液を２時間加熱還流した。室温に下げた後、反応混合液を濃縮ＨＣｌでｐＨを約５に酸性化した。固形物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて白色固形物として所望の生成物を得た（１．２２ｇ，９０％の収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.68 (s, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, 2H), 8.95 (s, 1H).
実施例１Ｆ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン
【化１７４】
2012505231.tif 000179
【０１２４】
ＣＨ2Ｃｌ2（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エタノール（３４８ｍｇ，１．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５４５ｍｇ，２．０６１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３２０ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌させ、次いで室温で１／２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液（１ｍＬ）を添加した。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨ2Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５：２５）によりさらに精製し、淡黄色の固形物として実施例１Ｆを得た（４８０ｍｇ，９５％収率）。1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.28-0.35 (m, 2H), 0.40-0.50 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.85-0.99 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.00-4.10 (m, 2H) 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83. (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H).
実施例１Ｇ．（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシアニリン
【化１７５】
2012505231.tif 000180
【０１２５】
ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン（実施例１Ｆ，４８０ｍｇ，１．３０６ｍｍｏｌ）、１０％の活性パラジウム炭素（４８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を４時間水素化した（１ａｔｍ）。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドによる濾過により除去した。濾液を収集し、濃縮して淡い茶色の粘性油状物として実施例１Ｇを得て（４３０ｍｇ，９８％の収率）、さらに精製することなく、次の工程に使用した。LC-MS, [M+H]+ = 338.2.
実施例１Ｈ．（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシアニリン
【化１７６】
2012505231.tif 000181
【０１２６】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１Ｅ，９１ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）および実施例１Ｇ（１２２ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６６．４ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８３ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５：２５）にかけて白色固形物として実施例１Ｈを得た（１４１ｍｇ，６８％の収率）。1H NMR (CDCl3) δ -0.05 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.25-0.28 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.78 (s, 9H), 0.85-0.92 (m, 1H), 3.5-3.60 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79-3.90 (m, 3H) 4.84 (d, J = 5.8 Hz), 2H),  6.70-6.74 (m, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 8.30 (s, 1H), 9.45 (s, 1H).  LC-MS, [M+H]+ = 572.3.
実施例１Ｉ．（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシフェニル）−３−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１７７】
2012505231.tif 000182
【０１２７】
ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例１Ｈ，１４１ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）混合液に、アルゴン下にて室温で塩化メタンスルホニル（０．０２９ｍＬ，０．３７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ，０．７３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、塩化物とメシレートの混合物であることを示された。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して組成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して白色固形物として実施例１Ｉを得た（１２２ｍｇ，塩化物{LC-MS, [M+H]+ = 590.1}および{LC-MS, [M+H]+ = 650.1}の混合物)。
実施例１Ｊ．（Ｒ）−５−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１７８】
2012505231.tif 000183
【０１２８】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例１Ｉ（１２２ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０７ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）の混合液を９５℃で３．５時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（９ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５：２５から５０：５０）によりさらに精製して白色固形物として実施例１Ｊを得た（８０ｍｇ，７０％の収率）。1H NMR (CDCl3) δ -0.03 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.20-0.28 (m, 2H), 0.30-0.41 (m, 2H), 0.78 (s, 9H), 0.85-0.95 (m, 1H), 3.5-3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 8.04 (s, 1H).
実施例１Ｋ．（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１７９】
2012505231.tif 000184
【０１２９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１Ｊ（８０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４７６ｍＬ，０．４７６ｍｍｏｌ，ＴＨＦの１Ｍ溶液）および酢酸（９．０９μＬ，０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１．５時間撹拌した。混合液を６３℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色固形物として実施例１Ｋを得た。該生成物をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過に付して白色固形物としてより純粋な生成物を得た（実施例１Ｋ，２０．３ｍｇ，３１％の収率）。1H NMR (CDCl3) δ 0.18-0.25 (m, 1H), 0.35-0.41 (m, 1H), 0.42-0.60 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 1H), 2.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 3H), 8.09 (s, 1H).  LC-MS, [M+H]+ = 440.2.
実施例２
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１８０】
2012505231.tif 000185
実施例２Ａ．３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）アニリン
【化１８１】
2012505231.tif 000186
【０１３０】
実施例６Ｂを参照のこと。
実施例２Ｂ．１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１８２】
2012505231.tif 000187
【０１３１】
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１Ｅ，５０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）混合液に、実施例２Ａ（７８ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３６．４ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４５．５ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から６０：４０勾配）に付して実施例２Ｂを得た（８０ｍｇ，７２％の収率）。LCMS, [M-H]+ = 560.2.
実施例２Ｃ．３−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１８３】
2012505231.tif 000188
【０１３２】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の実施例２Ｂ（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、室温でアルゴン下にて塩化メタンスルホニル（０．０１７ｍＬ，０．２１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ，０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で週末の間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０：５０）によりさらに精製して泡状固形物として実施例２Ｃを得た（４３ｍｇ，５２％の収率）。LCMS, [M-H]+ = 578.2.
実施例２Ｄ．２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１８４】
2012505231.tif 000189
【０１３３】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の実施例２Ｃ（４４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）混合液を９５℃で２時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５：２５）によりさらに精製して白色固形物として実施例２Ｄを得た（２８ｍｇ，６８％の収率）。
実施例２．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１８５】
2012505231.tif 000190
【０１３４】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の実施例２Ｄ（２８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（６０μＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０：５０から０：１００）によりさらに精製して白色固形物として実施例２を得た。生成物をＥｔ2Ｏでさらに洗浄して白色固形物としてより純粋な生成物を得た（１３．９ｍｇ，６２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 414.0.  1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H),  3.80 (dd, J = 9.9, 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.86 (s, 2H),  6.97 (s, 2H),7.47-7.52 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 3H), 8.16 (s, 1H).
実施例３
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１８６】
2012505231.tif 000191
実施例３Ａ．（２−（（１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン
【化１８７】
2012505231.tif 000192
【０１３５】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．７ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（３３８ｍｇ，１．４０１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアルゴン下にてＳＥＭ−Ｃｌ（０．４９７ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９７９ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。粗生成物をＨ2Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５：２５）によりさらに精製して淡黄色固形物として実施例３Ａを得た（４５６ｍｇ，８８％の収率）。LC-MS, [M+Na]+ = 394.1.
実施例３Ｂ．３−メトキシ−４−（２−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）アニリン
【化１８８】
2012505231.tif 000193
【０１３６】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（２−（（１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４５６ｍｇ，１．２２７ｍｍｏｌ）、１０％の活性パラジウム炭素（４５ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）混合液を４時間水素化した（１ａｔｍ）。触媒を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通す濾過により取り除いた。濾液を濃縮して淡い茶色の粘性油状物として実施例３Ｂを得て（３６９ｍｇ，８８％の収率）、さらに精製することなく次の工程に用いた。
実施例３Ｃ．１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１８９】
2012505231.tif 000194
【０１３７】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１Ｅ，８４ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）および実施例３Ｂ（１１３ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）混合液に、ＨＯＢｔ（６０．８ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７６ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５：２５）により精製して白色固形物として実施例３Ｃを得た（１１６ｍｇ，６１％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 574.2.
実施例３Ｄ．３−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１９０】
2012505231.tif 000195
【０１３８】
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の実施例３Ｃ（１１６ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）の混合液に、室温でアルゴン下にて塩化メタンスルホニル（０．０２８ｍＬ，０．３６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１０５ｍＬ，０．６０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して泡状固形物として実施例３Ｄを得た（９１ｍｇ，７６％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 592.4.
実施例３Ｅ．２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（２−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１９１】
2012505231.tif 000196
【０１３９】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例３Ｄ（９１ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０ｍｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）の混合液を９５℃で３．５時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（９ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５：２５から６６：３３）によりさらに精製して白色固形物として実施例３Ｅを得た（４１ｍｇ，４８％）。
実施例３．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４（２Ｈ）−オン
【化１９２】
2012505231.tif 000197
【０１４０】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の実施例３Ｅ（４１ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（６０μＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を０℃で４５分撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０：５０から０：１００）によりさらに精製して白色固形物として実施例３を得た（１０．２ｍｇ，３２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 428.4.  1H NMR (CDCl3) δ 1.28 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.78 (s, 2H),  6.80-6.92 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 8.09 (s, 1H).
実施例４
１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル  メタンスルホネート
【化１９３】
2012505231.tif 000198
実施例４Ａ．１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１９４】
2012505231.tif 000199
【０１４１】
ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例１Ｅ，５６ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール（５２．５ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）の混合液に、ＨＯＢＴ（４０．７ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５１．０ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を最小量のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００勾配）に付して白色固形物として実施例４Ａを得た（７２ｍｇ，７５％の収率)。LC-MS, [M+H]+ = 432.0.
実施例４Ｂ．１−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル  メタンスルホネート
【化１９５】
2012505231.tif 000200
【０１４２】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例４Ａ，１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）に、室温でアルゴン下にて塩化メタンスルホニル（０．０１４ｍＬ，０．１７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ，０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１／２時間撹拌した。粗生成物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０：５０）によりさらに精製して白色固形物として実施例４Ｂを得た（１０ｍｇ，４９％）。LC-MS, [M+H]+ = 588.1.
実施例４．１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−４−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル  メタンスルホネート
【化１９６】
2012505231.tif 000201
【０１４３】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−（４−（１−（４−クロロフェニル）−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル  メタンスルホネート（実施例４Ｂ，１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）の混合液を８５℃で３０分間加熱した。粗生成物をＨ2Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａカラム，１０分で４０〜１００％勾配）によりさらに精製した。所望のフラクションを収集し、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）により濃縮して白色固形物として実施例５を得た（２．８５ｍｇ，３２％）。LC-MS, [M+H]+ = 492.0.  1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H),   5.10-5.17 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H),7.44-7.52 (m, 2H),  7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
実施例５
１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル  メタンスルホネート
【化１９７】
2012505231.tif 000202
実施例５Ａ．１−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１９８】
2012505231.tif 000203
【０１４４】
酢酸エチル（６５ｍＬ）中の実施例１Ｃ［３−ベンジル４−エチル１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボキシレート，６．２ｇ，１６．１１ｍｍｏｌ］に、１０％のＰｄ／Ｃ（６１８ｍｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を、Ｈ2バルーンを用いて５時間水素化した。ＬＣ（５ｈ）：６９：８：４（ＤＰ：ＳＭ：デスクロロ（deschloro）副生成物）。反応混合液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ（〜５００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて淡い茶色固形物として実施例５Ａを得た（２．２２３ｇ，７．５４ｍｍｏｌ，４６．８％の収率）。
実施例５Ｂ．１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化１９９】
2012505231.tif 000204
【０１４５】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例５Ａ（６．５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−オール（５．６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１４ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１５μＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１時間撹拌した。次いで、混合液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、１０ｍｇの粗茶色固形物を得、その後、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、白色固形物として実施例５Ｂを得た（３ｍｇ，６．３３μｍｏｌ，２８．７％の収率）。LC-MS: [M+H]+ = 474.1.
実施例５Ｃ．１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２００】
2012505231.tif 000205
【０１４６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例５Ｂ（３４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中の２ＭのＬｉＢＨ4（１００μＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合液を４．５時間撹拌させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで蒸発させて３４ｍｇの粗生成物の所望のアルコールを得て、次の工程にそのまま用いた。LC-MS: [M+H]+ = 432.1.
実施例５Ｄ．１−（４−（４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル  メタンスルホネート
【化２０１】
2012505231.tif 000206
【０１４７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例５Ｃ（３４ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．０７２ｍＬ，０．５１４ｍｍｏｌ）、続いて０．５ｍＬのＤＣＭ中の塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合液を室温で終夜撹拌させた。混合液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して白色固形物として実施例５Ｄ（１２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，２９％の収率）および実施例５Ｅ（５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，１４％の収率）を得た。
【０１４８】
実施例５Ｄ：LC-MS, [M+H]+ = 528.0.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 下記の構造と一致する：
【化２０２】
2012505231.tif 000207
実施例５Ｄ
実施例５Ｅ：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：下記の構造と一致する。LC-MS, [M+H]+ = 450.0.
【化２０３】
2012505231.tif 000208
実施例５Ｅ．４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例５．１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）プロパン−２−イル  メタンスルホネート
【化２０４】
2012505231.tif 000209
【０１４９】
実施例５Ｄ（１０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合液を室温で終夜撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて白色固形物を得て、エーテルでトリチュレートし、濾過して実施例５を得た（６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，６４．４％の収率）。ＬC-MS, [M+H]+ = 492.0.  HPLC-1: Rt 8.621 分, 純度>99 %.  HPLC-2: Rt 9.083 分, 純度>99%.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.02-4.16 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.07-5.17 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
実施例６
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２０５】
2012505231.tif 000210
実施例６Ａ．（２−（（１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イルオキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン
【化２０６】
2012505231.tif 000211
【０１５０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−オール（１．５３７ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）溶液に、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．４ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ，２７．１ｍｍｏｌ）をＮ2下で滴下した。該混合液を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで減圧下で蒸発させて黄色油状物（３．７９ｇ）を得て、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して黄色油状物として実施例６Ａを得た（２．０３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ，８４％の収率）。
実施例６Ｂ．３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）アニリン
【化２０７】
2012505231.tif 000212
【０１５１】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の実施例６Ａ（２．０ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を、Ｈ2バルーンを用いて室温で終夜水素化した。LC-MS(O.N.):M+Na+ = 350.1.反応混合液を濾過し、蒸発させてオレンジ−ピンク色の油状物として実施例６Ｂを得た（１．８１１ｇ，５．５３ｍｍｏｌ，９９％の収率）。
実施例６Ｃ．１−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２０８】
2012505231.tif 000213
【０１５２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の実施例６Ａ（１７３ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）、実施例６Ｂ（２４７ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）（３９５ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ，１．７７５ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後のＬＣおよびＬＣＭＳ｛［M+H]+ = 604.1｝は、反応の完了を示した。反応混合液を合計４．５時間撹拌させ、蒸発させて暗褐色の油状物として粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、実施例６Ｃ（３８０ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，１０７％の収率，1Ｈ  ＮＭＲによるいくらかの不純物を含む）。そのまま次の工程に用いた。
実施例６Ｄ．１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２０９】
2012505231.tif 000214
【０１５３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例６Ｃ（３５５ｍｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ4を滴下し、得られた混合液を２時間撹拌させた。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで蒸発させて粗アルコールを得て、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して（部分的に固化した）無色油状物として実施例６Ｄ（２７０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ，８２％の収率）を得た。２回の工程に関して収率＝８２％。
実施例６Ｅ．４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２１０】
2012505231.tif 000215
【０１５４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例６Ｄ（２７０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０μＬ，１．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５５μＬ，０．７０６ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合液を終夜撹拌させた。蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により無色油状物として実施例６Ｅ（１９７ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ，７１％の収率）を得た。
実施例６Ｆ．２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２１１】
2012505231.tif 000216
【０１５５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例６Ｅ（７２ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７７ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、混合液を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて白色固形物として粗生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、白色固形物として実施例６Ｆ（２８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，４２％の収率）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 544.2.
実施例６．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２１２】
2012505231.tif 000217
【０１５６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例６Ｆ（２８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＦＡ（５０μＬ，０．６４９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して実施例６（１２．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，５６％の収率）を得て、ＳＭ（実施例６Ｆ，白色固形物，６ｍｇ，２１％）を回収した。LC-MS, [M+H]+ = 414.1.  HPLC-1: Rt 7.43 分, 純度 = 95 %.  HPLC-2: Rt 7.88 分, 純度 = 94 %.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.65 (dd, J = 16, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H).
実施例７
２−（４−クロロフェニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２１３】
2012505231.tif 000218
【０１５７】
実施例７を、実施例６Ｂを３，４−ジメトキシアニリンにより置き換えたことを除いて、上記実施例６に類似する方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 370.0.  HPLC-1: Rt 8.04 分, 純度 = 96 %. HPLC-2: Rt 8.68 分, 純度 = 96 %.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.0 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H).
実施例８
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２１４】
2012505231.tif 000219
【０１５８】
実施例８を、実施例６Ｂを実施例３Ｂにより置き換えたことを除いて、上記実施例６に類似する方法で製造した。
【化２１５】
2012505231.tif 000220
実施例３Ｂ
【０１５９】
LC-MS, [M+H]+ = 428.0.  HPLC-1: Rt 7.76 分, 純度 > 99%.  HPLC-2: Rt 8.33 分, 純度 > 99%.  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.45 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.72 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.8 (br s, 1H).
実施例９
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２１６】
2012505231.tif 000221
【０１６０】
実施例９を、実施例６Ｂを実施例１Ｇ［（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシアニリン］により置き換えたことを除いて、上記実施例６に類似する方法で製造した。
【化２１７】
2012505231.tif 000222
実施例１Ｇ
【０１６１】
LC-MS, [M+H]+ = 440.0.  HPLC-1: Rt 7.97 分, 純度 > 96%.  HPLC-2: Rt 8.49 分, 純度 > 97%.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.23-0.35 (m, 1H), 0.4-0.5 (m, 1H), 0.5-0.66 (m, 2H), 0.9-1.03 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.92-7.05 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H).
実施例１０
（Ｓ）−（（Ｒ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル）２−アミノ−３−メチルブタノエート，ＴＦＡ塩
【化２１８】
2012505231.tif 000223
実施例１０Ａ．（Ｓ）−（（Ｒ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化２１９】
2012505231.tif 000224
【０１６２】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例９（６１ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＣ（３０μＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合液を室温で３時間撹拌した。蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、白色固形物として実施例１０Ａ（１０３ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ，１１６％の収率）を得た（1Ｈ  ＮＭＲは、いくらかの不純物の存在を示した）。
実施例１０．（Ｓ）−（（Ｒ）−２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−１−シクロプロピルエチル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエート，ＴＦＡ塩
【化２２０】
2012505231.tif 000225
【０１６３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例１０Ａ（８９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ，１９．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合液を室温で４０分間撹拌した。蒸発、続いて分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；３０％のＡ：７０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）により、白色固形物として実施例１２のＴＦＡ塩（６８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，７５％の収率）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 539.1.  HPLC-1: Rt 7.61 分, 純度 > 99.6 %. HPLC-2: Rt 6.42 分, 純度 > 99.4 %.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 0.45-0.58 (m, 2H), 0.6-0.75 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.2-1.34 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H).
実施例１１
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２２１】
2012505231.tif 000226
実施例１１Ａ．１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−オール
【化２２２】
2012505231.tif 000227
【０１６４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ブロモピリジン（０．６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．４１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液をマイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間照射した。減圧下でＴＨＦを除去した後、水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機層を濾過し、蒸発させ、ＤＣＭからの再結晶化により精製して白色固形物として実施例１１Ａを得た（０．３６ｇ，４３％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 243.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.56, 9.00 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
実施例１１Ｂ．（Ｚ）−エチル  ２−（２−（４−クロロフェニル）ヒドラゾノ）プロパノエート
【化２２３】
2012505231.tif 000228
【０１６５】
水（５ｍＬ）中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（１８．２ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、続いてピルビン酸エチル（１３ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を３０分間撹拌し、黄色の固形物を溶液から沈殿させた。黄色固形物を濾過し、乾燥させて実施例１１Ｂを得た（２１．１ｇ，８０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 241.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.93 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１１Ｃ．１−（４−クロロフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２２４】
2012505231.tif 000229
【０１６６】
乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）を０℃でＰＯＣｌ3（４０ｇ，２６３ｍｍｏｌ）に滴下し、混合液を３０分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ中に溶解した実施例１１Ｃ（２１．１ｇ，８７ｍｍｏｌ）を最小塩溶液に０℃で添加し、室温で窒素下にて１６時間撹拌した。反応混合液をクエンチし、砕いた氷（５００ｇ）および重炭酸ナトリウム混合液（１０％の水溶液、１００ｍＬ）で中和して淡黄色固形物を沈殿させ、次いで濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて実施例１１Ｃを得た（１６ｇ，６６％の収率）。LC-MS, [M+H]+ =279.  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例１１Ｄ．１−（４−クロロフェニル）−４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２２５】
2012505231.tif 000230
【０１６７】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の実施例１１Ｃ（１６ｇ，５７ｍｍｏｌ）溶液に、４−メトキシベンジルアミン（７．８ｇ，５７ｍｍｏｌ）、続いて２滴の酢酸を添加した。得られた反応混合液を室温で３０分撹拌した。次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１８．２ｇ，８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１時間撹拌した。反応液を１０％のＮａＨＣＯ3でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。オレンジ色の層の濾過および濃縮により、淡い茶色の固形物として実施例１１Ｄ（２０ｇ，８８％）を得て、そのまま次の工程に用いた。LC-MS, [M+H]+ = 400.  1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.30 (t, J = 6.96 Hz, 3H).
実施例１１Ｅ．１−（４−クロロフェニル）−４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２２６】
2012505231.tif 000231
【０１６８】
エタノール（２００ｍＬ）中の実施例１１Ｄ（２０ｇ，５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、続いて２ＮのＮａＯＨ（５５ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液を濃縮してＴＨＦおよびエタノールを除去し、１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和し、濾過し、乾燥させて実施例１１Ｅを得た（１４ｇ，７５％）。LC-MS, [M+H]+ = 372.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.73 (s, 3H).
実施例１１Ｆ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２２７】
2012505231.tif 000232
【０１６９】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の実施例１１Ｅ（１４ｇ，３７ｍｍｏｌ）溶液を５℃に冷却した。次いで、ＥＤＣＩ  ＨＣｌ（１４．３ｇ，７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．７ｇ，３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６ｇ，７５ｍｍｏｌ）を、この順にそこに添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌し、次いで２００ｍＬの１０％の重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮し、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（０から４０％の酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、実施例１１Ｆを得た（８ｇ，６０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 354.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
実施例１１Ｇ．２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２２８】
2012505231.tif 000233
【０１７０】
アセトニトリル：水（６０ｍＬ：２０ｍＬ）中の実施例１１Ｆ（６ｇ，１７ｍｍｏｌ）溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（３７ｇ，６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、次いで反応混合液を酢酸エチルで抽出した（５Ｘ３０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、メタノールから再結晶化させて黄色固形物として実施例１１Ｇを得た（２ｇ，５０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 234.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.56 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H).
実施例１１．（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２２９】
2012505231.tif 000234
【０１７１】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の実施例１１Ｇ（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、実施例１１Ａ（７５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１６０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合液を１１５℃で終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜０．５％のメタノール）により精製し、淡黄色固形物として実施例１４（１０ｍｇ，１０％の収率）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 396.  1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).  HPLC-1: Rt 5.9 分, 純度 = 96 %.  HPLC-2: Rt 7.1 分, 純度 = 95 %
実施例１２
２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン
【化２３０】
2012505231.tif 000235
実施例１２Ａ．１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−メトキシベンゼン
【化２３１】
2012505231.tif 000236
【０１７２】
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４−ブロモグアヤコール（4-Bromoguaiacol）（１．５１ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．００ｇ，２１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（１．０ｍＬ，８．２４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。滴下完了後、撹拌を７０℃で１３．５時間続け、混合液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水洗浄液をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ３０ｍＬ）で黒色で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2の２３０〜４００メッシュ，９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色固形物として実施例１２Ａ（２．１６ｇ，質量）を得た。LC-MS, [M+Na]+ = 315, 317.
実施例１２Ｂ，１−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オネオキシレート
【化２３２】
2012505231.tif 000237
【０１７３】
実施例１２Ａ（１．０９ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−ピロリン−２−オン（５１７ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（粉末、〜３２５メッシュ，１．０３ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４６ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を含むフラスコから空気を抜き（evacuated）、アルゴンで黒色で満たした（black-filled）。トルエン（４．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５０μＬ，０．４６５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加し、混合液を撹拌させながら１０５℃で１８時間撹拌した。反応混合液をＳｉＯ2（２３０〜４００メッシュ）の短いパッドに通して濾過し、３／２のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出した。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフに付し（ＳｉＯ2の２３０〜４００メッシュ，７／３から３／２のＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）、白色固形物として実施例１２Ｂを得た（９１４ｍｇ，７６％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 326.
実施例１２Ｃ．１−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２，４−ジオン
【化２３３】
2012505231.tif 000238
【０１７４】
ジオキサン（４．２ｍＬ）中の実施例１２Ｂ（３１０ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、５Ｍの塩酸（０．８ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を３８℃で２４時間撹拌した。混合液を室温に冷まし、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に分けた。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。減圧下でさらに乾燥させ、赤色固形物として実施例１２Ｃを得た（３００ｍｇ，９４％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 312.
実施例１２Ｄ．５−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン
【化２３４】
2012505231.tif 000239
【０１７５】
１．５Ｍの硫酸水溶液（０．８３ｍＬ，１．２４５ｍｍｏｌ）に、０℃でＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の実施例１２Ｃ（２９９ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（９５．０ｍｇ，１．３３６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍの水酸化ナトリウム（０．９６ｍＬ，０．９６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで５％のＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）と混合し、濾過した。得られた二相溶液を分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて茶色固形物（２９９ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のこの固形物の溶液に、水（２．４ｍＬ）中の４−クロロフェニルヒドラジン塩酸（１５８ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１２時間撹拌した。この時、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた不均一の混合液を濾過した。収集した固形物を水で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2中に入れた。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて茶色固形物を得た（２８９ｍｇ）。乾燥ＤＭＥ（２．０ｍＬ）中のこの固形物の０℃の溶液に、五塩化リン（１５４ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ添加した。添加が完了した後、混合液を３時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応混合液を冷５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、混合水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣をクロマトグラフに付して（ＳｉＯ2の２３０〜４００メッシュ，９５／５のＣＨ2Ｃｌ2／エーテル）帯黄色固形物として実施例１２Ｄを得た（８０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，２０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 447.
実施例１２Ｅ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン
【化２３５】
2012505231.tif 000240
【０１７６】
実施例１２Ｄ（５７．４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、チオアニソール（０．１６ｍＬ，１．３４９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合液に、室温でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。該溶液を蒸発させ、過剰のＴＦＡを、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）による同時蒸発により除去した。残渣をＭｅＯＨ中に入れ、超音波で分解した。形成した固形物を濾過により収集し、ＭｅＯＨおよびエーテルで洗い流した。減圧下の乾燥により、帯黄色固形物として実施例１２Ｅを得た（３５ｍｇ，７６％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 357.
実施例１２．２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン
【化２３６】
2012505231.tif 000241
【０１７７】
ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の実施例１２Ｅ（１５．３ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６９．９ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物を７８℃で加熱し、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（７．４４ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。７８℃で１２時間撹拌を続け、混合液をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈した。混合液を水（８．０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2の２３０〜４００メッシュ，９／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨから９０／１０／０．２のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により、黄色固形物として実施例１２を得た（１２．１ｍｇ，６１．５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 454.  1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz): δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.77 (m, 4H), 1.81 (m, 4H).  HPLC-3: Rt 5.68 分, 純度 = 99 %.
実施例１３
2012505231.tif 000242
【０１７８】
実施例１２Ｅ（６．５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）、炭酸カリウム（１１ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（４０μＬ，０．４３７ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波反応器中にて１２０℃で１．５時間加熱した。室温に冷ました後、混合液をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に分けた。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2の２３０〜４００メッシュ，９５／５のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により、黄色固形物として実施例１３を得た（５．３ｍｇ，６７．２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 429.  1H NMR (CD2Cl2, 400MHz): δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 1.32 (2, 6H).  HPLC-3: Rt 7.48 分, 純度 = 99 %.
実施例１４
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン
【化２３７】
2012505231.tif 000243
実施例１４Ａ．２−シクロプロピル−２−オキソエチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化２３８】
2012505231.tif 000244
【０１７９】
実施例１４Ａを、Tetrahedron Lett., 33:7647 (1992)で報告された下記の方法に従って製造した。
実施例１４Ｂ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−シクロプロピル−２−オキソエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン
【化２３９】
2012505231.tif 000245
【０１８０】
ＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）中の実施例１２Ｅ（１３．２ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物に、実施例１４Ａ（１６ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を８０℃で３．５時間加熱した。この時、さらなる量の実施例１４Ａ（７．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１．５時間撹拌を続けた。室温に冷ました後、混合液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、２％のＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を洗浄した。該水溶液洗浄物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１０ｍＬ）で黒色で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2の２３０〜４００メッシュ，９／１のＣＨ2Ｃｌ2／エーテル）により、帯黄色固形物として実施例１４Ｂを得た（１２．８ｍｇ，７７％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 439.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).  HPLC-3: Rt 7.40 分, 純度 = 98 %.
実施例１４．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４（２Ｈ）−オン
【化２４０】
2012505231.tif 000246
【０１８１】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の実施例１４Ｂ（１１．７ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）に、実施例１４Ａ（１．１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、リン酸緩衝液（８ｍＬ，０．５ＭのＫＨ2ＰＯ4＋Ｈ3ＰＯ4をｐＨ３）を添加し、混合水溶液を室温で５時間撹拌した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ2の２３０〜４００メッシュ，９５／５のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）により、黄色固形物として実施例１４を得た（１０．２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，８６％の収率）：LC-MS, [M+H]+ = 441.  1H NMR (CD2Cl2, 500 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (dt, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.37 (m, 1H) 0.28 (m, 1H).  HPLC-3: Rt 7.55 分, 純度 = 99 %.
実施例１５
２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，ＴＦＡ
【化２４１】
2012505231.tif 000247
実施例１５Ａ．２−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン
【化２４２】
2012505231.tif 000248
【０１８２】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロフェノール（２ｇ，１１．８２ｍｍｏｌ）の混合液に、０℃でＳＥＭ−Ｃｌ（２．７３ｍＬ，１５．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｍＬ，１７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をこの温度で１０分間撹拌し、室温に温めた。室温で３．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１１０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０勾配）によりさらに精製し、淡黄色の油状物として実施例１５Ａを得た（２．９ｇ，８２％の収率）。
実施例１５Ｂ．３−メトキシ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）アニリン
【化２４３】
2012505231.tif 000249
【０１８３】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（２−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．９ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）、１０％の活性パラジウム炭素（２９０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）の混合液を４時間水素化した（１ａｔｍ）。触媒を、ＣＥＬＩＴＥ（登録）に通す濾過により除去した。濾液を収集し、濃縮して薄い茶色の粘性油状物として実施例１５Ｂを得て（２．４５ｇ，９４％の収率）、さらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES): m/z 270.5 [M+H]+.
実施例１５Ｃ．１−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２４４】
2012505231.tif 000250
【０１８４】
ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）の混合液に、ＢＯＰ試薬（３．３８ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍＬ，１５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１１０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００勾配）によりさらに精製して淡いピンク色の固形物として生成物を得た。この生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して淡いピンク色の固形物として実施例１５Ｃを得た（３．１７ｇ，部分的に純粋）。LCMS (ES): m/z 546.5 [M+H]+.
実施１５Ｄ．１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４５】
2012505231.tif 000251
【０１８５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（３−メトキシ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３．１７ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＬｉＢＨ4（８．１３ｍＬ，１６．２５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中で２Ｍ）溶液を滴下した。得られた混合液を室温で２．５時間撹拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２．５ｍＬ）で慎重にクエンチした。固形物の残渣を濾過により除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（４０ｇの大きさ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００勾配）によりさらに精製し、黄色の泡状固形物として実施例１５Ｄを得た（２．１１ｇ，７２％の収率）。
実施例１５Ｅ．（４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４６】
2012505231.tif 000252
【０１８６】
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２．１１ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下にて室温で塩化メタンスルホニル（０．４２４ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１１０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０勾配）によりさらに精製して固形物として生成物を得た（０．７２１ｇ，４４％の収率）。ＳＥＭ基を前記工程の間に脱保護した。LCMS (ES): m/z 392.0 [M+H]+.
実施例１５Ｆ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２４７】
2012505231.tif 000253
【０１８７】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９．９ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。混合液をＨ2Ｏ（４．５ｍＬ）で希釈した。得られた混合液のｐＨを、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加することにより８に調整した。固形物を濾過により収集してピンク色の固形物として生成物を得た（１５ｍｇ，５６％の収率）。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ES): m/z 356.4 [M+H]+.
実施例１５．２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，ＴＦＡ
【化２４８】
2012505231.tif 000254
【０１８８】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（１５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン，ＨＣｌ（１７．９３ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５４．９ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を８０℃で５時間加熱した。上澄み液を抜き取った。固形物をＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を上澄み液と合わせ、次いで濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを収集し、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）下で濃縮し、白色固形物として実施例１５を得た（２．５ｍｇ，１１％の収率）。LCMS (ES): m/z 453.5 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3) δ 2.05-2.22 (m, 4H), 3.01-3.15 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 2H), 4.80 (s, 2H),  6.90 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H),  6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H),  7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
実施例１６
２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２４９】
2012505231.tif 000255
実施例１６Ａ．Ｎ−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
【化２５０】
2012505231.tif 000256
【０１８９】
Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（０．３９５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−５−ニトロピリジン（０．８ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した（注意：極めて発熱性！！！）。得られた混合液を１１０℃で２時間加熱した。室温に下げた後、得られた黒色の固形生成物（実施例１６Ａ，０．８７ｇ，９９％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES): m/z 233.4 [M+H]+.
実施例１６Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
【化２５１】
2012505231.tif 000257
【０１９０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン（０．８７ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）の混合液に、ＮａＨＣＯ3（０．９８７ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１８２ｍＬ，５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（４０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０勾配）によりさらに精製して明るい黄色の固形物として実施例１６Ｂを得た（０．９５ｇ，７５％）。LCMS (ES): m/z 323.4 [M+H]+.
実施例１６Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート
【化２５２】
2012505231.tif 000258
【０１９１】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（０．９１ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、１０％のパラジウム活性炭素（９１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を１０分間水素化した（１ａｔｍ）。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を４時間水素化した（１ａｔｍ）。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通す濾過により取り除いた。濾液を収集し、濃縮して暗褐色の泡状固形物として実施例１６Ｃを得て（０．７９ｇ，９６％）、さらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS (ES): m/z 293.5 [M+H]+.
実施例１６Ｄ．３−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化２５３】
2012505231.tif 000259
【０１９２】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）の混合液に、ＨＯＢｔ（７４．８ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９４ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を週末の間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００勾配）によりさらに精製し、薄い茶色の泡状固形物として実施例１６Ｄを得た（２１８ｍｇ，９４％）。LCMS (ES): m/z 569.5 [M+H]+.
実施例１６Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２５４】
2012505231.tif 000260
【０１９３】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカルバモイル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２１８ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）の混合液に、ＬｉＢＨ4溶液（０．５３６ｍＬ，１．０７３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中に２Ｍ）を添加した。得られた混合液を室温で３時間撹拌した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。固形物の残渣を濾過により除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００勾配）によりさらに精製して黄色固形物として実施例１６Ｅ（１３０ｍｇ，６４％）を得た。LCMS (ES): m/z 527.1 [M+H]+.
実施例１６Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２５５】
2012505231.tif 000261
【０１９４】
ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）混合液に、Ａｒ下にて室温で塩化メタンスルホニル（０．０３１ｍＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ，０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０時間撹拌した．溶媒を蒸発させた。残渣をＨ2Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から３０：７０勾配）によりさらに精製し、薄い茶色の泡状固形物として実施例１６Ｆを得た（１２６ｍｇ，９４％）。LCMS (ES): m/z 545.5 [M+H]+.
実施例１６Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２５６】
2012505231.tif 000262
【０１９５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１２６ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）の混合液を室温で４０時間撹拌した。得られた混合液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、濾過に付した。固形物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧下で乾燥させて固形物として実施例１６Ｇを得た（７１ｍｇ，５７％の収率）。LCMS (ES): m/z 509.5 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.85-5.05 (bs, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H),7.90 (s, 1H),  8.09 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
実施例１６．２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２５７】
2012505231.tif 000263
【０１９６】
ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（５１．４ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固形生成物を得た。生成物を冷ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄して固形物として実施例１６を得た（６４ｍｇ，９８％）。LCMS (ES): m/z 409.5 [M+H]+.  1H NMR (DMSO-d6) δ 2.12-2.23 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.65 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.55-3.56 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.85-3.94 (m, 1H),  4.90 (s, 2H),  6.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.75 (m, 2H).
【０１９７】
実施例１６を、実施例１１Ａを１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンに置き換えたことを除いて、上記実施例１１について示される工程に類似する工程を用いても製造した。
実施例１７
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２５８】
2012505231.tif 000264
実施例１７Ａ．１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２５９】
2012505231.tif 000265
【０１９８】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（実施例１１Ｃ，１．６３ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１１１ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４ｍＬ）で０℃にてクエンチした。上澄み液を取り除いた。溶媒を蒸発させて固形物の残渣を得て、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して生成物を得た。この生成物をＥｔＯＡｃからの再結晶化によりさらに精製して白色固形物として実施例１７Ａを得た（１．２７ｇ，７７％）。1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.59 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.89 (s, 1H).
実施例１７Ｂ．１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２６０】
2012505231.tif 000266
【０１９９】
１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．２７ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５９ｇ，１４．７５ｍｍｏｌ）および水（７０ｍＬ）の混合液を２時間加熱還流した。室温に冷ました後、上澄み液を分離した。上澄み液を濃縮ＨＣｌで酸性化した。混合液を冷蔵庫で２時間冷却し、濾過にかけて生成物を得て、減圧下でさらに乾燥させ、白色固形物として実施例１７Ｂを得た（１．０４ｇ，９１％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.64 (s, 2H), 5.15 (bs, 1H), 7.35-7.60 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.46 (s, 1H);
実施例１７Ｃ．Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６１】
2012505231.tif 000267
【０２００】
ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−３−アミン（２８８ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）混合液に、室温でＨＯＢＴ（２５５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３１９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。固形物の残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いで濾過に付した。固形物をさらに冷ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中に溶解させた。有機層をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過して固形生成物を得た、固形物を減圧下でさらに乾燥させ、固形物として実施例１７Ｃを得た（３３０ｍｇ，５８％）。1H NMR (CDCl3) δ 4.77 (s, 2H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.60-7.70 (m. 2H), 7.89 (s, 1H), 8.20-8.26 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).  LCMS, [M+H]+= 409.2.
実施例１７Ｄ．Ｎ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６２】
2012505231.tif 000268
【０２０１】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３３０ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）混合液に、室温で塩化メタンスルホニル（０．１０１ｍＬ，１．２９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２８３ｍＬ，１．６１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を週末の間室温で撹拌した。反応混合液をＨ2Ｏで希釈し、５分間撹拌し、濾過に付した。収集した固形物を減圧下で乾燥させて固形物として実施例１７Ｄを得た（３４０ｍｇ，（９９％）。1H NMR (CDCl3) δ 4.98 (s, 2H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.61-7.72 (m. 2H), 8.06 (s, 1H), 8.20-8.28 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).  LCMS, [M+H]+= 426.9.
実施例１７Ｅ．５−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２６３】
2012505231.tif 000269
【０２０２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３４０ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０９ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で４０時間撹拌した。得られた混合液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、濾過にかけた。固形物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧下で乾燥させて固形物として実施例１７Ｅを得た（２２０ｍｇ，７１％の収率）。1H NMR (DMSO-d6) δ 5.01 (s, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94-8.00 (m. 2H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H).  LCMS, [M+H]+= 391.3.
実施例１７．（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２６４】
2012505231.tif 000270
【０２０３】
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）の混合液に、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４８０ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をマイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間照射した。封管を１２０℃で２時間加熱し、室温まで冷ました。反応混合液を濾過にかけた。収集した固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧下で乾燥させて淡黄色固形物として遊離の塩基性生成物を得た（３３．５ｍｇ）。固形生成物をジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを用いて１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合液を１５分間撹拌し、２分間超音波で分解した。溶媒を蒸発させて淡黄色粉末として生成物を得た。生成物をＨ2Ｏ（８ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥させて黄色の粉末として実施例１７を得た（３９．４ｍｇ，１００％）。1H NMR (D2O) δ 2.20-2.35 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 3.40-3.70 (m, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H).  LCMS, [M+H]+= 423.3.
実施例１８
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２６５】
2012505231.tif 000271
【０２０４】
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）混合液に、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（４３０ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をマイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間照射した。封管を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。反応混合液を濾過に付した。収集した固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でさらに洗浄した。生成物を減圧下で乾燥させ、淡黄色の固形物として遊離塩基生成物を得た（３３．０ｍｇ）。固形生成物をジオキサン（１ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合液を１５分間撹拌し、２分間超音波で分解した。溶媒を蒸発させて淡黄色の粉末として遊離塩基性生成物を得た（３３．０ｍｇ）。生成物をＨ2Ｏ（８ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥にかけ、黄色の粉末として実施例１８を得た（４１ｍｇ，１０６％）。1H NMR (D2O) δ 2.20-2.35 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 3.40-3.75 (m, 3H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.25-4.43 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.75-7.86 (m, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H).  LCMS, [M+H]+= 423.3.
実施例１９
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２６６】
2012505231.tif 000272
実施例１９Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２６７】
2012505231.tif 000273
【０２０５】
実施例１６に記載される方法と同様の方法に従って、実施例１９Ａを、出発物質として、市販されている（Ｒ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンを用いることにより得た。LCMS (ES): [M+H]+= 509.5.  1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.85-5.05 (bs, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.89 (s, 1H),  8.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実施例１９．（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２６８】
2012505231.tif 000274
【０２０６】
ジオキサン（１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１８６ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの混合液を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）を添加し、得られた混合液を３分間超音波で分解し、０．５時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて白色粉末として生成物を得て、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥させて淡黄色の粉末として実施例１９を得た（１８８ｍｇ，１０１％）。1H NMR (D2O) δ 2.35-2.48 (m, 1H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.63-3.83 (m, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H), 8.02-8.24 (m, 3H).  LCMS (ES): [M+H]+ = 409.2.
実施例２０
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２６９】
2012505231.tif 000275
実施例２０Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２７０】
2012505231.tif 000276
【０２０７】
実施例１６に記載される方法と同様の方法に従って、実施例２０Ａを出発物質として、市販されている（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンを用いることにより得た。LCMS (ES): [M+H]+ = 509.5.  1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 2H),  4.78 (s, 2H), 4.85-5.05 (bs, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 2H), 7.89 (s, 1H),  8.07 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
実施例２０．（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２７１】
2012505231.tif 000277
【０２０８】
ジオキサン（０．９ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの混合液を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた混合液を３分間超音波で分解し、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて白色粉末として生成物を得た。生成物をＨ2Ｏ（３ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥させて淡黄色の粉末として実施例２０を得た（１３．４ｍｇ，９０％）。1H NMR (D2O) δ 2.20-2.30 (m, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.72-3.80 (m, 1H),  3.90-4.0 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.52-6.60 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 3H).  LCMS (ES): [M+H]+= 409.2.
実施例２１から３２
【０２０９】
下記の表に示す実施例２１から３２を、実施例１１Ａを対応するブロモピリジン（実施例１１Ａと同様に合成した）により置き換えたことを除いて、上記実施例１１を製造するのに用いた方法に類似する方法を用いて製造した。いくつかの場合において、ブロモピリジン中間体を、適当なアミンによる下記に示すメシレートＡの置換により製造した。
【化２７２】
2012505231.tif 000278
メシレートＡ
【表１】
2012505231.tif 000279
【表２】
2012505231.tif 000280
【表３】
2012505231.tif 000281
【表４】
2012505231.tif 000282
【表５】
2012505231.tif 000283
【表６】
2012505231.tif 000284
【表７】
2012505231.tif 000285
実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化２７３】
2012505231.tif 000286
実施例３４Ａ．２−（４−クロロフェニル）−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２７４】
2012505231.tif 000287
【０２１０】
実施例３４Ａを、６−ブロモピリジン−３−アミンを６−フルオロピリジン−３−アミンに置き換えたことを除いて、実施例１７Ｅに類似する方法で製造した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.01 (s, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.92-8.00 (m. 2H), 8.45-8.53 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (s, J = 2.7 Hz, 1H).  LCMS, [M+H]+= 329.2.
実施例３４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【化２７５】
2012505231.tif 000288
【０２１１】
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の実施例３４Ａ（２０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）の混合液に、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６３ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をマイクロ波反応器中にて１４０℃で３０分間照射した。封管を１４０℃で３時間加熱し、室温に冷ました。反応混合液を濾過に付した。収集した固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧下で乾燥させて淡黄色固形物として生成物を得た（１９．５ｍｇ）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.60 (s, 9H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.60-3.80 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 2H),7.89 (s, 1H),  8.07 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H). LCMS, [M+H]+= 521.4.
実施例３５
２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）オン，２ＴＦＡ
【化２７６】
2012505231.tif 000289
【０２１２】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．６ｍＬ）中の実施例３４（１７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固形生成物を得た。生成物を冷ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で洗浄して白色固形物として実施例３５を得た（２２．３ｍｇ，９９％）。LCMS (ES): m/z 421.3 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.25-3.90 (m, 10H), 4.93 (s, 2H),  7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.25-8.36 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).
実施例３６
５−（６−（５−アセチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２７７】
2012505231.tif 000290
【０２１３】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．６ｍＬ）中の実施例３５，２ＴＦＡ（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）溶液に、室温で無水酢酸（２５０μＬ，２．６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５０μＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０  ｘ１００ｍｍ；６０％のＡ：４０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）によりさらに精製した。所望のフラクションを収集し、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）下で濃縮して淡黄色固形物として実施例３６を得た（５．５ｍｇ，４９％）。LCMS (ES): m/z 463.4 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.10 (s, 3H), 3.15-4.15 (m, 10H), 4.85 (s, 2H),  6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.13 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H).
実施例３７
５−（６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２７８】
2012505231.tif 000291
【０２１４】
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中の実施例３４Ａ（２０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）混合液に、２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５８ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をマイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間照射した。封管を１２０℃で３時間加熱し、室温まで冷ました。反応混合液を濾過に付した。収集した固形物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧下で乾燥させて生成物を得た（１６ｍｇ）。得られた生成物をＣＨ2Ｃｌ2（０．８ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍｌ）で希釈した。得られた混合液を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７０％のＡ：３０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）によりさらに精製した。所望のフラクションを収集し、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）下で濃縮して白色固形物として実施例３７を得た（９．２ｍｇ，３８％）。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3.02-3.90 (m, 10H), 4.47 (s, 2H),  4.94 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.53 (m, 7H), 7.60-7.80 (m, 2H),  8.25-8.30 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.60 (s, 1H). LCMS, [M+H]+= 511.4.
実施例３８
（Ｒ）−５−（６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２７９】
2012505231.tif 000292
実施例３８Ａ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化２８０】
2012505231.tif 000293
【０２１５】
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中の実施例３４Ａ（２０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）混合液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−３−イルカルバメート（８８ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をマイクロ波反応器中にて１２０℃で３０分間照射した。封管を１４０℃で３時間加熱し、室温に冷ました。反応混合液を濾過に付した。収集した固形物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて黄色固形物として生成物を得た（１９．５ｍｇ）。
実施例３８．（Ｒ）−５−（６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２８１】
2012505231.tif 000294
【０２１６】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の溶液（実施例３８Ａ）（１９．５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固形生成物を得た。生成物を冷Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して白色固形物として実施例３８を得た（２４．２ｍｇ，９６％）。LCMS (ES): m/z 395.3 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.25-2.30 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.65-3.82 (m, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例３９
（Ｓ）−５−（６−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２８２】
2012505231.tif 000295
【０２１７】
実施例３９を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジン−３−イルカルバメートに置き換えたことを除いて、実施例３８に類似する方法で製造した。LCMS (ES): m/z 395.0 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.25-2.32 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H),  4.94 (s, 2H),  7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
実施例４０
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２８３】
2012505231.tif 000296
実施例４０Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２８４】
2012505231.tif 000297
【０２１８】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の実施例１７Ｂ（４９．５ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（Bioorg. Med. Chem. Lett., 15:3701 (2005)に記載される方法と同様の方法で製造した）（６０ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＯＢＴ（３６．０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４５．０ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を合計４時間撹拌させた。粗生成物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００勾配）によりさらに精製して茶色の泡状物として実施例４０Ａを得た（１０２ｍｇ，９６％）。
実施例４０Ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２８５】
2012505231.tif 000298
【０２１９】
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の実施例４０Ｂ（１０２ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０２５ｍＬ，０．３２０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、混合液を終夜撹拌させた。蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、茶色の泡状物として実施例４０Ｂを得た（６３ｍｇ，６０％の収量）。LCMS (ES): m/z 559.3  [M+H]+.
実施例４０Ｃ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２８６】
2012505231.tif 000299
【０２２０】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例４０Ｂ（６３ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４３．６ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、混合液をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で処理した。混合液を濾過した。固形物を水（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固形物として実施例４０Ｃを得た（４６．３ｍｇ，７９％の収率）。LCMS (ES): m/z 523.4 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.49 (s, 9H), 1.98-2.20 (m, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.46-3.60 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H),7.89 (s, 1H),  8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
実施例４０．（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（５−メチル−６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２８７】
2012505231.tif 000300
【０２２１】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中の実施例４０Ｃ（１６．３３ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固形生成物を得た。生成物をＥｔ2Ｏ（３ｍＬ）で洗浄して白色固形物として実施例４０（２２．３ｍｇ）を得た。LCMS (ES): m/z 423.3 [M+H]+.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.01-2.10 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.52-3.75 (m, 3H), 3.76-3.88 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65-8.75 (bs, 1H).
実施例４１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２８８】
2012505231.tif 000301
実施例４１Ａ．（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
【化２８９】
2012505231.tif 000302
【０２２２】
１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２００ｍｇ，１．０６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１５３ｍｇ，１．５２８ｍｍｏｌ）の混合液を封管中にて１３０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、得られた黒色の固形生成物（実施例４１Ａ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES): m/z 252.3 [M+H]+.
実施例４１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２９０】
2012505231.tif 000303
【０２２３】
実施例４１を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを実施例４１Ａから生成した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートにより置き換えたことを除いて、上記実施例４０に類似する方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 538.4.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 1.90-2.02 (m, 1H),  2.15-2.25 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.20-3.50 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.80 (s, 2H),  4.80-5.00 (bs, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  6.97 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz,1H)  7.44-7.48 (m, 2H),  7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.89 (s, 1H).
実施例４２
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（３−メトキシ−４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＴＦＡ
【化２９１】
2012505231.tif 000304
【０２２４】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の実施例４１（２５．８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固形生成物を得て、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；５０％のＡ：５０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）によりさらに精製した。所望のフラクションを収集し、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）下で濃縮して淡黄色の固形物として実施例４２を得た（１８ｍｇ，８１％）。LCMS (ES): m/z 438.3 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.02-2.15 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.05-3.30 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.90 (s, 2H),  6.80-6.95 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.37 (s, 1H).
実施例４３
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２９２】
2012505231.tif 000305
実施例４３Ａ．Ｎ−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミン
【化２９３】
2012505231.tif 000306
【０２２５】
Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（０．７８８ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）を１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１１ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した（注意：極めて発熱性！！！）。得られた混合液を１１０℃で１０分間加熱した。室温に冷ました後、さらなるアミン（０．１５６ｇ）を反応混合液に添加した。得られた混合液を１１０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、得られた黒色の固形生成物（実施例４３Ａ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES): m/z 252.3 [M+H]+.
実施例４３Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２９４】
2012505231.tif 000307
【０２２６】
実施例４３Ｂを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを実施例４３Ａから生成したｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートにより置き換えたことを除いて、上記実施例４０に類似する方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 508.3.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.48 (s, 9H), 2.05-2.28 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.80-4.95 (bs, 1H), 6.56-6.64 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.87 (s, 1H). 
実施例４３．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，２ＨＣｌ
【化２９５】
2012505231.tif 000308
【０２２７】
ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例４３Ｂ（３８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの混合液を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた混合液を３時間超音波で分解し、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて白色粉末として生成物を得た。生成物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、凍結乾燥にかけて黄色粉末として実施例４３（３７ｍｇ）を得た。LC-MS, [M+H]+ = 408.3.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.10-2.40 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.20-3.58 (m, 4H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.87 (s, 2H),  6.62-6.68 (m, 2H),  7.60-7.68 (m, 4H), 7.93-7.98 (m, 2H),  8.66 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H).
実施例４４
（Ｓ）−メチル１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート，ＴＦＡ
【化２９６】
2012505231.tif 000309
【０２２８】
ＴＨＦ（２．５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）中の実施例２０，２ＴＦＡ（２１ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）の混合液に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（０．２ｍｌ）を添加し、メチルカルボノクロリデート（methyl carbonochloridate）（８０μＬ，１．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。混合物を濾過にかけて固形生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して白色固形物として所望の生成物を得た（１７ｍｇ）。生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で５分間撹拌した。溶媒を蒸発させて白色固形物として生成物を得た。生成物を減圧下でさらに乾燥させて白色固形物として生成物を得た（２２．５ｍｇ）。LCMS (ES): m/z 467.3 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.30-2.40 (m, 2H), 2.94 (s, 3H),  3.55-3.66 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.35-8.42 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz,  1H).
実施例４５
（Ｓ）−メチル１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化２９７】
2012505231.tif 000310
【０２２９】
ＴＨＦ（４．２ｍｌ）およびＨ2Ｏ（０．３３ｍＬ）中の実施例４２，２ＨＣｌ（３４．５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）の混合液に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（０．３３ｍｌ）、続いてメチルカルボノクロリデート（１３０μＬ，１．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。混合液を濾過にかけ、固形生成物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄して黄色固形物として所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。LCMS (ES): m/z 496.4 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.90-2.05 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.18-3.50 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H),  4.79 (s, 2H), 4.90-5.02 (bs, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H),  7.88 (s, 1H).
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド，ＴＦＡ
【化２９８】
2012505231.tif 000311
【０２３０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍＬ）中の実施例２０（１３．９ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）に、室温で無水酢酸（４２μＬ，０．４４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（４８μＬ，０．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で０．５時間撹拌した。さらなる無水酢酸（２００μＬ）およびピリジン（２００μＬ）を添加した。混合液を５分間加熱還流し、次いで室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。生成物を冷ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、２分間撹拌し、濾過にかけて淡いベージュ色の固形物として実施例４６を得た（８．６ｍｇ）。LCMS (ES): m/z 451.3 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.05-2.62 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.95 (s, 2H),  3.35-3.52 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.62 (m, 0.33H),  4.77 (s, 2H), 5.44 (m, 0.66H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 0.66H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 0.33H),  7.44-7.48 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz,  0.66H),  8.12 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz,  0.33H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz,  0.66H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 0.33H).
実施例４７
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化２９９】
2012505231.tif 000312
実施例４７Ａ．（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（５−ニトロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
【化３００】
2012505231.tif 000313
【０２３１】
（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（２８６ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５−ニトロピリミジン（４１５ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した（注意：極めて発熱性）。得られた混合液を１１０℃で１０分間加熱した。室温に冷ました後、さらなるアミン（０．１００ｇ）を反応混合液に添加した。得られた混合液を１１０℃で１０分間加熱した。室温に冷ました後、得られた黒色固形生成物（実施例４７Ａ）をさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES): m/z 252.3 [M+H]+.
実施例４７．（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（２−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，ＴＦＡ
【化３０１】
2012505231.tif 000314
【０２３２】
実施例４７を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを実施例４７Ａから生成した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートにより置き換えたことを除いて、上記実施例４０に類似する方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 409.9.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.10-2.20 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.65 (bt, 3H), 3.30-3.90 (m, 5H), 4.90 (s, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.60-8.80 (bs, 1H).
実施例４８
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３０２】
2012505231.tif 000315
実施例４８Ａ．３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド
【化３０３】
2012505231.tif 000316
【０２３３】
塩化オキサリル（２１．７４ｍＬ，２４８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（２６ｇ，１９１ｍｍｏｌ；文献：Elend, D. et al., Syn. Comm., 35:657 (2005)に記載されるように製造した）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合液を室温にし、室温で１時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを用いて約５０ｍｍＨｇ圧力にて室温で濃縮した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）を得られた残渣に添加した後、撹拌溶液を０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ中で２Ｍ溶液のＭｅ2ＮＨ（４７８ｍＬ，９５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で０．５時間撹拌した後、混合液をエーテルと５％のＮａ2ＣＯ3水溶液に分けた。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、室温で減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分液処理した後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、室温で減圧下にて濃縮して茶色の半固形物として３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（２４ｇ，１４７ｍｍｏｌ，７７％の収率）を得て、そのまま次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.82 - 3.13 (9 H, m), 2.62 - 2.79 (2 H, m).  
実施例４８Ｂ．１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化３０４】
2012505231.tif 000317
【０２３４】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のパートＡで製造した３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（２４ｇ，１４７ｍｍｏｌ）溶液を、５００ｍＬのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（７．５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で添加した。混合液を室温にした。反応混合液を室温で１８時間撹拌した後、１０ｍＬの６ＮのＮａＯＨおよび５ｍＬの水を、撹拌しながら５℃でゆっくり添加することによりクエンチした。混合液を室温で０．５時間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。ビグリュー（Vigreux）カラムを用いて多量のＴＨＦを慎重に蒸留することにより、濾液を約３０ｍＬに濃縮した。残存する物質をわずかな減圧下で蒸留した（約１００〜２００ｍｍＨｇ）；フラクション（２０ｍＬ，ｂｐ７０〜９０℃）は、ＴＨＦが混入した表題化合物を含有した。残りのＴＨＦを窒素の緩やかな気流で慎重にパージして１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを得た（１２ｇ，８０ｍｍｏｌ，５４．７％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 - 2.94 (2 H, m), 2.38 (2 H, d, J=6.55 Hz), 2.16 - 2.28 (9 H, m).
実施例４８Ｃ．１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシドヒドレート
【化３０５】
2012505231.tif 000318
【０２３５】
文献．Cope, A.C. et al., Org. Syn. Coll., IV:612-615;  Doering et al., J. Am. Chem. Soc., 89(17):4534 (1967).
【０２３６】
３０％のＨ2Ｏ2水溶液（１８ｍＬ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のパートＢで製造した１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２ｇ，８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５から２２℃で２時間かけて滴下した。室温で２０時間撹拌した後、さらに３０％のＨ2Ｏ2（１８ｍＬ）を添加した。３時間後、水（３ｍＬ）中のＰｄの黒色スラリー（１５０ｍｇ）を、撹拌した反応混合液に、冷却槽で温度が５から２５℃の間に維持されるように少しずつ添加した。反応混合液を、Ｏ2が生じなくなるまで室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して薄い無色油状物として１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物を得た（１５ｇ，半固形物）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 3.47 (2 H, d, J=5.29 Hz), 3.16 (6 H, s), 2.75 - 2.92 (3 H, m), 2.42 - 2.58 (2 H, m).
実施例４８Ｄ．１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン
【化３０６】
2012505231.tif 000319
【０２３７】
サンプルからほとんどの水を取り除くために、パートＣで製造した１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンオキシド水和物（１５ｇ，９１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した回収フラスコを備えた蒸留装置を用いて減圧下（１０ｍｍ）にて１００℃で加熱した。一旦水が取り除かれると、温度は１６５℃まで除々に上昇した。約１時間、ほとんどの出発物質が熱分解された（少量の暗褐色物質が蒸留フラスコ内に残った）。次いで、回収フラスコの内容物を５％のＨＣｌ水溶液（３ｘ３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層（オレフィン）をＮａ2ＳＯ4に通して濾過して無色の油状物として１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタンを得た（５．５ｇ，５２．８ｍｍｏｌ，５８．２％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 5.10 (2 H, quin, J=2.52 Hz), 2.77 - 3.57 (4 H, m).
実施例４８Ｅ．５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン
【化３０７】
2012505231.tif 000320
【０２３８】
メタクロロ過安息香酸（７４．６ｇ，３０３ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）中のパートＤで製造した１，１−ジフルオロ−３−メチレンシクロブタン（２１．０ｇ，２０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に少しずつ添加した。添加の間、反応混合液を水浴で冷却した。約１時間後、わずかな発熱が開始したため、氷水混合物を用いてさらに冷却を促進させた。反応混合液を３時間かけて室温にした。室温で１６時間撹拌した後、さらにｍ−ＣＰＢＡ（１０ｇ）を添加した。反応混合液を室温で２４時間撹拌した後、冷蔵庫内にて４℃で終夜保存していくらかの酸を沈殿させた。濾過後、濾液を１０％のＮａ2ＣＯ3で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ビグリュー（vigreux）カラムを用いて約１７０ｍＬに濃縮した。この物質を、−７８℃のトラップ（２つのトラップを直列に並べて喪失を最小にした）に対して約１０ｍｍで蒸留した。蒸留物をビグリュー（vigreux）カラムを用いて約５０ｍＬの体積に濃縮し、ＮＭＲによるとＣＨ2Ｃｌ2：５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサンの３：１の混合物を得た（８０ｇ，２００ｍｍｏｌ，９９％の収率）。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm 2.91 - 3.16 (4 H, m), 2.88 (2 H, s).
実施例４８Ｆ．３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール
【化３０８】
2012505231.tif 000321
【０２３９】
５０ｍＬのＭｅＣＮ−水（８５：１５）中の５，５−ジフルオロ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン＋３当量のＣＨ2Ｃｌ2（２２．５２ｇ，０．０６ｍｏｌ）、パートＥで製造したカリウム２−メトキシ−４−ニトロフェノレート（１２．４３ｇ，０．０６０ｍｏｌ）およびＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ（７．４５ｇ，０．０５４ｍｏｌ）の混合物をスティールボム中にて１３０℃で３．５時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％のＮａ2ＣＯ3で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物を約１５０ｍＬのＭＴＢＥから再結晶化して淡黄色固形物として３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノールを得た（１１．２ｇ，０．０３９ｍｏｌ，６４．５％の収率）。母液を約５０ｍＬまで濃縮することにより、さらに１．２ｇのごく微量の純粋な所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (1 H, dd, J=8.94, 2.64 Hz), 7.76 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.95 (1 H, d, J=9.06 Hz), 4.16 (2 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.36 (1 H, s), 2.73 - 2.92 (4 H, m).
実施例４８Ｇ．１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール
【化３０９】
2012505231.tif 000322
【０２４０】
７００ｍＬのＭｅＯＨ中のパートＦで製造した３，３−ジフルオロ−１−（（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）メチル）シクロブタノール（３２．０ｇ，１１１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２．０ｇ，１．８７９ｍｍｏｌ）の混合物をＨ2下にて５０ｐｓｉで１．５時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、薄い紫色固形物として１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノールを得た（２８．９ｇ，１１１ｍｍｏｌ，定量的な収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.68 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.35 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.16 (1 H, dd, J=8.31, 2.52 Hz), 4.77 (3 H, br. s.), 3.78 (2 H, s), 3.68 (3 H, s), 2.68 - 2.82 (2 H, m), 2.38 - 2.56 (2 H, m).
実施例４８Ｈ．１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化３１０】
2012505231.tif 000323
【０２４１】
ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の実施例５Ａ（０．１５ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）、１−（（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブタノール（実施例４８Ｇ，０．１３２ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＯＢＴ（０．１０１ｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１２７ｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を合計６時間撹拌させた。粗生成物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００勾配）によりさらに精製して白色固形物として実施例４８Ｈを得た（２０６ｍｇ，７６％）。LCMS (ES): m/z 536.0 [M+H]+.
実施例４８Ｉ．１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）シクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化３１１】
2012505231.tif 000324
【０２４２】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中の実施例４８Ｈ（２０６ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）の混合液に、０℃でＳＥＭ−Ｃｌ（０．１０２ｍＬ，０．５７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３４ｍＬ，０．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をこの温度で１０分間撹拌し、次いで室温まで０．５時間温めた。さらなるＳＥＭ−Ｃｌ（０．１０２ｍＬ，０．５７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３４ｍＬ，０．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から６６：３３勾配）によりさらに精製して白色固形物として実施例４８Ｉを得た（２０２ｍｇ，７９％の収率）。
実施例４８Ｊ．１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）シクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３１２】
2012505231.tif 000325
【０２４３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４８Ｉ（２０２ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３９４ｍＬ，０．７８８ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬｉＢＨ4を滴下し、得られた混合液を４時間撹拌させた。混合液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して粗アルコールを得て、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製して黄色泡状物として実施例４８Ｊを得た（１７０ｍｇ，９０％の収率）。LCMS (ES): m/z 624.6 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.00 (s, 9H), 0.85-0.93 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.73-4.78 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
実施例４８Ｋ．４−（クロロメチル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）シクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３１３】
2012505231.tif 000326
【０２４４】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の実施例４８Ｊ（１７０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍＬ，０．４８７ｍｍｏｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（３４μＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合液を終夜撹拌させた。蒸発、続いてフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、白色泡状物として実施例４８Ｋを得た（１３１ｍｇ，７５％の収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.00 (s, 9H),  0.85-0.93 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H),  7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).
実施例４８Ｌ．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）シクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３１４】
2012505231.tif 000327
【０２４５】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の実施例４８Ｋ（１３１ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、混合物をＨ2Ｏ（６ｍＬ）で処理した。混合物を濾過した。固形物を水（２０ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固形物として実施例４８Ｌを得た（１１１ｍｇ，９０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 606.0.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.00 (s, 9H),  0.87-0.92 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 4H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.90-7.03 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.68-7.76 (m, 3H),  7.89 (s, 1H).
実施例４８．２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３１５】
2012505231.tif 000328
【０２４６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例４８Ｌ（１１１ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１２５μＬ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製して白色固形物として実施例４８を得た（５５ｍｇ，６０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 475.9.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.70-2.83 (m, 4H), 3.73 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
実施例４９
１−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル２−アミノアセテート，ＨＣｌ塩
【化３１６】
2012505231.tif 000329
実施例４９Ａ．１−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化３１７】
2012505231.tif 000330
【０２４７】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の実施例４８（５０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（９２ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（７８ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．１０１ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合液を１５分間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇのシリカ，０％から６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によりさらに精製して白色固形物として実施例４９Ａを得た（４６ｍｇ，６９％の収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.95-5.01 (bt, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.70-7.78 (m,3H), 7.89 (s, 1H).
実施例４９．１−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル２−アミノアセテート，ＨＣｌ
【化３１８】
2012505231.tif 000331
【０２４８】
４ＮのＨＣｌおよびジオキサン（１．５ｍＬ）中の実施例４９Ａ（４６ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１時間撹拌した。ほとんどの溶媒を蒸発させた。得られたスラリーをＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を５分間撹拌し、濾過に付した。固形物をＥｔ2Ｏ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固形物として実施例４９を得た（３２ｍｇ，７３％）。LC-MS, [M+H]+ = 539.1.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.00-3.25 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.10-8.20 (bs, 2H), 8.69 (s, 1H).
実施例５０
１−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル二水素ホスフェート
【化３１９】
2012505231.tif 000332
実施例５０Ａ．ジベンジル１−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチルホスフェート
【化３２０】
2012505231.tif 000333
【０２４９】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の実施例４８（３３ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト（７１．９ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１４．３７ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）の混合液を還流温度で１時間加熱した。該混合液を室温にし、過酸化水素（０．０７ｍＬ，０．６８５ｍｍｏｌ，３０％ｗｔ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、水、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００勾配）によりさらに精製して白色固形物として実施例５０Ａを得た（４７ｍｇ，９２％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 736.5.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ  3.01-3.20 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H),  7.28-7.3 (m, 10H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.89 (s, 1H).
実施例５０．１−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル二水素ホスフェート
【化３２１】
2012505231.tif 000334
【０２５０】
実施例５０Ａ（３９ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の固形物に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を添加した。得られた黄色混合物を室温で３時間撹拌させた。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；７０％のＡ：３０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＡＣＮ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＡＣＮ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）による精製により、白色固形物として実施例５０を得た（２０ｍｇ，６５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 556.4.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.93-3.25 (m, 4H), 3.28-3.40 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 2H), 8.68 (s, 1H).
実施例５１
１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル２−アミノアセテート，ＨＣｌ
【化３２２】
2012505231.tif 000335
実施例５１Ａ．１−（（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）メチル）−３，３−ジフルオロシクロブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテート
【化３２３】
2012505231.tif 000336
【０２５１】
実施例５１Ａを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを１−（４−アミノ−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセテートにより置き換えたことを除いて、上記実施例４０に類似する方法で製造した。LC-MS, [M+H]+ = 603.4. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 1.61 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.81 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.99 (bt, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.88 (s, 1H).
実施例５１．１−（４−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル２−アミノアセテート
【化３２４】
2012505231.tif 000337
【０２５２】
４ＮのＨＣｌおよびジオキサン（１８０ｍＬ）中の実施例５１Ａ（２．２３ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を室温で２．５時間撹拌した。ほとんどの溶媒を蒸発させた。得られたスラリーをＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で希釈した。混合物を５分間撹拌し、濾過に付した。固形物をＥｔ2Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固形物として実施例５１を得た（２．３８ｇ）。LC-MS, [M+H]+ = 485.0.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.64 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.34 (s, 1H).
実施例５２
２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，ＴＦＡ
【化３２５】
2012505231.tif 000338
実施例５２Ａ．（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３，４−ジオール
【化３２６】
2012505231.tif 000339
【０２５３】
１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（４８８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール（２６８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、ならびにアセトニトリル（１ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．４５４ｍｌ，２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を封管中にて１１０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、得られた粗生成物をＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１００：０から９２：８勾配）によりさらに精製して固形黄色泡状物として実施例５２Ａを得た（２５０ｍｇ，３８％）。LCMS (ES): m/z 255.3 [M+H]+.
実施例５２Ｂ．（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピロリジン
【化３２７】
2012505231.tif 000340
【０２５４】
ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の実施例５２Ａ（２５０ｍｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）の混合液に、０℃でＳＥＭ−Ｃｌ（０．５２３ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８７ｍＬ，３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液をこの温度で１０分間撹拌し、次いで、室温に０．５時間温めた。室温で終夜撹拌した後、さらなるＳＥＭ−Ｃｌ（０．２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合液を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、ＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（４０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００：０から６０：４０勾配）によりさらに精製して黄色油状物として実施例５２Ｂを得た（２４８ｍｇ，４９％の収率）。LCMS (ES): m/z 515.5 [M+H]+.
実施例５２．（２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，ＴＦＡ
【化３２８】
2012505231.tif 000341
【０２５５】
実施例５２を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを実施例５２Ｂから生成した４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシアニリンにより置き換えたことを除いて、上記実施例４０に類似する方法で製造した。LCMS (ES): m/z 441.5 [M+H]+.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.03-3.09 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.90 (bs, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H),  7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H),  7.94-7.99 (m, 2H),  8.65 (s, 1H). 
実施例５３
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，ＴＦＡ
【化３２９】
2012505231.tif 000342
実施例５３Ａ．（Ｒ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール
【化３３０】
2012505231.tif 000343
【０２５６】
１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３２５ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、ならびにアセトニトリル（１ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．４５４ｍｌ，２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を封管中にて１３０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、得られた粗生成物をＩＳＣＯ自動クロマトグラフィー（１２ｇ，ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ，１００：０から９２：８勾配）によりさらに精製してオレンジ色の泡状物として実施例５２Ａを得た（２３６ｍｇ，３７．２％）。LCMS (ES): m/z 239.4 [M+H]+.
実施例５３：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−５−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン，ＴＦＡ
【化３３１】
2012505231.tif 000344
【０２５７】
実施例５３を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを実施例５３Ａから生成した（Ｒ）−３−メトキシ−４−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ピロリジン−１−イル）アニリンにより置き換えたことを除いて、上記実施例４０に類似する方法で製造した。LCMS (ES): m/z 425.4 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2.00-2.15 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 1H), 3.35-3.65 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.87-7.99 (m, 2H), 8.35 (s, 1H). 
実施例５４
２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３３２】
2012505231.tif 000345
【０２５８】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例３４Ａ（２０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン，ＨＣｌ塩（２７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中にて１４０℃で３０分間照射した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、フラスコを冷蔵庫内で終夜冷却し、濾過し、水、ＭｅＯＨ、およびエーテルで洗浄して４７ｍｇの薄い茶色の固形物を得た。混合物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで処理し、５分間超音波で分解し、蒸発させてＨＣｌ塩を得た。残渣を最小ｄｍｓｏ−メタノール−ＤＭＦ混合液中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；４０％のＡ：６０％のＢから０％のＡ：１００％のＢ（Ａ＝９０％のＨ2Ｏ／１０％のＭｅＯＨ＋０．１％のＴＦＡ）；（Ｂ＝９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ2Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）の１０分勾配；２２０ｎｍでの検出）により精製して白色固形物として実施例１，ＴＦＡを得た（１．６ｍｇ，３．１９μｍｏｌ，５．３％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 382.2.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.1 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 2H).  HPLC-1:  Rt = 5.85 分, 純度 >99 %.  HPLC-2:  Rt = 4.82 分, 純度 >99 %.
実施例５５
（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３３３】
2012505231.tif 000346
実施例５５Ａ．（Ｅ）−エチル２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）プロパノエート
【化３３４】
2012505231.tif 000347
【０２５９】
水（１５ｍＬ）中のセミカルバジド塩酸塩（２．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピルビン酸エチル（２．１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．９ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、溶液から白色固形物が沈殿した。固形物を濾過し、２００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させて実施例５５Ａを得た（２．８ｇ，９０％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.85 (s, 1 H), 6.47 (br. s, 2 H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
実施例５５Ｂ．４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３３５】
2012505231.tif 000348
【０２６０】
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に、０℃でオキシ塩化リン（１４．６ｇ，９５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。実施例５５Ａ（２．８ｇ，１６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られたオレンジ色の溶液を室温に温め、６０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を砕いた氷上に置いた。３ＮのＮａＯＨを添加してｐＨを〜６に調整した。混合物を６０℃で５分間加熱し、室温に冷ました。室温で終夜置いた後、固形物を濾過により収集して実施例５５Ｂを得た（１．５ｇ，５５％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 169.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.19 (br. s, 1 H), 10.26 (s, 1 H), 8.43 (br. s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
実施例５５Ｃ．１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３３６】
2012505231.tif 000349
【０２６１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例５５Ｂ（０．９６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．１０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモ−５−クロロピリジン（１．００ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、３００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を添加した。固形物を濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して実施例５５Ｃを得た（１．３ｇ，９０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 280.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.46 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
実施例５５Ｄ．１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３３７】
2012505231.tif 000350
【０２６２】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例５５Ｃ（２９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＢＨ4（１４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で反応をクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５から５０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して実施例５５Ｄを得た（１５０ｍｇ，７０％の収率）。LC-MS, [M-H2O+ H]+ = 264.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ  8.51 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
実施例５５Ｅ．１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３３８】
2012505231.tif 000351
【０２６３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例５５Ｄ（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ，１Ｎの溶液）の混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物をｐＨ４〜５に酸性化した。固形物を濾過して実施例５５Ｅを得た（１３５ｍｇ，１００％の収率）。LC-MS, [M-H2O+ H]+ = 236.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H).
実施例５５Ｆ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化３３９】
2012505231.tif 000352
【０２６４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例５５Ｅ（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（５８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢＴ（３６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して実施例５５Ｆを得て（１０４ｍｇ，１００％の収率）、精製することなく次の工程を行った。LC-MS, [M+H]+ = 528.
実施例５５Ｇ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４−（クロロメチル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化３４０】
2012505231.tif 000353
【０２６５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例５５Ｆ（１０４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｒ下にて室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。混合液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５から１００％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して実施例５５Ｇを得た（５８ｍｇ，５４％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 546.
実施例５５Ｈ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化３４１】
2012505231.tif 000354
【０２６６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例５５Ｇ（５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、１０ｍＬの水を添加した。固形物を濾過し、乾燥させて実施例５５Ｈを得た（５５ｍｇ，１００％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 510.
実施例５５．（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（６−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３４２】
2012505231.tif 000355
【０２６７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例５５Ｈ（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）混合液に、ＴＦＡ（２９６ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含有する２０〜１００％のＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ，カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  ３０×１００）により精製して実施例５５を得た（３７ｍｇ，５７％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 410.  1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.75 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 3.86 - 4.00 (m, 1 H), 3.73 - 3.85 (m, 1 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.44 - 3.57 (m, 1 H), 2.68 (t, J = 5.1 Hz, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.16 - 2.30 (m, 1 H).  HPLC-1: Rt 4.6 分, 純度 = 98 %; HPLC-2: Rt 4.1 分, 純度 = 98 %.
実施例５６
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３４３】
2012505231.tif 000356
【０２６８】
実施例５６を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを３−メトキシ−４−（２−メチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロポキシ）アニリンにより置き換えたことを除いて、実施例５５に類似する方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 429.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 2.76 (s, 1 H), 1.35 (s, 6 H).  HPLC-1: Rt 7.4 分, 純度 = 98 %; HPLC-2: Rt 8.5 分, 純度 = 98 %．
実施例５７
（Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３４４】
2012505231.tif 000357
【０２６９】
実施例５７を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−シクロプロピルエトキシ）−３−メトキシアニリンにより置き換えたことを除いて、実施例５５に類似する方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 441.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz,1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.19 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.33 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1 H), 0.92 - 1.00 (m, 1 H), 0.50 - 0.65 (m, 2 H), 0.41 - 0.49 (m, 1 H), 0.26 - 0.34 (m, 1 H).  HPLC-1: Rt 7.6 分, 純度 = 100 %; HPLC-2: Rt 8.7 分, 純度 = 100 %.
実施例５８
２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３４５】
2012505231.tif 000358
実施例５８Ａ．６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ベンジル
【化３４６】
2012505231.tif 000359
【０２７０】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ベンジル（２ｇ，９．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（２．７ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。反応物を室温で２日間撹拌し、固形物を溶液から沈殿させた。固形物を濾過で除き、濾液を飽和ＮａＨＳＯ3水溶液、５％のＫ2ＣＯ3水溶液、次いでブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５から６０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して実施例５８Ａを得た（１．５ｇ，７０％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 220.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 - 7.41 (m, 5 H), 5.12 (2d, J = 3.5 Hz, 2 H), 3.81 - 3.93 (m, 2 H), 3.66 - 3.71 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H).
実施例５８Ｂ．（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３４７】
2012505231.tif 000360
【０２７１】
水中の実施例５８Ａ（１．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）および４０％のｗ／ｗのメチルアミン（１３．５ｇ，１７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させて油状物として実施例５８Ｂを得て（１．７ｇ，１００％の収率）、精製することなく次の工程を行った。LC-MS, [M+H]+ = 251.
実施例５８Ｃ．（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化３４８】
2012505231.tif 000361
【０２７２】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中の実施例５８Ｂ（１．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５から５０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して実施例５８Ｃを得た（２．４ｇ，１００％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 351.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 - 7.43 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 4.26 - 4.47 (m, 2 H), 3.66 - 3.86 (m, 2 H), 3.23 - 3.51 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 1.64 (br. s, 1 H), 1.47 (s, 9 H).
実施例５８Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化３４９】
2012505231.tif 000362
【０２７３】
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例５８Ｃ（２．３６ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2でパージし、次いでＨ2バルーンで満たした。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して実施例５８Ｄを得た（１．４６ｇ，１００％の収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.23 - 4.29 (m, 1 H), 4.15 (td, J = 7.7, 4.0 Hz, 1 H), 3.29 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
実施例５８Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化３５０】
2012505231.tif 000363
【０２７４】
２−プロパノール（６ｍＬ）中の実施例５８Ｄ（４００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（２９３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルをマイクロ波反応器中にて１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５から６０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して実施例５８Ｅを得た（３９３ｍｇ，６３％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 339.  1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.46 - 4.60 (m, 2 H), 3.95 (br. s, 2 H), 3.63 (br. s, 1 H), 3.49 (br. s, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H).
実施例５８Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化３５１】
2012505231.tif 000364
【０２７５】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の実施例５８Ｅ（３７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，６−ルチジン（２３４ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４３４ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで室温で１／２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０から２０％の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して実施例５８Ｆを得た（２９５ｍｇ，６０％の収率）．  LC-MS, [M+H]+ = 453.
実施例５８Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−１−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
【化３５２】
2012505231.tif 000365
【０２７６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）中の実施例５８Ｆ（２９５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2でパージし、次いでＨ2バルーンで満たした。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して実施例５８Ｇを得た（２７５ｍｇ，１００％の収率）。LC-MS, [M+H]+ = 423.
実施例５８．２−（４−クロロフェニル）−５−（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【化３５３】
2012505231.tif 000366
【０２７７】
実施例５８を、実施例５５Ｅを１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸により置き換え、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを実施例５８Ｇにより置き換えたことを除いて、実施例５５に類似する方法を用いて製造した。LC-MS, [M+H]+ = 425.  1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.63 (br. s, 1 H), 4.07 (dd, J = 10.9, 6.1 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 2 H), 3.49 (dd, J = 10.9, 4.9 Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H).  HPLC-1: Rt 4.9 分, 純度 = 98 %; HPLC-2: Rt 4.3 分, 純度 = 98 %.
実施例５９
４−（２−（（１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸，２ＴＦＡ
【化３５４】
2012505231.tif 000367
実施例５９Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート
【化３５５】
2012505231.tif 000368
【０２７８】
実施例５９ＡをWO2004/043958に記載の方法を用いて製造した。．
実施例５９．４−（２−（（１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸，２ＴＦＡ
【化３５６】
2012505231.tif 000369
【０２７９】
実施例５９を、実施例１１Ａを実施例５９Ａにより置き換えたことを除いて、上記実施例１１を製造するのに用いた方法に類似する方法により製造し、カップリングしている生成物をＴＦＡの存在下で脱保護させて実施例５９を得た。LC-MS, [M+H]+ = 565.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.05 - 8.41 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.78 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.79 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 - 4.48 (m, J=7.65, 7.65, 7.53, 7.28 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=10.92, 7.65 Hz, H), 3.66 - 3.93 (m, 4H), 3.51 - 3.66 (m, 1H), 3.34 - 3.51 (m, 2H), 3.15 - 3.29 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.45 - 2.76 (m, 1H), 2.36 (dq, J=13.02, 8.79 Hz, 1H), 1.61 - 2.20 (m, 3H), 0.97 - 1.80 (m, 2H).
実施例６０
１−（２−（（１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸，２ＨＣｌ
【化３５７】
2012505231.tif 000370
実施例６０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化３５８】
2012505231.tif 000371
【０２８０】
実施例６０ＡをJ. Org. Chem., 72(25):9648-9655 (2007)に記載の方法を用いて製造した。
実施例６０．１−（２−（（１−（５−（２−（４−クロロフェニル）−６−オキソピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）エチル）シクロヘキサンカルボン酸，２ＨＣｌ
【化３５９】
2012505231.tif 000372
【０２８１】
実施例６０を、実施例１１Ａを実施例６０Ａにより置き換えたことを除いて、上記実施例１１を製造するのに用いた方法に類似する方法を用いて製造し、カップリングした生成物をＴＦＡの存在下で脱保護し、粗ＴＦＡ塩を得た。このＴＦＡ塩を塩化メチレン中に再び溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌをそれに添加した。沈殿した固形物を濾過により単離し、減圧下で乾燥させて茶色固形物を得て、これをＭｅＯＨ、次いでＥｔＯＨでトリチュートしてオフホワイト色の固形物として実施例６０，ＨＣｌ塩を得た。LC-MS, [M+H]+ = 563.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.04 Hz, 2H), 7.65 (d, J=9.03 Hz, 2H), 6.84 (br. s., 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (dd, J=15.43, 7.65 Hz, 2H), 3.53 - 3.83 (m, 2H), 3.25 - 3.61 (m, 1H), 2.92 - 3.29 (m, 2H), 2.81 (dd, J=7.40, 4.64 Hz, 3H), 2.30 - 2.56 (m, 2H), 1.68 - 2.17 (m, 4H), 1.43 - 1.77 (m, 3H), 1.12 - 1.43 (m, 5H).
生物学的評価
ＭＣＨＲ１活性の評価のための放射性リガンド結合アッセイ
【０２８２】
安定にトランスフェクトされ、変異型（Ｅ４Ｑ、Ａ５Ｔ）ｈＭＣＨＲ１受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に由来する膜を、加圧型細胞破砕装置および分画遠心法により調製した。合計０．２ｍｌの２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＥＧＴＡ、および０．１％のＢＳＡを含む）（ｐＨ７．４）（結合緩衝液）中で９０分間インキュベートした０．５〜１．０μｇの膜タンパク質を用いて結合実験を行った。競合結合アッセイについては、０．０６〜０．１ｎＭの［Ｐｈｅ13，［125Ｉ］Ｔｙｒ19］−ＭＣＨおよび増加濃度の非標識テスト分子の存在下で反応を行った。１％のＢＳＡを含む０．０７５ｍｌの結合緩衝液でプレコートした９６ウェル−ＧＦＣ  ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ（登録商標）プレート上で急速な減圧濾過により反応を終結させ、０．０１％のＴＸ−１００を含有する０．４ｍｌのリン酸緩衝塩（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、０．０５ｍｌのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０を各ウェルに添加し、続いてＴＯＰＣＯＵＮＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）におけるシンチレーション測定により放射活性を定量した。阻害定数を、ロジスティック方程式を用いた非線形最小二乗解析により調べた。
【表８】
2012505231.tif 000373
【表９】
2012505231.tif 000374
【０２８３】
本出願は、詳細に説明されている特定の実施形態について本明細書に記載されるが、かかる実施形態は、本出願の一般的な原理を例示するものであって、決してこれらに限定されないと理解されるべきである。いずれの物質、処理工程または化学式における一定の改変および変動は、本出願の真の精神および範囲から逸脱することなく当業者にとって明らかであり、かかる改変および変動は下記の特許請求の範囲の範囲内であると考えられるべきである。
【国際調査報告】
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