(57)【要約】  本発明は、下記式Ｉで表される１−（６−員アゾ複素環式）−ピロリン−２−オン化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物、その医薬組成物、およびＣ型肝炎ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤としてのそれらの治療上の使用に関する。
2012532849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
【化１】
2012532849.tif 000054
［式中、
ｎは０、１、または２から選択される整数であり、有利にはｎ＝０であり、
Ｙは酸素原子または硫黄原子、有利には酸素原子を表し、
Ｃ＝ＺはＣＨ２を表すか、あるいは
Ｚは酸素原子、−ＣＨ−Ｒ基、または−Ｎ−ＯＲ基を表し、ここで、Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、またはＯ−保護基、有利には、酸素原子または−Ｎ−ＯＲ基を表し、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基を表し、
Ｒ１は、
フェニル基、または
酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し、
該フェニル基およびヘテロアリール基は、特にフェニルまたは６員ヘテロアリール基のパラ位において、下記により置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・−ＣＮ基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・フェニル基、
・酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員の複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｒ２は
フェニル基、または
酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し、
該フェニル基およびヘテロアリール基は、下記の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・−ＯＨ基、
・−ＣＮ基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・フェニル基、
・−Ｏ−フェニル基、
・酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基もしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換されていてもよく、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに
・窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換されていてもよい）、
Ｒ３は、
唯一のヘテロ原子として１個、２個、もしくは３個の窒素原子、有利には２個または３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基は下記で置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で、−Ｏ−アリール基で、もしくは−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、もしくはアリール基を表す）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、
・−ＯＨ基、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＮ基、
・＝Ｏ基、
・−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
・−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−アリール基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｒ４は、
・−ＯＨ基、または
・−ハロゲン原子、または
・−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（ここで、該アルキル基はフェニル基で置換されていてもよい）、有利には−Ｏ−（ＣＨフェニル）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、
・−ＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、または
・−ＮＨＳＯ２Ｒ６基（ここで、Ｒ６は水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）
を表し、
ただし、式Ｉで表される化合物は下記の化合物に一致しない：
【化２】
2012532849.tif 000055
2012532849.tif 000056
2012532849.tif 000057
］。
【請求項２】
Ｒ３が下記式ＩＩで表される基を表す、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
【化３】
2012532849.tif 000058
［式中、
Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表すか、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが窒素原子を表すか、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、有利には、Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立して
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で、−Ｏ−アリール基でもしくは−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはアリール基を表す）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＮ基、
・−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−アリール基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表し、かつ、＊は別の基との結合に関わる位置を示す］。
【請求項３】
Ｒ２が下記の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個の基で、より有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
ハロゲン原子、
−ＯＨ基、
−ＣＮ基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、
フェニル基、
−Ｏ−フェニル基、
酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、
−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換されていてもよく、アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに
窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【請求項４】
Ｒ１が下記のにより、有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
ハロゲン原子、
−ＣＮ基、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
フェニル基、
酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、
窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【請求項５】
Ｒ３が、唯一のヘテロ原子として１個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基が下記により置換されていてもよく、有利には、６員ヘテロアリール基がＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＮ基で置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
ハロゲン原子、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、
−ＯＨ基、
−ＣＯＯＨ基、
−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−ＣＮ基、
＝Ｏ基、
−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−ＳＯ２−アリール基、
−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【請求項６】
Ｒ４が−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項７】
式１、３〜１０、１４〜６４、６６、６７、７４〜８０、８２〜１０６、および１０８〜２１２で表される化合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、薬学上許容される希釈剤または担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
さらなる抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ＨＩＶ薬、およびその混合物からなる群から選択されるものを含んでなる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬剤として、特に抗ウイルス薬として用いるための、請求項８もしくは９のいずれか一項に記載の組成物、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１に記載された式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｕ）、もしくは（ｖ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物。
【請求項１１】
肝炎、特にＣ型肝炎の治療のために薬剤として用いるための、請求項８もしくは９のいずれか一項に記載の組成物、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１に記載された式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、もしくは（ｖ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項１２】
Ｃ型肝炎ポリメラーゼ阻害剤として用いるための、請求項８または９のいずれか一項に記載の組成物、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１に記載された式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、もしくは（ｖ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項１３】
特にＨＩＶ疾患に罹患していない患者において、肝炎治療に同時使用、個別使用、または逐次使用するための組合せ製剤としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１に記載された式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、もしくは（ｖ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物と、少なくとも別の抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ薬、およびその混合物からなる群から選択されるものを含有する、製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は抗ウイルス化合物、特に、抗Ｃ型肝炎化合物に関する。
【０００２】
背景技術
ウイルスタンパク質は、高い薬理学的価値を有する一群の生物活性タンパク質を構成する。ウイルス感染に対処するための薬剤は、従来から手薄であった医学分野である。しかしながら、１９８０代以来、ウイルスの全遺伝子配列が研究者に利用可能となり始め、研究者らはウイルスが如何に機能するかを詳細に学び、また、ウイルスの機構を封じるためにどのような種類の分子が必要かを考え始めた。最新の抗ウイルス薬の設計に先立つ一般的な考え方は、無力化可能なウイルスタンパク質、またはタンパク質の一部を特定することである。標的はまた、多くのウイルス株で、またはさらには同じ科の違う種のウイルスでも共通であるべきであり、そうすれば、単一の薬剤で広域の効果を持つことになる。今般、多数の「抗ウイルス薬」治療が利用可能であり、多くが現在開発中である。今般利用可能な抗ウイルス薬のほとんどは、ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルスおよびインフルエンザウイルスに対処する手助けをするように設計されている。
【０００３】
ウイルスの生活環は、その厳密な詳細はウイルス種によって異なるが、それらは全て、次の一般パターンを共有している。
・宿主細胞に付着する。
・ウイルス遺伝子およびおそらくは酵素を宿主細胞に放出する。
・宿主細胞の機構を用いてウイルス成分を複製する。
・ウイルス成分を完全なウイルス粒子へと組み立てる。
・ウイルス粒子を放出して新たな宿主細胞に感染する。
【０００４】
一つの主要な抗ウイルス薬開発アプローチは、ウイルスの標的細胞へ侵入する能力を妨げることである。ウイルスは、これを遂行するために、宿主細胞表面の特定の受容体分子に結合することに始まり、細胞内でのウイルスの「脱穀(un-coating)」およびそのペイロード(payload)の放出で終わる一連の行動をとらなければならない。脂質エンベロープを有するウイルスはまた、脱穀が可能となるまでに、それらのエンベロープを標的細胞と、またはそれらを細胞に輸送する小胞と融合させなければならない。これらの工程は全て、ウイルスタンパク質と１以上の結合相手との結合を含む。実際に、ＨＩＶに対抗するためにいくつかの「エントリー阻害(entry-inhibiting)」薬または「エントリー遮断(entry-blocking)」薬が開発されている。「アマンチン」および「リマンタジン」は、インフルエンザウイルスに対抗するために開発された二つのエントリー遮断薬である。アマンチンおよびリマンタジンは、イオンチャネルタンパク質であるＡ型、インフルエンザウイルスＭ２タンパク質に干渉し、ウイルスの脱穀を阻害すると考えられる。しかしながら、アマンチンおよびリマンタジンはＢ型インフルエンザウイルスには働かず、この二つの薬剤は胃腸管および中枢神経系への副作用に関連づけられている。別のエントリー遮断薬であるプレコナリルは、大部分の風邪の原因であるライノウイルスに対して、脱穀工程を制御するウイルス表面のポケットを遮断することによって働く。このポケットはライノウイルスのほとんどの株で類似しており、この薬剤は下痢、髄膜炎、結膜炎、および脳炎の原因となり得る「エンテロウイルス」に対しても働くようである。
【０００５】
もう一つのアプローチは、ウイルスが細胞に侵入した後にウイルス成分を合成する工程を標的とするものである。類似体が組み込まれた際にＲＮＡまたはＤＮＡを合成する酵素を妨害および遮断する「ヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体」が抗ウイルス薬となる。最初に成功した抗ウイルス薬「アシクロビル」はヌクレオシド類似体であり、ヘルペスウイルス感染に効果的である。「ジドブジン」または「ＡＺＴ」と命名された別のヌクレオシド類似体は、ＨＩＶ治療に認可された。効果的であることが分かっている別のクラスの抗ウイルス薬が、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。ウイルスプロテアーゼは標的タンパク質への結合を介して作用する。しかしながら、プロテアーゼ阻害剤は、例えば異所で脂肪を形成させるなどの余分な副作用を持ち得る。従って、改良されたプロテアーゼ阻害剤が必要である。
【０００６】
ウイルスの生活環の最終段階は、完成されたウイルスの宿主細胞からの放出であり、当然のことながら、この工程も抗ウイルス薬開発者によって標的とされてきた。インフルエンザを治療するために最近導入された「ザナミビル」および「オセルタミビル」という名称の二つの薬剤は、インフルエンザウイルスの表面に見られ、また、広範囲のインフルエンザ株で不変であると思われる「ノイラミダーゼ」と呼ばれる分子を遮断することによってウイルス粒子の放出を防ぐ。これら二つの薬剤は、インフルエンザウイルスの酵素ノイラミダーゼの活性部位を遮断する。しかしながら、オセルタミビルは、悪心および嘔吐などの有害な作用に関連づけられている。ザナミビルは慢性肺疾患患者において有害な呼吸器系事象を示した。
【０００７】
よって、現行の抗ウイルス薬の活性、特異性、および有効性を拡大し、抗ウイルス薬の範囲を他の病原体ファミリーにも拡大する大きな必要性が存する。
【０００８】
Ｃ型肝炎は世界的な健康障害であり、世界で１億７千万人の保菌者を持ち、毎年３００〜４００万の新たな症例があり、世界的な死亡率が年間５００，０００人と見積もられる。現在、肝臓移植の３０％はＨＣＶ感染患者に対するものである。ＨＣＶは主としてヒト血液と直接接触することによって伝染する。ＨＣＶ感染に関してスクリーニングされていない輸血による伝染、十分に滅菌されていない針、やシリンジもしくは他の医療器具の再使用による伝染、または薬物使用者間の針の共有による伝染がよく記載されている。性的および分娩による伝染も頻繁ではないが起こり得る。
【０００９】
臨床徴候が見られるまでのＨＣＶ感染の潜伏期間は１５〜１５０日の範囲である。感染患者の約８０％が慢性感染の確立へと進行し、無症候性である場合もある。慢性感染患者の約１０％〜２０％が硬変へと進行し、慢性感染患者の１％〜５％が２０〜３０年かけて肝臓癌へ進行する。
【００１０】
この輸血後の非Ａ非Ｂ型肝炎の原因となるウイルスは１９８９年に確認された。Ｃ型肝炎ウイルスはフラビウイルス科のエンベロープを有するウイルスであり、ヘパチウイルス属の唯一の構成員である。ＨＣＶは、６つの遺伝子型、４５を超えるサブタイプを含んでなり、偽均一性(quasi-species)で患者特異的である。そのプラスの一本鎖線状ＲＮＡは約９，６００ヌクレオチドを有する。ＲＮＡゲノムは、ウイルスゲノムの翻訳および複製に主要な役割を果たす二つの非翻訳領域（ＵＴＲ）に挟まれている。ウイルス膜と、細胞膜とが相互作用および融合した際に、ＲＮＡゲノムが新たに感染した細胞の細胞質に放出され、ＲＮＡ複製の鋳型として働く。ウイルスゲノム複製は二段階の工程であり、プラスのＲＮＡ鎖がマイナスの極性ＲＮＡの合成のためのマトリックスとして用いられ、次に、このマイナスの極性ＲＮＡがプラスのＲＮＡ鎖の合成のためのマトリックスとして働き、このプラスのＲＮＡ鎖が新たなビリオンに組み込まれる。ＨＣＶゲノムの翻訳は内部リボソームエントリー部位に依存し、大きなポリタンパク質を生成し、これが細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼによってタンパク質加水分解切断されて１０個のウイルスタンパク質が生じる。このポリタンパク質のアミノ末端３分の１は、構造タンパク質であるコアタンパク質糖タンパク質Ｅ１＋Ｅ２をコードする。この構造領域の後に、イオン化学として働くと思われる小さな組込みタンパク質Ｐ７がくる。ゲノムの残りの部分は、ウイルス生活環の細胞内プロセスを統合する非構造タンパク質ＮＳ２、Ｎ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂをコードする(Lindenbach et al., 2005)。複製複合体は小胞体の膜と会合している。この複合体に関与するウイルスタンパク質はＮＴＰアーゼ／ヘリカーゼ／セリンプロテアーゼＮＳ３−４Ａ、複製ウェブの形成に関与するＮＳ４Ｂ、機能がまだ解明されていないＮＳ５ＡおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂである。現在、Ｃ型肝炎を予防するために利用可能なワクチンはない。標準的な処置は、免疫調節活性と抗ウイルス活性を有するサイトカインであるインターフェロン(Moussalli et al., 1998)と合成グアノシンヌクレオシド類似体であるリバビリン(Hugle et al., 2
003)の組合せからなる。ＨＣＶ遺伝子型１ａ／１ｂ（米国、日本およびヨーロッパで主要なもの）に感染した患者では、持続的なウイルス応答（２４週間の抗ウイルス療法の後の血清ＨＣＶ  ＲＮＡの喪失）はせいぜい４２〜４６％である(Walker et al. 2002, Gordon et al., 2005、 Lake-Bakaar et al., 2003)。
【００１１】
比較的効果が低いことの他、この併用療法では重大な副作用が生じる(Fried Michael, 2002)。新たな治療計画が必要であり、研究者らは、効果の低さと特異性の問題に取り組むために、近年、ウイルスの生活環に重要な役割を果たすウイルス酵素を特異的に阻害する薬剤の同定に焦点を当ててきた。
【００１２】
理論的には全てのＨＣＶ酵素が同等に治療的介入に好適であるが、ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡポリメラーゼおよびＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼはそれぞれゲノム複製およびポリタンパク質プロセシングに重要であり、最もよく研究された。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、６６ｋＤのオリゴマーの尾部係留型タンパク質である(Ivashkina et al., 2002、 Schmidt-Mende et al., 2001)。そのＣ末端の２１残基は、機能的タンパク質ドメインが露出しているＥＲのサイトゾル側への翻訳後ターゲティングを担うα−ヘリックストランスメンブランドメインを形成する(Moradpour et al., 2004、 Schmidt-Mende et al., 2001)。ＮＳ５Ｂの結晶構造から、ＲｄＲｐが古典的な「指、手のひらおよび親指」構造を持つことが明らかになった(Ago et al., 1999、 Bressanelli et al., 1999、 Lesburg et al., 1999)。多くの細胞ポリメラーゼおよびその他のウイルスポリメラーゼとは異なり、これらの指と親指のサブドメインの間の相互作用は、プラス鎖およびマイナス鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの合成を保証する完全に取り囲まれた触媒部位をもたらす(Lesburg et al., 1999)。特有の特徴は、親指サブドメインにおける、活性部位に向かって突出し、従って、活性部位における鋳型／プライマーの結合を制限し得るβ−ヘアピン(Ｂ-harpin)の存在である。ＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ合成の新たなプライマー非依存的開始とその後の伸長、重合の終結および未完成鎖の遊離を触媒する。
【００１３】
従って、従来技術の欠点が無く、Ｃ型肝炎の治療に使用でき、特に、ＨＣＶ阻害活性、より詳細には、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害活性を有する新規な化合物を見出す必要がある。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、下記式Ｉで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物に関する：
【化１】
2012532849.tif 000003
式中、
ｎは０、１、または２から選択される整数であり、有利にはｎ＝０であり、
Ｙは酸素原子または硫黄原子、有利には酸素原子を表し、
Ｃ＝ＺはＣＨ２を表すか、あるいは
Ｚは酸素原子、−ＣＨ−Ｒ基、または−Ｎ−ＯＲ基を表し、ここで、Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、酸素、窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基またはＯ−保護基を表し、有利には、Ｚは酸素原子または−Ｎ−ＯＲ基を表し、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基を表し、特に、ＲはＣＨ２−ＣＨ２−ＯＭｅ基またはメチル基を表す。より有利には、Ｚは酸素原子を表す。
【００１５】
Ｒ１はフェニル基、または酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、特に、チアゾール、チアジアゾールまたはピリジン基を表し、該フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＮ基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル基、酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員の複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、特に、フェニルおよび６員ヘテロアリール基に対してパラ位において置換されていてもよい。
【００１６】
有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、フェニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員の複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、より詳細には、フェニルおよび６員ヘテロアリール基に対してパラ位において置換される。
【００１７】
特に、該フェニルまたはヘテロアリール基は、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、より詳細には、フェニルおよび６員ヘテロアリール基に対してパラ位において置換される。有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、またはイソプロピル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、特に、イソプロペニル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｏ−メチル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）で、より詳細には、フェニルおよび６員ヘテロアリール基に対してパラ位において置換される。より有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチルもしくはイソプロピル基、または−ＯＣＦ３基、または−ＣＦ３基で、より詳細には、フェニルおよび６員ヘテロアリール基に対してパラ位において置換される。
【００１８】
Ｒ２はフェニル基、または酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、特に、チアゾール、チアジアゾール、またはピリジン基を表し、該フェニル基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＯＨ基、−ＣＮ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基もしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換されていてもよく、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換されていてもよい）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換されていてもよい。
【００１９】
有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換される。
【００２０】
特に、該フェニルまたはヘテロアリール基は、−Ｏ−（５員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄、および窒素原子、有利に窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子、特に、３個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨｓ）３基で置換されていてもよく、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、有利には、該ヘテロアリール基は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換される）、ハロゲン原子、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、より詳細には、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、より詳細には、フッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル基、または窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、特に、モルホリニル基で置換される。より有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、特に、ホウ素原子、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、特に、イソプロペニル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、特に、−Ｏ−シクロプロピル、１以上のハロゲン原子、より詳細には、−ＣＦ３基もしくは−ＣＦ２ＣＨ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、ｔｅｒｔ−ブチル基、エチル基、もしくはイソプロピル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、もしくはＯ−イソプロピル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特に、−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい）、またはフェニル基で置換される。いっそうさらにより有利には、該フェニルまたはヘテロアリール基は、１以上のハロゲン原子、より詳細には、−ＣＦ３基もしくは−ＣＦ２ＣＨ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、イソプロピル基、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｏ−メチル（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特に、−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい）で置換される。有利な一実施形態では、該フェニルまたはヘテロアリール基は、−ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＨ３基、−ＯＣＦ３、またはイソプロピル基で置換される。
【００２１】
Ｒ３は、唯一のヘテロ原子として、１個、２個、または３個の窒素原子、有利には２個または３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で、−Ｏ−アリール基でもしくは−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはアリール基を表す）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、−ＯＨ基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、＝Ｏ基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換されていてもよい。
【００２２】
特に、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で、−Ｏ−アリール基で、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはアリール基を表す）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基は、唯一のヘテロ原子として、２個または３個の窒素原子を含む。
【００２３】
有利には、該ヘテロアリール基は非置換型であるか、またはハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換される。
【００２４】
特に、該ヘテロアリール基は非置換型であるか、または１以上のハロゲン原子、より詳細には、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、特に、塩素原子、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基はフェニル基、特に、−ＯＣＨ３基もしくは−ＯＣＨ２フェニル基で置換されていてもよい）、−ＯＨ基、−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、１以上のハロゲン原子、より詳細には、フッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−ＣＮ基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換される。より有利には、該ヘテロアリール基は非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換される。いっそうさらにより有利には、該ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル基によって置換される。
【００２５】
Ｒ４は、−ＯＨ基またはハロゲン原子または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または−ＳＨ基（ここで、該アルキル基はフェニル基で置換されていてもよい）、有利には、−Ｏ−（ＣＨフェニル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または−ＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）または−ＮＨＳＯ２Ｒ６基（ここで、Ｒ６は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）を表す。
【００２６】
特に、Ｒ４は−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、有利には、−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ３）基もしくは−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２基、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−ＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、または−ＮＨＳＯ２Ｒ６基（ここで、Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、特に、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３基を表す。
【００２７】
有利には、Ｒ４は−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、特に、−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（ＣＨ３）基を表す。
ただし、式Ｉで表される化合物は下記の化合物に一致しない：
【化２】
2012532849.tif 000004
【００２８】
式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）で表される化合物は知られているが、治療活性、特に抗ウイルス活性、より詳細には抗ＨＣＶ活性を有することはこれまでに記載されたことはない。
【００２９】
特定の実施形態では、式Ｉで表される化合物は下記の化合物に一致しない：
【化３】
2012532849.tif 000005
2012532849.tif 000006
【００３０】
式（ｇ）、（ｕ）、および（ｖ）で表される化合物は知られているが、治療活性、特に抗ウイルス活性、より詳細には抗ＨＣＶ活性を有することはこれまでに記載されたことはない。
【００３１】
式（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、および（ｔ）で表される化合物は治療活性を有することが知られているが、抗ウイルス活性、より詳細には抗ＨＣＶ活性を有することはこれまでに記載されたことはない。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物は、Ｒ３が下記式ＩＩ：
【化４】
2012532849.tif 000007
の基で表されるものであり、ここで、Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表すか、またはＸが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが窒素原子を表すか、またはＸが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、有利には、Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で、−Ｏ−アリール基でもしくは−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはアリール基を表す）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表し、かつ、＊は別の基との結合に関わる位置を示す。
【００３３】
特に、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＣ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表す。
【００３４】
有利には、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、特に、塩素原子、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基はフェニル基、特に、−ＯＣＨ３基もしくは−ＯＣＨ２フェニル基で置換されていてもよい）、−ＯＨ基、−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表す。より有利には、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表す。さらにより有利には、Ｒ８およびＲ９は水素原子を表す。いっそうさらにより有利には、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル基を表す。
【００３５】
別の特定の実施形態では、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物は、Ｒ３が唯一のヘテロ原子として１個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基、有利にはピリジル基を表し、該ヘテロアリール基がハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、−ＯＨ基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、＝Ｏ基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換されていてもよく、有利には、６員ヘテロアリール基がＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＮ基で置換されるものである。
【００３６】
有利には、該ヘテロアリール基は非置換型であるか、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＮ基、−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−アリール基、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換される。
【００３７】
特に、該ヘテロアリール基は非置換型であるか、またはハロゲン原子、特に、塩素原子、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基はフェニル基、特に、−ＯＣＨ３基もしくは−ＯＣＨ２フェニル基で置換されていてもよい）、−ＯＨ基、−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、１以上のハロゲン原子、より詳細には、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、より詳細には、フッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−ＣＮ基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換される。より有利には、該ヘテロアリール基は非置換型であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル基、または−ＣＮ基で置換される。いっそうさらにより有利には、該ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル基で置換される。
【００３８】
さらなる特定の実施形態では、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物は、Ｒ２がハロゲン原子、−ＯＨ基、−ＣＮ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または酸素、硫黄および窒素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換されていてもよく、アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個の基で、より有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基、特に、フェニル基を表すものである。
【００３９】
有利には、該フェニルまたはピリジル基は、ハロゲン原子、−ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル基、−Ｏ−フェニル基、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む）、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換されていてもよい）で置換される。
【００４０】
特に、該フェニルまたはピリジル基は、−Ｏ−（５員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄および窒素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子、特に、３個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換されていてもよく、アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよく、有利には、該ヘテロアリール基は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換される）、ハロゲン原子、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、より詳細には、フッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、より詳細には、フッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル基、または窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、特に、モルホリニル基で置換される。より有利には、そのフェニルまたはピリジル基は、ハロゲン原子、特に、ホウ素原子、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、特に、イソプロペニル基、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、特に、−Ｏ−シクロプロピル、１以上のハロゲン原子、より詳細には、−ＣＦ３基もしくは−ＣＦ２ＣＨ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、ｔｅｒｔ−ブチル基、エチル基もしくはイソプロピル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｏ−メチル、Ｏ−エチルもしくはＯ−イソプロピル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特に、−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい）、またはフェニル基で置換される。いっそうさらにより有利には、該フェニルまたはピリジル基は、１以上のハロゲン原子、より詳細には、−ＣＦ３基もしくは−ＣＦ２ＣＨ３基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、イソプロピル基、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｏ−メチル（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特に、−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい）で置換される。有利な一実施形態では、該フェニルまたはピリジル基は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、またはイソプロピル基で置換される。
【００４１】
別の特定の実施形態では、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物は、Ｒ１がハロゲン原子、−ＣＮ基、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、フェニル基、酸素、窒素および硫黄原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、有利にはパラ位において置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基、特に、フェニル基を表すものである。
【００４２】
有利には、該フェニルまたはピリジル基は、ハロゲン原子、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、フェニル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、より詳細には、パラ位において置換される。
【００４３】
特に、該フェニルまたはピリジル基は、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を表す）で、より詳細には、パラ位において置換される。有利には、該フェニルまたはピリジル基は、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルもしくはイソプロピル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、特に、イソプロペニル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｏ−メチル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）で、より詳細には、パラ位において置換される。より有利には、該フェニルまたはピリジル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチルまたはイソプロピル基、または−ＯＣＦ３基またはＣＦ３基で、より詳細には、パラ位において置換される。
【００４４】
有利には、本発明による化合物、その塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物は、下記式１、３〜１０、１４〜６４、６６、６７、７４〜８０、８２〜１０６および１０８〜２１２で表される化合物からなる群から選択される。
【００４５】
特定の有利な化合物は、下記式を有する本発明による化合物の光学異性体である：
【化５】
2012532849.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｚ、およびｎは上記で定義された通りである）。
【化６】
2012532849.tif 000009
2012532849.tif 000010
2012532849.tif 000011
2012532849.tif 000012
2012532849.tif 000013
2012532849.tif 000014
2012532849.tif 000015
2012532849.tif 000016
2012532849.tif 000017
2012532849.tif 000018
2012532849.tif 000019
2012532849.tif 000020
2012532849.tif 000021
2012532849.tif 000022
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2012532849.tif 000024
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2012532849.tif 000026
2012532849.tif 000027
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2012532849.tif 000031
2012532849.tif 000032
2012532849.tif 000033
2012532849.tif 000034
【００４６】
本発明による化合物は当技術分野で周知の方法によって製造することができる。特に、それらは下記のような一般手順Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、またはＪによって製造することができる。
【００４７】
本発明はまた、本発明による化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００４８】
有利には、本発明による医薬組成物は、さらなる抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ＨＩＶ薬、およびその混合物からなる群から選択されるものを含む。
【００４９】
本発明はまた、薬剤として、特に抗ウイルス薬として、有利には、肝炎、特に、Ｃ型肝炎のための、例えば、Ｃ型肝炎ポリメラーゼ阻害剤として用いるための、本発明による組成物、本発明による化合物、または上記に記載された式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物に関する。
【００５０】
本発明はまた、特にＨＩＶ疾患を持たない患者において、肝炎治療に同時使用、個別使用、または逐次使用(sequential use)するための組合せ製剤としての、本発明による化合物、または上記に記載された式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物と、少なくとも別の抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ薬、およびその混合物からなる群から選択されるものを含有する製品に関する。
【００５１】
よって、本発明による化合物は、Ｃ型肝炎を治療するために別の抗Ｃ型肝炎抗ウイルス薬（リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはその混合物）とともに２剤または３剤併用療法として、あるいはさらにはＨＩＶ疾患を有する患者においてＣ型肝炎を治療するために１または数種の抗ＨＩＶ抗ウイルス薬とともに２剤または３剤併用療法として、あるいは最後に、ＨＩＶ疾患を有する患者においてＣ型肝炎を治療するために別の抗Ｃ型肝炎抗ウイルス薬および抗ＨＩＶ抗ウイルス薬とともに３剤併用療法として使用可能である。
【発明の具体的説明】
【００５２】
定義
抗ウイルス薬
抗ウイルス薬とは、ウイルス感染を治療または予防するために用いられる任意の数種の薬剤を意味する。これらの薬剤は、宿主細胞に侵入し、宿主細胞のＤＮＡを用いて自らを複製するウイルスの能力を妨げることによって働く。ウイルスの細胞接着または細胞への侵入を遮断する薬剤もあり、また、複製を阻害するか、またはウイルスがウイルスＤＮＡを取り巻いているタンパク質コートを取り除かないようにする薬剤もある。
【００５３】
抗ウイルス剤または抗ウイルス薬は、今般、多様なウイルス疾患に利用可能である。例えば、１９８０代の半ば以来利用可能となったリバビリンは、重篤な小児呼吸器系感染の原因である呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）を治療するために用いられる。リバビリンはメッセンジャーＲＮＡを阻害すると考えられる。Ａ型インフルエンザ株に対して効果があるアマンタジンおよびリマンタジンは、ウイルスの脱穀を妨げることによって働く。
【００５４】
医薬組成物
本発明の化合物はまた薬学上許容される塩の形態でも提供され得る。薬剤における使用に関して、本発明の化合物の塩は、無毒な「薬学上許容される塩」を表す。薬学上許容される塩形態としては、薬学上許容される酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性塩が含まれる。本発明の酸性または塩基性化合物の薬学上許容される塩は、当然のことながら、遊離塩基または酸と少なくとも化学量論量の所望の塩を形成する酸または塩基を反応させることによるなどの従来の手順によって製造することができる。本発明の酸性化合物の薬学上許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、およびアンモニウムなどの無機陽イオンとの塩、ならびに有機塩基との塩が含まれる。好適な有機塩基には、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、アルギニン、ベンザチン、ジオールアミン、オラミン、プロカイン、およびトロメタミンが含まれる。本発明の塩基性化合物の薬学上許容される塩としては、有機または無機酸に由来する塩が含まれる。好適な陰イオンとしては酢酸イオン、アジピン酸イオン、ベシル酸イオン、臭化物イオン、カンシル酸イオン、塩化物イオン、クエン酸イオン、エジシル酸イオン、エストール酸イオン、フマル酸イオン、グルセプト酸イオン、グルコン酸イオン、グルクロン酸イオン、馬尿酸イオン、ハイクレート(hyclate)、臭化水素酸イオン、塩酸イオン、ヨウ化物イオン、イセチオン酸イオン、乳酸イオン、ラクトビオン酸イオン、マレイン酸イオン、メシル酸イオン、メチルブロミド、メチルスルフェート、ナプシル酸イオン、硝酸イオン、オレイン酸イオン、パモ酸イオン、リン酸イオン、ポリガラクツロン酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、硫酸イオン、スルホサリチル酸イオン、タンニン酸イオン、酒石酸イオン、テレフタル酸イオン、トシル酸イオン、およびトリエチオジドが含まれる。特に、塩酸塩が好ましい。
【００５５】
本発明の化合物は、経口または非経口経路、腸管、眼内、膣、直腸、鼻腔（鼻腔内）、肺もしくは他の粘膜、経皮および局所投与、および吸入、有利には、経口経路によって投与することができると考えられる。非経口投与の主要経路としては、静脈内、筋肉内、および皮下投与が含まれる。第二の投与経路としては腹腔内、動脈内、関節内、心内、大槽内、皮内、病巣内、眼内、胸腔内、くも膜下腔内、子宮内および脳室内投与が含まれる。経口投与の場合、本発明の化合物は一般に、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または水溶液もしくは懸濁液として提供される。経口用錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤などの薬学上許容される賦形剤と混合された有効成分を含み得る。好適な不活性希釈剤としては炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが含まれる。トウモロコシデンプンおよびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在する場合、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望により、錠剤は、消化管内での吸収を遅らせるためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングしてもよい。経口用カプセル剤としては、有効成分が固体希釈剤と混合されているゼラチン硬カプセル剤、および有効成分が水または落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイルと混合されているゼラチン軟カプセル剤が含まれる。
【００５６】
筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内用としては、本発明の化合物は一般に適当なｐＨおよび等張性に緩衝された無菌水溶液または懸濁液で提供される。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウムが含まれる。本発明による水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカントガムなどの沈殿防止剤、ならびにレシチンなどの湿潤剤を含み得る。水性懸濁液に好適な保存剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが含まれる。
【００５７】
本発明の医薬組成物は特に、本発明の１を超える（複数の）薬剤、例えば、２以上の薬剤を含んでなり得る。本発明はまた、（ａ）本発明の薬剤である第一の薬剤と、（ｂ）第二の医薬剤を含んでなる医薬製剤または医薬系を提供する。本発明の該複数の薬剤または該第一および第二の薬剤は、混合状態で処方されるか、または例えば、別個であるが同時投与のため、もしくは逐次投与のための別個の組成物として処方されるかのいずれかである（下記参照）。
【００５８】
投与様式
本発明の組成物は、当技術分野で周知のように、そのまま、または賦形剤（上記参照）を含む医薬組成物として送達することができる。本処置方法は、治療上有効な量の本発明の薬剤を被験体に投与することを含む。本明細書において「治療上有効な量」とは、標的とする病状を治療もしくは改善するのに、または患者において検出可能な治療効果もしくは生存期間の延長を示すのに必要とされる本発明による薬剤の量を意味する。一般に、治療上有効な用量は、まず、細胞培養アッセイか、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、イヌまたはブタなどの動物モデルのいずれかで評価することができる。動物モデルはまた、適当な濃度範囲および投与経路を決定するためにも使用可能である。このような情報は次に、ヒトにおける投与に有用な用量および投与経路を決定するために使用可能である。本発明の化合物に有効用量は、常法によって確認することができる。任意の特定の患者に必要な特定の用量レベルは、治療される症状の重篤度、投与経路、特にＨＩＶ患者である場合には患者の健康状態（すなわち、年齢、体重および食事）、患者の性別、投与時間、および投与頻度、ならびに治療に対する耐用性／応答を含むいくつかの因子によって異なる。しかしながら一般に、一日用（単回用量として投与される場合であれ、分割用量として投与される場合であれ）は、０．００１〜５０００ｍｇ／日、より通常には１〜２５００ｍｇ／日、最も通常には１０〜１５００ｍｇ／日の範囲である。あるいは、用量は単位体重当たりで投与することもでき、この場合には、典型的な用量は０．０１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物の利点は、週または月に１回、２回、３回、または４回に投与を限定できるということである。
【００５９】
本組成物は所望により、有効成分を含有する１以上の単位投与形を含むパックまたはディスペンサーデバイスで提供してもよい。このようなパックまたはデバイスは、例えば、ブリスターパックなどの金属もしくはプラスチックホイル、またはバイアルなどのガラスとゴム栓を含んでなり得る。このパックまたはディスペンサーデバイスには、投与に関する説明書が添付されていてもよい。また、適合する製薬担体中に処方された本発明の薬剤を含んでなる組成物を調製し、適当な容器に入れ、適応症状の治療に関するラベルを付けることもできる。
【００６０】
化学定義
「含んでなる」および「含む」(comprising and comprises)とは、「含む」(including)、ならびに「からなる」(consisting)を意味し、例えば、Ｘを「含んでなる」組成物は、もっぱらＸからなるか、または付加的な何かを含んでもよく、例えばＸ＋Ｙである。
【００６１】
「実質的に」とは、「完全に」を排除するものではなく、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合もある。必要であれば、「実質的に」という文言は、本発明の定義から除いてもよい。
【００６２】
「（されて）いてもよい」または「場合により」とは、その記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、およびこの記載は該事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。
【００６３】
本発明による化合物が少なくとも一つのキラル中心を有する場合、それらはそれに応じて光学異性体として存在し得る。化合物が２以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明による化合物の製造工程が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離することができる。これらの化合物はラセミ形態で製造することもできるし、あるいは、例えば、光学異性体特異的合成または分割、光学的に活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成とその後の分別結晶および遊離塩基の再生によるなど、当業者に公知の標準的技術によって個々の光学異性体を製造することもできる。これらの化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成させた後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによって分割することもできる。あるいは、これらの化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することもできる。このような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物は総て本発明の範囲内に包含されると理解すべきである。
【００６４】
限定されるものではないが、例えばアリール環に置換基を含んでなるフェニル基など、任意の特定の部分が置換される場合、「置換」との文言は、可能性のあるあらゆる異性形を意図する。例えば、置換フェニルは、以下のオルト−、メタ−、およびパラ−置換の総てを含む。
【化７】
2012532849.tif 000035
しかしながら、一般に、パラ置換が好ましい。
【００６５】
本明細書において「互変異性体」とは、互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に相互変換する本発明による化合物の異性体を意味する。一般にこの反応は、単結合と隣接する二重結合の切り換えを伴う水素原子または陽子の形式的な移動をもたらす。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡が達せられる。互変異性体の厳密な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。この互変異性化により相互変換可能であるという互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。
【００６６】
一般的な互変異性体対は、複素環式環におけるケトン−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性、エナミン−イミン、エナミン−エナミンである。特に、それは、陽子の移動に開環構造から環への変化を伴う場合に起こる環−鎖互変異性を含み得る。
【００６７】
本明細書において「同位体」とは、それらの原子の同位体の性質のみが異なる二つの分子を意味する。すなわち、それらの原子は異なる原子質量（質量数）を有する。ある原子の同位体は、同じ数の陽子（同じ原子番号）と異なる数の中性子を有する核を持つ。従って、同位体は、核子の合計数、すなわち、陽子と中性子を足した数である質量数が異なる。特に、本発明では、化合物の同位体は１個の水素原子の代わりに１個の重水素原子を含み得る。
【００６８】
「ハロゲン」は、本明細書において、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のいずれも意味して用いられる。しかしながら、最も通常には、本発明の化合物におけるハロゲン置換基は、塩素、臭素、およびフッ素置換基、特に、フッ素置換基である。
【００６９】
本発明において「Ｏ−保護基」とは、合成手順の際にヒドロキシル基を望まない反応から保護する置換基を意味する。Ｏ−保護基は、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）およびｔ−ブチルジフェニルシリル、ならびにヒドロキシル基とカルボン酸を反応させることによって製造されるエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステルなどを含んでなる。特に、アリルまたはアセチル基は、本発明による「Ｏ−保護基」である。
【００７０】
本明細書において「アルキル」とは、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝型の飽和一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含む。限定されない例を挙げれば、好適なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。本発明の一つの態様において、アルキル基の範囲は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、およびＣ１−Ｃ２−アルキル、特に、Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。
【００７１】
本明細書において「アルケニル」とは、示された数の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝型の一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」には、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基が含まれる。限定されない例を挙げれば、好適なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。本発明の一つの態様において、アルケニル基の範囲は、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−４−アルケニルおよびＣ２−３−アルケニル、特に、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルである。
【００７２】
本明細書において「アルキニル」とは、示された数の炭素原子と少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝型の一価炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」には、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基が含まれる。限定されない例を挙げれば、好適なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、イソ−プロピニル、ブチニル、イソ−ブチニル、ｔｅｒｔ−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが含まれる。本発明の一態様において、アルキニル基の範囲は、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ５−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、およびＣ２−Ｃ３−アルキニル、特に、Ｃ２−Ｃ３−アルキニルである。
【００７３】
本明細書において「シクロアルキル」とは、示された数の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」には、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基が含まれる。限定されない例を挙げれば、好適なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルメチルが含まれる。本発明の一つの態様において、アルキル基の範囲は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである。
【００７４】
本明細書において「アリール」とは、縮合型または二環式であり得る、単環、２環、または３環を有する一価不飽和芳香族炭素環式基を意味する。本発明の一つの態様において、「アリール」とは、環上で、本明細書で定義されたような１、２、３、４、もしくは５個の置換基で置換されていてもよい、５個もしくは６個の炭素原子を含む芳香族単環式環、環上で、本明細書で定義されたような１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個の置換基で置換されていてもよい、７、８、９、または１０個の炭素原子を含む芳香族二環式もしくは縮合環系、または環上で、本明細書で定義されたような１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３個の置換基で置換されていてもよい、１０個の炭素原子を含む芳香族三環系を意味する。限定されない例を挙げれば、好適なアリール基には、フェニル、ビフェニル、インダニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、トリル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、ニトロフェニル、ジニトロフェニル、トリニトロフェニル、アミノフェニル、ジアミノフェニル、トリアミノフェニル、シアノフェニル、クロロメチルフェニル、トリルフェニル、クロロエチルフェニル、トリクロロメチルフェニル、ジヒドロインデニル、ベンゾシクロヘプチル、およびトリフルオロメチルフェニル、有利には、フェニルが含まれる。本発明の一つの態様において、アリール基の範囲は、Ｃ３−１０−アリール、Ｃ３−６−アリール、Ｃ４−９−アリール、Ｃ５−８−アリール、およびＣ６−７−アリールである。
【００７５】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、単環を有する一価不飽和芳香族複素環式基を意味する。好適には、「６員ヘテロアリール」は、６員を含み、そのうち少なくとも１員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、、１個、２個、または３個の付加的なＮ、Ｏ、またはＳ原子、有利にはＮ原子を含んでもよい芳香族単環式環系である、ヘテロアリール部分を包含する。好適には、「５員ヘテロアリール」は、５員を含み、そのうち少なくとも１員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、、１個、２個、または３個の付加的なＮ、Ｏ、またはＳ原子、有利にはＮ原子を含んでもよい芳香族単環式環系である、ヘテロアリール部分を包含する。限定されない例を挙げれば、好適なヘテロアリール基には、フラニル、ピリジル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニルおよびオキサジニル、テトラゾール、オキサジアゾール、およびトリアゾールが含まれる。
【００７６】
「複素環式」とは、５員を有し、そのうち少なくとも１員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、１個の付加的なＯ原子、または１個もしくは２個のＮ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和環、６員を有し、そのうち１員、２員、または３員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、１個の付加的なＯ原子、または１個もしくは２個の付加的なＮ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和環、７員を有し、そのうち１員、２員、または３員がＮ、Ｏ、またはＳ原子であり、１個の付加的なＯ原子、または１個もしくは２個の付加的なＮ原子を含んでもよい飽和または部分不飽和環を意味する。一般に、ペルオキシド基を含んでなる複素環は、この複素環式の定義から除外される。限定されない例を挙げれば、好適な複素環式基には、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびピペラジニルが含まれる。
【実施例】
【００７７】
本発明による化合物は、限定されるものではないが、上記のように製造および試験した。
【００７８】
Ｉ  本発明による化合物の製造
反応体および市販の化合物は、Acros Organics、Sigma- Aldrich、Alfa Aesar、Interchim、およびMaybridgeから購入した。
一般手順Ａ：
【化８】
2012532849.tif 000036
（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義された通りである）
アルデヒド（１当量）およびアミン（１当量）をＡｃＯＨ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶かした。室温で１５分後、ＡｃＯＨ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のケト−エステル（１当量）を加えた。この溶液をマイクロ波装置（Silina et al, Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol.34, no 6, 1998から適合させた）にて１６０℃で３０分攪拌した。この混合物を濾過した後、固体をＥｔ２ＯまたはＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９９／１）で洗浄して標題化合物を得た。この反応混合物が均質であった場合、真空濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕した後、濾過した。純度が十分でなかった場合には、残渣を、ＴＬＣによって決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）または半分取ＨＰＬＣにより精製した。以下の化合物を一般手順Ａに従って製造した。
【００７９】
実施例１：  ６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ベンゾイル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、６−アミノニコチン酸メチルおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。反応混合物を４時間還流させた。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.14 (brs, 9H); 2.35 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.39 (s, 1H); 7.19-7.35 (m, 6H); 7.64 (d, 2H); 8.31 (brs, 2H); 8.80 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 485 [M+H]＋; 融点:２８７−２８８℃.
【００８０】
実施例２：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−ピリジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、２−アミノピリジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.12 (s, 9H); 2.07 (s, 3H); 6.36 (s, 1H); 7.08-7.35 (m, 7H); 7.62 (dd, 2H); 7.80-7.85 (t, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.31 (dd, 1H); MS (ESI+): m/z = 427 [M+H]＋
【００８１】
実施例３：  ６−［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル
４−イソプロピルベンズアルデヒド、６−アミノニコチン酸メチルおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.05 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.72 (quint, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.37 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.2-7.35 (m, 4H); 7.63 (d, 2H); 8.3 (brd, 2H); 8.78 (s, 1H); 11.84 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 471[M+H]＋; 融点: ２６４−２６６℃
【００８２】
実施例４：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−ピラジン−２−イル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、アミノピラジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.04 (d, 6H); 2.33 (s, 3H); 2.65-2.75 (m, 1H); 6.27 (s, 1H); 7.05 (dd, 2H); 7.29-7.32 (m, 4H); 7.63 (dd, 2H); 8.36 (dd, 2H); 9.4 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 414 [M+H]＋
【００８３】
実施例５：  ６−［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ニコチン酸
４−イソプロピルベンズアルデヒド、６−アミノニコチン酸および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.05 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.72 (quint, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.25- 7.33 (m, 4H); 7.64 (d, 2H); 8.29 (brs, 2H); 8.76 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 457 [M+H]＋
【００８４】
実施例６：  １−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−クロロピリジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率７％で製造された。混合物を濾過した後、固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.06 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 6.31 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.27 (m, 4H); 7.63 (d, 2H); 7.95-7.98 (d, 1H); 8.15-8.19 (d,1H); 8.37 (brs, 1H); 11.85 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 447 [M+H]＋
【００８５】
実施例７：  ６−［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ニコチノニトリル
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−シアノピリジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.08 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 6.34 (s, 1H); 7.08-7.67 (m, 8H); 8.35 (brd, 2H); 8.76 (brs, 1H); 11.88 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 438 [M+H]＋
【００８６】
実施例８：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6)δ (ppm) 1.06 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.72-2.74 (m, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.23-7.28 (m, 4H); 7.56-7.66 (m, 3H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 428 [M+H]＋; 融点: ２７９℃
【００８７】
実施例９：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−ピリダジン−３−イル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、ピリダジン−３−イルアミンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.05 (d, 6H); 2.35 (s, 3H); 2.67-2.77 (m, 1H); 6.48 (s, 1H); 7.06 (dd, 2H); 7.25-7.35 (m, 4H); 7.63-7.76 (m, 3H); 8.40 (dd, 1H); 8.96 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 414 [M+H]＋
【００８８】
実施例１０：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.14 (s, 9H); 2.6 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 7.00 (dd, 2H); 7.19-7.35 (m, 4H); 7.60 (dd, 1H); 7.75 (dd, 2H); 8.28 (dd, 1H); 11.77 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 458 [M+H]＋
【００８９】
実施例５２：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、５−アミノ−２−メチルピリジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.04 (d, 6H); 2.33 (s, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.71 (quint, 1H); 6.28 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.18-7.31 (m, 5H); 7.62 (d, 2H); 7.90 (dd, 1H); 8.66 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 427 [M+H]＋
【００９０】
一般手順Ｂ：  中間体の製造
【化９】
2012532849.tif 000037
（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義された通りである）
０℃にて、ジエチルエーテル（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、適切なメチルケトンの溶液に、ＥｔＯＮａ（Ｎａ（１．３当量）を用いてin situで製造）を加えた。この混合物を３０分攪拌した後、シュウ酸ジエチルを滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して標題化合物を得た。以下の中間体化合物１、２、３、４、９を一般手順Ｂに従って製造した。
【００９１】
中間体１：  ４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
３’−ジメチルアミノアセトフェノンおよびシュウ酸ジエチルから収率５５％で製造された。1H- NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.05 (t, 3H); 2.83 (s, 6H); 3.82 (q, 2H); 6.37 (s, 1H); 6.63 (dd, 1H); 7.06 (dd, 3H)
【００９２】
中間体２：  ４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
ｐ−ジメチルアミノアセトフェノンおよびシュウ酸ジエチルから収率３７％で製造された。混合物を濾過した後、固体をメタノールで希釈した後、真空濃縮した。メチルエステル化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.91 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 6.23 (s, 1H); 6.65 (dd, 2H); 7.66 (dd, 2H); MS (ESI+): m/z = 250 [M+H]＋
【００９３】
中間体３：  ４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
ｐ−ジメチルアミノアセトフェノンおよびシュウ酸ジエチルから収率８４％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.23 (t, 3H); 2.91 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); 4.07 (q, 2H); 6.26 (s, 1H); 6.66 (dd, 2H); 7.68 (dd, 2H); MS (ESI+): m/z = 264 [M+H]＋
【００９４】
中間体４：  ２−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
１−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−エタノンおよびシュウ酸ジエチルから製造された。生成物をそのまま次の工程に用いた。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.09 (t, 3H); 3.43 (s, 3H); 3.65-3.71 (m, 2H); 3.85-3.98 (m, 4H); 6.39 (s, 1H); 6.70 (d, 2H); 7.67 (d, 2H).
【００９５】
中間体９：  ２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステル
１−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−エタノンおよびシュウ酸ジエチルから収率８６％で製造された。注：混合物を室温で３０分攪拌した。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.24 (t, 3H); 4.10 (q, 2H); 6.33 (s, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.96-8.12 (m, 3H), 8.66 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 298 [M+H]＋
【００９６】
中間体１０：  ２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
１−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−エタノンおよびシュウ酸ジエチルから収率４８％で製造された。注：粗化合物を次の工程に用いた。
【００９７】
一般手順Ｃ：
【化１０】
2012532849.tif 000038
アルデヒド（１当量）およびアミン（１当量）をＥｔＯＨ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ触媒に溶かした。室温で１５〜３０分攪拌した後、ＥｔＯＨ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ触媒中のケト−エステル（１当量）を加えた。この反応混合物を２〜４時間還流させた。この混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して所望の化合物を得た。沈殿を得るために、反応混合物にＥｔ２Ｏを加える必要がある場合もある。出発アミンが回収された場合には、これを酸性洗浄により除去することができた。純度が十分でなかった場合には、残渣を、ＴＬＣによって決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）または半分取ＨＰＬＣにより精製した。以下の化合物を一般手順Ｃに従って製造した。
【００９８】
実施例１４：  １−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−フルオロピリジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.04 (d, 6H); 2.33 (s, 3H); 2.71 (quint, 1H); 6.29 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.22- 7.28 (m, 4H); 7.62 (d, 2H); 7.74-7.82 (td, 1H); 8.14 (dd, 1H); 8.32 (brs, 1H); 11.79 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 431 [M+H]＋
【００９９】
実施例１５：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.06 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.73-2.76 (m, 1H); 3.46 (m, 4H); 3.68 (m, 4H); 6.36 (s, 1H); 7.06 (dd, 2H); 7.25-7.38 (m, 5H); 7.63 (dd, 2H); 8.06 (dd, 1H); MS (ESI+): m/z = 499 [M+H]＋
【０１００】
実施例１６：  ４−（３−クロロ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび４−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.06 (d, 6H); 2.71-2.74 (m, 1H); 6.42 (s, 1H); 7.06 (dd, 2H); 7.33 (dd, 2H); 7.46-7.69 (m, 5H); 8.26 (dd, 1H); MS (ESI+): m/z = 448 [M+H]＋; 融点: ２７１℃
【０１０１】
実施例１７：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.06 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 6.42 (s, 1H); 7.03-7.13 (m, 3H); 7.28-7.35 (m, 5H); 7.57 (dd, 1H); 8.27 (dd, 1H), MS (ESI+): m/z = 444 [M+H]＋
【０１０２】
実施例１８：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４２％で製造された。H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.34 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 6.50 (s, 1H); 7.25 (dd, 2H); 7.58-7.67 (m, 7H); 8.37 (dd, 1H); 12.08 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 454 [M+H]＋; 融点: ２７８℃
【０１０３】
実施例１９：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（２−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｏ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.07 (d, 6H); 2.07 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.75 (quint, 1H); 6.37 (s, 1H); 7.05 (dd, 2H); 7.16-7.36 (m, 6H); 7.57 (dd, 1H); 8.26 (dd,1H); MS (ESI+): m/z = 428 [M+H]＋; 融点: ２２１℃
【０１０４】
実施例２０：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.05 (d, 6H); 1.18 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.71 (quint, 1H); 2.91 (quint, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.04 (dd, 2H); 7.3 (m, 4H); 7.58 (dd, 1H); 7.67 (dd, 2H); 8.27 (dd,1H); MS (ESI+): m/z = 456 [M+H]＋; 融点: ２７１℃
【０１０５】
実施例２１：  ３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−メトキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.33 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 6.42 (s, 1H); 6.65 (dd, 1H); 6.89 (dd, 2H); 7.08 (dt, 1H); 7.25 (dd, 2H); 7.57-7.65 (m, 3H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 416 [M+H]＋; 融点: ２６５℃
【０１０６】
実施例２２：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.34 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 7.18 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 7.54-7.65 (m, 5H); 8.32 (d, 1H)); MS (ESI+): m/z = 470 [M+H]＋ ; 融点: ２６９℃
【０１０７】
実施例２３：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３６％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.50 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.52-7.62 (m, 3H); 7.74 (d, 2H); 8.32 (dd, 1H); MS (ESI+): m/z = 486 [M+H]＋; 融点: ２６５℃
【０１０８】
実施例２４：  ３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ｐ−アニスアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.50 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 6.40 (s, 1H); 6.71 (dd, 2H); 7.32 (dd, 2H); 7.44 (dd, 2H); 7.58 (dd, 1H); 7.86 (dd, 2H); 8.23 (dd, 1H); MS (ESI+): m/z = 486 [M+H]＋; 融点: ２７９℃
【０１０９】
実施例２５：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.07 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.73 (m, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.86 (d, 2H); 8.28 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 498 [M+H]＋; 融点: ２６９℃
【０１１０】
実施例２６：  ３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ｐ−アニスアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.35 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 6.41 (s, 1H); 6.72 (d, 2H); 7.25-7.32 (td, 4H); 7.57-7.67 (m, 3H); 8.25 (dd, 1H); MS (ESI+): m/z = 416 [M+H]＋; 融点: ２６６℃
【０１１１】
実施例２７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ｐ−アニスアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２４％で製造された。1H-NMR (DMSO- d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.40 (s, 1H); 6.72 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.76 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 432 [M+H]＋; 融点: ２５９℃
【０１１２】
実施例２８：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.34 (s, 3H); 6.50 (s, 1H); 7.25 (dd, 2H); 7.39-7.50 (m, 2H); 7.58-7.76 (m, 5H); 8.35 (dd, 1H); MS (ESI+): m/z = 454 [M+H]＋; 融点: ２３２℃
【０１１３】
実施例２９：  ３−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−（イソプロピル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３％で製造された。1H-NMR (DMSO- d6): δ(ppm) 1.03 (d, 3H); 1.05 (d, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.71-2.76 (m, 1H); 6.44 (s, 1H); 6.97-7.26 (m, 6H); 7.55-7.63 (m, 3H); 8.25 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 428 [M+H]＋
【０１１４】
実施例３０：  ３−ヒドロキシ−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
２−メトキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.35 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.69 (s, 6H); 6.62 (s, 1H); 6.77-6.84 (dd, 2H); 7.04-7.08 (dt, 1H); 7.26-7.29 (d, 3H); 7.57-7.63 (dt,3H); 8.25 (dd,1H); MS (ESI+): m/z = 416 [M+H]＋ ; 融点: ２１１−２１３℃
【０１１５】
実施例３１：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（３−プロポキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−（プロポキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 0.87-0.9 (t, 3H); 1.61-1.63 (qd, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.74-3.80 (t, 2H); 6.41 (s, 1H); 6.63-6.66 (d, 1H); 6.89 (d, 2H); 7.02-7.06 (t, 1H); 7.24-7.27 (q, 2H); 7.57-7.65 (m, 3H); 8.25 (dd, 1H); 11.77 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 444 [M+H]＋
【０１１６】
実施例３２：  ４−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび４−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体１）から収率１３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.03 (d, 6H); 2.66 (m, 1H); 2.82 (s, 6H); 6.37 (s, 1H); 6.71-6.74 (dd, 1H); 6.85-6.88 (dd, 2H); 6.97-6.99 (m, 3H); 7.07- 7.13 (dd, 1H); 7.46-7.50 (m,1H); 8.3 (dd,1H); MS (ESI+): m/z = 457 [M+H]＋
【０１１７】
実施例３３：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロポキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率９％で製造された。1H-NMR (DMSO- d6): δ(ppm) 1.12 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 4.42 (quint, 1H); 6.40 (s, 1H); 6.68 (d, 2H); 7.26 (d, 4H); 7.60 (m, 3H); 8.24 (dd, 1H); 11.72 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 444 [M+H]＋; 融点: ２６８−２７２℃
【０１１８】
実施例３４：  ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０１１９】
アセトアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.39 (d, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.62 (s, 3H); 5.40-5.43 (m, 1H); 7.30-7.33 (m, 2H); 7.67-7.76 (m, 3H); 8.37-8.41 (d,1H); MS (ESI+): m/z = 324 [M+H]＋
【０１２０】
実施例３５：  ４−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体２）から収率２８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.07-1.14 (dd, 6H); 2.49 (s, 3H); 2.68-2.73 (m, 1H); 2.93 (s, 6H); 6.32 (s, 1H); 6.55-6.58 (dd, 2H); 6.94-6.97 (dd, 2H); 7.21-7.25 (dd, 2H); 7.46-7.49 (dd, 1H); 7.86-7.90 (dd, 2H); 8.31-8.34 (dd, 1H); MS (ESI+): m/z = 457 [M+H]＋
【０１２１】
実施例３６：  ３−ヒドロキシ−５−（２−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
２−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率８％で製造された。1H-NMR (DMSO- d6): δ(ppm) 1.26 (dd, 3H); 1.39 (dd, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.50 (s, 1H); 3.86-3.92 (m,1H); 6.88-7.25 (m, 7H); 7.52-7.63 (m, 3H); 8.23-8.27 (dd,1H); 11.69 (m,1H); MS (ESI+): m/z = 427 [M+H]＋
【０１２２】
実施例３７：  １−（６−ジメチルアミノ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（イソプロピル）ベンズアルデヒド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリダジン−３，６−ジアミン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.07 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.77 (quint, 1H); 3.31 (s, 6H); 6.35 (s, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.25-7.28 (m, 4H); 7.63 (d, 2H); 7.95 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 457 [M+H]＋; 融点: ２８１℃
【０１２３】
実施例３８：  ３−ヒドロキシ−５−（３−イソプロポキシ−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−イソプロポキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.13 (d, 6H); 2.33 (s, 3H); 4.48 (quint, 1H); 6.41 (s, 1H); 6.62 (dd, 1H); 6.80-6.95 (m, 2H); 7.02-7.07 (t, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.57-7.65 (m, 3H); 8.27 (d, 1H); 11.82 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 444 [M+H]＋; 融点: ２４３−２４５℃
【０１２４】
実施例３９：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（３−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｍ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率８％で製造された。1H-NMR (DMSO- d6): δ(ppm) 1.06 (d, 6H); 2.33 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 3.27 (quint, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.27-7.41 (m, 4H); 7.51-7.54 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 428 [M+H]＋; 融点: ２４５−２５０℃
【０１２５】
実施例４０：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリダジン−３−イルアミン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.05 (d, 6H); 2.18 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.32-2.41 (m, 4H); 2.69 (quint, 1H); 3.42-3.52 (m, 4H); 6.28 (s, 1H); 6.92 (d, 2H); 7.05-7.08 (m, 4H); 7.27 (d, 1H); 7.60 (d, 2H); 8.05 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 512 [M+H]＋
【０１２６】
実施例４１：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチルピリジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.04 (d, 6H); 2.19 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.71 (quint, 1H); 6.33 (s, 1H); 7.02 (d, 2H); 7.25 (d, 4H); 7.59-7.64 (m, 3H), 7.95 (d, 1H); 8.13 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 427[M+H]＋; 融点: ２５９−２６１℃
【０１２７】
実施例４２：  ５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ビフェニルカルボキシアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.33 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 6.50 (s, 1H); 7.24-7.30 (m, 3H); 7.37 (t, 2H); 7.48-7.58 (m, 6H); 7.64 (t, 3H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 462 [M+H]＋
【０１２８】
実施例４３：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−イソプロピル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、６−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.06 (d, 6H); 1.23 (d, 6H); 2.64-2.82 (m, 1H); 3.10-3.20 (m, 1H); 6.46 (s, 1H); 7.08 (d; 2H); 7.25-7.34 (m, 4H); 7.62-7.66 (m; 3H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 456 [M+H]＋; 融点: ２６９−２７０℃
【０１２９】
実施例４４：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチルピリジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.04 (d, 6H); 1.18 (d, 6H); 2.19 (s, 3H); 2.70 (quint, 1H); 2.91 (quint, 1H); 6.33 (s, 1H); 7.03 (d, 2H); 7.28 (dd, 4H); 7.60-7.68 (m, 3H); 7.96 (d, 1H); 8.13 (brs, 1H); 11.72 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 455 [M+H]＋
【０１３０】
実施例４５：  ５−ビフェニル−４−イル−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ビフェニルカルボキシアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３７％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.94 (quint, 1H); 6.51 (s, 1H); 7.31-7.62 (m, 12H); 7.70 (d, 2H); 8.32 (d; 1H); MS (ESI+): m/z = 490 [M+H]＋
【０１３１】
実施例４６：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.16 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.77-2.93 (m, 5H); 3.10-3.17 (m, 4H); 6.29 (s, 1H); 6.72 (d, 2H); 7.13-7.22 (dd; 4H); 7.51 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 8.29 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 512 [M+H]＋; 融点: １９８−２０３℃
【０１３２】
実施例４７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 6H); 2.60-2.65 (m, 4H); 2.75-2.96 (m, 4H); 3.57 (m, 5H); 4.00 (t; 2H); 6.37 (s, 1H); 6.73 (d, 2H); 7.26-7.29 (m, 4H); 7.54 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 543 [M+H]＋; 融点: ２５６℃
【０１３３】
実施例４８：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、５−アミノ−２−メチルピリジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.04 (d, 6H); 1.18 (d, 6H); 2.35 (s, 3H); 2.71 (quint, 1H); 2.92 (quint, 1H); 6.29 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.3 (dd, 4H); 7.66 (d, 2H); 7.90 (dd, 1H); 8.65 (d, 1H); 11.8 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 455 [M+H]＋; 融点: ２５２−２５４℃
【０１３４】
実施例４９：  ４−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体３参照）から収率８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 2.99 (s, 6H); 6.45 (s, 1H); 6.65 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.63 (t, 3H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 499 [M+H]＋
【０１３５】
実施例５０：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−５−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.65-1.82 (m, 2H); 1.87-2.02 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 2.73-2.91 (m, 2H); 2.95-3.11 (m, 2H); 4.32-4.43 (m, 1H); 6.27 (s, 1H); 6.71 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 499 [M+H]＋; 融点: ２５９−２６０℃
【０１３６】
実施例５１：  ３−ヒドロキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ｐ−アニスアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 3.11-3.21 (m, 4H); 3.6 (s, 3H); 3.68-3.78 (m, 4H); 6.27 (s, 1H); 6.65 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.85 (d, 2H); 8.29 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 487 [M+H]＋; 融点:２３２℃
【０１３７】
実施例７７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、５−アミノ−２−メチルピリジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.36 (s, 3H); 2.91 (quint, 1H); 6.39 (s, 1H); 7.2 (t, 3H); 7.3 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 7.90 (dd, 1H); 8.67 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 497 [M+H]＋; 融点: ２１４−２１８℃
【０１３８】
実施例７８：  ５−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアルデヒド（中間体７）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１１％で製造された。注：精製後、残渣を室温で１時間、メタノールで希釈した。混合物を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.50-2.66 (m, 6H); 2.66 (s, 6H); 2.87 (quint, 1H); 2.98-3.19 (m, 6H); 6.24 (s, 1H); 6.68 (d, 2H); 7.15 (t, 4H); 7.47 (d, 1H); 7.72 (d, 2H); 8.28 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 569 [M+H]＋
【０１３９】
実施例７９：  ４−（ビフェニル−４−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.37 (s, 3H); 6.43 (s, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.34-7.95 (m, 5H); 7.70 (t, 3H); 7.85 (d, 2H); 8.37 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 532 [M+H]＋; 融点: ２２６−２３２℃
【０１４０】
実施例８０：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 3.30 (brs, 4H); 3.70 (brs, 4H); 6.46 (s, 1H); 6.92 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.58-7.68 (m, 3H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 541 [M+H]＋; 融点: ２３４℃
【０１４１】
実施例８２：  ３−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンゾイル］−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体８）から収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 5.09 (s, 2H); 6.46 (s, 1H); 6.93 (d, 2H); 7.04 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.52-7.62 (m, 3H); 7.74 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); 11.92 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 592 [M+H]＋; 融点: ２０６−２０９℃.
【０１４２】
実施例８５：  ３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体４）から収率１３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.64-3.68 (m, 2H); 4.15-4.20 (m, 2H); 6.47 (s, 1H); 7.00 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.61 (d, 1H); 7.74 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); 1H-NMR (DMSO-t/6 + D2O): δ (ppm) 3.25 (s, 3H); 3.62-3.65 (m, 2H); 6.44 (s, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 8.28 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 530 [M+H]＋; 融点: ２１６−２１９℃
【０１４３】
実施例８７：  ５−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−クロロベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.92 (quint, 1H); 6.41 (s, 1H); 7.22 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 448 [M+H]＋; 融点: ２５８−２６０℃
【０１４４】
実施例８８：  ５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.94 (quint, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.83 (s, 0.2H); 6.97 (d, 2H); 7.12 (s, 0.5H); 7.33 (d, 2H); 7.42 (s, 0.3H): 7.47 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 11.92 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z =480 [M+H]＋; 融点: ２６３−２６５℃
【０１４５】
実施例５７：  ５−（２，４−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
２，４−ジメチルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１４％で製造された。酸性洗浄後、固体をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．５％）で洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.07 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 6.60 (s, 1H); 6.78 (d, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 8.28 (d, 1H); 11.73 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 414 [M+H]＋; 融点: ２５４℃
【０１４６】
実施例５８：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−モルホリノベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３４％で製造された。この混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．５％）で洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.85-3.00 (m, 5H); 3.55-3.65 (m, 4H); 6.38 (s, 1H); 6.70 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.22 (d, 1H); 11.69 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 499 [M+H]＋; 融点: ２９３−２９４℃
【０１４７】
実施例５９：  ５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２７％で製造された。混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．５％）で洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.26 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.70 (s, 6H); 3.30 (m, 2H); 4.10-4.21 (m, 2H); 6.29 (s, 1H); 6.74 (d, 2H); 7.03 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.64 (d, 2H); 8.21 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 473 [M+H]＋; 融点: ２６３−２６６℃
【０１４８】
実施例６０：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４（イソプロピル）ベンズアルデヒド、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４１％で製造された。混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル（５０／５０）で摩砕して標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.05 (d, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.72 (quint, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.24-7.33 (m, 4H); 7.63 (d, 2H); 8.23 (dd, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.69 (brs, 1H), 11.84 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 481 [M+H]＋; 融点: ２５５−２５７℃
【０１４９】
実施例６１：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.48 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.46 (s, 1H); 7.16 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.52-7.61 (m, 5H); 8.32 (d, 1H); 12.07 (brs, 1H) MS (ESI+): m/z =498 [M+H]＋; 融点: ２６２−２６５℃
【０１５０】
実施例６２：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ｐ−アニスアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.48 (s, 3H); 2.92 (quint 1H); 3.59 (s, 3H); 6.41 (s, 1H); 6.70 (d, 2H); 7.24-7.37 (m, 4H); 7.57 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.24 (d, 1H); 11.76 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 444 [M+H]＋ ; 融点: ２６３−２６７℃
【０１５１】
実施例６３：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３２％で製造された。混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．５％）で洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.50 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.54-7.68 (m, 7H); 8.36 (d, 1H); 12.02 (brs 1H); MS (ESI+): m/z = 482 [M+H]＋; 融点: ２６８−２７０℃
【０１５２】
実施例６４：  ５−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアルデヒド（中間体７）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率７％で製造された。混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．５％）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ中で１５分攪拌し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.28 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.67 (s, 6H); 2.95-3.23 (m, 12H); 6.24 (s, 1H); 6.69 (d, 2H); 7.07 (d; 2H); 7.18 (d, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 541[M+H]＋; 融点: １８５．３℃
【０１５３】
実施例８９：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロポキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１２％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.14 (d, 6H); 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (m, 1H); 4.43 (m, 1H); 6.40 (s, 1H); 6.68 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 472 [M+H]＋; 融点: ２８０−２８１℃
【０１５４】
実施例９０：  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２３％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.15 (s, 9H); 1.18 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.42 (s, 1H); 6.74 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 8.26 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 486 [M+H]＋; 融点: ２７６−２７７℃
【０１５５】
実施例９３：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体９）から収率２３％で製造された。注：混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏ、次いでメタノールで洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.36 (s, 3H); 6.36 (s, 1H); 6.48 (brs, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.52 (t, 2H); 7.88-8.05 (m, 5H); 8.39 (d, 1H); 8.68 (d, 1H); MS (ESI+): m/z =533 [M+H]＋; 融点: ２４７−２４９℃
【０１５６】
実施例９４：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルベンズアルデヒド、５−アミノ−２−メチルピリジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２８％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.04 (d, 6H); 2,34 (s, 3H); 2,69 (quint, 1H); 6,08 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 7.17 (s, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,78-7,90 (dd, 3H); 8,69 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 497 [M+H]＋
【０１５７】
実施例９５：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.5 (s, 3H); 6.51 (s, 1H); 7.57-7.6 (m, 3H); 7.70 (d, 2H); 7.85 (m, 4H); 8.36 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 508 [M+H]＋
【０１５８】
実施例９６：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、５−アミノ−２−メチルピリジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.5 (s, 3H); 6.47 (s, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.56-7.62 (m, 3H); 7.86 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 540 [M+H]＋
【０１５９】
実施例９８：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.50 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.72 (dd, 3H); 8.15 (dd, 1H); 8.42 (d, 1H); 8.90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 483 [M+H]＋
【０１６０】
実施例９９：  ５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.5 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 6.45 (s, 1H); 6.83 (s, 0.3 H); 6.95-7.00 (m, 4H); 7.13 (s, 0,5H); 7.42 (s, 0,2H); 7.46 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 11.80 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 468 [M+H]＋
【０１６１】
実施例１００：  ３−ヒドロキシ−５−（４−プロポキシ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロポキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.12 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.41 (quint, 1H); 6.39 (s, 1H); 6.66 (d, 2H); 6.97 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.57 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.24 (d, 1H); 11.65 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 460 [M+H]＋
【０１６２】
実施例１０１：  ４−（４−エトキシ−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−エトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.32 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 4,09 (q, 2H); 6.46 (s, 1H); 6,96 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.59 (d, 1H); 7,73 (d, 2H); 8.32(d, 1H); 11,88 (brs,1H); MS (ESI+): m/z = 500 [M+H]＋; 融点: ２５５−２５７℃
【０１６３】
実施例１０２：  ４−（４−エチル−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−エチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３２％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.64 (q, 2H); 6.46 (s, 1H); 7.16 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.53-7.67 (m, 5H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 484 [M+H]＋; 融点: ２６３−２６７℃
【０１６４】
実施例１０３：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（ピリジン−４−カルボニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ピリジン−４−イル−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 6.34 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 7.47-7.60 (m, 5H); 8.38 (d, 1H); 8.58 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 457 [M+H]＋
【０１６５】
実施例１０４：  ５−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−エトキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１８％でから製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 9H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 3.85 (q, 2H); 6.41 (s, 1H); 6.70 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.25 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 458 [M+H]＋; 融点: ２７９℃
【０１６６】
実施例１０５：  ５−（４−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−エチルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.03 (t, 3H); 1.19 (d, 6H); 2.42 (q, 2H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.43 (s, 1H); 7,01 (d, 2H); 7.31 (t, 4H); 7.58 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 442 [M+H]＋; 融点: ２８２−２８４℃
【０１６７】
実施例１０６：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボキシアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.57 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.58-7.63 (m, 3H); 7.89 (d, 1H); 8.14 (dd, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.74 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 483 [M+H]＋
【０１６８】
実施例１０８：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（５−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.48 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 7.15 (d, 2H); 7.46-7.59 (m, 3H); 8.02 (d, 2H); 8.36 (d, 1H); 8.76 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 471 [M+H]＋
【０１６９】
実施例１０９：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロポキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率９％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.13 (d, 6H); 1.26 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 4.42 (quint, 1H); 4.72 (quint, 1H); 6.39 (s, 1H); 6.68 (d, 2H); 6.96 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.72 (d, 2H); 8.27 (d, 1H); 11.65 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 488 [M+H]＋
【０１７０】
実施例１１０：  ５−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
６−エトキシニコチンアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２５％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.15-1.19 (m, 9H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 4.12 (q, 2H); 6.38 (s, 1H); 6.56 (d, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.71 (d, 3H); 8.20 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 459 [M+H]＋; 融点: ２７４−２７６℃
【０１７１】
実施例１１１：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（５−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
５−イソプロピル−ピリジン−２−カルバルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.09 (d, 6H); 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.78 (quint, 1H); 2.90 (quint, 1H); 6.50 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.46-7.72 (m, 5H); 8.23 (brs, 1H); 8.43 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 457 [M+H]＋
【０１７２】
実施例１１２：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.48 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 6.41 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.36 (d, 1H); 7.54-7.59 (m, 3H); 8.03 (d, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.79 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 471 [M+H]＋
【０１７３】
実施例１１３：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
５−メチル−チアゾール−２−カルバルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジ、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.21 (d, 6H); 2.29 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 2.95 (quint, 1H); 6.77 (s, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.64 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 8.35 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 435 [M+H]＋
【０１７４】
実施例１１４：  ５−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
５−エチルピリジン−２−カルバルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３７％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.05 (t, 3H); 1.20 (d, 6H); 2.48 (q, 2H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.48-7.63 (m, 5H); 8.18 (brs, 1H); 8.43 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 443 [M+H]＋
【０１７５】
実施例１１５：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.26 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 4.72 (quint, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.94 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.72 (d, 2H); 8.32 (d, 1H); 11.90 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 514 [M+H]＋
【０１７６】
実施例１１６：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（５−メチル−チアゾール−２−カルボニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体１０）から収率６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 2.59 (s, 3H); 6.45 (s, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 8.12 (brs, 1H); 8.35 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 477 [M+H]＋
【０１７７】
実施例１１７：  ３−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.5 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.56-7.63 (m, 3H); 8.00 (dd, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.63 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 487 [M+H]＋; 融点: ２５０−２５１℃
【０１７８】
実施例１１８：  １−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−クロロピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.93 (quint, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.20 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 7.94 (d, 1H); 8.56 (d, 1H); 12.07 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 518 [M+H]＋
【０１７９】
実施例１２０：  ５−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−シクロプロポキシ−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 0.60 (dd, 4H); 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.94 (quint, 1H); 3.68 (brs, 1H); 6.43 (s, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.31-7.35 (m, 4H); 7.59 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 8.26 (d, 1H) ; MS (ESI+): m/z = 470 [M+H]＋; 融点: ２８５−２８８℃
【０１８０】
実施例１２１：  ３−ヒドロキシ−５−（５−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
５−イソプロポキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（中間体１１）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.15 (d, 6H); 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 4.52 (quint, 1H); 6.47 (s, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.60 (t, 3H); 7.96 (d, 1H); 8.39 (d, 1H); 11.87 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 473 [M+H]＋; 融点: ２４３−２４５℃
【０１８１】
実施例１２２：  ５−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
５−エトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（中間体１２）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18-1.26 (m, 9H); 2.5 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 3.94 (q, 2H); 6.48 (s, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.60 (t, 3H); 8.00 (brs, 1H); 8.40 (d, 1H); ; MS (ESI+): m/z = 459 [M+H]＋; 融点: １９８−１９９℃
【０１８２】
実施例１２３：  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.27 (s, 9H); 2.50 (s, 3H); 6.47 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 512 [M+H]＋; 融点: ２６２−２６５℃
【０１８３】
実施例１２４：  ５−（４−アセチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−アセチルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.44 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 8.34 (d, 1H); 11.99 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 456 [M+H]＋; 融点: ２５９−２６６℃
【０１８４】
実施例１２５：  ４−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−シクロヘキシル−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.22-1.47 (m, 5H); 1.67-178 (m, 5H); 2.48-2.51 (m, 4H); 6.46 (s, 1H); 7.16 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 8.32 (d, 1H); 11.99 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 538 [M+H]＋; 融点: ２８３−２８６℃
【０１８５】
実施例１２６：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体１３）から収率１９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 6.34 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 7.46-7.54 (m, 3H); 7.83 (d, 1H); 8.23 (d, 1H); 8.40 (d, 1H); 8.88 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 525 [M+H]＋; 融点: １７２℃
【０１８６】
実施例１２７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−ピリジン−４−イル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ピリジンカルボキシアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。注：混合物を濾過した後、固体をＥｔ２Ｏ、次いでＥｔ２Ｏ／ＤＭＳＯ（１０％）で洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.61 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.40 (d, 3H); MS (ESI+): m/z = 415 [M+H]＋; 融点: ２５０℃で分解
【０１８７】
実施例１２８：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチルピラジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.18 (d, 2H): 7.33 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 8.25 (brs, 1H); 9.31 (d, 1H); 12.08 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 498 [M+H]＋; 融点: ２６６−２６８℃
【０１８８】
実施例１２９：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メトキシピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.93 (quint, 1H); 3.94 (s, 3H); 6.40 (s, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 8.37 (d, 1H); 12.07 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 514 [M+H]＋; 融点: ２７１℃
【０１８９】
実施例１３０：  ３−［３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−２−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.92 (quint, 1H); 3.36 (s, 3H); 6,12 (t, 1H); 6.33 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.40-7.48 (m, 3H); 7.63-7.68 (m, 3H); 11.84 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 513 [M+H]＋; 融点: ２０７℃
【０１９０】
実施例１３１：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソブチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソブチル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.83 (d, 6H); 1.84 (quint, 1H), 2.48-2.51 (m, 5H); 6.47 (s, 1H); 7.16 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 755 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.65 (d, 2H); 8.37 (d, 1H); 11.99 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 512 [M+H]＋; 融点:２６０℃
【０１９１】
実施例１３２：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−メチルスルホニルベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率７％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 3.14 (s, 3H); 6.52 (s, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 7.74-7.78 (m, 4H); 8.38 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 492 [M+H]＋
【０１９２】
実施例１３３：  ４−［４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ベンゾニトリル
４−シアノベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルか収率３０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.48 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.59-7.69 (m, 7H); 8,36 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 439 [M+H]＋
【０１９３】
実施例１３４：  ５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−フルオロベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.44 (s, 1H); 6.99 (t, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.44 (t, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.29 (d, 1H); 11.91 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 432 [M+H]＋; 融点: ２７３−２７８℃
【０１９４】
実施例１３５：  ５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ジメチルアミノベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率７％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.74 (s, 6H); 2.93 (quint, 1H); 6.36 (s, 1H); 6.46 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.57 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.21 (d, 1H); 11.63 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 457 [M+H]＋; 融点: ２８３−２８６℃
【０１９５】
実施例１３６：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソブチル−フェニル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソブチル−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１４％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.71 (d, 6H); 1.20 (d, 6H); 1.67 (quint, 1H); 1.26 (d, 2H); 2.5 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.95 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 8.28 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 470[M+H]＋
【０１９６】
実施例１３７：  ５−（４−エチニル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−エチニル−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 4.08 (s, 1H); 6.44 (s, 1H); 7.29 (t, 4H); 7.40 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 438[M+H]＋
【０１９７】
実施例１３９：  ３−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.37 (s, 1H); 6.53 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 8.23 (d; 1H); 9.28 (brs, 1H); 11.7 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 430 [M+H]＋; 融点:２２２−２２４℃
【０１９８】
実施例１４０：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−テトラゾール−１−イルメチル−ベンズアルデヒド（中間体１４）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 5.57 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 8.29 (d, 1H); 9.44 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 496 [M+H]＋; 融点：３００℃
【０１９９】
実施例１４１：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.94 (quint, 1H); 5.26 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.02 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.57 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.89 (s, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.56 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 495 [M+H]＋; 融点: ２２３℃
【０２００】
実施例１４２：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロペニル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロペニル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル（中間体１６）から収率１６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.12 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 5.22 (s, 1H); 5.55 (s, 1H); 6.48 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.52-7.65 (m, 5H); 7.73 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 496 [M+H]＋; 融点: ２５３℃
【０２０１】
実施例１４３：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 1.44 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.5 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 3.39 (m; 2H); 3.75 (m, 2H); 4.40 (m, 1H); 6.42 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.30 (m, 4H); 7.60 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.26 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 514 [M+H]＋; 融点: ２７５℃
【０２０２】
実施例１４４：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.50 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.65-7.75 (m, 7H); 8.14 (s, 1H); 8.33 (d, 1H); 9.14 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 481 [M+H]＋; 融点:２８４℃
【０２０３】
実施例１４５：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 5.18 (s, 2H); 6.19 (s, 1H); 6.43 (s, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.30-7.37 (m, 5H); 7.58 (d, 1H); 7.65-7.73 (m, 3H); 8.27 (d, 1H) ; MS (ESI+): m/z = 494 [M+H]＋; 融点:２６３℃
【０２０４】
実施例１４６：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ベンズアルデヒド（中間体１７）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.50 (q, 3H); 2.93 (quint, 1H); 5.47 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.65-7.68 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 8.28 (d, 1H); 11.91 (brs, 1H) ; MS (ESI+): m/z = 495 [M+H]＋; 融点:２９３℃
【０２０５】
実施例１４７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−ベンズアルデヒド（中間体１８）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 5.50 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.02 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.73 (s, 2H); 8.28 (d, 1H); 11.89 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 495 [M+H]＋; 融点:２８５℃
【０２０６】
実施例１４８：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.91 (quint, 1H); 5.11 (s, 2H); 6.39 (s, 1H); 7.03 (m, 3H); 7.26 (m, 3H); 7.39 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.09 (s, 1H); 8.30 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 494 [M+H]＋; 融点:２２２℃
【０２０７】
実施例１５０：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−テトラゾール−２−イルメチル−ベンズアルデヒド（中間体１５）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 5.81 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.66 (d, 2H); 8.29 (d, 1H); 8.90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 496 [M+H]＋; 融点: ２７１℃
【０２０８】
実施例１５１：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−テトラゾール−２−イルメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−テトラゾール−２−イルメチル−ベンズアルデヒド（中間体１５）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 5.81 (s, 2H); 6.40 (s, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.35-7.43 (m, 4H); 7.55 (d, 1H); 7.84 (d, 2H); 8.31 (d, 1H); 8.91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 538 [M+H]＋; 融点:２５８℃
【０２０９】
実施例１５２：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ベンズアルデヒド（中間体１７）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 5.47 (s, 2H); 6.41 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.37-7.42 (m, 4H); 7.55 (d, 1H); 7.68 (brs, 1H); 7.84 (d, 2H); 8.11 (brs, 1H); 8.29 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 537 [M+H]＋; 融点:２７５℃
【０２１０】
実施例１５３：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２１１】
４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−ベンズアルデヒド（中間体１８）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 5.50 (s, 2H); 6.40 (s, 1H); 7.02 (d, 2H); 7.37-7.40 (d, 4H); 7.56 (d, 1H); 7.74 (brs, 2H); 7.84 (d, 2H); 8.28 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 537 [M+H]＋; 融点:２７７℃
【０２１２】
実施例１５４：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−テトラゾール−１−イルメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−テトラゾール−１−イルメチル−ベンズアルデヒド（中間体１４）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 5.57 (s, 2H); 6.40 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.36-7.44 (m, 4H); 7.55 (d, 1H); 7.84 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 9.45 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 538 [M+H]＋; 融点＞３００℃
【０２１３】
実施例１５６：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.41-7.45 (m, 4H); 7.60 (d, 1H); 7.83 (d, 2H); 7.91 (s, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.58 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 537 [M+H]＋; 融点:２２４℃
【０２１４】
実施例１５７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 3.79 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 6.54 (s, 1H); 7.31-7.40 (m, 4H); 7.55- 7.70 (m, 6H); 8.31 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 494 [M+H]＋
【０２１５】
実施例１５８：  ５−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 1.84 (t, 3H). 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.30-7.39 (m, 4H); 7.53 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 478 [M+H]＋
【０２１６】
実施例１５９：  ３−ヒドロキシ−１−（６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、６−アミノ−ピリダジン−３−オール、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率５２％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.92 (quint, 1H); 6.09 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.23-7.33 (m, 4H); 7.51-7.68 (m, 4H); 8.13 (d, 1H); 12.82 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 500 [M+H]＋; 融点:２５５℃
【０２１７】
実施例１６０：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロペニル−フェニル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロペニル−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率９％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 1.97 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 4.99 (s, 1H); 5.30 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.28-7.45 (m, 6H), 7.59 (d, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.31 (d, 1H);11.92 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 454 [M+H]＋; 融点:２７４℃
【０２１８】
実施例１６１：  １−（６−ベンジルオキシ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、６−ベンジルオキシ−ピリダジン−３−イルアミン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.93 (quint, 1H); 5.40 (dd, 2H); 6.42 (s, 1H); 7.20 (d, 2H); 7.31-7.43 (m, 8H); 7.57 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 8.40 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 590 [M+H]＋; 融点:２６９℃
【０２１９】
実施例１６２：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.60 (m, 3H); 7.84 (d, 4H), 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 524 [M+H]＋
【０２２０】
実施例１６３：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.38 (s, 3H); 2.91 (quint, 1H); 6.47 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.57-7.72 (m, 4H); 7.83 (d, 2H); 8.37 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 482 [M+H]＋
【０２２１】
実施例１６４：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（ピリド−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２５％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.21 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.95 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.94 (d, 3H); 7.08 (s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.63 (d, 1H); 1.12-1.19 (m, 3H); 8.08 (brs, 1H); 8.32 (d, 1H); 11,89 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 507 [M+H]＋; 融点:２８０℃
【０２２２】
実施例１６５：  ３−ヒドロキシ−５−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
６−イソプロポキシ−ピリジン−Ｓ−カルバルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３５％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.13-1.26 (m, 12H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 5.08 (quint, 1H); 6.39 (s, 1H); 6.51 (d, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.58-7.74 (m, 4H); 8.21 (brs, 1H); 8.29 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 473 [M+H]＋; 融点:２８２℃
【０２２３】
実施例１６６：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率で１９％製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.50 (s, 6H); 2.92 (quint, 1H); 6.50 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.59-7.63 (m, 3H); 7.68 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 8.37 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 496 [M+H]＋; 融点:２９３℃
【０２２４】
実施例１６８：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.50 (s, 3H); 6.50 (s, 1H); 7.11 (t, 1H); 7.44 (d, 2H); 7.58-7.69 (m, 3H); 7.86 (d, 4H); 8.35 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 524 [M+H]＋
【０２２５】
実施例１６９：  ３−ヒドロキシ−５−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
６−イソプロポキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 5.09 (quint, 1H); 6.36 (s, 1H); 6.51 (d, 1H); 7.11 (t, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.89 (d, 2H); 8.22 (brs, 1H); 8.30 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 515 [M+H]＋
【０２２６】
実施例１７０：  ５−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（中間体１９）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 5.47 (s, 2H); 6.48 (s, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.31-7.35 (m, 7H); 7.53 (d, 2H); 7.61 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 8.32 (d, 1H); 12.02 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 588 [M+H]＋
【０２２７】
実施例１７２：  ５−（４−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−ブロモベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.41 (s, 1H); 7.30- 7.36 (m, 6H); 7.60 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 8.32 (d, 1H); 11.93 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 493 [M+H]＋
【０２２８】
実施例１７３：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピルスルファニル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−イソプロピルスルファニル−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.12 (d, 6H); 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 3.37 (quint, 1H); 6.42 (s, 1H); 7.13 (d, 2H); 7.33 (d, 4H); 7.60 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); 11.94 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 488 [M+H]＋
【０２２９】
実施例１７４：  ５−［４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（中間体２０）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 2.48 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 4.16 (dt, 2H); 6.26 (t, 1H); 6.41 (s, 1H); 6.79 (d, 2H); 7.32 (d, 4H); 7.58 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.26 (d, 1H); 11.85 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 494 [M+H]＋
【０２３０】
実施例１７５：  ４−［２−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−４−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル］−ベンゾニトリル
４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−シアノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルから収率２４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.86 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.53-7.61 (m, 3H); 7.86 (dd, 4H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 461 [M+H]＋
【０２３１】
実施例１７６：  ４−［４−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−３−カルボニル］−ベンゾニトリル
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−シアノ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステルから収率１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.50 (s, 3H); 6.46 (s, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.58-7.61 (m, 3H); 7.88 (dd, 4H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 481 [M+H]＋
【０２３２】
実施例１７７：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（中間体２１）から収率１３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.50 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 6.49 (s, 1H); 7.20 (d, 2H); 7.60-7.65 (m, 3H); 7.97 (dd, 4H); 8.34 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 534 [M+H]＋
【０２３３】
実施例１７８：  ５−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチルピリミジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 1.84 (t, 3H), 2.17 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.32 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 8.54 (s, 2H); MS (ESI+): m/z = 478 [M+H]＋
【０２３４】
実施例１７９：  ５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
６−（ジメチルアミノ）ニコチンアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１４％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.21 (d, 6H); 2.50 (s, 3H) ; 2.88 (s, 6H); 2.94 (quint, 1H); 6.33 (s, 1H); 6.42 (d, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.74 (d, 2H); 8.12 (brs, 1H); 8.25 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 458 [M+H]＋
【０２３５】
実施例１８０：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、２−アミノ−５−メチルピリミジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率１７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.27 (d, 6H); 2.24 (s, 3H); 3.00 (quint, 1H); 6.37 (s, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.57 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 8.61 (s, 2H); 11.94 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 498 [M+H]＋
【０２３６】
実施例１８１：  ５−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１，１−ジフルオロ−エチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル（中間体２１）から収率４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.86 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 6.50 (s, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.57-7.64 (m, 3H); 7.93 (d, 2H); 8.01 (d, 2H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 514 [M+H]＋
【０２３７】
実施例１８３：  ５−［４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（１，１−ジフルオロ−エチル）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２，４−ジオキソ−４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体２２）から収率１８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.84 (t, 3H); 1.91-1.94 (m, 4H); 2.50 (s, 3H); 3.28-3.32 (m, 4H); 6.47-6.52 (m, 3H); 7.37 (dd, 4H); 7.62 (t, 3H); 8.34 (d, 1H); 1.44 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 521 [M+H]＋
【０２３８】
実施例１８４：  ３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−４−（４−ピロリジン−１−イル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２，４−ジオキソ−４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酪酸エチルエステル（中間体２２）から収率１２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.94 (m, 4H); 2.50 (s, 3H); 3.28-3.32 (m, 4H); 6.48 (m, 3H); 7.17 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.62 (t, 3H); 8.34 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 525 [M+H]＋
【０２３９】
実施例１８５：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルオキシ）−フェニル］−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（中間体２３）、３−アミノ−６−メチルピリダジンおよび２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率３４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.31 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); 2.94 (quint, 1H); 6.04 (s, 1H); 6.47 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.61 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 8.31 (d, 1H); 11.94 (brs, 1H); MS (ESl+): m/z = 511 [M+H]＋
【０２４０】
実施例１８７：  ５−［６−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
６−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−３−カルバルデヒド、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率２２％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.19 (d, 6H); 1.89 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 8.04 (d, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.77 (brs, 1H), MS (ESI+): m/z = 479 [M+H]＋
【０２４１】
実施例２００：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−｛４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−フェニル｝−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
手順Ｃに従い、４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−ベンズアルデヒド（中間体２５）、３−アミノ−６−メチルピリダジン、および２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステルから収率８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) -0.14 (brs, 9H); 0.79 (t; 2H); 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.94 (quint, 1H); 3.55 (t, 2H); 5.32 (s, 2H); 6.49 (s, 1H); 7.15 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.59-7.72 (m, 4H); 8.31 (1H); MS (ESI+): m/z = 627 [M+H]＋
【０２４２】
一般手順Ｄ：オキシムの形成：
【化１１】
2012532849.tif 000039
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲは上記で定義された通りである）
ピリジン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、適切なピロリジノンの溶液にオキシムを加えた（質量で１：１）。この溶液をマイクロ波装置にて１００℃で２時間または４時間攪拌した。この混合物を真空濃縮した。粗生成物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（９９／１）を用いて摩砕した。以下の化合物を一般手順Ｄに従って製造した。
【０２４３】
実施例５３：  ３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（メトキシイミノ−ｐ−トリル−メチル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例８）およびメチル塩酸ヒドロキシルアミンからＥ／Ｚ混合物として収率３０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.08 (d, 6H); 2.42 (dd, 3H); 2.45(dd, 3H); 2.69-2.75 (m, 1H); 3.48 (s, 3H); 5.94 (s,1H); 6.46- 6.49 (d, 2H); 6.87-6.9 (d, 2H); 7.05-7.08 (d, 2H); 7.25-7.28 (d, 2H); 7.50-7.54 (dd,1H); 8.24-8.27 (dd, 1H); 13.93 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 457 [M+H]＋
【０２４４】
実施例５４：  ３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシイミノ−ｐ−トリル−メチル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例８）および塩酸ヒドロキシルアミンからＥ／Ｚ混合物として収率５６％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (d, 6H); 2.37 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.82-2.87 (m, 1H); 4.25-4.27 (d, 1H); 5.64-5.65 (d, 1H); 7.24-7.35 (m, 6H); 7.45-7.48 (d, 2H); 7.56-7.6 (d, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.82 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 443 [M+H]＋
【０２４５】
実施例５５：  ［１−［４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１−（４−イソプロピル−フェニル）−メト−イリデンアミノオキシ］−酢酸
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例２０）およびカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩から収率２８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.05 (d, 6H); 1.13 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.66-2.90 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 6.71 (s, 1H); 7.00-7.23 (m, 9H); 7.61 (d, 1H); 8.39 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 529 [M+H]＋; 融点:２３４℃
【０２４６】
実施例８３：  ［［４−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−（４−イソプロピル−フェニル）−メチレンアミノオキシ］−酢酸
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６１）およびカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩からＥ／Ｚ混合物として６５％で製造された。注：真空濃度後、残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過した後に固体をＥｔ２Ｏで洗浄して所望の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16 (2d, 6H); 2.50 (2s, 3H); 2.83 (m, 1H); 4.59 (s, 0.5H); 4.82 (s, 1.4H); 6.33 (s, 0.2H); 6.76 (s, 0.8H); 7.08-7.21 (m, 6H); 7.45 (d, 2H); 7.61 (2d, 1H); 8.38 (2d, 1H); MS (ESI+): m/z = 571 [M+H]＋; 融点:２２７℃
【０２４７】
実施例８４：  ３−ヒドロキシ−４−｛（４−イソプロピル−フェニル）−［２−メトキシ−エトキシイミノ］−メチル｝−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６１）およびＯ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンからＥ／Ｚ混合物として３１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.13 (d, 4H); 1.19 (d, 2H); 2.82 (m, 1H); 3,36 (s, 3H); 3.42-3.50 (m, 0.66H); 3.64-3.71 (m, 1.46H); 4.09 (m, 0.59H); 4,33 (t, 1.45H); 6.35 (s, 0.23H); 6.74 (s, 0.64H); 7.09-7.22 (m, 6H); 7.44 (dd, 2H); 7.58 (dd, 1H); 8.34 (dd, 1H); 10.75 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 571 [M+H]＋; 融点: １１５−１１８℃
【０２４８】
一般手順Ｅ：アセチル化
【化１２】
2012532849.tif 000040
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである）
乾燥ジクロロメタン（９ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、出発材料（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で無水酢酸（１．２当量）およびピリジン（１．５当量）を加えた。この溶液を室温で６時間３０分攪拌した。この混合物を真空濃縮し、および残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕した後に濾過して標題化合物を得た。以下の化合物を一般手順Ｅに従って製造した。
【０２４９】
実施例５６：  酢酸４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステル
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例２０）および無水酢酸から収率４９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.04 (d, 6H); 1.18 (d, 6H); 1.99 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 2.72 (quint, 1H); 2.95 (quint, 1H); 6.65 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.59-7.64 (m, 3H); 8.26 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 498 [M+H]＋; 融点:２１５℃
【０２５０】
実施例７６：  酢酸４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステル
３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例２２）から収率６０％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.04 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 6.71 (s, 1H); 7.23 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.63 (d, 3H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 512 [M+H]＋; 融点: １６５−１６６．５℃注：出発材料は総て消費されたわけではなく、上記と同じ条件下で反応を繰り返した（室温で一晩）。残渣を、ＴＬＣにより決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を得た。
【０２５１】
実施例８６：  酢酸４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステル
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６１）から収率６４％で製造された。注：１．５当量の無水酢酸を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。NMR-1H (DMSO): δ (ppm) 1.21 (d, 6H) ; 2.00 (s, 3H) ; 2.5 (s, 3H) ; 2.96 (quint, 1H); 6.72 (s, 1H); 7.24 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 7.66 (d, 1H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 540 [M+H]＋
【０２５２】
実施例１８６：  イソ酪酸４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルエステル
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６１）および無水イソ酪酸から収率６１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 0.84 (dd, 6H); 1.17 (d, 6H); 2.52 (s, 3H); 2.56 (quint, 1H); 2.94 (quint, 1H); 6.72 (s, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.53 -7.68 (m, 5H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 568 [M+H]＋
【０２５３】
手順Ｆ：中間体の製造
中間体７：  ４−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒド（１当量）および１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（１当量）をＤＭＦ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を加え、この反応混合物を一晩還流下で攪拌した後、水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせて有機層をＨＣｌ  １Ｎで抽出した。水相をＮａＯＨ  １Ｎで塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して所望の化合物を収率６５％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.26 (s, 6H); 2.44-2.53 (m, 4H); 2.59-2.63 (m, 4H); 3.38-3.42 (m, 4H); 6.89 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 9.76 (s, 1H)
【０２５４】
一般手順Ｇ：
【化１３】
2012532849.tif 000041
【０２５５】
ジクロロメタン（１８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、出発材料（１当量）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１当量）中１ＭのＨＣｌを加えた。この溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を真空濃縮して標題化合物を得た。以下の化合物を一般手順Ｇに従って製造した。
【０２５６】
実施例６６：  ５−［３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−２−メチル−ピリジニウム、塩化物 
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例４８）から収率７０％製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.06 (d, 6H); 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.72 (quint, 1H); 2.93 (quint, 1H); 6.38 (s, 1H); 7.09 (d; 2H); 7.32-7.38 (m, 4H); 7.54 (d, 1H); 7.67 (d, 2H); 8.27 (d, 1H); 8,89 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 455[M+H]＋ ; 融点:１６５℃
【０２５７】
実施例９７：  ５−［３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−２−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−２−メチル−ピリジニウム、塩化物
３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例９４）から収率６０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.04 (d, 6H); 2.46 (s, 3H); 2.72 (quint, 1H); 6.36 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.34-7.46 (m, 5H); 7.84 (d, 2H); 8.16 (d, 1H); 8.83(brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 533 [M+H]＋
【０２５８】
実施例１５５：  ２−エトキシ−５−［４−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−ピリジニウム、塩化物
５−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例１１０）から収率８１％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.21 (m, 9H); 2.55 (s, 3H); 2.94 (quint, 1H); 4.15 (q, 2H); 6.38 (s, 1H); 6.61 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.71-7.78 (m, 4H); 8.25 (d, 1H); 8.42 (d, 1H) ; MS (ESI+): m/z = 459 [M+H]＋; 融点: ２８１−２８３℃
【０２５９】
実施例１６７：  ３−ヒドロキシ−５−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、塩酸塩
３−ヒドロキシ−５−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例１６５）から収率９８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.16-1.22 (m, 12H); 2.56 (s, 3H); 2.94 (quint, 1H); 5.08 (quint, 1H); 6.37 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.71-7.78 (m, 4H); 8.25 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 473 [M+H]＋; 融点:２８０℃
【０２６０】
一般手順  Ｈ：
【化１４】
2012532849.tif 000042
【０２６１】
メタノール（１８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、出発材料（１当量）の溶液に、ＭｅＯＮａ［メタノール（９．０９ｍｌ／ｍｍｏｌ）中Ｎａ（１当量）を用いてin situで製造］を加えた。この溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を真空濃縮して標題化合物を得た。
【０２６２】
実施例６７：  ナトリウム；４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−オレート
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例４８）から定量的収率で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.07 (d, 6H); 1.17 (d, 6H); 2.33 (s, 3H); 2.71 (quint, 1H); 2.86 (quint, 1H); 5.94 (s, 1H); 6.99 (d; 2H); 7.07-7.17 (m, 3H); 7.21 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.92 (dd, 1H); 8.67 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 455[M+H]＋; 融点:２１５℃
【０２６３】
一般手順Ｊ：
【化１５】
2012532849.tif 000043
（Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義された通りである）
２−メトキシエタノール（７ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、出発材料（１当量）の溶液にギ酸アンモニウム（１．８当量）を加えた。この溶液を還流条件下で３時間加熱した。この混合物を真空濃縮した後、残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過した後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して所望の化合物を得た。以下の例を手順Ｊに従って製造した。
【０２６４】
実施例７４：  ３−アミノ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例２０）から収率４５％で製造された。注：３時間後、反応が完了子なかったので、ギ酸アンモニウム（１．８当量）を加え、この反応混合物を出発材料が消費されるまで還流条件下で加熱した。摩砕した後、残渣を、ＴＬＣによって決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.01 (d, 6H); 1.23 (d, 6H); 2.5 (s, 3H); 2.61 (m,1H); 2.91 (quint, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.53 (d, 2H); 6.68 (d, 2H); 7.13-7.22 (dd, 4H); 7.52 (d,1H); 8.29 (d,1H); 9.07 (brs,1H); 10.23 (brs,1H); MS (ESI+): m/z = 455 [M+H]＋
【０２６５】
実施例７５：  ３−アミノ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６１）から収率５２％で製造された。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.21 (d, 6H); 2.48 (s, 3H); 2.91 (quint, 1H); 6.52 (s, 1H); 6.78 (brs, 4H); 7.17-7.24 (m, 4H); 7,55 (d, 1H); 8.32 (d, 1H); 9.14 (brs; 1H); 10.24 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 497 [M+H]＋; 融点: ２５８−２６０℃
【０２６６】
一般手順Ｋ：中間体の製造
【化１６】
2012532849.tif 000044
（Ｒ１は上記で定義された通りである）
乾燥トルエン中、出発材料（１当量）の溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（２当量）を少量ずつ加えた。この混合物を４５℃に加熱し、乾燥トルエン中のシュウ酸ジエチル（１．５当量）を滴下した。この混合物を１０分還流した後、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をジエチルエーテルに溶かし、ＨＣｌ  １Ｎで洗浄し、層を分離し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してケト−エステルを得た。以下の中間体化合物を一般手順Ｋに従って製造した。
【０２６７】
中間体８：  ２−ヒドロキシ−４−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
１−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンおよびシュウ酸ジエチルから収率３８％で製造された。注：粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製してケト−エステルを得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.41 (t, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.40 (q, 2H); 5.07 (s, 2H); 6.93 (d, 2H); 6.99-7.10 (m, 3H); 7.36 (d, 2H); 7.99 (d, 2H).
【０２６８】
中間体１３：  ２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ブト−２−エン酸エチルエステル
１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エタノンおよびシュウ酸ジエチルから収率３８％で製造された。注：還流下１０分後、過剰量のシュウ酸ジエチル（４当量）を加え、混合物を還流下で３０分加熱した。MS (ESI+): m/z = 415 [M+H]＋
【０２６９】
中間体１６：  ２−ヒドロキシ−４−（４−イソプロペニル−フェニル）−４−オキソ−ブト−２−エン酸エチルエステル
１−（４−イソプロペニル−フェニル）−エタノンおよびシュウ酸ジエチルから収率５７％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.42 (t, 3H), 2.18 (s, 3H); 4.41 (q, 2H); 5.24 (s, 1H); 5.52 (s, 1H); 7.07 (s, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.96 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 261 [M+H]＋
【０２７０】
一般手順Ｌ：ジアステレオ異性体の形成
ジアステレオ異性体の形成は、Zou et al. Letters in Drug Design & Discovery, 2007, 4, 185-191から適合させた。
【化１７】
2012532849.tif 000045
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義された通りである。
【０２７１】
０℃、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、出発材料（１当量）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．５当量）およびＤＩＡＤ（１．５当量）を加えた。この溶液を０℃で１５分攪拌した後、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチル（１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏ、水酸化ナトリウム１Ｎ、Ｈ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ジアステレオ異性体ＡおよびＢを分離し、ＴＬＣによって決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。以下の化合物を一般手順Ｌの従って製造した。
【０２７２】
実施例２０１：  （Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールＳ−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステ（ジアステレオ異性体Ａ）
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６１）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから２３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.21 (d, 6H); 2.52 (s, 3H); 2.97 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 6.57 (s, 1H); 6.73 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.20 (t, 2H); 7.30 (d, 3H); 7.38 (d, 2H), 7.52 (d, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.82 (d, 2H); 8.29 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 646 [M+H]＋
【０２７３】
実施例２０２：  （Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｓ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ｂ）
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６１）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから１０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.17 (d, 6H); 2.52 (s, 3H); 2.80 (quint, 1H); 3.60 (s, 3H); 6.57 (s, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.03 (d, 2H); 7.14-7.34 (m, 7H); 7.59-7.67 (m, 5H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 646 [M+H]＋
【０２７４】
実施例２０３：  （Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシＪ−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ｂ）
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６３）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから１４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.10 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.78 (quint, 1H); 3.61 (s, 3H); 6.61 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.15(d, 2H); 7.22- 7.34 (m, 3H); 7.59-7.62 (m, 5H); 7.74 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 630 [M+H]＋
【０２７５】
実施例２０４：  （Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ａ）
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例６３）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから３１％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.21 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.96 (quint, 1H); 3.78 (s, 3H); 6.60 (s, 1H); 6.72 (s, 1H); 7.09 (d, 2H); 7.19 (t, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.58-7.69 (m, 5H); 7.80 (d, 2H); 8.31 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 630 [M+H]＋
【０２７６】
実施例２０５：  （Ｒ）−［５（Ｒ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ａ）
５−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例１１０）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.23 (d, 9H); 2.53 (s, 3H); 2.97 (quint, 1H); 3.78 (s, 3H); 4.17 (q, 2H); 6.50 (s, 1H); 6.72 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.21 (t, 2H); 7.31 (t, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 8.22-8.27 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 607 [M+H]＋
【０２７７】
実施例２０６：  （Ｒ）−［５（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ｂ）
５−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例１１０）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.15 (d, 9H); 2.50 (s, 3H); 2.78 (quint, 1H); 3.61 (s, 3H); 4.16 (q, 2H); 6.50 (s, 1H); 6.61-6.68 (m, 2H); 7.04 (d, 2H); 7.16- 7.34 (m, 5H); 7.63 (t, 3H); 7.84 (d, 1H); 8.23-8.28 (m, 2H); MS (ESI+): m/z = 607 [M+H]＋
【０２７８】
実施例２０７：  （Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｓ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ｂ）
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例９８）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.12 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.80 (quint, 1H); 3.63 (s, 3H); 6.67 (s, 1H); 6.72 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.25-7.38 (m, 3H); 7.64 (d, 3H); 7.81 (d, 1H); 8.32 (dd, 2H); 8.97 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 631 [M+H]＋
【０２７９】
実施例２０８：  （Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ａ）
３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例９８）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.21 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.95 (quint, 1H); 3.77 (s, 3H); 6.65 (s, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.21 (t, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.37 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.84 (dd, 3H); 8.07 (d, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.89 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 631 [M+H]＋
【０２８０】
実施例２０９：  （Ｒ）−［５（Ｒ）−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ａ）
５−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例１５８）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.23 (d, 6H); 1.87 (t, 3H), 2.51 (s, 3H); 2.97 (quint, 1H); 3.79 (s, 3H); 6.59 (s, 1H); 6.74 (s, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.20 (t, 2H); 7.31 (t, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.51 (brs, 4H); 7.62 (d, 1H); 7.83 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 626 [M+H]＋
【０２８１】
実施例２１０：  （Ｒ）−［５（Ｓ）−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ｂ）
５−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例１５８）およびメチル（Ｓ）−（＋）−マンデル酸から製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.12 (d, 6H); 1.84 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.78 (quint, 1H); 3.60 (s, 3H); 6.58 (s, 1H); 6.72 (s, 1H); 7.02 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.24-7.33 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.59-7.65 (m, 5H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 626 [M+H]＋
【０２８２】
実施例２１１：  （Ｒ）−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２、５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（ジアステレオ異性体Ａ）
３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例２２）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸メチルから４０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.39 (s, 3H); 2.52 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 6.56 (s, 1H); 6.68 (s, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.19-7.33 (m, 8H); 7.50 (d, 2H); 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 2H); 8.28 (d, 1H). MS (ESI+): m/z = 618 [M+H]＋
【０２８３】
一般手順Ｍ：鏡像異性体の形成
鏡像異性体の形成は、Zou et al. Letters in Drug Design & Discovery, 2007, 4, 185-191から適合させた。
【化１８】
2012532849.tif 000046
【化１９】
2012532849.tif 000047
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記で定義された通りである。
【０２８４】
ジアステレオ異性体Ａをメタノール（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶かし、ジアステレオ異性体Ｂをジクロロメタン（１６ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびメタノール（１１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶かした。各溶液をアルゴン下でパージし、パラジウム／活性炭（１０％）を加えた。各反応混合物をそれぞれ大気圧下、水雰囲気中、室温で１６時間攪拌した。この混合物をセライト（商標）で濾過した後、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０／５０）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。次に、残渣をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過した後に固体をＥｔ２Ｏで洗浄して対応する鏡像異性体を得た。以下の化合物を一般手順Ｍに従って製造した。
【０２８５】
実施例１８８：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０１、ジアステレオ異性体Ａ）から収率４３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.47 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.32 (d; 1H); MS (ESI+): m/z = 498 [M+H]＋; 融点:２１７℃; [α]D = −２９．４１°(ＤＭＳＯではＣ＝０．２５５)
【０２８６】
実施例１８９：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｓ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｓ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０２、ジアステレオ異性体Ｂ）から収率２３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.47 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.32 (d; 1H); MS (ESI+): m/z = 498 [M+H]＋; 融点: ２２１℃; ［α]D = ＋３２．６５°(ＤＭＳＯではＣ＝０．２４５)
【０２８７】
実施例１９０：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（５）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０３、ジアステレオ異性体Ｂ）から収率３８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.30 (d, 2H); 7.48- 7.81 (m, 7H); 8.38 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 482 [M+H]＋; 融点:２５２℃; [α]D = ＋３９．４８°(ＤＭＳＯではＣ＝０．１９５)
【０２８８】
実施例１９１：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０４、ジアステレオ異性体Ａ）から収率２４％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.29 (d, 2H); 7.50- 7.78 (m, 7H); 8.37 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 482 [M+H]＋; 融点:２５１℃; [α]D = −４４℃ (ＤＭＳＯではＣ＝０．２２５)
【０２８９】
実施例１９２：  ５（Ｒ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［５（Ｒ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０５、ジアステレオ異性体Ａ）から３９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 9H); 2.50 (s, 3H), 2.93 (quint, 1H); 4.15 (q, 2H); 6.40 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68-7.74 (m, 3H); 8.21 (brs, 1H); 8.30 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 459 [M+H]＋; [α]D = −２０．５９°(ＤＭＳＯではＣ＝０．１７０).
【０２９０】
実施例１９３：  ５（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［５（Ｓ）−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０６、ジアステレオ異性体Ｂ）から１８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.20 (d, 9H); 2.50 (s, 3H), 2.93 (quint, 1H); 4.15 (q, 2H); 6.39 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68-7.74 (m, 3H); 8.21 (brs, 1H); 8.28 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 459 [M+H]＋; [α]D = ＋３０．４５° (ＤＭＳＯではＣ＝０．２２０).
【０２９１】
実施例１９４：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｓ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｓ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０７、ジアステレオ異性体Ｂ）から３３％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.70-7.74 (m, 3H); 8.16 (d, 1H); 8.42 (d, 1H); 8.90 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 483 [M+H]＋; [α]D = ＋１８．８８°(ＤＭＳＯではＣ＝０．１８０).
【０２９２】
実施例１９５：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｒ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０８、ジアステレオ異性体Ａ）から収率２６％で製造された。1H-NMR (DMS0-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.50 (s, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.70-7.74 (m, 3H); 8.16 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 8.90 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 483 [M+H]＋; [α]D = −２５°(ＤＭＳＯではＣ＝０．２００).
【０２９３】
実施例１９６：  ５（Ｒ）−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［５（Ｒ）−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２０９、ジアステレオ異性体Ａ）から収率２０％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.20 (d, 6H); 1.84 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 6.48 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.52 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 478 [M+H]＋; [α]D = −５２．２２° (ＤＭＳＯではＣ＝０．１８０).
【０２９４】
実施例１９７：  ５（Ｓ）−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
工程２：（Ｒ）−［５（Ｓ）−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２１０、ジアステレオ異性体Ｂ）から収率２９％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.19 (d, 6H); 1.84 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.93 (quint, 1H); 6.49 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.53 (d, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.68 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 478 [M+H]＋; [α]D = ＋３７．５５° (ＤＭＳＯではＣ＝０．２４５).
【０２９５】
実施例１９９：  ３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
（Ｒ）−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イルオキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル（実施例２１１、ジアステレオ異性体Ａ）から収率２８％で製造された。1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.34 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 6.45 (s, 1H); 7.20 (dd, 4H); 7.52-7.65 (m, 5H); 8.33 (d; 1H); MS (ESI+): m/z = 470[M+H]＋; 融点:２１５℃; [α]D = −３８．１４(ＤＭＳＯではＣ＝０．２１５)
【０２９６】
実施例１９８：  Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−メタンスルホンアミド
３−クロロ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンおよびメタンスルホンアミド（実施例２１２）から収率２１％で製造された。1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) 1.28 (d, 6H); 2.59 (s, 3H); 2.95 (quint, 1H); 3.03 (s, 3H); 6.45 (s, 1H); 6.83 (d, 2H); 6.91-6.98 (m, 2H); 7.09- 7.15 (m, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 8.65 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 575 [M+H]＋ ; [α]D = −７１．７９° (ＤＭＳＯではＣ＝０．１９５).
【０２９７】
一般手順Ｎ
【化２０】
2012532849.tif 000048
メタノール（１０ｍｌ）中、１Ｈ−テトラゾール３．８９ｍｍｏｌ（１当量）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド３．８９ｍｍｏｌ（１当量）および水酸化カリウム３．８９ｍｍｏｌ（１当量）の混合物を２４時間還流させた後、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンに溶かし、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製してアルデヒドを得た。
【０２９８】
中間体１４：  ４−テトラゾール−１−イルメチル−ベンズアルデヒド
手順Ｎに従い、１Ｈ−テトラゾールおよび４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドから収率４４％で製造された。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 5.70 (s, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.93 (d, 2H); 8.62 (s, 1H); 10.03 (s, 1H)
【０２９９】
中間体１５：  ４−テトラゾール−２−イルメチル−ベンズアルデヒド
手順Ｎに従い、１Ｈ−テトラゾールおよび４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドから収率２６％で製造された。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 5.88 (s, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 8.55 (s, 1H); 10.01 (s, 1H)
【０３００】
一般手順Ｐ
【化２１】
2012532849.tif 000049
アセトニトリル（５ｍｌ）中、１Ｈ−トリアゾール１．７ｍｍｏｌ（１当量）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド１．７ｍｍｏｌ（１当量）および水酸化カリウム１．７ｍｍｏｌ（１当量）の混合物を７時間３０分還流させた。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、分離されたアルデヒドを得た。
【０３０１】
中間体１７：  ４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ベンズアルデヒド
手順Ｐに従い、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドから収率５９％で製造された。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 5.66 (s, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.88 (d, 2H); 10.01 (s, 1H)
【０３０２】
中間体１８：  ４−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−ベンズアルデヒド
手順Ｐに従い、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドから収率２５％で製造された。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 5.69 (s, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.66 (s, 2H); 7.86 (d, 2H); 9.99 (s, 1H)
他の手順
以下の化合物および中間体化合物を下記のような特定の手順に従って製造した。
【０３０３】
実施例９１：  ３−メトキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
０℃にて、ＤＭＦ（８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例２２）の攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を少量ずつ加えた。０℃で３０分攪拌した後、ヨードメタン（１．５当量）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、標題化合物を収率７％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.37 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 6.47 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.61 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 8.32 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 484 [M+H]＋; 融点: ２０６−２０７℃
【０３０４】
実施例９２：  ５−（４−イソプロピル−フェニル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびメタノール（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、３−ヒドロキシ−５−（４−イソプロピル−フェニル）−４−（４−メチル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例８）（１当量）の溶液に、トリメチルシリル−ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｎの溶液、１．２当量）を室温で加えた。この反応混合物を室温で５時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、ＴＬＣによって決定された適当な勾配を用い、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、所望の化合物を収率６１％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.05 (d, 6H); 2.36 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 2.71 (quint, 1H); 3.86 (s, 3H); 6.44 (s, 1H); 7.03 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 8.27 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 442 [M+H]＋; 融点: ２４８−２４９℃
【０３０５】
実施例１１９：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−［６−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−ピリダジン−３−イル］−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ピリジン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、１当量の１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例１１８）に、４−ニトロチオフェノール（２当量）を加えた。この溶液を一晩還流させた後、水で希釈した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄した後、濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を精製し、収率６１％で標題化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.18 (d, 6H); 2.88 (quint, 1H); 6.34 (s, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.63 (d, 4H); 7.72 (d, 1H); 8.20 (d, 2H), 8.54 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 637 [M+H]＋; 融点: １９４−２０９℃.
【０３０６】
実施例１３８：  ３−クロロ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
０℃にて、乾燥ジクロロメタンおよび乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中、実施例６１（１当量）の溶液に塩化オキサリル６．０３ｍｍｏｌ（３当量）を加えた。この混合物を０℃で４時間攪拌した後、１０％ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を収率２９％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.21 (d, 6H); 2.56 (s, 3H); 2.96 (quint, 1H); 6.73 (s, 1H); 7.27 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.64 (d, 1H); 7.80 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 516 [M+H]＋; 融点:２９３℃.
【０３０７】
実施例１４９：  Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−２−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−メタンスルホンアミド
窒素下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中メタンスルホンアミド（１．２当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で３０分攪拌し、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例１３８（１当量）を加えた。この混合物を室温で１５分攪拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣにより精製して収率８％で標題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) 1.28 (d, 6H); 2.56 (s, 3H); 2.95 (quint, 1H); 3.04 (s, 3H); 6.49 (s, 1H); 6.83 (d, 2H); 6.91-6.95 (m, 2H); 7.09-7.13 (m, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.62 (d, 1H); 8.53 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 575 [M+H]＋
【０３０８】
実施例１７１：  ３−イソプロピルアミノ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
窒素下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、イソプロピルアミン（１．２当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で４０分攪拌し、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−クロロ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例１３８）（１当量）を加えた。この混合物を室温で３０分攪拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を収率１７％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.08 (d, 6H); 1.23 (d, 6H); 2.46 (s, 3H); 2.92 (quint, 1H); 3.50 (quint, 1H); 6.19 (s, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.67 (d, 2H); 6.86 (dd, 2H), 7.58 (dd, 3H); 8.28 (d, 1H); 11.26 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 539 [M+H]＋
【０３０９】
実施例１８２：  ３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−｛４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−フェニル｝−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
ＥｔＯＨ（２１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−｛４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−フェニル｝−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例２００）の溶液に、ＨＣｌ、６Ｎ（２１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、１０％重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンで希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（２〜３滴）を含むＥｔ２Ｏ中で摩砕した。濾過した後、固体を真空乾燥させて３−ヒドロキシ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５−［４−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−フェニル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを収率１８％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.20 (d, 6H); 2.50 (s, 3H); 2.89 (quint, 1H); 6.39 (s, 1H); 6.90 (d, 2H); 7.30 (dd, 4H); 7.55 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 8.32 (brs, 2H); 13.64 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 497 [M+H]＋
【０３１０】
実施例２１２：  ３−クロロ−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−５（Ｒ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
０℃にて、乾燥ジクロロメタンおよび乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中、実施例１８８（１当量）の溶液に、塩化オキサリル６．０３ｍｍｏｌ（３当量）を加えた。この混合物を０℃で４時間攪拌した後、１０％ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を収率４１％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.21 (d, 6H); 2.56 (s, 3H); 2.96 (quint, 1H); 6.73 (s, 1H); 7.27 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.64 (d, 1H); 7.80 (d, 2H); 8.33 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 516 [M+H]＋; [α]D = ＋１３１．５７(ＤＭＳＯではＣ＝０．２８５).
【０３１１】
中間体１１：  ５−イソプロポキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド
ＤＭＦ（３．４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（１当量）および２−ブロモプロパン（１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間攪拌した後、水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して標題化合物を収率８２％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.40 (d, 6H); 4.70 (quint, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.38 (d, 1H); 9.97 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 166 [M+H]＋
【０３１２】
中間体１２：  ５−エトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド
ＤＭＦ（３．４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（１当量）およびブロモエタン（１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間攪拌した後、水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して標題化合物を収率９０％で得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.48 (t, 3H); 4.16 (q, 2H); 7.27 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H); 8.41 (d, 1H); 9.97 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 152 [M+H]＋
【０３１３】
中間体１９：  （４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−ベンズアルデヒド）
アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３当量）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−テトラゾール（１当量）を加えた。この反応混合物を５時間還流させ、真空濃縮した。粗生成物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して中間体１９を収率８６％で得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 5.47 (s, 2H); 7.38 (brs, 5H); 7.53 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 10 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 281 [M+H]＋
【０３１４】
中間体２０：  ４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド
ジオキサン（３．６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、中間体２７の溶液に、活性化した酸化マンガン（ＩＶ）（５当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をセライト（商標）で濾過した後、ＳＰＥ（２ｇ）で濾過し、濾液を真空濃縮して４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（中間体２０）を定量的収率で得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.28 (dt, 2H); 5.91 (t, 0.25H); 6.13 (t, 0.5H); 6.35 (t, 0.25H); 7.04 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 9.92 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 187 [M+H]＋
【０３１５】
中間体２６：４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート（１当量）の溶液に、フッ化カリウム（１当量）を加えた。この混合物を室温で１５分攪拌した。この反応混合物を真空濃縮した。粗生成物にＥｔ２Ｏを加え、この溶液を真空濃縮した。この混合物をＤＭＳＯ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＭＳＯ（０．７ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを加えた。この溶液をアルゴン下でパージし、密閉試験管内で１２０℃にて２１時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを収率４３％で得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.25 (dt, 2H); 5.90 (t, 0.25H); 6.12 (t, 0.5H); 6.34 (t, 0.25H); 6.94 (d, 2H); 8.02 (d, 2H); MS (ESI+): m/z = 217 [M+H]＋
【０３１６】
中間体２７：［４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノール
アルゴン雰囲気下、０℃にて、乾燥ＴＨＦ（２．４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、中間体２６の溶液に、ＬｉＡ1H４（１．５当量）を滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応を水と氷で急冷し、セライト（商標）で濾過した。濾液をジクロロメタンで２回抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して［４−（１，１−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メタノールを収率８１％で得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.19 (dt, 2H); 4.64 (brs, 2H); 5.86 (t, 0.25H); 6.09 (t, 0.5H); 6.31 (t, 0.25H); 6.91 (d, 2H); 7.32 (d, 2H)
【０３１７】
中間体２１：  ４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸エチルエステル
０℃にて、ＥｔＯＮａの溶液（Ｎａ（１．３当量）およびエタノールを用いてin situで製造）に４−メチルスルホニルアセトフェノン（１当量）を加えた。この混合物を４５分攪拌した後、シュウ酸ジエチルを滴下した。この混合物を一晩還流させた後に濃縮して粗化合物を得、これを酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ  １Ｎ、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を収率５３％で得た。1H- NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.31 (t, 4H); 4.32 (q, 2H); 7.15 (s, 1H); 8.10 (d, 2H); 8.30 (d, 1H); MS (ESI+): m/z = 299 [M+H]＋
【０３１８】
中間体２２：  ２，４−ジオキソ−４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−酪酸エチルエステル
０℃にて、ＥｔＯＮａの溶液（Ｎａ（１．３当量）およびエタノールを用いてin situで製造）に、４−（１−ピロリジノ）アセトフェノン（１当量）を加えた。この混合物を４５分攪拌した後、シュウ酸ジエチルを滴下した。この混合物を一晩還流させた後に真空濃縮して粗生成物を得た。これを酢酸エチルで希釈し、をＨＣｌ、１Ｎ、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して標題化合物を収率６３％で得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.40 (t, 3H); 2.03-2.08 (m, 4H); 3.37-3.43 (m, 4H); 4.38 (q, 2H); 6.56 (d, 2H); 6.99 (s, 1H); 7.91 (d, 2H); 15.91 (brs, 1H); MS (ESI+): m/z = 290 [M+H]＋
【０３１９】
中間体２３：  ４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、４−フルオロベンズアルデヒド（１当量）の溶液に、５−メチル−イソキサゾール−３−オール（１．１当量）および炭酸カリウム（１当量）を加えた。この溶液を還流下で３時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＮａＯＨ  １Ｎ、次いでブラインで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した後、Ｅｔ２Ｏ中で摩砕した。濾過した後、濾液を真空濃縮して４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを収率４８％で得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.40 (s, 3H); 6.28 (s, 1H); 7.44 (d, 2H); 7.99 (d, 2H); 9.98 (s, 1H)
【０３２０】
中間体２４：  ３−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
０℃、窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、３−ブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１．２当量）を加えた。この溶液を０℃で２０分攪拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．２当量）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して標題化合物を得た。粗化合物３−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを精製せずに工程２で用いた。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.00 (t, 9H); 0.92 (t, 2H); 3.64 (t, 2H); 5.44 (s, 2H); 8.13 (s, 1H)
【０３２１】
中間体２５：  ４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−ベンズアルデヒド
窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３当量）を加えた。この溶液を室温で３０分攪拌した後、乾燥ＤＭＦ（２．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の中間体２４（１当量）を加えた。この混合物を還下で６時間１５分攪拌し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、次いでブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して４−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−ベンズアルデヒドを得た。1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 0.00 (t, 9H); 0.94 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 5.88 (s, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 9.91 (s, 1H); 9.99 (s, 1H)
【０３２２】
ＩＩ  本発明による化合物の生物学的試験
本発明による化合物を次のようにそれらの抗Ｃ型肝炎活性に関して試験した。
【０３２３】
材料および方法
細胞培養：
ヒト肝細胞腫Ｈｕｈ−７細胞系統は、１０％ＳＶＦ、４ｍＭグルタミン、０．５Ｍピルビン酸Ｎａ、１％ペニストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ−１２中で維持された。ＨＣＶレプリコンを含むＨｕｈ−７細胞系統Ｈｕｈ−９．１３およびＬｕｃ  Ｎｅｏ  ＥＴ(Reblikon)は、１０％ＳＶＦ、２ｍＭグルタミンおよび１×ＮＥＡＡ、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ中で維持された。レプリコン細胞は、特に断りのない限り、レプリコンＨｕｈ−９．１３の場合には１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を、Ｌｕｃ  Ｎｅｏ  ｅｔレプリコンの場合には０．５ｍｇ／ｍｌを添加した培地で維持した。Ｈｕｈ−７およびＨＣＶレプリコン細胞系統は、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で維持した。細胞は密集前にトリプシンＥＤＴＡ  １×で解離させた。
【０３２４】
プラスミドの構築：
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ遺伝子型１ｂをコードするｃＤＮＡをＧａｌ４−ＤＮＡ結合ドメインとインフレームでクローニングした。２１個のアミノ酸のＣ末端欠失によりトランスメンブランドメインが除去されたタンパク質が発現された。ＮＳ５ＢΔ２１／Ｇａｌ４ＤＢＤ融合タンパク質の発現はＳＶ４０初期プロモーターの制御下にあった。３ＤセンサーペプチドをＶＰ１６活性化ドメインと、インフレームとでクローニングした。３Ｄセンサー／ＶＰ１６  ＡＤ融合タンパク質の発現はＣＭＶプロモーターの制御下にあった。ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現は、［標的タンパク質／コンフォメーション感受性ペプチド／ＶＰ  １６ＡＤ］複合体によって誘導可能であった。
【０３２５】
３Ｄスクリーンアッセイ：
３Ｄスクリーンアッセイは、標的タンパク質の三次元構造を改変する、従ってそれらの生物活性を阻害する化学的存在を同定するために設計されたリポーター遺伝子アッセイである（ＷＯ２００６／０４６１３４号公報）。これは単一標的の細胞系アッセイである。要するに、リポーター遺伝子の発現は、短いペプチド（後に３Ｄセンサーと命名）と標的タンパク質の天然コンフォメーションの相互作用に依存する。標的タンパク質のコンフォメーションが改変されると、３Ｄセンサーと標的タンパク質との間の相互作用が乱れ、リポーター遺伝子がもはや発現されなくなる。コンフォメーションの改変はリポーター遺伝子の発現の欠如によって確認される。ＮＳ５Ｂ  ３ＤスクリーンプラットフォームはＨｕｈ−７細胞系統において、それぞれ
（ｉ）ＨＣＶ  ＮＳ５ＢΔ２１／Ｇａｌ４−ＤＢＤ融合タンパク質
（ｉｉ）３ＤセンサーペプチドＩ４／ＶＰ１６融合タンパク質
（ｉｉｉ）ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子
をコードする３つの発現ベクターの一時的トランスフェクションによって作製した。
【０３２６】
Ｈｕｈ−７細胞はトランスフェクションの前日に解離し、Ｔ１７５フラスコに３０ｍｌの培養培地中１０７細胞の密度で播種した。等モル比のベクターを、最適化したｊｅｔＰＥＩトランスフェクションプロトコール(PolyPlus Transfection, Illkirch, France)に従い、総ＤＮＡ１０μｇ／１０６細胞で細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションは、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で２時間行った。２時間後、細胞を解離し、９６ウェルプレートに９０μｌ培養培地中、２５，０００細胞／ウェルの密度で播種した。播種２時間後に１０μｌの供試化合物を加えた。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。細胞を化合物の存在下で２４時間インキュベートし、その後、ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現を定量した。要するに、培養培地を除去し、１２５ｍＭトリスリン酸ｐＨ７．８、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、５０％グリセロールおよび５％トリトンを含有する溶解バッファー１００μｌを添加することによって細胞を溶解した。プレートを１３００ｒｐｍで１０分ボルテックスにかけた。細胞溶解液をＯｐａｑｕｅＷｈｉｔｅアッセイ９６ウェル平底プレートに移した。１００μｌのルシフェリン溶液１×を各ウェルに加えた。ルシフェリン溶液は、４０ｍＭトリスリン酸ｐＨ７．８、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、６７ｍＭ  ＤＴＴ、２．１４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．４ｍＭ  ＭｇＳＯ４、４．７×１０ー４Ｍルシフェリン、５．３×１０ー４Ｍ  ＡＴＰおよび２．７×１０ー４Ｍアセチル補酵素Ａを含んだ。すぐに発光をＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ  Ｐｌｕｓ  ＬＢ  ９６Ｖ照度計を用い、積算０．５秒で測定した。阻害は、下記式を用いて算出した：
阻害率（％）＝（１−（測定値／平均最大値））＊１００
平均最大値＝化合物が存在しない場合のシグナル
【０３２７】
レプリコンアッセイ
レプリコンＬｕｃ  Ｎｅｏ  ＥＴは、二シストロン性の発現構築物である(Lohmann et al, 1999, Science 285, 110-113)。要するに、ＨＣＶゲノムの構造遺伝子が、異種配列、すなわち、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴ）および脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）の内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）をコードする遺伝子に置き換わっている。従って、この二シストロン性構築物は、次のエレメント：ＨＣＶ−ＩＲＥＳヌクレオチド１−３８９、ＮＰＴ遺伝子、ＮＳ２またはＮＳ３からゲノムのオーセンティックな３’末端までの下流ＨＣＶ配列の翻訳を指令するＥＭＣＶ−ＩＲＥＳから構成される。ＨＣＶポリタンパク質は、細胞培養適応突然変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０１、Ｋ１８４６Ｔを保有する。Ｇ４１８耐性は、高い量のレプリコンを含む細胞にのみ存在し得る。
【０３２８】
Ｌｕｃ  Ｎｅｏ  ＥＴレプリコン
化合物添加の前日に細胞を解離し、９６ウェルプレートに、ウェル当たり最終容量９０μｌの培養培地中、終濃度７７７７７．７７細胞／ｍｌ−１．ｗｅｌｌ−２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で２４時間維持した。播種２４時間後に１０μｌの供試化合物を加えた。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。細胞を化合物の存在下で７２時間インキュベートし、その後、ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現を定量した。要するに、培養培地を除去し、１２５ｍＭトリスリン酸ｐＨ７．８、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、５０％グリセロールおよび５％トリトンを含有する溶解バッファー１００μｌを添加することによって細胞を溶解した。プレートを１３００ｒｐｍで１０分ボルテックスにかけた。細胞溶解液をＯｐａｑｕｅＷｈｉｔｅアッセイ９６ウェル平底プレートに移した。１００μｌのルシフェリン溶液１×を各ウェルに加えた。ルシフェリン溶液は、４０ｍＭトリスリン酸ｐＨ７．８、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、６７ｍＭ  ＤＴＴ、２．１４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．４ｍＭ  ＭｇＳＯ４、４．７×１０ー４Ｍルシフェリン、５．３×１０ー４Ｍ  ＡＴＰおよび２．７×１０ー４Ｍアセチル補酵素Ａを含んだ。すぐに発光をＢｅｒｔｈｏｌｄ  Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ  Ｐｌｕｓ  ＬＢ  ９６Ｖ照度計を用い、積算０．５秒で測定した。阻害は、下記式を用いて算出した：
阻害率（％）＝１−［（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド）／（ＲＬＵシグナル−ＲＬＵバックグラウンド）］
【０３２９】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ酵素アッセイ
アッセイ条件
アッセイは、２０ｍＭトリスｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、１７Ｕ  ＲＮａｓｉｎ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％ＤＭＳＯ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、各０．５ｍＭの３種のＮＴＰ（ＡＴＰ、ＣＴＰ、ＧＴＰ）、８６ｎＭ  ＲＮＡ鋳型（ＨＣＶの３’末端に由来する３４１ｎｔ、ＲＮＡ鎖を除く）、５０ｎＭの精製ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ（２１個のＣ末端アミノ酸を欠失）および２μＣｉ［３Ｈ］ＵＴＰ（４６Ｃｉ．ｍｍｏｌー１）を含有する総容量２０μｌで行った。この反応混合物を２５〜３０℃で２時間インキュベートし、放射性標識された生成物を、１０％ＴＣＡを添加することによって沈殿させた。組み込まれた放射能を、Ｗａｌｌａｃシンチレーションカウンターで計数することにより定量した。この完全なＲｄＲｐ反応混合物に漸増濃度の供試化合物を加えた。２５〜３０℃で２時間インキュベートした後、標識生成物の量を上記のように測定した。酵素を含まない完全混合物に相当する陰性対照と酵素を含むが化合物を含まない陽性対照の、２種類の対照反応を行った。各実験において、試験サンプルおよび対照サンプルは２反復とする。
供試化合物の阻害能の評価
【０３３０】
各化合物濃度での活性レベルを式で表した：
活性（％）（試験管）={(３Ｈｃｐｍ試験管−３Ｈｃｐｍ陰性対照)/(３Ｈｃｐｍ陽性対照−３Ｈｃｐｍ陰性対照)}×１００
ＩＣ５０値は、ポリメラーゼ活性を５０％低下させる化合物濃度として算出した。
結果を以下の表に示す。
【０３３１】
表１：  ３Ｄスクリーンアッセイの結果
【表１】
2012532849.tif 000050
【０３３２】
【表２】
2012532849.tif 000051
表２：  レプリコンアッセイの結果
【０３３３】
【表３】
2012532849.tif 000052
表３：  ＲｄＲｐ酵素アッセイの結果
実施例６３：  １０μＭにおいて５０％の阻害
【０３３４】
参考文献
2012532849.tif 000053
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月19日(2011.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
【化１】
2012532849.tif 000059
［式中、
ｎは０、１、または２から選択される整数であり、有利にはｎ＝０であり、
Ｙは酸素原子または硫黄原子、有利には酸素原子を表し、
Ｃ＝ＺはＣＨ２を表すか、あるいは
Ｚは酸素原子、−ＣＨ−Ｒ基、または−Ｎ−ＯＲ基を表し、ここで、Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、またはＯ−保護基、有利には、酸素原子または−Ｎ−ＯＲ基を表し、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基を表し、
Ｒ１は、
フェニル基、または
酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し、
該フェニル基およびヘテロアリール基は、特にフェニルまたは６員ヘテロアリール基のパラ位において、下記により置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・−ＣＮ基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・フェニル基、
・酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員の複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｒ２は
フェニル基、または
酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し、
該フェニル基およびヘテロアリール基は、下記の中から、独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基により置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・−ＯＨ基、
・−ＣＮ基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・フェニル基、
・−Ｏ−フェニル基、
・酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、もしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換されていてもよく、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに
・窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換されていてもよい）、
Ｒ３は、下記式ＩＩで表される基であり：
【化２】
2012532849.tif 000060
｛式中、
Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表すか、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが窒素原子を表すか、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、有利には、
Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立して
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で、−Ｏ−アリール基で、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはアリール基を表す）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、またはフェニル基で置換されていてもよい）、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＮ基、
・−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−アリール基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、かつ＊は別の基との結合に関わる位置を示す｝、
あるいは
唯一のヘテロ原子として１個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基のいずれかを表し、該ヘテロアリール基は、下記により置換されていてもよく、有利には該６員ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＮ基で置換され：
ハロゲン原子、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基はフェニル基で置換されていてもよい）、
−ＯＨ基、
−ＣＯＯＨ基、
−ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基もしくはＣＯＯＣ１アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−ＣＮ基、
＝Ｏ基、
−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−ＳＯ２−アリール基、
−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｒ４は、
−ＯＨ基、または
−ハロゲン原子、または
−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（ここで、該アルキル基はフェニル基で置換されていてもよい）、有利には−Ｏ−（ＣＨフェニル）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、
−ＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、または
−ＮＨＳＯ２Ｒ６基（ここで、Ｒ６は水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）
を表し、
ただし、式Ｉで表される化合物は下記の化合物に一致しない：
【化３】
2012532849.tif 000061
2012532849.tif 000062
］。
【請求項２】
Ｒ３が下記式ＩＩの基を表す、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
【化４】
2012532849.tif 000063
［式中、
Ｘが窒素原子を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが窒素原子を表し、または
Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、有利には、Ｘが−Ｃ−Ｒ９基を表し、かつＹが−Ｃ−Ｒ８基を表し、および
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は互いに独立して
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で、−Ｏ−アリール基で、もしくは−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはアリール基を表す）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＮ基、
・−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−アリール基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表し、かつ、＊は別の基との結合に関わる位置を示す］。
【請求項３】
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、特に、メチル基、または−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）を表す、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項４】
Ｒ２が、下記の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個の基で、より有利にはパラ位において、置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
ハロゲン原子、
−ＯＨ基、
−ＣＮ基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、
フェニル基、
−Ｏ−フェニル基、
酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、
−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換されていてもよく、アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに
窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【請求項５】
Ｒ１が下記により、有利にはパラ位において場合により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
ハロゲン原子、
−ＣＮ基、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
フェニル基、
酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、
窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【請求項６】
Ｒ３が、唯一のヘテロ原子として１個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基が下記によりで置換されていてもよく、有利には、６員ヘテロアリール基がＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＮ基で置換される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくはラセミ混合物：
ハロゲン原子、
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、
−ＯＨ基、
−ＣＯＯＨ基、
−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはＣＯＯＣ１アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
−ＣＮ基、
＝Ｏ基、
−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−ＳＯ２−アリール基、
−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）。
【請求項７】
Ｒ４が−ＯＨ基または−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項８】
下記化合物から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
【化５】
2012532849.tif 000064
2012532849.tif 000065
2012532849.tif 000066
2012532849.tif 000067
2012532849.tif 000068
2012532849.tif 000069
2012532849.tif 000070
2012532849.tif 000071
2012532849.tif 000072
2012532849.tif 000073
2012532849.tif 000074
2012532849.tif 000075
2012532849.tif 000076
2012532849.tif 000077
2012532849.tif 000078
2012532849.tif 000079
2012532849.tif 000080
2012532849.tif 000081
2012532849.tif 000082
2012532849.tif 000083
2012532849.tif 000084
2012532849.tif 000085
2012532849.tif 000086
2012532849.tif 000087
2012532849.tif 000088
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、薬学上許容される希釈剤または担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
さらなる抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ＨＩＶ薬、およびその混合物からなる群から選択されるものを含んでなる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項９もしくは１０のいずれか一項に記載の組成物、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１に記載された式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｕ）、もしくは（ｖ）で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物。
【請求項１２】
ウイルス感染を治療または予防するために抗ウイルス薬として用いるための、下記式Ｉで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物：
【化６】
2012532849.tif 000089
［式中、
ｎは０、１、または２から選択される整数であり、有利にはｎ＝０であり、
Ｙは酸素原子または硫黄原子、有利には酸素原子を表し、
Ｃ＝ＺはＣＨ２を表すか、あるいは
Ｚは酸素原子、−ＣＨ−Ｒ基、または−Ｎ−ＯＲ基を表し、ここで、Ｒは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環式基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、またはＯ−保護基、有利には、酸素原子または−Ｎ−ＯＲ基を表し、ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯＯＨ基を表し、
Ｒ１は、
フェニル基、または
酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し、
該フェニル基およびヘテロアリール基は、下記により、特にフェニルまたは６員ヘテロアリール基のパラ位において、置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・−ＣＮ基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・フェニル基、
・酸素、窒素、および硫黄原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員、６員、もしくは７員の複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
Ｒ２は
フェニル基、または
酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基を表し、
該フェニル基およびヘテロアリール基は、下記の中から独立して選択される１以上の基、有利には１個または２個の基で置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・−ＯＨ基、
・−ＣＮ基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、または酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基（ここで、該シクロアルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・フェニル基、
・−Ｏ−フェニル基、
・酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、
・−Ｏ−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（５員または６員ヘテロアリール）基（ここで、該ヘテロアリール基は酸素、硫黄、および窒素原子、有利には窒素および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含み、該ヘテロアリール基は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基もしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３基で置換されていてもよく、該アルキル基はハロゲン原子で置換されていてもよい）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（６員複素環式）基（ここで、該複素環式基は窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む）、
・−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）、ならびに
・窒素、硫黄、および酸素原子、有利には窒素原子からなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む６員複素環式基（該複素環式基は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換されていてもよい）、
Ｒ３は、
唯一のヘテロ原子として１個、２個、もしくは３個の窒素原子、有利には２個または３個の窒素原子を含む６員ヘテロアリール基を表し、該ヘテロアリール基は
・ハロゲン原子、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基で、−Ｏ−アリール基で、もしくは−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、またはアリール基を表す）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、
・１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、
・−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で、もしくはフェニル基で置換されていてもよい）、
・−ＯＨ基、
・−ＣＯＯＨ基、
・−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（ここで、該アルキル基は１以上のハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されていてもよい）、
・−ＣＮ基、
・＝Ｏ基、
・−ＳＯ２−フェニル−ＮＯ２基、
・−Ｓ−フェニル−ＮＯ２基、
・−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−アリール基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
・−ＳＯ２−ＮＨ−アリール基、
・窒素、硫黄、および酸素原子からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む６員複素環式基、または
・−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は互いに独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す）で置換されていてもよく、有利には、該６員ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基または−ＣＮ基で置換され、
Ｒ４は、
−ＯＨ基、または
−ハロゲン原子、または
−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、または
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（ここで、該アルキル基はフェニル基で置換されていてもよい）、有利には−Ｏ−（ＣＨフェニル）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、
−ＮＨＲ５基（ここで、Ｒ５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）、または
−ＮＨＳＯ２Ｒ６基（ここで、Ｒ６は水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基を表す）
を表す］。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎の治療に用いるための、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記化合物からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の使用のための化合物：
【化７】
2012532849.tif 000090
2012532849.tif 000091
2012532849.tif 000092
2012532849.tif 000093
2012532849.tif 000094
2012532849.tif 000095
2012532849.tif 000096
2012532849.tif 000097
2012532849.tif 000098
2012532849.tif 000099
2012532849.tif 000100
2012532849.tif 000101
2012532849.tif 000102
2012532849.tif 000103
2012532849.tif 000104
2012532849.tif 000105
2012532849.tif 000106
2012532849.tif 000107
2012532849.tif 000108
2012532849.tif 000109
2012532849.tif 000110
2012532849.tif 000111
2012532849.tif 000112
2012532849.tif 000113
2012532849.tif 000114
2012532849.tif 000115
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス複製阻害剤として用いるための、請求項１２に記載された式Ｉで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物または請求項１４に記載された式１、３〜１０、１４〜６４、６６、６７、７４〜８０、８２〜１０６、および１０８〜２１２で表される化合物からなる群から選択される、化合物。
【請求項１６】
特にＨＩＶ疾患に罹患していない患者において、肝炎治療に同時使用、個別使用、または逐次使用するための組合せ製剤としての、請求項１２に記載された式Ｉで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、同位体、光学異性体、ジアステレオ異性体、もしくはラセミ混合物と、少なくとも別の抗ウイルス薬、特に、リバビリン、インターフェロン、ＨＣＶヘリカーゼ阻害、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ薬、およびその混合物からなる群から選択されるものを含有する、製品。
【国際調査報告】
2012532849.tif 000116
2012532849.tif 000117
2012532849.tif 000118
2012532849.tif 000119