(57)【要約】  本発明は、好中球優位の炎症性疾患の治療において、特に好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療において有用な式（Ｉ）  【化１】2012516305.tif 000089［式中、Ｒ６は、      （ｉ）無置換の、またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３  アルキルから選択される基によって末端炭素原子において置換された、または、−       Ｃ１−８アルキルが分岐している場合、２個の各末端炭素原子においてヒドロキシル基により置換されていてもよい、−Ｃ１−８アルキル、      （ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子が、場合によって介在していてもよい、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−４アルキル、      （ｉｉｉ）Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−３アルキルを表すＣＨ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、但し、Ｒ７とＲ８が両方とも同時にＨを表さない、      （ｉｖ）Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される最大２個のヘテロ原子を含有し、無置換の、または−Ｃ１−３アルキルによって置換された、四−六員の複素環式環、      （ｖ）無置換の、またはハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＮＨ２から独立して選択される１〜３個の基によって置換された五−六員ヘテロ芳香環、      （ｖｉ）アリール基が無置換、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−アリール、      （ｖｉｉ）−Ｃ３−７シクロアルキル、または      （ｖｉｉｉ）無置換の、またはハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＮＨ２から独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニル      を表す。］の２’−Ｏ−置換１４員または１５員アザライドマクロライドまたはこれらの塩、これらの製造の方法、治療剤としてのこれらの使用、およびこれらの塩に関する。
2012516305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
【化１】
2012516305.tif 000086
［式中、
Ａは二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＣＨ（ＮＲ１０Ｒ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１２）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、
Ｒ１は下記式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル基を表し、
【化２】
2012516305.tif 000087
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ３を表し、
Ｒ３はＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルを表し、または、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子共に下記式（ｂ）の環状炭酸エステル基を形成し：
【化３】
2012516305.tif 000088
Ｒ４はＨを表し、または、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と共に式（ｂ）の環状炭酸エステル基を形成し、
Ｒ５はＨ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルを表し、
Ｒ６は、
（ｉ）無置換の、またはヒドロキシ、−Ｃ１−３アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３ アルキルから選択される基によって末端炭素原子において置換された、または、−Ｃ１−８アルキルが分岐している場合、２個の各末端炭素原子においてヒドロキシル基により置換されていてもよい、−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子が、場合によって介在していてもよい、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−３アルキルを表すＣＨ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、但し、Ｒ７とＲ８が両方とも同時にＨを表さない、
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される最大２個のヘテロ原子を含有し、無置換の、または−Ｃ１−３アルキルによって置換された、四−六員の複素環式環、
（ｖ）無置換の、またはハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＮＨ２から独立して選択される１〜３個の基によって置換された五−六員のヘテロ芳香環、
（ｖｉ）アリール基が無置換、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、およびヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−アリール、
（ｖｉｉ）−Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｖｉｉｉ）無置換の、またはハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＮＨ２から独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニル
を表し、
Ｒ９はＨまたは−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を表し、
Ｒ１２は−ＯＲ１３であり、
Ｒ１３はＨ、または無置換の、またはシアノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、および−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ３−６アルケニルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
かつ、
ａは２〜６の整数である］。
【請求項２】
Ａが、Ｒ９が−Ｃ１−４アルキルである二価ラジカル−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１および請求項２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、末端炭素原子で−Ｃ１−３アルコキシによって置換された−Ｃ１−８アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ａが３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
２’−Ｏ−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（プロパノイルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ−メチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−イソロイシルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−メチオニルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［４−（メチルオキシ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［５−（メチルオキシ）−５−オキソペンタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（３−フラニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（５−メチル−２−ピラジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（エチルオキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２−ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（２，５−ジメチル−３−フラニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２，５−ジヒドロキシフェニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（２−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（５−アミノ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（３−アミノ−２−ピラジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（１−メチル−Ｌ−プロリル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（３−メチルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
２’−Ｏ−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１１】
２’−Ｏ−｛３−［（エチルオキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１２】
塩が薬学上許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群から選択される、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療を必要とする対象における、治療方法。
【請求項１４】
治療を必要とする対象がヒトである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、およびｂ）一種または二種以上の薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬療法に用いられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群から選択される、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１９】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２１】
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩。。
【請求項２２】
ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩、およびｂ）一種または二種以上のさらなる治療上活性な医薬を含む、組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の治療に有用な２’−Ｏ−置換１４員マクロライドおよび１５員アザライドマクロライドに関する。より詳しくは、本発明は、好中球優位の炎症性疾患の治療において、特に好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療において有用な２’−Ｏ−置換１４員マクロライドおよび１５員アザライドマクロライド、これらの調製の方法、治療剤としてのこれらの使用、ならびにこれらの塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、感染症、外傷およびアレルギーなどの様々な損傷の、人体への最終共通路である。それは、炎症細胞の動員および活性化ならびに前炎症性媒介物質の産生を伴う免疫系の活性化を特徴とする。
【０００３】
ほとんどの炎症性疾患は、単球／大食細胞、顆粒球、血漿細胞、リンパ球および血小板を含む炎症細胞の異なる比率の増強された蓄積を特徴とする。組織内皮細胞および線維芽細胞と共に、これらの炎症細胞は、局部の組織損傷を引き起こす複雑な一連の脂質、成長因子、サイトカインおよび破壊酵素を放出する。
【０００４】
炎症反応の１つの形態は、宿主側防御の主成分である好中球の多形核白血球（ＰＭＮ、すなわち好中球）による炎症を起こした組織の浸潤を特徴とする好中球の炎症である。好中球は、種々様々の刺激によって活性化し、それらが枢要な役割を果たす場合には、いくつかの臨床症状および疾患に関与する。そのような疾患は、主な好中球の活性化事象（Ｗｉｔｋｏ−Ｓａｒｓａｔら、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０００）８０（５），６１７−６５３、Ｖの６３８ページ、表３）に従って分類することができる。細胞外の細菌による組織感染症は、この炎症反応の原型を表す。他方では、様々な非感染疾患は、好中球の脈管外の動員を特徴とする。これらの非感染炎症性疾患は、間欠性再起（例えば慢性関節リウマチ(rheumatoid arthritis)などの自己免疫疾患の発赤）または土台となる免疫機能障害から生じる炎症性シグナルの継続的な発生（例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の結果であり得る。非感染炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、び漫性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉鎖性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、気腫、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、急性呼吸窮迫症候群または呼吸窮迫症候群、ＲＤＳとしても知られる）、ならびに糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬および脈管炎などのある種の皮膚病を含む。これらの症状において、好中球は、持続する場合、正常組織構造の不可逆的破壊を、結果として生じる臓器機能障害を伴ってもたらすことがある、組織傷害の発生に決定的な役割を果たすと考えられる。したがって、唾液または気管支肺胞洗浄液中の好中球の数と重症度と肺機能の低下との間の相関性は、いくつかの例を挙げると、慢性閉塞性肺疾患（ＤｉＳｔｅｆａｎｏら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９８），１５８（４）：１２７７−１２８５）、嚢胞性線維症（Ｓａｇｅｌ  Ｓ  Ｄら、Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．（２００２），１４１（６）：８１１−８１７）、び漫性汎細気管支炎（ＹａｎａｇｉｈａｒａＫら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ．（２００１），１８  Ｓｕｐｐｌ１：Ｓ８３−８７）、閉鎖性細気管支炎（Ｄｅｖｏｕａｓｓｏｕｘ  Ｇら、Ｔｒａｎｓｐｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２），１０（４）：３０３−３１０）、気管支炎（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ａ  Ｂら、Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ．（１９８９），１４０（６）：１５２７−１５３７）、気管支拡張症（Ｓｅｐｐｅｒ  Ｒら、Ｃｈｅｓｔ（１９９５），１０７（６）：１６４１−１６４７）、成人型呼吸窮迫症候群（Ｗｅｉｌａｎｄ  ＪＥら、Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ．（１９８６），１３３（２）：２１８−２２５）、をもつ患者において実証される。さらに、特に重篤な患者および喫煙する患者の喘息において、好中球の炎症の証拠は増加しつつある。（Ｊａｔａｋａｎｏｎ  Ａら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９９），１６０：１５３２−１５３９、Ｃｈａｌｍｅｒｓ  Ｇ  Ｗら、Ｃｈｅｓｔ（２００１），１２０：１９１７−１９２２）。いくつかの肺疾患において好中球が重要であるという証拠は、肺への好中球��潤およびその結果である炎症を抑制する薬物の追求を促してきた。（総説としてＢａｒｎｅｓ  Ｐ  Ｊ、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７），１１９（５）：１０５５−１０６２）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
【化１】
2012516305.tif 000003
［式中、
Ａは二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＣＨ（ＮＲ１０Ｒ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１２）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、
Ｒ１は下記式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル（α-L-cladinosyl group）基を表し、
【化２】
2012516305.tif 000004
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ３を表し、
Ｒ３はＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルを表し、または、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と共に下記式（ｂ）の環状炭酸エステルを形成し：
【化３】
2012516305.tif 000005
Ｒ４はＨを表し、または、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と共に式（ｂ）の環状炭酸エステル基を形成し、
Ｒ５はＨ、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルを表し、
Ｒ６は、
（ｉ）無置換の、またはヒドロキシ、−Ｃ１−３アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルから選択される基によって末端炭素原子において置換された、または、−Ｃ１−８アルキルが分岐している場合、２個の各末端炭素原子においてヒドロキシル基により置換されていてもよい、−Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子が、場合によって介在していてもよい、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立してＨまたはＣ１−３アルキルを表すＣＨ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、但し、Ｒ７とＲ８が両方とも同時にＨを表さない、
（ｉｖ）Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される最大２個のヘテロ原子を含有し、無置換の、または−Ｃ１−３アルキルによって置換された、四−六員複素環式環、
（ｖ）無置換の、またはハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＮＨ２から独立して選択される１〜３個の基によって置換された五−六員のヘテロ芳香環、
（ｖｉ）アリール基が無置換、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、およびヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−アリール、
（ｖｉｉ）−Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｖｉｉｉ）無置換の、またはハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−ＮＨ２から独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニル
を表し、
Ｒ９はＨまたは−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ、−Ｃ１−６、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を表し、
Ｒ１２は−ＯＲ１３であり、
Ｒ１３はＨ、または無置換の、またはシアノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、および−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ３−７シクロアルキル、または−Ｃ３−６アルケニルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
かつ、
ａは２〜６の整数である］
によって表される、２’−Ｏ−置換１４員マクロライドおよび１５員アザライドマクロライドまたはその塩に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
さらに、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患を治療する方法に関する。
【０００８】
別の態様によると、本発明は、ヒトまたは畜産の医薬療法で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】インビトロのＩＬ−６産生の抑制とインビボのＢＡＬＦへの細胞浸潤の抑制との相関を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明が、本明細書において記載される態様の、適切で、好都合で好ましい群の組合せをすべて包含することは理解されるであろう。
【００１３】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、炭素原子の明示された数を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカル、例えば１〜４個の炭素原子を含む−Ｃ１−４アルキルを指す。「−Ｃ１−３アルキル」ラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを包含する。「−Ｃ１−４アルキル」ラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。「−Ｃ１−８アルキル」ラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプタニル、オクタニルなどを包含する。
【００１４】
本明細書において使用される用語「Ｃ３−６アルケニル」は、１個または複数の炭素炭素二重結合を含み、３から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。そのような基の例はプロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどを包含する。
【００１５】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが上に定義された通りである−Ｏ−アルキル基を指す。「−Ｃ１−３アルコキシ」ラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを包含する。「−Ｃ１−６アルコキシ」ラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシなどを包含する。
【００１６】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、炭素原子の明示された数、例えば３から７個の炭素原子を含有する単環式飽和炭化水素環を指す。そのような基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを包含する。
【００１７】
用語「複素環式環」は、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、飽和、または部分的に不飽和であってよい四−六員単環式環を指す。そのような単環式環の例は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。
【００１８】
本明細書において使用される用語「ヘテロ芳香環」または「ヘテロアリール環」は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する五、六員単環式芳香環を指す。そのような単環式芳香環の例は、チエニル、フリル、ピロリル、フラザニル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル基、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニルなどを包含する。
【００１９】
本明細書において使用される用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であるＣ６−１０単環式または二環式炭化水素環を指す。そのような基の例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニルなどを包含する。
【００２０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００２１】
本明細書において使用される用語「不活性溶媒」または「反応に対して不活性な溶媒」は、溶解された化合物と反応し得ない溶媒を指し、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの無極性溶媒、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性の非プロトン性溶媒、ならびに低級アルコール、酢酸、ギ酸および水などの極性のプロトン性溶媒を包含する。
【００２２】
本明細書において使用される用語「低級アルコール」は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのＣ１−４アルコールを指す。
【００２３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩に関する。適切な塩についての総説は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１９７７）１−１９を参照されたい。薬学上許容される適切な塩は、酸または塩基の付加塩を含むことができる。
【００２４】
適切な付加塩は、無毒な塩を形成する無機酸または有機酸から形成される。例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、ヘキサン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩を挙げることができる。例えば塩酸塩または酢酸塩である。
【００２５】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒（有機化合物はその中で反応し、またはそこから沈殿または結晶化する）と錯体を形成できることを認識するだろう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、本発明はまたそのような溶媒和物をすべて包含する。
【００２６】
一態様において、本発明の化合物は、薬学上許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態をしていてもよい。さらなる態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、薬学上許容される塩の形態をしていてもよい。
【００２７】
以下の「本発明による化合物」または「本発明の化合物」への言及は、式（Ｉ）（溶媒和の形態であろうとなかろうと）の化合物、およびその薬学上許容される塩（溶媒和の形態であろうとなかろうと）の両方を包含する。
【００２８】
立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は１個を超える不斉炭素原子を有する。一般式（Ｉ）において描かれる、くさび形の黒い結合は、結合が紙面より上にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面より下にあることを示す。
【００２９】
マクロライド上の置換基もまた１個または複数の不斉炭素原子を有することができることは認識されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物は、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはラセミ混合物を含むこれらの混合物として存在し得る。そのような異性体はすべて本発明内に包含され、これらの混合物を包含する。
【００３０】
ジアステレオマーの分離は、従来の手法、例えば分別晶出、クロマトグラフィまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって達成することができる。個々の立体異性体はまた、対応する光学的に高純度の中間体から、または適切なキラル支持体を使用するＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの、対応する混合物の分割によって、または適切な光学活性な酸または塩基を適宜用いて対応する混合物の反応によって形成されるジアステレオ異性塩の分別晶出によって調製することができる。
【００３１】
本発明の化合物が幾何異性体（シス／トランスまたは（Ｅ）／（Ｚ））として存在することができることは認識されるであろう。本発明は、本発明の化合物の個々の幾何異性体および、適切な場合には、その混合物を包含する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は結晶または非晶形であってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、多形として存在してもよく、これらは本発明に包含される。
【００３３】
一態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化４】
2012516305.tif 000006
［式中、
Ａは二価ラジカル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）−、−ＣＨ（ＮＲ１０Ｒ１１）−、−Ｃ（＝ＮＲ１２）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表し、
Ｒ１は、式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル基を表し、
【化５】
2012516305.tif 000007
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ３を表し、
Ｒ３はＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルを表し、または、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と共に式（ｂ）の環状炭酸エステル基を形成し：
【化６】
2012516305.tif 000008
Ｒ４はＨを表し、または、Ｒ３およびＲ４は、介在する原子と共に式（ｂ）の環状カーボネート基を形成し、
Ｒ５はＨ、−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルを表し、
Ｒ６は、
（ｉ）末端炭素原子でヒドロキシによって、場合によって置換されたＣ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子が、Ｃ１−４アルキルに場合によって介在していてもよい、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立して水素またはＣ１−３アルキルを表す、ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、但し、Ｒ７とＲ８が両方とも同時に水素を表さない、
（ｉｖ）Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される最大２個のヘテロ原子を含有し、−Ｃ１−３アルキルによって場合によって置換されてもよい四−六員の複素環式環、
（ｖ）ピリジル、または
（ｖｉ）アリール基が無置換、または−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−アリール
を表し、
Ｒ９はＨまたは−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ１２は−ＯＲ１３であり、
Ｒ１３はＨ、またはシアノ、−ＮＲ１４Ｒ１５および−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１または２個の置換基によって場合によって置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−６アルケニルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり、
かつ、
ａは２から６の整数である。］
によって表される式（Ｉ）の２’−Ｏ−置換１４もしくは１５員アザライドマクロライドまたはその塩を対象とする。
【００３４】
本発明の一態様において、Ａは、Ｒ９が−Ｃ１−４アルキルである二価ラジカル−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ９がメチルである二価ラジカル−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−である。
【００３５】
本発明の一態様において、Ｒ２はＨである。
【００３６】
本発明の一態様において、Ｒ３はＨである。
【００３７】
本発明の一態様において、Ｒ４はＨである。
【００３８】
本発明の一態様において、Ｒ５は−Ｃ１−４アルキルである。本発明の一態様において、Ｒ５はメチルである。
【００３９】
本発明の一態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ６はメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルまたはヒドロキシルによって末端炭素原子において置換された−Ｃ１−４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ６は、末端炭素原子で−Ｃ１−３アルコキシによって置換された−Ｃ１−４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ６は、末端炭素原子で−Ｃ１−３アルコキシによって置換されたメチルである。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ６は、２個の各末端炭素原子でヒドロキシル基によって置換された、分岐−Ｃ１−８アルキルである。例えば、３個の末端炭素原子をもつ分枝−Ｃ１−８アルキルは、（−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）などのヒドロキシル基によって、３個の末端炭素原子の２個でｓｕｂｔｉｔｕｔｅｄされていてもよい。
【００４１】
本発明の一態様において、Ｒ６は−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、−Ｃ１−４アルキルに硫黄が介在している−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１−４アルキルである。
【００４２】
本発明の一態様において、Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立してＨまたは−Ｃ１−３アルキルを表す−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立してＨ、メチルまたはエチルを表す−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。
【００４３】
本発明の一態様において、Ｒ６は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される最大２個のヘテロ原子を含む四−六員複素環式環である。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、窒素である１個のヘテロ原子を含む五員複素環式環である。さらなる態様において、Ｒ６は、メチルによって場合によってＮ−置換されたピロリジン−２−イルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、酸素である１個のヘテロ原子を含む六員の複素環式環である。
【００４４】
本発明の一態様において、Ｒ６は、フラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリルおよびイミダゾリルから選択される五−六員のヘテロ芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は、ハロ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＮＨ２から独立して選択される１〜３個の基によって置換された五−六員ヘテロ芳香環である。
【００４５】
本発明の一態様において、Ｒ６はピリジルである。
【００４６】
本発明の一態様において、Ｒ６はオキサゾリルである。
【００４７】
本発明の一態様において、Ｒ６は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−アリールである。本発明のさらなる態様において、Ｒ６は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−フェニルである。
【００４８】
本発明の一態様において、Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルである。
【００４９】
本発明の一態様において、Ｒ６はＣ３−７シクロアルキルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ６はシクロブチルである。
【００５０】
本発明の一態様において、整数ａは３である。
【００５１】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは二価ラジカル−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は、末端炭素原子で−ＯＣ１−３アルキルによって置換されたＣ１−４アルキルであり、かつ、ａは３である。］の化合物を対象とする。
【００５２】
一態様において、本発明は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む。
２’−Ｏ−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（プロパノイルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ−メチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−イソロイシルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−メチオニルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［４−（メチルオキシ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［５−（メチルオキシ）−５−オキソペンタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（３−フラニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（５−メチル−２−ピラジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（エチルオキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２−ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（２，５−ジメチル−３−フラニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−［３−（｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（２，５−ジヒドロキシフェニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（２−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（５−アミノ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（３−アミノ−２−ピラジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−（３−｛［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（１−メチル−Ｌ−プロリル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、
２’−Ｏ−｛３−［（３−メチルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。
【００５３】
一態様において、本発明は、２’−Ｏ−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５４】
一態様において、本発明は、２’−Ｏ−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む。
【００５５】
一態様において、本発明は、２’−Ｏ−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を含む。
【００５６】
一態様において、本発明は、２’−Ｏ−｛３−［（エチルオキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５７】
一態様において、本発明は、２’−Ｏ−｛３−［（エチルオキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む。
【００５８】
一態様において、本発明は、２’−Ｏ−｛３−［（エチルオキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩を含む。
【００５９】
本発明の化合物は、（以下に実証するように）炎症を起こした肺組織への好中球の浸潤を抑制する。したがって、これらの化合物は炎症性病状、特に肺組織、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、び漫性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉鎖性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、急性呼吸窮迫症候群または呼吸窮迫症候群、ＲＤＳとしても知られる）、重症または耐ステロイド性の喘息（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＪＬら、（２００８）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，１７７：１４８−１５５）、および気腫への、または呼吸器官、例えば慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）（Ｗａｌｌｗｏｒｋ  Ｂら、（２００６）Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ，１１６：１８９−１９３）への、好中球の広範囲の浸潤に伴うこれらの病状の、短期および長期治療に潜在的な有用性を有する。さらに、本発明の化合物は、好中球の変化した細胞機能に伴う他の疾患、例えば慢性関節リウマチ（Ｋｉｔｓｉｓ  ＥおよびＷｅｉｓｓｍａｎｎ  Ｇ、Ｃｌｉｎ  Ｏｒｔｈｏｐ  Ｒｅｌａｔ  Ｒｅｓ．（１９９１），２６５：６３−７２）、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease;潰瘍性大腸炎およびクロン病などの）、糸球体腎炎（Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎｎ  Ｍら、Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．（１９９９），３４（２）：３８４−３９９）、虚血再灌流（Ｋａｍｉｎｓｋｉ  ＫＡら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．（２００２），８６（１）：４１−５９）からの損傷、アテローム性動脈硬化症（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ  Ｐ  ＡおよびＳａｌｌｅｎａｖｅ  ＪＭ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ（２００８）、印刷中）、乾癬（Ｔｅｒｕｉ  Ｔら、Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０００），９（１）：１−１０）などの皮膚病、および脈管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群の治療に使用することができる。
【００６０】
細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の局所適用によるげっ歯動物の肺の好中球の浸潤の誘発は、肺の炎症性疾患のヒト肺の好中球浸潤の試験モデルとして広く使用されている。本発明者らは、鼻腔内でＬＰＳ治療したマウスの気管支肺胞液（ｂｒｏｎｃｈｏ−ａｌｖｅｏｌａｒ  ｌｕｎｇ  ｆｌｕｉｄ（ＢＡＬＦ））への細胞浸潤への化合物の抑制活性とインビトロのＬＰＳ刺激したマウス脾細胞によるインターロイキン６（ＩＬ−６）産生のそれらの抑制との相関性を観察した。（図１）。したがって、ＬＰＳ刺激したマウス脾臓細胞のＩＬ−６産生の抑制は、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療において、化合物のインビボ活性に関する適切なインビトロモデル（バイオマーカー）となり得る。
【００６１】
好中球優位の炎症性疾患、特に好中球浸潤に起因する疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患を「治療すること」または「治療」は、症候の緩和および／またはその疾患の悪化の遅延を意味し、無症候性患者の症候再発の抑制を含むことができる。
【００６２】
好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、び漫性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉鎖性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクロン病）、糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒き、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群を含む。
【００６３】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、び漫性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉鎖性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクロン病）、糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群を治療する方法を提供する。
【００６４】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）を治療する方法を提供する。
【００６５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、閉鎖性細気管支炎を治療する方法を提供する。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、重症または耐ステロイド性の喘息を治療する方法を提供する。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、嚢胞性線維症を治療する方法を提供する。
【００６９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象における、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）を治療する方法を提供する。
【００７０】
一態様において、本発明は、医薬療法において使用される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００７１】
一態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、び漫性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉鎖性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクロン病）、糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒き、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００７３】
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、閉鎖性細気管支炎の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００７５】
さらなる態様において、本発明は、重症または耐ステロイド性の喘息の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００７６】
さらなる態様において、本発明は、嚢胞性線維症の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００７７】
さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、び漫性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉鎖性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクロン病）、糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒き、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００７９】
本発明のさらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００８０】
さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、閉鎖性細気管支炎のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、重症または耐ステロイド性の喘息の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、嚢胞性線維症の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００８５】
本発明はまた、そのような治療を必要とする対象における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、び漫性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉鎖性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクロン病）、糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。
【００８６】
別の態様において、本発明はまた、そのような治療を必要とする対象における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）の治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む組成物を対象とする。
【００８７】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、び漫性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉鎖性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症の有無に関わらず）、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクロン病）糸球体腎炎、虚血再灌流からの損傷、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症および前立腺炎症候群の治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物にさらに関する。
【００８８】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、閉鎖性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症または耐ステロイド性の喘息、気腫および慢性副鼻腔炎（鼻のポリープ症の有無に関わらず）の治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物にさらに関する。
【００８９】
治療される対象にとっての恩恵は統計的に有意であるか、または、その対象または医師にとって少なくとも認知可能であるかの、いずれかである。
【００９０】
「対象」とは、動物、特に哺乳動物、とりわけヒトもしくは家畜または疾患のモデル（例えば、マウス、猿など）として役立つ動物を指す。一態様において、対象はヒトである。
【００９１】
「治療有効量」は、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患を治療するために対象に投与された場合、そのような治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、治療される対象の疾患、その重症度および年齢、体重、健康状態および反応性に応じて変動し、究極的には、関与する医師の裁量に委ねられる。
【００９２】
医薬組成物
本発明の方法において使用するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩が、バルク物質として投与されてもよいが、例えば、意図する投与経路および薬事の標準慣行に関連して選択される、薬学上許容される少なくとも１種の担体と医薬を混合して、医薬製剤中に活性成分を与えることが好ましい。
【００９３】
したがって、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびｂ）一種または二種以上の薬学上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９４】
用語「担体」は、活性化合物が共に投与される希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は、複数の担体の組合せを含んでいてもよい。そのような製薬担体は、水、塩水、水性デキストロース溶液、水性グリセリン溶液、および石油、動物、落花生油、大豆油、鉱油、ごま油などの植物または合成起源のものを含むオイルなどの、無菌の液体であってよい。水または塩水溶液および水性のデキストロースおよびグリセリンの溶液は、好ましくは担体として特に注射剤に使用される。適切な製薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版に記載されている。製薬担体の選択は意図する投与経路および薬事の標準慣行に関連して選択することができる。医薬組成物は、担体に加えて、何らかの適切な結合剤（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、コーティング剤（複数可）および／または可溶化剤（複数可）を含むことができる。
【００９５】
語句「薬学上許容される」は、本明細書に使用される場合、哺乳動物（例えばヒト）に投与された場合、一般に生理学上耐えられ、通常有害反応を発生しない、組成物の塩、分子実体および他の成分を指す。適切には、用語「薬学上許容される」は、本明細書に使用される場合、哺乳動物、とりわけヒトに使用するために、連邦または州政府の取り締まり機関によって承認されている、または米国の薬局方または他の一般に認知された薬局方においてリストされていることを意味する。
【００９６】
「薬学上許容される賦形剤」は、一般に安全で無毒で、生物学上もそれ以外でも不都合のない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、ヒトの製薬の使用だけでなく畜産の使用に対しても許容される賦形剤を包含する。本出願において使用される「薬学上許容される賦形剤」は一種および二種以上のそのような賦形剤を包含する。
【００９７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含む、好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療のための医薬組成物にさらに関連する。
【００９８】
本発明は、ａ）１０から２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、およびｂ）０．１〜２ｇの一種または二種以上の薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物にさらに関する。
【００９９】
本発明によって使用するための医薬組成物が、一種または二種以上の薬学上許容される担体または賦形剤を使用して、従来の手法で製剤化することができる、経口、非経口、経皮的、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻または腸内で投与される（または他の粘膜に投与される）懸濁液、溶液、カプセル剤または錠剤の形態であってよいことが認識されるであろう。
【０１００】
一態様において、医薬組成物は経口投与用に製剤化される。
【０１０１】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、修正放出、保持放出、パルス放出または制御放出に適用するために投与することができる。
【０１０２】
一態様において、経口組成物は、緩徐の、遅延したまたは配置した放出（例えば腸、特に結腸での放出）の錠剤またはカプセル剤である。この放出プロファイルは、例えば、胃内の条件に耐性があるが、病巣または炎症の部位が明らかになった結腸または胃腸管の他の部分において内容物を放出するコーティングを使用することによって達成することができる。または、遅延放出は、崩壊するのが単に遅いコーティングによって達成することができる。または、２種の（遅延および配置した放出）プロファイルは、一種または二種以上の適切なコーティングおよび他の賦形剤の選択によって単一の製剤に組み合わせることができる。そのような製剤は、本発明のさらなる特色を構成する。
【０１０３】
遅延したまたは配置した放出の、および／または、腸コーティングした経口製剤に適する組成物は、湿らせた場合、耐水性、ｐＨ感受性、緩慢であるが規則的な速さで消化される、腸液によって乳化または脱落する物質を用いて被覆した錠剤製剤フィルムを包含する。適切なコーティング材料は、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ｍｅｔａｃｒｙｌｉｃ酸およびそのエステルのポリマーおよびこれらの組合せを含む。ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油などの可塑剤を使用することができるが、これらに限定されない。顔料もまたフィルムを着色するために使用することができる。坐剤は、カカオ脂、坐剤基剤（例えば、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＣおよびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙによって供給される）ならびに水素化パーム油およびパーム核油（Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセリンおよび特定の脂肪酸のエステル化によって得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤、またはポリグリコシル化グリセリド、ならびにウィテップゾール（ｗｈｉｔｅｐｓｏｌ）（添加剤を含む水素化植物油誘導体）などの担体を使用することによって調製することができる。浣腸剤は、本発明による適切な活性化合物、懸濁化の溶媒または賦形剤を使用することにより製剤化される。懸濁液は、微粉化化合物、ならびに以下のような懸濁安定剤、増粘剤および乳化剤を含有する適切なビヒクルを使用することにより製造することができる。カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリル酸塩、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー、可溶性澱粉、プルラン、およびアクリル酸メチルおよび２−エチルヘキシルアクリレートレシチンのコポリマー、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニック、ならびに６．５から８のｐＨの範囲の適切な緩衝系。防腐剤、隠蔽剤の使用は適切である。微粉化粒子の平均直径は１〜２０マイクロメートルの間であってよく、または１マイクロメートル未満であってもよい。化合物はまた、その水溶性塩形態を使用することによって、製剤に組み込むことができる。
【０１０４】
代替として、材料は錠剤のマトリクス（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー）に組み込むことができる。後者の材料はまた、圧縮コーティングによって錠剤に適用することができる。
【０１０５】
投与の方法に依存して、異なる形態を有し得る薬学上許容される担体と治療有効量の活性物質を混合することによって、医薬組成物は調製することができる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤および調製の方法を使用することによって、調製することができる。経口投与のための形態は、カプセル剤、散剤または錠剤であってよい。ここで、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マニトールを含む通常の固体ビヒクル、ならびに、これらに限定されないが、エタノール、グリセリンおよび水を含む通常の液体経口賦形剤が添加されてもよい。すべての賦形剤は、崩壊剤、溶媒、粒化剤、湿潤剤および結合剤と混合することができる。経口組成物の調製のために固体担体が使用される場合（例えば、デンプン、糖、カオリン、結合剤、崩壊剤）、調製物は、限定されないが、散剤、顆粒もしくはコート粒子を含むカプセル剤、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、または顆粒剤の形態であってよく、また固体担体の量は変動し得る（１ｍｇ−１ｇの間）。錠剤およびカプセル剤は好ましい経口組成物形態である。
【０１０６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば溶液、懸濁液または乳剤を含む意図する投与方法に適切な任意の形態であってよい。液体の担体は、溶液、懸濁液および乳濁液を調製するのに通常使用される。本発明の実施における使用が企図される液体担体は、例えば水、食塩水、薬学上許容される有機溶媒（複数可）、薬学上許容されるオイルまたは脂肪など、ならびにこれらの２種以上の混合物を含む。液体担体は、他の適切な薬学上許容される添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、粘性調節剤、安定剤など）を含み得る。適切な有機溶媒は、例えば、エタノールなどの一価アルコール、およびグリコールなどの多価アルコールを包含する。適切なオイルは例えば、大豆油、やし油、オリーブオイル、サフラワー油、綿実油などを包含する。非経口投与について、担体はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってよい。本発明の組成物はまた、微小粒子、微小カプセル、リポソームカプセルなど、ならびにこれらの任意の２種以上の組合せの形態であってよい。
【０１０７】
本発明において有用な経口組成物のための薬学上許容される崩壊剤の例としては、限定されないが、デンプン、α化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１０８】
本明細書における有用な経口組成物のための薬学上許容される結合剤の例としては、限定されないが、アラビアゴム、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリル酸エステル、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられる。
【０１０９】
経口組成物のための薬学上許容される充填剤の例としては、限定されないが、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微結晶性セルロース）、ジヒドロまたはアンヒドロリン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられる。
【０１１０】
本発明の組成物において有用な薬学上許容される潤滑剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
【０１１１】
経口組成物のための適切な薬学上許容される香味料の例としては、限定されないが、合成芳香および天然芳香油（例えば、オイル、花、果実（例えば、バナナ、リンゴ、スミノミザクラ、モモ）およびこれらの組合せの抽出物）、ならびに類似の芳香が挙げられる。その使用は多くの因子に依存し、医薬組成物を服用する集団に対する感覚受容の許容性が最も重要である。
【０１１２】
経口組成物のための適切な薬学上許容される色素の例としては、限定されないが、合成色素および天然色素（例えば、二酸化チタン、βカロテンおよびグレープフルーツ皮の抽出物）が挙げられる。
【０１１３】
経口組成物のための薬学上許容される甘味料の適切な例としては、限定されないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【０１１４】
薬学上許容される緩衝剤の適切な例は、限定されないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられる。
【０１１５】
薬学上許容される界面活性剤の適切な例としては、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられる。
【０１１６】
薬学上許容される防腐剤の適切な例としては、限定されないが、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノールなどの溶媒、四級アンモニウム塩およびパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）などの種々の抗菌剤および抗真菌剤が挙げられる。
【０１１７】
薬学上許容される安定剤および抗酸化剤の適切な例としては、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、例えば坐剤（例えば、ヒトまたは動物の医療における使用のための従来の坐薬基剤を含む）として、またはペッサリー（例えば、従来のペッサリー基剤を含む）として製剤化することができる。
【０１１９】
本発明による化合物は、局所投与のために、ヒトまたは動物の医療において使用するために、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル、ローション剤、溶液、シャンプー、散剤（噴霧または散布粉剤を含む）、ペッサリー、タンポン、噴霧剤、ディップ、エアロゾル、点滴剤（例えば、目、耳もしくは鼻点滴剤）または灌注剤（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態で製剤され得る。
【０１２０】
皮膚への局所的な適用のために、本発明の化合物は、例えば以下の一種または二種以上との混合物中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切な軟膏として製剤化することができる：ミネラル油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。そのような組成物はまた、他の薬学上許容される賦形剤（例えば、ポリマー、オイル、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、抗酸化剤、湿潤剤、軟化剤、着色料および香味料）を含んでいてもよい。
【０１２１】
そのような局所組成物に適切な薬学上許容されるポリマーの例としては、限定されないが、アクリルポリマー、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）、天然ポリマー（例えば、アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサン（ｃｙｔｏｓａｎ））が挙げられる。
【０１２２】
示すように、本発明の化合物は鼻腔内にまたは吸入によって投与することができ、適切な噴霧剤（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン）を使用して、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからの乾燥散剤吸入器またはエアロゾル噴霧剤組成の形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量される量の送達のための弁を備えることによって、決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば溶媒としてのエタノールおよび噴霧剤の混合物（これは、潤滑剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンをさらに含み得る）を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。
【０１２３】
吸入器または注入器における使用のためのカプセルおよび薬包（例えば、ゼラチンから作られる）は、化合物および適切な散剤基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）の散剤混合物を含むように製剤化することができる。
【０１２４】
吸入による局所投与のために、本発明による化合物は、ヒトまたは動物の医療における使用のためにネブライザーを介して送達することができる。
【０１２５】
本発明の化合物が非経口的に投与される場合、そのような投与の例は、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、鞘内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内にまたは皮下に医薬を投与することの一種または二種以上を含み、および／または注入手法の使用による。
【０１２６】
非経口投与に関して、化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にする十分な塩またはグルコースを含んでいてもよい無菌液剤の形態で最も好適に使用される。必要ならば、水溶液は適切にバッファーを用いるべきである（好ましくは３から９のｐＨに）。無菌条件の下で適切な非経口の製剤の調製は、当業者に周知の標準製薬手法によって容易に遂行される。
【０１２７】
本発明による化合物は、注射によって（例えば静脈内ボーラス注射もしくは注入によって、または筋肉内、皮下もしくは鞘内の経路によって）、ヒトまたは動物の医療において使用するために製剤化することができ、また、必要な場合、防腐剤を添加して、単位用量形態で、アンプル、または他の単位用量容器、または多重用量容器で与えられてもよい。注射用の組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁液、溶液または乳濁液の形態であってよく、懸濁剤、安定剤、可溶化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでいてもよい。代替として、活性成分は、使用の前に適切なビヒクル（例えば無菌の、発熱性物質を含まない水）を用いて再構成するための無菌の粉末形態であってもよい。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、０．０１〜９９％（重量／体積）の活性物質を含み得る。局所投与について、例えば組成物は一般に０．０１−１０％、より好ましくは０．０１−１％の活性物質を含む。
【０１２９】
本発明の化合物の治療有効量は、当分野において公知の方法によって求めることができる。治療有効量は、対象の年齢および一般的な生理学的状態、投与経路および使用される医薬製剤に依存する。治療用量は、一般に約１０から２０００ｍｇ／日の間であり、適切には約３０から１５００ｍｇ／日の間である。例えば５０−５００ｍｇ／日、５０−３００ｍｇ／日、１００−２００ｍｇ／日を含む、他の範囲が使用することができる。短期ヒト治療に対して使用される一日量は、０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、適切には２−１００ｍｇ／ｋｇ体重、または適切には５−６０ｍｇ／ｋｇ体重であり、例えば投与経路および対象の条件に依存して、１日１回から４回で投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分１０ｍｇから２ｇ、適切には活性成分２００ｍｇから１ｇを含有する。
【０１３０】
投与は１日に１度、１日に２度またはそれより多くであってもよく、疾患または障害の維持期の間に減少してもよい（例えば、毎日または１日に２回の代わりに２、３日ごとに１回）。用量および投与頻度は、当業者に公知の急性期の少なくとも１つ以上、好ましくは１つより多くの臨床徴候が減少または欠如する、臨床徴候に依存する。本発明の一態様において、投与は１日１回の経口服用である。
【０１３１】
一態様において、本発明は、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩およびｂ）一種または二種以上のさらなる治療上活性な医薬を含む組合せを提供する。
【０１３２】
上に言及した組合せは、医薬組成物の形態での使用に対して都合よく提示することができる。したがって、その一種または二種以上の薬学上許容される担体と一緒に上に定義された組合せを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。
【０１３３】
そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤において連続してまたは同時に投与されてもよい。公知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に認識されるであろう。
【０１３４】
調製の方法
式（Ｉ）およびその塩の化合物は、以下に略述される一般法、または本発明のさらなる態様を構成する当業界で公知の任意の方法によって調製することができる。以下の説明において、基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびａは、他に断らない限り、式（Ｉ）の化合物に対して定義した意味を有する。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の調製において使用される中間体の保護された誘導体を使用するのが望ましいことがあることは、当業者によって認識されるであろう。官能基の保護および脱保護は、当業界で公知の方法によって実施することができる。ヒドロキシルまたはアミノ基は、何らかのヒドロキシルまたはアミノ保護基（例えばＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されているように）を用いて保護することができる。保護基は従来の手法によって除去することができる。例えば、アシル基（アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアリーロイル基などの）は加溶媒分解（例えば酸性または塩基性条件下での加水分解による）によって除去することができる。ベンジル基は、パラジウム炭素などの触媒の存在下で水素化分解によって開裂することができる。１，２ジオール基はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＤＭＡ）のジメチルアセタールとの、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦＤＭＡ）のジメチルアセタールとの反応によってアセタールとして保護することができ、水素化分解または還流してメタノリシスによって除去することができる。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１２（１９７１），８１３−８１６，Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２（１９６７），３１５９）。
【０１３６】
目標化合物の合成は、当業者に周知である標準手法を使用する最終直前中間体中に存在する何らかの保護基の除去により完了する。次いで、最終生成物は、シリカゲルクロマトグラフィ、シリカゲルのＨＰＬＣなどの標準手法を使用して、または再結晶によって、必要なときに、精製される。
【０１３７】
Ｒ５がＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物は、ポリマー支持カルボジイミド（ＰＳＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミドまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）の存在下で、ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの適切な不活性有機溶媒中において場合によってジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの第三級有機塩基の存在下で、または無機塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下で、０℃から１２０℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）
【化７】
2012516305.tif 000009
のアミンを、式（ＩＩＩ）ＨＯＯＣＲ６の適切な酸と反応させることによって調製することができる。
【０１３８】
Ｒ５がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物のアルキル化によって、例えば、Ｒ５がメチルである場合、Ｒ５がＨである化合物のクロロホルム溶液をギ酸の存在下でホルムアルデヒドでアルキル化することにより調製することができる。Ｒ５がＣ２−４アルキルである式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物を、式Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｈのアルデヒドで還元Ｎ−アルキル化することによって調製することができる。
【０１３９】
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ５がＨであり、Ｒ３、Ｒ４が適切なヒドロキシ保護基であり、また、Ｒ１がＣ／４’’−ヒドロキシル保護基を有する式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル基を表す式（Ｉ）の化合物からｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅなどの適切な溶媒中のＤＣＣおよびＤＭＡＰの存在下で適切なカルボン酸Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＯＨとの反応によって調製することができる。
【０１４０】
Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物は、３’−ＮＭｅ２基のモノ脱メチル化の従来の手法による、Ｒ５がＣ１−４アルキル、適切にはメチルである式（Ｉ）の化合物の反応によって、例えば、酢酸ナトリウム三水和物の存在下で紫外照射（好ましくは５００Ｗハロゲンランプを用いて）下でヨウ素との反応によって（ＵＳ３，７２５，３８５およびＷＯ２００４／０１３１５３）、または式（Ｉ）の化合物を、アセトニトリル中室温でＮ−ヨードスクシンイミドと反応させることによって（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（２０００）３８７５−３８７６）、またはＵＳ５，２５０，５１８中に記載されているようにモルホリンの存在下でヨウ素とまたはクロロ蟻酸ベンジルと反応させ、続いて２’および３’位でベンジルオキシカルボニル基を脱離させることによって調製することができる。
【０１４１】
式（ＩＩ）［式中、ａは２から６の整数であり、Ｒ５はＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルである。］の化合物は、ａ’が１〜５の整数である式（ＩＶ）
【化８】
2012516305.tif 000010
の化合物からシアノ窒素の−ＮＨ２への還元によって調製することができる。
【０１４２】
反応は、酢酸などの適切な溶媒中において、二酸化白金などの適切な触媒の存在下で、３から７バールの範囲の圧力、適切には５バールの適切な圧力で、水素化などの適切な還元条件を使用して適切に行われる。
【０１４３】
ａ’が２である式（ＩＶ）の化合物は、ＤＭＳＯまたはｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中において、ＮａＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕまたはＮａＨなどの強塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化９】
2012516305.tif 000011
［式中、Ｒ３、Ｒ４は適切なヒドロキシ保護基であり、Ｒ１はＣ／４’’−ヒドロキシル保護基を有する式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル基を表す。］の化合物のアクリロニトリルとの反応によって、調製することができる。
【０１４４】
ａ’が１である式（ＩＶ）の化合物は、ＤＭＳＯまたはｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中において、ＮａＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕまたはＮａＨなどの強塩基の存在下で、式（Ｖ）［式中、Ｒ３、Ｒ４は適切なヒドロキシ保護基であり、Ｒ１は、Ｃ／４’’−ヒドロキシル保護基を有する式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル基を表す。］の化合物の、適切なモノハロゲン化されたアセトニトリル（例えばクロロアセトニトリル）との反応によって、調製することができる。
【０１４５】
ａ’が３から５の整数である式（ＩＶ）の化合物は、Ｇｒｕｂｂｓメタセシス（Ａ．Ｋ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｔ．−Ｌ．Ｃｈｏｉ，Ｄ．Ｐ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｒ．Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ，ＪＡＣＳ１２５（２００３）１１３６０）の条件下で、式（ＶＩ）
【化１０】
2012516305.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ４は適切なヒドロキシ保護基であり、Ｒ１は、Ｃ／４’’−ヒドロキシル保護基を有する式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル基を表す。］の化合物の、ａ’’が０から２の整数である式（ＶＩＩ）
【化１１】
2012516305.tif 000013
の化合物との反応によって、調製することができる。二重結合（−ＣＮ基ではない）の選択的還元は、エタノールまたはメタノールなどのアルコールなどの適切な溶媒中において、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で水素化によって達成することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ５１（２００８）４２４−４３１）。
【０１４６】
式（ＩＩ）［式中、ａは５または６の整数であり、Ｒ５はＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルである。］の化合物はまた、上記のＧｒｕｂｂｓメタセシスを使用し、ただし、酢酸などの適切な溶媒中において、３から７バールの範囲の圧力、適切には５バールの適切な圧力で、二酸化白金などの適切な触媒の存在下で水素化などの酸性還元条件を使用して、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１４７】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）［式中、Ｒ３、Ｒ４は適切なヒドロキシ保護基であり、Ｒ１は、Ｃ／４’’−ヒドロキシル保護基を有する式（ａ）のα−Ｌ−クラジノシル基を表す。］の化合物のパラジウム触媒アリル化によって、例えば、ＷＯ２００６／１２０５４１中の中間体１６に記載された手順によって、調製することができる。
【０１４８】
Ｒ３およびＲ４が、介在する原子と共に式（ｂ）、
【化１２】
2012516305.tif 000014
の環状炭酸エステル基を形成する式（Ｖ）の化合物および式（Ｉ）の化合物は、それぞれがＲ３およびＲ４がＨである式（Ｖ）の化合物および式（Ｉ）の化合物から、当業界で公知の類似した方法によって調製することができる。このようにして、これらは、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４０（１９８７），１００６−１０１５およびＥＰ０３０７１７７の手順によって調製することができる。
【０１４９】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−を表しＲ２がメチルである式（Ｖ）の化合物は、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ３７（１９８４）１８７−１８９に従って調製することができる。
【０１５０】
式（Ｖ）［式中、Ａは−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−を表し、Ｒ２は水素またはメチルである。］の化合物は、米国特許３，４７８，０１４またはＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４４（１９９１）３１３−３３０に従って調製することができる。
【０１５１】
Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す式（Ｖ）の化合物は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｖ）の化合物からＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９０）１３３４−１３３６に従って還元剤、例えば水素化物（水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウム）を使用して調製することができる。
【０１５２】
Ａが−Ｎ（Ｒ９）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ９）−を表す式（Ｖ）の化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ（１９８６）１８８１−１８９０、Ｊ．ＣｈｅｍＲｅｓ．Ｓ（１９８８）１５２−１５３；（Ｍ）（１９８８）１２３９−１２６１、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４１（１９８８）１０２９−１０４７およびＥＰ０５０８７２５に記載された手順に従って、対応する９ａ−イミノエーテルまたは８ａ−イミノエーテルの還元に続いて還元Ｎ−アルキル化によって得ることができる。
【０１５３】
式（Ｖ）［式中、Ａは−ＣＨ（ＮＲ１０Ｒ１１）を表し、Ｒ１０およびＲ１１はＨである。］の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１１（１９７０）１５７−１６０に記載されているように調製することができる。
【０１５４】
式（Ｖ）［式中、Ａは−ＣＨ（ＮＲ１０Ｒ１１）−を表し、Ｒ１０およびＲ１１は−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。］の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６（１９７３），１０５９−１０６０に記載されている手順に従って調製することができる。
【０１５５】
式（Ｖ）［式中、Ａは−ＣＨ（ＮＲ１０Ｒ１１）−を表し、Ｒ１０およびＲ１１は−Ｃ１−６アルキルである。］の化合物はまた、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４１（１９８８）１０２９−１０４７に記載されている手順に従って調製することができる。式ＩＩＩおよびＶＩＩの化合物は、市販、または当業界で周知の方法によって容易に調製することができる。
【０１５６】
本発明の目的をも表す薬学上許容される酸付加塩は、反応に不活性な溶媒中で少なくとも等モルの量の対応する無機酸または有機酸、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸および類似の酸との、式（Ｉ）の化合物の反応によって得ることができる。付加塩は、溶媒を蒸発させることにより、または代替として自発的な沈澱または無極性助溶媒の添加による沈澱の後に、濾過により単離される。
【０１５７】
バイオアッセイ
好中球浸潤に起因する好中球優位の炎症性疾患および／または好中球の変化した細胞機能に関連した疾患の治療の恩恵を提供するための有利なプロファイルを有する、本発明の化合物の可能性を、例えば次のアッセイを用いて実証することができる。
【０１５８】
本明細書に定義されるバイオアッセイを用いて分析される化合物は、次の結果の少なくとも１つを示す場合、活性であると見なされる：
ａ）ＬＰＳ刺激マウスｓｐｌｅｅｎｏｃｙｔｅｓアッセイにおけるＩＬ−６産生のインビトロ抑制の、４０％以上、適切には５０％以上の抑制、および／または
ｂ）オスＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおいて細菌性リポ多糖体によって誘発されるインビボの肺好中球増加症での、４０％以上、適切には５０％以上の抑制−方法Ａ、および／または
ｃ）オスＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおいて細菌性リポ多糖体によって誘発されるインビボの肺好中球増加症の、３０％以上、適切には５０％以上の抑制−方法Ｂ、および／または
ｄ）インビボ喫煙誘発性肺好中球増加症アッセイにおけるＢＡＬＦにおける統計的に有意な好中球数の減少。
【０１５９】
次の略語が本文において用いられるコロニー形成ユニットにはｃｆｕ、ジメチルスルホキシドにはＤＭＳＯ、細菌性リポ多糖体にはＬＰＳ、リン酸緩衝生理食塩水にはＰＢＳおよび気管支肺胞洗浄にはＢＡＬ。
【０１６０】
インビトロスクリーニングプロトコル
化合物の調製
インビトロアッセイにおいて用いる試験および参照物質を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，米国）に５０ｍＭの濃度で溶解し、適切な細胞培養培地の濃度を試験するためにさらに希釈した。
【０１６１】
ＬＰＳ刺激マウス脾細胞におけるＩＬ−６産生のインビトロの抑制
頸椎脱臼後、マウスの脾臓を無菌の解剖用具を用いて除去した。脾臓を、５０ｍＬの無菌円錐管中の予め濡らしておいた細胞ストレーナーに移し、緩やかに捏ねて細胞懸濁液を作成した。細胞を遠心分離機にかけ（２０分、３００ｘｇ）、２ｍＬの無菌のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，米国）中で再懸濁した。赤血球を、３ｍＬの滅菌水を加え、時々緩やかに１分間振り混ぜることによって溶解した。その後、管にＤＭＥＭ培養液を４０ｍＬまで充填し、遠心分離機にかけた（２０分、３００ｘｇ）。細胞を、１％ＦＢＳを補ったＤＭＥＭ中で再懸濁し、培養液１ｍＬ当たり１ｘ１０６セルで２４ウェルプレートに接種した。１％の熱不活性化したウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＢｉｏＷｅｓｔ，Ｒｉｎｇｍｅｒ，英国）を補ったダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ、米国）中に５０ｍＭＤＭＳＯストックを希釈することによって、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．３μＭおよび３．１μＭの最終濃度の試験化合物を調製した。５％のＣＯ２および９０％の湿度の雰囲気で、試験化合物と共に、細胞を３７℃で３時間予備培養した。その後、１μｇ／ｍＬのリポ多糖体（ＬＰＳ，Ｅ．ｃｏｌｉ０１１１：Ｂ４，Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，米国）を用いて、細胞を刺激し、一晩インキュベートした。製造業者の推奨に従い捕捉抗体および検出抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）を用いるサンドイッチＥＬＩＳＡによって、細胞上澄み中のＩＬ−６の濃度を求めた。
抑制率（百分率による）は、下記式を用いて算定される：
％抑制＝［１−（試料中のＩＬ−６濃度−負の対照中のＩＬ−６濃度）／（正の対照中のＩＬ−６濃度−負の対照中のＩＬ−６濃度）］×１００．
正の対照とは、化合物と共に予備培養されなかったＬＰＳ刺激試料を指す。
負の対照とは、刺激されていない未処理試料を指す。
【０１６２】
ＴＨＰ−１およびＨｅｐＧ２細胞株中の細胞毒性アッセイ
ＴＨＰ−１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；ＢｉｏＷｅｓｔ）、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２．５μｇ／ｍｌアムホテリシンＢ（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（すべてＧｉｂｃｏによる）を補ったＲＰＭＩ１６４０培養液（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｚａｇｒｅｂ）中で培養した。１０％ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および２．５μｇ／ｍｌのアムホテリシンＢ（フンギソン）（全てＧｉｂｃｏによる）を含有するイーグル最小必須培地（ＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）中に、ＨｅｐＧ２細胞を維持した。
【０１６３】
試験化合物の抗炎症作用が、観測されたサイトカイン産生の抑制によるものであって細胞傷害の影響ではないと判断するために、生細胞におけるコハク酸デヒドロゲナーゼ活性の測定を行った。１００、５０、２５、１２．５、６．２５、３．１３、１．５６、０．７８μＭの濃度の試験化合物の存在下で、細胞を適切な組織培養培地で２４時間培養した。５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．３μＭおよび３．１μＭの最終濃度の試験化合物を、５０ｍＭＤＭＳＯストックへの希釈によって細胞培養培地中で調製した。細胞の生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国）によって求めた。生成したＭＴＳフォルマザン［［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム］の量を、４９２ｎｍで分光光度計を用いて求めた（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，（１９８３）６５：５５−６３）。
【０１６４】
細胞増殖抑制率の百分率は、下記式を用いて算定した。
細胞増殖抑制率％＝ＯＤ４９２処理細胞／ＯＤ４９２未処理細胞×１００
【０１６５】
インビボスクリーニングプロトコル
オスＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける、細菌性リポ多糖体（ＬＰＳ）による肺好中球増加症の誘発
方法Ａ
腹腔内投与（ｉ．ｐ．）のために、化合物を１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度に溶解した。初めに、必要量の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）に溶解し、次いで最終のＤＭＳＯ濃度が５％（体積／体積）となるように、０．５％（重量／体積）メチルセルロースを用いて希釈した。得られた溶液を、動物１０ｇ当たり０．２ｍＬの用量で適用した。したがって、化合物用量は２００ｍｇ／ｋｇであった。
【０１６６】
平均体重３０ｇのオスＢＡＬＢ／ｃＪマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，仏国）を、無作為にグループ化した（試験群はｎ＝８、正の対照はｎ＝１０および負の対照はｎ＝８）。マウスは腹腔内（ｉ．ｐ．）に、１回量２００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を受け取った。投与から２時間後、体積６０μＬの無菌ＰＢＳ中に溶解したＬＰＳ（エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）血清型０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）による）２μｇを、負の対照群以外の全実験群に鼻腔内で投与し、この群は同体積のビヒクル（ＰＢＳ）を受け取った。動物を、ＬＰＳ適用からおよそ２４時間後に屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を採取し、細胞の絶対数および好中球の百分率を求めるために用いた。結果は、正の対照（ＬＰＳで処理したが治療していない動物）と比較して、治療した動物のＢＡＬＦ中の合計細胞数と好中球数の減少百分率として示す。
【０１６７】
方法Ｂ
腹腔内投与（ｉ．ｐ．）に関しては、化合物を１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度で溶解した。必要量の化合物は、まずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ）に溶解し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が５％（体積／体積）となるように、０．５％（重量／体積）メチルセルロースを用いて希釈した。得られた溶液は、動物１０ｇ当たり０．１ｍＬの用量で施した。したがって、化合物の用量は１００ｍｇ／ｋｇであった。
【０１６８】
平均重量約２５ｇのオスＢＡＬＢ／ｃＪマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を無作為にグループ化した（試験群ｎ＝８、正の対照１０および負の対照６−８）。マウスは、腹腔内（ｉ．ｐ．）で試験化合物１００ｍｇ／ｋｇの１回量を受け取った。投与から２時間後、体積５０μＬの無菌食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中に溶解したＬＰＳ（エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）血清型０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）による）０．４μｇを、負の対照群以外の全実験群に鼻腔内で投与し、この群は同体積のビヒクル（食塩水）を受け取った。動物を、ＬＰＳ適用からおよそ２４時間後に屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を採取し、細胞の絶対数および好中球の百分率を求めるために用いた。結果は、ｃｙｔｏｓｐｉｎｅ評価によって明らかになるように、正の対照（ＬＰＳで処理したが治療していない動物）と比較して、治療した動物のＢＡＬＦ中の合計細胞数と好中球数の減少百分率として示した。いくつかの実験において、ＢＡＬＦ中の好中球のレベルは、好中球に特異的な酵素ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の濃度測定によって評価した。次いで、結果は、正の対照（Ｍｏｕｓｅ  ＭＰＯ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ，Ｈｙｃｕｌｔ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｅｄｅｒｌａｎｄｓ）と比較して、治療した動物のＢＡＬＦ溶解物中で測定したミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）濃度の減少百分率として表現する。この目的のために、分析するまで、ＢＡＬＦは、逆浸透水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑｗａｔｅｒ）中の１．５％トリトン−Ｘ−１００（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を添加した後超音波処理し、−８０℃で冷凍した。
【０１６９】
フォルボル１２ミリステート１３アセテートに誘発されたＣＤ１マウスの耳浮腫
体重３０−４０ｇのオスＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、仏国）を無作為にグループ化した（試験群はｎ＝８、そのうち治療していない耳を負の対照として用いた、正の対照群は８、それ自体の負の対照群として用いた。）。試験化合物ならびにビヒクル（Ｔｒａｎｓ−ｐｈａｓｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ、ベンジルアルコール１０％、アセトン４０％およびイソプロパノール５０％含有）（すべてＫｅｍｉｋａ、Ｃｒｏａｔｉａから）を、フォルボル１２ミリステート１３アセテート（ＰＭＡ）（Ｓｉｇｍａ、米国）の投与の３０分前に、左耳の内側面に局所投与した。試験化合物は、１つの耳当たり１５μＬ中の用量５００μｇで投与した。３０分後に、アセトン中の０．０１％ＰＭＡ溶液を、各動物の左耳の内側面に１つの耳当たり１２μＬの量を局所的に施した。治療および処理中は、動物は吸入による麻酔で麻酔をかけた。処理の６時間後に、動物は腹腔内のチオペンタール注射（ＰＬＩＶＡ、Ｃｒｏａｔｉａ）によって安楽死させた。耳の浮腫を評価する、８ｍｍの円板を左右の耳介から切り抜き秤量した。浮腫の程度は、治療していない耳の８ｍｍの円板の重量を、治療した反対側の耳のそれから減じることにより算定した。治療した動物の浮腫の抑制は、対照マウスと比較して、百分率として表現される。
【０１７０】
紙巻タバコ煙で誘発される肺好中球増加症
オスＢＡＬＢ／ｃマウス（体重２１−２４ｇ、１群当たり５匹の動物を無作為にグループ化した）は、１０ｍＬ／ｋｇの量を経口胃管栄養によって、化合物（１００、３０、１０、３および１ｍｇ／ｋｇ体重）またはビヒクル（５％ＤＭＳＯ／９５％メチルセルロース、０．５％重量／体積、正の対照）を用いて予備治療した。化合物投与の２時間後に、１０匹のマウスを、エアゾールの入力ポートおよび排気の別のポートをもつプレキシグラス箱（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、サイズ１０’’ｘ４’’ｘ４’’）に入れた。紙巻タバコの煙は４０ｍｌ／分に設定した蠕動ポンプ（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ  Ｌ／Ｓ，Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｙ  Ｄｒｉｖｅ）によってエアゾールポートを通して導入した。呼吸用空気も０．４Ｌ／分の速度で配管のエルボーを介して同一のポートを通して導入した。これらを設定して、箱に送達された煙濃度はおよそ１０％であった。３本の紙巻タバコ（調査品４Ａ１、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＫｅｎｔｕｃｋｙＴｏｂａｃｃｏＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）を連続して与えたが、タバコとタバコの間には、マウスは１分間新鮮な空気を呼吸した。紙巻タバコの第１の群の２から３時間後に、２本の追加の紙巻タバコを、各紙巻タバコ間でもう一度１分を与えた。最後の紙巻タバコの後、マウスは平常の収容に戻した。この手順を２日間行った。
【０１７１】
３目日に、マウスは０．１ｍｌのＦａｔａｌ  Ｐｌｕｓ（腹腔内）を用いて安楽死させ、次いで気管チューブを通して５×０．７ｍｌダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ｄＰＢＳ、組織内Ｍｅｄｉａ  Ｐｒｅｐ  ｌａｂ）を用いて気管支肺胞洗浄した。ＢＡＬＦを３０００ｒｐｍで１０分間回転し、上澄みは廃棄し、１ｍｌのｄＰＢＳで細胞を再懸濁した。スライドを、サイトスピン（１００μｌ液、３００ｒｐｍで５分間回転）で作製し、次いで、微分計数（最小２００の細胞カウント）のためにＤｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋを用いて染色した。全細胞カウントは、Ｔｕｅｒｋｓ溶液で稀釈した後、血球計数器を用いて実施した。結果は、正の対照（ビヒクル治療したおよび煙処理した動物）と比較して、治療した動物のＢＡＬＦ中の好中球の数の減少百分率として表現する。
【０１７２】
化合物は、ＢＡＬＦ中で好中球の数が著しく減少していた場合、活性であると考えられる（ｐ＜０．０５対ビヒクル対照、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ  ｔｅｓｔを用いる１元分散分析、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ５．００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標），ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）。
【実施例】
【０１７３】
以下の略語が本文において使用される：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールにはＤＭＦ−ＤＭＡ、ジメチルアセタール−ジメチルアセタールにはＤＭＡ／ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにはＤＭＦ、ジクロロメタンにはＤＣＭ、ジメチルアミノピリジンにはＤＭＡＰ、酢酸エチルにはＥｔＯＡｃ、ジエチルアミンには、ＤＥＡまたはＥｔ２Ｎ、トリエチルアミンには、ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ、イソプロピルアミンにはＩＰＡ、メタノールにはＭｅＯＨ、ｔｅｒｔ−ブタノールにはｔ−ＢｕＯＨ、ブタノールにはＢｕＯＨ、ジエチルエーテルにはＥｔ２Ｏ、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物にはＨＯＢｔ、酢酸にはＨＯＡｃ、ポリマー支持カルボジイミドにはＰＳカルボジイミドまたはＰＳ−ＣＤＩ、ジメチルスルホキシドにはＤＭＳＯ、テトラヒドロフランにはＴＨＦ、また１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩には、ＥＤＣまたはＥＤＣｘＨＣｌ、室温にはｒ．ｔ．当量にはｅｑ．。
【０１７４】
本発明の化合物およびプロセスは、以下の実施例（これらは例証としてのみ意図され、本発明の範囲を限定しない）に関連して一層よく理解されるだろう。。開示された実施形態に対する、様々な変更および修正は当業者にとって明白であり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものを包含し、これらに限定されない、そのような変更および修正は、本発明の精神および添付された特許請求の範囲の範囲から離れずに行うことができる。
【０１７５】
前により完全に記載された反応と類似した方式で行われた反応が記載されているが、使用された一般的反応条件は本質的に同じであった。使用される処理条件は、当業界で標準の種類であったが、しかし、反応に応じて適応させてもよい。従う手順において、中間体または実施例の生成物への参照は、番号によって、通常与えられる。使用される出発物質を識別するために、当化学者に対する助力としてのみ、番号は与えられる。出発物質は、必ずしも言及されたバッチから調製されていなくてもよい。
９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ）１９８８，１５２ページに記載されている手順によって調製することができる。
【０１７６】
中間体：
中間体１
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１３】
2012516305.tif 000015
手順Ａ（ＷＯ２００９０１６１４２）
段階１：３の調製
【化１４】
2012516305.tif 000016
９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２）（５０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡ／ＤＭＡ（４０ｍＬ、０．３５モル、５．２当量）を一度に添加し、次いで、２４時間還流温度で加熱した。溶媒は蒸発させ４５．２８ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８１８［ＭＨ］＋
【０１７７】
段階２：４の調製
【化１５】
2012516305.tif 000017
段階１からの化合物３（３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。反応混合物にＥｔ３Ｎ（３．２ｍＬ、６．２当量）、ＤＭＡＰ（４４．７ｍｇ、０．１当量）およびアセトン（１．９ｍＬ、５．４当量）を添加した。温度をｒ．ｔ．に徐々に到達させ、反応混合物はｒ．ｔ．で２８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）（ｐＨ９）を用いて洗浄した。ＤＣＭ層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し２．７８ｇの表題生成物を与えた。粗生成物をＥｔ２Ｏから、さらにアセトニトリル／Ｈ２Ｏから再結晶し、白色粉末として２．１３ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０２．１７［ＭＨ］＋
【０１７８】
段階３：５ａおよび５ｂの調製
【化１６】
2012516305.tif 000018
段階２からの化合物４（２．１３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ｒ．ｔ．で２１時間撹拌した。メタノールは真空下で蒸発させ、白色固形物として２．０８ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６０［ＭＨ］＋５ａ
８４７［ＭＨ］＋５ｂ
【０１７９】
段階４：６ａおよび６ｂの調製
【化１７】
2012516305.tif 000019
アクリロニトリル（１２ｍＬ）中の段階３からの５ａおよび５ｂ（１．９４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ｔ−ＢｕＯＨ（０．９４ｍＬ，４．４当量）を窒素下でｒ．ｔ．で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中の６０％、６０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ，１．１当量．）を、１５分間に少量ずつ添加した。温度をｒ．ｔ．に徐々に到達させた。２４時間の撹拌後、アクリロニトリルを減圧下で蒸発させた。アクリロニトリルのポリマーはＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン中で沈澱させ、濾別した。母液は蒸発させて油性生成物を与え、次いで、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥した。溶媒は真空下で蒸発させ、１ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１４．１０［ＭＨ］＋６ａ
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９００．１５［ＭＨ］＋６ｂ
【０１８０】
段階５：７の調製
【化１８】
2012516305.tif 000020
段階４からの化合物６ａおよび６ｂ（１ｇ）を、精製なしで使用して、氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、５バールのＨ２ｐｒｅｓｕｒｅでＰｔＯ２（１００ｍｇ）を用いてｒ．ｔ．で２４時間水素化した。触媒を濾別し、母液は減圧下で蒸発させた。残渣を水およびＤＣＭに溶解し、ｐＨを９に調節し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を用いて抽出した。ＤＣＭ層を集めＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、５６０ｍｇの白色粉末を与えた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶し、４８６．４ｍｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９０．５［ＭＨ］＋
【０１８１】
段階６：中間体１の調製
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１９】
2012516305.tif 000021
段階５からの化合物７（４８６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．５Ｍの６ｍＬ）を添加し、４０℃で２時間加熱し、ｒ．ｔ．で７２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を集めＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒は蒸発させ、白色固形物として３８０ｍｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０６［ＭＨ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：１７８．９，１０２．６，９４．４，８２．４，８０．６，７８．３，７７．３，７７．１，７４．１，７３．７，７３．４，７２．９，７２．６，７０．０，６８．３，６５．４，６４．４，６２．９，４９．８，４５．６，４２．５，３９．７，３９．６，３６．３，３４．６，２９．０，２７．４，２６．６，２６．５，２２．３，２１．６，２１．５，１８．４，１６．４，１４．５，１１．３，８．５，７．６．
【０１８２】
中間体１
手順Ｂ１（ＷＯ２００９０１６１４２）
段階１：８の調製
【化２０】
2012516305.tif 000022
ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）中の９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２）（２０ｇ、０．０２７モル）の溶液に、ＤＭＦ／ＤＭＡを添加し（１２．５ｍＬ、０．０９３モル）、反応物は６５℃で５時間撹拌し、次いで、ｒ．ｔ．で次の１７時間静置した。その後、追加のＤＭＦ／ＤＭＡ（１２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物はｒ．ｔ．でさらに５時間撹拌した。反応の完了後、溶媒は蒸発させ、明るい黄色の非晶質固体として２６．５８ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０４．６［ＭＨ］＋
【０１８３】
段階２：９の調製
【化２１】
2012516305.tif 000023
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の段階１からの化合物８（２６．５ｇ、０．０３３モル、精製なしで使用する）の溶液に、トリエチルアミン（２８．６ｍＬ、０．２モル）およびＤＭＡＰ（０．４０３ｇ、０．００３３モル）を添加した。次いで、溶液は０℃に冷却し、無水酢酸（１７．１ｍＬ、０．１８モル）を滴下して添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で２度、次いで水および塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し溶媒を蒸発させた後、粗生成物をジエチルエーテルから再結晶し、８．３ｇの表題生成物を白色結晶として与えた。母液の蒸発後に、追加の２０．１ｇの表題生成物を単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８８８．６［ＭＨ］＋
【０１８４】
段階３：１０ｂの調製
【化２２】
2012516305.tif 000024
段階２からの化合物９（３．１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解し、ｒ．ｔ．で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、褐色粉末として２．５５ｇの混合物１０ａおよび１０ｂを与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）７９１［ＭＨ］＋、１０ａ
８４６［ＭＨ］＋１０ｂ
【化２３】
2012516305.tif 000025
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の、未保護１０ａおよび保護した化合物１０ｂの混合物（２．４９ｇ）に、ＤＭＦ／ＤＭＡ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物は６５℃で３時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．で冷却し、溶媒を蒸発させ、明黄色固体として３ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８４６［ＭＨ］＋
【０１８５】
段階４：１１ａおよび１１ｂの調製
【化２４】
2012516305.tif 000026
段階３からの化合物１０ｂ（２．５６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、アクリロニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物は０℃に冷却し、続いてＮａＨ（１１２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％懸濁液）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒は蒸発させ、２．４ｇの褐色油状生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９０：９：０．５）によってさらに精製して、１．６９ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８４４［ＭＨ］＋１１ａ
８９９［ＭＨ］＋１１ｂ
【０１８６】
段階５：１２の調製
【化２５】
2012516305.tif 000027
ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中の段階４からの１１ａおよび１１ｂ（１．６９ｇ）の溶液に、ＰｔＯ２（３０１ｍｇ）を添加し、５バールのＨ２圧力で２０時間、反応混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。触媒を濾別し、溶媒はｅｖｐｏｒａｔｅｄし、残渣を水およびＤＣＭに溶解した。ｐＨ値は１ＭＮａＯＨの添加によって９．３に調節し、生成物はＤＣＭを用いて抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒は蒸発させた。粗生成物はＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶し、白色粉末として１．２３ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８４８．５［ＭＨ］＋
【０１８７】
段階６：中間体１の調製
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２６】
2012516305.tif 000028
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の段階５からの１２（１．６７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中の０．５Ｍ溶液１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６５℃で５時間およびａｄｄｉｔｉｏｎａｌｙにｒ．ｔ．で７２時間撹拌した。反応混合物はＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水で洗浄した。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒は蒸発させ、１．３ｇの白色粉末を与えた。これは、さらにカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９０：９：０．９）によって精製し、白色粉末として０．７７ｇの表題生成物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：８０６．３［ＭＨ］＋
【０１８８】
中間体１
手順Ｂ２
段階１：８の調製
手順Ｂ２の段階１は、下記手順を用いて、８８０ｇの９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２）からそれぞれ始めて、２つの別々のバッチで実施した。９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２）（８８０ｇ、１．１８モル）およびＤＭＦ／ＤＭＡ（７１０ｍＬ、５．３２モル）を、７０℃でＤＭＦ（１．３２ｌ）中で終夜撹拌した。少量の後処理を行い、ＮＭＲは反応が完了していたことを示した。反応容器を−１０℃に冷却し、水（６．２Ｌ）を３０分間徐々に添加し、その結果生成物が沈澱した。室温に反応物を暖め、２時間撹拌した。白色固形物を濾過によって集め、水（３．７Ｌ）を用いて洗浄した。１ＨＮＭＲはそれでもなお５−１０％のＤＭＦの存在を示し、そのため、反応物は水（２．５Ｌ）で１時間さらにスラリー化した。白色固形物を濾過によって集め、真空下で５０℃で３日間乾燥し、白色固形物として表題生成物（７０８ｇ、バッチ１）を与えた。水性濾液を合わせて酢酸エチル（６Ｌ）で抽出した。酢酸エチルは水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去して、追加の量の表題生成物（９９ｇの生成物、この中に、１ＨＮＭＲによると、７４ｇの表題生成物（８）、１２％のＤＭＦおよび１８％の酢酸エチルが存在した。）を与え、段階１バッチ１から合計７８２ｇの表題生成物（８３％）が得られた。手順Ｂ２段階１バッチ２からは、合計８６３ｇの表題生成物（８）が得られた。手順Ｂ２段階１からの２バッチは、合わせて１６３５ｇの表題生成物（８）を与え、それ以上の精製をしないで次の段階で使用した。
【０１８９】
段階２：９の調製
手順Ｂ２の段階２は、下記に述べた手順を用いて、２つの別々のバッチ（手順Ｂ２の段階１からの化合物８からの、８００ｇから始めるバッチ１、および８３５ｇから始めるバッチ２）で実施した。
ＤＣＭ（１６．３Ｌ）中の段階１（８００ｇ、０．９９モル）からの化合物８の溶液に、ＤＭＡＰ（１２．７ｇ、０．１モル）およびトリエチルアミン（８６５ｍＬ、６．２モル）を添加した。溶液を窒素下で−６℃に冷却し、次いで、無水酢酸（５１０ｍＬ、５．４モル）は０℃未満の温度を維持しながら、滴下して添加した。終夜撹拌の後、ＴＬＣは、反応物が完了したことを示した。このバッチを二等分し、それぞれ重炭酸ナトリウム（２×２．１Ｌ）を用いて洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム（７００ｇ）上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。白色固形物は、５０℃で真空下で終夜乾燥し、バッチ１から表題生成物（９）を与えた。（９０２ｇ、この中に、１ＨＮＭＲによると、５％のＤＣＭが存在し、ＭＳデータ（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８８８［ＭＨ］＋）が基準に適合する。）手順Ｂ２段階２バッチ２から、１０４３ｇの表題生成物（９）が得られた（この中に、１ＨＮＭＲによると約１０％のＤＣＭおよび約５％のＤＭＦが存在した。）。
手順Ｂ２段階２からの２バッチを合わせて、１９４５ｇの表題生成物（９）を与え、それ以上の精製をしないで次の段階において使用した。
【０１９０】
段階３：１０ｂの調製
【化２７】
2012516305.tif 000029
手順Ｂ２の段階３は、下記に述べた手順を用いて、３つの別々のバッチ（手順Ｂ２の段階２からの化合物９からの、７００ｇから始めるバッチ１、６６４ｇから始めるバッチ２、および５７４ｇから始めるバッチ３）で実施した。
手順Ｂ２段階２からの化合物９を、ＭｅＯＨ（１８Ｌ）中で約２２℃で４日間撹拌した。次いで、メタノールを真空中でおよそ３Ｌに減らし、濾過によって白色沈殿物を集め、メタノール（１Ｌ）を用いて洗浄した。白色固形物を真空下で３５℃で乾燥し、バッチ１から４１５ｇの化合物１０ｂを与えた。これは、それ以上の精製をしないで手順Ｂ２段階４に使用した。
濾液を蒸発させ、バッチ１から保護した化合物１０ｂおよび部分的に脱保護した化合物１０ａの混合物２５４ｇを与えた。
手順Ｂ２段階３バッチ２から、保護した化合物１０ｂおよび部分的に脱保護した化合物１０ａの混合物５１４ｇ、ならびに、手順Ｂ２段階３バッチ３から、保護した化合物１０ｂおよび部分的に脱保護した化合物１０ａの混合物５１０ｇが得られた。
混合物質（手順Ｂ２段階３からの３つのバッチからの保護した化合物１０ｂおよび部分的に脱保護した化合物１０ａ）を合わせ、合計１２７８ｇの物質が得られ、これは２つのバッチへｄｅｖｉｄｅｄし、下記手順を施した。
【化２８】
2012516305.tif 000030
未保護１０ａおよび保護した化合物１０ｂの混合物（５６０ｇ）を、ＤＭＦ（８４０ｍＬ）において溶解し、ＤＭＦ−ＤＭＡ（４８０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＮ２下で６時間７０℃に加熱した。ＴＬＣによる分析は、反応物の完了を示した。その反応物は激しく撹拌しながら氷水（７．４ｋｇ）へ注いだ。０℃で２時間の撹拌の後、沈殿物を濾過し、水（２Ｌ）で洗浄した。得られた生成物を４０℃で２日間真空オーブンで乾燥し、白色固形物として４２５．６ｇの化合物１０ｂを与えた。
水性濾液をＥｔＯＡｃ（３×３．７Ｌ）を用いて抽出し、次いで、合わせた有機物は水（２×３．７Ｌ）を用いて洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、真空中で濃縮し、４０℃で２日間真空オーブンにおいて乾燥し、白色固形物として１２３ｇの化合物１０ｂを与えた。１ＨＮＭＲは、両方の単離した固体が類似した純度で基準と同等であることを示した。バッチ１からの１０ｂの合計収量は５４８．６ｇで、バッチ２からは７６３ｇであった。生成物はさらなる精製をしないで次のステージに使用した。
【０１９１】
段階４：１１ｂの調製
【化２９】
2012516305.tif 000031
下記に述べた手順を使用して、この反応を、手順Ｂ２段階３で得られた、１７２２ｇの化合物１０ｂから始める、１８の別々のバッチにおいて実施した。
【表１】
2012516305.tif 000032
水素化ナトリウム（４．７９ｇ、オイル中の６０％の分散液）を、アクリロニトリル（６５４ｍＬ）およびｔ−ブタノール（４７．３ｍＬ）の冷却した（−６℃）溶液に、０℃未満の温度に維持しながら、分割して添加した。次いで、手順Ｂ２段階３からの化合物１０ｂ（９６．２ｇ）を少量ずつ添加し、１５分間−５℃未満の温度を維持した。反応物を０℃に暖め、２０分後にＴＬＣは出発物質の消費を示した。０℃で６５分後、酢酸（７．５ｍＬ）を添加した。ＩＰＡ（２００ｍＬ）を使用して蒸発フラスコに反応混合物を移し、反応物は真空中で濃縮した。ＩＰＡ（３００ｍＬ）を添加し、反応物は真空中で濃縮した。残渣は３０分間ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）中でスラリーにし、次いで、濾過（ポリマーの除去）し、濾過ケーキは追加のＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）を用いて洗浄した。濾液を真空中で５４０ｍＬの体積に濃縮し、結果として得られる濁った溶液は水（２×１８０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性抽出物を合わせてＥｔＯＡｃ（２×１８０ｍＬ）で洗浄し、有機物を合わせて、硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥し、濾過した。有機物を真空中で濃縮して粗生成物を与えた。次いで、ＤＣＭ（８７ｍＬ）を粗生成物に添加して、濁った溶液が得られ、これにヘプタン（１４４０ｍＬ）を添加した。７℃で１０分間スラリー化した後、結果として得られる懸濁液をセライト（１１ｇ）に通して濾過した。濾過ケーキは、ＤＣＭ／ヘプタン（ヘプタン１２２０ｍＬ中にＤＣＭ７２ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥して９３．５ｇの化合物１１ｂ（９１％）を与えた。これはさらなる精製をしないで次の段階で使用した
【０１９２】
段階５：１２の調製
【化３０】
2012516305.tif 000033
手順Ｂ２の段階５は、下記に述べた手順を用いて、２つの別々のバッチ（手順Ｂ２の段階４からの化合物１１ｂの、８２６ｇから始めるバッチ１、および９３４ｇから始めるバッチ２）で実施した。
【０１９３】
酢酸（６．３２Ｌ）中の手順Ｂ２段階４で得られた化合物１１ｂの溶液および（８２６ｇ）を、酸化白金（ＩＶ）（８０．４ｇ）に添加し、結果として得られる懸濁液は、５バールの水素圧で終夜撹拌した。触媒は濾過によって除去し、水（７Ｌ）を添加した。混合物のｐＨは、４０％水酸化ナトリウム水溶液（約１０Ｌ）の添加によって９．５に調節した。次いで、混合物をＤＣＭ（４×５Ｌ、次いで２ｘ３Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物を塩水（２Ｌ）で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム、８００ｇ）し濾過した。次いで、有機物を真空中で濃縮し、４０℃で真空オーブンにおいて終夜乾燥し、白色固形物として６２７ｇの化合物１２がバッチ１から得られた。
手順Ｂ２段階５バッチ２から、８９０ｇの化合物１２が得られた。
生成物はさらなる精製をしないで次のステージにおいて使用した。
【０１９４】
段階６：中間体１の調製
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３１】
2012516305.tif 000034
手順Ｂ２段階６は、４つの別々のバッチにおいて実施した。
【０１９５】
段階６（バッチＡ）：
ＴＨＦ（３．１７Ｌ）中の手順Ｂ２段階５からの化合物１２（３１３．５ｇ）および０．５ＭＬｉＯＨ（２．４８Ｌ）を、６４℃で３日間で加熱した。次いで反応物を冷却し、真空中で約３Ｌの量に濃縮した。生成物はＥｔＯＡｃ（４．１Ｌ、次いで３×２．１Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物を飽和塩水（１．３Ｌ）を用いて洗浄した。有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム、１．１ｋｇ）、濾過し、真空中で濃縮し、次いでオーブン乾燥して粗中間体１（２４５．９ｇ）を与えた。
【０１９６】
段階６（バッチＢ）：
ＴＨＦ（３．１７Ｌ）中の手順Ｂ２段階５からの化合物１２（３１３．５ｇ）および０．５ＭＬｉＯＨ（２．４８Ｌ）を、６４℃で３日間加熱した。ＬＣＭＳ分析によって、出発物質が残っていることを示した。その反応物は、６４℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳ分析によると出発物質が残っていたことを示す。追加のＴＨＦ（３１７ｍＬ）および０．５ＭＬｉＯＨ（２４８ｍＬ）を添加し、出発物質が微量残るのみになるまで、反応物を、６４℃で４時間加熱した。その反応物は終夜加熱し、次いで冷却し、真空中で約３Ｌの量に濃縮した。生成物は、ＥｔＯＡｃ（４．１Ｌ、次いで３×２．１Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物を飽和塩水（１．３Ｌ）を用いて洗浄した。有機物（硫酸ナトリウム、１．０ｋｇ）を乾燥し、濾過し、次いで、オーブン乾燥し真空中で濃縮する粗中間体１（２３２．５ｇ）を与えた。
【０１９７】
段階６（バッチＣ）：
ＴＨＦ（４．５Ｌ）中の手順Ｂ２段階５からの化合物１２（４４５ｇ）、および０．５ＭＬｉＯＨ（３．５Ｌ）を、６４℃で３日間加熱した。次いで、反応物を冷却し真空中で約４Ｌの量に濃縮した。生成物は、ＥｔＯＡｃ（４．９Ｌ、次いで３Ｌ、次いで２Ｌ、次いで１Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物を飽和塩水（２Ｌ）を用いて洗浄した。有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム、１．２ｋｇ）、濾過し、真空中で濃縮し、次いでオーブン乾燥して粗中間体１（３３６．８ｇ）を与えた。
【０１９８】
段階６（バッチＤ）：
ＴＨＦ（４．５Ｌ）中の手順Ｂ２段階５からの化合物１２（４４５ｇ）および０．５ＭＬｉＯＨ（３．５Ｌ）を、６４℃で３日間加熱した。次いで、反応物を冷却し、真空中で約４Ｌの量に濃縮した。生成物は、ＥｔＯＡｃ（４．９Ｌ、次いで３Ｌ、次いで２Ｌ、次いで１Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物を飽和塩水（２Ｌ）を用いて洗浄した。有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム、１．２ｋｇ）、濾過し、真空中で濃縮し、次いでオーブン乾燥し、粗中間体１（２９６．５ｇ）を与えた。
１０２７．１ｇの粗中間体１はカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０１９９】
段階６（精製１）：
粗生成物（４７８．４ｇ）をカラムクロマトグラフィ（９．６ｋｇのシリカ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア、９００：６０：１０→９００：６６．９：１１．５→９００：７５：１２．５→９００：８３．３：１３．７→９００：９０：１５）によって精製し、高純度の中間体１（１９１．５ｇ）、ならびに、著しく高いＲｆをもつ不純物を含有する生成物（７０．４ｇ）、より高いＲｆ（３６．８ｇ）をもつｉｍｐｕｒｉｔｉｉｅｓを含有する生成物、および近傍を流れるより低いＲｆスポットを含有する生成物（５２．６ｇ）を与えた。
【０２００】
段階６（精製２）：
粗生成物（５４８．７ｇ）は、カラムクロマトグラフィ（９．６ｋｇのシリカ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア、９００：６０：１０→９００：６６．９：１１．５→９００：７５：１２．５→９００：８３．３：１３．７→９００：９０：１５）によって精製し、高純度の中間体１（１６９．４ｇ）、ならびに、より高いＲｆをもつ不純物を含有する生成物（１８３．２ｇ）および近傍を流れるより低いＲｆスポットを含有する生成物（３０．３ｇ）を与えた。
【０２０１】
段階６（再精製Ａ）：
生成物および近傍を流れるより低いＲｆスポット含有する画分（５２．６ｇ＋３０．３ｇ）をカラムクロマトグラフィ（５．０ｋｇのシリカ、６０．３当量、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア、９００：９０：１５）によって精製し、高純度の中間体１（８．３ｇ）および混合画分（５１．１ｇ）を与えた。
【０２０２】
段階６（再精製Ｂ）：
高いＲｆの不純物（２２０ｇ）および残りの段階６粗物質（７５ｇ）を含有する合わせた物質を、カラムクロマトグラフィ（１０ｋｇのシリカ、３３．９当量、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア、９００：６０：１０→９００：６６．９：１１．５→９００：７５：１２．５→９００：８３．３：１３．７→９００：９０：１５→９００：１８０：３０→０：９０：１０）によって精製し、高純度の中間体１（１３４．５ｇ）および著しく高いＲｆの不純物（１２４．０ｇ）を含有する物質を与えた。
【０２０３】
得られた高純度の物質はすべてさらに乾燥し、合計４３１．９ｇの中間体１を与えた。この物質をブレンドした。物質はＤＣＭ（２Ｌ）に溶解し、硫酸ナトリウム（１００ｇ）を用いて乾燥し、濾過し、濾過ケーキはＤＣＭ（１Ｌ）を用いて洗浄した。濾液は真空中で濃縮した。物質は細粉に粉砕し、乾燥して４３０．０ｇの中間体１を与えた。
【０２０４】
中間体１
手順Ｂ３
段階１：８の調製
手順Ｂ３の段階１は、下記に述べた手順を用いて、１５００ｇの９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡからそれぞれ始める２つの別々のバッチで実施した。
９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２）（１５００ｇ、２．０モル）およびＤＭＦ／ＤＭＡ（１．２１Ｌ、９．１モル）を、ＤＭＦ（２．２５ｌ）中で７０℃で終夜撹拌した。少量の後処理を行い、ＮＭＲは反応物が完了していたことを示した。反応容器は１０℃に冷却し、水（１４Ｌ）を徐々に添加し、その結果生成物が沈澱した。その反応物を室温に暖め、２時間撹拌した。白色固形物は濾過によって集め、水（３Ｌ）を用いて洗浄した。固体は真空下で６日間乾燥し、白色固形物（純度＞９５％、溶媒を除き１３９３．１ｇの表題生成物（８）が存在した。）として１４４３．５ｇの表題生成物を与えた。
水性濾液を合わせ、酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出した。酢酸エチルを水（２Ｌ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し溶媒は除去して、追加量の表題生成物（１４２．４ｇの生成物、この中に溶媒を除いて１３１．３ｇの表題生成物（８）が存在した）を与え、段階１バッチ１から合計１５２０．５ｇの表題生成物が得られた。
手順Ｂ３段階１バッチ２から、合計１５５８．７ｇの表題生成物（８）が得られた。
手順Ｂ３段階１からの２バッチを合わると３０７９．２ｇの表題生成物（８）を与え、それ以上の精製をしないで次の段階において使用した。
【０２０５】
段階２：９の調製
手順Ｂ３の段階２は、下記に述べた手順を用いて、手順Ｂ３の段階１からの化合物８の、８１１．１ｇ、７２６．７ｇ、７５７．７ｇおよび７８４．３ｇから始める４つの別々のバッチで実施した。
ＤＣＭ（１６Ｌ）中の段階１からの化合物８（７８４．３ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１１．９ｇ）およびトリエチルアミン（８４８ｍＬ、６．２モル）を添加した。溶液は窒素下で−６℃に冷却し、次いで、無水酢酸（４９９ｍＬ）を、０℃未満の温度を維持しながら、滴下して添加した。終夜撹拌の後、ＴＬＣおよびＭＳは、反応物が完了していることを示した。バッチは重炭酸ナトリウム（３×２．８Ｌ）を用いて洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。白色固形物は、５０℃で真空下で終夜乾燥し、９０８ｇの表題生成物（９）が得られ、１ＨＮＭＲによると８５１．３ｇの活性な表題生成物（９）が存在した。
手順Ｂ３段階２バッチ２、３および４から、８７０．１ｇ、８０５．７ｇおよび８３５．６ｇの表題生成物（９）が得られた。
手順Ｂ３段階２からの４バッチを合わせて、３３６２．７ｇの表題生成物（９）を与え、さらなる精製をしないで次の段階において使用した。
【０２０６】
段階３：１０ｂの調製
【化３２】
2012516305.tif 000035
手順Ｂ３の段階３は、下記に述べた手順を用いて、７つの別々のバッチ（手順Ｂ３の段階２からの化合物９の、４ｘ７００ｇ、２ｘ３５０ｇ、および１ｘ９７ｇから始める）で実施した。
手順Ｂ３段階２からの化合物９（３５０ｇ）を、ＭｅＯＨ（９Ｌ）中で約２４℃で５日間撹拌した。次いで、メタノールは、真空中でおよそ１−１．５Ｌに減少させ、白色沈殿物を濾過によって集め、メタノール（０．２Ｌ）を用いて洗浄した。白色固形物は、真空下で３５℃で終夜、次いで真空下で４０℃で終夜乾燥し、化合物１０ａおよび１０ｂ（混合物中約２３％の１０ａ）の混合物１８２．７ｇを与えた。
濾液は蒸発させ、３５℃で終夜、次いで４０℃で終夜乾燥し、１０ａおよび１０ｂ（混合物中９８％の１０ａ）の混合物１３４．４ｇを与えた。
手順Ｂ３段階３の他のバッチから、下表に述べたように、化合物１０ａおよび１０ｂの混合物が得られた。
【表２】
2012516305.tif 000036
脱保護した化合物１０ａの約１０−２５％を含む固体から生じた、化合物１０ａおよび１０ｂの混合物は合わせて１８９４．３ｇを与えた。
脱保護した化合物１０ａの約７５−９８％を含む濾液から生じた、化合物１０ａおよび１０ｂの混合物は合わせて１４７６．７ｇを与えた。
【化３３】
2012516305.tif 000037
未保護の１０ａおよび保護した化合物１０ｂの混合物（１８９４．３ｇ）をＤＭＦ（２８４０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１６２５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＮ２下で７０℃に６時間加熱した。ＴＬＣによる分析は、反応の完了を示した。反応物を激しく撹拌しながら氷水（２６．４ｋｇ）へ注いだ。０℃で１．５時間の撹拌の後、沈殿物を濾過し、水（４Ｌ）で洗浄した。得られた生成物は、４０℃で真空オーブン内で数日間（恒量まで）乾燥し、１２２６．８ｇの化合物１０ｂを白色固形物として与え、この中に１ＨＮＭＲによると１２２１．８ｇの活性な表題生成物（１０ｂ）が存在した。
水性濾液はＥｔＯＡｃ（３×９．７Ｌ）を用いて抽出し、次いで、合わせた有機物を水（２×１０Ｌ）を用いて洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、真空中で濃縮し、４０℃で真空オーブン内で数日間（ｃｏｎｔａｎｔ質量まで）乾燥して、白色固形物として５９２．２ｇの化合物１０ｂを与えた（５６１．９ｇの活性な表題生成物１０ｂ）。
１ＨＮＭＲは、両方の単離した固体が類似した純度で基準に同等であったことを示す。バッチ１からの１０ｂの合計収量は１７８３．７ｇで、バッチ２からは１３６９．８ｇであった。生成物はさらなる精製をしないで次のステージにおいて使用した。
【０２０７】
段階４：１１ｂの調製
【化３４】
2012516305.tif 000038
この反応は、下記に述べた手順を用いて、手順Ｂ３段階３で得られた化合物１０ｂから始める２２の別々のバッチで実施した。各バッチの量は、下表に述べる。
【表３】
2012516305.tif 000039
水素化ナトリウム（７．２ｇ、オイル中の６０％分散液）を、−８℃未満の温度に維持しながら、アクリロニトリル（９８０ｍＬ）およびｔ−ブタノール（７１ｍＬ）の冷却した（−１０℃）溶液に５分にわたって分割して添加した。次いで、手順Ｂ３段階３からの化合物１０ｂ（１４４．１ｇ）を、１０分にわたって−５℃未満の温度を維持しながら少量ずつ添加した。その反応物を０℃に暖め、４０分後に出発物質が消費されたことをＴＬＣは示した。１時間後に酢酸（１１．３ｍＬ）を添加した。ＩＰＡ（２５０ｍＬ）は蒸発フラスコに反応物混合物を移すために使用し、反応物を真空中で濃縮した。ＩＰＡ（２ｘ２５０ｍＬ）は添加された。また、反応物は真空内で濃縮された。残渣は３０分間ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中でスラリー化し、次いで、濾過（ポリマーの除去）し、濾過ケーキはさらなるＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液は真空中で濃縮し、結果として発泡体が得られた。
次いで、濾過ケーキはさらなるＥｔＯＡｃ（８１０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過した。濾液は発泡体と合わせ、結果として得られる濁った溶液は水（２×２７０ｍＬ）を用いて洗浄した。水性抽出物を合わせてＥｔＯＡｃ（２×２７０ｍＬ）で抽出し、この有機物を合わせて、乾燥（硫酸ナトリウム、２００ｇ）し、濾過した。有機物を真空中で濃縮し、粗生成物を与えた。ＤＣＭ（１３０ｍＬ）を粗生成物に添加し、濁った溶液を与え、これにヘプタン（２１６０ｍＬ）を添加した。室温で１０分間スラリー化した後、結果として得られる懸濁液はセライト（１００ｇ）に通して濾過した。濾過ケーキは、ＤＣＭ／ヘプタン（ヘプタン１８３０ｍＬ中のＤＣＭ１１０ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液は他の２バッチからの濾液と合わせて、真空中で濃縮し、オイルとして粗生成物（６４４ｇ）を与えた。この物質の一部（３２ｇ）は、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２２１３ｇ、溶離液＝ＤＣＭ→９０：１０：０．３ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア）によって精製し、ポリマーを除去して、２４ｇの表題化合物１１ｂを与えた。残りの粗生成物（６１２ｇ）は、他の５バッチ（９９７ｇ）からの類似した純度の粗生成物と合わせ、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２６ｋｇ、溶離液＝ヘプタン中１０％のＤＣＭ→→→９０：１０：０．３ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア）によって精製した。より高く流れるポリマー不純物の大部分は除去し、生成物含有画分を真空中で濃縮し、およそ１０−１５％のポリマーを含む粘性のあるオイルとして１３４８．３ｇの表題生成物１１ｂを与えた。生成物はさらなる精製をしないで次のステージに使用した。
バッチ９−２２について、同一の手順を施したが、生成物をクロマトグラフィで精製せず、さらなる精製なしで次のステージに使用したことは異なる。
【０２０８】
段階５：１２の調製
【化３５】
2012516305.tif 000040
手順Ｂ３の段階５は、下記に述べた手順を用いて、４つの別々のバッチ（手順Ｂ３の段階４からの化合物１１ｂの、１０７ｇ、１７１０．５ｇ、４８３．３ｇおよび１２６４．１ｇから始める）で実施した。
【０２０９】
酢酸（１３Ｌ）中の手順Ｂ３段階４において得られた化合物１１ｂ（１７１０．５ｇ）の溶液を、酸化白金（ＩＶ）（１５０ｇ）に添加し、結果として得られる懸濁液は、５バールの水素圧力で終夜撹拌した。触媒は濾過によって除去し、メタノール（３．５Ｌ）を添加し、濾過した。濾液は真空中で４０７２ｇの質量に濃縮し、水（１４．５Ｌ）およびＤＣＭ（１０Ｌ）を添加した。５分間撹拌の後、相を分離した。水相のｐＨを、４０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）の添加によって約９に調節した。次いで、水相をＤＣＭ（２×１０Ｌ、１ｘ１Ｌ、２×５Ｌおよび４×２．５Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物（初めのＤＣＭ洗浄液を含まずに）は、塩水（４．１Ｌ）を用いて洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム、８００ｇ）し、濾過した。次いで、有機物を真空中で濃縮し、４０℃で真空オーブン内で終夜乾燥し、白色固形物として表題生成物１２（１５７１．９ｇ）を与え、さらなる精製をしないで次ステージに使用した。
他の３バッチから、追加の１５０８ｇの表題生成物１２が得られた。
【０２１０】
段階６：中間体１の調製
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３６】
2012516305.tif 000041
手順Ｂ３段階６は、下記に述べた手順を用いて、８つの別々のバッチで実施した。各バッチの量は、下表に述べる。
【表４】
2012516305.tif 000042
【０２１１】
ＴＨＦ（４．５Ｌ）中の手順Ｂ３段階５からの化合物１２（４５０ｇ）、および０．５ＭＬｉＯＨ（３．５Ｌ）を、６４℃で３日間加熱した。次いで、反応物は冷却し、真空中で約４Ｌの量に濃縮した。このステージでは、反応を同一の規模で行い、物質を合わせた。生成物は、ＥｔＯＡｃ（１ｘ１１．８Ｌ、１ｘ６Ｌおよび３×４Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物を飽和塩水（４Ｌ）を用いて洗浄した。有機物を乾燥（硫酸ナトリウム、３．４ｋｇ）し、濾過し、真空中で濃縮して、次いでオーブン乾燥し粗中間体１（６５６．６ｇ）を与えた。
【０２１２】
２１８９．３ｇの粗製の中間体１は５つのカラムでカラムクロマトグラフィによって精製した。
精製は、カラムクロマトグラフィ（１０ｋｇのシリカ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア、９００：６０：１０→９００：６６．９：１１．５→９００：７５：１２．５→９００：８３．３：１３．７→９００：９０：１５）によって５００ｇの粗生成物を用いて４回それぞれ繰り返し、精製した物質（それぞれ５６．３ｇ、９７．４ｇ、１４５．３ｇおよび１１２．３ｇ）ならびに混合画分を与えた。
粗生成物の残り（１８９ｇ）は、カラムクロマトグラフィ（５ｋｇのシリカ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア９００：６０：１０）で精製し、精製された物質（６０．４ｇ）ならびに混合画分を与えた。
５カラムすべてからの混合画分を合わせ、以下のように濃縮した。
生成物および近傍を流れるより高いＲｆ不純物を含有する画分を濃縮し、１ＨＮＭＲによると約８０％純度の生成物２５６．５ｇを与えた。
生成物および近傍を流れるより低いＲｆ不純物を含有する画分を濃縮し、１ＨＮＭＲによると約８０％純度の生成物３３１ｇを与えた。
生成物およびより低い流れるＲｆ不純物を含有する画分を濃縮し、１８２．８ｇを与えた。
【０２１３】
再精製Ａ
生成物および近傍を流れるより高いＲｆ不純物を含有する画分（２５６．５ｇ）をさらにカラムクロマトグラフィ（７ｋｇのシリカ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア、９００：４５：７．５→９００：６０：１０→９００：９０：１５→８００：１８０：２０）によって精製し、表題生成物（１０９ｇ）ならびに混合画分（より高いＲｆ不純物を有する生成物（２３．６ｇ）、より低いＲｆ不純物を有する生成物（１０．６ｇ）を与えた。より高いＲｆ不純物を有する生成物（１０．６ｇ）は、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で終夜スラリー化し、濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）を用いて洗浄して５．８ｇの表題生成物を与えた。より低いＲｆ不純物を有する生成物（２３．６ｇ）は、アセトニトリル（５０ｍＬ）中で終夜スラリー化し、濾過し、アセトニトリル（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥して５ｇの表題生成物を与えた。
【０２１４】
再精製Ｂ：
生成物および近傍を流れるより低いＲｆ不純物を含有する画分（３３１ｇ）は、アセトニトリル（６６０ｍＬ）中で終夜スラリー化し、濾過し、アセトニトリル（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥して２１３ｇの表題生成物を与えた。
【０２１５】
再精製Ｃ：
より低いＲｆ不純物を含有する生成物（１８２．８ｇ）は、アセトニトリル（１６０ｍＬ）中で終夜スラリー化し、濾過し、アセトニトリル（１８０ｍＬ）を用いて洗浄して、１２６ｇの物質を与え、これはアセトニトリル（２５０ｍＬ）中でさらにスラリー化し、濾過し、アセトニトリル（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、１０４．４ｇの表題生成物を与えた。
【０２１６】
再精製Ｄ：
カラム１およびカラム２からの合わせ乾燥した単一スポットの生成物（１５３ｇ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）中で終夜スラリー化し、次いで濾過し、アセトニトリル（８０ｍＬ）を用いて洗浄して、表題生成物約１３４．４ｇを与えた。
【０２１７】
得られた高純度の物質はすべてさらに乾燥して、合計８４２．９ｇの中間体１を与えた。この物質をブレンドした。物質はＤＣＭ（７Ｌ）に溶解し、濾過し、濾過ケーキはＤＣＭ（１．２Ｌ）を用いて洗浄した。濾液は真空中で濃縮した。粉砕し、広げて４０℃で乾燥して、合計７７７．２ｇの表題生成物、中間体１が得られた。
【０２１８】
実施例 
実施例１および３から６の一般手順：
【化３７】
2012516305.tif 000043
乾燥したＰＳカルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、装填：１．２ｍｍｏｌ／ｇ、１．３当量）を、反応容器に添加した。対応する酸（１．０５当量）およびＨＯＢｔ（０．７当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１００−２００μＬ）の乾燥混合液に溶解し、樹脂に添加した。混合物は室温で５分間撹拌し、次に乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１を添加した。反応物混合物は、７０−７５℃で６−７分間マイクロ波照射（３００Ｗ、移行時間２．００分）によって加熱した。
ＨＯＢｔは、ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＯＢｔに対して５当量）を室温で３時間使用して捕捉した。樹脂は濾過によって反応混合物から除去し、ＤＣＭ（１−１．５ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒の蒸発によって、実施例１および３から６の対応する化合物を与えた。
【０２１９】
実施例１
２’−Ｏ−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３８】
2012516305.tif 000044
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０５当量）から始める、実施例１および３から６の一般手順に従って、表題化合物（３０．４ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８４８．４０［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．４，１６９．０，１０２．４，９４．８，８２．７，８０．１，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７４．０，７３．２，７２．９，７０．３，６９．０，６７．２，６５．１，６４．３，６１．８，４９．２，４５．２，４２．２，４１．９，４１．２，３６．７，３６．１，３５．０，３１．７，３０．０，２７．８，２６．４，２３．１，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．１，１５．２，１１．３，８．７，７．２．
【０２２０】
実施例２
２’−Ｏ−［３−（プロパノイルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３９】
2012516305.tif 000045
方法Ａ：
乾燥したＰＳカルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、装填：１．２ｍｍｏｌ／ｇ、１．３当量）を、反応容器に添加した。ＤＣＭ（２．４ｍＬ）およびＤＭＦ（３００μＬ）の乾燥混合液に溶解したプロパン酸（１当量）およびＨＯＢｔ（０．７当量）を、樹脂に添加した。混合物は室温で５分間撹拌し、次に乾燥ＤＣＭに溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射（３００Ｗ、移行時間２．００分）によって７０℃で５分間加熱した。
ＨＯＢｔは、ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＯＢｔに対して５当量）を室温で３時間使用して捕捉した。樹脂は濾過によって反応混合物から除去した。溶媒の蒸発によって、表題生成物（３０．８ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．７３［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１７２．７，１０２．４，９４．７，８２．７，８０．１，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７４．０，７３．２，７２．９，７０．４，６７．２，６５．１，６４．３，６１．８，４９．２，４５．２，４２．２，４１．９，４１．２，３６．６，３６．１，３５．０，３１．８，３０．１，２９．０，２７．８，２６．４，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，１０．４，８．７，７．
【０２２１】
方法Ｂ：
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のプロパン酸（１．１６０ｍＬ、１５．５１ｍｍｏｌ））の溶液に、ＴＥＡ（１０のｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．１７９ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＥＤＣｘＨＣｌ（４．０４ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物は１５分間Ｎ２下で撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（１０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物をＮ２下で室温で終夜撹拌し、飽和したａｕｅｏｕｓなＮａＨＣＯ３（４００ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層はＤＣＭ（１ｘ１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせたＤＣＭ層を、真空中で蒸発させた。
泡状白色固形物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）を添加し、ｐＨは４に調節し層を分離した。Ｈ２Ｏ層に、ＤＣＭを添加し（６０ｍｌ）、ｐＨは６に調節に層を分離した。ＤＣＭ層に、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）を添加し、ｐＨは９．５に調節した。層を分離し、ＤＣＭは真空中で蒸発させ、１．７ｇの粗生成物を与えた。これはアセトン／Ｈ２Ｏから沈殿させ、真空中で５０℃で乾燥し１．４４ｇの表題生成物を与えた。
ｐＨ６での抽出からのＨ２Ｏ層をｐＨ６．３でＤＣＭ（１００ｍｌ）を用いて抽出し、層を分離した。ＤＣＭ層にＨ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨは９．５に調節し、層を分離し、ＤＣＭを真空中で蒸発させ、追加の５．３ｇの粗生成物を与えた。
ｐＨ６．３での抽出からのＨ２Ｏ層は、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し層を分離した。ＤＣＭ層に、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨは、９．５に調節し、層を分離させ、ＤＣＭを真空中で蒸発させ、追加の２．４５ｇの粗生成物を与えた。
最後の２つの抽出からの粗生成物を合わせ（７．７５ｇ）、アセトン（５ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）から沈澱させた。沈殿物は、真空中で５０℃で乾燥し、追加の４．３８ｇの表題生成物を与えた。
方法Ｂによって得られた表題生成物は、方法Ａによって得られた生成物と同一の質量およびＮＭＲデータを有する。
【０２２２】
実施例３
２’−Ｏ−｛３−［（２−メチルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４０】
2012516305.tif 000046
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびイソブタン酸（１．０５当量）から始める、実施例１および３から６の一般手順に従って、表題化合物（２６．０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７６．４７［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７６．９，１６８．４，１０１．８，９４．２，８２．１，７９．６，７７．２，７６．９，７６．１，７４．７，７３．４，７２．６，７２．４，７０．０，６８．４，６６．６，６４．５，６３．７，６１．３，４８．６，４４．６，４１．６，４１．３，４０．６，３６．０，３５．５，３４．４，３３．９，３１．３，２９．６，２７．２，２５．８，２１．９，２１．２，２０．８，２０．７，１９．４，１９．３，１８．７，１８．３，１７．４，１４．６，１０．７，８．１，６．６．
【０２２３】
実施例４
２’−Ｏ−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４１】
2012516305.tif 000047
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびピバル酸（１．０５当量）から始める、実施例１および３から６の一般手順に従って、表題化合物（２８．４ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９０．５０［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１７０．０，１０２．４，９４．８，８２．５，８０．４，７７．７，７７．４，７６．７，７５．３，７４．０，７３．２，７２．９，７０．７，６９．０，６７．１，６５．１，６４．２，６１．９，４９．２，４５．２，４２．０，４１．９，４１．３，３８．３，３６．９，３６．１，３５．０，３０．４，２７．８，２７．２，２６．３，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，８．７，７．１．
【０２２４】
実施例５
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４２】
2012516305.tif 000048
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（１０２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＮ−ジエチルグリシン（１．０５当量）から始める、実施例１および３から６の一般手順に従って、表題化合物（８３．０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１９．６５［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１７０．８，１０２．３，９４．７，８２．６，８０．２，７７．７，７７．４，７６．７，７５．２，７４．０，７３．２，７２．９，６９．９，６９．０，６７．２，６５．４，６５．１，６４．４，６２．０，４９．２，４８．２，４５．２，４２．０，４１．９，４１．３，３６．１，３５．８，３５．０，３２．３，３１．４，３０．７，２６．９，２６．４，２２．５，２１．８，２１．３，１８．９，１８．０，１５．１，１２．３，１１．３，８．７，７．２．
【０２２５】
実施例６
２’−Ｏ−｛３−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４３】
2012516305.tif 000049
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および４−ピリジンカルボン酸（１．０５当量）から始める、実施例１および３から６の一般手順に従って、表題化合物（３０．９ｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１１．３０［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７６．９，１６４．４，１５０．０，１４１．７，１２１．０，１０１．９，９４．２，８２．２，７９．８，７７．３，７７．０，７６．２，７４．７，７３．５，７２．７，７２．５，７０．１，６８．５，６６．７，６４．６，６３．７，６１．４，４８．７，４４．７，４１．６，４１．５，４０．７，３７．１，３５．６，３４．６，３１．６，２９．６，２７．３，２５．８，２１．９，２１．３，２０．９，２０．８，１８．４，１７．６，１４．７，１０．９，８．３，６．７．
【０２２６】
実施例７
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４４】
2012516305.tif 000050
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．２５当量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物は１５分間Ｎ２下で撹拌した。反応混合物に、ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＤＣＭ（２５ｍｇ／ｍＬ）中のＥＤＣｘＨＣｌ（１．７当量）の溶液を添加し、Ｎ２下で室温で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層はＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物に、水（３０ｍＬ）を添加し、ｐＨは２ＮＨＣｌを用いてｐＨ６．５に調節した。層を分離し、有機層に水を添加しｐＨをＮＨ３：Ｈ２Ｏ＝１：１を用いてｐＨ９．５に調節した。有機層は真空下で蒸発させ、粗生成物として表題化合物を与えた。これはカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン：Ｅｔ２Ｎ＝１００：１００：２０）によって精製し、表題化合物（５９ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９２．０４［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１６９．５，１０２．３，９４．８，８２．７，８０．１，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７４．０，７３．２，７２．９，７０．１，６９．０，６７．２，６５．１，６４．４，６３．４，６１．８，４９．２，４５．８，４５．２，４２．２，４１．９，４１．１，３６．１，３６．０，３５．０，３１．６，３０．４，２７．８，２６．４，２２．５，２１．８，２１．４，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，８．６，７．２．
【０２２７】
実施例８
２’−Ｏ−｛３−［（Ｎ−メチルグリシル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４５】
2012516305.tif 000051
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｍｏｃ−サルコシン（２４１ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物はＮ２下で１５分間撹拌した。反応混合物に、ＨＯＢｔ（１０９ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥＤＣｘＨＣｌ（２０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物をＮ２下で室温で終夜撹拌した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物に、水（３０ｍＬ）を添加し、ｐＨはｐＨ６．５に調節した。層の分離の後、水（１０ｍＬ）を有機層に添加し、ｐＨは９．５に調節した。層を分離し、有機層は真空下で蒸発させ、部分的に脱保護された表題生成物（５０６ｍｇ）を与え、これはＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１ｍＬ）を添加し、３０分間反応混合物を撹拌してｃｏｍｐｌｅａｔｅに脱保護した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層に、水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨは３．５に調節した。水層に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、ｐＨは６．６に調節した。層の分離の後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を水層に添加し、ｐＨは６．９に調節した。層は分離し、水層はＤＣＭ（４×１０ｍＬ）を用いて再抽出した。合わせたＤＣＭ層に、水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨは９．５に調節した。層を分離し、ＤＣＭ層は真空下で蒸発させ、粗生成物（３１９ｍｇ）が得られ、これはＣＨ３ＣＮから沈澱させ、表題化合物（２３７ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７８．０４［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１７１．０，１０２．３，９４．７，８２．７，８０．１，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７４．０，７３．２，７２．９，７０．１，６９．０，６７．２，６５．１，６４．３，６１．８，５４．８，４９．２，４５．２，４２．２，４１．９，４１．２，３６．５，３６．１，３５．０，３１．８，３０．３，２７．８，２６．４，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，８．７，７．２．
【０２２８】
実施例９から１２の一般手順
乾燥したＰＳ−ＣＤＩ樹脂（１７．７７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を反応容器に添加した。乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（２００μＬ）の混合液に溶解した、対応するＦｍｏｃで保護したアミノ酸（０．０６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６６．５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、樹脂に添加した。混合物は５分間室温で撹拌し、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。樹脂は濾別し、ＤＣＭ（３ｘ０．７ｍＬ）を用いて洗浄した。得られた反応溶液は濃縮し、ピペリジン（１００μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られる混合物を１５分間室温で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）を添加し、ｐＨは３．５に調節した。層を分離し、水層はＤＣＭ（３ｘ２．５ｍＬ）を用いて洗浄した。Ｔｈａｎ，水層のｐＨは１０．０に調節し、水層をＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ１０で合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例９から１２の対応する化合物が得られた。
【０２２９】
実施例９
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−プロリルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４６】
2012516305.tif 000052
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｌ−プロリン（２０．９３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から始める実施例９から１２の一般手順に従って、表題化合物（４８．８ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０３．１９［ＭＨ］＋
【０２３０】
実施例１０
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４７】
2012516305.tif 000053
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（２４．０３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から始める実施例９から１２の一般手順に従って、表題化合物（５２．１ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９５３．２５［ＭＨ］＋
【０２３１】
実施例１１
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−イソロイシルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４８】
2012516305.tif 000054
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｌ−イソロイシン（２１．９２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から始める実施例９から１２の一般手順に従って、表題化合物（５２．１ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１９．２４［ＭＨ］＋
【０２３２】
実施例１２
２’−Ｏ−［３−（Ｌ−メチオニルアミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４９】
2012516305.tif 000055
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｌ−メチオニン（２３．０４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から始める実施例９から１２の一般手順に従って、表題化合物（５８ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９３７．２７［ＭＨ］＋
【０２３３】
実施例１３  
２’−Ｏ−（３−｛［４−（メチルオキシ）−４−オキソブタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５０】
2012516305.tif 000056
Ｎ２雰囲気下でＤＣＭ（５ｍＬ）中で希釈したコハク酸モノメチル（１０２ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１０９ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（６ｍＬ）中のＥＤＣ（２０２ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物は室温で１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で２０時間撹拌を継続した。反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた水層は、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層は、真空中で蒸発させた。白色泡状固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４で水（２０ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄し、ｐＨ５．５でＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。ｐＨ５．５で有機層は廃棄し、ｐＨ６でＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。ｐＨ６で合わせた有機層に水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨは９に調節し、層を分離した。ＤＣＭは真空中で蒸発させ、白色泡状の固体として粗生成物（３６０ｍｇ）を与えた。これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテルから沈殿させ、５０℃で５時間乾燥し、白色粉末として表題化合物（２４１ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２１．２５［ＭＨ］＋．
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１７３．２，１７０．５２，１０２．４，９４．７，８２．７，８０．１，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７３．９，７３．２，７２．９，７０．３，６０．０，６７．２，６５．１，６４．３，６１．８，５１．６，４９．２，４５．２，４２．２，４１．９，４１．１，３６．８，３６．１，３５．０，３１．６，３０．３，２９．９，２９．２，２７．８，２６．４，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，８．７，７．２．
【０２３４】
実施例１４  
２’−Ｏ−（３−｛［５−（メチルオキシ）−５−オキソペンタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５１】
2012516305.tif 000057
Ｎ２雰囲気下でＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈したグルタル酸モノメチル（１１３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１０９ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中のＥＤＣ（２０２ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物は室温で１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、２０時間撹拌を継続した。反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた水層は、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層は、真空中で蒸発させた。白色泡状の固体はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４で水（２０ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて水層をｐＨ６で抽出した。ｐＨ６で合わせた有機層に水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨは９に調節し、層を分離した。ＤＣＭは真空中で蒸発させ、５時間５０℃で乾燥して、白色泡状の固体として表題化合物（４３５ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９３５．２４［ＭＨ］＋．
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１７３．４，１７１．３，１０２．４，９４．７，８２．７，８０．１，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７３．９，７３．２，７２．９，７０．４，６０．０，６７．２，６５．１，６４．３，６１．８，５１．６，４９．２，４５．２，４２．２，４１．９，４１．１，３６．７，３６．１，３５．０，３４．８，３３．０，３１．６，３０．１，２７．８，２６．４，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，２１．０，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，８．７，７．２．
【０２３５】
実施例１５  
２’−Ｏ−｛３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５２】
2012516305.tif 000058
ＰＳカルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、装填：１．２４ｍｍｏｌ／ｇ、３９０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、乾燥した反応容器に添加した。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の乾燥した混合液に懸濁したシクロブタンカルボン酸（３９．１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３５．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、乾燥した樹脂に添加した。その混合物は室温で５分間撹拌し、乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は７５℃で７分間マイクロ波によって加熱した。ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（３１８ｍｇ、ＨＯＢｔに対して５当量）を室温で４時間使用してＨＯＢｔを捕捉した。樹脂は濾過によって反応混合物から除去し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒は真空中で蒸発させ、白色泡状の固体が得られた。これにＭｅＣＮ（２−３ｍＬ）を添加し生成物を沈澱させ、濾別すると白色粉末として表題化合物（２２７ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８８８．４７［ＭＨ］＋．
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１７３．８，１０２．４，９４．７，８２．５，８０．２，７７．７，７７．５，７６．７，７５．０，７３．９，７３．２，７２．９，７０．４，６８．７，６７．２，６５．２，６４．２，６２．０，４９．２，４５．２，４２．１，４１．９，４１．２，３８．２，３６．６，３６．１，３５．２，３２．２，３０．１，２７．８，２６．３，２５．１，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．２，１８．０，１５．２，１１．３，８．７，７．２．
【０２３６】
実施例１６  
２’−Ｏ−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５３】
2012516305.tif 000059
方法Ａ：
ＰＳカルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、装填：１．２４ｍｍｏｌ／ｇ、３９０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、乾燥した反応容器に添加した。乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物に懸濁したメトキシ酢酸（０．０３０ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３５．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、乾燥した樹脂に添加した。その混合物は室温で５分間撹拌し、乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は７５℃で７分間マイクロ波によって加熱した。ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（３１８ｍｇ、ＨＯＢｔに対して５当量）を室温で４時間使用して、ＨＯＢｔを捕捉した。樹脂は濾過によって反応混合物から除去し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒は真空中で蒸発させ、３９０ｍｇの透明オイルを与えた。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４で水（２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層は廃棄し、水層はｐＨ５．８でＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ５．８で有機層は廃棄し、水層はｐＨ６．２でＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ６．２で合わせた有機層に水を添加し（２０ｍＬ）、ｐＨを９に調節し、層を分離し、ＤＣＭを真空中で蒸発させて、白色粉末として表題化合物（１９７ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７８．４２［ＭＨ］＋．
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１６８．８，１０２．３，９４．８，８２．７，８０．０，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７３．９，７３．２，７２．９，７２．０，７０．２，６９．０，６７．２，６５．１，６４．４，６１．８，５８．８，４９．２，４５．２，４２．２，４１．９，４１．１，３６．２，３６．１，３５．０，３１．６，３０．２，２７．８，２６．４，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，８．７，７．２．
【０２３７】
方法Ｂ：
メトキシ酢酸（０．１１９ｍＬ、１．５５１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。ＴＥＡ（１ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．２１８ｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＥＤＣ（０．４０４ｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物は１５分間室温で撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（１ｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌は２０時間継続し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を添加した。層を分離し、ＤＣＭは真空中で蒸発させた。泡状固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ４で水（３０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層は廃棄し、水層をｐＨ５．８でＤＣＭ（３ｘ２５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．２でＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層に、水（３０ｍｌ）を添加し、ｐＨを９に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、白色泡状の固体として５１０ｍｇの粗生成物を与えた。これをジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから沈殿させ濾別し、５０℃で５時間乾燥し白色粉末として表題生成物（５０５．１ｍｇ）を与えた。
方法Ｂによって得られた表題生成物は、方法Ａによって得られた生成物と同一の質量およびＮＭＲデータを有している。
【０２３８】
実施例１７
２’−Ｏ−｛３−［（３−フラニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５４】
2012516305.tif 000060
ＰＳカルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、装填：１．２４ｍｍｏｌ／ｇ、３９０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、乾燥した反応容器に添加した。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の乾燥混合液に懸濁した３−フロン酸（４３．８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３５．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、乾燥樹脂に添加した。その混合物は室温で５分間撹拌し、乾燥したＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は７５℃で７分間マイクロ波によって加熱した。ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（３１８ｍｇ、ＨＯＢｔに対して５当量）を室温で４時間使用してＨＯＢｔを捕捉した。樹脂は濾過によって反応混合物から除去し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒は真空中で蒸発させ、透明オイルを与えた。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４で水（２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層は廃棄し、水層をｐＨ５．５でＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ５．５で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．３でＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ６．３で合わせた有機層に水（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨは９に調節し、層を分離した。ＤＣＭは真空中で蒸発させ、白色泡状の固体を与えた。これにジイソプロピルエーテル（約４ｍｌ）を添加した。沈殿物は濾別し、５０℃で５時間乾燥して白色粉末として表題化合物（１９３ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９００．４８［ＭＨ］＋．
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１６１．８，１４５．０，１４４．２，１２３．４，１０９．３，１０２．４，９４．７，８２．７，８０．３，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７３．９，７３．２，７２．９，７０．１，６９．０，６７．１，６５．１，６４．２，６１．８，４９．２，４５．２，４２．１，４１．９，４１．３，３６．６，３６．１，３５．０，３２．７，３０．４，２７．８，２６．３，２２．４，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，８．８，７．１
【０２３９】
実施例１８  
２’−Ｏ−（３−｛［（５−メチル−２−ピラジニル基）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５５】
2012516305.tif 000061
ＰＳカルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、装填：１．２４ｍｍｏｌ／ｇ、３９０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、乾燥した反応容器に添加した。５−メチル−２−ピラジンカルボン酸（５４．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の乾燥混合液に希釈した、ＨＯＢｔ（３５．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、乾燥した樹脂に添加した。その混合物は室温で５分間撹拌し、乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ））を添加した。反応混合物は７５℃で７分間マイクロ波によって加熱した。ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（３１８ｍｇ、ＨＯＢｔに対して５当量）を４時間室温で使用してＨＯＢｔを捕捉した。樹脂は濾過によって反応混合物から除去し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒は真空中で蒸発させ、４００ｍｇの帯黄色のオイルを与えた。これは、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４で水（２０ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄し、水層をｐＨ５．５でＤＣＭ（２０ｍｌ）を用いて抽出した。ｐＨ５．５で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．２でＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。ｐＨ６．２で合わせた有機層に水（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨ９に調節し層を分離した。ＤＣＭは真空中で蒸発させ白色泡状の固体を与えた。これはジイソプロピルエーテルから沈殿させ、５０℃で５時間乾燥し、白色粉末として表題化合物（１９８ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２６．４５［ＭＨ］＋．
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．４，１６３．０，１５７．０，１４３．１，１４２．７，１４２．６，１０２．２，９４．８，８２．８，７９．９，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７３．９，７３．１，７２．９，７０．３，６９．０，６７．１，６５．１，６４．４，６１．８，４９．１，４５．２，４２．１，４１．９，４１．１，３７．０，３６．１，３４．９，３１．４，３０．０，２７．８，２６．３，２２．４，２１．８，２１．６，２１．３，１８．９，１８．１，１５．２，１１．３，８．７，７．１．
【０２４０】
実施例１９  
２’−Ｏ−（３−｛［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５６】
2012516305.tif 000062
ＰＳカルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、装填：１．２４ｍｍｏｌ／ｇ、３９０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、乾燥した反応容器に添加した。１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、および乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合液で希釈したＨＯＢｔ（３５．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、乾燥した樹脂に添加した。その混合物は室温で５分間撹拌し、ＤＣＭ（モレキュラーシーブ上で乾燥した）（７ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は７５℃で７分間マイクロ波によって加熱した。ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（３１８ｍｇ、ＨＯＢｔに対して５当量）を室温で４時間使用して、ＨＯＢｔを捕捉した。樹脂は濾過によって反応混合物から除去し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）を用いて洗浄した。溶媒は真空中で蒸発させ、５４０ｍｇの透明オイルを与え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ４で水（２０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層は廃棄し、水層をｐＨ５．５でＤＣＭ（２０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層は廃棄し、水層をｐＨ６でＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層に、水（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨは９に調節し層を分離した。ＤＣＭは真空中で蒸発させ、透明オイルを与えた。これを、ＥｔＯＡｃ／ｎヘキサンから沈殿させ、濾別し、５０℃で５時間乾燥し、白色粉末として表題化合物（１４１ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）：９４２．５８［ＭＨ］＋
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１６４．４，１４４．９，１３９．７，１１４．９，１０２．５，９４．７，８２．４，８０．６，７７．７，７７．４，７６．７，７５．３，７３．９，７３．２，７２．９，７１．３，６８．９，６７．２，６５．０，６４．０，６１．８，４９．２，４５．３，４２．２，４１．９，４０．９，３７．２，３６．１，３５．８，３５．０，３２．１，３０．５，２７．８，２６．３，２２．３，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１３．３，１１．３，１０．５，８．６，７．１．
【０２４１】
実施例２０
２’−Ｏ−｛３−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５７】
2012516305.tif 000063
ＰＳカルボジイミド樹脂（３９０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を反応容器に添加した。ニコチン酸（４８．１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合液に溶解したＨＯＢｔ（３５．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、樹脂に添加した。その混合物は室温で５分間撹拌し、乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は７５℃で７分間マイクロ波によって加熱した。
ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（３１８ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、ＨＯＢｔに対して５当量）を３時間室温で使用して、ＨＯＢｔを捕捉した。樹脂は濾過によって除去し、ＤＣＭ（２ｘ１ｍＬ）を用いて洗浄した。有機溶媒は蒸発させて、ジエチルエーテルから沈澱させ、白色泡状の生成物として１１０ｍｇの表題化合物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１２．２４［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１６５．０，１５２．０，１４８．５，１３５．２，１３０．８，１２３．８，１０２．４，９４．７，８２．７，８０．３，７７．７，７７．４，７６．７，７５．２，７４．０，７３．２，７２．９，７０．７，６８．８，６７．２，６５．１，６４．２，６１．９，４９．２，４５．２，４１．９，４１．１，３７．５，３６．１，３５．０，３２．１，３０．２，２７．８，２６．３，２２．４，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１１．３，８．７，７．１
【０２４２】
実施例２１  
２’−Ｏ−｛３−［（エチルオキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５８】
2012516305.tif 000064
方法Ａ：
ＰＳカルボジイミド樹脂（３９０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を反応容器に添加した。（エチルオキシ）酢酸（４０．７ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解したＨＯＢｔ（３５．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、乾燥した樹脂に添加した。混合物は室温で５分間撹拌し、乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は７５℃で７分間マイクロ波によって加熱した。
ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ）（３１８ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、ＨＯＢｔに対して５当量）を３時間室温で使用して、ＨＯＢｔを捕捉した。樹脂は濾過によって除去しＤＣＭ（２ｘ１ｍＬ）を用いて洗浄した。有機溶媒は蒸発させた。
泡状白色固形物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨはｐＨ３．７に調節した。層を分離し、Ｈ２Ｏ層に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、ｐＨはｐＨ５．５に調節した。不純物のいくらかがＤＣＭ層に分離され、生成物はＨ２Ｏ層中に残った。この抽出は２回繰り返した。
Ｈ２Ｏ層に、ｐＨ５．５でＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、ｐＨはｐＨ６．１に調節した。層を分離し、ＤＣＭを用いて抽出は４回繰り返した。合わせたＤＣＭ層に、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨはｐＨ９．５に調節した。層を分離し、ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、１９０ｍｇの表題化合物を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９２．５２［ＭＨ］＋
１３Ｃ（ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ１７７．５，１６９．２，１０２．３，９４．７，８２．７，８０．１，７７．７，７７．５，７６．７，７５．３，７４．０，７３．２，７０．１，６９．１，６７．２，６６．４，６５．１，６４．４，６１．８，４９．２，４５．２，４２．２，４１．９，４１．１，３６．１，３５．０，３１．８，３０．３，２７．８，２６．４，２２．５，２１．８，２１．４，２１．３，１８．９，１８．０，１５．２，１５．１，１１．３，８．７，７．２
【０２４３】
方法Ｂ：
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のエチルオキシ酢酸（１．４６８ｍＬ、１５．５１ｍｍｏｌ））の溶液に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、ＨＯＢＴ（２．４７０ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＥＤＣ（４．０４ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物はＮ２下で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（１０ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物をＮ２下で室温で終夜撹拌し、飽和ａｑｕｏｕｓＮａＨＣＯ３（４００ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層はＤＣＭ（１ｘ１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせたＤＣＭ層は、真空中で蒸発させた。
泡状の白色固形物はＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）を添加し、ｐＨは３．７に調節した。層を分離し、Ｈ２Ｏ層にＤＣＭを添加し（３０ｍｌ）、ｐＨを５．５に調節した。この抽出は２回繰り返した。
Ｈ２Ｏ層にｐＨ５．５でＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、ｐＨは５．８に調節した。層は分離し、水層をＤＣＭ（４ｘ）を用いて抽出した。合わせたＤＣＭ層にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨは９．５に調節した。層を分離し、ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣はアセトン（３ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）から沈殿させ、７０℃で６時間乾燥して１．７ｇの表題生成物を与えた。
追加の量の生成物が、ＤＣＭ（６回繰り返し）を用いてｐＨ５．８でＨ２Ｏ層を抽出することによって得られた。合わせたＤＣＭ層にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、ｐＨは９．５に調節し層を分離し、ＤＣＭを真空中で蒸発させ、残渣はアセトン（５ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）から沈殿させ、７０℃で６時間乾燥し、追加の２．７ｇの表題生成物を与えた。
【０２４４】
実施例２２から２３の一般手順
乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁した対応する酸（１．２５当量）を、丸底フラスコに添加した。ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥｔ３Ｎ（５．８当量）を添加し、続いて乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中のＥＤＡＣ（１．７当量）の懸濁液を添加した。室温で１５分の撹拌の後、乾燥ＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１を添加した。撹拌は室温で２０時間継続した。反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍｌ）を用いて抽出した。有機溶媒は蒸発させた。
精製は酸塩基の抽出によって実施し、実施例２２から２３の対応する化合物を与えた。
【０２４５】
実施例２２
２’−Ｏ−（３−｛［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５９】
2012516305.tif 000065
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）および２，２−ビス−（ｈｙｄｒｏｘｍｅｔｈｙｌ）プロピオン酸（１．２５当量）から始める実施例２２から２３の一般手順に従って、粗生成物が得られ、ＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ４で水を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．５でＤＣＭを用いて洗浄した。ｐＨ６．５で有機層を廃棄し、水層をｐＨ７．４でＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ７．４で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨは９に調節し、層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮから沈澱させ、表題化合物（２３５ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２３．１［ＭＨ］＋
【０２４６】
実施例２３
２’−Ｏ−｛３−［（２−ピラジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６０】
2012516305.tif 000066
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）および２−ピラジンカルボン酸（１．２５当量）から始める実施例２２から２３の一般手順に従って、粗生成物が得られ、ＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ４で水を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは５．９に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ５．９で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９に調節し層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルから沈澱させ、表題化合物（２３６ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１３．２７［ＭＨ］＋
【０２４７】
実施例２４から４０の一般手順
乾燥したＰＳカルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ、装填：１．２ｍｍｏｌ／ｇ、１．３当量）を、反応容器に添加した。対応する酸（１．０５当量）およびＤＣＭ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（１００−５００μＬ）の乾燥混合液に溶解したＨＯＢｔ（０．７当量）を、樹脂に添加した。混合物は室温で５分間撹拌し、乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１を添加した。反応混合物は７０−７５℃で７−８分間マイクロ波照射によって加熱した。
ＰＳトリスアミン（装填：４．１１ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＯＢｔに対して５当量）を３時間室温で使用してＨＯＢｔを捕捉した。樹脂は濾過によって反応混合物から除去し、ＤＣＭ（２−５ｍＬ）を用いて洗浄した。有機溶媒は蒸発させ実施例２４−４０の粗生成物を与えた。
精製は、酸塩基の抽出によって、沈澱によって、またはＨＰＬＣ手法によって実施した。
【０２４８】
実施例２４
２’−Ｏ−（３−｛［（２，５−ジメチル−３−フラニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６１】
2012516305.tif 000067
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−３−フランカルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ４で水を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄し、水層をｐＨ５．５でＤＣＭを用いて洗浄した。ｐＨ５．５で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．２でＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．２で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨは９に調節し、層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルから沈澱させ、表題化合物（１９３ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２８．４８［ＭＨ］＋
【０２４９】
実施例２５
２’−Ｉ−｛３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６２】
2012516305.tif 000068
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られ、ＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ４で水を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄し、水層をｐＨ５．５でＤＣＭを用いて洗浄した。ｐＨ５．５で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．０でＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．０で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９に調節し層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈澱させ、表題化合物（１５８ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１８．６［ＭＨ］＋
【０２５０】
実施例２６
２’−Ｏ−（３−｛［（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６３】
2012516305.tif 000069
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ４で水を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは５．８に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ５．８で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈澱させ、表題化合物（１５５ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９４１．７［ＭＨ］＋
【０２５１】
実施例２７
２’−Ｏ−（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６４】
2012516305.tif 000070
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ４で水を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは６．５に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．５で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈澱させ、表題化合物（１６５ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１４．４４［ＭＨ］＋
【０２５２】
実施例２８
２’−Ｏ−［３−（｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６５】
2012516305.tif 000071
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸（１．０５当量），から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ４で水を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは５．８に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ５．８で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈澱させ、表題化合物（１６０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９８２．３８［ＭＨ］＋
【０２５３】
実施例２９
２’−Ｏ−（３−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  
【化６６】
2012516305.tif 000072
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および４−クロロ安息香酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ４で水を用いて抽出した。ｐＨ４で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは５．４に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ５．４で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから沈澱させ、表題化合物（１７０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９４４．４０［ＭＨ］＋
【０２５４】
実施例３０
２’−Ｏ−｛３−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６７】
2012516305.tif 000073
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびｇｌｉｃｏｌｉｃ酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．３でＤＣＭを用いて洗浄した。ｐＨ６．３で有機層は廃棄し、水層をｐＨ７．０でＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ７．０で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから沈澱させ、表題化合物（３０２ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６４．５０［ＭＨ］＋
【０２５５】
実施例３１
２’−Ｏ−｛３−［（２−ピリジニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６８】
2012516305.tif 000074
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および２−ピリジンカルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをジエチルエーテルから沈殿させ表題生成物（５９ｍｇ）を与えた。母液を蒸発させ、残渣はＣＨ３ＣＮから沈殿させ、追加の量の表題生成物（１００ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１１．３４［ＭＨ］＋
【０２５６】
実施例３２
２’−Ｏ−｛３−［（２，５−ジヒドロキシフェニルカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６９】
2012516305.tif 000075
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ安息香酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層は廃棄し、水層をｐＨ５．５でＤＣＭを用いて洗浄した。ｐＨ５．５で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．３でＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．３で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９．５に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮから沈澱させ、表題化合物（１７ｍｇ）が得られた。母液は蒸発させ、残渣はジエチルエーテルから沈殿させ、追加の量の表題生成物（３２ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９４２．４４［ＭＨ］＋
【０２５７】
実施例３３
２’−Ｏ−（３−｛［（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７０】
2012516305.tif 000076
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これを、勾配手法を適用し溶離液Ａ（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３／ｐＨ１０）およびＢ（ＣＨ３ＣＮ）の混合物を使用してＨＰＬＣによって精製した。表題化合物（１５０．４ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９４１．６０［ＭＨ］＋
【０２５８】
実施例３４
２’−Ｏ−（３−｛［（２−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７１】
2012516305.tif 000077
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは６．０に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．０で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９．５に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルから沈澱させ、表題化合物（２２０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９４５．３４［ＭＨ］＋
【０２５９】
実施例３５
２’−Ｏ−（３−｛［（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７２】
2012516305.tif 000078
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層は廃棄し、水層をＤＣＭを用いて洗浄した。ｐＨ５．８で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．０でＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．０で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９．５に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルから沈澱させ、表題化合物（２１８ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９５９．４４［ＭＨ］＋
【０２６０】
実施例３６
２’−Ｏ−（３−｛［（５−アミノ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７３】
2012516305.tif 000079
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および５−アミノニコチン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは６．５に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．５で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９．５に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから沈澱させ、表題化合物（９５ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２６．６３［ＭＨ］＋
【０２６１】
実施例３７
２’−Ｏ−（３−｛［（３−アミノ−２−ピラジニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７４】
2012516305.tif 000080
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層が廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは５．９に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ５．９で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９．５に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから沈澱させ、表題化合物（７０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２７．５８［ＭＨ］＋
【０２６２】
実施例３８
２’−Ｏ−（３−｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７５】
2012516305.tif 000081
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸（１．０５当量）を始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは６．０に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．０で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９．５に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから沈澱させ、表題化合物（１６６ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９６２．６０［ＭＨ］＋
【０２６３】
実施例３９
２’−Ｏ−（３−｛［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７６】
2012516305.tif 000082
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および２，５−ｄｉｍｅｔｈｙ−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層は廃棄した。水層にＤＣＭを添加し、ｐＨは５．８に調節し、水層をＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ５．８で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９．５に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、表題化合物（２０２ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２９．４２［ＭＨ］＋
【０２６４】
実施例４０
２’−Ｏ−｛３−［（１−メチル−Ｌ−プロリル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７７】
2012516305.tif 000083
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（３００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｌ−プロリン（１．０５当量）から始める実施例２４から４０の一般手順に従って、粗生成物が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶解し、ｐＨ３．７で水を用いて抽出した。ｐＨ３．７で有機層は廃棄し、水層をｐＨ５．８でＤＣＭを用いて洗浄した。ｐＨ５．８で有機層は廃棄し、水層をｐＨ６．２でＤＣＭを用いて抽出した。ｐＨ６．２で合わせた有機層に水を添加し、ｐＨを９．５に調節して層を分離した。ＤＣＭ層は真空中で蒸発させ、表題化合物（１４７．６ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９１７．８４［ＭＨ］＋
【０２６５】
中間体２
２’−Ｏ−｛３−［（３−メチル−２−ブテノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７８】
2012516305.tif 000084
２’−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体１（５００ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルアクリル酸（１．２５当量）から始める実施例２２から２３の一般手順に従って、表題化合物（３５５ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８８９．２４［ＭＨ］＋
【０２６６】
実施例４１
２’−Ｏ−｛３−［（３−メチルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７９】
2012516305.tif 000085
２’−Ｏ−｛３−［（３−メチル−２−ブテノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、中間体２（２５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ））をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加し、Ｐａｒｒａｐａｒａｔｕｓ中で２．５バールのＨ２圧力で１７時間水素化を実施した。触媒は濾過によって除去し、溶媒を真空中で蒸発させた。泡状の固体はＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、ｐＨ４で水（２０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層は廃棄された。また、水層はｐＨ９でＤＣＭ（２０ｍｌ）用いて抽出された。ＤＣＭは真空中で蒸発させ、白色泡状の固体として粗生成物（２１５ｍｇ）を与えた。ＭｅＣＮ（３ｍｌ）を添加し、沈殿物は濾別し、５０℃５時間乾燥し、白色粉末として表題化合物（１１３ｍｇ）を与えた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９１．２６［ＭＨ］＋
【０２６７】
インビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロの効能インビトロのプロトコル「インビトロでＬＰＳに刺激されたマウスｓｐｌｅｅｎｏｃｙｔｅｓにおけるＩＬ６産生の抑制」に記載されている方法論を用いて測定した。実施例８、９、２２、３０および３６の化合物インターロイキン６（ＩＬ−６）産生の４０％未満の抑制を示した。
実施例１−７の化合物、１０−２１、２３−２９、３１−３５および３７−４１は、化合物の５０μＭ濃度で、ＬＰＳで刺激されたｓｐｌｅｅｎｏｃｙｔｅｓのインターロイキン６（ＩＬ−６）産生の４０％を超える抑制を示した。
【０２６８】
インビボアッセイ
本発明の化合物のインビボ効能は、「オスＢＡＬＢ／ｃＪマウスの細菌のリポ多糖によって誘発された肺好中球増加症」のインビボプロトコルに記載されている方法論を用いて、測定した。−方法Ａまたは方法Ｂ。
【０２６９】
オスＢＡＬＢ／ｃＪマウスの細菌のリポ多糖によって誘発された肺好中球増加症で２００ｍｇ／ｋｇの試験化合物の１回量を腹腔内で（ｉ．ｐ．）受け取った、治療した動物の合計細胞数およびＢＡＬＦにおける好中球の数の５０％を超える抑制を、実施例２、５および８の化合物は示した。−方法Ａ。
【０２７０】
オスＢＡＬＢ／ｃＪマウスの細菌のリポ多糖によって誘発された肺好中球増加症で１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物の１回量を腹腔内で（ｉ．ｐ．）受け取った治療した動物の、合計細胞数および好中球の数の、または合計細胞数の抑制が、実施例１３、１６−１８、１９、２１および２５の化合物は５０％を超える抑制を、実施例７、１４、１５および２０の化合物は３０％を超える抑制およびＢＡＬＦ中のミエロペルオキシダーゼ濃度の減少を示した−方法Ｂ。
【０２７１】
実施例２、１６および２１の化合物は紙巻タバコ煙誘発肺好中球増加症アッセイにおいて試験した。実施例１６および２１の化合物は、用量３０ｍｇ／ｋｇで４０％を超える抑制を示してＢＡＬＦ中の好中球の数を著しく減少させた。実施例２の化合物は、用量１００ｍｇ／ｋｇでＢＡＬＦにおいて好中球の数の１０％未満の抑制を示し、統計的に有意性はなかった。
【図１】
2012516305.tif 000090
【国際調査報告】
2012516305.tif 000091
2012516305.tif 000092