(57)【要約】  本発明の対象は、アルフゾシンおよびＰＤＥ４阻害剤からなる有効成分の新規な組み合わせ、および良性の前立腺肥大症、泌尿器の障害、膀胱機能障害に関連する障害、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない下部尿路症状、尿失禁、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない膀胱下尿道閉塞、間質性膀胱炎および過活動膀胱を寛解させるおよび／または治療するために、それらを含む医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分がα１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤であり、両方の有効成分が遊離状態でまたは塩の形態で存在する、有効成分の組み合わせを含む医薬組成物。
【請求項２】
α１−アンタゴニストがドキサゾシン、テラゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシン、またはその塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
α１−アンタゴニストがアルフゾシン、またはその塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＤＥ４阻害剤がロリプラム、ドロタベリン、ロフルミラスト、シロミラストおよびピクラミラスト、またはその塩から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効成分がアルフゾシンおよびドロタベリンであり、それぞれが遊離状態でおよび／または塩の形態で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効成分がアルフゾシン塩酸塩およびドロタベリン塩酸塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
非経口経路または経口経路によって投与することができる形態の、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤が０．６対８００のモル比であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
良性の前立腺肥大症、泌尿器の障害、膀胱機能障害に関連する障害、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない下部尿路症状、尿失禁、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない膀胱下尿道閉塞、間質性膀胱炎および過活動膀胱を寛解させるおよび／または治療するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
同時使用のためのα１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤の併用製剤としての、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
別々にまたは逐次的に使用するためのα１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤の併用製剤としての、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
良性の前立腺肥大症、泌尿器の障害、膀胱機能障害に関連する障害、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない下部尿路症状、尿失禁、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない膀胱下尿道閉塞、間質性膀胱炎および過活動膀胱の治療または寛解を目的とした医薬品の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１３】
治療が非経口および／または経口経路によるアルフゾシン１日０．５−１５ｍｇおよびＰＤＥ４阻害剤１日１５−８０ｍｇの投与を含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＰＤＥ４阻害剤がロリプラム、ドロタベリン、ロフルミラスト、シロミラストおよびピクラミラスト、またはその塩から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ＰＤＥ４阻害剤がドロタベリン、またはその塩である、請求項１３または１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤からなる有効成分の新規な組み合わせ；および良性の前立腺肥大症、泌尿器の障害、膀胱機能障害に関連する障害、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない下部尿路症状、尿失禁、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない膀胱下尿道閉塞、間質性膀胱炎および過活動膀胱を寛解させるおよび／または治療するために、同時に、別々に、または逐次的に使用するための併用製剤として、それらを含む医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
組み合わせを構成する有効成分は、遊離状態でまたはそれらのある塩の形態で存在する。
【０００３】
α１−アンタゴニストは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体または混合物、特に、ラセミ混合物、またはその塩、特に、アルフゾシン塩酸塩の形態で、特に、ドキサゾシン、タムスロシン、テラゾシンおよびアルフゾシンから選択することができる。これらは、特に、前立腺の良性の肥大を治療することを目的としている。
【０００４】
ＰＤＥ４阻害剤は、環状グアノシン３’，５’−一リン酸特異的ホスホジエステラーゼ４型である。ＰＤＥ４阻害剤は、ロリプラム、ドロタベリン、ロフルミラスト、シロミラストおよびピクラミラスト、またはその塩から選択することができる。
【０００５】
かなり驚くべきことにまた予想外に、本発明のα１−アンタゴニスト−ＰＤＥ４阻害剤の組み合わせは、良性の前立腺肥大症、泌尿器の障害、膀胱機能障害に関連する障害、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない下部尿路症状、尿失禁、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない膀胱下尿道閉塞、間質性膀胱炎および過活動膀胱を寛解させるおよび／または治療することにおいて２つの有効成分の相乗活性を備えることが証明されていた。
【０００６】
尿失禁という用語には、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、機能性尿失禁および溢流性尿失禁が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明による組み合わせは、ヒトを含めた哺乳動物への投与のために医薬組成物中に配合することができ、それが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤は、塩の形態で投与することができる。
【０００９】
これらの塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、およびサリチル酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸、およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩が含まれる。薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００１０】
本発明の別の実施形態によれば、組み合わせの有効成分は、アルフゾシンおよびドロタベリンである。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、有効成分がアルフゾシン塩酸塩およびドロタベリン塩酸塩である組み合わせである。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態は、有効成分がアルフゾシンおよびドロタベリン塩酸塩である組み合わせである。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、有効成分がアルフゾシン塩酸塩およびドロタベリンである組み合わせである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
次の本文中、α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤の量は、塩化されない遊離の形態のα１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤当量として表される。
【００１５】
有利なことに、本発明の組み合わせは、０．６対８００、好ましくは１対２０のモル比（ＰＤＥ４阻害剤／アルフゾシン）でα１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤を含む。
【００１６】
本発明の医薬品の用量および投与回数は、特に限定されず、これらは適切に患者の体重または年齢などの条件、重症度などに応じて選択することができる。一般に、経口投与のための１日量は、１日１回または分割用量で１日数回または数日に１回投与することができる。
【００１７】
本発明の組成物がヒトにおいて非経口または経口経路によって投与されるとき、α１−アンタゴニストの１日量は０．５−２５ｍｇであり、ＰＤＥ４阻害剤の１日量は１５−２５０ｍｇであることが好ましい。
【００１８】
本発明の組成物がヒト成人において非経口または経口経路によって投与されるとき、ドロタベリンの１日量は１５−２５０ｍｇで変わり得る。好ましくは、ドロタベリンの１日量は１２０−２４０ｍｇで変わり得る。より具体的には、ドロタベリン塩酸塩の用量は、４０ｍｇを１日１回から６回、または８０ｍｇを１日１回から３回となり得る。
【００１９】
本発明の組成物がヒト成人において非経口または経口経路によって投与されるとき、アルフゾシンの１日量は２−１５ｍｇで変わり得る。好ましくは、アルフゾシンの１日量は、２−１０ｍｇで変わり得る。より具体的には、アルフゾシン塩酸塩の用量は、２．５ｍｇを１日１回から３回、または５ｍｇを１日１回から２回、または１０ｍｇを１日１回となり得る。
【００２０】
本発明の医薬組成物において、有効成分は、一般に、α１−アンタゴニスト０．１−２５ｍｇ、より具体的には、α１アンタゴニストであるアルフゾシン塩酸塩が単位剤形当たり２−１０ｍｇまたは２．５−１０ｍｇおよびＰＤＥ４阻害剤１５−８０ｍｇ、より具体的には、例えば、ＰＤＥ４阻害剤であるドトラベリン塩酸塩単位剤形当たり２０−８０ｍｇを含む投与単位で配合される。
【００２１】
本発明の他の目的は、同時使用のための併用製剤としての、α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤を有効成分として含む医薬組成物である。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、別々にまたは逐次的に使用するための併用製剤としての、α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤を有効成分として含む医薬組成物である。
【００２３】
これらの組成物は、経口または非経口経路によって投与されるように好ましくは作製される。
【００２４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、局所もしくは直腸投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は、従来の医薬用担体と混合した投与用の単位形態で、動物およびヒトに投与することができる。例えば、医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤など経口投与のための医薬組成物の形態で、または舌下、口腔投与のための形態で、または静脈内、筋肉内、もしくは皮下投与用の注射、点滴注入、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの非経口投与用の医薬組成物の形態で配合することができる。注射または点滴注入は、凍結乾燥製剤の形態などで粉状製剤として調製することができ、使用直前に生理的食塩水などの適切な水性媒体に溶解することによって使用することができる。ポリマーでコーティングされたものなどの持続放出製剤は、直接脳内に投与することができる。
【００２５】
医薬組成物の製造のために用いる医薬品添加物のタイプ、有効成分に対する医薬品添加物の含量比、および医薬組成物を調製するための方法は、当業者によって適切に選択することができる。無機もしくは有機物または固体もしくは液体物質は、医薬品添加物として用いることができる。一般に、医薬品添加物は、有効成分の重量に基づいて１重量％−９０重量％の比で組み入れることができる。
【００２６】
固形医薬組成物の調製のために用いる添加剤の例には、例えば、乳糖、スクロース、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどが含まれる。錠剤の形態の固形組成物が調製されるとき、有効成分は添加剤と混合される。錠剤は、スクロースまたは他の適切な物質でコーティングすることができ、あるいは錠剤は、活性を持続させまたは遅延させ、活性を持続させまたは遅延させ、有効成分の予定された量を連続的に遊離するように処理することができる。
【００２７】
ゼラチンカプセル剤の形態の調製は、有効成分を賦形剤と混合し、得られた混合物を軟もしくは硬ゼラチンカプセルに注ぐことによって得られる。経口投与のための液体組成物の調製のために、水または植物油などの従来の不活性賦形剤を用いることができる。液体組成物は、不活性賦形剤の他に、湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤などの助剤を含むことができる。液体組成物は、ゼラチンなどの吸収性物質で作られたカプセルに充填することができる。例えば、注射剤、坐剤などの非経口投与のための組成物の調製のために用いる溶媒または懸濁媒体の例には、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどが含まれる。坐剤のために用いる基剤の例には、例えば、カカオ脂、乳化したカカオ脂、ラウリン脂質、ウィテプゾールが含まれる。
【００２８】
本発明によれば、α１−アンタゴニストおよびＰＤＥ４阻害剤は、両剤とも経口経路で、または両剤とも非経口経路で投与することができ、一方は経口経路によって投与することができ（好ましくはアルフゾシン）、もう一方は非経口経路によって投与することができる（好ましくはＰＤＥ４阻害剤）ことに留意されたい。
【００２９】
本発明の目的の別のものによれば、本発明はまた、良性の前立腺肥大症、泌尿器の障害、膀胱機能障害に関連する障害、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない下部尿路症状、尿失禁、良性の前立腺肥大症に伴うまたは伴わない膀胱下尿道閉塞、間質性膀胱炎および過活動膀胱の治療または寛解を目的とした医薬品の調製のための、本発明による組み合わせの使用に関する。
【００３０】
本発明のさらなる目的は、上記で示した疾患を治療する／寛解させるための方法であり、これは、患者への本発明による組み合わせの有効量の投与を含む。
【００３１】
本発明による有効成分の組み合わせは、薬理学的研究の対象である。
【００３２】
例えば、本発明による組み合わせのヒトの排尿筋収縮への効果は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５１巻（２００７年）７７２−７８１頁に従って試験することができる。
【００３３】
以下の実施例は、本発明の例証である。
【実施例】
【００３４】
錠剤の形態の本発明による医薬組成物の投与の単位形態は、以下を含むことができる。
【００３５】
アルフゾシン塩酸塩                        １０ｍｇ
ドロタベリン塩酸塩                        ８０ｍｇ
ナトリウム性クロスカラメロース          ０．６ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １．４ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース  ０．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．３５ｍｇ
【００３６】
錠剤の形態の本発明による医薬組成物の投与の単位形態は、以下を含むことができる。
【００３７】
アルフゾシン塩酸塩                          ５ｍｇ
ドロタベリン塩酸塩                        ４０ｍｇ
ソディッククロスカラメロース            ０．６ｍｇ
トウモロコシデンプン                    １．４ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース  ０．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．３５ｍｇ  
【国際調査報告】
2012500252.tif 000002
2012500252.tif 000003
2012500252.tif 000004