(57)【要約】本発明の実施形態は、生物活性材料と組み合わせた有孔の骨組みを有する医療用デバイスおよび医療用デバイスの製造方法を含む。いくつかの実施形態では、特に厚さが制限された生物活性材料が、有孔の構造の細孔内に塗布される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の面および反対側の第２の面を有する医療用植込み片であって、
少なくとも前記第１の面と前記第２の面との間をつなぐ開放した体積を画定する複数の細孔を有する有孔の骨組みであって、この有孔の骨組みが、その有孔の骨組みのうちの約３０体積パーセントと約８０体積パーセントとの間を構成する骨組み構造を含み、前記複数の細孔が、この骨組み構造と前記細孔との間の境界面を画定する壁を含む、有孔の骨組みと、
前記有孔の骨組みの実質的に全ての壁に結合された、厚さが平均で約１０ミクロン未満の生物活性材料とを備え、
前記第１の面と前記第２の面との間の前記細孔を通る複数の通路が、前記有孔の骨組みおよび前記生物活性材料中で流体を通すために少なくとも部分的に開放したままである、医療用植込み片。
【請求項２】
前記有孔の骨組みがＰＥＥＫを含む、請求項１４に記載の医療用植込み片。
【請求項３】
前記生物活性材料が、前記医療用植込み片の１体積パーセントと１５体積パーセントの間にある、請求項１４に記載の医療用植込み片。
【請求項４】
前記生物活性材料が骨誘導性材料である、請求項１４に記載の医療用植込み片。
【請求項５】
前記生物活性材料が骨伝導性材料である、請求項１４に記載の医療用植込み片。
【請求項６】
前記生物活性材料が骨形成タンパク質を含む、請求項１４に記載の医療用植込み片。
【請求項７】
前記生物活性材料が、リン酸カルシウム群からの生体材料を含む、請求項１４に記載の医療用植込み片。
【請求項８】
前記生物活性材料が、第１層の骨伝導性材料および第２層の骨誘導性材料を含む、請求項１４に記載の医療用植込み片。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
多くの整形外科の分野では、様々な筋骨格構造を支持するかまたはその代わりに使われるように設計された植込み片の中に、その周りに、および／またはそれを完全に通って、骨が成長することが有利である。従来技術では、成長する骨または他の筋骨格組織を受容するように設計された多くの有孔の構造が存在する。これらの構造と組み合わせて、それらに加えて、骨および他の組織の成長を受動的に支援または促進する様々な生物活性材料が知られている。骨の成長を受動的に支援する物質は骨伝導性として知られている。骨伝導性物質は、骨の成長に必要な脈管構造および骨前駆細胞の成長を助けることによって骨の内方成長を受動的に支援する。骨の成長を能動的に刺激または促進する物質は、骨形成性物質または骨誘導性物質として知られている。具体的には、骨形成性物質は、骨の形成を刺激し、骨誘導性材料は、血管周囲の未分化間充織細胞の有糸分裂生起を支援する。こうした骨誘導性作用は、新しい骨を形成する容量を有して骨前駆細胞を形成させることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
当技術分野では、骨が能動的にその中に成長する構造も提供しながら適切な構造上の支持を提供する植込み片を生産することは引き続き課題である。一部の植込み片は、成長する骨を受容し、筋骨格組織を支持するように適切に形成された構造を含むが、骨の成長を全体に支援するのに効果的な位置または最も有利な位置に骨伝導性材料または骨誘導性材料が配置されていない。他の植込み片は、十分な骨伝導性材料または骨誘導性材料を含むが、構造上の適切な安定性をもたらし、かつ／または植込み片のうちの有利な部分に骨が成長可能になるようには形成されていない。したがって、構造上適していると共に、植込み片の中への、またはそれを通る骨成長を支援または促進する、植込み片および植込み片を作製する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の一実施形態は、第１の面および反対側の第２の面を有する医療用植込み片の製造方法である。その方法は、医療用植込み片を第１の面と第２の面との間の半分を超えて通る１つまたは複数のトンネルを有する有孔の骨組みを設けることと、医療用植込み片を第１の面と第２の面との間の少なくとも半分を通る１つまたは複数のトンネルの内壁に、厚さ約１０ミクロン未満で生物活性材料を蒸着することとを含む。
【０００４】
本発明の別の実施形態は、第１の面および反対側の第２の面を有する医療用植込み片の製造方法である。その方法は、医療用植込み片を第１の面と第２の面との間の半分を超えて通る１つまたは複数のトンネルを有する有孔の骨組みを設けることを含む。その方法はさらに、医療用植込み片を第１の面と第２の面との間の少なくとも半分を通る１つまたは複数のトンネルの内壁に、生物活性材料を溶射することによって生物活性材料を蒸着することを含む。
【０００５】
本発明の実施形態は、第１の面および反対側の第２の面を有する医療用植込み片である。その医療用植込み片は、少なくとも第１の面と第２の面との間をつなぐ開放した体積を画定する複数の細孔を有する有孔の骨組みを含むことができる。有孔の骨組みは、有孔の骨組みのうちの約３０体積パーセントと約８０体積パーセントとの間を構成する骨組み構造を含むこともでき、複数の細孔は、骨組み構造と細孔との間の境界面を画定する壁を含む。医療用植込み片は、有孔の骨組みの実質的に全ての壁に結合された、平均厚さ約１０ミクロン未満の生物活性材料も含む。いくつかの実施形態の第１の面と第２の面との間の細孔を通る複数の通路は、有孔の骨組みおよび生物活性材料を通る流体を通すために少なくとも部分的に開いたままである。
【０００６】
本発明のさらに別の実施形態は、第１の面および反対側の第２の面を有する医療用植込み片である。医療用植込み片は、医療用植込み片を第１の面と第２の面との間の半分を超えて通る１つまたは複数のトンネルを備える支持手段と、医療用植込み片を第１の面と第２の面との間の少なくとも半分を通る１つまたは複数のトンネルの内壁に蒸着された生物活性手段とを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】医療用植込み片の実施形態の斜視図である。
【図２】他の構成要素を示すために医療用植込み片の有孔の骨組み部分を取り除いた、図１の医療用植込み片の実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
医療用植込み片１の実施形態を図１および図２に示す。有孔の骨組み１０を生物活性材料２０と組み合わせて示している。図２では、有孔の骨組み１０なしの生物活性材料２０の構成を示すために図から有孔の骨組み１０を取り除いている。図示の医療用植込み片１は、様々な実施形態において、どんな形であっても医療用植込み片として使用することができる。例えば、医療用植込み片１は、非限定的に、椎骨を互いに融合させながら隣接する２つの椎骨の間で支持するように構成された椎体間の脊柱スペーサであってよい。第１の面１１を図１の上部に、第２の面１２を底部に示す。第１の面１１および第２の面１２は、脊柱の矢状および冠状の湾曲を制御するのを助けるために互いに角度が付いていてよい。さらに、さらなる骨成長のための通路を設けること、ならびに骨成長促進物質および担体を保持できる空洞を設けることを含む様々な目的で、１つまたは複数の大型の開口部（図示せず）を第１の面１１と第２の面１２との間に作ってもよい。開口部が、すぐ上で説明した大型の開口部を横切るように作られてもよく、大型の開口部と組み合わせて、またはその代わりに存在してもよい。いくつかの実施形態は、植込み片と隣接する筋骨格構造との間の固定を助ける歯または他の表面特徴部を含んでよい。いくつかの例には、これらに限定されないが、歯、スパイク、リッジ、任意のタイプの突出部、窪み、粗面、刻み目、または植込み片に対する組織の一部の固定、貫通、もしくは捕捉を強化するための任意の他のデバイスが含まれる。
【０００９】
他の筋骨格構造から間隔をあけて配置するために、骨の空隙を充填するために、または他の任意の有効な手術のために、同様のデバイスを作製することができる。有孔の骨組みおよび生物活性材料の他の形状およびサイズは、本発明の範囲内に包含される。例えば、非限定的に、椎間関節突起間関節、自家植込み片を取り除いた後に腸骨稜に残る空隙、歯科手術に関係する空隙、病気にかかった骨もしくは外傷を受けた骨により残った空隙、または１つもしくは複数のプロテーゼの椎体を充填するように形成されたデバイスを、本発明の実施形態の特徴のうちのいくつかまたは全てを有するように作製することができる。
【００１０】
本発明の実施形態は、１つまたは複数の細孔またはトンネルを有する有孔の骨組み１０を含む。１つまたは複数のトンネルは、医療用植込み片１の半分を超えて通ることができる。例えば、それらのトンネルは、一方向または両方向に、第１の面１１と第２の面１２との間の半分を超えて通ることができる。有孔の骨組みのいくつかの実施形態の複数の細孔は、少なくとも第１の面１１と第２の面１２との間を接続する、開放した体積を画定する。いくつかの実施形態の骨組み構造の体積、すなわち有孔の骨組み１０の中実部分は、有孔の骨組み１０が占める体積のうちの約３０％と８０％との間にある。有孔の骨組み１０が占める体積という用語は、有孔の骨組み１０の外側の範囲を概して通る縁部によって画定される体積を意味する。いくつかの実施形態の上記の複数の細孔は、骨組み構造とその骨組み構造を通る複数の細孔との間の境界面を画定する壁を含む。
【００１１】
有孔の骨組み１０の実施形態は、全体にまたは部分的に、様々なタイプの生体適合性の材料から構成されてよい。有孔の骨組み材料の例には、これらに限定されないが、非強化ポリマー、炭素強化ポリマー複合材、金属、セラミックスおよびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、骨組み構造または骨組み構造の個々の構成要素は、骨または他の組織の一部から構成されてよい。組織材料には、これらに限定されないが、自家植込み片、同種植込み片、または異種植込み片が含まれ、その組織材料は、性質上吸収性でも非吸収性でもよい。他の組織材料の例には、硬組織、結合組織、脱鉱化骨基質、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００１２】
生体適合性のポリマーは、天然にまたは人工により得ることができ、生体再吸収性であってよい。コラーゲン、エラスチン、絹、および脱鉱化骨基質は、全体にまたは部分的に天然の生体適合性のポリマーを含むことができる材料の非限定的な例である。非吸収性合成材料の例には、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）、ポリウレタン、ポリヒドロキシ酸のホモポリマー、コポリマー、およびオリゴマー、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリジオキサノン、ポリジオキサンジオン、ポリエステルアミド、ポリアミノ酸、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリラクチド、ポリグリコリド、チロシン由来のポリカーボネート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリフォスファーゼン、ポリエチレン、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリパラフェニレンテレフタルアミド、ポリアリールエーテルケトン、ポリエーテルケトン、セルロース、炭素繊維強化複合材、およびそれらの混合物が含まれる。ポリマーは、ポリマーのヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）でもよい。ポリマーのヒドロキシエチルメタクリレートは、モノマーのヒドロキシエチルメタクリレートのコポリマーおよび架橋剤を含むことができる。その架橋剤は、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、およびモノエチレングリコールジメタクリレートを含むことができる。架橋剤は、モノマーのヒドロキシエチルメタクリレートのうちの約０．１重量％から約５重量％を構成することができる。本明細書で用いる「生体適合性」は、材料が目標の組織部位で実質的な組織の炎症または壊死を引き起こさないことを意味する。
【００１３】
適切な生体再吸収性合成ポリマーには、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、チロシン由来のポリカーボネート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリフォスファーゼン、ポリ（ジオキサノン）、およびポリグリコネートが含まれる。当技術分野で知られた他の同様のポリマーを使用することができ、ポリマーの様々な混合物を、所望に応じて複合物の特性を調節するために組み合わせることができる。本明細書で明示する「生体再吸収性」材料は、生体分解性材料および生体吸収性材料の両方を含み、ここで、「生体分解性」は、少なくとも一部が、周りの組織中に見られる物質、流体との接触によって、または細胞の作用によって、徐々に分解または解体する材料を指し、「生体吸収性」は、例えば、細胞または組織によって、人体内に細分化され吸収される材料を指す。
【００１４】
有孔の骨組み１０の骨組み構造を形成するのに使用できる金属は、これらに限定されないが、ステンレス鋼および他の金属の合金、コバルトクロム合金、タンタル、チタン、チタン合金、ニチノールなどのチタンニッケル合金、ならびに他の超弾性または形状記憶の金属の合金を含む。燃焼合成、「発泡」基体へのめっき、化学蒸着法（米国特許第５，２８２，８６１号参照）、ロストモールド法（米国特許第３，６１６，８４１号参照）、溶融金属の発泡（米国特許第５，２８１，２５１号、第３，８１６，９５２号、および第３，７９０，３６５号参照）、およびスラリの金属粉末を含む網目状のポリマー発泡体の複製を含む、様々な製造手法によって、金属を支持体となるフレーム構造になるように形成することができる。
【００１５】
様々なタイプの金属およびポリマーの焼結、ならびに有孔の構造を形成する他の方法を、少なくとも米国特許第６，５７２，６１９号、および第６，６７３，０７５号に開示されているように実現することができ、これらの文献は参照により本明細書に援用される。有孔の骨組みを作製するために用いる、上記で記載した材料の組み合わせを、任意の効果的な量または組み合わせで使用することができる。
【００１６】
医療用植込み片１の実施形態は、有孔の骨組み１０に塗布される生物活性材料２０を含む。いくつかの実施形態では、生物活性材料は、有孔の骨組みの複数の細孔のうちの実質的に全ての壁の厚さが平均で約１０ミクロン未満である。実質的に全ての壁への生物活性材料２０の塗布を指定することによって、本明細書では、少なくとも一部の生物活性材料２０が実質的に医療用植込み片１を通る各通路に沿ったどこかに塗布されることを意味し、全ての接合部を通る実質的に全ての壁に沿った全ての長さに生物活性材料２０を受けなければならないわけではない。様々な実施形態で、複数の細孔が、不規則な形状を有し、その形状は、分離し他の細孔と再度一緒になってよく、医療用植込み片１を完全に通る通路を画定しても画定しなくてもよいことを認識されたい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、生物活性材料２０は、医療用植込み片１を少なくとも半分通る１つまたは複数のトンネルまたは細孔の内壁に、厚さ約１０ミクロン未満で蒸着される。生物活性材料２０の塗布は、様々な実施形態において、第１の面１１を通して、第２の面１２を通して、または第１の面１１および第２の面１２の両方を通して行うことができる。生物活性材料２０は、一方の面から医療用植込み片１を完全に貫通して塗布されてもよく、一方の面から途中まで、かつ他方の面から途中まで塗布されてもよい。医療用植込み片１のいくつかの実施形態は、第１の面１１と第２の面１２との間に細孔を通る複数の通路を含み、それらの通路は、有孔の骨組み１０および生物活性材料２０を通る流体を妨げることなく通すために少なくとも部分的に開いたままである。開放した通路は、骨組織の再造形および構築に効果的な材料を運ぶ流体の送出をより簡単に可能にすることができる。医療用植込み片１を完全に貫通する通路は、単に医療用植込み片１のうちの骨に隣接する部分だけでなく、医療用植込み片１を通る全体に骨成長を促進するように働くことができる。
【００１８】
いくつかの実施形態は、医療用植込み片１を第１の面１１と第２の面１２との間の少なくとも半分を通る１つまたは複数のトンネルの内壁に生物活性材料２０を溶射することによる生物活性材料２０の蒸着を含む。生物活性材料２０を、約１００ミクロン未満の厚さに溶射することができる。このように厚さを溶射することは、生物活性材料２０をプラズマ溶射するいくつかの方法と特に適合させることができる。他の実施形態の場合は、生物活性材料２０を、約１０ミクロン未満の厚さに溶射することができる。
【００１９】
生物活性材料２０は、骨伝導性材料でもよい。骨伝導性材料の例には、様々な生体セラミック材料、リン酸カルシウム、およびリン酸カルシウム群の他の要素、フッ素リン灰石、生体活性ガラス、ならびにコラーゲンベースの材料が含まれる。リン酸カルシウム族の要素には、ヒドロキシアパタイト、αリン酸三カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸テトラカルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸オクタカルシウムなどの材料が含まれる。
【００２０】
生物活性材料２０は、骨誘導性材料または骨形成性材料を含むことができる。こうした物質の例には、脱鉱化骨基質、骨芽細胞、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、軟骨由来の形態形成タンパク質（ＣＤＭＰ）、増殖分化因子（ＧＤＦ）、ＬＩＭ鉱化タンパク質、形質転換成長因子ベータ群（ＴＧＦ−β）、およびＣＤ−ＲＡＰなどの他の骨たんぱく質が含まれる。これらのタンパク質は、組み換え型ＤＮＡ技法を使用せずにタンパク質を作る動物から、組み換え型で生産または獲得および精製することができる。組み換え型ヒトＢＭＰは、「ｒｈＢＭＰ」と称され、組み換え型ヒトＧＤＦは「ｒｈＧＤＦ」と称される。これらの成長因子の擬態を、骨の成長を誘導するために本発明のデバイスに使用することもできる。
【００２１】
骨形成作用、軟骨形成作用、他の増殖作用および分化作用を有し、本発明に適していることで知られている、ＢＭＰおよびＧＤＦの例には、これらに限定されないが、ＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ｒｈＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４（ＢＭＰ−２Ｂとも称される）、ｒｈＢＭＰ４（ｒｈＢＭＰ−２Ｂとも称される）、ＢＭＰ−５、ｒｈＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ｒｈＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ｒｈＢＭＰ−７（ｒｈＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ｒｈＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ｒｈＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１２、ｒｈＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ｒｈＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１５、ｒｈＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ｒｈＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ｒｈＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、ｒｈＢＭＰ−１８、ＧＤＦ−１、ｒｈＧＤＦ−１、ＧＤＦ−３、ｒｈＧＤＦ−３、ＧＤＦ−５、ｒｈＧＤＦ−５、ＧＤＦ−６、ｒｈＧＤＦ−６、ＧＤＦ−７、ｒｈＧＤＦ−７、ＧＤＦ−８、ｒｈＧＤＦ−８、ＧＤＦ−９、ｒｈＧＤＦ−９、ＧＤＦ−１０、ｒｈＧＤＦ−１０、ＧＤＦ−１１、ｒｈＧＤＦ−１１、ＧＤＦ−１２、ｒｈＧＤＦ−１２、ＧＤＦ−１４、およびｒｈＧＤＦ−１４が含まれる。ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、およびＢＭＰ−７は、米国特許第５，１０８，９２２号、第５，０１３，６４９号、第５，１１６，７３８号、第５，１０６，７４８号、第５，１８７，０７６号、および第５，１４１，９０５号に開示されており、ＢＭＰ−８は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９１／１８０９８号に開示されており、ＢＭＰ−９は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／００４３２に開示されており、ＢＭＰ−１０は米国特許第５，６３７，４８０号に開示されており、ＢＭＰ−１１は米国特許第５，６３９，６３８号に開示されており、ＢＭＰ−１２およびＢＭＰ−１３は米国特許第５，６５８，８８２に開示されており、ＢＭＰ−１５は米国特許第５，６３５，３７２号に開示されており、ＢＭＰ−１６は米国特許第５，９６５，４０３および第６，３３１，６１２号に開示されている。増殖分化因子（ＧＤＦ）は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９４／１５９６５、ＷＯ９４／１５９４９、ＷＯ９５／０１８０１、ＷＯ９５／０１８０２、ＷＯ９４／２１６８１、ＷＯ９４／１５９６６、ＷＯ９５／１０５３９、ＷＯ９６／０１８４５、ＷＯ９６／０２５５９他に記載されている。上記で言及した参考文献は全て、参照により本明細書に援用される。
【００２２】
ＢＭＰはそれぞれ、他のＢＭＰ（例えば、ＢＭＰ−２およびＢＭＰ−６のそれぞれ１つのモノマーから構成された異質二量体）、またはアクチビン、インヒビン、およびＴＧＦ−β１などのＴＧＦ−β上科の他の要素（例えば、ＢＭＰおよびＴＧＦ−β上科の関連の要素のそれぞれ１つのモノマーから構成された異質二量体）を有する、ホモ二量体またはヘテロ二量体でよい。このようなヘテロ二量体型のタンパク質の例は、例えば、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９３／０９２２９に記載されている。本明細書で有効な骨形成性タンパク質の量は、湿潤前駆細胞のさらなる骨形成性作用を刺激するのに効果的な量であり、治療している欠陥、骨再生デバイス、および使用する特定のタンパク質のサイズおよび性質を含む、いくつかの要因に応じて変わる。
【００２３】
生物活性材料２０は、ＷＯ９４／０１５５７に開示されているＢＩＰ、特開平７−２５０６８８に開示されているＨＰ００２６９、および／またはＰＣＴ国際出願ＷＯ９３／１６０９９に開示されているＭＰ５２を含んでもよい。本発明のデバイスが含むことができる他の薬剤は、上記で言及した成長因子、変性タンパク質、部分欠失物、および模倣薬剤の異質二量体を含む。これらのタンパク質を、個別にまたは２以上の混合物に使用することができる。
【００２４】
１つまたは複数のスタチンが、生物活性材料２０に含まれてもよい。スタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素（ａ．ｋ．ａ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）抑制剤であり、特定の対象物において骨の形成を誘発することが示されている。本発明のデバイスに含むことができるスタチンの非限定的な例には、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、マバスタチン（ｍａｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが含まれる。
【００２５】
生物活性材料２０は、骨の形成を誘発することが知られた他の様々な有機種、およびそれらの組み合わせ、または他の治療薬を含むことができる。生物活性材料２０は、やはり、または追加として、これらに限定されないが、細菌感染もしくはウイルス感染、または癌細胞など、感染または特定の細胞を対照とする薬を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、生物活性材料２０は、体積で医療用植込み片１の０．５％と３０％との間にある。生物活性材料２０は、骨伝導性成分、骨形成性成分、骨誘導性成分、および担体成分または接着成分のうちの１つまたは複数を、その体積の一部として含むことができる。それらの成分を、単独で、同時に、または順次、塗布することができる。生物活性材料２０は、第１層の骨伝導性材料と第２層の骨誘導性または骨形成性材料との組み合わせを含むことができる。それらの層は、別々の手法で塗布されてもよく、有孔の骨組み１０に塗布する前に少なくとも部分的に混合される、材料の組み合わせを含んでいてもよい。その層を、溶射、有孔の骨組みの溶液への浸漬、または有効な任意の手法によって塗布することができる。
【００２７】
医療用植込み片１の実施形態は、第１の面１１および反対側の第２の面１２を含む。医療用植込み片１は、医療用植込み片１を第１の面１１と第２の面１２との間の半分を超えて通る１つまたは複数のトンネルを備える支持手段を含んでよい。医療用植込み片１は、医療用植込み片１を第１の面１１と第２の面１２との間の少なくとも半分を通る１つまたは複数のトンネルの内壁に蒸着された生物活性手段を含んでもよい。生物活性手段は、内壁上に任意の効果的な手法で塗布される、本明細書で開示する生物活性材料２０でよい。
【００２８】
有孔の骨組み１０上に、またはその中に生物活性材料２０を蒸着する動作は、任意の効果的な手法で実現することができる。概して、生物活性材料２０を蒸着する動作は、非常に薄い１つまたは複数の塗布材料を蒸着または溶射することを必要とする。上記に記載したように、いくつかの実施形態では、生物活性材料２０は、医療用植込み片１を第１の面１１と第２の面１２との間の少なくとも半分を通る細孔またはトンネルの１つまたは複数の壁上に、制御した厚さで塗布される。したがって、強制的であるが制御した手法で、生物活性材料２０を塗布しなければならない。いくつかの実施形態の場合には、生物活性材料２０を蒸着する動作により、平均の壁の厚さが約１０ミクロン以下の、第１の面１１と第２の面１２との間をつなぐ少なくとも１つのチューブ状の生物活性材料２０が生じる。本発明の様々な実施形態に関連していくつかの材料蒸着方法を使用することができ、それらのうちのいくつかを以下により詳細に説明する。
【００２９】
様々な実施形態で使用できる生物活性材料２０を蒸着または溶射させる例示的な技法には、イオンビーム蒸着（ＩＢＤ）法またはイオンビームアシスト蒸着（ＩＢＡＤ）法、イオンビーム誘起蒸着法、コールドスプレ法、高速フレーム溶射法（ＨＶＯＦ）、真空プラズマ溶射法（ＶＰＳ）、アーク溶射法、カソードアーク蒸着法、スパッタ蒸着法、プラズマ溶射法、および大気プラズマ溶射法が含まれる。ＩＢＤ法またはＩＢＡＤ法は、イオンビームを用いて対象物に材料を塗布することを含む。イオン注入を、同時スパッタリングまたは同様の物理蒸着法のいずれかと組み合わせることができる。ＩＢＡＤ法は、イオンエネルギー、温度、および圧力などの臨界プロセスパラメータの独立した制御をもたらす。したがって、基体および生物活性材料の損傷を避けることがより簡単になる。この手法を利用すると、基体材料と生物活性材料との間の移行ひずみが少ないゆるやかなものにすることができ、生物活性材料２０と有孔の骨組み１０との間の結合をより耐久性のあるものにすることができる。イオン源技法では、ガスまたは気化した固体が、電子イオン化によって、または高電場を印加することによってイオン化する。例示的なイオン源デバイスはペニングイオン発生器である。
【００３０】
いくつかの実施形態で有効な方法は、衝突するまで材料が室温であるか、または室温に近い、コールドスプレ法である。コールドスプレ法では、生物活性材料２０は、１秒当たり５００〜１５００メートルの速度で有孔の骨組み１０にぶつけられる。冶金結合または推進する生物活性材料２０の運動エネルギーによって誘発される結合が、基体を化学的に変化させることなく、または熱プロセスに関連した何らかのストレスを引き起こすことなく、形成される。
【００３１】
カソードアーク蒸着システムを、いくつかの実施形態で、生物活性材料２０を有孔の骨組み１０に塗布するために使用することができる。カソードアーク蒸着システムでは、固体源材料からイオンをブラストする高圧アークが作り出される。次いで、それらのイオンは、高電圧によって、加速し、集束する。任意選択の基体における減速を用いて、特定の蒸着エネルギーを選択することができる。
【００３２】
上記に記載したように、プラズマ溶射法は、生物活性材料２０を比較的厚く蒸着するのに有効な場合がある。プラズマ溶射法の場合は、高周波アークがアノード（ノズル）とカソード（電極）との間で点火される。アノードとカソードとの間を流れる、通常アルゴン、窒素、水素、およびヘリウムの混合物であるプロセスガスは、イオン化されて、６，６００℃から１６，６００℃（１２，０００°Ｆから３０，０００°Ｆ）に達することがある、高温プラズマガスのプルームになる。生物活性材料２０などの塗布材料は、ガスプルーム中に噴射されるときに、溶融し、目標の基体に向かって進む。
【実施例】
【００３３】
例示的な医療用植込み片１を作製し、以下のように評価した。例示的な製造方法は、有孔の骨組み１０を設けることを含む。その有孔の骨組みを、１００ミクロンと６００ミクロンとの間にサイズ設定されたＰＥＥＫ微粒子から形成することができる。例示的な有孔の骨組み１０を、ポリマーグラインダを用いて標準的なＰＥＥＫペレットから研削し、所望の微粒子サイズを実現するようにふるいにかけた３００〜６００ミクロンのＰＥＥＫ微粒子で作製した。ＰＥＥＫ微粒子は、ＰＥＥＫ微粒子を圧縮型に配置する前に計量した。圧縮型に配置されたＰＥＥＫ微粒子の量は０．３〜０．４グラムであった。その型は、内径約１３ｍｍ、高さ１０ｍｍであった。その型は、型の上部および底部に加えられる圧力に応答して型の内部にＰＥＥＫ微粒子を圧縮するための、直径１２．９ｍｍの円形のベースおよび上部、ならびに５ｍｍの隆起部を含んでいた。
【００３４】
Ｃａｒｖｅｒ社のプレス（Ｐｒｅｓｓ）を使用して、ＰＥＥＫ微粒子を圧縮型中に圧縮した。Ｃａｒｖｅｒ社のプレスは、ベースのプラテンおよび上部のプラテンを含んでいた。両方のプラテンを、約３１６〜３７１℃（６００〜７００°Ｆ）に予熱した。上部のプラテンを、約４５ｋｇ（１００ｌｂ）の圧縮荷重が圧縮型に加えられるまで下げた。ＰＥＥＫ微粒子を圧縮荷重下に１０〜１５分間残すことができた。圧縮荷重を取り除き、型は、焼結された有孔の骨組みを型から取り除く前にさらに１０分間冷却することができた。４２〜７１体積％のＰＥＥＫから様々な有孔の植込み片が生成された。図１に示す医療用植込み片１は、生物活性材料２０の塗布を除いて、ＰＥＥＫ約７１体積％、孔２９％であった。
【００３５】
有孔の骨組みを生産する代替の方法は、オーブンの使用を含む。この代替の方法では、３００〜６００ミクロンのＰＥＥＫ微粒子を型に配置する。荷重または圧縮性のクランプを、ＰＥＥＫ微粒子の適切な圧縮を実現するために型に配置する。次いで、その型を、低温のオーブンに配置し、そのオーブンを、６時間にわたって徐々に約３４３℃（６５０°Ｆ）の温度まで上昇させる。その型は、取り除かれ、この手法で生産した、焼結した有孔の骨組みを取り除く前に冷却することができる。
【００３６】
特定の実施例に戻ると、ＩＢＡＤ法を用いて、生物活性材料２０を有孔の骨組みに蒸着した。例示的なデバイスの生物活性材料２０はヒドロキシアパタイトであった。ヒドロキシアパタイトを、図２に示すように有孔の骨組み１０全体にわたって蒸着した。塗布されたヒドロキシアパタイトは、ナノキャップおよびマイクロキャップ両方のヒドロキシアパタイトを含んでいた。ヒドロキシアパタイトの様々な割合を、１〜１５体積％の範囲で試験で塗布した。図１および図２に示すように、ヒドロキシアパタイトの生物活性材料２０は、医療用植込み片１のうちの約１４．５％を構成する。
【００３７】
例示的な医療用植込み片１を、医療用植込み片１に塗布した細胞培養の成長に対する応答に照らして評価した。具体的には、細胞培養のヒト幹細胞（ｈＭＳＣ）を医療用植込み片１に塗布した。ｈＭＳＣの塗布に応答して医療用植込み片１中でヒドロキシアパタイトが増加すると、ｈＭＳＣが骨成長作用を支援または促進する環境にあることを示すｈＭＳＣによる反応が示された。より具体的には、骨形成作用に関わるように配置された状況によって刺激されたｈＭＳＣにより、測定可能な程度に高いレベルのヒドロキシアパタイトが生産される。したがって、ｈＭＳＣが塗布されたサンプル中のヒドロキシアパタイトの高い測定値により、ｈＭＳＣが骨成長に好ましい状況で受容された場合に、骨成長作用が増大し、骨の形成に対する支援が増大することが示された。したがって、同じ手法で作られたサンプルのヒドロキシアパタイトの量と比べた、ｈＭＳＣが塗布されたサンプル中のヒドロキシアパタイトの量は、この手法で作製されたサンプルが骨成長作用を助けるかどうかの指標になる。
【００３８】
ｈＭＳＣに対する特定の医療用植込み片のサンプルの応答を評価するためには、均一の量のｈＭＳＣを、医療用植込み片の上部に配置し、重力下でヒドロキシアパタイトで被覆した有孔の骨組みを通して移行することが可能であった。細胞応答が起きるように時間が与えられた。続いて、ヒドロキシアパタイトの存在に関して医療用植込み片を評価した。特定の手法で作製された少なくとも１つの植込み片の間のヒドロキシアパタイトの存在に関して比較を行ったが、同じ手法で作製されたｈＭＳＣが塗布された少なくとも１つの植込み片に対して、この植込み片は塗布されたｈＭＳＣを有していなかった。比較結果によると、ｈＭＳＣが塗布された医療用植込み片は、同じ手法で作製された、ｈＭＳＣが塗布されていない医療用植込み片よりも、平均で約６７％多いヒドロキシアパタイトを含んでいた。具体的には、植込み片のうちのｈＭＳＣを受容しなかった部分に関して、植込み片当たりのヒドロキシアパタイトの平均の立方ミリメートル数は、９０ｍｍ３であって。植込み片のうちのｈＭＳＣを受容した部分に関して、植込み片当たりのヒドロキシアパタイトの平均の立方ミリメートル数は１５０ｍｍ３であった。したがって、例示的な植込み片は、骨成長に好ましい環境を提供することが分かった。
【００３９】
本明細書の様々な方法実施形態を、特定の医療用植込み片を参照しながら本明細書で説明している。しかし、状況によっては、開示した方法の実施形態はそれぞれ、医療用植込み片のそれぞれに、または様々な方法の実施形態に関して開示されているように動作可能ないくつかの他の植込み片に応用可能とすることができる。
【００４０】
上部（ｔｏｐ）、底部（ｂｏｔｔｏｍ）、側方（ｓｉｄｅ）、下方（ｄｏｗｎ）、高さ（ｈｅｉｇｈｔ）、高さ（ｔａｌｌ）などの用語を、相対的な位置を述べるために使用してきた。しかし、こうした用語は、特定の座標系の方向に限定されず、特定の実施形態を基準にする相対的な位置を説明するために使用される。こうした用語は、通常、本明細書に記載の特許請求の範囲を限定するものではない。
【００４１】
本発明の実施形態を本開示で図示し詳細に説明してきたが、この開示は、例示的なものであり、特徴を限定するものではないとみなすべきである。本発明の精神に包含される変更形態および修正形態は全て、本開示の範囲内に包含されるとみなすべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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