(57)【要約】  ＭＡＰキナーゼを抑制する尿素を含む化合物、そのような化合物を含む医薬及びこれらの化合物の炎症性疾患及び癌を治療するための使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、その薬学的に許容されるＮオキサイド又は薬学的に許容されるＮオキサイドの塩、又はそれらの溶媒和物。
【化３５】
2012500223.tif 000107
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｇ１は，水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＲａであり；
Ｇ２は，５−又は６−員環ヘテロアリール、５−又は６−員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル又はシアノであって、場合により１又はそれ以上の独立して選ばれるＲＡ基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジーＣ１−４アルキルアミノ又はＣ１−６アルキニルであり；
Ｙは、フェニル又は５−若しくは６−員環ヘテロアリールであり、このどちらか一方は場合により１又はそれ以上独立して選択されたＲＹ基で置換されてよく；
Ｌ１は、単結合、ＣＨ２又はーＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６は、
【化３６】
2012500223.tif 000108
であり；
Ｚは、−ＮＲ７−、−ＣＨＲ７−、-Ｃ(Ｏ)-、−ＳＲ７−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキルであって、場合により、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジーＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ７は、独立して、水素、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、Ｓ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアリキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ１，２，３又は４個の独立に選択されたＲ７‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により、１，２，３又は４個の独立して選択されたＲ７“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＹは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アシル、ホルミル、Ｃ１−６カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドであり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合により、それぞれ１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＹ‘基で置換されていてよく；
ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲeＳ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲgＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルはそれぞれ場合により、１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＡ‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルはそれぞれ場合により、１、２又は３個の独立して選択されたＲＡ“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＹ‘，Ｒ７’、Ｒ７“、ＲＡ‘及びＲＡ”は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドであり；
それぞれのＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、それぞれ場合により、１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｈ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｍ、Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｉ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｇ、Ｒｈ及びＲｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジーＣ１−６アルキルアミノである。）
【請求項２】
Ｙが５−又は６−員環ヘテロアリールであり、どちらかが場合により、１又はそれ以上の独立して選択されるＲＹ基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、その薬学的に許容されるＮオキサイド又は薬学的に許容されるＮオキサイドの塩、又はそれらの溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は付形剤を含む、医薬組成物。
【化３７】
2012500223.tif 000109
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｇ１は，水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＲａであり；
Ｇ２は，５−又は６−員環ヘテロアリール、５−又は６−員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル又はシアノであって、場合により１又はそれ以上の独立して選ばれるＲＡ基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジーＣ１−４アルキルアミノ又はＣ１−６アルキニルであり；
Ｙは、フェニル又は５−若しくは６−員環ヘテロアリールであり、このどちらか一方は場合により１又はそれ以上独立して選択されたＲＹ基で置換されてよく；
Ｌ１は、単結合、ＣＨ２又はーＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６は、
【化３８】
2012500223.tif 000110
であり；
Ｚは、−ＮＲ７−、−ＣＨＲ７−、-Ｃ(Ｏ)-、−ＳＲ７−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキルであって、場合により、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジーＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ７は、独立して、水素、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、Ｓ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアリキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ１，２，３又は４個の独立に選択されたＲ７‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により、１，２，３又は４個の独立して選択されたＲ７“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＹは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アシル、ホルミル、Ｃ１−６カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドであり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合により、それぞれ１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＹ‘基で置換されていてよく；
ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲeＳ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲgＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルはそれそれ場合により、１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＡ‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルはそれぞれ場合により、１、２又は３個の独立して選択されたＲＡ“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＹ‘，Ｒ７’、Ｒ７“、ＲＡ‘及びＲＡ”は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホノルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドであり；
それぞれのＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、それぞれ場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｈ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｍ、Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｉ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｇ、Ｒｈ及びＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコギン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジーＣ１−６アルキルアミノである。）
【請求項４】
目的物のｐ３８ＭＡＰキナーゼを抑制する方法であり：
前記目的物に、治療に必要な、一般式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、その薬学的に許容されるＮオキサイド又は薬学的に許容されるＮオキサイドの塩、又はそれらの溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は付形剤を含む、医薬組成物を投与することを含む、方法。
【化３９】
2012500223.tif 000111
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であり；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｇ１は，水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＲａであり；
Ｇ２は，５−又は６−員環ヘテロアリール、５−又は６−員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル又はシアノであって、場合により１又はそれ以上の独立して選ばれるＲＡ基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジーＣ１−４アルキルアミノ又はＣ１−６アルキニルであり；
Ｙは、フェニル又は５−若しくは６−員環ヘテロアリールであり、このどちらか一方は場合により１又はそれ以上独立して選択されたＲＹ基で置換されてよく；
Ｌ１は、単結合、ＣＨ２又はーＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ６は、
【化４０】
2012500223.tif 000112
であり；
Ｚは、−ＮＲ７−、−ＣＨＲ７−、-Ｃ(Ｏ)-、−ＳＲ７−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキルであって、場合により、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジーＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して選択された１又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ７は、独立して、水素、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、Ｓ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアリキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ１，２，３又は４個の独立に選択されたＲ７‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により、１，２，３又は４個の独立して選択されたＲ７“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＹは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アシル、ホルミル、Ｃ１−６カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドであり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは場合により、それぞれ１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＹ‘基で置換されていてよく；
ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲeＳ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲgＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルはそれそれ場合により、１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＡ‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルはそれぞれ場合により、１、２又は３個の独立して選択されたＲＡ“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＹ‘，Ｒ７’、Ｒ７“、ＲＡ‘及びＲＡ”は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホノルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドであり；
それぞれのＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、それぞれ場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｈ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｍ、Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｉ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｇ、Ｒｈ及びＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジーＣ１−６アルキルアミノである。）
【請求項５】
一般式Ｉの化合物を製造する方法であり：方法Ｉ乃至ＸＩＶの少なくとも１つのステップを実施することを含む、方法。
【請求項６】
Ｇ１がメチルであり、
Ｇ２が、１又はそれ以上の独立に選択されたＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルで置換された、６−員環ヘテロアリール置換であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙは、５−ヘテロアリール、場合により、１又はそれ以上の独立して選択されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、
【化４１】
2012500223.tif 000113
であり、
Ｚは、−ＮＲ７−であり、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキルであり、場合により、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジーＣ１−４アルキルアミノから選択される群から独立して選択された１又はそれ以上の基で置換されていてもよい、
請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
次の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2012500223.tif 000114
2012500223.tif 000115
2012500223.tif 000116
2012500223.tif 000117
2012500223.tif 000118
2012500223.tif 000119
2012500223.tif 000120
2012500223.tif 000121
2012500223.tif 000122
2012500223.tif 000123
2012500223.tif 000124
2012500223.tif 000125
2012500223.tif 000126
2012500223.tif 000127
2012500223.tif 000128
2012500223.tif 000129
2012500223.tif 000130
2012500223.tif 000131
2012500223.tif 000132
2012500223.tif 000133
2012500223.tif 000134
【請求項８】
1-(5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)チオフェン-2-イル-3-(4-メチル-3-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)尿素、1-(5-tert-ブチル-3-(2,2,4-トリメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-3-(6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)尿素、1-(1-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-メチルフェニル)尿素、1-(5-tert-ブチル-3-(2,2,4-トリメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)チオフェン-2-イル)-3-(3-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-4-メチルフェニル)尿素、1-(5-tert-ブチル-2-(2,2,4-トリメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)チオフェン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)尿素、1-(5-tert-ブチル-2-(2,2,4-トリメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)フラン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)尿素、1-(5-tert-ブチル-3-(2,2,4-トリメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-3-(6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリジン-3-イル)フェニル)尿素、5-(5-(3-(5-tert-ブチル-3-(2,2,4-トリメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)チオフェン-2-イル)ウレイド)-2-メチルフェニル)-N-(2-メトキシエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、1-(5-tert-ブチル-3-(2,2,4-トリメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)チオフェン-2-イル)-3-(4-メチル-3-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)フェニル)尿素及び1-(2-tert-ブチル-4-(2,2,4-トリメチル-3-オキソピペラジン-1-カルボニル)チアゾール-5-イル)-3-(4-メチル-3-(6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)尿素、から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
次の構造を持つ化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化４２】
2012500223.tif 000135
１-（５-tert-ブチル-３-（２、２、４-トリメチル-３-オキソピペラジン-１-カルボニル)チオフェン-２-イル）-３-（４-メチル-３-（６-（モルホリノメチル）ピリジン-３-イル）フェニル）尿素
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＭＡＰキナーゼを抑制する尿素を含む化合物、そのような化合物を含む医薬及びこれらの化合物の炎症性疾患及び癌を治療するための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞間シグナル伝達は、細胞が、それによって細胞外刺激に応じる方法である。タンパクキナーゼが細胞シグナル伝達に関与する。タンパク質キナーゼは通常５つのクラスに分けられ、２つの主なクラスはチロシンキナーゼとセリン/スレオニンキナーゼである。多くの生物応答において、多数の細胞キナーゼが関与し、個々のキナーゼはひとつ以上のシグナル現象に関与する。これらのキナーゼは、しばしば細胞内可溶質であり、核又はリボソームへ移行しそこで転写及び翻訳作用に影響を与える。
【０００３】
インターロイキンー１のようなサイトカイン及び腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ-α）の過剰発現は広範囲の種類の炎症性疾患に関与する。これら疾患には、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、内毒素ショック、骨粗しょう症、アルツハイマー病及び充血性心臓疾患などである(Henry  et  al.,  Drugs  Future,  24:1345-1354  (1999)  Salituro  et  al.,  Curr.  Med.  Chem.,  6:807-823  (1999)参照)。ヒトにおいては、サイトカインのタンパク質アンタゴノスト、例えばＴＮＦ−αのモノクローナル抗体、可溶性ＴＮＦ−αレセプターーＦｃ融合タンパク質及びＩＬ−１レセプターアンタゴニストは、慢性の炎症性疾患の治療に効果的であることが示されている。
【０００４】
ＴＮＦ−αは、例えばミトゲン、伝染性器官又は外傷のような外部刺激に応じて多くの細胞で合成されるタンパク質である。細胞表面から核へのシグナル伝達は、いくつかの細胞間メディエーターを介して進行する。そのメディエーターには、シグナルカスケード下流でタンパク質のリン酸化を触媒するキナーゼを含む。ＴＮＦ−α生成の重要なメディエーターには、ミトゲン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ及び特許請求の範囲国ｐ３８キナーゼが含まれる。
【０００５】
ｐ３８キナーゼは、種々の刺激に応じて活性化される。例えば限定されるものではないが、炎症誘発性サイトカイン、内毒素、紫外線及び浸透圧ショックが挙げられる。ｐ３８の少なくとも４つの異性体が同定されている。ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ及びｐ３８δである。またｐ３８キナーゼは他の名前でも参照され、例えばサイトカインー抑制―抗−炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ＣＳＢＰ−キナーゼ及びストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）が挙げられる。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは次のＵＳ特許５７８３６６４、５７７７０９７、５９５５３６６、６０３３８７３、５８６９０４３、６４４４４５５Ｂ１、５９４８８８５及び６３７６２１４に開示され、これらは本明細書に参照として取り込む。ｐ３８のα及びβは、炎症細胞に発現しているように見え、ＴＮＦ−α生産のキーメディエーターと考えられ、細胞中のｐ３８α及びβを抑制することは、炎症性疾患のモデル動物においてＴＮＦ−αの発現レベルを減少させる結果となることが示されている。
【０００６】
ｐ３８の小分子インヒビターは、ＴＮＦ−α又はＩＬ−１のタンパク質インヒビターよりもいくつかの利点を有すると予測される。ｐ３８インヒビターはＴＮＦ−α又はＩＬ−１の生成を抑制することはできないが、これらの関与する二次的な生化学効果の多くに直接干渉することができるものである。加えて、小分子インヒビターは、タンパク質投与において通常見られる抗体反応を惹起させることも少ない。ｐ３８の小分子インヒビターは、経口投与の後不活性化される機会がより少ないであろう。ペプチドの主な欠点は、経口投与すると消化されるということである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこでｐ３８キナーゼのインヒビター、特にｐ３８αキナーゼのインヒビターである化合物の要求が存在する。
【発明が課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物及び方法を記載する前に、次の点が理解されるべきである。すなわち、本発明はここで記載される特定のプロセス、組成又は方法、さらにはその変法には限定されないということである。また、ここで使用される用語は、特定の例又は実施態様を説明するためだけの目的であり、本発明の範囲を限定する意図はなく、特許請求の範囲によってのみ限定されるべきものであるということである。
【０００９】
この明細書及び特許請求の範囲においては次の点注意されるべきである。明確に示されない限り、単数を意味する用語も複数の芋も含む。ここで使用されるすべての技術用語及び科学用語は、通常この技術分野の熟練者にとって理解される意味を持つ。ここに記載された方法と類似又は均等な方法はすべて、本発明の実施態様を実施又は試験において用いることが可能であり、好ましい方法が以下記載される。ここで参照されるすべての刊行物及び参考書は、ここで参照により取り込まれる。
【００１０】
ここで使用されるように、「約」は使用される数が、その値のプラスマイナス１０％を有する数値であることを意味する。従って、約５０％とは、４５％から５５％の範囲を意味する。
【００１１】
ここで、「アルキル」は、それ自体又は他の基の一部分として、特に限定されない場合炭素数１０までの直鎖及び分枝鎖ラジカルを意味する。例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル又はデシルである。
【００１２】
「アルケニル」は、特に限定のない限り炭素数２から１０の直鎖又は分枝鎖ラジカルであって、鎖中の２つの炭素原子の間に１つの二重結合を少なくとも１つ有するものを意味し、例えば限定されるものではないが、エテニル、１-プロペニル、２-プロペニル、２−メチルー１−プロペニル、１-ブテニル、２−ブテニル等が挙げられる。好ましくは、アルケニル鎖は２から８の炭素数であり、より好ましいのは２から４の炭素数である。
【００１３】
「アルキニル」は、特に限定のない限り炭素数２から１０の直鎖又は分枝鎖ラジカルであって、鎖中の２つの炭素原子の間に１つの三重結合を少なくとも１つ有するものを意味し、例えば限定されるものではないが、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル等が挙げられる。好ましくは、アルキニル鎖は２から８の炭素数であり、より好ましいのは２から４の炭素数である。
【００１４】
ここで全ての例で、置換基としてのアルケニル又はアルキニル基が、不飽和連結すなわちビニール又はエテニール連結があり得るが、好ましくは直接窒素、酸素又は硫黄に結合されない。
【００１５】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、上のアルキル基が酸素原子と結合したものを意味する。通常の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、及びｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００１６】
ここで「アリール」は、環状部分に炭素数６−１２、好ましくは６−１０、を有する単環又は二環性芳香族基の全部又は一部を表す。通常例として、フェニール、ビフェニール、ナフチル又はテトラヒドロナフチルである。
【００１７】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール置換基を持つ上で説明されたＣ１−６アルキル基自体又は他の基の一部分を表し、ベンジル、フェニールエチル又は２−ナフチルメチルが挙げられる。
【００１８】
「ヘテロサイクル」は、「ヘテロアリール」でもある。ここで「ヘテロアリール」は、炭素数５から１４の環状炭素と、６，１０又は１４のπ電子を環状配列に含み、１，２，３，又は４個の酸素、窒素又は硫黄原原子の炭素以外の原子を含む（例えば、チエニル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ナフロ[２，３-ｂ]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾルイル、クロメニル、ザンテニル、フェノオキサチイニル、２Ｈ−ピロールイル、ピロールイル、イミダゾールイル、ピラゾールイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドールジニル、イソインドールイル、３Ｈ−インドールイル、インドールイル、インダゾールイル、プリニル、４Ｈ―キノリジニル、イソキノールイル、キノールイル、フタラジニル、ナフタリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、フェナアンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾールイル、フェノチアジニル、イソオキサゾールイル、フラザニル、フェノオキサジニル及びテトラゾイル基）。
【００１９】
「ヘテロサイクル」は又「ヘテロサイクルアルキル」を意味する。ここで使用される「ヘテロサクルアルキル」は飽和の又は部分的に不飽和のヘテロサクルをも意味する。それ自体又の基の一部分として、「ヘテロサクル」は、炭素元素及び１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄原子から選ばれる、５から１４個の環状原子を含む飽和又は部分的に不飽和の環を意味する。通常の例としてピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、キノクリジニル、モルホリニル及びジオキサシクロヘキシルである。通常の部分的に不飽和の例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル及びジヒドロピラニルである。これらの環はいずれもベンゼン環に融合され得る。置換基がオキソ基（すなわち＝Ｏ）で置換される場合、原子上の２つの水素原子が置換される。芳香族環がオキソ基で置換される場合、芳香族環は対応する部分的不飽和環により置き換えられる。例えばピリジル基がオキソで置換される場合、ピリドンｔなる。
【００２０】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラアルキル」はここでは、アルキル基に結合したヘテロアリール基を意味する。例えば、２−（３−ピリジル）エチル、３−（２−フリル）−ｎ―プロピル、３−（３−チエニル）−ｎ−プロピル及び４−（１−イソキノリニル）−ｎ−ブチルである。
【００２１】
「シクロアルキル」はここでは、３から９個の炭素数のシクロアルキル基の自体又の基の一部分を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルである。
【００２２】
「シクロアルキルアルキル」又は「シクロアルキル（アルキル）」はここでは、アルキル基に結合したシクロアルキルの自体又の基の一部分を意味する。例としては、２−シクロペンチルエチル、シクロメキシルメチル、シクロペンチルメチル、３−シクロヘキシルーｎ−プロピル及び５−シクロブチル−ｎ−ペンチルである。
【００２３】
「シクロアルケニル」とはここでは、３から９個の炭素原子のシクロアルケニル基であって１から３個の炭素―炭素二重結合を有するそれ自体又の基の一部分である。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロノネニル及びシクロノナジエニルである。
【００２４】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、ここでは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素それ自体又は他の基の一部分である。
【００２５】
「モノアルキルアミン」又は「モノアルキルアミノ」はここでは、１つの水素が上で定義されたアルキル基で置換されたＮＨ２基自体又の基の一部分である。
【００２６】
「ジアルキルアミン」又は「ジアルキルアミノ」はここでは、２つの水素が上で定義されたアルキル基で置換されたＮＨ２基自体又の基の一部分である。
【００２７】
「ヒドロキシアルキル」とはここでは、１又はそれ以上の水素が１又はそれ以上のヒドロキシ基で置換された、上のアルキル基である。
【００２８】
「ハロアルキル」とはここでは、１又はそれ以上の水素が１又はそれ以上のハロ基で置換され例えば上のアルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル及びブロモブチルである。
【００２９】
「カルボキシアルキル」とはここでは、１又はそれ以上の水素が１又はそれ以上のカルボン酸基で置換された上のアルキル基を意味する。
【００３０】
「ヘテロ原子」とはここでは、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）又は窒素原子（「Ｎ」）を意味する。ヘテロ原子が窒素の場合、ＮＲａＲｂ基を形成することができる。ここでＲａ及びＲｂは、お互いに独立して、水素又はＣ１からＣ８のアルキル基か、又はお互いに窒素に結合して、飽和又は不飽和の５，６、又は７員環を形成することができる。。
【００３１】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」とはここでは、ともにＯＨラジカルを意味するために使用される。「ピリジル」及び「ピリジニル」は、ともにピリジンの一価のラジカルを意味するために使用される。「カルバモイル」及び「アミノカルボニル」はともにＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味するために使用される。
【００３２】
「場合により」又は「代わりに」は、続けて記載される構造、事象又は状況は起こるか又は起こらないかを意味し、記載は、それらが起こる場合の例と起こらない場合の例を含むという意味である。
【００３３】
「場合により置換され」とは明示的に定義されない限り、次の基から独立して選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換される基、又は複数の基を意味する。すなわち、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニルジオキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、５−１０員環ヘテロアリール、Ｃ１−６アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アｋルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシ、Ｃ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ２−６カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、グアニジノアルキル、ヒドロキシグアニジノアルキル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロエトキシ、アミノカルボニルアミノ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４）−Ｎ−アミノカルボニルーアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４）アルキルーＮ−モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルーアミノ、又はＮ−（Ｃ１−４）アルキルーＮ−ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノカルボニルーアミノである。
【００３４】
ここで記載する本発明は、例えばｐ３８αを含むｐ３８ＭＡＰキナーゼの選択的インヒビターである化合物を提供する。ｐ３８αＭＡＰキナーゼインヒビターとして、本発明の化合物はまた、ヒト細胞でのＴＮＦ−α発現を抑制する。従ってここに記載される化合物は、ｐ３８及びＴＮＦ−α発現に伴う疾患の治療に有用である。かかる疾患には、他の障害含めて炎症性障害であって例えば限定されるものではないが、関節炎、骨関節炎、リュウマチ性関節炎、痛風、乾癬、局所的炎症疾患、成人性呼吸促迫症候群、ぜんそく、慢性肺炎疾患、慢性閉塞性肺疾患、心臓再還流損傷、腎臓再還流損傷、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、複合硬化症、外毒性ショック、骨粗しょう症、アルツハイナー病、充血性心臓疾患、アレルギー、癌及び悪液質が挙げられる。
【００３５】
本発明の種々の化合物は、一般式Ｉで表される化合物を含む。
【００３６】
【化１】
2012500223.tif 000002
（式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１であってよく；
Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であってよく；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であってよく；
Ｇ１は，水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＯＲａであってよく；
Ｇ２は，５−又は６−員環ヘテロアリール、５−又は６−員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６アルキニル又はシアノであって、それぞれは１又はそれ以上の独立して選ばれるＲＡ基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジーＣ１−４アルキルアミノ又はＣ１−６アルキニルであってよく；
Ｙは、フェニル又は５−若しくは６−員環ヘテロアリールであってよく、このどちらか一方は１又はそれ以上独立して選択されたＲＹ基で置換されてよく；
Ｌ１は、単結合、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であってよく；
Ｒ６は、
【００３７】
【化２】
2012500223.tif 000003
であってよく；
Ｚは、−ＮＲ７−、−ＣＨＲ７−、-Ｃ(Ｏ)-、−ＳＲ７−、-Ｓ(Ｏ)-、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＮＨ−ＳＯ２−であってよく；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキルであって、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジーＣ１−４アルキルアミノからなる群から独立して１又はそれ以上の基で置換されていてもよく；
それぞれのＲ７は、独立して、水素、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、Ｓ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ，Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアリキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであってよく、ここで前記Ｃ１−６アルキルＣ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３又は４個の独立に選択されたＲ７‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルは、１、２、３又は４個の独立して選択されたＲ７“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＹは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アシル、ホルミル、Ｃ１−６カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドであってよく、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルはそれぞれ１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＹ‘基で置換されていてよく；
それぞれのＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルはそれそれ場合により、１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＡ‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルはそれぞれ場合により、１、２又は３個の独立して選択されたＲＡ“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＹ‘，Ｒ７’、Ｒ７“、ＲＡ‘及びＲＡ”は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミルオキシ、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホノルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミドであってよく；
それぞれのＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、それぞれ場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｈ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｍ、Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｉ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｇ、Ｒｈ及びＲｉは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジーＣ１−６アルキルアミノであってよい。）
ここで帰さされる化合物のそれぞれは遊離塩基として又はその化合物の薬学的に許容される塩として提供されることができる。また追加の実施態様において式Ｉの化合物は、Ｎ―オキサイド又はそのＮ−オキサイドの薬学的に許容される塩として提供されることができる。
【００３８】
ひとつの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシであってよく及び他の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に，水素、メチル、フルオロ、クロロ又はメトキシであってよい。特別な実施態様ではＲ１は、水素、ハロゲン又はメチル及び/又はＲ２は水素、ハロゲン、又はメチル及び/又はＲ３は水素、ハロゲン又はメチル又はメトキシであってよい。
【００３９】
ひとつの実施態様において、Ｇ２は６員環のヘテロアリール、５員環ヘテロアリール、５員環ヘテロシクロアルキル又はＣ２−６アルキニルであり、それぞれは１、２、３又は４個の独立に選択されたＲＡ基で置換されていてもよい。特定の実施態様においては、Ｇ２は、ピリジン環、ピリミジン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、又はイミダゾリジンー２，４−ジオン環であってよく、それらは場合により１又はそれ以上のＲＡ基で置換されててもよい。特にＧ２としては、ピリジンー４−イル、ピリジンー３−イル、ピリジンー２−イル、Ｎ−オキソーピリジンー２−イル、Ｎ−オキソーピリジンー４−イル、ピリミジンー５−イル、オキサゾールー５−イル、チアゾールー４−イル、イソオキサゾールー４−イル、２，４−ジオキソイミダゾリジンー３−イルであってよく、それぞれは場合により、１又はそれ以上の独立に選択されたＲＡ基で置換されていてもよい。
【００４０】
種々の実施態様において、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここでそれぞれは場合により、１以上の独立して選択されたＲＡ‘基で置換されていてよい。そのような実施態様においては、ＲＡ’は、独立してＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、それぞれは１又はそれ以上の独立して選択されたＲＡ“基で置換されていてよく、それぞれのＲＡ”は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルキルスルホニルであってよい。例えば実施態様において、それぞれのＲＡは、独立して、フルオロ、トリメチルシリル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、２−（メトキシ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（モルホリンー４−イル）エトキシ、３−（モルホリンー４−イル）−ｎ−プロポキシ、３−（ピリジンー２−イル）−ｎ−プロポキシ、３−（４−メチルピペラジニル）−ｎ−プロポキシ、３−（ピペラジニル）−エトキシ、３−（ジメチルアミノ）−ｎ−プロポキシ、２−（ピペラジニル）エトキシ、テトラヒドロピランー４−イルーオキシ、エチルアミノカルボニル、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、２−（メトキシ）エチルアミノ、２，３−（ジヒドロキシル）−ｎ−プロピルアミノ、メチル、エチル、１−アミノメチル、モルホリンー４−イル、（モルホリンー４−イル）メチル、（モルホリンー４−イル）エチル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル、３−（アミノ）ピロリニル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル又はアミノピロリニルである。さらに他の実施態様においては、ＲＡ又はＲＡ‘は次のものがあり得る。
【００４１】
【化３】
2012500223.tif 000004
種々の実施態様においては、それぞれのＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルのそれぞれは場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ基で置換されていてよい。それぞれのＲｂは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、それぞれ場合により、１、２又は３個の独立して選択されたＲｈ基で置換されていてよい。そのような実施態様においてＲｇ及びＲｈは独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジーＣ１−６アルキルアミノである。
【００４２】
いくつかの実施態様において、Ｙは、フェニール又は５員環ヘテロアリールであってよく、それぞれは１又はそれ以上の独立に選択されるＲＹ基で置換されていてよい。ひとつの実施態様においては、Ｙは、チオフェン、チアゾール、フラン又はピラゾールであってよく、それぞれは１又はそれ以上の独立に選択されるＲＹ基で置換されていてよい。そのような実施態様においては、それぞれのＲＹは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキル、又は５−又は６員環のヘテロサイクル及びある実施態様では、それぞれのＲＹは、ｔｅｒｔ−ブチル又はトリフルオロメチルである。例えばある実施態様において、Ｙは次の
【００４３】
【化４】
2012500223.tif 000005
である。
【００４４】
ここで、ＲＹ‘、ＲＹ“及びＲＹ’”は、独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＨ又はＳＨ２であってよく、これらの少なくとも１つはヘテロ原子であり、Ｒ１０はｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、モルホリニル又は５員環ヘテロシクロアルキルである。さらなる例示的実施態様においては、Ｙは限定されないが次のものを含む。
【００４５】
【化５】
2012500223.tif 000006
ある実施態様においては、Ｙは５又は６員環のヘテロアリールであり、このどちらかは１又はそれ以上の独立して選択される上で説明したＲＹ基で置換されてもよい。
【００４６】
ひとつの実施態様において、Ｒ６のＺは、−ＮＲ７−であってよく、Ｒ６のＸ１及びＸ２は、独立して、Ｃ１−３アルキルであってよく、ここでそれぞれの炭素原子は場合により、１又はそれ以上のオキソ又はＣ１−４アルキルで置換されていてよい。従って、そのような実施態様においては、Ｒ６は、１又はそれ以上の窒素ヘテロ原子を持つヘテロシクロアルキルであってよく、例えばオキソ又はメチルで置換されている１又はそれ以上の炭素を含んでいてよい。例えばいくつかの実施態様においてＲ６は次のものであってよい。
【００４７】
【化６】
2012500223.tif 000007
そして特定の実施態様においては、Ｒ６は３，３−ジメチルーピペラジンー２−オンである。
【００４８】
種々の実施態様においてＲ７は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、Ｓ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ，Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアリキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、そのような実施態様においては、それぞれのＣ１−６アルキルは、場合により、１以上の独立に選択されたＲ７‘基で置換されていてよく、それぞれのＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、１、２、３又は４個の独立して選択されたＲ７“基で置換されていてよい。そのような実施態様において、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここでこれらはそれぞれ、場合により、１、２又は３個の独立して選択されたＲｉ基で置換されていてよく、ここでＲｉ基は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジーＣ１−６アルキルアミノであってよい。Ｒ７’及びＲ７”はそれぞれ独立に、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ、又はＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり具体的には制限されるものではないが、ヒドロキシ、メチル、ジメチルアミノ又はメチルオキシカルボニルが挙げられる。例えば、ひとつの実施態様においては、Ｒ７は、水素、メチル、（２−メチルー１，３，４−オキサジアゾールー５−イル）−メチル、（メチルオキシカルボニル）メチル、２−（ジメチル）アミノエチル、２−（ジメチルアミノ）アセチル、アセチル、１−メチルピロリジンー３−イル、（１−メチルピロリジンー３−イル）メチル、２−ヒドロキシエチル、メチルオキシカルボニル、メチルスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−２−オキソーアセチル、（１−メチルー１Ｈ−イミダゾールー４−イル）メチル又は（ピペリジンー４−イル）メチルが挙げられる。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様は、一般式Ｉの化合物が、Ａ１がＮ又はＣＲ１；Ａ２がＣＲ２；及びＡ３がＣＲ３であってよい。そのような実施態様においては従って、これらの化合物は式ＩＩ又はＩＩＩを持つ。
【００５０】
【化７】
2012500223.tif 000008
【００５１】
【化８】
2012500223.tif 000009
そのような実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、Ｌ１及びＲ６は上で定義されている。ひとつの実施態様において式Ｉ，ＩＩ又はＩＩＩにおいて：
（式中、
Ｇ１は，ＣＨ３、Ｃｌ，Ｆ、又はＯＣＨ３であってよく；
Ｇ２は，６−員環ヘテロアリール、５員環ヘテロアリール又はＣ１−６アルキニルであってよく、それぞれは場合により１又はそれ以上の独立して選ばれるＲＡ基で置換されていてよく；
Ｙは、５員環ヘテロアリールであってよく、このどちらか一方は１又はそれ以上独立して選択されたＲＹ基で置換されてよく；
Ｌ１は、ＣＨ２又はーＣ（Ｏ）−であってよく；
Ｒ６は、
【００５２】
【化９】
2012500223.tif 000010
であってよく；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキルであって、オキソ、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｐ、Ｓ（Ｏ）Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ，Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルは、それぞれ１以上の独立に選択されたＲ７‘基で置換されていてよく）、又はＣ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここでＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、１以上の独立して選択されたＲ７“基で置換されていてよく；
それぞれのＲ７‘及びＲ７“は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノであってよく；
それぞれのＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリ（Ｃ１−６）アルキルシリル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、それぞれのＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルはそれそれ、１、２、３又は４個の独立して選択されたＲＡ‘基で置換されていてよく、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルはそれぞれ、１、２又は３個の独立して選択されたＲＡ“基で置換されていてよく；
それぞれのＲＡ‘及びＲＡ“は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジーＣ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルキルスルホニルであってよく；
それぞれのＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここで、これらは、場合により１、２又は３個の独立して選択されたＲｇ基で置換されていてよく；
それぞれのＲｂは、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、これらは、１、２又は３個の独立して選択されたＲｈ基で置換されていてよく；
それぞれＲｇ及びＲｈは、、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジーＣ１−６アルキルアミノであってよく；
ＲＹは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ５−７ヘテロシクロアルキルであってよく；
それぞれのＲｍ、Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール又はＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルであってよく、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキルーＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールーＣ１−６アルキル、Ｃ５−９ヘテロアリール及びＣ５−９ヘテロアリールーＣ１−６アルキルは、１、２又は３個の独立して選択されたＲｉ基で置換されていてよく；及び
それぞれのＲｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ又はジーＣ１−６アルキルアミノであってよい。
【００５３】
本発明の他の実施態様においては、一般式ＩＶの化合物に向けられる。
【００５４】
【化１０】
2012500223.tif 000011
ここで：
Ｂ１は、Ｎ又はＣＲ１であり、；
Ｂ２は、Ｎ又はＣＲ２であり、；
Ｂ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｂ４は、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｂ５は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及び少なくとも１つのＲ１‘、Ｒ２’、Ｒ３‘、Ｒ４’及びＲ５‘がＲＡであってよく；
Ｇ１は、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ又はＯＣＨ３であってよく；
Ｒ１は、なくてもよいか、ハロゲン又はＣ１−４アルキルであってよく；
ＲＡ、Ｙ、Ｌ１及びＲ６は、上で記載したものであってよい。
【００５５】
さらに本発明の他の実施態様においては一般式Ｖの化合物を含む。
【００５６】
【化１１】
2012500223.tif 000012
ここで、
Ｂ１は、Ｎ又はＣＲ１‘であり、；
Ｂ２は、Ｎ又はＣＲ２‘であり、；
Ｂ３は、Ｎ又はＣＲ３‘であり；
Ｂ４は、Ｎ又はＣＲ４‘であり；
Ｂ５は、Ｎ又はＣＲ５‘であり；
Ｒ１‘、Ｒ２’、Ｒ３‘、Ｒ４’、Ｒ５‘は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ及び少なくとも１つのＲ１‘、Ｒ２’、Ｒ３‘、Ｒ４’及びＲ５‘がＲＡであってよく；
ＲＡは、上で記載したものであってよく；又は
ＲＡは、Ｌ２−Ｒ８であってよく、ここでＬ２は結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、ＯＲｑ又はＲｒＯＲｑであってよく、ここでそれぞれのＲｑ及びＲｒは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ＯＲｓ、ＲｔＯＲｓ、ＮＲｓ、ＲｔＮＲｓであってよく、及びそれぞれのＲｓ及びＲｔは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルであってよく、及びＲ８はなくてもよく又は６員環アリール、５−又は６員環ヘテロアリール、Ｃ５−７シクロアルキル又はＣ５−７のヘテロシクロアルキルであってよく、それぞれが場合により、１、２、３又は４個の独立して選択されるＲＢ基で置換されていてよく、それぞれのＲＢは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキルであってよく；
ＲＹ‘、ＲＹ“及びＲＹ’”は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＨ又はＳＨ２であってよく、及び少なくとも１つのＲＹ‘、ＲＹ“及びＲＹ’”はヘテロ原子であり；
Ｇ１は、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ又はＯＣＨ３であってよく；
Ｒ１は、なくてもよく及びハロゲン又はＣ１−４アルキルであってよく；及び
Ｒ７は上で記載のものである。
【００５７】
ひとつの実施態様においては、Ｌ２は、結合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ３−５アルキン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−及びーＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であってよく、Ｒ８は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又はピロリジノであってよく、それぞれは場合により、１又はそれ以上のハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてよい。
【００５８】
本発明の実施態様においては上で記載された化合物の立体異性体及び光学異性体を含む。例えば、エナンチオマーの混合物、個々のエナンチオマー及びジアステレオマーであって、本発明の化合物の構造的不斉炭素の結果生じるものである。そのような実施態様においてはさらに精製されたエナンチオマーも含み、これには選択されなかったエナンチオマー又はジアステレオマーの痕跡量を含んでいてもいなくてもよい。
【００５９】
本発明のいくつかの実施態様には、上で説明した化合物の塩を含む。一般に、塩なる用語は、化合物の酸及び/又は塩基を添加して得られる塩を意味する。例えば、酸添加塩は、上で記載された本発明の化合物の遊離塩基型に適当な酸を添加して生成することができる。同じく、塩基添加塩は、上で記載された本発明の化合物の遊離酸型に適当な塩基を添加して生成することができる。適当な塩の例としては限定されないが、ナトリウム、カリウム、炭酸、メチルアミン、塩化水素、臭化水素、アセテート、フマレート、マレート、オキザレート及びスクシネートの塩が挙げられる。ここで記載される化合物の遊離塩基型及びそれらの酸添加塩又は塩基添加塩の製造法はこの技術分野において知られており、そのような方法を本発明の実施態様の酸又は塩基添加塩の製造に使用することができる。
【００６０】
本発明の他の実施態様においては、本発明の化合物の溶媒和物又は水和物が含まれる。化合物の水和は、化合物又はその化合物を含む組成物の製造の際に、製造方法の結果として生じる場合があり、又は化合物の水和物や溶媒和物を製造するための特定の工程により生じる。他の場合、水和は化合物の吸湿性のために起こる。そのような水和物は、意図的であろうと自然であろうとできた物は本発明の化合物に含まれる。
【００６１】
本発明の実施態様においてはまた、本発明の誘導体であって「プロドラッグ」と参照されるものも含まれる。「プロドラッグ」なる用語はここでは、知られた医薬の誘導体であって、デリバリー特性が強化されたり、その医薬自体の活性と比べて治療効果が強化されたり、放出特性が維持されたり、副作用を減少させたり又はそれらの組み合わせ効果を持つものを意味する。例えば、ひとつの実施態様において、本発明の化合物のプロドラッグ型は、不活性型又は活性を減少させた型で投与されてもよく、それらが酵素又は化学プロセスにより活性型又はより活性型に変換される。例えば、ひとつの実施態様において、上で記載されたような化合物のプロドラッグ型は１又はそれ以上の代謝的に切断され得る基を含み、加溶媒分解、加水分解又は生理的代謝により除去され、その化合物の医薬的に活性型を放出する。他の実施態様においては、プロドラッグは、本発明の化合物の酸誘導体を含む。酸誘導体は、当該技術分野においてはよく知られており、限定されないが、エステル又は二重エステルであって、例えば（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルであり、これは親分子の酸と適当なアルコールとを反応させて得られる。理論はさておき、本発明の化合物はその酸及び酸誘導体の両方において活性である。しかし、酸誘導体は、強化された溶解性、組織適合性又は哺乳類器官での徐放性を示すことができる（例えば、Bundgard,  H.,  Design  of  Prodrugs,  pp.  7-9,  21-24,  Elsevier,  Amsterdam  1985参照）。さらに他の実施態様において、アミドを含むプロドラッグは、酸を持つ親化合物とアミンと反応させて製造できる。さらに他の実施態様においては、本発明の化合物による酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステルがプロドラッグとして製造され得る。
【００６２】
本発明の実施態様はまた、少なくとも本発明化合物、その酸又は塩基添加塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグと、１又はそれ以上の医薬的に許容される担体又は付形剤（又は助剤）を含む、医薬組成物又は処方物を含む。医薬処方物及び医薬組成物は当該技術分野で知られており、例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Co.,  Easton,  Pa.,  USAを参照できる。この内容は参照として本明細書に取り込まれる。ここで記載された処方物又の当該技術分野で知られた処方物は、本発明の実施態様の範囲に含まれる。
【００６３】
医薬的付形剤は当該技術分野でよく知られており、限定されるものではないが、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物のようなサッカライド、リン酸三カルシウム又はリン酸水カルシウムのようなリン酸カルシウムが、メイズ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉のような澱粉ペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン又はそれらの混合物のようなバンダー同様に挙げられる。
【００６４】
ひとつの実施態様において、医薬処方物は、記載され実施された活性化合物と、いくつかの薬学的に許容される担体又は付形剤と、当該医薬分野で知られた添加剤又は助剤とを含む。添加剤又は助剤は、例えば、バインダー、フィラー、崩壊剤、甘味剤、湿潤剤、色素、徐放剤などである。ひとつの実施態様においては、医薬組成物は、１又はそれ以上の第二の活性剤を含んでいてよい。上で説明した、カルボキシメチル澱粉、クロスリンク化ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩、及びそれらの組み合わせ物が挙げられる。助剤としては、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムのような塩、ポリエチレングリコール及びそれらの組み合わせ物のような流れ制御剤及び潤滑剤が挙げられる。ひとつの実施態様において、消化液に抵抗性の糖衣錠のコアが適切なコーティングで調製されることができる。例えば、例えばアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物及びそれらの組み合わせ物を含む、濃縮糖質液によるコーティングである。消化液に抵抗性のコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルーセルロースフタレートのような適切なセルロース調製物の溶液が用いられることができる。さらに他の実施態様においては、例えば区別するため又は活性化合物投与量の組み合わせを特徴づけるために、顔料又は色素がタブレット又は糖衣錠に添加される。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、すべての動物及び特にすべての哺乳動物に投与され得る。本発明の化合物の投与による結果として有利な効果を享受することができる動物として限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、家禽、ウマ、ウシ、羊などが挙げられる。実施態様の医薬組成物において、本発明による化合物の少なくとも１つの投与量を変えることができ、例えば医薬組成物の使用、投与方法又は医薬組成物のデリバリー方法、治療される疾患（また治療の回数）及び望ましい効果の性質などに依存する。本発明の種々の実施態様は、炎症症状、炎症疾患、リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎又は癌のような疾患を予防又は治療するために十分な量の本発明の１又はそれ以上の化合物を含む、医薬組成物を含む。１又はそれ以上の化合物の効果的な量は、変えることができ、例えば約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ又は他の実施態様では、約０．０１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、使用の意図を達成するすべての方法で投与されることができる。例えば、本発明により含まれる投与方法は、限定されないが、上で記載された組成物との組み合わせにおいて、皮下、静脈、筋肉内、腹膜内、頬又は目、直腸、非経口、膣内、局所的（粉末、軟膏、点滴又は経皮パッチ）、経口、又は鼻スプレーが考えられる。
【００６７】
本発明の実施態様はまた、上で説明した医薬組成物の製造方法を含む。例えば従来の混合、顆粒化、糖衣錠化、溶解、凍結乾燥プロセスなどである。例えば経口使用の医薬組成物は、１又はそれ以上の活性化合物と１又はそれ以上の固体助剤及び、場合により、その混合物を粉砕することによる。適切な助剤を添加してもよく、混合物の顆粒を製造するために処理されることができ、タブレット又は糖衣錠コアを形成するために使用できる。他の医薬固体製造は、本発明の１又はそれ以上の化合物の顆粒の押し込みカプセル剤を含み、それは実施態様により、フィラー、バインダー潤滑剤、ステアレート、安定化剤又はそれらの組み合わせ物と混合されていてもよい。押し込みカプセルは、よく知られており、ゼラチンのみ又はゼラチンと１又は１以上の、グリセロールやソルビタールのような可塑剤を用いてソフトカプセルにする。ソフトカプセルが用いられるひとつの実施態様において、本発明の化合物は、１又は１以上の油脂や液状パラフィンのような適切な液体とある場合には１又はい上の安定化剤と溶液又は懸濁液として用いられる。
【００６８】
経口投与に適する液投与処方はまた、本発明の実施態様の範囲に含まれる。そのような実施態様は、本発明の１又は１以上の化合物が医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、シロップ及びエリキシルに含まれる。これには、例えば、１又は１以上の通常この分野で使用される、例えば限定されないが、水又は他の溶媒のような不活性希釈剤、溶解剤及びエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂（例えば綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、カスター油及びゴマ油）、グリセロール、グルセロールの脂肪誘導体（例えばラブラゾル）、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びそれらの混合物のような乳化剤を含む。懸濁液はさらに、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天及びトラガント及びそれらの混合物のような分散剤を含んでいてよい。
【００６９】
非経口投与の処方は、本発明の１又は１以上の化合物を水溶性の型で含む。例えば水溶性塩、アルカリ溶液、及び生理的適合許容性の希釈液中のシクロデキストリン包摂複合体であって注射による投与が可能である。そのような実施態様において生理的適合許容性の希釈液には、例えば、水、生理的食塩水、水溶性デキストロースのような殺菌液、他の医薬的に許容される、糖溶液、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチルー１，３−ジオキソランー４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドのような医薬的に許容される油が含まれる。ひとつの実施態様においては、非経口投与に適した医薬処方は、さらに１又は１以上の医薬的に許容される表面活性剤を含んでいてよい。これは、石鹸又は界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、乳化剤、医薬的に許容される補助剤又はこれらの混合物である。さらに、そのような処方で使用可能な医薬的に許容される油には、石油由来、動物由来、植物由来又は合成由来の油が含まれ、例えば限定されるものではないが、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、オリーブ油、ひまわり油、鉱油及びミネラルオイル、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸、及びオレート及びイソプロピルミリスチレートのようなエステルが含まれる。さらに適した界面活性剤には、例えば脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩、ジメチルジエチルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセテートのようなカチオン性界面活性剤及びアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルホネート及びスルホスクシネートのようなアニオン性界面活性剤が含まれる。ひとつの実施態様においては、非イオン性界面活性剤には限定されるものではないが、脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミン及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー又がは含まれ、アルキルーβ―アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン４級塩及びそれらの混合物の両性界面活性剤が、本発明の非経口投与処方に有用である。
【００７０】
ある実施態様においては、本発明の化合物のアンモニウム塩のようなアルカリ塩が、例えば化合物の遊離塩基に、Ｔｒｉｓ，コリンヒドロキシド、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、Ｎ−メチルグルカミン又はアルギニンを加えることで調製され得る。そのようなアルカリ塩は、本発明の化合物の非経口投与型としての使用に特に適している。緩衝液、保存剤、表面活性剤などがまたこの非経口投与に適した処方に添加されてもよい。例えば適した表面活性剤には、ソルビタンモノオレートのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、エチレンオキシドの疎水性基への高分子付加物（プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合反応により製造される）が含まれる。
【００７１】
非経口投与の医薬組成物は、約０．５から約２５重量％の１又は１以上の本発明の化合物を含み、約０．０５％から約５％の懸濁剤を等張液に含む。種々の実施態様において、注射液は殺菌されるべきであり、注射器に入れることのできる程度の液体であるべきである。加えて、注射可能な医薬組成物は、製造及び保存条件下で安定であり、微生物や菌による汚染に対して保存されることができる。
【００７２】
局所投与には、皮膚、肺及び眼の表面を含む粘膜への投与を含む。局所投与の組成物は、圧縮されるか圧縮されない乾燥粉末として調製されることができる。非圧縮粉末組成物は、活性成分が微細に分類された粉末として混合物中で製造される。そのような実施態様においては、混合物の粒子の重量で少なくとも９５％が有効な粒子サイズである０．０１から１０μｍの範囲にある。ひとつの実施態様において、微細に分類された混合物粉末はさらに、より大きな粒子サイズ、例えば１００μｍまでのサイズを持つ砂糖のような担体と混ぜられてもよい。または、組成物は、窒素又は液化燃料ガスのような圧縮ガスを用いて圧縮されることができる。液化燃料ガスを用いたひとつの実施態様において、燃料ガスとして、燃料が、化合物及び/又はその化合物を含む混合物が全く溶解しないように選択されることができる。ひとつの実施態様において、化合物の圧縮型はまた、表面活性剤を含んでいてよい。そのような表面活性剤は、液体又は固体の非イオン性表面活性剤であってよく、又は固体アニオン性表面活性剤であってよい。ひとつの実施態様において、固体アニオン性表面活性剤はナトリウム塩である。
【００７３】
眼への投与のための局所処方は、化合物が角膜を通過し眼の内部領域、例えば前室、後室、ガラス体、眼房水、ガラス体液、角膜、虹彩/睫毛、レンズ、脈絡膜/網膜及び強膜のような内部領域へ到達できるように、化合物が眼表面に十分長い時間接触を維持されるように、医薬的に許容される眼用担体中で供されることができる。
【００７４】
直腸又は膣内投与のための組成物は、本発明の化合物又は組成物を適切な非刺激性補助剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐薬ワックスとともに混合して得られる。そのような担体としては、室温では固体で体温では液体のものであり、従って直腸内又は膣内で医薬を放出する。
【００７５】
さらに他の実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、リポソームの形で投与することができる。リポソームは一般に、リン脂質又は他の脂質物質から誘導でき、水性媒体中で、モノラメラ又はマルチラメラ水和液晶を形成する物質である。すべての非毒性の、生理的に許容され及びリポソームを形成可能な代謝可能な脂質が使用可能である。ひとつの実施態様において、使用される脂質は天然及び又は合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レクチン）である。リポソームの形成方法は、当該技術分野で知られている（例えば、Prescott,  Ed.,  Meth.  Cell  Biol.  14:33  (1976)参照）。リポソーム型の中の、１又は１以上の本発明の化合物を含む組成物は、例えば安定化剤、保存剤、賦形剤などを含んでいてよい。
【００７６】
さらに他の実施態様において、本発明の１又は１以上の化合物は、インビトロでの使用、例えばｐ３８の抑制アッセイ又は、ｐ３８抑制に要求されるアッセイで使用されるために処方されてもよい。そのような実施態様においては、本発明の組成物は、アッセイに適した担体中に、ここまで記載されてきた１又は１以上の化合物を含むことができる。そのような担体は、固体、液体又はゲル状態であってよく、殺菌処理はされていてもされていなくてもよい。適切な担体の例は、限定されないが例えば、ジメチルスルホキシド、エタノール、ジクロロメタン、メタノールなどが挙げられる。
【００７７】
本発明の実施態様はさらに、ここまで記載された化合物および組成物の使用に向けられる。例えばひとつの実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、ｐ３８介在病状の治療又は予防での使用である。そのような実施態様の方法は一般的に、そのような処置が必要な目的物に、ｐ３８介在疾患（特にｐ３８α介在による疾患又は病気）を処置、予防又は改善するために上で説明された１つ又はそれ以上の実施態様から選ばれた化合物又は組成物の有効量を投与するステップを含む。他の実施態様においては、本発明の方法は、そのような処置が必要な目的物に、炎症性疾患又は病気を処置、予防又は改善するために上で説明された１つ又はそれ以上の実施態様から選ばれた化合物又は組成物の有効量を投与するステップを含む。
【００７８】
そのような実施態様において、目的物は、動物、好ましくは哺乳動物であって制限されないが、ウシ、ウマ、羊、ブタ、チキン、シチメンチョウ、クエール、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はギニアピッグ及び特にヒトである。
【００７９】
「ｐ３８介在疾患」とは、ここでは、ｐ３８がある役割を演じているすべての病気又は他の有害疾患を意味し、インターロイキン又はＴＮＦ及び特にＴＮＦ-α過剰産生により生じるものとして知られているものを含む。そのような疾患には例えば、炎症性疾病で、限定されないが、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそく、アレルギー及び成人性呼吸促迫症候群；自己免疫疾患で、限定されないが、糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、全身性エルトマトーデス、皮膚硬化症、慢性甲状腺炎、グラビス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好虫球減少症、血中板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、又は移植臓器対個体反応疾患；慢性閉塞性肺疾患、破壊的骨障害であって、限定されないが、骨粗しょう症、骨関節炎、及び多発性骨髄腫関連骨疾患；増殖障害であって、限定されないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポシ肉腫及び多発性骨髄腫；癌；伝染性疾患であって、限定されないが、敗血症、敗血症性ショック及び細菌性赤痢及びウイルス性疾患であって、限定されないが、急性肝炎感染（肝炎Ａ型，肝炎Ｂ型及び肝炎Ｃ型を含む）及びＣＭＶ；網膜炎；神経変性疾患であって、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及び脳虚血又は外傷により引き起こされる神経変性疾患；アレルギー；心臓再かん流/虚血発作；血管再生疾患であって、限定されないが固体腫瘍、眼血管新生、幼児血管腫瘍、器官低酸素、血管過形成、心肥大、トロンビン誘導血小板凝集及びプロスタグランジンエンドパーオキシデースシンターゼー２に伴う疾患を含む。
【００８０】
ひとつの実施態様において、本発明の１つ又はそれ以上の化合物が、アレルギーの治療及び/又は予防に使用され得る。また、アレルギー性反応の炎症症状を治療又は予防するために使用され得る。他の実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、アレルゲンにより起こされる呼吸炎症応答を治療又は予防することに使用され得る。
【００８１】
他の実施態様においては、本発明の化合物又は組成物の１又は１以上を、例えば慢性炎症による癌の治療に使用することができる。それは例えば、限定されないが、大腸癌、食道癌、中皮種、子宮癌及び胃癌が含まれる。さらに他の実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、腫瘍化をブロックして代謝抑制又はアポトーシスを誘起させて癌を治療するために使用され得る。
【００８２】
他の実施態様において、ここに記載した化合物又は組成物の１又は１以上は、炎症性疾患又はｐ３８介在疾患を起こすことから目的物の健康を守るために目的物に投与することができる。このように本発明の化合物及及び組成物は、炎症の進行又はｐ３８介在疾病状又は疾病を予防又は抑制する予防薬として使用可能である。そのような実施態様においては、化合物又は組成物は、炎症やｐ３８介在病状を持たないが、そのような疾病にかかることを予防又は抑制してその発症を進行させる危険がある目的物に投与されることができる。例えば、ある個人は遺伝子的に炎症疾患又はｐ３８介在病状を持つ傾向にあるとか、例えば傷害、外科手術又は他の医学的病状の結果としてそのような疾患を進行させてしまう可能性がある。
【００８３】
一般的に、本発明の実施態様の方法は、本発明の化合物を個々に「有効量」又は「治療有効量」投与又は提供するステップを含む。そのような実施態様においては、本発明の化合物の有効量とは、望ましい効果を奏するいかなる量をも意味する。上で記載のとおり、この量は、例えば、本化合物又は組成物が投与される状況に応じて変更され得るものであり（例えば積極的治療か、予防か）、個々のタイプ、サイズ、健康状態などに依存する。投与量はさらに、状況の深刻さにより変動する。例えば、炎症状態進行から予防するために使用される量に比べて、かなり進行した炎症状態を持つ個々を治療するために高投与量を投与され得る。当該技術分野の熟練者は、そのような要素に基づいて適切な投与量を見出すことができる。例えば、ある実施態様において、投与量は約０．０１mg/kg体重から約300mg/kg体重又は約0.1mg/kg体重から約100mg/kg体重、特にある実施態様では、投与量は約0.1mg/kg体重から約10mg/kg体重である。
【００８４】
投与スケジュールもまた変更され得る。例えば、ひとつの実施態様において、本発明化合物又は組成物は、一日一投与又は一週一投与で投与されてもよい。他の実施態様では、本発明化合物又は組成物は、一日又は一週で２、３、４又はそれ以上回投与されてもよい。例えば、ひとつの実施態様において、一日の有効量が、同じ量又は異なる量の化合物又は組成物を含むことのできる分けられた投与量であってよく、これを、一日を通じて数回に分けて投与されてもよい。理論に制限されることなく、投与あたりの量及び投与回数は、例えば、使用される特定の化合物又は組成物、治療される状況、治療される状況の深刻さ、及び投与を受ける個々の年齢、体重及び一般的体調及び個々が取っている他の医薬などに依存する。他の例示的実施態様においては、治療は、化合物の最適量よりも少ない少量から開始され、より最適投与量に到達するまで徐々に増加されてもよい。
【００８５】
上のそれぞれの実施態様において、投与される化合物は、上で記載したような化合物と及び医薬的に許容される付形剤を含む医薬組成物として提供されもよく、又は純粋な化合物として投与されてもよい。
【００８６】
さらなる実施態様において、本発明化合物又は組成物は、それ自体で又は１又はそれ以上の追加の剤とともに使用されてもよい。例えば、ひとつの実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、1又はそれ以上の追加の抗炎症剤、抗癌剤又はそれらの組み合わせ物と共に処方され、本発明の化合物又は組成物及び1又はそれ以上及び追加の剤を含む得られた医薬組成物が一回投与で個々に投与されてもよい。他の実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、別々の医薬組成物として処方されてもよく、１又はそれ以上の追加の剤を含む医薬組成物から別々の投与量で投与されてもよい。そのような実施態様においては、２又はそれ以上の医薬組成物が、本発明の化合物又は組成物と1又はそれ以上の追加の剤の有効量を投与されてもよい。
【００８７】
本発明のひとつの実施態様の方法は、例えばｐ３８キナーゼを本発明による化合物又は組成物と接触させることによりｐ３８キナーゼを選択的に抑制するステップを含むことができる。そのような実施態様においては、インビボ抑制を供するためにはｐ３８キナーゼは、生体器官、生体組織又は１又はそれ以上の生体細胞に含まれていてもよく、又はインビトロ抑制においては、ｐ３８キナーゼは単離されてもよい。例えば、ここで記載された化合物又は組成物は他の抗炎症剤又はｐ３８キナーゼインヒビターの効果及び/又有効性についてのインビトロで医薬開発アッセイに有用であり得る。ｐ３８抑制に使用される本発明の化合物又は組成物は、インビトロで使用される物と比べてインビボで使用される物と必ずしも同じでなくてもよい。例えば特定の化合物の薬動学及び薬動力学のような因子が、より多くの又はより少ない量の化合物がインビボでの適用に使用されるべきということを要求することがあるかもしれない。他の実施態様においては、本発明の化合物又は組成物は、ｐ３８タンパク質と共結晶複合体を形成するために使用されてもよい。
【００８８】
「選択的に」とは、ここで記載の化合物及び組成物が、ｐ３８キナーゼの活性を、他のキナーゼの活性に干渉することなく抑制することを意味する。例えば、本発明の化合物又は組成物は、ｐ３８キナーゼを、他のキナーゼ例えばc-RAF、Flt3、JNK2α2、JNK3、Lck、Lyn、Tie2、TrkB、IGF-R、ERKl、ERK2、MEKl、PRAK、Yeo及び/又はZAP-70も含む細胞に投与されることができる。例えば、ひとつの実施態様において、本発明の方法は、ｐ３８キナーゼの活性の約８０％よりも大きく抑制することができる。一方上で挙げた他のキナーゼの活性は、約５％、約１０％、約２０％又は薬学的に許容される塩クロスリンクポリシロキサン３０％の抑制である。さらに、本発明の化合物又は組成物は、選択的にｐ３８α又はｐ３８βキナーゼを、ｐ３８γキナーゼ又はｐ３８δキナーゼを実質的に抑制することなく、抑制するということは注目すべきである。例えばひとつの実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、ｐ３８α又はｐ３８βキナーゼを約８０％よりも大きく抑制することができるが、一方ｐ３８γ又はｐ３８δキナーゼは、約３０％、約４０％又は役５０％よりも少なく抑制する。
【００８９】
当該技術分野の熟練者は、当該分野で知られている1又はそれ以上のアッセイを用いて、ある化合物のｐ３８キナーゼ活性の抑制又は変更の能力の評価、及び/又は炎症疾患の予防、治療又は抑制の能力を評価することができる。例えばひとつの実施態様において、US公開2000/0149037（Salituro等、この内容は参照として本明細書に取り込まれる）に記載されるようにEGFレセプターのｐ３８触媒ホスホリル化の抑制が、本発明の化合物又は組成物をテストするために使用することができる。テスト化合物の抑制活性は、テスト化合物の存在する条件下でのEGFレセプタータンパク質のホスホリル化の程度と、テスト化合物の存在しない条件下でのEGFレセプタータンパク質のホスホリル化の程度を比較することで決定されることができる。他の実施態様において、ｐ３８抑制活性は、HPLC又はTLC分析を用いて活性ｐ３８のＡＴＰアーゼ活性抑制を観察するか又は定量化することでテストされることができる。さらに他の実施態様において、ｐ３８キナーゼ活性抑制は、ｐ３８により触媒される、γ―[３３Ｐ/３２Ｐ]ＡＴＰからＧＳＴ−ＡＴＦ−２基質へ３３Ｐ/３２Ｐを導入することにより決定されることができる。さらに他の実施態様において、ｐ３８の抑制は、例えばＥＬＩＳＡを用いて、ＭＫＫ６によるｐ３８の活性化速度を決定することにより測定され得る。同様に、ひとつの実施態様において、本発明の化合物又は組成物は、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）により起こされるＴＮＦ-α分泌の抑制の可能性がテストされ得る。
【００９０】
本発明の化合物は当該技術分野において知られているすべての方法で合成されることができる。本発明の実施態様はさらに合成方法又は上で記載された化合物を含む。例えば式Ｉの化合物（Ｌ１はＣ（Ｏ）又はＣＨ２である）は次のように一般的方法Ｉを用いて製造され得る。
【００９１】
【化１２】
2012500223.tif 000013
【００９２】
【化１３】
2012500223.tif 000014
そのような実施態様において、ステップ（ａ）は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基を用いてエステルを加水分解し、結果物の酸はホスゲン又はトリホスゲンと反応させて化合物１．２をステップ（ｂ）で製造する。化合物１．２は、適切なアミン、例えばＲＸ−ＮＨ２と反応させ、ステップ（ｃ）で化合物１．３を得る。これは他の適切な式ＶＩのアミンとカップリングさせて化合物１．４をステップ（ｄ）で得る。
【００９３】
【化１４】
2012500223.tif 000015
そのような例示実施態様において、Ｌ１はＣ（Ｏ）である。ひつつの実施態様においてカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールがステップ（ｄ）で使用されてよい。望むなら、化合物１．４は、さらに還元剤例えばＢＨ３−ＴＨＦと反応させて、Ｃ（Ｏ）をＣＨ２にし、Ｌ１がＣＨ２の化合物を生成する。
【００９４】
ひとつの例示的実施態様において、式Ｉによる化合物（Ｌ１はＣ（Ｏ）又はＣＨ２のいずれかである）は次のように合成される。
【００９５】
【化１５】
2012500223.tif 000016
ここでＸ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで定義され、ＲＸは上で定義されている。ひとつの実施態様において、水酸化カリウムが化合物１．１ａのエステルを酸にステップ（ａ）で変換されるために使用可能である。ＣＯＣｌ２、ホスゲン又はトリホスゲンがステップ（ｂ）で化合物１．２ａで示されるように置換シクロヘキサンの生成を触媒するために使用され得る。ＲＸ−ＮＨ２はステップ（ｃ）でアミドから化合物１．３ａに変換するために使用され、ステップ（ｄ）で式ＶＩのアミンと場合により触媒又はカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ及び１−ヒドロキシベンゾチリアゾール（ＨＯＢｔ）が、ステップ（ｄ）で化合物１．４ａで示されるアミドの生成に効果的に使用され得る。
【００９６】
他の実施態様において、Ｌ１はＣ（Ｏ）及びＲ６は
【００９７】
【化１６】
2012500223.tif 000017
である本発明の化合物が次のように一般的方法ＩＩにより合成される。
【００９８】
【化１７】
2012500223.tif 000018
ここで、Ｙ、Ｘ１及びＸ２は式Ｉで定義されている。ＲＸは上で定義されている。方法ＩＩで、ステップ（ａ）は、化合物２．１と塩基例えばＮａＯＨ又はＫ２ＣＯ３との反応で酸を形成するステップを含んでいてよい。これはさらに、適切なアミンと反応させて化合物２．２で示されるアミドにする。ステップ（ｃ）では、Ｙに伴うアミンは、例えば２，２、２−トリフルオロエチルクロロホルメートと反応させて化合物２．３で示されるカーバメートを形成し、さらにアミンＲＸ−ＮＨ２と反応させステップ（ｄ）で化合物２．４を形成させてもよい。
【００９９】
例えば、式Ｉによる化合物は、方法ＩＩにより次のように製造されることができる。
【０１００】
【化１８】
2012500223.tif 000019
ここでステップ（ａ）では、化合物２．１ａのエステルは、ＫＯＨと反応させて式Ｖのアミドとし、及びＨＯＢｔと反応させて化合物２．２ａとすることができる。チオフェンに伴うアミドはさらに例えば次のカーバメートと反応させて、
【０１０１】
【化１９】
2012500223.tif 000020
化合物２．３ａを形成させることができ、尿素がアミンＲ１−ＮＨ２とカーバメートとの反応で生成され得る。ひとつの実施態様において、得られる化合物２．４ａは、さらに例えばＢＨ３−ＴＨＦのような還元剤と反応させて、Ｃ（Ｏ）をＣＨ２へ還元してＬ１がＣＨ２の化合物を製造することができる。
【０１０２】
さらに他の実施態様において、式Ｉによる化合物は、方法ＩＩＩで示されるように製造することができる。
【０１０３】
【化２０】
2012500223.tif 000021
ここで、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２及びＺは、式Ｉで定義され、ＲＸは上で定義されている。ステップ（ａ）は、化合物３．１のアミンを適切なイソシアナートＲＸ−ＮＣＯ又はカルバモイルクロリドと超音波条件下で反応させることができる。
【０１０４】
例えば式Ｉの化合物は、方法ＩＩＩにより次のように製造され得る。
【０１０５】
【化２１】
2012500223.tif 000022
ここでＸ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。この方法では、ステップ（ａ）で、化合物ＲＸ−ＮＣＯを化合物３．１ａとして示されるアミノチオフェンと反応させることができる。一方反応成分を超音波条件で処理すると化合物３．２ａを製造できる。ひとつの実施態様では、得られる化合物３．２ａはさらに例えばＢＨ３−ＴＨＦのような還元剤で還元してＣ（Ｏ）をＣＨ２とし、Ｌ１がＣＨ２である化合物を製造できる。
【０１０６】
さらに他の実施態様は、式Ｉの化合物を方法ＩＶにより次のように製造する方法を含む。ここで、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。
【０１０７】
【化２２】
2012500223.tif 000023
ステップ（ａ）で、アミノエステル（４．１）は例えばＮａＮＯ２/ＣｕＢｒ２と反応させてハロゲン含有（４．２）を製造することができ、さらにステップ（ｂ）で適切な式ＶＩのアミンと触媒（例えばＰｄ）の存在下でアミン含有物（４．３）を製造することができる。ステップ（ｃ）では、得られた化合物（４．３）は、塩基で加水分解され対応する酸にすることができる。得られた酸はさらに、ステップ（ｄ）でＤＰＰＡ/ＴＥＡと反応させることができ、得られた化合物は、例えば式ＲＸ−ＮＨ２のアミンと反応させて式Ｉの化合物（４．４）を製造することができる。
【０１０８】
例えば式Ｉの化合物で、Ｙがチオフェンを有する化合物は次のように方法ＩＶにより合成することができる。
【０１０９】
【化２３】
2012500223.tif 000024
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。ステップ（ａ）で、アミノチオフェン（４．１ａ）は、ＮａＮＯ２/ＣｕＢｒ２と反応させて臭素化チオフェン（４．２ａ）を製造することができる。ステップ（ｂ）では、式ＶＩのアミンを臭素化チオフェン（４．２ａ）と反応させ化合物４．３を得ることができる。化合物６．３のエステルはさらにステップ（ｃ）で例えばＮａＯＨのような塩基で加水分解される。ステップ（ｃ）の反応物にＤＰＰ/ＴＥＡが加えられ、式ＲＸ−ＮＨ２のアミンをステップ（ｄ）で反応させて式Ｉの化合物（４．４ａ）を製造することができる。
【０１１０】
さらに他の実施態様において、式Ｉの化合物の製造方法には、次のように方法Ｖを含む。
【０１１１】
【化２４】
2012500223.tif 000025
ここで、Ｙは、窒素含有ヘテロアリールであり、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで定義され、ＲＸは上で定義されている。ステップ（ａ）でアミン含有化合物（５．１）は、例えば式ＲＸ−ＮＣＯのイソシアネートと反応させて尿素含有化合物（５．２）を製造することができる。ステップ（ｂ）で、得られた尿素化合物（５．２）はさらに次の式
【０１１２】
【化２５】
2012500223.tif 000026
の化合物と反応させ、カーバメートがＹの窒素原子で結合を形成し、それにより式Ｉの化合物（５．３）を製造することができる。  例えば式Ｉの化合物で、Ｙが１，２−ジアゾールである化合物を、次のように方法Ｖで製造することができる。
【０１１３】
【化２６】
2012500223.tif 000027
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。ステップ（ａ）で、式ＲＸ−ＮＣＯのイソシアネートを１，２−ジアゾール（５．１ａ）と反応させて尿素含有１，２−ジアゾール（５．２ａ）を生成する。ステップ（ｂ）で尿素含有１，２−ジアゾールが式ＶＩのアミン化合物と反応して式Ｉの化合物（５．３ａ）を生成する。
【０１１４】
さらに他の実施態様において、式Ｉの化合物は次のように方法ＶＩで製造することができる。
【０１１５】
【化２７】
2012500223.tif 000028
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで，ＲＸは上で定義されている。ステップ（ａ）で、ヒドラジニルアセテート（６．１）とニトリル含有化合物（６．２）が例えばトルエンのような有機溶媒中で加熱され、置換アミンー１，２−ジアゾール含有化合物６．３を生成することができる。ステップ（ｂ）でステップ（ａ）の生成物を例えば式ＲＸ−ＮＣＯのイソシアネートと反応させ、さらに例えばＮａＯＨのような塩基を添加することでステップ（ｃ）において尿素含有化合物（６．４）を製造することができる。ステップ（ｄ）で、ステップ（ｃ）の生成物が式ＶＩのアミンとＤＩＥＡ／ＥＤＣＩの存在下で反応して式Ｉの化合物（６．５）を生成する。
【０１１６】
さらに他の実施態様において、本発明の化合物は次のように方法ＶＩＩにより製造できる。
【０１１７】
【化２８】
2012500223.tif 000029
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。ステップ（ａ）で、アミノチオフェン（７．１）が、式ＲＸ−ＮＣＯのイソシアネートと反応して尿素含有化合物（７．２）を生成する。この尿素含有化合物（７．２）はさらに、式ＶＩのアミンとＥＤＣＩ及びＨＯＢｔの存在下で反応して式Ｉの化合物（７．３）を生成する。
【０１１８】
さらに他の実施態様において、本発明の化合物は次のように方法ＶＩＩＩで製造することができる。
【０１１９】
【化２９】
2012500223.tif 000030
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで，ＲＸは上で定義されている。Ｒ１１はＨ又はメチルである。この実施態様では、上で示されるようにＹはアミノピロール、Ｌ１はＣ（Ｏ）であり得る。しかし上の方法では、種々の反応物を変更又は交換して化合物を製造することができる。例えばＹがチチオフェン、フラン、１，２−ジアゾールなどである。上の方法では、２−クロロピロール（８．４）が、シアノ含有化合物（８．１）を臭素化オキソ含有化合物（８．２）と反応してオキソとシアノを含有する酢酸（８．３）を生成する。２−クロロピロール（８．４）は、２ステップで示される２−ニトロピロール（８．５）に変換することができる。さらに、２−ニトロピロール（８．５）に伴うエステルは、例えばＫＯＨのような塩基を用いて加水分解して対応するカルボン酸（８．６）とし、これを式ＶＩのアミンと反応させてアミド（８．７）を生成することができる。他のステップで、還元剤を用いて２−ニトロピロールのニトロ基を還元してアミン（８．８）とし、さらにイソシアネートと反応させて、式Ｉの尿素含有化合物（８．９）を生成することができる。
【０１２０】
さらに本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物を、方法ＩＸを用いて製造することを含む。
【０１２１】
【化３０】
2012500223.tif 000031
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。この実施態様において、３−アミノピロール（９．３）が、シアノ含有トシレート（９．１）とビスーエトキシカルボニル及びアンモニウム含有化合物（９．２）から生成されることができる。。３−アミノピロール（９．３）はさらに、他ベンジルカーバメート塩化物と反応してアミンのベンジルカーバメート保護基を与える。そのエステルは例えばＬｉＯＨを用いて加水分解してカルボン酸、例えば化合物（９．４）を生成することができる。酸はさらに適切な式ＶＩ（９．５）のアミンと反応してアミド含有化合物（９．６）を生成する。アミド含有化合物はさらに、保護基のベンジルカルバメートを除去してアミン含有化合物（９．７）を生成するために、例えば炭素上Ｐｄ（Ｈ２/Ｐｄ−Ｃ）を使用することができる。アミン含有化合物は、さらに、適切なイソシアネート（ＲＸ−ＮＣＯ）と反応して式Ｉの化合物（９．８）を生成する。
【０１２２】
さらに他の実施態様において、式Ｉの化合物のいくつかを、次の方法Ｘにより製造することができる。
【０１２３】
【化３１】
2012500223.tif 000032
ここで、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。この実施態様では、２−ベンジルオキシ酢酸（１０．１）が、適切な式（１０．２）のアミンと反応してアミド（１０．３）を生成し、さらにこれをアンモニウムホーメートとＰｄ−Ｃと反応させてベンジル基を除去してヒドロキシアセトアルデヒド含有アミド（１０．４）を生成することができる。このヒドロキシアセトアルデヒド含有アミドは、さらに適切なトシレート（１０．５）と反応してアミノフラン（１０．６）を生成する。これはさらに適切なイソシアネート（ＲＸ−ＮＣＯ）と反応して式Ｉの例示の化合物（１０．７）を生成することができる。
【０１２４】
さらにいくつかの実施態様において、式Ｉの化合物が次の方法ＸＩにより製造できる。
【０１２５】
【化３２】
2012500223.tif 000033
ここで、Ｒ７は式で定義されている。本実施態様において、ヒドロキシアセトアルデヒド含有化合物（１１．１）は、例えばＮａＨ、ＤＭＦを用いてエステルに変換し、シアノ含有化合物と反応させて化合物（１１．２）のような化合物を生成し、これをさらに加熱してアミノフラン化合物（１１．３）を生成する。これはさらに適切なイソシアネート（１１．４）と反応させて式Ｉの例示の化合物を得ることができる。
【０１２６】
他の実施態様において、式Ｉの化合物は次の方法ＸＩＩによる製造することができる。
【０１２７】
【化３３】
2012500223.tif 000034
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。本実施態様において、チエノオキサジンジオン（１２．１）は、例えばｔ−ブタノール又はベンジルアルコールと反応させアミノチオフェン置換カルボン酸（１２．２）を生成する。ここでアミンは例えばｔ−Ｂｏｃ又はベンジルカーバメートで保護されてもよい。化合物（１２．２）のカルボン酸はさらに、酸塩化物（１２．３）に変換されることができる。これはさらに、適切なアミン（１２．６）と反応してアミド（１２．５）を生成する。ｔ−Ｂｏｃ又はＢｚＣ保護基はさらに、従来方法で除去されてアミン含有化合物（１２．６）を生成することができる。さらにアミン（１２．６）は適切なイソシアネート（１２．７）と反応して式Ｉの例示の化合物（１２．８）を生成する。
【０１２８】
さらに他の実施態様において、式Ｉの化合物は次の方法ＸＩＩＩにより製造することができる。
【０１２９】
【化３４】
2012500223.tif 000035
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＺは式Ｉで、ＲＸは上で定義されている。本実施態様において、ピロール（１３．１）は、フリーデルクラフトアルキル化条件を用いてｔ−ブチルクロリドと反応させてｔ−ブチルピロール（１３．２）を得ることができる。これはさらにニトロ化してニトロｔ−ブチルピロール（１３．３）を生成することができる。エステルは、例えばＬｉＯＨを用いて加水分解される。ニトロｔ−ブチルピロールは適切な式ＶＩのアミン（１３．４）とカップリングさせてアミド含有化合物（１３．５）を生成することができる。化合物（１３．５）のニトロ基はさらに、還元されてアミン含有化合物（１３．６）とし、これをさらにイソシアネート（１３．７）と反応させて式Ｉの例示の化合物（１３．８）を生成することができる。
【０１３０】
対応する出発アミンは、市販品であってもよく、本技術分野で利用できる方法により製造されてもよい。市販されていない利用可能な出発物及び市販されていない利用可能な出発物の製造は以下説明される。もちろん本技術分野でよく知られている他の方法及び手段もまた式Ｉのいくつかの化合物を製造するために使用することができる。
【０１３１】
以下に、命名された化合物の製造に関するいくつかの手順が記載される。当該技術分野の熟練者は、ここに説明された一般反応スキーム又は特定の手順に類似の手順に従い、類似の化合物も生成できるということは理解するであろう。
【０１３２】
手順
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）尿素の合成
４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アニリンの調製
ホルミルピリジン（９．３４７ｇ，１当量）を１７５ｍＬの１，２−ジクロロメタン（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に含む丸底フラスコに、モルホリン（４．７ｍＬ，１．０７当量）を加え、さらに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．８１９ｇ，１．４当量）及び酢酸（３．１ｍＬ，１．０７当量）を加えた。フラスコを弱く栓をして、混合物を室温で攪拌すると少し発熱した。４０分後，反応を飽和ＮａＨＣＯ３で止めた。ガス放出が十分止まって後，ＩＭのＮａＯＨを加えて、ｐＨを８−９にした。２相分離された水相をＤＣＭで抽出した（ｘ３）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後、ろ過して溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカで、１０００ｍＬの１００：１のＥｔＯＡｃ：ＮＨ４ＯＨを用いてろ過し、基底物を除いた。得られた物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１５０ｍＬのヘキサンを加えた。混合物を一夜、４℃で放置し、結晶化させた。上澄みをデカントして捨て、結晶を取り出し、ヘキサンで洗浄した。ヘキサンをデカントして除き、結晶をＤＣＭを用いて別のフラスコに移した。ＬＣ−ＭＳ分析では、生成物のみであることを示した。先ほどの上澄みから溶媒を減圧下で除去した。残った混合物をフラッシュカラムで精製した。条件は、６．５ｘ８．５ｃｍシリカと、５００ｍＬの８：２ＥｔＯＡｃ；１４００ｍＬの１００：１ＥｔＯＡｃ：ＮＨ４ＯＨを用いた。ＡＵ生成物分画を合わせて１０．９３１ｇ（８５％）の４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）モルホリンを黄色固体として得た。
【０１３３】
丸底フラスコに，４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）モルホリン（１０．９５９ｇ，１当量），４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１０．４７８ｇ，１．０５当量），２Ｍカリウムリン酸塩溶液（４２．５ｍＬ，２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４７９，０．０５０当量））の、２１０ｍＬジオキサン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴンで５分パージして投入した。フラスコにセプタムで栓をしてアルゴンふうせんを付けた。混合物を１００℃で攪拌した（褐色溶液）。２７時間後、混合物を冷却し、容積を少なくとも半分に減圧下で減らした。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機相を食塩水で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下で除去した。得られた物をカラムクロマトグラフで精製した。条件は、シリカカラムを用い、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出した。１０．２６８ｇ（８５％）の４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アニリンを非常に粘性のある茶色の油として得た。
【０１３４】
３，３−ジメチルピペラジン−２−オンの調製
エチレンジアミン（２．３Ｌ，１．９２Ｋｇ，３２ｍｏｌ）の蒸留トルエン（８Ｌ）溶液に、エチル−２−ブロモイソブチラート（１Ｋｇ，５．１１ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液を、２時間に亘って、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、ＫＯＨ（２９０ｇ，５．１１ｍｏｌ）の粉末を加え、１１０℃で一夜還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して黄色残渣を得た。残渣をエチルアセテート（３ｘＩＬ）で洗浄し、不純物がＴＬＣで見えなくなるまで洗浄した。それをろ過して乾燥して、３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを白色結晶固体として得た（２４０ｇ，３６％）。
【０１３５】
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）尿素の調製
メチルシアノアセテート（ＭＷ＝９９．０８，１９．９ｇ，２０１ｍｍｏｌ）と粉砕済み硫黄（ＭＷ＝３２．０６，６．４５ｇ，２０１ｍｍｏｌ）の１００ｍＬＤＭＦ混合物を含むＩＬフラスコに、ＴＥＡ（ＭＷ＝１０１．１９，１０．９ｇ，１５ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ，０．５３５当量）を加えた。混合物はＴＥＡ添加後直ちに茶色になった。混合物を、硫黄が溶解するまで（約３０分）攪拌した。３，３−ジメチルブチルアルデヒド（ＭＷ＝１００．１５，２０．１５ｇ，２０１ｍｍｏｌ，ｄ０．７８３，２５．２ｍＬ）を加え（５ｍＬＤＭＦを残りのアルデヒドを洗うために使用）、混合物を室温で攪拌した。アルデヒド添加後すぐに沈殿が生成した。約３０分で、ヒートガンで沈殿を穏やかに加熱することで溶解し、その溶液を室温で３時間攪拌した。水（１Ｌ）を反応混合物に加えゆっくりと加えることで、雲状の黄色沈殿が生成した。その混合物を３０分攪拌した。雲状の橙色溶液（６００ｍＬ）をデカントし、大部分の沈殿と残りの溶液をろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥してメチル２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボキシラート（ＭＷ＝２１３．３）を黄色固体として得た（３０ｇ，７０％、参照：特許ＷＯ９８／５２５５８）。
【０１３６】
メチル２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボキシラート（４５ｇ，２１０ｍｍｏｌ）の１：１のＭｅＯＨ／水混合物（６００ｍＬ）を含む２５０ｍＬフラスコに、４５％ＫＯＨ（７５ｇ，６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応が進行するにつれて、メタノールが蒸発した。溶媒を減圧下で除去し、水で容量を６００ｍＬにし、少量の不溶物をろ過して除いた。溶液を激しく攪拌しながら、そこに、トルエン中の２０％ホスゲン（１５０ｍＬ，１．４５当量）を５分に渡り加えた。ホスゲン添加に際、ねばねばした固体が生成した。混合物を１時間室温で攪拌した後ろ過して水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌＨ−チエノ［２，３−ｄ］［ｌ，３］オキサジン−２，４−ジオン（３９ｇ，８２％）を得た。
【０１３７】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌＨ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（４３ｇｍ，１９０．９ｍｍｏｌ）のｔ―ＢｕＯＨ（６３５ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気で一夜攪拌して還流した（９０℃）。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮してｔ-ＢｕＯＨを除いた。残った粗生成物を、約６：１のヘキサン／アセトンの４バッチ中で破砕/結晶化して精製した。固体を真空ろ過して、約１２：１のヘキサン／アセトンで軽く洗浄して、３７．２８ｇの白色固体を得た。ＬＣでは純粋であった。母液を濃縮して、１１．３ｇの灰色固体（ＬＣで純度８０％）を得た。これを再結晶して、さらに３．６６ｇ（純度９５％）を得た。
【０１３８】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボン酸（１１．９１ｇｍ，３９．７８ｍｍｏｌ，１当量）と３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（５．６１ｇｍ，４３．７６ｍｍｏｌ，１．１当量）とのＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を含む圧力容器に、ＴＥＡ（６．１１ｍＬ，４３．８３ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、さらにＨＡＴＵ（１６．６０ｇｍ，４３．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その圧力容器をシールし、混合物を攪拌しながら７０℃で一夜置いた。
【０１３９】
反応を室温に戻し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ、及び食塩水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、ろ過して濃縮し、橙色固体を得た。粗生成物は破砕/部分的再結晶を、熱アセトン／ヘキサン（約１：２）中で３回行った。
その後、固体をヘキサンで洗浄した。母液を濃縮し、再結晶操作を数回繰り返し、１０．２８ｇｍのｔｅｒｔ−ブチル  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イルカーバメート（６３％収率）を白色固体として得た。
【０１４０】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イルカーバメート（１１．２７ｇｍ，２７．５２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（８８ｍＬ）を加えた。反応物を４５分、室温で攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し，ＩＮのＮａＯＨ、水及び食塩水で３回洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮する際に生成物が母液から沈殿してきた。これをろ過して、ヘキサンで十分洗浄して、白色固体として４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを得た。
【０１４１】
一夜置いたところ、保存しておいた水相に追加の生成物が見出された。固体を真空ろ過し、水及びヘキサン（少量のアセトンを加えた）で順次洗浄した。わずか着色した白色固体をまとめて、真空乾燥して、合計７．２７ｇｍ，８５％収率の高純度４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを得た。
【０１４２】
トリホスゲン（１．７７６ｇ，０．３４当量）の３５ｍＬＤＣＭ溶液を入れた丸底フラスコを氷浴で冷却し、そこに、４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アニリン（４．９８９ｇ，１当量．）及びＴＥＡ（２．４５ｍＬ，１当量．）の１５ｍＬＤＣＭ溶液を、３分かけて添加した。追加の５ｍＬＤＣＭを用いて残りの物を洗った。氷浴をはずし、混合物を室温にして１５分攪拌して、カルバモイルクロリドの溶液を得た。
【０１４３】
カルバモイルクロリド（１．０７当量．）の５５ｍＬＤＣＭ溶液を氷浴で冷却し、そこに、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イルカーバメート（５．０９２ｇ，１当量）の５０ｍＬＤＣＭ溶液の混合物を３分に亘り加えた。沈殿が生成した。さらに、追加の１０ｍＬＤＣＭ溶液を用いて残る物を洗った（合計７ｍＬ／ｍｍｏｌＤＣＭ）。氷浴をはずし、溶液を室温で、３分間攪拌した。ＴＥＡをゆっくりと滴下した。２０．５時間後、反応容積を減圧下で半分にした。その後混合物をろ過した。得られた固体を最小量のＤＣＭで洗浄した。固体はＤＣＭ中で取り出され、混合物は、加熱され、固体が溶けるまでＭｅＯＨが追加された。溶液は固体が出てくる前に速やかに、ＩＭのＮａＯＨで洗浄された。水相が、ＤＣＭ（ｘ１）で抽出された。これを放置することで固体が有機相から沈澱した。さらにＭｅＯＨ添加と加熱により固体を溶かし、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下除去して、６．９８４ｇ（６９％）のｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）尿素を得た。
【０１４４】
反応物からの最初のろ液を、１ＭのＮａＯＨで洗浄した。残りの生成物は、ＤＣＭから再結晶するか、又はクロマトグラフにより取り出されることができる。０．５ｇ又はそれ以上の生成物がろ液に残っている可能性がある。
【０１４５】
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−ｔｒｉメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−  カルボニル）チオフェン−２−ｙｌ）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−ｙｌ）フェニル）尿素の合成
４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−ｙｌ）アニリン合成
５−ブロモピコリンアルデヒド（２．０２４ｇ，１０．８８ｍｍｏｌ）の３５ｍLＤＣＥ（３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を含む丸底フラスコに、モルホリン（０．９９６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３．２３ｇ，１５．２４ｍｍｏｌ）及び０．６５ｍＬ（１１．３ｍｍｏｌ）の酢酸を加えた。フラスコをゆるく栓をして、混合物を室温で攪拌した。混合物は徐々に発熱した。３０分後、ＬＣ−ＭＳにより、生成物及び還元されたアルデヒドが認められた。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させた。ガス放出が減少するまで攪拌した。ＩＭのＮａＯＨを加えｐＨを８−９とした。二相を分離し、水相を、塩化メチレンで抽出した（ｘ３）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュカラムで精製し（６．５ｘ８．５ｃｍシリカ、５００ｍＬ８：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，後１４００ｍＬ１００：１ＥｔＯＡｃ：ＮＨ４ＯＨ）、２．３８８ｇ（８５％）の４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを褐色油として得た。
【０１４６】
２Ｌのフラスコに、４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（３３．５５ｇ，１３０ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３１．３７ｇ，１３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１３５ｍＬ，２６９ｍｍｏｌ）の２Ｍ水溶液及び触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．７８ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、４５０ｍＬの無水安定化させていない１，４−ジオキサンを加えて黄色溶液を得た。これを５分間、窒素でフラッシュ/パージし、窒素で満たしたふうせんをつけたゴム栓で栓をした。一夜９５℃の油浴につけた。（最終的には茶褐色になった。ＬＣＭＳでは、出発物質は存在しないことが認められた）。反応混合物を冷却して室温に戻し、尿素をセライトパッドでろ過した。水（約３００ｍＬ）をろ液に加えて、水相及び有機相に分離させた。水相を２回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、ロータリーエバポレーターで濃縮して残渣の茶色油を得た。ジエチルエーテルを加えて沈殿を得た。その固体真空ろ過して集めて、ジエチルエーテルで数回洗浄し、高真空下で１６時間乾燥して、４−メチル−３−（６−（モルホリノチル）ピリジン−３−イル）アニリンを暗灰色固体（２９．４ｇ，７７％）として得た。
【０１４７】
ｌ，３３−トリメチルピペラジン−２−オン塩化水素塩の調製
オーバーヘッドスターラー、温度計、コンデンサー及び窒素出入口を設けた２２Ｌ丸底フラスコに、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（７６３．５ｇ）及びＴＨＦ（９．１６Ｌ，１２ｖｏｌ）を加えて透明溶液を得た。Ｂｏｃ無水物（１．５０ｋｇ，１．１当量）を加えて得られた混合物を２４℃で攪拌した。反応進行につれて沈殿が生成した。２４時間後、反応混合物を５℃に冷却してろ過した。ろ過ケーキをヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄し、真空下４５℃で、１７時間乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボキシレートを収率４７％（６３４ｇ）で得た。母液を濃縮して約２．１Ｌとした後、冷却して５℃とした。ろ過及び乾燥して、新たに、ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボキシレートを収率３５％（４７０ｇ）で得た。
【０１４８】
オーバーヘッドスターラー、Ｊ−ＫＥＭ温度計及び窒素出入口を設けた５Ｌのジャケット付き反応装置に、化合物ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３２０ｇ）及びＤＭＦ（１．２８Ｌ，４ｖｏｌ）を加えた。混合物を冷却して−１０℃とした。他の５Ｌのジャケット付反応装置に、１．２８ＬのＤＭＦ（５ｖｏｌ）及びＫＨＭＤＳ（３５０ｇ，１．２５当量）を滴下した。温度を１０℃以下に維持した。ＫＨＭＳ溶液は冷却して−４℃とし、そこにｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボキシレートのスラリーを、温度を０℃以下に維持しつつ加えた。ジメチルスルファート（１７４ｍＬ，１．３当量）を徐々に加えて、温度を６℃以下に維持した。−４℃で３時間攪拌した後、水（３．２Ｌ）で、温度を１０℃以下に維持しつつ、混合物を停止させた。生成物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２．７８Ｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を集めて、水（２ｘ２．３８Ｌ）及び食塩水（１．７Ｌ）で洗浄した。有機相を集めて濃縮して約１Ｌとし、ＩＰＡ（１．５Ｌ）を加えた。溶液を濃縮して、再び約１Ｌとした。ＩＰＡ添加（１．５Ｌ）及び濃縮（１Ｌへ）を繰り返して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボキシレートをＩＰＡ溶液として得た。この溶液に、５−６ＮのＨＣｌのＩＰＡ溶液（１Ｌ）を室温で添加し、混合物を４５℃に維持した。３時間後、大量の沈殿が認められた。ＮＭＲで、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボキシレートが混合物にないことを確認するまで、混合物をさらに４５℃で２時間攪拌した。混合物をその後冷却して３０℃とし、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を徐々に３０分をかけて加えた。得られた混合物を冷却して８℃とし、ろ過した。ろ過ケーキをＭＴＢＥ（０．５Ｌ）で洗浄し、真空下で４０℃で１５時間乾燥して、１，３，３−トリメチルピペラジン−２−オン塩化水素塩を８２％の収率（２０６  ｇ）で得た。
【０１４９】
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素の調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボン酸（９．０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬＤＣＭに溶解し、アセトン／ドライアイス浴で冷却して−２５℃とした。ＰＣｌ５（６．５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、すべてのＰＣＩ５が溶解するまで−２５℃を維持しつつ攪拌した（１５分）。別の１０００ｍＬフラスコに、ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オン（４．９２ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を入れて、２００ｍＬＤＣＭに溶解し、ＤＩＥＡ（６．２８ｍＬ，３６．１ｍｍｏｌ）で１０分処理した。これを氷水浴で冷却して−５℃とした。この溶液を、少しずつ既に調製された酸塩化物に加えた。１０分後、ＬＣ−ＭＳ分析で反応完了を確認して添加を終了した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム，水，食塩水で洗浄し、溶媒を除減圧下で除去した。得られた生成物はヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶させ、ろ過して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イルーカーバメートを得た。
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イルーカーバメートを２００ｍＬの３：２ＤＣＭ／ＴＦＡ混合物に溶解し、１時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、ＩＮのＮａＯＨで洗浄した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃから砕いて取り出し、６．４０ｇの４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オンを、黄色固体として得た（２ステップの合計で６６％収率）。
【０１５１】
ホスゲン溶液（２０％トルエン中，２９．６ｍＬ，６５．９ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬＤＣＭに加え、この溶液を氷水浴で０℃に冷却した。４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オン（７．１ｇ，２１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、このホスゲン溶液に５分かけて滴下した。添加終了後、フラスコを氷水浴からが外して攪拌を２０分続行した。溶媒及びホスゲンを窒素流下で蒸発させた。得られたカルバモイルクロリド残渣を２００ｍＬのＤＣＭに溶解し、４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（６．０３ｇ，２１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．４０ｍＬ，２５．２ｍｍｏｌ）の２００ｍＬＤＣＭに−５℃で加えた。添加終了後５分で、ＬＣ／ＭＳ分析を行い、望ましい化合物への転換の完了を確認した。
【０１５２】
反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液，水，食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下除去した。
【０１５３】
組成生物の油を１００ｍＬのエチルアセテートに溶解し、冷却された８：２ヘキサン／エチルアセテート（５００ｍＬ合計）に激しく攪拌しつつ滴下した。３時間後、固体をろ過し、それを最小量の冷却エチルアセテート（１００ｍＬ）に分散させ、３時間攪拌した。固体をろ過し、真空オーブン中で乾燥した。この処理を母液につき繰り返し、合計１１．９ｇのｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素（８６％収率）を白色白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.98  (s,  1H),  8.49  (d,  J=2.2Hz,  IH),  8.25  (s,  1H),  7.61  (dd,  J=7.9,2.2Hz,  1H),  7.41  (d,  J=7.9Hz,  1H),  7.32  (d,  J=2.3Hz,  1H),  7.24  (dd,  J=8.2,2.3Hz,  1H),  7.15  (d,  J=8.3Hz,  1H),  6.37  (s,  IH),  3.70  (m,  8H),  3.44  (t,  J=5.0Hz,  2H),  3.00  (s,  3H),  2.52  (t,  J=4.5  Hz,  4H),  2.17  (s,  3H),  1.68  (s,  6H),  1.29  (s,  9H).  
ｌ−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）−ｌＨ−ｐｙｒａｚｏｌ−４−イル）−３−（３−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素の合成
３−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−４−メチルアニリンの調製
２Ｌ丸底フラスコに、２，５−ジブロモピリジン（５４ｇ，２２８ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液を加えて無色溶液を得た。これを−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン（１００ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ）溶液を、温度が−７０℃を超えないように維持しつつ添加した。反応混合物を３０分攪拌し、アセトン（２０．０８ｍＬ，２７４ｍｍｏｌ）を急速に添加した。これを３０分攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。得られた粗生物をカラムクロマトグラフ（２０−５０％のエチルアセテート／ヘプタン）で精製して、４２．５ｇの２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを８６％の収率で得た。
【０１５４】
１Ｌ丸底フラスコに、化合物２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）及び４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１．８７ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）混合物を加えた。ここに、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合を窒素流で脱ガスして、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６７ｇ，２．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して還流することで、非常に粘るようになり最後には溶液となった。反応物を２時間加熱し，室温に冷却した。溶媒を減圧して除いた。残渣をエチルアセテートと水で分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下で除去して、２−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを得た。
【０１５５】
上で得られた組生成物をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、冷却して０℃とした。硫酸を、添加ロートを用いて最初手で攪拌しながら加えて最終的に溶液とした。反応は〜３０℃まで発熱させ、３０分攪拌した。ＬＣ／ＭＳで反応終了を確認し、反応物を氷に投入し、エチルアセテート（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、水相のｐＨを９−１０に、５０％水酸化ナトリウム溶液を加えて調節した。混合物をエチルアセテートで抽出し、有機相を食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除き、粗生成物をカラムクロマトグラフで分離し（溶出液、０−１００％エチルアセテート／ヘプタン）、４−メチル−３−（６−（プロ−ｌ−ペン−２−イル）ピリジン−３−イル）アニリンを、収率９ｇ、２工程合計８６％で得た。
【０１５６】
４−メチル−３−（６−（プロ−ｌ−ペン−２−イル）ピリジン−３−イル）アニリン（９ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％炭素上パラジウム（０．５ｇ）を加えた。混合物を３０ｐｓｉで２時間水素化した。ろ過及び濃縮後、生成物として３−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−４−メチルアニリンを収率８ｇ，８８％で得た。
１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−４−イル）−３−（３−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素の調製
４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（４０ｇ，０．２５５ｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（９４ｇ，１２２ｍＬ，１．２７５ｍｏｌ，５ｅｑ．）を含む１Ｌの丸底．フラスコに、濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｇ，１３．５ｍＬ，０．２５５  ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨが約３−４にする。水相を過剰のエチルアセテートで抽出する。エチルアセテートを合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後溶媒を蒸留して２８ｇのｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボン酸を固体として得た。
【０１５７】
ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボン酸（２１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１当量）を含むバイアルに、ＰＣｌ５（２４０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）の冷却トルエン（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を全ての固体が溶解するまで（約５−１０分）攪拌した。あらかじめ調製された酸塩化物の溶液を、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１４１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１．１当量）とＴＥＡ（０．３００ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ，２．１５当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に加え、４５分室温で攪拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３で停止させ、有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。水性部分を逆抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、やや着色した−白色固体として、４−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを、３１０．４ｍｇ得た。
【０１５８】
４−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（３０３ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ，１当量）のＭｅＯＨ（９ｍL）溶液を含む丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（１０５ｍｇ，０．１当量）を加えた。Ｈ２で満たしたふうせんを付けて、容器をＨ２でパージした。これを室温で、一夜攪拌した。
【０１５９】
混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ＭｅＯＨで希釈した。溶媒を減圧下除去して、４−（４−アミノ−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン２５９．７ｍｇを紫色固体として得た。
【０１６０】
尿素は、４−（４−アミノ−ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンｔｐ３−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−４−メチルアニリンから形成され、ｌ−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−（６−イソプロピルピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。
【０１６１】
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素の合成
４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オン及び２−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを、カップリングさせて、ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素を得た。
H-1  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm)  10.00  (s,  1H),  8.44  (d,  J=I.6  Hz,  1H),  
7.80  (s,  1H),  7.66  (dd,  J=8.0,  2.1  Hz,  1H),  7.36-7.40  (m,  2H),  7.22  (dd,  J=8.4,  2.3  Hz,  1H),  7.17  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.38  (s,  1H),  5.05  (s,  1H),  3.73  (t,  J=5.0  Hz,  2H),  3.46  (t,  J=5.0  Hz,  2H),  3.02  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.73  (s,  6H),  1.58  (s,  6H),  1.30  (s,  9H).
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素の合成
丸底フラスコに、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（３．８５ｇｍ，３０ｍｍｏｌ，１当量）の冷却ＤＣＭ（５５ｍＬ）溶液を加え、さらにＴＥＡ（５．０５ｍＬ，３６ｍｍｏｌ，１．２当量）及び２−クロロアセチルクロリド（４．０７ｇｍ，３６ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。揮発物を減圧で除去し、残渣をアセトンで処理して沈殿ＴＥＡ塩とした。塩をろ過し、ろ過液をヘキサンで濁り始めるまで入れて、沈殿した灰色固体を分離して集め、３．６０ｇの４−（２−クロロアセチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを得た。
【０１６２】
４−（２−クロロアセチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン３．６０ｇ，１７．５３ｍｍｏｌ，１当量）の冷却５０：５０ＴＨＦ／ＤＣＭ（６２ｍＬ）溶液を含むフラスコに、カリウムチオアセテート（２．４０ｇｍ，２１．０１ｍｍｏｌ，１．２当量）を一度に加えた。混合物を室温で、７時間攪拌した。得られた塩をろ過して何度もＤＣＭで洗った。ろ液を濃縮して、薄い灰色の固体を得た。ＮＭＲ分析で、反応は完了していないことが分かり、粗生成物固体を再度６０ｍＬの５０：５０ＤＣＭ／ＴＨＦに再懸濁させ、そこにカリウムチオアセテート（１．４ｇｍ，０．７当量）を加えた。フラスコ内容物を４時間攪拌した。塩をろ過し、ＤＣＭですすぎ、ろ液を濃縮して、３．９０ｇのＳ−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−イル）−２−オキソエチルエタンチオレートを灰色固体として得た。
【０１６３】
Ｓ−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−イル）−２−オキソエチルエタンチオレート（３．９０ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ，１当量）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液を含み、暖めて固体を溶解させた溶液を含むバイアルに、窒素中で、新たに調製したＮａＯＭｅ（２０ｍＬＭｅＯＨ中、Ｎａ，１．２５ｇｍ，５４．４ｍｍｏｌ，３．４当量）を加えた。得られた溶液を３０分、室温で攪拌した。３−クロロ−４，４−ジメチルペン−２−テンニトリル（２．４３ｇｍ，１６．９２ｍｍｏｌ，１．０６当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加え、その溶液を９０分攪拌した。沈殿をろ過してＭｅＯＨで十分洗浄した。ろ液を減圧下で減少させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し，Ｈ２Ｏ，食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した後濃縮した。得られた固体を４回、熱アセトン／ヘキサンで溶解/再結晶を繰り返し、２．４６２ｇの４−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを白色固体として得た。
【０１６４】
４−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．０５０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、その混合物を冷却して０℃とした。．ＮａＨ（６０％，０．０１３ｇ，２当量）を１５分に亘り添加し、攪拌をさらに１０分続行した。ヨウ化メチル（０．０２５ｇ，１．１当量）の１ｍＬＤＭＦ溶液をその後０℃で添加した後、徐々に温度を１時間かけて室温に戻した。水溶性処理を行い、得られた生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃから粉砕して、４−（３−アミオ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボニル）−ｌ，３，３−ｔｒｉメチルピペラジン−２−オンとして得た。
【０１６５】
尿素を、４−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボニル）−１，３，３−トリメチルピペラジン−２−オンと、４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）アニリンから形成して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素として得た。
H-1NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm)  9.75  (s,  1H),  8.52  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  7.74  
(s,  IH),  7.63  (dd,  J=7.8,  2.0  Hz,  1H),  7.42  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.31  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.28  (dd,  J=8.2,  2.1  Hz,  1H),  7.20  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  3.90  (t,  J=4.9  Hz,  2H),  3.74  (t,  J=4.3  Hz,  4H),  3.69  (s,  2H),  3.50  (t,  J=5.0  Hz,  2H),  3.01  (s,  3H),  2.53  (t,  J=3.9  Hz,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.69  (s,  6H),  1.34  (s,  9H).  
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）尿素の合成
２００ｍＬの丸底フラスコに、ＰＰｈ３（１５ｇ，５６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍｉＬ）を入れた。この溶液をＮ２雰囲気下で０℃で攪拌し、これにＤＥＡＤ（（Ｅ）−ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキリレート，２４ｇ，４０％，５６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、エチル２−ヒドロキシアセテート（５．８ｇ，５６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、結晶４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を一夜攪拌した。２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。ＴＨＦを減圧下除去した。残渣を４０ｍＬの水で希釈し、６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。４５ｍＬの食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して、橙色残渣を得た。残渣を約８０ｍＬのヘキサン及び１０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理して、得られた混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、４．０１ｇのエチル２−（ｌ−シアノ−３，３−ジメチルブ−ｌ−テン−２−イルオキシ）アセテートを得た。このエステルに、１００ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（６：３：１比）混合物を加えた。水酸化リチウム水和物（１．０２２ｇ，１．２当量）を加えて、反応混合物を７０℃に４時間加熱しその後冷却した。反応混合物をｐＨ７に中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をして、３．５ｇの２−（ｌ−シアノ−３，３−ジメチル−ｌ−ブテン−２−イルオキシ）酢酸を得た。
【０１６６】
ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オン（０．１０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、０．１５ｍＬＴＥＡ（１．５当量）及び２−（ｌ−シアノ−３，３−ジメチル−ｌ−ブテン−２−イルオキシ）酢酸（０．１３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、０．１６ｇのＰＣｌ５（０．７７ｍｍｏｌ）の２ｍＬＤＣＭ溶液をゆっくりと加えた。溶液を室温で、１時間攪拌した。反応をＭｅＯＨで停止させ、溶液をＤＣＭで希釈し、ＩＭのＮａＯＨ（ｘ２）で洗浄した。水相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧下で除去し、４，４−ジメチル−３−（２−オキソ−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−イル）エトキシ）ペン−２−テンニトリルを得た。
【０１６７】
４，４−ジメチル−３−（２−オキソ−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−イル）エトキシ）ペン−２−テンニトリル（０．２０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、３０ｍｇのＮａＨ（６０％）で処理した。反応混合物を６０℃に一夜加熱した。その後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。ＤＣＭ相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトでろ過後、濃縮乾燥し、０．２０ｇの４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−カルボニル）−ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オンを得た。
【０１６８】
尿素は、４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−カルボニル）−ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オンと、４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アニリンから形成し、ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）ｆラン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）尿素を得た。
H-1  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm)  9.25  (s,  1H),  8.59  (d,  J=1.6  Hz,  1H),  7.72  
(d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.46  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.41  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J=8.2,  2.3  Hz,  1H),  7.19  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.05  (s,  1H),  7.00  (s,  1H),  3.89  (t,  J=5.0  Hz,  2H),  3.72  (t,  J=4.1  Hz,  4H),  3.56  (s,  2H),  3.50  (t,  J=4.9  Hz,  2H),  3.02  (s,  3H),  2.49  (s,  4H),  2.29  (s,  3H),  1.72  (s,  6H),  1.26  (s,  9H).
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素の合成
５−ブロモピコリン酸（１．６０ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、オキザリルクロリド（２Ｍ，７．９２ｍＬ，２当量）溶液を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、そこにモルホリン（０．８２８ｇ，９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴下した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃから破砕して取り出して、（５−ブロモピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンを良収率で得た。
【０１６９】
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと既に記載した（５−ブロモピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンとのスズキカップリングにより、（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンを７８％の収率で得た。
【０１７０】
尿素は、４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−１，３，３−トリメチルピペラジン−２−オンと（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンから形成して、ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。
H-1  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm)  10.04  (s,  1H),  8.52  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J=8.0,  2.1  Hz,  1H),  7.71  (d,  J=7.9  Hz,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.48  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  7.18  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J=8.2,  2.1  Hz,  1H),  6.41  (s,  1H),  3.81-3.85  (m,  4H),  3.73-3.75  (m,  6H),  3.47  (t,  J=5.0  Hz,  2H),  3.03  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.75  (s,  6H),  1.31  (s,  9H).
５−（５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
（５−ブロモピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンと類似の方法で、５−ブロモピコリン酸と２−メトキシエタンアミノとカップリングさせて、５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピコリンアミドを得た。４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラａメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンとのスズキカップリングにより、５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピコリンアミドを得た。尿素は、このアニリンと、４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オンとから形成され、５−（５−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミドを得た。
H-1  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm)  9.97  (s,  1H),  8.48  (d,  J=I.4  Hz,  1H),  8.34-  8.38  (m,  2H),  8.18  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J=8.0,  2.1  Hz,  1H),  7.36  (dd,  J=8.2,  2.3  Hz,  1H),  7.30  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  7.17  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.37  (s,  1H),  3.67-3.72  (m,  4H),  3.58  (t,  J=5.1  Hz,  2H),  3.45  (t,  J=4.9  Hz,  2H),  3.38  (s,  3H),  3.01  (s,  3H),  2.16  (s,  3H),  1.69  (s,  6H),  1.29  (s,  9H).  
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（５−メチル−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−ｙｌ）フェニル）尿素の合成
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１．０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）及びチオニルクロリド（１．４ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）との懸濁物を７０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰のチオニルクロリドを窒素流で除去した。トルエン（５ｍＬ）及びエタノール（２．９１ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で１８時間加熱した。過剰のエタノールを減圧で除去した。エチルアセテートを加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。］．有機相を水及び飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。．抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で除去して、１．０７ｇのエチル５−ブロモピコリネートを得た。
【０１７１】
エチル  ５−ブロモピコリネート（１．０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を４．３ｍＬヒドラジン及び４ｍＬエタノールと混合し、９０℃で７０分加熱した。その後、過剰の試薬とエタノールを窒素流で除いた。湿った固体をエーテルで処理し、その後９０：１０のエーテル：ＭｅＯＨで処理して灰緑色の固体を得た。これを真空ポンプを用いて乾燥した。５−ブロモピコリノヒドラジドの収率は０．５３６ｇであった。
【０１７２】
５−ブロモピコリノヒドラジド（０．２ｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）を０．４ｍＬの酢酸及び４．０ｍＬのオキシ塩化リンと混合し、１００℃に１時間、その後１２０℃で１．５時間加熱した。過剰の試薬を窒素気流で除去した。残渣をエチルアセテートで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、混合物がやや塩基性にした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び最後に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で除去して、０．２３６ｇの２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−イキサジアゾールを得た。
【０１７３】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−５−メチル−ｌ，３，４−オキサジアゾール（０．２２２ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．２２６ｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ３ＰＯ４（０．９５７ｍＬ）、及び３．２ｍＬジオキサンと混合した。反応物を窒素でパージして、窒素で満たしたふうせんをつけて試験管に封じ、油浴につけて９５℃、１８時間維持した。反応物を室温まで冷却して、セライト層でろ過して水及びエチルアセテートで洗浄した。相分離した水相をエチルアセテートで抽出した（２Ｘ２５ｍＬ）。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で除去した。粗生成物はカラムクロマトグラフ（１００ｍＬシリカゲル、溶出溶媒１００％エチルアセテート後、９０：１０のエチルアセテート：ＭｅＯＨ）で精製して、０．１４７ｇの４−メチル−３−（６−（５−メチル−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）アニリンを得た。
【０１７４】
ホスゲン（０．１４６ｍＬ，０．２７８ｍｍｏｌ）の１ｍＬＤＣＭ溶液を冷却して０℃とした。４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オン（０．０３０ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＣＭ溶液を、その冷却ホスゲン溶液に、５分以上かけて添加した。氷浴をはずし、２０分後、ＬＣ／ＭＳで反応進行をチェックした。過剰のホスゲン及び溶媒を窒素気流で除去し、残渣を１ｍＬのＤＣＭで処理した。４−メチル−３−（６−（５−メチル−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）アニリン（０．０２４ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０１９ｍＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＣＭと混合し、塩氷浴で冷却した。カルバモイルクロリド溶液をこのアミン溶液に滴下した。反応混合物のＬＣ／ＭＳを２０分後に測定し、反応が完了したことを確認した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧除去した。カラムクロマトグラフ（シリカゲル、溶出溶媒９０：１０エチルアセテート：ヘキサン、その後１００％エチルアセテート）で精製して、痕跡量のアニリンを含む物を得た。この物をＤＣＭに溶解し、２滴の塩化アセチルを加えて、アニリンのアセテートを形成させた。反応を３０分続けた後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で除去した。固体を、カラムクロマトグラフ（シリカゲル、溶出溶媒１００％エチルアセテート）で精製して、０．０１６８ｇのｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（５−メチル−ｌ，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。
H-1  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm)  10.05  (s,  1H),  8.70  (d,  J=1.4  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J=8.2,  2.1  Hz,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.45  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J=8.2,  2.3  Hz,  1H),  7.21  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  6.40  (s,  1H),  3.73  (t,  J=5.0  Hz,  2H),  3.46  (t,  J=5.0  Hz,  2H),  3.02  (s,  3H),  2.67  (s,  3H),  2.22  (s,  3H),  1.72  (s,  6H),  1.31  (s,  9H).
ｌ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素の合成
エチル  ２−シアノ−（ヒドロキシアミノ）アセテート（５．０４８ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９４２ｇ）の１００ｍＬのＥｔＯＡｃ溶液をフラスコにいれて、Ｐａｒｒの攪拌水素添加装置に載せた。雰囲気を数回パージし、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で、室温攪拌した。１６時間後、混合物をセライトで漏ろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。溶媒を減圧下で除去して、エチル  ２−アミノ−２−シアノアセテートを得た。これをバイアル中で、ＤＩＥＡの１００ｍＬのＤＣＭ溶液を混合し、窒素下で０℃に冷却した。塩化ピバロイル（４．７０ｇ，３９ｍｍｏｌ）を加えて、溶液をゆっくりと室温まで戻した。５時間後、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で、ＳＭがないことを確認した。反応溶液をＩＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラム（シリカ、７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、４．２２９ｇ（合計５６％）のエチル  ２−シアノ−２−ピバルアミドアセテートを得た。
【０１７５】
Ｌａｗｓｅｓｓｏｎ試薬（１．１６ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−シアノ−２−ピバルアミドアセテート（１．０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）の１３ｍＬトルエン溶液に加えた。混合物を７０℃で、窒素雰囲気下で２０時間加熱した後、室温に冷却した。生成物をシリカゲルクロマトグラフ(溶出液、３０：７０ＥＡ：Ｈｅｘ)にかけて、０．２４ｇのエチル  ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボキリレートを得た。
【０１７６】
エチル  ５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボキレート（０．２４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジオキサンと混合し、５０％ＮａＯＨ（０．２５２ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）の０．７５ｍＬ水溶液を加えた。混合物を８℃に６．５時間加熱した。反応物をｐＨ５にＩＭのＨＣｌを用いて酸性とし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧で除去して０．１５０ｇの５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボン酸を得た。
【０１７７】
５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ，０．７４９ｍｍｏｌ）の２ｍＬＴＨＦ溶液をトリクロロエチルクロロホーメイト（０．１１３ｍＬ，０．８２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で２．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色固体をヘキサンで処理した。ヘキサンを除去し、固体を真空乾燥して、０．１７０ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸を得た。
【０１７８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸（０．０５ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）の１ｍＬＤＣＭ溶液を冷却して−２５℃とし、そこに５塩化リン（０．０３０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ加えた。反応混合物をすべての固体が溶けるまで攪拌した。ｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オン（０．０２１ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇ塩基（０．０２８ｍＬ，０．１６０ｍｍｏｌ）の１ｍＬＤＣＭ混合液を室温で１０分間攪拌し、冷却して０℃とした。その塩基溶液をさきほどの酸塩化物に２分以上かけて添加した。５分後、反応を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＤＣＭで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ（溶出溶媒、５０：５０のＥＡ：Ｈｅｘ）にかけて、０．０３２ｇの２，２，２−トリクロロエチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チアゾール−５−イルカーバメートを得た。
【０１７９】
４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）アニリン（０．０１９ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（０．００３ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を０℃で１０分間攪拌した。２，２，２−トリクロロエチル  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チアゾール−５−イルカーバメート（０．０３２ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬのＤＭＦに混合し、ヒートガンで物が完全に溶けるまで加熱した。チアゾール溶液をこのアミン混合物に加え、反応物をシールド管に入れ、９０℃で１５分維持した。反応物を冷却した後、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で逆抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧で除去した。調製用ＴＬＣ（担体シリカ、溶媒９５：５ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）にかけて生成物を得た。これを最小量のエチルアセテートに溶解し、ヘキサンから沈殿させることを３回行った。１．９ｍｇのｌ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（４−メチル−３−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）尿素を得た。
H-1  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ(ppm)  10.90  (s,  1H),  8.54  (d,  J=I.8  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J=7.9,  2.2  Hz,  1H),  7.44  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.40  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J=8.2,  2.2  Hz,  1H),  7.24  (d,  J=8.1  Hz,  1H),  7.01  (s,  1H),  4.13  (t,  J=4.8  Hz,  2H),  3.75  (t,  J=4.7  Hz,  4H),  3.70  (s,  2H),  3.55  (t,  J=4.8  Hz,  2H),  3.02  (s,  3H),  2.55  (t,  J=4.5  Hz,  4H),  2.22  (s,  3H),  1.76  (s,  6H),  1.37  (s,  9H).  
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−（６−エチルピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）尿素の合成
２Ｌフラスコに、２，５−ジブロモピリジン（６０ｇ，２３５ｍｍｏｌ）及び８００ｍＬのトリエチルアミンを入れた。その溶液に窒素流を３０分通してパージし脱ガスした。反応物に、トリメチルシリルアセチレン（３６ｍＬ，２５５ｍｍｏｌ）を加え、さらにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間攪拌して、発熱が始まった。反応温度が３０℃を超えないように水浴で冷却した。粘度のある反応混合物を２時間攪拌した。ＬＣ分析で反応が完了したことを確認し、反応物を水に投入して、エチルアセテートで抽出した（２ｘ４００ｍＬ）。有機相を合わせて水で洗浄し（３ｘ５００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧で除去した。残渣をシリカゲル（２００ｇ）層に通して精製した。溶出液はヘプタン、さらに５％エチルアセテートのヘプタンを用いた。５−ブロモ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジンが、収率５８ｇ、９７％で得られた。
【０１８０】
フラスコに５−ブロモ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（３０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬエタノールと、固体の水酸化ナトリウム（５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を２時間攪拌し、その後水に投入し、１Ｎの塩酸を用いてｐＨを〜６に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽出し（２ｘ３００ｍＬ）、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。生成物である５−ブロモ−２−エチニルピリジンをさらに精製することなく用いた。収率２０ｇ、９３％。
【０１８１】
５−ブロモ−２−エチニルピリジン（１０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ａｄａｍｓ触媒（ＰｔＯ２，７５％，１ｇ）を加えた。混合物を３ｐｓｉの水素で水素添加し、水素を添加するたびに反応進行をＬＣ及びＨ１−ＮＭＲで連続的にチェックした。〜１０ｐｓｉの水素が消費された後、これらのデータは、臭素還元＜５％で反応が完了したことを示した。触媒をろ過して除き、溶媒を２０℃で減圧下で除去して５−ブロモ−２−エチルピリジンを収率８．７ｇ、８５％で得た。
【０１８２】
１Ｌの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−エチルピリジン（１０ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）及び４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１３．８３ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を入れ、さらに飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）水を加えた。２０分間、窒素気流を混合物に通してパージし脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３６ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流させた。途中粘性を持つようになったが最終的に溶液となった。反応物を、２時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧で除去した。残渣をエチルアセテートと水に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフで精製し（０−１０％エチルアセテート／ヘプタン）、５−（６−エチルピリジン−３−イル）−２−メチルアニリンを、収率６．７ｇ，５８．８％で得た。
【０１８３】
尿素は、５−（６−エチルピリジン−３−イル）−２−メチルアニリンと４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンから形成させた。
【０１８４】
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−（５−エチルピリジン−２−イル）−４−メチルフェニル）尿素の合成
２Ｌ丸底フラスコに、ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン（９９ｍＬ，２４８ｍｍｏｌ）のＥｔ２０（１６８０ｍＬ）溶液を入れて、無色溶液を得た。反応物を冷却して−７８℃とした。ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン（９９ｍＬ，２４８ｍｍｏｌ）を滴下しつつ温度を−７０℃に維持した。反応物を１時間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６．６ｍＬ，４７３ｍｍｏｌ）を−７０℃以下に維持しつつ添加した。反応物をさらに１時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム溶液（２Ｌ）で反応を停止させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフ（溶出液０−３０％エチルアセテート）で精製し、６−ブロモニコチンアルデヒドを、収率１９．７ｇ、４４．８％で得た。
【０１８５】
２Ｌ丸底フラスコに、トリフェニルホスホニウムブロミド（４２．９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を入れ、これを−２０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍのヘキサン（４８．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）溶液を、温度を０℃以下に維持しつつ滴下した。反応物を室温に２０分間加温して戻し、再び０℃に戻した。６−ブロモニコチンアルデヒド（１８．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応物を暖めて室温に戻し一夜攪拌した。反応物を水とジエチルエーテル（ＩＬ）に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を室温で減圧下除去した。生成物である２−ブロモ−５−ビニルピリジンを、バルブーバルブ蒸留（〜６００ｍＴｏｒｒ，８０−１００℃）して、収率１７．２ｇ、９３％で得た。
【０１８６】
２−ブロモ−５−ビニルピリジン（１７．２ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、Ａｄａｍｓ触媒（ＰｔＯ２，７５％，１．４ｇ）を加えた。混合物を３ｐｓｉの水素で水素化した。水素添加ごとに反応を持続的に、ＬＣ及びＨ１−ＮＭＲでチェックした。〜１０ｐｓｉが消費された際、データは臭素の還元＜５％で反応が完了していることを示した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧下で２０℃で除去して、２−ブロモ−５−エチルピリジンを収率１７ｇ，９８％で得た。
【０１８７】
１Ｌ丸底フラスコに、化合物６（１０ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）及び４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキアボロラン−２−イル）アニリン（１３．８３ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を入れ、そこに飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）を加えた。窒素気流を混合物に２０分間通してパージして混合物を脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３６ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流させた。これにより反応物は非常に粘度を有する物となったが最終的には溶液になった。反応物を２時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒ｗｐ減圧で除去した。残渣をエチルアセテートと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。残渣をカラムクロマトグラフ（溶出溶媒、０−１００％エチルアセテート／ヘプタン）で精製し、３−（５−エチルピリジン−２−イル）−４−メチルアニリンを、収率８．７ｇ，７７％で得た。
【０１８８】
尿素は、３−（５−エチルピリジン−２−イル）−４−メチルアニリン及び４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンから形成された。
【０１８９】
たんぱく質キナーゼアッセイ。ｐ３８のたんぱく質キナーゼ活性を、γー[３３Ｐ]ＡＴＰから３３ＰのＧＳＴ−ＡＴＦ−２基質（アミノ酸１９−９６Ｕｐｓｔａｔｅ，ＮＹ  ＵＳＡ）への導入を測定することにより決定した。反応は、１３ｍＭのＭｇＣｌ２、１２％のグリセロール、２％のＤＭＳＯ、２ｍＭのＤＴＴ、２．５Ｃｉのγー[３３Ｐ]ＡＴＰ（１Ｃｉ=３７ＧＢｑ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）、１０μＭのＡＴＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）、及び２μＭのＧＳＴ−ＡＴＦ２を含む最終容積５０μＬの２４ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で行われた。化合物を２ｎＭｐ３８と２０分間３０℃であらかじめインキュベートした。反応は、ＧＳＴ−ＡＴＦ２及びＡＴＰを添加して開始した。３０℃で７０分間インキュベートして、１０μＬの６００ｍＭリン酸を添加して停止させた。リン酸化基質をリン酸セルロース９６穴プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨＮＯＢ  １０）に載せ、１００ｍＭリン酸で洗浄した。これをＢｅｃｋｍｅｎＣｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ６５００液体シンチレーション計数装置で計数した。これらのテストされた化合物は、次のカテゴリーに分類される。すなわち、ＩＣ５０＜０．１０μＭのものはＡに、ＩＣ５０＜１μＭのものはＢに、ＩＣ５０＜１０μＭのものはＣにである。以下の表には活性（Ａｃｔ）として活性が示されている。
【０１９０】
上で説明した又はそれと類似の方法に基づきいくつかの例示された化合物を以下の表に挙げた。ここにはまたいくらかのＮＭＲデータと、タンパク質キナーゼアッセイにおける活性を示している。
【０１９１】
ある場合ＮＭＲデータが、本明細書に基づく適切な形では利用可能でなかった。そのような場合のＭＳデータを以下提供する。
【０１９２】
2012500223.tif 000036
2012500223.tif 000037
2012500223.tif 000038
2012500223.tif 000039
2012500223.tif 000040
2012500223.tif 000041
2012500223.tif 000042
2012500223.tif 000043
2012500223.tif 000044
2012500223.tif 000045
2012500223.tif 000046
2012500223.tif 000047
2012500223.tif 000048
2012500223.tif 000049
2012500223.tif 000050
2012500223.tif 000051
2012500223.tif 000052
2012500223.tif 000053
2012500223.tif 000054
2012500223.tif 000055
2012500223.tif 000056
2012500223.tif 000057
2012500223.tif 000058
2012500223.tif 000059
2012500223.tif 000060
2012500223.tif 000061
2012500223.tif 000062
2012500223.tif 000063
2012500223.tif 000064
2012500223.tif 000065
2012500223.tif 000066
2012500223.tif 000067
2012500223.tif 000068
2012500223.tif 000069
2012500223.tif 000070
2012500223.tif 000071
2012500223.tif 000072
2012500223.tif 000073
2012500223.tif 000074
2012500223.tif 000075
2012500223.tif 000076
2012500223.tif 000077
2012500223.tif 000078
2012500223.tif 000079
2012500223.tif 000080
2012500223.tif 000081
2012500223.tif 000082
2012500223.tif 000083
2012500223.tif 000084
2012500223.tif 000085
2012500223.tif 000086
2012500223.tif 000087
2012500223.tif 000088
2012500223.tif 000089
2012500223.tif 000090
本発明の実施態様の例示的化合物には、限定されるものではないが、次の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、それらのＮオキシド又はＮオキシドの薬学的に許容される塩が含まれる。
2012500223.tif 000091
2012500223.tif 000092
2012500223.tif 000093
2012500223.tif 000094
2012500223.tif 000095
2012500223.tif 000096
2012500223.tif 000097
2012500223.tif 000098
2012500223.tif 000099
2012500223.tif 000100
2012500223.tif 000101
2012500223.tif 000102
2012500223.tif 000103
2012500223.tif 000104
2012500223.tif 000105
2012500223.tif 000106
【国際調査報告】
2012500223.tif 000136
2012500223.tif 000137
2012500223.tif 000138