(57)【要約】本明細書には、アルコキシ−カルボニル−アミノ−アルキニル−アデノシン化合物及びその誘導体並びにＡ２Ａアデニン受容体（ＡＲs）の作動薬であるそれらを含有する医薬組成物が提供される。これらの化合物及び組成物は薬剤として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩：
【化１】
2012532140.tif 000038
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ１〜８アルキル−であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキル−から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｘは、−ＣＨ２ＯＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＳＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲＣ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｄ、及びＣＨ２ＮＲｃＲｄから選択されるか；又はＸは、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択されるか；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環、及びチオモルホリノ環から選択される環を形成し；
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；かつ
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が各々水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣ１アルキルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
前記アルキル基がメチレンである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒｃが水素である、請求項５の化合物。
【請求項７】
ＲｄがＣ１〜８アルキルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
前記アルキルがＣ２アルキルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
前記アルキルがエチルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣ１〜１０アルキルである、請求項８の化合物。
【請求項１１】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
前記アルキルがメチルである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＣ１〜８アルキルである、請求項１１の化合物。
【請求項１４】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
前記Ｃ１アルキルがメチルである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
ＲｄがＣ３〜８シクロアルキルである、請求項６の化合物。
【請求項１７】
前記シクロアルキルがＣ３シクロアルキルである、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
前記シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＣ１〜８アルキルである、請求項１６の化合物。
【請求項２０】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
前記アルキルがメチルである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がＣ３〜８シクロアルキルである、請求項１９の化合物。
【請求項２３】
前記シクロアルキルがＣ３、Ｃ４又はＣ５シクロアルキルである、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
前記Ｃ３シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
前記Ｃ４シクロアルキルがシクロブチルである、請求項２３の化合物。
【請求項２６】
前記Ｃ５シクロアルキルがシクロペンチルである、請求項２３の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４がＣ１〜１０アルキルである、請求項１９の化合物。
【請求項２８】
前記アルキルがＣ１、Ｃ２、Ｃ３又はＣ４アルキルである、請求項２７の化合物。
【請求項２９】
前記Ｃ１アルキルがメチルである、請求項２８の化合物。
【請求項３０】
前記メチルが非置換であるか、又はアリール若しくはシクロアルキルで置換されている、請求項２９の化合物。
【請求項３１】
前記シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
前記アリールがフェニルである、請求項３０の化合物。
【請求項３３】
前記Ｃ２アルキルがエチルである、請求項２８の化合物。
【請求項３４】
前記エチルが非置換であるか、又はアルコキシで置換された、請求項３３の化合物。
【請求項３５】
前記アルコキシがメトキシである、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
前記Ｃ３アルキルがｎ−プロピル又はイソプロピルである、請求項２８の化合物。
【請求項３７】
前記ｎ−プロピルが非置換であるか、又はアルコキシで置換された、請求項３６の化合物。
【請求項３８】
前記アルコキシがメトキシ又はエトキシである、請求項３７の化合物。
【請求項３９】
前記Ｃ４アルキルがイソブチルである、請求項２８の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ1〜８アルキル−である、請求項１９の化合物。
【請求項４１】
前記シクロアルキルがＣ３シクロアルキルであり、前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項４０の化合物。
【請求項４２】
前記シクロアルキルがシクロプロピルであり、前記アルキルがメチルである、請求項４０の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ1〜８アルキル−である、請求項１９の化合物。
【請求項４４】
前記アリールがＣ６アリールであり、前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項４３の化合物。
【請求項４５】
前記アリールがフェニルであり、前記アルキルがメチルである、請求項４４の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４がＣ1〜１０アルキルである、請求項１６の化合物。
【請求項４７】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項４６の化合物。
【請求項４８】
前記Ｃ１アルキルがメチルである、請求項４７の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５がＣ６〜１０アリールである、請求項４６の化合物。
【請求項５０】
前記アリールがフェニルである、請求項４９の化合物。
【請求項５１】
前記フェニルが非置換であるか、又はハロゲン置換のフェニルである、請求項５０の化合物。
【請求項５２】
前記ハロゲン置換フェニルが４−フルオロフェニルである、請求項５１の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５が−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａである、請求項４６の化合物。
【請求項５４】
前記アルキルがＣ２アルキルである、請求項５３の化合物。
【請求項５５】
前記アルキルがエチルである、請求項５４の化合物。
【請求項５６】
Ｒａが（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ1〜８アルキル−である、請求項５３の化合物。
【請求項５７】
前記アリールがＣ６アリールで、前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項５３の化合物。
【請求項５８】
前記Ｃ６アリールがフェニルで、前記アルキルがメチルである、請求項５７の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、
【化２】
2012532140.tif 000039
【化３】
2012532140.tif 000040
【化４】
2012532140.tif 000041
又は、それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
式Ｉａの前記化合物が式１の化合物：
【化５】
2012532140.tif 000042
［式中、
Ｒ６は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素原子、又はアルキルであり；
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、非置換フェニルであるか、又は少なくとも、ハロゲン原子、又は−Ｇ−Ｏ−Ｒ９で置換されたフェニルであり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、（シクロアルキル）アルキル、又は（フェニル）アルキルであり；
Ｇは、アルキレンである］、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項６１】
Ｒ６がシクロアルキルである、請求項６０の化合物。
【請求項６２】
前記シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項６１の化合物。
【請求項６３】
Ｒ７がアルキルである、請求項６１の化合物。
【請求項６４】
前記アルキルがメチルである、請求項６３の化合物。
【請求項６５】
Ｒ８がアルキルである、請求項６３の化合物。
【請求項６６】
前記アルキルがメチルである、請求項６５の化合物。
【請求項６７】
式Ｉｂの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩：
【化６】
2012532140.tif 000043
［式中、
Ｒ１′及びＲ２′は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒ３′は、−Ｃ１〜８アルキル−であり；
Ｒ４′及びＲ４″は、独立して、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ′、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒ５′は、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−，Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ′及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｘ′は、−ＣＨ２ＯＲｃ′、−ＯＣＯ２Ｒｃ′、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ′Ｒｄ′、−ＣＨ２ＳＲｃ′、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ′、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ′、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ′Ｒｄ′、及び−ＣＨ２ＮＲｃ′Ｒｄ′から選択されるか；又は、Ｘ′は、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
Ｒａ′及びＲｂ′は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択されるか；又は、Ｒａ′及びＲｂ′は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環、及びチオモルホリノ環から選択される環を形成し；
Ｒｃ′は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；、
Ｒｄ′は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択される］。
【請求項６８】
Ｒ１′及びＲ２′が各々水素である、請求項６７の化合物。
【請求項６９】
Ｘ′がＣ３〜８シクロアルキルである、請求項６８の化合物。
【請求項７０】
前記シクロアルキルがシクロプロピルである、請求項６９の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３′がＣ１アルキルである、請求項６９の化合物。
【請求項７２】
Ｒ４″が水素である、請求項７１の化合物。
【請求項７３】
Ｒ４′がＣ１〜１０アルキルである、請求項７２の化合物。
【請求項７４】
前記アルキルがＣ１又はＣ２アルキルである、請求項７３の化合物。
【請求項７５】
前記Ｃ１アルキルがメチルである、請求項７４の化合物。
【請求項７６】
前記Ｃ２アルキルがエチルである、請求項７４の化合物。
【請求項７７】
Ｒ５′がＣ１〜８アルキルである、請求項７３の化合物。
【請求項７８】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項７７の化合物。
【請求項７９】
前記アルキルがメチルである、請求項７８の化合物。
【請求項８０】
前記アルキルがＣ２アルキルである、請求項７８の化合物。
【請求項８１】
前記アルキルが所望によりアルコキシで置換されたエチルである、請求項８０の化合物。
【請求項８２】
前記アルコキシがベンジルオキシである、請求項８１の化合物。
【請求項８３】
Ｒ５′がＣ６〜１０アリールである、請求項７３の化合物。
【請求項８４】
前記アリールがフェニルである、請求項８３の化合物。
【請求項８５】
Ｒ５′が−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ′である、請求項７３の化合物。
【請求項８６】
前記アルキルはＣ２である、請求項８５の化合物。
【請求項８７】
前記Ｃ２アルキルがエチルである、請求項８６の化合物。
【請求項８８】
Ｒａ′が（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−である、請求項８５の化合物。
【請求項８９】
前記アリールがフェニルである、請求項８６の化合物。
【請求項９０】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項８８の化合物。
【請求項９１】
Ｒ４′が（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−である、請求項７２の化合物。
【請求項９２】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項９１の化合物。
【請求項９３】
前記シクロアルキルがＣ３シクロアルキルである、請求項９２の化合物。
【請求項９４】
Ｒ５′がＣ１〜１０アルキルである、請求項９１の化合物。
【請求項９５】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項９４の化合物。
【請求項９６】
Ｒ４′がＣ３〜８シクロアルキルである、請求項７２の化合物。
【請求項９７】
前記シクロアルキルがＣ３、Ｃ４又はＣ５シクロアルキルである、請求項９６の化合物。
【請求項９８】
Ｒ５′がＣ１〜１０アルキルである、請求項９６の化合物。
【請求項９９】
前記アルキルがＣ１アルキルである、請求項９８の化合物。
【請求項１００】
前記化合物が、
【化７】
2012532140.tif 000044
【化８】
2012532140.tif 000045
又は、薬学的に許容される担体から選択される、請求項６８〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
請求項１〜１００のいずれか一項の化合物の有効量及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０２】
前記有効量が対象のアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療するのに有効である、請求項１０１の医薬組成物。
【請求項１０３】
眼に送達するために製剤化された、請求項１０１又は請求項１０２の組成物。
【請求項１０４】
対象におけるアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療する方法であって、式Ｉａの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療するのに有効な量を対象に投与することを含む方法：
【化９】
2012532140.tif 000046
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ１〜８アルキル−であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキル−から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｘは、−ＣＨ２ＯＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＳＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲＣ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｄ、及びＣＨ２ＮＲｃＲｄから選択されるか；又はＸは、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環、及びチオモルホリノ環から選択される環を形成し；
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；かつ
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択される］。
【請求項１０５】
対象におけるアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療する方法であって、式Ｉｂの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療するのに有効な量を対象に投与することを含む方法：
【化１０】
2012532140.tif 000047
［式中、
Ｒ１′及びＲ２′は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒ３′は、−Ｃ１〜８アルキル−であり；
Ｒ４′及びＲ４″は、独立して、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ′、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキルから選択され；
Ｒ５′は、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−，Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｘ′は、−ＣＨ２ＯＲｃ′、−ＯＣＯ２Ｒｃ′、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ′Ｒｄ′、−ＣＨ２ＳＲｃ′、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ′、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ′、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ′Ｒｄ′、及び−ＣＨ２ＮＲｃ′Ｒｄ′から選択されるか；又は、Ｘ′は、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
Ｒａ′及びＲｂ′は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；又は、Ｒａ′及びＲｂ′は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環、及びチオモルホリノ環から選択される環を形成し；
Ｒｃ′は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒｄ′は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択される］。
【請求項１０６】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、自己免疫刺激、炎症、アレルギー疾患、皮膚疾患、感染性疾患、消耗性疾患、臓器移植、組織若しくは細胞移植、開放創、薬物療法による副作用、心血管疾患、虚血再灌流損傷、透析、痛風、化学的外傷、熱傷、糖尿病性腎症、鎌状赤血球症、蹄葉炎、馬蹄炎（founders' disease）、緑内障、及び高眼圧症から選択される、請求項１０４又は請求項１０５の方法。
【請求項１０７】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が緑内障又は高眼圧症である、請求項１０６の方法。
【請求項１０８】
対象の緑内障を治療する方法であって、前記対象に、前記緑内障を治療するのに有効な量の、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上、又は表２の１つ以上の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０９】
対象の高眼圧症を治療する方法であって、前記対象に、前記高眼圧症を治療するのに有効な量の、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上、又は表２の１つ以上の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１０】
対象の眼圧を下げる方法であって、前記対象に、前記眼圧を下げるのに有効な量の、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上、又は表２の１つ以上の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２００９年６月３０日出願の米国仮出願第６１／２２１，６９２号による優先権を主張し、その全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の権利の表明
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）からの米国助成金番号1 R 41 AI 071496-01の下で米国政府支援の補助によりなされた。米国政府は、本発明に対して一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンＡ２Ａ受容体（ＡＤＯＲＡ２Ａとしても知られている）は、７つの膜貫通αヘリックスを持つＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。この受容体はアデニル酸シクラーゼを活性化するＧタンパク質によって仲介され、大脳基底核、血管及び血小板に豊富に存在し、また、カフェインの主要な標的である。Ａ２Ａ受容体は冠状動脈を血管拡張して心筋血流量を調節する作用を担うが、血管拡張は心筋への血流を増加させる一方で低血圧をもたらす可能性がある。Ａ２Ａ受容体は脳でも発現し、そこでグルタミン酸とドーパミン放出の調節に重要な役割を果たしている。Ａ２Ａ受容体は、抗炎症薬として探索された作動薬及びパーキンソン病等の神経変性障害に有用な拮抗薬と共に、末梢神経系及び中枢神経系の両方でシグナルを出す。
【０００４】
放射性リガンド結合アッセイ及び生理学的応答に基づいて、Ａ２Ａアデノシン受容体（ＡＲ）の作動薬としての益々強力な及び／又は選択的な化合物の開発が進められてきた。例えば、米国特許第６，２３２，２９７号及び７，２１４，６６５号、並びに米国特許出願公開第２００６／００４０８８号、第２００６／０２１７３４３号、第２００６／００４０８８９号及び第２００７／０２７０３７３号の全てに、以下の一般式を有する化合物が記載されている：
【０００５】
【化１】
2012532140.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒは、環を含有する］。これらの化合物は、Ａ２Ａ作動薬であると報告されている。
米国特許第６，９１４，０５３号には次式の化合物が記載されている
【０００７】
【化２】
2012532140.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｅは、様々な直鎖状及び環状の基であることができ、Ｒ″は、アルコキシ又はシクロアルコキシ基である］。そこに記載されている化合物はＡ３作動薬であるといわれている。
【０００９】
米国特許出願公開第２００６−０１００１６９号、国際出願公開第ＷＯ２００６／０１５３５７号及びＷＯ２００６／１０１９２０号、並びに、Neuroscience, 141, 2029-2039 (2006)には、化合物４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（これは、アデノシン誘導体である）が開示されており、この化合物が抗炎症剤、冠状動脈の血管拡張薬、及び神経保護剤等として有用であることが示唆されている。
【００１０】
国際出願公開第ＷＯ０３／０２９２６４号及びNeuroscience, 141, 2029-2039 (2006)には、化合物４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル及び４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル（これらは共にアデノシン誘導体である）が開示されており、また日本特許出願公表番号第２００２−５３６３００号には、化合物４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−シクロヘキサン−ｌ−カルボン酸メチルエステル（これは、アデノシン誘導体である）が開示されている。更に、これらの文献には、これらの化合物が抗炎症剤として有用であることが示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記のようにアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の開発が益々進んでいるにも関わらず、ただ一つ、リガデノソン（regadenoson）のみが、冠血管拡張薬として米国で使用が承認されている。これらの化合物の投与に関連する典型的な問題としては、アデノシン受容体の広い分布に起因する副作用、低い脳浸透性（中枢神経系疾患を標的にするために重要である）、化合物の短い半減期、又は効果の欠如（これは、場合によっては、受容体脱感作又は標的組織での受容体の低密度に起因する可能性がある）が挙げられる。したがって、新規の改善治療薬を開発するためには更なるＡ２Ａ受容体作動薬を合成して試験することを継続することが重要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、一態様では、本発明は、少なくとも部分的に、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上のうちの化合物）及びその誘導体、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、また、少なくとも部分的に、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
更に別の態様では、本発明は、また、少なくとも部分的に、Ａ２Ａ受容体が関与している哺乳類における病態又は病的症状（例えば、緑内障や高眼圧等のＡ２Ａ受容体関連疾患）を治療する方法を提供し、受容体の活性化作用(agonism)は、対象にアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することによって治療上の利益を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、少なくとも部分的に、対象にアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）又はその薬学的に許容される塩の有効量を対象に投与することによって対象のアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療又は阻止する方法を提供する。
【００１６】
また、薬物療法で使用されるアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）も提供する。
また、本明細書はＡ２Ａ受容体が関与している哺乳類における病態又は病的症状（例えば、緑内障や高眼圧等のアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患）を治療するための薬剤の製造のためのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）の使用が提供され、受容体のアゴニズムが治療上の利益を提供する。
【００１７】
本発明のこれら及び他の側面は、本明細書に記載のアデノシン化合物及びその誘導体の発見に鑑みてなされている。
本願に記載の全ての態様は、本発明の様々な側面、又は別の項で具体的に記述されている態様を含む適用が可能である他のいかなる態様とも併用可能であると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
特許請求の範囲を含む本出願に使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、別途明記しない限り、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」を意味するものとする。
１．方法
一態様では、本明細書はＡ２Ａアデノシン受容体の活性が関与（例えば、緑内障や高眼圧等のアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患）し、これらの受容体の活性化作用が望まれる哺乳類の病気及び／又は疾患を治療する治療方法であって、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の治療上有効な量を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含む治療方法を提供する。
【００１９】
用語「アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬」は、本明細書に記載の結合アッセイで測定されるＫｉが１μＭ未満のアデノシンＡ２Ａ受容体を活性化する化合物を含む（実施例ＩＩ参照）。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬はまた、他のアデノシン受容体亜型（例えば、Ａ１、Ａ２Ｂ、及びＡ３）との交差反応性を有する可能性がある。一態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、Ａ２Ａ受容体に対して選択性（例えば、別のアデノシン受容体亜型に対しての割合は、少なくとも１０：１、５０：１、又は１００：１）を有する、あるいは、Ａ２Ａ受容体とほぼ同等の親和性を有する他の受容体を活性化若しくは無効化する可能性がある。他の態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物である。
【００２０】
別の態様では、本明細書は薬物療法に用いられるアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）を提供する。
【００２１】
別の態様では、本明細書は緑内障又は高眼圧等のアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療するための薬剤の製造のためにアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）の使用を提供する。
【００２２】
いくつかの態様では、本明細書は対象にアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することにより対象のアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療する方法を提供する。
【００２３】
用語「治療（する）」は、対象のアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療を含み、（ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を対象が発症しないようにすること、（ｂ）アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を阻止すること（例えば、その進行を停止する）、及び／又は（ｃ）アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を緩和すること（例えば、所望の終点に到達するまでアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の退縮を起こさせる）を含む。治療はまた、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の改善（例えば、苦痛や不快症状の軽減）を含むが、このような改善は病気（例えば、原因、伝染、発現他）に直接的に作用してもよく、またしなくてもよい。
【００２４】
用語「治療有効量」は、単独又は別の治療薬と組み合わせて投与する場合に、対象のアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患を治療、阻止又は改善するのに有効なアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の量を含む。用語「治療有効量」はまた、所望の適応症を治療するのに有効である特許請求に記載されている化合物の組み合わせの量も含む。化合物の組み合わせは相乗的組み合わせの可能性がある。例えば、ChouとTalalayのAdv.Enzyme Regul.1984,22:27-55に記載されているように、相乗効果は、併用して投与された場合の化合物の効果が、単一薬剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は化合物の準最適濃度において最も明瞭に示される。相乗効果としては、個別の成分と比較して組み合せが、細胞毒性がより低い、効果が増大する、あるいは有益な別の効果が現れるという点が挙げられる。
【００２５】
用語「対象」は、通常は医療を受ける１種以上の温血動物（例えば、哺乳類）を含む。対象の例としては、制限されないが、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、及びヒトが挙げられる。一態様では、対象は危険な状態、即ちアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患にかかりやすい体質である。別の一態様では、対象はアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患にかかっている。
【００２６】
用語「アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患」は、直接的又は間接的にアデノシンＡ２Ａ受容体経路に関与している疾患や障害を含む。理論に縛られるものではないが、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の投与は、受容体に作動薬を結合させることにより、アデノシンＡ２Ａ受容体の生物学的活性を上方制御し、それにより、受容体を活性化させ、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性に関連する下流の生物学的経路を誘発する。したがって、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患は、アデノシンＡ２Ａ受容体の不活性化若しくは下方制御、又はアデノシンＡ２Ａ受容体と関連する生物学的経路の不活性化若しくは下方制御と直接関連する疾患及び障害を含む。アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の例としては、炎症性の障害及び組織活性、鎌状赤血球症、敗血症、敗血症性ショック、髄膜炎、腹膜炎、関節炎、溶血性尿毒症症候群、緑内障及び高眼圧症が挙げられる。
【００２７】
別の態様では、本明細書はアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）、又はその立体異性体又は薬学的に許容される塩の治療有効量を、それらを必要とする対象に投与することによって対象の緑内障や高眼圧を阻害又は治療する方法を提供する。
【００２８】
用語「緑内障」は、視覚情報を目から脳に運ぶ神経である視神経に障害をもたらす眼疾患の群を含む。その眼疾患は様々な要因により眼内圧上昇を示し、失明に繋がる危険性を伴う難病性の眼疾患である。緑内障の発症率は年齢と共に増加し、視神経損傷の進行も年齢と共に加速することが知られている。多くの場合、視神経への損傷は、眼圧（ＩＯＰ）と呼ばれる眼の圧力の増加に起因するものである。緑内障としては、周辺視野の段階的な喪失（トンネルビジョン）等の症状を含む開放隅角緑内障、一方の目の突然の激しい痛み、視力の低下や濁り、嘔気嘔吐、明かりの周囲の虹のような後光、充血した及び／又は腫れた目等の症状を含む閉塞隅角緑内障、及び目の前の曇り、片目又は両目の拡大、充血した目及び光に対する過敏症等の通常子供が生まれて数カ月で気が付く症状を含む先天性緑内障が挙げられる。
【００２９】
用語「高眼圧症」は、視神経の損傷又は視野欠損がない状態で眼圧が正常よりも高い疾患を指す。当業者であれば、正常な眼圧は、約１０ｍｍＨｇと約２０ｍｍＨｇの間にあり、眼圧の平均値は約１５．５ｍｍＨｇで、変動幅が約２．７５ｍｍＨｇであることは理解できる。用語「眼圧」は、眼内部の房水の流体圧力を指す。
【００３０】
更に別の態様では、本明細書は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）の有効量を、対象に投与することを含む対象の眼圧を下げる方法を提供する。用語「高眼圧症を縮小する」は、高眼圧症の低減及び／又は完全な除去を含む。一態様では、眼圧は、治療前の眼圧と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約６０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は約１００％低下する。
【００３１】
一態様では、炎症性の組織活性、障害あるいは疾患は、（ａ）病理学的薬剤、（ｂ）物理的、化学的又は熱的外傷、又は（ｃ）臓器、組織若しくは細胞移植等の医療処置の外傷；血管形成術（ＰＣＴＡ）；虚血／再灌流後の炎症；又は移植に起因する可能性がある。更に別の態様では、炎症性障害としては、アレルゲン誘発性の炎症、虚血再灌流損傷、敗血症及び自己免疫疾患が挙げられる。理論に縛られるものではないが、ストレスを受けた又は損傷を受けた組織は、Ａ２Ａアデノシン受容体に結合し、血小板、白血球及び内皮細胞の活性化を抑えることによって破壊的になりうる炎症カスケードをブロックする内因性アデノシンを放出する。これらの組織では、アデノシンは、接着分子の発及び前炎症性メディエーター（例えば、活性酸素種、エラスターゼ及び腫瘍壊死因子-α）の放出を削減することによって作用する。
【００３２】
炎症性の組織活性又は炎症性障害の更なる例としては、（ａ）紅斑性狼瘡、多発性硬化症、子宮内膜症起因の不妊症、糖尿病に繋がる膵島の破壊と下腿潰瘍を含む糖尿病の炎症性結果とを含むＩ型真性糖尿病、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨粗しょう症及び慢性関節リウマチ等の自己免疫刺激（自己免疫疾患）；（ｂ）喘息、花粉症、鼻炎、ツタウルシ、春季結膜炎及び他の好酸球によって媒介される病気等のアレルギー疾患；（ｃ）乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、開放創の治癒、蜂巣炎等の皮膚疾患；（ｄ）敗血症、敗血症性ショック、脳炎、感染性関節炎、エンドトキシンショック、グラム陰性ショック、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応、炭疽菌、ペスト、野兎病、エボラ、帯状疱疹、毒素性ショック、脳マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ライム病、ＨＩＶ感染、（ＴＮＦα増強ＨＩＶ複製、逆転写酵素阻害活性のＴＮＦα阻害）を含む感染性疾患；（ｅ）消耗性疾患：癌とＨＩＶに起因する悪液質；（ｆ）移植片拒絶、及び移植片対宿主疾患を含む臓器、組織移植又は細胞移植（例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵島）；（ｇ）アムホテリシンＢ治療による副作用、インターロイキン２治療等の免疫抑制療法による副作用、ＯＫＴ３治療、コントラスト染料、抗生物質の副作用、ＧＭ−ＣＳＦ治療の副作用、シクロポリン治療の副作用、アミノグリコシド治療、免疫抑制に起因する口内炎及び粘膜炎の副作用を含む、薬物療法による副作用；（ｈ）虚血、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、血管形成術後の再狭窄、炎症性大動脈瘤、脈管炎、脳卒中、脊髄損傷、鬱血性心不全、出血性ショック、虚血／再灌流損傷、くも膜下出血の後の血管攣縮、脳血管発作の後の血管攣縮、胸膜炎、心膜炎、及び糖尿病の心血管合併症等の、炎症反応が誘導するか又は悪化させる循環疾患を含む心血管疾患；（ｉ）腹膜透析による心膜炎を含む透析；（ｊ）痛風；及び（ｋ）火傷、酸、アルカリ等による化学的又は熱的外傷に起因する炎症が挙げられる。
【００３３】
更なる疾患としては、例えば、蹄葉炎や馬蹄炎（founders' disease）等のウマの疾患が挙げられる。
別の態様では、本明細書は、少なくとも１つのアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）を、少なくとも１つの他の抗炎症化合物（例えば、ＩＶ型ＰＤＥ阻害剤）と組み合わせて投与することを含む炎症性障害、組織活性又は疾患を治療する方法を提供する。
【００３４】
別の態様では、本明細書は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象の髄腔内に投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法を提供する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、抗病原体（例えば、抗生物質、抗真菌剤、又は抗ウイルス剤）の治療有効量を、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬と組み合わせて投与することを含む生物学的疾患を治療する方法を提供する。抗病原体が知られていない場合は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を、抗生物質耐性菌又は特定のウイルス（例えば、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、インフルエンザ、又はエボラを引き起こすウイルス）が感染している時に発生する可能性のある炎症を軽減するために単独で使用することができる。この方法は更にＩＶ型ＰＤＥ阻害剤の投与を含んでいてもよい。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、炭疽、野兎病、大腸菌、ライム病、及びペスト等の生物テロ兵器の治療で、抗生物質と共に投与する場合、敗血症、例えば、ヒト尿毒症症候群によって引き起こされる炎症等の疾患の治療のための補助療法を提供することができる。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、本明細書に記載された化合物と組み合わせて抗病原性薬剤を投与することを含む、致死病原性感染症（例えば、細菌性の、真菌性の、又はウイルス性の）（例えば、炭疽、野兎病、大腸菌、及びペスト）を治療する補助療法を提供することができる。また、酵母感染症及び真菌感染症も抗酵母剤又は抗真菌剤の有無にかかわらず含まれる。
【００３６】
一態様では、本明細書は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性が関与し、そのような受容体活性作用が望まれている対象の病態又は病的症状（例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患）を治療する方法であって、有効量のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
一態様では、病態又は病的症状は、自己免疫刺激、炎症、アレルギー疾患、皮膚病、感染症、消耗性疾患、臓器移植、組織又は細胞移植、開放創、薬物療法による副作用、心血管疾患、虚血再灌流損傷、透析、痛風、化学的外傷、熱傷、糖尿病性腎症、鎌状赤血球症、蹄葉炎、馬蹄炎、緑内障、及び高眼圧症により引き起こされる。
【００３８】
別の態様では、本明細書は、対象の心筋灌流の異常を診断する方法であって、（ａ）アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）を前記対象に非経口投与すること、及び（ｂ）冠状動脈狭窄の存在の検出、冠状動脈狭窄の重症度の評価、あるいはその両方を行う技術を前記対象に対して実施することを含む方法を提供する。
【００３９】
本明細書において提供される化合物は、例えば、冠状動脈疾患の程度を診断し評価するための臨床灌流イメージング技術で使用できる薬理学的血管拡張剤として使用できる。イメージング技術としては、平面又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（single photon emission computed tomography＝ＳＰＥＣＴ）、γカメラシンチグラフィ、陽電子放射断層撮影（positron emission tomography=ＰＥＴ）、核磁気共鳴（nuclear magnetic resonance＝ＮＭＲ）イメージング、磁気共鳴映像法（magnetic resonance imaging＝ＭＲＩ）、灌流コントラスト心エコー法、デジタル減算血管撮影（digital subtraction angiography＝ＤＳＡ）、及び超高速Ｘ線コンピュータ断層撮影（ultrafast X-ray computed tomography＝ＣＩＮＥ ＣＴ）が挙げられる。
【００４０】
本明細書において提供される化合物及び組成物は、薬理学的ストレッサーとして投与でき、心筋梗塞、冠状動脈、及び／又は心室灌流の各状況を測定するためにいくつかの非侵襲的な診断手順のいずれかと組み合わせて使用することができる。したがって、本明細書は、ヒト等の対象の灌流画像検査方法であって、（１）ある量のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）を前記対象に投与すること、及び（２）異常の有無を検出及び／又は判断する技術を対象に対して実施することを含む方法を提供する。測定可能な側面としては、ヒトの冠状動脈の狭窄、心筋の機能障害（例えば、心筋虚血、冠状動脈疾患、心室機能不全、及び無病冠血管及び／又は狭窄冠状血管を通る血流の違い）、心筋の収縮機能不全、局所壁運動異常の存在、狭窄冠状血管の機能的意義、冠状動脈疾患、虚血性心室機能不全、及び冠状動脈の血管拡張容量（予備容量）が挙げられる。放射性医薬品は、診断の方法で通常に使用される。放射性医薬品は、例えば、タリウム−２０１、テクネチウム−９９ｍ、窒素−１３、ルビジウム−８２、ヨウ素−１２３及び酸素−１５からなる群から選ばれる放射性核種を含んでもよい。
【００４１】
通常提供される診断方法は、冠状動脈拡張（約０．２５〜５００、又は１〜２５０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を提供するために有効な用量で静脈内注入によって１種以上のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）を投与することを包含する。しかし、侵襲的設定におけるその使用は０．５〜５０ｍｃｇのボーラス用量での薬物の冠内投与を包含してもよい。
【００４２】
２．化合物
一態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体は、式Ｉａの化合物：
【００４３】
【化３】
2012532140.tif 000004
【００４４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ１〜８アルキル−であり；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１−８アルキル−から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｘは、−ＣＨ２ＯＲｃ、−ＯＣＯ２Ｒｃ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＨ２ＳＲｃ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲＣ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃＲｄ、及びＣＨ２ＮＲｃＲｄから選択され；又はＸは、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環、及びチオモルホリノ環から選択される環を形成し；
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；かつ
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選ばれる］；及びその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩である。
【００４５】
一態様では、Ｒ１又はＲ２がＨではない場合、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル基、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される０〜３つの基で置換されている。
【００４６】
別の態様では、Ｒ３はＣ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜８の環状アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される０〜２つの基で置換されている。
【００４７】
一態様では、Ｒ３は、Ｏ及びＮＲａから選択される０〜１の基によって割り込まれている。
更に、別の態様では、Ｒ４が水素ではない場合、Ｒ４は、０〜２つのＲ４ａで置換されており、Ｒ４ａは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒａ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００４８】
更なる態様では、Ｒ５は、０〜３のＲ５ａで置換されており、ここで、各Ｒ５ａは独立してＣ１〜８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−、及びｐは独立して０、１及び２から選択される。
【００４９】
一態様では、Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）であり、所望により、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜８環状アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１−８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択される０〜５つのＲ５ａ基で置換されていてもよく、ｐは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００５０】
更なる別の態様では、Ｒ５の各々のアルキルは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、及びＮＲ３から選択される０〜２つの基によって割り込まれる。
別の態様では、Ｘは、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり、所望により、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル、（Ｃ３〜８シクロアルケニル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択される０〜２つの基で置換されていてもよく、各々のアルキル基又はアルケニル基は、所望により、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒａ）から選択される０〜２つの基によって割り込まれていてもよい。
【００５１】
別の態様では、本明細書は、式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル−から選択され；
Ｒ３は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣ１〜２アルキル、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される０〜１つの基で置換された−Ｃ１〜４アルキル−であってもよく； 
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル−ＯＲａ、−Ｃ２〜４アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ５〜６ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜６ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル−から選択され、Ｒ４基は、Ｒ４が水素でない場合には、所望により、０〜２つのＲ４ａで置換されていてもよく；かつ
Ｒ４ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒａ、及びＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００５２】
別の態様では、本明細書は、式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ；
Ｒ３は、−ＣＨ２−；及び
Ｒ４は、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
【００５３】
別の態様では、本明細書は、式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の化合物を提供し、式中、
Ｘは−ＣＨ２ＯＲｃ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選ばれ；又はＸはＣ５〜６ヘテロアリールであり、所望により、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）ＣＨ２−、フェニル、及びベンジルから選択される０〜１つの基で置換されていてもよく；Ｒｃは、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択され；かつ
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００５４】
別の態様では、本明細書は、式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｘは、−ＣＨ２ＯＲｃ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され；
Ｒｃは、メチル、エチル、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択され；かつ
Ｒｄは、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
【００５５】
別の態様では、本明細書は、式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の化合物を提供し、式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル−から選択され、各々のＲ５基は、所望により、０〜２つのＲ５ａで置換されていてもよく、Ｒ５の各々のアルキルは、所望により、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、及びＮＲａから選択される０〜２つの基により割り込まれていてもよく、
Ｒ５ａは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ５〜６複素環、（Ｃ５〜６複素環）Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ５〜６ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜６ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル−から選択され；
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ５〜６ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜６ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル−から選択されるか；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノの環から選択される環を形成する。
【００５６】
別の態様では、本明細書は、式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の化合物を提供し、式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ５〜６複素環、（Ｃ５〜６複素環）Ｃ１〜６アルキル−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ５〜６ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ、及び（Ｃ５〜６ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各Ｒ基は、所望により、０〜２つのＲ５ａで置換されていてもよく、Ｒ５の各々のアルキルは、所望により、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、及びＮＲａから選択される０〜２つの基により割り込まれていてもよく；
Ｒ５ａは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）ＣＨ２−、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒａ及びＲｂは、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）ＣＨ２−、フェニル、及びベンジルから選択されるか；又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、及びモルホリノの環から選択される環を形成する。
【００５７】
一態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々、水素であり、Ｒ３は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；Ｒｃは、水素であり；Ｒｄは、Ｃ１〜８アルキルで、例えば、Ｃ２アルキル（例えば、エチル）であり；Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキルで、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキルで、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）である。
【００５８】
別の態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々、水素であり、Ｒ３は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）であり；Ｘは、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；Ｒｃは、水素であり；Ｒｄは、Ｃ３〜８シクロアルキルで、例えば、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキルで、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ４はＣ３〜８シクロアルキルで，例えば、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ４シクロアルキル（例えば、シクロブチル）若しくはＣ５シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）であり；かつ、Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキルで、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、所望により、例えば、フェニル等のアリール、又はシクロプロピル等のシクロアルキルで置換された置換メチル）、Ｃ２アルキル（例えば、所望により、メトキシ等のアルコキシで置換された置換エチル）、Ｃ３アルキル（例えば、所望により、例えば、メトキシ若しくはエトキシ等のアルコキシで置換された置換ｎ−プロピル又はイソプロピル）、又はＣ４アルキル（例えば、イソブチル）である。
【００５９】
別の態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々、水素であり；Ｒ３は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；Ｒｃは、水素であり；Ｒｄは、Ｃ３〜８シクロアルキル、例えば、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）；Ｒ４は、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−であり、前記シクロアルキルは、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、前記アルキルは、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）である。
【００６０】
別の態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々、水素であり；Ｒ３は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；Ｒｃは、水素であり；Ｒｄは、Ｃ３〜８シクロアルキル、例えば、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキル、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）；Ｒ４は、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−であり、前記アリールは、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）であり、前記アルキルは、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）である。
【００６１】
別の態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々、水素であり；Ｒ３は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；Ｒｃは、水素であり；Ｒｄは、Ｃ３〜８シクロアルキル、例えば、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ５は、Ｃ６〜１０は、アリール、例えば、置換されていてもよいフェニル（例えば、４−フルオロフェニル等のハロゲン置換フェニル）である。
【００６２】
別の態様では、Ｒ１及びＲ２は、各々、水素であり；Ｒ３は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；Ｒｃは、水素であり；Ｒｄは、Ｃ３〜８シクロアルキル、例えば、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ４は、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ５は、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａで、前記アルキルは、Ｃ２アルキル（例えば、エチル）であり、Ｒａは、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−で、前記アリールは、Ｃ６アリール（例えば、フェニル）であり、前記アルキルは、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）である。
【００６３】
一態様では、式Ｉａの化合物は、式Ｉの化合物である：
【００６４】
【化４】
2012532140.tif 000005
【００６５】
［式中、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基であり；
Ｒ７は、水素原子、シクロアルキル基、又はアルキル基であり；
Ｒ８は、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、又は少なくとも、ハロゲン原子又は−Ｇ−Ｏ−Ｒ９で置換されたフェニル基を表し；
Ｒ９は、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、又は（シクロアルキル）アルキル基、又は（フェニル）アルキル基を表し；
Ｇは、アルキレン基、及びその薬学的に許容される塩を表す。
【００６６】
いくつかの態様では、式Ｉの化合物において、
（ａ１）Ｒ６は、アルキル基、又はシクロアルキル基を表し；及び／又は
（ａ２）Ｒ７は、アルキル基を表し；及び／又は
（ａ３）Ｒ８は、アルキル基、フェニル基、又は少なくとも、ハロゲン原子又は−Ｇ−Ｏ−Ｒ９で置換されたフェニル基を表し；及び／又は
（ａ４）Ｒ９は、（フェニル）アルキル基；及び／又はＧは、アルキレン基である。
【００６７】
いくつかの他の態様では、一般式（１）によって表された化合物において、例としては、上記の（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）及び（ａ５）、並びにそれらの塩から選択される１つ、又は２つ以上の各々の組み合わせを挙げられる。
【００６８】
更に他の態様では、式１の化合物において、
（ｂ１）Ｒ６は、エチル基、又はシクロプロピル基を表し；
（ｂ２）Ｒ７は、メチル基を表し；
（ｂ３）Ｒ８は、メチル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、又は−Ｇ−Ｏ−Ｒ９を表し；
（ｂ４）Ｒ９は、ベンジル基を表し；
（ｂ５）Ｇは、エチレン基を表す。
【００６９】
いくつかの態様では、一般式（１）によって表された化合物において、例としては、上記の（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）及び（ｂ５）、並びにそれらの塩から選択される１つ、又は２つ以上の各々の組み合わせが挙げられる。
【００７０】
一態様において、Ｒ６は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ７は、アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アルキル（例えば、メチル）である。
別の態様において、Ｒ６は、アルキル（例えば、エチル）であり、Ｒ７は、アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、アルキル（例えば、メチル）である。
【００７１】
別の態様において、Ｒ６は、シクロアルキル（シクロプロピル）であり；Ｒ７は、アルキル（例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、シクロプロピルメチル、又はベンジル）であり、Ｒ８はアルキル（例えば、メチル）である。
【００７２】
別の態様において、Ｒ６はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ７はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）であり、Ｒ８は、アルキル（例えば、メチル）である。
【００７３】
別の態様において、Ｒ６は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、Ｒ７はアルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ８は、フェニル基、又は少なくともハロゲン原子（例えば、フェニルの４位等のフッ素）で置換されたフェニル基である。
【００７４】
別の態様では、Ｒ６は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、Ｒ７はアルキル（例えば、メチル）であり；Ｒ８は、Ｇ−Ｏ−Ｒ９であり；Ｇはアルキレン（例えば、エチレン）であり、Ｒ９はベンジルである。
【００７５】
他の態様では、式Ｉａ及び／又は式１の化合物としては、例えば、Ｎ−シクロプロピル２−｛３−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド；Ｎ−シクロプロピル２−｛３−［フェノキシカルボニル（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド；Ｎ−シクロプロピル２−｛３−［２−（（ベンジルオキシ）エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド；Ｎ−シクロプロピル２−｛３−［４−フルオロフェノキシカルボニル（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド；又はＮ−エチル２−｛３−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミドが挙げられる。
【００７６】
一態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、式Ｉｂの化合物：
【００７７】
【化５】
2012532140.tif 000006
【００７８】
［式中、
Ｒ１′及びＲ２′は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒ３′は、−Ｃ１〜８アルキル−であり；
Ｒ４′及びＲ４″は、独立して、Ｈ、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ′、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｒ５′は、Ｃ１〜８アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−，Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；
Ｘ′は、−ＣＨ２ＯＲｃ′、−ＯＣＯ２Ｒｃ′、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ′Ｒｄ′、−ＣＨ２ＳＲｃ′、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｃ′、−ＣＨ２ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ′、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ′Ｒｄ′、及び−ＣＨ２ＮＲｃ′Ｒｄ′から選択され；又は、Ｘ′は、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり；
Ｒａ′及びＲｂ′は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；又は、Ｒａ′及びＲｂ′は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環、及びチオモルホリノ環から選択される環を形成し；
Ｒｃ′は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−から選択され；、
Ｒｄ′は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）１〜３Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−］
及びその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩から選択される。
【００７９】
一態様では、Ｒ１′及びＲ２′が水素でない場合、Ｒ１′及びＲ２′は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される０〜３つの基で置換される。
【００８０】
別の態様では、Ｒ３′は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜８環状アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される０〜２つの基で置換される。
【００８１】
一態様では、Ｒ３′は、Ｏ及びＮＲａ′から選択される０〜１つの基によって割り込まれる。
更に別の態様では、各々のＲ４′基及びＲ４″基は、０〜２つのＲ４ａ′で置換され、Ｒ４′基及びＲ４″基が水素ではない場合、Ｒ４ａ′は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒａ、及びＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される。
【００８２】
更なる態様では、各Ｒ５′基は、０〜３つのＲ５ａ′で置換され、ここで各Ｒ５ａ′は、独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ′、ＳＲａ′、ＮＲａＲｂ′、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ′、ＣＯ２Ｒａ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ′、ＯＣＯ２Ｒａ′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′、ＮＲｂ′ＣＯＲａ′、ＮＲｂ′ＣＯ２Ｒａ′、ＮＲｂ′Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択され、ｑは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００８３】
一態様では、Ｒ５′は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）であり、所望により、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ３〜８環状アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜１０アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、−ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ′、ＳＲａ′、ＮＲａ′Ｒｂ′、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ′、ＣＯ２Ｒａ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ′、ＯＣＯ２Ｒａ′、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′、ＮＲｂ′ＣＯＲａ′、ＮＲｂ′ＣＯ２Ｒａ′、ＮＲｂ′Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ３〜１０シクロアルキル、（Ｃ３〜１０シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択された０から５つのＲ５ａ基で置換されていてもよく、ｑは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００８４】
更に別の態様では、Ｒ５′の各アルキルは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′、ＮＲａ′Ｃ（Ｏ）、及びＮＲａ′から選択される０〜２つの基によって割り込まれる。
別の態様では、Ｘ′は、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり、所望により、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルケニル、（Ｃ３〜８シクロアルケニル）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜８アルキル−から選択される０〜２つの基で置換されていてもよく、各々のアルキル基又はアルケニル基は、Ｏ、Ｓ、及びＮ（Ｒａ′）から選択される０〜２つの基によって割り込まれる。
【００８５】
別の態様では、明細書は、式Ｉｂ、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩の化合物を提供し、式中、
Ｒ１′及びＲ２′は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル−から選ばれ；
Ｒ３′は、−Ｃ１〜４アルキレン−であり、所望により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣ１〜２アルキル、ＣＦ３、及びＯＣＦ３から選択される０〜１つの基で置換されていてもよく；
Ｒ４′及びＲ４″は、各々、独立して、Ｈ、−Ｃ２〜４アルキル−ＯＲａ′、−Ｃ２〜４アルキル−ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ５〜６ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜６ヘテロアリール）Ｃ１〜４アルキル−から選択され、Ｒ４′及びＲ４″が水素ではない場合は、各々のＲ４′又はＲ４″基は、所望により０〜２つのＲ４ａ′で置換されていてもよく；
Ｒ４ａ′は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒａ′、及びＣ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′から選択される。
【００８６】
別の態様では、本明細書は、式Ｉｂ、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１′及びＲ２′は、Ｈであり；
Ｒ３′は、−ＣＨ２−であり；及び
Ｒ４′及びＲ４″は、各々、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択される。
【００８７】
別の態様では、本明細書は、式Ｉｂ、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ′は、−ＣＨ２ＯＲｃ′及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ′Ｒｄ′；又はＸ′は、Ｃ５〜６ヘテロアリールであり、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）ＣＨ２−、フェニル、及びベンジルから選択される０〜１つで置換されていてもよく；
Ｒｃ′は、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択され；
Ｒｄ′は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００８８】
別の態様では、本明細書は、式Ｉｂ、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ′は、−ＣＨ２ＯＲｃ′及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ′Ｒｄ′から選択され；
Ｒｃ′は、メチル、エチル、シクロプロピル、及びシクロブチルから選択され；
Ｒｄ′は、Ｈ、及びＣＨ３から選択される。
【００８９】
別の態様では、本明細書は、式Ｉｂ、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ５′は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ４〜１０複素環、（Ｃ４〜１０複素環）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ５〜１０ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜１０ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで各Ｒ５′基は、所望により０〜２つのＲ５ａ′で置換されていてもよく、Ｒ５ａ′の各アルキルは、所望によりＣ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′、ＮＲａ′Ｃ（Ｏ）、及びＮＲａ′から選択された０から２つの基によって割り込まれていてもよく；
Ｒ５ａ′は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ′、ＳＲａ′、ＮＲａ′Ｒｂ′、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ′、ＣＯ２Ｒａ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ′、ＮＲｂ′ＣＯＲａ′、Ｓ（Ｏ）ｑＮＲａ′Ｒｂ′，Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ５〜６複素環，（Ｃ５〜６複素環）Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールオキシ、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ５〜６ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜６ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル−から選択され；
Ｒａ′及びＲｂ′は、各々、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜８アルコキシ）Ｃ１〜８アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）Ｃ１〜２アルキル−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ５〜６ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜６ヘテロアリール）Ｃ１〜２アルキル−から選択され；又は、Ｒａ′及びＲｂ′は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環、及びチオモルホリノ環から選択される環を形成する。
【００９０】
別の態様では、本明細書は、式Ｉｂ、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ５′は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ５〜６複素環、（Ｃ５〜６複素環）Ｃ１〜６アルキル−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ５〜６ヘテロアリール、及び（Ｃ５〜６ヘテロアリール）Ｃ１〜６アルキル−から選択され、各Ｒ５′基は、所望により０〜２つのＲ５a′で置換されていてもよく、Ｒ５′の各アルキルは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′、ＮＲａ′Ｃ（Ｏ）、及びＮＲａ′から選択された０〜２つの基によって割り込まれていてもよく；
Ｒ５ａ′は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ′、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ′、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ′Ｒｂ′、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）ＣＨ２−、フェニル、及びベンジルから選択され；
Ｒａ′及びＲｂ′は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ１〜４アルコキシ）Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、（Ｃ３〜６シクロアルキル）ＣＨ２−、フェニル、及びベンジルから選択され；又は、Ｒａ′及びＲｂ′は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、及びモルホリノ環から選択される環を形成する。
【００９１】
一態様では、Ｒ１′及びＲ２′は、各々、水素であり；Ｘ′は、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ３′は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）であり；Ｒ４″は、水素であり；Ｒ４′は、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）又はＣ２アルキル（例えば、エチル）等のＣ１〜１０アルキルであり；Ｒ５′は、Ｃ１〜８アルキルであり、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）又はＣ２アルキル（例えば、ベンジルオキシ等のアルコキシで置換されたエチル）である。
【００９２】
一態様では、Ｒ１′及びＲ２′は、各々、水素であり；Ｘ′は、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ３′は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）；Ｒ４″は、水素であり；Ｒ４′は、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）又はＣ２アルキル（例えば、エチル）等のＣ１〜１０アルキルであり；Ｒ５′は、Ｃ６〜１０アリール（例えば、フェニル）である。
【００９３】
一態様では、Ｒ１′及びＲ２′は、各々、水素であり；Ｘ′は、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ３′は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）；Ｒ４″は、水素であり；Ｒ４′は、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）又はＣ２アルキル（例えば、エチル）等のＣ１〜１０アルキルであり；−Ｃ２〜６アルキル−ＯＲａ′であり、このアルキルはＣ２アルキル（例えば、エチル）で、Ｒａ′は、（Ｃ６〜１０アリール）Ｃ１〜８アルキル−で、前記アリールはＣ６アリール（例えば、フェニル）で、前記アルキルはＣ１アルキル（例えば、メチル）である。
【００９４】
一態様では、Ｒ１′及びＲ２′は、各々、水素であり；Ｘ′は、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ３′は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）；Ｒ４″は、水素であり；Ｒ４′は、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル−であり、前記アルキルは、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）であり、前記シクロアルキルは、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ５′は、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）である。
【００９５】
一態様では、Ｒ１′及びＲ２′は、各々、水素であり；Ｘ′は、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；Ｒ３′は、Ｃ１アルキル（例えば、メチレン）；Ｒ４″は、水素であり；Ｒ４′は、Ｃ３〜８シクロアルキル、例えば、Ｃ３シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ４シクロアルキル（例えば、シクロブチル）又はＣ５シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）であり；Ｒ５′は、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、Ｃ１アルキル（例えば、メチル）である。
【００９６】
一態様では、前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、表１の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００９７】
【表１Ａ】
2012532140.tif 000007
【００９８】
【表１Ｂ】
2012532140.tif 000008
【００９９】
【表１Ｃ】
2012532140.tif 000009
【０１００】
一態様では、前記アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬は、表２の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１０１】
【表２Ａ】
2012532140.tif 000010
【０１０２】
【表２Ｂ】
2012532140.tif 000011
【０１０３】
一態様において、本明細書において開示された化合物は、以下の特許に開示された化合物ではない。米国特許第６，２３２，２９７号；米国特許第７，２１４，６６５号；米国特許出願公開第２００６／００４０８８号；米国特許出願公開第２００６／０２１７３４３号、米国特許出願公開第２００６／００４０８８９号、米国特許出願公開第２００７／０２７０３７３号、米国特許第６，９１４，０５３号、米国特許出願公開第２００６／０１００１６９号、国際出願公開第ＷＯ２００６／０１５３５７号、国際出願公開第ＷＯ２００６／１０１９２０号、国際出願公開第ＷＯ０３／０２９２６４号、日本特許出願公開第２００２−５３６３００号、国際出願公開第ＷＯ０６／０７４９２５号；国際出願公開第ＷＯ０６／０９７２６０号、米国特許第７，２６２，１７６、国際出願公開第ＷＯ０５／１１７９１０号、国際出願公開第ＷＯ０６／０４５５５２号、国際出願公開第ＷＯ０３／０５１８８２号；国際出願公開第ＷＯ０３／０６１６７０号、国際出願公開第ＷＯ０４／０２２５７３号、米国特許第５，５９３，９７５号、米国特許出願公開第２００５２４５５４６号；国際出願公開第ＷＯ０１／６２７６８号、国際出願公開第ＷＯ０４／０６９１８５号又は国際出願公開第ＷＯ０５／１０５８０３号。
【０１０４】
別の態様では、本明細書に開示された化合物は、４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−ｌ−カルボン酸メチルエステル；４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−ｌ−カルボン酸メチルエステル、あるいは４−｛３−［６−アミノ−９−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−エチルカルバモイル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−プロピニル｝−ピペリジン−ｌ−カルボン酸イソブチルエステルではない。
【０１０５】
一般に、本明細書において提供される化合物はＩＵＰＡＣ又はＣＡＳ命名法に従って命名される。当業者に周知の略語を使用することができる（例えばフェニルは「Ｐｈ」、メチルは「Ｍｅ」、エチルは「Ｅｔ」、時間は「ｈ」、室温は「ｒｔ」）。
【０１０６】
本明細書において提供される化合物の分子量の例としては、（ａ）約４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００（グラム／モル）未満、（ｂ）約９５０（グラム／モル）未満、（ｃ）約８００（グラム／モル）未満、及び（ｄ）約６５０（グラム／モル）未満が挙げられる。
【０１０７】
本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物／製剤は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例としては、限定はしないが、水素の同位体としては三重水素及び重水素が挙げられ、炭素の同位体としてはＣ−１３及びＣ−１４が挙げられる。
【０１０８】
用語「置換された」は、指定原子の通常の原子価を越えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件に、指定原子上の任意の１つ以上の水素が指示群からの選択によって置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリールアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、−ＣＯＯＨ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノ）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族又はヘテロ芳香族部分が挙げられる。
【０１０９】
安定とは、化合物が医薬用途に適していることを意味する。
本明細書において提供される方法、化合物、及び組成物／製剤は、安定な化合物を対象にしており、したがって、特に規定されない限り、以下の結合様式を避ける：ヘテロ原子−ハロゲン、Ｎ−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｏ−Ｏ、及びＳ−Ｓ。
【０１１０】
用語「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分岐及び直鎖の両者の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。Ｃ１〜６アルキルは、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びｓ−ペンチルが挙げられる。更に、アルキルという用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両者を包含するが、後者は、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。
【０１１１】
用語「アルキレン」は、不飽和脂肪族炭化水素から形成される有機残基を包含する。アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が挙げられる。アルキレンという用語は、「非置換アルキレン」及び「置換アルキレン」の両者を包含するが、後者は、アルキレン部分の炭化水素主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキレン部分を指す。
【０１１２】
用語「アルケニル」は、エテニル基及びプロペニル基等の、鎖に沿った任意の安定な位置に存在し得る１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐の構造中に特定数の炭化水素原子を包含する。Ｃ２〜６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルケニル基を含む。更に、アルケニルという用語は、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両者を包含するが、この後者は、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。
【０１１３】
用語「アルキニル」は、エチニル及びプロピニル等のように、鎖に沿った任意の安定な位置に存在し得る１つ以上の三重の炭素−炭素結合を有する直鎖又は分岐の構造中に特定数の炭化水素原子を包含する。Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキニル基を含む。更に、用語「アルキニル」は、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両者を包含するが、この後者は、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。
【０１１４】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等の飽和環の特定数の炭化水素原子を含む。Ｃ３〜８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７及びＣ８シクロアルキル基を含む。それらの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。シクロアルキルは、またビシクロアルキル及びトリシクロアルキルを含み、この両者とも縮環及び架橋環（例えば、ノルボルナン、アダマンタン）を含む。シクロアルキルは、例えば、前述した置換基で更に置換されることが可能である。
【０１１５】
用語「(シクロアルキル)アルキル」は、シクロアルキル部分とアルキル部分が、炭素−炭素結合を介して結合されている上記で定義したシクロアルキル部分及びアルキル部分を包含する。それらの具体例としては、（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、（シクロヘキシル）メチル、（シクロヘキシル）エチル、（シクロヘプチル）メチル、（シクロオクチル）メチル等が挙げられる。
【０１１６】
用語「（フェニル）アルキル」は、炭素−炭素結合を介して結合されている上記で定義したフェニル部分とアルキル部分を含む。その具体例としては、ベンジル、フェネチル、（フェニル）プロピル、（フェニル）イソプロピル、（フェニル）ブチル、（フェニル）ペンチル、（フェニル）ヘキシル等が挙げられる。
【０１１７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
用語「アリール」は、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３員環の任意の安定した単環式、二環式又は三環式の環を表し、環が複数存在する場合には、少なくとも１つの環が芳香族である。アリールの例としては、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。芳香環を、上記のような置換基により1つ以上の環の位置で置換することができる。
【０１１８】
用語「ヘテロアリール」は、（特に他の環員数が列挙されていない場合）、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環の安定した単環式、二環式又は三環式のヘテロアリールを包含し、このヘテロアリールは、芳香族性であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子とからなる。前記ヘテロアリールが、炭素原子数で規定される場合は、列挙した炭素原子の１、２、３又は４つはヘテロ原子によって置き換えられる。ヘテロアリール基が二環式又は三環式である場合は、２つ又は３つのすべての環がそれぞれ１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいが、２つ又は３つの環の少なくとも１つはヘテロ原子を含んでいなければならない。ヘテロアリール基が二環式又は三環式であれば、１つの環だけが芳香族性でなければならない。Ｎ基は、選択された環に依存して、置換基が列挙されていれば、Ｎ、ＮＨ又はＮ−置換基であってもよい。ヘテロ原子である窒素及び硫黄は、所望により酸化されていてもよい（例えばＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載されているヘテロアリール環は、得られる化合物が安定であれば、炭素又は窒素原子の位置で置換されていてもよい。
【０１１９】
ヘテロアリール部分の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、２Ｈ，６Ｈ−ｌ，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。
【０１２０】
用語「複素環」は、（特に他の環員数が列挙されていない場合）、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環の安定した単環式、二環式又は三環式の複素環を包含し、この複素環は、飽和であるか又は部分的に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子とからなる。複素環が、炭素原子数で規定される場合は、列挙した炭素原子の１、２、３又は４つはヘテロ原子によって置き換えられる。複素環が二環式又は三環式である場合、２つ又は３つのすべての環がそれぞれ１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいが、２つ又は３つの環の少なくとも１つはヘテロ原子を含んでいなければならない。Ｎ基は、選択された環に依存し、置換基を挙げるとすると、Ｎ、ＮＨ又はＮ−置換基であってもよい。ヘテロ原子である窒素及び硫黄は、所望により酸化されていてもよい（例えばＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ−Ｏ）。複素環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合していてもよい。ここに記載されている複素環は、得られる化合物が安定であれば、炭素又は窒素原子の位置で置換されていてもよい。
【０１２１】
複素環の例としては、限定されないが、デカヒドロキノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イサチノイル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキシンドリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、及び２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。また、例えば、上記のヘテロ環を含む縮合環及びスピロ化合物も挙げられる。
【０１２２】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合された置換及び非置換アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ｔ−ブチルオキシ、イソブチロキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、及びペントキシ基が挙げられる。アルコキシという用語は、また酸素原子に共有結合した置換及び非置換シクロアルキル基も包含する。
【０１２３】
本発明の化合物に、幾何異性体又は光学異性体が存在する場合には、これらの異性体もまた、本明細書の方法、化合物、及び組成物／製剤の範囲に含まれる。
更に、本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。更に、本発明の化合物に互変異性又は多形が存在する場合には、これらの化合物も、本明細書の方法、化合物、及び組成物／製剤の範囲に含まれる。一態様では、本明細書に開示されているＡ２Ａ受容体作動薬の薬学的に活性な代謝物、塩、多形体、プロドラッグ、類縁体、及び／又は誘導体は、本明細書の組成物及び製剤において有用である可能性がある。
【０１２４】
本明細書において提供される化合物は、キラル中心を有し、光学活性体及びラセミ体で存在してもよく、単離されてもよい。一部の化合物は多形を示してもよい。本明細書において提供される化合物は、本明細書に記載の有用な特性を有している本明細書において提供される化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、若しくは立体異性体、又はそれらの混合物を包含しており；光学活性体の調製（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離等による）方法、及び本明細書に記載の標準的試験の使用又は当業者に周知の他の同様な試験の使用による活性又は細胞毒性の測定方法は、当技術分野で良く知られている。
【０１２５】
残基、置換基、及び範囲に対して列挙した具体的で好ましい値は、例示にしか過ぎず、残基及び置換基に対して定義された範囲内にある他の値又は他の定義された値を排除するものではない。
【０１２６】
３．医薬組成物、製剤及び用量
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、医薬組成物として製剤化し、選択した投与経路に適合した様々な形態、例えば、静脈内、筋肉内、局所、吸入又は皮下経路によって経口又は非経口で、ヒト等の対象に投与することが可能である。典型的な医薬組成物は、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに記載されている。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬の各々を、本発明の医薬組成物の一部として、単独で、あるいは組み合わせで用いることができる。
【０１２７】
一態様では、本明細書は、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される賦形剤の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩を生成することによって修飾された開示化合物の誘導体を含む。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリとの塩又は有機塩等が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から生成する従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、限定されないが、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコーリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテイン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸又は有機酸から誘導される塩が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物の「塩」は、薬学的に許容される塩であれば特に制限はなく、その例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、又はリン酸等の無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、又はスルホサリチル酸等の有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチル等の四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、又はヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、又はカリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、又はマグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；鉄、又は亜鉛等との金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、又はＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【０１３０】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水中又は有機溶媒中又はこの２つの混合物中で化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製でき、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体が用いられる。適切な塩の一覧はRemington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p 1445に記載されて、その全体が各々参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
一態様では、医薬組成物は、更に抗炎症化合物を含む。抗炎症化合物の例としては、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤、又は別の抗炎症化合物（例えば、ＰＤＥ阻害薬以外）が挙げられる。ＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、メセンブリン、イブジラスト、ＯＮＯ６１２６、ＡＷＤ１２２８１、ＩＣ４８５、ＣＰ６７１３０５、ＨＴ０７１２、又はＧＲＣ３８８６である。
【０１３２】
また、本明細書は、以下から選択される1つ以上のメンバーと組み合わせたアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬を含む医薬組成物を提供する。(a)ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン;テポキサリン; アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；式（５．２．１０）の２，６−ジ-tｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；式（５．２．１１）のゼネカＺＤ−２１３８；式（５．２．１２）のＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物Ｌ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物Ｌ−７４６，５３０；インドール及びキノリン化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹ×１００５からなる群から選択されるロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；（ｂ）フェノチアジン−３−オン化合物Ｌ−６５１，３９２；アミジノ化合物ＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾオキサゾールアミン化合物オンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド化合物ＢＩＩＬ２８４／２６０；化合物ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）及びＢＡＹ×７１９５からなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４の受容体拮抗薬；（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤；及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の二重阻害剤及び血小板活性化因子（ＰＡＦ）の拮抗薬；（ｆ）テオフィリン及びアミノフィリン；（ｇ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）；及び一酸化窒素ＮＳＡＩＤ；（ｈ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤ロフェコキシブ；（ｉ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びフロ酸モメタゾンからなる群から選択される、全身副作用が軽減された吸入グルココルチコイド；（ｊ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗薬；（ｋ）内在性の炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体；（ｌ）エタネルセプト、インフリキシマブ及びＤ２Ｅ７からなる群から選択される抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）薬；（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤；（ｎ）シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制薬；又は（Ｏ）コルヒチンからなる群から選択される抗痛風薬。
【０１３３】
いくつかの態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、緑内障又は高眼圧症を治療する治療薬又は手順と組み合わせて投与される。このような薬剤の例としては、α作動薬（例えば、塩酸アプラクロニジン、酒石酸ブリモニジン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミド、塩酸ドルゾラミド、アセタゾラミド）、プロスタグランジン類似体（例えば、トラボプラスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト）、β遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール）及びコリン作動薬（例えば、ピロカルビンＨＣｌ又はカルバコール）が挙げられる。緑内障や高眼圧症の治療手順の例としては、レーザー手術、濾過顕微手術、緑内障インプラント（例えば、シャント）又はレーザー虹彩切開術が挙げられる。
【０１３４】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、１種以上の薬剤と組み合わせて投与する（例えば、共投与）場合、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）及び他の薬剤を同時に、又は任意の順序で投与できる。これらの薬剤は、単一の医薬組成物でも別々の組成物として投与できる。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）の投与は、他の薬剤の数分以内前に行うか、他の薬剤の投与後に数〜数十時間（例えば、２４又は４８時間）で投与することができる。例えば、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）の投与を、約２４時間以内、又は約１２時間以内に行うことができる。
【０１３５】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、対象への投与に適した任意の賦形剤を含む。
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、医薬組成物として製剤化し、選択した投与経路に適合した様々な形態、例えば、静脈内、髄腔内、筋肉内、局所、吸入又は皮下経路によって経口又は非経口で、ヒト対象等の哺乳動物宿主に投与することができる。典型的な医薬組成物は、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに開示されている。
【０１３６】
したがって、本発明の化合物を、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体との組み合わせで全身投与（例えば経口投与）してもよい。それを硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、又は患者の食事の食物に直接組み入れてもよい。治療用経口投与では、活性化合物を、1つ以上の賦形剤と組み合わせて、経口摂取用錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤等の形態で使用することができる。そのような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなければならない。当然、組成物及び製剤の割合は変動してもよく、好都合には所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％でもよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物量は、有効用量濃度が得られる量である。
【０１３７】
緑内障や高眼圧症を治療するための予防用又は治療用アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、例えば、経口又は非経口のいずれでも投与できる。剤形の例としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。一態様では、用量が点眼剤の形態である。これらは汎用されている任意の技術を用いて調製することができる。例えば、点眼剤の場合には、精製水又は緩衝液等に本発明の化合物を添加し、混合物を攪拌し、溶液のｐＨをｐＨ調整剤で調整することにより所望の点眼剤を調製することができる。更に、一般的に点眼で使用される添加剤を必要に応じて使用できる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸等の緩衝化剤、一オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、又はエデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、又はパラベン等の防腐剤等を用いて、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよい。一態様において、ｐＨの範囲は、３〜８である。眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用の基剤を用いて調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口製剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、又はシリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤等を必要に応じて加えて、調製することができる。
【０１３８】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）の組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有してもよい。当然、組成物及び製剤の割合は変動し得るものであり、好都合には所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量濃度が得られる量である。点眼剤の場合には、一般的に０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、０．００００１〜３％（ｗ／ｖ）、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、又は０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度の有効成分を含む点眼剤を１日１回又は数回投与することができる。経口投与の場合、一般には、本発明の化合物を成人に対し１日あたり０．０１〜５０００ｍｇ、０．１〜２５００ｍｇ、又は１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１３９】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、また、以下を含有してもよい。トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤; ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及びショ糖、果糖、乳糖若しくはアスパルテーム等の甘味剤、又はペパーミント、ウインターグリーン油、若しくはサクランボ香味料等の香味剤を加えても良い。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有してもよい。各種の他の材料が皮膜として、又はそれ以外に固体単位剤形の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をゼラチン、ワックス、セラック又は糖などで被覆してもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖又は果糖、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにサクランボ味又はオレンジ味などの香味剤を含有してもよい。当然のことながら、任意の単位剤形の調製において使用されるいかなる材料も、薬学的に許容され、使用する量において実質的に非毒性でなければならない。更に、活性化合物を、徐放性製剤及び装置に組み込んでもよい。
【０１４０】
また、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、注入又は注射によって静脈内投与又は腹腔内投与することができる。アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）又は、その塩の溶液を、所望により非毒性の界面活性剤と混合して、水中で調製することができる。分散液もグリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合物中、並びに油中で調製することができる。通常の保存及び使用条件では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。
【０１４１】
注射又は注入に好適な薬学的剤形としては、所望によりリポソームに被包されている注射用若しくは注入用の滅菌水溶液又は懸濁液の即時調製に適応した活性成分を含む、滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は滅菌粉末を挙げることができる。いずれの場合でも、最終剤形は、滅菌され、流動性があり、製造及び貯蔵の条件で安定でなければならない。液体担体又は媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及び好適なそれらの混合物を含む溶媒又は液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合に必要な粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって、維持することが可能である。微生物の活動は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって阻止することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝液又は塩化ナトリウムが含まれる。注射用組成物の遅延吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を組成物中に使用することで達成することができる。
【０１４２】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて先に列挙した各種の他の成分と共に、所要量の活性化合物を適切な溶媒中に組み入れた後、濾過滅菌を行うことで調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法としては、事前の滅菌濾過した溶液中に存在する活性成分と任意の更なる所望の成分とによる粉末が得られる真空乾燥及び凍結乾燥の技術が挙げられる。
【０１４３】
局所投与では、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、例えば液体である場合には、純粋な形態で適用してもよい。しかしながら、それらを皮膚科学的に許容される担体（固体でも液体でもよい）と組み合わせて組成物又は製剤として皮膚に投与することが一般に望ましい。
【０１４４】
有用な固体担体としてはタルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微細に粉砕した固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール若しくはグリコール、又は水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、これらに、本発明の化合物を所望により非毒性の界面活性剤を用いて、有効濃度で溶解又は分散させることができる。芳香剤等の補助剤、及び更なる抗菌薬を加えて、所与の用途での特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、吸収性パッドから適用するか、救急絆及びその他の包帯に含浸して使用するか、又はポンプ型噴霧器若しくはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【０１４５】
使用者の皮膚に直接適用するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性鉱物材料等の増粘剤も、また液体担体と共に用いて、塗布可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸等を形成することができる。
【０１４６】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）を皮膚に送達するために使用可能である有用な皮膚科学的組成物の例は当業者には周知であり、例えば、Jacquetら(米国特許第４，６０８，３９２号）、Geria（米国特許第４，９９２，４７８号）、Smithら（米国特許第４，５５９，１５７号）及びWortzman(米国特許第４，８２０，５０８号）を参照。本発明の化合物の有用な用量は、それらの生体外活性と動物モデルの生体内活性を比較することによって決定することができる。
【０１４７】
マウス及び他の動物の有効用量をヒトに外挿する方法は当業者に周知である。例えば米国特許第４，９３８，９４９号を参照。
一般に、ローション等の液体組成物中のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）の濃度は（ａ）約０．１〜２５重量％、及び（ｂ）約０．５〜１０重量％である。ゲル又は粉末などの半固体組成物又は固体組成物中の濃度は（ａ）約０．１〜５重量％、及び（ｂ）約０．５〜２．５重量％である。
【０１４８】
治療における使用に必要な、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）、又はその活性塩若しくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、並びに患者の年齢及び病状によっても変動し、最終的には主治医又は臨床医の裁量による。しかしながら、一般に、好適な用量は、（ａ）１日に体重１ｋｇ当たり、約１．０〜約１００ｍｇ、（ｂ）１日に体重１ｋｇ当たり、約１０〜約７５ｍｇ、又は（ｃ）１日に体重１ｋｇ当たり、約５〜２０ｍｇの範囲である。
【０１４９】
治療における使用に必要な、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、単位剤形で好都合に投与することができ、例えば、錠剤、カプレット等で、例えば、単位剤形当たりの活性成分を（ａ）約４〜４００ｍｇ、（ｂ）約１０〜２００ｍｇ、又は（ｃ）約２０〜１００ｍｇ含有する。
【０１５０】
一態様では、アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、（ａ）約０．０２〜２０μＭ、（ｂ）約０．１〜１０μＭ、又は、（ｃ）約０．５〜５μＭの活性化合物の最大血漿中濃度を実現するよう投与される。これらの濃度は、例えば、０．００５〜０．５％溶液の静脈内注射、又は約４〜４００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとしての経口投与によって実現することができる。
【０１５１】
アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、また、吸入器、通気器、噴霧器や加圧パック、又その他のエアロゾル噴霧手段から吸入によって投与することができる。加圧パックは、二酸化炭素又は他の適当なガス等の適切な噴射剤を含んでもよい。加圧エアロゾルの場合には、計量された量を送り込む弁を設けることによって用量単位を定めることができる。吸入器、通気器、噴霧器は、Remington's Pharmaceutical Sciencesの16巻(1980) 又は18巻(1990) Mack Publishing Co等の薬学の参考図書に十分に説明されている。
【０１５２】
所望の用量のアデノシンＡ２Ａ受容体作動薬（例えば、式Ｉａ、式Ｉｂ、式１、又は表１の１つ以上又は表２の１つ以上の化合物）は、単回用量で、又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日当たり２回、３回、４回、又はそれ以上の副用量として好都合に提示することができる。副用量自体を、例えば、通気器からの複数回の吸入又は複数回の点滴薬の眼への適用等のいくつかの大まかな間隔の個々の投与に更に分割してもよい。
【０１５３】
本出願に提供されている例は、他に特記がない場合、非包括的であり、列挙した群を含むが、それらに限定されない。
本明細書で挙げた全ての特許、特許出願、書籍、及び文献は、参照により全体を明細書に組み込まれる。不一致がある場合は、定義を含む本開示が優先するものとする。
【０１５４】
本発明は、以下の詳細な例を参照して更に説明するが、これは、本発明を例示するために示されるものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１５５】
Ｉ．合成と特性評価
本明細書では、以下の略語を用いた。
１２５Ｉ−ＡＢＡ：Ｎ６−（４−アミノ−３−１２５ヨード−ベンジル）アデノシン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ｅｑ：当量
１２５Ｉ−ＡＰＥ：２−［２−（４−アミノ−３−［１２５Ｉ］ヨードフェニル）エチルアミノ］アデノシン；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５：１２５Ｉ−４−（２−［７−アミノ−２−［２−フリル］［１，２，４］トリアゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イル−アミノ］エチル）フェノール；
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＲＭＳ：低解像度質量分析
ｍ．ｐ．：融点
ＭＨｚ：メガヘルツ
ＮＥＣＡ：Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン；
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
プロトンの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＭＲ）を300 MHz Varian Gemini 2000(又は同様の機器)分光光度計で記録した。化学シフト値をテトラメチルシランに対してｐｐｍ(百万分率)で表す。データ報告において、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線である。質量スペクトルをFinnigan LCQ Advantageで記録した。分析用ＨＰＬＣを以下に記載のようにShimazdu LC10又はLC20システム(x150mm)で行った。分取ＨＰＬＣを、室温で操作するShim-pack VP-ODS C18 (20x100mm)カラム付きのShimadzu Discovery HPLCで行った。化合物を、水（０．１％ＴＦＡ含有）対メタノールの２０〜８０％勾配によって３０ｍＬ／分で１５分間にわたって溶離させ、SPD10A VP可変波長検出器を使用して２５４ｎｍでＵＶ検出した。ここで提示するすべての最終化合物は、ＨＰＬＣによる純度が９８％を超えていると測定された。フラッシュクロマトグラフィーを、Silicyle 60Aゲル（２３０〜４００メッシュ）で、またはニューハンプシャー州マンチェスターのRT Scientificからの再利用可能なクロマトグラフィーカラム及びシステムを使用して行った。別途記述がない限り、すべての反応を窒素雰囲気中、炎光乾燥ガラス器具中で行った。
【０１５６】
アルキン置換基の合成
式Ｉａの化合物:Ｎ−メチルを含有するアルキン調製の代表的手順。Ｎ−メチルプロパルギルアミン（２．８１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した溶液を氷の上で冷却した。対応するクロロギ酸エステル（９．９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．２７ｍｍｏｌ）を加え、氷を除去し、この混合物を２４℃で２０時間攪拌した。ＤＣＭを除去し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄（１００ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後濾過した。粗混合物をシリカに吸着させ、ヘキサンの勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５７】
式Ｉａの化合物。種々のＮ−プロパギル−Ｎ−置換基を含有するアルキン調製の代表的手順。
スキーム１は、アルキン調製の代表的手順を示す。
【０１５８】
ジエチルエーテル（２５ｍｌ）／水（１５ｍｌ）中の置換一級アミン（１１．２７ｍｍｏｌ）、置換クロロギ酸エステル（２４．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を２４℃で２３時間攪拌した。エーテル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を水（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で逆抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、蒸発乾固させ、粗生成物を得た。粗製物をシリカに吸着させ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％、２５０ｍＬ）で溶離させるシリカプラグを介して精製した。後期画分を蒸発乾固させ、所望のカルバミン酸中間体を最大７０％の収率で得た。当業者ならば、所望のカルバミン酸中間体を得るために使用する適切な第一アミン及びクロロギ酸エステルを決定することができる。
【０１５９】
カルバミン酸中間体（７．５１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２４．２４ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギルの８０％トルエン溶液（２３．３４ｍｍｏｌ）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．５３８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中、２４℃で７２時間攪拌した。混合物を濾過し、トルエン（３５ｍＬ）を加え、溶液を水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後濾過し、シリカに吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル（０〜３０％酢酸エチル）の勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。同様の画分を収集し、純粋な所望のカルバミン酸エステルを最大７１％の収率で得た。
【０１６０】
【化６】
2012532140.tif 000012
【０１６１】
メチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸メチル
【０１６２】
【化７】
2012532140.tif 000013
【０１６３】
上記のＮ−メチルを含有するアルキン調製のための代表的な手順を用いて、Ｎ−メチル−プロパルギルアミン（４１０ｍｇ）から生成物を淡黄色油状物として得た。収量：５３６ｍｇ（７５％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）１２８．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．１分。
【０１６４】
メチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸フェニル
【０１６５】
【化８】
2012532140.tif 000014
【０１６６】
上記のＮ−メチルを含有するアルキン調製のための代表的な手順を用いて、Ｎ−メチル−プロパルギルアミン（２０５ｍｇ）から生成物を淡黄色油状物として得た。収量：５３０ｍｇ（１００％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）１９０．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．７分。
【０１６７】
メチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸２−（ベンジルオキシ）エチル
【０１６８】
【化９】
2012532140.tif 000015
【０１６９】
上記のＮ−メチルを含有するアルキン調製のための代表的な手順を用いて、Ｎ−メチル−プロパルギルアミン（２０５ｍｇ）から生成物を淡黄色油状物として得た。収量：６９６ｍｇ（１００％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）２４８．３、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．７分。
【０１７０】
（プロプ−２−イニル）カルバミン酸４−フルオロフェニルメチル
【０１７１】
【化１０】
2012532140.tif 000016
【０１７２】
上記のＮ−メチルを含有するアルキン調製のための代表的な手順を用いて、Ｎ−メチル−プロパルギルアミン（２０５ｍｇ）から生成物を淡黄色油状物として得た。収量：５８３ｍｇ（１００％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）２０８．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．７分。
【０１７３】
２−メトキシエチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸メチル
【０１７４】
【化１１】
2012532140.tif 000017
【０１７５】
種々の上記のＮ−置換基を含有するアルキンのための代表的な手順を用いて、２−メトキシエタンアミン（１．００ｍｌ、１１．２７ｍｍｏｌ）から生成物を淡黄色油状物として得た。収量：９１４ｍｇ（５０％全収率）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）１７１．９、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝５．９分。
【０１７６】
選択化合物の合成
Ｃ２結合のための代表的手順。脱気直後のＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かしたＮ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、脱気したトリエチルアミン（３．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（触媒量）、及び対応するアルキン（２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を不活性雰囲気中、室温で２０時間攪拌した。シリカ結合Ｐｄ(ＩＩ)スカベンジャーＳｉ‐チオール（２４１ｍｇ）及びＰｄ（０）スカベンジャーＳｉ‐ＴＡＡｃＯＨ（６４２ｍｇ）を加え、更に攪拌を４８時間続けた。懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を蒸発乾固させた。粗製物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物を得た。
【０１７７】
本発明の化合物の中間生成物は、例えば、ヨードカルボキサミドアデノシン誘導体は、有機合成化学の分野における共通の手順に従って製造でき、また、国際出願公開第ＷＯ２００３／０２９２６４号、日本特許出願第２００５−５０８９３３号、国際出願公開第ＷＯ２００６／０１５３５７号及び第ＷＯ２００７／１３６８１７号又は日本特許出願番号第２００２−５３６３００号に記載された方法に基づいても製造することができる。
【０１７８】
式Ｉｂの化合物の合成のための代表的な手順
【０１７９】
【化１２】
2012532140.tif 000018
【０１８０】
スキーム２に示すように、式Ｉｂの尿素−アルキンは、適切なアミノアルキニル（例えば、Ｎ−メチル−プロパルギルアミン）と対応するイソシアナートとの反応により調製することができる。得られたアルキンは、式Ｉａのカルバミン酸化合物に類似したヨードカルボキサミドアデニン中間体と反応させることができる。
【０１８１】
実施例１：Ｎ−シクロプロピル  ２−｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０１８２】
【化１３】
2012532140.tif 000019
【０１８３】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（９５ｍｇ）から、標記の化合物を白色固体として得た。収量：４９ｍｇ（５１％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４４６．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝４．７ｍｉｎ、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ［８．４２、s、１Ｈ］［６．０１、d、Ｊ＝６．９、１Ｈ］［４．８２、ｍ、１Ｈ］［４．３８、ｍ、２Ｈ］［４．３７、ｓ、２Ｈ］［３．７１、ｓ、３Ｈ］［３．０３、ｓ、３Ｈ］［２．６８、ｍ、１Ｈ］［０．７５、ｄ、Ｊ＝６．３、２Ｈ］［０．５、ｍ、２Ｈ］。
【０１８４】
実施例２：Ｎ−シクロプロピル  ２−｛３−［フェノキシカルボニル（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０１８５】
【化１４】
2012532140.tif 000020
【０１８６】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（９３ｍｇ）から、標記の化合物を白色固体として得た。収量：３１ｍｇ（２９％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５０８．３、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．６分。
【０１８７】
実施例３：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［２−（（ベンジルオキシ）エトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０１８８】
【化１５】
2012532140.tif 000021
【０１８９】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（１３５ｍｇ）から、標記の化合物を白色固体として得た。収量：１００ｍｇ（５８％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５６６．３、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝７．１分。
【０１９０】
実施例４：Ｎ−シクロプロピル  ２−｛３−［４−フルオロフェノキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０１９１】
【化１６】
2012532140.tif 000022
【０１９２】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（８３ｍｇ）から、標記の化合物を白色固体として得た。収量：２６ｍｇ（２６％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５２６．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝６．７分。
【０１９３】
実施例５：Ν−エチル  ｛３−［メトキシ（メチル）アミノ］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０１９４】
【化１７】
2012532140.tif 000023
【０１９５】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（１０５ｍｇ）から、標記の化合物を白色固体として得た。収量：３５ｍｇ（３３％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４３４．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．５分。
【０１９６】
実施例６：Ν-シクロプロピル  ２−｛３−［４−（エチル（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０１９７】
【化１８】
2012532140.tif 000024
【０１９８】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（９９ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：５８ｍｇ（５７％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４６０．１、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．１分。
【０１９９】
実施例７：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（メトキシカルボニル（プロピル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２００】
【化１９】
2012532140.tif 000025
【０２０１】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（９６ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：４４ｍｇ（４３％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４７４．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．９分。
【０２０２】
実施例８：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（イソプロピル（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２０３】
【化２０】
2012532140.tif 000026
【０２０４】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（９４ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：４５ｍｇ（４５％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４７４．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．６分。
【０２０５】
実施例９：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（イソブチル（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２０６】
【化２１】
2012532140.tif 000027
【０２０７】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（１０１ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：８６ｍｇ（７８％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４８８．１、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．８分。
【０２０８】
実施例１０：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（ベンジル（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２０９】
【化２２】
2012532140.tif 000028
【０２１０】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（９５ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：６９ｍｇ（６２％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５２２．１、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１１．２分。
【０２１１】
実施例１１：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（シクロプロピル（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２１２】
【化２３】
2012532140.tif 000029
【０２１３】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（７４ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：４７ｍｇ（６０％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４７２．１、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．３分。
【０２１４】
実施例１２：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（シクロプロピルメチル（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２１５】
【化２４】
2012532140.tif 000030
【０２１６】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（９９ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：６０ｍｇ（５６％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４８６．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．２分。
【０２１７】
実施例１３：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（シクロブチル（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２１８】
【化２５】
2012532140.tif 000031
【０２１９】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（１０４ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：６７ｍｇ（５９％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４８６．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．３分。
【０２２０】
実施例１４：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（シクロペンチル（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２２１】
【化２６】
2012532140.tif 000032
【０２２２】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（７６ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：６０ｍｇ（７０％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５００．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝１０．９分。
【０２２３】
実施例１５：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（メトキシカルボニル（２−メトキシエチル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２２４】
【化２７】
2012532140.tif 000033
【０２２５】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（９９ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た：収量：３２ｍｇ（３０％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４９０．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝８．６分。
【０２２６】
実施例１６：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（メトキシカルボニル（３−メトキシプロピル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２２７】
【化２８】
2012532140.tif 000034
【０２２８】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（２５１ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：１７５ｍｇ（６２％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５０４．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．０分。
【０２２９】
実施例１７：Ν−シクロプロピル  ２−｛３−［４−（（３−エトキシプロピル）（メトキシカルボニル）アミノ）］−プロピン−１−イル｝アデノシン−５′−ウロンアミド
【０２３０】
【化２９】
2012532140.tif 000035
【０２３１】
上記のＣ２結合のための代表的な手順を用いて、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードカルボキサミドアデノシン（１００ｍｇ）から、標記の化合物を灰白色固体として得た。収量：２２ｍｇ（１９％）、ＬＲＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５１８．２、ＨＰＬＣ：ｒｔ＝９．７分。
II．薬理学
アデノシンＡ２Ａ受容体アッセイ：アデノシンＡ２Ａ受容体作動薬として作用する本発明の所与の化合物の能力を、当業者に周知の薬理学モデルを使用するか、又は以下に記載の試験を使用して測定することができる。
【０２３２】
細胞培養及び膜調製：Ｓｆ９細胞を、１０％ウシ胎児血清、２．５μｇ／ｍｌアムホテリシンＢ及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補充したグレース培地中、５０％Ｎ２／５０％Ｏ２の雰囲気で培養した。ウイルス感染は２.５×１０６細胞／ｍＬの密度で、使用した各ウイルスにつき感染多重度２で行った。感染細胞を感染の３日後に採集し、昆虫ＰＢＳ（ＰＢＳ：ｐＨ６．３）で２回洗浄した。次に、細胞を、溶解緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ：ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ β−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）、５μｇ／ｍＬロイペプチン、５μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、１μｇ／ｍＬアプロチニン及び０．１ｍＭ ＰＭＳＦ）中で再懸濁させ、−８０℃での保存のために瞬間凍結させた。細胞を氷上で解凍し、溶解緩衝液中で全体積３０ｍＬにし、Ｎ２キャビテーション（６００ｐｓｉ、２０分間）により破裂させた。低速遠心分離を行って非溶解細胞を除去した（１０００×ｇ、１０分間）後、高速遠心分離（１７，０００×ｇ、３０分間）を行った。最終遠心分離からのペレットを、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ８、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１％グリセリン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、２μｇ／ｍＬアプロチニン、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ及び１０μＭ ＧＤＰを含有する緩衝液中で、小型ガラスホモジナイザーを使用して均質化した後、２６ゲージ針を通過させた。膜を分割し、液体Ｎ２中で瞬間凍結させ、−８０℃で保存した。ヒトＡ１ＡＲ（ＣＨＯ Ｋ１細胞）又はＡ３ＡＲ（ＨＥＫ２９３細胞）を安定に発現する細胞からの膜を記載(Robeva et al., 1996)通りに調製した。
【０２３３】
放射性リガンド結合アッセイ：Ｓｆ９細胞中の組換えヒトＡ２Ａ受容体に対する放射性リガンド結合は、放射標識作動薬１２５Ｉ−ＡＰＥ（Luthin et al., 1995)又は放射標識作動薬１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５（１２５Ｉ−ＺＭ）のいずれかを使用して行った。Ａ１及びＡ３ＡＲの高親和性ＧＴＰγＳ−感受性状態を検出するために、本発明者らは作動薬１２５Ｉ−ＡＢＡ(Linden et al., 1985; Linden et al., 1993)を使用した。結合実験は５０μＭ ＧＴＰγＳの存在下又は非存在下で、１Ｕ／mlアデノシンデアミナーゼ及び５ｍＭ ＭgＣl２含有の総容量０.１mlのＨＥ緩衝液(２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭ ＥＤＴＡ)中で、５μｇ(Ａ２Ａ)又は２５μｇ(Ａ１及びＡ３)膜タンパク質を用いて３回を一組として実施した。ミリポア・マルチスクリーン(登録商標)９６穴ＧＦ／Ｃフィルタープレート中、膜と放射性リガンドとを室温で３時間(作動薬の場合)又は２時間(拮抗薬の場合)インキュベートし、アッセイは細胞採取器(ブランデル(Brandel)、ゲティスバーク、メリーランド州)で、迅速濾過して終了させ、次いで、氷冷１０ｍＭ トリス−ＨＣl(ｐＨ７.４)、１０ｍＭ ＭgＣl２で３０秒間、４×１５０μlで洗浄した。非特異的結合は５０μＭ ＮＥＣＡの存在下で測定した。競合結合アッセイは記載(Robeva et al., 1996)通りに、０.５〜１ｎＭ １２５Ｉ−ＡＰＥ、１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５、または１２５Ｉ−ＡＢＡを用い実施した。本発明者らは各段階希釈の後、高活性の疎水性化合物がピペットチップを通して移行するのを防止するために、チップを交換するのが場合により重要であることを見出した。単一部位に結合する競合化合物に対するＫi値は、すでに記載(Linden, 1982)の通り、放射性リガンドと競合化合物のないものに対して補正したＩＣ５０値から導いた。
【０２３４】
Linden J (1982)： Calculating the Dissociation Constant of an Unlabeled Compound From the Concentration Required to Displace Radiolabel Binding by 50%（非標識化合物の５０％が放射性標識に置き換わるために必要な濃度から解離定数を計算）. J Cycl Nucl Res 8: 163-172.
Linden J, Patel A and Sadek S (1985)： [125I]JAminobenzyladenosine, a New 
Radioligand With Improved Specific Binding to Adenosine Receptors in Heart（[１２５Ｉ]アミノベンジルアデノシン、心臓においてアデノシンレセプターに対する特異的結合を改善した新しい放射性リガンド）. Circ Res 56: 279-284.
Linden J, Taylor HE, Robeva AS, Tucker AL, Stehle JH, Rivkees SA, Fink JS and Reppert SM (1993)： Molecular Cloning and Functional Expression of a Sheep A3 Adenosine Receptor with Widespread Tissue Distribution（広範囲に組織分布するヒツジＡ３アデノシンレセプターの分子クローニングと機能的発現）. MoI Pharmacol 44: 524-532.
Luthin DR, Olsson RA, Thompson RD, Sawmiller DR and Linden J (1995)：Characterization of Two Affinity States of Adenosine A2AReceptors With a New Radioligand, 2-[2-(4-Amino-3-[125I]Iodophenyl)Ethylamino] Adenosine(新しい放射性リガンド、２−[２−(４−アミノ−３−[１２５Ｉ]ヨードフェニル)エチルアミノ]アデノシンとアデノシンＡ２Ａレセプターとの２つの親和状態の特性化). MoI Pharmacol 47: 307-313.
Robeva AS, Woodard R, Luthin DR, Taylor HE and Linden J (1996): Double
Tagging Recombinant A1- and A2A - Adenosine Receptors With Hexahistidine and the FLAG Epitope. Development of an Efficient Generic Protein Purification Procedure(ヘキサヒスチジンとＦＬＡＧエピトープをもつ二重タグ化組換えＡ１−及びＡ２Ａ−アデノシンレセプター。効率的一般タンパク質精製手法の開発). Biochem Pharmacol 51: 545-555.
化学発光法：好中球酸化活性の尺度であるルミノール増強化学発光は、超酸化物生産と顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼの動態化の両方に依存する。この光は、活性化好中球によって生成された次亜塩素酸及び一重項酸素等の不安定な高エネルギー酸素種から放出される。
【０２３５】
０．１％ヒト血清アルブミン（ＨＡ）、アデノシンデアミナーゼ（１Ｕ／ｍＬ）及びロリプラム（１００ｎＭ）を含有するハンクス平衡塩類溶液に懸濁させた精製ヒト好中球（２×１０６／ｍｌ）を、水浴中、ｒｈＴＮＦ（１０Ｕ／ｍｌ）の存在下又は非存在下で１５分間（３７℃）インキュベートした。インキュベーションに続いて、５０ｌのＨＡ及びルミノール（最終濃度１００Ｍ）を含むウェル（白壁透明底部９６穴組織培養プレートＣｏｓｔａｒ＃３６７０；２ウェル／条件）に、アデノシンアゴニスト（最終アゴニスト濃度０．０１〜１０００ｎＭ）の存在下又は非存在下で、多形核白血球（ＰＭＮ）の１００Ｌ部分を移した。このプレートを５分間（３７℃）インキュベートし、次いでｆＭＬＰ（ＨＡ中５０ｌ；最終濃度１Ｍ）を全ウェルに加えた。
【０２３６】
最大化学発光はビクター１４２０マルチラベルカウンターにより、ワラック(Wallac)ワークステーションソフトウエアを用い、化学発光モードで測定した。データは、アデノシン作動薬が存在しない場合の活性の百分率としての最大化学発光として表す。ＥＣ５０はＰＲＩＳＭソフトウエアにより決定した。３人の別々のドナーからのＰＭＮを用いて全化合物を試験した。
【０２３７】
好中球の酸化活性に対するＡ２Ａ作動薬の効果：Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(f-met-leu-phe(fMLP))、ルミノール、超酸化物ジスムターゼ、チトクロムＣ、フィブリノーゲン、アデノシンデアミナーゼ及びトリパンブルーをSigma Chemical社から入手した。フィコール・ハイパックをICN社(オハイオ州オーロラ)、並びにCardinal Scientific(ニューメキシコ州サンタフェ)及びAccurate Chemicals and Scientific社(ニューヨーク州ウエストベリー)から購入した。内毒素(リポ多糖;大腸菌Ｋ２３５）はList Biologicals社(カリフォルニア州キャンベル)から入手した。ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）及びカブトガニ血球抽出物アッセイキットはBioWittaker社(メリーランド州ウォーカーズビル)から入手した。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）はCutter Biological社(インディアナ州エルクハート)から入手した。組換えヒト腫瘍壊死因子αは大日本製薬(株)(日本、大阪)から供給された。ＺＭ２４１３８５（４−（２−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ］エチル）フェノール)は英国チェシャー州Zeneca Pharmaceuticals社のSimon Poucherから寄贈物であった。保存液（１ｍＭ及び１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液）を作製し、−２０℃で貯蔵した。
【０２３８】
ヒト好中球の調製：好中球５個当たり血小板１個未満及び内毒素５０ｐｇ／ｍｌ（カブトガニ血球抽出物アッセイ）未満を含有する精製好中球（好中球約９８％、トリパンブルー排除により９５％超が生存可能）を、正常ヘパリン処理（１０Ｕ／ｍｌ）静脈血から、１工程のフィコール・ハイパック分離手順(A. Ferrante et al., J. Immunol. Meth., 36, 109 (1980))により得た。
【０２３９】
予備刺激及び刺激されたヒト好中球からの炎症性活性酸素種の放出：化学発光：好中球酸化活性の尺度であるルミノール増強化学発光は、超酸化物生産とリソソーム顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼの動態化との両方に依存する。この光は、活性化好中球によって生成された不安定な高エネルギー酸素種から放出される。０．１％ヒト血清アルブミン（１ｍｌ）を試験済Ａ２Ａ作動薬と共に、ロリプラムの存在下又は非存在下で、かつ腫瘍壊死因子α（１Ｕ／ｍｌ）の存在下又は非存在下で含有するハンクス平衡塩類溶液中で、精製好中球（５〜１０×１０５／ｍｌ）を振盪水浴中３７℃で３０分間インキュベートした。次に、ルミノール（１×１０−４Ｍ）増強Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン（f-met-leu-phe）（１ｍｃＭ）で刺激した化学発光を、Chronolog(登録商標)光度計(Crono-log Corp.、ペンシルベニア州ヘイバータウン)によって３７℃で２〜４分間読み取った。腫瘍壊死因子αの存在下、かつ作動薬又はロリプラムの非存在下の試料と比較した相対最大発光(=曲線の高さ)として、化学発光を報告する。
【０２４０】
本発明の代表的な化合物は、上記の親和性試験で活性であることが示されている。表３に結合アッセイ及び酸化活性アッセイの結果を示す。
【０２４１】
【表３】
2012532140.tif 000036
【０２４２】
眼圧アッセイ：この実施例は、選択化合物が眼圧低下のモデルにおいて眼圧低下効果を示すことを例示し、また、これらの化合物が緑内障や高眼圧症の予防剤又は治療剤として有用である可能性があることを立証する。
（１）日本白色ウサギを用いた眼圧下降試験：本発明の化合物の緑内障若しくは高眼圧症の予防剤又は治療剤としての有用性を調べるため、日本白色ウサギ（性別：雄性）に本発明の化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価検討した。被験化合物としては化合物Ａを使用した。
【０２４３】
被験液の調製：上記の点眼剤の調製方法により、化合物Ａ（０．０１％（Ｗ／Ｖ））を含む被験液を調製した。具体的には、１０ｍＭリン酸緩衝液又は１．７％ホウ酸緩衝液にポリソルベート８０及び被験化合物を加えて溶解又は分散した。次いで得られた液のｐＨを水酸化ナトリウム及び／又は希塩酸で５に調整し、被験化合物を含有する被験液を調製した。
【０２４４】
投与方法及び測定方法：被験液の投与直前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を各実験動物の両眼に１滴ずつ点眼して局所麻酔を施し、圧平式眼圧測定器を用いて眼圧を測定した。この眼圧を初期眼圧として確定した。
【０２４５】
調製した被験液を各実験動物の片眼に単回点眼した。対側眼は無処置のままにするか、若しくは同じ予定に従って基剤を点眼した。
被験液の投与後、所定時間に各実験動物の両眼の眼圧を各々測定した（投与後１，２，４，６時間）。尚、測定前に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を１滴両眼に点眼し、局所麻酔を施した。
【０２４６】
眼圧下降度の算出：下記計算式により、各測定時間における各被験化合物投与群の眼圧下降度を算出した。得られた眼圧下降度の中で、最大値を最大眼圧下降度として決定した。
【０２４７】
式２：眼圧下降度（ｍｍＨｇ）＝｜ＩＯＰ（Ａｄ−ｔ）−ＩＯＰ（Ａｄ−０）｜
ＩＯＰ（Ａｄ−ｔ）：被験化合物投与ｔ時間後の試験化合物を投与された眼の眼圧
ＩＯＰ（Ａｄ−０）：被験化合物を投与された眼の初期眼圧
結果及び考察：化合物Ａを用いた場合の試験結果（最大眼圧下降度（ｍｍＨｇ））を表４に示す。表２から明らかなように、この化合物は優れた眼圧下降作用を示した。
【０２４８】
【表４】
2012532140.tif 000037
【０２４９】
ＩＩＩ．製剤例
製剤例を示して本明細書に記載の薬剤を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
【０２５０】
処方例１：点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ａ： ０．１ｇ
濃グリセリン： ２．６ｇ
リン酸二水素ナトリウム： 適量
ポリソルベート８０： 適量
水酸化ナトリウム： 適量
希塩酸： 適量
滅菌精製水： 適量
滅菌精製水に化合物Ａ及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼剤を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【０２５１】
処方例２：点眼剤
１００ｍｌ中
化合物Ａ： ０．１ｇ
ホウ酸： ２．０ｇ
ポリソルベート８０： 適量
水酸化ナトリウム： 適量
希塩酸： 適量
滅菌精製水： 適量
滅菌精製水に化合物Ａ及びそれ以外の上記成分を加え、次いでこれらを十分に混合して点眼剤を調製する。化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【０２５２】
本発明の任意の態様又は特徴は、好ましいと特徴付けられているものであっても、好ましいと特徴付けられていないものでも、本発明の任意の他の側面又は特徴と（このような他の特徴が好ましいと特徴付けられているものでも、好ましいと特徴付けられていないものでも）組み合わせることができる。
【０２５３】
上記教示を考慮すると、本発明の多数の修正及び変形が可能である。したがって、当然ながら、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本明細書中の具体的記載以外で本発明を実施してもよい。
【国際調査報告】
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2012532140.tif 000049