(57)【要約】  本発明は医薬活性化合物としての使用のための式（Ｉ）：2012532914.tif 000260の化合物、及び、それを含むアレルギー疾患の治療のための医薬製剤に関する。
2012532914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012532914.tif 000230
［式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−（ＣＨ2）nＨｅｔ、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ8）m−（ＣＨ2）q−Ａr又は−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ8）m−（ＣＨ2）q−Ｈｅｔであり、
Ｒ2はＡ、Ｈｅｔ、Ａｒ、又は、１〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐ、ｑは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｓは１、２又は３であり、
Ｒ8は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ3、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2又はＣＮから選択される基であり、
Ａは１〜１２個のＣ−原子を有する分岐もしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上、好ましくは１〜７個のＨ−原子はＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮ、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯＮ（Ｒ3）2、Ａｒ又はＨｅｔにより置換されていてよく、そして１個以上、好ましくは１〜７個の、隣り合わないＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3もしくはＳ及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよく、あるいは、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ3はＨ又はＡであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ａｒは６〜１４個の炭素原子を有する単環式もしくは縮合二環式の、不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環は未置換であっても、或いは、Ｈａｌ、Ａ、ＣＨ2ＯＡ、−ＣＨ2ＯＲ3、ＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯＡｒ、ＳＯ2Ａｒ、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ2Ｈｅｔ、Ａｒ’、Ｈｅｔ、又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Ｈｅｔは１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式もしくは二環式の、飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であっても、又は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、−（ＣＨ2）ＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯＡｒ、ＳＯ2Ａｒ、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ2Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｈｅｔ’又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Ａｒ’は６〜１４個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の、不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環は未置換であっても、又は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）ＯＲ3、−ＯＲ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Ｈｅｔ’は１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であっても、又は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）ＯＲ3、−ＯＲ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3により一置換、二置換又は三置換されていてよい］
の化合物、ならびに、その医薬として使用可能な誘導体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、塩、溶媒和物及びすべての割合でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｈｅｔが、下記の基：
【化２】
2012532914.tif 000231
［式中、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はＨ、Ａ、Ｈａｌ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、Ａｒ、−ＯＲ3、−ＣＮ、−ＣＦ3及び−ＯＣＦ3から独立に選択され、ここで、Ａｒ及びＲ3は請求項１に規定されるとおりである］
のいずれか１つである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａｒが下記の基：
【化３】
2012532914.tif 000232
［式中、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、Ｈａｌ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＯＲ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−（ＣＨ2）T−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6、−（ＣＨ2）T−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ6、Ａｒ’、Ｈｅｔ又はＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ6はＨ、直鎖もしくは分岐Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＡｒもしくはＨｅｔから選択される基であり、
ここで、Ｔは０、１、２又は３であり、そしてＲ3は請求項１に規定されるとおりである］
から選択される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が下記の基：
【化４】
2012532914.tif 000233
【化５】
2012532914.tif 000234
【化６】
2012532914.tif 000235
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）の化合物：
【化７】
2012532914.tif 000236
［式中、
Ｒ2、Ｒ4及びｓは請求項１に規定されるとおりであり、そしてｖは１、２、３又は４である］、
式（Ｉｂ）の化合物：
【化８】
2012532914.tif 000237
［式中、
Ｒ2、Ｒ4及びｓは請求項１に規定されるとおりであり、ｖは１、２、３又は４であり、そして
Ｒ5はＨであるか、又は、Ｈａｌ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）T−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6、−（ＣＨ2）T−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ6、もしくはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される基であり、
ここで、Ｒ6はＨ、直鎖もしくは分岐Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、又は、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＡｒもしくはＨｅｔから選択される基であり、そして
ここで、Ｔは０、１、２又は３であり、好ましくはＴは０である］、
又は
（Ｉｃ）の化合物：
【化９】
2012532914.tif 000238
［式中、
Ｒ2及びＲ4は請求項１に規定されるとおりであり、
Ｒ9はＨ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ10はＨ又はＨａｌである］
である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに、その医薬として使用可能な誘導体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、塩、溶媒和物及びすべての割合でのそれらの混合物。
【請求項６】
下記の群
【表１】
2012532914.tif 000239
【表２】
2012532914.tif 000240
【表３】
2012532914.tif 000241
【表４】
2012532914.tif 000242
【表５】
2012532914.tif 000243
【表６】
2012532914.tif 000244
【表７】
2012532914.tif 000245
【表８】
2012532914.tif 000246
【表９】
2012532914.tif 000247
【表１０】
2012532914.tif 000248
【表１１】
2012532914.tif 000249
【表１２】
2012532914.tif 000250
【表１３】
2012532914.tif 000251
【表１４】
2012532914.tif 000252
【表１５】
2012532914.tif 000253
【表１６】
2012532914.tif 000254
【表１７】
2012532914.tif 000255
【表１８】
2012532914.tif 000256
【表１９】
2012532914.tif 000257
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、ならびに、その医薬として使用可能な誘導体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、塩、溶媒和物及びすべての割合でのそれらの混合物。
【請求項７】
医薬としての使用のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＣＲＴＨ２関連疾患の治療における使用のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
アレルギー疾患及び炎症性皮膚疾患の治療及び／又は予防における使用のための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
前記疾患がアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
前記疾患がアトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性蕁麻疹／慢性特発性／自己免疫性蕁麻疹、薬剤誘発性発疹、光線皮膚症又は多形日光疹、筋炎、神経変性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜６記載の少なくとも１つの化合物、及び／又はその医薬として使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物、立体異性体、すべての割合のそれらの混合物を含み、並びに、賦形剤及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜６記載の少なくとも１つの化合物、及び／又はその医薬として使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物、立体異性体、すべての割合のそれらの混合物を含み、並びに、少なくとも１つのさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
（ａ）有効量の請求項１〜６の１項以上に記載の化合物、及び／又はその医薬として使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物、立体異性体、すべての割合のそれらの混合物、
並びに、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパックからなる、キット又はセット。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）
【化１０】
2012532914.tif 000258
［式中、Ｒ1及びＲ4は請求項１に規定されるとおりである］
の化合物を、塩基の存在下、Ｒ2ＣＯＣｌと反応させる工程を含むか、或いは、
式（ＶＩ）：
【化１１】
2012532914.tif 000259
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は請求項１に規定されるとおりである］
の化合物を、Ｂｕ2ＳｎＯ又はＣｕ2Ｏから選択される触媒の存在下、ＴＭＳ−Ｎ3と反応させる工程を含む、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は医薬活性化合物としての使用のための式（I）の化合物、及び、このような化合物を含む医薬製剤に関する。具体的には、本発明は式（I）のテトラゾール誘導体に関する：
【０００２】
【化１】
2012532914.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ａｒ、−（ＣＨ2）nＨｅｔ、−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ8）m−（ＣＨ2）q−Ａｒ又は−（ＣＨ2）p−（ＣＨＲ8）m−（ＣＨ2）q−Ｈｅｔであり、
Ｒ2はＡ、Ｈｅｔ、Ａｒ、又は、１〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＣＮ、ＯＡ、ＣＦ3、ＯＣＦ3であり、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｐ、ｑは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｓは１、２又は３であり、
Ｒ8は１〜８個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ3、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2又はＣＮから選択される基であり、
Ａは１〜１２個のＣ−原子を有する分岐もしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上、好ましくは１〜７個のＨ−原子はＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮ、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＯＮ（Ｒ3）2、Ａｒ又はＨｅｔにより置換されていてよく、そして１個以上、好ましくは１〜７個の、隣り合わないＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3もしくはＳ及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよく、あるいは、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ3はＨ又はＡであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ａｒは６〜１４個の炭素原子を有する単環式もしくは縮合二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環は未置換であっても、又は、Ｈａｌ、Ａ、ＣＨ2ＯＡ、−ＣＨ2ＯＲ3、ＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯＡｒ、ＳＯ2Ａｒ、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ2Ｈｅｔ、Ａｒ’、Ｈｅｔ又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Ｈｅｔは１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であっても、又は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、−（ＣＨ2）ＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯＡｒ、ＳＯ2Ａｒ、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ2Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｈｅｔ’又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ3もしくは−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Ａｒ’は６〜１４個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環は未置換であっても、又は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＨ2）ＯＲ3、−ＯＲ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Ｈｅｔ’は１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であっても、又は、Ｈａｌ、Ａ、ＣＨ2ＯＲ3、ＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3により一置換、二置換又は三置換されていてよい。］
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明は、また、その医薬として使用可能な誘導体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、塩、溶媒和物及びすべての割合でのそれらの混合物に関する。
【０００５】
上記の誘導体はアレルギー疾患及び炎症性皮膚疾患の治療及び／又は予防に有用である。詳細には、本発明はＣＲＴＨ２活性の調節のためのテトラゾール誘導体の使用に関する。本発明は、さらに、テトラゾール誘導体の調製方法に関する。
【０００６】
本発明は、また、下記の別個のパックからなるキット又はセットにも関する：
（ｂ）（ａ）有効量の式（Ｉ）に係る化合物及び／又はその医薬として使用可能な誘導体、その互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての割合でのそれらの混合物を含む）、及び、
（ｃ）有効量のさらなる医薬活性成分。
【０００７】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、長く、炎症性症状又はアトピー性症状と関連付けられており、特に、アレルギー性疾患、たとえば、喘息、鼻炎及びアトピー性皮膚炎と関連付けられてきた (Lewisら (1982) J. Immunol. 129, 1627)。ＰＧＤ２はアラキドン酸２０個の炭素の脂肪酸主鎖に由来する化合物のクラスに属する。抗原の攻撃に対する応答において、多量のＰＧＤ２は急性アレルギー応答の間に気道に解放され、また、皮膚に解放される。Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）サブファミリーのメンバーであるＤＰ受容体は、長らく、ＰＧＤ２の唯一の受容体と考えられてきた。アレルギー性喘息におけるＤＰの役割はＤＰ欠乏マウスを用いて示されている(Matsuoka ら (2000) Science 287, 2013-2017)。しかしながら、炎症性応答におけるＰＧＤ２の役割の強烈な興味にも関わらず、ＤＰ受容体活性化とＰＧＤ２−刺激好酸球遊走との直接的関係は確立されていない (Woodward ら(1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146; Woodwardら (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333)。
【０００８】
より最近には、「２型Ｔヘルパー細胞で発現されるケモアトラクタント受容体相同分子」（"Chemoattractant Receptor-Homologous molecule expressed on T-Helper 2 cells"） （ＣＲＴＨ２）と呼ばれる別のＧ−タンパク質共役受容体(Nagataら(1999) J. Immunol. 162, 1278-1286, Hiraiら (2001) J Exp. Med. 193, 255-261)はＰＧＤ２の受容体として、最近識別され、この発見はＰＧＤ２の作用の機構に対して光を当て始めた。ＤＰ２、ＧＰＲ４４又はＤＬＩＲとも呼ばれるＣＲＴＨ２はＤＰ受容体及び他のプロスタノイド受容体との構造的類似性をほとんど示さない。しかしながら、ＣＲＴＨ２はＰＧＤ２に対して同様の親和性を有する。末梢血Ｔリンパ球の中で、ヒトＣＲＴＨ２はＴｈ２細胞で選択的に発現され、そして好酸球、好塩基球及びＴｈ２細胞などのアレルギー性炎症に関連するタイプの細胞で高く発現される。さらに、ＣＲＴＨ２は血中好酸球及び好塩基球のＰＧＤ２依存性細胞遊走を媒介する。さらに、Ｔ−細胞発現ＣＲＴＨ２の循環数の増加がアトピー性皮膚炎の重症度と相関があった(Cosmiら (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979)。ＣＲＴＨ２のＰＧＤ２との相互作用はアレルギー性炎症の標的組織におけるＴｈ２細胞のアレルゲン誘導集積に重要な役割を担う。ＣＲＴＨ２及びＰＧＤ２の結合を阻害する化合物は、それゆえ、アレルギー性疾患の治療に有用であるはずである。
【０００９】
アレルギー疾患、たとえば、喘息、及び炎症性皮膚疾患は、現在人口の約１０％が発症しており、その数が増加しているようである、複雑な、通常に慢性の炎症性疾患の主なクラスを代表する(Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. lst ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270)。アトピー性皮膚炎は皮膚が極端に痒くなる慢性の皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は皮膚科医を訪れる患者の１０〜２０％を占める。世界中のアレルギー性疾患及び炎症性皮膚疾患の発症率の増加により、これらの疾患を有効に治療し又は予防するための新しい治療法の必要性が強調される。現在、多くのクラスの医薬剤はこれらの疾患を治療するために広く使用されており、たとえば、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗コリン薬、メチルキサンチン、クロモリン、コルチコステロイド及びロイコトリエンモジュレータである。しかしながら、これらの薬剤の有用性は副作用及び低効力によりしばしば限定されている。
【００１０】
本発明は、さらに、式（I）の化合物を、医薬として許容される賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、さらに、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性蕁麻疹／慢性特発性／自己免疫性蕁麻疹、薬剤誘発性発疹（たとえば、毒性表皮壊死症又はライエル症候群／スティーブンス−ジョンソン症候群／薬物過敏症症候群）、光線皮膚症又は多形日光疹（たとえば、光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎）などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症部位を伴う他の疾患、ならびに、ＣＲＴＨ２活性に関連する他の疾患もしくは障害から選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を投与することによる、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性蕁麻疹／慢性特発性／自己免疫性蕁麻疹、薬剤誘発性発疹（たとえば、毒性表皮壊死症又はライエル症候群／スティーブンス−ジョンソン症候群／薬物過敏症症候群）、光線皮膚症又は多形日光疹（たとえば、光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎）などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症部位を伴う他の疾患、ならびに、ＣＲＴＨ２活性に関連する他の疾患もしくは障害から選択される疾患に苦しむ患者を治療し及び／又は予防するための方法に関する。本発明は、さらに、医薬組成物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明は、最後に、新規の式（Ｉ）の化合物、及び、式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。
【００１２】
好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）［式中、Ｒ2は１〜６個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキルであり、又は、基−（ＣＨ2）q−Ｒ7であり、ここで、Ｒ7は−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2又はＣＮであり、そしてｑは０、１又は２である］の化合物を提供する。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）［式中、Ｒ1は基Ａｒ又はＨｅｔである］の化合物を提供する。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）［式中、Ｒ4はＨ、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、ＯＲ3又は−ＯＣＦ3である］の化合物を提供する。
【００１５】
好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉａ）
【００１６】
【化２】
2012532914.tif 000004
【００１７】
［式中、
Ｒ2、Ｒ4、Ｓは上記に規定されるとおりであり、そしてｖは１、２、３又は４である］
の化合物を提供する。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉｂ）
【００１９】
【化３】
2012532914.tif 000005
【００２０】
［式中、
Ｒ2、Ｒ4及びＳは上記に規定されるとおりであり、ｖは１、２、３又は４であり、そしてＲ5はＨ、又は、Ｈａｌ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）T−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6、−（ＣＨ2）T−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ6もしくはＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される基であり、
Ｒ6はＨ、直鎖もしくは分岐Ｃ1−Ｃ6アルキル、又は、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＡｒもしくはＨｅｔから選択される基であり、
Ｔは０、１、２又は３であり、好ましくはＴは０である］
の化合物を提供する。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉｃ）
【００２２】
【化４】
2012532914.tif 000006
【００２３】
［式中、
Ｒ2は上記に規定されるとおりであり、好ましくはＲ2は分岐もしくは直鎖Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり、ここで、１個のＨ原子はフェニル基により置換されていてよく、
Ｒ4は上記に規定されるとおりであり、好ましくは、Ｒ4はＨａｌであり、そして最も好ましくはＲ4はＦであり、
Ｒ9はＨ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
Ｒ10はＨ、Ｈａｌであり、好ましくはＣｌである］
の化合物を提供する。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉｃ）［式中、Ｒ2はエチル、ブチル又はベンジル基であり、Ｒ9はＨ又はＣｌであり、そしてＲ10はＣＦ3、ＯＣＦ3又はＳＯ2ＣＨ3である］の化合物を提供する。
【００２５】
本発明は、また、式（Ｉ）及び関連式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の互変異性体（ＩＡ）及び（ＩＢ）
【００２６】
【化５】
2012532914.tif 000007
【００２７】
ならびに、その医薬として使用可能な誘導体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、塩、溶媒和物及びすべての割合でのそれらの混合物をも包含する。
【００２８】
一般に、式（I）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物は、スキーム１に示すとおりに式（ＩＩ）の化合物から得ることができる。
【００２９】
第一の工程は、式（ＩＩ）［式中、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物と式Ｒ1−ＣＨＯの化合物との反応からなる。この反応は還元アミノ化を行うのに当業者に知られた条件を用いて行い、たとえば、限定するわけではないが、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又はポリマー担持シアノボロハイドライド試薬を、ＡｃＯＨなどの適切な酸の存在下又は非存在下、適切な溶媒中で、たとえば、限定するわけではないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦ中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃で、数時間、たとえば、１時間〜４８時間用いる。又は、反応は２工程で行われることができ、ここで、第一の工程を式（ＩＩ）［式中、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物と式Ｒ1−ＣＨＯの化合物との縮合を、ｐ−トルエンスルホン酸などの適切な触媒の存在下又は非存在下に、適切な溶媒中、たとえば、トルエン、ベンゼン、好ましくはトルエン中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは１１０℃で、数時間、たとえば、１時間〜４８時間、反応から水を除去するのに適する装置（たとえば、ディーンスターク装置）の存在下で行い、次いで適切な還元剤、例えばＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3又は、Ｐｄ／Ｃ若しくはＰｔＯ2などの適切な触媒の存在下での水素ガスを、ＡｃＯＨなどの適切な酸の存在下又は非存在下に、適切な溶媒中、たとえば、限定するわけではないが、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、好ましくはＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃で、数時間、１時間〜４８時間行う。
【００３０】
式(III)の化合物の式（Ｉ）の化合物を提供するための変換は、アリールアミンとカルボン酸誘導体（たとえば、塩化アシル）からアミドを調製するための当業者によく知られた条件及び方法を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ポリマー担持モルホリンなどの塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃で、数時間、たとえば、１時間〜２４時間用いて達成することができる。又は、標準的なカップリング剤、たとえば、限定するわけではないが、１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩、又は、好ましくはポリマー担持１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマー担持向山試薬（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ））、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（向山試薬）、カルボジイミド（たとえば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ）及びＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）及び当業者によく知られた他のこのような試薬とともに、カルボン酸による処理を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ポリマー担持モルホリンなどの塩基の存在下又は非存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中で、温度２０℃〜５０℃、好ましくは室温で、数時間、１時間〜２４時間、式（ＩＩ）のアリールアミンに対して行うこともできる。
【００３１】
【化６】
2012532914.tif 000008
【００３２】
或いは、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物は、スキーム２に示すとおりに式（ＩＶ）の化合物から得ることができる。式（ＩＶ）［式中、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物は、式Ｒ1−ＣＨＯの化合物による処理を、ｐ−トルエンスルホン酸などの適切な触媒の存在下又は非存在下に、適切な溶媒中で、たとえば、トルエン又はベンゼン、好ましくはトルエン中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは１１０℃で、数時間、たとえば、１時間〜４８時間、反応からの水を除去するのに適する装置（たとえば、ディーンスターク装置）の存在下に行い、次いで適切な還元剤、例えばＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、又はＰｄ／Ｃ若しくはＰｔＯ2などの適切な触媒の存在下での水素ガスを用いた処理を、ＡｃＯＨなどの適切な酸の存在下又は非存在下に、適切な溶媒中で、たとえば、限定するわけではないが、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン、好ましくはＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃で、数時間、たとえば、１時間〜４８時間行い、対応する式（Ｖ）（式中、Ｒ1、Ｒ4は上記に規定されるとおりである）の化合物に変換されうる。或いは、反応は還元アミノ化を行うのに当業者に知られた条件を用いて１工程で行うことができ、たとえば、限定するわけではないが、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ポリマー担持シアノボロハイドライド試薬を、ＡｃＯＨなどの適切な酸の存在下又は非存在下に、適切な溶媒中で、たとえば、限定するわけではないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦ中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは２５℃で、数時間、たとえば、１時間〜４８時間を用いる。
【００３３】
式（ＶＩ）の化合物を提供するための式（Ｖ）の化合物の変換は、アリールアミンとカルボン酸誘導体（たとえば、塩化アシル）からアミドを調製するための当業者によく知られた条件及び方法を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ポリマー担持モルホリンなどの塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃で、数時間、たとえば、１時間〜２４時間用いて達成することができる。又は、標準的なカップリング剤、たとえば、限定するわけではないが、１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩、又は、好ましくはポリマー担持１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマー担持向山試薬（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ））、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（向山試薬）、カルボジイミド（たとえば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ）及びＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）及び当業者によく知られた他のこのような試薬とともに、カルボン酸による処理を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ポリマー担持モルホリンなどの塩基の存在下又は非存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、温度２０℃〜５０℃、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１時間〜２４時間、式（ＩＩ）のアリールアミンに対して行うことができる。
【００３４】
最後に、式（ＶＩ）のアリールニトリルの式（Ｉ）の化合物への変換は、適切なアジド、たとえば、限定するわけではないが、アジ化ナトリウム又はＴＭＳ−アジドによる処理を、Ｂｕ2ＳｎＯ又はＣｕ2Ｏなどの適切な触媒の存在下に、適切な溶媒、たとえば、トルエン、メタノール又はＤＭＦ、好ましくはＢｕ2ＳｎＯを用いる場合にはトルエンの存在下に、又はＣｕ2Ｏを用いる場合には１：１０のＭｅＯＨ／ＤＭＦ混合物の存在下に、温度２０℃〜１１０℃、好ましくは８０〜１１０℃で、数時間、たとえば、１時間〜４８時間行うことにより達成できる。
【００３５】
【化７】
2012532914.tif 000009
【００３６】
或いは、式（ＶＩ）の化合物はスキーム３に示すとおりに調製されうる。式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ2、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物を提供するための式（ＩＶ）［式中、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物の変換はアリールアミンとカルボン酸誘導体（たとえば、塩化アシル）からアミドを調製するための当業者によく知られた条件及び方法を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭなどの塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、温度２０℃〜１００℃、好ましくは５０℃で、数時間、たとえば、１時間〜２４時間用いて達成することができる。又は、標準的なカップリング剤、たとえば、限定するわけではないが、１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩、又は、好ましくはポリマー担持１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマー担持向山試薬（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ））、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（向山試薬）、カルボジイミド（たとえば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ）及びＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）及び当業者によく知られた他のこのような試薬とともに、カルボン酸による式（ＩＶ）のアリールアミンの処理を、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭなどの塩基の存在下又は非存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、温度２０℃〜５０℃、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１時間〜２４時間行うことができる。このようにして得られた式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ2、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物を、式Ｒ1（ＣＨ2）−Ｘ［式中、Ｒ1は上記に規定されるとおりであり、そしてＸは適切な脱離基、たとえば、限定するわけではないが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｆ及びその他の当業者に知られているものである］により処理することにより、式（ＶＩ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4は上記に規定されるとおりである］の化合物に変換させることができる。反応は、適切な塩基、たとえば、限定するわけではないが、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＢｕＬｉ、好ましくはＮａＨの存在下に、ＮａＩ又はＫＩ（触媒量又は化学量論量）の存在下又は非存在下に、適切な溶媒中、たとえば、限定するわけではないが、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦ中で、温度−８０℃〜１６０℃で、好ましくは−１０℃〜２５℃で、数時間、たとえば、１時間〜４８時間行う。
【００３７】
【化８】
2012532914.tif 000010
【００３８】
或いは、式（ＶＩｂ）［式中、Ｒ2及びＲ4は上記に規定されるとおりであり、そしてＲ5はＡｒ又はＨｅｔである］の化合物はスキーム４に記載されるとおりに調製されうる。式ＶＩａ［式中、Ｒ2及びＲ4は上記に規定されるとおりであり、そしてＲ1は置換もしくは未置換のヨードフェニル基（たとえば、限定するわけではないが、３−ヨードフェニル又は４−ヨードフェニル）である］の化合物は、上記のとおりに、スキーム３に記載されるとおりに得ることが可能である。式（ＶＩａ）のこれらの化合物の式（ＶＩｂ）の化合物への変換は適切なアリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、ヘテロアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸エステルＲ5Ｂ（ＯＲ）2との反応により得ることが可能である。反応は、適切な触媒、たとえば、限定するわけではないが、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及び当業者に知られている他のものの存在下に、適切な塩基、たとえば、限定するわけではないがＣｓＦ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3の存在下に、追加の配位子、たとえば、限定するわけではないが、ＰＰｈ3、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓの存在下又は非存在下に、適切な溶媒中で、たとえば、混合ジオキサン、トルエン、アセトン、水又は上記の溶媒の種々の割合の混合物中で、２０℃〜１８０℃、好ましくは８０℃〜１５０℃で、マイクロ波照射を行い又は行わずに、鈴木カップリング反応を行うための当業者に知られた他の条件下に行う。
【００３９】
【化９】
2012532914.tif 000011
【００４０】
「シクロアルキル」は３〜７個の炭素原子を有する一価の飽和炭素環である。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００４１】
「シクロアルキレン」は３〜７個の炭素原子を有する二価の飽和炭素環である。
【００４２】
「シクロアルキルアルキレン」は１〜６個の炭素原子有する炭素鎖であり、ここで、１個のＨ原子がシクロアルキル基によって置換されたものである。 
【００４３】
Ｒ4などの１回を超える置換がなされる場合の式（Ｉ）の化合物において、その各々はここに規定されたとおりの意味を互いに独立に有する。
【００４４】
基Ａは好ましくは１〜６個のＣ−原子を有する分岐もしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上、好ましくは１〜７個のＨ−原子はＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮ又はＮ（Ｒ3）2により置換されていてよく、ここで、１個以上、好ましくは１〜７個の、隣り合わないＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3又はＳ及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてもよい。
【００４５】
或いは、Ａは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、ここで、１個のＨ原子はＡｒ、好ましくはフェニル基により置換されていてよく、ここで、１〜３個のＣＨ2基は−Ｏ−により置換されていてよい。
【００４６】
Ｒ1は好ましくは−（ＣＨ2）n−Ａｒ又は−（ＣＨ2）nＨｅｔであり、ここで、ｎは上記に規定されるとおりである。より好ましくは、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−Ａｒ又は−（ＣＨ2）nＨｅｔであり、ここで、ｎは０又は１であり、そして最も好ましくはＲ1は−（ＣＨ2）n−Ａｒ又は−（ＣＨ2）nＨｅｔであり、ここで、ｎは０である。
【００４７】
Ｒ1は好ましくは下記の基から選択される：
【００４８】
【化１０】
2012532914.tif 000012
【化１１】
2012532914.tif 000013
【化１２】
2012532914.tif 000014
【００４９】
Ｒ2は好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルである。より好ましくは、Ｒ2はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はイソペンチルである。より好ましい実施形態において、Ｒ2は３〜８個の炭素原子を有する直鎖アルキルである。又は、Ｒ2はＨｅｔである、Ｒ2がＨｅｔである場合には、それは好ましくはピリジン、モルホリン、ピラン、ジヒドロもしくはテトラヒドロピランから選択される。
【００５０】
Ｒ4は好ましくはＨ、ＣＨ3又はＨａｌである。最も好ましくは、Ｒ4はＨ、Ｆ又はＣｌである。
【００５１】
Ａｒは好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する単環式もしくは縮合二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環は未置換であっても、又は、Ｈａｌ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＯＲ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−（ＣＨ2）T−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6、−（ＣＨ2）T−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ6、Ａｒ’又はＨｅｔにより一置換され又は二置換されていてもよく、ここでＲ6及びＴは上記に規定されるとおりである。
【００５２】
より好ましくは、Ａｒは下記の基である：
【００５３】
【化１３】
2012532914.tif 000015
【００５４】
［式中、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はＨ、Ｈａｌ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＯＲ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−（ＣＨ2）T−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6、−（ＣＨ2）T−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ6、Ａｒ’、Ｈｅｔ又はＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｒ3、Ｒ6及びＴは上記に規定されるとおりである。］
【００５５】
最も好ましくは、Ａｒは下記の基のいずれか１つである：
【００５６】
【化１４】
2012532914.tif 000016
【００５７】
Ａｒ’は好ましくは、未置換であるか、又は、Ｈａｌ、Ａ及び１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択される１又は２個の基により置換されているフェニルである。
【００５８】
Ｈｅｔは好ましくは、１〜２個のＮ原子及び／又は１個のＯ又はＳ原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であるか、又はＨａｌ、−ＣＨ2ＯＲ3、−ＯＲ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−（ＣＨ2）T−Ｃ≡Ｃ−Ｒ6、−（ＣＨ2）T−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ6、Ａｒ又はＨｅｔ’により一置換され又は二置換されていてよく、ここで、Ｒ6及びＴは上記に規定されるとおりである。
【００５９】
より好ましくは、Ｈｅｔは、さらなる置換があるけれども、たとえば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−，２−もしくは３−ピロリル、１−，２−，４−もしくは５−イミダゾリル、１−，３−，４−もしくは５−ピラゾリル、２−，４−もしくは５−オキサゾリル、３−，４−もしくは５−イソキサゾリル、２−，４−もしくは５−チアゾリル、３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジニルであり、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−，−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−インドリル、インダゾリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−，５−，６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キノリル、１−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−イソキノリル、３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−シノリニル、２−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−，３−，５−，６−，７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルであり、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
【００６０】
複素環基は、また、部分的に又は完全に水素化されていてよい。Ｈｅｔは、このように、たとえば、２，３−ジヒドロ−２−，−３−，−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−，−３−，−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、，−２−，−３−，−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−もしくは−５−ピロリル、１−，２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−，−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−，−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−，−２−，−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−もしくは−６−ピリジル、１−，２−，３−もしくは４−ピペリジニル、２−，３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−，−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｅｙｌ）、１，３−ジオキサン−２−，−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−，−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−，−２−，−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−，２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−もしくは−８−イソキノリル、２−，３−，５−，６−，７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルであり、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、又は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルであり、さらには好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルである。
【００６１】
より好ましいＨｅｔ基は下記の基から選択される：
【００６２】
【化１５】
2012532914.tif 000017
【００６３】
［式中、
Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はＨ、Ａ、Ｈａｌ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、Ａｒ、ＯＲ3、ＣＮ、ＣＦ3及びＯＣＦ3、ＳＯ2Ａｒ、ＳＯ2Ｈｅｔ、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択され、ここで、Ｒ3は上記に規定されるとおりである。］
【００６４】
より好ましくは、Ｈｅｔは下記の基から選択される：
【００６５】
【化１６】
2012532914.tif 000018
【００６６】
本発明の好ましい化合物は下記の群から選択される:
【００６７】
【表１】
2012532914.tif 000019
【表２】
2012532914.tif 000020
【表３】
2012532914.tif 000021
【表４】
2012532914.tif 000022
【表５】
2012532914.tif 000023
【表６】
2012532914.tif 000024
【表７】
2012532914.tif 000025
【表８】
2012532914.tif 000026
【表９】
2012532914.tif 000027
【表１０】
2012532914.tif 000028
【表１１】
2012532914.tif 000029
【表１２】
2012532914.tif 000030
【表１３】
2012532914.tif 000031
【表１４】
2012532914.tif 000032
【表１５】
2012532914.tif 000033
【表１６】
2012532914.tif 000034
【表１７】
2012532914.tif 000035
【表１８】
2012532914.tif 000036
【表１９】
2012532914.tif 000037
【００６８】
「医薬として許容される賦形剤、又カチオン性塩（cationic salt）もしくは複合体（complex）」は、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム又はマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩及び、メチルアミン、２−Ｎ−モルホリンエタノール、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エチレン−ジアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（ｔｈｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカインならびに式−ＮＲＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ，Ｒ’，Ｒ’’は独立に水素、アルキル又はベンジルである）のアミンなどの有機アミンとの塩などの塩を規定することが意図される。
【００６９】
「医薬として許容される塩又は複合体（complex）」は所望の生物学的活性を保持する下記の式Ｉの塩又は複合体を指す。このような塩としては、限定するわけではないが、無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩、及び、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸などの有機酸と形成される塩が挙げられる。上記の化合物は、また、当業者に知られている医薬として許容される第四級塩としても投与されることができ、そのような塩としては、詳細には、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+Ｚ-（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立に、水素、アルキル又はベンジルであり、Ｚは対イオンであり、たとえば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレート（たとえば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タータレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテートである）の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００７０】
「医薬として活性な誘導体」又は「医薬として使用可能な誘導体」は、レシピエントに投与した際に、本明細書に開示する活性を直接的又は間接的に提供することができる任意の化合物を指す。
【００７１】
本明細書をとおして、用語「脱離基」は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は反応性を有するように修飾されたＯＨ基であり、たとえば、活性化エステル、イミダゾリド又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
【００７２】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は文献（たとえば、標準的な研究論文、たとえば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)に記載されている。
【００７３】
活性化エステルは、有利には、たとえば、ＨＯＢｔ又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加により、イン・サイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成される。
【００７４】
用語「溶媒和物」は互いに引き付けあう力により形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加物を意味するものと理解される。溶媒和物は、たとえば、一水和物もしくは二水和物又はアルコラート（alcoholate）である。式（Ｉ）及び関連式は、式（Ｉ）の化合物の混合物、たとえば、２つのエナンチオマー又はジアステレオマーの、たとえば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００又は１：１０００の比での混合物をも包含する。
【００７５】
第一の態様において、本発明は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性蕁麻疹／慢性特発性／自己免疫性蕁麻疹、薬剤誘発性発疹（たとえば、毒性表皮壊死症又はライエル症候群／スティーブンス−ジョンソン症候群／薬物過敏症症候群）、光線皮膚症又は多形日光疹（たとえば、光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎）などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症部位を伴う他の疾患から選択される疾患の治療及び／又は予防に有用である式（Ｉ）及び関連式に係るスピロ誘導体を提供する。
【００７６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）に係る化合物はＣＲＴＨ２の調節剤として適切である。それゆえ、本発明の化合物は、また、ＣＲＴＨ２活性により媒介される疾患の治療及び／又は予防に特に有用である。上記の治療には、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＲＴＨ２の調節が関与する。ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２のインバースアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト及びアゴニストからなる群より選択される。１つの実施形態において、ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２のインバースアゴニストである。別の実施形態において、ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２のアンタゴニストである。別の実施形態において、ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２の部分アゴニストである。別の実施形態において、ＣＲＴＨ２の調節剤はＣＲＴＨ２のアゴニストである。式（Ｉ）に係る化合物は医薬としての使用に適切である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物はまた、それらの幾何異性体、それらの光学活性形態、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、それらのラセミ体形態、及び、その医薬として許容される塩を含む。
【００７８】
第二の態様において、本発明は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性蕁麻疹／慢性特発性／自己免疫性蕁麻疹、薬剤誘発性発疹（たとえば、毒性表皮壊死症又はライエル症候群／スティーブンス−ジョンソン症候群／薬物過敏症症候群）、光線皮膚症又は多形日光疹（たとえば、光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎）などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症部位を伴う他の疾患ならびにＣＴＲＨ２活性に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）及び関連式に係るテトラゾール誘導体の使用を提供する。
【００７９】
第三の態様において、本発明は、式（Ｉ）及び関連式に係る化合物を投与することによる、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性蕁麻疹／慢性特発性／自己免疫性蕁麻疹、薬剤誘発性発疹（たとえば、毒性表皮壊死症又はライエル症候群／スティーブンス−ジョンソン症候群／薬物過敏症症候群）、光線皮膚症又は多形日光疹（たとえば、光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎）などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症部位を伴う他の疾患ならびにＣＴＲＨ２活性に関連する他の疾患及び障害から選択される疾患に悩まされる患者の治療及び／又は予防のための方法を提供する。
【００８０】
用語「予防」とは、本明細書中に使用されるときに、アレルギー性疾患又は炎症性皮膚疾患の１つ以上の症状又は病因を部分的に又は完全に予防し、阻害し、緩和し又は逆行させることとして理解されるべきである。
【００８１】
従来から使用されているアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、本発明の化合物を医薬組成物の形態及びその単位用量の形態とすることができ、そしてこのような形態で、固体、たとえば、錠剤又は充填カプセル、あるいは、液体、たとえば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤又はそれにより充填されたカプセルとして使用でき、これらはすべて経口使用のために、又は、非経口使用（皮下使用を含む）のための無菌性注入可能溶液の形態にて使用できる。このような医薬組成物及びその単位剤形（unit dosage form）は慣用の割合で成分を含むことができ、追加の活性化合物又は活性成分を含み又は含まなくてよく、そしてこのような単位剤形は使用される予定１日量範囲に符合する任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【００８２】
第四の態様において、本発明は医薬として許容される賦形剤又は担体と一緒に式（I）又は関連式に係る化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
第五の態様において、本発明は式（Ｉ）又は関連式に係る化合物を、生物学的活性化合物と一緒に含む医薬組成物を提供する。特に、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物を抗アレルギー薬と組み合わせて含む。別の実施形態において、医薬組成物は、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗コリン薬、メチルキサンチン、クロモリン、コルチコステロイド又はロイコトリエン調節剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む。別の実施形態において、医薬組成物はＣＴＲＨ２活性に関連する疾患又は障害の治療に使用される医薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００８４】
第六の態様において、本発明は抗アレルギー薬の投与量を低減する方法を提供する。特に、本発明は、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗コリン薬、メチルキサンチン、クロモリン、コルチコステロイド又はロイコトリエン調節剤の投与量を低減する手段を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＣＴＲＨ２活性に関連する疾患又は障害の治療に使用される医薬の投与量を低減する手段を提供する。
【００８５】
本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬技術の分野でよく知られている様式で調製でき、そして少なくとも１種の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は医薬有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして医師により決定される。これらの本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を含む種々の経路により投与されうる。経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は正確な投与を容易にするために単位剤形で与えられる。用語「単位剤形（unit dosage form）」とは、ヒト対象（subject）及び他の哺乳動物のための単位用量として物理的に明確な単位を指し、各単位は適切な医薬賦形剤との関係で所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の活性材料を含む。典型的な単位剤形は、予備充填され、予備計量された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、又は、固体組成物の場合には、ピル、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物において、本発明に係る化合物は、通常、少量成分であり（約０．１〜約５０質量％、又は、好ましくは、約１〜約４０質量％）、残部は種々のビヒクル又は担体及び所望の投与形態を形成するのを補助する加工助剤である。
【００８６】
経口投与に適する液体形態は緩衝剤、懸濁及び分散剤、着色剤、香料などとともに適切な水性もしくは非水性ビヒクルを含むことができる。固体形態は、たとえば、下記の成分又は類似の性質の化合物：微結晶セルロース、トラガントガムもしくはゼラチンなどのバインダー、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、又は、コーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、サリチル酸メチルもしくは橙香味料などの香味料のいずれかを含んでよい。注入可能な組成物は、通常、注入可能な無菌塩類溶液もしくはリン酸塩緩衝剤塩類溶液又は当業界において知られている他の注入可能な担体をベースとする。上述のとおり、このような組成物中の式（Ｉ）のスピロ誘導体は、通常、少量成分であり、頻繁に０．０５〜１０質量％の範囲であり、残部は注入可能な担体などである。経口投与され又は注入可能な組成物のための上記の成分は単なる例示である。さらなる材料及び加工技術などはRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート５に示されており、それを参照により本明細書中に取り込む。本発明の化合物は、また、持続解放形態で投与され又は持続解放ドラッグデリバリーシステムから投与されうる。代表的な持続可能な解放材料の記載もRemington’s Pharmaceutical Sciences中の取り込まれた材料に見ることができる。
【００８７】
医薬製剤は、当量単位あたりに予め決められた量の活性成分を含む用量単位の形態で投与できる。このような単位は、たとえば、治療される疾患の症状、投与方法、患者の年齢、体重及び症状により、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に係る化合物を含むことができる。又は、医薬製剤は、当量単位あたりに予め決められた量の活性成分を含む用量単位の形態で投与できる。好ましい投与単位製剤は上記のとおりの１日用量もしくは部分用量、又はその分率の活性成分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は製薬業界で一般に知られた方法を用いて調製されうる。
【００８８】
第七の態様において、本発明は式(I)及び関連式に係る化合物の合成方法を提供する。本発明において示されるテトラゾール誘導体は下記の一般法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製されうる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が示されている場合に、特に指示がない限り他の実験条件も使用されてよいことが評価されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応体又は溶媒により変化するが、このような条件はルーチンの最適化手順を用いて当業者によって容易に決定されうる。
【００８９】
第八の態様において、本発明は下記の別個のパックのキットに関する。
（ａ）有効量の式（Ｉ）及び／又は関連式に係る化合物及び／又はその医薬として使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（それらのすべて割合のの混合物を含む）、及び、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分。
【００９０】
１つの実施形態において、別個のパックは、各々が有効量の式(I)又は有効量のさらなる活性成分のいずれかを含む、区別されるコンテナ（container）又は容器（vessel）からなる。
【００９１】
第二の実施形態において、キットは、また、アジュバント又は希釈剤を含む第三の容器を含むこともできる。
【００９２】
第三の実施形態において、キットは本発明の医薬組成物を製造するために使用される。
【００９３】
第九の態様において、本発明はアレルギー疾患及び炎症性皮膚疾患の治療における使用のための指示書とともに、有効量の式(I)に係る化合物及び／又はその医薬として使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（それらのすべて割合のの混合物を含む）からなる市販のためのパッケージに関する。
【００９４】
下記の略語は以下に使用される略語を指す。
ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時）、ｇ（グラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｌ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ＲＴ（室温）、ＡｃＮＨ2（アセトアミド）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、Ｂｕ4ＮＯＨ（テトラブチルアンモニウムヒドロキシド）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＣＨ3ＮＯ2（ニトロメタン）、ＣｓＣＯ3（炭酸セシウム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、Ｅｔ3Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＣｌ（塩化水素）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、ＫＣＮ（シアン化カリウム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＮＨ3（アンモニア）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＮＨ4Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ＮＨ4（ＣＯ3）2（炭酸アンモニウム）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＰｄＣｌ2（二塩化パラジウム）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＰｔＯ2（酸化白金）、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）、Ｚｎ（亜鉛粉末）、ｒｔ（室温）．ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＦＣ（シリカゲル状でのフラッシュクロマトグラフィー）、ＭＳ（質量分析）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＢＳ（リン酸緩衝塩溶液）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【００９５】
もし上記のセットの一般合成方法が式（Ｉ）に係る化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成のための必要な中間体を得るために応用できないならば、当業者に既知の適切な調製方法を使用すべきである。一般に、式（Ｉ）の任意の個々の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基及び必要な中間体の入手容易性に依存するであろう。ここでも、このような要因は当業者に理解される。すべての保護及び脱保護に関しては、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。本発明の化合物は適切な溶媒の蒸発による結晶化により溶媒分子との結合から分離されうる。塩基性中心を含む式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、従来の様式で調製されうる。たとえば、遊離塩基の溶液をニート又は適切な溶液のいずれかでの適切な酸により処理し、そして得られた塩をろ過又は反応溶媒の真空下での蒸発のいずれかにより分離する。医薬として許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基により処理することにより同様に得ることができる。両方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて生成されるか又は相互変換されうる。
【実施例】
【００９６】
以下において、本発明を幾つかの実施例により例示する。実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【００９７】
一般：
下記の実施例において提供されるHPLCデータは下記のとおりに得られた。
条件A: Column Waters Xbridge（商標）C8 50 mm x 4.6 mm、流速2 mL/min; 0.1 % TFA（H2O中）から0.07 % TFA（CH3CN中）まで8 min グラジエント
条件B: C18 BDS (4.6X250)mm, SC/244、流速0.7 mL/min; 0.1 % TFA（H2O中）からCH3CNまで10 min グラジエント
すべての条件でUV 検出(maxplot)
下記の実施例において提供されるMSデータは下記のとおりに得られた:質量分析: LC/MS Waters ZMD (ESI)又はWaters Acquity SQD (ESI)
下記の実施例において提供されるNMRデータは下記のとおりに得られた: 1H-NMR: Bruker DPX-300MHz 又はBruker DPX 400 MHz。
Personal Chemistryのシングル・モード・マイクロウェーブ・リアクターEmrys（商標）でマイクロウェーブ反応を行った。
分取HPLC精製は、特に指示がないかぎり、Sunfire Prep C18 OBD カラム19x100 mm 5 μmを装備したWatersの質量分析直結自動精製Fractionlynxで行った。すべてのHPLC 精製はACN/H2O又はACN/H2O/HCOOH (0.1%)のグラジエントを用いて行った。
本発明の化合物はAdvanced Chemistry Development Inc.のプログラム"ACD/Name Batch",ACD/Labs (7.00 リリース)において用いられる標準にしたがって名称付けされた。製品バージョン: 7.10, ビルト: 15 Sep 2003
【００９８】
中間体１：３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル
【００９９】
【化１７】
2012532914.tif 000038
【０１００】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ；５．０ｇ；３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム飽和溶液（１６ｇ；０．３ｍｏｌ、水２０ｍｌ）のｉＰｒＯＨ（１００ｍｌ）溶液を、鉄粉末（８．４ｇ；０．１５ｍｏｌ）により処理し、そして４時間還流した。その混合物を冷却し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そして有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、標題化合物（３．５ｇ，８７％）を固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.21-7.17 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 5.70 (bs, 2H)。 MS (ESI+): 136.9。
【０１０１】
中間体２：［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミンヒドロクロリド
【０１０２】
【化１８】
2012532914.tif 000039
【０１０３】
３−アミノ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（中間体１；２．０ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（７５ｍｌ）溶液を、アジ化ナトリウム（２．８６ｇ；４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンヒドロクロリド（６．０ｇ）により処理し、そして混合物を窒素下にて２４時間還流した。反応物を冷却し、水（２５ｍｌ）を添加した。水層を分離し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）によりｐＨ＝２まで酸性化した。固体が沈殿し、それをろ過し、冷水で洗浄し、そして吸引下に乾燥し、標題化合物（２．５ｇ，８０％）を固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.75-7.70 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.56 (bs, 2H)。MS (ESI+): 179.9。HPLC (条件 B): Rt 4.47 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０１０４】
中間体３：Ｎ−（３−エチニルベンジル）−２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
【０１０５】
【化１９】
2012532914.tif 000040
【０１０６】
２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンヒドロクロリド（中間体２；５０４ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍｌ）懸濁液を、３−エチニルベンズアルデヒド（Ｚｅｒｅｎｅｘ；３６０ｍｇ；２．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液で処理し、次いで、ＮａＢＨ3ＣＮ（４５３ｍｇ；７．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時間攪拌し、その後、真空下で濃縮し、そして残留物をトルエンにより共沸乾燥した。濃縮した残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、その後、１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）で洗浄した。有機層を真空下に濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、ろ過し、その後、ＭｅＯＨ中に再溶解し、最初にＭｅＯＨ、次いで、２Ｎ  ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液により溶離して、ＳＣＸ強酸（スルホン酸）イオン交換クロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色固体として得た（５５２ｍｇ，８１％）。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.47 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 11.8, J= 8.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (s, 1H)。MS (ESI-): 292.2。HPLC (条件 A): Rt 3.66 min (HPLC 純度 65.1%)。
【０１０７】
中間体４：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
【０１０８】
【化２０】
2012532914.tif 000041
【０１０９】
中間体３に示すとおりの一般法に従って、５−（３−アミノフェニル）テトラゾール（Ａｖｏｃａｄｏ）及び１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を白色泡状物質として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.07 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.87-6.74 (m, 3H), 6.56-6.49 (m, 1H), 4.17 (s, 6H)。MS (ESI+): 310.0。HPLC (条件 A): Rt 2.70 min (HPLC 純度 92.9%)。
【０１１０】
中間体５：２−フルオロ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
【０１１１】
【化２１】
2012532914.tif 000042
【０１１２】
中間体３に示すとおりの一般法に従って、２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンヒドロクロリド（中間体２）及び２−ナフタアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、分取ＨＰＬＣの後に、標題化合物を褐色の物質として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.93-7.81 (m, 4H), 7.57 , J= 8.4, J= 1.5 Hz 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.34-7.15 (m, 3H), 6.78-6.69 (m, 1H), 4.60 (d, J= 6.2 Hz, 2H)。MS (ESI+): 320.1。HPLC (条件 A): Rt 3.93 min (HPLC 純度 97.6%)。
【０１１３】
中間体 6: N-(2-ナフチルメチル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)アニリン
【０１１４】
【化２２】
2012532914.tif 000043
【０１１５】
中間体３に示すとおりの一般法に従って、５−（３−アミノフェニル）テトラゾール（Ａｖｏｃａｄｏ）及び２−ナフタアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.91-7.80 (m, 4H), 7.55 (dd, J= 8.5, J= 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.52 (m, 1H), 4.47 (s, 2H)。 MS (ESI+): 302.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.81 min (HPLC 純度 92.1%)。
【０１１６】
中間体７：２−フルオロ−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
【０１１７】
【化２３】
2012532914.tif 000044
【０１１８】
中間体３に示すとおりの一般法に従って、２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンヒドロクロリド（中間体２）及び１−（フェニルスルホニル）−２−ピロールカルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物をオフホワイト色固体として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
MS (ESI-): 397.2。HPLC (条件 A): Rt 3.92 min (HPLC 純度 61.6%)。
【０１１９】
中間体８：３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリル
【０１２０】
【化２４】
2012532914.tif 000045
【０１２１】
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（ＡＢＣＲ；１．０３ｇ；６．２７ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（中間体１；９９７ｍｇ；７．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）により処理した。ディーン・スターク・トラップを追加し、そして懸濁液を還流下に２０時間加熱し、その後、反応溶液を冷却し、そして濃縮して、黄色固体を得た。これをＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（３００ｍｌ）中に溶解させた。溶液を−１０℃に冷却し、その後、３回分のＮａＢＨ4（４４１ｍｇ；１１．７ｍｍｏｌ、各々、２０分間隔）により処理した。室温で３時間攪拌した後に、溶液を濃縮し、その後、ＤＣＭ中に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により洗浄した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮して、標題化合物（１．８８ｇ，９０％）を橙色油状物として得、、それをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.27-7.16 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.90-6.68 (m, 4H), 4.25 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H)。HPLC (条件 A): Rt 4.04 min (HPLC 純度 89.2%)。
【０１２２】
中間体９：３−［（３−チエニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
【０１２３】
【化２５】
2012532914.tif 000046
【０１２４】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノベンゾニトリル（ＡＢＣＲ）及びチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を褐色固体として８４％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.49 (dd, J= 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.09 (dd, J= 4.9, J= 1.2 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.66 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 5.8 Hz, 2H)。MS (ESI-): 213.0。HPLC (条件 A): Rt 3.85 min (HPLC 純度 97.5%)。
【０１２５】
中間体１０：３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル
【０１２６】
【化２６】
2012532914.tif 000047
【０１２７】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノベンゾニトリル（ＡＢＣＲ）及びｐ−アニスアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を橙色固体として定量的な収量で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.32-7.16 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 5H), 6.70 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。MS (ESI-): 237.1。HPLC (条件 A): Rt 3.95 min (HPLC 純度 93.8%)。
【０１２８】
中間体１１：５−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル
【０１２９】
【化２７】
2012532914.tif 000048
【０１３０】
中間体１に示すとおりの一般法に従って、２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（Ａｐｏｌｌｏ）から出発して、標題化合物を褐色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.49-7.38 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 5.55 (br s, 2H)。MS (ESI-): 153.0。HPLC (条件 A): Rt 2.13 min (HPLC 純度 70.1%)。
【０１３１】
中間体１２：５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル
【０１３２】
【化２８】
2012532914.tif 000049
【０１３３】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、５−アミノ−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（中間体１１）及び１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を褐色油状物として８６％収率で得て、それをさらなる精製なしに用いた。
MS (ESI-): 301.1。HPLC (条件 A): Rt 4.20 min (HPLC 純度 50.2%)。
【０１３４】
中間体１３：３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−５−フルオロベンゾニトリル
【０１３５】
【化２９】
2012532914.tif 000050
【０１３６】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル（中間体１）及び１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を橙色油状物として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
MS (ESI-): 283.1。HPLC (条件 A): Rt 4.30 min (HPLC 純度 72.3%)。
【０１３７】
中間体１４：３−［（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリル
【０１３８】
【化３０】
2012532914.tif 000051
【０１３９】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（中間体１）及び２−ベンゾフランカルボアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を褐色固体として得、それをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.61-7.55 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.32-7.13 (m, 4H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 2H), 4.58 (J= 6.2 Hz, 2H)。MS (ESI-): 265.0。HPLC (条件 A): Rt 4.13 min (HPLC 純度 76.6%)。
【０１４０】
中間体１５：３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル
【０１４１】
【化３１】
2012532914.tif 000052
【０１４２】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−ベンゾニトリル（ＡＢＣＲ）及びｍ−アニスアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を褐色油状物として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.30-7.17 (m, 2H), 6.98-6.85 (m, 5H), 6.84-6.72 (m, 2H), 4.27 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。MS (ESI-): 237.2。HPLC (条件 A): Rt 4.04 min (HPLC 純度 99.0%)。
【０１４３】
中間体１６：３−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
【０１４４】
【化３２】
2012532914.tif 000053
【０１４５】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−ベンゾニトリル（ＡＢＣＲ）及び２−チオフェンカルボキシアルデヒド（Ｆｌｕｋａ）から出発して、標題化合物を褐色油状物として９０％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.39 (dd, J= 2.1, J= 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 4H), 6.81 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 5.8 Hz, 2H)。MS (ESI-): 213.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.92 min (HPLC 純度 94.9%)。
【０１４６】
中間体１７：３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
【０１４７】
【化３３】
2012532914.tif 000054
【０１４８】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−ベンゾニトリル（ＡＢＣＲ）及び１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を橙色油状物として８４％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.21 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.92-6.78 (m, 6H), 6.71 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 6H)。MS (ESI-): 265.1。HPLC (条件 A): Rt 4.06 min (HPLC 純度 100%)。
【０１４９】
中間体１８：Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド
【０１５０】
【化３４】
2012532914.tif 000055
【０１５１】
３−アミノベンゾニトリル（ＡＢＣＲ；１０．１３ｇ；８５．７５ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３０ｍｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の冷たい（−１０℃）溶液を、５分にわたって塩化プロピオニル（ＡｌｆａＡｅｓａｒ；８．０ｍｌ；９２．５ｍｍｏｌ）により処理した。溶液を−１０℃で２時間攪拌し、その後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）中に注いだ。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、その後、濃縮して、標題化合物を橙色固体として得た（１３．１２ｇ，８８％）。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.21 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (dt, J= 7.3, J= 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 2.35 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
MS (ESI-): 173.1。HPLC (条件 A): Rt 2.30 min (HPLC 純度 99.4%)。
【０１５２】
中間体１９：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミド
【０１５３】
【化３５】
2012532914.tif 000056
【０１５４】
中間体１８に示すとおりの一般法に従って、５−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ）及びｎ−塩化バレリル（ＭｅｒｃｋＫｇａａ）から出発して、標題化合物を９１％収率で黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.40 (br s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.50 (ddd, J= 8.3 Hz, J= 2.4 Hz, J= 1.4 Hz, 1H), 2.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.32 (sextet, J= 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 219.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.84 min (HPLC 純度 100%)。
【０１５５】
中間体２０：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド
【０１５６】
【化３６】
2012532914.tif 000057
【０１５７】
中間体１８に示すとおりの一般法に従って、５−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ）及び塩化プロピオニル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）から出発して、標題化合物を白色固体として９３％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.40 (br s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 2.36 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI-): 191.0。 HPLC (条件 A): Rt 2.83 min (HPLC 純度 99.0%)。
【０１５８】
中間体２１：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）ペンタンアミド
【０１５９】
【化３７】
2012532914.tif 000058
【０１６０】
中間体１８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）及びｎ−塩化バレリル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を黄色固体として８６％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.38 (br s, 1H), 7.99 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.93 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 2.34 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.57 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.32 (hex, J= 7.4 Hz, 2H), 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 235.0。HPLC (条件 A): Rt 3.95 min (HPLC 純度 96.2%)。
【０１６１】
中間体２２：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド
【０１６２】
【化３８】
2012532914.tif 000059
【０１６３】
Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８；１．８９ｇ；１０．８５ｍｍｏｌ）の冷えた（−１０℃）ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、０．５５ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）により処理し、１０分後に、３−ヨードベンジルブロミド（ＶＷＲ；３．２４ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液により処理した。反応混合物を−１０℃にて２時間攪拌し、その後、ＩＰｒＯＨ（２０ｍｌ）を添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空下に除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、そして有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、そして残留物をクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３．４３ｇ，８１％）を透明油状物として得、、それは放置時に白色固体として結晶化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87-7.73 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 4H), 7.20 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.21-2.02 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 391.0。HPLC (条件 A): Rt 4.47 min (HPLC 純度 97.0%)。
【０１６４】
中間体２３：Ｎ−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０１６５】
【化３９】
2012532914.tif 000060
【０１６６】
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２２；２．５７ｇ；６．５９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）及びジブチルスズオキシド（１０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．０９ｅｑ）のトルエン（５０．００ｍｌ）懸濁液を、トリメチルシリルアジド（１．４０ｍｌ；１０．６９ｍｍｏｌ；１．６２ｅｑ．）により処理した。懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮し、標題化合物を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.23 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 432.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.68 min (HPLC 純度 95.2%)。
【０１６７】
中間体２４：３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル
【０１６８】
【化４０】
2012532914.tif 000061
【０１６９】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−５−クロロベンゾニトリル及び（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。 HPLC (条件 A): Rt 5.14 min (HPLC 純度 97.4%)。
【０１７０】
中間体２５：３−［（キノリン−６−イルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
【０１７１】
【化４１】
2012532914.tif 000062
【０１７２】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノベンゾニトリル及び６−キノリンカルボアルデヒドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02-6.86 (m, 4H), 4.52 (, J = 6.0 Hz, 2H)。HPLC (条件 A): Rt 2.24 min (HPLC 純度 100%)。
【０１７３】
中間体２６：３−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル
【０１７４】
【化４２】
2012532914.tif 000063
【０１７５】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノベンゾニトリル及びｐ−アニスアルデヒドから出発して、標題化合物を定量的な収量で橙色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.32-7.16 (m, 3H), 6.93-6.84 (m, 5H), 6.70 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 3.95 min (HPLC 純度 93.8%)。
【０１７６】
中間体２７：３−クロロ−５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
【０１７７】
【化４３】
2012532914.tif 000064
【０１７８】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−５−クロロベンゾニトリル及び２，２−ジフルオロ−５−ホルミルベンゾジオキソールから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H)。
【０１７９】
中間体２８：３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル
【０１８０】
【化４４】
2012532914.tif 000065
【０１８１】
中間体８に示すとおりの一般法に従って、３−アミノ−５−フルオロ−ベンゾニトリル及び４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 − 6.78 (m, 2H), 6.76 − 6.61 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)。 MS (ESI-): 303.5。
【０１８２】
中間体２９：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド
【０１８３】
【化４５】
2012532914.tif 000066
【０１８４】
中間体２２に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び４−ヨードベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に固体８９％収率で固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71-7.48 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 391.1。
【０１８５】
中間体３０：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド
【０１８６】
【化４６】
2012532914.tif 000067
【０１８７】
中間体２２に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び３−ヨードベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に黄色油状物として８０％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90-7.83 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d t, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 HPLC (max plot) 97.0%; Rt 4.50min。
【０１８８】
中間体３１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド
【０１８９】
【化４７】
2012532914.tif 000068
【０１９０】
中間体２２に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び４−ヨードベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に８３％収率で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 − 7.76 (m, 1H), 7.73 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 − 7.59 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.18 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 409.1。
【０１９１】
例１：Ｎ−（３−エチニルベンジル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０１９２】
【化４８】
2012532914.tif 000069
【０１９３】
Ｎ−（３−エチニルベンジル）−２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（中間体３；２７５ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．３０ｍｌ）のＤＭＦ（５．５０ｍｌ）溶液を５分にわたって塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ；０．２０ｍｌ；１．６９ｍｍｏｌ）により処理した。溶液を５０℃にて２４時間加熱し、その後、溶媒を真空下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、その後、濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.10-7.91 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.39-7.17 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 2.20-1.94 (m, 2H), 1.47 (quintet, J= 7.6 Hz, 2H), 1.17 (sextet, J= 7.4 Hz, 2H), 0.75 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 376.3。 HPLC (条件 A): Rt 4.13 min (HPLC 純度 95.2%)。
【０１９４】
例２：Ｎ−（３−エチニルベンジル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アセトアミド
【０１９５】
【化４９】
2012532914.tif 000070
【０１９６】
例１に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−エチニルベンジル）−２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（中間体３）及び塩化アセチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.12-7.87 (m, 2H), 7.57 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 4H), 5.07-4.74 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 1.87 (s, 3H)。MS (ESI-): 334.2。HPLC (条件 A): Rt 3.28 min (HPLC 純度 99.6%)。
【０１９７】
例３：Ｎ−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０１９８】
【化５０】
2012532914.tif 000071
【０１９９】
例１に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（２−ナフチルメチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（中間体６）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を白色固体として７９％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98-7.77 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 2.17 (br s, 2H), 1.52 (quintet, J= 7.6 Hz, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.76 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 384.2。HPLC (条件 A): Rt 4.18 min (HPLC 純度 96.7%)。
【０２００】
例４：Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝ペンタンアミド
【０２０１】
【化５１】
2012532914.tif 000072
【０２０２】
例１に示すとおりの一般法に従って、２−フルオロ−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（中間体７）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇＡａ）から出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.07-7.97 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.66 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 6.25 (t, J= 3.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.16 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.19-1.89 (m, 2H), 1.46 (quintet, J= 7.3 Hz, 2H), 1.17 (sextet, J= 7.3 Hz, J= 2H), 0.75 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 481.2。HPLC (条件 A): Rt 4.26 min (HPLC 純度 99.7%)。
【０２０３】
例５：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０２０４】
【化５２】
2012532914.tif 000073
【０２０５】
例１に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（中間体４）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.69-6.58 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 2.09 (br s, 2H), 1.46 (quintet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.16 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 0.74 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 392.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.60 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０２０６】
例６：Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２−ナフチルメチル）ペンタンアミド
【０２０７】
【化５３】
2012532914.tif 000074
【０２０８】
例１に示すとおりの一般法に従って、２−フルオロ−Ｎ−（２−ナフチルメチル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン（中間体５）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.07-7.97 (m, 2H), 7.92-7.75 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.36 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 2.24-1.99 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 2H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 402.0。HPLC (条件 A): Rt 4.53 min (HPLC 純度 99.1%)。
【０２０９】
例７：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチルブタンアミド
【０２１０】
【化５４】
2012532914.tif 000075
【０２１１】
工程１：Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−メチルブタンアミド
３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリル（中間体８；３９２ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．６０ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を塩化イソバレリル（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．６０ｍｌ；４．９ｍｍｏｌ）により処理した。反応溶液を５０℃にて２時間加熱し、その後、冷却し、そして溶媒を真空下に除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、その後、濃縮して残留物を得、それを、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01-7.73 (m, 2H), 7.56 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.83-6.51 (m, 3H), 4.98-4.56 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.17-1.75 (m, 2H), 1.03-0.66 (m, 7H)。MS (ESI+): 369.2。HPLC (条件 A): Rt 4.32 min (HPLC 純度 93.1%)。
【０２１２】
工程２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチルブタンアミド
Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−３−メチルブタンアミド（３３８ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（０．３０ｍｌ；２．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を、ジブチルスズオキシド（１２ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）により処理した。この溶液を還流下に８時間加熱し、その後、冷却し、そして溶媒を真空下に除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、その後、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下に濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11-7.94 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.59 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.82-6.56 (m, 3H), 4.82 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.17 (s, 4H), 2.16-1.83 (m, 3H), 0.87-0.69 (m, 6H)。MS (ESI-): 410.2。HPLC (条件 A): Rt 3.75 min (HPLC 純度 98.9%)。
【０２１３】
例８：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド
【０２１４】
【化５５】
2012532914.tif 000076
【０２１５】
工程１：Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ブタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリル（中間体８）及び塩化ブチリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.03-7.88 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 1H), 6.81-6.53 (m, 3H), 4.94-4.59 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.15-1.81 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 2H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 355.0。HPLC (条件 A): Rt 4.03 min (HPLC 純度 88.5%)。
【０２１６】
工程２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ブタンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11-8.00 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.59 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.80-6.57 (m, 3H), 4.81 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 2.17-1.90 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 2H), 0.78 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 396.1。HPLC (条件 A): Rt 3.50 min (HPLC 純度 99.3%)。
【０２１７】
例９：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０２１８】
【化５６】
2012532914.tif 000077
【０２１９】
工程１：Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）プロパンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリル（中間体８）及び塩化プロピオニル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）から出発して、標題化合物を透明油状物として８２％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00-7.85 (m, 2H), 7.55 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.80-6.52 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.19-1.80 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)。 MS (ESI+): 341.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.73 min (HPLC 純度 98.1%)。
【０２２０】
工程２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.12-7.86 (m, 2H), 7.59 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 6.84-6.55 (m, 3H), 4.80 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 2.23-1.89 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 382.2。HPLC (条件 A): Rt 3.21 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０２２１】
例 10: N-[2,4-ジフルオロ-5-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチル)ペンタンアミド 
【０２２２】
【化５７】
2012532914.tif 000078
【０２２３】
工程１：Ｎ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ペンタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−２，４−ジフルオロベンゾニトリル（中間体１２）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): 387.2。HPLC (条件 A): Rt 4.51 min (HPLC 純度 76.9%)。
【０２２４】
工程２：Ｎ−［２，４−ジフルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ペンタンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（５−シアノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.92 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 6.83-6.57 (m, 3H), 4.76 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 2.18-1.89 (m, 2H), 1.47 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.18 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 428.1。HPLC (条件 A): Rt 3.88 min (HPLC 純度 99.6%)。
【０２２５】
例１１：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０２２６】
【化５８】
2012532914.tif 000079
【０２２７】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ペンタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−５−フルオロベンゾニトリル（中間体１３）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85-7.78 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.58 (dt, J= 9.8, J= 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 8.2, J= 2.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 2H), 4.19 (br s, 4H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 2H), 1.19 (hex, J= 7.59 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 369.0。HPLC (条件 A): Rt 4.43 min (HPLC 純度 96.6%)。
【０２２８】
工程２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.78 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (dt, J= 9.8, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.49 (quintet, J= 7.8 Hz, 2H), 1.19 (hex, J= 7.4 Hz, 2H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 410.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.87 min (HPLC 純度 93.6%)。
【０２２９】
例１２：Ｎ−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０２３０】
【化５９】
2012532914.tif 000080
【０２３１】
工程１：Ｎ−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）ペンタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリル（中間体１４）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を黄色油状物として７１％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.19-7.80 (m, 2H), 7.66-7.38 (m, 3H), 7.33-7.11 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.10 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 2.21-1.86 (m, 2H), 1.67-1.30 (m, 2H), 1.29-1.06 (m, 2 H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 351.0。HPLC (条件 A): Rt 4.88 min (HPLC 純度 95.6%)。
【０２３２】
工程２：Ｎ−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.15-7.92 (m, 2H), 7.66-7.45 (m, 3H), 7.32-7.13 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.20-4.95 (m, 2H), 2.22-1.94 (m, 2H), 1.67-1.42 (m, 2H), 1.41-1.09 (m, 2H), 0.98-0.68 (m, 3H)。MS (ESI-): 392.2。HPLC (条件 A): Rt 4.15 min (HPLC 純度 98.5%)。
【０２３３】
例１３：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０２３４】
【化６０】
2012532914.tif 000081
【０２３５】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ペンタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体１５）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.73 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.19 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.68 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。MS (ESI+): 323.0。HPLC (条件 A): Rt 4.33 min (HPLC 純度 98.5%)。
【０２３６】
工程２：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.20 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.24-2.04 (br s, 2H), 1.49 (quintet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.19 (hex, J= 7.5 Hz, 2H), 0.76 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 364.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.34 min (HPLC 純度 96.6%)。
【０２３７】
例１４：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０２３８】
【化６１】
2012532914.tif 000082
【０２３９】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリル（中間体１０）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を透明油状物として７５％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.82-7.71 (m, 2H), 7.55 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 2H), 1.54-1.35 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 2H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 323.2。HPLC (条件 A): Rt 4.32 min (HPLC 純度 94.5%)。
【０２４０】
工程２：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.10 (3, 3H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.48 (quintet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.28-1.08 (m, 2H), 0.76 (t, 3H)。MS (ESI-): 364.1。HPLC (条件 A): Rt 3.72 min (HPLC 純度 99.2%)。
【０２４１】
例１５：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０２４２】
【化６２】
2012532914.tif 000083
【０２４３】
工程１：Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ペンタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリル（中間体８）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ  [ppm] 7.99-7.88 (m, 2H), 7.56 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.78-6.53 (m, 3H), 4.79-4.62 (m, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.15-1.84 (m, 2H), 1.45 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.23-1.10 (m, 2H), 0.76 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI-): 369.2。HPLC (条件 A): Rt 4.35 min (HPLC 純度 83.2%)。
【０２４４】
工程２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.10-8.00 (m, 1H), 7.98-7.86 (m, 1H), 7.59 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.82-6.56 (m, 3H), 4.81 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 2.17-1.92 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 2H), 0.75 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 410.2。HPLC (条件 A): Rt 3.79 min (HPLC 純度 99.9%)。
【０２４５】
例１６：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）ペンタンアミド
【０２４６】
【化６３】
2012532914.tif 000084
【０２４７】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ペンタンアミド
３−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体１６；５２７．００ｍｇ；２．４６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．５０ｍｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を塩化バレリル（ＭｅｒｃｋＫｇａａ；０．５０ｍｌ；４．２ｍｍｏｌ）により処理した。反応溶液を５０℃にて１６時間加熱し、その後、冷却し、そして真空下に溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、その後、濃縮して残留物を得、それを、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、標題化合物（５２０ｍｇ，７１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.80 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.42 (dd, J= 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 5.1, J= 3.4 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.45 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.18 (sextet, J= 7.4 Hz, 2H), 0.76 (t, 3H)。 MS (ESI+): 299.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.93 min (HPLC 純度 99.4%)。
【０２４８】
工程２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）ペンタンアミド
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）ペンタンアミド（５２０ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（７ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）懸濁液を、密閉されたバイアル中に入れ、そしてトリメチルシリルアジド（０．５０ｍｌ；３．８２ｍｍｏｌ）により処理した。室温で１０分間の攪拌の後に、混合物を８０℃にて１６の間加熱した。溶液を真空下に濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃにより希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により洗浄した。ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）で抽出（３回）した後に、水層を合わせたものをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）によりｐＨ２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 5.1, J= 1.3 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 6.89 (dd, J= 5.1, J= 1.3 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.20-1.94 (m, 2H), 1.47 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.17 (sextet, J= 7.3 Hz, 2H), 0.75 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 340.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.61 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０２４９】
例１７：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）プロパンアミド
【０２５０】
【化６４】
2012532914.tif 000085
【０２５１】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）プロパンアミド
例１６（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２−チエニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体１６）及び塩化プロピオニル（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）から出発して、標題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.41 (dd, J= 5.1, J= 1.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 5.1, J= 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 270.9。HPLC (条件 A): Rt 3.59 min (HPLC 純度 98.4%)。
【０２５２】
工程２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（２−チエニルメチル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.21-1.93 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 312.1。HPLC (条件 A): Rt 3.00 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０２５３】
例１８：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−チエニルメチル）プロパンアミド
【０２５４】
【化６５】
2012532914.tif 000086
【０２５５】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）プロパンアミド
例１６（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（３−チエニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体９）及び塩化プロピオニル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）から出発して、標題化合物を黄色固体として８３％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81-7.74 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 5.0, J= 3.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (dd, J= 5.0, J= 1.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.25-1.93 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 270.9。 HPLC (条件 A): Rt 3.58 min (HPLC 純度 99.3%)。
【０２５６】
工程２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−チエニルメチル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として７１％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 4.9, J= 2.9 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.98 (dd, J= 4.9, J= 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.21-2.00 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz 3H)。 MS (ESI-): 312.1。 HPLC (条件 A): Rt 2.94 min (HPLC 純度 99.5%)。
【０２５７】
例１９：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド
【０２５８】
【化６６】
2012532914.tif 000087
【０２５９】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ブタンアミド
例１６（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体９）及び塩化ブチリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色油状物として定量的な収量で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.73 (m, 2H), 7.57 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.2, J= 1.9 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 0.78 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 337.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.93 min (HPLC 純度 94.1%)。
【０２６０】
工程２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）ブタンアミドから出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.2, J= 1.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.51 (sextet, J= 7.3 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 378.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.29 min (HPLC 純度 99.5%)。
【０２６１】
例２０：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０２６２】
【化６７】
2012532914.tif 000088
【０２６３】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）プロパンアミド
例１６（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体４）及び塩化プロピオニル（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81-7.72 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 2H), 6.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.21-2.00 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 323.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.70 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０２６４】
工程２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J= 8.2, J= 1.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 2.20-2.03 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 364.2。 HPLC (条件 A): Rt 2.55 min (HPLC 純度 96.9%)。
【０２６５】
例２１：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−チエニルメチル）ペンタンアミド
【０２６６】
【化６８】
2012532914.tif 000089
【０２６７】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）ペンタンアミド
例１６（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（３−チエニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体９）及び塩化バレロイル（Ｍｅｒｃｋ  Ｋｇａａ）から出発して、標題化合物を黄色油状物として７８％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.73 (m, 2H), 7.63-7.43 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (dd, J= 5.0, J= 1.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.24-1.85 (m, 2H), 1.45 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.28-1.08 (m, 2H), 0.76 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 299.0。 HPLC (条件 A): Rt 4.23 min (HPLC 純度 95.1%)。
【０２６８】
工程２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−チエニルメチル）ペンタンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として７８％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (dd, J= 4.9, J= 1.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.48 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.17 (hex, J= 7.3 Hz, 2H), 0.75 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 340.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.67 min (HPLC 純度 97.7%)。
【０２６９】
例２２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０２７０】
【化６９】
2012532914.tif 000090
【０２７１】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８；２００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の冷たい（０℃）溶液をＮａＨ（鉱油中６０％分散体；６０ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）により処理し、１０分後に、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ；２３０μｌ；１．４４ｍｍｏｌ）により処理した。反応物を０℃にて２時間攪拌し、その後、ｉＰｒＯＨを添加して、反応をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして真空下に濃縮して残留物を得、それを、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、標題化合物（３４８ｍｇ，８７％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.8, 2H), 7.05 (d, J= 8.8, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.73 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 348.9。 HPLC (条件 A): Rt 4.01 min (HPLC 純度 99.7%)。
【０２７２】
工程２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド（３４８．００ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（７ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍｌ）及びＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）懸濁液を、密閉されたバイアル中に入れ、そしてトリメチルシリルアジド（１７０μｌ；１．３０ｍｍｏｌ）により処理した。室温にて１０分間攪拌した後に、混合物を８０℃にて１６の間加熱した。溶液を真空下に濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｎ）で抽出（３回）した後に、水層を合わせたものをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）によりｐＨ２まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J= 7.9, J= 1.8, J= 1.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.8, 2H), 7.23 (d, J= 8.8, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.09 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 390.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.21 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０２７３】
例２３：Ｎ−［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０２７４】
【化７０】
2012532914.tif 000091
【０２７５】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び４−（ブロモメチル）−５−メチル−３−フェニルイソキサゾール（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を黄色ガムとして８６％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.64 (dt, J= 8.0 Hz, J= 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.28 (m, 7H), 7.23 (ddd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 346.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.75 min (HPLC 純度 95.4%)。
【０２７６】
工程２：Ｎ−［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (dt, J=7.9 Hz, J= 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 7.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 387.2。HPLC (条件 A): Rt 3.11 min (HPLC 純度 99.3%)。
【０２７７】
例２４：Ｎ−［（３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０２７８】
【化７１】
2012532914.tif 000092
【０２７９】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び４−（ブロモメチル）−３−メチル−５−フェニルイソキサゾール（Ａｃｒｏｓ）から出発して、標題化合物を黄色ガムとして８４％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.65 (dt, J= 7.70 Hz, J= 1.3 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 7H), 4.99 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 346.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.97 min (HPLC 純度 94.8%)。
【０２８０】
工程２：Ｎ−［（３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.86 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 387.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.21 min (HPLC 純度 99.1%)。
【０２８１】
例２５：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０２８２】
【化７２】
2012532914.tif 000093
【０２８３】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び３−メトキシベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色ガムとして７２％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.19 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 295.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.90 min (HPLC 純度 97.6%)。
【０２８４】
工程２：Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 336.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.18 min (HPLC 純度 98.1%)。
【０２８５】
例２６：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０２８６】
【化７３】
2012532914.tif 000094
【０２８７】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び４−メトキシベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色ガムとして８７％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.76 (m, 2H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dt, J= 8.0 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 295.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.81 min (HPLC 純度 94.7%)。
【０２８８】
工程２：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 336.1。HPLC (条件 A): Rt 3.11 min (HPLC 純度 95.9%)。
【０２８９】
例２７：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
【０２９０】
【化７４】
2012532914.tif 000095
【０２９１】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色ガムとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 333.0。 HPLC (条件 A): Rt 4.40 min (HPLC 純度 95.4%)。
【０２９２】
工程２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] δ 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 2.17 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 374.3。HPLC (条件 A): Rt 3.76 min (HPLC 純度 99.6%)。
【０２９３】
例２８：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
【０２９４】
【化７５】
2012532914.tif 000096
【０２９５】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色ガムとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 6H), 5.00 (s, 2H), 2.13 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 333.1。 HPLC (条件 A): Rt 4.51 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０２９６】
工程２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として７２％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.64-7.53 (m, 5H), 7.42 (ddd, J= 7.8 Hz, J= 2.0 Hz, J= 1.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 374.1。HPLC (条件 A): Rt 4.31 min (HPLC 純度 99.7%)。
【０２９７】
例２９：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
【０２９８】
【化７６】
2012532914.tif 000097
【０２９９】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミド（中間体１９）及び３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を黄色ガムとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dt, J= 9.7 Hz, J= 2.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.47 (quintet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.20 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI+): 395.2。HPLC (条件 A): Rt 5.38 min (HPLC 純度 98.8%)。
【０３００】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミドから出発して、標題化合物をベージュ色ガムとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.50 (quintet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.20 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 0.77 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 436.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.57 min (HPLC 純度 97.5%)。
【０３０１】
例３０：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３０２】
【化７７】
2012532914.tif 000098
【０３０３】
工程１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及びベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得て、それは放置時に９４％収率で固化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.69 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.34-7.13 (m, 5H), 4.91 (s, 2H), 2.24-2.01 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 265.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.73 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０３０４】
工程２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.33-7.16 (m, 5H), 4.93 (s, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 306.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.10 min (HPLC 純度 99.9%)。
【０３０５】
例３１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３０６】
【化７８】
2012532914.tif 000099
【０３０７】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び４−フルオロベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を不透明油状物として７２％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84-7.72 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.15-7.03 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)。 MS (ESI+): 283.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.84 min (HPLC 純度 99.3%)。
【０３０８】
工程２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 324.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.22 min (HPLC 純度 97.5%)。
【０３０９】
例３２：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３１０】
【化７９】
2012532914.tif 000100
【０３１１】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び３−フルオロベンジルブロミド（ＶＷＲ）から出発して、標題化合物を不透明油状物として９１％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88-7.83 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 2.22-2.03 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。 MS (ESI+): 283.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.81 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０３１２】
工程２：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.62 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 2.27-2.04 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 324.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.21 min (HPLC 純度 99.0%)。
【０３１３】
例３３：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３１４】
【化８０】
2012532914.tif 000101
【０３１５】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び２−フルオロベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として９８％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.18-7.04 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 283.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.74 min (HPLC 純度 99.7%)。
【０３１６】
工程２：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.60 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.19-7.04 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.26-2.02 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 324.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.12 min (HPLC 純度 99.7%)。
【０３１７】
例３４：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３１８】
【化８１】
2012532914.tif 000102
【０３１９】
工程１：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び３，４−メチレンジオキシベンジルクロリド（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を透明油状物として９７％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.73 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.58 (dd, J= 8.0, J= 1.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.19-1.97 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 308.9。 HPLC (条件 A): Rt 3.74 min (HPLC 純度 99.4%)。
【０３２０】
工程２：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 6.62 (dd, J= 8.0, J= 1.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 0.97 (t, 3H)。MS (ESI-): 350.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.09 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０３２１】
例３５：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
【０３２２】
【化８２】
2012532914.tif 000103
【０３２３】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミド（中間体１９）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (dt, J= 9.9, J= 2.2 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.47 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.20 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 395.2。 HPLC (条件 A): Rt 5.12 min (HPLC 純度 99.4%)。
【０３２４】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.79 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (dt, J= 9.7, J= 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.50 (quin, J= 7.5 Hz, 2H), 1.20 (septet, J= 7.5 Hz, 2H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 436.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.61 min (HPLC 純度 99.0%)。
【０３２５】
例３６：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０３２６】
【化８３】
2012532914.tif 000104
【０３２７】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.87-7.78 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dt, J= 9.9, J= 2.2 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 2.27-2.11 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 367.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.64 min (HPLC 純度 95.9%)。
【０３２８】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (dt, J= 9.8, J= 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 408.1。 HPLC (条件 A): Rt 4.12 min (HPLC 純度 98.0%)。
【０３２９】
例３７：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ペンタンアミド
【０３３０】
【化８４】
2012532914.tif 000105
【０３３１】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ペンタンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミド（中間体１９）及び３−（メトキシ）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85-7.77 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d t, J= 9.9, J= 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.69 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.48 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.20 (hex, J= 7.4 Hz, 2H), 0.79 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 341.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.54 min (HPLC 純度 99.4%)。
【０３３２】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ペンタンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として７４％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.70 (m, 2H), 7.44 (dt, J= 9.8, J= 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H), 1.50 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.21 (sextet, J= 7.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 382.3。 HPLC (条件 A): Rt 3.98 min (HPLC 純度 98.7%)。 m.p. = 118-120 ℃。
【０３３３】
例３８：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド
【０３３４】
【化８５】
2012532914.tif 000106
【０３３５】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミド（中間体１９）及び４−（メトキシ）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85-7.77 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d t, J= 9.9, J= 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.47 (quintet, J= 7.4 Hz, 2H), 1.19 (sextet, J= 7.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 341.3。 HPLC (条件 A): Rt 4.70 min (HPLC 純度 91.2%)。
【０３３６】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.77 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.49 (quintet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.20 (sextet, J= 7.2 Hz, 2H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 382.4。 HPLC (条件 A): Rt 3.97 min (HPLC 純度 94.6%)。 m.p. = 122-125 ℃。
【０３３７】
例３９：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）プロパンアミド
【０３３８】
【化８６】
2012532914.tif 000107
【０３３９】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−４−フルオロベンゾニトリルＮ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び３−（メトキシ）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84-7.77 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (dt, J= 10.0, J= 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.70 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 313.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.95 min (HPLC 純度 99.5%)。
【０３４０】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシベンジル）プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として９４％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.82-7.71 (m, 2H), 7.45 (dt, J= 9.8, J= 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.72 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 354.3。 HPLC (条件 A): Rt 3.42 min (HPLC 純度 97.9%)。
【０３４１】
例４０：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
【０３４２】
【化８７】
2012532914.tif 000108
【０３４３】
工程１：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）ペンタンアミド（中間体２１）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H), 1.50 (quintet, J= 7.3 Hz, 2H), 1.21 (sextet, J= 7.3 Hz, 2H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 411.2。HPLC (条件 A): Rt 5.33 min (HPLC 純度 99.2%)。
【０３４４】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ペンタンアミドから出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.26 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 2.29-2.11 (s, 2H), 1.49 (quintet, J= 7.3 Hz, 2H), 1.20 (sextet, J= 7.3 Hz, 2H), 0.77 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 452.1。 HPLC (条件 A): Rt 4.79 min (HPLC 純度 96.7%)。 m.p. = 177-180 ℃。
【０３４５】
例４１：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド
【０３４６】
【化８８】
2012532914.tif 000109
【０３４７】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び４−（メトキシ）ベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.77 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d t, J= 9.9, J= 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 313.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.90 min (HPLC 純度 96.2%)。
【０３４８】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.77 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (d t, J= 9.7, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 354.3。 HPLC (条件 A): Rt 3.39 min (HPLC 純度 97.9%)。 m.p. = 158-160 ℃。
【０３４９】
例４２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０３５０】
【化８９】
2012532914.tif 000110
【０３５１】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得て、それは放置時に８０％収率で固化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.59 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 -7.33 (m, 2H), 7.20 (t, J= 7.9, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.73 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 349.0。 HPLC (条件 A): Rt 4.33 min (HPLC 純度 97.6%)。
【０３５２】
工程２：Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (d, J= 7.8, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (t, J= 7.8, 1H), 7.47 -7.41 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 390.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.95 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０３５３】
例４３：Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３５４】
【化９０】
2012532914.tif 000111
【０３５５】
工程１：Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び２−（ブロモメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（Ａｃｒｏｓ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
MS (ESI+): 322.0
【０３５６】
工程２：Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11-8.01 (m, 3H), 7.92 (d, J= 7.8, 1H), 7.67 (t, J= 7.8, 1H), 7.58 (d, J= 8.1, 1H), 7.52 -7.41 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 363.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.19 min (HPLC 純度 97.7%)。
【０３５７】
例４４：Ｎ−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３５８】
【化９１】
2012532914.tif 000112
【０３５９】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び３−（クロロメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（Ａｒｔ−Ｃｈｅｍ）から出発して、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.3, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.08 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 271.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.35 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０３６０】
工程２：Ｎ−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.02 (d, J= 7.7, 1H), 7.98 (t, J= 1.8, 1H), 7.68 (t, J= 7.7, 1H), 7.54 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 312.2。 HPLC (条件 A): Rt 2.60 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０３６１】
例４５：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３６２】
【化９２】
2012532914.tif 000113
【０３６３】
工程１：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（ＡＢＣＲ）から出発して、標題化合物を透明油状物として８７％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.63 -7.59 (m, 4H), 7.30 (dd, J= 8.5, J= 2.1, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.12 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 
MS (ESI-): 381.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.74 min (HPLC 純度 100%)。
【０３６４】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (d, J= 7.7, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (t, J= 7.7, 1H), 7.54 -7.44 (m, 3H), 7.33 (dd, J= 8.4, J= 1.7, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 424.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.16 min (HPLC 純度 99.4%)。
【０３６５】
例４６：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド
【０３６６】
【化９３】
2012532914.tif 000114
【０３６７】
工程１：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）ペンタンアミド（中間体２１）及び４−メトキシベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を油状物として得て、それは放置時に固化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (m, 1H), 7.75 (t, J= 1.7; 1H), 7.70  (t, J= 1.9; 1H), 7.08 (d, J= 8.6; 2H), 6.84 (d, J= 8.6; 2H), 4.85 (s, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.79 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 
【０３６８】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミド
例２２（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として８１％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (m, 1H), 7.76 (m; 1H), 7.54  (t, J= 1.9; 1H), 7.10 (d, J= 8.6; 2H), 6.83 (d, J= 8.6; 2H), 4.86 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.48 (quintet, J= 7.3 Hz, 2H), 1.18 (sextet, J= 7.3 Hz, 2H), 0.76 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 398.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.31 min (HPLC 純度 93.6%)。
【０３６９】
例４７：Ｎ−［３−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３７０】
【化９４】
2012532914.tif 000115
【０３７１】
Ｎ−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド（中間体２３；９６ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．２０ｍｌ；１．４４ｍｍｏｌ）懸濁液をメチルプロパルギルエーテル（Ｆｌｕｋａ；０．２０ｍｌ；３．９７ｍｍｏｌ）により処理した。反応懸濁液を６０℃にて４時間加熱し、その後冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトをとおしてろ過した。有機層をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し、その後、濃縮して残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.26-2.05 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 374.3。HPLC (条件 A): Rt 3.43 min (HPLC 純度 98.2%)。
【０３７２】
例４８：Ｎ−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３７３】
【化９５】
2012532914.tif 000116
【０３７４】
例４７に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド（中間体２３）及びプロパルギルアルコール（Ｆｌｕｋａ）から出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 360.2。 HPLC (条件 A): Rt 2.00 min (HPLC 純度 100.0%)。
【０３７５】
例４９：Ｎ−（３−ペント−１−イン−１−イルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３７６】
【化９６】
2012532914.tif 000117
【０３７７】
例４７に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド（中間体２３）及び１−ペンチン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.12 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 2.36 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.52 (hex, J= 7.2 Hz, 2H), 1.03-0.89 (m, 6H)。 MS (ESI-): 372.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.23 min (HPLC 純度 95.6%)。
【０３７８】
例５０：Ｎ−［３−（３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３７９】
【化９７】
2012532914.tif 000118
【０３８０】
例４７に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド（中間体２３）及び３，３−ジメチル−１−ブチン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 2.25-2.03 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.97 (t, 3H)。 MS (ESI-): 386.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.44 min (HPLC 純度 99.5%)。
【０３８１】
例５１：Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３８２】
【化９８】
2012532914.tif 000119
【０３８３】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に得た。
MS (ESI+): 266.0
【０３８４】
工程２：Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後にベージュ色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.44 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.40 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, dt, J =7.8 Hz, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, J = 2.0 Hz, J = 1.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 4.8 Hz), 4.95 (2H, s), 2.14 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz)。 MS (ESI+): 309.1。 HPLC (条件 A): Rt 4.45 min (HPLC 純度 99.2%)。
【０３８５】
例５２：Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０３８６】
【化９９】
2012532914.tif 000120
【０３８７】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及び４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
MS (ESI+): 266.0。 HPLC (条件 A): Rt 1.66 min (HPLC 純度 95.6%)。
【０３８８】
工程２：Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例７（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.49 (2H, m), 7.98-7.93 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, J = 1.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.95 (2H, s), 2.20 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz)。 MS (ESI+): 309.1。 HPLC (条件 A): Rt 4.46 min (HPLC 純度 99.2%)。
【０３８９】
例５３：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド
【０３９０】
【化１００】
2012532914.tif 000121
【０３９１】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び３−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] δ 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 3H), 7.78 (dt, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.26-2.11 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 3.90 min (HPLC 純度 83.4%)。
【０３９２】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に、灰色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (m, 1H), 8.02-7.77 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.04-0.90 (m, 3H)。 MS (ESI+): 395.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.40 min (HPLC 純度 99.5%)。 
【０３９３】
例５４：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０３９４】
【化１０１】
2012532914.tif 000122
【０３９５】
工程１：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミド（中間体１９）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88-7.82 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d t, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d d, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (d d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.21 (sex, J = 7.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 5.35 min (HPLC 純度 97.4%)。
【０３９６】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミドから出発して、標題化合物を、Ｅｔ2Ｏ−ペンタンからの沈殿の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81 (m, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 470.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.83 min (HPLC 純度 95.3%)。 m.p. = 137 ℃。
【０３９７】
例５５：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタンアミド
【０３９８】
【化１０２】
2012532914.tif 000123
【０３９９】
工程１：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２４）及び塩化ブチリルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）の後に、白色固体として７８％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00 (s, 1H), 7.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.50 (sex, J = 7.3 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 5.10 min (HPLC 純度 97.0%)。
【０４００】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ブタンアミドから出発して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.28-2.07 (m, 2H), 1.53 (sex, J = 7.3 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 440.1。 HPLC (条件 A): Rt 4.57 min (HPLC 純度 96.5%)。 m.p. = 179 ℃。
【０４０１】
例５６：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４０２】
【化１０３】
2012532914.tif 000124
【０４０３】
工程１：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.41-7.35 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 4.90 min (HPLC 純度 100%)。
【０４０４】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89-7.78 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI-): 442.3。 HPLC (条件 A): Rt 4.38 min (HPLC 純度 95.9%)。
【０４０５】
例５７：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０４０６】
【化１０４】
2012532914.tif 000125
【０４０７】
工程１：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２４）及び塩化プロピオニルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、白色固体として７２％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 4.87 min (HPLC 純度 95.4%)。
【０４０８】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を、ＤＣＭ／ペンタンからの沈殿の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.30-2.11 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 426.1。HPLC (条件 A): Rt 4.35 min (HPLC 純度 98.7%)。 m.p. = 144 ℃。
【０４０９】
例５８：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
【０４１０】
【化１０５】
2012532914.tif 000126
【０４１１】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、黄色固体として８５％収率で得た。
MS (ESI-): 348.9。 HPLC (条件 A): Rt 5.22 min (HPLC 純度 98.1%)。
【０４１２】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色泡状物質として９５％収率で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 − 7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1, 2H), 7.59 − 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.45 (brs, J = 9.9, 0H), 2.36 − 2.13 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4, 3H)。MS (ESI-): 392.0  HPLC (条件 A): Rt 4.21 min (HPLC 純度 98.5%)。
【０４１３】
例５９：Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４１４】
【化１０６】
2012532914.tif 000127
【０４１５】
工程１：Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド
フェニルボロン酸（７０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（１１４ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物中の溶液を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１３２ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）により処理した。反応容器を密閉し、そしてマイクロ波装置中で１２０℃にて３０分間加熱した。冷却時に、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、１ＮのＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、セライトをとおしてろ過し、そして溶媒を減圧下に除去し、黄色油状物を得、それを、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89-7.84 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.55-7.32 (m, 6H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 4.59 min (HPLC 純度 98.5%)。
【０４１６】
工程２：Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を、ＤＣＭ／ペンタンからの沈殿の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00-7.91 (m, 2H), 7.66-7.31 (m, 10H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.26-2.09 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 382.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.00 min (HPLC 純度 98.6%)。 m.p. = 91 ℃。
【０４１７】
例６０：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ペンタンアミド
【０４１８】
【化１０７】
2012532914.tif 000128
【０４１９】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ペンタンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）ペンタンアミド（中間体１９）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88-7.80 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.48 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.20 (sex, J = 7.4 Hz, 2H), 0.79 (t, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 5.26 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０４２０】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ペンタンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ペンタンアミドから出発して、標題化合物をＤＣＭ−ペンタンからの沈殿の後に白色固体として８３％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.82-7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.50 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.20 (sex, J = 7.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 420.4。 HPLC (条件 A): Rt 4.53 min (HPLC 純度 96.2%)。
【０４２１】
例６１：Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４２２】
【化１０８】
2012532914.tif 000129
【０４２３】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２２）及び３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 4.00 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０４２４】
工程２：Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物をＤＣＭ／ペンタンからの沈殿の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.07 (m, 5H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 403.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.41 min (HPLC 純度 97.7%)。
【０４２５】
例６２：Ｎ−（３−イソキサゾール−４−イルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４２６】
【化１０９】
2012532914.tif 000130
【０４２７】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−イソキサゾール−４−イルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２２）及び４−イソキサゾールボロン酸ピナコールエステルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.42 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.27-2.02 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 3.82 min (HPLC 純度 94.8%)。
【０４２８】
工程２：Ｎ−（３−イソキサゾール−４−イルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−イソキサゾール−４−イルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.40 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.64-7.42 (m, 4H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.26-2.09 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 375.3。 HPLC (条件 A): Rt 3.19 min (HPLC 純度 95.2%)。
【０４２９】
例６３：Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４３０】
【化１１０】
2012532914.tif 000131
【０４３１】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２２）及び２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−チアゾールから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.86-7.81 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.04 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 3.15 min (HPLC 純度 99.5%)。
【０４３２】
工程２：Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［３−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)。 MS (ESI+): 419.3。 HPLC (条件 A): Rt 2.69 min (HPLC 純度 96.0%)。
【０４３３】
例６４：Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４３４】
【化１１１】
2012532914.tif 000132
【０４３５】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２２）及びピリジン−３−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.82 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68-7.37 (m, 6H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 2.48 min (HPLC 純度 93.7%)。
【０４３６】
工程２：Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.80 (s, 1H), 8.61-8.53 (m, 1H), 8.04-7.88 (m, 3H), 7.65-7.36 (m, 6H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.28-2.07 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 385.3。HPLC (条件 A): Rt 2.17 min (HPLC 純度 98.9%)。
【０４３７】
例６５：Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４３８】
【化１１２】
2012532914.tif 000133
【０４３９】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、（３−シアノフェニル）プロパンアミド（中間体１８）及びメタンスルホニルベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として７６％収率で得た。
MS (ESI+): 343.3。HPLC (条件 A): Rt 3.07 min (HPLC 純度 95.7%)。
【０４４０】
工程２：Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として７４％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 386.3。HPLC (条件 A): Rt 2.53 min (HPLC 純度 99.6%)。
【０４４１】
例６６：Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４４２】
【化１１３】
2012532914.tif 000134
【０４４３】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２９）及び１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI+): 331.3
【０４４４】
工程２：Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.03 − 7.86 (m, 3H), 7.77 − 7.66 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 − 7.17 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.28 − 2.03 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 374.3。HPLC (条件 A): Rt 2.65 min (HPLC 純度 92.9%)。
【０４４５】
例６７：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アセトアミド
【０４４６】
【化１１４】
2012532914.tif 000135
【０４４７】
工程１：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−エトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アセトアミド
エトキシ酢酸（２４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（１６μｌ；０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２μｌ）により処理した。反応混合物を気体発生が終了するまで攪拌し、その後、３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２４；５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０μｌ；０．３１ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を１００℃にて３時間攪拌した。冷却時に、反応溶液をＤＣＭで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に溶媒を除去し、標題化合物を得た（５４．６ｍｇ，８６％）。
MS (ESI+): 413.2
【０４４８】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−エトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アセトアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−２−エトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アセトアミドから出発して、標題化合物を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 − 7.22 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.53 − 3.13 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 454.3。 HPLC (条件 A): Rt 4.35 min (HPLC 純度 96.2%)。
【０４４９】
例６８：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
【０４５０】
【化１１５】
2012532914.tif 000136
【０４５１】
工程１：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
例６７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２４）及びエトキシ酢酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、９９％収率で得た。
MS (ESI-): 411.3
【０４５２】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物をアセトニトリル／ジエチルエーテルからの沈殿の後に油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (q, J = 9.03 Hz, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (m, 2H)。MS (ESI-): 454.3。HPLC (条件 A): Rt 4.31 min (HPLC 純度 93.3%)。 m.p. = 146-151 ℃
【０４５３】
例６９：Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４５４】
【化１１６】
2012532914.tif 000137
【０４５５】
工程１：Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２９）及びフェニルボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、５６％収率で得た。
MS (ESI+): 341.3
【０４５６】
工程２：Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 − 7.85 (m, 2H), 7.73-7.52 (m, 5H), 7.44 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.39 − 7.23 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 2.18 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 382.4。HPLC (条件 A): Rt 4.00 min (HPLC 純度 97%)。
【０４５７】
例７０：Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４５８】
【化１１７】
2012532914.tif 000138
【０４５９】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２９）及びピラゾール−４−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI+): 331.1
【０４６０】
工程２：Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 − 7.83 (m, 4H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 372.3。 HPLC (条件 A): Rt 2.67 min (HPLC 純度 95.9%)。
【０４６１】
例７１：Ｎ−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４６２】
【化１１８】
2012532914.tif 000139
【０４６３】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２９）及び３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 360.3
【０４６４】
工程２：Ｎ−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 − 7.43 (m, 1H), 7.31 (s, 4H), 4.97 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 − 2.10 (m, 5H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 401.4。 HPLC (条件 A): Rt 3.40 min (HPLC 純度 99.0%)。
【０４６５】
例７２：Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４６６】
【化１１９】
2012532914.tif 000140
【０４６７】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）プロパンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−［（キノリン−６−イルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（中間体２５）及び塩化プロピオニルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.90 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 2.09 min (HPLC 純度 100%)。
【０４６８】
工程２：Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（キノリン−６−イルメチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00-7.82 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 359.3。 HPLC (条件 A): Rt 1.83 min (HPLC 純度 97.9%)。
【０４６９】
例７３：Ｎ−（３−メチルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４７０】
【化１２０】
2012532914.tif 000141
【０４７１】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２２）及びメチルボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84-7.72 (m, 2H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-6.90 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 4.66 min (HPLC 純度 77.7%)。
【０４７２】
工程２：Ｎ−（３−メチルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-6.93 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 322.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.37 min (HPLC 純度 98.2%)。
【０４７３】
例７４：Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０４７４】
【化１２１】
2012532914.tif 000142
【０４７５】
冷却された（−７８℃）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド（例１４；８０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、ＢＢｒ3（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液により処理した。その懸濁液をゆっくりと室温に温め、１６時間攪拌し、その後、（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。回収された有機物を乾燥し、そして減圧下に濃縮して残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.47 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.17 (sex, J = 7.3 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 352.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.08 min (HPLC 純度 95.4%)。
【０４７６】
例７５：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジル）プロパンアミド
【０４７７】
【化１２２】
2012532914.tif 000143
【０４７８】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び１−（ブロモメチル）−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、黄色油状物として７９％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84-7.76 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d t, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80-6.67 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.54 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 4.46 min (HPLC 純度 92.3%)。
【０４７９】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.82-7.69 (m, 2H), 7.44 (d t, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.69 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.51 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 2.32-2.14 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 384.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.92 min (HPLC 純度 95.5%)。
【０４８０】
例７６：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０４８１】
【化１２３】
2012532914.tif 000144
【０４８２】
工程１：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 7.00 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 (条件 A): Rt 5.11 min (HPLC 純度 100%)。
【０４８３】
工程２：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d t, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 442.3。 HPLC (条件 A): Rt 4.37 min (HPLC 純度 96.2%)。
【０４８４】
例７７：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド
【０４８５】
【化１２４】
2012532914.tif 000145
【０４８６】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び３−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルクロリドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85-7.78 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66-7.44 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 2.26-2.14 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 4.78 min (HPLC 純度 59.3%)。
【０４８７】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84-7.77 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66-7.50 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 424.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.26 min (HPLC 純度 96.1%)。
【０４８８】
例７８：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
【０４８９】
【化１２５】
2012532914.tif 000146
【０４９０】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び４−メチルスルホニルベンジルブロミドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.16 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 3.20 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０４９１】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として６３％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 404.3。 HPLC (条件 A): Rt 2.77 min (HPLC 純度 99.0%)。
【０４９２】
例７９：Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド
【０４９３】
【化１２６】
2012532914.tif 000147
【０４９４】
例７４に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ペンタンアミド（例１３）から出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.53 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30-1.17 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 352.3。HPLC (条件 A): Rt 3.16 min (HPLC 純度 98.9%)。
【０４９５】
例８０：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）プロパンアミド
【０４９６】
【化１２７】
2012532914.tif 000148
【０４９７】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び２−（クロロメチル）キノリンヒドロクロリドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.34-2.17 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 2.73 min (HPLC 純度 98.5%)。
【０４９８】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（キノリン−２−イルメチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.42-2.24 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 377.4。 HPLC (条件 A): Rt 2.38 min (HPLC 純度 99.8%)。
【０４９９】
例８１：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミド
【０５００】
【化１２８】
2012532914.tif 000149
【０５０１】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３０）及びピリジン−４−ボロン酸から出発して、標題化合物を透明油状物として８４％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 2.62 min (HPLC 純度 96.6%)。
【０５０２】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物をＳＣＸ強酸性（スルホン酸）イオン交換ＳＰＥカラムを用いた精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.88-8.84 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.66-7.43 (m, 5H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.39-2.21 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 403.2。 HPLC (条件 A): Rt 2.36 min (HPLC 純度 92.8%)。
【０５０３】
例８２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド
【０５０４】
【化１２９】
2012532914.tif 000150
【０５０５】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルクロリドから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、黄色油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 4.84 min (HPLC 純度 99.6%)。
【０５０６】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミドから出発して、標題化合物を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.82-7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 2.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 424.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.32 min (HPLC 純度 97.9%)。
【０５０７】
例８３：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミド
【０５０８】
【化１３０】
2012532914.tif 000151
【０５０９】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３０）及びピリジン−４−ボロン酸から出発して、標題化合物を透明油状物として９６％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.69-8.61 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.34-2.16 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 2.60 min (HPLC 純度 87.4%)。
【０５１０】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.69-8.63 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.74-7.64 (m, 4H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.39-2.20 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 403.2。 HPLC (条件 A): Rt 1.73 min (HPLC 純度 98.8%)。
【０５１１】
例８４：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）プロパンアミド
【０５１２】
【化１３１】
2012532914.tif 000152
【０５１３】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］プロパンアミド
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３０；３０４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１５ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２７３ｍｇ；２．７８ｍｍｏｌ）により処理し、マイクロ波反応器内で１２０℃にて３０分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして食塩水で洗浄した。回収した有機物を乾燥し、そして減圧下に濃縮して残留物を得、それを、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、標題化合物を透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88-7.82 (m, 1H), 7.70 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 4.80 min (HPLC 純度 75.2%)。
【０５１４】
工程２：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）プロパンアミド
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］プロパンアミド（１４３ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の溶液を、Ｈ2Ｏ2３３％水溶液（１０．００ｍｌ）により処理した。混合物を１時間攪拌し、その後、注意深くＮａ2Ｓ2Ｏ3（飽和）溶液中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、乾燥し、そして減圧下に濃縮し、透明油状物を得、それをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84-6.76 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 3.26 min (HPLC 純度 90.6%)。
【０５１５】
工程３：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.38 (s, 1H), 7.83-7.64 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 3H), 4.87 (m, 2H), 2.33-2.14 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 342.1。 HPLC (条件 A): Rt 2.83 min (HPLC 純度 95.2%)。
【０５１６】
例８５：Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０５１７】
【化１３２】
2012532914.tif 000153
【０５１８】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３０）及び３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89-7.81 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d t, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.08 (t, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 4.29 min (HPLC 純度 90.8%)。
【０５１９】
工程２：Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として７９％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.76 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.34-2.20 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 421.2。 HPLC (条件 A): Rt 3.73 min (HPLC 純度 98.4%)。
【０５２０】
例８６：Ｎ−（｛３’−［（エチルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０５２１】
【化１３３】
2012532914.tif 000154
【０５２２】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛３’−［（エチルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び３−（Ｎ−エチルスルファモイル）フェニルボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 464.0
【０５２３】
工程２：Ｎ−（｛３’−［（エチルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛３’−［（エチルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後にベージュ色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 − 7.24 (m, 12H), 5.00 (s, 2H), 2.88 − 2.67 (m, 2H), 2.36 − 2.11 (m, 2H), 1.07 − 0.86 (m, 6H)。 MS (ESI-): 507.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.86 min (HPLC 純度 83.1%)。
【０５２４】
例８７：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパンアミド
【０５２５】
【化１３４】
2012532914.tif 000155
【０５２６】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 434.9
【０５２７】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (brs, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 − 7.64 (m, 5H), 7.52 (brd, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.36 − 2.17 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 477.9。 HPLC (条件 A): Rt 3.62 min (HPLC 純度 88.5%)。
【０５２８】
例８８：Ｎ−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０５２９】
【化１３５】
2012532914.tif 000156
【０５３０】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に７８％収率で得た。
MS (ESI+): 376.9
【０５３１】
工程２：Ｎ−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.82 − 7.71 (m, 2H), 7.50 − 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (m, 5H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 418.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.21 min (HPLC 純度 90.7%)。
【０５３２】
例８９：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミド
【０５３３】
【化１３６】
2012532914.tif 000157
【０５３４】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及びピリジン−４−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、定量的な収量で得た。
MS (ESI-): 358.0
【０５３５】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
MS (ESI-): 401.0。 HPLC (条件 A): Rt 2.27 min (HPLC 純度 98.4%)。
【０５３６】
例９０：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミド
【０５３７】
【化１３７】
2012532914.tif 000158
【０５３８】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及びピリジン−３−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、定量的な収量で得た。
MS (ESI-): 358.0
【０５３９】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−３−イルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
MS (ESI-): 401.0  HPLC (条件 A): Rt 2.29 min (HPLC 純度 98.2%)。
【０５４０】
例９１：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛［３’−（モルホリン−４−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパンアミド
【０５４１】
【化１３８】
2012532914.tif 000159
【０５４２】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛［３’−（モルホリン−４−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び３−（Ｎ−モルホリニルスルホンアミドフェニル）ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 505.9
【０５４３】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛［３’−（モルホリン−４−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 − 7.99 (m, 1H), 7.90 − 7.84 (m, 1H), 7.83 − 7.64 (m, 6H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.68 − 3.57 (m, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI-): 549.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.94 min (HPLC 純度 91.5%)。
【０５４４】
例９２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［（３’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
【０５４５】
【化１３９】
2012532914.tif 000160
【０５４６】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）］フェニルボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 479.9
【０５４７】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［（３’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３’−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝ビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 − 7.99 (m, 1H), 7.96 − 7.86 (m, 1H), 7.83 − 7.62 (m, 7H), 7.58 − 7.42 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.70 (brs, 1H), 3.40 − 3.24 (m, 2H), 2.86 − 2.75 (m, 2H), 2.34 − 2.19 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 523.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.29 min (HPLC 純度 86.4%)。
【０５４８】
例９３：Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０５４９】
【化１４０】
2012532914.tif 000161
【０５５０】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドフェニル）ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 463.9
【０５５１】
工程２：Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛３’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ビフェニル−４−イル｝メチル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を、固相抽出（最初にチオールＳＰＥカートリッジで、その後、逆相ＳＰＥカートリッジで溶離）による精製の後に得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 − 7.95 (m, 1H), 7.91 − 7.84 (m, 1H), 7.84 − 7.75 (m, 2H), 7.75 − 7.64 (m, 4H), 7.54 − 7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.36 − 2.14 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI-): 507.0。HPLC (条件 A): Rt 4.01 min (HPLC 純度 97.2%)。
【０５５２】
例９４：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
【０５５３】
【化１４１】
2012532914.tif 000162
【０５５４】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び１，３，５−トリメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボロラン−２イルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI+): 391.0
【０５５５】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 − 7.75 (m, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.55 − 7.44 (m, 1H), 7.30 − 7.09 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.32 − 2.17 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 432.0。HPLC (条件 A): Rt 2.93 min (HPLC 純度 94.4%)。
【０５５６】
例９５：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝プロパンアミド
【０５５７】
【化１４２】
2012532914.tif 000163
【０５５８】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝プロパンアミド
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド（例８２、工程１、１００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の冷（−１５℃）ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を３−クロロ過安息香酸（１３０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）により処理した。反応懸濁液を室温に温め、そして１６時間攪拌し、その後、さらなる部分の３−クロロ過安息香酸（２３０ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）により処理した。７２時間後に、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）に注ぎ、そして相を分離させた。有機層を乾燥し、そして減圧下に濃縮し、標題化合物を透明油状物として７１％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dt, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.33 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 4.70 min (HPLC 純度 94.4%)。
【０５５９】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンジル｝プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.28 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI-): 456.2。HPLC (条件 A): Rt 4.21 min (HPLC 純度 94.8%)。
【０５６０】
例９６：Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０５６１】
【化１４３】
2012532914.tif 000164
【０５６２】
工程１：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体２２）及びピリジン−４−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.71-7.52 (m, 6H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.24-2.05 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 2.44 min (HPLC 純度 98.1%)。
【０５６３】
工程２：Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.72-7.58 (m, 5H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。 MS (ESI+): 385.0. HPLC (条件 A): Rt 2.16 min (HPLC 純度 95.9%)。
【０５６４】
例９７：Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０５６５】
【化１４４】
2012532914.tif 000165
【０５６６】
工程１：Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド
例２２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド（中間体２０）及び４−ブロモメチルビフェニルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、油状物として８９％収率で得た。
HPLC (条件 A): Rt 4.97 min (HPLC 純度 98.6%)。
【０５６７】
工程２：Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色泡状物質として８１％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81-7.74 (m, 2H), 7.65-7.56 (m, 4H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 2.31-2.2 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 402.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.43 min (HPLC 純度 98.7%)。
【０５６８】
例９８：Ｎ−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド  
【０５６９】
【化１４５】
2012532914.tif 000166
【０５７０】
工程１：Ｎ−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び２−クロロフェニルボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、白色固体として８６％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89-7.81 (m, 1H), 7.77 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.33-2.16 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 4.93 min (HPLC 純度 97.6%)。
【０５７１】
工程２：Ｎ−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−［（２’−クロロビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.86-7.77 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 7H), 5.03 (s, 2H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 436.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.43 min (HPLC 純度 96.5%)。
【０５７２】
例９９：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
【０５７３】
【化１４６】
2012532914.tif 000167
【０５７４】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び２−メトキシフェニルボロン酸から出発して、標題化合物、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、白色固体として得た。
MS (ESI+): 389.2  HPLC (条件 A): Rt 4.75 min (HPLC 純度 80.9%)。
【０５７５】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.86-7.78 (m, 2H), 7.55 (dt, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38-7.23 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 432.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.23 min (HPLC 純度 93.7%)。
【０５７６】
例１００：Ｎ−［（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０５７７】
【化１４７】
2012532914.tif 000168
【０５７８】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び２，６−ジメチルフェニルボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88-7.80 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.03 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。HPLC (条件 A): Rt 5.19 min (HPLC 純度 95.9%)。
【０５７９】
工程２：Ｎ−［（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）メチル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２’，６’−ジメチルビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として８５％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84-7.76 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d t, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.00 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.86 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 430.3。 HPLC (条件 A): Rt 4.78 min (HPLC 純度 95.5%)。
【０５８０】
例１０１：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
【０５８１】
【化１４８】
2012532914.tif 000169
【０５８２】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３０）及び１−Ｂｏｃ−４−４（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾールから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、黄色固体として８３％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.96 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95-7.63 (m, 4H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 3.39 min (HPLC 純度 99.5%)。
【０５８３】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色泡状物質として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.94 (br s, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d t, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.33-2.17 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 392.0。HPLC (条件 A): Rt 2.93 min (HPLC 純度 97.5%)。
【０５８４】
例１０２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド  
【０５８５】
【化１４９】
2012532914.tif 000170
【０５８６】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３０）及びｏ−トリルボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として８５％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88-7.81 (m, 1H), 7.73 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d t, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 7H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.29-2.17 (m, 5H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 4.98 min (HPLC 純度 96.1%)。 
【０５８７】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２’−メチルビフェニル−４−イル）メチル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85-7.78 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d t, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 7H), 7.19-7.13 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.33-2.19 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.02 (t, 3H)。 MS (ESI+): 416.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.58 min (HPLC 純度 95.2%)。
【０５８８】
例１０３：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］プロパンアミド
【０５８９】
【化１５０】
2012532914.tif 000171
【０５９０】
工程１：Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］プロパンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−クロロ−５−｛［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２７）及び塩化プロピオニルから出発して、標題化合物を９３％収率で得た。
MS (ESI+): 378.9。HPLC (条件 A): Rt 5.45 min (HPLC 純度 87.7%)。 
【０５９１】
工程２：Ｎ−［３−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−クロロ−５−シアノフェニル）−Ｎ−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を黄色泡状物質として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.00 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.33 (brs, H), 2.21-2.17 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI-): 420.2。 HPLC (条件 A): Rt 4.42 min (HPLC 純度 96.8%)。
【０５９２】
例１０４：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ブタンアミド
【０５９３】
【化１５１】
2012532914.tif 000172
【０５９４】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ブタンアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及び塩化イソバレリルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 387.0
【０５９５】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ブタンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ブタンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 − 7.65 (m, 4H), 7.62 − 7.37 (m, 3H), 5.06 (brs, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.22 − 1.92 (m, 3H), 0.93 − 0.72 (m, 6H)。 MS (ESI-): 430.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.37 min (HPLC 純度 96.7%)。
【０５９６】
例１０５：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
【０５９７】
【化１５２】
2012532914.tif 000173
【０５９８】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
例６７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及びシクロペンタンカルボン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、７６％収率で得た。
MS (ESI-): 399.0
【０５９９】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 − 7.65 (m, 4H), 7.64 − 7.42 (m, 3H), 5.04 (brs, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.78 (brs, 1H), 1.87 − 1.24 (m, 8H)。 MS (ESI-): 442.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.44 min (HPLC 純度 86.9%)。
【０６００】
例１０６：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］イソニコチンアミド
【０６０１】
【化１５３】
2012532914.tif 000174
【０６０２】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］イソニコチンアミド
例６７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及びイソニコチン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 408.0
【０６０３】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］イソニコチンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］イソニコチンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (brs, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (brs, 1H), 7.69 − 7.56 (m, 3H), 7.50 − 7.33 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.19 (s, 3H)。 MS (ESI-): 450.9。 HPLC (条件 A): Rt 1.95 min (HPLC 純度 97.3%)。
【０６０４】
例１０７：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
【０６０５】
【化１５４】
2012532914.tif 000175
【０６０６】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
例６７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及び３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 449.0
【０６０７】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 − 7.16 (m, 1H), 7.07 − 6.88 (m, 5H), 5.02 (brs, 2H), 3.33 (brs, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.87 − 2.73 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。 MS (ESI-): 492.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.83 min (HPLC 純度 93.0%)。
【０６０８】
例１０８：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ベンズアミド
【０６０９】
【化１５５】
2012532914.tif 000176
【０６１０】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ベンズアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及び塩化ベンゾイルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に９２％収率で得た。
MS (ESI-): 406.9
【０６１１】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ベンズアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ベンズアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 − 7.42 (m, 4H), 7.40 − 7.31 (m, 2H), 7.31 − 7.11 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 3.09 (s, 3H)。 MS (ESI-): 450.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.22 min (HPLC 純度 89.1%)。
【０６１２】
例１０９：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−フェニルアセトアミド
【０６１３】
【化１５６】
2012532914.tif 000177
【０６１４】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−フェニルアセトアミド
例７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及びフェニル塩化アセチルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、定量的な収量で得た。
MS (ESI-): 421.0
【０６１５】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−フェニルアセトアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−フェニルアセトアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に黄色固体として得た。
MS (ESI-): 464.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.43 min (HPLC 純度 95.3%)。
【０６１６】
例１１０：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０６１７】
【化１５７】
2012532914.tif 000178
【０６１８】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
例６７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及び１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 424.9
【０６１９】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 − 7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.93 (d, J = 8.9 Hz, 3H)。MS (ESI-): 468.24。 HPLC (条件 A): Rt 2.87 min (HPLC 純度 84.2%)。
【０６２０】
例１１１：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−イソキサゾール−４−イルベンジル）プロパンアミド
【０６２１】
【化１５８】
2012532914.tif 000179
【０６２２】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−イソキサゾール−４−イルベンジル）プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び４−イソキサゾールボロン酸ピナコールエステルから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に油状物として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.31-2.16 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 3.89 min (HPLC 純度 82.2%)。
【０６２３】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−イソキサゾール−４−イルベンジル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−イソキサゾール−４−イルベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (dt, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 393.0。 HPLC (条件 A): Rt 3.42 min (HPLC 純度 98.4%)。
【０６２４】
例１１２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝プロパンアミド
【０６２５】
【化１５９】
2012532914.tif 000180
【０６２６】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝プロパンアミド
Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド（例８２，工程１；４９ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）の冷（−１５℃）ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を３−クロロ過安息香酸（７２ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、−４０℃に冷却し、さらなる部分の３−クロロ過安息香酸（９９ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）により処理した。反応溶液を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で洗浄し（２回）、その後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3飽和溶液で洗浄し、そして減圧下に濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得、それをさらなる精製なしに用いた。
MS (ESI+): 399.1
【０６２７】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81-7.73 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 441.9。 HPLC (条件 A): Rt 3.55 min (HPLC 純度 95.0%)。
【０６２８】
例１１３：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝プロパンアミド
【０６２９】
【化１６０】
2012532914.tif 000181
【０６３０】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝プロパンアミド
例１１２（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝プロパンアミド（例７７，工程１）から出発して、標題化合物を透明油状物として得て、それを次の工程のためにさらなる精製を行わずに用いた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０６３１】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（トリフルオロメチル）スルフィニル］ベンジル｝プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。MS (ESI+): 442.1。 HPLC (条件 A): Rt 3.54 min (HPLC 純度 98.3%)。
【０６３２】
例１１４：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）プロパンアミド
【０６３３】
【化１６１】
2012532914.tif 000182
【０６３４】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］プロパンアミド
例８４（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として８７％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.87-7.78 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 4.76 min (HPLC 純度 72.4%)。
【０６３５】
工程２：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）プロパンアミド
例８４（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を透明油状物として９６％収率で得て（純度に関して未補正）、そしてさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.37 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.30-2.06 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 3.15 min (HPLC 純度 73.7%)。
【０６３６】
工程３：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.34 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 342.1。 HPLC (条件 A): Rt 2.69 min (HPLC 純度 97.8%)。
【０６３７】
例１１５：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］プロパンアミド
【０６３８】
【化１６２】
2012532914.tif 000183
【０６３９】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３０）及び１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.90 (br s, 1H), 7.88-7.51 (m, 6H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.33-2.17 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 3.48 min (HPLC 純度 98.7%)。
【０６４０】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.79-7.61 (m, 5H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 391.9。 HPLC (条件 A): Rt 3.04 min (HPLC 純度 93.5%)。
【０６４１】
例１１６：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ニコチンアミド
【０６４２】
【化１６３】
2012532914.tif 000184
【０６４３】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ニコチンアミド
例６７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及びニコチン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に得た。
MS (ESI-): 407.9
【０６４４】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ニコチンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］ニコチンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (brd, J = 33.7 Hz, 2H), 7.96 − 7.79 (m, 3H), 7.78 − 7.54 (m, 4H), 7.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.37 − 7.27 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.19 (s, 3H)。MS (ESI-): 450.9。HPLC (条件 A): Rt 2.08 min (HPLC 純度 96.6%)。
【０６４５】
例１１７：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
【０６４６】
【化１６４】
2012532914.tif 000185
【０６４７】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
例６７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及びイソ酪酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、油状物として７４％収率で得た。
MS (ESI-): 373.0
【０６４８】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 − 7.45 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.71 − 2.53 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 MS (ESI-): 416.0。 HPLC (条件 A): Rt 2.69 min (HPLC 純度 91.5%)。
【０６４９】
例１１８：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０６５０】
【化１６５】
2012532914.tif 000186
【０６５１】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
例６７（工程１）に示すとおりの一般法に従って、３−フルオロ−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体２８）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に９４％収率で得た。
MS (ESI-): 415.0
【０６５２】
工程２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色泡状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 − 7.79 (m, 3H), 7.76 (brs, 1H), 7.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.78 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.16 − 3.00 (m, 2H), 1.81 − 1.41 (m, 4H)。 MS (ESI-): 457.9。 HPLC (条件 A): Rt 2.65 min (HPLC 純度 99.3%)。
【０６５３】
例１１９：Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
【０６５４】
【化１６６】
2012532914.tif 000187
【０６５５】
工程１：Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］プロパンアミド
例５９（工程１）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヨードベンジル）プロパンアミド（中間体３１）及び２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１，３−チアゾールから出発して、標題化合物を、ＥｔＯＡｃ（量を増加させる）を含むシクロヘキサンにより溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、透明油状物として７１％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89-7.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d t, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 HPLC (条件 A): Rt 3.33 min (HPLC 純度 88.9%)。
【０６５６】
工程２：Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド
例１６（工程２）に示すとおりの一般法に従って、Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］プロパンアミドから出発して、標題化合物を分取ＨＰＬＣによる精製の後に白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85-7.74 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 MS (ESI+): 437.1。 HPLC (条件 A): Rt 2.84 min (HPLC 純度 97.3%)。
【０６５７】
例１２０：ｈＣＲＴＨ2−ＣＨＯ発現細胞膜の調製
ｈＣＲＴＨ２発現性接着ＣＨＯ細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を２２５ｃｍ2細胞培養用フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）中、３０ｍｌの培養液中で培養した。リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回リンスした後に、細胞を１０ｍｌの１ｍＭ  ＥＤＴＡ含有ＰＢＳ中で回収し、５００  ｘ  ｇで５分間、４℃で遠心分離し、そして−８０℃で凍結させた。ペレットを、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）、ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０ｍＭスクロースであって、プロテアーゼインヒビターカクテル錠（コンプリート、ＥＤＴＡ−フリー（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ），Ｒｏｃｈｅ，ドイツ）を含むものの中で再懸濁させ、そして４℃で３０分間インキュベートした。４℃（８００ｐ．ｓ．ｉ．、３０分間）で細胞を窒素キャビテーションにより崩壊させ（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳＡ）、そして４℃で１０分間５００  ｘ  ｇで遠心分離した。細胞核及び細胞残屑を含むペレットを捨て、そして上澄み液を４℃で４５０００  ｘ  ｇで６０分間遠心分離した。加圧型細胞破砕（Ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）を用いて膜ペレットを貯蔵緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，２５０ｍＭスクロース、プロテアーゼインヒビターカクテル錠）中に再懸濁させ、そして液体窒素中に凍結させ、そして−８０℃で貯蔵した。
【０６５８】
例１２１：放射性リガンド結合アッセイ
本発明の化合物はＰＧＤ２がその受容体であるＣＲＴＨ２に結合するのを阻害する。阻害活性は放射性リガンド結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって調査することができる（Ｓａｗｙｅｒら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ２００２，１３７，１１６３−７２）。ＳＰＡ放射性リガンド結合アッセイは、室温にて、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＵＳＡ）中の最終体積１００μｌ中で、１．５ｎＭ［3Ｈ］ＰＧＤ2（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ），１０〜５０μｇ／ｍｌのｈＣＲＴＨ２−ＣＨＯ細胞膜タンパク質及び２ｍｇ／ｍｌの小麦胚細胞凝集素（Ｗｈｅａｔ−ｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）シンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０００１，ＧＥ−Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含む結合性緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｎＣｌ2、プロテアーゼインヒビターカクテル錠を含む）中にて行った。非特異的結合を１０μＭ  ＰＧＤ2（Ｃａｙｍａｎ，ＵＳＡ）の存在下に決定した。式（Ｉ）の競争化合物（Ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）をジメチルスルホキシド中で希釈し、それにより、ジメチルスルホキシドの合計体積を１％ジメチルスルホキシド（Ｍｅ2ＳＯ）で一定に維持した。１００μＭから１００ｐＭの一連の希釈物を調製し、そして１０μｌの式（Ｉ）の各々の化合物原料溶液を結合アッセイ試薬に添加し、そして室温で攪拌しながら９０分間インキュベートした。結合活性を、１４５０マイクロベータシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ，ＵＫ）を用いることにより決定した。
【０６５９】
１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は＜５μＭの濃度でＣＲＴＨ２を阻害する。好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は＜１μＭの濃度でＣＲＴＨ２を阻害する。最も好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は＜０．１μＭの濃度でＣＲＴＨ２を阻害する。
【０６６０】
【表２０】
2012532914.tif 000188
【表２１】
2012532914.tif 000189
【表２２】
2012532914.tif 000190
【表２３】
2012532914.tif 000191
【表２４】
2012532914.tif 000192
【表２５】
2012532914.tif 000193
【表２６】
2012532914.tif 000194
【表２７】
2012532914.tif 000195
【表２８】
2012532914.tif 000196
【表２９】
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【表３０】
2012532914.tif 000198
【表３１】
2012532914.tif 000199
【表３２】
2012532914.tif 000200
【表３３】
2012532914.tif 000201
【表３４】
2012532914.tif 000202
【表３５】
2012532914.tif 000203
【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
2012532914.tif 000206
【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【０６６１】
例１２２：［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイは、アゴニスト（ＰＧＤ２）がＣＲＴＨ２に結合することから生じる、細胞膜中のＧ−タンパク質でのグアニンヌクレオチド交換の増加を測定する。このプロセスはＧ−タンパク質及びＣＲＴＨ２をＧＤＰ及び［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＧＴＰの放射標識された加水分解耐性類似体）とともに含む細胞膜をインキュベートすることによりインビトロでモニターされうる（Ｈａｒｒｉｓｏｎら，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ７４，４８９−５０８，２００３を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物の添加により、ＣＲＴＨ２への結合をもたらし、そのため、アゴニスト結合を阻害する。そのことはＧＴＰ／ＧＤＰ交換の刺激の阻害としてモニターされうる。
【０６６２】
端的には、９６−ウェルシンチレーティング白色ポリスチレンプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＵＳＡ）中、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４，３ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１０μｇ／ｍｌサポニン，５μＭ  ＧＤＰ，７５ｍＭ  ＮａＣｌ及び２％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む最終体積２００μｌ中で式（Ｉ）の化合物をインキュベートする。５〜１０μｇのＣＨＯ−ＣＲＴＨ２細胞膜及び０．１５ｎＭ［35Ｓ］ＧＴＰγＳの添加により反応が引き起こされる。３０℃で６０分間インキュベートした後に、７００  ｘ  ｇで、４℃にて１０分間遠心分離することにより反応を止め、そして上澄み液を除去する。遠心分離された細胞膜上に結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳによる放射活性を、１４５０マイクロベータシンチレーションカウンターを用いて記録する。ＩＣ５０決定では、濃度を増大させた化合物（increasing concentrations of compounds）を一定濃度のＰＧＤ２（ＥＣ80）の存在下にインキュベートする。ＥＣ50測定では、ＰＧＤ２の添加なしに化合物をインキュベートする。基礎［35Ｓ］ＧＴＰγＳ活性は、いかなるリガンド又は化合物の添加をも行わないで決定する。１００％［35Ｓ］ＧＴＰγＳ活性は１μＭのＰＧＤ２の添加により決定される。
【０６６３】
１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストである。たとえば、例１０８の化合物はＩＣ50が０．０２２４μＭであった。
【０６６４】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２のパーシャルアゴニストである。たとえば、例７８の化合物はＥｍａｘが１９％であった（１００％  Ｅｍａｘは１μＭのＰＧＤ２を添加することにより測定される活性である）。
【０６６５】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２のインバースアゴニストである。代表的な例の結果を下記の表に報告する（１００％Ｅｍａｘは１μＭのＰＧＤ２を添加することにより測定される活性である）。
【０６６６】
【表５７】
2012532914.tif 000225
【０６６７】
例１２３：細胞誘電分光分析（Cellular Dielectric Spectroscopy）
細胞誘電分光分析（ＣＤＳ）は複素インピーダンス変化（ΔＺ又はｄＺ）の測定に基づく、標識を用いない技術である。インピーダンス（Ｚ）はオームの法則により記載されるとおりの電圧／電流の比に関連する（Ｚ＝Ｖ／Ｉ）。受容体刺激に応答して生じるインピーダンスの変化を測定するために、哺乳動物の細胞を各ウェルの底部に電極を含む特注９６−ウェルマイクロタイタープレート上に播種する。インピーダンス測定の重要な要因は細胞基質付着性の変化、細胞形状及び体積の変化、ならびに、細胞細胞相互作用の変化である。これらの要因は、個々に又は集合的に電流の流れに影響を及ぼし、測定されるシグナルの大きさ及び特徴に影響を及ぼす。Ｇ−タンパク質共役受容体リガンド誘導活性はこの技術を用いて測定でき、そして特異的Ｇタンパク質共役は特定されうる。ＣＲＴＨ２の参照アゴニスト及びアンタゴニスト分子の活性はこのアッセイを用いて測定し、そして異なる機能アッセイと比較して同様の結果を得た。
【０６６８】
ＣＨＯ−ＣＲＴＨ２細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＰＡＡ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）及び４００μｇ／ｍｌジェネテシンを補充したＨＡＭ’ｓ  Ｆ１２（Ｌｏｎｚａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）中で培養する。１０００００細胞／ウェルを標準９６Ｗマイクロプレート（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に播種し、そして３７℃で５％  ＣＯ2中で２４時間インキュベートする。細胞を１３５μｌの細胞キーバッファー（１％ＤＭＳＯの存在下に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４を補充したＨａｎｋ’ｓバランス塩溶液（Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１Ｘ（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））で２回洗浄する。ＥＣ50の決定では、細胞キーバッファー中で希釈された１５μｌの漸増濃度の式（Ｉ）の化合物を細胞に添加し、そしてその後、アゴニスト活性を２５分間記録する。ＩＣ50の決定では、細胞キーバッファー中で希釈された１６．６μｌの一定濃度のＰＧＤ２（ＥＣ８０）を細胞−化合物混合物に添加し、そしてアゴニスト活性を２５分間測定する。生じる最大シグナルと最小シグナルとの間の大きさ（ｍａｘ−ｍｉｎ）として結果を表現する。ＰＧＤ２（ＥＣ80）の非存在下又は存在下に、それぞれ、基礎活性及び最大活性を測定する。
【０６６９】
１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２のアンタゴニストである。代表的な例の結果を下記の表に報告する。
【０６７０】
【表５８】
2012532914.tif 000226
【０６７１】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物はＣＲＴＨ２の部分アゴニストである。代表的な例の結果を下記の表に報告する。
【０６７２】
【表５９】
2012532914.tif 000227
【０６７３】
例１２４：ヒト全血におけるＰＧＤ２−誘導好酸球細胞形状アッセイ
式（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシド中で希釈し、それにより、ジメチルスルホキシドの合計体積を２％ジメチルスルホキシド（Ｍｅ2ＳＯ）で一定に維持した。２００μＭから０．０９μＭの一連の希釈物を調製した。健常なボランティアからのヒト血液９０μｌサンプル（Ｃｅｎｔｒｅ  ｄｅ  Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  Ｓａｎｇｕｉｎｅ  ｄｅ  Ｇｅｎｅｖｅ）を、１０μｌの希釈された化合物とともに、３７℃の水浴中で２０分間、ポリプロピレンファルコンチューブ（ＢＤ３５２０６３）中にてプレインキュベートした。ＣＲＴＨ２活性化に関しては、各チューブに２０ｎＭの１００μｌ  ＰＧＤ２（Ｃａｙｍａｎ  １２０１０）を添加し（最終的に１０ｎＭ）、そして細胞を３７℃に維持した。負の対照に関しては、細胞をＰＢＳで処理した。１０分後に、１２０μｌホルムアルデヒド１０％（最終的に４％，Ｆｌｕｋａ４１６５０）により細胞活性化を停止し、そして細胞を室温で１０分間放置した。固定細胞をポリプロピレンチューブ中に移し、その後、３７℃で、水浴中で１時間、０．１６６％で２ｍｌのＴｒｉｔｏｎ−Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ  Ｘ−１００（Ｐｉｅｒｃｅ２８３１４）（最終的に０．１３％Ｔｒｉｔｏｎ）により処理した。ＰＢＳ（赤血球は洗浄の間に進行的に溶解し、２回の洗浄が必要である）で数回洗浄した後に、ファックスキャリバー（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ）でフローサイトメトリにより細胞を分析した。１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、全血中で、ＰＧＤ２により誘導される好酸球の細胞形状変化を阻害することができる。代表的な例の結果を下記の表に報告する。
【０６７４】
【表６０】
2012532914.tif 000228
【０６７５】
例１２５：ラット及びマウスにおけるインビボ薬物動態評価
インビボでの試験化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを研究するために、ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）雄ラット又はＣ５７ＢＬ／６雌マウスに静脈内投与し、又は、経口強制給餌（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）で投与した。両方の種に対し、試験化合物をｉ．ｖ．経路については１ｍｇ／ｋｇで溶液（１０％エタノール，１０％Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，３０％プロピレングリコール，５０％水，ｖ／ｖ）にて投与し、そして経口強制給餌については、５ｍｇ／ｋｇで懸濁液（０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液、水中０．２５％Ｔｗｅｅｎ２０を含む）にて投与した。ラットのＰＫプロファイルを１つの投与経路当たり３匹の動物で得て、そしてマウスのＰＫプロファイルは各ポイントで３匹の動物から決定した。投与体積は両方の種に対し、ｉ．ｖ．投与については２ｍＬ／ｋｇであり、そして経口強制給餌については、５ｍＬ／ｋｇ（ラット）又は１０ｍＬ／ｋｇ（マウス）であった。血液サンプル（１００μＬ／時点）を、ｉ．ｖ．投与については投与後、０．０８３（５分）、０．２５、０．５、１、４、７及び２４時間で、そして経口投与については０．５、１、４、７及び２４時間で、ヘパリン−Ｌｉ＋含有チューブ中に回収した。ラットについては、すべての血液サンプルを、軽いイソフルラン麻酔下に、（実験前日に頸動脈に入れておいた）頚動脈中のカテーテルをとおして回収し、そして遠心分離及び血漿分離まで氷上に保管した。マウスについては、血液サンプルを、各時点で、屠殺して心内穿刺から回収し、そしてラットについて上記したとおりに処理した。血漿サンプル分析まで凍結貯蔵した（−２０℃〜−７０℃）。生体分析に関して、サンプルを、１つの内部標準の添加後にタンパク質析出（アセトニトリル、ギ酸０．１％、３体積の添加）により処理し、そして感受性／選択性ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。得られた上澄み液アリコートを逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ，Ｃ８，（３．５μｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ，２．１ｘ５０ｍｍ）及び（溶媒Ａ）８５％水、１５％アセトニトリル及び０．１％ギ酸〜（溶媒Ｂ）９０％アセトニトリル、１０％水及び０．１％ギ酸の短勾配（１分間）、次いで、溶媒Ｂの均一条件で、３．５分間、０．４ｍＬ／分にて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに付した。カラム流出液を、ターボＶ（Ｔｕｒｂｏ  Ｖ）エレクトロスプレイイオン源を装備したＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００三連四重極質量分析計を用いてモニターした。未知の濃度の試験化合物を、１〜３０００ｎｇ／ｍＬの範囲で検量曲線を用いて決定した。
【０６７６】
【表６１】
2012532914.tif 000229
【０６７７】
例１２６：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて２４０〜２７０ｍｇの錠剤（８０〜９０ｍｇの本発明に係る活性化合物／錠剤）に加工する。
【０６７８】
製剤２-カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を約１：１質量比でデンプン希釈剤とともに乾燥粉末として混合する。混合物を２５０ｍｇカプセルに充填する（１２５ｍｇの本発明に係る活性化合物／カプセル剤）。
【０６７９】
製剤３−液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）及びキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通して通過させ、その後、水中の微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料及び着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。その後、十分な水を添加して、合計体積を５ｍＬとする。
【０６８０】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２の質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸を潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの本発明に係る活性化合物）に加工する。
【０６８１】
製剤５−注入剤
式（Ｉ）の化合物を緩衝化無菌化塩水の注入可能な水性媒体中に溶解させ、約５ｍｇ／ｍＬの濃度とする。