(57)【要約】  本発明は、不安障害の治療に関する。さらに本発明は、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンの治療有効量を、又は化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン及びベンゾジアゼピン薬の治療有効量を含む、新規の医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を、治療有効量でヒトに投与するステップを含む、不安障害を治療するための方法。
【請求項２】
不安障害が、不安、全般性不安障害、パニック障害、パニック発作、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、物質誘発不安障害、恐怖障害、恐怖症、特異恐怖症、広場恐怖症、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、全般性社会恐怖症、特異社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、外傷後ストレス症候群及び分離不安障害からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
組成物が、経口、静脈内、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、吸入、局所、パッチ、又は坐薬により投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
化合物が、１日当たり約０．１から２ｍｇＡＰＩの範囲で投与される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、１種又は複数の薬学的に許容される助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤との混合物中に含む、ヒトにおける不安障害を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
不安障害が、不安、全般性不安障害、パニック障害、パニック発作、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、物質誘発不安障害、恐怖障害、恐怖症、特異恐怖症、広場恐怖症、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、全般性社会恐怖症、特異社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、外傷後ストレス症候群及び分離不安障害からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、経口、静脈内、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、吸入、局所、パッチ、又は坐薬により投与される、請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
式Ｉの化合物の投与量が、０．１から２ｍｇＡＰＩである、請求項５から７までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
不安障害を治療する薬物の調製のための、治療有効量の化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の治療有効量を、１種又は複数の助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ベンゾジアゼピン薬が、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、パラゼパム、アルプラゾラム、ミダゾラム、及びトリアゾラム、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ベンゾジアゼピン薬が、ジアゼパム、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
不安障害を治療、予防又は軽減する薬物を製造するための、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の組合せの使用。
【請求項１４】
不安障害が、不安、全般性不安障害、パニック障害、パニック発作、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、物質誘発不安障害、恐怖障害、恐怖症、特異恐怖症、広場恐怖症、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、全般性社会恐怖症、特異社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、外傷後ストレス症候群及び分離不安障害からなる群から選択される障害又は状態である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
（Ａ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（Ｂ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の少なくとも２種の別々の単位剤形（Ａ）及び（Ｂ）並びに、場合により、
（Ｃ）その必要のある患者に対して、化合物（Ａ）及びベンゾジアゼピン薬（Ｂ）を、同時に、順次に又は別々に投与するための指示書
を含む、パーツのキット。
【請求項１６】
ヒトを含む動物生体の不安障害の治療、予防又は軽減の方法であって、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の組合せの治療有効量を、その必要のある動物生体に投与するステップを含む上記方法。
【請求項１７】
薬物として使用するための、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の組合せ。
【請求項１８】
ヒトを含む動物生体の不安障害を治療、予防又は軽減する際に使用のための、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不安障害の治療に関する。さらに本発明は、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンの治療有効量を、又は化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン及びベンゾジアゼピン薬の治療有効量を含む、新規の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
不安障害は、重要な公衆衛生問題を代表しており、社会に対して顕著な経済的負担を強いている。不安障害を治療するために多くの薬剤が開発され、又は今も開発されている。好ましい医薬の中にベンゾジアゼピン薬がある。これらの薬剤は不安症状を素速く除くのに有効である。しかし、身体はこれらの薬剤の治療効果に対して急激に耐性を有するようになり、有益性をもたらすのに必要な投与量をしばしば増やす必要があり、望まない副作用をもたらすようになる。重要なことであるが、こうした薬剤による長期の治療は、しばしば依存症をもたらす。結果として、ベンゾジアゼピン薬は短期の対策としては良好であるが、一般に、より長い期間にわたって使用するべきではない。それゆえ、最適化された薬理学的なプロファイルを有する化合物又は医薬組成物に対する必要性が引き続き存在する。さらに、現在入手できる薬剤に付随している望まない副作用を与えない有効な化合物又は医薬組成物を見出すことについて強い必要性が存在する。
【０００３】
国際特許公開第２００６／０３５０３４号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）は、新規のクロメン−２−オン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用を開示している。開示されている化合物の１つは、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンが不安障害の治療のために使用し得ることが示された。
【０００５】
その第１の態様において、本発明は、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を、治療有効量でヒトに投与するステップを含む、不安障害を治療するための方法を提供する。
【０００６】
他の態様において、本発明は、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の治療有効量を、１種又は複数の助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明白であろう。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
その第１の態様において、本発明は、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を、治療有効量でヒトに投与するステップを含む、不安障害を治療するための方法を提供する。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、１種又は複数の薬学的に許容される助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤との混合物中に含む、ヒトにおける不安障害を治療するための医薬組成物に関する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、不安障害を治療するための薬物の調製のための、治療有効量での、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００１１】
よりさらなる態様において、本発明は、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の治療有効量を、１種又は複数の助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
なおさらなる態様において、本発明は、不安障害の治療、予防又は軽減のための薬物を製造するための、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の組合せに関する。
【００１３】
よりさらなる態様において、本発明は、
（Ａ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（Ｂ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩、
の少なくとも２種の別々の単位剤形、並びに場合により、
（Ｃ）その必要のある患者に対して、化合物（Ａ）及びベンゾジアゼピン薬（Ｂ）を、同時に、順次に又は別々に投与するための指示書
を含む、パーツのキットに関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の不安障害の治療、予防又は軽減の方法であって、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の組合せの治療有効量を、その必要のある動物生体に投与するステップを含む、上記方法に関する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、薬物としての使用のための、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の組合せに関する。
【００１６】
よりさらなる態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の不安障害の治療、予防又は軽減における使用のための、
（ｉ）化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩、及び
（ｉｉ）ベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩
の組合せに関する。
【００１７】
化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン
本発明に従って使用するための化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンは、国際特許公開第２００６／０３５０３４号（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）において記載されている。化合物は、化学合成のための従来の方法、例えば、国際特許公開第２００６／０３５０３４号（方法Ｄ）に記載されているものにより調製され得る。ある実施形態においては、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンの塩酸塩などの、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンの塩が使用される。
【００１８】
ベンゾジアゼピン薬
本発明に従って使用するためのベンゾジアゼピン薬、又は薬学的に許容されるその塩は、当技術分野で公知であり、様々な商品名で商業的に入手可能な場合もあり、又は文献中に記載されているように取得し得る。
【００１９】
ベンゾジアゼピン薬の例としては、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、及びパラゼパムが含まれる。ベンゾジアゼピン薬のさらなる例としては、三環式のベンゾジアゼピン誘導体であるアルプラゾラム、ミダゾラム、及びトリアゾラムが含まれる。
【００２０】
薬学的に許容される塩
本発明に従って使用される活性化合物は、意図された投与に適切ないかなる形態でも提供され得る。適切な形態としては、本発明に従って使用するための式Ｉの化合物の、薬学的に（すなわち、生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００２１】
薬学的に許容される付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマール酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等などの、非毒性の無機及び有機の酸付加塩が含まれるがこれらに限られるわけではない。そのような塩は、当技術分野に周知で記載されている手順で形成し得る。
【００２２】
本発明に従って使用するための式Ｉの化合物の薬学的に許容される陽イオン性塩の例としては、本発明に従って使用するための、陰イオン性基を含む式Ｉの化合物の、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシン塩、及びアンモニウム塩等が含まれるがこれらに限られるわけではない。そのような陽イオン性塩は、当技術分野に周知で記載されている手順で形成し得る。
【００２３】
本発明に関しては、窒素含有化合物の「オニウム塩」もまた、薬学的に許容される塩として想定されている。好ましい「オニウム塩」としては、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩が含まれる。
【００２４】
本発明に従って使用するための化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例としては、親化合物の１種又は複数の反応性基又は誘導体化し得る基において修飾された化合物の適切なプロドラッグの例が含まれる。特に興味があるのは、カルボキシル基、水酸基、又はアミノ基において修飾された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００２５】
本発明に従って使用するための化合物は、水、エタノール等などの薬学的に許容される溶媒と共に溶解型又は不溶型で提供され得る。溶解型としては、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等の水和型も含み得る。一般に、本発明のためには、溶解型は不溶型と等価であると考えられる。
【００２６】
化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンの投与量
化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンの投与量は、ＡＰＩ（活性医薬成分）として、すなわち、遊離塩基として計算して決定される。
【００２７】
本発明に従う方法においては、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン、又は薬学的に許容されるその塩は、その必要のあるヒトに対して、１日当たり約０．１から２ｍｇＡＰＩの範囲の治療有効量で投与される。
【００２８】
それぞれの活性成分の実際の投与量は、治療されている疾患の性質及び重篤度、正確な投与の方式、投与形態に依存し、主治医の裁量の範囲内にあり、所望の治療効果を生むために、本発明の特定の状況に対応した投与量の設定により変化し得る。しかし、１日当たり約０．１から２ｍｇＡＰＩの範囲、例えば、１日当たり０．２５、０．５若しくは０．７５又は１．０ｍｇＡＰＩなど、１日当たり約０．２５〜１ｍｇＡＰＩの範囲の１日当たり投与量が、治療措置のために適切である。
【００２９】
医薬組成物
本発明に従って使用するための化合物は、原料化合物の形態で投与し得るが、活性成分を、場合によっては、生理学的に受容される塩の形態で、１種又は複数の助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通常の医薬補助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【００３０】
１種又は複数の助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通常の医薬補助剤は、製剤中の他の成分と相容れ、その受容者にとって有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適する好都合ないかなる経路で投与してもよい。投与の好ましい経路としては、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、又は液体形態での経口投与、吸入法、パッチなどによる局所的、坐薬などによる経腸的、及び特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈内注射の腸管外投与が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準の方法及び従来の技法を用いて当業者により製造され得る。所望ならば、活性成分を徐放するように順応させた組成物を使用してもよい。
【００３２】
製剤及び投与の技法に関するさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．社、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見つけ得る。
【００３３】
生物活性
化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オンは、不安を治療するために、特に、不安、全般性不安障害、パニック障害、パニック発作、広場恐怖を伴うパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、物質誘発不安障害、恐怖障害、恐怖症、特異恐怖症、広場恐怖症、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、全般性社会恐怖症、特異社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、外傷後ストレス症候群及び分離不安障害からなる群から選択される不安を治療するために、単独で又はベンゾジアゼピン薬と組み合わせて使用され得る。
【００３４】
本発明を、付随する図を参照してさらに例示する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（化合物Ｉ又はＣｐＩ）のマウスのガラス玉覆い隠しテストにおける効果を示す図である。
【図２】ジアゼパムのマウスのガラス玉覆い隠しテストにおける効果を示す図である。  化合物Ｉ（０．０５〜０．２ｍｇ／ｋｇ）を経口で試験の６０分前に投与した。ジアゼパム（０．１〜１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）経路経由で試験の３０分前に注射した。媒体処置群に対して＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１（スチューデントｔ−検定、ｎ＝８）。
【図３】化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（化合物Ｉ又はＣｐＩ）が、マウスのガラス玉覆い隠しテストにおけるジアゼパムの活性を増強することを示す図である。化合物Ｉ（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を経口で試験６０分前に投与した。ジアゼパム（０．０３から０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）経路経由で試験３０分前に注射した。パロキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、−３０分）を正の対照として使った。媒体処置群に対して＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（スチューデントｔ−検定、ｎ＝８）。
【実施例】
【００３６】
本発明を以下の実施例を参照してさらに例示するが、いかなる意味においても特許請求されている本発明の範囲を制限することを意図したものではない。
【００３７】
（例１）
ガラス玉覆い隠しテスト
新しいケージに３０分間マウスを入れた（ケージ１つ当たり１匹、２０×３０ｃｍ）。ケージ中には、５ｃｍのおがくずの上に、２０個のガラス玉（直径１５ｍｍ）を５個の４列で置いた。３０分間の試験時間の間に覆い隠されたガラス玉の平均の数±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を「不安」の指標として取った、すなわち、覆い隠されたガラス玉が多ければ多いほどマウスがより不安であるとした。ガラス玉は、おがくずで少なくとも３分の２が覆われた時、覆い隠されたと評価した（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ  ＣＬ、Ｒｉｊｋ  ＨＷ、Ｊｏｌｙ−Ｇｅｌｏｕｉｎ  Ｄ、及びＬｌｏｙｄ  ＫＬ（１９８６）「マウスにおける、ガラス玉覆い隠し及び水泳で誘発される身繕いに対する効果に基づいて、強力精神安定剤は、緩和精神安定剤から区別できる。（Ｍａｊｏｒ  ｔｒａｎｑｕｉｌｌｉｚｅｒｓ  ｃａｎ  ｂｅ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍｉｎｏｒ  ｔｒａｎｑｕｉｌｌｉｚｅｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｗｉｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｒｏｏｍｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．）」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１２６巻、２２３〜２２９頁）。実験者は、全ての試験において、動物に与えられた治療薬に対して盲検であった。
【００３８】
ガラス玉覆い隠し試験において、化合物、エキソ−７−（８−Ｈ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−クロメン−２−オン（化合物Ｉ又はＣｐＩ）の単独及びジアゼパムとの併用を、組み合わせた試験から得られた結果を図１から３に示す。
【図１】
2012500248.tif 000002
【図２】
2012500248.tif 000003
【図３】
2012500248.tif 000004
【国際調査報告】
2012500248.tif 000005
2012500248.tif 000006
2012500248.tif 000007