(57)【要約】  ターゲットの媒質（９）内の所定の区域（１０）をマーキングするために、媒質に、初期状態において不活性であると共に、超音波で活性化させることが可能な光学マーカーを添加し、その後、活性化超音波ビームを放射し、上記所定の区域に集束させて、上記マーカーを局部的に活性化させる。上記マーカーは、その後、上記所定の区域を着色する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
初期状態において不活性であると共に、超音波で活性化させることが可能な光学マーカーを含有するターゲットの固形媒質（９）内の少なくとも１つの所定の区域（１０）をマーキングする方法であって、上記方法は、上記マーカーを活性化するために適した持続時間および出力の活性化超音波ビームを放射し、上記所定の区域（１０）に集束させる、少なくとも１つの活性化ステップを含み、上記マーカーは、活性化された後、上記媒質に結合して、上記媒質を局部的に着色するために適している、方法。
【請求項２】
上記所定の区域（１０）は、予め、超音波スキャナー（１）を用いた超音波画像処理によって局部限定されており、集束された上記活性化超音波ビームは、上記活性化ステップの間に、上記超音波スキャナー（１）によって放射される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記活性化ステップの間に、上記活性化超音波ビームは、１〜１０００μｓの持続時間にわたって放射され、上記活性化超音波ビームの出力は、上記活性化超音波ビームが、上記媒質に８ＭＰａ未満の圧力をかける程度の出力である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
上記光学マーカーは、マイクロカプセル内に封入された着色剤を含み、上記マイクロカプセルは、上記活性化ステップの間に、破裂して開き、上記着色剤を放出する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
上記マイクロカプセルは、気体または気化可能な液体で充填されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記活性化ステップの間に、上記所定の区域を実際にマーキングすることを、超音波検査法を用いて監視して、上記マイクロカプセルの破裂を監視する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
マーカーを添加するステップの間に上記媒質に添加される上記光学マーカーは、臨床診療において使用可能な生体染色剤の１つである着色剤を包含する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
上記着色剤は、フルオレセインを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法を実行するためのマーキング装置であって、超音波振動子のネットワーク（２）と、ターゲットの固形媒質（９）内の少なくとも１つの所定の区域（１０）に集束する活性化超音波ビームを放射させることを可能にする制御装置（１３，４）とを備え、上記制御装置（１３，４）は、上記活性化超音波ビームの放射を、１〜１０００μｓの持続時間にわたって行うことを可能にし、上記制御装置（１３，４）および上記振動子のネットワーク（２）は、上記活性化超音波ビームが、上記媒質に８ＭＰａ未満の圧力をかける程度の出力を有するように設計されている、マーキング装置。
【請求項１０】
上記超音波振動子のネットワーク（２）は、超音波を放射および受信することが可能であり、上記制御装置（１３，４）は、上記超音波振動子のネットワーク（２）によって、ターゲットの媒質の超音波検査画像を形成することが可能であり、上記マーキング装置は、上記画像をオペレータに示して、上記オペレータが上記所定の区域（１０）の境界を画定することを可能にするためのユーザーインターフェース（５，７）をさらに備えており、上記制御装置（１３，４）は、上記ユーザーインターフェースを用いて境界を画定された所定の区域の内部において、上記活性化超音波ビームを放射することが可能である、請求項９に記載のマーキング装置。
【請求項１１】
上記制御装置（１３，４）は、上記所定の区域（１０）の実際のマーキングを、超音波検査法を用いることによって監視して、上記媒質内の、気体または気化可能な液体で充填されたマーカーマイクロカプセルの破裂を特定することがさらに可能である、請求項１０に記載のマーキング装置。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法において使用可能な光学マーカーであって、上記光学マーカーは、不活性であると共に、超音波で活性化させることが可能であり、上記光学マーカーは、超音波によって活性化された後、ターゲットの媒質に結合して、上記ターゲットの媒質を局部的に着色することが可能である、光学マーカー。
【請求項１３】
着色剤を包含するマイクロカプセルを備え、上記マイクロカプセルは、超音波によって破裂して開くことが可能である、請求項１２に記載の光学マーカー。
【請求項１４】
上記マイクロカプセルは、気体または気化可能な液体を包含する、請求項１３に記載の光学マーカー。
【請求項１５】
臨床診療において使用可能な生体染色剤の１つである着色剤を包含する、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の光学マーカー。
【請求項１６】
上記着色剤はフルオレセインを含む、請求項１５に記載の光学マーカー。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、媒質をマーキングするための方法および装置に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
現在、ターゲットの固形媒質（medium）（例えば生物組織）内の所定の区域をマーキングする方法が知られている。これらの方法は、医学分野において、外科的な生検または切除時に、所定の区域に容易且つ正確に接近可能なように、予め医用画像処理によって局部限定された病変をマーキングするために特に有用な方法である。これらの公知の方法には、上述の所定の区域内に、例えば金属または他の局部限定可能な材料から成る局部限定手段を移植する方法（例えば、文献ＵＳ−Ｂ−６７５８８５５号を参照）が含まれる。
【０００３】
この種の公知の方法は、侵襲的であり、あらゆるケースに利用できるわけではないという欠点、特に、所定の区域を多数マーキングする必要がある場合、および／または、所定の区域が極めて小さい、若しくは形が複雑である場合に利用できないという欠点を有している。さらに、固形媒質が生きている組織である医学的用途では、これらの方法は、切除する必要もないのに、後にマーキング装置を取り囲む組織を切除しなければならないという欠点も有している。
【０００４】
〔発明の目的および概要〕
本発明の目的は、これらの欠点を克服することにある。
【０００５】
従って、本発明は、ターゲットの固形媒質内の少なくとも１つの所定の区域をマーキングする方法を提案する。上記方法は、少なくとも次のステップを含む。
−  媒質に、初期状態において不活性であると共に、超音波で活性化させることが可能な光学マーカーを添加する、マーカー添加ステップ。
−  その後、上記マーカーを活性化するために適した持続時間および出力の活性化超音波ビームを放射し、上記所定の区域に集束させる、活性化ステップ。上記マーカーは、活性化された後、媒質に結合し、該媒質を局部的に着色するために適している。
【０００６】
従って、この光学マーカーは、媒質内の１つまたは複数の所定の区域だけを着色するので、これらの区域は、自然光または他の光の下で肉眼により、容易且つ正確に位置確認され得る。例えば、病変を画像処理によって局部限定した後に、この方法で、人間または動物の組織内の病変を染色することが可能である。その後、外科医は、生検または切除を行う際に、これらの病変に、高精度で接近することが可能である。
【０００７】
本方法は、任意の形状をした所定の区域を、たとえこれらの区域が多数ある場合でも、または、これらの区域が小さい、若しくはこれらの区域の形が複雑である場合でも、容易且つ迅速にマーキングすることを可能にする。マーキングは、非侵襲的に行われると共に、マーキングされた区域における次の治療を妨げることなく行われる。
【０００８】
当該光学マーカーは、例えば、マイクロカプセルの内部に封入することによって、初期状態において不活性とすることが可能である。マイクロカプセルは、その後、集束された超音波によって、破裂して開く。当該マーカーは、高温感受性であってもよく、初期状態において、媒質に結合することは本質的に不可能であり、その後、超音波と相互作用する間に、媒質に結合することが可能になる。
【０００９】
本発明の方法の様々な実施形態では、次の事項のうちの１つまたは複数を活用することが可能である。
−  所定の区域は、予め、超音波スキャナーを用いた超音波画像処理によって局部限定されており、集束された超音波ビームが、活性化ステップの間に、上記超音波スキャナーによって放射される。
−  活性化ステップでは、活性化超音波ビームは、１〜１０００μｓの持続時間にわたって放射される。活性化超音波ビームの出力は、活性化超音波ビームが媒質に８ＭＰａ未満の圧力をかける程度の出力である。
−  マーカー添加ステップの間に媒質に添加された光学マーカーは、マイクロカプセル内に封入された着色剤を含み、マイクロカプセルは、超音波活性化ステップの間に、破裂して開いて、着色剤を放出する。
−  マイクロカプセルは、気体または気化可能な液体で充填されている。
−  活性化ステップの間に、所定の区域を実際にマーキングすることを、超音波検査法を用いて監視して、破裂するマイクロカプセルを特定する。
−  マーカー添加ステップの間に媒質に添加された光学マーカーは、臨床診療において使用可能な生体染色剤の１つである着色剤を包含する。
−  上記着色剤は、フルオレセインを含む。
【００１０】
本発明の他の対象は、上述の方法を実行するためのマーキング装置である。上記マーキング装置は、超音波振動子のネットワークと、ターゲットの固形媒質内の少なくとも１つの所定の区域に集束する活性化超音波ビームを放射させることを可能にする制御装置とを含む。上記制御装置は、活性化超音波ビームを、１〜１０００μｓの持続時間にわたって放射させることが可能である。上記制御装置および上記超音波振動子のネットワークは、活性化超音波ビームが、媒質に８ＭＰａ未満の圧力をかける程度の出力を有するように設計されている。
【００１１】
本発明のマーキング装置の幾つかの実施形態は、次の事項のうちの１つまたは複数を活用してよい。
−  超音波振動子のネットワークは、超音波を放射および受信することが可能であり、制御装置は、上記振動子のネットワークによって、ターゲットの媒質の超音波検査画像を形成することが可能であり、マーキング装置は、上記画像をオペレータに示して、オペレータが所定の区域の境界を画定することを可能にするためのユーザーインターフェースをさらに備えている。制御装置は、ユーザーインターフェースを用いて境界を画定された所定の区域の内部において、活性化超音波ビームを放射することが可能である。
−  制御装置は、所定の区域を実際にマーキングすることを、超音波検査法を用いることによって監視して、媒質内の、気体または気化可能な液体で充填されたマーカーマイクロカプセルの破裂を特定することがさらに可能である。
【００１２】
本発明の最後の対象は、上記において規定された方法において使用可能な光学マーカーである。上記光学マーカーは、不活性であると共に、超音波で活性化させることが可能である。上記光学マーカーは、超音波によって活性化された後、ターゲットの媒質に結合し、該ターゲットの媒質を局部的に着色することが可能である。
【００１３】
本発明のマーカーの幾つかの実施形態は、次の事項のうちの１つまたは複数を活用していてよい。
−  光学マーカーは、着色剤を包含するマイクロカプセルを含み、マイクロカプセルは、超音波によって、破裂して開くことが可能である。
−  マイクロカプセルは、気体または気化可能な液体を包含する。
−  光学マーカーは、臨床診療において使用可能な生体染色剤の１つである着色剤を包含する。
−  上記着色剤は、フルオレセインを含む。
【００１４】
〔図面の簡単な説明〕
本発明の他の特徴および利点は、限定的でない実施例として提供されると共に添付の図面を参照する、本発明の実施形態のうちの１つの実施形態に関する以下の説明から明らかになろう。
【００１５】
図１は、本発明の一実施形態に係るマーキング装置を、その使用時において示す機能図である。
【００１６】
図２は、図１のマーキング装置を示すブロック図である。
【００１７】
図３は、図１のマーキング装置のスクリーンを示す拡大図である。
【００１８】
〔詳細な説明〕
これらの異なる図面では、同一または類似の部材を示すために、同一の参照番号が用いられている。
【００１９】
図１に示されるマーキング装置１は、超音波スキャナーであり、
ｎ個の超音波振動子２ａ（例えば約１００〜３００個の振動子）を含む、超音波振動子のネットワーク２、例えば、超音波検査法において通常用いられる種類の線状ネットワークと、
放射の間に、振動子のネットワーク２を制御して、該ネットワークによって捕捉された信号を得ることが可能な走査回路３と、
走査回路３を制御するマイクロコンピュータ４とを備えている。上記マイクロコンピュータ４は、スクリーン５を含むユーザーインターフェースを備えている。スクリーン５の上では、振動子のネットワーク２によって形成された超音波画像を見ることが可能である。上記ユーザーインターフェースはまた、例えば、マウスまたは類似の装置（図示されていない）、および、適切な場合はポインティング装置７に関連付けられたキーボード６を備えている。ポインティング装置７の例には、以下に説明するように、例えば、オペレータ８が、スクリーン５上で、ある区域の境界を画定することを可能にする、ライトペンまたは類似の装置が挙げられる。
【００２０】
振動子のネットワーク２は、ターゲットの固形媒質９、例えば、人間または動物の体の一部に接触した配置に適している。これは、以下に説明するように、この媒質内の１つまたは複数の所定の区域１０を局部限定すると共にマーキングするためである。例えば、所定の区域１０は、病変であってよく、具体的には、腫瘍であり得る。
【００２１】
走査回路３とマイクロコンピュータ４とが共に、制御装置を形成している。制御装置は、振動子のネットワーク２を制御し、該ネットワークからの信号を得ると共に処理することが可能である。走査回路３の機能およびマイクロコンピュータ４の機能を、単一の電子デバイスによって行うことも可能である。
【００２２】
図２に示されるように、走査回路３は、例えば、
振動子のネットワーク２のｎ個の各振動子（Ｔ１〜Ｔｎ）に（例えばワイヤによって）個別に接続された、ｎ個のアナログ／デジタル変換器１１（Ａ／Ｄ１〜Ａ／Ｄｎ）と、
上記アナログ／デジタル変換器１１にそれぞれ接続された、ｎ個のバッファ１２（Ｂ１〜Ｂｎ）と、
上記バッファ１２およびマイクロコンピュータ４に通信している中央処理装置１３（ＣＰＵ）と、
中央処理装置１３に接続された中央メモリ１４（ＭＥＭ）と、
中央処理装置１３に接続された信号処理装置１５（ＤＳＰ）とを備えていてよい。
【００２３】
上述のマーキング装置１は、連続するステップである、マーカー添加ステップ、所定の区域の局部限定ステップ、および、所定の区域をマーキングするステップによって用いられ得る。
【００２４】
〔１．マーカー添加ステップ〕
マーカー添加ステップでは、媒質９に、初期状態において不活性であると共に、超音波で活性化させることが可能なマーカーを添加する。このマーカーの添加は、例えば注射によって行うことが可能であり、マーカーはその後、媒質９の内部において拡散する。
【００２５】
当該光学マーカーは、例えば、マイクロカプセルの内部に封入された着色剤を含んでいてよい。例えば、この着色剤は、フルオレセイン染色剤であってもよいし、または、臨床診療において使用可能な生体染色剤である他の任意の着色剤であってもよい。マイクロカプセルは、超微粒気泡である。この超微粒気泡は、例えば、約１〜１０μｍの直径を有していてよく、気体（空気若しくはペルフルオロカーボンなど）、または超微粒気泡が破裂すると気化することが可能な液体で充填されていてよい。すなわち、超微粒気泡は、十分に強力な超音波ビームを受けると破裂する、脂肪、タンパク質、またはポリマーに基づいた薄い外壁を有していてよい。
【００２６】
本発明に照らして使用可能なマイクロカプセル、および、これを得るための方法は、従来技術に記載されており、具体的には、Dayton et al. (Molecular ultrasound imaging using microbubble contrast agent - Frontiers in Bioscience 12, 5124-5142, 2007年9月1日), Hettiarachchi et  al. (On-chip generation of microbubbles as practical technology for manufacturing contrast agents for ultrasonic imaging - Lab Chip 2007, 7, 463-468 - The Royal Society of Chemistry 2007), Talu et al. (Maintaining monodispersity in a microbubble population formed by flow focussing - Langmuir 2008 - American Chemical Society)、および、文献US-B-6416740号に記載されている。
【００２７】
〔２．局部限定ステップ〕
次に、装置１を、従来のように超音波画像処理に用いて、図３に示されるように、スクリーン５上に所定の区域１０の画像１０ａを表示させる。
【００２８】
オペレータ８は、所定の区域１０の境界を画定することが可能である。これは、スクリーン５上のこの区域の画像１０ａの外郭線１０ｂを、例えば、上述のライトペン７、またはポインティング装置として機能する他の任意のユーザーインターフェースを用いて、トレースすることによって行われる。
【００２９】
所定の区域の境界の画定を３次元で行うために、この局部限定ステップを、幾つかの平行な平面において連続的に行うことも可能である。
【００３０】
〔３．マーカー活性化ステップ〕
オペレータによって、所定の区域１０の境界が画定されると、オペレータは、光学マーカー活性化ステップを開始する。このステップの間、中央処理装置１３は、所定の区域１０の異なる地点に集束する活性化超音波ビームを、連続的に放射する。その結果、所定の区域１０全体が、超音波を受ける。超音波は、初期状態において着色剤を保持しているマイクロカプセルを破裂させることによって、光学マーカーを活性化させる。
【００３１】
各活性化超音波ビームは、媒質を損なうことなく、マーカーを活性化するために適した持続時間および出力を有している。例えば、各活性化超音波ビームは、１〜１０００μｓ（マイクロ秒）、具体的には１０から１０００μｓまでの持続時間を有しており、活性化超音波ビームの出力は、活性化超音波ビームが、媒質９に８ＭＰａ未満、具体的には６ＭＰａ（メガパスカル）未満の圧力をかける程度の出力である。この出力は、従来の画像処理装置の出力に相当する。
【００３２】
その後、初期状態においてマイクロカプセル中に包含されていた着色剤は、勢いよく放出され、媒質９を形成する組織の細胞壁と接触する。ここで、着色剤は、活性化された後、媒質に結合し、その位置において該媒質を染色する。この染色は、放出された着色剤の性質および量に応じて、数時間から数日間持続することが可能である。
【００３３】
媒質の残りの部分では、マーカーは活性化されず、その後、マーカーは、生体によって血液循環を介して自然に排泄される。
【００３４】
従って、光学マーカーは、媒質９内の１つまたは複数の所定の区域１０だけを着色するので、これらの区域は、例えば、所定の区域１０の外科的生検または切除の間に、自然光または他の光の下で肉眼により、容易且つ正確に位置確認され得る。
【００３５】
本方法は、任意の形状をした所定の区域を、たとえこれらの区域が多数ある場合でも、または、これらの区域が小さい、若しくはこれらの区域の形が複雑である場合でも、容易且つ迅速にマーキングすることを可能にする。マーキングは、非侵襲的に行われると共に、マーキングされた区域における次の治療を妨げることなく行われる。
【００３６】
活性化ステップの間に、オペレータ８は、マイクロカプセルが破裂する時に発する音で、破裂したマイクロカプセルを特定することによって、所定の区域を実際にマーキングすることを監視することが可能である。これらの音は、振動子のネットワーク２によって捕捉され、ビームフォーミング法を用いた従来の方法で、中央処理装置１３によって局部限定された後、例えばスクリーン上に、点または他の記号１６として表示される（図３）。
【００３７】
オペレータ８が、所定の区域１０を、幾つかの平行平面において規定する必要がある場合には、このプロセスは、これらの各平面につき、１つの活性化ステップを含むことが可能であり、次の平面における局部限定ステップは、現在の平面において光学マーカーの活性化が完了した時にのみ、行われることが可能であることに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明の一実施形態に係るマーキング装置を、その使用時において示す機能図である。
【図２】図１のマーキング装置を示すブロック図である。
【図３】図１のマーキング装置のスクリーンを示す拡大図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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