(57)【要約】  疼痛を含む種々の疾患、症候群、状態及び障害の処置のための化合物、組成物及び方法を開示する。かかる化合物は、以下の式（Ｉ）により表される：    【化１】2012505890.tif 000158  式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｖ、Ｑ、及びＸは本明細書に定義の通りである。
2012505890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012505890.tif 000150
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであるか、又はＲ1及びＲ3は一緒になって単一の縮合したＯＣＦ2Ｏ−部分を形成し、
Ｒ1aは水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、又は不飽和炭素原子を介して結合するＣ2〜4アルケニルであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素、フルオロであるか、又はＲ1と一緒になって−ＯＣＦ2Ｏ−を形成し、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、
ＶはＮＨであり、かつＱはＣＨ2である、及び
ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、
からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はＣ1〜4アルキルであり、
ＸはＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2、ＣＦ2、又はＯであり、
但し、ＶがＮＨであるとき、ＸはＯ以外である、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、及び製薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ1がフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであるか、又はＲ1及びＲ3が一緒になって単一の縮合したＯＣＦ2Ｏ−部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aが水素又はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がＣ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2aが水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素であるか、又はＲ1と一緒になって−ＯＣＦ2Ｏ−を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｖ及びＱが、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、
ＶはＮＨであり、かつＱはＣＨ2である、及び
ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖ及びＱが、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、及びＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＨ2、ＣＦ2、又はＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＨ2、又はＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化２】
2012505890.tif 000151
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであるか、又はＲ1及びＲ3は一緒になって単一の縮合したＯＣＦ2Ｏ−部分を形成し、
Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素であるか、又はＲ1と一緒になって−ＯＣＦ2Ｏ−を形成し、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、
ＶはＮＨであり、かつＱはＣＨ2である、及び
ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、
からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
ＸはＣＨ2、ＣＦ2、又はＯであり、
但し、ＶがＮＨであるとき、ＸはＯ以外である、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、及び製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【化３】
2012505890.tif 000152
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、及びＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、
からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
ＸはＣＨ2、ＣＦ2、又はＯである、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、及び製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化４】
2012505890.tif 000153
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
Ｒ2はＣ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、及びＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、
からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
ＸはＣＨ2、ＣＦ2、又はＯである、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、及び製薬学的に許容されうる塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化５】
2012505890.tif 000154
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
Ｒ2はメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、及びＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、
からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
ＸはＣＨ2又はＯである、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、及び製薬学的に許容されうる塩。
【請求項２０】
【化６】
2012505890.tif 000155
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＦ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1が２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がＲ3と一緒になって−ＯＣＦ2Ｏ−を形成し、Ｒ1a、Ｒ2、及びＲ2aが水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がジフルオロメトキシであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がフルオロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4がメチルであり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がブロモであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1が（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＮＨであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がジフルオロメトキシであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2が３−ヒドロキシプロピルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2が、水素であり、Ｒ2aがメチルであり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2が１−ヒドロキシ−プロプ−２−エン−３−イルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4がメチルであり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がクロロであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がブロモであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣ（ＣＨ3）2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がクロロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣ（ＣＨ3）2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣ（ＣＨ3）2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がクロロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣ（ＣＨ3）2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がクロロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aがメチルであり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aがメチルであり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＮであり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、及び製薬学的に許容されうる塩。
【請求項２１】
ａ）Ｃｐｄ  ２７
【化７】
2012505890.tif 000156
及び
ｂ）Ｃｐｄ  １６
【化８】
2012505890.tif 000157
からなる群から選択される式を有する式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容されうる塩形態。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物と、製薬学的に許容されうる担体、製薬学的に許容されうる賦形剤、及び製薬学的に許容されうる希釈剤の少なくとも１種とを含む製薬学的組成物。
【請求項２３】
前記組成物が固体経口投与形態である、請求項２２に記載の製薬学的組成物。
【請求項２４】
前記組成物がシロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、請求項２３に記載の製薬学的組成物。
【請求項２５】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者における炎症性疼痛、炎症性過敏症、神経因性疼痛、不安症及び鬱病の処置方法。
【請求項２６】
前記炎症性疼痛が炎症性腸疾患、内臓痛、片頭痛、術後痛、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾病、皮膚病、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、蜘蛛咬症、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後痛症候群、月経痛、子宮内膜症、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎による、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記炎症性疼痛が炎症性痛覚過敏である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記炎症性痛覚過敏が炎症性身体的痛覚過敏又は炎症性内臓痛覚過敏である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記炎症性痛覚過敏が炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、関節痛、腹痛、筋骨格疾病、皮膚病、術後痛、頭痛、線維筋痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染症、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、又は潰瘍性大腸炎による、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症性過敏症状態が尿失禁、良性前立腺肥大症、咳、喘息、鼻炎、鼻過敏症、掻痒、接触皮膚炎、皮膚アレルギー、又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経因性疼痛が癌、神経学的障害、脊椎又は末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、慢性痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷関連神経障害、卒中、ＡＬＳ、パーキンソン病、多発性硬化症、座骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害性痛、シャルコー痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛様神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、脾口蓋神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛又はヴィディウス神経痛による、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記神経痛が三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛、又は灼熱痛である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記神経因性疼痛が神経因性冷感異痛である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経因性冷感異痛が脊椎及び末梢神経手術又は外傷による疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、又は神経根障害から生じる疼痛である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記不安症が社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特定恐怖症、パニック障害、強迫障害、急性ストレス障害、分離不安障害、又は全般性不安障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
前記鬱病が大鬱病、双極性障害、季節性情動障害、出産後鬱病、躁鬱病、又は双極性鬱病である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、熱刺激に対する過敏症が存在する炎症性身体的痛覚過敏の処置方法。
【請求項３８】
患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、強い内臓過敏性が存在する炎症性内臓痛覚過敏の処置方法。
【請求項３９】
患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、冷感刺激に対する過敏性が存在する神経因性冷感異痛の処置方法。
【請求項４０】
患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、処置を必要とする患者における冷却により悪化する循環器疾患の処置方法。
【請求項４１】
前記循環器疾患が末梢血管疾患、血管性高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、及び冠動脈疾患からなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年１０月１５日出願の米国特許仮出願第６１／１０５，４４９号の利益を請求する。前述の関連特許出願の全開示を、全ての目的のために参照することにより本明細書に援用する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＴＲＰＭ８受容体のモジュレータとして作用する複素環式ベンゾイミダゾールに関する。本発明はまた、複素環式ベンゾイミダゾールを調製するためのプロセスと、炎症性疼痛、神経因性疼痛、寒冷不耐性又は冷感異痛、末梢血管痛、掻痒、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症及び他のストレス関連障害を含む不安症、並びにこれらの組み合わせを引き起こすものを含む、種々の疾患、症候群、及び障害の処置における複素環式ベンゾイミダゾールの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルは、種々の刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルである。ＴＲＰＭ８とも呼ばれる、冷−メントール受容体を含むイオンチャネルファミリーの多数のメンバーが今日までに同定されている（Ｍｃｋｅｍｙ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６（６８７６），５２〜５８）。総じて、ＴＲＰチャネル及び関連するＴＲＰ様受容体は、不快な高温から不快な低温に及ぶ閾値温度に加えて、これら感覚を模倣する特定の化学物質に対して選択的に応答する、連続した熱曝露全体に対する感覚応答性を伴う。具体的には、ＴＲＰＭ８は、涼〜冷温並びにメントール及びイシリンにより刺激されることが知られており、これは、これら剤が誘発する治療的冷却感に関与している可能性がある。
【０００４】
ＴＲＰＭ８は、主に侵害受容ニューロン（Ａ−デルタ及びＣ線維）に存在し、また炎症媒介性の第２のメッセンジャーシグナルにより調節される（Ａｂｅ，Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００６，３９７（１〜２），１４０〜１４４、Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ，Ｌ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５；２５（４９），１１３２２〜１１３２９）。Ａ−デルタ及びＣ線維の両方にＴＲＰＭ８が局在することは、これらニューロンに変化が生じている病的状態において異常な冷感を感じ、結果として疼痛、しばしば灼熱痛が生じることの根拠をもたらす可能性がある（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５，４９３（４），５９６〜６０６、Ｒｏｚａ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ  ２００６，１２０（１〜２），２４〜３５、及びＸｉｎｇ，Ｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００６，９５，１２２１〜３０）。化学的又は熱的冷却により誘導される寒冷不耐性及び矛盾灼熱感は、広範な臨床障害で見られる非常に類似した症状であるため、新規抗痛覚過敏又は抗アロディニア剤としてＴＲＰＭ８モジュレータを開発することに対する強い理論的根拠をもたらす。ＴＲＰＭ８はまた、脳、肺、膀胱、胃腸管、血管、前立腺及び免疫細胞でも発現することが知られているため、広範な疾病において治療的調節を行う可能性を提供する。
【０００５】
Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＧ，Ｌａｍｐｅ，Ｔ．らによる国際特許公開第２００６／０４０１３６Ａ１号は、それによれば、泌尿器障害の処置のための冷メントール受容体−１（ＣＭＲ−１）として置換４−ベンジルオキシ−フェニルメンチラミド誘導体を記載している。Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＧによる国際特許公開第２００６／０４０１０３Ａ１号は、それによれば、呼吸器疾患若しくは障害の処置及び／又は予防のための方法及び製薬学的組成物について記載している。Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＡＧによる国際特許公開第２００７／０１７０９２Ａ１号、同第２００７／０１７０９３Ａ１号及び同第２００７／０１７０９４Ａ１号は、それによれば、ＴＲＰＭ８としても知られている冷メントール受容体（ＣＭＲ）に関連する疾患の処置のためのベンジルオキシフェニルメチルカルバメート、置換２−ベンジルオキシ安息香酸アミド及び置換４−ベンジルオキシ安息香酸アミド誘導体について記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
当該技術分野では、疼痛、かかる疼痛を導く疾患、及び肺又は血管機能不全等の、ＴＲＰＭ８受容体の調節により影響を受ける疾患、症候群、又は状態を哺乳類において処置するために使用可能なＴＲＰＭ８アンタゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2012505890.tif 000003
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであるか、又はＲ1及びＲ3は一緒になって単一の縮合したＯＣＦ2Ｏ−部分を形成し、
Ｒ1aは水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨ、又は不飽和炭素原子を介して結合するＣ2〜4アルケニルであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素、フルオロであるか、又はＲ1と一緒になって−ＯＣＦ2Ｏ−を形成し、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、
ＶはＮＨであり、かつＱはＣＨ2である、及び
ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はＣ1〜4アルキルであり、
ＸはＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2、ＣＦ2、又はＯであり、
但し、ＶがＮＨであるとき、ＸはＯ以外である、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容されうる塩に関する。
【０００９】
本発明はまた、製薬学的に許容されうる担体、製薬学的に許容されうる賦形剤、及び／又は製薬学的に許容されうる希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容されうる塩形態とを含む、からなる、及び／又はから本質的になる製薬学的組成物に関する。
【００１０】
また、式（Ｉ）の化合物と、製薬学的に許容されうる担体、製薬学的に許容されうる賦形剤、及び／又は製薬学的に許容されうる希釈剤とを混合することを含む、からなる、及び／又はから本質的になる製薬学的組成物の製造プロセスを提供する。
【００１１】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物を用いて、哺乳類及び／又はヒトを含む患者におけるＴＲＰＭ８調節性障害を処置又は寛解する方法であって、疾患、症候群、又は状態が疼痛、かかる疼痛を導く疾患、及び肺又は血管機能不全等の、ＴＲＰＭ８受容体の調節により影響を受ける方法に関する。具体的には、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物を用いる、炎症性疼痛、寒冷不耐性又は冷感異痛、末梢血管痛、掻痒、尿失禁、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、及び他のストレス関連障害を含む不安症を含む、ＴＲＰＭ８受容体調節性障害の処置又は寛解に関する。
【００１２】
本発明はまた、インスタント化合物並びにその製薬学的組成物及び薬剤を製造する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
用語「独立して」は、かかる置換基の１超が存在可能であるとき、かかる置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを意味する。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で用いても置換基の一部として用ても、１〜８個又はこの範囲内の任意の数の炭素原子を有する直鎖及び分岐の炭素鎖を指す。したがって、指定の数の炭素原子（例えばＣ1〜8）は、独立して、アルキル部分の炭素原子数、又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分の炭素原子数を指すものとする。（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−等の複数のアルキル基を有する置換基では、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一であっても異なってもよい。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、アルキルが上記定義の通りであるＯ−アルキル置換基を指す。置換される範囲内で、アルキル及びアルコキシ鎖は、炭素原子において置換されてよい。
【００１６】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２つ以上の炭素原子を有する直鎖及び分岐の炭素鎖であって、アルケニル鎖は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖及び分岐の炭素鎖を指す。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子員を有する飽和又は部分不飽和、単環又は多環炭化水素環を指す。かかる環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも１つの二重結合を含むシクロアルキルを指す。加えて、「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、ベンゼン環に縮合しているシクロアルキル環である。「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は、５又は６員ヘテロアリール環に縮合しているシクロアルキル環（Ｏ、Ｓ又はＮのうちの１つと、所望により１つの追加の窒素を含む）である。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は、１又は２員が窒素である５〜７員非芳香環、又は０、１若しくは２員が窒素であり、かつ最大２員が酸素若しくは硫黄である５〜７員非芳香環であって、所望により、環が０〜１つの不飽和結合を含み、所望により、環が６又は７員であるとき、最大２つの不飽和結合を含む５〜７員非芳香環を指す。本明細書で使用するとき、「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合している５〜７員単環複素環を含む。本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクリル」は、５又は６員ヘテロアリール環に縮合している５〜７員単環複素環（Ｏ、Ｓ又はＮのうちの１つと、所望により１つの追加の窒素を含む）を指す。本明細書で使用するとき、「シクロアルキル縮合ヘテロシクリル」は、５〜７員シクロアルキル又はシクロアルケニル環に縮合している５〜７員単環複素環を指す。更に、本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル縮合ヘテロシクリル」は、５〜７員ヘテロシクリル環に縮合している５〜７員単環複素環を指す（上記と同じ定義であるが、更なる縮合環の選択肢が欠如している）。
【００１９】
本発明のインスタント化合物では、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は、完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分飽和ヘテロシクリル環を有してよい。本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」はまた、架橋されて二環を形成する５〜７員単環複素環を含む。かかる化合物は、完全に芳香族であるとはみなされず、ヘテロアリール化合物とは呼ばれない。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「アリール」は、６炭素員の不飽和芳香族単環又は１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環を指す。かかるアリール環の例としては、フェニル、ナフタレニル、又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、環が炭素原子からなり、かつ少なくとも１つのヘテロ原子員を有する５又は６員の芳香環を指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素又は硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、窒素、酸素又は硫黄の１員を含み、加えて最高３つの追加の窒素を含んでよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は、１〜３個の窒素原子を含んでよい。６員環が３つの窒素を有する場合、最高２つの窒素原子が隣接する。
【００２２】
所望により、ヘテロアリール環は、ベンゼン環に縮合して、「ベンゾ縮合ヘテロアリール」を形成し、同様に、ヘテロアリール環は、所望により、５又は６員ヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮのうちの１つ、及び所望により１つの追加の窒素を含む）に縮合して「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール」を形成し、同様に、ヘテロアリール環は、所望により、５〜７員シクロアルキル環又は５〜７員ヘテロシクロ環（上記で定義した通りであるが、更なる縮合環の選択肢が欠如している）に縮合して、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール」を形成する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが挙げられるが、これらに限定されず、所望により縮合しているベンゼン環を有するヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル又はキナゾリニルが挙げられる。
【００２３】
用語「アリールアルキル」は、アリール基（例えば、ベンジル、フェネチル）で置換されたアルキル基を意味する。同様に、「アリールアルコキシ」は、アリール基（例えば、ベンジルオキシ）で置換されたアルコキシ基を示す。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換された置換基は、安定な化合物を提供する方法で置換される。
【００２５】
用語「アルキル」又は「アリール」又はこれらの接頭辞のいずれかが置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れるときはいつも、これらの名称は、「アルキル」及び「アリール」に関する上記限定を含むと解釈される。指定された数の炭素原子（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立して、アルキル部分、アリール部分、又はその接頭辞としてアルキルが現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を指す。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個々にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル並びにこれらの副次的組み合わせ（例えばＣ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5等）を含む。
【００２６】
一般に、本開示全体を通して用いられる標準的な命名法の法則の下、指定された側鎖の末端部を先ず記載し、続いて結合点に向かって隣接する官能基を記載する。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミドＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す：
【００２７】
【化２】
2012505890.tif 000004
【００２８】
特に断らない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当該技術分野において既知の技術及び本明細書に記載される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
【００２９】
用語「患者」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【００３０】
用語「治療的に有効な量」は、処置される疾患、症候群、状態又は障害の軽減又は部分的軽減を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が探求している組織系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医薬的反応を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００３１】
用語「組成物」は、治療的に有効な量の特定の成分を含む生成物に加えて、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を意図する。
【００３２】
用語「アンタゴニスト」は、競合アンタゴニスト、非競合アンタゴニスト、脱感作アゴニスト、及び部分アゴニストが挙げられるが、これらに限定されない、ＴＲＰＭ８イオンチャネルの機能的拮抗作用を、状況に応じて、生じさせることができる化合物を指す。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「炎症性過敏症」を用いて、浮腫、紅斑、高熱及び疼痛を含む、炎症の１つ以上の顕著な特徴、並びに／又は熱、機械的、及び／若しくは化学的刺激を含む１つ以上の刺激に応答する過剰な生理学的若しくは病態生理学的反応を特徴とする状態を指す。
【００３４】
用語「ＴＲＰＭ８調節性」を用いて、ＴＲＰＭ８受容体により媒介される状態を含む、ＴＲＰＭ８受容体の調節により影響を受ける状態を指す。
【００３５】
本発明の実施形態は、患者の片頭痛、ヘルペス後神経痛、外傷後神経痛、化学療法後神経痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、線維筋痛、炎症性腸疾患、掻痒症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、歯痛、骨痛及び発熱からなる群から選択される疾患、症候群、及び状態のうちの少なくとも１つを処置又は予防する方法であって、かかる処置又は予防を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む患者に、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８アンタゴニストを治療的に有効な量投与することを含む、からなる、及び／又は本質的になる方法である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、患者の高血圧、末梢血管疾患、レイノー病、再かん流傷害又は凍傷からなる群から選択される疾患、症候群、及び状態のうちの少なくとも１つを処置又は予防する方法であって、かかる処置又は予防を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む患者に、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８アンタゴニストを治療的に有効な量投与することを含む方法である。
【００３７】
本発明の更なる実施形態は、動物、哺乳類、及びヒトを含む患者の麻酔後回復又は低体温後回復を加速させる方法であって、かかる回復の加速を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む患者に、式（Ｉ）の化合物であるＴＲＰＭ８アンタゴニストを治療的に有効な量投与することを含む方法である。
【００３８】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００３９】
【化３】
2012505890.tif 000005
式中、
ａ）Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、Ｗ2はＣＨ又はＮであり、Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
ｂ）Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであるか、又はＲ1及びＲ3は一緒になって単一の縮合したＯＣＦ2Ｏ−部分を形成し、
ｃ）Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、
ｄ）Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
ｅ）Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
ｆ）Ｒ2はＣ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
ｇ）Ｒ2はメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、又はヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキルであり、
ｈ）Ｒ2aは水素又はメチルであり、
ｉ）Ｒ3は水素であるか、又はＲ1と一緒になって−ＯＣＦ2Ｏ−を形成し、
ｊ）Ｒ3は水素であり、
ｋ）Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、
ＶはＮＨであり、かつＱはＣＨ2である、及び
ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、からなる群から選択され、
ｌ）Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、及び
ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、からなる群から選択され、
ｍ）Ｒ4は水素又はメチルであり、
ｎ）ＸはＣＨ2、ＣＦ2、又はＯであり、
ｏ）ＸはＣＨ2、又はＯであり、
但し、ＶがＮＨであるとき、ＸはＯ以外である、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容されうる塩、
並びに上記実施形態ａ）〜ｏ）の任意の組み合わせに関するが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される。
【００４０】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００４１】
【化４】
2012505890.tif 000006
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであるか、又はＲ1及びＲ3は一緒になって単一の縮合したＯＣＦ2Ｏ−部分を形成し、
Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素であるか、又はＲ1と一緒になって−ＯＣＦ2Ｏ−を形成し、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、
ＶはＮＨであり、かつＱはＣＨ2である、及び
ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
ＸはＣＨ2、ＣＦ2、又はＯであり、
但し、ＶがＮＨであるとき、ＸはＯ以外である、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容されうる塩に関する。
【００４２】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００４３】
【化５】
2012505890.tif 000007
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、及びＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
ＸはＣＨ2、ＣＦ2、又はＯである、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容されうる塩に関する。
【００４４】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００４５】
【化６】
2012505890.tif 000008
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
Ｒ2はＣ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯであり、及びＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
ＸはＣＨ2、ＣＦ2、又はＯである、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容されうる塩に関する。
【００４６】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００４７】
【化７】
2012505890.tif 000009
式中、
Ｗ1はＣ（Ｒ2a）又はＮであり、
Ｗ2はＣＨ又はＮであり、
Ｗ3はＣ（Ｒ2）又はＮであり、
かつＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つ以下がＮであり、そしてＷ1、Ｗ2、及びＷ3のうちの１つがＮであるとき、Ｒ2及びＲ2aは水素であり、
Ｒ1はフルオロ、トリフルオロメチル、（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ1aは水素又はフルオロであり、
Ｒ2はメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ（Ｃ1〜6）アルキル、又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2aは水素又はメチルであり、
Ｒ3は水素であり、
Ｖ及びＱは、
ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである、及びＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である、からなる群から選択され、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
ＸはＣＨ2又はＯである、
の化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容されうる塩に関する。
【００４８】
本発明の更なる実施形態は、
【００４９】
【化８】
2012505890.tif 000010
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＦ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1が２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がＲ3と一緒になって−ＯＣＦ2Ｏ−を形成し、Ｒ1a、Ｒ2、及びＲ2aが水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がジフルオロメトキシであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がフルオロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4がメチルであり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がブロモであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1が（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＮＨであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がジフルオロメトキシであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2が３−ヒドロキシプロピルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ2aがメチルであり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2が１−ヒドロキシ−プロプ−２−エン−３−イルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4がメチルであり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＯであり、ＱがＣＨ2であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がクロロであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がブロモであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣ（ＣＨ3）2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がクロロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣ（ＣＨ3）2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣ（ＣＨ3）2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がクロロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣ（ＣＨ3）2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＯである化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がクロロであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aがフルオロであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメトキシであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がフルオロであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がトリフルオロメチルであり、Ｒ2aが水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ2aがメチルであり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2がクロロであり、Ｒ2aがメチルであり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＮであり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1aが水素であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＮであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＮであり、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ1a、
Ｒ2a、及びＲ3が水素であり、ＶがＣＨ（Ｒ4）であり、ＱがＯであり、Ｒ4が水素であり、ＸがＣＨ2である化合物；
から選択される式（Ｉ）の化合物、並びにその鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬学的に許容されうる塩に関する。
【００５０】
本発明の更なる実施形態は、下記表１に示す化合物１〜５８に関する。
【００５１】
【表１−１】
2012505890.tif 000011
【００５２】
【表１−２】
2012505890.tif 000012
【００５３】
【表１−３】
2012505890.tif 000013
【００５４】
【表１−４】
2012505890.tif 000014
【００５５】
【表１−５】
2012505890.tif 000015
【００５６】
【表１−６】
2012505890.tif 000016
【００５７】
【表１−７】
2012505890.tif 000017
【００５８】
【表１−８】
2012505890.tif 000018
【００５９】
本発明の更なる実施形態は、
ａ）Ｃｐｄ  ２７
【００６０】
【化９】
2012505890.tif 000019
及び
ｂ）Ｃｐｄ  １６
【００６１】
【化１０】
2012505890.tif 000020
からなる群から選択される式を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６２】
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬学的に許容されうる塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容されうる塩の調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の好適な製薬学的に許容されうる塩としては、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の製薬学的に許容されうる塩の溶液と、化合物の溶液とを混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有している場合、その好適な製薬学的に許容されうる塩は、ナトリウム又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩等の好適な有機配位子とともに形成される塩を挙げることができる。したがって、代表的な製薬学的に許容されうる塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、三ヨウ化エチル塩及び吉草酸塩が挙げられる。
【００６３】
製薬学的に許容されうる塩の調製で用いることができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸；並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
【００６４】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが挙げられる。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体っである。したがって、本発明の処置又は予防の方法の実施形態では、用語「投与」は、具体的に開示されない場合もあるが、患者に投与した後インビボで特定の化合物に変換される化合物を用いる、種々の疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００６５】
本発明の実施形態の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは、適宜に鏡像異性体として存在してよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在してよい。かかる異性体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で使用されるとき、化合物という用語が式Ｉの溶媒和化合物を含むことを意味すると理解する。
【００６６】
本発明の特定の実施形態における化合物の調製プロセスから立体異性体の混合物が生じる場合、これら異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術を用いることにより分離することができる。ラセミ形、又は個々の鏡像異性体で調製され得る化合物は、エナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製されてよい。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してよい。
【００６７】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−鏡像異性体を含む、からなる、及び／又はから本質的になる製薬学的組成物を含む組成物であって、実質的にその化合物の（−）−異性体を含まない組成物に関する。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、（−）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００６８】
【数１】
2012505890.tif 000021
【００６９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−鏡像異性体を含む、からなる、及びから本質的になる製薬学的組成物を含む組成物であって、実質的にその化合物の（＋）−異性体を含まない組成物である。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００７０】
【数２】
2012505890.tif 000022
【００７１】
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセス中、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているような従来の保護基を用いて達成されてよい。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて都合のよい後続段階で除去されてよい。
【００７２】
本発明の実施形態の化合物（それらの製薬学的に許容されうる塩及び製薬学的に許容されうる溶媒和物を含む）は、単独で投与してよいが、一般に、意図される投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的実施に関して選択される製薬学的に許容されうる担体、製薬学的に許容されうる賦形剤、及び／又は製薬学的に許容されうる希釈剤と混合して投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の製薬学的に許容されうる担体、製薬学的に許容されうる賦形剤、及び／又は製薬学的に許容されうる希釈剤とを含む製薬学的組成物及び獣医学的組成物に関する。
【００７３】
一例として、本発明の実施形態の製薬学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びこれらの組み合わせと混合してよい。
【００７４】
本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤等の固体経口投与形態は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形が投与されてよい。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
【００７５】
本発明の化合物を投与し得る更なる経口投与形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、それぞれ、所望により着香剤及び着色剤を含有してよい。
【００７６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は鼻内）又は坐薬若しくは膣坐薬の形態で投与することも可能であるか、それらをローション、液剤、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所的に投与することも可能である。例えば、それら化合物を、ポリエチレングリコール又は液状パラフィンの水性エマルションを含む、からなる、及び／又はから本質的になるクリームに組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤とともに白蝋又は白色軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び／又はから本質的になる軟膏に組み込んでよい。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を用いることによる経皮投与が挙げられる。
【００７７】
本発明の製薬学的組成物（並びに本発明の化合物のみ）はまた、非経口的に、例えば海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内又はくも膜下腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも１種を含む。
【００７８】
非経口投与の場合、本発明の製薬学的組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖類を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００７９】
頬側又は舌下投与の場合、本発明の製薬学的組成物は、従来の方法で配合されることができる錠剤又はロゼンジ剤の形態で投与されてよい。
【００８０】
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する製薬学的組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、製薬学的に許容されうる担体、製薬学的に許容されうる希釈剤、及び／又は製薬学的に許容されうる賦形剤とを混合することにより調製できる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口等）によって広範な形態をとってよい。したがって、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤等の液体経口製剤の場合、好適な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、粉剤、カプセル剤及び錠剤等の固体経口製剤の場合、好適な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤はまた、主要な吸収及び崩壊部位を調節するために、所望により、糖等の物質でコーティングされるか、腸溶性コーティングされてもよい。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注入可能な懸濁剤又は液剤は、可溶化剤及び防腐剤等の適切な添加剤とともに水性担体を用いて調製してよい。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物の治療的に有効な量は、平均的な（７０ｋｇ）ヒトに対して１日あたり約１〜４回というレジメンにおいて、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、具体的には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はより具体的には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量範囲の活性成分を含むが、本発明の活性化合物の治療的に有効な量が処置される疾患、症候群、状態、及び障害によって変化することは当業者に明らかである。
【００８２】
経口投与の場合、製薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物を約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。
【００８３】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、一日量を１回に投与してもよく、１日あたりの総量を１日に２回、３回又は４回に分割した用量を投与してよい。
【００８４】
投与される式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、処置される具体的な患者に関連する要因から、適切な治療水準を得るために用量を調整する必要が生じる。したがって、上記投与量は、平均的な事例の例である。無論、より多い又は少ない投与量範囲が有利な個々の例も存在し、それも本発明の範囲内である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を必要としている患者において式（Ｉ）の化合物が必要なときはいつでも、前述の組成物及び投与レジメンのいずれかで、又は当該技術分野において確立されている組成物及び投与レジメンを用いて投与することができる。
【００８６】
ＴＲＰＭ８イオンチャネルのアンタゴニストとして、式（Ｉ）の化合物は、動物、哺乳類及びヒトを含む患者において、ＴＲＰＭ８受容体の調節により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置及び予防する方法において有用である。かかる方法は、かかる処置又は予防を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含む、からなる、及びから本質的になる。特に、疼痛、又はかかる疼痛、又は肺若しくは血管機能不全を引き起こす疾患、症候群、状態、又は障害の予防又は処置に有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、処置を必要としている患者に投与することにより、炎症性疼痛、炎症性過敏症状態、神経障害性痛、不安症及び鬱病、並びに末梢血管疾患、血管性高血圧症、肺高血圧症、レイノー病、及び冠動脈疾患を含む、冷却により悪化する循環器疾患の予防又は処置に有用である。
【００８７】
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓痛、片頭痛、術後痛、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾病、皮膚病、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、蜘蛛咬症、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後痛症候群、月経痛、子宮内膜症、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎を含む疾患、状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
【００８８】
ある種の炎症性疼痛は炎症性痛覚過敏であり、これは更に炎症性身体的痛覚過敏又は炎症性内臓痛覚過敏として区別可能である。炎症性身体的痛覚過敏は、熱、機械的及び／又は化学的刺激に対する過敏性が存在する炎症性痛覚過敏状態の存在によって特徴づけられることができる。炎症性内臓痛覚過敏もまた、強い内臓過敏性が存在する炎症性痛覚過敏状態の存在によって特徴づけられることができる。
【００８９】
炎症性痛覚過敏の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、関節痛、腹痛、筋骨格疾病、皮膚病、術後痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染症、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
【００９０】
本発明の１つの実施形態は、熱、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏性が存在する炎症性身体的痛覚過敏の処置方法であって、かかる処置を必要としている患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００９１】
本発明の更なる実施形態は、強い内臓過敏性が存在する炎症性内臓痛覚過敏の処置方法であって、かかる処置を必要としている患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含む、からなる、及び／又はから本質的になる方法に関する。
【００９２】
本発明の更なる実施形態は、冷却刺激に対する過敏性が存在する神経因性冷感異痛の処置方法であって、かかる処置を必要としている患者に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含む、からなる、及び／又はから本質的になる方法に関する。
【００９３】
炎症性過敏症状態の例としては、尿失禁、良性前立腺肥大症、咳、喘息、鼻炎及び／又は鼻過敏症、掻痒、接触皮膚炎及び／又は皮膚アレルギー並びに慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【００９４】
神経因性疼痛としては、癌、神経学的障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷、慢性痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛（三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛及び灼熱痛）、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷関連神経障害、卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、座骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害性痛、シャルコー痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛様神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、脾口蓋神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛又はヴィディウス神経痛からなる群より選択される疾患又は疼痛状態による疼痛が含まれる。
【００９５】
ある種の神経障害性痛は神経因性冷感異痛であり、これは冷刺激に対する過敏性が存在する神経障害関連異痛状態の存在によって特徴づけられることができる。神経因性冷感異痛の例としては、神経因性疼痛（神経痛）、脊椎及び末梢神経手術又は外傷による疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、状態、症候群、障害、又は疼痛状態による異痛が挙げられる。
【００９６】
不安の例としては、社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特定恐怖症、パニック障害、強迫障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害が挙げられる。
【００９７】
鬱病の例としては、大鬱病、双極性障害、季節性情動障害、出産後鬱病、躁鬱病、及び双極性鬱病が挙げられる。
【００９８】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記の一般的合成方法に従って合成することができ、これらを以下のスキームに例示する。このスキームは例示であるので、本発明は、スキーム及び実施例に記載される特定の化学反応及び特定の条件に限定されるものと解釈すべきではない。スキームで用いる種々の出発物質は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。変数は、本明細書に定義する通りであり、当業者の範囲内である。
【００９９】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は、以下の通りである：
【０１００】
【表２】
2012505890.tif 000023
【０１０１】
以下に、式（Ｉ）のイソオキサゾリニルベンゾイミダゾールを生成するために用いることができる一般的な方法論を記載する。
【０１０２】
【化１１】
2012505890.tif 000024
【０１０３】
Ｚがクロロ、ブロモ、又はヨードであり、かつＲ2がクロロ又はブロモ以外である式Ｉ−２の好適に置換された化合物は、スキームＩに示されるような本発明の化合物のビアリール部分を構築するための有用な中間体として機能することができる。市販されていないとき、Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、かつＷ3がＣ（Ｒ2）である式Ｉ−２の化合物は、種々の試薬を用いて式Ｉ−１の好適に置換された対応する化合物をハロゲン化することにより調製できる（総説として、Ｃｏｏｍｂｅｓ，Ｒ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），２００３；ｐ  ２８７〜２９５を参照のこと）。臭素化に好ましい試薬は、ＤＣＭ、テトラクロロメタン又は好ましくは酢酸等の好適な溶媒中の臭素である。塩素化に好ましい試薬は、ＤＣＭ又はテトラクロロメタン等の好適な溶媒中の塩化スルフリルである。ヨウ素化に好ましい試薬としては、ＤＣＭ又はテトラクロロメタン等の好適な溶媒中のヨウ素、より好ましくは、エタノール等の好適な溶媒中のヨウ素及び硫酸銀等の銀塩が挙げられる。
【０１０４】
次いで、式Ｉ−２の化合物を、当業者に周知である種々のカップリング反応（例えば、スズキ、スティル、及びヒヤマ反応）により、式Ｉ−３（式中、Ｙは反応性カップリング官能基である）の好適に置換されたアリールボロン酸、トリアルキルスズ試薬、トリアルキルシラン等とカップリングさせてもよい。（スズキ反応の総説として、Ｍｉｙａｕｒａ；Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７を参照のこと、スティル反応の総説として、Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｖ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．「Ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ」；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  １９９７，５０，１〜６５２を参照のこと、ヒヤマ化学反応の参考文献として、Ｓａｈｏｏ，Ａ．Ｋ．；Ｏｄａ，Ｔ．；Ｎａｋａｏ，ａｎｄ  Ｙ．Ｈｉｙａｍａ  Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００４，３４６，１７１５〜１７２７及びＴ．Ｎａｋａｏ，Ｙら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，６９５２〜６９５３を参照のこと）。特に有用な方法は、パラジウム触媒スズキクロスカップリング反応である（Ｈｕｆｆ，Ｂ．ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９７，７５，５３〜６０、及びＧｏｏｄｓｏｎ，Ｆ．Ｅ．ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９７，７５，６１〜６８もまた参照のこと）。この反応に好適なパラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩、パラジウム（ＩＩ）塩化物、ビス（アセトニトリル）−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ−ビス（ジ−ｔ−ブチルフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）等、又は好ましくは［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）が挙げられる。反応はまた、用いられるとき、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ（ｔ−ブチル）−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［２−（ジフェニル−ホスフィノ）フェニル］エーテル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート等のうちの１つ以上を含む、パラジウムに対して付加された配位子の存在下又は非存在下で実施されてもよい。この変換に好適な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、又は好ましくはリン酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム水溶液が挙げられる。有用な溶媒としては、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ベンゼン、又は好ましくはＤＭＥ若しくはジオキサンが挙げられる。
【０１０５】
この場合、炭酸ナトリウム及び好ましいパラジウム触媒の触媒量を含有するＤＭＥと水との混合物中の、式Ｉ−２の化合物と式Ｉ−３の化合物（式中、Ｙはボロン酸又はエステルである）との混合物を、約９０℃に加熱して、式Ｉ−４の中間体を得ることができる。
【０１０６】
Ｒ2がフルオロ、クロロ、又はブロモであるとき、式Ｉ−５の好適に置換された化合物から出発することにより本明細書に記載されるようなビアリールカップリング後にＲ2を組み込み、式Ｉ−６のビアリール中間体を得、次いで本明細書に記載される条件を用いてハロゲン化して、式Ｉ−４の化合物を生成することができる。
【０１０７】
あるいは、Ｗ1がＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2がＣＨであり、Ｗ3がＣ（Ｒ2）であるとき、スキームＩに記載の触媒、任意の配位子、塩基及び溶媒を使用して、ハロ基が式ＩＩ−２（Ｚ＝ヨード、ブロモ、又はクロロ）の化合物中のアリール環に存在し、ボロン酸又はエステル部分（Ｙ＝Ｂ（ＯＨ）2又はＢ（ＯＲ）2（式中、Ｂ（ＯＲ）2は、例えば、ピナコラトボリル又はネオペンチルグリコラトボリルである））が式ＩＩ−１の化合物上に存在するように、ビアリールカップリングパートナーをスキームＩＩに示されるように逆転させることができる。この場合、ＤＭＥ及び水の溶媒混合物中で、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で、式ＩＩ−１の化合物及び式ＩＩ−２の化合物と、好ましいパラジウム触媒の触媒量との混合物を、９０℃に加熱して、式Ｉ−４の中間体を得ることができる。
【０１０８】
容易に入手できないとき、式ＩＩ−１のボロン酸エステルは、パラジウム触媒ホウ素化反応により、式Ｉ−２の対応するハロ誘導体（式中、Ｗ1はＣ（Ｒ2a）であり、Ｗ2はＣＨであり、Ｗ3はＣ（Ｒ2）である）から合成することができる（例えば、Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８〜１０及びＭｕｒａｔａ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１６４〜８を参照のこと）。好ましい条件としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は好ましくはジオキサン等の好適な溶媒中で、ビス（ピナコラト）ジボロン等のジボロン試薬、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2等のパラジウム触媒、及び塩基、好ましくは酢酸カリウムで処理することが挙げられる。
【０１０９】
【化１２】
2012505890.tif 000025
【０１１０】
種々の標準的な方法により、式Ｉ−４の化合物のニトロ基を、スキームＩＩＩに示されるようにアミノ基に還元して、式ＩＩＩ−１の化合物を得ることができる（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｌｔｄ．：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ，１９８４を参照のこと）。これらとしては、適切な場合、メタノール又はエタノール等の好適な溶媒中で触媒としてパラジウム金属を用いた触媒水素化、あるいは好適な酸性試薬又は塩酸若しくは酢酸等の溶媒の存在下における鉄又は亜鉛金属を用いた還元、あるいはエタノール及び水中で鉄及び塩化アンモニウムを用いることによる還元が挙げられる。１つの好ましい方法は、エタノー及び酢酸又は塩酸の混合物中で還元剤として鉄粉を用い、５０〜８０℃に加熱する方法である。
【０１１１】
【化１３】
2012505890.tif 000026
【０１１２】
スキームＩＶに示すように、インサイチュで生成されたニトリル酸化物と、式ＩＶ−２の適切に置換されたアルケンとの［３＋２］環化付加反応を通して、式ＩＶ−３の中間体（式中、ＶはＣ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである）を生成することができる（この化学反応の総説として、Ｊａｅｇｅｒ，Ｖｏｌｋｅｒ；Ｃｏｌｉｎａｓ，Ｐｅｄｒｏ  Ａ．，Ｅｄｓ．「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  １，３−Ｄｉｐｏｌａｒ  Ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｔｏｗａｒｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），２００２；Ｃｈａｐｔｅｒ  ５９，ｐ  ３６１〜４７２を参照のこと）。この反応の好ましい条件としては、塩基としてジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンを用い、式ＩＶ−２のアルケンの存在下で、適切な溶媒、好ましくはＤＣＭ中にて、エチルクロロヒドロキシミノアセテート（Ｃｐｄ  ＩＶ−１）からニトリル酸化物を生成することが挙げられる。
【０１１３】
【化１４】
2012505890.tif 000027
【０１１４】
得られる式ＩＶ−３のエステルを多数の一般的な方法によりけん化して、対応するカルボン酸を生成することができ、例えば、水中の水酸化リチウム及びメタノール溶媒混合物の作用により、式ＩＶ−４のカルボン酸を得ることができる。
【０１１５】
式ＩＶ−４の化合物の酸塩化物は、溶媒としてＤＣＭを用い、好ましくは触媒としてＤＭＦを用いて、スキームＶに示されるように塩化チオニル又は好ましくは塩化オキサリル等の多数の標準的な塩素化剤のいずれかを用いて調製することができる。したがって、生成された酸塩化物を、酸スカベンジャーの存在下で、ＤＣＭ中のトリエチルアミン等の適切な溶媒中にて、式ＩＩＩ−１の化合物に添加して、式Ｖ−１のモノアシル化ビフェニル中間体の混合物を得ることができる。また、ジアシル化ビフェニル生成物が反応過程中に生成される場合があり、従来のクロマトグラフィー法を通して、モノアシル化混合物から分離することができる。
【０１１６】
【化１５】
2012505890.tif 000028
【０１１７】
適切な溶媒中で約１００℃に加熱しながら、酸触媒の作用により、式Ｖ−１の化合物混合物を式ＶＩ−１のベンゾイミダゾールに環化することができる（スキームＶＩ）。１つの好ましい酸触媒は、（１Ｓ）−（＋）−１０−樟脳スルホン酸であり、好ましい溶媒はジオキサンである。他の好適な酸触媒としては、トルエンスルホン酸及び酢酸が挙げられる。他の好適な溶媒としては、トルエン及び酢酸が挙げられる。
【０１１８】
【化１６】
2012505890.tif 000029
【０１１９】
スキームＶＩＩは、オキサゾリン（式中、ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である）及びイミダゾリン（式中、ＶはＮＨであり、かつＱはＣＨ2である）の対応する複素環式部分を含む式（Ｉ）のベンゾイミダゾールを生成するために用いることができる一般的な方法論について記載する。
【０１２０】
【化１７】
2012505890.tif 000030
【０１２１】
このアプローチでは、式ＶＩＩ−２の化合物は、有用な共通前駆体であってよい。式ＶＩＩ−２の化合物は、酢酸等の酸触媒の存在下で、かつＤＣＭ又はメタノール等の好適な溶媒中で、より好ましくは酸触媒及び溶媒の両方としての酢酸の存在下で、式ＩＩＩ−１のジアミンと、メチル２，２，２−トリクロロアセトアミダート等の適切に反応性である式ＶＩＩ−１のトリクロロメチル置換化合物とを反応させることにより生成することができる（Ｖｅｎａｂｌｅ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，８２８９〜９８）。
【０１２２】
スキームＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩ−１の複素環を得るための、好適な溶媒中、かつ塩基の存在下又は非存在下における、式ＶＩＩＩ−１の種々のニ求核試薬と、式ＶＩＩ−２の化合物との反応を示す。好ましい条件としては、溶媒としてＤＭＦ、ＤＣＭ、又は好ましくはＴＨＦ中で、塩基としてＴＥＡ又はＤＩＰＥＡを使用することが挙げられる。
【０１２３】
【化１８】
2012505890.tif 000031
【０１２４】
スキームＩＸは、式（Ｉ）の化合物の調製に有用である、式ＶＩＩＩ−１の種々の誘導体、即ち式ＶＩＩＩ−１ａ、ＶＩＩＩ−１ｂ、及びＶＩＩＩ−１ｃの調製経路を示す。
【０１２５】
【化１９】
2012505890.tif 000032
【０１２６】
式ＶＩＩＩ−１ａ（式中、ＶはＮＨであり、かつＱはＣＨ2である）のジアミンは、酢酸又は塩酸等の酸の存在下で、適切に置換された式ＩＸ−１のケトンと、アミン及びシアノトリメチルシラン、又はシアン化ナトリウム若しくはシアン化カリウム等のシアン化物誘導体とを反応させて、式ＩＸ−２のアミノニトリルを得ることにより、初期ストレッカー型反応（例えば、国際特許公開第２００６／０２８５４５号を参照のこと）によって調製することができる。その後の、式ＶＩＩＩ−１ａの化合物を得るための式ＩＸ−２の化合物のシアノ基の還元は、多数の方法により行うことができる。ＴＨＦ又はジエチルエーテル等の好適な溶媒中で、リチウムアルミニウム水素化物、アラン、リチウムトリメトキシアンモニウム水素化物又はボラン等の還元剤を用いることができる。（総説及び好ましい条件として、Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｌｔｄ．：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ，１９８４を参照のこと。）代替還元方法は、約０〜約６８９．５ｋＰａ（０〜約１００ｐｓｉ）の圧力で、より好ましくは約２０６．８〜３４４．７ｋｐａ（約３０〜約５０ｐｓｉ）の圧力で、メタノール又はエタノール等のアルコール性溶媒中にて、金属触媒を用いて水素化することによる方法である。有用な触媒としては、ラネーニッケル、ロジウム、パラジウム及び白金が挙げられる。酢酸、過塩素酸、硫酸又は塩酸等の酸触媒を、水素化反応中に使用してよい。酸触媒が存在しないとき、所望によりアンモニアを反応に添加して、可能性のある副生成物の形成を抑制することができる。
【０１２７】
触媒の存在下で、式ＩＸ−１のケトンをシアン化物誘導体で処理することにより、シアノヒドリン形成を使用して、式ＩＸ−３の化合物を得ることができる（総説として、Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，３６４９を参照のこと）。反応条件は、ＤＣＭ中でシアノトリメチルシラン（ＴＭＳＣＮ）、シアン化カリウム及び１８−クラウン−６使用することを含んでよい（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ，Ｗ．Ｊ．；Ｈａｎｇａｕｅｒ，Ｄ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，４５５９を参照のこと）。その後の、式ＶＩＩＩ−１ａの化合物を形成するための上記方法を用いるニトリルの還元を使用して、式ＶＩＩＩ−１ｂ（式中、ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である）のアミノアルコールを提供することができる。
【０１２８】
ジオキサン、エタノール又は酢酸等の共溶媒を添加して又は添加せずに、水等の好適な溶媒中で、濃硫酸又は濃塩酸等の強酸で処理することにより、式ＩＸ−３の化合物の加水分解を用いて、式ＩＸ−４の対応するヒドロキシ酸を得ることができる。従来のアミド結合形成を用いて、アンモニウム塩等の好適な形態のアンモニア、例えばＮＨ4Ｃｌと、式ＩＸ−４の酸とをカップリングすることにより、式ＩＸ−５の化合物を得ることができる（総説として、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹ（１９８４）を参照のこと）。好ましい方法としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又は好ましくは４−メチルモルホリン等の塩基を用いて、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジオキサン又は好ましくはＤＭＦ等の溶媒中で、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）を使用する方法が挙げられる。還流温度で、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、ＴＨＦ又はジメチルスルフィドと錯体化されたボランを用いる等の還元方法を用いて式ＩＸ−５の化合物をアミド還元することは、式ＶＩＩＩ−１ｂの化合物への代替経路を提供する。
【０１２９】
式ＩＸ−６の化合物の、式ＩＸ−７（式中、Ｒ9はＣ1〜2アルキルである）の対応するアミノエステルへの変換は、アミノ酸及びペプチドのエステル形成に用いられる多数の標準的な手順により（総説として、Ｂｏｄａｎｓｋｙ；Ｍ．；Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ａ．「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：ＮＹ，１９８４を参照のこと）、例えば、約０℃でメタノール又はエタノール中における塩化チオニルの作用により、又はメタノール又はエタノール等の好適な溶媒中におけるトリメチルシリルジアゾメタン（Ｒ9がメチルであるとき）の作用により実施することができる。その後の、標準的な方法（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｌｔｄ．：Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ，１９８４を参照のこと）を用いるエステルの還元により、式ＶＩＩＩ−１ｃ（式中、ＶはＯであり、かつＱはＣＨ2である）の化合物を得ることができる。市販されていないとき、式ＩＸ−６の化合物は、ジオキサン等の溶媒を添加して又は添加せずに、５０〜１００℃の温度で、濃硫酸、又は好ましくは６〜１２Ｍの塩酸を用いて、シアノ基を加水分解することにより、前述の式ＩＸ−２のアミノニトリルから誘導することができる。
【０１３０】
スキームＸは、式ＶＩ−１の化合物への代替経路について記載する。
【０１３１】
【化２０】
2012505890.tif 000033
【０１３２】
式Ｉ−４の化合物のアミノ基は、式ＩＶ−４のカルボン酸の酸塩化物誘導体によりアシル化することができる。酸塩化物は、スキームＶに記載のように、従来の塩素化剤を用いて式ＩＶ−４の化合物から調製することができる。塩基の存在下で、ＴＨＦ中の水素化ナトリウム等の適切な溶媒中にて、１当量の酸塩化物を式Ｉ−４の化合物に添加して、式Ｘ−１のモノアシル化ビフェニル中間体を得ることができる。１当量超の酸塩化物を用いるとき、Ｎ，Ｎ−ジアシル化化合物が反応過程中に生成される場合があり、従来のクロマトグラフィー法を通してモノアシル化化合物Ｘ−１から分離することができる。適切な溶媒中で約１００℃に加熱しながら、酸触媒及び適切な還元剤の作用により、式Ｘ−１の化合物を、式ＶＩ−１のベンゾイミダゾールに環化することができる。好ましい還元剤は鉄粉であり、好ましい溶媒は酢酸であり、好ましい酸触媒は酢酸である。他の好適な酸触媒としては、（１Ｓ）−（＋）−１０−樟脳スルホン酸及びトルエンスルホン酸が挙げられる。他の好適な溶媒としては、トルエンが挙げられる。
【０１３３】
スキームＸＩは、式ＸＩ−３（式中、ＶはＣＨ（Ｒ4）であり、かつＱはＯである）の中間体を用いる、式ＶＩ−１の化合物の代替合成法を示す。
【０１３４】
【化２１】
2012505890.tif 000034
【０１３５】
式ＸＩ−２の化合物は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中におけるジメトキシアセトアルデヒドとヒドロキシアミン水溶液との反応により調製することができ、次いで、Ｌｉｕ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０  ４５，３９１６〜３９１８に類似の手順を用いて、ＤＣＭ中のＤＩＰＥＡ等の適切な溶媒中で、インサイチュで生成されたクロロオキシムを、式ＩＶ−２のアルケン及び酸スカベンジャーの溶液に添加してよい。式ＸＩ−１の化合物が市販されていないとき、ウィッティヒオレフィン化反応により対応するケトンから生成することができる（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：ＮＹ，１９９２及びＭａｒｙａｎｏｆｆ；Ｒｅｉｔｚ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，８６３〜９２７を参照のこと）。得られる式ＸＩ−２のジメチルケタールを多数の一般的な方法により加水分解して、対応するアルデヒドを得ることができ、例えば、アセトン中でＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂又はＤｏｗｅｘ  ５０樹脂等の強酸性カチオン交換樹脂を添加して（Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｇ．Ｍ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４，１０２１〜１０２３を参照のこと）、式ＸＩ−３のアルデヒドを得ることができる。ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5の存在下で、式ＩＩＩ−１のジアミンと式ＸＩ−３のアルデヒドを反応させることにより、式ＶＩ−１の化合物が得られる。
【０１３６】
当業者は、反応物質に存在する置換基及び官能基によって、合成のある段階で保護基が必要になる場合もあることを認識し、また当業者は、適切な基を使用することができる場合を認識する（好適な保護基、保護及び脱保護条件の一覧及び化学反応の総説としてＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：ＮＹ，１９９９を参照のこと）。また、マイクロ波による反応の加速は、この目的のために設計された市販のマイクロ波ユニット、例えばＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて実施することができる。
【０１３７】
それぞれのプロセス工程の生成物を反応混合物から分離し、精製した後、後続工程で出発物質として用いてよい。分離技術としては、典型的には、蒸発、抽出、沈殿及び濾過が挙げられる。精製技術としては、典型的には、カラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２１）、薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、及び蒸留が挙げられる。
【０１３８】
それぞれのプロセス工程の出発物質及び生成物は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）及び液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含む、スペクトル、分光及び分析法により確認される。
【０１３９】
本発明の化合物の調製では、エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＣＭ、ＤＭＥ、及びＤＣＥ等であるが、必ずしもこれらに限定されない、当業者に既知の一般的な溶媒が用いられた。本発明の化合物は、酸付加塩として単離することができ、１当量以上の酸を含有してよい。遊離塩基は、当業者に既知の技術により得ることができる。
【０１４０】
具体例
試薬は、商業的供給元から購入した。微量分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙで実施し、総分子量あたりのそれぞれの元素の重量パーセントで表す。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ｏｒ  Ｖａｒｉａｎ（３００又は４００又は５００ＭＨｚ）分光計で、内部標準として（ＴＭＳ）を用いて指定の溶媒中で測定した。値は、ＴＭＳから下方へ百万分率として表す。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー技術を用いて（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）としてＡｇｉｌｅｎｔ分光計で測定した。旋光性は、光の波長としてナトリウムＤ線を用いてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ旋光計により得た。特に断らない限り、実施例で用いた材料は、容易に利用可能な商業的供給元から入手したか、又は化学合成の当業者に既知である標準的な方法により合成した。実施例間で異なる置換基は、特に断らない限り、水素である。
【実施例】
【０１４１】
（実施例１）
３−［７−トリフルオロメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（ｃｐｄ  ２７）
【０１４２】
【化２２】
2012505890.tif 000035
【０１４３】
Ａ．エチル１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキシレート
【０１４４】
【化２３】
2012505890.tif 000036
【０１４５】
電磁撹拌棒を備えた３００ｍＬの圧力容器に、メチレンシクロヘキサン（５．８３ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を添加した。次いで、ニトロ酢酸エチルエステル（１６．８ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（６８０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。更にＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加して、容器の側面をすすぎ、容器にきつく蓋をした。混合物を８０℃に４２時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を３等分した。それぞれの部分を、８０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：４、ｖ／ｖで３０分間溶出し、８．１２ｇ（６４％）の所望のエステルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），１．７１〜１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６０〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３９〜１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４６】
Ｂ．１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸
【０１４７】
【化２４】
2012505890.tif 000037
【０１４８】
エチル１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキシレート（８．１２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた２００ｍＬの丸底フラスコに入れ、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を添加した。水酸化リチウム一水和物（１．７７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を固体として添加した。反応物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。得られた固体をエーテルでトリチュレートして、濾過により回収した。次いで、固体を水（２００ｍＬ）に溶解し、３ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過により分離し、水でよく洗浄し、空気乾燥させ、真空下で乾燥させた。濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。初期沈殿物及び抽出された物質を組み合わせ、５．８１ｇ（８３％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．９３（ｓ，２Ｈ），１．７２〜１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６０〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３７〜１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０１４９】
Ｃ．４−ブロモ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【０１５０】
【化２５】
2012505890.tif 000038
【０１５１】
２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を電磁撹拌棒を備えた２００ｍＬの丸底フラスコに入れた。氷酢酸（１００ｍＬ）及び臭素（３．２４ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を氷（２００ｍＬ）に注ぎ、過剰の臭素を１０％  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄した。固体を空気乾燥させ、次いで真空下で乾燥させて、１３．８ｇ（１００％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５２】
Ｄ．５−ニトロ−３，２’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０１５３】
【化２６】
2012505890.tif 000039
【０１５４】
４−ブロモ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１０．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８．７０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2  ＤＣＭ（１．４４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒及び還流凝縮器を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコを空にし、アルゴンでバックフラッシュした。ＤＭＥ（１５０ｍＬ）及び２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（５０．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して添加した。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。まとめた水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、８０−ｇのＳｉＯ2の予め充填されたカラムで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：４、ｖ／ｖで３０分間溶出し、１１．３ｇ（９２％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１５５】
Ｅ．５，２’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン
【０１５６】
【化２７】
2012505890.tif 000040
【０１５７】
５−ニトロ−３，２’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（１１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）及び３ＭのＨＣｌの水溶液（３０ｍＬ）をシリンジを介して添加した。鉄粉（９．０７ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。物質は、更に精製することなく、次の工程で直接用いた。
【０１５８】
Ｆ．１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（４−アミノ−５，２’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アミド
【０１５９】
【化２８】
2012505890.tif 000041
【０１６０】
１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（４．１７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、この実施例の工程Ｂで調製）を、電磁撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＣＭ（４５ｍＬ）及びＤＭＦ（５０μＬ）をシリンジを介して添加した。撹拌溶液に、塩化オキサリル（２．６０ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加した。添加完了後、反応物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をＤＣＭ（２３０ｍＬ）に溶解し、この酸塩化物溶液を滴下漏斗に入れた。
【０１６１】
５，２’−ビストリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン（１０．４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、この実施例の工程Ｅで調製）を、電磁撹拌棒を備えた１０００ｍＬの丸底フラスコに入れ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＴＥＡ（９．５３ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記で調製した酸塩化物溶液を、４時間にわたって撹拌反応混合物に滴加した。添加完了後、溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、８０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、９．２２ｇ（８３％）の標題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ21Ｆ6Ｎ3Ｏ2：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４８６．１。
【０１６２】
Ｇ．３−［７−トリフルオロメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０１６３】
【化２９】
2012505890.tif 000042
【０１６４】
１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（４−アミノ−５，２’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−アミド（９．２２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。無水ジオキサン（２００ｍＬ）及びＣＳＡ（８８３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに還流凝縮器を取り付け、混合物を１００℃で７．５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を最低量のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、冷凍庫に１時間入れた。得られた沈殿物を濾過により分離し、ＭｅＯＨで洗浄した。沈殿物を熱ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）から結晶化により精製し、淡黄色固体を得、これを高真空下で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、８０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出した。固体が沈殿し、カラム精製した物質をまとめ、８．１２ｇ（９１％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．６３〜１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３５〜１．５８（ｍ，４Ｈ）。
【０１６５】
Ｈ．３−［７−トリフルオロメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
３−［７−トリフルオロメチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（５２４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を８ｍＬのバイアル瓶に入れ、無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、固体が溶解するまで混合物を加温した。この混合物をエーテル（２０ｍＬ）及びエーテル中１ＭのＨＣｌ（１．１２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を収容している４０ｍＬのバイアル瓶に添加し、均質な溶液を得た。溶液を１００ｍＬの丸底フラスコに移し、減圧下で溶媒を除去し、固体を真空下で乾燥させ、４６９ｍｇ（８３％）の所望のＨＣｌ塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．６２〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３３〜１．５９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ19Ｆ6Ｎ3Ｏ：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４６８．３。元素分析：計算値Ｃ23Ｈ19Ｆ6Ｎ3Ｏ：Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．１０；Ｆ，２４．３９；Ｎ，８．９９；実測値Ｃ，５９．０６；Ｈ，４．０４；Ｆ，２４．３０；Ｎ，９．０４（％  Ｈ2Ｏ  ０．３９、Ｐｄ＜１ｐｐｍ）。
【０１６６】
実施例１に記載の手順、並びに当業者に既知の試薬、出発物質及び条件を用いて、以下の本発明の代表的な化合物を調製した。
【０１６７】
【表３−１】
2012505890.tif 000043
【０１６８】
【表３−２】
2012505890.tif 000044
【０１６９】
（実施例２）
３−［５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（Ｃｐｄ  ９）
【０１７０】
【化３０】
2012505890.tif 000045
【０１７１】
Ａ．エチル１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキシレート
【０１７２】
【化３１】
2012505890.tif 000046
【０１７３】
Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０，４６，２４１１〜２４２４）の方法を用いた。メチルトリフェニルホスホニウム臭化物／ナトリウムアミド「インスタントイリド」混合物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．２当量、２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れ、容器を空にし、アルゴンでバックフラッシュした。乾燥エーテル（１０ｍＬ）をシリンジを介して添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。テトラヒドロピラン−４−オン（０．４６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水層をエーテル（５ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機抽出物をブラインで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。
【０１７４】
エーテル溶液を、電磁撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに移し、ＤＩＰＥＡ（１．１当量、０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）シリンジを介して添加した。エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸塩（１当量、７５８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、滴下漏斗に入れた。ＤＣＭ溶液を、２時間にわたって激しく撹拌しているエーテル反応混合物に滴加した。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を２４−ｇのＳｉＯ2を予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜２：３、ｖ／ｖで３０分間溶出し、２６４ｍｇ（２５％）の所望のエステルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３〜３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．８７〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
Ｂ．３−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０１７６】
【化３２】
2012505890.tif 000047
【０１７７】
実施例１の工程Ｄ〜Ｈに従って標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ＋ｄ1−ＴＦＡ）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５４〜３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），１．７９〜１．９４（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ18Ｆ5Ｎ3Ｏ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４０２．２。
【０１７８】
実施例２に記載の手順、並びに当業者に既知の試薬、出発物質及び条件を用いて、以下の本発明の代表的な化合物を調製した。
【０１７９】
【表４】
2012505890.tif 000048
【０１８０】
（実施例３）
３−［４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ２４）
【０１８１】
【化３３】
2012505890.tif 000049
【０１８２】
Ａ．１−ブロモ−２−メチル−３，４−ジニトロ−ベンゼン
【０１８３】
【化３４】
2012505890.tif 000050
【０１８４】
Ｍｕｎｄｌａ，Ｓ．Ｒ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４２７７〜４２７９）に記載された手順を適応させることにより標題の化合物を調製した。２−ブロモ−６−ニトロトルエン（１．０９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を電磁撹拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍＬ）を添加し、固体を溶解した。反応物を氷浴中で冷却し、発煙硝酸（１．５当量、０．３４０ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を、混合物の温度が１０℃未満に保たれるような速度で、シリンジを介して滴加した。添加完了後、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、沈殿物を濾過により分離した。固体を水（３０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。粗生成物を、４０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０．１：１〜１：４、ｖ／ｖで３０分間溶出し、８７９ｇ（６７％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
Ｂ．３−［４−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
【０１８６】
【化３５】
2012505890.tif 000051
【０１８７】
実施例１の工程Ｄ〜Ｈに従って標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６４〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３４〜１．５６（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４１４．３。
【０１８８】
（実施例４）
３−［５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ８）
【０１８９】
【化３６】
2012505890.tif 000052
【０１９０】
Ａ．２’−フルオロ−３−ニトロ−６’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン
【０１９１】
【化３７】
2012505890.tif 000053
【０１９２】
２−フルオロ−１−ヨード−６−トリフルオロメトキシベンゼン（６１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ国際特許公開第２００５／０９７１３６号に記載のように調製）、４−アミノ−３−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．３当量、６８７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ（０．０５当量、８１．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬの丸底フラスコに入れた。バイアル瓶を空にし、アルゴンでバックフラッシュし、ＤＭＥ（１０ｍＬ）及び２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（４ｍＬ）をシリンジを介して添加した。バイアル瓶にきつく蓋をし、加熱ブロック内に置き、そこで反応物を９０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、８０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜２：３、ｖ／ｖで３０分間溶出し、５４８ｍｇ（８７％）の所望の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１９３】
Ｂ．３−［５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
実施例１の工程Ｅ〜Ｈに従って標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．６３〜１．８０（ｍ，６Ｈ），１．３３〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ2：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４３４．２。
【０１９４】
実施例４に記載の手順、並びに当業者に既知の試薬、出発物質及び条件を用いて、以下の本発明の代表的な化合物を調製した。
【０１９５】
【表５】
2012505890.tif 000054
【０１９６】
（実施例５）
３−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（Ｃｐｄ  １１）
【０１９７】
【化３８】
2012505890.tif 000055
【０１９８】
Ａ．１−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
【０１９９】
【化３９】
2012505890.tif 000056
【０２００】
Ｘｕｅ，Ｙ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，２１５６〜２１６６）に記載の方法を適応させることにより標題の化合物を調製した。テトラブチルアンモニウムフッ化物水和物（０．０５当量、１３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れ、バイアル瓶を空にし、アルゴンでバックフラッシュした。無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を、シリンジを介して添加し、２−ブロモベンズアルデヒド（１．１６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタン（１．３当量、１．９０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して連続的に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、更にＣＦ3ＴＭＳ（１ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、反応物を３ＭのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、まとめた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、１．８３ｇ（７２％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６〜５．６８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０１】
Ｂ．チオ炭酸Ｏ−［１−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］エステルＯ−フェニルエステル
【０２０２】
【化４０】
2012505890.tif 000057
【０２０３】
Ｒｏｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．１９８３，１０５，４０５９〜４０６５）に記載の方法を適応させることにより標題の化合物を調製した。１−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（６１５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れた。ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＥＡ（１．２当量、０．４０３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。フェニルクロロチオノホルメート（１．１当量、０．３６７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を、水冷溶液にシリンジを介して添加した。添加完了後、反応物を室温で１６時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、１２−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：４、ｖ／ｖで３０分間溶出し、６９５ｍｇ（７４％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４〜７．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０２０４】
Ｃ．１−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼン
【０２０５】
【化４１】
2012505890.tif 000058
【０２０６】
Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，６９４９〜６９５０）の方法を用いた。チオ炭酸Ｏ−［１−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］エステルＯ−フェニルエステル（３５３ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れた。ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）（５当量、３００ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をピペットを介して添加し、トルエン（０．９ｍＬ）及びｎ−ブタノール（５．５当量、０．４５４ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。（Ｂｕ3Ｓｎ）2Ｏ（０．０３８当量、１７μＬ，０．０３４ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジを介して添加し、ＡＩＢＮ（０．１５当量、２２．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。反応物にきつく蓋をし、加熱ブロック内に入れ、８０℃で１４時間撹拌した。
【０２０７】
更に（Ｂｕ3Ｓｎ）2Ｏ（１７μＬ）及びＡＩＢＮ（２２ｍｇ）を添加し、反応物を８０℃で更に１４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温で１２時間撹拌し、エーテル（１０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物を１ＭのＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、１２ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：１７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、７０ｍｇ（３４％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０８】
Ｄ．３−｛５−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０２０９】
【化４２】
2012505890.tif 000059
【０２１０】
実施例４の工程Ａ及びＢに記載の手順を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．６４〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．６９〜１．９１（ｍ，６Ｈ），１．４６〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４１４．３。
【０２１１】
（実施例６）
３−［７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  １６）
【０２１２】
【化４３】
2012505890.tif 000060
【０２１３】
Ａ．３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０２１４】
【化４４】
2012505890.tif 000061
【０２１５】
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１０．１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．３当量、１１．５ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）、及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ（０．０５当量、１．９１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。バイアル瓶を空にし、アルゴンでバックフラッシュし、ＤＭＥ（１８０ｍＬ）及び２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（６０ｍＬ）をシリンジを介して添加した。フラスコにきつく蓋をし、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、２５ｇのＳｉＯ2上に乾燥ロードし、８０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで２０分間溶出し、１２．８ｇ（９７％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．６２（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．５３（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１６】
Ｂ．３−クロロ−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０２１７】
【化４５】
2012505890.tif 000062
【０２１８】
Ｎｉｃｋｓｏｎ，Ｔ．Ｅ．ら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８５，６６９〜６７０）の手順を用いた。３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（１２．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒及び還流凝縮器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）を添加した。固体を溶解し、ＮＣＳ（１．５当量、９．０２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。反応物を８０℃で３日間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水（２０ｍＬ）で２回、ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、８０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、６．９６ｇ（４９％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２１９】
Ｃ．３−［７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０２２０】
【化４６】
2012505890.tif 000063
【０２２１】
１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（４．０２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｂで調製）を、電磁撹拌棒を備えた丸底フラスコに入れた。ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（５０μＬ）を添加した。塩化オキサリル（２．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。３−クロロ−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（６．９６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた丸底フラスコに入れた。フラスコを空にし、アルゴンでバックフラッシュし、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、次いでＮａＨ（２．６４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を少量ずつ添加した。上記で調製した酸塩化物を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に取り込み、１０分間にわたって０℃で３−クロロ−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン溶液に滴加した。添加完了後、混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、その温度で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＡｃＯＨに溶解し、電磁撹拌棒を備えた丸底フラスコに入れた。鉄粉（６．１４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにきつく蓋をし、混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、８０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出した。得られた物質をＭｅＯＨから再結晶化させ、濾過により分離して、５．１２ｇ（５４％）の標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），１．６３〜１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３４〜１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０２２２】
Ｄ．３−［７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
３−［７−クロロ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（２．３９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、固体を溶解した。ＨＣｌ（５．５２ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ、エーテル中１Ｍ）を、十分に混合するために撹拌しながらシリンジを介して添加した。混合物を２分間超音波処理したところ、白色沈殿が生じ、これを濾過により分離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回洗浄し、次いでエーテル（２０ｍＬ）で１回洗浄した。高真空下で固体を乾燥させ、標題の化合物を得た（２．４３ｇ、９４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．６３〜１．８１（ｍ，６Ｈ），１．３２〜１．５８（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４３４．４。
【０２２３】
（実施例７）
３−［７−ブロモ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  １７）
【０２２４】
【化４７】
2012505890.tif 000064
【０２２５】
Ａ．３−ブロモ−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０２２６】
【化４８】
2012505890.tif 000065
【０２２７】
Ｓｉｅｇｅｌ，Ｊ．Ｓ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００６，８，４９８９〜４９９２）の方法を用いた。３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（３０２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、実施例６の工程Ａで調製）を、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れ、氷酢酸（２ｍＬ）をピペットを介して添加した。固体を溶解し、臭素（１．０７当量、５９．０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、マイクロシリンジを介して添加した。反応物にきつく蓋をし、室温で３０分間撹拌している間に沈殿物が形成された。反応物を砕氷に注ぎ、沈殿物を濾過により分離した。沈殿物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、２４−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：４、ｖ／ｖで２０分間溶出し、３４１ｍｇ（８８％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２２８】
Ｂ．３−［７−ブロモ−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
標題の化合物を、実施例１の工程Ｅ〜Ｈに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．６２〜１．８１（ｍ，６Ｈ），１．３２〜１．５９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ19ＢｒＦ3Ｎ3Ｏ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４７８．３。
【０２２９】
（実施例８）
３−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ２０）
【０２３０】
【化４９】
2012505890.tif 000066
【０２３１】
Ａ．４−アミノ−５−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル
【０２３２】
【化５０】
2012505890.tif 000067
【０２３３】
Ｌｅｅ，Ｙ．−Ｋ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，２８２〜２９７）に記載の方法を適応させることにより標題の化合物を調製した。４−ブロモ−６−メチル−２−ニトロアニリン（１．１６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（３．０当量、３．８１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ（０．１当量、４２０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４．０当量、１．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコに還流凝縮器を取り付け、装置を空にして、アルゴンでバックフラッシュした。無水ジオキサン（５０ｍＬ）をシリンジを介して添加し、反応物を還流しながら１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、４０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、１．０９ｇ（７８％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０２３４】
Ｂ．３−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
【０２３５】
【化５１】
2012505890.tif 000068
【０２３６】
標題の化合物を、実施例４の工程Ａ及びＢに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６５〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３４〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ2：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４１２．３。
【０２３７】
（実施例９）
２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（Ｃｐｄ  ２１）
【０２３８】
【化５２】
2012505890.tif 000069
【０２３９】
Ａ．３−ヨード−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０２４０】
【化５３】
2012505890.tif 000070
【０２４１】
Ｋｏｒａｄｉｎ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，１５７１〜１５８７）の方法を用いた。３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（７５２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、実施例６の工程Ａで調製）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れ、無水ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）を添加した。ヨウ素（１．４当量、９４５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を固体として撹拌溶液に添加した。硫酸銀（１．４当量、１．１６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、１０％  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、４０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：４、ｖ／ｖで溶出し、９０２ｍｇ（８３％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２４２】
Ｂ．３−シアノ−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０２４３】
【化５４】
2012505890.tif 000071
【０２４４】
Ｙｏｕｎｇｂｌｏｏｄ，Ｗ．Ｊ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，３３４５〜３３５６）に記載の方法を適応させることにより標題の化合物を調製した。３−ヨード−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（２３０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（１．５当量、７．５７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れた。無水ＤＭＡ（２．５ｍＬ）シリンジを介して添加し、バイアル瓶にきつく蓋をし、加熱ブロック内に入れた。反応物を１４０℃で１４時間撹拌し、室温に冷却し、水に注いだ。沈殿物を濾過により分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９、ｖ／ｖで展開した２０００μｍのＳｉＯ2プレートを用いて分取ＴＬＣにより精製して、８６ｍｇ（５０％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２４５】
Ｃ．２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル塩酸塩
【０２４６】
【化５５】
2012505890.tif 000072
【０２４７】
標題の化合物を、実施例１の工程Ｅ〜Ｈに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．６３〜１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３１〜１．５９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４２５．２。
【０２４８】
（実施例１０）
３−［２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−プロパン−１−オール塩酸塩（Ｃｐｄ  ２２）
【０２４９】
【化５６】
2012505890.tif 000073
【０２５０】
Ａ．３−（４−アミノ−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロップ−２−イン−１−オール
【０２５１】
【化５７】
2012505890.tif 000074
【０２５２】
３−ヨード−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（４６６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、実施例９の工程Ａで調製）、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（０．０５当量、４０．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．０５当量、１０．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れた。バイアル瓶を空にし、アルゴンでバックフラッシュし、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＴＥＡ（４．０当量、０．６４ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。プロパルギルアルコール（４当量、０．２７０ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、２４−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：２、ｖ／ｖで２０分間溶出し、２７９ｍｇ（７３％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）。
【０２５３】
Ｂ．３−（４，５−ジアミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロパン−１−オール
【０２５４】
【化５８】
2012505890.tif 000075
【０２５５】
３−（４−アミノ−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロップ−２−イン−１−オール（１４８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れ、無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）をシリンジを介して添加した。エタノール溶液に、活性炭担持１０％  Ｐｄ（２７ｍｇ）を添加し、バイアル瓶にゴム隔膜で蓋をした。水素ガスを３分間撹拌溶液に吹き込み、反応物を１  ａｔｍで、Ｈ2雰囲気下にて１６時間撹拌した。バイアル瓶を通気し、反応物を濾過し、フィルターをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、１０１ｍｇ（７３％）の所望の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５６】
Ｃ．５−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−プロピル］−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン
【０２５７】
【化５９】
2012505890.tif 000076
【０２５８】
３−（４，５−ジアミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロパン−１−オール（１０１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れ、ＤＣＭ（２ｍＬ）をピペットを介して添加した。イミダゾール（１．１当量、２４．５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．１当量、５３．７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を固体として連続的に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濾過し、沈殿物をＤＣＭ（５ｍＬ）で１回洗浄し、減圧下で濾液を濃縮した。粗生成物を、２４−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：１、ｖ／ｖで３０分間溶出し、９３．２ｍｇ（６８％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５〜１．８７（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０２５９】
Ｄ．３−［２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−プロパン−１−オール塩酸塩
【０２６０】
【化６０】
2012505890.tif 000077
【０２６１】
標題の化合物を、実施例１の工程Ｆ〜Ｈに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．７９（ｍ，６Ｈ），１．３１〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ25Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ2：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４５８．３。
【０２６２】
（実施例１１）
３−［２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−プロップ−２−エン−１−オール（Ｃｐｄ  ２５）
【０２６３】
【化６１】
2012505890.tif 000078
【０２６４】
Ａ．３−（４，５−ジアミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロップ−２−エン−１−オール
【０２６５】
【化６２】
2012505890.tif 000079
【０２６６】
３−（４−アミノ−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロップ−２−イン−１−オール（１３１ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、実施例１０の工程Ａで調製）を、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れ、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）をシリンジを介して添加し、次いで水（１ｍＬ）を添加した。塩化アンモニウム（１０当量、２０９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（５当量、１０９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。バイアル瓶にきつく蓋をし、加熱ブロック内に入れ、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、９５ｍｇの標題の化合物を、３−（４，５−ジアミノ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）−プロップ−２−イン−１−オールとの１：１混合物として得た。混合物を次の工程まで残した。
【０２６７】
Ｂ．５−［３−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）−プロペニル］−２’−トリフルオロメチルビフェニル−３，４−ジアミン
【０２６８】
【化６３】
2012505890.tif 000080
【０２６９】
実施例１０の工程Ｃに記載された手順を、３−（４，５−ジアミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−プロップ−２−エン−１−オール及び３−（４，５−ジアミノ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−３−イル）−プロップ−２−イン−１−オールの混合物に用いた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４、ｖ／ｖで展開した２０００μｍのＳｉＯ2プレートを用いて分取ＴＬＣにより精製し、５５．６ｍｇ（２段階で４３％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０２７０】
Ｃ．３−［２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−プロップ−２−エン−１−オール
【０２７１】
【化６４】
2012505890.tif 000081
【０２７２】
標題の化合物を、実施例１の工程Ｆ及びＧに従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８〜７．３５（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），６．７７〜７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７〜１．９１（ｍ，６Ｈ），１．４３〜１．６５（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ25Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４５６．１。
【０２７３】
（実施例１２）
３−［５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（Ｃｐｄ  ６）
【０２７４】
【化６５】
2012505890.tif 000082
【０２７５】
Ａ．２’−フルオロ−３−ニトロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０２７６】
【化６６】
2012505890.tif 000083
【０２７７】
実施例４の工程Ａの手順を用いて、標題の化合物を、１−ブロモ−２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼン（０．８５０ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−３−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．３当量、２．０９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）から、収率８９％（１．６２ｇ）で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２７８】
Ｂ．２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン
【０２７９】
【化６７】
2012505890.tif 000084
【０２８０】
２’−フルオロ−３−ニトロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（７５４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れ、次いでＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加した。塩化アンモニウム（１０当量、１．３４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を固体として添加し、次いで鉄粉（５当量、７０１ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアル瓶にきつく蓋をし、加熱ブロック内に入れ、そこで反応物を８０℃で１４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、６６２ｍｇ（９８％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７１〜６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６０〜６．６７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０２８１】
Ｃ．３−［５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０２８２】
【化６８】
2012505890.tif 000085
【０２８３】
実施例１の工程Ｆ及びＧに記載の手順を用いて、標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ＋ｄ1−ＴＦＡ）δ：７．６３〜７．７７（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．６３〜１．８５（ｍ，６Ｈ），１．３４〜１．５９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ3Ｏ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４１８．２。
【０２８４】
（実施例１３）
２−｛２−［２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（Ｃｐｄ  １８）
【０２８５】
【化６９】
2012505890.tif 000086
【０２８６】
Ａ．３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０２８７】
【化７０】
2012505890.tif 000087
【０２８８】
実施例１の工程Ｆ及びＧに従って、１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（２８３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｂで調製）及び４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．３当量、３７７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）から、全収率６８％（２９９ｍｇ）で標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．６９〜１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４３〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０２８９】
Ｂ．２−｛２−［２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
【０２９０】
【化７１】
2012505890.tif 000088
【０２９１】
実施例１の工程Ｄの手順を用いて、３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）及び３，３−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（２．０当量、１４５ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、米特許出願公開第２００７／２５９９３６号に記載のように調製）、及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ（０．１０当量、３６．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から収率９％（１６．４ｍｇ）で標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．６９〜１．９０（ｍ，６Ｈ），１．４６〜１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ2：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：３９０．４。
【０２９２】
（実施例１４）
２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン（Ｃｐｄ  ２）
【０２９３】
【化７２】
2012505890.tif 000089
【０２９４】
Ａ．（４−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０２９５】
【化７３】
2012505890.tif 000090
【０２９６】
４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）、固体ＢＯＣ−無水物（５．４６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及び２．５ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、５０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９、ｖ／ｖで溶出して、３．４０ｇ（８８％）の標題の化合物を得た。
【０２９７】
Ｂ．（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０２９８】
【化７４】
2012505890.tif 000091
【０２９９】
実施例１の工程Ｄに記載の手順に従って、（４−ブロモ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（前工程に従って調製）及び２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３７〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３００】
Ｃ．２−トリクロロメチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０３０１】
【化７５】
2012505890.tif 000092
【０３０２】
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、２ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れた。混合物を０℃に冷却し、シリンジを介してメチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（０．１６７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、１２−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜２：５、ｖ／ｖで３０分間溶出し、４０９ｍｇ（８５％）の所望の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．７１〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５２〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０３０３】
Ｄ．（１−アミノ−シクロヘキシル）−メタノール
【０３０４】
【化７６】
2012505890.tif 000093
【０３０５】
ＬｉＡｌＨ4粉末（２．２８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた２００ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコを空にし、アルゴンでバックフラッシュし、０℃に冷却し、カニューレを介して無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。１−アミノ−シクロヘキシルカルボン酸（２．８６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、固体として少量ずつ添加した。添加完了後、混合物を還流しながら１２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）でゆっくりと処理し、室温に加温し、２時間撹拌した。白色沈殿が形成され、これを濾過により分離し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．８０ｇ（９７％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．３３（ｓ，２Ｈ），１．４５〜１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３１〜１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０３０６】
Ｅ．２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン
２−トリクロロメチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２４１ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、この実施例の工程Ｂで調製）及び（１−アミノ−シクロヘキシル）−メタノール（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れた。水（８ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し、その温度で１時間撹拌した。出発物質が完全に溶解しなかったため、混合物を室温に加温し、ジオキサン（８ｍＬ）で処理し、室温で１４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１２−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜２：５、ｖ／ｖで３０分間溶出した。これら条件下でカラムを繰り返し、２４．６ｍｇ（１０％）の所望の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４６〜７．６４（ｍ，５Ｈ），７．２７〜７．４６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），１．６０〜１．８２（ｍ，６Ｈ），１．４７〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０３０７】
実施例１４に記載の手順、並びに当業者に既知の試薬、出発物質及び条件を用いて、以下の本発明の代表的な化合物を調製した。
【０３０８】
【表６】
2012505890.tif 000094
【０３０９】
（実施例１５）
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ３０）
【０３１０】
【化７７】
2012505890.tif 000095
【０３１１】
Ａ．２’−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０３１２】
【化７８】
2012505890.tif 000096
【０３１３】
４−ブロモ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．０１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１．５当量、８３３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、及び（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2・ＤＣＭ（０．０５当量、１４５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れた。バイアル瓶を空にし、アルゴンでバックフラッシュし、ＤＭＥ（１５ｍＬ）及び２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）をシリンジを介して添加した。バイアル瓶にきつく蓋をし、加熱ブロック内に入れ、そこで反応物を９０で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をまとめ、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、２４−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１：４、ｖ／ｖで２０分間溶出し、１．０５ｇ（９４％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．３７（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３１４】
Ｂ．３−［５−（２−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３１５】
【化７９】
2012505890.tif 000097
【０３１６】
１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（６１１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｂで調製）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れた。ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＤＭＦ（１滴）をシリンジを介して添加した。撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．３当量、０．３６７ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加した。添加完了後、反応物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した。
【０３１７】
２’−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（１当量、１．０６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れた。バイアル瓶を空にし、アルゴンでバックフラッシュし、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、ＮａＨ（３当量、４００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、６０％油分散物）を少量ずつ添加した。上記で調製した酸塩化物溶液を、１０分間にわたって撹拌反応混合物に滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を水及びブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に入れた。鉄粉（５当量、９３０ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアル瓶に蓋をし、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷に注いだ（１００ｍＬ）。沈殿物を濾過し、固体を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、１．１４ｇ（７９％）の所望の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．６３〜１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３３〜１．５９（ｍ，４Ｈ）。
【０３１８】
Ｃ．３−［５−（２−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
３−［５−（２−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（１．１４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、前工程で調製）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。ＨＣｌ（１当量、２．６０ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ、１Ｍエーテル溶液）をシリンジを介して添加した。減圧下で溶媒を除去し、固体を高真空下で３日間乾燥させて、１．１２ｇ（９０％）の所望の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．５１（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３２〜１．５９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４３４．２。
【０３１９】
（実施例１６）
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ３１）
【０３２０】
【化８０】
2012505890.tif 000098
【０３２１】
Ａ．２’−フルオロ−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルアミン
【０３２２】
【化８１】
2012505890.tif 000099
【０３２３】
４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン（２．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（４０ｍＬ）を、２−フルオロフェニルボロン酸（１．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（４０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）で処理した。混合物を超音波処理を介して脱気し、アルゴンでフラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に１２時間加熱した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：１，ｖ／ｖ）、１．８０ｇ（７８％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３２４】
Ｂ．１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３２５】
【化８２】
2012505890.tif 000100
【０３２６】
よく通気した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、メチルトリフェニルホスホニウム臭化物／ナトリウムアミド混合物（「インスタントイリド」、２２．９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及び無水エーテル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ガラスフリット漏斗を通してテトラヒドロ−ピラン−４−オン（５．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍＬ）に直接濾過した。この混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル−２−クロロ−２−（ヒドロキシアミノ）酢酸塩（８．３２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を、３時間にわたって滴下漏斗を介して滴加し、混合物を２．５日間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ、１００ｍＬ、１００ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を２００−ｇ  Ｓｅｐｒａ  Ｓｉ  ５０  ＳＰＥカラム（Ｉｓｃｏ  ｓｙｓｔｅｍ：流速＝３０ｍＬ／分、溶出剤＝ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：９、ｖ／ｖで１０分間、次いで１：９〜２：３、ｖ／ｖで４０分間）で精製して、黄褐色の油として標題の化合物を得た（３．００ｇ、２８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５〜３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．８９〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２７】
Ｃ．１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸
【０３２８】
【化８３】
2012505890.tif 000101
【０３２９】
１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、前工程で調製した）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）溶液を、室温で２．５時間ＬｉＯＨ（６４９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）で処理した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。得られた水溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１００ｍＬ、５０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題の化合物を得た（２．５０ｇ、９６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．８６〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），１．９１〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
Ｄ．１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（２’−フルオロ−３−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−アミド
【０３３１】
【化８４】
2012505890.tif 000102
【０３３２】
１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（８７．７ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、前工程で調製した）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を、室温で１時間、塩化オキサリル（４１．３μＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。同時に、２’−フルオロ−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、この実施例の工程Ａで調製）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、室温で１時間ＮａＨ（５１．７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、６０％油分散物）処理した。酸塩化物溶液を減圧下で濃縮して、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り込み、２’−フルオロ−３−ニトロ−ビフェニル−４−イルアミン溶液にゆっくりと添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４０−ｇ  Ｓｅｐｒａ  Ｓｉ  ５０  ＳＰＥカラム（Ｉｓｃｏ  ｓｙｓｔｅｍ：流速＝２０ｍＬ／分、溶出剤＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９、ｖ／ｖで１０分間、次いで１：９〜２：３、ｖ／ｖで４０分間）で精製して、黄色の固体として標題の化合物を得た（１３１ｍｇ、７６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１〜３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．９４〜２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ20Ｈ18ＦＮ3Ｏ5：４００．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４００．１。
【０３３３】
Ｅ．３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３３４】
【化８５】
2012505890.tif 000103
【０３３５】
１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（２’−フルオロ−３−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−アミド（１３１ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、前工程で調製した）の氷酢酸（１０ｍＬ）溶液を鉄粉（９１．２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理し、還流凝縮器下で４時間１００℃に加熱した。混合物のｐＨを、６ＭのＮａＯＨ水溶液で７に調整した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を４０−ｇ  Ｓｅｐｒａ  Ｓｉ  ５０  ＳＰＥカラム（Ｉｓｃｏ  ｓｙｓｔｅｍ：流速＝２５ｍＬ／分、溶出剤＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９、ｖ／ｖで１０分間、次いで１：９〜２：３、ｖ／ｖで４０分間）で精製して、オフホワイトの固体として標題の化合物を得た（９８．８ｍｇ、８６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７８〜７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５５〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１４〜７．２６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．１，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０〜３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），１．９９〜２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８７〜１．９８（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ20Ｈ18ＦＮ3Ｏ2：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３５２．２。
【０３３６】
Ｆ．３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１，８−ジオキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（９８．８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、前工程で調製した）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間ＨＣｌ（５６．２μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ、イソプロパノール中５Ｍ）で処理した。混合物を減圧下濃縮し、残留物を超音波処理及び加熱しながら最低量のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温に冷却し、溶液が曇るまでヘキサンを滴加した。溶液を２時間静置し、次いで更なるヘキサンで処理した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、白色固体として標題の化合物を得た（６３．７ｍｇ、５８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２１（ｍ，１Ｈ），３．７８〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３２〜３．３６（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．９８（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＡＰＣＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ20Ｈ18ＦＮ3Ｏ2：３５２．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３５２．３。
【０３３７】
実施例１６に記載の手順、並びに当業者に既知の試薬、出発物質及び条件を用いて、以下の本発明の代表的な化合物を調製した。
【０３３８】
【表７−１】
2012505890.tif 000104
【０３３９】
【表７−２】
2012505890.tif 000105
【０３４０】
（実施例１７）
２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｃｐｄ  ５６）
【０３４１】
【化８６】
2012505890.tif 000106
【０３４２】
Ａ．３−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
【０３４３】
【化８７】
2012505890.tif 000107
【０３４４】
６−クロロ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルアミン（１４３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２８５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１６．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（４．４９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃、アルゴン下で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜１：１ｖ／ｖ）、標題の化合物を得た（１３０ｍｇ、４６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４５】
Ｂ．６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン
【０３４６】
【化８８】
2012505890.tif 000108
【０３４７】
２−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（１３０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、前工程で調製した）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で３時間水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を得、それを、更に精製することなく、次の工程で直接用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３４８】
Ｃ．１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸［２−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０３４９】
【化８９】
2012505890.tif 000109
【０３５０】
実施例１６の工程Ｄの手順に従って、６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７０〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），１．７５〜１．８８（ｍ，５Ｈ），１．６６〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４１９．２。
【０３５１】
Ｄ．２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩
工程Ｅの鉄粉を用いなかったことを除いて、実施例１６の工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸［２−アミノ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），１．７２〜１．９０（ｍ，６Ｈ），１．４７〜１．６５（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４０１．２。
【０３５２】
（実施例１８）
２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Ｃｐｄ  ５７）
【０３５３】
【化９０】
2012505890.tif 000110
【０３５４】
Ａ．４−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン
【０３５５】
【化９１】
2012505890.tif 000111
【０３５６】
実施例１７の工程Ａに記載の手順に従って、５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（国際特許公開第２００５０３７１９７号）及び２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０３５７】
Ｂ．１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸［４−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【０３５８】
【化９２】
2012505890.tif 000112
【０３５９】
実施例１６の工程Ｄに記載の手順に従って、４−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程で調製）及び１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（実施例１の工程Ｂで調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），１．７３〜１．９０（ｍ，５Ｈ），１．６２〜１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ4：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４４９．２。
【０３６０】
Ｃ．２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩
実施例１６の工程Ｅ及びＦに記載の手順に従って、１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸［４−ニトロ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６０〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），１．７３〜１．９０（ｍ，６Ｈ），１．４８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４０１．２。
【０３６１】
実施例１８に記載の手順、並びに当業者に既知の試薬、出発物質及び条件を用いて、以下の本発明の代表的な化合物を調製した。
【０３６２】
【表８】
2012505890.tif 000113
【０３６３】
（実施例１９）
３−［７−メチル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ４８）
【０３６４】
【化９３】
2012505890.tif 000114
【０３６５】
Ａ．３−ジメトキシメチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３６６】
【化９４】
2012505890.tif 000115
【０３６７】
電磁撹拌棒を備えた４０ｍＬのバイアル瓶に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びジメトキシ−アセトアルデヒド（１．５０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。ヒドロキシアミン水溶液（０．６４０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＣＳ（１．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ添加した。混合物を室温で更に１時間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を１００ｍＬの容積に希釈し、２つの６０ｍＬのシリンジに移した。メチレン−シクロヘキサン（２．４０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を、電磁撹拌棒を備えた２００ｍＬの丸底フラスコに入れた。上で調製したクロロオキシム溶液を、添加が完了するまで０．０７７４ｍＬ／分の速度でシリンジポンプで滴加した。混合物を室温で３日間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２５ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その物質を更に精製することなく、次の工程で用いた。
【０３６８】
Ｂ．１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルバルデヒド
【０３６９】
【化９５】
2012505890.tif 000116
【０３７０】
３−ジメトキシメチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（１．０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、撹拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。アセトン（２０ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、及びアンバーリスト−１５樹脂（２００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾過により除去し、アセトン（２０ｍＬ）ですすぎ、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、４０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０：１〜３：２、ｖ／ｖで３０分間溶出し、４５１ｍｇ（５４％）の所望の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．９０（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．７２〜１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．５３（ｍ，４Ｈ）。
【０３７１】
Ｃ．２’，６’−ジフルオロ−５−メチル−ビフェニル−３，４−ジアミン
【０３７２】
【化９６】
2012505890.tif 000117
【０３７３】
実施例４の工程Ａ及び実施例１の工程Ｅに記載の手順従って、２−メチル−６−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（実施例８の工程Ａで調製）及び２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−ベンゼンから標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１７（ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
Ｄ．３−［７−メチル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３７５】
【化９７】
2012505890.tif 000118
【０３７６】
２’，６’−ジフルオロ−５−メチル−ビフェニル−３，４−ジアミン（１８６ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れ、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルバルデヒド（１２２ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、この実施例の工程Ｂで調製）を固体としてＤＭＦ（２ｍＬ）に添加した。固体Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（１５３ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。冷却した混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、４−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：１７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、１０５ｍｇ（３８％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．４３〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．６３〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３４〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ：３８２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３８２．２。
【０３７７】
Ｅ．３−［７−メチル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
実施例１の工程Ｈに記載の手順従って、３−［７−メチル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．４３〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．６３〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３４〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ：３８２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３８２．２。
【０３７８】
（実施例２０）
３−［７−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ４７）
【０３７９】
【化９８】
2012505890.tif 000119
【０３８０】
Ａ．２’−フルオロ−５−メチル−ビフェニル−３，４−ジアミン
【０３８１】
【化９９】
2012505890.tif 000120
【０３８２】
実施例１の工程Ｄ及びＥに記載の手順を用いて、４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン及び２−（２−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランから標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３〜７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９〜６．８２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３８３】
Ｂ．３−［７−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３８４】
【化１００】
2012505890.tif 000121
【０３８５】
１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルバルデヒド（１６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例１９の工程Ｂで調製）を、電磁撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに入れた。２’−フルオロ−５−メチル−ビフェニル−３，４−ジアミン（２１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、ＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）として添加した。フラスコに還流凝縮器を取り付け（上部は空気に曝されている）、混合物を８０℃に６時間加熱した。冷却した混合物を減圧下濃縮した。残留物を、４０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、１５９ｍｇ（４４％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．２８（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），１．６９〜１．８９（ｍ，６Ｈ），１．４７〜１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０３８６】
Ｃ．３−［７−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って、３−［７−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．５４〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３８（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６５〜１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３２〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３６４．２。
【０３８７】
（実施例２１）
３−［７−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ４６）
【０３８８】
【化１０１】
2012505890.tif 000122
【０３８９】
Ａ．５−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン
【０３９０】
【化１０２】
2012505890.tif 000123
【０３９１】
実施例１の工程Ｄ及びＥに記載の手順に従って、４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロ−フェニルアミン及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランから標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
Ｂ．３−［７−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３９３】
【化１０３】
2012505890.tif 000124
【０３９４】
１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルバルデヒド（１３５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、実施例１９の工程Ｂで調製）を、電磁撹拌棒を備えた４ｍＬのバイアル瓶に入れた。４０％  ＮａＨＳＯ3水溶液（０．８ｍＬ）をシリンジを介して添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。５−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン（２４６ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた８ｍＬのバイアル瓶に入れた。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加した。１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルバルデヒド溶液を、５−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン溶液に添加した。１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルバルデヒド溶液を収容していたフラスコを、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）ですすぎ、これを５−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン溶液に添加した。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過により分離した。固体を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、４０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、１３６ｍｇ（４１％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．６９〜１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４５〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０３９５】
Ｃ．３−［７−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って、３−［７−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６４〜１．８４（ｍ，６Ｈ），１．３３〜１．５７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４１４．２。
【０３９６】
（実施例２２）
３−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ４５）
【０３９７】
【化１０４】
2012505890.tif 000125
【０３９８】
Ａ．３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３９９】
【化１０５】
2012505890.tif 000126
【０４００】
実施例１の工程Ｆ及びＧに記載の手順に従って、４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン及び１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（実施例１の工程Ｂで調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），１．６９〜１．８７（ｍ，６Ｈ），１．４５〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０４０１】
Ｂ．３−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０４０２】
【化１０６】
2012505890.tif 000127
【０４０３】
実施例１の工程Ｄに記載の手順に従って、３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（前工程で調製）及び２−クロロ−ベンゼン−ボロン酸から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．４６〜７．７６（ｍ，３Ｈ），７．２９〜７．４２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．６９〜１．８７（ｍ，６Ｈ），１．４６〜１．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０４０４】
Ｃ．３−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
実施例１の工程Ｈに記載の手順に従って、３−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．５２（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．６３〜１．８１（ｍ，６Ｈ），１．３５〜１．５５（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３６６．２。
【０４０５】
（実施例２３）
３−［７−（３−メトキシ−プロピル）−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ５２）
【０４０６】
【化１０７】
2012505890.tif 000128
【０４０７】
Ａ．５−（３−メトキシ−プロピル）−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン
【０４０８】
【化１０８】
2012505890.tif 000129
【０４０９】
実施例１０の工程Ａ及びＢに記載の手順に従って、３−ヨード−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例９の工程Ａで調製）及び３−メトキシ−プロピンから標題の化合物を調製した。
【０４１０】
Ｂ．３−［７−（３−メトキシ−プロピル）−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
実施例１の工程Ｆ〜Ｈに記載の手順に従って、５−（３−メトキシ−プロピル）−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３，４−ジアミン（前工程で調製）及び１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（実施例１の工程Ｂで調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．３１〜３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３２〜１．５９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ26Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ2：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４７２．３。
【０４１１】
（実施例２４）
３−［７−クロロ−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（Ｃｐｄ  ５５）
【０４１２】
【化１０９】
2012505890.tif 000130
【０４１３】
Ａ．５−クロロ−２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【０４１４】
【化１１０】
2012505890.tif 000131
【０４１５】
実施例１の工程Ｄ及びＥに記載の手順に従って、１−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン及び２−トリフルオロフェニルボロン酸から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０４１６】
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド
【０４１７】
【化１１１】
2012505890.tif 000132
【０４１８】
５−クロロ−２−メチル−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（３８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。無水酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。０℃で４ｍＬのバイアル瓶に、ＡｃＯＨ（０．２７ｍＬ）、無水酢酸（０．３１ｍＬ）、及び硝酸（０．４５ｍＬ）を添加した。硝化混合物をピペットを介して上記で調製した溶液に滴加し、１０℃未満の温度で維持した。添加完了後、混合物を０℃で１時間撹拌し、氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解した。溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、４０−ｇのＳｉＯ2が予め充填されたカラムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで３０分間溶出し、３０１ｍｇ（６０％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
Ｃ．３−［７−クロロ−４−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
実施例１の工程Ｅ〜Ｈに記載の手順に従って、Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド（前工程で調製）及び１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（実施例１の工程Ｂで調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６２〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３１〜１．６１（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４４８．３。
【０４２０】
（実施例２５）
３−［７−クロロ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンメタンスルホネート（Ｃｐｄ  ５０）
【０４２１】
【化１１２】
2012505890.tif 000133
【０４２２】
Ａ．３−［７−クロロ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０４２３】
【化１１３】
2012505890.tif 000134
【０４２４】
実施例６の工程Ａ〜Ｃに記載の手順に従って、４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸、及び１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（実施例１の工程Ｂで調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．５１〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．５０（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．６８〜１．９０（ｍ，６Ｈ），１．４５〜１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０４２５】
Ｂ．３−［７−クロロ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンメタンスルホネート
３−［７−クロロ−５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（６４．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を８ｍＬのバイアル瓶に入れ、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加した。メタンスルホン酸（９．２２μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、マイクロシリンジを介して添加した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をエーテル（４ｍＬ）でトリチュレートし、溶媒をピペットを介して除去した。トリチュレーション及び溶媒除去を繰り返した。固体を高真空下で乾燥させて、７２．３ｍｇ（９３％）の標題の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５９〜１．８２（ｍ，６Ｈ），１．３０〜１．５９（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ23Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2：４５０．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４５０．２。
【０４２６】
（実施例２６）
３−［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンメタンスルホネート（Ｃｐｄ  ４９）
【０４２７】
【化１１４】
2012505890.tif 000135
【０４２８】
Ａ．３−クロロ−２’−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イルアミン
【０４２９】
【化１１５】
2012505890.tif 000136
【０４３０】
実施例６の工程Ａ及びＢに記載の手順に従って、４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン及び２−フルオロフェニルボロン酸から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０４３１】
Ｂ．３−［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０４３２】
【化１１６】
2012505890.tif 000137
【０４３３】
実施例１６の工程Ｂ及びＣに記載の手順に従って、３−クロロ−２’−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イルアミン（前工程で調製）及び１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（実施例１の工程Ｂで調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ4−ＭｅＯＨ）δ：７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１〜１．８８（ｍ，６Ｈ），１．４８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０４３４】
Ｃ．３−［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エンメタンスルホネート
実施例２５の工程Ｂに記載の手順に従って、３−［７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：７．５７〜７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４１〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６２〜１．８３（ｍ，６Ｈ），１．３３〜１．５８（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値：３８４．３。
【０４３５】
実施例２６に記載の手順、並びに当業者に既知の試薬、出発物質及び条件を用いて、以下の本発明の代表的な化合物を調製した。
【０４３６】
【表９】
2012505890.tif 000138
【０４３７】
（実施例２７）
２−メチル−４−［２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ブタン−２−オール（Ｃｐｄ  ４３）
【０４３８】
【化１１７】
2012505890.tif 000139
【０４３９】
Ａ．４−（４，５−ジアミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ブタン−２−オール
【０４４０】
【化１１８】
2012505890.tif 000140
【０４４１】
実施例１０の工程Ａ及びＢに記載の手順に従って、３−ヨード−５−ニトロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（実施例９の工程Ａで調製）及び２−メチル−ブト−３−イン−２−オールから標題の化合物を調製した。
【０４４２】
Ｂ．１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸［４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−アミド
【０４４３】
【化１１９】
2012505890.tif 000141
【０４４４】
４−（４，５−ジアミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−２−メチル−ブタン−２−オール（５７．５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、前述の工程で調製した）を、電磁撹拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＣＭ（１５ｍＬ）、ＰｙＢｒＯＰ（９５．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３６．０μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸（３１．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、実施例１の工程Ｂで調製）を滴下漏斗に入れ、２時間にわたって滴加した。添加完了後、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を、４０−ｇのＳｉＯ2の予め充填されたカラムを用いてクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０：１〜３：７、ｖ／ｖで２０分間溶出し、３４．４ｍｇ（４０％）の標題の化合物を得た。質量スペクトル（ＬＣＭｓ。ＥＳＩ  ｐｏｓ．）計算値Ｃ27Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ3：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値５０４．１。
【０４４５】
Ｃ．２−メチル−４−［２−（１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ブタン−２−オール
実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って、１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸｛４−アミノ−５−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−ブチル］−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−アミド（前工程で調製）から標題の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ＋ｄ1−ＴＦＡ）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．９７〜３．１０（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．８３（ｍ，８Ｈ），１．３５〜１．５７（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＬＣＭｓ、ＥＳＩ  ｐｏｓ．）：計算値Ｃ27Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ2：４８６．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４８６．１。
【０４４６】
以下の式（Ｉ）の化合物を、本明細書に記載のスキーム及び実施例により調製した。
【０４４７】
【表１０−１】
2012505890.tif 000142
【０４４８】
【表１０−２】
2012505890.tif 000143
【０４４９】
【表１０−３】
2012505890.tif 000144
並びにこれらの製薬学的に許容されうる塩。
【０４５０】
生物学的実施例
インビトロモデル
（実施例１ａ）
インビトロイヌＴＲＰＭ８機能アッセイ
式（Ｉ）の化合物の機能活性を、Ｃａ2+感受性蛍光染料を用いて、細胞内カルシウム濃度の変化を測定することにより判定した。蛍光シグナルの変化は、ＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）又はＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）のいずれかの蛍光プレートリーダーによりモニタした。イシリンによる活性化時に、細胞内Ｃａ2+濃度の増加は、容易に検出された。
【０４５１】
アッセイの２４時間前に、イヌＴＲＰＭ８を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、壁が黒色で、底部が透明である、ポリＤ−リジンコーティングされた３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）内の培養培地に播種し、５％  ＣＯ2、３７℃で一晩増殖させた。アッセイの日、増殖培地を除去し、３７℃、５％  ＣＯ2で３５分間、次いで室温及び雰囲気で２５分間細胞にカルシウム３染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を取り込ませた。次いで、ＦＬＩＰＲ（商標）又はＦＤＳＳを用いて、細胞内Ｃａ2+濃度のアゴニスト誘導性増加について、細胞を試験した。細胞を式（Ｉ）の化合物（様々な濃度）に曝露し、細胞内Ｃａ2+を５分間測定した後、約８０％の最大反応が生じる最終濃度になるように、イシリンを全てのウェルに添加した。本発明の化合物に対するＥＣ50又はＩＣ50値を、８点用量反応試験により決定した。それぞれのデータ点について４つ組のウェルの平均を用いて、曲線を作成した。得られたデータを表２に示す。
【０４５２】
【表１１−１】
2012505890.tif 000145
【０４５３】
【表１１−２】
2012505890.tif 000146
【０４５４】
（実施例１ｂ）
インビトロラット及びヒトＴＲＰＭ８機能アッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％  ＦＢＳ、１ｍＭＬ−グルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ最少必須培地中で単層として常規通り増殖させた。細胞を５％  ＣＯ２、３７℃で維持した。
【０４５５】
ＴＲＰＭ８の機能的発現に関しては、ヒト及びラットＴＲＰＭ８をコードする全長ｃＤＮＡｓをｐＣＩ−ＮＥＯ哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（登録商標）（ＲＯＣＨＥ）の使用説明書に従って発現コンストラクトをＨＥＫ２９３細胞に一過性トランスフェクトした。２４時間以内に、一過性トランスフェクトした細胞を回収し、アッセイプレートに直接播種するか、又は将来使用するために凍結保存した。
【０４５６】
一過性トランスフェクトした細胞を、凍結保存するか、又は新たにトランスフェクトして、透明な底部のポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）の培養培地中に１ウェルあたりの細胞数が１０，０００個の密度でプレーティングした後、一晩増殖させた。次の日、培地を全て除去した後、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシドを含有する完全アッセイ緩衝液中で調製した、５２μＬの０．５Ｘカルシウム３染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）とともに、３７℃で３５分間細胞をインキュベートした。次に、細胞を室温で更に１５分間インキュベートした後、実験を開始した。インキュベーション後、プレートをＦＤＳＳ装置に挿入して、その中で細胞を式（Ｉ）の化合物（様々な濃度）に曝露し、細胞内Ｃａ２＋を５分間測定した後、ＥＣ80濃度のイシリンを添加した。式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を８点用量反応試験で測定する。
【０４５７】
イシリンを添加したときに達成される最大蛍光強度（ＦＩ）をＦＤＳＳからエクスポートした、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０２（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いた更なる分析を実施し、データを最大反応割合に正規化する。それぞれのデータ点について４つのウェルの平均から作成した用量反応曲線を、シグモイド用量反応又はシグモイド用量反応（可変勾配）のいずれかの非線形回帰を用いて分析する。最後に、Ｐｒｉｓｍにより決定した最も適合する用量曲線を用いてＩＣ50を算出する。
【０４５８】
（実施例２）
ＴＲＰＭ８パッチクランプアッセイ
パッチクランプ実験では、ＨＥＫ２９３細胞をイヌＴＲＰＭ８で安定的にトランスフェクトし、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を添加したＤＭＥＭ中で培養する。細胞を３７℃、５％  ＣＯ2で維持する。
【０４５９】
細胞外溶液は、ＮａＣｌ、１３２；ＥＧＴＡ、１；ＫＣｌ、５．４；ＭｇＣｌ2、０．８；ＨＥＰＥＳ、１０；グルコース、１０；ｐＨ＝７．４を含有する（ｍＭ）。単一細胞の記録に適切な密度になるように細胞をガラスカバースリップ上にプレーティングした１〜２日後に、従来の全細胞パッチクランプ技術を用いて記録を実施した。パッチクランプ増幅器を用いて電流を増幅させ、２ｋＨｚのフィルター（Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）にかけた。重力送り潅流システムを介して、メントール（１００ｍＭ）を細胞に０．５ｍｌ／分の速度で加えた。メントールによる活性化に関する記録を２２℃で実施した。
【０４６０】
温度を変化させる実験では、温度制御装置（Ｍｏｄｅｌ  ＣＬ−１００、Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で制御されているインライン冷却装置（Ｍｏｄｅｌ  ＳＣ−２０、Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）で冷却することでにより潅流液に温度勾配を生じさせた。監視用温度計（Ｍｏｄｅｌ  ＴＨ−８、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）に接続した特注の小型サーモマイクロプローブを用いてその記録する細胞付近の温度を測定し、その時点で電流を全細胞パッチクランプモードで測定しながらＤｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ及びｐＣｌａｍｐ  ９．０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてサンプリングを実施した。保持電位を−６０ｍＶにして電流のサンプリングを連続的に（１００Ｈｚで）実施した。
【０４６１】
式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液（−２０℃で保存）から１００ｍＭメントールを含有する細胞外溶液に希釈するか、又は化合物を冷却する。化合物の濃度を高くしながら細胞に累積様式で細胞に添加し、１００ｍＭのメントール又は１０℃への冷却のいずれかにより定常状態を活性化した後に濃度依存反応を測定する。実験終了時に飽和濃度の参照アンタゴニストを適用し（１００ｍＭのメントールの存在下又は１０℃の温度のいずれかで）て、ベースラインを確立し、それから全ての他の測定値を減じる。
【０４６２】
化合物により阻害率（％）を以下のように算出する：
１００×（１−Ｉcomp／Ｉ0）、式中、Ｉcomp及びＩ0は、ある濃度の式（Ｉ）の化合物の存在下又は非存在下における定常状態の電流振幅である。濃度−反応データを以下のようにロジスティック関数に適合させた：Ｒ＝１００／（１＋ｃ／ＩＣ50）p、式中、Ｒは阻害率（％）であり、ｐはＨｉｌｌ係数であり、ｃは式（Ｉ）の化合物の濃度である。
【０４６３】
インビボモデル
（実施例３）
げっ歯類におけるイシリン誘導性挙動の阻害
イシリンは最初にＤｅｌｍａｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄによって「過冷却」用化合物として開発された。その後、それはＴＲＰＭ８の最も強力な既知アゴニストの１つであることが示され（ＭｃＫｅｍｙ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６（６８７６），５２〜８）、ＴＲＰＭ８トランスフェクト細胞（Ｂｅｈｒｅｎｄｔ，Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，１４１（４），７３７〜４５）へのカルシウムイオン流入刺激において、ＥＣ50＝０．２ｍＭを有する。イシリンの最初のインビボ試験で、イシリンがラットに「激しい」震えを起こさせることが示された。また、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ及びサルにも同様な震え又は跳躍挙動が見られた。ヒトでは、イシリンを粘膜と接触させると冷感がもたらされ、０．１ｍｇを舌上に滴下すると刺すような冷感が生じ、５〜１０ｍｇを経口摂取すると、口、咽頭及び胸で冷感がに３０〜６０分間持続した（Ｗｅｉ，Ｅ．Ｔ．；Ｓｅｉｄ，Ｄ．Ａ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５，１１０）。げっ歯類におけるイシリン誘導性震え挙動の阻害又は回復は、患者のＴＲＰＭ８受容体の調節により影響を受ける疾患、症候群、障害、又は状態の処置又は予防に、式（Ｉ）のＴＲＰＭ８アンタゴニストが有用であることの証拠を与える。
【０４６４】
（実施例３ａ）
ラットにおけるイシリン誘導性「激しい」震えの阻害
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２０〜４５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ、ｎ＝４〜６／処理）を用いて、選択された式（Ｉ）の化合物のイシリン誘導性「激しい」震え（ＷＤＳ）の阻止能を評価した。イシリンの３０〜１２０分前に、適切な経路、ｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．により、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、メトセルロース、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ、又はＨ2Ｏ等の適切な媒体中の式（Ｉ）の化合物を投与した。ＰＥＧ−４００又は１０％  ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ中のイシリンを、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与し、イシリン投与の１０〜２０分後、自然発生的「激しい」震え数を計数した。結果を震えの阻害率（％）として表し、それは以下のように算出した：阻害率（％）＝［１−（試験化合物のＷＤＳ数／媒体のＷＤＳ数）］×１００。
【０４６５】
（実施例３ｂ）
ラットにおけるイシリン誘導性挙動の回復
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜４５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ、ｎ＝４〜６／処理）を用いて、選択された式（Ｉ）の化合物のイシリン誘導性「激しい」震えの回復能を評価した。ＰＥＧ−４００又は１０％  ｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ中のイシリンを、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与し、イシリン投与後１０〜２０分間、自然発生的「激しい」震え（ＷＤＳ）数を計数した。１０以上の震え数を示した動物を処理群に無作為抽出し、適切な経路、ｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．により、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、メトセルロース、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ、又はＨ2Ｏ等の適切な媒体中の式（Ｉ）の化合物を速やかに投与した。化合物投与後６０〜７０分間、自然発生的「激しい」震え数を計数した。結果を震えの阻害率（％）として表し、それは以下のように算出した：阻害率（％）＝［１−（試験化合物のＷＤＳ数／媒体のＷＤＳ数）］×１００。得られたデータを表３に示す。
【０４６６】
【表１２】
2012505890.tif 000147
【０４６７】
（実施例３ｃ）
ラットにおけるイシリン用量効果曲線の右方向への移行
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜４００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ、ｎ＝６〜９／処理）に、好適な媒体（例えば、ＰＥＧ−４００、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ）中のイシリンを、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。イシリン用量効果曲線を作成するために、自然発生的「激しい」震えを、イシリン投与後１０〜２０分間計数した。本発明の化合物をヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で経口投与し、６０分後イシリンに曝露して、化合物の、ある範囲のイシリン用量により生じる自然発生的「激しい」震え（ＷＤＳ）の阻害能を評価した。ＴＲＰＭ８アンタゴニストの存在下で作成したイシリン用量効果曲線のＥＤ50を、媒体の存在下で作成したイシリン用量効果曲線と比較して、右方向への移行の規模を決定することができる。
【０４６８】
（実施例４）
亜急性炎症性疼痛のインビボモデル：カラギーナン誘導性痛覚過敏
カラギーナンをラットの後肢の足底に注射して、赤化、腫脹、並びに熱及び機械的刺激に対する過敏性を特徴とする強い急性炎症反応を引き起こし、それは典型的には、適用後３〜６時間でピークに達し、１２〜２４時間にわたって鎮静する。
【０４６９】
（実施例４ａ）
ラットのカラギーナン誘導性放射熱過敏症
式（Ｉ）の試験化合物の炎症性過敏症に対する影響を評価するために、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの後肢の片方の足底にカラギーナン（Ｌａｍｂｄａ、ＩＶ型、２００μＬ）を注射した３時間後に、放射熱反応の潜伏期を調べた。カラギーナン注射の２時間前又は１時間後のいずれかに、試験化合物を投与した。化合物がこの炎症原に関連する過敏性を予防又は遅延するかどうかを調べることが目的である。いずれかの処理前と、カラギーナン注射の３時間後に、ベースラインの熱反応潜伏期を判定した。媒体処理に対する過敏性の回復率（％Ｒ）を、以下の式に従って、両方の化合物処理パラダイムについて算出した。
％Ｒ＝（化合物処理後潜伏期−媒体処理後潜伏期）／（（ベースライン潜伏期−媒体処理後潜伏期）×１００％
【０４７０】
（実施例５）
慢性炎症性疼痛のインビボモデル：完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘導性痛覚過敏
げっ歯類の足底に完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）を注射すると、熱及び機械的刺激の両方に対する顕著な過敏性を特徴とする長期の炎症反応が生じる。この過敏性は注射後２４〜７２時間にピークに達し、数週間持続させることができる。式（Ｉ）の試験化合物が既に存在する過敏性を回復させるか否かを評価するために、ＣＦＡ（１：１の生理食塩水及び熱で死滅させたヒト結核菌の鉱油エマルションに懸濁させた）をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（典型的には１５０〜３５０ｇの範囲のオス）の片方の後肢の足底に１００ｍＬを注射することができる。また、このパラダイムを、複数回投与で、又は痛覚過敏発現過程が変化するように設計した予防的投与レジメンで実施することも可能である。この試験で、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェン等のＮＳＡＩＤＳ、並びにモルヒネ等のオピオイドを含む、多数の有効な臨床剤の鎮痛、抗異痛及び抗痛覚過敏効果の予測を行う。
【０４７１】
（実施例５ａ）
ＣＦＡ誘導性肢放射熱過敏性
それぞれのラットを試験室の温かいガラス表面の上に置いて約１０分間慣れさせる。次いで、放射熱刺激（光線）を、ガラスを通してそれぞれの後肢の足底面に順に焦点を合わせる。肢を動かすか、又はカットオフ時間（〜５アンペアの放射熱の場合には２０秒間）に達した時点で、熱刺激を光電リレーで自動的に止める。熱刺激に対する初期（ベースライン）反応潜伏期をそれぞれの動物毎に記録した後、ＣＦＡを注射する。次に、ＣＦＡを足底に注射してから２４時間後に、動物が熱刺激に対して示す反応潜伏期を再評価して、その動物のベースライン反応時間と比較する。少なくとも２５％、反応潜伏期（即ち痛覚過敏）が短縮したラットのみに、更なる分析を行う。ＣＦＡ投与後の潜伏期評価を行った直後に、試験化合物又は媒体（通常はＳｏｌｕｔｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はＰＥＧ−４００）をラットにｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．投与する。化合物による処理後、一定の時間間隔で、典型的には３０、６０及び１２０分毎に引っ込め潜伏期を評価した。過敏性の回復率（％Ｒ）を下記の式に従って算出した：
【０４７２】
【数３】
2012505890.tif 000148
【０４７３】
（実施例５ｂ）
ＣＦＡ誘導性肢冷過敏性
足底にＣＦＡを注射する前に、マウス又はラットを個別に床が金網である高架観察室に入れる。金網床を通して、複数回投与用シリンジデバイスを用いて、アセトンを足底に噴霧することによる一連の３回塗布（０．０４〜０．１０ｍＬ／塗布）を実施する。正の反応は、肢を急速に引っ込めてなめる形態をとる。なめる累積期間を３回の試験毎に記録した後、平均をとることで個体の反応を得る。ＣＦＡを注射した２４時間後、アセトンをなめる時間が顕著に長くなり、このことは、冷却に対する過敏性を暗示する。式（Ｉ）の試験化合物を全身投与した後、化合物の、アセトンに誘発されて足をなめる時間をＣＦＡ投与前のレベル（典型的にはゼロに近い）にまで戻す能力について評価することができる。阻害率（％）を以下のように算出する：
阻害率（％）＝［１−（処理後のなめる時間／媒体処理後のなめる時間）］×１００。
【０４７４】
（実施例６）
内臓疼痛を化学的に誘導する腹部刺激剤モデル
化学的刺激剤（酢酸、カオリン、ブラジキニン、フェニル−ｐ−（ベンゾ）キニン、ブロモ−アセチルコリン、又はザイモサン等）をマウスの腹腔内に注射して、腹部筋肉組織の収縮を起こさせるが、これは体を後肢にまで伸ばすことを特徴とする。かかる反応の回数を定量し、その回数を鎮痛剤で前処理することにより減少させ、このようにしてスクリーニング試験の基礎を形成する（Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｈ．Ｏ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６８，３２（２）：２９５〜３１０）。この種の腹部刺激剤試験を用いて、多数の臨床的に有効な剤の鎮痛効果を予測するが、腹部刺激剤試験における効力は、臨床的疼痛の軽減に必要な投与量に匹敵する。かかる剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェン等のＮＳＡＩＤＳ、モルヒネ及びコデイン等のオピオイド、並びにトラマドール等の他の中枢作用性鎮痛剤が挙げられる。
【０４７５】
化学的に誘導される内臓疼痛の腹部剤刺激モデルの１つの変形は、腹腔内注射（例えばＬＰＳ、ザイモサン、又はチオグリコレート）を行った後に炎症反応を誘導することが知られている剤を用いて動物を前処理するものである。かかる炎症原を少量腹腔内投与してから数時間又は数日後、急性化学的刺激剤に曝露すると、腹部収縮数の増加が観察されることが示されている（Ｒｉｂｅｉｒｏ，Ｒ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３８７（１），１１１〜８）。一部の鎮痛剤は急性内臓化学痛覚の軽減に有効であるが、他の薬剤、特に受容体誘導に依存する薬剤は、炎症刺激で前条件付けすることによって引き起こされる挙動反応増強の予防又は回復により有効である。ＴＲＰＭ８受容体は炎症時にアップレギュレートされるので、平均収縮数を減少させるに有効なＴＲＰＭ８アンタゴニストはヒトにおける臨床使用で鎮痛作用を示すと予測される。
【０４７６】
式（Ｉ）の化合物が炎症刺激の前条件付け後に化学的刺激剤誘導性腹部収縮を軽減する能力を、以下のように調べることができる。チオグリコレート（３％、ｗ／ｖ、２〜３ｍＬ  ｉ．ｐ．）を雄のＣＤ１マウス（２０〜４０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）に８０ｍＬ／ｋｇの最大投与容積で注射して、腹腔炎症を誘導する。２４時間の炎症前期間後、これらマウスに式（Ｉ）の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝１０）又は媒体（２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含むＨＰＭＣ、ｎ＝９）を経口投与し、１時間後に酢酸（１％、１０ｍＬ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の内臓刺激に曝露する。酢酸を注射した直後、次の１５分間に腹部収縮の数を数えるために、マウスを個別にガラス製ベルジャー（直径約１５ｃｍ）に入れる。それぞれの処理群毎に腹部収縮の総数を合計し、下記の式で用いて、阻害率（％Ｉ）を算出した：
％Ｉ＝［１−（試験化合物の収縮数／媒体の収縮数）］×１００。
【０４７７】
（実施例７）
神経因性疼痛のインビボモデル
座骨神経が（後）脚及び足の主要な感覚運動神経支配体である。座骨神経又はその構成要素である脊髄神経が損傷を受けると、疼痛関連挙動が生じることが多い。ラット及びマウスでは、Ｌ５脊髄神経を絹縫合糸できつく結紮する、座骨神経を絹縫合糸である程度きつく結紮する、又は座骨神経をクロムガット縫合糸で緩く結紮すると、それぞれでヒトの神経因性疼痛を連想させる挙動が生じる。これら病変を（動物一匹あたりに１つ）麻酔をかけたげっ歯類に外科的に生じさせる。脊髄神経及び座骨神経両方の病変の結果として、通常の無害な刺激に対する疼痛反応である異痛、及び通常の有害な刺激に対する過度の反応である痛覚過敏が生じる。これら疼痛関連挙動の両方が試験手順によって誘発されること、及び時々起こる肢の「防御」を除いて肢の通常の使用（例えば、歩行）には比較的影響がないことに留意するのが重要である。損傷した肢の過敏性（上記定義の通り）を除いて、手術後の患者の挙動、例えばグルーミング、摂食行動、及び体重増加は正常である。
【０４７８】
神経因性疼痛は、偶然の外傷又は外科手術による神経の損傷で誘導されることに加えて、糖尿病（Ｆｏｘ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ１９９９，８１，３０７〜３１６）又は化学療法薬、例えばパクリタキセル又はビンクリスチン等の化学療法剤による処理（Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ２００１，９３，６９〜７６）によっても誘導され得る。
【０４７９】
また、臨床的に神経因性疼痛を減弱する剤もげっ歯類の神経因性疼痛モデルで有効である。これら剤としては、最近認可されたＣｙｍｂａｌｔａ（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，Ｉｙｅｎｇａｒ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４，３１１，５７６〜５８４）、モルヒネ（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ  １９９９，８０，２１５〜２２８）、及びガバペンチン（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２４，１５３〜１６０）が挙げられる。ＴＲＰＶ１／ＴＲＰＭ８の二重受容体アンタゴニストであるＢＣＴＣは、慢性狭窄損傷神経因性疼痛モデルにおける機械的痛覚過敏及び触知性異痛を軽減した（Ｐｏｍｏｎｉｓ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０６，３８７〜３９３、Ｂｅｈｒｅｎｄｔ，Ｈ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００４，１４１，７３７）。冷感異痛が特に神経因性疼痛状態の衰弱性症状である（Ｊｏｒｕｍ，Ｅ．ら、Ｐａｉｎ  ２００３，１０１，２２９〜２３５）。このげっ歯類モデルにおける式（Ｉ）の化合物の抗アロディニア効果から、これら新規剤の臨床効果が予測される。
【０４８０】
（実施例７ａ）
神経因性疼痛の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）誘導モデル−アセトン誘導性過敏性
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜４５０ｇ、ｎ＝５〜８／処理））を用いて、選択された式（Ｉ）の化合物のＣＣＩ誘導性冷過敏性の回復能を評価した。Ｂｅｎｎｅｔら（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．；Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１），８７〜１０７）に記載のように、吸入麻酔下で、左座骨神経の回りに緩く４本の４〜０クロムガット縫合糸を外科的に配置した。ＣＣＩ手術後１４〜３５日間、患者を床が金網である高架観察室に入れ、複数回投与用シリンジデバイスを用いてアセトンを足底面に振りかけることによりアセトン（０．０５ｍＬ／塗布、約５分間隔）を５回塗布した。足を急速に引っ込めるか、又は持ち上げることを正の反応とみなした。５回の試験にわたってそれぞれのラットについて正の反応数を記録した。ベースラインの引っ込め測定後、式（Ｉ）の化合物を、適切な経路であるｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．により、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、メチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ、又はＨ2Ｏ等の適切な媒体中で投与する。化合物投与後１〜３時間、引っ込め数を再度測定した。結果を震えの阻害率（％）として表し、これはそれぞれの患者に対して［１−（試験化合物の引っ込め数／試験前の引っ込め数）］×１００として算出され、次いで処理により平均化した。得られたデータを表４に示す。
【０４８１】
【表１３】
2012505890.tif 000149
【０４８２】
（実施例７ｂ）
神経因性疼痛の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）誘導モデル−冷プレート誘導性過敏性
Ｂｅｎｎｅｔら（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．；Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１），８７〜１０７）に記載のように、雄のＳＤラット（１７５〜３２５ｇ）を吸入麻酔下で、左座骨神経の回りに４本の４〜０クロムガット縫合糸を外科的に緩く配置する。坐骨神経の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）手術の７〜２１日後、表面温度が１℃に維持されるようにペルチェ素子により冷却した市販の冷プレートデバイス上にラットを置くことができる。ラットを、６分間の条件付け期間、次いで３分間の評価期間に供し、その間に後肢を持ち上げる総時間を記録した。薬剤の全身投与前及び後に、幾つかの間隔でこの手順を繰り返す。式（Ｉ）の化合物の、肢を持ち上げる時間を病変前の水準に戻す能力について評価することができる。試験化合物の投与後３分間の試験期間中に肢を持ち上げる時間を、試験化合物で処理する前の３分間の試験期間の間に肢を持ち上げる時間に対する百分率として示す。
【０４８３】
（実施例７ｃ）
神経因性疼痛の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）誘導モデル−機械的異痛（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験）
Ｂｅｎｎｅｔら（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．；Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１），８７〜１０７）に記載のように、雄のＳＤラット（１７５〜３２５ｇ）を吸入麻酔下で、左座骨神経の回りに４本の４−０クロムガット縫合糸を外科的に緩く配置する。坐骨神経の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）手術の７〜２１日後、金網又は別の種類の穿孔床を備えるｐｌｅｘｉｇａｓ室の高架ラック上にラットを置くことができる。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘア（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．，ＩＬ）を用いて、機械的異痛の測定を実施することができ、実験の開始前に金網のケージ底面にラットを馴化させることもできる。座骨神経の異痛は、力を徐々に強めながら（１．２、１．５、２．０、３．６、５．５、８．５、１２、１５、２９、及び７６ｇ）、最高６秒間、又は肢引っ込め反応が誘発され得るまで、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアで後肢の足底に触れることにより、無拘束ラットで座骨神経の異痛を試験することができる。反応を誘発するのに必要な力の最低量を、引っ込め閾値としてｌｏｇ  ｇで記録することができる。薬剤の全身投与前及び後に、幾つかの間隔でこの手順を繰り返す。式（Ｉ）の化合物の、肢の持ち上げを誘発する閾値力を病変前の水準に戻す能力について評価することができる。
【０４８４】
（実施例８）
発熱／抗発熱の炎症性物質誘導モデル
式（Ｉ）の化合物を、既に実証され、確立している方法、例えばＫｏｚａｋら（Ｋｏｚａｋ，Ｗ．；Ｆｒａｉｆｅｌｄ，Ｖ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．２００４，９，３３３９〜５５）に記載の方法に従って、発熱の動物モデルで試験することができる。炎症性疾患には、発熱が付随することが多い。動物モデルでは、酵母及び他の炎症性物質の発熱特性が用いられ、酵母懸濁液又は他の剤が皮下注射される（Ｔｏｍａｚｅｔｔｉ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００５，１４７（１），２９〜３５）、Ｖａｎ  Ｍｉｅｒｔ，Ａ．Ｓ．；Ｖａｎ  Ｄｕｉｎ，Ｃ．Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７７，４４（３），１９７〜２０４）。例えば、雄のＷｉｓｔａｒラット（７５〜１００ｇ）を４匹の群で温度が制御（２３±１℃）されているケージの中に入れて、１２時間の明：１２時間の暗サイクル（０７：００時に点灯）下に置き、標準的な研究室用餌及び水道水を随意に与える。温度を０８：００〜１９：００の間に全て測定することができる。それぞれの動物は、１回の試験にのみ用いることができる。潤滑サーミスタプローブ（外径：３ｍｍ）を動物の直腸中に２．８ｃｍ挿入することにより、直腸の温度（ＴＲ）を測定することができる。プローブをデジタルデバイスに接続してよく、デバイスは、プローブの先端部の温度を０．１℃の精度で表示し、経時的に値を記録する。初期の基礎直腸温を測定した直後、発熱物質を含まない０．９％のＮａＣｌ（０．０５〜０．２５ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）又は０．９％のＮａＣｌ（１０ｍｌ／ｋｇ）に懸濁させた市販の乾燥パン酵母（サッカロマイセス・セレヴィシエ）を動物に注射することもできる。ＴＲの変化は、最高１２時間、１時間毎に記録し、基礎値からの差として表すことができる。取り扱い及び温度測定に関連するストレスによって直腸温が変化することが既に報告されていることから、実験を実施する前の２日間、動物を注射及び測定手順に馴化してもよい。このようなセッションでは、動物を上述の温度測定手順と同じ手順に供してよく、０．９％のＮａＣｌ（１０ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射してもよい。
【０４８５】
潜在的抗発熱性化合物の基礎直腸温に対する効果を評価するために、試験動物のＴＲを４時間測定してもよく、４回目のＴＲ測定後、動物に媒体（例えば無菌水中１０％のＳｏｌｕｔｏｌ、５ｍｌ／ｋｇ等）又は媒体中で調製した式（Ｉ）の化合物を皮下（ｓ．ｃ．）注射してもよい。次に、化合物の注射後、８時間目まで、ＴＲを１時間毎に記録してもよい。式（Ｉ）の化合物のパン酵母誘導性高熱に対する効果を評価するために、試験動物の基礎ＴＲを測定し、次いで発熱性量のパン酵母（例えば０．１３５ｇ／ｋｇ）を注射してもよい。ＴＲの変化を４時間目まで１時間毎に記録してもよく、その時点で式（Ｉ）の化合物等の潜在的抗発熱剤を投与する。次いで、更に８時間にわたって直腸温をモニタしてもよい。基礎直腸温及び直腸温変化を０７：００のＴＲからの差の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表してもよい。データの分析を二元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施してもよく、実験計画に応じて測定時間を患者の要因の範囲内として取り扱ってもよい。適切な場合、単純な効果の場合にはＦ−検定及び、Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定により、事後解析を実施してもよい。Ｐ＜０．０５の値は統計学的に有意であるとみなされる。
【０４８６】
また、治療薬による後の発熱反応の調節を、直腸遠隔測定又は他の体温測定でモニタすることも可能である。これらモデルでは、数種の臨床的に関連した剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン及びイブプロフェン等が発熱を軽減する。式（Ｉ）の化合物等のＴＲＰＭ８アンタゴニストの解熱効果も、これらの試験において、臨床効果が予測される。
【０４８７】
（実施例９）
関節リウマチのＣＦＡ誘導モデル
Ｎａｇａｋｕｒａら（Ｎａｇａｋｕｒａ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０６（２），４９０〜７）が記載の方法等、既に実証され、確立している方法に従って、関節リウマチの動物モデルにおいて、式（Ｉ）の化合物を試験することができる。例えば、ラット（雄のＬｅｗｉｓラット、１５０〜２２５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）において、ＣＦＡの接種により関節炎を誘導することができる。簡潔に述べると、１００ｍｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）を、２０ｍＬのパラフィン油と十分に混合してよい。次いで、混合物を１２０℃で２０分間オートクレーブしてよい。吸入麻酔下で、それぞれのラットの右足蹠（後肢）に、０．１ｍＬの容積の混合物を注射してよい。対照とされるラットには、０．１ｍＬの生理食塩水を注射してよい。接種直前及び接種後２８日目まで、ＣＦＡ又は生理食塩水で処理されたラットの疼痛及び他の疾患発現パラメータを測定してよい。疼痛パラメータの測定は、機械的及び熱（温又は冷）評価項目の両方について実施してよい。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘア（Ｓｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．，ＩＬ）を用いて、機械的異痛の測定を実施することができ、実験の開始前に金網のケージ底面にラットを馴化させてよい。座骨神経の異痛は、力を徐々に強めながら（１．２、１．５、２．０、３．６、５．５、８．５、１２、１５、２９、及び７６ｇ）、最高６秒間、又は肢引っ込め反応が誘発され得るまで、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアで後肢の足底面に触れることにより、無拘束ラットで座骨神経の異痛を試験することができる。反応を誘発するのに必要な力の最低量を、引っ込め閾値としてｌｏｇ  ｇで記録することができる。熱痛覚過敏は、表面上にラットを配置したガラス表面下に可動放射熱源を置くことができる放射熱試験を用いて評価してよい。光線の焦点を後肢に当ててよく、足を引っ込める潜伏期を、ラットが後肢を熱源から移動させるまでに要する時間として定義する。関節の痛覚過敏の測定は、既に報告されている方法の変法により実施してよい（Ｒｕｐｎｉａｋ，Ｎ．Ｍ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ  １９９７，７１，８９〜９７）。それぞれのラットの胴体を背中から左手掌で保持してよく、右指を用いて足関節を可動域の限界内で屈伸（順々にそれぞれの方向に５回ずつ）させてもよい。この操作（屈伸をそれぞれの方向に５回ずつ）の後に発する啼鳴の総数をそれぞれの足毎に記録してもよい（それぞれの足につき最大スコアを１０とする）。
【０４８８】
Ｂｕｔｌｅｒら（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｐａｉｎ  １９９２，４８，７３〜８１）により報告されている評価基準を変更することにより可動性のスコア付けを実施することができる：スコア６、正常な歩行；スコア５、同側後足を保護するような歩行（同側後足が完全に床に触れた状態）；スコア４、同側後足を保護するような歩行（同側後足のつま先のみが床に触れた状態）；スコア３、両後足を保護するような歩行（対側後足が完全に床に触れた状態）；スコア２、両後足を保護するような歩行（対側後足のつま先のみが床に触れた状態）；スコア１、前足のみを用いて這う；及びスコア０、動かない。市販の容積記録器を用いて、電解質溶液の容積置換により足の容積を測定することができる。後足を有毛皮膚の分岐点まで浸漬してよく、その容積をデジタルディスプレーで読み取ってよい。関節硬直のスコア付けは、以下のように実施することができる：ラットの胴体を背中から左手掌で保持してよく、右指を用いて足関節を可動域の限界内で屈伸（順々にそれぞれの方向に５回ずつ）させてよい。ナイーブなラットの屈伸操作において、足関節の動きに制限がないことを前以て立証しておいてよく、スコア付けは、Ｂｕｔｌｅｒ（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｐａｉｎ  １９９２，４８，７３〜８１）により報告されている評価基準に従って実施してよい：スコア２、屈伸の両方において足関節の動きが全範囲にわたって制限されている；スコア１、屈伸のいずれかにおいて足関節の動きが全範囲にわたって制限されている；及びスコア０、制限が全くない。足の容積及び関節硬直の測定を両後足に対して実施してよい。
【０４８９】
式（Ｉ）の化合物の抗痛覚過敏有効性について以下のように評価することができる：それぞれの薬剤評価につき、ＣＦＡ処理した３２匹のラット（１用量あたり８匹のラット及び化合物１つあたり４種類の用量）及びナイーブ対照としての別の８匹のラットを用いてよい。接種後９日目に鎮痛効果を評価してよく、その時点で同側足の機械的異痛、熱痛覚過敏、関節痛覚過敏、及び関節硬直はほぼ最大値に到達していたが、対側足のパラメータは僅かにしか変化せず、かつ運動性スコアの変化で示される全身の障害も少ない。化合物の評価で用いる３２匹のラットに関して、評価前日に体重、機械的異痛、熱痛覚過敏、及び関節痛覚過敏を測定してよい。ラットを群間のパラメータの差が平均として小さくなるように、４群（１群あたり８匹のラット）に割り当てる。薬剤処理について知らされていない観察者が鎮痛効果の評価及び挙動観察の全部を実施してよい。
【０４９０】
データを平均＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表してよい。機械的異痛、熱痛覚過敏、関節痛覚過敏、体重、及び足容積の経時的曲線に対して、ｐｏｓｔ  ｈｏｃ  ｔ検定を用いた二元繰り返し測定分散分析を行ってよい。式（Ｉ）の化合物を評価する実験では、媒体処理群とナイーブ対照群との間のスコアの差に対して、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定による解析を行って、同側足における疼痛パラメータの変化が有意であることを立証することができる。鎮痛効果をＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔ検定により解析してよく、いずれの場合も、薬剤処理群を媒体処理群と比較することができる。それぞれの統計分析において、対応する側の肢について比較を実施することができる。Ｐ＜０．０５は、統計的に有意であるとみなされる。このモデルでは、中枢作用性鎮痛剤であるモルヒネ及びトラマドールは、完全に疼痛を取り除き、一方インドメタシン及びジクロフェナク等のＮＳＡＩＤＳは、部分的に有効であるため、モデルの臨床的予測可能性が証明される。この試験における式（Ｉ）の化合物の鎮痛効果は、関節炎の処置における化合物の臨床的有用性を予測する。
【０４９１】
（実施例１０）
関節炎のインビボモデル：膝関節の炎症原誘導痛覚過敏
Ｓｌｕｋａら（Ｓｌｕｋａ，Ｋ．Ａ．；Ｗｅｓｔｌｕｎｄ，Ｋ．Ｎ．Ｐａｉｎ  １９９３，５５（３），３６７〜７７）に記載のような既に実証され、確立している方法に従って、式（Ｉ）の化合物を、変形性関節症動物モデルで試験することができる。例えば、体重２２５〜３５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）にハロタン蒸気で短時間麻酔をかけ、次いで３％のカラギーナンと３％のカオリンとの混合物（０．９％の無菌食塩水中１００μＬ）を一方の膝の関節腔に注射してよい。注射後、試験時間まで動物をケージに戻してよい。挙動試験のために、動きを制限する高架金網表面上の透明なプラスチックケージに、動物を個々に入れてよい。動物は、試験前約１時間の間順化させるべきである。次いで、上記のようなＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて、機械的刺激に対する反応増強について試験することができる。フィラメントを金網に通して３番目と４番目の指骨の柔らかい部分の間の足底表面に対して垂直に連続的に適用してよい。機械的刺激に対する反応閾値は、膝関節の炎症前に測定することができ、炎症の４時間後に測定して、痛覚過敏の発現を立証することができ、試験化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の投与直後、即ち炎症の５時間後、並びに炎症後８、１２及び２４時間後に測定することができる。
【０４９２】
ノンパラメトリック検定であるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いて、ベースライン時、炎症の４時間後、及び化合物処理後（炎症の５時間、８時間、１２時間、及び２４時間後）に、機械的刺激に対する反応の頻度、強度、及び群の効果を分析することができる。更なる群間の事後検定をＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの符号付き順位検定を用いて実施してよい。データは、第一四分位数及び第三四分位数を中央値として表してよい。Ｐ≦．０５が有意である。
【０４９３】
加えて、動物の歩行又は他の疼痛関連挙動を、動物の活動に対する関節炎の疼痛影響の従属尺度としてスコア付けすることも可能である（Ｈａｌｌａｓ，Ｂ．；Ｌｅｈｍａｎ，Ｓ．；Ｂｏｓａｋ，Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｏｓｔｅｏｐａｔｈ．Ａｓｓｏｃ．１９９７，９７（４），２０７〜１４）。試験薬剤の動物の正常な行動に対する効果を、反応無しを意味するゼロから身体の自由を奪う障害を意味する３で定量化することができる。有効な鎮痛処置薬としては、臨床的に用いられるインドメタシンが挙げられる（Ｍｏｔｔａ，Ａ．Ｆ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３，７３（１５），１９９５〜２００４）。従って、このモデルにおける式（Ｉ）の化合物の効果から、その臨床的関連が予測される。
【０４９４】
（実施例１１）
骨癌痛の肉腫細胞誘導モデル
学術論文（Ｅｌ  Ｍｏｕｅｄｄｅｎ，Ｍ．；Ｍｅｅｒｔ，Ｔ．Ｆ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００５，８２（１），１０９〜１９、Ｇｈｉｌａｒｄｉ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５（１２），３１２６〜３１）に記載のような、既に実証れされ、確立されている方法に従って、式（Ｉ）の化合物を骨癌痛の動物モデルにおいて試験することができる。細胞接種及び腫瘍誘導に向けて、溶骨性マウス肉腫細胞（ＮＣＴＣ  ２４７２、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ）を、１０％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＮＣＴＣ  １３５培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養し、ＡＴＣＣの指針に従って週２回継代してよい。それらを投与する場合、細胞をかき落とした後、１０００×ｇで遠心分離してよい。ペレットを新たなＮＣＴＣ  １３５培地に懸濁（２．５×１０6個の細胞／２０μＬ）させ、次いで大腿髄内接種に用いもよい。雄のＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｌマウス（２５〜３０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）を、かかる実験で用いてよい。キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）及びケタミン（１００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を用いて全身麻酔を誘導した後、左後足を剃毛し、ポビドン−ヨウ素、次いで７０％のエタノールで消毒してよい。次いで、膝蓋骨上を覆っている膝上に１ｃｍの切開傷を作成してよい。次いで、膝蓋靭帯を切断して、大腿遠位骨顆を露出させてよい。２３ゲージの針を顆間切痕の高さに挿入し、細胞を注入する空洞部を大腿髄内管に作り出してよい。次いで、２０マイクロリットルの媒体（偽動物）又は腫瘍細胞含有媒体（約２．５×１０6個の細胞）をシリンジを用いて骨空洞部内に注入してよい。細胞が骨の外側に漏れるのを防ぐために、注入部位を歯科用アクリルで密封し、かつ創傷を皮膚パッチで封鎖してよい。
【０４９５】
自然発生的持ち上げ挙動により評価したとき痛覚過敏が確かめられた偽骨腫瘍マウス及び骨腫瘍マウスの別個の群（ｎ＝６）において疼痛挙動を評価することができる。腫瘍接種前及び後の３週間の間、動物の挙動を試験することができる。実験期間全体を通してマウスの体重を記録して、全体的な健康状態のモニタを助けることができる。自然発生的持ち上げを評価するために、動物を水平表面の上に置いた直径２０ｃｍの透明なアクリル製シリンダーの中に入れて順化させ、その後左後足の自然発生的持ち上げ挙動を４分間にわたって観察してよい。自然発生的持ち上げ挙動を評価した後、速やかに動物を速度１６ｒｐｍのマウスロータロッド（例えばＥＮＶ−５７５Ｍ＼，Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．，ＧＡ，ＵＳＡ）上に２分間置き、強制歩行中の肢使用をスコア付けする：４＝正常；３＝跛行；２＝左後足を部分的に使用しない；１＝左後足を実質的に使用しない；０＝左後足を全く使用しない。マウスの同側後足にアセトン（２０μＬ）を繰り返し５回塗布し、持ち上げ／なめ頻度及び／又は期間を定量化することにより、冷感異痛を評価することができる。ＡＣＴ処理に続いて小型動物画像化用Ｓｋｙｓｃａｎ  １０７６マイクロ断層撮影システム（Ｓｋｙｓｃａｎ  １０７６＼、Ｓｋｙｓｃａｎ，Ａａｒｔｓｅｌａａｒ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）等のシステムを用いてスキャンすることにより、骨崩壊の死体解剖評価を行うことができる。次いで、測定された骨崩壊の組織形態計測パラメータを、挙動評価項目を相関させることができる。
【０４９６】
別個の群のこの骨癌痛マウスモデル（用量群あたりｎ＝６）において、式（Ｉ）の化合物の抗痛覚過敏、抗異痛及び病気修飾効果を試験することができる。自然発生的、又はアセトン誘発性の持ち上げにより評価したとき痛覚過敏が確かめられた動物の挙動を、媒体（例えば滅菌水中２０％  ＨＰｂＣＤ）又は式（Ｉ）の化合物を全身投与する前及び全身投与１時間後に、例えば、腫瘍を遠位大腿に接種してから１５及び２２日目などに試験してよい。一元ＡＮＯＶＡで、実験群間の挙動測定値及び骨パラメータを比較することにより、統計学的分析を行ってよい。偽及び腫瘍保有動物間で、挙動測定値及び骨パラメータを比較するために、マンホイットニーＵ検定を用いてよい。Ｐ＜０．０５（両側）で、結果が統計学的に有意であるとみなす。データは、平均＋／−Ｓ．Ｅ．Ｍとして表す。
【０４９７】
骨癌は、上記のようにげっ歯類における骨癌痛動物モデルで模倣される強い痛みをヒトで引き起こす。このモデルで有効な鎮痛処置剤としては、骨癌痛患者で疼痛を軽減するために臨床的に用いられている薬剤であるＣＯＸ−２阻害剤（Ｓａｂｉｎｏ，Ｍ．Ａ．，Ｇｈｉｌａｒｄｉ，Ｊ．Ｒ．，Ｊｏｎｇｅｎ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２，６２（２４），７３４３〜９）及び高用量のモルヒネ（Ｌｕｇｅｒ，Ｎ．Ｍ．ら、Ｐａｉｎ  ２００２，９９（３），３９７〜４０６）が挙げられる。このモデルはヒトの疾患状態に酷似しているので、冷感異痛が主症状であるという知見は（Ｌｅｅ，Ｓｅｏｎｇら、Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ．Ｊ．２００５，４６（２），２５２〜９）、本発明のＴＲＰＭ８アンタゴニストがヒト骨癌に関連する疼痛を軽減するという概念を強く支持する。
【０４９８】
（実施例１２）
咳の呼吸刺激剤誘導モデル
Ｔａｎａｋａ，Ｍ．及びＭａｒｕｙａｍａ，Ｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５，９９（１），７７〜８２；Ｔｒｅｖｉｓａｎｉ，Ｍ．ら、Ｔｈｒｏａｘ  ２００４，５９（９），７６９〜７２、及びＨａｌｌ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９９，４８，９５〜９８に記載のような既に実証され、確立されている方法に従って、鎮咳活性動物モデルにおいて、式（Ｉ）の化合物を試験することができる。４００ｍＬ／分の一定空気流で通気されている透明なチャンバ内で試験を実施する。咳誘発物質（０．２５Ｍのクエン酸又は３０ｍＭのカプサイシン）を出力０．４ｍＬ／分のミニ超音波噴霧器で霧状にしてよい。ネクタイピン型マイクロホンを用いて咳の発生を検出することができ、動物の特徴的な姿勢で確かめることができる。咳音を記録し、デジタル的に保存することができる。次いで、盲検観察者が誘発された咳行動の数を計数する。場合によっては、オボアルブミン等の特定の剤に予め曝露することにより、動物を感作してよい。刺激剤誘導性咳のピーク時に試験化合物を投与して、化合物の鎮咳効果を評価することができる。加えて、予防又は複数回投与レジメンを利用して、刺激剤誘導性咳の発生及び持続時間について試験化合物を評価することができる。これら試験の変法から、デキストロルファン及びデキストロメトルファン等のＮＭＤＡアンタゴニスト、コデイン等のオピオイド、サルブタモール等のβ２アゴニスト、並びにイプラトロピウム等の抗ムスカリン剤を含む、有効な臨床薬の鎮咳効果が予測される（Ｂｏｌｓｅｒ，Ｄ．Ｃ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，２７７（２〜３），１５９〜６４、Ｂｒａｇａ，Ｐ．Ｃ．Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．１９９４，２０，１９９〜２０３）。モルモット及びヒトの両方におけるメントールの鎮咳作用（Ｅｃｃｌｅｓ，Ｒ．Ｃｕｒｒ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐ．２００３，３（３），２１０〜４、Ｌａｕｄｅ，Ｅ．Ａ．ら、Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，７（３），１７９〜８４、Ｍｏｒｉｃｅ，Ａ．Ｈ．ら、Ｔｈｏｒａｘ  １９９４，４９（１０），１０２４〜６）から、鎮咳剤としての式（Ｉ）の化合物の臨床的有用性が予測される。
【０４９９】
（実施例１３）
掻痒、接触皮膚炎、湿疹並びに他の皮膚アレルギー、過敏症及び／又は炎症の兆候の化学的刺激剤誘導モデル
学術論文（Ｓａｉｎｔ−Ｍｅｚａｒｄ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４，１４（５），２８４〜９５；Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１１（４），３７０〜５、Ｗｅｉｓｓｈａａｒ，Ｅ．ら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．１９９８，２９０（６），３０６〜１１、Ｗｉｌｌｅ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，１２（１〜２），１８〜２７）に記載のような既に実証され、確立されている方法に従って、掻痒の動物モデルにおいて、式（Ｉ）の化合物を試験することができる。剃毛した背面皮膚に２５ｍＬの０．５％ジニトロフルオロベンゼン溶液（投与直前に４：１のアセトン：オリーブ油で希釈したＤＮＦＢ又は他のハプテン、例えば１２−ミリステート−１３アセテート、ピクリルクロライド、オキサゾロン、カプサイシン、アラキドン酸、乳酸、トランス−レチン酸又はラウリル硫酸ナトリウム）を塗布することによりマウス（又はモルモット若しくはラット等の種）を感作するか、又は未処理のままにする（対照）。５日後に、１０ｍＬの０．２％  ＤＮＦＢ（刺激を与えない量）を右耳の両側に塗布し、同量の溶媒のみを左耳に塗布してよい。耳の厚さを毎日キャリパーを用いてモニタすることができる。炎症のピーク時に式（Ｉ）の化合物を投与して、化合物の抗アレルギー活性を評価することができる。加えて、予防又は複数回投与レジメンを利用して、抗アレルギー活性の発生及び持続時間について試験化合物を評価することができる。これら試験の変法から、有効な臨床薬の抗アレルギー及び掻痒活性を予測することができる。セロトニンの異種間で掻痒を誘導する能力は、ヒトの皮膚状態における化合物の治療効果を予測するこれらモデルの能力を支持する（Ｗｅｉｓｓｈａａｒ，Ｅ．；Ｇｏｌｌｎｉｃｋ，Ｈ．Ｓｋｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｌｅｔｔ．２０００，５（５），１〜２，５）。加えて、これらモデルにおける商業的に重要な薬剤の接触感作特性、並びにイオンチャネル調節剤の皮膚感作予防及び処置能力（Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，Ａ．ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２４ｔｈ：２３〜２４，１９９７）は、皮膚感作における式（Ｉ）の化合物の治療的有用性を示す。
【０５００】
（実施例１４）
鼻炎並びに他の鼻過敏症及び／又は炎症の兆候の化学的刺激剤誘導モデル
学術論文（Ｈｉｒａｙａｍａ，Ｙ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６７（１〜３），１９７〜２０３、Ｍａｇｙａｒ，Ｔ．ら、Ｖａｃｃｉｎｅ  ２００２，２０（１３〜１４），１７９７〜８０２、Ｔｉｎｉａｋｏｖ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００３，９４（５），１８２１〜８）に記載のような、既に実証され、確立されている方法に従って、鼻炎の動物モデルにおいて、式（Ｉ）の化合物を試験することができる。１つ以上の刺激剤、例えば冷気、カプサイシン、ブラジキニン、ヒスタミン、花粉、硫酸デキストラン、２，４−トリレンジイソシアネート、気管支敗血症菌、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｄｉｃａ又は酢酸等に鼻内を曝露することに反応するマウス、モルモット、イヌ又はヒトにおいて試験を実施することができる。場合によっては、ブタクサ又はオボアルブミンが挙げられるが、これらに限定されない特定の剤に予め曝露することにより、動物を感作してよい。刺激剤の投与前又は後に、試験動物又はヒトに、それぞれ、腸内又は非経口経路により、式（Ｉ）の化合物又は媒体対照を１回以上予防的又は治療的投与してよい。試験化合物で処理した動物又はヒトの鼻炎又は感作を、媒体で処置した動物又はヒトと比べたときに有意な差があることが示された場合、抗鼻炎作用の証拠であるとみなすことができる。独立変数としては、投与量、頻度及び経路、予防又は治療試験化合物を投与する時間間隔、並びに刺激剤曝露に加えて、試験動物又はヒトの性及び性以外の遺伝子型が挙げられる。これら過敏性状態における神経性炎症の本質的役割は、式（Ｉ）の化合物がこれら疾患状態の根底にある感作を脱感作又はブロックすることを示す。
【０５０１】
（実施例１５）
不安症、パニック障害及び他の非適応ストレス又は驚動反応の葛藤誘導モデル
Ｃｒｙａｎ及びＨｏｌｍｅｓ（Ｃｒｙａｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｈｏｌｍｅｓ，Ａ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４（９），７７５〜９０）又はＢｒａｗら（Ｂｒａｗ，Ｙ．ら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００６，１６７，２６１〜２６９）に記載のような、既に実証され、確立されている方法に従って、不安症、パニック障害及び他の非適応反応の動物モデルにおいて、式（Ｉ）の化合物を試験することができる。具体的には、ラットにおける試験では、下記の装置を用いることができる：不透明な壁（高さ３０ｃｍ）で囲まれたオープンフィールド活動領域（６２ｃｍ×６２ｃｍ）及び２つの開放アーム（５０ｃｍ×１０ｃｍ）と屋根が開放状態の２つの閉鎖アーム（５０ｃｍ×１０ｃｍ×４０ｃｍ）からなる十字迷路をそれぞれの種類の２つのアームが互いに相対するように配置する。迷路を７０ｃｍの高さに高架する。閉鎖アームの壁は、黒色のＰｌｅｘｉｇｌａｓから作製されるが、床は白色のＰｌｅｘｉｇｌａｓから作製される。ビデオテープの記録を、「Ｏｂｓｅｒｖｅｒ」システム（Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて解析することができる。被験ラットをホームケージから取り出し、計量し、そっとオープンフィールド活動領域の中央に置くことができる。ラットにオープンフィールドを自由に探検させ、その挙動を５分間ビデオテープに記録することができる。その後、ラットを十字迷路に移し、閉鎖アームに面するように中央に置くことができる。ラットの挙動を再度５分間ビデオテープに記録し、その後ホームケージに戻すことができる。ラットとラットとの間に７０％エタノール溶液を用いて装置を洗浄してもよい。
【０５０２】
オープンフィールド測定と十字迷路測定を２種類の挙動分類、即ち「不安様挙動」と「活動」に分類分けしてもよい。オープンフィールド挙動の測定値としては以下を挙げることができる；１）不安尺度：中心の広場に居る時間（％）、中心広場に入る回数（％）（広場に入った総数から）、動きを止める時間（％）、最初に動きを止めるまでの潜伏期（ラットが少なくとも３秒間不動状態にあるとき、動きを止めたとスコア付けする）；及び２）活動の尺度：広場に入る総数、立ち上がり（２本の後足で立つ）の回数、最初に立ち上がるまでの時間。十字迷路測定値としては以下を挙げることができる；１）不安：開放アーム内に居る時間（％）、開放アームに入る回数（％）（入った総数から）、保護なしに頭を傾ける回数、開放アームに入るまでの潜伏期；及び２）活動：全アームに入る総数。不安様挙動及び活動は、それぞれのラット間で比較するために、測定値それぞれについて一元ＡＮＯＶＡにより分析することができる。十字迷路分析も同様の方法で実施することができる。
【０５０３】
また、Ｇｅｌｌｅｒ又はＶｏｇｅｌ抗葛藤試験、明／暗試験及びホールボード（ｈｏｌｅ−ｂｏａｒｄ）試験など等、他の嫌悪環境刺激からの回避を測定するために、マウス又はラットを用いて同様の様式で試験を実施することも可能である（Ｃｒｙａｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｈｏｌｍｅｓ，Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４（９），７７５〜９０を参照）。環境に曝露する前に、試験動物に、腸内又は非経口経路により式（Ｉ）の化合物又は媒体対照（例えば滅菌水中１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ）を１回以上予防的に投与してよい。嫌悪挙動の状態で消費する累積時間又は回数を測定してよい。試験化合物で処理した動物がこれら測定の１つ以上で、媒体処理患者と比較して有意な差が存在する場合、それを不安的行動の証拠として採用してよい。これらモデルは、臨床的に有用な抗不安薬の有効性により薬理学的に立証されているので（Ｃｒｙａｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｈｏｌｍｅｓ，Ａ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４（９），７７５〜９０）、式（Ｉ）の抗不安化合物の検出に有用である。
【０５０４】
（実施例１６）
尿失禁の膀胱圧及び肥大誘導モデル
学術論文（Ｋａｉｓｅｒ，Ｓ．；Ｐｌａｔｈ，Ｔ．（Ｍｅｔａｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨ，独国特許第１０２１５３２１号）、ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｇ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，１４７  Ｓｕｐｐｌ  ２，Ｓ６２〜７９）に記載のような、既に実証され、確立されている方法に従って、尿失禁の動物モデルにおいて、式（Ｉ）の化合物を試験することができる。ＴＲＰＭ８はヒト前立腺、睾丸、細精管、陰嚢の皮膚及び炎症を起こした膀胱で発現する（Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．２００４，１７２（３），１１７５〜８、Ｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．２００４，１７２（３），１１７５〜８、Ｍｕｋｅｒｊｉら、ＢＭＣ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００６，６，６）。冷却又はメントールを適用することを通してＴＲＰＭ８受容体を興奮させると、膀胱の収縮が引き起こされかつ排尿閾値容積が減少する（Ｔｓｕｋｉｍｉ，Ｙ．，Ｍｉｚｕｙａｃｈｉ，Ｋ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５，６５（２），４０６〜１０）。式（Ｉ）の化合物に潜在的尿失禁作用に関する評価を受けさせる目的で活性について評価するために、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに膀胱カテーテルを外科的に移植して、流体（典型的には生理食塩水）の送達及び圧力のモニタ（圧力変換装置を用いた）を可能にする。膀胱内圧測定記録をポリグラフでモニタして、排尿間隔、圧力閾値、膀胱容量、膀胱コンプライアンス、及び自然発生的膀胱収縮数を評価することができる。例えば、膀胱カテーテルをＨａｒｖａｒｄ注入ポンプに接続し、膀胱に食塩水を２ｍＬ／ｈで一晩灌流させてよい。次の朝、膀胱カテーテルをＳｔａｔｈａｍ圧力変換装置（Ｍｏｄｅｌ  Ｐ２３Ｄｂ）及びＨａｒｖａｒｄ注入ポンプに取り付けてよい（「Ｔ」字形連結器を用いて）。力変位変換器（Ｇｒａｓｓ  ＦＴＯ３）に取り付けられたプラスチック製ビーカーをラットのケージの下に配置して、尿を集め、その容積を記録することができる。食塩水を灌流（２０ｍＬ／ｈ）させることにより膀胱内圧計を用いた膀胱機能評価を開始することができ、最初の排尿後に灌流を２０分間維持する。最初の膀胱内圧測定期間の２時間後、ラットに式（Ｉ）の試験化合物を経口投与してよく、試験化合物の投与後３０分から４時間の間に２回目の膀胱内圧測定を実施する。対照として機能する群のラットにも同様に適切な媒体（例えば滅菌水中１０％のＳｏｌｕｔｏｌ）を投与してよく、膀胱内圧測定を同じ個々の時点で実施してよい。
【０５０５】
式（Ｉ）の化合物は、膀胱肥大及び不安定条件下で評価することもできる。麻酔下で、げっ歯類の近位尿道の回りを絹縫合糸で締め付けると、部分的な出口閉塞が生じ、次いで６〜９週間以内に膀胱肥大が発現する（Ｗｏｏｄｓ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１，１６６，１１４２〜４７）。次いで、膀胱内圧測定記録を上記のように評価することができる。かかる臨床前手順は、尿失禁の処置に臨床的有用性を有する化合物に対して感受性があり（Ｓｏｕｌａｒｄ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２，２６０（３），１１５２〜８）、このモデルにおける式（Ｉ）の化合物の活性から、臨床的有用性が予測される。
【０５０６】
（実施例１７）
冷増強中枢性疼痛状態のインビボモデル
外傷、血流遮断又は神経変性疾患によって引き起こされる脳又は脊髄の損傷は、中枢性疼痛状態に関与していることが多い。部分的に、冷感刺激に対する過敏性を特徴とするかかる損傷の例としては、多発性硬化症（Ｍｏｒｉｎ，Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ  ２００２，１８（３），１９１〜５、Ｓｖｅｎｄｓｅｎ，Ｋ．Ｂ．ら、Ｐａｉｎ  ２００５，１１４（３），４７３〜８１）、卒中又は脳虚血（Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｐａｉｎ  ２００４，１０９（３），３５７〜６６）及び脊髄損傷（Ｄｅｆｒｉｎ，Ｒ．；Ｏｈｒｙ，Ａ．；Ｂｌｕｍｅｎ，Ｎ．；Ｕｒｃａ，Ｇ．Ｐａｉｎ  ２００１，８９（２〜３），２５３〜６３、Ｄｅｆｒｉｎ，Ｒ．ら、Ｂｒａｉｎ  ２００２，１２５（Ｐｔ３），５０１〜１０、Ｆｉｎｎｅｒｕｐ，Ｎ．Ｂ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ２００５，１０２（５），１０２３〜３０）が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の過敏性状態を和らげる能力を評価するために、それぞれのこれら状態の動物モデルを容易に得ることができる。例えば、脊髄損傷（ＳＣＩ）は、手術時の体重が１５０〜２００ｇである成体Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットで実施することができる（Ｅｒｉｃｈｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ  ２００５，１１６，３４７〜３５８）。ラットを抱水クロラール（３００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．、Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）で麻酔し、頚静脈にカテーテルを挿入することができる。次いで、背中に沿って正中線の皮膚を切開して、Ｔ１１−Ｌ２脊椎を露出させてよい。０．１７Ｗの平均電力で、５１４ｎｍの波長で作動する、調節可能なアルゴンイオンレーザー（Ｉｎｎｏｖａモデル７０、Ｃｏｈｅｒｅｎｔ  Ｌａｓｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）下に動物を置いてよい。レーザー光の焦点を単一Ｔ１３脊椎を覆っている薄いビームに当てて１０分間照射してよい。照射直前に、エリトロシンＢ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．９％生理食塩水に３２．５ｍｇ／ｋｇ溶解）を頸静脈カテーテルを介して静脈内に注入してよい。エリトロシンＢは急速に代謝されるので、適切な血中濃度を維持するために、注入を５分後に繰り返してよい。照射中、加熱用パッドを用いて体中心部の温度を３７〜３８℃に維持してよい。照射後、創傷を層状に閉じた後、皮膚を一緒に縫合してよい。
【０５０７】
手術後３〜４週間から、疼痛様挙動の存在に関して、ＳＣＩラットを常規通り試験することができる。皮膚受容体の感作を回避するために、皮膚痛覚閾値を検査する少なくとも前日に動物の毛を剃ってよい。試験中、実験者がラットを立位に優しく保持し、脇腹領域及び後肢を知覚刺激に対する過敏性に関して検査することができる。薬剤を試験する当日、ＳＣＩラットに薬剤を実験計画に従って投与することができ、疼痛様挙動の経時変化を測定することができる。冷感異痛の存在を試験するために、塩化エチル又はアセトンを動物の皮膚に噴霧してよいが、その場合、ｖｏｎＦｒｅｙフィラメント試験により機械的刺激に対する感受性を予め測定しておくことが多い。その後、冷刺激に対する反応を観察して、下記基準に従って分類してよい：０、目に見える反応無し；１、締鳴を伴わない局所的な反応（皮膚が引きつる）；２、一時的締鳴；３、持続的締鳴。ランク付けに関してＫｒｕｓｋａｌ  Ｗａｌｌｉｓ  ＡＮＯＶＡを用いて、式（Ｉ）の化合物又は媒体のいずれかを用いて前処理した後の、冷刺激に対する反応で得られたノンパラメトリックデータの全体的効果を分析することができる。
【０５０８】
（実施例１８）
麻酔後振戦のインビボモデル
麻酔から覚める間には、一般的に振戦に類似する自然発生的麻酔後震えが起こる。術後患者に対する危険性としては、最高４００％の代謝率の上昇、低酸素血症、創傷離開、歯損傷、及び繊細な外科的修復の破損が挙げられる。自然発生的な麻酔後震えの病因は、最も一般的には手術中の低体温に反応して起こる正常な体温調節振戦に起因する。大部分の手術及び回復室では、加湿器、加温用ブランケット、及び加湿加熱酸素の吸入を使用することにより、振戦が制御される。しかし、薬理学的制御が有効な代替処置法である（Ｂｈａｔｎａｇａｒ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  ２００１，２９（２），１４９〜５４、Ｔｓａｉ，Ｙ．Ｃ．；Ｃｈｕ，Ｋ．Ｓ．Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．２００１，９３（５），１２８８〜９２）。式（Ｉ）の化合物を、麻酔後誘導性振戦を軽減する能力について、Ｎｉｋｋｉら（Ｎｉｋｋｉ，Ｐ．；Ｔａｍｍｉｓｔｏ，Ｔ．Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈ．Ｓｃａｎｄ．１９６８，１２（３），１２５〜３４）及びＧｒａｈｎ（Ｇｒａｈｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ１９９６，８１，２５４７〜２５５４）に記載のような動物モデルを用いて評価することができる。例えば、Ｗｉｓｔａｒラット（雄、体重２５０〜４５０ｇ）にＥＥＧ／ＥＭＧ記録用アレイを外科的に移植して、麻酔後振戦作用を評価してよい。ＥＥＧ電極を、正中線から両方向に２ｍｍに位置し、ブレグマ及びラムダに隣接するように配置する。１週間の回復期間後、前頭−後頭ＥＥＧ、生ＥＭＧ及び集積ＥＭＧ活性に加えて、麻酔後の３種の温度（麻酔中の皮膚、直腸、及び水ブランケットの温度）及び周囲温度を実験全体を通して銅−コンスタンチン熱電対を用いてモニタしてよい。ＥＥＧ及びＥＭＧシグナルをポリグラフ紙（５ｍｍ／秒、Ｇｒａｓｓモデル７Ｅポリグラフ）で記録してよく、麻酔から回復する間、ＥＥＧをコンピューターで１０秒エポックとして徐波睡眠（ＳＷＳ様）に特徴的な同期：高振幅（．１００μＶ）、低周波数（１〜４Ｈｚ優勢）活動として、又は覚醒及びレム睡眠（Ｗ様）に特徴的な脱同期：低振幅（７５μＶ）、高周波数（５〜１５Ｈｚ優勢）のいずれかとしてスコア付けする。生ＥＭＧシグナルを集積装置（Ｇｒａｓｓモデル７Ｐ３、０．５秒の時間定数）で処理することにより、平均化した合計電圧／時間間隔としてＥＭＧ活性を定量化することができる。実験日、動物を小型のアクリル樹脂製箱（１５×１５×１５ｃｍ）に入れて、ハロタン蒸気−空気混合物（４％ハロタン）に曝露してよい。麻酔の誘導直後、動物を囲いから取り出し、次いでノーズコーンで麻酔をかけてよい。麻酔停止後、回復を２段階で判断してよい：麻酔からの覚醒及び挙動活性の回復（挙動回復）。麻酔からの覚醒は、トニックＥＭＧ活性の上昇、及びＥＥＧのＳＷＳ様パターンからＷ様パターンへの変化として定義可能である。挙動的には、動物が腹臥位から立ち上がりかつ協調運動を開始したときに回復が起こる。麻酔の終了と挙動回復との間の時間間隔を全ての動物において測定してよい。時間間隔データを、反復測定分散分析に供してよく、１対の平均間の差を検定するためにＳｃｈｅｆｆｅ法を用いてよい。
【０５０９】
（実施例１９）
寒冷誘発心臓血管昇圧反応
式（Ｉ）の化合物を、寒冷曝露により誘発される心臓血管昇圧反応を軽減する能力について、動物及びヒトにおいて試験することができる。季節性の環境冷却は、世界中のヒト集団において血圧の上昇及び冠動脈症状の発生増加に直接関連している（Ｂａｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｈｅａｔｈ  ２００５，５９，５５１〜５５７）。寒冷により誘発された慢性閉塞性肺疾患の肺高血圧症及び寒気は、寒冷に対する心肺の感受性が高くなりやすい臨床的徴候である（Ｍａｒｎｏ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００６，１５（１０１），１８５、Ａｃｉｋｅｌ，Ｍ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４，９７，１８７〜１９２）。臨床的寒冷昇圧試験では、片方の手を氷水に２〜３分間浸漬している間の血圧（ＢＰ）及び冷痛知覚の変化を評価する。この試験を利用して鎮痛性化合物の特徴づけ（Ｋｏｌｔｚｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．ら、Ｐａｉｎ  ２００６，１２６（１〜３），１６５〜７４）及び冷感過敏性の評価（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓ，Ｊ．Ａ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００３，４８（５），１４２０〜９）を行うことができる。式（Ｉ）の化合物を、麻酔をかけたラットの寒冷昇圧パラダイムにおいて試験して、ＴＲＰＭ８拮抗作用が前足の冷刺激に対する血圧上昇反応に干渉するかどうかを判定することができる。ナトリウムペントバルビタールで麻酔した雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４５０ｇ）に、頸静脈カテーテルと、圧力変換器に接続された留置頸動脈カニューレとを取り付ける。媒体（例えば滅菌水中２０％  ＨＰｂＣＤ）又は試験化合物を、静脈カテーテルに通して１分間注入（１ｍＬ／ｋｇ）した。１０分後に両前肢を砕氷の中に５分間入れた。あるいは、試験化合物及び媒体処理は、外科的カニューレ挿入及び寒冷曝露前の適切な時点で、経口投与してよい。媒体及び試験化合物による前処理について、この冷刺激に反応する平均動脈圧の変化率を算出する。次いで、試験化合物処理に起因する阻害率（％）を以下の式を用いて決定する：阻害率（％）＝［１−（寒冷により誘発された試験化合物投与後のＢＰ変化率（％）／寒冷により誘発された媒体投与後のＢＰ変化率（％））］×１００。
【０５１０】
（実施例２０）
寒冷誘導性血管収縮：組織内灌流に対する効果
血流が損なわれる又は遮断されると、身体組織に損傷が生じる恐れがある。血管が損なわれる理由としては、末梢血管疾患（Ｌａｍａｈ，Ｍ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １９９９，１８（１），４８〜５１）、前外傷又は凍傷傷害、レイノー症候群（Ｌｕｔｏｌｆ，Ｏ．ら、Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３，４６（３），３７４〜８２）、糖尿病性神経障害（Ｆｏｒｓｔ，Ｔ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，９４（３），２５５〜６１）、外科的介入及び自律神経失調症（Ｇｈｅｒｇｈｅｌ，Ｄ．ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，４５（１０），３５４６〜５４）が挙げられる。周縁静止灌流の場合、低温により増大する血管収縮は、症状を悪化させ、組織傷害を促進する恐れがある（Ｃａｎｋａｒ，Ｋ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｎｄ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ２０００，２５（３），５５２〜８、Ｌｕｔｏｌｆ，Ｏ．ら、Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３，４６（３），３７４〜８２．）。これら状態の幾つかは、式（Ｉ）の化合物等のＴＲＰＭ８アンタゴニストの、局所的冷却表面における組織内灌流を防ぐ能力を評価するために、動物で容易にモデル化することができる。例えば、皮膚の血流のレーザードップラー評価を、麻酔ラットの肢で試験してよく（Ｈｏｒｄ，Ａ．Ｈ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  １９９９，８８（１），１０３〜８）、ここでは、肢を、コンピューター制御されたペルチェ冷却素子と物理的に接触させることにより一連の漸減温度段階をあ提供する。レーザードップラーにより、血管収縮を誘導して、温度ｘ灌流の関係を生じさせる、冷却面の皮膚灌流を測定する。ＴＲＰＭ８アンタゴニストの全身投与は、この曲線を、媒体処理に対して、低温における灌流を防ぐ方向に移行させると予測される。この活性は、灌流低下及び虚血から組織を保護して、関連する症状（例えば疼痛）及び潜在的組織損傷を最低限に抑える治療的効果を有すると想定される。
【０５１１】
例証目的のために提供した実施例とともに、前述の明細書で本発明の原理を教示したが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内の通例の変形、適応、及び／又は修正の全てを包含すると理解される。
【国際調査報告】
2012505890.tif 000159
2012505890.tif 000160
2012505890.tif 000161