(57)【要約】本発明は、酸化還元薬物誘導体を提供し、特に、９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−カルボン酸エチルエステル、（３Ｓ）−３−（アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸、（３Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル］−α−α−ジフェニル−３−ピロリジンアセトアミド、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチル−ブチル］−４−（ジアミノメチリデンアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−カルボン酸、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−[（ジアミノメチリデン）アミノ]−３−アセトアミド−２[（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸の酸化還元誘導体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化又は還元された薬理活性物質誘導体を調製する方法であって：
（ｉ）親薬理活性物質を得る工程と、
（ｉｉ）親薬理活性物質を酸化して、親薬理活性物質よりも１価又は複数価高い酸化状態にある、酸化された薬理活性物質を提供する工程；又は、
親薬理活性物質を還元して、親薬理活性物質よりも１価又は複数価低い酸化状態にある、還元された薬理活性物質を提供する工程と、
（ｉｉｉ）酸化又は還元された薬理活性物質誘導体を単離する工程と、
を含む方法。
【請求項２】
前記方法の工程（ｉｉ）は、親薬理活性物質を酸化して、酸化された薬理活性物質誘導体を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法の工程（ｉｉ）は、親薬理活性物質を還元して、還元された薬理活性物質誘導体を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
下記式Ｉで表される化合物であって：
【化１】
2012526793.tif 000084
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共に、オキソ及び＝ＮＯＲ’’からなる群から選択され；又はＲ１ａは−Ｈであり、且つ、Ｒ１ｂは−ＯＲ’’であり； 
Ｒ２は、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’’及び
【化２】
2012526793.tif 000085
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し； 
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及び−（ＣＲ’’’’Ｒ’’’’）ｎ−アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ’’’’は、それぞれ独立して、Ｈ及びアリールからなる群から選択され、且つ、ｎは１〜４であり；
Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキルであるか；又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と共に６員環を形成し；
Ｒ６は、環状の５〜１０個の原子及び少なくとも１個の窒素原子を含む、置換型又は非置換型のＮ−ヘテロシクロアルキル基であり；
アルキル基及びアリール基は、それぞれ独立して、化学的に可能な部位においてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’’又はＯＨからなる群から独立して選択される、５個以下の置換基で置換可能であり；
但し、該化合物は、
【化３】
2012526793.tif 000086
又は、
【化４】
2012526793.tif 000087
ではない、化合物。
【請求項５】
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は非置換型のシクロプロピルであり、且つ、Ｒ５はメチルであるか；又は、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５はメチルであり、且つ、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と共に６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｎ−メチルピペラジン、又は
【化５】
2012526793.tif 000088
であり；
Ｒ７はフルオロであり；
Ｒ８は水素である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉａ）で表される化合物であって：
【化６】
2012526793.tif 000089
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共に、オキソ及び＝ＮＯＲ’’からなる群から選択され；又はＲ１ａは−Ｈであり、且つ、Ｒ１ｂは−ＯＲ’’であり；
Ｒ２は、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’’及び
【化７】
2012526793.tif 000090
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；そして、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及び−（ＣＲ’’’’Ｒ’’’’）ｎ−アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ’’’’は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、環状の５〜１０個の原子及び少なくとも１個の窒素原子を含む、置換型又は非置換型のＮ−ヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、化学的に可能ならば、アルキル及びアリールは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’’又はＯＨからなる群から独立して選択される、多くとも５個の置換基で置換されてよく；
但し、該化合物は、
【化８】
2012526793.tif 000091
ではない、化合物。
【請求項７】
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はエチルであり；
Ｒ６はＮ−メチルピペラジンであり；
Ｒ７はフルオロであり；
Ｒ８は水素である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共にオキソである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ＝ＮＯＨからなる群から選択される、請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式ＩＩで表される化合物であって：
【化９】
2012526793.tif 000092
式中、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’’、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＯＯ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’’＝ＮＯＲ’’及び
【化１０】
2012526793.tif 000093
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し、ここで、ｎは１〜４であり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’’及びＳＲ’’からなる群から選択され；
Ｒ’’’’は、Ｈ、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１３は、−ＯＲ’’、−ＮＲ’’Ｒ’’及び−（ＣＲ’’Ｒ’’）ｍＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、ここで、ｍは１又は２であり；
Ｒ１４は、−ＮＲ’’ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）及び−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ１５は、置換型又は非置換型のＣ１−８アルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
ここで、化学的に可能ならば、アルキル及びアリールは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’’又はＯＨからなる群から独立して選択される、多くとも５個の置換基で置換されてよく；
但し、該化合物は、
【化１１】
2012526793.tif 000094
ではない、化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は−ＮＨ２であり、Ｒ１４は−ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ１５は３−ペンチルであり、Ｒ１６はＨであり、且つＸはＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＳＨ＝ＮＯＨ、−ＣＯＨ＝ＮＯＨ又は
【化１２】
2012526793.tif 000095
である、請求項１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式ＩＩＩで表される化合物であって：
【化１３】
2012526793.tif 000096
式中、Ｒ２３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ及びＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、−ＮＲＲ’であり；
Ｒ２２は、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’’、−Ｎ（＝ＨＲ’’）Ｒ’’、ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’及び
【化１４】
2012526793.tif 000097
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及び−（ＣＲ’’’’Ｒ’’’’）ｎ−アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ’’’’は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され、且つ、ここで、ｎは１〜４であり；
又は
Ｒ２１は−Ｎ＝であり、Ｒ２２は−ＣＲ’’＝であり、且つ、Ｒ２１及びＲ２２はそれらが結合している原子と共に５員環を形成し；
又は
Ｒ２１は−ＮＲ’’−であり、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、且つ、Ｒ２１及びＲ２２はそれらが結合している原子と共に５員環を形成する、化合物。
【請求項１４】
Ｒ２１は−ＮＨ２であり、且つ、Ｒ２３はそれぞれＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２２は−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ２ＯＨ又は
【化１５】
2012526793.tif 000098
である、請求項１３又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記式ＩＶで表される化合物であって：
【化１６】
2012526793.tif 000099
式中、Ｒ３１は、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’＝ＮＲ’’、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’及び
【化１７】
2012526793.tif 000100
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、置換型若しくは非置換型のフェニル及び置換型若しくは非置換型ピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３９は、置換型又は非置換型のアリール及び置換型又は非置換型のヘテロアリールからなる群から選択される、化合物。
【請求項１７】
Ｒ３２はフェニルであり；
Ｒ３３はフェニルであり；
Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは、それぞれ、−Ｈであり；そして、
Ｒ３９は５−ベンゾ[ｂ]−オキソラニルである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３１は、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、
【化１８】
2012526793.tif 000101
である、請求項１７又は１８に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式Ｖで表される化合物であって：
【化１９】
2012526793.tif 000102
式中、Ｒ４１は、−ＮＲ’’ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）及び−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ４２は、置換型若しくは非置換型のＣ１−８アルキルであり；
Ｒ４３は、−ＯＲ’’、−ＮＲ’’Ｒ’’、−（ＣＲ’’Ｒ’’）ｍＯＲ’’及び−（ＣＲ’’Ｒ’’）ｍＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、ここで、ｍは１又は２であり；
Ｒ４４は、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＲ’’’＝ＮＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’’及び
【化２０】
2012526793.tif 000103
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’’及びＳＲ’’からなる群から選択され；
Ｒ’’’’は、Ｈ、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、置換型若しくは非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４６は、−Ｃ（＝ＮＲ’’）ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’からなる群から選択され、
但し、該化合物は、
【化２１】
2012526793.tif 000104
ではない、化合物。
【請求項２０】
Ｒ４１は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅであり、Ｒ４２は３−ペンチルであり、Ｒ４３はＯＨであり、Ｒ４５はＨであり、且つ、Ｒ４６は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４４は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＲ’’、−ＣＳＨ＝ＮＯＨ、−ＣＯＨ＝ＮＯＨ又は
【化２２】
2012526793.tif 000105
である、請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
下記式ＶＩで表される化合物であって：
【化２３】
2012526793.tif 000106
式中、Ｒ５１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’’、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’及び
【化２４】
2012526793.tif 000107
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；そして、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’’及びＳＲ’’からなる群から選択され；
Ｒ’’’’は、Ｈ、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択され；
Ｒ５２は、Ｈ、置換型若しくは非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５３は、−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’及び−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ５４は、置換型若しくは非置換型のＣ１−６アルキルである；
但し、該化合物は、
【化２５】
2012526793.tif 000108
ではない、化合物。
【請求項２３】
Ｒ５２はＨであり；
Ｒ５３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ又は−Ｎ＝ＣＨＭｅであり；
Ｒ５４は、
【化２６】
2012526793.tif 000109
である、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５１は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＳＨ＝ＮＯＨ、−ＣＯＨ＝ＮＯＨ又は
【化２７】
2012526793.tif 000110
である、
請求項２２又は２３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸化還元薬物誘導体に関する。特に、本発明は、９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（オフロキサシン）、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ペフロキサシン）、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチルエステル（オセルタミビル）、（３Ｓ）−３−（アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸（プレガバリン）、（３Ｓ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）エチル］−α−α−ジフェニル−３−ピロリジンアセトアミド（ダリフェナシン）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−アセトアミド−２−エチル−ブチル］−４−（ジアミノメチリデンアミノ）−２−ヒドロキシ−シクロペンタン−１−カルボン酸（ペラミビル）、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−[（ジアミノメチリデン）アミノ]−３−アセトアミド−２[（１Ｒ，２Ｒ）−１，２，３−トリヒドロキシプロピル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−カルボン酸（ザナミビル）の酸化還元誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
オフロキサンは、欧州特許第００４７００５号明細書及び米国特許４，３８２，８９２号明細書に初めて開示された。この開示は、オフロキサシンの２つのエナンチオマーのラセミ体混合物を含む。光学活性なエナンチオマーは、欧州特許第０２０６２８３号明細書に開示されている。ペフロキサシンは、独国特許発明第２８４０９１０号明細書及び米国特許第４，２９２，３１７号明細書に初めて開示された。これらの各文献に開示される化合物にとって必須の特徴は、６位におけるカルボン酸による置換、及び７位におけるオキソ基による置換である。このように、環構造の６位及び７位の特定の置換が、この化合物が所望の抗菌活性を提供するのに重要であると考えられている。また、欧州特許００４７００５号明細書に開示されるオフロキサシンの合成経路は、４−アザ−クロマン化合物の、下記に表すジエステル化合物への転化を含み、該化合物は、後に閉環してオフロキサシン前駆体を形成する。
【化１】
2012526793.tif 000002
このように、この化合物が所望の抗菌活性を提供するのに必要不可欠と考えられる、この特定の置換は、活性化合物の合成から生じさせることができる。
【０００３】
オセルタミビルは、米国特許５，７６３，４８３号明細書に初めて開示された。（ｉ）シクロヘキセン環の二重結合におけるエステル基と、（ｉｉ）エステルに対してパラ位にあるアミノ基との組み合わせが、活性化合物を得るために必要不可欠であるとしている。
【０００４】
プレガバリンは、米国特許第５、５６３，１７５号明細書に初めて開示され、他の３−アルキル−４−アミノブタン酸類縁体と共に、その抗けいれん薬としての使用も開示された。この文献に加えて、米国特許第６，００１，８７６号明細書及び米国特許第６，１２７，４１８号明細書は、それぞれ、疼痛の治療並びに胃腸障害の予防及び治療に有用な、一連の３−アルキル−４−アミノブタン酸類縁体を開示する。上記各文献に開示された化合物にとって必須の特徴は、末端のアミン基及びその逆側の末端のカルボン酸基である。このように、これらの特徴は、これらの化合物が、その有用な効果にとって重要な所望のＧＡＢＡ制御活性を提供するために、必須であると考えられている。
【０００５】
ダリフェナシン、及びそのムスカリン受容体アンタゴニストとしての活性は、米国特許第５，０９６，８９０号明細書に初めて開示された。この文献は、特に、２つのフェニル環に隣接するアミド基を有する化合物を開示する。この中で、アミド部分がニトリル部分に置換された、２つのフェニル環に隣接するニトリル基を有する化合物も開示されている。しかしながら、類縁体のニトリル化合物は、合成中間体として有用であるものの、ムスカリン受容体アンタゴニストとしては活性が低いことが開示されているため、アミド基の存在が、これらの化合物に抗菌活性を与えるには必須であると考えられている。
【０００６】
ザナミビルは、米国特許第５，３６０，８１７号明細書に初めて開示された。（ｉ）シクロヘキセン環の二重結合におけるカルボン酸基、及び（ｉｉ）カルボン酸基に対してパラ位にあるアミン基の組み合わせが、活性化合物を得るために必要不可欠であるとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第００４７００５号明細書
【特許文献２】米国特許４，３８２，８９２号明細書
【特許文献３】欧州特許第０２０６２８３号明細書
【特許文献４】独国特許発明第２８４０９１０号明細書
【特許文献５】米国特許第４，２９２，３１７号明細書
【特許文献６】欧州特許００４７００５号明細書
【特許文献７】米国特許５，７６３，４８３号明細書
【特許文献８】米国特許第５、５６３，１７５号明細書
【特許文献９】米国特許第６，００１，８７６号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１２７，４１８号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，０９６，８９０号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，３６０，８１７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
オフロキサシン、ペフロキサシン及びプレガバリン等の親化合物のの酸性体は、長時間に亘る安定性という点で問題を抱えるおそれがある。例えば、オフロキサシン及びペフロキサシンは、末端の酸の脱炭酸が生じるおそれがある。これは、有効成分の製造中、又は薬局でのその長期保存中に重大な問題を呈する。同様に、無保護のアミド体であるダリフェナシンも、加水分解を受けカルボン酸誘導体となり得る。生じた分解生成物は、親化合物の活性と比較して、活性が低減するおそれがあり、且つ、毒性が高まる可能性がある。
【０００９】
従って、本発明の目的は、親活性化合物と同等か、又はそれよりも良好な活性を示し得る、該活性化合物の還元又は酸化誘導体を提供することである。また、親活性に匹敵するか、又はそれよりも良好なＩＣ５０値を有する化合物を提供することも、本発明の目的である。理想的には、これらの還元又は酸化誘導体は、親活性化合物と比較して、良好な安定性及び生物学的利用性を有する。そのため、安定性を向上させた還元又は酸化誘導体を提供することも、本発明の目的である。理想的には、還元または酸化誘導体は、長期の有効期間を有するであろう。そのため、さらに、生物学的利用性を向上させた化合物を提供することも、本発明の目的である。
【００１０】
この発明は、上記目的のうちの一つ又は複数を達成する化合物を提供する。この化合物は、それ自体で活性を有していてもよく、また、水性溶媒中で代謝若しくは反応して、親活性化合物を生じさせてもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第一の態様によれば、本発明は、酸化又は還元された薬理活性物質からの誘導体を調製する方法であって：
（ｉ）親薬理活性物質を得る工程と、
（ｉｉ）親薬理活性物質を酸化して、親薬理化性物質よりも１価又は複数価高い酸化状態にある、酸化された薬理活性物質を提供する工程；又は、
親薬理活性物質を還元して、親薬理活性物質よりも１価又は複数価低い酸化状態にある、還元された薬理活性物質を提供する工程と、
（ｉｉｉ）酸化又は還元された薬理活性物質誘導体を単離する工程と、
を含む方法を提供する。
【００１２】
本明細書中で、誘導体という用語は、標的の活性化合物（承認薬化合物、又は既知の活性構造を有する、承認薬化合物と同じ分類の化合物）と、化合物中の１つ又は複数の官能基が酸化又は還元されていることを除いて、その構造に関して同一である化合物を意味する。
【００１３】
本発明のアプローチは新規であり、本発明の化合物に関する活性の発見は、製薬産業における通常の予想を覆すものである。この業界では、特定の化合物のプロドラッグを提供することが従来的であるものの、いかなる程度であっても、活性化合物を修飾することについては、非常に慎重である。加えて、この業界には、アルデヒドなどの化合物は、その効能の点で問題を有する可能性があるという懸念がある。そのため、アルデヒド、アセタール、ヘミアセタール、及びこれらと同じ酸化状態である関連化合物は、実施可能な開発候補たりえないとみなされ、使用を避けられてきた。驚くべきことに、我々は、既知の活性化合物中の特定の主要な官能基の酸化状態を改変することによって、活性化合物、又は活性化合物へと代謝される化合物を提供することができることを見出した。既知の活性化合物中の１つ又は複数の官能基の酸化状態を改変することは、不可避的にその電子分布、そして分子の結合に影響を与えるであろうことを考慮すると、この効果は驚くべきものである。同様に、全体の立体化学が影響を受けることが予測され、このことはまた、標的受容体部位における分子の結合に影響を与える。このように、本発明の化合物に活性を見出したことは、予測できないものであり、且つ、予想できないものである。
【００１４】
ある化合物が、本発明の合成的修飾に適した親薬理生理活性化合物たるためには、その親化合物は、１つ又は複数の酸化可能な又は還元可能な官能基を含んでいなくてはならない。また、親化合物の要件は、特定の標的に対する既存の薬剤活性を有することである。親化合物は、好適には承認薬である。好適には、酸化可能な又は還元可能な官能基は、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシレート、アミン、アミド、イミン及びエステルからなる群から選択される。したがって、ある実施形態においては、本発明による化合物は、親薬理活性化合物中の、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシレート、アミン、アミド、イミン及びエステルからなる群から選択される１つ又は複数の基を、（化学的に適切に）還元又は酸化することによって得ることができる、又は得られてきた、少なくとも１つの官能基を含有する。最も好適には、本発明の化合物は、１つ又は複数の、ヒドロキシル、カルボニル、及びカルボキシレート基を有する親化合物に由来する。
【００１５】
本発明の化合物の、特定の標的に対する効能は、例えば、計算機上の（in silico）モデリング、又は従来の実験室内の（in vitro）若しくは生体内の（in vivo）試験によって明らかにできる。本発明の化合物の効能は、in silico モデリングにより良好に証明することができる。
【００１６】
ある実施形態では、この方法の工程（ｉｉ）は、親薬理活性物質を酸化して、酸化した薬理活性物質誘導体を提供することを含む。
【００１７】
ある実施形態では、この方法の工程（ｉｉ）は、親薬理活性物質を還元して、還元した薬理活性物質誘導体を提供することを含む。
【００１８】
親薬理活性物質の製造方法は、欧州特許第０２０６２８３号明細書、米国特許第４，２９２，３１７号明細書、米国特許第５，７６３，４８３号明細書、米国特許第５，５６３，１７５号明細書、及び米国特許第５，０９６，８９０号明細書、並びに特にこれらの文献の実施例に開示されている。欧州特許第０２０６２８３号明細書、米国特許第４，２９２，３１７号明細書、米国特許第５，７６３，４８３号明細書、米国特許第５，５６３，１７５号明細書、米国特許第５，０９６，８９０号明細書、及び米国特許第５，３６０，８１７号明細書は、合成方法の範囲で、本発明の開示の一部に関わっている。説明を簡潔化させるため、これらの合成方法の詳細はここでは繰り返さず、これらの文献に言及することにより、その要旨をこれらの文献による開示に含めるものとする。
【００１９】
本発明の各化合物は、医薬品として用いることができる。
【００２０】
本発明の化合物は、細菌感染症の治療に用いることができる。例として、肺炎、尿路感染症、急性細菌性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性細菌性増悪、炭疽病、様々な皮膚病、細菌性前立腺炎、急性腎盂腎炎などの疾患が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物は、ノイラミニダーゼの阻害により治療することができる症状の治療に用いることもできる。例えば、本発明の化合物は、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルスに起因する感染を治療することができる。
【００２２】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡ代謝回転を制御することによって治療することができる症状の治療、特に、糖尿病性神経障害による神経因性疼痛、又はヘルペス後神経痛などの神経因性疼痛の治療に用いることもできる。本発明の化合物は、てんかんの治療に用いることもできる。本発明の化合物は、双極性障害、又は一般的な鬱病などの様々な不安障害に用いることもできる。
【００２３】
本発明の化合物は、Ｍ３−ムスカリン作動性アセチルコリン受容体をブロックすることにより治療することができる症状に用いることもできる。特に、本発明の化合物は、尿失禁、食道アカラシア、過敏性腸症候群、慢性閉塞性気道疾患の治療に用いることができる。
【００２４】
当業者は、当該技術分野で知られている方法を、本発明の化合物の製造に適用することができることを理解するであろう。
【００２５】
例えば、当業者は、"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, Wiley-VCH (1999 or later editions)、 "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley (5th edition or later)、 “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 or later editions)、 "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (1982 or later editions)、 "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (1983 or later editions)、 "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (1982 or later editions)等の標準的な教科書、及び手引き中に記載される参考文献を熟知しているであろう。
【００２６】
熟練した化学者は、所与の標的化合物を合成するための一連の反応を最も効率的にするためにその判断力と技能を発揮し、必要に応じて保護基を用いるであろう。これは、とりわけ、特定の基質中に存在する他の官能基の性質などの要因に依存するであろう。明らかに、関与する化学物質の種類は、前述の合成工程で用いられる試薬の選択、用いられる保護基の必要性及び種類、並びに、一連の保護／脱保護工程に影響を与えるであろう。これらの、及び他の反応パラメータは、標準的な教科書及び本願明細書に記載される実施例を参照することにより、当業者にとって明らかとなるであろう。
【００２７】
影響を受けやすい官能基は、本発明の化合物の合成の間、保護及び脱保護を要してもよい。これは例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) 及びその参考文献中に記載される、従来の手法により実現することができる。
【００２８】
製薬学的な用途を意図した本発明の化合物は、結晶又は非結晶の生成物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレードライ又は蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉体又はフィルムとして得られる。電磁波又は高周波乾燥をこの目的で用いてもよい。
【００２９】
１つ又は複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２つ以上の構造異性体として存在してもよい。本発明の化合物は、Ｃ＝Ｃ又はＣ＝Ｎ基などの二重結合を含有するため、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）の幾何異性体ともなり得る。構造異性体は、低いエネルギー障壁を介した相互交換型であり、互変性の異性化（互変異性）を生ずる。これは、例えば、イミノ、ケト若しくはオキシム基を含有する本発明の化合物ではプロトン互変異性、又は芳香族性部分を含有する化合物では、いわゆる原子価互変異性の形式で生じ得る。従って、１つの化合物が、２以上の種類の異性化を示してもよい。
【００３０】
本発明の範囲には、２以上のタイプの異性化を示す化合物を含む、本発明の化合物のあらゆる構造異性体、幾何異性体及び互変異性体、並びにその１つ又は複数の混合物が含まれる。また、酸付加塩若しくは塩基塩も含まれ、前記塩においては、対イオンが、光学的に活性な、例えば、ｄ−ラクテート若しくはｌ−リシン、又はラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸若しくはｄｌ−アルギニンである。
【００３１】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶により分離することができる。
【００３２】
必要に応じて個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からの不斉合成、又は、例えば、不斉高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（塩若しくは誘導体のラセミ体）の光学分割を含む。
【００３３】
または、ラセミ体（又はラセミ体の前駆体）は、適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコール、又は、本発明の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含有する場合には、例えば、１−フェニルエチルアミン若しくは酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分別することができ、そして、当業者に周知の手法により、１つ又は両方のジアステレオマーを、対応する純粋なエナンチオマーとすることができる。
【００３４】
本発明のキラル化合物（及びそのキラルな前駆体）は、クロマトグラフィー、一般的にはＨＰＬＣを用いて、不斉樹脂に対して、炭化水素、一般的には、体積で０〜５０％、一般的には２％〜２０％のイソプロパノール、及び体積で０〜５％のアルキルアミン、一般的には０．１％のジエチルアミンを含有するヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いて、エナンチオ選択的に得ることができる。溶離液を濃縮することにより、濃縮された混合物を得ることができる。
【００３５】
ラセミ体を結晶化させた場合、二つの異なった型の結晶が生じ得る。第一の型は、上述のラセミ体化合物（本当のラセミ体）であり、両方のエナンチオマーを当モル量含有する１種類の均一な形の結晶を形成する。第二の型は、それぞれが単一のエナンチオマーを有する２つの型の結晶が当モル量生成された、ラセミ体の混合物又は集合体である。
【００３６】
ラセミ体の混合物中に存在する両方の結晶の形態は、同一の物理的性質を有する一方で、それらは、本当のラセミ体と比較して、異なった物理的性質を有していてもよい。
【００３７】
ラセミ体の混合物は、当業者に知られている従来技術により分離することができる。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)を参照のこと。
【００３８】
第二の態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2012526793.tif 000003
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共にオキソ及び＝ＮＯＲ’’からなる群から選択され；又はＲ１ａは−Ｈであり、且つＲ１ｂは−ＯＲ’’であり；そして、
Ｒ２は、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’’及び
【化３】
2012526793.tif 000004
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；そして、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及び−（ＣＲ’’’’Ｒ’’’’）ｎ−アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ’’’’は、それぞれ独立して、Ｈ及びアリールからなる群から選択され、且つ、ｎは１〜４であり；
Ｒ３、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキルであるか；又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と共に６員環を形成し；
Ｒ６は、環状の５〜１０個の原子及び少なくとも１個の窒素原子を含む、置換型又は非置換型のＮ−ヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、化学的に可能ならば、アルキル及びアリールは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’’又はＯＨからなる群から独立して選択される、多くとも５個の置換基で置換されてよく；
但し、該化合物は、
【化４】
2012526793.tif 000005
又は
【化５】
2012526793.tif 000006
ではない、
で表される化合物を提供する。
【００３９】
第三の態様によれば、本発明は、式（Ｉａ）：
【化６】
2012526793.tif 000007
式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共に、オキソ及び＝ＮＯＲ’’からなる群から選択され；又はＲ１ａは−Ｈであり、且つ、Ｒ１ｂは−ＯＲ’’であり；そして、
Ｒ２は、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’’及び
【化７】
2012526793.tif 000008
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；そして、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及び−（ＣＲ’’’’Ｒ’’’’）ｎ−アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ’’’’は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４は、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、環状の５〜１０個の原子及び少なくとも１個の窒素原子を含む、置換型又は非置換型のＮ−ヘテロシクロアルキル基であり；
ここで、化学的に可能ならば、アルキル及びアリールは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’’又はＯＨからなる群から独立して選択される、多くとも５個の置換基で置換されてよく；
但し、該化合物は、
【化８】
2012526793.tif 000009
ではない、
で表される化合物を提供する。
【００４０】
以下の実施形態は、上記第二及び第三の態様の化合物に対して適用する。
【００４１】
一つの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共にオキソであり、Ｒ２は−ＣＯＯＨではない。
【００４２】
一つの実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共にオキソである。別の実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共に、＝ＮＯＲ’’である。好適には、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共に、＝ＮＯＨである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ１ａはＨであり、且つ、Ｒ１ｂは−ＯＲ’’である。好適には、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは共に、−ＯＨである。
【００４３】
一つの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ及び−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’からなる群から選択される。好適には、Ｒ２は、−ＣＯＯＨ、−ＣＲ’’Ｏ及び−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＨからなる群から選択される。あるいは、ある実施形態では、Ｒ２は、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’’、例えば、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝ＮＯＣ２Ｈ５、−Ｃｈ＝ＮＯＣＰｈ３、
【化９】
2012526793.tif 000010
【化１０】
2012526793.tif 000011
又は、
【化１１】
2012526793.tif 000012
である。好適には、Ｒ２は−ＣＲ’’＝ＮＯＨである。好適には、Ｒ’’はそれぞれＨである。
【００４４】
一つの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００４５】
一つの実施形態では、Ｒ４は、置換型若しくは非置換型のＣ１−３アルキルである。一つの実施形態では、Ｒ４は置換型若しくは非置換型のシクロプロピルであり、好適には非置換型のシクロプロピルである。あるいは、ある実施形態では、実施形態では、Ｒ４は置換型若しくは非置換型のエチルである。
【００４６】
一つの実施形態では、Ｒ５は、置換型若しくは非置換型のＣ１−３アルキルである。一つの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【００４７】
一つの実施形態では、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５はメチルであり、且つ、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と共に６員環を形成する。
【００４８】
一つの実施形態では、Ｒ６は、環状の５、６、７、８、９、１０個の原子及び少なくとも１個の窒素原子を含む、置換型又は非置換型のＮ−ヘテロシクロアルキル基である。好適には、Ｎ−ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも２個の窒素原子を含む。一つの実施形態では、Ｒ６は、置換型若しくは非置換型のピペリジン、好適にはＮ−メチルピペラジンである。
【００４９】
一つの実施形態では、Ｒ６は、置換型若しくは非置換型の、
【化１２】
2012526793.tif 000013
で表される基であり、好適には非置換型である。
【００５０】
一つの実施形態では、Ｒ７はハロゲンである。好適には、Ｒ７はフルオロである。
【００５１】
一つの実施形態では、Ｒ８は水素である。
【００５２】
一つの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ７はフルオロであり、且つ、Ｒ８は水素である。
【００５３】
一つの実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルであり、Ｒ５はメチルであり、且つ、Ｒ６は、
【化１３】
2012526793.tif 000014
である。
【００５４】
一つの実施形態では、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と共に６員環を形成し、且つ、Ｒ６はＮ−メチルピペラジンである。
【００５５】
一つの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はシクロプロピルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６は、
【化１４】
2012526793.tif 000015
であり、Ｒ７はフルオロであり、且つ、Ｒ８は水素である。
【００５６】
一つの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５はメチルであり、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と共に６員環を形成し、Ｒ６はＮ−メチルピペラジンであり、且つ、Ｒ７はフルオロであり、Ｒ８は水素である。
【００５７】
一つの実施形態では、Ｒ’’はＨである。
【００５８】
一つの実施形態では、
【化１５】
2012526793.tif 000016
におけるＲ及びＲ’により形成される環が、５〜７員環であり、好適には５又は６員環である。
【００５９】
一つの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、それぞれ、−Ｏ−である。あるいは、ある実施形態では、Ｙ及びＹ’は、それぞれ、−Ｓ−である。また、ある実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、且つ、Ｙ’は−Ｓ−である。別の実施形態では、Ｙは＝Ｎ−であり、且つ、Ｙ’は−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｙは＝Ｎ−であり、且つ、Ｙ’は−Ｓ−である。
【００６０】
一つの実施形態では、ＲはＨである。一つの実施形態では、Ｒ’はＨである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ及びＲ’は、それぞれ、Ｃ１−３アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピルである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ及びＲ’の一方はＨであり、もう一方はＣ１−３アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピルである。
【００６１】
一つの実施形態では、Ｙ、Ｙ’、Ｒ及びＲ’は、下記の表から選択される：
【００６２】
【表１】
2012526793.tif 000017
ここで、Ｃ１−３アルキルは、メチル、エチル及びプロピルを含む。
【００６３】
一つの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１６】
2012526793.tif 000018
からなる群から選択される。
【００６４】
一つの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１７】
2012526793.tif 000019
からなる群から選択され、ここで、Ｒ’’は、上記定義のものである。
【００６５】
一つの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１８】
2012526793.tif 000020
からなる群から選択される。
【００６６】
一つの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１９】
2012526793.tif 000021
からなる群から選択される。
【００６７】
一つの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化２０】
2012526793.tif 000022
からなる群から選択される。
【００６８】
一つの実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化２１】
2012526793.tif 000023
からなる群から選択される。
【００６９】
第四の態様によれば、本発明は式ＩＩ：
【化２２】
2012526793.tif 000024
式中、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’’、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＯＯ（Ｃ１−３アルキル）、ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’’＝ＮＯＲ’’及び
【化２３】
2012526793.tif 000025
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；そして、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し、ここで、ｎは１〜４であり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’’及びＳＲ’’からなる群から選択され；そして、
Ｒ’’’’は、Ｈ、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、置換型又は非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１３は、−ＯＲ’’、−ＮＲ’’Ｒ’’及び−（ＣＲ’’Ｒ’’）ｍＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、ここで、ｍは１又は２であり；
Ｒ１４は、−ＮＲ’’ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）及び−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）であり；
Ｒ１５は、置換型又は非置換型のＣ１−８アルキルであり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
ここで、化学的に可能ならば、アルキル及びアリールは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’’又はＯＨからなる群から独立して選択される、多くとも５個の置換基で置換されてよく；
但し、該化合物は、
【化２４】
2012526793.tif 000026
ではない、
で表される化合物を提供する。
【００７０】
一つの実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＯＯＥｔであり、Ｒ１４は−ＮＨＣＯＭｅではない。
【００７１】
一つの実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＯＯ（Ｃ１−３アルキル）である。一つの実施形態では、Ｃ１−３アルキルは非置換型である。好適には、Ｃ１−３アルキルは、メチル又はエチルであり、より好適にはエチルである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ１１は−ＣＲ’’Ｏである。好適には、Ｒ’’はＨである。また、ある実施形態では、Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＨである。さらにまた、ある実施形態では、Ｒ１１は−ＣＲ’’’＝ＮＯＲ’’である。好適には、Ｒ’’’はＨである。好適には、Ｒ１１は−ＣＳＲ’’＝ＮＯＲ’’である。好適には、Ｒ１１は、−ＣＯＲ’’＝ＮＯＲ’’である。好適には、Ｒ１１は−ＣＲ’’’＝ＮＯＨである。好適にはＲ’’はＨである。また、ある実施形態では、Ｒ１１は、
【化２５】
2012526793.tif 000027
である。
【００７２】
一つの実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【００７３】
一つの実施形態では、Ｒ１３は−ＮＲ’’Ｒ’’である。一つの実施形態では、Ｒ１３は−ＮＨ２である。
【００７４】
一つの実施形態では、Ｒ１４は、−ＮＲ’’ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）である。あるいは、ある実施形態では、Ｒ１４は−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）である。好適には、Ｃ１−３アルキルはメチル又はエチルであり、好適にはメチルである。
【００７５】
一つの実施形態では、Ｒ１４が−ＮＨＣＯＭｅであるときは、Ｒ１１は酸性水素原子を有する基ではない。ここで、酸性水素は、塩基により取り除かれ、アニオン又はそれに対応する塩若しくは溶媒和物を形成することができる水素であり、より具体的には、Ｒ１１は、１０を超えるｐＫａを有する基である。
【００７６】
一つの実施形態では、Ｒ１６はＨである。
【００７７】
一つの実施形態では、Ｒ’’はＨである。
【００７８】
一つの実施形態では、Ｒ’’’は、−ＯＨ又は−ＳＨである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ’’’はＨである。
【００７９】
一つの実施形態では、ＸはＯである。一つの実施形態では、ＸはＳである。
【００８０】
一つの実施形態では、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３は−ＮＨ２であり、Ｒ１５は３−ペンチルであり、Ｒ１６はＨであり、且つ、ＸはＯである。
【００８１】
一つの実施形態では、Ｙ、Ｙ’、Ｒ及びＲ’は、それぞれ、式Ｉについての第二の態様の実施形態において定義されたものである。
【００８２】
一つの実施形態では、式ＩＩは、
【化２６】
2012526793.tif 000028
からなる群から選択される。
【００８３】
一つの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
【化２７】
2012526793.tif 000029
からなる群から選択される。
【００８４】
第五の態様によれば、本発明は、式ＩＩＩ：
【化２８】
2012526793.tif 000030
式中、Ｒ２３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ及びＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、−ＮＲＲ’であり；そして、
Ｒ２２は、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’’、−Ｎ（＝ＨＲ’’）Ｒ’’、ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’及び
【化２９】
2012526793.tif 000031
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル及び−（ＣＲ’’’’Ｒ’’’’）ｎ−アリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ’’’’は、Ｈ及びアリールからなる群から選択され、且つ、ここで、ｎは１〜４であり；
又は
Ｒ２１は−Ｎ＝であり、Ｒ２２は−ＣＲ’’＝であり、且つ、Ｒ２１及びＲ２２はそれらが結合している原子と共に５員環を形成し；
又は
Ｒ２１は−ＮＲ’’−であり、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、且つ、Ｒ２１及びＲ２２はそれらが結合している原子と共に５員環を形成する、
で表される化合物を提供する。
【００８５】
一つの実施形態では、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している原子と共に５員環を形成する。
【００８６】
一つの実施形態では、Ｒ２１は−Ｎ＝であり、Ｒ２２は−ＣＲ’’であり、且つ、Ｒ２１及びＲ２２はそれらが結合する原子と共に５員環を形成する。好適にはＲ’’はＨである。
【００８７】
一つの実施形態では、Ｒ２１は−ＮＨ２である。一つの実施形態では、Ｒ２１は、
【化３０】
2012526793.tif 000032
である。一つの実施形態では、Ｒ２１は、
【化３１】
2012526793.tif 000033
である。
【００８８】
一つの実施形態では、Ｒ２２は−ＣＲ’’Ｏであり、好適にはＲ２２は−ＣＨＯである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ２２は−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’である。好適にはＲ２２は、−ＣＲ’’＝ＮＯＨであり、更に好適にはＲ２２は−ＣＨ＝ＮＯＨである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ２２はＣＲ’’Ｒ’’ＯＨである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ２２は、
【化３２】
2012526793.tif 000034
である。あるいは、ある実施形態では、Ｒ２２は−Ｎ（＝ＮＨ）Ｒ’’である。
【００８９】
一つの実施形態では、Ｒ２３はＨである。
【００９０】
一つの実施形態では、Ｒ２３は、独立して、−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキル、例えば、メチル、エチル又はプロピルからなる群から選択される。
【００９１】
一つの実施形態では、Ｙ、Ｙ’、Ｒ及びＲ’は、それぞれ、式Ｉの化合物について第二の態様の実施形態において定義したものである。
【００９２】
一つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化３３】
2012526793.tif 000035
からなる群から選択される。
【００９３】
一つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化３４】
2012526793.tif 000036
である。
【００９４】
一つの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
【化３５】
2012526793.tif 000037
からなる群から選択される。
【００９５】
第六の態様によれば、本発明は、式ＩＶ：
【化３６】
2012526793.tif 000038
式中、Ｒ３１は、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’＝ＮＲ’’、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’及び
【化３７】
2012526793.tif 000039
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、置換型若しくは非置換型フェニル及び置換型若しくは非置換型のピリジニルからなる群から選択され；
Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは、それぞれ独立して、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル及びハロからなる群から選択され；
Ｒ３９は、置換型又は非置換型のアリール及び置換型又は非置換型のヘテロアリールからなる群から選択される、
で表される化合物を提供する。
【００９６】
一つの実施形態では、Ｒ３１は−ＣＨＯである。実施形態では、Ｒ３１は−ＣＲ’’＝ＮＨであり、好適には−ＣＨ＝ＮＨである。また、ある実施形態では、Ｒ３１は−ＣＲ’’ＮＯＨである。好適には、Ｒ３１は−ＣＨ＝ＮＯＲ’’であり、より好適には、Ｒ３１は−ＣＨ＝ＮＯＨである。更にまた、ある実施形態では、Ｒ３１は−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＨである。更にまた、ある実施形態では、Ｒ３１は、
【化３８】
2012526793.tif 000040
である。更にまた、ある実施形態では、Ｒ３１は、
【化３９】
2012526793.tif 000041
である。
【００９７】
一つの実施形態では、Ｒ３２はフェニルである。
【００９８】
一つの実施形態では、Ｒ３３はフェニルである。
【００９９】
一つの実施形態では、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれフェニルである。
【０１００】
一つの実施形態では、Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ａ及びＲ３６ｂは、それぞれ、−Ｈ、−Ｍｅ及び−Ｆからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ａ及びＲ３６ｂは、それぞれ、−Ｈである。
【０１０１】
一つの実施形態では、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは、それぞれ、−Ｈ、−Ｍｅ及び−Ｆからなる群から選択される。一つの実施形態では、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは、それぞれ−Ｈである。
【０１０２】
一つの実施形態では、Ｒ３９は、置換したフェニル環又は融合したフェニル環からなる二環性の環状系である。一つの実施形態では、Ｒ３９は、５−ベンゾ[ｂ]−オキソラニルである。
【０１０３】
一つの実施形態では、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれフェニルであり、Ｒ３４ａ、Ｒ３４ｂ、Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３８ａ及びＲ３８ｂは、それぞれ、−Ｈであり、Ｒ３９は、５−ベンゾ[ｂ]−オキソラニルである。
【０１０４】
一つの実施形態では、Ｙ、Ｙ’、Ｒ及びＲ’は、それぞれ、式Ｉの化合物についての第二の態様の実施形態において定義されたものである。
【０１０５】
一つの実施形態では、式ＩＶの化合物は、
【化４０】
2012526793.tif 000042
からなる群から選択される。
【０１０６】
一つの実施形態では、式ＩＶの化合物は、
【化４１】
2012526793.tif 000043
からなる群から選択される。
【０１０７】
第七の態様によれば、本発明は、式Ｖ：
【化４２】
2012526793.tif 000044
式中、Ｒ４１は、−ＮＲ’’ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）及び−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ４２は、置換型若しくは非置換型のＣ１−８アルキルであり；
Ｒ４３は、−ＯＲ’’、−ＮＲ’’Ｒ’’、−（ＣＲ’’Ｒ’’）ｍＯＲ’’及び−（ＣＲ’’Ｒ’’）ｍＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され、ここで、ｍは１又は２であり；
Ｒ４４は、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＲ’’、−ＣＲ’’’＝ＮＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’’及び
【化４３】
2012526793.tif 000045
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’’及びＳＲ’’からなる群から選択され；
Ｒ’’’’は、Ｈ、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択され；
Ｒ４５は、Ｈ、置換型若しくは非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ４６は、−Ｃ（＝ＮＲ’’）ＮＲ’’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’からなる群から選択される、
但し、該化合物は、
【化４４】
2012526793.tif 000046
ではない、
で表される化合物を提供する。
【０１０８】
一つの実施形態では、Ｒ４１は、−ＮＨＣＯＭｅであり、Ｒ４４は、−ＣＯＯＨではない。
【０１０９】
一つの実施形態では、Ｒ４１は、−ＮＲ’’ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）である。あるいは、ある実施形態では、Ｒ４１は、−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）である。好適には、Ｃ１−３アルキルはメチルである。好適には、Ｒ’’はＨである。
【０１１０】
一つの実施形態では、Ｒ４２はＣ１−６アルキルである。好適には、Ｒ４２はＣ３−６アルキルである。より好適には、Ｒ４２は３−ペンチルである。
【０１１１】
一つの実施形態では、Ｒ４３は−ＯＲ’’である。好適には、Ｒ４３は−ＯＨである。
【０１１２】
一つの実施形態では、Ｒ４４は−ＣＯＯＲ’’である。好適には、Ｒ４４は−ＣＯＯＨである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ４４は−ＣＲ’’Ｏ、好適には−ＣＨＯである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ４４は、−ＣＲ’’Ｒ’’ＯＨである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ４４は−ＣＲ’’’＝ＮＯＲ’’である。Ｒ’’’はＨである。好適には、Ｒ４４は−ＣＲ’’’＝ＮＯＨであり、より好適には−ＣＨ＝ＮＯＨである。好適には、Ｒ’’はＨである。あるいは、ある実施形態では、Ｒ４４は、
【化４５】
2012526793.tif 000047
である。
【０１１３】
一つの実施形態では、Ｒ４５はＨである。
【０１１４】
一つの実施形態では、Ｒ４６は、−Ｃ（＝ＮＲ’’）ＮＲ’’Ｒ’’、好適には、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１１５】
一つの実施形態では、Ｒ４２は３−ペンチルであり、Ｒ４３は−ＯＨであり、Ｒ４５はＨであり、且つ、Ｒ４６は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０１１６】
一つの実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化４６】
2012526793.tif 000048
からなる群から選択される。
【０１１７】
一つの実施形態では、式Ｖの化合物は、
【化４７】
2012526793.tif 000049
からなる群から選択される。
【０１１８】
第八の態様によれば、本発明は、式ＶＩ：
【化４８】
2012526793.tif 000050
式中、Ｒ５１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’’、−ＣＯＯＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’及び
【化４９】
2012526793.tif 000051
からなる群から選択され；
ここで、−Ｙ−は、＝Ｎ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
−Ｙ’−は、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又は、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、且つ、Ｒ及びＲ’は、それらが結合している原子と共に５〜８員環を形成し；そして、
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ’’及びＳＲ’’からなる群から選択され；
Ｒ’’’’は、Ｈ、ＯＨ及びＳＨからなる群から選択され；
Ｒ５２は、Ｈ、置換型若しくは非置換型のＣ１−４アルキル及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５３は、−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’及び−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ５４は、置換型若しくは非置換型のＣ１−６アルキルである；
但し、該化合物は、
【化５０】
2012526793.tif 000052
ではない、
で表される化合物を提供する。
【０１１９】
一つの実施形態では、Ｒ５３は−ＮＨＲ（＝Ｏ）Ｍｅであり、Ｒ５４は−ＣＯＯＨ又は−ＣＨＯではない。
【０１２０】
一つの実施形態では、Ｒ５１は−ＣＯＯＲ’’である。好適には、Ｒ５１は−ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５１は−ＣＲ’’Ｏ、好適には−ＣＨＯである。別の実施形態では、Ｒ５１は、−ＣＲ’’＝ＮＯＲ’’である。好適には、Ｒ’’’はＨである。好適には、Ｒ５１は−ＣＳＲ’’＝ＮＯＲ’’である。好適には、Ｒ５１は−ＣＯＲ’’＝ＮＯＲ’’である。好適には、Ｒ’’はＨである。好適には、Ｒ５１は−ＣＲ’’＝ＮＯＨ、より好適には−ＣＨ＝ＮＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５１は、
【化５１】
2012526793.tif 000053
である。
【０１２１】
一つの実施形態では、Ｒ５２はＨである。
【０１２２】
一つの実施形態では、Ｒ５３は、−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、好適には、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅである。別の実施形態では、Ｒ５３は−Ｎ＝ＣＲ’’（Ｃ１−３アルキル）、好適には−Ｎ＝ＣＨ（Ｃ１−３アルキル）である。好適には、Ｃ１−３アルキルはメチルである。
【０１２３】
一つの実施形態では、Ｒ５４は、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルである。一つの実施形態では、Ｒ５４は、−ＣＨＹ’Ｒ’’−ＣＨＹ’Ｒ’’−ＣＨ２Ｙ’Ｒ’’であり、ここで、Ｙ’は、独立してＳ又はＯであり、且つ、ここで、Ｒ’’は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｃｌ又は−Ｆである。一つの実施形態では、Ｒ５４は、
【化５２】
2012526793.tif 000054
である。
【０１２４】
一つの実施形態では、Ｙ、Ｙ’、Ｒ及びＲ’は、それぞれ、式Ｉの化合物についての第二の態様の実施形態において定義されたものである。
【０１２５】
一つの実施形態では、式ＶＩの化合物は、
【化５３】
2012526793.tif 000055
からなる群から選択される。
【０１２６】
一つの実施形態では、式ＶＩの化合物は、
【化５４】
2012526793.tif 000056
からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０１２７】
本発明は、製薬学的に許容し得る、同位体標識した式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物全ての合成も含む。式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、１つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見られる原子質量又は質量数の異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられる。
【０１２８】
本発明の化合物中とするのに適した同位体のとしては、水素、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素、例えば３６Ｃｌ、フッ素、例えば１８Ｆ、ヨウ素、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リン、例えば３２Ｐ、及び硫黄、例えば３５Ｓの同位体を例示できる。
【０１２９】
特定の同位体標識した化合物、例えば、放射性同位元素を導入するものは、薬及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体、三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、導入が容易であること及び検出方法が整っていることから、この目的について特に有用である。
【０１３０】
重水素、すなわち２Ｈなどの、より重い同位体による置換は、例えば、生体内（in vivo）での半減期の長期化又は必要用量の低減などの、優れた代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点を提供することができ、従って、状況によっては好適である。
【０１３１】
１１Ｃ、１８Ｆ，１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を測定するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）試験において有用となり得る。
【０１３２】
同位体標識した化合物は、一般的に、当業者に知られた従来技術により、又は適当な同位体標識された試薬を、前に用いた未標識の試薬の代わりに用いる、上述の技術に類似する方法により、調製することができる。
【０１３３】
本願明細書の発明の詳細な説明及び請求項を通じて、「comprise（包含する）」及び「contain（含む）」という単語及びこの単語の活用形、例えば、「comprising」及び「comprises」は、「including but not limited to（包含するが限定されない）」を意味し、他の部分、添加物、構成要素、整数又は工程を除外することを意図しない（また、除外しない）。
【０１３４】
本願明細書の発明の詳細な説明及び請求項を通じて、特に断りのない限り、単数形は複数形をも含む。特に、不定冠詞を用いた場合、特に断りのない限り、本願明細書は、単数形と同様に複数形も考慮していると理解すべきである。
【０１３５】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載する、特徴、整数、特性、化合物、化学的な部分又は基は、特に適合できない場合でない限り、あらゆる他の態様、実施形態又は実施例にも適用することができると理解すべきである。
【０１３６】
本発明を、下記の実施例により説明するが、該実施例は、本発明の特定の実施形態を示すことを意図したものではなく、限定的に理解されるべきではない。
【０１３７】
酸化されていないか又は還元された形の、既知の活性な薬化合物及びその誘導体を、それらの化合物に関する文献及び特許文献に記載された既知の方法により調製することができる。本発明による新規の酸化又は還元体は、一般的に、必要に応じて保護又はマスキング基を用いつつ、酸化及び還元反応を行うための従来の合成方法により、先行技術の化合物から調製することができる。このような方法について述べる標準的な教科書は、上述の通りである。本発明による多くの化合物を調製するための合成経路の例を、下記に説明する（ＮＭＲについて、カップリング定数はＨｚで表す）。
【実施例】
【０１３８】
（実施例１−フルオロキノロン誘導体）
フルオロキノロンアルデヒド誘導体の形成は、Kondo et al.により報告された(Kondo, H.; Sakamoto, F.; Kawakami, K.; Tsukamoto, G. J. Med. Chem., 1988, 31, 221.)、還元／脱炭酸／クライゼン付加／酸化のプロトコルを変更することにより行った。
【０１３９】
（フルオロキノロンアルデヒドの合成）
【化５５】
2012526793.tif 000057
固体の水素化ホウ素ナトリウム（４．５当量）を、０℃で撹拌したフルオロキノロンのメタノール溶液に、不活性雰囲気下で、３０分超に亘ってゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）を加えた。還流下で３．５時間加熱した後、混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。未精製の固体を熱したクロロホルム及び水で洗浄し、その後クロロホルムで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／クロロホルム）に供し、中間体を得た。
【０１４０】
ナトリウムメトキシド（３．９当量）及びギ酸エチル（３．９４当量）を、室温で撹拌したフルオロキノロン中間体の脱水ジクロロメタン溶液に、不活性雰囲気下で加えた。１８時間後、混合物の反応を氷水で停止させた。分離後、有機層を、３Ｍ水酸化ナトリウムで２回洗浄した。水層の洗浄液を、濃塩酸でｐＨ６まで酸性にし、その後ジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物を無水メタノールに溶解させ、過剰量の二酸化マンガンを加えた。室温で１８時間撹拌した後、洗浄した混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをメタノール及びジクロロメタンで洗い流した後、溶媒を真空下で除去し、未精製の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％メタノール／クロロホルム）に供し、望みのフルオロキノロンアルデヒドを得た。
【０１４１】
（レボフロキサシンアルデヒド）
【化５６】
2012526793.tif 000058
標記の化合物が、収率４６％で黄色固体として形成した。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 10.39 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 12.4), 4.42 - 4.30 (3H, m), 3.36 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.2).
【０１４２】
（ペフロキサシンアルデヒド）
【化５７】
2012526793.tif 000059
標記の化合物が、収率５０％で灰色の固体として形成された。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 10.39 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 12.8), 6.78 (1H, d, J = 6.8), 4.23 (2H, q, J = 7.2), 3.30 (4H, t, J = 4.8), 2.64 (4H, t, J = 4.8), 2.39 (3H, s), 1.56 (3H, t, J = 7.6).
【０１４３】
（オキシム形成の手順）
【化５８】
2012526793.tif 000060
ｏ−置換型のヒドロキシアミン（１当量）を、室温で撹拌したフルオロキノロンアルデヒドの脱水クロロホルム溶液に、不活性雰囲気下で加えた。３時間後、混合物をクロロホルム／水に分離し、クロロホルムで２回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に供し、望みの生成物を、灰色の固体として得た。
【０１４４】
（（ｏ−置換型ヒドロキシルアミン塩酸塩からの）オキシム形成の手順）
【化５９】
2012526793.tif 000061
室温で撹拌したフルオロキノロンアルデヒドの脱水クロロホルム溶液に、ｏ−置換型のヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量）、その後脱水ピリジン（１．５当量）を、不活性雰囲気下で加えた。３時間後、混合物をクロロホルム／水に分離し、クロロホルムで２回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に供し、望みの生成物を、灰色の固体として得た。
【０１４５】
（レボフロキサシンアルデヒドベンジルオキシム）
【化６０】
2012526793.tif 000062
標記の化合物が、収率４６％で黄色の固体として形成された。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 8.54 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 12.4), 7.42-7.27 (5H, m, Ph), 5.17 (2H, s), 4.35 - 4.28 (2H, m), 4.18 (1H, m, J = 2.4), 3.31 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.8).
【０１４６】
（レボフロキサシンアルデヒドエチルオキシム）
【化６１】
2012526793.tif 000063
標記の化合物が、収率３６％で黄色の固体として形成された。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 12.4), 4.40 - 4.23 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 6.8), 3.39-3.31 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 6.8), 1.36 (3H, t, J = 6.8).
【０１４７】
（レボフロキサシンアルデヒドトリチルオキシム）
【化６２】
2012526793.tif 000064
標記の化合物が、収率５７％で黄色の固体として形成された。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 8.59 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 12.4), 7.36 (1H, s), 7.36-7.14 (15H, m, 3 × Ph), 4.14 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.26 (4H, t, J = 4.4), 2.47 (4H, t, J = 4.4), 2.29 (3H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.8).
【０１４８】
（レボフロキサシンアルデヒドペンタフルオロベンジルオキシム）
【化６３】
2012526793.tif 000065
標記の化合物が、収率５８％で黄色の固体として形成された。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 8.44 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 12.4), 5.20 (2H, s), 4.35 - 4.28 (2H, m), 4.18 (1H, m, J = 2.4), 3.31 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.8).
【０１４９】
（レボフロキサシンアルデヒドパラ−ニトロベンジルオキシム）
【化６４】
2012526793.tif 000066
標記の化合物が、収率５２％で形成された。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 8.59 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 8.7), 7.96 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 12.4), 7.53 (2H, d, J = 8.7), 5.20 (2H, s), 4.40-4.29 (3H, m), 3.40-3.30 (4H, m), 2.58-2.54 (4H, m), 2.37 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.2).
【０１５０】
（レボフロキサシンアルデヒドｔｅｒｔ−ブチルオキシム）
【化６５】
2012526793.tif 000067
標記の化合物が、収率１００％で形成された。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 8.46 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 12.4), 4.38 - 4.29 (3H, m), 3.45 (4H, m), 2.75 (4H, m), 2.50 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.8), 1.34 (9H, s).
【０１５１】
（ペフルオキサシンアルデヒドベンジルオキシム）
【化６６】
2012526793.tif 000068
標記の化合物が、収率４７％で形成された。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 8.57 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 13.2), 7.42-7.27 (5H, m, Ph), 6.69 (1H, d, J = 7.2), 5.17 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2), 3.26 (4H, t, J = 4.8), 2.63 (4H, t, J = 4.8), 2.38 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 7.2).
【０１５２】
（アセタール形成）
（レボフロキサシンアルデヒドジメトキシアセタール）
【化６７】
2012526793.tif 000069
ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５０ｇ、１．１当量）を、室温で撹拌したレボフロキサシンアルデヒド（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（２０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で加えた。混合物を還流下で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で停止し、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（９４％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.69 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 12.8), 5.68 (1H, s), 4.34 (1H, m), 4.27-4.23 (2H, m), 3.47 (6H, s), 3.35 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 7.2).
【０１５３】
（レボフロキサシンアルデヒドジエトキシアセタール）
【化６８】
2012526793.tif 000070
室温で撹拌したレボフロキサシンアルデヒドジメトキシアセタール（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、４Åモレキュラーシーブス及び６滴の濃硫酸を加えた。混合物を４５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で停止し、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に供し、生成物を黄色の油として定量的に得た。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.76 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 12.8), 5.81 (1H, s), 4.36 (1H, m), 4.25-4.22 (2H, m), 3.84-3.76 (2H, m), 3.69-3.63 (2H, m), 3.34 (4H, m), 2.55 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.8), 1.254 (3H, t, J = 7.2), 1.252 (3H, t, J = 7.2).
【０１５４】
（レボフロキサシンアルデヒドジ−ｎ−プロポキシアセタール）
【化６９】
2012526793.tif 000071
室温で撹拌したレボフロキサシンアルデヒド（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱水ｎ−プロパノール（２０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、４Åモレキュラーシーブス及び３滴の濃硫酸を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で停止し、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に供し、生成物を黄色の油として得た（５７％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 12.4), 5.79 (1H, s), 4.35 (1H, m), 4.27-4.24 (2H, m), 3.71-3.67 (2H, m), 3.56-3.51 (2H, m), 3.38 (4H, m), 2.60 (4H, m), 2.39 (3H, s), 1.68-1.62 (4H, m), 1.52 (3H, d, J = 7.2), 0.95 (6H, t, J = 7.2).
【０１５５】
（レボフロキサシンアルデヒドジオキソラノアセタール）
【化７０】
2012526793.tif 000072
室温で撹拌したレボフロキサシンアルデヒド（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱水エチレングリコール（２０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、４Åモレキュラーシーブス及び６滴の濃硫酸を加えた。混合物を１３５℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で停止し、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％メタノール／ジクロロメタン）に供し、生成物を黄色の油として得た（３０％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.72 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 12.4), 6.08 (1H, s), 4.39 (1H, m), 4.36-4.29 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.06 (2H, m), 3.36 (4H, m), 2.60 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.2).
【０１５６】
（実施例２−プレガバリン誘導体）
（プレガバリンフタル酸イミド）
【化７１】
2012526793.tif 000073
室温で撹拌したプレガバリン（１．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（４５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、トリエチルアミン（３．９ｍＬ、３当量）及び無水フタル酸（２．０ｇ、１．５当量）を加えた。混合物を還流下で８時間加熱した。混合物を０℃まで冷却した後、混合物をｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、生成物を白色固体として得た（２．４ｇ、８８％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.83 (2H, d, J = 8.0), 7.72 (2H, d, J = 8.0), 3.71 (1H, dd, J = 14.0, 4.0), 3.62 (1H, dd, J = 14.0, 8.0), 2.44-2.24 (3H, m), 1.75 (1H, sep, J = 6.8), 1.23 (2H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.4), 0.90 (3H, d, J = 6.4).
【０１５７】
（プレガバリンフタルイミジンアルコール）
【化７２】
2012526793.tif 000074
−３０℃で撹拌したプレガバリンフタル酸イミド（２．４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、水素化ホウ素リチウム（８．３ｍＬ、２．０当量）を加えた。１時間後に混合物を０℃まで温め、その反応を塩化アンモニウム水溶液で停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、生成物を白色固体として得た（１．２ｇ、５４％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.84 (1H, d, J = 7.6), 7.54-7.44 (3H, m), 4.48 (1H, d, J = 16.8), 4.38 (1H, d, J = 17.2), 3.76 (2H, m), 3.46 (1H, m), 2.60 (1H, br s), 1.71 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.26 (2H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.8), 0.90 (3H, d, J = 6.8).
【０１５８】
（プレガバリンフタルイミジンアルデヒド）
【化７３】
2012526793.tif 000075
室温で撹拌したプレガバリンフタルイミジンアルコール（０．５８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、デス-マーチンペルヨージナン（１．０７ｇ、１．２当量）を加えた。４時間後に混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に分離した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、生成物を黄色の油として得た（１．２ｇ、５４％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 9.73 (1H, s, CHO), 7.83 (1H, d, J = 7.6), 7.56-7.44 (3H, m), 4.45 (1H, d, J = 16.8), 4.33 (1H, d, J = 17.2), 3.62 (1H, dd, J = 14.0, 8.4), 3.45 (1H, dd, J = 14.0, 5.2), 2.59-2.53 (2H, m), 2.43 (1H, m), 1.66 (1H, sep, J = 6.4), 1.26 (2H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.8), 0.90 (3H, d, J = 6.4).
【０１５９】
（プレガバリンフタルイミジンアルデヒドベンジルオキシム）
【化７４】
2012526793.tif 000076
室温で撹拌したプレガバリンフタルイミドアルデヒド（０．１０３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の脱水クロロホルム（５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、ｏ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（０．０６０ｇ、１当量）、次いで脱水ピリジン（０．０５ｍＬ、１．５当量）を加えた。３時間後に混合物をクロロホルム／水に分離し、クロロホルムで２回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に供し、生成物を黄色の油として得た（４９％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.83 (2H, d, J = 11.6), 7.52-7.45 (3H, m), 7.36-7.25 (5H, m), 6.76 (1H, t, J = 5.6), 5.06 (2H, s) 5.00 (s, minor isomer), 4.33-4.24 (2H, m), 3.53-3.47 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.28-1.19 (2H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.4), 0.87 (3H, d, J = 6.8).
【０１６０】
（プレガバリンフタルイミジンアルデヒドジメトキシアセタール）
【化７５】
2012526793.tif 000077
室温で撹拌したプレガバリンフタルイミドアルデヒド（０．１０１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（２０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０７０ｇ、１．１当量）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、その後還流下で更に３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で停止し、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１／３  酢酸エチル／ヘキサン）に供し、生成物を黄色の油として得た（６３％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.85 (1H, d, J = 7.6), 7.55-7.43 (3H, m), 4.47 (1H, t, J = 5.6), 4.42 (1H, d, J = 16.8), 4.39 (1H, d, J = 16.8), 3.58 (1H, dd, J = 14.0, 7.6), 3.51 (1H, dd, J = 14.0, 6.8), 3.29 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.02 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.68-1.59 (2H, m), 1.27-1.17 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.4), 0.88 (3H, d, J = 6.4).
【０１６１】
（プレガバリンフタルイミジンアルデヒドジオキソラノアセタール）
【化７６】
2012526793.tif 000078
室温で撹拌したプレガバリンフタルイミドアルデヒド（０．９８７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱水エチレングリコール（２０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、６滴の濃硫酸を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で停止し、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１／３  酢酸エチル／ヘキサン）に供し、生成物を黄色の油として得た（６２％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.85 (1H, d, J = 7.2), 7.53-7.43 (3H, m), 4.94 (1H, t, J = 4.8), 4.44 (1H, d, J = 16.8), 4.36 (1H, d, J = 16.8), 3.92 (2H, m), 3.81 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 14.0, 6.4), 3.55 (1H, dd, J = 13.6, 6.8), 2.11 (1H, m), 1.73-1.65 (3H, m), 1.31-1.20 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.8), 0.87 (3H, d, J = 6.4).
【０１６２】
（補足情報）
フタルイミジン保護基は、ジクロロメタン溶媒中セライト（登録商標）存在下で、クロロクロム酸２，２’−ビピリジル（２当量）及びメタクロロ過安息香酸（５当量）を用いて、対応するフタルイミドに酸化することによって、除去することができる(Luzzio, F. A.; Zacherl, D. P.; Figg, W. D. Tetrahedron Lett., 1999, 11, 2087)。この後、フタルイミド基は、メタノール還流下で、この化合物をヒドラジンと反応させることによって、除去することができる(Lagu, B.; Tian, D.; Jeon, Y.; Li, C.; Wetzel, J. M.; Nagarathnam, D.; Shen, Q.; Forray, C.; Chang, R. S. L.; Broten, T. P.; Ransom, R. W.; Chan, T-B.; O’Malley, S. S.; Schorn, T. W.; Rodrigues, A. D.; Kassahun, K.; Pettibone, D. J.; Freidinger, R.; Gluchowski, C. J. Med. Chem., 2000, 43, 2775)。
【０１６３】
（実施例３−オセルタミビル誘導体）
（オセルタミビルＢｏｃ−アミド）
【化７７】
2012526793.tif 000079
室温で撹拌したオセルタミビル（１．５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（５０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１５ｇ、１．１当量）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。４時間後、未精製の混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％メタノール／ジクロロメタン）に供し、生成物を白色固体として得た（１．６ｇ、９０％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 6.80 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 9.2), 5.07 (1H, d, J = 9.1), 4.21 (2H, dq, J = 6.7, 1.7), 4.08 (1H, q, J = 9.1), 3.95 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.8, 5.1), 2.29 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.51 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.2), 0.89 (6H, d, J = 7.4).
【０１６４】
（オセルタミビルＢｏｃ−アミドアルコール）
【化７８】
2012526793.tif 000080
０℃で撹拌したオセルタミビルＢｏｃ−アミド（１．３３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１２．９２ｍＬ、１．２当量）を加えた。１時間後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に分離した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に供し、生成物を得た（０．３４ｇ、３４％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 6.22 (1H, d, J = 9.2), 5.66 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 9.3), 4.09-4.05 (2H, m), 3.91 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.33 (1H, quin, J = 5.6), 2.53 (1H, br s), 2.34 (1H, dd, J = 7.2, 5.1), 2.11 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.52-1.45 (4H, m), 1.42 (9H, s), 0.90-0.85 (6H, m).
【０１６５】
（オセルタミビルＢｏｃ−アミドアルデヒド）
【化７９】
2012526793.tif 000081
室温で撹拌したオセルタミビルＢｏｃ−アミドアルコール（１．５７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、デス-マーチンペルヨージナン（２．１５ｇ、１．２当量）を加えた。４時間後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に分離した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）に供し、生成物を黄色の油として得た（１．２ｇ、５４％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 9.50 (1H, s), 6.61 (1H, s), 5.83 (1H, d, J = 8.7), 4.96 (1H, d, J = 9.1), 4.16-4.07 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.38 (1H, quin, J = 5.6), 2.74 (1H, dd, J = 17.9, 5.2), 2.13 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.58-1.48 (4H, m), 1.43 (9H, s), 0.95-0.87 (6H, m).
【０１６６】
（オセルタミビルＢｏｃ−アミドアルデヒドベンジルオキシム）
【化８０】
2012526793.tif 000082
室温で撹拌したオセルタミビルＢｏｃ−アミドアルデヒド（０．１５３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の脱水クロロホルム（５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、ｏ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩（０．０６７ｇ、１当量）、その後脱水ピリジン（０．０５１ｍＬ、１．５当量）を加えた。３時間後、混合物をクロロホルム／水に分離し、クロロホルムで２回抽出した。集めた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に供し、生成物を灰色の泡として得た（６９％）。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 7.68 (1H, s), 7.37-7.30 (5H, m), 6.02 (1H, d, J = 9.2), 5.80 (1H, s), 5.13 (1H, d, J = 9.2), 5.09 (2H, s), 4.07 (1H, m), 3.96 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.31 (1H, quin, J = 5.6), 2.75 (1H, dd), 2.25 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.52-1.46 (4H, m), 1.45 (9H, s), 0.89-0.85 (6H, m).
【０１６７】
（オセルタミビルアルデヒドジオキソラノアセタール（注意：当該条件下でＢｏｃ保護基も除去される））
【化８１】
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室温で撹拌したオセルタミビルＢｏｃ−アミドアルデヒド（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の脱水エチレングリコール（３０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、６滴の濃硫酸を加えた。混合物を１３５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、混合物の反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で停止し、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。未精製の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）に供し、生成物を黄色の油として得た。
1H NMR, 400MHz (CDCl3) δ 6.38 (1H, m), 5.91 (1H, s), 5.16 (1H, s), 4.08 (1H, m), 3.98-3.96 (2H, m), 3.92-3.90 (2H, m), 3.36 (1H, quin), 2.92 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.05-1.97 (5H, m), 1.99 (3H, s), 1.56-1.49 (4H, m), 0.95-0.87 (6H, m).
【国際調査報告】
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