(57)【要約】  本発明は、モノアルキルオリゴエチレングリコール残基を含む、室温で固体の直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体に関する。本発明は、さらに、上記材料を含む薬物送達製剤および薬物送達製剤の調製方法に関する。オリゴエチレングリコール残基は、メチルジエチレングリコール、メチルトリエチレングリコールまたはメチルテトラエチレングリコールからなる群より選択されることが好ましい。オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクト誘導体は、モノ−ヒドロキシ−オリゴエチレングリコールとε−カプロラクトンの反応により調製され、そこでは、モノ−ヒドロキシ−オリゴエチレングリコールは開始剤として作用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＳＣにより測定される分子量が５５０ｇ／ｍｏｌ未満のモノアルキルオリゴエチレングリコール残基を有する、直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む室温で固体の材料。
【請求項２】
前記モノアルキルオリゴエチレングリコールの分子量が４５５ｇ／ｍｏｌ未満である、請求項１に記載の直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む室温で固体の材料。
【請求項３】
前記モノアルキルオリゴエチレングリコール残基が、メチルジエチレングリコール、メチルトリエチレングリコールまたはメチルテトラエチレングリコールからなる群より選択される、請求項１または２に記載の直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む室温で固体の材料。
【請求項４】
４０〜８０℃の融点を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む室温で固体の材料。
【請求項５】
溶融温度で１〜５００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む室温で固体の材料。
【請求項６】
生分解性ポリマーをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む室温で固体の材料。
【請求項７】
前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル、ポリエステルアミド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、コラーゲン、ポリ（Ｄ、Ｌ−リシン）、またはこれらの誘導体および組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む室温で固体の材料。
【請求項８】
生理活性剤と、少なくとも１種の請求項１〜７のいずれか一項に記載のオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体とを含む薬物送達製剤。
【請求項９】
前記生理活性剤が眼科用生理活性剤である、請求項８に記載の薬物送達製剤。
【請求項１０】
前記オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体が、Ｍｗ１０００〜５０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン−トリエチレングリコール二元ブロック共重合体である、請求項８に記載の薬物送達製剤。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達製剤の調製方法であって、モノアルキルオリゴエチレングリコール残基を有する前記オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を溶融させる工程、前記溶融物を生理活性剤と混合する工程、および前記混合物を一形態に成形する工程を含む方法。
を含む方法。
【請求項１２】
前記形態が、タブレット、ロッド、球体または粒子である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
眼内の薬物送達用注入機器における請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達製剤の使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体、あるいは請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達製剤を含むコーティング。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体、あるいは請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬物送達製剤を含む埋め込み機器。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、モノアルキルオリゴエチレングリコール残基を有するオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む、室温で固体の材料に関する。本発明は、さらに、上記材料を含む薬物送達製剤および薬物送達製剤の調製方法に関する。
【０００２】
薬物送達においては、分子量、モルフォロジー、融点および粘度について一定の特性を有する新規な材料が引き続き求められている。極性、融点、シャープな相転移速度および徐放性を容易に調節することができる生体適合材料もまた求められている。しかしながら、上述した特性を有する従来技術による生体適合材料を見出すのは困難である。
【０００３】
水性媒体中の、モノアルキルオリゴエチレングリコール残基を有する直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体については、Ｍｏｏｎ  Ｓｕｋ  Ｋｉｍら著、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｏｘｙ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）−ｂｌｏｃｋ−ｐｏｌｙ（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍｏｎｏｍｅｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｅｌｌａｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ」、ｐｏｌｙｍｅｒ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ５５，１４９−１５６（２００５）により知られている。この刊行物には、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ε−カプロラクトン）二元ブロック共重合体、および、それから作られた水性媒体中でコアシェル構造を有するミセルが開示されている。ミセルは薬物送達の担体としての可能性があるようである。この刊行物は、ミセルの臨界濃度に及ぼすＭＰＥＧおよびＰＣＬブロックのＭｗの影響を教示している。ＭＰＥＧのＭｗは５５０〜２０００ｇ／ｍｏｌで変化し、ＭＰＥＧブロックのＭｗが増加するとミセルの直径は減少する。
【０００４】
ミセルの問題点は、それらが徐放性を提供しないことである。なぜなら放出特性は形態に依存するからである。
【０００５】
本発明は、ヒトまたは動物の体内、特に眼内で、薬物を徐放するために使用するすることができる、新規な生体に適合し、かつ生分解性を有する材料を提供することを目的とする。
【０００６】
後眼部の疾病や疾患の中には視力が失わせるものがある。その例として、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜症（例えば、糖尿病網膜症、硝子体網膜症）、網膜炎（例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎）、ぶどう膜炎、黄斑浮腫、緑内障および神経症が挙げられる。これらの疾病や他の疾病は、眼に薬剤を注射することにより治療することができる。そうした注射は、通常、従来のシリンジおよび針を使用して人手により行われる。そうしたシリンジの使用では、医者は眼の組織に針を突き刺し、シリンジを安定に保持し、かつシリンジのプランジャーを操作して眼に薬剤を注入することが求められる。「不安定な」注入により組織が損傷するおそれがある。また、眼から針を抜くとき、薬剤の逆流が生ずるおそれもある。薬剤を眼に注入するとき、注入回数を最小限に抑えることが望ましい。
【０００７】
このため、溶融して例えば眼に注入することができ、注入後は体温で固化し、同時に薬剤の送達を一定時間コントロールする生体適合性および生分解性を有する材料をベースとした持続性のある薬剤放出システムが必要とされている。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、分子量、結晶性、融点および粘度に関して特定の特性を有する、室温で固体の材料を見出すことにある。
【０００９】
より具体的には、本発明の目的は、結晶性であって、４０〜８０℃の範囲の融点を有し、かつ溶融温度で１〜５００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する、室温で固体の、生体適合性および生分解性を有する材料を見出すことにある。
【００１０】
本発明の目的は、分子量が５５０ｇ／ｍｏｌ未満のモノアルキルオリゴエチレングリコール残基を有する直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む、室温で固体の新規な材料が見出されたことにより達成された。
【００１１】
ここで、そしてこれ以降、室温は温度２０℃と定義する。
【００１２】
予期しなかったことに、この、５５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量のモノアルキルオリゴエチレングリコール残基を有する直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン誘導体を含む室温で固体の材料は、生体適合性、生分解性、融点、粘度の材料要件、特に徐放性を提供するという要件を満たしていることがわかった。
【００１３】
本発明の直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体は、室温で固体であり、生体適合性および生分解性を有する。この固体材料は好ましくは４０〜８０℃の範囲の融点、および溶融温度において１〜５００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。
【００１４】
直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体は、殺菌することができ、殺菌後も安定性を保つ。さらに、分子量および構造が異なる種々のモノアルキルオリゴエチレングリコール残基を導入することにより、極性、生体侵食性、融点、相転移速度および薬物放出特性を極めて容易に調節することができる。さらに、直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体の特性を、重合度により調節することもできる。
【００１５】
モノアルキルオリゴエチレングリコールの例としては、モノアルキルジエチレングリコール、モノアルキルトリエチレングリコール、モノアルキルテトラエチレングリコールまたはモノアルキルペンタエチレングリコールが挙げられる。アルキル残基は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルからなる群から選択される。そのような直鎖または分枝アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルが挙げられる。好ましいアルキルは、メチルまたはエチルである。好ましいモノアルキルオリゴエチレングリコールは、メチルジエチレングリコール、メチルトリエチレングリコールまたはメチルテトラエチレングリコールである。
【００１６】
モノアルキルオリゴエチレングリコール残基は、５５０未満、好ましくは４５５ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは４００ｇ／ｍｏｌ未満、最も好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。Ｍｗは、ＤＳＣにより、２０℃の３分間の定温、その後、毎分１０℃のスキャン速度で８０℃まで加熱して測定する。分子量が５５０ｇ／ｍｏｌ未満のモノアルキルオリゴエチレングリコール残基を有するオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン誘導体は、例えば疎水性の生理活性剤に対する徐放性を示すのに十分な疎水性を依然として維持することがわかった。さらに、これらの材料は、眼内注射の場合に重要な膨張傾向を示さない。モノアルキルオリゴエチレングリコール残基が５５０を上回るＭｗを有する場合、この材料は顕著に膨張するであろう。これは眼内注射などのある種の薬物送達の用途において好ましいものではない。
【００１７】
直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体は、溶融温度で１〜５００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１〜２００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは１０〜３０ｍＰａ・ｓの溶融温度粘度を有することが好ましい。
【００１８】
直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体は、４５〜６５℃、より好ましくは５０〜５５℃の範囲の融点を有することが好ましい。
【００１９】
本発明は、さらに、直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体に加えてさらに生分解性ポリマーを含む、室温で固体の材料に関する。
【００２０】
生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリエステル、ポリエステルアミド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（リン酸エステル）、オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、コラーゲン、ポリ（Ｄ、Ｌ−リシン）、またはこれらの誘導体および組み合わせからなる群より選択されるポリマーおよび／またはコポリマーおよび／またはブロックコポリマーから選択することができる。生分解性ポリマーは、また、アミド、尿素またはウレタン結合を介して脂質により官能化されたリシンジイソシアネート（ＬＤＩ）から選択してもよい。リシンジイソシアネートの酸性官能基は、例えば、エチル、プロピル、ブチル、オリゴ−エチレンオキサイドまたはポリエチレンオキサイドから選択される基によって保護される。
【００２１】
脂質は、飽和脂肪族アルコール、脂肪族アミン、脂肪酸、コレステロールまたはステロールから選択することができる。飽和脂肪族アルコールの例としては、１−ドデカノール、１−デカノールおよび１−テトラデカノールが挙げられる。脂肪族アミンの例としては、１−デカノールアミン、１−ドデカンアミン、１−テトラデカンアミンが挙げられる。脂肪酸の例としては、デカン酸、１−ドデカン酸（ラウリン酸）および１−テトラデカン酸（ミリスチン酸）が挙げられる。脂質は、少なくとも１０個の炭素原子を含む飽和脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸から選択することが好ましい。飽和脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸は１２〜１４個の炭素原子を含むことがより好ましい。生分解性ポリマーは脂質により官能化されたリシンジイソシアネート（ＬＤＩ）から選択することが好ましい。
【００２２】
予期しなかったことに、本発明のオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体にさらに他の生分解性ポリマーをブレンドすると、個々の化合物の生分解性に比してブレンド物の生分解性が改善されることがわかった。このことは、オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体の生分解性が他の生分解性ポリマーのブレンドによって影響を受けることができるか、またはそれを調節することできることを意味する。薬物の送達では、オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体の生分解性を容易に調節できることが重要である。いくつかの薬物送達の用途では、生分解速度が異なるオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を必要とすることになろう。
【００２３】
直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体の量は、組成物の全重量に対して、１０〜９０重量％で変化することができ、生分解性ポリマーの量は９０〜１０重量％で変化することができる。好ましくは、直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体の量は、組成物の全重量に対して、３０〜７０重量％で変化し、生分解性ポリマーの量は７０〜３０重量％で変化する。直鎖状オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体の量および生分解性ポリマーの量は、組成物が、溶融状態での低粘度、シャープな相転移および４０〜８０℃の融点という上記の要件を満たすように選択できることは明らかである。
【００２４】
本発明のブレンド物は、眼科用注射器などの薬物送達機器に有利に使用することができる。さらに、薬物送達器具に粒子、カプセルまたはナノ球体を充填することも可能である。粒子、カプセルまたはナノ球体の形態は、多孔質体、中空体、コーティング体、または非コーティングの形態から変えたものであってもよい。
【００２５】
本発明の室温で固体の材料は、また、さらに他の生体適合性添加剤または界面活性剤を含んでいてもよい。生体適合性界面活性剤の例としては、ポリオキサマーおよびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
例えば、眼科で使用する場合、二元ブロック共重合体が生体分解性であることがさらに重要である。これは、眼内の環境に応じて、酵素作用、加水分解、イオン交換、可溶化による溶解、またはエマルジョン形成などの１つ以上の物理的または化学的分解プロセスにより、それらが長時間かけて分解することを意味する。同様に、用語「生体分解」は、そのような分解を引き起こす方法と定義される。生体侵食は２つの目的を担う。それは生理活性剤を速度を制御して放出するのみならず、ブロック共重合体が眼窩組織内に残留するのを防止する。
【００２７】
本発明のオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体は、モノ−ヒドロキシ−オリゴエチレングリコールをε−カプロラクトンと反応させることにより調製される。モノ−ヒドロキシ−オリゴエチレングリコールは重合開始剤として作用する。この反応の一例を以下に示す。
【化１】
2012532949.tif 000002
式中、ｎは５〜５０、好ましくは７〜４２の範囲である。
【００２８】
融点、溶融温度における粘度、生体適合性および親水性などのオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体の物理的特性は、重合度により容易に調節することができる。
【００２９】
オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体の分子量は、例えば、５００〜１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、好ましくは１０００〜５０００ｇ／ｍｏｌの範囲、より好ましくは１２００〜１９００ｇ／ｍｏｌの範囲である。
【００３０】
本発明は、さらに、生理活性剤および少なくとも１種の本発明のオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を含む薬物送達製剤に関する。予期しなかったことに、徐放性を有する薬物送達製剤を提供できることがわかった。徐放性とは、少なくとも１ヶ月間、好ましくは少なくとも２ヶ月間、より好ましくは少なくとも３ヶ月間にわたって、生理活性剤を放出することを意味する。
【００３１】
生理活性剤の例としては、栄養剤、医薬、タンパク質およびペプチド、ワクチン、遺伝物質（ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、プラスミド、ＤＮＡおよびＲＮＡなど）、診断薬および造影剤が挙げられる。生理活性剤は、また、増殖因子（ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＭＣＰ−１、ＰＩＧＦ、抗生物質（例えば、Ｂ−ラクタムなどのペニシリン系、クロラムフェニコール）、抗炎症性化合物、抗血栓性化合物、抗跛行薬、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗増殖剤、抗ヒスタミン薬、抗がん剤、血管薬、眼薬、アミノ酸、ビタミン、ホルモン、神経伝達物質、神経ホルモン、酵素、信号分子および向精神薬から選択してもよい。
【００３２】
特定の生理活性剤または生理活性薬の例としては、精神薬（アンフェタミン、メチルフェニデート）、アルファ１アドレナリン受容体アンタゴニスト（プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、ケテンセリン、ウラピジル）、アルファ２ブロッカー（アルジニン、ニトログリセリン）、降圧剤（クロニジン、メチルドパ、モキソニジン、ヒドララジン、ミノキシジル）、ブラジキニン、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ベナゼプリル、カプトプリル、シラゼプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル）、アンジオテンシン−１ブロッカー（カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン）、エンドペプチダーゼ（オマパトリレート）、ベータ２アゴニスト（アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモドール、メトプロロール、ネビボロール、ベタキソロール）、ベータ２ブロッカー（カルベジロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール）、利尿剤（クロルタリドン、クロロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、アミロリド、トリアムテレン）、カルシウムチャンネルブロッカー（アムロジピン、バルジニピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル）、抗不整脈剤（アミオダロン、ソラトール、ジクロフェナック、エナラプリル、フレカイニド）またはシプロフロクサシン、ラタノプロスト、フルクロキサシリン、ラパマイシン、並びに類似体およびリムス（ｌｉｍｕｓ）誘導体、パクリタクセル、タキソール、シクロスポリン、ヘパリン、コルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド）、抗血管新生剤（ｉＲＮＡ、ＶＥＧＦアンタゴニスト：ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ）、増殖因子、ジンクフィンガー転写因子、トリクロサン、インスリン、サルブタモール、エストロゲン、ノルカンタリジン、ミクロリジル（ｍｉｃｒｏｌｉｄｉｌ）類似体、プロスタグランジン、スタチン、コンドロイチナーゼ、ジケトピペラジン、大環状化合物、ニューレグリン、オステオポンチン、アルカロイド、免疫抑制剤、抗体、アビジン、ビオチン、クロナゼパムが挙げられる。
【００３３】
特定の眼科用生理活性剤の例としては、イドクスウリジン、フェニレフリン、ピロカルピン、エゼリン、カルバコール、ホスホリンイオダイン、臭化デメカリウム、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、エピネフリン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンプレドニソル２１ホスフェート（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｅ  ２１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸プレドニソロン、フルオロメトロン、ベータ−メタゾン、トリアミシノロン、または、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリンおよびエリスロマイシンからなる群より選択される抗生物質が挙げられる。
【００３４】
本発明の薬物送達製剤は、好ましくは、Ｍｗが１０００〜５０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン−トリエチレングリコール二元ブロック共重合体を含む。
【００３５】
本発明は、さらに、モノアルキルオリゴエチレングリコール残基を有するオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を溶融させる工程、この溶融物を生理活性剤と混合する工程、およびこの混合物を一形態に成形する工程を含む薬物送達製剤の調製方法に関する。オリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体を４０〜８０℃の温度で溶融する。この溶融物を製剤の全重量に対して１〜４０重量％の生理活性薬剤と混合し、例えば、タブレット、粒子、球体またはロッドに成形する。溶融物は、製剤の全重量に対して５〜３５重量％の生理活性剤と混合することが好ましい。得られたタブレット、粒子、球体またはロッドは、注射器などの薬物送達用医療機器で使用することができる。注射器で使用する場合、タブレットまたは粒子を注射の直前に溶融するが、注射後、体温で固化するであろう。本発明の固形材料を押し出すことも可能なことは言うまでもない。
【００３６】
さらに、粒子またはタブレットは、例えば、（ラピッドプロトタイピングした）スカフォールド、コーティング、パッチ、複合材料、ゲルまたはプラスター中に含有させることができる。粒子またはタブレットは、また、スプレーしたり、埋め込んだり、あるいは吸収させたりすることもできる。マイクロ粒子やナノ粒子などの粒子は、一般に、平均径が約１０ｎｍ〜１０００マイクロメートルの範囲の球形粒子として受け入れられている。好ましい平均径は意図する用途に依存する。例えば、注射薬物送達システム、特に、血管内薬物送達システムで粒子を使用する場合、平均直径は１０μｍ以下、特に１〜１０μｍが望ましいであろう。平均直径が８００ｎｍ未満、特に５００ｎｍ以下の粒子は、細胞内使用の目的に有用であると考えられる。他の用途では、より大きい寸法、例えば１〜１００μｍまたは１０〜１００μｍの範囲の直径が望ましいであろう。特に、本明細書で用いられる粒子直径は、標準物質としてＵＨＭＷ−ＰＥ（０．０２〜０．０４μｍ）を使用するＬＳＴ  ２３０  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）により測定される直径である。粒子径分布はフラウンホーファー回折データから推定され、体積（％）で示される。粒子があまりに微細な場合、あるいはそれらの光学特性により光散乱で解析できない場合、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）または透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）を使用することができる。
【００３７】
本発明はさらに、本発明のオリゴ−またはポリ−ε−カプロラクトン二元ブロック共重合体、または薬物送達製剤を含むコーティングおよび埋め込み機器に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ＰＣＬ１６００−ＴＥＧＭＭＥ中のフルオレセインの平均放出量（ｎ＝３）
【図２】ＰＣＬ１６００−ＴＥＧＭＭＥ中のディスパースレッドの平均放出量（ｎ＝３）
【図３】ＰＣＬ１６００−ＴＥＧＭＭＥからの生理活性剤の放出量
【図４】ＰＣＬ−１６００−ＴＥＧＭＭＥのインビトロ侵食
【図５】ＰＣＬ１３００−ＴＥＧＭＭＥの定常剪断速度スイープ
【図６】ＰＣＬ１３００−ＴＥＧＭＭＥの温度スイープにおける動粘度、結晶化および溶融
【図７】ＰＣＬ−ＴＥＧ／Ｃ１２−ＬＤＩブレンド物のインビトロ侵食試験
【００３９】
次に、以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４０】
［方法］
−  融点は、材料を精秤し、アルミニウム製のパンに入れることにより測定した。Ｍｅｔｔｌｅｒ  ８２２ｅ熱流束示差走査熱量計を使用し、以下の方法により熱挙動を評価した。
１０℃／ｍｉｎで−２０℃から８５℃へ、定温３分間  （加熱１）
１０℃／ｍｉｎで８５℃から−２０℃へ、定温３分間  （冷却）
１０℃／ｍｉｎで−２０℃から８５℃へ、定温３分間  （加熱２）
−  粘度は、溶融試料について、Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ５０１−１レオメーターにより、ＤｏｕｂｌｅＧＡＰジオメトリー（直径２６．６６、同心度７μｍのＤＧ２６，７）を使用して測定した。
【００４１】
［実施例１：ＰＣＬの合成―トリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＴＥＧＭＭＥ）により開始されるＰＣＬ−１６００−ＴＥＧＭＭＥの合成］
１０．８１ｇのトリエチレングリコールモノメチルエーテルを９０．０４ｇのε−カプロラクトンと共に２５０ｍｌ丸底フラスコに入れた。３２９ｍｇ。フラスコを不活性雰囲気下に置き、１５０℃に加熱し、均一な混合物が生成するまで撹拌した。この時点で、新たに調製したＳｎ（ＩＩ）オクトエート触媒のヘキサン溶液１ｍＬを加えた（Ｃ（ｃａｔａｌｙｓｔ）＝３３ｇ／Ｌ）。撹拌および加熱をさらに１６時間継続して行い、反応を進行させた。完結後、反応混合物を室温にまで冷却した。材料は、追加の精製を行う必要はなく、そのまま使用した。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ用試料をＣＤＣｌ３中で調製したが、顕著な不純物は検出されなかった。
Ｍｗ（ＮＭＲ）＝１５９０ｇ／ｍｏｌ
融点：５１．２℃（１５９０ｇ／ｍｏｌ）
【００４３】
［実施例２：ＰＣＬ−１６００−ＴＥＧＭＭＥからのフルオレセインおよびディスパースレッドの放出］
実施例１で合成したＰＣＬ１６００−ＴＥＧＭＭＥの溶融物にＵＶ−ＶＩＳ吸収染料を混合し、その後、冷却し固化させて、試験品を調製した。染料としてフルオレセインまたはディスパースレッドを使用し、全質量に対して０．５〜３０重量％の範囲で材料と混合した。
【００４４】
得られた重さ約１２ｍｇのタブレットを、１ミリリットルのリン酸緩衝食塩水（フルオレセイン含有材料用）および０．４％のドデシル硫酸ナトリウムを含むリン酸緩衝食塩水（ディスパースレッド含有材料用）中に入れた。所与の時刻に、緩衝溶液を除去し、ＵＶ分光法により染料含有量を測定した。タブレットは、次の交換時刻まで新鮮な緩衝溶液中に置いた。
【００４５】
得られた放出曲線を図１および２に示す。
【００４６】
［実施例３：ＰＣＬ−１６００−ＴＥＧＭＭＥからの生理活性剤の放出］
ＰＣＬ−１６００−ＴＥＧＭＭＥの溶融物に生理活性薬剤を混合し、その後、混合物を型内で冷却し固化させて、タブレットを調製した。ＰＣＬ−１６００−ＴＥＧＭＭＥの質量に対する治療薬の割合は１０重量％とした。得られた重さ約１２ｍｇのタブレットを５ミリリットルのリン酸緩衝食塩水中に入れ、３７℃、１００ｒｐｍで振盪した。特定の時刻に緩衝液を完全に交換する。ＨＰＬＣバイアル中で、容積９００μｌの緩衝液を６００μｌのアセトニトリルと混合し、ＨＰＬＣで分析して薬剤濃度を測定する。
【００４７】
得られた放出曲線を図３に示す。
【００４８】
［実施例４：インビトロでのＰＣＬ−１６００−ＴＥＧＭＭＥの侵食］
流量７．５ｍｌ／ｍｉｎ、３７℃のＰＢＳ連続流れシステム中で、ＰＣＬ−１６００−ＴＥＧＭＭＥタブレットの重量損失を観察した。すなわち、１０個のタブレットをガラスフィルター（直径１０ｍｍ、孔隙率１）内に入れ、底部から穏やかな流れを当てた。容積１リットルのＰＢＳを１週間再循環させた後、試料をガラスフィルターから取り出し、ＤＩ水中で３回洗浄し、真空下、３０℃で４０時間乾燥させた。重量を記録し、侵食試験のために試料を再び流れシステムに移した。得られたグラフを図４に示す。
【００４９】
［実施例５：ＰＣＬ１３００−ＴＥＧＭＭＥの定常剪断速度スイープおよび温度スイープ］
ＤｏｕｂｌｅＧＡＰジオメトリー（直径２６．６６、同心度７μｍのＤＧ２６，７）を使用するＰｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ５０１−１レオメーターにより、溶融試料を使用してＰＣＬ１３００−ＴＥＧＭＭＥの粘度を測定した。次の測定を実施した：
６５℃における定常速度スイープ（０．１〜１００００ｓ−１）。
次の、６５から３０へ、そして３０から６５℃に戻す温度スイープ（歪み０．１％、周波数１０ｒａｄ／ｓの振動下、冷却／加熱速度１℃ｍｉｎ−１）。
結果を図５および図６に示す。
【００５０】
［実施例６：ＰＣＬ−ＴＥＧ／Ｃ１２−ＬＤＩブレンド物の調製］
０．９ｇのＰＣＬ−ＴＥＧと２．１ｇのＣ１２−ＬＤＩを秤量して１個のサンプルバイアル中に入れ、物質が溶融するまで８０℃に加熱した。溶融物をボルテックスで１分間混合し、型に注いで固化させた。
【００５１】
[実施例７]
２．１ｇのＰＣＬ−ＴＥＧと０．９ｇのＣ１２−ＬＤＩを秤量して１個のサンプルバイアル中に入れ、物質が溶融するまで８０℃に加熱した。溶融物をボルテックスミキサーで１分間混合し、型に注いで固化させた。
【００５２】
［実施例８：ＰＣＬ−ＴＥＧ／Ｃ１２−ＬＤＩブレンド物のインビトロ侵食試験］
Ｃ１２−ＬＤＩおよびＰＣＬ−ＴＥＧの純物質と、それらの純物質の３０／７０（重量％／重量％）および７０／３０（重量％／重量％）の比のブレンド物について、インビトロ流れ侵食を測定した。Ｃ１２−ＬＤＩ純物質は、ＰＣＬ−ＴＥＧに比べ、非常にゆっくりと侵食される。ＰＣＬ−ＴＥＧは７０日後に２８重量％損失し、一方、Ｃ１２−ＬＤＩは同時間後の損失は僅か３重量％であった。２つの物質のブレンド物では、両純物質の中間で、ＰＣＬ−ＴＥＧの含有率に応じた侵食を示す。
結果を図７に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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