(57)【要約】本発明は、ＣＸ−ＣＲ４アンタゴニスト及び所望により化学療法剤との組合せを使用する、乳癌に罹った患者を治療するための方法及び組成物に関する。【選択図】図１
2012516354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳癌の治療のための医薬の製造におけるＣＸＣＲ４アンタゴニストの使用であって、前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式：
Ｚ−リンカー−Ｚ’    （１）
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグを含んでなり、
式中、Ｚは、その２−８個が窒素原子である９−３２個の環のメンバーを含有する環式ポリアミンであり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離され、そしてここにおいて、前記複素環は、窒素以外の更なる異種原子を所望により含有することができ、及び／又は更なる環系に縮合していることができ；
Ｚ’は、上記Ｚによって定義されるとおりの形態に具体化することができるか、又は別の方法として以下の式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
のものであることができ、
式中、それぞれのＲは、独立にＨ、或いは直鎖、分枝鎖又は環式アルキル（１−６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、そしてＸは、複素芳香族環を含む芳香族環であるか、或いはメルカプタンであり、
或いはＺ’は、以下の式：
−Ａｒ（Ｙ）ｊ
のものであることができ、
式中、Ａｒは、芳香族又は複素芳香族環部分であり、そしてそれぞれのＹは、独立に非干渉性置換基であり、そしてｊは、０−３であり；そして
“リンカー”は、単結合、アルキレン（１−６Ｃ）であるか、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含有された酸素原子を含んでなることができ、或いはケト基又は窒素若しくは硫黄原子を含有することができる、前記使用。
【請求項２】
Ｚ及びＺ’が、両方とも環式ポリアミンである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｚ及びＺ’が、同一である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｚが、１０−２４個のメンバーを含有し、そして４個の窒素原子を含有する環式ポリアミンである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｚ及びＺ’が、両方とも１，４，８，１１−テトラアゾシクロテトラデカンである、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記リンカーが、二つのメチレン部分で囲まれた芳香族環を含んでなる、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記リンカーが、１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記式（１）の化合物が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記式（１）の化合物が、酸付加塩の形態である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記酸付加塩が、塩酸塩である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
Ｚ’が、以下の式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
のものであり、
式中、それぞれのＲ、Ｎ及びＸは、請求項１において定義したとおりである、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記リンカーが、二つのメチレン部分によって囲まれた芳香族環を含んでなる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記リンカーが、１，４−フェニレン−ビス−メチレンである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
それぞれのＲがＨであり、ｎが２であり、そしてＸが置換された又は非置換のピリジルである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
Ｚ’が、２−アミノメチル−ピリジンである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
前記式（１）の化合物が、Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジンである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記式（１）の化合物が：
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
メチレン（又はポリメチレン）ジ１−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラクロロ−１，３−フェニレンイス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５−メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
又は医薬的に受容可能なこれらの塩；
から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬が、更にドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン及びこれらの組合せからなる群から選択される化学療法剤を含んでなる、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記化学療法剤が、ドキソルビシンを含んでなる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記化学療法剤が、シクロホスファミドを含んでなる、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記化学療法剤が、更に５−フルオロウラシルを含んでなる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記化学療法剤が、更にドキソルビシンを含んでなる、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記化学療法剤が、更にエピルビシンを含んでなる、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記化学療法剤が、更にメトトレキセートを含んでなる、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
前記化学療法剤が、更にドキソルビシンを含んでなる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
前記化学療法剤が、更にドセタキセルを含んでなる、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記化学療法剤が、更にエピルビシンを含んでなる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２８】
前記化学療法剤が、更にドセタキセルを含んでなる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２９】
前記化学療法剤が、更にゲムシタビン及びパクリタキセルを含んでなる、請求項１８に記載の使用。
【請求項３０】
前記式（１）の化合物が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン及びＮ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジンから選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項３１】
前記乳癌が、小葉癌、乳管癌、炎症性乳癌、髄様癌、粘液性（コロイド腺）癌、パジェット病、管状癌、葉状腫瘍、化生性癌、肉腫、微小乳頭癌、腺様嚢胞癌、発症時乳癌、再発乳癌及び難治性乳癌からなる群から選択される、請求項１から３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）との組合せで投与される、請求項１から３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】
乳癌を治療するための単位剤形の医薬組成物であって、医薬的に有効な量のＣＸＣＲ４アンタゴニスト及び医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる、前記薬組成物。
【請求項３４】
前記ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、以下の式：
Ｚ−リンカー−Ｚ’    （１）
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはこれらのプロドラッグを含んでなり、
式中、Ｚは、その２−８個が窒素原子である９−３２個の環のメンバーを含有する環式ポリアミンであり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離され、そしてここにおいて、前記複素環は、窒素以外の更なる異種原子を所望により含有することができ、及び／又は更なる環系に縮合していることができ；
Ｚ’は、上記Ｚによって定義されるとおりの形態に具体化することができるか、又は別の方法として以下の式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
のものであることができ、
式中、それぞれのＲは、独立にＨ、或いは直鎖、分枝鎖又は環式アルキル（１−６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、そしてＸは、複素芳香族環を含む芳香族環であるか、或いはメルカプタンであり、
或いはＺ’は、以下の式：
−Ａｒ（Ｙ）ｊ
のものであることができ、
式中、Ａｒは、芳香族又は複素芳香族環部分であり、そしてそれぞれのＹは、独立に非干渉性置換基であり、そしてｊは、０−３であり；そして
“リンカー”は、単結合、アルキレン（１−６Ｃ）であるか、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含有された酸素原子を含んでなることができ、或いはケト基又は窒素若しくは硫黄原子を含有することができる、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記式（１）の化合物が：
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
メチレン（又はポリメチレン）ジ１−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラクロロ−１，３−フェニレンイス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５−メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
又は医薬的に受容可能なこれらの塩；
から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記式（１）の化合物が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン及びＮ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジンから選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
更に化学療法剤を含んでなる、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記化学療法剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記式（１）の化合物が、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンである、請求項３３から３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌を治療する分野にある。特に、本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト及び所望により化学療法剤の組合せを使用する乳癌に罹った患者を治療するための方法並びに組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
早期の検出及び治療法の改良により、近年その死亡率は着実に減少しているが、乳癌は、癌による死亡の５番目の主要な原因のままであり、２００７年に全世界で５４８，０００人の死亡を数えている（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ．２９７，Ｊｕｌｙ  ２００８を参照されたい）。乳癌を治療するための普通の方法は、放射線療法、及び／又は通常、化学療法、ホルモン療法及び／又は生物学的療法（例えば、単クローン性抗体）を含む全身性療法と組合せた外科手術である。
【０００３】
化学療法の利益は、癌の大きさ、関係するリンパ節の数、エストロゲン及びプロゲステロン受容体の存在、並びに癌細胞によって産生されるＨＥＲ２／ｎｅｕチロシンキナーゼ受容体の量を含む多数の因子に依存する。初期の乳癌における組合せ中に使用することを推奨されている最も普通の化学療法剤は、シクロホスファミド、メトトレキセート、フルオロウラシル、ドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、及びドセタキセルである。使用される薬物の組合せによるが、化学療法は、通常、３ないし６ヶ月投与される。これら及び他の化学療法剤も、更に進行性及び転移性乳癌を治療するために使用することができる。
【０００４】
この慣例的な化学療法計画の主要な欠点の一つは、悪性細胞及び／又はその前駆体を完全に除去する化学療法の能力の低下によると信じられる。本発明は、化学療法をＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与と組合せることによってこの問題に取り組む。
【０００５】
本発明の方法において有用な化合物は、サイトカインのストローマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）とのその相互作用を防止するＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニストであり、これは、今やＣＸＣＬ１２と命名されている。多くのこのような薬剤及びこのような薬剤の使用は、当技術において既知である。一つの注目すべき薬剤は、モゾビル（登録商標）（プレリキサホル）の活性成分である１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（更にそのコード名、ＡＭＤ３１００によっても知られる）であり、これは、末梢血のための造血幹細胞を、非ホジキンスリンパ腫（ＮＨＬ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）を持つ患者における収集及びその後の自家移植のために動員するために、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）との組合せで使用するためにＦＤＡによって認可されている。このＣＸＣＲ４アンタゴニスト及び他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，０２１，４０９号；６，００１，８２６号；５，５８３，１３１号；５，６９８，５４６号；５，８１７，８０７号；６，５０６，７７０号；６，７５６，３９１号；７，１６０，８７２号；６，８７２，７１４号；７，４１４，０６５号；６，６６７，３２０号及び７，０２２，７１７号；米国特許出願公開２００７／００４３０１２及び２００７／００６０５９１；並びにＰＣＴ出願公開ＷＯ９２／０１６４９４；ＷＯ９３／０１２０９６；ＷＯ９５／０１８８０８；ＷＯ００／００２８７０及びＷＯ０１／０４４２２９中に開示され、これらの全ては、本明細書中に参考文献として援用される。
【０００６】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４及びその天然のリガンドＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２は、血管新生、宿主の免疫反応、ホーミング及び腫瘍の転移において多面的な役割を演じる。２００１年のような早い時期に、ＣＸＣＲ４が、悪性の乳癌細胞中に高度に発現するが、しかし正常な乳房細胞では発現せず、そしてリガンドＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２が、乳癌細胞が優先的に転移する骨髄、肺及びリンパ節中で高度に発現することが示された（Ｍｕｌｌｅｒ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：５０−５６）。Ｉｎ  ｖｉｖｏのＣＲＣＸ４及びＳＤＦ−１／ＣＸＣＬ１２のＣＸＣＲ４に対する特異的単クローン性抗体との相互作用を中和することが、乳癌細胞の領域性リンパ節及び肺への転移を有効に阻害ことが更に証明された（上掲）。Ｔａｍｕｒａ等は、ＣＸＣＲ４のペプチド性アンタゴニストが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのヒト乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）のＳＤＦ−１α誘導の遊走を有効に阻害し、そしてそれらの化合物の皮下注射による徐放投与が、ＳＣＩＤマウスの乳癌細胞の肺への転移を減少することを示した（Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（２００３）５５０：７９−８３）。
【０００７】
多くの遺伝子発現の研究は、ＣＸＣＲ４の発現及び局在化のパターン並びにリンパ節への転移の程度（Ｋａｔｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００３）５：Ｒ１４４−Ｒ１５０；Ｃａｂｉｏｇｌｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）１１：５６８６−５６９３；Ｋａｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ（２００５）１４：３６０−３６７；Ｂｌｏｔ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ（２００８）１４：２６８−２７４；Ｗｏｏ，Ｓ．Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．（２００８）１５：２８１−２８５）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ−仲介の転移（Ｌｉ，Ｙ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２００４）６：４５９−４６９）、腫瘍の程度（Ｓａｌｖｕｃｃｉ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．（２００６）９７：２７５−８３）、再発の可能性（Ｈｏｌｍ，Ｎ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．（２００７）１４１：５３−５９）及び不良な臨床の結果（Ｃａｂｉｏｇｌｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００７）１８：１０２１−１０２９；Ｃｈｕ，Ｑ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｓ．２００８．０９．０２０，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １６，２００８にオンラインで刊行）間に有意な相関を示した。ＣＸＣＲ４の発現が、乳癌細胞中の主要抑制因子ｐ５３によって負に調節され（Ｍｅｈｔａ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６：３３２９−３３３７）、そしてＨＥＲ２／ｎｅｕ（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．上掲を参照）及び一酸化窒素（Ｙａｓｕｏｋａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ（２００８）８：３４０）によって正に調節されていることも更に見出された。
【０００８】
同様に、ＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２の発現のレベルが、正常な上皮細胞と比較してヒトの乳癌上皮癌細胞において有意に高く（Ｌｅｅ，Ｂ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）２：３２７−３３８）、そしてＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２の発現レベルが、リンパ節の関与及び乳癌患者の長期の生存に有意な相関を示すことが確認された（Ｋａｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）７：Ｒ４０２−Ｒ４１０）。興味あることに、ＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２が、ＣＸＣＲ４及びＨＥＲ２／ｎｅｕの両方を発現する乳癌細胞系のＭＤＡ−ＭＢ−３６１及びＳＫＢＲ３中のＨＥＲ２／ｎｅｕを、Ｓｒｃキナーゼ活性化を含む新規な経路によってトランス活性化することが見いだされた（Ｃａｂｉｏｇｌｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）６５：６４９３−６４９７）。
【０００９】
多くの異なった研究は、乳癌細胞中のＣＲＣＸ４機能の阻害が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞遊走の減少及びｉｎ  ｖｉｖｏの癌の浸潤の低下に導くことを示している。例えば、ＲＮＡの干渉（ｓｉＲＮＡ）による転移性乳癌細胞中の内因性ＣＸＣＲ４遺伝子の発現の誘導性ノックダウンが、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏのＳＤＦ−１αに対する浸潤を防止し（Ｃｈｅｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００３）６３：４８０１−４８０４）、そしてマウスの腫瘍モデルにおける乳癌の成長及び転移を阻害する（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）６４：８６０４−８６１２；Ｌａｐｔｅｖａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．（２００５）１２：８４−８９；Ｌｉａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）６５：９６７−９７１；Ｌｉａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００７）３６３：５４２−５４６）ことが証明されている。更に、ＴＮ１４００３及びＣＴＣＥ−９９０８のような選択的ペプチド模倣ＣＸＣＲ４受容体アンタゴニストの投与は、転移を減少し、そして乳癌のマウスモデルにおける一次腫瘍の成長を減少することを示している（Ｔａｍａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．ｓｕｐｒａ；Ｌｉａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）６４：４３０２−４３０８；Ｈｕａｎｇ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｓ．２００８．０６．０４４，Ａｕｇｕｓｔ  １１，２００８にオンラインで刊行を参照されたい）。
【００１０】
ＡＭＤ３１００は、ＣＸＣＲ４に対して特異的な環式ポリアミンケモカイン受容体アンタゴニストである（Ｈａｔｓｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（２００２）５２７：２５５−２６２；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．（２００３）２：５８１−５８７を参照されたい）。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況において、ＡＭＤ３１００は、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１乳癌細胞中のＨＥＲ２／ｎｅｕのＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２誘導のトランス活性化を阻害することが示された（Ｃａｂｉｏｇｌｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）６５：６４９３−６４９７を参照されたい）。Ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＡＭＤ３１００は、実験的な肺の転移を持つマウスの全体的な生存を改良するように見受けられなかったが、肺のマウス４Ｔ１細胞の成長の開始を有意に遅延した（上掲Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい）。
【００１１】
本出願人等は、以前にＡＭＤ３１００のようなある種のＣＸＣＲ４アンタゴニストが、白血球の数を増加する効果を有することを見出し、そしてＰＣＴ出願公開ＷＯ００／０４５８１４中で開示している。本出願人等は、更にこれらのアンタゴニストが、骨髄から血液循環系への前駆細胞及び／又は幹細胞を動員する効果を有することを見出し、そしてＰＣＴ出願公開ＷＯ０３／０１１２７７中で開示している。ＣＸＣＲ４アンタゴニストのある種の使用は、米国特許出願公開２００７／００４３０１２号及び２００７／００６０５９１号；並びにＰＣＴ出願公開ＷＯ０８／０１９３７１中に開示され、これらの全ては、本明細書中に参考文献として援用される。本出願人と同一出願人による米国特許出願公開２００７／００４３０１２号は、骨髄の微小環境からそして循環血液中への、そして化学療法による治療の前、又はその最中、或いはその後の、前白血病細胞及び白血病細胞の放出及び／又は急速な動員による標準的な化学療法剤の効果を増強するための、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの使用を開示している。米国特許出願公開２００７／００４３０１２号は、乳癌治療の状況における化学療法剤の効果を増強するためのＣＸＣＲ４アンタゴニストの使用を具体的に記述せず、そして本発明中で開示される免疫治療剤について具体的に記述していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，０２１，４０９号；
【特許文献２】米国特許第６，００１，８２６号；
【特許文献３】米国特許第５，５８３，１３１号；
【特許文献４】米国特許第５，６９８，５４６号；
【特許文献５】米国特許第５，８１７，８０７号；
【特許文献６】米国特許第６，５０６，７７０号；
【特許文献７】米国特許第６，７５６，３９１号；
【特許文献８】米国特許第７，１６０，８７２号；
【特許文献９】米国特許第６，８７２，７１４号；
【特許文献１０】米国特許第７，４１４，０６５号；
【特許文献１１】米国特許第６，６６７，３２０号；
【特許文献１２】米国特許第７，０２２，７１７号；
【特許文献１３】米国特許出願公開２００７／００４３０１２；
【特許文献１４】米国特許出願公開２００７／００６０５９１；
【特許文献１５】ＰＣＴ出願公開ＷＯ９２／０１６４９４；
【特許文献１６】ＰＣＴ出願公開ＷＯ９３／０１２０９６；
【特許文献１７】ＰＣＴ出願公開ＷＯ９５／０１８８０８；
【特許文献１８】ＰＣＴ出願公開ＷＯ００／００２８７０；
【特許文献１９】ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／０４４２２９
【特許文献２０】ＰＣＴ出願公開ＷＯ０３／０１１２７７
【特許文献２１】米国特許出願公開２００７／００４３０１２号
【特許文献２２】米国特許出願公開２００７／００６０５９１号；
【特許文献２３】ＰＣＴ出願公開ＷＯ０８／０１９３７１
【特許文献２４】米国特許出願公開２００７／００４３０１２号
【特許文献２５】米国特許出願公開２００７／００４３０１２号。
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ．２９７，Ｊｕｌｙ  ２００８；
【非特許文献２】Ｍｕｌｌｅｒ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４１０：５０−５６
【非特許文献３】Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（２００３）５５０：７９−８３
【非特許文献４】Ｋａｔｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００３）５：Ｒ１４４−Ｒ１５０；
【非特許文献５】Ｃａｂｉｏｇｌｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）１１：５６８６−５６９３；
【非特許文献６】Ｋａｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ（２００５）１４：３６０−３６７；
【非特許文献７】Ｂｌｏｔ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ（２００８）１４：２６８−２７４；
【非特許文献８】Ｗｏｏ，Ｓ．Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．（２００８）１５：２８１−２８５），
【非特許文献９】Ｌｉ，Ｙ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ（２００４）６：４５９−４６９；
【非特許文献１０】Ｓａｌｖｕｃｃｉ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．（２００６）９７：２７５−８３）；Ｈｏｌｍ，Ｎ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．（２００７）１４１：５３−５９；
【非特許文献１１】Ｃａｂｉｏｇｌｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００７）１８：１０２１−１０２９；
【非特許文献１２】Ｃｈｕ，Ｑ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｓ．２００８．０９．０２０，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １６，２００８；
【非特許文献１３】Ｍｅｈｔａ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６：３３２９−３３３７；
【非特許文献１４】Ｙａｓｕｏｋａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ（２００８）８：３４０；
【非特許文献１５】Ｌｅｅ，Ｂ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）２：３２７−３３８；
【非特許文献１６】Ｋａｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）７：Ｒ４０２−Ｒ４１０；
【非特許文献１７】Ｃａｂｉｏｇｌｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）６５：６４９３−６４９７；
【非特許文献１８】Ｃｈｅｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００３）６３：４８０１−４８０４；
【非特許文献１９】Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）６４：８６０４−８６１２；
【非特許文献２０】Ｌａｐｔｅｖａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．（２００５）１２：８４−８９；
【非特許文献２１】Ｌｉａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）６５：９６７−９７１；
【非特許文献２２】Ｌｉａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００７）３６３：５４２−５４６；Ｌｉａｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）６４：４３０２−４３０８；
【非特許文献２３】Ｈｕａｎｇ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｓ．２００８．０６．０４４，Ａｕｇｕｓｔ  １１，２００８；
【非特許文献２４】Ｈａｔｓｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．（２００２）５２７：２５５−２６２；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．（２００３）２：５８１−５８７；
【非特許文献２５】Ｃａｂｉｏｇｌｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）６５：６４９３−６４９７。
【発明の概要】
【００１４】
現時点で、乳癌の別の又は改良された治療法に対する要求がある。本発明は、ＣＸＣＲ４受容体のアンタゴニストの単独の、又は化学療法剤と組合せた使用によってこのような要求に対処し、そして驚くべきことに本明細書中に与えられるデータによって証明されるように、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの化学療法剤との組合せが、潜在的に臨床的有意性があることがが見いだされている。更に、本出願人等は、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与が、低投与量のＣＸＣＲ４アンタゴニストが、大きい潜在的な治療的利益を伴う限り、これらの発見に関係していることを驚くべきことに見出している。
【００１５】
上記の文書の引用は、前記のもののいずれもが適切な従来の技術であるとしての承認であることを意図するものではない。これらの文書の内容に関する日付又は表明に関する全ての記述は、本出願人等にとって入手可能な情報に基づき、そしてこれらの文書の日付又は内容の正確さに関する何らかの承認をも構成せず、そしてこれらの文書中に記載されたいずれもの理論又は仮説によって束縛されることを意図していない。更に、本出願中で言及される全ての文書は、その全てが参考文献として本明細書中に援用される。
【００１６】
発明の開示
一つの側面において、本発明は、乳癌に罹った患者を治療するための方法に関し、これは、治療的に有効な量の以下に定義されるとおりのＣＸＣＲ４アンタゴニストを、化学療法剤と組合せて投与することを含んでなる。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、化学療法計画が行われる前に、その最中に、及び／又はその後に投与される。
【００１７】
ある態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式：
Ｚ−リンカー−Ｚ’      （１）
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを含んでなり、
式中、Ｚは、その２−８個が窒素原子である９−３２個の環のメンバーを含有する環式ポリアミンであり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離され、そしてここにおいて、前記複素環は、窒素以外の更なる異種原子を所望により含有することができ、及び／又は更なる環系に縮合していることができ；
Ｚ’は、上記Ｚによって定義されるとおりの形態に具体化することができるか、又は別の方法として以下の式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
のものであることができ、
式中、それぞれのＲは、独立にＨ、或いは直鎖、分枝鎖又は環式アルキル（１−６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、そしてＸは、複素芳香族環を含む芳香族環であるか、或いはメルカプタンであり、
或いはＺ’は、以下の式：
−Ａｒ（Ｙ）ｊ
のものであることができ、
式中、Ａｒは、芳香族又は複素芳香族環部分であり、そしてそれぞれのＹは、独立に非干渉性置換基であり、そしてｊは、０−３であり；そして
“リンカー”は、単結合、アルキレン（１−６Ｃ）であるか、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含有された酸素原子を含んでなることができ、或いはケト基又は窒素若しくは硫黄原子を含有することができる。
【００１８】
ある態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式：
Ｚ−リンカー−Ｚ’      （１）
の化合物或いは医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを含んでなり、
式中、Ｚは、その２−８個が窒素原子である９−３２個の環のメンバーを含有する環式ポリアミンであり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離され、そしてここにおいて、前記複素環は、所望により窒素以外の更なる異種原子を含有することができ、及び／又は更なる環系に縮合していることができ；
Ｚ’は、上記Ｚによって定義されるとおりの形態に具体化することができるか、又は別の方法として以下の式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
のものであることができ、
式中、それぞれのＲは、独立にＨ、或いは直鎖、分枝鎖又は環式アルキル（１−６Ｃ）であり、ｎは、１又は２であり、そしてＸは、芳香族複素環を含む芳香族環であるか、或いはメルカプタンであり；そして
“リンカー”は、単結合、アルキレン（１−６Ｃ）であるか、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含有された酸素原子を含んでなることができ、或いはケト基又は窒素若しくは硫黄原子を含有することができる。
【００１９】
もう一つの側面において、本発明は、乳癌に罹った患者を治療するための方法に関し、これは、治療的に有効な量のＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与することを含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、本発明の方法において使用するための単位剤形中のＣＸＣＲ４アンタゴニストを含んでなる医薬的又は獣医学的組成物に関する。ある態様において、この組成物は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、化学療法剤、及び適した医薬的に又は獣医学的に受容可能な賦形剤を含んでなる。ある態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、式（１）の化合物を含んでなる。ある他の態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、本明細書中で開示されるものである。
【００２０】
本発明において有用である低分子ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、全て本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第５，０２１，４０９号；６，００１，８２６号；５，５８３，１３１号；５，６９８，５４６号；５，８１７，８０７号；６，５０６，７７０号；６，７５６，３９１号；７，１６０，８７２号；６，８７２，７１４号；７，４１４，０６５号；６，６６７，３２０号及び７，０２２，７１７号；米国特許出願公開２００７／００４３０１２号及び２００７／００６０５９１；並びにＰＣＴ出願公開ＷＯ ９２／０１６４９４；ＷＯ ９３／０１２０９６；ＷＯ ９５／０１８８０８；ＷＯ ００／００２８７０及びＷＯ ０１／０４４２２９中に開示されている。
【００２１】
他の態様において、ペプチド基材アンタゴニストを使用することができる。これらは、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／８５１９６；ＷＯ００／０９１５２及びＷＯ９９／４７１５８中に記載されている。そのリガンドと相互作用するＣＸＣＲ４のアンタゴニストとしての抗体の使用は、ＷＯ９９／５０４６１中に開示されている。他のペプチド基材化合物は、Ｔ２２（Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８９−１３９３）；Ｔ１３４（Ａｒａｋａｋｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：１７１９−１７２３；Ｔ１４０（Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９９８）２５３：８７７−８８２）並びにその類似体ＴＣ１４０１２及びＴＮ１４００３（Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００１）１１：１８９７−１９０２；Ｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．（２００４）３：２９−３７；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００５）１０６：１８２４−１８３０）；ＡＬＸ４０−４Ｃ（Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３９５−１４００；Ｄｏｎｚｅｌｌａ，Ｇ．Ａ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９８）４：７２−７７；Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒ．（２００１）１７：４７５−４８６）；ＲＣＰ１６８（Ｚｅｎｇ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．（２００６）５：３１１３−３１２１）；ＣＴＣＥ−００２１（Ｐｅｌｕｓ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００５）３３：２９５−３０７）；ＣＴＣＥ−０２１４（Ｚｈｏｎｇ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００４）３２：４７０−４７５）；ＣＴＣＥ−９９０８（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（２００５）Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５６）；ＫＲＨ−１１２０（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．（２０００）２：４５３−４６０）；ＫＲＨ−１６３６（Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００３）１００：４１８５−４１９０）；ＫＲＨ−２７３１（Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １１ｔｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（２００４）Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５４１）等を含む。これらの物質の調製のための方法に関して、これらは、例えばＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１１８９−１１９１中に、いずれもの慣用的な改変と共に見出すことができる。これらの刊行物の全ては、本明細書中にその全てが参考文献として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞及びヒト間葉系幹（ＭＳＣ）細胞を注射された重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスにおける、ＡＭＤ３４６５のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を例示する。ＡＭＤ３４６５は、５ｍｇ／ｋｇにおいて腫瘍成長の速度を有意に減少したが、しかし１０ｍｇ／ｋｇ体重では減少しなかった。
【図２】図２Ａ及び２Ｂは、それぞれストローマＭＳＣ細胞の存在及び非存在においてＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を注射されたＳＣＩＤマウスにおけるＡＭＤ３４６５のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を比較する。図２Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＭＳＣ細胞を注射されたマウスにおいて、ＡＭＤ３４６５が、５ｍｇ／ｋｇにおいて腫瘍成長の速度を有意に減少したが、しかし１０ｍｇ／ｋｇでは減少しなかったことを示す。図２Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のみを注射されたマウスにおいて、ＡＭＤ３４６５が、いずれの濃度においても統計的に有意な効果を有しなかったことを示す。
【図３Ａ】図３Ａ及び３Ｂは、確立されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍におけるＡＭＤ３４６５のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を例示する。図３Ａは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を注射されたマウスにおいて、ＡＭＤ３４６５が、２．５ｍｇ／ｋｇにおいて腫瘍成長の速度を有意に減少したが、しかし５又は１０ｍｇ／ｋｇでは減少しなかったことを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を注射されたマウスにおいて、ＡＭＤ３４６５が、２．５ｍｇ／ｋｇで平均生存数を増加したが、しかし５又は１０ｍｇ／ｋｇでは増加しなかったことを示す。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、確立された４Ｔ１腫瘍におけるＡＭＤ３１００のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を例示する。図４Ａは、４Ｔ１細胞を注射されたマウスにおいて、ＡＭＤ３１００が、１．２５ｍｇ／ｋｇにおいて腫瘍の成長を有意に減少したが、しかし２．５ｍｇ／ｋｇでは減少しなかったことを示す。図４Ｂは、４Ｔ１細胞を注射されたマウスにおいて、ＡＭＤ３１００が、更に１．２５ｍｇ／ｋｇで平均生存数を増加したが、しかし２．５ｍｇ／ｋｇでは増加しなかったことを示す。
【図５】図５は、ドキソルビシンと組合せたＡＭＤ３１００のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を例示する。２．５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００及び２ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの組合せは、活性な腫瘍の成長の開始を遅延し、そして最終的に２ｍｇ／ｋｇの単独のドキソルビシンと比較してより小さい腫瘍体積をもたらした。
【図６】図６Ａ及び６Ｂは、ドキソルビシンと組合せたＡＭＤ３１００のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性のもう一つの例示を示す。図６Ａは、２．５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００及び１ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの組合せが、活性な腫瘍成長の開始を有意に遅延し、成長速度を減少し、そして最終的に１ｍｇ／ｋｇの単独のドキソルビシンと比較してより小さい腫瘍体積をもたらすことを示す。図６Ｂは、２．５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００及び１ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの組合せが、更に単独のドキソルビシンと比較して平均生存数を有意に増加することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
他に定義しない限り、本明細書中で使用される技術、注記の全ての用語及び他の科学的用語又は専門用語は、本発明が属する技術の当業者によって普通に理解される意味を有することを意図している。幾つかの場合、明確さ及び／又は容易な参照のために、普通に理解される意味を持つ用語が本明細書中で定義され、そしてこのような定義が本明細書中に含まれることは、必ずしも、当技術において一般的に理解されるものに対する実質的な差を表すものと解釈されるべきではない。本明細書中に記載され又は言及される多くの技術及び方法は、当業者によって十分に理解され、そして慣用的な技術を使用して普通に使用される。適当な場合、商業的に入手可能なキット及び試薬の使用を含む方法は、他に注記しない限り、一般的に製造業者の定義したプロトコル及び／又はパラメーターによって行った。
【００２４】
本明細書中に与えられる一般的方法の考察は、例示的な目的のみのためであることを意図している。他の代わりの方法及び態様は、本開示の検討により、当業者にとって明白となるものである。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、“一つ”又は“一つの”は、“少なくとも一つの”又は“一つ又はそれより多い”を意味する。
接続詞“又は”によって連結された品目の群は、その群内で相互の排他性を要すると読まれるべきではなく、むしろ他に明確に記述されない限り、“及び／又は”と読まれるべきである。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語“治療”又は“治療すること”は、症状、疾患又は疾病の症候が、寛解され又は他の方法で有利に変更されるいずれもの方法を指す。乳癌を治療する状況において、乳癌は、発病、再発又は難治性であることができる。更に、治療は、時期に関わらない腫瘍の大きさの減少、並びに転移の予防を含む。症状、疾患又は疾病の完全な根絶は必要としない。特定の疾患の症候の寛解は、本発明の治療組成物の投与、又は対応する方法及び組合せ療法に起因する又はそれに伴う、永久的又は一時的を問わない症候のいずれもの減少を指す。治療は、更に本明細書中に開示される方法による組成物の医薬的使用も包含する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語“患者”は、特異的な種又は試料の種類に制約されない。例えば、用語“患者”は、患者を、そしてしばしばヒトの患者を指すことができる。然しながら、この用語は、ヒトに制約されるものではなく、そして従って各種の哺乳動物種を包含する。
【００２８】
用語“罹った”は、これが疾病又は疾患に関連する場合、指定された疾病又は疾患を有する又はそれによって直接影響された患者を指す。
本明細書中で使用する場合、用語“乳癌”は、このような癌が発病、再発又は難治性であるかに関わらない乳房中の細胞から発生する悪性腫瘍を指す。乳癌は、通常、母乳を製造する腺である小葉の細胞（小葉癌）、又は母乳を小葉から乳頭へ排出する通路である導管（乳管癌）中で始まる。まれに、乳癌は、乳房の脂肪及び線維性結合組織を含む間質組織で始まることができる。乳癌のまれな種類は、炎症性乳癌、髄様癌、粘液性（コロイド腺）癌、パジェット病、管状癌、葉状（ｐｈｙｌｌｏｉｄｅｓ）腫瘍、化生性癌、肉腫、微小乳頭癌、及び腺様嚢胞癌を含む。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、用語“非浸潤性（ｉｎ  ｓｉｔｕ）乳癌”は、癌細胞がその起源の部位に留まり、そして導管又は小葉周りの乳房組織を攻撃しない種類の乳癌を指す。最も普通の種類の非浸潤性乳癌は、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）及び非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）である。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、用語“浸潤性乳癌”は、癌細胞がその起源の部位から分離し、そして周りの組織を浸潤する乳癌の種類を指す。浸潤性乳癌に関して、最も普通の種類の浸潤性乳癌は、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）及び浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）である。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語“転移性乳癌”は、身体の他の器官に伝播した種類の乳癌を指す。用語“リンパ節転移陽性”は、癌細胞がリンパ節で検出できない種類の乳癌を指す。用語“リンパ節転移陰性”は、癌細胞がリンパ節で検出可能でない種類の乳癌を指す。乳癌は、更にＨＥＲ２／ｎｅｕチロシンキナーゼ受容体の発現レベルに基づいて、“ＨＥＲ２陽性”又は“ＨＥＲ２陰性”のいずれかとして分類される。
【００３２】
乳癌は、腫瘍の大きさ及び局在性に基づいて病期分類される。“第Ｉ期及びＩＩ期乳癌”は、比較的小さい（第Ｉ期に対して大きさ２ｃｍより小さく、そして第ＩＩ期に対して５ｃｍより小さい）、局在化したリンパ節転移陰性の腫瘍を指す。“第ＩＩＩ期乳癌”は、大きさが５ｃｍより大きい局所的に進行した浸潤性のリンパ節転移陽性の腫瘍を指す。“第ＩＶ期乳癌”は、脳、骨、皮膚、又は他の器官を含む乳房の外部の領域に転移してしまった腫瘍を指す。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語“投与”又は“投与すること”は、患者に本発明の組成物を提供するいずれもの適した方法を指す。本発明が、いずれかの特定な投与の様式に制約されることは意図していない。ある態様において、本発明の化合物及び医薬組成物は、非経口経路によって、例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、大槽内又は皮下注射又は注入によって投与される。医薬組成物は、それぞれの投与の経路のために適当な適した投与量単位製剤に処方することができる。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語、化合物の“有効な量”又は“治療的に有効な量”は、殆どの患者又は個体に所望の治療的又は予防的効果を得るために、非毒性の、しかし十分な量の化合物を指す。乳癌の治療の状況において、非毒性の量は、必ずしも毒性薬剤が使用されないことを意味せず、むしろ患者又は個体に所望の治療的又は予防的効果を提供するために許容される、そして十分な量の投与を意味する。薬理学的に活性な化合物の有効な量は、投与の経路、並びに薬物又は薬理学的に活性な薬剤が投与される個体の年齢、体重及び性別によって変化することができる。本開示の利益を与えられた当業者は、異なった投与の経路に対して本明細書中で更に開示される単位投与量の範囲内の投与後の化合物の、代謝、生体利用率、及び血漿レベルに影響する他の因子を考慮することによって、適当な有効な量を容易に決定することができる。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、用語“化学療法”は、一般的に癌を治療するための薬物の使用を指す。本明細書中で使用する場合、用語“化学療法剤”は、一般的に癌の治療において投与される化合物又は医薬組成物を指す。本明細書中で使用する場合、用語“化学療法”は、ネオアジュバント及びアジュバント化学療法の両方を包含する。用語“ネオアジュバント化学療法”は、外科手術の前に行われる化学療法を指す。ネオアジュバント化学療法の目的は、腫瘍の大きさを十分に減少して、その外科手術による除去を容易にするか、又は小規模な外科手術を可能にすることである。用語“アジュバント化学療法”は、外科手術後に行われる化学療法を指す。アジュバント化学療法の目的は、再発の危険性を減少し、そして患者の治癒速度を増加することである。
【００３６】
化学療法剤は、典型的には細胞内のその活性の様式、例えば、これが細胞周期に影響するか否か、そしてのどの段階で影響するかによって分類される。別の方法として、薬剤は、直接ＤＮＡに架橋するか、ＤＮＡにインターカレートするか、又は核酸合成に影響することによって染色体及び有糸分裂異常を誘導するかの能力に基づいて特徴づけられる。殆どの化学療法剤は、一つ又はそれより多い次の分類：アルキルスルホン酸、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、生物学的反応調節剤、副腎皮質ステロイドホルモン、エピポドフィロトキシン、アチルアミン、葉酸類似体、ホルモン剤及びアンタゴニスト、メチルメラミン、有糸分裂阻害剤、天然の産物、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、プリン類似体、ピリミジン類似体、タキソイド、トリアジン、ビンカアルカロイド、及びこれらの類似体又は誘導体変種に該当する。
【００３７】
化学療法剤は、制約されるものではないが：５−フルオロウラシル、アクチノマイシンＤ、アドレノコルチコイド、副腎皮質性抑止剤、アムサクリン、アミノグルテチミド、アントラセンジオン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、カプロン酸、クロラムブシル、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エストロゲン受容体結合剤、エチニルエストラジオール、エトポシド（ＶＰ１６）、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、Ｌ−アスパラギン酸、リュープロリド、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メチルヒドラジン誘導体、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ナベルビン、ニトロソ尿素、パクリタキセル、ペントスタチン、ピコプラチン、白金配位錯体、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、置換された尿素、タモキシフェン、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、テモゾロミド（ｔｅｍａｚｏｌｏｍｉｄｅ）、トランス−白金（ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、トレチノイン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、又はこれらの類似体或いは誘導体を含む。
【００３８】
先に記述したように、一つの側面において、本発明は、血液系悪性腫瘍に罹った患者を治療するための治療的に有効な量のＣＸＣＲ４アンタゴニストの化学療法剤と組合せた使用に関する。
【００３９】
典型的な化学療法の方法は、最終的にアポトーシスによってその効果を誘発するために、アポトーシス制御のレベルにおける変更は、それによって薬物耐性を起こすことができる有効な機構を提供する。化学療法のような細胞侵襲から起こるシグナルの伝播を制御するある種のタンパク質（例えば、ｐ５３、Ｂｃｌ−２ファミリー、ＩＡＰファミリー、等）の発現レベルを、アポトーシスに対して保護するために、癌細胞が調節する場合、薬物耐性を併合することができる。いずれかの特定の理論又は機構に束縛されることを望むものではないが、ある態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、そのアポトーシス制御を破壊することによって、乳癌細胞を化学感受性にする、即ち、化学療法剤に対する細胞の感受性を増加ことができると信じられる。
【００４０】
ある態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式：
Ｚ−リンカー−Ｚ’      （１）
の化合物を含んでなり、
式中、Ｚは、その２−８個が窒素原子である９−３２個の環のメンバーを含有する環式ポリアミンであり、前記窒素原子は、少なくとも２個の炭素原子によって互いに分離され、そしてここにおいて、前記複素環は、所望により窒素以外の更なる異種原子を含有することができ、及び／又は更なる環系に縮合していることができ；
Ｚ’は、上記Ｚによって定義されるとおりの形態に具体化することができるか、又は別の方法として以下の式：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ２）ｎ−Ｘ
のものであることができ、
式中、それぞれのＲは、独立にＨ、或いは直鎖、分枝鎖又は環式アルキル（１−６Ｃ）であり、
ｎは、１又は２であり、そして
Ｘは、芳香族複素環を含む芳香族環であるか、或いはメルカプタンであるか；
或いはＺ’は、以下の式：
−Ａｒ（Ｙ）ｊ
のものであることができ、
式中、Ａｒは、芳香族又は芳香族複素環部分であり、そしてそれぞれのＹは、独立に非干渉性置換基であり、そしてｊは、０−３であり；そして
“リンカー”は、単結合、アルキレン（１−６Ｃ）であるか、又はアリール、縮合アリール、アルキレン鎖に含有された酸素原子を含んでなることができ、或いはケト基又は窒素若しくは硫黄原子を含有することができる。
【００４１】
式（１）の化合物の具体的な形態は、以下で考察される。
式（１）の化合物において、Ｚ及びＺ’のある態様は、３−５個の窒素原子を含む９−２４個のＣを有する環式ポリアミン部分、例えば、１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；１，４，７−トリアザシクロテトラデカン；１，５，９−トリアザシクロドデカン；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン；等であり、更なる芳香族、又は芳香族複素環に縮合した及び／又は環に組込まれた窒素以外の異種原子を含有するような環式ポリアミンを含む。環式ポリアミンが、縮合した更なる環系及び／又は一つ又はそれより多い更なる異種原子を含有するＺ及びＺ’の態様は、例えば、３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ（１３．３．１）ヘプタデカ−１（１７）、１３，１５−トリエン；４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７）、１３，１５−トリエン；４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７）、１３，１５−トリエン；及び４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７）、１３，１５−トリエンを含む。これらの及びその他の関連する態様は、本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第５，６９８，５４６号及びＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／４４２２９中に記載されている。
【００４２】
リンカー部分の態様は、リンカーが単結合であるもの、又はリンカーが、二つのアルキレン、好ましくはメチレン部分によって囲まれた芳香族部分を含むものを含む。連結基は、１，３−フェニレン、２，６−ピリジン、３，５−ピリジン、２，５−チオフェン、４，４’−（２，２’−ビピリミジン）；２，９−（１，１０−フェナントロリン）等のメチレンで囲まれた形態を含む。特に好ましいリンカーは、１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）である。
【００４３】
ある態様において、化合物は、Ｚ及びＺ’が両方とも環式ポリアミンである式（１）のものを含む。ある他の態様において、Ｚ及びＺ’は同一である。更なる態様において、Ｚは、１０−２４個のメンバーを含有し、そして４個の窒素原子を含有する環式ポリアミンである。幾つかの具体的態様において、Ｚ及びＺ’は、両方とも１，４，８，１１−テトラアゾシクロテトラデカンである。式（１）の化合物のある態様は、米国特許第５，０２１，４０９号及び６，００１，８２６号中に記載された態様である２，２’−ビサイクラム及び６，６’−ビサイクラムを、そして特に米国特許第５，５８３，１３１号中に記載され、そして本明細書中で時にＡＭＤ３１００と呼ばれる１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンを含む。
【００４４】
Ｚ’が、Ｚで定義したような環式ポリアミン以外である場合、ある態様は、本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第５，８１７，８０７号；６，５０６，７７０号；６，７５６，３９１号；７，１６０，８７２号；６，８７２，７１４号；７，４１４，０６５号；６，６６７，３２０号及び７，０２２，７１７号中に記載されている。ある他の態様において、Ｚは、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンであり、リンカーは、１，３−又は１，４−フェニレン−ビス（アルキレン）、特に１，４−フェニレン−ビス（メチレン）であり、そしてＺ’は、Ｘがピリジンである−ＮＲ（ＣＲ２）ｎ−Ｘであり、そして特にここにおいて、Ｚ’は、ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジンである。更なる態様において、化合物は、本明細書中で時にＡＭＤ３４６５と呼ばれる、Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノアルキルピリジンである。
【００４５】
ある態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、制約されるものではないが、直鎖ペプチド、環式ペプチド、天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸、及びペプチド模倣化合物を含む。このような化合物の例は、Ｔ２２（Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８９−１３９３）；Ｔ１３４（Ａｒａｋａｋｉ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：１７１９−１７２３；Ｔ１４０（Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９９８）２５３：８７７−８８２）並びにその類似体ＴＣ１４０１２及びＴＮ１４００３（Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００１）１１：１８９７−１９０２；Ｍｏｒｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．（２００４）３：２９−３７；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ（２００５）１０６：１８２４−１８３０）；ＡＬＸ４０−４Ｃ（Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３９５−１４００；Ｄｏｎｚｅｌｌａ，Ｇ．Ａ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９８）４：７２−７７；Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒ．（２００１）１７：４７５−４８６）；ＲＣＰ１６８（Ｚｅｎｇ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．（２００６）５：３１１３−３１２１）；ＣＴＣＥ−００２１（Ｐｅｌｕｓ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００５）３３：２９５−３０７）；ＣＴＣＥ−０２１４及びＣＴＣＥ−９９０８（Ｚｈｏｎｇ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（２００４）３２：４７０−４７５；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（２００５）Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２５６；ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／７６６１５及びＷＯ０１／８５１９６；米国特許出願公開２００７／０１６０５７４及び関連する出願）；ＫＲＨ−１１２０（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．（２０００）２：４５３−４６０）；ＫＲＨ−１６３６（Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００３）１００：４１８５−４１９０）；ＫＲＨ−２７３１／ＣＳ−３９５５（Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １１ｔｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ（２００４）Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５４１；ＰＣＴ出願公開ＷＯ０６／０９５５４２及びＷＯ０２／０９４２６１）；及びＰＣＴ出願公開ＷＯ９９／４７１５８；ＷＯ９９／５０４６１；ＷＯ００／０９１５２；ＷＯ０１／９４４２０；及びＷＯ０３／０９０５１２中に記載されているＣＸＣＲ４アンタゴニストを含む。
【００４６】
ある他の態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、米国特許第７，４２３，００７号及び米国特許出願公開２００４／０１７１５５２中に記載されているＣＸＣＲ４アンタゴニストを含むＢＫＴ１４０；ＡＶＲ１１８；米国特許第７，３９９，７７６号及び米国特許出願公開２００６／０１６０８６０及び２００８／００５８３８２中に記載されているＣＸＣＲ４アンタゴニストを含むＴＧ−００５４；ＭＳＸ−１２２；或いはＰＣＴ出願公開ＷＯ２００８／１０４０９０中に記載されているＣＸＣＲ４アンタゴニストを含むＰＯＬ−６３２６／ＰＯＬ−２４３８／ＰＯＬ−３０２６である。ある態様において、アンタゴニストは、単クローン性抗体、又はその免疫反応性な断片のような抗体であることができる。全ての前述の文書の内容は、全ての目的のための参考文献として本明細書中に援用される。
【００４７】
本明細書中に開示したＣＸＣＲ４アンタゴニストのあるものを合成するための方法は、上記の米国特許及び出願、並びに米国特許第６，４８９，４７２号、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０２６７２１、並びに本明細書中に記述されるある種の他の文書中に記載され、これらは、参考文献として本明細書中に援用される。更なる適したＣＸＣＲ４アンタゴニストは、付属書Ａ中に記載されている。
【００４８】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態、即ち、患者への投与後に本発明の化合物を放出する保護された形態で調製することができる。典型的には、保護基は、血流のような体液中で加水分解され、こうして活性化合物を放出するか、或いはｉｎ  ｖｉｖｏで酸化又は還元されて、活性化合物を放出する。プロドラッグの考察は、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）中に見出される。
【００４９】
アミンである本発明において有用な化合物は、その酸付加塩又はその金属錯体の形態で投与又は調製することができる。適した酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、リン酸等を含む生体適合性である無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸、酪酸等のような有機酸、並びにシュウ酸、グルタル酸、アジピン酸等のような一つより多いカルボキシル基を含有する酸の塩を含む。典型的には、生理学的ｐＨにおいて、本発明の化合物は、酸付加塩の形態であるものである。
【００５０】
カルボン酸又は他の形態で酸性である本発明において有用な化合物は、生理学的に適合性である無機又は有機塩基から形成される塩の形態で投与又は調製することができる。従って、これらの化合物は、適宜に、そのナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウム塩の形態で調製することができるか、或いはカフェイン又はエチルアミンのような有機塩基との塩であることができる。これらの化合物は、更に金属錯体の形態であることもできる。
【００５１】
精製された形態として調製された場合、化合物は、更に水和物又は他の溶媒和物として結晶化することもできる。本発明において使用されるキラル中心を含有するこれらの形態の化合物は、光学的に純粋であることができるか、或いはラセミ混合物又は変化する光学的純度の混合物を含む立体異性体の混合物を含有することができる。
【００５２】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、当技術において公知の普通に理解される製剤技術を使用して動物の患者への投与のために処方することができる。投与の特定の様式及び本発明において有用な化合物のために適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ，ＭＤ中に見出すことができる。
【００５３】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、静脈注射、皮下又は腹腔内注射、等のような注射によって投与することができる。更なる非経口投与の経路は、筋肉内及び関節内注射を含む。静脈内又は非経口投与のために、化合物は、必要に応じて賦形剤と共に適した液体の形態に処方される。組成物は、リポソーム又は他の適した担体を含有することができる。静脈内注射のために、溶液は、ハンクス液のような標準的な調製液を使用して等張にされる。
【００５４】
注射の他に、他の投与の経路も更に使用することができる。化合物は、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、又は経口投与のために適した他の形態に処方することができる。適した賦形剤を使用することによって、これらの化合物は、更に座薬又は鼻腔内噴霧剤を使用して粘膜を経由して投与することもできる。経皮投与も更に適した浸透剤を使用し、そして放出の速度を制御することによって行うこともできる。
【００５５】
選択される製剤及び投与の経路は、個々の患者、患者の治療される症状の特質、そして一般的に、担当医の判断によって適合されるものである。
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、静脈内又は経皮投与のような、一回のボーラス投与、時間をかけた一回投与、或いは多数回投与として投与することができる。ＣＸＣＲ４アンタゴニストのために適した投与量の範囲は、これらの考慮によって変化するが、しかし一般的に、化合物は、約０．１μｇ／ｋｇ−１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与され；好ましくは範囲は、約１μｇ／ｋｇ−５００μｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ体重までである。従って、典型的な７０ｋｇの体重のヒトの患者において、投与量の範囲は、約７μｇないし約７００ｍｇ、好ましくは約７０μｇないし約７０ｍｇである。投与量は、化合物が経口又は経皮投与される場合、例えば静脈内投与と比較して高い。
【００５６】
広い範囲の化学療法剤の使用は、本発明によって熟慮されている。本発明において有用な化学療法剤の分類は、制約されるものではないが、マスタードガス誘導体のようなアルキル化剤、エチレンイミン、アルキルスルホン酸、ヒドラジン及びトリアジン、ニトロソ尿素、金属塩、ポドフィロトキシン、タキサン、ビンカアルカロイド及びカンプトテシン類似体のような植物アルカロイド、クロモマイシン、アントラサイクリン及び種々の抗生物質のような抗腫瘍性抗生物質、葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、プリンアンタゴニスト及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤のような代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤のようなトポイソメラーゼ阻害剤、並びにリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、アドレノコルチコイド阻害剤、微小管阻害剤及びレチノイドのような種々の抗癌剤を含む。
【００５７】
本発明において有用な化学療法剤の更に具体的な例は、制約されるものではないが：アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）（エピルビシン）、イダマイシン（登録商標）（イダルビシン）、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）（ダウノルビシン）、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）（ミトキサントロン）、ＢＢＲ２７７８（ピクサントロン）、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ミトマイシン）、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、コスメゲン（登録商標）（ダクチノマイシン）、ＭＩＴＩＩＲＡＣＩＮ（登録商標）（プリカマイシン）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、シトキサン（登録商標）（シクロホスファミド）、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）（メクロレタミン）、リューケラン（登録商標）（クロランブシル）、アルケラン（登録商標）（メルファラン）、ＩＦＥＸ（登録商標）（イホスファミド）、ＭＥＸＡＴＥ（登録商標）（メトトレキセート）、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）（５−フルオロウラシル、５−ＦＵ）、ゼローダ（登録商標）（カペシタビン）、ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）、ＦＵＤＲ（フロキシウリジン）、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）（シタラビン、Ａｒａ−Ｃ）、ＣＬＯＬＡＲ（登録商標）（クロファラビン）、ピュリネソール（登録商標）（６−メルカプトプリン、６−ＭＰ）、チオグアニンタブロイド（登録商標）（６−チオグアニン、６−ＴＧ）、ＡＺＡＳＡＮ（登録商標）（アザチオプリン）、アラノン（登録商標）（ネララビン）、ロイスタチン（登録商標）（クラドリビン）、フルダラ（登録商標）（フルダラビン）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ハイドレア（登録商標）（ヒドロキシ尿素）、ＬＹＳＯＤＲＥＮ（登録商標）（ミトタン）、ブズルフェクス（登録商標）（ブスルファン）、ヘキサレン（登録商標）（アルトレタミン）、ＴＨＩＯＰＬＥＸ（登録商標）（チオテパ）、マチュレーン（登録商標）（プロカルバジン）、ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標）（ダカルバジン）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、シーヌ（登録商標）（ロムスチン）、ＢＩＣＮＵ（登録商標）（カルムスチン）、ＥＭＣＹＴ（登録商標）（エストラムスチン）、ザノサール（登録商標）（ストレプトゾシン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ベサノイド（登録商標）（トレチノイン、ＡＴＲＡ）、アキュテイン（登録商標）（イソトレチノイン）、ＡＭＮＯＩＤ（登録商標）（タミバロテン）、ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）、オンコビン（登録商標）（ビンクリスチン）、ベルバン（登録商標）（ビンブラスチン）、ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）（ビンデシン）、イグゼンプラ（登録商標）（イクサベピロン）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）（シスプラチン）、パラプラチン（登録商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン、エロキサチン（登録商標）（オキサリプラチン）、ハイカムチン（登録商標）（トポテカン）、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン）、ＡＭＳＩＤＩＮＥ（登録商標）（アムサクリン）、ベプシド（登録商標）（エトポシド）、ＶＵＭＯＮ（登録商標）（テニポシド）、ノバルデックス（登録商標）（タモキシフェン）、デカドロン（登録商標）（デキサメタゾン）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、タルセバ（登録商標）（エルロチニブ）、タイケルブ（登録商標）（ラパチニブ）、ザーネストラ（登録商標）（ティピファニブ）、ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）（ロナファーニブ）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）、フラボピリドール（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール）、アリミデックス（登録商標）（アナストロゾール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン）、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、サーティカン（登録商標）（エベロリムス）、及び他の多くを含む。
【００５８】
先に記述したように、ＡＭＤ３１００及びＡＭＤ３４６５は、ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体の代表的アンタゴニストである（Ｇｅｒｌａｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：１４１５３−１４１６０；Ｈａｔｓｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００５）７０：７５２−６１）。従って、ある態様において、ＡＭＤ３１００及びＡＭＤ３４６５は、乳癌に罹った患者を治療するために、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、ビノレルビン又はゲムシタビンのような一つ又はそれより多い化学療法剤（類）と併せて使用することができる。
【００５９】
広い範囲の化学療法プロトコルを使用することができ、多くのこのようなプロトコルは、同時又は直列投与される薬物の組合せを含む。乳癌のために普通に使用される化学療法計画の幾つかは、制約されるものではないが、３週間毎に一回投与される４ないし６サイクルのドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ）；３週間毎に一回投与される４ないし６サイクルのエピルビシン及びシクロホスファミド（ＥＣ）；３週間毎に一回投与される４ないし６サイクルのドセタキセル及びシクロホスファミド（ＴＣ）；３週間毎に一回投与される６サイクルのシクロホスファミド、エピルビシン及び５−フルオロウラシル（ＣＥＦ）；３週間毎に一回投与される６サイクルのシクロホスファミド、ドキソルビシン及び５−フルオロウラシル（ＣＡＦ）；４週間毎に一回投与される６サイクルのシクロホスファミド、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（ＣＭＦ）；３週間毎に一回投与される６サイクルのドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＴＡＣ）；並びに３週間毎に一回投与される４ないし６サイクルのゲムシタビン及びパクリタキセル（ＧＴ）を含む。幾つかの事例において、多剤投与計画は、更なる効果のために組合される。例えば、ＡＣ投与計画は、３週間毎に一回の４サイクルのパクリタキセル又はドセタキセルの投与によって、或いは１２回の週毎の少い投与量のパクリタキセル又はドセタキセルの投与によって引き継がれることができる。同様にＣＥＦ投与計画は、３週間毎に一回の３サイクルのドセタキセルの投与によって引き継がれることができる。別の方法として、ＣＭＦ投与計画は、３週間毎に一回投与される４サイクルのドキソルビシンによって先行することができる。
【００６０】
ある態様において、化学療法に加えて、ＨＥＲ２／ｎｅｕチロシンキナーゼ受容体を標的とするヒト化単クローン性抗体であるハーセプチン（登録商標）（トラスツマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）を、腫瘍のＨＥＲ２／ｎｅｕの状態及び再発の危険度にもよるが、投与計画に含めることができる。トラスツマブは、約１年或いは疾病の進行まで週毎に又は３週間毎に一回投与することができる。ある他の態様において、ヒト血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）を標的とするヒト化単クローン性抗体であるアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）を、更にＨＥＲ２陰性腫瘍のための治療計画に含めることができる。ベバシズマブは、約１年間又は疾病の進行まで２週間毎に投与することができる。
【００６１】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、同時又は直列プロトコル中の各種の時点で投与することができる。ある態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、化学療法剤の最初の投与の数時間前に投与することができ、これは数日にわたって繰り返される。ある他の態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、化学療法剤の投与の前、その最中、又はその後、毎日投与することができる。このようなプロトコル中で、前述の薬剤の各種の組合せを使用することができ、そしてＣＸＣＲ４投与の時期選択及び頻度は、通常の技術の日常的最適化に依存する。投与量レベル及び投与の様式は、相互依存的である。例えば皮下投与される場合、投与量レベルは、５０μｇ／ｋｇ−１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２００μｇ／ｋｇ−５００μｇ／ｋｇの範囲である。
【００６２】
ある態様において、本発明の方法は、更に他の動員剤、免疫調節剤、或いは他の栄養的に又は治療的に利益のある薬剤の投与を含んでなることができる。更なる因子（類）を、ＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与と、同一組成物中で、異なった組成物中で、しかし同時に、又は直列プロトコルで投与することができる。更なる因子中で含めることができるものは、ニューポジェン（登録商標）（フィルグラスチム）、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）／ノイトロジン（登録商標）（レノグラスチム）及びＳＴＥＭＧＥＮ（登録商標）（アンセスチム）のような組換えＧ−ＣＳＦ、ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標）（ペグフィルグラスチム）のような組換えＧ−ＣＳＦの共有結合性抱合体、ＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）（サルグラモスチム）及びＬＥＵＣＯＭＡＸ（登録商標）（モルグラモスチン）のような顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、ＲＥＶＩＭＩＤＴＭ（ＣＣ−５０１３）、ＡＣＴＩＭＩＤＴＭ（ＣＣ−４０４７）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子及びトロンボポエチンである。ある態様において、本発明で開示される方法は、更に一つ又はそれより多い抗生物質、ビタミン、ハーブ抽出物、抗炎症剤、栄養剤、解熱剤、鎮痛剤、シクロホスファミド等の投与を含んでなる。
【００６３】
本発明の方法に好ましく反応するものである患者は、一般的にヒトの患者を含む医学及び獣医学的患者を含む。他の患者間で本発明の方法が有用であるものは、実験用マウス、ウサギ、又はラットのような標準的な研究用齧歯類動物の他に、ネコ、イヌ、大型動物、ニワトリのような鳥類、等である。一般的にいずれもの乳癌に罹った患者は、本発明の方法からの利益を得るものである。
【００６４】
もう一つの側面において、本発明は、乳癌に罹った患者を治療するための方法に関し、これは、治療的に有効な量のＣＸＣＲ４アンタゴニストを投与することを含んでなる。適したＣＸＣＲ４アンタゴニストは、本明細書中で開示されるいずれものものを含む。好ましいＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＡＭＤ３１００及びＡＭＤ３４６５を含む。
【００６５】
更なる側面において、本発明は、本発明の方法において使用するための単位剤形のＣＸＣＲ４アンタゴニストを含んでなる医薬的又は獣医学的組成物に関する。組成物は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、化学療法剤、及び適した医薬的又は獣医学的に受容可能な賦形剤と共に含んでなる。
【００６６】
更なる側面において、本発明は、本発明の方法において使用するための、単位剤形のＣＸＣＲ４アンタゴニストを含んでなる医薬的又は獣医学的組成物に関する。組成物は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、及び適した医薬的又は獣医学的に受容可能な賦形剤と共に含んでなる。好ましいＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＡＭＤ３１００及びＡＭＤ３４６５を含む。
【００６７】
投与の特定の様式及び本発明において有用な化合物のために適する処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ，ＭＤ中に見出すことができる。
【００６８】
ある態様において、医薬的又は獣医学的組成物は、先に記載したとおりの式（１）のＣＸＣＲ４アンタゴニストを含んでなることができる。幾つかの具体的な態様において、医薬的又は獣医学的組成物は、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（ＡＭＤ３１００）及びＮ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−（１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−２−アミノエチル−２−ピリジン（ＡＭＤ３４６５）を含んでなることができる。
【００６９】
ある態様において、化学療法剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン又はこれらの組合せを含んでなることができる。
【００７０】
ある具体的な態様において、ＡＭＤ３１００又はＡＭＤ３４６５は、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン又はこれらの組合せと組合せて使用することができる。
【００７１】
ある態様において、化学療法剤は、ドキソルビシンを含んでなることができる。他の態様において、化学療法剤は、シクロホスファミドを含んでなることができる。更なる態様において、化学療法剤は、シクロホスファミドと５−フルオロウラシル（ＦＣ）、シクロホスファミドとドキソルビシン（ＡＣ）、シクロホスファミドとエピルビシン（ＥＣ）、シクロホスファミドとドセタキセル（ＴＣ）、ゲムシタビンとパクリタキセル（ＧＴ）、シクロホスファミドと５−フルオロウラシル及びドキソルビシン（ＣＡＦ）、シクロホスファミドと５−フルオロウラシル及びエピルビシン（ＣＥＦ）、シクロホスファミドと５−フルオロウラシル及びメトトレキセート（ＣＭＦ）、又はシクロホスファミドとドキソルビシン及びドセタキセル（ＴＡＣ）の組合せを含んでなることができる。
【００７２】
これまで本発明を一般的に説明してきたが、これは、例示として提供され、そして規定しない限り、本発明を制約することを意図していない以下の実施例を参照して更に容易に理解されるものである。
【実施例】
【００７３】
実施例１
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１＋ＭＳＣ乳癌モデルにおけるＡＭＤ３４６５の有効性
ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるＡＭＤ３４６５のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を、乳癌のＭＤＡ−ＭＢ−２３１マウスモデルで研究した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡから入手可能）は、十分に特徴づけされた転移性ヒト乳癌細胞系であり、これは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで浸潤性表現型を有し、そしてｉｎ  ｖｉｖｏで乳房脂肪パッド腫瘍を形成する。ＭＳＣ細胞は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に間質の支持を提供し、そしてＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２及びＲＡＮＴＥＳ経路を経由する腫瘍の成長及び転移を向上する。
【００７４】
４群の生後６ないし８週間の重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス（それぞれ７匹のマウス）に、１×１０６のヒト間葉性幹（ＭＳＣ）細胞と混合した１×１０６のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を皮下注射した。注射後４８時間に開始して、群３及び４に、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇ体重で６週間、週３回（月、水及び金曜日）でＡＭＤ３４６５を腹膜内注射で投与した。群２に、マウス当たり１００μｇで６週間、週３回（月、水及び金曜日）で抗ヒトＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２単クローン性抗体の腹腔内注射を行った。群１（対照）に、ＡＭＤ３４６５の代わりにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を投与した。
【００７５】
実験の設定を表１に簡単に要約する。腫瘍の大きさを、注射後１８日目に開始して概略４日毎に測定した。腫瘍体積が概略１０００ｍｍ３に達したとき、マウスを安楽死させた。平均腫瘍体積の時間経過は、実験群毎に図１にプロットされる。
【００７６】
【表１】
2012516354.tif 000003
【００７７】
図１に示すように、ＡＭＤ３４６５は、５ｍｇ／ｋｇにおいて、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＭＳＣ乳癌モデルにおける腫瘍成長の速度を有意に（ｐ＝０．０７）減少したが、１０ｍｇ／ｋｇでは減少しなかった。５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３４６５の阻害効果は、抗ヒトＳＤＦ−１α／ＣＸＣＬ１２単クローン性抗体のそれに匹敵した。
【００７８】
実施例２
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌モデルにおけるＡＭＤ３４６５の有効性に対するＭＳＣ細胞の影響
ＡＭＤ３４６５のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性に対するＭＳＣ細胞の影響を、実質的に実施例１に記載したような、乳癌のＭＤＡ−ＭＢ−２３１マウスモデルにおいて研究した。
【００７９】
６群の生後６ないし８週間のＳＣＩＤマウス（それぞれ６匹のマウス）に１×１０６のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を皮下注射した。群４−６に、更にＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞と混合した１×１０６のＭＳＣ細胞を注射した。注射の７日後に開始して、群２及び５に、ＡＭＤ３４６５を５ｍｇ／ｋｇ体重で研究の期間中、週３回（月、水及び金曜日）腹腔内注射で投与した。群３及び６に、ＡＭＤ３４６５を１０ｍｇ／ｋｇ体重で研究の期間中、週３回（月、水及び金曜日）腹腔内注射で投与した。群１及び４（対照）に、ＡＭＤ３４６５の代わりにＰＢＳを投与した。
【００８０】
実験の設定を表２に簡単に要約する。腫瘍の大きさを注射後１５日目に開始して、概略５日毎に測定した。腫瘍体積が概略１０００ｍｍ３に達したとき、マウスを安楽死させた。平均腫瘍体積の時間経過は、実験群毎に図２Ａ及び２Ｂにプロットされる。
【００８１】
【表２】
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【００８２】
図２Ａに示すように、ＡＭＤ３４６５は、５ｍｇ／ｋｇにおいて、ＭＳＣ細胞の存在中で、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌モデルにおける腫瘍成長の速度を有意に（ｐ＝０．０２４）減少したが、１０ｍｇ／ｋｇでは減少せず、これは実施例１の結果と一致した。対照的に、図２Ｂに示すように、ＡＭＤ３４６５は、ＭＳＣ細胞の非存在において腫瘍の成長の速度に対して統計的に有意な効果を有しなかった。この結果は、５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３４６５が、乳癌細胞及び間質細胞間の界面でその効果を発揮することを示唆するように見受けられる。
【００８３】
実施例３
ＭＳＣ細胞の非存在における確立されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍におけるＡＭＤ３４６５の有効性
ＡＭＤ３４６５のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を、実質、先に記載したような間質細胞の非存在における確立されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍において研究した。
【００８４】
４群の生後６ないし８週間のＳＣＩＤマウス（それぞれ８匹のマウス）に１×１０６のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を皮下注射した。投与の開始時（注射後約２１日目）に、腫瘍体積は概略１００ｍｍ３であった。注射後概略２１日目に開始して、群２−４に、ＡＭＤ３４６５を、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ体重で研究の期間中、週３回（月、水及び金曜日）腹腔内注射で投与した。群１（対照）に、ＡＭＤ３４６５の代わりにＰＢＳを注射した。
【００８５】
実験の設定を表３に簡単に要約する。腫瘍の大きさを注射後２１日目に開始して、概略５日毎に測定した。腫瘍体積が概略１０００ｍｍ３に達したとき、マウスを安楽死させた。平均腫瘍体積の時間経過は、実験群毎に図３Ａにプロットされる。それぞれの群の平均生存数は、図３Ｂに示すようにカプラン・マイヤー法によって推定した。
【００８６】
【表３】
2012516354.tif 000005
【００８７】
図３Ａに示すように、ＭＳＣ細胞の非存在において、ＡＭＤ３４６５は、２．５ｍｇ／ｋｇにおいて、確立されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍の腫瘍成長の速度を、有意に減少した（ｐ＝０．００７）が、しかし５又は１０ｍｇ／ｋｇ体重では減少せず、これは実施例２の結果と一致する。図３Ｂに示すように、ＭＳＣ細胞の非存在において、更にＡＭＤ３４６５は、２．５ｍｇ／ｋｇにおいて、平均生存数を増加したが、しかし５又は１０ｍｇ／ｋｇ体重では増加しなかった。然しながら、明白な傾向にもかかわらず、２．５ｍｇ／ｋｇにおいて統計的有意性は達成されなかった（ｐ＝０．２５）ことを記すことは価値がある。
【００８８】
実施例４
確立された同遺伝子４Ｔ１腫瘍におけるＡＭＤ３１００の有効性
ＡＭＤ３１００のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を、確立された４Ｔ１腫瘍において研究した。４Ｔ１細胞系（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡから入手可能）を、自然派生的に生じたＢＡＬＢ／ｃ乳房腫瘍から誘導し、そして転移性乳癌の同遺伝子マウスモデルとして共通に使用した。同所的に導入した場合、４Ｔ１系は一次部位で急速に成長し、そして３−６週間で肺、肝臓、骨及び脳に転移を形成する。静脈内又は動脈に導入した場合、転移は１−２週間後同じ器官に現れる。ヒト乳癌に影響された器官への急速な、そして効率のよい転移は、４Ｔ１モデルを、ヒトにおける乳癌の転移性進行の研究のための優れたマウスモデルとする。
【００８９】
３群の生後６ないし８週間のＳＣＩＤマウス（それぞれ６匹のマウス）に、２×１０５の４Ｔ１細胞を皮下注射した。投与の開始時（注射後約１４日目）に、腫瘍の体積は、概略１００ｍｍ３であった。注射後概略２１日目に開始して、群２及び３に、それぞれ１．２５及び２．５ｍｇ／ｋｇ体重のＡＭＤ３１００を２週間、週３回（月、水及び金曜日）皮下注射で投与した。群１（対照）に、ＡＭＤ３１００の代わりにＰＢＳを投与した。
【００９０】
実験の設定を、表４に簡単に要約する。腫瘍の大きさを、注射後１０日目から始めて、概略４日毎に測定した。マウスを腫瘍体積が概略１０００ｍｍ３に達したときに安楽死させた。この研究は、腫瘍の重症の潰瘍化のために早期に終了した。平均腫瘍体積の時間経過は、実験群毎に図４Ａにプロットされる。それぞれの群の平均生存数は、図４Ｂに示すようにカプラン・マイヤー法によって推定した。
【００９１】
【表４】
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【００９２】
図４Ａに示すように、ＡＭＤ３１００は、１．２５ｍｇ／ｋｇにおいて、確立された４Ｔ１腫瘍における腫瘍成長の速度を有意に減少したが、２．５ｍｇ／ｋｇ体重では減少しなかった。腫瘍成長の開始は、概略１週間遅延され、そして成長は、注射後２６日目迄に大幅に横這いになったように見受けられた。図４Ｂに示すように、ＡＭＤ３１００は、更に１．２５ｍｇ／ｋｇで、４Ｔ１同遺伝子乳癌モデルにおける平均生存数を増加したが、しかし２．５ｍｇ／ｋｇ体重では増加しなかった。然しながら、試験されたＡＭＤ３１００のいずれかの濃度においても統計的な有意性は達成されなかった（１．２５ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．１；２．５ｍｇ／ｋｇでｐ＝０．４）。
【００９３】
実施例５
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍におけるＡＭＤ３１００仲介の化学感受性化
ＣＸＣＲ４アンタゴニストのＡＭＤ３１００のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を、実質、上記実施例１−３に記載したようなＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌モデルにおける化学療法剤のドキソルビシンとの組合せにおいて研究した。
【００９４】
４群の生後６−８週間のＳＣＩＤマウス（それぞれ６匹のマウス）に、１×１０６のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を皮下注射した。投与の開始時（注射後約２８日目）に、腫瘍体積は概略１００ｍｍ３であった。注射後概略２８日後に開始して、群２−４に、２ｍｇ／ｋｇ体重で３週間、週一回（月曜日）ドキソルビシンを腹腔内注射で投与した。更に、群３及び４に、それぞれ１．２５及び２．５ｍｇ／ｋｇで３週間、週３回（月、水及び金曜日）ＡＭＤ３１００を皮下注射で与えた。群１（対照）に、ドキソルビシン及び／又はＡＭＤ３１００の代わりに、ＰＢＳを投与した。
【００９５】
実験の設定を、表５に簡単に要約する。腫瘍の大きさを注射後２１日目に開始して、概略６日毎に測定した。マウスを、腫瘍体積が１０００ｍｍ３に達したときに安楽死させた。平均腫瘍体積の時間経過は、図５に実験群毎にプロットされる。
【００９６】
【表５】
2012516354.tif 000007
【００９７】
図５に示すように、ＡＭＤ３１００は、２．５ｍｇ／ｋｇで、腫瘍の成長に対する２ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの効果を増強したが、しかし１．２５ｍｇ／ｋｇ体重では増強しなかった。ドキソルビシン及び２．５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００で処置されたマウスにおいて、腫瘍成長の開始は数週間遅延され、そして成長は注射後９２日迄に横這いになったように見受けられた。増強効果は、研究の６２日目において統計的に有意である（ｐ＝０．０１）ように見受けられるが、しかし全体の統計的有意性は達成されなかった（ｐ＝０．２５）。
【００９８】
実施例６
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍におけるＡＭＤ３１００仲介の化学感受性化−別の投与量
ＣＸＣＲ４アンタゴニストのＡＭＤ３１００のｉｎ  ｖｉｖｏの治療の有効性を、２倍の細胞を注射し、低い濃度のドキソルビシンを使用し、そして両方の薬物を最初の３週間の代わりに、研究の全期間中投与したことを除外して、実質、実施例５に先に記載したようなＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌モデルにおける化学療法剤のドキソルビシンとの組合せにおいて研究した。
【００９９】
３群の生後６ないし８週間のＳＣＩＤマウス（それぞれ６匹のマウス）に、２×１０６のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を皮下注射した。投与の開始時（注射後約１４日目）に、腫瘍体積は概略１００ｍｍ３であった。注射後１４日目に開始して、群２及び３に、１ｍｇ／ｋｇ体重のドキソルビシンを研究の期間中、週一回（月曜日）の腹腔内注射で投与した。更に、群３に、研究の期間中、週３回（月、水及び金曜日）皮下注射でＡＭＤ３１００を２．５ｍｇ／ｋｇ体重で投与した。群１（対照）に、ドキソルビシン及び／又はＡＭＤ３１００の代わりに、ＰＢＳを投与した。
【０１００】
実験の設定を表６に簡単に要約する。腫瘍の大きさは、注射後２１日目に開始して、概略３日毎に測定した。マウスを腫瘍体積が概略１０００ｍｍ３に達した時点で安楽死させた。平均腫瘍体積の時間経過は、図６Ａに実験群毎にプロットする。それぞれの群の平均生存数は、図６Ｂに示すように、カプラン・マイヤー法によって推定した。
【０１０１】
【表６】
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【０１０２】
図６Ａに示すように、ＡＭＤ３１００は、２．５ｍｇ／ｋｇ体重で、腫瘍成長に対する１ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの効果を有意に増強した。ドキソルビシン及びＡＭＤ３１００で処置されたマウスにおいて、腫瘍成長の開始は、約２週間遅延され、成長の速度は単独のドキソルビシンと比較して有意に（ｐ＝０．０４）減少し、そして注射後５０日目迄に横這いとなったように見受けられた。図６Ｂに示すように、２．５ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００及び１ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの組合せも、更に平均生存数を単独のドキソルビシンと比較して、有意に（ｐ＝０．０７）増加した。
【０１０３】
実施例１−６に記載したｉｎ  ｖｉｖｏの結果は、乳癌の治療における化学療法剤と組合せたＣＸＣＲ４アンタゴニストに対する潜在的な役割が存在することを強く示唆している。
【０１０４】
付属書Ａ
式１の代表的なＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式（１Ａ）：
Ｖ−ＣＲ２−Ａｒ１−ＣＲ２ＮＲ−（ＣＲ２）ｘ−Ａｒ２      （１Ａ）
の化合物を含み、
式中、Ｖは、２個又はそれより多い所望により置換されていてもよい炭素原子によって互いに間隔をあけられた２−４個の所望により置換されていてもよいアミンの窒素原子を含有する９−２４員の置換された複素環であり、そしてこの複素環は、縮合芳香族又は複素芳香族環を所望により含んでなることができ、そしてここにおいて、
（ａ）前記複素環は、少なくとも一つのＯ又はＳを含有し、前記Ｏ又はＳは、いずれもの隣接する異種原子から少なくとも２個の炭素原子によって間隔をあけられ、そしてここにおいて、前記Ｓは、所望により酸化されていてもよく、又は
（ｂ）前記環の少なくとも一つの炭素原子は、電子求引性置換基によって置換され、或いは
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方であり；
そしてここにおいて、それぞれのＲは、独立にＨ、或いは１−６Ｃを含有する直鎖、分枝鎖又は環式アルキルであり；
ｘは、０−４であり；
Ａｒ１は、非置換の又は置換された芳香族或いは複素芳香族部分であり；そして
Ａｒ２は、非置換の又は置換された芳香族或いは複素環基である。
【０１０５】
式１のもう一つの態様において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式：
Ｖ−ＣＨ２−Ａｒ１−ＣＨ２ＮＲ−ＣＨ２−Ａｒ２
を有し、
式中、Ｖは、式（１Ａ）において定義したとおりの複素環であり、そしてここにおいて：
（ａ）前記複素環は、ハロ又は＝Ｏで置換され；又は
（ｂ）前記複素環は、Ｏ又はＳを含有し；或いは
（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方であり；
そしてここにおいて、Ａｒ１は、非置換の１，３−又は１，４−フェニレンであり、Ｒは、Ｈ、メチル又はエチルであり、そしてＡｒ２は、非置換のフェニル又はピリジニルである。ｘの好ましい態様は、０−２及び１−２である。
【０１０６】
複素環Ｖは、複素環中に、３個のＮ及び少なくとも一つのフルオロ置換基によって置換された少なくとも一つの炭素原子を含有することができる。Ｒ部分は、独立に水素又はメチルであることができる。（ＣＲ２）ｘ基の数は、０−４、０−２、又は１−２であることができる。Ａｒ１部分は、１，３−又は１，４−フェニレンであることができる。Ａｒ２部分は、フェニル又はピリジルであることができる。複素環Ｖは、１２−１６員の複素環であることができ、或いはＯ又はＳを環のメンバーとして含有することができる。複素環Ｖは、更に酸化された硫黄を環のメンバーとして含有することもできる。一つの例において、複素環Ｖ中の少なくとも一つの炭素は、＝Ｏによって置換されている。
【０１０７】
式（１Ａ）の化合物及びこのような化合物を合成する方法は、本明細書中に参考文献として援用される、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０１／４４２２９並びに米国特許第６，６６７，３２０号及び７，０２２，７１７号中に記載されている。
【０１０８】
以下の式（１Ｂ）：
Ｖ−ＣＲ１Ｒ２−Ａｒ−ＣＲ３Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＲ６Ｒ７）ｘ−Ｒ８    （１Ｂ）
を有する化合物に関連して、
式中、Ｖは、所望により置換されていてもよい１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル、４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル、１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル、４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル、１，７−ジアザシクロテトラデカニル、又は４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル系であり；
Ｒ１ないしＲ７は、同一又は異なっていることができ、そして水素或いは直鎖、分枝鎖又は環式Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ８は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チオフェン−イル、チオフェニル、アミノベンジル、ピペリジニル、プリン、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、又はメルカプタンであり；
Ａｒは、一つ又は多数の位置でアルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル及び／又はカルボキシアミドで所望により置換されていてもよいフェニレン環であり；そして
ｘは、１又は２である。
【０１０９】
上記式（１Ｂ）において、Ｖ部分は、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、チオアルキル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、及び／又はリン酸基によって所望により置換されていることができる。
【０１１０】
式（１Ｂ）の化合物、医薬的に受容可能な塩又はその金属錯体、及びこのような化合物を合成する方法は、本明細書中に参考文献として援用される、ＰＣＴ出願公開ＷＯ００／０２８７０及び米国特許第５，８１７，８０７号中に記載されている。
【０１１１】
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式（１Ｃ）：
Ｖ２−ＣＲ９Ｒ１０−Ａｒ２        （１Ｃ）
のものであり、
式中、Ｖ２は、所望により置換されていてもよい１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカニル又は４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル系であり；
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なっていることができ、そして独立に水素或いは直鎖、分枝鎖又は環式Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒ２は、それぞれ一つ又は多数の位置で電子供与性又は電子求引性基及び／又は芳香族及び複素環基、並びにこれらのアルキル誘導体で所望により置換されていてもよい芳香族又は複素環式環、並びに酸付加塩及び金属錯体である。
【０１１２】
上記の式（１Ｃ）において、Ａｒ２は、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル及び／又はカルボキシアミドで所望により置換されていることができる。特別な例において、Ａｒ２は、アルコキシ、アルキル、又はハロゲンで所望により置換されていてもよい。
【０１１３】
式（１Ｃ）を有する化合物、及びそれを合成する方法は、本明細書中に参考文献として援用されるＰＣＴ出願公開ＷＯ００／０２８７０並びに米国特許第６，５０６，７７０号；６，７５６，３９１号；７，１６０，８７２号；６，８７２，７１４号；及び７，４１４，０６５号中に記載されている。
【０１１４】
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式（１Ｄ）：
Ｖ−Ｒ−Ａ−Ｒ’−Ｗ      （１Ｄ）
のものであり、
式中、Ｖ及びＷは、独立に９ないし３２個の環のメンバー及び環中に互いに２個又はそれより多い炭素原子によって間隔をあけられた３ないし８個のアミンの窒素を有する環式ポリアミン部分であり、そしてそれに縮合した一つ又はそれより多い芳香族又は複素芳香族環を有し、
Ｖ及びＷが、これに縮合した一つ又はそれより多い芳香族又は複素芳香族部分を有する場合、Ａは、環に組込まれた窒素以外の更なる異種原子を含むか又は含まない芳香族又は複素芳香族部分であり、或いはＶ及びＷが、環に組込まれた窒素以外の異種原子を含有する場合、Ａは、それに縮合した一つ又はそれより多い芳香族又は複素芳香族部分を有しない芳香族又は複素芳香族部分であり、
そして、Ｒ及びＲ’は、それぞれ置換された又は非置換のアルキレン鎖、又は異種原子を含有する鎖であり、これは、環式ポリアミン及びＡ部分に間隔を保たせる。
【０１１５】
上記の式（１Ｄ）において、Ｒ及びＲ’は、それぞれメチレンであることができる。一つの例において、Ａは、１，３−又は１，４−フェニレンである。もう一つの例において、それぞれのＶ及びＷは、環中に炭素及び窒素原子のみを含有する非置換の又は置換された三環式或いは二環式環系である。一つの環式環系は、３ないし６個のアミンの窒素原子を有する１０ないし２０員のポリアミン環系であることができ、そして環系又は複数の系は、縮合ベンジル又はピリジニル環系である。
【０１１６】
式（１Ｄ）を有する化合物、及びこのような化合物を合成する方法は、本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第５，６９８，５４６号中に記載されている。
他のＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式（１Ｅ）：
Ｚ−Ｒ−Ａ−Ｒ’−Ｙ      （１Ｅ）
のものであり、
式中、Ｚ及びＹは、１０ないし１５個の環のメンバー、及び環中に互いに２個又はそれより多い炭素原子によって間隔をあけられた３ないし６個のアミンの窒素を有し、前記アミンの窒素のみが環の異種原子である、同一の環式ポリアミン部分であり、
Ａは、キノリン以外の芳香族又は複素芳香族部分であり、
Ｒ及びＲ’は、それぞれＺ及びＹ中の窒素原子に連結したメチレンであり、アミンの窒素は、他の方法では置換されていない。
【０１１７】
上記式（１Ｅ）において、それぞれの部分Ｚ及びＹは、環中に１４個の環のメンバー及び４個のアミンの窒素を有することができる。式（１Ｅ）を有する化合物、及びこのような化合物を合成する方法は、本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第５，５８３，１３１号中に記載されている。
【０１１８】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、以下の式（１Ｆ）：
Ｚ−（Ａ）ｎ−Ｙ      （１Ｆ）
のものであることができ、
式中、Ｚ及びＹは、独立に環中に９ないし３２個の環のメンバー及び３ないし８個のアミンの窒素原子を有する環式ポリアミン部分であり、
Ａは、連結原子又は基であり、そしてｎは０又は１ないし６の整数である。
【０１１９】
上記の式（１Ｆ）において、それぞれのＺ及びＹ部分は、１０ないし２４個の環のメンバー、又は１２ないし１８個の環のメンバーを有することができる。それぞれのＺ及びＹ部分は、更に環中に４ないし６個のアミンの窒素原子を有することもできる。一つの例において、ｎは、０である。もう一つの例において、Ａは、メチレンである。
【０１２０】
式（１Ｆ）を有する化合物、及びこのような化合物を合成する方法は、本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第５，０２１，４０９号及び６，００１，８２６号中に記載されている。
【０１２１】
具体的な態様において、式（１）の化合物は：
３，３’−ビス−１，５，９，１３−テトラアザシクロヘキサデカン；
３，３’−ビス−１，５，８，１１，１４−ペンタアザシクロヘキサデカン；
５，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，５’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
２，６’−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
メチレン（又はポリメチレン）ジ１−Ｎ−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−エタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−プロパンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ブタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ペンタンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−（１，２−ヘキサンジイル）ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［３，３’−ビフェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，６−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１−［３，５−ピリジン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−チオフェン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［４，４’−（２，２’−ビピリジン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，９−（１，１０−フェナントロリン）−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−ビス−１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［５−ニトロ−１，３−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，４，５，６−テトラクロロ−１，３−フェニレンイス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，４−ナフチレン−ビス−（メチレン）］ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［１，３−フェニレンビス−（メチレン）］ビス−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［１，４−フェニレン−ビス−（メチレン）］−１，５，９−トリアザシクロドデカン；
１，１’−［２，５−ジメチル−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２，５−ジクロロ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［２−ブロモ−１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１，１’−［６−フェニル−２，４−ピリジンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−クロロ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス［１５−メトキシ−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン］；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，７，１１，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１３，１６−トリエン−１５−オン；
７，７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
８，８’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−４，８，１２，１９−テトラアザビシクロ［１５．３．１］ノナデカ−１（１９），１５，１７−トリエン；
６，６’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
６，６’−［１，３−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン；
１７，１７’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］ビス−３，６，１４，１７，２３，２４−ヘキサアザトリシクロ［１７．３．１．１８，１２］テトラコサ−１（２３），８，１０，１２（２４），１９，２１−ヘキサエン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−Ｎ−メチル−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−３−（アミノ−メチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−（２−アミノ−メチル−５−メチル）ピラジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）ピリジン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−メチル）チオフェン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノ−エチル）メルカプタン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−アミノ−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−（アミノ−エチル）イミダゾール；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−ベンジルアミン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−プリン；
Ｎ−［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−４−フェニルピペラジン；
１−［２，６−ジメトキシピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２クロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジメチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−メチルピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２，６−ジクロロピリド−４−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
１−［２−クロロピリド−５−イル（メチレン）］−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン；
７−［４−メチルフェニル（メチレン）］−４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１−（１，４，７−トリアザシクロテトラ−デカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−［４，７，１０，１７−テトラアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル］−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［３−（３，６，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，７，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［６−（３，６，９−トリアザビシクロ［１１．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエニル）−１，３−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，７−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０−ジアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［７−（４，１０，１７−トリアザビシクロ［１３．３．１］ヘプタデカ−１（１７），１３，１５−トリエニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−フルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１，１１−ジフルオロ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１，４，７−トリアザシクロテトラデカン−２−オニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［１２−（５−オキサ−１，９−ジアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−オキサ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−チア−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
Ｎ−［４−（１１−スルホノ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；及び
Ｎ−［４−（３−カルボキソ−１，４，７−トリアザシクロテトラデカニル）−１，４−フェニレンビス（メチレン）］−２−（アミノメチル）ピリジン；
又は医薬的に受容可能なこれらの塩；
から選択される。
【０１２２】
前述の詳細な説明及び付属する実施例は、単に例示的なものであり、そして本発明の範囲に対する制約と解釈されるべきではないことは理解されることである。本明細書中で言及された米国特許及び刊行物は、本明細書中に参考文献として援用される。
【図１】
2012516354.tif 000009
【図２】
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【図３Ａ】
2012516354.tif 000011
【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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