(57)【要約】本発明は、ＴＴＸ合成に及びその調製に有用な中間体合成に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）
【化１】
2012529478.tif 000056
式（ＩＩ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中Ｒ１は、水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルおよびＮＲｅＲｆから選択したものとし、ここで、ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＰｒ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択したものとし、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、またはＯＰｒから選択したものとする、または
Ｒ１とＲ２とが、＝Ｏ、アルキリデンおよびＣＨ２−Ｏ−Ｐｒ−Ｏ−から選択される基を一緒に形成するものとし、
Ｅは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＳｅＲ１３、−Ｏ−ＮＲ１３、−ＳＲ１４、ＰＯ（Ｏ−アルキル）２及びＰＯ（Ｏ−アリール）２、からなる群より選択され、ここで、
Ｒ１３は、アリール及びアルキルからなる群より選択し、
Ｒ１４は、アリール、アルキル、−ＰＯ（Ｏ−アルキル）２、−ＰＯ（Ｏ−アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリールからなる群より選択し、
Ｒ９とＲ１０とはそれぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＰｒおよび＝Ｏから選択したものとする、または−Ｏ−Ｐｒ−Ｏ−基を一緒に形成するものとし、
Ｗは、−Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換アルケニルからなる群より選択し、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＰｒ、Ｓｅ―アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択し、ならびに
Ｐｒは、ヒドロキシル保護基である
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
下記式（ＩＩａ）
【化２】
2012529478.tif 000057
式（ＩＩａ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＥ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ及びＷは、請求項１で定義されるものである
ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2012529478.tif 000058
式（ＩＩＩ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｅ及びＷは、請求項１で定義されるものとし、
Ｚは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は水素であり、及びＲ５はＯＨ若しくはＯＰｒとする、またはＲ４とＲ５とが＝Ｏを一緒に形成するものとしたことを特徴とする化合物。
【請求項４】
下記式（ＩＩＩａ）
【化４】
2012529478.tif 000059
式（ＩＩＩａ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｅ及びＷは、請求項１で定義されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
下記式（ＩＩＩｂ）
【化５】
2012529478.tif 000060
式（ＩＩＩｂ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｅ及びＷは、請求項１で定義されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項６】
下記式（ＩＶ）
【化６】
2012529478.tif 000061
式（ＩＶ）
式中のＲ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｅ及びＷは、請求項１で定義されるものであって、また
Ｙは、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｓｅ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−＋Ｎ（Ｒ６）３、−ＮＨＲ７からなる群より選択し、
ここでＲ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。
【請求項７】
下記式（Ｖ）
【化７】
2012529478.tif 000062
式（Ｖ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ及びＷは、請求項１で定義されるものであって、また
Ｙは、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｓｅ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−＋Ｎ（Ｒ６）３、−ＮＨＲ７からなる群より選択し、
ここでＲ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。
【請求項８】
下記式（ＶＩ）
【化８】
2012529478.tif 000063
式（ＶＩ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ及びＷは、請求項１で定義されるものであって、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＮであり、
Ｙは、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｓｅ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−＋Ｎ（Ｒ６）３、−ＮＨＲ７からなる群より選択し、
ここでＲ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。
【請求項９】
下記式（ＶＩＩ）
【化９】
2012529478.tif 000064
式（ＶＩＩ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ９、Ｒ１０、Ｒａ及びＷは、請求項１で定義されるものである
ことを特徴とする化合物。
【請求項１０】
下記式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2012529478.tif 000065
式（ＶＩＩＩ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＥ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ及びＷは、請求項１で定義されるものであって、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）または−ＣＮであり、
Ｙは、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｓｅ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−＋Ｎ（Ｒ６）３、−ＮＨＲ７からなる群より選択し、
ここでＲ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。
【請求項１１】
下記式（ＩＸ）
【化１１】
2012529478.tif 000066
式（ＩＸ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ及びＷは、請求項１で定義されるものであって、
Ｘは、−ＣＨ（＝Ｏ）または−ＣＮであり、また
Ｙは、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｓｅ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−＋Ｎ（Ｒ６）３、−ＮＨＲ７からなる群より選択し、
ここでＲ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択したものとする
ことを特徴とする化合物。
【請求項１２】
下記式（Ｘａ）
【化１２】
2012529478.tif 000067
式（Ｘａ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｐｒ及びＷは、請求項１で定義されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
下記式（ＸＩ）
【化１３】
2012529478.tif 000068
式（ＸＩ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ及びＷは、請求項１で定義されるものであることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
下記式（ＸＩＩ）
【化１４】
2012529478.tif 000069
式（ＸＩＩ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｐｒ、Ｒａ、Ｒｂ及びＷは、請求項１で定義されるものであって、
Ｒ１５は、−ＯＨまたは−ＯＰｒであり、ここでＰｒは請求項１で定義したものであり、また
Ｘ１は、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｓｅ−アリール、−Ｓｅ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ（ＯＲ１６）２、−ＣＨ（ＮＨＲ１６）ＣＮ及び−ＣＨ（ＯＲ１６）ＣＮからなる群より選択し、ただし前記アリールは随意に置換することができるものとし、
ここでＲ１６は、それぞれの場合において独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群より選択し、２つのＲ１６基は、直鎖もしくは分岐鎖アルキリデン基を形成することでき、随意に１つ以上のカルボニル基で置換することができるものとした
ことを特徴とする化合物。
【請求項１５】
下記式（ＸＩＩＩ）
【化１５】
2012529478.tif 000070
式（ＸＩＩＩ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ及びＷは、請求項１で定義したものであり、
Ｘ１は、−ＣＮ、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｓｅ−アリールからなる群より選択し、ただし前記アリールは随意に置換することができるものとし、
各Ｒ１５は、それぞれ独立的に−ＯＨまたは−ＯＰｒとすることができ、ここでＰｒは請求項１で定義したものとする
ことを特徴とする化合物。
【請求項１６】
下記式（ＸＩＶ）
【化１６】
2012529478.tif 000071
式（ＸＩＶ）
の化合物、立体異性体、塩又はそれらの溶媒和物であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ及びＰｒは、請求項１で定義したものであって、また
Ｒ１５は、−ＯＨまたは−ＯＰｒである
ことを特徴とする化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物において、前記Ｗはアリールアルキルである、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物において、Ｗは、ＣＲｃＲｄ−アリールであり、ここでＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立的にＨ、ＯＨ、ＯＰｒ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択したものとする、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物において、Ｒｃは水素以外であり、Ｒｄは水素である化合物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物において、ＲｃおよびＲｄは双方が水素である化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物において、Ｒａは水素であり、Ｒｂは、ハロゲン、好ましくは臭素、ＯＨ、ＯＰｒおよびＳｅ−アリールからなる群より選択したものとする、化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物において、ＲａおよびＲｂは双方が水素である、化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物において、ＹはＯＨ、アルコキシ、アンモニウムおよび−ＮＨ（Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリール）から選択したものとする、化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物において、Ｅは、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素である、化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物において、Ｒ９及びＲ１０は、式−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｏ−基を一緒に形成し、式中Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択したものとする、化合物。
【請求項２６】
請求項２５のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１１およびＲ１２はイソプロピルである、化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１はアルキル−ＯＰｒである、化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、＝Ｏ、アルキリデンまたはＣＨ２−Ｏ−Ｐｒ−Ｏ−を一緒に形成する、化合物。
【請求項２９】
請求項２８のいずれかに記載の化合物において、Ｐｒは−［（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２）］−であり、Ｒ１１およびＲ１２は請求項２５で定義したものとし、好ましくはメチルである、化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物において、Ｒ１は水素であり、またＲ２はＯＨまたはＯＰｒである、化合物。
【請求項３１】
請求項１に定義した式（ＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、
（ａｉ）シアン化物イオン供給源の存在下で、次式で示す式（Ｉ）の化合物を反応させるステップ、及び（ａｉｉ）求電子剤の存在下で得られた中間体を反応させるステップを含むシーケンスＡ、または（ｂｉ）求電子剤の存在下で式（Ｉ）の化合物を反応させるステップ、及び（ｂｉｉ）シアン化物イオン供給源の存在下で得られた中間体を反応させるステップを含むシーケンスＢを備え、
【化１７】
2012529478.tif 000072
式（Ｉ）
ここで式中Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、ＲｂおよびＷは請求項１で定義したものとする
ことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法において、さらに、以下のステップの群、すなわち
ａ）ケトンをヒドロキシ基へ還元し、続いて随意に保護し及び／または前記ヒドロキシ基の立体配置を反転するステップ、
ｂ）アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、続いて随意にジヒドロキシル化するステップ、
ｃ）アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、続いて随意にジヒドロキシル化し、また少なくとも一つのヒドロキシ基の保護基を形成するステップ、
ｄ）ケトンを保護するステップ、
ｅ）ケトンをアルキル化するステップ、および
ｆ）ケトンをアミノ化するステップ
からなる群より選択した１つ又はそれ以上のステップを有する、方法。
【請求項３３】
請求項３で定義した式（ＩＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、水素化物存在下で式（ＩＩ）の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法において、ＴＴＸ位置番号付けに従う１０位のアルデヒド基を酸化させて酸性基にするステップを有する、方法。
【請求項３５】
請求項６で定義した式（ＩＶ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、塩基存在下で式（ＩＩＩａ）の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項６で定義した式（ＩＶ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、Ｒａを−Ｓｅ−アリール基とし、ハロゲン−Ｓｅ−アリールまたはアリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリールの存在下で式（ＩＩＩｂ）の化合物と、塩基、好ましくは環状アミン、更に好ましくはモルホリンとを反応させるステップを有することを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項７で定義した式（Ｖ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、塩基存在下で式（ＩＩＩａ）の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項７で定義した式（Ｖ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、Ｒｂを−Ｓｅ−アリール基とし、ハロゲン−Ｓｅ−アリールまたはアリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリールの存在下で式（ＩＩＩｂ）の化合物と塩基、好ましくは環状アミン、更に好ましくはモルホリンとを反応させるステップを有することを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の方法において、得られる式（Ｖ）又は式（ＩＶ）の化合物は、ＨＯＲ６、ＨＳＲ６、Ｓｅ−アリール、アリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリール、ＨＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）３、および−ＮＨＲ３からなる群より選択した試薬の存在下、酸性媒体中で反応させ、
ここで式中Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、また
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択したものとする、方法。
【請求項４０】
請求項８で定義した式（ＶＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、
ＨＯＲ６、ＨＳＲ６、Ｓｅ−アリール、アリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリール、ＨＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）３、および−ＮＨＲ７からなる群より選択した試薬の存在下、酸性媒体中で式（Ｖ）の化合物を反応させるステップを有し、
ここで式中Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、及び
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択したものとすることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項９で定義した式（ＶＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、塩基を用いて式（Ｖ）の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項１０で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、
ＨＯＲ６、ＨＳＲ６、Ｓｅ−アリール、アリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリール、ＨＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）３、および−ＮＨＲ７からなる群より選択した試薬の存在下、酸性媒体中で式（ＩＶ）の化合物を反応させるステップを有し、
ここで式中Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、また
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択したものとすることを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項１３で定義した式（ＸＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、次式で示す式（Ｘ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を、水素化物、好ましくはＤＩＢＡＬ存在下で反応させるステップを備え、
【化１８】
2012529478.tif 000073
式（Ｘ）
ここで式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、ＲｂおよびＷは請求項１で定義したものとすることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項１４で定義した式（ＸＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、塩基存在下で式（ＸＩ）の化合物を反応させるステップを有することを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項２８〜３２又は請求項４４のいずれか一項に記載の方法において、前記塩基は、ホスファゼン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、環状脂肪族アミンおよびトリアルキルアミンからなる群より選択したものとする、方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法において、前記塩基はＤＢＵである方法。
【請求項４７】
請求項１５で定義した式（ＸＩＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、請求項１４で定義した式（ＸＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物のＰｒ基を除去して、ＴＴＸ位置番号付けに従う８位および１０位のヒドロキシルを脱保護するステップを有することを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法において、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって式−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）―Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｏ−基を形成し、ここで式中Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択するものとし、好ましくはイソプロピルである、方法。
【請求項４９】
請求項１６で定義した式（ＸＩＶ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、請求項１４で定義した式（ＸＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を、過酸化物存在下で、好ましくは過酸化水素存在下で反応させるステップを有し、ここで式中Ｘ１を−Ｓｅ−アリール又は−ＳＲ１６とし、Ｒ１６は、請求項１４で定義したものとすることを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項３１〜４９のいずれか一項に記載の方法において、Ｒ９およびＲ１０を同時に脱保護するステップを有する方法。
【請求項５１】
請求項３１〜４９のいずれか一項に記載の方法において、ＴＴＸ位置番号付けに従う９位に−Ｓｅ−アリール基を導入するステップを有し、続いて随意に式ＯＲ８の基と反応させ、ここで式ＯＲ８中Ｒ８は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６及び−ＮＨＲ６からなる群より選択し、
式中Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択したものとする、方法。
【請求項５２】
ＴＴＸおよびその類似体の合成における中間体として、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物を使用する使用方法。
【請求項５３】
請求項１５で定義した式（ＸＩＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するステップを有して、ＴＴＸを合成するための方法であって、請求項１４で定義した式（ＸＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物のＰｒ基を除去して、ＴＴＸ位置番号付けに従う８位および１０位のヒドロキシルを脱保護するステップを有することを特徴とする方法。
【請求項５４】
請求項１６で定義した式（ＸＩＶ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を生成するステップを有して、ＴＴＸを合成するための方法であって、請求項１４で定義した式（ＸＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を、過酸化物存在下で、好ましくは過酸化水素存在下で反応させるステップを有し、ここで式中Ｘ１は−Ｓｅ−アリールまたは−ＳＲ１６とし、Ｒ１６は請求項１４で定義したものとすることを特徴とする方法。
【請求項５５】
請求項５３又は５４に記載の方法において、請求項１４で定義した前記式（ＸＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物は、式（ＸＩ）の化合物を塩基存在下で反応させるステップを有する、方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法において、請求項１３で定義した前記式（ＸＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物は、請求項４３で定義した式（Ｘ）の化合物を水素化物存在下で反応させるステップを有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＴＸ中間体およびその類似体の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトロドトキシン（ＴＴＸ）、オクタヒドロ−１２−（ヒドロキシメチル）−２−イミノ−５，９：７，１０ａ−ジメタノー１０ａＨ−［１,３］ジオキソシノ［６，５−ｄ］ピリミジン−４，７，１０，１１，１２−ペントールは、選択的にナトリウムチャネルタンパク質に結合し、細胞膜の機能を抑制する強力な神経毒である。テトロドトキシンは、１９０９年に初めてフグ類の卵巣から単離され、フグ類“フグ科（tetraodontidae）”にちなんで名付けられた。小分子であるにもかかわらず、それはジオキサアダマンタン骨格、ヘミアミナールの一部であるグアニジン残基及びオルト酸架橋により特徴付けられる、次式で示される非常に複雑な構造を有している。
【化１】
2012529478.tif 000002
ＴＴＸ
【０００３】
ＴＴＸは、通常２つのあり得る互変異性体、すなわちオルトエステル及びヒドロキシラクトンの混合物として存在する（以下のスキーム１参照）ことも強調される必要がある。両方の互変異性体の比率は、ＴＴＸが存在する媒介物に依存する。
【化２】
2012529478.tif 000003
【０００４】
その新規な構造及び官能基の高い密度により、広範な取り組みがなされた後にようやく平田や後藤等（非特許文献１）、津田等（非特許文献２）、及びウッドワード等（非特許文献３、４）は、１９６４年に独立して同じ構造に到達した。最終的に、１９７０年に絶対立体化学が、その誘導体のＸ線結晶構造解析によって明確に決定された（非特許文献５）。
【０００５】
テトロドトキシンは、ナトリウムチャネルを介したナトリウム拡散をブロックし、神経細胞における活動電位の脱分極と伝播を妨げる。ＴＴＸ−Ｎａチャンネル結合部位は非常に堅固（Ｋｄ＝１０−１０ｎｍ）である。したがって、それは、ナトリウムチャンネルのタンパク質に関連する薬理学研究において不可欠な道具である。
【０００６】
さらに、テトロドトキシンは鎮痛作用を有するので、疼痛管理の分野において有望な新薬候補である。
【０００７】
天然ＴＴＸの抽出および精製は複雑であり、適した動物供給源の可用性に依存している。したがって、テトロドトキシンとその類似体とをより大量に提供する必要性があり、研究者は安価で効率的な新規な合成を探し求めている。これまでは、少数の全合成のみが説明されてきたに過ぎず（非特許文献６〜９）、２００３年１月に磯辺ら（非特許文献１０）、２００３年６月にＤｕｂｏｉｓら（非特許文献１１）、及び磯辺らによってなされた６２工程及びビニルメチル中間体からの全収率１％からなる追加の不斉全合成（非特許文献１２）が挙げられる。同じ著者によるさらなる改良は２００６年に刊行されている（非特許文献１３）。
【０００８】
本発明の目的である“ＴＴＸ類似体”は特許文献１（米国特許第５，８４６，９７５号）に記載されているものである（参照して本明細書に取り込む。）。特許文献１の第３欄第４０行〜第６欄第４０行目には、例えば既知のＴＴＸ類似体の一般式、例えば、無水テトロドトキシン、テトロダミノトキシン、メトキシテトロドトキシン、エトキシテトロドトキシン、デオキシテトロドトキシン及びテトロドン酸、６−エピ−テトロドトキシン、１１−デオキシテトロドトキシン並びにヘミラクタール型ＴＴＸ誘導体（例えば、４−エピ−ＴＴＸ、６−エピ−ＴＴＸ、１１−デオキシ−ＴＴＸ、４−エピ−１１−デオキシ−ＴＴＸ、ＴＴＸ−８−Ｏ−ヘミコハク酸エステル、チリキトキシン、１１−ノル−ＴＴＸ−６（Ｓ）−オール、１１−ノル−ＴＴＸ−６（Ｒ）−オール、１１−ノル−ＴＴＸ−６，６−ジオール、１１−オキソ−ＴＴＸ及びＴＴＸ−１１−カルボン酸）、ラクトン型ＴＴＸ誘導体（例えば、６−エピ−ＴＴＸ（ラクトン）、１１−デオキシ−ＴＴＸ（ラクトン）、１１−ノル−ＴＴＸ−６（Ｓ）−オール（ラクトン）、１１−ノル−ＴＴＸ−６（Ｒ）−オール（ラクトン）、１１−ノル−ＴＴＸ−６，６−ジオール（ラクトン）、５−デオキシ−ＴＴＸ、５，１１−ジデオキシ−ＴＴＸ、４−エピ−５，１１−ジデオキシ−ＴＴＸ、１−ヒドロキシ−５，１１−ジデオキシ−ＴＴＸ、５，６，１１−トリデオキシ−ＴＴＸ及び４−エピ−５，６，１１−トリデオキシ−ＴＴＸ）並びに４，９−無水型ＴＴＸ類似体（例えば４，９−無水−ＴＴＸ、４，９−無水−６−エピ−ＴＴＸ、４，９−無水−１１−デオキシ−ＴＴＸ、４，９−無水−ＴＴＸ−８−Ｏ−ヘミコハク酸エステル、４，９−無水−ＴＴＸ−１１−Ｏ−ヘミコハク酸エステル）を説明している。典型的なＴＴＸ類似体は、マウスにおける生物学的検定（バイオアッセイ）に基づくと、マウスでのＴＴＸ毒性の１／８〜１／４０だけしか有していない。これら誘導体が連合作用を引き起こし、不利に相互作用しないことが観察されている。
【０００９】
磯部はまた、テトロドトキシンについて記載されたものと同様な戦略に続いて、別の非天然テトロドトキシン類似体の合成を説明している。特に、磯部らは（−）−５，１１−ジデオキシテトロドトキシン（非特許文献１４）、（−）−８，１１−ジデオキシテトロドトキシン（非特許文献１５、１６）及び１１−デオキシテトロドトキシン（非特許文献１７）の合成を説明している。
【００１０】
佐藤らは、ミオイノシトールからテトロドトキシンのラセミ化合物全合成を、４０工程の後に全収率約０．１４％で行ったことを説明している（非特許文献１８）。
【００１１】
最後に、佐藤らは、Ｄ−グルコースからテトロドトキシンの不斉全合成を、４０工程の後に全収率約０．１３％で行ったことを説明している（非特許文献１９）。
【００１２】
さらに、テトロドトキシンとその類似体の別の合成手法に関する他の議論も、非特許文献２０において概説されている。
【００１３】
特許文献２（国際公開第２００８／０９８９１６号）は、１−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オン−５，７−カルボラクトン及び５，７−保護化−１−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オン誘導体を説明している。
【００１４】
本発明の誘導体のための出発物質として供するヒドロキシル化ラクタムを調製することを、特許文献３（国際公開第２００５／１０８３５７号）で記載している。
【００１５】
上記の全てを考慮すると、これらの化合物について十分な量の工業生産のために使用され、テトロドトキシン及びその類似体の安価で効率的な代替合成を提供することの必要性が、今もって存在する。さらに、有用な生物学的および薬理学的特性を有する新たな類似体は、新たな合成戦略により容易に利用できるようになるだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５８４６９７５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／０９８９１６号
【特許文献３】国際公開第２００５／１０８３５７号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｇｏｔｏ，Ｔ．；Ｋｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ．；Ｈｉｒａｔａ，Ｙ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６５，２１，２０５９−２０８８
【非特許文献２】Ｔｓｕｄａ，Ｋ．；Ｉｋｕｍａ，Ｓ．；Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｔａｃｈｉｋａｗａ，Ｋ．；Ｓａｋａｉ，Ｋ．；Ｔａｍｕｒａ，Ｃ．；Ａｍａｋａｓｕ，Ｏ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９６４，１２，１３５７−１３７４
【非特許文献３】Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９６４，９，４９−７４
【非特許文献４】Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．；Ｇｏｕｇｏｕｔａｓ，Ｊ．Ｚ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，５０３０
【非特許文献５】Ｆｕｒｕｓａｋｉ，Ａ．；Ｔｏｍｉｅ，Ｙ．；Ｎｉｔｔａ，Ｉ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９７０，４３，３３２５−３３３１
【非特許文献６】Ｋｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｎａｋａｔｓｕｂｏ，Ｆ．；Ａｒａｔａｎｉ，Ｍ．；Ｇｏｔｏ，Ｔ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．；Ｋａｋｏｉ，Ｈ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７０，５９，５１２７−５１２８
【非特許文献７】Ｋｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｎａｋａｔｓｕｂｏ，Ｆ．；Ａｒａｔａｎｉ，Ｍ．；Ｇｏｔｏ，Ｔ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．；Ｋａｋｏｉ，Ｈ．；Ｔａｎｉｎｏ，Ｈ．；Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，９２１７−９２１９
【非特許文献８】Ｋｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｎａｋａｔｓｕｂｏ，Ｆ．；Ａｒａｔａｎｉ，Ｍ．；Ｇｏｔｏ，Ｔ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．；Ｋａｋｏｉ，Ｈ．；Ｔａｎｉｎｏ，Ｈ．；Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，９２１９−９２２０
【非特許文献９】Ｋｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｎａｋａｔｓｕｂｏ，Ｆ．；Ａｒａｔａｎｉ，Ｍ．；Ｇｏｔｏ，Ｔ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．；Ｋａｋｏｉ，Ｈ．；Ｔａｎｉｎｏ，Ｈ．；Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２，９４，９２２０−９２２１
【非特許文献１０】Ｉｓｏｂｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００３，１２５，８７９８−８８０５
【非特許文献１１】Ｄｕ  Ｂｏｉｓ，Ｊ．；Ｈｉｎｍａｎ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１１５１０−１１５１１
【非特許文献１２】Ｉｓｏｂｅ，Ｍ．；Ｕｒａｂｅ，Ｄ．；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ.Ｅｄ.２００４,４３,４７８２−４７８５
【非特許文献１３】Ｉｓｏｂｅ，Ｍ．；Ｕｒａｂｅ，Ｄ．；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．；Ｕｒａｂｅ，Ｄ．Ｃｈｅｍ．Ａｓｉａｎ．Ｊ．２００６，１−２，１２５−１３５
【非特許文献１４】Ｉｓｏｂｅ，Ｍ．；Ａｓａｉ，Ｍ．；Ｏｈｙａｂｕ，Ｎ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９，３８，３０８１−３０８４
【非特許文献１５】Ｉｓｏｂｅ，Ｍ．；Ａｓａｉ，Ｍ．；Ｉｗａｂｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．；Ｕｒａｂｅ，Ｄ．；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，１６，２６７９−２６８２
【非特許文献１６】Ｉｓｏｂｅ，Ｍ．；Ａｓａｉ，Ｍ．；Ｉｗａｂｕｃｈｉ，Ｔ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．；Ｕｒａｂｅ，Ｄ．；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００４，１０，４５２−４６２
【非特許文献１７】Ｉｓｏｂｅ，Ｍ．；Ａｓａｉ，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，７８４７−７８５２
【非特許文献１８】Ｓａｔｏ，Ｋ．；Ａｋａｉ，Ｓ．；Ｓｕｇｉｔａ，Ｎ．；Ｏｈｓａｗａ，Ｔ．；Ｋｏｇｕｒｅ，Ｔ．；Ｓｈｏｊｉ，Ｈ．；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，７４９６−７５０４
【非特許文献１９】Ｓａｔｏ，Ｋ．；Ａｋａｉ，Ｓ．；Ｓｕｇｉｔａ，Ｎ．；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，１２３４−１２４２
【非特許文献２０】Ｋｏｅｒｔ，Ｕ．Ｔ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４，４３，５５７２−５５７６９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
工業的実行可能性のある合成を発見するための継続的な取り組みにおいて、本発明の立案者は、本発明の中間体が、ＴＴＸおよびその類似体合成のための有望な中間生成物であることを発見した。従って、本発明の第１の態様は、次式の式（ＩＩ）、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物の化合物、に関する。
【化３】
2012529478.tif 000004
式（ＩＩ）
【００１９】
式（ＩＩ）の化合物の調製によって、ＴＴＸの４ａ位と５位を効率的に官能化するとともに（ＴＴＸ位置番号に従う）、同時に炭素４位を導入する。さらにそれはＴＴＸ合成において、それぞれが本発明の他の態様をなす、次式の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物のような、より進展した中間体合成への扉を開くことになる。
【化４】
2012529478.tif 000005
【化５】
2012529478.tif 000006
【００２０】
本発明の他の態様は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の前記化合物の合成方法並びにＴＴＸ及びその類似体の合成における中間体としてのそれら使用である。これらの化合物、及びそれらのより具体的な実施形態を、本発明を通じて“本発明の化合物”と称する。
【００２１】
本発明の中間体はＴＴＸ合成において進展した中間体を形成する。また、本発明の合成によれば、異なる位置を柔軟に修飾することによりＴＴＸ類似体を得ることができる。上述（例えば、佐藤や磯部による論文）の他の文書に記載されているものと類似の方法により、本発明の化合物からオルトエステル及びグアニジン環を構築することできる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
定義
実施例を除いて、本発明の化合物中の位置を指定するのに付随する位置番号付けは以下の通りである。
【化６】
2012529478.tif 000007
換言すれば、これは、特定の位置の番号が“ＴＴＸ位置番号付けに従う”ことを示されるときに呼ばれる番号である。
【００２３】
本明細書で次の用語は以下に示された意味を有する。
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、飽和を含まず、１〜１２の、好ましくは１〜８の、更に好ましくは１〜６の炭素原子を有する基を指し、分子の残りの部分、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルに、単結合により結合する。
【００２４】
「アルケニル」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、少なくとも一つの不飽和を含む、２〜１２の、好ましくは２〜８の、更に好ましくは２〜６の炭素原子を有する基を指し、単結合により分子の残りの部分に結合する。
【００２５】
「アルキリデン」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、１〜１２の、好ましくは１〜８の、更に好ましくは１〜６の炭素原子を有する基を指し、分子の残りの部分、例えばメチレン（＝ＣＨ２）またはエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）に、二重結合により結合する。
【００２６】
「アルキニル」は、炭素原子及び水素原子からなる直鎖の又は分岐した炭化水素鎖基であって、少なくとも一つの炭素−炭素の三重結合、共役した三重結合又は共役していない三重結合を含み、２〜１２の、好ましくは２〜８の、更に好ましくは２〜６の炭素原子を有する基を指し、分子の残りの部分、例えば−ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＣＨ、−ＣＣＣＨ３、−ＣＨ２ＣＣＣＨ３に、単結合により結合する。
【００２７】
「アリール」または「Ａｒ」は、例えばフェニル、ナフチルまたはアントラシルなどの芳香族炭化水素基を指す。
【００２８】
「アリールアルキル」は、ベンジル基、フェネチル基などの、アルキル基を介して分子の残りに結合するアルキル基を指す。
【００２９】
「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる環状の炭化水素鎖基であって、飽和を含まず、３〜８の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する基を指す。
【００３０】
「アルコキシル」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等の式−Ｏアルキルの基を指す。
【００３１】
「アリーロキシ」は式−Ｏアリールの基を指す。
【００３２】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄よりなる群から選択した１〜５のヘテロ原子とからなる安定した３〜１５員環、好ましくは１以上のヘテロ原子を有する４〜８員環、さらに好ましくは１以上のヘテロ原子を有する５又は６員環を指す。本発明の目的のために、ヘテロ環は、縮合環系を含む、単環式、２環式もしくは３環式の環系であり、ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は随意に酸化することができ、窒素原子は、随意に四級化することができ、またヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和または芳香族とすることができる。ヘテロ環の例としては、以下に限定しないが、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランがある。
【００３３】
「アミノ」は、式−ＮＨ２、−ＮＨＲ”、−ＮＲ”Ｒ”’の基を指し、この場合、Ｒ”およびＲ”’は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換アリール基及び置換または非置換アリールアルキル基よりなる群から選択した基を独立して表すものとする。
【００３４】
「ヒドロキシル保護基」は、後続の反応のためにＯＨ基をブロックする基を指し、制御された条件下で除去することができる。ヒドロキシル保護基は当該技術分野でよく知られており、代表的な保護基としては、
・式−Ｓｉ（Ｒ’）３のシリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ジエチルイソプロピルシリルエーテル、テキテキシルジメチルシリルエーテル、トリフェニルシリルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリルエーテル、
・アルキルエーテル及びアリールアルキルエーテル（例えばメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル）、トリチルエーテルならびにアリールエーテル、
・式−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ’のアルコキシメチル及びアリルオキシエーテル（例えばメトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジロキオシエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル）、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロピラニルに関連するエーテルならびにメチルチオメチルエーテル、
・式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’のエステル、例えば酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバリン酸エステル、メトキシ酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、レブリン酸エステル、
・式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’のカーボネート、例えばベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、アリルカーボネート、
・硫酸エステル、例えばＳＯ３・ｐｙ
がある。
【００３５】
すべての上記の式において、Ｒ’は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール及び置換または非置換アリールアルキルよりなる群から選択した基を表す。ヒドロキシル保護基の他の例としては、グリーネ及びブッツ氏（Greene and Wuts）の著の書籍“Protective Groups in Organic Synthesis”，（John Wiley & Sons, Inc., New Jersey, 2007年発行）において見ることができる。
【００３６】
「アミノ保護基」は、後続の反応のためにＮＨ２基をブロックする基を指し、制御された条件下で除去することができる。アミノ保護基は当該技術分野でよく知られており、代表的な保護基としては、カルバミン酸エステル（例えば、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’のカルバミン酸エステル）、置換または非置換酢酸エステルのようなアミド（例えば、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’のアミド）、又は式−Ｓｉ（Ｒ’）３のシリル構成成分があり、Ｒ’は上記のように定義したものとする。異なるアルキル部分は同様に、アミノ保護基として作用する。上記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルオキシメチルエーテル、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプトおよびアルキルチオのうち一つ又はそれ以上の置換基で随意に置換することができる。アミノ保護基の他の例としては、グリーネ及びブッツ氏（Greene and Wuts）の著の書籍“Protective Groups in Organic Synthesis”，（John Wiley & Sons, Inc., New Jersey, 2007年発行）において見ることができる。
【００３７】
本発明の化合物において置換基とは、１つ又は以上の利用可能な位置において１つ又はそれ以上の適当な基で置換される特定の構成部分を指す。１つ又は以上の適当な基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、Ｃ１−６アルカノイル（アシルなど）のようなアルカノイル、カルボキシアミド、アルキル基（１〜１２炭素原子または１〜６炭素原子、より好ましくは１〜３炭素原子を有するアルキル基を含む。）、アルケニル及びアルキニル基（一以上の不飽和結合及び２〜１２炭素又は２〜６炭素原子を有する基を含む。）、１つ又はそれ以上の酸素結合及び１〜１２炭素原子又は２〜約６炭素原子を有するアルコキシ基、フェノキシのようなアルコキシル基、アルキルチオ基（１つ又はそれ以上のチオエーテル結合及び１〜約１２炭素原子又は１〜６炭素原子を有するアルキルチオ基の部分を含む。）、アルキルスルフィニル基（１つ又はそれ以上のスルフィニル結合及び１〜１２炭素原子又は１〜６炭素原子を有するアルキルスルフィニル基の部分を含む。）、アルキルスルホニル基（１つ又はそれ以上のスルホニル結合及び１〜１２炭素原子又は１〜６炭素原子を有するアルキルスルホニル基の部分を含む。）、アミノアルキル基（１つ又はそれ以上のＮ原子及び１〜１２炭素原子又は１〜６炭素原子を有するアミノアルキル基の部分のような基）、６以上の炭素を有する炭素環式アリール（特にフェニル又はナフチル）、並びにベンジルのようなアリールアルキルがある。特に指示がない限り、随意に置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を持つことができ、それぞれの置換は互いに独立である。
【００３８】
特に言及がない限り、発明の化合物は同様に、１つ又はそれ以上の同位体標識原子の存在のみが異なる化合物を含むと理解される。例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物であって、水素が、重水素又はトリチウムで置換されている、および／または炭素が１３Ｃ若しくは１４Ｃ標識炭素および／または１５Ｎ標識窒素で置換されている、および／または酸素が１８Ｏで置換されている、該化合物も本発明の範囲内である。
【００３９】
本発明の化合物
以上に示すように、本発明の態様は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）若しくは（ＸＩＶ）の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物である。
【化７】
2012529478.tif 000008
【化８】
2012529478.tif 000009
ここで、
Ｒ１は、水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルおよびＮＲｅＲｆから選択し、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＰｒ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択し、
Ｒ２は、水素、ＯＨ、またはＯＰｒから選択したものとする、又は
Ｒ１及びＲ２ は、＝Ｏ、アルキリデンおよびＣＨ２−Ｏ−Ｐｒ−Ｏ−から選択した基を一緒に形成するものとし、
Ｅは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＳｅＲ１３、−Ｏ−ＮＲ１３、−ＳＲ１４、ＰＯ（Ｏ−アルキル）２及びＰＯ（Ｏ−アリール）２、よりなる群から選択し、ここで、
Ｒ１３は、アリール及びアルキルよりなる群から選択し、
Ｒ１４は、アリール、アルキル、−ＰＯ（Ｏ−アルキル）２、ＰＯ（Ｏ−アリール）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリールよりなる群から選択し、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ＯＨ、ＯＰｒおよび＝Ｏから選択したものとする、または−Ｏ−Ｐｒ−Ｏ−基を一緒に形成するものとし、
Ｗは、−Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換アルケニルよりなる群から選択し、
ＲａとＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＰｒ、Ｓｅ―アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンから選択し、
Ｐｒは、ヒドロキシル保護基とし
Ｚは−ＣＯＯＨまたは−ＣＨＲ４Ｒ５、ここで、Ｒ４は水素とし、Ｒ５はＯＨまたはＯＰｒとする、またはＲ４及びＲ５は＝Ｏを一緒に形成するものとし
Ｘは、−ＣＨ（＝Ｏ）または−ＣＮとし、
Ｙは、−ＯＲ６、−ＳＲ６、Ｓｅ−アリール、−Ｎ（Ｒ６）２、−＋Ｎ（Ｒ６）３、及び−ＮＨＲ７よりなる群から選択し、ここでＲ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルよりなる群から選択し、
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルよりなる群から選択し、
Ｘ１は、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｓｅ−アリール、−Ｓｅ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ（ＯＲ１６）２、−ＣＨ（ＮＨＲ１６）ＣＮ及び−ＣＨ（ＯＲ１６）ＣＮよりなる群から選択し、また前記アリールは随意に置換することができるものとし、ここで、
Ｒ１６は、それぞれの場合において独立して、水素、アルキル及びアリールからなる群より選択され、２つのＲ１６基は、直鎖もしくは分岐鎖アルキリデン基を形成することでき、随意に１つ又はそれ以上のカルボニル基で置換されるものとし、また
Ｒ１５は、それぞれの場合に独立して−ＯＨまたは−ＯＰｒとする。
【００４０】
本発明の化合物は、ＴＴＸを合成する上で特に興味深い中間体生成物であり、異なる様々な類似体に至る融通性のある経路を与える。
【００４１】
本発明は、生物学的に及び薬理学的に許容される無機酸及び有機酸を用いた、本発明の化合物の塩をも提供し、以下に限定しないが、例えば硫酸塩、ハロゲン水和物塩、リン酸塩、低級アルカンスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、Ｃ１−Ｃ２０脂肪族の一、二もしくは三塩基酸（１つ又はそれ以上の二重結合、アリール核、又はヒドロキシル、アミノ又はケトのような他の官能基群を含む酸）の塩、芳香族酸（酸中の芳香族核がヒドロキシル、低級アルコキシル、アミノ、モノ−（低級アルキル）−アミノスルホンアミド、ジ−（低級アルキル）−アミノスルホンアミドのような基で置換されている、又は置換されていない。）の塩が挙げられる。また、低級アルキルハロゲン化物を有する三級窒素原子または硫酸、およびＮ−酸化物のような第三級窒素原子の酸化誘導体の四級塩も本発明の範囲内に含まれる。投与製剤を調製する際、当業者は薬理学的に許容される塩を選択するであろう。
【００４２】
本発明の用語“溶媒和物”とは、非共有結合性の結合により他の分子に結合する（極性溶媒でもっとも生じやすい。）、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解されたい。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラート（例えばメタノラート）がある。
【００４３】
本発明は、本発明の化合物における異なる様々な立体異性体をも含む。本明細書において用語「立体異性体」は、同一結合配列により結合した同一原子により形成されているが、置き換えができない異なる三次元構造を有する化合物を指す。
【００４４】
本発明化合物の特別な実施形態は、次式の式（ＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）の化合物、立体異性体、塩もしくはそれらの溶媒和物で構成され、
【化９】
2012529478.tif 000010
ここで式中のＥ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、ＲｂおよびＷは上記で定義した。
【００４５】
特別な実施形態によれば、Ｗはアリールアルキルとし、好ましくは、ＷはＣＲｃＲｄ−アリールとし、ここでＲｃおよびＲｄは、それぞれＨ、ＯＨ、ＯＰｒ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシル、置換もしくは非置換アリーロキシル、置換もしくは非置換アミノおよびハロゲンからそれぞれ独立的に選択する。特別な実施形態において、Ｒｃは水素以外とし、Ｒｄは水素とする。他の実施形態によれば、ＲｃおよびＲｄは双方とも水素とする。
【００４６】
特定の実施形態によれば、Ｒａは水素とし、Ｒｂは、ハロゲン（好ましくは臭素）、ＯＨ、ＯＰｒおよびＳｅ−アリールからなる群より選択する。他の実施形態では、ＲａおよびＲｂは双方とも水素とする。
【００４７】
特定の実施形態によれば、ＹはＯＨ、アルコキシル、アンモニウムおよび−ＮＨ（Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリール）から選択する。
【００４８】
特定の実施形態によれば、Ｅは、臭素またはヨウ素、好ましくは臭素とする。
【００４９】
特定の実施形態によれば、Ｒ９及びＲ１０は、式−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｏ−基を一緒に形成し、式中Ｒ１１およびＲ１２は水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択する。
【００５０】
特定の実施形態によれば、例えば、式（ＩＩ）（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物における、式中Ｒ１１およびＲ１２はイソプロピルとする。
【００５１】
特定の実施形態によれば、Ｒ１はアルキル−ＯＰｒとする。他の特定の実施形態によれば式中Ｒ１およびＲ２は、＝Ｏ、アルキリデンまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｒ−Ｏ−を一緒に形成する。特定の実施形態によれば、式（Ｘ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物における式中Ｒ１およびＲ２は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐｒ−Ｏ−を一緒に形成し、ここでＰｒは−［（Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２）］−であり、式中Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義され、好ましくはメチルである。他の特定の実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＯＨまたはＯＰｒである。
【００５２】
特定の実施形態において、ＸはＣＮである。
【００５３】
本発明の化合物の合成
本発明の態様は、式（ＩＩ）の化合物、立体異性体、塩、又はそれらの溶媒和物を合成するため、シーケンスＡ又はシーケンスＢを有する方法であり、該シーケンスＡは、（ａｉ）シアン化物イオン供給源の存在下で式（Ｉ）の化合物を反応させるステップ、及び（ａｉｉ）求電子剤の存在下で、得られた中間体を反応させるステップを含み、該シーケンスＢは、（ｂｉ）求電子剤の存在下で式（Ｉ）の化合物を反応させるステップ、及び（ｂｉｉ）シアン化物イオン供給源の存在下で、得られた中間体を反応させるステップを含むものとする。
【化１０】
2012529478.tif 000011
式（Ｉ）
ここで式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、ＲｂおよびＷは上記で定義したものとする。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物（本発明の出発物質）を得るための方法は、同一発明者による、国際公開第２００５／１０８３５７号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４９）および国際公開第２００５／１０８３５６号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４６）に記載されている。
【００５５】
シーケンスＡにおいて、ステップ（ａｉ）は、式（Ｉ）の化合物におけるシクロヘキセノン環の４ａ位の位置にマイケル付加を付与する。式（Ｉａ）の中間体エノラートは、マイケル付加による攻撃の結果として生成される。
【化１１】
2012529478.tif 000012
式（Ｉａ）
シアン化物イオン供給源と反応した後、式（Ｉａ）の前記中間体エノラートの単離をする必要なく、反応媒体中に求電子剤を直接加えることができる。代案として、前記エノラートは、求電子剤と反応する前に捕捉し、単離することができる。
【００５６】
シーケンスＢでは、まず求電子剤を加えて、５位の位置に対応する誘導体（Ｉｂ）を付与する。
【化１２】
2012529478.tif 000013
式（Ｉｂ）
その後、前記誘導体に対してマイケル付加を、シアン化物イオンを用いて行う。特別な実施形態によれば、式（Ｉｂ）の誘導体を分離し、つぎに、シアン化物イオン供給源の存在下でステップ（ｂｉｉ）の反応を行わせる。特定の実施形態によれば、ステップ（ｂｉ）の反応も、塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で行う。
【００５７】
代案として、式（Ｉ）の化合物は、シアン化物イオン供給源の存在下で反応することができ、また求電子剤の存在下で得られる中間体を反応させる代わりに、中間エノラートをプロトン供給源と反応させることができる。式（Ｘ）の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物が、その結果として得られる。
【化１３】
2012529478.tif 000014
式（Ｘ）
ここで式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、ＲｂおよびＷは上記で定義したものとする。式（Ｘ）の化合物において、Ｒ１基およびＲ２基に対する異なる定義は、以下の「他の反応」に関する説明で記載する方法に従うことによって得られる。
【００５８】
これら化合物のうち、上述した式（Ｘａ）の化合物は、ＴＴＸを合成するのに特に有用な新規な下位群である。式（Ｘａ）のこれらの化合物は、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物へ僅かな数のステップで到達することができ、それらの全ても、やはりＴＴＸ化合物合成用の新規で進展した中間体である。
【００５９】
他の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を生じるシーケンスＡ、続いて塩基例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンで処理し、Ｅ基の除去を行うことにより得られる。例えば、ＮＢＳを用いて式（Ｉａ）の化合物を処理することで、式中のＥが臭素である式（ＩＩ）の化合物が生成し、この化合物はトリエチルアミンを用いた処理により式（Ｘ）の化合物に変換することができる。
【化１４】
2012529478.tif 000015
【００６０】
特定の実施形態によれば、式（Ｘａ）の化合物におけるＰｒは、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）−Ｏ−とし、ここでＲ１１及びＲ１２は上記に定義したものとし、Ｒ１１及びＲ１２は好ましくはイソプロピルとする。式（Ｘａ）の化合物において、Ｒａ及びＲｂのうち少なくとも一方は水素とするのが好ましい。
【００６１】
必要なシアン化物イオン源は、当業者には既知の種々の供給源より得られる。例えば、この供給源は以下の反応系から選択することができる。すなわち、Ｐｈ３Ｐ／ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）／アルコール／アセトン  シアノヒドリン（Synth. Com. 1995, 25, 1545 - 1550; Synth. Com. 1993, 23, 2481 - 2484参照）。
【００６２】
その他のシアン化物アニオン供給源は、ＮａＣＮを含む反応性の良い系に基づく。本技術分野においてすでに記載された条件は、以下の反応系の１つとのＮａＣＮの混合を含む。反応系としては、ＤＭＳＯ若しくはｎＢｕ４ＮＣＮ／ＤＭＦ／加熱（J. Med. Chem. 1991, 56, 3009 - 3016参照）、ＤＭＳＯ／加熱（J. Med. Chem. 2001, 44, 94 - 104; Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 1967 - 1972参照）、Ｂｕ４ＮＣＮ／ＤＭＳＯ／加熱（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 841 - 846参照）、ＤＭＦ／加熱（Tetrahedron Letters, 1998, 39, 3357 - 3358; J. Med, Chem. 1994, 37, 4195 - 4210参照）、［（ＣＨ３）２Ｎ］３ＰＯ（J. Chem. Soc. Chem. Com. 1982, 7, 404 - 406参照）、または重炭酸ナトリウムが存在する条件下で、ＮａＣＮ／ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ／室温、ＮａＣＮ／ＮａＨＣＯ３／Ｅｔ２Ｏ／室温若しくはＮａＣＮ／ＮａＨＣＯ３／ＴＨＦ／−Ｈ２Ｏ（J. Med. Chem. 1998, 41, 4636 - 4647; Carbohydrate Research 1991, 216, 399 - 411参照）がある。また、１−メチル−１Ｈ−ピロールの存在下で、ＮａＣＮは所望のシアン化物アニオンをもたらす。
【００６３】
他の実施形態において、反応はＫＣＮの存在下で行うことができる（J. Am, Chem. Soc. 1958, 80, 4677 - 4680参照）。本技術分野においてすでに記載された条件は、以下の反応系のうち１つとのＫＣＮの混合を含む。反応系としては、Ｅｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6259 - 6262参照）、ＴＨＦ／室温（Carbohydrate Research 1994, 254, 133 - 140参照）又はＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ／室温（ＮａＨＣＯ３含有若しくは非含有）（J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1985, 1067 - 1072）が挙げられる。
【００６４】
他の実施形態において、反応はＬｉＣＮの存在下で行うことができる。本技術分野においてすでに記載された条件は、ＬｉＣＮと以下に示す反応系のうち１つとの混合を含む。反応系としては、Ｍｅ３ＳｉＣｌ／ＴＨＦ／室温（Synthesis, 1986, 12, 1054 - 1055参照）、ＤＭＦ／［（ＣＨ３）２Ｎ］３ＰＯ（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1897 - 1900参照）、ジエチル  シアノホスホネート／ＴＨＦ／室温（Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4620 - 4628参照）または ＤＭＦ（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2417 - 2419参照）がある。
【００６５】
シアン化銅もまた、有用なシアン化物アニオン供給源である（ＣｕＣＮ／ＨＮａＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯ２；Tetrahedron. 1988, 44, 4895 - 4904参照）。
【００６６】
他の実施形態において、反応はＨＣＮの存在下で行うことができる。本技術分野においてすでに記載された条件は、ＨＣＮと以下に記載する反応系の１つとの混合を含む。反応系としては、ピリジン／室温（J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1994, 1067 - 1072参照）、Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２／０℃（Carbohydrate Research 1986, 155, 236 - 246参照）またはＺｎ（ＣＮ）２およびＡｌＣｌ３混合によるＨＣＮのその場生成（Tetrahedron Asymmetry, 1990, 1, 187 - 198参照）が挙げられる。
【００６７】
従って、実施形態によれば、シアン化物アニオンを供給する試薬は、式ＭＣＮを持ち、式中Ｍはリチウム、カリウム、ナトリウムまたは銅とする。
【００６８】
トリアルキルシリルシアン化物は非常に広範なシアン化物アニオン供給源である（J. Org. Chem. 2003, 3094 - 3103; J. Am. Chem. Soc. 1973, 5822 - 5823; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1988, 2305 - 2307参照）。本技術分野においてすでに記載された条件は、トリアルキルシリルシアン化物と、以下の反応系のうち１つとの混合を含む。反応系としては、ＴＭＳＣＮ／ＤＡＢＣＯもしくはＴＭＳＣＮ／（ＤＨＱ）２ＡＱＮ（J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9900 - 9901参照）、ＴＭＳＣＮ／ＢＦ３／ＣＨ２Ｃｌ２／室温もしくはＴＭＳＣＮ／ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２／室温（Tetrahedron Letters, 1990, 31, 71 - 74; Tetrahedron Letters, 1990, 31, 71 - 74; Tetrahedron Letters, 1990, 31, 71 - 74; Carbohydrate Research 1994, 258, 77 - 86参照）、ＴＭＳＣＮ／クラウンエーテル／ＫＣＮ（触媒）／トルエン／−３０℃（J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4577 - 4579参照）、ＴＭＳＣＮ／アミン／ＣＨ２Ｃｌ２／０℃（Chemistry Letters, 1991, 125, 537 - 540参照）、ＴＭＳＣＮ／Ｉ２／２０−３０℃（Tetrahedron 2000, 35, 6533 - 6540参照）、ＴＭＳＣＮ／ＺｎＩ２／加熱（Tetrahedron Asimmetry. 1994, 9, 805 - 816参照）、ＴＭＳＣＮ／ＣａＯ／トルエン／−４０℃（J. Chem. Soc. Chem. Com. 1991, 15, 1035 - 1036参照）、ＴＭＳＣＮ／Ｐｈ３Ｐ（触媒）／ＣＨ２Ｃｌ２（Tetrahedron Letters 1986, 27, 2757 - 2760参照）、ＴＭＳＣＮ／ルイス酸（Tetrahedron Letters, 1983, 39, 967 - 974参照）、ＴＭＳＣＮ／触媒（Tetrahedron 2001, 57, 771 - 779参照）あるいはＴＭＳＣＮ／ＺｎＩ２（触媒）（Tetrahedron 1994, 50, 2821 - 2830参照）、ＴＢＤＭＳＣＮ／ＺｎＩ２／ＣＨ２Ｃｌ２（J. Org. Chem. 1993, 58, 159 - 164; Bull. Chem. Soc. Jpn. 2001, 74, 997 - 1008参照）、（アルキル）３ＳｉＣＮ／ＬｉＣｌ（触媒）／無溶媒（J. Org. Chem. 2005, 70, 6530 -6532参照）が挙げられる。
【００６９】
追加の実施形態によれば、シアン化物アニオンを供給する試薬は、式（アルキル）２−Ａｌ−ＣＮのジアルキルアルミニウムシアン化物または式（アルキル）３Ｓｉ−ＣＮのトリアルキルシリルシアン化物であり、これらは市場で入手可能である。
【００７０】
好ましい実施態様によれば、反応はＴＭＳＣＮまたはＥｔ２ＡｌＣＮの存在下で進行する。
【００７１】
特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物の調整のために有用な求電子剤は、Ｒ１３Ｓ−ＳＲ１３（例えば、Ｍｅ−Ｓ−Ｓ−Ｍｅ（Yadav, V. K.; Babu, K. G.; Parwez, M. J. Org. Chem. 2004, 69, 3866-3874参照）もしくはＰｈ−Ｓ−Ｓ−Ｐｈ（Morel, G.; Marchand, E.; Foucaud, A. Synthesis 1980, 11, 918-921参照））、Ｒ１３−Ｓ−ＳＯ２−Ｒ１３（例えば、Ｐｈ−Ｓ−ＳＯ２−Ｐｈ（Lythgoe, B.; Waterhouse, I.; J. Chem. Soc. P. T. 1 1979, 2429-2436参照））、Ｃｌ−Ｓ−ＰＯ（Ｏ−アルキル）２（例えばＣｌ−Ｓ−ＰＯ（ＯＥｔ）２（Dybowski, P.; Skowronska, A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4385-4388参照））、Ｃｌ−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル（例えば、ＭｅＯ−ＣＯ−Ｓ−Ｃｌ（Sanemitsu, Y.; Kawamura, S.; Tanade, Y. J. Org. Chem. 1992, 57, 1053-1056参照））、Ｃｌ−ＰＯ（Ｏ−アルキル）２（例えば、Ｃｌ−ＰＯ（ＯＥｔ）２（Kandil, A. A.; Porter, T. M.; Slessor, K. N. Synthesis 1987, 4, 411-413参照））、ＯＮＲ１３（例えば、Ｐｈ−ＮＯ（Momiyama, N.; Yamamoto, H.; Org. Lett. 2002, 21, 3579-3582参照））、ＢｒＳｅＲ１３（例えば、ＢｒＳｅＰｈ（Rollinson, S. W.; Amos, R. A.; Katzenellenbogen, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4114-4125参照）、もしくはＢｒＳｅＭｅ（Aoki, I.; Nishibayashi, U.; Sakae, U. Bull. Chem. Soc. Japan 1995, 68, 337-340参照））、及びＲ１３Ｓｅ−ＳｅＲ１３（例えば、Ｐｈ−Ｓｅ−Ｓｅ−Ｐｈ（Wovkulich, P. M.; Baggiolim, E. G.; Hennessy, B. M.; Uskokovic, M. R. Heterocycles 1993, 35, 791-806参照））からなる群より選択される。括弧の間に記述したものは、試薬の使用を可能とする反応条件が記載されている文献を示している。）。他の条件は“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ”、Ｍａｒｃｈ，Ｊ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社出版などの参考書籍に記載されている。
【００７２】
従って、本発明の種々の中間体化合物および出発物質は、特に、異なる部位を保護しまた官能基化することができる単純な反応の基本的な組合せ（セット）を使用して調製することができる。これらの方法について以下説明する。明細書及び特許請求の範囲を通じて、記載した立体配置は単に相対的な立体配置である。
【００７３】
本発明の化合物の鏡像異性的に純粋な誘導体は、逆の旋光性を有する出発物質または試薬（例えば、二重結合のシャープレスジヒドロキシル化またはエポキシ化）を用いて調製することができる。また、ジアステレオ異性体および鏡像異性体を分離するための従来技術は、当業者に一般的に知られている。
【００７４】
上記したように、本発明の出発物質は、国際公開第２００５／１０８３５７号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４９）および／または国際公開第２００５／１０８３５６号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４６）に記載されている方法によって得られる。国際公開第２００５／１０８３５６号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４６）に記載された重要な中間体生成物は、式中のＺ位の置換基が立体中心となる、以下の式を有するベンゾジエノンである。
【化１５】
2012529478.tif 000016
国際公開第２００５／１０８３５６号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４６）において、好ましい実施態様はＺがＣＲａＲｂ−であり、式中ＲａおよびＲｂは異なるものであり、したがって、キラル中心を生じている。
【００７５】
さらに、国際公開第２００５／１０８３５６号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４６）は、好ましい実施形態の化合物について説明しており、化合物中の式中の上記のベンゾジエノンの置換基Ｗがアリール基であり、より好ましくは式中のＷがＣＲａＲｂ−Ｑであって、連結子中のＲａ及びＲｂは本出願において本質的に同じ意味を有しており、置換基Ｑがベンゾジエノンとπ（パイ）相互作用を有している。従って、別のキラル供給源は前記連結子中のＲａ及びＲｂが異なっているときに発生し、好ましくは式中のＷが−ＣＨＲａ−Ｑ（例えば、（−）−（Ｓ）−１−（１−フェニルエトキシ）−ｌ−アザスピロ［３．５］ノナ−５，８−ジエン−２，７−ジオン（国際公開第２００５／１０８３５６号においては化合物５ｄとして記載されている。））であるときである。国際公開第２００５／１０８３５６号に記載されている前記立体配置は、任意な他の反応選択性又は特異性を持たせ、本発明の化合物の合成において中間体生成物である、ベンゾジエノンの２つの二重結合を区別することができる立体中心を与えている。これにより、ジアステレオ選択的およびエナンチオ選択的合成への道筋が開かれることになるだろう。
【００７６】
したがって、国際公開第２００５／１０８３５７号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４９）および／または国際公開第２００５／１０８３５６号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４６）に記載されるキラル材料を使用することにより、本発明に記載された化合物の特定の立体異性体及び鏡像異性体が得られる。
【００７７】
式（ＩＩ）又は式（Ｘ）又は式（ＸＩ）の様々な化合物を得るために、それらの後者または前駆体に対して、
ａ）ケトンをヒドロキシ基へ還元し、随意的に、それに続いて前記ヒドロキシ基を保護する及び／または前記ヒドロキシ基の立体配置を反転するステップ、
ｂ）アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、随意的に、それに続いてジヒドロキシル化するステップ、
ｃ）アルキリデン基を得るためにケトンをオレフィン化し、随意的に、それに続いてジヒドロキシル化し、そして形成された少なくとも１つのヒドロキシ基の保護を行うステップ、
ｄ）ケトンを保護するステップ、
ｅ）ケトンをアルキル化するステップ、および
ｆ）ケトンをアミノ化するステップ
からなる群より選択される１つ又はそれ以上のステップを受けさせることができる。
【００７８】
例えば、式（ＩＩａ）の化合物のケトンは、ヒドロキシ基に還元し、続いて保護するか、又はＷｉｔｔｉｇ反応を受けさせ、メチレン誘導体を得るかする。
このケトンは保護することもできる（以下の図式２参照。）。
【化１６】
2012529478.tif 000017
スキーム２
【００７９】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）または（ＸＩ）の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を合成するための方法であり、この方法には水素化物の存在下で式（ＩＩ）または（Ｘ）の化合物をそれぞれ反応させるステップが含まれる。スピロラクタム環はこの反応により開環し、炭素１０位（ＴＴＸ位置番号付けに従う）を、水素化物の種類および反応条件（例えば、溶媒または水素化物の当量を選択することにより行われる。）に応じてアルデヒドまたはアルコールのどちらかを得ることができる。随意に、結果として得られるヒドロキシル基を保護することができる。他の代案としては、生じたアルデヒド又はアルコールを酸化して、対応するカルボン酸を得る。
【００８０】
スピロラクタム環は水素化物の存在下で、好ましくは水素化アルミニウム又は水素化ホウ素誘導体の存在下で開環する。水素化アルミニウム又は水素化ホウ素誘導体の例としては、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＬＨ又はＬｉＡｌＨ４（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ”［Ｍａｒｃｈ，Ｊ著、第５版、Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社出版］の例えば第１９章を参照。）が挙げられる。以下のものに限定しないが、本発明のために適当な他の水素化物及び方法としては、文献“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ．Ｅｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｂａｆｆｉｎｓ  Ｌａｎｅ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９９：”に記載される、ジボラン（第１２６〜１３２頁）、ＢＨ３・ＳＭｅ２（第４８−５１頁）、［（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）］２ＢＨ（第１６０〜１６３頁）又はジイソピノカンフェイルボラン（第１４６〜１４９頁）がある。
【００８１】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＶ）の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を合成するための方法であって、この方法は、以下のステップ、すなわち、
（ａ）塩基存在下で式（ＩＩＩａ）の化合物を反応させるステップ、または、
（ｂ）式中Ｒａが−Ｓｅ−アリールである式（ＩＶ）の化合物を得ようとするとき、ハロゲン−Ｓｅ−アリールまたはアリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリール存在下で、式（ＩＩＩｂ）の化合物と、塩基、好ましくは環状アミン、更に好ましくはモルホリンとを反応させるステップ、
を備える。
【００８２】
式（ＩＶ）の化合物を得るための方法（ａ）及び（ｂ）は、式（Ｖ）の化合物を得るためにも使用することができ、使用される塩基に依存する。このことは本発明の他の態様をもなす。いくつかの場合では、式（Ｖ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物は、それぞれ単独的に得られ、他の場合では両方の混合物が得られる（以下の実施例７及び８を参照。）。
【００８３】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、一般的には、式（ＩＶ）の化合物からＨＢｒを除去することにより生じる。したがって、過酷な条件（高い温度、強塩基、過剰な塩基、より長い反応時間、など）が式（Ｖ）の化合物の形成に有利に作用する。実施例７及び８を比較することから明らかになるように、塩基に対する曝露をより長くすること（実施例８）及び／または曝露量を過剰にすることが、除去及びその結果として式（Ｖ）の化合物の形成を促進する。さらに、弱塩基では、除去を行うことができず、また式（ＩＶ）の化合物の形成に都合がよい。式（ＩＶ）の化合物の形成に有利な他の条件は、より少ない塩基量の使用及びより短い反応時間である。
【００８４】
特別な実施形態によれば、塩基は、ホスファゼン（Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３及びＰ４）と、Ｖｅｒｋａｄｅ塩基、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、環状脂肪族アミン（ピリジン、ジメチルアミノピリジンピペリジンまたはモルホリンのような）、トリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような）のような関連する塩基とからなる群より選択する。特別な実施形態によれば、前記アミンは高分子支持剤に支持する。特別な実施形態によれば、塩基はＤＢＵとする。
【００８５】
特別な実施態様において、得られる式（Ｖ）又は式（ＩＶ）の化合物は、ＨＯＲ６、ＨＳＲ６、Ｓｅ−アリール、アリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリール、ＨＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）３、および−ＮＨＲ７からなる群より選択される試薬の存在下に酸性媒体中で反応させ、ここで、
式中Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群より選択し、
Ｒ７は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アリールアルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールおよびＯ−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアルキルからなる群より選択する。
【００８６】
この実施形態では、Ｙ基を交換することができ、その後異なる誘導体を得る。前記酸性媒体の性質は、特に重要なものではなく、任意の酸性系を適用することができる。酸性媒体を生じさせることができる物質の例としては、以下のものに限定するものではないが、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）など（例えば、カンファースルホン酸）、塩酸もしくは硫酸のような無機酸、または若干のゼオライトのような酸性材料がある。このような酸は高分子支持剤に支持することができる。
【００８７】
本発明の他の態様は、式（ＶＩ）の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を得るための方法であって、方法は、ＨＯＲ６、ＨＳＲ６、Ｓｅ−アリール、アリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリール、ＨＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）３、および−ＮＨＲ７からなる群より選択する試薬の存在下に酸性媒体中で式（Ｖ）の化合物を反応させるステップを含み、式中Ｒ６およびＲ７は上記に定義したものとする。
【００８８】
この反応はまた、式（ＩＸ）の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を生成し、本発明の本発明の態様を形成する方法である。下記の実施例１１を参照。
【００８９】
本発明の別の態様は、式（ＶＩＩ）の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を得る方法であって、塩基を用いて式（Ｖ）の化合物を反応させるステップを備える。この反応はＹ基の除去を含み、従ってそれはＹ脱離基がより良い脱離性であればあるほど、より有効になるだろう。特別な実施形態において、反応は、式（Ｖ）の化合物上で実施し、式中Ｙはアンモニウム基、すなわち、式−＋Ｎ（Ｒ６）３の基とする。
【００９０】
本発明の他の態様は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、立体異性体、塩またはそれらの溶媒和物を得る方法であって、方法は、ＨＯＲ６、ＨＳＲ６、Ｓｅ−アリール、アリール−Ｓｅ−Ｓｅ−アリール、ＨＮ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）３、および−ＮＨＲ７からなる群より選択される試薬の存在下に酸性媒体中で式（ＩＶ）の化合物を反応させるステップを含み、式中Ｒ６およびＲ７は上記に定義したものとする。
【００９１】
特別な実施形態において、上述した方法はまた、Ｒ９及びＲ１０の同時脱保護反応を含む。
【００９２】
特別な実施形態において、上述した方法は、好ましくはフェニルセレネニルブロミドを使用することにより、また随意に式ＯＲ８の基との後続反応により、９位にＳｅ−アリール基を導入するステップを含み、ここで式中Ｒ８は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６及び−ＮＨＲ６からなる群より選択し、Ｒ６は上記に定義したのもとする。
【００９３】
本発明の他の態様は、塩基の存在下に、式（ＸＩ）の化合物を反応させるステップを含み、式（ＸＩＩ）の化合物を合成するための方法で構成される。特定の実施形態および式（ＩＶ）の化合物の合成に類似の実施形態によれば、塩基は、ホスファゼン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、環状脂肪族アミンおよびトリアルキルアミンからなる群より選択することができ、好ましくはＤＢＵである。
【００９４】
本発明の他の態様は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成のための方法で構成されており、この方法は、式（ＸＩＩ）の化合物のＰｒ基を除去することにより、ＴＴＸ位置番号に従う８位及び１０位のヒドロキシ基の脱保護をするステップを含む。Ｐｒが珪素に基づく保護基、例えば−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）―Ｏ−Ｓｉ（Ｒ１１Ｒ１２）−である場合において、脱保護はフッ化物供給源、または教科書（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，２００７）に記載の他の試薬を用いて行うことができる。この反応の一例は、下記の実施例２７を含む。
【００９５】
本発明のさらなる態様は、式（ＸＩＶ）の化合物を合成する方法を備え、過酸化物の存在下で、好ましくは過酸化水酸化物の存在下で式（ＸＩＩ）の化合物を反応させるステップを含み、ここで式中Ｘ１が−Ｓｅ−アリール又は−ＳＲ１６である。対応する酸化セレン（−Ｓｅ（＝Ｏ）−アリール）または硫黄（−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ１６）の誘導体は、４ａ位および５位（ＴＴＸ位置番号付けに従う）の間の二重結合が関与し、その後加水分解により式（ＸＩＶ）の化合物を生ずるような転移を行わせる条件下で形成する。このタイプの転移を行うための条件は当該技術分野において既知である（例えば、セレニウムの場合は「Ｓｃｉａｎｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９，６５，１０１６２−１０１７４；Ｔｏｙｏｆｕｋｕ，Ｍ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔ．２００８，１０，３９５７−３９６０；Ｏｓｈｉｄａ，Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００８，５６，４０４−４０６」または、硫黄の場合は「Ｂｒａｖｅｍａｎ，Ｓ．Ｒｅａｒｒａｇｅｍｅｎｔｓ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅｓ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｓｕｌｐｈｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｐｈｏｘｉｄｅｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  １４；Ｅｄ．ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８８；ｐ．７１７−７５７」を参照。）。
【００９６】
従って、本発明の別の態様は、上記の条件に従って、式（ＸＩＩＩ）又は式（ＸＩＶ）の化合物中の式（ＸＩＩ）の化合物を変形させるステップを備える、ＴＴＸを合成する方法である。好ましい実施態様において、前記式（ＸＩＩ）の化合物は、上記の条件に応じて式（ＸＩ）の化合物から得られる。他の特別な実施形態において、前記式（ＸＩ）の化合物は、上記の条件に記載の式（Ｘ）の化合物から得られる。
【００９７】
他の反応
本発明の化合物は、異なる様々なヒドロキシル基を含むことができ、そのヒドロキシル基の立体配置は光延反応により反転されることができる（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，０．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１９８１参照）。
【００９８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２について異なる組合せを与えており、国際公開第２００５／１０８３５６号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４６）及び国際公開第２００５／１０８３５７号（ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５１４９）に記載された反応シーケンスによりそれらの全てを得ることができ、その内容は参照により援用される。例えば、次式のスキーム３を参照。
【化１７】
2012529478.tif 000018
【００９９】
隣接するヒドロキシル基の存在は、２つ以上のヒドロキシル基の同時保護を可能とする。これは、アセタール、例えばイソプロピリデン、シクロヘキシレン、シクロペンテニル、アリールメチレン、ジフェニルメチレンのアセタール；１，２−ジアセタール、例えばジスピロケタール、シクロヘキサン−１，２−ジアセタール、ブタン−２，３−ジアセタール；シリレン；１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン；またはＮ，Ｏ−アセタールを用いることにより達成される。ジオール保護基の他の例としては、「Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ著“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社出版，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９年」のような参考書籍において見られる。ボロランは同様に、例えばフェニルボロン酸を使用することにより、２つの隣接するヒドロキシル基に形成することができる。
【０１００】
式中Ｘが−ＣＮである、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物が得られた後、ＤＩＢＡＬで還元することにより、対応するアルデヒドを容易に得ることができる（例えば実施例１３を参照。）。
【０１０１】
同様に、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物中の−ＣＮ（ＴＴＸ位置番号付けに従う４位）は、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＮ（Ｒ１６）２、ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｓｅ−アリール、−Ｓｅ（＝Ｏ）−アリール、（ただし、アリールは、随意に置換されることができる）、−Ｓ−Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ（ＯＲ１６）２、−ＣＨ（ＮＨＲ１６）ＣＮ及び−ＣＨ（ＯＲ１６）ＣＮのような、異なる様々な官能基に変換することができる。前記変換の条件は、当業者に既知である。例えば、アルデヒド（−ＣＨ（＝Ｏ））は、上記の段落で述べたように、ＤＩＢＡＬでニトリル基を還元することにより得ることができる。代案として、−ＣＨ２ＯＨ基は、還元剤の存在下で、アルデヒドまたは直接ニトリルのいずれから、アルデヒド還元により得ることができる。さらに、（−ＣＯＯＨ）酸は、ニトリル、アルデヒドまたは−ＣＨ２ＯＨ基の酸化により得ることができ、エステル（−ＣＯＯＲ１６）、アミド（−ＣＯＮＲ１６）のような別の異なる酸誘導体へ、同様に変換することができる。対応する−ＣＨ２ＯＨ基はまた、アミンもしくはチオールに、または保護すべきアルデヒドに変換することができる。これらすべての還元を実施するための条件は、当業者にとって既知であり、例えば「“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ”，Ｍａｒｃｈ，Ｊ著．，第５版，Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社出版」の第１９章のように参考書籍に記載されている。
【０１０２】
対応するアリールから−Ｓｅ−アリールまたは−ＳＲ１６基はまた、既知の方法に従うことにより得られる。例えば、塩基の存在下に、対応するヒドロキシル基を式Ｌ−Ｓｅ−アリールの化合物と反応させる。Ｌ基は脱離基、例えば、ニトリルまたはイソインドール−１，３−ジオンである。塩基はアミンまたはトリアルキルリン、例えばｎ−Ｂｕ３Ｐ、である。この変換を引き起こすことできる他の条件としては、例えば以下の文献に見出すことができる。Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．Ｋ．；Ｋｕｍａｒ，Ｎ．Ｎ．Ｂ．；Ｂａｌａｒａｍａｎ，Ｅ．；Ｋｕｍａｒ，Ｋ．Ｖ．Ｐ．Ｐ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９，２５５１−２６５１；Ｂｒｉａｎ，Ａ．；Ｓｉｖａｒａｍａｋｒｉｓｈｈｎａｎ，Ａ．；Ｎａｋａ，Ｔ．；Ｋｏｉｄｅ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，２７９２−２７９３；Ｂｒｉａｎ，Ａ．；Ｓｉｖａｒａｍａｋｒｉｓｈｈｎａｎ，Ａ．；Ｎａｋａ，Ｔ．；Ｋｏｉｄｅ，Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，２６４８−２６５９；Ｂｏｕｒｌａｎｄ，Ｔ．Ｃ．；Ｃａｒｔｅｒ，Ｒ．Ｇ．；Ｙｏｋｏｃｈｉ，Ａ．Ｆ．Ｔ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２，１３１５−１３２９．
−ＳＲ１６基は、以下の文献に記載される条件に従って誘導することができる。Ｕｍｅｚａｗａ，Ｔ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．；Ｓａｋａｉ，Ｈ．；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．；Ｉｚｕｍｉｄａ，Ｍ．；Ｔａｍａｔａｎｉ，Ｙ．；Ｈｉｒｏｓｅ，Ｔ．；Ｏｈｆｕｎｅ，Ｙ．；Ｓｈｉｎａｄａ，Ｔ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，４９７１−４９７４；Ｔｓａｙ，Ｓ．−Ｃ．；Ｌｉｎ，Ｌ．Ｃ．；Ｆｕｒｔｈ，Ｐ．Ａ．；Ｓｈｕｍ，Ｃ．Ｃ．；Ｋｉｎｇ，Ｄ．Ｂ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９３，３２９−３３４；Ｋａｒｉｋｕｂｏ，Ｔ．；Ｏｇａｓａｗａｒａ，Ｋ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５，１９５１〜１９５２．
【０１０３】
本発明は、実施例によりさらに詳細に説明するが、特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【実施例】
【０１０４】
略語及び頭字語（著者のために手引書から得た。略語及び頭字語Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７８，１０Ａ）
【表１】
2012529478.tif 000019
【０１０５】
命名及び位置番号付け
シクロヘキサン型構造は、以下に示される例では、２，３−ジヒドロキシ−１−アミノシクロヘキサン（2,3-dihydroxy-1-aminocyclohexane）誘導体として命名し、それらは、分子が任意の位置をとる置換基部分にかかわらず、以下に示す位置番号に従って番号付けする。
【化１８】
2012529478.tif 000020
【０１０６】
合成された非スピロビシクロ構造は、以下に示されるように命名し、番号付けするが、ＩＵＰＡＣによって確立されたルールと一致しない。
【化１９】
2012529478.tif 000021
【０１０７】
特に指示しない限り、合成したキラル化合物はラセミ体（ｒａｃ）であり、それら鏡像異性体の１つの形状について図で表現する。
【０１０８】
材料および方法
全ての反応は、それぞれの場合で明示したものを除き、アルゴン雰囲気下で行った。使用した試薬および溶媒は、商業的製造業者のＡｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、Ｍｅｒｃｋ社、Ｓｉｇｍａ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社、ＳＤＳ社又はＳｃｈａｒｌａｕ社から入手し、また必要に応じて慣用的な方法により精製した（「Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．著；Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．著  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ社出版：オックスフォード，１９９６年」を参照。）。
【０１０９】
使用した溶剤を、以下に示すようにアルゴン雰囲気下で蒸留し、乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン、ベンゼン、ＤＭＳＯおよびＤＭＦをＣａＨ２上で（その後、Ａｌｄｒｉｃｈ社及びＦｌｕｋａ社より市販されている、乾燥させたベンゼン及びＤＭＦはそれぞれ使用した）、ＴＨＦ（ＫＯＨで予備乾燥）及びＥｔ２Ｏをナトリウム／ベンゾフェノン上で、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ及びＭｅＯＨを孔径４Å（予め１５０℃で活性化）のモレキュラーシーブ上で蒸留及び乾燥を行った。Ｍｅｒｃｋにより市販されているＣＣｌ４を蒸留せずに使用した。ジオキサンを使用する前にアルゴン流を通過させることにより脱気した。
【０１１０】
Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ及びピリジンを、アルゴン雰囲気下ＣａＨ２上で蒸留した。Ａｌｄｒｉｃｈ社より市販されているｎ−ＢｕＬｉをヘキサン中１．６Ｍ溶液として使用した。Ａｌｄｒｉｃｈ社より市販されるｍ−ＣＰＢＡ５７〜８０重量％を、純度が５７重量％と見なして使用した。ＮａＨ（鉱油中６０％）を使用前に、アルゴン雰囲気下ヘキサンで２回洗浄した。使用したセライトは、ＳＤＳ社より市販されているセライト−５４５とした。
【０１１１】
Ａｌｄｒｉｃｈ社より市販されているＤＢＵ−ポリマー担持（整理番号５９５１２８）を使用した。
【０１１２】
固定相として６０Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０〜４００メッシュ粒度）を使用し、移動相としての溶媒を予め蒸留して、低圧カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）により反応生成物を精製した。使用した溶離液をそれぞれの場合で示し、使用する溶剤の混合比は常に体積／体積である。
【０１１３】
反応は、Ｍｅｒｃｋ社により市販されている６０Ｆ２５４シリカゲルクロマトグラフィープレートを使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。プレートは、ヨウ素蒸気、ＥｔＯＨにおける２，４−ジニトロフェニルヒドラジン２％溶液（０．０４体積％の９７％Ｈ２ＳＯ４を一緒に）、ＥｔＯＨ中のリンモリブデン酸１０％溶液およびＵＶ光ビューア（２５４および３６６ｎｍ）を使用して現像した。
【０１１４】
１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（完全デカップリング）は、室温、それぞれの状況において示した溶媒（ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ及びＤＭＳＯ−ｄ６）中で、以下の装置を使用して実施した。Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−３００（３００ＭＨｚ）およびＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ−４００（４００ＭＨｚ）。化学シフト値は百万分率（δ、ｐｐｍ）で表し、溶剤の残余信号を内部基準として使用する。溶媒の残余信号は、ＣＤＣｌ３、７．２６ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）及び７７．０ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）、ＣＤ３ＯＤは、３．３１ｐｐｍ（１Ｈ−ＮＭＲ）及び４９．０ｐｐｍ（１３Ｃ−ＮＭＲ）である。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、プロトン数及び各信号の見掛け多重度で示すものとして記載する。カップリング定数（Ｊ）は、見掛けカップリング定数であり、単位Ｈｚで表す。以下の略号を用いた：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｃ（四重項）、ｑ（五重項）およびｍ（多重項）。
【０１１６】
ＮＭＲ信号の割り当ては、２重共鳴及び二次元実験手法である、ＤＥＰＴ（分極移動による無歪感度増大法）、ＨＭＢＣ（異種核多重結合相関）、ＨＳＱＣ（異種核単量子相関）及びＮＯＥＳＹ（核オーバーハウザー効果分光法）で与えられる。
【０１１７】
融点（Ｐ．ｆ．）は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ  ｂｒａｎｄ  Ｋｏｆｌｅｒ顕微鏡で測定した。
【０１１８】
赤外線（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ分光光度計モデル６８１およびＦＴ−ＩＲスペクトル分光光度計で記録し、最大吸収周波数（ν）はｃｍ−１で表す。試料はＮａＣｌ結晶の間におけるフィルムとして、又はＫＢｒディスク内で分析した。
【０１１９】
低分解能質量分析（ＬＲＭＳ）を、
（１）７０ｅＶのイオン化エネルギーを有する電子衝撃（ＥＩ）イオン化法を用い、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９７３  ＭＳＤ分光光度計における試料に対して直接注入することによって、または
（２）エレクトロスプレー化学イオン化法（ＡＰＩ−ＥＳ）をポジティブまたはネガティブモードで用いて、また４０００Ｖのキャピラリー電圧を適用し、３３０℃の乾燥温度、及びキャリアとして１％ＡｃＯＨを有する［１：１］Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物を用いて、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＣＭＳ  １１００ＭＳＤ分光光度計内で
記録した。得られたデータは質量単位（ｍ／ｚ）で表し、括弧内の値は、基準ピーク（１００％）に対する相対強度に対応する。分子ピークは、Ｍ＋として特定する。
【０１２０】
実施例１
ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジルオキシ−８−ブロモ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−２，７−ジオンの調製
【化２０】
2012529478.tif 000022
Ｂｒ２（６４．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０８当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液を、ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジルオキシ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−２，７−ジオン（２００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を０℃、１０分間攪拌した。その時間後、Ｅｔ３Ｎ（５７．０８ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。その後、その混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで滴定し、それをセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：６：１）で精製し、ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジルオキシ−８−ブロモ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−２，７−ジオン（２１０ｍｇ、収率：９２％）を褐色オイル（油状物）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３７（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、１．０４（２８Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ−Ｈ）＋、６１１（Ｍ＋Ｈ）＋、６１２（Ｍ＋２Ｈ）＋、６２８（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋、６２９（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例２
ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ）−１−ベンジルオキシ−８−ブロモ−９−シアノ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジオンの調製
【化２１】
2012529478.tif 000023
Ｅｔ２ＡｌＣＮ（５０１．４８ｍｇ、４．５１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジルオキシ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−２，７−ジオン（２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を８０℃にし３時間加熱した。その時間の後、混合物を０℃に冷却し、ＮＢＳ（１．００３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を分けて加えた。得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。その時間の後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで滴定し、それをセライトに通過させて濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物、すなわち、ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ）−１−ベンジルオキシ−８−ブロモ−９−シアノ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジオンは、精製することなく次の反応（収率は定量的と考えられる。）で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．４６（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、２．３Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、１２．６Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、１．２５〜０．８２（２８Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ−Ｂｒ＋Ｎａ）＋、６６１（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例３
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−（ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリルの調製
【化２２】
2012529478.tif 000024
ＤＩＢＡＬ（２．１６９ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、４当量）を、ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ）−１−ベンジルオキシ−８−ブロモ−９−シアノ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジオン（２．３９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を０℃、３分間攪拌した。その後ＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）を加えた。混合物を０℃、１０分間攪拌した。その後Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（４×２０ｍｌ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、９：１）を用いて精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−（ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリル（８６６ｍｇ、収率：３２％）を白色固体として得た。
Ｐｆ．：１０３〜１０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：９．７４（１Ｈ、ｓ）、７．３６（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．０７（１Ｈ、ｓ）、４．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ、ｍ）、４．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．８Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）、１．０４７（２８Ｈ、ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ）：１９９．３、１３６．２、１２８．８、１２８．５、１２８．３、１１８．３、７６．７、７３．１、７２．５、７１．３、６６．１、４７．６、４３．７、３６．３、１７．６、１７．４、１７．４、１７．２、１７．１、１７．１、１７．０、１７．０、１３．９、１３．４、１３．０、１２．５．
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋、１３０４（２Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３５２３、２９４６、２８６７、２２４６、１７２０、１４６４、１３８８、１２４８、１１６２、１０１４、８８５、７５４、６９８ｃｍ−１
【０１２３】
実施例４
ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−１−ベンジルオキシ−９−シアノ−５，６，７−トリヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オンの調製
【化２３】
2012529478.tif 000025
ＮａＢＨ４（１５．６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｓ）−１−ベンジルオキシ−８−ブロモ−９−シアノ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジオン（２３９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。混合物を、０℃、３０分間攪拌し
た。その時間の経過後、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を０℃で加えた。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、９：１）を用いて精製し、ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，９Ｓ）−１−ベンジルオキシ−９−シアノ−５，６，７−トリヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナン−２−オン（４４ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．４１（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．０５（２８Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−Ｉ＋）：ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ＋Ｈ）＋、５８３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１１４４（２Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例５
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリルの調整。
【化２４】
2012529478.tif 000026
ＮａＢＨ４（２６．０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−オキシエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−（ベンジルオキシアミノ）−シクロヘキサン−６−カルボニトリル（０．４ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１６ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を、０℃、５分間攪拌した。その時間の経過後、０．１Ｍ  ＮａＨＰＯ４（８ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）の水溶液を加えた。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（３×５ｍｌ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８：１）を用いて精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリル（３３０ｍｇ、収率：８２％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）： ７．３６（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．９３（１Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、Ｓ、−ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．７Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｍ）、１．０６（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ）：１３５．８、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１１８．６、７７．０、７３．６、７３．４、７１．３、６６．３、５８．１、４９．１、３７．９、３６．３、１７．７、１７．４、１７．４、１７．３、１７．２、１７．２、１７．１、１７．１、１４．１、１３．５、１３．２。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６４３（Ｍ＋Ｈ）＋、６４４（Ｍ＋２Ｈ）＋、６４５（Ｍ＋３Ｈ）＋、６６５（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋、１３０８（２Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν  ３４６８、３０２７、２９４５、２８９０、２８６７、２２４７、１４６４、１３８６、１１６０、１０１３、８８５、６９７  ｃｍ−１。
【０１２５】
実施例６
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−（ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリルの調整
【化２５】
2012529478.tif 000027
ＴＢＤＭＳＣｌ（３０３ｍｇ、１．６９７ｍｍｏｌ、３．３当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−（ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリル（３３０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、１当量）およびイミダゾール（１１５ｍｇ、１．６９７ｍｍｏｌ、３．３当量）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。その時間の経過後、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（１５ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（４×７ｍｌ）。有機相をＣｕＳＯ４飽和水溶液（３×１５ｍｌ）及びブライン（４×７ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３０：１）を用いて精製し、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−（ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリル（２６４ｍｇ、収率：６８％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３６（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．００（１Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、４．３７（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．３２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．４、１３．６Ｈｚ）、２．０４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．７、７．４Ｈｚ）、１．０６（２８Ｈ、ｍ）、０．８６（９Ｈ、ｓ）、０．０３（６Ｈ、ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ）：１３６．４、１２８．６、１２８．５、１２８．３、１１８．７、７７．２、７６．７、７４．３、７３．７、７１．３、６６．１、５９．３、４９．２、３７．５、３７．４、３６．１、２５．８、１８．１、１７．８、１７．４、１７．３、１７．３、１７．２、１７．１、１７．０、１４．２、１３．４、１３．２、１３．１、−５．５。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ７６０（Ｍ＋２Ｈ）＋、７８２（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋、１５４０（２Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例７
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリルとＤＢＵとの反応
【化２６】
2012529478.tif 000028
ＤＢＵ（２４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１当量）を、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を、室温で３時間攪拌した。その時間の経過後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加え、混合物をＣｕＳＯ４飽和水溶液（１×５ｍｌ）及びブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８：１）を用いて精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−５−ブロモ−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボニトリル（３６ｍｇ、収率：３６％）を無色オイルとして得、またｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（３４ｍｇ、収率：３９％）を白色固体として得た。
【０１２７】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−５−ブロモ−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボニトリル
【化２７】
2012529478.tif 000029
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３５（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、５．８７（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、５．４７（１Ｈ、ｍ）、４．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．７Ｈｚ）、４．３９（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．７、１４．１Ｈｚ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．０３（２８Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋、６２４（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋、６２５（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋２Ｈ）＋、６６５（Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル
【化２８】
2012529478.tif 000030
Ｐｆ．：１４８〜１４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３３（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｓ）、５．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、９．３Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、−ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、−ＯＣＨ２Ｐｈ）、４．６５（２Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、４．９Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１３．３Ｈｚ）、１．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．０６（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ）：１４８．６、１３６．５、１２８．６、１２８．４、１２８．３、１１６．２、１１３．５、９９．３、７９．１、７７．４、７３．４、７２．２、６７．４、４２．４、１７．４、１７．４、１７．２、１７．２、１７．０、１７．０、１７．０、１４．０、１３．６、１２．９、１２．４。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ５４３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋、５４４（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋２Ｈ）＋、５４５（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋３Ｈ）＋、５８３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４４８、３２７５、２９４６、２８６７、２２３３、１６３９、１４６２、１３６３、１２４６、１１８９、１１４１、１０７０、１０１１、８８４、８０３、６９５、６１９ｃｍ−１。
【０１２９】
実施例８
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリルを調製するための最適化した方法
方法１
【化２９】
2012529478.tif 000031
ＤＢＵ（６７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリル（２１４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に０℃で加えられた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その時間経過後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中を加え、混合物をクエン酸飽和水溶液（２×５ｍｌ）で洗浄し、それを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それを濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８：１）を用いて精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（１０８ｍｇ、収率：５８％）を白色固体として得た。
【０１３０】
方法２
【化３０】
2012529478.tif 000032
ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）を、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリル（５５３ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＢＵ−ポリマー担持（１．５ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１１時間撹拌した。その時間経過後、混合物をＡｃＯＥｔでブフナーを用いて濾過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８：１）を用いて精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（２５６ｍｇ、収率：５３％）を白色固体として得た。
【０１３１】
実施例９
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−５−ブロモ−２，３，８−トリヒドロキシ−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボニトリルの調製
【化３１】
2012529478.tif 000033
３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ（３１０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ、３６当量）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−５−ブロモ−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボニトリルのＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。その時間の経過後、Ｎａ２ＨＰＯ４飽和水溶液（０．１Ｍ、３ｍｌ）とＡｃＯＥｔ（６ｍｌ）とを加えた。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（３×５ｍｌ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それをろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：８）を用いて精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−５−ブロモ−２，３，８−トリヒドロキシ−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボニトリル（８ｍｇ、収率：３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３４（５Ｈ、ｍ）、５．９４（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、５．５６（１Ｈ、ｍ）、４．７１（２Ｈ、ｍ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ、ｍ）、２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋、４２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１３２】
実施例１０
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリルの調製
【化３２】
2012529478.tif 000034
３ＨＦ・Ｅｔ３Ｎ（５１７ｍｇ、３．２０９ｍｍｏｌ、３６当量）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を、室温で２４時間攪拌した。その時間の経過後、Ｎａ２ＨＰＯ４飽和水溶液（０．１Ｍ、５ｍｌ）とＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）とを加えた。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（３×４ｍｌ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それをろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：８）を用いて精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（２６ｍｇ、収率：９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．７１（３Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．８Ｈｚ）、１．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋、３１９（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１３３】
実施例１１
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル
方法１
【化３３】
2012529478.tif 000035
ｐ−ＴｓＯＨ（ｃａｔ．）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（１０２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）溶液に室温で加えた。得られた混合物を３６時間５５−６０℃で攪拌した。その時間が経過した後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）により精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（５１ミリグラム、収率：８４％）、及びｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（３ｍｇ、収率：５％）の両方を無色オイルとして得た。
【０１３４】
方法２
【化３４】
2012529478.tif 000036
ｐ−ＴｓＯＨ（ｃａｔ．）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（８２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５５ｍｌ）溶液に室温で加えた。得られた混合物を３６時間室温で攪拌した。その時間が経過した後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：２）により精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｓ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（７０ｍｇ、収率：８２％）、及びｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（４ｍｇ、収率：５％）の両方を無色オイルとして得た。
【０１３５】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル
【化３５】
2012529478.tif 000037
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３４（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）、６．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．９、２．７Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ、ｓ）、５．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．７、５．２Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、４．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、２．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、２．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１３．９Ｈｚ）、２．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ）：１４６．６、１３６．８、１２８．６、１２８．４、１２８．１、１１６．７、１１６．５、１０４．５、８０．１、７７．４、６９．８、６７．１、６７．０、５５．２、４１．８、２９．６、２９．５。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ−ＯＭｅ）＋、３３３（Ｍ＋Ｈ）＋、３５５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３７、３０３０，２９３０、２２２５、１６３９、１４５８、１３６５、１１２２、１０９５、１０３４、９２４、７５３ｃｍ−１。
【０１３６】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｓ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル
【化３６】
2012529478.tif 000038
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３２（５Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、２．６Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．７２（２Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、２．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ）：１４７．３、１３６．７、１２８．５、１２８．４、１２８．２、１１６．４、１１５．６、１０６．１、８１．９、７７．２、６９．５、６７．７、６７．５、５６．５、４１．８。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ−ＯＭｅ）＋、３３３（Ｍ＋Ｈ）＋、３５５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４１９、３２３６、２９２５、２８５１、２２２４、１４５４、１３６７、１０３２、８９１、７５３ｃｍ−１。
【０１３７】
実施例１２
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリルの調製
【化３７】
2012529478.tif 000039
ＴＢＤＭＳＣｌ（５７．１５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４−ジヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（４２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１当量）及びイミダゾール（２５．８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、３．０当量。）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その時間の経過後、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）及びＡｃＯＥｔ（１５ｍｌ）を加えた。相を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（４×７ｍｌ）で抽出した。有機相をＣｕＳＯ４飽和水溶液（２×１５ｍｌ）およびブライン（１×７ｍｌ）で洗浄し、それを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）により精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（３９ｍｇ、収率：７０％）を無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．３１（５Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、５．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、４．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）、２．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１３．５Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、０．９０（９Ｈ、ｓ）、０．１１（３Ｈ、ｓ）、０．０９（３Ｈ、ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ）：１４７．２、１３７．３、１２８．８、１２８．７、１２８．３、１１７．１、１１６．６、１０５．６、７９．３、７７．６、７１．９、６９．２、６７．１、５５．５、４１．４、２５．９、１８．３、−４．６、−４．７。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ−ＯＭｅ）＋、４６９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４８７、３２６１、２９５３、２９２９、２８５７、２２２４、１７２５、１４７１、１３６２、１２５５、１１２４、１０６２、１０４４、８９５、８３９ｃｍ−１。
【０１３８】
実施例１３
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルバルデヒドの調製
【化３８】
2012529478.tif 000040
ＤＩＢＡＬ（２１．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。その時間の経過後、ＡｃＯＥｔ（２ｍｌ）を０℃で加え、混合物を５分間０℃で撹拌した。ＮａＣｌ（８ｍｌ）飽和水溶液を添加した。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）により精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルバルデヒド（８ｍｇ、収率：３２％）を得、また出発生成物（８ｍｇ）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：９．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３４〜７．２０（５Ｈ、ｍ）、６．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、３．３Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４６Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１４．１Ｈｚ）、０．９２（９Ｈ、ｓ）、０．１３（３Ｈ、ｓ）、０．１２（３Ｈ、ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ−ＯＭｅ）＋、４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、４７３（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋、８８０（２Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
【０１３９】
実施例１４
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−８−（ベンジルオキシ（メチル）アミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリルの調製
【化３９】
2012529478.tif 000041
Ｎ−メチル−Ｏ−ベンゾイルヒドロキシアミン塩酸塩（４６．８ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ、２当量）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。その時間の経過後、ＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）を加え、ブライン（２×３ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、９：１）を用いて精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−８−（ベンジルオキシ（メチル）アミノ）−２，３，８−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（４１ｍｇ、収率：４７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：８．０１（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．２７（５Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、５．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、３．４Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｍ）、４．７２（１Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｍ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、２．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１４．２Ｈｚ）、１．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１４．２Ｈｚ）、１．０１（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ）：１６４．８、１４８．１、１３７．２、１３３．４、１２９．６、１２８．８、１２８．５、１２８．３、１２７．９、１１６．９、１１４．９、９６．５、７９．４、７７．２、７４．７、７２．２、６７．３、４１．７、３８．４、１７．５、１７．４、１７．２  、１７．１、１７．０、１４．０、１３．６、１３．０、１２．６。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６９４（Ｍ＋Ｈ）＋、６９５（Ｍ＋２Ｈ）＋、７１６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３２１８、２９４５、２８６７、２２２５、１７４７、１４６４、１３６５、１２５７、１１５６、１０６２、１０１０、８８６、７５５、７０７ｃｍ−１。
【０１４０】
実施例１５
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−７−フェニルセレニル−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリルの調製
【化４０】
2012529478.tif 000042
モルホリン（２７．１５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、２当量）を、臭化フェニルセレニウム（３６．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−ブロモ−１−（２−オキソエチル）−２，３，４−トリヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−（ベンジルオキシアミノ）シクロヘキサン−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲルにより濾過して形成された懸濁液と溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１５：１）により精製して、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−７−フェニルセレニル−８−モルホリン−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボニトリル（７１ｍｇ、収率：５３％）を無色オイルとして得た。
ＤＢＵ（２５．１１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１当量）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−７−フェニルセレニル−８−モルホリン−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナン−６−カルボニトリル（１４１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８：１）により精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−７−フェニルセレニル−８−モルホリン−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（８２ｍｇ、収率：６５％）をオイルとして得た。
ｐ−ＴｓＯＨ（ｃａｔ．）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−７−フェニルセレニル−８−モルホリン−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（１２２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、６：１）により精製し、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｓ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−７−フェニルセレニル−８−メトキシ−９−オキサビシクロ［３．２．２］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（４２ｍｇ、収率：３７％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ）：７．５４（１０Ｈ、ｍ）、５．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．０３（２Ｈ、ｍ）、４．９５（２Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｍ）、４．５１（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｍ）、３．９８（１Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．５６（３Ｈ、ｓ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）、３．３４（１Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、１．０７（２８Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ７２９（ＭＨ）＋、７３１（Ｍ＋Ｈ）＋、７３２（Ｍ＋２Ｈ）＋、７３３（Ｍ＋３Ｈ）＋、７５３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４１】
実施例１６
ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジルオキシ−９−シアノ−５，６−ジヒドロキシ−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−２，７−ジオン（２）の調整
【化４１】
2012529478.tif 000043
Ｅｔ２ＡｌＣＮ（４１３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、化合物１（１．６５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。得られた溶液を８０℃で３時間加熱した。その時間の経過後、混合物を０℃に冷却し、ＮＢＳ（８２７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで滴定し、それを篩（シーブ）プレートＮｏ．３でＥｔ２Ｏとともにセライト（登録商標）に通過させてろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２３９ｍｌに溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（３５１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に加えた。溶液を室温で１５分間攪拌した。その時間の経過後、セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物２を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）の後に単離し、黄色固体として得た。
Ｐ．ｆ．：１１５〜１１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３７（５Ｈ、ｍ）、６．１９（１Ｈ、ｓ）、５．０９（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、１．０６（２２Ｈ、ｍ）、０．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１９２．０、１６４．３、１３８．１、１３４．７、１２９．７、１２９．５、１２９．１、１２７．６、１１４．４、７９．９、７７．２、７４．８、６５．２、４２．６、１７．４、１７．３、１７．２、１７．０、１６．８、１６．６、１４．０、１３．５、１３．３、１２．４。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ５８９（Ｍ＋Ｈ）＋、６１１（Ｍ＋Ｎａ）＋、１２００（２Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３６、２９４６、２８９０、２８６８、２０７５、１７９９、１６９７、１４６２、１３７２、１２６２、１１６０、１１０５、１０５３、１００９、９９４、９６８、９３２、８８６、８４１、７９０、７５３、６９９ｃｍ−１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２８Ｈ４１Ｎ２Ｏ６Ｓｉ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値５５７．２５０３、測定値５５７．２４９８（｜Δ｜＝１．６９）。
【０１４２】
実施例１７
ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−ベンジルオキシ−９−シアノ−５，６−ジヒドロキシ−７−メチリデン−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−２−オン（３）の調製
【化４２】
2012529478.tif 000044
ｎ−ＢｕＬｉを（９３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、臭化トリフェニルホスホニウム（４９９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液に−７８℃で滴下添加した。懸濁液を−７８℃で１５分間攪拌した。その時間の経過後、ＴＨＦ１３ｍｌに溶解した化合物２（６２２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下添加した。懸濁液を１時間−７８℃で攪拌し、その後０℃で１８時間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで滴定した（滴定を３回おこなった。）。セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物３を、Ｅｔ２Ｏで６０Ｍｅｒｃｋシリカゲルを用いて濾過し、褐色の固体を得た。（生成物３はカラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／ＡｃＯＨ、２０：１）後の単離した際には、白色固体として得られた。）反応粗液は、環外二重結合のジヒドロキシル化反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３６（５Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、５．６３（１Ｈ、ｓ）、５．５０（１Ｈ、ｍ）、５．０７（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．６、１．４Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．Ａ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、１．０７（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１６４．８、１４３．７、１４０．４、１３５．２、１２９．１、１２８．８、１２８．７、１２５．２、１１６．４、７９．３、７２．４、６５．１、４１．０、１７．５、１７．４、１７．３、１７．２、１７．０、１６．９、１４．０、１３．７、１３．４、１３．０。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ−ｉＰｒ＋Ｈ）＋、５５５（Ｍ＋Ｈ）＋、５７７（Ｍ＋Ｎａ）＋、１１３１（２Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（フィルム）：ν３４３６、３０３３、２９４５、２８９０、２８６８、２２２０、１７８７、１７７０、１６２９、１４６４、１３８５、１２５０、１１５６、１０６０、１０１３、９６７、９１２、８８６、８４３、７９２、７４７、６９８ｃｍ−１。
【０１４３】
実施例１８
ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジルオキシ−９−シアノ−５，６，７−トリヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−２−オン（４）の調製
【化４３】
2012529478.tif 000045
ＮＭＯ（２９０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および溶解したＯｓＯ４（０．８５ｍｌ、ｔＢｕＯＨ中２．５重量％、０．０７ｍｍｏｌ）を、化合物３（６２４ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のアセトン（１６ｍｌ）及び水（３．２ｍｌ）溶液に室温で加えた。溶液を室温で１７時間撹拌した。その時間の経過後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、３．４ ｍｌ）を室温で加え、それを５分間攪拌した。相を抽出漏斗で分離した。水相をＡｃＯＥｔ（７×１５ｍｌ）で抽出した。組合わさった有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよび酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）を反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物４を６０Ｍｅｒｃｋシリカ（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）でろ過し、茶色オイルとして得た（生成物４は、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）後に単離した際、白色固体として得られた。）。反応粗液を、発生したジオールの保護化反応に用いた。
Ｐ．ｆ．：１２８〜１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３７（３Ｈ、ｍ）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．Ａ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．４Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．Ａ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．Ａ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２．２６（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ、ＯＨ）、２．０４（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ、ＯＨ）、１．０５（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１６５．０、１４３．２、１３６．０、１２９．３、１２８．８、１２８．６、１１８．６、１１５．４、７９．０、７４．９、７２．２、６７．８、６５．４、６４．９、４０．２、１７．６、１７．５、１７．１、１７．０、１６．９、１４．４、１４．０、１３．３、１３．２。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋、５８９（Ｍ＋Ｈ）＋、６１１（Ｍ＋Ｎａ）＋、１１９９（２Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３８、２９４７、２８６９、２２３１、１７７８、１６３３、１４６６、１３８９、１３６９、１２４９、１２１４、１１５３、１０９４、１００６、９７１、９２９、８８５、８４０、７９０、７４５、６９７ｃｍ−１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２９Ｈ４８Ｎ３Ｏ７Ｓｉ２（Ｍ＋ＮＨ４）＋の計算値６０６．３０３１、測定値６０６．３０４０、（｜Δ｜＝２．４１）。
【０１４４】
実施例１９
ｒａｃ−（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジルオキシ−９−シアノ−５，６，７−トリヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−７，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−５，６−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−アザスピロ［３．５］ノナ−８−エン−２−オン（５）の調製
【化４４】
2012529478.tif 000046
２，２−ジメトキシプロパン（３１０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸の触媒の量を、化合物４（５８５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。その時間の経過後、セライトを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物５を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、６：１）後に単離し、白色固体として得た。
Ｐ．ｆ．：１５９〜１６２℃。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ-＝２．３Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．４Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．６４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．０６（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１６４．６、１４４．５、１３５．３、１２８．８、１２８．６、１２８．５、１１７．９、１１５．２、１１１．５、７９．３、７９．０、７４．８、７０．６、６８．５、６４．３、４０．４、２６．９、２６．４、１７．７、１７．６、１７．５、１７．１、１７．０、１６．９、１４．３、１４．０、１３．３。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋、６５１（Ｍ＋Ｎａ）＋，６７４（Ｍ＋２Ｎａ）＋、１２７９（２Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν３４３６、３０６３、２９４７、２８９６、２８６９、２２２５、１７８５、１６４１、１４６６、１３７３、１２５９、１２１９、１１８２、１１５１、１１２５、１０９７、１０６４、９９９、９４６、９２６、８８６、８４５、７９８、７５９、７４５、６９７、６６３、６０７、５１７ｃｍ−１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３２Ｈ４９Ｎ２Ｏ７Ｓｉ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６２９．３０７８、測定値６２９．３１００（｜Δ｜＝１．６６）。
【０１４５】
実施例２０
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，３，４−トリヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，７−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−２，３−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１−（２−オキソエチル）シクロヘキサ−５−エン−６−カルボニトリル（６）の調製
【化４５】
2012529478.tif 000047
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、化合物５（４６２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍｌ）溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で１時間攪拌した。その時間の経過後、ＡｃＯＥｔ２６ｍｌを０℃で加え、それを０℃で５分間撹拌した。その後、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）を０℃で加えた。相を、抽出漏斗を用いて分離した。水相をＡｃＯＥｔ（６×１５ｍｌ）で抽出した。合わさった有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物６は、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）後に単離され、無色オイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ９．８２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３３（５Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、５．８４（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ、ＮＨ）、４．８４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．５Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．５Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．０７（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１９８．８、１４７．３、１３６．９、１２８．４、１２８．２、１２８．０、１１６．９、１１６．７、１１０．７、８０．３、７６．８、７４．０、７１．１、６９．６、６４．０、４６．３、２７．３、２６．３、１７．８、１７．６、１７．５、１７．４、１７．１、１７．０、１３．９、１３．８、１３．７。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋、６５３（Ｍ＋Ｎａ）＋、１２８３（２Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（フィルム）：ν３４２１、２９４７、２８９０、２８６９、２２２６、１７２２、１４６５、１３８３、１３７２、１２５６、１２１７、１１１６、１０６０、１００８、８８６、８５３、７５７、６９８ｃｍ−１。
【０１４６】
実施例２１
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４，８−トリヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−２，８−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルボニトリル（７）の調製
【化４６】
2012529478.tif 000048
トルエン２７ｍｌを、化合物６（４６９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＤＢＵ−ポリマー担持（９６９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ／ｇの装荷量、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。懸濁液を１２０℃で１８時間加熱した。その時間の経過後、懸濁液を真空下でブフナー漏斗により濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとで交互に洗浄した。その後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物７をカラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１）後に単離し、無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３４（５Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ、ＮＨ）、４．８２（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、４．５３（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、５．０Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．４、０．７Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．０７（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１５０．５、１３６．９、１２８．８、１２８．４、１２８．０、１１６．５、１１４．６、１０９．９、９６．３、８１．２、８０．４、７７．０、７０．７、６９．１、６８．１、４５．２、２７．５、２６．０、１７．８、１７．７、１７．５、１７．３、１７．２、１７．１、１７．０、１６．９、１４．２、１３．７、１３．２、１２．７。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋、６５３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（フィルム）：ν３２４９、２９４６、２８６８、２２２５、１６３０、１４９７、１４６４、１３８２、１３７０、１３２０、１３０６、１２８７、１２５４、１２１５、１１４２、１１０５、１０８０、１０５０、９９２、９６１、８８７、８６６、８３３、７５６、６９８ｃｍ−１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３２Ｈ５１Ｎ２Ｏ７Ｓｉ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３１．３２３５、測定値６３１．３２２９（｜Δ｜＝１．３９）。
【０１４７】
実施例２２
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４，８−トリヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−２，８−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン−６−カルバルデヒド（８）の調製
【化４７】
2012529478.tif 000049
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１６９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を化合物７（１８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、２時間室温で攪拌した。その時間の経過後、ＡｃＯＥｔ１５ｍｌを０℃で加え、０℃で５分間撹拌した。飽和ＮａＣｌ（８ｍｌ）を加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をＡｃＯＥｔ（５×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物８を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、１５：１）後に単離し、無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ９．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２１（５Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．１５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、５．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、４．５６（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５．０Ｈｚ）、２．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．０３（２８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１９３．９、１５６．２、１３７．７、１３７．３、１２８．４、１２７．９、１２７．８、１０９．８、９６．８、８２．０、８１．４、７６．１、７１．３、６９．４、６６．４、４４．９、２７．７、２６．１、１７．９、１７．８、１７．６、１７．４、１７．３、１７．０、１６．８、１４．６、１３．８、１３．２、１２．７。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋、６５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（フィルム）：ν３４３６、２９４５、２８６８、１６７７、１６３４、１４６４、１３７０、１２５５、１２０５、１１３０、１０９０、１０５２、１００４、９２０、８８５、８３８、７４７、７０１、６０５ｃｍ−１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３２Ｈ５２ＮＯ８Ｓｉ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３４．３２３１、測定値６３４．３２４６（｜Δ｜＝３．０４）。
【０１４８】
実施例２３
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４，８−トリヒドロキシ−４，６−ビス−（ヒドロキシメチル）−４，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−２，８−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン（９）の調製
【化４８】
2012529478.tif 000050
方法Ａ
ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を化合物８（１４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．３ｍｌ）懸濁液に０℃で加えた。溶液を０℃で４５分間撹拌した。その時間の経過後、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｍ、１１ｍｌ）を０℃で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をＡｃＯＥｔ（６×４ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物９を、カラムクロマトグラフィーの分離（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）後に単離し、白色固体として得られた。
【０１４９】
方法Ｂ
ＢＨ３（ＣＨ３）２Ｓ（２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、化合物８（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で１５分間撹拌した。その時間の経過後、Ｈ２Ｏ２（３３％、１ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）を、０℃で加え、それを０℃で５分間撹拌した。相が抽出漏斗で分離した。水相をＡｃＯＥｔ（４×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物９を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）後に単離し、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３１（５Ｈ、ｍ）、５．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ、ＮＨ）、５．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１．１Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ、ＯＨ）、２．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．１Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．０９（２０Ｈ、ｍ）、１．００（８Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ：δ１３７．３、１３４．９、１３４．２、１２８．７、１２８．６、１２８．３、１０９．１、９６．８、８２．８、８０．７、７６．８、７１．９、６９．８、６９．２、６３．９、４３．８、２７．８、２６．５、１８．１、１８．０、１７．８、１７．６、１７．５、１７．４、１７．３、１７．１、１４．５、１４．０、１３．５、１２．９。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋、６５８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ＩＲ（フィルム）：ν３４１５、３０６０、３０２７、２９４５、２８９６、２８６８、１６５１、１４９７、１４６４、１３６８、１２５３、１２１３、１１２１、１０９０、１０４８、９９２、８８５、８３４、７４７、６９８ｃｍ−１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ３２Ｈ５４ＮＯ８Ｓｉ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値６３６．３３８８、測定値６３６．３３７５（｜Δ｜＝１．０１）．
【０１５０】
実施例２４
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−６−［（フェニルセラニル）メチル］−２，４，８−トリヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−４，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−２，８−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン（１０）の調製
【化４９】
2012529478.tif 000051
Ｎ−（フェニルセラニル）フタルイミド（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ３Ｐ（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、化合物９（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に−７８℃で加えた。懸濁液を０℃で２時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。その後、Ｎ−（フェニルセラニル）フタルイミド（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ３Ｐ（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した。その時間の経過後、懸濁液を吸引下で篩プレートＮｏ．３を用いてＣＨ２Ｃｌ２でろ過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物１０を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１）後に単離し、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３１（８Ｈ、ｍ）、５．５６（１Ｈ、ｓ）、５．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ、ＮＨ）、４．７６（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．０、５．２Ｈｚ）、１．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ、ｓ）、１．３６（３Ｈ、ｓ）、１．０５（２８Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋，７９８（Ｍ＋Ｎａ）＋、１５７６（２Ｍ＋Ｎａ＋３Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例２５
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４，８−トリヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−６−｛［（２−ニトロフェニル）セラニル］メチル｝−４，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−２，８−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン（１１）の調製
【化５０】
2012529478.tif 000052
２−ニトロフェニルセレノシアネート（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ３Ｐ（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物９（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に室温で加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。２−ニトロフェニルセレノシアネート（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ３Ｐ（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。生成物１１を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）後に単離し、黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ８．３１（１Ｈ、ｄｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．３１（５Ｈ、ｍ）、５．９３（１Ｈ、ｓ）、５．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、４．８２（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、４．５２（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、２．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、５．２Ｈｚ）、１．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、１．４４（６Ｈ、ｓ）、１．０８（２８Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ８２１（Ｍ＋Ｈ）＋、８４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１５２】
実施例２６
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ）−２，４，５，８−テトラヒドロキシ−４，６−（ヒドロキシメチル）−６−メチリデン−１−ニトロ−４，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−２，８−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン（１２）の調製
方法Ａ
【化５１】
2012529478.tif 000053
ピリジン（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、室温での化合物１０（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で４０分間攪拌した。その時間の経過後、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｍ、２ｍｌ）を室温で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をＡｃＯＥｔ（４×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物１２を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、７：１）後に単離し、無色オイルとして得た。
【０１５３】
方法Ｂ
【化５２】
2012529478.tif 000054
ピリジン（１４ｍｇ、０．１８  ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、化合物１１（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）溶液に室温で加えた。混合物を室温で４０分間攪拌した。その時間の経過後、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｍ、２ｍｌ）を室温で加えた。相を分液漏斗で分離した。水相をＡｃＯＥｔ（４×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物１２を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、７：１）後に単離し、無色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ５．８５（１Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、５．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．９Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ、ｓ）、４．１７（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ａ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ、ｐａｒｔ  Ｂ  ｓｙｓｔ．ＡＢ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．２Ｈｚ）、２．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１．９Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．０５（２８Ｈ、ｍ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ−ＮＯ２）＋、５６０（Ｍ＋Ｈ）＋、５８２（Ｍ＋Ｎａ）＋、１１４１（２Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１５４】
実施例２７
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，８Ｒ＊）−１−（ベンジルオキシアミノ）−２，４，８−トリヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−６−（フェニルセラニルメチル）−４，１０−Ｏ−（プロパン−２，２−ジイル）−９−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−５−エン（１３）の調製
【化５３】
2012529478.tif 000055
Ｅｔ３Ｎ（ＨＦ）３（４０４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、化合物１０（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。その時間の経過後、Ｅｔ３Ｎ（ＨＦ）３（４０４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３日間室温で撹拌した。その後Ｎａ２ＨＰＯ４（０．１Ｍ、４ｍＬ）を室温で加えた。相を抽出漏斗で分離した。水相をＡｃＯＥｔ（５×４ｍｌ）で抽出した。組み合わさった有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それらを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に添加し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）後に透明オイルが得られた。Ｅｔ３Ｎ（ＨＦ）３（２２４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ２ｍｌにおけるこのオイル（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その時間の経過後、溶媒を減圧下で除去した。セライトおよびＡｃＯＥｔを反応粗液に加え、溶媒を減圧下で除去した。生成物１３を、カラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン／酢酸エチル、１：３）後に単離し、白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．３１（５Ｈ、ｍ）、７．２１（３Ｈ、ｍ）、５．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ、ｓ）、４．５５（１Ｈ、ｓｂｒｏａｄ）、４．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．２Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、１．２Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、１．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．３Ｈｚ）。
ＬＲＭＳ（ＡＰＩ−ＩＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋、４９８（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋、９７３（２Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋。
【国際調査報告】
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