(57)【要約】  開示されたものは、疼痛などの、様々な疾患、症候群、病的状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法である。このような化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされる：    【化１】2012529536.tif 000038  式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びａは、本明細書で定義される。本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体、これらを含有する製薬学的組成物、並びに、ＴＲＰＭ８（一過性受容体電位メラスタチンサブファミリータイプ８）チャネルにより調節される障害及び病的状態の処置でのこれらの使用に関する。本発明はまた、ベンゾイミダゾール誘導体を調製するためのプロセス、並びに、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、寒冷により増悪する心血管疾患、寒冷により増悪する肺疾患及びこれらの組み合わせを引き起こすものなどの様々な疾患、症候群及び障害を処置することにおけるこれらの使用にも関する。
2012529536.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩：
【化１】
2012529536.tif 000032
式中、
ａは０〜３の整数であり；
各Ｒ0は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ1は、アルキル、ヒドロキシ置換された低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）−及びフェニル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
別の方法としては、Ｒ2及びＲ1は
【化２】
2012529536.tif 000033
として一体化され；
Ｒ3は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）−、アリール−（低級アルキル）−、ヘテロアリール−（低級アルキル）−及びヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲBからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、ＲA及びＲBはそれぞれ独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択され；別の方法としては、ＲA及びＲBはこれらが結合する窒素原子と一体となって５〜６員の飽和した窒素含有環構造を形成し；
Ｒ4は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）−、アリール−（低級アルキル）−、ヘテロアリール−（低級アルキル）−及びヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルコキシ及び−Ｓ−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
但し、Ｒ4がヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合には、前記Ｒ4基は式（Ｉ）の化合物のＮに炭素原子を介して結合され；
但し、ａが０であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素であり、かつ、Ｒ4がメチルである場合には、Ｒ3は、メチル、フェニル又は４−メチルフェニル以外である。
【請求項２】
ａは０〜２の整数であり；
各Ｒ0は、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシであり；
Ｒ1は、アルキル、ヒドロキシ置換された低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−及びフェニル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
別の方法としては、Ｒ2及びＲ1は
【化３】
2012529536.tif 000034
として一体化され；
Ｒ3は、低級アルキル、単環式シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−、フェニル−（低級アルキル）−、単環式ヘテロアリール−（低級アルキル）−及び単環式ヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
ここで、前記単環式シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロシクロアルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化された低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲBからなる群から独立して選択される１個の又は２個までの置換基で置換されており；ここで、ＲA及びＲBはそれぞれ独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、低級アルキル、単環式シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−、フェニル−（低級アルキル）−、単環式ヘテロアリール−（低級アルキル）−及び単環式ヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
ここで、前記単環式シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロシクロアルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化された低級アルコキシ及び−Ｓ−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；
但し、Ｒ4がヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合には、前記Ｒ4基は式（Ｉ）の化合物のＮに炭素原子を介して結合され；
但し、ａが０であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素であり、かつ、Ｒ4がメチルである場合には、Ｒ3は、メチル、フェニル又は４−メチルフェニル以外である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項３】
ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ0は独立して、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル及びフッ素化されたＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ1は、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル及び単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
別の方法としては、Ｒ2及びＲ1は
【化４】
2012529536.tif 000035
として一体化され；
Ｒ3はフェニルであり；ここで、前記フェニルは、場合により、ハロゲン及びフッ素化された低級アルキルからなる群から選択される置換基で置換され；
Ｒ4はフェニル−（低級アルキル）であり；ここで、前記フェニル−（低級アルキル）−基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、フッ素化された低級アルキル、フッ素化された低級アルコキシ及び−Ｓ−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、
請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項４】
ａは０〜２の整数であり；
各Ｒ0は独立して、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）及びシクロプロピル−メチル−からなる群から選択され；
別の方法としては、Ｒ2及びＲ1は
【化５】
2012529536.tif 000036
として一体化され；
Ｒ3は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択され；
Ｒ4は、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、４−ジフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル及び４−トリフルオロメチル−チオベンジルからなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項５】
式中、
ａは０〜１の整数であり；
Ｒ0は、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、１−（２，２，２−トリフルオロ−チル）及びシクロプロピル−メチル−からなる群から選択され；
別の方法としては、Ｒ2及びＲ1は
【化６】
2012529536.tif 000037
として一体化され；
Ｒ3はフェニルであり；
Ｒ4は、３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項６】
ａは０〜１の整数であり；
Ｒ0は、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）及びシクロプロピル−メチル−からなる群から選択され；
Ｒ3はフェニルであり；
Ｒ4は、４−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から選択される、
請求項５に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項７】
ａは０〜１の整数であり；
Ｒ0は、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル及び１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）からなる群から選択され；
Ｒ3はフェニルであり；
Ｒ4は、４−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から選択される、
請求項６に記載の化合物又はその製薬上許容され得る塩。
【請求項８】
製薬上許容し得るキャリアと請求項１に記載の化合物とを含む製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容し得るキャリアとを混合することを含む、製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１０】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、処置を必要とする哺乳類に投与することを含む、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛を処置する方法。
【請求項１１】
前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記炎症性疼痛が炎症性痛覚過敏症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記炎症性痛覚過敏症が炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記炎症性痛覚過敏症が、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、線維筋痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、又は潰瘍性大腸炎に起因する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記炎症性疼痛が内臓性疼痛である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経障害性疼痛が、がん、神経性障害、脊髄又は末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、ＡＬＳ、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経症、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口内神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状体神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間上腕神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、外陰部痛又は発作性神経痛に起因する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経痛が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛、又は灼熱痛である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経障害性疼痛が、神経障害性寒冷アロディニアである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記神経障害性寒冷アロディニアが、脊髄及び末梢神経手術若しくは外傷、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、又は神経根障害により生じる疼痛である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、処置を必要とする哺乳類に投与することを含む、末梢血管疾患、血管性高血圧、肺性高血圧、レイノー病、及び冠動脈疾患などの寒冷により増悪する心血管疾患の処置方法。
【請求項２１】
必要とする患者において（ａ）炎症性疼痛、（ｂ）神経障害性疼痛、（ｃ）寒冷により増悪する心血管疾患、又は（ｄ）寒冷により増悪する肺疾患を処置するための薬剤の調製における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、２００９年６月１０日に提出した米国仮出願第６１／１８５，６８１号の利益を主張するものである。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、ベンゾイミダゾール誘導体、これらを含有する製薬学的組成物、並びに、ＴＲＰＭ８（一過性受容体電位メラスタチンサブファミリータイプ８）チャネルにより調節される障害及び病的状態の処置でのこれらの使用に関する。本発明はまた、ベンゾイミダゾール誘導体を調製するためのプロセス、並びに、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、寒冷により増悪する心血管疾患、寒冷により増悪する肺疾患及びこれらの組み合わせを引き起こすものなどの様々な疾患、症候群及び障害を処置することにおけるこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００４】
一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルは、様々な刺激により活性化される非選択的カチオン・チャネルである。膨大な数のイオン・チャネルのファミリーが今日までに同定されており、その中にはＴＲＰＭ８とも称される冷感−メントール受容体（cold-menthol receptor）が含まれる（ＭｃＫｅｍｙ  Ｄ．Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６（６８７６），５２〜５８）。ＴＲＰチャネル及び関連するＴＲＰ様受容体は、集団としては、熱刺激の連続範囲全体への感覚応答性を示唆し、有害な暑さから有害な寒さまでの範囲に広がる閾値温度、及び同様にこれらの感覚に類似した知覚をもたらす化学物質に選択的に応答する。特に、ＴＲＰＭ８は、冷涼から寒冷までの温度並びにメントール及びイシリンのような化学物質により刺激されることが知られており、このことは、これらの物質の誘起する治療的な冷感の原因である可能性がある。
【０００５】
一次侵害受容ニューロン（Ａ−δ線維及びＣ線維）に局在するＴＲＰＭ８は、炎症により介在される二次メッセンジャーのシグナルによっても調節される（Ａｂｅ，Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２００６，３９７（１〜２），１４０〜１４４；Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ，Ｌ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，２５（４９），１１３２２〜１１３２９）。Ａ−δ線維及びＣ線維の両方へのＴＲＰＭ８の局在化は、これらのニューロンが変質され、痛みをもたらし、しばしば熱傷的性質を持つ、病原性状態における異常な寒冷感受性の基礎を提供している可能性がある（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．ら、Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ，２００５，４９３（４），５９６〜６０６；Ｒｏｚａ，Ｃ．ら、Ｐａｉｎ，２００６，１２０（１〜２），２４〜３５；ａｎｄ  Ｘｉｎｇ，Ｈ．ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，２００６，９５（２），１２２１〜３０）。化学的又は熱的な冷却により誘起される、寒冷不耐症、及び逆説的な熱傷的感覚は、広範囲の臨床的障害に見られる症状と酷似しており、それゆえに、新規な抗感覚過敏症薬、又は坑異痛症薬としてのＴＲＰＭ８モジュレーター開発に、強固な理論的根拠を提供する。ＴＲＰＭ８は、脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺及び免疫細胞にも発現されることが知られており、それにより広範囲の疾患の治療的調節の可能性が提供される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
当技術分野には、ＴＲＰＭ８チャネルの調節により影響される、疼痛、このような疼痛をもたらす疾患及び呼吸器系又は血管系の機能障害のような、哺乳類の疾患、症候群又は病的状態の治療に使用できるＴＲＰＭ８アンタゴニストに対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその溶媒和物、水和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする：
【０００８】
【化１】
2012529536.tif 000003
式中、
ａは０〜３の整数であり；
各Ｒ0は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ1は、アルキル、ヒドロキシ置換された低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）−及びフェニル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
別の方法としては、Ｒ2及びＲ1は、
【０００９】
【化２】
2012529536.tif 000004
（すなわち、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−として）又は
【００１０】
【化３】
2012529536.tif 000005
（すなわち、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−として）として一体化され；
Ｒ3は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）−、アリール−（低級アルキル）−、ヘテロアリール−（低級アルキル）−及びヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲBからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
ここで、ＲA及びＲBはそれぞれ独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択され；別の方法としては、ＲA及びＲBはこれらが結合する窒素原子と一体となって５〜６員の飽和した窒素含有環構造を形成し；
Ｒ4は、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）−、アリール−（低級アルキル）−、ヘテロアリール−（低級アルキル）−及びヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；
ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化された低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化された低級アルコキシ及び−Ｓ−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
但し、Ｒ4がヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである場合には、Ｒ4基は式（Ｉ）の化合物のＮに炭素原子を介して結合され；
但し、ａが０であり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2が水素であり、かつ、Ｒ4がメチルである場合には、Ｒ3は、メチル、フェニル又は４−メチルフェニル以外である。
【００１１】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
【００１２】
本発明の実例は、製薬上許容され得るキャリアを含む製薬学的組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容され得るキャリアとを混合することにより製造される製薬学的組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容され得るキャリアとを混合することを含む、製薬学的組成物の製造方法である。
【００１３】
本発明を例示するのは、治療的に有効な量の上記化合物又は製薬学的組成物のいずれかを患者に投与することを含む、必要とする患者におけるＴＲＰＭ８により調節される疾患（炎症性疼痛（内臓痛など）、神経障害性疼痛（神経障害性寒冷アロディニア）、寒冷により増悪する心血管疾患、寒冷により増悪する肺疾患）の処置方法である。
【００１４】
本発明の別の例は、薬剤の調製における本明細書に記載の化合物のいずれかの使用であり、ここで、薬剤は、必要とする患者において（ａ）炎症性疼痛、（ｂ）神経障害性疼痛、（ｃ）寒冷により増悪する心血管疾患、又は（ｄ）寒冷により増悪する肺疾患を処置するために調製される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容され得る塩を製造するプロセスを目的とする。
【００１６】
【化４】
2012529536.tif 000006
式中、ａ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は本明細書に定義されている通りである。本発明の化合物は、炎症性疼痛（内臓痛など）、炎症性痛覚過敏症、神経障害性疼痛（神経障害性寒冷アロディニアなど）、炎症性身体痛覚過敏症、炎症性内臓痛覚過敏症、寒冷により増悪する心血管疾患、及び寒冷により増悪する肺疾患などのＴＲＰＭ８により介在される疾患の処置に有用である。
【００１７】
本発明の一実施形態では、ａは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態では、ａは０〜１の整数である。本発明の別の実施形態では、ａは１〜２の整数である。本発明の別の実施形態では、ａは０である。
【００１８】
本発明の一実施形態では、各Ｒ0は、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、各Ｒ0は独立して、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル及びフッ素化されたＣ1〜2アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、各Ｒ0は独立して、フルオロ、クロロ、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、各Ｒ0は独立して、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、各Ｒ0は独立して、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、各Ｒ0は独立して、フルオロ、クロロ及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、各Ｒ0は独立して、フルオロ及びメチルからなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ0基は、ベンゾイミダゾールコアの４位、５位及び／又は６位にて結合している。本発明の別の実施形態では、Ｒ0基は、ベンゾイミダゾールコアの５位及び／又は６位にて結合している。
【００２１】
本発明の一実施形態では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルキル及びフッ素化された低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は水素である。
【００２２】
本発明の一実施形態では、Ｒ1は、アルキル、ヒドロキシ置換された低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−及びフェニル−（低級アルキル）−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル及び単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択される。本発明の一実施形態では、Ｒ1は、アルキル、ヒドロキシ置換された低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、シクロアルキル−（低級アルキル）−及びフェニル−（低級アルキル）−からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）及びシクロプロピル−メチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）及びシクロプロピル−メチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチル）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）、ベンジル及びシクロプロピル−メチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチル及びエチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、メチルである。
【００２５】
本発明の一実施形態では、別の方法として、Ｒ2及びＲ1は、
【００２６】
【化５】
2012529536.tif 000007
として一体化される。本発明の別の実施形態では、別の方法として、Ｒ2及びＲ1は、
【００２７】
【化６】
2012529536.tif 000008
として一体化される。本発明の別の実施形態では、別の方法として、Ｒ2及びＲ1は、
【００２８】
【化７】
2012529536.tif 000009
として一体化される。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、低級アルキル、単環式シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−、フェニル−（低級アルキル）−、単環式ヘテロアリール−（低級アルキル）−及び単環式ヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；ここで、単環式シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロシクロアルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化された低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲAＲBから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；ここで、ＲA及びＲBはそれぞれ独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、低級アルキル、単環式シクロアルキル、フェニル、単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−及びフェニル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；ここで、単環式シクロアルキル又はフェニルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ及びフッ素化された低級アルコキシからなる群から独立して選択される１個の又は２個までの置換基で置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3はフェニルであり；ここで、フェニルは、場合により、ハロゲン及びフッ素化された低級アルキルからなる群から選択される置換基で置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3はフェニルである。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、低級アルキル及びフェニルからなる群から選択され；ここで、フェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルキル及びフッ素化された低級アルキルからなる群から選択される置換基で置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、メチル、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル及び４−メチルフェニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、メチル、フェニル、４−フルオロフェニル及び４−クロロフェニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3はフェニルである。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、低級アルキル、単環式シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−、フェニル−（低級アルキル）−、単環式ヘテロアリール−（低級アルキル）−及び単環式ヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；ここで、単環式シクロアルキル、フェニル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロシクロアルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化された低級アルコキシ及び−Ｓ−ＣＦ3から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、低級アルキル、単環式シクロアルキル、フェニル、単環式シクロアルキル−（低級アルキル）−及びフェニル−（低級アルキル）−からなる群から選択され；ここで、単環式シクロアルキル又はフェニルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、場合により、ハロゲン、低級アルキル、フッ素化された低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素化された低級アルコキシ及び−Ｓ−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ4はフェニル−（低級アルキル）であり；ここで、フェニル−（低級アルキル）−基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、フッ素化された低級アルキル、フッ素化された低級アルコキシ及び−Ｓ−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、低級アルキル及びフェニル−（低級アルキル）からなる群から選択され；ここで、フェニル−（低級アルキル）−基のフェニル部分は、場合により、ハロゲン、フッ素化された低級アルキル、フッ素化された低級アルコキシ及び−Ｓ−ＣＦ3からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、４−ジフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル及び４−トリフルオロメチル−チオベンジルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル及び２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、４−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルからなる群から選択される。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、メチル、ｎ−ブチル、ベンジル、４−クロロフェニル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル及び４−トリフルオロメチル−チオベンジルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、ｎ−ブチル、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル及び４−トリフルオロメチル−チオベンジルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル及び４−トリフルオロメチル−チオベンジルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、４−フルオロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロ−ベンジル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル及び４−トリフルオロメチル−チオベンジルからなる群から選択される。
【００３４】
本発明の一実施形態では、Ｒ4は、メチル以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ4は、低級アルキル以外である。
【００３５】
本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4）が、本明細書に定義されるような完全なリストから選択される任意の個別の置換基又は置換基の任意のサブセットであるように独立して選択されるものを含む。本発明の別の実施形態は、以下の表１〜２において列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物又は化合物のサブセットである。本発明の代表的な化合物は、以下の表１及び２に列挙されている通りである。
【００３６】
【表１−１】
2012529536.tif 000010
【００３７】
【表１−２】
2012529536.tif 000011
【００３８】
【表２】
2012529536.tif 000012
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で以下の生物学的実施例１に記載の手順に従って測定するとき、０．２μＭにて約１０％以上（好ましくは約２５％以上、より好ましくは約８０％以上、より好ましくは約８０％以上）の阻害％を呈する式（Ｉ）の化合物を目的とし、０．５μＭにて２０％以上もまた好ましく、１μＭにて３０％以上は更に好ましい。一実施形態では、本発明は、本明細書で以下の生物学的実施例１に記載の手順に従って測定するとき、０．１００μＭ以下、好ましくは約０．０５０μＭ以下、より好ましくは約０．０２５以下、より好ましくは約０．０１０μＭ以下、より好ましくは約０．００５μＭ以下のＩＣ50を呈する式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。
【００４１】
本明細書において使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を包含する。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立してアルキル部分又はアルキルを含有するより大きな置換基の炭素原子数を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−のような複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一でも異なってもよい。例えば、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びこれらに類するものが挙げられる。特に断りがない限り、用語「低級」は、アルキルについて使用される場合、１〜４個の炭素原子を有する炭素鎖を意味する。
【００４２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化された低級アルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記で定義した通りの任意の低級アルキル基を指す。好適な例としては、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、特に断りがない限り、用語「フッ素化された低級アルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記で定義した通りの任意の低級アルキル基を指す。好適な例としては−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ヒドロキシ置換されたアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された、上記で定義した通りのアルキル基を指す。好ましくは、アルキル基は、１個のヒドロキシ基で置換される。好ましくは、ヒドロキシ基は、窒素原子に対してα位である炭素原子にて結合しない。より好ましくは、アルキル基は、末端炭素にてヒドロキシ基で置換される。好適な例としては、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを指す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−オクチルオキシ及びこれらに類するもの。
【００４５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化された低級アルコキシ」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記で定義した通りの任意の低級アルコキシ基を指す。好適な例としては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、特に断りがない限り、用語「フッ素化された低級アルコキシ」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記で定義した通りの任意の低級アルキル基を指す。好適な例としては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アリール」は、６〜１０個の炭素員の不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「シクロアルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環性、多環性又は架橋された炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びアダマンチルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ヘテロアリール」は、５〜１０員環の芳香族単環性又は二環性芳香族環構造であって、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するものを指す。用語「ヘテロアリール」に包含されるものは、５〜６員の芳香族環状化合物であって、環が炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子により構成されるものを含む。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は好適には環の構成原子として１個の窒素、酸素又は硫黄を含み、加えるに、最大３個までの窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は好適には１〜３個の窒素原子を含む。６員環が３つの窒素を有する場合、最高２つの窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが含まれる。特に断りがない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００４９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している任意の５〜７員の単環式、飽和又は部分的に不飽和の環状構造（場合により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）、あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している９〜１０員の飽和の、部分的に不飽和の又は部分的に芳香族の二環式環系（場合により、独立してＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している）を指す。ヘテロシクロアルキル基は、安定した構造をもたらすような、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。
【００５０】
好適なヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル等）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してよい。
【００５２】
置換基に関して、用語「独立して」とは、１超のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００５３】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００５４】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべくエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００５５】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５６】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【００５７】
【化８】
2012529536.tif 000013
【００５８】
特に断りがない限り、以下の番号付け規則に従って、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ1基は１位に結合するものとして示され、Ｒ2基は７位にて結合するものとして示され、Ｒ4基は３位にて結合するものとして示され、Ｒ0基（ベンゾイミダゾールコアのベンゾ縮合部分に結合する）は、３位、４位及び／又は５位に結合するものとして示される。
【００５９】
【化９】
2012529536.tif 000014
【００６０】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００６１】
【表３】
2012529536.tif 000015
【００６２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、患者又は罹病者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の根絶のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
【００６３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重症度の低減、（ｃ）追加症状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）障害若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を包含するものとする。
【００６４】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする患者は加えて、予防されるべき障害、疾患又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、患者の医療履歴の結果として、患者は障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは患者は、治療及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの病状を経験及び／又は示している。
【００６６】
本明細書で使用するとき、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００６７】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じるいずれかの生成物を包含することを意図する。
【００６８】
本発明の目的のために、用語「アンタゴニスト」は、状況に依存してイオン・チャンネルに対する機能的拮抗作用を産生できる化合物を指し、限定はされないが、拮抗的アンタゴニスト、非拮抗的アンタゴニスト、減感アゴニスト、及び部分的アゴニストが挙げられる。
【００６９】
本発明の目的のために、用語「ＴＲＰＭ８により調節される」は、ＴＲＰＭ８チャネルにより介在される状態が挙げられるが、これに限定されない、ＴＲＰＭ８チャネルの調節により影響を受ける病的状態を指すために用いられる。
【００７０】
本明細書により広範囲に提供されるように、「反応」及び「反応した」などの用語は、（ａ）このような化学的実体の実際に列挙される形態、及び（ｂ）化合物が命名されたときの状態であると見なされる媒体中におけるこのような化学的実体の任意の形態、のいずれか１つの化学的実体を参照して本明細書で使用される。
【００７１】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）が適切な条件下で公知の方法に従って行われ、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えばプロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１の工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２の工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に当業者は、本発明の反応工程を様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、上記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（すなわち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得、又は別の方法としては溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
【００７２】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００７３】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されている場合には、範囲は列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はこの内の任意の範囲を含むと理解される。
【００７４】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００７５】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としてはＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明の化合物を調製する方法のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるもの等の、従来の保護基により達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野で公知の方法を用いて除去されてよい。
【００７８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を指す。好適な窒素保護基としては、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−などである）のカルバメート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）のアミド基、式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの教科書に見出すことができる。
【００７９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合してその酸素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を指す。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの教科書に見出すことができる。
【００８０】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
【００８１】
加えて、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。別の方法としては、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる。
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００８２】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の右旋性鏡像体を含む組成物を目的とし、この組成物は、前記化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる左旋性異性体が２５％未満、好ましくは１０％、より好ましくは５％、更に好ましくは２％未満、いっそう好ましくは１％未満であることを意味する。
【００８３】
【数１】
2012529536.tif 000016
【００８４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の左旋性鏡像体を含む組成物であり、この組成物は前記化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる右旋性異性体が２５％未満、好ましくは１０％、より好ましくは５％、更に好ましくは２％未満、いっそう好ましくは１％未満であることを意味する。
【００８５】
【数２】
2012529536.tif 000017
【００８６】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般にそのようなプロドラッグは、インビボにおいて、必要な化合物に容易に転化され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の実施形態の処置又は予防の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、罹病者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、病的状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００８７】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの製薬上許容され得る塩の調製に有用となり得る。化合物の適切な製薬上許容され得る塩には酸付加塩が挙げられ、これは例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、カルボン酸、又はリン酸のような薬剤として許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な製薬上許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。したがって、代表的な、製薬上許容され得る塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００８８】
製薬上許容され得る塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。
【００８９】
製薬上許容され得る塩の調製に使用され得る代表的な塩基としては、以下の塩基が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。
【００９０】
本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容され得る塩及び製薬上許容され得る溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る賦形剤及び／又は製薬上許容され得る希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１個の製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
【００９１】
一例として、本発明の実施形態の製薬学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【００９２】
本発明の化合物を含む錠剤又はカプセルのような固体の経口投与形態は、必要に応じて１回につき少なくとも１種の投与形態で投与することができる。徐放性製剤として化合物を投与することも可能である。
【００９３】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【００９４】
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それらは、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤を含むか、それからなるか、及び／若しくは本質的にそれからなる軟膏に、必要に応じていかなる安定剤及び保存料と共に組み込んでもよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
【００９５】
本発明の製薬学的組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、その組成は、少なくとも１つの好適なキャリア、１つの好適な賦形剤、及び１つの好適な希釈剤を含む。
【００９６】
非経口投与に対して、本発明の製薬学的組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つ塩及び単糖などの他の物質を十分含む、滅菌水溶液形態での使用に最も適している。
【００９７】
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の製薬学的組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【００９８】
更なる例として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として含む製薬学的組成物は、化合物を通常の製薬学的配合技術に従う製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る希釈剤、及び／又は製薬上許容され得る賦形剤と混合することにより調製することができる。キャリア、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口などの）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって、懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤では、好適なキャリア、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられ、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、好適なキャリア、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。その吸収及び崩壊の主要な部位を調節するために、経口固形製剤はまた、場合により糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与の場合、キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含むが、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁液又は溶液は、水性のキャリア並びに可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に調製することができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物の治療有効量は、平均的なヒト（７０Ｋｇ）に対する１日当たり１〜４回の投薬計画において、詳しくは約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より詳しくは約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より詳しくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分の薬量範囲を含み；当業者にとっては自明なことであるが、本発明の活性化合物の治療有効量は、治療されるべき疾患、症候群、病的状態、及び障害が変化することにより変化する。
【０１００】
経口投与のためには、製薬学的組成物は、好適には本発明の化合物を活性成分として約１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含む、錠剤として提供される。
【０１０１】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２、３、及び４回に分けて投与することができる。
【０１０２】
投与される式（Ｉ）の化合物の最適薬量は容易に決定することができるが、使用する具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、病的状態、又は障害の進行状態により変化する。更に、処置される特定の患者に付随する、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む因子は、好適な処置水準を達成するために薬量を調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている患者のために使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＭ８チャネルのアンタゴニストとして、その疾患、症候群、病的状態、又は障害がＴＲＰＭ８受容体の調節により影響される動物、哺乳類及びヒトなどの被験者の疾患、症候群、病的状態、又は障害を処置及び予防するための方法において有用である。このような方法は、このような処置又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトを含む被験者に、処置上有効量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含み、投与することからなり、及び本質的に投与することからなる。式（Ｉ）の化合物は、特に、疼痛、若しくは疾患、症候群、病的状態、若しくはこのような疼痛を引き起こす障害、又は呼吸器系若しくは血管系の機能不全の予防又は治療のために有用である。より詳しくは、それを必要とする被験者に式（Ｉ）の化合物を投与することにより、式（Ｉ）の化合物は、炎症性疼痛、炎症性過敏症状態、神経障害性疼痛、不安神経症、うつ病、及び末梢血管疾患、血管性高血圧、肺性高血圧、レイノー病、及び冠動脈疾患などの寒冷により悪化する心臓血管疾患の予防又は治療のために有用である。
【０１０５】
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、間節リウマチ、背痛、腰痛、間節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくは、くも膜炎を含む疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
【０１０６】
炎症性疼痛の１つの種類は炎症性痛覚過敏症であり、これは更に炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症に区別される。炎症性身体痛覚過敏症は、熱的、機械的及び／又は化学的刺激への過敏症が認められる炎症性痛覚過敏状態の存在により特徴付けられる。炎症性内臓痛覚過敏症は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性痛覚過敏状態の存在により特徴付けることもできる。
【０１０７】
炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節炎、間節リウマチ、腰痛、関節痛、腹痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、過敏膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を含む疾患、症候群、病的状態、障害又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、熱的、機械的及び／又は化学的刺激への過敏症が認められる炎症性身体痛覚過敏症を治療する方法を目的とし、このような治療を必要とする哺乳類に式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む。
【０１０９】
本発明の更なる実施形態は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置する方法を目的とし、このような処置を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の処置上有効量を投与する工程を含むか、投与する工程からなり、及び／又は本質的に投与する工程からなる。
【０１１０】
本発明の更なる実施形態は、寒冷刺激に対する過敏症が認められる神経障害性寒冷アロディニアを処置する方法を目的とし、このような処置を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、塩又は溶媒和物の処置上有効量を投与する工程を含むか、投与する工程からなり、及び／又は本質的に投与する工程からなる。
【０１１１】
神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛（三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛及び灼熱痛）、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎（Gombault's neuritis）、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
【０１１２】
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷アロディニアであり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷アロディニアの例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
【０１１３】
一般的な合成方法
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って製造することができる。
【０１１４】
【化１０】
2012529536.tif 000018
【０１１５】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物は、好ましくはほぼ室温にて、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びこれらに類するものなどの水性有機溶媒中で臭化シアンと反応させると、対応する式（ＶＩ）の化合物を生じる。
【０１１６】
式（ＶＩ）の化合物は、好ましくはほぼ室温〜約６０℃にて、未希釈又はＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム及びこれらに類するものなどの有機溶媒中で、ピリジン、ＴＥＡ及びこれらに類するものなどの有機塩基の存在下において、既知の化合物又は既知の方法で好適に置換された化合物である式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物と反応させると、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じる。
【０１１７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＦ、塩化メチレン、アセトニトリル及びこれらに類するものなどの有機溶媒中で、塩基、好ましくはＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ピリジン、ＴＥＡ及びこれらに類するものなどの無機塩基の存在下において、式（ＩＸ）（式中、ＬＧ1は、Ｂｒ、Ｃｌ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基である）の好適に置換された化合物と反応させると、対応する式（Ｉ）の化合物と対応する式（ＩＩ）の化合物の混合物を生じる。
【０１１８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、既知の方法に従って、例えば、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、結晶化及びこれらに類するものにより、混合物から分離される。
【０１１９】
当業者は、適切な、既知であり一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記障害を処置し、又は予防するための試験化合物の能力が予測されることを認識している。
【０１２０】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している罹病者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い行うことができることを認識している。
【０１２１】
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、そして添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２２】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残渣として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残渣」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１２３】
（実施例１）
Ｎ−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物＃４）
【０１２４】
【化１１】
2012529536.tif 000019
【０１２５】
工程Ａ：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン（２．６５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１５ｍＬ）溶液にベンゼンスルホニルクロリド（２．３０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃にて１時間にわたって撹拌した。水の添加後、沈殿としてＮ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドとＮ−（１−ベンゼンスルホニル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−ベンゼンスルホンアミドの混合物を得た。次にこの混合物を１ＮのＮａＯＨで処理した。混合物の不溶性部分は、Ｎ−（１−ベンゼンスルホニル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−ベンゼンスルホンアミドであると判定された。アルカリ性溶液を酢酸で酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、Ｈ2Ｏ、ヘキサンで洗浄すると、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを生じた。ＭＳ  ２８８（Ｍ＋１）+。
【０１２６】
工程Ｂ：Ｎ−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（１６６．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１時間にわたってマイクロ波反応器において１２０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離すると、Ｎ−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド（カラムから溶離される第二化合物、９９．０ｍｇ、６４％）を生じた。ＭＳ  ４４６（Ｍ＋１）+。
【０１２７】
下記の表３に列挙されているような本発明の化合物は、当業者に既知の好適に選択された試薬、出発物質及び精製方法を代わりに用い、上記実施例１に記載の通りの手順に従って同様に調製された。
【０１２８】
【表４】
2012529536.tif 000020
【０１２９】
（実施例２）
Ｎ−［１−エチル−５−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物＃３９）
【０１３０】
【化１２】
2012529536.tif 000021
【０１３１】
工程Ａ：１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
Ｎ1−エチル−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液に臭化シアン（２．１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、アセトニトリル中５．０Ｍ）を添加した。得られた混合物は室温で一晩撹拌した。次に、得られた混合物を濃ＮＨ4ＯＨでｐＨ＞９に調整し、得られた固体を濾過により回収し、Ｈ2Ｏ及びヘキサンで洗浄すると、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを生じた。ＭＳ  １８０（Ｍ＋１）+。
【０１３２】
工程Ｂ：Ｎ−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンの代わりに１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを用いて、実施例１の工程Ａに記載の通りの手順に従って、Ｎ−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ３２０（Ｍ＋１）+。
【０１３３】
工程Ｃ：Ｎ−［１−エチル−５−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンの代わりに１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、更にはＮ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程Ｂに記載の通りの手順に従って、Ｎ−［１−エチル−５−フルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ４７８（Ｍ＋１）+。
【０１３４】
下記の表４に列挙されているような本発明の化合物は、当業者に既知の好適に選択された試薬、出発物質及び精製方法を代わりに用い、上記実施例２に記載の通りの手順に従って同様に調製された。
【０１３５】
【表５】
2012529536.tif 000022
【０１３６】
（実施例３）
Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物＃４３）
【０１３７】
【化１３】
2012529536.tif 000023
【０１３８】
工程Ａ：（２−ニトロ−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン
１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１．５５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（３．２７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）の混合物を１２０℃にて２４時間にわたって加熱した。得られた混合物を氷／Ｈ2Ｏ上に注ぎ、得られた沈殿を濾過により回収し、Ｈ2Ｏ及びヘキサンで洗浄すると、（２−ニトロ−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミンを生じた。ＭＳ  ２２１（Ｍ＋１）+。
【０１３９】
工程Ｂ：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
（２−ニトロ−フェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン（２．１６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２４ｍＬ）溶液に０℃にてギ酸アンモニウム（２．４７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でパージし、次に１０％のＰｄ／Ｃ（５７ｍｇ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下にて溶媒除去すると、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミンを生じ、これを更なる精製は行わずに次の工程で使用した。ＭＳ  １９１（Ｍ＋１）+。
【０１４０】
工程Ｃ：１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
Ｎ1−エチル−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりにＮ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミンを用いて、上記実施例２の工程Ａに記載の通りの手順に従って、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを調製した。ＭＳ  ２１６（Ｍ＋１）+。
【０１４１】
工程Ｄ：Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを用いて、上記の実施例１の工程Ａに記載の通りの手順に従って、Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ３５６（Ｍ＋１）+。
【０１４２】
工程Ｅ：Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンの代わりに４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、更にはＮ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミドを用いて、上記の実施例１の工程Ｂに記載の通りの手順に従って、Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ５３２（Ｍ＋１）+。
【０１４３】
当業者に既知の好適に選択された試薬、出発物質及び精製方法を代わりに用い、上記実施例３に記載の通りの手順に従って、化合物＃４４（ＭＳ  ５３０（Ｍ＋１）+）を同様に調製した。
【０１４４】
（実施例４）
Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物＃５０）
【０１４５】
【化１４】
2012529536.tif 000024
【０１４６】
工程Ａ：Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
ベンゼン−１，２−ジアミン（１．６２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルバルデヒド（１．０５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に０℃にてＮａＣＮＢＨ3（２．０７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。氷浴を除去し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離すると、Ｎ−シクロプロピルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（８３６ｍｇ、３４％）を生じた。ＭＳ  １６３（Ｍ＋１）+。
【０１４７】
工程Ｂ：１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
Ｎ1−エチル−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりにＮ−シクロプロピルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを用いて、上記実施例２の工程Ａに記載の通りの手順に従って、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを調製した。ＭＳ  １８８（Ｍ＋１）+。
【０１４８】
工程Ｃ：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンの代わりに１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを用いて、実施例１の工程Ａに記載の通りの手順に従って、Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ３２８（Ｍ＋１）+。
【０１４９】
工程Ｄ：Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンの代わりに４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、更にはＮ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程Ｂに記載の通りの手順に従って、Ｎ−［１−シクロプロピルメチル−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ５０４（Ｍ＋１）+。
【０１５０】
当業者に既知の好適に選択された試薬、出発物質及び精製方法を代わりに用い、上記実施例４に記載の通りの手順に従って、化合物＃４８（ＭＳ  ５０２（Ｍ＋１）+）及び＃４９（ＭＳ  ４８６（Ｍ＋１）+）を同様に調製した。
【０１５１】
（実施例５）
Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物＃５５）
【０１５２】
【化１５】
2012529536.tif 000025
【０１５３】
工程Ａ：メチル−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミン
５−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン（３．０４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃にて９５％  ＮａＨ（５２８ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を１０分にわたって撹拌した。次に、ヨードメタン（１．２５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。氷浴を除去し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、固体を濾過により回収し、Ｈ2Ｏ及びヘキサンで洗浄すると、メチル−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミンを生じた。ＭＳ  １６７（Ｍ＋１）+。
【０１５４】
工程Ｂ：４，Ｎ2−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
メチル−（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミン（２．４７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（１５ｇ、２３７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に室温にて１０％のＰｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温にて１０分にわたって撹拌した。次に、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）上で濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離すると、４，Ｎ2−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを生じた。
【０１５５】
工程Ｃ：１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン
Ｎ1−エチル−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４，Ｎ2−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを用いて、上記実施例２の工程Ａに記載の通りの手順に従って、１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを調製した。ＭＳ  １６２（Ｍ＋１）+。
【０１５６】
工程Ｄ：Ｎ−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンの代わりに１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを用いて、実施例１の工程Ａに記載の通りの手順に従って、Ｎ−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ３０２（Ｍ＋１）+。
【０１５７】
工程Ｅ：Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド
１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンの代わりに４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼンを用い、更にはＮ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１の工程Ｂに記載の通りの手順に従って、Ｎ−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，５−ジメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ４７８（Ｍ＋１）+。
【０１５８】
下記の表５に列挙されているような本発明の化合物は、当業者に既知の好適に選択された試薬、出発物質及び精製方法を代わりに用い、上記実施例５に記載の通りの手順に従って同様に調製された。
【０１５９】
【表６】
2012529536.tif 000026
【０１６０】
（実施例６）
Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミドＴＦＡ塩（化合物＃６３）
【０１６１】
【化１６】
2012529536.tif 000027
【０１６２】
工程Ａ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミン
４，Ｎ2−ジメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを用い、実施例５の工程Ｂに記載の通りの手順に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミンを調製した。ＭＳ  １５１（Ｍ＋１）+。
【０１６３】
工程Ｂ：３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イルアミン
Ｎ1−エチル−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イルアミンを用い、実施例２の工程Ａに記載の手順に従って、３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イルアミンを調製した。ＭＳ  １７６（Ｍ＋１）+。
【０１６４】
工程Ｃ：Ｎ−（３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンの代わりに３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イルアミンを用い、実施例１の工程Ａに記載の通りの手順に従って、Ｎ−（３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ  ３１６（Ｍ＋１）+。
【０１６５】
工程Ｄ：Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１時間にわたってマイクロ波反応器において１２０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶離すると、Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド（カラムから溶離される第二化合物）を生じ、これをＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する４５〜１００％のアセトニトリル／水）により更に精製すると、Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−２−イリデン］−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩を生じた。ＭＳ  ４７４（Ｍ＋１）+。
【０１６６】
当業者に既知の好適に選択された試薬、出発物質及び精製方法を代わりに用い、上記実施例６に記載の通りの手順に従って、化合物＃６４（ＭＳ  ４９０（Ｍ＋１）+）を同様に調製した。
【０１６７】
生物学的実施例１：インビトロでのイヌＴＲＰＭ８機能アッセイ
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物の機能活性は、Ｃａ2+感受性蛍光染料を使用して、細胞内カルシウム濃度の変化を測定することにより、定量化された。蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）又はＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）の蛍光プレート・リーダーによりモニターした。細胞内Ｃａ2+濃度の増加は、イシリンによる活性化後に直ちに検出された。
【０１６８】
イヌＴＲＰＭ８を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％  ＦＢＳと、２ｍＭのＬ−グルタミンと、１００ユニット／ｍＬのペニシリンと、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンと、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８とを添加したダルベッコ最小必須培地中で、単層としてルーチン的に増殖させた。細胞を、３７℃下、５％  ＣＯ2中で維持した。アッセイの２４時間前に、黒壁で透明底のポリ−Ｄ−リジンコート３８４穴プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）中の培養培地に、５，０００個細胞／ウェルの密度で細胞を播種し、３７℃下、５％  ＣＯ2で一晩増殖させた。アッセイの当日に増殖培地を除去し、細胞にＣａｌｃｉｕｍ  ３Ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を５％  ＣＯ2下で３７℃で３５分にわたって充填し、次いで室温と室内雰囲気で２５分にわたってインキュベートした。次に、ＦＬＩＰＲ（商標）又はＦＤＳＳを用い、アゴニストにより誘導された細胞内Ｃａ2+レベルの増加について細胞を試験した。細胞を式（Ｉ）の化合物で様々な濃度にて処理し、８０％の最大応答を生じる最終濃度を、イシリンを全てのウェルに添加することで得る５分前に、細胞内Ｃａ2+を測定した。８点の濃度反応試験から本発明の化合物のＥＣ50又はＩＣ50値を測定した。最大反応の５０％を引きだす又は阻害するのに必要とされる、それぞれの化合物の濃度を記す。
【０１６９】
イシリン添加により達成された最大蛍光強度（ＦＩ）は、ＦＬＩＰＲ又はＦＤＳＳソフトウェアから転送し、更にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０２（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）により解析した。データを正規化する前に、最大応答％から基底ＦＩを予め減算しておいた。４つ組複製のウェルの、各データポイントでの平均値を用いて生成される曲線は、シグモイド型の用量反応又はシグモイド型の用量反応（可変勾配）の非線形回帰のいずれかを用いて解析された。最終的に、ＥＣ50値とＩＣ50値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより決定された最適曲線により算出した。
【０１７０】
上記生物学的実施例１に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表６に列挙する。
【０１７１】
【表７−１】
2012529536.tif 000028
【０１７２】
【表７−２】
2012529536.tif 000029
【０１７３】
以下の表７に列挙した通りの本発明の代表的な化合物を上記の通りの手順に従って再試験した。試験サンプルは、アッセイ緩衝液を添加するのに先立って、試験化合物の１０ｍＭ原液を１００％  ＤＭＳＯで希釈することにより、調製した。
【０１７４】
【表８】
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【０１７５】
生物学的実施例２
イシリンは最初にＤｅｌｍａｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．によって「過冷却」化合物として開発された。その後、それは、ＴＲＰＭ８の最も効力のある既知のアゴニストの中の１つであることが示され（ＭｃＫｅｍｙ  ＤＤら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６（６８７６）：５２〜８）、ＴＲＰＭ８トランスフェクト細胞へのカルシウムイオン流入刺激においてＥＣ50＝０．２μＭを有した（Ｂｅｈｒｅｎｄｔ  ＨＪら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４，１４１（４）：７３７〜４５）。初期のインビボでのイシリンの試験は、ラットに「激しい震え」（"wet-dog" shake）を引き起こすことを示した。同様の震え又は飛び跳ね挙動は、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ及びサルで明瞭に認められている。ヒトでは、イシリンは粘膜との接触により冷涼な感覚を生成し、０．１ｍｇを舌に滴下した場合には寒冷な穿痛感をもたらし、及び５〜１０ｍｇを経口で摂取させた場合には、口内、咽頭及び胸部に３０〜６０分間持続する冷たさを生成させる（Ｗｅｉ  ＥＴ，Ｓｅｉｄ  ＤＡ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５，１１０）。齧歯類におけるイシリン誘導性の震え挙動の阻害又はイシリン誘導性の震え挙動からの回復は、その疾患又は病的状態がＴＲＰＭ８受容体の調節によって影響される哺乳類の、疾患又は病的状態の、処置又は予防に対しての、式（Ｉ）のＴＲＰＭ８アンタゴニストの有用性に関する証拠を提供する。
【０１７６】
ラットにおけるイシリン誘導性「激しい」震えの阻害
オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２〜４５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ、ｎ＝６〜９／処置）が、試験化合物のイシリンにより誘発される「激しい」震え（ＷＤＳ）阻害の能力の評価に用いられた。イシリン投与の３０〜６０分前に、試験化合物を適切な経路（例えば、腹腔内投与又は経口投与）により、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、メトセルロース、１０％のＳｏｌｕｔｏｌ、Ｈ2Ｏ又はこれらに類するものなどの適切な溶媒中１０ｍｇ／ｋｇにて投与した。次に、ＰＥＧ−４００又は１０％のｓｏｌｕｔｏｌ／Ｈ2Ｏ中のイシリンを、１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与し、イシリン投与の１０〜２０分後、自然発生的「激しい」震え数を計数した。
【０１７７】
本発明の代表的な化合物を、イシリン投与の６０分前の１０ｍｇ／ｋｇの経口投与で、上記手順に従って試験した。結果は、以下の表８に列挙されているように、震えの阻害パーセントで示され、この値は［１−（試験化合物のＷＤＳ計数／溶媒によるＷＤＳ計数）］×１００として求められた。
【０１７８】
【表９】
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【０１７９】
固形投与製剤
経口組成物の特定の実施形態として、実施例２における通りに調製した１００ｍｇの化合物＃３７を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
【０１８０】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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