(57)【要約】  本発明は、(１)フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルおよび(２)β２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストを組み合わせて含む、医薬品、および呼吸器疾患の処置における該医薬品の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分；および場合により１種以上の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬品。
【請求項２】
吸入投与に適する形態である、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬品を含む、乾燥粉末吸入器。
【請求項４】
多単位投与量乾燥粉末吸入器である、請求項３に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項５】
フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分の製剤およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含み、ここで、これらの製剤はそれを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するためのものである、医薬品。
【請求項６】
第一および第二活性成分の製剤の各々が吸入投与に適する形態である、請求項５に記載の医薬品。
【請求項７】
慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬品。
【請求項８】
第二活性成分が：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−ナフタレン−１−イルエトキシ)プロパンアミド、
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド、
またはその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬品。
【請求項９】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一成分およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストである第二活性成分の使用。
【請求項１０】
第二活性成分が：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−ナフタレン−１−イルエトキシ)プロパンアミド、
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド、
またはその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患の処置方法であって、処置を必要とする患者に：
(ａ)治療有効量のフラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分；および
(ｂ)治療有効量のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分
を、同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
第二活性成分が：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−ナフタレン−１−イルエトキシ)プロパンアミド、
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド、
またはその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分の製剤、およびこれらの製剤の、それを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示書を含む、キット。
【請求項１４】
第二活性成分が：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−ナフタレン−１−イルエトキシ)プロパンアミド、
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド、
またはその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１３に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患(例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息)の処置に使用するための、２種以上の薬学的活性物質の組合せ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺の必須機能は、汚染物、微生物、アレルゲン、および発癌物質を含む環境に大量に曝される脆弱な構造を必要とする。生活様式の選択肢および遺伝的構成の相互作用に起因する宿主因子は、この暴露への応答に影響する。肺の損傷または肺への感染が、広範な呼吸器系の疾患(または呼吸器疾患)を発生させ得る。これらの疾患の多くは、公衆衛生上極めて重要である。呼吸器疾患は急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業性肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。
【０００３】
最も一般的な呼吸器疾患の一つは喘息である。喘息は、一般に間欠的な気流閉塞が原因の臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは喘鳴、呼吸困難および咳の発作により臨床的に特徴付けられる。それは、有病率および重症度が上昇しているように見える、慢性機能障害性の疾患である。先進国における子供の１５％および成人の５％が喘息に罹患ていると概算される。故に、治療は通常の生活が可能となるような症状の抑制とともに基礎疾患である炎症の処置の基礎をもたらすことを目的とすべきである。
【０００４】
ＣＯＰＤは、正常な呼吸を阻害し得る広汎な肺疾患群に用いられる病名である。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを、完全には可逆性ではない気道流制限によって特徴付けられる疾病状態と定義している。気道流制限は、通常進行性のもの、および有害粒子またはガスに対する肺の炎症性応答と関係するもの両方である。このような粒子およびガスに対する最重要寄与源は、少なくとも西側諸国ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰産生を含む種々の症状を呈し、このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮性細胞を含む多くの細胞群の機能障害に由来する。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な症状は慢性気管支炎および気腫である。
【０００５】
慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、後者は粘膜の産生増大およびその他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および廃疾に至り得る。
【０００６】
肺気腫は、肺胞および／または小気管支の末端に影響する慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失い、そのために、肺の当該領域は拡張する。当該拡張領域は古い空気を滞留させ、それを新鮮な空気と効率的に交換しない。その結果呼吸困難をもたらし、そして血中への酸素の供給不足を生じる。気腫患者の主症状は息切れである。
【０００７】
呼吸器疾患の処置に使用される治療剤はコルチコステロイドを含む。コルチコステロイド(グルココルチコステロイドまたはグルココルチコイドとしても知られる)は強力な抗炎症剤である。その正確な作用機序は明らかではないが、コルチコステロイド処置の最終結果は、炎症性細胞の数、活性および気管支粘膜下組織への移動の減少であり、気道応答の減少に至る。コルチコステロイドはまた気管支上皮内層の剥離(shedding)、血管透過性、および粘液分泌の減少ももたらし得る。コルチコステロイド処置は大きな利点をもたらし得るが、これらの薬剤の効果は、特にＣＯＰＤにおいて満足にはほど遠い。さらに、ステロイドの使用は治療効果を生じさせ得るが、定期的な投与に付随し得る望ましくない副作用の発生および重度を最小限にするために、ステロイドを低用量で使用できることが望まれる。近年の試験では、また呼吸器疾患を有する患者でのステロイド耐性の発生の問題を浮かび上がらせている。例えば、喘息を有する喫煙者は、短時間作用型吸入コルチコステロイド治療に非感受性であることが判明しているが、喫煙者と非喫煙者の間の格差は、高投与量吸入コルチコステロイドでは減少しているように見える(Tomlinson et al., Thorax 2005; 60:282-287)。
【０００８】
呼吸器疾患の処置に使用される他の治療剤群は気管支拡張剤である。気管支拡張剤は、気管支平滑筋を弛緩させ、気道閉塞を軽減し、肺過膨脹を軽減し、そして息切れを減少させることにより呼吸器疾患の症状を軽減する。臨床使用における気管支拡張剤群は、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびメチルキサンチン類を含む。気管支拡張剤は、重荷、対症的リリーフ剤として処方されており、呼吸器疾患の自然経過を変えるとは考えられていない。
【０００９】
β２アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドを含む組合せ製品が利用可能である。かかる製品の一つは、ブデソニドとフマル酸フォルモテロール二水和物の混合物(AstraZenecaから、商品名Symbicort(登録商標)として販売)であり、これは、喘息およびＣＯＰＤの制御、および多くの患者におけるクオリティ・オブ・ライフの改善に有効であることが証明されている。
【００１０】
喘息およびＣＯＰＤのような呼吸器疾患の複雑さの点から、何らかの１種のメディエーターが、単独で呼吸器疾患を十分に処置できる可能性はなさそうである。β２アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドを使用した既知の組合せ処置は相当な患者利益をもたらすが、喘息およびＣＯＰＤのような呼吸器疾患に対する新規治療剤、特に疾患修飾能を有する治療剤に対する医学的要求がある。
【発明の概要】
【００１１】
本発明によって、フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト(以後“ＭＡＢＡ化合物”と称す)、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニストから選択される第二活性成分；および場合により１種以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品が提供される。
【００１２】
それ故に、この態様において、第一および第二活性成分は混合物である。
【００１３】
化合物フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルは、我々の同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０８９０(ＷＯ２００９／０４４２００)に開示されており、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する。
【００１４】
本発明はまた、フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品も提供し、ここで、これらの製剤はそれを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するためのものである。
【００１５】
本発明は、さらに、フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニストから選択される第二活性成分の製剤、およびこれらの製剤の、それを必要とする患者への同時の、連続的なまたは別々の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
【００１６】
“同時”は、第一および第二活性成分の製剤を同じ時間に投与することを意味する。“連続的”は、第一および第二活性成分の製剤を、任意の順番で、一方の直後に他方を投与することを意味する。それらを別々に投与しても、まだ所望の効果を有するが、この方法で投与するとき、それらは一般に４時間以上離れずに、好都合に２時間以上離れずに、さらに好都合に３０分間以上離れずに、そして最も好都合に２０分間以上離れずに、例えば１０分間以上離れないが、一方が他方の直後ではなく、投与する。
【００１７】
第一成分フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルは、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在でき、そして本発明は全てのかかる溶媒和された形態を包含する。
【００１８】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、β２受容体を刺激でき、気管支拡張剤として作用できる、全ての化合物または物質である。本明細書の文脈で、特にことわらない限り、β２−アドレナリン受容体アゴニストの記載は、活性塩、溶媒和物または該β２−アドレナリン受容体アゴニストから形成され得る誘導体または全ての鏡像体またはその混合物を含む。β２−アドレナリン受容体アゴニストの可能な塩類または誘導体の例は、
(１)酸付加塩類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、マレイン酸の塩、および
(２)薬学的に許容されるエステル類(例えばＣ１−Ｃ６アルキルエステル類)
である。
β２−アドレナリン受容体アゴニストもまた溶媒和された、例えば水和された形態であり得る。
【００１９】
本発明の医薬品に使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストの例は：
メタプロテレノール、
イソプロテレノール、
イソプレナリン、
アルブテロール、
サルブタモール(例えば硫酸塩として)、
フォルモテロール(例えばフマル酸塩またはフマル酸塩二水和物として)、
サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、
テルブタリン、
オルシプレナリン、
ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、
ピルブテロールまたは
インダカテロール
を含む。
【００２０】
本発明の一つの態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト(すなわち２４時間を超えて持続する活性を有するβ２−アドレナリン受容体アゴニスト)である、その例は：
サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、
フォルモテロール(例えばフマル酸塩またはフマル酸塩二水和物として)、
バンブテロール(例えば塩酸塩として)、
カルモテロール(TA 2005、化学的に[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−２(１Ｈ)−キノロン一塩酸塩として同定、またChemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0としても同定され、米国特許４,５７９,８５４に開示)、
ＷＯ２００５／０７４９２４、またはＷＯ２００６／０５６７４１に開示されているベンゾチアゾロン類(例えば、７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン)、
ＷＯ２００３／０４２１６４またはＷＯ２００６／１３３９４２に開示されているアリールアニリン類(例えば、Ｎ−[２−[４−[(３−フェニル−４−メトキシフェニル)アミノ]フェニル]エチル]−(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル)エチルアミン)、
ＷＯ２００６／０７４８９に開示されている化合物(例えば、５−[(Ｒ)−２−(２−{４−[４−(２−アミノ−２−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン)、
ＷＯ２００４／０１１４１６、ＷＯ２００５／０３０６７８、またはＷＯ２００６／０６６９０７に開示されているホルムアニリド類(例えば、Ｎ−(２−[４−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル)−(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル)エチルアミン)、
ＷＯ２００５／１２１０６５に開示されている化合物(例えば、８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[６−(フェネチルアミノ)ヘキシルアミノ]エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン)、
ＷＯ２００３／０２４４３９に開示されている化合物(例えば、(１Ｒ)−４−[２−[６−[２−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]エトキシ]ヘキシルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール)、
ＷＯ２００４／０３７７７３に開示されている化合物(例えば、４−[(１Ｒ)−２−[６−[４−(３−シクロペンチルスルホニルフェニル)ブトキシ]ヘキシルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール)、
ＷＯ２００２／０６６４２２に開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体(例えば、３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド)、
ＷＯ２００２／０７６９３３に開示されているホルムアニリド類(例えば、３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド)、
化合物ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ５９７９０１、ＧＳＫ６４２４４４またはＧＳＫ６７８００７、
ＷＯ２００４／０３２９２１に開示されているインドール誘導体(例えば、Ｎ−[(２,６−ジメトキシフェニル)メチル]−５−[２−[[２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]プロピル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)、
ＷＯ２００６／０５１３７５に開示されている化合物(例えば、Ｎ−(１−アダマンチル)−２−[３−[(２Ｒ)−２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]プロピル]フェニル]アセトアミド)、
ＷＯ２００８／０１７６３７に開示されている化合物(例えば８−[(１Ｒ)−２−[[４−[３−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−２−メチルブタン−２−イル]アミノ]−１−ヒドロキシエチル]−６−ヒドロキシ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン)、
ＷＯ２００８／０２３００３に開示されている化合物(例えば、Ｎ−[５−[(１Ｒ)−２−[[４−(４,４−ジエチル−２−オキソ−３,１−ベンズオキサジン−１−イル)−２−メチルブタン−２−イル]アミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド)、
ＷＯ２００６／１２２７８８、およびＷＯ２００８／０９５７２０に開示されている化合物(例えば、５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)、
ＷＯ２００８／０４６５９８に開示されている化合物(例えば、５−[(１Ｒ)−２−[２−[４−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)フェニル]エチルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン)、および
ＷＯ２００７／１２４８９８に開示されている化合物(例えば、５−(２−[(６−(２−[(２,６−ジクロロベンジル)(メチル)アミノ]エトキシ)ヘキシル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)
を含む。
【００２１】
本発明の他の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは：
ＷＯ２００８／０９６１１１に開示されているＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、
ＷＯ２００８／０９６１２１に開示されているＮ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミド、
ＷＯ２００８／１０４７７６に略記されている７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン、
ＷＯ２００８／１０６０１６に開示されている４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、または
ＷＯ２００８／０７５０２６に開示されているＮ−シクロヘキシル−３−[２−(３−フルオロフェニル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]プロパンアミド、
または、これらのいずれか一つの薬学的に許容される塩
から選択される。
【００２２】
本発明のさらに別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(１−ナフチル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド、
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−[２−(３−クロロフェニル)エトキシ]プロパンアミドジヒドロブロマイド、
７−[(１Ｒ)−２−({２−[(３−{[２−(２−クロロフェニル)エチル]アミノ}プロピル)チオ]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２(３Ｈ)−オン二臭化水素酸塩、
４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(２−{３−[(２−メトキシ−ベンジルアミノ)−メチル]−フェニル}−エチルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン二臭化水素酸塩、または
Ｎ−シクロヘキシル−３−[２−(３−フルオロフェニル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]エチル]プロパンアミド二Ｄ−マンデル酸塩
から選択される。
【００２３】
ＭＡＢＡ化合物は、ムスカリンアンタゴニストおよびβ２−アドレナリン受容体アゴニストの両方としてのデュアル活性を有する化合物であり、その例は、ＷＯ２００４／０８９８９２、ＷＯ２００４／１０６３３３、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ２００５／１１１００４、ＷＯ２００５／０５１９４６、ＵＳ２００５／０２５６１１４、ＷＯ２００６／０２３４５７、ＷＯ２００６／０２３４６０、ＵＳ２００６／０２２３８５８、ＵＳ２００６／０２２３８５９、ＷＯ２００７／１０７８２８、ＷＯ２００８／０００４８３、ＵＳ７３１７１０２およびＷＯ２００８／０４１０９５に開示されている。
【００２４】
ＭＡＢＡ化合物の具体例は：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−(４−{[(Ｒ)−２−(３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキシエチルam−２,５−ジメチルフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−４−イルエステル、
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−[２−(２−クロロ−４−{[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−イル)エチルミノ]メチル}−５−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−４−イルエステルのコハク酸塩、
ビフェニル−２−イルカルバミン酸１−(９−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−イル)エチルアミノ]ノニル}ピペリジン−４−イルエステルのナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩、および
Ｎ−{５−[(１Ｒ)−２−((２−[４−(２−{３−[(１Ｒ)−３−(ジイソプロピルアミノ)−１−フェニルプロピル)−４−ヒドロキシフェニル}エトキシ)−フェニル]エチル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド(場合によりそのコハク酸塩として)
を含む。
【００２５】
本発明の医薬品に使用し得るムスカリンアンタゴニストの例は：
臭化アクリジニウム、
グリコピロレート(例えばＲ,Ｒ−、Ｒ,Ｓ−、Ｓ,Ｒ−、またはＳ,Ｓ−グリコピロニウムブロマイド)、
臭化オキシトロピウム、
ピレンゼピン、
テレンゼピン、
臭化チオトロピウム、
ダロトロピウム((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２−シアノ−２,２−ジフェニルエチル)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３,２,１]オクタンブロマイド)、
３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド(ＷＯ０１／０４１１８参照)、
３(Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]アセタンブロマイド(ＷＯ０１／０４１１８参照)、
((Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン塩、例えばＷＯ２００９／１３９７０８に記載の臭化物塩、および
第４級アンモニウム塩類、例えば[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩または[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩、または(Ｒ)−１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−((Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−プロピオニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン(ここで、カウンターイオンは、例えば、クロライド、ブロマイド、スルフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート(ベシレート)、トルエンスルホネート(トシレート)、ナフタレンビスルホネート(ナパジシレート)、ヘミナフタレンビスルホネート(ヘミ−ナパジシレート)、ホスフェート、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、メシレート、マレエート、フマレートまたはスクシネートである)
を含む。
【００２６】
ｐ３８キナーゼ阻害剤は、例えば、ＷＯ２００９／００１１３２から知られる。ＷＯ２００９／００１１３２に記載されるかかる化合物の一つは、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドおよびその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−１(２Ｈ)−ピラジニル]−ベンズアミドの適当な塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ビ硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロエート、３−フロエート、ナパジシル酸塩(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩(２−メシチレンスルホン酸塩)、ナパシル酸塩(２−ナフタレンスルホン酸塩)、カムシル酸塩(カンファー−１０−スルホン酸塩、例えば(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩)、ギ酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩(２−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩)、オロト酸塩、キシル酸塩(ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩)、パモ酸塩(２,２’−ジヒドロキシ−１,１’−ジナフチルメタン−３,３’−ジカルボン酸塩)、パルミチン酸塩またはフロ酸塩である。混乱を避けるために、塩は、例えば、ヘミ−、モノ−およびジ−を含む種々の化学量論で存在でき、本願発明は全てのかかる形態を包含することを、混乱を避けるために理解すべきである。
【００２８】
好中球エラスターゼ阻害剤は、例えば、６−[２−(４−シアノ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−５−メチル−３−オキソ−４−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−３,４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸エチルアミド(ＷＯ２００７／１２９９６３)である。
【００２９】
ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤は当分野で既知であり、そして、例えば、６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(４’−(ピペラジン−１−イルメチル)−ビフェニル−３−イル)−１,２−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(４Ｈ)−イル)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(ＷＯ２００８／０８４２２３に記載の通り)、またはその薬学的に許容される塩、例えば、(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸または酸塩酸塩；および６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(６−フルオロ−２,４−ジオキソ−１−(４’−(ピペラジン−１−イルメチル)−ビフェニル−３−イル)−１,２−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−３(４Ｈ)−イル)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００００６１に記載の通り)、またはその薬学的に許容される塩、例えば(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩を含む。
【００３０】
ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤は、例えば、２−{[２−(２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−カルボニル]−アミノ}−３−(フェニル−ピリジン−２−イル−アミノ)−プロピオン酸またはＷＯ０１／５８８９０、ＷＯ０３／０１０１５８、ＷＯ０３／０１０１６３、ＷＯ０４／０６３１８５またはＷＯ０４／０６３１８６に開示の化合物である。
【００３１】
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ)アゴニストは、例えば、ＷＯ２００８／０７６０４８に開示の化合物、例えば２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド、Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(４−メチルスルホニルフェニル)プロパン−２−イル]−２−ヒドロキシ−アセトアミド、Ｎ−[(１Ｒ＊,２Ｓ＊)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(６−メトキシピリジン−３−イル)プロパン−２−イル]シクロプロパンカルボキサミド、(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル]−２−ヒドロキシ−プロパンアミド、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(２Ｓ＊,３Ｓ＊)−３−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−４−フェノキシ−ブタン−２−イル]アセトアミド、Ｎ’−[(１Ｒ,２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]−Ｎ−プロパン−２−イル−オキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
本発明の好ましい面において、第二活性成分は：
Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−(２−ナフタレン−１−イルエトキシ)プロパンアミド、
(３Ｒ)−１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−３−{[(２Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
(３Ｒ)−１−[２−オキソ−２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル]−３−{[(１−フェニルシクロヘプチル)カルボニル]オキシ}−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−{３−[(１−{２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}シクロプロピル)アミノ]−２−オキソピラジン−１(２Ｈ)−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−{[２−(５−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル)エチル]アミノ}エチル)−３−{２−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル]エトキシ}プロパンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−Ｎ−(２−{[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド、
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００３３】
上記の第二以降の成分は、溶媒和物、例えば水和物の形態であり得る。
【００３４】
活性成分は、溶液、懸濁液、エアロゾルまたは乾燥粉末製剤の形態での経口投与により肺および／または気道に送達され得る。これらの投与形態は、通常一種以上の薬学的に許容される添加剤を含み、それらは、例えば、アジュバント、担体、結合剤、滑剤、希釈剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤または着色剤から選択され得る。かかる添加剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Fifth Edition, 2005, edited by Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey and Sian C. Owen, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)に記載されている。本発明の活性成分はまた、通常の全身投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性または油性溶液または懸濁液、エマルジョンおよび滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液を使用して、経口または非経腸(例えば静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与もしてよい。当業者には当然であるが、活性成分を投与するための最適な方法は多くの因子による。
【００３５】
本発明に従い投与される各活性成分の治療投与量は、用いる特定の活性成分、活性成分を投与する方式、および処置する状態または障害により変わる。
【００３６】
本発明の一つの態様において、第一成分を吸入により投与する。吸入により投与するとき、第一成分の投与量は、一般に０.１マイクログラム(μg)〜５０００μg、０.１〜１０００μg、０.１〜５００μg、０.１〜１００μg、０.１〜５０μg、０.１〜５μg、５〜５０００μg、５〜１０００μg、５〜５００μg、５〜１００μg、５〜５０μg、５〜１０μg、１０〜５０００μg、１０〜１０００μg、１０〜５００μg、１０〜１００μg、１０〜５０μg、２０〜５０００μg、２０〜１０００μg、２０〜５００μg、２０〜１００μg、２０〜５０μg、５０〜５０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜１００μg、１００〜５０００μg、１００〜１０００μgまたは１００〜５００μgの範囲である。この投与量を一般には、１日１回〜４回、好都合に１日１回または２回、最も好都合には１日１回投与する。
【００３７】
本発明の一つの態様において、第二活性成分を吸入により投与する。吸入により投与するとき、第二成分の投与量は、一般に０.１マイクログラム(μg)〜５０００μg、０.１〜１０００μg、０.１〜５００μg、０.１〜１００μg、０.１〜５０μg、０.１〜５μg、５〜５０００μg、５〜１０００μg、５〜５００μg、５〜１００μg、５〜５０μg、５〜１０μg、１０〜５０００μg、１０〜１０００μg、１０〜５００μg、１０〜１００μg、１０〜５０μg、２０〜５０００μg、２０〜１０００μg、２０〜５００μg、２０〜１００μg、２０〜５０μg、５０〜５０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜１００μg、１００〜５０００μg、１００〜１０００μgまたは１００〜５００μgの範囲である。この投与量を一般には、１日１回〜４回、好都合に１日１回または２回、最も好都合には１日１回投与する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、第一活性成分対第二活性成分のモル比が１：１０００〜１０００：１、例えば１：１００〜１００：１、例えば１：５０〜５０：１、例えば１：２０〜２０：１である医薬品を提供する。
【００３９】
一つの好ましい態様において、フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分；および場合により１種以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を、吸入投与用に製剤する。
【００４０】
他の好ましい態様において、フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストから選択される第二活性成分；および場合により１種以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を、吸入投与用に製剤する。
【００４１】
さらに別の好ましい態様において、同時の、連続的なまたは別々の投与のための第一および第二活性成分の製剤を、各々吸入投与用に製剤する。
【００４２】
吸入による投与は、加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ)、ネブライザーまたは乾燥粉末吸入器を使用する、経口または経鼻経路を介してよい。
【００４３】
ｐＭＤＩを使用するとき、第一および／または第二活性成分を、適当な噴射剤に、場合によりさらなる添加剤、例えばアルコール(例えばエタノール)、界面活性剤、滑剤または安定化剤と共に分散し売る。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはかかる噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々を単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の添加剤と組み合わせて使用してよい。
【００４４】
ネブライザーを使用するとき、第一および／または第二活性成分を、典型的に水性懸濁液としてまたは、好ましくは、溶液として、適当なｐＨおよび／または張性調節を行い、または行わずに製剤する。
【００４５】
乾燥粉末吸入器は、活性成分を、単独で、または薬学的に許容される担体(例えばラクトース)と組み合わせて投与するために使用でき、後者の場合、微粉砕粉末としてまたはオーダードミクスチャ(ordered mixture)としてのいずれかである。乾燥粉末吸入器は“受動的”または呼気駆動型、または、粉末が患者による吸入以外の何らかの機構、例えば、圧縮空気の内部供給により分散される“能動的”であってよい。現時点で、３種の受動的乾燥粉末吸入器が利用可能である：一投与量、多単位投与量または多投与量(リザーバー)吸入器。一投与量デバイスにおいて、個々の投与量が、通常カプセルに入れられ、使用前に吸入器に入れなければならず、その例は、Spinhaler(登録商標)(Aventis)、Rotahaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、Inhalator(登録商標)(Boehringer)およびEclipse(Aventis)デバイスを含む。多単位投与量吸入器は、多数の個別包装された投与量を、多ゼラチンカプセルとしてまたはブリスター内に含み、その例は、Diskhaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Diskus(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Aerohaler(登録商標)(Boehringer)およびHandihaler(登録商標)(Boehringer)デバイスを含む。多投与量デバイスにおいて、薬剤は、大量粉末リザーバーに貯蔵され、そこから個々の投与量が定量され、その例は、Turbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)、Easyhaler(登録商標)(Orion)、Novolizer(登録商標)(ASTAMedica)、Clickhaler(登録商標)(InnovataBiomed)およびPulvinal(登録商標)(Chiesi)デバイスを含む。
【００４６】
それ故に、本発明は、さらに、上に記載した医薬品を含む乾燥粉末吸入器、特に多単位投与量乾燥粉末吸入器を提供する。
【００４７】
本発明の医薬品は、呼吸管の疾患、例えば以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および永続性両方の、および全ての重度の、および他の気道過敏反応性の喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を伴う鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染の処置に使用し得る。
【００４８】
従って、本発明は、さらに、治療に使用するための上に記載した医薬品を提供する。
【００４９】
本明細書の文脈で、用語“治療”はまた、特に反する記載がない限り“予防”を含む。用語“治療する”および“治療的”はそれに従い解釈すべきである。
【００５０】
予防は、問題の疾患または状態の先のエピソードを有しているか、または他にリスクが増加していると考えられる人に特に適切であると期待される。特定の疾患または疾患を発症するリスクのある人は、一般に、該疾患または状態の家族歴を有するか、または、遺伝子試験またはスクリーニングで特に該疾患または状態を発症する素因があると判定されている人を含む。
【００５１】
本発明は、さらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置用医薬または医薬品の製造における、フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一成分およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストである第二活性成分の使用を提供する。
【００５２】
一つの態様において、本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置用医薬または医薬品の製造における、フラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イルである第一活性成分およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、デュアルβ２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストである第二活性成分の使用を提供する。
【００５３】
本発明は、さらに呼吸器疾患の処置方法を提供し、それは、処置を必要とする患者に：
(ａ)治療有効量の上に定義した第一活性成分；および
(ｂ)治療有効量の上に定義した第二活性成分
を、同時に、連続的にまたは別々に投与することを含む。
【００５４】
実施例１
ヒト末梢血単核細胞におけるリポポリサッカライド(ＬＰＳ)誘発ＴＮＦα産生の阻害。
ヒト単離末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、種々の濃度のＧＲアゴニストであるフラン−２−カルボン酸(１Ｒ,３ａＳ,３ｂＳ,１０ａＲ,１０ｂＳ,１１Ｓ,１２ａＳ)１−{[(シアノメチル)スルファニル]カルボニル}−７−(４−フルオロフェニル)−１１−ヒドロキシ−１０ａ,１２ａ−ジメチル−１,２,３,３ａ,３ｂ,４,５,７,１０,１０ａ,１０ｂ,１１,１２,１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ[５,６]ナフト[１,２−ｆ]インダゾール−１−イル(化合物Ａ)単独と、またはさらに種々の濃度の異なる薬理学的活性を有する第二の化合物の存在下、４５分間、３７℃でプレインキュベートした。プレインキュベーション期間の後、細胞をＬＰＳ(５ng／mL)と１８時間、３７℃でインキュベートして、ＴＮＦα産生を誘発させた。総アッセイ体積は、２００μLであった。インキュベーション期間終了時、１：５に希釈した１０μLの培養上清を分析して、AlphaLISA(PerkinElmer)を使用してＴＮＦα放出を定量した。蛍光をEnVision Alphareaderで検出した。阻害曲線を、非線形曲線適合ルーティンで４パラメータロジスティック方程式を使用して適合させ、活性をｐＩＣ５０で表した。この一連の実験で、化合物Ａ単独での試験は、ヒトＰＢＭＣからのＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生の阻害について、９.１５±０.０９(ｎ＝７実験)のｐＩＣ５０となった。
【００５５】
以下に記載する特定の実験において、化合物Ａを、以下の表に記載する化合物Ｂ〜Ｊの各々と組み合わせて試験した。表には、各実験化合物の化学構造を、化合物親構造を示すために本明細書で使用した化学名と共に示す。
【００５６】
【表１】
2012522767.tif 000002
【表２】
2012522767.tif 000003
【００５７】
化合物Ａと化合物Ｂ〜Ｊの各々の組み合わせにより達成されたｐＩＣ５０および最大阻害を、下の表１〜９に示す。各表において、データは、健常血液ドナー(ｎ＝２)からのＰＢＭＣを使用した２回の別の実験の平均を示す。
【００５８】
【表３】
2012522767.tif 000004
【００５９】
【表４】
2012522767.tif 000005
【００６０】
【表５】
2012522767.tif 000006
【００６１】
【表６】
2012522767.tif 000007
【００６２】
【表７】
2012522767.tif 000008
【００６３】
【表８】
2012522767.tif 000009
【００６４】
【表９】
2012522767.tif 000010
【００６５】
【表１０】
2012522767.tif 000011
【００６６】
【表１１】
2012522767.tif 000012
【国際調査報告】
2012522767.tif 000013
2012522767.tif 000014
2012522767.tif 000015
2012522767.tif 000016