(57)【要約】  本発明は、（ａ）少なくとも１種の６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール成分と、（ｂ）パラセタモールまたはその誘導体を含む組み合わせ、即ち、医薬の組み合わせおよび前記組み合わせを含む剤形、ならびに、哺乳動物の疼痛および変形性関節症の１つ以上を治療する方法に関し、本方法は、成分（ａ）と（ｂ）を前記哺乳動物に同時にまたは逐次的に投与することを特徴とし、成分（ａ）は成分（ｂ）の前に投与されてもまたは成分（ｂ）の後に投与されてもよく、成分（ａ）と（ｂ）は同じ投与経路または異なる投与経路で哺乳動物に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）少なくとも１種の６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール成分と、
（ｂ）パラセタモールまたはその誘導体、
を含む組み合わせ。
【請求項２】
成分（ａ）が、場合により、その立体異性体のうちの１つ、特にそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形、そのラセミ化合物の形、または、その立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、の任意の混合比での混合物の形、あるいはその塩の形にある、下記式
【化１】
2012501985.tif 000006
で表わされる化合物である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
成分（ａ）が（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールまたはその塩であり、その場合、その塩酸塩またはリン酸塩が好ましい、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記パラセタモールの誘導体が、プロパセタモールおよびフェニジンからなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
成分（ａ）と（ｂ）は、組成物が患者に投与されたとき相乗効果を発揮するような重量比で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせを含む剤形。
【請求項７】
経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、経皮投与、髄腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与、または直腸投与に適している、請求項６に記載の剤形。
【請求項８】
成分（ａ）と（ｂ）の一方または両方が、放出制御型で存在する、請求項６または７に記載の剤形。
【請求項９】
変形性関節症および痛みからなる群から選ばれる１つ以上を治療するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１０】
前記痛みが、炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛、および癌性痛からなる群から選ばれる、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせを有効量、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の変形性関節症および痛みからなる群から選ばれる１つ以上を治療する方法。
【請求項１２】
前記組み合わせの成分（ａ）と（ｂ）を哺乳動物に同時にまたは逐次的に投与することを特徴とし、成分（ａ）は成分（ｂ）の前に投与されてもまたは成分（ｂ）の後に投与されてもよく、成分（ａ）と（ｂ）は同じ投与経路または異なる投与経路で哺乳動物に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記痛みが、炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛、および癌性痛から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）少なくとも１種の６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール成分と、（ｂ）パラセタモールまたはその誘導体を含む組み合わせ、即ち、医薬の組み合わせ、および前記組み合わせを含む剤形、ならびに、哺乳動物の痛みおよび変形性関節症の１つ以上を治療する方法に関し、本方法は、成分（ａ）と（ｂ）を前記哺乳動物に同時にまたは逐次的に投与することを特徴とし、成分（ａ）は成分（ｂ）の前に投与されてもまたは成分（ｂ）の後に投与されてもよく、成分（ａ）と（ｂ）は同じ投与経路または異なる投与経路で哺乳動物に投与される。
【背景技術】
【０００２】
痛みの症状の治療は医療において極めて重要である。現在、オピオイド系に限らず、有効性の高い更なる痛みの治療が世界的に求められている。患者志向で目的に即した痛みの症状の治療（これは患者にとって好結果が得られ満足できる痛みの治療を意味すると解釈される）のための措置が緊急に必要であることは、応用鎮痛薬および侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発表された多数の科学論文に述べられている。
【０００３】
痛みの治療に現在使用されている鎮痛薬、例えばオピオイド、ＮＡ−および５ＨＴ−再取り込み阻害剤、ＮＳＡＩＤＳならびにＣＯＸ阻害剤は鎮痛薬として有効ではあるが、それにもかかわらず、副作用が起こることがある。特許文献１には、投与時に超相加効果を示す、置換６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン化合物を含めた特定の鎮痛薬とＣＯＸ−ＩＩ阻害剤を含む物質の組み合わせが記載されている。その超相加効果により、総用量、および従って望ましくない副作用のリスクを低減することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４７８２３号パンフレット
【特許文献２】米国再発行特許第３７，３５５Ｅ号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００６／０２１１８８７Ａ１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１２１１１３Ａ１号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２，２００３，Ｌｉｓｔ  ４９
【非特許文献２】“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，ｃｈａｐｔｅｒ  １４，ｐａｇｅｓ  ４１０−４５８，Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ
【非特許文献３】Ｅ. Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃｓ”，Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ  ２０００，ｐａｇｅｓ  １−２２
【非特許文献４】Ｈ．Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ，Ｅ．Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｓ，Ｃ．Ｍａｕｌ，Ｂ．Ｓｕｎｄｅｒｍａｎｎ，“Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ−Ｆｒｏｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，２００２，Ｐａｒｔ ＩＩ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【非特許文献５】“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ），１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８５）、特に、ｐａｒｔ  ８，ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６〜９３
【非特許文献６】Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１９５７，１１１：４０９〜４１９
【非特許文献７】Ｔａｌｌａｒｉｄａ  ＪＴ，Ｐｏｒｒｅｃａ  Ｆ，ａｎｄ  Ｃｏｗａｎ  Ａ．  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｓｉｔｅ−ｓｉｔｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍｓ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ １９８９；４５：９４７−９６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的は、痛みの治療に適しており、好ましくは、有効量で投与された場合、組み合わせの個々の成分と比較して、望ましくない副作用の発現が少ない更なる組み合わせを見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（ａ）少なくとも１種の６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール成分と、（ｂ）パラセタモールまたはその誘導体を含む組み合わせは、鎮痛効果を示すことが分かった。前記組み合わせは、変形性関節症の治療にも有用である。患者に投与した後に相乗効果が認められるような重量比で成分が組成物中に存在する場合、望ましくない副作用の発生が少なくなるように総投与量を低減してもよい。
【０００８】
従って、本発明は、
（ａ）少なくとも１種の６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール成分と、
（ｂ）パラセタモールまたはその誘導体、
を含む組み合わせに関する。
【０００９】
本明細書で使用する６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール成分は、前記化合物を任意の可能な形で含み、その場合、特にその立体異性体およびその塩を含む。また、これらの形のそれぞれの溶媒和物および多形も含まれる。
【００１０】
従って、一実施形態では、本発明は、
（ａ）場合により、その立体異性体のうちの１つ、特にそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形、そのラセミ化合物の形、または、その立体異性体の、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、の任意の混合比での混合物の形、あるいはその対応するあらゆる塩の形にある、式（Ｉ）
【化１】
2012501985.tif 000002
で表わされる６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールと、
（ｂ）パラセタモールまたはその誘導体、
を含む組み合わせに関する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明の組み合わせは、
（ａ）式（Ｉ’）
【化２】
2012501985.tif 000003
で表わされる（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールまたはその塩、および
（ｂ）１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
を含む。
【００１２】
式（Ｉ’）の（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール立体異性体は、エナンチオマー（Ｉ’ａ）および（Ｉ’ｂ）：
【化３】
2012501985.tif 000004
のラセミ化合物を示す。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、その立体異性体、および塩酸塩などのその対応する塩、ならびにそれらの製造方法は、例えば、特許文献２から周知である。その各記載部分は、参照により本明細書に援用され、本開示の一部を形成する。化合物（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールはアクソマドール（非特許文献１）としても知られている。
【００１４】
成分のいずれか、特に、成分（ａ）がエナンチオマーの混合物として存在する場合、このような混合物は、エナンチオマーをラセミ化合物または非ラセミ化合物の形で含有してもよい。非ラセミ化合物は、例えば、エナンチオマーを６０±５：４０±５；７０±５：３０±５；８０±５：２０±５；または９０±５：１０±５の比で含有し得る。
【００１５】
成分（ａ）の化合物６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、特に（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−立体異性体は、本発明の組み合わせ中に、塩、好ましくは酸付加塩の形で存在してもよく、その場合、このような付加塩を生成できる任意の好適な酸を使用してもよい。
【００１６】
６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール化合物、特に、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−立体異性体の、好適な酸との反応による対応する付加塩への変換は、当業者に周知の方法で実施されてもよい。好適な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、および馬尿酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩の生成は、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アルキルアセテート、アセトンおよび／または２−ブタノンなどの溶媒中で実施される。
【００１７】
６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、特に（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−立体異性体の特定の塩、例えば、塩酸塩またはリン酸塩ならびにその多形が、好ましい可能性がある。リン酸塩およびそれらの各多形は、例えば、特許文献３に開示されており、この特許は参照により本明細書に援用され、本開示の一部を形成する。
【００１８】
好ましい可能性があるリン酸は、リンのオキソ酸である。同様に本発明に従って含まれる二リン酸（ピロリン酸とも称される）および縮合メタリン酸およびポリリン酸は、オルトリン酸（相対モル質量９８．０ｇ／モル）から誘導することができる。
【００１９】
同様に本発明に従って含まれる第一級、第二級および第三級リン酸塩は、オルトリン酸のＨ原子の段階的置換によって生成することができる。
【００２０】
同様に本発明に含まれるリン酸塩は、式Ｉの６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールと、特に、縮合リン酸（メタリン酸および二リン酸）との反応から得られる塩、ならびにオルトリン酸の塩を意味するものと理解される。
【００２１】
二リン酸およびオルトリン酸の塩が好ましい。オルトリン酸の塩が特に好ましい。
【００２２】
ＮＳＡＩＤの鎮痛作用が、プロスタグランジン類の酵素的産生の阻害によるものであることは、当業者には知られており、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、細胞膜の脂質に由来するアラキドン酸がプロスタグランジン類および他のエイコサノイドに変換される際の鍵酵素である。ＣＯＸは、異なる発現パターンによって特徴付けられる２つの異なるアイソフォームで存在する。ＣＯＸ−Ｉは身体の多くの細胞で構成的に発現され、主として、正常な生理機能を果たすエイコサノイドの産生を担う。ＣＯＸ−ＩＩの発現は炎症時に誘導され、ＣＯＸ−ＩＩは中枢神経系でも発現される。
【００２３】
アセトアミノフェンとしても知られているパラセタモール、およびその誘導体は、顕著な抗炎症活性を示さず、従って、ＮＳＡＩＤ（即ち、ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤）であるとは見なされない。
【００２４】
本明細書で使用するパラセタモールおよびその誘導体という用語には、前記化合物のいずれかの可能な形が含まれ、その場合、特に、その溶媒和物および多形が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用する誘導体という用語には、特に、パラセタモールのエーテルおよびエステルなどのプロドラッグが含まれる。所与の物質のプロドラッグを選択し製造するのに適した方法は、例えば、非特許文献２に記載されている。前記文献の各記載部分は参照により援用され、本開示の一部を形成する。
【００２６】
パラセタモールおよびその誘導体、例えばプロパセタモールおよびフェニジン（Ｐｈｅｎｉｄｉｎｅ）、ならびにそれらの製造プロセスは、例えば、非特許文献３、および非特許文献４から当技術分野で周知である。前記文献の各記載部分は参照により援用され、本開示の一部を形成する。
【００２７】
本発明の組み合わせの一実施形態では、成分（ｂ）のパラセタモールの誘導体は、プロパセタモールおよびフェニジンからなる群から選ばれる。
【００２８】
本発明の特定の実施形態は、（ａ）（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、またはその塩（その場合、塩は、好ましくは塩酸塩であっても、またはリン酸塩であってもよい）、および（ｂ）パラセタモールを含む組み合わせである。
【００２９】
本発明の組み合わせの一部として、成分（ａ）と（ｂ）はどちらも、それらの通常の１日量で投与されてもよい。パラセタモールの１日量は、成人の場合、好ましくは４ｇを超えるべきではない。乳児および小児の場合、その１日量は好ましくは９０ｍｇ／ｋｇを超えるべきではない。好ましくは、化合物６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、例えば、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−立体異性体は、１〜１２００ｍｇの１日量、特に好ましくは５〜９００ｍｇの投薬量で患者に投与されてもよい。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、本発明の組み合わせは、成分（ａ）と（ｂ）を本質的に同効比（ｅｑｕｉｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒａｔｉｏ）で含有してもよい。
【００３１】
本発明の組み合わせの更に別の実施形態では、成分（ａ）と（ｂ）は、得られる組成物が患者に投与されたとき相乗効果を発揮するような重量比で存在する。好適な重量比は、当業者に周知の方法で決定することができる。
【００３２】
成分（ａ）と（ｂ）はどちらも、同効比から外れた比で本発明の組み合わせ中に存在してもよい。例えば、成分はそれぞれ、同効量（ｅｑｕｉｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）の１／５０〜同効量の５０倍、同効量の１／２０〜同効量の２０倍、同効量の１／１０〜同効量の１０倍、同効量の１／５〜同効量の５倍、同効量の１／４〜同効量の４倍、同効量の１／３〜同効量の３倍、または同効量の１／２〜同効量の２倍の範囲で存在することができる。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、成分（ａ）と（ｂ）は、変形性関節症および痛み（例えば、炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛、または癌性痛）からなる群から選ばれる１つ以上の疾患を治療するための特定の投与計画で投与することができる。成分（ａ）と（ｂ）は、互いに同時に投与されてもまたは逐次的に投与されてもよく、いずれの場合も、同じ投与経路で投与されてもまたは異なる投与経路で投与されてもよい。従って、本発明の別の態様は、変形性関節症および痛み（例えば、炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛、または癌性痛）の１つ以上を治療する方法であり、本方法は、成分（ａ）と（ｂ）を哺乳動物に同時にまたは逐次的に投与することを特徴とし、成分（ａ）は成分（ｂ）の前に投与されてもまたは成分（ｂ）の後に投与されてもよく、成分（ａ）と（ｂ）は同じ投与経路または異なる投与経路で哺乳動物に投与される。好適な投与経路としては、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、経皮投与、髄腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与、または直腸投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。従って、好適な実施形態は、本発明の組み合わせの成分が、空間的に分離されているが、一緒に存在する形で提供されるキットであろう。
【００３４】
本発明の組み合わせは、毒物学的に安全であり、従って、哺乳動物、特にヒト（乳児、小児および成人を含む）の治療に適している。
【００３５】
従って、別の態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組み合わせ、および場合により１種以上の補助剤を含む医薬組成物に関する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の本発明の組み合わせ、および１種以上の補助剤を含む医薬剤形に関する。
【００３７】
一実施形態では、本発明の医薬剤形は更にカフェインを含む。
【００３８】
一実施形態では、本発明の医薬剤形は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、経皮投与、髄腔内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、皮下投与、または直腸投与するのに適している。
【００３９】
本発明の製剤および剤形は、補助剤、例えば、担体、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤および／または結合剤を含有してもよい。補助剤の選択およびその使用量は、例えば、薬物の投与方法によって決まる。
【００４０】
本発明に関連して好適な補助剤は、生薬製剤の製造に有用な、当業者に既知の任意の物質である。好適な補助剤の例としては、水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、糖蜜、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然および合成ゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、飽和および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびポリプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム（potash）、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
例えば、錠剤、発泡錠、咀嚼錠、糖衣丸、カプセル剤、滴剤、ジュース剤またはシロップ剤の形の医薬製剤（剤形）は、経口投与に適している。経口医薬製剤は、場合により錠剤に圧縮された、カプセルに充填された、分包に充填された、または好適な液体媒質に懸濁された顆粒、ペレット、球体、および結晶などの多粒子の形であってもよい。また、好適な経口医薬製剤は腸溶コーティングで被覆されていてもよい。
【００４２】
非経口投与、局所投与および吸入投与に適した医薬製剤としては、溶液剤、懸濁剤、容易に再構成することができる乾燥製剤およびスプレー剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
坐剤は、直腸投与に適した医薬製剤である。例えば、場合により皮膚透過を促進する薬剤が添加されたパッチ剤中に溶解した形の貼付剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  ｄｅｐｏｓｉｔ）は、経皮投与に適した製剤の例である。
【００４４】
成分（ａ）と（ｂ）の一方または両方は、本発明の医薬の組み合わせ／医薬製剤中に少なくとも部分的に放出制御型で存在してもよい。更に、本発明の医薬製剤中に、前記成分の放出制御／即時放出の任意の組み合わせが存在してもよい。例えば、経口投与または直腸投与された場合、例えば、本発明の製剤から成分の一方または両方が一定時間遅れて放出されてもよい。そのような製剤は、１日に１回または１日に２回投与するだけでよい「１日１回」または「１日２回」の製造物に特に有用である。好適な放出制御材料は、例えば、特許文献４から当業者に周知であり、この特許は、参照により本明細書に援用され、本開示の一部を形成する。
【００４５】
本発明の医薬製剤は、例えば、非特許文献５に記載されているように、医薬製剤の従来技術で周知の材料、手段、装置およびプロセスを使用して製造されてもよい。
【００４６】
例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤などの固形医薬製剤を得るために、医薬組成物の成分を医薬担体、例えば、通常の錠剤成分、例えば、コーンスターチ、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは製薬上許容されるゴム、および医薬希釈剤（例えば、水）と共に造粒し、均質に分散した成分を含有する固形組成物を形成してもよい。「均質に分散」という用語は、成分が組成物全体に一様に分散しており、そのため、前記組成物が錠剤、丸剤またはカプセル剤などの同等の有効性を有する単位剤形に容易に分割され得ることを意味する。次いで、固形組成物を単位剤形に分割する。本発明の医薬組成物の錠剤または丸剤は、放出制御剤形が得られるように、異なる方法でコーティングまたは配合されてもよい。
【００４７】
患者に投与される本発明の医薬活性な組み合わせの量は、当業者に周知の様々な要因、例えば、患者の体重、投与経路、および疾病の重症度などによって変わる可能性がある。
【００４８】
別の態様では、本発明は、変形性関節症および痛みからなる群から選ばれる１つ以上の疾患を治療するための、本明細書に記載の本発明の組み合わせの使用に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、変形性関節症および痛みからなる群から選ばれる１つ以上の疾患を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の本発明の組み合わせの使用に関する。
更に別の態様では、本発明は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）の変形性関節症および痛みの１つ以上を治療する方法に関し、本方法は、本明細書に記載の本発明の組み合わせの有効量を、哺乳動物に投与することを含む。
【００５０】
本明細書で使用する痛みという用語は、好ましくは、炎症性痛、神経因性痛、急性痛、慢性痛、内臓痛、片頭痛および癌性痛を含むが、これらに限定されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
薬理学的方法：
Ａ．ラットにおけるＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験
本発明の医薬組成物の超相加効果（相乗効果）をもたらす成分（ａ）と（ｂ）の重量比は、炎症性痛のモデルである非特許文献６に記載のＲａｎｄａｌｌとＳｅｌｉｔｔｏの試験で決定されてもよい。この文献の各部分を本願に引用して援用し、本願明細書の一部を形成する。
【００５２】
一方の後肢足蹠にカラゲニン溶液（蒸留水中０．５％）０．１ｍｌを注射することにより急性炎症を惹起させる。カラゲニン注射の４時間後に、痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，（Ｉｔａｌｙ））を使用して機械的侵害受容閾値を測定する。この装置で機械的力を発生させるが、この力は時間が経つにつれ直線的に増加する。炎症を起こしたラットの後肢の背面に、丸みのある先端（先端径２ｍｍ）を有する円錐形の針で力を加える。侵害受容閾値は、ラットの発声が生じる時の力（単位：グラム）と定義される（カットオフ値２５０ｇ）。機械的侵害受容閾値は、物質／物質の組み合わせまたは賦形剤投与後の様々な時点で測定される。被験物質の抗侵害受容および抗痛覚過敏活性を最大可能効果のパーセンテージ（％ＭＰＥ）として表す。群サイズはｎ＝１０である。
【００５３】
成分（ａ）と（ｂ）を含む本発明の医薬組成物の超相加効果に関する結果の解析は、理論上の相加的ＥＤ５０値を、実験的に求めたいわゆる固定比組み合わせのＥＤ５０値と統計学的に比較することによって行う（非特許文献７によるアイソボログラム解析（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ））。
本明細書に示す相互作用試験は、単独投与した場合の成分の各ＥＤ５０値の比から算出した２つの成分の同効用量を使用して行った。
【００５４】
適用経路は、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール塩酸塩（Ａ）については静脈内（ｉ．ｖ．）とし、パラセタモールについては腹腔内（ｉ．ｐ．）とした。Ａを単独で適用した場合、適用後１５分（第１測定時点）でピーク効果に到達し、ＥＤ５０値は１５．８０（１４．４６〜１７．３６）ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．と算出された。パラセタモールは用量依存的な鎮痛効果を誘発し、ＥＤ５０値は１８９．９（１８１．３〜１９８．４）ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．であり、適用後１２０分でピーク効果に到達した。各ピーク効果時点に応じて、相互作用実験の測定時点の１５分前にＡを適用し、１２０分分前にパラセタモールを適用した（即ち、パラセタモールは、Ａの１０５分前に適用した）。従って、この組合せのＥＤ５０算出時点は、各化合物のピーク効果の時点に対応する。アイソボログラム解析により、これらの組み合わせの実験上のＥＤ５０値は、各理論上のＥＤ５０値より著しく低いことが明らかになった。従って、これらの組み合わせの試験は、Ａとパラセタモールの顕著な相乗相互作用を示している。
【００５５】
アイソボログラム解析の結果を下記の表１に要約する。 
【００５６】
Ａおよびパラセタモールの実験上のＥＤ５０値、ならびにＡとパラセタモールの相互作用のアイソボログラム解析：
【００５７】
【表１】
2012501985.tif 000005
【国際調査報告】
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