(57)【要約】本発明は新規フラビン誘導体およびその他のフラビン誘導体、ならびにリボスイッチおよび／または抗感染症薬としてのそれらの使用および使用のための組成物に関連する。本発明はまた、新規フラビン誘導体の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｑ（ｉ）：
【化１】
2012532126.tif 000327
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａは：
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、（イソオキサゾール−５−イル）メチル、テトラゾリル、ピリジル、例えばピリド−３−イル、（ピリド−５−イル）メチル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は、１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３)（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で独立して置換される）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；またはパラ−フェニルベンジルであるか；
Ｘは単結合であり、Ａは単環式ヘテロアリール２（例えば、ピロール−１−イルといったピロリル、；ピリド−２−イル、ピリド−４−イルもしくはピリド−３−イルといったピリジル；１，２，３，４−テトラゾール−１−イルといったテトラゾリル；イミダゾール−１−イルといったイミダゾリル；またはイソオキサゾール−５−イルといったイソオキサゾリル）であり、ここで、該単環式ヘテロアリール２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいか；
Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡはＣ３−８シクロアルキル２（例えば、Ｃ４シクロアルキル２またはＣ５−６シクロアルキル２）であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキサ−１−イル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えばモルホリン−４−イル）、アザパニル（例えばアザパン−１−イル）、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、１，１，３−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、２−オキソシクロペンチリデニル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、または２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イルであり；
ここで、該シクロアルキル２は、１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アリール２（例えばフェニル）もしくはアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えばベンジル）（ここで、該アリール２またはアリール２−アルキルの該アリール２基は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−メチルフェニル、２−メチルフェニルである）、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−メチル−ＮＨ２−または−エチル−ＮＨ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−メチル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいか；あるいは
Ａは７から１１員の縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物であり、ここで、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子でもよく、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）もしくはオキソ（即ち、＝Ｏ）で適宜置換されていてもよく、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（６−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）、（９−オキソ−８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）、（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、(２，４−ジオキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、インドリニル（例えばインドリン−１−イル）、インダニル（例えばインダン−１−イル、インダン−２−イルまたは２−ヒドロキシインダン−１−イル）、テトラリニル（例えばテトラリン−２−イル、テトラリン−１−イル）、イソインドリニル（例えばイソインドリン−２−イル）、アダマンチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−イルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えばシクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えばメチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール２基はハロ（例えばフルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から独立して選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）であり；
（ｘ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである］
の遊離または塩の形態の化合物、ただし：
（ａ）Ｒ２がクロロ、Ａｌｋがプロピレン、Ｘが単結合、Ａがピロリジン−１−イルのとき、Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であるか、Ｒ１０は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）であり、即ち、該化合物は８−クロロ−１０−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオンではなく；
（ｂ）該化合物は１０−［３−（３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）プロピル）−３，７，８−トリメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではなく；
（ｃ）Ａはプリニルではなく、例えば、該化合物は適宜置換されていてもよい１０−［２−（９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−、１０−［３−（９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］−または１０−［６−（９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキシル］−７，８−ジメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではなく；
（ｄ）Ａはインドール−３−イルではなく、例えば、該化合物は１０−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−または１０−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−７，８−ジメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではなく；
（ｅ）−Ａｌｋ−Ｘ−Ａは２−（２−オキソシクロペンチリデン）エチルではない。
【請求項２】
該化合物が式Ｑ−Ｉ（ｉ）：
2012532126.tif 000328
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、Ｃ４シクロアルキル２またはＣ５−６シクロアルキル２）であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキサ−１−イル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、アザパニル（例えば、アザパン−１−イル）、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−４−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、１，１，３−トリオキソ−１，２，５−チアゾリジン−２−イル、２−オキソシクロペンチリデニル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、または２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イルであり；
ここで、該シクロアルキル２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アリール２（例えば、フェニル）もしくはアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）（ここで、該アリール２またはアリール２−アルキルの該アリール２基は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−メチルフェニル、２−メチルフェニルである）、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−メチル−ＮＨ２−または−エチル−ＮＨ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ)、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−メチル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいか；あるいは
Ａは７から１１員の縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物であり、ここで、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子でもよく、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはオキソ（即ち、＝Ｏ）で適宜置換されていてもよく、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（６−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）、（９−オキソ−８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）、（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、（２，４−ジオキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、インドリニル（例えば、インドリン−１−イル）、インダニル（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イルまたは２−ヒドロキシインダン−１−イル）、テトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル、テトラリン−１−イル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル）、アダマンチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−イルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール２基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から独立して選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の化合物である、遊離または塩の形態の請求項１の化合物。
【請求項３】
該化合物が式Ｑ−ＩＩ（ｉ）：
【化２】
2012532126.tif 000329
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａは単環式ヘテロアリール２（例えば、ピロール−１−イルといったピロリル；ピリド−２−イル、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イルといったピリジル；１，２，３，４−テトラゾール−１−イルといったテトラゾリル；イミダゾール−１−イルといったイミダゾリル；またはイソオキサゾール−５−イルといったイソオキサゾリル）であり；
ここで、該ヘテロアリール２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチルであり、ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から独立して選択され；
（ｖｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の化合物である、遊離または塩の形態の請求項１の化合物。
【請求項４】
該化合物が式Ｑ−ＩＩＩ（ｉ）：
【化３】
2012532126.tif 000330
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａは−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、（イソオキサゾール−５−イル）メチル、テトラゾリル、ピリド−３−イルといったピリジル、（ピリド−５−イル）メチル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で適宜置換されていてもよい）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；パラ−フェニルベンジルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチルであり、ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から独立して選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）であり；
（ｉｘ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである］
の化合物である、遊離または塩の形態の請求項１の化合物。
【請求項５】
該化合物が式Ｑ−ＩＶ（ｉ）：
【化４】
2012532126.tif 000331
［式中、
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａはピロリル（例えば、ピロール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）であるか；
Ｘは単結合であり、Ａは、別の１つのアリール（例えば、フェニル）またはアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）で適宜置換されていてもよいピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）またはピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）であるか；
Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ａはテトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉ）Ｒ１０はＨである］
の化合物である、遊離または塩の形態の請求項１の化合物。
【請求項６】
該化合物が式Ｑ−Ｖ（ｉ）：
【化５】
2012532126.tif 000332
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはｎ−プロピレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａは、別の１つのアリール（例えば、フェニル）またはアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）で適宜置換されていてもよいピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）またはピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ１０はＨである］
の化合物である、遊離または塩の形態の請求項１の化合物。
【請求項７】
該化合物が式Ｉ（Ｂ）：
【化６】
2012532126.tif 000333
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−２アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−であり；
（ｉｉｉ）Ａは：
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）または−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は、１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で独立して置換される）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；パラ−フェニルベンジルからなる群より選択され；
（ｉｖ）Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）および−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）からなる群より選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である］
の化合物である、遊離または塩の形態の請求項１の化合物。
【請求項８】
該化合物が、式Ｑ．３５、Ｑ．３６、Ｑ．３７、Ｑ．３８、Ｑ．３９、Ｑ．４０またはＱ．４１に記載のいずれかのものから選択される化合物である、遊離または塩の形態の請求項１−７のいずれかの化合物。
【請求項９】
式Ｉ（Ａ）（ｉ）：
【化７】
2012532126.tif 000334
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
（ｉｉｉ）Ａは単環式ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イル）またはＣ５−６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルの１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、ピペラジニル（例えば、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２−オキソシクロペンチリデン）、２−オキソピリミジン−１−イルもしくは２，４−ジオキソ−イミダゾール−３−イルである）であり、ここで、該ヘテロアリールおよびシクロアルキルは１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜独立して置換されていてもよく；
（ｉｖ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
（ｖｉ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル）から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）から選択され；
（ｖｉｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｉｘ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の遊離または塩の形態の化合物（ただし、Ｒ２がクロロ、Ａｌｋがプロピレン、Ｘが単結合でありＡがピロリジン−１−イルのとき、Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であるか、Ｒ１０は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である）。
【請求項１０】
式ＩＩ（Ａ）：
【化８】
2012532126.tif 000335
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｙは−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−であり；
（ｉｉｉ）Ａは、１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリド−３−イル）であり；
（ｉｖ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
（ｖｉ）Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル）から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）から選択され；
（ｖｉｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｉｘ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルであり；
（ｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の遊離または塩の形態の化合物。
【請求項１１】
式２．８に記載のいずれか１つから選択される請求項１０の遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式ＩＩ（Ｂ）：
【化９】
2012532126.tif 000336
［式中：
（ｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）および−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）からなる群より選択され；
（ｉｉｉ）Ｙは、
【化１０】
2012532126.tif 000337
【化１１】
2012532126.tif 000338
【化１２】
2012532126.tif 000339
からなる群より選択される］
の遊離または塩の形態の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩ（Ｂ）の化合物が式３．５１、３．５２、３．５３または３．５４に記載のいずれの化合物から選択される化合物である請求項１２の遊離または塩の形態の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ（Ｂ）の化合物が以下：
【表１−１】
2012532126.tif 000340
【表１−２】
2012532126.tif 000341
【表１−３】
2012532126.tif 000342
【表１−４】
2012532126.tif 000343
【表１−５】
2012532126.tif 000344
【表１−６】
2012532126.tif 000345
【表１−７】
2012532126.tif 000346
【表１−８】
2012532126.tif 000347
【表１−９】
2012532126.tif 000348
【表１−１０】
2012532126.tif 000349
【表１−１１】
2012532126.tif 000350
【表１−１２】
2012532126.tif 000351
のいずれかから選択される、遊離または塩の形態の請求項１２または１３の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩＩ（Ｂ）：
【化１３】
2012532126.tif 000352
［式中：
（ｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）および−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）からなる群より選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ４はベンジルであり；
（ｉｖ）Ｒ５はアリール１−Ｃ０−４アルキル（例えば、フェニル、ベンジル、フェニルプロピル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（ヒドロキシブチル）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ｎ−ブチル）、Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、シクロペンチル）から選択されるか（ここで、Ｒ５は１つまたはそれ以上のヒドロキシまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよい）；
（ｖ）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は１，２−ジフェニルエチルまたは１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−フェニル（−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ６Ｈ５）である］
の遊離または塩の形態の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ（Ｂ）の化合物が以下：
【表２−１】
2012532126.tif 000353
【表２−２】
2012532126.tif 000354
【表２−３】
2012532126.tif 000355
のいずれかから選択される、遊離または塩の形態の請求項１５の化合物。
【請求項１７】
以下：
【表３】
2012532126.tif 000356
のいずれかから選択される、遊離または塩の形態の式ＩＶ（Ｂ）の化合物。
【請求項１８】
以下：
【表４】
2012532126.tif 000357
のいずれかから選択される、遊離または塩の形態の式Ｖ（Ｂ）の化合物。
【請求項１９】
細菌感染症の治療または予防方法であって、以下：
ａ）式Ｑ：
【化１４】
2012532126.tif 000358
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａは：
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、（イソオキサゾール−５−イル）メチル、テトラゾリル、ピリジル（例えば、ピリド−３−イル）、（ピリド−５−イル）メチル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ)（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で適宜置換されていてもよい）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；またはパラ−フェニルベンジルであるか；
Ｘは単結合であり、Ａは単環式ヘテロアリール２（例えば、ピロール−１−イルといったピロリル；ピリド−２−イル、ピリド−４−イルもしくはピリド−３−イルといったピリジル；１，２，３，４−テトラゾール−１−イルといったテトラゾリル；イミダゾール−１−イルといったイミダゾリル；またはイソオキサゾール−５−イルといったイソオキサゾリル）であり、ここで、該単環式ヘテロアリール２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいか；
Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＡはＣ３−８シクロアルキル２（例えば、Ｃ４シクロアルキル２またはＣ５−６シクロアルキル２）であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキサ−１−イル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、アザパニル（例えば、アザパン−１−イル）、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−４−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、１，１，３−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、２−オキソシクロペンチリデニル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、または２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イルであり；
ここで、該シクロアルキル２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アリール２（例えば、フェニル）もしくはアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）（ここで、該アリール２またはアリール２−アルキルの該アリール２基はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−メチルフェニル、２−メチルフェニルである）、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−メチル−ＮＨ２−または−エチル−ＮＨ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−メチル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいか；あるいは
Ａは７から１１員の縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物であり、ここで、１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子でもよく、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん化合物は、１つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはオキソ（即ち、＝Ｏ）で適宜置換されていてもよく、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（６−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）、（９−オキソ−８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）、（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、（２，４−ジオキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、インドリニル（例えば、インドリン−１−イル）、インダニル（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イルもしくは２−ヒドロキシインダン−１−イル）、テトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル、テトラリン−１−イル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル）、アダマンチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−イルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール２基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）であり；
（ｘ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである］
の化合物、
ｂ）式Ｑ−Ｉ：
【化１５】
2012532126.tif 000359
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、Ｃ４シクロアルキル２またはＣ５−６シクロアルキル２）であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキサ−１−イル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、アザパニル（例えば、アザパン−１−イル）、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−４−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、1,１，３−トリオキソ−１，２，５−チアゾリジン−２−イル、２−オキソシクロペンチリデニル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、または２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イルであり；
ここで、該シクロアルキル２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アリール２（例えば、フェニル）もしくはアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）（ここで、該アリール２またはアリール２−アルキルの該アリール２基はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−メチルフェニル、２−メチルフェニルである）、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−メチル−ＮＨ２−または−エチル−ＮＨ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−メチル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいか；
Ａは７から１１員の縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物であり、ここで、１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはオキソ（即ち、＝Ｏ）で適宜置換されていてもよく、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（６−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）、（９−オキソ−８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）、（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、(２，４−ジオキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、インドリニル（例えば、インドリン−１−イル）、インダニル（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イルまたは２−ヒドロキシインダン−１−イル）、テトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル、テトラリン−１−イル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル）、アダマンチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−イルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され、ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール２基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよく；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の化合物、
ｃ）式Ｑ−ＩＩ：
【化１６】
2012532126.tif 000360
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａは：
単環式ヘテロアリール２（例えば、ピロール−１−イルといったピロリル；ピリド−２−イル、ピリド−４−イルもしくはピリド−３−イルといったピリジル；１，２，３，４−テトラゾール−１−イルといったテトラゾリル；イミダゾール−１−イルといったイミダゾリル；またはイソオキサゾール−５−イルといったイソオキサゾリル）であり、ここで該ヘテロアリール２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択され；
（ｖｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の化合物、
ｄ）式Ｑ−ＩＩＩ：
【化１７】
2012532126.tif 000361
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａは：
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、（イソオキサゾール−５−イル）メチル、テトラゾリル、ピリジル（例えば、ピリド−３−イル）、（ピリド−５−イル）メチル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で適宜置換されていてもよい）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；パラ−フェニルベンジルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）であり；
（ｉｘ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである］
の化合物、
ｅ）式Ｑ−ＩＶ：
【化１８】
2012532126.tif 000362
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａはピロール−１−イルといったピロリルまたはイミダゾール−１−イルといったイミダゾリルであるか；
Ｘは単結合であり、Ａは別の１つのアリール（例えば、フェニル）またはアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）で適宜置換されていてもよいピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）またはピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）であるか；
Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ａはテトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉ）Ｒ１０はＨである］
の化合物、
ｆ）式Ｑ−Ｖ：
【化１９】
2012532126.tif 000363
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはｎ−プロピレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａは別の１つのアリール（例えば、フェニル）またはアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）で適宜置換されていてもよいピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）またはピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ１０はＨである］
の化合物、
ｇ）式Ｉ（Ａ）：
【化２０】
2012532126.tif 000364
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
（ｉｉｉ）Ａは単環式ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イル）もしくはＣ５−６シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルの１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、ピペラジニル（例えば、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２−オキソシクロペンチリデン）、２−オキソピリミジン−１−イルまたは２，４−ジオキソ−イミダゾール−３−イルであり、ここで、該ヘテロアリールおよびシクロアルキルは１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよく；
（ｉｖ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
（ｖｉ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され、ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル）から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよく；
（ｖｉｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｉｘ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の化合物、
ｈ）式Ｉ（Ｂ）：
【化２１】
2012532126.tif 000365
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−２アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−であり；
（ｉｉｉ）Ａは：
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で適宜独立して置換されていてもよい）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；パラ−フェニルベンジルからなる群より選択され；
（ｉｖ）Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）および−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）からなる群より選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である］
の化合物、または
ｉ）請求項８−１８のいずれかの化合物
から選択される遊離化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項２０】
感染症がグラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染症である請求項１９の方法。
【請求項２１】
細菌感染症がクロストリジウム・ディフィシル、モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌およびボレリア・ブルグドルフェリの感染症からなる群より選択される、請求項１９−２０のいずれかの方法。
【請求項２２】
細菌感染症がクロストリジウム・ディフィシル感染症である、請求項１９−２１のいずれかの方法。
【請求項２３】
細菌感染症が黄色ブドウ球菌である、請求項１９−２１のいずれかの方法。
【請求項２４】
感染症がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性を有する感染病原体によるものである、請求項１９−２３のいずれかの方法。
【請求項２５】
感染症がペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンからなる群より選択される１つまたはそれ以上の薬剤に耐性を有する感染症である、請求項１９−２４のいずれかの方法。
【請求項２６】
感染症がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の感染症である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
感染症がフルオロキノリン耐性（例えば、シプロフロキサシンおよび／またはレボフロキサシン耐性）、メトロニダゾールおよび／またはバンコマイシン耐性クロストリジウム・ディフィシルの感染症である、請求項１９−２４のいずれかの方法。
【請求項２８】
化合物が式Ｑの化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求項１９−２７のいずれかの方法。
【請求項２９】
化合物が式Ｑ．３５、Ｑ．３６、Ｑ．３７、Ｑ．３８、Ｑ．３９、Ｑ．４０またはＱ．４１のいずれかに記載されるものからなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求項１９−２７のいずれかの方法。
【請求項３０】
化合物が式Ｑ．４１に記載されるものからなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求項１９−２７のいずれかの方法。
【請求項３１】
化合物が式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩である請求項１９−２７のいずれかの方法。
【請求項３２】
請求項１−１８のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される希釈剤または担体との混合物において含む医薬組成物。
【請求項３３】
細菌感染症の治療薬または予防薬の製造における、請求項１９の化合物または請求項３２の医薬組成物の使用。
【請求項３４】
感染症が以下：クロストリジウム・ディフィシル、モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア菌、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌およびボレリア・ブルグドルフェリの１つまたはそれ以上の細菌によるものである、請求項３３の使用。
【請求項３５】
炭疽、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（ブドウ球菌感染症）、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎を伴う毛包炎、せつ、よう、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎を合併した心内膜炎、毒素ショック症候群（ＴＳＳ）、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、化膿性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染症、膿胸、食中毒、下痢症、結膜炎およびクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）からなる群より選択される疾患、病態または感染症の治療薬または予防薬の製造における、請求項１９に記載のいずれかの化合物または請求項３２の医薬組成物の使用。
【請求項３６】
植物における細菌感染症の治療方法または予防方法であって、請求項１９のいずれかの遊離化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を該植物に投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は米国仮出願番号第61/221,937号（２００９年６月３０日出願）、および米国仮出願番号第61/303,237号（２０１０年２月１０日出願）の優先権を主張し、引用によりそれぞれの内容の全体を本明細書中に取り込む。
本発明はフラビン誘導体およびその使用、ならびにリボスイッチリガンドおよび／または抗感染薬として使用するための組成物に関連する。本発明はまた、新規フラビン誘導体の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年における抗生物質に対する耐性の急速な増加により、現在有効な抗生物質による治療オプションが近い内に有効ではなくなるという問題が提起される。ここ十年間の治療に利用可能な化学構造の増加とは全く対照的な菌耐性の急速な増加を伴う幅広い抗生物質の使用を考えると、細菌病原体との闘いにおける新たな薬剤の開発は非常に重要である。
【０００３】
多くの細菌および真菌において、リボスイッチと呼ばれるＲＮＡ構造がその生存または病原性に重要な様々な遺伝子の発現を制御している。各クラスのリボスイッチは典型的にはいくつかのｍＲＮＡの５’−非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）に位置しており、特異的な有機代謝物を認識するそれぞれ異なる三次元構造を有する受容体に折り畳まれる。ｍＲＮＡの転写中に同種の代謝物が十分に高い濃度で存在すると、リボスイッチにその代謝物が結合し、翻訳領域（ＯＲＦ）の発現を阻害するような構造変化が新生ＲＮＡに生じ、それ故遺伝子の発現が変化する。同種の代謝物の非存在下では、リボスイッチはＯＲＦの発現に影響しないような構造をとる。
【０００４】
１６個の異なるクラスのリボスイッチが報告されている。リボスイッチの各クラスのメンバーは同一の代謝物に結合し、高度に保存された配列および二次構造を共有する。リボスイッチモチーフでは、チアミンピロリン酸（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、グリシン、グアニン、３’−５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）、モリブデン補因子、グルコサミン−６−ホスフェート（ＧｌｃＮ６Ｐ）、リジン、アデニン、およびアドコバラミン（Ａｄｏｃｂｌ）に結合するものが同定されている。さらに、４つの異なるリボスイッチがＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに結合するものとして、また、２つの異なるモチーフがプレ−キューオシン−１（ＰｒｅＱ１）に結合するものとして同定されている。既知のリボスイッチのクラスに結合するいくつかの代謝拮抗リガンド、例えばＴＰＰリボスイッチに結合するピリチアミンピロホスフェート（ＰＴＰＰ）、リジンリボスイッチに結合するＬ−アミノエチルシステイン（ＡＥＣ）およびＤＬ−４−オキサリジン、ならびにＦＭＮリボスイッチに結合するロセオフラビンおよびＦＭＮも知られている。リボスイッチ受容体はタンパク質における複雑性と選択性に近いレベルの接点においてそれぞれのリガンドと結合する。この高い特異性の相互作用により、リボスイッチはリガンドに最も近いアナログを区別することができる。例えば、枯草菌のグアニン結合リボスイッチの受容体部位は、リガンドがほぼ完全に包まれるような三次元構造をとる。グアニンは２つの芳香族塩基、および該グアニンを囲む４つの他のリボスイッチのヌクレオチドとグアニンとの水素結合の各極性基の間に位置する。このレベルの特異性により、リボスイッチは最も密接に関連するプリンアナログを区別することができる。同様に、ＳＡＭ結合リボスイッチの研究により、ＳＡＭの殆ど全ての官能基がリガンドの結合に重要であり、それにより高い類似性を有するＳ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）とＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）（メチル基が１つ異なるだけである）の区別が可能となることが示された。また同様に、ＴＰＰリボスイッチは４−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリミジン（ＨＭＰ）部位（チアゾール部位ではなく）の各極性基を認識する１つのサブドメイン、ならびに２つの金属イオンおよびいくつかの水分子と配位してリガンドの負電化を帯びたピロホスフェートと結合する他の１つのサブドメインを含む。ＴＰＰと同様に、グアニンおよびＳＡＭリボスイッチならびにＦＭＮリボスイッチは、天然の代謝物ＦＭＮに高い特異性を有する受容体構造を形成する。この特異性の高い相互作用により、特定の遺伝子を制御するための低分子のデザインが可能となる。
ＦＭＮリボスイッチはフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）に結合し、フラビンおよびＦＭＮの生合成に必要な酵素の発現を抑制するため、本明細書において特に興味深い。リボフラビンは水溶性のビタミンであり、フラボキナーゼおよびＦＡＤシンターゼにより、エネルギー代謝ならびに全ての生物に必須の脂肪、ケトン類、炭化水素およびタンパク質の代謝に関わる補因子ＦＭＮに変換される。脊椎動物のリボフラビン供給源は腸における取り込みに依存するが、殆どの原核生物、真菌および植物は生存に必要なリボフラビンを合成する。故に、ＦＭＮリボスイッチに選択的な化合物は、生存または病原性に必須のリボフラビンの生合成をシャットダウンすることにより細菌病原体に対する有用な目標となり得ることが示唆される。さらに、ＦＭＮ、ＴＰＰ、あるいは別のいずれのクラスのリボスイッチがヒトにおいて同定された例は今のところ皆無である。故に、リボスイッチにより選択的な抗病原体薬発見の可能性が提供される。さらに、クロストリジウム・ディフィシルで発見されたＣＤ３２９９リボスイッチは本発明で特に興味の対象となる。かくして、本発明の目的はＦＭＮおよび／またはＣＤ３２９９リボスイッチを標的とし、および／または様々な細菌株に対して活性な新規フラビン誘導体、ならびにフラビン誘導体を投与することを特徴とする感染症の治療方法の提供である。
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様において、本発明は式Ｑ：
【化１】
2012532126.tif 000002
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａは：
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、（イソオキサゾール−５−イル）メチル、テトラゾリル、ピリド−３−イルといったピリジル、(ピリド−５−イル）メチル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１および該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は、１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で適宜置換されていてもよい）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；またはパラ−フェニルベンジルであるか；
Ｘは単結合であり、Ａは単環式ヘテロアリール２（例えば、ピロール−１−イルといったピロリル、；ピリド−２−イル、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イルといったピリジル；１，２，３，４−テトラゾール−１−イルといったテトラゾリル；イミダゾール−１−イルといったイミダゾリル；またはイソオキサゾール−５−イルといったイソオキサゾリル）であり、ここで、該単環式ヘテロアリール２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいか；
Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＡはＣ３−８シクロアルキル２（例えば、Ｃ４シクロアルキル２またはＣ５−６シクロアルキル２）であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキサ−１−イル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、アザパニル（例えば、アザパン−１−イル）、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−４−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、１，１，３−トリオキソ−１，２，５−チアゾリジン−２−イル、２−オキソシクロペンチリデニル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、または２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イルであり；
ここで、該シクロアルキル２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アリール２（例えば、フェニル）もしくはアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）（ここで、該アリール２またはアリール２−アルキルの該アリール２基はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−メチルフェニル、２−メチルフェニルである）、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−メチル−ＮＨ２−または−エチル−ＮＨ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−メチル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいか；
Ａは７から１１員の縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物であり、ここで、１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子でもよく、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはオキソ（即ち、＝Ｏ）で適宜置換されていてもよく、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（６−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）、（９−オキソ−８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）、（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、(２，４−ジオキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、インドリニル（例えば、インドリン−１−イル）、インダニル（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イルまたは２−ヒドロキシインダン−１−イル）、テトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル、テトラリン−１−イル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル）、アダマンチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−イルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール２基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）であり；
（ｘ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである］
の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、式Ｑ−Ｉ：
【化２】
2012532126.tif 000003
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、Ｃ４シクロアルキル２またはＣ５−６シクロアルキル２）であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキサ−１−イル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、アザパニル（例えば、アザパン−１−イル）、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−４−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、１，１，３−トリオキソ−１，２，５−チアゾリジン−２−イル、２−オキソシクロペンチリデニル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、または２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イルであり；
ここで、該シクロアルキル２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アリール２（例えば、フェニル）もしくはアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）（ここで、該アリール２またはアリール２−アルキルの該アリール２基はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−メチルフェニル、２−メチルフェニルである）、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−メチル−ＮＨ２−または−エチル−ＮＨ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−メチル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいか；
Ａは７から１１員の縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物であり、ここで、１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子でもよく、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはオキソ（即ち、＝Ｏ）で適宜置換されていてもよく、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（６−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）、（９−オキソ−８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）、（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、(２，４−ジオキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、インドリニル（例えば、インドリン−１−イル）、インダニル（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イルまたは２−ヒドロキシインダン−１−イル）、テトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル、テトラリン−１−イル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル）、アダマンチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−イルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール２基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の遊離または塩の形態の化合物に関連する。
【０００７】
本発明はさらに、式Ｑ−ＩＩ：
【化３】
2012532126.tif 000004
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａは：
単環式ヘテロアリール２（例えば、ピロール−１−イルといったピロリル；ピリド−２−イル、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イルといったピリジル；１，２，３，４−テトラゾール−１−イルといったテトラゾリル；イミダゾール−１−イルといったイミダゾリル；イソオキサゾール−５−イルといったイソオキサゾリル）であり；
ここで、該ヘテロアリール２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択され；
（ｖｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の遊離または塩の形態の化合物に関連する。
【０００８】
本発明はさらに、式Ｑ−ＩＩＩ：
【化４】
2012532126.tif 000005
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンまたはｎ−ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａは：
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、（イソオキサゾール−５−イル）メチル、テトラゾリル、ピリド−３−イルといったピリジル、（ピリド−５−イル）メチル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の：−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で適宜置換されていてもよい）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；パラ−フェニルベンジルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）であり；
（ｖ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群より選択され選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）であり；
（ｉｘ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキルである］
の遊離または塩の形態の化合物に関連する。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｑ−ＩＶ：
【化５】
2012532126.tif 000006
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａはピロール−１−イルといったピロリル、またはイミダゾール−１−イルといったイミダゾリルであるか；
Ｘは単結合であり、Ａは別の１つのアリール（例えば、フェニル）またはアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）で適宜置換されていてもよいピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）またはピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）であるか；
Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ａはテトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉ）Ｒ１０はＨである］
の遊離または塩の形態の化合物に関連する。
【００１０】
本発明はさらに、式Ｑ−Ｖ：
【化６】
2012532126.tif 000007
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはｎ−プロピレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合であり、Ａは別の１つのアリール（例えば、フェニル）またはアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）で適宜置換されていてもよいピロリル（例えば、ピロール−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）またはピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ１０はＨである］
の遊離または塩の形態の化合物に関連する。
【００１１】
第１の態様のさらなる実施態様において、本発明は式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれかの化合物（ここで、該化合物は以下の式：
Ｑ．１．  ＡｌｋがＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはｎ−プロピレン）である式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれかの化合物；
Ｑ．２．  Ａｌｋがエチレンである式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１の化合物；
Ｑ．３．  Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａが：−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、(イソオキサゾール−５−イル）メチル、テトラゾリル、ピリジル（例えば、ピリド−３−イル）、(ピリド−５−イル）メチル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で独立して置換される）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；またはパラ−フェニルベンジルであるか；
Ｘが単結合であり、Ａが単環式ヘテロアリール２（例えば、ピロール−１−イルといったピロリル；ピリド−２−イル、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イルといったピリジル；１，２，３，４−テトラゾール−１−イルといったテトラゾリル；イミダゾール−１−イルといったイミダゾリル；またはイソオキサゾール−５−イルといったイソオキサゾリル）であり、ここで、該単環式ヘテロアリール２はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいか；
Ｘが単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＡがＣ３−８シクロアルキル２（例えば、Ｃ４シクロアルキル２またはＣ５−６シクロアルキル２）であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキサ−１−イル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、アザパニル（例えば、アザパン−１−イル）、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−４−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、１，１，３−トリオキソ−１，２，５−チアゾリジン−２−イル、２−オキソシクロペンチリデニル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、または２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イルであり；
ここで、該シクロアルキル２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；アリール２（例えば、フェニル）もしくはアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）（ここで、該アリール２またはアリール２−アルキルの該アリール２基はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−メチルフェニル、２−メチルフェニルである）；ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）；ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）；−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−メチル−ＮＨ２−または−エチル−ＮＨ２）；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）；−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−メチル）；−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいか；
Ａが７から１１員の縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物であり、ここで、１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子でもよく、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはオキソ（即ち、＝Ｏ）で適宜置換されていてもよく、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（６−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）、（９−オキソ−８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）、（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、（２，４−ジオキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、インドリニル（例えば、インドリン−１−イル）、インダニル（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イルまたは２−ヒドロキシインダン−１−イル）、テトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル、テトラリン−１−イル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル）、アダマンチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−イルである、
式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、Ｑ．１もしくはＱ．２の化合物；
Ｑ．４．  Ｘが単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり：
Ａが−Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、Ｃ４シクロアルキル２またはＣ５−６シクロアルキル２）であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば：シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキサ−１−イル、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、アザパニル（例えば、アザパン−１−イル）、ピペラジニル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−４−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル、１，１，３−トリオキソ−１，２，５−チアゾリジン−２−イル、２−オキソシクロペンチリデニル、２−オキソオキサゾリジン−５−イル、２−オキソピリミジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イルであり；
ここで、該シクロアルキル２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、アリール２（例えば、フェニル）もしくはアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）（ここで、該アリール２またはアリール２−アルキルの該アリール２基はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−メチルフェニル、２−メチルフェニルである）、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−メチル−ＮＨ２−または−エチル−ＮＨ２）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−メチル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいか；
Ａが７から１１員の縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物であり、ここで、１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子でもよく、該縮合シクロアルキル−アリールまたはらせん型化合物は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはオキソ（即ち、＝Ｏ）で適宜置換されていてもよく、例えば、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、（６−オキソ−７−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）、（９−オキソ−８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）、（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、（２，４−ジオキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、インドリニル（例えば、インドリン−１−イル）、インダニル（例えば、インダン−１−イル、インダン−２−イルまたは２−ヒドロキシインダン−１−イル）、テトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル、テトラリン−１−イル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリン−２−イル）、アダマンチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−３−イルである、
式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、Ｑ．１もしくははＱ．２の化合物；
Ｑ．５．  Ｘが単結合であり、Ａが単環式ヘテロアリール２（例えば、ピロール−１−イルといたピロリル；ピリド−２−イル、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イルといったピリジル；１，２，３，４−テトラゾール−１−イルといったテトラゾリル；イミダゾール−１−イルといったイミダゾリル；イソオキサゾール−５−イルといったイソオキサゾリル）である（ここで、該ヘテロアリール２は１つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよい）、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、Ｑ．１もしくはＱ．２の化合物。
Ｑ．６．  Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａが−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、(イソオキサゾール−５−イル）メチル、テトラゾリル、ピリジル（例えば、ピリド−３−イル）、（ピリド−５−イル）メチル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で独立して置換される）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；パラ−フェニルベンジルである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、Ｑ．１もしくはＱ．２の化合物；
Ｑ．７．  Ｘが−Ｎ（Ｒ６）であり、Ａが−Ｃ１−４アルキル−アリール１（例えば、ベンジル）もしくは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾール−５−イル）メチル、（ピリド−５−イル）メチル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で独立して置換される）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、Ｑ．１もしくはＱ．２の化合物；
Ｑ．８．  Ｘが単結合であり、Ａがピロリル（例えば、ピロール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、Ｑ．１もしくはＱ．２の化合物；
Ｑ．９．  Ｘが単結合であり、Ａが別の１つのアリール（例えば、フェニル）またはアリール−Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）で適宜置換されていてもよいピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）またはピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、Ｑ．１もしくはＱ．２の化合物；
Ｑ．１０．  Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−であり、Ａがテトラリニル（例えば、テトラリン−２−イル）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、Ｑ．１もしくはＱ．２の化合物；
Ｑ．１１．  Ｒ１がＣ１−８アルキル（例えば、メチル）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１０のいずれかの化合物；
Ｑ．１２．  Ｒ１がメチルである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１０のいずれかの化合物；
Ｑ．１３．  Ｒ２がＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）または−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１２のいずれかの化合物；
Ｑ．１４．  Ｒ２がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１３のいずれかの化合物；
Ｑ．１５．  Ｒ２がメチルである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１４のいずれかの化合物；
Ｑ．１６．  Ｒ２が−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１３のいずれかの化合物；
Ｑ．１７．  Ｒ４およびＲ５が独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）、アリール２−Ｃ１−４アルキル（ここで、該アリール２基はハロ（例えば、フルオロ）で適宜置換されていてもよく、例えば、４−フルオロフェニルエチルである）から選択される、式Ｑ．１６の化合物；
Ｑ．１８．  Ｒ６がＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１７のいずれかの化合物；
Ｑ．１９．  Ｒ６がＨである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１７のいずれかの化合物；
Ｑ．２０．  Ｒ７がＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．１９のいずれかの化合物；
Ｑ．２１．  Ｒ７がＨである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．２０のいずれかの化合物；
Ｑ．２２．  Ｒ７がＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．２０のいずれかの化合物；
Ｑ．２３．  Ｒ７が−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．２０のいずれかの化合物；
Ｑ．２４．  Ｒ８およびＲ９が独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１から−Ｑ．２３のいずれかの化合物；
Ｑ．２５．  Ｒ８およびＲ９がＨである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．２４のいずれかの化合物；
Ｑ．２６．  Ｒ８およびＲ９がＣ１−４アルキルである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．２４のいずれかの化合物；
Ｑ．２７．  Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１−Ｑ．２６のいずれかの化合物；
Ｑ．２８．  Ｒ１０が−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．２７のいずれかの化合物；
Ｑ．２９．  Ｒ１０がＨである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．２７のいずれかの化合物；
Ｑ．３０．  Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨまたはＣ１−４アルキルである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．２９のいずれかの化合物；
Ｑ．３１．  Ｒ１１がＨである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．３０のいずれかの化合物；
Ｑ．３２．  Ｒ１１がＣ１−４アルキルである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．３０のいずれかの化合物；
Ｑ．３３．  Ｒ１２がＨである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．３２のいずれかの化合物；
Ｑ．３４．  Ｒ１２がＣ１−４アルキルである、式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、またはＱ．１からＱ．３２のいずれかの化合物；
Ｑ．３５．  該化合物が以下：
【化７】
2012532126.tif 000008
【化８】
2012532126.tif 000009
【化９】
2012532126.tif 000010
【化１０】
2012532126.tif 000011
【化１１】
2012532126.tif 000012
【化１２】
2012532126.tif 000013
【化１３】
2012532126.tif 000014
【化１４】
2012532126.tif 000015
【化１５】
2012532126.tif 000016
【化１６】
2012532126.tif 000017
【化１７】
2012532126.tif 000018
【化１８】
2012532126.tif 000019
【化１９】
2012532126.tif 000020
【化２０】
2012532126.tif 000021
【化２１】
2012532126.tif 000022
【化２２】
2012532126.tif 000023
【化２３】
2012532126.tif 000024
から選択される、上記の式のいずれか；
Ｑ．３６．  該化合物が以下の構造：
【化２４】
2012532126.tif 000025
【化２５】
2012532126.tif 000026
【化２６】
2012532126.tif 000027
【化２７】
2012532126.tif 000028
【化２８】
2012532126.tif 000029
から選択される、上記の式のいずれか；
Ｑ．３７．該化合物が以下の構造：
【化２９】
2012532126.tif 000030
から選択される、上記の式のいずれか；
Ｑ．３８．  該化合物が以下の構造：
【化３０】
2012532126.tif 000031
【化３１】
2012532126.tif 000032
【化３２】
2012532126.tif 000033
【化３３】
2012532126.tif 000034
【化３４】
2012532126.tif 000035
【化３５】
2012532126.tif 000036
から選択される、上記の式のいずれか；
Ｑ．３９．  該化合物が以下の構造：
【化３６】
2012532126.tif 000037
【化３７】
2012532126.tif 000038
【化３８】
2012532126.tif 000039
【化３９】
2012532126.tif 000040
【化４０】
2012532126.tif 000041
から選択される、上記の式のいずれか；
Ｑ．４０．  該化合物が以下：
【化４１】
2012532126.tif 000042
から選択される、上記の式のいずれか；
Ｑ．４１．  該化合物が以下：
【化４２】
2012532126.tif 000043
から選択される、上記の式のいずれか；
Ｑ．４２．  式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれかの化合物が、ＦＭＮおよび／またはＣＤ３２９９リボスイッチに、例えば、実施例１に記載されるアッセイにおいて標準化合物に比べ２０％より大きいＩｍａｘで結合する、または実施例１に記載されるアッセイにおいてＦＭＮリボスイッチに対し１０μＭ以下のＩＣ５０値を有する、および／または例えば実施例２に記載されるアッセイにおいて１２８μｇ／ｍＬ以下、好ましくは６４μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは３２μｇ／ｍＬの最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する、上記の式のいずれかの遊離または塩の形態を提供する。
【００１２】
第１の態様の特定の実施態様において、前記の式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、例えばＱ．１からＱ．２２のいずれかの化合物は：
（ａ）Ｒ２がクロロ、Ａｌｋがプロピレン、Ｘが単結合であり、Ａがピロリジン−１−イルのとき、Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であるかＲ１０は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）であり、即ち、該化合物は８−クロロ−１０−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオンではない；
（ｂ）該化合物は１０−［３−（３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）プロピル）−３，７，８−トリメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではない；
（ｃ）Ａはプリニルではなく、例えば、該化合物は適宜置換されていてもよい１０−［２−（９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−、１０−［３−（９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］−または１０−［６−（９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキシル］−７，８−ジメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではない；
（ｄ）Ａはインドール−３−イルではなく、例えば、該化合物は１０−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−または１０−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−７，８−ジメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではない；
（ｅ）−Ａｌｋ−Ｘ−Ａは２−（２−オキソシクロペンチリデン）エチルではない
の条件を含み、かかる条件を有する式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、Ｑ−ＩＶおよびＱ−Ｖの化合物をそれぞれ式Ｑ（ｉ）、Ｑ−Ｉ（ｉ）、Ｑ−ＩＩ（ｉ）、Ｑ−ＩＩＩ（ｉ）、Ｑ−ＩＶ（ｉ）、Ｑ−Ｖ（ｉ）の化合物と呼ぶ。
【００１３】
第２の態様において、本発明は式Ｉ（Ａ）：
【化４３】
2012532126.tif 000044
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
（ｉｉｉ）Ａは単環式ヘテロアリール２（例えば、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イル）またはＣ５−６シクロアルキル２であり、ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜独立して置き換わっていてもよく、例えば、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、ピペラジニル（例えば、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２−オキソシクロペンチリデン）、２−オキソピリミジン−１−イルもしくは２，４−ジオキソ−イミダゾール−３−イルであり、ここで、該ヘテロアリール２およびシクロアルキル２は１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３)または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で独立して適宜置換されていてもよく；
（ｉｖ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
（ｖｉ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され、ここで、該アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ハロで適宜置換されていてもよいアリール２（例えば、４−フルオロフェニル）からなる群より選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよく；
（ｖｉｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｉｘ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の化合物の遊離、塩またはプロドラッグの形態を提供する。
【００１４】
本発明はさらに以下：
１．１  ＡｌｋがＣ１−６アルキレン（例えば、エチレン）である式Ｉ（Ａ）の化合物；
１．２  ＡｌｋがＣ１−２アルキレン（例えば、エチレン）である式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１；
１．３  Ａｌｋがエチレンである、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１；
１．４  ＡｌｋがＣ３−６アルキレン（例えば、ペンチレン）である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１；
１．５  Ｘが単結合、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．４のいずれか；
１．６  Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．５のいずれか；
１．７  Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．５のいずれか；
１．８  Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．５のいずれか；
１．９  Ｘが単結合である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．５のいずれか；
１．１０  Ａが単環式ヘテロアリール２（例えば、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イル）またはＣ５−６シクロアルキル２である（ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜置き換わっていてもよく、例えば、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、ピペラジニル（例えば、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは２−オキソシクロペンチリデン）、２−オキソピリミジン−１−イルもしくは２，４−ジオキソ−イミダゾール−３−イルであり、ここで、該ヘテロアリール２およびシクロアルキル２は１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜独立して置換されていてもよい）、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．９のいずれか；
１．１１  Ａが単環式ヘテロアリール２（例えば、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イル）である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１０のいずれか；
１．１２  ＡがＣ５−６シクロアルキル２である（ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜置き換わっていてもよく、例えば、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、ピペラジニル（例えば、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、２−オキソピリミジン−１−イルまたは２，４−ジオキソ−イミダゾール−３−イルであり、ここで、該ヘテロアリール２およびシクロアルキル２は１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜独立して置換されていてもよい）、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１０のいずれか；
１．１３  Ａが以下：ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、ピペラジニル（例えば、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、Ｃ３−８シクロアルキル２（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、２−オキソピリミジン−１−イルまたは２，４−ジオキソ−イミダゾール−３−イル）（ここで、該シクロアルキル２は１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよい）である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１０；
１．１４  −Ａｌｋ−Ｘ−Ａが以下：
【化４４】
2012532126.tif 000045
【化４５】
2012532126.tif 000046
のいずれかから選択される、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．３もしくは１．５から１．１３のいずれか；
１．１５  −Ａｌｋ−Ｘ−Ａが以下：
【化４６】
2012532126.tif 000047
【化４７】
2012532126.tif 000048
のいずれかから選択される、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．３もしくは１．５から１．１３のいずれか；
１．１６  −Ａｌｋ−Ｘ−Ａが以下：
【化４８】
2012532126.tif 000049
のいずれかから選択される、式Ｉ（Ａ）の化合物、１．１または１．４から１．６、１．９から１．１３のいずれか；
１．１７  Ｒ１がＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１６のいずれか；
１．１８  Ｒ１がＨである、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．１６のいずれかの化合物；
１．１９  Ｒ１がＣ１−８アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１６のいずれか；
１．２０  Ｒ２がＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１９のいずれか；
１．２１  Ｒ２がＨである、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１９のいずれか；
１．２２  Ｒ２がハロ（例えば、クロロ）である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１９のいずれか；
１．２３  Ｒ２がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１９のいずれか；
１．２４  Ｒ２が−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である（ここで、Ｒ４およびＲ５はＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から独立して選択され、ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル）から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、式Ｉ（Ａ）の化合物または１．１から１．１９のいずれか；
１．２５  Ｒ４かＲ５のどちらかがＨである、式１．２４；
１．２６  Ｒ４かＲ５のどちらかがＣ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）である、式１．２４または１．２５；
１．２７  Ｒ４かＲ５のどちらかが−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である（ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル）から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよい）、式１．２４または１．２５；
１．２８  Ｒ４かＲ５のどちらかが以下：Ｈ、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、シクロペンチルアミン、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３またはヒドロキシエチルのいずれかから選択される、式１．２４または１．２５；
１．２９  Ｒ６がＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．２８のいずれか；
１．３０  Ｒ６がＨである、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．２８のいずれか；
１．３１  Ｒ６がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉまたは１．１から１．２８のいずれか；
１．３２  Ｒ７がＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．３１のいずれか；
１．３３  Ｒ７がＨである、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．３１のいずれか；
１．３４  Ｒ７がＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．３１のいずれか；
１．３５  Ｒ７が−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．３１のいずれか；
１．３６  Ｒ１０がＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．３５のいずれか；
１．３７  Ｒ１０がＨである、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．３５のいずれか；
１．３８  Ｒ１０が−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．３５のいずれか；
１．３９  式Ｉ（Ａ）の化合物が以下：
【化４９】
2012532126.tif 000050
【化５０】
2012532126.tif 000051
【化５１】
2012532126.tif 000052
【化５２】
2012532126.tif 000053
【化５３】
2012532126.tif 000054
のいずれかから選択される、上記の式のいずれか；
１．４０  式Ｉ（Ａ）の化合物が以下：
【化５４】
2012532126.tif 000055
【化５５】
2012532126.tif 000056
【化５６】
2012532126.tif 000057
【化５７】
2012532126.tif 000058
【化５８】
2012532126.tif 000059
のいずれかから選択される、上記の式のいずれか；
１．４１  式Ｉ（Ａ）の化合物が以下：
【化５９】
2012532126.tif 000060
【化６０】
2012532126.tif 000061
【化６１】
2012532126.tif 000062
のいずれかから選択される、上記の式のいずれか；
１．４２  式Ｉ（Ａ）が以下：
【化６２】
2012532126.tif 000063
のいずれかから選択される、上記の式のいずれか；
１．４３  以下：
【化６３】
2012532126.tif 000064
のいずれかから選択される、式Ｉ（Ａ）または１．１から１．３８のいずれかの化合物；
１．４４  式Ｉ（Ａ）の化合物がＦＭＮリボスイッチに、結合アッセイ（例えば、実施例１に記載されるもの）において１００μＭ以下、好ましくは７５μＭ以下、より好ましくは５０μＭ以下、さらにより好ましくは２５μＭ、最も好ましくは１０μＭののＩＣ５０値で結合し、および／または該化合物が実施例２に記載されるアッセイにおいて１２８μｇ／ｍＬ以下、好ましくは６４μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは３２μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する、上記の式のいずれか；
の遊離、塩またはプロドラッグの形態の式Ｉ（Ａ）の化合物に関連する。
【００１５】
特定の実施態様において、式Ｉ（Ａ）の化合物（例えば、前記の１．１から１．４４のいずれかの化合物）は、以下の条件：
Ｒ２がクロロ、Ａｌｋがプロピレン、Ｘが単結合であり、Ａがピロリジン−１−イルのとき、Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であるか、Ｒ１０は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である、即ち、式Ｉ（Ａ）の化合物は８−クロロ−１０−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオンではない、
を有し、かかる条件を有する化合物を式Ｉ（Ａ）（ｉ）の化合物とする。
【００１６】
第３の態様において、本発明は式ＩＩ（Ａ）：
【化６４】
2012532126.tif 000065
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−６アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、ペンチレン）であり；
（ｉｉ）Ｙは−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−であり；
（ｉｉｉ）Ａは１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいヘテロアリール２（例えば、ピリド−３−イル）であり；
（ｉｖ）Ｒ１はＨまたはＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ２はＨ、ハロ（例えば、クロロ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり；
（ｖｉ）Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、Ｃ３−７シクロアルキル２（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）、−Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され、ここで、該アルキルは−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ハロで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、４−フルオロフェニル）から選択される１つまたはそれ以上の基で適宜置換されていてもよく；
（ｖｉｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ７はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
（ｉｘ）Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルであり；
（ｘ）Ｒ１０はＨまたは−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である］
の遊離、塩またはプロドラッグの形態の化合物を提供する。
【００１７】
第３の態様の特定の実施態様において、本発明は以下：
２．１  Ｙが−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−である式ＩＩ（Ａ）の化合物；
２．２  Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−である式ＩＩ（Ａ）の化合物；
２．３  Ａが１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいヘテロアリール２（例えば、ピリド−３−イル）である、式ＩＩ（Ａ）の化合物、２．１もしくは２．２；
２．４  Ａが１つまたはそれ以上の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ヘテロアリール２（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、ヘテロアリール２−Ｃ１−４アルキル（例えば、２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）、アミンＣ１−４アルキル（例えば、アミン−エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３）または−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）で適宜置換されていてもよいヘテロアリール２（例えば、ピリド−３−イル）である、式ＩＩ（Ａ）の化合物または２．１から２．３のいずれか；
２．５  Ａが１つまたはそれ以上のＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）で適宜置換されていてもよいヘテロアリール２（例えば、ピリド−３−イル）である、式ＩＩ（Ａ）の化合物または２．１から２．３のいずれか；
２．６  Ａが２−メトキシ−ピリド−３−イルである式ＩＩ（Ａ）の化合物または２．１から２．３のいずれか；
２．７  置換基Ａｌｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が独立して１．１から１．４および１．１６から１．３８に記載されたものである、式ＩＩ（Ａ）の化合物または２．１から２．６のいずれか；
２．８  該化合物が：
【化６５】
2012532126.tif 000066
である、式ＩＩ（Ａ）の化合物；
２．９  式ＩＩ（Ａ）の化合物がＦＭＮリボスイッチに、結合アッセイ（例えば、実施例１に記載されるもの）において１００μＭ以下、好ましくは７５μＭ以下、より好ましくは５０μＭ以下、さらにより好ましくは２５μＭ、最も好ましくは１０μＭののＩＣ５０値で結合し、および／または式ＩＩの化合物が実施例２に記載されるアッセイにおいて１２８μｇ／ｍＬ以下、好ましくは１００μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは５０μｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは３５μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する、上記の式のいずれか；
の遊離、塩またはプロドラッグの形態の式ＩＩ（Ａ）の化合物を提供する。
【００１８】
第４の態様において、本発明は式Ｉ（Ｂ）：
【化６６】
2012532126.tif 000067
［式中：
（ｉ）ＡｌｋはＣ１−２アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）であり；
（ｉｉ）Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−であり；
（ｉｉｉ）Ａは：−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で独立して置換される）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；パラ−フェニルベンジルからなる群より選択され；
（ｉｖ）Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）および−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）からなる群より選択され；
（ｖｉ）Ｒ６はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である］
の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、以下の式：
３．１  ＡｌｋがＣ１−２アルキレン（例えば、メチレンまたはエチレン）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物；
３．２  Ａｌｋがエチレンである、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１；
３．３  Ａが：
−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）；−Ｃ０−４アルキル１−アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で独立して置換される）；１つまたはそれ以上のヒドロキシで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル （例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロリジン−２−イルメチル）；パラ−フェニルベンジルからなる群より選択される、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．２のいずれか；
３．４  Ａが：
−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロール−２−イルメチル）からなる群より選択される式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．２のいずれか；
３．５  Ａが：
−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）（ここで、該−アルキルアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１の該アリール基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で独立して置換される）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）；−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）；−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）；−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）；−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロール−２−イルメチル）からなる群より選択される式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．２のいずれか；
３．６  Ａが−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ５およびＲ６が独立してＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．２のいずれか；
３．７  Ａが−ＣＨ３（ＣＨ２）３−ＮＨ２である、式３．６；
３．８  Ａがジメチルアミノエチル（−ＣＨ３ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）である、式３．６；
３．９  Ａが−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）もしくは−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリール１および−アルキルヘテロアリール１の該アリール１およびヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で適宜置換されていてもよい）である、式Ｉ（Ｂ）または３．１から３．２のいずれかの化合物；
３．１０  Ａが−Ｃ０−４アルキル−アリール１（例えば、フェニル、ナフチル、ベンジル）（ここで、該−アルキルアリールの該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルアリールの該アリール基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール２（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル２（例えば、モルホリニル）、アリール２（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で適宜置換されていてもよい）である、式Ｉ（Ｂ）または３．１から３．２のいずれかの化合物；
３．１１  Ａが−Ｃ０−４アルキルフェニル（例えば、フェニルまたはベンジル）（ここで、該フェニルは１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール１（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で置換される）である、式３．１０；
３．１２  Ａが−Ｃ０−４アルキルフェニル（例えば、フェニルまたはベンジル）（ここで、該フェニルは−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）で置換される）である、式３．１０；
３．１３  Ａが−ＯＣＦ３で置換されたベンジルである、式３．１０の化合物；
３．１４  Ａが−Ｃ０−４アルキルフェニル（例えば、フェニルまたはベンジル）（ここで、該フェニルは−ＮＯ２で置換される）である、式３．１０；
３．１５  Ａがｍ−ニトロベンジルである、式３．１０；
３．１６  Ａが−Ｃ０−４アルキルフェニル（例えば、フェニルまたはベンジル）（ここで、該フェニルは別の１つのアリール２（例えば、フェニル）で置換される）である、式３．１０；
３．１７  Ａがｐ−フェニルベンジルである、式３．１０；
３．１８  Ａが−Ｃ０−４アルキルフェニル（例えば、フェニルまたはベンジル）（ここで、該フェニルは−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で置換される）である、式３．１０；
３．１９  Ａが３−メチルスルホニルベンジルである、式３．１０；
３．２０  Ａが−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール１（例えば、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ピロリル）（ここで、該−アルキルヘテロアリール１の該アルキル基はヒドロキシまたは別の１つのアリール１（例えば、フェニル）で適宜置換されていてもよく、該−アルキルヘテロアリールの該ヘテロアリール１基は１つまたはそれ以上の−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルである）、−ＯＨ、ヘテロアリール１（例えば、イミダゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル１（例えば、モルホリニル）、アリール（例えば、フェニル）、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ここで、ＲａはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＳＯ２−ＣＨ３）で置換される）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．２１  Ａが３．２０に記載される１つまたはそれ以上の置換基で置換された−Ｃ０−４アルキル−１，２，５−オキサジアゾリルである、式３．２０；
３．２２  Ａが３−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−４−イルメチルである、式３．２０；
３．２３  Ａが１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換された−Ｃ０−４アルキル−ピリジル（例えば、２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルまたは２−ヒドロキシピリド−３−イル）である、式３．２０；
３．２４  Ａが２−ヒドロキシピリド−４−イルメチルである、式３．２３；
３．２５  Ａが−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．２６  Ａが−Ｃ０−４アルキル−インドリル（例えば、−インドール−５−イルメチル、インドール−２−イルメチル、インドール−３−イルエチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．２７  Ａが−Ｃ０−４アルキル−テトラゾリル（例えば、１，２，３，５−テトラゾール−４−イルエチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．２８  Ａが−Ｃ０−４アルキル−オキサジアゾリル（例えば、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．２９  Ａが−Ｃ０−４アルキル−ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．３０  Ａが−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ベンゾイミダゾリル（例えば、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメチル、ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．３１  ＡがＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−イミダゾリル（例えば、１−メチル−イミダゾール−５−イルメチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．３２  Ａが−Ｃ０−４アルキルで適宜置換されていてもよい−Ｃ０−４アルキル−ピロリル（例えば、１−メチルピロール−２−イルメチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０のいずれか；
３．３３  Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．３２のいずれか；
３．３４  Ｒ１がメチルである、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．３２のいずれか；
３．３５  Ｒ２がＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）および−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）からなる群より選択される、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．３４のいずれか；
３．３６  Ｒ２がＨである、式３．３５；
３．３７  Ｒ２がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式３．３５；
３．３８  Ｒ２が−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）である、式３．３５；
３．３９  Ｒ１がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ２が−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）である、式３．３５；
３．４０  Ｒ１およびＲ２がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式３．３５；
３．４１  Ｒ１およびＲ２がメチルである、式３．３５；
３．４２  Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．４１のいずれか；
３．４３  Ｒ４がＨである、式３．４２；
３．４４  Ｒ４がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式３．４２；
３．４５  Ｒ５およびＲ６が独立してＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．４４；
３．４６  Ｒ５およびＲ６がＨである、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．４５のいずれか；
３．４７  Ｒ５およびＲ６がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．４５のいずれか；
３．４８  Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．４５のいずれか；
３．４９  Ａが：
−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）でメタまたはパラ置換されたベンジル；インドール−３−イルエチル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル；１−メチルピロリジン−２−イルメチル；パラ−フェニルベンジルからなる群より選択される、式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０もしくは３．３３から３．４８のいずれか；
３．５０  Ａが：
１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル；−ＯＣＦ３でオルトまたはメタ置換されたベンジル；−ＮＯ２で置換されたベンジル；パラ−フェニルベンジルからなる群より選択される式Ｉ（Ｂ）の化合物または３．１から３．１０もしくは３．３３から３．４８のいずれか；
３．５１  式Ｉ（Ｂ）の化合物が以下：
【化６７】
2012532126.tif 000068
【化６８】
2012532126.tif 000069
【化６９】
2012532126.tif 000070
【化７０】
2012532126.tif 000071
から選択される、上記の式のいずれか；
３．５２  式Ｉ（Ｂ）の化合物が以下：
【化７１】
2012532126.tif 000072
から選択される、上記の式のいずれか；
３．５３  式Ｉ（Ｂ）の化合物が以下：
【化７２】
2012532126.tif 000073
から選択される、式３．１から３．５１のいずれか；
３．５４  式Ｉ（Ｂ）の化合物が以下：
【化７３】
2012532126.tif 000074
３．５５  該化合物がＦＭＮおよび／またはＣＤ３２９９リボスイッチに、例えば、実施例１に記載されるアッセイにおいて標準化合物に比べ２０％より大きい、好ましくは３０％より大きい、より好ましくは４０％より大きい、さらにより好ましくは５０％より大きいＩｍａｘで結合する、および／または例えば実施例２に記載されるアッセイにおいて６４μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは３２μｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは１６μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する、上記の式のいずれか；
で記載される式Ｉ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物に関連する。
【００２０】
第５の態様において、本発明はＩＩ（Ｂ）：
【化７４】
2012532126.tif 000075
［式中：
（ｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）および−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）からなる群より選択され；
（ｉｉｉ）Ｙは：
【化７５】
2012532126.tif 000076
【化７６】
2012532126.tif 000077
【化７７】
2012532126.tif 000078
からなる群より選択される］
の遊離または塩の形態の化合物に関連する。
【００２１】
第５の態様のさらなる実施態様において、本発明は以下：
【化７８】
2012532126.tif 000079
【化７９】
2012532126.tif 000080
【化８０】
2012532126.tif 000081
【化８１】
2012532126.tif 000082
【化８２】
2012532126.tif 000083
【化８３】
2012532126.tif 000084
のいずれかから選択される式ＩＩ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００２２】
第５の態様のさらなる実施態様において、本発明は以下：
【化８４】
2012532126.tif 000085
【化８５】
2012532126.tif 000086
【化８６】
2012532126.tif 000087
【化８７】
2012532126.tif 000088
のいずれかから選択される式ＩＩ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００２３】
第５の態様のさらなる実施態様において、本発明は以下：
【化８８】
2012532126.tif 000089
【化８９】
2012532126.tif 000090
【化９０】
2012532126.tif 000091
のいずれかから選択される式ＩＩ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００２４】
第５の態様のさらなる実施態様の別の１つにおいて、本発明は以下：
【化９１】
2012532126.tif 000092
【化９２】
2012532126.tif 000093
【化９３】
2012532126.tif 000094
のいずれかから選択される式ＩＩ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００２５】
別の実施態様の１つにおいて、式ＩＩ（Ｂ）の化合物はＦＭＮおよび／またはＣＤ３２９９リボスイッチに、例えば、実施例１に記載されるアッセイにおいて、標準化合物に比べ２０％より大きい、好ましくは３０％より大きい、より好ましくは４０％より大きい、さらにより好ましくは５０％より大きいＩｍａｘで結合する、および／または例えば実施例２に記載されるアッセイにおいて６４μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは３２μｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは１６μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する。
【００２６】
第６の態様において、本発明は式ＩＩＩ（Ｂ）：
【化９４】
2012532126.tif 000095
［式中：
（ｉ）Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）および−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−Ｏ−シクロペンチル）からなる群より選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ４はベンジルであり；
（ｉｖ）Ｒ５はアリール１−Ｃ０−４アルキル（例えば、フェニル、ベンジル、フェニルプロピル）、ヒドロキシＣ１−４アルキル（ヒドロキシブチル）、Ｃ１−４アルキル（例えば、ｎ−ブチル）、Ｃ３−８シクロアルキル１（例えば、シクロペンチル）から選択され、ここで、Ｒ５は１つまたはそれ以上のヒドロキシまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいか；
（ｖ）Ｒ４はＨであり、Ｒ５は１，２−ジフェニルエチルまたは１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−フェニル（−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＯＨ）−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−Ｃ６Ｈ５）である］
の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００２７】
第６の態様のさらなる実施態様において、本発明は以下：
【化９５】
2012532126.tif 000096
のいずれかから選択される式ＩＩＩ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００２８】
第６の態様のさらなる実施態様の別の１つにおいて、本発明は以下：
【化９６】
2012532126.tif 000097
のいずれかから選択される式ＩＩＩ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００２９】
第６の態様の実施態様の別の１つにおいて、本発明は以下：
【化９７】
2012532126.tif 000098
のいずれかから選択される式ＩＩＩ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００３０】
第６の態様の実施態様の別の１つにおいて、本発明は以下：
【化９８】
2012532126.tif 000099
のいずれかから選択される式ＩＩＩ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００３１】
別の実施態様の１つにおいて、前記の式ＩＩＩ（Ｂ）の化合物はＦＭＮおよび／またはＣＤ３２９９リボスイッチに、例えば、実施例１に記載されるアッセイにおいて、２０％より大きい、好ましくは３０％より大きい、より好ましくは４０％より大きいＩｍａｘで結合する、および／または例えば実施例２に記載されるアッセイにおいて６４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する。
【００３２】
第７の態様において、本発明は以下：
【化９９】
2012532126.tif 000100
のいずれかから選択される式ＩＶ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施態様の１つにおいて、前記の式ＩＶ（Ｂ）の化合物はＦＭＮおよび／またはＣＤ３２９９リボスイッチに、例えば実施例１に記載されるアッセイにおいて、例えば、２０％より大きいＩｍａｘで結合する、および／または実施例２に記載されるアッセイにおいて６４μｇ／ｍＬ以下の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有する。
【００３４】
第８の態様において、本発明は以下：
【化１００】
2012532126.tif 000101
のいずれかから選択される式Ｖ（Ｂ）の遊離または塩の形態の化合物を提供する。
【００３５】
本明細書中に記載される化合物、即ち、遊離または塩の形態の式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、Ｑ−ＩＶ、Ｑ−Ｖ、Ｑ（ｉ）、Ｑ−Ｉ（ｉ）、Ｑ−ＩＩ（ｉ）、Ｑ−ＩＩＩ（ｉ）、Ｑ−ＩＶ（ｉ）、Ｑ−Ｖ（ｉ）、またはＱ．１からＱ．４２のいずれか、Ｉ（Ａ）もしくは１．１から１．４４のいずれか、ＩＩ（Ａ）もしくは２．１から２．９のいずれか、Ｉ（Ｂ）もしくは３．１から３．５５のいずれか、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ（Ｂ）またはＶ（Ｂ）の化合物を本発明の化合物と称する。
【００３６】
第９の態様において、本発明は遊離または医薬的に許容される塩の形態の前記の本発明の化合物を医薬的に許容される希釈剤または担体との混合物において含む医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明の医薬組成物は以下：
（ａ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ（ｉ）またはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物；（組成物Ｑ（ｉ））
（ｂ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−Ｉ（ｉ）またはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物；（組成物Ｑ−Ｉ（ｉ））
（ｃ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−ＩＩ（ｉ）またはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物；（組成物Ｑ−ＩＩ（ｉ））
（ｄ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−ＩＩＩ（ｉ）またはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物；（組成物Ｑ−ＩＩＩ（ｉ））
（ｅ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−ＩＶ（ｉ）またはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物；（組成物Ｑ−ＩＶ（ｉ）)
（ｆ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−Ｖ（ｉ）またはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物；（組成物Ｑ−Ｖ（ｉ）)
（ｇ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉ（Ａ）（ｉ）、例えば、式１．１から１．４４の化合物；（組成物Ｉ（Ａ）（ｉ））
（ｈ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＩＩ（Ａ）、例えば、２．１から２．９のいずれかの化合物；（組成物ＩＩ（Ａ））
（ｉ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉ（Ｂ）または３．１から３．５５のいずれかの化合物；（組成物Ｉ（Ｂ）)
（ｊ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＩＩ（Ｂ）の化合物；（組成物ＩＩ（Ｂ）)
（ｋ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＩＩＩ（Ｂ）；（組成物ＩＩＩ（Ｂ）)
（ｌ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＩＶ（Ｂ）の化合物；（組成物ＩＶ（Ｂ））、または
（ｍ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｖ（Ｂ）の化合物；（組成物Ｖ（Ｂ））
を医薬的に許容される希釈剤または担体との混合物において含む。一実施態様において、本発明の医薬組成物は式１．３９、１．４１、１．４２または１．４３に記載されるいずれかから選択される遊離または塩の形態の化合物を含む。別の一実施態様において、本発明の医薬組成物は式Ｑ．３５、Ｑ．３６、Ｑ．３７、Ｑ．３８、Ｑ．３９、Ｑ．４０またはＱ．４１に記載されるいずれかから選択される遊離または塩の形態の化合物を含む。
【００３７】
第１０の態様において、本発明は細菌感染症の治療方法または予防方法（本発明の方法）であって、治療または予防が必要な対象に治療上の有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を投与することを特徴とする、例えば、有効量の：
（ａ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＱまたはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物または医薬組成物；（方法Ｑ）
（ｂ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−ＩまたはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物または医薬組成物；（方法Ｑ−Ｉ）
（ｃ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−ＩＩまたはＱ．１からＱ．４２のいずれかの医薬組成物；（方法Ｑ−ＩＩ）
（ｄ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−ＩＩＩまたはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物または医薬組成物；（方法Ｑ−ＩＩＩ）
（ｅ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−ＩＶまたはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物または医薬組成物；（方法Ｑ−ＩＶ）
（ｆ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ−ＶまたはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物または医薬組成物；（方法Ｑ−Ｖ）
（ｇ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉ（Ａ）、例えば、式１．１から１．４４の化合物または医薬組成物；（方法Ｉ（Ａ））
（ｈ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＩＩ（Ａ）、例えば、２．１から２．９のいずれかの化合物または医薬組成物；（方法ＩＩ（Ａ））
（ｉ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｉ（Ｂ）または３．１から３．５５のいずれかの化合物または医薬組成物；（方法Ｉ（Ｂ））
（ｊ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＩＩ（Ｂ）の化合物または医薬組成物；（方法ＩＩ（Ｂ））
（ｋ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＩＩＩ（Ｂ）の化合物または医薬組成物；（方法ＩＩＩ（Ｂ））
（ｌ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式ＩＶ（Ｂ）の化合物または医薬組成物；（方法ＩＶ（Ｂ））、または
（ｍ）遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｖ（Ｂ）の化合物または医薬組成物（方法Ｖ（Ｂ））
を投与することを特徴とする方法が提供される。さらなる実施態様において、本発明は細菌感染症の予防方法または治療方法であって、遊離または塩の形態の前記の式１．４１、１．４２または１．４３のいずれかの化合物またはかかる化合物を含む医薬組成物を予防または治療が必要な対象に投与することを特徴とする方法を提供する。別の一実施態様において、本発明の方法は、遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ．３５、Ｑ．３６、Ｑ．３７、Ｑ．３８、Ｑ．３９、Ｑ．４０またはＱ．４１のいずれかの化合物を投与することを特徴とする。
【００３８】
第１０の態様のさらなる実施態様において、本明細書中に記載される本発明の方法はグラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染症の治療または予防に有用である（それぞれ、方法Ｑ−Ａ、Ｑ−Ｉ−Ａ、Ｑ−ＩＩ−Ａ、Ｑ−ＩＩＩ−Ａ、Ｑ−ＩＶ−Ａ、Ｑ−Ｖ−Ａ、Ｉ（Ａ）−Ａ、ＩＩ（Ａ）−Ａ、Ｉ（Ｂ）−Ａ、ＩＩ（Ｂ）−Ａ、ＩＩＩ（Ｂ）−Ａ、ＩＶ（Ｂ）−Ａ、Ｖ（Ｂ）−Ａ）。特定の実施態様において、本発明の方法は細菌感染症、例えば、限定されないが、１つまたはそれ以上の以下：クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）、モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはボレリア・ブルグドルフェリといった細菌の感染症の治療に有用である（それぞれ、方法Ｑ−Ｂ、Ｑ−Ｉ−Ｂ、Ｑ−ＩＩ−Ｂ、Ｑ−ＩＩＩ−Ｂ、Ｑ−ＩＶ−Ｂ、Ｑ−Ｖ−Ｂ、Ｉ（Ａ）−Ｂ、ＩＩ（Ａ）−Ｂ、Ｉ（Ｂ）−Ｂ、ＩＩ（Ｂ）−Ｂ、ＩＩＩ（Ｂ）−Ｂ、ＩＶ（Ｂ）−Ｂ、Ｖ（Ｂ）−Ｂ）。別の一実施態様において、本発明の方法は細菌の感染症、例えば、限定されないが、１つまたはそれ以上の以下：モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはボレリア・ブルグドルフェリといった細菌の感染症の治療に有用である（それぞれ、方法Ｑ−Ｂ’、Ｑ−Ｉ−Ｂ’、Ｑ−ＩＩ−Ｂ’、Ｑ−ＩＩＩ−Ｂ’、Ｑ−ＩＶ−Ｂ’、Ｑ−Ｖ−Ｂ’、Ｉ（Ａ）−Ｂ’、ＩＩ（Ａ）−Ｂ’、Ｉ（Ｂ）−Ｂ’、ＩＩ（Ｂ）−Ｂ’、ＩＩＩ（Ｂ）−Ｂ’、ＩＶ（Ｂ）−Ｂ’、Ｖ（Ｂ）−Ｂ’）。一実施態様において、本発明の方法は１つまたはそれ以上の以下：クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、枯草菌、エンテロコッカス・フェカリス、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニの感染症の治療に有用である。別の一実施態様において、本発明の方法は黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌の感染症の治療に有用である。特定の実施態様において、本発明の方法は黄色ブドウ球菌感染症の治療に有用である（それぞれ、方法Ｑ−Ｃ、Ｑ−Ｉ−Ｃ、Ｑ−ＩＩ−Ｃ、Ｑ−ＩＩＩ−Ｃ、Ｑ−ＩＶ−Ｃ、Ｑ−Ｖ−Ｃ、Ｉ（Ａ）−Ｃ、ＩＩ（Ａ）−Ｃ、Ｉ（Ｂ）−Ｃ、ＩＩ（Ｂ）−Ｃ、ＩＩＩ（Ｂ）−Ｃ、ＩＶ（Ｂ）−Ｃ、Ｖ（Ｂ）−Ｃ）。抗生物質、特に広い抗菌活性スペクトルを有する抗生物質を服用している患者では、抗生物質の使用により腸管細菌叢が破壊され、クロストリジウム・ディフィシルの異常増殖が引き起こされ、無症候性から重篤で生命を脅かすまでの感染症に繋がるため、クロストリジウム・ディフィシル感染症に特に脆弱である。様々な本発明の化合物が特にＣＤ３２９９リボスイッチに活性を有し、クロストリジウム・ディフィシルを選択的に阻害する。故に、特定の実施態様において、本発明の方法はクロストリジウム・ディフィシルにより引き起こされる感染症の治療に特に有用である。
【００３９】
第１０の態様の別の一実施態様において、本発明は炭疽、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（ブドウ球菌感染症）、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎を伴う毛包炎、せつ、よう、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎を合併した心内膜炎、毒素ショック症候群（ＴＳＳ）、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、化膿性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染症、膿胸、食中毒、下痢症、結膜炎およびクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）からなる群より選択される疾患、感染症または病態の治療または予防に有用な方法であって、治療または予防が必要な対象に有効量の遊離または医薬的に許容される塩の形態の前記の本発明の化合物を投与することを特徴とする本発明の方法（それぞれ、方法Ｑ−Ｄ、Ｑ−Ｉ−Ｄ、Ｑ−ＩＩ−Ｄ、Ｑ−ＩＩＩ−Ｄ、Ｑ−ＩＶ−Ｄ、Ｑ−Ｖ−Ｄ、Ｉ（Ａ）−Ｄ、ＩＩ（Ａ）−Ｄ、Ｉ（Ｂ）−Ｄ、ＩＩ（Ｂ）−Ｄ、ＩＩＩ（Ｂ）−Ｄ、ＩＶ（Ｂ）−Ｄ、Ｖ（Ｂ）−Ｄ）を提供する。第１０の態様の別のさらなる一実施態様において、本発明は該化合物が式１．３９、１．４１、１．４２または１．４３のいずれかから選択される遊離または医薬的に許容される塩の形態である本発明の方法Ｑ−Ｄを提供する。特定の一実施態様において、本発明は該化合物が式Ｑ．３５、Ｑ．３６、Ｑ．３７、Ｑ．３８、Ｑ．３９、Ｑ．４０またはＱ．４１のいずれかから選択される遊離または医薬的に許容される塩の形態である本発明の方法Ｑ−Ｄを提供する。
【００４０】
特定の理論に限定されないが、本発明は細菌感染症を新規のメカニズム、例えば、リボスイッチリガンド結合を利用して遺伝子発現を変化させ、それにより下流のリボフラビン生合成に影響することにより治療する方法を提供すると考えられる。別の一態様において、様々な本発明の化合物はＣＤ３２９９リボスイッチに対し活性を有し、それにより近接する翻訳領域の発現に影響を及ぼす。ＣＤ３２９９リボスイッチに活性を有する化合物は特に選択的にクロストリジウム・ディフィシルに活性を有する。かくして、遊離または塩の形態の前記の本発明の化合物、例えば、１．４１または１．４３に記載のいずれかから選択される化合物は、従来の抗生物質が薬剤耐性のため無効となっている感染症の治療に有効となる。故に、特定の実施態様において、本発明は該感染症がリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性を有する感染因子によるものである前記の本発明の方法を提供する（それぞれ、方法Ｑ−Ｅ、Ｑ−Ｉ−Ｅ、Ｑ−ＩＩ−Ｅ、Ｑ−ＩＩＩ−Ｅ、Ｑ−ＩＶ−Ｅ、Ｑ−Ｖ−Ｅ、Ｉ（Ａ）−Ｅ、ＩＩ（Ａ）−Ｅ、Ｉ（Ｂ）−Ｅ、ＩＩ（Ｂ）−Ｅ、ＩＩＩ（Ｂ）−Ｅ、ＩＶ（Ｂ）−Ｅ、Ｖ（Ｂ）−Ｅ）。さらなる実施態様において、該感染症はペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンからなる群より選択される１つまたはそれ以上の薬剤に耐性を有する。特定の実施態様において、該感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症である。別の一実施態様において、該感染症はフルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシンおよび／またはレボフロキサシン耐性感染症）、メトロニダゾールおよび／またはバンコマイシンに耐性を有する。
【００４１】
様々な本発明の化合物は実施例２ａに開示されるアッセイにおいて低いＣＣ５０値を有し、故に、ＤＮＡの生合成に影響し得る代謝拮抗作用を有する可能性がある。故に、一実施態様において、かかる化合物は抗癌剤または抗ウィルス剤として有用となり得る。別の一実施態様において、実施例１および２にそれぞれ開示されるアッセイにおいて高Ｉｍａｘ値および／または低いＭＩＣを有し、実施例２ａに開示されるアッセイにおいて低いＣＣ５０値を有する該化合物は、局所投与のための抗菌薬として用いられる。
【００４２】
第１１の態様において、本発明は遊離または医薬的に許容される塩の形態の前記の本発明の化合物または本発明の化合物を（薬物の製造において）含む医薬組成物の感染症、例えば細菌感染症の治療または予防のための使用を提供する（本発明の使用）。第１１の態様のさらなる実施態様において、本発明は以下：
ａ）該化合物が遊離または塩の形態の本明細書中の式１．４１、１．４２または１．４３のいずれかの化合物である、前記の使用；
ｂ）該化合物が遊離または塩の形態の本明細書中の式Ｑ．３５、Ｑ．３６、Ｑ．３７、Ｑ．３８、Ｑ．３９、Ｑ．４０またはＱ．４１のいずれかの化合物である、前記の使用；
ｃ）該感染症がグラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染症である、前記の使用；
ｄ）該感染症がクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）、モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはボレリア・ブルグドルフェリからなる群より選択される１つまたはそれ以上の細菌の感染症である、前記の使用；
e）該感染症がモラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはボレリア・ブルグドルフェリからなる群より選択される１つまたはそれ以上の細菌の感染症である、前記の使用；
を提供する。
【００４３】
好ましい実施態様において、該感染症は以下：クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、枯草菌、エンテロコッカス・フェカリス、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニのいずれかから選択される１つまたはそれ以上の細菌の感染症である。好ましい別の一実施態様において、該感染症はクロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）、黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌によるものである。
【００４４】
第１１の態様のさらなる実施態様において、本発明は炭疽、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（ブドウ球菌感染症）、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎を伴う毛包炎、せつ、よう、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎を合併した心内膜炎、毒素ショック症候群（ＴＳＳ）、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、化膿性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染症、膿胸、食中毒、下痢症および結膜炎から選択される病態、疾患または感染症の治療または予防のための本明細書中に記載される使用（薬物の製造における）を提供する。さらに、本発明は該病態、疾患または感染症がさらにクロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）から選択される、第１１の態様に記載の使用を提供する。
【００４５】
第１１の態様のさらに別の一実施態様において、本発明は該感染症がリボスイッチリガンドではない薬剤に対する耐性を有する前記の使用を提供する。さらなる実施態様において、該感染症はペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンからなる群より選択される１つまたはそれ以上の薬剤に耐性を有する。特定の実施態様において、該感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症である。別の更なる一実施態様において、該感染症はフルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシンおよび／またはレボフロキサシン耐性感染症）、メトロニダゾールおよび／またはバンコマイシンに耐性を有する。
【００４６】
第１２に態様において、本発明は植物における感染症の治療方法であって、有効量の遊離または医薬的に許容される塩の形態の本明細書中に記載の本発明の化合物を治療が必要な植物に投与することを特徴とする方法を提供する。第１２の態様のさらなる実施態様において、該化合物は本明細書中式１．３９、または式１．４１、１．４２もしくは１．４３のいずれかに記載されるもののいずれかから選択される遊離または塩の形態の化合物である。別の一実施態様において、かかる植物における感染症は細菌感染症である。特定の実施態様において、該化合物は式１．４１または１．４３に記載されるもののいずれかから選択される。
【００４７】
さらに別の一実施態様において、第１２の態様の方法はかかる植物に有効量の遊離または医薬的に許容される塩の形態の式Ｑ．３５、Ｑ．３６、Ｑ．３７、Ｑ．３８、Ｑ．３９、Ｑ．４０またはＱ．４１を投与することを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
用語「リボスイッチ」（単数または複数）は当業者に認知されている用語であり、標的代謝物質と結合する天然のアプタマー、およびＲＮＡ構造を変化させて遺伝子を制御する発現プラットフォームを含むｍＲＮＡを意味する。
【００４９】
用語「ＦＭＮリボスイッチ」はフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、またはさまざまな本発明の化合物、例えば、限定されないが、遊離または塩の形態の様々な式Ｉ（Ａ）または１．１から１．４４、例えば、１．４１もしくは１．４３もしくは式ＩＩ（Ａ）の化合物、例えば、前記の式２．１から２．９の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−ＩからＱ−ＶもしくはＱ．１からＱ.２２の様々な化合物、または式Ｉ（Ｂ）からＶ（Ｂ）の化合物もしくは式３．１から３．５５の様々な化合物と結合し、下流のＦＭＮ生合成および輸送タンパク質に影響するリボスイッチを意味する。
【００５０】
「ＦＭＮリボスイッチリガンド」はＦＭＮもしくはロセオフラビン、前記の式１．４１もしくは１．４３もしくは様々な式ＩＩの化合物、または２．１から２．９、または式Ｑ、Ｑ−ＩからＱ−ＶもしくはＱ．１からＱ．２２の様々な化合物、または式Ｉ（Ｂ）からＶ（Ｂ）の様々な化合物、式３．１から３．５５のざまざまな化合物といった遊離または塩の形態の種々の本発明の化合物を意味し、かかる化合物は、例えば、原核生物のｍＲＮＡの５’非翻訳領域における高度に保存されたドメインであり、ＲＦＮエレメントと呼ばれるＦＭＮ結合アプタマーを介してＦＭＮリボスイッチに結合する。特定の理論に束縛されないが、リガンドのそのリボスイッチへの結合によりＯＲＦの発現が抑制されるような、例えば、リボフラビンおよびＦＭＮの生合成に必要な酵素の発現が抑制されるような細菌のｍＲＮＡにおける構造変化が生じると考えられる。これは、ｍＲＮＡにおいて（１）ＯＲＦが合成される前にＲＮＡ合成を停止させるターミネーターヘアピン、または（２）シャイン・ダルガノ配列を隔離し、ＯＲＦを翻訳するリボソームのｍＲＮＡへの結合を阻止するヘアピンの形成により達成される。
【００５１】
「ＣＤ３２９９リボスイッチ」はクロストリジウム・ディフィシルで発見され、ＣＤ３２９９と呼ばれる遺伝子を制御するリボスイッチを意味する。クロストリジウム・ディフィシル６３０（受け入れ番号ＡＭ１８０３５５）のＣＤ３２９９遺伝子の５’ＵＴＲおよびＯＲＦの開始部分は以下：
ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１：
【化１０１】
2012532126.tif 000102
である。上の配列において、リボスイッチ部位は太字で示され、
ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ:２：
【化１０２】
2012532126.tif 000103
である。上の配列のＯＲＦ開始部位はリボスイッチの下流にあり、斜体で表され、
ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３：
【化１０３】
2012532126.tif 000104
である。推定されるターミネーターヘアピンは太字の斜体で表され、
ＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４：
【化１０４】
2012532126.tif 000105
である。該ヘアピンは式１：
【化１０５】
2012532126.tif 000106
で表される構造を有するループを形成することができる。考えられるアンチターミネーターは式２：
【化１０６】
2012532126.tif 000107
で表される構造を有する。
ＣＤ３２９９リボスイッチに高い親和性で結合し、クロストリジウム・ディフィシルに対する抗菌活性を有する様々な本発明の化合物、特に式Ｑ、またはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれかの化合物、例えば式Ｑ．３９、Ｑ．４０またはＱ．４１の遊離または塩の形態の化合物が本明細書中において示される。
【００５２】
用語「感染症」は細菌感染症を意味する。別の一実施態様において、該感染症はグラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染症である。さらに別の一実施態様において、該感染症はクロストリジウム・ディフィシル、モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはボレリア・ブルグドルフェリからなる群より選択される１つまたはそれ以上の細菌による感染症である。好ましい実施態様において、該感染症はクロストリジウム・ディフィシル、および／または黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌の感染症である。更なる実施態様において、該感染症は黄色ブドウ球菌および／またはクロストリジウム・ディフィシルの感染症である。特定の実施態様において、該感染症はリボスイッチリガンドではない薬剤に耐性を有する感染症である。この実施態様のさらなる例において、該感染症はペニシリン、バンコマイシン、セファロスポリンおよびメチシリンからなる群より選択される１つまたはそれ以上の薬剤に耐性を有する感染症である。特定の実施態様において、該感染症はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症である。別の一実施態様において、該感染症はフルオロキノロン耐性（例えば、シプロフロキサシンおよび／またはレボフロキサシン耐性）、メトロニダゾールおよび／またはバンコマイシン耐性クロストリジウム・ディフィシル感染症である。
【００５３】
用語「細菌」または「細菌の」は、例えば、限定されないが、クロストリジウム・ディフィシル、モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはボレリア・ブルグドルフェリを包含する。好ましくは、本願で意味する細菌は、例えば、限定されないが、クロストリジウム・ディフィシル、モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌および化膿性連鎖球菌である。より好ましくは、本願で意味する細菌は、例えば、限定されないが、クロストリジウム・ディフィシル、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、枯草菌、エンテロコッカス・フェカリス、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニであり、最も好ましくは、本願で意味する細菌はクロストリジウム・ディフィシル、黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌である。
【００５４】
特に断らない限り、または文脈から明白でない限り、本明細書中で用いられるように以下の用語は以下の意味を有する：
ａ．本明細書中で用いられるように、「アルキル」は飽和または不飽和の炭化水素部分であり、好ましくは飽和であり、例えば１から８個、例えば１から６個、例えば１から４個、いくつかの例では１から２個の炭素原子を鎖長に含み、特に断らない限り、直鎖または分枝鎖でもよく（例えば、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、適宜置換されていてもよく、例えば、いずれか１つの炭素原子が、例えばＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシおよびカルボキシによる一、二または三置換体でもよい。例えば、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は１から８個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例は、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルである。
ｂ．「アリール２」は、本明細書中で用いられるように、単環式芳香族炭化水素であり、好ましくは、例えばＣ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、または別のアリール２もしくはヘテロアリール２で適宜置換されていてもよいフェニルである。
ｃ．「シクロアルキル２」は単環式の、完全飽和または部分飽和の脂肪族（非芳香族）環系、例えばＣ３−８シクロアルキル２（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）を包含すると意図される。故に、「シクロアルキル２」は単にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどを意味してもよい。該シクロアルキル２の炭素原子が１つまたはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）−で適宜置き換わっていてもよい、即ち、ヘテロシクロアルキル２である場合、該ヘテロシクロアルキル２は、例えば、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、ピペラジニル（例えば、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）、イソオキサゾリジニル（イソオキサゾリジン−５−イル）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル、２−オキソピリミジン−１−イルまたは２，４−ジオキソ−イミダゾール−３−イルを意味してもよい。本発明のシクロアルキル２またはヘテロシクロアルキル２は、例えば、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル）で置換されていてもよく；前記の置換基のリストは置換基の具体例を提供するよう意図されるが、限定を意図するものではない。
ｄ．「ヘテロアリール２」は、本明細書中で用いられるように、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式芳香族環系を意味する。ヘテロアリール２環は、安定な構造が得られるならいずれのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書中に記載されるヘテロアリール２環は、その結果得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子が置換されていてもよい。ヘテロアリール２基の例は、例えば、限定されないが、ピリジル（例えば、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イル）、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルなどである。ヘテロアリール基は、例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはカルボキシで適宜置換されていてもよい。
ｅ．「アリール」は、本明細書中で用いられるように、単環式または多環式芳香族炭化水素であり、好ましくはフェニルであり、例えば、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、または別のアリールもしくはヘテロアリールで適宜置換されていてもよい。
ｆ．「シクロアルキル１」は、単環式または多環式の、好ましくは３から８個の炭素原子を含む、完全飽和または部分飽和の非芳香族環系を包含すると意図される。故に、「シクロアルキル１」は単にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどを意味していてもよい。
ｇ．「ヘテロアリール１」は、本明細書中で用いられるように、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式または多環式芳香族環系を意味する。ヘテロアリール１環は安定な構造が得られるならいずれのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてもよい。本明細書中に記載されるヘテロアリール環は、その結果得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子が置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、例えば、限定されないが、ピリジル（例えば、ピリド−４−イルまたはピリド−３−イル）、イミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルなどである。ヘテロアリール基はまた、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ１−４アルキルまたはカルボキシで適宜置換されていてもよい。
ｈ．置換基がアルキル鎖を介して連結されている場合、例えば−Ｃ０−４アルキル−アリール、−Ｃ０−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−４アルキル−ベンゾトリアゾリルまたは本明細書中に記載される同様の種類に置換基では、該置換基は該アルキル鎖のいずれの位置を介して連結されていてもよく、必ずしも炭素鎖の末端で連結される必要はないことは自明である。例えば、置換基が−Ｃ３アルキルアリール（例えば、フェニルプロピル）の場合、該置換基は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ５Ｈ６または−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ６、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｃ５Ｈ６または−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ６でもよい。置換基が−Ｃ０アルキルアリールの場合、Ｃ０は単結合であると意図される。
【００５５】
本発明の化合物上の置換基、例えばＡｌｋ、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＲ１−Ｒ１２は特に定義されるものでも一般的に定義されるものでもよい。特に断らない限り、Ａｌｋ、Ｘ、ＡおよびＲ１−Ｒ１２は式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、Ｑ−ＩＶ、Ｑ−Ｖ、Ｑ（ｉ）、Ｑ−Ｉ（ｉ）、Ｑ−ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ（ｉ）、Ｑ−ＩＶ（ｉ）、Ｑ−Ｖ（ｉ）、またはＱ．１からＱ．４２のいずれか、Ｉ（Ａ）もしくは１．１から１．４４のいずれか、ＩＩ（Ａ）もしくは２．１から２．９のいずれか、Ｉ（Ｂ）もしくは３．１から３．５５のいずれか、ＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＶ（Ｂ）またはＶ（Ｂ）におけるものと同義である。
【００５６】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ（Ａ）の化合物（例えば１．１から１．４４のいずれかの化合物）、式Ｉ（Ａ）（ｉ）の化合物もしくは式ＩＩ（Ａ）の化合物（例えば、２．１から２．９のいずれかの化合物）、または式Ｑ、Ｑ−ＩからＱ−Ｖ、Ｑ（ｉ）、Ｑ−Ｉ（ｉ）からＱ−Ｖ（ｉ）の化合物、またはＱ．１からＱ．４２のいずれかの化合物、または式Ｉ（Ｂ）からＶ（Ｂ）もしくは式３．１から３．５５のいずれかの化合物）は、本明細書中に記載されるように、遊離、塩（例えば酸付加塩）、またはプロドラッグの形態で存在してもよい。十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩は、例えば無機酸または有機酸による酸付加塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、トルエン硫酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩などである。加えて十分に酸性な本発明の化合物の塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを提供する有機塩基と共に形成される塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンと共に形成される塩である。特定の実施態様において、本発明の化合物の塩はトリフルオロ酢酸付加塩である。別の一実施態様において、本発明の化合物の塩は酢酸付加塩である。
【００５７】
本発明において、特に断らない限り、本発明の化合物といった言葉はいずれの形態の化合物、例えば、遊離もしくは酸付加塩もしくはプロドラッグの形態、または化合物が酸性の置換基を含む場合、塩基付加塩の形態を包含すると理解されるべきである。本発明の化合物は医薬品としての使用が意図されるため、医薬的に許容される塩が好ましい。医薬品としての使用に不適切な塩は、例えば、遊離の形態の本発明の化合物の単離または精製に有用であり得るため、それらもまた包含される。
【００５８】
本発明の化合物は１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。故に、化合物は個々の異性体、例えば、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、または個々の形態の混合物、例えばラセミ／ジアステレオマーの混合物として存在する。非対称中心が（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−の配座にあるいずれの異性体が存在し得る。本発明は個々の光学活性な異性体ならびにその混合物（例えば、ラセミ／ジアステレオマーの混合物）の両方を包含すると理解されるべきである。かくして、本発明の化合物はラセミ混合物でもよく、あるいは、ある異性体が、例えばピュア、または高純度（例えば、７０％より大きい鏡像体過剰率（「ｅｅ」）、好ましくは８０％ｅｅより大きい、より好ましくは９０％ｅｅより大きい、最も好ましくは９５％ｅｅより大きいｅｅ）である形態でもよい。異性体の精製および異性体混合物の分離は、当業者に周知の標準的技法（例えば、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブＴＬＣ、プレパラティブＨＰＬＣ、擬似移動床式クロマトグラフィーなど）により行うことができる。
【００５９】
置換基の性質による二重結合または環に関する幾何異性体は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）の形態で存在してもよく、両方の異性体が本発明の範囲に包含される。
【００６０】
当業者に自明であるように、本発明の化合物はケト−エノール互変異性を示し得る。故に、本発明が本明細書中で説明される構造およびその互変異性体の形態の両方を包含することは明らかである。
【００６１】
本発明の化合物はまた、安定な同位体を包含すると意図される。例えば、本発明の化合物のある位置における水素原子は重水素で置き換わっていてもよい。かかる同位体を含む化合物の活性は保たれるか、および／または異なる薬物動態学的性質もしくは薬力学的性質を有し得ることが期待される。治療的使用に加え、かかる同位体を含み異なる薬物動態学的または薬力学的性質を有する化合物はまた、非同位体アナログの薬物動態の評価に有用となり得る。
【００６２】
いくつかの例において、本発明の化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。用語「プロドラッグ」は当業者に認識される用語であり、投与前の薬剤の前駆体であるが、投与後にインビボでいくつかの化学的または生理的プロセスにより活性な代謝物を産生または放出する。例えば、本発明の化合物がカルボキシ基を含むとき、これらの置換基はエステル化され、生理的に加水分解可能な許容されるエステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７などのカルボン酸エステル）を形成してもよい。本明細書中で用いられるように、「生理的に加水分解可能で許容されるエステル」は、生理的条件下で加水分解され、酸、例えば、一方でカルボン酸（本発明の化合物がカルボキシ置換基を有する場合）を、他方でＨＯＲ７を産生し、それらは投与量において生理的に許容可能である本発明の化合物のエステルを意味する。同様に、本発明の化合物がアミン基を含むとき、投与後にインビボで切断されて活性なアミン代謝物を放出する、かかるアミンのプロドラッグ、例えばアミノ酸、カルバミン酸エステル、アミドプロドラッグが存在し得る。アミンプロドラッグのさらなる詳細は、Jeffrey P. Krise and Reza Oliyai, Biotechnology： Pharmaceutical Aspects, Prodrugs, Volume 5, Part 3, pages 801−831に見られ、その内容の全体を引用により本明細書中に取り込む。以上から明らかであるように、該用語は故に一般的な医薬的プロドラッグの形態を包含する。
【００６３】
明確のため、式Ｉ（Ａ）（ｉ）の化合物は式Ｉ（Ａ）で記載されるすべての化合物、例えば１．１から１．４４のいずれかの化合物を包含すると意図されるが、ただし、Ｒ２がクロロ、Ａｌｋがプロピレン、Ｘが単結合でありＡがピロリジン−１−イルのとき、Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であるか、Ｒ１０は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である、即ち、式Ｉ（Ａ）の化合物は８−クロロ−１０−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオンではない。式Ｉ（Ａ）の化合物は同様の化合物を包含すると意図されるが、いずれの条件も含まない式Ｉ（Ａ）の化合物は除く。同様に、式Ｑ−Ｉ（ｉ）の化合物は、式Ｑの化合物、例えば、前記Ｑ．１からＱ．４２のいずれかの化合物、ただし、以下：
（ａ）Ｒ２がクロロ、Ａｌｋがプロピレン、Ｘが単結合であり、Ａがピロリジン−１−イルのとき、Ｒ１はＣ１−８アルキル（例えば、メチル）であるか、Ｒ１０は−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３（例えば、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である、即ち、該化合物は８−クロロ−１０−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオンではない；
（ｂ）該化合物は１０−［３−（３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）プロピル）−３，７，８−トリメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではない；
（ｃ）Ａはプリニルではない、例えば、該化合物は適宜置換されていてもよい１０−［２−（９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−、１０−［３−（９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］−または１０−［６−（９Ｈ−プリン−９−イル）ヘキシル］−７，８−ジメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではない；
（ｄ）Ａはインドール−３−イルではない、例えば、該化合物は１０−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−または１０−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−７，８−ジメチル−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンではない；
（ｅ）−Ａｌｋ−Ｘ−Ａは２−（２−オキソシクロペンチリデン）エチルではない
の条件を含む化合物を包含すると意図される。
【００６４】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は感染症、特に細菌、例えば、限定されないが、クロストリジウム・ディフィシル、モラクセラ・カタラーリス、肺炎桿菌、表皮ブドウ球菌、緑色連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、炭疽菌、野兎病菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、ブルセラ・メリテンシス、大腸菌、インフルエンザ菌、リステリア・モノサイトゲネス、サルモネラ菌、コレラ菌、エンテロコッカス・フェカリス、ペスト菌、枯草菌、化膿性連鎖球菌および／またはボレリア・ブルグドルフェリの感染症の治療に有用である。好ましい実施態様において、最近は以下：クロストリジウム・ディフィシル、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、枯草菌、エンテロコッカス・フェカリス、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター・バウマンニのいずれかから選択される。別の一実施態様において、感染症はクロストリジウム・ディフィシル、黄色ブドウ球菌および／または表皮ブドウ球菌によるものである。
【００６５】
故に、本発明は以下の病態：炭疽、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（ブドウ球菌感染症）、肺炎、膿痂疹、おでき、蜂巣炎を伴う毛包炎、せつ、よう、熱傷様皮膚症候群、膿瘍、髄膜炎、骨髄炎を合併した心内膜炎、毒素ショック症候群（ＴＳＳ）、敗血症、急性副鼻腔炎、中耳炎、化膿性関節炎、心内膜炎、腹膜炎、心膜炎、蜂巣炎、脳膿瘍、野兎病、尿路感染症、膿胸、食中毒、下痢症、結膜炎、クロストリジウム・ディフィシル関連疾患（ＣＤＡＤ）の１つまたはそれ以上のいずれかの治療方法であって、有効量の式Ｉ（Ａ）（例えば、１．１から１．４４のいずれか）、式ＩＩ（Ａ）（例えば、２．１から２．９のいずれか）、または式Ｉ（Ｂ）（例えば、式３．１から３．５５のいずれか）、または式ＩＩ（Ｂ）からＶ（Ｂ）のいずれか、または式ＱもしくはＱ−ＩからＱ−ＶのいずれかもしくはＱ．１からＱ．４２のいずれかの遊離または医薬的に許容される塩の形態の化合物を治療が必要な対象に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６６】
かくして用語「治療」および「治療の」は、疾患の症状の予防および治療または軽減、ならびに病因の治療を包含すると理解されるべきである。
【００６７】
用語「対象」は本明細書中で用いられるように、ヒトおよび／またはヒト以外のもの（例えば、動物）を包含する。
【００６８】
本発明の実行において用いられる投与量は当然のことながら、例えば、治療対象の特定の疾患または病態、用いられる特定の本発明の化合物、投与方法、および目的の治療に依存して様々である。治療用組成物の治療上の活性量の投与は、目的の結果の達成に必要な投与量および投与期間において有効な量と定義される。例えば、少なくとも一部のＦＭＮリボスイッチまたはＣＤ３２９９リボスイッチと反応する治療上の有効量の本発明の化合物は、個々の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個々において該化合物が望ましい応答を引き出す能力などの因子により様々である。投与レジメンは最適な治療応答を提供するために調整することができる。例えば、１日の投与量をいくつかに分割して投与してもよく、あるいは治療状態の危急で指示されるように投与量を比例的に減らしてもよい。一般的に、例えば前記の疾患の治療における良好な結果は、約０．０１から２．０ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与量の経口投与により得られると示唆される。より大きな動物、例えばヒトにおいて、経口投与用に示される１日当たりの投与量は、約０．７５から１５００ｍｇの範囲にあり、簡便のために単回投与されるか、もしくは１日当たり２から４回に分割して投与されるか、あるいは徐放性剤形により投与されてもよい。故に、経口投与のための単位投与剤形は、例えば約０．２から７５、２５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、例えば、約０．２もしくは２．０から５０、７５、１００、２５０、５００、７５０、１０００または１５００ｍｇの本発明の化合物を、医薬的に許容される希釈剤または担体と共に含んでいてもよい。本発明の化合物を含む医薬組成物は、一般的な希釈剤または賦形剤、およびガレヌス分野で周知の技法を用いて製造することができる。故に、経口投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液、噴霧乾燥分散液（例えば、Eudragit L100）などでもよい。用語「医薬的に許容される担体」は、本明細書中で用いられるように、生理食塩水および水性緩衝溶液といった希釈剤を含むと意図される。本発明の化合物は注射（例えば皮下、静脈内）、経口投与、吸入、経皮適用、膣内適用、局所適用、鼻腔内、舌下または直腸投与といった簡便な方法により投与されてもよい。投与経路に依存して、該化合物を酵素、酸および他の該化合物を不活化し得る天然の条件から保護するための材料で活性化合物をコーティングしてもよい。好ましい実施態様において、該化合物は経口投与することができる。別の一実施態様において、該化合物は局所適用により投与される。
【００６９】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは、別の薬剤（例えば、本発明の化合物の細胞への侵入または透過を促進する薬剤（即ち、膜透過促進剤、例えば、抗菌性カチオン性ペプチド）と組み合わせて、例えば、同時もしくはほぼ同時に、またはいっせいに、または別々に、または混合物として同時に投与されてもよい。例えば、低いまたは弱いＭＩＣ活性を有する本発明の化合物は、単独または抗菌性カチオン性ペプチドなどの膜透過促進剤と組み合わせて投与されてもよい。抗菌性カチオン性ペプチドは、（１）ジスルフィド架橋β−シートペプチド；（２）両親媒性α−へリックスペプチド；（３）拡張型ペプチド（extended peptide）；または（４）ループ構造型ペプチドを含むペプチドを包含する。カチオン性ペプチドの例は、例えば、限定されないが、デフェンシン、セクロピン、メリチン、マガイニン、インドリシジン、バクテネシンおよびプロテグリンである。抗菌性カチオン性ペプチドの他の例は、限定されないが、ヒト好中球デフェンシン−１（ＨＮＰ−１）、血小板殺菌タンパク−１（ｔＰＭＰ）、ＤＮＡギラーゼ阻害剤もしくはタンパク合成阻害剤、ＣＰ２６、ＣＰ２９、ＣＰ１１ＣＮ、ＣＰ１０Ａ、Ｂａｃ２Ａ−ＮＨ２（Friedrich et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2000) 44(8)：2086に開示、引用によりその内容の全体を本明細書中に取り込む）である。抗菌性カチオン性ペプチドのさらなる例は、限定されないが、ポリミキシン、例えば、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥまたはポリミキシンノナペプチドである。故に、別の一実施態様において、本発明の化合物はポリミキシン、例えば、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥまたはポリミキシンノナペプチド、好ましくはポリミキシンＢと組み合わせて投与されてもよい。
【００７０】
別の一実施態様において、本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは別の抗菌剤（例えば、抗真菌剤または全身用の抗菌薬（殺菌剤または静菌薬））と組み合わせて、例えば同時もしくはほぼ同時に、いっせいにおよび別々に、または混合物として同時に投与されてもよい。抗菌剤は、例えば、細菌の細胞壁合成阻害剤（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、バンコマイシン）、形質膜に損傷を与える薬剤（例えば、上記のポリミキシン）、核酸の合成または代謝に影響する薬剤（例えば、キノリン、リファンピン、ニトロフラントイン）、タンパク合成の阻害剤（アミノグリコシド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン）、葉酸合成を妨害する薬剤（例えば、葉酸阻害剤）、エネルギー代謝に影響する薬剤（例えば、スルホンアミド、トリメトプリム）および／または他の抗菌剤（ベータ−ラクタム系抗菌剤、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤）である。具体的な抗感染薬、特に抗菌剤および抗真菌剤はRemington： The Science and Practice of Pharmacy, Chapter 90, pp. 1626−1684 （21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005）で議論され、その内容の全体を引用により本明細書中に取り込む。
【００７１】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は本明細書中に記載、例示される方法およびそれらに類似の方法、ならびに化学分野で周知の方法により製造することができる。かかる方法は、例えば、限定されないが、以下に記載される方法である。本明細書中に記載される合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば、溶媒の選択、反応雰囲気、実験時間およびワークアップ方法はその反応において標準的であるとして選択されると当業者は容易に認識すると理解されるべきである。故に、場合によって、反応温度を上昇させること、または反応時間を延長もしくは短縮することが必要となり得る。分子上の様々な部位における官能基が提案される試薬および反応に準拠したものでなければならないことは有機合成分野の当業者に明白である。これらの方法における出発物質が市販で得られない場合、既知化合物の合成と同様または類似の技法を用いる化学分野から選択される方法により製造することができる。本明細書中で引用される全ての文献の全体を引用により本明細書中に取り込む。
【００７２】
本発明の化合物の合成方法を以下で説明する。特に断らない限り、置換基は前記の式Ｉ（Ａ）もしくは１．１から１．４４のいずれか、式ＩＩ（Ａ）、例えば２．１から２．９のいずれかまたは式Ｑ、もしくはＱ−ＩからＱ−Ｖのいずれか、もしくはＱ．１からＱ．４２と同義である。
【００７３】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−でありＡが式Ｉ（Ａ）と同義であるか、Ｘが単結合でありＡがＣ５−６シクロアルキルである（ここで、Ｘが結合する原子は窒素である（例えば、−Ｘ−Ａはピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル））式Ｉ（Ａ）の化合物は、まず中間体（Ｂ）をリボフラビンとオルト過ヨウ素酸の反応により製造し、次いで中間体（Ｂ）をＨ−Ｘ−Ａ（ここで、ＸはＨＮ（Ｒ６）−であるか、Ｘは単結合でありＡは１つまたはそれ以上の窒素原子を含むシクロアルキルである）により還元的アミノ化することにより製造することができる：
【化１０７】
2012532126.tif 000108
【化１０８】
2012532126.tif 000109
【００７４】
故に、一実施態様において、本発明は、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−でありＡが前記の式Ｉ（Ａ）と同義であるか、Ｘが単結合でありＡがＣ５−６シクロアルキル２（ここで、少なくともＸが結合した原子は窒素である（例えば、−Ｘ−Ａはピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである））式Ｉ（Ａ）の化合物の製造方法であって、Ｈ−Ｘ−Ａ（ここで、Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−でありＡは前記の式Ｉ（Ａ）と同義であるか、Ｘは単結合でありＡはＣ５−６シクロアルキルである（ここで、少なくともＸが結合した原子は窒素である（例えば、−Ｘ−Ａはピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル））による式（Ｂ）：
【化１０９】
2012532126.tif 000110
の還元的アミノ化を特徴とする方法を提供する。さらなる実施態様において、該アミノ化工程は酸（例えば酢酸）の使用に関連し、該還元工程は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムの使用に関連する。
【００７５】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−ＣＨ２−である式Ｉ（Ａ）の化合物は、酸（例えば酢酸）の存在下における式（Ｃ’）の化合物とＡ−Ｃ（Ｏ）−Ｈ（例えば、メトキシイソニコチンアルデヒド）の反応、次いで、還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムなどとの反応により製造することができる。
【化１１０】
2012532126.tif 000111
【００７６】
Ｙが−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−である式ＩＩ（Ａ）の化合物は、活性化剤またはカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ＰＯＣｌ３など）および塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡといった有機塩基）の存在下における式（Ｄ）の化合物とＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ここで、Ａは式ＩＩ（Ａ）と同義のヘテロアリールである）の反応により製造することができる。
【化１１１】
2012532126.tif 000112
【００７７】
Ａｌｋが前記式Ｑと同義であり、Ｘが単結合でありＡが単環式ヘテロアリール２またはＣ３−８シクロアルキル２である（ここで、該シクロアルキル２の１つまたはそれ以上の炭素原子は窒素で適宜独立して置き換わっていてもよい）式Ｑの化合物は、まず適宜置換されていてもよいアリール２ニトロアミンを求電子試薬［例えば、ＬＧ−Ａｌｋ−Ｘ−Ａ、ここで、ＬＧ＝ＢｒまたはＯＭｓ］によりアルキル化して式（Ｅ）の化合物を得、次いで、ニトロ基を還元して式（Ｆ）のジアミンを得ることにより製造することができる。ホウ酸または三酸化ジホウ素の存在下における該ジアミンとアロキサンの反応により、式Ｑの目的生成物が得られる。
【化１１２】
2012532126.tif 000113
【００７８】
あるいは、ＡｌｋおよびＡが前記式Ｑと同義であり、Ｘが単結合である式Ｑの化合物は、まず、塩基（例えば炭酸ナトリウム）およびｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在下、適宜置換されていてもよいアリールジアミンを求電子試薬でアルキル化して式（Ｆ）のジアミンを得ることにより製造することができる。ホウ酸の存在下における該ジアミンとアロキサンの反応により、式Ｑの目的生成物が得られる。
【化１１３】
2012532126.tif 000114
【００７９】
あるいは、ＡｌｋおよびＡが式Ｑと同義であり、Ｘが単結合である式Ｑの化合物は、まず、塩基（例えばＣｓＣＯ３）およびパラジウム触媒の存在下、適当なアミン［Ａ−Ｘ−Ａｌｋ−ＮＨ２］を適宜置換されていてもよいアリールニトロブロミドと反応させることにより、または、アミンを無溶媒で適宜置換されていてもよいアリールニトロブロミドと反応させることにより式（Ｅ）の化合物を得ることで製造することができる。還元（例えば、パラジウム炭素および水素化ホウ素ナトリウムを用いるもの、またはラネーニッケルおよび水素を用いるもの）により対応する式（Ｆ）のジアミンが得られる。ホウ酸の存在下における該ジアミンとアロキサンの反応により、式Ｑの目的生成物が得られる。
【化１１４】
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【実施例】
【００８０】
リガンドのリボスイッチへの結合
実施例１
Regulski and Breaker, 「In−line probing analysis of riboswitches」, (2008), Methods in Molecular Biology, Vol 419, pp 53−67に記載されるin−line probing assay（引用によりその全体を本明細書中に取り込む）を、各リガンドと枯草菌ゲノムから増幅したＦＭＮリボスイッチまたはクロストリジウム・ディフィシルゲノムから増幅したＣＤ３２９９リボスイッチとの相互作用における解離結合定数の推定に用いる。ｍＲＮＡ前駆体リーダー分子は、ＰＣＲおよび前記Regulski and Breaker, In−line probing analysis of riboswitches (2008), Methods in Molecular Biology Vol 419, pp 53−67に記載される方法を用いる［５’−３２Ｐ］標識により得た鋳型のインビトロ転写により調製される。約５ｎＭの標識前駆体ＲＮＡを漸増濃度の各リガンドの存在下または非存在下、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８．３、２５℃）中、２５℃で４１時間インキュベートする。in−line切断産物を１０％ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）で分離し、得られたゲルをMolecular Dynamics Phosphorimagerを用いて可視化する。対応する切断産物のバンドの位置は、該ＲＮＡのＲＮａｓｅ  Ｔ１（Ｇ−特異的切断）またはアルカリ（非特異的切断）による部分消化との比較により同定される。
【００８１】
in−line標識は高ｐＨおよび高金属イオン濃度下(ｐＨ約８．３、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）における構造依存的なＲＮＡの自然に起こる自己切断能を利用したものである。自己切断が起こるには、リボースの２’−ヒドロキシルがヌクレオチド間結合のリン酸−酸素結合と「直線（in−line）」になる必要があり、それにより、ＳＮ２Ｐ求核エステル転位反応および鎖の切断が促進される。典型的には、リボスイッチの一重鎖領域は活性リガンドの非存在下では流動的であり、これらの領域のヌクレオチド間結合は必要なin−line構造に頻繁にアクセス可能である。一般的に、活性リガンドのリボスイッチへの結合によりこの領域の流動性が減少し、それによりin−line構造へのアクセス能が減少し、その領域におけるin−line切断の発生が減少する。このリガンド依存的なＲＮＡ切断の変化は変性ゲル電気泳動により容易に検出することができる。各リガンドの相対的結合親和性はＩｍａｘとして表され、Ｉｍａｘは、選択されたヌクレオチド間のリガンドでのin−line切断の、非存在下におけるパーセント阻害およびコントロールリガンドの飽和濃度下におけるパーセント阻害で補正した固定リガンド濃度（ＦＭＮリボスイッチ：２０μＭ、ＣＤ３２９９リボスイッチ：１００μＭ）下におけるパーセント阻害を表す。１００μＭ  ＦＭＮがＦＭＮリボスイッチへの結合の評価におけるコントロールリガンドとして用いられ、１００μＭの標準化合物Ａ（ＣＤ３２９９リボスイッチに高い親和性を有する化合物）がＣＤ３２９９リボスイッチへの結合の評価におけるコントロールリガンドとして用いられた。
【００８２】
実験により、様々な本発明の化合物、特に式１．４１および１．４３で記載される化合物がＦＭＮリボスイッチに対し、７５μＭ以下、好ましくは５０μＭ以下、より好ましくは２５μＭ以下、さらにより好ましくは１０μＭ以下のＩＣ５０の結合親和性を有することが示される。さらに、実験により、様々な本発明の化合物が、例えば、ＦＭＮリボスイッチに対しコントロール（即ち、１００μＭ  ＦＭＮ）に比べて２０％以上のＩｍａｘ値の結合親和性、またはＣＤ３２９９リボスイッチに対しコントロール（即ち、１００μＭ  化合物Ａ）に比べて２０％以上のＩｍａｘ値の結合親和性を有することも示された。さらに別の例において、本発明の化合物が１００μＭにおいてＣＤ３２９９リボスイッチに約１００％のＩｍａｘ値を有する、即ち、それらがコントロール化合物とほぼ同様に結合することが示される。
【００８３】
ＭＩＣアッセイ
実施例２
ＭＩＣアッセイは最終体積１００μＬ、９６−ウェル透明丸底プレートにおいて、Clinical Laboratory Standards Institute（ＣＬＳＩ）により確立された方法に従い行われた。簡単に述べると、１００％ＤＭＳＯ（または他の適切な可溶化バッファー）で懸濁した試験化合物を、用いる病原体に適した培地のアリコートに総量５０μＬとなるよう加える。この溶液を同培地のチューブに２倍ずつ段階希釈し、アッセイに適した濃度範囲の試験化合物を得る。試験化合物の培地による各希釈物に、該病原体に適した培地中で終夜培養した５０μｌの細菌懸濁液を加える。最終的な接種菌量は約１０５−１０６ＣＦＵ／ウェルである。３７℃で１８−２４時間培養後、裸眼観察により、抗菌剤の非存在下における菌増殖をコントロールとして相対的に菌体の増殖を完全に阻害する抗菌剤の最低濃度がＭＩＣとして定義される。シプロフロキサシンが各スクリーニングアッセイにおける抗菌剤のポジティブコントロールとして用いられる。American Type Culture Collection （ＡＴＣＣ、www.atcc.org）から入手可能な各細菌培養物はＡＴＣＣナンバーにより同定される。
【００８４】
実験により、様々な本発明の化合物が、クロストリジウム・ディフィシル（例えば、C. difficile MMX3581（clinical）およびC． Difficile ATCC43596）、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（例えば、黄色ブドウ球菌 ATCC29213および黄色ブドウ球菌 RN4220）、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、インフルエンザ菌、エンテロコッカス・フェカリスおよび化膿性連鎖球菌から選択される少なくとも１つの細菌に対し、１３０μｇ／ｍＬ、特定の例では６４μｇ／ｍＬ、別の例では３２μｇ／ｍＬの最小阻害濃度（ＭＩＣ）を有することが示された。例えば、この実験により、式Ｉ（Ｂ）またはＱ．３９の化合物が６４μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有することが示される。
【００８５】
説明される全ての本発明の化合物は、実施例１に記載のアッセイにおいて（１００μＭの２つのコントロールの少なくとも１つと比べて）２０％以上のＩｍａｘ値または実施例１に記載のアッセイにおいてＦＭＮリボスイッチに対し１０μＭ以下のＩＣ５０のどちらか、および／または実施例２に記載の少なくとも１つの菌株に対し１２８μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。ある実施態様において、いくつかの本発明の化合物は、実施例１に記載のアッセイにおいて（１００μＭの２つのコントロールの少なくとも１つと比べて）２０％以上のＩｍａｘ値または実施例１に記載のアッセイにおいてＦＭＮリボスイッチに対し１０μＭ以下のＩＣ５０のどちらか、および／または実施例２に記載の少なくとも１つの菌株に対し６４μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００８６】
細胞毒性アッセイ
実施例２ａ
試験化合物のＨｅｐＧ２に対する細胞毒性はPromegaから市販の細胞生存率アッセイキットで測定される。１日目、ＨｅｐＧ２細胞（〜１ｘ１０４細胞）を９６ウェルプレートの各ウェルに播種し、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気、飽和湿度下で２４時間培養した。２日目、試験化合物およびＤＭＳＯコントロールを適当なウェルに加え、本アッセイに適した試験化合物の濃度範囲にする。テルフェナジンを細胞毒性のポジティブコントロールとして各ウェルに加える。バックグランドの蛍光値を得るために、細胞不含のコントロールウェルが用意される。次いで、アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２雰囲気、飽和湿度下で２４時間培養する。３日目、アッセイプレートを３７℃インキュベーターより取り出し、２２℃に平衡化する。平衡化が終わると、細胞培養培地を含んだ各ウェルにCellTiter−Glo（登録商標）試薬を加え、次いで、混合して細胞を溶解する。CellTiter−Glo（登録商標）アッセイは存在するＡＴＰ（代謝的に活性な細胞の指標）の定量に基づき培養物中の生存細胞数を測定する。このアッセイにより、存在するＡＴＰに相関する蛍光シグナルが得られる。ＡＴＰ量は培養物中に存在する細胞数に直接相関する。室温で約１０分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化した後、蛍光をPerkinElmer luminometerで測定する。ＣＣ５０は非処理細胞のシグナルと比べて５０％の減少を引き起こす試験化合物濃度（μＭ）として定義される。
【００８７】
実験により、様々な本発明の化合物が７μｇ／ｍＬから４５μｇ／ｍＬを超える、いくつかの例では３０μＭ以上、特定の例では４５μＭ以上、さらに別の例では６５μＭ以上のＣＣ５０値を有することが示される。いくつかの例において、本発明の化合物は３０μＭ以上のＣＣ５０値および８μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する。
【００８８】
本発明の化合物の合成
温度は摂氏（℃）で表される；特に断らない限り、、実験は室温または周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で行われる。クロマトグラフィーはシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートで行われる。ＮＭＲ測定用に、サンプルは重水素化溶媒に希釈される。ＮＭＲデータは主要な分析対象のプロトンのデルタ値であり、適当な溶媒のシグナルに対する相関的な百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。シグナル形状の一般的な略語が用いられる。質量分析（ＭＳ）では、同位体分裂により複数のスペクトルピークが生じた場合、主要なイオンの最低質量を分子のものとして報告する。溶媒混合組成物は体積パーセントまたは体積比で与えられる。ＮＭＲスペクトルが複雑な場合、分析対象のシグナルのみを報告する。
【００８９】
分析ＨＰＬＣの通常の方法
方法Ａ：分析ＨＰＬＣをLuna Prep C18, 100オングストローム 5 μm, 4.6 x 100 mmカラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相（０から０．５分）；９５％水相から９８％有機相のグラジエント（０．５から１０．５分）；９８％有機相（２分）；９８％有機相から９５％水相のグラジエント（５．５分）；９５％水相（１分）。
【００９０】
方法Ｂ：分析ＨＰＬＣをLuna Prep C18, 100オングストローム 5μm, 4.6 x 100 mmカラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相（０から０．５分）；９５％水相から１００％有機相のグラジエント（０．５から１０．５分）；１００％有機相から９５％水相のグラジエント（２分）；９５％水相（４分）。
【００９１】
方法Ｃ：分析ＬＣＭＳをYMC Combiscreen ODS−AQ, 5 μm, 4.6 x 50 mmカラムを用いて行う。水相は１％  ２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９０：１０  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ、０．０３％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は１％  ２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９０：１０  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ、０．０３％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相から１００％有機相のグラジエント（０から１０分）；１００％有機相（２分）；１００％有機相から９５％水相のグラジエント（０．１分）；９５％水相（３分）。
【００９２】
方法Ｄ：分析ＨＰＬＣはLuna Prep C18, 100 オングストローム 5 μm, 4.6 x 100 mmカラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相から７５％水相のグラジエント（０から１０分）；７５％水相から９８％有機相の第２のグラジエント（２．５分）；９５％水相の第３のグラジエント（１分間）。
【００９３】
方法Ｅ：分析ＨＰＬＣはLuna Prep C18, 100 オングストローム 5 μm, 4.6 x 100 mmカラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相から４０％水相のグラジエント（０から１０分）；４０％水相から２％水相の第２のグラジエント（２分）；２％水相（１分）；２％水相から９５％水相（４分）。
【００９４】
方法Ｆ：分析ＨＰＬＣはLuna Prep C18, 100 オングストローム 5 μm, 4.6 x 100 mmカラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相から６０％水相のグラジエント（０から１０分）；６０％から２％水相のグラジエント（２分）；２％水相（１分）；２％水相から９５％水相（４分）。
【００９５】
システムＤ：Agilent 1100 HPLC、Agilent XDB C18 50 x 4.6 mm 1.8 ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、グラジエント−５分、９５％Ａから９５％Ｂ；１分間ホールド；繰り返し、ＵＶ検出：２１０および２５４ｎｍ。
【００９６】
システムＥ：Agilent 1100 HPLC、Agilent XDB C18 150 x 4.6 mm 1.8 ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、グラジエント−７分、９５％Ａから９５％Ｂ；１分間ホールド；繰り返し、ＵＶ検出：２１０および２５４ｎｍ。
【００９７】
プレパラティブＨＰＬＣの通常の方法
方法１：プレパラティブＨＰＬＣはSunFire（登録商標） Prep C18 OBD（登録商標） 5 μm, 30 x 100 mm カラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相はアセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：１００％水相（０から３分）；１００％水相から９８％有機相のグラジエント（３から２１分）；９８％有機相（１分）；９８％有機相から９５％水相のグラジエント（１分）；９５％水相（１分）。
【００９８】
方法２：プレパラティブＨＰＬＣはSunFire（登録商標） Prep C18 OBD（登録商標） 5 μm, 30 x 100 mm カラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相はアセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相から２５％有機相のグラジエント（０から１０分）；２５％有機相から９８％有機相の第２のグラジエント（２．５分間）；９５％水相の第３のグラジエント（１分間）。
【００９９】
方法３：プレパラティブＨＰＬＣはSunFire（登録商標） Prep C18 OBD（登録商標） 5 μm, 30 x 100 mm カラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相はアセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：１００％水相（０から３分）；１００％水相から６０％有機相のグラジエント（３から２１分）；次いで、９８％有機相へ（２１から２４分）；９８％有機相から９５％水相のグラジエント（１分）；９５％水相（１分）。
【０１００】
方法４：プレパラティブＨＰＬＣはSunFire（登録商標） Prep C18 OBD（登録商標） 5 μm, 30 x 100 mm カラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相はアセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：１００％水相から６０％有機相のグラジエント（０から２９分）；次いで、９８％有機相へ（２９から３１分）；９８％有機相（２分間）；９８％有機相から１００％水相のグラジエント（２分）；１００％水相（２分）。
【０１０１】
用語および略語
ＡＣＮ = アセトニトリル
ＡｃＯＨ = 酢酸
Ａｒ = アルゴン
Ｂｎ = ベンジル
br = ブロードな
ｔ−ＢｕＯＨ = ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ｃａｔ． = 触媒の
ＣＡＮ = 硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）
ＣＢｚＣｌ = クロロギ酸ベンジル
ｃｏｎｃ． = 濃縮
ｄ = 二重線の
ＤＣＭ = ジクロロメタン
Ｄ−ｒｉｂｏｓｅ = （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン
ＤＩＡＤ = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ = ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ = Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ = ジクロロメタン
ＤＭＡＰ = Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ = ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ =ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ = トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ = 酢酸エチル
ＥｔＯＨ = エチルアルコール
ｅｑｕｉｖ． = 当量
フラッシュクロマトグラフィー；Still, W.C， Kahn, M.； Mitra, A. J. Org. Chem 1978, 43, 2923の記載による
ｈ = 時間
Ｈ２Ｏ = 水
ＨＡＴＵ = ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ = ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ = 塩酸
ＨＰＬＣ = 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ = 酢酸
ＩＰＡ = イソプロピルアルコール
ＩＳＣＯ = 順相シリカゲルカートリッジ（Teledyne ISCO）
Ｋ２ＣＯ３ = 炭酸カリウム
ＬｉＢＨ４ = テトラヒドロホウ酸リチウム
ＬＡＨ = 水素化アルミニウムリチウム
ｍ = 多重線の
ｍｉｎ． = 分
ＭｇＣｌ２ = 塩化マグネシウム
ＭｅＯＨ = メタノール
ＮａＨＣＯ３ = 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ = 硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ = 水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ = 酢酸アンモニウム
ＮＭＰ = Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ = 核磁気共鳴
ｐ = 五重線の
ＰＭＢ = ｐ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３ = オキシ塩化リン
ＰＯＭＣｌ = ピバロイルオキシメチルクロリド
ＰＰｈ３ = トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ = ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ = 室温
ＲＮＡ = リボ核酸
ＲＮａｓｅ Ｔ１ = 一重鎖ＲＮＡをＧ残基で特異的に分解するエンドリボヌクレアーゼ
ｓ = 一重鎖の
ＳＯＣｌ２ = 塩化チオニル
ｔ = 三重線の
ＴＢＡＩ = ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ = トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ = トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ = テトラヒドロフラン
ＴＬＣ = 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＢｒ = トリメチルシリルブロミド
Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ = トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
ＵＳＰ ｗａｔｅｒ = 米国薬局方（ＵＳＰ）規格の水
【０１０２】
中間体１：
１０−（２−アミノエチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化１１５】
2012532126.tif 000116
工程１：１０−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化１１６】
2012532126.tif 000117
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）およびベンジルアミンを用い、実施例３と同様の方法による還元的アミノ化により製造される。この生成物には１０−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンが混在する。次の２工程は生成物を単離するために行われる。
【０１０３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ベンジル（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメートの製造
【化１１７】
2012532126.tif 000118
クルードな１０−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］−プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（７．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ）を加える。反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）（１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１時間）で精製すると、目的生成物が茶色の固形物として得られる（１．８５ｇ、５４％）。
【０１０４】
工程３：１０−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン２，２，２−トリフルオロアセテートの製造
【化１１８】
2012532126.tif 000119
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加える。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣物質をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。ピュアなフラクション（ＬＣＭＳ）を合わせて凍結乾燥すると、目的生成物が茶色の固形物として得られる（３３．６ｍｇ、６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.42  (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.35 (s, 3H), 5.00 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (s, 1H),  7.96 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 11.49 (s, 1H).
【０１０５】
工程４：１０−（２−アミノエチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１１９】
2012532126.tif 000120
フラビンエチルベンジルアミン（工程３）（３９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびdＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を３０ｐｓｉ、４５℃で終夜水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過する。濾液を減圧濃縮して乾燥すると、粗生成物が得られる（２３０ｍｇ、７６．６％）。粗生成物（１９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。ピュアなフラクション（ＬＣＭＳ）を合わせて凍結乾燥すると、目的生成物が茶色の固形物として得られる（５．０ｍｇ、１４．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.97(s, 1H), 11.45 (s, 1H).
【０１０６】
中間体２：
１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−ピロールの製造
【化１２０】
2012532126.tif 000121
冷却（０−５℃）した３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン−１−オール（８００ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド（３．０９１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。１０分後、氷浴を取り外し、室温でさらに３時間撹拌する。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ、０．１％イソプロパノールを含むヘキサン／酢酸エチル（５％）が溶出液）で精製すると、６３０ｍｇ（５２％）の目的生成物が透明な油状物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.82 (p, 2 H), 3.33 (t, 2 H), 4.10 (t, 2H), 6.18 (m, 2 H), 6.70 (m, 2 H)； ＨＰＬＣ保持時間：３．９１分（方法Ｇ）。
【０１０７】
中間体３：１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２１】
2012532126.tif 000122
工程１：メチル ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート
【化１２２】
2012532126.tif 000123
圧力チューブ内の１Ｈ−イミダゾール（１．０００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にメチルアクリレート（２．６５ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加える。該チューブを密閉し、８０℃で加熱する。さらにメチルアクリレート（１．３２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を８時間後および１２時間後にそれぞれ加える。１７時間後、揮発性物質を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮すると、目的生成物２．１３ｇ（９４％）が油状物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 (t, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 4.29 (t, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H)； MS (ESI+) for C7H10N2O2 m/z 155.2 (M+H)+.
【０１０８】
工程２：３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オールの製造
【化１２３】
2012532126.tif 000124
水素化リチウムアルミニウム（３７９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を含んだフラスコにテトラヒドロフラン（８ｍＬ）をゆっくりと加える。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで冷却する（０−５℃）。メチル ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパノエート（７７０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下して加え、混合物をさらに５分間、０−５℃で撹拌した。混合物を７０℃で３時間加熱する。混合物を室温に冷却し、次いで、激しく撹拌しながら水（０．３８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３８ｍＬ）、および水（１．１４ｍＬ）を順に加えて反応物をクエンチする。固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通した濾過により除去し、濾液を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（３−５％）が溶出液）で精製すると、５５４ｍｇ（８８％）の目的生成物が油状物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.02 (p, 2 H), 3.63 (t, 2 H), 4.13 (t, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H)； MS (ESI+) for C6H10N2O m/z 127.1 (M+H)+.
【０１０９】
工程３：１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化１２４】
2012532126.tif 000125
０−５℃の３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール（３００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィンジブロミド（１．１５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。１０分後、氷浴を取り外し、さらに室温で３時間撹拌する。水を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、約３ｍＬの体積まで部分的に減圧濃縮する。この溶液を直ちに次工程に用いる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (p, 2 H), 2.33 (t, 2 H), 4.18 (t, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H).
【０１１０】
中間体４：５−（３−ブロモプロピル）−３−メチルイソオキサゾール
【化１２５】
2012532126.tif 000126
工程１：３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オールの製造
【化１２６】
2012532126.tif 000127
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン）（８．２４ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチルイソオキサゾール（２．０２ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、Ｎ２下で−７８℃に冷却する。混合物を−７８℃で２時間撹拌する。エチレンオキシド（０．９０７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を混合物に−７８℃で加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を室温に昇温する。１．０Ｎ  ＨＣｌで水相のｐＨを〜７に調整し、ＴＨＦをエバポレートした。溶液を３ｘ２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機層をエバポレートし、１．７ｇの油状物を得た。残った３，５−ジメチルイソオキサゾールを室温、高減圧下で２時間乾燥して除去すると、１．３ｇ（４５％）の目的生成物がオレンジ色の油状物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.86 (s, 1 H), 3.72 (m, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.28 (s, 3H), 1.91 − 2.00 (m, 2 H), 1.65 (m, 1H).
【０１１１】
工程２：５−（３−ブロモプロピル）−３−メチルイソオキサゾールの製造
【化１２７】
2012532126.tif 000128
臭素（０．１０９ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、氷浴で冷却したトリフェニルホスフィン（０．５５７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１７２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加える。黄色になるまでトリフェニルホスフィンを加える。３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール（０．２００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却しながら１５分間撹拌する。氷浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を３ｘ２０ｍＬの１．０Ｎ  ＨＣｌ、次いで２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートすると、０．４ｇの白色の固形物が得られる。固形物を２０ｍＬのヘキサンに溶解し、次いでシリカゲル（２０ｇ）のパッドに通して固形物を除去する。該パッドを２００ｍＬの５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する。溶媒をエバポレートすると、０．２２ｇ（７０％）の目的生成物が透明な油状物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.90 (s, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.26 (m, 2 H).
【０１１２】
実施例３：
３−（Ｓ）−[２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチルアミノ］−（Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸  トリフルオロ酢酸塩の製造
【化１２８】
2012532126.tif 000129
工程１：２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドの製造
【化１２９】
2012532126.tif 000130
リボフラビン（８．５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の２Ｎ  硫酸水溶液（２２５ｍＬ）懸濁液をスズホイルで覆ったフラスコ内で０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）に溶解したオルト過ヨウ素酸（１８．９ｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、反応物を室温に昇温する。反応物が透明（透き通った黄色の溶液）になると、固体の炭酸ナトリウムを加えて反応溶液のｐＨを慎重に３．８−３．９（ｐＨメーターを用いる）に調整する［ｐＨが３．９を超えると生成物が析出しないため、ｐＨを慎重にモニターすることは極めて重要である］。次いで、沈殿物を濾取し、大量の冷水、エタノール、およびジエチルエーテルで洗浄すると、６．０４ｇの目的生成物がオレンジ色の固形物として得られる（収率：９４％）。
LC−MS m/z 285.1 [M + H]+、保持時間1.63分．
【０１１３】
工程２：３−（Ｓ）−[２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチルアミノ]−（Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸  トリフルオロ酢酸塩
【化１３０】
2012532126.tif 000131
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で加える。氷酢酸（７滴）を加え、室温で３時間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌する。反応物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。次いで、適当なフラクションの凍結乾燥により、３−（Ｓ）−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチルアミノ］−（Ｒ）−シクロペンタンカルボン酸（８．２ｍｇ）が得られる（収率：６．０％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ  1.7 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 11.49 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
【０１１４】
実施例４：
１−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸の製造
【化１３１】
2012532126.tif 000132
１−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）［メチルピロリジン−３−カルボキシレートを用い、実施例３、工程２と同じ方法により製造］のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１：１溶液（１０ｍＬ）による懸濁液に水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０滴）を加える。次いで反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、１９ｍｇの目的生成物が黄色の綿毛状の固形物として得られる（収率：７９％）。
LC−MS m/z 383.0 [M + H]+、保持時間1.53分  
【０１１５】
実施例５：
１０−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化１３２】
2012532126.tif 000133
１０−（２−アミノエチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（製造は中間体１を参照）（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に２−メトキシイソニコチンアルデヒド（C. Subramanyam, M. Noguchi and S. M. Weinreb, J.O.C., 1989, 54, 5580により製造）（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．１ｍＬ）を室温で加える。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。ピュアなフラクションを合わせて凍結乾燥すると、目的生成物が得られる（６．５ｍｇ、９．７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 5.10 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (d, 1H).
【０１１６】
実施例６：
２−（（１Ｒ，３Ｓ)−３−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチルアミノ）シクロペンチル）酢酸
【化１３３】
2012532126.tif 000134
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）および２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）酢酸を出発物質として用い、実施例３と同様の方法による還元的アミノ化により製造される。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  1.30 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.32 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H),  3.00 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 11.48 (s, 1H), 12.14 (s, 1H).
【０１１７】
実施例７：
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸および２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）
【化１３４】
2012532126.tif 000135
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）および（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸を出発物質として用い、実施例３と同様の方法による還元的アミノ化により製造される。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  1.70 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 11.49 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
【０１１８】
実施例８：
７，８−ジメチル−１０−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン  ＴＦＡ塩
【化１３５】
2012532126.tif 000136
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造)（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にピペリジン（４０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を室温で加える。反応物を５０℃で１時間撹拌する。次いで、反応物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加える。１７時間後、ピペリジン（０．１ｍＬ）を再度加え、室温で撹拌を２４時間続ける。溶媒を減圧除去し、粗生成物をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１／７ｍＬ）に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、８−ジメチル−１０−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン  ＴＦＡ塩（３３ｍｇ）が得られる（収率：５５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.38 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.49 (brs, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.60 (brs, 1H) 11. 51 (s, 1H). 
【０１１９】
実施例９：
１０−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７，８−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン
【化１３６】
2012532126.tif 000137
１０−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−７，８−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン（５ｍｇ；収率：３．８％）は、２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）のＬ−グルタミン酸（製造は実施例３、工程２を参照、ただしイミン形成の加熱は室温、３時間の代わりに４０℃、３０分間とした）による還元的アミノ化の副産物として、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）により単離される。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.57 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.64 (m, 3H), 4.95 (m, 2H), 5.23 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 11.38 (s, 1H). 
【０１２０】
実施例１０：
１−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【化１３７】
2012532126.tif 000138
工程１：（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−酢酸の製造
【化１３８】
2012532126.tif 000139
０℃の２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（２ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）およびメチル−１−シクロヘキサン（３ｍＬ）懸濁液に、亜塩素酸ナトリウム(１２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（１４８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下して加える。２時間後、反応混合物を水で希釈し、有機層を廃棄する。水相を減圧濃縮し、得られた粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−酢酸（３６ｍｇ）が単離される（収率：６８％）。
LC−MS m/z 301.1 [M+H]、保持時間= 1.68分．
【０１２１】
工程２：１−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１３９】
2012532126.tif 000140
（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−酢酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ｉ−ＰｒＮＥｔ２（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で順に加える。室温で１７時間後、温度を５０℃に３時間昇温する。反応混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。適当なフラクションの凍結乾燥により、１−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｍｇ）が単離される（収率：７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.08 (m, 2H),  2.88 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 9H). LC−MS m/z 468.0 [M+H]+, 保持時間= 6.79分．
【０１２２】
工程３：１−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１４０】
2012532126.tif 000141
１−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で加える。２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣物質を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥する。１−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（７.２ｍｇ）が単離される（収率：８０％）。
LC−MS m/z   410.1  [M−H]−, 保持時間= 4.99分．
【０１２３】
実施例１１：
Ｎ−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−２−メトキシ−ニコチンアミド
【化１４１】
2012532126.tif 000142
工程１：２−メトキシ−ニコチン酸の製造
【化１４２】
2012532126.tif 000143
２−メトキシ−ニコチン酸  メチルエステル（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解する。水酸化ナトリウム（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間還流する。１Ｎ  ＨＣｌで溶液をｐＨ７に中和し、減圧濃縮する。固形物を３０ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）で洗浄する。濾液を減圧濃縮すると、２−メトキシ−ニコチン酸（４０７ｍｇ）が白色の固形物として得られる（収率：８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.05 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).
【０１２４】
工程２：Ｎ−[２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−２−メトキシ−ニコチンアミドの製造
【化１４３】
2012532126.tif 000144
２−メトキシ−ニコチン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌する。１０−（２−アミノ−エチル）−７，８−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（製造は中間体１を参照）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加える。３時間後、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法３）で精製する。３−［２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチルアミノ］−安息香酸（１２ｍｇ）は適当なフラクションの凍結乾燥により単離される（収率：２４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.78 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). LC−MS m/z  421.2 [M+H]+. 保持時間= 5.31分．
【０１２５】
実施例１２：
（Ｓ）−１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−(メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１４４】
2012532126.tif 000145
メタンスルホンアミドを（Ｓ）−１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸を用い、実施例３、工程２と同様の方法による還元的アミノ化により製造）（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に室温で加える。反応物を１時間撹拌する。溶液を減圧濃縮し、ＡＣＮ（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。ピュアなフラクション（ＬＣＭＳ）を合わせて凍結乾燥すると、目的生成物が茶色の固形物として得られる（６．１ｍｇ、１４．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.00 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 11.45 (s, 1H). 
【０１２６】
実施例１３：
（Ｒ）−１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）−Ｎ−(メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシアミド
【化１４５】
2012532126.tif 000146
メタンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）および（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸を用い、実施例３、工程２の方法による還元的アミノ化により製造）（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）混合物に室温で加える。反応物を１時間撹拌する。溶液を減圧濃縮し、ＡＣＮ（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。ピュアなフラクションを合わせて凍結乾燥すると、目的生成物が得られる（９．３ｍｇ、２２．１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.21 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).
【０１２７】
実施例１４
７，８−ジメチル−１０−［５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ペンチル］−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン
【化１４６】
2012532126.tif 000147
工程１：５−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニルアミノ）ペンタン−１−オールの製造
【化１４７】
2012532126.tif 000148
１−ブロモ−４，５−ジメチル−２−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に５−アミノペンタン−１−オール（１７０ｍｇ、２．６０８ｍｍｏｌ）を加える。マイクロ波で反応混合物を１４０℃で２０分間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。目的生成物（１４７ｍｇ）が単離される（収率：６７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.95 (s, 1H). 
【０１２８】
工程２：５−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニルアミノ）ペンタン−１−オールの製造
【化１４８】
2012532126.tif 000149
アルゴン下の５−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニルアミノ）ペンタン−１−オール（１４７ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（８．４ｍｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加える。水素をバルーンで導入し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して反応混合物を濾過し、大量のＥｔＯＨで洗浄し、次いで溶液を濃縮すると粗生成物が透明で無色の油状物として得られ、それをさらに精製することなく次工程に用いる。
【０１２９】
工程３：１０−（５−ヒドロキシペンチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化１４９】
2012532126.tif 000150
クルードな５−（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニルアミノ）ペンタン−１−オール（０．５８３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１３ｍＬ）にアルゴン下で溶解した。アロキサン一水和物（９４ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）および酸化ホウ素（８１ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）を撹拌している溶液に加え、該反応液をアルゴン雰囲気下で２５℃に保ち、２時間撹拌する。反応混合物を減圧下でエバポレートし、ＤＣＭを溶媒として用いて残渣をシリカゲルにドライロードし、０から１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを溶出液として用いたＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。目的生成物（７０ｍｇ）が単離される（収率：３７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.48 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.55 (m, 2H), 7.78, (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.28 (s, 1H). ESI(+) [M+Na]+ = 351.2. 
【０１３０】
工程４：１０−（５−ブロモペンチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化１５０】
2012532126.tif 000151
０℃の１０−（５−ヒドロキシペンチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（７２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（８０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１５２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）を溶媒として用いて残渣をシリカゲルにドライロードし、０から２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを溶出液として用いたＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。目的生成物（６０ｍｇ）が単離される（収率：７０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 2H),1.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.59 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 11.31 (s, 1H). ESI(+) m/z = 391.1, 393.1.
【０１３１】
工程５：７，８−ジメチル−１０−［５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ペンチル］−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン
【化１５１】
2012532126.tif 000152
３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを含むヒューニッヒ塩基（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１０−（５−ブロモペンチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（実施例１４、工程４）（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加える。次いで混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌し、濃縮し（５０℃）、ＤＭＦ／水（１／３）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製し、単離、凍結乾燥後、７，８−ジメチル−１０−［５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ペンチル］−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオンが得られる（５ｍｇ、収率：６．６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 11.32 (brs., 1H).
【０１３２】
実施例１５：
１０−［５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ペンチル］−７，８−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン
【化１５２】
2012532126.tif 000153
５℃に冷却した４−アミノピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に水素化ナトリウムを加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１０−（５−ブロモペンチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（実施例１４、工程４を参照）（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し（５０℃）、ＤＭＦ／水（１／３）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製し、単離、凍結乾燥後、１０−［５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ペンチル］−７，８−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオンが得られる（１４ｍｇ、収率：２６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.46 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 6.05 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 11.33 (s, 1H)； LC−MS m/z  422.1 [M + H]+ 
【０１３３】
実施例１６：
１−［２−（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１５３】
2012532126.tif 000154
工程１：２−（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
【化１５４】
2012532126.tif 000155
５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミン（１９．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１ｇ）、およびＤ−リボース（１５．９ｇ、０．１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液を還流し、終夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）で再懸濁し、析出した未反応の出発物質を濾過により除去する。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  （１：１）を用いて母液をシリカゲルにドライロードし、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。第１のピークが溶出されるまで１００％ＤＣＭを用い、次いで１１．５ｇのピュアなオレンジ色の生成物が棒状の固形物として溶出されるまで２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用い（収率：４０％）、９．５８ｇの未反応の出発物質が回収される。
LC−MS m/z 318.7 [M+H]、保持時間2.83分．
この粗物質はさらに精製することなく次工程に用いられる。
【０１３４】
工程２：５−（５−クロロ−４−メチル−２−アミノ−フェニルアミノ）−ペンタン−１，２，３，４−テトラオールの製造
【化１５５】
2012532126.tif 000156
２−（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール(６．８７ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を、フラスコの内容物が吹き出さないよう気体の発生を調節しながら何回かに分けて加える。得られた混合物を４時間還流状態で加熱する。次いで反応混合物を０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）をさらなる水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）と共に加える。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して反応混合物を濾過し、大量のＭｅＯＨで洗浄し、最後に濃縮すると、粗生成物が（透明な紫色の油状物として）得られ、直接次工程に用いられる。
LC−MS： m/z 290.9 [M+H]、保持時間1.38分．
【０１３５】
工程３：８−クロロ−７−メチル−１０−(２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオンの製造
【化１５６】
2012532126.tif 000157
ホイルをした氷酢酸（８０ｍＬ）にクルードな５−（２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−フェニルアミノ）−ペンタン−１，２，３，４−テトラオール（０．０２２ｍｏｌ）を溶解し、室温で撹拌する。フラスコにアルゴンを２０分間パージし、撹拌した溶液にアロキサン一水和物（３．４５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、酸化ホウ素（１．３５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加える。反応物をアルゴン雰囲気下に維持し、室温で３時間撹拌する。該溶液を減圧濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却する。次いで、沈殿物を濾過する。得られた濾液を１０ｍＬのセグメント（３０回のインジェクション）によるプレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。次いで凍結乾燥により、８−クロロ−７−メチル−１０−(２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン（４５５ｍｇ）が単離される（収率：５．３％）。
LC−MS m/z 397.1 [M+H]、保持時間1.58分
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.51 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.47 (s, 1H).
【０１３６】
工程４：（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒドの製造
【化１５７】
2012532126.tif 000158
冷却した（０℃）の８−クロロ−７−メチル−１０−(２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンチル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン（０．２３５ｇ、０．０００６ｍｏｌ）の２Ｎ硫酸水溶液（６０ｍＬ）懸濁液（ホイルで覆ったフラスコ内）にオルト過ヨウ素酸（０．４１ｇ、０．００１８ｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を（滴下して）加える。３０分後、反応物を室温に昇温し、透明で黄色の溶液になるまで撹拌する。次いで、固体の炭酸ナトリウムを加えることにより反応用液のｐＨを慎重に３．８−３．９（ｐＨメーターを用いて）調製する［ｐＨが３．９を超えると生成物が析出しないため、ｐＨを慎重にモニターすることは極めて重要である］。次いで、沈殿物を濾取し、大量の冷水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄すると、０．０８９ｇの目的生成物がオレンジ色の固形物として得られる（収率：４９％）。
LC−MS m/z 305.1 [M+H] retention time： 1.69分．
【０１３７】
工程５：１−［２−（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１５８】
2012532126.tif 000159
ピペリジン−４−カルボン酸（０．１４ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を撹拌した（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒド（０．１１ｇ、０．０００４ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に加える。反応混合物を４０℃で加熱し、８滴の氷酢酸を加える、２時間後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０５ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を反応混合物に加え、４０℃で２３時間撹拌する、生じた沈殿物を濾過により単離すると、０．０６１ｇの目的生成物がオレンジ色の固形物として得られる（収率：５０％）。
LC−MS m/z 418.1 [M+H]； 保持時間： 1.59分．
【０１３８】
実施例１７：
１−［２−（８−シクロペンチルアミノ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１５９】
2012532126.tif 000160
室温の１−［２−（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（製造は実施例１６を参照）（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にシクロペンチルアミン（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、該溶液をアルゴン下、７０℃で２０時間撹拌する。シクロペンチルアミン（０．１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに８時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。適当のフラクションの凍結乾燥後、目的生成物（９ｍｇ）が綿毛状の赤色の固形物として単離される（収率：６９％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.05 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.3−2.08 (m, 8H), 1.90−1.78 (m, 8H)； LC−MS m/z 467.2 (M+H)、保持時間2.13分．
【０１３９】
実施例１８：
１−（２−（３−（アセトキシメチル）−７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１６０】
2012532126.tif 000161
工程１：１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１６１】
2012532126.tif 000162
実施例１６、工程５と同様の方法により、２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）およびピペリジン−４−カルボン酸を出発物質として用いた還元的アミノ化により製造される。
【０１４０】
工程２：ベンジル １−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１６２】
2012532126.tif 000163
１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）の混合物を６０℃で３日間撹拌する。反応物を減圧濃縮し、水に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して塩化ベンジルを除去する。生成物をクロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートすると１４２ｍｇの粗生成物が得られる。この粗生成物はさらに精製することなく次工程に用いられる。
LC−MS m/z 488.0 [M + H]+、保持時間2.56分．
【０１４１】
工程３：ベンジル １−（２−（３−（アセトキシメチル）−７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１６３】
2012532126.tif 000164
ベンジル １−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および酢酸クロロメチル（０．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌する。水を反応物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、エバポレートすると粗生成物が得られる。この粗生成物はさらに精製することなく次工程に用いられる。
LC−MS m/z 560.1 [M + H]+、保持時間2.89分．
【０１４２】
工程４：１−（２−（３−（アセトキシメチル）−７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１６４】
2012532126.tif 000165
ベンジル １−（２−（３−（アセトキシメチル）−７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（触媒）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１ａｔｍの水素下で１時間撹拌する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過する。濾液を減圧濃縮して乾燥する。粗生成物をＡＣＮ（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。ピュアなフラクション（ＬＣＭＳ）を合わせて凍結乾燥することにより、０．５２ｍｇの目的生成物が黄色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.95 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
【０１４３】
実施例１９：
１−｛２−［８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミノ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル］−エチル}−ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１６５】
2012532126.tif 000166
室温の１−［２−（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−エチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（製造は実施例１６を参照）（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、該溶液をアルゴン下、７０℃で２４時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。凍結乾燥後、目的生成物（７．８５ｍｇ）がＴＦＡ塩である綿毛状の赤色の固形物として単離される（収率：４１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.6 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.53 (b s, 3H), 3.01 (b s, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.76 (BR, 2H), 1.41 (s, 9H)；
LC−MS m/z 527.1 (M+H)、保持時間2.38分．
【０１４４】
実施例２０：
（Ｓ）−１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６６】
2012532126.tif 000167
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２０．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および酢酸（７５μＬ）を室温で加える。反応物を５０℃で３０分間撹拌する。反応物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ  ８５：１４：１から８０：１９：１のグラジエント溶出）で精製すると目的生成物が得られる（４０．０ｍｇ、収率５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.75 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.44 (bs, water), 4.71 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 11.32 (s, 1H).  ESI(−) m/z = 382.3.
【０１４５】
実施例２１：
エチル １−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレート
【化１６７】
2012532126.tif 000168
エチル １−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−３−カルボキシレートは２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびエチル ピペリジン−３−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から、実施例２０に記載される方法により製造される。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９７：３による定組成溶出）で精製すると目的生成物が得られる（３５．１ｍｇ、収率４７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.12 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 2.31 (m, 6H), 2.4 (s, 3H), 2.74 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.30 (s, 1H)； ESI(−) m/z = 426.4.
【０１４６】
実施例２２：
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化１６８】
2012532126.tif 000169
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（シアノメチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１６９】
2012532126.tif 000170
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボキシレート（７５０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に２−クロロアセトニトリル（３３３μＬ，５．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにドライロードし、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。目的生成物（４６３ｍｇ）が単離される（収率：５１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.73 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.51 (s, 2H). 
【０１４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１７０】
2012532126.tif 000171
ｔｅｒｔ−ブチル１−（シアノメチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にラネー−ニッケル（触媒）を加える。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２、室温のパール水素化装置内に２４時間置く。反応完了後（９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨのＴＬＣでモニター）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して混合物を濾過し、該パッドをエタノールで洗浄する。濾液を減圧濃縮し、残渣物質をさらに精製することなく次工程に用いる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.71 (2H), 1.88 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.53 (bs, 2H). 
【０１４８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−ニトロフェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１７１】
2012532126.tif 000172
アルゴン下のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に２−フルオロニトロベンゼン（７７μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌する。反応完了後（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：６のＴＬＣでモニター）、ＤＭＦをエバポレートし、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解する。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにドライロードし、０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを溶出液として用いるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。ピュアな生成物（８４ｍｇ）が単離される（収率：３６％）。
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.78 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.43 (b s, 1H). 
【０１４９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−アミノフェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１７２】
2012532126.tif 000173
アルゴン下のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−ニトロフェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（８．４ｍｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下（バルーンによる）、室温で３０分間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、大量のＥｔＯＨで洗浄し、次いで溶液を濃縮すると粗生成物が透明で無色な油状物として得られ、それを直接次工程に用いる。
【０１５０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【化１７３】
2012532126.tif 000174
クルードなｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−アミノフェニルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（０．２４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で氷酢酸（６ｍＬ）に溶解する。アロキサン一水和物（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酸化ホウ素（３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶液に加え、該溶液をアルゴン雰囲気下に２５℃で撹拌しながら２時間維持する。残渣をシリカゲルにドライロードし、０から５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントを溶出液として用いるＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。目的生成物（３３ｍｇ）が単離される（収率：３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.38 (m, 10H), 1.72 (m, 2H), 2.11 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 11.39 (s, 1H). ESI(+) m/z = 4.26.0.
【０１５１】
実施例２３：
1−（２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸  トリフルオロ酢酸
【化１７４】
2012532126.tif 000175
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（製造は実施例２２を参照）（２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）にＴＦＡ（２００μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌する。該溶液を減圧濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。次いで凍結乾燥により、目的生成物（１２．７ｍｇ）が得られる（収率：４８．８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.78 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.99 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 9.43 (b s, 1H), 11.60 (s, 1H), 12.61 (b s, 1H). ESI(+) m/z = 370.0.
実施例２４、２５、および２６では、以下の分析ＨＰＬＣ方法が用いられる：
Agilent 1100 HPLC、Agilent XDB C18 50 x 4.6 mm 1.8 ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水(０．１％ ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ ＴＦＡ）、グラジエント：５分間、９５％Ａから９５％Ｂ；１分間ホールド；次いで繰り返し、ＵＶ検出：２１４および２５４ｎｍ。
実施例２５および２６では、以下のプレパラティブ逆相クロマトグラフィーが用いられる：Varian PrepStar, Phenomenex Luna(2) C18 250 x 21.2 mm 10 ミクロンカラム、２０ｍＬ／分、溶媒Ｂ：水（０．１％ ＴＦＡ）、溶媒Ａ：アセトニトリル（０．０７％ ＴＦＡ）、グラジエント：１０分間、５％Ａから８０％Ａ；５分間、８０％Ａから１００％Ａ；５分間ホールド；次いで繰り返し、ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【０１５２】
実施例２４：
エチル １−［２−（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキシレート
【化１７５】
2012532126.tif 000176
工程１：エチル １−［２−［（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ]エチル｝ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１７６】
2012532126.tif 000177
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を１，５−ジクロロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．８１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびエチル １−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．８ｍＬ）溶液に加え、赤色の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で撹拌する。３．５時間後、それを酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、有機層を水、次いでブラインで洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。茶色の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１５％、２０％、および２５％  酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、減圧濃縮すると、０．６６ｇの目的生成物がアモルファスなオレンジ色の固形物として得られる（収率：４５．７％）。
Mass spec (ESI+) for C17H24ClN3O4 m/z 370.0 (M+H)+. ＨＰＬＣ保持時間3.29分(システムD).
【０１５３】
工程２：エチル １−［２−［（２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ]エチル｝ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１７７】
2012532126.tif 000178
よく撹拌したラネー−ニッケル（５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびエチル １−｛２−［（５−クロロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（０．６６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）／エタノール（２０ｍＬ）のスラリーに、脱気、１気圧の水素を充填（３ｘ）（バルーン）を交互に行った。室温で３時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮すると目的生成物が茶色の油状物として得られる（０．５９ｇ、収率：９９％）。
Mass spec (ESI+) for C17H26ClN3O2 m/z 340.1 (M+H)+.  ＨＰＬＣ保持時間2.53分(システムD). 
【０１５４】
工程３：エチル １−［２−（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１７８】
2012532126.tif 000179
エチル−｛２−［（２−アミノ−５−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アロキサン一水和物（２６．４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびホウ酸（２０．４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）混合物を窒素下、室温で撹拌し、ホイルで覆う。１６時間後、それを減圧濃縮して茶色の油状物を得、直ちに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル（それぞれ１０ｍＬ）の懸濁液として１時間撹拌する。沈殿物を濾取し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると５８ｍｇ（収率：７９％）の目的生成物が得られる。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ  1.22 (3H, t), 1.57 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.22 (3H、m), 2.54 (3H, s), 2.76 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.09 (2 H), 4.68 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.06 (1H, s), 9.27 (1H, br s). 
Mass spec (ESI+) for C21H24ClN5O4 m/z 446.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ保持時間2.44分(システムD). 
【０１５５】
実施例２５：
１−［２−（８−アミノ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸
【化１７９】
2012532126.tif 000180
工程１：１−［２−（８−ベンジルアミノ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸アセテートの製造
【化１８０】
2012532126.tif 000181
ベンジルアミン（９８．０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびエチル １−［２−（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）混合物を８０℃で１９時間加熱する。テトラヒドロフラン（３．８ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、０．９ｍＬ）を粗物質に加え、室温で撹拌する。１時間後、混合物を減圧濃縮すると赤色の油状物が得られる。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）および１００ｍＬのメタノールを加える。混合物を減圧乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）混合物を28 x 55 mm C−18 逆相シリカゲルカラム（１８．４ｇ）にロードし、２％酢酸／水および（５％から２０％アセトニトリル＋５％酢酸）／水で溶出する。適当なフラクションを減圧濃縮すると、４３．２ｍｇの目的生成物がアモルファスな赤色の固形物として得られる（収率：８７％）。
Mass spec (ESI+) for C26H28N6O4 m/z 489.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ保持時間2.29分(システムD). 
【０１５６】
工程２：１−［２−（８−アミノ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸アセテートの製造
【化１８１】
2012532126.tif 000182
１−［２−（８−ベンジルアミノ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸（３０．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（２ｍｇ）を加える。混合物を急速に撹拌し、脱気、１気圧の水素（３ｘ）の充填（バルーン）を交互に行う。２時間後、混合物を濾過し、５％酢酸／水で洗浄し、減圧濃縮する。赤色の残渣をＣ−１８逆相シリカゲルのカラム（直径２８ｍｍ、１３．５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィー（水、５％酢酸／水、および（５％アセトニトリル＋５％酢酸）／水で溶出）で精製すると、目的生成物がアモルファスな赤色の固形物として得られる（１６．５ｍｇ、収率：６４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.06 (br s, 1 H), 10.94 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.27 (s, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.16 (m, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 1.53 (m, 2 H). 
Mass spec (ESI+) for C19H22N6O4 m/z 399.0 (M+H)+. ＨＰＬＣ保持時間1.69分(システムD). 
【０１５７】
実施例２６：
１−［２−（８−ジメチルアミノ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸
【化１８２】
2012532126.tif 000183
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）およびジメチルアミン（０．３ｍＬ、２Ｍ／ＴＨＦ）をエチル １−［２−（８−クロロ−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、０．０５６１ｍｍｏｌ）に加え、該混合物を８０℃で１時間加熱する。窒素気流を吹き付けて乾燥すると暗赤色の残渣が得られる。ＴＨＦ（２．４ｍＬ）および水酸化リチウム（０．６ｍＬ、１Ｍ水溶液）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。氷酢酸（０．３４５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧除去する。残渣を水（７ｍＬ)に溶解し、赤色の溶液をC−18逆相シリカゲル 28 x 80 mm カラムを用いるクロマトグラフィーで精製する。溶出は水、２５％メタノール／水、および４５％メタノール／水で行う。適当なフラクションを減圧濃縮すると、１５．９ｍｇの目的生成物がアモルファスな赤色の固形物として得られる（収率：６６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.13 (br s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 4.69 (m, 2 H), 3.06 (s, 6 H), 2.92 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H). 
Mass spec (ESI+) for C21H26N6O4 m/z 427.0 (M+H)+.  ＨＰＬＣ保持時間：2.00分(システムD).
【０１５８】
実施例２７
１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
【化１８３】
2012532126.tif 000184
実施例１６、工程５と同様の製造方法による、２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（実施例３、工程１の方法により製造）およびピペリジン−４−カルボン酸を出発物質として用いた還元的アミノ化により製造される。
【０１５９】
実施例２８
７，８−ジメチル−１０−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ペンチル］−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン
【化１８４】
2012532126.tif 000185
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩（１００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に１０−（５−ブロモペンチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（製造は実施例１４、工程４を参照）（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を室温で加える。次いで、混合物を５０℃に加熱し、８時間撹拌し、濃縮し（５０℃）、ＤＭＦ／水（１／３）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製すると、凍結乾燥後、７，８−ジメチル−１０−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ペンチル］−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン（Ｉ）（１０．９ｍｇ、収率：２１％）が得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.45 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.61 (m, 1H), 11.31 (s, 1H)； 
LC−MS m/z  407.1 [M + H]+.
７，８−ジメチル−１０−［５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ペンチル］−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン（ＩＩ）（４ｍｇ、収率：７．７％）.
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.59 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 11.30 (s, 1H).
【０１６０】
前記の方法を用い、適当な出発物質を選択することにより、本発明の他の化合物が製造、特徴付けされる。これらの化合物、ならびに前記の実施例を表１にまとめる。
【表１−１】
2012532126.tif 000186
【表１−２】
2012532126.tif 000187
【表１−３】
2012532126.tif 000188
【表１−４】
2012532126.tif 000189
【表１−５】
2012532126.tif 000190
【表１−６】
2012532126.tif 000191
【表１−７】
2012532126.tif 000192
【表１−８】
2012532126.tif 000193
【表１−９】
2012532126.tif 000194
【表１−１０】
2012532126.tif 000195
【表１−１１】
2012532126.tif 000196
【表１−１２】
2012532126.tif 000197
【表１−１３】
2012532126.tif 000198
【０１６１】
実施例２９
１０−（２−（４−(アミノメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンビス(２，２，２−トリフルオロアセテート)
【化１８５】
2012532126.tif 000199
【化１８６】
2012532126.tif 000200
工程１：２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドの製造
【化１８７】
2012532126.tif 000201
スズホイルで覆ったフラスコ内で０℃に冷却したリボフラビン（８．５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の２Ｎ  硫酸水溶液（２２５ｍＬ）懸濁液に、水（２００ｍＬ）に溶解したオルト過ヨウ素酸（１８．９ｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、反応物を室温に昇温する。反応混合物が透明（透き通った黄色の溶液）になると、固体の炭酸ナトリウムを加えて反応溶液のｐＨを慎重に３．８−３．９（ｐＨメーターを用いる）に調整する［ｐＨが３．９を超えると生成物が析出しないため、ｐＨを慎重にモニターすることは極めて重要である］。次いで、沈殿物を濾過により単離し、大量の冷水、エタノール、およびジエチルエーテルで洗浄するとオレンジ色の固形物として目的生成物が得られる（６．０４ｇ、９４％）。
LC−MS m/z 285.1 [M+H]+-、保持時間1.63分．
【０１６２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートの製造
【化１８８】
2012532126.tif 000202
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒド（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（２２６ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）をそれぞれ加え、室温で２時間撹拌する。次いでＮａＣＮＢＨ３（６６ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。フラクションを合わせて凍結乾燥することにより、目的生成物ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１０４ｍｇ、６２％）が鮮黄色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz,MeOH−d4)： δ 1.46 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.04 (d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.97 (d, 2H), 5.12 (t, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
LC−MS m/z 483.1 (M+H)+, 保持時間： 2.40分(方法A).
【０１６３】
工程３：１０−（２−（４−(アミノメチル）ピペリジン−１−イル）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化１８９】
2012532126.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣物質をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。フラクションを合わせて凍結乾燥することにより、目的生成物１０−［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−７，８−ジメチル−１０Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４−ジオン ジ−トリフルオロ酢酸塩が鮮黄色の固形物として得られる（５２ｍｇ、６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)： δ 1.38 (m, 2H),  1.96 (m, 1H), 2.0 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.97 (d, 2H), 5.00 (t, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 9.14 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H). 
【０１６４】
実施例３０
Ｎ−シアノ−１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシアミド
【化１９０】
2012532126.tif 000204
【化１９１】
2012532126.tif 000205
１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）（実施例２９、工程２の方法により、２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒドおよびピペリジン−４−カルボン酸を出発物質として用いて製造）、ＤＭＡＰ（３．１ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）およびシアノアミド（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解する。ＨＡＴＵ（１１．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加える。混合物を２０℃で２４時間撹拌し、水（２ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１）で精製する。Ｎ−シアノ−１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボキシアミドが単離される（収率４６％、６ｍｇ）。
LC−MS m/z 422.0 [M+H]+、保持時間1.66分．
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.76 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 11.48 (s, 1H).
【０１６５】
実施例３１
Ｎ−（１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１９２】
2012532126.tif 000206
【化１９３】
2012532126.tif 000207
工程１：１０−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化１９４】
2012532126.tif 000208
１０−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンは実施例２９の方法により、（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒド（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−アミン（２１６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用いて製造される（収率８８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.73 (br m, 2H), 2.12 (br m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.17 (br m, 2H), 3.32 (br m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.99 (br m, 2H), 4.98 (bt, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.14 (br s, 3H), 8.95 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H).
【０１６６】
工程２：Ｎ−（１−（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテートの製造
【化１９５】
2012532126.tif 000209
０℃、アルゴン雰囲気下の１０−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（３２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ）を滴下して加える。次いでトリメチルアミン（０．１ｍＬ）を反応混合物に加え、濁った溶液とする。反応混合物を０℃で１．２５時間撹拌後、室温に昇温し、３．２５時間撹拌する。粗反応混合物を水（７ｍＬ）で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法４）で精製する。目的のフラクションを合わせて凍結乾燥すると、目的生成物が得られる（収率２４％、１２ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (q, 2H), 1.94 (br s, 1H), 2.10 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.51 (br s, 4H), 3.93 (br m, 2H), 4.98 (br s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.54 (br m, 1H), 11.52 (s, 1H).
【０１６７】
実施例３２
（Ｓ）−１０−（２−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化１９６】
2012532126.tif 000210
【化１９７】
2012532126.tif 000211
工程１：（Ｓ）−５−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾールの製造
【化１９８】
2012532126.tif 000212
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル 塩酸塩（２５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、アジドトリメチルシラン（０．９ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）をこの混合物にＡｒ下で加える。得られた混合物を１１０℃で２１時間加熱する。ジブチルスズオキシド（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（０．９ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに２１時間続ける。溶媒をエバポレートにより除去し、粗生成物（２０７ｍｇ）をさらに精製することなく（Ｓ）−１０−（２−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの合成に用いる。
【０１６８】
工程２：（Ｓ）−１０−（２−（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化１９９】
2012532126.tif 000213
表題化合物は１４％（１４．５ｍｇ）の収率において、実施例２９、工程２の方法により、２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール（２０７ｍｇ、クルード）を出発物質として用いて製造される。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.40 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.75 (br m, 2H), 3.95 (br m, 1H), 4.07 (br m, 1H), 5.09 (br m, 2H), 5.34 (br m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
【０１６９】
実施例３３
１０−（２−（（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２００】
2012532126.tif 000214
【化２０１】
2012532126.tif 000215
工程１：エチル ２−（（Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテートの製造
【化２０２】
2012532126.tif 000216
２−メチルプロパン−２−オール（１．０７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をサルファーイソシアナチジン酸クロリド（２．０６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に０℃で加える。反応混合物を室温に昇温し、１０分間撹拌し、ついで０℃に冷却する。この混合物に、エチル ２−アミノアセテート 塩酸塩（２．０３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を加え、次いでトリエチルアミン（１．９３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、２つの層に分離する。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエントを溶出液として用いる）で精製する。目的生成物は５５％（２．３g）の収率において単離される。
1H NMR (400 MHz, MeOH−d4) δ 1.32 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.98 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 5.68 (t, 1H), 7.31 (s, 1H).
【０１７０】
工程２：エチル ２−（（Ｎ−(２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテートの製造
【化２０３】
2012532126.tif 000217
エチル ２−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（６１６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ベンジル （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（６７８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（４７８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ中、室温で１時間撹拌する。溶媒をエバポレートし、残渣をＢＩＯＴＡＧＥフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭのグラジエントを溶出液として使用）で精製する。目的生成物は薄黄色の油状物として単離される（８２０ｍｇ、８２％）。
ESI(+) [M+H]+ = 459.7.
【０１７１】
工程３：エチル ２−（（Ｎ−(２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）アミノ）アセテート
【化２０４】
2012532126.tif 000218
エチル ２−（（Ｎ−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）アセテート（８２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を減圧除去し、粗物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると目的生成物が薄黄色の固形物として得られる（６１８ｍｇ、９６％）。この化合物をさらに精製することなく次工程に用いる。
【０１７２】
工程４：ベンジル （２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）エチル）カルバメートの製造
【化２０５】
2012532126.tif 000219
エチル ２−（（Ｎ−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）アミノ）アセテート（５２８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物を４０℃で終夜撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を反応混合物に室温で加え、濾過により固形物を除去する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬｘ２）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると生成物が薄黄色の固形物として得られる（３１０ｍｇ、６７％）。この化合物はさらに精製することなく用いられる。
【０１７３】
工程５：２−（２−アミノエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１,１−ジオキシド  塩酸塩の製造
【化２０６】
2012532126.tif 000220
ベンジル （２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）エチル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にアルゴンを１０分間パージする。次いで４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでパラジウム／炭素を加え、反応混合物を水素雰囲気下に２時間置く。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥する。残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に再溶解する。ヘキサンを沈殿物に加え、目的生成物２−（２−アミノエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド  塩酸塩（３３ｍｇ、８６％）を濾取する。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 3.02 (t, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 8.38 (s, 3H).
【０１７４】
工程６：１０−（２−（（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン２，２，２−トリフルオロアセテートの製造
【化２０７】
2012532126.tif 000221
２−（２−アミノエチル）−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド  塩酸塩（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２滴の酢酸のＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合物を４０℃で４０分間撹拌する。この溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）−ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２）で精製する。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.41 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.76 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.91 (s, 2H), 11.37 (s, 1H).  ESI(+) [M+H]+ = 448.0.
【０１７５】
実施例３４
１０−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２０８】
2012532126.tif 000222
【化２０９】
2012532126.tif 000223
工程１：（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メタノールの製造
【化２１０】
2012532126.tif 000224
（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メタノールは、ピペリジン−２−イルメタノール（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）／アセトニトリル（５０ｍＬ）を室温で撹拌することにより製造される。臭化ベンジル（１．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌する。次いで混合物を減圧下でエバポレートする。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および１Ｍ  ＫＯＨ（１０ｍＬ）で順に洗浄する。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートすると、２．０２ｇ（９．８６ｍｍｏｌ、収率９９％）の生成物が黄色の油状物として得られる。
LC−MS m/z 206.1 [M+H]+、保持時間3.22分．
【０１７６】
工程２：（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートの製造
【化２１１】
2012532126.tif 000225
（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートは、（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メタノール（２．０２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中、０℃で撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を２．５分間かけて滴下して加え、次いでトリエチルアミン（２．６５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えることにより製造される。反応混合物を１６５分間かけて撹拌しながら室温に昇温する。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）に注ぎ、次いで有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートすると目的化合物がオレンジ色−黄色の油状物として得られ（２．７７ｇ、収率９９％）、それをさらに精製することなく次工程に用いる。
【０１７７】
工程３：Ｎ−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−４，５−ジメチル−２−ニトロアニリンの製造
【化２１２】
2012532126.tif 000226
アルゴン下、室温の４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（０．９１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えた。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１．４１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加える。反応混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぐ。有機相をＨ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートする。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製するとＮ−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（４８０ｍｇ、２７％）が暗赤色の固形物として得られる。
LC−MS m/z 354.1 [M+H]+、保持時間5.03分．
【０１７８】
工程４：Ｎ１−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２１３】
2012532126.tif 000227
Ｎ−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解する。該反応容器を減圧下に置き、Ａｒで再加圧し、この過程を繰り返す。Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ/Ｃ、３％Ｐｄｗ/ｗ）を溶液に加え、混合物をアルゴン下で０℃に冷却する。ＮａＢＨ４（２１６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて何回かに分けて加え、次いで０℃で１時間撹拌し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて生成物を溶出する。次いで溶媒をエバポレートするとＮ１−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン、７６６ｍｇ（定量的収率）がホウ酸塩の混合物として得られ、さらに精製することなく次工程に用いられる。
【０１７９】
工程５：１０−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２１４】
2012532126.tif 000228
クルードなＮ１−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（１．３６ｍｍｏｌ）、アロキサン一水和物（２２９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびホウ酸（１６８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に室温で溶解し、混合物を室温で４時間撹拌する。次いで反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機部分を合わせ、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートすると固形物が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。１０−（（１−ベンジルピペリジン−２−イル）メチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンが黄色−オレンジ色の粉末として単離される（収率２２％、１２７ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.41 (br s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.77 (br s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.64 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.11 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).  
LC−MS m/z 430.0 [M+H]+、保持時間2.67分．
【０１８０】
実施例３５
１０−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２１５】
2012532126.tif 000229
【化２１６】
2012532126.tif 000230
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２１７】
2012532126.tif 000231
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートはｔｅｒｔ−ブチル２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（２７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無溶媒の混合物の製造、および得られたペーストを９０℃で１．５時間加熱することにより製造される。生じた液体を室温に冷却し、さらに精製することなく次工程に用いる。
LC−MS m/z 319.9 [M+H]、保持時間3.57分．
【０１８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２１８】
2012532126.tif 000232
前記で製造したクルードなｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−アミノ−４，５−ジメチルフェニル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に室温でアロキサン一水和物（３３６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびホウ酸（２４７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と共に溶解し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、シリカゲル（１０ｇ）にＭｅＯＨでドライロードする。カラムクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行い、生成物を低純度な混合物として単離する。この混合物をプレパラティブＴＬＣプレートに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでロードし、プレートを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを移動相として用いて泳動する。生成物をＭｅＯＨでシリカゲルから溶出し、エバポレートするとｔｅｒｔ−ブチル２−（（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、２工程で収率８％）が油状の膜状物質として得られる。
LC−MS m/z 425.9 [M+H]、保持時間6.40分．
【０１８２】
工程３：７，８−ジメチル−１０−(ピロリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化２１９】
2012532126.tif 000233
室温のｔｅｒｔ−ブチル２−（（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで混合物をエバポレートすると６６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、定量的収率）の７，８−ジメチル−１０−(ピロリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのＴＦＡ塩が油状の膜状物質として得られる。
LC−MS m/z 325.9 [M+H]、保持時間3.83分．
【０１８３】
工程４：１０−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２２０】
2012532126.tif 000234
７，８−ジメチル−１０−(ピロリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎの１：１混合物（１５ｍＬ）に溶解し、減圧乾燥し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に室温で溶解する。ベンズアルデヒド（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴）を加え、該溶液を室温で３．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌する。反応物をＨ２Ｏ（３滴）でクエンチし、反応混合物をエバポレートする。粗生成物をプレパラティブＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると１０−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（４．５ｍｇ、１４％）が黄色の粉末として得られる。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.58 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.08 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.89−6.97 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).  LC−MS m/z 416.1 [M+H]、保持時間2.35分．
【０１８４】
実施例３６
７，８−ジメチル−１０−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２２１】
2012532126.tif 000235
工程１：４，５−ジメチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）アニリンの製造
【化２２２】
2012532126.tif 000236
４，５−ジメチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）アニリンは、１−ブロモ−４，５−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−アミン（市販）（１４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１３０℃で３５分間、次いで１６０℃で１０分間加熱することにより製造される。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化する。次いで有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートする。得られた混合物をシリカゲルにドライロードし、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、グラジエント０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると１８ｍｇ（収率１２％）の目的生成物がオレンジ色の固形物として得られる。
LC−MS m/z 293.0 [M+H]、保持時間5.55分．
【０１８５】
工程２：４，５−ジメチル−Ｎ１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２２３】
2012532126.tif 000237
４，５−ジメチル−Ｎ１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンは、４，５−ジメチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）アニリン（１８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）からＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ／Ｃ、３％Ｐｄｗ／ｗ）およびＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）による室温、アルゴン下における触媒的還元により製造される。３０分後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を用いて反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で生成物を溶出する。次いで溶媒をエバポレートすると４，５−ジメチル−Ｎ１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（定量的収率）がホウ酸塩の混合物として得られ、さらに精製することなく次工程に用いられる。
【０１８６】
工程３：７，８−ジメチル−１０−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２２４】
2012532126.tif 000238
７，８−ジメチル−１０−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンは、クルードな４，５−ジメチル−Ｎ１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０６２ｍｍｏｌ）、アロキサン一水和物（１１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびホウ酸（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌して製造される。次いで反応混合物をエバポレートして乾燥し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、有機相をブライン（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートすると固形物が得られ、それをプレパラティブＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると目的生成物（１１ｍｇ、４８％）が黄色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.42 (t, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.74 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 11.31 (s, 1H).  
LC−MS m/z 369.2 [M+H]、保持時間3.25分．
【０１８７】
実施例３７
１０−（３−シクロヘキシルプロピル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２２５】
2012532126.tif 000239
工程１：Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２２６】
2012532126.tif 000240
よく撹拌した（３−ブロモプロピル）シクロヘキサン（１．２０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチル−ｏ−フェニレンジアミン（３．１８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．９８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）スラリーを窒素下、７０℃で１８時間加熱する。反応物を室温に冷却し、水および酢酸エチル（それぞれ１００ｍＬ）で分液処理し、層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ、１５０ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製すると１．０ｇ（６６％）の目的生成物が油状物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (2H, m), 1.24 (6H, m), 1.67 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.05 (2H, t), 3.18 (3H, br s), 6.46 (1H, s), 6.53 (1H, s)； MS (ESI+) for C17H28N2 m/z 261.2 (M+H)+, ＨＰＬＣ保持時間： 3.93分(システムD).
【０１８８】
工程２：１０−（３−シクロヘキシルプロピル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２２７】
2012532126.tif 000241
Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．１６５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、アロキサン（１０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびホウ酸（１１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸（５ｍＬ）を加える。次いで反応物を室温で１８時間撹拌する。酢酸を減圧下で除去する。残渣を水に懸濁し、沈殿物を回収し、水で洗浄し、風乾する。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（Silicycle、２３０−４００メッシュ、５０g、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製すると１３４ｍｇ（５８％）の生成物がアモルファスな黄色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 0.88 (2H, m), 1.26 (6H, m), 1.67 (7H, m), 2.40 (3H, s), 4.54 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.90 (1H, s), 11.29 (1H, s)；
MS (ESI+) for C21H26N4O2 m/z 367.3 (M+H)+ , ＨＰＬＣ保持時間： 4.20分(システムD).
【０１８９】
実施例３８
７，８−ジメチル−１０−（３−ピリジン−３−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２２８】
2012532126.tif 000242
工程１：４，５−ジメチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルプロピル）アニリンの製造
【化２２９】
2012532126.tif 000243
水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、６０：４０  水素化ナトリウム：ミネラル油、０．１４６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、Ｎ２下、氷浴で冷却する。気体の発生が止むと氷浴を取り外し、混合物を室温で３０分間撹拌する。３−（３−ブロモプロピル）ピリジン［Helv. Chim. Acta, 1982, 65(6), 1864を参照］（０．７９５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。ＤＭＦをエバポレートし、残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で分液処理する。層を分離し、水層を３ｘ２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートすると１．０ｇの暗赤色の固形物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により、０．２５ｇ（２６％）の目的生成物が赤色の固形物として得られる。
MS (ESI+) for C16H19N3O2 m/z 286 (M+H)+.
【０１９０】
工程２：４，５−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２３０】
2012532126.tif 000244
４，５−ジメチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルプロピル）アニリン（０．２５５ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液としてニッケル（０．０２６２ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温、１気圧のＨ２下で撹拌した。１時間後、ニッケルをＣｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）に通した濾過により除去し、濾液をエバポレートすると目的生成物（０．２２ｇ、９６％）が油状物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1 H), 8.48 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.44 (s, 1H), 3.21 (m, 3 H), 3.15 (t, 2 H), 2.79 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (d, 2 H).
【０１９１】
工程３：７，８−ジメチル−１０−（３−ピリジン−３−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２３１】
2012532126.tif 000245
４，５−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジン−３−イルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２２０ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、アロキサン（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびジボロントリオキシド（０．１８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を５ｍＬのＨＯＡｃに加える。次いで混合物を６０℃で１時間振盪する。減圧して酢酸を除去し、残存する固形物を２０ｍＬのＨ２Ｏで溶解する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて混合物のｐＨを〜７に調整し、混合物を３ｘ２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１５ｇ、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により生成物（１０ｍｇ）が黄色の固形物として得られる。
ＨＰＬＣ保持時間： 2.28分(システムD).
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.32 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.32 (dd, 1 H), 4.63 (t, 2 H), 2.82 (d, 2 H), 2.50 (m, 6 H), 2.40 (m, 2 H). 
【０１９２】
実施例３９
８−（ジメチルアミノ）−７−メチル−１０−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２３２】
2012532126.tif 000246
８−クロロ−７−メチル−１０−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２．５０ｍＬ）溶液を含んだ圧力チューブにジメチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０Ｍ、０．９８５ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）溶液を加える。該チューブを密閉し、混合物を８０℃で８時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮することにより残渣が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２／０．０７Ｎ  アンモニア（メタノール溶液）（０．５−１．５％）が溶出液）で精製すると５５ｍｇ（４５％）の目的生成物がアモルファスな赤色の固形物として得られる。
1H NMR (DMSO−d6) δ 2.18 (p, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 4.11 (t, 2 H), 4.47 (br t, 2 H), 6.01 (d, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 6.89 (d, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 11.13 (s, 1 H)； MS (ESI+) for C20H22N6O2 m/z 379.1 (M+H)+, ＨＰＬＣ保持時間： 3.31分(方法G).
【０１９３】
実施例４０
７，８−ジメチル−１０−（３−ピリジン−２−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２３３】
2012532126.tif 000247
工程１：４，５−ジメチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジン−２−イルプロピル）アニリン
【化２３４】
2012532126.tif 000248
よく撹拌した１−ブロモ−４，５−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１．０４g、４．５４ｍｍｏｌ；Chemistry − A European Journal, 2005 , 11, 6254の記載により製造）、３−ピリジン−２−イルプロパン−１−アミン（４１２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ；J Med Chem, 1969, 10(3), 498−499の記載により製造）、炭酸セシウム（１．９７g、６．０５ｍｍｏｌ）およびオキシジ−２，１−フェニレン）ビスジフェニルホスフィン（２４４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１６ｍＬ）によるスラリーに窒素（４ｘ）をフラッシュする。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を８０℃で終夜加熱する。反応物を室温に冷却し、濾過する（４ｘ５ｍＬトルエンで洗浄）。濾液を０．２Ｎ  ＨＣｌ（６ｘ３０ｍＬ）と共に振盪し、水層（赤色）を合わせ、Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し（ｐＨ１０−１１）、次いでＤＣＭ（６ｘ４０ｍＬ）で抽出する。ＤＣＭ層を合わせて揮散して乾燥すると、７５５ｍｇ（８３％）の目的生成物が赤色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50−8.63 (1H, m), 8.06 (1H, br s), 7.92 (1H, s), 7.56 − 7.65 (1Ｈ、m), 7.10 − 7.22 (2H, m), 6.61 (1H, s), 3.31 − 3.42 (2H, m), 2.95 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.19−2.24 (2H, m), 2.17 (3H, s)；
MS (ESI+) for C16H19N3O2 m/z 286.19 (M+H)+.
【０１９４】
工程２：４，５−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジン−２−イルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２３５】
2012532126.tif 000249
撹拌している４，５−ジメチル−２−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジン−２−イルプロピル）アニリン、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、およびラネーニッケル（１ｍＬのスラリー、２００ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２をフラッシュし、次いでＨ２下（１気圧）で撹拌した。終夜撹拌後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し（５ｘ５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄）、揮散すると茶色の固形物（０．６３ｇ、９９％）が得られ、それはさらに精製することなく次工程に用いられる。
MS (ESI+) for C16H21N3 m/z 256.23 (M+H)+.
【０１９５】
工程３：７，８−ジメチル−１０−（３−ピリジン−２−イルプロピル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２３６】
2012532126.tif 000250
Ｎ２をフラッシュした４，５−ジメチル−Ｎ−（３−ピリジン−２−イルプロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アロキサン一水和物（０．４３４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ホウ酸（０．４５８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、および酢酸（４０ｍＬ）の混合物を室温で撹拌する。終夜撹拌後、反応混合物を焼結型ガラス漏斗に通して濾過し、残った固形物をＡｃＯＨ（４ｘ１ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｘ１ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５ｘ１ｍＬ）、水（５ｘ１ｍＬ）、および最後にアセトン（５ｘ１ｍＬ）で洗浄する。残った固形物を高減圧下で乾燥すると目的生成物が黄色の固形物として得られる（０．３７ｇ、４１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.31(1H, s), 8.49−8.54 (1H, m), 7.91 (1H, br s), 7.77 (1H, br s) 7.68−7.74 (1H, m), 7.29−7.36 (1H, m), 7.20−7.27 (1H, m), 4.59−4.79 (2H, m), 2.90−3.06 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.07−2.26 (2H, m)；
MS (ESI+) for C20H19N5O2 m/z 362.09 (M+H)+. ＨＰＬＣ保持時間： 2.32分(システムE).
【０１９６】
前記の方法を用い、適当な出発物質を選択することにより、本発明の他の化合物が製造、特徴付けされる。これらの化合物、ならびに前記の実施例を表２にまとめる。
【表２−１】
2012532126.tif 000251
【表２−２】
2012532126.tif 000252
【表２−３】
2012532126.tif 000253
【表２−４】
2012532126.tif 000254
【表２−５】
2012532126.tif 000255
【表２−６】
2012532126.tif 000256
【表２−７】
2012532126.tif 000257
【表２−８】
2012532126.tif 000258
【表２−９】
2012532126.tif 000259
【表２−１０】
2012532126.tif 000260
【表２−１１】
2012532126.tif 000261
【０１９７】
本発明の式Ｉ（Ｂ）から式Ｖ（Ｂ）の化合物の合成：
本発明の式Ｉ（Ｂ）から式Ｖ（Ｂ）の化合物の合成が以下で提供される。温度は摂氏（℃）で表される；特に断らない限り、実験は室温または周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で行われる。クロマトグラフィーはシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートで行われる。ＮＭＲ測定用に、サンプルは重水素化溶媒に希釈される。ＮＭＲデータは主要な分析対象のプロトンのデルタ値であり、適当な溶媒のシグナルに対する相関的な百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。シグナル形状の一般的な略語が用いられる。質量分析（ＭＳ）では、同位体分裂により複数のスペクトルピークが生じた場合、主要なイオンの最低質量を分子のものとして報告する。溶媒混合組成物は体積パーセントまたは体積比で与えられる。ＮＭＲスペクトルが複雑な場合、分析対象のシグナルのみを報告する。
【化２３７】
2012532126.tif 000262
【化２３８】
2012532126.tif 000263
【化２３９】
2012532126.tif 000264
【化２４０】
2012532126.tif 000265
【化２４１】
2012532126.tif 000266
【化２４２】
2012532126.tif 000267
【化２４３】
2012532126.tif 000268
【化２４４】
2012532126.tif 000269
【０１９８】
分析用ＨＰＬＣの通常の方法：
方法Ａ’：分析用ＨＰＬＣはLuna Prep C18, 100オングストローム 5μm, 4.6 x 100 mmカラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相（０から０．５分）；９５％水相から９８％有機相のグラジエント（０．５から１０．５分）；９８％有機相（２分）；９８％有機相から９５％水相のグラジエント（５．５分）；９５％水相（１分間）。
【０１９９】
方法Ｃ’：分析用ＬＣＭＳはYMC Combiscreen ODS−AQ, 5μm, 4.6 x 50 mmカラムを用いて行う。水相は１％２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９０：１０  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ、０．０３％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は１％２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９０：１０  ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ、０．０３％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相から１００％有機相のグラジエント（０から６分）；１００％有機相（１分間）；１００％有機相から９５％水相のグラジエント（０．１分）；９５％水相（２．９分間）。
【０２００】
方法Ｄ’：Agilent 1100 HPLC、Agilent XDB C18 50 x 4.6 mm 1.8 ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、グラジエント−５分間  ９５％Ａから９５％Ｂ；１分間ホールド；グラジエント繰り返し、ＵＶ検出：２１０および２５４ｎｍ。
システムＧ’：Agilent 1100 HPLC、Agilent XDB C18 50 x 4.6 mm 5ミクロンカラム、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、グラジエント−６分間  ９５％Ａから９５％Ｂ；１分間ホールド；グラジエント繰り返し、ＵＶ検出：２１０および２５０ｎｍ。
【０２０１】
方法Ｆ’：分析用ＨＰＬＣはLuna Prep C18, 100オングストローム 5μm, 4.6 x 100 mmカラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相は０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相から６０％水相のグラジエント（０から１０分）；６０％水相から２％水相の第２のグラジエント（２分）；２％水相（１分間）；２％水相から９５％水相（４分間）。
【０２０２】
プレパラティブＨＰＬＣの通常の方法における条件
方法１’：プレパラティブＨＰＬＣはSunFire（登録商標） Prep C18 OBD（登録商標） 5μm, 30 x 100 mmカラムを用いて行う。水相０．１％ＴＦＡ／水（USP規格）である。有機相はアセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：１００％水相（０から３分）；１００％水相から９８％有機相のグラジエント（３から２１分）；９８％有機相（１分間）；９８％有機相から９５％水相のグラジエント（１分間）；９５％水相（１分間）。
【０２０３】
方法２’：プレパラティブＨＰＬＣはSunFire（登録商標） Prep C18 OBD（登録商標） 5μm, 30 x 100 mmカラムを用いて行う。水相は０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）である。有機相はアセトニトリルである。溶出プロフィールは以下である：９５％水相から２５％有機相のグラジエント（０から１０分）２５％有機相から９８％有機相の第２のグラジエント（２．５分間）；９５％水相への第３のグラジエント（１分間）。
【０２０４】
方法４’：SunFire（登録商標） Prep C18 OBD（登録商標） 5μm, 30 x 100 mmカラム。水相：０．１％ＴＦＡ／水（ＵＳＰ規格）。有機相：アセトニトリル。溶出プロフィールは以下である：１００％水相から６０％有機相のグラジエント（０から２９分）；９８％有機相へのグラジエント（２９から３１分）；９８％有機相（２分間）；９８％有機相から１００％水相へのグラジエント（２分）；１００％水相（２分間）。
【０２０５】
用語および略語：
ＡＣＮ = アセトニトリル、
ＡｃＯＨ = 酢酸、
Ｂｎ = ベンジル、
ｔ−ＢｕＯＨ = ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
Ｃａｔ． = 触媒の、
ＣＡＮ = 硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、
ＣＢｚＣｌ = クロロギ酸ベンジル、
Ｃｏｎｃ． = 濃縮、
Ｄ−ｒｉｂｏｓｅ = （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン、
ＤＩＡＤ = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＰＥＡ = ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ = Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＣＭ = ジクロロメタン、
ＤＭＡＰ = Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＳＯ = ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ = ジエチルエーテル、
Ｅｔ３Ｎ = トリエチルアミン、
ＥｔＯＡｃ = 酢酸エチル、
ＥｔＯＨ = エチルアルコール、
ｅｑｕｉｖ． = 当量、
ｈ = 時間、
Ｈ２Ｏ = 水、
ＨＡＴＵ = ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、
ＨＢＴＵ = ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＣｌ = 塩酸、
ＨＰＬＣ = 高速液体クロマトグラフィー、
ＨＯＡｃ = 酢酸、
ＩＰＡ = イソプロピルアルコール、
ＩＳＣＯ = 順相シリカゲルカートリッジ（Teledyne ISCOより購入）、
Ｋ２ＣＯ３ = 炭酸カリウム、
Ｍｉｎ． = 分、
ＭｇＣｌ２ = 塩化マグネシウム、
ＭｅＯＨ = メタノール、
ＭＷ = マイクロ波、
ＮａＨＣＯ３ = 炭酸水素ナトリウム、
Ｎａ２ＳＯ４ = 硫酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ = 水酸化アンモニウム、
ＮＨ４ＯＡｃ = 酢酸アンモニウム、
ＮＭＲ = 核磁気共鳴、
ＰＭＢ = ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３ = オキシ塩化リン、
ＰＯＭＣｌ = ピバロイルオキシメチルクロリド、
ＰＰｈ３ = トリフェニルホスフィン、
Ｐｒｅｐ = プレパラティブ、
ＰｙＢＯＰ = ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｒｔ = 室温、
ＲＮＡ = リボ核酸、
ＲＮａｓｅ Ｔ１ = 単鎖ＲＮＡをＧ塩基で特異的に切断するエンドリボヌクレアーゼ、
ＳＯＣｌ２ = 塩化チオニル、
ＴＢＡＩ = テトラブチルアンモニウムヨージド、
ＴＦＡ = トリフルオロ酢酸、
ＴＦＡＡ = トリフルオロ酢酸無水物、
ＴＨＦ = テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ = 薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＳＢｒ = トリメチルシリルブロミド、
Ｔｒｉｓ ＨＣｌ = トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩、
ＵＳＰ ｗａｔｅｒ = 米国薬局方（ＵＳＰ）規格の水
【０２０６】
中間体１（Ｂ）
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドの製造
【化２４５】
2012532126.tif 000270
スズホイルで覆ったフラスコ内で０℃に冷却したリボフラビン（８．５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の２Ｎ  硫酸水溶液（２２５ｍＬ）懸濁液に、水（２００ｍＬ）に溶解したオルト過ヨウ素酸(１８．９ｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、反応物を室温に昇温する。一旦反応混合物が透明（透明な黄色の溶液）になると、固体の炭酸ナトリウムを加えて反応混合物のｐＨを慎重に３．８−３．９（ｐＨメーターを用いる）に調整する［ｐＨ調整は慎重に行うことが重要であり、さもなくば生成物が溶液から析出しない］。沈殿物を次いで濾取して単離し、大量の冷水、エタノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、目的生成物（６．０４ｇ、９４％）をオレンジ色の固形物として得られる。
LC−MS m/z 285.1 [M+H]+、保持時間１．６３分．
【０２０７】
一般的製造方法１
【化２４６】
2012532126.tif 000271
２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒド（１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４３ｍＬ）懸濁液に適当に置換されたアミン（３ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．２８ｍＬ）をそれぞれ加え、室温で２時間撹拌する（ここで、置換されたアミンにおいて、例えば、（１）Ｈ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）はＨ−Ｎ（Ｒ４）−Ａを表し、Ｒ４およびＡは式Ｉ（Ｂ）と同義であるか；（２）Ｈ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）はＨ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）を表し、Ｒ４およびＲ５は式ＩＩＩ（Ｂ）と同義であるか；（３）Ｈ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）はアセトアルデヒドと共にＹ（ここで、Ｙは式ＩＩ（Ｂ）と同義であるが、ただし本実施例のＹは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ４Ｈ５−Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ベンジルではないことを除く）を形成する）。次いで、ＮａＣＮＢＨ３（３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２４時間撹拌し、上記の構造で示される生成物（ここで、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）は式Ｉ（Ｂ）と同義の−Ａｌｋ−（Ｘ）−Ａであるか；（２）式ＩＩＩ（Ｂ）と同義の−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか；（３）Ｙは式ＩＩ（Ｂ）と同義であり、ただし本実施例のＹが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ４Ｈ５−Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ベンジルではないことを除く（Ｙが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ４Ｈ５−Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ベンジルの場合、化合物は本明細書中に記載の別の製造方法により製造される））を得る。溶媒を減圧除去し、粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製する。フラクションを合わせて凍結乾燥すると、目的生成物が得られる［NMR, LC−MS］。
【０２０８】
一般的製造方法２
【化２４７】
2012532126.tif 000272
（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒド（１ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）懸濁液に適当に置換されたアミン（１ｍｍｏｌ）を室温で加える（ここで、適当に置換されたアミンにおいて、例えば、（１）Ｈ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）はＨ−Ｎ（Ｒ４）−Ａを表し、Ｒ４およびＡは式Ｉ（Ｂ）と同義であるか；（２）Ｈ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）はＨ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）を表し、Ｒ４およびＲ５は式ＩＩＩ（Ｂ）と同義であるか；（３）Ｈ−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）はアセトアルデヒドと共にＹ（ここで、Ｙは式ＩＩ（Ｂ）と同義であるが、ただし本実施例のＹは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ４Ｈ５−Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ベンジルではないことを除く）を形成する）。３０分後、酢酸（０．５７ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．３７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６時間撹拌し、上記の構造で示される生成物（ここで、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）は式Ｉ（Ｂ）と同義の−Ａｌｋ−（Ｘ）−Ａであるか；（２）式ＩＩＩ（Ｂ）と同義の−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であるか；（３）Ｙは式ＩＩ（Ｂ）と同義であり、ただし、本実施例ではＹが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ４Ｈ５−Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ベンジルではないことを除く（Ｙが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ４Ｈ５−Ｃｌまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ベンジルのとき、化合物は本明細書中に記載の別の製造方法により製造される））を得た。反応混合物を濃縮し、残渣を乾燥してシリカにロードし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液（３−１０％ＭｅＯＨのグラジエント）として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。目的生成物は適当なフラクションのエバポレートにより得られる[NMR, LC−MS]。
【０２０９】
実施例４１
Ｎ−（４−（（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）アミノ）フェニル）アセトアミド
【化２４８】
2012532126.tif 000273
（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（２６．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用い、一般的製造方法２により表題化合物を製造する。目的生成物は暗茶色の粉末として得られる（３７．７ｍｇ、５１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.97 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.54 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 11.33 (s, 1H). MS m/z 419.2 [M+H]+, 441.3 [M+Na]+.
【０２１０】
実施例４２
１０−（２−（（２−(ジメチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２４９】
2012532126.tif 000274
表題化合物は、（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を用い、一般的製造方法２により製造される。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルにドライロードし、ＭｅＯＨ（２０％）、１％Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１０−（２−（（２−(ジメチルアミノ）エチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（４６．５ｍｇ、７４％）は適当なフラクションのエバポレートにより得される。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.11 (s, 6H), 2.26 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.36 (br s, H2O), 4.65 (t, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.88 (s, 1H). MS m/z 357.3 [M+H]+.
【０２１１】
実施例４３
１０−（２−(（（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２５０】
2012532126.tif 000275
工程１：１０−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン２，２，２−トリフルオロアセテートの製造
【化２５１】
2012532126.tif 000276
工程２：１０−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２５２】
2012532126.tif 000277
表題化合物は、一般的製造方法１により、ただし、２．０８ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）の２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドおよび４ｍＬ（３４．３ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを１ｍｍｏｌの２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒドおよびアミン（３ｍｍｏｌ）の代わりにそれぞれ用いて製造される。生成物には１０−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンが混合していた。次の２工程は目的生成物が単離するために行われる。
【０２１２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメートの製造
【化２５３】
2012532126.tif 000278
クルードな１０−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（７．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバメート（５．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍｌ）を加える。反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）（１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、目的生成物が茶色の固形物として得られる（１．８５ｇ、５４％）。
【０２１３】
工程４：１０−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン２，２，２−トリフルオロアセテートの製造
【化２５４】
2012532126.tif 000279
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加える。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣物質をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２’）で精製する。フラクション（ＬＣＭＳ）を合わせ凍結乾燥することにより、目的生成物（３３．６ｍｇ、６５％）が茶色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 5.00 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 11.49 (s, 1H).
【０２１４】
工程５：１０−（２−アミノエチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化２５５】
2012532126.tif 000280
１０−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（工程４）（３９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を３０ｐｓｉ、４５℃で終夜水素化する。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過する。濾液を減圧濃縮して乾燥すると、粗生成物（２３０ｍｇ、７７％）が得られる。粗生成物（１９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ(方法２’）で精製する。フラクションを合わせて凍結乾燥すると、目的生成物（５．０ｍｇ、１４％）が茶色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.45 (s, 1H).
【０２１５】
工程６：１０−（２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２５６】
2012532126.tif 000281
１０−（２−アミノエチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に２−メトキシイソニコチンアルデヒド（C. Subramanyam, M. Noguchi and S. M. Weinreb, J. Org. Chem., 1989, 54, 5580の記載により製造、引用によりその内容全体を本明細書中に取り込む）（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．１ｍＬ）を室温で加える。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（４ｍｌ）／水（３ｍＬ）に溶解し、濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２’）で精製する。フラクションを合わせて凍結乾燥すると、目的生成物が得られる（６．５ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 5.10 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (d, 1H).
【０２１６】
工程７：１０−（２−(（（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２５７】
2012532126.tif 000282
１０−（２−(（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（５ｍＬ）中で２時間加熱する。酢酸をエバポレートし、水（１０ｍｌ）を加え、次いでチオ硫酸ナトリウムを溶液が透明になるまで加える。該溶液を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法２’）で精製する。フラクションを合わせて凍結乾燥すると、目的生成物（３．１ｍｇ、３６％）が得られる。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 5.13 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).  ESI(+) [M+H]+ = 393.1.
【０２１７】
実施例４４
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアミド
【化２５８】
2012532126.tif 000283
工程１：（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−酢酸の製造
【化２５９】
2012532126.tif 000284
０℃の（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−アセトアルデヒド（実施例１、工程１の方法により製造）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）、およびメチル−１−シクロヘキサン（３ｍＬ）懸濁液に、亜塩素酸ナトリウム（１２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（１４８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を５分間かけて滴下して加える。２時間後、反応混合物を水で希釈し、有機層を除去する。水相を減圧濃縮し、得られた粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製する。適当なフラクションを凍結乾燥すると、（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−酢酸が得られる（３６ｍｇ、６８％）。
LC−MS m/z 301.1 [M+H]+、保持時間= 1.68分．
【０２１８】
工程２  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアミドの製造
【化２６０】
2012532126.tif 000285
（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］プテリジン−１０−イル）−酢酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（４−クロロフェニル）メタンアミン（０．０８４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（９ｍＬ）を０℃、アルゴン下で１０分間撹拌する。ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１８時間撹拌し、室温に昇温する。さらに２ｅｑのＤＩＰＥＡ、（４−クロロフェニル）メタンアミン、およびＨＡＴＵを加え、得られた混合物をさらに室温で４８時間撹拌する。混合物を２ｍＬに濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過により除去する。濾液を濃縮し、残渣にＭｅＯＨを加える。沈殿物を単離し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法１’）で精製し、次いで、９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるプレパラティブＴＬＣで精製すると、目的生成物（３ｍｇ、２％）が黄色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz,MeOH−d4)： δ 2.41 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).  
【０２１９】
実施例４５
１０−（２−（（(１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６１】
2012532126.tif 000286
工程１：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタンアミンの製造
【化２６２】
2012532126.tif 000287
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（０．２１２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にラネーニッケルスラリー／水（０．００８７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加える。次いで、該反応フラスコを水素雰囲気下に置き（バルーンを装着）、室温で１８時間撹拌する。１８時間後、さらに触媒量（０．００８７ｇ、０．０００１４８ｍｏｌ）のラネーニッケルスラリー／水を該反応フラスコに加える。反応物を水素雰囲気下でさらに１８時間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して反応混合物を濾過し、濃縮する。粗反応混合物は次の工程に用いられる。
LC−MS m/z 148.0 [M + H]+、保持時間0.65分．
【０２２０】
工程２：１０−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２６３】
2012532126.tif 000288
表題化合物は２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（０．０５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタンアミン（０．１６８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を用い、一般的製造方法１により製造される。この生成物には１０−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）(メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンが混合している。次の２工程は、Ｎ−メチル副生成物から生成物を単離するために行われる。
【０２２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｈ−ベンゾ[d]イミダゾール−５−イル）メチル）（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメートの製造
【化２６４】
2012532126.tif 000289
クルードな１０−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（０．１７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍｌ）を加える。該反応物を４時間撹拌し、次いで該反応混合物を濃縮する。２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶媒として用いるプレパラティブＴＬＣにより精製を行う。適当なバンドを回収し、シリカゲルを濾過して除去し、濾液を濃縮する。生成物を黄色の固形物として単離し（３５．２ｍｇ、３９％）、次の工程に用いる。
【０２２２】
工程４：１０−（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）エチル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  トリフルオロ酢酸塩
【化２６５】
2012532126.tif 000290
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）（２−（７，８−ジメチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（３５．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加える。４時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、残渣物質をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（方法４’）で精製する。純粋な生成物を含むフラクションを合わせて凍結乾燥すると、目的生成物（２７．３ｍｇ、３７％）が黄色の固形物として得られる。
LC−MS m/z 416.1 [M + H]+、保持時間3.14分
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.4 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 9.12 (m, 3H), 11.43 (s, 1H).
LC−MS m/z 416.1 [M + H]+、保持時間3.14分．
【０２２３】
実施例４６
８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−１０−（２−（（２−(トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化２６６】
2012532126.tif 000291
工程１：２−（シクロペンチルオキシ）−１−メチル−４−ニトロベンゼンの製造
【化２６７】
2012532126.tif 000292
２−メチル−５−ニトロフェノール（４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ブロモシクロペンタン（７．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３の混合物をＡＣＮ（２００ｍＬ）中で１６時間還流する。固形物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を濃縮し、次の工程に用いる。
【０２２４】
工程２：３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルアニリンの製造
【化２６８】
2012532126.tif 000293
０℃の２−（シクロペンチルオキシ）−１−メチル−４−ニトロベンゼン（２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％水湿潤品）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながらゆっくりと加える。得られた混合物を０℃で１時間撹拌する。該反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮する。粗物質をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、粗生成物（５．７９ｇ）が茶色の油状物として得られる。さらに精製することなくこれを次工程に用いる。
LC−MS ESI(+) [M+H]+ = 191.9、保持時間2.99分．
【０２２５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）アミノ）エチル）カルバメート
【化２６９】
2012532126.tif 000294
３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルアニリン（２．３６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（２．５５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中において６０℃で３時間加熱する。該反応物を室温に冷却し、撹拌しながらＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加える。固形物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をエバポレートし、０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。生成物は赤色の油状物（１．９３ｇ、５０％）として単離される。
LCMS ESI(+) [M+H]+ = 334.9、保持時間4.29分．
【０２２６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメートの製造
【化２７０】
2012532126.tif 000295
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）アミノ）エチル）カルバメート（２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびビオルル酸（１．１４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中において１４５℃で９０分間マイクロ波を照射する。溶媒をエバポレートし、得られた固形物をＥｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、次いで水（２ｍＬ）で洗浄する。生成物は黄色の固形物として単離される（９０２ｍｇ、３８％）。生成物をさらに精製することなく次工程に用いる。
LCMS ESI(+) [M+H]+ = 455.9、保持時間4.48分．
【０２２７】
工程５：１０−（２−アミノエチル）−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２７１】
2012532126.tif 000296
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加える。室温で２時間撹拌後、該反応混合物を濃縮し、残渣物質にＴＥＡ（２ｍｌ）を加え、２０分間撹拌し、濃縮すると、クルードな油状物が得られる。クルードな（１０−（２−アミノエチル）−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン）はさらに精製することなく次工程に用られる。
LCMS： ESI(+) [M+H]+ = 356.0
【０２２８】
工程６：８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−１０−（２−（（２−(トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２７２】
2012532126.tif 000297
８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−１０−（２−（（２−(トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンは、一般的製造方法１ならびに１０−（２−アミノエチル）−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン（０．１２５ｍｍｏｌ、工程２）および２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて製造される。ＬＣＭＳにより８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−１０−（２−(メチル（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンが混合していることが示された。次の２工程は生成物を単離するために行われる。
LCMS： ESI(+) [M+H]+ = 514.0、保持時間3.50分（目的生成物）；528.0、保持時間3.61分（Ｎ−メチル化副生成物）. 
【０２２９】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメートの製造
【化２７３】
2012532126.tif 000298
クルードな８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−１０−（２−（（２−(トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）を加える。該反応混合物を室温で５時間撹拌する。該反応物を減圧濃縮し、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いたプレパラティブＴＬＣにより精製する。ピュアなｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート（１７．０ｍｇ）は鮮黄色の固形物として得られる。
【０２３０】
工程８：８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−１０−（２−（（２−(トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の製造
【化２７４】
2012532126.tif 000299
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｇ］プテリジン−１０（２Ｈ）−イル）エチル）（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加える。２時間撹拌後、該反応混合物を濃縮し、凍結乾燥する。目的生成物８−（シクロペンチルオキシ）−７−メチル−１０−（２−（（２−(トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）エチル）ベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１２．４ｍｇ、７１％）は鮮黄色の固形物として得られる。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.67− 1.83 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.10 (t, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.49 (br s, 2H), 11.41 (s, 1H).
ESI(+) [(M−TFA)+H]+ = 514.1
【０２３１】
実施例４７
１０−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化２７５】
2012532126.tif 000300
工程１：Ｎ１−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジアミンの製造
【化２７６】
2012532126.tif 000301
１−ブロモ−４，５−ジメチル−２−ニトロベンゼン（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびプロパン−１，３−ジアミン（２ｍＬ、過剰量）の混合物を無溶媒、１６０℃で４時間加熱することにより、Ｎ１−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジアミンが製造される。得られた混合物をエバポレートして乾燥し、次いでＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出する。水相をＤＣＭ（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化する（６１ｍＬ）。次いで濁った水相をＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（２ｘ３０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートすると、Ｎ１−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジアミン（１９１ｍｇ）がオレンジ色の固形物として得られる。
LC−MS m/z 224.0 [M+H]、保持時間4.18分．
【０２３２】
工程２：Ｎ１−ベンジル−Ｎ３−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジアミンの製造
【化２７７】
2012532126.tif 000302
Ｎ１−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジアミン（１３４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に室温で溶解し、次いでベンズアルデヒド（６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴）を加える。この溶液を室温で２時間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（７５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌する。該反応物をＨ２Ｏ（３滴）でクエンチし、該反応混合物をエバポレートする。ＤＣＭを用いて粗生成物をシリカゲル（５ｇ）にドライロードし、生成物をカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すると、Ｎ１−ベンジル−Ｎ３−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジアミン（１４７ｍｇ、７８％）が油性の膜状物質として得られる。
LC−MS m/z 314.1 [M+H]、保持時間4.96分．
【０２３３】
工程３：Ｎ１−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２７８】
2012532126.tif 000303
Ｎ１−ベンジル−Ｎ３−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジアミン（１４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解する。該反応容器を減圧下に置き、Ａｒを再充填し、この過程を繰り返す。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、３％Ｐｄ  ｗ／ｗ）を該溶液に加え、混合物をＡｒ下で０℃に冷却する。該反応容器を減圧下に置き、Ｈ２（１ａｔｍ）を再充填する。該反応物を０℃で１６時間撹拌後、該反応混合物を減圧下に置き、Ａｒを再充填し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて生成物を溶出する。次いで溶媒をエバポレートし、Ｎ１−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（１３５ｍｇ、定量的収率）を油状物として得、さらに精製することなく次工程に用いる。
【０２３４】
工程４：１０−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の製造
【化２７９】
2012532126.tif 000304
クルードなＮ１−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．４７ｍｍｏｌ）、アロキサン一水和物（７９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびホウ酸（５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に室温で溶解し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで該反応混合物をエバポレートして乾燥し、ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製する。１０−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン  ２，２，２−トリフルオロアセテートを５６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率３０％）が黄色の粉末として単離される。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 2.15 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.72 (t, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.84 (br s, 2H), 11.43 (s, 1H).  
LC−MS m/z 390.2 [M+H]、保持時間2.46分．
【０２３５】
実施例４８
１０−ヘキシル−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２８０】
2012532126.tif 000305
工程１：Ｎ−ヘキシル−４，５−ジメチル−２−ニトロアニリンの製造
【化２８１】
2012532126.tif 000306
１−ブロモ−４，５−ジメチル−２−ニトロベンゼン（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ−ヘキシルアミン（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）溶液を無溶媒、１１５℃で５時間加熱することにより、Ｎ−ヘキシル−４，５−ジメチル−２−ニトロアニリンが製造される。得られた混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートすると、２３５ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ、収率９４％）の生成物がオレンジ色の粉末として得られる。
LC−MS m/z 251.0 [M+H]+、保持時間5.33分．
【０２３６】
工程２：Ｎ１−ヘキシル−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２８２】
2012532126.tif 000307
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、室温、Ａｒ下におけるＮ−ヘキシル−４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（２３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ／Ｃ、４％Ｐｄ  ｗ／ｗ）およびＮａＢＨ４（１１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用いた触媒的還元によりＮ１−ヘキシル−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンが製造される。反応は４０分以内に完了し、完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を用いて生成物を溶出する。次いで溶媒をエバポレートし、Ｎ１−ヘキシル−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（定量的収率）をホウ酸塩の混合物として得、さらに精製することなく次工程に用いる。
【０２３７】
工程３：１０−ヘキシル−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２８３】
2012532126.tif 000308
クルードなＮ１−ヘキシル−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．９４ｍｍｏｌ）、アロキサン一水和物（１５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびホウ酸（１１７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を室温で３時間撹拌することにより、１０−ヘキシル−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンが製造される。次いで該反応混合物をエバポレートして乾燥し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機部分を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、固形物を得、それをプレパラティブＴＬＣ（移動相：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。生成物は鮮オレンジ色の粉末として得られる（１２２ｍｇ、収率３９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.85 (quint., 2H), 2.45 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).  LC−MS m/z 327.1 [M+H]+、保持時間5.28分．
【０２３８】
実施例４９
１０−（ヘキサ−５−エン−１−イル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン
【化２８４】
2012532126.tif 000309
工程１：Ｎ１−（ヘキサ−５−エン−１−イル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンの製造
【化２８５】
2012532126.tif 000310
４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）および６−ブロモヘキサ−１−エン（１．１９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．２０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４８５ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間加熱することにより、Ｎ１−（ヘキサ−５−エン−１−イル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンが製造される。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートする。残渣をシリカゲルにドライロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（グラジエント：０−５０％ＥｔＯＡｃ）を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製する。次いで、適当なフラクションをエバポレートすると、Ｎ１−（ヘキサ−５−エン−１−イル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミンが得られる（８７０ｍｇ、収率５４％）。
LC−MS m/z 219.1 [M+H]、保持時間2.98分．
【０２３９】
工程２：１０−（ヘキサ−５−エン−１−イル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンの製造
【化２８６】
2012532126.tif 000311
Ｎ１−（ヘキサ−５−エン−１−イル）−４，５−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（８３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、アロキサン一水和物（６０８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびホウ酸（１．０２８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を室温で３時間撹拌することにより、１０−（ヘキサ−５−エン−１−イル）−７，８−ジメチルベンゾ［ｇ］プテリジン−２，４（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオンが製造される。次いで、反応混合物をエバポレートして乾燥し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、有機相をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして固形物を得、それをシリカゲルにドライロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（グラジエント：０−３０％ＥｔＯＡｃ）を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物は黄色の粉末として単離される（２２６ｍｇ、収率１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.20 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.73 (br s, 2H), 5.06 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
LC−MS m/z 325.0 [M+H]+、保持時間4.95分．
【０２４０】
特に以下の表３に記載される本発明の化合物は個々におよび／または集合的に開示および請求され、一般的製造方法１および２および／または前記の実施例４１−４９で説明される方法と同様の製造方法を用いて一般的に製造され得る。それらの反応の適当な試薬、溶媒および反応条件は当業者に明らかなように用いられることは自明である。
【表３−１】
2012532126.tif 000312
【表３−２】
2012532126.tif 000313
【表３−３】
2012532126.tif 000314
【表３−４】
2012532126.tif 000315
【表３−５】
2012532126.tif 000316
【表３−６】
2012532126.tif 000317
【表３−７】
2012532126.tif 000318
【表３−８】
2012532126.tif 000319
【表３−９】
2012532126.tif 000320
【表３−１０】
2012532126.tif 000321
【表３−１１】
2012532126.tif 000322
【表３−１２】
2012532126.tif 000323
【表３−１３】
2012532126.tif 000324
【表３−１４】
2012532126.tif 000325
【表３−１５】
2012532126.tif 000326
【国際調査報告】
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