(57)【要約】プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが、大いに必要とされている。本発明は、Ｒａｆプロテインキナーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、その組成物およびＲａｆ媒介疾患を治療する方法も提供する。本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害を治療する際に前記組成物を使用する方法も提供する。
2012514044.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１４５】
2012514044.tif 000227
［式中、
Ｃｙ１は、フェニレン、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式ヘテロシクリレン環、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレン環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレン環であり、ここで：
Ｃｙ１は、ハロゲン、−Ｒｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２および−ＳＲｃから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｃはそれぞれ独立に、水素またはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜３つの基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキル基であり；
Ｃｙ２は、フェニル、５〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐の二価Ｃ１〜６アルキレン鎖であり；
Ｌ２は、−ＮＲ１−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−であり；
ＲおよびＲ１は独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり；
環Ａは、環Ａ１、環Ａ２、環Ａ３、環Ａ４および環Ａ５からなる群から選択される芳香環であり、ここで：
（ａ）環Ａ１は下式であり：
【化１４６】
2012514044.tif 000228
（ここで：
Ｘ１、Ｘ４およびＸ５は独立に、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘ２は、ＣまたはＮであるが、但し、Ｘ２がＮである場合、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており；
Ｘ３は、Ｃであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで：
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、
−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）；
（ｂ）環Ａ２は、下式であり：
【化１４７】
2012514044.tif 000229
（ここで：
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＣまたはＮであるが、但し、Ｘ１またはＸ２がＮである場合、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており；
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立に、ＣＲ４またはＮであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており；ここで：
ＲｘおよびＲｙにより形成されている前記環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）；
（ｃ）環Ａ３は、下式であり：
【化１４８】
2012514044.tif 000230
（ここで：
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＣまたはＮであり；
Ｘ３およびＸ４は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており：
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ２、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）；
（ｄ）環Ａ４は、下式であり：
【化１４９】
2012514044.tif 000231
（ここで：
Ｘ１およびＸ４は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ２およびＸ３は独立に、ＣまたはＮであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であるか；または
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており：
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ２、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）；
（ｅ）環Ａ５は下式である：
【化１５０】
2012514044.tif 000232
（ここで：
Ｘ１およびＸ３は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ２およびＸ４は独立に、ＣまたはＮであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ２、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）］。
【請求項２】
環Ａが環Ａ１であり、環Ａ１が下式：
【化１５１】
2012514044.tif 000233
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが環Ａ１であり、環Ａ１が下式：
【化１５２】
2012514044.tif 000234
である、請求項１に記載の化合物
［式中、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している］。
【請求項４】
環Ａが環Ａ２であり、環Ａ２が下式：
【化１５３】
2012514044.tif 000235
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが環Ａ２であり、環Ａ２が下式：
【化１５４】
2012514044.tif 000236
である、請求項１に記載の化合物
［式中、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している］。
【請求項６】
環Ａが環Ａ３であり、環Ａ３が下式：
【化１５５】
2012514044.tif 000237
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａが環Ａ４であり、環Ａ４が下式：
【化１５６】
2012514044.tif 000238
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが環Ａ５であり、環Ａ５が下式：
【化１５７】
2012514044.tif 000239
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが：
【化１５８】
2012514044.tif 000240
であり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ４のうちの少なくとも１つが−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｘおよびＲｙが独立に、−Ｒ２、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｘおよびＲｙの少なくとも一方が、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲｘおよびＲｙの少なくとも一方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲｘおよびＲｙの一方が：
（ａ）窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環；
（ｂ）窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環；
（ｃ）置換されていてもよい８〜１０員の飽和または部分不飽和二環式炭素環；
（ｄ）置換されていてもよい８〜１０員の二環式アリール環；
（ｅ）窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環；および
（ｆ）窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲｘおよびＲｙの一方が、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、キナゾリニルおよびキノキサリニルから選択される置換されていてもよい基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲｘおよびＲｙがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲｘおよびＲｙがそれらの介在原子と一緒になって、ピロリジノ−、イミダゾリジノ−、イミダゾリドノ−、ピロロ−、ピラゾロ−、イミダゾロ−、トリアゾロ−、チエノ−、フロ−、チアゾロ−、イソチアゾロ−、チアジアゾロ−、オキサゾロ−、イソオキサゾロ−またはオキサジアジオロ縮合環を形成している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲｘおよびＲｙがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲｘおよびＲｙがそれらの介在原子と一緒になって、ジオキサノ−、モルホリノ−、モルホリノノ−、テトラヒドロピリミジノ−、ピペラジノ−、ピペリジノ−、ピラジノ−、ピリド−、ピリミジノ−またはピリダジノ縮合環を形成している、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲｘおよびＲｙがそれらの介在原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲｘおよびＲｙがそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲｘおよびＲｙがそれらの介在原子と一緒になって、アゼピノ−、ジアゼピノ−、アゼピノノ−またはジアゼピノノ縮合環を形成している、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲｘおよびＲｙにより形成されている前記環が、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３または−ＳＨで置換されている、請求項１５、１７、１９または２０に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａが、表１に示されている基のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａが、表１に示されている次の基：ｖｉ、ｖｉｉ、ｘ、ｘｘｉ、ｘｘｉｉ、ｘｘｖｉｉ、ｘｘｖｉｉｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘｘｘｖ、ｘｌｉｉｉ、ｘｌｉｖ、ｘｌｖ、ｘｌｖｉｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｉ、ｌｉｖ、ｌｖ、ｌｘｖｉｉｉ、ｌｘｘｉ、ｌｘｘｉｉ、ｌｘｉｉｉ、ｌｘｘｖ、ｌｘｘｘｉ、ｌｘｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｘｉｖ、ｌｘｘｘｖｉｉ、ｌｘｘｘｖｉｉｉ、ｘｃ、ｘｃｉｉｉ、ｘｃｉｘ、ｃ、ｃｘｉｉ、ｃｘｖｉ、ｃｘｘｖ、ｃｘｘｖｉｉ、ｃｘｘｘ、ｃｘｘｘｖｉｉ、ｃｌｘ、ｃｌｘｖｉｉ、ｃｌｘｖｉｉｉ、またはｃｌｘｘｘｖの１つである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒが水素であり、Ｌ１が、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｃｙ１が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｃｙ１がチアゾリレンまたはピラジニレンである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｃｙ１がフェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ２が−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃｙ１がフェニレンであり、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｃｙ２が：
（ａ）窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリール環；
（ｂ）置換されていてもよいフェニル；
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環；
（ｄ）置換されていてもよい８〜１０員の二環式アリール環；および
（ｅ）窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の二環式ヘテロアリール環
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｃｙ２が、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される置換されていてもよい基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｃｙ２が、表２に示されている基のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１５９】
2012514044.tif 000241
である、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｃｙ１は、フェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）から選択される１〜２つの基で置換されていてもよく；
Ｃｙ２は、置換されていてもよいフェニルまたは１〜３個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である］。
【請求項３７】
式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物：
【化１６０】
2012514044.tif 000242
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
下記の式：
【化１６１】
2012514044.tif 000243
の１つを有する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１６２】
2012514044.tif 000244
である、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｃｙ１は、フェニレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）から選択される１〜２つの基で置換されていてもよく；
Ｃｙ２は、置換されていてもよいフェニルまたは１〜３個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である］。
【請求項４０】
式ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂの化合物：
【化１６３】
2012514044.tif 000245
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、Ｘ−ａまたはＸ−ｂの化合物：
【化１６４】
2012514044.tif 000246
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
表３に示されている化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
表３に示されている次の化合物：２、４、６、９、１２、１３、１４、１５、１９、２０、２８、３０、３５、３７、３８、４０、４２、１９９、２０３、２０５、２０８、２２４、２３２、２３６、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２６９、２７４、２９７、２６８、２７４、２９７、１７４、１７６、１８０、１８３、１８８、２０１、２９２、２６７、２６５ａ、２６５ｂ、３４５、３４６、３４８、２９８、または２８７のうちの１つである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項４５】
化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療薬と組み合わされている、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
患者または生物学的試料においてＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するか、または該生物学的試料を請求項１に記載の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む方法。
【請求項４７】
Ｒａｆ媒介障害に罹患している哺乳動物においてＲａｆ媒介障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法であって、該障害は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患または骨障害から選択され、該方法は、該患者に、請求項１に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項４８】
前記障害が、黒色腫、白血病、結腸癌、乳癌、胃（gastric）癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、腎臓癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を包含）、胃（stomach）癌、骨癌、リンパ腫、神経膠腫、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫および膵臓癌から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者に、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤または免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加的な治療薬を投与する追加のステップを含み、ここで、
該追加的な治療薬が、治療される疾患に適切であり；
該追加的な治療薬を、単一剤形として前記組成物と一緒に投与するか、または複数の剤形の一部として該組成物とは別に投与する、請求項４７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６１／１４１，５６１号（２００８年１２月３０日出願）に対する優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な障害を治療する際に前記組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除から生じる。プロテインキナーゼは、この調節プロセスにおいて重要な役割を果たしている。このようなキナーゼの一部の非限定的なリストには、ａｂ１、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ１、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が包含される。哺乳動物の生物学では、このようなプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、ｒａｓ遺伝子の突然変異および成長因子受容体の調節解除などの様々な共通する疾患関連機構により不適切に活性化される（非特許文献１）。
【０００４】
加えて、プロテインキナーゼは、中枢神経系の障害（アルツハイマー病など）、炎症性障害（乾癬、関節炎など）、骨疾患（骨粗鬆症など）、アテローム硬化症、再狭窄、血栓症、代謝障害（糖尿病など）および感染性疾患（ウイルス性および真菌性感染など）においてターゲットとして関与している。
【０００５】
キナーゼ調節が関係している最も一般的に研究されている経路の１つは、細胞表面受容体から核への細胞内シグナル伝達である。この経路の一例には、成長因子受容体チロシンキナーゼのメンバー（ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ１−Ｒ、インスリン受容体など）がシグナルを、リン酸化を介してＳｒｃチロシンキナーゼならびにＲａｆ、ＭｅｋおよびＥｒｋセリン／トレオニンキナーゼファミリーなどの他のキナーゼに伝えるキナーゼのカスケードが包含される。これらのキナーゼはそれぞれ、関連しているが機能的には別の役割を果たすいくつかのファミリーメンバーにより表される。成長因子シグナル伝達経路の調節の喪失は、癌、さらには他の疾患状態において生じることが多い。
【０００６】
キナーゼにより媒介されるシグナルはまた、細胞周期のプロセスを調節することにより、細胞の成長、死および分化を制御することが判明している。真核細胞周期全体の進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるキナーゼのファミリーにより制御される。ＣＤＫ活性化の調節は複雑であり、ＣＤＫと調節サブユニットのサイクリンファミリーのメンバーとの連係を必要とする。調節のさらなるレベルは、ＣＤＫサブユニットのリン酸化の活性化および不活性化の両方を介して生じる。様々なサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活性化が、細胞周期全体の正常な進行には必要である。臨界Ｇ１−ＳおよびＧ２−Ｍ移行は両方とも、別のサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化により制御される。Ｇ１では、サイクリンＤ／ＣＤＫ４およびサイクリンＥ／ＣＤＫ２の両方が、Ｓ期の開始を媒介すると考えられている。Ｓ期を通しての進行は、サイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性を必要とし、他方で、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化が、中期の開始には必要である。したがって、ＣＤＫ調節の制御の喪失が、過剰増殖性疾患および癌において頻繁な事例であることは、驚くにはあたらない。
【０００７】
Ｒａｆプロテインキナーゼは、哺乳動物細胞において、特異的な細胞外刺激がそれにより正確な細胞応答を誘発するシグナル伝達経路の鍵となる成分である。活性化された細胞表面受容体は、形質膜の内面にあるｒａｓ／ｒａｐタンパク質を活性化させ、次いでこれは、Ｒａｆタンパク質を動員および活性化させる。活性化されたＲａｆタンパク質は、細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化および活性化させる。次いで、活性化されたＭＥＫは、ｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。環境変化に対する細胞応答に直接または間接に寄与する活性化されたＭＡＰＫの様々な細胞質基質および核基質が公知である。哺乳動物では、Ｒａｆタンパク質をコードする３種の別個の遺伝子；Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても公知）が確認されており、ｍＲＮＡの別のスプライシングから生じるアイソフォーム変異体が公知である。
【０００８】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤を、腫瘍細胞増殖の中断で、したがって、癌、例えば、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌ならびに膵臓癌および乳癌の治療で；また、心臓停止、卒中および多発梗塞性認知症後、また、頭部損傷、手術から、および／または出産時に生じるものなどの脳虚血性事象後の脳虚血を包含する虚血性事象から生じる神経変性に関連する障害の治療および／または予防で使用することが提案されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Magnusonら、Seminars in Cancer Biology;１９９４年（５巻）、２４７〜２５２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発することが、大いに必要とされている。詳細には、Ｒａｆ阻害剤として有用な化合物を開発することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、１種または複数のプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩である：
【００１２】
【化１】
2012514044.tif 000003
［式中、環Ａ、Ｒ、Ｌ１、Ｌ２、Ｃｙ１およびＣｙ２はそれぞれ、本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義および記載されている通りである］。提供される化合物は、１種または複数のプロテインキナーゼ（例えば、Ｒａｆ）の阻害剤として有用であり、したがって、例えば、Ｒａｆ−媒介疾患を治療するために有用である。
【００１３】
ある種の他の実施形態では、本発明は、Ｒａｆ活性を阻害するのに有効な量で存在する本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。ある種の他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含み、場合によって、追加的な治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。さらに他の実施形態では、追加的な治療薬は、癌を治療するための薬剤である。
【００１４】
さらに他の態様では、本発明は、患者または生物学的試料においてキナーゼ（例えば、Ｒａｆ）活性を阻害する方法を提供し、この方法は、有効な阻害量の本発明の化合物を該患者に投与するか、またはそれと該生物学的試料とを接触させることを含む。いっそう他の態様では、本発明は、Ｒａｆ活性が関与している任意の障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
１．本発明の化合物の一般的記載：
ある種の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【００１６】
【化２】
2012514044.tif 000004
［式中、
Ｃｙ１は、フェニレン、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式ヘテロシクリレン環、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレン環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレン環であり、ここで：
Ｃｙ１は、ハロゲン、−Ｒｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２および−ＳＲｃから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｃはそれぞれ独立に、水素またはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜３つの基で置換されていてもよいＣ１〜２アルキル基であり；
Ｃｙ２は、フェニル、５〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐の二価Ｃ１〜６アルキレン鎖であり；
Ｌ２は、−ＮＲ１−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−であり；
ＲおよびＲ１は独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり；
環Ａは、環Ａ１、環Ａ２、環Ａ３、環Ａ４および環Ａ５からなる群から選択される芳香環であり、ここで：
（ａ）環Ａ１は下式であり：
【００１７】
【化３】
2012514044.tif 000005
（ここで：
Ｘ１、Ｘ４およびＸ５は独立に、ＣＲ４またはＮであり；
Ｘ２は、ＣまたはＮであるが、但し、Ｘ２がＮである場合、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており；
Ｘ３は、Ｃであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで：
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、
−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）；
（ｂ）環Ａ２は、下式であり：
【００１８】
【化４】
2012514044.tif 000006
（ここで：
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＣまたはＮであるが、但し、Ｘ１またはＸ２がＮである場合、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成しており；
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立に、ＣＲ４またはＮであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており；ここで：
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）；
（ｃ）環Ａ３は、下式であり：
【００１９】
【化５】
2012514044.tif 000007
（ここで：
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＣまたはＮであり；
Ｘ３およびＸ４は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており：
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ２、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）；
（ｄ）環Ａ４は、下式であり：
【００２０】
【化６】
2012514044.tif 000008
（ここで：
Ｘ１およびＸ４は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ２およびＸ３は独立に、ＣまたはＮであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であるか；あるいは
ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており：
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、
ＲｘおよびＲｙにより形成されている該環の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ２、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）；
（ｅ）環Ａ５は下式である：
【００２１】
【化７】
2012514044.tif 000009
（ここで：
Ｘ１およびＸ３は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ２およびＸ４は独立に、ＣまたはＮであり；
ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成しており；
Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ２、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２である）］。
【００２２】
２．化合物および定義：
特定の官能基および化学的用語の定義を下記でさらに詳述する。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry andPhysics、第７５版、見返しに従って同定されており、特定の官能基は一般に、この文献に記載されている通りに定義される。加えて、有機化学の一般的な原理、さらに、特定の官能性部分および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、１９９９年; Smith and March March'sAdvanced Organic Chemistry、第５版、John Wiley & Sons, Inc.、New York、２００１年; Larock、Comprehensive OrganicTransformations、VCH Publishers, Inc.、New York、１９８９年; Carruthers、Some Modern Methods of OrganicSynthesis、第３版、Cambridge University Press、Cambridge、１９８７年に記載されており、これらそれぞれの内容全体が、参照により本明細書に援用される。
【００２３】
別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、構造の全ての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または配座異性））形態；例えば、各不斉中心でのＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体ならびにＺおよびＥ配座異性体を包含することが意味されている。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、さらに、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または配座異性）混合物は、本発明の範囲内である。別段に述べられていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。加えて、別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、１個または複数の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意味されている。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換えまたは１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを包含する本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療薬として、本発明では有用である。
【００２４】
特定の鏡像異性体が好ましい場合には、一部の実施形態では、これは、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供され得、また、「光学的に濃縮された」と称され得る。本明細書で使用される場合、「光学的に濃縮」は、その化合物の著しくより高い割合が一方の鏡像異性体からなることを意味する。ある種の実施形態では、化合物は、少なくともその約９０重量％が好ましい鏡像異性体から構成されている。他の実施形態では、化合物は、その少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％が好ましい鏡像異性体から構成されている。好ましい鏡像異性体は、ラセミ混合物から、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する当業者に公知の任意の方法により単離することができるか、または不斉合成により調製することができる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates andResolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１年）；Wilenら、Tetrahedron ３３巻:２７２５頁（１９７７年）；Eliel, E.L. Stereochemistry ofCarbon Compounds（McGraw-Hill、NY、１９６２年）；Wilen, S.H. Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions ２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、１９７２年）を参照されたい。
【００２５】
「ヘテロ原子」という用語は、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素を意味する（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態または；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなど）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなど）を包含する）。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「直接結合」または「共有結合」は、単結合、二重結合または三重結合を指す。ある種の実施形態では、「直接結合」は、単結合を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（即ち、非分岐）、分岐または環式（縮合、架橋およびスピロ縮合多環式を包含）であってよく、完全に飽和していてよいか、あるいは１つまたは複数単位の不飽和を含有してよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。別段に規定されていない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、これらに限られないが、直鎖または分岐、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが包含される。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「不飽和」という用語は、部分が１つまたは複数単位の不飽和を有することを意味する。
【００３０】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」という用語は、３から１０員を有する本明細書に記載されている通りの飽和または部分不飽和環式脂肪族単環式または二環式環系を指し、その際、脂肪族環系は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。脂環式（即ち、炭素環式）基には、限定ではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが包含される。一部の実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」という用語にはまた、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンなどの１つまたは複数の芳香族または非芳香環に縮合されている脂肪族環も包含され、その際、ラジカルまたは結合点は、脂肪族環上にある。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、二価シクロアルキル基を指す。ある種の実施形態では、シクロアルキレン基は、１，１−シクロアルキレン基（即ち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基には、
【００３２】
【化８】
2012514044.tif 000010
が包含される。他の実施形態では、シクロアルキレン基は、１，２−シクロアルキレン基または１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基には、
【００３３】
【化９】
2012514044.tif 000011
が包含される。同様に、「カルボシクリレン」という用語は、二価の炭素環式基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１から６個の間の炭素原子を含有する脂肪族部分から単一の水素原子を除去することにより由来する飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。一部の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、１〜５個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、使用されるアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。いっそう他の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素を含有する。アルキルラジカルの例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシルなどが包含される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族部分から単一の水素原子を除去することに由来する一価の基を示す。ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含有する。ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、２〜５個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、使用されるアルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含有する。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが包含される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖脂肪族部分から単一の水素原子を除去することに由来する一価の基を指す。ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含有する。ある種の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜５個の炭素原子を含有する。一部の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、使用されるアルキニル基は、２〜３個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、これらに限られないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが包含される。
【００３７】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」においてなど、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、全部で５から１０の環員を有し、その際に系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各環が３から７の環員を含有する単環式および二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態では、「アリール」は、これらに限られないが、１つまたは複数の置換基を持っていてよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを包含する芳香環系を指す。また、本明細書で使用されている通り、「アリール」という用語の範囲内には、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合している基も包含される。「アリーレン」という用語は、二価のアリール基を指す。
【００３８】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−（heteroar−）」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５から１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；環状配列中で共有されている６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１から５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を包含する。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが包含される。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語にはまた、複素芳香環が１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も包含される。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが包含される。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と互換的に使用することができ、これらの用語はいずれも、置換されていてもよい環を包含する。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキル部およびヘテロアリール部が独立に置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されているアルキル基を指す。「ヘテロアリーレン」という用語は、二価ヘテロアリール基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１から４個の上記で定義された通りのヘテロ原子を有する安定な４から７員の単環式または７員〜１０員の二環式複素環部分を指す。ヘテロ環の環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語には、置換された窒素が包含される。例としては、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなど）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてなど）であってよい。
【００４０】
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子の所でそのペンダント基に結合していてよく、その環原子のいずれかは置換されていてもよい。そのような飽和または部分不飽和複素環式ラジカルの例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが包含される。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に使用され、またこれには、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合していて、その際、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も包含される。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキル部およびヘテロシクリル部が独立に置換されていてもよい、ヘテロシクリルにより置換されているアルキル基を指す。「ヘテロシクリレン」という用語は、二価の複素環式基を指す。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、不飽和部位を複数有する環を包含することは意図されているが、本明細書で定義される通りのアリール部またはヘテロアリール部分を包含することは意図されていない。
【００４２】
「アルキレン」という用語は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、即ち−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎは正の整数、好ましくは１から６、１から４、１から３、１から２または２から３である）である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基に関して下記で説明されているものが包含される。
【００４３】
一般に、接尾辞「−エン」は、二価基を記載するために使用されている。例えば、上記の任意の用語を接尾辞「−エン」で修飾すると、その部分の二価バージョンを記載することができる。例えば、二価炭素環は「カルボシクリレン」であり、二価アリール環は「アリーレン」であり、二価ベンゼン環は「フェニレン」であり、二価ヘテロ環は「ヘテロシクリレン」であり、二価ヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価アルキル鎖は「アルキレン」であり、二価アルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価アルキニル鎖は「アルキニレン」であるなどである。
【００４４】
本明細書で記載される場合、本発明の化合物は、「任意選択で置換されている（置換されていてもよい）」部分を含有してもよい。一般に、「置換」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあってもなくても、指定された部分の１個または複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段に示されていない限り、「置換されていてもよい」基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造において１つを超える位置が、指定された基から選択される１つを超える置換基で置換されていてよい場合、その置換基はその位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは好ましくは、安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合、「安定な」という用語は、その製造、検出ならびにある種の実施形態では、本明細書に開示されている１つまたは複数の目的のためのその回収、精製および使用で起こり得る条件に付しても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００４５】
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、Ｒ○はそれぞれ、下記で定義される通りに置換されていてよく、独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、または、上記の定義に関わらず、２つの独立に出現するＲ○はその介在原子（複数可）と一緒になって、下記で定義される通りに置換されていてよい窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環または二環を形成している。
【００４６】
Ｒ○（または、２つの独立に出現するＲ○がその介在原子と一緒になって形成している環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、ここで、Ｒ●はそれぞれ、置換されていないか、または「ハロ」が前にある場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から独立に選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが包含される。
【００４７】
「置換されていてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が包含され、ここで、独立に出現するＲ＊はそれぞれ、水素、下記で定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な二価置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が包含され、ここで、独立に出現するＲ＊はそれぞれ、水素、下記で定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。
【００４８】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が包含され、ここで、Ｒ●はそれぞれ、置換されていないか、または「ハロ」が前にある場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。
【００４９】
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が包含され；ここで、Ｒ†はそれぞれ独立に、水素、下記で定義される通りに置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、または上記の定義に関わらず、２つの独立に出現するＲ†はその介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの単環もしくは二環を形成している。
【００５０】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、ここで、Ｒ●はそれぞれ、置換されていないか、または、「ハロ」が前にある場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和またはアリールの環である。
【００５１】
３．例示的な化合物の説明：
上記で定義されている通り、環Ａは、環Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５からなる群から選択される：
【００５２】
【化１０】
2012514044.tif 000012
［式中、各変数記号は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。
【００５３】
一部の実施形態では、環Ａは、環Ａ１である：
【００５４】
【化１１】
2012514044.tif 000013
［式中、Ｘ１、Ｘ４およびＸ５は独立に、ＣＲ４またはＮであり；Ｘ２はＣまたはＮであり；Ｘ３はＣであり；Ｒｘ、ＲｙおよびＲ４は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。一部の実施形態では、Ｘ２がＮである場合、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、縮合芳香環を形成している。ある種の実施形態では、環Ａ１は下式である：
【００５５】
【化１２】
2012514044.tif 000014
他の実施形態では、環Ａ１は、下式である：
【００５６】
【化１３】
2012514044.tif 000015
［式中、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している］。
【００５７】
一部の実施形態では、環Ａは環Ａ２である：
【００５８】
【化１４】
2012514044.tif 000016
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立に、ＣまたはＮであり；Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は独立に、ＣＲ４またはＮであり；Ｒｘ、ＲｙおよびＲ４は上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。一部の実施形態では、Ｘ１は窒素であり、ＲｘおよびＲｙは、それらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している。他の実施形態では、Ｘ２は窒素であり、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している。ある種の実施形態では、Ｘ３およびＸ５は、同時に窒素ではない。ある種の実施形態では、Ｘ３およびＸ５は同時に窒素である。ある種の実施形態では、環Ａ２は下式である：
【００５９】
【化１５】
2012514044.tif 000017
他の実施形態では、環Ａ２は下式である：
【００６０】
【化１６】
2012514044.tif 000018
［式中、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、縮合ヘテロ芳香環を形成している］。
【００６１】
一部の実施形態では、環Ａは環Ａ３である：
【００６２】
【化１７】
2012514044.tif 000019
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立に、ＣまたはＮであり；Ｘ３およびＸ４は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４およびＲ５は上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。ある種の実施形態では、環Ａ３は下式である：
【００６３】
【化１８】
2012514044.tif 000020
一部の実施形態では、環Ａは環Ａ４である：
【００６４】
【化１９】
2012514044.tif 000021
［式中、Ｘ１およびＸ４は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ｘ２およびＸ３は独立に、ＣまたはＮであり；Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。ある種の実施形態では、環Ａ４は：
【００６５】
【化２０】
2012514044.tif 000022
である。
【００６６】
一部の実施形態では、環Ａは環Ａ５である：
【００６７】
【化２１】
2012514044.tif 000023
［式中、Ｘ１およびＸ３は独立に、原子価が許す限りＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ｘ２およびＸ４は独立に、ＣまたはＮであり；Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。ある種の実施形態では、環Ａ５は下式である：
【００６８】
【化２２】
2012514044.tif 000024
一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｒｘは、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、Ｒｘは−Ｒ２またはハロである。一部の実施形態では、Ｒｘは、水素、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基またはハロである。ある種の実施形態では、Ｒｘは水素である。一部の実施形態では、Ｒｘは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Ｒｘは−ＯＲ２である。ある種の実施形態では、Ｒｘは−ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ３）２である。一部の実施形態では、Ｒｘは−ＮＨ（Ｒ３）である。ある種の実施形態では、Ｒｘは−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）である。ある種の他の実施形態では、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。さらに他の実施形態では、Ｒｘは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。他の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基である。ある種の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基の上に存在する１つまたは複数の置換基には、−ＯＲ○および−Ｎ（Ｒ○）２が包含され、ここで、Ｒ○は、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、メチル基の上にある置換基は、モルホリニル、−ＯＣＨ３、ピペリジニル、メチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルまたはフルオロエチルアミノから選択される。
【００７１】
ある種の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいＣ８〜１０二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいフェニル環である。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜８員の飽和または部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７〜１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環である。ある種の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−または６，６−縮合飽和または部分不飽和二環式環である。他の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員の飽和または部分不飽和複素環である。
【００７３】
ある種の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員の飽和複素環である。ある種の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員の飽和複素環である。例示的なＲｘ基には、置換されていてもよいオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルおよびチアゾリジニルが包含される。ある種の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいイミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。ある種の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいモルホリニルである。ある種の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいテトラヒドロピリジルである。
【００７４】
ある種の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。例示的なＲｘ基には、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル（oxadiaziolyl）、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラジニルが包含される。ある種の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいピリジルである。
【００７５】
ある種の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｒｘは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。
【００７６】
例示的なＲｘ基には、下記の実施例部の実施例１〜３５７（実施例１および３５７を含めて）に記載されているものが包含される。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒｙは、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、Ｒｙは、−Ｒ２またはハロである。一部の実施形態では、Ｒｙは、水素、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６肪族基またはハロである。ある種の実施形態では、Ｒｙは水素である。一部の実施形態では、Ｒｘは、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Ｒｙは−ＯＲ２である。ある種の実施形態では、Ｒｙは−ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒｙは−Ｎ（Ｒ３）２である。ある種の実施形態では、Ｒｙは−ＮＨ（Ｒ３）である。ある種の他の実施形態では、Ｒｙは、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒｙは−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。ある種の実施形態では、Ｒｙは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。他の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基である。ある種の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基の上に存在する１つまたは複数の置換基には、−ＯＲ○および−Ｎ（Ｒ○）２が包含され、ここで、Ｒ○は、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、メチル基の上の置換基は、モルホリニル、−ＯＣＨ３、ピペリジニル、メチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルまたはフルオロエチルアミノである。
【００７９】
ある種の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいＣ８〜１０二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいフェニル環である。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜８員の飽和または部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７〜１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環である。ある種の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−または６，６−縮合飽和または部分不飽和二環式環である。他の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員の飽和または部分不飽和複素環である。
【００８１】
ある種の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員の飽和複素環である。ある種の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員の飽和複素環である。例示的なＲｙ基には、置換されていてもよいオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルおよびチアゾリジニルが包含される。ある種の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいイミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。ある種の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいモルホリニルである。ある種の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいテトラヒドロピリジルである。
【００８２】
ある種の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｒｙは、１個の窒素ならびに硫黄および酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。例示的なＲｙ基には、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラジニルが包含される。ある種の実施形態では、Ｒｙは、置換されていてもよいピリジルである。
【００８３】
ある種の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｒｙは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。
【００８４】
例示的なＲｙ基には、下記の実施例部の実施例１〜３５７（実施例１および３５７を含めて）に記載されているものが包含される。
【００８５】
一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００８６】
一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、５員の部分不飽和または芳香族縮合炭素環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、シクロペンテニルまたはシクロペンタジエニル環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００８７】
ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、１〜３個の窒素を有する５員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。他の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、１〜２個の窒素を有する５員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、イミダゾリジノノ（imidazolidinono）−、オキサゾリジノノ（oxazolidinono）−またはピロリジノノ（pyrrolidinono）−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。他の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、イミダゾリジノ−またはピロリジノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００８８】
ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する５員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、２または３個の窒素を有する５員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ピロロ−、ピラゾロ−、イミダゾロ−、トリアゾロ−、チエノ−、フロ−、チアゾロ−、イソチアゾロ−、チアジアゾロ−、オキサゾロ−、イソオキサゾロ−またはオキサジアジオロ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ピラゾロ−、イミダゾロ−またはチアゾロ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、イミダゾロ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００８９】
ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する６員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００９０】
ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、６員の部分不飽和または芳香族縮合炭素環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、６員の部分不飽和縮合炭素環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、ベンゾ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００９１】
ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する６員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ジオキサノ−、モルホリノ−、モルホリノノ（morpholinono）−、テトラヒドロピリミジノ−、ピペラジノ−またはピペリジノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、モルホリノノ−、ピペリジノ−またはテトラヒドロピリミジノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００９２】
ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する６員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、１〜３個の窒素を有する６員の芳香族縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ピラジノ−、ピリド−、ピリミジノ−、ピリダジノ−またはトリアジノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、ピラジノ−またはピリド−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００９３】
ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、７員の部分不飽和炭素環縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、シクロヘプテノ−、シクロヘプタジエノ−またはシクロヘプタトリエノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００９４】
ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。他の実施形態では、ＲｘおよびＲｙはそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する７員の部分不飽和縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、オキセピノ−、オキセピノノ−、チエピノ−、チエピノノ、アゼピノ−、ジアザピノ−、アゼピノノ−またはジアゼピノノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、アゼピノ−またはジアゼピノ−縮合環を形成しており、ここで、該環は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りに置換されていてもよい。
【００９５】
一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、水素、ハロまたはオキソで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、−Ｒ２で置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、水素、オキソまたは置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環で置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、置換されていてもよいピリミジニルまたはピリジルで置換されていてもよい。他の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、水素、オキソまたはメチルで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、ハロゲンで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、ブロモで置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、−Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ３は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な炭素は、−ＮＨ２で置換されていてもよい。
【００９６】
一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２で置換されていてもよく、ここで、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の環の任意の置換可能な窒素は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２または−ＣＯ２Ｒ２で置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、−Ｒ２で置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、水素または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜７員の飽和環で置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、置換されていてもよいシクロブチルで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、置換されていてもよいアゼチジニルまたはピロリジニルで置換されていてもよい。他の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、水素、メチル、エチルまたはイソブチルで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、ＲｘおよびＲｙにより形成されている環の任意の置換可能な窒素は、メチル基で置換されていてもよい。
【００９７】
上記で一般的に定義された通り、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、フェニル、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基である。
【００９８】
ある種の実施形態では、Ｒ２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。他の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基である。ある種の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいメチル基である。
【００９９】
ある種の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ８〜１０二環式アリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル環である。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４〜８員の飽和または部分不飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７〜１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環である。ある種の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−または６，６−縮合飽和二環式環である。他の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環である。
【０１０１】
ある種の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環である。例示的なＲ２基には、置換されていてもよいオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、ジチオラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルおよびチアゾリジニルが包含される。ある種の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいイミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。ある種の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいモルホリニルである。
【０１０２】
ある種の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。例示的なＲ２基には、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびテトラジニルが包含される。ある種の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいピリジルである。
【０１０３】
ある種の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０１０４】
上記で定義された通り、Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｒ２であるか、または同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和環を形成している。ある種の実施形態では、Ｒ３は、本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されている通りの−Ｒ２である。
【０１０５】
一部の実施形態では、同じ窒素の上の２つのＲ３は、窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香環を形成している。ある種の実施形態では、同じ窒素の上の２つのＲ３は、窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和環を形成している。ある種の実施形態では、同じ窒素の上の２つのＲ３は、窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の部分不飽和環を形成している。ある種の実施形態では、同じ窒素の上の２つのＲ３は、該窒素と一緒になって、置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンまたはモルホリン環を形成している。
【０１０６】
上記で一般的に定義された通り、Ｒ４はそれぞれ独立に、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、基Ｒ２およびＲ３は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒ２、オキソ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、Ｒ４は、−Ｒ２またはハロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基またはハロである。ある種の実施形態では、Ｒ４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＲ２である。ある種の実施形態では、Ｒ４は、−ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ（Ｒ３）である。ある種の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）である。ある種の他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。さらに他の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。他の実施形態では、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基である。ある種の実施形態では、Ｒ４は、置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Ｒ４は、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基の上に存在する１つまたは複数の置換基には、−ＯＲ○および−Ｎ（Ｒ○）２が包含され、ここで、Ｒ○は、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、メチル基の上の置換基は、モルホリニル、−ＯＣＨ３、ピペリジニル、メチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルまたはフルオロエチルアミノから選択される。
【０１０９】
ある種の実施形態では、Ｒ４は、本明細書中のクラスおよびサブクラスに定義および記載されている通りの−Ｒ２である。
【０１１０】
例示的なＲ４基には、下記の実施例部の実施例１〜３５７（実施例１および３５７を含めて）に記載されているものが包含される。
【０１１１】
上記で一般的に定義された通り、Ｒ５はそれぞれ独立に、−Ｒ２、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ＝ＮＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ２、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで、基Ｒ２およびＲ３は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。
【０１１２】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｒ２、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２、−Ｎ（Ｒ３）２または-Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、Ｒ５は、−Ｒ２またはハロである。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基またはハロである。ある種の実施形態では、Ｒ５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、クロロまたはブロモである。一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＯＲ２である。ある種の実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ（Ｒ３）である。ある種の実施形態では、Ｒ５は−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）である。ある種の他の実施形態では、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。さらに他の実施形態では、Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。他の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基である。ある種の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル基である。ある種の実施形態では、Ｒ５は、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルまたはメチル基の上に存在する１つまたは複数の置換基には、−ＯＲ○および−Ｎ（Ｒ○）２が包含され、ここで、Ｒ○は、本明細書に記載されている通りである。ある種の実施形態では、メチル基の上の置換基は、モルホリニル、−ＯＣＨ３、ピペリジニル、メチルアミノ、ピロリジニル、シクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルまたはフルオロエチルアミノから選択される。
【０１１４】
ある種の実施形態では、Ｒ５は、本明細書においてクラスおよびサブクラスに定義されている通りの−Ｒ２である。
【０１１５】
例示的なＲ５基には、下記の実施例部の実施例１〜３５７（実施例１および３５７を含めて）に記載されているものが包含される。
【０１１６】
一部の実施形態では、環Ａは、単環式芳香環である。ある種の実施形態では、環Ａは、フェニル環である。他の実施形態では、環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル環である。さらに他の実施形態では、環Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル環である。
【０１１７】
一態様では、環Ａは、
【０１１８】
【化２３】
2012514044.tif 000025
であり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲ４のうちの少なくとも１つは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２である。
【０１１９】
通常の当業者であれば、Ｒｘ、ＲｙまたはＲ４がオキソである場合、これは、Ｒｘ、ＲｙまたはＲ４が二価の＝Ｏ部分であって、環Ａは芳香族性を保持していることを意味していることを認めるであろう。Ｒｘ、ＲｙまたはＲ４のうちの１つがオキソである例示的な環Ａ部分には、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、イミダゾロン、オキサゾリドン、イソオキサゾリドン、チアゾリドン、ピロリドンおよびピラゾロンが包含される。
【０１２０】
一部の実施形態では、環Ａは二環式芳香環である。ある種の実施形態では、環Ａは、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニルまたはピリドピリミジニル環である。ある種の他の実施形態では、環Ａは、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピロロチアゾリル、イミダゾチアゾリル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニルまたはオキサゾロピリダジニル環である。
【０１２１】
一部の実施形態では、環Ａは、本明細書に記載されている通りの芳香環に縮合している部分不飽和環を含む二環式の環である。
【０１２２】
例示的な環Ａ基は、表１に記載されている。
【０１２３】
【表１−１】
2012514044.tif 000026
【０１２４】
【表１−２】
2012514044.tif 000027
【０１２５】
【表１−３】
2012514044.tif 000028
【０１２６】
【表１−４】
2012514044.tif 000029
【０１２７】
【表１−５】
2012514044.tif 000030
【０１２８】
【表１−６】
2012514044.tif 000031
【０１２９】
【表１−７】
2012514044.tif 000032
【０１３０】
【表１−８】
2012514044.tif 000033
ある種の実施形態では、環Ａは、ｖｉ、ｖｉｉ、ｘ、ｘｘｉ、ｘｘｉｉ、ｘｘｖｉｉ、ｘｘｖｉｉｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘｘｘｖ、ｘｌｉｉｉ、ｘｌｉｖ、ｘｌｖ、ｘｌｖｉｉ、ｘｌｖｉｉｉ、ｌ、ｌｉ、ｌｉｖ、ｌｖ、ｌｘｖｉｉｉ、ｌｘｘｉ、ｌｘｘｉｉ、ｌｘｉｉｉ、ｌｘｘｖ、ｌｘｘｘｉ、ｌｘｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｘｉｖ、ｌｘｘｘｖｉｉ、ｌｘｘｘｖｉｉｉ、ｘｃ、ｘｃｉｉｉ、ｘｃｉｘ、ｃ、ｃｘｉｉ、ｃｘｖｉ、ｃｘｘｖ、ｃｘｘｖｉｉ、ｃｘｘｘ、ｃｘｘｘｖｉｉ、ｃｌｘ、ｃｌｘｖｉｉ、ｃｌｘｖｉｉｉ、およびｃｌｘｘｘｖから選択される。
【０１３１】
上記で定義された通り、Ｒは、水素または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒは水素である。他の実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。一部の実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基である。ある種の実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいメチルまたはエチル基である。ある種の実施形態では、Ｒは、置換されていてもよいメチル基である。ある種の実施形態では、Ｒはメチルである。
【０１３２】
上記で定義された通り、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐の二価Ｃ１〜６アルキレン鎖である。ある種の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１〜５アルキレン鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１〜４アルキレン鎖である。他の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１〜３アルキレン鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ１〜２アルキレン鎖である。
【０１３３】
ある種の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよいＣ１アルキレン鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ２アルキレン鎖である。他の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ３アルキレン鎖である。一部の実施形態によれば、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ４アルキレン鎖である。ある種の態様では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ５アルキレン鎖である。他の態様では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖または分岐Ｃ６アルキレン鎖である。
【０１３４】
ある種の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい直鎖Ｃ１〜６アルキレン鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、直鎖Ｃ１〜６アルキレン鎖である。他の実施形態では、Ｌ１は、置換されていてもよい分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖である。ある種の態様では、Ｌ１は、分岐Ｃ１〜６アルキレン鎖である。ある種の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ（Ｃ１〜６アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１〜５アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１〜３アルキル）−または−ＣＨ（Ｃ１〜２アルキル）−である。ある種の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０１３５】
上記で一般的に定義された通り、Ｃｙ１は、フェニレン、５〜６員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式カルボシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式ヘテロシクリレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃｙ１は、ハロゲン、−Ｒｃ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２および−ＳＲｃから独立に選択される１つまたは２つの基で置換されていてもよく、Ｒｃはそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜２アルキル基であり、Ｒｃは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨおよび−ＣＮから独立に選択される１〜３つの基で置換されていてもよい。
【０１３６】
一部の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよい５員の飽和カルボシクリレンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよい６員の飽和カルボシクリレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよい５員の部分不飽和カルボシクリレンである。ある種の他の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよい６員の部分不飽和カルボシクリレンである。一部の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよい７〜１０員の二環式カルボシクリレンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７〜１０員の二環式ヘテロシクリレンである。
【０１３７】
一部の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいフェニレンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよい８〜１０員の二環式アリーレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいナフチレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、１個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリーレンである。ある種の他の実施形態では、Ｃｙ１は、２個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリーレンである。さらに他の実施形態では、Ｃｙ１は、３個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリーレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリーレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素および酸素から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素および硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、Ｃｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、１〜３個の窒素を有する置換されていてもよい１０員の二環式ヘテロアリーレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、１個の窒素を有する置換されていてもよい１０員の二環式ヘテロアリーレンである。
【０１３８】
例示的なＣｙ１基には、置換されていてもよいフェニレン、ナフチレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、トリアジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、チエニレン、フリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、チアジアゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアジオリレン、キノリニレン、キナゾリニレンおよびキノキサリニレンが包含される。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいフェニレンである。一部の実施形態では、Ｃｙ１は、非置換フェニレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいキノリニレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいチアゾリレン、イソオキサゾリレンまたはチエニレンである。他の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいチアゾリレンである。一部の実施形態では、Ｃｙ１は、非置換のチアゾリレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、置換されていてもよいピラジニレン、ピリミジニレンまたはピリジレンである。ある種の実施形態では、Ｃｙ１は、非置換のピラジニルである。
【０１３９】
上記で一般的に定義された通り、Ｌ２は、−ＮＲ１−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−であり、ここで、Ｒ１は、水素または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｌ２は、−ＮＲ１−である。ある種の実施形態では、Ｌ２は、−ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−である。ある種の他の実施形態では、Ｌ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１４０】
上記で定義された通り、Ｒ１は、水素または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。ある種の実施形態では、Ｒ１は水素である。他の実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族である。ある種の実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである。ある種の態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいメチルまたはエチルである。ある種の実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいメチルである。ある種の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【０１４１】
上記で一般的に定義された通り、Ｃｙ２は、フェニル、５〜８員の飽和もしくは部分不飽和炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和もしくは部分不飽和複素環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和二環式複素環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換されていてもよい基である。
【０１４２】
一部の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和炭素環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい７〜１０員の飽和または部分不飽和二環式炭素環である。他の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和複素環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい８〜１０員の二環式アリール環である。他の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１４３】
ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和複素環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｃｙ２は、１〜２個の窒素を有する置換されていてもよい５員のヘテロアリール環である。例示的なＣｙ２基には、置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアジオリルが包含される。
【０１４４】
一部の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和複素環である。他の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｃｙ２は、１〜３個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙ２は、１〜２個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。一部の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよいピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
【０１４５】
ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７〜１０員の飽和または部分不飽和二環式複素環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合の飽和または部分不飽和二環式複素環である。他の実施形態では、Ｃｙ２は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、１〜４個の窒素を有する置換されていてもよい５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態では、Ｃｙ２は、１〜４個の窒素を有する置換されていてもよい５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよいピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、プリニル、シノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフトリジニル、キノキサリニル、チアナフテネイル（thianaphtheneyl）またはベンゾフラニルである。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジルまたはプリニルである。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい５〜８員の飽和または部分不飽和炭素環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい５〜６員の飽和または部分不飽和炭素環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい５員の飽和または部分不飽和炭素環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい６員の飽和または部分不飽和炭素環である。
【０１４７】
ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい８〜１０員の飽和、部分不飽和または芳香族単環式または二環式炭素環である。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合の飽和、部分不飽和または芳香族二環式環である。一部の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよい５，５−縮合、５，６−縮合または６，６−縮合の芳香族二環式環である。他の実施形態では、Ｃｙ２は、置換されていてもよいナフタレニル、インダニルまたはインデニル基である。
【０１４８】
ある種の実施形態では、上記および本明細書に記載されている通りのＣｙ２は、−Ｒ○、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ○、−ＳＲ○、−Ｎ（Ｒ○）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−ＣＯ２Ｒ○、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−Ｓ（Ｏ）Ｒ○、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ○、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ○、−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○、−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ○）２、−Ｃ＝ＮＯＲ○、−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２、−Ｎ（Ｒ○）ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２、−Ｎ（Ｒ○）ＳＯ２Ｒ○、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、Ｒｏは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである。他の実施形態では、Ｃｙ２は、Ｃ１〜６脂肪族またはハロゲンで置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｃｙ２は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３または−Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよい。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、−ＣＦ３で置換されていてもよい。Ｃｙ２の上の例示的な置換基には、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルシクロプロピルおよびトリフルオロメチルが包含される。Ｃｙ２の上の他の例示的な置換基には、水素、フルオロ、ブロモ、クロロ、−ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、オキセタニル、−Ｃ（ＣＦ３）（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＮ）（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、
【０１４９】
【化２４】
2012514044.tif 000034
が包含される。他の実施形態では、Ｃｙ２は、モノ−またはジ置換されている。ある種の実施形態では、Ｃｙ２は、メタまたはパラ位で、上述の置換基の任意の１つで置換されていてもよい。
【０１５０】
例示的なＣｙ２基を表２に示す。
【０１５１】
【表２−１】
2012514044.tif 000035
【０１５２】
【表２−２】
2012514044.tif 000036
一態様では、本発明は、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【０１５３】
【化２５】
2012514044.tif 000037
［式中、
Ｒ１、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りであり；
Ｃｙ１は、フェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＨおよび−Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）から独立に選択される１〜２つの基で置換されていてもよく；
Ｃｙ２は、置換されていてもよいフェニルまたは１〜３個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である］。
【０１５４】
本発明の他の態様では、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂの１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【０１５５】
【化２６】
2012514044.tif 000038
［式中、
環ＡおよびＲは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りであり；
Ｃｙ１は、フェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＨおよび−Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）から独立に選択される１〜２つの基で置換されていてもよく；
Ｃｙ２は、置換されていてもよいフェニルまたは１〜３個の窒素を有する置換されていてもよい６員の芳香環である］。
【０１５６】
ある種の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのＣｙ１は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンである。他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのＣｙ１は、１〜３個の窒素を有する６員のヘテロアリーレンである。さらに他の実施形態では、式ＩＩ、ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂのＣｙ１は、フェニレンである。
【０１５７】
ある種の実施形態では、本発明は、下記の式の１つの化合物を提供する：
【０１５８】
【化２７】
2012514044.tif 000039
［式中、環Ａ、ＲおよびＣｙ２は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。
【０１５９】
さらに他の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【０１６０】
【化２８】
2012514044.tif 000040
［式中、
環ＡおよびＲは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りであり；
Ｃｙ１は、フェニレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン、または窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）から選択される１〜２つの基で置換されていてもよく；
Ｃｙ２は、置換されていてもよいフェニルまたは１〜３個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である］。
【０１６１】
ある種の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａおよびＶＩＩＩ−ｂの１つの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【０１６２】
【化２９】
2012514044.tif 000041
［式中、
環ＡおよびＲは、上記で定義され、本明細書に記載されている通りであり；
Ｃｙ１は、フェニレン、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレン、または窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜２アルキル）２、−ＳＨまたは−Ｓ（Ｃ１〜２アルキル）から選択される１〜２つの基で置換されていてもよく；
Ｃｙ２は、置換されていてもよいフェニルまたは１〜３個の窒素を有する置換されていてもよい６員のヘテロアリール環である］。
【０１６３】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｃｙ１が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンである式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂの化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、Ｃｙ１がチアゾリレンである式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂの化合物を提供する。
【０１６４】
ある種の実施形態では、本発明は、Ｃｙ１が、１〜３個の窒素を有する６員のヘテロアリーレンである式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂの化合物を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、Ｃｙ１がピラジニレンである式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａまたはＶＩＩＩ−ｂの化合物を提供する。
【０１６５】
他の態様では、本発明は、式ＩＸ−ａまたはＩＸ−ｂの化合物を提供する：
【０１６６】
【化３０】
2012514044.tif 000042
［式中、環Ａ、ＲおよびＣｙ２は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。
【０１６７】
さらに他の態様では、本発明は、式Ｘ−ａまたはＸ−ｂの化合物を提供する：
【０１６８】
【化３１】
2012514044.tif 000043
［式中、環Ａ、ＲおよびＣｙ２は、上記で定義され、本明細書に記載されている通りである］。
【０１６９】
ある種の実施形態では、Ｒ、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｃｙ１およびＣｙ２はそれぞれ、スキームおよび下記の実施例部で見出される実施例１〜３５７（実施例１および３５７を含めて）に示されている基から選択される。
【０１７０】
一部の実施形態では、本発明は、下記の表３に示されているいずれかの化合物を提供する。
【０１７１】
【表３−１】
2012514044.tif 000044
【０１７２】
【表３−２】
2012514044.tif 000045
【０１７３】
【表３−３】
2012514044.tif 000046
【０１７４】
【表３−４】
2012514044.tif 000047
【０１７５】
【表３−５】
2012514044.tif 000048
【０１７６】
【表３−６】
2012514044.tif 000049
【０１７７】
【表３−７】
2012514044.tif 000050
一部の実施形態では、本発明は、表２に示されている下記の化合物の１つを提供する：２、４、６、９、１２、１３、１４、１５、１９、２０、２８、３０、３５、３７、３８、４０、４２、１９９、２０３、２０５、２０８、２２４、２３２、２３６、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２６９、２７４、２９７、２６８、２７４、２９７、１７４、１７６、１８０、１８３、１８８、２０１、２９２、２６７、２６５ａ、２６５ｂ、３４５、３４６、３４８、２９８、または２８７。
【０１７８】
４．使用、製剤および投与
薬理学的に許容できる組成物
上記で議論した通り、本発明は、プロテインキナーゼ（例えば、Ｒａｆキナーゼ）の阻害剤である化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼにより媒介される疾患、障害および状態を治療するために有用である。ある種の実施形態では、本発明は、Ｒａｆ媒介疾患を治療する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「Ｒａｆ媒介障害」という用語には、Ｒａｆキナーゼにより媒介される疾患、障害および状態が包含される。このようなＲａｆ媒介障害には、黒色腫、白血病または結腸癌、乳癌、胃（gastric）癌、卵巣癌、肺癌、脳癌、喉頭癌、子宮頸癌、腎臓癌、リンパ系の癌、尿生殖路の癌（膀胱癌および前立腺癌を包含）、胃（stomach）癌、骨癌、リンパ腫、黒色腫、膠腫、乳頭状甲状腺、神経芽細胞腫および膵臓癌などの癌が包含される。
【０１７９】
Ｒａｆ媒介障害にはさらに、細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物が罹患する疾患が包含される。このような疾患には、例えば、血管増殖性障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害および代謝疾患が包含される。血管増殖性障害には、例えば、関節炎および再狭窄が包含される。線維性障害には、例えば、肝硬変およびアテローム硬化症が包含される。メサンギウム細胞増殖性障害には、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶反応および糸球体症が包含される。代謝障害には、例えば、乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患が包含される。
【０１８０】
本発明の他の態様では、本明細書に記載されている化合物のいずれかを含み、場合によって薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的に許容される組成物を提供する。ある種の実施形態では、これらの組成物は、場合によって、１種または複数の追加的な治療薬をさらに含む。
【０１８１】
ある種の本発明の化合物は、治療のために遊離形態で、または適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体として存在してよいこともまた理解されるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、これらに限られないが、それを必要とする患者に投与されると、直接または間接に、本明細書中別段に記載されている通りの化合物またはその代謝産物もしくは残基をもたらし得る薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩または任意の他の付加物もしくは誘導体が包含される。
【０１８２】
本明細書で使用されている場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトまたは動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比を示すそれらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与すると、直接または間接に、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残基をもたらし得る本発明の化合物の任意の少なくとも実質的に非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で使用されている場合、「その阻害代謝産物もしくは残基」という用語は、その代謝産物もしくは残基もまた、Ｒａｆキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【０１８３】
薬学的に許容される塩は当分野では周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.PharmaceuticalSciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳述しており、これは参照により本明細書に援用される。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが包含される。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当分野で使用されている他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４）アルキル４塩が包含される。本発明はまた、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。このような四級化により、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが包含される。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成されている非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含される。
【０１８４】
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は追加的に、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み、これらには、本明細書で使用される場合、所望されている特定の剤形に合わせたあらゆる溶媒、賦形剤もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが包含される。Remington's PharmaceuticalSciences、第１６版、E. W. Martin（Mack Publishing Co.、Easton, Pa.、１９８０年）に、薬学的に許容される組成物の製剤で使用される様々な担体およびそれらを調製するための公知の技術が開示されている。何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、または別段に、薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な相互作用を起こすなどにより、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である場合を除いて、そのような従来の担体媒体の使用は本発明の範囲内である。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、これらに限られないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの添加剤；ピーナツ油；綿実油；菜種油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、さらに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の毒性のない相容性の滑沢剤が包含され、さらに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って、その組成物中に存在してよい。
【０１８５】
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本発明によれば、提供される化合物を、キナーゼ阻害活性を有する化合物を同定するために当分野で公知の任意の利用可能なアッセイでアッセイしてもよい。例えば、アッセイは、細胞または非細胞、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ハイまたはロースループット形態などであってよい。
【０１８６】
ある種の例示的な実施形態では、本発明の化合物を、プロテインキナーゼ、より具体的にはＲａｆを阻害するそれらの能力についてアッセイした。
【０１８７】
したがって、一態様では、特に重要な本発明の化合物には：
プロテインキナーゼの阻害剤であり；
Ｒａｆキナーゼを阻害する能力を示し；
Ｒａｆ媒介疾患または状態に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）または動物を治療するのに有用であり、そのような疾患または状態の発症を予防または遅延させるのに役立ち；
好ましい治療プロファイル（例えば、安全性、有効性および安定性）を示す
ものが包含される。
【０１８８】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。ある種の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｆ阻害剤である。ある種の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦１００μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦７５μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦５０μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦２５μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦１０μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦７．５μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦５μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦２．５μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦１μＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦８００ｎＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦６００ｎＭを有する。ある種の他の実施形態では、発明性のある化合物は、細胞ＩＣ５０値≦５００ｎＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦３００ｎＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦２００ｎＭを有する。ある種の他の実施形態では、本発明の化合物は、細胞ＩＣ５０値≦１００ｎＭを有する。
【０１８９】
さらに他の態様では、Ｒａｆ媒介疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に許容される組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本発明のある種の実施形態では、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、Ｒａｆ媒介疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有効な量である。本発明の方法による化合物および組成物を、Ｒａｆ媒介疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与してもよい。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染症の重症度、具体的な薬剤、その投与方式などに応じて被験体ごとに変わるはずである。ある種の実施形態では、投与を容易にし、投薬を均一にするために、本発明の化合物を投薬単位形態で製剤化する。「投薬単位形態」という表現は、本明細書で使用される場合、治療を受ける患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計一日使用量は、適正な医学的判断の範囲内で、担当医により判断されることになることは理解されるであろう。特定の任意の患者または生体のための具体的な有効な用量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用される具体的な化合物と併用して、または同時に使用される薬物を包含する様々な因子、ならびに医学分野で周知の同様の因子に左右されるはずである。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１９０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療を受ける感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤などにより）、経口腔で、経口または経鼻スプレーなどでヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
【０１９１】
経口投与用の液体剤形には、これらに限られないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などの当分野で通常使用される不活性賦形剤を含有することができる。不活性賦形剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに香料などのアジュバントも包含し得る。
【０１９２】
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当分野の公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される賦形剤もしくは溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として慣用的に使用されている。そのために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤の調製で使用されている。
【０１９３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒質中に溶解させるかまたは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことにより滅菌することができる。
【０１９４】
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、水溶解性が低い結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に応じており、その溶解速度は今度は、結晶サイズおよび結晶形態に応じ得る。別法では、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延を、油性ビヒクルにその化合物を溶解または懸濁させることにより実現する。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造する。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が包含される。デポー注射用製剤はまた、生体組織と相容性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０１９５】
経直腸または経膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
【０１９６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含される。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容されるクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの添加剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤ならびにその混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形はまた、緩衝剤を含むこともできる。
【０１９７】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、さらに、高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、充填軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、場合によって不透明化剤を含有することができ、また、場合によって遅延した形で、腸管の特定の部分においてのみか、またはそこで優先的に、有効成分（複数可）を放出する組成物から構成されていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。同種の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、さらに、高分子量のポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、充填軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【０１９８】
活性化合物はまた、上記の通りの１種または複数の添加剤でマイクロカプセル化された形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性賦形剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常実施されるように、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの製錠用滑沢剤および他の製錠用助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは場合によって不透明化剤を含有することができ、また、場合によって遅延した形で、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこで優先的に、有効成分（複数可）を放出する組成物から構成されていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。
【０１９９】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が包含される。活性成分を、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の所要の防腐剤または緩衝剤と混合する。提供される化合物を含む眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内である。加えて、本発明は、身体に化合物を制御送達するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を包含する。このような剤形は、適切な媒質中に化合物を溶解するかまたは分散させることにより製造することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を通る化合物の流量を増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を用意するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより制御することができる。
【０２００】
上記で一般的に記載されている通り、本発明の化合物はプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物はＲａｆキナーゼ阻害剤であり、したがって、いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、その化合物および組成物は、Ｒａｆキナーゼの活性が疾患、状態または障害に関与している疾患、状態または障害を治療するか、またはその重症度を軽減するのに特に有用である。Ｒａｆキナーゼの活性が、特定の疾患、状態または障害に関与している場合、その疾患、状態または障害はまた、「Ｒａｆ媒介疾患」と称されることもある。したがって、他の態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの活性が疾患状態に関与している疾患、状態または障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法を提供する。
【０２０１】
Ｒａｆキナーゼ阻害剤として本発明で利用される化合物の活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏまたは細胞系でアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化されたＲａｆのリン酸化反応活性またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが包含される。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、阻害剤がＲａｆに結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、阻害剤を放射性標識し（例えば、放射性同位体を包含するように阻害剤を合成する）、その後、阻害剤／Ｒａｆ複合体を結合させ、単離し、結合した放射性標識の量を決定することにより測定され得る。別法では、阻害剤結合は、新規の阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合しているＲａｆと共にインキュベーションする競合実験を実施することにより決定することができる。
【０２０２】
「測定可能に阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、該組成物およびＲａｆキナーゼを含む試料と、該組成物の不在下でＲａｆキナーゼを含む同等の試料との間におけるＲａｆ活性の測定可能な変化を意味する。
【０２０３】
また、本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を併用療法において使用することができる、即ち、その化合物および薬学的に許容される組成物を、１種または複数の他の所望の治療薬または医療処置と同時、その前、もしくはその後に投与することができることは理解されるであろう。併用計画で使用するための療法（治療薬または処置）の特定の組合せでは、所望の治療薬および／または処置の相容性ならびに達成されるべき所望の治療効果が考慮されることとなる。また、使用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成し得ることは理解されるであろう。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患または状態に適切である」として公知である。
【０２０４】
例えば、他の療法、化学療法剤または他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患および癌を治療することができる。本発明の発明性のある抗癌剤と組み合わせて使用することができる療法または抗癌剤の例には、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、小線源療法および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物応答調節剤（例えば、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法および冷凍療法、何らかの副作用を軽減するための薬剤（例えば、制吐薬）ならびに他の承認されている化学療法剤が包含される。
【０２０５】
本発明の化合物と組み合わせて第２の活性剤として使用することができる化学療法抗癌剤の例には、これらに限られないが、アルキル化薬（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体）、酵素（例えば、アスパラギナーゼ）、ホルモン（例えば、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤または毒、ＥＧＦＲ（Ｈｅｒ１、ＥｒＢ−１）阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ）、ＩＭＩＤ（例えば、サリドマイド、レナリドマイド）、種々の標的治療薬（例えば、ボリノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤およびデキサメタゾンが包含される。
【０２０６】
最新の癌療法のより総合的な議論については、その内容全体が参照により本明細書に援用されるTheMerck Manual、第１７版、１９９９年を参照されたい。また、国立癌研究所（ＮＣＩ）ウェブサイト（www.nci.nih.gov）およびＦＤＡに承認された腫瘍薬物のリストについては食品医薬品局（ＦＤＡ）ウェブサイト（www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe−別表を参照されたい）も参照されたい。
【０２０７】
本発明の阻害剤とも組み合わせることができる薬剤の他の例には、限定ではないが、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）などのアルツハイマー病治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェニジル（trihexephendyl）およびアマンタジンなどのパーキンソン病治療薬；β−インターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などの喘息治療薬；ジプレキサ、リスペルダル、セロクエルおよびハロペリドールなどの総合失調症を治療するための薬剤；副腎皮質ステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロフォスファミドおよびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンなどの免疫抑制剤を包含する免疫調節剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよびパーキンソン病治療薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤およびスタチンなどの心臓血管疾患を治療するための薬剤；副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤などの肝臓疾患を治療するための薬剤；副腎皮質ステロイド、抗白血病薬、および成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；ならびにγ−グロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が包含される。
【０２０８】
これらの追加の薬剤は、複数投与計画の一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与することができる。別法では、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってよい。複数投与計画の一部として投与する場合、２種の活性薬剤を、同時か、逐次的か、または互いにある時間内、通常互いに５時間以内で提供することができる。
【０２０９】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物において通常投与されるであろう量を上回らないはずである。好ましくは、本発明で開示されている組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲となるであろう。
【０２１０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、人工器官、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療機器をコーティングするための組成物に組み込まれていてもよい。したがって、別の態様では、本発明は、上記で一般的に、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されているような本発明の化合物ならびに該埋め込み型機器をコーティングするために適した担体を含む埋め込み型用具をコーティングするための組成物を包含する。いっそう他の態様では、本発明は、上記で一般的に、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスに記載されているような本発明の化合物ならびに該埋め込み型機器をコーティングするために適した担体を含む組成物でコーティングされた埋め込み型機器を包含する。
【０２１１】
例えば、血管ステントは再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の埋め込み型機器を使用する患者には、血栓形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望まれない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で機器をプレコーティングすることにより予防または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み型用具の一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびそれらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。コーティングは場合によって、組成物に制御放出特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切なトップコートによりさらに覆われていてもよい。
【０２１２】
本発明の他の態様は、生物学的試料または患者においてＲａｆ活性を阻害することに関し、この方法は、本発明の化合物または該化合物を含む組成物を、患者に投与するか、または該生物学的試料とそれらとを接触させることを含む。「生物学的試料」という用語には、本明細書で使用される場合、限定ではないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物が包含される。
【０２１３】
生物学的試料におけるＲａｆキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例には、これらに限られないが、輸血、臓器移植、生物学的試料保存および生物学的アッセイが包含される。
【０２１４】
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明による方法を簡便および有効に実施するためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本発明の医薬組成物の１種または複数の成分を充填された１個または複数の容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセル剤などの固形経口形態の送達に特に適している。このようなキットは好ましくは、いくつかの投薬単位を包含し、また、それらの意図された使用順序で配置された投薬量を示すカードも包含してよい。所望の場合には、例えば、数字、文字もしくは他の印の形態で、または投薬量を投与し得る治療スケジュールで日付を指定しているカレンダー挿入物で、記憶補助体が用意されていてもよい。別法では、投薬を毎日行うキットを提供するために、プラセボ投薬またはカルシウム栄養補助食品が、医薬組成物の投薬と同様の形態または別の形態のいずれかで、包含されていてよい。場合によってそのような容器（複数可）に付随し得るのは、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により指定されている形態の注意書きであり、その注意書きは、ヒトに投与するための製造、使用または販売に関する政府機関による承認を示している。
【０２１５】
均等物
下記の代表的な実施例は、本発明の例示に役立つことが意図されており、本発明の範囲を限定することは意図されてなく、それらを限定すると解釈されるべきでもない。実際に、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の種々の変更およびそれらの多くのさらなる実施形態は、下記の実施例および本明細書に引用される科学および特許文献に対する参照を包含する本明細書の全内容から、当業者に明らかになるであろう。それらの引用された参考文献の内容は、当分野の水準の例示に役立つように、参照により本明細書に援用されることが、さらに理解されるべきである。
【０２１６】
下記の実施例は、その種々の実施形態およびそれらの均等物において本発明の実施に適合し得る重要な追加的な情報、例示および指針を含有する。
【実施例】
【０２１７】
下記の実施例に示されている通り、ある種の例示的な実施形態では、化合物を下記の一般的手順に従って調製する。合成方法およびスキームは、特定の本発明の化合物の合成を示しているが、下記の方法および通常の当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されている全ての化合物ならびにそれらの化合物それぞれの亜群および種に適用することができることは認められるであろう。
【０２１８】
【化３２】
2012514044.tif 000051
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド  Ａ．２の合成。窒素入口、機械撹拌機および温度計保護管を備えた四つ口５Ｌ丸底フラスコに、２−クロロチアゾール−５−カルボン酸Ａ．１（１４７ｇ、０．９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１０４．８ｇ、１．０８ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８９．８ｇ、０．９９ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．２Ｌ）を投入した。生じた混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３７６ｍＬ、２．１６ｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水（２Ｌ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｌ）、１ＮのＨＣｌ（２Ｌ）、再び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド  Ａ．２を薄茶色の固体（１６７ｇ、収率９０％）として得、これをさらに精製することなく、次のステップのために使用した。
【０２１９】
１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン  Ａ．３の合成。窒素入口、機械撹拌機および温度計保護管を備えた四つ口１２Ｌ丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−５−カルボキサミド  Ａ．２（１５７ｇ、０．７６２ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３．１４Ｌ）を投入した。生じた混合物を氷／塩浴により−１０℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍの溶液、３０５ｍｏｌ、０．９１４ｍｏｌ）を滴下して加えて、温度を０℃未満に維持した。添加の後に、冷却浴を外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液を徐々に加えることによりクエンチし、ＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、粗製の固体を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して（溶離液としてＭＴＢＥ／ヘキサン）、１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン  Ａ．３を白色の固体（１３５ｇ、収率８０％）として得た。
【０２２０】
１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾール−５−イル）エタノン  Ａ．４の合成。還流凝縮器を備えた５Ｌ丸底フラスコに、１−（２−クロロチアゾール−５−イル）エタノン  Ａ．３（１９６ｇ、１．２１７ｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５２．７ｍＬ、１．２１７ｍｏｌ）、１−ブタノール（３．９Ｌ）および触媒量（４８ｍＬ）のジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）を加えた。生じた混合物を２時間還流加熱し、ＴＬＣにより監視した。室温に冷却した後に、溶媒を真空蒸発させ、酢酸エチル（４Ｌ）を残渣に加えた。有機懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、茶色の固体を得、これを、ＭＴＢＥ／ヘプタン（２０％）と共に摩砕して、１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾール−５−イル）エタノン  Ａ．４を黄色の固体として得た。母液を乾燥するまで濃縮し、最小量のＭＴＢＥと共に摩砕して、第２の収量を得た（全部で２６６ｇ、収率７６％）。
【０２２１】
１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾール−５−イル）エタノンオキシム  Ａ．５の合成。窒素入口、機械撹拌機および温度計保護管を備えた四つ口２２Ｌ丸底フラスコに、１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾール−５−イル）エタノン  Ａ．４（３３６ｇ、１．１７ｍｏｌ）、メタノール（６．７Ｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１６１ｇ、２．３４ｍｏｌ）を投入した。生じた混合物を０℃に冷却し、ピリジン（３９２ｍＬ、４．６８ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空蒸発させて、茶色の残渣を得、次いでこれを、水（４Ｌ）に懸濁させた。固体を真空濾過により集め、水（３×０．５Ｌ）で洗浄し、真空炉中、４０℃で一晩乾燥させて、１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾール−５−イル）エタノンオキシム  Ａ．５を茶色の固体（３３９ｇ、収率９６％）として得た。
【０２２２】
５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン  Ａ．６の合成。窒素入口、機械撹拌機および温度計保護管を備えた四つ口１２Ｌ丸底フラスコに、１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾール−５−イル）エタノンオキシム  Ａ．５（２１２ｇ、０．７０２ｍｏｌ）、メタノール（３．１８Ｌ）および酢酸（３．１８Ｌ）を投入した。亜鉛粉末（２７４ｇ、４．２１２ｍｏｌ）を加え、生じた混合物を５０℃に４時間加熱した。過剰の亜鉛をセライトでの濾過により除去し、フィルターケーキをメタノール（３×１Ｌ）で洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣を水に懸濁させ、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２×６Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させて、粗製のオイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）により精製して、５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン  Ａ．６を薄黄色の固体（９９ｇ、収率５０％）として得た。
【０２２３】
（Ｒ）−５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン  Ｒ−Ａ．６および（Ｓ）−５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン  Ｓ−Ａ．６の合成。５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン  Ａ．６（１６０ｇ）を分取超臨界流体クロマトグラフィーにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ、＃０７−８６２０）で、２０％ＭｅＯＨ（０．１％  Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて１００ｂａｒ、流速８０ｍＬ／分、５０ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液の注入体積１ｍＬで、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して精製して、（Ｓ）−５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン  Ｓ−Ａ．６  ６３ｇ（収率３９％、＞９９％ｅｅ）を第１の溶離ピークとして、および（Ｒ）−５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン  Ｒ−Ａ．６  ６１ｇ（収率３８％、＞９９％ｅｅ）を第２の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を、分析ＳＣＦクロマトグラフィー  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）により、３０％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて１００ｂａｒ、流速３ｍＬ／分で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して決定した。
【０２２４】
【化３３】
2012514044.tif 000052
１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン  Ｂ．２の合成。２−クロロ−４−アセチルピラジン  Ｂ．１（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の撹拌溶液を、４−トリフルオロメチルアニリン（６１９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）で室温で処理し、続いて、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．３２ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間、密閉管中で撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用してカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン  Ｂ．２  ４３０ｍｇ（４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ１０．５１（ｓ，１ＮＨ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８１．９［Ｍ＋１］。
【０２２５】
１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノール  Ｂ．３の合成。氷浴中の１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノン  Ｂ．２（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）溶液を、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷水でクエンチし、減圧下で濃縮して、揮発性物質を除去した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノール  Ｂ．３  ９０ｍｇ（９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋  ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ９．１３（ｓ，１ＮＨ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋１］。
【０２２６】
５−（１−アジドエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｂ．４の合成。１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラジン−２−イル）エタノール  Ｂ．３  １５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２２．４ｍＬ中の混合物を氷浴中で冷却し、ジフェニルホスホン酸アジド０．１１ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）で０℃で１０分間処理し、続いて、ＤＢＵ０．０７０ｍｌ（０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（１−アジドエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｂ．４  ８６ｍｇ（８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ１０．０５（ｓ，１ＮＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．９［Ｍ＋１］。
【０２２７】
５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｂ．５の合成。５−（１−アジドエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｂ．４  ８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ２．５ｍＬ中の溶液を、トリフェニルホスフィン１０２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で濃縮することにより除去した。水性層から酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｂ．５  １００ｍｇ（粗製物として７３％）を得た。この物質を何らさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８３．６［Ｍ＋１］。
【０２２８】
（Ｒ）−５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｒ−Ｂ．５および（Ｓ）−５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｓ−Ｂ．５の合成。５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｂ．５（５０．０８ｇ）を分取キラルクロマトグラフィーにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラムで、７５／２５／０．０５のヘキサン／エタノール／ジエチルアミンの定組成溶離液を用いて、３７０ｎＭでのＵＶ検出により監視して精製して、（Ｒ）−５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｒ−Ｂ．５  ２１．９ｇ（収率８６％、９９．８％ｅｅ）を第１の溶離ピークとして、および（Ｓ）−５−（１−アミノエチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−アミン  Ｓ−Ｂ．６  ２２．３ｇ（収率８８．３％、９９．６％ｅｅ）を第２の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を、分析クロマトグラフィーにより、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳＨＳＡＤＩ００６−４０１２９１（４．６×２５０ｍｍ）で７５／２５／０．１のヘキサン／エタノール／ジエチルアミンの定組成溶離液を用いて、流速１ｍＬ／分で、２２０ｎｍでのＵＶ検出により監視して決定した。
【０２２９】
【化３４】
2012514044.tif 000053
化合物Ｃ．３の合成  清潔な乾燥フラスコに、２−アセチルチアゾール−５−カルボン酸（化合物Ｃ．１）２１．８３ｇ（１２７．５ｍｍｏｌ、１．０６当量）、１，２−ジメトキシエタン４０．５ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４２．８ｍｇ（５ｍｏｌ％）を窒素雰囲気下で投入した。得られた混合物を２０〜３０℃で撹拌し、その間に、塩化オキサリル１５．８５ｇ（１２３．８ｍｍｏｌ、１．０３当量）を３０分にわたって滴下投入した。得られた反応溶液を少なくとも３時間、２５℃で撹拌した。別のフラスコに、５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンヒドロクロリド（化合物Ｃ．２）２８．０７ｇ（１２０．５ｍｍｏｌ、１当量）、アセトニトリル８７ｍＬおよびピリジン２９．１ｍＬ（３６０．３ｍｍｏｌ、２．９９当量）を窒素雰囲気下で投入した。得られた溶液を撹拌しながら１０℃に冷却した。冷却されたＣ．２溶液に、活性化Ｃ．１溶液を３０分にわたって滴下して加えた。最終的な合わせた溶液を室温に加温し、撹拌をさらに２時間続けた。この溶液は、単離することなく次のステップで使用することができる。しかしながら、濃厚なスラリーが得られるまで水を滴下して加えることにより、化合物Ｃ．３をこの時点で溶液から単離することができる。
【０２３０】
化合物Ｃ．４の合成。上記の手順からのＣ．３の溶液を４５℃に加熱したが、その間、窒素雰囲気下で撹拌を維持した。加熱溶液に、ＮＨ２ＯＨ９．３０ｇを５分にわたって滴下して加えた。添加が完了した後、撹拌を４５℃でさらに４時間継続した。次いで、反応溶液を６０℃に加熱し、水２１５ｍＬを１時間にわたって加えた。生じたスラリーを室温に冷却し、濾過して、固体を集めた。フィルターケーキを２５％ｖ／ｖのアセトニトリル／水で、次いで、水で洗浄し、一定の重量になるまで室温で乾燥させた。全部で４４．２６ｇの化合物Ｃ．４を収率９８％で得た。質量スペクトルは、３６５．０１の分子イオン［Ｍ＋１］を示した。
【０２３１】
化合物Ｃ．５の合成。清潔で乾燥したフラスコに、化合物Ｃ．４  １１．５ｇ（３１．５ｍｍｏｌ、１当量）、亜鉛ダスト４．６ｇ（７０．３ｍｍｏｌ、２．２３当量）、水３５ｍＬおよび１−ブタノール５７ｍＬを窒素雰囲気下で投入した。激しく撹拌している間に、生じた混合物を０〜５℃に冷却した。その冷たい混合物に、酢酸１０．８ｍＬ（１８８．７ｍｍｏｌ、６当量）を滴下投入したが、その間、内部反応温度を＜１０℃に維持した。添加が完了した後、反応物を３０℃に加温し、撹拌をさらに３〜４時間継続した。反応溶液をエージングした後に、フラスコの内容物を約５℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨ５６ｍＬを滴下して加えたが、その間、内部温度を＜１０℃に維持した。その二相混合物を３５℃に加温し、水性相を除去した。有機層をもう一度、ＮＨ４ＯＨ２４ｍＬおよび水２４ｍＬの混合物で３５℃で洗浄した。水性相を除去し、ヘプタン１６ｍＬを有機層に加えた。次いで、有機溶液をＥＤＴＡ１．１５ｇの水５０ｍＬ溶液で３５℃で洗浄した。水性相を除去し、有機相を３５℃で、４〜５．５ミクロン濾過用漏斗で、別の清潔な乾燥フラスコに濾過した。その濾過溶液に、ヘプタン２１５ｍＬを周囲温度で撹拌しながら１時間にわたって加えた。スラリーを０〜５℃に冷却し、撹拌しながらさらに３時間保持した。固体を濾過により集め、ヘプタン３５ｍＬで２つのポーションで洗浄した。湿った固体を５０℃、高真空下で３０時間乾燥させた。化合物Ｃ．５、８．５２ｇを淡ピンク色の固体として収率７７％で単離した。質量スペクトルは、３５１．３５の分子イオン［Ｍ＋１］を示した。
【０２３２】
化合物Ｃ．６の合成。清潔な乾燥したフラスコに、化合物Ｃ．５  ８０ｇ（２２８ｍｍｏｌ、１当量）、２−プロパノール２６３ｇおよび水２６３ｍＬを窒素雰囲気下で投入した。得られた混合物を５３℃に加熱し、全ての固体が溶けるまで撹拌した。別の清潔な乾燥フラスコに、Ｄ−ジトルオイル酒石酸５９．２ｇ（１５３ｍｍｏｌ、０．６７当量）、２−プロパノール４８１ｇおよび水２０６ｇを窒素雰囲気下で投入した。酒石酸溶液を、固体が全て溶けるまで室温で撹拌し、次いで、化合物Ｃ．５溶液の内部温度が４５〜５３℃に維持されるような速度で、化合物Ｃ．５溶液に、粗い濾過用漏斗を介して加えた。粗い濾過用漏斗を、さらに４０ｍＬの３：１の２−プロパノール：水溶液で洗浄した。漏斗を洗浄した後に直ちに、合わせた溶液の撹拌を停止し、フラスコの内容物を４５℃で９時間保持した。エージングの後に、反応混合物を２０℃に冷却し、撹拌を再び続けた。フラスコの内容物を２０℃で撹拌しながら約１２時間維持した。次いで、固体を濾過により集め、湿った固体を冷たい２−プロパノール：水（３：１）溶液８０ｍＬで２ポーションで洗浄した。次いで、湿った固体を、一定の重量になるまで、５０℃で真空下で乾燥させた。全部で７４．２ｇの化合物Ｃ．６が収率８８％で得られた。
【０２３３】
化合物Ｃ．６の立体化学純度をさらに、下記の手順により高めた。清潔な乾燥したフラスコに、化合物Ｃ．６  ６６．５ｇ（９０ｍｍｏｌ、１当量）、水３３５ｇおよび２−プロパノール１３３０ｇを窒素雰囲気下で投入した。撹拌しながら、フラスコの内容物を６０℃に加熱し、その温度で１時間保持した。エージングの後に、撹拌を止め、フラスコの内容物を４時間にわたって０℃に冷却した。この冷却期間の間に、間隔を均等に空けて５回、撹拌を開始し、約２０秒後に止めた。フラスコの内容物を、撹拌することなく、０℃で２時間保持した。エージングの後に、固体を濾過により集めた。湿った固体を、一定の重量になるまで５０℃で真空下で乾燥させた。全部で５３．８ｇの化合物Ｃ．６が収率８１％で得られた。質量スペクトル分析（ポジティブモード）は、３５１．４３［Ｍ＋１］の分子イオンを示した。
【０２３４】
化合物Ｒ−Ｃ．５の合成。清潔な乾燥したフラスコに、化合物Ｃ．６  １５６ｇ（２１７ｍｍｏｌ、１当量）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５６０ｍＬおよびメタノール７８０ｍＬを窒素雰囲気下で投入した。次いで、フラスコの内容物を室温で撹拌し、重炭酸ナトリウム２５０ｇ（１１１０ｍｍｏｌ、５．２６当量）の水２３４０ｍＬ中の溶液を、内部温度が＜３０℃に維持されるように徐々に加えた。得られた混合物をさらに１時間３０℃で撹拌した。エージングの後に、撹拌を止め、有機層および水性層を分離した。水性層を除去し、有機層を真空下で濃縮して、濃厚なスラリーを得た。スラリーに、ヘプタン１０００ｍＬを加え、得られた混合物を０〜５℃に冷却した。固体を冷たい溶液から濾過により集めた。次いで、湿った固体を５０℃、真空下で、一定の重量になるまで乾燥させた。全部で６８．７ｇの化合物Ｒ−Ｃ．５が収率９２％で得られた。質量スペクトル分析は、３５１．３５の分子イオン［Ｍ＋１］を示した。
【０２３５】
【化３５】
2012514044.tif 000054
２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン  Ｄ．２の合成。ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン溶液（４８０ｍＬ、９５８ｍｍｏｌ）を、２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン  Ｄ．１（１３５ｇ、４７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２８００ｍＬ中の溶液に１時間かけて加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１．２Ｌ）に溶かし、シリカゲル（２００ｇ）に吸収させた。次いで、物質をシリカゲルカラム（１．０Ｋｇ）で精製し、ヘプタン中４０％の酢酸エチル溶液（２０Ｌ）で溶離して、２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン  Ｄ．２  １０３．４ｇ（９３％）を得た。
【０２３６】
６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン  Ｄ．３の合成。２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン  Ｄ．２  １０３．４ｇ（４４４ｍｍｏｌ）の氷酢酸１．５Ｌ中の溶液を、鉄フィリング９９ｇ（１．７８ｍｏｌ）の氷酢酸１．５Ｌ中の７０℃溶液に１時間かけて加えた（僅かに発熱）。生じた灰色の懸濁液を７０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸（２５０ｍＬ）で洗浄した。反応物を減圧下で濃縮し、炭酸カリウム（５００ｇ）の水（１Ｌ）溶液に慎重に加えた。混合物を酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル（２００ｇ）に吸収させた。混合物をシリカゲルカラム（Ｉ  Ｋｇ）に装填し、酢酸エチル（２０Ｌ）で溶離して、６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン  Ｄ．３  ７４ｇ（８２％）にした。
【０２３７】
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  Ｄ．４の合成。６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン  Ｄ．３  ６０ｇ（２９５．５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル１．５Ｌ中の混合物を１２０〜１２５℃で４８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた固体をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と共に摩砕して、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  Ｄ．４  ３８．２ｇ（６１％）を得た。
【０２３８】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル  Ｄ．５の合成。６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  Ｄ．４  ３８ｇ（１８０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛１２．７ｇ（１０８ｍｍｏｌ）、亜鉛微粉２．４ｇ（３６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２７．４ｇ（９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジメチルアセトアミド（４５０ｍＬ）の溶液に懸濁させ、３０分間撹拌し、その間、窒素流を懸濁液に通して泡立てた。反応物を９５〜１００℃で２．５時間加熱した。大部分のジメチルアセトアミドを減圧下で除去した。生じた混合物を飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）、濃水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を加え、混合物を濾過して、残りの固体を除去した。次いで、層を分離し、水性層から酢酸エチル（８×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００ｇ）に吸収させた。この物質をシリカゲルカラム（６００ｇ）に装填し、ジクロロメタン（４Ｌ）、２．５％メタノール／ジクロロメタン（６Ｌ）で、さらに最後に５％メタノール／ジクロロメタン（６Ｌ）で溶離して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル  Ｄ．５  ９．４ｇを得た。初めの濾過からの固体（１３ｇ）は、大部分が生成物であることが判明した。この物質を上記の通り精製して、さらに９．２ｇの１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル  Ｄ．５を、全て合わせた収率として６５％で得た。
【０２３９】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸Ｄ．６の合成。      
【０２４０】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル１１．３ｇ（７１．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０〜９５℃で５時間、６ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）中で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で摩砕した。固体を５０℃で真空炉中、４時間にわたって乾燥させて、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸  Ｄ．６  １７．３ｇ（定量収率）を二ＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋１］。
【０２４１】
【化３６】
2012514044.tif 000055
（Ｓ）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸  Ｅ．２の合成。（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸  Ｅ．１  ０．２ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の水５ｍＬ溶液を、濃ＨＣｌ０．０７ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．６６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で０℃で徐々に処理した。０℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を還流温度に徐々に加熱し、撹拌を１２時間継続した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製物質をイソプロパノール（４ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍの溶液１ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸  Ｅ．２  ０．２ｇ（８０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４−１０．８（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換性），９．００（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８２．０［Ｍ＋１］。
【０２４２】
（Ｓ）−メチル３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  Ｅ．３の合成。塩化チオニル（０．２４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ１０ｍＬに０℃、不活性雰囲気下で滴下して加えた。１０分間撹拌した後に、（Ｓ）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸  Ｅ．２  ０．２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を還流温度で１０時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、揮発性物質を真空下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製物質をジエチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−メチル３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  Ｅ．３  ０．２ｇ（８５％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４−１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換性），９．００（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．４２−３．１５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９５．９［Ｍ＋１］。
【０２４３】
メチル３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  Ｅ．４の合成。（Ｓ）−メチル３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  Ｅ．３  ０．２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４１０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１．０ｍＬ（７．２ｍｍｏｌ）および二酸化セレン０．２８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を、続いて、触媒量のＰＰＳＥ（約５ｍｇ）を室温、不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を還流温度で１２時間撹拌した。出発前駆体の終結の後に（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（８：１：１）を用いて溶離して精製して、メチル３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  Ｅ．４  ０．１２ｇ（６１％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９１．９［Ｍ＋１］。
【０２４４】
３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸  Ｅ．５の合成。メチル３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート  Ｅ．４  ０．１２ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬおよび水２ｍＬ中の撹拌溶液に、水酸化リチウム５２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発前駆体の終結の後に（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。生じた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで洗浄した。水性層を濃ＨＣｌを使用して酸性化し、真空下で蒸発させた。生じた残渣をトルエンとの共蒸留により乾燥させて、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸  Ｅ．５  ０．１ｇ（９０％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
【化３７】
2012514044.tif 000056
化合物Ｆ．１の合成。化合物Ｆ．１を、スキームＤにおいて既に記載した通りに、メチルアミンの代わりにエチルアミンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋１］。
【０２４６】
化合物Ｆ．２の合成。Ｆ．１（８ｇ、０．０３７ｍｏｌ）のアセトニトリル：ｎ−ブタノール（１：１で８０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＢＩＮＡＰ（４．４ｇ、０．００８ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８ｍｌ）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（１．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をＣＯ圧下、１００℃で、スチールボンベ中で加熱した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによ）、揮発性物質を減圧下で除去した。  粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、４０ｇ）４０ｍｍ、勾配  ５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］により精製して、化合物Ｆ．２（５．５ｇ、６０％）を茶色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋１］。
【０２４７】
化合物Ｆ．３の合成。化合物Ｆ．２（５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）をＴＥＡ（２５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶かし、室温で４８時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物質をトルエンとの共蒸留で乾燥させて、化合物Ｆ．３  ３．５ｇをオフホワイト色の固体として得、これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋１］。
【０２４８】
【化３８】
2012514044.tif 000057
化合物Ｇ．２の合成。クロロ酢酸エチル（５０ｇ、０．４０９ｍｏｌ）およびギ酸エチル（３０．３ｇ、０．４０９ｍｏｌ）を無水トルエン（５００ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した。ＮａＯＥｔ（３３ｇ、０．４８５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で５時間、次いで室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を０℃に冷却し、５ＮのＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。水性層からＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、化合物Ｇ．２を薄茶色のオイル（５４ｇ、８８％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４９】
化合物Ｇ．３の合成。アルデヒド  Ｇ．２（５４ｇ、０．３６ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４２ｍＬ）溶液に、化合物Ｇ．１（４０．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３２０ｍＬ）溶液を加えた。反応物を５０℃で３日間加熱した。混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３９０ｍＬ）を、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を徐々に加えた。相を分離した後に、水性層からＥｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製物質を濃厚な茶色のオイルとして得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物Ｇ．３を茶色の固体（２２ｇ、１９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ），５．６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０．９［Ｍ＋１］。
【０２５０】
化合物Ｇ．４の合成。化合物Ｇ．３（１０ｇ、０．０３１１ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ、１：１）中の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（２．６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、水性層からＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、その間に、固体が沈澱した。固体を濾過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物Ｇ．４を白色の固体（７ｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ），（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，６０ＭＨｚ）：１７６．３３，１６２．０４，１５６．３９，１４７．６２，１３６．７８，１３０．２５，１２８．３，１２７．７，６５．９，４２．７１，４０．３４；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２．８［Ｍ＋１］。
【０２５１】
化合物Ｇ．５の合成。２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ピリジン（２．００ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．４ｇ、０．００７４ｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物をエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を得、これをコンビフラッシュ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物Ｇ．５を薄黄色のオイルとして得た（収率６５％）；１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋１］。
【０２５２】
化合物Ｇ．６の合成。２０ｍＬバイアルに、化合物Ｇ．４（１９１．８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍの塩化オキサリル溶液（３９０μＬ）およびＤＭＦ（１０．０μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、生じた残渣をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に入れた。この溶液に、化合物Ｇ．５（１２９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物Ｇ．６を収率４９％で得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］。
【０２５３】
化合物Ｇ．７の合成。バイアルに、化合物Ｇ．６（１．０×１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）および臭化水素（３００μＬ、４Ｍ／酢酸）を投入した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈した。相を分離した後に、有機層を水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、化合物Ｇ．７を薄茶色の固体（収率７３％）として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋１］。
【０２５４】
【化３９】
2012514044.tif 000058
化合物Ｈ．２の合成。（Ｒ）−エチル５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート  Ｈ．１（ＷＯ２００６０６５７０３）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液に、２．５ＮのＬｉＯＨ水溶液（１Ｌ）を室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、ＴＨＦを除去した。残渣を水（１Ｌ）と酢酸エチル（０．５Ｌ）とに分配した。有機層を分離し、水性層から酢酸エチルで２回抽出した。水性層を、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ２に調節し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で乾燥させて、粗製の生成物（Ｒ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸  Ｈ．２（５５．２ｇ、４４．８％）を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０２５５】
化合物Ｈ．４の合成。化合物Ｈ．４を、スキームＦに既に記載した通り、２−アミノ−５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジンを３−トリフルオロメチルアニリンに代えて調製した。
【０２５６】
【化４０】
2012514044.tif 000059
化合物Ｉ．３の合成  。化合物Ｉ．３を、スキームＧに既に記載した通り、５−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）チオフェン−２−カルボン酸Ｉ．１（ＪＰ２００３０７３３５７）から出発して調製した。
【０２５７】
【化４１】
2012514044.tif 000060
化合物Ｊ．２の合成。Ｚ−アラニン−ＮＨ２  Ｊ．１（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（５．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の１：１混合物で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物Ｊ．２（４．７ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋１］。
【０２５８】
化合物Ｊ．３の合成。スキームＧにおいて既に記載されている手順に従って、化合物Ｊ．２を化合物Ｇ．２と縮合させて、化合物Ｊ．３（収率５０％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ８．３（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），５．４−５．５（ｍ，１Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｄ，２Ｈ），１．３−１．４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋１］。
【０２５９】
化合物Ｊ．４の合成。スキームＧにおいて既に記載されている手順に従って、化合物Ｊ．３を加水分解して、化合物Ｊ．４（収率８３．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ８．２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９（ｍ，１Ｈ），１．３−１．５（ｄ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８１．１２，１６２．２２，１５５．８１，１４７．８５，１３６．８９，１３０．０５，１２８．４６，１２８．０，１２７．８９，６５．８６，２０．４７；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋１］。
【０２６０】
化合物Ｊ．６の合成。スキームＧにおいて記載された手順に従って、化合物Ｊ．４を４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンとカップリングさせ、脱保護して、化合物Ｊ．６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ．  ｓ，３Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（五重線，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋１］。
【０２６１】
化合物Ｊ．７の合成。化合物Ｊ．６（１０．３ｍｇ、０．０２９４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．６ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）溶液を室温で加えた。トリエチルアミン（８μＬ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に加え、層を分離した。水性層から酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物Ｊ．７を白色の固体（８．２ｍｇ、６２％）として得た。Ｒｆ＝０．１（１００％ＥｔＯＡｃ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］。
【０２６２】
化合物Ｊ．８およびＪ．９の合成。化合物Ｊ．７を分取キラルＨＰＬＣにより、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ（８５：１５）を使用して分離した。化合物をジオキサン中４Ｍの塩酸で処理することにより室温で脱保護して、化合物Ｊ．８および化合物Ｊ．９を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］。
【０２６３】
【化４２】
2012514044.tif 000061
化合物Ｋ．１の合成。化合物Ａ．３（５００ｍｇ、０．００３１ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２３４ｍｇ、０．００６２ｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷水（１０ｍｌ）でクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物Ｋ．１（４５０ｍｇ、８８．９％）を無色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋１］。
【０２６４】
化合物Ｋ．２の合成。化合物Ｋ．１（４５０ｍｇ、０．００２７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）中の撹拌溶液に、ジフェニルリン酸アジド（１．１ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌し、次いで、ＤＢＵ（６３０ｍｇ、０．００４１ｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、２０ｇ）、勾配（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］により精製して、化合物Ｋ．２（４００ｍｇ、７８．４％）を無色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．４５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６５】
化合物Ｋ．３の合成。化合物Ｋ．２（４００ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２０：１で８．４ｍｌ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（５８５ｍｇ、０．００２２ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を還流下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗製物質をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物Ｋ．３  ２００ｍｇを薄黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１６３［Ｍ＋１］。
【０２６６】
化合物Ｋ．４の合成。化合物Ｄ．６（４．７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）および化合物Ｋ．３（３．９ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍｌ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、２００ｇ）、勾配（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−純ＥｔＯＡｃ）］により精製して、化合物Ｋ．４（３ｇ、４０％）を薄茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），５５６．−５．５４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］。
【０２６７】
【化４３】
2012514044.tif 000062
化合物Ｌ．１の合成。化合物Ｌ．１を、スキームＫにおいて既に記載されている通りに、化合物Ｂ．１を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１５７．８［Ｍ＋１］。
【０２６８】
化合物Ｌ．２の合成。化合物Ｌ．２を、スキームＫにおいて既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），４．７６−４．６５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８４．２［Ｍ＋１］。
【０２６９】
化合物Ｌ．３の合成。化合物Ｌ．３を、スキームＫにおいて既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋１］。
【０２７０】
化合物Ｌ．４の合成。化合物Ｌ．４を、スキームＫにおいて既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ９．０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋１］。
【０２７１】
カルボン酸とＮＨ２−Ｌ１−Ｃｙ１−Ｌ２−Ｃｙ２部分との一般的なカップリング。
【０２７２】
【化４４】
2012514044.tif 000063
酸（１．１〜１．６当量）、アミン（１当量）およびＨＯＢＴ（１．３当量）のＤＭＦ（５０当量）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５当量）および４−メチルモルホリン（１．０当量）を加えた。アミンを塩として使用する場合、少なくとも１当量追加の４−メチルモルホリンを加えた。反応混合物を室温で３〜１６時間撹拌し、ＬＣＭＳにより監視した。反応が完了した後に、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を有機相から除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）または逆相分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸で緩衝）で精製して、所望の生成物を得た。キラル最終生成物の場合には、キラル純度をキラルＨＰＬＣにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＣまたはＯＪ−Ｈカラム（移動相：０．１％ジエチルアミンで緩衝されたエタノール／ヘキサン）を使用して監視した。
【０２７３】
一部の場合には、追加の化学的変換（複数可）をアミド結合形成の後に行った。これらの場合、下記の手順を利用した。
【０２７４】
一般的なｔ−ブチルカルバメート脱保護条件。ｔ−ブチルカルバメート保護アミンのジクロロメタン中の室温または０℃溶液に、トリフルオロ酢酸を加えた。ＴＬＣまたはＬＣＭＳがカルバメートの完全な消費を示すまで、反応混合物を撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗製の残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望のアミンをＴＦＡまたはギ酸塩として得た。塩をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空下で蒸発させることにより、遊離塩基を得ることができた。
【０２７５】
一般的な還元的アミノ化条件。アミンのＭｅＯＨ中の室温溶液を、１〜２当量の対応するアルデヒドまたはケトン、０．１当量の氷ＡｃＯＨおよび１．２当量のＮａ（ＣＮ）ＢＨ３で処理した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳがアミンの完全な消費を示すまで、反応混合物を撹拌した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡまたはギ酸塩として得た。塩をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空下で蒸発させることにより、遊離塩基を得ることができた。
【０２７６】
表４。下記の表４に示されている次の本発明の化合物を上記の一般的なアミド結合カップリング方法により、スキームＡ〜Ｊの適切なアミンおよび市販されているか、またはスキームＡ〜Ｊに記載されている通りに調製される適切なカルボン酸を使用して調製した。追加的なアミノ官能基を含有する化合物を、適切なｔ−ブチルカルバメート保護カルボン酸を一般的なアミド結合カップリング手順によりカップリングさせることにより調製した。ｔ−ブチルカルバメート基を、上記の一般的なｔ−ブチルカルバメート脱保護条件下で除去した。生じたアミンを、上記の一般的な還元的アミノ化条件を使用して置換することができた。
【０２７７】
【表４−１】
2012514044.tif 000064
【０２７８】
【表４−２】
2012514044.tif 000065
【０２７９】
【表４−３】
2012514044.tif 000066
【０２８０】
【表４−４】
2012514044.tif 000067
【０２８１】
【表４−５】
2012514044.tif 000068
【０２８２】
【表４−６】
2012514044.tif 000069
【０２８３】
【表４−７】
2012514044.tif 000070
【０２８４】
【表４−８】
2012514044.tif 000071
【０２８５】
【表４−９】
2012514044.tif 000072
【０２８６】
【表４−１０】
2012514044.tif 000073
【０２８７】
【表４−１１】
2012514044.tif 000074
【０２８８】
【表４−１２】
2012514044.tif 000075
【０２８９】
【表４−１３】
2012514044.tif 000076
【０２９０】
【表４−１４】
2012514044.tif 000077
【０２９１】
【表４−１５】
2012514044.tif 000078
【０２９２】
【表４−１６】
2012514044.tif 000079
【０２９３】
【表４−１７】
2012514044.tif 000080
【０２９４】
【表４−１８】
2012514044.tif 000081
【０２９５】
【表４−１９】
2012514044.tif 000082
【０２９６】
【表４−２０】
2012514044.tif 000083
【０２９７】
【表４−２１】
2012514044.tif 000084
【０２９８】
【表４−２２】
2012514044.tif 000085
【０２９９】
【表４−２３】
2012514044.tif 000086
【０３００】
【表４−２４】
2012514044.tif 000087
【０３０１】
【表４−２５】
2012514044.tif 000088
【０３０２】
【表４−２６】
2012514044.tif 000089
【０３０３】
【表４−２７】
2012514044.tif 000090
【０３０４】
【表４−２８】
2012514044.tif 000091
【０３０５】
【表４−２９】
2012514044.tif 000092
【０３０６】
【表４−３０】
2012514044.tif 000093
（実施例３６および３７）
【０３０７】
【化４５】
2012514044.tif 000094
実施例３６および３７の合成。実施例３６および３７を実施例３５  ２６２ｍｇから、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２×１５ｃｍ）で、４０％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて１００ｂａｒ、流速７５ｍＬ／分、１０ｍｇ／８０ｍＬのＥｔＯＨ溶液２ｍＬの注入体積で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して調製して、実施例３６  １５８ｍｇ（＞９９％ｅｅ）を第１の溶離ピークとして、および実施例３７  １４３ｍｇ（＞９９％ｅｅ）を第２の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を分析ＳＣＦクロマトグラフィーＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（１５×０．４６ｃｍ）により、４０％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて１００ｂａｒ、流速３ｍＬ／分で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して決定した。
実施例３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄｑ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝３．３０分。
実施例３７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄｑ，Ｊ＝６．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝４．８３分
（実施例１２８）
【０３０８】
【化４６】
2012514044.tif 000095
化合物１２８．２の合成。化合物１２８．１  ２６５ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４６ｍＬ溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド３３８ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ１４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、中型フリット（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔ）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、次いで、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ勾配）により精製して、化合物１２８．２  ３５３ｍｇ（８８％）を得た。
【０３０９】
化合物１２８．３の合成。化合物１２８．２  ５９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ１ｍＬ溶液をピペリジン３０μＬ（０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５４μＬで処理した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで、精製のためにシリカゲルカラムにのみ、そのまま装填した。２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて、４：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、化合物１２８．３  ５６ｍｇ（９２％）を得た。
【０３１０】
化合物１２８．４の合成。化合物１２８．４を、スキームＥにおいて既に記載された通りに調製した。
【０３１１】
実施例１２８の合成。実施例１２８の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載された通りに合成した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋１］。
【０３１２】
表５。下記の表５に記載されている次の本発明の化合物を実施例１２８において記載された通りに、適切なアミンを使用して調製した。
【０３１３】
【表５】
2012514044.tif 000096
（実施例１８７および１８８）
【０３１４】
【化４７】
2012514044.tif 000097
実施例１８７および１８８の合成。実施例１８７および１８８を実施例１７５の化合物から、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  カラム（２×１５ｃｍ、＃８０８０４１）で４０％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて１００ｂａｒ、流速５０ｍＬ／分、３ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液２ｍＬの注入体積で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して調製して、実施例１８７  ４２ｍｇ（１００％ｅｅ）を第１の溶離ピークとして、および実施例１８８  ５６ｍｇ（１００％ｅｅ）を第２の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を、分析ＳＣＦクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５×０．４６ｃｍ）により４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて、１００ｂａｒ、流速３ｍＬ／分で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して決定した。
実施例１８７：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．３０。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝２．０４分、１００％ｅｅ
実施例１８８：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．３０。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝２．８３分、１００％ｅｅ。
【０３１５】
（実施例１８９）
【０３１６】
【化４８】
2012514044.tif 000098
化合物１８９．１の合成。［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］チオ尿素（１０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の室温溶液をＧ．２（１０．２６ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、Ｐｌｏｕｖｉｅｒ，Ｂ．；Ｂａｉｌｌｙ，Ｃ．；Ｈｏｕｓｓｉｎ，Ｒ．；Ｈｅｎｉｃｈａｒｔ，Ｊ．  Ｐ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１年、３２巻、６９３〜７０１頁）で処理し、反応混合物を１６時間還流加熱した。エタノール溶媒を留去させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンから１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ）により精製して、化合物１８９．１を黄色の固体（１０ｇ、６９．６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ９．３−９．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換性），８．０（ｓ，１Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．３−７．４（ｄ，２Ｈ），４．２−４．４（ｑ，２Ｈ），１．３−１．４（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋１］。
【０３１７】
化合物１８９．２の合成。化合物１８９．１（４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を−７８℃にＮ２雰囲気下に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３８ｍＬ、トルエン中１Ｍの溶液、３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによりクエンチし、室温に徐々に加温した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンへ）により精製して、化合物１８９．２を白色の固体（１．８ｇ、５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：１０．５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換性），７．７−７．８（ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），５．３（ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換性），４．５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４．９［Ｍ＋１］。
【０３１８】
化合物１８９．３の合成。化合物１８９．２（１．８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を氷浴中で０℃で冷却し、ジフェニルホスホン酸アジド（２．８３５ｇ、１３．１３９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２ｇ、１３．１３９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８９．３（１ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ：  ７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋１］。
【０３１９】
化合物１８９．４の合成。化合物１８９．３（５００ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液をトリフェニルホスフィン（６５７ｍｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２へ）により精製して、化合物１８９．４を茶色の固体（３００ｍｇ、６５．７８％）として得た。１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ：  １０．４−１０．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７−７．９（ｄ，２Ｈ），７．６−７．７（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋１］。
【０３２０】
実施例１８９の合成。実施例１８９の化合物を表１の一般的なアミド結合カップリング手順に記載されている通りに、キノリン−６−カルボン酸を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８．９［Ｍ＋１］。
【０３２１】
（実施例１９０）
【０３２２】
【化４９】
2012514044.tif 000099
実施例１９０の合成。実施例１９０の化合物をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  Ｄ．４の代わりに２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリンを使用し、表１の一般的なアミド結合形成手順を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．２５−９．２４（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］。
【０３２３】
（実施例１９１）
【０３２４】
【化５０】
2012514044.tif 000100
実施例１９１の合成。実施例１９１の化合物をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  Ｄ．４の代わりに２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリンを使用し、表１の一般的なアミド結合形成手順を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２９−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋１］。
【０３２５】
（実施例１９２）
【０３２６】
【化５１】
2012514044.tif 000101
化合物１９２．２の合成。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１９２．１（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液にエチルアミン（２．５ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、粗製物質を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、１００ｇ）、勾配７〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、１９２．２（２１０ｍｇ、収率４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｓ，１Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋１］。
【０３２７】
化合物１９２．３の合成。化合物１９２．３をスキームＤにおいて既に記載されている通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｂｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７３．１［Ｍ＋１］。
【０３２８】
化合物１９２．４の合成。化合物１９２．４をスキームＤにおいて既に記載されている通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８３．１［Ｍ＋１］。
【０３２９】
化合物１９２．５の合成。化合物１９２．５をスキームＦにおいて既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４９．２［Ｍ＋１］。
【０３３０】
化合物１９２．６の合成。化合物１９２．６をスキームＦにおいて既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋１］。
【０３３１】
実施例１９２の合成。実施例１９２の化合物を既に記載されている通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋１］。
【０３３２】
（実施例１９８）
【０３３３】
【化５２】
2012514044.tif 000102
実施例１９８の合成。実施例１９８の化合物を実施例１９２において既に記載されている通りに、化合物Ｂ．５の代わりに化合物Ａ．６を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋１］。
【０３３４】
（実施例１９９）
【０３３５】
【化５３】
2012514044.tif 000103
化合物１９９．１の合成。化合物Ｄ．３（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の溶液を、臭化シアン（９４４ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）で密閉管中、室温で処理し、１００℃で１２時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト床で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、２００ｇ）、勾配（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）］により精製して、化合物１９９．１（４００ｍｇ、５９％）を茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
化合物１９９．２の合成。化合物１９９．１（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．１３２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ｎ−ブタノール（１：１で５ｍｌ）中の混合物をスチール製ボンベ内、１００℃で１６時間、ＣＯガス（１５０ｐｓｉ）下で撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、１００ｇ）、勾配（１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）］により精製して、化合物１９９．２（１００ｍｇ、６１％）を茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋１］。
【０３３７】
化合物１９９．３の合成。化合物１９９．２（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１で２ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（３×５ｍｌ）と共に蒸発させ、エーテル（５ｍｌ）で洗浄して、化合物１９９．３（６０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
実施例１９９の合成。実施例１９９の化合物を既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］。
【０３３９】
（実施例２００）
【０３４０】
【化５４】
2012514044.tif 000104
実施例２００の合成。実施例２００の化合物を実施例１９９に記載されている通りに調製したが、但し、Ｐｄ−触媒カルボニル化ステップの間に溶媒として１，４−ジオキサンの代わりにアセトニトリルを使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋１］。
【０３４１】
（実施例２０１）
【０３４２】
【化５５】
2012514044.tif 000105
実施例２０１の合成。実施例２０１の化合物を実施例１９９に記載されている通りに調製したが、但し、化合物Ｂ．５を使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋１］。
【０３４３】
（実施例２０２）
【０３４４】
【化５６】
2012514044.tif 000106
実施例２０２の合成。実施例２０２の化合物をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンＦ．１の代わりに１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ），９．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］。
【０３４５】
（実施例２０３）
【０３４６】
【化５７】
2012514044.tif 000107
化合物２０３．１の合成。化合物２０３．１をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンＦ．１の代わりに１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ１３−．９７（ｂｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋１］。
【０３４７】
化合物２０３．２の合成。化合物２０３．１（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、２０ｇ）勾配１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］により精製して、化合物２０３．２  ３０ｍｇを茶色の固体として、化合物２０３．３  ３０ｍｇと共に得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋１］。
【０３４８】
化合物２０３．４の合成。化合物２０３．４をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、化合物２０３．２を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、２００ＭＨｚ）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０３４９】
実施例２０３の合成。実施例２０３の化合物を、表の一般的なアミド結合カップリング手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋１］。
【０３５０】
表６。下記の表６に示されている次の本発明の化合物を上記の一般的なアミド結合カップリング方法により、スキームＡ、ＢまたはＣからの適切なアミンおよび実施例２０３に記載されている通りに調製された適切なカルボン酸を使用して調製した。
【０３５１】
【表６−１】
2012514044.tif 000108
【０３５２】
【表６−２】
2012514044.tif 000109
（実施例２０８）
【０３５３】
【化５８】
2012514044.tif 000110
化合物２０８．１の合成。化合物Ｄ．１（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍｌ）中の撹拌溶液に、鉄粉末（４００ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物質をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２０８．１（３５０ｍｇ、７８．４７％、粗製）を茶色の固体として得、これをさらに何ら精製することなく、次のステップのために使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋１］。
【０３５４】
化合物２０８．２の合成。化合物２０８．１（３５０ｍｇ）のギ酸（２．２ｍｌ）中の撹拌溶液に、無水酢酸（１．２ｍｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体の化合物２０８．２（２５０ｍｇ、６４％）を得、これをさらに精製することなく、直ちに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５５】
化合物２０８．３の合成。化合物２０８．２をトルエン（１０ｍｌ）に溶かし、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２６０ｍｇ、０．６４２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５５℃で１６時間加熱した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、溶媒を留去させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４０．３（１５０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋２］＋。
【０３５６】
化合物２０８．４の合成。化合物２０８．４をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、化合物２０８．３を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋１］。
【０３５７】
化合物２０８．５の合成。化合物２０８．５をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、化合物２０８．４を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０３５８】
実施例２０８の合成。実施例２０８の化合物を、表１の一般的なアミド結合カップリング手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ  ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋１］。
【０３５９】
（実施例２０９）
【０３６０】
【化５９】
2012514044.tif 000111
化合物２０９．２の合成。３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル２０９．１（１０．１９ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（９０ｍＬ）の混合物を５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、化合物２０９．２  ７．９１ｇを固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｂｓ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６１】
化合物２０９．３の合成。化合物２０９．３を、表１の一般的なアミド結合形成条件において既に記載されている通りに、Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
化合物２０９．４の合成。丸底フラスコに、化合物２０９．３（４．６９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン８０ｍＬおよび水８０ｍＬを投入した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（０．７５１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、水性層を１．０ＮのＨＣｌで酸性化して、３から４の間のｐＨにした。白色の沈澱物を濾過し、真空乾燥させて、化合物２０９．４  ４．４９ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３００．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例２０９の合成。バイアルに、（Ｒ）−３−（１−（Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）エチル）イソオキサゾール−５−カルボン酸２０９．４（３０．０３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（３３．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を投入した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−アニリン（３１．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．７μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水性層からＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、合わせ、真空濃縮した。粗製の残渣を質量指示分取ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣＭＳによる最終分析は、所望の生成物と一致した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋１］。
【０３６４】
表７。下記の表７に示されている次の本発明の化合物を実施例２０９において既に記載されている通りに調製した。
【０３６５】
【表７−１】
2012514044.tif 000112
【０３６６】
【表７−２】
2012514044.tif 000113
（実施例２２１）
【０３６７】
【化６０】
2012514044.tif 000114
実施例２２１の合成。実施例２２１の化合物を実施例２０９において既に記載されている通りに、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を利用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．６３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋１］。
【０３６８】
（実施例２２２）
【０３６９】
【化６１】
2012514044.tif 000115
実施例２２２の合成。実施例２２２の化合物を表１の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および化合物Ｊ．６を利用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋１］。
【０３７０】
（実施例２２３）
【０３７１】
【化６２】
2012514044.tif 000116
実施例２２３の合成。実施例２２３の化合物を表１の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および化合物Ｃ．５を利用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝０．９０，６．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９０，６．９５，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝１．３３，６．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．５９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋１］。
【０３７２】
（実施例２２４）
【０３７３】
【化６３】
2012514044.tif 000117
実施例２２４の合成。実施例２２４の化合物を表１の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸および化合物Ａ．６を利用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）  ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）  ），５．２０−５．１８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋１］。
【０３７４】
（実施例２２５）
【０３７５】
【化６４】
2012514044.tif 000118
実施例２２５の合成。実施例２２５の化合物を表１の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸および化合物Ａ．６を利用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．３５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］。
【０３７６】
（実施例２２６）
【０３７７】
【化６５】
2012514044.tif 000119
実施例２２６の合成。実施例２２６の化合物を表１の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸および化合物Ｃ．５を利用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋１］。
【０３７８】
（実施例２２７）
【０３７９】
【化６６】
2012514044.tif 000120
実施例２２７の合成。実施例２２７の化合物をスキームＨおよび表１において既に記載されている通りに、４−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．８３（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋１］。
【０３８０】
（実施例２２８）
【０３８１】
【化６７】
2012514044.tif 000121
実施例２２８の合成。実施例２２８の化合物をスキームＨおよび表１において既に記載されている通りに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−４，５−ジアミンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０７，６．９０，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝１．０７，６．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．５９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋１］。
【０３８２】
（実施例２２９）
【０３８３】
【化６８】
2012514044.tif 000122
実施例２２９の合成。実施例２２９の化合物をスキームＨおよび表１において既に記載されている通りに、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−アミンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．１０（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８８，８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝１．３３，６．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４７（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋１］。
【０３８４】
（実施例２３０）
【０３８５】
【化６９】
2012514044.tif 000123
実施例２３０の合成。実施例２３０の化合物をスキームＨおよび表１において既に記載されている通りに、ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルカルバメートおよび４−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋１］。
【０３８６】
（実施例２３１）
【０３８７】
【化７０】
2012514044.tif 000124
化合物２３１．２の合成。化合物２３１．２を実施例２０９において既に記載されている通りに、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリンを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋１］。
【０３８８】
化合物２３１．３の合成。化合物２３１．３を表１の一般的なｔｅｒｔ−ブチルカルバメート脱保護方法において既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋１］。
【０３８９】
実施例２３１の合成。実施例２３１の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋１］。
【０３９０】
（実施例２３２）
【０３９１】
【化７１】
2012514044.tif 000125
化合物２３２．１の合成。化合物２３２．１をスキームＢにおいて既に記載されている通りに、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−アニリンを利用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ１０．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９２】
化合物２３２．２の合成。化合物２３２．２をスキームＡにおいて既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３９３】
化合物２３２．３の合成。化合物２３２．３をスキームＡにおいて既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋１］。
【０３９４】
実施例２３２の合成。実施例２３２の化合物を表１の一般的なアミドカップリング手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）  ８．２８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋１］。
【０３９５】
表８。下記の表８に示されている次の本発明の化合物を実施例２３２において既に記載されている通りに、化合物２３２．３および表４において既に記載されている通りに調製された適切なカルボン酸を使用して調製した。
【０３９６】
【表８】
2012514044.tif 000126
（実施例２３６および２３７）
【０３９７】
【化７２】
2012514044.tif 000127
実施例２３６および２３７の合成。実施例２３６および２３７を実施例２３２の化合物から、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（３×１５ｃｍ、＃１７１７４）で２５％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて、１００ｂａｒ、流速６５ｍＬ／分、１００ｍｇ／８０ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液４ｍＬの注入体積で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して調製して、実施例２３６  ３２ｍｇ（＞９９％ｅｅ）を第１の溶離ピークとして、および実施例２３７  ３６ｍｇ（＞９９％ｅｅ）を第２の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を、分析ＳＣＦクロマトグラフィーＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）により３０％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて、１００ｂａｒ、流速３ｍＬ／分で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して決定した。
実施例２３６：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝１．７４分
実施例２３７：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝２．４２分。
【０３９８】
（実施例２３８および２３９）
【０３９９】
【化７３】
2012514044.tif 000128
実施例２３８および２３９の合成。実施例２３８および２３９を実施例２３３の化合物から、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（３×１５ｃｍ、＃１７１７４）で２５％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて、１００ｂａｒ、流速５０ｍＬ／分、５ｍｇ／ｍＬのＥｔＯＨ溶液０．５ｍＬの注入体積で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して調製して、実施例２３８  ２９ｍｇ（＞９９％ｅｅ）を第１の溶離ピークとして、および実施例２３９  ３１ｍｇ（＞９８％ｅｅ）を第２の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を分析ＳＣＦクロマトグラフィーによりＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）で３０％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて、１００ｂａｒ、流速３ｍＬ／分、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して決定した。
実施例２３８：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝１．４４分、１００％ｅｅ。
実施例２３９：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝１．８１分、９９．４％ｅｅ。
【０４００】
（実施例２４０）
【０４０１】
【化７４】
2012514044.tif 000129
実施例２４０の合成。反応バイアルに、化合物Ｋ．４（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イルアミン（２０．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８．１ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を窒素で１５分間脱ガスし、続いて、マイクロ波中、１４５℃で６０分間加熱した。得られたこの混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  ５μＭ  １９ｍｍ×１５０ｍｍカラム、流速２４ｍＬ／分、２０％Ｂ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ）から７０％Ｂへ２０分で）を介して精製して、実施例２４０のＴＦＡ塩５．５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｄ．，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ  １  Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ  １  Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］。
【０４０２】
（実施例２４１および２４２）
【０４０３】
【化７５】
2012514044.tif 000130
実施例２４１および２４２の合成。実施例２４１および２４２の化合物を分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより、実施例１３５に記載されている通りに調製した。
実施例２４１：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝５．２４分。
実施例２４２：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝６．０８分。
【０４０４】
表９。下記の表９に示されている次の本発明の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに、化合物Ｋ．４またはＬ．４および適切なアリールアミンまたはヘテロアリールアミンを使用して調製した。
【０４０５】
【表９−１】
2012514044.tif 000131
【０４０６】
【表９−２】
2012514044.tif 000132
【０４０７】
【表９−３】
2012514044.tif 000133
【０４０８】
【表９−４】
2012514044.tif 000134
（実施例２６６および２６７）
【０４０９】
【化７６】
2012514044.tif 000135
実施例２６６および２６７の合成。実施例２６６および２６７を実施例２４６の化合物から、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーによりＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（３×１５ｃｍ）で４０％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて、１００ｂａｒ、流速８５ｍＬ／分、１０ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液０．８ｍＬの注入体積で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して調製して、実施例２６６  ３６ｍｇ（＞９９％ｅｅ）を第１の溶離ピークとして、および実施例２６７  ３４ｍｇ（＞９８％ｅｅ）を第２の溶離ピークとして得た。エナンチオマー純度を分析ＳＣＦクロマトグラフィーＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（１５×０．４６ｃｍ）により、４０％ＥｔＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ）／ＣＯ２の定組成溶離液を用いて、１００ｂａｒ、流速３ｍＬ／分で、２２０ｎＭでのＵＶ検出により監視して決定した。
実施例２６６：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝３．７２分、９９．２％ｅｅ。
実施例２６７：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］。分析キラルＳＣＦＣ  Ｒｔ＝４．１７分、９９．０％ｅｅ。
【０４１０】
（実施例２６８）
【０４１１】
【化７７】
2012514044.tif 000136
化合物２６８．２の合成。化合物２６８．１（１．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４４．２ｇ中の撹拌溶液に、ＮａＮＯ２（Ｈ２Ｏ５ｍＬ中１．５ｇ（０．０２３ｍｏｌ））を０℃で２０分かけて加え、続いて、ＣｕＳＯ４（Ｈ２Ｏ１６ｍＬ中２．９ｇ（０．０１８ｍｏｌ））およびＦｅＳＯ４（Ｈ２Ｏ１０ｍＬ中５．２ｇ（０．０３５ｍｏｌ））を０℃で加えた。ＫＳＣＮ（Ｈ２Ｏ５ｍＬ中１．２ｇ（０．０１３ｍｏｌ））を反応混合物に０℃で２時間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、生じた反応混合物をセライト床で濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、４０ｇ）、直径２０ｍｍ、長さ３５０ｍｍ、勾配（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］により精製して、化合物２６８．２（１００ｍｇ、７％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１６４．３２，１６２．２４，１４４．８８，１２７．５４，１１７．５０，１１５．０１，１０７．１；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ−９８．２２。
【０４１２】
化合物２６８．３の合成。化合物２６８．２（１．０ｇ、０．００４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳ−ＣＦ３（２．３ｇ、０．０１６６ｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ（４３３ｍｇ、０．００１６６ｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、２０ｇ）、直径２０ｍｍ、長さ３００ｍｍおよび（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離］により精製して、化合物２６８．３（５００ｍｇ、５０％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ８．６４−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．３［Ｍ＋１］。
【０４１３】
化合物２６８．４の合成。化合物２６８．３（５００ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２．５ｍｌ、０．０１０ｍｏｌ）中の撹拌溶液に、ＣｒＯ３（１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、得られた反応混合物を冷水（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物２６８．４（３００ｍｇ、５３％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．９６−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．７８−８．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ−７７．８２，−９３．６８。
【０４１４】
化合物２６８．５の合成。化合物２６８．４（５００ｍｇ、０．００１７ｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、Ｆｅ粉末（４８４ｍｇ、０．００８７ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を留去させ、粗製物質を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物２６８．５（１８０ｍｇ、４０％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｓ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
実施例２６８の合成。実施例２６８の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに、化合物Ｌ．４を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋１］。
【０４１６】
（実施例２６９）
【０４１７】
【化７８】
2012514044.tif 000137
化合物２６９．２の合成。化合物２６９．２を、実施例２６８において既に記載されている通りに、化合物２６９．１を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｓ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１８】
実施例２６９の合成。実施例２６９の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに、化合物Ｌ．４を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋１］。
【０４１９】
（実施例２７０）
【０４２０】
【化７９】
2012514044.tif 000138
化合物２７０．２の合成。化合物２７０．１（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６０６５７０３）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１ｍｌ、２当量）を密閉管中で加え、８０℃で２時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗製物質を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物２７０．２（７００ｍｇ、７１％）を黄色がかったオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋１］。
【０４２１】
化合物２７０．３の合成。化合物２７０．２（５００ｍｇ、０．００２３ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１：１で６ｍｌ）中の溶液にジチオン酸ナトリウム（１ｇ、０．００５７ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６４５ｍｇ、０．００５３ｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ；３０ｇ）、勾配５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、化合物２７０．３（８０ｍｇ、収率１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋１］。
【０４２２】
実施例２７０の合成。ＮａＨ（３１ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（４ｍｌ）懸濁液に、化合物２７０．３（１１２ｍｇ、０．０００６２ｍｏｌ）を０℃で加え、２０分間撹拌した。次いで、化合物Ｋ．４（１００ｍｇ、０．００００３１ｍｏｌ）を加え、１１０℃で５時間加熱した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ；２０ｇ）：勾配５〜１５％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２］により精製して、実施例２７０（４２ｍｇ、３７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）  ５．４６−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋１］。
【０４２３】
（実施例２７１）
【０４２４】
【化８０】
2012514044.tif 000139
化合物２７１．２の合成。（メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１６．２ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の撹拌溶液に−１０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．１ｇ、４５．４１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を−１０℃で３０分撹拌した。３−ニトロ−アセトフェノン２７１．１（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−１０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として１００％ヘキサンを２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと勾配させて使用して精製した。化合物２７１．２（３ｇ、６０％）が黄色の液体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｓ，１Ｈ），８．１−８．２（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｔ，１Ｈ）  ５．５（ｓ，１Ｈ）  ５．２５（ｓ，１Ｈ）  ２．２．（ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
化合物２７１．３の合成。化合物２７１．２（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の無水１，２−エタンジクロリド（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素雰囲気下、０℃で、ジエチル亜鉛（４６ｍＬ、ヘキサン中１Ｍの溶液）およびジヨードメタン（７．４２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で０．５時間および室温で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフィルターカラムにより精製して、１．５ｇを化合物２７１．３および出発物質の２：１混合物として得た。この混合物を１：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に入れ、ＯｓＯ４（触媒量）およびＮＭＯ（１．１ｇ、９．２ｍｍｏＬ）で処理した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンを使用して精製して、化合物２７１．３  ０．９ｇ（２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｓ，１Ｈ），８．０−８．１（ｄ，１Ｈ），７．５−７．６（ｄ，１Ｈ），７．４−７．５（ｔ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．９５−１．０（ｍ，２Ｈ），０．９−０．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】
化合物２７１．４の合成。化合物２７１．３（１．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の１：１のＭｅＯＨ：水（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジチオン酸ナトリウム（４．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後に、揮発性物質を真空下で除去し、水性層を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてヘキサン中３〜４％のＥｔＯＡＣを使用して精製した。化合物２７１．４（７００ｍｇ、４６％）が茶色の液体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１−７．２（ｔ，１Ｈ），６．６５−６．８  ｄ，１Ｈ）  ６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５−６．６（ｄ，１Ｈ），３．４−３．８（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ交換性），１．４（ｓ，３Ｈ），０．９５−１．０（ｍ，２Ｈ），０．９−０．９５（ｍ  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４８［Ｍ＋１］。
【０４２７】
実施例２７１の合成。実施例２７１の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），９．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋１］。
【０４２８】
（実施例２７２）
【０４２９】
【化８１】
2012514044.tif 000140
化合物２７２．２の合成。化合物２７２．１（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳ−ＣＦ３（５３ｍｌ、０．１８ｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（６０ｍｌ、３体積）を０℃で加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製物質を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物２７２．２（２０ｇ、７０％）を赤色のシロップとして得、これを何らさらに精製することなく、次のステップのために使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０４３０】
化合物２７２．３の合成。化合物２７２．２（２０ｍｇ、０．０８５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１５．９ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１０．７ｍｇ、０．０９３ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、３００ｇ）、勾配（６〜１７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］により精製して、化合物２７２．３（２２ｍｇ、８３％）を赤色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０４３１】
化合物２７２．４の合成。化合物２７２．３（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のシクロヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（３：１で６５ｍｌ）中の溶液をＡｌ（ＣＨ３）３（９．６ｍｌ、０．１３４ｍｏｌ）で０℃で処理した。得られた反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、５０ｇ）、（ヘキサン）］により精製して、化合物２７２．４（８００ｍｇ、３．０１％のＨＰＬＣ純度で２１％）を赤色のオイルとして得た。この物質を分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物２７２．４（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０４３２】
化合物２７２．５の合成。化合物２７２．４（６００ｍｇ、０．００２５ｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）で処理し、水素バルーン圧力下、室温で５時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、混合物をセライト床で濾過し、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、２０ｇ）、勾配（６〜１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］により精製して、化合物２７２．５（２５０ｍｇ、５６％のＨＰＬＣ純度で収率５０％）を赤色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｂｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０４．１［Ｍ＋１］。
【０４３３】
実施例２７２の合成。実施例２７２の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋１］。
【０４３４】
（実施例２７３）
【０４３５】
【化８２】
2012514044.tif 000141
実施例２７３の合成。実施例２７３の化合物を実施例２７２に記載されている通りに、１−（３−ニトロフェニル）エタノンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋１］。
【０４３６】
（実施例２７４）
【０４３７】
【化８３】
2012514044.tif 000142
実施例２７４の合成。実施例２７４の化合物を実施例２７２において既に記載されている通りに、１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．４３−５．４１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７４（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］。
【０４３８】
（実施例２７５）
【０４３９】
【化８４】
2012514044.tif 000143
化合物２７５．２の合成。２−クロロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン２７５．１（２００ｍｇ、０．０００８８ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍｌ）中の撹拌溶液にジメチルアミン（０．２ｍｌ、０．００４１ｍｏｌ）を密閉管中で加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗製物質を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、化合物２７５．２（１６０ｍｇ、７７％）を黄色のシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６［Ｍ＋１−Ｆ］。
【０４４０】
化合物２７５．３の合成。化合物２７５．２（８００ｍｇ、０．００３４ｍｏｌ）のメタノール（１．６ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．００５７ｍｏｌ）を室温で加え、水素バルーン圧下、室温で１６時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ；４０ｇ）勾配２〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、化合物２７５．３（６５０ｍｇ、収率９３％）を茶色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋１］。
【０４４１】
実施例２７５の合成。実施例２７５の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋１］。
【０４４２】
（実施例２７６）
【０４４３】
【化８５】
2012514044.tif 000144
化合物２７６．２の合成。化合物２７６．１（５００ｍｇ、０．００２０４９ｍｏｌ）の発煙硫酸（２．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）中の撹拌溶液に、発煙ＨＮＯ３（５ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、抽出物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、４０ｇ）、直径３０ｍｍ、長さ５００ｍｍ  勾配（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］により精製して、化合物２７６．２（２ｇ、２４％）を無色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４４】
化合物２７６．３の合成。化合物２７６．２（１ｇ、０．００１７３０ｍｏｌ）の酢酸（４０ｍｌ）溶液に、鉄粉末（１．２ｇ、０．００１７３０ｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を留去させ、粗製の反応物質を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、化合物２７６．３（０．８ｇ、８９％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｓ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０４４５】
実施例２７６の合成。実施例２７６の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに、化合物Ｌ．４を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋１］。
【０４４６】
（実施例２７７）
【０４４７】
【化８６】
2012514044.tif 000145
実施例２７７の合成。実施例２７７の化合物を実施例２７１において既に記載されている通りに、１−（４−ニトロフェニル）エタノンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．４４−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，１Ｈ），０．７０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］。
【０４４８】
（実施例２７８）
【０４４９】
【化８７】
2012514044.tif 000146
実施例２７８の合成。実施例２７８の化合物を実施例２７２において既に記載されている通りに、１−（３−ニトロフェニル）エタノンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．４５−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋１］。
【０４５０】
（実施例２７９）
【０４５１】
【化８８】
2012514044.tif 000147
化合物２７９．２の合成。４−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリン２７９．１（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）の１ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）中の氷冷混合物に、亜硝酸ナトリウム（９１２ｍｇ、水５ｍｌ中０．０１３ｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１５分間撹拌した。固体が得られるまで、ＮａＢＦ４（１．４ｇ、水５ｍｌ中、０．０１３４ｍｏｌ）を徐々に上記の反応混合物に０℃で撹拌しながら加えた。固体沈澱物を濾過により集め、固体残渣を十分に乾燥させた。固体を１４０℃まで加熱した（固体分解）。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ；２０ｇ）、勾配２〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、化合物２７９．２（５００ｍｇ、５０％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０４５２】
化合物２７９．３の合成。化合物２７９．２（５００ｍｇ）のＨ２ＳＯ４（１ｍｌ、２体積）中の氷冷混合物に、ＨＮＯ３（２．５ｍｌ、５体積）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ；１０ｇ）、勾配５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、化合物２７９．３（１００ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０４５３】
化合物２７９．４の合成。化合物２７９．３（３００ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）溶液に、鉄粉末（４２５ｍｇ、０．００７７ｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２７９．４（１５０ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）  ６．９４−６．６５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０４５４】
実施例２７９の合成。実施例２７９の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］。
【０４５５】
（実施例２８０）
【０４５６】
【化８９】
2012514044.tif 000148
実施例２８０の合成。実施例２８０の化合物を実施例２７５において既に記載されている通りに、化合物２７０．１およびメチルアミンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋１］。
【０４５７】
（実施例２８１）
【０４５８】
【化９０】
2012514044.tif 000149
化合物２８０．２の合成。化合物２８０．１（６５０ｍｇ、０．００２９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６９８ｍｇ、０．００３２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２４ｍｇ、０．００３２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、６０〜１２０メッシュ（１００ｇ）、勾配（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］により精製して、化合物２８０．２（３２０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）  ６．５０（ｂｓ，１Ｎ−Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４５９】
化合物２８０．３の合成。化合物２８０．２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１で２ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた粗製物質を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２８０．３（６５ｍｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。この粗製の化合物をさらに精製することなく、次のステップのために使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９−６．４８（ｂｓ，１Ｎ−Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７５（ｂｓ，２  Ｏ−Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋１］。
【０４６０】
化合物２８０．４の合成。化合物２８０．３（１００ｍｇ、０．０００３７ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７１ｍｇ、０．００１１２ｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。塩化トシル（７１ｍｇ、０．０００３７ｍｏｌ）を上記反応混合物に加え、０℃で１時間撹拌し、ｎ−ブチルリチウム（２４ｍｇ、０．０００３７ｍｏｌ）を上記反応混合物に加え、６０℃で５時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物質を分取ＴＬＣにより精製して、化合物２８０．４（１５ｍｇ、１６．６％）を茶色の濃厚なゴムとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｎ−Ｈ），４．９７−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０４６１】
化合物２８０．５の合成。化合物２８０．５を、表１の一般的なｔｅｒｔ−ブチルカルバメート脱保護手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１０−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１４９［Ｍ＋１］。
【０４６２】
実施例２８０の合成。実施例２８０の化合物をスキームＬおよび実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．３１（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］。
【０４６３】
（実施例２８２）
【０４６４】
【化９１】
2012514044.tif 000150
化合物２８２．２の合成。２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１−ニトロベンゼン２８２．１（２００ｍｇ、０．０００８８ｍｏｌ）、ＮａＯＥｔ（９０ｍｇ、０．００１３３ｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（４ｍｌ）の混合物を密閉管中で９０℃で３時間加熱した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２８２．２（１６５ｍｇ、収率７０％）を茶色の液体として得、これを、何らさらに精製することなく次のステップのために使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０４６５】
化合物２８２．３の合成。化合物２８２．２（１６０ｍｇ、０．０００６３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３．２ｍｌ）中の撹拌溶液に、鉄粉末（２０２ｍｇ、０．００３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物をセライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製物質をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２８２．３（１１０ｍｇ、７８．５％）を茶色の濃厚な物質として得、これを何らさらに精製することなく、次のステップのために使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋１］。
【０４６６】
実施例２８２の合成。実施例２８２の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋１］。
【０４６７】
（実施例２８３）
【０４６８】
【化９２】
2012514044.tif 000151
実施例２８３の合成。実施例２８３の化合物を実施例２８２において既に記載されている通りに、エタノールを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．４８−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋１］。
【０４６９】
（実施例２８４）
【０４７０】
【化９３】
2012514044.tif 000152
化合物２８４．１の合成。化合物２８４．１を、スキームＬにおいて既に記載されている通りに化合物Ｆ．３を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．５７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋１］。
【０４７１】
実施例２８４の合成。実施例２８４の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに、２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンを利用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋１］。
【０４７２】
（実施例２８５）
【０４７３】
【化９４】
2012514044.tif 000153
化合物２８５．１の合成。化合物Ｋ．３（６００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９６８ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生じた粗製物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、６０ｇ）、勾配（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）］により精製して、化合物２８５．１（８００ｍｇ、８２％）を薄緑色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．８０（ｂｓ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］。
【０４７４】
化合物２８５．２の合成。化合物２８５．２を実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋１］。
【０４７５】
化合物２８５．３の合成。化合物２８５．３を表１の一般的なｔｅｒｔ−ブチルカルバメート脱保護手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．８５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．４．３２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋１］。
【０４７６】
実施例２８５の合成。実施例２８５の化合物を、表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，３Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋１］。
【０４７７】
（実施例２８６）
【０４７８】
【化９５】
2012514044.tif 000154
実施例２８６の合成。実施例２８６の化合物を実施例２８５において既に記載されている通りに、スキームＤに記載されている通りにシクロブチルアミンを使用して調製された適切なカルボン酸を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，３Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｂｓ，４Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ））；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋１］。
【０４７９】
（実施例２８７）
【０４８０】
【化９６】
2012514044.tif 000155
実施例２８７の合成。実施例２８７の化合物を実施例２８５において既に記載されている通りに、カルボン酸１９９．３を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，３Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）  ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］。
【０４８１】
（実施例２８８）
【０４８２】
【化９７】
2012514044.tif 000156
実施例２８８の合成。実施例２８８の化合物を実施例２８５において既に記載されている通りに、表１において既に記載されている通りに調製された適切なカルボン酸を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３４（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）  ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋１］。
【０４８３】
（実施例２８９）
【０４８４】
【化９８】
2012514044.tif 000157
実施例２８９の合成。実施例２８９の化合物を実施例２８２において既に記載されている通りに、イソプロパノールを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４８−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋１］。
【０４８５】
（実施例２９０）
【０４８６】
【化９９】
2012514044.tif 000158
実施例２９０の合成。実施例２９０の化合物を実施例２７２に既に記載されている通りに、２−フルオロ−５−ニトロ−アセトフェノンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋１］。
【０４８７】
（実施例２９１）
【０４８８】
【化１００】
2012514044.tif 000159
化合物２９１．１の合成。化合物２９１．１を実施例２８５において既に記載されている通りに、４−アミノ−１−トリフルオロメチルピリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋１］。
【０４８９】
実施例２９１の合成。実施例２９１の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物Ｆ．３を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］。
【０４９０】
表１０。下記の表１０に示されている次の本発明の化合物を表４の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物２９１．１および適切なカルボン酸を使用して調製した。
【０４９１】
【表１０】
2012514044.tif 000160
（実施例２９５）
【０４９２】
【化１０１】
2012514044.tif 000161
化合物２９５．１の合成。化合物２９５．１を化合物２７０．ｌに関して既に記載された通りに、ＰＯＢｒ３を使用して調製した。
【０４９３】
化合物２９５．２の合成。化合物２９５．２を化合物２７５．３に関して既に記載された通りに、Ｆｅ／ＡｃＯＨを使用して調製した。
【０４９４】
化合物２９５．３の合成。化合物２９５．２  ７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５ｍＬ溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２３０μＬ（１．７６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２９５．３を赤色のシロップとして得、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。
【０４９５】
化合物２９５．４の合成。化合物２９５．３  ７５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１ｍＬ溶液をＰｄ（ＯＡｃ）２１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン４８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｚｎ８１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で１０分間加熱し、次いで、過剰の反応成分をＨ２Ｏに滴下して加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２９５．４  ５０ｍｇ（８０％）を得た。
【０４９６】
化合物２９５．５の合成。化合物２９５．４  ５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ１．５ｍＬおよび６ＮのＨＣｌ０．５ｍＬ中の溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨＣＯ３水溶液を加えることにより塩基性にした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物２９５．５  ３０ｍｇ（７８％）を得た。
【０４９７】
実施例２９５の合成。実施例２９５の化合物を化合物２９５．５から、実施例２７２において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｑ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ  ９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋１］。
【０４９８】
（実施例２９６）
【０４９９】
【化１０２】
2012514044.tif 000162
化合物２９６．２の合成。化合物２９６．２をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋１］。
【０５００】
実施例２９６の合成。実施例２９６の化合物をスキームＦおよび表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．３６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］。
【０５０１】
（実施例２９７）
【０５０２】
【化１０３】
2012514044.tif 000163
化合物２９７．１の合成。化合物２９６．１（３００ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、少量ずつＮＢＳ（３６５ｍｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）、触媒量のＡＩＢＮを０℃で不活性雰囲気下で加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応物質を留去させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、３５ｇ）、勾配（１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）］により精製して、化合物２９７．１（３００ｍｇ、７３．５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋２］。
【０５０３】
実施例２９７の合成。実施例２９７の化合物をスキームＦおよび表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．３８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋２］。
【０５０４】
（実施例２９８）
【０５０５】
【化１０４】
2012514044.tif 000164
実施例２９８の合成。実施例２９８の化合物を実施例２９７において既に記載されている通りに、化合物Ｒ−Ａ−６を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．４３−５．４０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋２］。
【０５０６】
（実施例２９９）
【０５０７】
【化１０５】
2012514044.tif 000165
実施例２９９の合成。実施例２９９の化合物を実施例２９７において既に記載されている通りに、Ｎ−クロロスクシンイミドを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋１］。
【０５０８】
（実施例３００）
【０５０９】
【化１０６】
2012514044.tif 000166
化合物３００．１の合成。化合物３００．１を実施例２９７において既に記載されている通りに、Ｎ−ヨードスクシンイミドを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１０】
化合物３００．２の合成。化合物３００．１  ５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１．５ｍＬ溶液をＣｕＩ３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）および５５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃でマイクロ波照射下で３０分間加熱した。反応混合物を水１５ｍＬで希釈し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物３００．２  ４０ｍｇ（４８％）を得た。
【０５１１】
化合物３００．３の合成。化合物３００．３をスキームＦにおいて既に記載されている通りに調製した。
【０５１２】
実施例３００の合成。実施例３００の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋１］。
【０５１３】
（実施例３０１）
【０５１４】
【化１０７】
2012514044.tif 000167
化合物３０１．１の合成。エチル５−アミノピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）のエタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．３５ｍｌ、４．９２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ｓｃａｎｄｉｎｉｕｍ）（４８ｍｇ、０．０９８５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を室温で５０分間撹拌した。２−イソシアノ−２，４，４−トリメチルペンタン（０．１７ｍｌ、０．９８５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に加え、室温で４８時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた粗製の化合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物３０１．１（２００ｍｇ、粗製）を得た。この粗製物質を何らさらに精製することなく、次のステップのために使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋１］。
【０５１５】
化合物３０１．２の合成。化合物３０１．２をスキームＦにおいて既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋１］。
【０５１６】
実施例３０１の合成。実施例３０１の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．３３（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋１］。
【０５１７】
（実施例３０２）
【０５１８】
【化１０８】
2012514044.tif 000168
実施例３０２の合成。実施例３０１の化合物（１００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生じた粗製物質を分取ＴＬＣにより精製して、実施例３０２（３６ｍｇ、４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．１０−５．９５（ｂｓ，２Ｈ），５．４０−５．２５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］。
【０５１９】
（実施例３０３および３０４）
【０５２０】
【化１０９】
2012514044.tif 000169
実施例３０３および実施例３０４の合成。実施例３０３および３０４の化合物を表１の一般的な還元的アミノ化手順において既に記載されている通りに、アセトアルデヒドを使用して調製した。
実施例３０３：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．０９７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋１］。
実施例３０４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．０９７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］。
【０５２１】
（実施例３０５）
【０５２２】
【化１１０】
2012514044.tif 000170
実施例３０５の合成。実施例３０５の化合物を実施例３０１において既に記載されている通りに、アセトアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．３７−５．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋１］。
【０５２３】
（実施例３０６）
【０５２４】
【化１１１】
2012514044.tif 000171
実施例３０６の合成。実施例３０６の化合物を実施例３０１において既に記載されている通りに、プロピオンアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋１］。
【０５２５】
（実施例３０７）
【０５２６】
【化１１２】
2012514044.tif 000172
実施例３０７の合成。実施例３０７の化合物を実施例３０６から、実施例３０２から既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．３６−５．３３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋１］。
【０５２７】
（実施例３０８）
【０５２８】
【化１１３】
2012514044.tif 000173
化合物３０８．１の合成。化合物３０８．１を実施例３０１において既に記載されている通りに、アセトアルデヒドを使用して調製した。
【０５２９】
化合物３０８．２の合成。化合物３０８．２を化合物３０８．１から、実施例３０２から既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，２００ＭＨｚ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），５．８（ｂｓ，２Ｈ），４．４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３０】
化合物３０８．３の合成。化合物３０８．２（１５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．４ｍｌ、０．０２４ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（０．１６ｍｌ、０．０５４５ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１８７ｍｇ、３．２３８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＮａＮＯ２（９４ｍｇ、水中１．３６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を尿素の飽和溶液（８１ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）で０℃で希釈し、さらに２０分間撹拌した。得られた混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。得られた粗製物質をペンタン（２×１０ｍｌ）で洗浄して、化合物３０８．３（１２０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），４．４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋１］。
【０５３１】
化合物３０８．４の合成。化合物３０８．４を、実施例３０１において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１３．４０（ｂｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０５３２】
実施例３０８の合成。実施例３０８の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋１］。
【０５３３】
（実施例３０９）
【０５３４】
【化１１４】
2012514044.tif 000174
実施例３０９の合成。実施例３０９の化合物をスキームＦおよび表１において既に記載されている通りに、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．２５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］。
【０５３５】
（実施例３１０）
【０５３６】
【化１１５】
2012514044.tif 000175
実施例３１０の合成。実施例３１０の化合物をスキームＦおよび表１において既に記載されている通りに、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．４８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］。
【０５３７】
（実施例３１１）
【０５３８】
【化１１６】
2012514044.tif 000176
実施例３１１の合成。実施例３１１の化合物をスキームＦおよび表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．４９（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］。
【０５３９】
（実施例３１２）
【０５４０】
【化１１７】
2012514044.tif 000177
実施例３１２の合成。実施例３１２の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物Ｒ−Ｃ．５を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋１］。
【０５４１】
（実施例３１３）
【０５４２】
【化１１８】
2012514044.tif 000178
実施例３１３の合成。実施例３１３の化合物をスキームＦおよび表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレートおよび化合物Ａ．６を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．２７−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ＋１］。
【０５４３】
（実施例３１４）
【０５４４】
【化１１９】
2012514044.tif 000179
実施例３１４の合成。実施例３１４の化合物を実施例３１３から、表１の一般的なｔｅｒｔ−ブチルカルバメート脱保護手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋１］。
【０５４５】
（実施例３１５）
【０５４６】
【化１２０】
2012514044.tif 000180
実施例３１５の合成。実施例３１５の化合物を実施例１９０において既に記載されている通りに、化合物Ｒ−Ｃ．５を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋１］。
【０５４７】
（実施例３１６）
【０５４８】
【化１２１】
2012514044.tif 000181
実施例３１６の合成。実施例３１６の化合物をスキームＦおよび表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、１−（３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノンおよび化合物Ｒ−Ｃ．５を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋１］。
【０５４９】
（実施例３１７）
【０５５０】
【化１２２】
2012514044.tif 000182
実施例３１７の合成。実施例３１７の化合物を実施例３１５から、表１の一般的な還元的アミノ化手順において既に記載されている通りにホルムアルデヒドを使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋１］。
【０５５１】
（実施例３１８）
【０５５２】
【化１２３】
2012514044.tif 000183
実施例３１８の合成。実施例３１８の化合物を実施例３１５から、表１の一般的な還元的アミノ化手順において既に記載されている通りに、アセトアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋１］。
【０５５３】
（実施例３１９）
【０５５４】
【化１２４】
2012514044.tif 000184
化合物３１９．１の合成。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、０．００５２６ｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ、０．９ｍｏｌ）に溶かし、臭素（０．８ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）で処理した。反応物を８０℃で６時間加熱し、次いで、室温で一晩置いた。さらに３当量の臭素を加え、反応物を８０℃で、さらに７時間加熱した。溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のオイルを得、これをカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いて精製した。逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物３１９．１を収率２５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８９および２７１［Ｍ＋１］。
【０５５５】
化合物３１９．２の合成  化合物３１９．１（７０ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）に溶かし、水中１．０Ｍの水酸化ナトリウム（３ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を室温で加えた。単相の溶液が得られるまで、エタノール（１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で８時間撹拌した。有機相を真空中で除去し、濃ＨＣｌ水溶液を加えて、溶液を酸性化した。酸性媒質から沈澱した化合物３１９．２を中型フリットでの濾過により集め、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．４７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５６】
実施例３１９の合成。実施例３１９の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物Ｃ．５を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｓ，１Ｈ），９．２１−９．２７（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．５３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７３および５７５［Ｍ＋１］。
【０５５７】
（実施例３２０）
【０５５８】
【化１２５】
2012514044.tif 000185
化合物３２０．１の合成。化合物３１９．１（５０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、３−（４，４−ジメチル−１，３，２−ジオキサボレタン（ｄｉｏｘａｂｏｒｅｔａｎ）−２−イル）−ピリジン（３０．０ｍｇ、０．０００１８ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ、０．００９６ｍｏｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射用バイアルに加え、窒素ガスでフラッシュした。バイアルに封をし、反応物をマイクロ波照射下、３００ワット、１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製の反応物をセライトプラグで、５０％メタノール／５０％塩化メチレンでフラッシュして濾過した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物３２０．１を収率６９％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９３−８．９７（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６４，Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．７０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋１］。
【０５５９】
化合物３２０．２の合成。化合物３２０．１（１００ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）に加えた。水中１．０Ｍの水酸化ナトリウム（４ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を、続いて、エタノール（４ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を加え、反応物を８時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、濃塩化水素（０．１ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を濾過して、化合物３２０．２を収率５７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９３−８．９６（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７０，９．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋１］。
【０５６０】
実施例３２０の合成。実施例３２０の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物Ｃ．５を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２−１１．７６（ｍ，１Ｈ），１１．７４（ｓ，１Ｈ），９．３１−９．３２（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．０６（ｍ，２Ｈ），８．７５−８．７８（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．３８，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６３，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．５３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋１］。
【０５６１】
表１１。下記の表１１に示されている次の本発明の化合物を実施例３２０において既に記載されている通りに、対応するボロン酸を使用して調製した。
【０５６２】
【表１１−１】
2012514044.tif 000186
【０５６３】
【表１１−２】
2012514044.tif 000187
【０５６４】
【表１１−３】
2012514044.tif 000188
（実施例３３２）
【０５６５】
【化１２６】
2012514044.tif 000189
実施例３３２の合成。実施例３３２の化合物を実施例３２０において既に記載されている通りに、スキームＨに記載されている通りに３−トリフルオロメトキシ−アニリンを利用して調製された（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．８３−９．０５（ｍ，５Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋１］。
【０５６６】
（実施例３３３）
【０５６７】
【化１２７】
2012514044.tif 000190
化合物３３１．１の合成。３−ヒドロキシ−２−ピリミジン−４−イル−プロペナール（０．３５０ｇ、０．００２３３ｍｏｌ）および３−アミノ−４−ピラゾールカルボン酸（０．３０ｇ、０．００２４ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）／酢酸（１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）に溶かし、８０℃に加熱した。反応物を８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩撹拌した。物質を濾過し、エタノールで洗浄して、化合物３３１．１を収率５９％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６８】
実施例３３１の合成。実施例３３１の化合物を実施例３２０において既に記載されている通りに、スキームＨに記載されている通りに３−トリフルオロメチル−４−メチル−アニリンを利用して調製された（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−４−メチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボキサミドを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．６５−９．７８（ｍ，１Ｈ），９．４０−９．４９（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．９２（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋１］。
【０５６９】
（実施例３３４）
【０５７０】
【化１２８】
2012514044.tif 000191
実施例３３４の合成。火炎乾燥させた密閉反応バイアルに、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）、２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．００３ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）を加えた。Ｎ２で３分間フラッシュした後に、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、４−メチルイミダゾール（９．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および実施例９１（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の溶液を加え、混合物を６０℃で１９時間加熱した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（流速２０、１０分で１０％Ｂ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ）から９５％Ｂへ）を介して精製して、実施例３３４を灰色の固体（１４ｍｇ、収率２８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｄ．，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋１］。
【０５７１】
（実施例３３５）
【０５７２】
【化１２９】
2012514044.tif 000192
化合物３３５．１の合成。イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ５ｍＬ中の混合物に、ＰｔＯ２（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１８当量）および濃ＨＣｌ（０．４５ｍＬ）を加えた。混合物を水素雰囲気（バルーン）下で４時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、化合物３３５．１  ６７ｍｇ（８０％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０５７３】
実施例３３５の合成。実施例３３５の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物Ｒ−Ｃ．５を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋１］。
【０５７４】
（実施例３３６）
【０５７５】
【化１３０】
2012514044.tif 000193
化合物３３６．１の合成。化合物３３６．１をスキームＦにおいて既に記載されている通りに、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールを使用して調製した。
【０５７６】
化合物３３６．２の合成。化合物３３６．１の加水分解をスキームＦにおいて既に記載されている通りに行い、化合物３３６．２を得、これを精製することなく使用した。
【０５７７】
実施例３３６の合成。実施例３３６の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、化合物Ｒ−Ｃ．５を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋１］。
【０５７８】
（実施例３３７）
【０５７９】
【化１３１】
2012514044.tif 000194
化合物３３７．３の合成。化合物３３７．３をスキームＦにおいて既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．４７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋１］。
【０５８０】
化合物３３７．４の合成。化合物３３７．４をスキームＥにおいて既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９４［Ｍ＋１］。
【０５８１】
化合物３３７．５の合成。化合物３３７．４（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質の終結の後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物３３７．５（５０ｍｇ、粗製）を薄茶色の固体として得、これを、何らさらに精製することなく次のステップのために使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２［Ｍ＋１］。
【０５８２】
化合物３３７．６の合成。化合物３３７．６をスキームＥにおいて既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８［Ｍ＋１］。
【０５８３】
実施例３３７の合成。実施例３３７の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．５４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋１］。
【０５８４】
（実施例３３８）
【０５８５】
【化１３２】
2012514044.tif 000195
実施例３３８の合成。実施例３３８の化合物をスキームＢおよび表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、１−（２−クロロピリミジン−５−イル）エタノンを利用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ．，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋１］。
【０５８６】
（実施例３３９）
【０５８７】
【化１３３】
2012514044.tif 000196
実施例３３９の合成。実施例３３９の化合物をスキームＢおよび表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、１−（２−クロロピリジン−５−イル）エタノンを利用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］。
【０５８８】
（実施例３４０）
【０５８９】
【化１３４】
2012514044.tif 000197
化合物３４０．２の合成。反応バイアルに、１−（２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）エタノン２００．ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン０．２８ｍＬ（１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３３３０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、キサントホス５１０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン４ｍＬを投入した。混合物をＮ２で１５分間脱ガスし、続いて、１４５℃、マイクロ波中で６０分間加熱した。反応混合物を中型フリットで濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）により精製して、化合物３４０．２  ３００ｍｇ（収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋１］。
【０５９０】
化合物３４０．３の合成  反応バイアルに、ヒドロキシルアミン塩酸塩９８ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）、化合物３４０．２  ２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびメタノール４．３ｍＬおよびピリジン０．２２ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を室温で２４時間撹拌し、続いて、揮発性物質を全て、真空下で除去した。残渣を水と共に１６時間摩砕した。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、化合物３４０．３  １６０ｍｇを薄黄色の固体（７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］
化合物３４０．４の合成  化合物３４０．３  ８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ溶液を水中のラネーニッケルスラリー２００ｍｇで処理した。混合物を３０ＰＳＩのＨ２雰囲気下で４８時間撹拌した。固体触媒をセライトでの濾過を介して除去し、濾液を真空下で濃縮して、化合物３４０．４  ５７ｍｇを茶色のゴムとして得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋１］
実施例３４０の合成。実施例３４０の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ＝８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），５．７０−５．３６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋１］。
【０５９１】
（実施例３４１）
【０５９２】
【化１３５】
2012514044.tif 000198
化合物３４１．２の合成。３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン２．０ｍＬ（１６．６ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド５．６ｍＬ（１００ｍＬ）の濃Ｈ２ＳＯ４１．５ｍＬ（２８．２ｍｍｏｌ）および水８ｍＬ中の混合物を氷浴中で冷却し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド９．５ｍＬ（６９．４ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）２７．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の６６ｍＬ中の溶液で同時に処理した。混合物を２４時間撹拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム７．５ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２４×４０ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製した。生成物含有フラクションを真空下で、追加の加熱をせずに濃縮して、化合物３４１．２  １．１７ｇ（３８％）を揮発性の薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋１］。
【０５９３】
化合物３４１．３の合成。化合物３４１．３をスキームＢにおいて既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋１］。
【０５９４】
化合物３４１．４の合成。化合物３４１．４を実施例３４０において既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋１］。
【０５９５】
化合物３４１．５の合成  化合物３４１．５を実施例３４０において既に記載されている通りに調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋１］。
【０５９６】
実施例３４１の合成。実施例３４１の化合物を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ＝９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６５−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋１］。
【０５９７】
（実施例３４２）
【０５９８】
【化１３６】
2012514044.tif 000199
化合物３４２．２の合成  化合物３４２．２を化合物３４２．１から、表１の一般的なｔ−ブチルカルバメート脱保護手順において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３４２の合成。化合物３４２．２  ５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、塩化エタンスルホニル１３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）で処理した。出発物質が完全に消費された後に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、実施例３４２の化合物１０ｍｇ（１５％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５９−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋１］。
【０５９９】
表１２。下記の表１２に示されている次の本発明の化合物を実施例３４２において既に記載されている通りに、適切なスルホニル塩化物、酸塩化物またはアルキルハロゲン化物を用いて調製した。
【０６００】
【表１２−１】
2012514044.tif 000200
【０６０１】
【表１２−２】
2012514044.tif 000201
（実施例３５０）
【０６０２】
【化１３７】
2012514044.tif 000202
化合物３５０．１の合成。化合物３５０．１を３−アミノ−５−ｔ−ブチル−安息香酸をメタノールでエステル化することにより調製した。
【０６０３】
化合物３５０．２の合成。化合物３５０．２を化合物３５０．１から、実施例３５５に記載されている通りに調製した。
【０６０４】
化合物３５０．３の合成。化合物３５０．２（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３１ｍＬで処理し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷冷水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより塩基性にした。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物３５０．３  ３０ｍｇ（３３％）を得た。
【０６０５】
実施例３５０の合成。実施例３５０の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋１］。
【０６０６】
（実施例３５１）
【０６０７】
【化１３８】
2012514044.tif 000203
実施例３５１の合成。実施例３５１の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに、化合物３５０．１を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ））；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋１］。
【０６０８】
（実施例３５２）
【０６０９】
【化１３９】
2012514044.tif 000204
実施例３５２の合成。実施例３５２の化合物を実施例３５１の化合物から、実施例３５４に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．０４（ｂｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ））；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋１］。
【０６１０】
（実施例３５３）
【０６１１】
【化１４０】
2012514044.tif 000205
実施例３５３の合成。実施例３５３の化合物を実施例３５１の化合物から、実施例３５５に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ））；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋１］。
【０６１２】
（実施例３５４）
【０６１３】
【化１４１】
2012514044.tif 000206
化合物３５４．２の合成。化合物３５４．２を表１の一般的なアミド結合形成手順において既に記載されている通りに、スキームＥに記載されている通りにＬ−ヒスタジンを使用して調製された化合物３５４．１を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１４】
化合物３５４．３の合成。化合物３５４．２  １００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液をブロモ酢酸メチル８５μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３３２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物３５４．３  ２０ｍｇ（６５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１５】
実施例３５４の合成。化合物３５４．３  ２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬ溶液をＴＦＡ２滴で処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。固体残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、実施例３５４の化合物を黄色−白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１３．４５（ｂｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．２４−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｓ．  ２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋１］。
【０６１６】
（実施例３５５）
【０６１７】
【化１４２】
2012514044.tif 000207
化合物３５５．１の合成。化合物３５５．１を実施例３５４において既に記載されている通りに、ブロモ酢酸エチルを使用して調製した。
【０６１８】
実施例３５５の合成。化合物３５５．１（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアンモニア水溶液３ｍＬで密閉管中で処理し、室温で２時間、次いで、８０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔ２Ｏで洗浄して、実施例３５５の化合物１５ｍｇを白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｓ，２Ｈ），４．７８（ｂｓ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１９】
（実施例３５６）
【０６２０】
【化１４３】
2012514044.tif 000208
実施例３５６の合成。実施例３５６の化合物を実施例３５５において既に記載されている通りに、メチルアミンを使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ．  ２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋１］。
【０６２１】
（実施例３５７）
【０６２２】
【化１４４】
2012514044.tif 000209
３５７．２の合成。３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸３５７．１（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１．０ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５７．２を茶色の液体（１．４ｇ、６３％）として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］。
【０６２３】
３５７．３の合成。３５７．２（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３．４ｇ、１９．８ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ、９．９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍｌ）および水（１３ｍｌ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３５７．３を薄黄色の固体（６００ｍｇ、５４．５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ７．０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋１］。
【０６２４】
３５７．４の合成。化合物３５７．３  ５００ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ溶液を氷浴中で冷却し、ＬｉＡｌＨ４１４４ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後に、氷浴を外し、反応混合物を２時間還流加熱した。室温に冷却した後に、過剰の水素化物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物３５７．４を濃厚な茶色のゴムとして得た。
【０６２５】
実施例３５７の合成。実施例３５７の化合物を実施例２４０において既に記載されている通りに調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．４９−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］。
【０６２６】
生物学的アッセイ
（１）生化学ＦＲＥＴアッセイ
ＷＴ−Ｂ−Ｒａｆの酵素活性を阻害する分子の能力を定量化する方法として、野生型（ＷＴ）Ｂ−ＲａｆによるＭＥＫのリン酸化反応を測定するための方法を利用した。
【０６２７】
下記のアッセイ方法では、次の定義を適用する：
「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を指し；
「ＭＥＫ」は、マイトジェン活性化細胞外シグナル関連キナーゼキナーゼを指し；
「ＤＴＴ」は、ジチオトレイトールを指し；
「ＡＰＣ」は、アロフィコシアニンを指し；
「ＴＲ−ＦＲＥＴ」は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動を指し；
「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水を指し；
「ＰＭＳＦ」は、フェニルメチルスルホンアミドを指し；
「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを指す。
【０６２８】
【表１３】
2012514044.tif 000210
【０６２９】
【表１４】
2012514044.tif 000211
機器および材料：Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤ、ＬＪＬ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、ＩＤ１６１５；９６ウェル１／２エリアブラックポリスチレンプレート。Ｃｏｓｔａｒ３６９４。
【０６３０】
アッセイプロトコル：
１．  ４．５×Ｂ−Ｒａｆ  ＷＴ１０μＬを加える
２．  ４．５×試験化合物／ＤＭＳＯ１０μＬを加える
３．  １．８×ＡＴＰ／ビオチンＭＥＫの混合物２５μＬを加える
４．  室温で９０分間インキュベーションする
５．  反応を停止するために１５０ｍＭのＥＤＴＡ５μＬを加える（１５ｍＭの最終濃度；停止した反応の最終体積は５０μｌである）
６．  ２回×検出試薬（ＳＡ−ＡＰＣ、抗ｐ−ＭＥＫ１／２、Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ）５０μＬを加える
７．  室温で９０分間インキュベーションする
８．  Ａｎａｌｙｓｔで読み取る。
【０６３１】
【表１５】
2012514044.tif 000212
ＷＴ  Ｒａｆ
阻害剤を１００％ＤＭＳＯ中で４倍希釈し、１２．５ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．１２５ｎＭのＷＴ  Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０１％のＢＳＡおよび０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液に、１０μＭから４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２時間インキュベーションした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終体積まで５０μＭのＡＴＰを加えることにより開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ標識抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中５％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋに１００μｌの最終体積で加えた。検出反応物を室温で９０分間インキュベーションし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）設定を使用してＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで読み取った。
【０６３２】
変異型Ｒａｆ
阻害剤を１００％のＤＭＳＯ中で４倍希釈し、１００ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．１２５ｎＭのＶ５９９Ｅ  Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０１％のＢＳＡおよび０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液に、１０μＭから４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２０分間インキュベーションした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終体積まで２５μＭのＡＴＰを加えることにより開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ標識抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中の５％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋに１００μｌの最終体積で加えた。検出反応物を室温で９０分間インキュベーションし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）設定を用いてＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで読み取った。
【０６３３】
Ｃ−Ｒａｆ
阻害剤を１００％のＤＭＳＯ中で４倍希釈し、５０ｎＭのビオチン−ＭＥＫ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の０．０７５ｎＭのＣ−Ｒａｆ、６０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０１％のＢＳＡおよび０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する溶液に、１０μＭから４０ｐＭの最終濃度まで加え、室温で２０分間インキュベーションした。キナーゼ反応を、４５μｌの最終体積まで１０μＭのＡＴＰを加えることにより開始し、６０分間進行させた。反応を１５ｍＭのＥＤＴＡで停止し、２０ｎＭのストレプトアビジン−ＡＰＣ、２．５ｎＭのポリクローナル抗ｐ−ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）、２．５ｎＭのＥｕ標識抗ウサギＩｇＧを、Ｌａｎｃｅ検出緩衝液およびＰＢＳ中の５％のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋに１００μｌの最終体積で加えた。検出反応物を室温で９０分間インキュベーションし、次いで、ＥｕおよびＡＰＣについて標準ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）設定を用いてＡｎａｌｙｓｔプレートリーダーで読み取った。
【０６３４】
本発明の特定の化合物を、上記の生化学的ＦＲＥＴアッセイを使用してアッセイすると、それらがＲａｆキナーゼの阻害剤であることが判明した。表１６は、選択された本発明の化合物のＦＲＥＴアッセイにおける活性を示している。「Ａ」と指定されている活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１００ｎＭをもたらし；「Ｂ」と指定されている活性を有する化合物は、１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ５０をもたらし；「Ｃ」と指定されている活性を有する化合物は、１０００ｎＭ〜１００００ｎＭのＩＣ５０をもたらした。
表１６．
【０６３５】
【表１６−１】
2012514044.tif 000213
【０６３６】
【表１６−２】
2012514044.tif 000214
【０６３７】
【表１６−３】
2012514044.tif 000215
【０６３８】
【表１６−４】
2012514044.tif 000216
【０６３９】
【表１６−５】
2012514044.tif 000217
（２）Ｒａｆキナーゼ活性についての機構的細胞アッセイ
次の方法を、ＷＭ−２６６−４細胞由来の黒色腫におけるホスホ−ＥＲＫの量を定量化するために使用した（細胞におけるＲａｆキナーゼ活性の指標として野生型ＢＲａｆおよび変異型ＢＲａｆ（Ｖ６００Ｄ）のそれぞれ１つの対立遺伝子を種々のキナーゼ阻害剤で処理。
【０６４０】
【表１７】
2012514044.tif 000218
１日目：細胞播種
（１）０．２５％のトリプシンを使用して、付着したＷＭ−２６６−４細胞をフラスコから分離した。増殖培地（９０％のＲＰＭＩ１６４０、１０％のＦＢＳ）に細胞を再懸濁させ、細胞密度を決定した。
（２）９６ウェル（平底）組織培養プレート中に１００００細胞／ウェルで細胞を播種した（３６０００細胞／ｃｍ２）。２００μＬ／ウェルの最終体積まで増殖培地を加え、３７℃で一晩インキュベーションした。
【０６４１】
２日目：細胞処理
（１）下記の通りに化合物の希釈物（ＤＭＳＯ中に１０００倍）を調製した。ＤＭＳＯ中５ｍＭの化合物のストックで開始し、全部で８つの濃度（５ｍＭ、１．６７ｍＭ、０．５５６ｍＭ、０．１８５ｍＭ、０．０６２ｍＭ、０．０２１ｍＭ、０．００７ｍＭ、０．００２ｍＭ）でＤＭＳＯ中で連続３倍希釈した。
（２）処理培地１ｍＬ（ＦＢＳを含まない１００％のＲＰＭＩ１６４０）を化合物の希釈物１μＬ（ステップ３に由来）に加えることにより、化合物含有培地を調製した。
（３）インキュベーターからプレート（ステップ２に由来）を取り除いた。培地を吸引し、化合物含有培地１５０μＬと置き換えた。３７℃で１〜２時間インキュベーションした。
（４）インキュベーターからプレート（ステップ５に由来）を除去し、各々を次の通りに処理した：化合物含有培地を吸引し、氷冷１×ＰＢＳ３００μＬと置き換え、ＰＢＳを吸引し、溶解緩衝液４５μＬ（２ｍＭの最終濃度まで０．４％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子１、０．２％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子２およびＰＭＳＦを含有するＢｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ溶解緩衝液）と置き換え、次いで全てのプレートが処理されるまで氷上にプレートを置いた。
（５）全てのプレートを処理（ステップ６）した後、プレートをオービタルシェーカーに入れ、室温で少なくとも１５分間振盪した。
（６）最後に、シェーカーからプレートを取り除き、４０μＬ／ウェルの溶解物を各々から新しい対応する９６ウェルＶ底プレートに移した。この時点で、試料を凍結して−８０℃で保存してもよい。
【０６４２】
２日目：Ｂｉｏｐｌｅｘアッセイ
（１）（必要であれば）プレート（ステップ８に由来）を解凍し、ホスホ−プロテインアッセイ緩衝液４０μＬを各溶解物４０μＬに１：１希釈で加えた。
（２）Ｂｉｏｐｌｅｘ洗浄緩衝液で１：５０に希釈することにより、ホスホ−ＥＲＫ１，２Ｂｉｏｐｌｅｘビーズを調製した（分析される各試料について洗浄緩衝液４９μＬとホスホ−ＥＲＫ１，２−Ｂｉｏｐｌｅｘビーズ１μＬとを混合）。アルミニウム箔でチューブを包むことにより光から保護し、室温で維持した。
（３）１００μＬ／ウェルのＢｉｏｐｌｅｘ洗浄緩衝液を加えることによりフィルタープレートを調製し、真空濾過により除去した。
（４）ビーズ溶液５０μＬ（ステップ１０に由来）を、調製したフィルタープレート（ステップ１１に由来）の各ウェルに加え、真空濾過した。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で２回フィルターを洗浄した。
（５）各溶解物５０μＬをフィルタープレート（ステップ１２に由来）の適切なウェルに加えた。この、およびその後の全てのプレートインキュベーションステップでは、逆転させたプレートカバーにプレートを置き（バックグラウンドを減少させる）、アルミニウム箔で包んだ（光から保護するため）。室温で一晩振盪した。プラス対照（対照溶解産物）およびマイナス対照（溶解緩衝液）が包含された。
【０６４３】
３日目：Ｂｉｏｐｌｅｘアッセイの続き
（１）検出抗体希釈緩衝液で１：２５に希釈することにより検出抗体（ホスホ−ＥＲＫ１，２  Ａｂ）を調製した（分析される各試料について検出抗体希釈緩衝液２４μＬとホスホ−ＥＲＫ１，２Ａｂ１μＬとを混合）。
（２）シェーカーおよび真空フィルターからプレート（ステップ１３に由来）を取り外した。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で３回フィルタープレートを洗浄した。希釈した抗体２５μＬを各ウェルに加えた。室温で３０〜４５分間シェーカーでインキュベーションした。
（３）洗浄緩衝液で１：１００に希釈することによりストレプトアビジン−ＰＥを調製した（分析される各試料について洗浄緩衝液４９．５μＬと１００×ストレプトアビジン−ＰＥ０．５μＬとを混合する）。光から保護した。
（４）シェーカーおよび真空フィルターからプレート（ステップ１５に由来）を取り外した。１００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で３回フィルタープレートを洗浄した。希釈したストレプトアビジン−ＰＥ溶液５０μＬ（ステップ１６に由来）を各試料のウェルに加えた。シェーカーで１０〜２０分間インキュベーションした。
（５）シェーカーおよび真空フィルターからプレートを取り外した。１００μＬ／ウェルのビーズ再懸濁緩衝液で３回フィルタープレートを洗浄した。最後の洗浄後に、ビーズ再懸濁緩衝液１２５μＬにビーズを再懸濁させた。ビーズが十分に再懸濁することを確実にするために、２〜３分間シェーカーにプレートを置いた。
（６）ビーズ領域３８（ｐＥＲＫ１，２）を使用してＢｉｏ−Ｐｌｅｘプレートリーダー（このステップの前にプログラムを起動し、較正した）でプレートを読み取ることにより、ホスホ−ＥＲＫを定量化し、領域１つ当たり５０ビーズをカウントした。
【０６４４】
ＷＭ−２６６−４細胞を、９６ウェル平底に１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０細胞培地中に１００００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃で一晩インキュベーションした。阻害剤をＤＭＳＯ中で３倍に希釈し、５μＭ〜２ｎＭの最終濃度範囲まで血清を含まないＲＰＭＩ１６４０細胞倍地に加え、以前に播種したＷＭ−２６６−４細胞を３７℃で１〜２時間処理するために使用した。細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、室温でオービタルシェーカー上で１５分間、溶解緩衝液４５μｌ（０．４％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子１、０．２％ｖ／ｖの溶解緩衝液因子２、および２ｍＭのＰＭＳＦを含有する、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ溶解緩衝液、カタログ番号１７１−３０４０１１）で処理した。リン酸化ＥＲＫを、製造者の指示書によりホスホ−ＥＲＫ  Ｂｉｏｐｌｅｘキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号１７１−３０４０１１）を使用して検出し、領域１つ当たり５０ビーズをカウントするＢｉｏ−Ｐｌｅｘプレートリーダーで検出した。
【０６４５】
一定の本発明の化合物を、Ｒａｆキナーゼ活性に関する上記の細胞アッセイを使用してアッセイすると、それらがＲａｆキナーゼの阻害剤であることが判明した。表１８は、選択された本発明の化合物の細胞アッセイにおける活性を示している。「Ａ」と指定されている活性を有する化合物は、ＩＣ５０≦１００ｎＭをもたらし；「Ｂ」と指定されている活性を有する化合物は、１００ｎＭ〜１０００ｎＭのＩＣ５０をもたらし；「Ｃ」と指定されている活性を有する化合物は、１０００ｎＭ〜１００００ｎＭのＩＣ５０をもたらした。
表１８．
【０６４６】
【表１８−１】
2012514044.tif 000219
【０６４７】
【表１８−２】
2012514044.tif 000220
【０６４８】
【表１８−３】
2012514044.tif 000221
【０６４９】
【表１８−４】
2012514044.tif 000222
【０６５０】
【表１８−５】
2012514044.tif 000223
【０６５１】
【表１８−６】
2012514044.tif 000224
【０６５２】
【表１８−７】
2012514044.tif 000225
【０６５３】
【表１８−８】
2012514044.tif 000226
我々はいくつかの本発明の実施形態を記載したが、我々の基本的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示された特定の実施形態によるよりも、添付の特許請求の範囲により規定されることは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2012514044.tif 000247
2012514044.tif 000248
2012514044.tif 000249