(57)【要約】  本発明は、広義には、ＡＰＪ受容体としても知られるＧタンパク質共役受容体アペリンのアロステリックモジュレーター（ネガティブおよびポジティブアロステリックモジュレーター、アロステリックアゴニスト、アゴ−アロステリックモジュレーターなど）である化合物に関する。ＡＰＪ受容体化合物は、ＡＰＪ受容体の細胞内ループおよびドメインから誘導される。また、本発明は、これらのＡＰＪ受容体化合物ならびに、ＡＰＪ受容体化合物を含む医薬組成物を、心疾患（たとえば、高血圧症および鬱血性心不全などの心不全）、癌、糖尿病、幹細胞輸送、体液恒常性、細胞増殖、免疫機能、肥満症、転移性疾患、ＨＩＶ感染といったＡＰＪ受容体調節と関連のある疾患および症状の治療に使用することにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
Ｔ−Ｌ−Ｐ
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｐは、ＡＰＪ受容体の細胞内ｉ１、ｉ２、ｉ３ループまたは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表され、Ｎ末端アミノ酸残基のＮ末端窒素でＰに結合されるリンキング部分であり、
Ｔは、Ｌに結合される親油性テザー部分であり、ＰのＣ末端アミノ酸残基が官能化されていてもよい、化合物。
【請求項２】
Ｐが少なくとも６個の近接したアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｐが前記ｉ１ループから誘導され、以下の構造式
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ１は、存在しないか、あるいはトレオニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ２は、存在しないか、あるいはバリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ３は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ４は、存在しないか、あるいはアルギニン残基、トリプトファン残基、バリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ５は、存在しないか、あるいはセリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ６は、存在しないか、あるいはセリン残基、グルタミン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ７は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ８は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基、アラニン残基またはプロリン残基であり、
Ｘ９は、存在しないか、あるいはリシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、
Ｘ１０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基、アラニン残基またはリシン残基であり、
Ｘ１１は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１２は、存在しないか、あるいはセリン残基、アスパラギン酸残基、アラニン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ１３は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ１４は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１５は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基、アラニン残基またはアスパラギン酸残基であり、
Ｘ１６は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基、バリン残基、アラニン残基またはイソロイシン残基であり、
Ｘ１７は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基、アラニン残基またはフェニルアラニン残基であり、
Ｘ１８は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはイソロイシン残基であり、
Ｘ１９は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
ただし、Ｘ１〜Ｘ１９の少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４のうちの少なくとも４個が存在する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ７が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ８が、グルタミン酸、アラニンまたはプロリンであり、
Ｘ９が、リシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、および
Ｘ１０が、アルギニン、アラニンまたはリシンである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９またはＸ１０のうちの少なくとも１つがアラニンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１１が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ１２が、セリン、アスパラギン酸、アラニンまたはアルギニンであり、
Ｘ１３が、アラニンまたはセリンであり、
Ｘ１４が、アスパラギン酸またはアラニンである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうちの少なくとも１つがアラニンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ７が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ８が、グルタミン酸、アラニンまたはプロリンであり、
Ｘ９が、リシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、
Ｘ１０が、アルギニン、アラニンまたはリシンであり、
Ｘ１１が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ１２が、セリン、アスパラギン酸、アラニンまたはアルギニンであり、
Ｘ１３が、アラニンまたはセリンであり、
Ｘ１４が、アスパラギン酸またはアラニンである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうちの少なくとも１つがアラニンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ７がアルギニンであり、
Ｘ８がグルタミン酸であり、
Ｘ９がリシンであり、
Ｘ１０がアルギニンである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１１がアルギニンであり、
Ｘ１２がセリンであり、
Ｘ１３がアラニンであり、
Ｘ１４がアスパラギン酸である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１】
2012507523.tif 000090
【化２】
2012507523.tif 000091
【化３】
2012507523.tif 000092
【化４】
2012507523.tif 000093
【化５】
2012507523.tif 000094
【化６】
2012507523.tif 000095
【化７】
2012507523.tif 000096
【化８】
2012507523.tif 000097
【化９】
2012507523.tif 000098
【化１０】
2012507523.tif 000099
【化１１】
2012507523.tif 000100
【化１２】
2012507523.tif 000101
【化１３】
2012507523.tif 000102
または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｐが、前記ｉ１ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｐが、以下の配列：ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ（配列番号１）から誘導される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｐが、
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１）；
ＡＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２）；
ＴＡＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３）；
ＴＶＡＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４）；
ＴＶＦＡＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号５）；
ＴＶＦＲＡＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号６）；
ＴＶＦＲＳＡＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号７）；
ＴＶＦＲＳＳＡＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号８）；
ＴＶＦＲＳＳＲＡＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号９）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＡＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１０）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＡＲＤＡＤＩＦＩ  （配列番号１１）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＡＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１２）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＡＡＤＩＦＩ  （配列番号１３）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＡＩＦＩ  （配列番号１４）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＡＦＩ  （配列番号１５）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＡＩ  （配列番号１６）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＡ  （配列番号１７）；
ｔＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１８）；
ＴｖＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１９）；
ＴＶｆＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２０）；
ＴＶＦｒＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２１）；
ＴＶＦＲｓＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２２）；
ＴＶＦＲＳｓＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２３）；
ＴＶＦＲＳＳｒＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２４）；
ＴＶＦＲＳＳＲｅＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２５）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫｒＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２６）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲｒＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２７）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤｉＦＩ  （配列番号２８）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦｉ  （配列番号２９）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲｓＡＤＩＦＩ  （配列番号３０）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳａＤＩＦＩ  （配列番号３１）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡｄＩＦＩ  （配列番号３２）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥｋＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３３）；
ＴＶＦＷＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３４）；
ＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３５）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３６）；
ＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩＡＳ  （配列番号３７）；
ＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３８）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＡ  （配列番号３９）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＶ  （配列番号４０）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号４１）；
ＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩＡ  （配列番号４２）；
ＶＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４３）；
ＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４４）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩ  （配列番号４５）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号４６）；
ＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４７）；
ＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４８）；
ＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号４９）；
ＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦ  （配列番号５０）；
ＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号５１）；
ＲＥＫＲＲＳＡＤＩ  （配列番号５２）；
ＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号５３）；
ＥＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号５４）；
ＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号５５）
から選択される配列である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｐが前記ｉ２ループから誘導され、以下の構造式
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５−Ｙ１６−Ｙ１７−Ｙ１８−Ｙ１９−Ｙ２０−Ｙ２１Ｙ２２−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｙ１は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基であり、
Ｙ２は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ３は、存在しないか、あるいはチロシン残基であり、
Ｙ４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ５は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ６は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｙ７は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｙ８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ９は、存在しないか、あるいはプロリン残基であり、
Ｙ１０は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｙ１１は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ１２は、存在しないか、あるいはアスパラギン残基であり、
Ｙ１３は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ１４は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ１５は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ１６は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ１７は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ１８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはロイシン残基であり、
Ｙ１９は、存在しないか、あるいはバリン残基またはロイシン残基であり、
Ｙ２０は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｙ２１は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｙ２２は、存在しないか、あるいはアラニンであり、ただし、Ｙ１〜Ｙ２２のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４のうちの少なくとも３個が存在する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ８がアルギニン残基であり、
Ｙ９がプロリン残基であり、
Ｙ１０がバリン残基であり、
Ｙ１１がアラニン残基である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙ１２がアスパラギン残基であり、
Ｙ１３がアラニン残基であり、
Ｙ１４がアルギニン残基であり、
Ｙ１５がロイシン残基である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１４】
2012507523.tif 000103
【化１５】
2012507523.tif 000104
【化１６】
2012507523.tif 000105
【化１７】
2012507523.tif 000106
【化１８】
2012507523.tif 000107
または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｐが、前記ｉ２ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｐが、以下の配列：ＤＲＹＬＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧＡ（配列番号５６）から誘導される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｐが、
ＤＲＹＬＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧＡ  （配列番号５６）；
ＬＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号５７）；
ＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号５８）；
ＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号５９）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号６０）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号６１）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳ  （配列番号６２）；
ＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬ  （配列番号６３）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳ  （配列番号６４）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＬＬ  （配列番号６５）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶ  （配列番号６６）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶ  （配列番号６７）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲ  （配列番号６８）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲ  （配列番号６９）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬ  （配列番号７０）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬ  （配列番号７１）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲ  （配列番号７２）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬ  （配列番号７３）
から選択される配列である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｐが前記ｉ３ループから誘導され、以下の構造式
Ｐは、Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−Ｚ６−Ｚ７−Ｚ８−Ｚ９−Ｚ１０−Ｚ１１−Ｚ１２−Ｚ１３−Ｚ１４−Ｚ１５−Ｚ１６−Ｚ１７−Ｚ１８−Ｚ１９−Ｚ２０−Ｚ２１−Ｚ２２−Ｚ２３−Ｚ２４−Ｚ２５−Ｚ２６−Ｚ２７−Ｚ２８−Ｚ２９−Ｚ３０−Ｒ１である
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｚ１は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｚ３は、存在しないか、あるいはグルタミン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ４は、存在しないか、あるいはトレオニン残基またはセリン残基であり、
Ｚ５は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ６は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはセリン残基であり、
Ｚ７は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｚ８は、存在しないか、あるいはヒスチジン残基であり、
Ｚ９は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｚ１０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ１１は、存在しないか、あるいはリシン残基であり、
Ｚ１２は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基であり、
Ｚ１３は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ１４は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ１５は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１６は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｚ１７は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ１８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１９は、存在しないか、あるいはリシン残基であり、
Ｚ２０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２１は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２２は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２３は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ２４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ２５は、存在しないか、あるいはセリン残基、アラニン残基、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基であり、
Ｚ２６は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２７は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２８は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｚ２９は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｚ３０は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、ただし、Ｚ１〜Ｚ３０のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９のうちの少なくとも４個が存在する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚ１２がグルタミン酸残基であり、
Ｚ１３は、アルギニン残基であり、
Ｚ１４がイソロイシン残基であり、
Ｚ１５がグルタミン酸残基またはグリシン残基である、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ１６がグリシン残基であり、
Ｚ１７がロイシン残基であり、
Ｚ１８がアルギニン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１９がリシン残基である、
請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５のうちの少なくとも４個が存在する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ２１がアルギニン残基であり、
Ｚ２２がアルギニン残基であり、
Ｚ２３がロイシン残基であり、
Ｚ２４がロイシン残基であり、
Ｚ２５が、セリン残基あるいは、アラニン残基、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基である、
請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ２５がアラニン残基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６が存在する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ３がグルタミン残基であり、
Ｚ４がトレオニン残基であり、
Ｚ５がイソロイシン残基であり、
Ｚ６がアラニン残基である、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚ３がグリシン残基であり、
Ｚ４がセリン残基であり、
Ｚ５がグリシン残基であり、
Ｚ６がセリン残基である、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
【化１９】
2012507523.tif 000108
【化２０】
2012507523.tif 000109
【化２１】
2012507523.tif 000110
【化２２】
2012507523.tif 000111
または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｐが、前記ｉ３ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｐが、以下の配列：ＩＡＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳＩＩＶＶＬ（配列番号７４）から誘導される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｐが、
ＩＡＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳＩＩＶＶＬ  （配列番号７４）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号７５）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号７６）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＦ  （配列番号７７）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＷ  （配列番号７８）；
ＧＳＧＳＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号７９）；
ＳＧＳＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号８０）；
ＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号８１）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬ  （配列番号８２）；
ＧＳＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号８３）；
ＳＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号８４）；
ＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号８５）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲ  （配列番号８６）；
ＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号８７）；
ＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号８８）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫ  （配列番号８９）；
ＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号９０）；
ＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号９１）；
ＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳＩＩ  （配列番号９２）；
ＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬ  （配列番号９３）；
ＦＲＫＥＲＩＧＧＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号９４）；
ＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号９５）；
ＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲ  （配列番号９６）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩ  （配列番号９７）；
ＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号９８）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲ  （配列番号９９）
から選択される配列である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｐが前記ｉ４ドメインから誘導され、以下の構造式
Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４−Ｍ５−Ｍ６−Ｍ７−Ｍ８−Ｍ９−Ｍ１０−Ｍ１１−Ｍ１２−Ｍ１３−Ｍ１４−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｍ１は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ２は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ３は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基であり、
Ｍ４は、存在しないか、あるいはプロリン残基であり、
Ｍ５は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｍ６は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ７は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｍ８は、存在しないか、あるいはグルタミン残基であり、
Ｍ９は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｍ１０は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｍ１１は、存在しないか、あるいはトレオニン残基であり、
Ｍ１２は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｍ１３は、存在しないか、あるいはメチオニン残基であり、
Ｍ１４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、ただし、Ｍ１〜Ｍ１４のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｍ３がアスパラギン酸残基であり、
Ｍ４がプロリン残基であり、
Ｍ５がアルギニン残基であり、
Ｍ６がフェニルアラニン残基である、
請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｐが、前記ｉ４ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｐが、以下の配列：ＦＦＤＰＲＦＲＱＡＣＴＳＭＬＣＣＧＱＳＲＣＡＧＴＳＨＳＳＳＧＥＫＳＡＳＹＳＳＧＨＳＱＧＰＧＰＮＭＧＫＧＧＥＱＭＨＥＫＳＩＰＹＳＱＥＴＬＶＶＤ（配列番号１００）から誘導される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｐが、
ＦＦＤＰＲＦＲＱＡＳＴＳＭＬ  （配列番号１０１）；
ＦＤＰＲＦＲＱＡＳＴＳＭＬ  （配列番号１０２）；
ＤＰＲＦＲＱＡＳＴＳＭＬ  （配列番号１０３）
から選択される配列である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｔが、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキニルであり、０〜３個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素またはこれらの組み合わせで置換される、請求項１〜１２、１４〜２０、２２〜３４および３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｔが、ＣＨ３（ＣＨ２）１６、ＣＨ３（ＣＨ２）１５、ＣＨ３（ＣＨ２）１４、ＣＨ３（ＣＨ２）１３、ＣＨ３（ＣＨ２）１２、ＣＨ３（ＣＨ２）１１、ＣＨ３（ＣＨ２）１０、ＣＨ３（ＣＨ２）９、ＣＨ３（ＣＨ２）８、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６、ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｏ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２からなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｔが脂肪酸誘導体である、請求項１〜１２、１４〜２０、２２〜３４および３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記脂肪酸が、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノレイン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸からなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｔが胆汁酸誘導体である、請求項１〜１２、１４〜２０、２２〜３４および３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記胆汁酸が、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コラン酸、コール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸からなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｔが、ステロール；プロゲスターゲン；糖質コルチコイド；ミネラルコルチコイド；アンドロゲン；エストロゲンから選択される、請求項１〜１２、１４〜２０、２２〜３４および３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｔが、
【化２３】
2012507523.tif 000112
から選択される、請求項１〜１２、１４〜２０、２２〜３４および３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＴＬが、
ＣＨ３（ＣＨ２）１５−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）１３−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）１０Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）；
ＬＣＡ−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−Ｃ（Ｏ）
から選択され、
【化２４】
2012507523.tif 000113
である、請求項１〜１２、１４〜２０、２２〜３４および３６〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
心疾患、癌、糖尿病、幹細胞輸送、体液恒常性、細胞増殖、免疫機能、肥満症、転移性疾患、ＨＩＶ感染を、その治療が必要な患者において治療する方法であって、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の化合物を有効量で、前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項５４】
前記心疾患が高血圧症および心不全から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記心不全が鬱血性心不全である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００８年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／１９８，２９２号の優先権の利益を主張するものである。上記出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、ヒトゲノムにおける最大の遺伝子ファミリのひとつをなす。ＧＰＣＲは、内在性膜シグナルタンパク質である。Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を疎水性マッピングすることで、膜の細胞外側にアミノ末端、膜の細胞内側にカルボキシル末端を有する、７つの疎水性膜貫通領域を含むものとして、一般的なＧタンパク質共役受容体のモデルが得られている。
【０００３】
ＧＰＣＲは、受容体が共役されるグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化させることで、細胞内シグナルの伝達（「シグナル形質導入」）を媒介する。ＧＰＣＲは、ペプチド、アミノ酸、ホルモン、光、金属イオンをはじめとする広範囲にわたる内因性刺激によって活性化される。以下の概説を援用する。Ｈｉｌｌ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ  １４７：  ｓ２７（２００６）；  Ｐａｌｃｚｅｓｋｉ，  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７５：  ７４３〜７６７（２００６）；Ｄｏｒｓｈａｍ  ＆  Ｇｕｔｋｉｎｄ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：  ７９〜９４（２００７）；Ｋｏｂｉｌｋａ  ＆  Ｓｃｈｅｒｔｌｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ２：  ７９〜８３（２００８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＧＰＣＲは、広範囲にわたる細胞シグナリング経路に関係し、多くの病態（心血管障害および精神障害、癌、ＡＩＤＳなど）に関与するため、創薬の重要な標的である。事実、承認薬の４０〜５０％がＧＰＣＲを標的としており、このクラスの製剤標的が極めて重要であることがわかる。興味深いことに、その数はＧＰＣＲがわずか約３０で、ヒトの疾患と関連があると考えられているＧＰＣＲの総数のうちのほんのわずかである。ヒトゲノムでは１０００を超えるＧＰＣＲが周知であり、それらが薬理の複雑な膜結合受容体だということもあいまって、ＧＰＣＲは研究開発の観点から依然として魅力的な標的である。
【０００５】
ＧＰＣＲのアロステリックモジュレーター（ネガティブおよびポジティブアロステリックモジュレーター、アロステリックアゴニスト、アゴ−アロステリックモジュレーターなど）である新規な製剤の開発がいまだ求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、広義には、ＡＰＪ受容体としても知られるＧタンパク質共役受容体アペリンのアロステリックモジュレーター（ネガティブおよびポジティブアロステリックモジュレーター、アロステリックアゴニスト、アゴ−アロステリックモジュレーターなど）である化合物に関する。ＡＰＪ受容体化合物は、ＡＰＪ受容体の細胞内ループおよびドメインから誘導される。また、本発明は、これらのＡＰＪ受容体化合物ならびに、ＡＰＪ受容体化合物を含む医薬組成物を、心疾患（たとえば、高血圧症および鬱血性心不全などの心不全）、癌、糖尿病、幹細胞輸送、体液恒常性、細胞増殖、免疫機能、肥満症、転移性疾患、ＨＩＶ感染といったＡＰＪ受容体調節と関連のある疾患および症状の治療に使用することにも関する。
【０００７】
特に、本発明は、式Ｉ
ＴＬＰ
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｐは、ＡＰＪ受容体の細胞内ｉ１、ｉ２、ｉ３ループまたは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表され、Ｎ末端アミノ酸残基のＮ末端窒素でＰに結合されるリンキング部分であり、
Ｔは、Ｌに結合される親油性テザー部分であり、ＰのＣ末端アミノ酸残基が官能化されていてもよい。
【０００８】
また、本発明は、本発明の１種類以上の化合物とキャリアとを含む医薬組成物ならびに、ここに開示の化合物および組成物を、ＡＰＪ受容体の調節（阻害または活性化）に応答する疾患および症状を治療する方法に使用することにも関する。
【０００９】
また、本発明は、本発明の１種類以上の化合物とキャリアとを含む医薬組成物ならびに、ここに開示の化合物および組成物を、ＡＰＪ受容体の調節に応答する疾患および症状を治療する方法に使用することにも関する。
【００１０】
上記は、添付の図面に示されたような本発明の実施形態についての以下の具体的な説明から明らかになろう。図中、全体をとおして同様の参照符号は同一の要素を示す。図面はかならずしも縮尺どおりではなく、本発明の実施形態を示すにあたって強調した部分もある。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ】アペリンまたは化合物５１での処理時にＡＰＪ受容体を安定して発現するＨＥＫ細胞でｃＡＭＰがＮＫＨ４７７に刺激されて増加するのを阻害することを示す、グラフである。
【図１Ｂ】アペリンまたは化合物１２での処理時にＡＰＪ受容体を安定して発現するＨＥＫ細胞でｃＡＭＰがＮＫＨ４７７に刺激されて増加するのを阻害することを示す、グラフである。
【図２Ａ】１５分の時点でマウスの心機能にアペリン−１３がおよぼす影響を説明する、棒グラフである。アペリン濃度をｘ軸に示す。
【図２Ｂ】１５分の時点でマウスの心機能に化合物１２がおよぼす影響を説明する、棒グラフである。アペリン濃度をｘ軸に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について説明する。
【００１３】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、ヒトゲノムにおける最大の遺伝子スーパーファミリのひとつをなす。これらの膜貫通タンパク質は、細胞外刺激を送って細胞内シグナルの形質導入カスケードを開始することで、細胞が自らの環境に応答できるようにする。ＧＰＣＲは、当該受容体が共役するグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）の結合と活性化によってシグナル形質導入を媒介する。広範囲にわたるリガンドがこれらの受容体と結合し、これがさらに、多くの細胞機能に不可欠なシグナリングネットワークを統合する。さまざまなＧＰＣＲリガンドが、小タンパク質、ペプチド、アミノ酸、生体アミン、脂質、イオン、オドラント、さらには光の光子すらも含む。以下の概説を援用する。Ｈｉｌｌ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ  １４７：  ｓ２７  （２００６）；Ｄｏｒｓｈａｍ  ＆  Ｇｕｔｋｉｎｄ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：  ７９〜９４（２００７）。
【００１４】
多岐にわたる恒常性維持プロセスを調節するだけでなく、ＧＰＣＲシグナリング経路は多くの病態（心血管障害および精神障害、癌、ＡＩＤＳなど）で不可欠な成分である。事実、承認薬の４０〜５０％がＧＰＣＲを標的としており、このクラスの製剤標的が極めて重要であることがわかる。興味深いことに、その数はＧＰＣＲがわずか約３０で、ヒトの疾患と関連があると考えられているＧＰＣＲの総数のうちのほんのわずかである。ＧＰＣＲは、複雑な薬理学的特性を呈する膜結合受容体であり、研究開発の観点から依然として魅力的な標的である。人間の健康におけるその重要性とその有病率（ヒトゲノムで１０００を超える周知のＧＰＣＲ）とを考えると、ＧＰＣＲは創薬および設計にとって重要な標的受容体クラスをなす。
【００１５】
ＧＰＣＲは、進化的に保存された構造モチーフによってさまざまなシグナリングカスケードを媒介する内在性膜タンパク質である。ＧＰＣＲはいずれも、膜の細胞外側にアミノ末端、膜の細胞内側にカルボキシル末端を有する、７つの疎水性膜貫通α−らせんからなると考えられている。膜貫通らせんは、細胞外（ｅ１、ｅ２、ｅ３）および細胞内（細胞質）ループ（ｉ１、ｉ２、ｉ３）によって順次リンクされる。細胞内ループまたはドメインは、Ｇタンパク質のカップリングと代謝回転に密接に関与し、ＴＭ１−ＴＭ２を接続するｉ１；ＴＭ３−ＴＭ４を接続しているｉ２；ＴＭ５−ＴＭ６を接続しているｉ３；Ｃ末端細胞質側末端（ドメイン４）の一部を含む。ある程度は７ＴＭドメインの形態的相同性と、いくつかのＧＰＣＲの近年の高解像度結晶構造（Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８９，  ７３９〜４５  （２０００）、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，  Ｓ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４５０，  ３８３〜７  （２００７））がゆえに、熟練したモデラーは今や、いくつかの関連の受容体をアライメントしてＧＰＣＲループドメインの一般的な境界を予測できるようになっている。これらの予測は、ある程度は、ＥＭＢＯＳＳ、ＣｌｕｓｔａｌＷ２、ＫａｌｉｇｎおよびＭＡＦＦＴ（Ｆａｓｔ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍを用いるマルチプルアライメント）をはじめとするコンピュータ生物学者によって用いられる、多数のプログラムによって支援される。重要なことに、これらのプログラムの多くが一般利用可能（たとえば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＭＢＬ−ＥＢＩ）ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／を参照のこと）であり、大半がウェブベースのインタフェースを持っている。
【００１６】
ＧＰＣＲによるシグナル形質導入は、リガンドがその対応する受容体に結合することで開始される。多くの場合、ＧＰＣＲリガンド結合は、細胞外ドメイン付近のらせんのクラスターによって生成される親水性ポケットで起こると考えられている。しかしながら、大きなペプチドなどの他のリガンドも、タンパク質の細胞外領域に結合すると考えられ、疎水性リガンドは、らせんにおけるギャップ間の膜を介して受容体結合ポケットにインターカレートすると想定される。リガンド結合のプロセスは、受容体内のコンホメーションの変化を誘導する。これらの変化は、らせん６の外側への動きを伴い、これが細胞内ループのコンホメーションを変化させ、最終的にヘテロ三量体Ｇタンパク質を結合および活性化可能な受容体形態になる（Ｆａｒｒｅｎｓ，  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４，  ７６８〜７７０  （１９９６）、Ｇｅｔｈｅｒ，  Ｕ．  ａｎｄ  Ｋｏｂｉｌｋａ，  Ｂ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７３，  １７９７９〜１７９８２（１９９８））。結合時、この受容体は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のαサブユニットでＧＤＰとＧＴＰの交換を触媒し、それが受容体からのＧタンパク質の分離ならびにＧタンパク質自体のαおよびβ／γサブユニットの解離につながる。特に、このプロセスは触媒的で、ひとつの受容体の活性化が多数のＧタンパク質の活性化と代謝回転を誘発し、これで複数の第２のメッセンジャー系が調節されることもあるという点で、シグナル増幅につながる。多数のＧタンパク質型が存在することならびに、α、β、γサブユニットのアイソフォームが異なることで、シグナルがさらに多様化される。一般に、ＧＰＣＲはＧタンパク質と相互作用して、環状ＡＭＰ、リン酸イノシトール、ジアシルグリセロールおよびカルシウムイオンなどの細胞内の第２のメッセンジャーの合成または阻害を調節し、それによって最終的には生物応答につながる細胞内イベントのカスケードがトリガーされる。
【００１７】
ＧＰＣＲシグナリングは、細胞機構ならびに薬理学的介入によって調節および減衰されることがある。シグナル形質導入は、急速脱感作と呼ばれるプロセスによって、比較的高速のキネティクス（数秒から数分）で「スイッチオフ」になることがある。ＧＰＣＲの場合、これは細胞または組織に存在する受容体の総数を検出可能なレベルで変化させることなく、ヘテロ三量体Ｇタンパク質の受容体の機能的アンカップリングによって引き起こされる。このプロセスには、タンパク質アレスチンが受容体に結合し、それ以上のＧタンパク質カップリングを閉塞できるようにする受容体Ｃ末端のリン酸化を伴う。アレスチンによって結合されると、この受容体は細胞にインターナライズされ、細胞表面に戻されるか分解される。Ｇタンパク質のαサブユニットは、固有のＧＴＰａｓｅ活性を有し、これがシグナリングを減衰させてβ／γサブユニットとの再会合を促進し、基底状態に戻す。ＧＰＣＲシグナリングは、薬理学的に調節されることもある。アゴニスト薬剤が直接的に作用して受容体を活性化させるのに対し、アンタゴニスト薬剤は間接的に作用し、受容体との会合によってアゴニスト活性を防ぐことで受容体シグナリングをブロックする。
【００１８】
ＧＰＣＲ結合およびシグナリングは、オルソステリック結合部位ではなく、受容体の他の場所にあるアロステリック部位での結合によって結合されるリガンドによる、アロステリック調節によっても修飾される。アロステリックモジュレーターは、オルソステリックリガンド媒介活性のポジティブとネガティブ両方のモジュレーター、アロステリックアゴニスト（オルソステリックリガンドの非存在下で作用する）、アゴ−アロステリックモジュレーター（自らアゴニスト活性を有するが、オルソステリックリガンドの活性を調節可能でもあるリガンド）を含み得る。
【００１９】
ＧＰＣＲの大きなスーパーファミリは、構造的および機能的類似性に基づいて、いくつかのサブクラスに分けられる。ＧＰＣＲファミリは、クラスＡロドプシン様、クラスＢセクレチン様、クラスＣ代謝調節型グルタミン酸／フェロモン、クラスＤ真菌フェロモン、クラスＥ  ｃＡＭＰ受容体（Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ）、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄファミリ、さまざまなオーファンＧＰＣＲを含む。また、推定上のファミリとしては、眼白子症タンパク質、昆虫オドラント受容体、植物Ｍｌｏ受容体、線形動物化学受容体、鋤鼻受容体（ＶＩＲ  ＆  Ｖ３Ｒ）、味覚受容体があげられる。
【００２０】
ファミリＡまたはロドプシン様とも呼ばれるクラスＡのＧＰＣＲは、最大クラスの受容体であり、特徴的に選択性ｖｓ．内因性アゴニストおよび小分子薬剤の基礎をなす比較的小さな細胞外ループを有する。また、クラスＡ受容体は、比較的小さな細胞内ループも有する。クラスＡ受容体は、ドパミンおよびセロトニンなどのアミンファミリのメンバ、炎症性細胞遊走因子およびオピオイドなどのペプチドメンバ、視覚オプシン、オドラント受容体、多数のホルモン受容体を含む。
【００２１】
アペリン受容体（ＡＰＪ）は、心疾患など、心疾患など（高血圧症ならびに、鬱血性心不全といった心不全など）、癌、糖尿病、幹細胞輸送、体液恒常性、細胞増殖、免疫機能、肥満症、転移性疾患、ＨＩＶ感染などの症状と結び付けられてきたクラスＡ受容体である。
【００２２】
ペプチド
本明細書で定義するように、Ｐは、アペリン（ＡＰＪ）受容体の細胞内ｉ１、ｉ２またはｉ３ループあるいは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個（少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７など）の近接したアミノ酸残基を含むペプチドである。リンキング部分−Ｃ（Ｏ）が結合するＰのＮ末端アミノ酸残基のＮ末端窒素が、少なくとも３個の近接したアミノ酸残基のうちの１つであってもよいし、当該少なくとも３個の近接したアミノ酸残基とは異なるアミノ酸残基であってもよいことは、理解できよう。
【００２３】
細胞内ｉ１ループとは、本明細書で使用する場合、ＴＭ１をＴＭ２および対応する膜貫通結合接合残基に連結するループを示す。
【００２４】
細胞内ｉ２ループとは、本明細書で使用する場合、ＴＭ３をＴＭ４および対応する膜貫通結合接合残基に連結するループを示す。
【００２５】
細胞内ｉ３ループとは、本明細書で使用する場合、ＴＭ５をＴＭ６および対応する膜貫通結合接合残基に連結するループを示す。
【００２６】
細胞内ｉ４ドメインとは、本明細書で使用する場合、Ｃ末端細胞質側末端および膜貫通結合接合残基を示す。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｐは、アペリン受容体（ＡＰＪ）の細胞内ｉ１、ｉ２またはｉ３ループあるいは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個または少なくとも１７個の近接したアミノ酸残基を含む。
【００２８】
別の特定の実施形態では、Ｐの少なくとも３個（少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７など）の近接したアミノ酸は、アペリン受容体（ＡＰＪ）の細胞内ｉ１、ｉ２またはｉ３ループあるいは細胞内ｉ４ドメインから誘導され、各ループおよびｉ４ドメインのアミノ酸配列は、表１に示すとおりである。
【００２９】
【表１】
2012507523.tif 000002
【００３０】
表１の配列に示すアミノ酸だけでなく、ｉ１ループ、ｉ２ループ、ｉ３ループおよびｉ４ドメインに対する細胞内ループも、膜貫通結合接合残基を含み得ることは、理解できよう。たとえば、ｉ１ループは、膜貫通結合接合残基からの１つ以上の残基がＣ末端、Ｎ末端のいずれかまたはその両方に含まれる配列番号１を含み得る。たとえば、配列番号１は、Ｃ末端でいずれかの順でアラニン残基、セリン残基のいずれかまたは両方を含み得る。このような配列はそれぞれ、配列番号１０４、配列番号１０５、配列番号１０６、配列番号１０７として同定可能である（すなわち、ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩＡ、配列番号１０４；ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩＳ、配列番号１０５；ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩＳＡ、配列番号１０６；ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩＡＳ、配列番号１０７）。
【００３１】
もうひとつの実施形態では、Ｐは、ＡＰＪ受容体のｉ１細胞内ループの近接したアミノ酸残基を、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個または少なくとも１７個含む。
【００３２】
本明細書に提示の実施形態では、Ｐのアミノ酸残基がＸ、Ｍ、ＹまたはＺで表される場合、Ｃ末端アミノ酸残基はアミノ酸の−ＯＨを含まず、Ｃ末端残基に結合される末端基Ｒ１が−ＯＨならびに本明細書にて定義する他の部分を含むことは理解できよう。
【００３３】
一実施形態では、Ｐがｉ１ループから誘導され、以下の構造式
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ１は、存在しないか、あるいはトレオニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ２は、存在しないか、あるいはバリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ３は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ４は、存在しないか、あるいはアルギニン残基、トリプトファン残基、バリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ５は、存在しないか、あるいはセリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ６は、存在しないか、あるいはセリン残基、グルタミン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ７は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ８は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基、アラニン残基またはプロリン残基であり、
Ｘ９は、存在しないか、あるいはリシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、
Ｘ１０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基、アラニン残基またはリシン残基であり、
Ｘ１１は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１２は、存在しないか、あるいはセリン残基、アスパラギン酸残基、アラニン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ１３は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ１４は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１５は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基、アラニン残基またはアスパラギン酸残基であり、
Ｘ１６は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基、バリン残基、アラニン残基またはイソロイシン残基であり、
Ｘ１７は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基、アラニン残基またはフェニルアラニン残基であり、
Ｘ１８は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはイソロイシン残基であり、
Ｘ１９は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
ただし、Ｘ１〜Ｘ１９の少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する。
【００３４】
ＰをＸ１〜Ｘ１９で記載する場合、これが表記のとおりＬに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｘ１がＬに結合される。Ｘ１が存在しない場合、Ｘ２がＬに結合される。
【００３５】
特定の実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４のうちの少なくとも４個が存在する。
【００３６】
もうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ７が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ８が、グルタミン酸、アラニンまたはプロリンであり、
Ｘ９が、リシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、および
Ｘ１０が、アルギニン、アラニンまたはリシンである。
【００３７】
別の特定の実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９またはＸ１０のうちの少なくとも１つがアラニンである。
【００３８】
もうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ１１が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ１２が、セリン、アスパラギン酸、アラニンまたはアルギニンであり、
Ｘ１３が、アラニンまたはセリンであり、
Ｘ１４が、アスパラギン酸またはアラニンである。
【００３９】
別の特定の実施形態では、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうちの少なくとも１つがアラニンである。
【００４０】
もうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ７が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ８が、グルタミン酸、アラニンまたはプロリンであり、
Ｘ９が、リシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、
Ｘ１０が、アルギニン、アラニンまたはリシンであり、
Ｘ１１が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ１２が、セリン、アスパラギン酸、アラニンまたはアルギニンであり、
Ｘ１３が、アラニンまたはセリンであり、
Ｘ１４が、アスパラギン酸またはアラニンである。
【００４１】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうちの少なくとも１つがアラニンである。
【００４２】
さらにもうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ７がアルギニンであり、
Ｘ８がグルタミン酸であり、
Ｘ９がリシンであり、
Ｘ１０がアルギニンである。
【００４３】
さらにもうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ１１がアルギニンであり、
Ｘ１２がセリンであり、
Ｘ１３がアラニンであり、
Ｘ１４がアスパラギン酸である。
【００４４】
さらに別の特定の実施形態では、Ｐが、以下の表２ａに示すような配列番号１〜５５からなる群から選択される。
【００４５】
【表２】
2012507523.tif 000003
【００４６】
【表３】
2012507523.tif 000004
【００４７】
もうひとつのさらに別の特定の実施形態では、Ｐが、以下の表２ｂに示すような配列番号１０８〜１１２からなる群から選択される。
【００４８】
【表４】
2012507523.tif 000005
【００４９】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｐが、アペリン（ＡＰＪ）受容体のｉ２細胞内ループの近接したアミノ酸残基を、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個または少なくとも１７個含む。
【００５０】
一実施形態では、Ｐがｉ２ループから誘導され、以下の構造式
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５−Ｙ１６−Ｙ１７−Ｙ１８−Ｙ１９−Ｙ２０−Ｙ２１Ｙ２２−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｙ１は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基であり、
Ｙ２は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ３は、存在しないか、あるいはチロシン残基であり、
Ｙ４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ５は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ６は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｙ７は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｙ８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ９は、存在しないか、あるいはプロリン残基であり、
Ｙ１０は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｙ１１は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ１２は、存在しないか、あるいはアスパラギン残基であり、
Ｙ１３は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ１４は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ１５は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ１６は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ１７は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ１８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはロイシン残基であり、
Ｙ１９は、存在しないか、あるいはバリン残基またはロイシン残基であり、
Ｙ２０は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｙ２１は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｙ２２は、存在しないか、あるいはアラニンであり、ただし、Ｙ１〜Ｙ２２のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する。
【００５１】
ＰをＹ１〜Ｙ２２で記載する場合、これが表記のとおりＬに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｙ１がＬに結合される。Ｙ１が存在しない場合、Ｙ２がＬに結合される。
【００５２】
特定の実施形態では、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４のうちの少なくとも３個が存在する。
【００５３】
別の特定の実施形態では、
Ｙ８がアルギニン残基であり、
Ｙ９がプロリン残基であり、
Ｙ１０がバリン残基であり、
Ｙ１１がアラニン残基である。
【００５４】
もうひとつの他の特定の実施形態では、
Ｙ１２が、アスパラギン残基であり、
Ｙ１３が、アラニン残基であり、
Ｙ１４が、アルギニン残基であり、
Ｙ１５が、ロイシン残基である。
【００５５】
別の特定の実施形態では、Ｐが、以下の表３に示すような配列番号５６〜７３からなる群から選択される。
【００５６】
【表５】
2012507523.tif 000006
【００５７】
さらにもうひとつの特定の実施形態では、Ｐが、アペリン（ＡＰＪ）受容体のｉ３細胞内ループの近接したアミノ酸残基を、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個，または少なくとも１７個を含む。
【００５８】
一実施形態では、Ｐがｉ３ループから誘導され、以下の構造式
Ｐは、Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−Ｚ６−Ｚ７−Ｚ８−Ｚ９−Ｚ１０−Ｚ１１−Ｚ１２−Ｚ１３−Ｚ１４−Ｚ１５−Ｚ１６−Ｚ１７−Ｚ１８−Ｚ１９−Ｚ２０−Ｚ２１−Ｚ２２−Ｚ２３−Ｚ２４−Ｚ２５−Ｚ２６−Ｚ２７−Ｚ２８−Ｚ２９−Ｚ３０−Ｒ１である
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｚ１は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｚ３は、存在しないか、あるいはグルタミン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ４は、存在しないか、あるいはトレオニン残基またはセリン残基であり、
Ｚ５は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ６は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはセリン残基であり、
Ｚ７は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｚ８は、存在しないか、あるいはヒスチジン残基であり、
Ｚ９は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｚ１０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ１１は、存在しないか、あるいはリシン残基であり、
Ｚ１２は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基であり、
Ｚ１３は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ１４は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ１５は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１６は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｚ１７は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ１８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１９は、存在しないか、あるいはリシン残基であり、
Ｚ２０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２１は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２２は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２３は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ２４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ２５は、存在しないか、あるいはセリン残基、アラニン残基、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基であり、
Ｚ２６は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２７は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２８は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｚ２９は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｚ３０は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、ただし、Ｚ１〜Ｚ３０のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する。
【００５９】
ＰをＺ１〜Ｚ３０で記載する場合、これが表記のとおりＬに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｚ１がＬに結合される。Ｚ１が存在しない場合、Ｚ２がＬに結合される。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９のうちの少なくとも４個が存在する。
【００６１】
別の特定の実施形態では、
Ｚ１２がグルタミン酸残基であり、
Ｚ１３がアルギニン残基であり、
Ｚ１４がイソロイシン残基であり、
Ｚ１５がグルタミン酸残基またはグリシン残基である。
【００６２】
他の特定の実施形態では、
Ｚ１６がグリシン残基であり、
Ｚ１７がロイシン残基であり、
Ｚ１８がアルギニン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１９がリシン残基である。
【００６３】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５のうちの少なくとも４個が存在する。
【００６４】
別の特定の実施形態では、
Ｚ２１がアルギニン残基であり、
Ｚ２２がアルギニン残基であり、
Ｚ２３がロイシン残基であり、
Ｚ２４がロイシン残基であり、
Ｚ２５が、セリン残基あるいは、アラニン残基、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基である。
【００６５】
もうひとつの他の特定の実施形態では、Ｚ２５がアラニン残基である。
【００６６】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６が存在する。
【００６７】
他の特定の実施形態では、
Ｚ３がグルタミン残基であり、
Ｚ４がトレオニン残基であり、
Ｚ５がイソロイシン残基であり、
Ｚ６がアラニン残基である。
【００６８】
さらにもうひとつの別の特定の実施形態では、
Ｚ３がグリシン残基であり、
Ｚ４がセリン残基であり、
Ｚ５がグリシン残基であり、
Ｚ６がセリン残基である。
【００６９】
別の特定の実施形態では、Ｐが、以下の表４に示すような配列番号７４〜９９からなる群から選択される。
【００７０】
【表６】
2012507523.tif 000007
【００７１】
別の特定の実施形態では、Ｐが、アペリン（ＡＰＪ）受容体のｉ４細胞内ドメインの近接したアミノ酸残基を、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個または少なくとも１７個含む。
【００７２】
一実施形態では、Ｐがｉ４ドメインから誘導され、以下の構造式
Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４−Ｍ５−Ｍ６−Ｍ７−Ｍ８−Ｍ９−Ｍ１０−Ｍ１１−Ｍ１２−Ｍ１３−Ｍ１４−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｍ１は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ２は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ３は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基であり、
Ｍ４は、存在しないか、あるいはプロリン残基であり、
Ｍ５は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｍ６は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ７は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｍ８は、存在しないか、あるいはグルタミン残基であり、
Ｍ９は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｍ１０は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｍ１１は、存在しないか、あるいはトレオニン残基であり、
Ｍ１２は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｍ１３は、存在しないか、あるいはメチオニン残基であり、
Ｍ１４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、ただし、Ｍ１〜Ｍ１４のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する。
【００７３】
ＰをＭ１〜Ｍ１４で記載する場合、これが表記のとおりＬに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｍ１がＬに結合される。Ｍ１が存在しない場合、Ｍ２がＬに結合される。
【００７４】
特定の実施形態では、
Ｍ３がアスパラギン酸残基であり、
Ｍ４がプロリン残基であり、
Ｍ５がアルギニン残基であり、
Ｍ６がフェニルアラニン残基である。
【００７５】
別の特定の実施形態では、Ｐが、以下の表５に示すような配列番号１０１〜１０３からなる群から選択される。
【００７６】
【表７】
2012507523.tif 000008
【００７７】
表２〜５（２ｂを含む）に示す配列がＣ末端で官能化されていてもよいことは、理解できよう。Ｃ末端での官能化は、Ｃ末端に存在する酸部分が他の何らかの官能基で置換されることを意味する。好適な官能基として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２があげられるが、ここで、Ｒ２は水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である。
【００７８】
Ｐが、その誘導元であるアペリン（ＡＰＪ）細胞内ループ（ｉ１、ｉ２またはｉ３）またはドメイン（ｉ４）から表記の数の近接したアミノ酸残基を含むかぎり、残りのペプチドがあれば、それが以下のものから選択されることは理解できよう。
（ａ）天然のアミノ酸残基、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）のアミノ酸残基またはこれらの組み合わせのうちの任意のもの；
（ｂ）天然のアミノ酸残基、非天然のアミノ酸残基およびこれらの組み合わせを含むペプチド配列；
（ｃ）１つ以上のペプチドバックボーン修飾を含む、（ｂ）によるペプチド配列；
（ｄ）１つ以上のレトロ−インベルソペプチドリンケージを含む、（ｃ）によるペプチド配列；
（ｅ）（ｃ）によるペプチド配列であって、１つ以上のペプチド結合が
【化１】
2012507523.tif 000009
またはこれらの組み合わせで置換される、ペプチド配列；
（ｆ）１つ以上のデプシペプチドリンケージを含み、アミドリンケージがエーテルリンケージで置換された（ｃ）によるペプチド配列；
（ｇ）１つ以上の配座制限を含む、（ｃ）によるペプチド配列；
（ｈ）（ｄ）〜（ｇ）のうちの１つ以上を含む、（ｃ）によるペプチド配列。
【００７９】
さらに、ＧＰＣＲ細胞内ループ（ｉ１、ｉ２またはｉ３）またはドメイン（ｉ４）から誘導される表記の数の近接したアミノ酸残基以内であっても、上記の（ｅ）に記載されたもの；レトロ−インベルソペプチドリンケージ；デプシペプチドリンケージ；配座制限；またはこれらの組み合わせなどであるがこれに限定されるものではないペプチドバックボーン修飾があり得ることは、理解できよう。
【００８０】
式ＩのＰはＣ末端で任意に官能化可能であることにも注意されたい。Ｃ末端での官能化は、Ｃ末端に存在する酸部分が他の何らかの官能基で置換されることを意味する。好適な官能基として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２があげられるが、ここで、Ｒ２は水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である。Ｃ末端の官能化は、調製に用いた方法から得られる。
【００８１】
ペプチド模倣物とは、本明細書で使用する場合、ペプチド配列に代えて非ペプチド構造要素を含む化合物を示す。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「アミノ酸」という擁護は、天然に生じるアミノ酸と非天然のアミノ酸の両方を含む。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「天然に生じるアミノ酸」という表現は、式ＮＨ２−ＣＨＲ−ＣＯＯＨで表される化合物を意味し、式中、Ｒは、以下の表に示すようなリシン、アルギニン、セリン、チロシンなどの天然に生じるアミノ酸の側鎖である。
【００８４】
【表８】
2012507523.tif 000010
【００８５】
「非天然のアミノ酸」とは、対応する核酸コドンが存在しないアミノ酸を意味する。非天然のアミノ酸の例としては、たとえば、上述したようなＤ−プロリン（Ｄ−Ｐ、Ｄ−Ｐｒｏ）などの天然のα−アミノ酸のＤ−異性体；非天然の側鎖を有する天然のα−アミノ酸（フェニルアラニンに関連した
【化２】
2012507523.tif 000011
など）；Ａｉｂ（アミノ酪酸）、ｂＡｉｂ（３−アミノイソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリン）、β−Ａｌａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、ｂＡａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）、α−アミノピメリン酸、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａＩｌｅ（ａｌｌｏ−イソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Ｏｒｎ（オルニチン、Ｏ）、Ｄｐｍ（２，２’−ジアミノピメリン酸）、Ｄｐｒ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、αまたはβ−Ｎａｌ、Ｃｈａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシプロリン、Ｓａｒ（サルコシン）、Ｄａｐ（２，３−ジアミノプロピオン酸）などがあげられる。
【００８６】
非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸は、環状アミノ酸；ＭｅＧｌｙ（Ｎα−メチルグリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎα−エチルグリシン）、ＥｔＡｓｎ（Ｎα−エチルアスパラギン）といったＮα−アルキル化アミノ酸などのアミノ酸類似体；α炭素が２つの側鎖置換基を有するアミノ酸も含む。天然のアミノ酸と同様に、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）のアミノ酸の残基も、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）のアミノ酸が本明細書に記載したようなペプチド配列の一部になるときに残るものである。
【００８７】
アミノ酸残基は、アミノ基の水素原子またはカルボキシル基のヒドロキシル部分あるいはその両方を欠いていることで、ペプチド鎖の単位がアミノ酸残基である、上述したようなアミノ酸構造である。
【００８８】
天然のアミノ酸のＤ−異性体については、本明細書では対応する天然に生じるアミノ酸の小文字で示す。たとえば、Ｄ−プロリンは、天然に生じるプロリンで用いられるような「Ｐ」ではなく「ｐ」で表される。
【００８９】
テザー（Ｔ）
式ＩのＴは、本発明のＡＰＪ受容体化合物を親油性にする親油性テザー部分である。Ｔによって得られる親油性は、ＡＰＪ受容体化合物が細胞膜に浸透し、ＡＰＪ受容体化合物が細胞膜にテザーするのを促進できる。それ自体、Ｔによって得られる親油性は、本発明のＡＰＪ受容体化合物および対応する受容体の相互作用を容易にし得る。
【００９０】
式Ｉの親油性テザー部分として使用するのに適した化合物の相対的な親油性については、有機溶媒層（膜様）対水性溶媒層（細胞外または細胞質環境と類似）に分かれる化合物の量を測定することで定量化可能である。オクタノール／水またはオクタノール／ＰＢＳなどの混合溶媒組成物の分配係数は、オクタノール対水性溶媒の平衡で形成される化合物の比である（分配係数Ｐ＝［化合物］オクタノール／［化合物］水性）。多くの場合、分配係数はｌｏｇ  Ｐとして対数の形で表される。親油性の高い化合物は親水性の化合物よりもｌｏｇ  Ｐがプラスに大きく、膜の二分子層と強く相互作用しやすい。
【００９１】
親油性テザー部分（Ｔ）として使用するのに適した化合物の分配係数を求めるには、計算プログラムも利用できる。たとえば別のメチレン単位（−ＣＨ２−）を既存のアルキル基に加えるなど、化学構造が体系的に変化している状況では、ＣｈｅｍＤｒａｗ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｉｎｃ）などを用いてｌｏｇ  Ｐの傾向を求めることが可能である。
【００９２】
一実施形態では、Ｔが、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキニルであり、式中０〜３個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素またはこれらの組み合わせで置換される。
【００９３】
特定の実施形態では、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキニルは、１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＯ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＯ２Ｈによって置換され、ｐが１または２である。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｔが、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６、ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｏ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２、ＣＨ３（ＣＨ２）１３からなる群から選択される。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｔが、ＣＨ３（ＣＨ２）１６、ＣＨ３（ＣＨ２）１５、ＣＨ３（ＣＨ２）１４、ＣＨ３（ＣＨ２）１３、ＣＨ３（ＣＨ２）１２、ＣＨ３（ＣＨ２）１１、ＣＨ３（ＣＨ２）１０、ＣＨ３（ＣＨ２）９、ＣＨ３（ＣＨ２）８、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６、ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｏ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２、ＣＨ３（ＣＨ２）１３からなる群から選択される。
【００９６】
式Ｉの親油性部分（Ｔ）を、前駆物質である親油性化合物（脂肪酸および胆汁酸など）から誘導可能であることは理解できよう。本明細書で使用する場合、Ｔに関して「〜から誘導される」とは、Ｔが前駆物質である親油性化合物から誘導され、式ＩのＡＰＪ受容体化合物を調製する上での前駆物質である親油性化合物の反応によって、前駆物質である親油性化合物に比して構造的に修飾された、式ＩにおいてＴで表される親油性テザー部分が得られることを意味する。
【００９７】
たとえば、親油性テザー部分である式ＩのＴは、脂肪酸または胆汁酸から誘導可能である。式Ｉによれば、Ｔが脂肪酸から誘導される（すなわち脂肪酸誘導体）場合、これは誘導元となった脂肪酸における酸官能基のカルボニル炭素に対する炭素原子αでＬ−Ｐに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｔがパルミチン酸
【化３】
2012507523.tif 000012
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化４】
2012507523.tif 000013
同様に、Ｔがステアリン酸
【化５】
2012507523.tif 000014
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化６】
2012507523.tif 000015
【００９８】
同様に、Ｔが３−（ドデシルオキシ）プロパン酸
【化７】
2012507523.tif 000016
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化８】
2012507523.tif 000017
【００９９】
同様に、Ｔが４−（ウンデシルオキシ）ブタン酸
【化９】
2012507523.tif 000018
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１０】
2012507523.tif 000019
【０１００】
同様に、Ｔがエライジン酸
【化１１】
2012507523.tif 000020
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１２】
2012507523.tif 000021
【０１０１】
同様に、Ｔがオレイン酸
【化１３】
2012507523.tif 000022
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１４】
2012507523.tif 000023
【０１０２】
同様に、Ｔが１６−ヒドロキシパルミチン酸
【化１５】
2012507523.tif 000024
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１６】
2012507523.tif 000025
【０１０３】
同様に、Ｔが２−アミノオクタデカン酸
【化１７】
2012507523.tif 000026
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１８】
2012507523.tif 000027
【０１０４】
同様に、Ｔが２−アミノ−４−（ドデシルオキシ）ブタン酸
【化１９】
2012507523.tif 000028
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化２０】
2012507523.tif 000029
【０１０５】
別の実施形態では、Ｔが脂肪酸から誘導される。特定の実施形態では、Ｔが、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸からなる群から選択される脂肪酸から誘導される。
【０１０６】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｔが、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノレイン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸からなる群から選択される脂肪酸から誘導される。
【０１０７】
もうひとつの実施形態では、式ＩのＴが胆汁酸から誘導可能である。Ｔが脂肪酸誘導体である実施形態と同様に、式Ｉによれば、Ｔが胆汁酸から誘導される（すなわち、胆汁酸誘導体）場合、これは誘導元となった胆汁酸における酸官能基のカルボニル炭素に対する炭素原子αでＬ−Ｐに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｔがリトコール酸
【化２１】
2012507523.tif 000030
から誘導される場合、
式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化２２】
2012507523.tif 000031
【０１０８】
別の実施形態では、Ｔが胆汁酸から誘導される。特定の実施形態では、Ｔが、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コラン酸、コール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸などからなる群から選択される胆汁酸から誘導される。
【０１０９】
たとえば、Ｔは、
【化２３】
2012507523.tif 000032
から選択される。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、Ｔが、酸官能基以外の部分で修飾された、上述した胆汁酸から誘導される。たとえば、Ｔは、上述したいずれかの胆汁酸から誘導可能であり、この場合、エステルまたはハロエステルを形成するようヒドロキシ位置が修飾されている。たとえば、Ｔは、
【化２４】
2012507523.tif 000033
であり得る。
【０１１１】
式Ｉの親油性膜テザーＴとして用いるのに適した他の親油性部分としては、ステロイドがあげられるが、これに限定されるものではない。好適なステロイドとしては、ステロール；プロゲスターゲン；糖質コルチコイド；ミネラルコルチコイド；アンドロゲン；およびエストロゲンがあげられるが、これに限定されるものではない。通常、式Ｉに取り込まれるよう結合可能または修飾可能なステロイドであれば、どのようなステロイドでも使用できる。式Ｉに取り込んだ結果として、親油性膜テザーＴが前駆物質親油性化合物からわずかに修飾される場合もある旨は理解できよう。
【０１１２】
Ｔで本発明において使用する好適なステロールとしては、コレスタノール、クロプロステノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロールなどがあげられるが、これに限定されるものではない。好ましいステロールは、親油性と水溶解性とのバランスが得られるものである。
【０１１３】
好適なプロゲスターゲンとしては、プロゲステロンがあげられるが、これに限定されるものではない。好適な糖質コルチコイドとしては、コルチゾールがあげられるが、これに限定されるものではない。好適なミネラルコルチコイドとしては、アルドステロンがあげられるが、これに限定されるものではない。好適なアンドロゲンとしては、テストステロンおよびアンドロステンジオンがあげられるが、これに限定されるものではない。好適なエストロゲンとしては、エストロンおよびエストラジオールがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１１４】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｔが２−テトラデカンアミドオクタデカノイド酸から誘導可能である。Ｔが脂肪酸誘導体である実施形態と同様に、式Ｉによれば、Ｔが２−テトラデカンアミドオクタデカノイド酸から誘導される場合、これは誘導元となった胆汁酸における酸官能基のカルボニル炭素に対する炭素原子αでＬ−Ｐに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｔが２−テトラデカンアミドオクタデカノイド酸から誘導される場合、テザーは
【化２５】
2012507523.tif 000034
である。
【０１１５】
もうひとつの実施形態では、式ＩのＴが、２−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）オクタデカン酸から誘導可能である。たとえば、Ｔが２−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）オクタデカン酸から誘導される場合、テザーは、
【化２６】
2012507523.tif 000035
である。
【０１１６】
さらにもうひとつの実施形態では、式ＩのＴが、
【化２７】
2012507523.tif 000036
であり得る。
【０１１７】
化合物が、さらに多くのテザー部分のうちの１つを含有し得ることは理解できよう。特定の態様では、テザー部分が同一である。他の実施形態では、テザー部分が異なる。
【０１１８】
化合物（Ｔ−Ｌ−Ｐ）
第１の態様では、本発明のＧＰＣＲ化合物が、式Ｉ
Ｔ−Ｌ−Ｐ
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｐは、ＡＰＪ受容体の細胞内ｉ１、ｉ２、ｉ３ループまたは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表され、Ｎ末端アミノ酸残基のＮ末端窒素でＰに結合されるリンキング部分であり、
Ｔは、Ｌに結合される親油性テザー部分であり、ＰのＣ末端アミノ酸残基が官能化されていてもよい。
【０１１９】
第２の態様では、Ｐが少なくとも６個近接したアミノ酸残基を含む。
【０１２０】
第３の態様では、Ｐが、ｉ１ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸を含む。
【０１２１】
第３の態様の特定の実施形態では、Ｐがｉ１ループから誘導され、以下の構造式
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ１は、存在しないか、あるいはトレオニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ２は、存在しないか、あるいはバリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ３は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ４は、存在しないか、あるいはアルギニン残基、トリプトファン残基、バリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ５は、存在しないか、あるいはセリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ６は、存在しないか、あるいはセリン残基、グルタミン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ７は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ８は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基、アラニン残基またはプロリン残基であり、
Ｘ９は、存在しないか、あるいはリシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、
Ｘ１０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基、アラニン残基またはリシン残基であり、
Ｘ１１は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１２は、存在しないか、あるいはセリン残基、アスパラギン酸残基、アラニン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ１３は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ１４は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１５は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基、アラニン残基またはアスパラギン酸残基であり、
Ｘ１６は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基、バリン残基、アラニン残基またはイソロイシン残基であり、
Ｘ１７は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基、アラニン残基またはフェニルアラニン残基であり、
Ｘ１８は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはイソロイシン残基であり、
Ｘ１９は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
ただし、Ｘ１〜Ｘ１９の少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４のうちの少なくとも４個が存在する。
【０１２３】
もうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ７が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ８が、グルタミン酸、アラニンまたはプロリンであり、
Ｘ９が、リシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、および
Ｘ１０が、アルギニン、アラニンまたはリシンである。
【０１２４】
別の特定の実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９またはＸ１０のうちの少なくとも１つがアラニンである。
【０１２５】
もうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ１１が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ１２が、セリン、アスパラギン酸、アラニンまたはアルギニンであり、
Ｘ１３が、アラニンまたはセリンであり、
Ｘ１４が、アスパラギン酸またはアラニンである。
【０１２６】
別の特定の実施形態では、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうちの少なくとも１つがアラニンである。
【０１２７】
もうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ７が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ８が、グルタミン酸、アラニンまたはプロリンであり、
Ｘ９が、リシン、アラニン、プロリン、グルタミン酸、Ｄ−２，３−ジアミニオンプロピオン酸またはＤ−オルニチンであり、
Ｘ１０が、アルギニン、アラニンまたはリシンであり、
Ｘ１１が、アルギニンまたはアラニンであり、
Ｘ１２が、セリン、アスパラギン酸、アラニンまたはアルギニンであり、
Ｘ１３が、アラニンまたはセリンであり、
Ｘ１４が、アスパラギン酸またはアラニンである。
【０１２８】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３またはＸ１４のうちの少なくとも１つがアラニンである。
【０１２９】
さらにもうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ７がアルギニンであり、
Ｘ８がグルタミン酸であり、
Ｘ９がリシンであり、
Ｘ１０がアルギニンである。
【０１３０】
さらにもうひとつの特定の実施形態では、
Ｘ１１がアルギニンであり、
Ｘ１２がセリンであり、
Ｘ１３がアラニンであり、
Ｘ１４がアスパラギン酸である。
【０１３１】
第３の態様のもうひとつの特定の実施形態では、Ｐの誘導元であるＡＰＪ受容体のｉ１ループが、以下の配列：ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ（配列番号１）を有する。
【０１３２】
第３の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１）；
ＡＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２）；
ＴＡＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３）；
ＴＶＡＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４）；
ＴＶＦＡＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号５）；
ＴＶＦＲＡＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号６）；
ＴＶＦＲＳＡＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号７）；
ＴＶＦＲＳＳＡＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号８）；
ＴＶＦＲＳＳＲＡＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号９）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＡＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１０）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＡＲＤＡＤＩＦＩ  （配列番号１１）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＡＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１２）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＡＡＤＩＦＩ  （配列番号１３）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＡＩＦＩ  （配列番号１４）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＡＦＩ  （配列番号１５）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＡＩ  （配列番号１６）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＡ  （配列番号１７）；
ｔＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１８）；
ＴｖＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１９）；
ＴＶｆＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２０）；
ＴＶＦｒＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２１）；
ＴＶＦＲｓＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２２）；
ＴＶＦＲＳｓＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２３）；
ＴＶＦＲＳＳｒＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２４）；
ＴＶＦＲＳＳＲｅＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２５）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫｒＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２６）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲｒＳＡＤＩＦＩ  （配列番号２７）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤｉＦＩ  （配列番号２８）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦｉ  （配列番号２９）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲｓＡＤＩＦＩ  （配列番号３０）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳａＤＩＦＩ  （配列番号３１）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡｄＩＦＩ  （配列番号３２）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥｋＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３３）；
ＴＶＦＷＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３４）；
ＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３５）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３６）；
ＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩＡＳ  （配列番号３７）；
ＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号３８）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＡ  （配列番号３９）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＶ  （配列番号４０）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号４１）；
ＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩＡ  （配列番号４２）；
ＶＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４３）；
ＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４４）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩ  （配列番号４５）；
ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号４６）；
ＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４７）；
ＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号４８）；
ＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号４９）；
ＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦ  （配列番号５０）；
ＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号５１）；
ＲＥＫＲＲＳＡＤＩ  （配列番号５２）；
ＳＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号５３）；
ＥＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号５４）；
ＲＥＫＲＲＳＡＤ  （配列番号５５）
から選択される配列である。
【０１３３】
第３の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、
ＴＶＦＲＳＳＲＥ（Ｄ−Ｄａｐ）ＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１０８）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥｐＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１０９）；
ＴＶＦＲＳＳＲｐＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１１０）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥ（Ｄ−Ｄａｂ）ＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１１１）；
ＴＶＦＲＳＳＲＥ（Ｄ−Ｏｒｎ）ＲＲＳＡＤＩＦＩ  （配列番号１１２）
から選択される配列である。
【０１３４】
第４の態様では、Ｐが、ｉ２ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸を含む。
【０１３５】
第４の態様の特定の実施形態では、Ｐがｉ２ループから誘導され、以下の構造式
Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５−Ｙ１６−Ｙ１７−Ｙ１８−Ｙ１９−Ｙ２０−Ｙ２１Ｙ２２−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｙ１は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基であり、
Ｙ２は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ３は、存在しないか、あるいはチロシン残基であり、
Ｙ４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ５は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ６は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｙ７は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｙ８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ９は、存在しないか、あるいはプロリン残基であり、
Ｙ１０は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｙ１１は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ１２は、存在しないか、あるいはアスパラギン残基であり、
Ｙ１３は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｙ１４は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ１５は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ１６は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｙ１７は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｙ１８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはロイシン残基であり、
Ｙ１９は、存在しないか、あるいはバリン残基またはロイシン残基であり、
Ｙ２０は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｙ２１は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｙ２２は、存在しないか、あるいはアラニンであり、ただし、Ｙ１〜Ｙ２２のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する。
【０１３６】
ＰをＹ１〜Ｙ２２で記載する場合、これが表記のとおりＬに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｙ１がＬに結合される。Ｙ１が存在しない場合、Ｙ２がＬに結合される。
【０１３７】
特定の実施形態では、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４のうちの少なくとも３個が存在する。
【０１３８】
別の特定の実施形態では、
Ｙ８がアルギニン残基であり、
Ｙ９がプロリン残基であり、
Ｙ１０がバリン残基であり、
Ｙ１１がアラニン残基である。
【０１３９】
もうひとつの他の特定の実施形態では、
Ｙ１２がアスパラギン残基であり、
Ｙ１３がアラニン残基であり、
Ｙ１４がアルギニン残基であり、
Ｙ１５がロイシン残基である。
【０１４０】
第４の態様のもうひとつの特定の実施形態では、Ｐの誘導元であるＡＰＪ受容体のｉ２ループが、以下の配列：ＤＲＹＬＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧＡ（配列番号５６）を有する。
【０１４１】
第４の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、
ＤＲＹＬＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧＡ  （配列番号５６）；
ＬＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号５７）；
ＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号５８）；
ＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号５９）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号６０）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳＧ  （配列番号６１）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳ  （配列番号６２）；
ＡＩＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬ  （配列番号６３）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶＳ  （配列番号６４）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＬＬ  （配列番号６５）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶ  （配列番号６６）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲＶ  （配列番号６７）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲ  （配列番号６８）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬＲ  （配列番号６９）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬ  （配列番号７０）；
ＲＰＶＡＮＡＲＬＲＬ  （配列番号７１）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬＲ  （配列番号７２）；
ＶＲＰＶＡＮＡＲＬ  （配列番号７３）
から選択される配列である。
【０１４２】
第５の態様では、Ｐが、ｉ３ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸を含む。
【０１４３】
第５の態様の特定の実施形態では、Ｐがｉ３ループから誘導され、以下の構造式
Ｐは、Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−Ｚ６−Ｚ７−Ｚ８−Ｚ９−Ｚ１０−Ｚ１１−Ｚ１２−Ｚ１３−Ｚ１４−Ｚ１５−Ｚ１６−Ｚ１７−Ｚ１８−Ｚ１９−Ｚ２０−Ｚ２１−Ｚ２２−Ｚ２３−Ｚ２４−Ｚ２５−Ｚ２６−Ｚ２７−Ｚ２８−Ｚ２９−Ｚ３０−Ｒ１である
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｚ１は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｚ３は、存在しないか、あるいはグルタミン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ４は、存在しないか、あるいはトレオニン残基またはセリン残基であり、
Ｚ５は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ６は、存在しないか、あるいはアラニン残基またはセリン残基であり、
Ｚ７は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｚ８は、存在しないか、あるいはヒスチジン残基であり、
Ｚ９は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｚ１０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ１１は、存在しないか、あるいはリシン残基であり、
Ｚ１２は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基であり、
Ｚ１３は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ１４は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ１５は、存在しないか、あるいはグルタミン酸残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１６は、存在しないか、あるいはグリシン残基であり、
Ｚ１７は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ１８は、存在しないか、あるいはアルギニン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１９は、存在しないか、あるいはリシン残基であり、
Ｚ２０は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２１は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２２は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｚ２３は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ２４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、
Ｚ２５は、存在しないか、あるいはセリン残基、アラニン残基、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基であり、
Ｚ２６は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２７は、存在しないか、あるいはイソロイシン残基であり、
Ｚ２８は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｚ２９は、存在しないか、あるいはバリン残基であり、
Ｚ３０は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、ただし、Ｚ１〜Ｚ３０のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する。
【０１４４】
特定の実施形態では、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、Ｚ１６、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９のうちの少なくとも４個が存在する。
【０１４５】
別の特定の実施形態では、
Ｚ１２がグルタミン酸残基であり、
Ｚ１３がアルギニン残基であり、
Ｚ１４がイソロイシン残基であり、
Ｚ１５がグルタミン酸残基またはグリシン残基である。
【０１４６】
他の特定の実施形態では、
Ｚ１６がグリシン残基であり、
Ｚ１７がロイシン残基であり、
Ｚ１８がアルギニン残基またはグリシン残基であり、
Ｚ１９がリシン残基である。
【０１４７】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５のうちの少なくとも４個が存在する。
【０１４８】
別の特定の実施形態では、
Ｚ２１がアルギニン残基であり、
Ｚ２２がアルギニン残基であり、
Ｚ２３がロイシン残基であり、
Ｚ２４がロイシン残基であり、
Ｚ２５が、セリン残基あるいは、アラニン残基、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基である。
【０１４９】
もうひとつの他の特定の実施形態では、Ｚ２５がアラニン残基である。
【０１５０】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６が存在する。
【０１５１】
他の特定の実施形態では、
Ｚ３がグルタミン残基であり、
Ｚ４がトレオニン残基であり、
Ｚ５がイソロイシン残基であり、
Ｚ６がアラニン残基である。
【０１５２】
さらにもうひとつの別の特定の実施形態では、
Ｚ３がグリシン残基であり、
Ｚ４がセリン残基であり、
Ｚ５がグリシン残基であり、
Ｚ６がセリン残基である。
【０１５３】
第５の態様の特定の実施形態では、Ｐの誘導元であるＡＰＪ受容体のｉ３ループが、以下の配列：ＩＡＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳＩＩＶＶＬ（配列番号７４）を有する。
【０１５４】
第５の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、
ＩＡＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳＩＩＶＶＬ  （配列番号７４）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号７５）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号７６）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＦ  （配列番号７７）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＷ  （配列番号７８）；
ＧＳＧＳＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号７９）；
ＳＧＳＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号８０）；
ＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号８１）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬ  （配列番号８２）；
ＧＳＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号８３）；
ＳＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号８４）；
ＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号８５）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲ  （配列番号８６）；
ＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号８７）；
ＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号８８）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫ  （配列番号８９）；
ＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号９０）；
ＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号９１）；
ＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳＩＩ  （配列番号９２）；
ＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬ  （配列番号９３）；
ＦＲＫＥＲＩＧＧＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号９４）；
ＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＳ  （配列番号９５）；
ＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲ  （配列番号９６）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩ  （配列番号９７）；
ＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ  （配列番号９８）；
ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲ  （配列番号９９）
から選択される配列である。
【０１５５】
第６の態様では、Ｐが、ｉ４ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ酸を含む。
【０１５６】
第６の態様の特定の実施形態では、Ｐがｉ４ドメインから誘導され、以下の構造式
Ｍ１−Ｍ２−Ｍ３−Ｍ４−Ｍ５−Ｍ６−Ｍ７−Ｍ８−Ｍ９−Ｍ１０−Ｍ１１−Ｍ１２−Ｍ１３−Ｍ１４−Ｒ１
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｍ１は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ２は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ３は、存在しないか、あるいはアスパラギン酸残基であり、
Ｍ４は、存在しないか、あるいはプロリン残基であり、
Ｍ５は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｍ６は、存在しないか、あるいはフェニルアラニン残基であり、
Ｍ７は、存在しないか、あるいはアルギニン残基であり、
Ｍ８は、存在しないか、あるいはグルタミン残基であり、
Ｍ９は、存在しないか、あるいはアラニン残基であり、
Ｍ１０は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｍ１１は、存在しないか、あるいはトレオニン残基であり、
Ｍ１２は、存在しないか、あるいはセリン残基であり、
Ｍ１３は、存在しないか、あるいはメチオニン残基であり、
Ｍ１４は、存在しないか、あるいはロイシン残基であり、ただし、Ｍ１〜Ｍ１４のうちの少なくとも５個が存在し、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
各Ｒ２は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、
０〜５個のアミノ酸残基がＤ配置で存在する。
【０１５７】
ＰをＭ１〜Ｍ１４で記載する場合、これが表記のとおりＬに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｍ１がＬに結合される。Ｍ１が存在しない場合、Ｍ２がＬに結合される。
【０１５８】
特定の実施形態では、
Ｍ３がアスパラギン酸残基であり、
Ｍ４がプロリン残基であり、
Ｍ５がアルギニン残基であり、
Ｍ６がフェニルアラニン残基である。
【０１５９】
第６の態様の特定の実施形態では、Ｐの誘導元であるＡＰＪ受容体のｉ４ドメインが、以下の配列：ＦＦＤＰＲＦＲＱＡＣＴＳＭＬＣＣＧＱＳＲＣＡＧＴＳＨＳＳＳＧＥＫＳＡＳＹＳＳＧＨＳＱＧＰＧＰＮＭＧＫＧＧＥＱＭＨＥＫＳＩＰＹＳＱＥＴＬＶＶＤ（配列番号１００）を有する。
【０１６０】
第６の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、
ＦＦＤＰＲＦＲＱＡＳＴＳＭＬ  （配列番号１０１）；
ＦＤＰＲＦＲＱＡＳＴＳＭＬ  （配列番号１０２）；
ＤＰＲＦＲＱＡＳＴＳＭＬ  （配列番号１０３）
から選択される配列である。
【０１６１】
第７の態様では、Ｔが、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキニルであり、０〜３個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素またはこれらの組み合わせで置換される。このＴの値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６の態様ならびに、その具体的な（すなわち、具体的な、一層具体的な、最も具体的な）実施形態に適用可能である。
【０１６２】
第７の態様の特定の実施形態では、Ｔが、ＣＨ３（ＣＨ２）１６、ＣＨ３（ＣＨ２）１５、ＣＨ３（ＣＨ２）１４、ＣＨ３（ＣＨ２）１３、ＣＨ３（ＣＨ２）１２、ＣＨ３（ＣＨ２）１１、ＣＨ３（ＣＨ２）１０、ＣＨ３（ＣＨ２）９、ＣＨ３（ＣＨ２）８、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６、ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｏ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２から選択される。
【０１６３】
第７の態様のもうひとつの特定の実施形態では、Ｔが脂肪酸誘導体である。
【０１６４】
第７の態様の別の特定の実施形態では、脂肪酸が、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノレイン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸からなる群から選択される。
【０１６５】
第８の態様では、Ｔが胆汁酸誘導体である。このＴの値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６の態様ならびに、その具体的な（すなわち、具体的な、一層具体的な、最も具体的な）実施形態に適用可能である。
【０１６６】
第８の態様の特定の実施形態では、胆汁酸が、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コラン酸、コール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸からなる群から選択される。
【０１６７】
第９の態様では、Ｔが、ステロール；プロゲスターゲン；糖質コルチコイド；ミネラルコルチコイド；アンドロゲン；エストロゲンから選択される。このＴの値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６の態様ならびに、その具体的な（すなわち、具体的な、一層具体的な、最も具体的な）実施形態に適用可能である。
【０１６８】
第１０の態様では、式ＩのＴ−Ｌが、
ＣＨ３（ＣＨ２）１５−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）１３−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）１０Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）；
ＬＣＡ−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−Ｃ（Ｏ）
からなる群から選択される部分で表され、
【化２８】
2012507523.tif 000037
である。
【０１６９】
第１１の態様では、式ＩのＴが、
【化２９】
2012507523.tif 000038
からなる群から選択される部分で表される。
【０１７０】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＧＰＣＲ化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つから選択される。
【化３０】
2012507523.tif 000039
【化３１】
2012507523.tif 000040
【化３２】
2012507523.tif 000041
【化３３】
2012507523.tif 000042
【化３４】
2012507523.tif 000043
【化３５】
2012507523.tif 000044
【化３６】
2012507523.tif 000045
【化３７】
2012507523.tif 000046
【化３８】
2012507523.tif 000047
【化３９】
2012507523.tif 000048
【化４０】
2012507523.tif 000049
【化４１】
2012507523.tif 000050
【化４２】
2012507523.tif 000051
【化４３】
2012507523.tif 000052
【化４４】
2012507523.tif 000053
【０１７１】
上記の化合物一覧では、化合物の番号識別子の後ろに構造を入れてある。
【０１７２】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＧＰＣＲ化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つから選択される。
【０１７３】
【表９】
2012507523.tif 000054
【０１７４】
式中、ＰａｌはＣ１５Ｈ３１Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７５】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＧＰＣＲ化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つから選択される。
【化４５】
2012507523.tif 000055
【化４６】
2012507523.tif 000056
【化４７】
2012507523.tif 000057
【化４８】
2012507523.tif 000058
【化４９】
2012507523.tif 000059
【化５０】
2012507523.tif 000060
【０１７６】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＧＰＣＲ化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つから選択される。
【化５１】
2012507523.tif 000061
【化５２】
2012507523.tif 000062
【化５３】
2012507523.tif 000063
【化５４】
2012507523.tif 000064
【化５５】
2012507523.tif 000065
【０１７７】
上記の化合物一覧では、化合物の番号識別子の後ろに構造を入れてある。
【０１７８】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＧＰＣＲ化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つから選択される。
【化５６】
2012507523.tif 000066
【化５７】
2012507523.tif 000067
【化５８】
2012507523.tif 000068
【化５９】
2012507523.tif 000069
【化６０】
2012507523.tif 000070
【化６１】
2012507523.tif 000071
【化６２】
2012507523.tif 000072
【化６３】
2012507523.tif 000073
【化６４】
2012507523.tif 000074
【０１７９】
上記の化合物一覧では、化合物の番号識別子の後ろに構造を入れてある。
【０１８０】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＧＰＣＲ化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つから選択される。
【化６５】
2012507523.tif 000075
【０１８１】
上記の化合物一覧では、化合物の識別子の後ろに構造を入れてある。
【０１８２】
「シクロアルキル」とは、単独でまたは「シクロアルキルアルキル」などのこれより大きな部分の一部として用いる場合、飽和であっても不飽和であってもよい、炭素数３〜２０、炭素数３〜１２または炭素数３〜９の単環または多環、非芳香環系を示す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロオクチル、シクロヘプタニル、ノルボルニル、アダマンチルなどがあげられる。
【０１８３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する、原子３〜２０個、原子３〜１２個または原子３〜８個からなる、飽和または不飽和、非芳香族、単環または多環系を示す。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、モルホリン−２−オンなどがあげられる。
【０１８４】
「ハロゲン」および「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
【０１８５】
「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を示す。類推で、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」などは、１つ以上のハロゲン原子で置換された基（たとえばアルケニルまたはアルキニル）を示す。
【０１８６】
「シアノ」とは、基−ＣＮを示す。
【０１８７】
「オキソ」とは、二価の＝Ｏ基を示す。
【０１８８】
「チオキソ」とは、二価の＝Ｓ基を示す。
【０１８９】
「Ｐｈ」とは、フェニル基を示す。
【０１９０】
「カルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【０１９１】
「アルキル」とは、単独でまたは「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミン」などのこれより大きな部分の一部として用いる場合、指定数の炭素、一般に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を示す。特に、脂肪族基は、１〜１０、１〜８、１〜６または１〜４個の炭素原子を有するものであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基で例示される。
【０１９２】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基を示す。一般に、アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する。アルケニル基の例として、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ペンテニル、ヘキセニルなどがあげられる。
【０１９３】
「アルキニル」とは、少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有する、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を示す。一般に、アルキニル基は、２〜１２個、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例として、エチニル（−ＣoＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２ＣoＣＨ）、ペンチニル、ヘキシニルなどがあげられる。
【０１９４】
「アルキレン」とは、二価の飽和直鎖炭化水素を示し、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキレンは、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ２）３ＣＨ３などを含む。「二価とは、アルキレン基が、２つの異なる炭素原子を介して分子の残りの部分と結合することを意味する。
【０１９５】
「アルケニレン」とは、１つの炭素−炭素単結合が二重結合で置きかえられているアルキレン基を示す。
【０１９６】
「アルキニレン」とは、１つの炭素−炭素単結合が三重結合で置き換えられている、アルキレン基を示す。
【０１９７】
「アリール」とは、単独でまたは「アラルキル」などのこれより大きな部分の一部として用いる場合、単一の環または複数の縮合環を有する、炭素数６〜１４の芳香族炭素環基を指す。また、「アリール」という用語は、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と縮合した芳香族炭素環（単数または複数）も含む。アリール基の例として、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ナフチル、フェナントレニルなどがあげられる。
【０１９８】
「アリールオキシ」とは、−ＯＡｒ基を示し、Ｏは酸素原子、Ａｒは先に定義したようなアリール基である。
【０１９９】
「アラルキル」とは、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など、アリール部分で置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを示す。
【０２００】
「アルキルシクロアルキル」とは、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキセニルなど、シクロアルキル部分で置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを示す。
【０２０１】
「ヘテロアリール」とは、単独でまたは「ヘテロアラルキル」などでのようにこれより大きな部分の一部として用いる場合、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む、５〜１４員の単環、二環または三環の複素芳香環系を示す。また、「ヘテロアリール」という用語は、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と縮合した、複素芳香環（単数または複数）も含む。ヘテロアリール基の特定の例として、置換されていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどがあげられる。
【０２０２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−ＯＨｅｔ基を示し、Ｏは酸素原子、Ｈｅｔは先に定義したようなヘテロアリール基である。
【０２０３】
「ヘテロアラルキル」とは、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニルなどなど、ヘテロアリール部分と置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを示す。
【０２０４】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を示し、Ｒは、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」または「アルキニル」である。アルコキシ基の例として、たとえば、メトキシ、エトキシ、エテノキシなどがあげられる。
【０２０５】
「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−ピペリジルなど、ヘテロシクロアルキル部分で置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを示す。
【０２０６】
「アルコカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、Ｒは、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０２０７】
「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」は、それぞれヒドロキシルおよびアルコキシで置換されたアルキル基である。
【０２０８】
「アミノ」とは−ＮＨ２を意味し、「アルキルアミン」および「ジアルキルアミン」とはそれぞれ−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味し、Ｒはアルキル基である。「シクロアルキルアミン」および「ジシクロアルキルアミン」とは、それぞれ−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味し、Ｒはシクロアルキル基である。「シクロアルキルアルキルアミン」とは−ＮＨＲを意味し、Ｒはシクロアルキルアルキル基である。「［シクロアルキルアルキル］［アルキル］アミン」とは−Ｎ（Ｒ）２を意味し、一方のＲがシクロアルキルアルキルで、他方のＲがアルキルである。
【０２０９】
ハロアルキルおよびハロシクロアルキルは、ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から独立に選択される、モノハロアルキル基、ポリハロアルキル基、ペルハロアルキル基である。
【０２１０】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」などに適した置換基としては、本発明の安定した化合物を形成するものがあげられる。好適な置換基の例として、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（５〜７員環）ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＯ２Ｈからなる群から選択されるものがあげられる。特に、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択される。本発明の枠組み内で、前記「置換」は、水素原子が重水素原子で置換された状況を包含することも意図している。ｐは、値が１または２の整数である。
【０２１１】
本明細書に開示された化合物の薬学的に許容される塩は、本発明に含まれる。たとえば、化合物を好適な有機または無機酸と反応させ、薬学的に許容されるアニオン塩形態にすることで、アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の酸塩を得られる。アニオン塩の例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩があげられる。
【０２１２】
酸性官能基を含有する化合物の塩は、好適な塩基との反応によって調製可能なものである。このような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンが得られる塩基を用いて生成可能であり、一例として、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩ならびに、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、さらにはリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった、生理学的に許容可能な有機塩基から得られる塩があげられる。
【０２１３】
医薬組成物
本発明は、有効量の化合物式Ｉ（本明細書に記載の式のいずれも含むなど）または前記化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物も提供するものである。キャリア（単数または複数）は、医薬品で使用する量でそのレシピエントにとって有害ではないという点で「薬学的に許容可能である」。
【０２１４】
本発明の医薬組成物で使用してもよい薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、ビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびウールファットがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０２１５】
必要であれば、従来技術において周知の方法で、医薬組成物における本発明の化合物の溶解性およびバイオアベイラビリティを高めてもよい。ひとつの方法として、製剤に脂質賦形剤を使用することがあげられる。「Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ  （Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），」  Ｄａｖｉｄ  Ｊ．  Ｈａｕｓｓ，  ｅｄ．  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  ２００７；および「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ，」  Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．  Ｗａｓａｎ，  ｅｄ．  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００６を参照のこと。
【０２１６】
バイオアベイラビリティを高める別の周知の方法に、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロクサマーと配合されていてもよい、本発明の化合物の非晶質形態あるいは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを用いることがある。米国特許第７，０１４，８６６号明細書および米国特許出願公開第２００６００９４７４４号明細書および同第２００６００７９５０２号明細書を参照のこと。
【０２１７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（頬および舌下を含む）、経肺、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内を含む）投与に適したものを含む。特定の実施形態では、本明細書の式の化合物を、経皮的に（経皮パッチまたはイオン導入技法を用いるなど）投与する。他の製剤を、錠剤、徐放性カプセル、リポソームなどの適宜単位剤形で提供してもよく、薬学分野で周知の方法で調製してもよい。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ  （１７ｔｈ  ｅｄ．  １９８５）を参照のこと。
【０２１８】
このような調製方法は、１種類以上の副成分をなすキャリアなどの成分を、投与対象の分子と合わせるステップを含む。通常、組成物は、有効成分を、液体キャリア、リポソームまたは微粉化固体キャリアあるいはその両方と、均一にしっかりと合わせた後、必要に応じて、製品を成形することで調製される。
【０２１９】
特定の実施形態では、化合物を経口投与する。経口投与に適した本発明の組成物は、各々があらかじめ定められた量の有効成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁液；水中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソームに封入；またはボーラスとしてなどの形で、別個の単位として提示され得るものである。このような懸濁剤を入れるには、化合物の吸収速度を有利に増加させることがある軟ゼラチンカプセル剤が有用な場合がある。
【０２２０】
経口用錠剤の場合に、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチがあげられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチがあげられる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と混合される。必要があれば、特定の甘味剤および／または風味剤および／または着色剤を添加してもよい。
【０２２１】
経口投与に適した組成物としては、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントである風味基剤に成分を含む薬用キャンディ；ゼラチンおよびグリセリン、あるいはスクロースおよびアカシアである不活性基剤に有効成分を含むトローチ剤があげられる。
【０２２２】
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、想定レシピエントの血液で製剤を等張にする溶質を含むものであってもよい、水性および非水性の滅菌注射溶液；懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液があげられる。製剤は、単位用量または複数用量容器、たとえば密封アンプルおよびバイアルで存在してもよく、使用直前に滅菌液体キャリア、たとえば注射用水を加えさえすればよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。滅菌散剤、顆粒剤、錠剤から、即席の注射溶液および懸濁液を調製してもよい。
【０２２３】
このような注射溶液は、たとえば滅菌されて注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（たとえば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁剤を用いて、従来技術において周知の技術に従って調合できるものである。また、滅菌されて注射可能な調製物は、１，３−ブタンジオールの溶液など、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンゲル溶液、生理食塩液である。また、溶媒または懸濁媒体として、従来は滅菌固定油が使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとして、どのブランドの固定油を使用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容され得る天然油、特にそのポリオキシエチル化物と同様に、注射物を調製する際に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含むものであってもよい。
【０２２４】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度で液体であるため、直腸で溶けて有効成分を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製可能なものである。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコールがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０２２５】
本発明の医薬組成物は、鼻腔エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または従来技術において周知の他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩溶液中の溶液として調製されてもよい。たとえば、Ａｌｅｘｚａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されたＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ  ＪＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ  ＡＣ、米国特許第６，８０３，０３１号明細書を参照のこと。
【０２２６】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療に局所塗布で容易に到達可能な領域または器官を含む場合に、特に有用である。皮膚に限局した局所塗布では、キャリアに懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏を用いて、医薬組成物を配合する必要がある。本発明の化合物の局所投与用キャリアとしては、鉱油、液状石油、ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、水があげられるが、これに限定されるものではない。あるいは、医薬組成物は、キャリアに懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて製剤化可能なものである。好適なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、あるいは好適な注腸製剤で、下部腸管に局所適用可能である。局所経皮パッチおよびイオン導入投与もまた本発明に含まれる。
【０２２７】
患者への治療剤の適用は、目的の部位に投与されるよう局所的なものであってもよい。目的の部位で患者に組成物を提供するために、注射ならびに、カテーテル、トロカール、プロジェクタイル、プルロニックゲル、ステント、薬剤徐放ポリマーあるいは体内到達用の他の器具を使用するなど、さまざまな技術を使用可能である。
【０２２８】
したがって、もうひとつの実施形態によれば、プロテーゼ、人口弁、血管移植片、ステントまたはカテーテルなどの植込可能な医療器具をコーティングするための組成物に、本発明の化合物を取り入れてもよい。好適なコーティングならびに、コーティングをほどこした植込可能な器具の一般的な作製方法については、従来技術において周知であり、米国特許第６，０９９，５６２号明細書、同第５，８８６，０２６号明細書、同第５，３０４，１２１号明細書に例示されている。コーティングは一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、これらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。また、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせからなる好適なトップコートで上記のコーティングをさらに覆い、当該組成物に制御放出特性を与えてもよい。侵襲性器具用のコーティングは、本明細書で使用される用語の薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルの定義に含まれる。
【０２２９】
もうひとつの実施形態によれば、本発明は、植込可能な医療用器具のコーティング方法であって、前記器具を上述したコーティング組成物と接触させるステップを含む、方法を提供するものである。器具へのコーティングが哺乳動物への植込前におこなわれることは、当業者であれば自明であろう。
【０２３０】
もうひとつの実施形態によれば、本発明は、植込可能な薬剤放出器具の含浸方法であって、前記薬剤放出デバイスを本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む、方法を提供するものである。植込可能な薬剤放出器具としては、生分解性ポリマーカプセルまたは弾薬、非分解性拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーオブラートがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０２３１】
もうひとつの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物で、前記化合物が治療的に活性であるようにコーティングされた植込可能な医療用器具を提供するものである。
【０２３２】
もうひとつの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物が薬剤放出器具から放出され、治療的に活性であるように、前記化合物または当該化合物を含む組成物で含浸されているか、あるいはそれを含む、植込可能な薬剤放出器具を提供するものである。
【０２３３】
患者から取り出すことで臓器または組織に到達可能である場合、かかる臓器または組織を、本発明の組成物を含む媒質に浸してもよいし、本発明の組成物を臓器に塗布してもよく、あるいは本発明の組成物を他の都合のよい方法で適用してもよい。
【０２３４】
もうひとつの実施形態では、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。一実施形態では、第２の治療薬は、本発明の１種類以上の別の化合物である。
【０２３５】
もうひとつの実施形態では、第２の治療薬は、式ＩのＡＰＪ受容体化合物と同じ作用機序を有する化合物と併用投与されると有利な性質を有する旨が周知であるか、そのような性質を示す、任意の化合物または治療薬から選択されるものであってもよい。
【０２３６】
特定の実施形態では、第２の治療剤が、心疾患（高血圧症ならびに、鬱血性心不全などの心不全など）、癌、糖尿病、幹細胞輸送、体液恒常性、細胞増殖、免疫機能、肥満症、転移性疾患、ＨＩＶ感染から選択される疾患または症状の治療または予防に有用な作用剤である。もうひとつの実施形態では、第２の治療剤が、高血圧症および心不全、特に鬱血性心不全から選択される疾患または症状の治療または予防に有用な作用剤である。
【０２３７】
たとえば、疾患または症状が鬱血性心不全である場合、第２の治療薬は、ＡＣＥ阻害剤、β遮断薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、ループ利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン受容体遮断薬から選択可能である。
【０２３８】
治療対象となる疾患または症状が高血圧症である場合、第２の治療薬は、α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ナトリウム利尿薬、塩利尿薬、中枢作用降圧薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、デュアルＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン−受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン−受容体アンタゴニストまたはエンドセリン受容体アンタゴニストから選択可能である。
【０２３９】
α−遮断薬は、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシンを含む。
【０２４０】
併用療法用のβ−遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、アセブトロール、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール、アセブトロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、それらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０２４１】
カルシウムチャネル遮断薬は、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰが含まれる。好ましいＤＨＰは、アムロジピン、フェロジピン、リヨシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン、ニモジフィン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピンならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。非ＤＨＰは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、ベラムピミルならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【０２４２】
利尿薬は、たとえば、アミロライド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、クロロサリドンから選択されるチアジド誘導体である。
【０２４３】
中枢作用降圧薬は、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパを含む。
【０２４４】
ＡＣＥ阻害剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルを含む。好ましいＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルである。
【０２４５】
デュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、たとえば、オマパトリラト、ファシドトリル、ファシドトリラトである。
【０２４６】
好ましいＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンを含む。
【０２４７】
好ましいアルドステロン合成酵素阻害剤は、アナストロゾール、ファドロゾール、エキセメスタンである。
【０２４８】
好ましいアルドステロン−受容体アンタゴニストは、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【０２４９】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、たとえば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、テゾセンタンならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【０２５０】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と上述した第２の治療薬のいずれかの１種類以上とからなる別個の剤形を提供するものであり、当該化合物および第２の治療薬が互いに合わせられる。「互いに合わせられる」という表現は、本明細書で使用する場合、別個の剤形が一緒に（互いに２４時間未満、連続または同時に）販売および投与されることを想定したものである旨が容易にわかるように、別個の剤形が一緒に包装されるか、そうでなければ互いに結合されていることを意味する。
【０２５１】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与された場合、標的となる機能障害を（治療的または予防的に）治療するのに十分な量を示す。たとえば、有効量は、治療対象となる機能障害の重篤度、期間または進行具合を減らすまたは寛解させ、治療対象となる機能障害の進行を予防し、治療対象となる機能障害の退行を引き起こし、あるいは別の処置剤の予防効果または治療効果（単数または複数）を亢進または改善するのに十分である。好ましくは、化合物は、組成物中に、０．１〜５０ｗｔ．％、一層好ましくは１〜３０ｗｔ．％、最も好ましくは５〜２０ｗｔ．％の量で存在する。
【０２５２】
動物の場合と人間の場合での薬用量の相互関係（体表面積１平方メートルあたりのミリグラム換算）が、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９６６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ  ５０：  ２１９に記載されている。体表面積は、患者から身長と体重からおおよそ判断できる。Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，  Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ａｒｄｓｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．，  １９７０，  ５３７などを参照のこと。
【０２５３】
第２の治療薬を含む医薬組成物の場合、第２の治療薬の有効量は、その作用剤だけを用いる単剤療法計画で普通に用いられる薬用量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は通常の単剤療法用量の約７０％〜１００％である。これらの第２の治療薬の通常の単剤療法薬用量は従来技術において周知である。Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，  Ｓｔａｍｆｏｒｄ，  Ｃｏｎｎ．  （２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，  Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，  Ｃａｌｉｆ．  （２０００）（各参考文献全体を本明細書に援用する）などを参照のこと。
【０２５４】
本発明の方法で用いる化合物は、単位剤形で処方可能である。「単位剤形」という用語は、治療を受ける被検体用の単位薬用量として適した物理的に離散した単位を示し、各単位が、任意に好適な製剤キャリアと合わせて、所望の治療効果を生成するよう算出されたあらかじめ定められた量の活性材料を含む。単位剤形は、単回治療日用量に合わせてあってもよいし、複数回治療日用量（１日あたり約１〜４またはそれ以上の回数など）のうちの１回分であってもよい。複数回治療日用量を用いる場合、単位剤形が同一であっても異なっていてもよい。
【０２５５】
治療方法
本明細書で使用する場合、「被検体」および「患者」という用語は一般に人間を意味するが、ペット（イヌ、ネコなど）、家畜（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）といった治療を必要とする動物であってもよい。
【０２５６】
「治療する」および「治療中」といった表現は同義に用いられ、治療と予防処置（発達の尤度を落とす）の両方を含む。どちらの表現も、疾患（本明細書で説明する疾患または機能障害など）の発達または進行を低減、抑制、減衰、縮小、停止または安定させること、疾患の重篤度を落とすこと、あるいは疾患に関連する症候を改善することを意味する。
【０２５７】
「疾患」とは、細胞、組織または臓器の正常な機能を損傷またはこれに干渉する症状または機能障害意味する。
【０２５８】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与された場合、標的となる機能障害を（治療的または予防的に）治療するのに十分な量を示す。たとえば、有効量は、治療対象となる機能障害の重篤度、期間または進行具合を減らすまたは寛解させ、治療対象となる機能障害の進行を予防し、治療対象となる機能障害の退行を引き起こし、あるいは別の処置剤の予防効果または治療効果（単数または複数）を亢進または改善するのに十分である。
【０２５９】
また、本発明は、有効量の本発明のＡＰＪ受容体化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、ＡＰＪ受容体の調節による利益のある疾患、機能障害または病態を治療する方法も含む。ＡＰＪ受容体の調節（阻害または活性化）による利益のある疾患および症状としては、心疾患（高血圧症ならびに、鬱血性心不全といった心不全など）、癌、糖尿病、幹細胞輸送、体液恒常性、細胞増殖、免疫機能、肥満症、転移性疾患、ＨＩＶ感染があげられるが、これに限定されるものではない。
【０２６０】
一実施形態では、本発明のＡＰＪ受容体化合物が、心不全患者で用いる強心薬として有用である。
【０２６１】
もうひとつの実施形態では、本発明のＡＰＪ受容体化合物が、高血圧症の治療用に投与可能なものである。
【０２６２】
もうひとつの実施形態では、本発明のＡＰＪ受容体化合物が、ＨＩＶ感染の治療用として投与可能なものである。
【０２６３】
他の態様では、本発明のＡＰＪ受容体化合物が、腫瘍転移の治療用として投与可能なものである。
【０２６４】
一実施形態では、本発明の化合物の有効量が、治療１回あたり約．００５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲を取り得る。さらに特定の実施形態では、この範囲は約．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、あるいは約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約５０ｍｇである。治療を１日１回以上（たとえば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回など）実施可能である。複数回の治療を用いる場合、その回数は同一であっても異なっていてもよい。治療を、毎日、１日おき、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごとなどで実施可能であることは、理解できよう。たとえば、１日おきで実施する場合、治療用量を月曜日に開始し、その後の１回目の治療を水曜日に実施、その後の２回目の治療を金曜日に実施するなどといった具合である。治療は一般に、１日１〜２回実施される。当業者であれば自明であろうように、治療対象となる疾患、疾患の重篤度、投与経路、性別、年齢、患者の全身健康状態、賦形剤使用、他の作用剤を用いるなどの他の治療薬との同時使用の可能性、医師の判断に応じて、有効用量も変化する。
【０２６５】
あるいは、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２６６】
もうひとつの実施形態では、上記の治療方法のいずれも、前記患者に１種類以上の第２の治療薬を同時投与する別のステップを含む。第２の治療薬の選択肢は、ＡＰＪ受容体を調節する化合物との同時投与が有用であることが知られている第２の治療薬であってもよい。第２の治療薬の選択肢は、治療対象となる特定の疾患または症状に左右される。本発明の方法で使用できる第２の治療薬の例として、本発明の化合物と第２の治療薬とを含む併用組成物で使用するための上記に記載のものがあげられる。
【０２６７】
「同時投与される」という表現は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と一緒に、単一剤形（本発明の化合物と上述したような第２の治療薬とを含む本発明の組成物など）の一部または別々の複数剤形として第２の治療薬を投与できることを意味する。あるいは、本発明の化合物の投与前、同時または後で、別の作用剤を投与してもよい。このような併用治療では、本発明の化合物と第２の治療薬（単数または複数）の両方を従来の方法で投与する。本発明の化合物と第２の治療薬とを含む本発明の組成物を、被検体に投与することは、同一の治療薬、他の第２の治療薬または本発明の化合物を、治療期間内の別の時点で前記被検体に別途投与することを除外するものではない。
【０２６８】
第２の治療薬を被検体に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量が、第２の治療薬を投与しない場合のその有効量未満である。もうひとつの実施形態では、第２の治療薬の有効量が、本発明の化合物を投与しない場合のその有効量未満である。このように、いずれかの作用剤の高用量に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えられる。他の潜在的な利点（限定することなく、投与計画の改善および／または薬剤コストの抑制を含む）も当業者であれば自明であろう。
【０２６９】
キット
また、本発明は、標的疾患、機能障害または症状の治療に使用するためのキットも提供する。これらのキットは、（ａ）式Ｉの化合物またはその塩を含む医薬組成物（前記医薬組成物が容器に入っている）と、（ｂ）標的疾患、機能障害または症状を治療する上での医薬組成物の使用方法を説明した指示と、を含む。
【０２７０】
容器は、前記医薬組成物を保持可能なものであれば、どのような入れ物または他の密封されたまたは封止可能な装置であってもよい。一例として、瓶、アンプル、分割されたまたは複数区画のホルダボトル（各区画またはチャンバが、一用量の前記組成物を含む）、分割されたホイルパケット（各区画が一用量の前記組成物を含む）または一用量の前記組成物を分注するディスペンサがあげられる。容器は、たとえば紙または厚紙の箱、ガラスまたはプラスチックの瓶あるいはジャー、開閉可能な袋（たとえば、異なる容器に入れるための錠剤の「レフィル」を保持する目的など）または個々の用量を治療計画に沿って押し出せるようになったブリスターパックなど、薬学的に許容される材料で作られる、従来技術において周知のような従来のどのような形状または形態であってもよい。使用する容器は、用いる厳密な剤形に左右されることがある。たとえば、従来の厚紙の箱は通常、液体懸濁液の保持には用いられない。２つ以上の容器を単一のパッケージで一緒に使用して、単一の剤形を販売するのも可能である。たとえば、錠剤を瓶に入れ、これを箱の中に入れてもよい。一実施形態では、容器がブリスターパックである。
【０２７１】
本発明のキットは、単位用量の医薬組成物を投与または測定するための器具を含むものであってもよい。このような器具は、前記組成物が吸入可能な組成物である場合に吸入器；前記組成物が注射可能な組成物である場合に注射器と針；前記組成物が経口液体組成物である場合に容量の目印のあるまたはない針、スプーン、ポンプまたは入れ物；またはキットに含まれる組成物の処方剤に適した他の計量または送達器具を含むものであってもよい。
【０２７２】
特定の実施形態では、本発明のキットは、容器の別々の入れ物に、本発明の化合物との同時投与で使用するための上記にて列挙したものの１つなどの第２の治療薬を含む医薬組成物を含むものであってもよい。
【０２７３】
ＡＰＪ受容体化合物を調製するための基本方法
ペプチドの合成
本発明の化合物のペプチド成分（Ｐ）は、直交保護されるアミノ酸を段階的に取り入れることで、合成可能なものである。どのような好適な合成方法でも使用可能である。従来のＦｍｏｃまたはＢｏｃ化学を容易に適合させ、本発明の化合物の所望のペプチド成分（Ｐ）を得ることが可能である。Ｆｍｏｃ保護基の切断のほうが、Ｂｏｃ切断に必要な酸脱保護の切断（これは、酸の脱保護を繰り返し必要として感受性残基の変化を生じるとともに酸が触媒する副反応を増やす）よりもおだやかであるため、通常はＦｍｏｃが好ましい（Ｇ．  Ｂ．  ＦＩＥＬＤＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ，  １９９０，  ３５，  １６１）。
【０２７４】
ペプチドを、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＰＰＳ）で直線状にアセンブル可能、保護されたまたは未保護のペプチド成分またはその両方の組み合わせのモジュール縮合を使用して、溶液中でアセンブル可能である。
【０２７５】
固相ペプチド合成
ＳＰＰＳでは、切断時にＣ末端の所望の部分を得られる適切な樹脂を選択する。たとえば、線状ペプチドの切断時、Ｒｉｎｋアミド樹脂によってＣ末端に第１級アミドが得られるのに対し、Ｒｉｎｋ酸樹脂は酸を提供する。Ｒｉｎｋ酸樹脂は、Ｒｉｎｋアミド樹脂より影響があり、保護されたペプチドも切断されて、後に遊離酸が活性化されてアミンまたは他の求核試薬と反応することがある。あるいは、アシル化の前に他の樹脂で他の部分を結合させ、アルキル化された第２級アミド、エステルまたは他の所望のＣ末端修飾を切断してもよい。切断後に得られる、一般に用いられる樹脂および機能的部分の概説が、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍまたはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈカタログなどの製造業者による資料に見られる。
【０２７６】
一般に、樹脂は切断後にＣ末端がアミド結合であるように選択される。Ｒｉｎｋアミド樹脂は、切断時にＣ末端アミドにつながる樹脂である。文献（Ｂｏｄａｎｓｋｙ  Ｍ．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９３）  ３１８ｐ；  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  （１９９３）；  Ｓｐｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）で周知の方法を用いて、直交保護されたＦｍｏｃアミノ酸を段階的に加える。これらの手順は、手作業でおこなってもよいし、自動ペプチド合成装置を用いておこなってもよい。
【０２７７】
このプロセスは、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐまたは単純なカルボジイミドなどの活性化剤を用いる、保護されたアミノ酸の酸部分の活性化を伴う。ＨＯＢｔまたはＨＯＡｔなど、添加剤を使用してカップリング時のラセミ化を減らすことも多い（Ｍ．  ＳＣＨＮＯＬＺＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，  １９９２，  ４０，  １８０）。手作業で、ニンヒドリンアッセイを用いてカップリング効率を測光的に求めることが可能である。カップリング効率が９８％未満である場合、第２のカップリングが望ましいこともある。第２のカップリング後、キャッピングステップを用いて長い欠失配列が形成されるのを防止し、所望の最終化合物の精製を単純化してもよい。自動化を用いる場合、アルギニンなど残基に問題があることが周知の場合を除けば、第２のカップリングは一般に不要である。
【０２７８】
Ｆｍｏｃの脱保護は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピペリジン（２０％）を用いてなされるのが、最も一般的である。あるいは、モルホリン、ジエチルアミンまたはピペラジンなどの他の第２級アミンを使用してもよい。この反応は容易で通常はピペリジンを用いて２０分以内に達成される。脱保護後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄した後、次の残基とカップリングさせる。このプロセスを繰り返し、配列が完成するまでペプチドを線状にアセンブルする。最終的なＦｍｏｃを除去すると、テザー部分とカップリングできる。
【０２７９】
好ましい合成では、手作業あるいは、ＣＥＭ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅペプチド合成装置、Ｒａｉｎｉｎ  Ｓｙｍｐｈｏｎｙ合成装置またはＡＢＩ  ４３３フロースルー合成装置などの市販の合成装置を用いて自動的になされるＳＰＰＳによって、ペプチドを形成する。Ｃ末端アミドペプチドの合成には、市販のＲｉｎｋアミド樹脂を使用する（Ｒｉｎｋ，  Ｈ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，  ２８，  ４６４５，  １９６７）。ペプチド合成試薬（カップリング、脱保護剤）は、市販されており、ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）ならびにＤＭＦ、ＤＣＭ、ピペリジン、ＮＭＰ、ＤＩＥＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）があげられる。固相ペプチド合成で用いられる適宜保護されたアミノ酸は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎをはじめとする多くの供給元から市販されている。
【０２８０】
たとえば、０．１ｍｍｏｌまたは０．２５ｍｍｏｌスケールでのペプチドの便利な調製では、約０．６ｍｍｏｌ／ｇで置き換えてＲｉｎｋアミド固相樹脂を使用する。ＡＢＩ連続フロー自動合成装置で、５当量の直交保護アミノ酸（ＡＡ）を使用し、かつＨＢＴＵ／ＨＯＢｔカップリングプロトコール（各試薬５当量ずつ）を用いて、アミノ酸を線状結合させる。もうひとつの好ましい合成では、マイクロ波機器を用いて、試薬１０当量でペプチドを合成可能である。ＤＭＦ中２０％ピペリジンを使用し、続いてＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄することで、Ｆｍｏｃを脱保護できる。
【０２８１】
いずれの場合も（すなわち、Ｒｉｎｋ酸およびＲｉｎｋアミド樹脂）、Ｎ末端の最終的なＦｍｏｃ脱保護によって、切断前に特に修飾しなければ樹脂からの切断後には遊離アミンが残る。本発明の化合物では、アミド結合を介してテザー部分を結合させる。
【０２８２】
ペプチドの液相合成
液相合成の場合、所望のペプチドは通常、２〜４アミノ酸ずつの単位でペプチド断片に細分化される。選択される単位は、配列、ラセミ化に対する断片の安定性、アセンブリしやすさに左右される。各アミノ酸を加える都度、１〜１．５当量の残基が必要なだけであるのに対し、ＳＳＰＳでは５〜１０当量の試薬が必要である。ＯＳｕ活性エステルなどのあらかじめ活性化されアミノ酸および酸フルオリドも使用可能であり、反応を完了するのに塩基が必要なだけである。
【０２８３】
カップリング時間としては、ステップごとに１．５〜２時間を要する。２つの断片が溶液中で縮合されてさらに大きな断片になるが、これをさらに所望の配列が完成するまで別の断片と縮合させることが可能である。液相プロトコールでは、各断片を１当量使用し、カルボジイミド（ＤＩＣ）などのカップリング試薬を用いる。ラセミ化された易発性断片、ＰｙＢｏｐまたはＨＢＴＵ／ＨＯＢｔを使用可能である。Ｂｓｍｏｃ／ｔＢｕまたはＦｍｏｃ／ｔＢｕおよびＢｏｃ／ベンジル保護したアミノ酸も等しく使用するのに適している。
【０２８４】
Ｆｍｏｃを用いる場合、脱ブロック剤として４−（アミノメチル）ピペリジンまたはトリス（２−アミノエチル）アミンを使用すると、望ましくない副反応を回避できる。得られるＦｍｏｃアダクトを、ｐＨ５．５の水性リン酸緩衝液で抽出することが可能である（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３，  ７，  ２８３７）。Ｂｓｍｏｃを用いる場合、緩衝液は必要なく、水性抽出だけが求められる。これらの試薬を用いる脱保護は、３０〜６０分で起こる。Ｎ末端残基でのＦｍｏｃ基の脱ブロックによって、テザー部分の結合に用いられる遊離末端アミンが得られる。本発明の化合物では、テザー部分は、アミド結合を介してＮ末端アミンに結合される。
【０２８５】
液相合成のひとつの利点に、質量分析によって各カップリングステップ後に化合物を監視し、生成物が形成されるのを確認できることがある。また、単純なＴＬＣ系を用いて、反応の完了を判断することもできよう。
【０２８６】
テザーの結合
アミド結合カップリングを使用して、ペプチド鎖のＮ末端アミノ酸の末端窒素にテザーを結合させる。
【化６６】
2012507523.tif 000076
【０２８７】
テザーは、固相手順を用いて、あるいは溶液中にてアミド結合カップリングを用いて結合可能である。Ｎ末端を適宜カップリングした後、酸カクテルを用いて最終化合物を樹脂から切断する（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｈｏｗｌ，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  ２６２ｐ，  ２００５）。一般に、これらのカクテルでは、濃トリフルオロ酢酸（８０〜９５％）およびさまざまなスカベンジャーを使用して、カルボカチオンを捕捉するとともに、側鎖反応を防止する。一般的なスカベンジャーとして、イソプロピルシラン、チオール、フェノール、水があげられる。カクテル混合物は、ペプチドの残基によって決まる。メチオニン、アスパラギン酸、システインなどの感受性残基の場合には、特別な配慮が必要である。一般的な脱保護は、カクテル中にて２〜５時間にわたって起こる。好ましい脱保護カクテルとして、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、フェノール、チオアニソール、ドデカンチオール（ＤＤＴ）、水を使用することがあげられる。メタンスルホン酸（ＭＳＡ）もカクテルで使用できる（４．８％）。一層好ましいカクテルは、（ＴＦＡ：ＭＳＡ：ＴＩＳ：ＤＤＴ：水８２：４．５：４．５：４．５：４．５；１０ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ樹脂）からなる。
【０２８８】
脱保護後、樹脂を濾過して除去し、ジエチルエーテル、ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒から沈殿させて最終化合物を単離し、得られる固体を濾過して回収するか、凍結乾燥させて粉末にする。十分な純度を得るのに逆相ＨＰＬＣでのペプチドの精製が必要なこともある。通常、有機溶媒を用いる水性溶媒での勾配によって、不純物および欠失配列から十分に分離される。一般に、０．１％ＴＦＡを水性および有機モディファイアとして使用するが、酢酸アンモニウムなどの他のモディファイアも使用可能である。精製後、化合物を回収し、分析し、十分な純度の画分を合わせて凍結乾燥させ、化合物を固体として得る。
【０２８９】
アミノ酸試薬
使用した以下の市販の直交保護アミノ酸を、本発明の化合物の合成に使用可能である：Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ＊Ｈ２Ｏ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ、Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｘ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ、Ｌｙｓ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｐ−ＯＨ，およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ。本発明の化合物に取り入れるのに適した別のアミノ酸（Ｄアミノ酸、置換アミノ酸、他の保護基のバリエーションなど）も市販され、あるいは従来技術において周知の方法で合成される。
【０２９０】
分析方法
以下に列挙する方法を用いるＨＰＬＣで、本発明の化合物の純度を分析する。精製は分取ＨＰＬＣでおこなう。
【０２９１】
高速ＬＣ／ＭＳ方法
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−５  ２０×３０ｍｍ
流量：１．０ｍｌ／分
溶媒Ａ：タイプＩの水中０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
ＵＶ  ２２０ｎｍ
注射：２０ｕｌ
勾配  ５〜９５％Ｂ（７分）；９５〜５％Ｂ（１分）；５％Ｂ（４分）
【０２９２】
分析純度法
カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−５  ２０×３０ｍｍ
流量：  １．０ｍｌ／分
溶媒Ａ：タイプＩの水中０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
ＵＶ：２２０ｎｍ
注射：２０ｕｌ
勾配：２〜９５％Ｂ（１０分）；９５〜２％Ｂ（２分）；２％Ｂ（２分）
【０２９３】
分取ＬＣ／ＭＳ方法
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−５  ２５０×１５０ｍｍ
流量：５．０ｍｌ／分
溶媒Ａ：タイプＩの水中０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
ＵＶ：２２０ｎｍ
注射：９００ｕｌ
勾配：３５％Ｂ（５分）；３５〜８５％Ｂ（１３分）；８５〜３５％Ｂ（０．５分）；３５％Ｂ（１．５分）
【０２９４】
化合物の合成
化合物１２  Ｐａｌ−  ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ−アミド
Ｒｉｎｋアミド樹脂で、０．１ｍｍｏｌスケールにて化合物１２を上述したようにして合成した。上述したようにしてアミノ酸を順次カップリングした。Ｎ末端残基セリンでのＦｍｏｃ基の脱保護後、Ｎ末端アミンを、上述したようにパルミチン酸（１０当量）、ＨＢＴＵ（１０当量）およびＤＩＥＡ（１０当量）でキャップした。ＭＳ、ＴＩＳ、ＤＤＴ、水を含有する（８２：４．５：４．５：４．５：４．５；１０ｍＬ）ＴＦＡを用いて、樹脂からｐｅｐｄｕｃｉｎを切断し、ミディアムフリットＢｕｃｈｎｅｒ  ｆｕｌｌで濾過し、エーテルで微粉砕し、得られる沈殿物を遠心処理して回収した。粗ペプチドを最小量のＤＭＳＯ（約１ｍｌ）に取り、ＲＰ−ＨＰＬＣで先に説明したようにして精製した。正しいＭＷの画分をプールし、凍結乾燥させ、方法Ａで純度を分析した。分取ロットの収率を以下の表に示す。
【０２９５】
【表１０】
2012507523.tif 000077
【０２９６】
化合物９６  Ｐａｌ−ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ−アミド
化合物１２で説明したようにして化合物９６を合成した。代表的なロットの収率を以下の表に示す。
【０２９７】
【表１１】
2012507523.tif 000078
【０２９８】
化合物１１  Ｐａｌ−  ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ−アミド
化合物１２で説明したようにして化合物１１を合成した。代表的なロットの収率を以下の表に示す。
【０２９９】
【表１２】
2012507523.tif 000079
【０３００】
上述した方法で合成した別の化合物を表６にあげておく。
【０３０１】
【表１３】
2012507523.tif 000080
【０３０２】
【表１４】
2012507523.tif 000081
【０３０３】
【表１５】
2012507523.tif 000082
【０３０４】
【表１６】
2012507523.tif 000083
【０３０５】
【表１７】
2012507523.tif 000084
【０３０６】
【表１８】
2012507523.tif 000085
【０３０７】
スクリーニング方法
機能的アッセイ
ＧＰＣＲシグナリングの検出およびキャラクタライズに用いるのに適した機能的アッセイとして、遺伝子レポーターアッセイおよびカルシウムフラックスアッセイ、ｃＡＭＰおよびキナーゼ活性化アッセイがあげられる。いくつかの好適なアッセイについて、以下にて詳細に説明する。
【０３０８】
遺伝子レポーターアッセイ
ＡＰＪ受容体を発現する細胞を、第２のメッセンジャーシグナリング経路（単数または複数）の活性化に応答するエンハンサーエレメントを含むレポーター遺伝子プラスミドコンストラクトで一過的または安定的にトランスフェクトすることで、検出可能なレポータータンパク質をコードするｃＤＮＡの転写を制御可能である。ＡＰＪ発現は、細胞系または細胞型での内因性発現の結果であってもよいし、従来技術において一般に用いられている手段による目的の受容体をコードするＤＮＡの細胞系への安定したまたは一過的なトランスフェクションの結果であってもよい。固定化細胞系または一次細胞培養を使用可能である。
【０３０９】
活性化された経路が刺激性である（ＧｓまたはＧｑなど）場合、アゴニスト活性によって転写因子が活性化され、これがゆえにレポーター活性の増大によって検出可能なレポーター遺伝子の転写が増す。アゴニスト活性または逆アゴニスト活性を試験するには、レポーター遺伝子コンストラクトおよびＡＰＪ受容体を発現する細胞を、あらかじめ定められた時間（２〜１２時間、一般に４時間など）被検化合物でチャレンジする。次に、レポーター遺伝子産物のレベルについて細胞を評価する。逆アゴニストは、レポーターのレベルを用量依存的に基線レベル未満まで抑制する。刺激性の経路でアンタゴニスト活性または阻害活性を試験するには、ＡＰＪ受容体とレポーター遺伝子コンストラクトの両方を発現する細胞を受容体アゴニストによって活性化させ、遺伝子レポーター産物レベルを高めればよい。アンタゴニストで処理すると、アゴニスト刺激の作用が用量依存的かつ受容体依存的に逆になる。
【０３１０】
阻害経路（ＡＰＪにカップリングするＧｉなど）による受容体シグナリングでのアゴニスト活性を試験するには、細胞を系統的な活性化因子（フォルスコリンなど）で処理してレポーター遺伝子産物のレベルを高めればよい。受容体アゴニストで処理してＧｉを活性化させると、アデニリルシクラーゼの阻害によってこの発現が阻害される。アンタゴニスト活性をスクリーニングするにはアデニリルシクラーゼのアゴニスト阻害に反してレポーター転写を増す被検化合物の機能を評価すればよい。
【０３１１】
あるいは、乱交雑Ｇタンパク質Ｇａ１６を発現するプラスミドコンストラクトを使用して、通常は阻害Ｇタンパク質とカップリングするＧＰＣＲから陽性シグナルを得ることも可能である。キメラＧタンパク質Ｇａｑ／Ｇａｉ５の同時発現（Ｃｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７０，  ２４２〜２４８（１９９９））によって、Ｇｉ共役受容体へのカップリングと阻害Ｇｉ経路から刺激Ｇｑ経路への第２のメッセンジャーシグナリングへの変換が可能になる。これらの系でのアゴニストおよびアンタゴニスト評価は、刺激経路での場合と同一である。トランスフェクション効率、細胞が不均等に蒔かれていること、細胞生存率などの要因によって生じるウェルごとのばらつきについては、構成的に発現しているレポーター遺伝子と、調節レポーターと無関係の非干渉シグナルとを同時トランスフェクトすることで、一過性のトランスフェクションアッセイで正規化可能である。
【０３１２】
カルシウムフラックスアッセイ
カルシウムフラックスアッセイは、最も普及した細胞ベースのＧＰＣＲ機能的アッセイのひとつである。このアッセイでは、ｆｕｒａ２  ＡＭ、ｆｌｕｏ−４およびカルシウム−４などのカルシウムを検知する蛍光染料を使用して細胞内カルシウム濃度の変化を測定することが最も多い。これは主に、ＧαｑサブユニットによるＧＰＣＲシグナルリングの検出に用いられる。これらのＧｑ共役ＧＰＣＲが活性化されると、ホスホリパーゼＣが活性化され、それによって以後のリン酸イノシトールの生成量が増える。小胞体でのＩＰ３受容体がこの変化を検知した後、細胞質にカルシウムを放出する。蛍光染料との細胞内カルシウム結合を、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（ＭＤＳ）およびＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）などの蛍光強度を定量化する機器で検出可能である。Ｇｑ共役受容体シグナリングを評価することに加え、カルシウムフラックスアッセイも用いて、ＣＮＧ（環状ヌクレオチド依存性カルシウムチャネル）またはキメラＧタンパク質（Ｇｑｉ５、Ｇｓｉ５など）を同時発現させることでＧｓとＧｉ共役受容体について研究することができる。いくつかのＧｉ共役受容体の活性化も、Ｇβγが媒介するホスホリパーゼＣ活性化によるカルシウムフラックスアッセイで検出可能である。
【０３１３】
ＡＰＪ試験
カルシウムフラックスアッセイを使用する一例に、ＡＰＪで安定してトランスフェクトされたＭｏｌｔ３ヒト細胞系またはラットＲＢＬ細胞におけるＡＰＪ受容体のアペリン活性化の評価があげられる。底部が透明な９６ウェルのブラックプレートに、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡを含むハンクス平衡塩溶液中にて、２００Ｋ／ウェルで細胞を播種することが可能である。室温で１時間、カルシウム−４染料中にてインキュベートすることで染料をロードした後、細胞プレートをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３内に配置することが可能である。被検化合物または基準アンタゴニストを添加するには、手作業でピペット滴下するか、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎでの液体ハンドリングを使用すればよい。後者は被検化合物のアゴニスト活性の評価を可能にするものである。３７℃で１５分間のインキュベーション後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎにアペリンを加えることができ、蛍光強度の変化を測定することで、受容体の活性化を評価することができる。このアッセイモードは、ＡＰＪ活性のアゴニストおよびアゴニストモジュレーターの検出も可能にする。
【０３１４】
ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイおよびＩＰ−Ｏｎｅアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ）
ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギ移動法）に基づいてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓが開発した技術に、ＨＴＲＦ（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ  ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）がある。Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓは、ホールセルと相性のよい多岐にわたるＨＴＲＦ−ベースのアッセイを開発しているため、一層生理学的な条件下で機能的アッセイを実施できる。クリプテート標識抗ＩＰ１モノクローナル抗体およびｄ２標識ＩＰ１を用いる競合的イムノアッセイに、ＩＰ−Ｏｎｅアッセイがある。ＩＰ１は、ＩＰ３の比較的安定した下流代謝物であり、Ｇｑ受容体活性化後に細胞に蓄積される。
【０３１５】
クリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体およびｄ２標識ｃＡＭＰを用いる競合的イムノアッセイに基づくｃＡＭＰキットを使用して、本発明のＡＰＪ化合物の作用をアッセイした。このアッセイでは、Ｇｓ共役受容体活性化時の細胞内ｃＡＭＰの増加ならびに、Ｇｉ共役受容体活性化時のｃＡＭＰのフォルスコリン（またはそれよりも可溶性の高いタイプのフォルスコリン−ＮＫＨ４７７）刺激増加の低減を測定する。たとえば、Ｇｉ共役受容体ＡＰＪを安定して発現するＨＥＫ細胞をその内因性リガンドアペリンで処理すると、ＥＣ５０が５ｅ−１０ＭでｃＡＭＰのＮＫＨ４７７刺激増加が阻害された。
【０３１６】
このアッセイの代表的なデータを、化合物５１について図１Ａ、化合物１２について図１Ｂに示す。化合物をさらに試験し、結果を表７に示す。表７のデータでは、ＥＣ５０値は以下のとおり表記される。１ｎＭ〜５００ｎＭを＊＊＊＊＊で示し、５０１ｎＭ〜１０００ｎＭを＊＊＊＊で示し、１００１ｎＭ〜５０００ｎＭを＊＊＊で示し、５００１ｎＭ〜１０，０００ｎＭを＊＊で示し、１０，０００ｎＭを超えるものを＊と示す。
【０３１７】
【表１９】
2012507523.tif 000086
【０３１８】
【表２０】
2012507523.tif 000087
【０３１９】
【表２１】
2012507523.tif 000088
【０３２０】
【表２２】
2012507523.tif 000089
【０３２１】
αスクリーン細胞キナーゼアッセイ
ＧＰＣＲが活性化されると、下流側のキナーゼ系が調節されるため、その活性化はＧＰＣＲの機能と調節をプローブするのに用いられることが多い。ＴＧＲ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒが、キナーゼ調節をスクリーニングするにあたって有用かつそれができるＨＴＳである、Ｓｕｒｅｆｉｒｅ細胞キナーゼアッセイキットを開発している。このようなキットでは、Ｇｉ調節下流キナーゼ様ＥＲＫ１／２をモニタリングできる。このアッセイは、Ｇｉ共役受容体（ＡＰＪなど）活性化時のＥＲＫ１／２キナーゼリン酸化の増大を測定可能にし、このシグナルを用いてＧｉ共役受容体モジュレーターをアッセイすることができる。同様のキットを利用して、ＭＡＰおよびＢＡＤなどの他の経路依存性シグナルキナーゼをアッセイしてもよい。
【０３２２】
ＩＮ  ＶＩＶＯアッセイ
Ｇタンパク質共役受容体ＡＰＪは、心不全、高血圧症、ＨＩＶ感染、腫瘍学を含むいくつかの治療分野で重要である。本発明のＡＰＪ化合物（アゴニスト、アンタゴニスト、モジュレーター）は、好適なｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて評価可能なものである。このようなｉｎ  ｖｉｖｏモデルとしては、心不全および高血圧症の齧歯類モデルあるいは、単離された灌流心臓での心収縮力の評価があげられる。
【０３２３】
高血圧自然発生ラット（ＳＨＲ）が、慢性心室圧オーバーヘッドの特に有用な急性ラットモデルであるのに対し、オスのｗｔ  ＷｉｓｔａｒまたはＳＨＲラットにおける平均動脈圧は、血圧トランスデューサを介して頸動脈での大腿カニューレ挿入によって評価可能である（Ｒｅｇｕｌ．  Ｐｅｐｔ．  ２００１：９９：８７）。また、単離されたラット心臓調製物を用いて、アペリンの変力作用が示されており、よって、これを用いてＡＰＪアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーターを評価可能であった（Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ  ２００２；  ９１（５）：４３４〜４０）。さらに多くの心不全慢性モデルについては、有用な模範モデルに大動脈バンディングを用いたマウスがある（Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．２００７：１０１：ｅ３２〜ｅ４２）。
【０３２４】
マウスおよびラットのランゲンドルフ心臓調製物を用いて、アペリンおよびＡＰＪｐｅｐｄｕｃｉｎが標的組織に対しておよぼす直接的な心作用をキャラクタライズした（Ｓｚｏｋｏｄｉ，  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ  ２００２：９１  ４３４〜４４０）。心臓を１１８  ＮａＣｌ、４．７  ＫＣｌ、１．２  ＫＨ２ＰＯ４、１．５  ＣａＣｌ２、１．２  ＭｇＣｌ２、２３  ＮａＨＣＯ３、１０．０  デキストロースで灌流（単位ｍＭ）し、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２ガスで処理し、ｐＨ７．４に調節した。感圧バルーンカテーテルをＬＶ腔に挿入し、発生圧力の変化を記録した。心拍数、平均ピーク収縮期血圧、平均拡張終期血圧、発生圧力、ｄＰ／ｄｔ  ｍａｘ、ｄＰ／ｄｔ  ｍｉｎなどの標準的なパラメータを測定することで、心機能を評価した。発生圧力の増加は、ＡＰＪ、アペリンについての内因性リガンドの周知の変力作用と一致している。図２Ａに、内因性リガンドアペリン−１３がマウスの心機能に対しておよぼす作用を示す。１５分の時点での発生圧力の増加は、天然ＡＰＪリガンドアペリンの周知の変力作用と一致している。同様に、図２Ｂに、化合物１２が心臓組織を機能させるにあたって変力活性を呈することを示す。これは、ＡＰＪ受容体でのアゴニストと一致している。
【０３２５】
本明細書に引用したすべての特許、公開公報ならびに参考文献での教示内容全体を、本明細書に援用する。
【０３２６】
以上、実施形態を参照して本発明について特に図示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に対して諸々の変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【図１Ａ】
2012507523.tif 000114
【図１Ｂ】
2012507523.tif 000115
【図２Ａ】
2012507523.tif 000116
【図２Ｂ】
2012507523.tif 000117
【配列表】
2012507523000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月4日(2011.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
【表９】
2012507523.tif 000118
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
化合物の合成
化合物１２  Ｐａｌ−  ＴＶＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ−アミド
（配列番号：1）
Ｒｉｎｋアミド樹脂で、０．１ｍｍｏｌスケールにて化合物１２を上述したようにして合成した。上述したようにしてアミノ酸を順次カップリングした。Ｎ末端残基セリンでのＦｍｏｃ基の脱保護後、Ｎ末端アミンを、上述したようにパルミチン酸（１０当量）、ＨＢＴＵ（１０当量）およびＤＩＥＡ（１０当量）でキャップした。ＭＳ、ＴＩＳ、ＤＤＴ、水を含有する（８２：４．５：４．５：４．５：４．５；１０ｍＬ）ＴＦＡを用いて、樹脂からｐｅｐｄｕｃｉｎを切断し、ミディアムフリットＢｕｃｈｎｅｒ  ｆｕｌｌで濾過し、エーテルで微粉砕し、得られる沈殿物を遠心処理して回収した。粗ペプチドを最小量のＤＭＳＯ（約１ｍｌ）に取り、ＲＰ−ＨＰＬＣで先に説明したようにして精製した。正しいＭＷの画分をプールし、凍結乾燥させ、方法Ａで純度を分析した。分取ロットの収率を以下の表に示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９６】
化合物９６  Ｐａｌ−ＱＴＩＡＧＨＦＲＫＥＲＩＥＧＬＲＫＲＲＲＬＬＡ−アミド
（配列番号：76）
化合物１２で説明したようにして化合物９６を合成した。代表的なロットの収率を以下の表に示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９８】
化合物１１  Ｐａｌ−  ＦＲＳＳＲＥＫＲＲＳＡＤＩＦＩ−アミド
（配列番号：36）
化合物１２で説明したようにして化合物１１を合成した。代表的なロットの収率を以下の表に示す。
【国際調査報告】
2012507523.tif 000119
2012507523.tif 000120
2012507523.tif 000121