(57)【要約】  実施の形態は、癌患者の画像データを分析するための磁気共鳴画像（ＭＲＩ）技法及びオプションとしてソフトウェア（まとめて「シャッター・スピード」モデルと呼ぶ）を提供する。実施の形態は、良性腫瘍及び悪性腫瘍における造影剤の活性の特徴を区別することにより、腫瘍が悪性か又は良性かを確定する、低侵襲性であるが精密に正確な手法を提供する。例示的な実施の形態は、腫瘍悪性度を確定するためにＭＲＩで測定されるバイオマーカーを提供し、既存のＭＲＩ技法が問題とする偽陽性を有効に除去するか又は制限する。【選択図】図３
2012507346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＲＩ装置により、シャッター・スピードモデル（ＳＳＭ）を使用して組織のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記ＭＲＩ装置により、標準モデル（ＳＭ）を使用して前記組織のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値と前記ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値との間の差を求めること、及び
前記ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値と前記ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
を含む方法。
【請求項２】
前記組織は、良性腫瘍か又は悪性腫瘍のいずれかとして分類される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＳＳＭを使用してＫｔｒａｎｓ値を取得することは、ＳＭを使用してＫｔｒａｎｓ値を取得することと、ＳＳＭを使用してＫｔｒａｎｓ値を取得することが平衡水交換効果を反映する係数を含むという点で異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値と前記ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類することは、前記差が規定された閾値を上回るか又は下回るかを確定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記閾値を上回る差は、前記組織が悪性であることを示す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記閾値を下回る差は、前記組織が良性であることを示す、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記差が規定された閾値を上回るか又は下回るかを確定することは、前記差が、０．０２０ｍｉｎ−１及び０．０３０ｍｉｎ−１か又はその間の閾値を上回るか又は下回るかを確定することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記差が規定された閾値を上回るか又は下回るかを確定することは、前記差が０．０２５ｍｉｎ−１を上回るか又は下回るかを確定することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記組織の前記Ｋｔｒａｎｓ値は、ダイナミック造影磁気共鳴画像法（ＤＣＥ−ＭＲＩ）を利用して取得される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＤＣＥ−ＭＲＩを使用して前記組織に対するｋｅｐ値を取得すること、
前記組織に対してＫｔｒａｎｓ及びｋｅｐの２次元プロットを確立すること、
前記プロットに、該プロットの原点を中心とする円を確立することであって、前記円の半径が閾値を規定する、確立すること、及び
前記組織プロット点が前記閾値を上回るか又は下回るかに基づいて前記組織を分類すること、
をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記閾値を上回る組織プロット点が、前記組織が悪性であることを示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記閾値を下回る組織プロット点が、前記組織が良性であることを示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＳＳＭを使用して組織のＫｔｒａｎｓ値を取得することは、ＳＭに存在する横緩和の無視に対処するように間質ＣＲ横緩和能係数を組み込むことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
乳癌スクリーニングの方法であって、
前記組織が潜在病変を有するか又は有していると疑われるか否かを確定するために乳房組織のマンモグラムを取得すること、
潜在病変を有するか又は有していると疑われると確定された前記乳房組織のダイナミック造影磁気共鳴画像（ＤＣＥ−ＭＲ画像）を取得すること、並びに
前記ＤＣＥ−ＭＲ画像から、潜在病変であるか又は潜在病変であると疑われる乳房組織を識別する、関心領域を囲むことであって、前記関心領域は、
ＭＲＩ装置により、シャッター・スピードモデル（ＳＳＭ）を使用して組織のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
ＭＲＩ装置により、標準モデル（ＳＭ）を使用して前記組織のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値と前記ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値との間の差を求めること、及び
前記ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値と前記ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
によって分類される、囲むこと、
を含む方法。
【請求項１５】
磁気共鳴画像装置であって、
画像取込み部と、
プロセッサであって、
該ＭＲＩ装置により、シャッター・スピードモデル（ＳＳＭ）を使用して組織のＫｔｒａｎｓ値を取得し、
該ＭＲＩ装置により、標準モデル（ＳＭ）を使用して前記組織のＫｔｒａｎｓ値を取得し、
前記ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値と前記ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値との間の差を求め、かつ
前記ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値と前記ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類する
ように構成されたプロセッサと、
を具備する磁気共鳴画像装置。
【請求項１６】
ＭＲＩ装置により、平衡水交換効果を無視して、組織の第１のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記ＭＲＩ装置により、平衡水交換効果を反映する係数を含む、前記組織の第２のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記第１のＫｔｒａｎｓ値と前記第２のＫｔｒａｎｓ値との間の差を求めること、及び
前記第１のＫｔｒａｎｓ値と前記第２のＫｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
を含む方法。
【請求項１７】
前記第１のＫｔｒａｎｓ値と前記第２のＫｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類することは、前記差が、規定された閾値を上回るか又は下回るかを確定することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１のＫｔｒａｎｓ値と前記第２のＫｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類することは、前記差が、第１の規定された閾値と第２の規定された閾値との間にあるか否かを確定することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記第１の規定された閾値と前記第２の規定された閾値との間にあると確定された任意の組織のパラメトリックヒートマップを展開することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
コンピューティングデバイスによって実行されると、該コンピューティングデバイスに対して、
ＭＲＩ装置により、平衡水交換効果を無視して、組織の第１のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記ＭＲＩ装置により、平衡水交換効果を反映する係数を含む、前記組織の第２のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記第１のＫｔｒａｎｓ値と前記第２のＫｔｒａｎｓ値との間の差を求めること、及び
前記第１のＫｔｒａｎｓ値と前記第２のＫｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
を含む方法を実行させる命令が格納されたコンピュータ可読媒体を有する製品。
【請求項２１】
システムであって、
磁気共鳴（ＭＲ）画像データを受け取り、前記ＭＲ画像データを分析し、かつ前記分析の結果を表示するために報告するように構成されたコンピューティングデバイスを具備し、
前記ＭＲ画像データを分析することは、
ＭＲＩ装置により、平衡水交換効果を無視して、組織の第１のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記ＭＲＩ装置により、平衡水交換効果を反映する係数を含む、組織の第２のＫｔｒａｎｓ値を取得すること、
前記第１のＫｔｒａｎｓ値と前記第２のＫｔｒａｎｓ値との間の差を求めること、及び
前記第１のＫｔｒａｎｓ値と前記第２のＫｔｒａｎｓ値との間の求められた差に基づいて前記組織を分類すること、
を含むシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]政府の権利
本発明は、米国国立衛生研究所により与えられた助成金番号ＲＯ１−ＮＳ４０８０１及びＲＯ１−ＥＢ００４２２の下に米国政府の援助によってなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００２】
[0002]関連出願の相互参照
本出願は、「DCE-MRI Water Signal Analysis for Improved Cancer Identification」と題する、２００９年４月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／１７１，４１１号、及び「MRI Biomarker for Cancer Identification」と題する、２００８年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／１１０，４０４号に対する優先権を主張し、それらの開示内容はすべて参照により全体が本明細書に援用される。
【０００３】
[0003]本明細書における実施の形態は、癌の識別、より詳細には、癌を識別するために磁気共鳴画像法を用いる方法及び装置に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[0004]乳癌のスクリーニングは、最新医学の成功談のうちの一つを表わしている。しかしながら、現診断プロトコルにおいて依然として偽陽性の割合が高いことにより、多くの場合、生検検査／病理検査が行われることになり、それは、相当な苦痛、不安、医療費及び場合によっては悪性腫瘍のリスクの増大をもたらすが、それらは回避できる可能性がある。この問題に対処するために、近年、乳癌スクリーニングにおいて磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が一層活用されることが望まれている。
【０００５】
[0005]偽陽性結果に関連する問題は、乳癌スクリーニングに固有のものではない。他の癌でも多数の偽陽性結果の問題があり、著しいストレスがもたらされると共に、初期結果を肯定又は否定するためにさらなる費用がかかりかつ苦痛を伴う処置が必要となることが多い。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0006]添付図面と共に以下の詳細な説明により、実施形態は容易に理解されるであろう。実施形態は、添付図面において限定としてではなく例として示されている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】さまざまな実施形態によるＤＣＥ−ＭＲＩ用の薬物動態モデリング方式を示す。造影剤（ＣＲ）及び水（血液、間質及び実質細胞質）用の３つの概略的なコンパートメントが示されているが、それらの体積分率（ｖｂ、ｖｅ及びｖｉ）に対して相対的比率では示していない。適切な化学平衡及びそれらの一方向速度定数も同様に示す。
【図２】本明細書における実施形態による標準モデル（Standard Model）によって得られるＫｔｒａｎｓ値及びシャッター・スピードモデル（Shutter-Speed Model）によって得られるＫｔｒａｎｓ値を示す。
【図３】（７４人の患者からの）７７の病変データセットのデルタＫｔｒａｎｓ結果を示す。
【図４】左において輪郭をたどるように、関心領域（ＲＯＩ）のヒートマップ分析を示す。
【図５】図５ａは、悪性の浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）腫瘍（円で囲まれた造影強調関心領域）を含む、矢状の脂肪抑制乳房ＤＣＥ−ＭＲＩ画像を示す。図５ｂは、標準モデル（ＦＸＬ制約（FXL-constrained））によって生成された、腫瘍の薬物動態Ｋｔｒａｎｓパラメーターマップを示す。図５ｃは、シャッター・スピードモデルファミリーの１つのメンバー（ＦＸＲ許可（FXR-allowed））によって生成された、腫瘍の薬物動態Ｋｔｒａｎｓパラメーターマップを示す。図５ｄは、シャッター・スピードモデルファミリーの１つのメンバー（ＳＸＲ許可（SXR-allowed））によって生成された、腫瘍の薬物動態Ｋｔｒａｎｓパラメーターマップを示す。
【図６】（ａ）標準モデルの結果及び（ｂ）シャッター・スピードモデル（ＦＸＲ−ａ）の結果の２Ｄ散布図を示す。縦座標はＫｔｒａｎｓパラメーター尺度となり、横座標はｋｅｐパラメーターの尺度となる。黒い円は、生検／病理により大きい悪性部分を有することが分かった病変の関心領域（ＲＯＩ）に対する位置をマークし、三角は、単に良性であることが分かった病変に対する位置をマークしている。挿入図ｃ及びｄに異常値がプロットされている。半径０．１９ｍｉｎ−１及び０．２３ｍｉｎ−１の破線の同心の１／４円が描かれている。２人の患者に関する点が、中心が黒いグレーの円としてマークされている。これらは、非常にわずかな悪性部分のみを有する病変を表わす。
【図７】１Ｄ散布図を示す。縦座標ΔＫｔｒａｎｓは［Ｋｔｒａｎｓ（ＳＳＭ）−Ｋｔｒａｎｓ（ＳＭ）］であり、ＳＳＭはＦＸＲ−ａであり、ＳＭはＦＸＬ−ｃである。２２の被験者すべての病変ＲＯＩに対する値が示されている。悪性であることが分かったものは、黒丸（これらは図６の２つの中心が黒いグレーの円を含む）として与えられ、単に良性であることが分かったものは三角で示されている。群平均ΔＫｔｒａｎｓ値は、右側に白色（open）正方形及び黒色正方形で示されている。誤差バーは、各カテゴリー内の（ＳＤ）値を表わす。１つの悪性病変異常値が、挿入図にプロットされており、ＳＤ計算から排除されている。０．０２４ｍｉｎ−１に引かれている水平カットオフラインは、明白に２つの病変群を分離している。
【図８】Ｋｔｒａｎｓ（体積分率ＣＲ移行速度定数の積、上部）及びｖｅ（細胞外、血管外空間、ＥＥＳ、体積分率、底部）のフィッティング結果が、増大する間質１Ｈ２Ｏ  Ｔ２＊消光が想定される場合にいかに変化するかを示す。
【図９】挿入図は、研究被験者の横方向骨盤ＤＣＥ画像断面（前部を上とする下側方向への透視図、ＣＲ注入後約３４秒）を示す。前立腺内に２つのＲＯＩが示されており、一方は、レトロスペクティブに（retrospectively）確認された前立腺癌の部位（左）であり、他方は、対側の正常に見える前立腺組織（右）である。図９ａは、大腿動脈においてＲＯＩから得られた動脈入力関数をプロットしている。その大きさを、特別に書かれた数値的手法及び閉鎖筋ＲＯＩを使用して基準組織に対して調整した。初回通過からの時間経過を使用して、血液体積分率を推定した。図９ｂは、色が一致した組織データ時間経過（点）及び代表的なフィッティング（曲線）を示す。
【図１０】本明細書の実施形態による製品を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
[0017]以下の詳細な説明において、本明細書の一部を形成し、実施することができる実施形態が例として示されている添付図面を参照する。他の実施形態を利用してもよく、その範囲から逸脱することなく構造的又は論理的変更を行ってもよいことが理解されるべきである。したがって、以下の詳細な説明は、限定する意味で解釈されるべきではなく、実施形態の範囲は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によって規定される。
【０００９】
[0018]さまざまな動作を、実施形態の理解に役立つことができる方法で、複数の別個の動作として順に説明する場合もあるが、説明の順序は、これらの動作が順序に依存することを意味するものと解釈されるべきではない。
【００１０】
[0019]説明では、上方／下方、背面／正面及び頂部／底部等の視点に基づく記述を使用する場合がある。こうした記述は、単に説明を容易にするために使用されており、開示する実施形態の適用を制限するようには意図されていない。
【００１１】
[0020]説明の目的で、形式「Ａ／Ｂ」又は形式「Ａ及び／又はＢ」内のフレーズは、（Ａ）、（Ｂ）又は（Ａ及びＢ）を意味する。説明の目的で、形式「Ａ、Ｂ及びＣのうちの少なくとも１つ」内のフレーズは、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ａ及びＢ）、（Ａ及びＣ）、（Ｂ及びＣ）又は（Ａ、Ｂ及びＣ）を意味する。説明の目的で、形式「（Ａ）Ｂ」内のフレーズは、（Ｂ）又は（ＡＢ）、を意味し、すなわち、Ａは任意の要素である。
【００１２】
[0021]本説明では、「（１つの）実施形態」又は「（複数の）実施形態」という用語を使用している場合があり、それらは各々、同じか又は異なる実施形態のうちの１つ又は複数を指す場合がある。さらに、実施形態に関して用いる、「備える（comprising）」、「含む（including）」、「有する（having）」等の用語は、同義である。
【００１３】
[0022]さまざまな実施形態において、癌を識別するために磁気共鳴画像法を用いる方法、装置及びシステムが提供される。例示的な実施形態では、コンピューティングデバイスに、開示する装置及び／又はシステムの１つ又は複数の構成要素を与えることができ、そのコンピューティングデバイスを本明細書に開示する１つ又は複数の方法を実行するために採用することができる。
【００１４】
[0023]本明細書の実施形態は、癌患者の画像データを分析するために、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）技法及び任意に新たに開発されたソフトウェア（まとめて「シャッター・スピード」モデルと呼ぶ）を提供する。実施形態は、腫瘍が悪性か又は良性かを確定するのに、低侵襲性であるが精密に正確な手法を提供する。例示的な実施形態は、腫瘍悪性度を確定するためにＭＲＩで測定するバイオマーカーを提供し、それにより、現行のＭＲＩ技法が問題とする偽陽性の難題を効果的に解決する。
【００１５】
[0024]全体を通していくつかの実施形態を、乳癌又は前立腺癌に関して説明するが、本明細書で説明する方法及び装置を、脳、食道、脚の骨肉種等の他の癌に対して、また、脳（アルツハイマー、ＭＳ等）、筋（心臓等）等の組織分化／病状分析及び定量的血管表現型マッピングを含む、水交換効果が関連するダイナミック造影磁気共鳴画像（ＤＣＥ−ＭＲＩ）分析に利用してもよい。
【００１６】
[0025]「定量的ＭＲＩ」は、ＭＲの、病態生理学的かつ／又は薬物動態的バイオマーカー特性のパラメーターマップを生成する。ＤＣＥ−ＭＲＩサブカテゴリーは、広い病理範囲に適用されるため特に重要である。ＤＣＥ−ＭＲＩでは、Ｔ１強調組織１Ｈ２Ｏ  ＭＲＩ信号強度が、親水性の常磁性造影剤（ＣＲ）の（通常）ボーラス注射の前、間及び後に取得される。ＣＲが組織の関心領域（ＲＯＩ）を通過することにより、縦１Ｈ２Ｏ緩和速度定数［Ｒ１≡（Ｔ１）−１］が一時的に増大する可能性があり、結果としてＭＲ定常状態信号強度が上昇する。この上昇を、ＭＲ画像において特定することができる。
【００１７】
[0026]ＤＣＥ−ＭＲＩでは、コンパートメント間水交換速度の考慮事項を無視することにより、定量分析によって抽出されるパラメーターに系統的誤差がもたらされる可能性がある。ここでの例は、組織空間を画定するコンパートメントの水モル分率である。したがって、ＤＣＥ−ＭＲＩは、ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＭＲ「分子イメージング」のサブカテゴリーでもあり、生体組織内の分子の分布及び／又は活性をマッピングする。
【００１８】
[0027]本質的に、いくつかの実施形態では、ＣＲは、核医学の放射性トレーサーとしての役割を果たす。しかしながら、核医学では、トレーサーは直接検出される（その放射能により壊変毎秒（ｄｐｓ）で、すなわち組織に存在するトレーサーの量で検出されるが、コンパートメントにおける局在は信号に固有ではない）。対照的に、ＭＲＩ  ＣＲは、水とのその相互作用と、組織１Ｈ２Ｏ緩和の性質に対する影響とを介して間接的に検出される（そのため、水のＣＲとの相互作用が、直接追跡されるものである）。有利には、ＣＲは放射性ではない。また、ＭＲＩは電離放射線を含まない。
【００１９】
[0028]縦１Ｈ２Ｏ磁化の（すなわち磁界方向における）回復に作用するには、図１に示すように、（一時的な）水ＣＲ分子相互作用が必要である。組織液、細胞質、間質及び血液に対する３つの主要な位置が、それぞれ添え字ｉ、ｏ（又はｅ）及びｂ（血漿の場合はｐ）で示されている。ＣＲが入ると思われる各コンパートメントに水の結合平衡が示されている。コンパートメントの体積分率は、それぞれｖｉ、ｖｅ及びｖｂとして指定されているが、図１の相対的な面積は比例していない。
【００２０】
[0029]ＣＲ分子及び水分子は、組織内で決して均等に分布しない。したがって、大部分の水（細胞質）がＣＲに接触することができる唯一の方法は、細胞膜及び血管壁を横切る交換平衡を介するというものである。これらを、図１において、それぞれ一方向速度定数ｋｏｉ、ｋｉｏ及びｋｐｏ、ｋｏｐで示す。既存の方法では、トレーサーの薬物動態モデルがＭＲＩデータに直接適用され、こうした方法を本明細書では標準モデル（ＳＭ）と呼ぶ。しかしながら、これには、すべてのコンパートメント間平衡水交換プロセスが、無限に高速（ｋｏｉ＋ｋｉｏ→∞かつｋｐｏ＋ｋｏｐ→∞）であるように扱われるという制約がもたらされる。これは妥当ではなく、想定として、ＣＲコンパートメント化のＭＲＩ確定、すなわち薬物動態の本質を事実上「短絡化」する可能性がある。本明細書の実施形態によれば、平衡水交換ＭＲ効果を薬物動態の導出に組み込むことを、本明細書ではシャッター・スピードモデル（ＳＳＭ）と呼ぶ。これは、ｋｏｉ＋ｋｉｏ及びｋｐｏ＋ｋｏｐを有限とすることによって達成される。
【００２１】
[0030]ＳＭは、細胞及び／又は血液と間質空間との間の水交換が事実上無限に高速である（高速交換限界（fast exchange limit）（ＦＸＬ）にある）と想定する。しかしながら、ＣＲが腫瘍組織を通過しているとき、水交換系は、ＣＲとの相互作用のために、この高速交換限界から逸脱する（したがって高速交換レジーム（fast-exchange regime）（ＦＸＲ）に入る）可能性がある。これは、良性腫瘍及び悪性腫瘍の両方に発生するが、Ｋｔｒａｎｓに関する限りＦＸＬとＦＸＲとの間の交換差は、悪性腫瘍の場合、良性腫瘍とは対照的に著しく大きくなる。良性腫瘍の場合、交換差は、通常０．０２５ｍｉｎ−１を下回るが、一方で悪性腫瘍の場合、交換差は通常約０．０２５ｍｉｎ−１を上回る。この識別ラインは、閾値を提供し、これに対して腫瘍試料か又は組織試料かを分類するために取得された値を比較することができる。いくつかの実施形態では、閾値を、０．０２ｍｉｎ−１〜０．０３ｍｉｎ−１の交換差（デルタＫｔｒａｎｓ）で確立することができる。
【００２２】
[0031]単一閾値について上述したが、いくつかの実施形態では、２つ以上のデルタＫｔｒａｎｓ閾値を確立してもよい。たとえば、第１の閾値を、その閾値を上回る悪性組織のすべて又はかなりの割合を含むように意図されるものとして、確立することができる。第２の閾値を、すべての真陽性指標を含むように意図して、より低いデルタＫｔｒａｎｓ閾値で確立することができる。しかしながら、低い方の閾値は、より多くの偽陽性をもたらす可能性がある。デルタＫｔｒａｎｓ値が第１の閾値と第２の閾値との間に存在する組織に対して、追加の分析を利用して組織をさらに分類することができる。
【００２３】
[0032]一実施形態では、シャッター・スピードモデル（ＳＳＭ）は、ＦＸＲ（したがって、ＣＲが通過するときの平衡交換効果を含む）を考慮し、したがって、悪性腫瘍で一般的な「溢出性血管」効果を取り出すことがより可能になる。間質空間におけるＣＲの最大レベルで、良性病変における間質水分子は、通常、細胞に入る前に平均６０回、ＣＲ分子に遭遇する可能性があり、悪性腫瘍では、これは、平均して２６０回（通常の４倍）発生する可能性がある。その差が無視される（標準モデルでは無視される）場合、悪性腫瘍において著しいＫｔｒａｎｓ（体積加重ＣＲ血管外溢出速度定数）の過小評価をもたらすのに十分である。Ｋｔｒａｎｓ値は、良性腫瘍の場合より悪性腫瘍の場合の方が高いため、過小評価される場合、悪性腫瘍が良性に見えるようにする（偽陰性）か又は逆に良性組織が悪性であるように見えるようにする（偽陽性）可能性がある。ＳＳＭモデルは、この差を考慮し、デルタＫｔｒａｎｓ（Ｋｔｒａｎｓの変化）をＫｔｒａｎｓのｋｅｐに対する比較と同様に使用することによって、腫瘍の分類を達成することができる。一実施形態によれば、ｋｅｐは一方向のＣＲ血管内侵入速度定数であり、それは、Ｋｔｒａｎｓをｖｅ（造影剤分子に利用可能な細胞外、血管外体積率）で割った値である。ＤＣＥ−ＭＲＩデータの薬物動態分析により、Ｋｔｒａｎｓ及びｋｅｐがもたらされる。
【００２４】
[0033]一実施形態によれば、標準モデル分析と比較して、ＳＳＭによって返されるＫｔｒａｎｓの差は、非常に高度な腫瘍識別（すなわち特異性）を提供する。良性腫瘍及び悪性腫瘍の識別を可能にするのは、悪性腫瘍において不均衡に存在しかつ重要な、シャッター・スピード効果の測度である。悪性腫瘍の血管の透過率の増大は閾値を超過し、それにより交換速度が有力になる。この増幅は、デルタＫｔｒａｎｓバイオマーカーによって測定され、高いＳＳＭ特異性の要因となる。
【００２５】
[0034]組織的なスクリーニングプロトコルによって最初に陽性であると判断された、疑わしい乳房病変を有する患者からのＤＣＥ−ＭＲＩデータの分析において、良性病変及び悪性病変に対するＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値は、かなりの重なりを示す。シャッター・スピードモデル（ＳＳＭ）は、交換速度を有限にすることができ、したがって、良性病変の各々についてＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値と一致する。しかしながら、ＳＭは、この母集団において悪性腫瘍の各々ではＫｔｒａｎｓを過小評価することが分かった。図２は、ＳＭ及びＳＳＭの両方によって取得されたＫｔｒａｎｓ値を示し、ＳＳＭが、良性組織のＫｔｒａｎｓと悪性組織のＫｔｒａｎｓとの相違をいかに認識するかを示している。この現象が悪性腫瘍に固有であるという事実により、ＭＲＩ分析が正しく判断できなかった、後続する生検組織試料の最も基準となる（gold standard）病理分析との比較によって実証されるように、良性病変から悪性腫瘍を識別することができる。同様に、ＳＭは、特に良性腫瘍に対して、ｋｅｐを過大評価する。したがって、スクリーニングプロトコルにＳＳＭを組み込むことにより、本来良性の所見をもたらす生検検査／病理検査の必要性を排除することができる。
【００２６】
[0035]したがって、いくつかの実施形態では、２つの二値分類子（classifier）を開発した。
１．「デルタＫｔｒａｎｓ」、すなわちＫｔｒａｎｓの変化。閾値を、すべての真陽性を含むという目標／意図で確立することができる。閾値を、組織／腫瘍を識別／分類するために望ましいように確立することができる。一実施形態では、二次マッピングアルゴリズム（（Ｋｔｒａｎｓ対ｋｅｐ）のプロット）を介して、幾分不明瞭であるか又は確定された閾値を下回るそれらの点に関して第２の確定を可能するように、さらなる分析を行うことができる。
２．プロットの原点を中心とする円の半径を「二値分類子」として使用することができる、２Ｄプロット（Ｋｔｒａｎｓ対ｋｅｐ）の使用。いくつかの実施形態では、円の半径を、悪性腫瘍から良性腫瘍を区別する閾値として使用することができる。こうした閾値を、およそ０．２ｍｉｎ−１、たとえば０．１９ｍｉｎ−１〜０．２５ｍｉｎ−１で確立することができる。
【００２７】
[0036]いくつかの実施形態では、ＳＳＭ分析によって支援されるＭＲＩ検査は、より明白な診断を提供することができ、かつ、マンモグラム及びＭＲＩ結果の両方から乳癌が疑われる場合に、マンモグラフィースキャンと生検の介入との間の中間ステップであり得る。この中間診断ステップを追加することにより、不要な（かつ場合によってはすべての）生検手術の数を大幅に低減するか又はなくすことができ、かつ大部分の患者に対する苦痛、ストレス及び出費を低減することも可能である。
【００２８】
[0037]ＳＳＭがＳＭの一般化であることを留意することが重要である。すなわち、ＳＭは単にＳＳＭの特別な場合である。したがって、シャッター・スピード効果がいかなる組織においてもわずかである場合、プログラムは自動的にＳＭ分析を実行する。ＳＳＭ分析をＳＭ形式に計算上制約することにより、これを試験することができる。ＳＳＭ分析が制限なく行われるようになったときに得られた結果に差がない場合、その組織には著しいシャッター・スピード効果はない。乳房腫瘍の場合、良性病変のみにおけるＫｔｒａｎｓバイオマーカーがこれに当てはまる。しかしながら、良性の乳房病変ではｖｅバイオマーカーに対しシャッター・スピード効果があり、それは悪性腫瘍の場合と略同じサイズである。
【００２９】
[0038]ＳＳＭを試験するために、ＳＳＭを採用して、マンモグラフィ及び／又は臨床検査によって乳癌に対して陽性であると予めスクリーニングされた２２人の女性有志者のＭＲ画像を分析した。シャッター・スピードソフトウェアは、複雑な計算公式を使用して注射される造影剤の腫瘍部位の通過を追跡することによって、動作する。造影剤は、通常、組織の異常性の可視性を向上させるために医用画像で用いられる。
【００３０】
[0039]シャッター・スピード分析にかけて見ると、ＭＲＩデータは、２２人の女性のうちの７人のみが実際に悪性腫瘍を有することを示唆した。これらの投影は、後に、研究への参加者の各々が、病理判定のために続いて生検を受けた後、１００％正確であることが分かった。通常、マンモグラフィによって示された生検の７５％は、陰性の病理結果をもたらし、それは、ＭＲＩ判定等の中間ステップによって、不要な生検手術の数を大幅に低減するか又はなくすことができることを意味する。
【００３１】
[0040]この集団調査は、（７４人の患者における）７７の乳房腫瘍を含むように拡張され、１つのまれなタイプの悪性腫瘍に対するマッピングを用意して、１００％の特異性を維持する。図３は、７７の病変を示す７４の患者データセットのデルタＫｔｒａｎｓの結果を示す。
【００３２】
[0041]さらに、図３は、上述した複数閾値概念を示す。第１の閾値は、その閾値を上回る悪性組織のすべて又はかなりの割合を捕捉するように意図されている。第１のデルタＫｔｒａｎｓ閾値を、たとえば０．０２ｍｉｎ−１〜０．０３ｍｉｎ−１に設定してもよい。第２の閾値は、すべての真陽性指標を含むように意図して、より低いデルタＫｔｒａｎｓ値で確立される。第２のデルタＫｔｒａｎｓ閾値を、たとえば０．０１ｍｉｎ−１〜０．０２ｍｉｎ−１に設定してもよい。デルタＫｔｒａｎｓ値が第１の閾値と第２の閾値との間にある組織について、追加の分析を利用して組織をさらに分類することができる。こうした分析は、より適切に組織を分類するように関心領域のヒートマップ分析を含むことができる。
【００３３】
[0042]図４は、左に輪郭をたどるように、ＲＯＩのヒートマップ分析を示す。右の３つのマップは、ＲＯＩのさまざまな分析の結果を示す。最上部に、悪性度の指標を提供しないＳＭ（ＦＸＬ−ｃ）画像を示す。中間の画像は、幾つかの関心部位を示す、ＳＳＭ（ＦＸＲ−ａ）画像を表わす。しかしながら、デルタＫｔｒａｎｓ値を表わす下方の画像は、ＲＯＩ内の特定の関心部位の輪郭を明確に表している。この病変は極めて初期の段階であるが、デルタＫｔｒａｎｓ分析は、腫瘍悪性度の指標を提供する。状況によっては、腫瘍悪性度の特定によって治療が行われることにならない場合もあるが、初期の特定により、腫瘍の成長を或る期間にわたって追跡することが可能になる。
【００３４】
[0043]より限られたデータセット（２２人の患者）として、標準の組織的な乳癌精密検査及びプロトコルからの陽性のマンモグラフィ報告及び／又は臨床ＭＲＩ報告のある患者から、了解を得てデータを取得した。すべてが、放射線医学的にＢＩＲＡＤＳ（Breast Imaging Reporting and Data System：乳腺画像報告データシステム）の４（Ｂ−４、疑いあり）又は５（Ｂ−５、悪性を強く示唆）として分類されたＭＲＩ造影病変を有していた。実用性及びロバスト性を強調することにより、データは幾分か日常臨床的なものであり（かつ、２つの異なる組織で、２つの異なる機器、ＣＲ等を用いて得られた）、すなわち、２つの異なるデータ取得は、ＤＣＥ−ＭＲＩに対しては最適化されていなかった。たとえば、空間分解能は妥当ではあるが、時間分解能が最適ではない。特に重要なのは、脂肪組織−１Ｈ２Ｃ−ＭＲ信号が、１つの組織における取得では抑制されていたが、他方の組織では抑制されていなかったという事実である。
【００３５】
[0044]図５ａは、ＣＲ注射の２．６分後に取得された、５２歳の患者の左乳房の矢状断面１６（外側から内側に番号を付している）のＤＣＥ薬物動態画像を示す。それは、（組織的プロトコルで必要とされた）脂肪−１Ｈ２Ｃ−抑制で取得された。脂肪抑制のない画像とは対照的に、このより暗い画像は、脂肪組織より明るい腺領域を示している。ＲＯＩは、この断面において明白な増強病変を囲んでおり、それは後に病理分析により悪性の浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）であることが分かった。２２人の患者の各々が、自身の臨床マンモグラフィ及び／又はＭＲＩスクリーニングに続き、但し生検検査及び病理分析の前に、ＤＣＥ−ＭＲＩ取得に参加した。
【００３６】
[0045]さらなるＤＣＥ−ＭＲＩ取得の詳細については、Ｌｉ他著、「Dynamic NMR Effects in Breast Cancer Dynamic-Contrast-Enhanced MRI」（PNAS, Vol.105, No.46, 17937-17942(2008））（及びSupporting Online Material）に見ることができ、その開示内容はすべて、参照により全体が本明細書に援用される。２２人の被験者の各々に対し、ＲＯＩ  ＤＣＥ−ＭＲＩ時間経過データを、後に生検が実施されるべき病変を示した（乳房毎に１６〜４０枚のうち）１つの矢状画像断面から分析した。ＲＯＩ境界を、（図５ａに示すように）略最大の強調を示す薬物動態画像において、病変全体の周囲に手動で描いた。患者は、以下の表１に列挙する。図５の画像は、患者３からのものである。ＤＣＥ−ＭＲＩ時間経過を、各々、いくつかの薬物動態モデルを用いて分析した。
【００３７】
【表１】
2012507346.tif 000003
【００３８】
[0046]表１に提示する患者／結果に対し、各病変の周囲のＲＯＩ境界を、病理結果を知らない２人の独立した調査者の各々が別々に引いた。これらのＲＯＩデータの分析もまた、２人の調査者が独立して行った。各調査者のフィッティングから返されたモデルパラメーターの代数平均を、病変毎に計算した。
【００３９】
[0047]フィッティングの各々は、小さい血液水プロトン信号（１Ｈ２Ｏｂ）を無視し、したがって、これらは「第１世代」バージョンである。この状況に対し、当該ＭＲ交換系は、平衡細胞膜透過（transcytolemmal）水交換に対するものである（図１のｋｏｉ及びｋｉｏ）。系の状態は、関連するＭＲシャッター・スピードт−１≡｜Ｒ１ｏ−Ｒ１ｉ｜（式中、Ｒ１ｏ及びＲ１ｉは交換のない場合の１Ｈ２Ｏｏ及び１Ｈ２Ｏｉ信号に対する緩和速度定数である）で、平衡速度ｋ＝ｋｏｉ＋ｋｉｏの比較によって得られる。ＣＲ到達の前は、Ｒ１ｏ≒Ｒ１ｉかつт−１≪ｋである。ｋは有限であり、ＤＣＭ−ＭＲＩ調査を通して不変であるが、系は高速交換限界（ＦＸＬ）にあり、すなわち、速度は不変に高速に現れ、測定される組織１Ｈ２Ｏ  Ｒ１は単一値である。上述したように、標準モデルは、系がＣＲボーラス通過を通してＦＸＬのままであるように想定するため、ＦＸＬ制約（ＦＸＬ−ｃ）モデル（図５ｂ参照）とも呼ばれる。しかしながら、ＣＲｏ濃度が上昇するに従い、Ｒ１ｏはＲ１ｉ及びт−１よりますます大きくなり、少なくとも定数ｋ値に近づく。或る期間、測定されたＲ１は、事実上単一値のままであり、これは、高速交換レジーム（ＦＸＲ）であると定義された。ＦＸＬからＦＸＲへの逸脱を可能にすることを、ＦＸＲ可能（ＦＸＲ−ａ）（図５ｃ参照）と呼ぶ場合もある。さらにＣＲｏが増大することにより、Ｒ１が事実上２値化する状態になる場合があり、すなわち、これを低速交換レジーム（slow-exchange-regime）（ＳＸＲ）と呼ぶ。これを可能にすることをＳＸＲ可能（ＳＸＲ−ａ）（図５ｄ参照）と呼ぶ。この場合、ＦＸＬ−ｃ及びＦＸＲ−ａ分析の結果を表１に示す。ＳＸＲ−ａモデルでの注意深い分析により、それがこれらのデータと適合しないことが示唆された（例については後述する）。多数の潜在的に可変であるパラメーターがある。ＳＭ（ＦＸＬ−ｃ）分析の場合、変数はＫｔｒａｎｓ及びｖｅであり、一方でＳＳＭ（ＦＸＲ−ａ）分析の場合、τｉもまた変化した。図１の表記に関して、Ｋｔｒａｎｓ＝ｖｅｋｅｐ＝ｖｂｋｐｅかつτｉ＝ｋｉｏ−１である。Ｋｔｒａｎｓすなわち血管壁を横切る受動ＣＲ移行の速度の測度、及びｋｅｐすなわちＣＲ血管内侵入の一方向速度定数（図１）に対して返された値を表１に示す。個々のフィッティングからのパラメーター不確実性の試料標準偏差測度が、いくつかのエントリーに対して与えられている。これらを、複数のモンテカルロフィッティング計算によって確定した。悪性腫瘍に対するＫｔｒａｎｓ値及びｋｅｐ値（上部７つのエントリー）は、良性病変に対するものより大きい。
【００４０】
[0048]表１は、ＳＭが、Ｋｔｒａｎｓパラメーター又はｋｅｐパラメーターのいずれによっても悪性腫瘍（上部７つのエントリー）を良性病変から完全には分離しないことを示す。しかしながら、ＳＳＭは、ＳＭと比較して、悪性病変のすべてに対してＫｔｒａｎｓを著しく増大させ、かつ良性腫瘍のいずれに対しても増大させない。さらに、ＳＳＭは、悪性病変及び良性病変の両方に対してｋｅｐを低減させるが、良性腫瘍に対してはより低減させる。いくつかの実施形態では、これらの変更により、ＳＳＭ結果とＳＭ結果との識別が可能になる。
【００４１】
[0049]それらパラメーターのいずれも、完全なＲＯＣ（Receiver Operator Characteristic：受信者動作特性）プロットの構成を可能にしないが、ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ及びｋｅｐの数量が非常に近くなる。これらの態様を、図６に提示するＫｔｒａｎｓ（縦座標）値及びｋｅｐ（横座標）値の２Ｄパラメーター散布図に見ることができる。病理分析により単に良性であることが分かった病変に対するＲＯＩ値（表１）は、三角で示されており、一方で、主な悪性領域を含むものは黒い円で示されている。２つの中心が黒いグレーの円もまた、悪性腫瘍を表わし、それについては後述する。ＳＭ（ＦＸＬ−ｃ）分析からの結果をパネルａに示し、ＳＳＭ（ＦＸＲ−ａ）測定からの結果をパネルｂに示す。患者５に関する値は、挿入パネルｃ及び挿入パネルｄに示すように大きい。
【００４２】
[0050]図６ｂを図６ａと比較すると、特に、ＳＭからＳＳＭへ、円の上方への移動（Ｋｔｒａｎｓの増大）及び三角の左への移動（ｋｅｐの低減）に気付き得る。これにより、図６ｂにおいてこれらの点の略完全な分離が可能となり、それは、いずれのパネルのいかなる一次元でも達成されない。三角のうちの２つがＢ−５病変（表１）を表わすことを留意することが重要であり、すなわち、それらは「非常に示唆的な」偽陽性である。１００％感度（いかなる悪性腫瘍も見逃さない）を維持して、ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ、ＳＭ  ｋｅｐ、ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ及びＳＳＭ  ｋｅｐ次元に対するＰＰＶ値は、それぞれ５４％、３９％、７０％及び７０％である。図６ｂのＳＳＭ  ２Ｄプロットにおいて、半径０．１９ｍｉｎ−１の破線１／４円を描くことができ、それもまた７８％のＰＰＶを可能にする。
【００４３】
[0051]さらに、この１／４円と半径０．２３ｍｉｎ−１の他の同心の１／４円との間の環状領域を考慮する。２つだけの悪性腫瘍（内部に暗い中心がある円）が患者３（上方）及び７（下方）のものである。これらは、悪性部位が、生検標本で可視化された総腫瘍部位に対して極めて小さい場合（表１）である。これは、全腫瘍ＲＯＩ平均データの分析により、ＤＣＥ−ＭＲＩパラメーター値の部分的な体積希釈がもたらされることを意味する。これを、図５のパネルｂ及びｃに明確に見ることができ、図５は、患者３の病変のＫｔｒａｎｓパラメーターヒートマップを提示している。ＳＭ（ＦＸＬ−ｃ）マップ及びＳＳＭ（ＦＸＲ−ａ）マップ（それぞれパネルｂ及びｃ）において、明確な「ホットスポット」が、後部病変端に見られる。ホットスポットは、ＦＸＲ−ａマップにおいてＫｔｒａｎｓ値が０．１６ｍｉｎ−１を上回り、それは、ＲＯＩ平均大きさより著しく上昇する（表１）。
【００４４】
[0052]この母集団における７つの悪性腫瘍すべてのホット領域は、ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値が０．１ｍｉｎ−１を超過する。患者１７に関するもの（図６ｂの環帯における上方の三角、乳管拡張を一意的に示す（表１））を除き、これは、１５の良性病変のいずれのＲＯＩ平均ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値も超過する。図５ｂ、図５ｃ及び図５ｄを用いて、７つの悪性腫瘍のうちの４つのパラメーターマップ（ヒートマップ）が、後述する７つの刊行物に提示されている。いくつかのホットスポットは、直径が２ｍｍ程度に小さい可能性がある。潜在的な病期診断力の別の指示では、患者５、６及び７の悪性腫瘍におけるＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓホットスポットの「熱さ（hotness）」対面積のプロット（図示せず）は、これらの２つの独立して測定された量が強く正に相関していることを実証する。患者３の病変のＳＸＲ−ａのＫｔｒａｎｓマップ（図５ｄ）が、ＦＸＬ−ｃマップ（図５ｂ）に対して値の増大を示さず（実際にはホットスポットを消滅させる）という事実は、ＳＸＲ−ａモデルのこれらのデータとの不適合性の一例である。
【００４５】
[0053]Ｋｔｒａｎｓ値及びｋｅｐ値は、図６において、特にパネルｂでさらによく相関している。パネルａ挿入図及びパネルｂの挿入図の位置は、一定の座標のアスペクト比で配置される。したがって、相関において挿入図の点を視覚的に含めることができる。点を通って描かれた線の勾配は、これらの病変の平均ｖｅ値を表わしている。図６ｂに対するこうした線は、勾配が略０．５である。
【００４６】
[0054]これらの結果は、本明細書における実施形態による潜在的な乳癌スクリーニングプロトコルを示唆する。こうしたプロトコルの第１のステップは、臨床検査及び／又はマンモグラフィである。陽性結果（Ｂ−４又はＢ−５）又はマンモグラフィによる潜在病変の疑いは、ＤＣＥを含む診断ＭＲＩに差し向けるきっかけとなる。放射線技師は、ＤＣＥ画像から最大の強調を示すＲＯＩを囲むことができる。別法として、これを自動化することができる（たとえば、英国、Thorpe WatervilleのXinapse Systems社によるＪｉｍ４．０ソフトウェア）。コンピュータは、平均ＲＯＩ信号時間経過データに対しＳＭ分析及びＳＳＭ分析を非常に高速に（数秒）行い、ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ値及びｋｅｐ値を生成することができ、それらは、図６ｂのもののような２Ｄ散布図と比較され得る。患者の点が、図６ｂの１／４円の間の環帯にあることが分かると、放射線技師は、続けて、同じＤＣＲ−ＭＲＩデータから作成されたＫｔｒａｎｓパラメーター病変マップを読むことができるが、これらにはより多くの計算時間が必要である。０．１ｍｉｎ−１を上回るホットスポットは、悪性度に対し非常に疑いが強い。
【００４７】
[0055]悪性の非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）腫瘍に対する別個の治療法を推奨し、おそらくは即座の手術の代りに単にそれに従う腫瘍学者もいれば、切除を勧める腫瘍学者もいる。説明した患者母集団における唯一のＤＣＩＳ症例は患者１のみである。図６ｂにおけるその患者の位置は、外側の１／４円に最も近い黒い点である。実際には、半径０．３ｍｉｎ−１の別の同心の１／４円が、この点を隔離する。その位置を、或る期間にわたって「辿る」か又は追跡することにより、それが上方にかつ右に移動するか否かを確かめることができる。内側の１／４円の内側では、右上セクターにおいて良性ＬＣＩＳ病変の大部分が見られ、一方でＦＡ病変のすべてが底部の近くで見られる。
【００４８】
[0056]今までの分析では、疑似絶対パラメーター値が採用されていた。ＳＳＭの成功は、平衡細胞膜透過水交換効果の無視が、標準モデルＤＣＥ−ＭＲＩ薬物動態分析における最も顕著な系統的誤差を構成し得ることを示唆している。
【００４９】
[0057]スクリーニングの目的で、表１及び図６の結果の最も顕著な態様は、悪性腫瘍ＲＯＩ  Ｋｔｒａｎｓ値（黒い円）のすべてが、ＳＭ分析によって明白に低減し、一方で良性病変ＲＯＩ値（三角）のすべてが低減しないということである。これは、図７においてさらにより明白に示されており、図７は、ΔＫｔｒａｎｓ［≡Ｋｔｒａｎｓ（ＳＳＭ）−Ｋｔｒａｎｓ（ＳＭ）］に対する１Ｄ散布図を示している。黒い円［群平均、０．０６ｍｉｎ−１（挿入図の点は排除）］の７個すべてと三角の１５個すべてとの間に広いギャップがある。後者のセットの群は、非常にゼロに近くなっている［群平均、０．００６ｍｉｎ−１］。鮮明なカットオフラインが、０．０２４ｍｉｎ−１で引かれている。これらの２つのモデルの唯一の差は、有限の平衡細胞膜透過水交換速度のＮＭＲ信号に対する影響、すなわちＮＭＲシャッター・スピード効果に対する許容量であるため、これは、悪性の乳房腫瘍のみの血管床に関して得られる毛細血管壁透過性と共に（Ｋｔｒａｎｓの大きさに対して）有意であることを示唆している。したがって、これは、最初に一方の薬物動態モデルを用いて次いで他方の薬物動態モデル（依然として数秒で達成される）を用いてのＤＣＥ−ＭＲＩ  ＲＯＩデータの分析により、癌スクリーニングにおいて極めて高い特異性をもたらすことができることが非常に有望である。ここで、ΔＫｔｒａｎｓ＞０．０２５ｍｉｎ−１の陽性基準により１００％のＰＰＶがもらされる。
【００５０】
[0058]明らかに、悪性乳房腫瘍のみの血管床において、ＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ測定を実質的に無効にするほど、ボーラス通過中に間質（「外側」）ＣＲ濃度（ＣＲｏ）が一時的に十分な値まで上昇し、かつ平衡細胞膜透過水交換系が一時的に十分な程度までかつ／又は十分な期間ＦＸＬを逸脱する。ＳＳＭの解釈は、悪性病変のボーラス通過中、細胞膜透過水交換プロセスに対するリラクソグラフィック（relaxographic）т−１値｜Ｒ１ｏ−Ｒ１ｉ｜は、システムが少なくとも高速交換レジーム（ＦＸＲ）に入るがおそらくは低速交換レジーム（ＳＸＲ）にも入ることはないように十分に、変化しない交換速度定数ｋiｏ＋ｋoｉ（ｉｎ  ｖｉｖｏ研究が等温である）に対する値に一時的に近づくか又は超過する、というものである。Ｒ１ｏはＣＲｏの増大と共に上昇するが、Ｒ１ｉは一定のままである。これは、反磁性の細胞質空間と常磁性の間質ＣＲ分子との間の間質水分子に対する可変平衡競合の明示である（図１）。ＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓがそれぞれ０．０３４ｍｉｎ−１及び０．２５４ｍｉｎ−１である、表１の患者の８／４良性／悪性病変対の比較により、有益な推定を行うことができる。各々のＳＳＭ（ＦＸＲ−ａ）フィッティングのうちの１つに対して、返される（ｖｅ，τｉ）パラメーターは同様であり、すなわち、良性及び悪性それぞれに対して（０．６０，０．４０秒）及び（０．６９，０．３９秒）である。したがって、水が細胞に入る場合の一方向速度定数［ｋｏｉ≒（ｖｅ−１−１）τｉ−１）］は同様の（それぞれ１．７ｓ−１及び１．２ｓ−１）定数であり、無限に大きくはない。しかしながら、間質ＣＲｏの到達前に、т−１はほとんど無視できるため、ＮＭＲ信号において細胞膜透過水交換は無限に高速に現れる。間質水分子は、反磁性細胞質に入る前に常磁性ＣＲｏ分子には遭遇しない。しかしながら、ＣＲｏが増大するに従い、間質水のＣＲと遭遇する速度定数［（ＣＲｏ）／（Ｈ２Ｏｏ）］τＭ−１もまた増大する［図１のτＭ−１＝ｋＭ］。良性病変に対して、ＣＲｏは０．５２ｍＭ（約７．５分）で最大化するが、これは、悪性腫瘍の場合は１．６ｍＭ（約３．５分）である。したがって、［（ＣＲｏ）ｍａｘ／（Ｈ２Ｏｏ）］τＭ−１値は、良性病変及び悪性病変それぞれに対して１０４ｓ−１及び３１３ｓ−１である。間質水濃度（Ｈ２Ｏｏ）は５０Ｍであり、ＣＲに対する平均水寿命τＭは１０−７秒であった。最大ＣＲｏでは良性病変における間質水分子は、反磁性細胞に入る前に平均で６０回（１０４／１．７）常磁性ＣＲ分子に遭遇し、これは一見したところＳＭ４０％ｖｅ過小評価に対して十分である。一方、悪性腫瘍では、これは、平均して２６０回（３１３／１．２）発生し、それは通常の４倍を上回る。これは、無視される場合、著しいＫｔｒａｎｓ過小評価をもたらすには十分である。
【００５１】
[0059]拡張データセットの場合、合計して７４人の患者が、臨床乳房ＭＲＩプロトコルを受け、病変組織及び定量的拡張速度評価に基づいて、放射線医学的にＢＩＲＡＤＳ（乳腺画像報告データシステム）の４（Ｂ−４、疑いあり、ｎ＝６４）又は５（Ｂ−５、悪性を強く示唆、ｎ＝１０）カテゴリーに分類された７７の造影強調病変（３人の患者が各々２つの病変を示した）を有していた。これらの臨床的解釈により、生検を実施するように仕向けられた。調査用のＤＣＥ−ＭＲＩデータ取得は、ＩＲＢ認可されていた。６人の患者からのデータを、切除又はコア生検の前に、結合されたＭＲＩ／ＭＲＳプロトコルの一部として収集した。他の６８人の患者からの病変（７１の病変）を、針挿入の直前に、臨床的に計画されたＭＲＩ誘導の術前針位置決め又はコア生検検査の間に取得した。
【００５２】
[0060]調査を、全身用送信ＲＦコイルと、４又は７チャンネルのフェーズドアレイ双方向乳房受信ＲＦコイルとを使用して、１．５Ｔで行った。３Ｄ  ＳＰＧＲパルスシーケンスを使用して、生検が施されるべき疑いのある病変がある乳房全体を空間的に覆って、１２〜２０の一連の矢状画像ボリュームセットを連続的に取得した。他のパラメーターには、１０度又は３０度（６人の患者に対する）フリップ角、２〜５ｍｓＴＥ、６〜９ｍｓＴＲ、３ｍｍ断面厚さ、２０〜２４ｃｍＦＯＶが含まれていた。乳房の寸法に応じて、各セットに対し、１６〜３６の画像断面を取得し、サンプリング間隔は１３秒〜４２秒となった。第２のボリュームセット取得の開始時、Ｇｄ  ＣＲを静脈送達した［２ｍＬ／ｓで、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ］。強調病変を囲みかつ腋窩動脈内のＲＯＩにより、腫瘍信号強度及び動脈入力関数（ＡＩＦ）時間経過がそれぞれもたらされた。３つの確実な個々のＡＩＦを測定し、それを実験式（３）で補間し平均して平均ＡＩＦを生成した。そして、腫瘍ＲＯＩ及び平均ＡＩＦ信号時間経過に対して、ＳＭ分析及び（高速交換レジーム可能）ＳＳＭ分析を施し、それらは、病理からは隠された。受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を使用して、薬物動態パラメーター診断精度を評価し、曲線下面積（ＡＵＣ）を、ブートストラップノンパラメトリック試験を用いて比較した。
【００５３】
[0061]病理下で、１８個の病変のみ（１０個のＢ−４及び８個のＢ−５）が悪性であることが分かり、他の５９個（５７個のＢ−４及び２個のＢ−５）が良性であることが分かった。臨床ＭＲＩプロトコル感度は１００％（偽陰性なし）であるが、そのＰＰＶはわずか２３％である。ＳＳＭ  ＫｔｒａｎｓＲＯＣ  ＡＵＣ（０．９７３）はＳＭ  Ｋｔｒａｎｓ（０．９２９）より有意に（ｐ＝０．０３２）大きい。同様の結果を、他の強力なバイオマーカーｋｅｐ（＝Ｋｔｒａｎｓ／ｖｅ、一方向ＣＲ血管内侵入速度定数）に対して取得した［ＳＳＭ  ＡＵＣ＝０．９６０、ＳＭ  ＡＵＣ＝０．８６１、ｐ＝０．００６］及び［（Ｋｔｒａｎｓ）２＋ｋｅｐ２］１／２［ＳＳＭ  ＡＵＣ＝０．９７０、ＳＭ  ＡＵＣ＝０．８８７、ｐ＝０．００９］。１００％感度を維持して、ＳＭ  ＲＯＩ  Ｋｔｒａｎｓ、ｋｅｐ及び［（Ｋｔｒａｎｓ）２＋ｋｅｐ２］１／２の診断特異性は、４７％、４２％及び５１％であり、一方で、対応するＳＳＭパラメーターに対応するものは、それぞれ７６％、６１％及び７５％であり、各バイオマーカーを２値分類子として使用した。ＳＭ及びＳＳＭ  ｖｅ  ＲＯＣ曲線ＡＵＣは、それぞれ０．５５５及び０．６１５であり、ｖｅが不十分な診断マーカーであることを示唆している。
【００５４】
[0062]図３（部分的に上述した）は、すべての病変に対してＲＯＩデルタＫｔｒａｎｓをプロットしている。縦軸が中断していることに留意されたい。各列は、１つの病理カテゴリー（左から右へ）を表わしており、すなわち、悪性群（円）の場合の、１）浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）／非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）の混合、２）ＩＤＣ／浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）の混合、３）ＩＤＣ、４）ＤＩＣＳ、６）ＩＤＣ／上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）の混合及び９）ＩＬＣ、並びに、良性群（三角）の場合の、５）管状腺腫、７）ＬＣＩＳ、８）異型小葉過形成、１０）異型乳管過形成、１１）間質の繊維化、１２）良性実質組織、１３）繊維嚢胞性変化、１４）乳頭状病変、１５）種々の良性状態、１６）繊維腺腫様変化及び１７）繊維腺腫である。それらカテゴリーは、平均デルタＫｔｒａｎｓを左から右へ低減する順序で大まかに配列されている。先のより小さい母集団での調査と一致して、デルタＫｔｒａｎｓバイオマーカーは、良性群と悪性群とを分離するための最強の二値分類子を表わしており、１００％感度に対して、ＲＯＣ  ＡＵＣ＝０．９９０であり８８％の特異性を有している。
【００５５】
[0063]ＳＳＭ  ＤＣＥ−ＭＲＩ  ＲＯＩ薬物動態パラメーターは、この７７個の疑わしい乳房病変群内で良性及び悪性を識別するために、ＳＭ  ＤＣＥ−ＭＲＩ及び一般に使用される臨床ＭＲＩプロトコルからのパラメーターより一貫して適切に機能する。単純なＲＯＩデルタＫｔｒａｎｓ分析が、臨床診療に統合された場合、５２個もの良性病変（総母集団の６８％）に対して生検検査を行わないようにすることができた。初期の調査から予測されるように、悪性病変は、図３の左側で略排他的に密集しており、一方で良性病変は、略すべて右側にあり、軸は無関係である。実線カットオフライン値、すなわちデルタＫｔｒａｎｓ＝０．０２８ｍｉｎ−１は、より小さい母集団における１００％特異性に対するものに非常に近い。それは、１つの偽陽性病変（唯一の管状腺腫）及び１つの偽陰性病変（唯一のＩＬＣ）のみをもたらす。いかなる偽陰性も回避し、かつ依然として１４個のみの良性生検のみを受けるように、デルタＫｔｒａｎｓ＝０．０１２ｍｉｎ−１においてより緩やかな破線カットオフラインを引くことができる。しかしながら、これらさえも回避することができる。悪性病変ＲＯＩ  デルタＫｔｒａｎｓが実線カットオフライン及び破線カットオフラインの間に入ることの可能性が高い理由は、ＲＯＩ分析における部分体積平均化による。これに一貫して、ＩＬＣは、最大拡張ＲＯＩ寸法として５ｃｍの非常に広い値を有していた。その画素毎のＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓマップ（図示せず）は、後部縁領域のみにホットスポットがある（Ｋｔｒａｎｓ＞０．１８ｍｉｎ−１）という特徴を有する。これらは、ＲＯＩにおいて小さいＫｔｒａｎｓ値の非常に広い面積によって希釈されるが、その病変が悪性であるものと確認される。これは、ＲＯＩ  デルタＫｔｒａｎｓが実線と破線との間にあるときに、デルタＫｔｒａｎｓマップ又はＳＳＭ  Ｋｔｒａｎｓマップ（パラメーターヒートマップ）が作成されるべきであることを示唆している。
【００５６】
[0064]他の分析方法を使用して、デルタＫｔｒａｎｓ閾値間に入る点としてデータをさらに区別することができる。たとえば、中央Ｋｔｒａｎｓ差、デルタ（中央Ｋｔｒａｎｓ）［ＳＳＭ中央Ｋｔｒａｎｓ−ＳＭ中央Ｋｔｒａｎｓ］を、最大ヒストグラム確率（振幅）（横座標）、すなわちデルタＡｍｐ［ＳＳＭ振幅−ＳＭ振幅］の変化に対して、プロットする（縦座標）ことができる。こうした操作は、良性病変に対して有意な負の線形関係（ピアソン相関＝−０．８２、ｐ＝０．００１８）を示し、一方で悪性病変は略直交相関を示す。ＩＬＣ（たとえば図３で識別する）を、単純なＲＯＩデルタＫｔｒａｎｓ分析では良性群と区別することはできない。しかしながら、二次判別分析を使用して、誤分類なしに実線の分離曲線により、良性病変及び悪性病変を完全に分離することができる（１００％感度及び１００％特異性）。
【００５７】
[0065]ＲＯＩデルタＫｔｒａｎｓバイオマーカーは、良性／悪性乳房病変識別のために高特異性を達成するが、ＲＯＩ分析の部分体積平均化効果により、ＲＯＩ薬物動態パラメーター値に重なりがもたらされ、したがって２つの群が明確に分離されない可能性がある。したがって、薬物動態パラメトリックマッピング及びヒストグラム分析は、さらに識別を向上させることができる。こうした分析は、病変ＲＯＩバイオマーカー値が２値分類子カットオフ値の付近にあるときに特に重要である。したがって、十分なＳＮＲでＤＣＥ−ＭＲＩデータを取得することが有益であり、それは、これによって確実な画素信号時間経過曲線フィッティングが保証されるためである。良性病変の負の線形相関と悪性病変の直交挙動とは極めて興味深い。顕著な中央Ｋｔｒａｎｓ増大（シャッター・スピード（ＳＳ）ヒストグラムシフト）を、著しい最大ヒストグラム確率変化（ＳＳの広がり）なしに有する可能性のある悪性病変と比較して、血管ＣＲ透過率の増大がＳＳ効果を招く良性病変の面積は、あるとしてもより小さい。著しいＳＳヒストグラムの広がりは、極小のＳＳヒストグラムシフトに関連する。
【００５８】
[0066]本明細書で説明したさまざまな実施形態に関して使用した材料及び方法に関するさらなる詳細は、ＭＲＩデータ取得及び分析のうちのいくつかに関する詳細と共に、Li他著、「Dynamic NMR Effects in Breast Cancer Dynamic-Contrast-Enhanced MRI」（PNAS, Vol. 105, No.46, 17937-17942(2008)」（及びSupporting Online Material）、Huang他著、「The MR Shutter-Speed Discriminates Vascular Properties of Malignant and Benign Breast Tumors In Vivo」（PNAS, Vol. 105, No.46, 17943-17948(2008)」、Li他著、「Shutter-Speed Analysis of Contrast Reagent Bolus-Tracking Data: Preliminary Observations in Benign and Malignant Breast Disease」（Magn.Reson.Med., 53:724-729(2005)」及びYankeelov他著、「Evidence for Shutter-Speed Variation in CR Bolus-Tracking Studies of Human Pathology」（NMR Biomed., 18:173-185(2005)）に見ることができ、それらは開示内容がすべて、参照により本明細書に援用される。
【００５９】
[0067]本明細書のいくつかの実施形態によれば、ＳＳＭ  ＤＣＥ−ＭＲＩ薬物動態パラメーターの精密さ、正確さ及び／又は診断の豊富さを向上させるために、臨床現場においてさえもいくつかのステップを踏むことができる。こうした変更は、たとえば、図６及び図７の点群におけるランダム誤差の散布を低減することができる。これにより、病理亜型のさらなる識別を可能にすることができる。
【００６０】
[0068]本明細書で説明したＤＣＥ−ＭＲＩ時間経過取得を、放射線医学を考慮して指示し、かつ短縮した。この期間を長くすることにより、良性病変パラメーターの精密さ及び正確さが向上する可能性がある。これらのＲＯＩに対して、最大Ｒ１値には、通常可能な７分以下ではめったに到達しない。これは、いくつかの良性腫瘍に対し異常に大きいｖｅ値の原因である可能性がある。期間を１５分まで増大させることは、悪性腫瘍の場合であっても、時間経過の形状を画定するのに役立つことができる。
【００６１】
[0069]本明細書で説明したデータに対するＤＣＥ−ＭＲＩ取得は、特に交換の影響を受けやすいものではなかった。そうであっても、交換効果は、良性の乳房腫瘍からの悪性の乳房腫瘍の非常に高度な識別を容易にするように見える。
【００６２】
[0070]組織Ｒ１０値（ＣＲ前の１Ｈ２Ｏ縦緩和速度定数）をマッピングしてもよく、単に本明細書におけるように想定しなくてもよい。個々のＡＩＦを同様に使用してもよい。基準組織方法又は自動ＡＩＦ確定（たとえば、英国Thorpe Waterville、Xinapse Systems社のＪｉｍ２．０ソフトウェア）を使用してもよい。
【００６３】
[0071]時間分解能の増大を、空間分解能又は信号対雑音比を犠牲にすることなく達成することができる。こうした時間分解能の増大を達成するために、平行ＲＦ励起／取得が有用であり得る。ＤＣＥ時間経過初回通過前縁の優れた定義により、血液１Ｈ２Ｏ信号薬物動態挙動を考慮する第２世代ＳＳＭ（ＢＡＬＤＥＲＯ（Blood Agent Level Dependent and Extravasation Relaxation Overview：血液剤レベル依存性及び血管外溢出緩和の概要））分析を使用して、ｖｂ値及びｋｂｏ値を確定してもよい。腫瘍ｖｂ値は、有意の診断値を有することになることが予期される。さらに、ｖｂｋｂｏは、経内皮水透過係数表面積の積ＰＷＳ’（Ｓ’は総毛細血管床表面積）である。比ＰＷＳ’／ＰＣＲＳ’は、示強状態量ＰＷ／ＰＣＲである。ＣＲ透過係数表面積の積（ＰＣＲＳ’）の値を、同様にＤＣＥ−ＭＲＩデータから確定することができる血流値を使用して、Ｋｔｒａｎｓパラメーターから因数分解してもよい。
【００６４】
[0072]ＤＣＥ−ＭＲＩ薬物動態画像を、患者の動きに対して補正するように空間的に位置合せしてもよい。
[0073]−１Ｈ２Ｃ−抑制なしの画像取得により、精密なパラメトリックマッピングにさらに従う信号強度をもたらすことができる。マップには、画素毎の解析的モデリングがより雑音の影響を受けやすいため、十分な取得コントラスト雑音比が必要である。しかしながら、非抑制−１Ｈ２Ｃ−による１Ｈ２Ｏの汚染を回避するように注意しなければならない。
【００６５】
[0074]いくつかの実施形態では、シャッター・スピードモデルを、想定されるＴ２＊（横緩和）信号消光に対する係数を追加することによって強化してもよい。一実施形態では、エルンスト（Ernstian）ＭＲ定常状態ＤＣＥ−ＭＲＩモデル表現において間質水信号に対しＴ２＊低減係数が直接適用される。最大Ｔ２＊低減は、腫瘍関心領域に対して、この効果を無視した場合よりそれぞれ約３５％及び１５％大きいＫｔｒａｎｓ値及びｖｅ値を返す。正常に見える組織の場合、これらはそれぞれ１１％及び１７％大きくなる。したがって、係数を適用することにより、正常な組織が腫瘍ＲＯＩからさらに区別される。図８は、この関係を示す。
【００６６】
[0075]ＳＸＲ−ａ  ＳＳＭはＴ２＊の無視を含み、したがって、Ｋｔｒａｎｓ及びｖｅを、コンパートメント水信号の不均衡な緩和がある程度まで過小評価する。本明細書のいくつかの実施形態は、検出された信号から血液及び間質水信号が変更された（すなわち、ＳＸＲ−ａが不適切である）か否かを確かめる試験方法を提供する。
【００６７】
[0076]ＤＣＥ−ＭＲＩ薬物動態モデリングは、通常、横緩和（Ｔ２＊）効果による、起こり得る１Ｈ２Ｏ信号低減を無視する。大部分の臨床ＤＣＥ−ＭＲＩ応用では、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇの造影剤（ＣＲ）量を採用し、それによって、ボーラス通過中、血漿ＣＲ濃度がそのピークで約５．０ｍＭになる可能性がある。ここで、例示的な前立腺ＤＣＥ−ＭＲＩデータを用いて、ＤＣＥ−ＭＲＩモデルパラメーター値に対する潜在的なＴ２＊効果について、想定されるＴ２＊信号消光を考慮するために水交換（「シャッター・スピード」）モデルを簡易係数と共に使用することによって説明する。
【００６８】
[0077]前立腺１Ｈ２Ｏ  ＭＲＩデータを、ＩＲＢ承認プロトコルの下でSeimens社のＴＩＭ  Ｔｒｉｏ（３Ｔ）システムを用いて取得した。ＲＦ送信は、全身コイルを通して行い、ＲＦ受信は、スパインマトリクス（Spine Matrix）ＲＦコイル及び可撓性のボディーマトリクス（Body Matrix）ＲＦコイルの組合せで行った。ＤＣＥ−ＭＲＩシーケンスは、２５６×１４４×１６マトリクスサイズかつ３６０×２０３ｍｍ２視野で３Ｄ  ＴｕｒｂｏＦＬＡＳＨシーケンスを採用し、それにより面内分解能が１．４×１．４ｍｍ２となった。他のパラメーターは、断面厚さ：３ｍｍ、ＴＲ／ＴＥ／ＦＡ：５．４２ｍｓ／１．５６ｍｓ／１５度、撮像サンプリング間隔：４．１６秒である。いかなるＴ２＊誘引信号低減も、［ｅｘｐ（−（ｒ２＊（ＣＲ）＋Ｒ２０）・ＴＥ）］に比例するものと想定し、ＣＲ占有コンパートメントからの１Ｈ２Ｏ信号に適用する。ここでのデータに関し、最も有力なＣＲ含有コンパートメントは、前立腺間質である。したがって、ｒ２＊及びＣＲは、それぞれ間質ＣＲ横緩和能及び濃度を表わす。磁化率効果がコンパートメント間の越境をもたらすため、確実にｒ２＊もまた毛細管血漿ＣＲからの寄与を含む。そして、このＴ２＊低減係数は、エルンストＭＲ定常状態ＤＣＥ−ＭＲＩモデル表現における間質１Ｈ２Ｏ信号に直接適用される。パラメーターの不確定性を、増大するｒ２＊値（ｍＭ−１ｓ−１）すなわち、０（消光なし）、５（文献値）、２０（３Ｔでの推定血漿値）又は４０を選択することによって考慮される増大するＴ２＊消光により、各ＲＯＩ平均１Ｈ２Ｏ信号に対して行った、モンテカルロシミュレーションのセットを用いて確定した。各ｒ２＊及び各ＲＯＩデータセットに対して、正規化ＲＯＩデータ時間経過に直接追加されるガウスノイズ（μ＝０、σ＝０．０８）を用いて２００回のシミュレーション実行を行った。これにより、信号対雑音比（ＳＮＲ）が単一画素よりわずかに優れているシミュレーションされた時間経過がもたらされた。各シミュレーションフィッティングに対してパラメーター空間内にランダムな初期推定値が均一に分布した。
【００６９】
[0078]図９ａの挿入図は、研究被験者の横方向骨盤ＤＣＥ画像断面（前部を上とする下側方向への透視図、ＣＲ注入後約３４秒）を示す。前立腺内に２つのＲＯＩが示されており、一方は、レトロスペクティブに確認された前立腺癌の部位（左）であり、他方は、対側の正常に見える前立腺組織（右）である。図９ａは、大腿動脈においてＲＯＩから得られた動脈入力関数をプロットしている。その大きさを、特別に書かれた数値的手法及び閉鎖筋ＲＯＩを使用して基準組織に対して調整した。初回通過からの時間経過（初期ピークを含む）を使用して、血液体積分率を推定した。図９ｂに、色が一致した組織データ時間経過（点）及び代表的なフィッティング（曲線）を示す。
【００７０】
[0079]図８は、Ｋｔｒａｎｓ（体積分率ＣＲ移行速度定数の積、上部）及びｖｅ（細胞外、血管外空間、ＥＥＳ、体積分率、底部）のフィッティング結果が、間質１Ｈ２Ｏ  Ｔ２＊消光の増大が想定される場合にいかに変化するかを示している。このように大きいＫｔｒａｎｓの場合、アルゴリズムは、事実上２部位（間質／細胞質）交換モデルであり、Ｔ２＊誘引信号低減が、ＥＥＳ信号のみに適用される。上述したように、最大Ｔ２＊低減（ｒ２＊＝４０ｍＭ−１ｓ−１）を想定することにより、この効果を無視した場合よりもそれぞれ約３５％及び１５％大きい、腫瘍ＲＯＩに対するＫｔｒａｎｓ値及びｖｅ値が返される。正常に見える組織の場合、これらはそれぞれ１１％及び１７％大きくなる。逆に、通常の文献分析は、横緩和無視（ｒ２＊＝０と事実上想定することにより）を含み、したがって、Ｋｔｒａｎｓ及びｖｅを、コンパートメント１Ｈ２Ｏ信号の不平衡な緩和がある程度まで過小評価する。
【００７１】
[0080]本明細書で使用する分析は、固有に３部位モデルに基づくが、多ステップ再帰フィッティングが、最終的に腫瘍組織に対してゼロ（誤差内）血液体積分率（ｖｂ）を返す。これは、ｖｂが実際にゼロであるためではなく、それが非常にＣＲ透過性である毛細管壁により不確定であるためである。血液１Ｈ２Ｏ信号により、ＥＥＳのものからの寄与が区別不可能になる。したがって、２部位のみのモデルを使用することがより適切であり得る。一貫性のために、正常に見える組織ＲＯＩに対しても同じ２部位モデルを使用する。現行の分析は、ＥＥＳ信号Ｔ２＊消光効果を推定することに積極的ではない。しかしながら、興味深いことに、抽出されるパラメーターは、高速交換レジーム（ＦＸＲ）可能な２部位シャッター・スピードモデルによる分析を低速交換レジーム（ＳＸＲ）可能バージョンと比較して見える方向に正確に移動する。前者は、区別可能な間質１Ｈ２Ｏ信号の寄与を無視し、その寄与は、交換によって低減され、少なくとも部分的にＴ２＊消光もされ得る。血管外溢出するＣＲでＤＣＥ−ＭＲＩを使用する腫瘍血液体積分率推定に対し、より低いＣＲ量を使用することが賢明である。
【００７２】
[0081]上述したさまざまな実施形態のうちの任意の１つ又は複数を、コンピューティングデバイス又はシステムに、部分的に又は全体的に組み込むことができる。好適なコンピューティングデバイスは、データを取得／受信する、データを処理する等の１つ又は複数のプロセスを含むことができる。プロセッサのうちの１つ又は複数を、本明細書で開示したさまざまな方法に従って方法を実行するように適合させることができる。コンピューティングデバイスはまた、１つ又は複数のコンピュータ可読記憶媒体を含んでもよい。
【００７３】
[0082]上述したさまざまな実施形態のうちの任意の１つ又は複数を、製品に部分的に又は全体的に組み込むことができる。さまざまな実施形態では、かつ図１０に示すように、製品１０００は、コンピュータ可読媒体１０１０（ハードディスク、フロッピー（登録商標）ディスク、コンパクトディスク等）と、コンピュータ可読媒体１０１０に格納される複数のプログラミング命令１０２０とを有することができる。これらの実施形態のさまざまなものにおいて、プログラミング命令１０２０を、ＭＲＩ装置、或いはＭＲＩ装置内の又はＭＲＩ装置とは別個のプロセッサ等の装置を、上述した方法のうちの１つ又は複数を実行することができるようにプログラムするように適合させてもよい。
【００７４】
[0083]一実施形態では、コンピューティングデバイス／システムを、種々の通信方式（有線又は無線）の任意のものを介してＭＲ画像を受け取り、本明細書で述べたようにデータを分析してＭＲ画像の対象である組織を分類し、かつその結果を表示／送信するように構成することができる。コンピューティングデバイス／システムを、統合されたＭＲＩ装置から、又は電子的に通信する別個のＭＲＩ装置からＭＲＩデータを受け取るように構成してもよい。そして、コンピューティングデバイス／システムは、統合されたディスプレイに分析結果を表示してもよく、又は、結果を、任意の好適な電子通信機構を用いて、別個に表示しかつ場合によってはさらに分析するために、別個のコンピューティングデバイスに送信してもよい。
【００７５】
[0084]本明細書では、いくつかの実施形態について例示し説明したが、当業者には、範囲から逸脱することなく、示し説明した実施形態の代りに、同じ目的を達成するように計算された多種多様の代替的かつ／又は等価の実施形態又は実施態様を用いてもよいことが理解されよう。当業者は、実施形態を、多種多様の方法で実施してもよいことを容易に理解するであろう。本出願は、本明細書で説明した実施形態のあらゆる適応又は変形を包含するように意図されている。したがって、実施形態は、特許請求の範囲及びその均等物によってのみ限定されるように明白に意図されている。
【図１０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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