(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され、Ｒ２は各々の出現において独立して、ハロゲンまたはＣ１−６−アルキルであり、ｍは０から４までの整数であり、Ｑはハロゲン、−ＮＯ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アラルキル、メシルおよびトシルから選択されるか、またはＲ３とＲ４は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成し、Ｙは各々の出現において水素または酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基Ｗであり、ｎは１から３までの整数であり、ただしｎおよびｍは合わせて５よりも大きくない。）の調製方法に関する。  【化１】2012505163.tif 000037【選択図】なし
2012505163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物の調製方法であり、
【化１】
2012505163.tif 000022
（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され、
Ｒ２は各々の出現において独立してハロゲンまたはＣ１−６−アルキルであり、ｍは０から４までの整数であり、
Ｑはハロゲン、−ＮＯ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アラルキル、メシルおよびトシルから選択されるか、またはＲ３およびＲ４は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成し、
Ｙは各々の出現において水素、または酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基Ｗであり、ｎは１から３までの整数であり、ただしｎおよびｍは合わせて５よりも大きくない）
（ｉ）以下の式の化合物を
【化２】
2012505163.tif 000023
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｙ、ｎおよびｍは上で定義した通りである）
以下の式の化合物
【化３】
2012505163.tif 000024
（ここでＱは上で定義した通りである）またはその塩と、任意に酸の存在下で反応させて、以下の式の化合物を得る工程と、
【化４】
2012505163.tif 000025
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｙ、Ｑ、ｎおよびｍは上で定義した通りである）
（ｉｉ）前記式ＩＶの化合物を、任意に酸の存在下で、オキシム転位させて前記式Ｉの化合物を得る工程と
を含む方法。
【請求項２】
Ｗは各々の出現において
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環または６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨまたは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）
であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
前記式ＩＶの化合物を工程（ｉｉ）の前に単離しない、請求項１または２の方法。
【請求項４】
前記式ＩＶの化合物のオキシム転位を酸の存在下で行う、請求項１ないし３のいずれかの方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物の調製のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｎおよびｍが請求項１において定義した通りである、請求項１ないし５において上で定義した式ＩＶの化合物の使用。
【請求項６】
薬の調製のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｎおよびｍが請求項１で定義した通りである、請求項１ないし４のいずれかの方法により得られた、式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
前記薬は心臓不整脈、狭心症および／または血栓症における治療用途のための薬である請求項６の使用。
【請求項８】
以下の式の化合物の調製方法であって、
【化５】
2012505163.tif 000026
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｙ、ｎおよびｍは請求項１において定義した通りである）以下の式の化合物を
【化６】
2012505163.tif 000027
（ここでＲ２、Ｗ、ｎおよびｍは請求項１において定義した通りである）塩基の存在下で、以下の式の化合物と反応させることと
【化７】
2012505163.tif 000028
（ここでＲ１は請求項１において定義した通りであり、Ｒ１４はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される）
任意にＷを酸の存在下で加水分解的に開裂させて、Ｙが水素である式ＩＩの化合物を得ること
を含む方法。
【請求項９】
Ｗは各々の出現において
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環または６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨまたは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）
であることを特徴とする請求項９の方法。
【請求項１０】
以下の式の化合物を
【化８】
2012505163.tif 000029
以下の式の化合物
【化９】
2012505163.tif 000030
（ここでＲ２、ｎおよびｍは請求項１において定義した通りである）と少なくともｎモル当量の
（ａ）以下の式の化合物
【化１０】
2012505163.tif 000031
（ここでＲ６、Ｒ７およびＲ８は請求項２において定義した通りである）と反応させて、以下の式の化合物を得る
【化１１】
2012505163.tif 000032
（ここでＲ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８、ｍおよびｎは請求項２において定義した通りである）または
（ｂ）以下の式の少なくとも１つの基を有するシリル化剤
Ｒ８Ｒ９Ｒ１０Ｓｉ−                    （ＶＩＩＩ）
（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項２において定義した通りである）と反応させて、以下の式の化合物を得る
【化１２】
2012505163.tif 000033
（ここでＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは請求項２において定義した通りである）または
（ｃ）以下の式の化合物
Ｔ−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ                    （ＩＸ）
（ここでＴはメシル、トシル、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、ｐおよびＺは請求項２において定義した通りである）と反応させて、以下の式の化合物を得る
【化１３】
2012505163.tif 000034
（ここでＲ２、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは請求項２において定義した通りである）
ことにより調製する請求項８または９の方法。
【請求項１１】
前記反応を０から３０℃までの温度で行う請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記反応を酸触媒の存在下で行う請求項１０または１１の方法。
【請求項１３】
前記式ＶＩＩの化合物が２，３−ジヒドロフラン（ＤＨＦ）、２，３−ジヒドロピラン（ＤＨＰ）、エチルビニルエーテル（ＥＶＥ）、メチル２−プロペニルエーテル（ＭＰＥ）またはベンジル２−プロペニルエーテル（ＢＰＥ）から選択され、したがってＷがテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル（ＥＥＯ）、１−メチル−１−メトキシエチルまたは１−メチル−１−ベンジルオキシエチルからそれぞれ選択される化合物Ｖｂを生じる請求項１０ないし１２のいずれかの方法。
【請求項１４】
前記反応を溶媒の添加なしに行う、請求項１０ないし１３のいずれかの方法。
【請求項１５】
Ｗの加水分解的開裂を、好ましくは硫酸、塩酸、ギ酸および酢酸からなる群から選択される、希釈された無機または有機プロトン酸の存在下で行って、Ｙが水素である式ＩＩの化合物を得る請求項８または９の方法。
【請求項１６】
以下の式の化合物。
【化１４】
2012505163.tif 000035
（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され、
Ｒ２は各々の出現において独立してハロゲンまたはＣ１−６−アルキルであり、ｍは０ないし４の整数であり、Ｗは酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基であり、ｎは１から３までの整数である。）
【請求項１７】
Ｗは各々の出現において
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか，
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環または６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨまたは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか，またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）
である請求項１６の化合物。
【請求項１８】
以下の式の化合物。
【化１５】
2012505163.tif 000036
（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され、
Ｒ２は各々の出現において独立して、ハロゲンまたはＣ１−６−アルキルであり、ｍは０から４までの整数であり、
Ｑはハロゲン、−ＮＯ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アラルキル、メシルおよびトシルから選択されるか，またはＲ３とＲ４は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成し、
Ｙは各々の出現において水素、または酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基Ｗであり、ｎは１から３までの整数である。）
【請求項１９】
Ｗは各々の出現において
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環または６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ，ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨまたは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか，またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）
である請求項１８の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は下記の式の化合物の調製方法に関する
【化１】
2012505163.tif 000003
【０００２】
（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され、
Ｒ２は各々の出現において独立してハロゲンまたはＣ１−６−アルキルで、およびｍは０から４までの整数であり、
Ｑはハロゲン、−ＮＯ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アラルキル、メシルおよびトシルから選択されるか、またはＲ３とＲ４は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成し、
Ｙは各々の出現において水素、または酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基Ｗであり、およびｎは１から３までの整数であって、ただしｎおよびｍは合わせて５よりも大きくない）。
【０００３】
これ以降、ハロゲンという語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を示す。
【０００４】
これ以降、「Ｃｓ−ｔ−アルキル」という語は、ｓないしｔ個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキル基を示し、ｓおよびｔは整数である。Ｃ１−６−アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを示す。
【０００５】
これ以降、「Ｃｓ−ｔ−アルコキシ」という語は、ｓないしｔ個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルコキシ基を示し、ｓおよびｔは整数である。Ｃ１−６−アルコキシはたとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを示す。
【０００６】
これ以降、「Ｃ３−ｔ−シクロアルキル」という語は、３ないしｔ個の炭素原子を有する脂環式の基を示す。Ｃ３−１０−シクロアルキルは、たとえば単環式および多環式系、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルまたはノルボルニルを示す。
【０００７】
アリールという語は芳香族基を示し、１つ以上のハロゲン原子、アミノ基および／または任意に置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ基により任意に置換されている。たとえばＣ６−２０アリールはフェニル、ナフチルおよび上に略述したこれらの誘導体を示す。
【０００８】
アラルキルという語は芳香族基により置換されているアルキル基を示し、ここでアルキル基は直鎖のＣ１−８−アルキルであり、アリール基はフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、１つ以上のハロゲン原子、アミノ原子、および／または任意に置換されたＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ若しくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ基により任意に置換されているこれらの各々から選択される。
【０００９】
これ以降、ジ−Ｃ１−６−アルキルアミノという語は、２つのＣ１−６−アルキル基を有する２つの基により置換されているアミノ基を示し、アルキル基は任意に１つ以上のハロゲン原子により置換されている。
【００１０】
特に、US-A-5,223,510 から知られるドロネダロン、
【化２】
2012505163.tif 000004
【００１１】
式Ｉによる化合物（ここでＲ１＝ｎ−ブチル、Ｙ＝Ｗ＝−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ、ｐ＝３、Ｚ＝ＮＲ１２Ｒ１３で、Ｒ１２＝Ｒ１３＝ｎ−Ｃ４Ｈ９、ｍ＝０、ｎ＝１およびＱ＝ＮＲ３Ｒ４で、Ｒ３＝メシルおよびＲ４＝水素）は心臓不整脈、狭心症および血栓症の治療に用いられるカリウムチャンネル遮断薬として薬学的に活性であることが知られている。
【００１２】
たとえば EP-A-471609 および WO-A-02/048078 の既知のプロセスにおいて、Ｒ１がブチル、ＯＹが４−ヒドロキシおよびＱがニトロである式Ｉのフェノール化合物であってドロネダロンの有用な前駆体を、２−ブチル−５−ニトロベンゾフランの４−アニソイルクロリドによるアシル化により得ることができる。この方法の主な欠点はアシル化工程のためのフリーデル−クラフツ触媒（ＡｌＣｌ３またはＳｎＣｌ４）の必要性である。これらの触媒を用いるフリーデル−クラフツ アシル化は大量の金属水酸化物の廃棄物の生成をもたらす。さらに、遊離フェノール官能基を得るための脱保護工程（脱メチル工程）の必要は大量の強ルイス酸（ＡｌＣｌ３または同様のもの）を必要とし、これもまた廃棄物生成の一因となる。最終的に、初期の２−ブチル−５−ニトロベンゾフランは有用なものでなく、多工程のプロセスにより生成される必要がある。
【００１３】
FR-A-2864536 または EP-A-1116719 による代替プロセスにおいて、２−ブチル−５−ニトロベンゾフラン−３−カルボニルクロリドをアニソールでアリール化する。他のルートも脱メチル化工程が続くフリーデル−クラフツ反応を必要とし、両工程とも試薬としてＡｌＣｌ３または同様のルイス酸を用いる。さらなる欠点として、この方法はフリーデル−クラフツ アシル化の制限された選択性のために、位置異性体の副生成物の形成をもたらす。さらに、２−ブチル−５−ニトロベンゾフラン−３−カルボニルクロリドの調製は３つの化学工程を必要とする細心の注意を要するプロセスである。両方のプロセス間の差はＲが結合するカルボニル基の導入時間である。
【００１４】
解決する必要のある技術的問題は２−アルキル−３−アロイル−５−ニトロ−ベンゾフランの高い位置選択性での調製に関する他の方法を提供することであった。さらなる目的は、適切な量の調製に健全で信頼できるプロセスを製薬工業に提供することであった。他の目的は、しばしば負の環境ポテンシャルとなるＡｌＣｌ３のようなルイス酸を必要とするフリーデル−クラフツ反応の使用を避ける新たなルートを確立することであった。さらに、一般的なコンセプトは容易に利用できる化合物から出発し、少ない反応工程を含むべきであり、幅広い種類の製品の合成を可能にする。
【００１５】
この問題を請求項１の方法により解決した。
【００１６】
請求項に記載したものは、下記の式の化合物の調製方法であって、
【化３】
2012505163.tif 000005
【００１７】
（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され、
Ｒ２は各々の出現において独立してハロゲンまたはＣ１−６−アルキルで、およびｍは０から４までの整数であり、
Ｑはハロゲン、−ＮＯ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アラルキル、メシルおよびトシルから選択されるか、またはＲ３とＲ４は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成し、
Ｙは各々の出現において水素、または酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基で、およびｎは１から３までの整数であり、ただしｎおよびｍは合わせて５よりも大きくない）
（ｉ）以下の式の化合物を
【化４】
2012505163.tif 000006
【００１８】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｙ、ｎおよびｍは上で定義した通りである）
以下の式の化合物
【化５】
2012505163.tif 000007
【００１９】
（ここでＱは上で定義したもの）またはその塩と、任意に酸の存在下で反応させて、下記の式の化合物を得る工程と、
【化６】
2012505163.tif 000008
【００２０】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｙ、Ｑ、ｎおよびｍは上に定義したもの）
（ｉｉ）式ＩＶの化合物を、任意に酸の存在下で、オキシム転位（閉環）させて式Ｉの化合物を得る工程と
を含む方法である。
【００２１】
好ましい実施形態においてｎは１で、ＯＹは芳香環に結合したカルボニル基に対してパラ配向した置換基である。さらに好ましい実施形態においてｍは０であるのでＲ２は存在しない。
【００２２】
本方法は工業用途に魅力的であるいくつかの有利な特徴を有する。式ＩＩの適切な１，３−ジケトンを式ＩＩＩのＯ−アリールヒドロキシルアミンと反応させて、１つのみのオキシム基を有する式ＩＶのＯ−アリールオキシムを生成する工程（ｉ）を含み、一方で１つのカルボニル基はアリール残基に結合して、後にオキシム転位工程（ｉｉ）が続く。特に工程（ｉｉ）はほぼ位置異性体を生成せず、フリーデル−クラフツ反応を含まず、従って金属触媒を必要としない。最終的に、フェノール残基の場合に、フェノール官能基についての別個の脱保護工程を必要としない。工程（ｉ）で用いた１，３−ジケトンの調製方法も提供する。出発化合物は容易に入手できる商品である。
【００２３】
式ＩＶのＯ−アリールオキシムを用いる場合には、式Ｉの化合物を少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の完全なまたはほぼ完全な位置選択性で得ることができる。
【００２４】
化合物ＩＩにおける残基−ＯＹにかかわらず、Ｏ−アリールオキシムＩＶであってＱ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎが上に定義されたものであるものを中間体として生成する。オキシム炭素原子に結合している２つの異なる残基を有するこの化合物であって１つはカルボニルアリール基を含むものは、続くオキシム転位に関して９９．９％以上の式Ｉの化合物を与える高選択性を提供する。
【００２５】
適切なヒドロキシ保護基Ｗを酸の存在下で切断することができ、塩基性条件に対しては不活性である。後者は、化合物ＩＩを本発明により調製するべきである場合に重要である。例はアミノ、シリルおよび任意にさらに置換されているアルコキシ保護基である。
【００２６】
従って数ある中で、特に適切なヒドロキシ保護基Ｗは以下から選択される
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキル若しくはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−若しくは−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環または６員環の複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数でＺはＨ若しくは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であって、ここでＲ１２およびＲ１３は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）。
【００２７】
（ａ）による好ましい実施形態において、Ｗはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル（ＥＥＯ）、１−メチル−１−メトキシエチルまたは１−メチル−１−ベンジルオキシエチルから選択される。好ましい実施形態においてＷは１−エトキシエチルである。
【００２８】
（ｂ）によるさらに好ましい実施形態において、ヒドロキシ保護基Ｗは−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０基であって、各残基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上で定義した通りであるものは、少量の酸の存在下でさえ容易に加水分解されうる。最も好ましいシリル基はトリメチルシリル基およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【００２９】
（ｃ）による他の好ましい実施形態において、ヒドロキシ保護基は−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚであり、Ｚおよびｐは上で定義した通りである。−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ基を用いた場合に、好ましくは、化合物ＩＩは最終生成物の適切な側鎖を定位置にすでに含む。たとえばドロネダロンの場合に、４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）プロピル−オキシ］保護基を用いることで、保護−脱保護反応は必要ない。この代替ルートは、さらに進んだ中間体、すなわち原薬（ａｐｉ）の直接の前駆体を生成する。
【００３０】
他の適切な−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ基（ここでＺは水素でｐは１ないし６である）すなわちＯＹがアルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシまたはブチルオキシであり、アルコキシ基の中間のまたは最終的な脱保護をＡｌＣｌ３、ＢＣｌ３、発煙ＨＣｌ、ピリジニウム塩酸塩、および他の強酸を用いて達成することができる。分岐の、好ましくは第三級のアルコキシ基を用いると、保護と脱保護を以下に説明する中程度の酸性条件にて行うことができる。
【００３１】
（３）
式ＩＶの化合物を単離することはできるが必要ではない。つまり、オキシム化合物ＶＩの形成と続くオキシム転位との両方をワンポット工程として行うことができる。
【００３２】
式Ｉの化合物を得るためのオキシム転位は熱的におよび／または触媒的に、すなわち単に加熱によりおよびまたは酸の存在下でそれぞれ引き起こされる。酸の存在下では、反応は低温で、より迅速に達成されうる。
【００３３】
つまり、好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物のオキシム転位を酸触媒の存在下で行う。
【００３４】
好ましくは、酸触媒は、工程（ｉ）の縮合と工程（ｉｉ）の化合物ＩＶの続くオキシムの転位の両方を促進して式Ｉのベンゾフランを得る強酸無水物から選択される。
【００３５】
好ましくは、酸触媒を、鉱酸無水物たとえばＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＢＦ４、ルイス酸たとえばＢＦ３エーテラート、ＴｉＣｌ４、並びに有機酸たとえばメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および脂肪族系酸から選択する。脂肪族系酸の中でも、溶媒および酸触媒の両方としてギ酸が特に好ましい。ギ酸は反応を最も低い温度で実施することを可能にし、生成物は反応混合物から直接的に結晶化する。
【００３６】
任意に、工程（ｉｉ）を単離工程として行うか否かに関らず、オキシム転位を溶媒たとえば酢酸エチル、酢酸ブチル、エタノール、ニトロエタン、並びに有機酸たとえばメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および脂肪族系酸中で行うことができる。好ましくは、溶媒は酸触媒から主に成り、より好ましくはギ酸または酢酸から主に成る。
【００３７】
酸の存在および酸の触媒活性の種類によって、オキシム転位を室温または０℃より下の温度でさえ行うことができる。好ましくは、温度を−２０ないし＋１５０℃の間に設定する。
【００３８】
Ｙが水素と異なる式Ｉの化合物について、それぞれのヒドロキシ保護基を、酸性条件を用いることにより容易に加水分解することができ、さらに処理してそれぞれのフェノール化合物を得る。好ましくは、加水分解敵な開裂を酢酸またはギ酸を用いて行う。
【００３９】
式ＩＶのオキシム転位は式Ｉの化合物の優れた位置選択性を提供する。つまり、式ＩＶの化合物（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され、
Ｒ２は各々の出現において独立してハロゲンまたはＣ１−６−アルキルであり、ｍは０から４までの整数であり、
Ｑはハロゲン、−ＮＯ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、アラルキル、メシルおよびトシルから選択されるか、またはＲ３とＲ４は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成し、
Ｙは各々の出現において、水素、または酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基Ｗで、およびｎは１から３までの整数であり、ただしｎとｍは合わせて５よりも大きくない）の式Ｉの化合物の調製のための使用も特許請求の範囲に記載する。
【００４０】
上記使用について、Ｗは以下から選択されることが特に好ましい
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルである、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７が水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキル若しくはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−若しくは−（ＣＨ２）２−であり、したがって５若しくは６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨ若しくは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり，Ｒ１２とＲ１３は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）。
【００４１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｎおよびｍが請求項１に定義されている、上に開示した方法により得られる式Ｉの化合物の薬の調製のための使用をさらに特許請求の範囲に記載する。
【００４２】
好ましい実施形態において上記使用は、心臓不整脈、狭心症および／または血栓症における治療用途のための薬であることを特徴とする。
【００４３】
上記した通り、本発明のさらなる態様は容易に商業的に容易に入手できる化合物からの式ＩＩの１，３−ジカルボニル化合物の調製を対象とする。Ｗが各々の出現において上の選択肢（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に定義されるものである式ＩＩの化合物は文献で知られておらず、従って化合物ＩＩの調製方法と化合物それ自体の両方は重要である。
【００４４】
以下の式の化合物の調製方法であって、
【化７】
2012505163.tif 000009
【００４５】
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｙ、ｎおよびｍは請求項１に定義した通りである）以下の式の化合物を
【化８】
2012505163.tif 000010
【００４６】
（ここでＲ２、Ｗ、ｎおよびｍは請求項１において定義した通りである）塩基の存在下で、以下の式の化合物と反応させることと
【化９】
2012505163.tif 000011
【００４７】
（ここでＲ１は請求項１において定義した通りであり、Ｒ１４はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される）
任意にＷを酸の存在下で加水分解的に開裂させて、Ｙが水素である式ＩＩの化合物を得ること
を含む方法を特許請求の範囲に記載する。
【００４８】
上記方法の好ましい実施形態において、Ｗは以下である
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環若しくは６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨ若しくは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２とＲ１３は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）。
【００４９】
特に好ましくは、以下の式の化合物を
【化１０】
2012505163.tif 000012
【００５０】
クライゼン縮合中に以下の式の化合物
【化１１】
2012505163.tif 000013
【００５１】
（ここでＲ２、ｎおよびｍは上で定義した通りである）と少なくともｎモル当量の
（ｉ）以下の式の化合物
【化１２】
2012505163.tif 000014
【００５２】
（ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上で定義した通りである）と反応させて、以下の式の化合物を得る
【化１３】
2012505163.tif 000015
【００５３】
（ここでＲ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８、ｍおよびｎは上で定義した通りである）または
（ｂ）以下の式の少なくとも１つの基を含むシリル化剤
Ｒ８Ｒ９Ｒ１０Ｓｉ−                      （ＶＩＩＩ）
（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項２に定義した通りである）と反応させて、以下の式の化合物を得る
【化１４】
2012505163.tif 000016
【００５４】
（ここでＲ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは上で定義した通りである）または
（ｃ）以下の式の化合物
Ｔ−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ                    （ＩＸ）
（ここでＴはメシル、トシル、塩素、臭素およびヨウ素から選択され、ｐとＺは上で定義した通りである）と反応させて、以下の式の化合物を得る
【化１５】
2012505163.tif 000017
【００５５】
（ここでＲ２、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは上で定義した通りである）
ことにより調製する。
【００５６】
本発明の方法の際立った特徴は保護基の任意の除去の容易さであり、これをいかなる時点でも化合物ＩＩ、ＩＶまたはＩから行うことができる。これを式ＶとＶＩの化合物を反応させるクライゼン縮合の処理中に行って、さらなる作業を必要としないということは特に好ましい。特に、エトキシエチル基はクライゼン縮合中に得られる反応混合物の酸性化の際の処理中に開裂除去され、これは式ＩＩの１，３−ジケトンを中性化合物として単離すべき際に必要である。ヒドロキシ保護基の除去の容易さによって処理条件を選択して、保護基を保持するか開裂させることができる。
【００５７】
本発明の方法の他の際立った特徴は、化合物Ｖｂ、ＶｃまたはＶｄから出発する、化合物ＩＩ、ＩＶおよび最終的にＩを調製する方法をワンポット工程で行うことができることである。なおさらに、ワンポット工程を化合物Ｖａから直接的に始めることができる。
【００５８】
任意に一連の反応を式Ｖ（ここで（−ＯＷ）または（−Ｏ（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ）はメトキシ、エトキシおよび直鎖または分岐のＣ３−６−アルコキシであり任意に１つ以上のハロゲン原子により置換されている）の保護されたケトンから直接的に始めることができる。
【００５９】
好ましい実施形態において、ケトンＶａの保護を０から３０℃まで、より好ましくは０から１０℃まで、特に好ましくは約５℃の温度で行う。
【００６０】
上で概説したようにケトンＶａを保護するのに適切な溶媒は極性媒質のものであり、好ましくは酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソブチロニトリル（ＩＢＮ）およびこれらの混合物から選択される。ＴＨＦは最も好ましい溶媒であり、速い変換速度を与える。これを他の溶媒との混合物中でも用いることができる。
【００６１】
好ましくは、ケトンＶａのヒドロキシ基の保護を酸触媒の存在下で行う。Ｈ２ＳＯ４およびメタンスルホン酸のような強酸は最も好ましい酸触媒であり、好ましくは上記触媒はＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、ＢＦ３エーテラート、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸およびこれらの混合物から選択される。
【００６２】
好ましくは、反応混合物を中程度の塩基を添加してクエンチする。より好ましくは塩基は、トリアルキルアミン、ピリジンおよびイミダゾールから成る群から選択される窒素塩基である。塩基がアルキルアミンであることが特に好ましく、より好ましくはトリメチルアミンまたはトリエチルアミンである。溶媒を減圧下で除去しながら、好ましくはトリメチルアンモニウムメシラート若しくはトシラートの存在下で、不完全な反応を完全にすることができると思われる。
【００６３】
式ＶＩＩのビニル化合物と化合物Ｖａを反応させながら、ケタール保護基を形成する。好ましい形態において、式ＶＩＩの化合物は炭素−炭素二重結合を有し、かかるケタール反応に耐えることができる。
【００６４】
特に好ましい化合物ＶＩＩは、２，３−ジヒドロフラン（ＤＨＦ）、２，３−ジヒドロピラン（ＤＨＰ）、エチルビニルエーテル（ＥＶＥ）、メチル２−プロペニルエーテル（ＭＰＥ）またはベンジル２−プロペニルエーテル（ＢＰＥ）から選択される。さらにより好ましくは、化合物ＶＩＩはＥＶＥである。
【００６５】
変換、触媒の還元および式ＶＩＩの化合物を考慮すると、両方とも溶媒、好ましくはＴＨＦに溶解させた式ＶＩＩの化合物と触媒との別々の投与が反応を最適化するために好ましいことを示すことができるだろう。好ましい実施形態において、式ＶＩＩの化合物に結合するヒドロキシル基の数（ｎ）と比べて、中程度モル過剰の式ＶＩＩの化合物を用いる。ｐ−ヒドロキシアセトフェノンとエチルビニルエーテル（ＥＶＥ）との反応の場合、完全な変換を約４０％モル過剰のＥＶＥにより得ることができるだろう。
【００６６】
フェノール保護に一般に用いられるシリル化剤はたとえば（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨ、（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＡｃ、Ｍｅ３ＳｉＣｌ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、（Ｍｅ３Ｓｉ）２Ｏおよび tert-ブチルジメチルシリルクロリドである。（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨを用いる４−ヒドロキシアセトフェノンのＯ−シリル化は、Firouzabadi，H. et al．，J．Chem. Soc. Perkin Transactions 1，23；2002；2601-2604 に記載されている。
【００６７】
化合物Ｖａを、Ｚが水素でｐが１または２である，すなわちＯＷつまりＯＹがメトキシまたはエトキシである化合物ＩＸと反応させる場合に、ＡｌＣｌ３，ＢＣｌ３、発煙ＨＣｌ，ピリジニウムヒドロクロリドおよび他の強酸を用いて、メトキシ基またはエトキシ基の中間のまたは最終の脱保護を達成することができる。
【００６８】
Ｚがジアルキルアミノ基またはアルキルチオ基を示す場合には、通常−（ＣｐＨ２ｐ）−基は直鎖基である。ＺがＨであり、ｐ＝１ないし６であれば、−（ＣｐＨ２ｐ）−は式−（Ｃ３Ｈ６）−ないし−（Ｃ６ＨＩ２）−のいくつかの分岐のヒドロキシ保護基を示す。好ましい実施形態において、Ｚ−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｏ−は tert−アルコキシ基であり、これは弱酸性条件下で開裂することができ、tert-ブチルまたは tert-アミルが特に好ましい。
【００６９】
保護／脱保護に必要な労力の点からみて、Ｚ−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｏ−基としてのメトキシおよびエトキシの両方はともに、tert−ブチル、tert−アミル、さらには上記した選択肢（ａ）ないし（ｃ）によるいずれもの他のヒドロキシ保護基と比較して多少の不利点を有する。化合物ＩＩおよびＩＩＩの化合物ＩＶに対する反応性および選択性、続く化合物Ｉへのオキシム転位に関しては、メトキシおよびエトキシの両方とも不利な影響を有さない。従って、メトキシおよびエトキシのヒドロキシ保護基を本方法において用いることができる。
【００７０】
ヒドロキシ保護基Ｗの種類にかかわらず、化合物Ｖ、すなわちＶｂ、Ｖｃ、ＶｄまたはＶａのあらゆる他の適切な誘導体の、化合物ＶＩとの反応を溶媒の添加なしに行うことができる。
【００７１】
少なくとも過剰に用いても、クライゼン縮合に必要である式ＶＩの化合物は反応混合物に溶解することができる。つまり、さらなる溶媒の添加は必要ない。有利な副次的な効果は、クライゼン反応を溶媒なしで行うことは、溶媒交換を必要とすることなく処理のための適切な溶媒を選択する可能性を広くするということである。溶媒を用いる場合には、ほとんどの適切な溶媒は、純粋なまたは混合物としてのイソブチルニトリルを含む。
【００７２】
クライゼン縮合は低い反応エンタルピーを有し、また加熱下で行う必要もない。加熱することは、反応相手の添加終了後に推奨されるのみであることを示すことができるだろう。添加を−１０から＋３０℃までの温度で行うことができる。溶媒を用いる場合は、添加を約０℃で行う。その場合に、好ましくは添加終了後に、反応混合物を約８０ないし１００℃に加熱して反応を終える。溶媒を用いない場合は反応を室温、好ましくは約２０℃で行うことができ、さらなる加熱は必要でない。典型的に、化合物ＩＩの収率は化合物Ｖと比較して約９０ないし９５モル％である。
【００７３】
保護したまたは保護していないヒドロキシアセトフェノンのメチルバレラートとのクライゼン縮合は、イソブトリルニトリル中でのカリウム tert-ブチラートを用いるとかなり迅速に進行することを示すことができるだろう。完全な変換は３０ないし６０分内に８０℃で起こり、粗生成物を優れた収率で単純な方法により得る。この手法はクラウンエーテルや他の相間移動触媒を用いることを回避する。粗縮合生成物を直接的にさらなる変換に用いることができる。
【００７４】
好ましくは、クライゼン縮合にて用いられる塩基は強塩基であり、より好ましくはカリウム tert−ブチラートである。反応のＲ１４−ＯＨ副生成物は、反応混合物中の塩基の溶解度をさらに高める。
【００７５】
特に好ましい実施形態において、イソブチロニトリル中のまたは溶媒なしでのカリウム tert−ブチラートの存在下でメチルバレラートと４−エトキシエチルアセトフェノンを反応させてクライゼン縮合を行う。
【００７６】
好ましい実施形態において、得られる式ＩＩのジカルボニル，Ｙは水素でない，Ｗを、希釈した無機プロトン酸または有機プロトン酸の存在下で化合物ＩＩＩと反応させる前に加水分解的に開裂させることができる。好ましくは、上記プロトン酸は硫酸、塩酸、ギ酸および酢酸からなる群から選択されて、Ｙが水素である式ＩＩの化合物を得る。
【００７７】
必要な式ＩＩＩのＯ−アリールヒドロキシルアミンを、いくつかの既知の手法のいずれか１つにより調製することができる。好ましい実施形態において、式ＩＩＩのヒドロキシルアミンを、酸、好ましくは無機プロトン酸または有機プロトン酸の存在下で対応するアミノ化合物のＮ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）誘導体を反応させることにより得る。さらに好ましい実施形態において、無水条件下のヒドラジン分解の下で式ＩＩＩのヒドロキシルアミンを対応するアミノ化合物のフタルイミド誘導体を反応させることにより得る。
【００７８】
ヒドロキシルアミンは単純な１−アリール−アルカン−１，３−ジオンとの縮合反応を位置選択的に３つの位置においてのみ行うことが知られている。驚くべきことに、式ＩＩのジケトンを用いる場合もこうである。上記縮合反応は穏やかな条件下で起こり、水の脱離を支持する酸触媒により促進される。縮合を達成するために様々な酸触媒を用いることができる。
【００７９】
好ましい実施形態において、化合物ＩＸは製剤の適切な側鎖をすでに適所に含んでいる。たとえばドロネダロンの製造の場合に、好ましい実施形態において、好ましい実施形態において化合物Ｖは４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）プロピル−１−オキシ］アセトフェノンである。その場合には、保護−脱保護反応は必要でない。この代替ルートは、化合物ＩＶのオキシム転位後に得られるさらに進歩した中間体、すなわち原薬（ａｐｉ）の直接の前駆体を生じる。
【００８０】
本発明によれば、いくつかの新規化合物を調製することができる。これらの中でも、以下の式の化合物を特許請求の範囲に記載する
【化１６】
2012505163.tif 000018
【００８１】
（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され，
Ｒ２は各々の出現において独立してハロゲンまたはＣ１−６−アルキルであり、ｍは０から４までの整数であり、Ｗは酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基であり、ｎは１から３までの整数であって、ただしｎとｍは合わせて５よりも大きくない）。
【００８２】
特に好ましくは、他のヒドロキシ保護基の中でも、適したヒドロキシ保護基Ｗを以下から選択する
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環若しくは６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨ若しくは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか，またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）。
【００８３】
式ＩＩのジカルボニル化合物に加えて、式ＩＶのオキシム化合物も新規である。従って、下記の式の化合物を特許請求の範囲に記載する
【化１７】
2012505163.tif 000019
【００８４】
（ここでＲ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアラルキルから選択され、
Ｒ２は各々の出現において独立してハロゲンまたはＣ１−６−アルキルであり、ｍは０から４までの整数であり、
Ｗは酸性条件下で加水分解的に開裂しうるヒドロキシ保護基であり、ｎは１から３までの整数であって、ただしｎとｍとは合わせて５よりも大きくない）。
【００８５】
より具体的には式ＩＶの化合物であって、Ｗが各々の出現において以下から選択される化合物を特許請求の範囲に記載する
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されるか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環若しくは６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨまたは−ＳＲ１１であり，Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか，またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）。
【００８６】
さらに好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は式
【化１８】
2012505163.tif 000020
【００８７】
（ここでＱはＮＯ２、Ｒ１はｎ−Ｃ４Ｈ９、ＹはＷは−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚであり、ｐは１ないし６、ＺはＨ、ｍは０、ｎは１である）の１−（４−アルコキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル−１−オキシイミノ）ヘプタン−１−オンおよび１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−ニトロフェニル−１−オキシイミノ）−ヘプタン−１−オンからなる群から選択される。
【００８８】
より好ましくは、式ＩＶの化合物は３−（４−ニトロフェニル−１−オキシイミノ）−１−［４−［（３−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）プロピル−１−オキシ］フェニル］−ヘプタン−１−オンである
【化１９】
2012505163.tif 000021
【００８９】
（ここでＱ＝ＮＯ２、Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９、Ｙ＝Ｗ＝−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚであり、ｐは３、Ｚ＝ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２＝Ｒ１３＝ｎ−Ｃ４Ｈ９、ｍは０、ｎは１である）。
【００９０】
例
例１：１−［４−（１−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−エタノン（４−ＥＥＯ−アセトフェノン，式Ｖ：Ｙ＝Ｗ＝−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７，Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ，Ｒ８＝ＣＨ３，ｍ＝０，ｎ＝１）
４−ヒドロキシアセトフェノン（４．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびエチルビニルエーテル（４．３ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌガスで飽和させた０．５ｍＬの酢酸エチル溶液の添加により酸性にした酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した後、２．５時間室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をフラスコ中に加えた。２０分撹拌した後、溶液をセライト（登録商標）パッドに通してろ過した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加えてろ液を中和し、これを４５℃で濃縮すると淡黄色オイルを与えた（６．２ｇ，収率：９７％，２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣ純度：９１％）。
【００９１】
例２：１−［４−（１−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−エタノン（式Ｖ：Ｙ＝Ｗ＝−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７であり，Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ７＝ＣＨ３；ｍ＝０，ｎ＝１）
４−ヒドロキシアセトフェノン（２７４ｇ，２．０１ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．６Ｌ）を窒素下で６Ｌの容器中に入れて、混合物を５℃まで冷やした。６時間の間に５℃にてこの溶液に、ＴＨＦ（０．６Ｌ）中のエチルビニルエーテル（２０３．３ｇ，２．８１７ｍｏｌ）の溶液とＴＨＦ（０．２Ｌ）中のメタンスルホン酸（１．２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液とを同時に加えた。続いて、反応混合物を３時間５℃にて撹拌した。反応をトリエチルアミン（２．５３ｇ，２５ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧蒸留により濃縮してＴＨＦと揮発性物質とを除去して、定量的収率で淡黄色オイルとして生成物を得た（４３４．８ｇ）。
【００９２】
例３：１−（４−メトキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（式ＩＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９，Ｙ＝−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚであり、ｐ＝１，Ｚ＝Ｈ；ｍ＝０，ｎ＝１）
４−メトキシアセトフェノン（３．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびメチルバレラート（３．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの３つ首フラスコ中に窒素下で入れた。続いてイソブチロニトリル（３１ｇ）およびカリウム tert−ブチラート（３．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８７℃まで加熱して、わずかに混濁した溶液を生じた。第１のサンプルを３０分後にＧＣ分析用に採取すると、ほぼ完全な変換を示した。反応混合物を１０℃まで冷やして、ｐＨを６．４に１１．８％の硫酸水溶液で調節した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、相を分離させた。黄色有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下（４０〜４５℃，１１ｍｂａｒまで）で濃縮した。５ｇのオレンジオイルを得た。ＨＰＬＣ純度：８６．５％。
【００９３】
例４：１−（４−メトキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（式ＩＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９，Ｙ＝−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚであり、ｐ＝１，Ｚ＝Ｈ，ｍ＝０，ｎ＝１）
１−［４−（１−エトキシ−エトキシ）−フェニル］エタノン（４−ＥＥＯ−アセトフェノン，４００ｇ）およびメチルバレラート（３４６ｇ）を６Ｌのガラス反応器に窒素下で入れて、１０ないし１２℃まで冷やした。カリウム tert−ブチラート（３６１．９ｇ）を撹拌しながら少しずつ１時間以内で、混合物の内部温度を１５℃よりも低く保ちながら加えた。添加を終えた後、混合物をゆっくりと２４℃まで昇温させて、その温度にて４時間撹拌を続けた（全体で７時間）。トルエン（１．８３８Ｌ）およびメタノール（３６８ｍＬ）を加え、続いて約２４℃に温度を保ちながら濃硫酸（２３９ｇ）を加えた。さらに３０分間撹拌した後、水（２．６３８Ｌ）を加え、続いて７％のＮａＯＨ水溶液（７９０．６ｇ）を加えて反応混合物を中和した（ｐＨ  ５．６）。層を分離させた。有機相を水（４６０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機相から生成物を、７％のＮａＯＨ溶液（２．０ｋｇ，最終ｐＨ＝１２．９）を加えることにより水相に抽出して、有機相を水（４６０ｍＬ）で洗浄した。集めた水層を５０％の硫酸（３６２ｇ）でｐＨ５．６まで酸性化して、生成物をトルエン（２０００ｍＬ）中に抽出した。トルエン抽出物を水（４６０ｍＬ）で洗浄して、減圧下（４０ないし４５℃，１１０ないし３３ｍｂａｒ）で濃縮すると、ジケトンを赤みを帯びた溶液として得た（分析（ＮＭＲ）：２２．２％，収率：４−ヒドロキシアセトフェノンに基づき８９．４％）。
【００９４】
例５：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（式ＩＩ；Ｒ１=ｎ−Ｃ４Ｈ９，Ｙ＝Ｈ，ｍ＝０，ｎ＝１）
１−［４−（１−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−エタノン（４．９２ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）およびエチルバレラート（４．２２ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させた。続いて、６０％の水酸化ナトリウム（１．４２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスを流した。生じた黄色懸濁液を７０℃で３時間撹拌した。その後、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液，２０ｍＬ）を加えた。２相溶液を６０℃で０．５時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。相分離後、有機相をさらに水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させた後、５０℃で濃縮した。生じたオイルを、酢酸エチルと石油エーテル（１：５，ｖ：ｖ）を用いるシリカゲルカラムで精製すると２．７ｇの生成物を与えた（収率：５２％，純度：６９．６％）。
【００９５】
例６：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（式ＩＩ：Ｙ＝Ｈ，Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９，ｍ＝０，ｎ＝１）
４−ヒドロキシアセトフェノン（２７．２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６５ｍＬ）に溶解させた。続いて、混合物を０℃まで冷やした。Ｈ２ＳＯ４：ＴＨＦ混合物（１：９，ｗ：ｗ，０．８ｇ）およびエチルビニルエーテル（２８．８ｇ，０．４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．３ｇ）を加えて混合物を約ｐＨ８に調節した。その後、混合物を室温（ＲＴ）まで昇温させた。溶媒を真空下で除去すると淡黄色オイル（４５．２ｇ）を得て、これをイソブチロニトリル（ＩＢＮ，２６５ｍＬ）に溶解させた後にメチルバレラート（３２．５ｇ，０．２８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷やした後、カリウム tert−ブチラート（３８ｇ，３３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃まで加熱して、その温度に１時間保った。続いて、反応混合物を０℃まで冷やした。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物のｐＨを約７に１０％のＨ２ＳＯ４（約８５ｇ）により調節した。１０分間の撹拌後、相を分離させた。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えて分離を速めた。混合物を０℃まで冷やして、ＨＣｌ溶液（２ｍＬ，３７％）を加えた。添加および０℃での１５分間の撹拌後、ｐＨを約７に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３９ｇ）により再び調節した。水（３０ｍＬ）を加えて相を分離させた。有機相を分離し、水で洗浄して真空下で乾燥させると黄色オイル（４８ｇ）を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｇ）に溶解させた後に０℃に冷やした。ｎ−ヘキサン（３５ｇ）をゆっくりと加え、混合物を０℃にて３０分間撹拌してろ過した。ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２：ｎ−ヘキサン混合物（１：２，ｖ：ｖ，７５ｍＬ）で洗浄して真空下で乾燥させると黄色固体を得た（３３．５ｇ，９６．７％のＨＰＬＣ純度，収率：７２％）。母液を真空下で乾燥させると黄色オイルを得た（１０ｇ）。
【００９６】
例７：オキシム中間体（式ＩＶ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｙ＝Ｗ＝−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７であり、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ，Ｒ７＝ＣＨ３；ｍ＝０，Ｑ＝ＮＯ２，ｎ＝１）
トルエン（１０００ｇ）および１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（２２２ｇ）の混合物に、トルエン（４９２ｍＬ）および酢酸（２１６ｍＬを）加えた。溶液を３５℃まで加熱して、Ｏ−（４−ニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン（１７７．５ｇ）を５回に分けて１時間にわたり加えた。６時間３５℃で撹拌した後、ヘキサン（２Ｌ）を加えた。生じた懸濁液を０ないし５℃まで冷やしてろ過した。ろ過ケーキをまず冷トルエン／ヘキサン混合物（２：１，ｖ：ｖ，３３０ｍＬ）で洗浄した後、ヘキサン（１２０ｍＬ）で洗浄した。ろ過ケーキを真空下４０℃で乾燥した後、オキシム生成物（３６６ｇ）をベージュ色の固体として９２．９％純度で得た。分析（ＮＭＲ）９４．０％（収率：４−ヒドロキシアセトフェノンに基づいて、８５．６％）。
【００９７】
例８：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン３−［Ｏ−（４−ニトロ−フェニル）−オキシム（オキシム中間体，式ＩＶ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｙ＝Ｈ，ｍ＝０，Ｑ＝ＮＯ２，ｎ＝１）
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（１２．４ｇ，０．０５ｍｏｌ）およびＯ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（８．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で撹拌した。酢酸（１２ｍＬ）を加えると透明溶液の色が褐色に変わった。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）をフラスコに添加した後、混合物を０℃に冷やしてろ過した。その後、ろ過ケーキをｎ−へキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，ｖ：ｖ，４０ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥すると白色固体を与えた（１７．１ｇ，９９％のＨＰＬＣ純度，収率：８５％）。
【００９８】
例９：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン３［Ｏ−（４−ニトロ−フェニル）−オキシム（式ＩＶ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｙ＝Ｈ，ｍ＝０，Ｑ＝ＮＯ２，ｎ＝１）
４−ヒドロキシアセトフェノン（２７．２ｇ，０．２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１６５ｍＬ）に溶解させて０℃に冷やした。Ｈ２ＳＯ４：ＴＨＦ混合物（１：９，ｗ：ｗ，０．８ｇ）を加えた。エチルビニルエーテル（２８．８ｇ，０．４ｍｏｌ）を約４５分内で加えて、混合物を１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．３ｇ）を加えてｐＨを約８に調節した。その後、反応混合物をＲＴまで昇温させた。溶媒および揮発性物質を真空下で除去した後、淡黄色オイルを得た（４５．５ｇ）。オイルをＩＢＮ（２３０ｍＬ）に溶解させた後、メチルバレラート（３２．５ｇ，０．２８ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷やした後に、カリウム tert−ブチラート（３８ｇ，０．３３８ｍｏｌ）を加えた。添加終了後、混合物を９５℃まで加熱して、この温度で２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷やした後、水（５０ｍＬ）を加えて、混合物を１５分間再び撹拌した。ｐＨを約６に１０％Ｈ２ＳＯ４（９９ｇ）を加えることにより調節して、混合物を１０分間撹拌した。続いて、混合物を０℃まで冷やして、３７％のＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃にて１５分間撹拌した後、ｐＨを約６に１０％ＮａＯＨ溶液（５．５ｇ）により調節した。水（５０ｍＬ）を加え、相を分離させた。乾燥後、有機相を真空下で乾燥すると黄色固体（４９ｇ）を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に溶解させた後、ヒドロキシルアミン（３０．３ｇ，０．２ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。ヘプタン（１５０ｍＬ）を加えた後、混合物を０℃まで冷やして、その温度で１時間撹拌した。ろ過後、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘプタン混合物（６：７，ｖ：ｖ，１３０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥するとオフホワイト色の固体を得た（６２ｇ，９９．５％のＨＰＬＣ純度，８６％収率）。
【００９９】
例１０：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン３−［Ｏ−（４−ニトロ−フェニル）−オキシム（式ＩＶ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｙ＝Ｈ，ｍ＝０，Ｑ＝ＮＯ２，ｎ＝１）
４−ヒドロキシアセトフェノン（１３．６ｇ，０．１ｍｏｌ）をＴＨＦ（８２．５ｍＬ）に溶解させ、溶液を冷やして０℃でＴＨＦ中の１０％硫酸（０．４ｇ）を加えた。エチルビニルエーテル（１４．４ｇ，０．２ｍｏｌ）を５０分以内で内部温度を５℃よりも下に保ちながら、工程内管理（ＩＰＣ）が完全な変換を示すまで投与した。溶液をトリエチルアミン（３．０ｇ）で中和して、溶媒および揮発性物質を真空蒸留により除去してオイル状の残渣（２２．６ｇ）を得た。残渣をイソブチロニトリル（１３３ｍＬ）に溶解させ、メチルバレラート（１６．３ｇ）を加えた。混合物を０℃まで冷やした後、カリウム tert−ブチラート（１９ｇ）を１０分間にわたって加えた。添加終了後、反応混合物を８７℃（バス温度９５℃）に２時間の間ＩＰＣが実質的に完全な変換を示すまで加熱した。混合物を０℃まで冷やし、水（５０ｍＬ）を加えた。１０分間この温度で撹拌した後、混合物は分離した。混合物をｐＨ７に１０％硫酸（４３ｇ）を加えることにより調節し、層を分離させた。分離した有機相に３７％塩酸（１ｍＬ）を加え、溶液を２５分間撹拌した。完全に脱保護した後、溶液をｐＨ５ないし６に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１９ｇ）を加えることにより調節し、５分間撹拌した。有機相を分離し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、最後に減圧下で蒸発させるとジケトン（２６．８ｇ）を黄色オイルとして得た。粗ジケトンをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（２０ｍＬ）およびＯ−（４−ニトロ−フェニル）ヒドロキシルアミン（１３．８ｇ）が続いた。混合物を終夜、室温（２７℃）で撹拌した。その際、ＩＰＣは完全な変換を示した。ｎ−ヘキサン（７０ｍＬ）を混合物に加え、０℃で１時間撹拌した後、沈殿した生成物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン混合物（２：３，ｖ：ｖ，５０ｍＬ）で洗浄した。真空下で乾燥した後、オキシムをオフホワイト色の固体として得た（２７．２ｇ，収率：４−ヒドロキシアセトフェノンに基づいて７６．３％）。
【０１００】
例１１：１−（２−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（式Ｉ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９，Ｙ＝−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚであり、Ｚ＝Ｈおよびｐ＝１；ｎ＝１，ｍ＝０，Ｑ＝ＮＯ２）
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（０．２２ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＯ−（４−ニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ，１ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させた。続いて酢酸中３０％ＨＢｒ溶液（２ｍＬ）を加えた。ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）中に注いだ。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を炭酸ナトリウム（約４ｇ）を用いて中和した。相分離後、有機相をさらに水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥して最後に濃縮すると褐色オイル０．４１ｇを得た（純度：７１％，修正収率：８６％）。
【０１０１】
例１２：１−（２−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフラン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（ＳＩ−００４，式（Ｉ）で、Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９，Ｙ＝−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚで、Ｚ＝Ｈおよびｐ＝１；ｎ＝１，ｍ＝０，Ｑ＝ＮＯ２，ギ酸中でのオキシム転位）
例７のオキシム中間体（５．２ｇ，分析９７％）をギ酸（７５ｍＬ）に窒素下で懸濁させて、混合物を７５℃に２．５時間加熱した（ＩＰＣ）。黒っぽい溶液を減圧下でその体積の半分まで濃縮した後、２０℃に冷やして、有機物質を結晶化させた。結晶化後、水（７．５ｍＬ）を滴下して加え、懸濁液を徐々に０℃に冷やして、その温度で３０分間撹拌した後にろ過した。ろ過ケーキを水：ギ酸混合物（１：１，ｖ：ｖ，４ｍＬ）で洗浄して、真空下４０℃で乾燥させた。生成物（ＳＩ−００４，３．７３ｇ）を白色固体として得た（純度：９９．９％，分析：１００％，収率：７５．５％）。
【０１０２】
例１３：ＳＩ−００４（トリフルオロ酢酸により促進されるオキシム転位）
例７のオキシム中間体（５．０７ｇ，分析９７％）をギ酸（７３．２ｇ）に窒素下で懸濁させ、トリフルオロ酢酸（７．２ｇ）を加え、混合物を４５℃に５時間加熱した（ＩＰＣ）。黒っぽい溶液を減圧下で約４０ｍＬまで濃縮した後、結晶化のために２０℃に冷やした。結晶化後、水（１２ｍＬ）を滴下して加え、懸濁液を徐々に０℃に冷やして、その温度で３０分間撹拌した後にろ過した。ろ過ケーキを水：ギ酸混合物（１：１，ｖ：ｖ，４ｍＬ）で洗浄して、真空下４８℃で乾燥させた。ＳＩ−００４（４．１７ｇ）を白色ないしベージュ色固体として得た（純度：９９．９％，分析：１００％，収率：８７％）。
【０１０３】
例１４：ＳＩ−００４
例１３を３５０ｇスケールで行った。ＳＩ−００４（２５７．９ｇ）を白色粉末として９９．３％純度（収率：８４．６％）で得た。
【０１０４】
例１５：ＳＩ−００４（ＢＦ３により促進されるオキシム転位）
例７のオキシム中間体（５．０６ｇ，分析９７％）をギ酸（６０ｍＬ）に窒素下で懸濁させ、ギ酸（１５ｍＬ）中のＢＦ３エーテラート（２．０ｇ）の溶液を１時間にわたって２０℃で滴下して加えた。続いて、混合物を８時間２０ないし２５℃で撹拌した。ＢＦ３をトリエチルアミン（１．５ｇ）でクエンチし、混合物を減圧下で４０ｍＬまで濃縮した後、結晶化のために２０℃まで冷やした。結晶化後、水（１０ｍＬ）を滴下して加えた後、混合物をゆっくりと０℃まで冷やして、その温度で３０分間撹拌した後にろ過した。ろ過ケーキをまず水：ギ酸混合物（１：１，ｖ：ｖ，５ｍＬ）で洗浄した後、水（５ｍＬ）で洗浄して、最後に真空下４８℃で乾燥させた。ＳＩ−００４（４．０８ｇ）を白色ないしベージュ色固体として得た（純度：９９．１％，収率：８５％）。ＧＣによれば、この生成物はほんの０．７面積％の位置異性体を含んだ。
【０１０５】
例１６：ＳＩ−００４（熱的に促進されるオキシム転位）
例７のオキシム中間体（７０ｇ，１９７ｍｍｏｌ）およびセライト（登録商標）（７．０ｇ）をキシレン（３５０ｍＬ）中で撹拌し、１００℃に加熱してその温度で１１時間反応させた。続いて反応混合物を１００℃でろ過して、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。フィルターケーキを真空下で乾燥させて褐色固体の粗ＳＩ−００４を得た（６８ｇ，純度：ＨＰＬＣにより９３％，収率：９６％）。粗ＳＩ−００４（２３ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に６０℃で完全に溶解させた後に水（８０ｍＬ）を加えた。
【０１０６】
混合物に純粋なＳＩ−００４固体（０．３ｇ）の結晶種を入れ、３０℃に４５分間冷やした。多くの固体が生じた。温度を３８℃に上げ、混合物をその温度で３０分間撹拌した。その後、混合物を２０℃に２０分間内で冷やした後に６０分間置いておく。固体をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１，ｖ：ｖ，５０ｍＬ）で洗浄し真空下で乾燥させて薄いベージュ色の固体を得た（１８．８ｇ，純度：ＨＰＬＣにより９９．５％，収率：８６％）
【手続補正書】
【提出日】平成23年8月5日(2011.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
式Ｉの化合物の調製のための、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ｎおよびｍが請求項１において定義した通りである、請求項１ないし４において上で定義した式ＩＶの化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
Ｗは各々の出現において
（ａ）−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ２Ｒ６）−Ｏ−ＣＨ２Ｒ７（ここで
Ｒ５は水素またはＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ３−６−シクロアルキルから選択され、Ｒ７は水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルおよびアリールから選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各アルキル、シクロアルキルまたはアリールは任意に独立して１つ以上のハロゲン原子により置換されているか；
またはＲ６とＲ７は合わせて−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、したがって５員環または６員環複素環の一部である）または
（ｂ）−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここでＲ８、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）または
（ｃ）−（ＣｐＨ２ｐ）−Ｚ（ここでｐは１から６までの整数であり、ＺはＨまたは−ＳＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＺは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立してＣ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから選択されるか、またはＲ１２とＲ１３は合わせてＣ４−６−アルキレン基を形成している）
であることを特徴とする請求項８の方法。
【国際調査報告】
2012505163.tif 000038
2012505163.tif 000039
2012505163.tif 000040
2012505163.tif 000041
2012505163.tif 000042