(57)【要約】  本発明は、ＰＤＥ阻害作用を有し、統合失調症などの予防又は治療用医薬として有用な化合物を提供する。式（Ｉ０）：2012516890.tif 000470〔式中、Ｒ１は、置換基を表し、Ｒ２は、水素原子、又は置換基を表し、Ｒ３は、水素原子、又は置換基を表し、環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕で表される化合物、又はその塩。【選択図】なし
2012516890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012516890.tif 000463
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物
（ただし、
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-(メチルスルファニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-(4-エチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
式
【化２】
2012516890.tif 000464
（式中、
環Ａ’は、ハロゲン原子、及びアルキル基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｒ１’は、
（１）エチル基、又は
（２）フッ素原子、及びトリフロオロメチル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３’は、水素原子、又はメチル基であり、及び
Ｒａは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−４鎖状炭化水素基である。）
で表される化合物、
式
【化３】
2012516890.tif 000465
（式中、
環Ａ’’は、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり、及び
Ｒ１’’は、アシル基である。）
で表される化合物を除く）、
又はその塩。
【請求項２】
Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表す、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルコキシ基を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−１０アルコキシ基を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、水素原子を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（７）シアノ基、
（８）置換されていてもよいカルバモイル基、
（９）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１０）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
（１２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（１３）置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基、及び
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルファニル基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａは、
（１）（ｉ）１又は２個のハロゲン原子、又は（ｉｉ）１個のＣ１−１０アルコキシ基、及び
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基
で置換されたベンゼン環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｂは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｂは、ピラゾール環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、
ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（７）シアノ基、
（８）置換されていてもよいカルバモイル基、
（９）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１０）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
（１２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（１３）置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基、及び
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルファニル基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、
ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又はＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
環Ａは、
（１）（ｉ）１又は２個のハロゲン原子、又は（ｉｉ）１個のＣ１−１０アルコキシ基、及び
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基
で置換されたベンゼン環を表し、
環Ｂは、ピラゾール環を表す、
請求項２記載の化合物。
【請求項２３】
ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、
置換されていてもよい芳香環基を表し、
環Ａは、
（ａ）（１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、及び
（２）置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１個の置換基、及び
（ｂ）１個以上の更なる置換基
で置換された芳香環を表す、
請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、
置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（３）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、及び
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１個の置換基で置換されたベンゼン環を表し、
環Ａは、更に置換基で置換されていてもよい、
環Ｂは、
それぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、１，３−オキサゾール環、フラン環、又はチオフェン環を表す、
請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピペラジニル基、又はチアゾリル基である、
請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
更なる置換基が、
（１）ハロゲン原子、
（２）オキソ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（６）Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、
（７）モルホリン−４−イルスルホニル基、
（８）シアノ基、
（９）カルバモイル基、
（１０）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１１）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１２）ジ−Ｃ１−１０アルキル−アミノ基、
（１３）モノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）フェノキシ基、
（１６）Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、
（１７）ジ−Ｃ１−１０アルキル−アミノ基、
（１８）ベンズイミダゾール−２−イルオキシ基、及び
（１９）ベンズイミダゾール−２−イルスルホニル基
から選択される１〜４個の置換基である、
請求項２４記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は、
１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
水素原子又はＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子を表し、
環Ａは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノＣ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基で置換され、且つハロゲン原子及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１又は２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
ピラゾール環を表す、
請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３１】
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３２】
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３３】
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３４】
1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３５】
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３６】
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３７】
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３８】
1-[4-(4,4-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項３９】
1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項４０】
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【請求項４１】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項４２】
請求項１記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項４３】
式（Ｉ０）：
【化４】
2012516890.tif 000466
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項４４】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害剤である請求項４３記載の医薬。
【請求項４５】
統合失調症の予防又は治療薬である請求項４３記載の医薬。
【請求項４６】
哺乳動物に対して、式（Ｉ０）：
【化５】
2012516890.tif 000467
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。
【請求項４７】
式（Ｉ０）：
【化６】
2012516890.tif 000468
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの医薬としての使用。
【請求項４８】
統合失調症の予防又は治療薬を製造するための、式（Ｉ０）：
【化７】
2012516890.tif 000469
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピリダジノン化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１遺伝子によりコードされる酵素のスーパーファミリーであり、構造的及び機能的特性により１１の異なるファミリーに細分される。これらの酵素は、ユビキタス細胞内セカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。ＰＤＥは、３’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な５’−一リン酸を形成する。基質特異性に基づいて、ＰＤＥファミリーは、さらに３つのグループに分類される：ｉ）ｃＡＭＰ−ＰＤＥ（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、ｉｉ）ｃＧＭＰ−ＰＤＥ（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６及びＰＤＥ９）、及びｉｉｉ）二重基質（ｄｕａｌ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）ＰＤＥ（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０及びＰＤＥ１１）。
【０００３】
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、炎症促進性メディエータの産生及び作用、イオンチャネル機能、筋弛緩、学習及び記憶形成、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解並びに糖新生のようなあらゆる生理学的プロセスの制御に実質的に関わっている。特に、神経細胞においては、これらのセカンドメッセンジャーが、神経細胞の分化及び生存とともに神経伝達の制御に重要な役割を果たしている(Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5: 660-670)。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによるこれらのプロセスの制御には、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）及びプロテインキナーゼ（ＰＫＧ）の活性化を伴い、次いで転写因子、イオンチャネル及び受容体を含めた多様な生理的プロセスを制御している様々な基質をリン酸化する。細胞内ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ濃度は、細胞外からのシグナリングに応答したアデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼによる制御とＰＤＥによるそれらの分解により、時間的、空間的及び機能的に区分されていると考えられる(Circ. Res. 2007, vol. 100(7): 950-966)。ＰＤＥは細胞内で環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを分解する唯一の酵素であることから、ＰＤＥは環状ヌクレオチドを介したシグナル伝達に重要な役割を果たしている。そのため、ＰＤＥは様々な治療薬の有望なターゲットとなり得る。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）は１９９９年に３つの独立したグループより発見された(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, vol. 96: 8991-8996, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445, Gene 1999, vol. 234: 109-117)。発現解析によりＰＤＥ１０Ａは、全ての公知のＰＤＥファミリーの中で最も限局した発現分布を有することが示された。ＰＤＥ１０Ａ  ｍＲＮＡは、脳及び精巣においてのみ高い発現を示す(Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445)。脳においては、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡ及びタンパク質は、線条体の中型有棘神経細胞（medium spiny neuron、ＭＳＮ）で非常に高い発現を示す(Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, Brain Res. 2003, vol. 985: 113-126)。ＭＳＮは２つのグループに分類されている。主にＤ１ドーパミン受容体を発現し、直接（線条体−黒質）路を形成しているＭＳＮ、及び主にＤ２ドーパミン受容体を発現し、間接（線条体−淡蒼球）路を形成しているＭＳＮである。直接路の機能は、計画及び実行に関わっており、一方、間接路は行動学的活性化に対するブレーキとして作用する。ＰＤＥ１０Ａは両方のＭＳＮにおいて発現していることから、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、これらの両方の経路を活性化し得ると考えられる。既存の薬物であるＤ２又はＤ２／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストの抗精神病作用は、主に線条体における間接路の活性化に由来する。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はこの経路を活性化できることから、このことはＰＤＥ１０Ａ阻害剤が抗精神病薬として期待できることを示唆する。Ｄ２アンタゴニストによる脳内の過剰なＤ２受容体拮抗作用は、錐体外路系及び高プロラクチン血症の副作用を引き起こす。しかし、ＰＤＥ１０Ａの発現は脳内のこれら線条体経路に限定されていることから、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤による副作用は、既存のＤ２アンタゴニストに比べて弱いと予測される。高プロラクチン血症について、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は脳下垂体でのＤ２受容体拮抗作用がないことから、プロラクチン増加を起こさないと考えられる。さらに、直接路におけるＰＤＥ１０Ａの存在により、ＰＤＥ１０Ａ阻害が既存のＤ２アンタゴニストよりも幾つかの点で有利である可能性が高い。直接路は所望の運動を促進すると考えられ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によるこの経路の活性化は、過剰なＤ２受容体拮抗作用により誘発される錐体外路症状に拮抗し得る。また、この経路の活性化は線条体−視床回路の出力を亢進し、手続き計画(procedural strategies)の実行を促進し得ると考えられる。さらにまた、ドーパミン及び／又はその他の神経伝達物質の受容体遮断作用を介さずに、セカンドメッセンジャーレベルを増加させることから、既存の抗精神病薬に比べて有害な副作用（例えば、高プロラクチン血症及び体重増加）が少ないという治療上の利点も有する可能性がある。この脳における特異的な発現分布及び機能は、ＰＤＥ１０Ａが神経学的及び精神医学的疾患、特に統合失調症のような精神疾患の治療に対する重要な新規ターゲットであることを示す。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤として、WO2006/072828号パンフレットには、式
【０００６】
【化１】
2012516890.tif 000003
【０００７】
を示す。）で表される化合物が開示されている。
【０００８】
また、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤としてWO2008/001182号パンフレットには、一般式
【０００９】
【化２】
2012516890.tif 000004
【００１０】
で表される化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２００６０７２８２８
【特許文献２】ＷＯ２００８００１１８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、新規なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０Ａ阻害剤の開発が、更に求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、式（Ｉ０）で示される化合物、又はその塩（本明細書中、化合物（Ｉ０）と称する場合がある）が、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
なお、化合物（Ｉ０）のうち、式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある）は、新規化合物である。
本明細書中、化合物（Ｉ）を包含する化合物（Ｉ０）、又はそのプロドラッグを、本発明の化合物と称する場合がある。
すなわち、本発明は、以下のものを提供する。
［１］
式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
2012516890.tif 000005
【００１５】
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物
（ただし、
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-(メチルスルファニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-(4-エチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
式
【００１６】
【化４】
2012516890.tif 000006
【００１７】
（式中、
環Ａ’は、ハロゲン原子、及びアルキル基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｒ１’は、
（１）エチル基、又は
（２）フッ素原子、及びトリフロオロメチル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３’は、水素原子、又はメチル基であり、及び
Ｒａは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−４鎖状炭化水素基である。）
で表される化合物、
式
【００１８】
【化５】
2012516890.tif 000007
【００１９】
（式中、
環Ａ’’は、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり、及び
Ｒ１’’は、アシル基である。）
で表される化合物を除く）、
又はその塩。
［２］
Ｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表す、
前記［１］又は［２］記載の化合物。
［３］
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表す、
前記［１］又は［２］記載の化合物。
［４］
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルコキシ基を表す、
前記［１］又は［２］記載の化合物。
［５］
Ｒ１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す、
前記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の化合物。
［６］
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す、
前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物。
［７］
Ｒ１は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表す、
前記［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物。
［８］
Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表す、
前記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の化合物。
［９］
Ｒ３は、水素原子、又はＣ１−１０アルコキシ基を表す、
前記［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物。
［１０］
Ｒ３は、水素原子を表す、
前記［１］〜［９］のいずれか１つに記載の化合物。
【００２０】
［１１］
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（７）シアノ基、
（８）置換されていてもよいカルバモイル基、
（９）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１０）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
（１２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（１３）置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基、及び
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルファニル基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
前記［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の化合物。
［１２］
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
前記［１］〜［１１］のいずれか１つに記載の化合物。
［１３］
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
前記［１］〜［１２］のいずれか１つに記載の化合物。
［１４］
環Ａは、
（１）（ｉ）１又は２個のハロゲン原子、又は（ｉｉ）１個のＣ１−１０アルコキシ基、及び
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基
で置換されたベンゼン環を表す、
前記［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物。
［１５］
ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
前記［１４］記載の化合物。
【００２１】
［１６］
環Ｂは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環を表す、
前記［１］〜［１５］のいずれか１つに記載の化合物。
［１７］
環Ｂは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環を表す、
前記［１］〜［１６］のいずれか１つに記載の化合物。
［１８］
環Ｂは、ピラゾール環を表す、
前記［１］〜［１７］のいずれか１つに記載の化合物。
［１９］
Ｒ1は、
ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ2は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（７）シアノ基、
（８）置換されていてもよいカルバモイル基、
（９）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１０）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
（１２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（１３）置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基、及び
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルファニル基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環を表す、
前記［２］記載の化合物。
［２０］
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
前記［１９］記載の化合物。
【００２２】
［２１］
Ｒ１は、
ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又はＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環を表す、
前記［２］記載の化合物。
［２２］
Ｒ１は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
環Ａは、
（１）（ｉ）１又は２個のハロゲン原子、又は（ｉｉ）１個のＣ１−１０アルコキシ基、及び
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基
で置換されたベンゼン環を表し、
環Ｂは、ピラゾール環を表す、
前記［２］記載の化合物。
［２３］
ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
前記［２２］記載の化合物。
［２４］
Ｒ１は、
置換されていてもよい芳香環基を表し、
環Ａは、
（ａ）（１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、及び
（２）置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１個の置換基、及び
（ｂ）１個以上の更なる置換基
で置換された芳香環を表す、
前記［１］記載の化合物。
［２５］
Ｒ１は、
置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（３）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、及び
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１個の置換基で置換されたベンゼン環を表し、
環Ａは、更に置換基で置換されていてもよい、
環Ｂは、
それぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、１，３−オキサゾール環、フラン環、又はチオフェン環を表す、
前記［２４］記載の化合物。
［２６］
ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピペラジニル基、又はチアゾリル基である、
前記［２５］記載の化合物。
［２７］
更なる置換基が、
（１）ハロゲン原子、
（２）オキソ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（６）Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、
（７）モルホリン−４−イルスルホニル基、
（８）シアノ基、
（９）カルバモイル基、
（１０）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１１）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１２）ジ−Ｃ１−１０アルキル−アミノ基、
（１３）モノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）フェノキシ基、
（１６）Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、
（１７）ジ−Ｃ１−１０アルキル−アミノ基、
（１８）ベンズイミダゾール−２−イルオキシ基、及び
（１９）ベンズイミダゾール−２−イルスルホニル基
から選択される１〜４個の置換基である、
前記［２４］記載の化合物。
［２８］
Ｒ１は、
１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
水素原子又はＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子を表し、
環Ａは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノＣ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基で置換され、且つハロゲン原子及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１又は２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
ピラゾール環を表す、
前記［２４］記載の化合物。
［２９］
ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
前記［２８］記載の化合物。
【００２３】
［３０］
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３１］
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３２］
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３３］
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３４］
1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３５］
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３６］
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３７］
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３８］
1-[4-(4,4-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［３９］
1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
［４０］
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【００２４】
［４１］
前記［１］〜［４０］のいずれか１つに記載の化合物のプロドラッグ。
［４２］
前記［１］〜［４０］のいずれか１つに記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
［４３］
式（Ｉ０）：
【００２５】
【化６】
2012516890.tif 000008
【００２６】
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
［４４］
ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害剤である前記［４３］に記載の医薬。
［４５］
統合失調症の予防又は治療薬である前記［４３］に記載の医薬。
［４６］
哺乳動物に対して、式（Ｉ０）：
【００２７】
【化７】
2012516890.tif 000009
【００２８】
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。
［４７］
式（Ｉ０）：
【００２９】
【化８】
2012516890.tif 000010
【００３０】
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの医薬としての使用。
［４８］
統合失調症の予防又は治療薬を製造するための、式（Ｉ０）：
【００３１】
【化９】
2012516890.tif 000011
【００３２】
〔式中、
Ｒ１は、
置換基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、又は置換基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの使用。
【００３３】
さらに本発明は、以下のものを提供する。
［１’］
式（Ｉ）：
【００３４】
【化１０】
2012516890.tif 000012
【００３５】
〔式中、
Ｒ１は、置換基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物
（ただし、
式
【００３６】
【化１１】
2012516890.tif 000013
【００３７】
（式中、
環Ａ’は、ハロゲン及びアルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
Ｒ１’は、（１）エチル、又は（２）フッ素及びトリフロオロメチルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ３’は、水素又はメチルを表し、及び
Ｒａは、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−４鎖状炭化水素基を表す。）
で表される化合物；及び
式
【００３８】
【化１２】
2012516890.tif 000014
【００３９】
（式中、
環Ａ’’は、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環を表し、及び
Ｒ１’’は、アシル基を表す。）
で表される化合物を除く）、
又はその塩。
［２’］
上記［１’］に記載の化合物のプロドラッグ。
［３’］
上記［１’］に記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
［４’］
式（Ｉ０）：
【００４０】
【化１３】
2012516890.tif 000015
【００４１】
〔式中、
Ｒ１は、置換基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩を含有する医薬。
［５’］
ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害剤である上記［４’］に記載の医薬。
［６’］
統合失調症の予防又は治療薬である上記［４’］に記載の医薬。
［７’］
式（Ｉ０）：
【００４２】
【化１４】
2012516890.tif 000016
【００４３】
〔式中、
Ｒ１は、置換基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。
［８’］
式（Ｉ０）：
【００４４】
【化１５】
2012516890.tif 000017
【００４５】
〔式中、
Ｒ１は、置換基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩の医薬としての使用。
［９’］
統合失調症の予防又は治療薬を製造するための、式（Ｉ０）：
【００４６】
【化１６】
2012516890.tif 000018
【００４７】
〔式中、
Ｒ１は、置換基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は置換基を表し、
Ｒ３は、水素原子又は置換基を表し、
環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩の使用。
【発明の効果】
【００４８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ阻害作用を有し、統合失調症などの予防又は治療用医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】化合物Ａによるマウス線条体中のｃＡＭＰ（図１Ａ）及びｃＧＭＰ（図１Ｂ）含有量の用量依存的上昇を示すグラフ。
【図２】化合物Ａによるメタンフェタミン（ＭＡＰ）−又はＭＫ−８０１誘発運動量亢進の用量依存的阻害を示すグラフ。化合物Ａは自発運動を低下させた（−３０〜０分）。
【図３】化合物Ａによる８２ｄＢプレパルスでのＭＫ−８０１誘発ＰＰＩ障害の抑制を示すグラフ。
【図４】マウスにおける化合物によるＭＫ−８０１誘発運動量亢進の阻害を示すグラフ。
【００５０】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００５１】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として１個以上（例、１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
【００５２】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル（基）」とは、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（基）を意味し、その例としては、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００５３】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、及び５−へキセン−１−イルが挙げられる。
【００５４】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、及び５−へキシン−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルエチルが挙げられる。
【００５５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００５６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール（基）」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、及び２−アンスリルが挙げられる。
【００５７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニルメチル、３−ビフェニルメチル、及び４−ビフェニルメチルが挙げられる。
【００５８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、スチリルが挙げられる。
【００５９】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」（及び置換基中の複素環部分）は、非芳香族複素環基、またはヘテロアリール基（すなわち、芳香族複素環基）であり、その例としては、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環基が挙げられる。当該「複素環基」は、単環、２環又は３環式であってよい。
このような「３〜１４員複素環基」としては、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピラジニル、インドリル、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１−ベンゾ［ｃ］フラニル、４−ベンゾ［ｃ］フラニル、５−ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１−インダゾリル、２−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル（例、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、シンノリニル（例、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、フタラジニル（例、１−フタラジニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、７−フタラジニル、８−フタラジニル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）などの、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員芳香族複素環基；及び
例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼピニル（例、１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−２−イル、１，４−ジアゼピン−５−イル、１，４−ジアゼピン−６−イル）、ジアゾカニル（例、１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン−４−イル）、モルホリニル（例、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４−チオモルホリニル）、２−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、及びジヒドロキノリルなどの、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、３〜１４員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜１０員の複素環基」としては、例えば、上記「３〜１４員複素環基」のうち、５〜１０員のものが挙げられる。
【００６０】
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環基」（及び置換基中の芳香族複素環部分）としては、例えば、前記「複素環基」について上記で例示した、「窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員芳香族複素環基」が挙げられる。
【００６１】
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」（及び置換基中の芳香族複素環部分）としては、例えば、前記「複素環基」について上記で例示した、「窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、３〜１４員非芳香族複素環基」が挙げられる。
【００６２】
本明細書中、特に断りのない限り、「飽和複素環基」（及び置換基中の飽和複素環部分）としては、例えば、前記「非芳香族複素環基」のうち、飽和のもの、具体的には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びピペラジニル基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜６員の飽和複素環基」（及び置換基中の飽和複素環部分）としては、例えば、前記「飽和複素環基」のうち、５〜６員のものが挙げられる。
【００６３】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルコキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００６４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ（基）」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００６５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ及び２−ナフチルオキシが挙げられる。
【００６６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ（基）」としては、例えば、ベンジルオキシ及びフェネチルオキシが挙げられる。
【００６７】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、アセトキシ及びプロピオニルオキシが挙げられる。
【００６８】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ及びブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
【００６９】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、モノ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ及びエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００７０】
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−Ｃ１−１０アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ及びジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００７１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、ベンゾイルオキシ及びナフチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００７２】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ及びナフチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００７３】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシ（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−オキシ（基）が挙げられる。
【００７４】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシ（基）」の芳香族複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の例としての「芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。「芳香族複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員芳香族複素環−オキシ（基）が挙げられる。
【００７５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ及びエチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００７６】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ（基）」としては、例えば、ハロゲノメチルスルホニルオキシ及びハロゲノエチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００７７】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキルスルファニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、及びｔｅｒｔ−ブチルスルファニルが挙げられる。
【００７８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル及びシクロヘキシルスルファニルが挙げられる。
【００７９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルファニル（基）」としては、例えば、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル及び２−ナフチルスルファニルが挙げられる。
【００８０】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルスルファニル（基）」としては、例えば、ベンジルスルファニル及びフェネチルスルファニルが挙げられる。
【００８１】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルファニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルファニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−スルファニル（基）が挙げられる。
【００８２】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル−カルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、アセチル、プロピオニル及びピバロイルが挙げられる。
【００８３】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル及びシクロヘキシルカルボニル基が挙げられる。
【００８４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル及び２−ナフトイル基が挙げられる。
【００８５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、フェニルアセチル及び３−フェニルプロピオニル基が挙げられる。
【００８６】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニル（基）」の複素環部分としては、例えば、上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−カルボニル（基）が挙げられ、より具体的には、例えば、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、１−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、アジリジン−１−イルカルボニル、アジリジン−２−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、アゼパン−２−イルカルボニル、アゼパン−３−イルカルボニル、アゼパン−４−イルカルボニル、アゾカン−１−イルカルボニル、アゾカン−２−イルカルボニル、アゾカン−３−イルカルボニル、アゾカン−４−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−６−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−６−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−２−イルカルボニル及び１，５−ジアゾカン−３−イルカルボニルが挙げられる。
【００８７】
本明細書中、特に断りのない限り、「エステル化されていてもよいカルボキシ（基）」としては、例えば、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル（例、ＴＭＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＥＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＩＰＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＤＰＳ−Ｏ−ＣＯ−など）が挙げられる。
【００８８】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００８９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、フェノキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキルスルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。
【００９１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル及びシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００９２】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニル（基）」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル及び２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００９３】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−スルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「飽和複素環−スルホニル（基）」の飽和複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−スルホニル（基）が挙げられる。
【００９４】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルが挙げられる。
【００９５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、及びシクロヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【００９６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル（基）」としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル及び２−ナフチルスルフィニルが挙げられる。
【００９７】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルフィニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルフィニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員複素環−スルフィニル（基）が挙げられる。
【００９８】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル及びプロピルカルバモイルが挙げられる。
【００９９】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−アルキルアミノ（基）」としては、例えば、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ（基）」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
【０１００】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ及びピバロイルアミノが挙げられる。
【０１０１】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−アミノ（基）」の複素環部分としては、例えば、上記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−アミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−アミノが挙げられる。
【０１０２】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニルアミノ（基）」の「複素環−カルボニル」としては、例えば、上記した「複素環−カルボニル」と同様のものが挙げられる。「複素環−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ピリジル−カルボニルアミノが挙げられる。
【０１０３】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」の「複素環（基）」としては、例えば、上記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−オキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１０４】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニルアミノ（基）」の「複素環（基）」としては、上記した「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−スルホニルアミノが挙げられる。
【０１０５】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ及びブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１０６】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１０７】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ及びシクロヘキシルアミノが挙げられる。
【０１０８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ及びシクロヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
【０１０９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ及びシクロヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１０】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−スルホニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ及びシクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１１１】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（基）」としては、例えば、フェニルアミノ及びジフェニルアミノが挙げられる。
【０１１２】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（基）」としては、例えば、ベンジルアミノが挙げられる。
【０１１３】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ベンゾイルアミノ及びナフトイルアミノが挙げられる。
【０１１４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ及び１−ナフチルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１１５】
以下に、上記式（式（Ｉ０）、及び式（Ｉ））中の記号を説明する。
【０１１６】
上記式中、Ｒ1は、置換基を表す。
【０１１７】
Ｒ１で表される置換基としては、例えば、下記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
［置換基Ａ群］
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）エステル化されていてもよいカルボキシ基；
（５）置換されていてもよいアルキル基；
（６）置換されていてもよいアルケニル基；
（７）置換されていてもよいアルキニル基（例、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基）；
（８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；
（９）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（１０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基；
（１１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基；
（１２）置換されていてもよい複素環基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）置換されていてもよいアルコキシ基；
（１５）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基；
（１６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（１７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（１８）置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基；
（１９）置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基；
（２０）置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基；
（２１）置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基；
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基；
（２３）置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基；
（２４）置換されていてもよい複素環−オキシ基（例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基）；
（２５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ（基）（例、置換されていてもよいハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ（基））；
（２６）メルカプト基；
（２７）置換されていてもよいアルキルスルファニル基；
（２８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル基；
（２９）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル基；
（３１）置換されていてもよい複素環−スルファニル基；
（３２）ホルミル基；
（３３）置換されていてもよいアルキル−カルボニル基；
（３４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルカルボニル基；
（３５）置換されていてもよいＣ６−１４アリールカルボニル基；
（３６）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルカルボニル基；
（３７）置換されていてもよい複素環−カルボニル基；
（３８）置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
（３９）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基；
（４０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
（４１）置換されていてもよい複素環−スルホニル基；
（４２）置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；
（４３）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基；
（４４）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基；
（４５）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基；
（４６）スルホ基；
（４７）スルファモイル基；
（４８）スルフィナモイル基；
（４９）スルフェナモイル基；
（５０）チオカルバモイル基；
（５１）置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基〕；
（５２）置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環アミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基（例、置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基）、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基］
【０１１８】
上記の置換基Ａ群、すなわち、特に、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキルカルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」の置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましくは１個である。
【０１１９】
［置換基Ｂ群］
置換基Ｂ群は、
(a)ハロゲン原子；
(b)ヒドロキシ基；
(c)ニトロ基；
(d)シアノ基；
(e)置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（該「Ｃ６−１４アリール基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(f)置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（該「Ｃ６−１４アリールオキシ基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(g)置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基（該「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(h)置換されていてもよい、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−５〜１０員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、１−ピペリジニル、４−ピペリジル、ピペラジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イルなど）（該「窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−５〜１０員複素環基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(i)置換されていてもよいアミノ基〔例えば、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基及び複素環−アルキル基からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（該Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基及び複素環−アルキル基はそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−１０アルキル（但し、アルキル及びアルケニルの置換基ではない）、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルで置換されていてもよい）。なお、「複素環」及び「複素環−アルキル」の「複素環」は上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。〕；
(j)Ｃ３−７シクロアルキル；
(k)置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ（該「Ｃ１−１０アルコキシ」は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(l)ホルミル；
(m)Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（例、アセチル）；
(n)Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル；
(o)Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
(p)Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；
(q)Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル；
(r)Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル；
(s)Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル；
(t)Ｃ１−１０アルキルスルファニル；
(u)Ｃ１−１０アルキルスルフィニル；
(v)Ｃ１−１０アルキルスルホニル；
(w)カルバモイル；
(x)チオカルバモイル；
(y)モノ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）；
(z)ジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）；
(aa)モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）；及び
(bb)窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−５〜７員複素環−カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）
からなる。
【０１２０】
また、上記の置換基Ａ群、すなわち、特に、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいよいカルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−スルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環スルホニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基」の置換基としては、それぞれ、例えば、上記の置換基Ｂ群、及び下記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましくは１個である。
【０１２１】
［置換基Ｂ’群］
置換基Ｂ’群は、
(a)置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（該Ｃ１−１０アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；
(b)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル（該Ｃ２−６アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）；及び
(c)置換されていてもよいＣ２−６アルキニル（該Ｃ２−６アルキニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）
からなる。
【０１２２】
なかでも、Ｒ１として、例えば、好ましくは、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
置換されていてもよい非芳香族複素環基、又は
置換されていてもよい複素環基である。
【０１２３】
なかでも、具体的にＲ１として、例えば、好ましくは、
ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、
ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
更に好ましくは、
１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。
【０１２４】
更に、本発明の別の態様においては、Ｒ１としては、なかでも、例えば、
ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、フッ素原子）、
シアノ基、
ヒドロキシ基、
置換されていてもよいアルキル基(好ましくは、メチル基、イソブチル基）、
置換されていてもよいアルコキシ基(好ましくは、メトキシ基）、
置換されていてもよいアルキルスルファニル基、
置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、
置換されていてもよいアルキルスルホニル基、及び
置換されていてもよいアミノ基
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
５〜６員芳香環基(好ましくは、フェニル基、ピリジル基）が好ましい。
当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましくは１個である。
【０１２５】
Ｒ１としては、なかでも、例えば、置換されていてもよい芳香環基が好ましい。当該「置換されていてもよい芳香環基」としては、例えば、上記で例示した置換基のうち、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」、及び「置換されていてもよいヘテロアリール」が挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、例えば、
(a)Ｃ１−１０アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル）、及び
(b)ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜５個）の置換基で置換されたフェニル基である。
【０１２６】
上記式中、Ｒ２は、水素原子又は置換基を表す。
Ｒ２で表される置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
【０１２７】
なかでも、Ｒ２として好ましくは、例えば、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
置換されていてもよいアルキル基、又は
置換されていてもよいアルコキシ基である。
【０１２８】
なかでも、具体的にＲ２として好ましくは、例えば、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は
置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基であり、
より好ましくは、
ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基であり、
更に好ましくは、
Ｃ１−１０アルコキシ基である。
【０１２９】
更に、本発明の別の態様においては、Ｒ２として好ましくは、例えば、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びアルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、
(v)アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基、又は
(vi)シアノ基、アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基であり、
より好ましくは、例えば、
(i)水素原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル）、又は
(iv)ハロゲン原子及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ）である。
【０１３０】
上記式中、Ｒ３は、水素原子又は置換基を表す。
Ｒ３で表される置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
なかでも、Ｒ３として好ましくは、例えば、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
置換されていてもよいアルキル基、又は
置換されていてもよいアルコキシ基である。
なかでも、具体的にＲ３として好ましくは、例えば、
水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基であり、
より好ましくは、
水素原子、又はＣ１−１０アルコキシ基であり、
更に好ましくは、
水素原子である。
【０１３１】
更に、本発明の別の態様においては、Ｒ３として好ましくは、例えば、
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びアルコキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、
(iv)アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基、又は
(v)アルコキシ基であり、
より好ましくは、例えば、
水素原子及びＣ１−１０アルキル基（例、メチル）である。
【０１３２】
上記式中、環Ａは、置換されていてもよい芳香環を表す。
当該「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」は、好ましくは５〜１６員の芳香環であり、より好ましくは、５〜６員の芳香環であり、更に好ましくは、６員の芳香環である。
環Ａで表される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、例えば、（ｉ）芳香族環状炭化水素、（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する芳香族複素環が挙げられる。
【０１３３】
前記「（ｉ）芳香族環状炭化水素」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレン等のＣ６−１４芳香族環状炭化水素（好ましくはＣ６−１２芳香族環状炭化水素、特に好ましくはベンゼン）が挙げられる。
【０１３４】
前記「（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する芳香族複素環」としては、例えば、
フラン、チオフェン、ピロール、１，３−オキサゾール、イソオキサゾール、１，３−チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，３，５−テトラジン、１，２，４，５−テトラジン等の５〜６員の芳香族単環式複素環；
ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環（好ましくは、前記した５〜６員の芳香族単環式複素環１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環、又は前記した５〜６員の芳香族単環式複素環の同一、又は異なった複素環２〜３個が縮合した複素環）；
が挙げられる。
なお、「（ｉｉ）窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する芳香族複素環」が窒素を含有する場合、当該芳香族複素環は、Ｎ−オキシド化されていてもよい。
【０１３５】
なかでも、好ましくは、例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジンＮ−オキシド、１，２，３−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，３，５−テトラジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、ナフタレン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロピリジン、１Ｈ−イミダゾピリジン、１Ｈ−イミダゾピラジン、トリアジン、イソキノリン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、プリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、シンノリン、プテリジン等であり、
特に好ましくは、例えば、ベンゼン又はピリジンであり、最も好ましくはベンゼンである。
【０１３６】
環Ａで表される「置換されていてもよい芳香環」の置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
【０１３７】
なかでも、環Ａで表される「置換されていてもよい芳香環」の置換基として、好ましくは、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（７）シアノ基、
（８）置換されていてもよいカルバモイル基、
（９）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１０）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
（１２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（１３）置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基、
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルファニル基
などである。
なお、当業者に明らかなように、前記「置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基」の「ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基」は、前記「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」に包含される。
【０１３８】
当該置換基の数は、好ましくは、１〜５個である。
環Ａで表される「置換されていてもよい芳香環」の置換基の数は１個以上、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個、更に好ましくは１又は２個である。
当該置換基の数が２以上の場合、環Ａ上の置換基同士が結合して、置換されていてもよい環を形成してもよい。このような当該「置換されていてもよい環」の「環」としては、ヘテロ原子として１個の窒素原子又は２個の酸素原子を含有する５〜６員複素環が挙げられる。
当該「環」は置換基Ａ群から選択される１個以上（好ましくは、１〜５個の）置換基を有していてもよい。
【０１３９】
更に、本発明の別の態様においては、環Ａで表される「置換されていてもよい芳香環」の置換基として好ましくは、例えば、
ハロゲン原子（好ましくは、ハロゲン原子）、
シアノ基、
ヒドロキシ基、
置換されていてもよいアルキル基（好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基［例、トリフルオロメチル基］）、
置換されていてもよいアルコキシ基（好ましくは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基［例、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基］）、
カルバモイル基、
複素環−オキシ基（好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜１０員の複素環−オキシ基［例、ベンズイミダゾリルオキシ基］）
置換されていてもよいアルキルスルファニル基、
置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、
置換されていてもよいアルキルスルホニル基（好ましくは、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基［例、メチルスルホニル基］）、
複素環−スルホニル基（好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜６員の飽和複素環−スルホニル基［例、モルホリニルスルホニル基］）、
置換されていてもよいアミノ基、
シクロアルキル基（好ましくはＣ３−７シクロアルキル［例、シクロヘキシル］）、及び
飽和複素環基（好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜６員の飽和複素環基［例、モルホリニル基、ピペリジル基］）である。
【０１４０】
環Ａとして、好ましくは、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【０１４１】
環Ａとして、より好ましくは、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキル−スルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【０１４２】
環Ａとして、更に好ましくは、例えば、
（１）（ｉ）１又は２個のハロゲン原子、又は（ｉｉ）１個のＣ１−１０アルコキシ基、及び
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基
で置換されたベンゼン環である。
ここで、前記「ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基」として、特に好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である。
【０１４３】
更に、本発明の別の態様においては、環Ａとして好ましくは、例えば、
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルバモイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、複素環−スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、シクロアルキル基、及び飽和複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜６員芳香環基であり、
より具体的に好ましくは、
(a)ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、
(b)シアノ基、
(c)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(d)Ｃ３−７シクロアルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(e)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ、メトキシ）、
(f)窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基（例、モルホリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル）、
(g)Ｃ１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(h)窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環−スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）、及び
(i)カルバモイル基
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
５〜６員芳香環基（例、フェニル、ピリジル）である。
【０１４４】
上記式中、環Ｂは、「置換されていてもよい５員芳香族複素環」を表す。
環Ｂで表される「置換されていてもよい５員芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、トリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３−オキサジアゾール）、及びチアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）等の、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を１〜４個（好ましくは、１〜２個）含有する５員芳香族複素環が挙げられる。なかでも、ピラゾール、トリアゾール、及びテトラゾールが好ましく、ピラゾールが最も好ましい。
環Ｂで表される「置換されていてもよい５員芳香族複素環」の置換基としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基として好ましくは、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり、より好ましくは、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、Ｃ６−１４アリール基であり、更に好ましくは、例えば、アルキル基（例、メチル）である。
また好ましくは、環Ｂはこのような置換基を有さない。言い換えれば、また好ましくは、環Ｂは、置換基として、一般式（Ｉ０）に示された置換基のみを有する。
環Ｂは、好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５員の含窒素芳香族複素環（例、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール）である。
環Ｂとして好ましくは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環であり、より好ましくは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環であり、特に好ましくは、ピラゾール環である。
【０１４５】
更に、本発明の別の態様においては、環Ｂとして好ましくは、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、１〜３個の窒素原子を有する５員の含窒素芳香族複素環（例、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール）である。
【０１４６】
本明細書中で説明される置換基、部分及び環などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。
【０１４７】
例えば、化合物（Ｉ０）として、次の化合物、すなわち、化合物（Ｉ０−Ａ）、（Ｉ０−Ｂ）、（Ｉ０−Ｃ）、（Ｉ０−Ｄ）、（Ｉ０−Ｅ）、（Ｉ０−Ｆ）、及び（Ｉ０−Ｇ）が好ましい。
［化合物（Ｉ０−Ａ）］
前記化合物（Ｉ０）であって、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニル基、
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（７）シアノ基、
（８）置換されていてもよいカルバモイル基、
（９）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１０）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１１）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
（１２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（１３）置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルフィニル基、及び
（１６）置換されていてもよいＣ１−１０アルキルスルファニル基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環を表す、
化合物。
【０１４８】
［化合物（Ｉ０−Ｂ）］
前記化合物（Ｉ０−Ａ）であって、
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及び置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
化合物。
【０１４９】
［化合物（Ｉ０−Ｃ）］
前記化合物（Ｉ０）であって、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルコキシ基、及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又はＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）ハロゲン原子、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（４）Ｃ３−７シクロアルキル基、
（５）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（６）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、及び
（７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環を表す、
化合物。
【０１５０】
［化合物（Ｉ０−Ｄ）］
前記化合物（Ｉ０）であって、
Ｒ１は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
環Ａは、
（１）（ｉ）１又は２個のハロゲン原子、又は（ｉｉ）１個のＣ１−１０アルコキシ基、及び
（２）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基
で置換されたベンゼン環を表し、
環Ｂは、ピラゾール環を表す、
化合物。
ここで、前記「ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基」として、好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である。
【０１５１】
［化合物（Ｉ０−Ｅ）］
前記化合物（Ｉ０）であって、
Ｒ１は、
置換されていてもよい芳香環基を表し、
環Ａは、
（ａ）（１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、及び
（２）置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１個の置換基、及び
（ｂ）１個以上の更なる置換基
で置換された芳香環を表す、
化合物。
【０１５２】
ここで、特に好ましくは、更なる置換基は、
（１）ハロゲン原子、
（２）オキソ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
（５）置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
（６）Ｃ１−１０アルキルスルホニル基、
（７）モルホリン−４−イルスルホニル基、
（８）シアノ基、
（９）カルバモイル基、
（１０）ハロゲノＣ１−１０アルキルスルホニルオキシ基、
（１１）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基、
（１２）ジ−Ｃ１−１０アルキル−アミノ基、
（１３）モノ−（Ｃ１−１０アルキル−カルボニル）−アミノ基、
（１４）Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル基、
（１５）フェノキシ基、
（１６）Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基、
（１７）ジ−Ｃ１−１０アルキル−アミノ基、
（１８）ベンズイミダゾール−２−イルオキシ基、及び
（１９）ベンズイミダゾール−２−イルスルホニル基
から選択される１〜４個の置換基である。
【０１５３】
［化合物（Ｉ０−Ｆ）］
前記化合物（Ｉ０−Ｅ）であって、
Ｒ１は、
置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表し、
環Ａは、
（１）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、
（２）置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
（３）置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、及び
（４）置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する４〜６員複素環基
から選択される１個の置換基で置換されたベンゼン環を表し、
環Ａは、更に置換基で置換されていてもよい、
環Ｂは、
それぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、１，３−オキサゾール環、フラン環、又はチオフェン環を表す、
化合物。
ここで、前記「ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基」として、好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピペラジニル基、又はチアゾリル基である。
【０１５４】
［化合物（Ｉ０−Ｇ）］
化合物（Ｉ０−Ｅ）、又は化合物（Ｉ０−Ｆ）であって、
Ｒ１は、
１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｒ２は、
水素原子又はＣ１−１０アルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子を表し、
環Ａは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノＣ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル、及びハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基で置換され、且つハロゲン原子及びＣ１−１０アルコキシ基から選択される１又は２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Ｂは、
ピラゾール環を表す、
化合物。
ここで、前記「ヘテロ原子として０又は１個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含有する１個の４〜６員複素環基」として、好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である。
【０１５５】
更に、本発明の別の態様においては、化合物（Ｉ０）として、次の化合物、すなわち、化合物（Ｉ０−Ｈ）及び（Ｉ０−Ｉ）が好ましい。
［化合物（Ｉ０−Ｈ）］
化合物（Ｉ０）であって、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい芳香環基を表し、
Ｒ２は、
水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表し、
Ｒ３は、
水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を表し、
環Ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルバモイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、複素環−スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、シクロアルキル基、及び飽和複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい５〜６員芳香環を表し、及び
環Ｂは、置換されていてもよい５員芳香族複素環を表す、
化合物。
［化合物（Ｉ０−Ｉ）］
化合物（Ｉ０）であって、
環Ａは、
(a)ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、ヨウ素）、
(b)シアノ基、
(c)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(d)Ｃ３−７シクロアルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、
(e)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、ジフルオロメトキシ、メトキシ）、
(f)窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環基（例、モルホリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル）、
(g)Ｃ１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(h)窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員複素環−スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）、及び
(i)カルバモイル基、
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
５〜６員芳香環（例、フェニル、ピリジル）を表し、
Ｒ1は、
(a)Ｃ１−１０アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル）、又は
(b)ハロゲン原子（例、塩素、フッ素）、Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ）を表し、
Ｒ２は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル）、又は
(d)ハロゲン原子及びＣ３−７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ）を表し、
Ｒ３は、
水素、又はＣ１−１０アルキル基（例、メチル）を表し、
環Ｂは、好ましくは、
Ｃ１−１０アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい、１〜３個の窒素原子を有する５員の含窒素芳香族複素環（例、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール）を表す、
化合物。
【０１５６】
化合物（Ｉ０）は、好ましくは、以下の化合物又はその塩ではない。
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-(メチルスルファニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-(4-エチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
式
【０１５７】
【化１７】
2012516890.tif 000019
【０１５８】
（式中、
環Ａ’は、ハロゲン原子、及びアルキル基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｒ１’は、
（１）エチル基、又は
（２）フッ素原子、及びトリフロオロメチル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３’は、水素原子、又はメチル基であり、及び
Ｒａは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−４鎖状炭化水素基である。）
で表される化合物、及び
式
【０１５９】
【化１８】
2012516890.tif 000020
【０１６０】
（式中、
環Ａ’’は、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり、及び
Ｒ１’’は、アシル基である。）
で表される化合物。
【０１６１】
化合物（Ｉ０）として、具体的に特に好ましくは、例えば、以下の化合物である。
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[4-(4,4-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
【０１６２】
化合物（Ｉ０）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
【０１６３】
化合物（Ｉ０）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ０）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ０）に包含される。
【０１６４】
化合物（Ｉ０）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ０）に包含される。
化合物（Ｉ０）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ０）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ０）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１1Ｃ，１４Ｃ，１8Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ０）に包含される。
【０１６５】
［製造方法］
本発明の化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造することが出来る。以下「室温」は通常０〜３５℃を示す。「低温」は通常−７８〜０℃を示す。
化合物（Ｉ０）は、例えば、以下に説明する方法、又はこれに準じた方法などにより得られる。以下に、化合物（Ｉ０）に包含される化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）の製造法を説明することによって、化合物（Ｉ０）の製造方法を説明する。
反応式中の化合物の各記号は、上記と同意義を示す。本明細書中、メチル基（−ＣＨ３）をＭｅと略記する場合がある。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ０）の塩と同様のものなどが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、ろ過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
「Ｘ-」としては、ハロゲンアニオン（例えば、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン等）、硝酸イオン、及びリン酸イオンが挙げられる。
本製造法において、Ｒ１〜Ｒ９の各置換基、及び環Ａ，Ｂ上の各置換基の置換基変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley-VCH社1999年刊「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
【０１６６】
以下に述べる各工程は、無溶媒で、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
【０１６７】
本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等
【０１６８】
本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
【０１６９】
脱離基を有する環Ａに「ヘテロ環化合物」、「カルバマート系化合物」、「アセチレン誘導体」、「ボロン酸誘導体」あるいは「有機スズ化合物」などを結合させる場合、塩基存在下、パラジウム触媒、および銅触媒の両方またはいずれかの一方を用いたカップリング反応などにより製造することができる。「ヘテロ環化合物」としてはイミダゾール環化合物、ピラゾール環化合物、ピロリジン環化合物、アゼチジン環化合物、ピロリドン環化合物、ピペリドン環化合物など、「カルバマート系化合物」としてはオキサゾリドン環化合物など、「アセチレン誘導体」としてはシクロプロピルアセチレンなど、「ボロン酸誘導体」としては（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸  ピナコール  エステルなど、「有機スズ化合物」としては２−（トリブチルスタンニル）−１，３−オキサゾールなどがある。
「パラジウム触媒」としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などを用いることができる。パラジウム触媒は、反応基質１モルに対し、約０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．２モル使用することができる。「パラジウム触媒」はホスフィン配位子とともに用いることができる。ホスフィン配位子を用いる場合には、反応基質１モルに対し、約０．０１〜４モル、好ましくは０．０５〜１モル使用する。「ホスフィン配位子」としては、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９−ジメチルキサンテンなどが挙げられる。「銅触媒」としては、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、酸化銅（Ｃｕ２Ｏ）などを用いることができる。「銅触媒」は、反応基質１モルに対し、約０．１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モル使用することができる。また、「銅触媒」は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン及びサリチルアルドキシムなどの配位子とともに用いることができる。これらの配位子は、反応基質１モルに対し、約０．１〜４モル、好ましくは０．１〜２モル使用する。「塩基」としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドあるいはリン酸カリウムを用いることができ、その量は反応基質１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ニトリル類等が好ましい。本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。反応時間は、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
本カップリング反応は、「Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide (Topics in Current Chemistry)」(Springer)、「合成化学者のための実験有機金属化学」（講談社）、「遷移金属が拓く有機合成」（化学同人）に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０１７０】
化合物（Ｉ０）に包含される化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）は、以下に説明する製造法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃ、製造法Ｄ、製造法Ｅ、製造法Ｆ、製造法Ｇ、製造法Ｈ、製造法Ｉ又は製造法Ｊ等で合成することができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同意義を表す。
【０１７１】
［製造法Ａ］
【０１７２】
【化１９】
2012516890.tif 000021
【０１７３】
［製造法Ｂ］
【０１７４】
【化２０】
2012516890.tif 000022
【０１７５】
［製造法Ｃ］
【０１７６】
【化２１】
2012516890.tif 000023
【０１７７】
［製造法Ｄ］
【０１７８】
【化２２】
2012516890.tif 000024
【０１７９】
［製造法Ｅ］
【０１８０】
【化２３】
2012516890.tif 000025
【０１８１】
［製造法Ｆ］
【０１８２】
【化２４】
2012516890.tif 000026
【０１８３】
［製造法Ｇ］
【０１８４】
【化２５】
2012516890.tif 000027
【０１８５】
［製造法Ｈ］
【０１８６】
【化２６】
2012516890.tif 000028
【０１８７】
［製造法Ｉ］
【０１８８】
【化２７】
2012516890.tif 000029
【０１８９】
［製造法Ｊ］
【０１９０】
【化２８】
2012516890.tif 000030
【０１９１】
工程１は、化合物（ＩＩ）を、ジアゾ化剤と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する方法であり、所望により酸の存在下で反応を行うことができる。
ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、及び亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩；亜硝酸ｔ−ブチル、及び亜硝酸イソアミルなどの炭素数２〜６の亜硝酸アルキルエステル；塩化ニトロシル、ニトロシル硫酸、及び一酸化窒素などが挙げられる。これらのなかでは、亜硝酸ナトリウムは、安価で容易に入手しうる観点から好ましい。また、亜硝酸アルキルエステルは、反応性を高める観点から好ましい。なお、亜硝酸アルカリ金属塩は、常温で固体であるので、あらかじめ水に溶解させた後に使用してもよい。
「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸および酢酸等が挙げられ、混合して使用してもよい。
【０１９２】
ジアゾ化剤の量は、反応性、及び経済性を高める観点から、化合物（ＩＩ）１モルに対し、１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。本反応は、通常、室温あるいは低温で行うことが望ましく、−３０℃から０℃で行うことが好ましい。
反応時間は、通常１分〜３時間、好ましくは１分〜１時間である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、水が好ましい。
【０１９３】
工程２は、化合物（ＩＩＩ）を、化合物（ＩＶ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＸＶＩＩ）、あるいは化合物（ＸＸＶＩＩ）と共存させることにより、化合物（Ｖ）、化合物（ＩＸ）、化合物（ＸＶＩＩＩ）、あるいは化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を製造する方法である。
本工程は、Tetrahedron Lett., 2008, 49(14), 2262-2264 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができ、所望により塩基の存在下で反応を行うことができる。
化合物（ＩＶ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＸＶＩＩ）あるいは化合物（ＸＸＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
「塩基」としては、例えば、酢酸ナトリウムが挙げられる。
「塩基」の使用量としては、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常１〜１０当量、好ましくは２〜６当量である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類と水の混合溶媒が好ましい。
本反応は、通常、室温、又は氷浴で冷却しながら低温で行うことが望ましい。
反応時間は、通常５秒〜２４時間、好ましくは５秒〜１時間である。
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基である。本工程ではＲ２は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基又は置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基を表す。
【０１９４】
工程３は、化合物（Ｖ）、化合物（ＩＸ）、化合物（ＸＶＩＩＩ）、化合物（ＸＸＩＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩＸ）、化合物（ＸＸＩＩＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＶ）を製造する方法である。反応は、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどの存在下で行うことができる。
本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本反応は、通常、加熱還流条件で行うことが望ましく、１００℃〜１５０℃が好ましい。
反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
【０１９５】
工程４は、化合物（ＶＩ）、化合物（ＸＸＩＩＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＶ）を化合物（ＶＩＩ）と共存させることにより、化合物（Ｉ−ａ）、化合物（Ｉ−ｅ）、あるいは化合物（ＸＸＸＶ）を製造する方法である。
化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）、化合物（ＸＸＩＩＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＶ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約２〜５モルである。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類、有機酸類あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。
本反応は、通常、氷冷下、室温もしくは加熱還流条件で行うことが望ましく、０℃〜１５０℃が好ましい。
反応時間は、通常０．１〜１０時間、好ましくは０．５〜５時間である。
本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本工程ではＲ１は、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、又は置換されていてもよい芳香族基を表す。
【０１９６】
工程５は、化合物（Ｘ）をヒドラジンと反応させて化合物（ＸＩ）を製造する方法、化合物（Ｘ）をアンモニアと反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を製造する方法、又は化合物（Ｘ）をアミン化合物（ＸＩＩ）と反応させて化合物（ＸＶ）を製造する方法である。
ヒドラジン、アンモニアおよびアミン化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約２〜５モルである。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類あるいはエーテル類が好ましい。
本反応は、通常、加熱条件下で行うことが望ましく、５０℃〜１００℃が好ましい。
反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０１９７】
また、マイクロウェーブ条件下に加熱する方法、あるいは活性化剤として、トリメチルアルミニウム存在下に加熱する方法もある。
マイクロウェーブ条件下に加熱する場合の反応温度は、通常５０℃〜１５０℃であり、１００℃〜１３０℃が好ましい。反応時間は、通常１０〜６０分間、好ましくは１０〜２０分間である。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類あるいはエーテル類が好ましい。
活性化剤として、トリメチルアルミニウム存在下に反応を行う場合は、化合物（Ｘ）１モルに対し、トリメチルアルミニウムを約１〜５モル、好ましくは約１〜３モル用いる。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、塩化メチレンが好ましい。本反応は、通常、加熱条件下で行うことが望ましく、５０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は、通常１〜１５時間、好ましくは１〜１０時間である。
【０１９８】
工程６は、化合物（ＸＩ）とアミン化合物（ＸＩＩ）を共存させることにより化合物（Ｉ−ｂ）を製造する方法である。
Ｒ５が水素の場合は、化合物（ＸＩ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどを反応させてから、単離することなく酸性条件下にアミン化合物（ＸＩＩ）と反応を行い、化合物（Ｉ−ｂ）を製造する。一方、Ｒ５がメチル基の場合には、化合物（ＸＩ）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを反応させてから、前述同様に酸性条件下にアミン化合物（ＸＩＩ）と反応を行い、化合物（Ｉ−ｂ）を製造する。
【０１９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。
本反応は、通常、加熱条件で行うことが望ましく、５０℃〜１００℃が好ましい。
反応時間は、通常０．５〜３時間、好ましくは０．５〜１時間である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類が好ましい。
【０２００】
アミン化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
「酸」としては、例えば酢酸が挙げられる。
酸の使用量としては、上記の反応で溶媒として用いるアセトニトリルと同量を使用することが好ましい。
本反応は、通常、加熱条件で行うことが望ましく、１００℃〜１３０℃が好ましい。
反応時間は、通常０．５〜３時間、好ましくは０．５〜１時間である。
本工程は、Org. Lett., 2004, 6(17), 2969-2971 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２０１】
工程７は、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩＶ）を製造する方法であり、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下で製造することができる。
本反応は、通常、加熱条件で行うことが望ましく、１００℃〜１５０℃が好ましい。
反応時間は、通常０．１〜５時間、好ましくは０．１〜１時間である。
本工程は、Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2007, 340, 17-25 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２０２】
工程８は、化合物（ＸＩＶ）とヒドラジン化合物（ＶＩＩ）を共存させることにより化合物（Ｉ−ｃ）を製造する方法であり、有機酸類存在下で反応を行うことができる。
ヒドラジン化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
「有機酸類」としては、例えば酢酸が好ましい。
有機酸類の使用量としては、一般的に溶媒として使用される量と同様である。
本反応は、通常、加熱条件で行うことが望ましく、１００℃〜１３０℃が好ましい。
反応時間は、通常０．５〜３時間、好ましくは０．５〜１時間である。
本工程は、Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2007, 340, 17-25 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２０３】
工程９は、化合物（ＸＶ）から化合物（ＸＶＩ）を製造する方法であり、１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾールおよび酸ハロゲン化物の存在下で反応を行うことができる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類が好ましい。
１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１，２，３]トリアゾールの使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
「酸ハロゲン化物」としては、例えば塩化チオニルが挙げられる。
「酸ハロゲン化物」の使用量としては、化合物（ＸＶ）対し、約１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
本反応は、加熱還流条件で行うことが望ましく、マイクロウェーブ条件下において、短時間で反応を行うこともできる。マイクロウェーブ条件下において反応を行う場合、反応時間は、８０ワットで０．１〜１時間、好ましくは０．１〜０．３時間である。
本工程は、Synthesis, 2007, 1204-1208 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２０４】
工程１０は、化合物（ＸＶＩ）から化合物（Ｉ−ｄ）を製造する方法であり、相間移動触媒存在下に、アジ化ナトリウムならびに酸を反応させて製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類および水混合溶媒等が好ましい。
「相間移動触媒」としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。
「相間移動触媒」の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）に対し、約０．１〜１当量、好ましくは０．１〜０．３当量である。
アジ化ナトリウムの使用量としては、化合物（ＸＶＩ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
「酸」としては、例えば有機酸類が挙げられる。
「酸」の使用量としては、化合物（ＸＶＩ）に対し、約１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１０〜２４時間である。
本工程は、Synthesis, 2007, 1204-1208 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２０５】
工程１１は、化合物（ＸＩＸ）あるいは化合物（ＸＸＸ）から化合物（ＸＸ）あるいは化合物（ＸＸＸＩ）を製造する方法であり、酸性あるいは塩基性条件下で反応を行うことができる。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、水混合溶媒およびエーテル類が好ましい。
「酸」としては、例えば無機酸類が挙げられる。
「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどの無機塩基類が挙げられる。また、水酸化リチウムも用いることができる。
酸あるいは塩基の使用量は、化合物（ＸＩＸ）あるいは化合物（ＸＸＸ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、通常、室温あるいは加熱条件で行うことが望ましく、室温が好ましい。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは３〜１０時間である。
【０２０６】
工程１２は、化合物（ＸＸ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（ＸＸＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＩ）を製造する方法であり、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合剤を用いて、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に製造することができる。また、別法として、基質のカルボン酸を対応する酸ハロゲン化物へ変換後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、目的物を製造することもできる。
「縮合剤」としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩が挙げられる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類、エーテル類及びアミド類が好ましい。
縮合剤の使用量は、化合物（ＸＸ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の使用量は、化合物（ＸＸ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは２〜３モルである。
本反応は、通常、室温あるいは加熱条件で行うことが望ましく、室温が好ましい。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは５〜１０時間である。
【０２０７】
酸ハロゲン化物との反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、目的物を合成することができる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、エステル類、アミド類が好ましい。
トリエチルアミンなどの塩基の量は、化合物（ＸＸ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは２〜３モルである。
本反応は、通常、氷冷下あるいは室温で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。
反応時間は、通常０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
【０２０８】
また、化合物（ＸＸＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＩ）は、化合物（ＸＩＸ）、あるいは化合物（ＸＸＸ）を、有機塩基類存在下に、トリメチルアルミニウムおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて製造することができる。有機塩基類、トリメチルアルミニウムおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の量は、化合物（ＸＩＸ）、あるいは化合物（ＸＸＸ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類が好ましい。本反応は、通常、氷冷下あるいは室温で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。
【０２０９】
工程１３は、化合物（ＸＸＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＩＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を製造する方法で、グリニャール試薬あるいは有機リチウム試薬などの「アルキル化剤」を用いて製造することができる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類が好ましい。
「アルキル化剤」の量は、化合物（ＸＸＩ）、あるいは化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは２〜３モルである。
本反応は、通常、−７８℃あるいは氷冷下で行うことが望ましく、−７８℃が好ましい。
Ｒ７は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、好ましくは水素原子、又はメチル基である。
Ｒ８は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、好ましくは水素原子、又はメチル基である。
反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
【０２１０】
工程１４は、化合物（ＸＸ）から化合物（ＸＸＩＶ）を製造する方法であり、トリエチルアミンなどの塩基存在下、ジフェニルホスホリルアジドを用いて製造することができる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えばｔｅｒｔ−ブタノールを溶媒として使用する場合、一旦、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート誘導体が得られることから、酸性条件下に加水分解を行い、化合物（ＸＸＩＶ）を製造することができる。また、トルエンを溶媒として使用する場合には、中間体のイソシアネートを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することで、化合物（ＸＸＩＶ）を製造することができる。
ジフェニルホスホリルアジドの量は、化合物（ＸＸ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
トリエチルアミンの量は、化合物（ＸＸ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。
反応時間は、通常１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間である。
本工程は、Tetrahedron, 1974, 30, 2151-2157 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２１１】
工程１５は、化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＶ）を製造する方法であり、銅塩存在下に、亜硝酸エステルを用いて製造することができる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアミド類が好ましい。
「銅塩」としては、臭化銅（ＣｕＢｒ２）などを用いることができ、その量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
「亜硝酸エステル」としては、亜硝酸イソアミルあるいは亜硝酸ペンチルなどを用いることができ、その量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
本反応は、通常、氷冷下、室温あるいは加熱条件で行うことが望ましく、０〜７０℃が好ましい。
反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。
本工程は、ＵＳ５０５９５９９ に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２１２】
工程１６は、化合物（ＸＸＶ）と化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（Ｉ−ｆ）を製造する方法であり、塩基存在下、パラジウム触媒を用いて製造することができる。
化合物（ＸＸＶＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モルである。
「塩基」としては、酢酸カリウムあるいは炭酸カリウムなどを用いることができ、その量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
「パラジウム触媒」としては、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）あるいはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを用いることができ、その量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対し、約０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０３〜０．１モルである。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、水混合溶媒、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類等が好ましい。
本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。
反応時間は、通常５〜４８時間、好ましくは１０〜２０時間である。
本工程は、Org. Lett., 2006, 8, 1787-1789 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
Ｒ９は、置換されていてもよいアルコキシ基又はヒドロキシル基などを表す。
【０２１３】
工程１７は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＸＩＸ）を製造する方法であり、塩基存在下に反応を行うことができる。
塩基としては、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、あるいは金属アミド類などを用いることができ、炭酸カリウムあるいはナトリウムメトキシドが好ましい。塩基の量は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類あるいはアミド類が好ましい。本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、室温が好ましい。
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは２〜４時間である。
【０２１４】
工程１８は、化合物（ＸＸＩＸ）あるいは化合物（ＸＸＸＶＩ）から化合物（ＸＸＸ）あるいは化合物（Ｉ−ｇ）を製造する方法である。
メチル化は、トリメチルシリルジアゾメタン、あるいは塩基存在下に、ヨウ化メチルを用いて実施することができる。
トリメチルシリルジアゾメタンを用いて反応を行う場合、メタノールなどの溶媒を用いて、トリメチルシリルジアゾメタンを化合物（ＸＸＩＸ）あるいは化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対し、約１０〜５０モル、好ましくは５〜２０モル使用する。本反応は、通常、氷冷下あるいは室温で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。
反応時間は、通常１〜５時間、好ましくは１〜２時間である。
【０２１５】
塩基存在下に、ヨウ化メチルを用いる場合、エーテル溶媒を用いて、水酸化ナトリウムなどの存在下で反応を行うことができる。
ヨウ化メチルは化合物（ＸＸＩＸ）あるいは化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用する。また、水酸化ナトリウムのような塩基も、化合物（ＸＸＩＸ）あるいは化合物（ＸＸＸＶＩ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用する。本反応は、通常、氷冷下あるいは室温条件で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。
反応時間は、通常１〜５時間、好ましくは１〜２時間である。
【０２１６】
工程１９は、化合物（ＸＸＸＶ）から化合物（ＸＸＸＶＩ）を製造する方法であり、ヨウ化ナトリウム存在下に、塩化トリメチルシリルを用いて製造することができる。
ヨウ化ナトリウムの量は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。塩化トリメチルシリルの量は、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類が好ましい。本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。反応時間は、通常１〜２０時間、好ましくは３〜１０時間である。
【０２１７】
工程２０は、化合物（ＸＩＸ）から化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を製造する方法であり、適切な還元剤を用いて製造することができる。
「還元剤」としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いることができ、化合物（ＸＩＸ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用する。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類が好ましい。本反応は、通常、−７８℃あるいは氷冷下で行うことが望ましく、−７８℃が好ましい。
反応時間は、通常０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
本工程は、Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２１８】
工程２１は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）から化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を製造する方法であり、適切な酸化反応を用いて製造することができる。
「酸化反応」としては、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化反応、または三酸化硫黄ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤を用いる酸化反応を採用することができる。酸化剤を用いる酸化反応を行う場合、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）１モルに対し、酸化剤を約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用する。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類及びエステル類が好ましい。本反応は、通常、低温条件あるいは室温で行うことが好ましい。反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
本工程は、Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH)、あるいはOxidation in Organic Chemistry (American Chemical Society)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２１９】
工程２２は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）から化合物（Ｉ−ｈ）を製造する方法であり、α−トシルベンジルイソシアニド(Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p 692 (2004); Vol. 77, p 198 (2000))を用いて、１，３−オキサゾール化合物あるいは１，３−イミダゾール化合物を製造することができる。「１，３−オキサゾール化合物」を製造する場合、炭酸カリウムなどの塩基存在下に反応を行う。一方、「１，３−イミダゾール化合物」を製造する場合、炭酸カリウムなどの塩基存在下、アンモニア水溶液あるいはメチルアミンなどのアミンを共存させて反応を行う。
炭酸カリウムなどの塩基、アンモニア水溶液あるいはメチルアミンは、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）に対し、約１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用する。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ニトリル類及びアミド類が好ましい。本反応は、通常、低温条件あるいは室温で行うことが望ましく、室温条件が好ましい。
反応時間は、通常５〜３０時間、好ましくは５〜１５時間である。
本工程は、新編  ヘテロ環化合物（講談社）に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２２０】
工程２３は、化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（Ｉ−ｉ）を製造する方法である。反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール溶媒中にグリオキサール水溶液を反応させた後に、酸性条件下、塩化アンモニウムおよびベンズアルデヒドを反応させることによって、化合物（Ｉ−ｉ）を製造することができる。
グリオキサール水溶液は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用する。本反応は、通常、低温条件あるいは室温条件で行うことが望ましく、室温条件が好ましい。
反応時間は、通常５〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間である。
ベンズアルデヒドおよび塩化アンモニウムは、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用する。酸としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばリン酸等が好ましい。本反応は、通常、室温条件あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。反応時間は、通常５〜４０時間、好ましくは２０〜３０時間である。
本工程は、新編  ヘテロ環化合物（講談社）に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２２１】
工程２４は、化合物（ＸＸＶ）から化合物（ＸＸＸＩＸ）を製造する方法である。反応が進行する限り特に限定されないが、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中にパラジウム触媒および銅触媒存在下、トリメチルシリルアセチレンを塩基存在下で反応させることによって製造することができる。パラジウム触媒は、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリドなどを用いることができる。パラジウム触媒は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対し、約０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．２モル使用する。また、パラジウム触媒は、トリフェニルホスフィンなどのホスフィン配位子とともに用いる。ホスフィン配位子は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対し、約０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．２モル使用する。銅触媒は、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）などを用いることができる。銅触媒は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対し、約０．１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モル使用する。トリメチルシリルアセチレンは、化合物（ＸＸＶ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用する。本反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下に行い、使用する塩基の量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。本反応は、通常、４０〜６０℃の加熱条件で行うことが望ましい。
反応時間は、通常１〜１０日、好ましくは５〜７日である。
本工程は、Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２２２】
工程２５は、化合物（ＸＸＸＩＸ）から化合物（ＸＬ）を製造する方法である。反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類あるいはエーテル類溶媒中に、水酸化ナトリウム水溶液あるいはテトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物イオンを反応させることによって製造することができる。水酸化ナトリウム水溶液あるいはフッ化物イオンの量は、化合物（ＸＸＸＩＸ）１モルに対して、約１〜１００モル以上、好ましくは１〜３モルである。本反応は、通常、氷冷下あるいは室温条件で行うことが望ましく、室温条件が好ましい。反応時間は、通常０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。
【０２２３】
工程２６は、化合物（ＸＬ）から化合物（Ｉ−ｊ）を製造する方法である。反応が進行する限り特に限定されないが、エーテル類溶媒中にＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイルクロリドを反応させることによって製造することができる。Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイルクロリドは、化合物（ＸＬ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モル使用する。本反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下に行い、使用する塩基の量は、化合物（ＸＬ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。本反応は、通常、氷冷下あるいは室温条件で行うことが望ましく、室温条件が好ましい。反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは５〜２０時間である。
本工程は、「新編  ヘテロ環化合物」（講談社）に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２２４】
Ｒ２がハロゲン原子（例、臭素原子）である化合物（Ｉ−ｅ）は、以下の方法により製造することができる。まず、化合物（Ｖ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどの試薬とを反応させて、Ｒ２及びＲ７が水素原子である化合物（ＸＸＩＩ）を得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどの試薬の量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜２モルである。この反応は、反応に不活性な溶媒（例、アミド類）を用いて行うことが好ましい。本反応は、室温又は加熱条件で行うことが好ましく、反応温度としては４０〜１００℃が好ましい。反応時間は、通常１〜２０時間、好ましくは１〜１０時間である。次いで、上記で得られた化合物（ＸＸＩＩ）とハロゲン分子（例、臭素分子）とを反応させることにより、化合物（ＸＸＩＩ）のＲ２部位にハロゲン原子を導入する。ハロゲン分子の使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。この反応は、反応に不活性な溶媒（例、有機酸類）を用いて行うことが好ましい。本反応は、室温又は低温で行うことが好ましく、室温が好ましい。反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは１〜３時間である。
【０２２５】
Ｒ８がアルキル基（例えば、メチル基）である化合物（Ｉ−ｅ）は、以下の方法により製造することができる。まず、化合物（ＸＸＩＩ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどの試薬とを反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得る。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの使用量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対し、約１〜３０モル、好ましくは５〜２０モルである。この反応は、無溶媒で、又は反応に不活性な溶媒を用いて行うことが好ましい。また反応は、加熱還流下で行うことが望ましく、マイクロウェーブ条件下に加熱する方法もある。マイクロウェーブ条件下に加熱する場合の反応温度は、通常５０℃〜１５０℃であり、１００℃〜１３０℃が好ましい。反応時間は、通常１〜６０分間、好ましくは３〜２０分間である。
【０２２６】
Ｒ８がフッ素原子で置換されているアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）である化合物（Ｉ−ｅ）は、以下の方法により製造することができる。まず化合物（ＸＸＩＩ）にフッ素原子で置換されているアルキル基を有するエステル類（例えば、トリフルオロ酢酸エチル）を塩基性条件下で反応させる。エステル類の使用量は化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対し、１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。本反応は、ナトリウムメトキシドなどの塩基存在下に行い、使用する塩基の量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。この反応は反応に不活性な溶媒（例えば、エーテル類等）を用いて行うことが好ましい。本反応は、氷冷条件もしくは室温で行うことが望ましく、室温が好ましい。反応時間は、通常０．５〜７日間、好ましくは１〜３日間である。さらに反応生成物を化合物（ＶＩＩ）と共存させることにより、化合物（Ｉ−ｅ）を製造することができる。化合物（ＶＩＩ）の使用量は、原料１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約２〜５モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、有機酸類あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。本反応は、氷冷条件あるいは室温もしくは加熱条件下で行うことが望ましく、０℃〜１５０℃が好ましい。反応時間は、通常０．１〜１０時間、好ましくは０．５〜５時間である。本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２２７】
Ｒ７が水素原子である化合物（Ｉ−ｅ）とハロゲン化剤などの試薬とを反応させることにより、Ｒ７がハロゲン原子（例えば、フッ素原子）である化合物（Ｉ−ｅ）を製造することができる。例えばフッ素原子を導入する場合には、フッ素化剤として１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボラート）（以下、セレクトフルオルと略す）を使用することができる。セレクトフルオルの使用量は化合物（Ｉ−ｅ）１モルに対し、約１〜３０モル、好ましくは５〜２０モルである。この反応は反応に不活性な溶媒（例えば、ニトリル類等）を用いて行うことが好ましい。また本反応は、氷冷条件もしくは室温で行うことが望ましく、室温が好ましい。反応時間は通常１〜２０日間、好ましくは５〜１５日間である。
【０２２８】
Ｒ７がアルキル基（例えば、メチル基）である化合物（Ｉ−ｅ）は、以下の方法により製造することができる。まず化合物（ＸＸＩＩ）にエステル類（例えば、ぎ酸メチル）を塩基性条件下で反応させる。エステル類は溶媒としても用いる。本反応は、ナトリウムメトキシドなどの塩基存在下に行い、使用する塩基の量は、化合物（ＸＸＩＩ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。本反応は、通常、氷冷条件もしくは室温で行うことが望ましく、室温が好ましい。反応時間は、通常１〜２０時間、好ましくは２〜１０時間である。
さらに反応生成物を化合物（ＶＩＩ）と共存させることにより、化合物（Ｉ−ｅ）を製造することができる。化合物（ＶＩＩ）の使用量は、原料１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約２〜５モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、有機酸類あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。本反応は、通常、氷冷条件あるいは室温もしくは加熱還流条件で行うことが望ましく、０℃〜１５０℃が好ましい。反応時間は、通常０．１〜１０時間、好ましくは０．５〜５時間である。本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
【０２２９】
また、前記した化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）、又はそれらの塩の製造法の各反応、及び原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル、フタロイル、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンが用いられる。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１〜３個である。
【０２３０】
カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、トリチル、又はシリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１〜３個である。
【０２３１】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、ピラニル、フラニル、又はシリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル等）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１〜４個である。
【０２３２】
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知、又はそれに準じた方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
【０２３３】
前記した化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）、又はその塩の製造法の各反応、及び原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；
ピリジン、ルチジン等の芳香族複素環類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；
クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物類；
メタノール、エタノール、２−プロパノール、２，２−ジメチルエタノール等のアルコール類；
ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素化合物類；
ギ酸、酢酸等のカルボン酸類；及び
水が挙げられる。
また、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
また、反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類、又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を共存させて行ってもよく、あるいは、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行ってもよい。
【０２３４】
以上の方法によって得られる化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。本発明の化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体、又は他の塩に変換することができる。得られる化合物がラセミ体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体、ｌ体に分離することができる。
【０２３５】
化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）、又はその塩の原料化合物も、反応に支障のない限り特に限定せず、そのような塩としては、例えば、化合物（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）及び（Ｉ−ｊ）の塩と同様の塩が挙げられる。
【０２３６】
上記のいずれの製造法又は工程においても、さらに所望により、公知の保護・脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、又は置換基交換反応等を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて用いることにより、化合物（Ｉ０）を合成することができる。
【０２３７】
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体、又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ０）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応混合物から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ０）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、上記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ０）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【０２３８】
化合物（Ｉ０）と同様に、化合物（Ｉ０）のプロドラッグを用いることができる。化合物（Ｉ０）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ０）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解を起こして化合物（Ｉ０）に変化する化合物、胃酸により加水分解を起こして化合物（Ｉ０）に変化する化合物をいう。
【０２３９】
化合物（Ｉ０）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ０）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ０）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ０）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ０）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ０）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ０）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ０）から製造することができる。また、化合物（Ｉ０）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ０）に変化するものであってもよい。
【０２４０】
本発明の化合物は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害活性を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、例えば、以下の疾患、及び症状に有用である。
精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）；
アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、肥満症、吸入薬、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘発される精神病；
妄想性障害；
不安障害；
運動障害；
気分障害；
大うつ病性障害；
妄想性障害又は統合失調症を含む精神病性障害との混合型の大うつ病性障害；
軽度、中程度又は重度のタイプの大うつ病エピソード；
躁病又は混合性気分エピソード(manic or mixed mood episode)；
軽躁病気分エピソード(hypomanic mood episode)；
非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；
メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；
緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード；
産後発症した気分エピソード；
脳卒中後うつ病；
気分変調障害；
軽症うつ病性障害；
自閉症；
薬物依存症；
神経変性障害；
脳外傷に関連する神経変性；
脳卒中に関連する神経変性；
脳梗塞に関連する神経変性；
低血糖によって誘発される神経変性
てんかん性発作に関連する神経変性；
神経性中毒に関連する神経変性；
多系統萎縮症；
アルツハイマー病；
認知症；
多発梗塞性認知症；
アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症；
頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症；
ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症；
ＡＩＤＳ関連認知症；
前頭側頭型認知症；
せん妄；
健忘障害；
心的外傷後ストレス障害；
精神発達遅滞；
学習障害（例、読書障害、数学障害、又は書字表出障害）；
注意欠陥／多動性障害；
加齢関連認知機能低下；
月経前不快気分障害；
統合失調症の精神病後うつ病性障害；
双極性Ｉ型障害、双極性II型障害を含む双極性障害；
気分循環性障害；
パーキンソン病；
ハンチントン病；
妄想；
統合失調症（例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症）；
統合失調症様障害；
妄想型又はうつ型の統合失調感情障害；
妄想型の人格障害；
統合失調型の人格障害；
肥満症；
メタボリックシンドローム；
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；
耐糖能障害。
【０２４１】
なかでも、本発明の化合物は、統合失調症の予防又は治療に有用である。
【０２４２】
本発明の化合物は、代謝安定性に優れるので、上記疾患に対して低用量でかつ優れた治療効果が期待できる。
本発明の化合物は、そのまま、または医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法）に従って製造される剤形、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、直接的な病巣への投与）に、安全に投与することができる。
【０２４３】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤原料として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０２４４】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【０２４５】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０２４６】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０２４７】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【０２４８】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【０２４９】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【０２５０】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
【０２５１】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号、及び３号、食用黄色４号、及び５号、食用青色１号、及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０２５２】
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の特定製造法について詳述する。
なお、本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜９５重量％である。
【０２５３】
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
【０２５４】
化合物は、単独の活性薬剤として、又は精神病、特に、統合失調症及び双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害及び／又は記憶喪失の治療に使用される他の薬剤、例えば、ニコチン性α7アゴニスト、ニコチン性α7部分アゴニスト、ニコチン性α7陽性アロステリックモジュレーター、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、他のＰＤＥ阻害剤、カルシウムチャネルブロッカー、ムスカリン性ｍ１及びｍ２モジュレーター、アデノシン受容体モジュレーター、アンパカイン(ampakines)、グリシントランスポーター１阻害剤、NMDA-Rモジュレーター、mGluRモジュレーター、ドーパミンモジュレーター、セロトニンモジュレーター、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、トリプル再取り込み阻害剤(triple reuptake inhibitors)、カンナビノイドモジュレーター、及びコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン）などの他の医薬と組み合わせて投与することができる。このような組み合わせにおいては、各活性成分は、それらの通常の投与量範囲又はそれらの通常の投与量範囲より低い投与量のいずれかに従って投与することができ、同時又は逐次のいずれかで投与することができる。
本発明の化合物との併用に適した薬物としては、他の適切な統合失調症薬、例えば、ハルドール(Haldol)、クロザリル(Clozaril)、ジプレキサ(Zyprexa)、リスパダール(Risperdal)、エビリファイ(Abilify)、ゲオドン(Geodon)、インベガ(Invega)、及びセロクエル(Seroquel)が挙げられるが、これに限定されない；双極性障害薬、例えば、リチウム、ジプレキサ(Zyprexa)、エビリファイ(Abilify)、及びデパコート(Depakote)が挙げられるが、これに限定されない；パーキンソン病薬、例えば、レボドパ(Levodopa)、パーロデル(Parlodel)、ペルマックス(Permax)、ミラペックス(Mirapex)、タスマー(Tasmar)、ケマドリン(Kemadrin)、アーテン(Artane)、及びコゲンチン(Cogentin)が挙げられるが、これに限定されない；大うつ病の治療に使用される薬剤、例えば、エラビル(Elavil)、トフラニール(Tofranil)、ノルプラミン(Norpramin)、パメロール(Pamelor)、パキシル(Paxil)、プロザック(Prozac)、ゾロフト(Zoloft)、ウェルブトリン(Wellbutrin)、レキサプロ(Lexapro)、レメロン(Remeron)、エフェキソール(Effexor)、シンバルタ(Cymbalta)が挙げられるが、これに限定されない；アルツハイマー病の治療に使用される薬剤、例えば、レミニール(Reminyl)、コグネックス(Cognex)、アリセプト(Aricept)、エクセロン(Exelon)、アカチノール(Akatinol)、ネオトロピン(Neotropin)、エルデプリル(Eldepryl)、エストロゲン及びクリオキノール(Cliquinol)が挙げられるが、これに限定されない；認知症の治療に使用される薬剤、例えば、メラリル(Mellaril)、ハルドール(Haldol)、リスパダール(Risperdal)、コグネックス(Cognex)、アリセプト(Aricept)、及びエクセロン(Exelon)が挙げられるが、これに限定されない；てんかんの治療に使用される薬剤、例えば、ジランチン(Dilantin)、ルミナール(Luminal)、テグレトール(Tegretol)、デパコート(Depakote)、デパケン(Depakene)、ザロンチン(Zarontin)、ニューロンチン(Neurontin)、バルビタ(Barbita)、ソルフェトン(Solfeton)及びフェルバトール(Felbatol)が挙げられるが、これに限定されない；多発性硬化症の治療に使用される薬剤、例えば、デトロール(Detrol)、ディトロパン(Ditropan) XL、オキシコンチン(OxyContin)、ベタセロン(Betaseron)、アボネックス(Avonex)、アザチオプリン(Azathioprine)、トレキサル(Trexall)及びコパキソン(Copaxone)が挙げられるが、これに限定されない；ハンチントン病の治療に使用される薬剤、例えば、エラビル(Elavil)、トフラニール(Tofranil)、ノルプラミン(Norpramin)、パメロール(Pamelor)、パキシル(Paxil)、プロザック(Prozac)、ゾロフト(Zoloft)、ニトマン(Nitoman)、ハルドール(Haldol)、ソラジン(Thorazine)、メラリル(Mellaril)、ドグマチール(Dogmatil)、セロクエル(Seroquel)、クロザリル(Clozaril)、及びリスパダール(Risperdal)が挙げられるが、これに限定されない；糖尿病の治療に使用される薬剤、例えば、PPARリガンド（例、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾンのようなアゴニスト、アンタゴニスト）、インスリン分泌促進剤（例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、及びグリピジドのようなスルホニルウレア剤、及び非スルホニル分泌促進剤）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、及びボグリボース）、インスリン抵抗性改善剤（例えば、PPAR-γアゴニスト、例、グリタゾン類、ビグアナイド類、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、及び11ベータ-HSD阻害剤）、肝グルコース放出低下化合物（例えば、グルカゴンアンタゴニスト及びメトホルミン、例、グルコファージ及びグルコファージXR）、インスリン及びインスリン誘導体（長時間作用型インスリン及び短時間作用型インスリンの両方及びその製剤）が挙げられるが、これに限定されない；抗肥満薬、例えば、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、ニューロペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体（例、アクソカイン(Axokine))、食欲抑制剤（例、シブトラミン）、及びリパーゼ阻害剤（例、オルリスタット）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２５５】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
【０２５６】
本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後、１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０２５７】
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、３回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、各薬剤の投与量は、それらの剤の反対効果を考慮して安全な範囲内で低減できる。
【０２５８】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、又は非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。
【０２５９】
本発明の併用剤の製造に用いることができる薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
【０２６０】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種以上の薬物を適切な割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いることができる。
【０２６１】
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度の範囲である。
【０２６２】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％の範囲である。
【０２６３】
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０〜約９０重量％の範囲である。
【０２６４】
本発明の化合物、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０２６５】
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また上記範囲を超える投与量が必要な場合もある。
【実施例】
【０２６６】
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例、及び実験例によって詳しく説明されるが、これらは単なる例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Kiesselgel 60 を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Chromatorex NH を使用した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
dd: ダブレット  オブ  ダブレッツ(doublet of doublets)
dt: ダブレット  オブ  トリプレッツ(doublet of triplets)
t: トリプレット(triplet)
tt: トリプレット  オブ  トリプレッツ(triplet of triplets)
td: トリプレット  オブ  ダブレッツ(triplet of doublets)
q: カルテット(quartet)
septet: セプテット
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMP: N-メチルピロリドン
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU: ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
DMTMM: 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドn水和物
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
LC-MS:液体クロマトグラフィー/質量分析スペクトル
ESI: エレクトロスプレーイオン化法
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
dba: ジベンジリデンアセトン
DIBAL: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DPPA: ジフェニルホスホリル  アジド
HMPA: ヘキサメチルホスホリックトリアミド
セレクトフルオル: 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン  ビス(テトラフルオロボラート)
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
TMSCl:塩化トリメチルシリル
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Rt: 保持時間
【０２６７】
全ての試薬及び溶媒は市販の品質のものであり、さらに精製することなく使用した。カラムクロマトグラフィーは、メルク社シリカゲル60 (230-400メッシュ)を用いて行った。化合物及び／又は中間体は、ギルソン社ハイスループット精製システムを使用する分取高速液体クロマトグライフィー(分取HPLC)により精製した。
カラムは逆相YMC CombiPrep Pro C18、S-5 μm、19 x 50 mmであった。グラジエント溶出を使用した(流速20 mL/min)。典型的には、5%アセトニトリル/95%水で開始し、7分間かけて100%アセトニトリルにした。全ての溶媒は0.1% トリフルオロ酢酸(TFA)を含有していた。
質量分析は、液体クロマトグラフィー／質量分析(LCMS)法に従って行った。この方法は、ウォーターズ社LC-MSシステム(LCMS装置として、Agilent HP1100 HPLC及びMicromass ZMD質量分析計、クロマトグラフィーカラムとして、CAPCELL PAK C18、UG120、S-3 μm、1.5 x 35 mm、溶媒系として、0.04% TFAを含有するアセトニトリル／水の5-95%グラジエントを3.60分間(流速0.5 mL/min 分子量範囲 200-800；コーン電圧20 V；カラム温度40℃)を使用した。全ての質量はプロトン化親イオンの質量として記録した。
【０２６８】
参考例1
3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０２６９】
【化２９】
2012516890.tif 000031
【０２７０】
3-(トリフルオロメチル)アニリン(34.6 g, 215 mmol)を濃塩酸(64 mL)及び水(64 mL)の混合物に溶解した。得られた混合物に亜硝酸ナトリウム(16.6 g, 240 mmol)の水(100 mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。得られたジアゾニウム塩溶液にペンタン-2,4-ジオン(22.0 g, 220 mmol)及び酢酸ナトリウム(52.5 g, 640 mmol)のエタノール(225 mL)及び水(80 mL)溶液を室温で滴下した。混合物を、メカニカルスターラーを用いて室温で18時間撹拌した。だいだい色析出物をろ取し、水(150 mL x 3)、50パーセントエタノール水溶液(100 mL x 2)、及びn-ヘキサン(100 mL)で洗浄し、次いで50℃で5時間減圧乾燥し、52.7 g (90%)の3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオンをだいだい色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 14.68 (s, 1H). LC-MS (MH+) 273.10.
【０２７１】
参考例2
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０２７２】
【化３０】
2012516890.tif 000032
【０２７３】
3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(4.3 g, 15.8 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(40 mL)の混合物を油浴中で120℃にて5時間加熱した。溶媒を減圧留去し、定量的収率の3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを黒色油状物として得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
LC-MS (MH+) 338.16.
【０２７４】
参考例3
3-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０２７５】
【化３１】
2012516890.tif 000033
【０２７６】
4-(トリフルオロメチル)アニリン(1090 mg, 6.80 mmol)の水(5 mL)及び濃塩酸溶液(5 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(563 mg, 8.16 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(1670 mg, 20.40 mmol)及びアセチルアセトン(748 mg, 7.48 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(580 mg, 31%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 14.59 (s, 1H).
【０２７７】
参考例4
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０２７８】
【化３２】
2012516890.tif 000034
【０２７９】
3-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(580 mg, 2.13 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２８０】
参考例5
3-[(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０２８１】
【化３３】
2012516890.tif 000035
【０２８２】
3-クロロアニリン(1000 mg, 7.87 mmol)の水(5 mL)及び濃塩酸溶液(5 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(652 mg, 9.45 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(1936 mg, 23.61 mmol)及びアセチルアセトン(866 mg, 8.66 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(450 mg, 24%)を得た。
LCMS: m/z = 239 [35Cl, M++H].
【０２８３】
参考例6
1-(3-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０２８４】
【化３４】
2012516890.tif 000036
【０２８５】
3-[(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(450 mg, 1.89 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗1-(3-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２８６】
参考例7
3-[(2-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０２８７】
【化３５】
2012516890.tif 000037
【０２８８】
2-メトキシアニリン(1000 mg, 8.13 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(673 mg, 9.76 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2000 mg, 24.39 mmol)及びアセチルアセトン(1057 mg, 10.57 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(2-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(1500 mg, 79%)を得た。
LCMS: m/z = 235 [M++H].
【０２８９】
参考例8
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０２９０】
【化３６】
2012516890.tif 000038
【０２９１】
3-[(2-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(500 mg, 2.14 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２９２】
参考例9
3-[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０２９３】
【化３７】
2012516890.tif 000039
【０２９４】
4-メトキシアニリン(1000 mg, 8.13 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(673 mg, 9.76 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2000 mg, 24.39 mmol)及びアセチルアセトン(1057 mg, 10.57 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(950 mg, 50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 14.99 (s, 1H).
【０２９５】
参考例10
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０２９６】
【化３８】
2012516890.tif 000040
【０２９７】
3-[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(500 mg, 2.14 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２９８】
参考例11
3-[(3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０２９９】
【化３９】
2012516890.tif 000041
【０３００】
3-フルオロアニリン(1000 mg, 9.00 mmol)の水(5 mL)及び濃塩酸溶液(5 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(746 mg, 10.80 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2220 mg, 27.00 mmol)及びアセチルアセトン(990 mg, 9.90 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(650 mg, 33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.90 (dt, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 14.61 (s, 1H).
【０３０１】
参考例12
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３０２】
【化４０】
2012516890.tif 000042
【０３０３】
3-[(3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(650 mg, 2.93 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３０４】
参考例13
3-[(2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３０５】
【化４１】
2012516890.tif 000043
【０３０６】
2-フルオロアニリン(1000 mg, 9.00 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(746 mg, 10.80 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2220 mg, 27.00 mmol)及びアセチルアセトン(990 mg, 9.90 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(1280 mg, 64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.14-7.24 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 14.71 (s, 1H).
【０３０７】
参考例14
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３０８】
【化４２】
2012516890.tif 000044
【０３０９】
3-[(2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(600 mg, 2.70 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１０】
参考例15
3-[(4-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３１１】
【化４３】
2012516890.tif 000045
【０３１２】
4-フルオロアニリン(1000 mg, 9.00 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(746 mg, 10.80 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2220 mg, 27.00 mmol)及びアセチルアセトン(990 mg, 9.90 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(4-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(1200 mg, 60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 14.85 (s, 1H).
【０３１３】
参考例16
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３１４】
【化４４】
2012516890.tif 000046
【０３１５】
3-[(4-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(650 mg, 2.93 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１６】
参考例17
3-[(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３１７】
【化４５】
2012516890.tif 000047
【０３１８】
4-クロロアニリン(1000 mg, 7.87 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(652 mg, 9.45 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(1936 mg, 23.61 mmol)及びアセチルアセトン(1023 mg, 10.23 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(1680 mg, 90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.33-7.39 (m, 4H), 14.70 (s, 1H).
【０３１９】
参考例18
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３２０】
【化４６】
2012516890.tif 000048
【０３２１】
3-[(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(600 mg, 2.52 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２２】
参考例19
3-[(2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３２３】
【化４７】
2012516890.tif 000049
【０３２４】
2-メチルアニリン(1000 mg, 9.34 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(774 mg, 11.21 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2299 mg, 28.04 mmol)及びアセチルアセトン(1215 mg, 12.15 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(1000 mg, 49%)を得た。LCMS: m/z = 219 [M++H].
【０３２５】
参考例20
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３２６】
【化４８】
2012516890.tif 000050
【０３２７】
3-[(2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(1000 mg, 4.59 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２８】
参考例21
3-[(3-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３２９】
【化４９】
2012516890.tif 000051
【０３３０】
3-メチルアニリン(1000 mg, 9.34 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(774 mg, 11.21 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2299 mg, 28.04 mmol)及びアセチルアセトン(1215 mg, 12.15 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(3-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(500 mg, 収率24%)を得た。LCMS: m/z = 219 [M++H].
【０３３１】
参考例22
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３３２】
【化５０】
2012516890.tif 000052
【０３３３】
3-[(3-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(500 mg, 2.29 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３３４】
参考例23
3-[(3-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３３５】
【化５１】
2012516890.tif 000053
【０３３６】
3-メトキシアニリン(1000 mg, 8.13 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(673 mg, 9.76 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2000 mg, 24.39 mmol)及びアセチルアセトン(1057 mg, 10.57 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(3-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(840 mg, 44%)を得た。LCMS: m/z = 235 [M++H].
【０３３７】
参考例24
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３３８】
【化５２】
2012516890.tif 000054
【０３３９】
3-[(3-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(500 mg, 2.14 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３４０】
参考例25
3-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０３４１】
【化５３】
2012516890.tif 000055
【０３４２】
2-(トリフルオロメチル)アニリン(1.09 g, 6.80 mmol)の水(5 mL)及び濃塩酸溶液(5 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム (563 mg, 8.16 mmol)を0℃で滴下し、混合物0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(1.67 g, 20.40 mmol)及びアセチルアセトン(748 mg, 7.48 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(634 mg, 33%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.96 (8.4 Hz, 1H), 15.06 (s, 1H).
【０３４３】
参考例26
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３４４】
【化５４】
2012516890.tif 000056
【０３４５】
3-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(634 mg, 2.33 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３４６】
参考例27
3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３４７】
【化５５】
2012516890.tif 000057
【０３４８】
4-モルホリン-4-イルアニリン(1000 mg, 5.62 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(465 mg, 6.74 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2764 mg, 33.71 mmol)及びアセチルアセトン(730 mg, 7.30 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(900 mg, 55%)を得た。
LCMS: m/z = 290 [M++H].
【０３４９】
参考例28
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３５０】
【化５６】
2012516890.tif 000058
【０３５１】
3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(900 mg, 3.11 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３５２】
参考例29
3-(フェニルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン
【０３５３】
【化５７】
2012516890.tif 000059
【０３５４】
アニリン(2000 mg, 21.50 mmol)の酢酸(30 mL)及び濃塩酸溶液(5 mL)中の溶液に、水(8 mL)中の亜硝酸ナトリウム(1780 mg, 25.80 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(5290 mg, 64.50 mmol)及びアセチルアセトン(2795 mg, 27.95 mmol)のエタノール(20 mL)及び水(12 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-(フェニルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン(2955 mg, 67%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 14.74 (s, 1H).
【０３５５】
参考例30
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン
【０３５６】
【化５８】
2012516890.tif 000060
【０３５７】
3-(フェニルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン(470 mg, 2.30 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗生成物の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 5.50 (br, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０３５８】
参考例31
3-[(4-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３５９】
【化５９】
2012516890.tif 000061
【０３６０】
4-メチルアニリン(1000 mg, 9.34 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(774 mg, 11.21 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2299 mg, 28.04 mmol)及びアセチルアセトン(1215 mg, 12.15 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(4-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン (480 mg, 24%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.36 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 14.82 (s, 1H).
【０３６１】
参考例32
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３６２】
【化６０】
2012516890.tif 000062
【０３６３】
3-[(4-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(462 mg, 2.12 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗生成物の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.38 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０３６４】
参考例33
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０３６５】
【化６１】
2012516890.tif 000063
【０３６６】
2-(ジフルオロメトキシ)アニリン(1000 mg, 6.25 mmol)の酢酸(15 mL)及び濃塩酸溶液(2.5 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(518 mg, 7.50 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(1538 mg, 18.75 mmol)及びアセチルアセトン(812 mg, 8.12 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(1590 mg, 94%)を得た。
LCMS: m/z = 271 [M++H].
【０３６７】
参考例34
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３６８】
【化６２】
2012516890.tif 000064
【０３６９】
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(500 mg, 1.85 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３７０】
参考例35
3-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０３７１】
【化６３】
2012516890.tif 000065
【０３７２】
3-(ジフルオロメトキシ)アニリン(1000 mg, 6.25 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(518 mg, 7.50 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(1538 mg, 18.75 mmol)及びアセチルアセトン(812 mg, 8.12 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン (1500 mg, 89%)を得た。
LCMS: m/z = 271 [M++H].
【０３７３】
参考例36
1-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３７４】
【化６４】
2012516890.tif 000066
【０３７５】
3-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(800 mg, 2.96 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗1-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３７６】
参考例37
3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０３７７】
【化６５】
2012516890.tif 000067
【０３７８】
4-(ジフルオロメトキシ)アニリン(1000 mg, 6.25 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(518 mg, 7.50 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(1538 mg, 18.75 mmol)及びアセチルアセトン(812 mg, 8.12 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(1400 mg, 収率82%)を得た。
LCMS: m/z = 271 [M++H].
【０３７９】
参考例38
1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０３８０】
【化６６】
2012516890.tif 000068
【０３８１】
3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(600 mg, 2.22 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３８２】
参考例39
3-[(2-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０３８３】
【化６７】
2012516890.tif 000069
【０３８４】
2-モルホリン-4-イルアニリン(1000 mg, 5.62 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(465 mg, 6.74 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(2764 mg, 33.71 mmol)及びアセチルアセトン(730 mg, 7.30 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(2-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(1000 mg, 62%)を得た。
LCMS: m/z = 290 [M++H].
【０３８５】
参考例40
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０３８６】
【化６８】
2012516890.tif 000070
【０３８７】
3-[(2-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(1000 mg, 2.46 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３８８】
参考例41
3-(ピリジン-3-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン
【０３８９】
【化６９】
2012516890.tif 000071
【０３９０】
3-アミノピリジン(564 mg, 6.00 mmol)に4 mLの濃硫酸及び1.2 mLの水を0℃で加え、混合物を透明になるまで室温で撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム(414 mg, 6.00 mmol)の水(1.2 mL)溶液を0℃で加えた。混合物を数分間(>15分間)撹拌した。このジアゾニウム塩の溶液を2,4-ペンタンジオン(600 mg, 6.00 mmol)及び酢酸カリウム(18.0 g, 180 mmol)のエタノール(120 mL)溶液に0℃で注いだ。混合物を0℃で30分間、室温で30分間撹拌した。反応混合物を120 mLの飽和Na2CO3水溶液に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、3-(ピリジン-3-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン(242 mg, 収率 20%)を得た。
LCMS: m/z = 206 [M++H].
【０３９１】
参考例42
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン
【０３９２】
【化７０】
2012516890.tif 000072
【０３９３】
3-(ピリジン-3-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン(200 mg, 0.98 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
【０３９４】
参考例43
3-(ピリジン-4-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン
【０３９５】
【化７１】
2012516890.tif 000073
【０３９６】
4-アミノピリジン(470 mg, 5.00 mmol)を3 mLのリン酸(85%)及び2 mLの硝酸(65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、固体の亜硝酸ナトリウム(350 mg, 5.00 mmol)を10分間かけて加えた。氷(50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を、対応する2,4-ペンタンジオン(500 mg, 5.00 mmol)及び酢酸カリウム(20 g)のエタノール(250 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、3-(ピリジン-4-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン(149 mg, 収率 14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 8.59-8.61 (m, 2H), 14.23 (s, 1H).
【０３９７】
参考例44
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
【０３９８】
【化７２】
2012516890.tif 000074
【０３９９】
3-(ピリジン-4-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン(120 mg, 0.58 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.92 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.56-5.58 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H).
【０４００】
参考例45
3-[(2-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０４０１】
【化７３】
2012516890.tif 000075
【０４０２】
2-クロロアニリン(1000 mg, 7.87 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム (652 mg, 9.45 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(1940 mg, 23.62 mmol)及びアセチルアセトン(1024 mg, 10.24 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(2-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(860 mg, 46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 14.88 (s, 1H).
【０４０３】
参考例46
1-(2-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０４０４】
【化７４】
2012516890.tif 000076
【０４０５】
3-[(2-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(500 mg, 2.10 mmol)を10 mL のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗1-(2-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.90 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 5.56-5.59 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０４０６】
参考例47
3-{[3-(メチルスルファニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０４０７】
【化７５】
2012516890.tif 000077
【０４０８】
3-(メチルスルファニル)アニリン(13.9 g, 100 mmol)の塩酸(6 N, 100 mL)溶液を氷食塩水浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム(8.38 g, 121 mmol)の水(25 mL)溶液を滴下処理して温度を-5℃と5℃の間に維持した。その場で形成したジアゾニウム溶液を、0℃未満まで冷却した2,4-ペンタンジオン(10.2 g, 102 mmol)及び酢酸ナトリウム(150 g, 183 mmol)のエタノール(170 mL)及び水(60 mL)中の混合物に速やかに加えた。0℃で30分間撹拌後、懸濁液をろ過し、水(40 mL)で洗浄し、トルエンと共に溶媒留去し、3-{[3-(メチルスルファニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(23.10 g, 92%)を黄赤色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 13.80 (br s, 1H); APCI MS m/z 251 [M + H]+.
【０４０９】
参考例48
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０４１０】
【化７６】
2012516890.tif 000078
【０４１１】
3-{[3-(メチルスルファニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(14.9 g, 59.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(70 mL)中の混合物を125℃で2.5時間撹拌した。この後、反応物を直接濃縮し、次いでメタノール(80.0 mL)に溶解した。濃縮後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレンから95:5 塩化メチレン/メタノール)で精製し、3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(16.3 g, 87%)を黄褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 5.23 (br s, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 4H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H); APCI MS m/z 316 [M + H]+.
【０４１２】
参考例49
1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４１３】
【化７７】
2012516890.tif 000079
【０４１４】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(3.69 g, 11.7 mmol)のメタノール(80 mL)中の混合物をフェニルヒドラジン(2.66 g, 24.6 mmol)で処理し、得られた混合物を還流下で8時間撹拌した。この後、反応物を直接濃縮してメタノールを除去し、次いで塩化メチレン(100 mL)に溶解した。この溶液を2 N塩酸(60 mL)、水(60 mL)及び食塩水(60 mL)で洗浄した。濃縮後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレンから95:5 塩化メチレン/メタノール)で精製し、約1:1の位置異性体比の1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(2.72 g, 65%)を白色固体として得た。
2つの異性体の1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 5H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 361 [M + H]+.
【０４１５】
参考例50
3-[(3-ヒドロキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０４１６】
【化７８】
2012516890.tif 000080
【０４１７】
3-アミノフェノール(5.16 g, 47.3 mmol)のテトラフルオロホウ酸(30 mL, 50%水溶液)溶液を氷食塩水浴で冷却し、水(18 mL)中の亜硝酸ナトリウム(3.92 g, 56.8 mmol)を滴下処理して温度を-5℃と5℃の間に維持した。その場で形成したジアゾニウム溶液を、2,4-ペンタンジオン(4.73 g, 47.3 mmol)及び酢酸ナトリウム(100 g, 73.5 mmol)のエタノール(80 mL)及び水(30 mL)中の混合物に0℃未満で速やかに加えた。0℃で30分間撹拌後、懸濁液をろ過し、水(70 mL)で洗浄し、トルエンと共に留去し、3-[(3-ヒドロキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(5.85 g, 56%)を赤れんが色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 6H), 3.44 (br s, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H); ESI MS m/z 221 [M + H]+.
【０４１８】
参考例51
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-ヒドロキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４１９】
【化７９】
2012516890.tif 000081
【０４２０】
3-[(3-ヒドロキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(2.02 g, 9.18 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20 mL)中の混合物を100℃で1時間撹拌した。この後、反応物を直接濃縮し、次いでメタノール(60 mL)に溶解した。シリカゲルと共に濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレンから92:8 塩化メチレン/メタノール)で精製し、3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-ヒドロキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン(1.72 g, 66%)を褐赤色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 5.21-5.23 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H); ESI MS m/z 286 [M + H]+.
【０４２１】
参考例52
1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４２２】
【化８０】
2012516890.tif 000082
【０４２３】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-ヒドロキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン(0.481 g, 1.69 mmol)のメタノール(10 mL)中の混合物をフェニルヒドラジン(0.462 g, 4.28 mmol)で処理し、得られた混合物を還流下で14時間撹拌した。この後、反応物を直接濃縮してメタノールを除去し、次いで塩化メチレン(60 mL)に溶解した。溶液を水(60 mL)及び食塩水(20 mL)で洗浄した。シリカゲルと共に濃縮した後、クロマトグラフィー(シリカ、塩化メチレンから1:19 メタノール/塩化メチレン)により、1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(0.360 g, 65%)を褐黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H); ESI MS m/z 331 [M + H]+.
【０４２４】
参考例53
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-スルファニルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン及び3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(3-スルファニルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４２５】
【化８１】
2012516890.tif 000083
【０４２６】
1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(0.300 g, 0.83 mmol)並びにナトリウム t-ブチルチオラート(0.295 g, 2.63 mmol)のDMF(6 mL)溶液を封管中170℃で2.5日間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、水(60 mL)で希釈した、塩酸(1 N, 2 mL, 2 mmol)を加え、反応物を酢酸エチル(2 × 80 mL)で抽出した。合わせた有機層を5% LiCl水溶液(100 mL)及び飽和NaCl水溶液(80 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、標題化合物の混合物を褐色ゴム(0.325 g)として得た。反応生成物のLCMS分析は、チオール生成物の2つの異性体がほぼ1.5:1の比で製造されたことを示した。粗生成物はさらに精製、物性評価をすることなく、次の反応に使用した。
【０４２７】
参考例54
1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４２８】
【化８２】
2012516890.tif 000084
【０４２９】
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-スルファニルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン及び3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(3-スルファニルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン(0.325 g, 0.94 mmol)の未精製混合物、2-クロロベンゾイミダゾール(0.195 g, 1.27 mmol)及び炭酸カリウム(0.234 g, 1.70 mmol)のN-メチルピロリドン(8.0 mL)溶液を封管中170℃で24時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、水(50 mL)で希釈した。塩酸(2 N, 0.800 mL, 1.60 mmol)を加え、反応物を酢酸エチル(3 × 60 mL)で抽出した。合わせた有機層を5% LiCl水溶液(100 mL)及び飽和NaCl水溶液(100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、褐色固体(0.312 g)を得た。粗生成物はさらに精製、物性評価をすることなく、次の反応に使用した。
【０４３０】
参考例55
メチル 3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ブタノアート
【０４３１】
【化８３】
2012516890.tif 000085
【０４３２】
3-(トリフルオロメチル)アニリン(16.12 g, 100 mmol)の6 N HCl(100 mL)中のスラリーを0℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(8.33 g, 121 mmol)の水(20 mL)溶液を滴下処理した。得られた淡黄色溶液を、0℃まで予め冷却したメチル アセトアセタート(11.62 g, 100 mmol)及び酢酸ナトリウム(150 g)のエタノール(170 mL)中のスラリーに注いだ。得られただいだい色スラリーを10分間撹拌した。この後、生成物をろ取し、水(500 mL)で洗浄した。粗生成物を酢酸エチル(250 mL)に溶解し、乾燥(MgSO4)した。酢酸エチルを濃縮すると生成物が結晶化して、19.997 g (69%)のメチル 3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ブタノアートを薄黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)は異性体の混合物を示す。主異性体δ ppm 2.62 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 14.76 (br s, 1H); 副異性体 δ ppm 2.52 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 12.81 (br s, 1H); APCI MS m/z 289 [C12H11F3N2O3+ H]+.
【０４３３】
参考例56
メチル 4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０４３４】
【化８４】
2012516890.tif 000086
【０４３５】
メチル 3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ブタノアート(15.20 g, 52.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(150 mL)溶液を2時間加熱還流した。この後、反応物を室温まで、次いで氷水浴上で冷却した。生成物をろ取し、メチル 4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(13.7 g, 87%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.00 (s, 3H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.76 (m, 2H), 7.76-7.91 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H); APCI MS m/z 299 [C13H9F3N2O3+ H]+.
【０４３６】
参考例57
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボヒドラジド
【０４３７】
【化８５】
2012516890.tif 000087
【０４３８】
メチル 4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(1.019 g, 3.42 mmol)及びヒドラジン一水和物(0.3 mL, 6.19 mmol)のエタノール(10 mL)溶液をマイクロウェーブ条件下120℃で10分間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、生成物をろ取し、冷エタノールで洗浄し、4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボヒドラジド(0.607 g, 60%)を明るいだいだい色の結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.34 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.79 (m, 2H), 7.86-8.00 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.98 (br s, 1H); APCI MS m/z299 [C12H9F3N4O2 + H]+.
【０４３９】
参考例58
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０４４０】
【化８６】
2012516890.tif 000088
【０４４１】
メチル 4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(1.007 g, 3.38 mmol)のアンモニア(7 N MeOH溶液, 12 mL, 84 mmol)溶液をマイクロウェーブ条件下100℃で5分間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、黄色固体を得た。これをEtOAcから再結晶して、0.613 g (64%)の4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミドを無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.46 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.80 (m, 2H), 7.84-8.01 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.68 (br s, 1H); APCI MS m/z284 [M + H]+.
【０４４２】
参考例59
N-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０４４３】
【化８７】
2012516890.tif 000089
【０４４４】
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(0.54 g, 1.91 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10 mL)中のスラリーをマイクロウェーブ条件下130℃で15分間加熱した。この後、反応物を氷水浴上で冷却し、得られた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄し、0.491 g (76%)のN-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミドをオフホワイト結晶として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.16 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 6.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.57-7.71 (m, 2H), 7.74-7.85 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H).
【０４４５】
参考例60
4-オキソ-N-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０４４６】
【化８８】
2012516890.tif 000090
【０４４７】
アニリン(0.360 mL, 3.95 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液を氷水浴上で冷却し、次いでトリメチルアルミニウムの溶液(2 M トルエン溶液, 2.0 mL, 4.0 mmol)で処理した。添加終了後、反応物を室温まで昇温し、30分間撹拌した。この時点で、メチル 4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(0.595 g, 2.00 mmol)を加え、反応物を18時間加熱還流した。この後、反応物を室温まで冷却し、塩酸(1 N, 5 mL)で注意深くクエンチした。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(3 × 10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和 NaHCO3水溶液(50 mL)及び食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、0.214 g (30%)の4-オキソ-N-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミドを黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61-7.85 (m, 4H), 7.88-8.01 (m, 2H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.19 (br s, 1H); APCI MS m/z360 [M + H]+; mp 181-182℃.
【０４４８】
参考例61
3-[1H-ベンゾトリアゾール-1-イル(フェニルイミノ)メチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０４４９】
【化８９】
2012516890.tif 000091
【０４５０】
4-オキソ-N-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(0.153 g, 0.426 mmol)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(0.201 g, 1.69 mmol)及び塩化チオニル(0.06 mL, 0.82 mmol)の塩化メチレン(2 mL)溶液を80ワットの出力のマイクロウェーブ条件下で10分間加熱した。この後、反応物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチル)で精製し、0.114 g (58%)の3-[1H-ベンゾトリアゾール-1-イル(フェニルイミノ)メチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡赤色固体として得て、これはさらに物性評価をすることなく使用した。
【０４５１】
参考例62
3-[(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０４５２】
【化９０】
2012516890.tif 000092
【０４５３】
4-ピペリジン-1-イルアニリン(510 mg, 2.90 mmol)を3 mLのリン酸(85%)及び2 mLの硝酸(65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、固体の亜硝酸ナトリウム(200 mg, 2.90 mmol)を10分間かけて加えた。氷(50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を、対応する 2,4-ペンタンジオン(290 mg, 2.90 mmol)及び酢酸カリウム(20 g)のエタノール(250 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、3-[(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(570 mg, 収率68%)を得た。
LCMS: m/z = 288 [M++H].
【０４５４】
参考例63
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０４５５】
【化９１】
2012516890.tif 000093
【０４５６】
3-[(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(570 mg, 1.99 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４５７】
参考例64
3-[(4-シクロヘキシルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０４５８】
【化９２】
2012516890.tif 000094
【０４５９】
4-シクロヘキシルアニリン(500 mg, 2.86 mmol)の酢酸(10 mL)及び濃塩酸溶液(2 mL)中の溶液に、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム(237 mg, 3.43 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム(703 mg, 8.58 mmol)及びアセチルアセトン(372 mg, 3.72 mmol)のエタノール(10 mL)及び水(6 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、3-[(4-シクロヘキシルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(420 mg, 51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.24-1.27 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 4H), 1.85-1.87 (m, 4H), 2.49-2.52 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 14.81 (s, 1H).
【０４６０】
参考例65
1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０４６１】
【化９３】
2012516890.tif 000095
【０４６２】
3-[(4-シクロヘキシルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン(406 mg, 1.42 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25-1.28 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 4H), 1.86-1.88 (m, 4H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.62-5.64 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０４６３】
参考例66
4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンゾニトリル
【０４６４】
【化９４】
2012516890.tif 000096
【０４６５】
4-アミノベンゾニトリル(500 mg, 4.24 mmol)を3 mLのリン酸(85%)及び2 mLの硝酸(65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、固体の亜硝酸ナトリウム(292 mg, 4.24 mmol)を10分間かけて加えた。氷(50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を、対応する2,4-ペンタンジオン(424 mg, 4.24 mmol)及び酢酸カリウム(20 g)のエタノール(250 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンゾニトリル(280 mg, 29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.47 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 14.51 (s, 1H).
【０４６６】
参考例67
4-{3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}ベンゾニトリル
【０４６７】
【化９５】
2012516890.tif 000097
【０４６８】
4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンゾニトリル(266 mg, 1.16 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗4-{3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}ベンゾニトリルを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.96 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
【０４６９】
参考例68
3-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０４７０】
【化９６】
2012516890.tif 000098
【０４７１】
4-(メチルスルホニル)アニリン(500 mg, 2.92 mmol)を3 mLのリン酸(85%)及び2 mLの硝酸(65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、固体の亜硝酸ナトリウム(201 mg, 2.92 mmol)を10分間かけて加えた。氷(50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を、対応する2,4-ペンタンジオン(292 mg, 2.92 mmol)及び酢酸カリウム(20 g)のエタノール(250 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、3-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(780 mg, 95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.54 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 14.78 (s, 1H).
【０４７２】
参考例69
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０４７３】
【化９７】
2012516890.tif 000099
【０４７４】
3-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(500 mg, 1.77 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４７５】
参考例70
3-{[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０４７６】
【化９８】
2012516890.tif 000100
【０４７７】
4-(モルホリン-4-イルスルホニル)アニリン(300 mg, 1.24 mmol)を3 mLのリン酸(85%)及び2 mLの硝酸(65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、固体の亜硝酸ナトリウム(85 mg, 1.24 mmol)を10分間かけて加えた。氷(50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を、対応する2,4-ペンタンジオン(124 mg, 1.24 mmol)及び酢酸カリウム(20 g)のエタノール(250 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、250 mLのNa2CO3の飽和溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、3-{[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(375 mg, 86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.53 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.54 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 14.56 (s, 1H).
【０４７８】
参考例71
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０４７９】
【化９９】
2012516890.tif 000101
【０４８０】
3-{[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(300 mg, 0.85 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４８１】
参考例72
4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンズアミド
【０４８２】
【化１００】
2012516890.tif 000102
【０４８３】
4-アミノベンズアミド(1000 mg, 7.36 mmol)を6 mLのリン酸 (85%)及び4 mLの硝酸(65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、固体の亜硝酸ナトリウム(508 mg, 7.36 mmol)を10分間かけて加えた。氷(100 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を、対応する2,4-ペンタンジオン(736 mg, 7.36 mmol)及び酢酸カリウム(40 g)のエタノール(400 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンズアミド (460 mg, 25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 14.62 (s, 1H).
【０４８４】
参考例73
4-{3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}ベンズアミド
【０４８５】
【化１０１】
2012516890.tif 000103
【０４８６】
4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンズアミド(540 mg, 2.19 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)に溶解し、混合物を4時間還流し、次いで減圧下、濃縮し、粗4-{3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}ベンズアミドを得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.91 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.60-5.62 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H).
【０４８７】
参考例74
メチル 3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタノアート
【０４８８】
【化１０２】
2012516890.tif 000104
【０４８９】
3-(トリフルオロメチル)アニリン(8.03 g, 50 mmol)の6 N HCl(50 mL)中のスラリーを0℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(4.10 g, 60 mmol)の水(10 mL)溶液を滴下処理した。得られた淡黄色溶液を、0℃まで予め冷却したメチル プロピオニルアセタート(6.50 g, 50 mmol)及び酢酸ナトリウム(24.00 g, 292 mmol)のエタノール(80 mL)懸濁液に注いだ。得られた黄/だいだい色スラリーを30分間撹拌した。生成物をろ取し、水(100 mL)で洗浄した。粗生成物を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、乾燥(Na2SO4)した。酢酸エチルを濃縮すると、生成物が結晶化して、メチル 3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタノアート(14.00 g, 93%)を黄/だいだい色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)は異性体の混合物を示す。主異性体 δ ppm 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H); 副異性体 δ ppm 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.04 (q, J = 7.5, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 14.76 (br s, 1H); ESI MS m/z 303 [M+H]+.
【０４９０】
参考例75
メチル 5-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０４９１】
【化１０３】
2012516890.tif 000105
【０４９２】
メチル 3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタノアート(4.00 g, 13.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(33 mL)溶液を2.5時間加熱還流した。この後、反応物を室温まで冷却し、得られた固体をろ取し、少量のヘキサンで洗浄し、メチル 5-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(3.55 g, 87%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.20 (s, 1H); APCI MS m/z 313 [M+H]+.
【０４９３】
参考例76
N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０４９４】
【化１０４】
2012516890.tif 000106
【０４９５】
撹拌しているN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.468 g, 4.8 mmol)のジクロロメタン(5 mL)懸濁液に、トリメチルアルミニウム(2.4 mL, 4.8 mmol, 2 M トルエン溶液)を0℃で滴下した。添加に続いて、懸濁液を0℃で10分間、次いで室温で30分間撹拌して、均一な溶液を得た。次いでフラスコを氷浴で再度冷却した。別のフラスコで、メチル 5-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(0.500 g, 1.6 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、滴下し、2 時間撹拌した。反応物を水(5 mL)及び2 N 塩酸(2 mL)でクエンチした。分液し、水層をジクロロメタン(2 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮し、N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(0.535 g, 98%)を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.21 (s, 1H) ; APCI MS m/z 342 [M+H]+.
【０４９６】
参考例77
3-アセチル-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０４９７】
【化１０５】
2012516890.tif 000107
【０４９８】
N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(0.535 g, 1.6 mmol)のTHF(10 mL)溶液に、-78℃で臭化メチルマグネシウム(1.1 mL, 3.2 mmol, 3 Mジエチルエーテル溶液)を加えた。反応物をその温度で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)、次いで水(2 mL)で、室温まで徐々に昇温しながらクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、分液した。水層を酢酸エチル(2 x 10 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を1 N 塩酸(15 mL)、食塩水(15 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮し、3-アセチル-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.463 g, 98%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.21 (s, 1H); APCI MS m/z 297 [M+H]+.
【０４９９】
参考例78
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０５００】
【化１０６】
2012516890.tif 000108
【０５０１】
3-アセチル-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.363 g, 1.2 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.5 mL)を入れたマイクロウェーブバイアルを120℃で20分間加熱した。粗生成物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 塩化メチレンから1:9 メタノール/塩化メチレン)で精製し、3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.365 g, 87%)をだいだい色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.69-5.82 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.83-7.87 (m, 3H), 8.20 (s, 1H); APCI MS m/z 352 [M+H]+.
【０５０２】
参考例79
3-[3-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０５０３】
【化１０７】
2012516890.tif 000109
【０５０４】
3-アセチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.369 g, 1.30 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(3.5 mL, 18.3 mmol)中のスラリーをマイクロウェーブ条件下120℃で5分間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンから90:10 ジクロロメタン/メタノール)で精製し、3-[3-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.314 g, 68%)を黄色の泡沫体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (s, 3H), 3.07 (br s, 6H), 5.52 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.76-7.85 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 352 [M + H]+.
【０５０５】
参考例80
メチル 2-[(2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０５０６】
【化１０８】
2012516890.tif 000110
【０５０７】
NaNO2(1.66 g, 24 mmol)のH2O(5 mL)溶液を、2-フルオロアニリン(1.93 mL, 20 mmol)及び6 M 塩酸(20 mL, 120 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート(2.59 mL, 20 mmol)及びNaOAc(9.84 g, 120 mmol)のMeOH (40 mL)懸濁液に加えた。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を飽和 NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(5.03 g, 94% 収率)を淡黄色結晶として得た: mp 121-126℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.51 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.08-7.25 (3H, m), 7.63 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 13.06 (1H, br s). Anal. Calcd for C12H13FN2O4: C, 53.73; H, 4.88; N, 10.44. Found: C, 53.69; H, 4.96; N, 10.47.
【０５０８】
参考例81
メチル 1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０５０９】
【化１０９】
2012516890.tif 000111
【０５１０】
メチル 2-[(2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート(5.02 g, 18.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(35 mL)溶液を1時間還流した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、ヘキサン/AcOEt (2/1)で洗浄し、標題化合物(4.70 g, 90% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 155-157℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.29-7.36 (2H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.65 (1H, dt, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C13H11FN2O4: C, 56.12; H, 3.98; N, 10.07. Found: C, 56.17; H, 3.97; N, 10.25.
【０５１１】
参考例82
1-(2-フルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０５１２】
【化１１０】
2012516890.tif 000112
【０５１３】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.74 g, 48.6 mmol)及びiPr2NEt(8.47 mL, 48.6 mmol)のCH2Cl2(50 mL)溶液に、AlMe3(1.8 M トルエン溶液, 27 mL, 48.6 mmol)をAr雰囲気下、0℃で滴下した。1時間撹拌後、メチル 1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(4.51 g, 16.2 mmol)のCH2Cl2(50 mL)溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、1 M 塩酸で酸性にし、NaClで飽和させ、AcOEtで５回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtから再結晶して、標題化合物(3.23 g, 65% 収率)を無色結晶として得た: mp 152-154℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.39 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.25-7.33 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.65 (1H, dt, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C14H14FN3O4: C, 54.72; H, 4.59; N, 13.67. Found: C, 54.85; H, 4.54; N, 13.86.
【０５１４】
参考例83
3-アセチル-1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０５１５】
【化１１１】
2012516890.tif 000113
【０５１６】
MeMgBr(1 M THF溶液, 30 mL, 30 mmol)を、1-(2-フルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(3.20 g, 10.4 mmol)のTHF(30 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を1 M 塩酸でクエンチし、NaClで飽和させ、AcOEtで５回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtから再結晶して、標題化合物(2.32 g, 85% 収率)を淡黄色結晶として得た: mp 154-156℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.27-7.38 (2H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.65 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C13H11FN2O3: C, 59.54; H, 4.23; N, 10.68. Found: C, 59.62; H, 4.22; N, 10.79.
【０５１７】
参考例84
メチル 2-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０５１８】
【化１１２】
2012516890.tif 000114
【０５１９】
NaNO2(2.378 g, 34.5 mmol)のH2O(10 mL)溶液を、2-(ジフルオロメトキシ)アニリン(3.59 mL, 28.7 mmol)の6 M 塩酸(28.7 mL, 172 mmol)中の溶液に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート(3.72 mL, 28.7 mmol)及びNaOAc(14.14 g, 172 mmol)のMeOH(50 mL)懸濁液に加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、AcOEtに溶解した。有機溶液を水、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEt(3/1)で洗浄し、標題化合物(8.70 g, 96% 収率)を黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm3.51 (3H, s), 3.89 (3H × 0.5, s), 3.94 (3H × 0.5, s), 4.68 (1H × 0.5, s), 4.70 (1H × 0.5, s), 6.63 (1H × 0.5, t, J = 72.7 Hz), 6.66 (1H × 0.5, t, J = 72.3 Hz), 7.10-7.34 (4H, m), 7.67 (1H × 0.5, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.90 (1H × 0.5, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 13.14 (1H × 0.5, s), 14.96 (1H ×0.5, br s).
【０５２０】
参考例85
メチル 1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０５２１】
【化１１３】
2012516890.tif 000115
【０５２２】
メチル 2-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート(8.70 g, 27.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(60 mL)溶液を3時間還流し、室温3日間撹拌した。析出物をろ取し、ヘキサン/AcOEt(3/1)で洗浄し、標題化合物(7.92 g, 88% 収率)を黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 72.7 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.73 (1H, s).
【０５２３】
参考例86
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０５２４】
【化１１４】
2012516890.tif 000116
【０５２５】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.27 g, 54.0 mmol)及びiPr2NEt(9.40 mL, 54.0 mmol)のCH2Cl2(60 mL)溶液に、AlMe3(1.8 M トルエン溶液, 30.0 mL, 54.0 mmol)を0℃で滴下した。0℃で1時間撹拌後、メチル 1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(5.87 g, 17.99 mmol)のCH2Cl2(60 mL)溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEt(3/1)で洗浄し、標題化合物(4.79 g, 75% 収率)を淡黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.38 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, t, J = 72.6 Hz), 7.37 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.76 (1H, s).
【０５２６】
参考例87
3-アセチル-1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０５２７】
【化１１５】
2012516890.tif 000117
【０５２８】
MeMgBr(1 M THF溶液, 40.4 ml, 40.4 mmol)を、1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(4.79 g, 13.48 mmol)のTHF(500 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を1 M 塩酸でクエンチし、室温まで昇温した。反応混合物を減圧下、濃縮し、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1-0/1)で溶出）で精製し、ジイソプロピルエーテル/AcOEtから再結晶して、標題化合物(3.33 g, 80% 収率)を無色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.55 (1H, t, J = 72.7 Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 7.50 - 7.57 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.72 (1H, s).
【０５２９】
参考例88
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０５３０】
【化１１６】
2012516890.tif 000118
【０５３１】
3-アセチル-1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン(3.70 g, 11.93 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50 mL)の混合物を5時間還流し、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、AcOEtで洗浄し、標題化合物(4.07 g, 93% 収率)を黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.90 (3H, s), 3.12 (3H, br s), 3.87 (3H, s), 5.87 (1H, br s), 6.31-6.82 (2H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.74 (1H, s).
【０５３２】
参考例89
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ブタノアート
【０５３３】
【化１１７】
2012516890.tif 000119
【０５３４】
NaNO2(4.14 g, 60 mmol)のH2O(15 mL)溶液を、3-(トリフルオロメチル)アニリン(6.24 mL, 50 mmol)及び6 M 塩酸(50 mL, 300 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート(7.31 mL, 50 mmol)及びNaOAc(24.6 g, 300 mmol)のEtOH(80 mL)懸濁液に加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、AcOEtに溶解した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(14.0 g, 88% 収率)を淡黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.51 (3H × 0.36, s), 3.52 (3H × 0.64, s), 3.90 (3H × 0.36, s), 3.94 (3H × 0.64, s), 4.68 (2H × 0.64, s), 4.70 (2H × 0.36, s), 7.41-7.59 (3H + 1H × 0.64, m), 7.71 (1H × 0.36, s), 13.00 (1H × 0.64, s), 14.87 (1H × 0.36, s).
【０５３５】
参考例90
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０５３６】
【化１１８】
2012516890.tif 000120
【０５３７】
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ブタノアート(14.0 g, 44 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(100 mL)溶液を4時間還流した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、ヘキサン/AcOEt(3/1)で洗浄し、標題化合物(12.9 g, 89% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 169-170℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.98 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.66-7.74 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 7.95 (1H, s). Anal. Calcd for C14H11F3N2O4: C, 51.23; H, 3.38; N, 8.53. Found: C, 51.15; H, 3.47 N, 8.60.
【０５３８】
参考例91
N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０５３９】
【化１１９】
2012516890.tif 000121
【０５４０】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.63 g, 27 mmol)及びiPr2NEt(4.70 mL, 27 mmol)のCH2Cl2(30 mL)溶液に、AlMe3(1.8 M トルエン溶液, 15 mL, 27 mmol)をAr雰囲気下、0℃で滴下した。1時間撹拌後、メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(2.95 g, 9 mmol)のCH2Cl2(30 mL)溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(2.15 g, 67% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 170-171℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.41 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.63-7.71 (2H, m), 7.80-7.86 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s). Anal. Calcd for C15H14F3N3O4: C, 50.42; H, 3.95; N, 11.76. Found: C, 50.48; H, 4.07; N, 11.66.
【０５４１】
参考例92
3-アセチル-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０５４２】
【化１２０】
2012516890.tif 000122
【０５４３】
MeMgBr(3 M ジエチルエーテル溶液, 4 mL, 12 mmol)を、N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(2.09 g, 5.85 mmol)のTHF(50 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、AcOEtで３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH (1/0-10/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(1.44 g, 79% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 155-156℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.71 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.68-7.76 (2H, m), 7.83-7.88 (2H, m), 7.94 (1H, s). Anal. Calcd for C14H11F3N2O3: C, 53.85; H, 3.55; N, 8.97. Found: C, 53.79; H, 3.59; N, 9.02.
【０５４４】
参考例93
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０５４５】
【化１２１】
2012516890.tif 000123
【０５４６】
3-アセチル-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(1.39 g, 4.45 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15 mL)溶液を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣をAcOEtに溶解した。有機溶液を半飽和食塩水で洗浄し、この水溶液をAcOEtで４回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtから再結晶して、標題化合物(1.46 g, 89% 収率)をだいだい色結晶として得た: mp 176-178℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.91 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.80 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 7.80 (1H, br s), 7.84-7.90 (2H, m), 7.96 (1H, s). Anal. Calcd for C17H16F3N3O3: C, 55.59; H, 4.39; N, 11.44. Found: C, 55.32; H, 4.51; N, 11.30.
【０５４７】
参考例94
メチル 2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０５４８】
【化１２２】
2012516890.tif 000124
【０５４９】
NaNO2(1.66 g, 24 mmol)のH2O(5 mL)溶液を、2-フルオロ-4-ヨードアニリン(4.74 g, 20 mmol)及び6 M 塩酸(20 mL, 120 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート(2.59 mL, 20 mmol)及びNaOAc(9.84 g, 120 mmol)のMeOH(40 mL)懸濁液に加えた。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(6.29 g, 80% 収率)を黄色結晶として得た: mp 141-146℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.50 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 12.97 (1H, br s). Anal. Calcd for C12H12FIN2O4: C, 36.57; H, 3.07; N, 7.11. Found: C, 36.74; H, 3.10; N, 7.32.
【０５５０】
参考例95
メチル 1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０５５１】
【化１２３】
2012516890.tif 000125
【０５５２】
メチル 2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート(6.27 g, 15.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(60 mL)溶液を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、MeOHから再結晶して、標題化合物(3.77 g, 59% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 160-162℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.36-7.41 (1H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.6 Hz). Anal. Calcd for C13H10FIN2O4: C, 38.64; H, 2.49; N, 6.93. Found: C, 38.68; H, 2.59; N, 6.98.
【０５５３】
参考例96
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０５５４】
【化１２４】
2012516890.tif 000126
【０５５５】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(8.78 g, 90 mmol)及びiPr2NEt(15.7 mL, 90 mmol)のCH2Cl2(100 mL)溶液に、AlMe3(1.8 M トルエン溶液, 50 mL, 90 mmol)をAr雰囲気下、0℃で徐々に加えた。1時間撹拌後、メチル1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(12.1 g, 30 mmol)のCH2Cl2(100 mL)溶液を徐々に加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離した。水層をAcOEtで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製して、標題化合物(9.96 g, 77% 収率)を白色非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.39 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.63-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０５５６】
参考例97
3-アセチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０５５７】
【化１２５】
2012516890.tif 000127
【０５５８】
MeMgBr(1 M THF溶液, 70 mL, 70 mmol)を、1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(9.96 g, 23 mmol)のTHF(250 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を1 M 塩酸でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、MeOHから再結晶して、標題化合物(2.05 g, 23% 収率)を淡黄色結晶として得た: mp 196-198℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.67 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.36-7.41 (1H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.6 Hz). Anal. Calcd for C13H10FIN2O3: C, 40.23; H, 2.60; N, 7.22. Found: 40.25; H, 2.87; N, 7.28.
【０５５９】
参考例98
メチル 5-(メトキシメチル)-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０５６０】
【化１２６】
2012516890.tif 000128
【０５６１】
NaNO2(2.48 g, 36 mmol)のH2O(10 mL)溶液を、3-(トリフルオロメチル)アニリン(3.75 mL, 30 mmol)及び6 M 塩酸(30 mL, 180 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 5-メトキシ-3-オキソバレラート(4.37 mL, 30 mmol)及びNaOAc (14.8 g, 180 mmol)のEtOH(50 mL)懸濁液に加えた。5分間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。
残渣のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50 mL)溶液を4時間還流した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、AcOEtから再結晶して、標題化合物(7.13 g, 69% 収率)を黄色固体として得た: mp 138-140℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.53 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 1.5 Hz). Anal. Calcd for C15H13F3N2O4: C, 52.64; H, 3.83; N, 8.18. Found: C, 52.50; H, 3.89; N, 8.17.
【０５６２】
参考例99
N-メトキシ-5-(メトキシメチル)-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０５６３】
【化１２７】
2012516890.tif 000129
【０５６４】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.63 g, 27 mmol)及びiPr2NEt(4.70 mL, 27 mmol)のCH2Cl2(30 mL)溶液に、AlMe3(1.8 M トルエン溶液, 15 mL, 27 mmol)をAr雰囲気下、0℃で滴下した。1時間撹拌後、メチル5-(メトキシメチル)-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(3.08 g, 9 mmol)のCH2Cl2(30 mL)溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(1.99 g, 60% 収率)をオフホワイト固体として得た: mp 157-159℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.41 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 7.79-7.85 (1H, m), 7.90 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 1.1 Hz). Anal. Calcd for C16H16F3N3O4: C, 51.75; H, 4.34; N, 11.32. Found: C, 51.77; H, 4.25; N, 11.24.
【０５６５】
参考例100
3-アセチル-5-(メトキシメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０５６６】
【化１２８】
2012516890.tif 000130
【０５６７】
MeMgBr(1 M THF溶液, 16 mL, 16 mmol)を、N-メトキシ-5-(メトキシメチル)-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(1.95 g, 5.25 mmol)のTHF(50 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(1.42 g, 83% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 141-143℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.68 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.81-7.87 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 1.5 Hz). Anal. Calcd for C15H13F3N2O3: C, 55.22; H, 4.02; N, 8.59. Found: C, 55.26; H, 3.95; N, 8.58.
【０５６８】
参考例101
3-アセチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０５６９】
【化１２９】
2012516890.tif 000131
【０５７０】
3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン(5.00 g, 18.4 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.44 mL, 18.4 mmol)のDMF (100 mL)中の混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から80/20)で精製し、EtOAc/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(3.38 g, 65% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2.55 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78-7.88 (2H, m), 8.06-8.16 (2H, m), 8.96 (1H, d, J= 8.2 Hz).
【０５７１】
参考例102
3-アセチル-5-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０５７２】
【化１３０】
2012516890.tif 000132
【０５７３】
3-アセチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(1.00 g, 3.54 mmol)のAcOH (3.5 mL)溶液に、Br2(0.181 mL, 3.54 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水及びNaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、標題化合物(332 mg, 26% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2.57 (3H, s), 7.79-7.91 (2H, m), 8.09-8.17 (1H, m), 8.22 (1H, s), 9.58 (1H, s).
【０５７４】
参考例103
メチル 4-メトキシ-6-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０５７５】
【化１３１】
2012516890.tif 000133
【０５７６】
NaNO2(2.07 g, 30 mmol)のH2O(10 mL)溶液を、3-(トリフルオロメチル)アニリン(3.12 mL, 25 mmol)及び6 M 塩酸(25 mL, 150 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したジメチル 1,3-アセトンジカルボキシラート(3.61 mL, 25 mmol)及びNaOAc(12.3 g, 150 mmol)のEtOH(40 mL)懸濁液に加えた。10分間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。
残渣及びNaOMe(2.70 g, 50 mmol)のMeOH (50 mL)溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。
残渣、MeI(3.11 mL, 50 mmol)及びK2CO3(10.4 g, 75 mmol)のDMF(50 mL)懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(1.83 g, 22% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 124-125℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.32 (1H, s), 7.57-7.62 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.88 (1H, s). Anal. Calcd for C14H11F3N2O4: C, 51.23; H, 3.38; N, 8.53. Found: C, 51.29; H, 3.40; N, 8.52.
【０５７７】
参考例104
N,4-ジメトキシ-N-メチル-6-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０５７８】
【化１３２】
2012516890.tif 000134
【０５７９】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.58 g, 16.2 mmol)及びiPr2NEt (2.82 mL, 16.2 mmol)のCH2Cl2(13 mL)溶液に、AlMe3(1.8 M トルエン溶液, 9.0 mL, 16.2 mmol)をAr雰囲気下、0℃で滴下した。1時間撹拌後、メチル4-メトキシ-6-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(1.77 g, 5.4 mmol)のCH2Cl2(15 mL)溶液を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(1.48 g, 83% 収率)を白色固体として得た: mp 127-129℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.37 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.30 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 7.82-7.86 (1H, m), 7.88 (1H, s). Anal. Calcd for C15H14F3N3O4: C, 50.42; H, 3.95; N, 11.76. Found: C, 50.47; H, 3.99; N, 11.83.
【０５８０】
参考例105
6-アセチル-5-メトキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3(2H)-オン
【０５８１】
【化１３３】
2012516890.tif 000135
【０５８２】
MeMgBr(1 M THF溶液, 4 mL, 12 mmol)を、N,4-ジメトキシ-N-メチル-6-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(1.43 g, 4 mmol)のTHF(15 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(566 mg, 45% 収率)を白色固体として得た: mp 136-138℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.57 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 7.91 (1H, s). Anal. Calcd for C14H11F3N2O3: C, 53.85; H, 3.55; N, 8.97. Found: C, 53.96; H, 3.57; N, 8.96.
【０５８３】
参考例106
5-メトキシ-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3(2H)-オン
【０５８４】
【化１３４】
2012516890.tif 000136
【０５８５】
6-アセチル-5-メトキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3(2H)-オン(540 mg, 1.73 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5 mL)溶液を3 時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン(0.551 mL, 5.19 mmol)のMeOH(5 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(323 mg, 45% 収率)を白色固体として得た: mp 165-167℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.73 (3H, s), 6.27 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31-7.50 (8H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Anal. Calcd for C21H15F3N4O2: C, 61.17; H, 3.67; N, 13.59. Found: C, 61.12; H, 3.72; N, 13.54.
【０５８６】
参考例107
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０５８７】
【化１３５】
2012516890.tif 000137
【０５８８】
メチル 4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート(10.0 g, 33.5 mmol)のMeOH(150 mL)懸濁液に、1 M NaOH水溶液(50 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。この懸濁液に1 M 塩酸(50 mL)を0℃で加えた。混合物を減圧下、濃縮した。析出物をろ取し、水で洗浄し、50℃で減圧乾燥し、標題化合物(9.25 g, 97% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 7.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.81-7.96 (2H, m), 8.06-8.21 (2H, m), 9.16 (1H, d, J= 7.7 Hz).
【０５８９】
参考例108
N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０５９０】
【化１３６】
2012516890.tif 000138
【０５９１】
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(2.00 g, 7.04 mmol)及びCDI(1.26 g, 7.74 mmol)のTHF(20 mL)中の混合物を40℃で2時間加熱した。この溶液にN-メトキシメタンアミン塩酸塩(1.03 g, 10.6 mmol)及びi-Pr2NEt(1.84 mL, 10.6 mmol)を室温で加えた。溶液を室温で20時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から80/20)で精製し、粗体の標題化合物(2.40 g)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.28 (3H, s), 3.61 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77-7.90 (2H, m), 8.00-8.14 (2H, m), 8.99 (1H, d, J= 7.9 Hz).
【０５９２】
参考例109
3-プロパノイル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０５９３】
【化１３７】
2012516890.tif 000139
【０５９４】
N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(1.20 g, 3.52 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、EtMgBr(1.0 M THF溶液, 7.04 mL, 7.04 mmol)をN2下、-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で-78℃でクエンチした。混合物を室温まで昇温し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、標題化合物(767 mg, 74% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79-7.88 (2H, m), 8.06-8.17 (2H, m), 8.97 (1H, d, J= 8.3 Hz).
【０５９５】
参考例110
4-ブロモ-3-フェニル-1H-ピラゾール
【０５９６】
【化１３８】
2012516890.tif 000140
【０５９７】
3-フェニル-1H-ピラゾール(4.08 g, 28.3 mmol)及びNBS(5.04 g, 28.3 mmol)のDMF(40 mL)溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(5.84 g, 93% 収率)を白色固体として得た: mp 114-116℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.39-7.50 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 10.73 (1H, brs).
【０５９８】
参考例111
4-ブロモ-3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール
【０５９９】
【化１３９】
2012516890.tif 000141
【０６００】
4-ブロモ-3-フェニル-1H-ピラゾール(6.13 g, 27.5 mmol)、塩化トリチル(15.3 g, 55.0 mmol)及びK2CO3(11.4 g, 82.5 mmol)のDMF(100 mL)懸濁液を90℃で60時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/THFから再結晶して、標題化合物(8.00 g, 63% 収率)を白色固体として得た: mp 181-183℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.16-7.22 (6H, m), 7.28-7.41 (13H, m), 7.87-7.91 (2H, m). Anal. Calcd for C28H21BrN2: C, 72.26; H, 4.55; N, 6.02. Found: C, 72.43; H, 4.66; N, 5.91.
【０６０１】
参考例112
3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０６０２】
【化１４０】
2012516890.tif 000142
【０６０３】
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(5.00 g, 17.6 mmol)、DPPA(5.67 mL, 26.4 mmol)及びEt3N(3.65 mL, 26.4 mmol)のトルエン(35 mL)中の混合物を100℃で2時間加熱した。この混合物に8 M NaOH水溶液(22 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、食塩水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をEtOAc/i-Pr2Oで洗浄し、ろ過した。ろ液を減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、EtOAc/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.50 g, 56% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.52 (2H, brs), 7.67-7.81 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.10 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 7.5 Hz).
【０６０４】
参考例113
3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０６０５】
【化１４１】
2012516890.tif 000143
【０６０６】
DMF(18 mL)に亜硝酸イソアミル(2.44 mL, 18.3 mmol)及びCuBr2(1.89 g, 8.46 mmol)を0℃で加えた。混合物に3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(1.80 g, 7.05 mmol)のDMF(7.2 mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間、60℃で3時間撹拌した。混合物を食塩水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、ヘキサンで粉末化し、標題化合物(1.85 g, 82% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.78-7.87 (2H, m), 8.01-8.07 (1H, m), 8.08 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 7.7 Hz).
【０６０７】
参考例114
1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０６０８】
【化１４２】
2012516890.tif 000144
【０６０９】
3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(500 mg, 1.57 mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(0.222 mL, 1.57 mmol)、Et3N(0.329 mL, 2.36 mmol)、CuI(4.5 mg, 0.0236 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(55.1 mg, 0.0785 mmol)及びPPh3(10.3 mg, 0.0393 mmol)のTHF(7.5 mL)中の混合物をAr下、40℃で8時間加熱した。懸濁液に(トリメチルシリル)アセチレン(0.111 mL, 0.785 mmol)を加えた。懸濁液をAr下、40℃で14時間加熱した。懸濁液に(トリメチルシリル)アセチレン(0.0888 mL, 0.628 mmol)を加えた。懸濁液をAr下、40℃で96時間加熱した。混合物を食塩水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、標題化合物(148 mg, 28% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 0.26 (9H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75-7.92 (2H, m), 8.00-8.15 (2H, m), 8.90 (1H, d, J= 8.3 Hz).
【０６１０】
参考例115
3-エチニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０６１１】
【化１４３】
2012516890.tif 000145
【０６１２】
1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン-4(1H)-オン(148 mg, 0.439 mmol)のMeOH(3 mL)及び1 M NaOH水溶液(5 mL)中の混合物を0℃で5分間、室温で2時間撹拌した。混合物を0℃で1 M 塩酸で中和した。混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100) で精製し、標題化合物(69 mg, 59% 収率)を淡赤色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 4.70 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76-7.92 (2H, m), 7.99-8.17 (2H, m), 8.93 (1H, d, J= 7.9 Hz).
【０６１３】
参考例116
3-(ヒドロキシメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０６１４】
【化１４４】
2012516890.tif 000146
【０６１５】
メチル 4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (2.00 g, 6.70 mmol)のTHF (134 mL)溶液に、DIBAL (1.5 M トルエン溶液, 13.4 mL, 20.1 mmol)を-78℃で加えた。この溶液を-78℃で1時間撹拌し、室温まで徐々に昇温し、室温で18時間撹拌し、0℃で1 M 塩酸で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、標題化合物(509 mg, 28% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.11-5.16 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.84 (2H, m), 8.08-8.16 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０６１６】
参考例117
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルバルデヒド
【０６１７】
【化１４５】
2012516890.tif 000147
【０６１８】
塩化オキサリル (0.175 mL, 2.07 mmol)のTHF (7.5 mL)溶液にDMSO (0.294 mL, 4.14 mmol)を-78℃で加えた。懸濁液に3-(ヒドロキシメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (509 mg, 1.88 mmol)のTHF (7.5 mL)溶液を-78℃で加えた。懸濁液を-78℃で1時間撹拌した。混合物にEt3N (1.05 mL, 7.52 mmol)を-78℃で加えた。混合物を室温まで徐々に昇温し、室温で18時間撹拌し、1 M 塩酸で希釈し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から70/30)で精製した。塩化オキサリル (0.477 mL, 5.64 mmol)のTHF (19 mL)溶液に、DMSO (0.801 mL, 11.3 mmol)を-78℃で加えた。懸濁液に上記の残渣のTHF (9.5 mL)中の混合物を-78℃で加えた。懸濁液を-78℃で2時間撹拌した。混合物にEt3N (3.14 mL, 22.6 mmol)を-78℃で加えた。混合物を室温まで徐々に昇温し、室温で17時間撹拌し、1 M 塩酸で希釈し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、標題化合物(257 mg, 51% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81-7.91 (2H, m), 8.08-8.15 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.07 (1H, s).
【０６１９】
参考例118
5-メトキシ-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０６２０】
【化１４６】
2012516890.tif 000148
【０６２１】
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (10.0 g, 30.5 mmol)のMeOH (100 mL)懸濁液に、1 M NaOH水溶液 (61 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶液に1 M 塩酸(61 mL)を0℃で加えた。混合物を減圧下、濃縮した。析出物をろ取し、水で洗浄し、60℃で減圧乾燥し、標題化合物(8.78 g, 92% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.98 (3H, s), 7.82-8.01 (2H, m), 8.11-8.34 (2H, m), 8.97 (1H, s), 15.00 (1H, brs).
【０６２２】
参考例119
3-アミノ-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０６２３】
【化１４７】
2012516890.tif 000149
【０６２４】
5-メトキシ-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (6.00 g, 19.1 mmol)、DPPA (6.16 mL, 28.6 mmol)及びEt3N (3.99 mL, 28.6 mmol)のトルエン (60 mL)中の混合物を100℃で2時間加熱した。混合物に8 M NaOH水溶液 (23.8 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をEtOAc/i-Pr2Oで洗浄し、ろ過した。ろ液を減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、EtOAc/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(3.57 g, 66% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.83 (3H, s), 6.31 (2H, s), 7.64-7.79 (2H, m), 8.13 (2H, s), 8.64 (1H, s).
【０６２５】
参考例120
(2-フェニルフラン-3-イル)ボロン酸
【０６２６】
【化１４８】
2012516890.tif 000150
【０６２７】
3-ブロモ-2-フェニルフラン(6.70 g, 30.0 mmol)及びB(Oi-Pr)3 (10.4 mL, 45.0 mmol)のTHF (67 mL)中の混合物に、n-BuLi (1.65 Mヘキサン溶液, 36.4 mL, 60 mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で30分間、0℃で30分間撹拌した。混合物を0℃で1 M 塩酸で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、EtOAc/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(2.23 g, 40% 収率)を緑色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.64 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.21-7.45 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00-8.08 (2H, m).
【０６２８】
参考例121
(2-フェニルチオフェン-3-イル)ボロン酸
【０６２９】
【化１４９】
2012516890.tif 000151
【０６３０】
3-ブロモ-2-フェニルチオフェン(1.99 g, 8.32 mmol)及びB(Oi-Pr)3 (1.81 mL, 12.5 mmol)のTHF (20 mL)中の混合物に、n-BuLi (1.65 Mヘキサン溶液, 10.1 mL, 16.6 mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で30分間、0℃で30分間撹拌した。混合物を0℃で1 M 塩酸で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 90/10から0/100)で精製し、標題化合物(87.4 mg, 5% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 7.19 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.27-7.44 (3H, m), 7.46-7.58 (3H, m), 8.06 (2H, s).
【０６３１】
参考例122
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-(ピリジン-4-イルヒドラゾノ)ブタノアート
【０６３２】
【化１５０】
2012516890.tif 000152
【０６３３】
4-アミノピリジン (3.6 g, 38 mmol)をリン酸 (10 mL, 150 mmol)及び硝酸 (5 mL, 78 mmol)の混合物に-6℃で加えた。亜硝酸ナトリウム (3.2 g, 46 mmol)を混合物に-6℃で少しずつ加え、次いで砕いた氷 (約25 g)を溶液に加えた。-6℃で10分間撹拌後、混合物をメチル 4-メトキシアセトアセタート (5.0 mL, 38 mmol)及び酢酸ナトリウム (44 g, 540 mmol)のMeOH (100 mL)懸濁液に0℃で注いだ。混合物をAcOEtと水の間で分液した。水層をAcOEtで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣の固体をAcOEt/ヘキサン (1/3)で洗浄し、標題化合物(1.8 g, 19% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.48-3.53 (3H, m), 3.89-3.95 (3H, m), 4.64-4.69 (2H, m), 7.17-7.34 (2H, m), 8.54-8.60 (2H, m), 12.65 (1H, brs).
【０６３４】
参考例123
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０６３５】
【化１５１】
2012516890.tif 000153
【０６３６】
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-(ピリジン-4-イルヒドラゾノ)ブタノアート(18 g, 70 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (28 mL, 210 mmol)のトルエン (210 mL)中の混合物を4時間還流した。混合物を減圧下、濃縮し、黒色結晶を得た。結晶を2-プロパノール/AcOEt (1:4)で洗浄し、標題化合物(8.2 g, 45% 収率)を淡黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.99 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.62 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.01 (1H, s), 8.79 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
【０６３７】
参考例124
5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０６３８】
【化１５２】
2012516890.tif 000154
【０６３９】
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (0.50 g, 1.9 mmol)のMeOH (10 mL)及びTHF (10 mL)溶液に、1 M NaOH水溶液 (3.0 mL, 3.0 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣に1 M 塩酸 (3.1 mL)を加えた。生成した析出物をろ取し、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物(0.47 g, 99% 収率)をオフホワイト固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.98 (3H, s), 7.97 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.83 (2H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz), 8.92 (1H, s), 14.63 (1H, brs).
【０６４０】
参考例125
N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０６４１】
【化１５３】
2012516890.tif 000155
【０６４２】
5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (8.2 g, 33 mmol)、HOBt (7.6 g, 50 mmol)及びWSC (9.5 g, 50 mmol)のDMF (160 mL)中の混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (6.5 g, 66 mmol)及びTEA (14 mL, 100 mmol)を加え、混合物を室温で週末を通して撹拌した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣を水で希釈し、K2CO3で飽和させ、AcOEtで抽出した。(３つの層が存在した。) 一番上の有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。中間層をCH2Cl2(50 mL x 4)で抽出し、合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。２つの残渣を合わせて、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(0/100-10/90 MeOH/AcOEt)に付し、標題化合物(9.6 g, 100% 収率)を淡黄色油状物として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.40 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.61 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, s), 8.73 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
【０６４３】
参考例126
3-アセチル-5-メトキシ-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
【０６４４】
【化１５４】
2012516890.tif 000156
【０６４５】
N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (9.6 g, 33 mmol)のTHF (100 mL)溶液に、1 M MeMgBr THF溶液(66 mL, 66 mmol)を-78℃で15分間滴下した。-78℃で1時間撹拌後、混合物を1 M 塩酸 (70 mL)でクエンチした。混合物を室温まで昇温し、1 M NaOH水溶液で塩基性にし、AcOEtで洗浄した。水層をCH2Cl2 (50 mL x 4)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(2.1 g, 26% 収率)を黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.70 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.64 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.79 (2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz).
【０６４６】
参考例127
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-キノリン-8-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０６４７】
【化１５５】
2012516890.tif 000157
【０６４８】
キノリン-8-アミン (10.0 g, 69.4 mmol)の6 M 塩酸 (69.4 mL)中の懸濁液に、NaNO2 (5.74 g, 83.2 mmol)の水(13.9 mL)溶液を0℃で加えた。メチル 4-メトキシ-3-オキソブタノアート (8.98 mL, 69.4 mmol)及びNaOAc (104 g)のEtOH (118 mL)懸濁液に、上記溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。析出物をろ取し、水及びEtOAcで洗浄し、乾燥した。この固体にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (255 mL)を室温で加えた。混合物を2.5時間加熱還流し、室温まで冷却した。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(16.6 g, 77% 収率)を灰色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.97-9.04 (1H, m).
【０６４９】
参考例128
5-メトキシ-4-オキソ-1-キノリン-8-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０６５０】
【化１５６】
2012516890.tif 000158
【０６５１】
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-キノリン-8-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (5.00 g, 16.1 mmol)のMeOH (64 mL)懸濁液に、1 M NaOH水溶液 (64 mL)及びTHF (64 mL)を0℃で加えた。混合物を80℃まで加熱した。均一な混合物を0℃まで冷却した。混合物に1 M 塩酸 (64 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下、濃縮した。析出物をろ取し、水で洗浄し、60℃で減圧乾燥し、標題化合物(3.59 g, 75% 収率)を鮮やかな色の固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.86 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 4.3 Hz), 7.81-7.89 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8.96-9.05 (2H, m).
【０６５２】
参考例129
3-アミノ-5-メトキシ-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン
【０６５３】
【化１５７】
2012516890.tif 000159
【０６５４】
5-メトキシ-4-オキソ-1-キノリン-8-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (2.59 g, 8.71 mmol)、DPPA (2.81 mL, 13.1 mmol)及びEt3N (1.82 mL, 13.1 mmol)のトルエン (26 mL)中の混合物を1時間加熱還流した。懸濁液にDMF (52 mL)、DPPA (2.81 mL, 13.1 mmol)及びEt3N (1.82 mL, 13.1 mmol)を室温で加えた。混合物を100℃で1.5時間加熱した。混合物に8 M NaOH水溶液 (10.9 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から80/20)、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH = 100/0から50/50)で精製し、EtOAc/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(479 mg, 20% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.75 (3H, s), 6.11 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 4.4 Hz), 7.72-7.80 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.48-8.61 (2H, m), 8.99 (1H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz).
【０６５５】
参考例130
3-ブロモ-5-メトキシ-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン
【０６５６】
【化１５８】
2012516890.tif 000160
【０６５７】
DMF (3 mL)に亜硝酸イソアミル (0.387 mL, 2.91 mmol)及びCuBr2 (299 mg, 1.34 mmol)を0℃で加えた。混合物に3-アミノ-5-メトキシ-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン(300 mg, 1.12 mmol)のDMF (3 mL)溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間、60℃で2.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、EtOAc/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(148 mg, 41% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.78 (3H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.73 (1H, s), 9.01 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz).
【０６５８】
参考例131
(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸
【０６５９】
【化１５９】
2012516890.tif 000161
【０６６０】
1-フェニル-1H-ピラゾール(12.8 g, 88.9 mmol)のTHF (355 mL)溶液に、n-BuLi (1.63 Mヘキサン溶液, 57.2 mL, 93.3 mmol)をN2下、-78℃で滴下した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。混合物にB(Oi-Pr)3(82.0 mL, 355 mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌し、室温まで徐々に昇温し、室温で終夜撹拌した。混合物のpHを1 M 塩酸で5に調整した。混合物を減圧下、濃縮し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、MeOH/EtOAc/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(12.6 g, 76% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.73 (1H, brs), 7.28-7.39 (1H, m), 7.39-7.54 (4H, m), 7.66 (1H, s).
【０６６１】
参考例132
1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
【０６６２】
【化１６０】
2012516890.tif 000162
【０６６３】
(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸 (8.57 g, 45.6 mmol)のトルエン (86 mL)中の混合物に、ピナコール (5.39 g, 45.6 mmol)を室温で加えた。混合物を40℃で2日間加熱した。混合物を減圧下、濃縮し、ヘキサンで粉末化し、標題化合物(7.93 g, 64% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 1.23 (12H, s), 6.84 (1H, s), 7.34-7.59 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz)
【０６６４】
参考例133
メチル 1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０６６５】
【化１６１】
2012516890.tif 000163
【０６６６】
亜硝酸ナトリウム (1.4 g, 21 mmol)のH2O (10 mL)溶液を、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-アミン (3.0 g, 17 mmol)の6 M 塩酸 (18 mL, 108 mmol)中の溶液に0℃で滴下した。0℃で15分間撹拌後、混合物を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート (2.2 mL, 17 mmol)及び酢酸ナトリウム (9.0 g, 110 mmol)のMeOH (40 mL)懸濁液に加えた。混合物をAcOEtと水の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。
残渣のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (20 mL, 150 mmol)溶液を3時間還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣の固体をAcOEt/ヘキサン (1/3)で洗浄し、標題化合物(4.1 g, 71% 収率)をだいだい色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.96 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 8.01 (1H, s).
【０６６７】
参考例134
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０６６８】
【化１６２】
2012516890.tif 000164
【０６６９】
メチル 1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (4.1 g, 12 mmol)のTHF (100 mL)及びMeOH (50 mL)溶液に、1 M NaOH水溶液 (18 mL, 18 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下、濃縮し、1 M 塩酸で酸性にした。混合物をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(3.8 g, 97% 収率)を黄色非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4.06 (3H, s), 7.22-7.26 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 8.29 (1H, s).
【０６７０】
参考例135
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０６７１】
【化１６３】
2012516890.tif 000165
【０６７２】
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (3.8 g, 12 mmol)、HOBt (2.7 g, 17 mmol)及びWSC (3.4 g, 17 mmol)のDMF (50 mL)中の混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.3 g, 23 mmol)及びEt3N(4.9 mL, 35 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水 (200 mL)で希釈し、AcOEt (250 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、だいだい色結晶を得た。結晶 をAcOEt/ヘキサン (1/4)で洗浄し、標題化合物(2.7 g, 62% 収率)を淡黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.41 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 8.06 (1H, s).
【０６７３】
参考例136
3-アセチル-1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０６７４】
【化１６４】
2012516890.tif 000166
【０６７５】
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (2.7 g, 7.2 mmol)のTHF (70 mL)溶液に、1 M MeMgBr THF溶液(14 mL, 14 mmol)を-78℃で15分間滴下した。-78℃で1時間撹拌後、混合物を1 M 塩酸(30 mL)でクエンチした。混合物を室温まで昇温し、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(2.3 g, 99% 収率)を黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.69 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 8.00 (1H, s).
【０６７６】
参考例137
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０６７７】
【化１６５】
2012516890.tif 000167
【０６７８】
3-アセチル-1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.3 g, 7.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (75 mL)溶液を3時間還流した。混合物を減圧下、濃縮した。褐色結晶をAcOEt/ヘキサン (1/1)で洗浄し、標題化合物(2.0 g, 74% 収率)を黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.91 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.78 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (1H, brs), 8.03 (1H, s).
【０６７９】
参考例138
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロアニリン
【０６８０】
【化１６６】
2012516890.tif 000168
【０６８１】
3-フルオロ-4-ニトロフェノール(6.28 g, 40 mmol)、臭化ベンジル (5.00 mL, 42 mmol)及びK2CO3 (6.63 g, 48 mmol)のアセトン (80 mL)懸濁液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEtから再結晶して、4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(16.0 g, 92% 収率)を淡黄色固体として得た。
Na2S2O4 (34.8 g, 200 mmol)のH2O (200 mL)溶液を4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (16.0 g, 64.7 mmol)、THF (150 mL)及びEtOH (150 mL)の混合物に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出）で精製し、標題化合物(5.84 g, 42% 収率)を薄褐色油状物として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.42 (2H, brs), 4.97 (2H, s), 6.60 (1H, ddd, J = 1.1, 2.6, 8.7 Hz), 6.67-6.74 (2H, m), 7.28-7.43 (5H, m).
【０６８２】
参考例139
メチル 2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０６８３】
【化１６７】
2012516890.tif 000169
【０６８４】
NaNO2 (2.07 g, 30 mmol)のH2O (5 mL)溶液を、4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロアニリン (5.43 g, 25 mmol)及び6 M 塩酸 (25 mL, 150 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート (3.24 mL, 24 mmol)及びNaOAc (12.3 g, 150 mmol)のMeOH (50 mL)懸濁液に加えた。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(8.48 g, 91% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.500 (3H × 0.46, s), 3.502 (3H × 0.54, s), 3.88 (3H × 0.54, s), 3.92 (3H × 0.46, s), 4.65 (2H × 0.46, s), 4.68 (2H × 0.54, s), 5.06 (2H × 0.54, s), 5.07 (2H × 0.46, s), 6.75-6.86 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.53 (1H × 0.46, t, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H × 0.54, t, J = 9.0 Hz), 13.12 (1H × 0.46, brs), 15.13 (1H × 0.54, brs).
【０６８５】
参考例140
メチル 1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０６８６】
【化１６８】
2012516890.tif 000170
【０６８７】
メチル 2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート (8.46 g, 22.6 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (80 mL)溶液を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（THFで溶出）で精製し、ヘキサン/THFから再結晶して、標題化合物(8.12 g, 93% 収率)を白色固体として得た: mp 143-144℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.89 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.83-6.91 (2H, m), 7.33-7.44 (5H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C20H17FN2O5: C, 62.50; H, 4.46; N, 7.29. Found: C, 62.40; H, 4.59; N, 7.26.
【０６８８】
参考例141
1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０６８９】
【化１６９】
2012516890.tif 000171
【０６９０】
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (5.27 g, 54 mmol)及びiPr2NEt (9.41 mL, 54 mmol)のCH2Cl2(50 mL)溶液に、AlMe3 (1.8 Mトルエン溶液, 30 mL, 54 mmol)をAr 雰囲気下、0℃で徐々に加えた。1時間撹拌後、メチル1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (8.07 g, 21 mmol)のCH2Cl2(50 mL)溶液を徐々に加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、標題化合物(7.79 g, 90% 収率)を淡黄色非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.38 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 7.33-7.45 (5H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０６９１】
参考例142
3-アセチル-1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０６９２】
【化１７０】
2012516890.tif 000172
【０６９３】
MeMgBr (1 M THF溶液, 56.4 mL, 56.4 mmol)を、1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (7.77 g, 18.8 mmol)のTHF (120 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を1 M 塩酸でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(5.86 g, 85% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 101-103℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.67 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.84-6.93 (2H, m), 7.34-7.44 (5H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C20H17FN2O4: C, 65.21; H, 4.65; N, 7.60. Found: C, 65.37; H, 4.68; N, 7.47.
【０６９４】
参考例143
2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン
【０６９５】
【化１７１】
2012516890.tif 000173
【０６９６】
4-ブロモ-3-フルオロ(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (6.6 g, 26 mmol)、ベンゾフェノン イミン (6.4 mL, 38 mmol)、Pd2(dba)3(0.58 g, 0.64 mmol)、Xantphos (1.5 g, 2.6 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド (3.7 g, 38 mmol)の1,4-ジオキサン (120 mL)中の混合物をN2 雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtと水の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0/100-5/95 AcOEt/ヘキサン)に付し、黄色油状物を得た。残渣の油状物をTHF (150 mL)に溶解し、1 M 塩酸 (50 mL)を混合物に加えた。室温で1時間撹拌後、混合物を8 M NaOH水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0/100-5/95 AcOEt/ヘキサン)に付し、標題化合物(4.2 g, 85% 収率)を淡黄色油状物として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 5.36 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 11.7, 2.3 Hz).
【０６９７】
参考例144
メチル 2-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０６９８】
【化１７２】
2012516890.tif 000174
【０６９９】
亜硝酸ナトリウム (1.9 g, 28 mmol)のH2O (10 mL)溶液を、2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン (4.6 g, 24 mmol)の6 M HCl (24 mL, 144mmol)溶液に0℃で滴下した。0℃で15分間撹拌後、混合物を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート (3.1 mL, 24 mmol)及び酢酸ナトリウム (12 g, 144 mmol)のMeOH (50 mL)懸濁液に加えた。生成した析出物をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥し、標題化合物(4.8 g, 58% 収率)を黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.51 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.65 (2H, s), 7.06-7.14 (2H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 12.98 (1H, brs).
【０７００】
参考例145
メチル 1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０７０１】
【化１７３】
2012516890.tif 000175
【０７０２】
メチル 2-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート (3.8 g, 11 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール (9.5 mL, 54 mmol)のトルエン (60 mL)溶液を5時間還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10/90-100/0 AcOEt/ヘキサン)に付し、標題化合物(3.4 g, 86% 収率)を淡黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.68-7.76 (2H, m).
【０７０３】
参考例146
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０７０４】
【化１７４】
2012516890.tif 000176
【０７０５】
メチル 1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (3.4 g, 9.3 mmol)のTHF (150 mL)溶液に、1 M NaOH水溶液 (14 mL, 14 mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を1 M 塩酸で酸性にし、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(3.2 g, 97% 収率)を淡黄色非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.88 (3H, s), 7.52-7.59 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.97 (1H, t, J = 8.7 Hz), 8.91 (1H, d, J = 1.1 Hz), 14.83 (1H, brs).
【０７０６】
参考例147
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０７０７】
【化１７５】
2012516890.tif 000177
【０７０８】
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (3.8 g, 11 mmol)、HOBt (2.5 g, 16 mmol)及びWSC (3.1 g, 16 mmol)のDMF (50 mL)中の混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.1 g, 22 mmol)及びEt3N(4.5 mL, 32 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水 (200 mL) で希釈し、AcOEt (250 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。
残渣のTHF (100 mL)溶液に、1 M MeMgBr THF溶液(18 mL, 18 mmol)を-78℃で15分間滴下した。-78℃で1時間撹拌後、混合物を1 M 塩酸 (50 mL)でクエンチした。混合物を室温まで昇温し、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(2.8 g, 75% 収率)を黄色油状物として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.68 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.18-7.25 (2H, m), 7.69-7.77 (2H, m).
【０７０９】
参考例148
メチル 2-[(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０７１０】
【化１７６】
2012516890.tif 000178
【０７１１】
tert-ブチル (3-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルバマート (7.23 g, 24.9 mmol)のEtOAc (125 mL)溶液に、4 M HCl/EtOAc (62 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、減圧下、濃縮した。残渣を6 M 塩酸 (62 mL)で希釈した。懸濁液にNaNO2 (2.06 g, 29.9 mmol)の水(5 mL)溶液を0℃で加えた。メチル 4-メトキシ-3-オキソブタノアート (3.22 mL, 24.9 mmol)及びNaOAc (92.9 g)のEtOH (84 mL)懸濁液に、上記混合物を0℃で加えた。混合物を0℃で20分間撹拌した。析出物をろ取し、EtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(5.36 g, 62% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.30 (3H, s), 3.75-3.94 (3H, m), 4.56-4.71 (2H, m), 7.15-7.34 (1H, m), 7.37-7.59 (1H, m), 7.63-7.80 (1H, m), 12.26 (1H, s).
【０７１２】
参考例149
メチル 1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０７１３】
【化１７７】
2012516890.tif 000179
【０７１４】
メチル 2-[(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート (5.36 g, 15.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (54 mL)中の混合物を2時間加熱還流し、0℃まで冷却した。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(4.16 g, 75% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.40 (1H, td, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.75-7.84 (1H, m), 7.94 (1H, ddd, J = 8.1, 6.4, 1.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０７１５】
参考例150
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０７１６】
【化１７８】
2012516890.tif 000180
【０７１７】
メチル 1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (4.16 g, 11.7 mmol)のMeOH (46 mL)懸濁液に、1 M NaOH水溶液 (23 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。この溶液に1 M 塩酸(23 mL)を0℃で加えた。混合物を減圧下、濃縮した。析出物をろ取し、水で洗浄し、50℃で減圧乾燥し、標題化合物(3.76 g, 94% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.87 (3H, s), 7.43 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.76-7.85 (1H, m), 7.98 (1H, ddd, J = 8.0, 6.5, 1.3 Hz), 8.86 (1H, s), 14.84 (1H, brs).
【０７１８】
参考例151
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０７１９】
【化１７９】
2012516890.tif 000181
【０７２０】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (3.76 g, 11.0 mmol)及びCDI (1.95 g, 12.1 mmol)のTHF (38 mL)中の混合物を40℃で2時間加熱した。この溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.60 g, 16.4 mmol)及びi-Pr2NEt (2.86 mL, 16.4 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水及び1 M 塩酸で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH = 100/0から80/20)で精製し、標題化合物(4.22 g, >99% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.25 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.39 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 8.0, 6.3, 1.5 Hz), 8.58 (1H, s).
【０７２１】
参考例152
3-アセチル-1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０７２２】
【化１８０】
2012516890.tif 000182
【０７２３】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (4.22 g, 10.9 mmol)のTHF (218 mL)溶液に、MeMgBr (1.0 M THF溶液, 16.4 mL, 16.4 mmol)をN2下、-78℃で加えた。混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で-78℃でクエンチした。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH = 100/0から50/50)で精製し、標題化合物(3.48 g, 93% 収率)を黄色固体として得た: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2.50 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.36-7.46 (1H, m), 7.77-7.85 (1H, m), 7.89-7.99 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０７２４】
参考例153
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-[(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ヒドラゾノ]ブタノアート
【０７２５】
【化１８１】
2012516890.tif 000183
【０７２６】
2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-アミン (4.95 g, 25.9 mmol)の6 M 塩酸 (25.9 mL)中の懸濁液に、NaNO2 (2.15 g, 31.1 mmol)の水 (5.2 mL)溶液を0℃で加えた。メチル 4-メトキシ-3-オキソブタノアート (3.35 mL, 25.9 mmol)及びNaOAc (38.9 g)のEtOH (44 mL)懸濁液に、上記溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄し、EtOAcに溶解し、食塩水及びNaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(6.31 g, 70% 収率)を赤色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.33 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.57-7.92 (2H, m), 12.32 (1H, brs).
【０７２７】
参考例154
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０７２８】
【化１８２】
2012516890.tif 000184
【０７２９】
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-[(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ヒドラゾノ]ブタノアート (6.31 g, 18.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (63 mL)中の混合物を2.5時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から70/30)、及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、標題化合物(1.53 g, 24% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.94 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.54 (1H, s).
【０７３０】
参考例155
5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０７３１】
【化１８３】
2012516890.tif 000185
【０７３２】
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (1.53 g, 4.27 mmol)のMeOH (17 mL)懸濁液に、1 M NaOH水溶液 (8.5 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に1 M 塩酸(8.5 mL)を0℃で加えた。混合物を減圧下、濃縮した。析出物をろ取し、水で洗浄し、60℃で減圧乾燥し、標題化合物(1.18 g, 80% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.86 (3H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.79 (1H, s), 14.77 (1H, brs).
【０７３３】
参考例156
3-アミノ-5-メトキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０７３４】
【化１８４】
2012516890.tif 000186
【０７３５】
5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (1.18 g, 3.42 mmol)、DPPA (1.10 mL, 5.13 mmol)及びEt3N (0.715 mL, 5.13 mmol)のトルエン (12 mL)中の混合物を100℃で1時間加熱した。混合物に8 M NaOH水溶液 (4.3 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、EtOAc/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(704 mg, 65% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.73 (3H, s), 6.21 (2H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.33 (1H, s).
【０７３６】
参考例157
3-ブロモ-5-メトキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０７３７】
【化１８５】
2012516890.tif 000187
【０７３８】
亜硝酸イソアミル (0.22 mL, 1.65 mmol)及びCuBr2(0.17 g, 0.762 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物に、3-アミノ-5-メトキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (200 mg, 0.635 mmol)のDMF (4 mL)中の混合物を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間、60℃で2時間撹拌した。混合物を水及び食塩水で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、標題化合物(145 mg, 60% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.79 (3H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０７３９】
参考例158
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-[(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ヒドラゾノ]ブタノアート
【０７４０】
【化１８６】
2012516890.tif 000188
【０７４１】
2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-アミン(4.87 g, 20.2 mmol)の6 M 塩酸(20.2 mL)中の懸濁液に、NaNO2 (1.67 g, 24.2 mmol)の水(4 mL)溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。メチル 4-メトキシ-3-オキソブタノアート (2.61 mL, 20.2 mmol)及びNaOAc (30.3 g)のEtOH (34 mL)懸濁液に、上記溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄し、EtOAcに溶解し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(6.84 g, 85% 収率)を赤色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.33 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.66-7.93 (2H, m), 12.16 (1H, brs).
【０７４２】
参考例159
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０７４３】
【化１８７】
2012516890.tif 000189
【０７４４】
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-[(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ヒドラゾノ]ブタノアート (6.84 g, 17.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (68 mL)中の混合物を2.5時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮し、食塩水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から70/30)、及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 80/20から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、標題化合物(2.58 g, 37% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 8.01 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.58 (1H, s).
【０７４５】
参考例160
5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０７４６】
【化１８８】
2012516890.tif 000190
【０７４７】
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (2.58 g, 6.31 mmol)のMeOH (26 mL)溶液に、1 M NaOH水溶液 (13 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で90分間撹拌した。混合物に1 M 塩酸(13 mL)を0℃で加えた。混合物を減圧下、濃縮した。析出物をろ取し、水で洗浄し、60℃で減圧乾燥し、標題化合物(2.33 g, 94% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.86 (3H, s), 8.06 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.82 (1H, s), 14.66 (1H, brs).
【０７４８】
参考例161
3-アミノ-5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０７４９】
【化１８９】
2012516890.tif 000191
【０７５０】
5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (2.33 g, 5.91 mmol)、DPPA (1.90 mL, 8.86 mmol)及びEt3N (1.23 mL, 8.86 mmol)のトルエン (23 mL)中の混合物を100℃で90分間加熱した。混合物に8 M NaOH水溶液 (7.4 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 80/20から0/100)で精製し、EtOAc/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(1.12 g, 53% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.73 (3H, s), 6.24 (2H, s), 7.92 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０７５１】
参考例162
3-ブロモ-5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０７５２】
【化１９０】
2012516890.tif 000192
【０７５３】
亜硝酸イソアミル (0.473 mL, 3.56 mmol)及びCuBr2(367 mg, 1.64 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物に、3-アミノ-5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (500 mg, 1.37 mmol)のDMF (2.5 mL)中の混合物を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間、60℃で2.5時間撹拌した。混合物を水及び食塩水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100)で精製し、EtOH/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(381 mg, 65% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.79 (3H, s), 8.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.63 (1H, s).
【０７５４】
参考例163
1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０７５５】
【化１９１】
2012516890.tif 000193
【０７５６】
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (500 mg, 1.29 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (295 mg, 1.42 mmol)、Na2CO3(302 mg, 2.85 mmol)及びPd(PPh3)4(74.5 mg, 0.0645 mmol)のDME (11.4 mL)及び水 (2.9 mL)中の混合物をAr下、15時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、標題化合物(345 mg, 69% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3.25 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.35-7.44 (1H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.84-7.94 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.58 (1H, s).
【０７５７】
参考例164
3-アセチル-1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０７５８】
【化１９２】
2012516890.tif 000194
【０７５９】
1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (345 mg, 0.890 mmol)のTHF (100 mL)溶液に、MeMgBr (1.0 M THF溶液, 2.67 mL, 2.67 mmol)をN2下、-78℃で加えた。混合物を-78℃で100分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で-78℃でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、標題化合物(243 mg, 80% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 2.51 (3H, brs), 3.81 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 7.86-7.95 (1H, m, J = 15.0, 1.7 Hz), 7.98 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０７６０】
参考例165
メチル 2-[(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０７６１】
【化１９３】
2012516890.tif 000195
【０７６２】
2-フルオロ-5-ヨードアニリン(9.83 g, 41.5 mmol)の6 M 塩酸(83.0 mL)中の懸濁液に、NaNO2 (3.43 g, 49.8 mmol)の水 (8.3 mL)溶液を0℃で加えた。メチル 4-メトキシ-3-オキソブタノアート(5.37 mL, 41.5 mmol)及びNaOAc (124 g)のEtOH (70 mL)懸濁液に、上記溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄し、EtOAcに溶解し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(14.2 g, 87% 収率)を赤色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3.31 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.03-7.41 (1H, m), 7.43-7.66 (1H, m), 7.85-8.07 (1H, m), 12.20 (1H, brs).
【０７６３】
参考例166
メチル 1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０７６４】
【化１９４】
2012516890.tif 000196
【０７６５】
メチル 2-[(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート (14.2 g, 35.9 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (142 mL)中の混合物を1.5時間加熱還流し、0℃まで冷却した。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(11.3 g, 78% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.37 (1H, dd, J = 10.6, 8.7 Hz), 7.90-8.01 (1H, m), 8.14 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 8.55 (1H, s).
【０７６６】
参考例167
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０７６７】
【化１９５】
2012516890.tif 000197
【０７６８】
メチル 1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (11.3 g, 28.1 mmol)のMeOH (112 mL)懸濁液に、1 M NaOH水溶液 (56 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で90分間撹拌した。混合物に1 M 塩酸(56 mL)を0℃で加えた。混合物を減圧下、濃縮した。析出物をろ取し、水で洗浄し、60℃で減圧乾燥し、標題化合物(9.96 g, 91% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3.88 (3H, s), 7.42 (1H, dd, J = 10.6, 8.7 Hz), 8.00 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 8.85 (1H, s), 14.86 (1H, brs).
【０７６９】
参考例168
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０７７０】
【化１９６】
2012516890.tif 000198
【０７７１】
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (9.96 g, 25.5 mmol)及びCDI (4.55 g, 28.1 mmol)のTHF (200 mL)中の混合物を40℃で30分間、50℃で90分間加熱した。混合物に DMF (20 mL)を加えた。混合物を50℃で70分間撹拌した。この溶液にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.74 g, 38.3 mmol)及びi-Pr2NEt (6.67 mL, 38.3 mmol)を室温で加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下、濃縮し、水及び1 M 塩酸で希釈し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 20/80から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から0/100) で精製し、MeOH/EtOH/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(9.11 g, 82% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3.24 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.36 (1H, dd, J = 10.6, 8.7 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.4, 2.1 Hz), 8.53 (1H, s).
【０７７２】
参考例169
1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０７７３】
【化１９７】
2012516890.tif 000199
【０７７４】
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (500 mg, 1.15 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (264 mg, 1.27 mmol)、Na2CO3(268 mg, 2.53 mmol)及びPd(PPh3)4(66.4 mg, 0.0575 mmol)のDME (10.1 mL)及び水 (2.5 mL)中の混合物をAr下、14時間加熱還流した。混合物を水、食塩水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から60/40)で精製し、標題化合物(267 mg, 60% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3.25 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.51 (1H, dd, J = 10.4, 8.9 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.89-7.97 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.58 (1H, s).
【０７７５】
参考例170
3-アセチル-1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０７７６】
【化１９８】
2012516890.tif 000200
【０７７７】
1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (267 mg, 0.687 mmol)のTHF (80 mL)中の混合物に、MeMgBr (1.0 M THF溶液, 2.06 mL, 2.06 mmol)をN2下、-78℃で加えた。混合物を-78℃で2時間撹拌した。混合物にMeMgBr (1.0 M THF溶液, 0.687 mL, 0.687 mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌した。混合物にMeMgBr (1.0 M THF溶液, 1.37 mL, 1.37 mmol)を-78℃で加えた。混合物を-78℃で3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で-78℃でクエンチした。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、標題化合物(201 mg, 85% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 2.52 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.53 (1H, dd, J = 10.6, 8.7 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 7.92-8.00 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０７７８】
参考例171
1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸 ピナコール エステル
【０７７９】
【化１９９】
2012516890.tif 000201
【０７８０】
1H-ピラゾール-4-ボロン酸 ピナコール エステル (5.16 g, 26.6 mmol)、CF2ClCO2Na (4.86 g, 31.9 mmol)及び18-クラウン-6 (1.41 g, 5.32 mmol)のCH3CN (100 mL)懸濁液を20時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、標題化合物(3.03 g, 47% 収率)を黄色油状物として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.33 (12H, s), 7.22 (1H, t, J = 60.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.13 (1H, s).
【０７８１】
参考例172
tert-ブチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}ヒドラジンカルボキシラート
【０７８２】
【化２００】
2012516890.tif 000202
【０７８３】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(2.44 g, 5.0 mmol)、tert-ブチル カルバザート (0.727 g, 5.5 mmol)、CuI (0.0095 g, 0.05 mmol)、1,10-フェナントロリン (0.072 g, 0.4 mmol)及びCs2CO3 (2.28 g, 7.0 mmol)のDMF (25 mL)懸濁液をAr雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで３回抽出した。合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(2.04 g, 83% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 163-165℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.58 (9H, s), 3.90 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.31 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.28-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J = 2.3, 14.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 1.9 Hz). Anal. Calcd for C25H25FN6O4: C, 60.97; H, 5.12; N, 17.06. Found: C, 61.20; H, 5.13; N, 16.81.
【０７８４】
参考例173
3-{[2-(1-メチルエチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０７８５】
【化２０１】
2012516890.tif 000203
【０７８６】
2-(1-メチルエチル)アニリン(2.00 g, 14.81 mmol)を12 mLのリン酸(85%)及び8 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム (1.23 g, 17.78 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (4.35 g, 44.43 mmol)及びアセチルアセトン (1.92 g, 19.25 mmol)のエタノール(80 mL)及び水(20 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(0.98 g, 27% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.12-3.21 (1H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.77-8.00 (1H, m), 15.23 (1H, brs).
【０７８７】
参考例174
2-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンゾニトリル
【０７８８】
【化２０２】
2012516890.tif 000204
【０７８９】
2-アミノベンゾニトリル (5.00 g, 42.37 mmol)を30 mLのリン酸 (85%)及び20 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(10 mL)中の亜硝酸ナトリウム (3.50 g, 50.78 mmol) を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (12.45 g, 127.11 mmol)及びアセチルアセトン (5.51 g, 55.08 mmol)のエタノール(80 mL)及び水(48 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(4.00 g, 41% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (3H, s), 2.63 (3H, s), 7.21-7.25 (1H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 15.01 (1H, s).
【０７９０】
参考例175
3-(ビフェニル-2-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン
【０７９１】
【化２０３】
2012516890.tif 000205
【０７９２】
ビフェニル-2-アミン (500 mg, 2.96 mmol)を3 mLのリン酸 (85%) 及び2 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム (254 mg, 3.55 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (870 mg, 8.88 mmol)及びアセチルアセトン (385 mg, 3.85 mmol)のエタノール(60 mL)及び水(32 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(420 mg, 51% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (3H, s), 2.52 (3H, s), 7.29-7.60 (9H, m), 14.63 (1H, s).
【０７９３】
参考例176
3-[(2-エトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０７９４】
【化２０４】
2012516890.tif 000206
【０７９５】
2-エトキシアニリン (2.00 g, 14.60 mmol)を12 mLのリン酸 (85%)及び8 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(10 mL)中の亜硝酸ナトリウム (1.21 g, 17.52 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (4.29 g, 43.80 mmol)及びアセチルアセトン (1.90 g, 18.98 mmol)のエタノール(60 mL)及び水(25 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(2.00 g, 55% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.57 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.20 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 7.74-7.84 (2H, m), 14.86 (1H, s).
【０７９６】
参考例177
3-{[2-(1-メチルエトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０７９７】
【化２０５】
2012516890.tif 000207
【０７９８】
2-(1-メチルエトキシ)アニリン(1.00 g, 6.62 mmol)を6 mLのリン酸(85%)及び4 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(2 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.55 g, 7.95 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (1.95 g, 19.86 mmol)及びアセチルアセトン (0.86 g, 8.61 mmol)のエタノール(40 mL)及び水(10 mL)溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(0.53 g, 30% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.28-1.41 (6H, m), 2.50 (3H, s), 2.63 (3H, s), 4.53-4.59 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.62-7.66 (2H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 15.01 (1H, s).
【０７９９】
参考例178
3-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８００】
【化２０６】
2012516890.tif 000208
【０８０１】
2-(トリフルオロメトキシ)アニリン (1.00 g, 5.64 mmol)を6 mLのリン酸 (85%)及び4 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(2 mL)中の亜硝酸ナトリウム (389 mg, 5.64 mmol, 1.0 当量)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (1.66 g, 16.92 mmol)及びアセチルアセトン (564 mg, 5.64 mmol)のエタノール(80 mL)及び水(48 mL)中の混合物を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(1.3 g, 80% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.54 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 14.86 (s, 1H).
【０８０２】
参考例179
3-[(2-フェノキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０８０３】
【化２０７】
2012516890.tif 000209
【０８０４】
2-フェノキシアニリン (2.00 g, 10.81 mmol)を12 mLのリン酸 (85%)及び8 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(2 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.90 g, 12.97 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (3.18 g, 32.43 mmol)及びアセチルアセトン (1.40 g, 14.05 mmol)のエタノール(80 mL)及び水(48 mL)中の混合物を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(1.00 g, 31% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (3H, s), 2.63 (3H, s), 7.26-7.88 (9H, m), 14.91 (1H, s).
【０８０５】
参考例180
3-{[2-(メチルスルフィニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８０６】
【化２０８】
2012516890.tif 000210
【０８０７】
2-(メチルスルフィニル)アニリン(0.50 g, 3.22 mmol)を3 mLのリン酸(85%)及び2 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(2 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.27 g, 3.87 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (0.95 g, 9.66 mmol)及びアセチルアセトン (0.42 g, 4.19 mmol)のエタノール(80 mL)及び水(48 mL)中の混合物を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(0.66 g, 77% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.07 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.29-7.87 (4H, m), 15.06 (1H, s).
【０８０８】
参考例181
3-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８０９】
【化２０９】
2012516890.tif 000211
【０８１０】
3-(トリフルオロメトキシ)アニリン (1.00 g, 5.64 mmol)を6 mLのリン酸 (85%)及び4 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(2 mL)中の亜硝酸ナトリウム (389 mg, 5.64 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (1.66 g, 16.92 mmol)及びアセチルアセトン (564 mg, 5.64 mmol)のエタノール(80 mL)及び水(48 mL)中の混合物を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(1.2 g, 74% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 14.59 (s, 1H).
【０８１１】
参考例182
N-{4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]フェニル}アセトアミド
【０８１２】
【化２１０】
2012516890.tif 000212
【０８１３】
N-(4-アミノフェニル)アセトアミド(1000 mg, 6.66 mmol)を6 mLのリン酸(85%)及び4 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、固体の亜硝酸ナトリウム (460 mg, 6.66 mmol)を10分間かけて加えた。氷 (50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を2,4-ペンタンジオン (666 mg, 6.66 mmol)及び酢酸カリウム (40 g)のエタノール (400 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、次いで250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(1400 mg, 80% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.22 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.22 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 14.84 (1H, s).
【０８１４】
参考例183
3-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８１５】
【化２１１】
2012516890.tif 000213
【０８１６】
N,N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン (500 mg, 3.67 mmol)を3 mLのリン酸 (85%)及び2 mLの硝酸(65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム (253 mg, 3.67 mmol)を10分間かけて加えた。氷 (50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を2,4-ペンタンジオン (367 mg, 3.67 mmol)及び酢酸カリウム (20 g)のエタノール (250 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、次いで250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(870 mg, 96% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.89 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.16 (3H, s), 7.77-7.83 (4H, m), 14.80 (1H, brs).
【０８１７】
参考例184
3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８１８】
【化２１２】
2012516890.tif 000214
【０８１９】
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン (1000 mg, 5.24 mmol)を6 mLのリン酸 (85%)及び4 mLの硝酸(65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム (361 mg, 5.24 mmol)を10分間かけて加えた。氷 (50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を2,4-ペンタンジオン (524 mg, 5.24 mmol)及び酢酸カリウム (30 g)のエタノール (400 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、次いで250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(610 mg, 39% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.40 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.10 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.25 (4H, t, J = 4.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.6 Hz), 15.08 (1H, brs).
【０８２０】
参考例185
3-{[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８２１】
【化２１３】
2012516890.tif 000215
【０８２２】
4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリン (500 mg, 3.12 mmol)を3 mLのリン酸 (85%)及び2 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加えた。混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム (216 mg, 3.12 mmol)を10分間かけて加えた。氷 (50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を2,4-ペンタンジオン (312 mg, 3.12 mmol)及び酢酸カリウム (20 g)のエタノール (250 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、次いで250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(600 mg, 71% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.54 (3H, s), 2.63 (3H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.54 (1H, s), 14.76 (1H, s).
【０８２３】
参考例186
3-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８２４】
【化２１４】
2012516890.tif 000216
【０８２５】
4-(トリフルオロメトキシ)アニリン (1.00 g, 6.9 mmol)を6 mLのリン酸 (85%)及び4 mLの硝酸 (65%)の溶液に-6℃で加え、水(10 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.601 g, 8.7 mmol, 1.2 当量)を0℃で滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸カリウム (2.028 g, 20.7 mmol, 3.0 当量)及びアセチルアセトン (0.8 mL, 7.0 mmol, 1.0 当量)のエタノール(20 mL)中の混合物を滴下した。混合物を室温で15分間撹拌し、ろ過し、AcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、粗生成物(1.58 g, 88% 収率)を得て、これは次の工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 14.69 (s, 1H).
【０８２６】
参考例187
3-{[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８２７】
【化２１５】
2012516890.tif 000217
【０８２８】
2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン (1.0 g, 5.58 mmol)の酢酸(8 mL)及び濃塩酸溶液(1.3 mL)中の溶液に、水(2.1 mL)中の亜硝酸ナトリウム (462 mg, 6.69 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (1.37 g, 16.8 mmol)及びアセチルアセトン (726 mg, 7.26 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(900 mg, 55% 収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 14.66 (s, 1H).
【０８２９】
参考例188
3-[(2,3-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０８３０】
【化２１６】
2012516890.tif 000218
【０８３１】
2,3-ジフルオロアニリン (1.0 g, 7.75 mmol)の酢酸(11.1 mL)及び濃塩酸溶液(1.69 mL)中の溶液に、水(2.7 mL)中の亜硝酸ナトリウム (600 mg, 9.3 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (1.78 g, 21.7 mmol, 3.0 当量)及びアセチルアセトン (1 g, 10 mmol, 1.3 当量)の混合物を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(900 mg, 48% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.93-7.00 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 14.64 (s, 1H).
【０８３２】
参考例189
3-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０８３３】
【化２１７】
2012516890.tif 000219
【０８３４】
亜硝酸ナトリウム (0.96 g, 14 mmol)のH2O (5 mL)溶液を、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-アミン (2.0 g, 12 mmol)の6 M 塩酸 (12 mL, 72 mmol)中の溶液に0℃で滴下した。0℃で15分間撹拌後、混合物を、0℃に予め冷却した2,4-ペンタンジオン(1.2 mL, 12 mmol)及び酢酸ナトリウム (5.9 g, 72 mmol)のMeOH (20 mL) 懸濁液に加えた。生成した析出物をろ取し、水で洗浄し、AcOEtに溶解した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(3.0 g, 90% 収率)をだいだい色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (3H, s), 2.63 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 14.56 (1H, brs).
【０８３５】
参考例190
3-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８３６】
【化２１８】
2012516890.tif 000220
【０８３７】
2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン (1.0 g, 5.58 mmol)の酢酸(8 mL)及び濃塩酸溶液(1.3 mL)中の溶液に、水(2.1 mL)中の亜硝酸ナトリウム (462 mg, 6.69 mmol) を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (1.37 g, 16.8 mmol, 3.0 当量)及びアセチルアセトン (726 mg, 7.26 mmol, 1.3 当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(720 mg, 収率 44%)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 14.56 (s, 1H).
【０８３８】
参考例191
tert-ブチル [4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]カルバマート
【０８３９】
【化２１９】
2012516890.tif 000221
【０８４０】
4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロ安息香酸 (1 g, 4.85 mmol)、DPPA (1.6 g, 5.83 mmol)及びEt3N (0.59 g, 5.83 mmol)のt-BuOH(16 mL)溶液を4時間還流し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、1M 塩酸で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt = 4/1)で精製し、標題化合物(850 mg, 収率 63%)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (s, 9H), 6.44 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H).
【０８４１】
参考例192
3-{[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８４２】
【化２２０】
2012516890.tif 000222
【０８４３】
tert-ブチル [4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]カルバマート (850 mg, 3.07 mmol)のHCl AcOEt溶液(300 mL)中の溶液を終夜撹拌し、減圧下、濃縮した。
残渣の酢酸(5.5 mL)及び濃塩酸溶液(0.9 mL)中の溶液に、水(1.4 mL)中の亜硝酸ナトリウム (239 mg, 3.39 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (703 mg, 8.47 mmol, 3.0 当量)及びアセチルアセトン (367 mg, 3.67 mmol, 1.3 当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(300 mg, 37% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.51 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 14.70 (s, 1H).
【０８４４】
参考例193
2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸
【０８４５】
【化２２１】
2012516890.tif 000223
【０８４６】
1-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (8 g, 30.8 mmol)のTHF(170 mL)溶液を-40℃まで冷却し、次いでi-PrMgBr (0.4 mol/L THF溶液, 91 mL)を注入した。3時間撹拌した後、CO2を0℃で2時間注入した。混合物を1M 塩酸で洗浄し、分液した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄し、標題化合物(6 g, 87% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.05-7.12 (m, 2H), 8.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
【０８４７】
参考例194
tert-ブチル [2-フルオロ4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバマート
【０８４８】
【化２２２】
2012516890.tif 000224
【０８４９】
2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (3 g, 13.4 mmol)、DPPA (4.4 g, 16.1 mmol)及びEt3N (1.63 g, 16.1 mmol)のt-BuOH(130 mL)溶液を4時間還流し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、1M 塩酸で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt = 4/1)で精製し、標題化合物(2 g, 50% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.27 (s, 9H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H).
【０８５０】
参考例195
3-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８５１】
【化２２３】
2012516890.tif 000225
【０８５２】
tert-ブチル [2-フルオロ4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバマート (2 g, 6.8 mmol)のHCl AcOEt溶液(300 mL)中の溶液を0℃で3時間撹拌し、減圧下、濃縮した。
残渣の酢酸(20 mL)及び濃塩酸溶液(3.5 mL)中の溶液に、水(5 mL)中の亜硝酸ナトリウム (507 mg, 7.34 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (1.5 g, 18.3 mmol, 3.0 当量)及びアセチルアセトン (793 mg, 7.93 mmol, 1.3 当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(920 mg, 50% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 14.65 (s, 1H).
【０８５３】
参考例196
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０８５４】
【化２２４】
2012516890.tif 000226
【０８５５】
2,4-ジフルオロアニリン (1.0 g, 7.75 mmol)の酢酸(11.1 mL)及び濃塩酸溶液(1.69 mL)中の溶液に、水(2.7 mL)中の亜硝酸ナトリウム (600 mg, 9.3 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (1.78 g, 21.7 mmol)及びアセチルアセトン (1 g, 10 mmol)の混合物を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(550 mg, 30% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.48 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 1H), 14.72 (s, 1H).
【０８５６】
参考例197
3-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０８５７】
【化２２５】
2012516890.tif 000227
【０８５８】
4-クロロ-2-フルオロアニリン (1 g, 6.87 mmol)の酢酸(9.8 mL)及び濃塩酸溶液(1.6 mL)中の溶液に、水(2.6 mL)中の亜硝酸ナトリウム (568 mg, 8.24 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (1.69 g, 20.6 mmol)及びアセチルアセトン (893 mg, 8.93 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(1 g, 57% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 14.64 (s, 1H).
【０８５９】
参考例198
3-{[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
【０８６０】
【化２２６】
2012516890.tif 000228
【０８６１】
2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)アニリン (2.00 g, 15.6 mmol)を15.6 mLのHOAc及び2.6 mLの濃HClの溶液に加え、撹拌し、水(4 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.925 g, 13.4 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で60分間撹拌した。次いで酢酸カリウム (3.28 g, 3.5 mmol)及びアセチルアセトン (1.83 mL, 14.5 mmol)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過した。析出物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(2.06 g, 64% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.53 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 7.26-6.30 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 14.62 (s, 1H).
【０８６２】
参考例199
3-[(2,5-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０８６３】
【化２２７】
2012516890.tif 000229
【０８６４】
2,5-ジフルオロアニリン (2.10 g, 15.5 mmol)を21.6 mLのHOAc及び 3.6 mLの濃HClの溶液に加え、撹拌し、水(6 mL)中の亜硝酸ナトリウム (1.28 g, 18.6 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で60分間撹拌した。次いで酢酸カリウム (4.56 g, 46.5 mmol)及びアセチルアセトン (2.07 mL, 20.15 mmol)を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、ろ過した。析出物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、粗生成物(4.00 g, 67% 収率)を得て、これは次の工程で直接使用した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 14.57 (s, 1H)
【０８６５】
参考例200
3-[(2,6-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０８６６】
【化２２８】
2012516890.tif 000230
【０８６７】
2,6-ジフルオロアニリン (1.0 g, 7.75 mmol)の酢酸(11.1 mL)及び濃塩酸溶液(1.69 mL)中の溶液に、水(2.7 mL)中の亜硝酸ナトリウム (600 mg, 9.3 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (1.78 g, 21.7 mmol)及びアセチルアセトン (1 g, 10 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1:1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(400 mg, 21% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.43 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 1H), 14.42 (s, 1H).
【０８６８】
参考例201
3-(1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０８６９】
【化２２９】
2012516890.tif 000231
【０８７０】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (2.70 g, 8 mmol)及びNH2NH2・H2O (1.94 mL, 40 mmol)のMeOH (25 mL)溶液を終夜還流した。室温まで冷却後、反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、AcOEtから再結晶して、標題化合物(0.969 g, 40% 収率)をオフホワイト固体として得た: mp 192-194℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.72-7.76 (2H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.85 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 307 [M + H]+. Anal. Calcd for C14H9F3N4O: C, 54.91; H, 2.96; N, 18.29. Found: C, 54.92; H, 2.99; N, 18.33.
【０８７１】
参考例202
3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
【０８７２】
【化２３０】
2012516890.tif 000232
【０８７３】
4-モルホリン-4-イルアニリン(653 mg, 3.67 mmol)を3 mLのリン酸(85%)及び2 mLの硝酸 (65%)の混合物に-6℃で加えた。得られた混合物が室温に達したら、-6℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム (253 mg, 3.67 mmol)を10分間かけて加えた。氷 (50 g)の小片をこの溶液に加えた。混合物を2,4-ペンタンジオン (367 mg, 3.67 mmol)及び酢酸カリウム (20 g)のエタノール (250 mL)懸濁液に0℃で加えた。この溶液を15分間撹拌し、次いで250 mLの飽和Na2CO3水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(870 mg, 82% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.50 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.15-3.18 (4H, m), 3.80-3.83 (4H, m), 6.98-7.03 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 14.37 (1H, s).
【０８７４】
参考例203
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【０８７５】
【化２３１】
2012516890.tif 000233
【０８７６】
3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン (500 mg, 1.73 mmol)を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに溶解した。混合物を4時間還流し、減圧下、濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得て、これはさらに精製することなく次の工程で使用した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.85-2.90 (3H, m), 3.10-3.14 (3H, m), 3.18-3.21 (4H, m), 3.85-3.88 (4H, m), 5.63-5.66 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94-6.96 (2H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.72 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０８７７】
参考例204
3-アセチル-1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０８７８】
【化２３２】
2012516890.tif 000234
【０８７９】
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (4.33 g, 10.0 mmol)のTHF (1.0 L)中の混合物に、MeMgBr (1.0 M THF溶液, 20.0 mL, 20.0 mmol)をN2下、-78℃で加えた。混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液で-78℃でクエンチした。混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 50/50から0/100、及びEtOAc/MeOH = 100/0から0/100)で精製し、EtOAc/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(3.58 g, 92% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 2.50 (3H, s), 3.80 (3H, s), 7.38 (1H, dd, J = 11.0, 8.7 Hz), 7.95 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０８８０】
参考例205
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０８８１】
【化２３３】
2012516890.tif 000235
【０８８２】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (1.73 g, 4 mmol)、ピラゾール (0.408 g, 6 mmol)、Cu2O (0.057 g, 0.4 mmol)、サリチルアルドキシム (0.219 g, 1.6 mmol)及びCs2CO3 (2.60 g, 8 mmol)のCH3CN (8 mL)懸濁液をAr雰囲気下、6時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(0.370 g, 25% 収率)を白色固体として得た: mp 187-189℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.40 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 1.5, 2.3 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.71-7.77 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz). Anal. Calcd for C17H16FN5O4: C, 54.69; H, 4.32; N, 18.76. Found: C, 54.58; H, 4.40; N, 18.67.
【０８８３】
参考例206
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０８８４】
【化２３４】
2012516890.tif 000236
【０８８５】
MeMgBr (1 M THF溶液, 2.8 mL, 2.8 mmol)を、1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (351 mg, 0.94 mmol)のTHF (100 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を1 M 塩酸でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(223 mg, 72% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 159-161℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.69 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 1.5, 2.3 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.71-7.79 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz). Anal. Calcd for C16H13FN4O3: C, 58.54; H, 3.99; N, 17.07. Found: C, 58.42; H, 4.01; N, 16.98.
【０８８６】
参考例207
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-(ピリジン-3-イルヒドラゾノ)ブタノアート
【０８８７】
【化２３５】
2012516890.tif 000237
【０８８８】
3-アミノピリジン (20 g, 210 mmol)の6 M 塩酸 (200 ml, 1200 mmol)中の溶液を氷浴で冷却した。この溶液に、亜硝酸ナトリウム (18 g, 260 mmol)の水 (40 mL)溶液を滴下した。0℃で5分間撹拌後、混合物を、酢酸ナトリウム (130 g, 1300 mmol)及びメチル 4-メトキシアセトアセタート (28 ml, 210 mmol)のEtOH (300 ml)及び水 (150 ml)中の混合物に0℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(150 ml)で希釈し、AcOEt (500 ml x 3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液 (300 ml x 3)及び食塩水 (300 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(52 g, 97% 収率)を褐色油状物として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.50 (3H x 1/2, s), 3.51 (3H x 1/2, s), 3.89 (3H x 1/2, s), 3.93 (3H x 1/2, s), 4.67 (2H x 1/2, s), 4.70 (2H x 1/2, s), 7.35-7.43 (1H, m), 7.67-7.74 (1H x 1/2, m), 7.84-7.91 (1H x 1/2, m), 8.41-8.49 (1H, m), 8.64-8.71 (1H, m), 12.90 (1H x 1/2, s), 14.76 (1H x 1/2, brs).
【０８８９】
参考例208
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０８９０】
【化２３６】
2012516890.tif 000238
【０８９１】
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-(ピリジン-3-イルヒドラゾノ)ブタノアート(52 g, 210 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (80 mL, 600 mmol)中の混合物を30分間還流した。混合物を室温まで放冷し、室温で終夜放置した。生成した結晶をろ取し、AcOEtで洗浄し、標題化合物(35 g, 64% 収率)を淡黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.98 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.48-7.54 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, ddd, J = 8.4, 2.6, 1.5 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０８９２】
参考例209
5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 塩酸塩
【０８９３】
【化２３７】
2012516890.tif 000239
【０８９４】
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (2.0 g, 7.7 mmol)の6 M 塩酸 (20 ml)中の溶液を4時間還流した。混合物を減圧下、濃縮し、標題化合物(2.1 g, 95% 収率)をオフホワイト結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.98 (3H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 8.36-8.42 (1H, m), 8.79 (1H, dd, J = 4.5, 1.1 Hz), 9.02 (1H, s), 9.15 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０８９５】
参考例210
N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０８９６】
【化２３８】
2012516890.tif 000240
【０８９７】
5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 塩酸塩 (1.0 g, 3.5 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.52 g, 5.3 mmol)、TEA (1.5 ml, 11 mmol)及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート (1.2 g, 3.9 mmol)のDMF (15 ml)中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈した。析出物をろ去し、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(0/100-20/80 MeOH/AcOEt)に付し、標題化合物(0.81 g, 79% 収率)を白色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.41 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.97 (1H, s), 8.00-8.05 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J = 4.5, 1.3 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０８９８】
参考例211
3-アセチル-5-メトキシ-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン
【０８９９】
【化２３９】
2012516890.tif 000241
【０９００】
N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (0.40 g, 1.4 mmol)のTHF (10 ml)溶液に、1 M MeMgBr THF溶液 (3.0 ml, 3.0 mmol)を-78℃で滴下した。-78℃で2時間撹拌後、混合物を水(0.5 ml)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣をCHCl3 (25 ml)及び食塩水の間で分液した。水層をCHCl3(25 ml x 3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(0.21 g, 62% 収率)を黄色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.70 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.49-7.56 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.01-8.08 (1H, m), 8.72 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.95 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０９０１】
参考例212
メチル 2-[(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０９０２】
【化２４０】
2012516890.tif 000242
【０９０３】
NaNO2 (7.9 g, 115 mmol)のH2O (20 mL)溶液を、4-ブロモ-2,5-ジフルオロアニリン (20 g, 96 mmol)及び6 M 塩酸 (96 mL, 576 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート (12.4 mL, 96 mmol)及びNaOAc (34 g, 576 mmol)のMeOH (165 mL)懸濁液に加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、室温で乾燥し、標題化合物(37 g, 100% 収率)を赤色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.34 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.7, 7.0 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 10.6, 6.1 Hz), 12.16 (1H, s).
【０９０４】
参考例213
メチル 1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０９０５】
【化２４１】
2012516890.tif 000243
【０９０６】
メチル 2-[(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート (33 g, 90 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (72 mL)溶液を110℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣にMeOH及びシリカゲルを加えた。混合物を溶媒留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/0から0/1)、次いでAcOEt/MeOH (4/1)で溶出）で精製し、標題化合物(27.9 g, 83% 収率)を褐色ゴムとして得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 8.01 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 9.8, 6.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 376 [M + H]+.
【０９０７】
参考例214
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０９０８】
【化２４２】
2012516890.tif 000244
【０９０９】
メチル 1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (25 g, 68 mmol)及び2 M NaOH水溶液 (68 mL)のEtOH (68 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去して除き、得られた水溶液を6 M 塩酸 (12 mL)で酸性にした。析出物をろ取し、トルエンと共沸させ、標題化合物(25 g, 100% 収率)を褐色固体として得た: LC-MS (ESI) m/z 376 [M + H]+.
【０９１０】
参考例215
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０９１１】
【化２４３】
2012516890.tif 000245
【０９１２】
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (25 g, 83 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (8.9 g, 91 mmol)、HOBt (12 g, 91 mmol)、トリエチルアミン (24 mL, 174 mmol)及びWSC (17 g, 91 mmol)のDMF (160 mL)中の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/0から0/1)、次いでAcOEt/MeOH (10/1)で溶出）で精製し、標題化合物(11 g, 31% 収率)を黄色固体として得た: LC-MS (ESI) m/z 405 [M + H]+.
【０９１３】
参考例216
3-アセチル-1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０９１４】
【化２４４】
2012516890.tif 000246
【０９１５】
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (5.0 g, 12 mmol)のTHF (100 mL)溶液を、MeMgBr (1.0 M THF溶液, 50 mL, 50 mmol)にN2下、-78℃で滴下した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を1 M 塩酸 (70 mL)で-78℃でクエンチした。混合物を室温まで昇温し、AcOEtで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(3.6 g, 80% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.50 (3H, s), 3.80 (3H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 10.0, 6.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 360 [M + H]+.
【０９１６】
参考例217
5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０９１７】
【化２４５】
2012516890.tif 000247
【０９１８】
1-アミノ-2-メチルプロパノール(1.03 g, 11.6 mmol)及びCDI (1.87 g, 11.6 mmol)のTHF (40 ml)中の混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ ヘキサン = 25%-100%)で精製し、標題化合物(1.13 g, 85% 収率)を無色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.48 (6H, s), 3.35 (2H, s), 5.86 (1H, brs)
【０９１９】
参考例218
4-オキサ-6-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン
【０９２０】
【化２４６】
2012516890.tif 000248
【０９２１】
1-(アミノメチル)シクロプロパノール(0.58 g, 6.7 mmol)及びCDI (1.1 g, 6.7 mmol)のTHF (20 ml)溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(25/75-70/30 AcOEt/ヘキサン)に付し、標題化合物(0.42 g, 56% 収率)を白色結晶として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 0.68-0.75 (2H, m), 1.20-1.27 (2H, m), 3.68 (2H, s), 5.48 (1H, brs).
【０９２２】
参考例219
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０９２３】
【化２４７】
2012516890.tif 000249
【０９２４】
NaNO2 (24.8 g, 360 mmol)のH2O (75 mL)溶液を、2-フルオロ-4-ヨードアニリン (71.1 g, 300 mmol)及び6 M 塩酸 (300 mL)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート (43.8 g, 300 mmol)及びNaOAc (147.6 g, 1.8 mol)のMeOH (600 mL)懸濁液に加えた。析出物をろ取し、水で洗浄し、終夜風乾した。生成物のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (450 mL)溶液を4時間還流した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、ヘキサン/AcOEt (1/1)ですすいだ。得られた生成物(54 g)はさらに精製することなく次の反応で使用した。
生成物(54 g)のTHF/MeOH (1/1, 400 mL)懸濁液に、10% NaOH水溶液 (200 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。この懸濁液に10% 塩酸 (200 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、iPr2Oですすいだ。得られた生成物(45 g)はさらに精製することなく次の反応で使用した。
生成物(45 g)、N-メトキシメタンアミン塩酸塩 (12.4 g, 127 mmol)、HOBt (18.7 g, 138 mmol)、WSC (26.5 g, 138 mmol)及びEt3N (48.2 mL, 346 mmol)のDMF (500 mL)中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtとH2Oの間で分液し、有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH = 100/0から95/5)で精製し、標題化合物(32.7 g, 20% 収率)を白色固体として、1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (10 g, 6% 収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.38 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.77 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+..
【０９２５】
参考例220
N,5-ジメトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０９２６】
【化２４８】
2012516890.tif 000250
【０９２７】
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (10.7 g, 24 mmol)、ピラゾール (1.63 g, 24 mmol)、Cu2O (0.343 g, 2.4 mmol)、サリチルアルドキシム (1.32 g, 9.6 mmol)及びCs2CO3 (15.6 g, 48 mmol)のCH3CN (100 mL)懸濁液をAr雰囲気下、4時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/THF (1/0-0/1)で溶出）で精製し、標題化合物(6.32 g, 68% 収率)を淡黄色非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.39 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 1.9, 2.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０９２８】
参考例221
3-アセチル-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９２９】
【化２４９】
2012516890.tif 000251
【０９３０】
MeMgBr (1 M THF溶液, 50 mL, 50 mmol)を、N,5-ジメトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (6.32 g, 16.4 mmol)のTHF (100 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を1 M 塩酸でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、MeOHから再結晶して、標題化合物(1.53 g, 27% 収率)を淡黄色プリズム晶として得た: mp 193-196℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.69 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 1.9, 2.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77-7.78 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C17H16N4O4: C, 59.99; H, 4.74; N, 16.46. Found: C, 59.68; H, 5.00; N, 16.26.
【０９３１】
参考例222
4-(2,3-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン
【０９３２】
【化２５０】
2012516890.tif 000252
【０９３３】
1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン (4.0 mL, 35 mmol)、モルホリン (3.1 mL, 35 mmol)及びK2CO3 (4.8 g, 35 mmol)のDMSO (35 mL)中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtから再結晶して、標題化合物(11.5 g, 67% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.09-3.51 (4H, m), 3.58-4.08 (4H, m), 6.98 (1H, ddd, J = 9.8, 8.1, 2.1 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 9.9, 8.0, 2.1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 245 [M + H]+.
【０９３４】
参考例223
2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルアニリン
【０９３５】
【化２５１】
2012516890.tif 000253
【０９３６】
4-(2,3-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン (11.5 g, 47 mmol)及び10% Pd-C (50% 含水, 1.2 g)のEtOH (150 mL)中の混合物を室温で5時間水素添加した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をiPr2O/AcOEtから再結晶して、標題化合物(8.7 g, 86% 収率)を淡赤色粉末として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.77-2.95 (4H, m), 3.60-3.79 (4H, m), 5.07 (2H, s), 6.49 (1H, td, J = 9.0, 1.9 Hz), 6.62 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 215 [M + H]+.
【０９３７】
参考例224
メチル 2-[(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０９３８】
【化２５２】
2012516890.tif 000254
【０９３９】
NaNO2 (3.4 g, 49 mmol)のH2O (10 mL)溶液を、2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルアニリン (8.7 g, 41 mmol)及び6 M 塩酸 (41 mL, 244 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート (5.2 mL, 41 mmol)及びNaOAc (14.3 g, 244 mmol)のMeOH (40 mL)懸濁液に加えた。混合物を1 M NaOH水溶液 (200 mL)でpH 7に調整した。析出物をろ取し、水で洗浄し、室温で乾燥し、標題化合物(4.7 g, 31% 収率)を赤色固体として得た: LC-MS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
【０９４０】
参考例225
メチル 1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０９４１】
【化２５３】
2012516890.tif 000255
【０９４２】
メチル 2-[(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート (4.7 g, 13 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (20 mL)溶液を100℃で80分間撹拌した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、iPr2Oで洗浄し、標題化合物(4.1 g, 84% 収率)を褐色粉末として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (4H, dt, J = 4.4, 2.5 Hz), 3.49-4.05 (10H, m), 7.03 (1H, td, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.51 (1H, td, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 382 [M + H]+.
【０９４３】
参考例226
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０９４４】
【化２５４】
2012516890.tif 000256
【０９４５】
メチル 1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (4.1 g, 11 mmol)及び2 M NaOH水溶液 (11 mL, 22 mmol)のEtOH (20 mL)溶液を室温で16時間撹拌した。混合物に1 M 塩酸(21 mL)を加えた。析出物をろ取し、減圧乾燥し、標題化合物(3.8 g, 98% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06-3.23 (4H, m), 3.66-3.82 (4H, m), 3.88 (3H, s), 6.84-7.27 (1H, m), 7.36-7.74 (1H, m), 8.86 (1H, d, J = 1.1 Hz), 14.95 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 368 [M + H]+.
【０９４６】
参考例227
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０９４７】
【化２５５】
2012516890.tif 000257
【０９４８】
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (3.8 g, 10 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.1 g, 11 mmol)、HOBt (1.5 g, 11 mmol)、トリエチルアミン (2.9 mL, 21 mmol)及びWSC (2.2 g, 11 mmol)のDMF (20 mL)中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(3.3 g, 77% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.05-3.18 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.68-4.02 (7H, m), 7.03 (1H, td, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.27-7.81 (1H, m), 8.50 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+.
【０９４９】
参考例228
3-アセチル-1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０９５０】
【化２５６】
2012516890.tif 000258
【０９５１】
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (1.1 g, 2.6 mmol)のTHF (25 mL)溶液を、MeMgBr (1.0 M THF溶液, 11 mL, 11 mmol)にN2下、-78℃で滴下した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物を1 M 塩酸 (11 mL)で-78℃でクエンチした。混合物を室温まで昇温し、AcOEtで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をiPr2O/AcOEtから再結晶して、標題化合物(870 mg, 92% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.49 (3H, s), 2.90-3.28 (4H, m), 3.64-4.01 (7H, m), 7.05 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 366 [M + H]+.
【０９５２】
参考例229
4-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン
【０９５３】
【化２５７】
2012516890.tif 000259
【０９５４】
1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン (4.0 mL, 35 mmol)、モルホリン (3.1 mL, 35 mmol)及びK2CO3 (4.8 g, 35 mmol)のDMSO (35 mL)中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtから再結晶して、標題化合物(10 g, 63% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.15-3.49 (4H, m), 3.50-3.90 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J = 14.3, 7.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 13.6, 7.5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 245 [M + H]+.
【０９５５】
参考例230
2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルアニリン
【０９５６】
【化２５８】
2012516890.tif 000260
【０９５７】
4-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン (11 g, 44 mmol)及び10% Pd-C (50% 含水, 1.1 g)のEtOH (150 mL)中の混合物を室温で5時間水素添加した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をiPr2O/AcOEtから再結晶して、標題化合物(8.6 g, 91% 収率)を淡赤色粉末として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.66-2.95 (4H, m), 3.56-3.83 (4H, m), 5.00 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 13.8, 8.5 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 12.8, 8.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 215 [M + H]+.
【０９５８】
参考例231
メチル 2-[(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
【０９５９】
【化２５９】
2012516890.tif 000261
【０９６０】
NaNO2 (3.3 g, 48 mmol)のH2O (10 mL)溶液を、2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルアニリン (8.6 g, 40 mmol)及び6 M 塩酸 (40 mL, 240 mmol)の混合物に0℃で滴下した。15分間撹拌後、得られた水溶液を、0℃に予め冷却したメチル 4-メトキシアセトアセタート (5.2 mL, 40 mmol)及びNaOAc (14 g, 240 mmol)のMeOH (40 mL)懸濁液に加えた。混合物を1 M NaOH水溶液 (200 mL)でpH 7に調整した。析出物をろ取し、水で洗浄し、室温で乾燥し、標題化合物(9.51 g, 64% 収率)を赤色固体として得た: LC-MS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
【０９６１】
参考例232
メチル 1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
【０９６２】
【化２６０】
2012516890.tif 000262
【０９６３】
メチル 2-[(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート (2.8 g, 7.5 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (18 mL)溶液を100℃で80分間撹拌した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、iPr2Oで洗浄し、標題化合物(2.7 g, 95% 収率)を褐色粉末として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.12 (4H, dt, J = 4.4, 2.5 Hz), 3.48-4.31 (10H, m), 7.18 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 12.5, 7.2 Hz), 8.50 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 382 [M + H]+.
【０９６４】
参考例233
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
【０９６５】
【化２６１】
2012516890.tif 000263
【０９６６】
メチル 1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート (2.7 g, 7.1 mmol)及び2 M NaOH水溶液 (7.2 mL, 14.4 mmol)のEtOH (14 mL)溶液を室温で16時間撹拌した。混合物に1 M 塩酸(14 mL)を加えた。析出物をろ取し、減圧乾燥し、標題化合物(2.5 g, 96% 収率)を白色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.00-3.24 (4H, m), 3.67-3.82 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J = 12.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.1 Hz), 14.95 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 368 [M + H]+.
【０９６７】
参考例234
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
【０９６８】
【化２６２】
2012516890.tif 000264
【０９６９】
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (2.5 g, 6.8 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.73 g, 7.5 mmol)、HOBt (1.0 g, 7.5 mmol)、トリエチルアミン (2.0 mL, 14 mmol)及びWSC (1.4 g, 7.5 mmol)のDMF (28 mL)中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、標題化合物(1.6 g, 58% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.01-3.19 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.62-3.91 (7H, m), 7.17 (1H, dd, J = 12.7, 7.7 Hz), 7.62-7.82 (1H, m), 8.48 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+.
【０９７０】
参考例235
3-アセチル-1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
【０９７１】
【化２６３】
2012516890.tif 000265
【０９７２】
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (0.51 g, 1.2 mmol)のTHF (40 mL)溶液を、MeMgBr (1.0 M THF溶液, 5.0 mL, 5.0 mmol)にN2下、-78℃で滴下した。混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応物を1 M 塩酸 (5.0 mL)で-78℃でクエンチした。混合物を室温まで昇温し、AcOEtで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/MeOH (10/0から10/1)で溶出）で精製し、標題化合物(340 mg, 75% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.49 (3H, s), 2.91-3.21 (4H, m), 3.54-3.89 (7H, m), 7.19 (1H, dd, J = 12.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 12.8, 7.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 366 [M + H]+.
【０９７３】
実施例1
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９７４】
【化２６４】
2012516890.tif 000266
【０９７５】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (337 mg, 1.0 mmol)のエタノール (100 mL)溶液に、4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩 (237 mg, 1.5 mmol)及びEt3N (0.28 mL, 2.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡黄色固体(108 mg, 27%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.33 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397.15.; mp 164-165℃.
【０９７６】
実施例2
3-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９７７】
【化２６５】
2012516890.tif 000267
【０９７８】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (337 mg, 1.0 mmol)のエタノール (100 mL)溶液に、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 (244 mg, 1.5 mmol)及びEt3N (0.28 mL, 2.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡褐色固体(119 mg, 30%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 401.14.; mp 130-131℃.
【０９７９】
実施例3
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９８０】
【化２６６】
2012516890.tif 000268
【０９８１】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (337 mg, 1.0 mmol)のエタノール (100 mL)溶液に、4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩 (269 mg, 1.5 mmol)及びEt3N (0.28 mL, 2.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡褐色固体(126 mg, 30%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 417.08.; mp 166-167℃.
【０９８２】
実施例4
3-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９８３】
【化２６７】
2012516890.tif 000269
【０９８４】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (337 mg, 1.0 mmol)のエタノール (100 mL)溶液に、4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩 (262 mg, 1.5 mmol)及びEt3N (0.28 mL, 2.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡黄色固体(154 mg, 37%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.76 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 413.16. ; mp 173-174℃.
【０９８５】
実施例5
3-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９８６】
【化２６８】
2012516890.tif 000270
【０９８７】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (337 mg, 1.0 mmol)のエタノール (100 mL)溶液に、3-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩 (237 mg, 1.5 mmol)及びEt3N (0.28 mL, 2.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡黄色固体(84 mg, 21%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.31 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H),  7.32-7.28 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397.18.; mp 142-143℃.
【０９８８】
実施例6
3-[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９８９】
【化２６９】
2012516890.tif 000271
【０９９０】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (674 mg, 2.0 mmol)のエタノール (200 mL)溶液に、3-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 (488 mg, 3.0 mmol)及びEt3N (0.56 mL, 4.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡黄色固体(201 mg, 25%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 401.14.; mp 104-105℃.
【０９９１】
実施例7
3-[1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９９２】
【化２７０】
2012516890.tif 000272
【０９９３】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (337 mg, 1.0 mmol)のエタノール (100 mL)溶液に、2-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩 (237 mg, 1.5 mmol)及びEt3N (0.28 mL, 2.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡桃色固体(85 mg, 21%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.92 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H),  7.23 (d, J = 8 Hz, 1H),  7.31-7.28 (m, 1H),  7.38-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397.11.; mp 126-127℃.
【０９９４】
実施例8
3-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９９５】
【化２７１】
2012516890.tif 000273
【０９９６】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (674 mg, 2.0 mmol)のエタノール (200 mL)溶液に、2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩 (538 mg, 3.0 mmol)及びEt3N (0.56 mL, 4.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡黄色固体(280 mg, 34%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 7H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 417.08.; mp 139-140℃.
【０９９７】
実施例9
3-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【０９９８】
【化２７２】
2012516890.tif 000274
【０９９９】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (337 mg, 1.0 mmol)のエタノール (100 mL)溶液に、2-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩 (262 mg, 1.5 mmol)及びEt3N (0.28 mL, 2.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを淡黄色固体(78 mg, 19%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.46 (s, 3H), 6.69 (d, J = 8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 413.16.; mp 146-147℃.
【１０００】
実施例10
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１００１】
【化２７３】
2012516890.tif 000275
【１００２】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (337 mg, 1.0 mmol)のエタノール (100 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (163 mg, 1.5 mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを灰色固体(55 mg, 15%)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 6H),  7.51 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8 Hz, 1H),  7.71 (d, J = 8Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H),  8.95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 383.15.; mp 156-157℃.
【１００３】
実施例11
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１００４】
【化２７４】
2012516890.tif 000276
【１００５】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 718 mg, 2.13 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (345 mg, 3.20 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(100 mg, 2工程で12%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.422分; MS Calcd.: 382, MS Found: 383 (M++H).; mp 237-238℃.
【１００６】
実施例12
1-(3-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１００７】
【化２７５】
2012516890.tif 000277
【１００８】
1-(3-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 573 mg, 1.89 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (306 mg, 2.84 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(3-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (125 mg, 2工程で19%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.71-6.74 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.39-7.49 (m, 6H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.150分; MS Calcd.: 348, MS Found: 349 (M++H).; mp 146-147℃.
【１００９】
実施例13
1-(2-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０１０】
【化２７６】
2012516890.tif 000278
【１０１１】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 639 mg, 2.14 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (347 mg, 3.21 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(2-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(35 mg, 2工程で5%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.82 (s, 3H), 6.37 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.41 (m, 6H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.589分; MS Calcd.: 344, MS Found: 345 (M++H).; mp 153-154℃.
【１０１２】
実施例14
1-(4-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０１３】
【化２７７】
2012516890.tif 000279
【１０１４】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 640 mg, 2.14 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (347 mg, 3.21 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(4-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(127 mg, 2工程で17%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.81 (s, 3H), 6.67-6.76 (m, 5H), 7.38-7.44 (m, 6H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.639分; MS Calcd.: 344, MS Found: 345 (M++H).; mp 179-180℃.
【１０１５】
実施例15
1-(3-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０１６】
【化２７８】
2012516890.tif 000280
【１０１７】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 840 mg, 2.93 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (474 mg, 4.39 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(3-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(169 mg, 2工程で17%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.36-6.41 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.834分; MS Calcd.: 332, MS Found: 333 (M++H).; mp 170-171℃.
【１０１８】
実施例16
1-(2-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０１９】
【化２７９】
2012516890.tif 000281
【１０２０】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 776 mg, 2.70 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (438 mg, 4.10 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(2-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(278 mg, 2工程で31%)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.39-6.46 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 7H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.634分; MS Calcd.: 332, MS Found: 333 (M++H).; mp 124-125℃.
【１０２１】
実施例17
1-(4-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０２２】
【化２８０】
2012516890.tif 000282
【１０２３】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 840 mg, 2.93 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (474 mg, 4.39 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(4-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(260 mg, 2工程で27%)を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.779分; MS Calcd.: 332, MS Found: 333 (M++H).; mp 252-253℃.
【１０２４】
実施例18
1-(4-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０２５】
【化２８１】
2012516890.tif 000283
【１０２６】
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 764 mg, 2.52 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (408 mg, 3.78 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(4-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(70 mg, 2工程で8%)を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.68-6.73 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 6H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.180分; MS Calcd.: 348, MS Found: 349 (M++H).; mp 219-220℃.
【１０２７】
実施例19
1-(2-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０２８】
【化２８２】
2012516890.tif 000284
【１０２９】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 1298 mg, 4.59 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (744 mg, 6.89 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(2-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(180 mg, 2工程で12%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.01 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 7H), 7.79-7.83 (m, 2H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.679分; MS Calcd.: 328, MS Found: 329 (M++H).; mp 120-121℃.
【１０３０】
実施例20
1-(3-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０３１】
【化２８３】
2012516890.tif 000285
【１０３２】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 650 mg, 2.29 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (370 mg, 3.44 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(3-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(55 mg, 2工程で7%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.32 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.72-6.74 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 6H), 7.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.972分; MS Calcd.: 328, MS Found: 329 (M++H).; mp 115-116℃.
【１０３３】
実施例21
1-(3-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０３４】
【化２８４】
2012516890.tif 000286
【１０３５】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 640 mg, 2.14 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (347 mg, 3.21 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(3-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(106 mg, 2工程で14%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.76 (s, 3H), 6.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 6H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.753分; MS Calcd.: 344, MS Found: 345 (M++H).; mp 110-111℃.
【１０３６】
実施例22
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１０３７】
【化２８５】
2012516890.tif 000287
【１０３８】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 785 mg, 2.33 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (377 mg, 3.50 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(105 mg, 2工程で12%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 3H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.896分; MS Calcd.: 382, MS Found: 383 (M++H).; mp 145-146℃.
【１０３９】
実施例23
1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０４０】
【化２８６】
2012516890.tif 000288
【１０４１】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 1100 mg, 3.11 mmol) のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (504 mg, 4.67 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(95 mg, 2工程で8%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.71-6.79 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz,1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.391分; MS Calcd.: 399, MS Found: 400 (M++H).; mp 205-206℃.
【１０４２】
実施例24
1-フェニル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０４３】
【化２８７】
2012516890.tif 000289
【１０４４】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン (未精製 620 mg, 2.30 mmol) のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (996 mg, 9.22 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-フェニル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(50 mg, 収率 2工程で7%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 7.29-7.30 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 3.548分; MS Calcd.: 314, MS Found: 315 (M++H).; mp 179-180℃.
【１０４５】
実施例25
1-(4-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０４６】
【化２８８】
2012516890.tif 000290
【１０４７】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 600 mg, 2.12 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (916 mg, 8.48 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(4-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (50 mg, 2工程で7%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.34 (s, 3H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 3.789分; MS Calcd.: 328, MS Found: 329 (M++H).; mp 182-183℃.
【１０４８】
実施例26
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０４９】
【化２８９】
2012516890.tif 000291
【１０５０】
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 622 mg, 1.85 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (800 mg, 7.40 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(30 mg, 2工程で4%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.38 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 6H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.317分; MS Calcd.: 380, MS Found: 381 (M++H).; mp 123-124℃.
【１０５１】
実施例27
1-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０５２】
【化２９０】
2012516890.tif 000292
【１０５３】
1-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 993 mg, 2.96 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (480 mg, 4.44 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(160 mg, 2工程で14%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.31 (s, 0.25*1H), 6.49 (s, 0.5*1H), 6.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 0.25*1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (dq, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.48 (m, 6H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.027分; MS Calcd.: 380, MS Found: 381 (M++H).; mp 159-160℃.
【１０５４】
実施例28
1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０５５】
【化２９１】
2012516890.tif 000293
【１０５６】
1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 747 mg, 2.22 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (360 mg, 3.33 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(190 mg, 2工程で22%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.35 (s, 0.25*1H), 6.54 (s, 0.5*1H), 6.72 (s, 0.25*1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.42-7.51 (m, 6H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.007分; MS Calcd.: 380, MS Found: 381 (M++H).; mp 175-176℃.
【１０５７】
実施例29
1-(2-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０５８】
【化２９２】
2012516890.tif 000294
【１０５９】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 870 mg, 2.46 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (400 mg, 3.69 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(2-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(50 mg, 2工程で5%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.45 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 6H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.641分; MS Calcd.: 399, MS Found: 400 (M++H).; mp 200-201℃.
【１０６０】
実施例30
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン
【１０６１】
【化２９３】
2012516890.tif 000295
【１０６２】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン (未精製 260 mg, 0.98 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (423 mg, 3.92 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン(60 mg, 2工程で19%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 6H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.872分; MS Calcd.: 315, MS Found: 316 (M++H).; mp 176-177℃.
【１０６３】
実施例31
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
【１０６４】
【化２９４】
2012516890.tif 000296
【１０６５】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン (未精製 158 mg, 0.58 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (253 mg, 2.34 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン(30 mg, 2工程で16%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.72-6.75 (m, 3H), 7.31-7.52 (m, 6H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50-8.52 (m, 2H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.850分; MS Calcd.: 315, MS Found: 316 (M++H).; mp 202-203℃.
【１０６６】
実施例32
1-(2-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０６７】
【化２９５】
2012516890.tif 000297
【１０６８】
1-(2-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 636 mg, 2.10 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (907 mg, 8.40 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(2-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(60 mg, 2工程で8%)を赤色ゲルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 6H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.662分; MS Calcd.: 348, MS Found: 349 (M++H).; mp 138-139℃.
【１０６９】
実施例33
3-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１０７０】
【化２９６】
2012516890.tif 000298
【１０７１】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (500 mg, 1.5 mmol)のエタノール (10 mL)溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩 (246 mg, 2.2 mmol)及びEt3N (0.41 mL, 3.0mmol)を加えた。混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を1N 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 10/90から0/100)で精製し、AcOEt/i-Pr2Oで再結晶して、標題化合物を淡黄色固体(323 mg, 63%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.84 - 5.07 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LC-MS (M+) 348.55.; mp 183-184℃.
【１０７２】
実施例34
3-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１０７３】
【化２９７】
2012516890.tif 000299
【１０７４】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (500 mg, 1.5 mmol)のエタノール (10 mL) 溶液に、2-メチルプロピルヒドラジン塩酸塩 (274 mg, 2.2 mmol)及びEt3N (0.41 mL, 3.0 mmol)を加えた。混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を1N 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 10/90から0/100)で精製し、AcOEt/i-Pr2Oで再結晶して、標題化合物を淡黄色固体(289 mg, 54%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.12 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 2 H), 7.98 - 8.26 (m, 2 H), 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1 H). LC-MS (M+) 362.77.; mp 120-121℃.
【１０７５】
実施例35
3-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１０７６】
【化２９８】
2012516890.tif 000300
【１０７７】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (800 mg, 2.4 mmol)のエタノール (20 mL)溶液に、2-ヒドラジンピリジン (388 mg, 3.6 mmol)及びEt3N (0.66 mL, 4.7 mmol)を加えた。混合物を100℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出し、 食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮し、HPLCで精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物を淡黄色固体(460 mg, 51%)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.18 - 7.42 (m, 1 H), 7.60 - 8.10 (m, 7 H), 8.21 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). LC-MS (M+) 383.82.; mp 189-190℃.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Sepax HP-C18 (30 × 50 mm S-10μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1.20分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.80分 (A/B = 0/100) → 7.90分 (A/B = 90/10) → 9.00分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 80 mg/mL
注入量: 1250 μL
【１０７８】
実施例36
1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０７９】
【化２９９】
2012516890.tif 000301
【１０８０】
1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (0.727 g, 2.02 mmol)の酢酸 (25 mL, 80% 水溶液)中の混合物を過マンガン酸カリウム(0.500 g, 3.16 mmol)で処理し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この後、反応物を直接濃縮して酢酸を除き、飽和炭酸水素ナトリウムでpH = 7に中和した。酢酸エチル(3 × 100 mL)で抽出後、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、塩化メチレンから94:6 塩化メチレン:メタノール)、続いてメタノールからの結晶化、及び２回連続の分取HPLC精製により、1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(0.062 g, 8%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.26 (s, 3H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 393 [M + H]+; mp 199-200℃.
【１０８１】
実施例37
1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０８２】
【化３００】
2012516890.tif 000302
【１０８３】
1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (0.113 g, 0.342 mmol)及び2-クロロベンゾイミダゾール (0.075 g, 0.49 mmol)のEt3N (1 mL)中の混合物を封管に入れ、120℃で14時間、次いで160℃で64時間撹拌した。この後、反応物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40 mL)、次いで2 N 水酸化ナトリウム (3 × 20 mL)で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、塩化メチレンから1:19 メタノール/塩化メチレン)により、1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(33 mg, 18%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H); APCI MSm/z 447 [M + H]+; mp 149-150℃.
【１０８４】
実施例38
1-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０８５】
【化３０１】
2012516890.tif 000303
【１０８６】
1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (0.180 g, 0.50 mmol)、及び炭酸水素ナトリウム(0.168 g, 2.0 mmol)の塩化メチレン (8 mL)中の混合物を3-クロロ過安息香酸 (0.140 g, 77%, 0.62 mmol)で処理し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この後、反応物を塩化メチレン (20 mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム(10%, 30 mL)でクエンチし、塩化メチレン (2 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、塩化メチレンから1:10 メタノール/塩化メチレン)、続いて分取HPLCにより、1-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(84 mg, 45%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.00 (dt, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 377 [M + H]+.
【１０８７】
実施例39
1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１０８８】
【化３０２】
2012516890.tif 000304
【１０８９】
1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (0.312 g, 0.68 mmol)、3-クロロ過安息香酸 (0.327 gの純度77%固体, 1.46 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.227 g, 2.70 mmol)の混合物のジクロロメタン (20 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。この後、反応物をジクロロメタン (40 mL)で希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液 (50 mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン (2 × 60 mL)及び酢酸エチル(2 × 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレンから95:5 ジクロロメタン/メタノール)で精製し、続いてメタノールからの結晶化、及び分取逆相HPLCにより、1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(0.005 g, 2%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.44 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 3H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 14.17 (br s, 1H); ESI MS m/z 495 [M + H]+; mp 160-161℃.
【１０９０】
実施例40
3-(4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１０９１】
【化３０３】
2012516890.tif 000305
【１０９２】
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボヒドラジド (0.2 g, 0.67 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (0.09 mL, 0.67 mmol)のアセトニトリル (2 mL)溶液を55℃で45分間加熱した。この後、酢酸 (2 mL)及びアニリン (0.06 mL, 0.66 mmol)を加え、温度を125℃まで上げてさらに2時間加熱した。この間に、アセトニトリルが蒸発した。次いで反応物を暗色の残渣になるまで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルから4:1 酢酸エチル/メタノール)で精製し、3-(4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.137 g, 53%)を薄黄色油状物として得て、これを放置すると結晶化した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.41 (2H, m), 7.41-7.52 (3H, m), 7.57-7.72 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (1H, s); APCI MS m/z 384 [C19H12F3N5O + H]+; mp 103-104℃.
【１０９３】
実施例41
3-(5-メチル-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１０９４】
【化３０４】
2012516890.tif 000306
【１０９５】
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボヒドラジド (0.207 g, 0.69 mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール (0.1 mL, 0.68 mmol)のアセトニトリル (2 mL)溶液を60℃で2.5時間加熱した。この後、酢酸 (2 mL)及びアニリン (0.06 mL, 0.66 mmol)を加え、温度を125℃まで上げてさらに2時間加熱した。この間に、アセトニトリルが蒸発した。次いで反応物を暗色の残渣になるまで濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルから4:1 酢酸エチル/メタノール)で精製し、黄色固体を得て、これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、3-(5-メチル-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.126 g, 46%)を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.40 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.56-7.71 (m, 4H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H); APCI MS m/z398 [M + H]+; mp 191-192℃.
【１０９６】
実施例42
3-(1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１０９７】
【化３０５】
2012516890.tif 000307
【１０９８】
N-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (0.119 g, 0.35 mmol)の酢酸 (5.0 mL)溶液をフェニルヒドラジン (0.070 mL, 0.71 mmol)で処理した。得られた溶液をマイクロウェーブ条件下120℃で10分間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルから85:15 酢酸エチル/メタノール)で精製し、無色固体を得て、これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、0.126 g (46%)の3-(1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 2H), 8.17-8.31 (m, 2H); APCI MS m/z 384 [M + H]+; mp 167-168℃.
【１０９９】
実施例43
3-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１００】
【化３０６】
2012516890.tif 000308
【１１０１】
3-[1H-ベンゾトリアゾール-1-イル(フェニルイミノ)メチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (0.094 g, 0.20 mmol)、アジ化ナトリウム(0.030 g, 0.46 mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム (0.015 g, 0.047 mmol)の塩化メチレン (5 mL)及び水 (5 mL)溶液をトリフルオロ酢酸 (0.040 mL, 0.52 mmol)で処理し、室温で24時間撹拌した。この後、有機層を分離し、水層を塩化メチレン (3 × 25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl水溶液 (50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:20 ヘキサン/酢酸エチルから酢酸エチル)で精製し、オフホワイト固体を得て、これを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、0.034 g (56%)の3-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オンを無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.59 (m, 5H), 7.59-7.75 (m, 4H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H); APCI MS m/z 385 [M + H]+; mp 172-173℃.
【１１０２】
実施例44
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１０３】
【化３０７】
2012516890.tif 000309
【１１０４】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 700 mg, 1.99 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (858 mg, 7.94 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン(30 mg, 2工程で4%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.51-1.60 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 4H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 6.65-6.70 (m, 3H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 5H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.532分; MS Calcd.: 397, MS Found: 398 (M++H).
【１１０５】
実施例45
1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１０６】
【化３０８】
2012516890.tif 000310
【１１０７】
1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製, 500 mg, 1.42 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (615 mg, 5.70 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (170 mg, 2工程で30%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.23-1.44 (m, 5H), 1.75-1.84 (m, 5H), 2.47-2.53 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 40% 水及び60% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.358分; MS Calcd.: 396, MS Found: 397 (M++H).
【１１０８】
実施例46
4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ベンゾニトリル
【１１０９】
【化３０９】
2012516890.tif 000311
【１１１０】
4-{3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}ベンゾニトリル (未精製, 340 mg, 1.16 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (500 mg, 4.62 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ベンゾニトリル(18 mg, 2工程で4%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 3.077分; MS Calcd.: 339, MS Found: 340 (M++H).
【１１１１】
実施例47
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１１２】
【化３１０】
2012516890.tif 000312
【１１１３】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 615 mg, 1.77 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (765 mg, 7.08 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(42 mg, 2工程で6%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.26 (s, 3H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.84-7.89 (m, 3H), 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>90%, Rt = 3.102分; MS Calcd.: 392, MS Found: 393 (M++H).
【１１１４】
実施例48
1-[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１１５】
【化３１１】
2012516890.tif 000313
【１１１６】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (未精製 355 mg, 0.85 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (367 mg, 3.40 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(60 mg, 2工程で15%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.39-7.48 (m, 6H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.035分; MS Calcd.: 463, MS Found: 464 (M++H).
【１１１７】
実施例49
4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ベンズアミド
【１１１８】
【化３１２】
2012516890.tif 000314
【１１１９】
4-{3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}ベンズアミド (未精製 682 mg, 2.19 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (946 mg, 8.76 mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1N 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ベンズアミド(50 mg, 2工程で6%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.663分; MS Calcd.: 357, MS Found: 358 (M++H).
【１１２０】
実施例50
5-メチル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１２１】
【化３１３】
2012516890.tif 000315
【１１２２】
酢酸 (3 mL)中の3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (0.215 g, 0.61 mmol)及びフェニルヒドラジン (0.24 mL, 2.44 mmol)を入れたマイクロウェーブバイアルを120℃で10分間加熱した。粗生成物を濃縮し、酢酸エチル(20 mL)に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 x 10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮し、未精製の残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 35:65 酢酸エチル/ヘキサンから酢酸エチル)で精製し、5-メチル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.0545 g, 23%)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 6H), 7.52 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.83 (d, J= 1.8 Hz, 1H) 9.00 (s, 1H); APCI MS m/z397 [M+H]+; mp 147-150℃.
【１１２３】
実施例51
3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１２４】
【化３１４】
2012516890.tif 000316
【１１２５】
3-[3-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.270 g, 0.77 mmol)及びフェニルヒドラジン (0.200 mL, 2.0 mmol)の酢酸 (5.0 mL)溶液をマイクロウェーブ条件下120℃ で10分間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50:50 酢酸エチル/ヘキサンから酢酸エチル)で精製し、２つの異性体を分離し、続いて分取逆相HPLC及びジエチルエーテルからの結晶化により、3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン(0.048 g, 16%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.42 (s, 3H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 6H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 397 [M + H]+; mp 167-168℃.
【１１２６】
実施例52
1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１２７】
【化３１５】
2012516890.tif 000317
【１１２８】
3-アセチル-1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (1.89 g, 7.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (20 mL)溶液を6時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (2.34 mL, 21.6 mmol)のAcOH (20 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/2)で溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(1.53 g, 59% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 163-165℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.43 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 1.1, 8.3, 11.3 Hz), 7.28-7.46 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 363 [M + H]+. Anal. Calcd for C20H15FN4O2: C, 66.29; H, 4.17; N, 15.46. Found: C, 66.09; H, 4.22; N, 15.42.
【１１２９】
実施例53
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１３０】
【化３１６】
2012516890.tif 000318
【１１３１】
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (0.50 g, 1.369 mmol)及びフェニルヒドラジン (0.269 mL, 2.74 mmol)のAcOH (5 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (7/3-0/10)で溶出）で精製し、標題化合物(0.38 g, 68% 収率)をオフホワイト非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.88 (3H, s), 6.37 (1H, t, J = 72.3 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.09-7.16 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.34-7.42 (6H, m), 7.76-7.78 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+. Anal. Calcd. for C21H16F2N4O3: C, 61.15; H, 4.07; N, 13.79. Found: C, 61.23; H, 4.11; N, 13.71.
【１１３２】
実施例54
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１３３】
【化３１７】
2012516890.tif 000319
【１１３４】
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (3.41 g, 9.29 mmol)及びフェニルヒドラジン (1.83 mL, 18.6 mmol)のAcOH (25 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(2.70 g, 71% 収率)を無色結晶として得た: mp 139-141℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.98 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.34-7.47 (7H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Anal. Calcd for C21H15F3N4O2: C, 61.17; H, 3.67; N, 13.59. Found: C, 61.15; H, 3.65; N, 13.57.
【１１３５】
実施例55
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１３６】
【化３１８】
2012516890.tif 000320
【１１３７】
3-アセチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.02 g, 5.2 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (30 mL)の混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (1.54 mL, 15.6 mmol)のAcOH (20 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、MeOHから再結晶して、標題化合物(1.14 g, 45% 収率)を淡黄色結晶として得た: mp 194-196℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.30-7.47 (7H, m), 7.54 (1H, dd, J = 1.9, 10.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 489 [M + H]+. Anal. Calcd for C20H14FIN4O2: C, 49.20; H, 2.89; N, 11.47. Found: C, 48.94; H, 3.01; N, 11.54.
【１１３８】
実施例56
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１３９】
【化３１９】
2012516890.tif 000321
【１１４０】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.50 mmol)、FSO2CF2CO2Me (0.318 mL, 2.5 mmol)、HMPA (0.435 mL, 2.5 mmol)及びCuI (114 mg, 0.6 mmol)のDMF (2.5 mL)中の混合物をAr雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(71.7 mg, 33% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 169-171℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.92 (3H, s), 6.42-6.47 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.37-7.49 (7H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 431 [M + H]+. Anal. Calcd for C21H14F4N4O2: C, 58.61; H, 3.28; N, 13.02. Found: C, 58.50; H, 3.36; N, 12.93.
【１１４１】
実施例57
1-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１４２】
【化３２０】
2012516890.tif 000322
【１１４３】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、モルホリン (0.053 mL, 0.6 mmol)、Pd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol)及びNaOtBu (67.3 mg, 0.7 mmol)の1,4-ジオキサン (2.5 mL)懸濁液をAr雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(148 mg, 66% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 226-228℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.16-3.19 (4H, m), 3.83-3.87 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.31 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.6, 14.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.45 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 448 [M + H]+.Anal. Calcd for C24H22FN5O3: C, 64.42; H, 4.96; N, 15.65. Found: C, 64.33; H, 4.98; N, 15.59.
【１１４４】
実施例58
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１４５】
【化３２１】
2012516890.tif 000323
【１１４６】
TMSCl (3.17 mL, 25 mmol)をNaI (3.75 g, 25 mmol)のCH3CN (150 mL)溶液に室温で加えた。30分間撹拌後、5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (2.06 g, 5 mmol)を得られた懸濁液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで1時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEt (1/1)で洗浄し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(1.68 g, 84% 収率)を無色粉末として得た: mp 246-248℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 7.53-7.64 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.83 (1H, s). Anal. Calcd for C20H13F3N4O2: C, 60.30; H, 3.29; N, 14.07. Found: C, 60.09; H, 3.33; N, 14.02.
【１１４７】
実施例59
5-エトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１４８】
【化３２２】
2012516890.tif 000324
【１１４９】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.25 mmol)、ヨードエタン (0.040 mL, 0.50 mmol)及びK2CO3 (104 mg, 0.75 mmol)のDMF (1 mL)懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出）で精製し、標題化合物(94.1 mg, 88% 収率)をオフホワイト非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.52 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.33-7.46 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.94 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Anal. Calcd for C22H17F3N4O2: C, 61.97; H, 4.02; N, 13.14. Found: C, 61.82; H, 4.15; N, 13.17.
【１１５０】
実施例60
5-(1-メチルエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１５１】
【化３２３】
2012516890.tif 000325
【１１５２】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.25 mmol)、2-ヨードプロパン (0.050 mL, 0.50 mmol)及びK2CO3(104 mg, 0.75 mmol)のDMF (1 mL)懸濁液を60℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(79.5 mg, 72% 収率)を無色プリズム晶として得た: mp 137-139℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.38 (6H, d, J = 6.4 Hz), 4.96-5.09 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.33-7.46 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.01 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+. Anal. Calcd for C23H19F3N4O2: C, 62.72; H, 4.35; N, 12.72. Found: C, 62.74; H, 4.40; N, 12.81.
【１１５３】
実施例61
5-(シクロプロピルメトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１５４】
【化２３４】
2012516890.tif 000326
【１１５５】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.25 mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン (0.048 mL, 0.50 mmol)及びK2CO3 (104 mg, 0.75 mmol)のDMF (1 mL)懸濁液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出）で精製し、MeOHから結晶化させて、標題化合物(103 mg, 91% 収率)を無色プリズム晶として得た: mp 72-78℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 0.32-0.47 (2H, m), 0.60-0.76 (2H, m), 1.26-1.39 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.33-7.46 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.99 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 453 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H19F3N4O2・0.5H2O: C, 62.47; H, 4.37; N, 12.14. Found: C, 62.19; H, 4.41; N, 12.15.
【１１５６】
実施例62
5-(ジフルオロメトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１５７】
【化３２５】
2012516890.tif 000327
【１１５８】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (398 mg, 1.0 mmol)、CF2ClCO2Na (305 mg, 2.0 mmol)、K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol)、DMF (2 mL)及びH2O (0.4 mL)の混合物を100℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (3/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(267 mg, 59% 収率)を無色プリズム晶として得た: mp 132-134℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.16-7.66 (10H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.33 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 449 [M + H]+. Anal. Calcd for C21H13F5N4O2: C, 56.26; H, 2.92; N, 12.50. Found: C, 55.98; H, 2.82; N, 12.43.
【１１５９】
実施例63
1-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１６０】
【化３２６】
2012516890.tif 000328
【１１６１】
TMSCl (1.27 mL, 10 mmol)をNaI (1.50 g, 10 mmol)のCH3CN (60 mL)溶液に室温で加えた。30分間撹拌後、1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (0.725 g, 2 mmol)を得られた懸濁液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで1時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をヘキサン/AcOEt (1/1)で洗浄し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(0.648 g, 93% 収率)をオフホワイトプリズム晶として得た: mp 218-220℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.10 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.32-7.54 (7H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.6 Hz). Anal. Calcd for C19H13FN4O2: C, 65.51; H, 3.76; N, 16.08. Found: C, 65.73; H, 3.88; N, 16.24.
【１１６２】
実施例64
5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１６３】
【化３２７】
2012516890.tif 000329
【１１６４】
1-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (557 mg, 1.6 mmol)、CF2ClCO2Na (488 mg, 3.2 mmol)、K2CO3 (332 mg, 2.4 mmol)、DMF (3 mL)及びH2O (0.6 mL)の混合物を100℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (2/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(485 mg, 76% 収率)を無色プリズム晶として得た: mp 109-114℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.46 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.08-7.59 (9H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.20 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 399 [M + H]+.Anal. Calcd for C20H13F3N4O2: C, 60.30; H, 3.29; N, 14.07. Found: C, 60.50; H, 3.41; N, 14.20.
【１１６５】
実施例65
5-(2-メトキシエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１６６】
【化３２８】
2012516890.tif 000330
【１１６７】
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 0.25 mmol)、2-ブロモエチル メチル エーテル (0.070 mL, 0.75 mmol)及びK2CO3(104 mg, 0.75 mmol)のDMF (1 mL)懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/2) で溶出）で精製し、標題化合物(89.9 mg, 79% 収率)を淡黄色非晶質固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.45 (3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.42-4.44 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.34-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.29 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 457 [M + H]+. Anal. Calcd for C23H19F3N4O3・0.25H2O: C, 59.93; H, 4.26; N, 12.16. Found: C, 59.87; H, 4.09; N, 12.15.
【１１６８】
実施例66
5-(メトキシメチル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１６９】
【化３２９】
2012516890.tif 000331
【１１７０】
3-アセチル-5-(メトキシメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (1.39 g, 4.26 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (15 mL)溶液を4時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (1.18 mL, 12 mmol)のMeOH (15 mL)溶液を1時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (2/1) で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(759 mg, 42% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 137-139℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.55 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.35-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Anal. Calcd for C22H17F3N4O2: C, 61.97; H, 4.02; N, 13.14. Found: C, 61.60; H, 4.05; N, 13.07.
【１１７１】
実施例67
5-ブロモ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１７２】
【化３３０】
2012516890.tif 000332
【１１７３】
3-アセチル-5-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (332 mg, 0.92 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (3.3 mL)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (3.3 mL)及びフェニルヒドラジン (0.181 mL, 1.84 mmol)を加えた。混合物を90分間加熱還流した。混合物にフェニルヒドラジン (0.091 mL, 0.92 mmol)を加えた。混合物を90分間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)及びHPLCで精製し、標題化合物(151 mg, 35% 収率)を白色固体として得た: mp 145-146℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 7.27 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.35-7.52 (6H, m), 7.54-7.64 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.52 (1H, s). Anal. Calcd for C20H12BrF3N4O: C, 52.08; H, 2.62; N, 12.15. Found: C, 52.07; H, 2.75; N, 12.28.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 60/40) → 1.20分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.75分 (A/B = 0/100) → 7.85分 (A/B = 60/40) → 8.50分 (A/B = 60/40)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 98 mg/mL
注入量: 825 μL
【１１７４】
実施例68
1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１１７５】
【化３３１】
2012516890.tif 000333
【１１７６】
3-アセチル-1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (5.82 g, 15.8 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (50 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (3.11 mL, 31.6 mmol)のAcOH (50 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（THFで溶出）で精製した。MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(5.57 g, 75% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 181-183℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.89 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.35 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.60 (1H, ddd, J = 1.1, 2.6, 9.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31-7.45 (10H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 469 [M + H]+. Anal. Calcd for C27H21FN4O3: C, 69.22; H, 4.52; N, 11.96. Found: C, 69.04; H, 4.60; N, 11.98.
【１１７７】
実施例69
6-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１７８】
【化３３２】
2012516890.tif 000334
【１１７９】
クロロトリメチルシラン (0.46 mL, 3.6 mmol)を、ヨウ化ナトリウム (0.55 g, 0.73 mmol)のMeCN (20 mL)溶液に室温で加えた。30分間撹拌後、5-メトキシ-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3(2H)-オン (0.30 g, 0.73 mmol)を得られた懸濁液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで3時間還流した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、AcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.21 g, 73% 収率)を白色結晶として得た: mp 241-243℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.16 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.45-7.54 (4H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.23 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 399 [M + H]+. Anal. Calcd for C20H13F3N4O2: C, 60.30; H, 3.29; N, 14.07. Found: C, 60.35; H, 3.37; N, 14.10.
【１１８０】
実施例70
3-[1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１８１】
【化３３３】
2012516890.tif 000335
【１１８２】
トリフルオロ酢酸エチル (0.139 mL, 1.17 mmol)のメチル tert-ブチル エーテル (1 mL)溶液に、NaOMe (MeOH溶液 28%, 245 mg, 1.27 mmol)を室温で加えた。混合物に、3-アセチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (300 mg, 1.06 mmol)のTHF (1.5 mL)及びメチル tert-ブチル エーテル (1.5 mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣にフェニルヒドラジン (0.209 mL, 2.12 mmol)及びAcOH (3.5 mL)を加えた。混合物を90分間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させ、HPLCで精製し、標題化合物(9.6 mg, 2% 収率)を白色固体として得た: mp 190-191℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.73 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.37-7.81 (10H, m), 8.97 (1H, d, J = 8.3 Hz). Anal. Calcd for C21H12F6N4O: C, 56.01; H, 2.69; N, 12.44. Found: C, 55.70; H, 2.81; N,12.23.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 52/48) → 10.00分 (A/B = 52/48) → 10.50分 (A/B = 0/100) → 12.50分 (A/B = 0/100) → 12.60分(A/B = 52/48) → 13.00分 (A/B = 52/48)
流速: 20 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 100 mg/mL
注入量: 100 μL
【１１８３】
実施例71
3-(4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１８４】
【化３３４】
2012516890.tif 000336
【１１８５】
3-プロパノイル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (384 mg, 1.30 mmol)のギ酸メチル (3.8 mL)懸濁液に、NaOMe (MeOH中 28%, 326 mg, 1.69 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で3.5時間撹拌した。混合物を水及び1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させた。この固体にフェニルヒドラジン (0.405 mL, 4.12 mmol)及びMeOH (6.7 mL)を加えた。混合物を3.5時間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘプタンで結晶化させて、標題化合物(161 mg, 39% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 208-211℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 2.09 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.64-7.85 (5H, m), 8.95 (1H, d, J = 8.2 Hz). Anal. Calcd for C21H15F3N4O: C, 63.63; H, 3.81; N, 14.14. Found: C, 63.46; H, 3.92; N, 13.98.
【１１８６】
実施例72
3-(4-フルオロ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１８７】
【化３３５】
2012516890.tif 000337
【１１８８】
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (49.0 mg, 0.128 mmol)及びセレクトフルオル (45.4 mg, 0.128 mmol)のMeCN (1 mL)中の混合物を室温で6日間撹拌した。混合物にセレクトフルオル (45.4 mg, 0.128 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1日間撹拌した。混合物にセレクトフルオル (45.4 mg, 0.128 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1日間撹拌した。混合物にセレクトフルオル (45.4 mg, 0.128 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1日間撹拌した。混合物にセレクトフルオル (272 mg, 0.768 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を食塩水で希釈し、AcOEtで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(11.7 mg, 23% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 156-158℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33-7.50 (5H, m), 7.63-7.83 (4H, m), 7.97 (1H, d, J= 4.1 Hz), 8.96 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【１１８９】
実施例73
3-(3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１９０】
【化３３６】
2012516890.tif 000338
【１１９１】
nBuLi (1.6 M ヘキサン溶液, 25 mL, 40 mmol)を、4-ブロモ-3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール (7.96 g, 20.6 mmol)及びB(OiPr)3 (6.92 mL, 30 mmol)のTHF (75 mL)溶液に-78℃で滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を0℃まで昇温させ、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (2/1-0/1) で溶出）で精製し、MeOHから結晶化させて、粗体の(3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸 (5.73 g)を白色固体として得た。
3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (319 mg, 1.0 mmol)、(3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸 (645 mg, 1.5 mmol)、Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)、Na2CO3 (318 mg, 3.0 mmol)、DME (7.5 mL)及びH2O (1.5 mL)の混合物をAr雰囲気下、終夜還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1) で溶出）で精製し、MeOHから結晶化させて、標題化合物(418 mg, 67% 収率)を白色固体として得た: mp 216-218℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.3, 7.9 Hz), 7.23-7.39 (20H, m), 7.47-7.54 (3H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 625 [M + H]+. Anal. Calcd for C39H27F3N4O: C, 74.99; H, 4.36; N, 8.97. Found: C, 74.84; H, 4.39; N, 9.01.
【１１９２】
実施例74
3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１９３】
【化３３７】
2012516890.tif 000339
【１１９４】
3-(3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (1.50 g, 2.4 mmol)、TFA (5 mL)及びCH2Cl2 (15 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1 M NaOH 水溶液でアルカリ性にし、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をMeOHから再結晶して、標題化合物(751 mg, 82% 収率)を白色固体として得た: mp 206-208℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.67 (9H, m), 8.33 (0.35H, brs), 8.65 (0.65H, brs), 8.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 13.17-13.46 (1H, m). LC-MS (ESI) m/z 383 [M + H]+. Anal. Calcd for C20H13F3N4O・0.35H2O: C, 61.81; H, 3.55; N, 14.42. Found: C, 61.83; H, 3.61; N, 14.49.
【１１９５】
実施例75
3-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１９６】
【化３３８】
2012516890.tif 000340
【１１９７】
実施例76
3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１１９８】
【化３３９】
2012516890.tif 000341
【１１９９】
3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (325 mg, 0.85 mmol)、ヨードメタン (0.081 mL, 1.3 mmol)及びK2CO3 (235 mg, 1.7 mmol)のDMF (3 mL)懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、3-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (100 mg, 30% 収率)を白色固体として得た: mp 193-195℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.74 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.25 (1H, s), 7.33-7.40 (3H, m), 7.45-7.52 (4H, m), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 397 [M + H]+. Anal. Calcd for C21H15F3N4O: C, 63.63; H, 3.81; N, 14.14. Found: C, 63.56; H, 3.88; N, 14.09.
さらに溶出させた後、ヘキサン/AcOEtからの再結晶により、3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (66 mg, 20% 収率)を白色固体として得た: mp 181-183℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4.00 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.35-7.40 (5H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.70 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 397 [M + H]+. Anal. Found: C, 63.56; H, 3.85; N, 14.14.
【１２００】
実施例77
3-[1-(1-メチルエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２０１】
【化３４０】
2012516890.tif 000342
【１２０２】
実施例78
3-[1-(1-メチルエチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２０３】
【化３４１】
2012516890.tif 000343
【１２０４】
3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (325 mg, 0.85 mmol)、2-ヨードプロパン (0.130 mL, 1.3 mmol)及びK2CO3 (235 mg, 1.7 mmol)のDMF (3 mL)懸濁液を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、続いて分取HPLCによる分離によって、標題化合物を得た。
3-[1-(1-メチルエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン: 白色固体 (27.8 mg, 8% 収率, ヘキサン/AcOEtから結晶化); mp 138-140℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.60 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.53-4.67 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.34-7.41 (5H, m), 7.49-7.57 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.74 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Anal. Calcd for C23H19F3N4O: C, 65.09; H, 4.51; N, 13.20. Found: C, 64.68; H, 4.50; N, 12.98.
3-[1-(1-メチルエチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン: 白色固体 (17.0 mg, 5% 収率, ヘキサン/AcOEtから再結晶); mp 183-186℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.45 (6H, d, J = 6.4 Hz), 4.25-4.38 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.25 (1H, s), 7.32-7.38 (3H, m), 7.45-7.52 (4H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.69 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Anal. Found: C, 64.95; H, 4.59; N, 13.14.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 × 20 mmI.D. S-5μm, 8 nm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 64/36) → 1分 (A/B = 64/36) → 30分 (A/B = 64/36) → 30.30分 (A/B = 0/100) → 33.30分 (A/B = 0/100) → 30.60分 (A/B = 64/36) → 35分 (A/B = 64/36)
流速: 25 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 100 mg/mL
注入量: 0.150 mL
保持時間: 20.9分 (実施例77) 及び 24.5分 (実施例78)
【１２０５】
実施例79
3-(3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２０６】
【化３４２】
2012516890.tif 000344
【１２０７】
3-エチニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (104 mg, 0.391 mmol)及びN-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル クロリド (122 mg, 0.782 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、Et3N (0.108 mL, 0.782 mmol)を0℃で加えた。懸濁液を室温で14時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物をAcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)、及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から43/57)で精製し、AcOEt/ヘプタンで結晶化させて、標題化合物(82.4 mg, 55% 収率)を白色固体として得た: mp 217-219℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.59 (3H, m), 7.86-7.92 (2H, m), 7.94-8.02 (3H, m), 8.15-8.26 (2H, m), 9.09 (1H, d, J = 8.2 Hz). Anal. Calcd for C20H12F3N3O2: C, 62.67; H, 3.16; N, 10.96. Found: C, 62.60; H, 3.19; N, 10.95.
【１２０８】
実施例80
3-(4-フェニル-1,3-オキサゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２０９】
【化３４３】
2012516890.tif 000345
【１２１０】
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルバルデヒド (52.8 mg, 0.197 mmol)のMeCN (0.4 mL)溶液に、N-メチリデン-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-フェニルメタンアミン(53.8 mg, 0.197 mmol)及びK2CO3(35.4 mg, 0.256 mmol)を室温で加えた。懸濁液を室温で1日間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、AcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 90/10から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで結晶化させて、標題化合物(18.6 mg, 25% 収率)を固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.72-7.83 (2H, m), 7.92-8.01 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.02 (1H, d, J = 7.7 Hz). Anal. Calcd for C20H12F3N3O2・0.2H2O: C, 62.08; H, 3.23; N, 10.86. Found: C, 62.08; H, 3.38; N, 10.67.
【１２１１】
実施例81
3-(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２１２】
【化３４４】
2012516890.tif 000346
【１２１３】
3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (200 mg, 0.783 mmol)及びグリオキサール (40% 溶液, 0.0895 mL, 0.783 mmol)のMeOH (2 mL)溶液を室温で20時間撹拌した。この溶液に、ベンズアルデヒド (0.159 mL, 1.57 mmol)及びNH4Cl (84 mg, 1.57 mmol)を加えた。混合物を90分間加熱還流した。混合物にH3PO4(0.106 mL)を加えた。混合物を24時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)、及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘプタンで再結晶して、標題化合物(9.3 mg, 3% 収率)を白色固体として得た: mp 204-205℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.33-7.41 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.64-7.81 (4H, m), 9.06 (1H, d, J = 8.0 Hz). Anal. Calcd for C20H13F3N4O: C, 62.83; H, 3.43; N, 14.65. Found: C, 62.50; H, 3.64; N, 14.56.
【１２１４】
実施例82
5-メトキシ-3-(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２１５】
【化３４５】
2012516890.tif 000347
【１２１６】
3-アミノ-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (300 mg, 1.05 mmol)及びグリオキサール (40% 溶液, 0.240 mL, 2.10 mmol)のMeOH (3 mL)溶液を室温で24時間撹拌した。この溶液に、ベンズアルデヒド (0.428 mL, 4.21 mmol)及びNH4Cl (225 mg, 4.21 mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流した。混合物にH3PO4(0.142 mL)を加えた。混合物を20時間加熱還流した。混合物を水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)及びHPLCで精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(126 mg, 29% 収率)を白色固体として得た: mp 167-170℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.94 (3H, s), 7.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.31-7.49 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.68-7.91 (4H, m), 8.80 (1H, s). Anal. Calcd for C21H15F3N4O2・0.7H2O: C, 59.35; H, 3.89; N, 13.18. Found: C, 59.28; H, 3.69; N, 13.12.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1.20分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.75分 (A/B = 0/100) → 7.85分 (A/B = 90/10) → 8.50分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 94 mg/mL
注入量: 600 μL
【１２１７】
実施例83
3-(4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２１８】
【化３４６】
2012516890.tif 000348
【１２１９】
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルバルデヒド (129 mg, 0.479 mmol)及びNH3 (30% 水溶液, 0.168 mL, 1.29 mmol)のTHF (1.5 mL)中の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物にN-メチリデン-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-フェニルメタンアミン(131 mg, 0.479 mmol)及びピペラジン (41.3 mg, 0.479 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/AcOEt = 40/60から0/100、及びAcOEt/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(85.6 mg, 47% 収率)を淡黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm6.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22-7.44 (3H, m), 7.57-7.85 (7H, m), 8.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.75 (1H, s). Anal. Calcd for C20H13F3N4O・0.7H2O: C, 60.82; H, 3.67; N, 14.19. Found: C, 60.79; H, 3.76; N,13.84.
【１２２０】
実施例84
3-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２２１】
【化３４７】
2012516890.tif 000349
【１２２２】
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルバルデヒド (129 mg, 0.479 mmol)及びMeNH2 (40% 水溶液, 0.050 mL, 0.575 mmol)のDMF (3.5 mL)中の混合物を室温で90分間撹拌した。混合物にN-メチリデン-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1-フェニルメタンアミン (131 mg, 0.479 mmol)及びK2CO3(66.2 mg, 0.479 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で27時間撹拌した。混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 40/60から0/100、及びAcOEt/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(145 mg, 76% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 214-216℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.60 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.32 (3H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.71-7.89 (4H, m), 7.91-7.98 (1H, m), 9.04 (1H, d, J= 8.0 Hz). Anal. Calcd for C21H15F3N4O: C, 63.63; H, 3.81; N, 14.14. Found: C, 63.50; H, 3.89; N, 14.04.
【１２２３】
実施例85
3-(2-フェニルフラン-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２２４】
【化３４８】
2012516890.tif 000350
【１２２５】
3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (300 mg, 0.940 mmol)、(2-フェニルフラン-3-イル)ボロン酸 (265 mg, 1.41 mmol)、Na2CO3 (299 mg, 2.82 mmol)及びPd(PPh3)4 (54.3 mg, 0.047 mmol)のDME (3.6 mL)及び水 (1.1 mL)中の混合物をAr雰囲気下、80℃で4時間加熱した。混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 80/20から0/100)で精製し、AcOEt/ヘプタンで再結晶して、標題化合物(23.9 mg, 7% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 159-163℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.63 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.32-7.43 (3H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.69-7.76 (2H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.85-7.92 (1H, m), 8.96 (1H, d, J= 8.0 Hz). Anal. Calcd for C21H13F3N2O2・0.3H2O: C, 65.05; H, 3.54; N, 7.22. Found: C, 65.20; H, 3.63; N, 7.29.
【１２２６】
実施例86
3-(2-フェニルチオフェン-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
【１２２７】
【化３４９】
2012516890.tif 000351
【１２２８】
3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (137 mg, 0.428 mmol)、(2-フェニルチオフェン-3-イル)ボロン酸 (87.4 mg, 0.428 mmol)、Na2CO3 (136 mg, 1.28 mmol)及びPd(PPh3)4 (24.7 mg, 0.021 mmol)のDME (1.6 mL)及び水 (0.49 mL)中の混合物をAr雰囲気下、80℃で18時間加熱した。混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出し、NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 80/20から0/100)で精製し、AcOEt/ヘプタンで再結晶して、標題化合物(38.6 mg, 23% 収率)を白色固体として得た: mp 167-168℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 6.62 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.30-7.41 (5H, m), 7.47 (1H, brs), 7.51 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.55-7.72 (4H, m), 8.91 (1H, d, J = 8.0 Hz). Anal. Calcd for C21H13F3N2OS: C, 63.31; H, 3.29; N, 7.03. Found: C, 63.08; H, 3.37; N, 7.01.
【１２２９】
実施例87
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
【１２３０】
【化３５０】
2012516890.tif 000352
【１２３１】
3-アセチル-5-メトキシ-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン (2.9 g, 12 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (20 mL)の混合物を3時間還流した。混合物を減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (2.3 mL, 23 mmol)のAcOH (30 mL)溶液を3 時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/ヘキサン (30/70-100/0) で溶出）で精製し、淡黄色結晶を得た。結晶をAcOEtで洗浄し、MeOH/AcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.76 g, 19% 収率)を白色結晶として得た: mp 195-197℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.90 (3H, s), 7.17-7.23 (3H, m), 7.35-7.50 (5H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.64 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 346 [M + H]+. Anal. Calcd for C19H15N5O2: C, 66.08; H, 4.38; N, 20.28. Found: C, 65.85; H, 4.30; N, 20.25.
【１２３２】
実施例88
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン
【１２３３】
【化３５１】
2012516890.tif 000353
【１２３４】
3-ブロモ-5-メトキシ-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン (70 mg, 0.217 mmol)、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(88.1 mg, 0.326 mmol)、KOAc (42.6 mg, 0.434 mmol)及びPdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2(7.7 mg, 0.0109 mmol)のBuOH (1.1 mL)及び水 (0.1 mL)中の混合物をAr雰囲気下、16時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100、及びAcOEt/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(69.9 mg, 81% 収率)を白色固体として得た: mp 189-192℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.76 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.31-7.49 (6H, m), 7.58-7.73 (2H, m), 7.78 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67 (1H, s), 8.99 (1H, d, J = 4.1 Hz). Anal. Calcd for C23H17N5O2: C, 69.86; H, 4.33; N, 17.71. Found: C, 69.61; H, 4.37; N, 17.57.
【１２３５】
実施例89
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)ピリダジン-4(1H)-オン塩酸塩
【１２３６】
【化３５２】
2012516890.tif 000354
【１２３７】
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン(42.6 mg, 0.108 mmol)及びPtO2 (4.0 mg, 0.018 mmol)のTFA (1 mL)中の混合物をH2雰囲気下、室温で2日間撹拌した。混合物をMeOHで希釈し、セライトのパッドを通してろ過し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製した。残渣に4 N 塩化水素AcOEt溶液を加え、トルエン/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(20 mg, 43% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm1.69-1.82 (2H, m), 2.70 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.12 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.75 (3H, s), 6.41 (1H, t, J= 7.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.12-7.44 (5H, m), 7.76 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.14 (1H, s).
【１２３８】
実施例90
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２３９】
【化３５３】
2012516890.tif 000355
【１２４０】
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.0 g, 5.3 mmol)及びフェニルヒドラジン (1.0 mL, 11 mmol)のAcOH (20 mL)溶液を3時間還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30/70-100/0 AcOEt/ヘキサン)に付し、黄色結晶を得た。残渣の結晶をAcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(1.1 g, 51% 収率)を白色結晶として得た: mp 181-183℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.95 (3H, s), 6.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.89 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.36-7.47 (6H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Anal. Calcd for C21H14F2N4O4: C, 59.44; H, 3.33; N, 13.22. Found: C, 59.43; H, 3.44; N, 13.22.
【１２４１】
実施例91
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２４２】
【化３５４】
2012516890.tif 000356
【１２４３】
1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (5.53 g, 11.8 mmol)、10% Pd-C (50% 含水, 3.0 g)、THF (150 mL)及びMeOH (150 mL)の混合物を室温で1.5時間水素添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をMeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(4.07 g, 91% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 223-224℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.75 (3H, s), 6.60 (1H, ddd, J = 1.1, 2.6, 8.7 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 6.90-6.96 (2H, m), 7.28-7.44 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.44 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 379 [M + H]+. Anal. Calcd for C20H15FN4O3・0.5H2O: C, 62.01; H, 4.16; N, 14.46. Found: C, 62.18; H, 4.16; N, 14.49.
【１２４４】
実施例92
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２４５】
【化３５５】
2012516890.tif 000357
【１２４６】
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.8 g, 8.1 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール (8.5 mL, 40 mmol)のトルエン (50 mL)溶液を5時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。
残渣及びフェニルヒドラジン (2.0 mL, 20 mmol)のAcOH (30 mL)溶液を3時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10/90-100/0 AcOEt/ヘキサン)に付し、2.4 gの粗生成物を得た。
1 gの粗生成物を分取HPLCで精製し、合わせた分画を減圧下、濃縮した。残渣の溶液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣の結晶をAcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.66 g)を白色結晶として得た: mp 117-118℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.43 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 11.5, 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Anal. Calcd. for C21H14F4N4O3: C, 56.51; H, 3.16; N, 12.55. Found: C, 56.51; H, 3.14; N, 12.61.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 90/10) → 8.50分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 100 mg/mL
注入量: 10 mL
【１２４７】
実施例93
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート
【１２４８】
【化３５６】
2012516890.tif 000358
【１２４９】
NaH (60% 油性, 0.552 g, 13.8 mol)を、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (4.01 g, 10.6 mmol)及びN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (4.18 g, 11.7 mmol)のTHF (600 mL)溶液に室温で少しずつ加えた。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/2)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(4.73 g, 87% 収率)を白色固体として得た: mp 108-110℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.91 (3H, s), 6.46 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.94 (1H, ddd, J = 1.5, 2.6, 9.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.6, 10.9 Hz), 7.34-7.47 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 511 [M + H]+. Anal. Calcd for C21H14F4N4O5S: C, 49.42; H, 2.76; N, 10.98. Found: C, 49.30; H, 2.79; N, 10.96.
【１２５０】
実施例94
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２５１】
【化３５７】
2012516890.tif 000359
【１２５２】
3-アセチル-1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.98 g, 8.74 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (30 mL)中の混合物を3.5時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (30 mL)及びフェニルヒドラジン (1.72 mL, 17.5 mmol)を加えた。混合物を4時間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、EtOHで再結晶して、標題化合物(2.29 g, 59% 収率)を黄色固体として得た: mp 186-191℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.77 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.26 (1H, m), 7.28-7.47 (5H, m), 7.74-7.86 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C20H14BrFN4O2: C, 54.44; H, 3.20; N, 12.70. Found: C, 54.70; H, 3.30; N, 12.82.
【１２５３】
実施例95
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２５４】
【化３５８】
2012516890.tif 000360
【１２５５】
3-ブロモ-5-メトキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (145 mg, 0.383 mmol)、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (155 mg, 0.575 mmol)、K2CO3(106 mg, 0.766 mmol)及びPdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2(13.6 mg, 0.0192 mmol)のトルエン (1.9 mL)及び水 (0.19 mL)中の混合物をAr下、18時間加熱還流した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(102 mg, 60% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 200-202℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 3.76 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.27-7.47 (6H, m), 7.79 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.9 Hz). Anal. Calcd for C21H13F3N4O4: C, 57.02; H, 2.96; N, 12.67. Found: C, 56.94; H, 3.01; N, 12.59.
【１２５６】
実施例96
5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２５７】
【化３５９】
2012516890.tif 000361
【１２５８】
3-ブロモ-5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (200 mg, 0.466 mmol)、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (189 mg, 0.699 mmol)、K2CO3 (129 mg, 0.932 mmol)及びPdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2(16.5 mg, 0.0233 mmol)のトルエン (2.3 mL)及び水 (0.23 mL)中の混合物をAr下、20時間加熱還流した。混合物を水、食塩水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(150 mg, 66% 収率)を白色固体として得た: mp 192-194℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.76 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.28-7.48 (6H, m), 7.79 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 10.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz). Anal. Calcd for C22H13F5N4O4: C, 53.67; H, 2.66; N, 11.38. Found: C, 53.73; H, 2.72; N, 11.33.
【１２５９】
実施例97
1-[4-(シクロプロピルエチニル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２６０】
【化３６０】
2012516890.tif 000362
【１２６１】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (255 mg, 0.5 mmol)、シクロプロピルエチレン (0.0846 mL, 1.0 mmol)、i-Pr2NEt (0.348 mL, 2.0 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (17.5 mg, 0.025 mmol)及びPPh3 (6.6 mg, 0.025 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物をAr下、40℃で90分間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(181 mg, 85% 収率)を黄色固体として得た: mp 145-146℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ ppm 0.74-0.82 (2H, m), 0.88-0.98 (2H, m), 1.58 (1H, tt, J = 8.2, 5.1 Hz), 3.77 (3H, s), 6.91-7.01 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.28-7.51 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.9 Hz). Anal. Calcd for C25H19FN4O2: C, 70.41; H, 4.49; N, 13.14. Found: C, 70.33; H, 4.60; N, 13.08.
【１２６２】
実施例98
1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２６３】
【化３６１】
2012516890.tif 000363
【１２６４】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (255 mg, 0.5 mmol)、シクロプロピルボロン酸 (55.8 mg, 0.65 mmol)、K3PO4(372 mg, 1.75 mmol)、Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン (14 mg, 0.05 mmol)のトルエン (2.25 mL)及び水 (0.11 mL)中の混合物をAr下、100℃で4時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(128 mg, 64% 収率)を白色固体として得た: mp 140-142℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 0.70-0.82 (2H, m), 0.96-1.10 (2H, m), 1.94-2.09 (1H, m), 3.76 (3H, s), 6.87-7.01 (3H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.28-7.50 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.9 Hz). Anal. Calcd for C23H19FN4O2: C, 68.65; H, 4.76; N, 13.92. Found: C, 68.47; H, 4.82; N, 13.84.
【１２６５】
実施例99
1-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２６６】
【化３６２】
2012516890.tif 000364
【１２６７】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (459 mg, 0.9 mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル (210 mg, 1.0 mmol)、Pd(PPh3)4(52 mg, 0.045 mmol)、Na2CO3 (212 mg, 2.0 mmol)、DME (4 mL)及びH2O (1 mL)の混合物をAr雰囲気下、終夜還流した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、THF/MeOHから再結晶して、標題化合物(364 mg, 91% 収率)を白色固体として得た: mp 229-231℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.40-2.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.22-4.27 (2H, m), 6.43-6.48 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.29-7.46 (6H, m), 7.52 (1H, dd, J = 1.9, 12.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 445 [M + H]+. Anal. Calcd for C25H21FN4O3: C, 67.56; H, 4.76; N, 12.61. Found: C, 67.31; H, 4.58; N, 12.52.
【１２６８】
実施例100
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２６９】
【化３６３】
2012516890.tif 000365
【１２７０】
1-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (300 mg, 0.675 mmol)、10% Pd-C (50% wet, 300 mg)、THF (30 mL)及びMeOH (30 mL)の混合物を室温で2時間水素添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をMeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(255 mg, 85% 収率)を白色固体として得た: mp 187-189℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.57-1.83 (4H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.09 (2H, td, J = 3.0, 11.3 Hz), 6.35 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.9, 12.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Anal. Calcd for C25H23FN4O3: C, 67.25; H, 5.19; N, 12.55. Found: C, 67.13 H, 5.13; N, 12.57.
【１２７１】
実施例101
1-[2-フルオロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２７２】
【化３６４】
2012516890.tif 000366
【１２７３】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3-フルオロアゼチジン塩酸塩 (66.9 mg, 0.6 mmol)、NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol)及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol)の1,4-ジオキサン (2.5 mL)中の混合物をN2下、90℃で13時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(88 mg, 40% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 162-163℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.76 (3H, s), 3.86-4.04 (2H, m), 4.12-4.29 (2H, m), 5.36-5.64 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J= 8.5, 2.1 Hz), 6.48 (1H, dd, J= 12.8, 2.3 Hz), 6.81-6.95 (2H, m), 7.25-7.48 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.9 Hz). Anal. Calcd for C23H19F2N5O2: C, 63.44: H, 4.40: N, 16.08. Found: C, 63.62: H, 4.44: N, 15.92.
【１２７４】
実施例102
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２７５】
【化３６５】
2012516890.tif 000367
【１２７６】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩 (77.7 mg, 0.6 mmol)、NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol)及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol)の1,4-ジオキサン (2.5 mL)中の混合物をAr下、90℃で16時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(123 mg, 54% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 204-206℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.76 (3H, s), 4.35 (4H, t, J = 12.4 Hz), 6.36 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 6.87-6.99 (2H, m), 7.25-7.49 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.5 Hz). Anal. Calcd for C23H18F3N5O2: C, 60.93; H, 4.00; N, 15.45. Found: C, 61.00; H, 3.99; N, 15.50.
【１２７７】
実施例103
1-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２７８】
【化３６６】
2012516890.tif 000368
【１２７９】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (204 mg, 0.4 mmol)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩 (71.8 mg, 0.5 mmol)、Pd2(dba)3(9.2 mg, 0.01 mmol)、Xantphos (23.1 mg, 0.04 mmol)及びNaOtBu (96.1 mg, 1.0 mmol)の1,4-ジオキサン (2 mL)懸濁液をAr雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCによる精製に付した。MeOH/H2Oからの再結晶により、標題化合物(21.0 mg, 11% 収率)を黄色固体として得た: mp 195-197℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.46-2.60 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, t, J = 12.8 Hz), 3.89 (3H, s), 6.09 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 2.6, 13.9 Hz), 6.33 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33-7.44 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 468 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H20F3N5O2: C, 61.67; H, 4.31; N, 14.98. Found: C, 61.51; H, 4.38; N, 14.89.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5 μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 60/40) → 1分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 60/40) → 8.50分 (A/B = 60/40)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 50 mg/mL
注入量: 0.150 mL
保持時間: 2.44分
【１２８０】
実施例104
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２８１】
【化３６７】
2012516890.tif 000369
【１２８２】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (488 mg, 1.0 mmol)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩 (215 mg, 1.2 mmol)、Pd2(dba)3(18.3 mg, 0.02 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol)及びNaOtBu (250 mg, 2.6 mmol)の1,4-ジオキサン (5 mL)懸濁液をAr雰囲気下、90℃で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1-0/1) で溶出）に付し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(366 mg, 73% 収率)を白色固体として得た: mp 175-177℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm3.75-3.89 (7H, m), 6.10 (1H, ddd, J = 0.8, 2.6, 9.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 2.6, 13.6 Hz), 6.35 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 504 [M + H]+.Anal. Calcd for C24H18F5N5O2: C, 57.26; H, 3.60; N, 13.91. Found: C, 57.17; H, 3.61; N, 13.79.
【１２８３】
実施例105
1-[4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２８４】
【化３６８】
2012516890.tif 000370
【１２８５】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩 (94.6 mg, 0.6 mmol)、NaO-t-Bu (125 mg, 1.3 mmol)、Xantphos (46.3 mg, 0.08 mmol)及びPd2(dba)3 (18.3 mg, 0.02 mmol)の1,4-ジオキサン (2.5 mL)中の混合物をAr下、90℃で14時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(132 mg, 55% 収率)を黄色固体として得た: mp 182-187℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 1.68-1.81 (2H, m), 1.97-2.16 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 11.9 Hz), 3.76 (3H, s), 6.73-7.10 (4H, m), 7.24-7.50 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz). Anal. Calcd for C25H22F3N5O2: C, 62.36; H, 4.61; N, 14.55. Found: C, 62.60; H, 4.60; N, 14.31.
【１２８６】
実施例106
1-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２８７】
【化３６９】
2012516890.tif 000371
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (408 mg, 0.8 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩 (158 mg, 1.0 mmol)、Pd2(dba)3(36.6 mg, 0.04 mmol)、Xantphos (92.6 mg, 0.16 mmol)及び NaOtBu (192 mg, 2.0 mmol)の1,4-ジオキサン (4 mL)懸濁液をAr雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/2-0/1)で溶出）で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(96.0 mg, 25% 収率)を黄緑色固体として得た: mp 192-194℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.01-2.14 (4H, m), 3.38-3.42 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.31 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.6, 14.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 482 [M + H]+. Anal. Calcd for C25H22F3N5O2: C, 62.36; H, 4.61; N, 14.55. Found: C, 62.13; H, 4.62; N, 14.43.
【１２８８】
実施例107
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２８９】
【化３７０】
2012516890.tif 000372
【１２９０】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、アゼチジン-2-オン (42.6 mg, 0.6 mmol)、K3PO4(212 mg, 1.0 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.1 mmol)及びCuI (9.5 mg, 0.05 mmol)の1,4-ジオキサン (2 mL)中の混合物をAr下、110℃で18時間加熱した。混合物にアゼチジン-2-オン (42.6 mg, 0.6 mmol)を加えた。混合物をAr下、110℃で24時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、EtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(95 mg, 44% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 189-194℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.15 (2H, t, J= 4.5 Hz), 3.68 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.77 (3H, s), 6.96 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.06 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.78 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.9 Hz). Anal. Calcd for C23H18FN5O3: C, 64.03; H, 4.21; N, 16.23. Found: C, 63.75; H, 4.16; N, 16.22.
【１２９１】
実施例108
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２９２】
【化３７１】
2012516890.tif 000373
【１２９３】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、2-ピロリジノン (0.046 mL, 0.6 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.1 mmol)及びK3PO4 (212 mg, 1.0 mmol)の1,4-ジオキサン (2 mL)懸濁液をAr雰囲気下、6時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（THFで溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(73.6 mg, 33% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 200-202℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.16-2.26 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 3.82-3.87 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.40 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.77-7.83 (3H, m). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H20FN5O3・0.25H2O: C, 64.06; H, 4.59; N, 15.59. Found: C, 64.08; H, 4.57; N, 15.49.
【１２９４】
実施例109
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１２９５】
【化３７２】
2012516890.tif 000374
【１２９６】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、2-オキサゾリドン (52.2 mg, 0.6 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol), trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.1 mmol)及びK3PO4 (212 mg, 1.0 mmol)の1,4-ジオキサン (2 mL)懸濁液をAr雰囲気下、1.5時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(159 mg, 71% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 218-220℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 4.03-4.08 (2H, m), 4.51-4.56 (2H, m), 6.42 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.45 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.3, 13.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 448 [M + H]+. Anal. Calcd for C23H18FN5O4: C, 61.74; H, 4.06; N, 15.65. Found: C, 61.48; H, 4.07; N, 15.54.
【１２９７】
実施例110
4-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}モルホリン-3-オン
【１２９８】
【化３７３】
2012516890.tif 000375
【１２９９】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、3-モルホリノン (60.7 mg, 0.6 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.1 mmol)及びK3PO4 (212 mg, 1.0 mmol)の1,4-ジオキサン (2 mL)懸濁液をAr雰囲気下、6時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(136 mg, 59% 収率)を白色固体として得た: mp 193-195℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm3.75-3.79 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.04-4.07 (2H, m), 4.35 (2H, s), 6.41 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33-7.46 (6H, m), 7.78-7.80 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 462 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H20FN5O4: C, 62.47; H, 4.37; N, 15.18. Found: C, 62.31; H, 4.33; N, 15.25.
【１３００】
実施例111
1-[2-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３０１】
【化３７４】
2012516890.tif 000376
【１３０２】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol)、イミダゾール (40.8 mg, 0.6 mmol)、CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)、trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン (0.012 mL, 0.1 mmol)及びCs2CO3 (326 mg, 1.0 mmol)の1,4-ジオキサン (2 mL)懸濁液をAr雰囲気下、4時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/THF (1/0-0/1)で溶出）で精製し、MeOHから結晶化させて、標題化合物(16.5 mg, 8% 収率)を白色固体として得た: mp 235-236℃ (dec); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm3.93 (3H, s), 6.49 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 8.7 Hz), 7.22-7.27 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.38-7.49 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 1.1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 429 [M + H]+. Anal. Calcd for C23H17FN6O2: C, 64.48; H, 4.00; N, 19.62. Found: C, 64.35 H, 3.90; N, 19.43.
【１３０３】
実施例112
1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３０４】
【化３７５】
2012516890.tif 000377
【１３０５】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (230 mg, 0.45 mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸 (70 mg, 0.50 mmol)、Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol)、Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol)、DME (4 mL)及びH2O (1 mL)の混合物をAr雰囲気下、3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（THFで溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(121 mg, 59% 収率)を白色固体として得た: mp 200-202℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.49 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 0.8, 1.9, 8.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.9, 12.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 458 [M + H]+. Anal. Calcd for C25H20FN5O3: C, 65.64; H, 4.41; N, 15.31. Found: C, 65.55; H, 4.32; N, 15.33.
【１３０６】
実施例113
1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３０７】
【化３７６】
2012516890.tif 000378
【１３０８】
3-アセチル-1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (243 mg, 0.708 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (2.4 mL)中の混合物を2時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (2.4 mL)及びフェニルヒドラジン (0.139 mL, 1.42 mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 20/80から0/100)で精製し、EtOH/AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(193 mg, 62% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 218-221℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.78 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.13-7.50 (6H, m), 7.72-7.84 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.55 (1H, d, J= 1.9 Hz).
【１３０９】
実施例114
1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３１０】
【化３７７】
2012516890.tif 000379
【１３１１】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (230 mg, 0.45 mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (104 mg, 0.50 mmol)、Pd(PPh3)4(29 mg, 0.025 mmol)、Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol)、DME (4 mL)及びH2O (1 mL)の混合物をAr雰囲気下、終夜還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（THFで溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(162 mg, 81% 収率)を白色固体として得た: mp 195-197℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.38 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 0.8, 1.9, 8.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 1.9, 12.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.47 (5H, m), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 443 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H19FN6O2: C, 65.15; H, 4.33; N, 18.99. Found: C, 65.15; H, 4.30; N, 19.02.
【１３１２】
実施例115
1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３１３】
【化３７８】
2012516890.tif 000380
【１３１４】
3-アセチル-1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (200 mg, 0.585 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (2.0 mL)中の混合物を3時間加熱還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣にAcOH (2.0 mL)及びフェニルヒドラジン (0.115 mL, 1.17 mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。混合物を1 M 塩酸で希釈し、AcOEtで抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)及びHPLCで精製し、EtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(118 mg, 46% 収率)を白色固体として得た: mp 93-102℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.20-7.52 (7H, m), 7.63-7.71 (1H, m), 7.78 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.83 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 1.6 Hz). Anal. Calcd for C24H19FN6O2・1.3H2O: C, 61.88; H, 4.67; N, 18.04. Found: C, 61.63; H, 4.64; N, 18.09.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 × 20 mmI.D. S-5μm, 8 nm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 95/5) → 1.00分 (A/B = 95/5) → 5.70分 (A/B = 0/100) → 7.30分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 95/5) → 8.00分 (A/B = 95/5)
流速: 20 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 89 mg/mL
注入量: 100 μL
【１３１５】
実施例116
1-{4-[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３１６】
【化３７９】
2012516890.tif 000381
【１３１７】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (230 mg, 0.45 mmol)、1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (122 mg, 0.50 mmol)、Pd(PPh3)4(17 mg, 0.015 mmol)、Na2CO3 (106 mg, 1.0 mmol)、DME (4 mL)及びH2O (1 mL)の混合物をAr雰囲気下、3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEtで溶出）で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(183 mg, 85% 収率)を白色固体として得た: mp 185-187℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.92 (3H, s), 6.41 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.03-7.48 (10H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 0.8 Hz). LC-MS (ESI) m/z 479 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H17F3N6O2: C, 60.25; H, 3.58; N, 17.57. Found: C, 60.19; H, 3.48; N, 17.52.
【１３１８】
実施例117
1-[2-フルオロ-4-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３１９】
【化３８０】
2012516890.tif 000382
【１３２０】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (244 mg, 0.5 mmol), 2-(トリブチルスタンナニル)-1,3-オキサゾール (0.209 mL, 1.0 mmol)及びPd(PPh3)4(57.8 mg, 0.05 mmol)の1,4-ジオキサン(3 mL)中の混合物をAr下、11時間加熱還流した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100、及びAcOEt/MeOH = 100/0から70/30)で精製し、EtOH/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(113 mg, 53% 収率)を黄色固体として得た: mp 223-225℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.79 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.16 (1H, t, J= 8.3 Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J = 11.5, 1.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz). Anal. Calcd for C23H16FN5O3・0.1H2O: C, 64.06; H, 3.79; N, 16.24. Found: C, 63.92; H, 3.67; N, 16.23.
【１３２１】
実施例118
1-(2-フルオロ-4-ピリジン-2-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３２２】
【化３８１】
2012516890.tif 000383
【１３２３】
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (200 mg, 0.392 mmol)、(2-ピリジン)環状トリオールボラートリチウム塩 (167 mg, 0.784 mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(12.9 mg, 0.0431 mmol)、CuI (14.9 mg, 0.0784 mmol)及びPd(OAc)2 (4.4 mg, 0.0196 mmol)のDMF (1.2 mL)中の混合物をAr下、80℃で13時間加熱した。混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)、及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt = 50/50から0/100)で精製し、 AcOEt/ヘキサンで再結晶して、標題化合物(68.9 mg, 40% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 206-208℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ ppm 3.80 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.31-7.53 (6H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.91-8.02 (2H, m), 8.08-8.20 (2H, m), 8.55 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 4.5 Hz). Anal. Calcd for C25H18FN5O2: C, 68.33; H, 4.13; N, 15.94. Found: C, 68.15; H, 4.18; N, 15.83.
【１３２４】
実施例119
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３２５】
【化３８２】
2012516890.tif 000384
【１３２６】
KOtBu (236 mg, 2.1 mmol)を、1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (352 mg, 0.7 mmol)のDMSO (3.5 mL)溶液に室温で少しずつ加えた。30分間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt (1/1-0/1)で溶出）、続いて分取HPLCによる精製に付した。MeOH/H2O からの再結晶により、標題化合物(105 mg, 32% 収率)を白色固体として得た: mp 212-214℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.91 (3H, s), 6.42 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.68-6.78 (2H, m), 6.87 (1H, ddd, J = 1.1, 2.6, 9.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.6, 12.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36-7.48 (5H, m), 7.78-7.79 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 464 [M + H]+.Anal. Calcd for C24H16F3N5O2: C, 62.20; H, 3.48; N, 15.11. Found: C, 62.20; H, 3.51; N, 15.01.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep ODS-A (20 × 50 mm S-5 μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0.00分 (A/B = 60/40) → 1.00分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.39分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 100/0) → 7.50分 (A/B = 100/0)
流速: 25 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 33.3 mg/mL
注入量: 0.300 mL
保持時間: 2.35分
【１３２７】
実施例120
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
【１３２８】
【化３８３】
2012516890.tif 000385
【１３２９】
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (4.88 g, 10 mmol)、ピラゾール (0.681 g, 10 mmol)、Cu2O (0.143 g, 1 mmol)、サリチルアルドキシム (0.549 g, 4 mmol)及びCs2CO3(6.52 g, 20 mmol)のCH3CN (100 mL)懸濁液をAr雰囲気下、5時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/THF (1/2) で溶出）で精製し、EtOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(1.90 g, 44% 収率)を淡黄色粉末として得た: mp 214-216℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (3H, s), 6.44 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.9, 2.3 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.3, 12.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 429 [M + H]+. Anal. Calcd for C23H17FN6O2: C, 64.48; H, 4.00; N, 19.62. Found: C, 64.41; H, 4.00; N, 19.54.
【１３３０】
実施例121
エチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
【１３３１】
【化３８４】
2012516890.tif 000386
【１３３２】
tert-ブチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}ヒドラジンカルボキシラート (2.02 g, 4.1 mmol)、TFA (5 mL)及びCH2Cl2 (10 mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。
残渣、ジエチル エトキシメチレンマロナート (0.829 mL, 4.1 mmol)及びK2CO3 (1.70 g, 12.3 mmol)のEtOH (20 mL)懸濁液を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、EtOHから再結晶して、標題化合物(1.43 g, 67% 収率)を淡だいだい色固体として得た: mp 188-193℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl