(57)【要約】血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体アンタゴニストであるシクロヘキシルスルホンアミド化合物。該化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症または他のＰＡＦ媒介障害（炎症性、心血管および免疫障害を含む）の治療に、有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩：
【化１】
2012532869.tif 000075
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、フルオロで場合により置換されている、Ｈ、ハロゲン、小さいアルキル、小さいアルコキシ、小さいシクロアルキル、小さいハロアルキル、小さいハロアルコキシ、または−ＯＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換単もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、アミド、ＯＣＦ３、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、または小さなアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【請求項２】
ＲＡが、３−ピリジル；
【化２】
2012532869.tif 000076
（この式中、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、小さなアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシメチル、およびカルボキシメチルから成る群から、それぞれ独立して選択され、ならびにＲ８は、ＮまたはＣＨから、独立して選択される）；
【化３】
2012532869.tif 000077
（この式中、Ｒ６は、Ｈまたは小さなアルキル、好ましくはメチルである）；および
【化４】
2012532869.tif 000078
（この式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、小さなアルキル、ＯＨまたはＮＨ２である）
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩：
【化５】
2012532869.tif 000079
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、小さなアルコキシ、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、小さなアルキルまたは小さなアルコキシであり；
Ｒ３は、置換または非置換５もしくは６員ヘテロアリールまたは９もしくは１０員ヘテロアリール、Ｈ、ハロ、アミド、ＯＣＦ３、または小さなアルコキシであり；および
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【請求項４】
構造式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩：
【化６】
2012532869.tif 000080
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、小さなアルコキシ、ハロアルキル、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、小さなアルキル、小さなアルコキシであり；
Ｒ３は、小さなアルキル、小さなアルコキシ、ハロアルコキシ、または置換もしくは非置換５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【請求項５】
構造式ＩＶを有する請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩：
【化７】
2012532869.tif 000081
（式中、
Ｒ１は、小さなアルキル、ハロ、アリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ＯＣＦ３、アリール、非置換もしくは置換５もしくは６員ヘテロアリールまたは非置換もしくは置換９もしくは１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【請求項６】
構造式Ｖを有する請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩：
【化８】
2012532869.tif 000082
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、小さなアルキル、小さなシクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
Ｒ６は、小さなアルキルまたは小さなシクロアルキルである）。
【請求項７】
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−シアノピリジン−３−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−ピリジン−４−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−２’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−３’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−４’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−４’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−エチル−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−３’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−２’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−３’−フルオロ−４’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−３’，５’−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−３’，４’−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４’−（４−ジフルオロメトキシ）−３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−２’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−６’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−３’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−エチル−４−キノリン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
２−エチル−４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−エチル−４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−４’−イソプロポキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ’−［３’−エチル−４’−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ビフェニル−４−イル］アセトアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］ビフェニル−４−スルホンアミド；
４−［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−［５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−３’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−２’−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２’，４’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−２’−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３，４’−ビス（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３，４’−ビス（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチルビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−エチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−エチル−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−エチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−エチル−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−フルオロ−４’−イソプロポキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−フルオロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
４’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド；
３−フルオロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−４−（４−フルオロブトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−４’−イソプロポキシビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−（４−フルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−シクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−シクロプロピル−４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−シクロプロピル−４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド−１，１−ジフルオロエチレン；
２−シクロプロピル−４−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−シクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−３−スルホンアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
６−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−３−スルホンアミド；
４−エチル−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−フェノキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−イソプロポキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−ペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−フルオロブトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチルベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４−フルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジシクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジシクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジシクロプロピル−４−［５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−シクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−キノリン−８−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチル−５−キノリン−８−イルベンゼンスルホンアミド；
４’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
４’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
３−エチル−５−キノリン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−キノリン−８−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’，５−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２’−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
３−ピリジン−４−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−ナフチル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−キノリン−６−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−ベンゾチエン−７−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−ピリジン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
２’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３’−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−イソキノリン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−イソキノリン−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．５ｎＭ
３−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−チエニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−チエニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−８−［３−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
３−エチル−５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−エチル−５−ピリダジン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−スルホンアミド；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−３−スルホンアミド；
３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−５−キノリン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド；
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジン−ｃｉｓ−３−イルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド；
３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−イソオキサゾール−５−イル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
３−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
から成る群から選択される。請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉの化合物の治療有効量をその必要がある患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症；炎症性疼痛；侵害受容性疼痛；アナフィラキシー；関節リウマチ；急性炎症；喘息；エンドトキシンショック；虚血；胃腸潰瘍；移植臓器拒絶反応；再潅流傷害；炎症性腸疾患；浮腫；鼻炎；血栓症；気管支炎；蕁麻疹；乾癬；網膜および角膜の疾患；化学物質誘発肝硬変；妊娠時のｏｖｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ならびに急性呼吸切迫症候群から成る群から選択される選択される疾患を治療するための方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体アンタゴニスト活性を有するシクロヘキシルスルホンアミド化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに炎症性、心血管および免疫障害をはじめとするＰＡＦ媒介障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板活性化因子（ＰＡＦ、１−アルキル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロホスホ−コリン）は、血小板活性化因子受容体（ＰＡＦＲ）に結合しそれらを活性化する、強力な炎症性リン脂質メディエーターである。ＰＡＦは、単球、マクロファージ、多形核白血球、好酸球、好中球、ナチュラルキラーリンパ球、血小板および内皮細胞によって、ならびに腎および心臓組織によって、生産され、放出される。ＰＡＦは、効力のレベル、すなわち１０−１２〜１０−９Ｍの濃度で活性、組織量（ピコモル）および短い半減期（２〜４分）に関しては他の脂質メディエーター、例えばトロンボキサンＡ、プロスタグランジンおよびロイコトリエンと同様である。ＰＡＦは、生理活性であり、気道平滑筋の収縮、血管透過性増加、血小板凝集、および低血圧の原因となる。例えば、Ｓｔａｆｆｏｒｉｎｉら、「Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ  Ｓｃｉ．」、２００３、４０、６４３−６７２参照。
【０００３】
ＰＡＦがアテローム性動脈硬化症の病理発生に関係づけられる炎症反応の幾つかの態様に関与することは報告されているが、ＰＡＦおよびＰＡＦＲの正確な役割は明確にされていない。ＰＡＦは、白血球と血管内皮の接着性相互作用および白血球の遊走を活性化し、白血球および内皮細胞からの活性酸素種および組織損傷酵素の放出を促進させ、単球からの炎症性サイトカインの合成を誘導し、ならびに血小板の凝集および脱顆粒を生じさせる。加えて、ＰＡＦＲは、ＬＤＬ上のＰＡＦおよびＰＡＦ様酸化リン脂質、両方を認識することが証明されており、それらに対する炎症反応を促進し得る（例えば、Ｌｅｉｔｉｎｇｅｒ，Ｎ．、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ」、２００３、１４、４２１−４３０参照）。ＰＡＦＲアンタゴニストは、高脂肪食を給餌したＬＤＬＲ−／−マウスにおいてアテローム動脈硬化性病変の面積を６２％減少されることが報告された（Ｓｕｂｂａｎａｇｏｕｎｄｅｒ，Ｇ．ら、「Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．」、１９９９、８５、３１１−３１８）。ＰＡＦは、平滑筋細胞増殖、血管新生およびエラスターゼ放出も促進し得る。これらの活性は、病変形成の一因となるかまたはプラーク破裂部位での閉塞性血栓の生成の一因となる可能性がある（例えば、Ｄｅｍｏｐｏｕｌｏｓ，ＣＡ．ら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  ＳｃＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．」、２００３、１０５、７０５−７１６参照）。
【０００４】
ＰＡＦは、末梢疼痛反応と神経障害性疼痛との両方にも関係づけられている。ＰＡＦが、ラットの脚に皮下注射されたとき、痛覚過敏を誘導し得ることは周知であり、ＰＡＦＲアンタゴニストは、ラットにおいて炎症性侵害受容性疼痛を減少されることが報告されている（Ｔｅａｔｈｅｒ，Ｌ．Ａ．、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００２、１６３、４３０−４３３）。ＰＡＦは、神経障害性疼痛反応も媒介し得る。マウスにおけるＰＡＦのクモ膜下投与は、触覚異痛および熱痛覚過敏の発現を生じさせた（Ｍｏｒｉｔａ，Ｋ．ら、「Ｐａｉｎ」、２００４、１１１、３５１−３５９）。ＰＡＦは、脊髄および後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて発現される。ＰＡＦＲアゴニストは、カプサイシン感受性ＤＲＧにおける細胞内Ｃａ２＋フラックスを誘発したがＰａｆｒ−／−マウスにおいてはせず、またＰＡＦは組織損傷後の持続痛においても一次感覚ニューロンの感作においても機能し得ることが提言されている（Ｔｓｕｄａ，Ｍ．ら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．」、２００７、１０２、１６５８−１６６８）。
【０００５】
ＰＡＦは、病的アレルギー、過分泌および付加的炎症反応においても役割を果たすようである。発表されている多くの研究が、アナフィラキー、関節リウマチ、急性炎症、喘息、エンドトキシンショック、虚血、胃腸潰瘍、移植臓器拒絶反応、再潅流傷害、炎症性腸疾患、浮腫、鼻炎、血栓症、気管支炎、蕁麻疹、乾癬、網膜および角膜の疾患、化学物質誘発肝硬変、ならびに妊娠時のｏｖｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、ならびに急性呼吸切迫症候群をはじめとする、自己免疫および炎症性ヒト疾患へのＰＡＦの関与を示唆している（例えば、Ｐｉｐｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら、「Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、１９９１、６２９、１１２−１１９；Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｍ．Ｊ．、「Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．」、１９９１、１４３、１８８−２０３；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｆ．、「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．」、１９９０、２５９、Ｃ６９７−Ｃ７０８；Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９０、２６５、１７３８１−１７３８４；（心疾患）Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ，Ｇ．ら、「Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．」、１９９７、１５、２５５−２８４；（肝臓損傷）Ｋａｒｉｄｉｓ，Ｎ．Ｐ．ら、「Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．」、２００６、１２、３６９５−３７０６；（膵炎）Ｌｉｕ，Ｌ．Ｒ．、Ｘｉａ，Ｓ．Ｈ．、「Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．」、２００６、１２、５３９−５４５；（肺）Ｕｈｌｉｇ，Ｓ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｐ．」、２００５、５７、２０６−２２１；（血栓症）Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｓ．Ｍ．ら「Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．」、２００２、２２、７２７−７３３；Ｉｓｈｉｉ，Ｓ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｔ．、「Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．」、２０００、３９、４１−８２）。ＰＡＦ受容体アンタゴニストとして作用する化合物および／または医薬組成物は、上記の状態のいずれの治療にも有意に役立つはずである。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症および結果として生ずるアテローム動脈硬化症性疾患事象の治療および予防における有意な治療的利点、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で達成された改善にもかかわらず、さらなる治療選択肢が明らかに必要とされている。さらに、炎症性疼痛と神経障害性疼痛との両方の治療のために、既存の療法に加えて、追加の治療選択肢が必要とされている。本発明は、アテローム性動脈硬化症および疼痛ならびに他の状態の治療または予防のための化合物、医薬組成物および方法を提供することにより、これらの要求に対処する。ＰＡＦは、アレルギー、喘息、敗血症性ショック、動脈血栓症、成人呼吸切迫症候群、糸球体腎炎、胃潰瘍、脳性、膵炎、妊娠中毒症、心筋および腎虚血、炎症プロセス、免疫調節、移植拒絶反応ならびに乾癬のような多様な病的プロセスに関係づけられている（例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７３８１−１７３８４（１９９０）参照）ので、そのような新規化合物は、明らかに役立つ。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｔａｆｆｏｒｉｎｉら、「Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ  Ｓｃｉ．」、２００３、４０、６４３−６７２
【非特許文献２】Ｌｅｉｔｉｎｇｅｒ，Ｎ．、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ」、２００３、１４、４２１−４３０
【非特許文献３】Ｓｕｂｂａｎａｇｏｕｎｄｅｒ，Ｇ．ら、「Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．」、１９９９、８５、３１１−３１８
【非特許文献４】Ｄｅｍｏｐｏｕｌｏｓ，ＣＡ．ら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  ＳｃＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．」、２００３、１０５、７０５−７１６
【非特許文献５】Ｔｅａｔｈｅｒ，Ｌ．Ａ．、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、２００２、１６３、４３０−４３３
【非特許文献６】Ｍｏｒｉｔａ，Ｋ．ら、「Ｐａｉｎ」、２００４、１１１、３５１−３５９
【非特許文献７】Ｔｓｕｄａ，Ｍ．ら、「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．」、２００７、１０２、１６５８−１６６８
【非特許文献８】Ｐｉｐｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら、「Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」、１９９１、６２９、１１２−１１９
【非特許文献９】Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｍ．Ｊ．、「Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．」、１９９１、１４３、１８８−２０３
【非特許文献１０】Ｓｎｙｄｅｒ，Ｆ．、「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．」、１９９０、２５９、Ｃ６９７−Ｃ７０８
【非特許文献１１】Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９０、２６５、１７３８１−１７３８４
【非特許文献１２】Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ，Ｇ．ら、「Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．」、１９９７、１５、２５５−２８４
【非特許文献１３】Ｋａｒｉｄｉｓ，Ｎ．Ｐ．ら、「Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．」、２００６、１２、３６９５−３７０６
【非特許文献１４】Ｌｉｕ，Ｌ．Ｒ．、Ｘｉａ，Ｓ．Ｈ．、「Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．」、２００６、１２、５３９−５４５
【非特許文献１５】Ｕｈｌｉｇ，Ｓ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｐ．」、２００５、５７、２０６−２２１
【非特許文献１６】Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｓ．Ｍ．ら「Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．」、２００２、２２、７２７−７３３
【非特許文献１７】Ｉｓｈｉｉ，Ｓ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｔ．、「Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．」、２０００、３９、４１−８２
【非特許文献１８】Ｐｒｅｓｃｏｔｔら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７３８１−１７３８４（１９９０）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩に関する：
【化１】
2012532869.tif 000002
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、フルオロで場合により置換されている、Ｈ、ハロゲン、小さいアルキル、小さいアルコキシ、小さいシクロアルキル、小さいハロアルキル、小さいハロアルコキシ、または−ＯＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換単もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、アミド、ＯＣＦ３、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、または小さなアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【０００９】
本発明は、アテローム発生を遅らせるかまたは停止させるための、本明細書に記載する化合物の使用も含む。従って、本発明の１つの目的は、アテローム動脈硬化性疾患の進行を、それが臨床的に顕性になったら、停止させることまたは遅らせることを含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法を提供することであり、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む。もう１つの目的は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム動脈硬化性疾患事象を発現するリスクを予防するまたは減少させるための方法を提供することであり、これらの方法は、アテローム性動脈硬化症を発現するリスクがあるかまたはアテローム動脈硬化性疾患事象を有する患者に式Ｉの化合物の予防有効量を投与することを含む。
【００１０】
式Ｉの化合物は、炎症性疼痛および侵害受容性疼痛の治療または改善に関しても有用である。それらは、アナフィラキー、関節リウマチ、急性炎症、喘息、エンドトキシンショック、虚血、胃腸潰瘍、移植臓器拒絶反応、再潅流傷害、炎症性腸疾患、浮腫、鼻炎、血栓症、気管支炎、蕁麻疹、乾癬、網膜および角膜の疾患、化学物質誘発肝硬変、ならびに妊娠時のｏｖｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、ならびに急性呼吸切迫症候群をはじめとする、自己免疫および炎症性ヒト疾患の治療にも有用である。本発明は、式Ｉの化合物の治療有効量を上記治療が必要な患者に投与することを含む治療方法を提供する。
【００１１】
さらなる目的は、式ＩのＰＡＦＲ阻害剤と、アテローム性動脈硬化症および疼痛の治療に有用な他の薬物をはじめとする他の治療有効薬剤との併用を提供することである。これらおよび他の目的は、本明細書に含まれている説明からはっきりとわかるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩を提供する：
【化２】
2012532869.tif 000003
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、フルオロで場合により置換されている、Ｈ、ハロゲン、小さいアルキル、小さいアルコキシ、小さいシクロアルキル、小さいハロアルキル、小さいハロアルコキシ、または−ＯＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から、それぞれ独立して選択され；
Ｒ３は、置換もしくは非置換単もしくは多環式アリールもしくはヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、アミド、ＯＣＦ３、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、または小さなアルコキシから成る群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【００１３】
好ましい実施形態において、ＲＡは、３−ピリジルである。
【００１４】
もう１つの好ましい実施形態において、ＲＡは、３−ピリジル；
【化３】
2012532869.tif 000004
（この式中、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、小さなアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシメチル、およびカルボキシメチルから成る群から、それぞれ独立して選択される）である。Ｒ８は、ＮまたはＣＨから、独立して選択される。
【００１５】
もう１つの実施形態において、ＲＡは、
【化４】
2012532869.tif 000005
（式中、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキル、最も好ましくはメチル、である）
である。
【００１６】
さらにもう１つの実施形態において、ＲＡは、
【化５】
2012532869.tif 000006
（式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、小さなアルキル、ＯＨまたはＮＨ２、最も好ましくはＨ、である）
である。
【００１７】
本発明は、式ＩＩの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩をさらに提供する：
【化６】
2012532869.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、小さなアルコキシ、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、小さなアルキルまたは小さなアルコキシであり；
Ｒ３は、５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリール、Ｈ、アミド、または小さなアルコキシであり；および
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【００１８】
本発明は、式ＩＩＩの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩をさらに提供する：
【化７】
2012532869.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、小さなアルコキシ、またはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、小さなアルキル、小さなアルコキシであり；
Ｒ３は、小さなアルキル、小さなアルコキシ、または５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【００１９】
本発明は、式ＩＶの化合物をさらに提供する：
【化８】
2012532869.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、小さなアルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシであり；
Ｒ２は、Ｆ、ＯＣＦ３、小さなアルキル、５もしくは６員アリールもしくはヘテロアリールまたは９もしくは１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
ＲＡは、置換または非置換５員または６員ヘテロアリールである）。
【００２０】
本発明は、式Ｖの化合物をさらに提供する：
【化９】
2012532869.tif 000010
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、小さなアルキル、小さなシクロアルキル、好ましい実施形態ではイソプロピルであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであるが、但し、Ｒ４がＯＨであるときにはＲ５がＨであることを条件とし；ならびに
Ｒ６は、小さなアルキルまたは小さなシクロアルキルである）。
【００２１】
本発明は、ＰＡＦＲが関係している状態、例えばアテローム性動脈硬化症、の治療のための方法をさらに提供し、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００２２】
本明細書において用いる場合、用語「アルキル」は、指示されている数の炭素原子を含有する、線状であることがある、もしくは分岐していることがある、またはそれらの組み合わせであることがある、炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソ−プロピル（ｉ−プロピル、ｉＰｒ）、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓＢｕ、ｔＢｕ）、ペンチル、ヘキシル、およびこれらに類するものが挙げられる。「小さなアルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、すなわち、１から６個の炭素原子を有するアルキル基である。小さなアルキルは、非置換であることがあり、または例えばフッ素で、置換されていることがある。「シクロアルキル」は、指示されている数の炭素を有する環化アルキル環であると解釈する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル環は、その分子の残部への結合点としての役割を果たす環炭素を含めて、安定な構造を生じさせる結果となるいずれの利用可能な炭素で置換されていてもよい。
【００２３】
「ハロゲン」（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、最も好ましくはフルオロを含む。
【００２４】
「アリール」は、本明細書において用いる場合、場合により置換されている単または多環式芳香族環構造を指す。好ましい実施形態において、アリールは、５または６員を有する。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の酸素または窒素ヘテロ原子環員を含む、場合により置換されている単または多環式芳香族環構造を指す。好ましい実施形態において、ヘテロアリールは、５または６員を有する。もう１つの好ましい実施形態において、ヘテロアリールは、９または１０員を有する。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「複素環式環」および「複素環」は、１個以上の炭素原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から選択される１個以上のヘテロ原子とを含有する芳香族または部分不飽和複素環式環であって、その環内に合計で５から６個の原子を含有する環を意味する。類似して、二環式の複素環式環構造は、１個以上の炭素原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）および硫黄（Ｓ）から選択される１個以上のヘテロ原子とを含有する芳香族または部分不飽和二環式環式環構造であって、その環内に合計で９から１０個の原子を含有する環構造を意味する。１個以上のＮを含有する単および二環式の複素環式環については、その環内の不飽和度に従って窒素原子がその環内に＝Ｎ−として存在することもありまたは−ＮＨ−として存在することもあることは理解される。複素環式環または二環式環構造を、その環内の員（すなわち原子）数、ならびに／またはその環内のヘテロ原子のタイプおよび量、または二環式環構造における二環間の結合点に関して、本明細書中で、適宜、より具体的に定義するだろう。芳香族または部分不飽和複素環式環の例としては、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、およびこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。５員芳香族または部分不飽和複素環式環の場合、化合物構造内の結合点は、特に別の指定がない限り、安定な構造を生じさせる結果となる環内のいずれの利用可能な炭素または窒素によるものであってもよい。６員芳香族または部分不飽和複素環式環の場合、化合物構造内の結合点は、特に別の指定がない限り、安定な構造を生じさせる結果となる環内のいずれの利用可能な炭素によるものであってもよい。複素環式環または環構造は、安定な構造を生じさせる結果となる環内のいずれかの利用可能な炭素または窒素で置換されていることがある。
【００２６】
句「場合により置換されている」および「１個以上の置換基で場合により置換されている」は両方とも、場合により置換されている部分全体に関する置換基の総数が、ゼロ、１または１より大きいことがあること、ならびに所与の部分における置換に利用可能な各炭素およびヘテロ原子（存在するとき）が、独立して、１個以上の置換基で一または多置換されていることがあって、該置換基が、出現ごとに同じであるかまたは異なり、および該置換が、当業者により妥当であると解されるような安定な構造を生じさせる結果となるものであることを意味すると解釈する。
【００２７】
特定の式もしくは実施形態（例えば、式Ｉ、式ＩＩなど）または本明細書に記載するかもしくはここで権利を主張する任意の他の一般構造式もしくは特定の化合物への言及は、特に別の指定がない限り、それらの塩、特に医薬的に許容される塩、ならびにそのような化合物およびそれらの塩のエステルおよび／または溶媒和物をそのような形態が可能である場合には含めて、該一般構造式または実施形態の範囲内に入る該特定の化合物（単数または複数）を包含すると解釈する。用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めて、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。
【００２８】
本発明の範囲内の化合物の活性形態への変換をインビボで生じさせる結果となるいずれの医薬的に許容されるプロドラッグ修飾も本発明の範囲内である。例えば、場合により、利用可能なカルボン酸基のエステル化により、または化合物内の利用可能なヒドロキシ基でのエステルの形成により、エステルを作ることができる。本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルは、加水分解されてそれらの酸またはヒドロキシ形態にインビボで戻ることができるプロドラッグとしての役割を果たすことができ、従って、本発明の範囲内に包含される。
【００２９】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することがあり、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することがある。本発明は、すべてのそのような異性体、ならびにそのようなラセミ体、混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの塩、エステルおよび／または溶媒和物を含む。例えば、適する溶媒、例えばＤＣＭ／ヘキサンもしくはＥｔＯＡｃ／ヘキサン、からの分別結晶化により、または光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーにより、構造式Ｉの化合物をそれら個々のジアステレオマーに分離することができる。結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学により絶対立体化学を決定することができ、該結晶性生成物または結晶性中間体を、必要な場合には、立体配置がわかっているステレオジェン中心を含有する試薬で誘導体化する。あるいは、１つ以上のキラル中間体を使用して合成を行うことができ、これは、キラル最終生成物を生じさせる結果となる。
【００３０】
さらに、本発明の化合物は、非晶質または結晶質の物理的形態で存在することがあり、単一の化合物が１つより多くの多形結晶形態で存在することがある。すべてのそのような物理的形態が本発明の範囲に含まれると解釈する。加えて、本発明の化合物の一部は、水との溶媒和物（水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することがある。そのような溶媒和物および水和物は、同様に、本発明の範囲内に包含される。
【００３１】
従って、一般構造式の範囲内の化合物ならびに本明細書に記載するおよびここで権利を主張する特定の化合物は、特に別の指定がない限り、それらの塩、それらのエステル、およびそれらのエステルの塩をそのような形態が可能である場合には包含する。本発明は、一般構造式の範囲内の化合物ならびに本明細書に記載するまたはここで権利を主張する特定の化合物、それらの塩、それらのエステルおよびそれらのエステルの塩の、すべての可能な立体異性体、物理的形態（例えば、非晶質および結晶質形態）、溶媒和物形態、互変異性体およびこれらの形態の組み合わせを、そのような形態が可能である場合には、特に別の指定がない限り、さらに包含する。
【００３２】
本発明は、アテローム発生を遅らせるかまたは停止させるための、本明細書に記載するＰＡＦ受容体アンタゴニスト化合物の使用を含む。従って、本発明の１つの目的は、アテローム動脈硬化性疾患の進行を、それが臨床的に顕性になったら、停止させることまたは遅らせることを含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための方法を提供することであり、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む。もう１つの目的は、アテローム性動脈硬化症およびアテローム動脈硬化性疾患事象を発現するリスクを予防するまたは減少させるための方法を提供することであり、これらの方法は、アテローム性動脈硬化症を発現するリスクがあるかまたはアテローム動脈硬化性疾患事象を有する患者に式Ｉの化合物の予防有効量を投与することを含む。
【００３３】
アテローム性動脈硬化症は、大および中型動脈の壁の最内層上のコレステロールおよび脂質を含有するアテローム性プラークの蓄積を特徴とする。アテローム性動脈硬化症は、医学の関連分野に従事する医師により認識および理解されている血管疾患および状態を包含する。血管再建術後の再狭窄、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、脳血管疾患（多発梗塞性認知症を含む）および末梢血管疾患（勃起機能不全を含む）をはじめとするアテローム動脈硬化性心血管疾患は、すべて、アテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム動脈硬化性疾患」に包含される。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物を投与して、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）事象、脳血管事象および／または間欠性跛行症の発生、または可能性が存在する場合には再発、のリスクを予防するまたは減少させることができる。冠動脈性心疾患事象は、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）、および冠動脈血管再建手順を含むと解釈する。脳血管事象は、虚血性または出血性卒中（脳血管発作としても公知）および一過性脳虚血発作を含むと解釈する。間欠性跛行症は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書において用いる場合の用語「アテローム動脈硬化性疾患事象」は、冠動脈性心疾患、脳血管事象および間欠性跛行症を包含すると解釈する。１つ以上の非致死性アテローム動脈硬化性疾患事象を以前に経験したことがある人は、そのような事象の再発の可能性が存在する者であると解釈する。従って、本発明は、アテローム動脈硬化性疾患事象の最初のまたは後続の発生のリスクを予防するまたは減少させる方法も提供し、この方法は、そのような事象のリスクがある患者に式Ｉの化合物の予防有効量を投与することを含む。この患者は、この投与の時点でアテローム動脈硬化性疾患を既に有することがあり、またはそれを発現するリスクがあることがある。
【００３５】
本発明は、炎症性疼痛および侵害受容性疼痛を治療または改善するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物の使用も含む。従って、本発明の１つの目的は、疼痛を治療するための方法を提供することであり、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む。もう１つの目的は、炎症性および侵害受容性疼痛を発現するリスクを予防または減少させるための方法を提供することであり、この方法は、炎症性または侵害受容性疼痛を発現するリスクがある患者に式Ｉの化合物の予防有効量を投与することを含む。
【００３６】
ＰＡＦ受容体アンタゴニストとして作用する化合物および／または医薬組成物は、病的アレルギー、過分泌および炎症反応において、ある役割を果たすようである。発表されている多くの研究が、アナフィラキー、関節リウマチ、急性炎症、喘息、エンドトキシンショック、虚血、胃腸潰瘍、移植臓器拒絶反応、再潅流傷害、心筋梗塞、炎症性腸疾患、疼痛、浮腫、鼻炎、血栓症、気管支炎、蕁麻疹、乾癬、網膜および角膜の疾患、化学物質誘発肝硬変、ならびに妊娠時のｏｖｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、ならびに急性呼吸切迫症候群をはじめとする、自己免疫および炎症性ヒト疾患へのＰＡＦの関与を示唆している。従って、本発明のもう１つの目的は、ＰＡＦ受容体により媒介される病状、特に、上に記載した状態を含む病的アレルギー、過分泌および／または炎症状態を治療するための方法を提供することであり、この方法は、そのような治療が必要な患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００３７】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探している、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう薬物または医薬品の量を意味すると解釈する。用語「予防有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が予防しようと努める組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または減少させるであろう医薬の量を意味すると解釈する。具体的な１日あたりの投薬量は、同時に、治療有効量（例えば、アテローム性動脈硬化症または疼痛治療のための治療有効量）でもあり予防有効量（例えば、アテローム動脈硬化性疾患事象または炎症性もしくは神経障害性疼痛の予防のための予防有効量）でもある場合がある。
【００３８】
一般に、ＰＡＦＲアンタゴニストは、「ＰＡＦ結合アッセイ」において約１μＭ以下、おおよび好ましくは２００ｎＭ以下、および最も好ましくは４０ｎＭ以下、であるＩＣ５０を有する化合物として識別され得る。
【００３９】
本発明の方法におけるＰＡＦＲの有効量は、単回または分割用量で、１日につき約０．１ｍｇ／（体重のｋｇ）から約１００ｍｇ／（体重のｋｇ）、好ましくはｋｇあたり０．１ｍｇから約３０ｍｇ、の範囲である。単回日用量が好ましいが、必須ではない。従って、７０ｋｇの平均体重の場合、投薬レベルは、１日につき１から４回投与される薬物  約７ｍｇから約２０００ｍｇ、例えば、好ましくは、単回日用量として、または１日２から４回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる、１用量あたり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、または２０００ｍｇである。しかし、いずれの特定の患者についての具体的な用量レベルも、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組み合わせおよびその患者の状態の重症度をはじめとする様々な要因に依存するであろうことは理解されるであろう。その状態の進行の予防、対処または阻止に必要な治療有効量または予防有効量を決定するためのこれらの要因の考慮は、十分に、通常技能の臨床家の認識範囲内である。ＰＡＦＲアンタゴニストは、数ヶ月、数年または患者の生涯にわたって続く治療クールを含めて、その患者に関連した病状の治療または予防に適する時間長にわたって、毎日、慢性投与されることが予想される。
【００４０】
本発明の化合物の治療有効量を、本明細書に記載する投薬量での本明細書に記載する病状のいずれかを治療または予防するために有用な薬物の調製に用いることができる。例えば、アテローム動脈硬化性疾患のリスクを予防するかもしくは減少させるために、アテローム動脈硬化性疾患の進行を、それが臨床的に顕性になったら、停止させるかもしくは遅らせるために、および／またはアテローム動脈硬化性疾患事象の最初のもしくは後続の発生のリスクを予防するかもしくは減少させるために有用な薬物の調製に、本発明の化合物を使用することができる。疼痛の治療に有用な薬物の調製に、本発明の化合物を使用することもできる。加えて、病的アレルギー、過分泌および／または炎症状態（本明細書に記載するそのような状態を含む）の治療に有用な薬物の調製に、本発明の化合物を使用することができる。本発明の化合物から成る薬物を、下で説明するものなどの１つ以上の追加の活性薬剤を用いて、調製することもできる。
【００４１】
１つ以上の追加の活性薬剤を、式Ｉの化合物と共に投与することができる。用語「追加の活性薬剤（単数または複数）」は、式Ｉの化合物とは異なる医薬活性薬剤（単数または複数）を意味すると解釈する。広範な実施形態において、抗アテローム性動脈硬化症薬、例えば脂質修飾化合物、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬、ならびに追加の疼痛減少薬を含む（しかし、これらに限定されない）、任意の適する追加の活性薬剤を、式Ｉの化合物との任意の組み合わせで、単回投薬処方物で使用することができ、または該活性薬剤の同時もしくは逐次投与が可能である１つ以上の別個の投薬処方物で患者に投与することができる。追加の活性薬剤（単数または複数）は、１つより多くの医薬活性を有することがあり、例えば、脂質修飾効果と抗糖尿病活性との両方を有することがある。利用することができる追加の活性薬剤の例としては、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩、ピタバスタチンおよびロスバスタチンをはじめとする（しかし、これらに限定されない）、ラクトン化またはジヒドロキシオープン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ  ｏｐｅｎ  ａｃｉｄ）形態のスタチンならびにそれらの医薬的に許容される塩およびエステルを含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）、例えば、エゼチミブ、またはＣＡＩとスタチンの組み合わせ、例えばエゼチミブとシンバスタチンもしくはアトルバスタチンとの組み合わせ；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばアナセトラピブ；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知）；ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含む、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；即時放出または制御放出形のナイアシン、ならびに特に、ＤＰアンタゴニスト、例えばラロピプラントとのおよび／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組み合わせでのナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモックスおよびアシフラン、ならびにナイアシン受容体部分アゴニスト；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；グリタゾン、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンと一般に呼ばれている化合物を含む、ならびにチアゾリンジオンとして公知の構造クラス内に含まれる化合物、ならびにチアゾリンジオン構造クラス外のＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート（微粉化フェノフィブラートを含む）およびゲムフィブロジル；ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）お���びその医薬的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；葉酸またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン、例えばビタミンＣおよびＥならびにベータカロチン；ベータ遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリルおよびカプトプリル；カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピンおよびジルチアゼム；エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｎ）アンタゴニスト；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増進する薬剤；阻害剤とアゴニストとの両方を含む、ＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；ならびにビスホスホネート化合物、例えばアレンドロン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。シブトラミン、オルリスタット、トピラマート、ナルトレキソン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｉｏｐｉｏｎ）、フェンテルミン、およびフェンテルミン／トピラマート合剤；ＮＰＹ５アンタゴニスト；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１および−２（ＡＣＣ）阻害剤；ＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト；ならびにＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニストをはじめとする（しかし、これらに限定されない）、抗肥満薬を本発明の化合物と併用することができる。本発明の化合物と併用することができる追加の抗肥満薬としては、ＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ−４）阻害剤、例えばシタグリプチンおよびビルダグリプチン；スルホニル尿素、例えばクロルプロパミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド、およびグリメピリド；ビグアニド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグリトール；メグリチニド、例えばレパグリニド；グルカゴン−受容体アンタゴニスト；ならびにグルコキナーゼ活性化剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の有利な医薬合剤は、抗コリン薬、例えばイプラトロピウム臭化物およびチオトロピウム、気管支拡張薬、例えばベータアゴニストサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロールおよびこれらに類するもの、ならびに抗喘息薬テオフィリン、テオフィリン酸コリンおよびエンプロフィリン、ならびにカルシウムアンタゴニストニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピンなどと併せて、本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、経口吸入コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロンと併用することができ、ならびに吸入コルチコステロイド／ＬＡＢＡ製品、例えばフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロール；コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾンおよびこれらに類するもの；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト；ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、例えばロフルミラスト、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カル���キサミドおよびＰＣＴ公開国際公開第２００３／０１８５７９号に開示されている化合物；ならびに最晩期抗原４（ＶＬＡ４）阻害剤、例えば米国特許第６，２２９，０１１号に開示されている化合物、特にＲ４１１（活性部分、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）、のエステルプロドラッグであるＮ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）、およびＰＣＴ公開国際公開第２００６／０２３３９６号に開示されている化合物とも併用することができる。
【００４２】
疼痛の治療のために本発明の化合物と併用することができるさらに他のタイプの薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびナプロキセン；非麻薬性鎮痛薬、例えばアセトアミノフェン；ならびにシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばエトリコキシブおよびセレコキシブである。
【００４３】
本発明の治療方法では、ＰＡＦＲアンタゴニストを、従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位処方物で、任意の適する投与経路により、例えば経口的に、非経口的にまたは経直腸的に投与することができる。本明細書において用いる場合の用語「非経口的」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、鼻腔内注射または注入技術を含む。経口処方物が好ましい。
【００４４】
経口用の場合、活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルなどの形態であることがある。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群から選択される１つ以上の薬剤を含有する場合がある。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。
【００４５】
経口即時放出および時間制御放出剤形を利用することができ、腸溶コーティング剤形も利用することができる。錠剤は、コーティングされないことがあり、または美的目的で、味を遮断するために、もしくは他の理由のために、公知の技術によってコーティングされることがある。コーティングを用いて、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすことができる。経口用の処方物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水もしくは混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００４６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤、例えば上に示したもの、および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により、保存することができる。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。
【００４７】
本発明は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体を併せることを含む、医薬組成物の調製プロセスも包含する。式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体を併せることによって作られる医薬組成物も包含する。担体は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤から成る。
【００４８】
本発明の構造式Ｉの化合物を、適切な材料を使用して、後続のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、ならびに後に続く特定の実施例によってさらに例示する。しかし、実施例において例証する化合物を、本発明と考えられる唯一の属を構成するものと見なすべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例証するものである。すべての温度は、別の注記がない限り、摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン−質量分析法によって測定した。
【００４９】
本明細書において用いる一部の略記は、次のとおりである：
Ａｃは、アセチルである；ＡｃＯＨは、酢酸である；ａｑ．は、水性である；Ａｒは、アリールである；ａｔｍは、常気圧である；ＢＯＣ（Ｂｏｃ）は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである；Ｂｎは、ベンジルである；Ｂｕは、ブチルである；ｃＢｕは、シクロブチルである；ｎＢｕは、ｎ−ブチルである；ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルである；セライトは、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土である；ＣＢＺ（ＣＢｚ）は、ベンジルオキシカルボニルである；ｃｏｎｃ．は、濃縮したものである（ＨＣｌについて、ｃｏｎｃ．は、１２Ｍ水溶液である）；ｃｐｍは、カウント毎分である；δは、化学シフトである；ＤＡＳＴは、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドである；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ｄは、二重線である；ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシラートである；ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートである；ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムである；ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＦ−ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールである；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｒｐｈｏｒｙｌａｚｉｄｅ）である；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである；ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌである；ｅｑｕｉｖ．は、当量（単数または複数）である；ＥＳ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン−質量分析法である；Ｅｔは、エチルである；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ＥｔＯＨは、エタノールである；ｇは、グラムである；ｈは、時間である；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファートである；ＨＣｌは、塩化水素である；ＨｅｔＡｒまたはＨＡＲは、ヘテロアリールである；１ＨＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴である；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーである；Ｈｚは、ヘルツである；ｉは、イソである；ＩＣ５０は、５０％阻害が存在する濃度である；Ｊは、核内結合定数である；ｋｇは、キログラムである；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである；ｍは、メタである；ｍは、多重線である；Ｍは、モル濃度である；ｍＣＰＢＡは、３−クロロ過安息香酸である；Ｍｅは、メチルである；ＭｅＯＨは、メタノールである；ｍｇは、ミリグラムである；μｇは、マイクログラムである；ＭＨｚは、メガヘルツである；ｍｉｎは、分である；ｍＬは、ミリリットルである；ｍｍは、ミリメートルである；μＬは、マイクロリットルである；ｍＭは、ミリモル濃度である；μＭは、マイクロモル濃度である；ｍｍｏｌは、ミリモルである；μｍｏｌは、マイクロモルである；ｍ．ｐ．は、融点である；ＭＳは、質量スペクトルである；およびＥＳ−ＭＳによって得た質量スペクトルを本明細書では「ＥＳ」で示す；Ｍ��は、メタンスルホニルである；ｍ／ｚは、質量対電荷比である；ｎは、ノルマルである；Ｎは、規定である；ｎｍは、ナノメートルである；ｎＭは、ナノモル濃度である；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジンである；ｎＯｅは、核オーバーハウザー効果である；ｏは、オルトである；ＯＡｃは、アセトキシである；ｐは、ペンテット（ｐｅｎｔｅｔ）である；ｐは、パラである；ＰＡＦＲは、血小板活性化因子受容体である；ＰＰＣは、ピリジニウムクロロクロマートである；Ｐｈは、フェニルである；ｃＰｒは、シクロプロピルである；ｉＰｒは、イソプロピルである；ｎＰｒは、ｎ−プロピルである；ｐｒは、プロピルである；ｐｓｉは、ポンド毎平方インチの圧力である；ｐ−ＴＳＡは、パラ−トルエンスルホン酸である；ｑは、四重線である；ｒｔは、室温である；ｓは、一重線である；ｓａｔｄは、飽和されているものである；ｓｅｃは、第二級である；ｔは、三重線である；ｔは、ｔｅｒｔである；Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニルである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ＴＦＡＡは、無水トリフルオロ酢酸である；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＴＭＳは、トリメチルシリルである；Ｔｓは、トシルである；ＵＶは、紫外線である；Ｗは、ワットである；ｗｔ％は、重量百分率である；ｘｇは、倍重力である；℃は、摂氏度である；％  ｖ／ｖは、後の物質の容量に対する前の物質の容量の百分率である；％  ｗ／ｖは、後の物質の容量に対する前の物質の重量での百分率である。
【００５０】
反応スキームＡ〜Ｍは、本発明の化合物の合成に用いる方法を例示するものである。すべての略記は、別の指示がない限り、上で定義したとおりである。
【００５１】
反応スキームＡは、構造式５の化合物の合成のための好ましい方法を例示するものである。この方法では、ＤＣＭなどの適する溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの第三級アミンの存在下、概して室温で、タイプ１の塩化スルホニルをタイプ２のアミンで処理する。塩化スルホニル試薬は、商業的に購入されることが多いが、有機合成に関する公知の方法に従って容易に調製することができる。塩化スルホニルの調製のための幾つかの典型的な方法をスキームＩおよびＪにおいて例示することにする。次に、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応を用いて、タイプ３の化合物を構造式５の化合物に転化させることができる。この方法では、適する触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）および炭酸ナトリウム水溶液の存在下、３を、それぞれタイプ４または４ａのアリール−またはヘテロアリール−ボロン酸で処理する。この反応は、概して、トルエン−ＥｔＯＨなどの不活性有機溶媒の適する併用物中、８０℃で２〜２４時間にわたって行われ、その生成物が構造式５のビアリールである。
【００５２】
スキームＡ
【化１０】
2012532869.tif 000011
反応スキームＢは、タイプ５のビアリールの合成のための代替法を例示するものである。この方法では、３とビス（ピナコラト）ジボロンのＰｄ（０）触媒クロスカップリング反応により、３を、先ず、タイプ６のボロナートに転化させる。この反応は、通常、ＤＭＳＯ中、約９０℃で、４〜２４時間にわたって行われる。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適する触媒の存在下、それぞれタイプ７または７ａの臭化またはヨウ化アリールまたはヘテロアリールでの６の処理により、タイプ５のビアリールを得ることとなる。この反応は、概して、トルエン−ＥｔＯＨなどの不活性溶媒の適する併用物中、８０℃で２〜２４時間にわたって行われる。
【００５３】
スキームＢ
【化１１】
2012532869.tif 000012
反応スキームＣは、構造式１０の化合物の好ましい合成方法を例示するものである。この方法では、ジクロロメタンなどの適する溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下、室温で、タイプ８の塩化スルホニルをタイプ２のアミンで処理する。次に、有機合成に関する公知の方法を用いて、構造９の化合物から構造式１０の様々な複素環式（ＨＡＲ）誘導体を合成する。そのような変換の特定の例を実施例セクションに示す。そのような変換の実施についての主な参考文献としては、
１）Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．、Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．およびＳｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ、１９９５、３ｒｄ  Ｅｄｎ．およびそこに引用されている参考文献；
２）Ｋａｔｒｉｔｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．、Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．（Ｅｄｓ）、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４、８ｖ、およびそこに引用されている参考文献；ならびに
３）「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ：Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  １９８２−１９９５：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２ｎｄ  Ｅｄｎ．、１９９６、１１ｖ、およびそこに引用されている参考文献
が挙げられる。
【００５４】
スキームＣ
【化１２】
2012532869.tif 000013
反応スキームＤは、構造式９および１１の化合物の合成のための代替法を例示するものである。この方法では、ＤＭＳＯのような不活性有機溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適する触媒の存在下、Ｚｎ（ＣＮ）２で３を処理する。この反応は、通常、９０℃で１２〜２４時間にわたって行われる。特定の例では、マイクロ波照射の作用のもとで反応を行うほうが好ましいことがある。この反応の生成物は、ニトリル（９）であり、スキームＣにおいて参照したような有機合成に関する公知の方法を用いてそのニトリル（９）から構造式１０の様々な複素環式（ＨＡＲ）誘導体を合成することができる。
【００５５】
あるいは、ＤＭＦのような不活性有機溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適する触媒の存在下で臭化物３をＭｅＯＨで処理する。この反応は、通常、一酸化炭素雰囲気下、高温で、概して５０〜１００℃の間で、６〜２４時間にわたって行われる。この反応の生成物は、構造式１１のエステルであり、スキームＣにおいて参照したような有機合成に関する公知の方法を用いてそのエステルから構造式１０の様々な複素環式（ＨＡＲ）誘導体を合成することができる。
【００５６】
スキームＤ
【化１３】
2012532869.tif 000014
反応スキームＥは、構造式２のアミンの合成のための好ましい方法を例示するものである。この方法では、１２をクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応に付して、構造式１３のＮ−ＣＢｚ保護アミンを生じさせる。この反応は、トルエンなどの不活性溶媒中、第三級アミン、例えばトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ、の存在下での１２とジフェニルホスホリルアジドの反応によって行われる。この反応の最初の中間生成物がアシルアジドであることは一般に認められており、上記反応混合物を１〜２４時間、概して９０℃と反応物の沸点の間の温度に加熱すると、そのアシルアジドがイソシアナート含有中間体に転位する。形成する中間体イソシアナートは、一般には単離されず、それがまた適するアルコール、例えばベンジルアルコールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールとのインサイチュー反応を受けてカルバマートを生じさせる。このカルバマートは、特に、化合物１３の場合は、ＣＢｚ保護アミンである。適する脱保護法、例えばＭｅＯＨ中のＨＣｌまたはＤＣＭ中のＴＦＡでの処理により、化合物１３からＮ−Ｂｏｃ基を選択的に除去することができる。この脱保護は、概して室温で行われ、通常は１〜３時間で完了する。この反応の生成物は、タイプ１４のアミンであり、文献の方法（Ｓｔｏｃｋｓ，Ｍ．Ｊ．、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ，Ｄ．Ｒ．およびＲｅｙｎｏｌｄｓ，Ｒ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、２００４、２９６９−２９７１、およびそこに引用されている参考文献）に従ってそのアミンをアミノアシルヒドラゾン１５などの適する試薬と反応させ、その結果、タイプ１６の１，２，４−トリアゾールを得る。その後、水素雰囲気下、ＭｅＯＨなどの不活性溶媒中、様々な炭素担持パラジウム触媒を使用する触媒水素化条件下で、１６における窒素保護基（ＣＢｚ）の除去を果たして、タイプ２のアミンを生じさせることができる。
【００５７】
スキームＥ
【化１４】
2012532869.tif 000015
反応スキームＦは、タイプ２２の化合物の合成のための好ましい方法を例示するものである。この方法では、文献手順（Ｓ．Ｊ．Ｍｏｎｇｅｒら、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９８９、３８１）に従って、市販のｃｉｓ，ｃｉｓ−１，３，５−シクロヘキサントリオールを１８に転化させることができる。タイプ１９のアルキル化剤（この場合、「Ｘ」は、適する脱離基、例えばハロゲン化物、メシラート、トシラートまたはトリフラートである）を使用して化合物１８を直接アルキル化することができる。低温でトリメチルホスフィンを使用するシュタウディンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）反応の改良法（Ｐ．Ｔ．Ｎｙｆｆｅｌｅｒら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２、１２４、５１７３）により、２０におけるアジド基の選択的単一還元（ｍｏｎｏ−ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）を果たすことができる。文献手順（Ａｒｉｚａら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９８、３９、９１０９；Ａｒｉｚａら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９９、４０、７５１５）に従って、アジド２０からカルボナート２１への直接転化を果たすことができる。２１における第二のアジド基の還元は、２〜６時間にわたって、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、高温、一般に５０〜８０℃の間を必要とする。スキームＥにおいて考察した工程を用いて、化合物２２からタイプ２３のアミンを合成することができる。
【００５８】
スキームＦ
【化１５】
2012532869.tif 000016
反応スキームは、構造式２４、２７および２９のアミンの合成のための好ましい方法を例示するものである。この方法では、フッ素化試薬、例えばＤＡＳＴまたは［ビス（２−メトキシエチル）アミノ）硫黄トリフルオリド、で１８を処理して２４を生じさせる。この反応は、通常は−７８℃で進行するが、場合によっては、完全な転化のために反応混合物を室温に温める必要がある。ＤＡＳＴと第二級アルコールの反応では、非常に様々な立体化学的結果が得られている。スキームＥにおいて考察した工程を用いて、化合物２３からタイプ２４のアミンを合成することができる。ピリジンの存在下、ＴｓＣｌでのアルコール１８の処理によりタイプ２５の化合物を得、その化合物とグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬を、触媒量の他の金属、例えば銅種、の存在下でのクロスカップリング反応でさらに反応させて２６を得ることとなり、そしてまたその２６を、スキームＥにおいて考察した工程を用いて、タイプ２７のアミンに転化させることができる。光延（Ｍｉｔｕｎｏｂｕ）反応を用いて、１８におけるヒドロキシ基の立体配置を転位させて２８を得ることができる（Ｏ．Ｓ．Ｍｉｔｕｎｏｂｕ、「Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．」、１９８１、１；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．」、１９９２、４２、３３５）。その後、上でおよびスキームＥに関して説明したものに類似した手順に従って、２８をタイプ２９のアミンに転化させることができる。
【００５９】
スキームＧ
【化１６】
2012532869.tif 000017
反応スキームＨは、タイプ３６のカルバマートの合成のための好ましい方法を例示するものである。有機合成技術分野の技術者に公知の様々な方法により、１８を対応するケトン３０に酸化することができる。ＴＭＳ−Ｃｌの存在下、ＬＤＡなどの適する塩基での３０の処理により、タイプ３１のトリメチルシリルエノールを生じさせる。３１の形成は、概して、適するエーテル系溶液、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル、中、−７８℃で行われる。重炭酸ナトリウムの存在下、０℃でのｍＣＰＢＡでの３１の酸化、その後の１Ｎ  ＨＣｌでの処理により、ヒドロキシケトン３２を生じさせる（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９８、２９、９９５）。ウォルフ−キッシェナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｃｈｎｅｒ）反応のファン・ミンロン（Ｈｕａｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ）改良法を用いて、３２におけるケトン官能基を還元することができ、それによってタイプ３３のアルコールを生成させる。その後、スキームＦに概要を示した工程に従って、３３からタイプ３６のアミンを合成することができる。
【００６０】
スキームＨ
【化１７】
2012532869.tif 000018
反応スキームＩは、タイプ１ａの塩化スルホニルの合成のための好ましい方法を例示するものである。式３７の化合物は、市販されており、文献において公知であり、または当業者によく知られている様々な方法（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、１９９９）によって適便に調製することができる。タイプ３７のアニリンからのそのジアゾニウム塩経由でタイプ１ａの塩化スルホニルへの転化は、十分に実証されている反応である（Ｈ．Ｍｅｅｒｗｅｉｎら、「Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．」、１９５７、８４１；Ｒ．Ｖ．Ｈｏｆｆｍａｎら、「Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．」、１９９０、ＶＩＩ、５０８）。この反応では、氷酢酸と塩酸水溶液の混合物中の亜硝酸ナトリウムでのアニリン３７の処理により、対応するジアゾニウム塩を生じさせる。結果として生じたスラリーの二酸化硫黄および銅塩での処理により、タイプ１ａの塩化を得ることとなる。
【００６１】
タイプ３７のアリールアミンをタイプ１ａの塩化スルホニルに転化させるための代替戦略は、ワンポット手順を用いてタイプ３９のチオアニソールを生じさせる。上で説明したものと同様の条件下、亜硝酸イソアミルでのアニリン３７の処理により、ジアゾニウム中間体（示されていない）を生じさせ、その後、それを、銅金属などの適する金属触媒の存在下で二硫化ジメチルなどのチオール供与体と反応させる。この第二の工程は、高温で、概して７０〜１００℃の間で行われる。その反応の生成物、タイプ３９のチオアニソールをｍＣＰＢＡなどの適する物質でスルホキシドに酸化する。ＤＣＭなどの適する不活性溶媒中で還流させながらそのスルホキシドをアシル化剤、例えばトリフルオロ酢酸またはこれに類するもの、で処理して、アシルスルホキシ中間体を生じさせ、それを、有機合成技術分野の技術者にはプメラー（Ｐｕｍｍｅｒｅｒ）転位として公知のプロセスに付す。この反応の中間体を、ＡｃＯＨなどの適する溶媒中、概して０℃で、塩素ガスでさらに酸化して、タイプ１ａの塩化スルホニルを生じさせる。
【００６２】
スキームＩ
【化１８】
2012532869.tif 000019
反応スキームＪは、タイプ４６のｃｉｓ−１，３−ジアミノシクロヘキサンの合成のための好ましい方法を例示するものである。５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（４０）などの市販の材料から出発して、アルミナに吸着させたロジウムなどの適する金属触媒の存在下での概して４８〜７２時間にわたっての５０ｐｓｉより高い高圧での水素化により、タイプ４１のｓｙｎ−５−ヒドロキシ−ｃｉｓ−１，３−ジカルボキシシクロヘキサンを生じさせる。有機合成技術分野の技術者に公知の手順、例えばスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．、Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９８１、１６１）に従って、化合物４１からのヒドロキシル基を対応するケトンに酸化させることができる。その後、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、概して４０〜６０℃で、ケトン４２をＤＡＳＴなどのフッ素化剤と反応させて、ジフルオロシクロヘキシル中間体（示されていない）を生じさせ、それを、有機合成技術分野の技術者に周知の条件下でさらに反応させて、タイプ４３のシクロヘキサン−ｃｉｓ−１，３−ジカルボン酸を生じさせる。前のほうのフッ素化反応を、ねじ蓋付きポリエチレンボトルなどの密封可能な不活性容器内で行うべきであることに留意すべきである。タイプ４３の二酸からタイプ４５の対応するｃｉｓ−１，３−アミノ酸への転化は、タイプ４４の無水マレイン酸中間体の初期形成を含み、この中間体は、二酸（４３）とＤＣＣなどの適するカルボン酸活性化剤との概して８〜２４時間の反応から形成することができる。無水物４４をアジ化ナトリウムなどのアジド源と反応させて、アシルアジド中間体（示されていない）を形成し、それを、スキームＥに関して説明したようなクルチウス転位に付して、タイプ４５のＮ−Ｂｏｃ  ｃｉｓ−１，３−アミノ酸を生じさせることができる。化合物４５からの既存のカルボン酸部分を、スキームＥに関して説明したものと同様のクルチウス転位条件下で反応させて、Ｎ−ＣＢｚ保護アミン（４６）を生じさせることができる。ｃｉｓ−１，３−ジカルボン酸４３、からの段階的経路が、化合物４６におけるアミノ基を区別する保護基戦略を助長することに留意すべきである。その後、後続のスキームに記載するように化合物４６から本発明の化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００６３】
スキームＪ
【化１９】
2012532869.tif 000020
スキームＫは、タイプ５０の３−アリールまたは３−ヘテロアリール−置換アミノシクロヘキサンの合成のための好ましい方法を例示するものである。市販の１，３−シクロヘキサンジオンを、不活性溶媒、典型的にはハロゲン化溶媒、例えばＤＣＭ中、０℃で１〜２４時間にわたって適する活性化剤、例えば塩化オキサリルもしくはオキシ塩化リンまたはこれらに類するもの、で処理して、タイプ４７の塩化ビニルを生じさせることができる。ＤＭＦなどの添加剤が、上述の求電子試薬をさらに活性化することにより反応を加速させることに役立つことに留意すべきである。その後、前にスキームＡにおいて鈴木カップリング反応について説明した手順に従って、塩化ビニル４７をタイプ４または４ａのボロン酸とクロスカップリングさせて、タイプ４８のビニローグケトンを生じさせることができる。４８の対応するシクロヘキサノン種４９、への還元は、アルミナに吸着させたロジウム金属などの適する触媒の存在下、概して大気圧またはバルーン圧での、水素化を含む。この反応は、ＥｔＯＨなどの不活性溶媒中、１〜２４時間、行われる。有機合成技術分野の技術者に公知の手順に従って、還元アミノ化により、ケトン４９を対応するアミンに転化させる。この還元アミノ化を果たすための１つの好ましい方法は、先ず、ケトン（４９）を、メタノール水溶液中、適する緩酸、例えば炭酸カリウムまたはこれに類するもの、の存在下、ヒドロキシルアミンと反応させてオキシム（示されていない）を生じさせ、その後、それを、水素化アルミニウムリチウムなどの強い還元剤での処理によりアミン５０に還元する、二工程プロセスを含む。この還元は、一般に、エーテル系溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中、概して０℃で、１〜２４時間、行われる。後続のスキームに記載するように、この反応の生成物（５０）から本発明の化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００６４】
スキームＫ
【化２０】
2012532869.tif 000021
スキームＬは、求核性複素環、特にそれぞれタイプ５１のピラゾールおよびタイプ５３のイミダゾールによっての銅触媒Ｎ−アルキル化によるタイプ５２および５４の化合物の合成のための好ましい方法を例示するものである。前の生成物５２に関して、好ましい方法は、文献手順（Ｃｒｉｓｔａｕｅ，Ｈ−Ｊ．ら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００４、６９５）から、タイプ３ａのハロゲン化アリールを、酸化銅（Ｉ）などの銅触媒の存在下、タイプ５１の非置換または置換ピラゾールと反応させるものとなる。この反応は、サリチルアルドキシムなどの銅配位性配位子を含めることにより加速され、様々な溶媒、例えばアセトニトリル、トルエンまたはＤＭＦ中、適する無機塩基、例えば炭酸セシウムもしくは三塩基性リン酸カリウムまたはこれらに類するものの存在下、５０℃から溶媒の沸点にわたる反応温度で、概して２４〜９６時間、行われる。代替の触媒−配位子ペアは、Ｂｕｃｈｗａｒｌｄおよび共同研究者によって立証されている（「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００４、６９、５５７８）ような１，２−ジアミノアルカンの存在下での異なる銅（Ｉ）源、ヨウ化銅、の利用を含む。上の反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応プロセスをさらに加速させることができる。この反応の生成物、タイプ５２のＮ−アリールピラゾールから、後続のスキームに記載するように、本発明の化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００６５】
タイプ５３のイミダゾールによるＮ−アリール化のための好ましい方法は、上述のＢｕｃｈｗｓａｌｄの発表に概要が示されている手順に従う。その中で、好ましい触媒−配位子系は、銅源としてのヨウ化銅と好ましい配位子として１，１０−フェナントロリンを含む。反応は、上で述べたものなどの適する無機塩基の存在下で行われ、好ましくは、ジオキサンまたはＤＭＦ中、１００℃より高い温度で２４時間、行われる。最近の発表は、前に説明したものに類似した条件下で、ヨウ化銅と対になった配位子としてベンゾトリアゾールを利用して、イミダゾールによりＮ−アリール化を果たしており（Ｖｅｒｍａ，Ａ．Ｋ．ら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、２００７、４８、４２０７）、ｔｅｒｔ−ブトキシドおよびＤＭＳＯが、それぞれ好ましい無機塩基および溶媒として報告されている。後続のスキームに記載するように、この反応の生成物（５４）から本発明の化合物（Ｉ）をさらに合成することができる。
【００６６】
スキームＬ
【化２１】
2012532869.tif 000022
スキームＭは、構造式５５のラセミ化合物（式中のアスタリスクが付いている炭素がキラル中心である）の分割のための好ましい方法である。一般に、後者、またはそれらの調製の途中の中間体を、キラル固定相液体クロマトグラフィー技術、または有機合成において公知の他の適する方法により分割してエナンチオマー的に純粋な化合物、例えば５６および５７を生じさせることができる。
【００６７】
スキームＭ
【化２２】
2012532869.tif 000023
以下の実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、どのような形にせよ本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【００６８】
中間体の調製
スキームｉ−１
【化２３】
2012532869.tif 000024
工程Ａ：ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカルバミン酸ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−１ａ）の調製
トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．０ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中のｃｉｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。ベンジルアルコール（１．７０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃に加熱した。１２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：溶出剤として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−１ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３７１（Ｍ＋Ｎａ）＋
工程Ｂ：ｃｉｓ−３−（アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（ｉ−１ｂ）の調製
化合物ｉ−１ａ（１．５６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（５．０ｍＬ、７０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭに再び溶解し、アンモニア（２．５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、真空下で濃縮して、表題化合物ｉ−１ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２４９（ＭＨ）＋
工程Ｃ：［ｃｉｓ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル（ｉ−１ｃ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（７７７ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ・一水和物（０．１７０ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中のｉ−１ｂ（１．１１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を１００℃に加熱した。４８時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：溶出剤として２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物ｉ−１ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３０１（ＭＨ）＋
工程Ｄ：ｃｉｓ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンアミン（ｉ−１ｄ）の調製
水酸化パラジウム（１２４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、活性炭上２０重量％）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｉ−１ｃ（１．３４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を大気圧で水素化した。３時間後、その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＥｔＯＡｃを豊富に用いて溶出させながら濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物ｉ−１ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１６７（ＭＨ）＋
【化２４】
2012532869.tif 000025
ｉ−１ｅおよびｉ−１ｆの調製
分取超臨界流体クロマトグラフィーを用いてエナンチオマーｉ−１ｅおよびｉ−１ｆを調製した。メタノール中のｉ−１ａの溶液をＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ（ペンシルバニア州エクトン（Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ）のＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）半分取（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した（２０％イソプロパノール／ヘプタンで５ｍＬ／分で溶出、２２０ｎｍでＵＶ検出）。エナンチオマーを分離して、より速く溶出するエナンチオマーｉ−１ｅ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ、１ｍＬ／分で２０％イソプロパノール／ヘプタン、室温、２２０ｎｍで検出、保持時間＝７．０２分）およびより遅く溶出するエナンチオマーｉ−１ｆ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ、１ｍＬ／分で２０％イソプロパノール／ヘプタン、室温、２２０ｎｍで検出、保持時間＝９．７０分）を得た。それぞれの画分を濃縮して、エナンチオマーｉ−１ｅおよびｉ−１ｆを得た。
【００６９】
スキームｉ−２
【化２５】
2012532869.tif 000026
工程Ａ：［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル（ｉ−２ａ）の調製
化合物ｉ−２ａは、ｉ−１ｆをｉ−１ａの代わりに用いて、スキームｉ−１、工程Ｂに関して説明したものと同様の手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２８９（ＭＨ）＋
工程Ｂ：［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル（ｉ−２ｂ）の調製
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３５７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のアセチルヒドラジド（２２２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を４０℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を真空下で濃縮して、薄黄色の固体を得、それを封管の中でｉ−２ａ（６９３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２．００ｍＬ）と併せ、マイクロ波反応装置において１５０℃で５分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物ｉ−２ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３１５（ＭＨ）＋
工程Ｃ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンアミン（ｉ−２ｃ）の調製
化合物ｉ−２ｃは、ｉ−２ｂをｉ−１ｃの代わりに用いて、化合物ｉ−１ｄの調製について説明したような手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ）、３．０８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．５Ｈｚ）、２．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．９７−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．５４−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【化２６】
2012532869.tif 000027
工程Ｄ：｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ベンジル（ｉ−２ｄ）の調製
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のオルト酢酸トリメチル（２．４７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１．９ｍｇ、７．７μｍｍｏｌ）の攪拌溶液に化合物ｉ−２ａ（１２８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。トリフルオロ酢酸ヒドラジド（６６．０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０ｍＬ）をその粗製残留物に添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。３時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。層を分離し、有機層（ｏｒｇａｎｉｃｓ）をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物ｉ−２ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８３（ＭＨ）＋
工程Ｅ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］シクロヘキサンアミン（ｉ−２ｅ）の調製
化合物ｉ−２ｅは、ｉ−２ｄをｉ−１ｃの代わりに用いて、化合物ｉ−１ｄの調製について説明したような手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２４９（ＭＨ）＋
【化２７】
2012532869.tif 000028
スキームｉ−２、工程ＢおよびＣに関して上で説明したものに類似した手順に従って、表ｉ−２中の中間体を調製した：
【表１】
2012532869.tif 000029
ｉ−２Ａａ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンアミン；ｍ／ｚ（ＥＳ）１６７（ＭＨ）＋
ｉ−２Ａｃ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンアミン；ｍ／ｚ（ＥＳ）２０７（ＭＨ）＋
ｉ−２Ａｄ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］シクロヘキサンアミン；ｍ／ｚ（ＥＳ）２３５（ＭＨ）＋
ｉ−２Ｂａ：（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンアミン；ｍ／ｚ（ＥＳ）２０３（ＭＨ）＋
ｉ−２Ｂａ：（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサンアミン；ｍ／ｚ（ＥＳ）２１７（ＭＨ）＋
スキームｉ−３
【化２８】
2012532869.tif 000030
工程Ａ：ｓｙｎ−５−ヒドロキシシクロヘキサン−ｃｉｓ−１，３−ジカルボン酸ジメチル（ｉ−３ａ）の調製
ＭｅＯＨ中のジメチル−５−ヒドロキシイソフタラート（２５．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびロジウム（４．４８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の混合物をＰａｒｒ反応装置において６０℃に加圧し、７２時間振盪した。その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＭｅＯＨを豊富に用いて溶出させながら濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物ｉ−３ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２１７（ＭＨ）＋
工程Ｂ：５−オキソ−シクロヘキサン−ｃｉｓ−１，３−ジカルボン酸ジメチル（ｉ−３ｂ）の調製
ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（９１．０ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）の溶液を、−６０℃でＤＣＭ（３３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（８０．０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、内部温度が−５０℃より上に上昇しないように一滴ずつ添加した。４５分後、ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中のｉ−３ａ（４６．０ｇ、０．２１３ｍｏｌ）の溶液を、内部温度を維持するように注意深く添加した。１時間後、トリエチルアミン（２６９ｍＬ、２．１３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。さらに２時間後、激しく攪拌しながら氷および水を添加し、結果として生じた層を分離した。併せた有機層を２Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をエーテルで研和し、濾過して表題化合物ｉ−３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２１５（ＭＨ）＋
工程Ｃ：５，５−ジフルオロシクロヘキサン−ｃｉｓ−１，３−ジカルボン酸（ｉ−３ｃ）の調製
ＤＡＳＴ（２１．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ねじ蓋付きポリエチレン容器内の１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中のｉ−３ｂ（１３．７ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を６０℃に加熱した。２時間後、その反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出剤として５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して中間生成物を得、それを、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（それぞれ１：３の混合物  ５００ｍＬ）中のＮａＯＨ（２５６ｍｍｏｌ）と室温で２時間反応させた。その混合物をｐＨ＝３に酸性化し、真空下で軽度に濃縮し、濾過した。フィルターケークを氷水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物ｉ−３ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２０９（ＭＨ）＋
工程Ｄ：７，７−ジフルオロ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−２，４−ジオン）（ｉ−３ｄ）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＣＣ（８．５０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｉ−３ｃ（８．５０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。その反応混合物を濾過し、フィルターケークを冷ＤＣＭで洗浄した。併せた有機濾液を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物を結晶化して、表題化合物ｉ−３ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１９１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０，５．０Ｈｚ）、２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２８．（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）。
【００７０】
工程Ｅ：ｃｉｓ−（１，５）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（ｉ−３ｅ）の調製
水（４０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（４．９９ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でアセトン（１５０ｍＬ）中のｉ−３ｄ（７．３０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、室温に温めた。その反応混合物を真空下で軽度に濃縮し、得られた水性層を０℃に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ｐＨ〜３に酸性化した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、淡黄色の油を得、それにｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１２．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を一晩、９０℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、エーテル／ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、エーテル／ＤＣＭを豊富に用いて溶出させながら濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物ｉ−３ｅを得た、ｍ／ｚ（ＥＳ）２８０（ＭＨ）＋
工程Ｆ：（５，５−ジフルオロシクロヘキサン−ｃｉｓ−１，３−ジイル）ビスカルバミン酸ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（ｉ−３ｆ）の調製
クロロギ酸エチル（２．７５ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）およびメチルモルホリン（３．１５ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、−２０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｉ−３ｅ（８．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。−２０℃で３０分間攪拌した後、その反応混合物を−５℃に温め、その時点で、水（１０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（７．４５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を−５℃でさらに１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、トルエン（１００ｍＬ）中のベンジルアルコール（５．９６ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を一晩、９０に加熱した。室温に冷却した後、その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：溶出剤として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−３ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２８５［（Ｍ＋Ｈ）−ＢＯＣ］。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９−７．３４（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．５６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｂｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）。
【化２９】
2012532869.tif 000031
分取超臨界流体クロマトグラフィーを用いてエナンチオマーｉ−３ｇおよびｉ−３ｈを分離した。メタノール中のｉ−３ｆの溶液をＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ（ペンシルバニア州エクトン（Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ）のＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）半分取（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムに注入した（２０％イソプロパノール／ＣＯ２で５０ｍＬ／分で溶出、１００ｂａｒの出口圧、２２０ｎｍでＵＶ検出）。エナンチオマーを分離して、より速く溶出するエナンチオマーｉ−３ｇ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ、２５０×４．６ｍｍ、２．１ｍＬ／分で２０％イソプロパノール／ＣＯ２、４０℃、２２０ｎｍで検出、保持時間＝５．０８分）およびより遅く溶出するエナンチオマーｉ−３ｈ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ、２５０×４．６ｍｍ、２．１ｍＬ／分で２０％イソプロパノール／ＣＯ２、４０℃、２２０ｎｍで検出、保持時間＝６．８０分）を得た。それぞれの画分を濃縮して、エナンチオマーｉ−３ｇおよびｉ−３ｈを得た。
【００７１】
スキームｉ−４
【化３０】
2012532869.tif 000032
工程Ａ：４−アミノ−３−シクロプロピルベンゾニトリル（ｉ−４ａ）の調製
酢酸パラジウム（ＩＩ）（７９８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリル（５．０８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．６９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．１７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。その反応混合物を脱気し、３時間、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出剤として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１５９（ＭＨ）＋
工程Ｂ：４−シアノ−２−シクロプロピルベンゼンスルホニルクロリド（ｉ−４ｂ）の調製
亜硝酸ナトリウム水溶液（５．０ｍＬの４．０Ｍ溶液）を、−１０℃でＡｃＯＨ（５ｍＬ）および濃塩酸（２０ｍＬ）中のｉ−４ａ（１．６４ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。４５分後、その反応物を、０℃でＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（１．６７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＳＯ２飽和溶液に注入した。１０分後、その反応混合物を室温に温め、３時間攪拌しておき、その時点でその反応物を氷水混合物に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−４ｂを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｍ，２Ｈ）。
【化３１】
2012532869.tif 000033
４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（ｉ−４ｃ）の調製
化合物ｉ−４ｃは、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルを４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリルの代わりに用いて、上で説明したものに類似した手順に従って調製した。
【００７２】
スキームｉ−５
【化３２】
2012532869.tif 000034
工程Ａ：Ｎ−｛４−［（Ｅ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−エチルフェニル｝アセトアミド（ｉ−５ａ）の調製
ヒドロキシルアミン（５．９５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、５０重量％水溶液）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中のＮ−（４−シアノ−２−エチルフェニル）アセトアミド（５．６５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して表題化合物ｉ−５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２２２（ＭＨ）＋
工程Ｂ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルアニリン（ｉ−５ｂ）の調製
シクロプロパンカルボニルクロリド（３．７６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｉ−５ａ（６．６４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加し、得られた混合物をゆっくりと室温に温めた。２時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、その粗製残留物をトルエン（２００ｍＬ）に溶解した。モレキュラーシーブを添加し、得られた混合物を一晩、加熱して還流させた。室温に冷却した後、混合物を濾過し、得られた濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２７２（ＭＨ）＋
工程Ｃ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルアニリン（ｉ−５ｃ）の調製
６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｉ−５ｂ（３．５７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。２時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物ｉ−５ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２３０（ＭＨ）＋
工程Ｄ：５−シクロプロピル−３−［３−エチル−４−（メチルチオ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（ｉ−５ｄ）の調製
銅粉（２６．０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を、ｉ−５ｃ（３．１４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および二硫化メチル（２５．８ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。４５分後、亜硝酸イソアミル（１．９４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を６０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−５ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２６１（ＭＨ）＋
工程Ｅ：５−シクロプロピル−３−［３−エチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（ｉ−５ｅ）の調製
ｍＣＰＢＡ（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中のｉ−５ｄ（３．４０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温に温めた。３０分後、その反応混合物を０℃に冷却し、水酸化カルシウム（１．３６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物ｉ−５ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２７７（ＭＨ）＋
工程Ｆ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチルベンゼンスルホニルクロリド（ｉ−５ｆ）の調製
無水トリフルオロ酢酸（８．８ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｉ−５ｅ（４．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を４０℃に加熱した。１時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をＤＣＭ／水（それぞれ５：１の混合物  ９０ｍＬ）に分配し、０℃に冷却した。その溶液を窒素流で３０分間パージし、その時点でＡｃＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、塩素ガスで２０分間バブリングし、その後、前に説明したように窒素パージした。その反応混合物を氷でクエンチし、エーテルで抽出した。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−５ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３１４（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，７．０Ｈｚ）、３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．３３−１．３９（ｍ，４Ｈ）。
【００７３】
スキームｉ−６
【化３３】
2012532869.tif 000035
工程Ａ：４−エチル−２−ニトロアニリン（ｉ−６ａ）の調製
０℃に予冷した無水酢酸（１００ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）に４−エチルアニリン（１５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、その混合物を３０分かけて室温に温め、その後、０℃に再冷却し、硝酸（７．９０ｍＬの７０％  ｖ／ｖ水溶液、１２４ｍＬ）を一擲ずつ添加した。３０分後、その反応混合物を氷水浴に入れてクエンチし、結果として生じたスラリーを濾過し、フィルターケークを真空下で乾燥させた。その粗製固体生成物を６Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびジオキサン（６０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を０℃で加熱した。３時間後、その反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、６Ｎ  ＮａＯＨの添加により中和させた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物、ｉ−６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１６７（ＭＨ）＋。
【００７４】
工程Ｂ：４−エチル−２−ヨード−６−ニトロアニリン（ｉ−６ｂ）の調製
化合物ｉ−６ａ（７．００ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のヨウ素（１０．７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１３．１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で攪拌しておいた。９０分後、その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＥｔＯＨを豊富に用いて豊富に溶出させながら濾過した。有機層を真空下で濃縮し、その粗製残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとで分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−６ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２９３（ＭＨ）＋。
【００７５】
工程Ｃ：１−エチル−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（ｉ−６ｃ）の調製
ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の化合物ｉ−６ｃ（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加し、得られた混合物を５０℃に加熱した。３時間後、その反応混合物を室温に冷却し、予め冷却しておいた６Ｍ  ＨＣｌに入れてクエンチし、エーテルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜３０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−６ｃを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００７６】
工程Ｄ：３−エチル−５−ヨードアニリン（ｉ−６ｄ）の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｉ−６ｃ（４．６０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４．０９ｍＬの３７％  ｗ／ｖ水溶液、４９．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に金属鉄（１８．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、得られた混合物を７０℃に加熱した。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＭｅＯＨを豊富に用いて溶出させながら濾過した。併せた有機層を真空下で濃縮し、その粗製残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜４０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−６ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２４８（ＭＨ）＋。
【化３４】
2012532869.tif 000036
３−エチル−５−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（ｉ−６ｅ）の調製
化合物ｉ−６ｅは、最初にｉ−６ｄをｉ−５ｃの代わりに用いて、スキームｉ−５、工程ＤからＦに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【化３５】
2012532869.tif 000037
２−エチル−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ｉ−６ｆ）の調製
化合物ｉ−６ｆは、２−エチルアニリンを４−エチルアニリンの代わりに用いて、化合物ｉ−６ａの調製について説明したものに類似した手順に従って調製した。その反応の生成物を、前にスキームｉ−６、工程Ｄに関して説明したものに類似した手順に従ってｉ−６ｆに転化させたと共に、その反応の生成物を、前にスキームｉ−５、工程ＤからＦに関して説明した条件に付して、表題化合物ｉ−６ｆを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ）、３．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【００７７】
スキームｉ−７
【化３６】
2012532869.tif 000038
工程Ａ：４−アミノ−３，５−ジシクロプロピルベンゾニトリル（ｉ−７ａ）の調製
酢酸パラジウム（ＩＩ）（８１４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の４−アミノ３，５−ジブロモベンゾニトリル（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（３．８９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２３．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．０２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を脱気し、１００℃に加熱した。３時間後、その反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物ｉ−７ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１９９（ＭＨ）＋。
【化３７】
2012532869.tif 000039
４−シアノ−２，６−ジシクロプロピルベンゼンスルホニルクロリド（ｉ−７ｂ）の調製
化合物ｉ−７ｂは、ｉ−７ａをｉ−５ｃの代わりに用いて、スキームｉ−５、工程ＤからＦに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。
【００７８】
実施例の調製：
【実施例１】
【００７９】
【化３８】
2012532869.tif 000040
４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（１ａ）の調製
化合物ｉ−５ｆ（５８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｉ−２ｄ（３０８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６２μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物１ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４３（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．２６（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１０．０Ｈｚ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．６３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１１．０Ｈｚ）、１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２６−１．４６（ｍ，６Ｈ）。
【実施例２】
【００８０】
【化３９】
2012532869.tif 000041
工程Ａ：４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（２ａ）の調製
化合物２ａは、４−ブロモ−２−エチルベンゼン−１−スルホニルクロリドをｉ−５ｆの代わりに用いて、実施例１、工程Ａに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３（ＭＨ）＋。
【００８１】
工程Ｂ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド（２ｂ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３３６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３２．０ｍＬ）およびトルエン（８．０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１．２７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、２ａ（１．７０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．１４ｍＬの２．０Ｍ水溶液）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を脱気し、９０℃に加熱した。３時間後、その反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのショートカラムにより、ＥｔＯＨを豊富に用いて溶出させながら濾過した。併せた有機層を真空下で濃縮し、その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出剤として０〜９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、褐色固体を得、その後、それをＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８フェーズでの逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出：溶出剤として１０％〜７０％アセトニトリル／水、０．０５％ＴＦＡ改質剤）によって精製して、表題化合物２ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．３Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，３．５Ｈｚ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、２．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．６０−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．２３（ｍ，６Ｈ）。ＩＣ５０＝３．６ｎＭ。
【化４０】
2012532869.tif 000042
工程Ｃ：２−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（２ｃ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ＤＣＭ錯体（１５９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０．０ｍＬ）中の２ａ（１．８０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を脱気し、８０℃に加熱した。３時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＥｔＯＡｃを豊富に用いて溶出しながら濾過した。併せた有機層を真空下で濃縮して表題化合物２ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６１（ＭＨ）＋
工程Ｄ：２−エチル−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（２ｄ）の調製
化合物２ｃ（１．５０ｍＬの０．１Ｍ  ＤＭＥ溶液、０．１５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ：水：ＥｔＯＨ（それぞれ１２：４：３の混合物  ２．００ｍＬ）中の８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２９．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５０μＬの２Ｍ水溶液、０．３００ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その反応混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において１２０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＥｔＯＡｃを豊富に用いて溶出しながら濾過した。併せた有機層を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶出剤として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物２ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋。ＩＣ５０＝３．９ｎＭ
実施例１および２に関して上で説明したものに類似した手順に従って、下の表中の化合物を調製した：
表２Ａ
【表２】
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表２Ａ．化合物についての親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋およびＰＡＦＲ結合ＩＣ５０データ：
２Ａａ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］シクロヘキシル｝ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．５ｎＭ
２Ａｂ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．２
２Ａｅ：２−エチル−４−ニトロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３８０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３８１ｎＭ
２Ａｆ：２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１５ｎＭ
２Ａｇ：２−エチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．９ｎＭ
２Ａｈ：４−（６−シアノピリジン−３−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５７０ｎＭ
２Ａｉ：２−エチル−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２６（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１１９ｎＭ
２Ａｊ：４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１０６０ｎＭ
２Ａｋ：２−エチル−４−ピリジン−４−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９５ｎＭ
２Ａｌ：３−エチル−２’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２２ｎＭ
２Ａｍ：３−エチル−３’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３３ｎＭ
２Ａｎ：３−エチル−４’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１７ｎＭ
２Ａｏ：２−エチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１５９ｎＭ
２Ａｐ：３−エチル−４’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２７ｎＭ
２Ａｑ：２−エチル−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２７ｎＭ
２Ａｒ：３−エチル−３’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２７ｎＭ
２Ａｓ：３−エチル−２’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１６ｎＭ
２Ａｔ：３−エチル−３’−フルオロ−４’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３９ｎＭ
２Ａｕ：３−エチル−３’，５’−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１９ｎＭ
２Ａｖ：３−エチル−２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１６ｎＭ
２Ａｗ：３−エチル−３’，４’−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２４ｎＭ
２Ａｘ：４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３８ｎＭ
２Ａｙ：４’−（４−ジフルオロメトキシ）−３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．５ｎＭ
２Ａｚ：４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４８ｎＭ
２Ａａａ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４４ｎＭ
２Ａａｂ：３−エチル−２’−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−６’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２６（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５４ｎＭ
２Ａａｃ：３−エチル−３’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１３ｎＭ
２Ａａｄ：３−エチル−４’−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３６ｎＭ
２Ａａｅ：２−エチル−４−キノリン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．９ｎＭ
２Ａａｇ：２−エチル−４−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１６７ｎＭ
２Ａａｈ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．１ｎＭ
２Ａａｉ：２−エチル−４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．８ｎＭ
２Ａａｊ：３−エチル−４’−イソプロポキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．８ｎＭ
２Ａａｋ：２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．７ｎＭ
２Ａａｍ：２−エチル−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８１ｎＭ
２Ａａｎ：２−エチル−４−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝７１ｎＭ
２Ａａｏ：Ｎ’−［３’−エチル−４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）ビフェニル−４−イル］アセトアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５７ｎＭ
２Ａａｐ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エトキシ］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５７８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．７ｎＭ
２Ａａｑ：４−［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−３−イル］−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．８ｎＭ
２Ａａｔ：４−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８６（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．２ｎＭ
２Ａａｕ：２−エチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２４４ｎＭ
２Ａａｖ：２−エチル−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．７ｎＭ
２Ａａｗ：２−エチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４５ｎＭ
２Ａａｘ：２−エチル−４−（１，３−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２０３ｎＭ
２Ａａｙ：２−エチル−４−（１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６９ｎＭ
２Ａａｚ：２−エチル−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３９０ｎＭ
２Ａｂａ：２−エチル−４−［５−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４１ｎＭ
２Ａｂｂ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．０ｎＭ
２Ａｂｃ：２−エチル−４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．５ｎＭ
２Ａｂｄ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．２ｎＭ
２Ａｂｅ：２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．２ｎＭ
２Ａｂｆ：３−エチル−３’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．７ｎＭ
２Ａｂｉ：２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．７ｎＭ
２Ａｂｊ：２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．７ｎＭ
２Ａｂｋ：２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２２ｎＭ
２Ａｂｌ：３−エチル−２’−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３０ｎＭ
２Ａｂｍ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２’，４’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８３ｎＭ
２Ａｂｎ：３−エチル−２’−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２２ｎＭ
２Ａｂｏ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１３ｎＭ
２Ｂｂ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．３ｎＭ
２Ｂｃ：４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．５ｎＭ
２Ｂｄ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［５−（３，３−−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５８９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６．３ｎＭ
２Ｂａｌ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３，４’−ビス（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１５ｎＭ
２Ｂａｄ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３，４’−ビス（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５６５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６．２ｎＭ
２Ｂｂｅ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５８０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．０ｎＭ
２Ｂｂｇ：４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．５ｎＭ
２Ｂｂｈ：４−（５−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．８ｎＭ
２Ｃｙ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチルビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝７．３ｎＭ
２Ｃａｆ：４’−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−エチルベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１２ｎＭ
２Ｃａｋ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−エチル−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４６（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．１ｎＭ
２Ｃａｌ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１１ｎＭ
２Ｃｂｂ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−エチルベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．８ｎＭ
２Ｃｂｄ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．９ｎＭ
２Ｃｂｅ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−エチル−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５６０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．２ｎＭ
表２Ｂ
【表３】
2012532869.tif 000049
表２Ｂ．化合物についての親イオン（ＭＨ）＋およびＰＡＦＲ結合ＩＣ５０データ：
２Ｅａ：２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ４８５（ＥＳ）（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．８ｎＭ
２Ｅｂ：２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．７ｎＭ
２Ｅｃ：４’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．６ｎＭ
２Ｅｄ：２−フルオロ−４’−イソプロポキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１５ｎＭ
２Ｅｅ：３−フルオロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．１ｎＭ
２Ｅｆ：３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５００（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝７．０ｎＭ
２Ｆａ：２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．２ｎＭ
２Ｆｂ：２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．８ｎＭ
２Ｆｃ：４’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．９ｎＭ
２Ｆｅ：３−フルオロ−４−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．６ｎＭ
２Ｆｆ：３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．０ｎＭ
２Ｆｇ：４−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３６ｎＭ
２Ｆｈ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．９ｎＭ
２Ｆｉ：３−フルオロ−４−（４−フルオロブトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．７ｎＭ
２Ｆｊ：４−ブトキシ−３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．９ｎＭ
２Ｇａ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１０ｎＭ
２Ｇｄ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−４’−イソプロポキシビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝７．２ｎＭ
２Ｇｆ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３６（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．４ｎＭ
２Ｈａ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．４ｎＭ
２Ｈｆ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．６ｎＭ
２Ｈｉ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロ−４−（４−フルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６．８ｎＭ
２Ｈｊ：４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．６ｎＭ
表２Ｃ
【表４】
2012532869.tif 000050
2012532869.tif 000051
表２Ｃ．化合物についての親イオン（ＭＨ）＋およびＰＡＦＲ結合ＩＣ５０データ：
２Ｉｇ：３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１６ｎＭ
２Ｉｈ：２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５００（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．０ｎＭ
２Ｊａ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２２ｎＭ
２Ｊｇ：３−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１０ｎＭ
２Ｊｈ：２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．４ｎＭ
２Ｊｉ：４−ブトキシ−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．０ｎＭ
２Ｋａ：２−シクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．７ｎＭ
２Ｋｂ：２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１６ｎＭ
２Ｋｃ：２−シクロプロピル−４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．９ｎＭ
２Ｋｄ：２−シクロプロピル−４−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド−１，１−ジフルオロエチレン：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８．９ｎＭ
２Ｋｅ：２−シクロプロピル−４−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３３７ｎＭ
２Ｋｆ：４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．８ｎＭ
２Ｌｉ：２−シクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．３ｎＭ
表２Ｄ
【表５】
2012532869.tif 000052
2012532869.tif 000053
2012532869.tif 000054
2012532869.tif 000055
表２Ｄ．化合物についての親イオン（ＭＨ）＋およびＰＡＦＲ結合ＩＣ５０データ：
２Ｍａ：３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３４３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２９００ｎＭ
２Ｍｂ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２８０ｎＭ
２Ｍｃ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４１０ｎＭ
２Ｍｄ：３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３２３ｎＭ
２Ｍｅ：３，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３３５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１９４ｎＭ
２Ｍｆ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１５７ｎＭ
２Ｍｇ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３８３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３０ｎＭ
２Ｍｈ：３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１９４ｎＭ
２Ｍｉ：３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１６５ｎＭ
２Ｍｌ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２４３ｎＭ
２Ｍｍ：６−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２６ｎＭ
２Ｍｎ：４−エチル−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６３ｎＭ
２Ｍｏ：２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１２ｎＭ
２Ｍｕ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１６４ｎＭ
２Ｍｖ：４−フェノキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５１ｎＭ
２Ｍｗ：４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８．３ｎＭ
２Ｍｘ：３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６００ｎＭ
２Ｍｙ：２，４−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２１０ｎＭ
２Ｍｚ：４−イソプロポキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ＩＣ５０＝２５ｎＭ
２Ｍａａ：４−エトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３５１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３９ｎＭ
２Ｍａｂ：４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６６ｎＭ
２Ｍａｃ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８．３ｎＭ
２Ｍａｈ：４−ペンチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１３ｎＭ
２Ｎｌ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．６ｎＭ
２Ｎｐ：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５１ｎＭ
２Ｎｑ：４−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２８ｎＭ
２Ｎｒ：４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５６ｎＭ
２Ｎｓ：４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３０ｎＭ
２Ｎｔ：４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８７０ｎＭ
２Ｎｗ：４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．８ｎＭ
２Ｎａｃ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．７ｎＭ
２Ｎａｄ：４−（４−フルオロブトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１１ｎＭ
２Ｎａｅ：４−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．４ｎＭ
２Ｏｗ：４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．１ｎＭ
２Ｏａｆ：４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．７ｎＭ
２Ｏａｇ：４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝７．２ｎＭ
２Ｐｋ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチルベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３７１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３７０ｎＭ
２Ｏｌ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８．２ｎＭ
２Ｏｗ：４−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．２ｎＭ
２Ｏａｄ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４−（４−フルオロブトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８．８ｎＭ
表２Ｅ
【表６】
2012532869.tif 000056
表２Ｅ．化合物についての親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋およびＰＡＦＲ結合ＩＣ５０データ：
２Ｒａ：２，６−ジシクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．４ｎＭ
２Ｒｂ：４−（５−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジシクロプロピル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．１ｎＭ
２Ｒｃ：２，６−ジシクロプロピル−４−［５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．９ｎＭ
２Ｓａ：２−シクロプロピル−４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８．６ｎＭ
２Ｓｂ：４−（シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．６ｎＭ
【実施例３】
【００８２】
【化４１】
2012532869.tif 000057
工程Ａ：３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３ａ）の調製
化合物３ａは、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドをｉ−５ｆの代わりに用いて、実施例１、工程Ａに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．３３−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
工程Ｂ：３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｂ）の調製
ＤＭＥ（３．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（８１．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（３４３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（４５０ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９９３μＬの２．０Ｍ水溶液）中の溶液をＮ２ガス流によって脱気した。反応容器を密封し、マイクロ波反応装置において１２０℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、活性炭と共に１０分間攪拌し、その後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤として０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１２．０Ｈｚ）、１．３１（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ）。ＩＣ５０＝０．９ｎＭ
【化４２】
2012532869.tif 000058
工程Ｃ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｃ）の調製
化合物３ｃは、３ａを２ａの代わりに用いて、実施例２、工程Ｃに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１９（ＭＨ−Ｃ６Ｈ１２）＋。
【００８４】
工程Ｄ：３−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｄ）の調製
化合物３ｄは、３ｃを２ｃの代わりに用いて、実施例２、工程Ｄに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋。ＩＣ５０＝３．１ｎＭ。
【００８５】
実施例３に関して上で説明したものに類似した手順、ならびに任意の関連した前のスキームに従って、下の表中の化合物を調製した：
表３Ａ
【表７】
2012532869.tif 000059
2012532869.tif 000060
2012532869.tif 000061
2012532869.tif 000062
2012532869.tif 000063
表３Ａ．化合物についての親イオン（ＭＨ）＋およびＰＡＦＲ結合ＩＣ５０データ：
３Ｃａ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−キノリン−８−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．４ｎＭ
３Ｄａ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−エチル−５−キノリン−８−イルベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．８ｎＭ
３Ａｂ：４’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．８ｎＭ
３Ａｃ：４’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６．２ｎＭ
３Ｃｃ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３６ｎＭ
３Ｂｄ：３−エチル−５−キノリン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．９ｎＭ
３Ｄｄ：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−キノリン−８−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）３５８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．８ｎＭ
３Ａｅ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．９ｎＭ
３Ａｆ：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．２ｎＭ
３Ａｇ：３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．５ｎＭ
３Ａｈ：３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝７．８ｎＭ
３Ａｉ：３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５２６ｎＭ
３Ａｊ：３−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１２ｎＭ
３Ａｌ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−４’，５−ビス（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８．１ｎＭ
３Ａｍ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２’−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．９ｎＭ
３Ａｎ：３−ピリジン−４−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３６ｎＭ
３Ａｏ：３−（１−ナフチル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１５ｎＭ
３Ａｐ：３−キノリン−６−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．３ｎＭ
３Ａｑ：３−（１−ベンゾチエン−７−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝７．０ｎＭ
３Ａｒ：３−ピリジン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３２ｎＭ
３Ａｓ：３’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．９ｎＭ
３Ａｔ：２’−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．４ｎＭ
３Ａｕ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３’−（トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．１ｎＭ
３Ａｖ：３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１５ｎＭ
３Ａｗ：３−（５−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６．６ｎＭ
３Ａｘ：３−（６−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．６ｎＭ
３Ａｙ：３−イソキノリン−４−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２０ｎＭ
３Ａｚ：３−イソキノリン−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１０ｎＭ
３Ａａａ：３−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１３ｎＭ
３Ａａｂ：３−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．０ｎＭ
３Ａａｃ：３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２０ｎＭ
３Ａａｄ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）６００（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．０ｎＭ
３Ａａｅ：３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．８ｎＭ
３Ａａｆ：３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．２ｎＭ
３Ａａｇ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−７−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：：ｍ／ｚ（ＥＳ）５９９（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．９ｎＭ
３Ａａｈ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５６１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１８ｎＭ
３Ａａｉ：３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０６（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４．１ｎＭ
３Ａａｊ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−（トリフルオロメチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５６０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２７ｎＭ
３Ａａｋ：３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．６ｎＭ
３Ａａｌ：３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝４２ｎＭ
３Ａａｍ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５５０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．２ｎＭ
３Ｂａｍ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１０（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．５ｎＭ
３Ａａｎ：３−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋
３Ａａｐ：３−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．１ｎＭ
３Ａａｑ：３−（２−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２０ｎＭ
３Ａａｒ：３−（３−チエニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．２ｎＭ
３Ａａｓ：３−（２−チエニル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３．８ｎＭ
３Ａａｔ：３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．７ｎＭ
３Ａａｕ：３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．４ｎＭ
３Ｂａｕ：３−エチル−５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．８ｎＭ
３Ａａｖ：３−［６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５７３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２２ｎＭ
３Ｂａｖ：３−［６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−５−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／４８５（ＥＳ）（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．６ｎＭ
３Ａａｗ：６−クロロ−８−［３−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）５９７（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．５ｎＭ
３Ｂａｘ：３−エチル−５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２２ｎＭ
３Ｂａｙ：３−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．７ｎＭ
３Ｂａｚ：３−エチル−５−ピリダジン−４−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２０８ｎＭ
３Ｂｂａ：３−エチル−５−ピリダジン−３−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１４（ＭＨ）＋
表３Ｂ
【表８】
2012532869.tif 000064
表３Ｂ．化合物についての親イオン（ＭＨ）＋およびＰＡＦＲ結合ＩＣ５０データ：
３Ｅａ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１０ｎＭ
３Ｅｂ：３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１３ｎＭ
３Ｆａ：５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ビフェニル−３−スルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１０ｎＭ
３Ｆｂ：３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９ｎＭ
３Ｆｃ：３−フルオロ−５−キノリン−８−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１ｎＭ
【実施例４】
【００８６】
【化４３】
2012532869.tif 000065
工程Ａ：４−アミノ−２−エチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（４ａ）の調製
炭素担持パラジウム（４４．０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、活性炭に対して１０％  ｗ／ｗ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の２Ａｅ（１０２ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を大気圧で水素化する。反応が完了したと見なされたら、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＭｅＯＨを豊富に用いて溶出させながら濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３５０（ＭＨ）＋
工程Ｂ：２−エチル−４−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（４ｂ）の調製
酢酸（５００μＬ）中のＮ−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（３５．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および４ａ（３８．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において１５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、２Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮し、その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤０〜１６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物４ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９８００ｎＭ。
【実施例５】
【００８７】
【化４４】
2012532869.tif 000066
工程Ａ：２−エチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（５ａ）の調製
オルトギ酸トリエチル（７０．０μＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を酢酸（１．００ｍＬ）中の４ａ（３３．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、溶出剤０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物、５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８１５ｎＭ。
【実施例６】
【００８８】
【化４５】
2012532869.tif 000067
工程Ａ：２−エチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（６ａ）の調製
アセトニトリル（５００μＬ）中の２ａ（３９．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ピラゾール（４９．０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１６．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、サリチルアルドキシム（１９．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５５ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において１２０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとで分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＥｔＯＡｃを豊富に用いて溶出させながら濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶出剤として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝６８ｎＭ
【化４６】
2012532869.tif 000068
２−エチル−４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド（６ｂ）の調製
化合物６ｂは、４−メチルピラゾールをピラゾールの代わりに用いて、上で説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１５（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２５ｎＭ
【実施例７】
【００８９】
【化４７】
2012532869.tif 000069
工程Ａ：［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ａ）の調製
化合物７ａは、ｉ−１ｆをｉ−１ｃの代わりに用いて、スキームｉ−１、工程Ｄに関して説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２１５（ＭＨ）＋
工程Ｂ：（（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）スルホニル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）の調製
化合物７ｂは、７ａをｉ−２ｄの代わりにおよび２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドをｉ−５ｆの代わりにそれぞれ用いて、実施例１、工程Ａに関して前に説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０３（ＭＨ＋Ｎａ）＋
工程Ｃ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド（７ｃ）の調製
化合物７ｃは、７ｂをｉ−１ａの代わりに用いて、スキームｉ−１、工程Ｂに関して前に説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８１（ＭＨ）＋
工程Ｄ：Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド（７ｄ）の調製
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２１．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（１０．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間、５０℃に加熱し、その時点で、化合物７ｃ（５０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩、１００℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶出剤として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物７ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝９．８ｎＭ
【実施例８】
【００９０】
【化４８】
2012532869.tif 000070
工程Ａ：３−クロロシクロヘクス−２−エン−１−オン（８ａ）の調製
塩化オキサリル（２．７７ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１，３−シクロヘキサンジオン（３．７３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応が完了したと見なされたら、その反応混合物をエーテルと水とで分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物８ａを得、それを直接次の反応に進めた。
【００９１】
工程Ｂ：３−ピリジン−３−シクロヘクス−２−エン−１−オン（８ｂ）の調製
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ＤＣＭ錯体（３１３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１４．０ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中の８ａ（５００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イル−ボロン酸（５６５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．８７ｍＬの２Ｍ水溶液、５．７４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を脱気し、９５℃に加熱した。７時間後、その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＥｔＯＡｃを豊富に用いて溶出させながら濾過した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出剤として０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物８ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１７４（ＭＨ）＋
工程Ｃ：３−ピリジン−３−イルシクロヘキサノン（８ｃ）の調製
ＥｔＯＨ（１６．０ｍＬ）中の８ｂ（２７５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびロジウム（３２５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、活性塩基性アルミナに対して５重量％）の混合物を、室温で攪拌しながら、大気圧で水素化した。反応が完了したと見なされたら、その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムにより、ＥｔＯＡｃを豊富に用いて溶出させながら濾過し、併せた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物８ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１７６（ＭＨ）＋
工程Ｄ：３−ピリジン−３−イルシクロヘキサンアミン（８ｄ）の調製
塩酸ヒドロキシルアミン（６７．７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）および水（６００μＬ）中の８ｃ（１２２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６．０ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。反応が完了したと見なされたら、その反応混合物を真空下で軽度に濃縮し、ＥｔＯＡｃとブラインとで分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗製残留物（ｍ／ｚ（ＥＳ）１９１（ＭＨ）＋）を得、それをＴＨＦ（３．５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１０６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、その反応が完了したと見なされたら、１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。得られた混合物をＮａＣｌ（固体）で飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物、８ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）１７７（ＭＨ）＋
工程Ｅ：４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３−ピリジン−ｃｉｓ−３−イルシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（８ｅ）の調製
化合物８ｅは、８ｅをｉ−２ｄの代わりに用いて、実施例１、工程Ａに関して前に説明したものに類似した手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１．９ｎＭ
【化４９】
2012532869.tif 000071
スキームｉ−１、工程Ｅに関して前に説明したものに類似した条件を用いるキラルクロマトグラフィーに従って化合物８ｆを単離した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝０．８ｎＭ
【実施例９】
【００９２】
【化５０】
2012532869.tif 000072
工程Ａ：３−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（９ａ）の調製
酢酸パラジウム（９．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の３ａ（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（２２１ｍｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２．０μＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、得られた混合物を脱気し、８０℃に加熱した。６時間後、その反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶出剤として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物９ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１７（ＭＨ）＋
工程Ｂ：３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（９ｂ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２００μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）中の９ａ（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶出剤として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物９ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７２（ＭＨ）＋
工程Ｃ：３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（９ｃ）の調製
酢酸（１．５０ｍＬ）中の９ｂ（４０．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（８．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の混合物を封管の中に入れ、マイクロ波反応装置において１１０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を真空下で濃縮し、１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨに再懸濁させ、再濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶出剤として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物９ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．９ｎＭ
実施例９に関して上で説明したものに類似した手順ならびに任意の関連した前のスキームに従って、下の表中の化合物を調製することができた：
表９
【表９】
2012532869.tif 000073
2012532869.tif 000074
表９．化合物についての親イオン（ＭＨ）＋およびＰＡＦＲ結合ＩＣ５０データ：
９Ａａ：３−（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝２．２ｎＭ
９Ａｂ：３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１５ｎＭ
９Ａｃ：３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝８６ｎＭ
９Ａｄ：３−イソオキサゾール−５−イル−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４３（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝３４ｎＭ
９Ａｅ：３−（１Ｈ）−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４１（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝１８ｎＭ
９Ａｆ：３−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３２（ＭＨ）＋；ＩＣ５０＝５．１ｎＭ
【国際調査報告】
2012532869.tif 000083