(57)【要約】  この発明は、式Ｉの新規な化合物及びその治療的に許容される塩、その医薬組成物、その製造方法及び様々な疾患を処置及び／又は予防するための治療方法としてのその使用に関する。特に、本発明はＡβ４０及びＡβ４２の産生を阻害し、Ａβ３７及びＡβ３８の産生を増加させ、そしてノッチシグナル伝達を維持する化合物に関連し、そしてこうした化合物は、アルツハイマー病、ダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチーなど、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する疾患など［これらには限定されない］、ＭＣＩ（“軽度認知機能障害”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、パーキンソン病、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性症に関連する血管性と変性起源の混合型認知症、初老期認知症、老人性認知症及び認知症を含むアルツハイマー病又は認知症のような疾患に関連する神経変性など［これらには限定されない］のＡβ関連病変の処置及び／又は予防のために使用される。【化１】2012507512.tif 000274
2012507512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基としての式（Ｉ）：
【化１】
2012507512.tif 000265
〔式中、
Ｅは、
【化２】
2012507512.tif 000266
［ここで、Ｘ及びＶは、独立して、窒素又はＣＨから選択され、そしてここで、Ｘ又はＶの少なくとも一つは窒素である］であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ6）2−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルコキシ又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換されており；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びＣ1-6アルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＣ1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が、窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ヘテロシクリル、ＳＯ2カルボシクリル及びＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）2、ＳＣ1-6アルキル、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦＨ2及びヒドロキシから選択され；
Ａは、５〜７員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＳＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＯＲ10、Ｃ2-4アルケニル及びＣ2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ及びＣＦＨ2から選択され；
Ｂは、５〜７員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｃ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｏ−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで一つの−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
ｎは、０、１、２から選択され；
Ｅ及びＢは、一緒になって二環式環系を形成しており；
但し、次の化合物は除外するものとする：
Ｖ及びＸは、Ｎであり、ＹはＮＲ8であり；Ｂは、−Ｎ（Ｒ1）−モイエティを含み、Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ7は、場合により、Ｏ又はＳから選択されるリンカーを含んでいる基で置換されていることもあるアリールアルキルである、式（Ｉ）による化合物〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
遊離塩基としての式（Ｉ）：
【化３】
2012507512.tif 000267
〔式中、
Ｅは、
【化４】
2012507512.tif 000268
［ここで、Ｘ及びＶは、独立して、窒素又はＣＨから選択され、そしてここで、Ｘ又はＶの少なくとも一つは、窒素である］であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ6）2−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルコキシ又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換されており；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びＣ1-6アルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＣ1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が−ＮＨ−モイエティを含んでいる場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換さされていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が−ＮＨ−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ヘテロシクリル、ＳＯ2カルボシクリル及びＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）2、ＳＣ1-6アルキル、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦＨ2及びヒドロキシから選択され；
Ａは、５〜７員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＳＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＯＲ10、Ｃ2-4アルケニル及びＣ2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ及びＣＦＨ2から選択され；
Ｂは、５〜７員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｃ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｏ−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
ｎは、０、１、２から選択され；
Ｅ及びＢは、一緒になって二環式環系を形成し；
但し、次の化合物は除外するものとする：
Ｖ及びＸは、Ｎであり；ＹはＮＲ8であり；Ｒ8は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ7は、場合により、Ｏ又はＳから選択されるリンカーを含んでいる基で置換されていることもあるアリールアルキルであり、そしてＢは、−Ｎ（Ｒ1）−モイエティを含む、式（Ｉ）による化合物；及び
Ｖ及びＸは、Ｎであり；ＹはＮＲ8であり；Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ7はアリールアルキルであり、またＲ7及びＲ8は、一緒になって環を形成し、該環は、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、そして場合により、ヒドロキシ、オキソ又は−Ｃ（Ｏ）を含む基で置換されていることもあり、そしてＢは、−Ｎ（Ｒ1）−モイエティを含む、式（Ｉ）による化合物〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ及びＶが、窒素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＮＲ6である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−Ｎ（Ｒ8）−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ8及びＲ7が、窒素原子と一緒になって、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成する［ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもある（ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもある）］、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2及びＲ4が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン及びＣ1-4アルコキシから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン及びＣ1-4アルコキシから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリル、チアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、非芳香族の６員の環［ここで、環形成原子の１個は、Ｎ（Ｒ1）であり、そして環形成原子の５個は炭素である］である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、非芳香族式の６員の環［ここで、環形成原子の１個は、Ｏであり、そして環形成原子の５個は炭素である］である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、非芳香族の６員の環［ここで、環形成原子の１個は、Ｃ（Ｒ9）であり、そして環形成原子の５個は炭素であり、そしてここで、Ｒ9は、水素及びＣ1-4アルキルから選択される（ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもある）］である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｅ及びＢによって形成される環系が、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン；
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］アゼピン；
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン；
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン ６−オキシド；
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン；及び
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅは、
【化５】
2012507512.tif 000269
であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル及びＣ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）2、ＳＣ1-6アルキル、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選択され；
Ａは、５員のヘテロアリールであり、ここで環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン又はＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｂは、６員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−又は−Ｏ−から選択され，そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもある、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅは、
【化６】
2012507512.tif 000270
［ここで、Ｘ及びＶは、窒素である］であり；
Ｗは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9及びＳＯ2Ｒ9から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素及びＣ1-4アルコキシから選択され；
Ａは、５員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＳＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＯＲ10、Ｃ2-4アルケニル及びＣ2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｂは、６員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｃ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｏ−から選択され，そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；そして
ｎは１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｅは、
【化７】
2012507512.tif 000271
［ここで、Ｘ及びＶは、窒素である］であり；
Ｗは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルキルアルコキシから選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9及びＳＯ2Ｒ9から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素及びＣ1-4アルコキシから選択され；
Ｒ14は、水素又はＣ1-4アルキルであり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ａは、５員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、一つのＣ1-4アルキルで置換されていることもあり；
Ｂは、６員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ14）−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、そしてここで、該環は、場合により、Ｃ1-4アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもある、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｅは、
【化８】
2012507512.tif 000272
［ここで、Ｘ及びＶは、窒素である］であり；
Ｗは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、水素であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、Ｃ1-4アルキルアリール又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9及びＳＯ2Ｒ9から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル又はカルボシクリルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素及びＣ1-4アルコキシから選択され；
Ａは、５員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、一つのＣ1-4アルキルで置換されていることもあり；
Ｂは、６員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ1）−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉａ）：
【化９】
2012507512.tif 000273
〔式中、
Ｒ1は、パラ位においてヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、そしてここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、１〜３個のＲ’基によって置換されていることもあり；
Ｒ2はＹ−Ｒ7であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−であり；
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、１〜３個の、Ｒ’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、１〜３個のＲ’基によって置換されていることもあり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシから選択され；
Ｚは、ＣＨ−（Ｒ3a）、Ｎ−（Ｒ3b）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ3bは、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ置換Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、ジアルキルアミノ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6カルボシクリル−カルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、及びＣ1-6アルコキシカルボニルから選択され；
但し、次の化合物は除外するものとする：
ＹはＮＲ8であり、Ｚは、Ｎ−（Ｒ3b）であり、Ｒ8は水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ7は、アリールアルキルである式（Ｉａ）による化合物〕
の請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ1は、パラ位でヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、そしてここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、１〜３個のＲ’基によって置換されていることもあり；
Ｒ2はＹ−Ｒ7であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−であり；
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、１〜３個の、Ｒ’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、１〜３個のＲ’基によって置換されていることもあり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコ
キシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシから選択され；
Ｚは、ＣＨ−（Ｒ3a）、Ｎ−（Ｒ3b）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ3bは、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、アミノ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6カルボシクリル−カルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、及びＣ1-6アルコキシカルボニルから選択され；
但し、次の化合物は除外するものとする：
［ＹはＮＲ8であり、ＺはＮ−（Ｒ3b）であり、Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ7は、アリールアルキルである式（Ｉａ）による化合物］、
請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｒ1は、パラ位でヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、そしてここで、フェニル基は、更に、場合により、Ｃ1-4アルコキシ基又はハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていることもあり、そしてヘテロアリール基は、場合により、Ｃ1-4アルキル基又はハロゲン化Ｃ1-4アルキル基によって置換されていることもあり；
Ｒ2はＹ−Ｒ7であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−又はＣ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−であり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1アルキルアリール、Ｃ1アルキルヘテロアリール、Ｃ1アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシから選択され；
Ｚは、ＣＨ−（Ｒ3a）、Ｎ−（Ｒ3b）及びＯから選択され；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ3bは、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、アミノ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6カルボシクリル−カルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、及びＣ1-6アルコキシカルボニルから選択される、
請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｒ1は、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル、又は４−オキサゾール−５−イルフェニルから選択され；
Ｒ2は、［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−メチル−アミノ、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル、（３−アセチルフェニル）アミノ、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ、［（２Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］アミノ、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアミノ、［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアミノ、［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ、［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ、１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−フェニルエチル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル、２−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、２−シクロヘキシルエチル、２−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル、３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ、インドリン−１−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−（２−ピリジルメチル）アミノ、メチル−（３−ピリジルメチル）アミノ、ｐ−トリルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノから選択され；
Ｚは、ＣＨ−（Ｒ3a）、Ｎ−（Ｒ3b）、及びＯから選択され；
Ｒ3aは、トリフルオロメチルであり；そして
Ｒ3bは、水素、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ジメチルアミノアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパン−カルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｒ1は、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル、又は４−オキサゾール−５−イルフェニルから選択され；
Ｒ2は、［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−メチル−アミノ、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル、（３−アセチルフェニル）アミノ、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ、［（２Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］アミノ、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアミノ、［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアミノ、［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ、［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ、１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−フェニルエチル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル、２−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、２−シクロヘキシルエチル、２−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル、３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ、インドリン−１−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−（２−ピリジルメチル）アミノ、メチル−（３−ピリジルメチル）アミノ、ｐ−トリルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノから選択され；
Ｚは、ＣＨ−Ｒ3a、Ｎ−Ｒ3b、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ3aはトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ3bは、水素、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ジメチルアミノアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパンカルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
請求項１９に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
遊離塩基としての、
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール；
２−（（６−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール；
Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール；
Ｎ４−（（２Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ４，６−ジメチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール；
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール；
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
シクロプロピル（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン；
２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン；
２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン；
２−（（６−（メチルスルホニル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール；
２−（（６−（エチルスルホニル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール；
メチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
エチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート；
４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド；
１−（４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
３−（（６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）アミノ）プロパンニトリル；
１−（４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（３−（６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）エタノン；
１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
２−（（６−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール；
２−（（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール；
２−（４−ベンジル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
４−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド；
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
２−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
２−（４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−フルオロフェネチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−シクロヘキシルエチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
２−（４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
１−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド；
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−［メトキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６，６−ジオキシド；
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ４−シクロヘキシル−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（メチル（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
２−（ベンジル（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール；
２−（４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
３−（シクロプロピル（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパンニトリル；
６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−２−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
２−（４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
Ｎ４−エチル−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール；
４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセトニトリル；
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
１−（４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
４−（シクロペンチルオキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；及び
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド；
から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項２６】
薬剤として使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａβ関連病変を処置又は予防する際に使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
哺乳類におけるＡβ関連病変を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２４のいずれか１項に定義されている化合物又はその製薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２９】
哺乳類におけるＡβ関連病変を処置又は予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜２４のいずれか１項に定義されている化合物と、少なくとも一つの認知増強剤、記憶増強剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、又は非定型抗精神病薬を該患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項３０】
前記Ａβ関連病変が、ダウン症候群、β−アミロイドアンギオパチー、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する疾患、ＭＣＩ（“軽度認知機能障害”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性症に関連する認知症である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規化合物５６３
発明の技術分野
この発明は、新規化合物及びその製薬学的に許容される塩に関する。更に、この発明は又、上記化合物を含んでなる医薬組成物、上記化合物の製造方法並びに様々な疾患の処置及び／又は予防のための薬剤としてのその使用に関する。特に、この発明は、γ−セクレターゼ及び／又はその基質を阻害し、従ってＡβペプチドの産生をモジュレートする化合物に関する。こうした化合物は、アルツハイマー病、ダウン症候群及びβ−アミロイドアンギオパチーなど、例えば、脳アミロイドアンギオパチー、遺伝性脳出血、認知障害に関連する疾患など［これらには限定されない］、ＭＣＩ（“軽度認知機能障害（mild cognitive impairment）”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、パーキンソン病、進行性核上麻痺又は皮質基底核変性症に関連する血管性と変性起源の混合型認知症、初老期認知症（pre-senile dementia）、老人性認知症及び認知症を含むアルツハイマー病又は認知症のような疾患に関連する神経変性など［これらには限定されない］のＡβ関連病変の処置及び、又は予防のために使用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）を鑑別する主要な神経病理学的事象は、脳実質及び脳血管内のアミロイドβ−ペプチド（Ａβ）の沈着である。多くの遺伝的、生化学的及びインビボデータは、最終的にはＡＤをもたらす病理学的なキャスケードにおけるＡβの重要な役割を支持している。患者は、その６０歳代又は７０歳代において初期の症状（通常、記憶喪失）を示すのが通例である。この疾患は、認知症の増加及びＡβの沈着の増加と共に進行する。並行して、高リン酸化した形態の微小管関連タンパク質タウが、ニューロン内に蓄積し、ニューロン機能に多量の有害な作用を及ぼすことになる。Ａβとタウ病変状態の間の時間的関係に関して普及している有力な仮説では、疾患のヒト及び動物モデルではＡβ沈着がタウ凝集に先行することが述べられている。この関連において、現在、この病理学的機能を仲介しているＡβの正確な分子の性質が、精力的な研究課題であるということは注目に値する。おそらく、低オーダーのＡβオリゴマーからＡβ原線維のような超分子集合体に及ぶ連続した毒性種があるようである。
【０００３】
Ａβペプチドは、ヒト組織で偏在的に発現されるタンパク質であり、Ｉ型タンパク質のＡＰＰ（Ａβアミロイド前駆体タンパク質）の完全な断片である。Ａβは血漿、脳脊髄液（ＣＳＦ）中、そして培地中で培養細胞から見出すことができ、ＡＰＰタンパク質分解の結果として生じる。ＡＰＰには、Ａβ産生をもたらす、いわゆるβ及びγ切断の二つの主たる切断がある。ＡβのＮ末端を産生するβ切断は、膜貫通型アスパルチルプロテアーゼＢＡＣＥ１によって触媒される。ＡβのＣ末端を産生し、引き続いてペプチドの放出をもたらすγ切断は、γ−セクレターゼと名づけられている多サブユニットのアスパルチルプロテアーゼによって行なわれる。ＢＡＣＥ１及びγ−セクレターゼの双方は、異なった部位でＡＰＰを処理し、異なった長さであり、そして非相同のＮ及びＣ末端のＡβペプチドとなる。本明細書中で述べられている本発明は、ＡβのＮ末端変異体をすべて包含する。それ故、簡潔性のために、Ｎ末端変異体は、すべて、Ａβの表現によって包含される。
【０００４】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβ３７、Ａβ３８、Ａβ３９、Ａβ４０、Ａβ４２及びＡβ４３などの多くのＡβペプチドの遊離を引き起こすが、このうちＡβ４０が最も一般的である。こうしたペプチドは、様々な凝集傾向を示し、そして特にＡβ４２は、オリゴマー及び原線維沈着を形成する傾向がある。興味深いことに、ヒト遺伝学によれば、アルツハイマー病因のキーとなるメディエーターとしてＡβ４２がキーとなる役割をしていることが強く支持されている。確かに、家族性アルツハイマー病を引き起こす１５０を超える様々な突然変異は、形成されるＡβ４２／４０ペプチドの比の増加をもたらすか、あるいはＡβの内因性の凝集挙動に影響を与える。この情報に基づくと、Ａβ４２は、ＡＤの治療介在の一次標的になった（非特許文献１）。しかしながら、γ−セクレターゼ活性レベルでＡβ４２をターゲティングするには、γ−セクレターゼによって、重要な生理学的な機能を有する多くのタンパク質のタンパク質分解が触媒されるので、慎重に行なわれなければならない。この多くの基質の間には、ノッチ受容体ファミリーがあり、そのシグナル伝達は多くの異なる細胞運命決定のプロセス、例えば、胚形成の間及び成人において必須である。しかるがゆえに、γ−セクレターゼのレベルでのＡβ４２を減少させるストラティジーは、ノッチシグナル伝達の維持に適合する必要がある。
【０００５】
大変な科学的努力及び進歩によって、ノッチシグナル伝達の悪化のため、毒性副作用が付与されることなしにγ−セクレターゼの介在とＡβ４２産生の低下を兼ね備えることが実際に可能であるということが示唆されたことは励みになることである。例えば、γ−セクレターゼのアロステリックなモジュレーションがＡβ４２の産生を減少させることとノッチシグナル伝達の維持とを兼ね備えることを想定するレポートが存在している（非特許文献２）。加えて、γ−セクレターゼとＡβ産生を阻害するいくつかの化合物が、例えば、特許文献１〜１１中に示唆されている。
【０００６】
この発明は新規な部類の化合物を述べており、上記化合物はＡβ４０及び４２の産生を阻害し、Ａβ３７及びＡβ３８のレベルを増加させ、ノッチシグナル伝達を維持するものである。すなわち、こうした化合物はアルツハイマー病（ＡＤ）の予防及び／又は処置に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ ２００５／０５４１９３
【特許文献２】ＷＯ ２００５／００１３９８
【特許文献３】ＷＯ ２００４／０７３７０５
【特許文献４】ＷＯ ２００７／１３５９６９
【特許文献５】ＷＯ ２００７／１３９１４９
【特許文献６】ＷＯ ２００５／１１５９９０
【特許文献７】ＷＯ ２００８／０９７５３８
【特許文献８】ＷＯ ２００８／０９９２１０
【特許文献９】ＷＯ ２００８／１００４１２
【特許文献１０】ＷＯ ２００７／１２５３６４
【特許文献１１】ＷＯ ２００９／１０３６５２
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Beher D, Curr Top Med Chem 2008; 8(1):34-7
【非特許文献２】Weggen et al. Nature 414(6860), 212-216 (2003)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の開示
本明細書中において、（この）発明の化合物として言及されている、式（Ｉ）の化合物は、Ａβ３７及びＡβ３８の分泌レベルの増加をもたらし、そしてノッチシグナル伝達を維持しながら、ＡＰＰのγ−セクレターゼによって仲介されるプロセシングに影響を及ぼし、それによってＡβ４２及びＡβ４０ペプチドの分泌を低下させるということが見出された。こうした化合物は、Ａβ関連病変を処置及び／又は予防するのに使用することができる。
【００１０】
それゆえ、この発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012507512.tif 000003
〔式中、
Ｅは、
【化２】
2012507512.tif 000004
［ここで、Ｘ及びＶは、独立して、窒素又はＣＨから選択され、そしてここで、Ｘ又はＶの少なくとも一つは窒素である］であり；
【００１１】
Ｗは、−Ｃ（Ｒ6）2−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルコキシ又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換されており；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びＣ1-6アルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＣ1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が窒素原子を含む場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
【００１２】
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ヘテロシクリル、ＳＯ2カルボシクリル及びＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）2、ＳＣ1-6アルキル、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
【００１３】
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦＨ2及びヒドロキシから選択され；
Ａは、５〜７員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして、残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＳＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＯＲ10、Ｃ2-4アルケニル及びＣ2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ及びＣＦＨ2から選択され；
Ｂは、５〜７員の非芳香族の飽和環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｃ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｏ−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
ｎは、０、１、２から選択され；
Ｅ及びＢは、一緒に二環式環系を形成しており；
但し、次の化合物は除外するものとする：
Ｖ及びＸは、Ｎであり、ＹはＮＲ8であり；Ｂは、−Ｎ（Ｒ1）−モイエティを含み、Ｒ8が水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ7は、場合により、Ｏ又はＳから選択されるリンカー(linker)を含む基で置換されていることもあるアリールアルキルである、式（Ｉ）による化合物〕
による化合物及び遊離塩基として式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
この発明はまた、遊離塩基として式（Ｉ）：
【化３】
2012507512.tif 000005
〔式中、
Ｅは、
【化４】
2012507512.tif 000006
［ここで、Ｘ及びＶは、独立して、窒素またはＣＨから選択され、そしてここで、Ｘ又はＶの少なくとも一つは窒素である］であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ6）2−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルコキシ又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換されており；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びＣ1-6アルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＣ1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が−ＮＨ−モイエティを含んでいる場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が−ＮＨ−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、
ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ヘテロシクリル、ＳＯ2カルボシクリル及びＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）2、ＳＣ1-6アルキル、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
【００１６】
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦＨ2及びヒドロキシから選択され；
Ａは、５〜７員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＳＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＯＲ10、Ｃ2-4アルケニル及びＣ2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ及びＣＦＨ2から選択され；
Ｂは、５〜７員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｃ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｏ−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり
、ここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ又はシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
ｎは、０、１、２から選択され；
Ｅ及びＢは、一緒になって二環式環系を形成し；
但し、次の化合物は除外するものとする：
Ｖ及びＸは、Ｎであり；ＹはＮＲ8であり；Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ7は、場合により、Ｏ又はＳから選択されるリンカーを含む基で置換されていることもあるアリールアルキルであり、そしてＢが−Ｎ（Ｒ1）−モイエティを含んでいる、式（Ｉ）による化合物、
並びに
Ｖ及びＸは、Ｎであり；ＹはＮＲ8であり；Ｒ8は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、そしてＲ7は、アリールアルキルであり、またＲ7及びＲ8は、一緒になって環を形成し、該環は、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、そして場合により、ヒドロキシ、オキソ又は−Ｃ（Ｏ）を含む基で置換されていることもあり、そしてＢが−Ｎ（Ｒ1）−モイエティを含んでいる、式（Ｉ）による化合物〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００１７】
この発明の一実施態様によれば、Ｘは窒素である。
【００１８】
この発明の一実施態様によれば、Ｖは窒素である。
【００１９】
この発明の一実施態様によれば、Ｘ及びＶは、窒素である。
【００２０】
この発明の一実施態様によれば、ＷはＮＲ6である。
【００２１】
この発明の別の実施態様によれば、Ｒ6は水素である。
【００２２】
この発明の一実施態様によれば、Ｙは−Ｎ（Ｒ8）−である。
【００２３】
この発明の別の実施態様によれば、Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもある。
【００２４】
この発明の別の実施態様によれば、Ｒ8及びＲ7は、窒素原子と一緒になって、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成し、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもある。
【００２５】
この発明の一実施態様によれば、Ｙは−Ｏ−である。
【００２６】
この発明の一実施態様によれば、Ｙは−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−である。
【００２７】
この発明の別の実施態様によれば、Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選
択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもある。
【００２８】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ2及びＲ4は、水素である。
【００２９】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ3は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン及びＣ1-4アルコキシから選択される。
【００３０】
この発明の一実施態様によれば、Ｒ5は、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン及びＣ1-4アルコキシから選択される。
【００３１】
この発明の一実施態様によれば、Ａは、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリル（pyrryl）、チアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリルから選択される。
【００３２】
この発明の別の実施態様によれば、Ａは、オキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択される。
【００３３】
この発明の別の実施態様によれば、Ａは、Ｃ1-4アルキル又はハロゲンで置換される。
【００３４】
この発明の一実施態様によれば、Ｂは、非芳香族の６員環であり、ここで、環を形成する原子の１個は、Ｎ（Ｒ1）であり、環を形成する原子の５個は、炭素である。
【００３５】
この発明の一実施態様によれば、Ｂは、非芳香族の６員環であり、ここで、環形成原子の１個は、Ｏであり、そして環形成原子の５個は炭素である。
【００３６】
この発明の一実施態様によれば、Ｂは、非芳香族の６員環であり、ここで、環形成原子の１個は、Ｃ（Ｒ9）であり、そして環形成原子の５個は、炭素であり、そしてここでＲ9は、水素及びＣ1-4アルキル［ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもある］から選択される。
【００３７】
この発明の一実施態様によれば、ＥとＢによって形成される環系は、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン；
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン；
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン；
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｃ］アゼピン；
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｃ］アゼピン；
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン；
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン ６−オキシド；
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン；
及び
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
から選択される。
【００３８】
この発明の別の実施態様によれば、前記環系は、
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン；
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン ６−オキシド；
７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン；
又は
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
である。
【００３９】
この発明の一実施態様によれば、
Ｅは、
【化５】
2012507512.tif 000007
であり；
Ｗは−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル及びＣ（Ｏ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり；
又は
【００４０】
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキル
から選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）2、ＳＣ1-6アルキル、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン及びヒドロキシから選択され；
Ａは、５員のヘテロアリールであり、ここで、環を形成する原子の少なくとも一つは窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン又はＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｂは、６員の非芳香族環であり、ここで環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−又は−Ｏ−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもある。
【００４１】
この発明の一実施態様によれば、
Ｅは、
【化６】
2012507512.tif 000008
［ここで、Ｘ及びＶは、窒素である］であり、
Ｗは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の
置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9及びＳＯ2Ｒ9から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素及びＣ1-4アルコキシから選択され；
Ａは、５員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＳＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＯＲ10、Ｃ2-4アルケニル及びＣ2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｂは、６員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｃ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｏ−から選択され、そして他の環形成原子は炭素であり、ここで一つの−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
ｎは１である。
【００４２】
この発明の一実施態様によれば、
Ｅは、
【化７】
2012507512.tif 000009
［ここで、Ｘ及びＶは、窒素である］であり；
Ｗは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアルコキシから選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル又はＣ1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9及びＳＯ2Ｒ9から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素及びＣ1-4アルコキシから選択され；
Ｒ14は、水素又はＣ1-4アルキルであり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ハロゲンから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ａは、５員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、一つのＣ1-4アルキルで置換されていることもあり；
Ｂは、６員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ14）−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、そしてここで、該環は、場合により、Ｃ1-4アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもある。
【００４３】
この発明の一実施態様によれば、
Ｅは、
【化８】
2012507512.tif 000010
［ここで、Ｘ及びＶは、窒素である］であり；
Ｗは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、水素であり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アル
キルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、Ｃ1-4アルキルアリール又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9及びＳＯ2Ｒ9から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、一つのヒドロキシ又はヘテロシクリルで置換されていることもあり；
Ｒ9は、Ｃ1-6アルキル又はカルボシクリルであり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つの置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素及びＣ1-4アルコキシから選択され；
Ａは、５員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、一つのＣ1-4アルキルで置換されていることもあり；
Ｂは、６員の非芳香族環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ1）−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素である。
【００４４】
この発明はまた、式（Ｉａ）：
【化９】
2012507512.tif 000011
〔式中、
Ｒ1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、１〜３個のＲ’基によって置換されていることもあり；
Ｒ2はＹ−Ｒ7であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−であり；
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、１〜３個の、Ｒ’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル又はＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、１〜３個のＲ’基によって置換されていることもあり、
Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシから選択され；
Ｚは、ＣＨ−（Ｒ3a）、Ｎ−（Ｒ3b）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3bは、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ置換Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、ジアルキルアミノ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6カルボシクリル−カルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択される〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
更に、この発明の一実施態様は、式Ｉａにおいて、
Ｒ1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基及びヘテロアリール基は、場合により、独立して、１〜３個のＲ’基によって置換されていることもあり；
Ｒ2はＹ−Ｒ7であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−、又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−であり；
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、独立して、１〜３個の、Ｒ’基、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルで置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、独立して、１〜３個のＲ’基で置換されていることもあり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシから選択され；
Ｚは、ＣＨ−（Ｒ3a）、Ｎ−（Ｒ3b）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）2から選択され；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3bは、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、アミノ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6カルボシクリル−カルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択される、
式Ｉａの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００４６】
更に、この発明の一実施態様は、式Ｉａにおいて、
Ｒ1は、ヘテロアリール基によって置換されているフェニルから選択され、ここで、フェニル基は、更に、場合により、Ｃ1-4アルコキシ基又はハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ基で置換されていることもあり、そしてヘテロアリール基は、場合により、Ｃ1-4アルキル基又はハロゲン化Ｃ1-4アルキル基によって置換されていることもあり；
Ｒ2はＹ−Ｒ7であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−又はＣ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−であり；
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1アルキルアリール、Ｃ1アルキルヘテロアリール、Ｃ1アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル及びＣ3-6カルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル又はカルボシクリルは、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される一つの置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキルは、場合により、ヒドロキシで置換されていてもいることもあり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシから選択され；
Ｚは、ＣＨ−（Ｒ3a）、Ｎ−（Ｒ3b）及びＯから選択され；
Ｒ3aは、Ｃ1-6アルキル及びハロゲン化Ｃ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ3bは、水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、アミノ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシ置換Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ3-6カルボシクリル−カルボニル、（Ｃ1-6アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルから選択される、
式Ｉａの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００４７】
更に、この発明の一実施態様は、式Ｉａにおいて、
Ｒ1は、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル、又は４−オキサゾール−５−イルフェニルから選択され；
Ｒ2は、［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−メチル−アミノ、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル、（３−アセチルフェニル）アミノ、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ、［（２Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］アミノ、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアミノ、［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアミノ、［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ、［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ、１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−フェニルエチル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル、２−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、２−シクロヘキシルエチル、２−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル、３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ、インドリン−１−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−（２−ピリジルメチル）アミノ、メチル−（３−ピリジルメチル）アミノ、ｐ−トリルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノから選択され；
Ｚは、ＣＨ−（Ｒ3a）、Ｎ−（Ｒ3b）、及びＯから選択され；
Ｒ3aは、トリフルオロメチルであり；そして
Ｒ3bは、水素、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ジメチルアミノアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパンカルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
式Ｉａの化合物
又はその製薬学的に許容される塩である。
【００４８】
更に、この発明の一実施態様は、式Ｉａにおいて、
Ｒ1は、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル、４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル、又は４−オキサゾール−５−イルフェニルから選択され；
Ｒ2は、［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］メチル、（２−フルオロフェニル）メチル、（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−メチル−アミノ、（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル、（３−アセチルフェニル）アミノ、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）メチル、（４−フルオロフェニル）−メチル−アミノ、［（２Ｒ）−ノルボルナン−２−イル］アミノ、［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアミノ、［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メチルアミノ、［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ、［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル−メチル−アミノ、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ、１−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−フェニルエチル、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル、２−シアノエチル−シクロプロピル−アミノ、２−シクロヘキシルエチル、２−ヒドロキシエチル−フェニル−アミノ、２−テトラヒドロフラン−２−イルエチル、３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、ベンジル、ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、シクロペントキシメチル、シクロペンチルメチル、エチル−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ、インドリン−１−イル、メトキシ−フェニル−メチル、メチル−（２−ピリジルメチル）アミノ、メチル−（３−ピリジルメチル）アミノ、ｐ−トリルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、及びテトラヒドロピラン−４−イルメチルアミノから選択され；
Ｚは、ＣＨ−Ｒ3a、Ｎ−Ｒ3b、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ3aは、トリフルオロメチルであり；そして
Ｒ3bは、水素、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル、２−ジメチルアミノアセチル、２−ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシアセチル、アセチル、シアノメチル、シクロプロパンカルボニル、ジメチルカルバモイル、エトキシカルボニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、メチル、メチルスルホニル、プロパノイル、及びプロピルから選択される、
式Ｉａの化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
【００４９】
この発明はまた、
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
２−（（６−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール
Ｎ４−（（２Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ４，６−ジメチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【００５０】
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
シクロプロピル（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン
２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
２−（（６−（メチルスルホニル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
２−（（６−（エチルスルホニル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
メチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
エチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド
１−（４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【００５１】
（Ｓ）−１−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
３−（（６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）アミノ）プロパンニトリル
１−（４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（３−（６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）エタノン
１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
（Ｒ）−１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
２−（（６−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【００５２】
２−（（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
２−（４−ベンジル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
４−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
２−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
２−（４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（３−フルオロフェネチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【００５３】
４−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（２−シクロヘキシルエチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
２−（４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
１−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【００５４】
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−［メトキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６，６−ジオキシド
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ４−シクロヘキシル−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（メチル（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【００５５】
２−（ベンジル（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
２−（４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
３−（シクロプロピル（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパンニトリル
６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−２−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
２−（４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
Ｎ４−エチル−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン
１−（４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【００５６】
１−（４−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【００５７】
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセトニトリル
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
１−（４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
４−（シクロペンチルオキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
１−（２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−（（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド
から選択される遊離塩基としての化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
この出願中で述べられている定義は、この出願を通して使用されている用語を明確にする意図である。用語“本明細書中(herein)”とは、本出願全体を意味する。
【００５９】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルキル（alkyl）”とは、１〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及びは直鎖の飽和した脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ1-6アルキル”は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。下付き文字が整数０（ゼロ）である場合には、下付き文字が意味する基とは、基が存在しなくてもよいこと、すなわち、基の間に直接結合が存在することを示す。
【００６０】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルケニル（alkenyl）”とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含み、そして２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ2-6アルケニル”は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
【００６１】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“アルキニル（alkynyl）”とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含み、そして２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図しており、あるいは特定の数の炭素原子が提供されている場合には、特定の数が意図されている。例えば、“Ｃ2-6アルキニル”は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。
【００６２】
本明細書中で使用される際には、単独に、又は接尾語若しくは接頭語として用いられる“カルボシクリル（carbocyclyl）”とは、３〜１４個の環炭素原子の環状の非芳香族炭化水素基［ここで、−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよい］を含むことを意図している。一実施態様では、“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含む単環式環であるか、又は９又は１０個の原子を含む二環式環である。カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルが含まれる。一実施態様によれば、シクロアルキル基は、縮合環を含む他の環で置換されているシクロアルキル基を包含することができる。縮合環で置換されているシクロアルキル基の例としては、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル（camphenyl）、ビシクロ［２．２．２］オクチル（bicycle[2.2.2]octyl）、テトラヒドロナフチル及びインダニル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語“アルコキシ(alkoxy)”とは、別途述べられない限り、一般式−Ｏ−Ｒのラジカル［ここで、Ｒは炭化水素ラジカルから選択される］を意味する。例えば、“Ｃ1-6アルコキシ”は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルコキシを意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書中で使用される際には、用語“アリール(aryl)”とは、５〜１４個の炭素原子から成る芳香族式環構造を意味する。５、６、７及び８個の炭素原子を含む環構造は、単環式芳香族基、例えば、フェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個を含む環構造は、多環式であり、例えば、ナフチルである。この芳香族式環は、上記に述べられているような置換基で一つ又は複数の環位置で置換されていてもよい。用語“アリール”はまた、二つ又はそれより多い環式環（cyclic ring）｛上記の環において、二つ又はそれより多い炭素は、二つの隣接している環に共通であり（この環は“縮合環”である）、ここで、この環の少なくとも一つは芳香族であり、そして、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであることができる｝を有する多環式環系を含む。
【００６５】
本明細書中で使用される際には、“ハロ（halo）”又は“ハロゲン（halogen）”又は“ハロゲン化（halogenated）”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。“対イオン（Counterion）”は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセタート、スルファート（sulfate）、トシラート、ベンゼンスルホナート（benezensulfonate）などのような負に弱く帯電した種(small, negatively charged species)を表すのに用いられる。
【００６６】
本明細書中で使用される際には、“ヘテロアリール(heteroaryl)”とは、硫黄、酸素、又は窒素などの少なくとも一つのヘテロ原子環員を有するヘテロ芳香族式へテロ環を意味する。ヘテロアリール基は、単環式及び多環式（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル（pyrryl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル（benzthiazolyl）、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、イミダゾチアゾリルなどが含まれるが、制限されない。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、１〜１６個の炭素原子、そして更なる実施態様では、３〜１６個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、３〜１４、４〜１４、３〜７、又は５〜６個の環形成する原子を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、１〜４、１〜３、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００６７】
“ヘテロシクリル(heterocyclyl)”とは、４〜７個の原子［このうち、少なくとも一つの原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択される］を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式環であり、これは、特段明記しない限り、リンクした炭素又は窒素でありえ、ここで、−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、又は環窒素及び／又は硫黄原子は、場合により、酸化してＮ−オキシド及び、又はＳ−オキシドを形成していてもよい。この発明の一局面では、“ヘテロシクリル”は、４又は５又は６個の原子を含む飽和した単環式環である。ヘテロ環基（heterocyclic groups）の例には、アゼチジル、モルホリノ、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びチオモルホリノが含まれるが、制限されない。
【００６８】
本明細書中で使用される際には、フレーズ“保護基（protecting group）”とは、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学変化から保護する、一時的な置換基を意味する。こうした保護基の例には、カルボン酸エステル、アルコールのシリルエーテル、そしてアルデヒド及びケトン、それぞれのアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学分野は広範に検討されてきている（例えば、Jarowicki, K; Kocienski, P. Perkin Trans. 1, 2001, issue 18, p. 2109）。
【００６９】
本明細書中で使用される際には、“製薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）”とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは併発症がなく、ヒト及び動物の組織に接触して使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスク比に相応している、そうした化合物、物質、組成物及び／又は投与形態に言及するのに本明細書中で使用される。
【００７０】
本明細書中で使用される際には、“製薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salts）”とは、親化合物をその酸又は塩基塩にすることによって変換される、開示化合物の誘導体を意味する。製薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが含まれるが、それらに限定されない。製薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、こうした非毒性塩には、塩酸などの無機酸から誘導される塩が含まれる。
【００７１】
この発明の製薬学的に許容される塩は、化学的方法によって塩基又は酸モイエティ(basic or acid moiety)を含む親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、遊離の酸又は塩基形態のこれらの化合物を、水中若しくは有機溶媒、又はこの二つの混合物中［通例、ジエチルエーテルのような非水媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが使用される］で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造することができる。
【００７２】
この発明の様々な化合物は、特定の幾何又は立体異性体形態で存在することができる。この発明は、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ体混合物、及びその他の混合物を含む、こうした化合物を、この発明の範囲内に包含されているものとしてすべて考慮に入れている。更なる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基内に存在しうる。こうした異性体並びにその混合物は、すべてこの発明中に含まれることが意図されている。本明細書中で述べられている化合物は、不斉中心を持つことができる。不斉的に置換された原子を含むこの発明の化合物は、光学的に活性であるか、又はラセミ体形態で単離することができる。どのように光学的に活性である形態を調製するかは、当技術分野においてよく知られており、ラセミ体形態を分割すること、光学的に活性である出発物質から合成すること、又は光学的に活性である試薬を用いて合成することなどによる。必要な場合には、ラセミ体物質を単離することは、当技術分野で知られている方法によって達成することができる。多くのオレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などは、本明細書中で述べられている化合物中にも存在しえ、そしてこうした安定な異性体はすべて、この発明で意図されているところである。この発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、それらは異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離することができる。特定の立体化学又は異性体形態が明確に指示されていなくても、キラル、ジアステレオマー、ラセミ体形態はすべて、そして構造の幾何異性体形態はすべて意図されている。
【００７３】
本明細書中で使用される際には、“互変異性体(tautomer）”とは、水素原子の移動から生じる平衡状態で存在する他の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互変異性では、その結果生じる化合物は、ケトンと不飽和アルコールの双方の特性を有している。
【００７４】
本発明の化合物は更に、水和物及び溶媒和物を含む。
【００７５】
この発明は更に、本発明の同位体的に標識された化合物を含む。“同位体的に（isotopically）”又は“放射標識された（radio-labeled）”化合物とは、一つ又はそれより多い原子が自然界に通例見出される（すなわち、天然に存在する）原子質量又は質量番号とは異なる原子質量又は質量番号を有する原子で置き換えられているか、又は置換されている本発明の化合物である。この発明の化合物に組み入れることができる適切な放射性核種には、2Ｈ（ジュウテリウムとしてＤとも書かれる）、3Ｈ（トリチウムとしてＴとも書かれる）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが含まれるが、それらに限定されない。本放射標識された化合物に組み入れられる放射性核種は、この放射標識された化合物の特定の応用に左右されることになる。例えば、インビトロ受容体標識及び競合アッセイの場合には、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ又は35Ｓを組み入れる化合物が、通例、最も有用であろう。放射線イメージング応用(radio-imaging applications)の場合には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが、通例、最も有用であろう。
【００７６】
“放射標識された化合物（radio-labeled compound）”は、少なくとも一つの放射性核種を組み入れた化合物であるということが理解される。いくつかの実施態様では、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒから成る群から選択される。
【００７７】
この発明はまた、Ａβ関連病変を処置するか、又は予防する薬剤の製造のための、遊離塩基としての式（Ｉ）：
【化１０】
2012507512.tif 000012
〔式中、
Ｅは、
【化１１】
2012507512.tif 000013
［Ｘ及びＶは、独立して、窒素又はＣＨから選択され、そしてここで、Ｘ又はＶの少なくとも一つは、窒素である］であり；
【００７８】
Ｗは、−Ｃ（Ｒ6）2−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6）−であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり、ここで、該Ｃ1-4アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルコキシ又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換されており；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ8）−又は−Ｏ−であり；
Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及びＣ1-6アルコキシから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル又はＣ1-6アルコキシは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ13は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該環系が−ＮＨ−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり；
又は
Ｒ12及びＲ7は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和又は飽和の二環式環系を形成していてもよく、ここで、該二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで、該二環式環系は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、そしてここで、該二環式環系が−ＮＨ−モイエティを含む場合には、この窒素は、場合により、Ｃ1-6アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから選択される基によって置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ3-6ヘテロシクリル又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり；
【００７９】
Ｒ7は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルアリール、Ｃ1-4アルキルヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルカルボシクリル、Ｃ1-4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1-4アルキルアリール、カルボシクリル又はＣ1-4アルキルヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＳＯ2Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは、場合により、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、アミノ、ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、ヘテロシクリル又はアリールで置換されていることもあり；
又は
Ｒ8及びＲ7は、ＹがＮＲ8である場合には、場合により、窒素原子と一緒になって、飽和、部分的に飽和又は不飽和の環系を形成していてもよく、ここで、該環系は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルから選択される一つ又はそれより多い基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルキルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシで置換されていることもあり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ヘテロシクリル、ＳＯ2カルボシクリル及びＳＯ2Ｎ（Ｒ9）2から選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルコキシ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルコキシ）2、ＳＣ1-6アルキル、ＳＯＣ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル及びカルボシクリルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
【００８０】
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、ここで、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はメトキシから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ3及びＲ2は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＯＣＦ2Ｈ、ＯＣＦＨ2及びヒドロキシから選択され；
Ａは、５〜７員のヘテロアリールであり、ここで、環形成原子の少なくとも一つは、窒素から選択され、そして残りの環形成原子は、炭素、窒素、硫黄及び酸素から選択され、そしてここで、該Ａは、場合により、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ＳＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＯＲ10、Ｃ2-4アルケニル及びＣ2-4アルキニルから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はＣ1-4アルコキシで置換されていることもあり；
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ＣＦ2Ｈ及びＣＦＨ2から選択され；
Ｂは、５〜７員の飽和又は部分的に飽和の環であり、ここで、環形成原子の一つは、−Ｎ（Ｒ1）−、−Ｃ（Ｒ9）−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｏ−から選択され、そして他の環形成原子は、炭素であり、ここで、一つの−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、そしてここで、該環は、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていることもあり、ここで、該Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨＣ1-6アルキル、ＮＨＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-6アルキルＯＣ1-6アルキル）2、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノから選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されていることもあり；
ｎは、０、１、２から選択され；
ＥとＢは、一緒になって二環式環系を形成する〕
による化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８１】
この発明の化合物は、経口的、非経口的、バッカル、膣、直腸、吸入（inhalation）、吸入（insufflation）、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内（intrathoracially）、静脈内、硬膜外、髄腔内（intrathecally）、側脳室内及び関節内への注入によって投与することができる。
【００８２】
投与量は、特定の患者に最も適したものとしてそれぞれの投与計画及び投与レベルを決定する場合、投与ルート、疾患の重症度、患者の年齢及び体重並びに主治医によって通例考慮される他の要素に左右されるであろう。
【００８３】
投与されるべき化合物の量は、処置されている患者によって異なるであろうが、一日当たり、約１００ｎｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）を変動し、そして一日当たり１０ｐｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇが好ましいであろう。例えば、投与量は、当技術分野の当業者は、この開示と当技術分野の知識から容易に確定することができる。すなわち、当業者であれば、組成物中で、かつ本発明方法で投与されるべき化合物の量及び所望の添加剤、ビヒクル、及び／又は担体の量を容易に決定することができる。
【００８４】
本明細書中で定義されているＡβ関連病変の処置は、単独治療法として適用してもよいし、あるいは、本発明の化合物に加えて、本明細書中で言及されている一つ又はそれより多い疾患状態を処置する際に、価値のある従来行なわれている治療法と併用した処置を伴ってもよい。こうした従来行なわれている治療法は、一つ又はそれより多い次のカテゴリーの薬剤を含むことができる：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知及び／又は記憶増強剤又は非定型抗精神病薬。認知増強剤、記憶増強剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤には、ドネペジル(onepezil)（アリセプト）、ガランタミン（レミニール又はラザダイン）、リバスチグミン（エクセロン）、タクリン（コグネックス）及びメマンチン（ナメンダ、アクスラ（Axura）又はエビクサ（Ebixa））が含まれるがこれらに限定されない。非定型抗精神病薬には、オランザピン（ジプレキサ（Zyprexa）として市販されている）、アリピプラゾール（エビリファイとして市販されている）、リスペリドン（リスバダール（Risperdal）として市販されている）、クエチアピン（セロクエルとして市販されている）、クロザピン（Clozapine）（クロザリルとして市販されている）、ジプラシドン（Ziprasidone）（ゲオドン（Geodon）として市販されている）及びオランザピン／フルオキセチン（シンビアックスとして市販されている）が含まれるが、それらに限定されない。
【００８５】
こうした併用処置は、処置の個別成分を同時に、連続して又は分離して投与することによって達成することができる。こうした組み合わせ製品には、本発明化合物が使用される。
【００８６】
更なる従来から行なわれている治療法は、一つ又はそれより多い次のカテゴリーの薬剤を含むことができる：
【００８７】
（ｉ）抗うつ剤、例えば、ゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン(tranylcypromaine)、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可）及び代謝物(複数可）。
【００８８】
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可）及び代謝物(複数可）を含む。
【００８９】
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス（bifeprunox）、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン（lamotrigine）、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可）及び代謝物(複数可）。
【００９０】
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、アジナゾラムなどのバルビツレート、アルプラゾラム、バルゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可）及び代謝物(複数可）。
【００９１】
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロギン(lamotrogine)、ガバペンチン及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可）及び代謝物(複数可）。
【００９２】
（ｖｉ）アルツハイマー病治療剤、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可）及び代謝物(複数可)を含む。
【００９３】
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療剤、例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレギン及びラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害剤、タスマールなどのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可）及び代謝物(複数可）を含む。
【００９４】
（ｖｉｉｉ）偏頭痛治療剤、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール（butalbital）、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物(複数可）を含む。
【００９５】
（ｉｘ）卒中治療剤、例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル（traxoprodil）、及びそれらの同等物並びにその製薬学的に活性な異性体(複数可）及び代謝物(複数可）を含む。
【００９６】
（ｘ）尿失禁治療剤、例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、フラボキセート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、及びそれらの同等物、製薬学的に活性な異性体（複数可）および代謝物（複数可）を含む。
【００９７】
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬、例えば、ガバペンチン（gabapentin）、リドダーム、プレガバリン(pregablin)、及びそれらの同等物並びに製薬学的に活性な異性体（複数可）および代謝物（複数可）を含む。
【００９８】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、及びそれらの同等物並びに製薬学的に活性な異性体（複数可）および代謝物（複数可）。
【００９９】
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート（clorethate）、デキスクラモール、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバメート（nisobamate）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、及びそれらの同等物、製薬学的に活性な異性体（複数可）および代謝物（複数可）。
【０１００】
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、及びそれらの同等物、並びに製薬学的に活性な異性体（複数可）および代謝物（複数可）。
【０１０１】
このような併用製品は、この発明化合物を本明細書中で述べられている投与量の範囲内で、また他の製薬学的に活性な化合物又は化合物（複数）を承認された投与量範囲及び／又は公表文献に述べられている投与量内で使用する。
【０１０２】
この発明の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物の製造については下記に説明されている。
【０１０３】
次の各製造法において、定義されている基が反応条件のもとで変化するか、又はその方法を行なうのに適していない場合は、その製造は、その基を、官能基の保護及び／又は脱保護のような有機合成化学で従来使用されている手順に付することによって容易に行なうことができる（例えば、Protection Groups in Organic Synthesis, T. W. Green, Wiley
& Sons Inc. (1999）参照）。
【０１０４】
必要ならば、置換基の導入のような反応プロセス工程の順序を変更することができる。溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当技術分野の当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、商業上入手可能であるか、又は当技術分野の当業者によって容易に製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、例えば、製造方法１〜４の方法を用いて製造することができる。
【０１０５】
式（Ａ１）の化合物は、例えば、製造方法１〜５を用いることによって製造することができる。下記の製造方法において、ＰＧは、保護基又は式（Ｉ）中と同様に定義されている任意のしかるべきＲ1を表す。ＰＧは、下記に言及されているプロセシングの前、間に、またはすぐ後に、置き換えることもできるし、又は変換することもできる。
【０１０６】
製造方法１：
【化１２】
2012507512.tif 000014
［ここで、
Ｊ1−Ｗは、置換ＡｒＮＲ6、ＡｒＯ又はＡｒＣ（Ｒ6）2であり、
Ｊ2は、ＣＦ3、ＣＨ3又はアリールであり、
Ｙ、Ｒ6、Ｒ7及びＢは、上記式（Ｉ）の化合物の場合の定義と同様である］。
【０１０７】
式（Ｉａ）の環状β−ケトエステルを、適切な塩基（ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど）の存在下で、式（ＩＩ）のしかるべき置換グアニジン又は置換アセトアミドと縮合させると、式（ＩＩＩ）のピリミジノンが提供される。式（ＩＩＩ）のピリミジノンは、適切な塩基（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン及びトリエチルアミンなど）の存在下で、試薬（トリフラート無水物又は１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド又はスルホニルクロリドなど）を用いて、式（ＩＶ）のスルホナートに変換する。
【０１０８】
アミン、アルコール及びチオールなどのしかるべき求核試薬（Ｖ）の存在下で、式（ＩＶ）のスルホナートの置き換えを行うと、式（Ａ１）の化合物が得られる。式（ＩＶ）のスルホナートを置き換える条件は、式（Ｖ）の反応性の性質に左右されるところであり、そして通例、当業者によるところである（例えば、European J. Med. Chem; 2007, 42, 256, and Synlett; 1997, 12; 1400; and Org. Lett., 2000, 2, 927参照）。
【０１０９】
クロスカップリング反応は、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する代替方法である。式（ＩＶ）と式（Ｖ）の化合物を、触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰｄ（ｄｂａ）2など）、リガンド（ＢＩＮＡＰ、ｄｐｐｆ及びキサントホスなど）、適切な溶媒中の適切な塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びＣｓＣＯ3など）の存在下で加熱する（例えば、Accounts of Chemical Research, 2002, 35, 717; 及びJ. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653参照）。
【０１１０】
製造方法２：
【化１３】
2012507512.tif 000015
［ここで、
Ｊ2Ｗは、置換ＡｒＮＲ6又はＡｒＯであり；
Ｙ、Ｂ、Ｒ6及びＲ7は、上記式（Ｉ）の化合物の場合の定義と同様である］。
【０１１１】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば、ＵＳ ２００７／００３７８３４に述べられている方法に従って、合成することができる。すなわち、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉａ）のβ−ケトエステルを、塩基（ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど）の存在下で、１当量から過剰の尿素と反応させることによって得ることができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を過剰の塩素化剤と反応させることによって製造することができる。塩素化剤の例には、オキシ塩化リン及び五塩化リンがある。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、場合により塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物を１当量から大過剰の式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造することができる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、ピリジン及び炭酸ナトリウムがある。
【０１１２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、上記に言及した加熱置換（thermal displacement）の代替として“ブッフバルト−ハートウィッグ クロスカップリング（Buchwald-Hartwig cross-coupling）”方法を用いることによって得ることができる。前記方法では、式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な塩基（ＣｓＣＯ3又はカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、適切な触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）2など）及び適切なリガンド（トリフェニルホスフィン又はＢＩＮＡＰなど）の存在下で、アミン、チオール又はアルコールでありうる式（Ｖ）の反応物質と反応させると、式（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される（例えば、Acc. Chem. Res. 1998, 31, 803-818 及び J. Am. Chem. Soc., 125, 6653参照）。
【０１１３】
製造方法３：
【化１４】
2012507512.tif 000016
［ここで、
Ｊ1Ｗは、置換ＡｒＮＲ6、ＡｒＯ又はＡｒＣ（Ｒ6）2であり、；
Ｂ、Ｒ6及びＲ7は、上記式（Ｉ）の化合物の場合の定義と同様である］。
【０１１４】
式（ＢＩ）の化合物は、“光延（Mitsunobu）”方法を用いて一工程で製造することができる（例えば、Tetra. Lett. 1994, 35, 2819 及びSynlett. 2005, 18, 2808参照）。トリアルキル又はトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなど）及び適切なジアルキルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤなど）を、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中、式（Ｖａ）のしかるべきアルコールの存在下で、式（ＩＩ）の化合物に加えると、式（ＢＩ）の化合物が生じる。
【０１１５】
製造方法４：
【化１５】
2012507512.tif 000017
［ここで、
Ｊ1Ｗは、置換ＡｒＮＲ6又はＡｒＯであり；
Ｊ2は、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｂ、Ｒ7、Ｒ6及びＹは、上記式（Ｉ）の化合物の場合の定義と同様である］。
【０１１６】
式（Ｉａ）の環状β−ケトエステルを、適切な塩基（ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど）の存在下で、式（ＸＩ）のしかるべきチオ尿素と縮合させると、式（ＸＩＩ）の化合物が提供される。式（ＸＩＩ）の化合物を、適切な塩基（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン又はトリエチルアミンなど）の存在下で、試薬（トリフラート無水物、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド又はスルホニルクロリド）を用いて式（ＸＩＩＩ）のスルホナートに変換する。式（ＸＩＩＩ）のスルホナートを、アミン、アルコール及びチオールなどの式（Ｖ）のしかるべき求核試薬の存在下で置換する(displacement)と、式（ＸＩＶ）の化合物が生じる。
【０１１７】
式（ＸＩＶ）の化合物はまた、上記に言及した加熱置換（thermal displacement）の代替として“ブッフバルト−ハートウィッグ クロスカップリング”方法によって得ることができる。式（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切な塩基（ＣｓＣＯ3又はカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、適切な触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）2など）及び適切なリガンド（トリフェニルホスフィン又はＢＩＮＡＰなど）の存在下で、アミン、チオール又はアルコールでありうる式（Ｖ）の反応物質と反応させると、式（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される。
【０１１８】
式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶ）の対応するスルホンへの変換は、式（ＸＩＶ）の化合物を適切な溶媒中でを酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸など）と反応させることによって得ることができる。式（ＸＶ）の化合物を、アミン、アルコール及びチオールなどの式（ＸＶＩ）の適切な求核試薬を用いて置換すると、式（Ａ１）の化合物が提供される。
【０１１９】
製造方法５：
【化１６】
2012507512.tif 000018
［ここで、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｎ（Ｒ8）−であり；
Ｊ2は、置換アリールであり；
Ｗは、炭素又は窒素であり；
Ｘは、Ｃｌ又はイミダゾリルであり；
Ｂは、上記式（Ｉ）の化合物の場合の定義と同様であり；
Ｒ13、Ｒ13及びＲ8は、上記式（Ｉａ）の化合物の場合の定義と同様である］。
【０１２０】
工程１
適切な塩基（リチウムジイソプリルアミド（lithium diisoprylamide）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）を、適切な溶媒（ヘキサン、ＴＨＦなど）中、好ましくは、室温以下で、式（ＸＶＩＩ）のケトンの溶液に加え、引き続いて、酸クロリド又は式（ＸＶＩ）のイミダゾリルなどの他の活性化形態を添加すると、式（ＸＶＩＩＩ）のジケトンが生じる。
【０１２１】
工程２
式（ＸＶＩＩＩ）のジケトンを、適切な塩基（ナトリウム又はカリウムアルコキシドなど）の存在下で、しかるべき式（ＩＩ）の化合物と縮合すると、式（Ｉｃ）の化合物が提供される。縮合は、適切な溶媒（エタノール又はＤＭＦなど）中、室温と１５０℃の間で行なうことが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
〔実施例〕
実施例は、CambridgeSoft MedChem ELN v2.1を用いて命名された。
【０１２３】
略語
ａｐｐ        みかけの
ａｑ．        水溶性の
Ａｒ          アルゴン（又はアルゴン雰囲気）
ｂｒ          ブロード
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＩ          化学イオン化
δ            内部標準(standard)からダウンフィールドした百万分率(part per million)（ｐｐｍ）での化学シフト
ｄ            二重線
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＩ          電子衝撃法
当量          当量
ＥＳ          エレクトロスプレー
ＥＬＳ        エレクトロスプレー
Ｅｔ2Ｏ       ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＣｌ        塩酸
ＨＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ      高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ          液体クロマトグラフィー
ＬＨＭＤＳ    リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ            多重線
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
MP-CNBH3      マクロポーラス・シアノボロヒドリド
ＭＳ          質量分析法
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ｏ．ｎ．      終夜
Pd(dba)2      ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Pd(OAc)2      パラジウム（ＩＩ）アセタート
Pd(PPh3)4     テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＤＡ        フォトダイオードアレイ検出器
ｐｒｅｐ．    分取
ｑ            四重線
ｒ．ｔ．      室温（約２１〜２５℃）
ｓ            一重線
ｔ            三重線
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＵＶ          紫外線
Xantphos      ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１２４】
実施例
下記の記述によって、本発明の化合物のいくつかの実施例が伴うが、それらに限定されない。
【０１２５】
ピリミジン類の一般的製造手順
ジケトン（１当量）、グアニジン（１当量）及び炭酸カリウム（２当量）を、ＥｔＯＨ中に懸濁させた。この反応物をマイクロ波オーブン中で１３０℃に加熱した。ＤＣＭ及び水を加え、そしてこの有機相を分離した。粗生成物をそれ自体用いるか、又は分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２６】
ジケトン類の一般的製造手順
ケトンをトルエン中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（１．１当量）を加え、そして２分後、酸クロリドを加えた。５分後この反応物を水中の５当量酢酸でクエンチした。この有機相を分離し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））で精製した。
【０１２７】
還元的アミノ化の一般的手順
アミンに、アルデヒド、０．１当量の酢酸及び２当量のＭＰ−シアノボロヒドリドを加えた（２ｍｌのＭｅＯＨ中）。室温で２時間撹拌した後、固体反応物(solid reagent)をろ別し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＭＳ作動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１２８】
アミンのｂｏｃ脱保護の一般的手順
ｂｏｃによって保護されたアミンをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１０当量）を加え、そしてこの反応物を２時間加熱・還流した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で中和すると相分離した。この有機相は、二つの場合を除いてすべての場合に、脱保護された生成物を含んでいた、この有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてこの溶媒を蒸発させた。脱保護された生成物が水相に見いだされうる場合には、双方の相を一緒に蒸発させ、そしてそれ自体使用した。
【０１２９】
Ｎ−アセチル化の一般的手順
酢酸無水物（１当量）を、ＤＣＭ（いくつかの場合には、数滴のＭｅＯＨを加える）中の第２級アミン（１当量）の溶液に加えた。２時間後、この溶媒を蒸発させ、その残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再び溶解し、その後４８ ｐｏｓ ＭＴＰに移した。この生成物をＵＶ又はＭＳ作動分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１３０】
酸クロリドの製造の一般的手順
カルボン酸（１当量）を、チオニルクロリド（３当量）中に溶解し、そして１時間加熱・還流した。過剰のチオニルクロリドを蒸発させ、それ自体使用した。
【０１３１】
実施例１
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【化１７】
2012507512.tif 000019
塩酸（２Ｍ，２ｍｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，実施例１ａ）の溶液に加えた。水（２ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を、７０℃で３０分間撹拌した。残存している溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解した。分取ＨＰＬＣによる精製により、２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（７２ｍｇ，５４．８％）が生じた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 429/427
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (t, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 2.78 (t, 2 H) 3.66 (t, 2 H) 4.02 (t, 2 H) 4.83 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 2
H) 7.50 (s, 1 H) 7.60 (d, 2 H) 7.87 (d, Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H)
【０１３２】
実施例１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１８】
2012507512.tif 000020
２−（フェニルアミノ）エタノール（０．０５１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，実施例１ｂ）に加えた。この反応混合物を、マイクロウェーブ反応器中、７０℃で３時間加熱した。水（１ｍＬ）をこの溶液に加え、そして沈殿物を水で洗浄し、ろ過すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１５０ｍｇ，７７％）が生じた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 529/527
【０１３３】
実施例１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１９】
2012507512.tif 000021
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．３９６ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．６ｇ，３．９１ｍｍｏｌ，実施例３ｂ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５８９ｍｌ，３．９１ｍｍｏｌ）に加えた。４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物をＤＣＭ中に再び溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗混合物を数滴の水を加えたエタノール中から再結晶すると、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートが生じた（１．７００ｇ，８０％）。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 542/540
【０１３４】
実施例１ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２０】
2012507512.tif 000022
ナトリウムエトキシド（０．１０６ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（０．４００ｇ，１．５５ｍｍｏｌ，実施例３ｃ）及び１−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）グアニジン（実施例１ｅから得られた，０．３１４ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）に加え、そしてマイクロウェーブ反応器中、１００℃で１５分間加熱した。この懸濁液をエタノール（５ｍＬ）で希釈し、そして沈殿した生成物をろ別し、そして冷エタノールで洗浄すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．４８０ｇ，７５％）が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) M/Z 410/408
【０１３５】
実施例１ｄ
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【化２１】
2012507512.tif 000023
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２２７ｇ，１０．２０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル ４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（２．０００ｇ，１０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８４ｍＬ，２０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。一つのＤＭＡＰ結晶を加え、そしてこの懸濁液を１５分間撹拌した。この溶液を氷上に注ぎ、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びＨ2Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．５００ｇ，９５％）が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 258/256
【０１３６】
実施例１ｅ
１−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）グアニジン
【化２２】
2012507512.tif 000024
塩酸（４．０４ｍＬ，２４．３５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の４−（オキサゾール−５−イル）アニリン（５ｇ，３１．２２ｍｍｏｌ）及びカルボジイミド（１．４４４ｇ，３４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この結果生じた混合物を５時間加熱・還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして水（５０．００ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．５９ｇ，１８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。形成された結晶をろ別し、炭酸カリウム（水溶液）で数回に分けて洗浄し、そして終夜減圧下で乾燥した。この粗固体をＤＣＭ中に懸濁し、そしてろ過すると、１−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）グアニジン（７．００ｇ，８６％）が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 203/201
【０１３７】
実施例２
２−（（６−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【化２３】
2012507512.tif 000025
トリエチルアミン（０．０３８ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
（０．０５８ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，実施例１）に加えた。メチルヨージド（９．２８μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（（６−メチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（０．０２２ｇ，３６．７％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 443/441
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.64 (s, 2 H) 2.69 (t, 2 H) 2.84 (t,
2 H) 3.80 (t, 2 H) 4.15 (t, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 3 H) 7.36 - 7.45 (m, 3 H) 7.66
(d, 2 H) 7.81 (d, 2 H) 8.20 (s, 1 H)
【０１３８】
実施例３
Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２４】
2012507512.tif 000026
アニリン（０．０１７ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，実施例１ｂ）に加えた。この溶液を、マイクロウェーブ反応器中、８０℃で１時間加熱した。ＨＣｌ（２Ｍ水溶液，１．５ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を開放容器中、７６℃で３０分間撹拌した。この反応物を冷却せしめ、そしてＤＭＳＯをこの溶液に加えた。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０１７ｇ，２４％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 - 2.60 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.69 - 3.75 (m, 2 H) 7.11 (t, 1 H) 7.36 (t, 2 H) 7.46 - 7.51 (m, 3 H) 7.64 (d, 2 H) 7.80 (d, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 9.26 (s, 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 385/383
【０１３９】
実施例４
６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２５】
2012507512.tif 000027
トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）中のＮ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０６ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，実施例３）に加えた。ヨードメタン（０．０３１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をＤＭＳＯ中に再び溶解した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０１４ｇ，２３％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 2.83 (d, 2 H) 2.88 (d, 2 H) 3.55 (s,
2 H) 7.17 (t, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.50 (d, 2 H) 7.58 (d, 2 H) 7.68 (d, 2 H) 8.19 (s, 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
【０１４０】
実施例５
Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２６】
2012507512.tif 000028
塩化水素（２ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ，２Ｍ水溶液）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（０．１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，実施例５ａ）の溶液に加え、そして開放反応容器中、１時間７６℃に加熱した。残存している溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＤＭＳＯ中に再び溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３８ｍｇ，４７．５％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (t, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 4.65 (d, 2 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 4 H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.71 (d,
2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H)
【０１４１】
実施例５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２７】
2012507512.tif 000029
ベンジルアミン（０．０３０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，実施例５ｂ）に加えた。この反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中に再び溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びＨ2Ｏで洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（０．１２０ｇ，８７％）が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 499/497
【０１４２】
実施例５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２８】
2012507512.tif 000030
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．６９８ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（０．８ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２９２ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）に加えた。４−ジメチルアミノピリジン（０．０２４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を、で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、そしてＨ2Ｏで洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。粗混合物をエタノール中に溶解し、数滴の水を添加すると沈殿が生じ、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（０．８５０ｇ，８０％）が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 542/540
【０１４３】
実施例５ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
【化２９】
2012507512.tif 000031
ナトリウムエトキシド（０．４７６ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（１．８９９ｇ，７．００ｍｍｏｌ，実施例１ｄ）及び１−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）グアニジン（１．４１５ｇ，７．００ｍｍｏｌ，実施例１ｅ）に加えた。反応バイアルを、マイクロウェーブ反応器中、１００℃で１５分間加熱した。この懸濁液をエタノール（５ｍｌ）で希釈し、そして沈殿した粗生成物を、ろ別し、そして冷エタノールで洗浄すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（１．２００ｇ，４１．９％）が得られた。更に精製はしなかった。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 410/408
【０１４４】
実施例５ｄ
１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
【化３０】
2012507512.tif 000032
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１９ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル ３−オキソピペリジン−４−カルボキシラート（２．５ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０３０ｍＬ，１４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。一つのＤＭＡＰ結晶を加え、そしてこの懸濁液を１５分間撹拌した。この溶液を、氷上に注ぎ、そしてＨＣｌ（２Ｍ，水溶液）で中和した。この有機層を、ＨＣｌ（０．１Ｍ）、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（２．６０ｇ，６５．６％）が得られた。
MS (ESI-) m/z 270
【０１４５】
実施例６
Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３１】
2012507512.tif 000033
塩酸（２Ｍ水溶液，２ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．１５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，実施例６ａ）の溶液に加えた。この反応物を開放反応容器中、１時間７６℃に加熱し、それを冷却すると生成物が溶液から沈殿として生じた。この粗生成物をろ別し、水で洗浄した。この粗製の塩は水中に溶解され、そして飽和ＮａＨＣＯ3を加えると沈殿した。この生成物をろ別し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０９０ｇ，７５％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 399/397
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (t, 2 H) 2.94 (t, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.64 
(d, 2 H) 7.14 (t, 1 H) 7.21 (t, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 4 H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.71 (d, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H)
【０１４６】
実施例６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化３２】
2012507512.tif 000034
ベンジルアミン（０．０６１ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，実施例３ｃ）に加え、そしてこの反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの反応混合物をＤＣＭに再び溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．２３８ｇ，８６％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 499/497
【０１４７】
実施例７
Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３３】
2012507512.tif 000035
アニリン（０．０３２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，実施例７ａ）の溶液に加えた。この溶液を７０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ ２Ｍ水溶液（２ｍｌ）を加え、そしてこの溶液を１時間７６℃に加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣで精製すると、Ｎ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０６０ｇ，４１．０％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 428/426
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.56 (t, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 3 H) 7.61 (d, 1 H) 7.65 (d, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H)
【０１４８】
実施例７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化３４】
2012507512.tif 000036
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，実施例７ｂ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．３９５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１６５ｍｌ，１．１０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）を用いるシリカゲルカラムで精製した。画分を集めプールし、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．４００ｇ，６１．９％）が得られた。
MS (ESI+) m/z 585
【０１４９】
実施例７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化３５】
2012507512.tif 000037
マイクロウェーブバイアル中、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（０．５７７ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，実施例７ｃ）、ナトリウムエトキシド（０．１５３ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、及び１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（０．５５ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に加えると、懸濁液が生じた。この反応物を、マイクロウェーブオーブン中、１００℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、最少量のＥｔＯＨに溶解し、そして数滴の水を加えると、生成物が沈殿した。この沈殿した生成物をろ過し、そして乾燥すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．４００ｇ，３９．４％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 453/450
【０１５０】
実施例７ｃ
１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン
【化３６】
2012507512.tif 000038
エタノール（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン・塩酸塩（３ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）、シアナミド(cyanamide)（０．６８４ｇ，１６．２７ｍｍｏｌ）及び塩酸（１．５６４ｍＬ，１８．７７ｍｍｏｌ）を終夜加熱・還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その後この結果生じた混合物を水（６０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．７３０ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に注ぎ、そして終夜冷蔵庫の中に放置した。形成された炭酸塩をろ別し、真空オーブン中で終夜乾燥した。この固形物をＤＣＭで数回洗浄し、乾燥し、そして次の工程でそのまま使用した。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 246/244
【０１５１】
実施例７ｄ
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン
【化３７】
2012507512.tif 000039
１０％Ｐｄ／Ｃを、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６１６ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，実施例７ｅ）の溶液に加えた。この結果生じた混合物を、水素雰囲気下、３５ｐｓｉ、室温で終夜振とうした。この混合物を、セライトパッドろ過し、そして酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。このろ液を、１０ｍＬまで濃縮し、そしてエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。ジオキサン（２ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌを、この結果生じた溶液に０℃で撹拌しながら加え、そして室温で更に１時間撹拌を継続した。分離された固形物をろ過し、エーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥すると、ＨＣｌ塩として表題化合物が生じた（６０３ｍｇ，９５％）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H), 6.91 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.44 - 7.67 (m, 2 H), 9.10 (d, 1 H), 
分子式: C11H13N3O.1.8 HCl
元素分析: 実測値 C48.99, H5.86, N 15.27;計算値 C 49.14, H 5.55, N 15.63 
MS m/z [M + H] 204
【０１５２】
実施例７ｅ
１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化３８】
2012507512.tif 000040
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−メチルイミダゾール（５００ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ニトロアニソール（１．０２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６８ｇ，１２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、８５℃で終夜加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルが入っている丸底フラスコ中に移し、そして高真空のもとで５ｍＬ量まで濃縮した。残留物を水中に懸濁し、そしてジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮すると、橙色の固形物が得られた。この固形物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液が少し混濁してくるまでヘキサンで希釈した。この混濁した溶液を室温で放置した。分離した橙色の固形物をろ過し、ヘキサンで洗浄すると、１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５７７ｍｇ，４３％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.21 (s, 1 H)
7.62 (d, 1 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H)
【０１５３】
実施例８
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化３９】
2012507512.tif 000041
酢酸（０．８０３μＬ，０．０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例７，０．０３ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシアセトアルデヒド（４．２１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（４．４１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を更に１５分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中に溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（０．０１８ｇ，５３．５％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 472/470
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.64 (t, 2 H) 2.68 (t, 2 H) 2.76 (t, 2 H) 3.45 (s, 2 H) 3.51 (s, 3 H) 3.64 (q, 2 H) 4.51 (t, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.59 - 7.66 (m, 3 H) 7.68 (br. s., 1 H) 8.25 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H)
【０１５４】
実施例９
（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール
【化４０】
2012507512.tif 000042
（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（２５．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，実施例９ａ）の溶液に加えた。この反応物を、２時間８０℃に加熱した。この溶液を冷却せしめ、ろ過し、そしてこの生成物を分取ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール（２２．００ｍｇ，２７．６％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 468/466
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.66 (s, 1 H) 2.80 - 2.87 (m, 1 H) 2.87 - 2.94 (m, 1 H) 2.98 (t, 2 H) 3.13 (dd, 1 H) 3.23 - 3.28 (m, 1 H) 3.42 (d, 1 H) 3.65 (dd, 1 H) 3.82 (dd, 1 H) 4.73 - 4.80 (m, 1 H) 6.65 (d, 1 H) 6.85 (t, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.07 (t, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 7.21 (d, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H) 7.78 - 7.89 (m, 2 H)
【０１５５】
実施例９ａ
６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート
【化４１】
2012507512.tif 000043
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，実施例９ｂ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．４２５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１７９ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗製物を最少量のＥｔＯＨ中に溶解し、数滴の水を加えると所望の生成物が沈殿した。この沈殿物を、ろ過し、そして氷冷却エタノールで注意深く洗浄すると、６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（０．５００ｇ，９０％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 469/467
【０１５６】
実施例９ｂ
６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化４２】
2012507512.tif 000044
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１．４ｇ，４．３４ｍｍｏｌ、実施例９ｃ）、ホルムアルデヒド（０．４２３ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．２７３ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を、更に１０分間撹拌し、その後、水（２ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、引き続いて炭酸カリウム溶液（飽和水溶液，１ｍＬ）を添加した。この溶液を撹拌し、形成された沈殿物をろ別すると、６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．５００ｇ，３４．２％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 337/335
【０１５７】
実施例９ｃ
２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化４３】
2012507512.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２．３ｇ，５．４４ｍｍｏｌ，実施例９ｄ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の塩化水素（１０ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を７５℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＨを蒸発させた。この溶液を、炭酸カリウムで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌後、沈殿した生成物をろ別し、そして乾燥すると、２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１．３００ｇ，７４．１％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 323/321
【０１５８】
実施例９ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化４４】
2012507512.tif 000046
１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１．４ｇ，６．５０ｍｍｏｌ，実施例９ｅ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１．６７３ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（０．４４３ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブバイアル中に入れ、そしてエタノール（１ｍＬ）を加えた。このバイアルを、マイクロウェーブオーブン中、１００℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして粗製物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3及びＨ2Ｏで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２．３００ｇ，８４％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 423/421
【０１５９】
実施例９ｅ
１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン
【化４５】
2012507512.tif 000047
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（２ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアナミド（０．７２８ｇ，１７．３２ｍｍｏｌ）及び塩酸（１．４２２ｍＬ，１７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間還流した。塩酸（１．４２２ｍｌ，１７．３２ｍｍｏｌ）を更に１当量加えると、沈殿が生じた。沈殿した生成物をろ別し、そしてＤＣＭで洗浄すると、１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１．６００ｇ，６４．４％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 216/214
【０１６０】
実施例１０
Ｎ４−（（２Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４６】
2012507512.tif 000048
エキソ−２−アミノノルボルナン（２０．２４μｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，実施例９ａ）の溶液に加えた。この反応物を、３５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗混合物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製するとＮ４−（（２Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４０．０ｍｇ，４７．８％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 430/428
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, 1 H) 1.10 - 1.19 (m, 1 H) 1.26 - 1.34 (m, 1 H) 1.45 (t, 1 H) 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.64 (d, 2 H) 2.24 (s, 4 H) 2.29 (d,
1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.58 (br. s., 4 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.85 (q, 1 H) 6.02 (d, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 3 H) 7.95 (d, 2 H) 9.19 (s, 1 H)
【０１６１】
実施例１１
Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ４，６−ジメチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４７】
2012507512.tif 000049
Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（９．６７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，実施例９ａ）の溶液に加え、そしてこの反応物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を冷却せしめ、ろ過し、そしてこの生成物を分取ＨＰＬＣで精製すると、Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ４，６−ジメチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２２．００ｍｇ，５９．７％）が得られた。
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 432/430
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 1 H) 1.35 (q, 2 H) 1.51 - 1.66 (m, 3 H) 1.70 - 1.84 (m, 4 H) 2.24 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.59 - 2.65 (m, 2 H) 2.69 (t, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 3.30 (s, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.25 (d, 2 H) 7.88 (d, 2 H) 9.28 (s, 1 H)
【０１６２】
実施例１２
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化４８】
2012507512.tif 000050
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ，実施例３ｄ）、フェニルメタノール（０．０６３ｍｌ，０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．１６０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、１０分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１１９ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を５０℃で終夜撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ水溶液，２ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を１時間７５℃に加熱し、ＴＨＦを蒸発させた。残存している溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ中に溶解し、そして分取ＨＰＬＣで精製すると、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．０８９ｇ，３９．７％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.61 (m, 2 H) 2.94 - 3.02 (m, 2 H) 3.65 (br. s., 2 H) 5.47 (s, 2 H) 7.33 (t, 1 H) 7.41 (t, 2 H) 7.47 (d, 2 H) 7.52 (s, 1
H) 7.60 (d, 2 H) 7.82 (d, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 9.61 (br. s., 1 H)
MS (ESI+)/(ESI-) m/z 400/398
【０１６３】
実施例１３
（Ｒ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール
【化４９】
2012507512.tif 000051
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，実施例９ａ）及び（Ｒ）−インドリン−２−イルメタノール（２０．７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ反応器中、２時間８０℃に加熱した。この反応混合物をろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｒ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール（３１．０ｍｇ，４７．８％）が生じた。
HPLC， MS検出: (ESI) (M+1) m/z 468.3;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.63 - 2.73 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 2 H) 2.97 - 3.04 (m, 2 H) 3.07 (d, 1 H) 3.15 - 3.21 (m,
1 H) 3.35 (dd, 1 H) 3.65 (dd, 1 H) 3.77 (dd, 1 H) 4.68 (tt, 1 H) 6.58 (d, 1 H) 6.90 (t, 1 H) 6.99 (d, 2 H) 7.12 (t, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 4 H) 7.70 (d, 2 H)
【０１６４】
実施例１４
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【化５０】
2012507512.tif 000052
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，実施例１）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（４．２５μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（３．６７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（６．３ｍｇ，２２．９５％）が生じた。
HPLC，MS検出: (ESI) (M+1) m/z 471;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (t, 3 H) 1.33 (br. s., 2 H) 2.04 (s, 1 H) 2.19 (br. s., 2 H) 2.60 (br. s., 2 H) 2.65 (br. s., 2 H) 2.87 (br. s., 2 H) 3.75 (t, 2 H) 4.18 (t, 2 H) 7.17 (d, 2 H) 7.22 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.37 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.69 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
【０１６５】
実施例１５
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化５１】
2012507512.tif 000053
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，実施例１）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、引き続いてプロピオニルクロリド（０．０２１ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（８．０ｍｇ，８．３２％）が生じた。
MS m/z (ES+)，(M+H)+ = 485;
回転異性体(rotamers)の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.98 (t) 1.10 (t) 1.94 (t) 2.12 (s) 2.31
(q) 2.73 - 2.86 (m) 3.53 (s) 3.59 (t) 3.68 (s) 3.71 (t) 3.77 (dt) 4.20 (dt) 7.20 - 7.26 (m) 7.28 (s) 7.36 - 7.47 (m) 7.60 - 7.66 (m) 7.68 - 7.73 (m) 7.90 (s))
スペクトルの全プロトン数(Total no of protons in spectrum)：２８
メジャー：マイナー比：１．２：１．５
【０１６６】
実施例１６
シクロプロピル（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メタノン
【化５２】
2012507512.tif 000054
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，実施例１）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。シクロプロパンカルボニルクロリド（１０．５９μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を室温で４時間撹拌した。シクロプロパンカルボニルクロリドを更に追加した当量を加え、そしてこの反応物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、シクロプロピル（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）メタノンが生じた（１．８ｍｇ，２．９６％）。
回転異性体の混合物:
HPLC，MS検出: (ESI) (M+1) m/z 497;
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.62 (d, 1 H) 0.74 (d, 1 H) 0.87 (br. s., 1 H) 0.92 (br. s., 1 H) 2.12 (s, 2 H) 2.78 (br. s., 1 H) 2.89 (t, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 5 H) 4.15 - 4.26 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
スペクトルの全プロトン数：２６
メジャー：マイナー比：１．３：１
【０１６７】
実施例１７
２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化５３】
2012507512.tif 000055
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例１）を、メタノール（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、引き続いてジメチルアミノアセチルクロリド・塩酸塩（４３．４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をジメチルホルムアミド中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２７．３ｍｇ，２０．３９％）が生じた。
HPLC，MS検出: (ESI) (M+1) m/z 514.3;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.09 (br. s., 2 H) 2.25 (s, 6 H) 2.77 (t, 1 H) 2.84 (t, 1 H) 2.91 (s, 1 H) 3.12 (s, 1 H) 3.59 - 3.72 (m, 4 H) 3.75 (t, 1 H) 3.80 (t, 1 H) 4.19 (ddd, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 3 H) 7.39 (ddd, 2 H) 7.61 (d, 2 H) 7.71 (dd, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
【０１６８】
実施例１８
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン
【化５４】
2012507512.tif 000056
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，実施例１）を、メタノール（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、引き続いてメトキシアセチルクロリド（８．５５μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−２−メトキシエタノン（８．４ｍｇ，１６．９６％）が生じた。
HPLC，MS検出: (ESI) (M+1) m/z 501;
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.77 - 2.89 (m) 3.27 (s, H) 3.37 (s) 3.57 (s) 3.62 (t) 3.66 (s) 3.70 - 3.82 (m) 4.06 (s) 4.16 - 4.24 (m) 7.17 - 7.32 (m, 溶媒シグナルと一部オーバーラップする) 7.41 (m) 7.63 (d, H) 7.67 - 7.73 (m) 7.81 (m) 7.90 (s).
スペクトルの全プロトン数：２７
回転異性体１：回転異性体２比：１：１
【０１６９】
実施例１９
２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化５５】
2012507512.tif 000057
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例１）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８１ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）、引き続いて、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（０．０２５ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物をＤＭＦ及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物を含んでいる画分を集め、そして週末にわたって凍結乾燥すると、２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２１．０ｍｇ，１８．４９％）が生じた。
MS m/z (ES-) 485.2 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.82 (ddd, 2 H) 3.33 (s, 1
H) 3.43 (t, 1 H) 3.71 (d, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 3 H) 4.15 (s, 1 H) 4.19 (dt, 2 H) 7.23 (t, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 2 H)
【０１７０】
実施例２０
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化５６】
2012507512.tif 000058
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例１）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８１ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）、引き続いてＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＬ−乳酸（２１．０２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をＭｅＯＨ及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（３０．０ｍｇ，２６％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 501.3
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.99 (d, 2 H) 1.30 (d, 1 H) 2.12 (s, 1 H) 2.76 - 2.89 (m, 2 H) 3.37 (d, 1 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.70 (d, 1 H) 3.76 (ddd, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.24 (d, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.31 (t, 1 H) 7.39 (t, 1 H) 7.45 (t, 1 H) 7.63 (d, 2 H) 7.71 (dd, 2 H) 7.79 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
【０１７１】
実施例２１
２−（（６−（メチルスルホニル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【化５７】
2012507512.tif 000059
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，実施例１）を、メタノール（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（７．２３μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を、数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（（６−（メチルスルホニル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（５．２ｍｇ，１０．１５％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 507
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.91 (t, 2 H) 3.31 (s, 2 H) 3.42 (t, 2 H) 3.77 (t, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 7.22 (d, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.42 (t, 2 H) 7.64 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
【０１７２】
実施例２２
２−（（６−（エチルスルホニル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【化５８】
2012507512.tif 000060
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例１）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、引き続いてエタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（（６−（エチルスルホニル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（２２．０ｍｇ，１８．１１％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 521;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (t, 3 H) 2.75 (q, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 3.76 (t, 2 H) 4.19 (t, 2 H) 7.21 (d, 2 H) 7.28 (s, 2 H) 7.40 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H)
【０１７３】
実施例２３
メチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化５９】
2012507512.tif 000061
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，実施例１）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。メチルクロロホルマート（０．０１４ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そしてＨＰＬＣによって精製した。表題化合物を含んでいる画分を集め、そして終夜凍結乾燥すると、メチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２８．０ｍｇ，３０．８％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 487;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 1 H) 2.82 (t, 2 H) 3.53 (br. s., 2 H) 3.59 (br. s., 3 H) 3.65 (br. s., 2 H) 3.74 - 3.81 (m, 2 H) 4.20 (t, 2 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 (s, 2 H) 7.42 (t, 2 H) 7.67 (m, 4 H) 7.90 (s, 1 H)
【０１７４】
実施例２４
エチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾ
ール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化６０】
2012507512.tif 000062
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，実施例１）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、引き続いて、エチルカルボノクロリデート（ethyl carbonochloridate）（０．０２２ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、エチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２８．０ｍｇ，２４％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 501;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (br. s., 3 H) 2.13 (s, 1 H) 2.77 (t, 2 H) 3.46 - 3.65 (m, 4 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.05 (d, 2 H) 4.18 (br. s., 2 H) 7.20 (d, 3 H) 7.39 (br. s., 2 H) 7.62 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H)
【０１７５】
実施例２５
４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド
【化６１】
2012507512.tif 000063
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，実施例１）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、引き続いてジメチルカルバミルクロリド（１０．７２μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そしてＨＰＬＣによって精製すると、４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド（１９．０ｍｇ，３３％）が生じた。
HPLC，MS検出: (ESI) (M+1) m/z 500;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.12 (s, 2 H) 2.69 (s, 6 H) 2.85 (t, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 3.38 (t, 2 H) 3.77 (t, 2 H) 4.21 (t, 2 H) 7.22 (d, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 7.40 (t, 2 H) 7.63 (m, 2 H) 7.70 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
【０１７６】
実施例２６
１−（４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化６２】
2012507512.tif 000064
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、ライブラリープレート（library plate）に分配した。シクロヘキサンアミン（６．９４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、その後これをろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１１．２ｍｇ，３６％）が得られた。
MS m/z (ES-),(M-H)- = 431.2
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.35 (m), 1.40 - 1.53 (m), 1.70 - 1.91 (m), 2.09 - 2.18 (m), 2.20 - 2.27 (m) 2.68 - 2.82 (m), 3.69 - 3.78 (m), 3.84 - 3.92 (m), 3.98 - 4-12 (m), 4.15 - 4.25 (m), 4.34 (s), 7.27 - 7.29 (m), 7.56 - 7.62 (m), 7.70 - 7.72 (m), 7.89 (s)
スペクトルの全プロトン数：２７
メジャー：マイナー比：０．７：０．４
【０１７７】
実施例２６ａ
６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート
【化６３】
2012507512.tif 000065
１−（４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２．９ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２３２ｍＬ，８．２５ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．２４ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）、引き続いて４−ジメチルアミノピリジン（１．０１ｍｇ，８．２５μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物をエタノール中に溶解させた。水を生成物が沈殿するまで加えた。得られた固形物をろ過し、そして真空オーブン中、４０℃で終夜乾燥すると、６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（０．７２０ｇ，１８％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 484.2
【０１７８】
実施例２６ｂ
１−（４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化６４】
2012507512.tif 000066
エタノール（１５ｍＬ）中の１−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）グアニジン（２．７ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）、メチル １−アセチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（２．６６ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（０．９４６ｇ，１３．３５ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ反応器中、１００℃で１５分間加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、そして水を加えた。得られた固形物をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、１−（４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２．９０ｇ，６１．８％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 352.2
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.90 (s, 7 H) 2.20 (d, 3 H) 2.63 (t, 1 H) 2.72 (t,
1 H) 3.74 - 3.85 (m, 3 H) 4.41 (d, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.64
(dd, 2 H) 7.75 - 7.85 (m, 4 H) 8.20 (d, 1 H) 8.28 (s, 1 H)
【０１７９】
実施例２６ｃ
メチル １−アセチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート
【化６５】
2012507512.tif 000067
メチル ４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシラート・塩酸塩（１０ｇ，５１．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（７．２０ｍＬ，５１．６５ｍｍｏｌ）、引き続いて無水酢酸（４．８７ｍＬ，５１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、メチル １−アセチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（６．１０ｇ，５９．３％）が得られ、これはそのまま次の工程で使用した。
MS (ESI) (M+1) m/z 200.1
【０１８０】
実施例２７
（Ｓ）−１−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化６６】
2012507512.tif 000068
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）をライブラリープレート中に分配した。（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（７．０８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、このプレートに加え、８０℃で終夜振とうしたままにしておき、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）−１−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１２．７ｍｇ，４０．４％）が得られた。
MS m/z (ES-) 433 (M-H)-
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (ddd, 1 H) 1.76 - 2.00 (m, 4 H) 2.11 (s, 3
H) 2.64 - 2.67 (m, 1 H) 3.39 - 3.56 (m, 3 H) 3.58 - 3.74 (m, 3 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.21 - 4.33 (m, 2 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.56 (dd, 2 H) 7.88 (d, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.19 - 9.28 (m, 1 H)
【０１８１】
実施例２８
１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化６７】
2012507512.tif 000069
２−（（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。無水酢酸（６．６１μＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（５．９ｍｇ，１７．９１％）が生じた。MS (ESI) (M+1) m/z 471
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.75 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.12 (s, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 2.88 (t, 1 H) 3.52 (s, 1 H) 3.59 (t, 1 H) 3.63 (br. s., 1 H) 3.70 (t, 1 H) 3.79 (ddd, 2 H) 4.21 (ddd, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 4 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.91 (s, 1 H)
【０１８２】
実施例２９
１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化６８】
2012507512.tif 000070
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）をライブラリープレートに分配した。（３−アミノフェニル）メタノール（８．６２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、ロートに加えて、このプレートを８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後これをろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（７．２ｍｇ，２２％）が得られた。
MS (ESI) (M+1) m/z 457
回転異性体の混合物：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10-2.20 (m), 2.57 - 2.65 (m), 3.70-3.80 (q), 4.48 - 4.54 (m), 5.18 - 5.26 (m), 7.05-7.13 (m), 7.29-7.38 (m), 7.45 - 7.60 (m),
7.50 - 7.81 (m), 8.14 (s, 1 H), 8.41-8.61 (m), 9.10 - 9.18 (m)
スペクトルの全プロトン数：２４
メジャー：マイナー比＝１：０．７
【０１８３】
実施例３０
（Ｓ）−１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化６９】
2012507512.tif 000071
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）（１ｍＬ）をライブラリープレートに分配した。（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（１０．４４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、これを８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、（１１．５ｍｇ，２４％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 483
回転異性体の混合物：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 (s), 2.14 (s), 2.81 - 3.07 (m), 3.30 - 3.46 (m), 3.62 - 4.00 (m), 4.02 - 4.42 (m), 4.67 - 4.81 (m), 6.49 - 6.61 (m), 6.86 - 7.00 (m), 7.07 - 7.17 (m), 7.20 - 7.24 (m), 7.27 - 7.30 (m), 7.58 - 7.69 (m), 7.89 (s)
スペクトルの全プロトン数：２６
メジャー：マイナー比：１：０．６
【０１８４】
実施例３１
３−（（６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）アミノ）プロパンニトリル
【化７０】
2012507512.tif 000072
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）をライブラリープレートに分配した。３−（シクロプロピルアミノ）プロパンニトリル（７．７１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、３−（（６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）アミノ）プロパンニトリル（１５．５ｍｇ，４８％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 444
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.63 (d, 2 H) 0.89 (d, 2 H) 2.07 (d, 3 H) 2.70 (t, 1 H) 2.82 (t, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 3.02 - 3.16 (m, 1 H) 3.73 (q, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 4.66 (d, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.59 (d, 2 H) 7.79 (dd, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.43 (d, 1 H)
スペクトルの全プロトン数：２５
メジャー：マイナー比：０．５：０．６
【０１８５】
実施例３２
１−（４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化７１】
2012507512.tif 000073
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）をライブラリープレートに分配した。１−（３−アミノフェニル）エタノン（−，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１６．５ｍｇ，４９％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 485
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.64 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.46 (t, 1 H) 3.53 (t, 1 H) 3.61 - 3.77 (m, 4 H) 4.53 (d, 2 H) 4.73 - 4.83 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 4 H) 7.44 - 7.57 (m, 3 H) 7.72 (t, 2 H) 8.35 (d, 1 H) 9.36 (d, 1 H)
【０１８６】
実施例３３
１−（３−（６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）エタノン
【化７２】
2012507512.tif 000074
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）を、ライブラリープレートに分配した。１−（３−アミノフェニル）エタノン（９．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（３−（６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）エタノン（１７．５ｍｇ，４９％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 469
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 - 2.20 (m) 2.54 (s) 2.56 (s) 2.60 - 2.66 (m) 2.77 (t) 3.75 (m) 4.53 (d) 7.41 - 7.49 (m) 7.50 - 7.58 (m) 7.71 (m) 7.75 (m) 8.02 (m) 8.13 (s) 8.36 (s) 9.36 - 9.45 (m)
スペクトルの全プロトン数：２４
メジャー：マイナー比：１：０．４
【０１８７】
実施例３４
１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化７３】
2012507512.tif 000075
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）をライブラリープレートに分配した。２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール（１０．５８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２１．９ｍｇ，６３％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 485
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.11 (m, 3 H) 2.59 - 2.66 (m, 1 H) 2.77 (t, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.55 - 3.79 (m, 4 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 4.53 - 4.61 (m,
1 H) 4.84 - 4.96 (m, 1 H) 5.51 (d, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.55 (t, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.29 (s, 1 H)
【０１８８】
実施例３５
１−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化７４】
2012507512.tif 000076
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）をライブラリープレートに分配した。（１−アミノシクロペンチル）メタノール（８．０６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（８．５ｍｇ，２６％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 449.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.49 (d, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 6 H) 1.91 - 2.00 (m, 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 5 H) 2.61 (t, 1 H) 3.54 (d, 2 H) 3.68 (q, 3 H) 4.44 (d, 2 H) 6.12 (d, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 2 H) 7.63 (d, 2 H) 7.66 (d, 1 H) 7.82 - 7.86 (m, 1 H) 8.34 - 8.38 (m, 1 H) 8.38 - 8.42 (m, 1 H)
【０１８９】
実施例３６
１−（４−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化７５】
2012507512.tif 000077
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）をライブラリープレートに分配した。Ｎ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（８．５５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこれを８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１７ｍｇ，５２％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 456.3
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (s) 2.07 (s) 2.67 (t) 2.81 (t) 3.03 (s) 3.09 (s) 3.67 - 3.79 (m) 4.52 (s) 4.59 (s) 4.68 - 4.76 (m) 7.35 - 7.43 (m) 7.44 - 7.53 (m) 7.65 - 7.80 (m) 8.35 (s) 8.45 - 8.51 (m) 8.51 - 8.62 (m) 9.35 - 9.46 (m)
スペクトルの全プロトン数：２５
メジャー：マイナー比：１．４：０．７
【０１９０】
実施例３７
（Ｒ）−１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化７６】
2012507512.tif 000078
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（３５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例２６ａ）をライブラリープレートに分配した。（Ｒ）−インドリン−２−イルメタノール（１０．４４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をこれに加え、そしてこの反応混合物を８０℃で終夜振とうしたままにしておき、その後ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｒ）−１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１２．７ｍｇ，３６％）が生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 483.3
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.96 (s, 1 H) 2.05 - 2.12 (m, 2 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 3 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H) 3.74 (ddd, 1 H) 4.17 (d, 1 H) 4.35 (d, 1 H) 4.50 (d, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 4.83 - 4.89 (m, 1 H) 6.60 - 6.68 (m, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 1 H) 7.04 (t, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.81 - 7.89 (m, 2 H) 8.34 - 8.39 (m, 1 H)
【０１９１】
実施例３８
２−（（６−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【化７７】
2012507512.tif 000079
２−（（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。酢酸（１．０３７μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０１４ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ナトリウムシアノボロヒドリド（１１．３９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を数滴のＤＭＦ及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（（６−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（９．８ｍｇ，２１％）が酢酸塩として生じた。
MS (ESI) (M+H) m/z 456;
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.05 (s, 3 H) 2.23 (br. s., 3 H) 2.70 (m, 4 H) 2.91 (br. s., 2 H) 3.74 (t, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.17 (t, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.36 (t, 2 H) 7.44 (d, 2 H) 7.57 - 7.62 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H)
【０１９２】
実施例３８ａ
２−（（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【化７８】
2012507512.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（８８２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．１３６ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物は、更に精製することはせず次の工程で使用した。
MS (ESI) (M+H) m/z 442
【０１９３】
実施例３８ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化７９】
2012507512.tif 000081
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及び２−（フェニルアミノ）エタノール（０．２２８ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を、厚いガラス壁容器（thick wall glass）に入れ、密封し、そしてマイクロウェーブ照射のもとで、７０℃で７時間加熱した。溶媒を、トルエンと一緒に蒸発させ、この粗製物をシリカゲルに注ぎ、そして溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（０−１０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって精製し、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ）−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．８８２ｇ，９０％）が生じた。
MS (ESI) (M+H) m/z 542
【０１９４】
実施例３８ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化８０】
2012507512.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．３６０ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、引き続いて、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．８４６ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。ほんの少量の４−ジメチルアミノピリジンの結晶を加え、そしてこの反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール（０−１０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ISCO)によって精製し、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．０２０ｇ，７８％）が生じた。
MS (ESI) (M+H) m/z 555
【０１９５】
実施例３８ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化８１】
2012507512.tif 000083
ＤＭＦ（５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）及びエタノール（０．８３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．４ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６９１ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ−１１８（０．１０８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８３７ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）を厚いガラス壁容器に入れ、密封し、そして１１０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を冷却せしめ、粗製物をセライトろ過し、そしてフィルターケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物は、更に精製することはせずに次の工程で使用した。
MS (ESI) (M+1) m/z 423
【０１９６】
実施例３８ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化８２】
2012507512.tif 000084
エタノール（８ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）グアニジン（０．８３２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（０．２６４ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ反応器中、１５分間１００℃に加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、得られた固形物をろ過し、そして冷エタノールで洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥すると、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．４５ｇ，７２％）が生じた。この化合物は精製することはせず次の工程で使用した。
MS (ESI) (M+H) m/z 423
【０１９７】
実施例３８ｆ
１−（４−ブロモフェニル）グアニジン
【化８３】
2012507512.tif 000085
塩酸（１．５０３ｍＬ，９．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（２ｇ，１１．６３ｍｍｏｌ）及びカルボジイミド（０．５３８ｇ，１２．７９ｍｍｏｌ）に加え、９０分加熱・還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして水（１０．００ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．９６４ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。結晶をろ別し、そしてＤＣＭで数回洗浄すると、表題化合物が得られた（１．９ｇ，６０％）。
MS (ES+) m/z 214 (M+H)+
【０１９８】
実施例３９
２−（（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール
【化８４】
2012507512.tif 000086
２−（（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，実施例３８ａ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。酢酸（１．０３７μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）、引き続いてプロピオンアルデヒド（０．０１３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ナトリウムシアノボロヒドリド（１１．３９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を数滴のジメチルホルムアミド及びアセトニトリル中に溶解させ、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ）−６−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）エタノール（７．６ｍｇ，１５．４％）が酢酸塩として生じた。
MS (ESI) (M+1) m/z 484
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.82 (t, 3 H) 1.30 - 1.40 (m, 2 H) 2.02 (s, 3 H) 2.21 - 2.28 (m, 2 H) 2.68 (s, 2 H) 2.72 (t, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.75 (t,
2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.17 (t, 2 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.37 (t, 2 H) 7.43 (d, 2 H) 7.57 - 7.61 (m, 3 H) 7.74 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H)
【０１９９】
実施例４１
２−（４−ベンジル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化８５】
2012507512.tif 000087
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。酢酸（１０．８３μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてグリコアルデヒド（glycoaldehyde）（１１．３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（１１．８９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をメタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（４−ベンジル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（１８．１０ｍｇ，１９．７％）が生じた。
MS (ES+) (M+H)+ = 441.3
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.72 - 2.80 (m, 2 H) 2.89 (dd, 4 H) 3.61 (s, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 6.98 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.14 (m, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
【０２００】
実施例４１ａ
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化８６】
2012507512.tif 000088
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．０１７ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ，６９．６％）が生じ、これはそのまま次の工程で使用した。
MS m/z (ES+)，(M+H)+ = 397.2
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 2.81 (t, 2 H) 3.16 (t, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 6.98 (dd, 3 H) 7.12 (d, 2 H) 7.21 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H)
【０２０１】
実施例４１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化８７】
2012507512.tif 000089
エタノール（５ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（２２４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３３０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（７０．８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ反応器中、１時間２０分間、１１０℃に加熱した。この反応物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ4のもとで乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２８０ｍｇ，５４．２％）が生じ、これはそのまま次の工程で使用した。
MS m/z (ES+) 497 (M+H)+
【０２０２】
実施例４１ｃ
１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン
【化８８】
2012507512.tif 000090
４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアミン（１０ｇ，５７．７３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。硝酸（３．９６ｍＬ，５７．７３ｍｍｏｌ）、引き続いてシアナミド（２．４２７ｇ，５７．７３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。この反応混合物を終夜、加熱・還流した。更にシアナミド（１．９４２ｇ，４６．１９ｍｍｏｌ）及び硝酸（２．９８ｍＬ，４６．１９ｍｍｏｌ）を加え、その後この反応混合物を１６時間還流した。この反応混合物を室温に達せしめ、そしてエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間冷却し、得られた固形物をろ別し、そしてエチルエーテルで洗浄すると、１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（９．４０ｇ，７６％）が生じた。
MS m/z (ES+) 216 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 7.49 (m, 2 H) 7.60 (s, 4 H) 7.68 (m, 2 H) 7.81 (dd, 2 H) 9.90 (s, 1 H)
【０２０３】
実施例４１ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化８９】
2012507512.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル ４−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６．７ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気のもとでジオキサン（６０ｍＬ）中に溶解した。２−フェニルアセチルクロリド（３．６４ｍＬ，２７．４６ｍｍｏｌ）を滴下しそしてこの反応混合物を終夜還流した。この反応物を室温に達せしめ、そして固形物をろ別した。このろ液（filtrated）を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとメタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５１０ｇ，６．４４％）が生じた。
MS m/z (ES-) 316 (M-H)- 
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.57 (t, 2 H) 3.72 (br. s., 2 H) 3.86 - 3.90 (m, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 5
H)
【０２０４】
実施例４１ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
【化９０】
2012507512.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ，２５．０９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中に溶解した。モルホリン（２．１８６ｍＬ，２５．０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、ディーン・スターク還流装置中、アルゴン雰囲気下で終夜加熱した。この混合物を室温に達せしめ、そしてこれを蒸発・乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−モルホリノ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６．７０ｇ，９９％）が生じた。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.16 (br. s., 2 H) 2.77 - 2.82 (m, 4 H) 3.54 (t, 2 H) 3.72 - 3.77 (m, 4 H) 3.94 (br. s., 2 H) 4.56 (br. s., 1 H)
【０２０５】
実施例４２
４−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化９１】
2012507512.tif 000093
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，実施例４１ａ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。酢酸（１０．８３μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０１４ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてＭＰ−ＣＮＢＨ3を加えた。この反応物を１時間撹拌し、このＭＰ−ＣＮＢＨ3をろ別し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をメタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、４−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２３．００ｍｇ，２７％）が生じた。
MS m/z (ES+) 411 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.72 - 2.81 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.98 (s, 2 H) 6.97 (d, 1 H) 7.04 (d, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.61 - 7.70 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H)
【０２０６】
実施例４３
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化９２】
2012507512.tif 000094
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１６．００ｍｇ，３．７％）を、ピリミジン製造の場合の一般的手順によって３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン及び１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジンから得た。
MS (ES+) m/z 428.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.10 (s, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.86 (t, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 4.00 (t, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.05 - 7.08 (m, 1 H) 7.11 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 2 H) 7.32 (t, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H)
【０２０７】
実施例４３ａ
１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン
【化９３】
2012507512.tif 000095
エタノール（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン・塩酸塩（３ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）、シアナミド（０．６８４ｇ，１６．２７ｍｍｏｌ）及び塩酸（１．５６４ｍＬ，１８．７７ｍｍｏｌ）を、終夜加熱・還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その後この残留物を水（６０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．７３０ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）上に注ぎ、その後冷蔵庫に終夜入れておいた。形成された炭酸塩をろ別し、そして真空オーブン中で終夜乾燥した。この固形物はＤＣＭで数回洗浄し、乾燥し、そのまま次の工程で使用した（５２．３％）。
MS (ES+) m/z 246.2 (M+H)+
【０２０８】
実施例４３ｂ
３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化９４】
2012507512.tif 000096
３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．５３８ｇ，４９．４％）を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．９２３ｍＬ，９．９９ｍｍｏｌ）及びフェニルアセチルクロリド（０．６６０ｍＬ，４．９９ｍｍｏｌ）から、ケトン製造の場合の一般的手順によって合成した。
MS (ES+) m/z 219.2 (M+H)+
【０２０９】
実施例４４
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド
【化９５】
2012507512.tif 000097
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２５４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びメタ−クロロ過安息香酸（９５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に懸濁した(slurrified)。飽和ＮａＨＣＯ3及び水を、この反応混合物に加え、この有機相を分離し、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製すると、４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド（４９．０ｍｇ，１８％）が生じた。
MS (ES+) m/z 478.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s) 2.92 - 3.00 (m) 3.06 (dt) 3.24 - 3.31 (m) 3.56 (ddd) 3.71 (d) 3.82 (s) 3.91 (dd) 4.03 (s) 6.88 (s) 7.02 (t) 7.08 (dd) 7.14 - 7.17 (m) 7.19 (dd) 7.36 (s) 7.66 (s) 7.69 (d)
スペクトルの全プロトン数：２４
メジャー：マイナー比：１：１
【０２１０】
実施例４４ａ
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化９６】
2012507512.tif 000098
３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１９４ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、そして１６時間６０℃に加熱した。ＤＣＭ及び水を冷却した反応混合物に加えた。この有機相を分離し、そしてＭｇ2ＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。この粗生成物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 462.2 (M+H)+
【０２１１】
実施例４４ｂ
３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン
【化９７】
2012507512.tif 000099
３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（５０８ｍｇ，７８％）を、ジケトンの製造の場合の一般的な手順によってテトラヒドロチオピラン−４−オン及び４−フルオロフェニルアセチルクロリドから得た。MS (ES+) m/z 253.1 (M+H)+
【０２１２】
実施例４５
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化９８】
2012507512.tif 000100
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４２．０ｍｇ，１１．５％）が、ピリミジンの製造の一般的手順によって、１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン及び３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから得られた。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって２回精製した。酢酸アンモニウムバッファーを用いる精製に引き続いて、０．１％ＴＦＡを用いる精製を行った。
MS (ES+) m/z 398.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.07 (t, 2 H) 4.02 - 4.05 (m, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.21 (d, 2 H) 7.25 (d, 2 H) 7.35 - 7.42 (m, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 7.83 (d, 2 H) 11.78 (br. s., 1 H)
【０２１３】
実施例４５ａ
３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化９９】
2012507512.tif 000101
３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．８５５ｇ，６１％）を、ジケトンの製造の一般的手順を用いて、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン及びフェニルアセチルクロリドから得た。
MS (ES+) m/z 219.1 (M+H)+
【０２１４】
実施例４６
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１００】
2012507512.tif 000102
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを、ピリミジンの製造の場合の一般的手順に従って３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オンから合成した。MS (ES+) m/z 422.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 (dd, 2 H) 2.18
(ddd, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.65 (d, 2 H) 2.97 (t, 2 H) 3.12 (t, 2 H) 3.42 (td, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 4.00 (dd, 2 H) 7.04 (d, 2 H) 7.25 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.81 (m, 2 H)
【０２１５】
実施例４６ａ
３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン
【化１０１】
2012507512.tif 000103
３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（０．３００ｇ，８３％）を、ジケトン合成の一般的手順に従って合成した。
【０２１６】
実施例４７
２−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１０２】
2012507512.tif 000104
２−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノールを、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って、４−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例４７ａ）及びグリコールアルデヒドから合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-1.0 (m, 2 H) 1.10 - 1.27 (m, 4 H) 1.32 (m,
1 H) 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 1.65 - 1.73 (m, 2 H) 1.73-1.82 (m, 2H) 2.25 (s, 3 H) 2.55-2.60 (m, 2 H) 2.62 (t, 2 H) 2.77 (m, 4 H) 3.53 (s, 2 H) 3.60 (q, 2 H) 4.49 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 7.93 (m, 2 H) 9.58 (s, 1 H)
【０２１７】
実施例４７ａ
４−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１０３】
2012507512.tif 000105
４−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６５５ｍｇ，９９％）を、アミンのｂｏｃ脱保護の一般的手順に従って製造した。
MS (ES+) m/z 417.3 (M+H)+
【０２１８】
実施例４７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１０４】
2012507512.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３９３ｍｇ，４５％）を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。
MS (ES+) m/z 517.1 (M+H)+
【０２１９】
実施例４７ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化１０５】
2012507512.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−シクロヘキシルプロパノイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５７０ｍｇ，９９％）を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び２−（３−メトキシフェニル）アセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 337 (M-H)-
【０２２０】
実施例４８
２−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１０６】
2012507512.tif 000108
２−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノールを、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.25 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.58 (t, 2 H) 2.75 (dd, 4 H) 3.53 (s, 2 H) 3.57 (q, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 4.47 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.15 (m, 4 H) 7.18 - 7.24 (m, 3 H) 7.83 (d, 2 H) 9.64 (s, 1 H)
【０２２１】
実施例４８ａ
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１０７】
2012507512.tif 000109
４−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを、アミンのｂｏｃ脱保護の一般的手順に従って合成した。
【０２２２】
実施例４８ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１０８】
2012507512.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２３６ｍｇ，４４％）を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−ｐ−トリルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。
MS (ES+) m/z 511.1 (M+H)+
【０２２３】
実施例４８ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−ｐ−トリルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１０９】
2012507512.tif 000111
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−ｐ−トリルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、ジケトンの製造の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び２−ｐ−トリルアセチルクロリドから合成した。
【０２２４】
実施例４９
２−（４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１１０】
2012507512.tif 000112
２−（４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノールを、還元的アミノ化の一般的手順に従って合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3 H) 2.60 (t, 2 H) 2.71 - 2.80 (m, 4 H)
2.89 (t, 2 H) 3.07 (t, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 3.59 (q, 2 H) 4.47 (t, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.01 (t, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.90 (d, 2 H) 9.62 (s, 1 H)
【０２２５】
実施例４９ａ
４−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１１】
2012507512.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２９５ｍｇ，５５％）を、アミンのｂｏｃ脱保護の場合の一般的手順に従って脱保護した。
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
【０２２６】
実施例４９ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１１２】
2012507512.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（４３０ｍｇ，６７％）を、ピリミジンの合成の一般的手順に従って合成した。
MS (ES+) m/z 528.0 (M+H)+
【０２２７】
実施例４９ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化１１３】
2012507512.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２８５ｍｇ，４８％）を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び３−（３−フルオロフェニル）プロパノイルクロリドから合成した。
MS (ES+) m/z 250 (M+H)+
【０２２８】
実施例５０
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１４】
2012507512.tif 000116
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３．５  ｍｇ，３．５％，実施例  ４８ａ）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って合成した。
MS (ES+) m/z 425.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 2.75 - 2.82 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.91 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 4 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 7.83 (d, 2 H) 9.65 (s, 1 H)
【０２２９】
実施例５１
４−（３−フルオロフェネチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１５】
2012507512.tif 000117
４−（３−フルオロフェネチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５．９２ｍｇ，４．７％，実施例４９ａ）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って４−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 443.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.26 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H)
2.75 - 2.81 (m, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.07 (t, 2 H) 3.40 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.02 (d, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 (d, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 3 H) 7.90 (d, 2 H) 9.63 (s, 1 H)
【０２３０】
実施例５２
４−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１６】
2012507512.tif 000118
４−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３．８ｍｇ，４％）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.68 (t, 2 H) 2.80 (t, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.16 (d, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.60 (m, 2 H) 9.60 (s, 1 H)
【０２３１】
実施例５２ａ
４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１７】
2012507512.tif 000119
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１８６ｍｇ，５３％）を、アミンのｂｏｃ脱保護の手順に従って脱保護した。
MS (ES+) m/z 414.7 (M+H)+
【０２３２】
実施例５２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１１８】
2012507512.tif 000120
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−４−オキソピペ
リジン−１−カルボキシラート（２９２ｍｇ，６５％）を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。
MS (ES-) m/z 513.1 (M-H)-
【０２３３】
実施例５２ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化１１９】
2012507512.tif 000121
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２９５ｍｇ，５２％）を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び２−（２−フルオロフェニル）アセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 334.1(M-H)-
【０２３４】
実施例５３
４−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２０】
2012507512.tif 000122
４−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１４．３ｍｇ，１０．４％）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 441.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.24 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 2 H)
2.79 (t, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 6.80 - 6.85 (m, 2 H) 6.87 (s, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.83 (d, 2 H) 9.67 (s, 1 H)
【０２３５】
実施例５３ａ
４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２１】
2012507512.tif 000123
４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２６８ｍｇ，５４％）を、アミンのｂｏｃ脱保護の場合の一般的手順に従って製造した。
MS (ES+) m/z 426.9 (M+H)+
【０２３６】
実施例５３ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１２２】
2012507512.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３７３ｍｇ，６２％）を、ピリミジンの合成の場合の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。MS (ES+) m/z 527.1 (M+H)+
【０２３７】
実施例５３ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２３】
2012507512.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３８８ｍｇ，６６％）を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び２−（３−メトキシフェニル）アセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 346.1 (M-H)-
【０２３８】
実施例５４
４−（２−シクロヘキシルエチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２４】
2012507512.tif 000126
４−（２−シクロヘキシルエチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０．０ｍｇ，１０．４％）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って４−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 431.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 2 H) 1.11 - 1.26 (m, 4 H) 1.31 (m, 1 H) 1.53 - 1.64 (m, 2 H) 1.67 (br. s., 2 H) 1.77 (d, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.54 - 2.60 (m, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 2 H) 2.78 (t, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.28 (m, 2 H) 7.94 (m, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
【０２３９】
実施例５５
４−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２５】
2012507512.tif 000127
４−（シクロペンチルメチル）−６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５．７ｍｇ，６％）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って４−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 403.4 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 - 1.28 (m, 2 H) 1.52 (dd, 2 H) 1.63 (m, 2 H) 1.74 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.32 - 2.38 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.58 (d, 2 H) 2.62 - 2.69 (m, 2 H) 2.79 (t, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.20 (d, 1 H) 7.29
(m, 2 H) 7.94 (m, 2 H) 9.58 (s, 1 H)
【０２４０】
実施例５５ａ
４−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２６】
2012507512.tif 000128
４−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１８７ｍｇ，５１％）を、アミンのｂｏｃ脱保護の場合の一般的手順に従って製造した。
MS (ES+) m/z 389.3 (M+H)+
【０２４１】
実施例５５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（シクロペンチルメチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１２７】
2012507512.tif 000129
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（シクロペンチルメチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１９９ｍｇ，３９％）を、ピリミジンの合成の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。
MS (ES+) m/z 489.1 (M+H)+
【０２４２】
実施例５５ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２８】
2012507512.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３１１ｍｇ，５９％）を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート及び２−シクロペンチルアセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 308.1 (M-H)-
【０２４３】
実施例５６
２−（４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１２９】
2012507512.tif 000131
２−（４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（４．７ｍｇ，４．５％）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例５２ａ）及びグリコールアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 459.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 2.79 (s, 4 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 4.01 (s, 2 H) 4.50 (t, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.60 (m, 2 H) 9.59 (s, 1 H)
【０２４４】
実施例５７
２−（４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１３０】
2012507512.tif 000132
２−（４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（１９．６ｍｇ，１３％）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従って４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例５３ａ）及びグリコールアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 (s, 3 H) 2.60 (t, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 4 H) 3.52 - 3.62 (m, 4 H) 3.71 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.48 (t,  1 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 6.87 (s, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 4 H) 7.83 (d, 2 H) 9.66 (s, 1 H)
【０２４５】
実施例５８
１−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１３１】
2012507512.tif 000133
１−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（５１ｍｇ，２６％）を、Ｎ−アセチル化の場合の一般的手順に従って４−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例５４ａ）及び無水酢酸から合成した。
MS (ES+) m/z 459.4 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 1.01 (m) 1.12 - 1.28 (m) 1.31 - 1.40 (m)
1.55 - 1.64 (m) 1.68 (dd) 1.78 (d) 2.08 - 2.15 (m) 2.25 (s) 2.57 - 2.68 (m) 2.71 (t) 2.85 (t) 3.74 (m) 4.50 - 4.59 (m) 6.87 (s) 7.20 (d) 7.30 (d) 7.94 (d) 9.68 (s)
スペクトルの全プロトン数：３４
メジャー：マイナー比：１．７：１
【０２４６】
実施例５９
１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１３２】
2012507512.tif 000134
１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（４−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１１．３ｍｇ，１０．６％）を、Ｎ−アセチル化の場合の一般的手順に従ってＮ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例５０ａ）及び無水酢酸から合成した。
MS (ES+) m/z 453.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (d) 2.02 (s) 2.23 - 2.29 (m) 2.77 - 2.90 (m) 3.72 (m) 3.96 (d) 4.54 (s) 4.62 (d) 6.87 (d) 7.07 (d) 7.11 - 7.25 (m) 7.83 (dd) 9.74 (d)
【０２４７】
実施例６０
１−（４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１３３】
2012507512.tif 000135
１−（４−（３−フルオロフェネチル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１５．８ｍｇ，１２％）を、Ｎ−アセチル化の場合の一般的手順に従って４−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例５１ａ）及び無水酢酸から合成した。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (d) 2.26 (s) 2.34 - 2.38 (m) 2.62 - 2.66 (m) 2.69 - 2.74 (m) 2.86 (t) 2.92 - 3.01 (m) 3.09 (d) 3.71 (q) 4.50 (d) 6.87 (d) 7.02 (br. s) 7.10 - 7.19 (m) 7.21 (d) 7.28 - 7.36 (m) 7.90 (dd) 9.72 (d)
スペクトルの全プロトン数：２７
メジャー：マイナー比：１．５：１
【０２４８】
実施例６１
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１３４】
2012507512.tif 000136
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８ｍｇ，５％）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従ってＮ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン及びホルムアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 419.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 - 1.52 (m, 2 H) 1.67 (dd, 2 H) 2.13
- 2.26 (m, 4 H) 2.36 (br. s., 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.81 (t, 2 H) 2.95 (t, 2 H) 3.42 (td, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 3.99 (dd, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.85 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H)
【０２４９】
実施例６１ａ
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１３５】
2012507512.tif 000137
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４８０ｍｇ，８０％）を、アミンのｂｏｃ脱保護の場合の手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートから製造した。
MS (ES+) m/z 405.0 (M+H)+
【０２５０】
実施例６１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１３６】
2012507512.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（７４５ｍｇ，８６％）を、ピリミジンの合成の場合の一般的な手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。
MS (ES-) m/z 503.3 (M-H)-
【０２５１】
実施例６１ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３７】
2012507512.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５１０ｍｇ，７８％）を、ジケトンの製造の一般的手順に従ってテトラヒドロピランアセチルクロリドから合成した。
MS (ES-) m/z 324.2 (M-H)-
【０２５２】
実施例６２
２−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１３８】
2012507512.tif 000140
２−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（２０．００ｍｇ，１１．３％）を、還元的アミノ化の場合の一般的手順に従ってＮ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例６１ａ）及びグリコールアルデヒドから合成した。
MS (ES+) m/z 449.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 - 1.53 (m, 2 H) 1.68 (dd, 2 H) 2.14
- 2.27 (m, 4 H) 2.37 (br. s., 3 H) 2.54 (d, 2 H) 2.83 (br. s., 1 H) 2.93 (br. s., 3 H) 3.42 (td, 2 H) 3.66 (br. s., 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 3.99 (dd, 2 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.23 (d, 2 H) 7.85 (d, 2 H) 8.49 (s, 1 H)
【０２５３】
実施例６３
１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化１３９】
2012507512.tif 000141
１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２７．０ｍｇ，１５．３％）を、Ｎ−アセチル化の場合の一般的手順に従ってＮ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例６１ａ）及び無水酢酸から合成した。
MS (ES+) m/z 447.2 (M+H)+
【０２５４】
実施例６４
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド
【化１４０】
2012507512.tif 000142
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１０３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。ｍＣＰＢＡ（６１．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。水を加え、そして生成物を、有機相を分離し、そして溶媒を蒸発させることによって得た。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製すると４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド（２１．０ｍｇ，１８．９％）が生じた。
MS (ES+) m/z 448.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s) 2.92 - 3.02 (m) 3.08 (dt) 3.25 - 3.35 (m) 3.58 (ddd) 3.74 (d) 3.94 (dd) 4.04 (d) 6.99 - 7.09 (m) 7.17 - 7.24 (m) 7.54 (s) 7.66 - 7.69 (m) 7.69 - 7.72 (m)
スペクトルの全プロトン数：２２
メジャー：マイナー比：１．２５：１
【０２５５】
実施例６４ａ
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１４１】
2012507512.tif 000143
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１０３ｍｇ，７８％）を、ピリミジンの合成の場合の一般的な手順に従って３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。
MS (ES+) m/z 432.2 (M+H)+
【０２５６】
実施例６４ｂ
３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン
【化１４２】
2012507512.tif 000144
３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（７７ｍｇ，６１％）を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従って４−フルオロフェニルアセチルクロリドから合成した。
MS (ES+) m/z 253.1 (M+H)+
【０２５７】
実施例６５
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１４３】
2012507512.tif 000145
３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）（８７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５．７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁し、そして５０℃で１５時間加熱した。ＤＣＭ及び水を加えた。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１０．０ｍｇ，５．７％）が生じた。
MS (ES+) m/z 428.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.43 (s, 3 H) 2.89 - 2.94 (m, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 4.75 (d, 2 H) 5.27 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.21 (m, 2 H) 7.32 - 7.46 (m, 6 H) 7.72 (m, 2 H)
【０２５８】
実施例６５ａ
３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化１４４】
2012507512.tif 000146
３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５４ｍｇ，１４．５％）を、ジケトンの製造の一般的手順に従って２−メトキシ−２−フェニルアセチルクロリド及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから合成した。
MS (ES-) m/z 247.1 (M-H)-
【０２５９】
実施例６６
４−［メトキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン  ６，６−ジオキシド
【化１４５】
2012507512.tif 000147
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１０５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。ｍＣＰＢＡ（２３０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を一度に２当量、少しずつ加えた。ｍＣＰＢＡを、飽和ＮａＨＣＯ3を用いて抽出し、そしてこの有機相を蒸発によって濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製すると４４−［メトキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６，６−ジオキシド（１２．０ｍｇ，１０．７％）が生じた。
MS (ES+) m/z 476.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 3.31 - 3.37 (m, 2 H) 3.44 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 4.07 (d, 1 H) 4.55 (d, 1 H) 5.39 (s, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.23 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.40 (m, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.71 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m， 2 H) 7.40 (m， 2 H) 7.41 (s， 1 H) 7.58 (s， 1 H) 7.71 (m， 2 H)
【０２６０】
実施例６６ａ
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１４６】
2012507512.tif 000148
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３１．５ｍｇ，１１％）を、ピリミジンの合成の場合の一般的な手順に従って３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。
MS (ES+) m/z 444.0 (M+H)+
【０２６１】
実施例６６ｂ
３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン
【化１４７】
2012507512.tif 000149
３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５４ｍｇ，１４．５％）を、ジケトンの製造の一般的手順に従って２−メトキシ−２−フェニルアセチルクロリド及びジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オンから合成した。
MS (ES-) m/z 263.1 (M-H)-
【０２６２】
実施例６７
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１４８】
2012507512.tif 000150
３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１９０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，実施例４１ｃ）及び炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁し、そして１５時間、５０℃に加熱した。ＤＣＭ及び水を加えた。この有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製すると、Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５．０ｍｇ，４．０％）が生じた。
MS (ES+) m/z 406.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 2 H) 1.66 (dd, 2 H) 2.17
(ddd, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.45 (d, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.41 (td, 2 H) 3.98 (dd, 2
H) 4.04 (t, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.79 (m, 2 H)
【０２６３】
実施例６７ａ
３−（２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化１４９】
2012507512.tif 000151
３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１７０ｍｇ，５０％）を、ジケトンの製造の一般的手順に従って２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルクロリド及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンから合成した。
MS (ES+) m/z 227.1 (M+H)+
【０２６４】
実施例６８
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１５０】
2012507512.tif 000152
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，実施例１０６）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０５４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０７０ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（５８．９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後には、ＬＣＭＳ分析によって完全な変換が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をメタノール中に再び溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７４．０ｍｇ，１７．６０％）が生じた。
MS (ES+) m/z 441.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.76 (t, 2 H) 2.93 (t, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.98 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.24 (d, 3 H) 7.31 (t, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.77 (d, 1 H)
【０２６５】
実施例６９
Ｎ４−シクロヘキシル−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１５１】
2012507512.tif 000153
Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（９３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０１７ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（１４．４８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を数滴のメタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（酸性系(acidic system)）によって精製すると、Ｎ４−シクロヘキシル−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１５．００ｍｇ，１５．５９％）が生じた。
MS (ES+) m/z 418.2 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 1.31 (m, 1 H) 1.36 - 1.44 (m, 4 H) 1.72 (d,
1 H) 1.87 (d, 2 H) 2.05 (d, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 3.09 (d, 5 H) 3.61 (br. s., 2 H)
4.04 - 4.17 (m, 3 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H) 7.97 (d, 2 H)
【０２６６】
実施例６９ａ
Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１５２】
2012507512.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピ
リミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１２４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。塩酸（７．４８μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ。そしてこの粗Ｎ４−シクロヘキシル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（９３ｍｇ，９４％）を、次の工程でそのまま用いた。
MS (ES+) m/z 404.3 (M+H)+
【０２６７】
実施例６９ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１５３】
2012507512.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。シクロヘキサンアミン（４４．７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８５℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１２４ｍｇ，５４．６％）が生じた。
MS (ES+) m/z 504.4 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 - 1.45 (m, 4 H) 1.52 (s, 9 H) 1.82 (dd, 4 H) 2.10 (d, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.72 (t, 2 H) 3.70 (t, 2 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.13 (q, 1 H) 4.20 (br. s., 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.21 (d, 2 H) 7.77 (d, 2 H)
【０２６８】
実施例６９ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１５４】
2012507512.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．９７ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６９７ｍＬ，４．６６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．６６６ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５７０ｍｇ，４．６６μｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２．５６ｇ，９９％）が得られた。
MS (ES+) m/z 555.0 (M+H)+
【０２６９】
実施例６９ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１５５】
2012507512.tif 000157
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１．８ｇ，８．３６ｍｍｏｌ，実施例９ｅ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．１５１ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（０．５６９ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）を、厚いガラス壁のバイアルに入れ、密封し、そしてマイクロウェーブ照射のもと１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ4のもとで乾燥し、そして減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．９７０ｇ，５５．８％）が生じた。この生成物をそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 423.3 (M+H)+
【０２７０】
実施例６９ｅ
１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【化１５６】
2012507512.tif 000158
メチル ４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシラート・塩酸塩（５ｇ，２５．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．６０ｍＬ，２５．８２ｍｍｏｌ）中に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９３ｍＬ，２５．８２ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）及び塩水で洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ4のもとで乾燥し、そして減圧下で濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（６．５５ｇ，９９％）が生じた。
MS (ES+) m/z 256.1 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.49 (s, 3 H) 2.38 (t, 2 H) 3.57 (t, 2 H) 3.77 (s, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.06 (br. s., 2 H) 11.98 (s, 1 H)
【０２７１】
実施例７０
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１５７】
2012507512.tif 000159
キラル分離により異性体１（Ｐ１）＝（−）旋光度（ＰＤＲ−キラル検出器）が得られた。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66 (d, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.73 (dt, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 3.27 (d, 1 H) 3.58 (d, 1 H) 4.14 (q, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.19 (d, 4 H) 7.28 (d, 3 H) 7.76 (d, 2 H)
MS (ES+) m/z 425.3 (M+H)+
【０２７２】
実施例７１
６−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１５８】
2012507512.tif 000160
キラル分離により異性体２（Ｐ２）＝（＋）旋光度（ＰＤＲ−キラル検出器）が得られた。
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66 (d, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.59 - 2.68 (m, 1 H) 2.73 (dt, 1 H) 2.81 - 2.96 (m, 2 H) 3.27 (d, 1 H) 3.58 (d, 1 H) 4.14 (q, 1 H) 6.99 (d, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 4 H) 7.28 (br. s., 3 H) 7.76 (d, 2 H)
MS (ES+) m/z 425.2 (M+H)+
【０２７３】
実施例７１ａ
Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１５９】
2012507512.tif 000161
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（１−フェニルエチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（６１２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．０９８ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−フェニルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４９０ｍｇ，１００％）はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 411 (M+H)+
【０２７４】
実施例７１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（１−フェニルエチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１６０】
2012507512.tif 000162
エタノール（６ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（７００ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ，実施例９ｅ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２９３ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（２２１ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ反応器中、４時間、１１０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ4のもとで乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール（０〜１０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（１−フェニルエチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（６１２ｍｇ，３６．９％）が得られた。
MS (ES+) m/z 511 (M+H)+
【０２７５】
実施例７１ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１６１】
2012507512.tif 000163
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．３６３ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（１２．４５ｍＬ，１２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、２−フェニルプロパノイルクロリド（０．８５５ｍＬ，５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、冷却浴を取り除き、そして５分後に酢酸：水 １：１（３ｍｌ）を加えた。激しく撹拌した後、水相を分離し、そしてこの有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３１９ｇ，６７．１％）が生じた。
MS (ES-) m/z 330.1 (M-H)-
【０２７６】
実施例７２
（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール
【化１６２】
2012507512.tif 000164
（Ｓ）−（１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール（４９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（６．１８μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０１６ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌せしめ、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（１３．５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物を数滴のメタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（メチル（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール（１４．８０ｍｇ，２６．２％）及び（Ｓ）−（１−（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール（４．６０ｍｇ，８．０７％）が酢酸塩として得られた。
MS (ES+) m/z 482.2 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.78 (d, 2 H) 2.85 - 2.92 (m, 6 H) 3.26 (dd, 1 H) 3.33 (s, 2 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 4.56 - 4.62 (m, 2 H) 6.48 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.08 (d, 1
H) 7.11 (t, 1 H) 7.22 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H)
【０２７７】
実施例７２ａ
（Ｓ）−（１−（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）インドリン−２−イル）メタノール
【化１６３】
2012507512.tif 000165
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（６５．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。塩酸（９．６９μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 454.3 (M+H)+
【０２７８】
実施例７２ｂ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１６４】
2012507512.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，実施例６９ｃ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール（６７．３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８５℃で終夜加熱した。この反応物を室温に達せしめ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（６５．３ｍｇ，２６．２％）を得た。
MS (ES+) m/z 554.4 (M+H)+
【０２７９】
実施例７３
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１６５】
2012507512.tif 000167
（Ｓ）−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（７．７６μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（１０．１０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（８．５２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１９．３０ｍｇ，３３．９％）が生じた。
MS (ES+) m/z 417.8 (M-H)-
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.15 (t, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.73 - 3.78 (m, 1 H) 3.85 - 3.89 (m, 1 H) 4.13 - 4.24 (m, 3 H) 7.59 (s, 1 H) 7.60 (d, 2 H) 7.68 (d, 1 H) 7.96 (d, 2 H)
【０２８０】
実施例７３ａ
（Ｓ）−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１６６】
2012507512.tif 000168
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。塩酸（４．５１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗（Ｓ）−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５５．０ｍｇ，９１％）をそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 406.3 (M+H)+
【０２８１】
実施例７３ｂ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１６７】
2012507512.tif 000169
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，実施例６９ｃ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（４５．６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を含んでいる画分を集め、そして溶媒を蒸発させると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（５０．０ｍｇ，２１．９４％）が生じた。
MS (ES+) m/z 506.4 (M+H)+
【０２８２】
実施例７４
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１６８】
2012507512.tif 000170
（Ｒ）−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（７．９１μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（１０．２８μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（８．６８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｒ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１８．７０ｍｇ，３２．３％）が生じた。
MS (ES+) m/z 419.9 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.89 - 1.98 (m, 2 H) 2.01 - 2.07 (m, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 3.14 (t, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 4 H) 3.73 - 3.77 (m, 1 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 4.15 - 4.22 (m, 3 H) 7.59 (d, 2 H) 7.60 (d, 1 H) 7.67 (d, 1 H) 7.96 (d, 2 H)
【０２８３】
実施例７４ａ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１６９】
2012507512.tif 000171
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。塩酸（４．５１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を７５℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗（Ｒ）−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５６．０ｍｇ，９３％）はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 406.3 (M+H)+
【０２８４】
実施例７４ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１７０】
2012507512.tif 000172
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，実施例６９ｃ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（４５．６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（７５ｍｇ，３３％）を得た。
MS (ES+) m/z 506.4 (M+H)+
【０２８５】
実施例７５
２−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１７１】
2012507512.tif 000173
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，実施例１０６）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０５４ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）、引き続いてグリコアルデヒド（５６．３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（５８．９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、この粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（１１２ｍｇ，２５．２％）が生じた。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.75 (t, 2 H) 2.83 - 2.89 (m, 2 H) 2.89 - 2.93 (m, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.70 (t, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.97 (s,
2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.01 (dd, 1 H) 7.11 (d, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 3 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.76 (d, 1 H)
【０２８６】
実施例７６
２−（ベンジル（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化１７２】
2012507512.tif 000174
２−（ベンジル（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（９５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０１６ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（１３．１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（ベンジル（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（８．６０ｍｇ，７．８％）が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 470.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.10 (s, 3 H) 2.42 (d, 6 H) 2.79 - 2.85 (m, 2 H) 2.96 (t, 2 H) 3.56 (br. s., 2 H) 3.69 (t, 2 H) 3.86 (t, 2 H) 4.76 (s, 2
H) 7.00 (s, 1 H) 7.09 (d, 1 H) 7.17 (m, 2 H) 7.31 (t, 2 H) 7.38 (t, 3 H) 7.67 (m, 2 H)
【０２８７】
実施例７６ａ
２−（ベンジル（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
【化１７３】
2012507512.tif 000175
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１２１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。塩酸（０．０１８ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗２−（ベンジル（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール（９５ｍｇ，９６％）はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+
【０２８８】
実施例７６ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１７４】
2012507512.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，実施例６９ｃ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。２−（ベンジルアミノ）エタノール（６８．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を８５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１２１ｍｇ，４８．３％）が生じた。MS (ES-) m/z 554 (M-H)-
【０２８９】
実施例７７
２−（４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１７５】
2012507512.tif 000177
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（９５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１３ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、引き続いてグリコアルデヒド（１３．１６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（１３．７７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をメタノール中に再び溶解しろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって２回精製すると、２−（４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（７．１０ｍｇ，６．６％）が生じた。
MS (ES+) m/z 478.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 (t, 3 H) 1.48 - 1.57 (m, 1 H) 1.81 - 1.96 (m, 2 H) 1.96 - 2.04 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.73 - 2.79 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 4 H) 3.44 (dd, 1 H) 3.48 - 3.63 (m, 4 H) 3.68 - 3.77 (m, 4 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 4.15 - 4.20 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.20 (d, 2 H) 7.71 (d, 2 H)
【０２９０】
実施例７７ａ
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１７６】
2012507512.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．０１７ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗Ｎ４−エチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１９０ｍｇ，９２％）は、次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 434.3 (M+H)+
【０２９１】
実施例７７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１７７】
2012507512.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，実施例６９ｃ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）エタンアミン（５８．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。この反応物を室温に達せしめ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 534.4 (M+H)+
【０２９２】
実施例７８
３−（シクロプロピル（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパンニトリル
【化１７８】
2012507512.tif 000180
３−（シクロプロピル（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパンニトリル（９４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０１７ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（１４．２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（酸性系）によって精製すると、３−（シクロプロピル（６−メチル−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパンニトリル（３．５０ｍｇ，３．１６％）が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 429.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.68 - 0.74 (m, 2 H) 0.88 - 0.95 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.71 (t, 2 H) 2.75 - 2.81 (m, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 3.91 (t, 2 H) 6.98 (d, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 7.21 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H)
【０２９３】
実施例７８ａ
３−（シクロプロピル（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパンニトリル
【化１７９】
2012507512.tif 000181
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．０１４ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗３−（シクロプロピル（２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパンニトリル（１８９ｍｇ，９８％）はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 415.0 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.68 - 0.75 (m, 2 H) 0.91 - 0.97 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 2.75 (t, 2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.11 (d, 1 H) 3.29 - 3.35 (m, 2 H) 3.92 (t, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 6.99 (d, 1 H) 7.05 (d, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 2 H)
【０２９４】
実施例７８ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１８０】
2012507512.tif 000182
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，実施例６９ｃ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。３−（シクロプロピルアミノ）プロパンニトリル（４９．７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。この混合物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（２−シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２４１ｍｇ，１０４％）はそのまま次の工程で使用した。
【０２９５】
実施例７９
６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８１】
2012507512.tif 000183
Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（６．６９μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（８．７０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（７．３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物を分取ＨＰＬＣ（酸性系）によって２回精製すると、６−メチル−Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１６．４０ｍｇ，３２．４％）が生じた。
MS (ES+) m/z 434.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, アセトン) δ ppm 1.26 - 1.34 (m, 3 H) 1.72 (d, 2 H) 2.07 - 2.09
(m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.13 (t, 2 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.52 - 3.62 (m, 4 H) 3.84 (dd, 2 H) 4.20 (br. s., 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.70
(m, 2 H) 8.06 (m, 2 H)
【０２９６】
実施例７９ａ
Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８２】
2012507512.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。塩酸（３．６３μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗Ｎ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４９．０ｍｇ，９８％）はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 420.3 (M+H)+
【０２９７】
実施例７９ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１８３】
2012507512.tif 000185
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，実施例６９ｃ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。４−アミノメチルテトラヒドロピラン（５１．９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。この反応物を室温に達せしめ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（６２．０ｍｇ，２６．５％）が生じた。
MS (ES+) m/z 520.4 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.40 (s, 3 H) 2.74 (t, 2 H) 3.23 (t, 2 H) 3.36 - 3.42 (m, 4 H) 3.69 - 3.73 (m, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 5 H) 4.22 (br. s., 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.77 (d, 2 H) 8.23 (d, 1 H)
【０２９８】
実施例８０
（Ｒ）−２−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１８４】
2012507512.tif 000186
（Ｒ）−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１３５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０２０ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）、引き続いて（Ｒ）−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１３５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（２１．６２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）（ＭＰ−ＣＮＢＨ3）を加え、この反応物を終夜撹拌した。この粗製物をろ過し，減圧下で濃縮し、メタノール中に溶解し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｒ）−２−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（３１．０ｍｇ，１８．１５％）が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 437.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59 - 1.69 (m, 1 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 6 H) 3.36 (m, 2 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.71 - 3.77 (m, 2 H) 3.78 - 3.95 (m, 3 H) 4.10 - 4.20 (m, 1 H) 5.12 (t, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.77 (br. s., 1 H)
【０２９９】
実施例８０ａ
（Ｒ）−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８５】
2012507512.tif 000187
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３２３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．０２０ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 393.3 (M+H)+
【０３００】
実施例８０ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１８６】
2012507512.tif 000188
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，実施例１ｂ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミン（０．０６７ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物は次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 493.3 (M+H)+
【０３０１】
実施例８１
２−（４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１８７】
2012507512.tif 000189
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１２５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１７ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、引き続いてグリコアルデヒド（１７．８５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（１８．６８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）（ＭＰ−ＣＮＢＨ3）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、ＭＰ−ＣＮＢＨ3をろ別し、この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−（４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（５４．０ｍｇ，３４．６％）が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 465.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 (t, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 1 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.82 - 2.94 (m, 4 H) 3.38 (dd, 1 H) 3.50 - 3.79 (m, 7 H) 3.79 - 3.92 (m, 2 H) 4.13 - 4.25 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 10.19 (br. s., 1 H)
【０３０２】
実施例８１ａ
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８８】
2012507512.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３２０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．０１９ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 421.0 (M+H)+
【０３０３】
実施例８１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（エチル（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１８９】
2012507512.tif 000191
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，実施例１ｂ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）エタンアミン（８４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を８０℃で終夜撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 521.1 (M+H)+
【０３０４】
実施例８２
Ｎ４−エチル−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９０】
2012507512.tif 000192
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１２５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，実施例８１ａ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１７ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０２２ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌しそしてナトリウムシアノボロヒドリド（１８．７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）（ＭＰ−ＣＮＢＨ3）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌した。ＭＰ−ＣＮＢＨ3をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をメタノール中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ４−エチル−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２９．８ｍｇ，２１．０４％）が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 435.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (t, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 1 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.66 - 2.80 (m,
2 H) 2.88 (t, 2 H) 3.35 - 3.50 (m, 3 H) 3.59 (tt, 2 H) 3.71 - 3.94 (m, 3 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H)
【０３０５】
実施例８３
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９１】
2012507512.tif 000193
（Ｓ）−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１８ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０２３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（１９．２２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）ＭＰ−ＣＮＢＨ3を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、ＭＰ−ＣＮＢＨ3をろ別し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。ＨＰＬＣによる精製により、（Ｓ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（６７．０ｍｇ，４８％）が得られた。
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.71 (m, 1 H) 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.72 - 2.86 (m, 4 H) 3.27 (s, 2 H) 3.45 (ddd, 1 H) 3.76 - 3.97 (m, 3 H) 4.15 (qd, 1 H) 5.19 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.58 (m, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 10.59 (br. s., 1 H)
【０３０６】
実施例８３ａ
（Ｓ）−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９２】
2012507512.tif 000194
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートを、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。塩酸を加え、そしてこの反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物は次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 393.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.70 (m, 1 H) 1.96 (qd, 2 H) 2.02
- 2.10 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.69 (t, 2 H) 3.15 (t, 2 H) 3.46 (ddd, 1 H) 3.67 (d, 2 H) 3.77 - 3.95 (m, 4 H) 4.14 (qd, 2 H) 5.04 (t, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.89 (br. s., 1 H)
【０３０７】
実施例８３ｂ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１９３】
2012507512.tif 000195
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，実施例１ｂ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを加え、そしてこの反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物は精製せずに次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 493.3 (M+H)+
【０３０８】
実施例８４
（Ｒ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９４】
2012507512.tif 000196
（Ｒ）−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１３５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，実施例８０ａ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０２０ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０２６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてナトリウムシアノボロヒドリド（２１．６２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）ＭＰ−ＣＮＢＨ3を加えた。この反応物を終夜撹拌し、このＭＰ−ＣＮＢＨ3をろ別し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をメタノール中に溶解し、ろ過し、そしてＨＰＬＣによって精製すると、（Ｒ）−６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４６．０ｍｇ，３０．３％）が生じた。
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (dq 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 2 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 2.73 - 2.80 (m, 3 H) 3.25 (d, 2 H) 3.45 (ddd, 1 H)
3.77 - 3.95 (m, 4 H) 4.10 - 4.18 (m, 1 H) 5.01 (t, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.56 - 7.61 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.40 (br. s., 1 H)
【０３０９】
実施例８５
６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９５】
2012507512.tif 000197
Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１３４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１９ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）、引き続いてホルムアルデヒド（０．０２５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてＭＰ−ＣＮＢＨ3を加えた。この反応物を終夜撹拌した。このＭＰ−ＣＮＢＨ3をろ別し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物をメタノール中に溶解し、ろ過し、そしてＨＰＬＣによって精製すると、６−メチル−Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２３．００ｍｇ，１５．８％）が生じた。
MS (ES+) m/z 421.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H) 1.70 (dd, 2 H) 1.93
- 2.03 (m, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 2.76 (dd, 4 H) 3.23 (s, 2 H) 3.39 (td, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 4.02 (dd, 2 H) 4.59 (t, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H)
【０３１０】
実施例８５ａ
Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９６】
2012507512.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．０２０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 407.2 (M+H)+
【０３１１】
実施例８５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１９７】
2012507512.tif 000199
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，実施例１ｂ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。４−アミノメチルテトラヒドロピラン（７４．４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物はそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 507.3 (M+H)+
【０３１２】
実施例８６
２−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール
【化１９８】
2012507512.tif 000200
Ｎ２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１３４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，実施例８５ａ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．０１９ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）、引き続いてグリコアルデヒド（１９．８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてＭＰ−ＣＮＢＨ3を加えた。この反応混合物を終夜撹拌し、ＭＰ−ＣＮＢＨ3をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させ、この粗製物をＨＰＬＣによって２回精製すると、２−（２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノール（３８．０ｍｇ，２２．５８％）が酢酸塩として生じた。
MS (ES+) m/z 451.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 1.69 (dd, 2 H) 1.94
- 2.05 (m, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 2.73 - 2.83 (m, 4 H) 2.83 - 2.91 (m, 2 H) 3.30 - 3.44 (m, 4 H) 3.47 (t, 2 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 4.02 (dd, 2 H) 4.77 (t, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.79 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 9.80 (br. s., 1 H)
【０３１３】
実施例８７
４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン
【化１９９】
2012507512.tif 000201
エタノール（５ｍＬ）中の１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（９５３ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ，実施例９ｅ）、５−フェニルヘキサン−２，４−ジオン（８４２ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（３０１ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ反応器中、１００℃で１５分間加熱した。この混合物を室温に達せしめ、そしてこの粗製物をＨＰＬＣによって精製すると、４−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２−アミン（２３．００ｍｇ，１．３１３％）が生じた。
MS (ES+) m/z 370.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64 (d, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 4.04 (q, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.96 (dd, 2 H) 7.09 - 7.24 (m, 4 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 7.70 - 7.78 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H)
【０３１４】
ピリミジンのトシラートのアミン置換の一般的手順
アミン（１当量）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（１当量）に加え、そして８０℃で終夜撹拌し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３１５】
実施例８８
１−（４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２００】
2012507512.tif 000202
１−（４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１２．６ｍｇ，１７％）を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従って、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン及び６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナートから製造した。
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.22 (m) 1.31 - 1.46 (m) 1.56 - 1.70 (m)
1.70 - 1.87 (m) 2.02 - 2.10 (m) 2.78 (t) 2.83 - 2.95 (m) 3.66 - 3.76 (m) 4.42 -
4.54 (m) 7.46 - 7.55 (m) 7.58 (m) 7.86 (m) 8.36 (s) 9.36 (br. s.)
スペクトルの全プロトン数：２９
メジャー：マイナー比：３：１．４
【０３１６】
実施例８８ａ
６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート
【化２０１】
2012507512.tif 000203
１−（４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１．４ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５９５ｍＬ，３．９８ｍｍｏｌ）中に溶解し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．５６６ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、引き続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．４８７ｍｇ，３．９８μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この粗製物をシリカゲルに注ぎ、そして溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール（０〜１０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（１．３４０ｇ，６９．６％）が生じた。
MS (ES+) m/z 484.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.13 (br. s., 3 H) 3.34 (br. s., 2 H) 3.79 (br. s., 2 H) 4.52 (br. s., 2 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.67 (br. s., 3 H) 7.79 (br. s., 2 H) 8.40 (br. s., 1 H) 10.37 (br. s., 1 H)
【０３１７】
実施例８８ｂ
１−（４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２０２】
2012507512.tif 000204
エタノール中の１−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）グアニジン（２ｇ，９．８９ｍｍｏｌ，実施例１ｅ）、メチル １−アセチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（１．９７０ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（０．６７３ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を、厚い壁のガラス容器に入れ、密封し、そしてマイクロウェーブ照射のもと、１００℃で加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、そして水を固形物が得られるまで加えた。この固形物をろ過し、そして真空オーブン中、４０℃で終夜乾燥すると、１−（４−ヒドロキシ−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１．４００ｇ，４０．３％）が生じた。
MS (ES+) m/z 352.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.10 (s, 4 H) 2.61 - 2.67 (m, 2 H) 3.61 - 3.71 (m, 3 H) 4.26 (d, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.64 (dd, 3 H) 7.93 (d, 2 H) 8.38 (s, 1 H)
【０３１８】
実施例８９
１−（４−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２０３】
2012507512.tif 000205
１−（４−（（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１５ｍｇ，１８％）を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従って４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン及び６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（実施例８８ａ）から製造した。
MS (ES+) m/z 459.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (s, 1 H) 1.97 (s, 2 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.77 (t, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.52 - 3.60 (m, 4 H) 7.18 - 7.36 (m, 4 H) 7.51 (s, 1 H) 7.62 (m, 2 H) 7.91 (m,  2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.52 - 9.59 (m, 1 H)
【０３１９】
実施例９０
１−（４−（インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２０４】
2012507512.tif 000206
１−（４−（インドリン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１４．３ｍｇ，１９．１％）を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従ってインドリン及び６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（実施例８８ａ）から製造した。
MS (ES+) m/z 453.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s) 2.08 (s) 2.76 (s) 2.90 (t) 3.15 (t) 3.74 - 3.86 (m) 4.06 - 4.23 (m) 4.39 - 4.51 (m) 6.89 - 6.98 (m) 7.05 (d) 7.10 - 7.23 (m) 7.28 (d) 7.51 (s) 7.52 - 7.59 (m) 7.79 - 7.91 (m) 8.36 (s) 9.61 (s)
スペクトルの全プロトン数：２４
メジャー：マイナー比：１．７：０．７
【０３２０】
実施例９１
１−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２０５】
2012507512.tif 000207
１−（４−（（２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）（メチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１２．３ｍｇ，１５．３％）を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従って（２−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）メタノール及び６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（実施例８８ａ）から製造した。
MS (ES+) m/z 485.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 (s, 2 H) 2.05 (s, 2 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.65 (t, 1 H) 3.72 (t, 1 H) 4.39 (s, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 4 H) 4.71 (d, 2 H) 5.18 (dt, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 3 H) 7.45 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 9.33 (s, 1 H)
【０３２１】
実施例９２
１−（４−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２０６】
2012507512.tif 000208
１−（４−（メチル（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（８．８ｍｇ，１２％）を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従ってＮ−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン及び６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（実施例８８ａ）から製造した。
MS (ES+) m/z 456.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 1 H) 1.89 (s, 1 H) 2.06 (s, 2 H) 2.66 (t, 1 H) 2.80 (t, 1 H) 3.12 - 3.17 (m, 3 H) 3.66 - 3.75 (m, 2 H) 4.55 - 4.62 (m,
2 H) 4.73 - 4.79 (m, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 7.65 - 7.75
(m, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 1 H) 8.32 - 8.35 (m, 1 H) 8.55 - 8.61 (m, 1 H)
【０３２２】
実施例９３
１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２０７】
2012507512.tif 000209
１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２５．７ｍｇ，３４．６％）を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従ってピペリジン−３−イルメタノール及び６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（実施例８８ａ）から製造した。
MS (ES+) m/z 449.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 - 1.42 (m), 1.60 - 2.06 (m), 2.16 (s, 3 H), 2.79 - 2.95 (m), 3.05 - 3.15 (m), 3.20 - 3.30 (m), 3.52 - 3.95 (m), 4.36 - 4.46 (m), 7.25 (s, 1 H), 7.56 - 7.73 (m), 7.87 (s, 1 H)
スペクトルの全プロトン数：２７
メジャー：マイナー比：１：０．４
【０３２３】
実施例９４
１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２０８】
2012507512.tif 000210
１−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１８．３ｍｇ，５６．４％）を、ピリミジンのトシラートのアミン置換の場合の一般的手順に従ってピペリジン−２−イルメタノール及び６−アセチル−２−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル トリフルオロメタンスルホナート（実施例８８ａ）から製造した。
MS (ES+) m/z 449.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.27 (m) 1.50 - 1.63 (m) 1.68 - 1.84 (m)
2.01 - 2.11 (m) 2.52 - 2.73 (m) 2.80 - 3.00 (m) 3.65 - 3.89 (m) 4.33 - 4.52 (m)
4.59 - 4.64 (m) 7.50 (s) 7.55 - 7.63 (m) 7.89 (d) 8.36 (s) 9.38 - 9.48 (m). 
スペクトルの全プロトン数：２７
メジャー：マイナー比：３：１
【０３２４】
実施例９５
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２０９】
2012507512.tif 000211
ホルムアルデヒド（３．１５μＬ，０．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３．７０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ナトリウムシアノボロヒドリド（０．９４３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０３０μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が生じた。
MS (ES+) m/z 471.3 (M+H)+
1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 2.49 (s, 3 H) 2.76 (s, 2 H) 2.92 (s, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.77 (d, 6 H) 3.95 (s, 2 H) 6.79 (s, 3 H) 6.86 (s, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 (d, 1 H)
【０３２５】
実施例９５ａ
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２１０】
2012507512.tif 000212
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ，２６．０５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして生成物は更に精製することはせずに使用した。
MS (ES+) m/z 457.3 (M+H)+
【０３２６】
実施例９５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２１１】
2012507512.tif 000213
エタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３２０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン・二硝酸塩（３４２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，実施例４３ａ）及び炭酸カリウム（３８２ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ反応器中、１３０℃で３時間加熱した。ＤＣＭ及び水を加え、そしてこの有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１５．００ｍｇ，３％）が生じた。
MS (ES+) m/z 557.4 (M+H)+
【０３２７】
実施例９５ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化２１２】
2012507512.tif 000214
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３２３ｍｇ，７４％）を、ジケトン製造の場合の一般的手順に従って２−（３−メトキシフェニル）アセチルクロリドから製造した。
MS (ES+) m/z 346.2 (M+H)+
【０３２８】
実施例９６
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２１３】
2012507512.tif 000215
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，実施例９５ａ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、そして無水酢酸（０．０２８ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（２５．００ｍｇ，１６．７％）が生じた。
MS (ES+) m/z 499.3 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.98 (s) 2.08 (s) 2.20 (s) 2.31 (s) 2.85
(t) 2.91 (t) 3.74 (t) 3.78 (s) 3.80 (s) 3.82 (s) 3.87 (t) 3.97 - 4.03 (m) 4.43 (s) 4.66 (s) 6.76 - 6.89 (m) 7.04 - 7.09 (m) 7.12 - 7.17 (m) 7.23 (t) 7.28 (br. s) 7.64 (d) 7.72 (d)
スペクトルの全プロトン数：３０
メジャー：マイナー比：２：１
【０３２９】
実施例９７
１−（４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２１４】
2012507512.tif 000216
１−（４−（３−メトキシベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１８．２ｍｇ，１２．５％）を、Ｎ−アセチル化の場合の一般的手順に従って４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（実施例５３ａ）から製造した。
MS (ES+) m/z 469.4 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.03 (s) 2.11 (s) 2.25 (s) 2.72 (t) 2.86 (t) 3.72 (m) 3.98 (s) 4.03 (s) 4.57 (s) 6.78 - 6.94 (m) 7.17 - 7.29 (m) 7.83 (dd) 9.72 - 9.79 (m)
スペクトルの全プロトン数：２８
メジャー：マイナー比：１．５：１
【０３３０】
実施例９８
１−（４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２１５】
2012507512.tif 000217
１−（４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１２ｍｇ，１２％）を、Ｎ−アセチル化の場合の一般的手順に従って４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン及び無水酢酸から製造した。
MS (ES+) m/z 457 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.95 (d) 2.10 - 2.15 (m) 2.23 (s) 2.74 (t) 2.87 (t) 3.76 (t) 4.05 (s) 4.11 (s) 4.62 (s) 4.65 (s) 6.87 (s) 7.06 - 7.15 (m) 7.17 (s) 7.23 (dd) 7.37 (d) 7.58 (m) 9.68 (d)
スペクトルの全プロトン数：２５
メジャー：マイナー比：１．３：１
【０３３１】
実施例９８ａ
４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２１６】
2012507512.tif 000218
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラートを、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１０当量）を加え、そしてこの反応物を２時間加熱・還流した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で中和すると、相分離した。この有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去すると、４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１８６ｍｇ，５３％）が生じた。
MS (ES+) m/z 414.7 (M+H)+
【０３３２】
実施例９８ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２１７】
2012507512.tif 000219
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート、（０．８８ｍｍｏｌ）を、１当量の１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン及び２当量の炭酸カリウムと共に４ｍｌのＥｔＯＨ中に懸濁した。この反応物をマイクロウェーブオーブン中、１３０℃で３時間加熱した。ＤＣＭ及び水を加え、そしてこの有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−フルオロベンジル）−２−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（２９２ｍｇ，６５％）が生じた。
MS (ES+) m/z 515.0 (M+H)+
【０３３３】
実施例９８ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化２１８】
2012507512.tif 000220
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−フルオロフェニル）アセチル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２９５ｍｇ，５２％）を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従って２−（２−フルオロフェニル）アセチルクロリドから製造した。
MS (ES-) m/z 334.1 (M-H)-
【０３３４】
実施例９８ｄ
２−（２−フルオロフェニル）アセチルクロリド
【化２１９】
2012507512.tif 000221
２−（２−フルオロフェニル）酢酸、（１．７ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（０．３７２ｍｌ，５．１０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして１時間加熱・還流した。この反応物を冷却し、そして過剰のチオニルクロリドを蒸発させた。残留物を速やかに乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、そして使用するまで冷蔵庫で冷却した（refridgerated）。純度分析又は重量計測（weighing）は行わなかった。
【０３３５】
実施例９９
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン
【化２２０】
2012507512.tif 000222
２−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（５３．４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６８．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブバイアルに加えた。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加え、そしてこの反応物を２時間、１３０℃に加熱した。ＤＣＭ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えた。この有機相を分離し、そして溶媒を蒸発させた。この生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−アミン（３０．０ｍｇ，２５．１％）が生じた。
MS (ES+) m/z 482.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 1.72 - 1.84 (m, 1 H) 2.22 - 2.30 (m, 1 H) 2.43 (br. s., 3 H) 2.47 - 2.54 (m, 1 H) 2.61 (dd, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 7.04 (t, 3 H) 7.14 - 7.19 (m, 3 H) 7.23 (dd, 2 H) 7.67 (d, 2 H)
【０３３６】
実施例９９ａ
２−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン
【化２２１】
2012507512.tif 000223
２−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（７５ｍｇ，５０％）を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従って４−フルオロフェニルアセチルクロリドから製造した。
MS (ES+) m/z 303.1 (M+H)+
【０３３７】
実施例１００
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２２２】
2012507512.tif 000224
エタノール（２ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（８５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（８６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７．９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を終夜６０℃に加熱した。ＤＣＭ及び水を加え、そしてこの有機相を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１０．００ｍｇ，６％）が生じた。
MS (ES+) m/z 458.2 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.88 (t, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.89 (s, 2 H) 4.02 (t, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 6.79 - 6.82 (m, 2 H) 6.84 (d, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.80 (d, 1 H)
【０３３８】
実施例１００ａ
３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２２３】
2012507512.tif 000225
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１３８ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（１．５７３ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、３−メトキシフェニルアセチルクロリド（０．１１７ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、酢酸（０．１２９ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）及び水を加えた。この有機相を分離し、そしてこの粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ０〜４０％（ヘプタン中））によって精製すると、３−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（８６ｍｇ，４６％）が生じた。
MS (ES-) m/z 247 (M-H)-
【０３３９】
実施例１０１
４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２２４】
2012507512.tif 000226
エタノール（５ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（０．３００ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．３３７ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の反応混合物を、５０℃で５分間撹拌した。エタノール（０．５ｍＬ）中の３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．１６１ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下し、そしてこの結果生じた混合物を５０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣによって精製すると、４−（メトキシ（フェニル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８．００ｍｇ，２％）が生じた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (s, 1 H) 8.11 (d, 1 H) 7.65 (d, 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 7.37 (t, 3 H) 7.31 (d, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.18 (d, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 5.36 (s, 1 H) 4.67 - 4.73 (m, 1 H) 4.57 (d, 1 H) 3.95 (dt, 5.62 Hz, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.35 (s, 4 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 2.12 - 2.17 (m, 3 H)
MS (ES+) m/z 458 (M+H)+
【０３４０】
実施例１０１ａ
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン
【化２２５】
2012507512.tif 000227
ジ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０７３ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温でジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−メトキシ−２−フェニル酢酸（１．０４７ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮すると、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（１．１１８ｇ，８２％）が生じた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 - 8.56 (m, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 3 H), 7.06 (dd, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 3.38 (s, 3 H)；(適正なMSは得られなかった)。
【０３４１】
実施例１０１ｂ
３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２２６】
2012507512.tif 000228
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０２４ｍＬ，１０．７８ｍｍｏｌ）を、０℃でトルエン（３ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．９４８ｍＬ，１０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。２分後、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン（１．１１０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を０℃で５分間撹拌した。この反応物を５ｍＬの水中の酢酸（０．８８２ｍＬ，１５．４０ｍｍｏｌ）でクエンチした。有機層を分離し、そして濃縮した。この粗生成物を、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜４０％）を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、３−（２−メトキシ−２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．２４５ｇ，１９％）が得られた。
MS (ES-) m/z 247 (M-H)-
【０３４２】
実施例１０２
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２２７】
2012507512.tif 000229
エタノール（３ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（０．３０５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ，実施例７ｃ）と炭酸カリウム（０．３４３ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴン下、５０℃で２０分間撹拌した。３−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノイル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．１８７ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を２時間にわたって滴下し（ニートで（neat））、そして５０℃で終夜撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そして残留物を水とジクロロメタンの間で分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、この粗製物の１／４を分取ＨＰＬＣによって精製し、濃縮した。この残留物をＮａＨＣＯ3（水溶液）とジクロロメタンの間で分配し、そして水相をジクロロメタンで２回抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると、４ｍｇの生成物が得られた。
MS (ES+) m/z 436 (M+H)+
【０３４３】
実施例１０２ａ
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オン
【化２２８】
2012507512.tif 000230
ジ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．５５４ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温でジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン酸（０．４６９ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、その結果として定量的な収率で１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オン（６３２ｍｇ，１００％）が生じた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (s, 1 H) 7.71 (t, 1 H) 7.06 (d, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 3.72 (td, 6.15 Hz, 1 H) 3.58 (td, 6.38 Hz, 1 H) 3.06 (td, 3.78 Hz, 2 H) 1.95 (dddd, 8.45, 6.50, 5.28 Hz, 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H)
MS (ES-) m/z 194 (M-H)-
【０３４４】
実施例１０２ｂ
３−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノイル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２２９】
2012507512.tif 000231
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２８３ｍｌ，６．８３ｍｍｏｌ）を、０℃でトルエン（３ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．６０１ｍｌ，６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この結果生じた混合物を２分間撹拌した。トルエン（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オン（０．６３２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を５分間撹拌し、その後これを水（４ｍＬ）中の酢酸（０．５５９ｍｌ，９．７６ｍｍｏｌ）でクエンチした。有機層を分離し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル（ヘプタン中），０〜４０％）によって精製すると、３−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノイル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，１６％）が生じた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 - 4.38 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 1 H) 3.74 - 3.78 (m, 2 H) 3.68 - 3.74 (m, 2 H) 3.56 (td, 6.31 Hz, 1 H) 2.54 - 2.62 (m, 1 H) 2.34 - 2.45 (m, 3 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.73 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.33 - 1.45 (m, 1 H)
MS (ES-) m/z 225 (M-H)-
【０３４５】
実施例１０３
２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化２３０】
2012507512.tif 000232
メチルマグネシウムブロミド（methylmagnesium bromide）（０．７６９ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。更に４当量のメチルマグネシウムブロミドを２時間にわたって加えた。この粗生成物をＤＣＭと水の間で分配した。この有機相を分離し、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製すると、２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（１１．００ｍｇ，７．５９％）が生じた。
MS (ES+) m/z 396.2 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 2.96 (t, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.05 (t, 2 H) 4.91 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.04 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.66 (d, 2 H)
【０３４６】
実施例１０３ａ
エチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート
【化２３１】
2012507512.tif 000233
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（４１８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６９ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を５０℃で１０分間撹拌した。エチル ２−オキソ−２−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセタート(acetate)（２７２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、そしてこの反応物を５０℃で終夜撹拌した。この粗生成物を、ＤＣＭと水の間で分配した。この有機相を乾燥し、そして溶媒を蒸発させ、そして次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 410.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.44 (t, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.99 (t, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.06 (t, 2 H) 4.46 (q, 2 H) 5.02 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.02 (dd, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.96 (d, 1 H).
【０３４７】
実施例１０３ｂ
エチル ２−オキソ−２−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセタート
【化２３２】
2012507512.tif 000234
エチル ２−オキソ−２−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセタート（２７２ｍｇ，１９％）を、ジケトンの製造の場合の一般的な手順によってテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１ｍｌ，１０．８３ｍｍｏｌ）及びエチル ２−クロロ−２−オキソアセタート（０．８０８ｍｌ，７．２２ｍｍｏｌ）から合成した。
MS (ES-) m/z 199.1 (M-H)-
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ (ppm) 1.39 (t, 3 H) 2.65 (t, 2 H) 3.95 (t, 2 H) 4.36 (q, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 15.44 (s, 1 H)
この化合物は、互変異性のエノール形態で存在する。
【０３４８】
実施例１０４
４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２３３】
2012507512.tif 000235
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（８６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、１０分間６０℃に加熱し、引き続いて３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物をＤＣＭ中に加え、そして水で洗浄した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製すると、４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５．００ｍｇ，３．８９％）が生じた。
MS (ES+) m/z 460.2 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.87 (d) 2.15 (s) 2.22 (s) 2.31 (s) 2.79
- 2.86 (m) 2.88 - 2.97 (m) 3.83 - 3.90 (m) 3.94 (d) 4.02 (m) 4.39 (d) 5.32 (q) 5.84 (s) 6.88 (s) 7.08 (dd) 7.16 (d) 7.34 (s) 7.65 (s) 7.76 (d)
スペクトルの全プロトン数：２９
メジャー：マイナー比：２：１
【０３４９】
実施例１０４ａ
３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２３４】
2012507512.tif 000236
３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを、ジケトンの製造の場合の一般的手順によって２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイルクロリド（０．５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．５４９ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）から合成した。
MS (ES+) m/z 251.1 (M+H)+
【０３５０】
実施例１０４ｂ
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイルクロリド
【化２３５】
2012507512.tif 000237
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイルクロリドを、実施例９８ａに述べられている手順と同様な反応条件を用いて２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（０．５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）から合成した。
【０３５１】
実施例１０５
２−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセトニトリル
【化２３６】
2012507512.tif 000238
ブロモアセトニトリル（０．０３１ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，実施例１０６）及びＴＥＡ（０．０６３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製すると、２−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）アセトニトリル（７２．０ｍｇ，３７．７％）が生じた。
MS (ES+) m/z 466.3 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 2.89 - 2.98 (m, 4 H) 3.68 (s, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.00 - 7.05 (m,
1 H) 7.09 - 7.13 (m, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 3 H) 7.29 - 7.38 (m, 3 H) 7.63 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H)
【０３５２】
実施例１０６
４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２３７】
2012507512.tif 000239
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１．０ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。塩酸（０．１５６ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗製物は次の工程でそのまま使用した。
MS (ES+) m/z 427.0 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.10 (t, 2 H) 3.56 (t, 2 H) 3.85 (s,
3 H) 4.09 (s, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 6 H) 7.42 - 7.46 (m, 1 H) 7.50
(s, 1 H) 7.92 (d, 1 H) 9.04 (d, 1 H)
【０３５３】
実施例１０６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２３８】
2012507512.tif 000240
エタノール（４ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（３００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，実施例４３ａ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４６６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ，実施例４１ｄ）及びナトリウムエトキシド（８３ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ反応器中、１００℃で２０分間加熱した。この反応混合物を室温に達せしめ、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物を酢酸エチル中に溶解し、そして水で洗浄した。この有機相をＭｇＳＯ4のもとで乾燥し、そしてこの溶媒を減圧下で蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（５９０ｍｇ，９２％）が生じ、これはそのまま次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 527.3 (M+H)+
【０３５４】
実施例１０７
１−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２３９】
2012507512.tif 000241
無水酢酸（０．０３９ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１７５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，実施例１０９）の溶液に加え、そして１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製すると、１−（４−ベンジル−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（６４．０ｍｇ，３３．３％）が生じた。
MS (ES+) m/z 469.1 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.95 (s), 2.21 (s), 2.26 (s), 2.38 (s), 2.85 (t), 2.92 (t), 3.71 - 3.77 (m), 3.79 (s), 3.82 (s), 3.87 (t), 4.02 - 4.06 (m), 4.43 (s), 4.66 (s), 6.90 (s), 7.03 - 7.18 (m), 7.25 (d), 7.28 - 7.37 (m), 7.76 (s), 7.83 (s), 7.87 (br. s)
スペクトルの全プロトン数：２３
メジャー：マイナー比：１：１
【０３５５】
実施例１０８
１−（４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２４０】
2012507512.tif 000242
無水酢酸（０．０１６ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの溶液に加え、そして１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を、分取ＨＰＬＣで精製すると、１−（４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（１４．００ｍｇ，１６．０３％）が生じた。
MS (ES+) m/z 501.2 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.86 (d) 1.93 (d) 1.96 (s) 2.10 (s) 2.14
(s) 2.17 (s) 2.19 (s) 2.22 (s) 2.29 - 2.33 (m) 2.83 - 2.88 (m) 2.88 - 2.94 (m) 3.54 - 3.61 (m) 3.61 - 3.68 (m) 3.81 - 3.86 (m) 3.87 (d) 3.95 - 4.01 (m) 4.12 (d) 5.41 - 5.49 (m) 5.86 (d) 6.88 (d) 7.07 - 7.13 (m) 7.13 - 7.20 (m) 7.44 (s) 7.68 (s) 7.71 - 7.77 (m)
スペクトルの全プロトン数：３２
メジャー：マイナー比：１：１
【０３５６】
実施例１０８ａ
４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２４１】
2012507512.tif 000243
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（３９７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５４７ｍＬ，７．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を、この混合物が中性になるまで加えた。この有機相を分離し、そして水相をＤＣＭで繰り返し洗浄すると、４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２５０ｍｇ，７７％）が生じた。
MS (ES+) m/z 459.1 (M+H)+
【０３５７】
実施例１０８ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２４２】
2012507512.tif 000244
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１７５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を、５０℃に加熱し、そしてｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２４８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＣＭを加えた。この有機相を水で洗浄し、そして濃縮した。この粗生成物は、次の工程でそのまま使用した（４５０ｍｇ，１１３％）。
MS (ES+) m/z 559.2 (M+H)+
【０３５８】
実施例１０８ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化２４３】
2012507512.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．２４８ｇ，２３．８７％（収率））を、ジケトンの製造の場合の一般的手順によって２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイルクロリド（０．５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，実施例１０４ｂ）及びｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．１８５ｇ，５．９５ｍｍｏl）から合成した。
MS (ES-) m/z 348.7 (M-H)-
【０３５９】
実施例１０９
４−（シクロペンチルオキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２４４】
2012507512.tif 000246
３−（２−（シクロペンチルオキシ）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１当量）及び炭酸カリウム（２当量）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で終夜、５０℃に加熱した。この粗生成物を、ＤＣＭ抽出し、この有機相を集め、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））によって精製した。純度が満足するものでなかったので、分取ＨＰＬＣで更に精製を行い、表題化合物（８３ｍｇ，１６％（収率））を得た。
MS (ES+) m/z 436.3 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 2.91 (t, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.01 (dt, 1 H) 4.05 (t, 2 H) 4.41 (s, 2 H) 4.80 (s, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.06 (dd, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H)
【０３６０】
実施例１０９ａ
３−（２−（シクロペンチルオキシ）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２４５】
2012507512.tif 000247
２−（シクロペンチルオキシ）酢酸（４７６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（０．３６５ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ）中で加熱・還流した。３０分後、過剰のチオニルクロリドを蒸発させると、（２−（シクロペンチルオキシ）アセチルクロリド（３．３ｍｍｏｌ）が生じ、これは次の工程で直接使用した。
【０３６１】
３−（２−（シクロペンチルオキシ）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２８０ｍｇ，２１．５％）を、ジケトンの製造の場合の一般的手順によってジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．４６２ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ）及び（２−（シクロペンチルオキシ）アセチルクロリド（３．３ｍｍｏｌ）から合成した。
MS (ES-) m/z 225.1 (M-H)-
【０３６２】
実施例１１０
１−（２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
【化２４６】
2012507512.tif 000248
１−（３−オキソ−３−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル）ピロリジン−２−オン（２０２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１当量）及び炭酸カリウム（２当量）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、終夜５０℃に加熱した。この粗生成物をＤＣＭ抽出し、そして溶媒を蒸発させた。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中））、引き続いて分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が生じた。
MS (ES+) m/z 449.1 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.97 - 2.04 (m, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.36 (t, 2 H) 2.73 - 2.78 (m, 2 H) 2.87 (t, 2 H) 3.37 - 3.42 (m, 2 H) 3.73 (t, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.03 (t, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 7.94 (br. s., 1 H)
【０３６３】
実施例１１０ａ
１−（３−オキソ−３−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル）ピロリジン−２−オン
【化２４７】
2012507512.tif 000249
３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸（５１９ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（０．３６５ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ）中で３０分間加熱・還流した。過剰のチオニルクロリドを蒸発させ、そして生成物，（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルクロリド（３．３ｍｍｏｌ））は次の工程でそのまま使用した。１−（３−オキソ−３−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル）ピロリジン−２−オン（２０２ｍｇ，１５％）を、ジケトンの製造の場合の一般的手順によってジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．４６２ｍｌ，５．００ｍｍｏｌ）及び３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイルクロリド（３．３ｍｍｏｌ）から合成した。
MS (ES-) m/z 238.1 (M-H)-
【０３６４】
実施例１１１
１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン
【化２４８】
2012507512.tif 000250
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．１１４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で無水酢酸（０．０２７ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５分間撹拌した。溶媒を濃縮した；この残留物をメタノールで懸濁し、そして分取ＨＰＬＣによって精製した。画分をプールし、そして溶媒を蒸発させた。この残留物を水／アセトニトリル混合物（５０：５０）に溶解し、そして凍結乾燥すると、１−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタノン（０．０６２ｇ，４９．６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69 (s, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 3.81 - 3.85 (m, 1 H) 3.79 - 3.81 (m, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.15 (m, 3 H) 2.10 - 2.13 (m, 3 H) 1.86 - 2.04 (m, 4 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.38 - 1.51 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 477 (M+H)+
【０３６５】
実施例１１１ａ
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２４９】
2012507512.tif 000251
トリフルオロ酢酸（０．２３８ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．３３０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を１時間、還流下で撹拌した。５当量のトリフルオロ酢酸を加え、そしてこの反応混合物を１時間、還流下で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却せしめた。有機混合物を炭酸カリウム（水溶液）で洗浄し、そして有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮すると、０．２４７ｇ（９２％）のＮ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンが得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 7 H) 3.57 - 3.60 (m, 1 H) 2.95 - 2.97 (m, 2 H) 2.63 - 2.65 (m, 2 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.83 - 1.90 (m, 2 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 1.50 - 1.53 (m, 1 H) 1.36 - 1.46 (m, 1 H) 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 435 (M+H)+
【０３６６】
実施例１１１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート
【化２５０】
2012507512.tif 000252
エタノール（６ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（０．８００ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７０５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５９９ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。この反応混合物をマイクロウェーブバイアル（２０ｍＬ）に移し、マイクロウェーブ中、１２０℃で４５分間稼動させた。この反応混合物をろ過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン中のメタノール（０〜４％）のグラジエントを用いてシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（０．３３５ｇ，２８．９％）が生成物として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.64 (s,1 H) 7.27 -
7.29 (m, 1 H) 7.19 - 7.21 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 4.44 (br. s., 2 H) 4.05 - 4.01
(m, 1 H) 3.81 - 3.84 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.74 - 3.79 (m, 1 H) 3.59 - 3.65 (m, 3 H) 2.75 - 2.77 (m, 2 H) 2.66 - 2.72 (m, 1 H) 2.58 - 2.62 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H), 1.86 - 1.92 (m, 2 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.16 - 1.19 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 535 (M+H)+
【０３６７】
実施例１１１ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５１】
2012507512.tif 000253
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２３１ｍｌ，１１．８８ｍｍｏｌ）を、０℃でトルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．１２７ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、そしてこの結果生じた混合物を２分間撹拌した。トルエン（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オン（１．０９９ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を５分間撹拌し、その後これを水（４ｍＬ）中の酢酸（０．９７２ｍｌ，１６．９７ｍｍｏｌ）でクエンチした。有機層を分離し、そしてヘプタン中の酢酸エチル（０〜４０％）のグラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソ−３−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７１７ｇ，３８．９％）が生成物として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 1 H) 3.81 (br. s., 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 3.56 - 3.64 (m, 5 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 2.33 - 2.36 (m, 4 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.59 - 1.74 (m, 2 H) 1.47 - 1.59 (m, 1 H) 1.42 (s, 9 H) 1.41 (s, 7 H) 1.40 (s, 2 H) 1.20 - 1.28 (m, 2 H) 0.81 - 0.90 (m, 2 H); MS (ES-) m/z 324 (M-H)-
【０３６８】
実施例１１１ｄ
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オン
【化２５２】
2012507512.tif 000254
アルゴン下、室温で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．１９６ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン酸（１．０１３ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパン−１−オン（１．０９９ｇ，８１％）が生成物として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 - 8.51 (m, 1 H), 7.64 - 7.79 (m, 1 H), 6.98 - 7.17 (m, 1 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 3.55 - 3.60 (m, 1 H), 3.03 - 3.10 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.73 - 1.90 (m, 4 H), 1.39 - 1.53 (m, 1 H);
MS (ES-) m/z 194 (M-H)-
【０３６９】
実施例１１２
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２５３】
2012507512.tif 000255
メタノール（４ｍＬ）中のＮ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．１３３ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例１１４ａ）、ホルムアルデヒド（８．４３μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．７６μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で２０分間撹拌した。ポリマー支持されたシアノボロヒドリド（０．４６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。ポリマー支持されたシアノボロヒドリドをろ別し、そしてろ液を分取クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含んでいる画分をプールし、そして溶媒を蒸発させた。残留物を水／アセトニトリル混合物（５０：５０）中に溶解しそして凍結乾燥すると、Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−４−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．０５５ｇ，４０．１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 5 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H) 3.41 - 3.43 (m, 2 H) 2.77 - 2.80 (m, 2 H) 2.63 - 2.67 (m, 3 H) 2.62 - 2.57 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.10 - 2.16 (m, 3 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 1.74 - 1.89 (m, 3 H) 1.34 - 1.52 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 449 (M+H)+
【０３７０】
実施例１１３
４−（（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２５４】
2012507512.tif 000256
炭酸カリウム（２２２ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（１４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に加え、そしてＮ2雰囲気のもとにおいた。３−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液をこの反応混合物に滴下し、そして５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてろ過した。このろ液を濃縮し、そしてこの粗生成物を、ジクロロメタン中のメタノール（０〜４％）のグラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が生じた（１２０ｍｇ，６７％（収率））。
MS (ES+) m/z 446 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (δppm) 7.81 (d, 2 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.09 (dd, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 4.82 (s, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 4.58 - 4.65 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 2 H) 4.06 (t, 2 H) 3.90 - 4.05 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 2.84 - 3.01 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H)
【０３７１】
実施例１１３ａ
３−（２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）アセチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２５５】
2012507512.tif 000257
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）酢酸（０．３８２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（０．５４２ｍＬ，７．４４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＮ2雰囲気のもとにおいた。この混合物を４５℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この粗油状物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
【０３７２】
０℃で、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３４４ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をＮ2雰囲気のもとでＴＨＦ（３．９７ｍＬ，３．９７ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ溶液）で処理した。２分後に、トルエン（１ｍＬ）中の２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）アセチルクロリド（４２８ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に酢酸（０．２７０ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）及び１０ｍｌの水を加えた。相分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この溶媒を真空中で除去し、そして残存している油状物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン グラジエント）によって精製すると、表題の生成物が生じた（０．０９５ｇ，１６％（収率））。
MS (ES+) m/z 237 [M+1]
【０３７３】
実施例１１３ｂ
２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）酢酸
【化２５６】
2012507512.tif 000258
ベンジル ２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）アセタート（０．９１ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）／水（７ｍＬ）混合物中に溶解し、そしてリチウムヒドロキシド・一水和物（０．４６９ｇ，１１．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１６時間撹拌せしめた。この混合物を濃縮し、再び水中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。水相を２Ｍ ＨＣｌ及びＮａＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、表題生成物（０．３８８ｇ，６７％（収率））が生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.63 - 4.70 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 4.38 (s, 2 H) 3.90 - 4.06 (m, 1 H)
【０３７４】
実施例１１３ｃ
ベンジル ２−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ）アセタート
【化２５７】
2012507512.tif 000259
ＤＭＦ（２０ｍＬ）／ＴＨＦ（１２ｍＬ）混合物中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９２３ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、そしてＮ2雰囲気のもとにおいた。１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（０．７１７ｍＬ，９．２５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、次いで４０分間撹拌し、そしてベンジル ２−ブロモアセタート（１．３７３ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えると、相分離した。この水層を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を集め、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ グラジエント）によって精製すると、表題化合物が生じた（０．９１ｇ，４３％（収率））。
MS (ES+) m/z 245 [M+1]
1H NMR (400 MHz， CDCl3) δ (ppm) 7.30 - 7.46 (m， 5 H) 5.21 (s，2 H) 4.66 (d， 2 H) 4.54 (d，2 H) 4.35 (s， 2 H) 3.84 - 4.07 (m，1 H)
【０３７５】
実施例１１４
４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキ
シド
【化２５８】
2012507512.tif 000260
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（５６．３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。この反応は２時間後に完結した。溶媒を蒸発させ、そしてこの粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製すると、４−ベンジル−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン ６−オキシド（１３．０ｍｇ，１３．０％）が生じた。
MS (ES+) m/z 430.0 (M+H)+
回転異性体の混合物:
1H NMR (400 MHz， クロロホルム-d) δ ppm 2.38 (s)， 2.92 - 3.01 (m)， 3.04 (t)，
3.09 (t)， 3.25 - 3.33 (m)， 3.58 (ddd)， 3.72 - 3.81 (m)， 3.91-3.98 (m)， 4.02 - 4.13 (m)， 7.00 (s)， 7.06 (s)， 7.17 - 7.41 (m)， 7.69 - 7.75 (m)， 7.83 (s)
スペクトルの全プロトン数：２３
メジャー：マイナー比：１：１
【０３７６】
実施例１１４ａ
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２５９】
2012507512.tif 000261
４−ベンジル−Ｎ−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７４ｍｇ，２８％）を、ピリミジンの合成の場合の一般的な手順に従って３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン及び１−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）グアニジン（実施例４１ｃ）から合成した。MS (ES+) m/z 414.2 (M+H)+
【０３７７】
実施例１１４ｂ
３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン
【化２６０】
2012507512.tif 000262
３−（２−フェニルアセチル）ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（２９１ｍｇ，８３％）を、ジケトンの製造の場合の一般的手順に従って２−フェニルアセチルクロリド及びジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オンから合成した。
MS (ES-) m/z 233 (M-H)-
【０３７８】
アッセイ
Ａβ放出に対する化合物の活性レベルを次の方法を用いて試験した：
化合物を１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、そして使用前に２０℃に保管した。スウェーデン変異（APPswe）でＡＰＰを安定発現するヒト胎児由来腎臓（HEK）又はヒト神経芽腫（SH-SY5Y）細胞株を４５００ｇ／ｌ グルコース、ピルビン酸ナトリウム及びグルタマックス（GlutaMAX）（それぞれ、１０％ ＦＢＳ，１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン−ストレプトマイシン（PEST）を含む）、１× 非必須アミノ酸（NEAA）、１０μＭ Ｈｅｐｅｓ、１００μｇ／ｍｌ ゼオシン（Zeocine）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）を用いて培養した。約８０％コンフルエンスの細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳに希釈した１×トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから剥離し、２５μＬの細胞培地中、細胞培地に再懸濁し、そして３８４ウェルのポリ−ｄ−リシンコート細胞培養プレートに約１００００〜１５０００細胞／ウェルでプレーティングした。場合により、冷凍保存した細胞（冷凍し、そして−１４０℃で保管した（９０％細胞培地及び１０％ＤＭＳＯ中））を解凍し、洗浄し、そして上記と同様にプレーティングした。次いで細胞を３７℃及び５％ＣＯ2で１５〜２４時間インキュベートし、その後、細胞培地を変更した。調製された化合物プレートから×２００に希釈した試験化合物を含むフレッシュな培地を、細胞に加え、その後３７℃、５％ＣＯ2で４〜６時間更にインキュベーションした。試験化合物をインキュベーションした後、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８及びＡβ３７を含む細胞培地に分泌されたＡβペプチドの量を、Meso Scale Discovery Technologyに起源する電気化学ルミネセンスアッセイ技術を種々のＡβペプチドに対し産生された特異的抗体と組み合わせて用い解析した。化合物の細胞毒性作用の可能性については、細胞可溶化物からのＡＴＰ含量（ViaLight）を測定することによって通常のごとくアッセイした。
【０３７９】
結果
この発明化合物のＡβ４２放出の通例のＩＣ50値は、約１〜約１６０００ｎＭの範囲である。最終化合物の生物学的データが下記の表１に与えられている。
【０３８０】
【表１】
2012507512.tif 000263
【０３８１】
【表２】
2012507512.tif 000264
【国際調査報告】
2012507512.tif 000275
2012507512.tif 000276
2012507512.tif 000277
2012507512.tif 000278
2012507512.tif 000279
2012507512.tif 000280