(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、ピリミジン誘導体を含む組成物及び患者における肥満症、糖尿病、糖尿病性合併症、代謝障害、循環器疾患、若しくはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性に関連する疾患の治療若しくは予防のためのピリミジン誘導体の使用方法に関する。
2012513469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012513469.tif 000040
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、ハロ又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２ａはＨ若しくはアルキルであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂがいっしょになって−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ｂはＨ又はアルキルであり；
Ｒ３ａはＨ若しくはアルキルであり、又はＲ３ａ及びＲ３ｂがいっしょになって−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成し；
Ｒ３ｂはＨ又はアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ及び−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択される同一であっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル又は−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｑが−Ｎ−である場合には、Ａは単結合であり、そしてＱが−ＣＨ−である場合には、Ａは−Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｑは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｚが−ＣＨ−である場合には、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｎ−である場合には、Ｙは単結合であり；
Ｚは−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
ｎの各存在は独立して０、１又は２であり；そして
ｐの各存在は独立して０、１又は２であり、Ｑ及びＺがいずれも−Ｎ−である場合にはｐの各存在は１又は２である］を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｙが、単結合、−ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−Ｏ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが単結合であり、Ｚが−Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎの各存在が１である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｐの各存在が１である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｐの各存在が１である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチル、メトキシ又はＦである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がイソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、ハロ及びハロアルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ４がアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール又はアルキレン−アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２であり、Ｒ４が、アルケニル、シクロアルキル又は−Ｎ（アルキル）２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化２】
2012513469.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル又はハロであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてアルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ及び−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル又は−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そして
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−である）を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、メチル、メトキシ又はＦである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がメチルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてハロ及びハロアルキルから選択される、請求項２４記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ４がアルキルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール又は−アルキレン−アリールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２であり、Ｒ４が、アルケニル、シクロアルキル又は−Ｎ（アルキル）２である、請求項２４記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙが−Ｏ−である、請求項２４記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが−Ｏ−である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここでピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてハロ及びハロアルキルから選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
構造：
【化３−１】
2012513469.tif 000042
【化３−２】
2012513469.tif 000043
【化３−３】
2012513469.tif 000044
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項３９】
１種以上の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体の有効量と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項４０】
１種以上の請求項３８記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体の有効量と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項４１】
１種以上の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体の有効量を患者に投与することを含む、患者における、糖尿病、肥満症又はメタボリックシンドロームの治療方法。
【請求項４２】
１種以上の請求項３８記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体の有効量を患者に投与することを含む、患者における、糖尿病、肥満症又はメタボリックシンドロームの治療方法。
【請求項４３】
１種以上の追加の治療薬の有効量を更に含み、追加の治療薬が抗糖尿病薬及び抗肥満薬から選択される、請求項３９記載の組成物。
【請求項４４】
１種以上の追加の治療薬の有効量を更に含み、追加の治療薬が抗糖尿病薬及び抗肥満薬から選択される、請求項４０記載の組成物。
【請求項４５】
１種以上の追加の治療薬の有効量を患者に投与することを更に含み、追加の治療薬が抗糖尿病薬及び抗肥満薬から選択される、請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
１種以上の追加の治療薬の有効量を患者に投与することを更に含み、追加の治療薬が抗糖尿病薬及び抗肥満薬から選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
治療が糖尿病のためである、請求項４１記載の方法。
【請求項４８】
治療が糖尿病のためである、請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
治療が２型糖尿病のためである、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
治療が２型糖尿病のためである、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
治療が肥満症のためである、請求項４１記載の方法。
【請求項５２】
治療が肥満症のためである、請求項４２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、ピリミジン誘導体を含む組成物、患者における肥満症、糖尿病、糖尿病性合併症、代謝障害、循環器疾患若しくはＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の活性に関連する疾患の治療若しくは予防のためのピリミジン誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトには、多くの受容体クラスが存在するが、最も豊富で治療的に関連するものはＧＰＣＲのクラスで代表される。ヒトゲノム内には約１００，０００種の遺伝子があると推定され、その約２％、すなわち２，０００種の遺伝子はＧＰＣＲをコードすると推定されている。内在性リガンドが同定されたＧＰＣＲを含む受容体は、「公知」受容体と呼ばれるが、内在性リガンドが同定されていない受容体は、「オーファン」受容体と呼ばれる。医薬品が１００種の公知のＧＰＣＲの約２０種から開発されてきたという事実により証明されるように、ＧＰＣＲは医薬品の開発の重要な領域を意味する。この特徴は、特にＧＰＣＲの場合に単なる意味論でない。
【０００３】
ＧＰＣＲは共通の構造モチーフを共有する。これら全ての受容体は、７個のアルファヘリックスを形成する２２〜２４個の疎水性アミノ酸の７個の配列を有し、これらの各々は、膜の上に広がっている（各広がりは、数字により識別され、すなわち、膜貫通型−１（ＴＭ−１）、膜貫通型−２（ＴＭ−２）等により識別される）。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の外側、すなわち「細胞外」側で膜貫通型−２及び膜貫通型−３、膜貫通型−４及び膜貫通型−５並びに膜貫通型−６及び膜貫通型−７の間のアミノ酸の鎖により連結されている（これらは、それぞれ「細胞外」領域１、２及び３（ＥＣ−１、ＥＣ−２及びＥＣ−３）と呼ばれる）。膜貫通型ヘリックスは、細胞膜の内部、すなわち「細胞内」側で膜貫通型−１及び膜貫通型−２、膜貫通型−３及び膜貫通型−４並びに膜貫通型−５及び膜貫通型−６の間のアミノ酸の鎖によっても連結されている（これらは、それぞれ「細胞内」領域１、２及び３（ＩＣ−１、ＩＣ−２及びＩＣ−３）と呼ばれる）。受容体の「カルボキシ」（「Ｃ」）末端は、細胞内の細胞内空間にあり、受容体の「アミノ」（「Ｎ」）末端は、細胞の外の細胞外空間にある。
【０００４】
一般に、内在性リガンドが受容体と結合する場合（受容体の「活性化」と呼ばれる場合が多い）、細胞内領域と細胞内「Ｇタンパク質」との間の結合を可能とする細胞内領域の立体構造の変化がある。ＧＰＣＲはＧタンパク質に関して「無差別」であること、すなわち、ＧＰＣＲは２種以上のＧタンパク質と相互作用し得ることが報告されている（Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ４３，１０９５（１９８８）を参照されたい）。他のＧタンパク質が存在するが、現在、Ｇｑ、Ｇｓ、Ｇｉ及びＧｏが同定されたＧタンパク質である。Ｇタンパク質と結合する内在性リガンド−活性化ＧＰＣＲは、シグナル伝達系プロセス（「情報伝達」と呼ばれる）を開始する。通常条件下で、情報伝達は最終的に、細胞活性化又は細胞阻害をもたらす。ＩＣ−３ループ及びその受容体のカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられる。
【０００５】
生理的条件下で、ＧＰＣＲは、細胞膜において２種の異なる立体構造：「不活性」状態及び「活性」状態間の平衡状態で存在する。不活性状態の受容体は、生物学的反応を生じる細胞内情報伝達経路と連結することができない。受容体の立体構造を活性状態に変えると、伝達経路（Ｇ−タンパク質を介して）への連結が可能となり、生物学的応答を生じる。受容体は、内在性リガンド又は薬剤のような化合物によって活性状態で安定化され得る。
【０００６】
Ｇタンパク質共役受容体の調節は、種々の代謝障害を抑制するためによく研究されている。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、受け入れ番号ＸＭ．ｓｕｂ．−−０６６８７３及びＡＹ２８８４１６を参照されたい）に記載されたＧタンパク質共役受容体である、受容体ＧＰＲ１１９の低分子モジュレーターは、ある種の代謝障害を治療又は予防するのに有用であることが示されている。ＧＰＲ１１９は、膵臓ベータ細胞上に選択的に発現されるＧタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１１９の活性化は、ＧＰＲ１１９がＧｓと結合していることと一致して、細胞内ｃＡＭＰの濃度の上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９に対するアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インシュリン分泌を活性化し、インビボで血糖値上昇を低下させる。例えば、それぞれの開示が全体で本明細書に採用される、国際特許出願公開ＷＯ０４／０６５３８０及びＷＯ０４／０７６４１３並びに欧州特許出願ＥＰ１３３８６５１を参照されたい。
【０００７】
米国特許第７，１３６，４２６号は、１型糖尿病、２型糖尿病、グルコース耐性不良、インシュリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症又はＸ症候群のような、種々の代謝関連疾患の治療に有用であるＧＰＲ１１９受容体のモジュレーターとしてのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテル及び関連化合物を開示している。これらの化合物はまた、哺乳動物における体重増加の抑制、食物摂取の抑制及び満腹の誘導に有用であると報告されている。これらのＧＰＣＲモジュレーターの有望な特徴は、改善された効力及び安全性のプロファイルを有する更なる低分子ＧＰＣＲモジュレーターに対する当該技術分野における必要性を示す。本発明はこの必要性に対処する。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2012513469.tif 000003
［式中、Ｒ１はＨ、アルキル、ハロ又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２ａはＨ若しくはアルキルであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂがいっしょになって−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ｂはＨ又はアルキルであり；
Ｒ３ａはＨ若しくはアルキルであり、又はＲ３ａ及びＲ３ｂがいっしょになって−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成し；
Ｒ３ｂはＨ又はアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてアルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ及び−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル又は−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ６はＨ又はアルキルであり；
Ｑが−Ｎ−である場合には、Ａは単結合であり、そしてＱが−ＣＨ−である場合には、Ａは−Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｑは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｚが−ＣＨ−である場合には、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり、そしてＺが−Ｎ−である場合には、Ｙは単結合であり；
Ｚは−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
ｎの各存在は独立して０、１又は２であり；そして
ｐの各存在は独立して０、１又は２であり、Ｑ及びＺがいずれも−Ｎ−である場合にはｐの各存在は１又は２である］の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグを提供する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ（本明細書において、集合的に「ピリミジン誘導体」と呼ぶ）は、患者における肥満症、糖尿病、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、循環器疾患若しくはＧＰＣＲの活性に関連する疾患（それぞれは「病状」である）の治療若しくは予防に有用であり得る。
【００１１】
また、本発明により、１種以上のピリミジン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者における病状の治療又は予防方法が提供される。
【００１２】
本発明は、更に、１種以上のピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。この組成物は、患者における病状の治療又は予防に有用であり得る。
【００１３】
本発明の詳細は、以下に添付する詳細な説明に示す。
【００１４】
本明細書に記載されるものと同様の任意の方法及び材料は、本発明の実施又は試験において用いることができ、例示する方法及び材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、明細書及び請求項から明らかであろう。本出願に引用される全ての特許及び出版物は、本明細書に採用される。
【００１５】
発明の詳細な記載
一実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、１種以上のピリミジン誘導体を含む組成物、患者における病状を治療又は予防するためのピリミジン誘導体の使用方法を提供する。
【００１６】
定義及び略語
上記に用いられる場合及びこの開示を通して、以下の用語は、特に示さない限り以下の意味を有することが理解されるものとする：
【００１７】
「患者」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物である。一実施態様においては、患者はヒトである。他の実施態様においては、患者は、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、赤毛ザル、マウス、ラット、ウマ、ネコ又はウサギを含む非ヒト哺乳動物である。別の実施態様においては、患者は、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ又はフェレットを含むペットである。一実施態様においては、患者はイヌである。他の実施態様においては、患者はネコである。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、「肥満症」なる用語は、太り過ぎであり、２５以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する患者を意味する。一実施態様においては、肥満症患者は２５以上のＢＭＩを有する。他の実施態様においては、肥満症患者は、２５〜３０のＢＭＩを有する。他の実施態様においては、肥満症患者は３０を超えるＢＭＩを有する。更に他の実施態様においては、肥満症患者は４０を超えるＢＭＩを有する。
【００１９】
本明細書で用いられる場合、「肥満症関連疾患」なる用語は、（ｉ）２５以上のＢＭＩを有する患者から生じる疾患；並びに（ｉｉ）過剰な食物摂取に関連した摂食障害及び他の疾患を意味する。肥満症関連疾患の非限定的な例には、浮腫、息ぎれ、睡眠時無呼吸、皮膚疾患及び高血圧が含まれる。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「メタボリックシンドローム」なる用語は、循環器病及び／又は２型糖尿病に、患者をより影響されやすくする１組の危険因子を意味する。患者が同時に、以下の５種の危険因子の３種以上を有する場合、患者はメタボリックシンドロームを有すると言われる：
１）男性において４０インチを超え、女性において３５インチを超える胴囲で測定されるような中心性／腹部肥満；
２）１５０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリド濃度；
３）男性において４０ｍｇ／ｄＬ未満、又は女性において５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロール値；
４）１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧；及び
５）１１０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「有効量」なる用語は、病状を患っている患者に投与される場合、所望の治療的、改善的、抑制的又は予防的な効果を生じることにおいて有効である、ピリミジン誘導体及び／又は追加の治療薬、又はそれらの組成物の量を意味する。本発明の併用療法においては、有効量は、投与される全ての薬剤の量が一緒になって有効であるが、その組合せの成分薬剤は個々には有効量で存在しない場合もある、それぞれ個々の薬剤又は全体としての組合せを意味する。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖又は分岐の、約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。一実施態様においては、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含む。他の実施態様においては、アルキル基は約１〜約６個の炭素原子を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていなくてもよく、又は１個以上の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、独立してハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい。一実施態様においては、アルキル基は置換されていない。他の実施態様においては、アルキル基は直鎖である。他の実施態様においては、アルキル基は分岐である。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖又は分岐の、約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。一実施態様においては、アルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含む。他の実施態様においては、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルが含まれる。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、１個以上の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれの置換基が、独立してハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい。一実施態様においては、アルケニル基は置換されていない。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖又は分岐の、約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。一実施態様においては、アルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含む。他の実施態様においては、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、１個以上の置換基（これは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は、独立してハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される）で置換されていてもよい。一実施態様においては、アルキニル基は置換されていない。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、アルキル基の水素原子の１個が結合によって置換された、前記に定義されたようなアルキル基を意味する。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。一実施態様においては、アルキレン基は、１〜約６個の炭素原子を有する。他の実施態様においては、アルキレン基は分岐である。他の実施態様においては、アルキレン基は直鎖である。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式又は多環式系を意味する。一実施態様においては、アリール基は、約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同一であっても異なっていてもよい、本明細書において以下に定義されるような１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施態様においては、アリール基は、シクロアルキル又はオキソシクロアルキル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例には、フェニル及びナフチルが含まれる。一実施態様においては、アリール基は置換されていない。他の実施態様においては、アリール基はフェニルである。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」なる用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式系を意味する。一実施態様においては、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含む。他の実施態様においては、シクロアルキルは、約５〜約７個の環原子を含む。「シクロアルキル」なる用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合している、前記に定義されたようなシクロアルキル基をも包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル及びアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書において以下に定義されるような１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施態様においては、シクロアルキル基は置換されていない。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなシクロアルキル基の具体的な例は、オキソシクロペンチル：
【００２８】
【化２】
2012513469.tif 000004
である。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」なる用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの環内二重結合を含む非芳香族の単環式又は多環式系を意味する。一実施態様においては、シクロアルケニルは約５〜約１０個の環炭素原子を含む。他の実施態様においては、シクロアルケニルは５又は６個の環原子を含む。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等が含まれる。シクロアルケニル基は、同一であっても異なっていてもよい、本明細書で以下に定義されるような、１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施態様においては、シクロアルケニル基は置換されていない。他の実施態様においては、シクロアルケニル基は５員環シクロアルケニルである。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、１〜４個の環原子が、独立してＯ、Ｎ又はＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族の単環式又は多環系を意味する。一実施態様においては、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。他の実施態様においては、ヘテロアリール基は単環式であり、５又は６個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい、本明細書で以下に定義されるような１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと酸化される場合がある。「ヘテロアリール」なる用語は、ベンゼン環に縮合している、前記に定義されるようなヘテロアリール基をも包含する。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。「ヘテロアリール」なる用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等の部分飽和ヘテロアリール部分をも意味する。一実施態様においては、ヘテロアリール基は置換されていない。他の実施態様においては、ヘテロアリール基は、５員環ヘテロアリールである。他の実施態様においては、ヘテロアリール基は６員環ヘテロアリールである。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、１〜４個の環原子が、独立してＯ、Ｓ又はＮであり、残りの環原子が炭素原子である、３〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式又は多環式系を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又は環窒素原子を介して結合し得る。一実施態様においては、ヘテロシクロアルキル基は、約５〜約１０個の環原子を有する。他の実施態様においては、ヘテロシクロアルキル基は、５又は６個の環原子を有する。環系に存在する、隣接する酸素及び／又はイオウ原子はない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として保護することができ；このように保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考えられる。「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合している、前記に定義されたようなヘテロシクロアルキル基をも包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい、本明細書において以下に定義されるような１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素又はイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルキル基の具体的な例は、ピロリドニル：
【００３２】
【化３】
2012513469.tif 000005
である。
【００３３】
一実施態様においては、ヘテロシクロアルキル基は置換されていない。他の実施態様においては、ヘテロシクロアルキル基は、５員環ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様においては、ヘテロシクロアルキル基は、６員環ヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロシクロアルケニル」なる用語は、ヘテロシクロアルキル基が３〜１０個の環原子、並びに少なくとも１個の環内炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合を含む、前記に定義されたような、ヘテロシクロアルキル基を意味する。一実施態様においては、ヘテロシクロアルケニル基は、５〜１０個の環原子を有する。他の実施態様においては、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、５又は６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が前記に定義されたような１個以上の環系置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素又はイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能基化され得る。このようなヘテロシクロアルケニル基の具体的な例には、
【００３５】
【化４】
2012513469.tif 000006
が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
一実施態様においては、ヘテロシクロアルケニル基は置換されていない。他の実施態様においては、ヘテロシクロアルケニル基は、５員環ヘテロシクロアルケニルである。他の実施態様においては、ヘテロシクロアルケニル基は、６員環ヘテロシクロアルケニルである。
【００３７】
例えば、その部分：
【００３８】
【化５】
2012513469.tif 000007
のような互変異性型は、本発明のある種の実施態様において同等と考えられることにも留意すべきである。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「環系置換基」なる用語は、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族又は非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキル−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）からなる群から選択され、ここで、Ｙ１及びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及び−アルキレン−アリールからなる群から選択される。「環系置換基」なる用語は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（それぞれの炭素上に１個のＨ）を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例は、例えば、
【００４０】
【化６】
2012513469.tif 000008
のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
【００４１】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。一実施態様においては、ハロは、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒを意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の１個以上がハロゲンで置換された、前記に定義されたようなアルキル基を意味する。一実施態様においては、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。他の実施態様においては、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＣｌ３が含まれる。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置換された、前記に定義されたようなアルキル基を意味する。一実施態様においては、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が含まれる。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、アルキル基が前記に定義されたような、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、その酸素原子を介して結合している。
【００４５】
「置換された」なる用語は、指定された原子上の１個以上の水素が、示された置換基からの選択により置換されていることを意味するが、ただし、その既存の環境下の指定原子の標準原子価を超えないこと、及びその置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。置換基及び／又は可変要素の組合せは、このような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定化合物」又は「安定構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、及び効力ある治療薬への配合に耐えるよう十分強固である化合物が意味される。
【００４６】
化合物について、「精製された」、「精製された形態で」又は「単離及び精製された形態で」なる用語は、合成工程（例えば、反応混合物から）若しくは自然源又はそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を意味する。従って、化合物についての「精製された」、「精製された形態で」又は「単離及び精製された形態で」なる用語は、本明細書に記載され、又は当業者に周知の標準分析技術によって特徴付けられるのに十分な純度で、本明細書に記載され、又は当業者に周知の精製工程（例えばクロマトグラフィー、再結晶化等）から得られた後の化合物の物理的状態を意味する。
【００４７】
本明細書における本文、スキーム、実施例及び表における未充足原子価を有する任意の炭素及びヘテロ原子は、その原子価を充足するための十分な数の水素原子を有することが想定されることにも留意するべきである。
【００４８】
化合物中の官能基が「保護された」と言われる場合、これは、化合物が反応を受ける場合に、保護された部位での望まない副反応を排除するためにその基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、並びに標準教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような参照によって理解されるであろう。
【００４９】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２等）が任意の構成又は式（Ｉ）において２度以上存在する場合は、それぞれの存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義と独立している。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに特定の成分の特定の量での組合せから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００５１】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も本明細書において考慮される。プロドラッグの議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）第１４巻、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供される。「プロドラッグ」なる用語は、ピリミジン誘導体又はその化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、を生成するように生体内で変換される化合物（例えば、薬前駆体）を意味する。変換は、種々のメカニズム（例えば、代謝又は化学過程によって）、例えば、血液中の加水分解によって起こり得る。
【００５２】
ピリミジン誘導体又はその化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基による酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含み得る。
【００５３】
同様に、ピリミジン誘導体が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシル及びα−アミノアシル若しくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して天然起源のＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られる基）等の基によるアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。
【００５４】
ピリジン誘導体がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり）、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル若しくはピロリジン−１−イルである）である）等の基によるアミノ基の水素原子の置換によって、形成され得る。
【００５５】
本発明の１種以上の化合物は、非溶媒和、及び水、エタノールのような薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在し得、本発明は溶媒和及び非溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合も含む、種々の度合いのイオン結合及び共有結合が含まれる。ある場合、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれる場合に、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５６】
本発明の１種以上の化合物は、溶媒和物に変換され得る場合がある。溶媒和物の調製は一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、水からと同様に酢酸エチル中の抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が開示されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に開示されている。通常の、非限定的な方法には、周囲温度より高い温度で所望の溶媒（有機若しくは水又はそれらの混合物）の所望量中に本発明化合物を溶解し、結晶を形成させるために十分な速度でその溶液を冷却し、次いで、標準法により単離する工程が含まれる。例えば、ＩＲ分光法のような分析技術により、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
【００５７】
ピリミジン誘導体は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。特に示さない限り、本明細書におけるピリミジン誘導体への言及は、その塩への言及をも含むことが意図される。本明細書で用いられる場合、「塩」なる用語は、無機酸及び／又は有機酸と形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。更に、ピリミジン誘導体が塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジン又はイミダゾール）及び酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられる場合の「塩」なる用語内に含まれる。一実施態様においては、塩は薬学的に許容される（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）塩である。他の実施態様においては、塩は、薬学的に許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、ピリミジン誘導体を、等量のような特定の量の酸又は塩基と、例えば、塩が沈殿するような媒体中又は水性媒体中で反応させ、次いで、凍結乾燥することにより形成され得る。
【００５８】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）等が含まれる。更に、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（食品医薬品局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、それらのウェブサイト上）において議論されている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム及びカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩等）、有機塩基（例えば、有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリン等）との塩並びにアミノ酸（アルギニン、リシン等）との塩等が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物並びにヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル及び硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）等の薬剤で四級化され得る。
【００６０】
このような酸性塩及び塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、酸性塩及び塩基性塩の全ては、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離形態と同等と考えられる。
【００６１】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化で得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分岐鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシ又はアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される）；（２）スルホン化エステル、例えば、アルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、及び（５）モノ−、ジ−又はトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体によって、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【００６２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化等によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモーシャー酸クロリドのようなキラル補助基）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離し、そのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことができる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発原料を用いることによって、又は塩分割技術を用いることによっても調製され得る。また、ピリミジン誘導体の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【００６３】
ピリミジン誘導体は、異なる互変異性型で存在することもでき、このような全ての形態は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のケト−エノール及びイミン−エナミン型も全て本発明に含まれる。
【００６４】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（その化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグ並びにそのプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）、例えば、（エナンチオマー型（これは、不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体及びジアステレオマー型を含む）、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得るもの等は、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考えられる。例えば、ピリミジン誘導体が、二重結合又は縮合環を取り込む場合、シス型及びトランス型の両方、並びに混合物は、本発明の範囲内に包含される。更に、化合物のケト−エノール型及びイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【００６５】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいか、例えば、ラセミ体として、又は他の全ての若しくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告によって定義されたような、Ｓ又はＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されることが意図される。
【００６６】
本発明は、１個以上の原子が天然に通常見いだされる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書で説明されるものと同一である本発明の同位体標識化合物をも包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌの同位体が含まれる。
【００６７】
ある種の同位体標識ピリミジン誘導体（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。一実施態様においては、トリチウム標識した同位体（すなわち、３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性及び検出能のために用いられる。他の実施態様においては、重水素（すなわち、２Ｈ）等の、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から得られるある種の治療上の利点（例えば、生体内での半減期増加又は投与必要量減少）を与える。一実施態様においては、ピリミジン誘導体は、重水素原子で置換された１個以上の水素原子を有する。
【００６８】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置換することにより、本明細書における以下のスキーム及び／又は実施例に記載されるのと同様の方法により調製することができる。
【００６９】
ピリミジン誘導体、ピリミジン誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステル及びプロドラッグの多形体は、本発明に含まれることが意図される。
【００７０】
以下の略語が、以下において用いられ、及び以下の意味を有する：
ＡｃＯＨは酢酸であり、Ｂｏｃ又はＢＯＣは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）であり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、ｔ−ブチルは第三級ブチルであり、ＤＡＳＴは三塩化ジエチルアミノイオウであり、ｄｂａはジベンジリデンアセトンであり、ＤＣＥはジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシラートであり、ＤＩＰＥＡ及びＤＩＥＡは、それぞれジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＥＭはダルベッコ変性イーグル培地であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣは１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＥｔＮＨ２はエチルアミンであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ｍＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔ−ブトキシドであり、ＮＭＭはｎ−メチルモルホリンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、ＰＬＣは分取用薄層クロマトグラフィーであり、ＰＳ−ＥＤＣは、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手できるＥＤＣ官能化ポリスチレンであり、ＰＳ−ＤＩＥＡはジプロピルエチルアミンで官能化されたポリスチレンであり、ＴＢＡＦはテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムフルオライドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、そしてＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
【００７１】
式（Ｉ）のピリミジン誘導体
【００７２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００７３】
【化７】
2012513469.tif 000009
のピリミジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体を提供し、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｗ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びｐは前記に定義した通りである。
【００７４】
一実施態様においては、Ｒ１はＨである。
【００７５】
他の実施態様においては、Ｒ１はアルキルである。
【００７６】
他の実施態様においては、Ｒ１はハロである。
【００７７】
更に他の実施態様においては、Ｒ１は−Ｏ−アルキルである。
【００７８】
他の実施態様においては、Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ又はＦである。
【００７９】
他の実施態様においては、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦである。
【００８０】
更に他の実施態様においては、Ｒ１はメチルである。
【００８１】
他の実施態様においては、Ｒ１はメトキシである。
【００８２】
更なる実施態様においては、Ｒ１はＦである。
【００８３】
一実施態様においては、Ｒ２ａはＨである。
【００８４】
他の実施態様においては、Ｒ２ａはアルキルである。
【００８５】
他の実施態様においては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する。
【００８６】
他の実施態様においては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００８７】
一実施態様においては、Ｒ２ｂはＨである。
【００８８】
他の実施態様においては、Ｒ２ｂはアルキルである。
【００８９】
他の実施態様においては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれＨである。
【００９０】
一実施態様においては、Ｒ３ａはＨである。
【００９１】
他の実施態様においては、Ｒ３ａはアルキルである。
【００９２】
他の実施態様においては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する。
【００９３】
他の実施態様においては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００９４】
一実施態様においては、Ｒ３ｂはＨである。
【００９５】
他の実施態様においては、Ｒ３ｂはアルキルである。
【００９６】
他の実施態様においては、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれＨである。
【００９７】
更なる実施態様においては、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各存在はＨである。
【００９８】
他の実施態様においては、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、そしてＲ３ａ及びＲ３ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００９９】
一実施態様においては、Ｒ４はアルキルである。
【０１００】
他の実施態様においては、Ｒ４はシクロアルキルである。
【０１０１】
他の実施態様においては、Ｒ４はハロアルキルである。
【０１０２】
更に他の実施態様においては、Ｒ４はアリールである。
【０１０３】
他の実施態様においては、Ｒ４は−アルキレン−アリールである。
【０１０４】
更に他の実施態様においては、Ｒ４はヘテロアリールである。
【０１０５】
一実施態様においては、Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてハロ及びハロアルキルから選択される。
【０１０６】
他の実施態様においては、Ｒ４はイソプロピルである。
【０１０７】
一実施態様においては、Ｒ５はアルキルである。
【０１０８】
他の実施態様においては、Ｒ５はシクロアルキルである。
【０１０９】
他の実施態様においては、Ｒ５はハロアルキルである。
【０１１０】
更に他の実施態様においては、Ｒ５は−アルキレン−アリールである。
【０１１１】
他の実施態様においては、Ｒ５は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１１２】
他の実施態様においては、Ｒ５はアルケニルである。
【０１１３】
一実施態様においては、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである。
【０１１４】
他の実施態様においては、Ｒ５はメチルである。
【０１１５】
一実施態様においては、Ａは単結合であり、そしてＱは−Ｎ−である。
【０１１６】
他の実施態様においては、Ａは−Ｎ（Ｒ６）−であり、そしてＱは−ＣＨ−である。
【０１１７】
他の実施態様においては、Ａは−ＮＨ−であり、そしてＱは−ＣＨ−である。
【０１１８】
更に他の実施態様においては、Ａは−Ｎ（アルキル）−であり、そしてＱは−ＣＨ−である。
【０１１９】
他の実施態様においては、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、そしてＱは−ＣＨ−である。
【０１２０】
一実施態様においては、Ｑは−Ｎ−である。
【０１２１】
他の実施態様においては、Ｑは−ＣＨ−である。
【０１２２】
一実施態様においては、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１２３】
他の実施態様においては、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２４】
他の実施態様においては、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１２５】
一実施態様においては、Ｙは−Ｏ−であり、そしてＺは−ＣＨ−である。
【０１２６】
他の実施態様においては、Ｙは−ＮＨ−であり、そしてＺは−ＣＨ−である。
【０１２７】
他の実施態様においては、Ｙは−Ｓ−であり、そしてＺは−ＣＨ−である。
【０１２８】
更に他の実施態様においては、Ｙは−ＣＨ２−であり、そしてＺは−Ｎ−である。
【０１２９】
他の実施態様においては、Ｙは単結合であり、そしてＺは−Ｎ−である。
【０１３０】
一実施態様においては、Ｚは−Ｎ−である。
【０１３１】
他の実施態様においては、Ｚは−ＣＨ−である。
【０１３２】
一実施態様においては、ｎの各存在は１である。
【０１３３】
他の実施態様においては、ｐの各存在は１である。
【０１３４】
他の実施態様においては、ｐの１つの存在は１であり、そしてｐの他の存在は２である。
【０１３５】
更に他の実施態様においては、ｎの各存在は１であり、そしてｐの各存在は１である。
【０１３６】
他の実施態様においては、ｎの各存在は１であり、ｐの１つの存在は１であり、そしてｐの他の存在は２である。
【０１３７】
一実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、そしてＲ４はアルキルである。
【０１３８】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ４はアリール、ヘテロアリール又は−アルキレン−アリールである。
【０１３９】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、そしてＲ４は、アルケニル、シクロアルキル又は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１４０】
一実施態様においては、Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され、そして、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである。
【０１４１】
他の実施態様においては、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである。
【０１４２】
他の実施態様においては、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルであり；そして、Ｙは−Ｏ−である。
【０１４３】
更に他の実施態様においては、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれはハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルであり；Ｙは−Ｏ−であり；そして、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１４４】
他の実施態様においては、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルであり；Ｙは−Ｏ−であり；そして、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４５】
更に他の実施態様においては、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルであり；Ｙは−Ｏ−であり；そして、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１４６】
一実施態様においては、本発明は、変数Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｗ、Ｑ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びｐが、互いに独立して選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４７】
一実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は精製された形態である。
【０１４８】
一実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１４９】
【化８】
2012513469.tif 000010
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、−Ｏ−アルキル又はハロであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてアルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ及び−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル又は−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そして
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である］を有する。
【０１５０】
一実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦである。
【０１５１】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてハロ及びハロアルキルから選択される。
【０１５２】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ４はイソプロピルである。
【０１５３】
更に他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである。
【０１５４】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ５はメチルである。
【０１５５】
一実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１５６】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１５７】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１５８】
一実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｙは−Ｏ−である。
【０１５９】
一実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、そして、Ｒ４はアルキルである。
【０１６０】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール又は−アルキレン−アリールである。
【０１６１】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、Ｒ４は、アルケニル、シクロアルキル又は−Ｎ（アルキル）２である。
【０１６２】
一実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり、Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；そして、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである。
【０１６３】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルであり；そして、Ｙは−Ｏ−である。
【０１６４】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルであり；Ｙは−Ｏ−であり；そして、Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１６５】
更に他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルであり；Ｙは−Ｏ−であり；そして、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６６】
他の実施態様においては、式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、メチル、メトキシ又はＦであり；Ｒ４は、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてこれは、ハロ及びハロアルキルから選択され；Ｒ５は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルであり；Ｙは−Ｏ−であり；そして、Ｗは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１６７】
ピリミジン誘導体の非限定的な例には、以下の表に示される化合物１〜３４：
【０１６８】
【化９−１】
2012513469.tif 000011
【０１６９】
【化９−２】
2012513469.tif 000012
【０１７０】
【化９−３】
2012513469.tif 000013
【０１７１】
【化９−４】
2012513469.tif 000014
及び薬学的に許容される塩及び溶媒和物、エステル、プロドラッグ及び立体異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７２】
ピリミジン誘導体の製造方法
ピリミジン誘導体の製造に有用な方法を、下記実施例に示し、スキーム１〜４に一般化する。他の合成経路及び類似の構造は、有機合成の分野における当業者にとって明らかであろう。
【０１７３】
スキーム１は、式Ｆ（Ｙが−Ｏ−であり、Ｚが−ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物に相当する）の化合物の製造に有用な方法である。
【０１７４】
【化１０】
2012513469.tif 000015
【０１７５】
式中、Ｙは−Ｏ−であり、Ｚは−ＣＨ−であり、そして、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｗ、ｎ及びｐは、式（Ｉ）の化合物について前述した通りである。
【０１７６】
ジクロロピリミジン（Ａ）を、最初に式Ｂ又は式Ｃのいずれかの化合物と反応させ、それぞれ、式Ｄ及びＥの中間体化合物を得る。式Ａの化合物を、ＮａＨ又はＫＯ−ｔＢｕのような塩基の存在下で式Ｂの化合物と反応させ、式Ｄのエーテル中間体を得る。同様に、Ａを、式Ｃの化合物と反応させ、式Ｅのエーテル中間体を得る。Ｙが−Ｏ−であり、Ｚが−ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｆの化合物は、式Ｄの化合物を、式Ｃの化合物と反応させるか、又は式Ｅの化合物を式Ｂの化合物と反応させるかの、いずれかにより得ることができる。
【０１７７】
スキーム２（ａ）及び２（ｂ）は、−Ｗ−Ｒ４の位置を保護するためのＢｏｃのようなアミン保護基の使用の選択肢を与え、合成の任意の時点で−Ｗ−Ｒ４基の導入を可能とする、式（Ｉ）の化合物の線形合成の変形を示す。
【０１７８】
【化１１】
2012513469.tif 000016
【０１７９】
式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びｐは、式（Ｉ）の化合物について前述した通りである。
【０１８０】
スキーム２（ａ）によれば、式Ｇの化合物のＢｏｃ保護基は、例えば、トリフルオロ酢酸又はＨＣｌ／ジオキサンのような酸性試薬を用い、合成の初期に除去し、式Ｈのアミン化合物を得ることができる。次いで、有機合成の分野における周知の方法（例えば、適切なクロロギ酸エステル、スルホニルクロリド又は酸塩化物試薬との反応）を用いて合成の初期段階で、式Ｈの化合物のアミン基を−Ｗ−Ｒ４基で官能化し、式Ｅの中間体を得ることができる。次いで、スキーム１に記載された方法を用いて、式Ｅの化合物を更に構築して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１８１】
スキーム２（ｂ）に記載された方法によれば、Ｂｏｃ保護基は、式Ｊの中間体が調製される合成段階まで無傷のままであり得る。次いで、Ｂｏｃ基をこの後の段階で除去し、合成経路の最後に−Ｗ−Ｒ４基を導入し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。カルボベンジルオキシのような他の保護基を使用し、同等の条件下における脱保護を行ってもよい。Ｑが−ＣＨ−であり、ＡがＮ（Ｒ６）である場合においては、ハロゲン化アルキル及びＮａＨのような塩基を用いて、ＡがＮＨである化合物の反応により、Ｒ６アルキル基を導入してもよい。
【０１８２】
スキーム３は、Ｙが単結合であり、Ｚが−Ｎ−である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式Ｌの化合物の製造に有用な方法を示す。
【０１８３】
【化１２】
2012513469.tif 000017
式中、Ｙは単結合であり、Ｚは−Ｎ−であり、そして、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｗ、ｎ及びｐは、式（Ｉ）の化合物について前述した通りである。
【０１８４】
式Ｅの化合物を、ＤＭＦ中、ＤＩＰＥＡのような非求核塩基の存在下、式Ｋのアミンと反応させ、Ｙが単結合でありＺが−Ｎ−である、式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｌの化合物を得ることができる。
【０１８５】
スキーム４は、Ｙが−ＣＨ２−でありＺが−Ｎ−である、式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｑの化合物の製造に有用な方法を示す。
【０１８６】
【化１３】
2012513469.tif 000018
【０１８７】
式中、Ｙは−ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ−であり、そして、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ、Ｗ、ｎ及びｐは、式（Ｉ）の化合物について前述した通りである。
【０１８８】
式Ｍのエステルを、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシラートエステルを用いて式Ｃのアルコールと縮合し、式Ｎのエーテル化合物を得る。次いで、式Ｎの化合物のエステル基を、ＮａＢＨ４を用いて還元し、例えば、式Ｏのヒドロキシ化合物を得、次いで、塩化メタンスルホニル又は塩化チオニルを用いて塩素化し、式Ｐのクロロ化合物を得る。式Ｐの化合物を、ＤＭＦ中、ＤＩＰＥＡのような塩基及びＫＩの存在下、高温で式Ｋのアミンと反応させ、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｑの化合物を得る。
【０１８９】
スキーム１〜４に示す方法は、同位元素、特に適切な出発原料における水素及び炭素の同位元素を導入し、式（Ｉ）の同位体的に標識された化合物を得ることをも可能にする。また、同位体は、ハロゲンを水素の同位体で置換するような周知の方法により、最終段階で導入してもよい。
【０１９０】
スキーム１〜４に示す出発原料及び試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（セントルイス、ミズーリ州）及びＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（フェアローン、ニュージャージー州）のような商業的製造業者から入手可能であり、又は有機合成の分野における当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【０１９１】
当業者は、ピリミジン誘導体の合成が、特定の官能基の保護の必要性（すなわち、特定の反応条件を有する化学的適合性の目的のための誘導体化）を求めるかもしれないことを認識するであろう。ピリミジン誘導体の種々の官能基の適切な保護基、その導入及び除去の方法は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に見いだすことができる。
【０１９２】
実施例
以下の実施例は、例示的な本発明の化合物を例示し、開示の範囲を限定するものとして解釈されない。本発明の範囲内の他の機構経路及び類似の構造は当業者に明らかであろう。
【０１９３】
一般的方法
市販されている溶媒、試薬及び中間体を、受け入れたままで用いた。市販されていない試薬及び中間体は、以下に示す方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得て、プロトン数、多重性及び結合定数（括弧内にヘルツ単位で示す）とともに、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計及びＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ内径；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を用いて行った。観察された親イオンを示す。
【０１９４】
実施例１
化合物１の調製
【０１９５】
【化１４】
2012513469.tif 000019
【０１９６】
工程Ａ−化合物１Ａの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジノール（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。ＮａＨ（油中６０％、０．６０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を冷却溶液に加え、得られた反応物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、この温度で更に１８時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をろ過し、減圧下でろ液を濃縮し、化合物１Ａを黄色の固体として得た。
【０１９７】
工程Ｂ−化合物１Ｂの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中、化合物１Ａ（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応物を３０分間撹拌し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＰＬＣ（溶離液：Ｈ２Ｃｌ２中、５％の７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）を用いて精製し、化合物１Ｂを無色のフィルムとして得た。
【０１９８】
工程Ｃ−化合物１Ｃの合成
化合物１Ｂ（０．０６４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、次いでイソプロピルクロロホルマート（トルエン中、１．０Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を４０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＰＬＣを用いて精製し、化合物１Ｃを無色の油状物質として得た。
【０１９９】
工程Ｄ−化合物１Ｄの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、化合物１Ｃ（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジノール（０．０５２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮａＯ−ｔＢｕ（０．０２４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と混合し、得られた反応物を１００℃まで加熱し、この温度で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＰＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物１Ｄを無色の油状物質として得た。
【０２００】
工程Ｅ−化合物１Ｅの合成
この実施例の工程Ｂに記載した方法を用いて、化合物１Ｄを、無色のフィルムとして化合物１Ｅに変換した。
【０２０１】
工程Ｆ−化合物１の合成
化合物１Ｅ（０．０２３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０１１ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．００５６ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＰＬＣを用いて精製し、化合物１を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例２
化合物２の調製
【０２０３】
【化１５】
2012513469.tif 000020
【０２０４】
工程Ａ−化合物２Ａの合成
トルエン（３ｍＬ）中、化合物１Ｃ（０．０９８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（０．０８５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔＢｕ（０．０４２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）と混合した。得られた反応物を１００℃まで加熱し、この温度で９０時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＰＬＣを用いて精製し、化合物２Ａを無色のフィルムとして得た。
【０２０５】
工程Ｂ−化合物２Ｂの合成
実施例１、工程Ｂに記載した方法を用い、化合物２Ａを２Ｂに変換した。
【０２０６】
工程Ｃ−化合物２の合成
実施例１、工程Ｆに記載した方法を用い、化合物２Ｂを化合物２に変換した。化合物２を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５６（Ｍ＋１）。
【０２０７】
実施例３
化合物３の調製
【０２０８】
【化１６】
2012513469.tif 000021
【０２０９】
実施例１、工程Ｆに記載した方法を用い、プロパン−２−スルホニルクロリドを用い、化合物１Ｅを、無色のフィルムとして化合物３に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８５（Ｍ＋１）。
【０２１０】
この方法を用い、適切な塩化スルホニルに代え、本発明の以下の化合物を調製した：
【０２１１】
【化１７】
2012513469.tif 000022
【０２１２】
実施例４
化合物１３の調製
【０２１３】
【化１８】
2012513469.tif 000023
【０２１４】
工程Ａ−化合物４Ａの合成
実施例１、工程Ｄに記載した方法を用い、化合物１ＣをＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシアゼパンと反応させ、化合物４Ａを黄色の油状物質として得た。
【０２１５】
工程Ｂ−化合物４Ｂの合成
実施例１、工程２に記載した方法を用い、化合物４Ａを、無色の油状物質として化合物４Ｂに変換した。
【０２１６】
工程Ｃ−化合物１３の合成
実施例１、工程Ｆに記載した方法を用い、化合物４Ｂを、無色の油状物質として化合物１３に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例５
化合物１４の調製
【０２１８】
【化１９】
2012513469.tif 000024
【０２１９】
工程Ａ−化合物５Ａの合成
実施例１、工程Ｄに記載した方法を用い、化合物１ＣをＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノシクロヘキサノールと反応させ、化合物５Ａを無色の油状物質として得た。
【０２２０】
工程Ｂ−化合物５Ｂの合成
実施例１、工程Ｂに記載した方法を用い、化合物５Ａを、無色の油状物質として化合物５Ｂに変換した。
【０２２１】
工程Ｃ−化合物１４の合成
実施例１、工程Ｆに記載した方法を用い、化合物５Ｂを、無色の油状物質として化合物１４に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０２２２】
実施例６
化合物１５の調製
【０２２３】
【化２０】
2012513469.tif 000025
【０２２４】
化合物１４（０．００６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中、６０％、０．０００８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０．００４ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を２０時間撹拌し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＰＬＣを用いて精製し、化合物１５を白色のフィルムとして得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８５（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例７
化合物１６の調製
【０２２６】
【化２１】
2012513469.tif 000026
【０２２７】
実施例１、工程Ｄに記載した方法を用い、化合物１ＡをＮ−（メタンスルホニル）−４−ヒドロキシピペリジンと反応させ、化合物１６を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７１  （Ｍ＋１）。
【０２２８】
実施例８
化合物１７の調製
【０２２９】
【化２２】
2012513469.tif 000027
【０２３０】
実施例１、工程Ａ〜Ｆに記載した方法を用い、４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを無色の油状物質として化合物１７に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例９
化合物１８の調製
【０２３２】
【化２３】
2012513469.tif 000028
【０２３３】
工程Ａ−化合物９Ａの合成
実施例１、工程Ｂに記載した方法を用い、化合物１６を化合物９Ａに変換した。
【０２３４】
工程Ｂ−化合物１８の合成
実施例１、工程Ｆに記載した方法を用い、化合物９Ａをアリルスルホニルクロリドと反応させ、化合物１８を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７５（Ｍ＋１）。
【０２３５】
この方法を用い、適切な塩化スルホニル、クロロホルマート又は酸塩化物に代え、本発明の以下の化合物を、化合物９Ａから調製した。
【０２３６】
【化２４】
2012513469.tif 000029
【０２３７】
実施例１０
化合物２８の調製
【０２３８】
【化２５】
2012513469.tif 000030
【０２３９】
工程Ａ−化合物１０Ａの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、Ｎ−メタンスルホニル−４−ピペリジノール（０．０９７ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（０．０８０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中、６０％、０．０２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を混合した。得られた反応物を４０℃まで加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＰＬＣ（２０％アセトン／ヘキサン）を用いて精製し、化合物１０Ａを黄色の油状物質として得た。
【０２４０】
工程Ｂ−化合物１０Ｂの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｂｏｃ−ノルトロパノン（０．３６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（０．０９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と混合した。得られた反応物を６０℃まで加熱し、この温度で３時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、エーテル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物１０Ｂを、黄色の油状物質のエキソ及びエンド異性体の混合物として得、これを更に精製することなく用いた。
【０２４１】
工程Ｃ−化合物２８の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、化合物１０Ａ（０．０４６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、化合物１０Ｂ（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中、６０％、０．０１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合した。得られた反応混合物を１００℃まで加熱し、この温度で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＰＬＣ（２０％アセトン／ヘキサン）を用いて精製し、化合物２８を、白色固体（エキソ及びエンド異性体の４：１混合物）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４９７（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例１１
化合物２９の調製
【０２４３】
【化２６】
2012513469.tif 000031
【０２４４】
工程Ａ−化合物１１Ａの合成
化合物１０Ｂを、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、エキソ異性体１１Ａを、遅く溶出する物質として得た。
【０２４５】
工程Ｂ−化合物１１Ｂの合成
実施例１０を、工程Ｃに記載した方法に従い、塩基としてＮａＯ−ｔＢｕを用い、化合物１０Ａ及び１１Ａを反応させ（１６０℃にて８分間、マイクロ波加熱）、化合物１１Ｂを黄色の固体として得、これを更に精製することなく用いた。
【０２４６】
工程Ｃ−化合物２９の合成
化合物１１Ｂ（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、得られた残渣を、実施例１、工程Ｆに記載した方法を用いて、シクロプロパンスルホニルクロリドと反応させ、化合物２９を灰色がかった白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５０１（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例１２
化合物３０の調製
【０２４８】
【化２７】
2012513469.tif 000032
【０２４９】
工程Ａ−化合物１２Ａの合成
水（７０ｍＬ）中、１，４−アンヒドロエリスリトール（５．００ｇ、４８ｍｍｏｌ）にＮａＩＯ４（５．１０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１８時間撹拌し、次いでＭｅＣＮ（７０ｍＬ）を加えた。得られた反応物を３０分間撹拌し、次いで、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、化合物１２Ａを得、これは更に精製することなく用いた。
【０２５０】
工程Ｂ−化合物１２Ｂの合成
アセトン−１，３−ジカルボン酸（７．０ｇ、４８ｍｍｏｌｅ）及び濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中の化合物１２Ａの溶液に、ベンジルアミン（６．１４ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応物を１．５時間撹拌し、次いで反応物を５０℃まで加熱し、この温度で５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性にし、エーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２Ｂを油状物質として得た。
【０２５１】
工程Ｃ−化合物１２Ｃの合成
化合物１２Ｂ（８．７５ｇ、３８ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加えた。混合物を、５０ｐｓｉで１８時間、水素化し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１２Ｃを褐色の固体として得、これは更に精製することなく用いた。
【０２５２】
工程Ｄ−化合物１２Ｄの合成
化合物１２Ｃ（３．９０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．６０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を３時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物１２Ｄを黄色の固体として得、これは更に精製することなく用いた。
【０２５３】
工程Ｅ−化合物１２Ｅの合成
化合物１２ＤのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液にＮａＢＨ４（１．５０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液をエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物１２Ｅを得、これは更に精製することなく用いた。
【０２５４】
工程Ｆ−化合物３０の合成
実施例１１、工程Ｂに記載した方法に従い、化合物１０Ａ及び１２Ｅを反応させ、化合物３０を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例１３
化合物３１の調製
【０２５６】
【化２８】
2012513469.tif 000033
【０２５７】
工程Ａ−化合物１３Ａの合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン（２．７９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸カリウム（１．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を混合し、得られた反応物を６５℃まで加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル及び水で分配した。有機層を集め、次いで水、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液及び１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物１３Ａをオレンジ色の油状物質として得、これは更に精製することなく用いた。
【０２５８】
工程Ｂ−化合物１３Ｂの合成
化合物１３Ａ（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２．９ｍＬ）を加えた。得られた反応物を２時間撹拌し、次いで１．０Ｎ  ＨＣｌ（２．９ｍＬ）を加え、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１３Ｂを褐色の油状物質として得、これは更に精製することなく用いた。
【０２５９】
工程Ｃ−化合物１３Ｃの合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、化合物１３Ｂ（０．１５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び化合物１Ｃを、Ｋ２ＣＯ３（０．０９９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と混合した。得られた反応物をＮ２雰囲気下に置き、７０℃まで加熱し、この温度で９０時間撹拌した。次いで、ＮａＯ−ｔＢｕ（０．０２３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を還流しながら更に４時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＰＬＣを用いて精製し、化合物１３Ｃを無色の油状物質として得た。
【０２６０】
工程Ｄ−化合物１３Ｄの合成
実施例１１、工程Ｃに記載した方法に従い、化合物１３Ｃを反応させ、得られた生成物を、ＰＬＣを用いて精製し、アミン中間体を無色の油状物質として得た。次いで、この中間体アミンを、実施例１、工程Ｆに記載した方法を用いて塩化メタンスルホニルと反応させ、化合物３１を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例１４
化合物３２の調製
【０２６２】
【化２９】
2012513469.tif 000034
【０２６３】
工程Ａ−化合物１４Ａの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（０．４１０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、エチル６−ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−２−カルボキシラート（０．３００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．５１８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を混合し、得られた溶液を０℃まで冷却した。冷却溶液にジエチルアゾジカルボキシラート（０．３１１ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた反応物を１８時間撹拌しながら自然に室温まで加温した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＰＬＣを用いて精製し、化合物１４Ａを黄色の油状物質として得た。
【０２６４】
工程Ｂ−化合物１４Ｂの合成
化合物１４Ａ（０．１１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液にＮａＢＨ４（０．０５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を、１８時間撹拌しながら自然に室温まで加温した。次いで、反応物を６０℃まで加熱し、この温度で１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＰＬＣを用いて精製し、化合物１４Ｂを無色の油状物質として得た。
【０２６５】
工程Ｃ−化合物１４Ｃの合成
実施例１、工程Ｆに記載した方法を用い、化合物１４Ｂを化合物１４Ｃ（無色の油状物質）に変換した。
【０２６６】
工程Ｄ−化合物３２の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、化合物１４Ｃ（０．０５６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（メタンスルホニル）ピペラジン（０．０３３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．００２７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を混合し、得られた反応物を１１０℃まで加熱し、この温度で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＰＬＣを用いて精製し、化合物３２を褐色の油状物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例１５
化合物３３の調製
【０２６８】
【化３０】
2012513469.tif 000035
【０２６９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、化合物１Ａ（０．１５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１−（メタンスルホニル）ピペラジン（０．０９２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を混合した。得られた反応物を１２０℃まで加熱し、この温度で１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＰＬＣ（１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物３３を無色の油状物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５６（Ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例１６
化合物３４の調製
【０２７１】
【化３１】
2012513469.tif 000036
【０２７２】
工程Ａ−化合物１６Ａの合成
実施例１１、工程Ｃに記載した方法を用い、化合物３３を化合物１６Ａ（その塩酸塩として）に変換した。
【０２７３】
工程Ｂ−化合物３４の合成
実施例１、工程Ｃに記載した方法を用い、化合物１６Ａを化合物３４（無色の油状物質）に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例１７
化合物１２の調製
【０２７５】
【化３２】
2012513469.tif 000037
【０２７６】
工程Ａ−化合物１７Ａの合成
実施例１１、工程Ｂに記載した方法を用い、４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジンを、２当量の化合物１１Ａと反応させ、化合物１７Ａを得た。
【０２７７】
工程Ｂ−化合物１２の合成
実施例１１、工程Ｃに記載した方法を用い、化合物１７Ａを反応させ、中間体化合物を得、次いで実施例１１、工程Ｄに記載した方法を用い、化合物１２（褐色の固体）に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５５３（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例１８
化合物１０の調製
【０２７９】
【化３３】
2012513469.tif 000038
【０２８０】
工程Ａ−化合物１８Ａの合成
実施例１１、工程Ｂに記載した方法を用い、４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジンを２当量の化合物１１Ａと反応させ、化合物１８Ａを得た。
【０２８１】
工程Ｂ−化合物１０の合成
実施例１１、工程Ｃに記載した方法を用い、化合物１８Ａを中間体化合物に変換し、次いで、実施例１１、工程Ｄに記載した方法を用い、灰色がかった白色固体の化合物１０に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５６９（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例１９
化合物３６の調製
【０２８３】
【化３４】
2012513469.tif 000039
【０２８４】
工程Ａ−化合物１９Ａの合成
実施例１２、工程Ｅ−Ｆに記載した方法を用い、２，２−６，６−テトラジュウテロ−４−ヒドロキシピペリジン（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００７，１３７に記載された通りに調製）を化合物１９Ａに変換した。
【０２８５】
工程Ｂ−化合物３６の合成
実施例１、工程Ａ−Ｆに記載した方法を用い、化合物１９Ａを化合物３６に変換した。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５６１（Ｍ＋１）。
【０２８６】
実施例２０
ｃＡＭＰアッセイ
ＧＰＲ１１９を活性化し、ｃＡＭＰ濃度の増加を促進する本発明の具体的な化合物の能力は、ＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ及び０．５ｍｇ／ｍｌジェネチシンを含むＤＭＥＭ中、３７℃／５％ＣＯ２において培養フラスコ中で維持した。培地をＯｐｔｉｍｅｍにチャージし、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次いで、Ｏｐｔｉｍｅｍを吸引し、室温のハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を用いてフラスコから細胞を取り出した。遠心分離（１３００ｒｐｍ、７分、室温）を用いて細胞をペレット化し、次いで、２．５×１０６個細胞／ｍＬで刺激用バッファー（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５μＭ  ＲＯ−２０）中に懸濁した。次いで、この細胞懸濁液にＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体（１：１００）を加え、３０分間インキュベートした。次いで、２％ＤＭＳＯを含む刺激用バッファー中、代表的なピリミジン誘導体（２×濃度で６μＬ）を白色の３８４ウェルマトリックスプレートに加えた。細胞懸濁液混合物（６μＬ）を、それぞれのウェルに加え、ピリミジン誘導体と一緒に３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ標準曲線もキットプロトコルに従ってそれぞれのアッセイにおいて作成した。刺激用バッファー（６μＬ）中、標準濃度のｃＡＭＰを白色３８４ウェルプレートに加えた。次いで、６μＬの１：１００抗−ｃＡＭＰ抗体をそれぞれのウェルに添加した。３０分インキュベーションした後に、１２μＬの検出混合物（キット中に含まれる）を全てのウェルに添加し、室温で２〜３時間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を用いてプレート上で蛍光を検出した。それぞれのウェル中のｃＡＭＰの濃度は、ｃＡＭＰ標準曲線からの外挿によって決定する。
【０２８７】
このアッセイを用いて、本発明の種々の具体的なピリミジン誘導体のＥＣ５０値を計算し、約１５ｎＭ〜約３８００ｎＭの範囲であった。
【０２８８】
実施例２１
経口的グルコース耐性試験における本発明の化合物の効果の測定
オスのＣ５７Ｂ１／６ＮＣｒｌマウス（６〜８週齢）をこの試験のために用い、試験動物を一晩絶食させ、溶媒（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）又は本発明の代表化合物（３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を経口強制飼養により無作為に投与した（ｎ＝８匹マウス／群）。次いで、投与後３０分にグルコースを動物に投与した（３ｇ／ｋｇ経口）。血糖値を、試験化合物及びグルコースの投与前、及びグルコース投与２０分後に、携帯型血糖計を用いて測定した。
【０２８９】
このプロトコルを用いて、グルコース投与後の血糖値低下における効果についての本発明の種々のピリミジン誘導体の効果を測定することができる。
【０２９０】
ピリミジン誘導体の使用
ピリミジン誘導体は、患者における病状を治療又は予防するためにヒト及び獣医用薬に有用である。本発明によれば、ピリミジン誘導体は、病状の治療又は予防を必要とする患者に投与することができる。
【０２９１】
肥満症及び肥満症関連障害の治療
ピリミジン誘導体は、肥満症又は肥満症関連障害を治療するために有用である。
従って、一実施態様においては、本発明は、１種以上のピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体の有効量を患者に投与することを含む、患者における肥満症又は肥満症関連障害の治療方法を提供する。
【０２９２】
糖尿病の治療
ピリミジン誘導体は、患者における糖尿病を治療するために有用である。従って、一実施態様においては、本発明は、１種以上のピリミジン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者における糖尿病の治療方法を提供する。
【０２９３】
ピリミジン誘導体を用いて治療可能又は予防可能な糖尿病の非限定的な例には、１型糖尿病（インシュリン依存性糖尿病）、２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、特発性１型糖尿病（Ｉｂ型）、成人における潜在自己免疫性糖尿病、早期発症２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症の成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、膵疾患による糖尿病、他の内分泌腺疾患関連糖尿病（クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症又はソマトスタチノーマ等）、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、β−細胞毒誘発糖尿病、薬物療法誘発糖尿病（抗精神病薬誘発糖尿病等）が含まれる。
【０２９４】
一実施態様においては、糖尿病は１型糖尿病である。
【０２９５】
他の実施態様においては、糖尿病は２型糖尿病である。
【０２９６】
糖尿病合併症の治療
ピリミジン誘導体は、患者における糖尿病合併症を治療するのにも有効である。従って、一実施態様においては、本発明は、１種以上のピリミジン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者における糖尿病合併症の治療方法を提供する。
【０２９７】
ピリミジン誘導体を用いて治療可能又は予防可能な糖尿病合併症の非限定的な例には、糖尿病白内障、緑内障、網膜症、神経障害（糖尿病性神経障害、多発性神経障害、単発神経障害、自律性神経障害、微量アルブミン尿症及び進行性糖尿病性神経障害等）、腎症、足の壊疽、免疫複合体血管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節問題、皮膚又は粘膜合併症（感染、皮膚斑点、カンジダ感染又は糖尿病性リポイド類壊死等）、高脂血症、白内障、高血圧、インシュリン抵抗性症候群、冠状動脈疾患、真菌感染、細菌感染及び心筋症が含まれる。
【０２９８】
代謝障害の治療
ピリミジン誘導体は、代謝障害を治療するのに有用である。従って、一実施態様においては、本発明は、１種以上のピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体の有効量を患者に投与することを含む、患者における代謝障害の治療方法を提供する。
【０２９９】
治療可能な代謝障害の非限定的な例には、メタボリックシンドローム（「Ｘ症候群」としても知られている）、グルコース耐性異常、空腹時グルコース耐性異常、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ濃度、高血圧症、フェニルケトン尿症、食後脂血症、糖原病、ゴーシェ病、テイサックス病、ニーマンピック病、ケトーシス及びアシドーシスが含まれる。
【０３００】
一実施態様においては、代謝障害は、高コレステロール血症である。
【０３０１】
他の実施態様においては、代謝障害は、高脂血症である。
【０３０２】
他の実施態様においては、代謝障害は、高トリグリセリド血症である。
【０３０３】
更に他の実施態様においては、代謝障害は、メタボリックシンドロームである。
【０３０４】
更なる実施態様においては、代謝障害は、低ＨＤＬ濃度である。
【０３０５】
循環器病の治療方法
ピリミジン誘導体は、患者における循環器病を治療又は予防するのに有用である。従って、一実施態様においては、本発明は、１種以上のピリミジン誘導体の有効量を患者に投与することを含む、患者における循環器病の治療方法を提供する。
【０３０６】
本発明の方法を用いて治療可能又は予防可能な循環器病の非限定的な例には、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心不整脈、心筋梗塞、心房細動、心房粗動、循環ショック、左心室肥大、心室性頻拍、上室性頻拍、冠動脈疾患、狭心症、感染性心内膜炎、非感染性心内膜炎、心筋症、末梢動脈疾患、レイノー現象、深部静脈血栓症、大動脈弁狭窄、僧帽弁狭窄、肺動脈狭窄及び三尖弁狭窄が含まれる。
【０３０７】
一実施態様においては、循環器病はアテローム性動脈硬化症である。
【０３０８】
他の実施態様においては、循環器病はうっ血性心不全である。
【０３０９】
他の実施態様においては、循環器病は冠動脈疾患である。
【０３１０】
併用療法
一実施態様においては、本発明は、１種以上のピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体と、ピリミジン誘導体でない少なくとも１種の追加の治療薬とを患者に投与することを含み、投与量が病状を治療又は予防するのに一緒に有効である、患者における病状の治療方法を提供する。
【０３１１】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な追加の治療薬の非限定的な例には、抗肥満薬、抗糖尿病薬、代謝症候群を治療するのに有用な任意の薬剤、循環器病を治療するのに有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール、植物スタノールの脂肪酸エステル、又はこれらの追加の治療薬の２種以上の任意の組合せが含まれる。
【０３１２】
病状を治療する本発明の方法に有用な抗肥満薬の非限定的な例には、ＣＢ１アンタゴニスト又はインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、代謝速度エンハンサー、栄養吸収阻害剤、レプチン、食欲抑制剤及びリパーゼ阻害剤が含まれる。
【０３１３】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な食欲抑制剤の非限定的な例には、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト又はインバースアゴニスト（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４及びＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン及び３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン濃縮性ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ及びＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ−ＩＩ及びＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン吸収阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン及びフルオキセチン；セロトニン（５ＨＴ）輸送阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン及びイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）トランスポーター阻害剤（例えば、デシプラミン、タルスプラム及びノミフェンシン）；グレリンアンタゴニスト；レプチン又はその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルテロキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボムベシン受容体サブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）又はその誘導体（例えば、ブタビンジド及びアクソキン）；モノアミン再吸収阻害剤（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；及びフィトファーム化合物５７が含まれる。
【０３１４】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な代謝速度エンハンサーの非限定的な例には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）阻害剤；ベータアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）阻害剤（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化剤（ＵＣＰ−１、２又は３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸及びレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β  ＨＳＤ−１）阻害剤；メラノコルチン−３−受容体（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；及びステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が含まれる。
【０３１５】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な栄養吸収阻害剤の非限定的な例には、リパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸トランスポーター阻害剤；ジカルボキシラートトランスポーター阻害剤；グルコーストランスポーター阻害剤；及びホスフェートトランスポーター阻害剤が含まれる。
【０３１６】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用なコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤及びそれらの混合物が含まれる。
【０３１７】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用なコレステロール吸収阻害剤の非限定的な例には、エゼチミブが含まれる。一実施態様においては、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０３１８】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤には、スタチン類、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１９】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用なスクアレン合成阻害剤には、スクアレンシンターゼ阻害剤；スクアレスタチン１；及びスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インイル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２０】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な胆汁酸金属イオン捕捉剤には、コレスチラミン（胆汁酸と結合することができるスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー含有四級アンモニウムカチオン基、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）又はＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、コレセベラム塩酸塩（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手できるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、かつ１−ブロモデカン及び（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化されたポリ（アリルアミン塩酸塩））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン及びポリグルサム、不溶性四級化ポリスチレン、サポニン及びそれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。適切な無機コレステロール捕捉剤には、サリチル酸ビスマスに加えてモンモリロナイトクレー、水酸化アルミニウム及び炭酸カルシウム制酸剤が含まれる。病状を治療又は予防するための本発明の方法に有用なプロブコール誘導体には、ＡＧＩ−１０６７並びに米国特許第６，１２１，３１９号及び第６，１４７，２５０号に開示されたその他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２１】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用なＩＢＡＴ阻害剤には、ベンゾチエピン（例えば、国際公開第ＷＯ００／３８７２７号に開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物）が含まれるが、これらに限定されない。病状を治療又は予防する本発明の方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストには、利用できる場合に、酸形態、塩、エステル、両性イオン及び互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシラート構造又はピラジン−２−カルボキシラート構造を有するものが含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法に有用なニコチン酸受容体アゴニストの他の例には、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノーゼ及びアシピモックスが含まれる。好適なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ）から入手できるＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な、更なるニコチン酸受容体アゴニストには、それぞれは参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００６／０２６４４８９号及び第２００７／００６６６３０号及び米国特許出願第１１／７７１５３８号に開示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２２】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用なＡＣＡＴ阻害剤には、アバシミブ、ＨＬ−００４、レシミビド及びＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が含まれるが、これらに限定されない。参照により本明細書に組み込まれる、Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年７月；６０（１）；５５−９３頁を参照されたい。
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用なＣＥＴＰ阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ００／３８７２１号及び米国特許第６，１４７，０９０号に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２３】
病状を治療又は予防する本発明方法に有用なＬＤＬ−受容体活性化剤には、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接促進するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が含まれるが、これらに限定されない。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照されたい。
【０３２４】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な天然水溶性繊維には、プシリウム、グアー、オートムギ及びペクチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２５】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な植物スタノールの脂肪酸エステルには、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２６】
病状を治療する本発明の方法に有用な抗糖尿病薬の非限定的な例には、インシュリン感受性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インシュリン分泌促進薬、肝グルコース放出低下化合物、血圧降下薬、ナトリウムグルコース取り込みトランスポーター２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インシュリン及びインシュリン含有組成物並びに前述したような抗肥満薬が含まれる。
【０３２７】
一実施態様においては、抗糖尿病薬は、インシュリン分泌促進薬である。一実施態様においては、インシュリン分泌促進薬はスルホニル尿素である。
【０３２８】
本発明の方法に有用なスルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリキドン、グリベンクラミド及びトラザミドが含まれる。
【０３２９】
他の実施態様においては、インシュリン分泌促進薬はメグリチニドである。
【０３３０】
病状を治療する本発明の方法に有用なメグリチニド類の非限定的な例には、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニドが含まれる。
【０３３１】
更に他の実施態様においては、インシュリン分泌促進薬は、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１模倣薬である。
【０３３２】
本発明の方法に有用なＧＬＰ−１模倣薬の非限定的な例には、バイエッタ−エキセナチド、リラグルチニド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エキセナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及び国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示される化合物が含まれる。
【０３３３】
本発明の方法に有用なインシュリン分泌促進薬の他の非限定的な例には、エキセンジン、ＧＩＰ及びセクレチンが含まれる。
【０３３４】
他の実施態様においては、抗糖尿病薬はインシュリン感受性改善薬である。
【０３３５】
本発明の方法に有用なインシュリン感受性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤又はアゴニスト、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾン；ビグアニジン類、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；及びグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。
【０３３６】
他の実施態様においては、抗糖尿病薬はα−グルコシダーゼ阻害剤である。
【０３３７】
本発明の方法に有用なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、ミグリトール、アカルボ−ス及びボグリボースが含まれる。
【０３３８】
他の実施態様においては、抗糖尿病薬は、肝グルコース放出低下剤である。
【０３３９】
本発明の方法に有用な肝グルコース放出低下剤の非限定的な例には、グルコファージ及びグルコファージＸＲが含まれる。
【０３４０】
更に他の実施態様においては、抗糖尿病薬は、インシュリンの長時間作用型及び短時間作用型のようなインシュリンの製剤全てを含むインシュリンである。経口投与可能なインシュリン及びインシュリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ由来のＡＬ−４０１、及びそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；及び国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示される組成物が含まれる。
【０３４１】
他の実施態様においては、抗糖尿病薬はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０３４２】
本発明の方法に有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例には、シタグリプチン、サキサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチンベンゾアート、ＡＢＴ−２７９及びＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−Ａ及びＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）又はシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【０３４３】
更なる実施態様においては、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０３４４】
本発明の方法に有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジン及びセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）及びＴ−１０９５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が含まれる。
【０３４５】
病状を治療する本発明の方法に有用な血圧降下薬の非限定的な例には、β−遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン及びミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラゾプリル及びキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタン）、レニン阻害剤及びエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクセンタン）が含まれる。
【０３４６】
一実施態様においては、抗糖尿病薬は、デンプン及びある種の糖の分解を遅延又は遮断する薬剤である。
【０３４７】
デンプン及びある種の糖の分解を遅延又は遮断し、本発明の組成物及び方法における使用に適切である抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤及びインシュリン産生を増加させるある種のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取炭水化物の消化を遅延させることによって身体が血糖を低下させるのに役立ち、それにより食事後の血糖濃度のより小さい上昇をもたらす。適切なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；国際公開第０１／４７５２８号（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるようなある種のポリアミン；ボグリボースが含まれる。インシュリン産生を増加させるための適切なペプチドの非限定的な例には、Ａｍｙｌｉｎ由来のアムリンチド（ＣＡＳ登録番号、１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド、エキセンジン、国際公開第ＷＯ００／０７６１７号に開示されるような、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有するある種の化合物が含まれる。
【０３４８】
病状を治療又は予防する本発明の方法に有用な他の具体的な追加の治療薬には、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アクソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファーム化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オーリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェートが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４９】
一実施態様においては、糖尿病を治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬を投与することを含む。
【０３５０】
他の実施態様においては、糖尿病を治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体及び抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０３５１】
他の実施態様においては、糖尿病を治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体及び抗肥満薬を投与することを含む。
【０３５２】
一実施態様においては、肥満症を治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬を投与することを含む。
【０３５３】
他の実施態様においては、肥満症を治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体及び抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０３５４】
他の実施態様においては、肥満症を治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体及び抗肥満薬を投与することを含む。
【０３５５】
一実施態様においては、メタボリックシンドロームを治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体；及び抗肥満薬、抗糖尿病薬、メタボリックシンドロームの治療に有用な任意の薬剤、循環器病の治療に有用な任意の薬剤、コレステロール生合成阻害剤、ステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン捕捉剤、プロブコール誘導体、ＩＢＡＴ阻害剤、ニコチン酸受容体（ＮＡＲ）アゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）活性化剤、魚油、水溶性繊維、植物ステロール、植物スタノール及び植物スタノールの脂肪酸エステルから選択される１種以上の追加の治療薬を投与することを含む。
【０３５６】
一実施態様においては、追加の治療薬はコレステロール生合成阻害剤である。他の実施態様においては、コレステロール生合成阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。他の実施態様においては、コレステロール生合成阻害剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。更に他の実施態様においては、コレステロール生合成阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。他の実施態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。更に他の実施態様においては、スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンである。
【０３５７】
一実施態様においては、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤である。他の実施態様においては、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０３５８】
一実施態様においては、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤及びコレステロール生合成阻害剤を含む。他の実施態様においては、追加の治療薬は、コレステロール吸収阻害剤及びスタチンを含む。他の実施態様においては、追加の治療薬は、エゼチミブ及びスタチンを含む。他の実施態様においては、追加の治療薬はエゼチミブ及びシンバスタチンを含む。
【０３５９】
一実施態様においては、メタボリックシンドロームを治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬を投与することを含む。
【０３６０】
他の実施態様においては、メタボリックシンドロームを治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体及び抗糖尿病薬を投与することを含む。
【０３６１】
他の実施態様においては、メタボリックシンドロームを治療又は予防する本発明の併用療法は、ピリミジン誘導体及び抗肥満薬を投与することを含む。
【０３６２】
一実施態様においては、循環器病を治療又は予防する本発明の併用療法は、１種以上のピリミジン誘導体及び循環器病を治療又は予防するのに有用な追加の薬剤を投与することを含む。
【０３６３】
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用の治療薬又は治療薬を含む薬学的組成物は、任意の順序、例えば、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）等により投与され得る。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【０３６４】
一実施態様においては、１種以上のピリミジン誘導体は、追加の治療薬がそれらの予防又は治療効果を発揮する時間の間に投与され、又は逆もまた同様である。
【０３６５】
他の実施態様においては、１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として用いられる場合に通常用いられる用量で投与される。
【０３６６】
他の実施態様においては、１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬は、このような薬剤が病状を治療する単独療法として用いられる場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０３６７】
更に他の実施態様においては、１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬は、相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療する単独療法として用いられる場合に通常用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０３６８】
一実施態様においては、１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬は、同じ組成物中に存在する。一実施態様においては、この組成物は、経口投与に適している。他の実施態様においては、この組成物は、静脈内投与に適している。
【０３６９】
１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬は、相加的又は相乗的に作用し得る。相乗的併用は、併用療法の１種以上の薬剤のより低い投与量の使用及び／又は１種以上の薬剤のより頻度の低い投与を可能にし得る。１種以上の薬剤の低い投与量又は少ない投与頻度は、治療の効力を低減することなく治療の毒性を低下することができる。
【０３７０】
一実施態様においては、１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。
【０３７１】
一実施態様においては、患者が糖尿病又は糖尿病合併症について治療される場合、追加の治療薬は、ピリミジン誘導体ではない抗糖尿病薬である。他の実施態様においては、追加の治療薬は、ピリミジン誘導体の任意の潜在的副作用を低減させるのに有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全体的な痛み及び注射部位の痛みが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７２】
一実施態様においては、追加の治療薬は、その公知の治療有効量において用いられる。他の実施態様においては、追加の治療薬は、その通常処方される投与量で用いられる。他の実施態様においては、追加の治療薬は、その通常処方される投与量又はその公知の治療有効量未満で用いられる。
【０３７３】
病状の治療又は予防のための本発明の併用療法に用いられる他の薬剤の用量及び投与レジメは、包装挿入物中の承認用法；患者の年齢、性及び一般健康；及びウイルス感染又は関連疾患若しくは障害の種類及び重症度を考慮に入れて、担当臨床医によって決定され得る。併用で投与される場合、前述した疾患又は病状を治療するためのピリミジン誘導体及び他の薬剤は、同時に又は連続的に投与され得る。併用の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば、１つの成分が１日１回投与され、別の成分が６時間ごとに投与されるか、又は好ましい薬学的組成物が異なる場合、例えば、１つは錠剤であり、１つはカプセルである場合に、これは特に有用である。従って、別個の剤形を含むキットは有利である。
【０３７４】
一般に、併用して投与される場合、１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬の１日投与の合計量は、１日当たり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、変更は、治療の目標、患者及び投与経路に依存して必然的に生じる。一実施態様においては、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約０．２〜約１００ｍｇ／日である。他の実施態様においては、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１〜約５００ｍｇ／日である。他の実施態様においては、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１〜約２００ｍｇ／日である。更に他の実施態様においては、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１〜約１００ｍｇ／日である。更に他の実施態様においては、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１〜約５０ｍｇ／日である。更なる実施態様においては、投与量は、単回用量又は２〜４回の分割用量で投与して、約１〜約２０ｍｇ／日である。
【０３７５】
組成物及び投与
一実施態様においては、本発明は、１種以上のピリミジン誘導体又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【０３７６】
１種以上のピリミジン誘導体を含む組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は固体又は液体のいずれであってもよい。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ及び坐薬が含まれる。粉末及び錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分からなり得る。適切な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又は乳糖は、当技術分野において公知である。錠剤、粉末、カシェ及びカプセルは、経口投与に適切な固体剤形として用いられ得る。薬学的に許容される担体及び種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見ることができる。
【０３７７】
液状形態製剤には、溶液、懸濁液及びエマルションが含まれる。一例として、非経口注射のための水若しくは水−プロピレングリコール溶液、又は経口溶液、懸濁液及びエマルションのための甘味料及び不透明化剤の添加を挙げることができる。液状形態製剤には、鼻腔内投与のための溶液も含まれ得る。
【０３７８】
吸入に適したエアロゾル製剤には、溶液及び粉末形態の固体を含むことができ、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素との併用であってもよい。
【０３７９】
経口又は非経口投与のために、使用の直前に液状形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれる。このような液状形態には、溶液、懸濁液及びエマルションが含まれる。
【０３８０】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及び／又はエマルションの形態を取ることができ、この目的のために当技術分野において従来的であるようなマトリックス又は貯蔵タイプの経皮パッチに含めることもできる。
【０３８１】
一実施態様においては、ピリミジン誘導体は、経口投与される。
【０３８２】
他の実施態様においては、薬学的製剤は、単位剤形にある。このような形態において、製剤は、適量の活性成分、例えば、所望の目的を達成する有効量を含む適切な大きさにした単位用量に更に分割される。
【０３８３】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、約０．１〜約２０００ｍｇである。変更は、治療目標、患者及び投与経路に依存して必然的に生じる。一実施態様においては、単位用量投与量は、約０．２〜約１０００ｍｇである。他の実施態様においては、単位用量投与量は、約１〜約５００ｍｇである。他の実施態様においては、単位用量投与量は、約１〜約１００ｍｇ／日である。更に他の実施態様においては、単位用量投与量は、約１〜約５０ｍｇである。更に他の実施態様においては、、単位用量投与量は、約１〜約１０ｍｇである。
【０３８４】
使用される実際の投与量は、治療される患者の要件及び病状の重症度に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な用法の決定は、当技術分野の技術内である。便宜のために、総１日投与量は、分割されて、必要に応じて１日の間に分けて投与され得る。
【０３８５】
本発明の化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の投与量及び頻度は、患者の年齢、病状及び大きさ、並びに治療される症状の重症度のような要因を考慮して担当臨床医の判断によって調整されるであろう。経口投与のための典型的な推薦される１日の用法は、１回用量又は２〜４回分割用量で、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日又は１ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３８６】
本発明が、１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬の組み合わせを含む場合、２種の活性成分が、同時に、若しくは連続的に共投与され得るか、又は薬学的に許容される担体中に１種以上のピリミジン誘導体及び追加の治療薬を含む単一組成物が投与され得る。併用の成分は、従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、坐薬、鼻スプレー等で、個々に又は一緒に投与することができる。追加の治療薬の投与量は、公表された資料から決定することができ、用量当たり約１〜約１０００ｍｇの範囲であり得る。一実施態様においては、組み合わせて用いられる場合、個々の成分の投与量水準は、併用の有利な効果のために、推薦される個々の投与量より低い。
【０３８７】
一実施態様においては、併用療法計画の成分は、同時に投与されるべきであり、それらは、薬学的に許容される担体と一緒の単一組成物で投与され得る。
【０３８８】
他の実施態様においては、併用療法レジメの成分が別個に又は連続的に投与されるべき場合、それらは、それぞれが薬学的に許容される担体を含む別個の組成物で投与され得る。
【０３８９】
キット
一態様においては、本発明は、有効量の１種以上のピリミジン誘導体又は化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体、媒体若しくは希釈剤を含むキットを提供する。
【０３９０】
他の実施態様においては、本発明は、特定量の１種以上のピリミジン誘導体と特定量の１種以上の追加の治療薬を含み、併用量が、患者の記憶力を向上するのに効果的であるか、又は患者における認知障害を治療又は予防するのに効果的であるキットを提供する。
【０３９１】
併用療法計画の成分が、２種以上の組成物で投与される場合、それらは、併用療法の活性成分が併用を治療的に有効にする量で存在するように、（ａ）１個の容器内に１種以上のピリミジン誘導体がいっしょに薬学的に許容される担体中にある、若しくは（ｂ）別個の容器内に、１種以上のピリミジン誘導体がそれぞれの薬学的に許容される担体内にある、（ｃ）１個の容器内に、１種以上の追加の治療薬がいっしょに薬学的に許容される担体中にある、若しくは（ｄ）別個の容器内に、１種以上の追加の治療薬がそれぞれの薬学的に許容される担体中にある；を含むキットにおいて提供することができる。
【０３９２】
本発明は、本発明のいくつかの態様の実例として意図される実施例に開示される具体的な実施態様によって限定されるべきではなく、機能的に同等である任意の実施態様は、本発明の範囲内にある。実際、本明細書に示され、開示されたものに加えて、本発明の種々の変更は当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されるであろう。
【０３９３】
多くの参考文献が本明細書で引用されたが、それらの全体の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月29日(2011.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012513469.tif 000045
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、ハロ又は−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ２ａはＨ若しくはアルキルであり、又はＲ２ａ及びＲ２ｂがいっしょになって−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成し；
Ｒ２ｂはＨ又はアルキルであり；
Ｒ３ａはＨ若しくはアルキルであり、又はＲ３ａ及びＲ３ｂがいっしょになって−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成し；
Ｒ３ｂはＨ又はアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ及び−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択される同一であっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル又は−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｑが−Ｎ−である場合には、Ａは単結合であり、そしてＱが−ＣＨ−である場合には、Ａは−Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｑは、−Ｎ−又は−ＣＨ−であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｚが−ＣＨ−である場合には、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり、Ｚが−Ｎ−である場合には、Ｙは単結合であり；
Ｚは−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；
ｎの各存在は独立して０、１又は２であり；そして
ｐの各存在は独立して０、１又は２であり、Ｑ及びＺがいずれも−Ｎ−である場合にはｐの各存在は１又は２である］を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｙが、単結合、−ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−Ｏ−である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが単結合であり、Ｚが−Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎの各存在が１である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｐの各存在が１である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｐの各存在が１である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチル、メトキシ又はＦである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がイソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、ハロ及びハロアルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ４がアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール又はアルキレン−アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２であり、Ｒ４が、アルケニル、シクロアルキル又は−Ｎ（アルキル）２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが結合して−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式：
【化２】
2012513469.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、−Ｏ−アルキル又はハロであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリール基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてアルキル、ハロ、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ及び−Ｓ（Ｏ）２−アルキルから選択され；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−アルキレン−アリール、アルケニル又は−Ｎ（アルキル）２であり；
Ｗは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そして
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−である）を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、メチル、メトキシ又はＦである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がメチルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここで、ピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてハロ及びハロアルキルから選択される、請求項２４記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ４がアルキルである、請求項２４記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール又は−アルキレン−アリールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）２であり、Ｒ４が、アルケニル、シクロアルキル又は−Ｎ（アルキル）２である、請求項２４記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙが−Ｏ−である、請求項２４記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが−Ｏ−である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、イソプロピル、アリル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、エチル、ピリジル又はフェニルであり、ここでピリジル又はフェニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよく、同一であっても異なっていてもよく、そしてハロ及びハロアルキルから選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、エチル、−ＣＨ２ＣＦ３、ベンジル、−Ｎ（ＣＨ３）２又はアリルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
構造：
【化３−１】
2012513469.tif 000047
【化３−２】
2012513469.tif 000048
【化３−３】
2012513469.tif 000049
を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体。
【請求項３９】
１種以上の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体の有効量と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項４０】
１種以上の請求項３８記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ若しくは立体異性体の有効量と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【国際調査報告】
2012513469.tif 000050
2012513469.tif 000051
2012513469.tif 000052
2012513469.tif 000053