(57)【要約】  本発明は、広義には、ＣＸＣＲ４受容体としても知られる、ストロマ由来因子１（ＳＤＦ−１）のＧタンパク質共役受容体のアロステリックモジュレーター（ポジティブおよびネガティブアロステリックモジュレーター、アロステリックアゴニストなど）である化合物に関する。ＣＸＣＲ４受容体化合物は、ＣＸＣＲ４受容体の細胞内ループおよびドメインから誘導される。また、本発明は、これらのＣＸＣＲ４受容体化合物ならびに、ＣＸＣＲ４受容体化合物を含む製剤組成物を、骨髄移植、化学増感、癌、転移性疾患、炎症性疾患、ＨＩＶ感染、幹細胞ベースの再生医療などのＣＸＣＲ４調節と関連のある疾患および症状の治療に使用することにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
Ｔ−Ｌ−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｒ１
（式中、Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表されてＸ１のＮ末端窒素あるいはＸ１が存在しなければ次に存在するアミノ酸残基に結合されるリンキング部分であり、ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、Ｒ１はＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、各々のＲ２が独立にＨまたはアルキルであり、
式中、少なくとも３個の近接したＸ１〜Ｘ２４アミノ酸残基が存在し、式中、
Ｘ１は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ３は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ４は、バリン残基、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ５は、メチオニン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、ノルロイシン残基、セリン残基、アラニン残基、ｄ−メチオニン残基、ｄ−セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ６は、グリシン残基、アラニン残基、ヒスチジン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ７は、チロシン残基、アラニン残基、ｄ−チロシン残基、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ８は、グルタミン残基、アラニン残基、ｄ−グルタミン残基、メチオニン残基、トレオニン残基またはリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ９は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基、ロイシン残基、トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、イソロイシン残基、セリン残基、システイン残基、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基、ロイシン残基、アスパラギン酸残基、システイン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１３は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１４は、メチオニン残基、セリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、ノルロイシン残基、アラニン残基、ｄ−メチオニン残基、アスパラギン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１５は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アルギニン残基、グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基、アラニン残基、アルギニン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１７は、メチオニン残基、リシン残基、ヒスチジン残基、ロイシン残基、システイン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１８は、チロシン残基、グルタミン残基、ロイシン残基、リシン残基、システイン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、アルギニン残基、チロシン残基、セリン残基、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基、イソロイシン残基、アルギニン残基またはバリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基、リシン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２２は、ロイシン残基、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２３は、アルギニン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２４は、バリン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１〜Ｘ４およびＸ１７〜Ｘ２４が存在せず、Ｘ５がメチオニン残基である場合、Ｘ６〜Ｘ１６の前記アミノ酸のうちの少なくとも１つがアラニン残基またはｄ−アミノ酸であり、Ｘ１〜Ｘ６およびＸ１７〜Ｘ２４が存在せず、Ｘ７がチロシン残基である場合、Ｘ８〜Ｘ１６の前記アミノ酸のうちの少なくとも１つが、アラニン残基、ｄ−アミノ酸またはセリン残基である）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１〜Ｘ４およびＸ１７〜Ｘ２４が存在せず、
Ｘ５は、メチオニン残基、ｄ−メチオニン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、セリン残基、アラニン残基またはｄ−メチオニン残基であり、
Ｘ６は、グリシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ７は、チロシン残基、アラニン残基またはｄ−チロシン残基であり、
Ｘ８は、グルタミン残基、アラニン残基またはｄ−グルタミン残基であり、
Ｘ９は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基、ｄ−セリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１４は、メチオニン残基、セリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、アラニン残基またはｄ−メチオニン残基であり、
Ｘ１５は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基またはアラニン残基またはアルギニン残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１〜Ｘ４およびＸ２１〜Ｘ２４が存在せず、
Ｘ５は、メチオニン残基、ｄ−メチオニン残基、アラニン残基またはグリシン残基であり、
Ｘ６は、グリシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ７は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ８は、グルタミン残基、ｄ−グルタミン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ９は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、プロリン残基またはｄ−プロリン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基、プロリン残基またはｄ−プロリン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、プロリン残基またはｄ−プロリン残基であり、
Ｘ１４は、メチオニン残基、アラニン残基、ｄ−メチオニン残基、ｄ−プロリン残基、グリシン残基、ヒスチジン残基またはノルロイシン残基であり、
Ｘ１５は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、ｄ−プロリン残基、プロリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１７は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１８は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１９は、アルギニン残基、リシン残基またはｄ−アルギニン残基であり、
Ｘ２０は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、ノルロイシン残基、イソロイシン残基またはバリン残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１〜Ｘ８が存在せず、
Ｘ９は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基、ｄ−セリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１４は、メチオニン残基、ｄ−メチオニン残基、ノルロイシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１５は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１７は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１８は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン、アラニンであるか、あるいは存在せず、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２２は、ロイシン残基、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２４は、バリン残基であるか、あるいは存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４が存在しない、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１〜Ｘ５およびＸ２２〜Ｘ２４が存在せず、式中、
Ｘ６は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ７は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ８は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ９は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１２は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１４は、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１５は、トレオニン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基であり、
Ｘ１７は、リシン残基であり、
Ｘ１８は、チロシン残基であり、
Ｘ１９は、アルギニン残基であり、
Ｘ２０は、ロイシン残基であり、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１〜Ｘ５およびＸ２２〜Ｘ２４が存在せず、
Ｘ６は、グリシン残基であり、
Ｘ７は、チロシン残基であり、
Ｘ８は、グルタミン残基であり、
Ｘ９は、リシン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１４は、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１５は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１７は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１８は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１〜Ｘ５およびＸ２１〜Ｘ２４が存在せず、式中、少なくとも７個の近接したアミノ酸残基が存在し、式中、
Ｘ６は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ７は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ８は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ９は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１２は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１４は、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１５は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１７は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１８は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基であるか、あるいは存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２が存在せず、
Ｘ３は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ４は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ５は、セリン残基、ｄ−セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ６は、グリシン残基、ヒスチジン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ７は、チロシン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ８は、グルタミン残基またはメチオニン残基であり、
Ｘ９は、リシン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基またはトレオニン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基またはセリン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基またはロイシン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基またはチロシン残基であり、
Ｘ１４は、セリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基またはアスパラギン酸残基であり、
Ｘ１５は、トレオニン残基またはグリシン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ１７は、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１８は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基、イソロイシン残基、アルギニン残基、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２２は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２４は、バリン残基であるか、あるいは存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物番号１〜７３および１１７〜１９４のうちのいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物番号１〜７３のうちのいずれか１つから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物番号１１７〜１９４のうちのいずれか１つから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
【化１】
2012507524.tif 000185
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の構造式
【化２】
2012507524.tif 000186
で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式Ｂ
Ｔ−Ｌ−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５−Ｙ１６−Ｙ１７−Ｙ１８−Ｙ１９−Ｙ２０−Ｙ２１−Ｙ２２−Ｙ２３−Ｙ２４−Ｙ２５−Ｒ１
（式中、Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表されてＹ１のＮ末端窒素あるいはＹ１が存在しなければ次に存在するアミノ酸残基に結合されるリンキング部分であり、ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、Ｒ１はＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、各々のＲ２が独立にＨまたはアルキルであり、式中、少なくとも３個の近接したＹ１〜Ｙ２５アミノ酸残基が存在し、式中、Ｙ１〜Ｙ２２のうちの少なくとも１つが存在せず、ｄ−アミノ酸残基またはアラニン残基、式中、
Ｙ１は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ３は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ４は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ５は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ６は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ７は、バリン残基、ｄ−バリン酸残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ８は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ９は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１０は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１１は、アスパラギン残基、ｄ−アスパラギン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１２は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１３は、グルタミン残基、ｄ−グルタミン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１４は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１５は、プロリン残基、ｄ−プロリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１６は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１７は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１８は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１９は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２０は、アラニン残基、ｄ−アラニン、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、バリン残基、ｄ−バリンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ２１は、グルタミン酸残基、ｄ−グルタミン酸残基、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２２は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２３は、バリン残基、ｄ−バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２４は、バリン残基、ｄ−バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２５は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基であるか、あるいは存在しない）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｙ２３〜Ｙ２５が存在せず、
Ｙ１は、アスパラギン酸残基であり、
Ｙ２は、アルギニン残基であり、
Ｙ３は、チロシン残基であり、
Ｙ４は、ロイシン残基であり、
Ｙ５は、アラニンであり、
Ｙ６は、イソロイシン残基であり、
Ｙ７は、バリン残基であり、
Ｙ８は、ヒスチジン残基であり、
Ｙ９は、アラニンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１０は、トレオニンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１１は、アスパラギンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１２は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１４は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１５は、プロリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１６は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１７は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１８は、ロイシン残基であり、
Ｙ１９は、ロイシン残基であり、
Ｙ２０は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２１は、グルタミン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在しない）
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ１およびＹ２３〜Ｙ２５が存在せず、
Ｙ２は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ３は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ５は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ６は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ７は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ９は、アラニンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１０は、トレオニンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１１は、アスパラギンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１２は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１４は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１５は、プロリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１６は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１７は、リシン残基であり、
Ｙ１８は、ロイシン残基であり、
Ｙ１９は、ロイシン残基であり、
Ｙ２０は、アラニン残基であり、
Ｙ２１は、グルタミン酸残基であり、
Ｙ２２は、リシン残基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ２３〜Ｙ２５が存在せず、７個の近接したＹ１〜Ｙ２２アミノ酸残基が存在し、式中、
Ｙ１は、アスパラギン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ３は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ５は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ６は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ７は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ９は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１０は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１１は、アスパラギン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１２は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１４は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１５は、プロリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１６は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１７は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１８は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１９は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２０は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２１は、グルタミン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在しない、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ１〜Ｙ６が存在せず、
Ｙ７は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ８は、ヒスチジン残基であり、
Ｙ９は、アラニン残基であり、
Ｙ１０は、トレオニン残基であり、
Ｙ１１は、アスパラギン残基であり、
Ｙ１２は、セリン残基であり、
Ｙ１３は、グルタミン残基であり、
Ｙ１４は、アルギニン残基であり、
Ｙ１５は、プロリン残基であり、
Ｙ１６は、アルギニン残基であり、
Ｙ１７は、リシン残基であり、
Ｙ１８は、ロイシン残基であり、
Ｙ１９は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２０は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２１は、グルタミン酸であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２３は、バリン、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２４は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２５は、チロシン残基であるか、あるいは存在しない、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物番号７４〜８３のうちのいずれか１つから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｃ
Ｔ−Ｌ−Ｗ１−Ｗ２−Ｗ３−Ｗ４−Ｗ５−Ｗ６−Ｗ７−Ｗ８−Ｗ９−Ｗ１０−Ｗ１１−Ｗ１２−Ｗ１３−Ｗ１４−Ｗ１５−Ｗ１６−Ｗ１７−Ｗ１８−Ｗ１９−Ｗ２０−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｗ２３−Ｗ２４−Ｗ２５−Ｗ２６−Ｗ２７−Ｗ２８−Ｗ２９−Ｗ３０−Ｗ３１−Ｗ３２−Ｒ１（式中、Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表されてＷ１のＮ末端窒素でＷ１にあるいはＷ１が存在しなければ次に存在するアミノ酸残基に結合されるリンキング部分であり、ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、Ｒ１はＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、各々のＲ２が独立にＨまたはアルキルであり、式中、少なくとも３個の近接した
Ｗ１〜Ｗ３２が存在し、
Ｗ１は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ３は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ４は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ５は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ６は、ロイシン残基、ヒスチジン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ７は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ８は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ９は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１１は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１３は、グルタミン残基、ｄ−グルタミン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１４は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１５は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１６は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１７は、アラニン、ｄ−アラニン、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１８は、ロイシン残基ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１９は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２０は、トレオニン、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２１は、トレオニン、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基、リシン残基またはアスパラギン酸であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２２は、バリン、ｄ−バリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２３は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２４は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２５は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２６は、バリン残基、ｄ−バリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２７は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２８は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２９は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ３０は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ３１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ３２は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
式中、Ｗ２０〜Ｗ３２が存在しない場合、Ｗ１〜Ｗ２３のうちの少なくとも１つも存在せず、Ｗ１〜Ｗ７およびＷ２０〜Ｗ３２が存在しない場合、Ｗ８〜Ｗ１９のうちの少なくとも１つが存在せず、ｄ−アミノ酸またはアラニン）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｗ２４〜Ｗ３２が存在せず、
Ｗ１は、イソロイシン残基であり、
Ｗ２は、イソロイシン残基であり、
Ｗ３は、イソロイシン残基であり、
Ｗ４は、セリン残基であり、
Ｗ５は、リシン残基であり、
Ｗ６は、ロイシン残基であり、
Ｗ７は、セリン残基であり、
Ｗ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１４は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１５は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１７は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１８は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１９は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２０は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２１は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２２は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在しない、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗ１、Ｗ２１〜Ｗ３２が存在せず、
Ｗ２は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ６は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１４は、リシン残基であり、
Ｗ１５は、アルギニン残基であり、
Ｗ１６は、リシン残基であり、
Ｗ１７は、アラニン残基であり、
Ｗ１８は、ロイシン残基であり、
Ｗ１９は、リシン残基であり、
Ｗ２０は、トレオニン残基である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ１〜Ｗ１９の７個の近接したアミノ酸残基が存在し、
Ｗ１は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ６は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１４は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１５は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１７は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１８は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１９は、リシン残基であるか、あるいは存在しない、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗ１〜Ｗ３が存在せず、Ｗ２５〜Ｗ３２が存在せず、
Ｗ４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ６は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ８は、ヒスチジン残基であり、
Ｗ９は、セリン残基であり、
Ｗ１０は、リシン残基であり、
Ｗ１１は、グリシン残基であり、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基であり、
Ｗ１３は、グルタミン残基であり、
Ｗ１４は、リシン残基であり、
Ｗ１５は、アルギニン残基であり、
Ｗ１６は、リシン残基であり、
Ｗ１７は、アラニンまたはグルタミン残基であり、
Ｗ１８は、ロイシン残基、アラニンであるか、あるいは存在せず、
Ｗ１９は、リシン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２０は、トレオニンであるか、あるいは存在せず、
Ｗ２１は、トレオニンであるか、あるいは存在せず、
Ｗ２２は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在しない、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
化合物番号８４〜９６のうちのいずれか１つから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
【化３】
2012507524.tif 000187
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｄ
Ｔ−Ｌ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−Ｚ６−Ｚ７−Ｚ８−Ｚ９−Ｚ１０−Ｚ１１−Ｚ１２−Ｚ１３−Ｚ１４−Ｚ１５−Ｚ１６−Ｚ１７−Ｚ１８−Ｚ１９−Ｚ２０−Ｚ２１−Ｚ２２−Ｚ２３−Ｚ２４−Ｚ２５−Ｚ２６−Ｚ２７−Ｚ２８−Ｚ２９−Ｚ３０−Ｚ３１−Ｚ３２−Ｚ３３−Ｚ３４−Ｚ３５−Ｚ３６−Ｚ３７−Ｚ３８−Ｚ３９−Ｚ４０−Ｚ４１−Ｚ４２−Ｚ４３−Ｚ４４−Ｚ４５−Ｚ４６−Ｚ４７−Ｒ１（式中、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表されてＺ１のＮ末端窒素あるいはＺ１が存在しなければ次に存在するアミノ酸残基に結合されるリンキング部分であり、
ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、Ｒ１はＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、各々のＲ２が独立にＨまたはアルキルであり、少なくとも３個の近接したＺ１〜Ｚ３２アミノ酸残基が存在し、式中、
Ｚ１は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４は、フェニルアラニン残基、ｄ−フェニルアラニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ５は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ６は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ７は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ８は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ９は、グルタミン残基、ｄ−グルタミン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１０は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１１は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１２は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１３は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１４は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１５は、バリン残基、ｄ−バリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１６は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１７は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１８は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１９は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２０は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２２は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２３は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２４は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２５は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２６は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２７は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２８は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２９は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３０は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３１は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３２は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３３は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３４は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、システインであるか、あるいは存在せず、
Ｚ３５は、バリン残基、ｄ−バリン残基、アラニン残基、フェニルアラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３６は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３７は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３８は、グルタミン酸残基、ｄ−グルタミン酸残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３９は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４０は、グルタミン酸、ｄ−グルタミン酸残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４１は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４２は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４３は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４４は、フェニルアラニン残基、ｄ−フェニルアラニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４５は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４６は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４７は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｚ１〜Ｚ４７のうちの少なくとも１つが存在しない）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｚ１は、グリシン残基であり、
Ｚ２は、アラニン残基であり、
Ｚ３は、リシン残基であり、
Ｚ４は、フェニルアラニン残基であり、
Ｚ５は、リシン残基であり、
Ｚ６は、トレオニン残基であり、
Ｚ７は、セリン残基であり、
Ｚ８は、アラニン残基であり、
Ｚ９は、グルタミン残基であり、
Ｚ１０は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１１は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１２は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１３は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１７は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１８は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２０は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２３は、イソロイシン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２５は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２７は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２８は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３０は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３７は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３８は、グルタミン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４０は、グルタミン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４１は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４２は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４４は、フェニルアラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４５は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４７は、セリン残基であるか、あるいは存在しない、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４は、フェニルアラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ６は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ８は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ９は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１０は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１１は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１２は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１３は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１７は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１８は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２０は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２５は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２７は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２８は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３０は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３７は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３８は、グルタミン酸残基であり、
Ｚ３９は、セリン残基であり、
Ｚ４０は、グルタミン酸残基であり、
Ｚ４１は、セリン残基であり、
Ｚ４２は、セリン残基であり、
Ｚ４３は、セリン残基であり、
Ｚ４４は、フェニルアラニン残基であり、
Ｚ４５は、ヒスチジン残基であり、
Ｚ４６は、セリン残基であり、
Ｚ４７は、セリン残基である、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ１が存在せず、１０の連続したＺ２〜Ｚ４７が存在し、
Ｚ２は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４は、フェニルアラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ６は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ８は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ９は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１０は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１１は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１２は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１３は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１７は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１８は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２０は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２５は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２７は、グリシンであるか、あるいは存在せず、
Ｚ２８は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３０は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３７は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３８は、グルタミン酸残基であり、
Ｚ３９は、セリン残基であり、
Ｚ４０は、グルタミン酸残基であり、
Ｚ４１は、セリン残基であり、
Ｚ４２は、セリン残基であり、
Ｚ４３は、セリン残基であり、
Ｚ４４は、フェニルアラニン残基であり、
Ｚ４５は、ヒスチジン残基であり、
Ｚ４６は、セリン残基であり、
Ｚ４７は、セリン残基である、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物８４および８７〜１０６のうちのいずれか１つから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
式Ｉ
Ｔ−Ｌ−Ｐ
（式中、
Ｐは配列番号１〜３６８から選択されるペプチド配列であり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表され、Ｎ末端アミノ酸残基のＮ末端窒素でＰに結合されるリンキング部分であり、
ＴはＬに結合される親油性テザー部分である）
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
配列番号１〜１４８のＣ末端がＮＲ１Ｒ２で官能化され、式中、Ｒ１およびＲ２が各々独立にＨまたはアルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
配列番号１〜１４８のＣ末端がＮＨ２で官能化される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
ＰのＣ末端に結合される親油性テザー部分をさらに含む、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｐが配列番号１〜１４８から選択される、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｐが配列番号１４９〜１９９から選択される、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｐが配列番号２００〜２５４から選択される、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｐが配列番号２５５〜３６８から選択される、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｔが、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキニルであり、０〜３個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素またはこれらの組み合わせで置換される、請求項１〜９、１５〜１９、２１〜２５、２８〜３１、３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｔが、ＣＨ３（ＣＨ２）１６、ＣＨ３（ＣＨ２）１５、ＣＨ３（ＣＨ２）１４、ＣＨ３（ＣＨ２）１３、ＣＨ３（ＣＨ２）１２、ＣＨ３（ＣＨ２）１１、ＣＨ３（ＣＨ２）１０、ＣＨ３（ＣＨ２）９、ＣＨ３（ＣＨ２）８、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６、ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｏ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｔが脂肪酸誘導体である、請求項１〜９、１５〜１９、２１〜２５、２８〜３１、３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記脂肪酸が、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノレイン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸からなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｔが胆汁酸誘導体である、請求項１〜９、１５〜１９、２１〜２５、２８〜３１、３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記胆汁酸が、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コラン酸、コール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸からなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｔが、ステロール、プロゲスターゲン、糖質コルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン、エストロゲンから選択される、請求項１〜９、１５〜１９、２１〜２５、２８〜３１、３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＴＬが、
ＣＨ３（ＣＨ２）１５−Ｃ（Ｏ）、
ＣＨ３（ＣＨ２）１３−Ｃ（Ｏ）、
ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）、
ＣＨ３（ＣＨ２）１０Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）、
ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）、
ＬＣＡ−Ｃ（Ｏ）、
ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−Ｃ（Ｏ）
から選択され、
【化４】
2012507524.tif 000188
である、請求項１〜９、１５〜１９、２１〜２５、２８〜３１、３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｔが、
【化５】
2012507524.tif 000189
から選択される、請求項１〜９、１５〜１９、２１〜２５、２８〜３１、３３〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
ＣＸＣＲ４受容体調節に関連する疾患および症状の治療を必要とする患者において、当該疾患および症状を治療する方法であって、前記患者に、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物を有効量で投与することを含む、方法。
【請求項５１】
前記疾患または症状が、骨髄移植、化学増感、癌、転移性疾患、炎症性疾患、ＨＩＶ感染および幹細胞ベースの再生医療から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６１／１９８，２５４号ならびに２００９年９月４日に出願された米国仮特許出願第６１／２４０，１７６号の優先権の利益を主張するものであり、上記出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、ヒトゲノムにおける最大の遺伝子ファミリのひとつをなす。ＧＰＣＲは、内在性膜シグナルタンパク質である。Ｇタンパク質共役受容体のアミノ酸配列を疎水性マッピングすることで、膜の細胞外側にアミノ末端、膜の細胞内側にカルボキシル末端を有する、７つの疎水性膜貫通領域を含むものとして、一般的なＧタンパク質共役受容体のモデルが得られている。
【０００３】
ＧＰＣＲは、受容体が共役されるグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）を活性化させることで、細胞内シグナルの伝達（「シグナル形質導入」）を媒介する。ＧＰＣＲは、ペプチド、アミノ酸、ホルモン、光、金属イオンをはじめとする広範囲にわたる内因性刺激によって活性化される。以下の概説を援用する。Ｈｉｌｌ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ  １４７：  ｓ２７（２００６）；  Ｐａｌｃｚｅｓｋｉ，  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７５：  ７４３〜７６７（２００６）；Ｄｏｒｓｈａｍ  ＆  Ｇｕｔｋｉｎｄ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：  ７９〜９４（２００７）；Ｋｏｂｉｌｋａ  ＆  Ｓｃｈｅｒｔｌｅｒ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．  ２：  ７９〜８３（２００８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＧＰＣＲは、広範囲にわたる細胞シグナリング経路に関係し、多くの病態（心血管障害および精神障害、癌、ＡＩＤＳなど）に関与するため、創薬の重要な標的である。事実、承認薬の４０〜５０％がＧＰＣＲを標的としており、このクラスの製剤標的が極めて重要であることがわかる。興味深いことに、その数はＧＰＣＲがわずか約３０で、ヒトの疾患と関連があると考えられているＧＰＣＲの総数のうちのほんのわずかである。ヒトゲノムでは１０００を超えるＧＰＣＲが周知であり、それらが薬理の複雑な膜結合受容体だということもあいまって、ＧＰＣＲは研究開発の観点から依然として魅力的な標的である。
【０００５】
ＧＰＣＲのアロステリックモジュレーター（ネガティブおよびポジティブアロステリックモジュレーター、アロステリックアゴニスト、アゴ−アロステリックモジュレーターなど）である新規な製剤の開発がいまだ求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の開示
本発明は、広義には、ＣＸＣＲ４受容体としても知られる、ストロマ由来因子１（ＳＤＦ−１、ＣＸＣＬ１２）のＧタンパク質共役受容体のアロステリックモジュレーター（ネガティブおよびポジティブアロステリックモジュレーター、アロステリックアゴニスト、アゴ−アロステリックモジュレーターなど）である化合物に関する。ＣＸＣＲ４受容体化合物は、ＣＸＣＲ４受容体の細胞内ループおよびドメインから誘導される。また、本発明は、これらのＣＸＣＲ４受容体化合物ならびに、ＣＸＣＲ４受容体化合物を含む製剤組成物を、骨髄移植、化学増感、癌、転移性疾患、炎症性疾患、ＨＩＶ感染、幹細胞ベースの再生医療などのＣＸＣＲ４受容体調節と関連のある疾患および症状の治療に使用することにも関する。
【０００７】
特に、本発明は、式Ｉ
ＴＬＰ
（式中、
Ｐは、ＣＸＣＲ４受容体の細胞内ｉ１、ｉ２、ｉ３ループまたは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表され、Ｎ末端アミノ酸残基のＮ末端窒素でＰに結合されるリンキング部分であり、
ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、ＰのＣ末端アミノ酸残基が官能化されていてもよい）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
また、本発明は、本発明の１種類以上の化合物とキャリアとを含む製剤組成物ならびに、ここに開示の化合物および組成物を、ＣＸＣＲ４受容体の調節（阻害または活性化）に応答する疾患および症状を治療する方法に使用することにも関する。
【０００９】
上記は、添付の図面に示されたような本発明の実施形態についての以下の具体的な説明から明らかになろう。図中、全体をとおして同様の参照符号は同一の要素を示す。図面はかならずしも縮尺どおりではなく、本発明の実施形態を示すにあたって強調した部分もある。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｂ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｃ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｄ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｅ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｆ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｇ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｈ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｉ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｊ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｋ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｌ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｍ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｎ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｏ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｐ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｑ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｒ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｓ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｔ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｕ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図１Ｖ】走化性アッセイにおけるｉ１ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図２Ａ】走化性アッセイにおけるｉ２ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図２Ｂ】走化性アッセイにおけるｉ２ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図２Ｃ】走化性アッセイにおけるｉ２ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図２Ｄ】走化性アッセイにおけるｉ２ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図３Ａ】走化性アッセイにおけるｉ３ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図３Ｂ】走化性アッセイにおけるｉ３ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図３Ｃ】走化性アッセイにおけるｉ３ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図３Ｄ】走化性アッセイにおけるｉ３ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図３Ｅ】走化性アッセイにおけるｉ３ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図３Ｆ】走化性アッセイにおけるｉ３ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図３Ｇ】走化性アッセイにおけるｉ３ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図４Ａ】走化性アッセイにおけるｉ４ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図４Ｂ】走化性アッセイにおけるｉ４ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図４Ｃ】走化性アッセイにおけるｉ４ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図４Ｄ】走化性アッセイにおけるｉ４ループ由来の本発明の化合物とビヒクルとを比較した、一連のグラフ図である。
【図５】本発明の化合物を用いる試験時でのＣＥＭ細胞におけるＳＤＦ１−ａ依存性カルシウム動員を示すグラフ図である。
【図６】ＣＥＭ走化性アッセイにおける本発明の化合物のアゴニスト活性を示すグラフ図である。
【図７Ａ】本発明の化合物を用いる試験に応答した、ＣＸＣＲ４モジュレーターのＷＢＣ動員を示す一連のグラフである。
【図７Ｂ】本発明の化合物を用いる試験に応答した、ＣＸＣＲ４モジュレーターのＷＢＣ動員を示す一連のグラフである。
【図７Ｃ】本発明の化合物を用いる試験に応答した、ＣＸＣＲ４モジュレーターのＷＢＣ動員を示す一連のグラフである。
【図８Ａ】ＰＭＮ動員アッセイでのＣＸＣＲ４モジュレーターの結果を示す一連のグラフである。
【図８Ｂ】ＰＭＮ動員アッセイでのＣＸＣＲ４モジュレーターの結果を示す一連のグラフである。
【図９Ａ】リンパ球動員アッセイでのＣＸＣＲ４モジュレーターの結果を示す一連のグラフである。
【図９Ｂ】リンパ球動員アッセイでのＣＸＣＲ４モジュレーターの結果を示す一連のグラフである。
【図９Ｃ】リンパ球動員アッセイでのＣＸＣＲ４モジュレーターの結果を示す一連のグラフである。
【図１０】ＣＸＣＲ−４受容体化合物４３、８８、９０、９２が赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ−Ｅ）および顆粒球マクロファージコロニー形成単位（ＣＦＵ−ＧＭ）に対しておよぼす影響を示す一連のグラフである。
【図１１】皮下注射後のＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１０μｍｏｌ／ｋｇのＣＸＣＲ−４受容体化合物番号４３およびＡＭＤ３１００がＰＭＮリクルートメントに対しておよぼす影響を示す棒グラフである。
【図１２】皮下注射後のＢＡＬＢ／ｃマウスにおける１０μｍｏｌ／ｋｇのＣＸＣＲ−４受容体化合物番号４３およびＡＭＤ３１００がリンパ球リクルートメントに対しておよぼす影響を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施形態について説明する。
【００１２】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、ヒトゲノムにおける最大の遺伝子スーパーファミリのひとつをなす。これらの膜貫通タンパク質は、細胞外刺激を送って細胞内シグナルの形質導入カスケードを開始することで、細胞が自らの環境に応答できるようにする。ＧＰＣＲは、当該受容体が共役するグアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）の結合と活性化によってシグナル形質導入を媒介する。広範囲にわたるリガンドがこれらの受容体と結合し、これがさらに、多くの細胞機能に不可欠なシグナリングネットワークを統合する。さまざまなＧＰＣＲリガンドが、小タンパク質、ペプチド、アミノ酸、生体アミン、脂質、イオン、オドラント、さらには光の光子すらも含む。以下の概説を援用する。Ｈｉｌｌ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ  １４７：  ｓ２７  （２００６）；Ｄｏｒｓｈａｍ  ＆  Ｇｕｔｋｉｎｄ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：  ７９〜９４（２００７）。
【００１３】
多岐にわたる恒常性維持プロセスを調節するだけでなく、ＧＰＣＲシグナリング経路は多くの病態（心血管障害および精神障害、癌、ＡＩＤＳなど）で不可欠な成分である。事実、承認薬の４０〜５０％がＧＰＣＲを標的としており、このクラスの製剤標的が極めて重要であることがわかる。興味深いことに、その数はＧＰＣＲがわずか約３０で、ヒトの疾患と関連があると考えられているＧＰＣＲの総数のうちのほんのわずかである。ＧＰＣＲは、複雑な薬理学的特性を呈する膜結合受容体であり、研究開発の観点から依然として魅力的な標的である。人間の健康におけるその重要性とその有病率（ヒトゲノムで１０００を超える周知のＧＰＣＲ）とを考えると、ＧＰＣＲは創薬および設計にとって重要な標的受容体クラスをなす。
【００１４】
ＧＰＣＲは、進化的に保存された構造モチーフによってさまざまなシグナリングカスケードを媒介する内在性膜タンパク質である。ＧＰＣＲはいずれも、膜の細胞外側にアミノ末端、膜の細胞内側にカルボキシル末端を有する、７つの疎水性膜貫通α−らせんからなると考えられている。膜貫通らせんは、細胞外（ｅ１、ｅ２、ｅ３）および細胞内（細胞質）ループ（ｉ１、ｉ２、ｉ３）によって順次リンクされる。細胞内ループまたはドメインは、Ｇタンパク質のカップリングと代謝回転に密接に関与し、ＴＭ１−ＴＭ２を接続するｉ１；ＴＭ３−ＴＭ４を接続しているｉ２；ＴＭ５−ＴＭ６を接続しているｉ３；Ｃ末端細胞質側末端（ドメイン４）の一部を含む。ある程度は７ＴＭドメインの形態的相同性と、いくつかのＧＰＣＲの近年の高解像度結晶構造（Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８９，  ７３９〜４５  （２０００）、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，  Ｓ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４５０，  ３８３〜７  （２００７））がゆえに、熟練したモデラーは今や、いくつかの関連の受容体をアライメントしてＧＰＣＲループドメインの一般的な境界を予測できるようになっている。これらの予測は、ある程度は、ＥＭＢＯＳＳ、ＣｌｕｓｔａｌＷ２、ＫａｌｉｇｎおよびＭＡＦＦＴ（Ｆａｓｔ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍを用いるマルチプルアライメント）をはじめとするコンピュータ生物学者によって用いられる、多数のプログラムによって支援される。重要なことに、これらのプログラムの多くが一般利用可能（たとえば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＥＭＢＬ−ＥＢＩ）ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／を参照のこと）であり、大半がウェブベースのインタフェースを持っている。
【００１５】
ＧＰＣＲによるシグナル形質導入は、リガンドがその対応する受容体に結合することで開始される。多くの場合、ＧＰＣＲリガンド結合は、細胞外ドメイン付近のらせんのクラスターによって生成される親水性ポケットで起こると考えられている。しかしながら、大きなペプチドなどの他のリガンドも、タンパク質の細胞外領域に結合すると考えられ、疎水性リガンドは、らせんにおけるギャップ間の膜を介して受容体結合ポケットにインターカレートすると想定される。リガンド結合のプロセスは、受容体内のコンホメーションの変化を誘導する。これらの変化は、らせん６の外側への動きを伴い、これが細胞内ループのコンホメーションを変化させ、最終的にヘテロ三量体Ｇタンパク質を結合および活性化可能な受容体形態になる（Ｆａｒｒｅｎｓ，  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４，  ７６８〜７７０  （１９９６）、Ｇｅｔｈｅｒ，  Ｕ．  ａｎｄ  Ｋｏｂｉｌｋａ，  Ｂ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７３，  １７９７９〜１７９８２（１９９８））。結合時、この受容体は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のαサブユニットでＧＤＰとＧＴＰの交換を触媒し、それが受容体からのＧタンパク質の分離ならびにＧタンパク質自体のαおよびβ／γサブユニットの解離につながる。特に、このプロセスは触媒的で、ひとつの受容体の活性化が多数のＧタンパク質の活性化と代謝回転を誘発し、これで複数の第２のメッセンジャー系が調節されることもあるという点で、シグナル増幅につながる。多数のＧタンパク質型が存在することならびに、α、β、γサブユニットのアイソフォームが異なることで、シグナルがさらに多様化される。一般に、ＧＰＣＲはＧタンパク質と相互作用して、環状ＡＭＰ、リン酸イノシトール、ジアシルグリセロールおよびカルシウムイオンなどの細胞内の第２のメッセンジャーの合成または阻害を調節し、それによって最終的には生物応答につながる細胞内イベントのカスケードがトリガーされる。
【００１６】
ＧＰＣＲシグナリングは、細胞機構ならびに薬理学的介入によって調節および減衰されることがある。シグナル形質導入は、急速脱感作と呼ばれるプロセスによって、比較的高速のキネティクス（数秒から数分）で「スイッチオフ」になることがある。ＧＰＣＲの場合、これは細胞または組織に存在する受容体の総数を検出可能なレベルで変化させることなく、ヘテロ三量体Ｇタンパク質の受容体の機能的アンカップリングによって引き起こされる。このプロセスには、タンパク質アレスチンが受容体に結合し、それ以上のＧタンパク質カップリングを閉塞できるようにする受容体Ｃ末端のリン酸化を伴う。アレスチンによって結合されると、この受容体は細胞にインターナライズされ、細胞表面に戻されるか分解される。Ｇタンパク質のαサブユニットは、固有のＧＴＰａｓｅ活性を有し、これがシグナリングを減衰させてβ／γサブユニットとの再会合を促進し、基底状態に戻す。ＧＰＣＲシグナリングは、薬理学的に調節されることもある。アゴニスト薬剤が直接的に作用して受容体を活性化させるのに対し、アンタゴニスト薬剤は間接的に作用し、受容体との会合によってアゴニスト活性を防ぐことで受容体シグナリングをブロックする。ＧＰＣＲ結合およびシグナリングは、オルソステリック結合部位ではなく、受容体の他の場所にあるアロステリック部位での結合によって結合されるリガンドによる、アロステリック調節によっても修飾される。アロステリックモジュレーターは、オルソステリックリガンド媒介活性のポジティブとネガティブ両方のモジュレーター、アロステリックアゴニスト（オルソステリックリガンドの非存在下で作用する）、アゴ−アロステリックモジュレーター（自らアゴニスト活性を有するが、オルソステリックリガンドの活性を調節可能でもあるリガンド）を含み得る。
【００１７】
ＧＰＣＲの大きなスーパーファミリは、構造的および機能的類似性に基づいて、いくつかのサブクラスに分けられる。ＧＰＣＲファミリは、クラスＡロドプシン様、クラスＢセクレチン様、クラスＣ代謝調節型グルタミン酸／フェロモン、クラスＤ真菌フェロモン、クラスＥ  ｃＡＭＰ受容体（Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ）、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄファミリ、さまざまなオーファンＧＰＣＲを含む。また、推定上のファミリとしては、眼白子症タンパク質、昆虫オドラント受容体、植物Ｍｌｏ受容体、線形動物化学受容体、鋤鼻受容体（ＶＩＲ  ＆  Ｖ３Ｒ）、味覚受容体があげられる。
【００１８】
ファミリＡまたはロドプシン様とも呼ばれるクラスＡのＧＰＣＲは、最大クラスの受容体であり、特徴的に選択性ｖｓ．内因性アゴニストおよび小分子薬剤の基礎をなす比較的小さな細胞外ループを有する。また、クラスＡ受容体は、比較的小さな細胞内ループも有する。クラスＡ受容体は、ドパミンおよびセロトニンなどのアミンファミリのメンバ、炎症性細胞遊走因子およびオピオイドなどのペプチドメンバ、視覚オプシン、オドラント受容体、多数のホルモン受容体を含む。
【００１９】
ＣＸＣＲ４受容体（ＳＤＦ−１）は、癌、転移性疾患、白血球ホメオスタシス、骨髄へホーミングする造血幹細胞、造血細胞生着、炎症性疾患、ＨＩＶトロピズムなどの症状と結び付けられているクラスＡ受容体である。
【００２０】
ペプチド
本明細書で定義するように、Ｐは、ＣＸＣＲ４受容体の細胞内ｉ１、ｉ２またはｉ３ループあるいは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個（少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６など）の近接したアミノ酸残基を含むペプチドである。リンキング部分−Ｃ（Ｏ）が結合するＰのＮ末端アミノ酸残基のＮ末端窒素が、少なくとも３個の近接したアミノ酸残基のうちの１つであってもよいし、当該少なくとも３個の近接したアミノ酸残基とは異なるアミノ酸残基であってもよいことは、理解できよう。
【００２１】
細胞内ｉ１ループとは、本明細書で使用する場合、ＴＭ１をＴＭ２および対応する膜貫通結合接合残基に連結するループを示す。
【００２２】
細胞内ｉ２ループとは、本明細書で使用する場合、ＴＭ３をＴＭ４および対応する膜貫通結合接合残基に連結するループを示す。
【００２３】
細胞内ｉ３ループとは、本明細書で使用する場合、ＴＭ５をＴＭ６および対応する膜貫通結合接合残基に連結するループを示す。
【００２４】
細胞内ｉ４ドメインとは、本明細書で使用する場合、Ｃ末端細胞質側末端および膜貫通結合接合残基を示す。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｐが、ＣＸＣＲ４受容体の細胞内ｉ１、ｉ２またはｉ３ループあるいは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個の近接したアミノ酸残基を含む。
【００２６】
特定の実施形態では、Ｐが環化される。アミノ酸は、その側鎖または末端対末端で環化されていてもよい。
【００２７】
さらに特定の実施形態では、Ｐの少なくとも３個（少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６など）の近接したアミノ酸が、ＣＸＣＲ４受容体の細胞内ｉ１、ｉ２またはｉ３ループあるいは細胞内ｉ４ドメインから誘導され、各ループおよびｉ４ドメインのアミノ酸配列は、表１に示すとおりである。
【００２８】
【表１】
2012507524.tif 000002
【００２９】
表１の配列に示すアミノ酸だけでなく、ｉ１ループ、ｉ２ループ、ｉ３ループおよびｉ４ドメインに対する細胞内ループも、膜貫通結合接合残基を含み得ることは、理解できよう。たとえば、ｉ１ループは、膜貫通結合接合残基からの１つ以上の残基がＣ末端、Ｎ末端のいずれかまたはその両方に含まれる配列番号１を含み得る。たとえば、配列番号１は、Ｃ末端にセリン残基またはセリン−アラニン残基のいずれかを含み得る（それぞれ配列番号３７０および３７１）。同様に、表１に示すｉ１ループ配列のＮ末端は、バリン残基（配列番号３７２）または−バリン−ロイシン残基（配列番号３７３）または−バリン−ロイシン−イソロイシン残基（配列番号３７４）を含むように、あるいは−バリン−ロイシン−イソロイシン−バリン残基（配列番号３７５）によって伸長可能である。
【００３０】
もうひとつの実施形態では、Ｐが、ＣＸＣＲ４受容体のｉ１細胞内ループの少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個の近接したアミノ酸残基を含む。
【００３１】
さらに別の特定の実施形態では、Ｐが以下の表２に示すような配列番号１〜１４８からなる群から選択される。小文字で表記したアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸を示す。
【００３２】
【表２】
2012507524.tif 000003
【００３３】
【表３】
2012507524.tif 000004
【００３４】
【表４】
2012507524.tif 000005
【００３５】
【表５】
2012507524.tif 000006
【００３６】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｐの少なくとも３個（少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６など）の近接したアミノ酸が、ＣＸＣＲ４受容体の細胞内ｉ２細胞内ループから誘導される。
【００３７】
別の特定の実施形態では、Ｐが、以下の表３に示すような配列番号１４９〜１９９からなる群から選択される。
【００３８】
【表６】
2012507524.tif 000007
【００３９】
【表７】
2012507524.tif 000008
【００４０】
さらにもうひとつの特定の実施形態では、Ｐが、ＣＸＣＲ４受容体のｉ３細胞内ループの少なくとも３個の近接したアミノ（少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６など）を含む。
【００４１】
別の特定の実施形態では、Ｐが、以下の表４に示すような配列番号２００〜２５４からなる群から選択される。
【００４２】
【表８】
2012507524.tif 000009
【００４３】
【表９】
2012507524.tif 000010
【００４４】
別の特定の実施形態では、Ｐが、ＣＸＣＲ４受容体のｉ４細胞内ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ（少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６など）を含む。
【００４５】
別の特定の実施形態では、Ｐが、以下の表５に示すような配列番号２５５〜３６８からなる群から選択される。
【００４６】
【表１０】
2012507524.tif 000011
【００４７】
【表１１】
2012507524.tif 000012
【００４８】
【表１２】
2012507524.tif 000013
【００４９】
【表１３】
2012507524.tif 000014
【００５０】
表２〜５に示す配列がＣ末端で官能化されていてもよいことは、理解できよう。Ｃ末端での官能化は、Ｃ末端に存在する酸部分が他の何らかの官能基で置換されることを意味する。好適な官能基として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２があげられるが、ここで、Ｒ２は水素またはアルキル基、たとえば（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、Ｒ３はアルキル基、たとえば（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である。
【００５１】
もうひとつの実施形態では、ＰのＣ末端が親油性テザー部分を有する。特定の実施形態では、親油性テザー部分が、ＰのＮＨキャップＣ末端に結合される。
【００５２】
Ｐが、その誘導元であるＣＸＣＲ４細胞内ループ（ｉ１、ｉ２またはｉ３）またはドメイン（ｉ４）から表記の数の近接したアミノ酸残基を含むかぎり、残りのペプチドがあれば、それが以下のものから選択されることは理解できよう。
（ａ）天然のアミノ酸残基、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）のアミノ酸残基またはこれらの組み合わせのうちの任意のもの；
（ｂ）天然のアミノ酸残基、非天然のアミノ酸残基およびこれらの組み合わせを含むペプチド配列；
（ｃ）１つ以上のペプチドバックボーン修飾を含む、（ｂ）によるペプチド配列；
（ｄ）１つ以上のレトロ−インベルソペプチドリンケージを含む、（ｃ）によるペプチド配列；
（ｅ）（ｃ）によるペプチド配列であって、１つ以上のペプチド結合が
【化１】
2012507524.tif 000015
またはこれらの組み合わせで置換される、ペプチド配列；
（ｆ）１つ以上のデプシペプチドリンケージを含み、アミドリンケージがエーテルリンケージで置換された（ｃ）によるペプチド配列；
（ｇ）１つ以上の配座制限を含む、（ｃ）によるペプチド配列；
（ｈ）（ｄ）〜（ｇ）のうちの１つ以上を含む、（ｃ）によるペプチド配列。
【００５３】
さらに、ＧＰＣＲ細胞内ループ（ｉ１、ｉ２またはｉ３）またはドメイン（ｉ４）から誘導される表記の数の近接したアミノ酸残基以内であっても、上記の（ｅ）に記載されたもの；レトロ−インベルソペプチドリンケージ；デプシペプチドリンケージ；配座制限；またはこれらの組み合わせなどであるがこれに限定されるものではないペプチドバックボーン修飾があり得ることは、理解できよう。
【００５４】
式ＩのＰはＣ末端で任意に官能化可能であることにも注意されたい。Ｃ末端での官能化は、Ｃ末端に存在する酸部分が他の何らかの官能基で置換されることを意味する。好適な官能基として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２があげられるが、ここで、Ｒ２は水素またはアルキル基、たとえば（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基であり、Ｒ３はアルキル基、たとえば（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である。Ｃ末端の官能化は、調製に用いた方法から得られる。
【００５５】
ペプチド模倣物とは、本明細書で使用する場合、ペプチド配列に代えて非ペプチド構造要素を含む化合物を示す。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「アミノ酸」という擁護は、天然に生じるアミノ酸と非天然のアミノ酸の両方を含む。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「天然に生じるアミノ酸」という表現は、式ＮＨ２−ＣＨＲ−ＣＯＯＨで表される化合物を意味し、式中、Ｒは、以下の表に示すようなリシン、アルギニン、セリン、チロシンなどの天然に生じるアミノ酸の側鎖である。
【００５８】
【表１４】
2012507524.tif 000016
【００５９】
「非天然のアミノ酸」とは、対応する核酸コドンが存在しないアミノ酸を意味する。非天然のアミノ酸の例としては、たとえば、上述したようなＤ−プロリン（Ｄ−Ｐ、Ｄ−Ｐｒｏ）などの天然のα−アミノ酸のＤ−異性体；非天然の側鎖を有する天然のα−アミノ酸（フェニルアラニンに関連した
【化２】
2012507524.tif 000017
など）；Ａｉｂ（アミノ酪酸）、ｂＡｉｂ（３−アミノイソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリン）、β−Ａｌａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、ｂＡａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２，４−ジアミノ酪酸）、α−アミノピメリン酸、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａＩｌｅ（ａｌｌｏ−イソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Ｏｒｎ（オルニチン、Ｏ）、Ｄｐｍ（２，２’−ジアミノピメリン酸）、Ｄｐｒ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、αまたはβ−Ｎａｌ、Ｃｈａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシプロリン、Ｓａｒ（サルコシン）などがあげられる。
【００６０】
非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸は、環状アミノ酸；ＭｅＧｌｙ（Ｎα−メチルグリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎα−エチルグリシン）、ＥｔＡｓｎ（Ｎα−エチルアスパラギン）といったＮα−アルキル化アミノ酸などのアミノ酸類似体；α炭素が２つの側鎖置換基を有するアミノ酸も含む。天然のアミノ酸と同様に、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）のアミノ酸の残基も、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）のアミノ酸が本明細書に記載したようなペプチド配列の一部になるときに残るものである。
【００６１】
アミノ酸残基は、アミノ基の水素原子またはカルボキシル基のヒドロキシル部分あるいはその両方を欠いていることで、ペプチド鎖の単位がアミノ酸残基である、上述したようなアミノ酸構造である。
【００６２】
天然のアミノ酸のＤ−異性体については、本明細書では対応する天然に生じるアミノ酸の小文字で示す。たとえば、Ｄ−プロリンは、天然に生じるプロリンで用いられるような「Ｐ」ではなく「ｐ」で表される。
【００６３】
テザー（Ｔ）
式ＩのＴは、本発明のＣＸＣＲ４受容体化合物を親油性にする親油性テザー部分である。Ｔによって得られる親油性は、ＣＸＣＲ４受容体化合物が細胞膜に浸透し、ＣＸＣＲ４受容体化合物が細胞膜にテザーするのを促進できる。それ自体、Ｔによって得られる親油性は、本発明のＣＸＣＲ４受容体化合物および対応する受容体の相互作用を容易にし得る。
【００６４】
式Ｉの親油性テザー部分として使用するのに適した化合物の相対的な親油性については、有機溶媒層（膜様）対水性溶媒層（細胞外または細胞質環境と類似）に分かれる化合物の量を測定することで定量化可能である。オクタノール／水またはオクタノール／ＰＢＳなどの混合溶媒組成物の分配係数は、オクタノール対水性溶媒の平衡で形成される化合物の比である（分配係数Ｐ＝［化合物］オクタノール／［化合物］水性）。多くの場合、分配係数はｌｏｇ  Ｐとして対数の形で表される。親油性の高い化合物は親水性の化合物よりもｌｏｇ  Ｐがプラスに大きく、膜の二分子層と強く相互作用しやすい。
【００６５】
親油性テザー部分（Ｔ）として使用するのに適した化合物の分配係数を求めるには、計算プログラムも利用できる。たとえば別のメチレン単位（−ＣＨ２−）を既存のアルキル基に加えるなど、化学構造が体系的に変化している状況では、ＣｈｅｍＤｒａｗ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｉｎｃ）などを用いてｌｏｇ  Ｐの傾向を求めることが可能である。
【００６６】
一実施形態では、Ｔが、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキニルであり、０〜３個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素またはこれらの組み合わせで置換される。
【００６７】
特定の実施形態では、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキニルは、１つ以上の置換可能な炭素原子で、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＯ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＯ２Ｈによって置換され、ｐが１または２である。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｔが、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６、ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｏ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２、ＣＨ３（ＣＨ２）１３からなる群から選択される。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｔが、ＣＨ３（ＣＨ２）１６、ＣＨ３（ＣＨ２）１５、ＣＨ３（ＣＨ２）１４、ＣＨ３（ＣＨ２）１３、ＣＨ３（ＣＨ２）１２、ＣＨ３（ＣＨ２）１１、ＣＨ３（ＣＨ２）１０、ＣＨ３（ＣＨ２）９、ＣＨ３（ＣＨ２）８、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６、ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｏ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２、ＣＨ３（ＣＨ２）１３からなる群から選択される。
【００７０】
式Ｉの親油性部分（Ｔ）を、前駆物質である親油性化合物（脂肪酸および胆汁酸など）から誘導可能であることは理解できよう。本明細書で使用する場合、Ｔに関して「〜から誘導される」とは、Ｔが前駆物質である親油性化合物から誘導され、式ＩのＡＰＪ受容体化合物を調製する上での前駆物質である親油性化合物の反応によって、前駆物質である親油性化合物に比して構造的に修飾された、式ＩにおいてＴで表される親油性テザー部分が得られることを意味する。
【００７１】
たとえば、親油性テザー部分である式ＩのＴは、脂肪酸または胆汁酸から誘導可能である。式Ｉによれば、Ｔが脂肪酸から誘導される（すなわち脂肪酸誘導体）場合、これは誘導元となった脂肪酸における酸官能基のカルボニル炭素に対する炭素原子αでＬ−Ｐに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｔがパルミチン酸
【化３】
2012507524.tif 000018
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化４】
2012507524.tif 000019
同様に、Ｔがステアリン酸
【化５】
2012507524.tif 000020
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化６】
2012507524.tif 000021
【００７２】
同様に、Ｔが３−（ドデシルオキシ）プロパン酸
【化７】
2012507524.tif 000022
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化８】
2012507524.tif 000023
【００７３】
同様に、Ｔが４−（ウンデシルオキシ）ブタン酸
【化９】
2012507524.tif 000024
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１０】
2012507524.tif 000025
【００７４】
同様に、Ｔがエライジン酸
【化１１】
2012507524.tif 000026
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１２】
2012507524.tif 000027
【００７５】
同様に、Ｔがオレイン酸
【化１３】
2012507524.tif 000028
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１４】
2012507524.tif 000029
【００７６】
同様に、Ｔが１６−ヒドロキシパルミチン酸
【化１５】
2012507524.tif 000030
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１６】
2012507524.tif 000031
【００７７】
同様に、Ｔが２−アミノオクタデカン酸
【化１７】
2012507524.tif 000032
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化１８】
2012507524.tif 000033
【００７８】
同様に、Ｔが２−アミノ−４−（ドデシルオキシ）ブタン酸
【化１９】
2012507524.tif 000034
から誘導される場合、式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化２０】
2012507524.tif 000035
【００７９】
別の実施形態では、Ｔが脂肪酸から誘導される。特定の実施形態では、Ｔが、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸からなる群から選択される脂肪酸から誘導される。
【００８０】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｔが、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノレイン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸からなる群から選択される脂肪酸から誘導される。
【００８１】
もうひとつの実施形態では、式ＩのＴが胆汁酸から誘導可能である。Ｔが脂肪酸誘導体である実施形態と同様に、式Ｉによれば、Ｔが胆汁酸から誘導される（すなわち、胆汁酸誘導体）場合、これは誘導元となった胆汁酸における酸官能基のカルボニル炭素に対する炭素原子αでＬ−Ｐに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｔがリトコール酸
【化２１】
2012507524.tif 000036
から誘導される場合、
式ＩのＴは以下の構造を有する。
【化２２】
2012507524.tif 000037
【００８２】
別の実施形態では、Ｔが胆汁酸から誘導される。特定の実施形態では、Ｔが、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コラン酸、コール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸などからなる群から選択される胆汁酸から誘導される。
【００８３】
たとえば、Ｔは、
【化２３】
2012507524.tif 000038
から選択される。
【００８４】
さらに別の実施形態では、Ｔが、酸官能基以外の部分で修飾された、上述した胆汁酸から誘導される。たとえば、Ｔは、上述したいずれかの胆汁酸から誘導可能であり、この場合、エステルまたはハロエステルを形成するようヒドロキシ位置が修飾されている。たとえば、Ｔは、
【化２４】
2012507524.tif 000039
であり得る。
【００８５】
式Ｉの親油性膜テザーＴとして用いるのに適した他の親油性部分としては、ステロイドがあげられるが、これに限定されるものではない。好適なステロイドとしては、ステロール；プロゲスターゲン；糖質コルチコイド；ミネラルコルチコイド；アンドロゲン；およびエストロゲンがあげられるが、これに限定されるものではない。通常、式Ｉに取り込まれるよう結合可能または修飾可能なステロイドであれば、どのようなステロイドでも使用できる。式Ｉに取り込んだ結果として、親油性膜テザーＴが前駆物質親油性化合物からわずかに修飾される場合もある旨は理解できよう。
【００８６】
Ｔで本発明において使用する好適なステロールとしては、コレスタノール、クロプロステノール、コレステロール、エピコレステロール、エルゴステロール、エルゴカルシフェロールなどがあげられるが、これに限定されるものではない。好ましいステロールは、親油性と水溶解性とのバランスが得られるものである。
【００８７】
好適なプロゲスターゲンとしては、プロゲステロンがあげられるが、これに限定されるものではない。好適な糖質コルチコイドとしては、コルチゾールがあげられるが、これに限定されるものではない。好適なミネラルコルチコイドとしては、アルドステロンがあげられるが、これに限定されるものではない。好適なアンドロゲンとしては、テストステロンおよびアンドロステンジオンがあげられるが、これに限定されるものではない。好適なエストロゲンとしては、エストロンおよびエストラジオールがあげられるが、これに限定されるものではない。
【００８８】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｔが２−テトラデカンアミドオクタデカノイド酸から誘導可能である。Ｔが脂肪酸誘導体である実施形態と同様に、式Ｉによれば、Ｔが２−テトラデカンアミドオクタデカノイド酸から誘導される場合、これは誘導元となった胆汁酸における酸官能基のカルボニル炭素に対する炭素原子αでＬ−Ｐに結合されることは理解できよう。たとえば、Ｔが２−テトラデカンアミドオクタデカノイド酸から誘導される場合、テザーは
【化２５】
2012507524.tif 000040
である。
【００８９】
もうひとつの実施形態では、式ＩのＴが、２−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）オクタデカン酸から誘導可能である。たとえば、Ｔが２−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）オクタデカン酸から誘導される場合、テザーは、
【化２６】
2012507524.tif 000041
である。
【００９０】
さらにもうひとつの実施形態では、式ＩのＴが、
【化２７】
2012507524.tif 000042
であり得る。
【００９１】
化合物が、さらに多くのテザー部分のうちの１つを含有し得ることは理解できよう。特定の態様では、テザー部分が同一である。他の実施形態では、テザー部分が異なる。
【００９２】
化合物（Ｔ−Ｌ−Ｐ）
第１の態様では、本発明のＧＰＣＲ化合物が、式Ｉ
Ｔ−Ｌ−Ｐ
で表されるか、その薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｐは、ＣＸＣＲ４受容体の細胞内ｉ１、ｉ２、ｉ３ループまたは細胞内ｉ４ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ酸残基を含むペプチドであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表され、Ｎ末端アミノ酸残基のＮ末端窒素でＰに結合されるリンキング部分であり、
Ｔは、Ｌに結合される親油性テザー部分であり、ＰのＣ末端アミノ酸残基が官能化されていてもよい。
【００９３】
第２の態様では、Ｐが少なくとも６個近接したアミノ酸残基を含む。
【００９４】
第３の態様では、Ｐが、ｉ１ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸を含む。
【００９５】
第３の態様の特定の実施形態では、Ｐの誘導元になるＣＸＣＲ４受容体のｉ１ループが、以下の配列：ＭＧＹＱＫＫＬＲＳＭＴＤＫＹＲＬＨ（配列番号３７０）を有する。
【００９６】
第３の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、以下から選択される配列である。
【００９７】
【表１５】
2012507524.tif 000043
【００９８】
【表１６】
2012507524.tif 000044
【００９９】
【表１７】
2012507524.tif 000045
【０１００】
【表１８】
2012507524.tif 000046
【０１０１】
本明細書に示す実施形態では、Ｐのアミノ酸残基をＸ、Ｗ、ＹまたはＺで示す場合、Ｃ末端アミノ酸残基はアミノ酸の−ＯＨを含まず、Ｃ末端残基に結合される末端基Ｒ１は、−ＯＨならびに本明細書にて定義する他の部分を含む点は理解できよう。
【０１０２】
別の特定の実施形態では、化合物が、式Ａ
Ｔ−Ｌ−Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｘ２２−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｒ１で表されるかまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表されてＸ１のＮ末端窒素あるいはＸ１が存在しなければ次に存在するアミノ酸残基に結合されるリンキング部分であり、ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、Ｒ１はＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、各々のＲ２が独立にＨまたはアルキルであり、
式中、少なくとも３個の近接したＸ１〜Ｘ２４アミノ酸残基が存在し、式中、
Ｘ１は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ３は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ４は、バリン残基、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ５は、メチオニン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、ノルロイシン残基、セリン残基、アラニン残基、ｄ−メチオニン残基、ｄ−セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ６は、グリシン残基、アラニン残基、ヒスチジン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ７は、チロシン残基、アラニン残基、ｄ−チロシン残基、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ８は、グルタミン残基、アラニン残基、ｄ−グルタミン残基、メチオニン残基、トレオニン残基またはリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ９は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基、ロイシン残基、トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、イソロイシン残基、セリン残基、システイン残基、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基、ロイシン残基、アスパラギン酸残基、システイン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１３は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１４は、メチオニン残基、セリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、ノルロイシン残基、アラニン残基、ｄ−メチオニン残基、アスパラギン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１５は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アルギニン残基、グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基、アラニン残基、アルギニン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１７は、メチオニン残基、リシン残基、ヒスチジン残基、ロイシン残基、システイン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１８は、チロシン残基、グルタミン残基、ロイシン残基、リシン残基、システイン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、アルギニン残基、チロシン残基、セリン残基、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基、イソロイシン残基、アルギニン残基またはバリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基、リシン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２２は、ロイシン残基、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２３は、アルギニン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２４は、バリン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１〜Ｘ４およびＸ１７〜Ｘ２４が存在せず、Ｘ５がメチオニン残基である場合、Ｘ６〜Ｘ１６の前記アミノ酸のうちの少なくとも１つがアラニン残基またはｄ−アミノ酸であり、Ｘ１〜Ｘ６およびＸ１７〜Ｘ２４が存在せず、Ｘ７がチロシン残基である場合、Ｘ８〜Ｘ１６の前記アミノ酸のうちの少なくとも１つが、アラニン残基、ｄ−アミノ酸またはセリン残基である。
【０１０３】
もうひとつの態様では、化合物が示され、Ｘ１〜Ｘ４およびＸ１７〜Ｘ２４が存在せず、
Ｘ５は、メチオニン残基、ｄ−メチオニン残基、イソロイシン残基、ロイシン残基、セリン残基、アラニン残基またはｄ−メチオニン残基であり、
Ｘ６は、グリシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ７は、チロシン残基、アラニン残基またはｄ−チロシン残基であり、
Ｘ８は、グルタミン残基、アラニン残基またはｄ−グルタミン残基であり、
Ｘ９は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基、ｄ−セリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１４は、メチオニン残基、セリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、アラニン残基またはｄ−メチオニン残基であり、
Ｘ１５は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基またはアラニン残基またはアルギニン残基である。
【０１０４】
さらにもうひとつの態様では、Ｘ１〜Ｘ４およびＸ２１〜Ｘ２４が存在しない場合、
Ｘ５は、メチオニン残基、ｄ−メチオニン残基、アラニン残基またはグリシン残基であり、
Ｘ６は、グリシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ７は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ８は、グルタミン残基、ｄ−グルタミン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ９は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、プロリン残基またはｄ−プロリン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基、プロリン残基またはｄ−プロリン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、プロリン残基またはｄ−プロリン残基であり、
Ｘ１４は、メチオニン残基、アラニン残基、ｄ−メチオニン残基、ｄ−プロリン残基、グリシン残基、ヒスチジン残基またはノルロイシン残基であり、
Ｘ１５は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、ｄ−プロリン残基、プロリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１７は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１８は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１９は、アルギニン残基、リシン残基またはｄ−アルギニン残基であり、
Ｘ２０は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、ノルロイシン残基、イソロイシン残基またはバリン残基である。
【０１０５】
もうひとつの態様では、Ｘ１〜Ｘ８が存在しない場合、
Ｘ９は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基、ｄ−セリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１４は、メチオニン残基、ｄ−メチオニン残基、ノルロイシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１５は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１７は、リシン残基、ｄ−リシン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ１８は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン、アラニンであるか、あるいは存在せず、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２２は、ロイシン残基、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２４は、バリン残基であるか、あるいは存在しない。もうひとつの実施形態では、Ｘ２２、Ｘ２３、Ｘ２４が存在しない。
【０１０６】
さらにもうひとつの特定の態様では、Ｘ１〜Ｘ５およびＸ２２〜Ｘ２４が存在せず、
Ｘ６は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ７は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ８は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ９は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１２は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１４は、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１５は、トレオニン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基であり、
Ｘ１７は、リシン残基であり、
Ｘ１８は、チロシン残基であり、
Ｘ１９は、アルギニン残基であり、
Ｘ２０は、ロイシン残基であり、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基である。
【０１０７】
もうひとつの特定の態様では、Ｘ１〜Ｘ５およびＸ２２〜Ｘ２４が存在せず、
Ｘ６は、グリシン残基であり、
Ｘ７は、チロシン残基であり、
Ｘ８は、グルタミン残基であり、
Ｘ９は、リシン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１４は、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１５は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１７は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１８は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１０８】
もうひとつの実施形態では、Ｘ１〜Ｘ５およびＸ２１〜Ｘ２４が存在しない化合物、式中、少なくとも７個の近接したアミノ酸残基が存在し、
Ｘ６は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ７は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ８は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ９は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１２は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１４は、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１５は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１７は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１８は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１０９】
別の実施形態では、
Ｘ３は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ４は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ５は、セリン残基、ｄ−セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ６は、グリシン残基、ヒスチジン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ７は、チロシン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ８は、グルタミン残基またはメチオニン残基であり、
Ｘ９は、リシン残基であり、
Ｘ１０は、リシン残基またはトレオニン残基であり、
Ｘ１１は、ロイシン残基またはセリン残基であり、
Ｘ１２は、アルギニン残基またはロイシン残基であり、
Ｘ１３は、セリン残基またはチロシン残基であり、
Ｘ１４は、セリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基またはアスパラギン酸残基であり、
Ｘ１５は、トレオニン残基またはグリシン残基であり、
Ｘ１６は、アスパラギン酸残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ１７は、メチオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１８は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ１９は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２０は、ロイシン残基、イソロイシン残基、アルギニン残基、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２１は、ヒスチジン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２２は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｘ２４は、バリン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１１０】
別の特定の実施形態では、化合物が、化合物番号１〜７３および１１７〜１９４またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つから選択される。たとえば、化合物が、化合物番号１〜７３またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つから選択される。もうひとつの例では、化合物が、化合物番号１１７〜１９４またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つから選択される。
【０１１１】
別の特定の実施形態では、化合物が、
【化２８】
2012507524.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１１２】
第４の態様では、Ｐが、ｉ２ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸を含む。
【０１１３】
第４の態様の特定の実施形態では、Ｐの誘導元になるＣＸＣＲ４受容体のｉ２ループが、以下の配列：ＤＲＹＬＡＩＶＨＡＴＮＳＱＲＰＲＫＬＬＡＥＫ（配列番号３７１）を有する。
【０１１４】
第４の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、配列番号１４９〜１９９から選択される配列である。
【０１１５】
【表１９】
2012507524.tif 000048
【０１１６】
【表２０】
2012507524.tif 000049
【０１１７】
別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｂ
Ｔ−Ｌ−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｙ４−Ｙ５−Ｙ６−Ｙ７−Ｙ８−Ｙ９−Ｙ１０−Ｙ１１−Ｙ１２−Ｙ１３−Ｙ１４−Ｙ１５−Ｙ１６−Ｙ１７−Ｙ１８−Ｙ１９−Ｙ２０−Ｙ２１−Ｙ２２−Ｙ２３−Ｙ２４−Ｙ２５−Ｒ１で表されるかまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表されてＹ１のＮ末端窒素あるいはＹ１が存在しなければ次に存在するアミノ酸残基に結合されるリンキング部分であり、ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、Ｒ１はＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、各々のＲ２が独立にＨまたはアルキルであり、式中、少なくとも３個の近接したＹ１〜Ｙ２５アミノ酸残基が存在し、式中、Ｙ１〜Ｙ２２のうちの少なくとも１つが存在せず、ｄ−アミノ酸残基またはアラニン残基、式中、
Ｙ１は、アスパラギン酸残基、ｄ−アスパラギン酸残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ３は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ４は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ５は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ６は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ７は、バリン残基、ｄ−バリン酸残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ８は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ９は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１０は、トレオニン残基、Ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１１は、アスパラギン残基、ｄ−アスパラギン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１２は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１３は、グルタミン残基、ｄ−グルタミン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１４は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１５は、プロリン残基、ｄ−プロリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１６は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１７は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１８は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１９は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２０は、アラニン残基、ｄ−アラニン、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、バリン残基、ｄ−バリンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ２１は、グルタミン酸残基、ｄ−グルタミン酸残基、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２２は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２３は、バリン残基、ｄ−バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２４は、バリン残基、ｄ−バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２５は、チロシン残基、ｄ−チロシン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１１８】
式Ｂのもうひとつの実施形態では、化合物が表され、Ｙ２３〜Ｙ２５が存在せず、
Ｙ１は、アスパラギン酸残基であり、
Ｙ２は、アルギニン残基であり、
Ｙ３は、チロシン残基であり、
Ｙ４は、ロイシン残基であり、
Ｙ５は、アラニンであり、
Ｙ６は、イソロイシン残基であり、
Ｙ７は、バリン残基であり、
Ｙ８は、ヒスチジン残基であり、
Ｙ９は、アラニンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１０は、トレオニンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１１は、アスパラギンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１２は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１４は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１５は、プロリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１６は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１７は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１８は、ロイシン残基であり、
Ｙ１９は、ロイシン残基であり、
Ｙ２０は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２１は、グルタミン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１１９】
さらにもうひとつの態様では、式Ｂの化合物が、Ｙ１およびＹ２３〜Ｙ２５が存在しない場合、を含み、
Ｙ２は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ３は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ５は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ６は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ７は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ９は、アラニンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１０は、トレオニンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１１は、アスパラギンであるか、あるいは存在せず、
Ｙ１２は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１４は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１５は、プロリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１６は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１７は、リシン残基であり、
Ｙ１８は、ロイシン残基であり、
Ｙ１９は、ロイシン残基であり、
Ｙ２０は、アラニン残基であり、
Ｙ２１は、グルタミン酸残基であり、
Ｙ２２は、リシン残基である。
【０１２０】
式Ｂで表される化合物のもうひとつの特定の実施形態では、含む、Ｙ２３〜Ｙ２５が存在しない場合、７個の近接したＹ１〜Ｙ２２アミノ酸残基が存在し、
Ｙ１は、アスパラギン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ３は、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ５は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ６は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ７は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ９は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１０は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１１は、アスパラギン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１２は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１４は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１５は、プロリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１６は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１７は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１８は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ１９は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２０は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２１は、グルタミン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１２１】
式Ｂで表される化合物の別の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ６が存在しない場合、
Ｙ７は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ８は、ヒスチジン残基であり、
Ｙ９は、アラニン残基であり、
Ｙ１０は、トレオニン残基であり、
Ｙ１１は、アスパラギン残基であり、
Ｙ１２は、セリン残基であり、
Ｙ１３は、グルタミン残基であり、
Ｙ１４は、アルギニン残基であり、
Ｙ１５は、プロリン残基であり、
Ｙ１６は、アルギニン残基であり、
Ｙ１７は、リシン残基であり、
Ｙ１８は、ロイシン残基であり、
Ｙ１９は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２０は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２１は、グルタミン酸であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２３は、バリン、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２４は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｙ２５は、チロシン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１２２】
式Ｂの別の特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４化合物が、化合物番号７４〜８３またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つから選択される。
【０１２３】
第５の態様では、Ｐが、ｉ３ループの少なくとも３個の近接したアミノ酸を含む。
【０１２４】
第５の態様の特定の実施形態では、Ｐの誘導元になるＣＸＣＲ４受容体のｉ３ループが、以下の配列：ＩＩＩＳＫＬＳＨＳＫＧＨＱＫＲＫＡＬＫＴＴＶＩ（配列番号３７２）を有する。
【０１２５】
第５の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、以下から選択される配列である。
【０１２６】
【表２１】
2012507524.tif 000050
【０１２７】
【表２２】
2012507524.tif 000051
【０１２８】
もうひとつの態様では、本発明のＣＸＣＲ４化合物が式Ｃ
Ｔ−Ｌ−Ｗ１−Ｗ２−Ｗ３−Ｗ４−Ｗ５−Ｗ６−Ｗ７−Ｗ８−Ｗ９−Ｗ１０−Ｗ１１−Ｗ１２−Ｗ１３−Ｗ１４−Ｗ１５−Ｗ１６−Ｗ１７−Ｗ１８−Ｗ１９−Ｗ２０−Ｗ２１−Ｗ２２−Ｗ２３−Ｗ２４−Ｗ２５−Ｗ２６−Ｗ２７−Ｗ２８−Ｗ２９−Ｗ３０−Ｗ３１−Ｗ３２−Ｒ１で表されるかまたはその薬学的に許容される塩であり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表されてＷ１のＮ末端窒素でＷ１にあるいはＷ１が存在しなければ次に存在するアミノ酸残基に結合されるリンキング部分であり、ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、Ｒ１はＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、各々のＲ２が独立にＨまたはアルキルであり、式中、少なくとも３個の近接したＷ１〜Ｗ３２が存在し、Ｗ１は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ３は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ４は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ５は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ６は、ロイシン残基、ヒスチジン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ７は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ８は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ９は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１０は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１１は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１２は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基、チロシン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１３は、グルタミン残基、ｄ−グルタミン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１４は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１５は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基、リシン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１６は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１７は、アラニン、ｄ−アラニン、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１８は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ１９は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２０は、トレオニン、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２１は、トレオニン、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基、リシン残基またはアスパラギン酸であるか、あるいは存在せず、Ｗ２２は、バリン、ｄ−バリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２３は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２４は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２５は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２６は、バリン残基、ｄ−バリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２７は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２８は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ２９は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ３０は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ３１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｗ３２は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、  式中、Ｗ２０〜Ｗ３２が存在しない場合、Ｗ１〜Ｗ２３のうちの少なくとも１つも存在せず、Ｗ１〜Ｗ７およびＷ２０〜Ｗ３２が存在しない場合、Ｗ８〜Ｗ１９のうちの少なくとも１つが存在せず、ｄ−アミノ酸またはアラニン。
【０１２９】
もうひとつの態様では、ＣＸＣＲ４化合物がＷ２４〜Ｗ３２で表され、存在せず、
Ｗ１は、イソロイシン残基であり、
Ｗ２は、イソロイシン残基であり、
Ｗ３は、イソロイシン残基であり、
Ｗ４は、セリン残基であり、
Ｗ５は、リシン残基であり、
Ｗ６は、ロイシン残基であり、
Ｗ７は、セリン残基であり、
Ｗ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１４は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１５は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１７は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１８は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１９は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２０は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２１は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２２は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１３０】
もうひとつの態様では、本発明のＣＸＣＲ４化合物がＷ１、Ｗ２１〜Ｗ３２が存在しない場合に表され、
Ｗ２は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ６は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１４は、リシン残基であり、
Ｗ１５は、アルギニン残基であり、
Ｗ１６は、リシン残基であり、
Ｗ１７は、アラニン残基であり、
Ｗ１８は、ロイシン残基であり、
Ｗ１９は、リシン残基であり、
Ｗ２０は、トレオニン残基である。
【０１３１】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４化合物が、Ｗ１〜Ｗ１９の７個の近接したアミノ酸残基を含み、存在し、
Ｗ１は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ６は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ８は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１０は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１３は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１４は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１５は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１７は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１８は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ１９は、リシン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１３２】
さらにもうひとつの実施形態では、ＣＸＣＲ４化合物が、Ｗ１〜Ｗ３が存在せず、Ｗ２５〜Ｗ３２が存在しない場合に表され、
Ｗ４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ６は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ８は、ヒスチジン残基であり、
Ｗ９は、セリン残基であり、
Ｗ１０は、リシン残基であり、
Ｗ１１は、グリシン残基であり、
Ｗ１２は、ヒスチジン残基であり、
Ｗ１３は、グルタミン残基であり、
Ｗ１４は、リシン残基であり、
Ｗ１５は、アルギニン残基であり、
Ｗ１６は、リシン残基であり、
Ｗ１７は、アラニンまたはグルタミン残基であり、
Ｗ１８は、ロイシン残基、アラニンであるか、あるいは存在せず、
Ｗ１９は、リシン残基、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２０は、トレオニンであるか、あるいは存在せず、
Ｗ２１は、トレオニンであるか、あるいは存在せず、
Ｗ２２は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｗ２４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１３３】
式Ｃの別の特定の実施形態では、化合物が、化合物番号８４、８７〜１０６またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つから選択される。
【０１３４】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４化合物が、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つから選択される。
【化２９】
2012507524.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩。
【０１３５】
第６の態様では、Ｐが、ｉ４ドメインの少なくとも３個の近接したアミノ酸を含む。
【０１３６】
第６の態様の特定の実施形態では、Ｐの誘導元になるＣＸＣＲ４受容体のｉ４ドメインが、以下の配列：ＧＡＫＦＫＴＳＡＱＨＡＬＴＳＶＳＲＧＳＳＬＫＩＬＳＫＧＫＲＧＧＨＳＳＶＳＴＥＳＥＳＳＳＦＨＳＳ（配列番号３７３）を有する。
【０１３７】
第６の態様のもうひとつの実施形態では、Ｐが、以下から選択される配列である。
【０１３８】
【表２３】
2012507524.tif 000053
【０１３９】
【表２４】
2012507524.tif 000054
【０１４０】
【表２５】
2012507524.tif 000055
【０１４１】
【表２６】
2012507524.tif 000056
【０１４２】
もうひとつの実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４化合物は、式Ｄで表されるかまたはその薬学的に許容される塩であり、
Ｔ−Ｌ−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｚ４−Ｚ５−Ｚ６−Ｚ７−Ｚ８−Ｚ９−Ｚ１０−Ｚ１１−Ｚ１２−Ｚ１３−Ｚ１４−Ｚ１５−Ｚ１６−Ｚ１７−Ｚ１８−Ｚ１９−Ｚ２０−Ｚ２１−Ｚ２２−Ｚ２３−Ｚ２４−Ｚ２５−Ｚ２６−Ｚ２７−Ｚ２８−Ｚ２９−Ｚ３０−Ｚ３１−Ｚ３２−Ｚ３３−Ｚ３４−Ｚ３５−Ｚ３６−Ｚ３７−Ｚ３８−Ｚ３９−Ｚ４０−Ｚ４１−Ｚ４２−Ｚ４３−Ｚ４４−Ｚ４５−Ｚ４６−Ｚ４７−Ｒ１
式中、  Ｌは、Ｃ（Ｏ）で表されてＺ１のＮ末端窒素あるいはＺ１が存在しなければ次に存在するアミノ酸残基に結合されるリンキング部分であり、
ＴはＬに結合される親油性テザー部分であり、Ｒ１はＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２であり、各々のＲ２が独立にＨまたはアルキルであり、少なくとも３個の近接したＺ１〜Ｚ３２アミノ酸残基が存在し、式中、
Ｚ１は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４は、フェニルアラニン残基、ｄ−フェニルアラニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ５は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ６は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ７は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ８は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ９は、グルタミン残基、ｄ−グルタミン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１０は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１１は、アラニン残基、ｄ−アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１２は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１３は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１４は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１５は、バリン残基、ｄ−バリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１６は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１７は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１８は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１９は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２０は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２１は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２２は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２３は、イソロイシン残基、ｄ−イソロイシン残基、アラニン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２４は、ロイシン残基、ｄ−ロイシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２５は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２６は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２７は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２８は、リシン残基、ｄ−リシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２９は、アルギニン残基、ｄ−アルギニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３０は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３１は、グリシン残基、ｄ−グリシン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３２は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３３は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３４は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、システインであるか、あるいは存在せず、
Ｚ３５は、バリン残基、ｄ−バリン残基、アラニン残基、フェニルアラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３６は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３７は、トレオニン残基、ｄ−トレオニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３８は、グルタミン酸残基、ｄ−グルタミン酸残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３９は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４０は、グルタミン酸、ｄ−グルタミン酸残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４１は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４２は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４３は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４４は、フェニルアラニン残基、ｄ−フェニルアラニン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４５は、ヒスチジン残基、ｄ−ヒスチジン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４６は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４７は、セリン残基、ｄ−セリン残基、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、Ｚ１〜Ｚ４７のうちの少なくとも１つが存在しない。
【０１４３】
別の特定の実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４化合物が、以下で表される。
Ｚ１は、グリシン残基であり、
Ｚ２は、アラニン残基であり、
Ｚ３は、リシン残基であり、
Ｚ４は、フェニルアラニン残基であり、
Ｚ５は、リシン残基であり、
Ｚ６は、トレオニン残基であり、
Ｚ７は、セリン残基であり、
Ｚ８は、アラニン残基であり、
Ｚ９は、グルタミン残基であり、
Ｚ１０は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１１は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１２は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１３は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１７は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１８は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２０は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２３は、イソロイシン残基、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２５は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２７は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２８は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３０は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３７は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３８は、グルタミン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４０は、グルタミン酸残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４１は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４２は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４４は、フェニルアラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４５は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４７は、セリン残基であるか、あるいは存在しない。
【０１４４】
さらにもうひとつの実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４化合物が、以下で表される。
Ｚ１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４は、フェニルアラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ６は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ８は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ９は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１０は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１１は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１２は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１３は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１７は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１８は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２０は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２５は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２７は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２８は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３０は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３７は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３８は、グルタミン酸残基であり、
Ｚ３９は、セリン残基であり、
Ｚ４０は、グルタミン酸残基であり、
Ｚ４１は、セリン残基であり、
Ｚ４２は、セリン残基であり、
Ｚ４３は、セリン残基であり、
Ｚ４４は、フェニルアラニン残基であり、
Ｚ４５は、ヒスチジン残基であり、
Ｚ４６は、セリン残基であり、
Ｚ４７は、セリン残基である。
【０１４５】
さらに特定の実施形態では、本発明のＣＸＣＲ４化合物がＺ１が存在せず、１０個の連続したＺ２〜Ｚ４７が存在する場合に表され、
Ｚ２は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ４は、フェニルアラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ５は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ６は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ７は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ８は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ９は、グルタミン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１０は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１１は、アラニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１２は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１３は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１７は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１８は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ１９は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２０は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２１は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２２は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２３は、イソロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２４は、ロイシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２５は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２６は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２７は、グリシンであるか、あるいは存在せず、
Ｚ２８は、リシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ２９は、アルギニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３０は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３１は、グリシン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３２は、ヒスチジン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３３は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３４は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３５は、バリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３６は、セリン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３７は、トレオニン残基であるか、あるいは存在せず、
Ｚ３８は、グルタミン酸残基であり、
Ｚ３９は、セリン残基であり、
Ｚ４０は、グルタミン酸残基であり、
Ｚ４１は、セリン残基であり、
Ｚ４２は、セリン残基であり、
Ｚ４３は、セリン残基であり、
Ｚ４４は、フェニルアラニン残基であり、
Ｚ４５は、ヒスチジン残基であり、
Ｚ４６は、セリン残基であり、
Ｚ４７は、セリン残基である。
【０１４６】
式Ｄのさらに特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４化合物が、化合物番号１０７〜１１６またはその薬学的に許容される塩のうちのいずれか１つから選択される。
【０１４７】
第７の態様では、Ｔが、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ３０）アルキニルであり、０〜３個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素またはこれらの組み合わせで置換される。このＴの値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６の態様ならびに、その具体的な（すなわち、具体的な、一層具体的な、最も具体的な）実施形態に適用可能である。
【０１４８】
第７の態様の特定の実施形態では、Ｔが、ＣＨ３（ＣＨ２）１６、ＣＨ３（ＣＨ２）１５、ＣＨ３（ＣＨ２）１４、ＣＨ３（ＣＨ２）１３、ＣＨ３（ＣＨ２）１２、ＣＨ３（ＣＨ２）１１、ＣＨ３（ＣＨ２）１０、ＣＨ３（ＣＨ２）９、ＣＨ３（ＣＨ２）８、ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６、ＣＨ３（ＣＨ２）１１Ｏ（ＣＨ２）３、ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２から選択される。
【０１４９】
第７の態様のもうひとつの特定の実施形態では、Ｔが脂肪酸誘導体である。
【０１５０】
第７の態様の別の特定の実施形態では、脂肪酸が、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノレイン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸からなる群から選択される。
【０１５１】
第８の態様では、Ｔが胆汁酸誘導体である。このＴの値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６の態様ならびに、その具体的な（すなわち、具体的な、一層具体的な、最も具体的な）実施形態に適用可能である。
【０１５２】
第８の態様の特定の実施形態では、胆汁酸が、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、コラン酸、コール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、イソウルソデオキシコール酸、ラゴデオキシコール酸、デヒドロコール酸、ヒオコール酸、ヒオデオキシコール酸からなる群から選択される。
【０１５３】
第９の態様では、Ｔが、ステロール；プロゲスターゲン；糖質コルチコイド；ミネラルコルチコイド；アンドロゲン；エストロゲンから選択される。このＴの値は、第１、第２、第３、第４、第５、第６の態様ならびに、その具体的な（すなわち、具体的な、一層具体的な、最も具体的な）実施形態に適用可能である。
【０１５４】
第１０の態様では、式ＩのＴ−Ｌが、
ＣＨ３（ＣＨ２）１５−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）１３−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）９Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）１０Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）；
ＬＣＡ−Ｃ（Ｏ）；
ＣＨ３（ＣＨ２）９ＯＰｈ−Ｃ（Ｏ）
からなる群から選択される部分で表され、
【化３０】
2012507524.tif 000057
である。
【０１５５】
第１１の態様では、式ＩのＴが、
【化３１】
2012507524.tif 000058
からなる群から選択される部分で表される。
【０１５６】
第１２の態様では、ＣＸＣＲ４受容体化合物が、対照および式１の構造を持たない化合物またはその薬学的に許容される塩以外、表６〜１３に示す化合物から選択される。
【０１５７】
【表２７】
2012507524.tif 000059
【０１５８】
【表２８】
2012507524.tif 000060
【０１５９】
【表２９】
2012507524.tif 000061
【０１６０】
【表３０】
2012507524.tif 000062
【０１６１】
【表３１】
2012507524.tif 000063
【０１６２】
【表３２】
2012507524.tif 000064
【０１６３】
【表３３】
2012507524.tif 000065
【０１６４】
【表３４】
2012507524.tif 000066
【０１６５】
【表３５】
2012507524.tif 000067
【０１６６】
【表３６】
2012507524.tif 000068
【０１６７】
【表３７】
2012507524.tif 000069
【０１６８】
【表３８】
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【０１６９】
【表３９】
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【０１７０】
【表４０】
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【０１７１】
【表４１】
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【０１７２】
【表４２】
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【０１７３】
【表４３】
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【０１７４】
【表４４】
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【０１７５】
【表４５】
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【０１７６】
【表４６】
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【０１７７】
【表４７】
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【０１７８】
【表４８】
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【０１７９】
【表４９】
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【０１８０】
【表５０】
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【０１８１】
【表５１】
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【０１８２】
【表５２】
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【０１８３】
【表５３】
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【０１８４】
【表５４】
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【０１８５】
【表５５】
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【０１８６】
【表５６】
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【０１８７】
【表５７】
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【０１８８】
【表５８】
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【０１８９】
【表５９】
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【０１９０】
【表６０】
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【０１９１】
【表６１】
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【０１９２】
【表６２】
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【０１９３】
【表６３】
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【０１９４】
【表６４】
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【０１９５】
【表６５】
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【０１９６】
【表６６】
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【０１９７】
【表６７】
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【０１９８】
【表６８】
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【０１９９】
【表６９】
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【０２００】
【表７０】
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【０２０１】
【表７１】
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【０２０２】
【表７２】
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【０２０３】
【表７３】
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【０２０４】
【表７４】
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【０２０５】
【表７５】
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【０２０６】
【表７６】
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【０２０７】
【表７７】
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【０２０８】
【表７８】
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【０２０９】
【表７９】
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【０２１０】
【表８０】
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【０２１１】
【表８１】
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【０２１２】
【表８２】
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【０２１３】
【表８３】
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【０２１４】
【表８４】
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【０２１５】
【表８５】
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【０２１６】
【表８６】
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【０２１７】
【表８７】
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【０２１８】
【表８８】
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【０２１９】
【表８９】
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【０２２０】
【表９０】
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【０２２１】
【表９１】
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【０２２２】
【表９２】
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【０２２３】
【表９３】
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【０２２４】
【表９４】
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【０２２５】
【表９５】
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【０２２６】
【表９６】
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【０２２７】
【表９７】
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【０２２８】
【表９８】
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【０２２９】
【表９９】
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【０２３０】
【表１００】
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【０２３１】
【表１０１】
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【０２３２】
【表１０２】
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【０２３３】
【表１０３】
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【０２３４】
【表１０４】
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【０２３５】
【表１０５】
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【０２３６】
【表１０６】
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【０２３７】
【表１０７】
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【０２３８】
【表１０８】
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【０２３９】
【表１０９】
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【０２４０】
【表１１０】
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【０２４１】
【表１１１】
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【０２４２】
【表１１２】
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【０２４３】
【表１１３】
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【０２４４】
【表１１４】
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【０２４５】
【表１１５】
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【０２４６】
【表１１６】
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【０２４７】
【表１１７】
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【０２４８】
【表１１８】
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【０２４９】
【表１１９】
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【０２５０】
【表１２０】
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【０２５１】
【表１２１】
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【０２５２】
第１３の態様では、化合物が、
【化３２】
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【化３３】
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または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【０２５３】
「シクロアルキル」とは、単独でまたは「シクロアルキルアルキル」などのこれより大きな部分の一部として用いる場合、飽和であっても不飽和であってもよい、炭素数３〜２０、炭素数３〜１２または炭素数３〜９の単環または多環、非芳香環系を示す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロオクチル、シクロヘプタニル、ノルボルニル、アダマンチルなどがあげられる。
【０２５４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する、原子３〜２０個、原子３〜１２個または原子３〜８個からなる、飽和または不飽和、非芳香族、単環または多環系を示す。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、モルホリン−２−オンなどがあげられる。
【０２５５】
「ハロゲン」および「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
【０２５６】
「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を示す。類推で、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」などは、１つ以上のハロゲン原子で置換された基（たとえばアルケニルまたはアルキニル）を示す。
【０２５７】
「シアノ」とは、基−ＣＮを示す。
【０２５８】
「オキソ」とは、二価の＝Ｏ基を示す。
【０２５９】
「チオキソ」とは、二価の＝Ｓ基を示す。
【０２６０】
「Ｐｈ」とは、フェニル基を示す。
【０２６１】
「カルボニル」とは、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【０２６２】
「アルキル」とは、単独でまたは「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミン」などのこれより大きな部分の一部として用いる場合、指定数の炭素、一般に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基を示す。特に、脂肪族基は、１〜１０、１〜８、１〜６または１〜４個の炭素原子を有するものであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基で例示される。
【０２６３】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基を示す。一般に、アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する。アルケニル基の例として、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ペンテニル、ヘキセニルなどがあげられる。
【０２６４】
「アルキニル」とは、少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有する、直鎖または分枝鎖の脂肪族基を示す。一般に、アルキニル基は、２〜１２個、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例として、エチニル（−ＣoＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２ＣoＣＨ）、ペンチニル、ヘキシニルなどがあげられる。
【０２６５】
「アルキレン」とは、二価の飽和直鎖炭化水素を示し、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキレンは、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ２）３ＣＨ３などを含む。「二価とは、アルキレン基が、２つの異なる炭素原子を介して分子の残りの部分と結合することを意味する。
【０２６６】
「アルケニレン」とは、１つの炭素−炭素単結合が二重結合で置きかえられているアルキレン基を示す。
【０２６７】
「アルキニレン」とは、１つの炭素−炭素単結合が三重結合で置き換えられている、アルキレン基を示す。
【０２６８】
「アリール」とは、単独でまたは「アラルキル」などのこれより大きな部分の一部として用いる場合、単一の環または複数の縮合環を有する、炭素数６〜１４の芳香族炭素環基を指す。また、「アリール」という用語は、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と縮合した芳香族炭素環（単数または複数）も含む。アリール基の例として、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ナフチル、フェナントレニルなどがあげられる。
【０２６９】
「アリールオキシ」とは、−ＯＡｒ基を示し、Ｏは酸素原子、Ａｒは先に定義したようなアリール基である。
【０２７０】
「アラルキル」とは、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など、アリール部分で置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを示す。
【０２７１】
「アルキルシクロアルキル」とは、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキセニルなど、シクロアルキル部分で置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを示す。
【０２７２】
「ヘテロアリール」とは、単独でまたは「ヘテロアラルキル」などでのようにこれより大きな部分の一部として用いる場合、窒素、酸素、硫黄から独立に選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含む、５〜１４員の単環、二環または三環の複素芳香環系を示す。また、「ヘテロアリール」という用語は、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と縮合した、複素芳香環（単数または複数）も含む。ヘテロアリール基の特定の例として、置換されていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどがあげられる。
【０２７３】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−ＯＨｅｔ基を示し、Ｏは酸素原子、Ｈｅｔは先に定義したようなヘテロアリール基である。
【０２７４】
「ヘテロアラルキル」とは、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニルなどなど、ヘテロアリール部分と置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを示す。
【０２７５】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を示し、Ｒは、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」または「アルキニル」である。アルコキシ基の例として、たとえば、メトキシ、エトキシ、エテノキシなどがあげられる。
【０２７６】
「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、−ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２−ピペリジルなど、ヘテロシクロアルキル部分で置き換えられた少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを示す。
【０２７７】
「アルコカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、Ｒは、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０２７８】
「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」は、それぞれヒドロキシルおよびアルコキシで置換されたアルキル基である。
【０２７９】
「アミノ」とは−ＮＨ２を意味し、「アルキルアミン」および「ジアルキルアミン」とはそれぞれ−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味し、Ｒはアルキル基である。「シクロアルキルアミン」および「ジシクロアルキルアミン」とは、それぞれ−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味し、Ｒはシクロアルキル基である。「シクロアルキルアルキルアミン」とは−ＮＨＲを意味し、Ｒはシクロアルキルアルキル基である。「［シクロアルキルアルキル］［アルキル］アミン」とは−Ｎ（Ｒ）２を意味し、一方のＲがシクロアルキルアルキルで、他方のＲがアルキルである。
【０２８０】
ハロアルキルおよびハロシクロアルキルは、ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から独立に選択される、モノハロアルキル基、ポリハロアルキル基、ペルハロアルキル基である。
【０２８１】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」などに適した置換基としては、本発明の安定した化合物を形成するものがあげられる。好適な置換基の例として、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（５〜７員環）ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＯ２Ｈからなる群から選択されるものがあげられる。特に、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択される。本発明の枠組み内で、前記「置換」は、水素原子が重水素原子で置換された状況を包含することも意図している。ｐは、値が１または２の整数である。
【０２８２】
本明細書に開示された化合物の薬学的に許容される塩は、本発明に含まれる。たとえば、化合物を好適な有機または無機酸と反応させ、薬学的に許容されるアニオン塩形態にすることで、アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の酸塩を得られる。アニオン塩の例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩があげられる。
【０２８３】
酸性官能基を含有する化合物の塩は、好適な塩基との反応によって調製可能なものである。このような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンが得られる塩基を用いて生成可能であり、一例として、アルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩ならびに、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、さらにはリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった、生理学的に許容可能な有機塩基から得られる塩があげられる。
【０２８４】
医薬組成物
本発明は、有効量の化合物式Ｉ（本明細書に記載の式のいずれも含むなど）または前記化合物の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物も提供するものである。キャリア（単数または複数）は、医薬品で使用する量でそのレシピエントにとって有害ではないという点で「薬学的に許容可能である」。
【０２８５】
本発明の医薬組成物で使用してもよい薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、ビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝液物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびウールファットがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０２８６】
必要であれば、従来技術において周知の方法で、医薬組成物における本発明の化合物の溶解性およびバイオアベイラビリティを高めてもよい。ひとつの方法として、製剤に脂質賦形剤を使用することがあげられる。「Ｏｒａｌ  Ｌｉｐｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｏｒｌｙ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ  （Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），」  Ｄａｖｉｄ  Ｊ．  Ｈａｕｓｓ，  ｅｄ．  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  ２００７；および「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ，」  Ｋｉｓｈｏｒ  Ｍ．  Ｗａｓａｎ，  ｅｄ．  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００６を参照のこと。
【０２８７】
バイオアベイラビリティを高める別の周知の方法に、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロクサマーと配合されていてもよい、本発明の化合物の非晶質形態あるいは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを用いることがある。米国特許第７，０１４，８６６号明細書および米国特許出願公開第２００６００９４７４４号明細書および同第２００６００７９５０２号明細書を参照のこと。
【０２８８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（頬および舌下を含む）、経肺、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内を含む）投与に適したものを含む。特定の実施形態では、本明細書の式の化合物を、経皮的に（経皮パッチまたはイオン導入技法を用いるなど）投与する。他の製剤を、錠剤、徐放性カプセル、リポソームなどの適宜単位剤形で提供してもよく、薬学分野で周知の方法で調製してもよい。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ  （１７ｔｈ  ｅｄ．  １９８５）を参照のこと。
【０２８９】
このような調製方法は、１種類以上の副成分をなすキャリアなどの成分を、投与対象の分子と合わせるステップを含む。通常、組成物は、有効成分を、液体キャリア、リポソームまたは微粉化固体キャリアあるいはその両方と、均一にしっかりと合わせた後、必要に応じて、製品を成形することで調製される。
【０２９０】
特定の実施形態では、化合物を経口投与する。経口投与に適した本発明の組成物は、各々があらかじめ定められた量の有効成分を含有する、カプセル剤、サシェ剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁液；水中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソームに封入；またはボーラスとしてなどの形で、別個の単位として提示され得るものである。このような懸濁剤を入れるには、化合物の吸収速度を有利に増加させることがある軟ゼラチンカプセル剤が有用な場合がある。
【０２９１】
経口用錠剤の場合に、一般に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチがあげられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチがあげられる。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と混合される。必要があれば、特定の甘味剤および／または風味剤および／または着色剤を添加してもよい。
【０２９２】
経口投与に適した組成物としては、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントである風味基剤に成分を含む薬用キャンディ；ゼラチンおよびグリセリン、あるいはスクロースおよびアカシアである不活性基剤に有効成分を含むトローチ剤があげられる。
【０２９３】
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、想定レシピエントの血液で製剤を等張にする溶質を含むものであってもよい、水性および非水性の滅菌注射溶液；懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液があげられる。製剤は、単位用量または複数用量容器、たとえば密封アンプルおよびバイアルで存在してもよく、使用直前に滅菌液体キャリア、たとえば注射用水を加えさえすればよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。滅菌散剤、顆粒剤、錠剤から、即席の注射溶液および懸濁液を調製してもよい。
【０２９４】
このような注射溶液は、たとえば滅菌されて注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（たとえば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁剤を用いて、従来技術において周知の技術に従って調合できるものである。また、滅菌されて注射可能な調製物は、１，３−ブタンジオールの溶液など、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンゲル溶液、生理食塩液である。また、溶媒または懸濁媒体として、従来は滅菌固定油が使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとして、どのブランドの固定油を使用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容され得る天然油、特にそのポリオキシエチル化物と同様に、注射物を調製する際に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含むものであってもよい。
【０２９５】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度で液体であるため、直腸で溶けて有効成分を放出する好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製可能なものである。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋、ポリエチレングリコールがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０２９６】
本発明の医薬組成物は、鼻腔エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または従来技術において周知の他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩溶液中の溶液として調製されてもよい。たとえば、Ａｌｅｘｚａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡されたＲａｂｉｎｏｗｉｔｚ  ＪＤおよびＺａｆｆａｒｏｎｉ  ＡＣ、米国特許第６，８０３，０３１号明細書を参照のこと。
【０２９７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療に局所塗布で容易に到達可能な領域または器官を含む場合に、特に有用である。皮膚に限局した局所塗布では、キャリアに懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏を用いて、医薬組成物を配合する必要がある。本発明の化合物の局所投与用キャリアとしては、鉱油、液状石油、ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、水があげられるが、これに限定されるものではない。あるいは、医薬組成物は、キャリアに懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて製剤化可能なものである。好適なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水があげられるが、これに限定されるものではない。本発明の医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、あるいは好適な注腸製剤で、下部腸管に局所適用可能である。局所経皮パッチおよびイオン導入投与もまた本発明に含まれる。
【０２９８】
患者への治療剤の適用は、目的の部位に投与されるよう局所的なものであってもよい。目的の部位で患者に組成物を提供するために、注射ならびに、カテーテル、トロカール、プロジェクタイル、プルロニックゲル、ステント、薬剤徐放ポリマーあるいは体内到達用の他の器具を使用するなど、さまざまな技術を使用可能である。
【０２９９】
したがって、もうひとつの実施形態によれば、プロテーゼ、人口弁、血管移植片、ステントまたはカテーテルなどの植込可能な医療器具をコーティングするための組成物に、本発明の化合物を取り入れてもよい。好適なコーティングならびに、コーティングをほどこした植込可能な器具の一般的な作製方法については、従来技術において周知であり、米国特許第６，０９９，５６２号明細書、同第５，８８６，０２６号明細書、同第５，３０４，１２１号明細書に例示されている。コーティングは一般に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、これらの混合物などの生体適合性ポリマー材料である。また、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせからなる好適なトップコートで上記のコーティングをさらに覆い、当該組成物に制御放出特性を与えてもよい。侵襲性器具用のコーティングは、本明細書で使用される用語の薬学的に許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルの定義に含まれる。
【０３００】
もうひとつの実施形態によれば、本発明は、植込可能な医療用器具のコーティング方法であって、前記器具を上述したコーティング組成物と接触させるステップを含む、方法を提供するものである。器具へのコーティングが哺乳動物への植込前におこなわれることは、当業者であれば自明であろう。
【０３０１】
もうひとつの実施形態によれば、本発明は、植込可能な薬剤放出器具の含浸方法であって、前記薬剤放出デバイスを本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む、方法を提供するものである。植込可能な薬剤放出器具としては、生分解性ポリマーカプセルまたは弾薬、非分解性拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーオブラートがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０３０２】
もうひとつの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または当該化合物を含む組成物で、前記化合物が治療的に活性であるようにコーティングされた植込可能な医療用器具を提供するものである。
【０３０３】
もうひとつの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物が薬剤放出器具から放出され、治療的に活性であるように、前記化合物または当該化合物を含む組成物で含浸されているか、あるいはそれを含む、植込可能な薬剤放出器具を提供するものである。
【０３０４】
患者から取り出すことで臓器または組織に到達可能である場合、かかる臓器または組織を、本発明の組成物を含む媒質に浸してもよいし、本発明の組成物を臓器に塗布してもよく、あるいは本発明の組成物を他の都合のよい方法で適用してもよい。
【０３０５】
もうひとつの実施形態では、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。一実施形態では、第２の治療薬は、本発明の１種類以上の別の化合物である。
【０３０６】
もうひとつの実施形態では、第２の治療薬は、式ＩのＡＰＪ受容体化合物と同じ作用機序を有する化合物と併用投与されると有利な性質を有する旨が周知であるか、そのような性質を示す、任意の化合物または治療薬から選択されるものであってもよい。
【０３０７】
特定の実施形態では、第２の治療剤が、骨髄移植、化学増感、癌、転移性疾患（癌など）、炎症性疾患、ＨＩＶ感染、幹細胞ベースの再生医療、骨髄移植、化学増感、癌、転移性疾患（癌など）、炎症性疾患、ＨＩＶ感染、幹細胞ベースの再生医療から選択される疾患または症状の治療または予防に有用な作用剤である。たとえば、第２の治療薬は、骨髄切除癌療法（ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ａｂｌａｔｉｖｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ）前の幹細胞収集の品質と量をの改善に有用な作用剤である。
【０３０８】
たとえば、第２の治療薬は、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、シクロホスファミド、リツキシマブ、フルダラビンから選択可能である。特定の実施形態では、第２の治療剤がＧ−ＣＳＦである。  
【０３０９】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と上述した第２の治療薬のいずれかの１種類以上とからなる別個の剤形を提供するものであり、当該化合物および第２の治療薬が互いに合わせられる。「互いに合わせられる」という表現は、本明細書で使用する場合、別個の剤形が一緒に（互いに２４時間未満、連続または同時に）販売および投与されることを想定したものである旨が容易にわかるように、別個の剤形が一緒に包装されるか、そうでなければ互いに結合されていることを意味する。
【０３１０】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与された場合、標的となる機能障害を（治療的または予防的に）治療するのに十分な量を示す。たとえば、有効量は、治療対象となる機能障害の重篤度、期間または進行具合を減らすまたは寛解させ、治療対象となる機能障害の進行を予防し、治療対象となる機能障害の退行を引き起こし、あるいは別の処置剤の予防効果または治療効果（単数または複数）を亢進または改善するのに十分である。好ましくは、化合物は、組成物中に、０．１〜５０ｗｔ．％、一層好ましくは１〜３０ｗｔ．％、最も好ましくは５〜２０ｗｔ．％の量で存在する。
【０３１１】
動物の場合と人間の場合での薬用量の相互関係（体表面積１平方メートルあたりのミリグラム換算）が、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９６６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｒｅｐ  ５０：  ２１９に記載されている。体表面積は、患者から身長と体重からおおよそ判断できる。Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，  Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ａｒｄｓｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．，  １９７０，  ５３７などを参照のこと。
【０３１２】
第２の治療薬を含む医薬組成物の場合、第２の治療薬の有効量は、その作用剤だけを用いる単剤療法計画で普通に用いられる薬用量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は通常の単剤療法用量の約７０％〜１００％である。これらの第２の治療薬の通常の単剤療法薬用量は従来技術において周知である。Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，  Ｓｔａｍｆｏｒｄ，  Ｃｏｎｎ．  （２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，  Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，  Ｃａｌｉｆ．  （２０００）（各参考文献全体を本明細書に援用する）などを参照のこと。
【０３１３】
本発明の方法で用いる化合物は、単位剤形で処方可能である。「単位剤形」という用語は、治療を受ける被検体用の単位薬用量として適した物理的に離散した単位を示し、各単位が、任意に好適な製剤キャリアと合わせて、所望の治療効果を生成するよう算出されたあらかじめ定められた量の活性材料を含む。単位剤形は、単回治療日用量に合わせてあってもよいし、複数回治療日用量（１日あたり約１〜４またはそれ以上の回数など）のうちの１回分であってもよい。複数回治療日用量を用いる場合、単位剤形が同一であっても異なっていてもよい。
【０３１４】
治療方法
本明細書で使用する場合、「被検体」および「患者」という用語は一般に人間を意味するが、ペット（イヌ、ネコなど）、家畜（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（ラット、マウス、モルモットなど）といった治療を必要とする動物であってもよい。
【０３１５】
「治療する」および「治療中」といった表現は同義に用いられ、治療と予防処置（発達の尤度を落とす）の両方を含む。どちらの表現も、疾患（本明細書で説明する疾患または機能障害など）の発達または進行を低減、抑制、減衰、縮小、停止または安定させること、疾患の重篤度を落とすこと、あるいは疾患に関連する症候を改善することを意味する。
【０３１６】
「疾患」とは、細胞、組織または臓器の正常な機能を損傷またはこれに干渉する症状または機能障害意味する。
【０３１７】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与された場合、標的となる機能障害を（治療的または予防的に）治療するのに十分な量を示す。たとえば、有効量は、治療対象となる機能障害の重篤度、期間または進行具合を減らすまたは寛解させ、治療対象となる機能障害の進行を予防し、治療対象となる機能障害の退行を引き起こし、あるいは別の処置剤の予防効果または治療効果（単数または複数）を亢進または改善するのに十分である。
【０３１８】
また、本発明は、有効量の本発明のＣＸＣＲ４受容体化合物を、それを必要とする被検体に投与することを含む、ＣＸＣＲ４受容体の調節による利益のある疾患、機能障害または病態を治療する方法も含む。ＣＸＣＲ４受容体の調節（阻害または活性化）による利益のある疾患および症状としては、骨髄移植、化学増感、癌、転移性疾患（癌など）、炎症性疾患、ＨＩＶ感染および幹細胞ベースの再生医療があげられるが、これに限定されるものではない。たとえば、骨髄切除癌療法の前の幹細胞収集の品質と量を改善すること。
【０３１９】
骨髄移植は、血液学的および非血液学的な悪性腫瘍、貪食細胞疾患、貧血および骨髄増殖性疾患、アミロイドーシス、放射線中毒、先天性リソソーム蓄積症および先天性免疫不全の治療用となり得る。
【０３２０】
ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、後天性ならびに先天性の疾患を治療するための自家および同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に有用である。ＣＸＣＲ４アンタゴニストは、ＨＳＣＴ手順の前に患者（自家ＨＳＣＴ）または健康なＨＬＡマッチドナー（同種ＨＳＣＴ）に注射される。ＣＸＣＲ４アンタゴニストの注射によって、骨髄ニッチから末梢血に造血幹細胞が動員される。新規なＣＸＣＲ４アンタゴニストを用いる治療では、再生着または長期間貯蔵が成功するだけの十分な量で末梢造血幹細胞の収率が増加する。アフェレシス療法で収集されたＨＳＣをさらに、ＨＳＣＴを受けている患者に再注入する。
【０３２１】
アンタゴニスト活性を有する本発明のＣＸＣＲ４受容体化合物も、血液学的な悪性腫瘍のある患者の化学増感治療に有用である。これらの患者は、造血器官から末梢循環への悪性白血球細胞の放出を誘発するためのＣＸＣＲ４アンタゴニストで治療されることになる。結果として、これらの異常な細胞は、静脈内投与される化学療法剤で一層容易に標的されることになる。ｂ
【０３２２】
蓄積された前臨床データから、関節リウマチおよび炎症性腸疾患を含むがこれに限定されるものではない、炎症性疾患の発症と進行にはＣＸＣＲ４が必須である旨が示唆される。したがって、ＣＸＣＲ４の拮抗作用は、これらの機能障害に羅患した患者にとって有益となり得る。また、ＣＸＣＲ４は、いくつかのＨＩＶ−１株が侵入するための共受容体でもある。ＣＸＣＲ４依存性の薬理学的標的化によって、ＨＩＶ−１トロピズムおよびその感染力を潜在的に調節可能である。
【０３２３】
一実施形態では、本発明の化合物の有効量が、治療１回あたり約．００５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲を取り得る。さらに特定の実施形態では、この範囲は約．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、あるいは約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、あるいは約５ｍｇ〜約５０ｍｇである。治療を１日１回以上（たとえば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回など）実施可能である。複数回の治療を用いる場合、その回数は同一であっても異なっていてもよい。
【０３２４】
治療を、毎日、１日おき、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごとなどで実施可能であることは、理解できよう。たとえば、１日おきで実施する場合、治療用量を月曜日に開始し、その後の１回目の治療を水曜日に実施、その後の２回目の治療を金曜日に実施するなどといった具合である。治療は一般に、１日１〜２回実施される。当業者であれば自明であろうように、治療対象となる疾患、疾患の重篤度、投与経路、性別、年齢、患者の全身健康状態、賦形剤使用、他の作用剤を用いるなどの他の治療薬との同時使用の可能性、医師の判断に応じて、有効用量も変化する。
【０３２５】
あるいは、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３２６】
もうひとつの実施形態では、上記の治療方法のいずれも、前記患者に１種類以上の第２の治療薬を同時投与する別のステップを含む。第２の治療薬の選択肢は、ＣＸＣＲ４受容体を調節する化合物との同時投与が有用であることが知られている第２の治療薬であってもよい。第２の治療薬の選択肢は、治療対象となる特定の疾患または症状に左右される。本発明の方法で使用できる第２の治療薬の例として、本発明の化合物と第２の治療薬とを含む併用組成物で使用するための上記に記載のものがあげられる。
【０３２７】
「同時投与される」という表現は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と一緒に、単一剤形（本発明の化合物と上述したような第２の治療薬とを含む本発明の組成物など）の一部または別々の複数剤形として第２の治療薬を投与できることを意味する。あるいは、本発明の化合物の投与前、同時または後で、別の作用剤を投与してもよい。このような併用治療では、本発明の化合物と第２の治療薬（単数または複数）の両方を従来の方法で投与する。本発明の化合物と第２の治療薬とを含む本発明の組成物を、被検体に投与することは、同一の治療薬、他の第２の治療薬または本発明の化合物を、治療期間内の別の時点で前記被検体に別途投与することを除外するものではない。
【０３２８】
第２の治療薬を被検体に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量が、第２の治療薬を投与しない場合のその有効量未満である。もうひとつの実施形態では、第２の治療薬の有効量が、本発明の化合物を投与しない場合のその有効量未満である。このように、いずれかの作用剤の高用量に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えられる。他の潜在的な利点（限定することなく、投与計画の改善および／または薬剤コストの抑制を含む）も当業者であれば自明であろう。
【０３２９】
キット
また、本発明は、標的疾患、機能障害または症状の治療に使用するためのキットも提供する。これらのキットは、（ａ）式Ｉの化合物またはその塩を含む医薬組成物（前記医薬組成物が容器に入っている）と、（ｂ）標的疾患、機能障害または症状を治療する上での医薬組成物の使用方法を説明した指示と、を含む。
【０３３０】
容器は、前記医薬組成物を保持可能なものであれば、どのような入れ物または他の密封されたまたは封止可能な装置であってもよい。一例として、瓶、アンプル、分割されたまたは複数区画のホルダボトル（各区画またはチャンバが、一用量の前記組成物を含む）、分割されたホイルパケット（各区画が一用量の前記組成物を含む）または一用量の前記組成物を分注するディスペンサがあげられる。容器は、たとえば紙または厚紙の箱、ガラスまたはプラスチックの瓶あるいはジャー、開閉可能な袋（たとえば、異なる容器に入れるための錠剤の「レフィル」を保持する目的など）または個々の用量を治療計画に沿って押し出せるようになったブリスターパックなど、薬学的に許容される材料で作られる、従来技術において周知のような従来のどのような形状または形態であってもよい。使用する容器は、用いる厳密な剤形に左右されることがある。たとえば、従来の厚紙の箱は通常、液体懸濁液の保持には用いられない。２つ以上の容器を単一のパッケージで一緒に使用して、単一の剤形を販売するのも可能である。たとえば、錠剤を瓶に入れ、これを箱の中に入れてもよい。一実施形態では、容器がブリスターパックである。
【０３３１】
本発明のキットは、単位用量の医薬組成物を投与または測定するための器具を含むものであってもよい。このような器具は、前記組成物が吸入可能な組成物である場合に吸入器；前記組成物が注射可能な組成物である場合に注射器と針；前記組成物が経口液体組成物である場合に容量の目印のあるまたはない針、スプーン、ポンプまたは入れ物；またはキットに含まれる組成物の処方剤に適した他の計量または送達器具を含むものであってもよい。
【０３３２】
特定の実施形態では、本発明のキットは、容器の別々の入れ物に、本発明の化合物との同時投与で使用するための上記にて列挙したものの１つなどの第２の治療薬を含む医薬組成物を含むものであってもよい。
【０３３３】
ＣＸＣＲ４受容体化合物を調製するための基本方法
ペプチドの合成
本発明の化合物のペプチド成分（Ｐ）は、直交保護されるアミノ酸を段階的に取り入れることで、合成可能なものである。どのような好適な合成方法でも使用可能である。従来のＦｍｏｃまたはＢｏｃ化学を容易に適合させ、本発明の化合物の所望のペプチド成分（Ｐ）を得ることが可能である。Ｆｍｏｃ保護基の切断のほうが、Ｂｏｃ切断に必要な酸脱保護の切断（これは、酸の脱保護を繰り返し必要として感受性残基の変化を生じるとともに酸が触媒する副反応を増やす）よりもおだやかであるため、通常はＦｍｏｃが好ましい（Ｇ．  Ｂ．  ＦＩＥＬＤＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ，  １９９０，  ３５，  １６１）。
【０３３４】
ペプチドを、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＳＰＰＳ）で直線状にアセンブル可能、保護されたまたは未保護のペプチド成分またはその両方の組み合わせのモジュール縮合を使用して、溶液中でアセンブル可能である。
【０３３５】
固相ペプチド合成
ＳＰＰＳでは、切断時にＣ末端の所望の部分を得られる適切な樹脂を選択する。たとえば、線状ペプチドの切断時、Ｒｉｎｋアミド樹脂によってＣ末端に第１級アミドが得られるのに対し、Ｒｉｎｋ酸樹脂は酸を提供する。Ｒｉｎｋ酸樹脂は、Ｒｉｎｋアミド樹脂より影響があり、保護されたペプチドも切断されて、後に遊離酸が活性化されてアミンまたは他の求核試薬と反応することがある。あるいは、アシル化の前に他の樹脂で他の部分を結合させ、アルキル化された第２級アミド、エステルまたは他の所望のＣ末端修飾を切断してもよい。切断後に得られる、一般に用いられる樹脂および機能的部分の概説が、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍまたはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈカタログなどの製造業者による資料に見られる。
【０３３６】
一般に、樹脂は切断後にＣ末端がアミド結合であるように選択される。Ｒｉｎｋアミド樹脂は、切断時にＣ末端アミドにつながる樹脂である。文献（Ｂｏｄａｎｓｋｙ  Ｍ．  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９３）  ３１８ｐ；  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  （１９９３）；  Ｓｐｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）で周知の方法を用いて、直交保護されたＦｍｏｃアミノ酸を段階的に加える。これらの手順は、手作業でおこなってもよいし、自動ペプチド合成装置を用いておこなってもよい。
【０３３７】
このプロセスは、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｏｐまたは単純なカルボジイミドなどの活性化剤を用いる、保護されたアミノ酸の酸部分の活性化を伴う。ＨＯＢｔまたはＨＯＡｔなど、添加剤を使用してカップリング時のラセミ化を減らすことも多い（Ｍ．  ＳＣＨＮＯＬＺＥＲ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，  １９９２，  ４０，  １８０）。手作業で、ニンヒドリンアッセイを用いてカップリング効率を測光的に求めることが可能である。カップリング効率が９８％未満である場合、第２のカップリングが望ましいこともある。第２のカップリング後、キャッピングステップを用いて長い欠失配列が形成されるのを防止し、所望の最終化合物の精製を単純化してもよい。自動化を用いる場合、アルギニンなど残基に問題があることが周知の場合を除けば、第２のカップリングは一般に不要である。
【０３３８】
Ｆｍｏｃの脱保護は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピペリジン（２０％）を用いてなされるのが、最も一般的である。あるいは、モルホリン、ジエチルアミンまたはピペラジンなどの他の第２級アミンを使用してもよい。この反応は容易で通常はピペリジンを用いて２０分以内に達成される。脱保護後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで数回洗浄した後、次の残基とカップリングさせる。このプロセスを繰り返し、配列が完成するまでペプチドを線状にアセンブルする。最終的なＦｍｏｃを除去すると、テザー部分とカップリングできる。
【０３３９】
好ましい合成では、手作業あるいは、ＣＥＭ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅペプチド合成装置、Ｒａｉｎｉｎ  Ｓｙｍｐｈｏｎｙ合成装置またはＡＢＩ  ４３３フロースルー合成装置などの市販の合成装置を用いて自動的になされるＳＰＰＳによって、ペプチドを形成する。Ｃ末端アミドペプチドの合成には、市販のＲｉｎｋアミド樹脂を使用する（Ｒｉｎｋ，  Ｈ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，  ２８，  ４６４５，  １９６７）。ペプチド合成試薬（カップリング、脱保護剤）は、市販されており、ＨＯＢＴ、ＨＢＴＵ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）ならびにＤＭＦ、ＤＣＭ、ピペリジン、ＮＭＰ、ＤＩＥＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）があげられる。固相ペプチド合成で用いられる適宜保護されたアミノ酸は、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈおよびＣＥＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎをはじめとする多くの供給元から市販されている。
【０３４０】
たとえば、０．１ｍｍｏｌまたは０．２５ｍｍｏｌスケールでのペプチドの便利な調製では、約０．６ｍｍｏｌ／ｇで置き換えてＲｉｎｋアミド固相樹脂を使用する。ＡＢＩ連続フロー自動合成装置で、５当量の直交保護アミノ酸（ＡＡ）を使用し、かつＨＢＴＵ／ＨＯＢｔカップリングプロトコール（各試薬５当量ずつ）を用いて、アミノ酸を線状結合させる。もうひとつの好ましい合成では、マイクロ波機器を用いて、試薬１０当量でペプチドを合成可能である。ＤＭＦ中２０％ピペリジンを使用し、続いてＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄することで、Ｆｍｏｃを脱保護できる。
【０３４１】
いずれの場合も（すなわち、Ｒｉｎｋ酸およびＲｉｎｋアミド樹脂）、Ｎ末端の最終的なＦｍｏｃ脱保護によって、切断前に特に修飾しなければ樹脂からの切断後には遊離アミンが残る。本発明の化合物では、アミド結合を介してテザー部分を結合させる。
【０３４２】
ペプチドの液相合成
液相合成の場合、所望のペプチドは通常、２〜４アミノ酸ずつの単位でペプチド断片に細分化される。選択される単位は、配列、ラセミ化に対する断片の安定性、アセンブリしやすさに左右される。各アミノ酸を加える都度、１〜１．５当量の残基が必要なだけであるのに対し、ＳＳＰＳでは５〜１０当量の試薬が必要である。ＯＳｕ活性エステルなどのあらかじめ活性化されアミノ酸および酸フルオリドも使用可能であり、反応を完了するのに塩基が必要なだけである。
【０３４３】
カップリング時間としては、ステップごとに１．５〜２時間を要する。２つの断片が溶液中で縮合されてさらに大きな断片になるが、これをさらに所望の配列が完成するまで別の断片と縮合させることが可能である。液相プロトコールでは、各断片を１当量使用し、カルボジイミド（ＤＩＣ）などのカップリング試薬を用いる。ラセミ化された易発性断片、ＰｙＢｏｐまたはＨＢＴＵ／ＨＯＢｔを使用可能である。Ｂｓｍｏｃ／ｔＢｕまたはＦｍｏｃ／ｔＢｕおよびＢｏｃ／ベンジル保護したアミノ酸も等しく使用するのに適している。
【０３４４】
Ｆｍｏｃを用いる場合、脱ブロック剤として４−（アミノメチル）ピペリジンまたはトリス（２−アミノエチル）アミンを使用すると、望ましくない副反応を回避できる。得られるＦｍｏｃアダクトを、ｐＨ５．５の水性リン酸緩衝液で抽出することが可能である（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３，  ７，  ２８３７）。Ｂｓｍｏｃを用いる場合、緩衝液は必要なく、水性抽出だけが求められる。これらの試薬を用いる脱保護は、３０〜６０分で起こる。Ｎ末端残基でのＦｍｏｃ基の脱ブロックによって、テザー部分の結合に用いられる遊離末端アミンが得られる。本発明の化合物では、テザー部分は、アミド結合を介してＮ末端アミンに結合される。
【０３４５】
液相合成のひとつの利点に、質量分析によって各カップリングステップ後に化合物を監視し、生成物が形成されるのを確認できることがある。また、単純なＴＬＣ系を用いて、反応の完了を判断することもできよう。
【０３４６】
テザーの結合
アミド結合カップリングを使用して、ペプチド鎖のＮ末端アミノ酸の末端窒素にテザーを結合させる。
【化３４】
2012507524.tif 000156
【０３４７】
テザーは、固相手順を用いて、あるいは溶液中にてアミド結合カップリングを用いて結合可能である。Ｎ末端を適宜カップリングした後、酸カクテルを用いて最終化合物を樹脂から切断する（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｈｏｗｌ，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，  ２６２ｐ，  ２００５）。一般に、これらのカクテルでは、濃トリフルオロ酢酸（８０〜９５％）およびさまざまなスカベンジャーを使用して、カルボカチオンを捕捉するとともに、側鎖反応を防止する。一般的なスカベンジャーとして、イソプロピルシラン、チオール、フェノール、水があげられる。カクテル混合物は、ペプチドの残基によって決まる。メチオニン、アスパラギン酸、システインなどの感受性残基の場合には、特別な配慮が必要である。一般的な脱保護は、カクテル中にて２〜５時間にわたって起こる。好ましい脱保護カクテルとして、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、フェノール、チオアニソール、ドデカンチオール（ＤＤＴ）、水を使用することがあげられる。メタンスルホン酸（ＭＳＡ）もカクテルで使用できる（４．８％）。一層好ましいカクテルは、（ＴＦＡ：ＭＳＡ：ＴＩＳ：ＤＤＴ：水８２：４．５：４．５：４．５：４．５；１０ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ樹脂）からなる。
【０３４８】
脱保護後、樹脂を濾過して除去し、ジエチルエーテル、ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルなどの有機溶媒から沈殿させて最終化合物を単離し、得られる固体を濾過して回収するか、凍結乾燥させて粉末にする。十分な純度を得るのに逆相ＨＰＬＣでのペプチドの精製が必要なこともある。通常、有機溶媒を用いる水性溶媒での勾配によって、不純物および欠失配列から十分に分離される。一般に、０．１％ＴＦＡを水性および有機モディファイアとして使用するが、酢酸アンモニウムなどの他のモディファイアも使用可能である。精製後、化合物を回収し、分析し、十分な純度の画分を合わせて凍結乾燥させ、化合物を固体として得る。
【０３４９】
アミノ酸試薬
使用した以下の市販の直交保護アミノ酸を、本発明の化合物の合成に使用可能である：Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ＊Ｈ２Ｏ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ、Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｘ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ、Ｌｙｓ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｐ−ＯＨ，およびＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ。本発明の化合物に取り入れるのに適した別のアミノ酸（Ｄアミノ酸、置換アミノ酸、他の保護基のバリエーションなど）も市販され、あるいは従来技術において周知の方法で合成される。
【０３５０】
分析方法
以下に列挙する方法を用いるＨＰＬＣで、本発明の化合物の純度を分析する。精製は分取ＨＰＬＣでおこなう。
【０３５１】
高速ＬＣ／ＭＳ方法
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−５  ２０×３０ｍｍ
流量：１．０ｍｌ／分
溶媒Ａ：タイプＩの水中０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
ＵＶ  ２２０ｎｍ
注射：２０ｕｌ
勾配  ５〜９５％Ｂ（７分）；９５〜５％Ｂ（１分）；５％Ｂ（４分）
【０３５２】
分析純度法
カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−５  ２０×３０ｍｍ
流量：  １．０ｍｌ／分
溶媒Ａ：タイプＩの水中０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
ＵＶ：２２０ｎｍ
注射：２０ｕｌ
勾配：２〜９５％Ｂ（１０分）；９５〜２％Ｂ（２分）；２％Ｂ（２分）
【０３５３】
分取ＬＣ／ＭＳ方法
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−５  ２５０×１５０ｍｍ
流量：５．０ｍｌ／分
溶媒Ａ：タイプＩの水中０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
ＵＶ：２２０ｎｍ
注射：９００ｕｌ
勾配：３５％Ｂ（５分）；３５〜８５％Ｂ（１３分）；８５〜３５％Ｂ（０．５分）；３５％Ｂ（１．５分）
【０３５４】
表１４〜１７に示す化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の方法で調製した。
【０３５５】
【表１２２】
2012507524.tif 000157
【０３５６】
【表１２３】
2012507524.tif 000158
【０３５７】
【表１２４】
2012507524.tif 000159
【０３５８】
【表１２６】
2012507524.tif 000160
【０３５９】
【表１４９】
2012507524.tif 000161
【０３６０】
【表１２７】
2012507524.tif 000162
【０３６１】
【表１２８】
2012507524.tif 000163
【０３６２】
【表１２９】
2012507524.tif 000164
【０３６３】
【表１３０】
2012507524.tif 000165
【０３６４】
【表１３１】
2012507524.tif 000166
【０３６５】
表の脚注１は、
【化３５】
2012507524.tif 000167
である。
【０３６６】
表の脚注２は、
【化３６】
2012507524.tif 000168
である。
【０３６７】
【表１３２】
2012507524.tif 000169
【０３６８】
選択した化合物の合成
化合物番号８８（Ｐａｌ−ＳＫＬＳＨＳＫＧＨＱＫＲＫＡＬＫＴＴＶＩＬ−アミド）（配列番号２５３）
Ｒｉｎｋアミド樹脂で、０．１ｍｍｏｌスケールにて化合物８８を上述したようにして合成した。上述したようにしてアミノ酸を順次カップリングした。Ｎ末端残基セリンでのＦｍｏｃ基の脱保護後、Ｎ末端アミンを、上述したようにパルミチン酸（１０当量）、ＨＢＴＵ（１０当量）およびＤＩＥＡ（１０当量）でキャップした。ＭＳ、ＴＩＳ、ＤＤＴ、水を含有する（８２：４．５：４．５：４．５：４．５；１０ｍＬ）ＴＦＡを用いて、樹脂から化合物を切断し、粗フリットＢｕｃｈｎｅｒ  ｆｕｌｌで濾過し、エーテルで微粉砕し、得られる沈殿物を遠心処理して回収した。粗ペプチドを最小量のＤＭＳＯおよびＴＦＡに取り、ＲＰ−ＨＰＬＣで先に説明したようにして精製した。正しいＭＷの画分をプールし、凍結乾燥させ、方法Ａで純度を分析した。分取ロットの収率を以下の表に示す。
【０３６９】
【表１３３】
2012507524.tif 000170
【０３７０】
化合物番号９０（Ｐａｌ−ＫＬＳＨＳＫＧＨＱＫＲＫＡＬＫＴＴＶ−アミド）
【０３７１】
化合物８８で説明したようにして化合物９０を合成した。代表的なロットの収率を以下の表に示す。
【０３７２】
【表１３４】
2012507524.tif 000171
【０３７３】
化合物番号３８（Ｐａｌ−ＭＧＹＱＫＫＬＲＳＭＴＤＫＹＲＬ−アミド）
【０３７４】
化合物８８で説明したようにして化合物番号３８を合成した。代表的なロットの収率を以下の表に示す。
【０３７５】
【表１３５】
2012507524.tif 000172
【０３７６】
化合物番号４４（Ｐａｌ−ＫＫＬＲＳＭＴＤＫＹＲＬ−アミド）
【０３７７】
化合物８８で説明したようにして化合物番号４４を合成した。代表的なロットの収率を以下の表に示す。
【０３７８】
【表１３６】
2012507524.tif 000173
【０３７９】
スクリーニング方法
機能的アッセイ
ＧＰＣＲシグナリングの検出およびキャラクタライズに用いるのに適した機能的アッセイとして、遺伝子レポーターアッセイおよびカルシウムフラックスアッセイ、ｃＡＭＰおよびキナーゼ活性化アッセイがあげられる。いくつかの好適なアッセイについて、以下にて詳細に説明する。
【０３８０】
遺伝子レポーターアッセイ
対象となるＧＰＣＲを発現する細胞を、第２のメッセンジャーシグナリング経路（単数または複数）の活性化に応答するエンハンサーエレメントを含むレポーター遺伝子プラスミドコンストラクトで一過的または安定的にトランスフェクトすることで、検出可能なレポータータンパク質をコードするｃＤＮＡの転写を制御可能である。ＧＰＣＲ発現は、細胞系または細胞型での内因性発現の結果であってもよいし、従来技術において一般に用いられている手段による目的の受容体をコードするＤＮＡの細胞系への安定したまたは一過的なトランスフェクションの結果であってもよい。固定化細胞系または一次細胞培養を使用可能である。
【０３８１】
活性化された経路が刺激性である（ＧｓまたはＧｑなど）場合、アゴニスト活性によって転写因子が活性化され、これがゆえにレポーター活性の増大によって検出可能なレポーター遺伝子の転写が増す。アゴニスト活性または逆アゴニスト活性を試験するには、レポーター遺伝子コンストラクトおよびＧＰＣＲを発現する細胞を、あらかじめ定められた時間（２〜１２時間、一般に４時間など）被検化合物でチャレンジする。次に、レポーター遺伝子産物のレベルについて細胞を評価する。逆アゴニストは、レポーターのレベルを用量依存的に基線レベル未満まで抑制する。刺激性の経路でアンタゴニスト活性または阻害活性を試験するには、ＧＰＣＲとレポーター遺伝子コンストラクトの両方を発現する細胞を受容体アゴニストによって活性化させ、遺伝子レポーター産物レベルを高めればよい。アンタゴニストで処理すると、アゴニスト刺激の作用が用量依存的かつ受容体依存的に逆になる。
【０３８２】
阻害経路（ＣＸＣＲ４にカップリングするＧｉなど）による受容体シグナリングでのアゴニスト活性を試験するには、細胞を系統的な活性化因子（フォルスコリンなど）で処理してレポーター遺伝子産物のレベルを高めればよい。受容体アゴニストで処理してＧｉを活性化させると、アデニリルシクラーゼの阻害によってこの発現が阻害される。アンタゴニスト活性をスクリーニングするにはアデニリルシクラーゼのアゴニスト阻害に反してレポーター転写を増す被検化合物の機能を評価すればよい。
【０３８３】
あるいは、乱交雑Ｇタンパク質Ｇａ１６を発現するプラスミドコンストラクトを使用して、通常は阻害Ｇタンパク質とカップリングするＧＰＣＲから陽性シグナルを得ることも可能である。キメラＧタンパク質Ｇａｑ／Ｇａｉ５の同時発現（Ｃｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７０，  ２４２〜２４８（１９９９））によって、Ｇｉ共役受容体へのカップリングと阻害Ｇｉ経路から刺激Ｇｑ経路への第２のメッセンジャーシグナリングへの変換が可能になる。これらの系でのアゴニストおよびアンタゴニスト評価は、刺激経路での場合と同一である。トランスフェクション効率、細胞が不均等に蒔かれていること、細胞生存率などの要因によって生じるウェルごとのばらつきについては、構成的に発現しているレポーター遺伝子と、調節レポーターと無関係の非干渉シグナルとを同時トランスフェクトすることで、一過性のトランスフェクションアッセイで正規化可能である。
【０３８４】
走化性アッセイ
走化性アッセイを利用して、炎症性細胞遊走因子に応答した化合物が細胞の指向性遊走におよぼす影響を判断した。対象となる受容体を発現する細胞をＴｒａｎｓｗｅｌｌ走化性プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の上側チャンバに入れ、適切な受容体特異的リガンドの入った下側チャンバまでポリカーボネート膜を介して遊走させた。アンタゴニストまたは増強活性を試験するために、上側チャンバに加える前に細胞を所望の濃度の化合物と混合した。逆に、アゴニスト活性については、内因性炎症性細胞遊走因子がないだけの底部チャンバに化合物を加えて求めた。化合物の作用を、最大応答の度合い、アゴニスト用量応答曲線のシフト、曲線下面積などのいくつかのパラメータごとに定量化した。
【０３８５】
細胞のＣＸＣＲ４依存性遊走を測定するには、適切な濃度のＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ１ａ）または被験化合物をフェノールレッド無ＲＭＰＩ−１６４０／２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／０．５％ＢＳＡ緩衝液で希釈し、ｔｒａｎｓｗｅｌｌ装置の底部チャンバに入れた。ＣＸＣＲ４を内因的に発現するＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞であるヒトＴ細胞ＡＬＬ系統を緩衝液で２回洗浄し、細胞１３３，０００個／ｍｌで再懸濁させた。この懸濁液の試料７５μｌを対象となる被験化合物と混合し、５ミクロンのｔｒａｎｓｗｅｌｌ装置の上側チャンバに入れた。
【０３８６】
細胞遊走を開始するために、組み立てたｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートを、一般には３０分から１２０分である指定の時間、３７℃で０．５％ＣＯ２のインキュベータに入れておいた。インキュベーション後、ユニットを分解し、下側チャンバを−８０℃で一晩おいて、細胞の溶解を容易にした。遊走細胞を定量化するために、加湿したチャンバでプレートを３７℃で解凍した後、それぞれのウェルからサンプル容量を取り出し、不透明のプレートで同容量のＣｙＱｕａｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ワーキング溶液と混合した。各ウェルの蛍光強度は、ＤＮＡ含有量を表し、細胞数に正比例する。一般には各試料を二重または三重に流し、各プレートに別々の２つの陰性対照を含めた。上側チャンバに細胞を含まないプレートのバックグラウンド対照を、すべての値から減算した。陰性対照には下側チャンバでアゴニストを加えず、ランダム遊走に対する基線が得られるようにした。ＳＵＰ  Ｂ−１５細胞を用いて、同様の手法を走化性にも利用した。
【０３８７】
カルシウムフラックスアッセイ
カルシウムフラックスアッセイは、最も普及した細胞ベースのＧＰＣＲ機能的アッセイのひとつである。このアッセイでは、ｆｕｒａ２  ＡＭ、ｆｌｕｏ−４およびカルシウム−４などのカルシウムを検知する蛍光染料を使用して細胞内カルシウム濃度の変化を測定することが最も多い。これは主に、ＧαｑサブユニットによるＧＰＣＲシグナルリングの検出に用いられる。これらのＧｑ共役ＧＰＣＲが活性化されると、ホスホリパーゼＣが活性化され、それによって以後のリン酸イノシトールの生成量が増える。小胞体でのＩＰ３受容体がこの変化を検知した後、細胞質にカルシウムを放出する。蛍光染料との細胞内カルシウム結合を、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（ＭＤＳ）およびＦＤＳＳ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）などの蛍光強度を定量化する機器で検出可能である。Ｇｑ共役受容体シグナリングを評価することに加え、カルシウムフラックスアッセイも用いて、ＣＮＧ（環状ヌクレオチド依存性カルシウムチャネル）またはキメラＧタンパク質（Ｇｑｉ５、Ｇｓｉ５など）を同時発現させることでＧｓとＧｉ共役受容体について研究することができる。いくつかのＧｉ共役受容体の活性化も、Ｇβγが媒介するホスホリパーゼＣ活性化によるカルシウムフラックスアッセイで検出可能である。
【０３８８】
ＣＸＣＲ４試験
カルシウムフラックスアッセイを使用して、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞（急性リンパ芽球性白血病からのヒトＴリンパ芽球）におけるＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１α活性化を評価した。０．２％ＢＳＡ含有２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳの入ったＲＰＭＩ  １６４０培地にて、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を底が透明な９６ウェルの黒色プレートに２００Ｋ／ウェルで播種した。カルシウム−４染料を用いる３７℃で１時間のインキュベーションによる染料ロード後、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３ワークステーションを用いて、３７℃で細胞プレートを読み取った。被験化合物または参照アンタゴニストを加える際には、手作業でピペット滴下するか、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎでの液体ハンドリングを用いた。後者を用いると、蛍光性強度の初期変化を測定することで、被験化合物の固有アゴニスト活性を評価できる。３７℃で２４分間のインキュベーション後、ＳＤＦ−１αを加え、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎを用いて蛍光性強度の変化を測定して、受容体活性化を評価した。
【０３８９】
代表的な結果
ＣＸＣＲ４  ｉ１ループ化合物カルシウムフラックスデータ
【０３９０】
【表１３７】
2012507524.tif 000174
【０３９１】
【表１３８】
2012507524.tif 000175
【０３９２】
結果
以下の表における代表的な結果を図１〜図４にあげておく。
【０３９３】
ＣＸＣＲ４  ｉ１ループＣＨＴＸデータ
表１８．  ＣＥＭおよびＳｕｐ−Ｂ−１５細胞
【０３９４】
【表１３９】
2012507524.tif 000176
【０３９５】
【表１４０】
2012507524.tif 000177
【０３９６】
【表１４２】
2012507524.tif 000178
【０３９７】
【表１４８】
2012507524.tif 000179
【０３９８】
【表１４３】
2012507524.tif 000180
【０３９９】
【表１４４】
2012507524.tif 000181
【０４００】
【表１４５】
2012507524.tif 000182
【０４０１】
【表１４６】
2012507524.tif 000183
【０４０２】
【表１４７】
2012507524.tif 000184
【０４０３】
ＣＸＣＲ４受容体でさまざまな生物活性の化合物を同定した。これには、ポジティブアロステリック調節活性、ネガティブアロステリック調節活性、アロステリックアゴニストが含まれる。ＣＸＣＲ４受容体でネガティブアロステリック調節活性を呈する化合物には、ＳＤＦ１−ａ誘導化学誘引に応答する化学誘引を阻害する機能があることが実証されている。化合物受容体モジュレーターは、さまざまな特徴パターンでＣＸＣＲ４依存活性を修飾できる。図１〜図４では、これらの活性が存在する。
【０４０４】
このような表現型のひとつが、ＳＤＦ１−ａ依存性遊走応答の左シフトまたは右シフトである。この応答の一例を化合物４３によって示す。この場合、１ｕＭの化合物４３がＳＤＦ１−ａによる遊走応答の左シフトを誘導する。
【０４０５】
もうひとつの表現型に、ＳＤＦ１−ａ依存性遊走応答のポジティブアロステリック調節がある。この応答の一例を化合物番号４４で示す。この場合、３０ｎＭの化合物８８が、ポジティブなＳＤＦ１−ａによる遊走応答を誘導する（すなわち、ＲＦＵが大きければ大きいほど、化合物４４の存在下で多くの細胞がＳＤＦ１ａに向かって遊走することを示す）。
【０４０６】
もうひとつの例では、ＳＤＦ１ａ勾配に向かって遊走する細胞数を反映する下側の生相対蛍光単位（ＲＦＵ）によって実証されるように、ＣＥＭ細胞で化合物４４がＳＤＦ１−ａ誘導遊走応答をネガティブに調節する。ＲＦＵ応答が小さくなればなるほど、遊走細胞も少なくなる。
【０４０７】
アロステリックアゴニスト活性を有する化合物には、ＣＸＣＲ４依存性カルシウム動員（図５）および／またはＣＸＣＲ４発現白血球の化学誘引（図６）を誘導する機能があることが実証されている。内因性のアゴニストＳＤＦ１−ａ活性同様に、これらのＣＸＣＲ４アゴニストも化学誘引に関して釣鐘形の活性曲線を呈する。
【０４０８】
ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイおよびＩＰ−Ｏｎｅアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ）
ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギ転移）をもとにしてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓが開発した技術に、ＨＴＲＦ（ホモニジアスクラス時間分解蛍光）がある。Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓは、ホールセルに合う多岐にわたるＨＴＲＦベースのアッセイを開発することで、一層生理学的な条件下で実施される機能的アッセイを可能にした。ｃＡＭＰキットは、クリプテート標識抗ｃＡＭＰ抗体およびｄ２標識ｃＡＭＰを用いる競合的免疫アッセイに基づいている。このアッセイは、Ｇｓ共役受容体活性化時の細胞内ｃＡＭＰの増加ならびに、Ｇｉ共役受容体活性化時のｃＡＭＰにおけるフォルスコリン刺激増加の低減を測定可能にするものである。ＩＰ−Ｏｎｅアッセイは、クリプテート標識抗ＩＰ１モノクローナル抗体およびｄ２標識ＩＰ１を用いる競合的免疫アッセイである。ＩＰ１は、ＩＰ３の比較的安定した下流代謝物であり、Ｇｑ受容体活性化後に細胞に蓄積される。
【０４０９】
αスクリーン細胞キナーゼアッセイ
ＧＰＣＲが活性化されると、下流側のキナーゼ系が調節されるため、その活性化はＧＰＣＲの機能と調節をプローブするのに用いられることが多い。ＴＧＲ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒが、キナーゼ調節をスクリーニングするにあたって有用かつそれができるＨＴＳである、Ｓｕｒｅｆｉｒｅ細胞キナーゼアッセイキットを開発している。このようなキットでは、Ｇｉ調節下流キナーゼ様ＥＲＫ１／２をモニタリングできる。このアッセイは、Ｇｉ共役受容体（ＣＸＣＲ４など）活性化時のＥＲＫ１／２キナーゼリン酸化の増大を測定可能にし、このシグナルを用いてＧｉ共役受容体モジュレーターをアッセイすることができる。同様のキットを利用して、ＭＡＰおよびＢＡＤなどの他の経路依存性シグナルキナーゼをアッセイしてもよい。
【０４１０】
ＩＮ  ＶＩＶＯアッセイ
マウスエアポーチ空気嚢ＷＢＣリクルートメントモデル、ＰＭＮ動員モデル、ＨＰＣ動員モデル、ＢＭ移植モデル（ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス再増殖モデルを含む）をはじめとして、現在、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１シグナリング軸を標的スル新規な治療薬のｉｎ  ｖｉｖｏ検証のための動物モデルを利用できる。
【０４１１】
マウス空気嚢ＷＢＣリクルートメントモデルでは、３ｍｌの滅菌空気を２回皮下注射（０日目および３日目）して空気嚢を形成する。６日目に、マウスに形成した空気嚢に１ｍｌのＳＤＦ−１溶液を注射する。６時間または２４時間後、空気嚢に動員されたＷＢＣを回収し、分画細胞数およびフローサイトメトリーを用いてＷＢＣサブセットを分析する。このモデルでは、空気嚢内のＳＤＦ−１の濃度を研究者が制御する。
【０４１２】
新規なＣＸＣＲ４アンタゴニストのｉｎ  ｖｉｖｏ検証に広く用いられている他の動物モデルに、ＰＭＮ動員モデルおよび造血前駆細胞の細胞（ＨＰＣ）動員モデルがある。これらの２つのモデルは極めて類似しており、骨髄ニッチが高レベルのＳＤＦ−１を発現するという事実を利用している。骨髄ＳＤＦ−１は、骨髄細胞のＣＸＣＲ４と相互作用してこれを構成的に活性化させる。このＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４相互作用は、骨髄内にＨＰＣおよび未成熟ＰＭＮを保持するには必須である。この相互作用を乱すと、ＰＭＮおよびＨＰＣが末梢血に放出されるが、そこでは、分画細胞計数器（ＰＭＮの場合）、フローサイトメトリーおよびコロニー形成単位アッセイ（ＨＰＣの場合）を用いてこれらを容易に検出・計数可能である。空気嚢とは対照的に、このモデルでは、ＳＤＦ−１の濃度が生理学的である。また、ＰＭＮ／ＨＰＣ動員モデルは、空気嚢ＷＢＣリクルートメントモデルの場合と同様に、実際の実験で動物の事前準備を必要としない。
【０４１３】
骨髄移植モデルは、末梢血造血幹細胞（ＨＳＣ）に動員された長期間の生着可能性の評価を可能にする。ドナー細胞は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス再増殖モデルのようにマウス由来であってもヒト由来であってもよい。長期間再増殖モデルでは、ドナー血液細胞の希釈物が、致死的な照射を受けたレシピエントにおいて生着のためにレシピエントの骨髄細胞と拮抗する。このモデルは比較的長く、達成するのに最大４か月を要する。
【０４１４】
近年、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの血液学的な悪性腫瘍が、抗ＣＸＣＲ４療法の潜在的な指標として認識された。前臨床データから、ＣＸＣＲ４アンタゴニストを用いて骨髄環境の悪性細胞を除去すると、動物の生存率と化学療法の成果が大幅に改善されることが示唆されている。いくつかの化学増感の動物モデルを開発した。これらは、ｍＣＧ−ＰＭＬ−ＰＡＲαマウス由来のＡＰＬ細胞、Ａ２０細胞またはＢａ／Ｆ３細胞などの悪性細胞の養子移入後のＡＭＬの誘導をもとにしている。悪性細胞の検出を容易にするために、蛍光タンパク質またはルシフェラーゼをコードする遺伝子をこれに導入する。末梢血、脾臓、骨髄由来の細胞のＦＡＣＳ解析を用いて、ＡＭＬの進行と抗ＡＭＬ化学療法の有効性を評価する。また、全身ｉｎ  ｖｉｖｏ生物発光イメージングを用いることで、個々の動物においてＣＸＣＲ４アンタゴニストが抗ＡＭＬ療法に及ぼす影響を経時的に定量化できる。
【０４１５】
結果
結果を図７〜図１２に示す。
【０４１６】
ＣＸＣＲ−４化合物アンタゴニスト／モジュレーターは、ｉｎ  ｖｉｖｏ（マウスモデル）にてＡＭＤ３１００（Ｍｏｚｏｂｉｌ）の場合と同様の有効性で白血球を動員する。図７参照。末梢血における細胞型の分析時、ＣＸＣＲ４受容体化合物がポリ多形核リンパ球を優勢に動員していることが見出された（図９参照）。
【０４１７】
ＣＸＣＲ−４化合物アンタゴニスト／モジュレーターは、骨髄前駆細胞の動員時にＡＭＤ３１００（Ｍｏｚｏｂｉｌ）の場合と同様の有効性で活性である。そのことは、前駆細胞動員のマウスモデルで示された。図１０参照。このアッセイでは、ＤＢＡ／２マウス、オス、１０週齢、ｎ＝４／群；ビヒクル（１０％ＰＥＧ、０．１ｍｌ；ＡＭＤ３１００（２μｍｏｌ／ｋｇ、ＰＢＳ中）；ＡＴＩ−２３４６（２μｍｏｌ／ｋｇ、１０％ＰＥＧ、０．１ｍｌ）。血液１５０ｍｌから収集され、３ｍｌのＭｅｔｈｏｃｕｌｔ培地と事前混合されたＷＢＣ。１２日目にＣＦＵ−ＧＭコロニーをスコア付けした。
【０４１８】
ＣＸＣＲ−４化合物アゴニストも、好中球と骨髄前駆細胞の両方の動員時に活性である。ＣＸＣＲ４アゴニストＳＤＦ１ａも同様に、骨髄前駆細胞を動員することが示され、骨髄におけるＳＤＦ１ａの自然な保持機能に対抗するための静脈内注射後に血液で別のｃｈｅｍｏｔａｃｔａｎｔ勾配を構築することで、生じると仮定された。また、ＣＸＣＲ４化合物アゴニストは、このようにして同じように機能し、ＢＭＰＣを動員する。化合物３８のアゴニストデータの一例を図８に示す。
【０４１９】
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて皮下注射後に１０μｍｏｌ／ｋｇのＣＸＣＲ−４受容体化合物４３およびＣＸＣＲ４化合物ＡＭＤ３１００がＰＭＮリクルートメントに対しておよぼす影響を図１１に示す。
【０４２０】
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて皮下注射後に１０μｍｏｌ／ｋｇのＣＸＣＲ−４受容体化合物４３およびＣＸＣＲ４化合物ＡＭＤ３１００がリンパ球リクルートメントに対しておよぼす影響を図１２に示す。
【０４２１】
本明細書に引用したすべての特許、公開公報ならびに参考文献での教示内容全体を、本明細書に援用する。
【０４２２】
以上、実施形態を参照して本発明について特に図示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に対して諸々の変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【図１Ａ】
2012507524.tif 000190
【図１Ｂ】
2012507524.tif 000191
【図１Ｃ】
2012507524.tif 000192
【図１Ｄ】
2012507524.tif 000193
【図１Ｅ】
2012507524.tif 000194
【図１Ｆ】
2012507524.tif 000195
【図１Ｇ】
2012507524.tif 000196
【図１Ｈ】
2012507524.tif 000197
【図１Ｉ】
2012507524.tif 000198
【図１Ｊ】
2012507524.tif 000199
【図１Ｋ】
2012507524.tif 000200
【図１Ｌ】
2012507524.tif 000201
【図１Ｍ】
2012507524.tif 000202
【図１Ｎ】
2012507524.tif 000203
【図１Ｏ】
2012507524.tif 000204
【図１Ｐ】
2012507524.tif 000205
【図１Ｑ】
2012507524.tif 000206
【図１Ｒ】
2012507524.tif 000207
【図１Ｓ】
2012507524.tif 000208
【図１Ｔ】
2012507524.tif 000209
【図１Ｕ】
2012507524.tif 000210
【図１Ｖ】
2012507524.tif 000211
【図２Ａ】
2012507524.tif 000212
【図２Ｂ】
2012507524.tif 000213
【図２Ｃ】
2012507524.tif 000214
【図２Ｄ】
2012507524.tif 000215
【図３Ａ】
2012507524.tif 000216
【図３Ｂ】
2012507524.tif 000217
【図３Ｃ】
2012507524.tif 000218
【図３Ｄ】
2012507524.tif 000219
【図３Ｅ】
2012507524.tif 000220
【図３Ｆ】
2012507524.tif 000221
【図３Ｇ】
2012507524.tif 000222
【図４Ａ】
2012507524.tif 000223
【図４Ｂ】
2012507524.tif 000224
【図４Ｃ】
2012507524.tif 000225
【図４Ｄ】
2012507524.tif 000226
【図５】
2012507524.tif 000227
【図６】
2012507524.tif 000228
【図７Ａ】
2012507524.tif 000229
【図７Ｂ】
2012507524.tif 000230
【図７Ｃ】
2012507524.tif 000231
【図８Ａ】
2012507524.tif 000232
【図８Ｂ】
2012507524.tif 000233
【図９Ａ】
2012507524.tif 000234
【図９Ｂ】
2012507524.tif 000235
【図９Ｃ】
2012507524.tif 000236
【図１０】
2012507524.tif 000237
【図１１】
2012507524.tif 000238
【図１２】
2012507524.tif 000239
【配列表】
2012507524000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月12日(2011.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
表１の配列に示すアミノ酸だけでなく、ｉ１ループ、ｉ２ループ、ｉ３ループおよびｉ４ドメインに対する細胞内ループも、膜貫通結合接合残基を含み得ることは、理解できよう。たとえば、ｉ１ループは、膜貫通結合接合残基からの１つ以上の残基がＣ末端、Ｎ末端のいずれかまたはその両方に含まれる配列番号370を含み得る。たとえば、配列番号370は、Ｃ末端にセリン残基またはセリン−アラニン残基のいずれかを含み得る（それぞれ配列番号374および375）。同様に、表１に示すｉ１ループ配列のＮ末端は、バリン残基（配列番号377）または−バリン−ロイシン残基（配列番号378）または−バリン−ロイシン−イソロイシン残基（配列番号379）を含むように、あるいは−バリン−ロイシン−イソロイシン−バリン残基（配列番号380）によって伸長可能である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
【表２９】
2012507524.tif 000240
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
【表３０】
2012507524.tif 000241
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
【表３１】
2012507524.tif 000242
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
【表３２】
2012507524.tif 000243
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
【表３３】
2012507524.tif 000244
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
【表３４】
2012507524.tif 000245
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
【表３５】
2012507524.tif 000246
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
【表９７】
2012507524.tif 000247
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３５】
【表１０５】
2012507524.tif 000248
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】
【表１１４】
2012507524.tif 000249
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５２】
第１３の態様では、化合物が、
【化３２】
2012507524.tif 000250
【化３３】
2012507524.tif 000251
または上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２１】
アンタゴニスト活性を有する本発明のＣＸＣＲ４受容体化合物も、血液学的な悪性腫瘍のある患者の化学増感治療に有用である。これらの患者は、造血器官から末梢循環への悪性白血球細胞の放出を誘発するためのＣＸＣＲ４アンタゴニストで治療されることになる。結果として、これらの異常な細胞は、静脈内投与される化学療法剤で一層容易に標的されることになる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
【表１２２】
2012507524.tif 000252
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５６】
【表１２３】
2012507524.tif 000253
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５７】
【表１２４】
2012507524.tif 000254
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５９】
【表１４９】
2012507524.tif 000255
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６０】
【表１２７】
2012507524.tif 000256
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６１】
【表１２８】
2012507524.tif 000257
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６２】
【表１２９】
2012507524.tif 000258
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６３】
【表１３０】
2012507524.tif 000259
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６４】
【表１３１】
2012507524.tif 000260
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６７】
【表１３２】
2012507524.tif 000261
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７０】
化合物番号９０（Ｐａｌ−ＫＬＳＨＳＫＧＨＱＫＲＫＡＬＫＴＴＶ−アミド）（配列番号２４８）
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７３】
化合物番号３８（Ｐａｌ−ＭＧＹＱＫＫＬＲＳＭＴＤＫＹＲＬ−アミド）（配列番号８２）
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７６】
化合物番号４４（Ｐａｌ−ＫＫＬＲＳＭＴＤＫＹＲＬ−アミド）（配列番号７１）
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９０】
【表１３７】
2012507524.tif 000262
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９１】
【表１３８】
2012507524.tif 000263
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９４】
【表１３９】
2012507524.tif 000264
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９５】
【表１４０】
2012507524.tif 000265
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９６】
【表１４２】
2012507524.tif 000266
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９７】
【表１４８】
2012507524.tif 000267
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９８】
【表１４３】
2012507524.tif 000268
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９９】
【表１４４】
2012507524.tif 000269
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４００】
【表１４５】
2012507524.tif 000270
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０１】
【表１４６】
2012507524.tif 000271
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０２】
【表１４７】
2012507524.tif 000272
【国際調査報告】
2012507524.tif 000273
2012507524.tif 000274
2012507524.tif 000275
2012507524.tif 000276