(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の二環式化合物に関する：式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｋ、ｍ、ｎおよびｐは明細書中に定めたものである。本発明は、それらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびアンドロゲン受容体関連状態、特に前立腺癌の処置におけるそれらの使用にも関する。2012526790.tif 000063【選択図】図Ａ
2012526790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化１】
2012526790.tif 000055
［式中：
Ｘ１−Ｘ２は、ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−Ｎを表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨを表わし；
Ｒ１は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、ハロまたはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイルまたはオキセタン−３−イルカルボニルを表わし；
Ｒ５は、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
ｋは、０、１または２を表わし；
ｍは、１、２、３または４を表わし；
ｎは、１または２を表わし；
ｐは、０、１または２を表わす］
ただし、式（Ｉ）の化合物は
６−（４−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；または
４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール
以外のものである。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩：
【化２】
2012526790.tif 000056
［式中：
Ｘ１−Ｘ２は、ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−Ｎを表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨを表わし；
Ｒ１は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、ハロまたはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイルまたはオキセタン−３−イルカルボニルを表わし；
Ｒ５は、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
ｋは、０、１または２を表わし；
ｍは、１、２、３または４を表わし；
ｎは、１または２を表わし；
ｐは、１または２を表わす］。
【請求項３】
Ｘ１−Ｘ２はＣＨ−ＣＨを表わす、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
ＹはＮを表わす、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
ｋは０を表わし、ｍは２または３を表わし、ｎは１を表わし、ｐは０または１を表わす、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
ｋは０を表わし、ｍは２または３を表わし、ｎは１を表わし、ｐは１を表わす、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３は両方とも水素を表わす、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４はメチルまたはアセチルを表わす、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−｛２−［（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝ピペラジン−２−オン；
４−［２−（２−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−［２−（２−フルオロ−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
１−エチル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−（１−メチルエチル）−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［
１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−（２−メトキシエチル）−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−（１−メチルエチル）−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
２−オキソ−２−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
６−［４−（４−｛２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（２Ｓ）−１−オキソ−１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−オキソ−１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
６−｛４−［４−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１，４−ジアゼパン−５−オン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［２−（３−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［３−（３−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
およびその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
前立腺癌の処置に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
前立腺癌の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１４】
その処置を必要とするヒトなどの温血動物において前立腺癌を処置する方法であって、その動物に有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法であって、方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）からなり、その際、別途規定しない限り可変基は式（Ｉ）の化合物について前記に定めたものである方法：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる：
【化３】
2012526790.tif 000057
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を（Ｖ）の化合物と反応させる：
【化４】
2012526790.tif 000058
（ｃ）式（Ｉ）中のＲ４がＣ２−６アルカノイル、ヒドロキシＣ２−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイルであり、Ｒ５がオキソ以外のものである場合、式（ＶＩ）の化合物を適切なカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸またはアルコキシカルボン酸と反応させる：
【化５】
2012526790.tif 000059
（ｄ）Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ５がＲ４に連結した窒素原子に隣接する環炭素原子に結合したオキソ以外のものである場合、式（ＶＩ）の化合物と適切なアルデヒドを、適切な酸および適切な還元剤の存在下で反応させる；
（ｅ）ＹがＣＨである場合、式（ＶＩＩ）の化合物を還元する：
【化６】
2012526790.tif 000060
（ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させる；式中のＬはクロロ、ブロモまたはヨードを表わす：
【化７】
2012526790.tif 000061
（ｇ）式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させる；式中のＬはクロロ、ブロモまたはヨードを表わす：
【化８】
2012526790.tif 000062
その後、必要であれば：
（ｉ）ある本発明化合物の官能基を他の官能基に変換する；
（ｉｉ）ある本発明化合物に新たな官能基を導入する；
（ｉｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
（ｉｖ）単一鏡像異性体の形態の本発明化合物については、ラセミ形の本発明化合物を個別の鏡像異性体に分離する；
（ｖ）その医薬的に許容できる塩を製造する；および／または
（ｖｉ）その結晶性形態を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な二環式誘導体、より具体的にはアンドロゲン受容体（ＡＲ）のリガンドとして作用する二環式誘導体に関する。本発明は、それらの二環式誘導体の製造方法、およびその製造における新規な中間体、それらの二環式誘導体を含有する医薬組成物、医薬の製造におけるそれらの二環式誘導体の使用、ならびにアンドロゲン受容体関連状態、たとえば前立腺癌の処置におけるそれらの二環式誘導体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、先進国の男性における癌による死因のうち２番目に多いものであり、診断された発病例の２５％および癌による死亡の９％に達し、米国において２００９年に２７，０００人以上の死亡に達すると推定されている(A. Jemal et al., CA Cancer J Clin, 2009年5月オンライン公開)。
【０００３】
前立腺癌腫の初期の増殖はアンドロゲン依存性であり、したがって外科的去勢（睾丸摘除術）または薬物による去勢（たとえば、ＬＨＲＨ−アゴニスト(Zoladex（商標）、ブセレリン（buserelin）)、ＬＨＲＨアンタゴニスト（セトロレリックス(cetrorelix)）、または５α−レダクターゼ阻害薬（フィナステリド(finasteride)）)によりアンドロゲンを枯渇させることを目的とするホルモン療法に良好に応答する。これらの処置は現在は、完全アンドロゲン遮断を達成するためにアンドロゲンアンタゴニスト（たとえばCasodex（商標）、酢酸シプロテロン（cyproterone acetate）、フルタミド（flutamide)）としばしば併用される。アンドロゲン枯渇療法の導入は前立腺癌の処置における大きな前進であったが、最初は大多数の患者において有効性が高いけれども２〜３年以内に癌が再発するであろう。この再発はいわゆる去勢耐性状態への癌の移行を特色とし、その場合、腫瘍は低い循環テストステロンの存在下で増殖し続け、もはや古典的なアンドロゲンアンタゴニストには応答しない。去勢耐性前立腺癌は著しく医療要望が満たされないものであり、５年生存率は１５％未満である。現在、ドセタキセル（docetaxal）は生存率を改善することが示された唯一の処置であり、２ヶ月間の効果をもたらす(O. Smaletz and H.I Scher,
Semin. Urol. Oncol., 2002, 20: 155-163; D.A. Loblaw et al., J. Clin. Oncol., 2007, 25: 1596-1605)。
【０００４】
現在、臨床試験および前臨床試験の両方から、大多数の去勢耐性前立腺癌においてアンドロゲン受容体シグナル伝達が重要であるという指摘を支持する多くの証拠がある。アンドロゲン受容体は、転写因子として機能するステロイドホルモン受容体のファミリーに属する。アンドロゲンがアンドロゲン受容体に結合するとその受容体が安定化され、それが急速なタンパク質分解性分解を受けるのを防ぐ。アンドロゲンとアンドロゲン受容体の複合体は核内へ輸送され、そこでアンドロゲン応答遺伝子のプロモーター領域にあるそれらのアンドロゲン応答ＤＮＡエレメントに結合することによりアンドロゲン応答遺伝子の発現を調節する(D.J. Lamb et al. Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230)。
【０００５】
大多数の去勢耐性腫瘍が機能性アンドロゲン受容体をもち、それが頻繁に変異または増幅することは、現在十分に確立している。受容体の変異はアンタゴニストで処置した患者の約２５〜３０％で起き、アンドロゲンアンタゴニストをアゴニストとして認識するかまたはグルココルチコイドのような他のステロイドによって刺激される、無規律な受容体を生じる可能性がある。アンドロゲン受容体の遺伝子の増幅および過剰発現は去勢耐性癌に共通の所見であり、低レベルのアンドロゲンに対する過敏症を生じる。前臨床的に、この受容体は、去勢耐性前立腺癌のインビトロおよびインビボモデルにおいてしばしば過剰発
現する。受容体の過剰発現はホルモン応答性系列をホルモン療法抵抗性に変換する可能性があり、ｓｉＲＮＡを用いてアンドロゲン受容体を除去するとアンドロゲン依存性異種移植モデルの増殖が阻害される；これは、アンドロゲン依存性疾患からアンドロゲン耐性疾患へ進行する際にこの受容体が果たす臨床的役割を支持するデータである(B.J. Feldman;
D. Feldman., Nat Rev Cancer, 2001, 1, 34-45; Chen et al, Curr Opin Pharmacol., 2008, 8, 440-8)。
【０００６】
天然形のアンドロゲン受容体だけでなくそれの変異形をも阻害し、これにより受容体分子を不安定になるように変化させる抗アンドロゲン薬の同定は、種々の増殖段階の前立腺腫瘍を処置するのにきわめて有用であろう。そのような化合物は、腫瘍増殖の再発を阻害し、または少なくとも無疾患期間を延長することができるであろう。エストロゲン受容体の場合、受容体を脱安定化して受容体含量を低下させるそのようなリガンドがインビトロおよびインビボの両方で同定されている(S. Dauvois et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4037-41; R.A. McClelland et al. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 413-416)。アンドロゲン受容体の場合、インビトロでアンドロゲン受容体の細胞性ダウンレギュレーションを誘発できる一連の二環式誘導体がPCT/GB2008/051206に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】PCT/GB2008/051206
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】A. Jemal et al., CA Cancer J Clin, 2009年5月オンライン公開
【非特許文献２】O. Smaletz and H.I Scher, Semin. Urol. Oncol., 2002, 20: 155-163
【非特許文献３】D.A. Loblaw et al., J. Clin. Oncol., 2007, 25: 1596-1605
【非特許文献４】D.J. Lamb et al. Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230
【非特許文献５】B.J. Feldman; D. Feldman., Nat Rev Cancer, 2001, 1, 34-45
【非特許文献６】Chen et al, Curr Opin Pharmacol., 2008, 8, 440-8
【非特許文献７】S. Dauvois et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4037-41
【非特許文献８】R.A. McClelland et al. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 413-416
【発明の概要】
【本発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それにもかかわらず、高レベルのアンドロゲン受容体力価と好ましい物理的特性、たとえば良好な水溶性、高レベルの透過性および／または低レベルの血漿タンパク質結合性を兼ね備えた、さらに他の化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
アンドロゲン受容体の細胞性ダウンレギュレーションを誘発できるさらに他の一連の二環式誘導体を本明細書に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図Ａ】図Ａは、ＣｕＫａ線を用いて測定した６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、形態ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図Ｂ】図Ｂは、６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
したがって本発明の第１観点によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００１３】
【化１】
2012526790.tif 000003
【００１４】
式中：
Ｘ１−Ｘ２は、ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−Ｎを表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨを表わし；
Ｒ１は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、ハロまたはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイルまたはオキセタン−３−イルカルボニルを表わし；
Ｒ５は、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
ｋは、０、１または２を表わし；
ｍは、１、２、３または４を表わし；
ｎは、１または２を表わし；
ｐは、０、１または２を表わす；
ただし、式（Ｉ）の化合物は
６−（４−｛４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−［４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン；または
４−［４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール
以外のものである。
【００１５】
本発明の第２観点によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００１６】
【化２】
2012526790.tif 000004
【００１７】
式中：
Ｘ１−Ｘ２は、ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨまたはＣＨ−Ｎを表わし；
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＯＨを表わし；
Ｒ１は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、ハロまたはＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイルまたはオキセタン−３−イルカルボニルを表わし；
Ｒ５は、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはメトキシメチルを表わし；
ｋは、０、１または２を表わし；
ｍは、１、２、３または４を表わし；
ｎは、１または２を表わし；
ｐは、１または２を表わす。
【００１８】
本発明のさらに他の観点によれば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【００１９】
【化３】
2012526790.tif 000005
【００２０】
前記に定めた特定の式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉炭素原子のため場合により光学活性形態またはラセミ形態で存在する可能性がある限り、本発明はその定義に前記の活性をもつそのような光学活性形態またはラセミ形態をいずれも含むことを理解すべきである。光学活性形態の合成は、当業者に周知の有機化学標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成により、またはラセミ形態の分割により実施できる。同様に、前記の活性は後記の標準的実験法を用いて評価できる。
【００２１】
前記の特定の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物が溶媒和されていない形態および溶媒和された形態、たとえば水和形態で存在する可能性があることを理解すべきである。本発明はアンドロゲン受容体リガンド活性をもつそのような溶媒和された形態をすべて包含することを理解すべきである。したがって本発明の１態様において、溶媒和された形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物を提供する。したがって本発明の１態様において、水和された形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【００２２】
特定の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物が結晶性形態で存在し、多型性を示す可能性があることも理解すべきである。本発明はアンドロゲン受容体リガンド活性をもつそのような多型形態をすべて包含する。したがって本発明の１態様において、結晶性形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【００２３】
用語“ハロ”は、本明細書中でフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わすために用いられる。
【００２４】
オキソ基は、炭素原子に結合する場合、親系の炭素原子上の２つの水素原子を置換する。したがって、たとえばＣＨ２基がオキソ、すなわち二重結合した酸素原子により置換されると、それはＣＯ基になる。
【００２５】
用語“Ｃ１−６アルキル”は、直鎖または分枝鎖であってよい、炭素原子１〜６個の長さの飽和炭素鎖を意味するものとする。しかし、個々のアルキル基、たとえば“プロピル”という表記は直鎖型のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえばｔｅｒｔ−ブチルという表記は分枝鎖型のみに特定される。たとえば“Ｃ１−６アルキル”にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。用語“Ｃ１−４アルキル”はこれに従って解釈すべきである。
【００２６】
用語“Ｃ３−６シクロアルキル”は、飽和３〜６員単環式炭素環を意味するものとする。たとえば“Ｃ３−６シクロアルキル”にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２７】
用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素原子１〜６個の長さの飽和炭素鎖が、酸素に結合したものを意味するものとする。たとえば“Ｃ１−６アルコキシ”にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語“Ｃ２−６アルカノイル”は、直鎖、分枝鎖または環式であってよい炭素原子１〜５個の長さの飽和炭素鎖が、カルボニルに結合したものを意味するものとする。たとえば“Ｃ２−６アルカノイル”にはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、シクロプロピルカルボニルおよびシクロブチルカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語“Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル”は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素原子１〜６個の長さの飽和炭素鎖が、酸素を介して、直鎖または分枝鎖であってよい炭素原子１〜６個の長さの他の飽和炭素鎖に連結したものを意味するものとする。たとえば“Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル”にはメトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシエチルおよびブトキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語“ヒドロキシＣ２−６アルカノイル”は、直鎖、分枝鎖または環式であってよい炭素原子１〜５個の長さの飽和炭素鎖がカルボニルに結合したものにおいて、飽和炭素鎖の水素原子のひとつがヒドロキシ基により置換されたものを意味するものとする。たとえば“ヒドロキシＣ２−６アルカノイル”にはヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、３−ヒドロキシブタノイル、４−ヒドロキシペンタノイル、５−ヒドロキシヘキサノイルおよび３−ヒドロキシ−シクロブチルカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語“Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル”は、直鎖または分枝鎖であってよい炭素原子１〜６個の長さの飽和炭素鎖が、酸素を介して、前記に定めたＣ２−６アルカノイル基に連結したものを意味するものとする。たとえば“Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイル”にはメトキシアセチル、２−メトキシプロパノイル、３−メトキシブタノイル、４−エトキシペンタノイル、５−エトキシヘキサノイルおよび３−メトキシ−シクロブチルカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明の第１または第２観点のさらに他の態様において、以下の節（１）〜（３６）におけるＸ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｍ、ｎおよびｐの下記の定義それぞれを個々に、または下記の他の定義のうち１以上と組み合わせて、式（Ｉ）の最も広い定義を限定するために使用できる。たとえば、節（１）、（９）、（１８）、（２７）、（２９）および（３２）を組み合わせて、Ｘ１−Ｘ２はＣＨ−ＣＨを表わし、Ｒ２およびＲ３はそれぞれの場合同一であって両方とも水素を表わし、Ｒ４はメチルまたはアセチルを表わし、ｋは０を表わし、ｍは２または３を表わし、ｎは１を表わす式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供できることは当業者に理解されるであろう。同様に、節（１）、（５）、（１８）、（２５）、（２９）、（３２）および（３４）を組み合わせて、Ｘ１−Ｘ２はＣＨ−ＣＨを表わし、ＹはＣＨを表わし、Ｒ４はメチルまたはアセチルを表わし、Ｒ５はＲ４に連結した窒素原子に隣接する環炭素原子に結合しており、ｍは２または３を表わし、ｎは１を表わし、ｐは０または１を表わす式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供できる。同様に、節（１５）、（２４）、（２５）および（３４）、または（１４）、（２３）、（２５）および（３４）を組み合わせることができる。
【００３３】
（１）Ｘ１−Ｘ２は、ＣＨ−ＣＨを表わす；
（２）Ｘ１−Ｘ２は、Ｎ−ＣＨを表わす；
（３）Ｘ１−Ｘ２は、ＣＨ−Ｎを表わす；
（４）Ｙは、Ｎを表わす；
（５）Ｙは、ＣＨを表わす；
（６）Ｙは、ＣＯＨを表わす；
（７）Ｒ１は、メチルを表わす；
（８）Ｒ１は、フルオロを表わす；
（９）Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合同一であって両方とも水素を表わす；
（１０）Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルを表わす；
（１１）Ｒ２およびＲ３は、それぞれの場合、同一であるかまたは異なり、水素またはメトキシメチルを表わす；
（１２）Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシエチル、アセチル、ヒドロキシアセチル、２−ヒドロキシプロパノイル、メトキシアセチル、２−メトキシプロパノイルを表わす；
（１３）Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルカノイル、ヒドロキシＣ２−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイルを表わす；
（１４）Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルを表わす；
（１５）Ｒ４は、Ｃ２−６アルカノイル、ヒドロキシＣ２−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイルを表わす；
（１６）Ｒ４は、Ｃ２−６アルカノイルを表わす；
（１７）Ｒ４は、メチル、エチルまたはアセチルを表わす；
（１８）Ｒ４は、メチルまたはアセチルを表わす；
（１９）Ｒ４は、メチルを表わす；
（２０）Ｒ４は、アセチルを表わす；
（２１）Ｒ４は、エチルを表わす；
（２２）Ｒ５は、オキソまたはメチルを表わす；
（２３）Ｒ５は、オキソを表わす；
（２４）Ｒ５は、メチルを表わす；
（２５）Ｒ５は、Ｒ４に連結した窒素原子に隣接する環炭素原子に結合している；
（２６）Ｒ５は、（ＣＲ２Ｒ３）ｍに連結した窒素原子に隣接する環炭素原子に結合している；
（２７）ｋは、０を表わす；
（２８）ｋは、１を表わす；
（２９）ｍは、２または３を表わす；
（３０）ｍは、２を表わす；
（３１）ｍは、３を表わす；
（３２）ｎは、１を表わす；
（３３）ｎは、２を表わす；
（３４）ｐは、０または１を表わす；
（３５）ｐは、０を表わす；
（３６）ｐは、１を表わす。
【００３４】
式（Ｉ）の具体的な新規化合物には下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−メチル−４−｛２−［（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝ピペラジン−２−オン；
４−［２−（２−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−［２−（２−フルオロ−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
６−（４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
１−エチル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−（１−メチルエチル）−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−（２−メトキシエチル）−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−（１−メチルエチル）−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−（２−メトキシエチル）−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
２−オキソ−２−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノール；
６−［４−（４−｛２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
（２Ｓ）−１−オキソ−１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−オキソ−１−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−２−オール；
６−｛４−［４−（２−｛４−［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］ピペラジン−１−イル｝エトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１，４−ジアゼパン−５−オン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−［４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［２−（３−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
１−エチル−４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン；
４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［３−（３−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロポキシ］フェ
ニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール；
およびその医薬的に許容できる塩。
【００３５】
本発明の１観点によれば、式（Ｉ）の化合物は４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オンまたはその医薬的に許容できる塩である。
【００３６】
本発明の１観点によれば、式（Ｉ）の化合物は４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールまたはその医薬的に許容できる塩である。
【００３７】
本発明の１観点によれば、式（Ｉ）の化合物は４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オンまたはその医薬的に許容できる塩である。
【００３８】
本発明の１観点によれば、式（Ｉ）の化合物は４−［２−（３−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オンまたはその医薬的に許容できる塩である。
【００３９】
本発明の１観点によれば、式（Ｉ）の化合物は１−エチル−４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンまたはその医薬的に許容できる塩である。
【００４０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸またはフマル酸との酸付加塩；あるいは十分に酸性である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物の塩、たとえばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩、または有機塩基、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００４１】
本発明化合物はプロドラッグの形で投与でき、これはヒトまたは動物の体内で分解して本発明化合物を放出する化合物である。プロドラッグは本発明化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために使用できる。プロドラッグは、特性改変基を結合させることができる適切な基または置換基を本発明化合物が含む場合に形成できる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成できるインビボ開裂性エステル誘導体、および式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基またはアミノ基において形成できるインビボ開裂性アミド誘導体が含まれる。
【００４２】
したがって本発明には、有機合成により得られる場合およびヒトまたは動物の体内でそのプロドラッグの開裂により得られる場合の前記に定めた式（Ｉ）の化合物が含まれる。したがって本発明には、有機合成手段で製造した式（Ｉ）の化合物が含まれ、ヒトまたは
動物の体内で前駆化合物の代謝により生成する化合物も含まれる；すなわち、式（Ｉ）の化合物は合成により製造した化合物または代謝により生成する化合物であってよい。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、望ましくない薬理活性なしに、かつ著しい毒性なしに、ヒトまたは動物に投与するのに適切であるという妥当な医学的判断に基づくものである。
【００４４】
多様な形態のプロドラッグがたとえば下記の文献に記載されている：−
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard
p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); 
g) T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14;および
h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987。
【００４５】
カルボキシ基をもつ式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性エステルである。カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ開裂性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で開裂して親酸を生成する医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、下記のものが含まれる：Ｃ１−６アルキルエステル、たとえばメチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルエステル、たとえばシクロペンチルカルボニルオキシメチルエステルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、たとえば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステル、ならびにＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキルエステル、たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル。
【００４６】
ヒドロキシ基をもつ式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性エステルまたはエーテルである。
【００４７】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ開裂性エステルまたはエーテルは、たとえばヒトまたは動物の体内で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する医薬的に許容できるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に適切な医薬的に許容できるエステル形成基には、無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホルアミダイト系の環状エステルを含む）が含まれる。ヒドロキシ基に適切なさらに他の医薬的に許容できるエステル形成基には、Ｃ１−１０アルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル基、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル基、たとえばエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−Ｃ１−４アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミ
ノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適切な医薬的に許容できるエーテル形成基には、α−アシルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基が含まれる。
【００４８】
カルボキシ基をもつ式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性アミド、たとえば下記のものと形成されるアミドである：アミン、たとえばアンモニア、Ｃ１−４アルキルアミン、たとえばメチルアミン、ジ−Ｃ１−４アルキルアミン、たとえばジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミン、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルキルアミン、たとえば２−メトキシエチルアミン、フェニル−Ｃ１−４アルキルアミン、たとえばベンジルアミン、ならびにアミノ酸、たとえばグリシンまたはそのエステル。
【００４９】
アミノ基をもつ式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの適切な医薬的に許容できるアミドには、たとえばＣ１−１０アルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１−４）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のインビボ作用は、一部は式（Ｉ）の化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１種類以上の代謝産物により及ぼされる可能性がある。前記に述べたように、式（Ｉ）の化合物のインビボ作用は前駆化合物（プロドラッグ）の代謝により及ぼされる可能性もある。
【００５１】
前記に述べたように、特定の式（Ｉ）の化合物は結晶性形態で存在し、多型性を示す場合がある。したがって、本発明によれば結晶性形態の６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンが提供される。
【００５２】
本発明の１態様において、結晶性形態の６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、形態Ａが提供され、これはＣｕＫａ線を用いて測定した際に約１７．０°の２θ値に少なくとも１つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンをもち、より具体的にはその際その値は±０．５°の２θであってもよい。
【００５３】
本発明の１態様において、結晶性形態の６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、形態Ａが提供され、これはＣｕＫａ線を用いて測定した際に約８．０°の２θ値に少なくとも１つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンをもち、より具体的にはその際その値は±０．５°の２θであってもよい。
【００５４】
本発明の１態様において、結晶性形態の６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、形態Ａが提供され、これはＣｕＫａ線を用いて測定した際に約１７．０°および８．０°の２θ値に少なくとも２
つの特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンをもち、より具体的にはその際その値は±０．５°の２θであってもよい。
【００５５】
本発明の１態様において、結晶性形態の６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、形態Ａが提供され、これはＣｕＫａ線を用いて測定した際に約１７．０、８．０、１８．０、２２．０、１７．８、２１．０、１０．８、８．５、２１．７および１８．５°の２θ値に特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンをもち、より具体的にはその際その値は±０．５°の２θであってもよい。
【００５６】
本発明の１態様において、結晶性形態の６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、形態Ａが提供され、これはＣｕＫａ線を用いて測定した際に実質的に図Ａに示すＸ線粉末回折パターンと同じＸ線粉末回折パターンをもつ。
【００５７】
本発明が結晶性形態に関すると述べた場合、結晶化度は好都合には約６０％より大きく、より好都合には約８０％より大きく、好ましくは約９０％より大きく、より好ましくは約９５％より大きい。最も好ましくは、結晶化度は約９８％より大きい。
【００５８】
Ｘ線粉末回折パターンの２θ値が機器毎または試料毎にわずかに異なる可能性があるので引用した数値を絶対と解釈すべきでないことは理解されるであろう。
【００５９】
測定条件（たとえば、使用する装置、試料調製法または機器）に応じて１以上の測定誤差をもつＸ線粉末回折パターンが得られる可能性があることは当技術分野で知られている。特に、測定条件および試料調製法に応じてＸ線粉末回折パターンにおける強度が変動する可能性があることは一般に知られている。たとえば、ピークの相対強度が被験試料の配向ならびに使用する計測器のタイプおよび設定に応じて異なる可能性があることは、Ｘ線粉末回折技術分野の当業者には分かるであろう。反射の位置が回折計内で試料の置かれた厳密な高さおよび回折計のゼロ目盛定めにより影響を受ける可能性があることも当業者には分かるであろう。試料の表面平面性もわずかな影響をもつ可能性がある。したがって、本明細書に示す回折パターンデータは絶対的なものと解釈すべきでなく、本明細書に開示するものと実質的に等しい粉末回折パターンを提供する結晶性形態はいずれも本発明の範囲に含まれることは当業者に認識されるであろう(より詳細な情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996を参照)。
【００６０】
一般に、Ｘ線粉末回折図における回折角の測定誤差は約±０．５°の２θであり、図ＡのＸ線粉末回折パターンを考察する際および表Ａを読む際には、そのような程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。さらに、実験条件および試料調製法（優先配向）に応じて強度が変動する可能性があることを理解すべきである。優先配向は、結晶形態（形状）が針状（acicular、needle-like）など特定の配向を示し、その結果、Ｘ線粉末回折分析のためにサンプリングした際に結晶の非ランダム配向を生じる傾向がある場合に起きる。これはピークの相対強度に相異を生じる可能性がある。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物の合成のための特定の方法を本発明のさらに他の特徴として提供する。したがって、本発明のさらに他の観点によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法であって、方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（
ｅ）、（ｆ）または（ｇ）からなる方法が提供され、その際、別途規定しない限り可変基は式（Ｉ）の化合物について前記に定めたものである：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる：
【００６２】
【化４】
2012526790.tif 000006
【００６３】
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を（Ｖ）の化合物と反応させる：
【００６４】
【化５】
2012526790.tif 000007
【００６５】
（ｃ）式（Ｉ）中のＲ４がＣ２−６アルカノイル、ヒドロキシＣ２−６アルカノイルまたはＣ１−６アルコキシＣ２−６アルカノイルであり、Ｒ５がオキソ以外のものである場合、式（ＶＩ）の化合物を適切なカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸またはアルコキシカルボン酸と反応させる：
【００６６】
【化６】
2012526790.tif 000008
【００６７】
（ｄ）Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、Ｒ５がＲ４に連結した窒素原子に隣接する環炭素原子に結合したオキソ以外のものである場合、式（ＶＩ）の化合物と適切なアルデヒドを、適切な酸および適切な還元剤の存在下で反応させる；
（ｅ）ＹがＣＨである場合、式（ＶＩＩ）の化合物を還元する：
【００６８】
【化７】
2012526790.tif 000009
【００６９】
（ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させる；式中のＬはクロロ、ブロモまたはヨードを表わす：
【００７０】
【化８】
2012526790.tif 000010
【００７１】
（ｇ）式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させる；式中のＬはクロロ、ブロモまたはヨードを表わす：
【００７２】
【化９】
2012526790.tif 000011
【００７３】
その後、必要であれば：
（ｉ）ある本発明化合物の官能基を他の官能基に変換する；
（ｉｉ）ある本発明化合物に新たな官能基を導入する；
（ｉｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
（ｉｖ）単一鏡像異性体の形態の本発明化合物については、ラセミ形の本発明化合物を個別の鏡像異性体に分離する；
（ｖ）その医薬的に許容できる塩を製造する；および／または
（ｖｉ）その結晶性形態を製造する。
【００７４】
上記の方法（ａ）〜（ｇ）についての具体的な反応条件は下記のものである：
方法（ａ）−式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物を、適切な塩基、たとえばＤＩＰＥＡ、および適切な溶媒、たとえばＤＭＦまたはＤＭＡの存在下に、適切な温度、たとえば５０〜１５０℃、より適切には約１００℃で反応させることができる。
【００７５】
方法（ｂ）−式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物を、窒素下で、トリフェニルホスフィン、および適切な酸化剤、たとえばＤＩＡＤ、および適切な溶媒、たとえばＴＨＦの存在下に、適切な温度、たとえば０〜１００℃、より適切には０℃から周囲温度までの温度で反応させることができる。
【００７６】
方法（ｃ）−式（ＶＩ）の化合物と適切なカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸またはアルコキシカルボン酸を、適切な塩基、たとえばＤＩＰＥＡ、適切なカップリング剤、たとえばＨＡＴＵ、および適切な溶媒、たとえばＤＭＦの存在下に、適切な温度、たとえば１０〜１００℃、より適切には周囲温度で反応させることができる。
【００７７】
方法（ｄ）−式（ＶＩ）の化合物と適切なアルデヒドを、適切な酸、たとえば酢酸、適切な還元剤、たとえばトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、および適切な溶媒、たとえばＴＨＤ、ＤＣＭおよびメタノールの混合物の存在下に、適切な温度、たとえば０〜１００℃、より適切には周囲温度で反応させることができる。
【００７８】
方法（ｅ）−式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な還元剤、たとえばギ酸アンモニウムおよびカーボン上１０％パラジウムにより、適切な溶媒、たとえばエタノールの存在下に、適切な温度、たとえば５０〜１５０℃、より適切には約７８℃で還元することができる。
【００７９】
方法（ｆ）−式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物を、場合により適切な塩基、たとえばＤＩＰＥＡの存在下、および適切な溶媒、たとえばＤＭＦの存在下に、適切な温度、たとえば０〜１００℃、より適切には約５０℃で反応させることができる。
【００８０】
方法（ｇ）−式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物を、場合により適切な塩基、たとえばＤＩＰＥＡの存在下、および適切な溶媒、たとえばＤＭＦの存在下に、適切な温度、たとえば０〜１００℃、より適切には約５０℃で反応させることができる。
【００８１】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は下記のスキーム１に従って製造することができ、その際、すべての可変基は式（Ｉ）の化合物について前記に定めたものである。
【００８２】
【化１０】
2012526790.tif 000012
【００８３】
スキーム１で用いる６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、Monatsh. Chem. (1972), 103, 1591の記載に従って得ることができる。式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、あるいは化学文献に記載の方法に従った方法またはそれらと類似の方法を含めて当業者に周知の方法により製造できる。たとえば、式（ＸＩＩ）においてＹがＣＯＨである化合物は、Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(5), 984-994の記載に従って製造できる。
【００８４】
式（Ｖ）の化合物は下記のスキーム２に従って製造することができ、その際、すべての可変基は式（Ｉ）の化合物について前記に定めたものである。
【００８５】
【化１１】
2012526790.tif 000013
【００８６】
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は、市販されているか、あるいは化学文献に記載
の方法に従った方法またはそれらと類似の方法を含めて当業者に周知の方法により製造できる。
【００８７】
式（ＶＩ）の化合物は、前記の方法（ｂ）と類似の方法を用いて製造でき、その際、Ｒ４は適切な保護基、たとえばＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体により置換されている。この反応が終了すると、この保護基を除去して式（ＶＩ）の化合物を得る。たとえば、保護基Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体は適切な酸、たとえば、トリフルオロ酢酸で処理することにより除去できる。
【００８８】
式（ＶＩＩ）の化合物は下記のスキーム３に従って製造することができ、その際、すべての可変基は式（Ｉ）の化合物について前記に定めたものである。
【００８９】
【化１２】
2012526790.tif 000014
【００９０】
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン，４−ピペリドンならびに式（ＸＩＸ）および（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、あるいは化学文献に記載の方法に従った方法またはそれらと類似の方法を含めて当業者に周知の方法により製造でき、あるいは実施例に記載する方法に従って製造できる。
【００９１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と適切なハロゲン化リチウムを、適切な溶媒、たとえばジオキサン中において、適切な温度、たとえば５０〜１５０℃、より適切には約１００℃で反応させることにより製造できる。
【００９２】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、化学文献に記載の方法に従った方法またはそれらと類似の方法を含めて当業者に周知の方法により製造でき、たとえば６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、Monatsh. Chem. (1972), 103, 1591の記載に従って得ることができる。
【００９３】
生物学的アッセイ
化合物がアンドロゲン受容体（ＡＲ）数を減少させる能力を、細胞ベースの免疫蛍光アッセイ法で、ＬＮＣａＰ前立腺上皮細胞系を用いて評価した。
【００９４】
ａ）ＬＮＣａＰアンドロゲン受容体ダウンレギュレーション細胞アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイは、被験化合物がＬＮＣａＰ前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰクローンＦＧＣ（ＣＲＬ−１７４０）、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection）(ATCC)から入手）においてＡＲをダウンレギュレートしてその測定値を低下させる能力を測定する。
【００９５】
ＬＮＣａＰ細胞を増殖培地（フェノールレッドを含まないRoswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 (Invitrogen Code no. 11835-063)；下記を含有：２ｍＭＬ−グルタミン(Invitrogen Code no. 25030-024)および１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（１００００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン；ペニシリンＧ（ナトリウム塩）および硫酸ストレプトマイシンを使用：生理食塩水中に調製，Invitrogen Code no. 15140122)および１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清（ＦＢＳ））中で５％  ＣＯ２空気インキュベーター内において３７℃で培養した。アッセイ用細胞をＴ１７５保存フラスコから、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水，ｐＨ７．４）(Invitrogen Code no. 14190-094)中で１回洗浄し、ＰＢＳ溶液中に希釈した５ｍｌの１×トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（１０×トリプシン−ＥＤＴＡ，５．０ｇ／Ｌのトリプシン，２．０ｇ／ＬのＥＤＴＡ・４Ｎａおよび８．５ｇ／ＬのＮａＣｌ，フェノールレッドを含まない，Invitrogen Code no. 15400-054)を用いて収穫することにより収穫した。各フラスコに５ｍｌ容量の増殖培地（前記と同様、ただし５％（ｖ／ｖ）の木炭ストリップしたＦＢＳ(HyClone Code no. SH30068.03)を１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳの代わりに含有）を添加した。細胞を少なくとも２回、無菌１８Ｇ×１．５”（１．２×４０ｍｍ）広ゲージ針を用いて洗浄し、血球計数器を用いて細胞密度を測定した。細胞をさらに増殖培地＋５％（ｖ／ｖ）木炭ストリップＦＢＳ中に希釈し、６．５×１０３細胞／ウェルの密度で（９０ｕｌ中）、透明、黒色の組織培養処理した９６ウェルプレート(Packard, No. 6005182)に接種した。
【００９６】
ここに報告する試験データは２種類の異なる化合物調製法および投与方法を用いて得られた。方法（１）では、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ化合物原液を、Thermo
Scientific Matrix SerialMateにより１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に４つの倍率段階で系列希釈した。希釈した化合物を、次いでThermo Scientific Matrix SerialMateによ
りアッセイ培地中にさらに１対３０希釈し、この希釈液１０μｌずつをマルチチャンネルピペットで細胞に手動投与した。方法（２）では、１０ｍＭ化合物原液から出発し、Labcyte Echo 550を用いてアッセイ培地３０μｌ中に希釈した化合物濃度応答セットを作成した。Echo 550は、ＤＭＳＯ化合物溶液をマイクロプレートからマイクロプレートへ直接移動させるために音響技術を利用するリキッドハンドラーである。このシステムは、２．５ｎＬという少量を多数増分でマイクロプレート間移動させ、その際に化合物の系列希釈液が作成され、これが次いで希釈範囲全体においてＤＭＳＯ濃度を調整するために戻し装填されるように、プログラミングすることができる。１０μｌ容量の希釈化合物を、次いでThermo Scientific Matrix PlateMateにより細胞に投与する。
【００９７】
プレートを３７℃、５％  ＣＯ２で一夜インキュベートした。次いでウェルに前記２方法のいずれかにより調製した化合物を投与し、さらに２０〜２２時間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。２０μｌの１０％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド溶液（ＰＢＳ中）を各ウェルに添加することによりプレートを固定し（最終ホルムアルデヒド濃度＝１．６７％（ｖ／ｖ））、室温に１０分間放置した。この固定溶液を除去し、自動プレート洗浄器を用いて細胞を２５０μｌのＰＢＳ／０．０５％（ｖ／ｖ）  Tween 20（ＰＢＳＴ）で洗浄した。次いでこのプロセスをさらに２回繰り返した。
【００９８】
免疫染色を室温で実施した。０．５％のTween 20を含有するＰＢＳ  ３５μｌの添加により細胞を透過処理し、室温で１時間インキュベートした。透過処理溶液を除去し、自動プレート洗浄器を用いて細胞を２５０μｌのＰＢＳＴで洗浄した。次いでこのプロセスをさらに２回繰り返した。３５μｌの遮断溶液（３％（ｗ／ｖ）のMarvel乾燥スキムミルク(Nestle)を含有するＰＢＳＴ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で最低１時間インキュベートした。プレート洗浄器で遮断溶液を除去した後、遮断溶液に１：５００希釈した３５μｌのマウス抗ヒトＡＲモノクローナル抗体（クローンＡＲ４４１）（免疫原−ヒトＡＲのアミノ酸２２９−３１５に対応する合成ペプチドをスカシガイ（keyhole limpet）ヘモシアニンに結合させたもの, DAKO, Code No. M3562）を各ウェルに添加し、１時間インキュベートした。次いでこの一次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を用いて１００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄した。次いで、遮断溶液に１：５００希釈した３５μｌのAlexa-Fluor 488ヤギ抗マウスＩｇＧ二次抗体(Invitrogen, Code No. A-11001)を各ウェルに添加した。その後、可能であればプレートを露光から保護した。プレートを１時間インキュベートし、次いで二次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を用いて１００μｌのＰＢＳＴで３回洗浄した。次いで５０μｌのＰＢＳＴを各ウェルに添加し、黒色のプレートシールでプレートを覆い、読み取るまで４℃に保存した。免疫染色終了から６時間以内にプレートを読み取った。
【００９９】
各ウェルの緑色蛍光ＡＲ関連信号をAcumen Explorer HTS Reader (TTP Labtech Ltd., Cambridge)により測定した。ＡＲ関連の蛍光発光は４８８ｎｍで励起した後に５３０ｎｍで検出できる。計測器はレーザー走査型蛍光マイクロプレート細胞計数器であり、これはウェルを規則的間隔でサンプリングし、イメージの作成および分析を必要とせずに閾値アルゴリズムを用いて溶液バックグラウンドより高いすべての蛍光強度を同定する。これらの蛍光物体を定量して細胞中のＡＲレベルの測定値を得ることができる。各化合物について得られた蛍光用量応答データを適切なソフトウェアパッケージ（たとえばOrigin)に輸出して曲線当てはめ分析を実施した。ＡＲレベルのダウンレギュレーションをＩＣ５０値として表わした。これは、ＡＲ信号の５０％低下を生じるのに必要な化合物濃度の計算により決定された。
【０１００】
前記のダウンレギュレーションアッセイ法を用いた本発明化合物に関する生物学的データを次表に示す。
【０１０１】
【表１−１】
2012526790.tif 000015
【０１０２】
【表１−２】
2012526790.tif 000016
【０１０３】
ｂ）アンドロゲン受容体−リガンド結合ドメイン競合結合アッセイ
化合物が単離されたアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＡＲ−ＬＢＤ）に結合する能力は、蛍光偏光（ＦＰ）またはLanthaScreen（商標）時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）検出エンドポイントのいずれかを用いる競合アッセイ法で評価することができる。
【０１０４】
ＦＰ試験については、アッセイ試験キットをInvitrogenから購入し、これを用いてヒトＡＲ−ＬＢＤとの１００％配列同一性をもつ単離されたラットＡＲ−ＬＢＤへの化合物結
合を測定することができる。Invitrogen PolarScreen（商標）Androgen Receptor Competitor Assay Red (Product Code No. PV4293)は、蛍光偏光（ＦＰ）ベースの競合アッセイであり、被験化合物が蛍光標識トレーサー化合物を排除できるかどうかを測定する。被験化合物がＡＲ−ＬＢＤに結合すれば、それは受容体／トレーサー複合体の形成を阻害し、その結果、偏光値が低下するであろう。被験化合物が受容体を結合しなければ、それは受容体／トレーサー複合体の形成に影響を及ぼさず、トレーサー偏光測定値は高いままであろう。このアッセイは本質的にInvitrogen法の記載に従って実施され、ただし、最終アッセイ容量は１２μｌであり、これは適切な小容積の黒色３８４ウェルマイクロタイタープレートを必要とする。化合物は、系列希釈した化合物を入れた化合物供給源マイクロプレート（それぞれ１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１μＭおよび１０ｎＭの最終化合物を入れた４ウェル）からアッセイ用マイクロプレートに、Labcyte Echo 550を用いて直接投与される。Echo 550は、ＤＭＳＯ化合物溶液をマイクロプレートからマイクロプレートへ直接移動させるために音響技術を利用するリキッドハンドラーであり、このシステムは、異なる供給源プレートウェルから多数の小ｎＬ容量の化合物を移動させてアッセイにおいて希望する化合物の系列希釈液を作成し、これが次いで希釈範囲全体においてＤＭＳＯ濃度を調整するために戻し装填されるように、プログラミングすることができる。各化合物について得られたＥＰ用量応答データを適切なソフトウェアパッケージ（たとえばOrigin)に輸出して曲線当てはめ分析を実施する。競合ＡＲ結合をＩＣ５０値として表わすことができる。これは、ＡＲ−ＬＢＤへのトレーサー化合物結合の５０％低下を生じるのに必要な化合物濃度の計算により決定される。
【０１０５】
LanthaScreen（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴについては、適切な蛍光体(Product code PV4294)およびラットＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤをInvitrogenから購入し、これを用いて化合物結合を測定することが使用できる。アッセイの原理は、ＡＲ−ＬＢＤを蛍光性リガンドに添加して受容体／蛍光体複合体を形成することである。テルビウム標識した抗ＧＳＴ抗体を用いてＧＳＴタグへの結合により受容体を間接標識し、被験化合物が蛍光性リガンドを排除してＴｂ−抗ＧＳＴ抗体とトレーサーの間のＴＲ−ＦＲＥＴ信号の損失を生じる能力により競合結合を検出する。このアッセイは下記に従って実施され、すべての試薬の添加はThermo Scientific Matrix PlateMateを用いて行なわれる:-
１．  １２０ｎｌの被験化合物を黒色小容積３８４ウェルアッセイプレートに音響分配する；
２．  ６μｌの２×蛍光体試薬をアッセイプレートの各ウェルに分配する；
３．  ６μｌの２×ＡＲ−ＬＢＤ／Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体をアッセイプレートの各ウェルに分配する；
４．  アッセイプレートを覆って試薬を光および蒸発から保護し、室温で１時間インキュベートする；
５．  ３４０ｎＭで励起し、各ウェルの蛍光発光信号を４９５ｎｍおよび５７０ｎｍでBMG PheraSTARを用いて測定する。
【０１０６】
化合物は、系列希釈した化合物を入れた化合物供給源マイクロプレート（それぞれ１０ｍＭ、０．１ｍＭ、１μＭおよび１０ｎＭの最終化合物を入れた４ウェル）からアッセイ用マイクロプレートに、Labcyte Echo 550を用いて直接投与できる。Echo 550は、ＤＭＳＯ化合物溶液をマイクロプレートからマイクロプレートへ直接移動させるために音響技術を利用するリキッドハンドラーであり、このシステムは、異なる供給源プレートウェルから多数の小ｎＬ容量の化合物を移動させてアッセイにおいて希望する化合物の系列希釈液を作成し、これが次いで希釈範囲全体においてＤＭＳＯ濃度を調整するために戻し装填されるように、プログラミングすることができる。合計１２０ｎＬの化合物＋ＤＭＳＯを各ウェルに添加し、化合物をそれぞれ最終化合物濃度範囲１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００１μＭにわたる１２点濃度応答フォーマットで試験した。各化合物について得られたＴＲ−ＦＲＥＴ用
量応答データを適切なソフトウェアパッケージ（たとえばOrigin)に輸出して曲線当てはめ分析を実施する。競合ＡＲ結合をＩＣ５０値として表わすことができる。これは、ＡＲ−ＬＢＤへのトレーサー化合物結合の５０％低下を生じるのに必要な化合物濃度の計算により決定される。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および処置方法
本発明のさらに他の観点によれば、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。この組成物は下記に適切な剤形であってよい：経口投与に、たとえば錠剤もしくはカプセル剤として；非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含む）に、無菌の液剤、懸濁剤もしくは乳剤として；局所投与に、軟膏剤もしくはクリーム剤として；または直腸投与に、坐剤として。たとえば、静脈内投与に適した組成物は、ｐＨ．４に調整した精製水中２０％  ｗ／ｖ  ＨＰ−β−ＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）中に最高３５ｍｇ／ｍＬ（６５．７２μｍｏｌ／ｍＬに相当）の濃度で液剤として配合された６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを含む。あるいは、経口投与に適した組成物は、精製水中０．５％ｗ／ｖ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／０．１％ｗ／ｖ  Tween 80中に５〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁剤として配合された６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを含む。
【０１０８】
臨床設定での経口投与のために、本発明化合物を好ましくは錠剤の形で投与することができる。たとえば、本発明化合物を佐剤またはキャリヤー、たとえば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、たとえばバレイショデンプン、トウモロコシデンプンもしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、たとえばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠が必要な場合、前記に従って製造したコアを濃厚な糖溶液でコートすることができ、この溶液はたとえばアラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有することができる。あるいは、錠剤を易揮発性有機溶剤に溶解した適切なポリマーでコートすることができる。
【０１０９】
軟ゼラチンカプセル剤を製造するために、本発明化合物をたとえば植物油またはポリエチレングリコールと混和することができる。硬ゼラチンカプセル剤は、前記のいずれかの錠剤用賦形剤を用いて、化合物の顆粒を収容することができる。本発明化合物の液体または半固体配合物を硬ゼラチンカプセルに充填することもできる。
【０１１０】
経口投与用の液体製剤は、本発明化合物を含有するシロップ剤または懸濁剤、たとえば液剤の形であってもよく、残部は糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。場合により、そのような液体製剤は着色剤、着香剤、サッカリン、および／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に既知である他の賦形剤を含有することができる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、普通は、温血動物に５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体表面積）、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位量で投与され、これが普通は療法有効量を供給するであろう。単位量剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するであろう。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量を用いる。しかし１日量は、処置されるホスト、具体的な投与経路、および処
置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量はいずれか特定の患者を処置する担当医が決定することができる。たとえば６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、ヒト患者に６２〜３２０ｍｇ  ＢＩＤ（１日２回）、より具体的には約２２０ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与でき、１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンは、ヒト患者に７４〜７００ｍｇ  ＢＩＤ、より具体的には約２５０ｍｇ  ＢＩＤの用量で投与できる。６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの推定ヒト用量は、体重７０ｋｇの標準的なヒトを基準とし、ＢＩＤ用量は１回当たりの用量（すなわち、全１日量の半分）である。
【０１１２】
投与経路および投与計画のさらに詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Volume 5, Chapter 25.3, Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１１３】
本発明者らは、本発明において定めた化合物が有効なアンドロゲン受容体調節薬であることを見出した。したがって、本発明化合物は専らまたは部分的にアンドロゲン受容体により仲介される疾患または病的状態の処置に使用できる薬剤であると予想される。本発明化合物はアンドロゲン受容体のダウンレギュレーションを誘発し、および／またはアンドロゲン受容体の選択的アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストであることができる。
【０１１４】
本発明化合物は、アンドロゲン受容体関連状態の処置に使用できる。本明細書中で用いる“アンドロゲン受容体関連状態”は、対象においてアンドロゲン受容体の機能または活性を調節することにより処置できる状態または障害を表わし、その際、処置はその状態または障害の予防、部分的軽減または治癒を含む。調節は、局所的にたとえば対象の特定の組織内で、またはより広範にそのような状態または障害について処置される対象の全体で行なわれる可能性がある。
【０１１５】
したがって、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１１６】
１態様において、本発明化合物は動物、たとえばヒトに、多様な状態および障害を処置するために投与でき、これにはその進行または発症がアンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体モジュレーターの活性化により助成されるアンドロゲン感受性の疾患または障害の処置が含まれるが、これらに限定されない。具体的なアンドロゲン感受性の疾患または障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アンドロゲン感受性癌、たとえば前立腺癌、および下記の場合のようにアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞からなる他の癌、たとえば乳癌、脳の癌、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腺癌、肝癌および腎癌；皮膚癌、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌および大腸癌；骨肉腫；悪性の高カルシウム血症；転移性骨疾患；ならびにアンドロゲン感受性障害、たとえば良性の前立腺過形成および前立腺肥大、アクネ（尋常性座瘡）、脂漏症、男性型多毛症（hirsutism）（多毛症（hypertrichosis））、アンドロゲン性脱毛症および男性型禿頭症、思春期早発症、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、精子形成処置、妊娠の子癇前症、子癇症および早期産の対処、月経前症候群の処置、膣乾燥症、性的倒錯症、男性化の処置など。本発明化合物は
家畜の排卵を改善するためにも使用できる。
【０１１７】
他の態様において、本発明化合物は動物、たとえばヒトに、多様な状態および障害を処置するために投与でき、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：筋肉の強度および機能の維持（たとえば、高齢者における）；高齢者における虚弱質または加齢性機能低下（age-related functional decline(“ＡＲＦＤ”））（たとえば、サルコペニア）の反転または予防；グルココルチコイドの異化性副作用の治療；骨の質量、密度または増殖の低下（たとえば、骨粗鬆症およびオステオペニア）の予防および／または治療；慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome（ＣＦＳ））の治療；慢性筋痛；選択的外科処置に伴う急性疲労症候群および筋損失の治療（たとえば、外科処置後リハビリテーション）；創傷治癒の促進；骨折修復の促進（たとえば、股関節骨折患者の回復の促進)；複雑骨折、たとえば伸延骨形成（distraction osteogenesis）の治癒促進；関節置換に際して；外科処置後癒着形成の予防；歯の修復または増殖の促進；感覚機能（たとえば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚）の維持；歯周疾患の治療；骨折に関連する消耗、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、エイズ、無重力状態、癌性悪液質、火傷および外傷の回復、慢性異化状態（たとえば、昏睡）、摂食障害（たとえば、食欲低下症）および化学療法に関係する消耗の治療；食欲低下の治療；血小板減少症の治療；クローン病に関係する成長遅滞の治療；短腸症候群の治療；過敏性腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；移植に関連する合併症の治療；成長ホルモン欠乏児を含む生理的な低身長および慢性疾患に関連する低身長の治療；肥満症および肥満症関連の成長遅滞の治療；食欲低下症（たとえば、悪液質または加齢に関連するもの）の治療；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；ページェット病；骨関節炎の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨異形成症の治療；うつ病、神経質、過敏症およびストレスの治療；精神活力低下および低い自己評価（たとえば、動機付け／断行力）の治療；認知機能の改善（たとえば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含めた認知症の治療）；肺機能障害に関係する異化作用および人工呼吸器依存症の治療；心機能障害（たとえば、弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大またはうっ血性心不全に関連するもの）の治療；血圧の降下；心室−２４機能不全（ventricular-24 dysfunction）に対する防御または再潅流事象の予防；長期透析中の成人の治療；加齢性異化状態の反転または遅延；外傷に伴うタンパク質異化応答の減弱または反転（たとえば、外科処置、うっ血性心不全、心筋障害、火傷、癌、ＣＯＰＤなどに関連する異化状態の反転）；癌またはエイズなどの慢性疾患に起因する悪液質およびタンパク質損失の軽減；膵島細胞過形成を含めた高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症または他の神経変性性障害に関係する消耗の治療；ミエリン修復の促進；皮膚厚の維持；代謝恒常性および腎恒常性（たとえば、虚弱な高齢者における）の治療；骨芽細胞、骨リモデリングおよび軟骨増殖の刺激；食物摂取の調節；動物（たとえば、ヒト）におけるＮＩＤＤＭを含めたインスリン抵抗性の治療；心臓のインスリン抵抗性の治療；睡眠の��の改善、ならびにレム睡眠の著しい亢進およびレム潜伏期の短縮に起因する老化性相対的低ソマトトロピン症の矯正；低体温症の治療；うっ血性心不全の治療；脂肪栄養障害（たとえば、ＨＩＶまたはエイズの療法薬、たとえば前立腺阻害薬を受けている患者における）の治療；筋萎縮症（たとえば、身体不活動、床上安静または体重負荷低下状態に起因するもの）の治療；筋骨格障害（たとえば、高齢者における）の治療；全般的な肺機能の改善；睡眠障害の治療；ならびに長期重症疾患の異化状態の治療；男性における加齢性のテストステロンレベル低下、男性更年期、生殖腺機能低下、男性ホルモン置換、男性および女性の性的機能障害（たとえば、勃起機能障害、性衝動減退、性的健全性、性欲低下）、尿失禁、雄性および雌性の避妊、脱毛、ならびに骨および筋肉の性能／強度の増強。
【０１１８】
処置という用語は予防処置を含むものとする。
【０１１９】
さらに、Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)に詳述される
“Ｘ症候群”またはメタボリックシンドロームと総称される状態、疾患および疾病は、本発明化合物を用いて処置できる。
【０１２０】
１態様において、アンドロゲン受容体関連状態には前立腺癌、良性の前立腺過形成および前立腺肥大、アクネ（尋常性座瘡）、脂漏症、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型禿頭症、思春期早発症、多嚢胞性卵巣症候群、性的倒錯症、男性化などが含まれる。本発明化合物は、家畜の排卵を改善するためにも使用できる。
【０１２１】
したがって、本発明は、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において前記のアンドロゲン受容体関連状態のいずれかを処置する方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する方法に関する。
【０１２２】
さらに他の観点によれば、本発明は、前記のアンドロゲン受容体関連状態のいずれかを処置するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１２３】
本発明の他の観点によれば、前記のアンドロゲン受容体関連状態のいずれかを処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１２４】
本発明の他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１２５】
本発明のさらに他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗アンドロゲン作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１２６】
本発明のこの観点のさらに他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗アンドロゲン作用を発生させる方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する方法が提供される。
【０１２７】
用語“抗アンドロゲン作用”は、本明細書においてアンドロゲン受容体の阻害および／またはダウンレギュレーションを意味するために用いられる。
【０１２８】
本発明のさらに他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗細胞増殖作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１２９】
本発明のこの観点のさらに他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗細胞増殖作用を発生させる方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する方法が提供される。
【０１３０】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてアンドロゲン感受性癌を処置する方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する方法が提供される。
【０１３１】
本発明のさらに他の特徴によれば、アンドロゲン感受性癌を処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１３２】
本発明のさらに他の特徴によれば、アンドロゲン感受性癌を処置する際に使用するため
の医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３３】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において前立腺癌を処置する方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する方法が提供される。本発明のこの観点の１態様において、前立腺癌はホルモン耐性である。
【０１３４】
本発明のさらに他の特徴によれば、前立腺癌、より格別にはホルモン耐性前立腺癌を処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１３５】
本発明のさらに他の特徴によれば、前立腺癌、より格別にはホルモン耐性前立腺癌を処置する際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３６】
ホルモン耐性前立腺癌（ＨＲＰＣ）は、前立腺癌が進行してホルモン非依存性、去勢耐性の疾患段階になった際に生じる。
【０１３７】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において下記のいずれかの状態：良性の前立腺過形成、前立腺肥大、アクネ（尋常性座瘡）、脂漏症、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型禿頭症、思春期早発症、多嚢胞性卵巣症候群、性的倒錯症または男性化；を処置する方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する方法が提供される。
【０１３８】
本発明のさらに他の特徴によれば、下記のいずれかの状態：良性の前立腺過形成、前立腺肥大、アクネ（尋常性座瘡）、脂漏症、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型禿頭症、思春期早発症、多嚢胞性卵巣症候群、性的倒錯症または男性化；を処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１３９】
本発明のさらに他の特徴によれば、下記のいずれかの状態：良性の前立腺過形成、前立腺肥大、アクネ（尋常性座瘡）、脂漏症、男性型多毛症（多毛症）、アンドロゲン性脱毛症および男性型禿頭症、思春期早発症、多嚢胞性卵巣症候群、性的倒錯症または男性化；を処置する際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１４０】
前記のように、特定の細胞増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な用量サイズは、処置されるホスト、投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位量が考慮される。
【０１４１】
前記に定めた式（Ｉ）の化合物を唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法は下記のカテゴリーの抗腫瘍薬のうち１以上を含むことができる：−
（ｉ）癌医療に用いられる他の抗増殖薬／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえば、シス−プラチン（cis-platin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）
、ブスルファン（busulphan）、テモゾラミド（temozolamide）およびニトロソ尿素類）；代謝拮抗薬（たとえば、ゲムシタビン（gemcitabine）および葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば５−フルオロウラシルおよびテガフル（tegafur）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキセート（methotrexate）、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（たとえば、アントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；抗有糸分裂薬（たとえば、ビンカアルカロイド、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）およびビノレルビン（vinorelbine）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）およびタキソテール（taxotere）、ならびにポロキナーゼ阻害薬）；およびトポイソメラーゼ阻害薬（たとえば、エピポドフィロトキシン、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン（camptothecin））；
（ｉｉ）細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえば、タモキシフェン（tamoxifen）、フルベストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene)）、抗アンドロゲン薬（たとえば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン（cyproterone acetate)）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセレリン（goserelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin)）、プロゲストーゲン類（たとえば、酢酸メゲストロール（megestrol acetate)）、アロマターゼ阻害薬（たとえば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン（exemestane)）、および５α−レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド（finasteride）;
（ｉｉｉ）抗浸潤薬［たとえばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害薬、たとえば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（AZD0530; 国際特許出願 WO 01/94341)、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)およびボスチニブ（bosutinib）(SKI-606)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬、またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬：たとえばそのような阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（たとえば、抗−ｅｒｂＢ２抗体トラスツヅマブ（trastuzumab）[Herceptin（商標）]、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（panitumumab）、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）[Erbitux, C225]、およびStern et al.Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29により示されたいずれかの増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体）；そのような阻害薬には下記のものも含まれる：チロシンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、たとえばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib）, ZD1839)、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib）,
OSI-774）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン(CI 1033)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばラパチニブ（lapatinib)）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬；インスリン増殖因子ファミリーの阻害薬；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害
薬、たとえばイマチニブ（imatinib）および／またはニロチニブ（nilotinib）(AMN107）；セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬（たとえば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害薬、たとえばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、たとえばソラフェニブ（sorafenib）(BAY 43-9006)、チピファルニブ（tipifarnib）(R115777)およびロナファルニブ（lonafarnib）(SCH66336))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害薬、ｃ−ｋｉｔ阻害薬、ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害薬、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害薬、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害薬；オーロラキナーゼ阻害薬（たとえば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害薬、たとえばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害薬；
（ｖ）抗血管新生薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの［たとえば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（bevacizumab）(Avastin（商標）)、およびたとえばＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばバンデタニブ（vandetanib）(ZD6474)、バタラニブ（vatalanib）(PTK787)、スニチニブ（sunitinib）(SU11248)、アキシチニブ（axitinib）(AG-013736)、パゾパニブ（pazopanib）(GW 786034)および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（AZD2171;WO 00/47212の例240)、国際特許出願WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示された化合物、ならびに他の機序により作動する化合物（たとえば、リノミド（linomide）、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、およびアンギオスタチン（angiostatin)）]；
（ｖｉ）血管損傷薬、たとえばコンブレタスタチンＡ４（Combretastatin A4）および国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示された化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、たとえばジボテンタン（zibotentan）(ZD4054)またはアトラセンタン（atrasentan）；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、たとえば前記に挙げた標的を指向するもの、たとえばISIS 2503、抗−ｒａｓアンチセンス；
（ｉｘ）下記を含む遺伝子療法：たとえば、異常な遺伝子、たとえば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置換する方法、ＧＤＥＰＴ（gene-directed enzyme pro-drug therapy、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
（ｘ）下記を含む免疫療法：たとえば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ法およびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイン−トランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイン−トランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１４２】
したがって、本発明のさらに他の観点によれば、アンドロゲン感受性癌を処置する際に使用するのに適切な、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩および前記（ｉ）〜（ｘ）に挙げた抗腫瘍薬のいずれかを含む組合わせが提供される。
【０１４３】
以下は式（Ｉ）の化合物＋１種類の薬剤の組合わせのみに関する。これは１種類より多数、クラスなどである場合についても考慮される。
【０１４４】
したがって、本発明のさらに他の観点において、アンドロゲン感受性癌を処置する際に使用するのに適切な、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩などを前記（ｉ）〜（ｘ）に挙げたものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせたものが提供
される。
【０１４５】
本発明のさらに他の観点によれば、前立腺癌、特にＨＲＰＣを処置する際に使用するのに適切な組合わせであって、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびにアンドロゲン合成阻害薬（たとえば、アビラテロン（abiraterone））；エンドセリン受容体アンタゴニスト（たとえば、ジボテンタン（zibotentan）(ZD4054)またはアトラセンタン（atrasentan））；およびＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセレリン（goserelin）、ロイプロリン（leuprorelin）またはブセレリン（buserelin））から選択される薬剤を含む組合わせが提供される。
【０１４６】
本明細書において、用語“組合わせ”を用いる場合、これは同時、個別または逐次投与を表わすものと理解すべきである。本発明の１観点において、“組合わせ”は同時投与を表わす。本発明の他の観点において、“組合わせ”は個別投与を表わす。本発明のさらに他の観点において、“組合わせ”は逐次投与を表わす。投与が逐次または個別である場合、第２化合物の投与の遅れは、組合わせの有益な作用を失うほどであってはならない。
【０１４７】
本発明のさらに他の観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤形の、アンドロゲン合成阻害薬（たとえば、アビラテロン）；エンドセリン受容体アンタゴニスト（たとえば、ジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン）；およびＬＨＲＨアゴニスト（たとえば、ゴセレリン、ロイプロリンまたはブセレリン）から選択される薬剤；
ｃ）第１単位剤形および第２単位剤形を収容するための容器手段。
【実施例】
【０１４８】
次いで本発明を以下の実施例において説明する；実施例においては一般に下記のとおりである：
（ｉ）温度を摂氏（℃）で示す；別途記載しない限り、操作を室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
（ｉｉ）有機溶液を無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下に（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で実施された；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；
（ｉｖ）一般に反応の経過をＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ−ＭＳにより追跡し、反応時間を示した場合、それは説明のためのものにすぎない；
（ｖ）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルのデータをもっていた；
（ｖｉ）収率は説明のために示すにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の物質が必要な場合には製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータを示した場合、それは内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対比した百万分率（ｐｐｍ）で示した主診断プロトンのデルタ値の形であり、別途指示しない限り、５００ＭＨｚでペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として用いて測定された；下記の略号を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｓ，幅広い一重線；
（ｖｉｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる；
（ｉｘ）質量分析（ＭＳ）およびＬＣ−ＭＳデータはＬＣ−ＭＳシステムにより作成され、その際、ＨＰＬＣ構成要素は一般にAgilent 1100、Waters Alliance HT (2790 & 2795)装置、またはHP1100ポンプおよびダイオードアレイ（ＣＴＣ自動サンプリング装置付き）からなり、Phenomenex Gemini C18  ５μｍ、５０×２ｍｍカラム（またはこれに類す
るもの）により行なわれ、酸性溶離剤（たとえば、０−９５％の水／アセトニトリルの勾配を使用；５０：５０  水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中の１％ギ酸を５％含む）、または塩基性溶離剤（たとえば、０−９５％の水／アセトニトリルの勾配を使用；アセトニトリル混合物中の０．１％  ８８０アンモニアを５％含む）で溶離された；ＭＳ構成要素は一般に、適宜な質量範囲にわたって走査されるWaters ZQ質量分析計からなっていた。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）プラスまたはマイナスのベースピーク強度に関するクロマトグラム、および２２０〜３００ｎｍのＵＶ総吸収クロマトグラムを作成し、ｍ／ｚに関する数値を示す；一般に、親質量を指示するイオンのみを報告し、別途記載しない限り、引用した数値は陽イオンモードについては（Ｍ＋Ｈ）＋、陰イオンモードについては（Ｍ−Ｈ）−である；
（ｘ）別途記載しない限り、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった；
（ｘｉ）マイクロ波反応は、Biotage Optimizer EXPまたはCEM Explorerマイクロ波のいずれかを用いて実施された;
（ｘｉｉ）調製用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Gilson計測器により下記の条件を用いて実施された:-
カラム：Ｃ１８逆相シリカ、たとえばWaters ‘Xbridge’、５μｍシリカ、１９×１００ｍｍまたは３０×１００ｍｍ；溶離剤として極性が低下する溶媒混合物（溶媒Ａ：溶媒Ｂの比率が低下）を使用
溶媒Ａ：１％水酸化アンモニウムを含む水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：２８ｍｌ／分または６１ｍｌ／分
勾配：各化合物に合わせて調整した−一般に７〜１０分の長さ
波長：２５４ｎｍ
（ｘｉｉｉ）強陽イオン交換（strong cation exchange）（ＳＣＸ）クロマトグラフィーは、充填済みカートリッジ（たとえば、ISOLUTE SCX-2プロピルスルホン酸ベースのカートリッジ；International Sorbent Technologyが供給）により、塩基性溶離剤（たとえば、メタノール中の２Ｍアンモニア）を用いて実施された；
（ｘｉｖ）Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶性物質の試料をBrukerシリコン単結晶（single silicon crystal）（ＳＳＣ）ウェハーマウントに装入し、顕微鏡スライドガラスによって試料を展延して薄層にすることにより測定された。試料を毎分３０回転で回転させ（計数統計値を改善するために）、４０ｋＶおよび４０ｍＡで作動する波長１．５４０６Åの銅−長微小焦点Ｘ線管により発生するＸ線で照射した。集束したＸ線源はＶ２０に設定した自動可変開度スリットを通り、反射したＸ線は５．８９ｍｍの散乱防止スリットおよび９．５５ｍｍの検出器スリットを通るように方向づけられた。試料を０．００５７０°の２−θ増分につき０．０３秒間（連続走査モード）、２°〜４０°の２−θ範囲にわたってθ−θモードで照射した。操作時間は３分３６秒であった。計測器は位置感知検出器(Lynxeye)を備えていた。制御およびデータ取得は、Diffract+ソフトウェアで作動するDell Optiplex 686 NT 4.0 Workstationにより行なわれた。
【０１４９】
ピークの相対強度を下記の表１に分類する：
【０１５０】
【表２】
2012526790.tif 000017
【０１５１】
＊  相対強度は、スリットを固定して測定した回折図から得られる；
分析機器: Bruker D4。
【０１５２】
（ｘｖ）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、TA Instruments Q1000 DSCを用いて実施された。一般に、蓋付きの標準アルミニウム皿に入れた５ｍｇ未満の物質を、温度範囲２５℃〜３２５℃にわたって毎分１０℃の一定の加熱速度で加熱した。窒素を用いるパージガスを使用した−流速は毎分１００ｍｌ；
（ｘｖｉ）本明細書中で必要な場合には下記の略号を用いた：−
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ  メタノール
ＲＴ  室温
ＳＣＸ  強陽イオン交換
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
実施例１．１：  ６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０１５３】
【化１３】
2012526790.tif 000018
【０１５４】
ＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２１ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで調製用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBDカラム，５μシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）により、極性が低下する水（１％アンモニアを含む）およびＭｅＣＮの混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（３０ｍｇ，１８％）を得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.96 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.44 (4H, m), 2.54 (2H, t), 3.21 (4H, m), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.78 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d); m/z = 533 [M+H]+。
【０１５５】
出発物質として用いた６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、下記に従って製造した。
＜４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノールの製造＞
ＤＩＰＥＡ（５２．４ｍＬ，３００．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591の記載に従って得られた）（４４．６ｇ，２００．５６ｍｍｏｌ）および１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（３９．３２ｇ，２２０．６１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで蒸発乾固し、ＤＣＭ（２Ｌ）と溶解度を補助するためのメタノール（２５０ｍＬ）を含有する水（１Ｌ）との間で分配した。不溶性物質を濾過により採集し、メタノールで洗浄し、乾燥させると目的生成物が得られた。有機濾液を水層から分離し、次いで飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると褐色のガムになった。これをエーテルで摩砕処理し、生成した固体を濾過により採集し、ＤＣＭ、続いてメタノールで洗浄し、先の沈殿と合わせて乾燥させて、４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（６３．８ｇ，８７％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (4H, m), 3.75 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z = 365 [M+H]+。
＜４−［３−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペ
ラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造＞
ＤＩＡＤ（３．２４ｍＬ，１６．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（５ｇ，１３．７２ｍｍｏｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ  １３２７１０−９０−８，５．０３ｇ，２０．５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．４０ｇ，２０．５９ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素下に滴加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、４−［３−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６６ｇ，４５％）を得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.95 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.52 (2H, t), 3.21 (4H, m), 3.43 (4H, m), 3.78 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d); m/z = 591 [M+H]+。
＜６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造＞
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［３−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＳＣＸカラムに添加した。目的生成物をカラムからメタノール中の２Ｍアンモニアを用いて溶離し、溶媒を蒸発させ、得られたガムをエーテルで摩砕処理して、６−｛４−［４−（３−ピペラジン−１−イルプロポキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１．３８０ｇ，９２％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.95 (2H, m), 2.40 - 2.52 (6H, m), 2.90 (4H, m), 3.21 (4H, m), 3.78 (4H, m), 3.98 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d); m/z = 491 [M+H]+。
【０１５６】
実施例１．２
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの大規模製造
Ｎ−アセチルピペラジン（２７．３ｇ，２１２．７４ｍｍｏｌ）を、３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネート（８８．７３ｇ，１７７．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５．２ｍＬ，２１２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４４ｍＬ）中における撹拌溶液に添加した。混合物を１００℃に３．５時間加熱した。追加分のＮ−アセチルピペラジン（１．１３６ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに６０分間加熱した。混合物をほぼ半分の体積に濃縮し、酢酸エチル（８８７ｍＬ）を添加した。得られた橙色溶液を水（８８７ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせてさらに酢酸エチル（２×８８７ｍＬ）で抽出し、水層を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８の塩基性にし、次いで酢酸エチル（２×８８７ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を合わせてブライン中の０．２Ｍ  ＮａＯＨ（８８７ｍＬ）、５０％飽和ブライン（４４４ｍＬ）および飽和ブライン（４４４ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発さ
せると９０ｇの粗生成物が淡黄色固体として得られた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中１０−３０％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固すると淡黄色固体が得られ、これをＥｔＯＨ（７９９ｍＬ）からの再結晶により精製して、６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７２．５ｇ，７７％）を淡黄色結晶性固体として得た；
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 - 1.88 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.31 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.43 (2H, t), 3.17 (4H, t), 3.39 - 3.44 (4H, m), 3.74 - 3.77 (4H, m), 3.95 (2H, t), 6.84 - 6.87 (2H, m), 6.93 - 6.96 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.28
(1H, d); m/z = 533 [M+H]+。
【０１５７】
出発物質として用いた３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネートを、下記に従って製造した。
【０１５８】
＜４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノールの製造＞
ＤＩＰＥＡ（８４ｍＬ，５０６．１７ｍｍｏｌ）および１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（６６．２ｇ，３７１．１９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591の記載に従って得られた）（７５．１ｇ，３３７．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５１ｍＬ）中における撹拌溶液に添加し、得られた溶液を８０℃に１５分間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、次いで約２３０ｍＬに濃縮した。酢酸エチル（２２５ｍＬ）および水（１１２７ｍＬ）を、急速撹拌しながら順次添加した。析出した結晶性黄色固体を濾過により採集し、水（２２５ｍＬ，３体積）で洗浄し、シンター（sinter）で３０分間乾燥させ、次いで５０℃で一夜、真空乾燥して、４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（１２１．２ｇ，９９％）を得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (4H, t), 3.74 (4H, t), 6.67 - 6.71 (2H, m), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.68 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.91 (1H, s); m/z = 365 [M+H]+。
【０１５９】
＜３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オールの製造＞
水酸化カリウム（２６．０ｇ，４６４．０７ｍｍｏｌ）を一度に、４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（１１３ｇ，３０９．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５６４ｍＬ）中における撹拌溶液に周囲温度で添加した。混合物を５０℃に加熱し、３−ブロモプロパン−１−オール（２７．０ｍＬ，３０９．３８ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。溶液を室温にまで冷却し、約２５０ｍＬに濃縮し、次いで酢酸エチル（２２５ｍＬ）および水（１１２７ｍＬ）を添加し、２相混合物を３０分間撹拌した。生成した沈殿を濾過により採集し、水（３３８ｍＬ）および酢酸エチル（２２５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で４時間、一定重量になるまで真空乾燥すると、淡色固体が得られた。この固体を酢酸エチル（５６４ｍＬ）中で３０分間撹拌し、濾過により採集し、５０℃で２０時間真空乾燥して、３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オールを灰白色固体として得た（１０９．３ｇ，８４％）；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 - 1.86 (2H, m), 3.16 (4H, t), 3.53 - 3.57 
(2H, m), 3.75 (4H, t), 3.97 (2H, t), 4.54 (1H, s), 6.84 - 6.87 (2H, m), 6.94 - 6.97 (2H, m), 7.68 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z = 423 [M+H]+。
【０１６０】
＜３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネートの製造＞
メタンスルホニルクロリド（２４．９１ｍＬ，３２０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３３ｍＬ）中における溶液を、３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オール（１０８．３ｇ，２５６．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０．０ｍＬ，３５８．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７３３ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で窒素下に添加した。５℃へのわずかな発熱がみられた。得られた褐色溶液を０℃で４５分間撹拌した。水（４３３ｍＬ）を添加し、２相混合物を５分間撹拌し、相を分離した。有機相を５０％飽和ブライン（４３３ｍＬ）で洗浄し、ブライン洗液をＤＣＭ（４３３ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると１５０ｇの粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネート（９７ｇ，７６％）を淡黄色固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.19 - 2.25 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.22 (4H, t), 3.79 (4H, t), 4.06 (2H, t), 4.45 (2H, t), 6.86 - 6.89 (2H, m), 6.92 - 6.95 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.97 (1H, d); m/z = 501 [M+H]+。
【０１６１】
実施例１．３：  ６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン  形態Ａの製造
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンについてのＸ線粉末回折スペクトルは、この物質が結晶性であることを示した。この物質は１６２．０２℃（開始）の融点をもっていた。結晶性６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの有機スラリーは形態Ａを生成した。スラリー化は、約２０ｍｇの元の物質をマグネチックフレア（magnetic flea）付きバイアル内へ秤量し、約２ｍｌのメタノール、アセトニトリル、水性メタノールまたは酢酸エチルを添加し、次いでバイアルを蓋で密閉し、マグネチックスターラープレート上で撹拌しておくことにより実施された。３日後、試料をプレートから取り出し、蓋をはずし、スラリーを周囲条件下に放置して乾燥させた後、Ｘ線粉末回折およびＤＳＣにより分析した。これらのスラリー中で生成したすべての物質が形態Ａを維持していた；
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン  形態Ａは、ＣｕＫａ線を用いて測定して下記の２θ値のうち少なくとも１つをもち：１７．０および８．０°、実質的に図Ａに示すＸ線粉末回折パターンをもつことを特徴とする。最も顕著な１０のピークを表Ａに示す：
表Ａ
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの最も顕著な１０のＸ線粉末回折ピーク
【０１６２】
【表３】
2012526790.tif 000019
【０１６３】
６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン  形態ＡのＤＳＣ分析は、１６２．０２℃で開始して１６３．９２℃にピークをもつ単一の熱事象を示し、これは形態Ａの融解に対応する（図Ｂ）。したがって、ＤＳＣ分析は６−（４−｛４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン  形態Ａが、約１６２．０２℃で融解を開始して約１６３．９２℃にピークをもつ適度に融解する固体であることを示した。
【０１６４】
実施例２：  １−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０１６５】
【化１４】
2012526790.tif 000020
【０１６６】
ＤＩＰＥＡ（１５．２７ｍＬ，８７．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（７０ｍＬ）中の２−
（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（１４．１９ｇ，２９．２３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン（ＣＡＳ
５９７０２−０７−７，３．６７ｇ，３２．１５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、シリカに吸収させ、蒸発乾固し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−３％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発させ、得られたガムを固体になるまでエーテルで引掻き処理した。固体をエーテル（１００ｍＬ）中で４時間撹拌し、次いで濾過により採集し、乾燥させて、１−メチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（１０．０８ｇ，６８．５％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.75 - 2.87 (5H, m), 2.95 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.34 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 - 7.14 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 504 [M+H]+。
【０１６７】
出発物質として用いた２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネートを、下記に従って製造した。
【０１６８】
＜４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの製造＞
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８８．５７ｇ，３７９．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中における溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４１８ｍＬ，４１７．６７ｍｍｏｌ）に−７８℃で１時間かけて窒素下に滴加した。得られた混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１４２ｇ，３９８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中における溶液を１時間かけて滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温にまで高め、１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）で停止した。層を分離し、有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ（３６０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物をジエチルエーテル（１５００ｍＬ）に再溶解し、この溶液を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させて、４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１２４ｇ，８１％）を油として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.06 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, m), 7.34 (5H, m)。
【０１６９】
＜４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの製造＞
炭酸ナトリウム（９６ｇ，９０９．７９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の混合物中における４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１２３．１ｇ，３０３．２６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（４６．０ｇ，３３３．５９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物に窒素を１０分間吹き込み、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．４９ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に１時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。反応混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、水（２Ｌ）で洗浄した。洗浄水をＤＣＭ（１Ｌ）で再抽出し、次いで有機相を合わせて飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュ
シリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１０−３０％  ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。目的生成物を含有する画分を蒸発乾固し、次いでイソヘキサンで摩砕処理し、濾過および乾燥させて、４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（６２．３ｇ，６６．４％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.05 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.99 (1H, m), 6.73 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.32 - 7.40 (5H, m), 9.45 (1H, s); m/z = 310 [M+H]+。
【０１７０】
＜４−（ピペリジン−４−イル）フェノールの製造＞
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（３７．７ｇ，１２１．８６ｍｍｏｌ）およびカーボン上５％パラジウム（７．６ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（３８０ｍＬ）中で、５バールの水素雰囲気下に２５℃で２時間撹拌した。触媒を濾過により分離し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗製物質をジエチルエーテルで摩砕処理し、次いで目的生成物を濾過により採集し、真空乾燥して、４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（２０．３６ｇ，９４％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, m), 1.65 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.58 (2H, m), 3.02 (2H, m), 6.68 (2H, d), 7.00 (2H, d), 9.15 (1H, s); m/z = 178 [M+H]+。
【０１７１】
＜４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールの製造＞
ＤＩＰＥＡ（４８．２ｍＬ，２７６．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591の記載に従って得られた）（２４．６５ｇ，１１０．７４ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−４−イル）フェノール（２０．６１ｇ，１１６．２８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで蒸発乾固し、ＤＣＭ（１Ｌ）に再溶解し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。有機層を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をエーテルで摩砕処理して、４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（３６．６ｇ，９１％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.15 (1H, s); m/z = 364 [M+H]+。
【０１７２】
＜２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノールの製造＞
炭酸エチレン（１８．１８ｇ，２０６．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中における溶液を、４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（１５ｇ，４１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．４１ｇ，８２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中における撹拌懸濁液に、８０℃で１０分間かけて窒素下に滴加した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）および飽和ブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の７０−１００％  ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノール（１２．０４ｇ，７１．６％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.41 (2H, m), 4.81 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 408 [M+H]+。
【０１７３】
＜２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネートの製造＞
メタンスルホニルクロリド（２．７４ｍＬ，３５．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中における溶液を、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エタノール（１２．０４ｇ，２９．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２４ｍＬ，５９．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中における０℃に冷却した撹拌溶液に、窒素下で滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温にまで高め、さらに１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させて、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（１４．３２ｇ，１００％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.70 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.73 (1H, m), 3.00 - 3.08 (5H, m), 4.17 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.49 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.04 - 7.10 (3H, m), 7.86 (1H, d); m/z = 486 [M+H]+。
【０１７４】
実施例３：  ４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オンの製造
【０１７５】
【化１５】
2012526790.tif 000021
【０１７６】
ＤＩＡＤ（０．２３４ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オン（１８８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）に、窒素下で滴加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の８０−１００％  ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固するとガムが得られ、これをエーテルで引掻き処理した。生成した固体を濾過により採集し、乾燥させて、４−（２−（４−（４−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イ
ル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）−１−メチルピペラジン−２−オン（１８５ｍｇ，４５％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.87 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.79 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.27 (2H, t), 3.52 (2H, m), 4.03 - 4.09 (4H, m), 6.84 (2H, d), 7.06 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.85 (1H, d); m/z = 520 [M+H]+。
【０１７７】
出発物質として用いた４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オンを、下記に従って製造した：−
２−ブロモエタノール（５．６０ｍＬ，７８．８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン−２−オン（１．８０ｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５４ｇ，４７．３１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温にまで冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−８％
ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オン（１．８７０ｇ，７５．０％）を得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.55 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.90 (3H, s), 3.15 (2H, s), 3.28 (2H, t), 3.60 (2H, t)。
【０１７８】
出発物質として用いた４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを、下記に従って製造した。
【０１７９】
＜４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造＞
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，４２．９ｍｌ，１０７．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３６７ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（２８．２ｇ，１０７．１８ｍｍｏｌ，ＣＡＳ  ６７９３−９２−６）に、−７８℃で１５分間かけて窒素下に滴加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１２２ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０ｇ，８５．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温にまで高め、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で停止し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の１−１００％  ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固すると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−３％  ＭｅＯＨの溶離勾配でさらに精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３．４９ｇ，３０．１％）をガムとして得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.92 (2H, m), 5.10 (4H, m), 6.95 (2H, m), 7.39 (12H, m); m/z = 416 [M-H]+。
【０１８０】
＜４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オールの製造＞
カーボン上１０％パラジウム（３．４４ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１４６ｍＬ）中の４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３．４９ｇ，３２．３１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２０時間、水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で摩砕処理すると固体が得られ、これを濾過により採集し、真空乾燥して、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール（４．１６ｇ，６６．６％）を得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.52 (1H, s), 6.69 (2H, m), 7.25 (2H, m), 9.21 (1H, s); m/z = 192 [M-H]+。
【０１８１】
＜４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造＞
ＤＩＰＥＡ（１．１７４ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591の記載に従って得られた）（１ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）および４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オール（０．９５５ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、次いで蒸発乾固した。残留物を水で摩砕処理し、生成した固体を濾過により採集し、さらに水、続いてエーテルで洗浄し、次いで真空乾燥して、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（１．６８０ｇ，９９％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.17 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.70 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.20 (1H, s); m/z = 380 [M+H]+。
【０１８２】
実施例４：  １−メチル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０１８３】
【化１６】
2012526790.tif 000022
【０１８４】
２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（３００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オン（３３９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４４ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９．２４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波管内に密封した。反応物をマイクロ波反応器内で１５０℃に１時間加熱し、そして室温にまで冷却した。反応混合物をシリカに吸収させ、蒸発させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固するとガムが得られ、これをイオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＣＸカラムを用い、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨでカラムから溶離して、さらに精製した。フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配でさらに精製して、１−メチル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（４４．０ｍｇ，１４．１４％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.78 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.15 (4H, m), 3.22 (2H, s), 3.28 (2H, t), 3.71 (4H, m), 4.01 (2H, t), 6.80 (2H, d), 6.86 (2H, d), 7.0
5 (1H, d), 7.89 (1H, d); m/z = 505 [M+H]+。
【０１８５】
出発物質として用いた２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネートを、下記に従って製造した。
【０１８６】
＜２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エタノールの製造＞
実施例２、出発物質の製造と同様な方法により、４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノール（実施例１．２、出発物質の製造の記載に従って得られた）から出発して、５１％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (4H, m), 3.69 (2H, m), 3.76 (4H, m), 3.93 (2H, t), 4.80 (1H, t), 6.87 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z = 409 [M+H]+。
【０１８７】
＜２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネートの製造＞
メタンスルホニルクロリド（０．１９５ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液を、２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エタノール（８５６ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８４ｍＬ，４．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中における０℃に冷却した撹拌懸濁液に、窒素下で滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温にまで高め、さらに１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−３％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（７３７ｍｇ，７２％）を得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.76 (4H, m), 4.20 (2H, m), 4.51 (2H, m), 6.91 (2H, d), 6.99 (2H, d), 7.68 (1H, d), 8.29 (1H, d); m/z = 487 [M+H]+。
【０１８８】
実施例５：  １−シクロプロピル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０１８９】
【化１７】
2012526790.tif 000023
【０１９０】
１−シクロプロピルピペラジン−２−オン（１４４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル
メタンスルホネート（実施例４、出発物質の製造の記載に従って得られた）（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌し、次いでＮＭＰ（０．５ｍＬ）を添加し、６５℃でさらに８時間、撹拌を続けた。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これを調製用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBDカラム，５μシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）により、極性が低下する水（１％アンモニアを含有）およびＭｅＣＮの混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含有する画分を蒸発乾固して、１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（２２ｍｇ，２０％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.67 (2H, m), 0.81 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.81 (4H, m), 3.22 (4H, m), 3.27 - 3.31 (4H, m), 3.78 (4H, m), 4.07 (2H, m), 6.86 - 6.94 (4H, m), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d); m/z = 531 [M+H]+。
【０１９１】
実施例６：  １−シクロプロピル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０１９２】
【化１８】
2012526790.tif 000024
【０１９３】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルピペラジン−２−オン（６２．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９４ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管内に密封した。反応物をマイクロ波反応器内で１５０℃に１時間加熱し、そして室温にまで冷却した。反応は不完全であり、さらに１−シクロプロピルピペラジン−２−オン（６２．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５０℃でさらに１時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。粗製反応混合物をシリカに吸収させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−３％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固するとガムが得られ、これをエーテルで摩砕処理した。生成した固体を濾過により採集し、乾燥させて、１−１−シクロプロピル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（７３ｍｇ，３７％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.59 (2H, m), 0.74 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.61 - 2.78 (6H, m), 3.04 (2H, m), 3.21 (4H, m), 4.01 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.79 (2H, d), 7.06 (3H, m), 7.85 (1H, d); m/z = 530 [M+H]+。
【０１９４】
実施例７：  ４−メチル−１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０１９５】
【化１９】
2012526790.tif 000025
【０１９６】
ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（１ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中における１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（４４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（５μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（５７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、水（５ｍＬ）で希釈し、調製用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBDカラム，５μシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）により、極性が低下する水（１％アンモニアを含有）およびＭｅＣＮの混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含有する画分を蒸発乾固して、４−メチル−１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（２３ｍｇ，５０％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 2.63 (2H, t), 3.11 (2H, s), 3.21 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.73 - 3.79 (6H, m), 4.13 (2H, t), 6.85 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d); m/z = 505 [M+H]+。
【０１９７】
出発物質として用いた１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンを、下記に従って製造した。
【０１９８】
＜３−オキソ−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造＞
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２４．６７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中における撹拌懸濁液に窒素下で添加した。得られた反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（実施例４、出発物質の製造の記載に従って得られた）（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中における溶液を添加し、溶液を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で停止し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−２
％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。目的生成物を含有する画分を蒸発乾固して、３−オキソ−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ，３５％）を固体として得た；
m/z = 591 [M+H]+。
【０１９９】
＜１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造＞
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−オキソ−４−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでＳＣＸカラムに添加した。粗生成物をカラムから２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨにより溶離し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−５％  ２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、１−［２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペラジン−１−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（５０ｍｇ，７０％）を固体として得た；
m/z = 491 [M+H]+。
【０２００】
実施例８：  ４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０２０１】
【化２０】
2012526790.tif 000026
【０２０２】
ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（４ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物中における１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（５３４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６２ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６９４ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌を続けた。反応混合物をＳＣＸカラムに添加し、粗生成物をカラムから２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨにより溶離し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固するとガムが得られ、これをエーテルで摩砕処理した。生成した固体を濾過により採集し、乾燥させて、４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（５１０ｍｇ，９３％）を固体として得た；
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.55 (2H, t), 2.81 (1H, m), 2.92 (2H, s), 3.10 (2H, m), 3.42 (2H, t), 3.62 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 504 [M+H]+。
【０２０３】
出発物質として用いた１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンを、下記に従って製造した。
【０２０４】
＜３−オキソ−４−（２−（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造＞
実施例７、出発物質の製造と同様な方法により、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）から出発して、８４％の収率で得られた；
m/z = 590 [M+H]+。
【０２０５】
＜１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造＞
実施例７、出発物質の製造と同様な方法により、３−オキソ−４−（２−（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、５６％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.79 (1H, m), 3.05 (2H, t), 3.11 (2H, m), 3.49 - 3.55 (4H, m), 3.75 (2H, t), 4.18 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.85 (2H, m), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 490 [M+H]+。
【０２０６】
実施例９〜１０
実施例６と同様な方法により、３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネートおよび適宜なピペラジノンから出発して、下記の化合物を４３〜６６％の収率で製造した。
【０２０７】
【表４】
2012526790.tif 000027
【０２０８】
出発物質として用いた３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネートを、下記に従って製造した。
【０２０９】
＜３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オールの製造＞
実施例１．２、出発物質の製造と同様な方法により、４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）から出発して、７５％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.81 - 1.90 (4H, m), 2.77 - 2.84 (1H, m), 3.07 - 3.13 (2H, m), 3.53 - 3.57 (2H, m), 4.00 (2H, t), 4.41 (2H, d), 4.50 (1H, t), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 422 [M+H]+。
【０２１０】
＜３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネートの製造＞
実施例１．２、出発物質の製造と同様な方法により、３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−１−オールから出発して、９７％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.71 - 1.82 (2H, m), 2.00 (2H, d), 2.19 - 2.25 (2
H, m), 2.76 - 2.82 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.08 - 3.15 (2H, m), 4.08 (2H, t), 4.35 - 4.39 (2H, m), 4.44 (2H, t), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.12 - 7.16 (3H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 500 [M+H]+。
【０２１１】
実施例１１：  １−メチル−４−｛２−［（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝ピペラジン−２−オンの製造
【０２１２】
【化２１】
2012526790.tif 000028
【０２１３】
ギ酸アンモニウム（２５７ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の１−メチル−４−［２−（｛１’−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（２０５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（４３．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を７８℃で３０分間撹拌し、室温にまで冷却し、触媒を濾過により分離し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させると粗生成物が得られた。ＤＣＭを残留物に添加し、不溶性物質があれば濾過により分離し、濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固するとガムが得られ、これをエーテルで摩砕処理した。生成した固体を濾過により採集し、乾燥させて、１−メチル−４−｛２−［（５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝ピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝ピペラジン−２−オン（８０ｍｇ，３９％）を得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.77 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.77 - 2.87 (5H, m), 2.94 (3H, s), 3.13 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.33 (2H, t), 4.38 (2H, m), 4.44 (2H, t), 6.74 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.43 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.00 (1H, d); m/z = 505 [M+H]+。
【０２１４】
出発物質として用いた１−メチル−４−［２−（｛１’−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）エチル］ピペラジン−２−オンを、下記に従って製造した。
【０２１５】
＜１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オンの製造＞
６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１０．０ｇ，４４．９３ｍｍｏｌ）、４−ヒペリドン  １水和物塩酸塩（８．４８ｇ，４９．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．３ｍｌ，９８．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中で撹拌し、９０℃で１時間加熱した。次いでＤＭＦを真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の２％  ＭｅＯＨで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固すると淡黄色沈殿が生成した。この沈
殿を濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン（１０．６１ｇ，８３％）を淡黄色固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.65 (4H, t), 3.98 (4H, t), 7.15 (1H, d), 8.02 (1H, d); m/z = 286 [M+H]+。
【０２１６】
＜１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネートの製造＞
１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オン（５．１６ｇ，１８．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中における溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１９．９０ｍＬ，１９．９０ｍｍｏｌ）に−７８℃で３０分間かけて窒素下で滴加した。得られた黄色懸濁液を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７．１１ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中における溶液を１０分間かけて滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで徐々に室温にまで高め、週末にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で停止し、次いで濃縮し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、次いでブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させると粗生成物が得られた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を粗生成物に添加し、沈殿を濾過により採集し、濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０−８０％  ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、先に採集した沈殿と合わせて、１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（５．９０ｇ，７８％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.05 (2H, m), 5.99 (1H, m), 7.47 (1H, d), 8.13 (1H, d); m/z = 418 [M+H]+。
【０２１７】
＜５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピリジン−２−オールの製造＞
炭酸ナトリウム（２．１３４ｇ，２０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中における１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（２．８ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オール（１．５５７ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）に添加した。この懸濁液に窒素を５分間吹き込み、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４８６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却した。反応中に生成した沈殿を濾過により採集し、次いで水（５０ｍＬ）中で２０分間撹拌した。固体を濾過により採集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥して、５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピリジン−２−オール（１．５７０ｇ，６４．６％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (2H, m), 4.21 (2H, m), 6.15 (1H, s), 6.37 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.75 (1H, m), 8.28 (1H, d), 11.60 (1H, s) (2H DMSOにより遮蔽); m/z = 363 [M+H]+。
【０２１８】
＜１−メチル−４−［２−（｛１’−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造＞
ＤＩＡＤ（０．２４５ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピリジン−２−オール（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オン（実施例３、出発物質の製造の記載に従って得られた）（１９６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２６ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）に窒素下で滴加した。得られた懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の８０−１００％  ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、１−メチル−４−［２−（｛１’−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−６−イル｝オキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（２０５ｍｇ，４９．３％）を固体として得た；
m/z = 503 [M+H]+。
【０２１９】
実施例１２：  ４−［２−（２−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オンの製造
【０２２０】
【化２２】
2012526790.tif 000029
【０２２１】
実施例３と同様な方法により、４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オンから出発して、６１％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.91 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.88 (4H, m), 2.95 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.34 (2H, t), 3.57 (2H, m), 4.13 - 4.19 (4H, m), 6.95 (1H, m), 7.12 - 7.16 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 538 [M+H]+。
【０２２２】
出発物質として用いた４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを、下記に従って製造した。
【０２２３】
＜１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼンの製造＞
臭化ベンジル（１７．１２ｍＬ，１４３．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２５ｇ，１３０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６．２ｇ，２６１．７８ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、溶液を水（２×５００ｍＬ）および飽和ブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると油になり、これを引掻き処理すると固体が生成した。この固
体をイソヘキサンで摩砕処理し、濾過および乾燥させて、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼン（３４ｇ，９３％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 5.19 (2H, s), 7.24 (1H, m), 7.32 - 7.47 (6H, m), 7.54 (1H, m)。
【０２２４】
＜４−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼンから出発して、５７％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.82 (2H, m), 3.21 (2H, m), 3.93 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.14 (1H, s), 5.17 (2H, s), 7.15 - 7.21 (2H, m), 7.29 - 7.47 (11H, m); m/z = 434 [M-H]+。
【０２２５】
＜４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オールの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、４−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発して、６６％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.89 (2H, m), 4.67 (1H, s), 6.87 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.16 (1H, m)。
【０２２６】
＜４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび４−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発して、９６％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.70 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.41 (2H, m), 4.18 (2H, m), 5.16 (1H, s), 6.88 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.63 (1H, s); m/z = 398 [M+H]+。
【０２２７】
実施例１３：  ４−［２−（２−フルオロ−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オンの製造
【０２２８】
【化２３】
2012526790.tif 000030
【０２２９】
実施例３と同様な方法により、２−フルオロ−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールおよび４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オンから出発して、７４％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.67 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.71 (1H, m), 2.81 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.21 (2H, s), 3.27 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.82 - 6.89 (3H, m), 7.05 (1H, d), 7.86 (1H, d); m/z = 522 [M+H]+。
【０２３０】
出発物質として用いた２−フルオロ−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールを、下記に従って製造した。
【０２３１】
＜６−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造＞
炭酸ナトリウム（２．１７９ｇ，２０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中における１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル  トリフルオロメタンスルホネート（実施例１１、出発物質の製造の記載に従って得られた）（２．８６ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（１．７７１ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）に添加した。この懸濁液に窒素を５分間吹き込み、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４９６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０−７０％  ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、６−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．３９ｇ，７４％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (2H, m), 3.87 (2H, m), 4.24 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6.29 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.33 - 7.48 (6H, m), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d); m/z = 470 [M+H]+。
【０２３２】
＜２−フルオロ−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールの製造＞
ギ酸アンモニウム（３．２１ｇ，５０．９１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の６−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．３９ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（カーボン上１０重量％）（０．５４２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を７８℃で１時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。触媒を濾過により分離し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中の２５％  ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）、続いて飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させて、２−フルオロ−４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（１．５４ｇ，６７％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.08 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.87 (2H, m), 7.04 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.57 (1H, s); m/z = 380 [M-H]+。
【０２３３】
実施例１４：  ６−（４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，
２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２３４】
【化２４】
2012526790.tif 000031
【０２３５】
実施例６と同様な方法により、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネートおよびＮ−アセチルホモピペラジンから出発して、６４％の収率で得られた；
1H NMR (499.803 MHz, DMSO-d6 at 373K) δ 1.65 - 1.80 (4H, m), 1.93 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.70 - 2.88 (5H, m), 3.14 (2H, m), 3.48 (4H, m), 4.04 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.54 (1H, d), 8.13 (1H, d) (2H DMSOおよび水により遮蔽); m/z = 532 [M+H]+。
【０２３６】
実施例１５：  １−エチル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オンの製造
【０２３７】
【化２５】
2012526790.tif 000032
【０２３８】
３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネート（実施例９、出発物質の製造の記載に従って得られた）（０．２７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン−２−オン（０．１５９ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、６５℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると黄色固体が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−３％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固すると黄色ガムが得られ、これを少量のＤＣＭに溶解した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を１０分間撹拌すると固体が生成し、これを濾過により採集し、真空乾燥して、１−エチル−４−［３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン（０．１３８ｇ，４８．０％）を白色固体として得た；
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t), 1.82 - 1.71 (2H, m), 2.01 - 1.92 (4H, m), 2.57 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.80 - 2.76 (1H, m), 3.14 - 3.08 (4H, m), 3.31 (2H, t), 3.43 (2H, q), 4.01 (2H, t), 4.38 - 4.35 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.13 -
7.11 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 532 [M+H]+。
【０２３９】
実施例１６〜１７
実施例１５と同様な方法により、３−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロピル  メタンスルホネートおよび適宜なピペラジノンから出発して、下記の化合物を４８〜７５％の収率で製造した。
【０２４０】
【表５】
2012526790.tif 000033
【０２４１】
実施例１８：  １−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オンの製造
【０２４２】
【化２６】
2012526790.tif 000034
【０２４３】
６−｛４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．２０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン−２−オン（０．１５９ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、５０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固すると透明なガムが得られ、これを少量のＤＣＭに溶解した。ジエチルエーテルを添加し、この系を音波処理すると固体が生成し、これを濾過により採集し、真空乾燥して、１−エチル−４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−２−オン（１５６ｍｇ，７０％）を白色固体として得た；
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.14 (3H, t), 1.76 (2H, ddd), 2.01 - 1.98 (2H, m), 2.86 - 2.73 (5H, m), 3.14 - 3.08 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.33 (2H, t), 3.43 (2H, q), 4.10 (2H, t), 4.38 - 4.35 (2H, m), 6.88 - 6.85 (2H, m), 7.14 - 7.11 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 518 [M+H]+。
【０２４４】
出発物質として用いた６−｛４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンを、下記に従って製造した。
【０２４５】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）（０．９６ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（０．８５９ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中における混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で停止し、３０分間撹拌すると固体が生成し、これを濾過により採集し、真空乾燥して、６−｛４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（０．８８０ｇ，９５％）を白色固体として得た；
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, ddd), 2.02 - 1.98 (2H, m), 2.82 - 2.75 (1H, m), 3.12 (2H, ddd), 3.62 (2H, t), 4.28 (2H, t), 4.38 - 4.35 (2H, m), 6.89 -
6.87 (2H, m), 7.16 - 7.11 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 471 [M+H]+。
【０２４６】
実施例１９〜２０
実施例１８と同様な方法により、６−｛４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび適宜なピペラジノンから出発して、下記の化合物を７０〜７３％の収率で製造した。
【０２４７】
【表６】
2012526790.tif 000035
【０２４８】
実施例２１：  ２−オキソ−２−｛４−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノールの製造
【０２４９】
【化２７】
2012526790.tif 000036
【０２５０】
ＤＩＰＥＡ（０．２９９ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を、６−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン三塩酸塩（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（２８．６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中における撹拌溶液に添加した。混合物を１５分間撹拌した。粗製混合物を調製用ＨＰＬＣ（Waters XBridge Prep C18 OBDカラム，５μシリカ，直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）により、極性が低下する水（１％アンモニアを含有）およびＭｅＣＮの混合物を溶離剤として用いて精製した。目的化合物を含有する画分を蒸発乾固して、２−オキソ−２−｛４−［２−（４−｛１−［３
−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エタノール（９３ｍｇ，５１．０％）を白色泡状物として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.88 (2H, d), 2.46 - 2.48 (4H, m), 2.72 (2H, t), 2.78 - 2.84 (1H, m), 3.07 - 3.13 (2H, m), 3.34 (2H, s), 3.47 (2H, s), 4.05 - 4.08 (4H, m), 4.41 (2H, d), 4.50 (1H, t), 6.86 - 6.90 (2H, m), 7.16 - 7.20 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 534 [M+H]+。
【０２５１】
出発物質として用いた６−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン三塩酸塩を、下記に従って製造した。
【０２５２】
＜４−［２−［４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造＞
ＤＩＡＤ（１２．６０ｍＬ，６４．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）（１６．５ｇ，５３．３４ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ  ７７２７９−２４−４）（１４．７４ｇ，６４．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６．７９ｇ，６４．００ｍｍｏｌ）に、窒素下で滴加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで残留物をエーテル（２００ｍＬ）中で１０分間、室温において撹拌した。生成した沈殿を濾過により分離し、廃棄した。エーテル濾液を水（１００ｍＬ）、続いて飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の２０−６０％  ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。目的生成物を含有する画分を蒸発乾固して、４−［２−［４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．６ｇ，８２％）をガムとして得た；これには３４重量％のトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.42 - 2.47 (6H, m), 2.71 (2H, m), 3.32 (4H, m), 3.62 (2H, m), 4.03 - 4.10 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.06 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.31 - 7.40 (7H, m); m/z = 522 [M+H]+。
【０２５３】
＜４−［２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造＞
４−［２−［４−（１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（純度６６重量％）（３４．６２ｇ，４３．８０ｍｍｏｌ）およびカーボン上５％パラジウム（５０％湿潤）（４．４７ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中で、５バールの水素雰囲気下に６０℃で４時間撹拌した。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られた。この粗製物質をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の６０％  ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の１５％  ２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨで溶離して精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、４−［２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．４２ｇ，９０％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.50 - 2.59 (5H, m), 2.73 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.18 (2H, m), 3.44 (4H, m), 4.09 (2H, t), 6.85 (2H, d), 7.13 (2H, d); m/z = 390 [M+H]+。
【０２５４】
＜４−［２−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造＞
ＤＩＰＥＡ（２．３４８ｍＬ，１３．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591の記載に従って得られた）（２ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）および４−［２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６８ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、溶媒を蒸発させて乾固した。得られた固体を水で摩砕処理し、次いで濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−［２−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０２ｇ，９７％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.54 (4H, m), 2.75 - 2.86 (3H, m), 3.11 (2H, m), 3.46 (4H, m), 4.11 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 576 [M+H]+。
【０２５５】
＜６−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン三塩酸塩の製造＞
ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（３６．０ｍｌ，１４４．０２ｍｍｏｌ）を、４−［２−［４−［１−（３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル］フェノキシ］エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．２９ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６６ｍｌ）中における撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。生成物を濾過により分離し、ジオキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、６−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン三塩酸塩を灰白色固体として得た（８．１５５ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ，９７％）；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.74 (2H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.77 - 2.88 (1H, m), 3.11 (2H, t), 3.61 (2H, t), 4.40 - 4.81 (8H, m), 4.41 (4H, t), 6.96 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.67 (1H, q), 8.25 (1H, d), 9.81 (2H, s), 12.18 (1H, s); m/z = 476 [M+H]+。
【０２５６】
実施例２２〜２５
実施例２１と同様な方法により、６−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび適宜なカルボン酸から出発して、下記の化合物を２８〜６０％の収率で製造した。
【０２５７】
【表７−１】
2012526790.tif 000037
【０２５８】
【表７−２】
2012526790.tif 000038
【０２５９】
実施例２６：  ６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２６０】
【化２８】
2012526790.tif 000039
【０２６１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．４０１ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）（２５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（３８４ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５４１ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素
下に滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間、次いで室温で２１時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発させるとガムになった。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−４％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発させて、６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１９９ｍｇ，５４％）を乾燥フィルムとして得た；
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6 ); δ 1.22 (3H, d), 1.61 - 1.71 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.38 - 2.61 (6H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 3.07 - 3.13 (2H, m), 3.37 - 3.39 (4H, m), 4.39 - 4.42 (2H, m), 4.55 - 4.62 (1H, m), 6.87 (2H,
d), 7.16 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 533 [M+H]+。
【０２６２】
出発物質として用いた（２Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールを、下記に従って製造した：−
（Ｓ）−２−メチルオキシラン（１．２４６ｇ，２１．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−アセチルピペラジン（２．５ｇ，１９．５０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させると粗製（２Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール（３．６３ｇ，１００％）がガムとして得られ、これを精製せずに使用した；
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3); δ 1.14 (3H, d), 2.09 (3H, s), 2.25 - 2.43 (4H, m),
2.60 - 2.67 (2H, m), 3.22 (1H, s), 3.46 - 3.49 (2H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.82 - 3.90 (1H, m)。
【０２６３】
実施例２７：  ６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２６４】
【化２９】
2012526790.tif 000040
【０２６５】
実施例２６と同様な方法により、４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールおよび（２Ｒ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールから出発して、６５％の収率で得られた；
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6); δ 1.22 (3H, d), 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.86 - 1.90
(2H, m), 1.96 (3H, s), 2.38 - 2.48 (5H, m), 2.56 - 2.61 (1H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 3.07 - 3.13 (2H, m), 3.37 - 3.39 (4H, m), 4.39 - 4.42 (2H, m), 4.55 - 4.62 (1H, m), 6.87 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 532 [M+H]+。
【０２６６】
出発物質として用いた（２Ｒ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−オールは、実施例２６、出発物質の製造と同様な方法により、Ｎ−アセチルピペラ
ジンおよび（Ｒ）−２−メチルオキシランから出発して９６％の収率で得られた；
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3); δ 1.14 (3H, d), 2.09 (3H, s), 2.25 - 2.43 (4H, m),
2.60 - 2.67 (2H, m), 3.23 (1H, s), 3.46 - 3.49 (2H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 3.83 - 3.89 (1H, m)。
【０２６７】
実施例２８：  ６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２６８】
【化３０】
2012526790.tif 000041
【０２６９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（６２５ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノール（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール（５３６ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．６１１ｍＬ，２．４８ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素下に滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間、次いで室温で２１時間、撹拌した。追加分の、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−（アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール（１８０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２０５ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２０９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発させるとガムになった。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−４％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製して、６−（４−｛４−［（１Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（９１ｍｇ，１９％）を乾燥フィルムとして得た；
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6); δ 1.61 - 1.71 (2H, m), 1.87 - 1.90 (2H, m), 1.96
(3H, s), 2.37 - 2.47 (4H, m), 2.55 - 2.58 (2H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 3.07 - 3.13 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.36 - 3.40 (4H, m), 3.48 - 3.57 (2H, m), 4.39 - 4.42 (2H, m), 4.53 - 4.58 (1H, m), 6.91 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d) ; m/z = 562 [M+H]+。
【０２７０】
出発物質として用いた（２Ｒ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オールを、下記に従って製造した：−
（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシラン（１．９５８ｇ，２２．２３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−アセチルピペラジン（２．５９ｇ，２０．２１ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させると粗製（２Ｒ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オール（４．１４ｇ
，９５％）がガムとして得られ、これを精製せずに使用した；
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3); δ 2.08 (3H, s), 2.37 - 2.53 (4H, m), 2.57 - 2.64 (2H, m), 3.12 (1H, s), 3.36 - 3.49 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.57 - 3.69 (2H, m), 3.87 - 3.93 (1H, m)。
【０２７１】
実施例２９：  ６−（４−｛４−［（１Ｒ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（メトキシメチル）エトキシ］フェニル｝ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２７２】
【化３１】
2012526790.tif 000042
【０２７３】
実施例２８と同様な方法により、４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノールおよび（２Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オールから出発して、８％の収率で得られた；
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3); δ 1.71 - 1.81 (2H, m), 1.98 - 2.01 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.48 - 2.54 (4H, m), 2.68 - 2.71 (2H, m), 2.74 - 2.81 (1H, m), 3.08 - 3.14 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.40 - 3.43 (2H, m), 3.56 - 3.59 (4H, m), 4.37 (2H, d), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.11 - 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 562 [M+H]+。
【０２７４】
出発物質として用いた（２Ｓ）−１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−２−オールは、実施例２８、出発物質の製造と同様な方法により、Ｎ−アセチルピペラジンおよび（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オキシランから出発して９３％の収率で得られた；
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3); δ 2.08 (3H, s), 2.37 - 2.53 (4H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.81 - 2.87 (1H, m), 3.13 (1H, s), 3.36 - 3.49 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.57 - 3.69 (2H, m), 3.87 - 3.93 (1H, m)。
【０２７５】
実施例３０：  ４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０２７６】
【化３２】
2012526790.tif 000043
【０２７７】
メタンスルホニルクロリド（０．４５１ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を、２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノール（PCT Int. Appl. WO2003064413, 実施例２８、出発物質の製造の記載に従って得られた）（１ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８９７ｍＬ，６．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液に、０℃で窒素下に滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度にまで高め、さらに２４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させた。得られた粗製２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル  メタンスルホネート（２８６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６４ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を窒素下に１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、この溶液を水（４×５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、１％アンモニアを含有するＤＣＭ中の０−２０％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−メチルフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（１３２ｍｇ，６３％）を白色固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 - 2.06 (7H, m), 2.41 (2H, t), 2.45 - 2.56 (5H, m, DMSOにより遮蔽), 2.70 (2H, t), 3.38 - 3.51 (6H, m), 4.05 (2H, t), 4.16 (2H, d), 5.01 (1H, s), 6.69 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 7.26 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 548 [M+H]+。
【０２７８】
出発物質として用いた４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを、下記に従って製造した：−
＜４−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−３−メチルベンゼン（ＣＡＳ  １７６７１−７５−９）から出発して、３８％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.80 - 1.86 (4H, m), 2.49 - 2.54 (3H, m), 3.18 - 3.30 (2H, m), 3.91 (2H, d), 4.87 (1H, s), 5.09 (4H, d), 6.73 - 6.81 (2H, m), 7.23 - 7.47 (11H, m); m/z = 430 [M-H]-。
【０２７９】
＜４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オールの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、４−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発して、７１％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.91 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.73 - 2.85 (2H, m), 2.92 - 3.06 (2H, m), 4.37 (1H, br s), 4.56 (1H, br s), 6.46 - 6.55 (2H,
m), 7.15 (1H, d), 8.41 - 9.67 (1H, m); m/z = 208 [M+H]+。
【０２８０】
＜４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、６−クロロ−３−（トリフルオロメチ
ル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591の記載に従って得られた）および４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オールから出発して、７１％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 - 2.05 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.40 - 3.51 (2H, m), 4.14 (2H, d), 4.91 (1H, s), 6.51 (1H, dd), 6.55 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.64 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.12 (1H, s); m/z = 394 [M+H]+。
【０２８１】
実施例３１：  ４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オンの製造
【０２８２】
【化３３】
2012526790.tif 000044
【０２８３】
メタンスルホニルクロリド（０．４９１ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ）を、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オン（実施例３、出発物質の製造の記載に従って得られた）（１ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９７６ｍＬ，６．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液に、０℃で窒素下に滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度にまで高め、さらに２４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発乾固した。得られた粗製２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル  メタンスルホネート（２７０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬに溶解し、４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例３０、出発物質の製造の記載に従って得られた）（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６４ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を窒素下に１００℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に再溶解し、この溶液を水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水をさらにＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、１％アンモニアを含有するＤＣＭ中の０−２０％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、４−［２−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝−３−メチルフェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オン（４１ｍｇ，２０％）を黄色固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.05 - 2.11 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.77 (4H, q), 2.88 (4H, s), 3.20 (2H, s), 3.27 (2H, t), 3.50 - 3.60 (2H, m), 4.02 (2H, t), 4.04 - 4.11 (2H, m), 6.61 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.18 (1H, d, CHCl3により部分的に遮蔽), 7.85 (1H, d); m/z = 534 [M+H]+。
【０２８４】
実施例３２：  ４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１，４−ジアゼパン−５−オンの製造
【０２８５】
【化３４】
2012526790.tif 000045
【０２８６】
２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、４−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン塩酸塩（１３６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８７ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６１．８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波管内に密封した。反応物を１５０℃に２時間、マイクロ波反応器内で加熱し、そして室温にまで冷却した。シリカを添加し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固し、次いでさらにＳＣＸカラムを用いるイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨを用いて目的生成物をカラムから溶離し、溶媒を蒸発させて乾固するとガムになり、これをエーテルで摩砕処理した。生成した固体を濾過により採集し、乾燥させて、４−メチル−１−［２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１，４−ジアゼパン−５−オン（５３ｍｇ，２５％）を固体として得た；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.59 - 2.68 (6H, m), 2.76 - 2.85 (6H, m), 3.09 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.04 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 518 [M+H]+。
【０２８７】
実施例３３：  ６−［４−（４−｛２−［（３Ｓ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２８８】
【化３５】
2012526790.tif 000046
【０２８９】
実施例３２と同様な方法により、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）および（２Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−メチルピペラジンから出発して、１１％の収率で得られた；
1H NMR (500.1 MHz, DMSO-d6, 373Kで) δ 1.19 (3H, d), 1.70 (2H, m), 1.91 - 1.96
(5H, m), 2.05 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.65 - 2.76 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.86 (1H, m), 4.08 (2H, t), 4.27 (1H, m), 4.36 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.53 (1H, d), 8.12 (1H, d); m/z = 532 [M+H]+。
【０２９０】
実施例３４：  ６−［４−（４−｛２−［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの製造
【０２９１】
【化３６】
2012526790.tif 000047
【０２９２】
実施例３２と同様な方法により、２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル  メタンスルホネート（実施例２、出発物質の製造の記載に従って得られた）および（２Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−メチルピペラジンから出発して、４８％の収率で得られた；
1H NMR (500.1 MHz, DMSO-d6, 373Kで) δ 1.19 (3H, d), 1.70 (2H, m), 1.91 - 1.96
(5H, m), 2.06 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.67 - 2.77 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.15 (2H, m), 3.86 (1H, m), 4.08 (2H, t), 4.27 (1H, m), 4.36 (2H, m), 6.88 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.53 (1H, d), 8.12 (1H, d); m/z = 532 [M+H]+。
【０２９３】
実施例３５：  ４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−フルオロフェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０２９４】
【化３７】
2012526790.tif 000048
【０２９５】
実施例３０と同様な方法により、４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールおよび２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エタノールから出発して、６２％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, d), 1.99 (3H, s), 2.13 - 2.24 (2H, m), 2.41 (2H, t), 2.48 (2H, t), 2.71 (2H, t), 3.37 - 3.48 (6H, m), 4.09 (2H, t), 4.19 (2H, d), 5.41 (1H, s), 6.73 - 6.82 (2H, m), 7.54 (1H, t), 7.68 (1H, d), 8.26
(1H, d); m/z = 552 [M+H]。
【０２９６】
出発物質として用いた４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを、下記に従って製造した：−
＜４−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−３−フルオロベンゼン（ＣＡＳ
１８５３４６−７９−６）から出発して、６１％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, d), 1.95 - 2.09 (2H, m), 3.11 - 3.30 (2H, m), 3.92 (2H, d), 5.11 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.31 (1H, s), 6.80 - 6.88 (2H, m), 7.31 - 7.47 (10H, m), 7.52 (1H, t); m/z = 434 [M-H]-。
【０２９７】
＜４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オールの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、４−［４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発して、１００％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (2H, d), 1.94 - 2.05 (2H, m), 2.71 (2H, d), 2.93 (2H, t, H2Oにより部分的に遮蔽), 4.86 (1H, br s), 6.47 (1H, dd), 6.55 (1H,
dd), 7.37 (1H, dd), 8.51 (1H, s)。
【０２９８】
＜４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造＞
実施例３、出発物質の製造と同様な方法により、６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンおよび４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−オールから出発して、８０％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (2H, d), 2.10 - 2.22 (2H, m), 3.31 - 3.46 (2H, m, H2Oにより遮蔽), 4.16 (2H, d), 5.33 (1H, s), 6.47 (1H, dd), 6.60 (1H, dd), 7.42 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.77 (1H, s); m/z = 398 [M+H]+。
【０２９９】
実施例３６：  ４−［２−（３−フルオロ−４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）エチル］−１−メチルピペラジン−２−オンの製造
【０３００】
【化３８】
2012526790.tif 000049
【０３０１】
実施例３１と同様な方法により、４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例３５、出発物質の製造の記載に従って得られた）および４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オンから出発し
て、３１％の収率で得られた；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, d), 2.12 - 2.24 (2H, m), 2.75 (4H, t), 2.82 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.26 (2H, t), 3.42 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.19 (2H, d), 5.42 (1H, s), 6.73 - 6.83 (2H, m), 7.54 (1H, t), 7.68 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 538 [M+H]+。
【０３０２】
実施例３７〜４０
実施例３０と同様な方法により、４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例３、出発物質の製造の記載に従って得られた）および適宜なアルコールから出発して、下記の化合物を３８〜５１％の収率で製造した。アルコールは、適宜なピペラジノンから実施例３において４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オンを製造するのに用いたものと同様な方法により製造された；
たとえば、実施例３７の場合、用いたアルコールは下記のものであった：
【０３０３】
【化３９】
2012526790.tif 000050
【０３０４】
1H NMR : (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, t), 2.54 (2H, t), 2.71 (2H, t), 3.14 (2H, s), 3.27 (2H, t), 3.37 (2H, q), 3.60 (2H, t)。
【０３０５】
【表８】
2012526790.tif 000051
【０３０６】
実施例４１〜４２
実施例３０と同様な方法により、４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例３５、出発物質の製造の記載に従って得られた）および適宜なアルコールから出発して、下記の化合物を６２〜７４％の収率で製造した。アルコールは、適宜なピペラジノンから実施例３において４−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジン−２−オンを製造するのに用いたものと同様な方法により製造された。
【０３０７】
【表９】
2012526790.tif 000052
【０３０８】
実施例４３および４４：  （Ｒ）−４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールおよび（Ｓ）−４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０３０９】
【化４０】
2012526790.tif 000053
【０３１０】
酢酸（０．０９１ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オン（６９０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルピペラジン（３０５ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）および触媒量のＭｇＳＯ４に添加した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４０３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＰＴＦＥカップにより濾過した。有機層を蒸発させると粗生成物が得られた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィ
ーにより、ＤＣＭ中の０−５％  ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、ラセミ４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（１７０ｍｇ，１９．６％）を固体として得た。このラセミ生成物１６６ｍｇを調製用キラルＨＰＬＣにより、Merck 50 mm 20μm Chiralpak ASカラムで、ＭｅＯＨ溶離剤を用いて均一溶媒溶離して精製した。目的化合物を含有する画分を蒸発乾固して、４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの第１溶出鏡像異性体を得た（６５．１ｍｇ）；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.71 (2H, s), 1.94 - 2.02 (5H, m), 2.45 - 2.63 (4H, m, DMSOピークにより部分的に遮蔽), 2.99 (1H, q), 3.30 - 3.45 (6H, 水ピークにより部分的に遮蔽, m), 3.83 - 3.87 (1H, m), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.19 (2H, d), 5.14 (1H, s), 6.89 (2H, s), 7.38 - 7.41 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 548 [M+H]+。
【０３１１】
さらに溶離して、キラルクロマトグラフィーカラムから４−｛４−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの第２溶出鏡像異性体を得た（６０ｍｇ）；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.71 (2H, s), 1.94 - 2.02 (5H, m), 2.45 - 2.63 (4H, m, DMSOピークにより部分的に遮蔽), 2.99 (1H, q), 3.30 - 3.45 (6H, 水ピークにより部分的に遮蔽, m), 3.83 - 3.87 (1H, m), 4.01 - 4.05 (1H, m), 4.19 (2H, d), 5.14 (1H, s), 6.89 (2H, s), 7.38 - 7.41 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 548 [M+H]+。
【０３１２】
出発物質として用いた１−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オンを、下記に従って製造した：−
炭酸カリウム（８２０ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オール（実施例３、出発物質の製造の記載に従って得られた）（７５０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（０．３１５ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。さらに炭酸カリウム（８２０ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（０．３１５ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させると粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の５０−１００％  ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、１−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オン（６９２ｍｇ，８０％）をガムとして得た；
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.86 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.52 (2H, m), 4.08 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.81 (2H, d), 7.07 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.85 (1H, d)。
【０３１３】
実施例４５および４６：  （Ｒ）−４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２
，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールおよび（Ｓ）−４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールの製造
【０３１４】
【化４１】
2012526790.tif 000054
【０３１５】
ラセミ４−｛４−［２−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−オールを、５４％の収率で実施例４３および４４と同様な方法により、１−（４−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］ピペリジン−４−イル｝フェノキシ）プロパン−２−オンおよびＮ−アセチルホモピペラジンから出発して製造した。このラセミ生成物を調製用キラルＳＦＣにより、Merck 50 mm 20 μm Chiralpak AD-HSFCで、７０／３０  ＣＯ２／ＩＰＡを用いて均一溶媒溶離して精製した。目的化合物を含有する画分を蒸発乾固して、第１溶出鏡像異性体を得た（ラセミ体からの回収率７６％）；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.07 (3H, m), 1.58 - 1.64 (1H, m), 1.69 - 1.73 (3H, m), 1.94 - 2.02 (5H, m), 2.59 - 2.74 (3H, m), 2.75 - 2.82 (1H, m), 3.07 - 3.14 (1H, m), 3.38 - 3.46 (6H, m), 3.79 - 3.84 (1H, m), 3.96 - 4.01 (1H, m), 4.19 (2H, d), 5.14 (1H, s), 6.86 - 6.89 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 562 [M+H]+。
【０３１６】
さらに溶離して、キラルクロマトグラフィーカラムから第２溶出鏡像異性体を得た（ラセミ体からの回収率７１％）；
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.07 (3H, m), 1.58 - 1.64 (1H, m), 1.69 - 1.73 (3H, m), 1.94 - 2.02 (5H, m), 2.59 - 2.74 (3H, m), 2.75 - 2.82 (1H, m), 3.07 - 3.14 (1H, m), 3.38 - 3.46 (6H, m), 3.79 - 3.84 (1H, m), 3.96 - 4.01 (1H, m), 4.19 (2H, d), 5.14 (1H, s), 6.86 - 6.89 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 562 [M+H]+。
【図Ａ】
2012526790.tif 000064
【図Ｂ】
2012526790.tif 000065
【国際調査報告】
2012526790.tif 000066
2012526790.tif 000067