(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の置換されたインドール化合物、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたインドール化合物の使用に関する。
2012516860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、並びにそれぞれのその塩基及び／又は生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式（Ｉ）
【化１】
2012516860.tif 000144
｛式中、
Ｔは、ＣＨ又はＮを表し；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｓは、０又は１であり；
ｔは、０、１、２又は３であり；
Ｄは、インドール骨核に位置ａ又はｂで結合されていて、かつ次の基Ｄ１又はＤ２を表し
【化２】
2012516860.tif 000145
ｘ及びｙは、相互に無関係に、それぞれ０又は１を表し；
ｒは、１、２又は３を表し；
Ｑ１及びＱ２は、相互に無関係にＣ、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１及びＲ２は、これらと結合する基−Ｑ１−Ｑ２−と一緒になって環を形成し、前記環は、前記環の１つ又は複数の炭素環原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、アリール及びヘテロアリールからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の基で置換されるか及び／又は少なくとも１つのアリール又はヘテロアリールで縮合されていてもよく、前記環は、飽和、１箇所若しくは数箇所不飽和であるか又は芳香族であり、４員、５員、６員又は７員であり、場合により、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有していてもよく；その際、前記基Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、かつＲ５１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し、その際、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ４員、５員、６員又は７員の環で縮合されていてもよく、その際、前記環は、それぞれ飽和又は１箇所若しくは数箇所不飽和であるが、芳香族ではなく、それぞれ前記環の１つ又は複数の炭素環原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、かつ場合により、Ｎ、ＮＲ５０ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数のヘテロ原子又はヘテロ原子基を有していてもよく、その際、Ｒ５０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１ａ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ５１ａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される０〜２個の置換基を表し及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ２００は、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ２１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される０〜３個の置換基を表し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ａは、Ｎ又はＣＨを表し；
ただし、ｓが１を表しかつｔが０を表す場合、ＡはＣＨを表し；及び
ただし、ｓ及びｔがそれぞれ０を表す場合、ＡはＮを表すものとし；
基Ｒ１０及びＲ１１は、Ａを含めて、一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のスピロ環式基又は環式基を表し、
【化３】
2012516860.tif 000146
その際、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕ及びｖは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２７は、それぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表し；
及び／又は０〜４個の置換基Ｒ２７のそれぞれ２つは、一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を表し、そのため一般式（ＩＩＩ）中に表された環は二環式に架橋した形を取り；
及び／又は０〜４個の置換基Ｒ１３の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
及び／又は０〜４個の置換基Ｒ２７の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
Ｙは、ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７又はＯを表し；
ただし、ＹがＮＲ１７を表す場合には、ＸはＮＲ１５を表さないものとし；及び
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＯを表さないものとし；
その際、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式（ＩＩ）中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９又はＯを表し；
又は
Ｚは、一般式（ＩＩ）中で、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を表し、その際、
Ｒ１２４及びＲ１２５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合されていないアリール又はヘテロアリールを形成するか；又は
一般式（ＩＩ）中のＺは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を表し、その際、前記Ｎ原子は、前記Ｏ原子と単結合していて、及び
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式（ＩＩＩ）中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
その際、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
又は、Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶ）の基を表し
【化４】
2012516860.tif 000147
式中、
ｉ及びｊは、それぞれ相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし、
Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
又は、Ｒ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又はＲ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、一般式（Ｖ）の飽和複素環を形成し、
【化５】
2012516860.tif 000148
その際、
ｈ及びｇは、相互に無関係に０、１又は２を表し；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し、ただし、ＥがＣＨを表す場合に、ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さないものとし；
Ｒ３６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表し；
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ３６は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレンを介して結合したアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ１８ｂは、一般式（ＶＩ）の基を表し、
【化６】
2012516860.tif 000149
式中、
ｋは、０又は１を表し；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
又は
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが結合するＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基と一緒になって、一般式（ＶＩＩ）の環を形成し、
【化７】
2012516860.tif 000150
式中、
ｌは、０、１又は２を表し；
及び、Ｒ４１及びＲ４２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成するか；
Ｒ１９は、Ｈ；又は（Ｐ）ｚ−Ｒ２２を表し、
式中、
ｚは、０又は１を表し；
Ｐは、（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）を表し、その際、基Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）中のＮ原子は、Ｒ２２と結合されていて、その際、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ２２は、一般式（ＶＩＩＩ）の基を表し、その際
【化８】
2012516860.tif 000151
ｎは、０、１又は２を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｗは、０又は１を表し、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
ただし、ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表しかつｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；及び
ただし、ｚ及びｗが同時に０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表し；
及び／又は０〜４個の基Ｒ４３の隣接する２つは一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
その際、上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていてもよく、及び上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン及びＣ１〜Ｃ６−アルキレンは、それぞれ分枝又は非分枝であってもよい。｝
で表わされる置換されたインドール化合物。
【請求項２】
Ｄ１が、次の群： 
【化９】
2012516860.tif 000152
（式中、
Ｒ３００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される０、１、２、３又は４個の置換基を表し；
Ｒ３１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される０、１、２又は３個の置換基を表し；
Ｒ３２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個の置換基を表し；
Ｒ３３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基を表し；
ｒ１は、１又は２を表し、及び
ｒ２は、１又は２を表す。）
から選択される基を表し、請求項１に記載の置換された化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、クロマニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）；ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）を表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル又はナフチルを表し、好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニルを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニルを表し、特に好ましくはフェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）を表すか又はＣ１又はＣ２−アルキレン基を介して結合したフェニルを表し、その際、前記アリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、その際、前記置換基は、特に−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなる群から相互に無関係に選択され、かつその際前記のアルキレン基は、それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、その際、前記置換基は、特に−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなる群から相互に無関係に選択されている、請求項１又は２に記載の置換された化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びシクロプロピルからなる群から選択される置換基を表し、特にＨを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項６】
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；メチル；エチル、ｉｓｏ−プロピル、ＣＦ３、メトキシ；シクロプロピル；フェニル；ベンジル、フェニルエチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−シクロブチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−シクロヘキシル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン−ＣＦ３を表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されており、好ましくは、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは両方とも同時にＨを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項７】
（ａ１）一般式（ＩＩ）は、次の部分構造（ＩＩａ）を表す：
【化１０】
2012516860.tif 000153
又は
（ａ２）一般式（ＩＩＩ）は、次の部分構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の一方を表す：
【化１１】
2012516860.tif 000154
請求項１から６のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項８】
（ａ１）一般式（ＩＩａ）の部分構造は、次の部分構造（ＩＩｂ）を表し、
【化１２】
2012516860.tif 000155
又は
（ａ２）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、次の部分構造（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）又は（ＩＩＩｆ）の１つを表す：
【化１３】
2012516860.tif 000156
請求項７に記載の置換された化合物。
【請求項９】
（ａ１）式（ＩＩａ）の部分構造は、部分構造（ＩＩｂ）を表し、ｓ及びｔはそれぞれ０を表す；
又は
（ａ２）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の１つを表し、かつｓ及びｔはそれぞれ０を表し；
又は
（ａ３）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の１つを表し、置換基Ｒ２７の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を形成するので、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）中に示された環は、二環式に架橋された形を表し、かつｓ及びｔはそれぞれ０を表す；
又は
（ａ４）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）又は（ＩＩＩｆ）の１つを表し、ｓは１を表し、ｔは０、１、２又は３を表し、かつＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、並びにＲ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表す、
請求項８に記載の置換された化合物。
【請求項１０】
（ａ１）ｓ及びｔは、それぞれ０を表し、一般式（ＩＩ）は次の部分構造（ＩＩｃ）を表し
【化１４】
2012516860.tif 000157
［式中、
ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し、
Ｚは、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ又はＮＲ１９を表し、
又は
Ｚは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を表し、その際、前記Ｎ原子は、前記Ｏ原子と単結合していて、
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表すか又は場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合した、非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択され、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、Ｈを表すか又は場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合した、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択され、及び／又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表すか又は場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合した、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、又は−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、
又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶａ）による基を表し
【化１５】
2012516860.tif 000158
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して架橋したフェニル、ピリジル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【化１６】
2012516860.tif 000159
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
又は
（ａ２）ｓ及びｔは、それぞれ０を表し、一般式（ＩＩＩ）は部分構造（ＩＩＩｃ’）又は（ＩＩＩｄ’）の１つを表し、
【化１７】
2012516860.tif 000160
この場合、ｕ及びｖは、相互に無関係に、それぞれ０、１又は２を表し、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、又は−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、
又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶａ）による基を表し
【化１８】
2012516860.tif 000161
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；又は
Ｒ１８ａは、次の基を表し：
【化１９】
2012516860.tif 000162
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して架橋したフェニル、ピリジル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【化２０】
2012516860.tif 000163
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
又は
（ａ３）ｓ及びｔは、それぞれ０を表し、一般式（ＩＩＩ）は次の部分構造（Ａ）〜（Ｈ）を表し、
【化２１】
2012516860.tif 000164
かつ、その際
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、又は−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、
又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶａ）による基を表し
【化２２】
2012516860.tif 000165
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して架橋したフェニル、ピリジル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【化２３】
2012516860.tif 000166
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
又は
（ａ４）
ｓは、１を表し、
ｔは、０、１、２又は３を表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、相互に無関係に、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、好ましくは両方ともＨを表し；
この一般式（ＩＩＩ）は、次の部分構造（ＩＩＩｃ’）、（ＩＩＩｄ’）、（ＩＩＩｅ’）又は（ＩＩＩｆ’）を表し、
【化２４】
2012516860.tif 000167
この場合、ｕ及びｖは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、又は−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、
又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶａ）による基を表し
【化２５】
2012516860.tif 000168
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して架橋したフェニル、ピリジル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【化２６】
2012516860.tif 000169
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表す］請求項１から９のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項１１】
部分構造（ＩＩ）は次の部分構造：
【化２７】
2012516860.tif 000170
2012516860.tif 000171
［式中、
Ｒ１３は、Ｈ及びフェニル、これは非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、から選択される１又は２個の基を表し、この場合、上記の置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される；
及び／又は２個の置換基Ｒ１３は、一緒になって＝Ｏを形成し；
及び／又は、及び／又は隣接する２個の置換基Ｒ１３は、一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を形成し、この場合、上記置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又は非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されたフェニル又はピリジル又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合されたフェニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、上記置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表すか又はフェニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、上記の置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；又は−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル及び４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、かつこの場合、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；を表し、この場合、フェニル及びピリジルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基若しくは（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される；
Ｒ１２０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；；ＯＨ；ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；ＣＦ３、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているフェニルを表し、この場合、フェニルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される；
Ｒ１２６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；フェニル又はピリジル；又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、フェニル及びピリジルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。］
を表す、請求項１から１０のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）において、次の部分構造（Ｂ）
【化２８】
2012516860.tif 000172
が、次の群：
【化２９】
2012516860.tif 000173
2012516860.tif 000174
2012516860.tif 000175
2012516860.tif 000176
｛式中、
ｈ＝０又は１；
ｇ＝０又は１；
ｍ＝０又は１；
ｎ＝０又は１；
ｏ＝０、１、２又は３；
ｒ＝１、２又は３、特に１又は２；
ｓ＝０又は１；
ｔ＝０、１、２又は３、特に０、１又は２、ただし、ｓが０を表す場合に、ｔは同様に０を表す；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は、それぞれ相互に無関係に、Ｎ又はＣＨを表すことができ、その際、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３からの１つの変数はＮを表し、かつ他の２つはそれぞれＣＨを表し；
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ３４及びＲ３５は、好ましくはそれぞれ無関係に、メチル又はエチルであるか、又はこれらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル基；ピロリジニル基、ピペリジニル基、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル基を形成し；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されていて；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ３９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
Ｒ１９０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３又はＣＮから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表す。｝
から選ばれる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
【表１】
2012516860.tif 000177
2012516860.tif 000178
2012516860.tif 000179
2012516860.tif 000180
2012516860.tif 000181
2012516860.tif 000182
2012516860.tif 000183
2012516860.tif 000184
2012516860.tif 000185
2012516860.tif 000186
2012516860.tif 000187
2012516860.tif 000188
から選択され、
場合により、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態で、並びにそれぞれのその塩基及び／又は生理学的に許容し得る塩、特に塩酸塩の形態の、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を有する医薬。
【請求項１５】
痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛、慢性痛及び／又は炎症性痛、偏頭痛、糖尿病、気道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血症ショック、再灌流症候群、肥満症の治療のための及び／又は血管形成阻害剤としての医薬を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたインドール化合物、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたインドール化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２レセプター（Ｂ２Ｒ）の構成性発現とは反対に、ブラジキニン１レセプター（Ｂ１Ｒ）はたいていの組織中で発現されないか又は弱く発現されるだけである。もちろん、前記Ｂ１Ｒの発現は多様な細胞で誘導可能である。例えば、炎症反応の進行において、ニューロン細胞でも、多様な周辺の細胞、例えば線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージ及びリンパ球でもＢ１Ｒの急速でかつ顕著な誘導が行われる。従って、炎症反応の進行において、関与する細胞でのＢ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り換えが生じる。主にこのＢ１Ｒアップレギュレーションにはサイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）が関与している（Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847）。特異的なリガンドで活性化された後に、Ｂ１Ｒを発現する細胞は、引き続き自身で炎症を促進するサイトカイン、例えばＩＬ−６及びＩＬ−８を分泌することができる（Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458）。これにより、他の炎症細胞、例えば好中性顆粒球の移行が生じる（Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145）。このメカニズムを介して、ブラジキニン−Ｂ１Ｒ−システムは疾患の慢性化に寄与することができる。このことは、多くのバイオアッセイ試験が証明している（概要はLeeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77及びPesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。ヒトに関しても、例えば炎症性腸疾患の患者の該当する組織内での腸粘膜細胞及びマクロファージについて（Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366）又は多発性硬化症の患者のＴ−リンパ球について（Pratet al.著, Neurology. 1999;53,2087-2092）のＢ１Ｒの強化された発現又は黄色ブドウ球菌（Staphyloccocus aureus）の感染の進行においてブラジキニン−Ｂ２Ｒ−Ｂ１Ｒシステムの活性化（Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063）が示される。黄色ブドウ球菌の感染は、皮膚の表面感染から敗血症性ショックまでの疾患像についての原因である。
【０００３】
この示された病態生理学的関係に基づいて、急性及び特に慢性の炎症性疾患においてＢ１Ｒアンタゴニストの使用について治療的な大きな能力が明らかになる。これには、気道の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞性線維症等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病等）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性疾患等）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症等）及び粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎、前立腺炎等）、リューマチ性疾患（リューマチ性関節炎、変形性関節炎等）、敗血症ショック及び再灌流障害（心筋梗塞後、卒中発作後）が属する。
【０００４】
さらに、このブラジキニン（レセプター）システムは血管形成の調節にも関与し（ガン並びに目の黄斑変性の場合の血管形成阻害剤としての能力）及びＢ１Ｒノックアウトマウスは特に脂肪分の多い飼料による体重過多の誘導に対して保護される（Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。Ｂ１Ｒアンタゴニストは、従って、肥満の治療のためにも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、特に痛みの治療、特に炎症性痛及び神経障害性痛の治療（Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16）のために、この場合特に糖尿病によるニューロパシーの治療（Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143）のために適している。さらに、これは偏頭痛の治療のために適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレータの開発の際に、ヒトＢ１レセプターとラットＢ１レセプターとの間には、ヒトレセプターに関する良好なＢ１Ｒモジュレータである多くの化合物が、ラットレセプターに対して親和性が悪いか又は親和性を示さないように著しく異なっているという問題がある。このことは、動物薬理学試験をかなり困難にしている、それというのも多くの試験は通常ではラットで実施されているためである。しかしながら、ラットレセプターに関して有効性が存在しない場合に、ラットに関して作用も副作用も試験できない。このことは、既に、ヒトＢ１レセプターを有するトランスジェニック動物を動物薬理学的試験のために作成したことを誘導した（Hess et al.著, Biol. Chem 2006; 387(2):195-201）。しかしながら、このトランスジェニック動物を用いた研究も、操作されていない動物を用いた研究よりも費用がかかる。
【０００７】
国際公開第２００８／０４０４９２号及び国際公開第２００８／０４６５７３号の特許明細書において、インビトロアッセイにおいてヒトＢ１レセプターにもラットのＢ１レセプターにも拮抗作用を示す化合物が記載されている。
【０００８】
国際公開第２００７／１４０３８３号及び国際公開第２００７／１０１００７号の特許明細書において、インビトロアッセイにおいてマカクＢ１レセプターに拮抗作用を示す化合物が記載されている。ヒトＢ１レセプター又はラットのＢ１レセプターに関する活性についての実験データは開示されていない。
【０００９】
さらに、ラットレセプターにもヒトレセプターにも結合し、特別な利点を提供する新規Ｂ１Ｒモジュレータの必要性が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４０４９２号
【特許文献２】国際公開第２００８／０４６５７３号
【特許文献３】国際公開第２００７／１４０３８３号
【特許文献４】国際公開第２００７／１０１００７号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847
【非特許文献２】Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458
【非特許文献３】Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145
【非特許文献４】Leeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77
【非特許文献５】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献６】Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366
【非特許文献７】Pratet al.著, Neurology. 1999;53,2087-2092
【非特許文献８】Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063
【非特許文献９】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献１０】Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16
【非特許文献１１】Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143
【非特許文献１２】Hess et al.著, Biol. Chem 2006; 387(2):195-201
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の課題は、特に、医薬において、好ましくは、少なくとも部分的にＢ１Ｒレセプターにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬において薬理作用物質として適した新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題は、本発明による置換されたインドール化合物により解決される。
【００１４】
本発明の対象は、従って、場合により、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形に、あるいはそれぞれのその塩基及び／又は生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2012516860.tif 000003
｛式中、
Ｔは、ＣＨ又はＮを表し；
ｑは、０、１、２又は３であり；
ｓは、０又は１であり；
ｔは、０、１、２又は３であり；
Ｄは、インドール骨核に位置ａ又はｂで結合されていて、かつ次の基Ｄ１又はＤ２を表し
【００１６】
【化２】
2012516860.tif 000004
ｘ及びｙは、相互に無関係に、それぞれ０又は１を表し；
ｒは、１、２又は３を表し；
Ｑ１及びＱ２は、相互に無関係にＣ、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合する基−Ｑ１−Ｑ２−と一緒になって環を形成し、この環はその炭素環原子の１個若しくは数個が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、アリール及びヘテロアリールからなる群から相互に無関係に選択された１個若しくは数個の、例えば２又は３個の基で置換されているか及び／又は少なくとも１個のアリール又はヘテロアリールで縮合されていてもよく、上記環は、飽和であるか、１箇所若しくは数箇所、例えば２箇所不飽和であるか、又は芳香族であり、４員、５員、６員又は７員であり、場合により、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から相互に無関係に選択された１個若しくは数個の、例えば２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；上記基Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し、及びＲ５１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを意味し；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し、アリール及びヘテロアリールは４員、５員、６員又は７員の環でそれぞれ縮合されていてもよく、上記環はそれぞれ飽和又は１箇所若しくは数箇所、例えば２箇所不飽和であるが、芳香族ではなく、その炭素環原子の１個若しくは数個が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及びＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択された１個若しくは数個の基で置換されていてもよく、かつ場合により、Ｎ、ＮＲ５０ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から無関係に選択された１個若しくは数個の、例えば２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有していてもよく、その際、Ｒ５０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１ａ、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ５１ａは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される０〜２個の置換基を表し及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ２００は、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｒ２１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される０〜３個の置換基を表し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ａは、Ｎ又はＣＨを表し；
ただし、ｓが１を表しかつｔが０を表す場合、ＡはＣＨを表し；及び
ただし、ｓ及びｔがそれぞれ０を表す場合、ＡはＮを表すものとし；
基Ｒ１０及びＲ１１は、Ａを含めて、一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の一方のスピロ環式基又は環式基を表し、
【００１７】
【化３】
2012516860.tif 000005
その際、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕ及びｖは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２７は、それぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表し；
及び／又は０〜４個の置換基Ｒ２７のそれぞれ２つは、一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を表し、そのため一般式（ＩＩＩ）中に表された環は二環式に架橋した形を取り；
及び／又は０〜４個の置換基Ｒ１３の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
及び／又は０〜４個の置換基Ｒ２７の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
Ｙは、ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７又はＯを表し；
ただし、ＹがＮＲ１７を表す場合には、ＸはＮＲ１５を表さないものとし；及び
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＯを表さないものとし；
その際、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂ一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式（ＩＩ）中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９又はＯを表し；
又は
Ｚは、一般式（ＩＩ）中で、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を表し、その際、
Ｒ１２４及びＲ１２５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合されていないアリール又はヘテロアリールを形成するか；又は
一般式（ＩＩ）中のＺは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を表し、その際、前記Ｎ原子は、前記Ｏ原子と単結合していて、及び
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式（ＩＩＩ）中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
その際、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
又は、Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶ）の基を表し
【００１８】
【化４】
2012516860.tif 000006
式中、
ｉ及びｊは、それぞれ相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし、
Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
又は、Ｒ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又はＲ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、一般式（Ｖ）の飽和複素環を形成し、
【００１９】
【化５】
2012516860.tif 000007
その際、
ｈ及びｇは、相互に無関係に０、１又は２を表し；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し、ただし、ＥがＣＨを表す場合に、ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さないものとし；
Ｒ３６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表し；
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ３６は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレンを介して結合したアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ１８ｂは、一般式（ＶＩ）の基を表し、
【００２０】
【化６】
2012516860.tif 000008
式中、
ｋは、０又は１を表し；
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；又は
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが結合するＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基と一緒になって、一般式（ＶＩＩ）の環を形成し、
【００２１】
【化７】
2012516860.tif 000009
式中、
ｌは、０、１又は２を表し；
及び、Ｒ４１及びＲ４２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成するか；
Ｒ１９は、Ｈ；又は（Ｐ）ｚ−Ｒ２２を表し、
式中、
ｚは、０又は１を表し；
Ｐは、（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）を表し、その際、基Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）中のＮ原子は、Ｒ２２と結合されていて、その際、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ２２は、一般式（ＶＩＩＩ）の基を表し、その際
【００２２】
【化８】
2012516860.tif 000010
ｎは、０、１又は２を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｗは、０又は１を表し、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
ただし、ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表しかつｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；及び
ただし、ｚ及びｗが同時に０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル，アリール、ヘテロアリール及びＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表し；
及び／又は０〜４個の基Ｒ４３の隣接する２つは一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
その際、上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていてもよく、及び上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン及びＣ１〜Ｃ６−アルキレンは、それぞれ分枝又は非分枝であってもよい。｝
で表わされる置換されたインドール化合物である。    
【発明を実施するための形態】
【００２３】
上記に使用された一般式（ＩＶ）において、Ｅ及び基Ｒ３４及びＲ３５の間に示された結合は、単結合と解釈されるだけではなく、芳香族系の一部であることもできる。
【００２４】
本発明の範囲内で、「ハロゲン」の概念は、好ましくは基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表し、特に基Ｆ及びＣｌを表す。
【００２５】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ、たとえばジ、トリ、テトラ又はペンタ置換されていてもよい）を有する。好ましくは、このアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル及びヘキシルからなる群から選択することができる。特に有利なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択することができる。
【００２６】
本発明の範囲内で、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基（この基は非置換であるか又は１つ又は複数の環員が同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ、たとえばジ、トリ、テトラ又はペンタ置換されている）を意味する。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルからなる群から選択することができる。
【００２７】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。それぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ、たとえばジ、トリ、テトラ又はペンタ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなる群から選択することができ、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ、たとえばジ、トリ、テトラ又はペンタ置換されていてもよい。
【００２８】
「ヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５、６又は７員の環式の芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は同じ又は異なることができ、このヘテロアリールは非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ、たとえばジ、トリ、テトラ又はペンタ置換されていてもよい。これらの置換基は、それぞれこのヘテロアリールの任意でかつ可能な位置で結合されていてもよい。複素環は、二環又は多環の、特に単環、二環又は三環の系の一部であることができ、これは全体で７員より大きく、好ましくは１４員までであることができる。有利なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される。好ましくは、前記ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル及びオキサジアゾリルからなる群から選択されることができ、特にチエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キナゾリニル、キノリニル及びイソキノリニルからなる群から選択されることができ、その際、一般構造（Ｉ）との結合は、前記へテロアリール基のそれぞれ任意の可能な環原子を介して行うことができる。特に好ましくは、前記へテロアリール基は、チエニル、イミダゾイル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択することができる。
【００２９】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１、２若しくは３個の又は１、２、３、４、５若しくは６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を有し、前記基は、分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所以上、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよく、かつこの１つの相応する基は上位の一般構造と結合される。好ましくは、アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択することができる。特に好ましくは、アルキレン基は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択することができる。
【００３０】
「−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基」の表現は、本発明の範囲内で、上記のＣ１〜Ｃ６−アルキレン基の他に、さらにこの基が１つの酸素原子を介して上位の構造と結合しているような基を有する。
【００３１】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基並びにアリール又はヘテロアリールが上記定義の意味を有し、かつこのアリール又はヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して上位の一般構造と結合していることを意味する。例示的に、ベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
【００３２】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基及びＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルが上記定義の意味を有し、かつＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して上位の一般構造と結合していることを意味する。
【００３３】
「アルキル」、「アルキレン」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素原子のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルによる置換であると解釈され、その際、複数箇所置換された基は、異なるか又は同じ原子に複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されている基、例えば３箇所同じＣ原子が置換されている基、例えばＣＦ３又はＣＨ２ＣＦ３、又は異なる箇所で置換されている基、例えばＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２であると解釈される。この複数箇所置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。特に、この場合、１つ以上の水素原子のＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、フェニル、Ｏ−ＣＦ３又はＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメトキシによる置換であると解釈される。
【００３４】
「アリール」及び「ヘテロアリール」との関連で、本発明の範囲内で「置換された」とは、相応する環系の１つ又は異なる原子の１つ又は複数の水素原子の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−Ａｒｙｌ１、Ｎ（Ａｒｙｌ１）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）Ａｒｙｌ１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−ピロリニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−ピペリジニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−モルホリニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−ピペラジニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−チアゾリニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−アゼパニル、（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−ジアゼパニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ａｒｙｌ１、ベンジル、チエニル、フリルによるモノ又はポリ、たとえばジ、トリ、テトラ又はペンタ置換であると解釈され、この場合、上述の置換基は、特に記載がない限り、場合によりそれ自体上述の置換基で置換されていてもよい。アリール及びヘテロアリールのこの多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。アリール及びヘテロアリールについての有利な置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、チエニル及びピリジニルからなる群から、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３；ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、及び−ＣＨ２−アゼチジニルからなる群から選択することができる。
【００３５】
本発明の化合物を記載するためにここで使用された化学構造式において、１つ又は複数の置換パターンの記載のために
【００３６】
【化９】
2012516860.tif 000011
の記号も使用し、この場合、この基は所定の原子との結合を表すのとは反対に、この化学構造式の中の所定の原子には結合されていない（Ｒａは、この場合例示的に、変数「ａ」により表される番号を有する置換基Ｒを表す）。
【００３７】
これは、例示的に、上記の一般式（ＩＩＩ）からの基
【００３８】
【化１０】
2012516860.tif 000012
について説明する：Ｒ２７についてのこの定義は、Ｒ２７は、０〜４個の置換基を表すことができるとしている。Ｒ２７は、つまり存在しないか、又は一般式（ＩＩＩ）により表された部分構造においてＣ結合水素原子の１、２、３又は４つが、基Ｒ２７についての定義において予定された置換基により置き換えられていることができ、その際、それぞれの置換基は相互に無関係に選択することができる、つまり異なる意味を有することができ、かつ１つ又は複数のＣ原子に結合するＣ結合水素原子を置き換えることができる。Ｒ２７の定義において説明したように、置換基Ｒ２７のそれぞれ２つは一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン架橋又は縮合されたアリール若しくはヘテロアリール（縮合アリール若しくはヘテロアリール又は縮合／環付加されたアリール基若しくはヘテロアリール基とも言われる）を表すこともできるため、一般式（ＩＩＩ）中のＲ２７は、次に例示的に示す意味も有し、その際、Ｒ２７はそれぞれ異なるＣ原子の２個の置換基を表し、かつ第２の例の場合には、変数ｕは１を表す：
【００３９】
【化１１】
2012516860.tif 000013
又は
【００４０】
【化１２】
2012516860.tif 000014
本発明の範囲内で、式中に使用された
【００４１】
【化１３】
2012516860.tif 000015
の記号は、それぞれ上位の一般構造との相応する基の結合を表す。
【００４２】
当業者は、異なる置換基の定義について使用された同様の基は、それぞれ相互に無関係であることが解る。
【００４３】
「生理学的に許容し得る塩」の概念とは、本発明の範囲内で好ましくは、生理学的に、特にヒト及び／又はほ乳類に適用する場合に許容性である無機酸又は有機酸と本発明による化合物との塩であると解釈される。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸である。特に好ましくは、塩酸の塩（塩酸塩）並びにクエン酸の塩（クエン酸塩）である。
【００４４】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物の好ましい実施形態の場合に、Ｔ、Ｒ２００及びＲ２１０は、この一般式Ｉが次の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の１つを表すように選択され
【００４５】
【化１４】
2012516860.tif 000016
それぞれの基、変数及び添え字は、本発明による化合物及びその好ましい実施形態との関係でここに記載された意味を有する。特に、一般式（Ｉ）は一般式（Ｉａ）を表すことができる。
【００４６】
本発明の化合物の同様に好ましい実施形態の場合に、ｘは０を表し、基Ｄ１は次の式Ｄ１’を表す：
【００４７】
【化１５】
2012516860.tif 000017
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態の場合に、Ｄは、次のものからなる群から選択される基を表し
【００４８】
【化１６】
2012516860.tif 000018
式中、
Ｒ３００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される０、１、２、３又は４個の置換基を表し；
Ｒ３１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される０、１、２又は３個の置換基を表し；
Ｒ３２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個の置換基を表し；
Ｒ３３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基を表し；
ｒ１は、１又は２を表し、及び
ｒ２は、１又は２を表す。
【００４９】
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態の場合に、Ｄは、次のものからなる群から選択される基を表す
【００５０】
【化１７】
2012516860.tif 000019
式中、
Ｒ３００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個の置換基を表し；
Ｒ３１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個の置換基を表し；
Ｒ３２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３及びＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される１個の置換基を表し；
Ｒ３３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１個の置換基を表す。
【００５１】
本発明による化合物の更なる好ましい実施形態の場合に、Ｄは、次のものからなる群から選択される基を表す。
【００５２】
【化１８】
2012516860.tif 000020
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態の場合に、ｙは０を表すため、基Ｄ２は次の式Ｄ２’を表す：
【００５３】
【化１９】
2012516860.tif 000021
Ｒ３は、本発明の化合物の場合に、好ましくは、フェニル、ナフチル、クロマニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）；ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル又はナフチル、特に好ましくは、フェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル、さらに特に好ましくは、フェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）又はＣ１又はＣ２−アルキレン基を介して結合したフェニルを表し、この場合、上記のアリール基又はヘテロアリール基は、それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換され、この場合、上記の置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなる群から特に相互に無関係に選択され、この場合、上記のアルキレン基は、それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、この場合、上記の置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルからなる群から特に相互に無関係に選択される。
【００５４】
基Ｒ３は、特にフェニル又はナフチルを表すことができ、その際、このフェニル又はナフチルは非置換であるか又はメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ及びＣｌから選択される同じ又は異なる基でモノ又はポリ、たとえばジ、トリ、テトラ又はペンタ置換されている。
【００５５】
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態の場合に、基Ｒ３は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、１，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなる群から選択される。
【００５６】
特に、基Ｒ３は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、１−ナフチル又は２−（トリフルオロメチル）フェニルを表す。
【００５７】
基Ｒ４は、本発明による化合物の場合に、特に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びシクロプロピルからなる群から選択される置換基を表すことができる。特に好ましくは、基Ｒ４はＨを表す。
【００５８】
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態の場合には、ｑは１又は２を表す。
【００５９】
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態は、Ｒ８が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている化合物である。特に、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル又はシクロプロピルを表すことができる。
【００６０】
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；メチル；エチル、ｉｓｏ−プロピル、ＣＦ３、メトキシ；シクロプロピル；フェニル；ベンジル、フェニルエチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−シクロプロピル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−シクロブチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−シクロペンチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−シクロヘキシル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン−ＣＦ３を表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている化合物である。特に、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれＨを表す。
【００６１】
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の一般式（ＩＩ）が次の部分構造（ＩＩａ）を示す化合物である：
【００６２】
【化２０】
2012516860.tif 000022
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の一般式（ＩＩＩ）が次の部分構造（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）を示す化合物である：
【００６３】
【化２１】
2012516860.tif 000023
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の一般式（ＩＩａ）による部分構造が次の部分構造（ＩＩｂ）を示す化合物である：
【００６４】
【化２２】
2012516860.tif 000024
その際、本発明による化合物の所定の実施形態の場合に、Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表すことができ、これらのそれぞれは非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されていて、かつＲ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれＨを表す。
【００６５】
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）による部分構造が、次の部分構造（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）又は（ＩＩＩｆ）を示す化合物である：
【００６６】
【化２３】
2012516860.tif 000025
本発明による化合物の所定の実施形態において、ｓ及びｔは、それぞれ０を表す。
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態は、次のような化合物である
（ａ１）式（ＩＩａ）の部分構造は、部分構造（ＩＩｂ）を表し、ｓ及びｔはそれぞれ０を表す；
又は
（ａ２）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の１つを表し、かつｓ及びｔはそれぞれ０を表す；
又は
（ａ３）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の１つを表し、置換基Ｒ２７の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を形成するので、部分構造（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）中に示された環は、二環式に架橋された形を表し、かつｓ及びｔはそれぞれ０を表す；
又は
（ａ４）式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の部分構造は、部分構造（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）又は（ＩＩＩｆ）の１つを表し、ｓは１を表し、ｔは０、１、２又は３を表し、かつＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されていて、並びにＲ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表す。
【００６７】
本発明による化合物の同様に好ましい実施形態は、次のような化合物である
ｓ及びｔは、それぞれ０を表し、一般式（ＩＩ）は次の部分構造（ＩＩｃ）を表し
【００６８】
【化２４】
2012516860.tif 000026
式中、
ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し、
Ｚは、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９を表し、
又は
Ｚは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を表し、その際、前記Ｎ原子は、前記Ｏ原子と単結合していて、
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表すか又は場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合した、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらの置換基は、それぞれ好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される。
【００６９】
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ相互に無関係にＨを表すか又は場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合した、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらの置換基は、それぞれ好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択され、及び／又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表すか又は場合によりＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合した、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニルを表し、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、又は−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、を表し；この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、
又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶａ）による基を表し
【００７０】
【化２５】
2012516860.tif 000027
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して架橋したフェニル、ピリジル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【００７１】
【化２６】
2012516860.tif 000028
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；及び
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表す。
【００７２】
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、次のような化合物である
ｓ及びｔは、それぞれ０を表し、一般式（ＩＩＩ）は部分構造（ＩＩＩｃ’）又は（ＩＩＩｄ’）の１つを表し、
【００７３】
【化２７】
2012516860.tif 000029
この場合、ｕ及びｖは、相互に無関係に、それぞれ０、１又は２を表し、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、又は−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、を表し；この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、
又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶａ）による基を表し
【００７４】
【化２８】
2012516860.tif 000030
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０又は１を表し、
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；又は
Ｒ１８ａは、次の基を表し：
【００７５】
【化２９】
2012516860.tif 000031
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して架橋したフェニル、ピリジル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【００７６】
【化３０】
2012516860.tif 000032
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；及び
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表す。
【００７７】
本発明による化合物の好ましい実施形態は、次のような化合物でもある
ｓ及びｔは、それぞれ０を表し、一般式（ＩＩＩ）は次の部分構造（Ａ）〜（Ｈ）を表し、
【００７８】
【化３１】
2012516860.tif 000033
かつ、その際
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、又は−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、を表し；この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、
又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶａ）による基を表し
【００７９】
【化３２】
2012516860.tif 000034
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０又は１を表し、
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して架橋したフェニル、ピリジル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表わし、この際これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【００８０】
【化３３】
2012516860.tif 000035
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；及び
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表す。
【００８１】
本発明による化合物の好ましい実施形態は、さらに次のような化合物である
ｓは、１を表し、
ｔは、０、１、２又は３を表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、相互に無関係に、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、好ましくは両方ともＨを表し；
この一般式（ＩＩＩ）は、次の部分構造（ＩＩＩｃ’）、（ＩＩＩｄ’）、（ＩＩＩｅ’）又は（ＩＩＩｆ’）の１つを表し、
【００８２】
【化３４】
2012516860.tif 000036
この場合、ｕ及びｖは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル、又は−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し、この際、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、
又は
Ｒ１８ａは、一般式（ＩＶａ）による基を表し
【００８３】
【化３５】
2012516860.tif 000037
式中、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、を表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して架橋したフェニル、ピリジル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表わし、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、これらの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、
又は、一般式（ＶＩＩＩａ）による基を表し
【００８４】
【化３６】
2012516860.tif 000038
式中、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表す。
【００８５】
本発明による化合物の他の好ましい実施形態は、式ＩＩによる上記の部分構造が次の部分構造ＳＰを表す化合物である：
【００８６】
【化３７】
2012516860.tif 000039
2012516860.tif 000040
その際、
Ｒ１３は、Ｈ及びフェニル、これは非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている、から選択される１又は２個の基を表し、この場合、上記の置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される；
及び／又は２個の置換基Ｒ１３は、一緒になって＝Ｏを形成し；
及び／又は、及び／又は隣接する２個の置換基Ｒ１３は、一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を形成し、この場合、上記置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又は非置換であるか又は同じ又は異なる基でモノ又はポリ置換されたフェニル又はピリジル又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合されたフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、上記置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表すか又はフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、上記の置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）、又は−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル及び４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、かつこの場合、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、又はピリジルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、フェニル及びピリジルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基若しくは（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、及びトリアゾリルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される；
Ｒ１２０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；；ＯＨ；ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；ＣＦ３、フェニル（これは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、フェニルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される；
Ｒ１２６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；フェニル又はピリジル；又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、この場合、フェニル及びピリジルの置換基は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００８７】
これらの部分構造ＳＰの中で、部分構造ＳＰ１、ＳＰ２、ＳＰ５、ＳＰ１０、ＳＰ２３、ＳＰ３２及びＳＰ２６は、本発明による化合物において好ましくは存在することができる。
【００８８】
本発明による化合物の他の好ましい実施形態は、上記の一般式Ｉにおいて次に示す部分構造（Ｂ）
【００８９】
【化３８】
2012516860.tif 000041
が、次のＢ．１．〜Ｂ．５７の部分構造の１つから選択されている化合物である。
【００９０】
【化３９】
2012516860.tif 000042
2012516860.tif 000043
2012516860.tif 000044
式中、
ｈ＝０又は１；
ｇ＝０又は１；
ｍ＝０又は１；
ｎ＝０又は１；
ｏ＝０、１、２又は３；
ｒ＝１、２又は３、特に１又は２；
ｓ＝０又は１；
ｔ＝０、１、２又は３、特に０、１又は２、ただし、ｓが０を表す場合に、ｔは同様に０を表す；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は、それぞれ相互に無関係に、Ｎ又はＣＨを表すことができ、その際、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３からの１つの変数はＮを表し、かつ他の２つはそれぞれＣＨを表し；
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ３４及びＲ３５は、好ましくはそれぞれ無関係に、メチル又はエチルであるか、又はこれらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル基；ピロリジニル基、ピペリジニル基、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル基を形成し、これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されていて；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ３９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し、及び
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；及び
Ｒ１９０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３又はＣＮから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表す。
【００９１】
部分構造Ｂの中で、本発明による化合物中に部分構造Ｂ．１．、Ｂ．３．、Ｂ．４．、Ｂ．１０．、Ｂ．１１．、Ｂ．４４．、Ｂ．８．、Ｂ．１７．、Ｂ．１５．、Ｂ．５４．、Ｂ．１３．、Ｂ．１９．、Ｂ．２０．、Ｂ．４５．、Ｂ．２１．、Ｂ．４９．、Ｂ．２４．、Ｂ．２５．、Ｂ．２７．、Ｂ．２９．、Ｂ．４７．、Ｂ．５５．、Ｂ．３７．、Ｂ．３６．、Ｂ．５７．、Ｂ．３０．、Ｂ．３２．、Ｂ．３４．、Ｂ．４８．及びＢ．５０．が、好ましくは存在することができる。
【００９２】
この部分構造Ｂ．１．、Ｂ．３．、Ｂ．４．、Ｂ．２９．、Ｂ．４４．、Ｂ．５４．において、好ましくは、Ｍ１はＮを表し、Ｍ２及びＭ３はそれぞれＣＨを表すことができる。部分構造Ｂ．８．において、好ましくは、ｏは１を表し、Ｒ１９０はＨを表すことができる。部分構造Ｂ．１７．において、Ｒ１９は、好ましくはＨを表すことができる。部分構造Ｂ．１５．において、好ましくは、Ｒ１９はＣＨ３を表し、Ｒ１９０は、好ましくは４位にあるＦを表すことができる。部分構造Ｂ．１３．において、好ましくは、ｏは、０又は１を表し、Ｒ１９０は、Ｈ又は４位にあるＦを表すことができる。部分構造Ｂ．３０．において、好ましくはＲ８はＨを表し、ｓは１を表し、ｔは１又は２を表し、Ｍ１はＮを表し、Ｍ２及びＭ３は、それぞれＣＨを表すことができる。部分構造Ｂ．３２．において、好ましくはＲ８はＣＨ３を表し、ｓは１を表し、ｔは３を表し、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれＣＨ３を表し、及びＲ１９０はＨを表すことができる。部分構造Ｂ．３４．において、好ましくはＲ８はＨ又はＣＨ３を表し、ｓは１を表し、ｔは２又は３を表し、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれＣＨ３を表し、及びＲ１９０はＨを表すことができる。部分構造Ｂ．４８．において、好ましくはＲ８はＨを表し、ｓは１を表し、ｔは０を表し、Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合する窒素原子と一緒になってアゼチジニルを表し、及びＲ１９０はＨを表すことができる。部分構造Ｂ．５０．において、好ましくはＲ８はＨを表し、ｓは１を表し、ｔは３を表し、Ｒ３８はエチルを表すことができる。部分構造Ｂ．２７．において、好ましくは、ｏは２を表し、ｇ及びｈは、それぞれ１を表すことができる。部分構造Ｂ．４７．において、好ましくは、ｏは０を表し、ｈ及びｇは、それぞれ１を表し、Ｒ３８はＣＨ３を表すことができる。部分構造Ｂ．３７．において、好ましくは、Ｍ１はＮを表し、Ｍ２及びＭ３は、それぞれＣＨを表し、ｒは２を表し、Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルを表すことができる。部分構造Ｂ．５６．及びＢ．５７．において、好ましくは、Ｒ１９０はＨを表し、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれＣＨ３を表すことができる。部分構造Ｂ．１９．において、好ましくは、ｏは０又は１を表し、ｎ及びｍは、それぞれ１を表し、Ｒ４５はＣＨ３を表すことができる。部分構造Ｂ．２１．において、好ましくは、ｏは０を表し、Ｒ１９０は、好ましくは４位にあるＦを表すことができる。部分構造Ｂ．４９．において、好ましくは、ｏは３を表し、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれＣＨ３を表すことができる。部分構造Ｂ．２０．において、好ましくは、ｏは０を表し、Ｍ１はＮを表し、Ｍ２及びＭ３は、それぞれＣＨを表すことができる。部分構造Ｂ．２４．において、好ましくは、ｏは１を表し、Ｒ１９０は、好ましくは４位にあるＦを表すことができる。部分構造Ｂ．２５．において、好ましくは、ｏは１を表し、Ｍ１はＮを表し、Ｍ２及びＭ３は、それぞれＣＨを表すことができる。
【００９３】
本発明による化合物の他の実施形態は、次に示す一般式Ｃ１〜Ｃ１４により表される化合物である：
【００９４】
【化４０】
2012516860.tif 000045
2012516860.tif 000046
2012516860.tif 000047
2012516860.tif 000048
2012516860.tif 000049
この場合、それぞれの基、変数及び添え字は、本発明による化合物及びその好ましい実施形態との関係で、記載された意味を有する。
【００９５】
本発明の更に好ましい実施形態の場合に、場合により、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態で、それぞれのその塩基及び／又は生理学的に許容し得る塩、特に塩酸塩の形態の、本発明による置換された化合物は、次のものからなる群から選択することができる
【００９６】
【表１】
2012516860.tif 000050
2012516860.tif 000051
2012516860.tif 000052
2012516860.tif 000053
2012516860.tif 000054
2012516860.tif 000055
2012516860.tif 000056
2012516860.tif 000057
2012516860.tif 000058
2012516860.tif 000059
2012516860.tif 000060
2012516860.tif 000061
本発明による化合物の個々の実施形態の上記に使用された番号は、本発明の次の説明において、特に実施例の記載において維持されている。
【００９７】
本発明の観点によると、本発明による化合物は、特にヒトＢ１Ｒレセプター又はラットのＢ１Ｒレセプターに拮抗作用を有する。本発明の好ましい実施形態の場合に、本発明による化合物は、ヒトＢ１Ｒレセプター（ｈＢ１Ｒ）にも、ラットのＢ１Ｒレセプター（ｒＢ１Ｒ）にも拮抗作用を有する。
【００９８】
本発明による好ましい実施形態の場合に、本発明による化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて１０μＭの濃度で、ヒトＢ１Ｒレセプター及び／又はラットのＢ１Ｒレセプターに対して、少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％又は９０％の阻害率を有する。１０μＭの濃度でのヒトＢ１Ｒレセプター及びラットのＢ１Ｒレセプターに対する阻害率が、少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、特に好ましくは少なくとも９０％である化合物がさらに特に有利である。
【００９９】
これらの物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して異所性に発現するセルライン（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を用いて及びＣａ２＋敏感染料（Ｆｌｕｏ−４）を用いて、光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いて定量化することができる。活性化率を％で示すデータは、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する。アンタゴニストにより、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率％を記載する。
【０１００】
本発明による物質は、例えば多様な疾患との関連で重要なＢ１Ｒレセプターに作用するため、この物質は医薬中の製剤学的作用物質として適している。
【０１０１】
本発明による他の主題は、従って、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する医薬である。
【０１０２】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による化合物の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態で投与することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による置換されたインドール化合物は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による置換されたインドール化合物を遅延放出することができる。本発明による置換されたインドール化合物は、腸管外の長時間デポー形状で、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形で適用することもできる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の作用物質が添加されていてもよい。
【０１０３】
患者に投与すべき作用物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明による化合物０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【０１０４】
この医薬の形態において、本発明による置換されたインドール化合物は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非等モル量の又は等モル量の混合物として存在する。
【０１０５】
Ｂ１Ｒは、特に痛みの症状に関与している。相応して、本発明による置換されたインドール化合物は、特に、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療のための医薬の製造のために使用することができる。
【０１０６】
本発明の他の主題は、従って、痛み、特に急性、内臓性、神経障害性又は慢性痛を治療するための医薬の製造のための、少なくとも１種の本発明による置換されたインドール化合物の使用に関する。本発明の所定の実施形態は、少なくとも１種の本発明による置換されたインドール化合物の、炎症性痛の治療のための医薬の製造のための使用である。
【０１０７】
本発明の主題は、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛又は炎症性痛の治療のための、少なくとも１種の本発明による置換されたインドール化合物の使用でもある。
【０１０８】
本発明の他の主題は、少なくとも１種の本発明による置換されたインドール化合物の、糖尿病、気道の疾患、例えば気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患又は嚢胞性線維症；炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病；神経疾患、例えば多発性硬化症又は神経変性疾患；皮膚の炎症、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、細菌性感染症、リューマチ性疾患、例えばリューマチ性関節炎又は変形性関節炎；敗血症ショック；再灌流障害、例えば心筋梗塞後、卒中発作後の再灌流障害、肥満症の治療のための医薬の製造のための；及び脈環形成阻害剤としての医薬の製造のための使用である。
【０１０９】
本発明の主題は、上述の適応症の治療のための、少なくとも１種の本発明による置換されたインドール化合物の使用でもある。
【０１１０】
その際、前記の使用の１つにおいて、この使用された置換されたインドール化合物が、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が有利であることができる。
【０１１１】
本発明の更なる主題は、特に、相応する適応症の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの上記の適応症の１つにおいて、治療上有効な用量の本発明による置換されたインドール化合物又は本発明による医薬を投与することによる治療方法に関する。
【０１１２】
本発明の他の主題は、特に、痛み、特に急性痛、内蔵性痛、神経障害性痛又は慢性痛又は炎症性痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの上記の痛みの形態の１つを、治療上有効な用量の本発明による置換されたインドール化合物又は本発明による医薬を投与することにより治療する方法である。
【０１１３】
本発明の他の主題は、次の発明の詳細な説明及び実施例に記載されたような本発明による置換されたインドール化合物の製造方法である。
【０１１４】
インドールアミド誘導体Ｇを製造するための一般的方法
【０１１５】
【化４１】
2012516860.tif 000062
上記式中、Ｎ（Ｈ）（Ｒ２）（Ｒ２’）はＮ（Ｈ）（Ｒ８）−［ＣＲ９ａＲ９ｂ］ｔ−Ａ（Ｒ１０）（Ｒ１１）を表す。
【０１１６】
反応式１：インドールアミド誘導体Ｇの合成
工程１では、一般式（Ｃ）のスルホニルクロリド（式中、Ｒ３は上述の意味を有する）を少なくとも１種の溶剤、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶剤中で、アミノ酸エステル（Ａ）と、少なくとも１種の無機塩基、好ましくは炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも１種の無機塩基、又は有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在で、かつ場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下で、好ましくは−１５℃〜５０℃の温度で、一般式（Ｄ）で示される化合物に反応させる。
【０１１７】
工程２では、上記一般式（Ｄ）の化合物を、少なくとも１種の溶剤、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン及びジメチルスルホキシドからなる群から選択される少なくとも１種の溶剤中で、無機塩基、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラート、リチウムプロパンチオラート及びナトリウムフェニルセレノラートからなる群から選択される無機塩基で、場合により、ＨＭＰＡ又は塩化リチウムの添加下で、又はルイス酸、好ましくはトリメチルシリルクロリド、三臭化ホウ素及び三塩化アルミニウムからなる群から選択されるルイス酸で、場合により、チオール、ヨウ化ナトリウム又は塩化リチウムの添加下で、好ましくは０℃〜１００℃の温度で、一般式（Ｅ）の化合物に反応させる。
【０１１８】
工程３では、一般式（Ｅ）の化合物は、少なくとも１種の溶剤、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１種の溶剤中で、アミン（Ｆ）と、少なくとも１種のカップリング試薬、好ましくは、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（Mukaiyama試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の添加下で、場合により、少なくとも１種の無機塩基、好ましくは、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも１種の無機塩基の存在で、又は有機塩基、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在で、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下で、一般式（Ｇ）の化合物に反応させる。
【０１１９】
薬理学的方法
１．ブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関する官能性の試験
物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して次の試験を用いて測定することができる。このアッセイによりこのチャンネルを通過するＣａ２＋流入を、Ｃａ２＋敏感性染料（Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV,ライデン、オランダ国）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA）で定量化する。
【０１２０】
２．方法：
安定にヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ−細胞）又はラットＢ１Ｒ遺伝子（（ｒＢ１Ｒ−細胞）をトランスフェクションしたチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を使用する。官能性の試験のために、前記細胞を透明な底部を備えた黒色９６ウェルプレート（BD Biosciences,ハイデルベルク、ドイツ国又はGreiner,フリッケンハオゼン,ドイツ国）上に２００００〜３５０００細胞／ウェルの密度で採取する。一晩中前記細胞を３７℃でかつ５％のＣＯ２で、ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はPAN Biotech GmbH社、アイベンバッハ、ドイツ国）１０体積％を有する培養基（ｈＢ１Ｒ細胞：Nutrient Mixture Ham´s F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はDMEM、Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国；ｒＢ１Ｒ−細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中で放置する。
【０１２１】
翌日、前記細胞に、ブロベネシド（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）２．５ｍＭ及びＨＰＥＳ（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）１０ｍＭを有するＨＢＳＳ緩衝液（Hank's緩衝食塩水、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中のＦｌｕｏ-４（Molecular Probes Europe BV社、ライデン、オランダ国）２．１３μＭを３７℃で６０分間添加する。引き続き、前記プレートをＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄し、付加的にＢＳＡ（ウシ血清；Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）０．１％、グルコース５．６ｍＭ及びゼラチン（Merck KGaA社、ダルムシュタッド、ドイツ国）０．０５％を含有するＨＢＳＳ緩衝液を添加する。室温でさらに２０分間インキュベーションした後、前記プレートをＦＬＩＰＲ中でのＣａ２＋測定のために使用する。
【０１２２】
これとは別に、緩衝液Ａ（ＨＥＰＥＳ  １５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８０ｍＭ、ＫＣｌ  ５ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ４  ０．７ｍＭ、グルコース２ｇ／Ｌ、プロベネシド２．５ｍＭ）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４  ２．５μＭ及びPluronic F127（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）０．０２５％を混合した緩衝液Ａを添加する。その後で、前記細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、付加的にＢＳＡ０．０５％及びゼラチン０．０５％を含有する緩衝液Ａと一緒に室温で３０分間インキュベートし、その後でＦＬＩＰＲ中でＣａ２＋測定のために使用する。
【０１２３】
この場合、Ｃａ２＋依存性の蛍光を物質の添加の前及び後で測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。この定量化は、時間当たりの最大の蛍光強度（ＦＣ、Fluorescence Counts）の測定により行う。
【０１２４】
３．ＦＬＩＰＲアッセイ：
このＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加からなる。まず、試験物質（１０μＭ）を細胞にピペットで添加し、Ｃａ２＋流入を対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ；ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１０μＭ）と比較する。このことから、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する活性化率を％で示すデータが明らかになる。
【０１２５】
１０〜２０分間のインキュベーション後に、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）を、ＥＣ８０の濃度で適用し、同様にＣａ２＋の流入を測定する。
【０１２６】
アンタゴニストによりこのＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率を計算する。
【０１２７】
ＩＣ５０値の測定のために、前記物質を異なる濃度で添加する。２倍又は３倍の測定（ｎ＝２又はｎ＝３）を実施し、少なくとも１つの他の無関係な試験を繰り返す（Ｎ＞＝２）。
【０１２８】
好ましくは、これらの化合物は、ヒトレセプター及び／又はラットレセプターに関してＢ１Ｒ拮抗作用を示す。
【０１２９】
次に、実施例を用いて本発明を説明するが、一般的な発明思想を制限するものではない。
【実施例】
【０１３０】
省略記号：
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣｌ    Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ｈ    時間
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ｋｏｎｚ．    濃縮された
ｍｉｎ．    分
Ｎ    規定
ＲＴ    室温
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ａｂｓ．    絶対
Ａｑ．    当量
Ａｑｕｉｖ．    当量
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
ＤＣＭ  ジクロロメタン
Ｍ    モル
ＥｔＯＡｃ    エチルアセタート
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
Ｃｂｚ    ベンジルカルバマート
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
１）アミノインドールエステルＡの合成
構成要素Ａ−０１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
水素化ナトリウム（８５ｍｍｏｌ、１．１当量）のジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中の０℃に冷却した懸濁液に、ゆっくりと、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に溶かした７−ニトロインドール（７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、こうして得られた反応混合物を３０分間撹拌し、最終的に、ｔｅｒｔ−ブチルホウ素アセタート（８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。
【０１３１】
後処理のために、この反応混合物にメタノールを添加し、ジエチルエーテルで希釈し、水で３回洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この際に生じた固体を濾過し、わずかなジエチルエーテルで洗浄した。この所望の生成物は収率８９％（７５ｍｍｏｌ）で得られた。
【０１３２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（Ａ−０１）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（６８ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル／メタノール（１：１）中の溶液に、活性炭（５００ｍｇ）の１０％パラジウムを添加し、得られた混合物を２．５ｂａｒの水素圧で１２時間水素化した。後処理のために、この反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで後洗浄し、減圧下で濃縮し、イソプロパノールから再結晶した。この所望の生成物が８０％（５４．４ｍｍｏｌ）の収率で得られた。
【０１３３】
構成要素Ａ−０２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
水素化ナトリウム（８５ｍｍｏｌ、１．１当量）のジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の０℃に冷却した懸濁液に、ゆっくりと、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に溶かした６−ニトロインドール（７７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、こうして得られた反応混合物を３０分間撹拌し、最終的に、ｔｅｒｔ−ブチルホウ素アセタート（８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。
【０１３４】
後処理のために、この反応混合物にメタノールを添加し、ジエチルエーテルで希釈し、水で３回洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルから再結晶させた。この所望の生成物は収率６９％（５３ｍｍｏｌ）で得られた。
【０１３５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（Ａ−０２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（５４ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル／メタノール（３：１）中の溶液に、活性炭（５００ｍｇ）の１０％パラジウムを添加し、得られた混合物を２．５ｂａｒの水素圧で１２時間水素化した。後処理のために、この反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで後洗浄し、減圧下で濃縮した。この所望の生成物が定量的に得られた。
【０１３６】
構成要素Ａ−０３：メチル３−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート
工程１：メチル３−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート
６−ニトロインドール（４６ｍｍｏｌ、１当量）及びメチルアクリラート（６９ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中の０℃に冷却した溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（２３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮し、この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）。この所望の生成物が８０％（３６．８ｍｍｏｌ）の収率で得られた。
【０１３７】
工程２：メチル３−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート（Ａ−０３）
メチル３−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート（６０ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル／メタノール（３：１）中の溶液に、活性炭（５００ｍｇ）の１０％パラジウムを添加し、得られた混合物を２．５ｂａｒの水素圧で１２時間水素化した。後処理のために、この反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで後洗浄し、減圧下で濃縮した。この所望の生成物が定量的に得られた。
【０１３８】
構成要素Ａ−０４：メチル３−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート
工程１：メチル３−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート
７−ニトロインドール（６２ｍｍｏｌ、１当量）及びメチルアクリラート（９３ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中の０℃に冷却した溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（３１ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮し、この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）。この所望の生成物が３８％（２３ｍｍｏｌ）の収率で得られた。
【０１３９】
工程２：メチル３−（７−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート（Ａ−０４）
メチル３−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノアート（４３ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル／メタノール（３：１）中の溶液に、活性炭上の１０％パラジウム（５００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を２．５ｂａｒの水素圧力下で１２時間水素化した。後処理のために、この反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで後洗浄し、減圧下で濃縮した。所望の生成物が定量的に得られた。
【０１４０】
２）スルホン酸クロリドＣの合成：
スルホン酸クロリドＣ−０１：２−（トリフルオロメチル）フェニル−１−スルホニルクロリド（ＣＡＳ  Ｎｏ：７７６−０４−５）は、例えばＡＢＣＲで市場で入手可能である。スルホン酸クロリドＣ−０２：４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル−１−スルホニルクロリド（ＣＡＳ Ｎｏ：８８−４９−３）は、例えばＡＢＣＲにより市場で入手可能である。
【０１４１】
スルホン酸クロリドＣ−０３：４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−１−スルホニルクロリド
３，５−ジメチルアニソール（１．６３２ｇ、１１．９８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（１．８３ｍｌ、２．３当量）を２０分にわたり０℃で滴加した。引き続きこの反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を氷水（３ｍｌ、クロロスルホン酸に対して５当量）に添加し、この水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。
収量：２．６ｇ（９２％）。
【０１４２】
スルホン酸クロリドＣ−０４：ナフタリン−１−スルホニルクロリド（ＣＡＳ  Ｎｏ：８５−４６−１）は、例えば、ＡＢＣＲにより市場で入手可能である。
【０１４３】
３）スルホニル化されたインドールエステルＤの合成：
スルホニル化されたインドールエステルＤの合成のための一般的方法
【０１４４】
【化４２】
2012516860.tif 000063
図２：スルホニル化されたインドールエステルＤの合成：
一般的な作業手順ＡＡＶＩ−スルホニル化：相応するアミノインドールエステルＡ（１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２５当量）のジクロロメタン中の０℃に冷却した溶液に、スルホニルクロリドＣ（１．１当量）のジクロロメタン中の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカ；酢酸エチル／ヘキサン）の後に、所望の生成物が得られた。
【０１４５】
【表２】
2012516860.tif 000064
2012516860.tif 000065
2012516860.tif 000066
2012516860.tif 000067
2012516860.tif 000068
2012516860.tif 000069
2012516860.tif 000070
2012516860.tif 000071
2012516860.tif 000072
表１：スルホニル化されたインドールエステルＤの合成：
（ａ１）この粗製生成物をジクロロメタン７０ｍｌ中に収容した。固体が沈殿し、これから吸引濾過し、僅かなジクロロメタンで洗浄した。この母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４６】
４）スルホニル化されたインドール酸Ｅの合成
スルホニル化されたインドール酸Ｅの合成のための一般的方法
【０１４７】
【化４３】
2012516860.tif 000073
図３：スルホニル化されたインドール酸Ｅの合成
一般的な作業手順ＡＡＶ  ＩＩＩ：エステルＤ（１当量）のメタノール／テトラヒドロフランの溶液に氷冷下で水酸化カリウム（５〜９当量）及び水を添加した。室温で５時間撹拌した後、水で希釈し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、６Ｎ塩酸で約ｐＨ４に調節した。この沈殿した固体を濾別し、少量の水で後洗浄し、乾燥した。
【０１４８】
【表３】
2012516860.tif 000074
2012516860.tif 000075
2012516860.tif 000076
2012516860.tif 000077
2012516860.tif 000078
2012516860.tif 000079
2012516860.tif 000080
2012516860.tif 000081
表２：スルホニル化されたインドール酸Ｅの合成
（ａ２）ｐＨ４に調節した後、褐色の油状物が沈殿し、これから酢酸エチルで３回抽出した。この有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
【０１４９】
構成部分Ｅ−１５：３−（６−（７−クロロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
【０１５０】
【化４４】
2012516860.tif 000082
工程１：カリウムｔｅｒｔブタノラート（１当量）の乾燥したベンゼン（５ｍｌ）中の溶液に、ゆっくりと氷浴中で窒素雰囲気下で６−ニトロ−インドール（３ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（１５ｍｌ）中の溶液を添加した。次いで、メチルアクリラート（２当量）を添加し、このバッチを１６時間還流で加熱した。この反応混合物を、室温に冷却後に水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ４に調節した。この反応混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、第１工程の所望の生成物が得られた。収率：５３％。
【０１５１】
工程２：第１工程の生成物（０．９ｍｍｏｌ）、鉄粉（３．３当量）及び濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）からなる混合物を、エタノール（５ｍｌ）中で４時間還流に加熱した。室温に冷却した後、セライトで濾過した。この濾液を濃縮し、この濃縮された材料を水で収容し、濃ＨＣｌでｐＨ４に調節した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この得られた粗製生成物は、次の工程で直接使用した。収率：９０％。
【０１５２】
工程３：第２工程のこの生成物（０．４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾアート（１当量）及びＴＥＡ（１．２当量）からなる混合物を、ベンゼン（１０ｍｌ）中で窒素雰囲気下で１６時間還流で加熱した。この反応混合物を濃縮し、濃縮した材料をＤＣＭに収容した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、第３工程の所望の生成物が得られた。収率：４８．５％。
【０１５３】
工程４：第３工程の生成物（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５当量）を添加し、この反応混合物を一晩中２５℃で撹拌した。メタノール及びＴＨＦを完全に引き出した。この水相を１（Ｎ）ＨＣｌで酸性化し、引き続き濾過した。この白色固体を、アセトン３５０ｍｌ及びメタノール５０ｍｌからなる混合物中で１時間撹拌した。濾過後に、白色固体を低減した圧力下で乾燥し、所望の純粋な生成物Ｅ−１５が得られた。収率：６１％。
【０１５４】
構成部分Ｅ−１６：２−（６−（７−クロロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−酢酸
【０１５５】
【化４５】
2012516860.tif 000083
工程１：水素化ナトリウム（１．５当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に、０℃でＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした６−ニトロインドール（３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。引き続き、ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモアセタート（１．２当量）を添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。このバッチを飽和ＮＨ４ＣＬ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、第１工程の所望の生成物が得られた。収率：４７％。
【０１５６】
工程２：第１工程の生成物（１．４４ｍｍｏｌ）、鉄粉（４当量）及び塩化アンモニウム（０．４当量）からなる混合物を、エタノール（１０ｍｌ）中で４時間還流に加熱した。室温に冷却した後、セライトで濾過した。この濾液を濃縮し、この濃縮した材料を水に収容した。これをジクロロメタンで抽出した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、酢酸エステル／ヘキサンを用いて再結晶により精製した。収率：６１％。
【０１５７】
工程３：第２工程のこの生成物（２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾアート（１．２当量）及びＴＥＡ（１．２当量）からなる混合物を、ベンゼン（１５０ｍｌ）中で窒素雰囲気下で１６時間還流で加熱した。この反応混合物を濃縮し、濃縮した材料をＤＣＭに収容した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、第３工程の所望の生成物が得られた。収率：４２％。
【０１５８】
工程４：第３工程の生成物（１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５当量）を添加し、この反応混合物を一晩中２５℃で撹拌した。メタノール及びＴＨＦを完全に引き出した。この水相を１（Ｎ）ＨＣｌで酸性化し、引き続き濾過した。白色固体を低減した圧力下で乾燥し、所望の生成物Ｅ−１６が得られた。収率：９８％。
【０１５９】
構成部分Ｅ−１７：３−（７−（７−クロロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
【０１６０】
【化４６】
2012516860.tif 000084
工程１：７−ニトロインドール（６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃でＤＢＵをゆっくりと添加した。この溶液を室温で２０時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を濃縮し、粗製材料を酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル相を飽和ＮＨ４ＣＬ溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、第１工程の所望の生成物が得られた。収率：３５％。
【０１６１】
工程２：第１工程の生成物（１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ  １０％を添加し、この混合物を１６時間２ｂａｒの圧力下で水素化した。このバッチを濾過し、濾液を濃縮した。この第２工程の生成物が得られ、これをさらに精製することなしに次の工程で直接使用した。収率：６３．５％。
【０１６２】
工程３：第２工程のこの生成物（０．４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾアート（１当量）及びＴＥＡ（１．２当量）からなる混合物を、ベンゼン（１０ｍｌ）中で窒素雰囲気下で１６時間還流で加熱した。この反応混合物を濃縮し、濃縮した材料をＤＣＭに収容した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、第３工程の所望の生成物が得られた。収率：４０％。
【０１６３】
工程４：第３工程の生成物（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５当量）を添加し、この反応混合物を一晩中２５℃で撹拌した。メタノール及びＴＨＦを完全に引き出した。この水相を１（Ｎ）ＨＣｌで酸性化し、引き続き濾過した。この白色固体を、アセトン３５０ｍｌ及びメタノール５０ｍｌからなる混合物中で１時間撹拌した。濾過後に、白色固体を低減した圧力下で乾燥し、所望の純粋な生成物Ｅ−１７が得られた。収率：５５％。
【０１６４】
構成部分Ｅ−１９：２−（７−（７−クロロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−酢酸
【０１６５】
【化４７】
2012516860.tif 000085
工程１：水素化ナトリウム（１．５当量）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に、０℃でＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶かした６−ニトロインドール（３０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。引き続き、ｔｅｒｔ−ブチル−ブロモアセタート（１．２当量）を添加し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。このバッチを飽和ＮＨ４ＣＬ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、第１工程の所望の生成物が得られた。収率：８２％。
【０１６６】
工程２：第１工程の生成物（１．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ  １０％を添加し、この混合物を１６時間２ｂａｒの圧力下で水素化した。このバッチを濾過し、濾液を濃縮した。この第２工程の生成物が得られ、これをさらに精製することなしに次の工程で直接使用した。収率：８９％。
【０１６７】
工程３：第２工程のこの生成物（２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾアート（１．２当量）及びＴＥＡ（１．２当量）からなる混合物を、ベンゼン（１５０ｍｌ）中で窒素雰囲気下で１６時間還流で加熱した。この反応混合物を濃縮し、濃縮した材料をＤＣＭに収容した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、第３工程の所望の生成物が得られた。収率：４８．５％。
【０１６８】
工程４：第３工程の生成物（１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５当量）を添加し、この反応混合物を一晩中２５℃で撹拌した。メタノール及びＴＨＦを完全に引き出した。この水相を１（Ｎ）ＨＣｌで酸性化し、引き続き濾過した。この白色固体を、アセトン３５０ｍｌ及びメタノール５０ｍｌからなる混合物中で１時間撹拌した。濾過後に、白色固体を低減した圧力下で乾燥し、所望の純粋な生成物Ｅ−１８が得られた。収率：８０％。
【０１６９】
構成部分Ｅ−２０：２−（６−（８−クロロ−４−メチル−１−オキソピロロ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
【０１７０】
【化４８】
2012516860.tif 000086
工程−１：（Ｅ）−メチル２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシブト−２−エノアート
ＮａＨ（６５．５２ｍｍｏｌ、２．３当量）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の懸濁液に、０℃でメチルアセトアセタート（５９．８２ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴加により添加した。次いで、１０分間撹拌し、引き続き２５℃に温めた。２−フルオロ−３−クロロニトロベンゼン（２８．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応フラスコ中で氷浴で冷却し、ＮａＨ懸濁液を添加した。次いで、２５℃で１６時間撹拌した。引き続き、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、これをジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、水（１０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５１％。
【０１７１】
工程−２：メチル４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
（Ｅ）−メチル２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシブト−２−エノアート（１４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、酢酸（９６ｍｌ）中に溶かし、撹拌しながらＴｉＣｌ３（２Ｎ  ＨＣｌ中の２０％−ｗ／ｗ、７１．６ｍｌ）からなる溶液を添加した。次いで、５〜１０分間９０℃に加熱した。この反応混合物を氷浴で冷却し、水及びＤＣＭ／メタノール（９：１、１００ｍｌ）で希釈した。この相を分離し、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。引き続きＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサンから再結晶させた。
収率：９１％。
【０１７２】
工程−３：メチル４−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶かし、０℃でＮａＨ（２６．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１３ｍｌ）中の懸濁液に添加した。次いで、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加により添加し、２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液（それぞれ５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧で乾燥するまで濃縮した。
収率：７２％。
【０１７３】
工程−４：メチル２−（ブロモ−メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル４−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（９．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＣｌ４（９７ｍｌ）中に溶かし、ＮＢＳ（９．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び過酸化ベンゼン（０．１９ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。この混合物を、８５℃で１時間温めた。この生じたスクシンイミドを濾別し、この濾液を濃縮し、この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で２０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：４８％。
【０１７４】
工程−５：メチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート
メチル２−（ブロモ−メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（中間体Ａ）（１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ベンゼン（５ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）中に溶かし、１６時間還流させた。この反応混合物を２５℃で冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。引き続きＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５５％。
【０１７５】
工程−６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（８−クロロ−４−メチル−１−オキソピロロ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
メチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（２．４１６ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロメタン（３６ｍｌ）中に溶かし、０℃で、窒素下で（ＣＨ３）３Ａｌ（トルエン中の２Ｍ溶液、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、この反応混合物を２５℃に温め、次いで２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌで水素化した。この相を分離し、この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液（それぞれ１０ｍｌ）で洗浄した。引き続きＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この生成物を酢酸エチルから再結晶させた。
収率：８９％。
【０１７６】
工程−７：２−（６−（８−クロロ−４−メチル−１−オキソピロロ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（８−クロロ−４−メチル−１−オキソピロロ［３，４−ｂ］インドール−２（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（１．６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶かし、ＴＦＡ（１６ｍｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。この溶剤を減圧下で濃縮し、この残留物にジクロロメタンを２回添加し、それぞれ再び乾燥するまで濃縮した。この残留物を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
【０１７７】
中間体Ａ：
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
ＮａＨ（４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした６−ニトロ−インドール（３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。この混合物を３０分間撹拌した。引き続き、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を、塩化アンモニウムで加水分解し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：４７％。
【０１７８】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、鉄粉（５．７６ｍｍｏｌ、４当量）、塩化アンモニウム（４当量）及びエタノール（１０ｍｌ）からなる混合物を、沸騰温度で４時間撹拌した。この反応混合物を２５℃に冷却し、セライトで濾過した。この濾液を濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液（それぞれ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。精製のために、この生成物を酢酸エチル／ヘキサン中で再結晶させた。
収率：６１％。
【０１７９】
構成部分Ｅ−２１：２−（６−（７−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
【０１８０】
【化４９】
2012516860.tif 000087
工程−１：メチル２，６−ジメチルベンゾアート
２，６−ジメチル安息香酸（６．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（１０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジメチルスルファート（７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、これを１時間撹拌した。この溶剤を減圧下で減少させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に収容し、水（２０ｍｌ）を添加した。この相を分離し、この水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：定量的。
【０１８１】
工程−２：メチル２−（ブロモ−メチル）−６−メチルベンゾアート
メチル２，６−ジメチルベンゾアート（４０ｍｍｏｌ、１当量）のＣＣｌ４（７５ｍｌ）からなる溶液に、ＮＢＳ（４０．８５ｍｍｏｌ、１当量）及び過酸化ベンゾイル（１０．２１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を添加し、沸騰温度で２０分間加熱した。この反応混合物をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（１．５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。
収率：３２％。
【０１８２】
工程−３：エチル２−（６−（７−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
エチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（中間体Ｂ）（７．６６ｍｍｏｌ、１当量）をベンゼン（３０ｍｌ）中に溶かし、２５℃でメチル２−（ブロモ−メチル）−６−メチルベンゾアート（８．４２ｍｏｌ、１．１当量）及びＴＥＡ（９．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、１２時間還流させた。この反応混合物を減圧下で減少させ、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に収容し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：６４％。
【０１８３】
工程−４：２−（６−（７−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
エチル２−（６−（７−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍｌ）中の溶液に、水（６ｍｌ）に溶かしたＮａＯＨ（１．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮し、この水性残留物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に調節し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。
収率：定量的。
【０１８４】
中間体Ｂ：
工程−１：エチル２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
ＮａＨ（３７ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中に収容し、０℃に冷却した。６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１８．５ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ添加し、これを２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を新たに０℃に冷却し、エチルブロモアセタート（２２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加し、これを２５℃で２時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサンを用いて再結晶させ、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：５７％。
【０１８５】
工程−２：エチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
エチル２−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（２０．９６ｍｍｏｌ、１当量）、鉄粉（８３．８ｍｍｏｌ、４当量）、塩化アンモニウム（８３．８７ｍｍｏｌ、１当量）及びエタノール／水（２．５：１、５６ｍｌ）からなる混合物を、沸騰温度で２時間撹拌した。この反応混合物を２５℃に冷却し、セライトで濾過した。この濾液を酢酸エチル及び水で希釈し、この相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５５％。
【０１８６】
構成部分Ｅ−２２：２−（６−（５−メチル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
【０１８７】
【化５０】
2012516860.tif 000088
工程−１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．４９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（０．３６６５ｍｍｏｌ、０．０８当量）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶剤を減圧下で減少させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４％の酢酸エチル）で精製した。
収率：９４％。
【０１８８】
工程−２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（中間体Ａ−合成は上記参照）（１．７３６８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１．５７８９ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、２５℃で３０分間撹拌した。０℃でＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．７３６８ｍｍｏｌ、３．０当量）を少しずつ添加し、引き続き２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液（それぞれ２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５８％。
【０１８９】
工程−３：２−（６−（５−メチル−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ＮａＨ（２．０当量、鉱油中に６０％）を、０℃でＴＨＦ（６ｍｌ）中に懸濁させた。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（０．７９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を添加し、これを２５℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で加水分解し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。この水相を、酢酸で酸性のｐＨ値に調節し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物から、ヘキサンを用いて生成物を晶析させた。
収率：８１％。
【０１９０】
構成部分Ｅ−２３：２−（６−（１０−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
【０１９１】
【化５１】
2012516860.tif 000089
工程−１：エチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（２６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＣｌ４（２６ｍｌ）中に溶かし、ＮＣＳ（２９．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この混合物を沸騰温度で１６時間加熱した。生じた固体を濾別し、この濾液を水（２×５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％の酢酸エチル）により精製した。
収率：７３％。
【０１９２】
工程−２：３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチル３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１９．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１：１；８５ｍｌ）中に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この溶剤を減圧下で減少させ、この残留物を水（５０ｍｌ）中に収容し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に調節し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、引き続きヘキサンを用いてこの生成物を晶析させた。
収率：８２％。
【０１９３】
工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、ＥＤＣＩ（２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＯＢｔ（２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で、３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（中間体Ａ−上記のように合成）（２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶かし、これを撹拌しながら添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１５％の酢酸エチル）により精製した。
収率：５５％。
【０１９４】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（１０−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＢＡＢ（１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を１Ｎ  ＮａＯＨ（１２ｍｌ）中に溶かし、１，２−ジブロモメタン（１４．１８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物がカラムクロマトグラフィーによる精製によって得られた。
収率：７８％。
【０１９５】
工程−５：２−（６−（１０−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（１０−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（２．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶かし、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶剤を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍｌ）中に収容し、水（２５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで減圧で濃縮した。
収率：９１％。
【０１９６】
構成部分Ｅ−２４：２−（６−（８−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
【０１９７】
【化５２】
2012516860.tif 000090
工程−１：４，４−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（６０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＣｌ４（１００ｍｌ）中に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（８．０当量）を０℃で少しずつ添加し、この混合物を沸騰温度で７２時間加熱した。この反応混合物を０℃で冷却し、生じた固体を濾別し、冷却（０℃）したＣＣｌ４（２×５０ｍｌ）で洗浄した。この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。
収率：９０％。
【０１９８】
工程−２：メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
４，４−ジクロロ−５−（トリクロロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（４７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ナトリウムメタノラート（２８４．５ｍｍｏｌ、６．０当量）のメタノール（１２６ｍｌ）中の溶液に添加し、沸騰温度で１．５時間加熱した。この反応混合物を２５℃に冷却し、溶剤を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（４７０ｍｌ）中に収容し、３０分間撹拌した。生じた固体（塩化ナトリウム）を濾別し、濾液をＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭ（６００ｍｌ）中に収容し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：８３％。
【０１９９】
工程−３：３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１８．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１；１２０ｍｌ）中に溶かし、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７５．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。このメタノールを減圧下で濃縮し、水性残留物を水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この水相を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に調節し、生じた固体を濾別した。
収率：９０％。
【０２００】
工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
ＤＩＰＥＡ（４．０当量）、ＥＤＣＩ（１．５当量）及びＨＯＢｔ（１．０当量）を、０℃で、３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液に添加した。この混合物を２５℃で１５分間撹拌し、引き続き再び０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（中間体Ａ−上記のように合成）（５．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を添加し、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。引き続き、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の６％のメタノール）により精製した。
収率：５６％。
【０２０１】
工程−５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（８−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
１，２−ジブロモメタン（２２．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（８−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１Ｎ  ＮａＯＨ（１４ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。この有機相を水（２×５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１２％の酢酸エチル）により精製した。
収率：９３％。
【０２０２】
工程−６：２−（５−（８−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．０当量）の水（５ｍｌ）中の溶液を、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（８−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を５０℃で１６時間加熱した。このメタノールを減圧下で濃縮し、水性残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。この水相を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に調節し、その際所望の生成物が白色固体として沈殿した。この固体を濾別し、乾燥した。
収率：７８％。
【０２０３】
５）アミン構造単位Ｆの合成
アミンＦ−０１：例えばＡｃｒｏｓで市販されるジメチル−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−アミン［８７７−９６−３］。アミンＦ−０２：例えばAldrichで市販される１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン［１２３４５−３４−５６］。アミンＦ−０３：例えばFluorochemで市販される３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−アミン［４５２４−９６−３］。アミンＦ−０５：例えばＡＢＣＲで市販されている４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン［１４７５９−０８−１］。
【０２０４】
アミンＦ−０７：ジメチル−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アミン二塩酸塩
工程１：１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
１−ベンジルピペリジン−４−オン１５０ｇ（１当量）のメタノール３００ｍｌ中の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩２０８ｇ（３当量）、水１５４ｍｌ中のシアン化カリウム１５４ｇ（３当量）及び４０％のジエチルアミン溶液１０５０ｍｌ（７当量）を添加し、０℃に冷却した。引き続き、０℃で濃塩酸７５ｍｌ（０．５当量）を添加し、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２０５】
反応が完了した後に生じた固体を濾別し、氷水（４リットル）で洗浄した。得られた固体を、引き続き酢酸エチル中に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製生成物１６５ｇ（８５％）が固体の形で得られた。
【０２０６】
工程２：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン
マグネシウム３４．５ｇ（３．５当量）及び乾燥したジエチルエーテル１００ｍｌの混合物に、まず若干のヨウ素及び引き続き１０分間の時間にわたり、ブロモベンゼン１０ｇ（０．１５当量）を添加し、更に１０分間撹拌した。この反応が開始した後に、ジエチルエーテル５００ｍｌ中に溶かしたブロモベンゼン１８３ｇ（２．８５当量）を２時間の時間にわたり滴加により添加し、１５分間後撹拌した。今しがた製造されたグリニャール試薬に、２時間の時間にわたり、ジエチルエーテル９００ｍｌ中に溶かした１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル１００ｇ（１当量）を添加し、引き続き８０℃で１２時間加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２０７】
反応が完了した後に、この反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し（３×３００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物３０ｇ（３５％）が黄色の固体の形で得られた。
【０２０８】
工程３：ベンジルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン５０ｇ（１当量）に１時間の期間にわたりＣｂｚ−クロリド５００ｍｌ（１０当量）を滴加により添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性に調節し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ３００ｍｌで３回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。生成物１２ｇ（２１％）が油状物の形で得られた。
【０２０９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン
ベンジルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン１２ｇ（１当量）のエタノール１２０ｍｌ中の溶液に、ＫＯＨ１２．２ｇを添加し、この反応混合物を４８時間還流で加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２１０】
反応が完了した後に、溶剤を完全に留去し、この残留物を酢酸エチル中に懸濁し、濾別し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でこの溶剤を除去した後に、粗製生成物をジオキサンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びＢｏｃ−無水物１１．９ｇ（１．５当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を酢酸エチル３×２００ｍｌで抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製生成物８．５ｇ（７７％）が無色の固体の形で得られた。
【０２１１】
工程５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジンのメタノール中の溶液に、０℃で塩化アセチル１０当量を添加した。
【０２１２】
この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に溶剤を減圧下で除去し、生成物が固体の形で得られた。
【０２１３】
アミンＦ−０８：［１−（２−アミノ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン三塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−オキソピペリジン５０ｇ（１当量）のメタノール１００ｍｌ中の溶液に、ジメチルアミン溶液５００ｍｌ（１０当量）及び塩酸ジメチルアミン１０９．９ｇ（５当量）を添加し、５℃に冷却した。引き続きこの反応混合物に１０分間の期間にわたり塩酸５ｍｌ（０．１当量）を滴加により添加し、室温で６０分間撹拌した。この反応混合物に、シアン化カリウム４８．９ｇ（３当量）を室温で２４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２１４】
反応が完了した後に、この反応混合物に水１５０ｍｌを添加し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後に粗製生成物が得られ、これをヘキサンから再結晶させた。生成物５７ｇ（９０％）が無色の固体の形で得られた。
【０２１５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン
マグネシウム５．６ｇ（３当量）及び乾燥したジエチルエーテル２０ｍｌの混合物に、まず若干のヨウ素及び引き続き１０分間の時間にわたり、２−ブロモチオフェン５ｇを添加し、更に１０分間撹拌した。この反応が開始した後に、ジエチルエーテル８０ｍｌ中に溶かした２−ブロモチオフェン３３．５ｇ（２．６当量）を滴加により添加し、２時間の期間にわたり室温で撹拌した。今しがた製造したグリニャール試薬をｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン２０ｇ（１当量）のＴＨＦ２００ｍｌ中に溶かした溶液に滴加により添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２１６】
反応が完了した後に、この反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物６．１ｇ（２５％）が白色の固体の形で得られた。
【０２１７】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン１０ｇ（１当量）のクロロホルム中の０℃に冷却した溶液に、ＨＣｌガスを約１時間導通した。反応が完了した後に、この反応混合物に水２００ｍｌを添加し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約８に調節し、最終的に１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、生成物６ｇ（８９％）が白色固体の形で得られた。
【０２１８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチルカルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミン７ｇ（１当量）のＴＨＦ４０ｍｌ中の溶液に、ＴＨＦ６５ｍｌ中に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカルバマート１１．１ｇ（１．５当量）及び炭酸カリウム９．１９ｇ（２当量）を添加した。この反応混合物を７０℃で６時間で加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２１９】
反応が完了した後に、この溶剤を完全に留去し、残留物に水２００ｍｌを添加し、この水相を２０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３  で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物９ｇ（７６％）が油状物の形で得られた。
【０２２０】
工程５：１−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリス塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチルカルバマート９ｇ（１当量）のクロロホルム中の０℃に冷却した溶液に、ＨＣｌガスを約３０分間導通した。引き続きこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。
【０２２１】
この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に溶剤を減圧下で除去し、生成物９ｇ（９７％）が白色の固体の形で得られた。
【０２２２】
アミンＦ−０９：ジメチル−［１−（３−メチルアミノ−プロピル）−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバマート
３−アミノプロパン−１−オール５０ｇ（１当量）のＴＨＦ５００ｍｌ中の０℃の冷たい溶液に、少しずつ炭酸ナトリウム８４．２ｇ（１．２当量）を、引き続き水１００ｍｌを添加した。３０分間の期間にわたり、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１５６．５ｍｌ（１．０２当量）を、０℃の冷たい溶液に滴加により添加した。添加の完了後に、室温で３０分間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２２３】
反応の完了後に、この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に水３００ｍｌを添加し、酢酸エチル２×２５０ｍｌで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、生成物１１６ｇ（１００％）が油状物の形で得られた。
【０２２４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバマート２３ｇ（１当量）のジクロロメタン２３０ｍｌ中の溶液に、イミダゾール１１．６ｇ（１．３当量）を添加した。この反応溶液を室温で１０分間撹拌し、引き続き０℃に冷却した。この０℃の冷たい溶液にＴＢＤＭＳＣｌ  ２１．７９ｇ（１．１当量）を添加し、この添加の完了後に室温で１時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２２５】
完全に反応した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、この濾液に水２００ｍｌを添加し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、生成物３２ｇ（８４％）が油状物の形で得られた。
【０２２６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバマート
水素化ナトリウム２０．７ｇ（５当量）及びＴＨＦ３００ｍｌからの０℃の冷たい混合物に、ＴＨＦ２００ｍｌ中に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルカルバマート５０ｇ（１当量）を滴加により添加した。この反応混合物を１０℃に温めた後に、ヨウ化メチル３２．３ｍｌ（３当量）を滴加により添加した。この添加の完了後に、室温で３時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２２７】
反応が完了した後に、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、引き続き酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を減圧下で除去した後に、生成物４８ｇ（９２％）が油状物の形で得られた。
【０２２８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバマート
ＴＨＦ３８６ｍｌ中に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバマート９５．６ｇ（１当量）の０℃の冷たい溶液に、４５分の期間にわたり、水３８６ｍｌ中に溶かした酢酸４８２．５ｍｌ（５当量）を滴加により添加し、この反応混合物を引き続き室温で２０時間撹拌した。出発材料は完全に反応していなかったため、０℃に冷却し、２０分の期間にわたり、希釈した酢酸５０ｍｌを添加し、０℃でさらに１時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２２９】
反応がほぼ完了した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ約９に調節し、１０％のＩＰＡ／ＣＨ３Ｃｌで抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物４０ｇ（６６％）が無色の油状物の形で得られた。
【０２３０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソプロピル）カルバマート
ジクロロメタン２００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバマート２０ｇ（１当量）及び水１００ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム１７．７ｇ（２当量）の０℃の冷たい混合物に、触媒量のＴＥＭＰＯを添加した。引き続き、３０分の期間にわたり、ＮａＯＣｌ  １４０ｍｌ（７当量）を０℃の冷たい溶液に滴加により添加し、得られた反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２３１】
反応が完了した後に、この反応混合物に水１５０ｍｌを添加し、この相を分離した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、生成物１６ｇ（８５％）が黄色がかった油状物の形で得られた。
【０２３２】
工程６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビス塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン６ｇ（１当量）のクロロホルム１２０ｍｌ中の０℃の冷たい溶液に、ＨＣｌガスを１時間導通した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２３３】
反応が完了した後に溶剤を減圧下で除去し、生成物５．３ｇ（９８％）が白い固体の形で得られた。
【０２３４】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビス塩酸塩７．５ｇ（１当量）のメタノール７５ｍｌ中の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソプロピル）カルバマート６．４ｇ（１．３当量）を添加し、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。引き続きシアノホウ水素化ナトリウム４．９ｇ（３当量）を少しずつ添加し、室温で９０分間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。この反応はまだ完全ではなかったため、この反応混合物のｐＨを酢酸で５〜６に調節し、室温で１２時間撹拌した。
【０２３５】
こうして完全に反応させた後にメタノールを留去し、水を添加し、得られた混合物をＩＰＡ／クロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物８．５ｇ（８４％）が得られた。
【０２３６】
工程８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミントリス塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマート１．５ｇ（１当量）のクロロホルム３０ｍｌ中の０℃に冷却した溶液に、ＨＣｌガスを約３０分間導通した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２３７】
完全な反応の後に、溶剤を減圧下で除去した。生成物１．５ｇ（９８％）が、ジエチルエーテルと共に砕いた後に白色の固体の形で得られた。この相応する遊離塩基は水酸化カリウムの使用下で遊離させた。
【０２３８】
アミンＦ−１０：ジメチル−（４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−アミン二塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−オキソピペリジン５０ｇ（１当量）のメタノール１００ｍｌ中の溶液に、ジメチルアミン溶液５００ｍｌ（１０当量）及び塩酸ジメチルアミン１０９．９ｇ（５当量）を添加し、５℃に冷却した。引き続きこの反応混合物に１０分間の期間にわたり塩酸５ｍｌ（０．１当量）を滴加により添加し、室温で６０分間撹拌した。この反応混合物に、シアン化カリウム４８．９ｇ（３当量）を少しずつ室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物に水１５０ｍｌを添加し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後に粗製生成物が得られ、これをヘキサンから再結晶させた。生成物５７ｇ（９０％）が無色の固体の形で得られた。
【０２３９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン
マグネシウム５．６ｇ（３当量）及び乾燥したジエチルエーテル２０ｍｌの混合物に、まず若干のヨウ素及び引き続き１０分間の時間にわたり、２−ブロモチオフェン５ｇを添加し、更に１０分間撹拌した。この反応が開始した後に、ジエチルエーテル８０ｍｌ中に溶かした２−ブロモチオフェン３３．５ｇ（２．６当量）を滴加により添加し、２時間の期間にわたり室温で撹拌した。今しがた製造したグリニャール試薬をｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン２０ｇ（１当量）のＴＨＦ２００ｍｌ中に溶かした溶液に滴加により添加し、室温で一晩中撹拌した。反応が完了した後に、この反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物６．１ｇ（２５％）が白色の固体の形で得られた。
【０２４０】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミンビス塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン１０ｇ（１当量）のクロロホルム中の０℃に冷却した溶液に、ＨＣｌガスを約１時間導通した。反応が完了した後に、この反応混合物に水２００ｍｌを添加し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約８に調節し、最終的に１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、生成物６ｇ（８９％）が白色固体の形で得られた。
【０２４１】
アミンＦ−１１：ジメチル−［１−（３−メチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン二塩酸塩１１ｇ（１当量）のメタノール１１０ｍｌ中の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソプロピル）カルバマート１１．１ｇ（１．３当量）を添加し、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。引き続きシアノホウ水素化ナトリウム６．２ｇ（３当量）を少しずつ添加し、室温で３０分間撹拌した。この得られた反応混合物を、酢酸でｐＨ約５〜６に調節し、室温で１２時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。この反応はまだ完全ではなかったために、シアノホウ水素化ナトリウム２．４ｇを添加し、得られた反応混合物を酢酸でｐＨ５〜６に調節し、室温で６０分間撹拌した。
【０２４２】
こうして完全に反応した後にメタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性に調節し、得られた混合物をクロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物９ｇ（６０％）が得られた。
【０２４３】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−フェニルピペリジン−４−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマート９ｇ（１当量）のクロロホルム１００ｍｌの０℃に冷却した溶液にＨＣｌガスを１時間導通した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２４４】
反応が完了した後に、溶剤を減圧下で除去し、生成物１０ｇ（１００％）がジエチルエーテルと一緒に擦った後に、白色の固体の形で得られた。
【０２４５】
アミンＦ−１２：［４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−アミン塩酸塩
工程１：４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキサノンオキシム
４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキサノン（８．４ｇ）のメタノール（８４ｍｌ）、水（８４ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１０．０８ｇ）中の溶液を、室温で５分間撹拌し、引き続きヒドロキシルアミン塩酸塩（６．９５ｇ）を滴加により添加し、室温で８時間撹拌した。引き続き、さらに０．４当量の炭酸水素ナトリウム及びヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、最終的に減圧下で濃縮し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。収量：６ｇ（６７％粗製）。
【０２４６】
工程２：［４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニル−シクロヘキシル］−アミン
今しがた得られたオキシム（６ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）中の溶液に、ラネーニッケル（２ｇ）を、引き続きアンモニア（３０ｍｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２４時間水素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで後洗浄した。メタノールを留去し、固体残留物を酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、乾燥し、精製して、所望の生成物を得た。収量：５ｇ（８８％）。
【０２４７】
アミンＦ−１３：２−（１−ピリジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−エチル−アミン二塩酸塩
（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペリジン−４−イル）エチルカルバマート（０．２ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジニウムクロリド（０．１９７ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．３７ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍｌ）中で１５時間還流させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２５％水性）４００／１００／５０／１で精製した。収量：８０ｍｇ、３０％。
【０２４８】
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチルカルバマート（０．１２ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、室温で塩化水素（メタノール中の１．２５Ｍ溶液、１．２５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を１時間還流させた。この溶剤を真空下で除去し、残留物を乾燥させた。
収率：定量的。
【０２４９】
アミンＦ−１４：３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．９３１ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジニウムクロリド（１．７６５ｇ、１１．７９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．７２５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５０ｍｌ）中で１５時間還流させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／アンモニア（２５％水性）４００／４０／４０／１で精製した。
収量：０．５２ｇ、３９％。
【０２５０】
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（０．５２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、６．３ｍｌ）を添加し、１時間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、この残留物をエタノール（３ｍｌ）中に収容し、冷却した。アセトン（８０ｍｌ）を添加し、氷浴中で３０分間撹拌した。この沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：０．４ｇ、８３％。
【０２５１】
これとは別に、このＢｏｃ分解はＤＣＭ中のＴＦＡの存在でも実施することができる。
【０２５２】
アミンＦ−１５：（１−ピリジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン二塩酸塩
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバマート（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中の溶液に、保護ガス雰囲気下で、炭酸カリウム（３当量）、Ｌ−プロリン（０．４当量）、ＣｕＩ（０．２当量）及び４−ブロモピリジン（１当量）を添加した。この反応混合物を、１００℃で２０時間加熱し、室温に冷却した後に酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウムで希釈し、セライトで濾過し、残留物を酢酸エチルで後洗浄した。この相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：３０％。
【０２５３】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバマート（７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶かし、氷浴中で冷却し、塩化アセチル（８．６ｍｌ、１２１．８ｍｍｏｌ）で添加し、室温で３時間撹拌した。この溶剤を減圧下で除去し、残留物を水／ジクロロメタン中に収容した。相を分離し、水相をジクロロメタンで（２回）洗浄し、凍結乾燥で乾燥した。
収率：定量的。
【０２５４】
アミンＦ−１６：例えばAldrichで市販されている１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン［１６１４１−９０−５］。アミンＦ−１７：例えばAldrichで市販されている２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン［２０９８０−２２−７］。アミンＦ−１８：例えばABCRで市販されている１−ピリジン−４−イル−ピペラジン［１００８−９１−９］。
【０２５５】
アミンＦ−１９：４−ピリジン−３−イル−ピペリジン−４−オール
（ｉ）（装置：窒素バルーンを備えた１リットル−三口フラスコ）マグネシウム（５．７ｇ）を無水エーテル（１２５ｍｌ）中に装入し、１，１−ジブロモメタン（０．５ｇ）及び塩化イソプロピル（１７．３ｍｌ）を滴加し、マグネシウムを開始させるために、１５分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（２５ｇ）からなる溶液を、４０℃で２０分間にわたり滴加し、次いで２時間還流させた。最終的に、４０℃で２０分間にわたり、１−ベンジルピペリジン−４−オン（３０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液を滴加し、室温で一晩中撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる検査：クロロホルム中の１０％のメタノール。この反応混合物中に、水（５０ｍｌ）で０℃で加水分解し、セライトで濾過した。これをジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性）によりクロロホルム中の５％のメタノールで精製した。
収量：８．２ｇ（１９．３％）。
【０２５６】
（ｉｉ）（装置：冷却器を備えた１リットルの三口フラスコ）１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（３２ｇ）のメタノール（２２０ｍｌ）中の溶液に、炭上のパラジウム（１０％、触媒量）を添加し、ギ酸アンモニウム溶液（水５０ｍｌ中の２２．７ｇ）を続けて添加した。この反応混合物を６８℃で一晩中還流させた。薄層クロマトグラフィーによる検査：クロロホルム中の２０％のメタノール。これをセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、所望の化合物が清浄化されて得られた。
収量：１７．３ｇ（８１．３％）。
【０２５７】
アミンＦ−２０：例えばTyger Scientificで市販されている４−ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−オール、［５０４６１−５６−８］。アミンＦ−２１：例えばABCRで市販されている１−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン［４３６０９９−９０−０］。アミンＦ−２２：例えばOtavaで市販されている１−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチル］−ピペラジン［７３５２６２−４６−１］。アミンＦ−２３：例えばASW MedChem.により市販されている３−（４−フルオロフェニル）−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（MDL No．：MFCD05861564）。
【０２５８】
アミンＦ−２４：４−ピペリジン−４−イルオキシ−ピリジン塩酸塩
（ｉ）４−ヒドロキシピリジン（３ｇ、３１．５４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（６．３４８ｇ、３１．５４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．２５６ｇ、３９．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（７．６６ｍｌ、３９．４３２ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を次いで５５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。引き続き、この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を用いて精製した。
収量：４．１１ｇ（４６％）。
【０２５９】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．１ｇ、１４．７２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、室温で塩化水素（４７ｍｌ、５９ｍｍｏｌ、メタノール中の１．２５Ｍ溶液）を添加し、この反応混合物を３０分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物をわずかなエタノール中に収容し、ジエチルエーテルを添加した。引き続き、氷浴中で３０分間冷却し、生じた固体を濾別し、乾燥した。
収量：３．４６ｇ（９３％）。
【０２６０】
アミンＦ−２５：例えばASW MedChemにより市販されている１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（MDL No：MFCD08460813）。アミンＦ−２６：例えばASW MedChemにより市販されている３−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（MDL No：MFCD08461093）。アミンＦ−２７：例えばASW MedChemにより市販されている３−ベンジル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（MDL No：MFCD02179153）。アミンＦ−２８：Tygerにより市販されている３−ベンジル−３，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（MDL No：MFCD04115133）。
【０２６１】
アミンＦ−２９：３−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン二塩酸塩
（ｉ）３−ブロモピリジン（７．９４ｇ、１当量）の乾燥したＴＨＦ（１６００ｍｌ）中の溶液に、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（２当量）を添加し、この温度で１時間撹拌した。引き続き、−７０℃でＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１０ｇ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中の溶液を添加し、この温度で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後に、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、引き続きゆっくりと室温に温めた。これを酢酸エチルで希釈した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９：１）で精製した。
【０２６２】
（ｉｉ）このアルコール（２ｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中に溶かし、２５℃でナトリウムアミド（１０当量）を添加し、この温度で１５分間撹拌した。引き続き１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１．２当量）を添加し、還流で１６時間加熱した。反応が完了した後に（ＤＣ検査）０℃に冷却し、氷で加水分解した。この水相を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９５：５）で精製した。
【０２６３】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．７ｇ、３３．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）中に溶かし、氷浴中で冷却し、塩化アセチル（１２ｍｌ、１６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、この反応をＤＣ制御（ジクロロメタン／メタノール  ９／１）により完了させ、この溶剤を真空中で除去し、この残留物を水／ジクロロメタン中に収容した。相を分離し、水相をジクロロメタンで（２回）洗浄し、凍結乾燥で乾燥した。
収率：定量的。
【０２６４】
アミンＦ−３０：２−（ピリジン−４−イル−メチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩
（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５ｇ、２５．２１４ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−カルバルデヒド（２．９７ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６５０ｍｌ）中に装入し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｇ、５０．４３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１４ｍｌ、２．５２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した：この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール）。
収率：５．８ｇ、７９％。
【０２６５】
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶かし、氷浴中で冷却し、塩化アセチル（７．１ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌し、引き続き減圧下で濃縮した。この残留物を水中に収容し、この水相をジクロロメタンで２回洗浄し、凍結させ、水を凍結乾燥により除去した。
収量：５．２ｇ、９９％。
【０２６６】
アミンＦ−３７は、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートから、相応するアルデヒドとの反応及び引き続く保護基の脱離によりアミンＦ−３１と同様に製造した。
【０２６７】
【表４】
2012516860.tif 000091
アミンＦ−３２：例えばABCRで市販されている（１−ピリジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−アミン二塩酸塩（MDL No：MFCD06797043）。アミンＦ−３３：例えばABCRにより市販されている４−フェニル−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（MDL No：MFCD00005977）。
【０２６８】
アミンＦ−３４：Ｎ−［［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチル］−ピリジン−４−カルボン酸アミド二塩酸塩
工程１：Ｎ−ベンジルピペリドン（５２．９ｍｍｏｌ）のメタノール性溶液（２０ｍｌ）に、水（１，２ｍｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１当量）酢酸（１当量）及びＫＣＮ（１．１当量）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、固体が沈殿した。このバッチに、引き続き３５％水酸化アンモニウム（３００ｍｌ）及び氷（１００ｇ）を添加した。この固体を濾別し、水で洗浄し、次いで乾燥した。収率：４５％。
【０２６９】
工程２：ＬｉＡｌＨ（３当量）のＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷たい（０℃）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、濃Ｈ２ＳＯ４（１．５当量）のＴＨＦ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液を滴加により添加した（著しい発熱性）。この懸濁液を２５℃で９０分間撹拌し、引き続き０℃で冷却した。この冷たい反応混合物に、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のシアノ成分（１当量）を滴加し、完全に添加した後に５０℃で１２時間加熱した（ＤＣ検査）。このバッチを、飽和硫酸ナトリウム溶液で注意深くクエンチし、セライトで濾過した。この残留物を酢酸エチルで洗浄し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製アミンが得られ、これをさらに精製することなしに次の工程で直接使用した。収率：７９％。
【０２７０】
工程３：第２工程からのアミン（７４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（５当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（２当量）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。これをジクロロメタンで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮することで粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製した。収率：６４％。
【０２７１】
工程４：第３工程のベンジル化された生成物（１９ｇ）のメタノール（２８５ｍｌ）中の溶液をアルゴン下で脱ガスした。これに、Ｐｄ（ＯＨ）２１０％（９．５ｇ）及びＡｃＯＨ（７．６ｍｌ）を添加し、この混合物を常圧で１６時間水素化した（ＤＣ検査及びＬＣＭＳ検査）。これをセライトで濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、この合わせた有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。この得られた粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程に直接使用した。収量：１４．８ｇ（定量的）。
【０２７２】
工程５：第４工程からのアミン（１４．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．５当量）及びｂｏｃ−無水物（１．２当量）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮することで粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製した。収量：１２．５ｇ（６３％）。
【０２７３】
工程６：第５工程のＢｏｃ保護された生成物のメタノール（８０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。これを酢酸エチルで希釈し、この水相を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、この有機相を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をさらに精製することなしに次の工程に直接使用した。収量：７．７ｇ（８３％）。
【０２７４】
工程７：第６工程からのアミノ成分（１当量）のジクロロメタン中の冷たい（０℃）溶液に、トリエチルアミン（２．５当量）及び塩化イソニコチノイル塩酸塩（１当量）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。これを突き砕いた氷で急冷し、ジクロロメタンで希釈し、この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で交互に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後に、この有機相を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム  中性、ジクロロメタン中のメタノール１：９）で精製した。収率：７０％。
【０２７５】
工程８：第７工程のＢｏｃ保護された生成物のジオキサン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃で、ジオキサン中のＨＣｌ（２Ｍ、６ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した（ＤＣ検査）。生じた固体を濾別し、不活性ガス下でエーテルで洗浄し（極めて吸湿性！！）、引き続き真空中で乾燥した。収率：８０％。
【０２７６】
アミンＦ−３５：例えばChemCollectで市販されている１−（ピリジン−２−イル−メチル）−［１，４］ジアゼパン、［２４７１１８−０６−５］。アミンＦ−３６：例えばInterchimで市販されている４−ピロリジン−３−イル−ピリジン［１５０２８１−４７−３］。アミンＦ−３７：例えばFluorchemで市販されているピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル−メタノン［３９６４０−０８−９］
アミンＦ−３８：８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩
この合成を、アミンＦ−１４の合成と同様に実施した。
【０２７７】
このために、工程（ｉ）でｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラートを４−クロロピリジニウムクロリドと反応させた（収率：２２％）。引き続き、工程（ｉｉ）でＢｏｃ保護基を分解した。この反応が完了し、メタノールを真空下で除去した後に、残留物をエタノール中に収容し、冷却し、アセトンを添加した。この生じた懸濁液を氷浴中で３０分間撹拌し、この沈殿物を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた（収率９２％）。
【０２７８】
アミンＦ−３９：３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−エンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート
保護ガスを流した加熱した装置中で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５３．８２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１５．７８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この懸濁液を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に溶かしたＢｏｃ−４−ピペリドン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、次いで室温に温め、１５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ、１０％）を添加し、相分離後に、水相をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によりエーテル／ヘキサン（１：１）で精製した。
収量：１８．５７ｇ（９３％）。
【０２７９】
工程（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−エン−８−カルボキシラート
（ａ）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド：ピリジン−４−カルバルドキシム（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液をゆっくりと滴加し、この反応混合物を室温で撹拌した。完全に反応させた後（薄層クロマトグラフィーによる検査、この場合６時間）に、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を添加し、相分離させ、この水相をジエチルエーテル（５×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。この粗製物質を、さらに精製しかつ分析することなしに反応させた。
収量：０．７４ｇ（１００％）。
【０２８０】
（ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート（０．７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、保護ガス下で０℃で溶解させた。ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶かした（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（１．６７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を、引き続きジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温に温め、１５時間撹拌した。これをジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水、１０％のクエン酸及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ヘキサン１０／１で精製した。
収量：０．４８ｇ（４２％）。
【０２８１】
工程（ｉｉｉ）：３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−エンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デシ−２−エン−８−カルボキシラート（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、冷却し、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２時間還流させた後に、この溶剤を真空下で除去し、残留物をトルエン及びメタノールそれぞれ３０ｍｌで同時蒸発させた。
収量：０．７４ｇ（１００％）。
【０２８２】
アミンＦ−４０：６−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（ピロリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
工程（ｉ）：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルバルデヒド（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（６６０ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２４ｍｌ）中に溶かし、アセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２９ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５時間撹拌し、引き続きジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。相分離した後にこの水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール１０：１：１＋アンモニア溶液（２５％水性））で精製した。
収量：１．８８ｇ（７４％）。
【０２８３】
工程（ｉｉ）：６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（１．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２３ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この溶剤を、引き続き真空中で除去し、この残留物をジクロロメタンに収容し、水（１５ｍｌ）で洗浄した。この水相を、ジクロロメタンで抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を、アセトン／ジエチルエーテル混合物中に収容し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素（３当量）で塩酸塩を沈殿させ、これを真空中で分離して乾燥した。
収量：１．６２ｇ（９３％）。
【０２８４】
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（３０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１３ｍｌ）中に溶かし、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。相分離した後にこの水相をジクロロメタン（２回）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％水性）（２００：２０：１）で精製した。
収量：０．５５ｇ（８３％）。
【０２８５】
工程（ｉｉ）：６−（ピペリジン−１−イルメチル）−２−（ピロリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．５５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１１ｍｌ）中の１．２５Ｍの塩化水素を添加し、３時間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、この残留物をエタノール／アセトン（５ｍｌ）中に収容した。引き続き、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。
収量：０．４１ｇ（７３％）。
【０２８６】
アミンＦ−４１：２−（ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩
この合成を、アミンＦ−１４の合成と同様に実施した。
【０２８７】
このために、工程（ｉ）でｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラートを４−クロロピリジニウムクロリドと反応させた（収率：５０％）。引き続き、工程（ｉｉ）でＢｏｃ保護基を分解した。この反応が完了し、メタノールを真空下で除去した後に、残留物をエタノール中に収容し、冷却し、アセトンを添加した。この生じた懸濁液を氷浴中で３０分間撹拌し、この沈殿物を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥させた（収率７３％）。
【０２８８】
アミンＦ−４２：９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（工程（ｉｖ  アミン−Ｆ４３）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．２５ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中に装入し、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３日間撹拌し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。相分離した後にこの水相をジクロロメタン（２回）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％水性）１００：１０：１）で精製した。
収量：１ｇ（８９％）。
【０２８９】
工程（ｉｉ）：９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン
ｔｅｒｔ−ブチル９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｍｏｌ／ｌ、１５．５ｍｌ）を添加し、４５分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を少量のエタノール中に溶かした。引き続き、アセトンを添加することにより固体を沈殿させ、最後にジエチルエーテルを添加し、生じた沈殿物を除去した。
収量：０．８７ｇ（９５％）。
【０２９０】
アミンＦ−４３：９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
工程（ｉ）：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸（２５ｇ）に水（７５ｍｌ）を添加し、次に炭酸水素ナトリウム溶液（３０．８ｇ）を添加した。この混合物を０℃にまで冷却し、塩化Ｃｂｚ（３８．９ｍｌ）を添加した。引き続きこの反応混合物を室温で５時間撹拌した（ＤＣ検査）。完全に反応した後に、この有機溶剤を留去し、残留物を水（２００ｍｌ）中に収容し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この水相を希釈したＨＣｌ水溶液で酸性に調節し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。
収量：４８．５ｇ（９６％）。
【０２９１】
工程（ｉｉ）：１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
メタノール（４８５ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４８．５ｇ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（１３．３４ｍｌ）を添加した。この混合物を、引き続き２０分間還流させた（ＤＣ検査）。完全に反応した後にメタノールを留去し、残留物を水（１５ｍｌ）中に収容し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。
収量：３８ｇ（６７％）。
【０２９２】
工程（ｉｉｉ）：ベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。引き続き、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６０．９ｍｌ）を−７８℃で滴加し、この混合物をこの温度で１時間撹拌した（ＤＣ検査）。不完全な反応のために、更にＤＩＢＡＬ−Ｈ０．２当量を添加し、更に３０分間撹拌した（ＤＣ検査：例えば出発材料及び相応するアルコールを認識することができた）。この反応混合物に、ゆっくりと−７８℃でメタノール（４０ｍｌ）を、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加した。この混合物をセライトで濾過し、溶剤を真空中で除去した。この残留物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：４．３ｇ（４９％）。
【０２９３】
工程（ｉｖ）：ベンジル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデセ−７−エン−３−カルボキシラート
メチルビニルケトン（１．６４ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を、ベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ）に添加した。引き続き、この混合物を、水酸化カリウム（０．２２ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の沸騰した溶液に添加し、残留した反応混合物を１時間還流させた（ＤＣ検査）。完全に反応させた後に、この混合物を水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：２．８ｇ（４６％）。
【０２９４】
工程（ｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
Ｂｏｃ無水物（９．４ｍｌ）及び炭酸カリウム（７．５６ｇ）を、ＥｔＯＨ／水（９：１）（２００ｍｌ）中のベンジル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデセ−７−エン−３−カルボキシラート（８．２ｇ）を添加した。引き続き、、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、８０ｐｓｉで４時間加水分解した（ＤＣ検査）。完全に反応した後に、この混合物をセライトで濾過し、エタノール及び酢酸エチルで後洗浄した。この濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。この残留物を酢酸エチル及び水中に収容し、水相を酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：２．９２ｇ（４０％）。
【０２９５】
工程（ｖｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１．５ｇ）をＴＨＦ（７．５ｍｌ）中に溶かし、−５℃に冷却した。引き続き、ＮａＢＨ４（０．２１２ｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した（ＤＣ検査）。完全に反応させた後に、この混合物に酢酸を添加し、メタノールを引き続き留去した。この残留物を水（５０ｍｌ）に収容し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：１．２ｇ（８０％）。
【０２９６】
工程（ｖｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．８９ｇ）に４−クロロピリジン塩酸塩（１．３ｇ）を添加し、この混合物１０分間撹拌した。引き続き、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２．０ｇ）を添加し、この混合物を一晩中撹拌した（ＤＣ検査：転化率約３０〜３５％）。触媒量のヨウ化ナトリウムを添加し、この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した（ＤＣ検査）。この反応混合物にメタノール及びＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで抽出し、再びＮａＨＣＯ３溶液及び冷水で洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：１．０ｇ（４０％）。
【０２９７】
工程（ｖｉｉｉ）：９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶かし、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１１．５ｍｌ）を添加し、３０分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を少量のエタノール中に溶かした。引き続き、アセトン（約２５ｍｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、引き続き生じた固体を分離した。
収量：０．９６ｇ（＞９９％）。
【０２９８】
アミンＦ−４４：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．４８４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（工程（ｉｖ）アミン−Ｆ４３）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、引き続きアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、相分離後に水相をジクロロメタン（２回）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．２６ｇ（９８％）。
【０２９９】
工程（ｉｉ）：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１．２６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、２９ｍｌ）を添加し、４５分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を少量のエタノール中に溶かした。引き続きアセトンの添加により固体が沈殿した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでジエチルエーテルを添加し、さらに室温で３０分間撹拌した。この生じた沈殿物を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：１．１ｇ（９５％）。
【０３００】
アミンＦ−４５：ジメチル−［４−（２−メチルアミノ−エチル）−１−フェニル−シクロヘキシル］−アミン二塩酸塩（Ｆ−４５）
【０３０１】
【化５３】
2012516860.tif 000092
工程１：
６０％ＮａＨ（１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の０℃の冷たい懸濁液に、ゆっくりとトリエチルホスホノアセタート（１．１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。引き続き、０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（１当量）をゆっくりと同じ温度で添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。氷及び飽和塩化ナトリウム溶液でクエンチし、この水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を連続して水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチル）。
収率：９０％。
【０３０２】
工程２：
工程１で今しがた得られたエステル（１当量）のメタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、アルゴンで１５分間脱酸素し、引き続きＰｄ／Ｃ  １０％（５０質量％）を添加した。この生じた反応混合物を、常圧で１６時間水素化し、引き続き濾過土（セライト）で濾別した。この残留物をメタノールで洗浄し、合わせた有機相を完全に濃収縮した。この粗製生成物は、さらに精製することなしにすぐに次の工程のために使用した。
収率：９０％（粗製生成物）。
【０３０３】
工程３：
ＬＡＨ（１当量）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の０℃の冷たい懸濁液に、工程２で得られたエステル（１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液を３０分間にわたりゆっくりと添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、０℃で冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、引き続きセライトで濾過した。溶剤の濃縮が完了した後に、得られた粗製生成物をさらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：８０％（粗製生成物）。
【０３０４】
工程４：
工程１で得られたアルコール（１当量）のＤＣＭ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄し、引き続き硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機相を、減圧下で濃縮し、この粗製生成物を次の工程ですぐに使用した。
収率：８０％（粗製生成物）。
【０３０５】
工程５
工程４で得られた化合物（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２Ｍのメチルアミン溶液を添加した。この生じた反応混合物をしっかりと閉鎖した容器中で１００℃で１６時間加熱した。引き続きこの溶剤を減圧下で完全に除去し、精製することができなかった得られた粗製生成物を次の工程で使用した。
収率：９０％（粗製生成物）。
【０３０６】
工程６：
工程５で得られたアミン（１当量）を、０℃で塩酸水溶液（６Ｎ、２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加した。この生じた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。引き続き、この水相を酢酸エチルで洗浄し、引き続き６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４に調節した。この水相を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶剤を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物を精製することなしに次の工程で使用した。
収率：８０％（粗製生成物）。
【０３０７】
工程７：
工程６で得られたアミン（１当量）のジクロロメタン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）及びＢｏｃ２（Ｏ）（１．２当量）を０℃で添加した。添加が完了した後に、２５℃で１６時間撹拌した。引き続きジクロロメタンで希釈し、この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機相を減圧下で濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン中の５％メタノール）。
収率、６０％。
【０３０８】
工程８：
工程７中で得られたＢｏｃアミン（８４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４５ｍｌ）中の溶液に、０℃で４０％のジメチルアミン水溶液（７１ｍｌ）及び酢酸（２６．５ｍｌ）及びＫＣＮ（１．５当量）を添加した。この生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。引き続き、３５％の水酸化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）及び氷（３００ｇ）を添加し、この水相を酢酸エチルで抽出し、この合わせた有機相を続けて、水、飽和塩化ナトリウム溶液及び硫酸鉄水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この有機相を減圧下で濃縮した。この粗製生成物（２５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に収容し、フェニルマグネシウムブロミド（３３７ｍｌ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を０℃で添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、この有機相を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン中の５％メタノール）。
収率：４０％。
【０３０９】
工程９：
工程８で得られたＢｏｃアミンのジオキサン溶液（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（２Ｍ、６ｍｌ／ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、この固体を保護ガス下で濾別し（極めて吸湿性）、ジエチルエーテルで洗浄し、最後に高真空下で乾燥した。
収率：８０％。
【０３１０】
アミンＦ−４６：１−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−ピペラジン二塩酸塩（Ｆ−４６）
１−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−ピペラジン二塩酸塩（Ｆ−４６）を、メチルピペラジン及び３−フルオロフェニル−マグネシウムブロミドの使用下で、ジメチル−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アミン二塩酸塩（Ｆ−０７）と同様に製造した。
【０３１１】
アミンＦ−４７：２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル−メチル−アミン四塩酸塩（Ｆ−４７）
２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル−メチル−アミン四塩酸塩（Ｆ−４７）を、メチルピペラジン及び３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの使用下で、ジメチル−［１−（３−メチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩（Ｆ−１１）と同様に製造した。
【０３１２】
アミンＦ−４８：メチル−［３−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン三塩酸塩（Ｆ−４８）
【０３１３】
【化５４】
2012516860.tif 000093
工程１：
３−クロロプロピルアミン塩酸塩（３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７７ｍｌ）中の懸濁液に、炭酸水素ナトリウム水溶液（水５７ｍＬ中で３．５ｇ）及び固体の塩化ナトリウム（７．５ｇ）を０℃で添加し、３０分間撹拌し
た。引き続き、Ｂｏｃ無水物（１．２当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと滴加した。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで抽出し、この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、濃縮した。この所望の生成物を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：８３．７％。
【０３１４】
工程２：
工程１で得られたＢｏｃアミン（１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化メチル（３当量）を０℃で添加した。引き続き、水素化ナトリウム（２当量）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を水でクエンチし、ｎ−ヘキサンで抽出した。この合わせた有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、濃縮した。この所望の生成物を、さらに精製することなしに次の工程で使用した。
収率：定量的。
【０３１５】
工程３：
４−（４−ピリジル）−ピペラジン（３０．６４ｍｍｏｌ）及び工程２で得られたＢｏｃ−アミン（１．５当量）のエタノール（１５０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）及びＬｉＢｒ（１当量）を添加した。この反応混合物を、１５時間還流で加熱し、引き続き濃縮し、ジクロロメタン及び水で希釈した。この有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより中性のアルミナを介して精製し（展開剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、所望の純粋な生成物が得られた。
収率：６０％。
【０３１６】
工程４：：
工程３で得られたＢｏｃアミンのメタノール中の溶液に、０℃で塩化アセチル１０当量を添加した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後にこの溶剤を減圧下で除去し、生成物が固体の形で得られた。
【０３１７】
【表５】
2012516860.tif 000094
2012516860.tif 000095
2012516860.tif 000096
2012516860.tif 000097
2012516860.tif 000098
表３  アミンの一覧
個別の物質の合成
６）インドールアミンＧの合成
インドールアミンＧの合成のための一般的方法
【０３１８】
【化５５】
2012516860.tif 000099
式中、Ｎ（Ｈ）（Ｒ２）（Ｒ２’）は、Ｎ（Ｈ）（Ｒ８）−［ＣＲ９ａＲ９ｂ］ｔ−Ａ（Ｒ１０）（Ｒ１１）を表す。
【０３１９】
図４：インドールアミンＧの合成
一般的な作業手順ＡＡＶ  Ｖ−ＣＤＩカップリング：酸Ｅ（１当量）及びカルボニルジイミダゾール（２当量）のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド中の溶液を室温で１時間撹拌し、引き続きジクロロメタン中に溶かしたアミンＦ（３当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。この反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（Ａｌｏｘ  Ｎｅｕｔｒａｌ、酢酸エチル／ヘキサン又はシリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ場合によりＮＥｔ３）によって、所望の生成物が得られた。
【０３２０】
一般的な作業手順ＡＡＶ  ＶＩ−ＥＤＣＩカップリング：酸Ｅ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．３当量）及びジイソプロピルエチルアミン（４当量）のジクロロメタン中の０℃の冷たい溶液にＥＤＣＩ（１．５当量）を添加し、１５分間撹拌した。引き続き、アミンＦ（１当量）を添加し、室温で１２時間撹拌した。この反応溶液を０．５Ｎの水酸化カリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（Ａｌｏｘ  Ｎｅｕｔｒａｌ、酢酸エチル／ヘキサン又はシリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ場合によりＮＥｔ３）によって、所望の生成物が得られた。
【０３２１】
一般的な作業手順ＡＡＶ  ＶＩＩ−ＣＤＩカップリング：１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０５当量）及びカルボン酸Ｅ（１当量）を、ジクロロメタン又はジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：２）混合物中に溶かし、室温で１時間撹拌した。引き続き、このアミンＦ（場合により、相応する塩酸塩（ｘＨＣｌ）の形で）（１．５当量）を、ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：２）の混合物及びトリエチルアミン（２−３当量）中に溶かして滴加し、この反応混合物を室温で１〜３日間撹拌した（ＤＣ検査）。この混合物に少量の水を添加し、真空中で濃縮した。引き続き、この残留物をジクロロメタン中に収容し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この水相をジクロロメタンで抽出（２回）し、合わせた有機相を、また飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により行った。
【０３２２】
一般的な作業手順ＡＡＶ  Ｖａ−ＴＢＴＵカップリング：カルボン酸Ｅ（１当量）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（１当量）を、保護ガス下でテトラヒドロフラン中に装入し、室温で３０分間撹拌した。アミンＦ（場合により相応する塩酸塩（ｘＨＣｌ）の形）（１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３〜５当量）のテトラヒドロフラン中の溶液を添加し、この反応混合物を室温で１５時間〜３日間撹拌した。テトラヒドロフランを引き続き真空中で除去し、この残留物を酢酸エチル又はＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に収容し、この相を分離した。この水相を酢酸エチル（又はＤＣＭ）で抽出し、この合わせた有機相をまた飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）又は晶析（酢酸エチルから）により精製した。
【０３２３】
一般的な作業手順ＡＡＶ  Ｖｂ−ＨＡＴＵカップリング：カルボン酸Ｅ（１当量）のＴＨＦ中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１当量）を添加し、この混合物を０℃で冷却した。ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を添加し、この反応混合物を１０分間撹拌した。引き続き、アミンＦのＴＨＦ中の溶液を添加し、この混合物を１６時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した（３回）。この合わせた有機相を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル）。
【０３２４】
一般的な作業手順ＡＡＶ  Ｖｃ−ＥＤＣＩカップリング：カルボン酸Ｅ（１．０当量）のＤＣＭ中の０℃の冷たい溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４〜４当量）、ＥＤＣｌ（１．２〜１．５当量）及びＨＯＢｔ（１．０〜１．２当量）を添加し、この生じた混合物を２５℃で１５分間撹拌した。引き続き、再び０℃に冷却し、ＤＣＭ（場合により＋ＤＭＦ）中のアミンＦ（１当量）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、炭酸ナトリウム溶液、ＮＨ４Ｃｌ溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル）。
【０３２５】
【表６】
2012516860.tif 000100
2012516860.tif 000101
2012516860.tif 000102
2012516860.tif 000103
2012516860.tif 000104
2012516860.tif 000105
2012516860.tif 000106
2012516860.tif 000107
2012516860.tif 000108
2012516860.tif 000109
2012516860.tif 000110
2012516860.tif 000111
2012516860.tif 000112
2012516860.tif 000113
2012516860.tif 000114
［１］ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための機器及び方法：ＨＰＬＣ：PDA Waters 2998を備えたWaters Alliance 2795；ＭＳ：Micromass Quattro MicroTM API；カラム：Waters Atlantis（登録商標） T3 , 3 μm,  100 Å , 2.1 x 30 mm；カラム温度：４０℃、溶離剤Ａ：精製水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル（勾配グレード）＋０．１％ギ酸；勾配：８．８分でＢ０％からＢ１００％、０．４分間Ｂ１００％、０．０１分でＢ１００％からＢ０％、０．８分間Ｂ０％；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；メークアップ：１００μＬ／ｍｉｎ  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０３２６】
実施例化合物Ｇ−２４：４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［［１−［２−オキソ−２−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−７−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
【０３２７】
【化５６】
2012516860.tif 000115
工程−Ｉ：エチル２−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（２．０ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）の溶液を、０℃で、ＮａＨ（０．８４５ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量、鉱油中で６０％）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、この混合物を３０分間撹拌した。エチルブロモアセタート（１．９ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ検査）に冷却し、水（６０ｍｌ）で希釈した。これを酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の生成物が黄色の固体として単離された。
収率：８０％（２．６ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）。
【０３２８】
工程−ＩＩ：２−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（１０ｍｌ）中の溶液を、０℃でエチル２−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（２．６ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ中の溶液に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ検査）に真空中で濃縮し、残留物を水（５０ｍｌ）中に収容した。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、水相を引き続き１０％のＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に調節した。次いでＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。所望の生成物が、明黄色の固体として単離された。
収率：９２％（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）。
【０３２９】
工程−ＩＩＩ：２−（７−（アミノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
ラネーＮｉ（７．０ｇ）を２−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を室温で６時間、水素６０ｐｓｉでＰａｒｒ装置中で水素化した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。こうして得られた粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために直接使用した。
収率：９６％（６９２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）。
【０３３０】
工程−ＩＶ：２−（７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
１Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）を、０℃で、２−（７−（アミノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（６９２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン中の溶液に添加し、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１ｍｌ、５．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、引き続きこの溶剤を真空中で除去した。この残留物を水（２５ｍｌ）に収容し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この水相を、引き続き、ＫＨＳＯ４溶液で、０℃で、酸性のｐＨ値に調節した。次いでＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。こうして得られた粗製生成物は、さらに精製することなしに次の工程のために直接使用した。
収率：３６％（３７２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）。
【０３３１】
工程−Ｖ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−オキソ−２−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）メチルカルバマート
ＨＡＴＵ（４６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ、４．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、０℃で、２−（７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（３７２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍｌ）中の懸濁液に添加し、この混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物中に溶かした、３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｆ−１４）（２８３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、これを室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍｌ）、ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶剤を真空中で除去し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Alox neutral；０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物が白色の固体として得られた。
収率：９５％（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）。
【０３３２】
工程−ＶＩ：２−（７−（アミノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタノン
ジオキサン−ＨＣｌ（６ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−オキソ−２−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）メチルカルバマート（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（６ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後（ＤＣ検査）に、この溶剤を真空中で除去し、残留物をＴＥＡで塩基性のｐＨ値に調節し、再び濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（Alox neutral；５−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物が白色の固体として得られた。
収率：４５％（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）。
【０３３３】
工程−ＶＩＩ：４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（（１−（２−オキソ−２−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
２，６−ジメチル−４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（１３６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、２−（７−（アミノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタノン（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ３（１３４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ−水（１：１、２０ｍｌ）中の混合物を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を真空中で除去し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物が白色の固体として得られた。
収率：３８％（６４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）。
【０３３４】
ライブラリー合成
インドールアミドＧ＿ＣＣの合成のための並行方法
【０３３５】
【化５７】
2012516860.tif 000116
図５：インドールアミドＧ＿ＣＣの並行合成
上記図面に従って、酸構造単位ＥをアミンＦと並行合成によりアミドＧ＿ＣＣに反応させた。生成物の試薬、構成単位及び方法に対する相関関係は合成マトリックスから推測される。
【０３３６】
この並行合成の粗製生成物はＨＰＬＣ−ＭＳにより分析［２］し、引き続き逆相ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて生成する［２］。この生成物の同定は、分析ＨＰＬＣ−ＭＳ測定［３］により証明することができた。
【０３３７】
[2]  ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための機器及び方法：
並行合成法：ＨＰＬＣ：PDA Waters 2996を備えたWaters Alliance 2795；ＭＳ：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor; カラム:Atlantis   dC18 30 x 2.1  mm,  3 μm; カラム温度:４０℃、溶離剤Ａ：精製水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル（勾配グレード）＋０．１％ギ酸；勾配：２．３分でＢ０％からＢ１００％、０．４分間Ｂ１００％、０．０１分でＢ１００％から０％、０．８分間Ｂ０％；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；メークアップ：１００μＬ／ｍｉｎ  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０３３８】
[3]  ＨＰＬＣ−ＭＳ精製のための機器及び方法：Ｐｒｅｐポンプ：水２５２５；メークアップポンプ：水５１５；補助検出器：水ＤＡＤ２４８７；ＭＳ検出器：Waters Micromass ZQ；インジェクタ／フラクションコレクター：Waters Sample Manager 2767; 勾配:最初：６０％水４０％メタノール→１２〜１４．５ｍｉｎ：０％水１００％メタノール→１４．５〜１５ｍｉｎ：６０％水４０％メタノール；流速：３５ｍｌ／ｍｉｎ  カラム：Macherey-Nagel, C18 Gravity, 100x21 mm, ５μ．
並行合成：インドールアミドＧ＿ＣＣの製造のための合成手法
ジクロロメタン１．８ｍｌ及びＤＭＦ  ０．２ｍｌからなる混合物中の酸Ｅ（１００μＭ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２００μＭ）の０．５ｍｌジクロロメタン中の溶液を添加し、室温で１時間振盪させた。
【０３３９】
引き続き、アミンＦ（２００μＭ）の溶液［４］を添加した。この反応混合物を室温で１８時間振盪させた。
【０３４０】
この反応混合物に炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液３ｍｌを添加し、集中的に混合した。この有機相を取り出し、測量容器中に移した。引き続き、この水相をさらに１回ジクロロメタン３ｍｌで抽出した。この合わせた有機相を、減圧下で真空遠心分離（GeneVac社）により濃縮した。最終的な精製をＨＰＬＣ−ＭＳ［３］で行った。この最終的分析はＬＣ−ＭＳ［２］を用いて実施した。
【０３４１】
［４］  塩酸塩として存在するアミンに、０．５Ｍ過剰量（塩酸塩に対して）のヒューニッヒ塩基及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００μｌを添加し、次いでジクロロメタンで２ｍｌの全体積にまで満たし、こうして溶かすか又は懸濁させた。遊離塩基として存在するアミンは、ジクロロメタン及び／又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶かすか又は懸濁させた。
【０３４２】
【表７】
2012516860.tif 000117
2012516860.tif 000118
2012516860.tif 000119
2012516860.tif 000120
2012516860.tif 000121
2012516860.tif 000122
2012516860.tif 000123
2012516860.tif 000124
2012516860.tif 000125
2012516860.tif 000126
2012516860.tif 000127
2012516860.tif 000128
2012516860.tif 000129
2012516860.tif 000130
2012516860.tif 000131
2012516860.tif 000132
2012516860.tif 000133
2012516860.tif 000134
2012516860.tif 000135
2012516860.tif 000136
2012516860.tif 000137
2012516860.tif 000138
薬理学的データ
この薬理学的データは上述のように測定した。例示的に、下記の表において次のデータを記載する：
【０３４３】
【表８】
2012516860.tif 000139
2012516860.tif 000140
2012516860.tif 000141
2012516860.tif 000142
2012516860.tif 000143
【国際調査報告】
2012516860.tif 000189
2012516860.tif 000190
2012516860.tif 000191
2012516860.tif 000192