(57)【要約】  脳マラリアを治療、管理及び／又は予防するための組成物が開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳マラリアの治療、管理又は予防のための薬剤の製造のためのＳ１Ｐ受容体作動薬の使用。
【請求項２】
前記薬剤が患者への局所投与又は経皮投与に好適である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記薬剤が患者への静脈内投与に好適である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記Ｓ１Ｐ受容体作動薬が、式：
【化１】
2012507546.tif 000025
（式中、ＲｐはＣ６〜Ｃ１８アルキルで置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記Ｓ１Ｐ受容体作動薬がＦＴＹ７２０である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬及びさらなる活性薬剤を含む医薬製剤であって、該さらなる活性薬剤が抗マラリア薬、浸透圧性利尿薬（例えば、マンニトール、尿素）、抗痙攣薬（例えば、ジアゼパム、フェニトイン、フェノバルビタール、フェノバルビトン）、解熱剤（例えば、パラセタモール）、抗酸化剤又は抗炎症薬である、医薬製剤。
【請求項７】
前記抗マラリア薬がキニーネ、キニジン、アルテムエーテル又はアーテスネートである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記抗炎症薬がＮＳＡＩＤ、ステロイド、シクロスポリン、サリドマイド、レブリミド、抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）又はペントキシフィリン）である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記さらなる活性薬剤がカードラン硫酸、クルクミン又はＬＭＰ−４２０である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記Ｓ１Ｐ受容体作動薬が、式：
【化２】
2012507546.tif 000026
（式中、ＲｐはＣ６〜Ｃ１８アルキルで置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記Ｓ１Ｐ受容体作動薬がＦＴＹ７２０である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬及び抗マラリア薬を含む単回医薬剤形。
【請求項１３】
経皮送達又は局所送達に好適である、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
パッチである、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１５】
前記Ｓ１Ｐ受容体作動薬が、式：
【化３】
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（式中、ＲｐはＣ６〜Ｃ１８アルキルで置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１６】
前記Ｓ１Ｐ受容体作動薬がＦＴＹ７２０である、請求項１５に記載の単回剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本願は脳マラリアを治療、管理及び／又は予防する方法、並びにそれに有用な組成物に関する。
【０００２】
本願は、２００８年１０月３１日付けで出願された米国仮特許出願第６１／１０９，９９１号及び２００９年７月３０日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２２９，９７０号（それらの全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．  背景
２．１．  脳マラリア
２００万人を超える人々（その多くはアフリカの子供たちである）が、毎年マラリアで亡くなっている（非特許文献１）。この疾患の根絶は、「現在利用可能な抗マラリア薬に抵抗性のあるマラリア原虫（Plasmodium）（とりわけ最も多く、危険な原因種である熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum））の発生によって阻まれている」（非特許文献１）。
【０００４】
熱帯熱マラリア原虫感染の最も重篤な合併症の一つは、熱帯熱マラリア原虫によるマラリアの症例の約７％で発現される脳マラリア（ＣＭ）である。ＣＭは昏睡（ブランタイヤー昏睡尺度≦２、又はグラスゴー昏睡尺度≦８）、血液塗抹標本での熱帯熱マラリア原虫として現れ、他に知られる昏睡の原因はない（非特許文献２）。サハラ以南のアフリカでは、毎年およそ７８５０００人の子供たちがＣＭに罹患しており、平均死亡率は１８．６％である（非特許文献１の５８６頁、非特許文献２のｅ９３頁）。最近の研究から、ＣＭから生還した子供たちの４人に１人が長期の認識障害を患っていることが分かった（非特許文献２）。
【０００５】
ＣＭの病因は不確かであるが、簡単に説明すると、「脳毛細血管において寄生赤血球及び免疫細胞が内皮細胞へと付着し閉塞すること（sequestration）が、炎症過程及び他の神経毒性分子の放出を引き起こしている」（非特許文献１の５８４頁）。一部のＣＭ症例は抗マラリア薬を用いて治療することが可能である（非特許文献１の５８６頁）。しかし、「強力な抗寄生虫治療にもかかわらず、その後に患者が死亡する回復不能な（irreversible）段階」がある（非特許文献１）。このため、多数の補助的治療が提案されており、その一部は有望視されているが、多くはそうではない。非特許文献１の５８６頁〜５９１頁を参照されたい。
【０００６】
２．２．  Ｓ１Ｐ経路
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、複数の器官系に対して強力な効果を有する生物活性分子である（非特許文献３）。この化合物は、５種の関連Ｇタンパク質共役受容体（Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ５；以前はそれぞれ内皮分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体−１、−５、−３、−６及び−８と称されていた）と低親和性で結合する（非特許文献４）。受容体サブタイプＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２及びＳ１Ｐ３は、心臓血管系において広く発現されている（非特許文献４の８５頁〜８６頁）。Ｓ１Ｐ１はリンパ球上で主要な受容体であり、二次リンパ器官からのリンパ球の放出（egress）を制御する（非特許文献４）。
【０００７】
Ｓ１Ｐ受容体の数多くの作動薬が、移植片対宿主病（host-versus-graft disease）、関節リウマチ及び多発性硬化症（ＭＳ）を含む疾患における有力な治療薬として報告及び提案されている。特に、Ｓ１Ｐ１作動薬ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）は広く研究されており、現在ＭＳの治療に対する臨床試験中である（非特許文献４の９５頁〜１００頁）。
【０００８】
Ｓ１Ｐ経路の他の部分に影響を与えることによって、同様に幾つかの疾患を治療することが可能であると考えられる。例えば、エタノールアミンリン酸及び長鎖アルデヒドへのＳ１Ｐの切断を触媒する酵素Ｓ１Ｐリアーゼの阻害剤は、関節リウマチモデルにおいて効果的であり、現在臨床試験中である（非特許文献５、非特許文献６）。特許文献１、特許文献２も参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２０８０６３号
【特許文献２】米国特許出願第１２／０３８，８７２号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Golenser, J., et al., Int. J. Parasitology 36:583-593, 583 (2006)
【非特許文献２】John, C.C., et al., Pediatrics 122:e92-e99 (2008)
【非特許文献３】Saba, J.D. and Hla, T. Circ. Res. 94:724-734 (2004)
【非特許文献４】Brinkmann, V., Pharmacol. & Therapeutics 115:84-105, 85 (2007)
【非特許文献５】Oravecz, T. et al., "Sphingosine-1-Phosphate Lyase is a Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases Including Rheumatoid Arthritis," Presentation 1833, American Collegeof Rheumatology Scientific Meeting (San Francisco, October 28, 2008)
【非特許文献６】Pappas, C., et al., "LX2931: A Potential Small Molecule Treatment for Autoimmune Disorders," Presentation 351, American College of Rheumatology Scientific Meeting (San Francisco, October 26, 2008)
【発明の概要】
【００１１】
３．  発明の概要
本発明は、治療的又は予防的有効量のＳ１Ｐ受容体拮抗薬を、それを必要とする患者に投与することを含む、脳マラリアを治療、管理及び／又は予防する方法を包含する。一部の方法では、Ｓ１Ｐ受容体拮抗薬は１つ又は複数のさらなる活性薬剤と併用して投与される。
【００１２】
本発明は、ＣＭの治療、管理及び／又は予防に有用な医薬組成物も包含する。
【００１３】
４．  図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、添付の図面を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】下記実施例に記載の脳マラリアモデルにおける、ビヒクル対照と比較した、マウスの生存に対するＦＴＹ７２０の効果を示す図である。
【図２】投与の６時間後に測定したマウスの白血球、好中球及びリンパ球の数に対するＦＴＹ７２０の局所投与及び経皮投与の効果を示す図である。ビヒクル対照と比較したＰ値（スチューデントｔ検定）は各々のヒストグラムの上部に示した。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
５．  詳細な説明
本発明は、脳マラリア（ＣＭ）の治療、管理及び／又は予防へのＳ１Ｐ受容体作動薬の使用に関する。本発明は、Ｓ１Ｐ経路を調節することによってＣＭが治療され得るという出願人の発見に一部基づく。例えば、出願人は、Ｓ１Ｐ受容体を作動させること及びＳ１Ｐリアーゼを阻害することの両方が、十分に確立した上記疾患のマウスモデルにおいてＣＭに対する防御を与え得ることを発見した。例えば、２００８年１０月３１日付けで出願された米国仮特許出願第６１／１０９，９９１号、２００９年７月３０日付けで出願された米国仮特許出願第６１／２２９，９７０号、及び２００９年１０月３１日付けで出願された米国仮特許出願第６１／１０９，９８２号を参照されたい。
【００１６】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、既に疾患又は障害を罹患している患者において、特定の疾患若しくは障害の再発を予防すること及び／又は疾患若しくは障害を罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
【００１７】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に起こる行為を意図するものであり、疾患又は障害の重症度を抑制又は軽減させる。すなわち、これらの用語は予防法を包含する。
【００１８】
特に明示のない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患若しくは病態又は疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独又は他の薬物との組合せで、疾患の予防において予防的利点を提供する治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防法全体を改善する又は別の予防剤の予防効率を高める量を包含し得る。
【００１９】
特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点を提供するか、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、単独又は他の治療法との組合せで、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を提供する、治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語は、治療法全体を改善する、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を軽減若しくは回避する、又は別の治療剤の治療効率を高める量を包含し得る。
【００２０】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に起こる行為を意図するものであり、疾患若しくは障害の重症度を軽減させるか又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる。
【００２１】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同一の意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同一の意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」と同一の意味を有する。
【００２２】
特に明示のない限り、別の引用される特許又は特許出願から取り上げた化学種（chemical genus）の説明に使用される用語は、他の特許又は特許出願における場合と同じように解釈される。
【００２３】
より大きな化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称又はその基に一般的に与えられる名称を用いて本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同一の意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同一の意味が与えられ、化合物である、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００２４】
構造の立体化学又は構造の一部分が、例えば、太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるものとすることにも留意するべきである。さらに、図に示した原子価が満たされていない任意の原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合すると推測される。また、一本の破線と平行な一本の実線で描かれた化学結合は、原子価が許容される場合、単結合及び二重結合（例えば、芳香族）の両方を包含する。
【００２５】
５．２．  Ｓ１Ｐ受容体作動薬
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体作動薬を含む組成物及びＳ１Ｐ受容体作動薬を使用する方法を包含する。Ｓ１Ｐ受容体作動薬は、１つ又は複数のスフィンゴシン−１−リン酸受容体を作動させる化合物である。好ましい化合物はＳ１Ｐ１受容体の作動薬である。
【００２６】
特定のＳ１Ｐ受容体作動薬には、Fujita et alに対する米国特許第５，６０４，２２９号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００２７】
【化１】
2012507546.tif 000003
【００２８】
（式中、Ｒｅは、アルキル部分が６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であるフェニルアルキル；ハロゲンによって必要に応じて置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ハロゲンによって必要に応じて置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜Ｃ２０アルコキシ、直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜Ｃ２０アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシ又はフェノキシアルキルによって置換されていてもよいフェニルアルキル；アルキル部分が６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキルアルキル；６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されたシクロアルキルアルキル；アルキル部分が６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールアルキル；６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されたヘテロアリールアルキル；アルキル部分が６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖である複素環アルキル、又は６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキルによって置換された複素環アルキルであり、ここで、上記アルキル部分は、炭素鎖中に二重結合、三重結合、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、アルキル、アラルキル、アシル又はアルコキシカルボニルである）、及びカルボニルからなる群から選択される結合又はヘテロ原子（heretoatom）を有していてもよく、置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシを有していてもよい）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。米国特許第５，６０４，２２９号の第２７９欄４４行目〜第２８０欄１３行目を参照されたい。
【００２９】
これらの作動薬としては、式：
【００３０】
【化２】
2012507546.tif 000004
【００３１】
（式中、Ｒｆは、炭素鎖中に１個又は２個の酸素原子を有していてもよい、アルキル部分が６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であるフェニルアルキル；ハロゲンによって必要に応じて置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜Ｃ２０アルキル、ハロゲンによって必要に応じて置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜Ｃ２０アルコキシ、直鎖又は分岐鎖Ｃ６〜Ｃ２０アルケニルオキシ、フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシ又はフェノキシアルキルによって置換されていてもよいフェニルアルキル；炭素鎖中に１個又は２個の酸素原子を有していてもよい、アルキル部分が６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であるシクロアルキルアルキル；６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されたシクロアルキルアルキル；炭素鎖中に１個又は２個の酸素原子を有していてもよい、アルキル部分が６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖であるヘテロアリールアルキル；６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルによって置換されたヘテロアリールアルキル；炭素鎖中に１個若しくは２個の酸素原子を有していてもよい、アルキル部分が６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖である複素環アルキル、又は６個〜２０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキルによって置換された複素環アルキルであり、ここで、上記アルキル部分は、炭素鎖中にアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選択される置換基を有していてもよい）の化合物及びその薬学的に許容される塩も挙げられる。米国特許第５，６０４，２２９号の第２８０欄１３行目〜５２行目を参照されたい。
【００３２】
これらの作動薬としては、式：
【００３３】
【化３】
2012507546.tif 000005
【００３４】
（式中、ＲｐはＣ６〜Ｃ１８アルキルによって置換されたフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環である）の化合物及びその薬学的に許容される塩も挙げられる。米国特許第５，６０４，２２９号の第２８５欄５行目〜１５行目を参照されたい。
【００３５】
これらの作動薬としては、式：
【００３６】
【化４】
2012507546.tif 000006
【００３７】
（式中、Ｒ１は、鎖中に二重結合、三重結合、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、アルキル、アラルキル、アシル又はアルコキシカルボニルである）、及びカルボニル、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン及びその脂環(alicyclic)からなる群から選択される結合、ヘテロ原子又は基を有していてもよく、その鎖末端（ω位）で、二重結合、三重結合、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール又はその脂環、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール又はその脂環によって置換されていてもよい、必要に応じて置換された直鎖又は分岐炭素鎖であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは同じであるか、又は異なり、各々が水素、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニルであり、ここで、上記必要に応じて置換された直鎖又は分岐炭素鎖は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキレンジオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及びその脂環からなる群から選択される置換基を有していてもよく、上述の必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、その脂環、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及びその脂環は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキレンジオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選択される置換基を有していてもよい）の化合物及びその薬学的に許容される塩も挙げられる。米国特許第５，６０４，２２９号の第２８５欄３３行目〜第２８６欄１１行目を参照されたい。
【００３８】
これらの作動薬としては、式：
【００３９】
【化５】
2012507546.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｒｔは、鎖中に二重結合、三重結合、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、アルキル、アラルキル、アシル又はアルコキシカルボニルである）、カルボニル、必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン及びその脂環、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール又はその脂環からなる群から選択される結合、ヘテロ原子又は基を有していてもよい、必要に応じて置換された直鎖又は分岐炭素鎖であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは同じであるか、又は異なり、各々が水素、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニルであり、ここで、上記必要に応じて置換された直鎖又は分岐炭素鎖は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキレンジオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及びその脂環からなる群から選択される置換基を有していてもよく、上述の必要に応じて置換されたアリーレン、必要に応じて置換されたシクロアルキレン、必要に応じて置換されたヘテロアリーレン、その脂環、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールオキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及びその脂環は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキレンジオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選択される置換基を有していてもよい）の化合物及びその薬学的に許容される塩も挙げられる。米国特許第５，６０４，２２９号の第２８７欄１行目〜４７行目を参照されたい。
【００４１】
これらの作動薬としては、式：
【００４２】
【化６】
2012507546.tif 000008
【００４３】
（式中、Ｒｖは必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール又はその脂環であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは同じであるか、又は異なり、各々が水素、アルキル、アシル又はアルコキシカルボニルであり、Ｘは酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、アルキル、アラルキル、アシル又はアルコキシカルボニルである）であり、α及びβは０、又は１〜２０の整数であるが、ただしα＋β＝５〜２０であり、ここで、上記必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール及びその脂環は、アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アルキレンジオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選択される置換基を有していてもよい）の化合物及びその薬学的に許容される塩も挙げられる。米国特許第５，６０４，２２９号の第２８８欄１行目〜２８行目を参照されたい。
【００４４】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Fujita et alに対する米国特許第５，７１９，１７６号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００４５】
【化７】
2012507546.tif 000009
【００４６】
（式中、Ｒａは、鎖中に二重結合、三重結合、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、−Ｎ（Ｒ６）−（式中、Ｒ６は水素、アルキル、アラルキル、アシル又はアルコキシカルボニルである）、及びカルボニルからなる群から選択される結合又はヘテロ原子を有していてもよく、置換基としてアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ又はカルボキシを有していてもよい、１２個〜２２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは同じであるか、又は異なり、各々が水素、アルキル又はアシルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。米国特許第５，７１９，１７６号の第２７４欄４８行目〜第２７５欄３行目を参照されたい。
【００４７】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Fujita et alに対する米国特許第５，９４８，８２０号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００４８】
【化８】
2012507546.tif 000010
【００４９】
（式中、Ｗは水素；１個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル；２個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル；２個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキニル;又はハロゲン、シクロアルキル及びフェニル（ヒドロキシによって置換されていてもよい）からなる群から選択される１つ〜３つの置換基によって置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘはｐ個の炭素原子を有する直鎖アルキル、又は（ｐ−１）個の炭素原子を有する直鎖アルコキシであり、ここで、上記ｐ個の炭素原子を有する直鎖アルキル及び（ｐ−１）個の炭素原子を有する直鎖アルコキシは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロアルキル、ハロゲン及びフェニル（アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ〜３つの置換基を有していてもよい）からなる群から選択される１つ〜３つの置換基を有していてもよく、Ｙは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロアルキル又はハロゲンであり、Ｚはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、ｐ及びｑは同じであるか、又は異なり、各々が１〜２０の整数であるが、ただし６≦ｐ＋ｑ≦２３であり、ｍは１、２又は３であり、ｎは２又は３であり、Ｒ１及びＲ２は同じであるか、又は異なり、各々が水素、アルキル又はアシルであり、Ｒ３は水素又はアシルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。米国特許第５，９４８，８２０号の第１６４欄１４行目〜５６行目を参照されたい。
【００５０】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Kunitomo et alに対する米国特許第６，２１４，８７３号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００５１】
【化９】
2012507546.tif 000011
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じであるか、又は異なり、各々が水素又はアシルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。米国特許第６，２１４，８７３号の第５４欄５０行目〜６３行目を参照されたい。
【００５３】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Mandala et alに対する米国特許第６，４３７，１６５号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００５４】
【化１０】
2012507546.tif 000012
【００５５】
（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１又は（ＣＨ２）１〜２であり、１つ〜４つのハロ基で必要に応じて置換され、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜４アルキル又はハロＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１aはＨ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯＣ１〜４アルキルであり、そのアルキル及びアルキル部分が１つ〜３つのハロ基で必要に応じて置換され、Ｒ１ｂはＨ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル又はハロＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキル又はハロＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロ、ＯＣ１〜４アルキル又はＯ−ハロＣ１〜４アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。米国特許第６，４３７，１６５号の第２５欄４２行目〜６３行目を参照されたい。
【００５６】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Nishi et alに対する米国特許第６，７２３，７４５号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００５７】
【化１１】
2012507546.tif 000013
【００５８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は同じであるか、又は異なり、各々が水素原子又はアミノ保護基を表し、Ｒ３は水素原子又はヒドロキシ保護基を表し、Ｒ４は低級アルキル基を表し、ｎは１〜６の整数を表し、Ｘはエチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式−Ｄ−ＣＨ２−（（式中、Ｄはカルボニル基、式−ＣＨ（ＯＨ）−の基、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を表す）の基、アリール基、又は置換基群ａから選択される１つ〜３つの置換基で置換されたアリール基を表し、Ｙは単結合、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される１つ〜３つの置換基で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキレン基、その炭素鎖中又はその炭素鎖の末端に酸素原子又は硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ１０アルキレン基、又は置換基群ａ及びｂから選択される１つ〜３つの置換基で置換され、その炭素鎖中又はその炭素鎖の末端に酸素原子又は硫黄原子を有するＣ１〜Ｃ１０アルキレン基を表し、Ｒ５は水素原子、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される１つ〜３つの置換基で置換されたシクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される１つ〜３つの置換基で置換されたアリール基、又は置換基群ａ及びｂから選択される１つ〜３つの置換基で置換された複素環基を表し、Ｒ６及びＲ７は同じであるか、又は異なり、各々が水素原子又は置換基群ａから選択される基を表すが、ただし、Ｒ５が水素原子である場合、Ｙは単結合又は直鎖Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン基ではなく、置換基群ａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなり、置換基群ｂはシクロアルキル基、アリール基、複素環基、置換基群ａから選択される１つ〜３つの置換基で置換されたシクロアルキル基、置換基群ａから選択される１つ〜３つの置換基で置換されたアリール基、及び置換基群ａから選択される１つ〜３つの置換基で置換された複素環基からなる）の化合物が挙げられる。米国特許第６，７２３，７４５号の第２２２欄４１行目〜第２２３欄３４行目を参照されたい。
【００５９】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Kohno et alに対する米国特許第６，９６３，０１２号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００６０】
【化１２】
2012507546.tif 000014
【００６１】
（式中、Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシ、１個〜７個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル、アラルキル、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、トリフルオロメチルオキシ、置換若しくは非置換のフェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、置換若しくは非置換のアラルキルオキシ、ピリジルメチルオキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェノキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキルチオ、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロ又はシアノであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、トリハロメチル、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、１個〜７個の炭素原子を有する低級アルキル、フェネチル又はベンジルオキシであり、Ｒ３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、１個〜７個の炭素原子を有する低級アルキル、フェニル、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシメチル又は１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキルチオであり、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１〜４の整数である）、−ＯＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−である）の化合物が挙げられる。米国特許第６，９６３，０１２号の第６０欄３６行目〜６５行目を参照されたい。
【００６２】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Saha et alに対する米国特許第７，２４１，８１２号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００６３】
【化１３】
2012507546.tif 000015
【００６４】
（式中、Ｌはアルコキシ、共有結合、置換若しくは非置換のアルキル、アルキルカルボニル、チオエーテル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、Ｚ及びＡは各々独立して置換若しくは非置換のアリール（ここで、Ｚ及びＡは共有結合によって結合していてもよい）、置換若しくは非置換のアルキル、ＮＨ、アルキルオキシ、Ｏ、チオエーテル、Ｓ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ又はオキシカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ１２は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換若しくは非置換の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖若しくは分岐ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖若しくは分岐ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２又はＮ（Ｒ）Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立して、水素、置換若しくは非置換の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換若しくは非置換の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、直鎖若しくは分岐ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、直鎖若しくは分岐ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＳＯ２である）からなる群から選択され、Ｑは−ＮＨ（ＣＯ）−であり、Ｒ６は−ＯＰＯ３Ｒ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して、Ｈ、置換若しくは非置換の直鎖若しくは分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換若しくは非置換のアリール基である）であるか、又は下記に挙げるプロドラッグから選択され：
【００６５】
【化１４】
2012507546.tif 000016
【００６６】
Ｒ７はＨ、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリールであるか、又はＲ８と共にＣ２〜Ｃ５−アルキレン基又はＣ２〜Ｃ５−アルケニレン基を形成し、Ｒ８はＨ又は置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、ｍ及びｎは各々独立して、０〜３の整数である）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。米国特許第７，２４１，８１２号の第１６９欄２行目〜第１７０欄３７行目を参照されたい。
【００６７】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Albert et alに対する米国特許第７，３２６，８０１号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００６８】
【化１５】
2012507546.tif 000017
【００６９】
（式中、ｍは１、２又は３であり、ＸはＯであり、Ｒ１はＨ；ＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニル若しくはヒドロキシフェニレンによって必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル;又はＯＨによって必要に応じて置換されたフェニルであり、Ｒ２は：
【００７０】
【化１６】
2012507546.tif 000018
【００７１】
（式中、Ｒ５はＨ、又は１個、２個若しくは３個のハロゲン原子によって必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６はＨ、又はハロゲンによって必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルである）であり、Ｒ３及びＲ４は各々独立して、Ｈ、ハロゲンによって必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、又はアシルであり、Ｒは式：
【００７２】
【化１７】
2012507546.tif 000019
【００７３】
（式中、Ｒ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシであり、Ｒ８は（ａ）Ｃ１〜２０アルカノイル、又はシクロアルキル若しくはフェニルで置換されたＣ１〜１４アルコキシ（ここで、シクロアルキル又はフェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル及び／又はＣ１〜４アルコキシによって必要に応じて置換される）、（ｂ）フェニルＣ１〜１４アルキル（ここで、Ｃ１〜１４アルキルは、ハロゲン又はＯＨによって必要に応じて置換される）、（ｃ）シクロアルキルＣ１〜１４アルコキシ又はフェニルＣ１〜１４アルコキシ（ここで、シクロアルキル又はフェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル及び／又はＣ１〜４アルコキシによって必要に応じて置換される）、又は（ｄ）フェニルＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、フェノキシＣ１〜４アルコキシ又はフェノキシＣ１〜４アルキルである）の残基である）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。米国特許第７，３２６，８０１号の第２５欄１２行目〜第２６欄２２行目を参照されたい。
【００７４】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Bugianesi et alに対する米国特許出願公開第２００５／００３３０５５号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００７５】
【化１８】
2012507546.tif 000020
【００７６】
（式中、Ａｒはフェニル又はナフチルであり、ｍ＝０又は１であり、ｎ＝０又は１であり、Ａは−ＣＯ２Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（Ｃ１〜３アルキル）ＯＨ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、及び１つから置換可能な位置の最大数までハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は水素、及び独立してハロ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で、１つから置換可能な位置の最大数まで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ４は各々独立して、ハロ、１つから置換可能な位置の最大数までハロで必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群から選択され、Ｃは、（１）フェニルで必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＣ１〜６アルキル又は−ＣＨＯＨ−Ｃ１〜６アルキル、並びに（２）各々が独立してハロ、フェニル、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシ（該Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシは、独立してハロ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基で、１つから置換可能な位置の最大数まで必要に応じて置換され、該フェニルは、独立してハロ、及び１つ〜３つのハロ基で必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つ〜５つの基で必要に応じて置換される）からなる群から選択される１つ〜３つの置換基で必要に応じて置換された、フェニル又はＨＥＴからなる群から選択されるか、又はＣは存在せず、Ｃが存在しない場合、Ｂはフェニル、Ｃ５〜１６アルキル、Ｃ５〜１６アルケニル、Ｃ５〜１６アルキニル、−ＣＨＯＨ−Ｃ４〜１５アルキル、−ＣＨＯＨ−Ｃ４〜１５アルケニル、−ＣＨＯＨ−Ｃ４〜１５アルキニル、Ｃ４〜１５アルコキシ、−ＯＣ４〜１５アルケニル、−ＯＣ４〜１５アルキニル、Ｃ４〜１５アルキルチオ、−ＳＣ４〜１５アルケニル、−ＳＣ４〜１５アルキニル、−ＣＨ２Ｃ３〜１４アルコキシ、−ＣＨ２ＯＣ３〜１４アルケニル、−ＣＨ２ＯＣ３〜１４アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ４〜１５アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ４〜１５アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ４〜１５アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ３〜１４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ３〜１４アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｃ３〜１４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｃ３〜１４アルケニル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｃ３〜１４アルキニル、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３〜１４アルキル、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３〜１４アルケニル及び−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ３〜１４アルキニルからなる群から選択され、Ｃがフェニル又はＨＥＴである場合、ＢはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜５アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｃ１〜４アルキル、フェニル及びＨＥＴからなる群から選択され、ＣがＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨＯＨＣ１〜６アルキルである場合、Ｂはフェニルであり、Ｒ６及びＲ７は独立して、水素、Ｃ１〜９アルキル及び−（ＣＨ２）ｐ−フェニル（式中、ｐは１〜５であり、フェニルは、独立してＣ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシ（各々が１つ〜３つのハロ基で必要に応じて置換される）からなる群から選択される１つ〜３つの置換基で必要に応じて置換される）からなる群から選択される）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。米国特許出願公開第２００５／００３３０５５号の４７頁〜４８頁を参照されたい。この文脈で、ＨＥＴという用語は：
【００７７】
【化１９】
2012507546.tif 000021
【００７８】
からなる群から選択される部分を指す（同上、パラグラフ００４１）。
【００７９】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Lynch et alに対する国際特許出願の国際公開第２００６／０８８９４４号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００８０】
【化２０】
2012507546.tif 000022
【００８１】
（式中、Ｒ４及びＲ７は独立してＣＨ又はＣＨ２であり、Ｒ５はＣ、ＣＨ又はＮであり、Ｒ６はＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３（式中、Ｒ３は水素又は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である）であり、Ｘはヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、α−置換ホスホネートから選択され、Ｒ１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロで置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、又はシアノからなる群から選択され、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、シクロアルキル置換アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキニル、アリール、アルキル置換アリール、アリールアルキル及びアリール置換アリールアルキルからなる群から選択され、ここで、上記Ｒ２基中の炭素原子の１つ又は複数は、独立して非過酸化物酸素、硫黄又はＮＲ８（式中、Ｒ８は水素又は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基である）で置き換えることができ、ここで、Ｒ２中のアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、オキソで必要に応じて置換され、ｎは０、１、２又は３であり、破線の円は１つ、２つ又は３つの任意の二重結合を表す）の化合物及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。国際公開第２００６／０８８９４４号の４５頁を参照されたい。
【００８２】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Bolli et alに対する国際特許出願の国際公開第２００８／０２９３７１号に開示される化合物が含まれる。これらの作動薬としては、式：
【００８３】
【化２１】
2012507546.tif 000023
【００８４】
（式中、Ａは＊−ＣＯＮＨＣＨ２−、＊−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−、
【００８５】
【化２２】
2012507546.tif 000024
【００８６】
（式中、アスタリスクは式（Ｉ）のピリジン類と結合する結合を示す）を表し、Ｒ１はＣ１〜４−アルキル又はクロロを表し、Ｒ２はＣ１〜５−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ又はＣ３〜６−シクロアルキルを表し、Ｒ３は水素、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ又はハロゲンを表し、Ｒ４は水素、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表し、Ｒ５は２，３−ジヒドロキシプロピル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ１〜４−アルキル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ５４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、−ＣＯ−ＮＨＲ５１、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜５−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜４−アルキル）−Ｃ１〜４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ５１Ｒ５２、２−［（（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１〜５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１〜５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５１Ｒ５２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸Ｃ１〜５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸Ｃ１〜５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸Ｃ１〜５−アルキルエステル）−１−［−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ５３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ５４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ５４を表し、Ｒ５１は水素、Ｃ１〜３−アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、カルボキシメチル、１−（Ｃ１〜５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ１〜５−アルキルカルボキシ）エチルを表し、Ｒ５２は水素、メチル又はエチルを表し、Ｒ５３はＣ１〜３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し、Ｒ５４はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、２−メチルアミノ−エチル又は２−ジメチルアミノ−エチルを表し、ｋは１、２又は３の整数を表し、ｍは１又は２の整数を表し、ｎは０、１又は２を表し、Ｒ６は水素、Ｃ１〜４−アルキル又はハロゲンを表す）の化合物及びその塩が挙げられる。国際公開第２００８／０２９３７１号の１１７頁〜１１８頁を参照されたい。
【００８７】
Ｓ１Ｐ受容体作動薬には、Bolli et al.に対する国際特許出願の国際公開第２００８／０３５２３９号、Saha et al.に対する米国特許出願公開第２００８／００６４６６２号、及びDeng et alに対する米国特許出願公開第２００８／００７０８６６号に開示される化合物も含まれる。
【００８８】
具体的なＳ１Ｐ受容体作動薬としては、Ｓ１Ｐ自体、ＳＥＷ２８７１、ＪＴＥ−０１３、ＶＰＣ２３０１９、Ｒ−３４７７（Actelion）、ＫＲＰ−２０３（杏林製薬株式会社）、ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ（Lpath）、ＢＡＦ−３１２（Novartis）、ＯＮＯ−４６４１（小野薬品工業株式会社）、ＥＳ−２８５（PharmaMar SA）、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（ＦＴＹ７２０；フィンゴリモド）、ホスホ−ＦＴＹ７２０及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００８９】
５．３．  さらなる活性薬剤
本発明の一部の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体作動薬に加えて１つ又は複数の活性薬剤を利用する。かかるさらなる薬剤の例としては、抗マラリア薬（例えば、キニーネ、キニジン、並びにアルテムエーテル及びアーテスネート等のアルテミシニン誘導体）、浸透圧性利尿薬（例えば、マンニトール及び尿素）、抗痙攣薬（例えば、ジアゼパム、フェニトイン、フェノバルビタール及びフェノバルビトン）、解熱剤（例えば、パラセタモール）、抗酸化剤、並びに抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤＳ、ステロイド、シクロスポリン、サリドマイド、レブリミド、抗ＴＮＦ抗体（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）、及びペントキシフィリン）が挙げられる。他の例としては、カードラン硫酸、クルクミン及びＬＭＰ−４２０が挙げられる。
【００９０】
５．４．  使用方法
本発明は、患者に治療的又は予防的有効量のＳ１Ｐ受容体作動薬を投与することを含む、ＣＭを予防、管理及び治療する方法を包含する。薬物の量、投薬スケジュール及び投与経路は薬物及び患者によって変化し、当業者であれば容易に決定することができる。一部のＣＭ患者においては薬物の経口投与は困難である場合があるため、好ましい投与経路としては静脈内及び筋肉内が挙げられる。
【００９１】
本発明の一部の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体作動薬を１つ又は複数のさらなる活性薬剤と併用して投与する。２種以上の薬物の投与は同時（例えば、同じ剤形又は別個の剤形でほぼ同時に患者に投与する）であってもよいが、その必要はない。
【００９２】
ＣＭを治療及び管理する方法は、昏睡（ブランタイヤー昏睡尺度≦２、又はグラスゴー昏睡尺度≦８）、血液塗抹標本での熱帯熱マラリア原虫を含むＣＭの１つ又は複数の症状を示し、他に知られる昏睡の原因はない患者に対して好適である。ＣＭを予防する方法は、ＣＭの危険性のある患者、例えば血液塗抹標本で熱帯熱マラリア原虫が見られ、必要に応じて重篤なマラリアの症状（例えば、重篤なマラリア貧血、呼吸困難、ショック、突発性出血、低血糖、反復発作、ヘモグロビン尿、低血糖、衰弱、意識障害、黄疸、高寄生虫血症（hyperparasitemia））を含む、マラリアの１つ又は複数のさらなる症状を示す患者に対して好適である。患者には成人及び小児（例えば、５歳〜１２歳）が含まれる。
【００９３】
５．５．  医薬製剤
或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔若しくは直腸）投与、非経口（例えば、皮下、静脈内、急速静注、筋肉内若しくは動脈内）投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液）、溶液及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
剤形の組成及び種類は、その用途によって異なる。例えば、疾患の急性期治療で使用される剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患の慢性期治療で使用される剤形よりも多量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分の１つ又は複数を、同一疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量で含有し得る。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なる、これらの方法及び他の方法は、当業者にはすぐに分かるものである。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版（Mack Publishing、Easton PA: 1990）を参照されたい。
【００９５】
５．５．１．  経口剤形
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、フレーバーシロップ）等（これらに限定されない）の別個の剤形として提供され得る。かかる剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製され得る。例えば、「レミントンの薬学」、第１８版（Mack Publishing、Easton PA: 1990）を参照されたい。
【００９６】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と密に混合して組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとり得る。液体経口剤形が、ＣＭを罹患している大抵の患者にとって好ましい。
【００９７】
５．５．２．  非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（急速静注を含む）、筋肉内及び動脈内を含む（これらに限定されない）各種経路によって患者に投与され得る。典型的には異物に対する患者の自然防御を回避して投与されるため、非経口剤形は具体的には滅菌されているか又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注射できる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥品、すぐに注射できる懸濁液及び乳濁液が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することのできる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース／塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液等（これらに限定されない）の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等（これらに限定されない）の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等（これらに限定されない）の非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
５．５．３．  経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液又は当業者に既知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学」、第１６版及び第１８版、（Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)）及び「医薬剤形序論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第４版、（Lea & Febiger, Philadelphia (1985)）を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に貼付し、所定時間装用することにより、所望量の活性成分の透過が可能となり得る、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
【０１００】
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形を提供するために使用され得る好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の材料は、薬学の当業者に既知であり、所定の医薬組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。
【０１０１】
治療する特定組織に応じて、本発明の活性成分による治療前に、治療と同時に又は治療に続いて、さらなる構成成分を用いてもよい。例えば、透過亢進剤を用いて、組織への活性成分の送達を補助してもよい。
【０１０２】
また、医薬組成物若しくは医薬剤形のｐＨ又は医薬組成物若しくは医薬剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ又は複数の活性成分の送達を改善してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張性を調整して、送達を改善してもよい。また、送達が改善するように、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物又は医薬剤形に加え、１つ又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させてもよい。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクル、乳化剤又は界面活性剤及び送達亢進剤又は透過亢進剤として作用し得る。活性成分の異なる塩、水和物、溶媒和物を用いて、得られた組成物の性質をさらに調整してもよい。
【実施例】
【０１０３】
６．  実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０４】
６．１．  Ｓ１Ｐ受容体結合親和性
個々のヒトＳ１Ｐ受容体に対するＳ１Ｐ受容体作動薬の結合親和性は、既知のアッセイを用いて求めることができる。例えば、化合物は、ヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５を用いて、適切なヒトＳ１Ｐ受容体を安定発現するトランスフェクトＣＨＯ又はＲＨ７７７７細胞から調製された膜タンパク質に対する、化合物によって誘導されるＧＴＰ［γ−３５Ｓ］結合を定量化することによって試験することができる。好適なアッセイ技術はＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）である。簡潔に述べると、ＤＭＳＯに溶解させた化合物を段階希釈し、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰ、０．１％無脂肪ＢＳＡ及び０．２ｎＭ  ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で、ＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia）に固定化したＳ１Ｐ受容体発現膜タンパク質（１０〜２０μｇ／ウェル）に添加する。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて室温で１２０分間インキュベートした後、非結合ＧＴＰ［γ−３５Ｓ］を遠心分離工程によって分離する。膜に結合したＧＴＰ［γ−３５Ｓ］によって引き起こされるＳＰＡビーズの発光を、ＴＯＰカウントプレートリーダー（Packard）を用いて定量化する。ＥＣ５０を標準曲線適合ソフトウェアを用いて算出する。
【０１０５】
Ｓ１Ｐ受容体の内在化及び脱感作は、例えばｍｙｃタグ付きヒトＳ１Ｐ受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を用いて測定することができる。作動薬による刺激による受容体の内在化（Internationalization）は、蛍光標識抗ｍｙｃ抗体を用いたＦＡＣＳ分析によって測定する。
【０１０６】
６．２．  脳マラリアモデル
十分に特徴付けられ、広く使用されているＣＭの動物モデルを使用して、化合物の有効性を試験した。例えば、非特許文献１の５８５頁を参照されたい。各々の実験において、Ｃ５６Ｂ１／６マウスの２つの群に、５００μｌの媒体中の１万の原虫（parasites）（マウスマラリア原虫（P. berghei ANKA））を腹腔内感染させた。第１の群は対照群であり、第２の群は毎日ＦＴＹ７２０（０．３ｍｇ／ｋｇ／日）での強制栄養によって処理した。
【０１０７】
少なくとも２回薬物を投与した後、マウスから尾静脈血を採取し、フローサイトメトリー分析を使用して、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８及びＣＤ１９に対する抗体を用いてＢ細胞及びＴ細胞のレベルを評価した。動物を毎日体重及び寄生虫血症についてモニタリングし、１日２回生存についてモニタリングした。
【０１０８】
図１に示されるように、ＦＴＹ７２０はマラリア感染の１日前に投与した場合、有意な延命効果をもたらした（２回の独立実験、ｎ＝１つの群当たり最低１０匹、ログランク検定、ｐ＝０．０００２）。
【０１０９】
６．３．  経皮パッチ
ＦＴＹ７２０を含有する薬物溶解型接着剤経皮パッチを、ＦＴＹ７２０を接着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２１９６、National Starch & Chemical Co.）中に、接着剤１０部に対して化合物１部の比率（重量：重量）で溶解させることによって作製した。ＦＴＹ７２０を含有する接着剤を、５０〜２００ミクロンギャップのバードアプリケータを用いて剥離ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２  ＰＥＴフィルム、3M Corporation）上に重層した。１００℃で１５分間加熱乾燥する（baking）ことによって、有機溶剤をフィルムから除去した。次いで、乾燥させた接着剤を裏打ち（backing）膜（ＣｏＴｒａｎ  ９７２０ポリエチレンフィルム、3M Corporation）上に積層した。
【０１１０】
６．４．  局所投与及び経皮投与
ＦＴＹ７２０の局所剤形及び経皮剤形を、Ｆ１ハイブリッドマウス（ｎ＝１つの群当たり５匹のマウス）に投与した。ＣＢＣ分析及びＰＫ分析のために、マウスの血液を様々な時点で採取した。
【０１１１】
ＦＴＹ７２０の局所投与は、７０％のエタノール、２９．９％の水及び０．１％のＤＭＳＯからなる１ｍｇ／ｍＬ溶液２００μＬを用いて行った。
【０１１２】
経皮投与は、上記のように作製したパッチを用いて行った。パッチを積層体から切り取り、マウスの肩前部（front shoulder）の上部の素肌に貼付した。投与量は、剥離ライナーに塗布した化合物／接着剤の厚さ、及びパッチの数又は大きさを調節することによって調整した。貼付部位から毛を刈り取った後、剃毛して素肌を露出させた。接着力を高めるために、パッチを貼り付ける前に皮膚を７０％エタノールで拭いた後、空気乾燥させることによってさらに前処理した（prepped）。
【０１１３】
図２に示されるように、ＦＴＹ７２０は、投与の６時間後に測定したマウスの白血球、好中球及びリンパ球の数に影響を与えた。
【０１１４】
上記で引用したすべての参考文献（例えば、特許及び特許出願）は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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