(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書に定義のとおりである］を有する化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。またＨＣＶ感染症を処置しかつＨＣＶ複製を阻害するための組成物及び方法も開示される。
2012513434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３５】
2012513434.tif 000050
［式中、
Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル及び４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシで置換されており；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、ＣＯＸ又はシアノであり；
Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、（ｃ）ナフチル（場合により、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びカルボキシルからなる群より独立に選択される１〜３個の基で置換されいる）、（ｄ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１、又は（ｅ）ＣＯＮＲ５Ａｒ１であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、又はハロゲンであるか、或いはＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンより独立に選択されるか、或いは（ii）一緒になっている場合、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル又はハロゲンであるか、或いは（iii）Ｒ８又はＲ３のいずれかとＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し、ならびにＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであるか、或いは（iv）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、エチレンであり、そしてＲ４ｃは、水素であるか、或いは（ｖ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ１−６フルオロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、フッ素であるか、或いはＲ８とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現ごとに独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル及びカルボキシルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、スルファモイルＣ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｃ１−３ジアルキルカルバモイルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｅＲｆであり；
Ｒｅ及びＲｆは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａが、３−オキソ−ピリダジン−２，３−ジヒドロ−４−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２が、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１又は（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そして
Ａｒ１が、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、Ｒ７ａＣＨ＝ＣＲ７ｂＡｒ１である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである）で置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり、Ｒ５が、水素であり、そしてＡｒ１が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである）で置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２が、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１又は（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そして
Ａｒ１が、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、Ｒ７ａＣＨ＝ＣＲ７ｂＡｒ１である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである）で置換されているフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２が、（ａ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１又は（ｂ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そしてＡｒ１が、フェニル又はピリジニル（いずれも、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そしてＡｒ１がフェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そしてＡｒ１が、フェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、４，６−ジオキソ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そしてＡｒ１が、フェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、下記：
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−（３−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［５−（２−ベンジルオキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−シクロプロピル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−メトキシ−３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［７−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−フェニル］−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；及び
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
からなる群、又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
活性医薬物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１つの免疫系調節薬及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス薬と組みあわせて、請求項２０記載の活性医薬物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
インターフェロン、化学的に誘導体化されたインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子の少なくとも１つと組みあわせて、請求項２１記載の活性医薬物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ウイルス化合物と組みあわせて、請求項２２記載の活性医薬物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の処置のために有用な医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
単独で、又は他の抗ウイルス化合物もしくは免疫調節物質と組み合わせて、１〜１９のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬。
【請求項２６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの免疫系調節薬及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス薬を同時投与することを更に含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
免疫系調節薬が、インターフェロン、化学的に誘導体化されたインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物を送達することにより細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための方法。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物を少なくとも１つの担体、希釈剤又は賦形剤と混合物して含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、式（Ｉ）の非ヌクレオシド化合物、及びその特定の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の処置に抗ウイルス薬として有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、及びＣ型肝炎感染症の処置に、特に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中において慢性肝疾患の主な原因である（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝硬変及び続く肝細胞癌を発生させる危険性があり、したがってＨＣＶは、肝移植の主要な指標となる。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス（flaviviruses）属、ペスチウイルス（pestiviruses）属、及びＣ型肝炎ウイルスを含むヘパシウイルス（hapaceiviruses）属を含む、フラビウイルス（Flaviviridae）科というウイルスファミリーのメンバーとして分類されている（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howle-イルippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、およそ９．４kbのプラス鎖の一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープウイルスである。このウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、およそ３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い３’ＵＴＲとからなる。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝子解析により、ＤＮＡ配列の３０％超が異なる６種の主な遺伝子型が同定されている。３０種を超えるサブタイプが識別されている。米国では、感染した個人のおよそ７０％が１ａ型及び１ｂ型の感染症に罹患している。１ｂ型は、アジアにおいて最も蔓延しているサブタイプである（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染症は、２型又は３型の遺伝子型のいずれよりも治療抵抗性が高い（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）ならびに２種のエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１及びＥ２が含まれる。ＨＣＶはまた、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ及びＮＳ３領域にコードされるセリンプロテアーゼという、二つのプロテアーゼをコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定領域が切断されて成熟ペプチドにするために必要である。非構造タンパク質５のカルボキシル側半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質、ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂの機能、ならびにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側半分）の機能は、依然として不明である。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムによりコードされる非構造タンパク質の大部分が、ＲＮＡ複製に関与すると考えられている。
【０００６】
現在、限られた数の承認された治療薬が、ＨＣＶ感染症の処置に利用可能である。ＨＣＶ感染症を処置しかつＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新規で既存の治療アプローチは、R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219に総説されている。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、インターフェロン非誘導性広域抗スペクトルの合成抗ウイルス性ヌクレオシド類似体である。リバビリンは、フラビウイルス科を含むいくつかのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対するインビトロ活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単剤療法において、リバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを患者の４０％において正常値まで低減させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低下させない。リバビリンはまた、著しい毒性を示すものであり、貧血を誘導することが知られている。ビラミジンは、肝細胞中でアデノシンデアミナーゼによりリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである(J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9)。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置に利用可能になって約１０年になる。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞により生成される糖タンパク質である。２つの別個の種類のインターフェロンが認識されている：１型は、数種のインターフェロンα及び１種のインターフェロンβを含み、２型は、インターフェロンγを含む。１型インターフェロンは、感染細胞により主に産成され、隣接細胞を新規の感染から保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、ＩＦＮは、Ｃ型肝炎感染症の唯一の処置薬として使用する場合、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能なレベルまで抑制する。更に、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念なことに、ＩＦＮの効果は一時的である。治療の休止により７０％の再発率招き、正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルを伴う持続的ウイルス学的著効を示すのはわずか１０〜１５％である（前記：Davis, Luke-Bakaarを参照）。
【０００９】
初期のＩＦＮ療法の１つの限界は、タンパク質が血液から急速に消失することであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によるＩＦＮの化学的誘導体化により、薬物動態特性が実質的に改善されたタンパク質が得られた。PEGASYS（登録商標）は、インターフェロンα−２ａと４０kD分岐モノ−メトキシＰＥＧとの抱合体であり、PEG-INTRON（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂと１２kDモノ−メトキシＰＥＧとの抱合体である（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【００１０】
現在、リバビリン及びインターフェロンαによるＨＣＶの併用療法が、ＨＣＶの最適な治療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（下記）との組み合わせは、１型ＨＣＶ患者の５４〜５６％に持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ）を招く。ＳＶＲは、２型及び３型ＨＣＶでは８０％に近づく（前記：Walkerを参照）。残念なことに、併用療法はまた、臨床的課題となる副作用を生じさせる。鬱病、インフルエンザ様症状及び皮膚反応が、皮下投与ＩＦＮ−αに関連しており、溶血性貧血が、リバビリンでの持続的処置に関連している。
【００１１】
現在、ＮＳ２−ＮＳ３自己プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼを含むがこれらに限定されない、抗ＨＣＶ治療薬としての薬物開発のためのいくつかの潜在的分子標的が同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製に絶対的に不可欠である。この酵素は医薬品化学者の間で著しい関心となっている。
【００１２】
また本発明の化合物及びそれらの異性体形態、ならびにその薬学的に許容しうる塩は、互いに組み合わせる場合、ならびにインターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、免疫調節薬、肝臓保護薬、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗感染症化合物からなる群を含むがこれらに限定されない他の生理活性薬と組み合わせる場合、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎感染症、及び生体宿主における疾患の治療及び予防に有用である。かかる併用療法は、本発明の化合物を、例えば、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、各種インターフェロン（例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等）、ならびにペグ化インターフェロンのようなインターフェロンの代替形態のような、他の薬剤又は増強物質と同時に又は連続してのいずれかで提供することも含み得る。
【００１３】
リバビリンとインターフェロンとの併用療法は、現在、ＨＣＶ治療に対する標準的治療である。本発明の化合物を、インターフェロン及びリバビリンとの更なる併用療法として投与することができる。ビラミジン（Viramidine）は、リバビリンの新たな導入プロドラッグであり、これもまた有用であることが証明され得る。
【００１４】
現在開発中の他のインターフェロンには、アルブインターフェロンα−２ｂ（Albuferon）、DUROS付きＩＦＮ−ω、LOCTERON（商標）、及びインターフェロンα−２ｂ ＸＬが挙げられる。これら及び他のインターフェロンが市販されたときは、本発明の化合物との併用療法におけるそれらの使用が見込まれる。
【００１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は創薬の別の標的であり、開発中の化合物には、R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554（Pfizer）、VCH-759（ViroChem）、GS-9190（Gilead）、A-837093及びA-848837（Abbot）、MK-3281（Merck）、GSK949614及びGSK625433（Glaxo）、ANA598（Anadys）、VBY 708（ViroBay）が挙げられる。
【００１６】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤も、ＨＣＶの処置に潜在的に有用なものとして同定されている。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、VX-950（Telaprevir、Vertex）、SCH503034（Broceprevir、Schering）、TMC435350（Tibotec/Medivir）及びITMN-191（Intermune/Roche）が挙げられる。開発の初期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、MK7009（Merck）、BMS-790052（Bristol Myers Squibb）、VBY-376（Virobay）、IDXSCA/IDXSCB（Idenix）、BI12202（Boehringer）、VX-500（Vertex）、PHX1766（Phenomix）が挙げられる。
【００１７】
治験中の抗ＨＣＶ治療のための他の標的には、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤、ニタゾキサニド、α−グルコシダーゼ−１阻害剤であるセルゴシビル(Celgosivir)（Migenix）、カスパーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、及びザダキシン(Zadaxin)（SciClone）のような免疫賦活薬が挙げられる。
【００１８】
現在、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の予防的治療はなく、ＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている治療法には限界がある。新規な薬学的化合物の設計及び開発が必須である。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012513434.tif 000003
［式中、
Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル及び４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシで置換されており；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、ＣＯＸ又はシアノであり；
Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、（ｃ）ナフチル（場合により、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びカルボキシルからなる群より独立に選択される１〜３個の基で置換されいる）、（ｄ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１、又は（ｅ）ＣＯＮＲ５Ａｒ１であり；
Ｒ３は、単独で、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、又はハロゲンであるか、或いはＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンより独立に選択されるか、或いは（ii）一緒になっている場合、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル又はハロゲンであるか、或いは（iii）Ｒ８又はＲ３のいずれかとＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し、ならびにＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであるか、或いは（iv）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、エチレンであり、そしてＲ４ｃは、水素であるか、或いは（ｖ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ１−６フルオロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、フッ素であるか、或いはＲ８とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現ごとに独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル及びカルボキシルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、スルファモイルＣ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｃ１−３ジアルキルカルバモイルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｅＲｆであり；
Ｒｅ及びＲｆは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２０】
本発明の目的は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の制御及び予防における、ならびに細胞中でのＨＣＶの複製の阻害のための、式（Ｉ）の化合物に基づいた医薬である。本発明の医薬は、式（Ｉ）の化合物を単独で、又は他の抗ウイルス化合物もしくは免疫調節物質と組み合わせて含むことができる。
【００２１】
本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症により引き起こされる疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによる方法を提供する。本化合物は、単独投与するか、又は他の抗ウイルス化合物もしくは免疫調節物質と同時投与することができる。
【００２２】
本発明はまた、細胞中でのＨＣＶの複製を阻害するための方法であって、ＨＣＶを阻害するために有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することによる方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２４】
本明細書で使用する実体「a」又は「an」という語句は、１つ以上のその実体を意味し、例えば、ある化合物は、１つ以上の化合物、又は少なくとも１つの化合物を意味する。したがって、「a」（又は「an」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語を、本明細書では互換的に使用することができる。
【００２５】
「本明細書において上記定義のとおり」という語句は、提供される各群についての最も広範囲の定義、又は最も広範囲の請求項を指す。以下に提供する全ての他の実施態様において、各実施態様において存在し得るものでありかつ明確には定義されていない置換基は、上記に提供される最も広範囲の定義を保持する。
【００２６】
本明細書で使用するように、請求項の移行句においてであれ、又は本文においてであれ、「含む(comprise(s))」又は「含んでいる(comprising)」という用語は、無制限的意味を有すると解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義であると解釈すべきである。方法の文脈で使用する場合、「含んでいる(comprising)」という用語は、その方法が列挙された工程を少なくとも含むが、更なる工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用する場合、「含んでいる(comprising)」という用語は、その化合物又は組成物が列挙された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分も含み得ることを意味する。
【００２７】
「独立に」という用語は、ある可変基が、同じ化合物内の同じか又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在にかかわらず、いずれか１つの場合に適用されることを示すために本明細書では使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、かつ「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、又は一方のＲ”が炭素であってそしてもう一方が窒素であることができる。
【００２８】
任意の可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明において利用され又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に１回より多く現れる場合、出現毎のその定義は、他の全ての出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容しうる。
【００２９】
結合の末端の記号の「＊」又は結合に沿って描かれる「-----」は各々、それが一部分である分子の残りの部分への、官能基又は他の化学残基の結合点のことを指す。即ち、例えば、以下のとおりである：
【化２】
2012513434.tif 000004
【００３０】
環系の中へと描かれる結合（明らかな頂点で接続されるのとは対照的に）は、この結合が、任意の適切な環原子に結合してもよいことを示す。
【００３１】
「オプションの」又は「場合により」という用語は、本明細書中に使用されるとき、引き続き記述される事象又は状況が、生じ得るが生じる必要がないこと、ならびにその記述が、その事象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換基されている部分には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
【００３２】
「約」という用語は、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するのに本明細書では使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加える。一般に、「約」という用語は、表示値の上下２０％の変動で数値に修正を加えるために本明細書では使用される。
【００３３】
本明細書において使用されるとき、可変数の数値域の記述は、その発明が、その範囲内の任意の値に等しい可変数で実施しうることを伝えようとするものである。即ち、本質的に離散している可変数では、その可変数は、その範囲の端点を包含する、数値域の任意の整数値に等しいものであってよい。同様に、本質的に連続している可変数では、その可変数は、その範囲の端点を包含する、数値域の任意の実数値に等しいものであってよい。一例として、０と２の間の値を有すると記載される可変数は、本質的に離散している可変数では０、１又は２であってよく、そして本質的に連続している可変数では０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は任意の他の実数値であってよい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２つ以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２つの原子間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようという試みは、通常、その化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物の生成に終わる。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占めるが、一方、フェノール類では、エノール型が優位を占める。普通のプロトトロピック互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ⇔ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ⇔ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ⇔ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を包含する。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
【００３５】
式(Ｉ)の化合物のいくつかは、１個以上のキラル中心を含有し得るものであり、したがって２個以上の立体異性形態で存在し得るということを、当業者は認識するであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体、及び１個の鏡像異性体が豊富な混合物、ならびに、２個のキラル中心がある場合のジアステレオマー、及び特定のジアステレオマーが部分的に豊富な混合物は、本発明の範囲内である。トロパン環の置換はエンド配置又はエキソ配置のいずれかであり得ること、及び本発明が両方の配置を包含することを、当業者はさらに認識するであろう。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体（例えば鏡像異性体）、ラセミ混合物又は部分分割混合物及び、適切な場合はその個々の互変異性形態を含む。
【００３６】
ラセミ体は、そのまま使用することができる、又はそれらの個々の異性体に分割することもできる。分割は、立体化学的に純粋な化合物、又は１個以上の異性体が豊富な混合物を与えることができる。異性体の分離のための方法は、周知（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）であり、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーのような物理的方法を含む。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態で調製することができる。或いは、１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体のようなキラル酸を用いてジアステレオマー塩を形成し、この塩を分別晶出させた後、次に分割された塩基の一方又は両方を遊離させ、場合によりこのプロセスを繰り返すことで、いずれか一方又は両方を、実質的に他方を含まずに、すなわち９５％を超える光学純度を有する形態で得ることにより、個々の異性体を混合物から化学的に分離することができる。或いは、ラセミ体をキラル化合物（補助剤）に共有結合することでジアステレオマーを生成することができ、これをクロマトグラフィー又は分別晶出により分離することができ、その後、キラル補助剤を化学的に除去して純粋な鏡像異性体を得る。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１個の塩基性中心を含有する場合、好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成されることができる。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩及びパモ酸塩が挙げられる。好適な塩に関する考察は、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19及びG. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照のこと。
【００３８】
特記のない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味を有する。本明細書では、当業者に公知の各種の方法論及び材料に言及する。薬理学の一般的原理を記載する標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。一般に、これらの化合物の調製に使用する出発材料及び試薬は、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給業者から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法により、参考文献に記載の手順に従って調製される。特記のない限り、以下の説明及び実施例において言及される材料、試薬等は、商業的供給源から得ることができる。一般的合成手順は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような専門書に記載されており、当業者は熟知しているであろう。
【００３９】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）：
【化３】
2012513434.tif 000005
［式中、
Ａは、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル及び
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル
からなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はベンジルオキシで置換されており；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、ＣＯＸ又はシアノであり；
Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１、又は（ｄ）ＣＯＮＲ５Ａｒ１であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンであるか；或いは
Ｒ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、
（ｉ）独立している場合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンより独立に選択されるか、或いは
（ii）一緒になっている場合、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル又はハロゲンであるか、或いは
（iii）Ｒ８又はＲ３のいずれかとＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し、ならびにＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、水素、フッ素であるか、或いはＲ８とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現ごとに独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル又はＣ１−３ジアルキルカルバモイルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｅＲｆであり；
Ｒｅ及びＲｆは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００４０】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物が提供される。以下に提供される他の全ての実施態様において、各実施態様に存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の概要に提供される最も広い定義を保有する。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである］の化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、又は（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、又は（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；Ｒ８又はＲ３のいずれかとＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し、ならびにＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル又はピリジニル（いずれも、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；Ａｒ１は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１又は（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されているフェニルであり；Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである］の化合物が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ２は、−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；Ａｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されているフェニルであり、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである］の化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルである］の化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルであり；Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、又は（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルであり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００５０】
本発明の第１０の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルであり；Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；Ａｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されているフェニルであり、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである］の化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルであり；Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６は、水素であり；Ａｒ１は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されているフェニルであり、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである］の化合物が提供される。
【００５２】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルである］の化合物が提供される。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、そしてＲ２は、場合により置換されているナフチルである］の化合物が提供される。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２は、場合により置換されている６−（（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ）−ナフト−２−イルであり、Ｒｃは、水素又はＣ１−３  アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルナフチルである］の化合物が提供される。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２は、場合により置換されている６−（（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ）−ナフト−２−イルであり、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルナフチルである］の化合物が提供される。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、Ｒ８又はＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し；Ｒ２は、場合より置換されている６−（（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ）−ナフト−２−イルであり、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルナフチルである］の化合物が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃのいずれかは、フルオロであるか、或いは、Ｒ４ａは、トリフルオロメチルであり、ならびにＲ４ｂ及びＲ４ｃは、水素であり；Ｒ２は、場合により置換されている６−（（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ）−ナフト−２−イルであり、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルナフチルである］の化合物が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、（ａ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、又は（ｂ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル又はピリジニル（いずれも、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルである］の化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルであり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルであり；Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は、場合により置換されているナフチルであり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルである］の化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００６４】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、４，６−ジオキソ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルである］の化合物が提供される。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａは、場合により置換されている４，６−ジオキソ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、水素であり；そしてＡｒ１は、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である］の化合物が提供される。
【００６６】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物が提供され、これらの化合物は、表１中の化合物Ｉ−１〜Ｉ−４３より選択される。
【００６７】
本発明の更なる実施態様において、ＨＣＶ感染症の処置において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物が提供される。
【００６８】
本発明の更なる実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物が、ＨＣＶ感染症の処置において有用な医薬の製造のために、単独で、或いはＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの免疫系調節薬及び／又は少なくとも１つの抗ウイルス薬と組み合わせて提供される。
【００６９】
本発明の更なる実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物が、ＨＣＶ感染症の処置において有用な医薬の製造のために、単独で、或いはインターフェロン、化学的に誘導体化されたインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子より選択される少なくとも１つの免疫系調節薬と組み合わせて提供される。
【００７０】
本発明の更なる実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物が、ＨＣＶ感染症の処置において有用な医薬の製造のために、単独で、或いはインターフェロン、又は化学的に誘導体化されたインターフェロンと組み合わせて提供される。
【００７１】
本発明の別の実施態様において、それを必要としている患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物を投与することを含む方法が、提供される。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、それを必要としている患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物を、ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの免疫系調節薬及び／又は少なくとも１つの抗ウイルス薬と同時投与することを含む方法が、提供される。
【００７３】
本発明の別の第２実施態様において、それを必要としている患者においてＨＣＶによって引き起こされる疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物を、インターフェロン、化学的に誘導体化されたインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子より選択される少なくとも１つの免疫系調節薬と同時投与することを含む方法を、提供する。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、それを必要としている患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物を、インターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンと同時投与することを含む方法が、提供される。
【００７５】
本発明の別の実施態様において、それを必要としている患者におけるＨＣＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの他の抗ウイルス化合物と同時投与することを含む方法が、提供される。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物を送達することにより、細胞中でのＨＣＶの複製を阻害するための方法が提供される。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合された、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ａｒ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、ｎ及びｐは、本明細書において上記定義のとおりである］の化合物を含む、組成物が提供される。
【００７８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、更なる限定なしに、単独で又は他の基と組合わされて、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素よりなるアルキルを指す。アルキル基の例には、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びオクチルを包含する低級アルキル基を包含する。
【００７９】
本明細書に記載される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等のような、化学的に関連する組合せを形成するために付加してもよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基を指すことを意図している。即ち、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を包含する。したがって、本明細書中に使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。（ar）アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを指す。（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００８０】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、特記のない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の直鎖状飽和炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の二価の分岐鎖状飽和炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。Ｃ０−４アルキレンとは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の二価の飽和炭化水素基を指し、或いはＣ０の場合、アルキレン基は省略される。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例には、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを包含する。
【００８１】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）のように上記と同義である、−Ｏ−アルキル基を意味する。本明細書で使用される「低級アルコキシ」という用語は、既に定義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１ー１０アルコキシ」とは、アルキルがＣ１ー１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００８２】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されている、上記と同義の非分岐鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書で使用される「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンある、ハロアルキル部分を指す。
【００８３】
本明細書で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００８４】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基又はアルコキシ基でそれぞれ置換されている、本明細書に同義のアルキル基を意味する。Ｃ１ー３アルコキシ−Ｃ１ー６アルキル部分とは、１〜３個の水素原子がＣ１ー３アルコキシで置換されており、かつアルコキシの結合点が酸素原子である、Ｃ１〜６アルキル置換基を指す。
【００８５】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、Ｒが、それぞれアルキル又はアリールであり、かつアルキル及びアリールが本明細書に同義である、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を意味する。
【００８６】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、三重結合により窒素に結合している炭素、即ち−Ｃ≡Ｎを指す。本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【００８７】
本明細書で使用される「アシル」（又は「アルカノイル」）という用語は、Ｒが、水素、又は本明細書に同義の低級アルキルである、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、Ｒが、本明細書に同義のアルキルである、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。Ｃ１ー６アシル又は「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指す。Ｃ１アシル基とは、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、Ｃ６アシル基とは、アルキル鎖が非分岐状である場合、ヘキサノイルを指す。本明細書で使用される「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、Ｒが、アリール基である、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し；本明細書で使用される「ベンゾイル」という用語は、Ｒが、フェニルである、「アリールカルボニル」基又は「アロイル」基を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される「環状アミン」という用語は、３〜６個の上記と同義の炭素原子を含有し、かつ少なくとも炭素原子の１個がＮ、Ｏ又はＳからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられている、飽和炭素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンを指し、ここで、環状炭素原子は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で置換されているか、又は炭素上の２個の水素原子が共にオキソ（＝Ｏ）で置きかえられている。環状アミンがピペラジンである場合、１個の窒素原子は、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていることができる。
【００８９】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、そしてアルキル及びアリールが本明細書に同義である、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味する。本明細書で使用されるＣ１ー３アルキルスルホニルアミドという用語は、Ｒが本明細書に同義のＣ１ー３アルキル基である、ＲＳＯ２ＮＨ−基を指す。Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルという用語は、Ｒがそれぞれ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである、化合物Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを指す。
【００９０】
本明細書で使用される「スルファモイル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基を指す。本明細書で使用される「Ｎ−アルキルスルファモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル」という用語は、Ｒ’及びＲ”が、水素及び低級アルキルであり、ならびにＲ’及びＲ”がそれぞれ、独立に低級アルキルである、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”基を指す。Ｎ−アルキルスルファモイル置換基の例には、非限定的に、メチルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニルが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル置換基の例には、非限定的に、ジメチルアミノスルホニル、イソ−プロピル−メチルアミノスルホニルが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。接頭辞「Ｎ−アルキルカバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’及びＲ”基が、独立に、本明細書に同義のアルキルである、それぞれＣＯＮＨＲ’基又はＣＯＮＲ’Ｒ”基を意味する。接頭辞「Ｎ−アリールカバモイル」は、Ｒ’が、本明細書に同義のアリール基である、ＣＯＮＨＲ’基を意味する。
【００９２】
「ピリジン」（「ピリジニル」）という用語は、１個の窒素原子を有する６員芳香族複素環を指す。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）及び「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、それぞれ１，３関係、１，４関係及び１，２関係で配置される２個の窒素原子を有する、６員非縮合芳香族複素環を指す。各々の基の名称は括弧内である。
【００９３】
少しの曖昧さも避けるために、本明細書で使用される（ｉ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、（ii）３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、（iii）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、（iv）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、（ｖ）２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル及び（vi）４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルという用語は、下記部分：
【化４】
2012513434.tif 000006
を指す。
【００９４】
「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されている」という成句は、環が（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されているが、請求項の範囲内の他の追加のオプションの置換基が、許容されているということを単に示している。
【００９５】
本発明の化合物及びそれらの異性体形態、ならびにその薬学的に許容しうる塩はまた、互いに組み合わせて使用する場合、ならびに他の生理活性薬（インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、免疫調節薬、肝臓保護薬、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬及び抗感染症化合物からなる群を含むがこれらに限定されない）と組み合わせて使用する場合、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎感染症、及び生体宿主における疾患の治療及び予防に有用である。かかる併用療法は、本発明の化合物を、例えば、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、各種インターフェロン（例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等）、ならびにペグ化インターフェロンのようなインターフェロンの代替形態のような、他の薬剤又は増強物質と同時に又は連続してのいずれかで提供することも含み得る。更に、リバビリンとインターフェロンとの組み合わせを、本発明の化合物のうち少なくとも１つとの更なる併用療法として投与することができる。
【００９６】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の本発明の化合物を、他の活性な治療成分又は薬剤と組み合わせて、ＨＣＶウイルス感染症患者を処置する。本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性治療成分は、本発明の化合物と組み合わせて使用される際に治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性薬剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを処置するための他の薬物、又はその混合物であり得る。
【００９７】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例は、NM-283、バロピシタビン、R1626、PSI-6130（R1656）、IDX184及びIDX102（Idenix）、BILB 1941を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例は、HCV-796（ViroPharma and Wyeth）、MK-0608、MK-3281（Merck）、NM-107、R7128（R4048）、VCH-759、GSK625433及びGSK625433（Glaxo）、PF-868554（Pfizer）、GS-9190（Gilead）、A-837093及びA848837（Abbot Laboratories）、ANA598（Anadys Pharmaceuticals）；GL100597（GNLB/NVS）、VBY 708（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimoto et al. 国際公開公報第０１／４７８３３号、H. Hashimoto et al. 国際公開公報第０３／０００２５４号、P. L. Beaulieu et al. 国際公開公報第０３／０２０２４０ Ａ２号； P. L. Beaulieu et al. 米国特許第６，４４８，２８１ Ｂ１号； P. L. Beaulieu et al. 国際公開公報第０３／００７９４５ Ａ１号）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanak et al. 国際公開公報第０１／８５１７２ Ａ１号、２００１年５月１０日出願； D. Chai et al., 国際公開公報第２００２０９８４２４号、２００２年６月７日出願、D. Dhanak et al. 国際公開公報第０３／０３７２６２ Ａ２号、２００２年１０月２８日出願；K. J. Duffy et al. 国際公開公報第０３／０９９８０１ Ａ１号、２００３年５月２３日出願、M. G. Darcy et al. 国際公開公報第２００３０５９３５６号、２００２年１０月２８日出願； D.Chai et al. 国際公開公報第２００４０５２３１２号、２００４年６月２４日出願、D.Chai et al. 国際公開公報第２００４０５２３１３号、２００３年１２月１３日出願; D. M. Fitch et al., 国際公開公報第２００４０５８１５０号、２００３年１２月１１日出願；D. K. Hutchinson et al. 国際公開公報第２００５０１９１９１号、２００４年８月１９日出願； J. K. Pratt et al. 国際公開公報第２００４／０４１８１８ Ａ１号、２００３年１０月３１日出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blake et al. 、米国特許出願公開第２００６０２５２７８５号）、ならびに１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blake et al. 、米国特許出願公開第２００６０４０９２７号）を含むが、これらに限定されない。
【００９９】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例は、SCH-503034（Schering、SCH-7）、VX-950（テラプレビル、Vertex）、BILN-2065（Boehringer-Ingelheim）、BMS-605339（Bristo Myers Squibb）、及びITMN-191（Intermune）を含むがこれらに限定されない。
【０１００】
インターフェロンの例は、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（infergen）、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、infergen及びアクティミューン、DUROS付きＩＦＮ−ω、albuferon、locteron、Albuferon、Rebif、経口用インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂ ＸＬ、AVI-005、PEG-Infergen及びペグ化ＩＦＮ−βを含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
リバビリン類似体、及びリバビリンプロドラッグのビラミジン（タリバビリン）は、ＨＣＶを制御するためにインターフェロンと共に投与されている。一般的に使用される略語は以下を含む：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、大気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ-tert-ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ-イソ-プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−又はｔ−）及びネオ−という接頭辞を含む通常の命名法は、アルキル部分について使用する場合、それらの慣例的な意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１０２】
本発明の化合物は、以下に図示及び記述される合成反応スキームにおいて例示される種々の方法により調製することができる。一般に、これらの化合物の調製に使用する出発材料及び試薬は、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給業者から入手可能であるか、又は、当業者に公知の方法により、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って調製される。以下の合成反応スキームは、それにより本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対する様々な修正を行うことができ、それらは、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１０３】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。物理定数及びスペクトルデータを含む通常の手段を使用して、そのような材料を特徴づけることができる。
【０１０４】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で実施する。
【０１０５】
一般に、本出願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名の作成のためのAUTONOM（商標）v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づく。図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合は、図示される構造の方を重視すべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものとして解釈すべきである。
【０１０６】
本発明によって包含されかつ本発明の範囲内の代表的化合物の例を、以下の表に示す。以下のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解しかつ実行することを可能にするために示される。それらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示及び代表するものと考えるべきである。
【０１０７】
本発明によって包含される化合物は、置換３−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体である。以下の番号付きスキームを用いて、コア部分構造上の置換部位を指している。
【０１０８】
【表１】
2012513434.tif 000007
2012513434.tif 000008
2012513434.tif 000009
2012513434.tif 000010
2012513434.tif 000011
2012513434.tif 000012
2012513434.tif 000013
【０１０９】
以下のスキームにおける化合物は、方法論の一般的性質を例示するために、多くの場合汎用の置換基を用いて図示されている。当業者は、Ｒ基の性質を変更させて本発明において意図される様々な化合物を得ることができるということを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、代替条件は、本明細書に記載の条件と代替できることが周知である。以下の例における反応順序は、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を限定することは意図されていない。
【０１１０】
【化５】
2012513434.tif 000014
【０１１１】
３−アリール−１Ｈ−ピラジン−２−オン（Ａ−４）は、一般的に、２−ハロ−３−アルコキシ−ピラジン又は２−ハロ−３−アラルコキシ−ピラジン（Ａ−１）とピナコール−ボロン酸エステル［両方のＯＲ基が一緒になって−ＯＣ（Ｍｅ）２ＣＣ（Ｍｅ）２Ｏ−を表す、Ｂ（ＯＲ）２誘導体］（Ａ−２）とのパラジウム触媒鈴木カップリングにより調製することができる。ボロン酸エステルは、一般的に、対応するアリールハライド（Ａ−５）のメタル化反応、そして適切な反応性ボロン酸エステル又はジアルコキシボロンハライドとの縮合により、或いはビス−（ピナコラート）ジボロンとのＰｄ−触媒カップリングにより調製する。２−アルコキシピラジンエーテル（ＨＢｒ／ＨＯＡｃ）又は２−ベンジルオキシ−ピラジン、（接触水素化分解又はＨＢｒ／ＨＯＡｃ）の開裂により、１Ｈ−ピラジン−２−オンを得る。鈴木カップリングは、ボロン酸と、アリールハライドもしくはビニルハライド又はトリフラートとのパラジウム触媒カップリングである。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いて、第一級アルキルボラン化合物を、アリールハライドもしくはビニルハライド又はトリフラートと、β脱離なしで、カップリングすることができる。反応は、様々な有機溶媒（トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＰｈＭｅ、ＭｅＯＨ及びＭｅＣＮ）中、水性溶媒中にて、及び二相性条件下で実施することができる。反応は、典型的には、約室温〜約１５０℃で行う。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ及びＫＯＨ）は、カップリングをしばしば促進させる。鈴木反応には、特定のパラジウム触媒、配位子、添加剤、溶媒、温度、等を含む数多くの構成要素があるが、多数のプロトコールが同定されている。高活性触媒が記載されている（例えば、R. Martin and S. L. Buchwald, Acc. Chem Res. 2008 41(11):1461-73, J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561及びA. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028を参照のこと）。当業者は、過度の実験なしに満足できるプロトコールを確定することができよう。
【０１１２】
本発明の化合物［ここで、Ｒｂは、場合により置換されている（Ｅ）−スチリル−又は（Ｅ）−２−ヘテロアリール−ビニル基である］は、前駆体［ここで、Ｒｂは、アルデヒドである］から、ウィティッヒ反応又はその変種を利用して調製する。ウィティッヒ反応は、アルデヒド又はケトンとトリフェニルホスホニウムイリドの反応により、アルケン及びトリフェニルホスフィンオキシドを得る反応である（A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490;. A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90)。ウィティッヒ反応は、アルデヒドとケトンをカップリングして一置換ホスフィンイリドとするために、最も一般的に使用されている。ウィティッヒ試薬は通常、Ｐｈ３Ｐとアルキルハライド又はアラルキルハライドとの反応により同様に調製されるホスホニウム塩から調製される。ウィティッヒ試薬（イリド）を生成するために、ホスホニウム塩を、Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦのような溶媒に懸濁し、フェニルリチウム又はｎ−ブチルリチウムのような強塩基を加える。単純なイリドを用いると、生成物は通常、主にＺ−異性体であるが、それより少ない量のＥ−異性体も多くの場合生成される。ケトンが使用される場合、このことは特に当てはまる。反応がＬｉＩ又はＮａＩの存在下、ＤＭＦ中で実施される場合、生成物はほとんどＺ−異性体のみである。Ｅ−異性体が所望の生成物である場合、スクロッサー（Schlosser）の変法を使用してもよい。或いは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応 (B. E. Maryanoff and A. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927)は、圧倒的にＥ−アルケンを生成するための安定化ホスホン酸カルボアニオンとアルデヒド（又はケトン）との化学反応である。ウィティッヒ反応で使用されるホスホニウムイリドとは対照的に、ホスホン酸安定化カルボアニオンは、より求核性でありかつより塩基性である。場合により置換されている（Ｅ）−２−アリールエチル−又は（Ｅ）−２−ヘテロアリール−エチル誘導体は、オレフィン結合の水素によって利用できる。置換アリール及びヘテロアリール部分の導入は、ウィティッヒ反応及び関連オレフィン化手順に容易に受け入れられる。
【０１１３】
式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、ＣＯＮＲ５Ａｒ１である］の化合物を、対応するアルデヒドのカルボン酸への酸化により調製する。アルコールの酸化は、典型的には、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサン、及びＤＣＭのような溶媒中にて、０℃〜１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される試薬は、塩化メチレン中の二クロム酸ピリジニウム（Corey, et al., Tetrahedron Lett. 1979 399）、ＤＣＭ中のＤＭＳＯ／塩化オキサリル（Omura, et al., Tetrahedron 1978 34:1651）、ピピリジン−三酸化硫黄物錯体、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（D. B. Dess and J. C. Martin,  J. Org. Chem. 1983 48:4155-4156）又は、２−ヨードキシ安息香酸（Robert K. Boeckman, Jr., et al.. Organic Synthesis Collective Volume 2004 10:696）である。ベンジルアルコール及びアリルアルコールは、二酸化マンガン（IV）で都合よく酸化される。
【０１１４】
カルボン酸のアミドへの変換は、酸クロリド又は対称酸無水物もしくは混合酸無水物のような活性化カルボン酸を調製すること、そしてＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦのような溶媒中にて、共溶媒としての水の有り又は無し等で、０℃〜６０℃の間の温度で、一般的にはＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジン等のような塩基の存在下、活性化誘導体をアミンと反応させることによって、アミドを得ることを実行することができる。カルボン酸は、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル等のような当技術分野において周知の標準試薬を使用して、それらの酸クロリドに変換する。それらの試薬は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中にて、使用することができる。
【０１１５】
代替的に、カルボン酸は、ペプチドカップリングのために開発された異なる手順及び当技術分野において周知の手順によって、その場で活性化された酸に変換することができる。これらの活性化された酸をアミンと直接反応させてアミドを得た。前記活性化は、ＮＭＭ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような塩基の有り又は無しで、ＤＭＦ又はＤＣＭのような不活性溶媒中にて、０℃〜６０℃の間の温度で、ＥＤＩＣ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ又は２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（向山試薬）等のような活性化剤の使用を含むことができる。或いは、反応は、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡの存在下で実施してもよい（Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976を参照のこと）。
【０１１６】
式［式中、Ｒ２は、ＮＲ５ＣＯＡｒ１である］の化合物を、対応するニトロベンゼン（Ａ−２、Ｒｂ＝ＮＯ２）から調製する。ニトロ基のアミンへの還元は、典型的には、還元剤を用いて、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ又はそれらの混合物のような不活性溶媒中で実施する。還元は、例えば、ラネーニッケルのようなニッケル触媒、Ｐｄ／Ｃのようなパラジウム触媒、ＰｔＯ２のような白金触媒、又はＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３のようなルテニウム触媒のような金属触媒の存在下、Ｈ２雰囲気下、又はヒドラジンもしくはギ酸のような水素源の存在下で、水素化により実施することができる。所望であれば、反応は、例えば、ＨＣｌ又はＨＯＡｃのような存在下、酸性条件下で実施する。還元はまた、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、又は金属（Ｆｅ、Ｓｎ又はＺｎなど）のような適切な水素化還元剤の存在下、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、もしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中にて、又は溶媒無しで、実施することができる。所望であれば、還元剤が、Ｆｅ、Ｓｎ又はＺｎである場合、反応は、水の存在下、酸性条件下で実施する。スチルベン誘導体の調製のために、Ｓｎ、Ｆｅ又はＺｎでのニトロ基の還元を使用してオレフィン結合を保存することができる。次にアミド生成を上記のように実施することができる。
【０１１７】
代替的に、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、ＮＲ５ＣＯＡｒ１である］の化合物は、対応するブロモベンゼン（Ａ−２、Ｒｂ＝Ｂｒ）から、アリールハライドの銅−触媒アミド化により調製することができる（C. P. Jones et al., J. Org. Chem. 2007 72(21):7968-7973; A. Klapars et al., J. Am. Chem. Soc. 2002 124(25):7421-7428）。カップリングは、ＣｕＩ及び１，２−ジアミン配位子の存在下、ヨウ化、塩化又は臭化アミド及びアリールで実施することができる。
【０１１８】
変換の順序は重要ではなく、例えば、置換基Ｒｂを、ピラジン断片とのカップリングの前に生成することができることが、当業者は理解できよう。
【０１１９】
【化６】
2012513434.tif 000015
【０１２０】
４−アリール−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｂ−３ｂ）は、場合により置換されている４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｂ−１）とアリールグリニャール試薬との縮合により調製し、５−クロロ−４−アリール−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｂ−３ａ）を得て、これを還元的に脱塩素し、（Ｂ−３ｂ）を得て、そしてその後、臭素化して、（Ｂ−４）を得る。２−（ヘテロ）アリールビニル基は、２−（ヘテロ）アリール−ビニルボロン酸エステル（Ｂ−５）を用いる鈴木カップリングにより導入される。或いは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルボロン酸、又はそのエステル（例えば、実施例９、（１０８））を、（Ａ−５）［ここで、Ｘは、ブロモ又はヨードである］のようなアリールハライドとカップリングしてもよい。
【０１２１】
５−アリール−３Ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体は、アリールアセトニトリル、ホルムアミド及びアンモニアの縮合により、４−アミノ−５−アリール−ピリミジンを得ることができ、それを、塩酸水溶液で加水分解してピリミジンにすることができる（W. H. Davies and H. A. Piggott, J. Chem. Soc. 1945 347-351）。次に残りの置換基の生成を、下記のように実施することができる。代替的に、２−アルコキシ−ピリミジン−５−イル ボロン酸又はＢ−（４−メトキシ−５−ピリミジニル）−ボロン酸（CASRN 909187-37-7）のようなそのエステルを、（Ａ−５）（ここで、Ｘは、ブロモ又はヨードである）のようなのアリールハライドとカップリングすることができる。また置換ピリミジニルボロン酸は、これまで記載されており、Ｂ−（２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−ボロン酸（CASRN 89641-18-9）、２−クロロ−４−（フェニルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（CASRN 1073354-22-9）のように市販されている。
【０１２２】
式（Ｉ）［式中、Ａは、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルである］の化合物は、Ｂ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−ボロン酸（CASRN 70523-22-7）を用いて、アリールハライド（（Ａ−５）、Ｘは、ブロモ又はヨードである）の類似のパラジウム−触媒反応を使用して調製する。異性体の４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル部分を、マロン酸ジメチルのパラジウム−触媒カップリングにより導入して、Ｃ−Ｃ連結をフェニルコアまで挿入し、そしてその後、ジエステルとアセトアミジンの縮合により環を完成させた（例えば、実施例２６を参照のこと）。
【０１２３】
式（Ｉ）［式中、Ａは、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルである］の化合物は、α−アミノ−酢酸置換基の導入により調製し、それをその後、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン及びヒドラジンで順次縮合して、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジニル環を生成する。
【０１２４】
【化７】
2012513434.tif 000016
【０１２５】
１−メチル−シクロプロピル置換基を有する本発明の化合物を、スキームＣに示すように、２−（１−メチル−シクロプロピル）−フェノール（CASRN 4333684-77-6）から調製した。順次、ホルミル化及び臭素化により、（Ｃ−２ａ）を得て、それを塩基の存在下、ヨードメタンでＯ−アルキル化をして、（Ｃ−２ｂ）を得ることができ、それを前記の手順により更に変換することができる。５−ブロモ−３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒドを、５−ブロモ−サリチルアルデヒド（１６２ａ）から調製した。フェノール酸素を保護し、そしてベンジルアルコールへの還元、メシル化及びメシル基のシアン化ナトリウムによる置換により、ホルミル置換基をシアノメチルに変換する。エチレンジブロミドでのメチレンのジアルキル化（Dialkylation）によりシクロプロピル環が導入される。所望のジフルオロメチルへのニトリルの変換を、アルデヒドへのニトリルの還元、及びＤＡＳＴのような求電子フッ素化剤でのアルデヒドのフッ素化により達成した。順次、ホルミル化及び塩基の存在下でのヨードメタンでのＯ−アルキル化により、（１７０）を得る。これらの２つの例において、スチルベンがホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応を使用して導入され、続いてパラジウム触媒カップリングによりヘテロアリール置換基を導入する。５，７−ジヨード−４−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを、３−ブロモ−２−メチル−プロペンでの２，６−ジブロモ−フェノールのＯ−アルキル化により調製し、（１４８）を得て、得られたエーテルを遊離基の環化に付して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（１５０）を得る。順次、フェノールのジハロゲン化(dihalogention)及びＯ−アルキル化により、（１５２ｂ）を得る。続く（１０８）と（１５６）のパラジウム−触媒カップリングにより、本発明の化合物を得る。５，７−ジブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランは、２，６−ジブロモ−フェノールを２−ブロモ−フェノールに代える以外は、同様にして調製し、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得て、これをその後、ジハロゲン化して、（１０２）を生成する。
【０１２６】
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明化合物の活性を、インビボ及びインビトロアッセイを含む、当業者に公知の好適な任意の方法により測定することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118及びRanjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623に記載の標準的アッセイ手順を使用して決定することができる。特記のない限り、本発明の化合物は、そのような標準的アッセイにおいてインビトロ ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を実証した。本発明の化合物に使用するＨＣＶポリメラーゼアッセイ条件を実施例８に記載する。非構造タンパク質がＨｕｈ７細胞中のサブゲノムウイルスＲＮＡを安定的に複製するという、細胞に基づくＨＣＶのレプリコン系が開発された（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110及びK. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物に使用する細胞に基づくレプリコンアッセイの条件を実施例４に記載する。ウイルス非構造タンパク質及び宿主タンパク質からなる精製された機能的ＨＣＶレプリカーゼの非存在下では、フラビウイルス科ＲＮＡ合成に関する本発明者らの理解は、活性組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを使用する試験、及びＨＣＶレプリコン系におけるこれらの試験の検証に由来する。インビトロ生化学アッセイでの化合物の組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、適切な化学量論において他のウイルスポリペプチド及び細胞ポリペプチドと結合するレプリカーゼ複合体内に、ポリメラーゼがそれにより存在するレプリコン系を使用して検証することができる。ＨＣＶ複製の細胞に基づく阻害の実証は、インビトロ生化学アッセイでのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性の実証よりも優れてインビボ機能を予測することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形にすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を包含してもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与のやり方は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の反応により調整することができる、便利な１日用量の用法を利用した経口投与である。
【０１２８】
１つ以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物、及びその薬学的に使用しうる塩を、医薬組成物及び単位投与の形にしてもよい。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなってよく、そして単位投与剤形は、利用すべき所期の１日用量範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用には、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉末、徐放処方として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤のような液体として；或いは直腸内又は膣内投与には坐剤の剤形で；或いは非経口使用には無菌注射液の剤形で利用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有するだろう。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体処方の両方を包含するものであり、当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、そして所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、様々な製剤中で存在できることを理解するだろう。
【０１２９】
「賦形剤」という用語は、本明細書において使用されるとき、医薬組成物を調製するのに有用で、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の意味でも不適切でない、化合物のことを指し、そしてヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、所期の投与経路及び標準的な製剤慣行に関して選択される、１つ以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【０１３０】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の意味でも望ましくないものでもなく、ヒトの薬学的使用に許容しうるものを包含する、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味する。
【０１３１】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形はまた、初めに非塩の形では存在しない所望の薬物動態特性を活性成分に与えてもよく、そして活性成分の薬力学に、体内でのその治療活性に関して積極的な影響さえ与えてもよい。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を包含する：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸と形成される、酸付加塩；或いは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位結合するときに形成される、塩。
【０１３２】
固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１つ以上の物質であってよい。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等を包含する。固形製剤は、活性成分に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１３３】
液体処方もまた、経口投与に適しており、液体処方は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することを目的としている固形製剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性物質（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による）用に処方することができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液に入れた単位用量剤形で、又は保存料を加えた頻回投与容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性又は水性溶剤中の、懸濁液、溶液、又は乳濁液のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。或いは、本活性成分は、無菌固体の無菌単離により、又は適切な溶剤（例えば、無菌の発熱物質不含水）での使用前の構成用の溶液からの凍結乾燥により得られる、粉末の形態であってもよい。
【０１３５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた、水性又は油性基剤により処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤により処方することができ、そして一般にはまた、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントゴム中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
【０１３６】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、活性成分を、例えば、撹拌により均質に分散させる。この溶融均質混合物を次に便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、凝固するのを待つ。
【０１３７】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当該分野において適していることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。この溶液又は懸濁液は、従来の手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本処方は、単回又は頻回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、患者が、適切な所定容量の溶液又は懸濁液を投与することにより、これが達成できる。スプレーの場合には、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いてこれが達成できる。
【０１３８】
本発明の化合物は、特に気道への、そして鼻腔内投与を包含する、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小粒径を有するだろう。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られよう。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切な気体のような、適切な噴射剤による加圧パックとして提供される。本エーロゾルは、便利にはまた、レシチンのような界面活性剤を含有する。薬物の用量は、計量バルブによる制御することができる。或いは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、適切な粉末基剤（乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物の粉末混合物の剤形で提供してもよい。本粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。本粉末組成物は、単位投与剤形として、例えば、ゼラチンの、例えば、カプセルもしくはカートリッジとして、又は吸入器を用いて粉末を投与できるブリスターパックとして提供してもよい。
【０１３９】
所望であれば、処方は、活性成分の徐放又は制御放出投与に合わせた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき、及び患者の治療計画順守が決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。徐放送達システムは、手術又は注入によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、液体可溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０１４０】
医薬品担体、希釈剤及び賦形剤と共に適切な処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者ならば、本明細書の教示内で本処方を変更することにより、本発明の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なうことなしに、特定の投与経路のための多数の処方を提供することができよう。
【０１４１】
本化合物の水又は他の溶剤への可溶性を高めるためのこれらの変更は、例えば、十分に当該分野における通常の技量内である、ささいな変更（塩形成、エステル化など）により、容易に達成することができよう。また、本化合物の薬物動態をどうにかして患者が最高に有用な効果が得られるように、特定の化合物の投与経路及び投与計画を変更することも、十分に当該分野の通常の技量内である。
【０１４２】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用されるとき、個人における疾患の症候を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例において個々の要求に合わせて調整されよう。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び一般健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、ならびに担当する医師の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、広い限界内で変化させることができる。経口投与には、約０．０１〜約１０００mg/kg体重/日の間の１日用量が、単剤療法において及び／又は併用療法において適しているはずである。好ましい１日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重/日の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量は、約７mg〜０．７g/日の範囲であろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量として、典型的には１日に１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者の最適効果に到達するまで、用量は少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験をすることなく、個人的な知識、経験及び本出願の開示に頼って、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１４３】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩を、リバビリン、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、又はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与することができる。活性化合物又はその誘導体もしくは塩を別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与する場合、活性は親化合物よりも増加し得る。処置が併用療法である場合、かかる投与は、ヌクレオシド誘導体のそれに同時でも連続していてもよい。したがって、本明細書で使用する「同時投与」は、同一時点又は異なる時点での薬剤の投与を含む。同一時点での２つ以上の薬剤の投与は、２つ以上の活性成分を含有する単一処方、又は単一の活性薬剤を有する２つ以上の剤形の実質的に同時の投与により、実現することができる。
【０１４４】
処置に対する本明細書での言及が、予防、及び既存の状態の処置に及ぶこと理解される。更に、本明細書で使用される、ＨＣＶ感染症の「処置」という用語は、ＨＣＶ感染症に関連しているかもしくはそれが媒介する疾患もしくは病状、又はその臨床的症状の処置又は予防を含む。
【０１４５】
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用されるとき、個人における疾患の症候を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例において個々の要求に合わせて調整されよう。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び一般健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、ならびに担当する医師の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、広い限界内で変化させることができる。経口投与には、約０．０１〜約１０００mg/kg体重/日の間の１日用量が、単剤療法において及び／又は併用療法において適しているはずである。好ましい１日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重/日の間である。よって、７０kgのヒトへの投与には、用量は、約７mg〜０．７g/日の範囲であろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量として、典型的には１日に１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者の最適効果に到達するまで、用量は少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験をすることなく、個人的な知識、経験及び本出願の開示に頼って、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１４６】
治療有効量の本発明の化合物、及び場合により１つ以上の更なる抗ウイルス薬は、ウイルス量を減少させる又は治療に対する持続性ウイルス著効を達成するのに効果的な量である。ウイルス量に加えて、持続性著効の有用な指標には、非限定的に、肝線維症、血清トランスアミナーゼ濃度の上昇、及び肝臓内壊死性炎症性活性が含まれる。例示的であり限定することを意図するものではないが、マーカーの１つの一般的な例は、血清アラニントランスアミナーゼ(ＡＬＴ)であり、それは標準的臨床分析により測定される。本発明のいくつかの実施態様において、有効な治療計画は、ＡＬＴ濃度を約４５IU/mL血清未満に減少させるものである。
【０１４７】
本化合物の水又は他の溶剤への可溶性を高めるための本化合物の変更は、例えば、十分に当該分野における通常の技量内である、ささいな変更（塩形成、エステル化等）により、容易に達成することができよう。また、本化合物の薬物動態をどうにかして患者が最高に有用な効果が得られるように、特定の化合物の投与経路及び投与計画を変更することも、十分に当該分野の通常の技量内である。
【０１４８】
以下の実施例は、本発明の範囲内での化合物の調製及び生物学的評価を例示する。以下のこれらの実施例及び調製例は、当業者がより明確に理解することを可能にするために、及び本発明を実施するために示される。それらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示及び代表するものと考えるべきである。
【０１４９】
実施例１
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−６）及びＮ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−５）
【化８】
2012513434.tif 000017
【０１５０】
工程１  −  ＴＨＦ（２０mL）中の１５−クラウン−５（１．７２ｇ）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（１．５６ｇ、３．９mmol、鉱油中６０％分散）及び（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチル（１０．６５ｇ、３．９mmol）及びＴＨＦ（２０mL）の溶液を加えた。０℃で１０分間撹拌後、（２０）（５．０ｇ）及びＴＨＦ（３０mL）の溶液をゆっくりと加えた。更に１０後、反応物を室温に温め、次に６時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、１N ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２２ａ）９．５ｇ得た。
【０１５１】
工程２  −  ＥｔＯＡｃ（４０mL）中の（２２ａ）（０．０７０ｇ、０．１９mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２１０mg）を加えた。反応物を２時間加熱還流し、次に冷却し、氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、１５％ ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２２ｂ）を得た。
【０１５２】
工程３  −  （２２ｂ）（０．０４２ｇ、０．１２mmol）及びピリジン（２０mL）の０℃に冷却した溶液に、メタンスルホニルクロリド（９．４μL、０．１２mmol）を加えた。０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を１N ＨＣｌに注いだ。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２２ｃ）を得た。
【０１５３】
工程４  −  （２２ｃ）（０．１００ｇ、０．２４mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．０９０１ｇ、０．３５mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１３５ｇ）及びＫＯＡｃ（０．０７０ｇ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下、ジオキサン（３．０mL）に溶解した。次に反応混合物を１１０℃に３時間加熱し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２４）を得た。
【０１５４】
工程５  −  管に、（２４）（０．０５５ｇ、０．１２mmol）、２−ベンジルオキシ−３−クロロ−ピラジン（０．０３８６ｇ、０．０１７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２０２ｇ、０．０１７mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０３８ｇ、０．３６mmol）、ＭｅＯＨ（０．３mL）及びＤＣＭ（０．９mL）を入れた。管及び溶液にＡｒをスパージし、密閉し、１１５℃で３５分間加熱した。溶液を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２６）を得た。
【０１５５】
工程６  −  ＥｔＯＡｃ（２mL）／ＭｅＯＨ（１mL）中の（２６）（０．０３４ｇ、０．０６４mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０１３５ｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気（バルーン）下、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−５）を得た。
【０１５６】
工程７  −  （２６）（０．０７５ｇ、０．１４mmol）及びＨＯＡｃ（２．０mL）の溶液に、室温でＨＢｒ（４７．５μL）を加えた。反応物を密閉し、６０℃に４５分間加熱した。溶液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−６）を得た。
【０１５７】
実施例２
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１）及びＮ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２）
【化９】
2012513434.tif 000018
【０１５８】
５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンズアルデヒド（２８）
ＤＣＭ（２０mL）中の３−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（CASRN 24623-65-2、５．００ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（１５mL）中のＢｒ２（１．４５mL）の溶液を０℃で３０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応物を１時間撹拌した後、有機揮発物を減圧下で除去して、５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７）７．２３ｇを、明黄色を帯びた固体として得た。
【０１５９】
ＤＭＦ（５０mL）中の（２７）（３．８３ｇ）、ＭｅＩ（２．３２mL）及びＫ２ＣＯ３（６．１８ｇ）の混合物を、５０℃で１時間加熱し、次に室温に冷まし、エーテル及び水で希釈した。有機層を水で３回、次にブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシベンズアルデヒド（２８）３．９９ｇを黄色の固体として得た。
【０１６０】
工程１  −  ＤＭＥ（３０mL）中の（２８）（０．６０ｇ、CASRN 417715-878）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（３１、０．６９ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５４mg）及びＫＯＡｃ（５４２mg）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で１４時間、次に９０℃で更に７時間加熱した。反応物を室温に冷まし、水及びエーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１２％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、少量の（３１）が混入している（２９）４７８mgを得た。
【０１６１】
工程２  −  バイアルに、（２９）（０．３６５ｇ、１．４８mmol）、２−クロロ−３−メトキシ−ピラジン（０．１９８ｇ、１．３７０mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．１０６ｇ、０．０９２mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３１３ｇ、２．９５３mmol）、ＭｅＯＨ（６mL）及びＤＣＭ（２mL）を入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３０）０．２７５ｇを得た。
【０１６２】
工程３  −  ４−ニトロ−ベンジルホスホニウムブロミド（１．２３ｇ、２．５７３mmol）及びＤＭＦ（１０mL）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（０．２１１ｇ、５．２７５mmol、鉱油中６０％分散）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、次に（２９）（０．２５１ｇ、０．８５７mmol）及びＤＭＦ（５mL）の溶液を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ（８mL）の添加によりクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を分離し、ブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３２）３１７mgを得た。
【０１６３】
工程４  −  水素流を（３２）（０．３１７ｇ、０．７５７mmol）、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１０９ｇ）、ＥｔＯＡｃ（１５mL）及びＭｅＯＨ（１５mL）の混合物に泡立て入れた。３０分後、出発物質は全く残留しておらず、得られた溶液を濾過して触媒を除去し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３４ａ）０．２１０ｇ（７１％）を得た。
【０１６４】
工程５  −  乾燥ピリジン中の（３４ａ）（０．０７８６ｇ、０．２０１mmol）の０℃に冷却した溶液に、塩化メシル（２０μL、０．２５７mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ４水溶液、１N ＨＣｌで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物０．１０２ｇを得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３４ｂ）０．０８１ｇを得た。
【０１６５】
工程７  −  バイアルに、（３４ｂ）（０．０８１ｇ、０．１７３mmol）、ＨＢｒ（３５μL）及びＨＯＡｃ（４mL）を入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて６０℃で照射した。溶液を室温に冷まし、氷及びＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留ＨＯＡｃをベンゼンとの共沸蒸留により除去して、（Ｉ−１）０．０５９５ｇを得た。
【０１６６】
工程６  −  乾燥ピリジン中の（３４ａ）（０．０７６８ｇ、０．１９６mmol）の０℃に冷却した溶液に、無水酢酸（２５μL、０．２６４mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ４水溶液及び１N ＨＣｌで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３４ｃ）０．０７４ｇを得た。
【０１６７】
工程８  −  管に、３４ｃ（０．０７４ｇ）、ＨＢｒ（７５μL）及びＨＯＡｃ（４mL）を入れ、密閉し、６０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、氷及びＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をベンゼンとの共沸蒸留により乾燥させ、次に減圧下で乾燥させて、（Ｉ−２）０．０４０ｇを得た。
【０１６８】
実施例３
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（Ｉ−４）
【化１０】
2012513434.tif 000019
【０１６９】
工程１  −  ＭｅＯＨ（４mL）及びＨ２Ｏ（４mL）中の（３６）（０．４１ｇ、０．４２３mmol、CASRN 474554-50-2）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．７６ｇ、１４．２３mmol）及びＦｅ（０．３８ｇ、６．８３mmol）を順次加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。溶液を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（３８）０．２３５ｇ（６４％）を得た。
【０１７０】
４−ニトロ−安息香酸での（３８）のアシル化（工程２）を、ＤＭＦ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔＤＩＰＥＡを用いて実施した。（４０ａ）を得るためのニトロ基の還元（工程３）を、Ｆｅを用いて本実施例の工程１の手順に従って実施した。（４０ｂ）のスルホニル化（工程４）を、実施例１の工程３に記載のとおり実施した。
【０１７１】
工程５  −  フラスコに、（４０ｃ）（０．１５ｇ、０．３２９mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．０９１ｇ、０．３６mmol）、ＫＯＡｃ（０．０９６ｇ、０．９８８mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ）及びジオキサン（６mL）を入れ、得られた混合物を２時間加熱還流した。溶液を室温に冷まし、Ｈ２ＯとＥｔＯＡの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗ボロン酸エステルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（４２）０．１６ｇを得た。
【０１７２】
工程６  −  フラスコに、（４２）（０．１６７ｇ、０．３３２mmol）、２−クロロ−３−メトキシ−ピラジン（０．０４３ｇ、０．３２９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３２ｇ、０．９９７mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０３８ｇ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１）を入れ、得られた溶液を１１０℃に３０分間加熱した。溶液を室温に冷まし、濾過し、粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（４２）を得た。
【０１７３】
工程７  −  （４２）（０．０９０ｇ）及びＨＯＡｃ（２mL）の溶液に、ＨＢｒ（６３μL）を加え、得られた溶液を６０℃に一晩加熱した。温度を９０℃に更に２４時間上昇させ、冷却し、得られた固体を濾過により回収した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−４）０．０１０ｇを得た。
【０１７４】
実施例４
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１１】
2012513434.tif 000020
【０１７５】
工程１  −  （４６ａ）（４．０ｇ、２１mmol）、及び臭化ベンジル（３．５０mL、２９mmol）及びアセトン（１００mL）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．２３６ｇ、５２mmol）を加え、得られた反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、アセトンを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２００mL）とＨ２Ｏ（５０mL）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０mL）及びブライン（５０mL）で順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（４６ｂ）５．７６（９８％）を得た。
【０１７６】
工程２  −  丸底フラスコに、（４６ｂ）（５３．８６５ｇ、２０mmol）及び乾燥ＴＨＦ（２４mL）を入れた。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサンの溶液（９．５０mL、２４mmol，ヘキサン中２．５M 溶液）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。アセトン（１．９mL、２６mmol）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で更に１５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０mL）の添加によりクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出し、合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（４８）３．７０（７２％）を得た。
【０１７７】
工程３  −  （４８）（３．７１０ｇ、１４mmol）及びＤＣＭ（３．０mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、Ｔｉ（ＩＶ）Ｃｌ４（３．１３mL、２９mmol）を滴下した。反応物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次にＭｅ２Ｚｎ及びヘキサンの溶液（５７mL、５７mmol、ヘプタン中１．０M）を加えた。添加が完了した後、反応物を室温に温め、３．５時間撹拌した。反応混合物を氷とＨ２Ｏの混合物に注ぎ、得られた混合物を３０分間撹拌した。水相をＤＣＭで抽出し、得られた抽出物をブラインで洗浄した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、これにより（５０）及び６−ベンジル−２−tert−ブチル−３−フルオロフェノール０．５６７０ｇを得た。
【０１７８】
工程４  −  （５０）（０．４００ｇ、２mmol）及びＭｅＣＮ（５mL）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．４０９ｇ（１４mmol）、ＭｇＣｌ２（０．２８９ｇ、３mmol）及びＴＥＡ（１．０５mL、８mmol）を加え、得られた懸濁液を還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（１００mL）と１M ＨＣｌ（２０mL）の間で分配した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣ溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（５２ａ）０．２７４ｇ（６２％）を得た。
【０１７９】
工程５  −  （５２ａ）（０．２７０ｇ、１mmol）、ＤＣＭ（７．５mL）及びＭｅＯＨ（５mL）の溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（０．６２７ｇ、１．０５mmol）を加え、得られた溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）とＨ２Ｏ（２０mL）の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、各有機抽出物をＨ２Ｏ（２０mL）及びブライン（２０mL）で順次洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（５２ｂ）０．１２０ｇ（３５％）を得た。
【０１８０】
工程６  −  ＤＭＦ（２mL）中の（５２ｂ）（０．１１７ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１４７ｇ）及びヨウ化メチル（４０μL）を加え、得られた懸濁液を６０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた溶液をＥｔ２Ｏ（５０mL）とＨ２Ｏ（１０mL）の間で分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機溶液をＨ２Ｏ（２×５mL）及びブラインで順次洗浄し、合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、（５４）０．１１７ｇを得て、これは十分に純粋だったので次の工程で直接使用した。
【０１８１】
工程７  −  ＮａＨ（０．０２４ｇ，鉱油中６０％分散）とＴＨＦ（１．０mL）の０℃に冷却した混合物に、１５−クラウン−５（０．００６ｇ）を加え、得られた溶液を５分間撹拌した。この混合物に、（４−ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチル（０．１２１ｇ、１．１当量）及びＴＨＦ（１．０mL）の溶液を滴下した。添加が完了した後、得られた反応混合物を５分間撹拌し、次に反応温度を０℃で保持しながら、（５４）（０．１１６ｇ、１．０当量）及びＴＨＦ（３．０mL）の溶液を１０分間かけて滴下した。反応物を０℃で１５分間、続いて室温で１．５時間撹拌した。反応物を水の注意深い添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０mL）とＨ２Ｏ（１０mL）の間で分配し、水層を回収し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。２つの有機溶液を別々に、水及びブラインで順次洗浄し、合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（５６）０．１５５ｇ（９４％）を得た。
【０１８２】
工程８  −  フラスコに、（５６）（０．１００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０６８ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１０ｇ）、ＫＯＡｃ（０．０７２ｇ）及びジオキサン（３．０mL）を入れ、９０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０mL）とＨ２Ｏ（１０mL）の間で分配し、有機相をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で再抽出し、抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（５８）０．０４２ｇ（３２％）を得た。
【０１８３】
工程９  −  マイクロ波用管に、（５８）（０．０４２ｇ）、２−クロロ−３−メトキシ−ピラジン（０．０１５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００９ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０２５ｇ）、ＭｅＯＨ（１．２mL）及びＤＣＭ（０．４mL）を入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１１５℃で３０分間照射した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０mL）とＨ２Ｏの間で分配した。水層を回収し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で再抽出した。抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（６０）０．０２ｇ（５２％）を得た。
【０１８４】
（Ｉ−３）への（６０）の変換は、実施例２の工程４、５及び７に記載の手順に従って実施した。
【０１８５】
実施例５
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１３）
【化１２】
2012513434.tif 000021
【０１８６】
工程１  −  乾燥丸底フラスコに、４−ブロモ−２−tert−ブチルアニソール（２．９３３ｇ、０．００５mmol、CASRN 14804-34-3）、ＴＨＦ（１５mL）を入れ、マグネシウムの削りくず（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流し、４５分間撹拌し、次に室温に冷却した。得られた溶液を、４，５−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ピリダジン（０．７９６ｇ、CASRN 932-22-9）、ＴＨＦ（１０mL）及びＥｔ２Ｏ（２０mL）の撹拌した溶液に室温で滴下した。次に反応混合物を一晩加熱還流した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。水相を回収し、ＥｔＯＡｃ（１５０mL）で再抽出した。各抽出物を水及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートして、（６６ａ）１．０８７０ｇ（７７％）を得た。
【０１８７】
工程２  −  パーシェイカー（Parr Shaker）瓶に、（６６ａ）（１．０８０ｇ）、ＫＯＨ（０．５１７ｇ）及びＨ２Ｏ（１１mL）及びＤＭＦ（１．３mL）の溶液を入れた。この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、瓶をパーシェイカーに接続し、水素で３回フラッシュし、次に水素およそ５０psiの雰囲気下、室温にて一晩振盪した。得られた溶液に、５M ＫＯＨを加えて沈殿物を溶解し、次に溶液を、ガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、５M ＫＯＨ及びＨ２Ｏですすいだ。濾液を濃ＨＣｌで酸性化し、得られた混合物をＤＣＭ（１００mL）で抽出した。水層を回収し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、（６６ｂ）０．７９１ｇ（８３％）を得た。
【０１８８】
工程３  −  （６６ｂ）（０．１００ｇ）及びＤＭＦ（２mL）の溶液に、ＮＢＳ（０．０６９ｇ）を加え、得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を分配し、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏの間で分配した。水層を回収し、Ｅｔ２Ｏで再抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５mL）で２回、ブライン（５mL）で１回洗浄した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（６８）０．０６８ｇ（５２％）を得た。
【０１８９】
工程４  −  Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７６ｇ）及びトリス−（オルト−トリル）−ホスフィン（０．２４６ｇ、１mmol）、及びトルエン（１６mL）の溶液に、Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（２．００ｇ、７mmol、CASRN 102294-59-7）、トリブチルアミン（１．９２mL）及び４，４，６−トリメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボリナン（１．２４４ｇ、８mmol、（７０））を順次加え、反応物を７２時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏ（１００mL）と１M ＨＣｌ（２０mL）の間で分配した。水層を回収し、Ｅｔ２Ｏで再抽出した。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（７２）１．４ｇ（５８％）を得た。
【０１９０】
工程５  −  マイクロ波用管に、（６８）（０．０６８ｇ）、（７２）（０．０７８ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０６４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ）、ＭｅＯＨ（１．８mL）及びＤＣＭ（０．６mL）を入れた。管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１２５℃で４０分間照射した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２５mL）とＨ２Ｏ（５mL）の間で分配した。有機層をブライン（５mL）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２５mL）で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−１３）０．１７５ｇ（１８％）を得た。
【０１９１】
（Ｉ−１２）を、工程１及び２の手順に従って、４，５−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ピリダジンと３−ブロモ−５−tert−ブチル−トルエンとのカップリングにより調製した。（Ｉ−１６）を、工程１及び２の手順に従って、４，５−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ピリダジンと４−ブロモ−２−tert−ブチル−アニソールとのカップリングにより調製した。
【０１９２】
実施例６
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３５）
標記化合物を、出発物質が２−トリフルオロメチル−フェノール（CASRN 444-30-4）であること以外、実施例３１に記載の順序に従って調製した。２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２４４）の臭素化は、（２４４）のＭｅＣＮ中のＮＢＳと室温での撹拌により達成した。ニトロ基の還元及びアミンのスルホニル化により、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（２４６）を得て、これを（１３７）とのパラジウム−触媒カップリングに付して、（Ｉ−３５）を得た。
【０１９３】
実施例７
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１１）
【化１３】
2012513434.tif 000022
【０１９４】
スチルベン（８４ａ）へのアルデヒド（２８）の変換は、実施例１の工程１に記載されているように、（４−ニトロベンジル）−ホスホン酸ジエチルとのワズワース・ホーナー・エモンズ（Wadsworth-Horner-Emmons）縮合により実施することができた。
【０１９５】
工程２  −  ＭｅＯＨ（３５mL）及びＨ２Ｏ（３０mL）中の（８４ａ）（７８８．３ｇ、２．０２mmol）、鉄（４７１．２mg、８．４３mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（８６６．７mg、１６．２mmol）の混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（８４ｂ）７０９mg（９５％）を黄色の固体として得た。
【０１９６】
アミンのスルホニル化（工程３）、ピナコールボランの導入（工程４）、２−クロロ−３−メトキシ−ピラジンとの鈴木カップリング（工程５）及びピラジンエーテルの開裂（工程６）などの残りの工程は、それぞれ実施例１の工程３、４、及び５ならびに実施例２の工程８の手順に従って実施することができた。
【０１９７】
（Ｉ−１０）は、工程１で（２８）を３−ブロモ−５−tert−ブチル−ベンズアルデヒド［CASRN 241155-25-1］に代える以外は、同様にして調製することができた。
【０１９８】
実施例８
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１８）
【化１４】
2012513434.tif 000023
【０１９９】
工程１  −  ＴＨＦ（５mL）中の（６４）（３．０９１ｇ、０．０１３mmol）、Ｍｇ削りくず（０．３１３ｇ、０．０１３mmol）の懸濁液を、４５分間加熱還流し、次に室温に冷ました。（９０）（０．３５０ｇ、０．００３mmol）及びＴＨＦ（５mL）の溶液を加え、得られた混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０mL）でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して（９２ａ）０．４８１０ｇを得た。
【０２００】
工程２  −  フラスコに、（９２ａ）（０．４７６ｇ、２mmol）及びＨＯＡｃ（３．０mL）を入れ、Ｂｒ２（０．２３mL）を滴下した。得られた溶液を７０℃に５時間加熱し、室温に冷まし、氷及び水（１０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（１０mL）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄した。有機抽出物をブライン（１０mL）で洗浄し、合わせた水性画分をＤＣＭで再び抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（９６ｂ）０．１２ｇ（１９．７％）を得た。
【０２０１】
工程３を、実施例５の工程５に従って実施して（Ｉ−１８）を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０２０２】
実施例９
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２１）
【化１５】
2012513434.tif 000024
【０２０３】
工程１  −  （９４）（２．４５７ｇ、１４mmol）及びアセトン（７５mL）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９０７ｇ、３６mmol）及び３−ブロモ−２−メチルプロペン（２．０mL、２０mmol）を加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）とＨ２Ｏ（４０mL）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（９６）３．３４ｇ（９８．５％）を得た。
【０２０４】
工程２  −  乾燥させたフラスコ中の（９６）（３．３３ｇ、１５mmol）及びベンゼン（１５０mL）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（６．６２５ｇ、２２mmol）及びＡＩＢＮ（０．２４１ｇ）を順次加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、１０％ＫＦ溶液を加え、得られた二相混合物を２時間激しく撹拌した。相を分離し、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０mL）及びブラインで順次洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（９８）１．８５５ｇ（８５％）を得た。
【０２０５】
工程３  −  ヨウ素（２．０５５ｇ、８mmol）及びＥｔＯＨ（３０mL）の溶液に、ＥｔＯＨ（１０mL）中の硫酸銀（２．５２５ｇ、８mmol）の溶液及び（９８）（１．２００ｇ、８mmol）の溶液を加えた。褐色の溶液を室温で２．５時間撹拌した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、パッドをＥｔＯＨですすぎ、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１００）２．００１ｇ（９０．５％）を得た。
【０２０６】
工程４  −  乾燥させたフラスコ中の（１００）（２．００ｇ、７mmol）及びＨＯＡｃ（１８mL）の溶液を、０℃に冷却し、Ｂｒ２を１０分間かけて滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰量の臭素を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０mL）水溶液でクエンチし、ＨＯＡｃを蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＥｔ２Ｏで再抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３（２×２０mL）、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ＤＣＭ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１０２）１．５９６０ｇ（７１．５％）を得た。
【０２０７】
工程５  −  マイクロ波用バイアルに、（７２）（０．７５０ｇ、２mmol、アッセイ９５％）、（１０２）（０．７０８ｇ、２mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１．４０４ｇ、７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２７ｇ、０．１１mmol）を入れ、管を排気し、Ａｒを再充填し、密閉した。バイアルに、ＤＭＦ（１０mL）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｅｔ２Ｏ（１２０mL）とＨ２Ｏ（２０mL）の間に分配した。水相を分離し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×２０mL）及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１０４）０．４２６０ｇ（４５．８％）を得た。
【０２０８】
工程７  −  マイクロ波用バイアルに、（１０４）（０．１２０ｇ、０．２８mmol）、（１０８）（０．０６９ｇ、０．３１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３３ｇ、０．０２８mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０９０ｇ、１mmol）、ＭｅＯＨ（３mL）及びＤＣＭ（１mL）を入れ、Ａｒでフラッシュし、密閉した。バイアルを、マイクロ波シンセサイザ中にて１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０mL）とｐＨ４．６の酢酸水溶液の緩衝液の間に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ２（１ｇ）に吸着させ、ＳｉＯ２カラムに加え、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶離し、回収した固体をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１）１mLでトリチュレートし、回収して、（Ｉ−２１）を得た。
【０２０９】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１０８）
１Ｌの丸底フラスコに、４−クロロ−５−ヒドラジニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（８．０ｇ、５０mmol）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２６．１２ｇ、１０．５mmol）及びＨ２Ｏ（３００mL）を入れ、混合物を撹拌し、一晩加熱還流した。反応物を０℃に冷却し、ｐＨが４になるまでＮａＯＨ水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（各５００mL）で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残りの水相を３７％ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、溶液をＥｔＯＡｃで６回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１１０）４．７５ｇを得た。
【０２１０】
工程６  −  マイクロ波用バイアルに、（１１０）（０．４００ｇ、３mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．９３４ｇ、４mmol）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、０．０５８ｇ、０．１２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６１mmol）及びＫＯＡｃ（０．９０２ｇ、９mmol）を入れ、フラスコを排気し、Ａｒを再充填し、密閉した。ジオキサン（６mL）を加え、反応物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１２０mL）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（１０mL）及びブライン（１０mL）で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、（１０８）０．２１７ｇを得た。
【０２１１】
実施例１０
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２３）
【化１６】
2012513434.tif 000025
【０２１２】
工程１  −  乾燥させたフラスコに、（１０４）（０．２５０ｇ、１mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．１６５ｇ、１mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０９７ｇ、０．１２mmol）、ＫＯＡｃ（０．１７４ｇ、１．７mmol）及びＤＭＳＯ（１６mL）を加え、フラスコを８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１０mL）とＥｔＯＡｃ（１００mL）の間で分配した。有機層をＨ２Ｏで５回、次にブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２カラムで精製して、（１１０）０．１０８ｇ（３９％）を得た。
【０２１３】
工程２  −  マイクロ波用バイアルに、（１１０）（０．０９９ｇ、０．２１１mmol）、（１１４）（０．０６０ｇ、０．２７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２４ｇ、０．１２mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０６７ｇ、０．６３１mmol）、ＭｅＯＨ（３mL）及びＤＣＭ（１mL）を入れ、フラスコを８５℃で一晩加熱した。管をＡｒでフラッシュし、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１１５℃で４０分間照射した。反応物を室温に冷まし、ＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１１２）０．０６３ｇ（５６．６％）を得た。
【０２１４】
工程３  −  丸底フラスコに、（１１２）（０．０８１ｇ）、ＨＯＡｃ（２．５mL）及び４８％ ＨＢｒ（５０μL）を入れ、得られた溶液を室温で７時間撹拌した。反応混合物を氷とＨ２Ｏの混合物に注ぎ、発泡が終わるまで固体ＮａＨＣＯ３を加えた。溶液をＤＣＭ（５０mL）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２ １ｇに吸着させ、これをＳｉＯ２カラムに塗布し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離して、（Ｉ−２３）４３mg（６４％）を得た。
【０２１５】
２−ベンジルオキシ−３−クロロピラジン（１１４）  −  ２，３−ジクロロ−ピラジン（５０．０ｇ、０．３３５mol）、ベンジルアルコール（３９．９ｇ）及びＴＨＦ（２５０mL）の溶液に、固体ＫＯＨを加えた。ゆるやかな発熱が起こり、これにより温度が４０℃付近に上がった。反応が完了するまで、反応物を４０〜４５℃に保持した。塩を水で洗浄し、ＴＨＦを蒸発させ、（１１４）を単蒸留により精製した。
【０２１６】
実施例１１
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド（Ｉ−２０）
【化１７】
2012513434.tif 000026
【０２１７】
４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−安息香酸（１２６）
工程ａ  −  ＴＦＡ（１０mL）中の４−アミノ−安息香酸（２．９ｇ、２１．１５mmol）の０℃に冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（３mL、２１．２４mmol）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。反応混合物を氷（３００mL）に注ぎ、白色の沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥して、４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−安息香酸（１２０）４．８３ｇ（９８％）を得た。
【０２１８】
工程ｂ  −  ＭｅＯＨ（５０mL）及びトルエン（７５mL）中の（１２０）（４．２９ｇ、１８．４０mmol）の溶液に、黄色の色が残存するまで、トリメチルシリルジアゾメタン（１５．６４mL、３１．３mmol）を滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次に黄色の色が消失するまで反応物をＨＯＡｃの数滴でクエンチした。溶媒を蒸発させて、４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−安息香酸メチル（１２２）を得て、これを更に精製しないで次の反応で使用した。
【０２１９】
工程ｃ  −  バイアルに、（１２２）（１．０ｇ、４．０５mmol）及びＤＣＭ（１５mL）を入れ、次に水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムを加えた。バイアルに蓋をし、油浴中５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭを蒸発させた。Ｈ２の発生が終了するまで、ＨＯＡｃを滴下した。溶媒を蒸発させ、トルエンを加えた。混合物を希ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。得られた固体をヘキサンから再結晶化して、４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−安息香酸メチル（１２４）０．３４９ｇを得た。
【０２２０】
工程ｄ  −  （１２４）（０．３４９ｇ、１．４９７mmol）、ＭｅＯＨ（３mL）、Ｈ２Ｏ（１mL）の溶液に、ＫＯＨ（０．４２０ｇ、７．４８mmol）を加え、得られた溶液を１時間加熱還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（１５mL）で希釈し、６N ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。白色の沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、空気乾燥して、（１２６）０．２７８ｇ（８５％）を得た。
【０２２１】
工程１  −  ＨＯＡｃ（１．５mL）中の（６６ａ）（０．２１７ｇ、０．７４１mmol）の溶液に、濃ＨＮＯ３（０．６６３mL、１４．８２mmol）を滴下し、反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を氷とＨ２Ｏの混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１１６）０．０６７ｇ（２６．８％）を得た。
【０２２２】
工程２  −  （１１６）（０．０６７ｇ、０．１９８mmol）、ＫＯＨ（０．０１４ｇ、０．２４８mmol）、Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ）（０．０４２ｇ）及びＭｅＯＨ（５mL）の混合物を、Ｈ２の１気圧下、１時間撹拌した。触媒を濾過し、蒸発させた。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。水相を再びＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１１８）４７mgを橙色の固体として得た。
【０２２３】
工程３  −  （１１８）（０．０４７ｇ、０．１７２mmol）、（１２６）（０．０４１ｇ、０．１８９mmol）、ＨＡＴＵ（０．０７８ｇ、０．２０６mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．０６０mL）及び乾燥ＤＭＦ（３mL）の溶液を、Ａｒ下、６０℃で５日間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２０）１３mgを黄色の泡状物として得た。
【０２２４】
実施例１２
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉ−１９）
【化１８】
2012513434.tif 000027
【０２２５】
工程１  −  マイクロ波用バイアルに、（６６ｂ）（０．１０ｇ、０．２９７mmol）、４−ニトロ−ベンズアミド（０．０４９ｇ、０．２９７mmol）、ＣｕＩ（５３６５mg、０．０３０mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８２ｇ、０．５９３mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（５．２３mg、０．０５９mmol）及びトルエン（１．５mL）を入れた。バイアルをＡｒでフラッシュし、密閉し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２に吸着させ、ＳｉＯ２カラムに塗布し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して、（１２８）３５．８mgを得た。
【０２２６】
工程２  −  （１２８）（０．０５２ｇ、０．０１２mmol）、Ｐｄ／Ｃ（２６mg、５０％Ｈ２Ｏ）、ＥｔＯＡｃ（５mL）及びＭｅＯＨの混合物を、大気圧で一晩、水素化した。溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−１９）１４mgを得た。
【０２２７】
実施例１３
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２２）
【化１９】
2012513434.tif 000028
【０２２８】
４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリミジン（１３２）  −  ５−ブロモ−４（３Ｈ）−ピリミジノン（１．００ｇ、５．６mmol、CASRN 19808-30-1）、セライト担持型５０％炭酸銀（３．４６７ｇ、６mmol）及びトルエン（３０mL）の懸濁液に、臭化ベンジル（０．７５mL、６mmol）を加え、得られた混合物を１２５℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、ガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、これをトルエンですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物を、精製しＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１３２）０．１４０ｇを得た。
【０２２９】
工程１  −  （１３２）と（８６）の鈴木カップリングを、実施例１の工程５に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１３０）を得た。
【０２３０】
工程２  −  （１３０）の脱ベンジル化を、実施例１の工程７に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして（Ｉ−２２）を得た。
【０２３１】
実施例１４
２−｛２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（１４２）
【化２０】
2012513434.tif 000029
【０２３２】
工程１  −  ＭｅＯＨ（３mL）及びＤＣＭ（１mL）中の（８４ｃ）（１００mg、０．２３mmol）、（１３７）（５３mg、０．３４mmol、CASRN 70523-22-7）、Ｎａ２ＣＯ３（７３mg、０．６９mmol）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６mg、０．０２３mmol）を加えた。溶液の混合物をアルゴンで２分間パージし、次にマイクロ波シンセサイザ中にて１１０℃で４０分間照射した。アリコートのＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析は、生成物及び出発物質ブロミドを示した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗混合物を、６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−２５）７．４mgを得た。
【０２３３】
実施例１５
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−シクロプロピル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２６）
【化２１】
2012513434.tif 000030
【０２３４】
工程１  −  （１４０ａ）（０．４３８ｇ、３．３mmol）及びＭｅＣＮ（７mL）の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．６６１ｇ、２２mmol）、ＭｇＣｌ２（０．４６６ｇ、４．９mmol）及びＴＥＡ（１．７８mL、１２mmol）を加え、得られた懸濁液を還流温度で７時間撹拌した（N. Gisch et al., J. Med. Chem. 2007 50(7):1658）。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（１００mL）と１N ＨＣｌ（２０mL）の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１４０ｂ）０．３９４０（７４．４％）を得た。
【０２３５】
工程２  −  （１４０ｂ）の臭素化を、三臭化テトラブチルアンモニウムで実施例４の工程５に記載の手順に従って実施して、（１４２ａ）を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０２３６】
工程３  −  （１４２ａ）のＯ−メチル化を、実施例４の工程６に記載の手順に従って実施して、（１４２ｂ）を得て、これを更なる精製をせずに使用した。
【０２３７】
工程４  −  （１４２ｂ）と４−ニトロ−ベンジル−ホスホン酸ジエチルの縮合を、実施例１の工程１に記載の手順に従って実施して、（１４４ａ）を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０２３８】
工程５  −  （１４４ａ）（０．６３０ｇ、１．６８mmol）、ＭｅＯＨ（１２mL）及びＨ２Ｏ（１２mL）の懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．９００ｇ、１７mmol）及び鉄粉（０．４５１ｇ、８．１mmol、＜１０μ）を加え、得られた混合物を加熱し、環流温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、これをＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（１００mL）とＨ２Ｏ（１５mL）の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ブラインをＤＣＭで再抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、（１４４ｂ）０．５５ｇ（９４．９％）を得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２３９】
工程６  −  スルホンアミド（１４４ｃ）への（１４４ｂ）の変換を、実施例１の工程３に記載の手順に従って実施した。（１４４ｃ）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０２４０】
工程７  −  （１０８）と（１４４ｃ）のパラジウム−触媒カップリングを、実施例９の工程７に記載の手順に従って実施して、（Ｉ−２６）を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０２４１】
実施例１６
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−メトキシ−３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２７）
【化２２】
2012513434.tif 000031
【０２４２】
工程１  −  （１４６）の３−ブロモ−２−メチル−プロペンでのアルキル化を、実施例９の工程１の手順に従って実施し、（１４８）を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０２４３】
工程２  −  乾燥させた丸底フラスコに、（１４８）（３．７２０ｇ、１５mmol）、ベンゼン（１５０mL）、水素化トリブチルスズ（６．６９５ｇ、２２mmol）及びＡＩＢＮ（０．２５１ｇ、２mmol）を入れ、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、１０％ＫＦ水溶液を加え、得られた二相混合物を３．５時間激しく撹拌した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５０）２．５３ｇ（９０．６％）を得た。
【０２４４】
工程３  −  ヨウ素（３．０９１ｇ、１２mmol）及びＥｔＯＨ（４０mL）の溶液に、Ａｇ２ＳＯ４（３．７９８ｇ、０．１２mmol）及び（１５０）（１．００ｇ、６mmol）を加えた。褐色の懸濁液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５２ａ）１．７１ｇ（６８％）を得た。
【０２４５】
工程４  −  （１５２ａ）のＯ−メチル化を、実施例４の工程６に記載の手順に従って実施して、（１５２ｂ）を得て、これを更なる精製をせずに使用した。
【０２４６】
工程５  −  （１０８）と（１５２ｂ）のパラジウム−触媒カップリングを、実施例９の工程７に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５４）４９mg（１５％）を得た。
【０２４７】
工程６  −  マイクロ波用バイアルに、（１５４）（０．０４９ｇ、０．１２mmol）、（１５６）（０．０３９ｇ、０．１６mmol、CASRN 1132942-08-5）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０３９ｇ、０．３７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ、０．０１２mmol）、ＭｅＯＨ（１．４mL）及びトルエン（０．７mL）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１２０℃で１時間照射した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（５０mL）と、ｐＨ４．６に調整したＮａＯＡｃ緩衝液の間で分配した。水性緩衝液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−２７）４３mg（７４．７％）を得た。
【０２４８】
（Ｉ−２８）を、工程５において（１０８）を（１３７）に代える以外は、同様にして調製して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［７−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドを得て、これを、ＤＣＭと［１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ ＮＨ４ＯＨの溶液］の勾配（０〜５０％）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。回収した生成物を、同じ勾配を用いて再クロマトグラフィーに付し、次に回収し、ＭｅＯＨでトリチュレートして、（Ｉ−２８）を得た。
【０２４９】
実施例１７
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２９）
【化２３】
2012513434.tif 000032
【０２５０】
工程１  −  ＤＣＭ（４０mL）中の（１５８ａ）（１．０ｇ、６．５５３mmol、CASRN 36625-57-7）の０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（１．２mL、８．５１８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．５６mL、７．２０８mmol）を順次加えた。３０分後、溶液をＨ２Ｏで洗浄し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５８ｂ）１．４４ｇ（９５％）を黄色の固体として得た。
【０２５１】
工程２  −  ＴＨＦ（２０mL）中の（１５８ｂ）（１．４４ｇ、６．２１８mmol）の溶液に、ＬｉＢｒ（０．５９４ｇ、６．８４０mmol）を加えた。室温で２時間の撹拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得て、これをＴＨＦ（５mL）に溶解し、トリメチル亜リン酸（５mL）を加えた。溶液を１００℃に５時間温め、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの勾配（０〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１５８ｃ）１．７２ｇを橙色の油状物として得た。
【０２５２】
（１５８ｃ）と（２８）（工程３）との縮合を、実施例１の工程１に記載の手順に従って実施して、（１６０ａ）を得た。ニトロ基の還元（工程４）を、実施例１５の工程５に記載のように鉄粉で実施し、生成物を、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６０ｂ）を得た。（１６０ｂ）のスルホニル化（工程５）を、実施例１の工程３に記載のように実施し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して（１６０ｃ）を得た。
【０２５３】
（１６０ｃ）と（１３７）のパラジウム−触媒カップリングを、実施例１４に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。生成物をウラシルと共溶出し、固体を熱Ｈ２Ｏ中で数時間撹拌した。熱スラリーを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２９）を得た。
【０２５４】
実施例１８
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３０）
【化２４】
2012513434.tif 000033
【０２５５】
工程１  −  ＤＭＦ（１００mL）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（１６２ａ、１０．０ｇ、４９．７mmol）の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１３．７ｇ、９９．４mmol）を、続いてクロロメチルメチルエーテル（工業銘柄、５．２mL、５４．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＨ２Ｏで３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、（１６２ｂ）１１．６ｇ（９６％）を黄色の油状物として得た。
【０２５６】
工程２  −  ＭｅＯＨ（１００mL）中の（１６２ｂ）（１１．６ｇ、４７．３mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１．８７ｇ、４９．６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＨ２Ｏ及びブラインでクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、（１６４ａ）１１．３ｇ（９７％）を淡黄色の油状物を得た。
【０２５７】
工程３  −  ＤＣＭ（８０mL）中のアルコール（１６４ａ）（１０．０ｇ、４０．５mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（７．３mL、５２．６mmol）及びメタンスルホニルクロリド（３．４mL、４４．５mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、明黄色の油状物を得た。ＤＭＦ中のこの油状物の溶液（５０mL）に、ＬｉＢｒ（３．９ｇ、４４．５mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５mL）中のＮａＣＮ（３．０ｇ、６０．７mmol）の溶液を、氷浴を使用して発熱反応を制御しながら、ゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＨ２Ｏで３回洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、（１６４ｂ）１０．５ｇを黄色の油状物として得た。
【０２５８】
工程４  −  ＤＭＦ（２５mL）中の（１６４ｂ）（２．６ｇ、１０．１mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．８９ｇ、２２．２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に１，２−ジブロモエタン（０．９６mL、１１．１mmol）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６６ａ）１．８３ｇ（６４％）を黄色の油状物として得た。
【０２５９】
工程５  −  ＤＣＭ（４０mL）中のニトリル（１６６ａ）（１．８３ｇ、６．５mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２７mL、７．１mmol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（０．５mL）でクエンチし、室温に温めた。ロッシェル塩（Rochelle's salt）の飽和溶液（４０mL）を加え、二相性混合物を３０分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６６ｂ）１．４９ｇ（８１％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２６０】
工程６  −  ＤＣＭ（８０mL）中の（１６６ｂ）（４．９ｇ、１７．２mmol）の溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（６．８mL、５１．６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷にゆっくりと注ぐことによりクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６６ｃ）４．０７ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。
【０２６１】
工程７  −  ＤＣＭ（６０mL）中の（１６６ｃ）（４．０５ｇ、１３．２mmol）の０℃に冷却した溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブ（４ｇ）を、続いてブロモトリメチルシラン（５．２mL、３９．６mmol）を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌し、次に濾過してシーブを除去し、それをＤＣＭですすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＨ２Ｏで順次洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６８ａ）２．８５ｇ（８２％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２６２】
工程８  −  無水ＭｅＣＮ（５０mL）中の（１６８ａ）（２．８５ｇ、１０．８mmol）の溶液に、ＴＥＡ（５．６mL、４０．５mmol）、ＭｇＣｌ２（１．５４ｇ、１６．２mmol）、及びパラホルムアルデヒド（２．２７ｇ、７５．６mmol）を加えた。鮮黄色の反応混合物を５時間加熱還流し、次に室温に冷まし、１．０M ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次に合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１６８ｂ）１．０４ｇ（３３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２６３】
工程９  −  ＤＭＦ（１５mL）中の（１６８ｂ）（１．０４ｇ、３．６mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２mmol）を、続いてヨードメタン（０．２７mL、４．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、（１７０）１．０６ｇ（９７％）を淡黄色の固体として得て、これは更なる精製を必要としなかった。
【０２６４】
工程１０〜１２  −  （１７０）と４−ニトロ−ベンジル−ホスホン酸ジエチルとの縮合（工程１０）、ニトロ基の還元（工程１１）及びアミンのスルホニル化（工程１２）を、実施例１の工程１〜３の手順に従って実施して、（１７２）を得ることができた。（１７２）と（１３７）のパラジウム−触媒カップリングを実施例１４の手順に従って実施した。
【０２６５】
実施例１９
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３１）
【化２５】
2012513434.tif 000034
【０２６６】
工程１  −  （１７２）（０．２１５ｇ、０．４５５mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．１２７ｇ、０．５０１mmol）、ＫＯＡｃ（０．１３４ｇ、１．３７mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１１ｇ、０．０１３７mmol）、ｄｐｐｆ（０．００８ｇ、０．０１３７mmol）及びジオキサン（３mL）の懸濁液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７４）２５５mg（９５％）を無色の油状物として得て、これはビス−（ピナコラト）ジボロンの７％を含有していた。
【０２６７】
工程２  −  マイクロ波用バイアルに、（１７４）（０．２３６ｇ、０．４５４mmol）、２−ベンジルオキシ−３−クロロ−ピラジン（０．１１０ｇ、０．５０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６mg、０．０２２７mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（９６mg、０．９０９mmol）、ＭｅＯＨ（２mL）及びＤＣＭ（０．５mL）を入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１１５℃で０．５時間照射した。ピラジンの更なるアリコート（４０mg）を加え、更に２０分間加熱し続けた。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１７６）１９０mg（６０％）を白色の泡状物として得た。
【０２６８】
工程３  −  （１７６）（０．１９０ｇ、０．３２９mmol）及びＨＯＡｃ（３mL）の溶液に、４８％ ＨＢｒ（０．１１mL）を加え、得られた溶液を撹拌し、５２℃に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈すると、結果として有機層中に沈殿物が形成し、これを濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。濾液を濃縮して、黄色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃでトリチュレートした。固体を合わせて、（Ｉ−３１）０．１１１ｇ（８５％）を黄色の固体として得た。
【０２６９】
実施例２０
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３２）
２−クロロ−４−（フェニルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（（１４９）、CASRN 1073354-22-9）と（８４ｃ）のパラジウム−触媒カップリングを、実施例１４に記載の手順に従って実施して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドを得た。ベンジル基の開裂を実施例１９の工程３の手順に従って実施した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２プレートで精製して、（Ｉ−３２）を得た。
【０２７０】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−ジメチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３３）を、工程１において、４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ピリミジン−５−イルボロン酸を４−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イルボロン酸（CASRN 205672-21-5）に代える以外は、同様にして調製した。
【０２７１】
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３４）を、工程１において、４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ピリミジン−５−イルボロン酸を、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルボロン酸（CASRN 89641-18-9）に代える以外は、同様にして調製した。
【０２７２】
実施例２１
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３６）
【化２６】
2012513434.tif 000035
【０２７３】
工程１  −  ＡｌＣｌ３（４．１９ｇ、３１mmol）及びＤＣＭ（２５mL）の０℃に冷却しかつ窒素下で保持した懸濁液に、クロロギ酸エチル（４．２４ｇ、３１mmol）を１０分間かけて滴下し、得られた溶液を更に１５分間撹拌した。得られた溶液に、（１８０ａ）（４．０ｇ、１６．５mmol、CASRN 1007375-07-6)を、シリンジを介して１５分間かけて滴下した。得られた溶液を室温に温まるにまかせて、撹拌を１．５時間続けた。溶液を氷（１５０ｇ）と濃ＨＣｌ（５０mL）の混合物に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を希ＮａＯＨで、次にブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１８０ｂ）４．２２ｇ（７４％）を得た。
【０２７４】
工程２  −  （１８０ｂ）（４．２ｇ、１２．２mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３６ｇ、１９．６mmol）、ＮａＯＡｃ（１．１ｇ、１４．５mmol）及びＥｔＯＨ（６５mL）の溶液を、３時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１８０ｃ）４．５ｇ（９９％）を白色の固体として得た。
【０２７５】
工程３  −  （１８０ｃ）（４．４ｇ、１２．３mmol）及びＭｅＯＨ（２５mL）／Ｈ２Ｏ（１５mL）／ＨＣＯ２Ｈ（１５mL）の氷−水浴中で冷却した溶液に、Ｚｎ粉末（１．６１ｇ、２４．６mmol）を１時間かけて少しずつ加えた（S. Kukolja, et al., J. Med. Chem. 1985 28:1886）。溶液を０℃で７時間撹拌し、氷浴を取り外し、更に２時間撹拌した。混合物のＴＬＣ分析は、部分的変換のみが起こったことを示し、Ｚｎの別のアリコート（０．８ｇ、１当量）を加え、反応物を室温で４０時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、希ＨＣｌを加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１N ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（７５〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１８２）２．９ｇ（６７％）を白色の固体として得た。
【０２７６】
工程４  −  （１８２）（２．７ｇ、８．０mmol）及びＤＭＦ（５０mL）の溶液に、ジメトキシメチル−ジメチル−アミン（１．４２ｇ、１２mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、最後に高真空に２時間付して、（１８４）を得て、これを更なる精製をせずに使用した。
【０２７７】
工程５  −  （１８４）（３．２ｇ、８．０mmol）及びＥｔＯＨ（２５mL）の溶液に、ヒドラジン（０．５mL、１５．９mmol）を加え、得られた溶液を２時間加熱還流した。溶液を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１８６）１．７ｇ（６３％）を白色の固体として得た。
【０２７８】
工程６  −  ＣＨＣｌ３（７．５mL）及びＭｅＯＨ（７．５mL）中の（１８６）（１．０ｇ、２．９mmol）の溶液に、ＮａＯＡｃ（０．２９ｇ、３．５mmol）を加え、得られた溶液を氷／ＭｅＯＨ浴中で冷却した。この溶液に、臭素（０．３４ｇ、２．２mol）を１〜２分間かけて滴下した。およそ１分後、出発物質が消費されたことが見られ（ＴＬＣ）、反応物をＮａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（１８８）０．５８ｇ（７７％）を黄色の固体として得た。
【０２７９】
工程７  −  （１８８）と（１５６）のパラジウム−触媒カップリングを、但しＰｄ（ＰＰｈ３）４を、１，１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドに代える以外は、実施例１６の工程６に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−３６）を得た。
【０２８０】
実施例２２
Ｎ−｛６−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−フェニル］−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３７）
マイクロ波用管に、（１８６）（０．０６４ｇ、０．１９mmol）、Ｎ−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフタレニル］−メタンスルホンアミド（０．１３ｇ、０．３７mmol、CASRN 1132940-88-5）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００５ｇ、０．００４mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０２０ｇ、０．１９mmol）、ＰｈＭｅ（１mL）及びＭｅＯＨ（１mL）を入れ、１１５℃で１時間照射した。反応物を冷却し、粗生成物をＣＨＣｌ３に懸濁し、ＳｉＯ２カラムに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）〜（１％ ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃの溶液））で溶離し、これにより固体を得て、これをＥｔ２Ｏ／ヘキサンでトリチュレートし、濾過して、（Ｉ−３７）８mgを得た。
【０２８１】
実施例２３
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３９）
【化２７】
2012513434.tif 000036
【０２８２】
工程１  −  （２８）（４．１７ｇ、１５．３９mmol）、（１８８）（２．００ｇ、１０．２６mmol）、ＤＢＵ（３．１mL、２０．７３mmol）及びＤＭＳＯ（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次に５０℃に１時間加熱した。この溶液に、１N ＮａＯＨを加え、得られた固体を濾過した。濾液を６N ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、（２００ａ）２．５１ｇを得た。
【０２８３】
工程２  −  （２００ａ）（２．００ｇ、４．６０８mmol）、ヨードメタン（１．０５mL、１６．８７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ、１３．８９mmol）及びＤＭＦ（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２００ｂ）１．９４ｇ（９４％）を得た。
【０２８４】
工程３  −  ＴＨＦ（１０mL）中の（２００ｂ）（５００mg、１．１２mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．７mL、１．７mmol、ＴＨＦ中１．０M 溶液）を加えた。反応物を４５分間かけて徐々に室温に温め、次に０℃に再冷却し、ＮａＨＳＯ４溶液でクエンチした。懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、｛２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−５−ニトロ−フェニル｝−メタノール（２００ｃ）１２９mg（２８％）を黄色の油状物として得た。
【０２８５】
工程４  −  ＤＭＦ（５mL）中の（２００ｃ）（１１６mg、０．２７６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２２、０．５５０mmol，鉱油中６０％分散）を加えた。２０分後、ヨウ化メチル（０．０４０mL、０．６４３mmol）を加え、得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２００ｄ）８１mg（６８％）を橙色の油状物として得た。
【０２８６】
ニトロ基の還元（工程５）を、ＤＭＦ／ＥｔＯＡｃ中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏを用い、実施例１の工程２に記載の手順に従って実施して、（２０２ａ）を得た。（２０２ｂ）（工程６）を得るためのアミンのスルホニル化は、実施例１の工程３に記載の手順に従って実施した。
【０２８７】
工程７  −  管に、（２０２ｂ）（１００mg、０．２０７mmol）、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルボロン酸（２０７mg、０．２６１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７mg、０．０２３mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（６１mg、０．５７６mmol）、ＭｅＯＨ（３mL）及びＤＣＭ（１mL）を入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１１５℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２０４）５mg（３１％）をクリーム色の固体として得た。
【０２８８】
工程８  −  ＨＯＡｃ（３mL）中の（２０４）（３５mg、０．０６５mmol）、４８％ ＨＢｒ（０．０５mL、０．４３６mmol）の溶液を、６０℃で密閉管中にて６０℃で加熱した。反応混合物を注意深く飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／氷の混合物にそそぎ、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で乾燥させて、（２０６）を得て、これを更なる精製をせずに最終工程で使用した。
【０２８９】
工程９  −  （２０６）（０．０６５mmol）、ナトリウムメトキシド（１０mL、５mmol、メタノール中０．５M）及びメタノール（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、６N ＨＣｌで酸性化した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２プレートにより精製して、（Ｉ−３９）１２mg（３４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２９０】
実施例２４
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−４０）
密閉した管に、（２０２ｂ）（１００mg、０．２０７mmol）、（１３７）（４５mg、０．２８９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４mg、０．２１mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（５７mg、０．５３７mmol）、ＭｅＯＨ（２mL）、ＤＣＭ（１mL）及びＤＭＦ（１mL）を入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１１５℃で３０分間照射した。ＬＣＭＳ分析は、およそ６０％の変換を示し、（１３７）（５２mg、０．３３４）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４mg、０．２１mmol）の更なるアリコートを加え、照射を１１５ｏＣで３０分間続けた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン及び３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続展開を使用する分取ＳｉＯ２プレートで精製して、（Ｉ−４０）３５mg（３３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２９１】
実施例２５
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−４２）
【化２８】
2012513434.tif 000037
【０２９２】
４，６−ジブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェノール（２０８ａ）２−トリフルオロメトキシ−フェノール（１．０ｇ、５．６mmol、CASRN 32858-93-8）、ＮＢＳ（２．２２ｇ、１２mmol）及びＤＭＦ（３０mL）の溶液を、窒素雰囲気下、一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２０８ａ）を得て、これは幾分ＤＭＦを含有していたが、更なる精製をして使用した。
【０２９３】
工程１  −  （２０８ａ）（６．６ｇ、１９．３７mmol）、ヨードメタン（３．３５ｇ、２３．６４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（８．１７ｇ、３９．１mmol）の溶液を、５５℃に２時間温め、室温に冷まし、密閉し、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで２回、次にブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２０８ｂ）５．０３ｇを得た。
【０２９４】
工程２  −  （２０８ｂ）（１．１ｇ、３．１５mmol）と（１３７）（０．４４６ｇ、０．２８６mmol）のパラジウム−触媒カップリングを、実施例１４に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２１０）０．５７７ｇを白色の固体として得た。
【０２９５】
工程３  −  （２１０）と（１５６）パラジウム−触媒カップリングを、実施例１６の工程６に記載の手順に従って実施した。粗生成物を熱Ｈ２Ｏ中で３回トリチュレートし、液体をデカントした。残りの白色の固体を濾過し、乾燥させて、（Ｉ−４２）４６mgを得た。
【０２９６】
実施例２６
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−４１）
【化２９】
2012513434.tif 000038
【０２９７】
工程１  −  ２５mLの丸底フラスコ中で、（８４ｃ）（４００mg、９１２mmol）、マロン酸ジエチル０．１７mL（１８３mg、１７４μL、１．１４mmol）及びリン酸カリウム（５８１mg、２．７４mmol）を、トルエン（３mL）中でアルゴン下にて合わせた。混合物に、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１８．７mg、３６．５μmol）を加えると、黄色の溶液が生成され、これを、溶液中におよそ５分間アルゴンを泡立ていれることにより脱ガスした。反応混合物を油浴中で７０℃に加熱し、不活性雰囲気下、およそ１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈し、０．４M ＨＣｌ（５０mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（１×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×７５mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、鮮黄色の油状物６００mgを得た。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５％〜２０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２１２）を澄明な油状物として得た。
【０２９８】
工程２  −  ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの２５％溶液（１．５mL）を、２５mLの丸底フラスコ中のアセトアミジン塩酸塩（７０mg、０．７４mmol）に加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．３mL）中の（２１２）（１１０mg、０．２１mmol）の溶液を加え、反応物を５０℃で１２時間、次に室温で４８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（４％〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−４１）を白色の固体（１５％）として得た： LCMS:  (M+H) = 484; (M-H) = 482; 1H NMR (DMSO) δ 7.6 (m, 3H); 7.42 (s, br, 1H); 7.7 (m, 3 H); 6.97 (d, br, 1 H); 3.74 (s, OMe); 2.99 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.36 (s, t-Bu）。
【０２９９】
実施例２７
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−４３）
【化３０】
2012513434.tif 000039
【０３００】
工程１  −  （２１４ａ）（５ｇ、２８mmol）及び（ＤＭＦ）（４０mL）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．２ｇ、３６mmol）を一度に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２１４ｂ）を油状物として得て、これを更に精製しないで使用した。
【０３０１】
工程２  −  工程１からの生成物を、ＤＭＦ（２５mL）及びヨードメタン（３mL）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過により回収、乾燥させて、（２１５）６ｇを得た。
【０３０２】
工程３  −  （２１５）と（４−ニトロ−ベンジル）ホスホン酸ジエチルの縮合を、実施例１の工程１に記載の手順に従って実施して、１−tert−ブチル−５−ヨード−２−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ベンゼン（２１６ａ）１．８ｇを得た。
【０３０３】
工程４  −  （２１６ａ）（１．８ｇ）及びＤＣＭ（５０mL）の懸濁液に、亜鉛末（６ｇ）及びＨＯＡｃ（４mL）を順次加えた。溶液を１０分間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３中で撹拌し、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２１６ｂ）１．５ｇを黄色の固体として得た。
【０３０４】
スルホンアミドへの（２１６ｂ）の変換は、実施例１の工程３に記載の手順に従って実施して、（２１６ｃ）を得た。
【０３０５】
工程６  −  マイクロ波用バイアルに、（２１６ｃ）（６４４mg、１．３３mmol）、（１４９）（４６０mg、１．３３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０mg）、Ｎａ２ＣＯ３（４２５mg、４mmol）、ジオキサン（１．５mL）及びＨ２Ｏ（１mL）を入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１２０℃で３０分間照射した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２１８ａ）０．６ｇを得た
【０３０６】
工程７  −  マイクロ波用バイアルに、（２１８ａ）（６４４mg、１．３３mmol）、Ｍｅ４Ｓｎ（２００mg、１．３３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００mg）及びＴＨＦ（５mL）を入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１５０℃で３０分間照射した。得られた溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ水溶液と一緒に激しく撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２１８ｂ）８０mgを得た。
【０３０７】
工程８  −  （２１８ｂ）の脱メチル反応を、実施例１の工程７の手順に従って実施して、（Ｉ−４３）２８mgを得た。
【０３０８】
実施例２８
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（Ｉ−９）
【化３１】
2012513434.tif 000040
【０３０９】
工程１  −  （２１５）（３．５８ｇ、０．０１１mol）、２−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチル（２ｇ、０．０１１mol）、ＤＢＵ（３．８ｇ、０．０２５mol）及びＤＭＳＯ（３０mL）の混合物を、５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、４N ＮａＯＨ（１０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を６N ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２２０）を黄色の固体として得て、これをＤＭＦ及びＫ２ＣＯ３（１３．５ｇ）に溶解し、ヨードメタン（１mL）を加え、得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２２１ａ）３．８ｇを得た。
【０３１０】
工程３＆４  −  ニトロ基の還元（工程３）を、実施例２７の工程４の手順に従って実施して、アミン（２２１ｂ）を得た。スルホンアミドへの（２２１ｂ）の変換は、実施例１の工程３に記載の手順に従って実施して、（２２１ｃ）を得た。
【０３１１】
工程５  −  （２２１ｃ）とビス−（ピナコラト）ジボロンのパラジウム−触媒カップリングを、実施例１９の工程１に記載の手順に従って実施して、（２２２）を得た。ボランエステルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離して、余分な物質が混入している（２２２）を得たが、これは次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
【０３１２】
工程６＆７  −  マイクロ波用バイアルに、（２２２）（１００mg）、４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５mg）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５mg）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０mg、CASRN 161265-03-8）、Ｎａ２ＣＯ３（５０mg）、tert−ＢｕＯＨ及びＨ２Ｏを入れ、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１５０℃で３０分間照射した。反応物を冷却し、処理した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド１０mgを得た。エステルを、ＭｅＯＨ水溶液中のＬｉＯＨでを用いて、６０℃で１時間けん化し、冷却し、６N ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、（Ｉ−９）６mgを得た。
【０３１３】
実施例２９
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−８）
【化３２】
2012513434.tif 000041
【０３１４】
工程１  −  （８４ａ）と（１３７）のパラジウム触媒縮合を、実施例１４に記載されている手順に従って実施して、（２２４）を得た。粗生成物を、ＴＨＦ／ヘキサンから再結晶化により精製した。
【０３１５】
工程２  −  （２２４）（０．３０ｇ）及びＰＯＣｌ３（６mL）の懸濁液を、１１０℃で１２．５時間加熱した。溶液を室温に冷まし、氷／Ｈ２Ｏに注ぎ、撹拌し、その結果、黄色の沈殿物が形成した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ、４５分間かけて）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２２６ａ）を得た。
【０３１６】
工程３  −  （２２６ａ）（０．７４ｇ、１．６２mmol）、ＮａＯＭｅ（０．３４ｇ）、ＭｅＯＨ（２０mL）及びＭｅＣＮ（５mL）の溶液を、室温で７２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、（２２６ｂ）０．７２ｇを得て、これを更なる精製をせずに使用した。
【０３１７】
工程４  −  （２２６ｂ）（０．１１２ｇ、０．２２４mmol）、ヨードメタン（０．２２mL）及びＤＣＭ（０．３mL）の溶液を、室温で３９時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートで精製して、（２２８ａ）０．２０ｇ黄色の固体として得た。
【０３１８】
工程５  −  （２２８ｂ）への（２２８ａ）の還元を、鉄粉を用いて実施例１５の工程５に記載の手順に従って実施した。
【０３１９】
工程６  −  （２２８ｃ）を得るための（２２８ｂ）のスルホニル化を、実施例２の工程５に記載の手順に従って実施した。
【０３２０】
工程７  −  （Ｉ−８）を得るための（２２８ｃ）の脱メチル反応を、実施例２の工程８に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートで精製して、標記化合物を黄色の粉末として得た。
【０３２１】
実施例３０
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−７）
【化３３】
2012513434.tif 000042
【０３２２】
工程１  −  （２３０）（１３．３５ｇ、５７mmol）と亜リン酸トリエチル（９．８mL、５７．０mmol）の混合物を、１５０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３２）１２．４ｇ（不純物１５％を含有）を得た。
【０３２３】
工程２  −  （２３２）と（２８）の縮合を、実施例１の工程１の手順に従って実施して、（２３４ａ）を得た。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０３２４】
工程３  −  （２３４ｂ）への（２３４ａ）の還元を、鉄粉を用いて実施例１５の工程５に記載の手順に従って実施した。
【０３２５】
工程４  −  （２３４ｃ）を得るための（２３４ｂ）のスルホニル化を、実施例２の工程５に記載の手順に従って実施した。
【０３２６】
工程５  −  マイクロ波用バイアルに、（２３４ｃ）（１３６．８mg、０．３mmol）、（１３７）（５６．２mg、０．３６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４．７mg、０．０３mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（７９．５mg、０．７５mmol）、ＭｅＯＨ（２mL）、ＤＣＭ（１mL）及びＤＭＦ（１mL）を入れ、アルゴンで５分間パージし、密閉し、マイクロ波シンセサイザ中にて１１５℃で１時間照射した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃとブラインの間で分配した。有機層をブライン、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｉ−７）７７mgを白色の固体として得た。
【０３２７】
実施例３１
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３８）
【化３４】
2012513434.tif 000043
【０３２８】
工程１  −  （２３６）（２．１０ｇ、１１．９２２mmol、CASRN 440659-12-1）、ＭｇＣｌ２（１．７０ｇ、１７．８８mmol）、パラホルムアルデヒド（２．５ｇ、８３．４５mmol）、ＴＥＡ（６．７mL、４７．６９mmol）及びＴＨＦの混合物を、６０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、２N ＨＣｌを加えた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３８ａ）１．６７８ｇを油状物として得て、これを静置して凝固させた。
【０３２９】
工程２  −  （２３８ａ）（１．６７８ｇ、８．２１９mmol）及びＨＯＡｃ（８．２mL）の溶液に、室温でＢｒ２（０．８４４mL、１６．４３９mmol）を滴下した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、混合物を数分間撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３８ｂ）１．８４５ｇを黄色の固体として得た。
【０３３０】
工程３  −  （２３８ｂ）のＯ−メチル化を、実施例１８の工程９に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２３９）を得た。
【０３３１】
工程４  −  （２３９）と（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチル（工程４）の縮合を、実施例１の工程１の手順に従って実施した。
【０３３２】
工程５  −  （２４０ｃ）（０．１６ｇ、０．３６４mmol）と（１３７）（０．０８５ｇ、０．５４６mmol）のパラジウム−触媒カップリングを、実施例１４に記載の手順に従って実施した。粗生成物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（２４２ａ）を得た。
【０３３３】
工程６  −  ニトロ部分の還元を、鉄を用いて実施例１５の工程５の手順に従って実施し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３４】
工程７  −  アミンのスルホニル化を、実施例１の工程３に記載の手順に従って実施して、（Ｉ−３８）を得た。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。
【０３３５】
実施例３２
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、放射標識ヌクレオチド一リン酸の酸不溶性ＲＮＡ産物への取り込みとして測定した。取り込まれなかった放射標識基質を濾過により除去し、放射標識ＲＮＡ産物を含む洗浄し乾燥させたフィルタープレートにシンチラントを加えた。反応の終わりに、ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１により生成されたＲＮＡ産物の量は、シンチラントが発光する光の量に正比例していた。
【０３３６】
酵素活性アッセイで使用するＨＣＶポリメラーゼは、ＨＣＶ Ｃｏｎ１株遺伝子型１ｂ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＪ２４２６５４）に由来する全長ＨＣＶポリメラーゼのＣ末端２１アミノ酸欠失である（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）。タンパク質発現のために、ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１を、プラスミド発現構築物ｐＥＴ１７ｂのＴ７プロモーターの下流にサブクローニングし、大腸菌（E. coli）ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ株に形質転換した。単一のコロニーを使用して、１００μg／mLアンピシリンを補充したＬＢ培地中の１０Ｌ培養物に３７℃で播種を開始した。６００nmでの培養物の光学濃度が０．８の時に、０．２５mMイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加により、タンパク質発現を誘導した。タンパク質発現の誘導を３０℃で１６時間実施し、その後、細胞を遠心分離により収集した。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１を、Ｎｉ−ＮＴＡ、SP-Sepharose HP及びSuperdex 75樹脂の逐次カラムクロマトグラフィーを含む３−カラム精製プロトコールを使用して、均一に精製した。
【０３３７】
ｃＩＲＥＳ ＲＮＡ鋳型の存在下での酵素反応液（セクション０００４を参照のこと）は、２０nmのｃＩＲＥＳ ＲＮＡ、２０nMのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μCiのトリチウム標識ＵＴＰ（Perkin Elmerカタログ番号TRK-412；比放射能：３０〜６０Ci/mmol；）、各1μMのＡＴＰ、ＣＴＰ及びＧＴＰ、４０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４０mMのＮａＣｌ、４mMのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、４mMのＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ中で段階希釈した化合物５μL、及び最終反応容量５０μLにするためのヌクレアーゼ不含水を含有していた。ポリＡ ＲＮＡ鋳型の存在下での酵素反応液（セクション０００４を参照のこと）は、２０nMのポリ Ａ：オリゴ（ｒＵ）１６予混（セクション０００４を参照のこと）、２０nMのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、１μCiのトリチウム標識ＵＴＰ（Perkin Elmerカタログ番号TRK-412；比放射能：３０〜６０Ci/mmol）、４０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４０mMのＮａＣｌ、４mMのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、４mMのＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ中で段階希釈した化合物５μＬ、及び最終反応容量５０μＬにするためのヌクレアーゼ不含水を含有していた。反応混合物を９６ウェルフィルタープレート（カタログ番号MADVN0B、Millipore Co.）に集め、３０℃で２時間インキュベートした。１０％最終（v/v）トリクロロ酢酸の添加により反応を停止させ、４℃で４０分間インキュベートした。反応液を濾過し、８反応体積の１０％（v/v）トリクロロ酢酸、４反応体積の７０％（v/v）エタノールで洗浄し、風乾させ、シンチラント（Microscint 20、Perkin-Elmer）２５μLを各反応ウェルに加えた。
【０３３８】
２つのＲＮＡ鋳型を使用して、本明細書に記載の化合物をアッセイした。ｃＩＲＥＳ ＲＮＡ鋳型は、３７７ヌクレオチド長であり、コアタンパク質の部分相補的配列（３６ヌクレオチド）と、それに続く配列内リボソーム進入部位の相補的配列の３４１ヌクレオチドで構成されていた。ポリＡ ＲＮＡ鋳型（GE Amershamカタログ番号27-4110）は、３−対−１のモル比でオリゴ（ｒＵ）１６プライマーに予備アニーリングされたホモポリマーＲＮＡであった（プライマー鋳型）。
【０３３９】
Topcount（登録商標）プレートリーダー（Perkin-Elmer、エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、カウント時間：１分、バックグラウンド減算：なし、クロストーク低減：オフ）上で、シンチラントから発光された光の量を、カウント毎分（ＣＰＭ）に変換した。
【０３４０】
データをExcel（登録商標）（Microsoft（登録商標））及びActivityBase（登録商標）（idbs（登録商標））において解析した。酵素の非存在下での反応を使用してバックグラウンドシグナルを決定し、これを酵素反応から減算した。正の対照の反応を化合物の非存在下で行い、そこからバックグラウンド補正活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。すべてのデータは正の対照の百分率として表した。ＲＮＡ合成の酵素触媒速度が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ５０）を、式（ｉ）をデータにフィッティングすることで計算した：
【０３４１】
【数１】
2012513434.tif 000044
［式中、「Ｙ」は、相対酵素活性（％単位）に対応し、「％Ｍｉｎ」は、飽和化合物濃度での残存相対活性であり、「％Ｍａｘ」は、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」は、化合物濃度に対応し、そして「Ｓ」は、ヒル係数（又は勾配）である］。
【０３４２】
実施例３３
ＨＣＶレプリコンアッセイ
このアッセイは、ＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する式(Ｉ)の化合物の能力、したがってＨＣＶ感染症の処置に関するそれらの潜在的有用性を測定する。アッセイでは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの単純な読み取りとしてレポーターを利用する。ウミシイタケルシフェラーゼ（Renilla luciferase）遺伝子を、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列の直後に、遺伝子型１ｂレプリコン構築物ＮＫ５．１（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）の第１のオープンリーディングフレーム中に導入し、口蹄疫ウイルスからの自己切断ペプチド２Ａ（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）を経由してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた。インビトロ転写後、ＲＮＡを電気穿孔でヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中に入れ、Ｇ４１８抵抗性コロニーを単離及び増殖させた。安定的に選択された細胞株２２０９−２３は、複製可能なＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含んでおり、レプリコンにより発現するウミシイタケルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映している。１つは乳白色、１つは透明の二つ組プレート中でアッセイを実施することで、化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性を平行して測定し、観察された活性が細胞増殖の減少によるものでも細胞死によるものでもないことを確実にした。
【０３４３】
ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現させるＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Invitrogenカタログ番号10082-147）を有するダルベッコＭＥＭ（Invitrogenカタログ番号10569-010）中で培養し、ウェル当たり細胞５０００個で９６ウェルプレート上にプレーティングし、終夜インキュベートした。２４時間後、成長培地中の化合物の異なる希釈液を細胞に加え、次にこれを３７℃で３日間更にインキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、白色プレート中の細胞を収集し、ルシフェラーゼ活性を、ウミシイタケルシフェラーゼアッセイシステム（Promegaカタログ番号E2820）を使用して測定した。以下の段落に記載のすべての試薬は製造者のキットに含まれ、製造者の説明書に従って試薬を調製した。細胞を、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）１００μLでウェル当たり１回洗浄し、１×ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ溶解緩衝液２０μLで溶解させた後、室温で２０分間インキュベートした。次にプレートをCentro LB 960マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）に挿入し、ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ緩衝液１００μLを各ウェルに注入し、シグナルを、２秒遅延２秒測定プログラムを使用して測定した。レプリコンレベルを未処理細胞対照値に対して５０％低減させるために必要な薬物の濃度であるＩＣ５０を、ルシフェラーゼ活性の低減百分率−対−上記の薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０３４４】
Roche DiagnosticのＷＳＴ−１試薬（カタログ番号1644807）を細胞毒性アッセイに使用した。ＷＳＴ−１試薬１０マイクロリットルを、培地のみをブランクとして含有するウェルを含む透明プレートの各ウェルに加えた。次に細胞を３７℃で２時間インキュベートし、MRX Revelationマイクロタイタープレートリーダー（Lab System）を使用して４５０nm（参照フィルターは６５０nm）でＯＤ値を測定した。また細胞増殖を未処理細胞対照値に対して５０％低減させるために必要な薬物の濃度であるＣＣ５０を、ＷＳＴ−１値の低減百分率−対−上記の薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０３４５】
【表２】
2012513434.tif 000045
【０３４６】
実施例３４
幾つかの投与経路のための本対象化合物の医薬組成物を、この実施例で記載されているように調製した。
【０３４７】
【表３】
2012513434.tif 000046
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全投薬用１日量となる。
【０３４８】
【表４】
2012513434.tif 000047
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３４９】
【表５】
2012513434.tif 000048
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３５０】
【表６】
2012513434.tif 000049
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを溶液に負荷し、０．２μm膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３５１】
その特定の形態でもしくは開示された機能を実行するための手段に関して、表現された前述の説明もしくは以下の特許請求の範囲に開示された特徴は、或いは適切であれば、開示された結果に達成するための方法もしくは工程は、個別に、又はそのような特徴の任意の組み合わせで、本発明をその多様な形態で実現するために利用することができる。
【０３５２】
明示及び理解を目的として、上記の発明を例示及び実施例により幾分詳細に説明してきた。変更及び改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施できることは当業者に明らかであろう。したがって、上記説明は限定ではなく、例示を意図することを了解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記説明を参照してではなく、以下の添付の特許請求の範囲、及びそれが権利化されるところの等価物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０３５３】
本明細書に言及された特許、公開された出願、及び科学文献は、当業者の知識を立証し、それぞれが具体的かつ個別に参照により組み入れられると示すかの如く、それと同程度にその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に引用される任意の参照と本明細書の具体的な教示の間の任意の相反は、後者の利益となるように決定されるものとする。同様に、当技術分野で理解された語又は語句の定義と、本明細書で具体的に教示された語又は語句の定義の間の任意の相反は、後者の利益になるように決定されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成22年8月31日(2010.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012513434.tif 000051
［式中、
Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル及び４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシで置換されており；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、ＣＯＸ又はシアノであり；
Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、（ｃ）ナフチル（場合により、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びカルボキシルからなる群より独立に選択される１〜３個の基で置換されいる）、（ｄ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１、又は（ｅ）ＣＯＮＲ５Ａｒ１であり；
Ｒ３は、単独で、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、又はハロゲンであるか、或いはＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンより独立に選択されるか、或いは（ii）一緒になっている場合、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル又はハロゲンであるか、或いは（iii）Ｒ８又はＲ３のいずれかとＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し、ならびにＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであるか、或いは（iv）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、エチレンであり、そしてＲ４ｃは、水素であるか、或いは（ｖ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ１−６フルオロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、フッ素であるか、或いはＲ８とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現ごとに独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル及びカルボキシルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、スルファモイルＣ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｃ１−３ジアルキルカルバモイルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｅＲｆであり；
Ｒｅ及びＲｆは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３である、ただし、Ａが４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、かつＡｒ１がピリジンであるとき、ｐは０ではない］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）：
【化３】
2012513434.tif 000052
［式中、
Ａは、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、
６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル及び
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル
からなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はベンジルオキシで置換されており；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、ＣＯＸ又はシアノであり；
Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１、又は（ｄ）ＣＯＮＲ５Ａｒ１であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンであるか；或いは
Ｒ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、
（ｉ）独立している場合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンより独立に選択されるか、或いは
（ii）一緒になっている場合、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル又はハロゲンであるか、或いは
（iii）Ｒ８又はＲ３のいずれかとＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し、ならびにＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ８は、水素、フッ素であるか、或いはＲ８とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現ごとに独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル又はＣ１−３ジアルキルカルバモイルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｅＲｆであり；
Ｒｅ及びＲｆは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３である、ただし、Ａが４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、かつＡｒ１がピリジンであるとき、ｐは０ではない］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３５】
2012513434.tif 000053
［式中、
Ａは、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル及び４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシで置換されており；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、ＣＯＸ又はシアノであり；
Ｒ２は、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１、（ｃ）ナフチル（場合により、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びカルボキシルからなる群より独立に選択される１〜３個の基で置換されいる）、（ｄ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１、又は（ｅ）ＣＯＮＲ５Ａｒ１であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、又はハロゲンであるか、或いはＲ３とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、（ｉ）独立している場合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンより独立に選択されるか、或いは（ii）一緒になっている場合、Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル又はハロゲンであるか、或いは（iii）Ｒ８又はＲ３のいずれかとＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し、ならびにＲ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキルであるか、或いは（iv）Ｒ４ａとＲ４ｂは、一緒になって、エチレンであり、そしてＲ４ｃは、水素であるか、或いは（ｖ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ１−６フルオロアルキルであり；
Ｒ８は、水素、フッ素であるか、或いはＲ８とＲ４ａは、一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、そしてそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現ごとに独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル及びカルボキシルからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６スルホニル、スルファモイルＣ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｃ１−３ジアルキルカルバモイルであり；
Ｘは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｅＲｆであり；
Ｒｅ及びＲｆは、独立に、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０〜３である、ただし、Ａが４，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり、かつＡｒ１がピリジンであるとき、ｐは０ではない］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａが、３−オキソ−ピリダジン−２，３−ジヒドロ−４−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２が、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１又は（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そして
Ａｒ１が、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、Ｒ７ａＣＨ＝ＣＲ７ｂＡｒ１である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである）で置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり、Ｒ５が、水素であり、そしてＡｒ１が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである）で置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ２が、（ａ）−［Ｃ（Ｒ６）２］ｐ−Ａｒ１、（ｂ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１又は（ｃ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そして
Ａｒ１が、フェニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、Ｒ７ａＣＨ＝ＣＲ７ｂＡｒ１である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃは、水素又はＣ１−３アルキルであり、そしてＲｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである）で置換されているフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、場合により置換されている６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２が、（ａ）ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１又は（ｂ）−ＮＲ５ＣＯＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そしてＡｒ１が、フェニル又はピリジニル（いずれも、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そしてＡｒ１がフェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そしてＡｒ１が、フェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、４，６−ジオキソ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂＡｒ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃが、独立に、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、水素であり；そしてＡｒ１が、フェニル又はピリジニル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄからなる群より選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）である、
請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、下記：
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−tert−ブチル−４−フルオロ−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［７−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［７−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−モルホリン−２−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［７−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−ベンゾフラン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−［３−tert−ブチル−４−メトキシ−５−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−（３−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［５−（２−ベンジルオキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−シクロプロピル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−メトキシ−３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［７−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−ベンジルオキシ−２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−３−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）−フェニル］−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；及び
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−tert−ブチル−２−メトキシ−５−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
からなる群、又はその薬学的に許容しうる塩より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
活性医薬物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１つの免疫系調節薬及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス薬と組みあわせて、請求項２０記載の活性医薬物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
インターフェロン、化学的に誘導体化されたインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子の少なくとも１つと組みあわせて、請求項２１記載の活性医薬物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの抗ウイルス化合物と組みあわせて、請求項２２記載の活性医薬物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の処置のために有用な医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
単独で、又は他の抗ウイルス化合物もしくは免疫調節物質と組み合わせて、１〜１９のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬。
【請求項２６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの免疫系調節薬及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス薬を同時投与することを更に含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
免疫系調節薬が、インターフェロン、化学的に誘導体化されたインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物を送達することにより細胞中のＨＣＶの複製を阻害するための方法。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物を少なくとも１つの担体、希釈剤又は賦形剤と混合物して含む、組成物。
【国際調査報告】
2012513434.tif 000054
2012513434.tif 000055