(57)【要約】  本発明は、新規ピラゾリルピリミジン誘導体、及びカリウムチャネル調節剤としてのそれらの使用に関する。別の態様において、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減に有用な医薬組成物を対象とする。
2012501308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2012501308.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、フェニル又はインダニルを表し、このフェニルは、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており；また
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ又はアミノを表す］
その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されているフェニルを表す、請求項１に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ１がインダニルを表す、請求項１に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つが、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つが、互いに独立に、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ又はアミノを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つが、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つが、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ又はアミノを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項６】
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−インダン−２−イル−アミン；又は
その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療に有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒトを含めて、哺乳動物の、カリウムチャネルの活性に関連する、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬品の製造のための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項９】
カリウムチャネルの活性に関連する、疾患又は障害が、呼吸器疾患、癲癇、痙攣、発作、欠神発作、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓障害、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、過活動膀胱、尿失禁、膀胱流出閉塞、間質性膀胱炎、勃起不全、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、ジスキネジア、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、鬱病、躁病、気分障害、痴呆、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、痙縮、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛若しくは疼痛、又は、依存症若しくは化学物質の乱用の終了によって引き起こされる禁断症状である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
医薬品として使用される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１１】
ヒトを含めて、哺乳動物の、カリウムチャネルの調節に反応する、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減に使用される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１２】
ヒトを含めて、動物生体の、カリウムチャネルの調節に反応する、疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法であって、ヒトを含めて、それを必要としているこのような動物生体に、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物、その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療に有効な量を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピラゾリルピリミジン誘導体、及びカリウムチャネル調節剤（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としてのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減に有用な医薬組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは膜貫通タンパク質であり、これらは細胞膜を横切る無機イオンの輸送を触媒する。イオンチャネルは、活動電位の発生及びタイミング、シナプス伝達、ホルモンの分泌、筋肉の収縮などの多様な過程に関与する。
【０００３】
すべての哺乳動物細胞は、それらの細胞膜においてカリウム（Ｋ＋）チャネルを発現し、これらのチャネルは膜電位の調節において支配的な役割を果たす。神経及び筋肉の細胞において、これらのチャネルは、活動電位の頻度及び形、神経伝達物質の放出、並びに気管支及び血管の拡張度合いを調節する。
【０００４】
分子の観点からは、Ｋ＋チャネルは、最大で最も多様なイオンチャネルグループを表す。全体像として、Ｋ＋チャネルは大きな５つのサブファミリー：電位活性化Ｋ＋チャネル（ＫＶ）、ＱＴ延長関連Ｋ＋チャネル（ＫｖＬＱＴ）、内向き整流（ＫＩＲ）、２ポアＫ＋チャネル（ＫＴＰ）、及びカルシウム活性化Ｋ＋チャネル（Ｋｃａ）に分けることができる。
【０００５】
最後のグループのＣａ２＋活性化Ｋ＋チャネルは、明確に定義された３つのサブタイプ：ＳＫチャネル、ＩＫチャネル及びＢＫチャネルからなる。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫは、単一チャネルコンダクタンスを意味する（小、中及び大コンダクタンスのＫチャネル）。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫチャネルは、例えば、電圧−及びカルシウム−感受性、薬理、分布及び機能における違いを示す。
【０００６】
ＳＫチャネルは多くの中枢神経及び神経節に存在し、そこでのＳＫチャネルの主な機能は、長く続く癲癇誘発活動が起こるのを防ぐために、１つ又はいくつのかの活動電位に従い神経細胞を過分極させることである。ＳＫチャネルはまた、骨格筋、分泌細胞、肝細胞、及びＴリンパ球を含めて、いくつかの末梢細胞にも存在する。正常な骨格筋におけるＳＫチャネルの意義は明らかでないが、それらの数は、脱神経化された筋肉においてかなり増加し、筋緊張性筋ジストロフィー患者の筋肉における多数のＳＫチャネルは、この疾患の病因における役割を示唆する。
【０００７】
研究は、Ｋ＋チャネルが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管攣縮、冠動脈攣縮、腎臓障害、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙縮、過活動膀胱、尿失禁、膀胱流出閉塞、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈心疾患、外傷性脳損傷、パーキンソン病、ジスキネジア、精神病、不安、鬱病、痴呆、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、疼痛、不整脈、高血圧、欠神発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛、癌及び免疫抑制を含めて、多数の疾患の治療における治療標的であり得ることを示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＳＫチャネル、又はＳＫチャネルのサブタイプを調節できる、新規ピラゾリルピリミジン化合物を提供することである。
【０００９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2012501308.tif 000003
及びその任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、下に記載される通りである。
【００１０】
別の態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害を治療又は軽減するための医薬品の製造のための、本発明の誘導体の使用、並びに、カリウムチャネルの調節に反応する疾患又は病状の治療又は軽減の方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2012501308.tif 000004
及びその任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ｒ１は、フェニル又はインダニルを表し、このフェニルは、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており；また
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ又はアミノを表す。
【００１３】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１はフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される１つの置換基により置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から独立に選択される２つの置換基により置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル及びハロからなる群から選択される１つの置換基により置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、例えばメチルにより置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、例えばクロロにより置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル及びハロからなる群から独立に選択された２つの置換基により置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、例えばメチルにより２カ所で置換されたフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロにより２カ所で置換されたフェニルを表す。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、インダニルを表す。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はアルキルを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はハロを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はトリフルオロメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はニトロを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、水素又はアミノを表す。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立に、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ又はアミノを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、互いに独立に、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、アルキルを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、ハロを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、トリフルオロメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、ニトロを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、アミノを表す。別の実施形態において、Ｒ３は、水素を表し；Ｒ２及びＲ４は、アルキル、例えばメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ３は、水素を表し；Ｒ２及びＲ４は、ハロ、例えばクロロを表す。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ又はアミノを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ又はアミノを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、アルキルを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、ハロを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、トリフルオロメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、ニトロを表す。別の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の２つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りの１つは、アミノを表す。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、フェニル又はインダニルを表し、このフェニルは、アルキル及びハロからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基により任意選択で置換されており、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、アルキルを表す。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、ハロにより置換されたフェニルを表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、アルキルを表す。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、ハロにより置換されたフェニルを表し；Ｒ３は、水素を表し、Ｒ２及びＲ４は、アルキルを表す。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、インダニルを表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つは、水素を表し；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の他の２つは、アルキルを表す。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、Ｒ１は、インダニルを表し；Ｒ３は、水素を表し、Ｒ２及びＲ４は、アルキルを表す。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−インダン−２−イル−アミン；或いは
その任意の立体異性体、若しくはその立体異性体の任意の混合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【００２４】
本明細書に記載の実施形態の２つ以上の組合せは、本発明の範囲内であると見なされている。
【００２５】
置換基の定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体で用いられる場合、以下の用語は、次に示される意味を有する。
【００２６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２７】
本明細書において用いられる場合、用語「アルキル」は、例えば１から６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）（ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソへキシルが含まれる）の、分岐状若しくは線状の飽和炭化水素鎖を意味する。別の実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含めて、Ｃ１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、これは、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、ジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンを含めて、１つ又は複数の２重結合を含む炭素鎖を示す。別の実施形態において、本発明でのアルケニル基は、少なくとも１つの２重結合を含み、２から８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルケニル）、例えば、２から６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルケニル）のものを含む。別の実施形態において、本発明でのアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、若しくは７−オクテニル、又は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、ジ−イン、トリ−イン及びポリ−インを含めて、１つ又は複数の３重結合を含む、線状又は分岐状炭素鎖を示す。別の実施形態において、本発明でのアルキニル基は、少なくとも１つの３重結合を含み、２から８個の炭素原子（Ｃ２〜８−アルキニル）、例えば、２から６個の炭素原子（Ｃ２〜６−アルキニル）のものを含む。別の実施形態において、本発明でのアルキニル基は、エチニル；１−、若しくは２−プロピニル；１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル又は１，３，５−ヘキサトリイニル；１−、２−、３−、４−、５−若しくは６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプトジイニル、又は１，３，５−ヘプトトリイニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−オクチニル、又は１，３−オクトジイニル、又は１，３，５−オクトトリイニル、又は１，３，５，７−オクトテトライニルである。
【００３０】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【００３１】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００３２】
用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味する。
【００３３】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を意味する。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを表す。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、１−プロポキシ、２−プロポキシ）、ブトキシ（例えば、１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ）、ペントキシ（１−ペントキシ、２−ペントキシ）、へキソキシ（１−へキソキシ、３−へキソキシ）などである。
【００３５】
用語「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及び類似のトロハロ−置換メチル基を意味する。
【００３６】
用語「トリハロメトキシ」は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、及び類似のトロハロ−置換メトキシ基を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ−アルキル」は、上で定義されたアルキル基を示し、このヒドロキシ−アルキル基は、１つ又は複数のヒドロキシ基により置換されている。本発明でのヒドロキシ−アルキル基の例には、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、４−ヒドロキシ−ブチル、５−ヒドロキシ−ペンチル及び６−ヒドロキシ−ヘキシルが含まれる。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、用語「任意選択で置換された」は、当該の基が、無置換であるか、又は、指定された１つ又は複数の置換基により置換されているかのいずれかであることを意味する。当該の基（単数又は複数）が、２つ以上の置換基により置換されている場合、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００３９】
定義されている用語のあるものが、構造式中に２つ以上見出されてもよく、このようなことがある場合には、各用語は、互いに独立に定義される。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、用語「治療」は、疾患、障害又は状態と戦うという目的のための、患者の処理及び看護を意味する。この用語は、疾患、障害若しくは状態の進行を遅らせること、症状及び合併症の軽減若しくは緩和、並びに／又は、疾患、障害若しくは状態の治癒又は除去を含むことが意図されている。治療される患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、用語「疾患」、「状態」及び「障害」は、ヒトの正常な生理学的状態ではない、患者の状態を指定するために、互いに交換可能なものとして用いられる。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、用語「医薬品」は、薬学的に活性な化合物を患者に投与するのに適する医薬組成物を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、用語「薬学的に許容される」は、通常の薬学的適用に適している、即ち、患者に不都合な事象を全く生じないことなどを意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、用語「有効な量」は、治療のない場合に比べて、患者の治療が有効であるのに十分である投薬量を意味する。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、化合物の「治療に有効な量」という用語は、所定の疾患及びその合併症の臨床徴候を、治癒する、軽減する、又はある程度進行を止めるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適する量が、「治療に有効な量」と定義される。それぞれの目的にとっての有効な量は、疾患又は傷害の重症度、さらには、患者の体重及び全身状態に応じて決まる。適切な投薬量の決定は、数量のマトリックスを作成し、マトリックスにおける様々な点を試験することによって、慣例的実験を用いて達成でき、これは、すべて、訓練された医師又は獣医の通常の技量の範囲内にある。
【００４６】
立体異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びシス−トランス−異性体を含めて、様々な立体異性体として存在し得ることが、当業者によって理解される。
【００４７】
本発明は、このような立体異性体のすべて、及び、ラセミ混合物を含めて、それらの任意の混合物を含む。
【００４８】
ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ  ｆｏｒｍ）は、公知の方法及び技術によって、光学対掌体に分割できる。ジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学活性酸の使用、及び塩基による処理によって光学活性アミン化合物を遊離させることによる。ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）を光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づく。こうして、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−（酒石酸、マンデル酸、又はカンファースルホン酸）塩の分別晶出によって、それらの光学対掌体に分割できる。
【００４９】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と、活性化された光学活性カルボン酸（例えば、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるもの）との反応によるジアステレオマーアミドの生成によって、或いは、本発明の化合物と光学活性クロロホルマートなどとの反応によるジアステレオマーカルバマートの生成によっても分割され得る。
【００５０】
光学異性体を分割するためのさらなる方法は、当技術分野において公知である。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓ、「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年））に記載のものが含まれる。
【００５１】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、オキシムであるため、−Ｃ＝Ｎ−２重結合の回りの置換基の配置に応じて、２つの形、ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−形（Ｚ−及びＥ−形）で存在し得る。こうして、本発明の化合物は、ｓｙｎ−又はａｎｔｉ−形（Ｚ−及びＥ−形）であり得る、或いは、それはこれらの混合物であり得る。
【００５２】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、意図される投与に適する任意の形で提供され得る。適切な形には、本発明の化合物の薬学的に（即ち、生理学的に）許容される塩、及びプレ−又はプロドラッグ形が含まれる。
【００５３】
薬学的に許容される付加塩の例には、限定ではなく、無毒の無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが含まれる。このような塩は、当技術分野においてよく知られており、記載されている手順によって生成され得る。
【００５４】
シュウ酸のような他の酸は、薬学的に許容されるとは見なされないかもしれないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る中間体として有用である塩の調製において有用であり得る。
【００５５】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、限定ではないが、アニオン基を含む本発明の化合物の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、及びアンモニウム塩などが含まれる。このようなカチオン塩は、当業者においてよく知られており、記載されている手順によって生成され得る。
【００５６】
本発明の文脈において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」もまた、薬学的に許容される塩として想定されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグ形の例には、親化合物の反応性基若しくは誘導体化が可能な基の１つ又は複数で修飾された化合物を含めて、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が含まれる。特に重要であるのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、又はアミノ基で修飾された化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００５８】
本発明の化合物は、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒と一緒に、溶解性又は非溶解性の形で提供され得る。溶解性の形には、また、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などのような水和した形が含まれ得る。通常、溶解性の形は、本発明の目的にとっては、非溶解性の形と等価であると考えられている。
【００５９】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法、例えば実施例に記載されているものによって調製され得る。本出願に記載されている方法での出発材料は、公知である、又は市販の化学品から通常の方法によって容易に調製され得る。
【００６０】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、通常の技術によって、例えば、抽出、晶析、蒸留、クロマトグラフィーなどによって分離され得る。
【００６１】
生体活性
本発明の化合物は、ＷＯ  ２００６／１００２１２に記載のように、カリウムチャネル調節剤としてのそれらの有用性について試験され得る。
【００６２】
本発明の化合物は、ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネルを選択的に調節できる。それゆえに、別の態様において、本発明は、医薬品の製造のための、本発明の化合物の使用に関し、この医薬品は、カルシウムチャネル、例えば、ＳＫチャネル（例えば、ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネル）の活性に関連する疾患又は障害の治療又は軽減に有用であり得る。
【００６３】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、癲癇、痙攣、発作、欠神発作、血管攣縮、冠動脈攣縮、腎臓障害、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙縮、過活動膀胱（ＯＡＢ）、尿失禁、膀胱流出閉塞、間質性膀胱炎（ＩＣ）、勃起不全、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈心疾患、自閉症、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、ジスキネジア、双極性障害、精神病、統合失調症、不安、鬱病、躁病、気分障害、痴呆、記憶及び注意欠陥、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、月経困難症、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、痙直、口腔乾燥症、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛、癌、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、免疫抑制、片頭痛又は疼痛、例えば、骨盤痛若しくは腹痛、依存症、例えば、薬物依存症、薬物中毒、コカイン中毒、ニコチン中毒、タバコ中毒、アルコール中毒又はアルコール依存症、或いは、化学物質（特に、オピオイド、ヘロイン、コカイン及びモルヒネ、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコール）の乱用の中止によって引き起こされる禁断症状である。
【００６４】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は、呼吸器疾患、失禁、勃起不全、不安、癲癇、精神病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は疼痛である。
【００６５】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は、呼吸器疾患、特に、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。
【００６６】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は、過活動膀胱、例えば、失禁である。
【００６７】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は、癲癇、発作、欠神発作又は痙攣である。
【００６８】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は統合失調症である。
【００６９】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、依存症である。
【００７０】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、パーキンソン病である。
【００７１】
別の実施形態において、カリウムチャネルの活性に関連する疾患及び障害は疼痛である。
【００７２】
試験された化合物は、本明細書に記載されているようにして求められた生体活性を、マイクロモル及びサブ−マイクロモルの範囲（即ち、１未満から１００μＭ超まで、例えば、０．１未満から約１０μＭまで）で示した。
【００７３】
医薬組成物
さらに別の態様において、本発明は、治療に有効な量の本発明の化合物を含む新規医薬組成物を提供する。
【００７４】
治療に用いられる本発明の化合物は原体化合物の状態で投与され得るが、（場合によって、生理学的に許容される塩の形としての）活性成分を、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と一緒に医薬組成物に導入することが好ましい。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは化合物を、そのための１種又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合によって、他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。（複数の）担体は、配合物の他の成分に適合しており、その受容者にとって有害でないという意味において、許容されるのでなければならない。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、鼻、局所（バッカル及び舌下が含まれる）、経皮、膣若しくは非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内、眼内への注射若しくは注入）投与に適するもの、或いは、粉末及び液体エアロゾル投与を含めて、吸入若しくは吹入による、又は徐放系による投与に適する形態のものであり得る。徐放系の適切な例には、本発明の化合物を含む、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態であり得る。
【００７７】
このように、本発明の誘導体は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びその単位投与（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）の形態に置かれ得る。このような形態には、固形剤、特に、錠剤、充填カプセル、粉末及びペレットの形態、並びに、液剤、特に、水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及びこれらにより充填されたカプセル（以上、すべて経口用途）、直腸投与のための座薬、並びに非経口用途のための滅菌注入液が含まれる。このような医薬組成物及びそれらの単位投与形態は、さらなる活性化合物又は活性素と共に、又はそれらなしに、通常の成分を通常の比率で含み得る、また、このような単位投与形態は、使用される１日当たりの用量範囲に対応する任意の適切で有効な量の活性成分を含み得る。
【００７８】
本発明の化合物は、多様な経口及び非経口の投与形態で投与できる。以下の投与形態は、活性成分として、本発明の化合物、又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることが、当業者には明らかであろう。
【００７９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体又は液体であり得る。固体の形態の製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェー、座薬、及び分散性顆粒が含まれる。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としての役目もまた果たし得る１種又は複数の物質であり得る。
【００８０】
粉末では、担体は、細かく分割された活性成分との混合物として存在する細かく分割された固体である。
【００８１】
錠剤では、活性成分は、適切な比率で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに固められる。
【００８２】
粉末及び錠剤は、好ましくは、５又は１０から約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」という用語は、カプセル（活性成分は（担体と共に又は担体なしに）カプセル中に担体によって囲まれているので、担体はカプセルと結び付いている）を提供する担体としてのカプセル化材料と活性化合物の配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含むものとする。同様に、カシェー及び薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅ）が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェー、及び薬用ドロップは、経口投与に適する固体の形態として用いることができる。
【００８３】
座薬の調製では、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバター）が、最初に溶融され、活性成分が、撹拌によるなどして、それに均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物は、都合のよい大きさの型に注入され、放冷される結果、固化する。
【００８４】
膣投与に適する組成物は、活性成分以外に、当技術分野において適切であると知られている担体を含む、膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（ｆｏａｍ）又はスプレーとして提供され得る。
【００８５】
液体製剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが、例えば、水又は水−プロピレングリコールの溶液が含まれる。例えば、非経口注入液製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の溶液として配合され得る。
【００８６】
このように、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注入による、例えば、ボーラス注入又は連続注入）のために配合され得る、また、アンプル、予め充填された注射器、小容量注入液として単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）の形態で、又は保存剤が添加された多数回用量容器として、提供され得る。これらの組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性媒体中のエマルジョンのような形態をとり得る、また、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含み得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切な媒体（例えば、滅菌したパイロジェンフリー水）により再溶解される粉末の形態（滅菌固体の無菌隔離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる）であってもよい。
【００８７】
経口用途に適する水性溶液は、活性成分を水に溶かし、望まれる場合、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製できる。
【００８８】
経口用途に適する水性懸濁液は、細かく分割された活性成分を、粘性のある材料（例えば、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他のよく知られた懸濁剤）を含む水に分散させることによって製造できる。
【００８９】
やはり含まれるのは、使用のすぐ前に、経口投与のための液体の形態の製剤に変換することを意図した固体の形態の製剤である。このような液体の形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【００９０】
表皮への局所投与では、本発明による化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、或いは経皮パッチとして配合され得る。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性のベースを用いて配合され得る。ローションは、水性又は油性のベースを用いて配合され得る、また、通常、１種又は複数の、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤もまた含むであろう。
【００９１】
口内における局所投与に適する組成物には、香味ベース（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）に活性剤を含む薬用ドロップ；不活性ベース（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）に活性剤を含むトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに、適切な液体担体に活性成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【００９２】
溶液又は懸濁液は、通常の手段によって、例えば、スポイト（ｄｒｏｐｐｅｒ）、ピペット又はスプレーにより鼻腔に直接付けられる。これらの組成物は、１回用量又は多数回用量の形態で提供され得る。スポイト又はピペットでの後者の場合、これは、予め決まった適当な容積の溶液又は懸濁液を投与する患者によって実施され得る。スプレーの場合、これは、例えば、噴霧スプレーポンプに計量して供給することによって実施され得る。
【００９３】
気道への投与は、活性成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な圧縮不活性ガスを用いる加圧容器として供給されるエアロゾル製剤によってもまた達成され得る。エアロゾルは、都合よく、レシチンのような界面活性剤もまた含み得る。薬剤の用量は、計量バルブを備えることによって制御され得る。
【００９４】
代わりに、活性成分は、ドライ粉末の形態で、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末ベース中に本発明の化合物を混ぜた粉末混合物として提供され得る。都合よく、粉末担体は鼻腔内でゲルを生成する。粉末組成物は、単位用量の形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えばゼラチンの）として、或いは、ブリスターパック（これから、粉末が吸入器によって投与され得る）として提供され得る。
【００９５】
鼻腔内組成物を含めて、気道への投与が意図される組成物において、組成物は、通常、例えば５ミクロン以下の程度の小さな粒径を有するであろう。このような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によって得ることができる。
【００９６】
望まれる場合、活性成分を徐放するようになっている組成物が用いられ得る。
【００９７】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与の形態になっている。このような形態において、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に小分割される。単位投与の形態は、パッケージ化された製剤であり得る（このパッケージは離散量の製剤、例えば、パッケージ化された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末を含む）。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェー、又は薬用ドロップそれ自体であり得る、或いは、単位投与形態は、パッケージ化された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、経口投与のための錠剤又はカプセルを提供する。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、静脈内投与及び連続注入のための液剤を提供する。
【０１００】
製剤及び投与についての技術のさらなる詳細は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見出すことができる。
【０１０１】
治療に有効な用量とは、症状又は病状を改善する活性成分の量を表す。治療効果及び毒性、例えば、ＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物での標準的な薬理学的手順によって求めることができる。治療と毒性の効果の間の用量比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０によって表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【０１０２】
投与される用量は、言うまでもなく、治療されている個体の年齢、体重及び病状、さらには投与経路、投与形態及び投与計画に対して注意深く調節されなければならず、所望の結果、及び正確な投与量は、言うまでもなく、専門家によって決定されるべきである。
【０１０３】
実際の投与量は、治療されている疾患の特質及び重症度並びに投与経路に応じて決まり、医師の裁量に任されており、所望の治療効果を生じるように、本発明の特定の状況に対する投与量の増減によって変更され得る。しかし、１回用量当たり、約０．１から約５００ｍｇ、例えば、約１から約１００ｍｇ、例えば、約１から約１０ｍｇの活性成分を含む医薬組成物が治療処置にとって適切であると、現在は想定されている。
【０１０４】
活性成分は、１日当たり１回又は数回、投与され得る。満足すべき結果は、特定の事例において、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のように少ない投与量によって得ることができる。投与量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると、現在は考えられている。他の範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日  ｉ．ｖ．、及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日  ｐ．ｏ．である。
【０１０５】
治療方法
別の態様において、本発明は、ヒトを含めて、動物生体の疾患若しくは障害若しくは病状の予防、治療又は軽減のための方法を提供し、この疾患若しくは障害若しくは病状は、カリウムチャネル、特にＳＫチャネルの調節に反応し、この方法は、ヒトを含めて、それを必要としているこのような動物生体に、治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１０６】
本発明に合致すると想定される徴候は、前記のものである。
【０１０７】
適切な投与量範囲は、通常の通り、投与の正確な方式、投与される形態、投与が対象とする徴候、当該患者及び当該患者の体重、さらに、担当の医師又は獣医の選択及び経験に応じて、１日当たり０．１から１０００ミリグラム、１日当たり１０〜５００ミリグラム、又は１日当たり３０〜１００ミリグラムであると、現在は想定されている。
【０１０８】
満足すべき結果は、特定の事例において、０．００５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．のように少ない投与量によって得ることができる。投与量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。他の範囲は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。
【実施例】
【０１０９】
以下の例は、明細書において定義されている一般式（Ｉ）に対する中間体化合物及び最終生成物を対象とする。本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製が、以下の例を用いて詳細に記載される。場合によっては、その反応が、本発明の開示された範囲内に含まれる各化合物に、記載された通りには適用されないこともあり得る。これが起こる化合物は、当業者によって容易に認められる。これらの場合には、反応は、当業者に知られている通常の変更によって、成功裏に実施でき、変更は、干渉する基の適切な保護、通常の他の試薬に変えること、又は反応条件の慣例的変更による。代わりに、本明細書に開示されているにしろ、そうでないにしろ通常の他の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用できる。すべての調製方法において、すべての出発物質は、知られているか、又は知られている出発物質から容易に調製され得る。
【０１１０】
（例１）
４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン
【化３】
2012501308.tif 000005
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（４８．３ｇ、２４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液を、氷浴で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（１５２ｇ、６１９ｍｍｏｌ）を、１０℃未満に温度を保ちながら、いくつかに分けて加えた。この溶液を、放置して室温まで温め、一夜撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの水溶液（６００ｍＬ）により処理した。得られた混合物を一夜撹拌した。相分離させ、有機相を、炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）及び塩水（１Ｌ）により洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた黄色の固体を、エーテルを用いて撹拌し、４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（３２．６ｇ、５８％）を、白色固体として、濾過によって捕集した。
【０１１１】
（例２）
４，６−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン
【化４】
2012501308.tif 000006
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３，５−ジメチルピラゾール（３．９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１．７ｇ）の懸濁液を、冷却した（−７８℃）、４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（１０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に滴下して加えた。混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えることによって、反応物を、注意して同じ温度に抑えた。混合物を放置して室温まで温めた。塩水（１５０ｍＬ）を加え、相分離させた。水性相をジクロロメタン（４×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、４，６−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（５．５ｇ、５９％）を、白色結晶性化合物として得た。
【０１１２】
（例３）
［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン
【化５】
2012501308.tif 000007
４，６−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（３．７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、水（１２０ｍＬ）及びエタノール（１７ｍＬ）中に懸濁させた。濃塩酸（０．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜８８℃に加熱した。追加の４−クロロアニリン（９１８ｍｇ）を加え、撹拌を６時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。得られた固体を濾過によって捕集して、［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（４．８ｇ、９９％）を、白色固体として得た。
［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−インダン−２−イル−アミン
【化６】
2012501308.tif 000008
を、例３に従って、４，６−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン、及び２−アミノインダンから調製した。
【０１１３】
（例４）
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン（化合物４．１）
【化７】
2012501308.tif 000009
［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（１２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放置して室温になるまで冷まし、塩酸水溶液（１Ｍ）により酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン（９２ｍｇ、６４％）を、白色固体として得た。Ｍｐ．１８６〜１８７℃。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３８５．１５４５Ｄａを示す。計算値  ３８５．１５４３６２Ｄａ、偏差（ｄｅｖ．）０．４ｐｐｍ
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−インダン−２−イル−アミン（化合物４．２）
【化８】
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を、例４に従って、［６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−インダン−２−イル−アミン、及びモルホリンから調製した。Ｍｐ．６６〜７０℃。
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３９１．２２３４Ｄａを示す。計算値  ３９１．２２４０８９Ｄａ、偏差（ｄｅｖ．）−１．８ｐｐｍ
【０１１４】
（例５）
生体活性
この実施例は本発明の代表的化合物の生体活性を例示する（化合物４．１）。例えばＷＯ２００６／１００２１２に記載されているように、小コンダクタンスＣａ２＋活性化Ｋ＋チャネル（ＳＫチャネル、サブタイプ３）を通るイオン電流が、ｈＳＫ３チャネルを発現するＨＥＫ２９３組織培養細胞を用いて、古典的なパッチクランプの設定でパッチクランプ法のホールセル（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ）の形態を用いて記録される。
【０１１５】
求めたＳＣ１００の値は、ベースライン電流を１００％増加させるのに必要とされる賦活濃度として定義される。本発明の化合物４．１について求めたＳＣ１００の値は、０．０２２±０．０１３μＭであったが、これは、そのＳＫ３活性化特性を示すものである。
【国際調査報告】
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