(57)【要約】本発明は、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）またはその断片を含む組成物、ならびに腎疾患、特に腎線維症、およびその他の関連する状態の治療におけるそのような組成物の使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における慢性腎疾患の予防的または治療的治療を行う方法であって、前記方法は、慢性腎疾患を発症するリスクを有する対象、または慢性腎疾患に罹患している対象へ、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
対象における腎不全の予防的または治療的治療を行う方法であって、前記方法は、腎不全を発症するリスクを有する対象、または腎不全に罹患している対象へ、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３】
対象における腎線維症の予防的または治療的治療を行う方法であって、前記方法は、腎線維症を発症するリスクを有する対象、または腎線維症に罹患している対象へ、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４】
前記慢性腎疾患または腎不全が、腎線維症に付随するものである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記治療が、慢性腎疾患、腎不全、および／もしくは腎線維症の予防、遅延、または、慢性腎疾患、腎不全、および／もしくは腎線維症の度合いまたは強さの軽減、を行うものである、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
慢性腎疾患、腎不全、および／もしくは腎線維症の治療において活性である１もしくは２つ以上のその他の剤を、同時にまたは順次に投与することをさらに含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
腎疾患、腎不全、および／もしくは腎線維症を発症するリスクを有する対象、または罹患した腎疾患、腎不全、および／もしくは腎線維症を有する対象における、線維症誘発性メディエーターのレベルの減少、産生の阻害または低下のための方法であって、前記方法は、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物を前記対象へ投与することを含む、方法。
【請求項８】
対象の腎臓におけるコラーゲン形成の減少、またはコラーゲン分解の促進のための方法であって、前記方法は、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物を前記対象へ投与することを含む、方法。
【請求項９】
慢性腎疾患の予防的または治療的治療に使用するための、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片。
【請求項１０】
腎不全の予防的または治療的治療に使用するための、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片。
【請求項１１】
腎線維症の治療的または予防的治療に使用するための、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片。
【請求項１２】
使用が、罹患した慢性腎疾患の進行の阻止もしくは遅延、線維症発症の予防もしくは遅延、または罹患した線維症の度合いの軽減、を行うものである、請求項９から１１のいずれか１項に記載の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、または１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片。
【請求項１３】
慢性腎疾患の予防的または治療的治療のための組成物であって、前記組成物は、薬理学的効果量の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を含む、組成物。
【請求項１４】
腎不全の予防的または治療的治療のための組成物であって、前記組成物は、薬理学的効果量の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を含む、組成物。
【請求項１５】
腎線維症の予防的または治療的治療のための組成物であって、前記組成物は、薬理学的効果量の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を含む、組成物。
【請求項１６】
薬理学的に許容されるキャリアと組み合わせてまたは併用して投与するための、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
慢性腎疾患、腎線維症、または腎不全の治療に有用である１もしくは２つ以上のその他の活性剤と組み合わせた、請求項１３から１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
経口、静脈内、筋肉内、または表皮下経路による投与用に製剤された、請求項１３から１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、腎線維症または腎疾患の発症リスクを低減する、罹患を予防する、または進行を遅延するものである、請求項１３から１８のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、慢性腎疾患の治療的または予防的治療のための組成物ならびに方法に関する。特には、本発明は、ＶＩＰまたはＶＩＰの特定の活性断片を含む組成物、および慢性腎疾患、腎線維症、または腎不全の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書全体を通しての先行技術に関するいずれの考察も、そのような先行技術が広く公知であること、または本技術分野において共通の一般的な知見の一部を形成することを承認するものとして見なされるものではない。
【０００３】
慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、欧米諸国の人口全体のおよそ１０％が罹患している。英国および米国からのデータから、ＣＫＤの発生率は若年成人人口のおよそ２％であるが、それは年齢と共に大きく上昇し、７５歳超の年齢の人口における発生率は５０％に達することが示されている。これらの数値は、欧米諸国の高齢化の結果として、および第二に肥満症の流行から生ずるＩＩ型糖尿病の増加の結果として、上昇するであろう。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどは、糖尿病の診断時に微量アルブミン尿など腎障害の証拠を有しており、従って、糖尿病発生率の増加は、自動的に初期段階のＣＫＤの発生率を増加させることになる。また、恐らくは、後期段階のＣＫＤの発生率も増加することになる。１０年余り前は、糖尿病は腎置換療法プログラム（透析および／または移植）へ移行する原因の３位または４位であった。その他の原因の割合が変化しないかまたは僅かに増加しただけであるのに対して、糖尿病は、１０年未満の間に、末期腎不全プログラムへ移行する原因としては最も一般的なものとなるまでに増加した。
【０００４】
ＣＫＤでは、腎臓の機能ユニットまたはネフロンの間に線維組織が析出する結果としての進行性の腎機能喪失（間質性線維症）が発生し、ならびに、線維組織によるろ過表面の置換が進行する（腎糸球体硬化症）。いくつかの研究から、患者が末期へ進行するかどうかの判定には、後者（腎糸球体硬化症）よりも前者（間質性線維症）の方が重要であり得ることが示されている。原発性糸球体障害（primary  glomerular  damage）もＣＫＤおよび末期腎疾患（ＥＳＲＤ）の発症において重要であるものの、間質性線維症の増加が、腎糸球体への虚血性の損傷を引き起こすことにより、退化へつながる膜嚢（tufts）および肥厚化被膜（thickened  capsules）の崩壊を通して腎糸球体機能の喪失を加速させるという証拠が存在する。このメカニズムにより、間質性線維症は腎疾患の末期への進行を加速させる。現在利用可能である治療薬は（ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、レンニン阻害薬など）、腎糸球体の血行動態を改変して腎糸球体内の圧力を低下し、それによって腎糸球体硬化症を安定化させるように作用する。一般的には、これらはＣＫＤの進行を遅延はさせるが、阻止するものではない。ＣＫＤの罹患率が上昇している中、腎線維症の予防および／または回復によって腎置換療法の必要性を低減することが明らかに強く求められている。
【０００５】
ＶＩＰは、１９７０年代にＳａｉｄおよびＭｕｔｔによって発見され、腎臓による尿中ナトリウムおよび炭酸水素の排泄に影響を与えることが示されてきた。ＶＩＰの全身投与はまた、腎臓によるレンニンの分泌も増加させ、これは、レンニンが炎症誘発性および線維症誘発性（pro-fibrotic）の特性を有することが最近になって示されたため、線維症誘発性である可能性がある。ＶＩＰの短期的な投与は、腎糸球体のろ過速度および腎血漿流量を低下させるが、長期間にわたる投与の影響は分かっていない。傷害の前にＶＩＰを投与することは、出血に起因して発生する急性腎不全を防止することが示されている。しかし、血液量減少性急性腎不全（低灌流圧および低酸素）に関与するメカニズムは、ＣＫＤの進行に寄与していない。血圧を低下させる薬剤は、腎糸球体内の圧力を低下させ、従って、腎糸球体硬化症の進行を軽減することで、慢性腎疾患の進行を遅延させことが示されている。ＶＩＰは、強力な血管拡張薬であるが、補助のないＶＩＰは、動物全体において血圧を低下させるものではない。
【０００６】
ＶＩＰ活性に関する構造／機能の関係についての従来の考え方は、ＶＩＰがその受容体と結合した後のシグナル送達には、Ｎ末端アミノ酸残基（１−５）が重要であり必要であるというものである。さらに、ＶＩＰ分子全体にわたって、Ｎ末端からは遠位の位置に、受容体結合において重要である特定の鍵となるアミノ酸残基が存在する。このことは、Ｎ末端残基、または受容体結合残基を包含する重要な部分が欠失したＶＩＰ断片は、十分に機能しないであろうということを示唆している。
【０００７】
腎線維症、慢性腎疾患、または腎不全などの状態の治療におけるＶＩＰまたはＶＩＰ断片の活性は、これまでに報告されていない。そのような状態に対するより優れたおよび／または別の選択肢としての治療法が現在求められている。
【０００８】
従って、本発明の目的は、先行技術の少なくとも１つの欠点を克服もしくは改善すること、または有用な別の選択肢を提供することである。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＶＩＰおよび／またはＶＩＰ断片が、腎臓における線維症発症を予防する能力、または罹患した（established）線維症を回復させる能力を有するという観察に一部基づいている。現在主流となっている見解にも関わらず、慢性腎疾患および線維症の治療ならびに／または予防におけるＶＩＰ、ならびにその断片の活性は、ＶＩＰのＮ末端残基または受容体結合を担うアミノ酸残基の大部分の欠失によって抑制されない。
【００１０】
第一の局面によると、本発明は、慢性腎疾患の予防的または治療的治療のための組成物を提供し、その組成物は、薬理学的効果量の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を含む。好ましくは、関連する状態は腎線維症である。
【００１１】
第二の局面によると、本発明は、腎不全の予防的または治療的治療のための組成物を提供し、その組成物は、薬理学的効果量の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を含む。
【００１２】
第三の局面によると、本発明は、腎線維症の予防的または治療的治療のための組成物を提供し、その組成物は、薬理学的効果量の血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を含む。
【００１３】
好ましくは、本発明に従う組成物は、薬理学的に許容されるキャリアと併用して投与され、それは、本技術分野で公知もの、または今後考え出されるものであって、意図される用途に適するいずれのものであってもよい。本発明の医薬組成物は、キャリアだけでなく、例えば着色剤、保存剤、緩衝剤、および抗酸化剤を含むその他の成分を含んでもよい。それらは、好ましくは、腎状態の治療に有用である１もしくは２つ以上のその他の活性剤と併用して投与してよい。それらは、好ましくは、経口、静脈内、筋肉内、または表皮下（subcuticular）経路による投与用に製剤してよい。パッチ剤、吹入剤、および点鼻スプレー剤などのその他の投与方法は当業者に明らかであろう。
【００１４】
ＶＩＰもしくは活性ＶＩＰ断片の薬理学的効果量は、患者の全体的な状態ならびに／または疾患の正確な性質および重症度によって異なるであろう。このような変数については、経験に基づいて、および日常的に行われる実験によってのみ、当業者が確認することができる。起点としての適切な用量範囲は、本明細書で述べる動物モデルで投与された用量から、または国際出願番号ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００８３５を参照して誘導することができる。本発明の組成物を用いて、罹患した腎疾患もしくは状態、特には線維症の進行の阻止または遅延、ならびに線維症の度合いの軽減、または線維症の罹患の予防を行うことができる。
【００１５】
第四の局面によると、本発明は、対象における慢性腎疾患の予防的または治療的治療を行う方法を提供し、その方法は、慢性腎疾患を発症するリスクを有する対象、または慢性腎疾患に罹患している対象へ、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物を投与することを含む。
【００１６】
予防的治療に関しては、そのような治療は、慢性腎疾患および／または腎線維症を発症するリスクを有する対象が特に恩恵を受けることは理解されるであろう。リスクを有する分類に入る対象の例としては、高血圧症、糖尿病、糸球体腎炎、重金属中毒、痛風、シスプラチナムおよび癌の化学療法に用いられるその他のもの、さらには関節リウマチの治療に用いられる金およびペニシラミンなどの薬物、遺伝的素因、ならびに、逆流性腎炎、ＳＬＥ、および血管炎などのその他の状態などの関連する状態を有する対象である。
【００１７】
予防的治療を用いて、線維症に罹患している対象、または線維症を発症するリスクを有する対象における線維症の発症の予防、または遅延を行うことができる。
【００１８】
第五の局面によると、本発明は、対象における腎不全の予防的または治療的治療を行う方法を提供し、その方法は、腎不全を発症するリスクを有する対象、または腎不全に罹患している対象へ、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物を投与することを含む。
【００１９】
第六の局面によると、本発明は、対象における腎線維症の予防的または治療的治療を行う方法を提供し、その方法は、腎線維症を発症するリスクを有する対象、または腎線維症に罹患している対象へ、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物を投与することを含む。
【００２０】
予防的治療を用いて、対象における罹患した慢性腎疾患、特には罹患した線維症、の進行を効果的に阻止または遅延することができ、またはそれを用いて、線維症を発症するリスクを有する対象における線維症の発症を予防することができる。
【００２１】
腎線維症の発症と関連する、または対象に腎線維症発症の素因を与える状態としては、線維症誘発性メディエーター（pro-fibrotic  mediators）の発生を引き起こす状態が挙げられる。
【００２２】
本発明の組成物を使用するパターン、および用量レジメンを、最適な効果を得るために変更する必要があり得ることは、当業者であれば明らかであろう。疾患または状態の性質、ならびにその重症度を考慮する必要があり得る。
【００２３】
第七の局面によると、本発明は、慢性腎疾患の予防的または治療的治療に使用するための、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を提供する。
【００２４】
第八の局面によると、本発明は、腎不全の予防的または治療的治療に使用するための、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を提供する。
【００２５】
第九の局面によると、本発明は、腎線維症の治療的または予防的治療に使用するための、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片を提供する。
【００２６】
好ましくは、その使用は、罹患した慢性腎疾患の進行の阻止または遅延のためである。別の選択肢として、その使用は、線維症発症のリスクを有する対象における、線維症発症の予防または遅延のためである。その使用はまた、罹患した線維症の度合いの軽減のためでもある。
【００２７】
第十の局面によると、本発明は、腎疾患を発症するリスクを有する対象、または腎疾患に罹患している対象における、線維症誘発性メディエーターのレベルの減少、その産生の阻害または低下のための方法を提供し、その方法は、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物をその対象へ投与することを含む。
【００２８】
第十一の局面によると、本発明は、対象の腎臓におけるコラーゲン形成の減少、またはコラーゲン分解の促進のための方法を提供し、その方法は、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、またはＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）、もしくはその保存的置換体から選択される１もしくは２つ以上の機能的ＶＩＰ断片の薬理学的効果量を含む組成物をその対象へ投与することを含む。
【００２９】
本発明の文脈において、特定の用語は、より広い意味を有する用語と交換可能に使用するか、またはその中に組み込むことができる。従って、「腎障害」または「腎疾患」という用語は、交換可能に使用することができる。「慢性腎疾患」、「腎疾患」という用語は、腎線維症および腎不全などの状態を包含することができる。本発明の文脈において用いられる「関連する状態」という用語は、腎疾患の直接の結果として発生する状態および障害、ならびに腎疾患の発症または増悪の素因を与える状態を包含することを意図している。例えば、腎疾患に関する「関連する状態」という用語は、これらに限定されないが、糸球体腎炎、尿細管間質性疾患、逆流性腎症、多嚢胞性疾患、ＳＬＥ、血管炎、強皮症、シェーグレン症候群、痛風、高血圧、糖尿病、および腎線維症を包含することができる。
【００３０】
本発明の文脈において用いられる「予防的」という用語は、とりわけ、リスクを有する対象において線維症の発症を予防するかまたは遅延させるために用いられる治療を包含することを意図している。予防的治療を与えてよい対象の一部は、腎疾患の徴候を既に示していてよい。
【００３１】
本発明の文脈において「治療的」という用語は、既存の状態の部分的または完全な治癒的治療を意味することを意図している。
【００３２】
本発明はまた、その範囲内に、ＶＩＰ断片の１もしくは２つ以上のアミノ酸をＶＩＰ断片の生物活性を変化させないアミノ酸と保存的置換をすることに基づくＶＩＰ断片の特定の類似体も包含することは理解されるであろう。そのような置換は、当業者に公知であり、十分に確立された技術を使用する単純な試行錯誤以上のものを必要としないであろう。従って、本発明の文脈において用いられる「ＶＩＰ断片」という用語は、そのような類似体を包含することを意図している。
【００３３】
文脈から明らかに他の意味に解すべき場合でない限り、明細書および請求項を通して、「含む（comprise）」および「含んでいる（comprising）」などの単語は、限定的または網羅的な意味ではなく、包含的な意味に、すなわち、「含むがこれらに限定されない」という意味に解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】媒体コントロールまたはペプチドを、２．２％食塩食を与えたＳＨＲに５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分にて４週間注入した後の間質性腎線維症。
【図２】媒体コントロールまたはペプチドを、２．２％食塩食を与えたＳＨＲに５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分にて４週間注入した後の間質性腎線維症。ＶＢ８０６ｆはＶＩＰ（６−１０）を意味し、ＶＢ８０６ｃはＶＩＰ（６−２０）を意味し、ＶＢ８０６ｂはＶＩＰ（６−２４）を意味する。
【図３】媒体コントロールまたはペプチドを、２．２％食塩食を与えたＳＨＲに５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分にて４週間注入した後の間質性腎線維症。ＶＢ８０４ｅはＶＩＰ（４−１２）を意味し、ＶＢ８０４ｃはＶＩＰ（４−２０）を意味し、ＶＢ８０４ｂはＶＩＰ（４−２４）を意味する。
【図４】媒体コントロールまたはペプチドを、２．２％食塩食を与えたＳＨＲに５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分にて４週間注入した後の間質性腎線維症。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
驚くべきことに、ＶＩＰ分子が全体として、腎線維症の予防、軽減、または回復に、従って、慢性腎疾患の進行の阻止または遅延に作用することがここで見出された。さらに、本技術分野にて保持され十分に受け入れられている見解を考慮すると、驚くべきことに、その機能にとって重要であると考えられていたアミノ酸およびモチーフが欠失したＶＩＰ断片が、それにも関わらず、腎線維症を回復させる、もしくはその発病を遅延する、または腎疾患を発症するリスクを有する対象における線維症の発病を予防する有用な治療薬であることが見出された。特に有用なＶＩＰ断片は、これらに限定されないが、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）から選択することができる。ＶＩＰまたはＶＩＰ断片はまた、腎不全の治療にも有用である。
【００３６】
慢性腎疾患または関連する状態の治療における本発明の医薬組成物の使用は、このような状態のための治療薬の新しい種類を表すものである。慢性腎疾患または関連する状態のための既存の治療は、通常、慢性腎疾患における原因となる公知のメカニズムの１もしくは多くとも２つを標的としている。特定の作用メカニズムのいずれにも束縛されるものではないが、本発明の組成物または医薬製剤は、腎疾患の現在公知のプロモーターの実質的にすべてを標的とすることができると考えられる。
【００３７】
本研究に基づき、および理論に束縛されるものではないが、ＶＩＰまたはＶＩＰ断片が、線維症の発症を予防する主たる制御因子として作用すること、および、ＶＩＰの減少が、数多くの線維症誘発性メディエーターの合成を引き起こし、それによって腎傷害を引き起こすことが想定される。本発明のＶＩＰ断片は、天然のＶＩＰとほぼ同じ方法で作用することができると思われるが、サイズが小さいために安定性および製造の容易さが向上することから、治療用途にはより適している。
【００３８】
配列はすべて、ヒト由来のＶＩＰおよび断片に関連するものであるが、アミノ酸の保存が非常に高いレベルであることから、その他の哺乳類種由来のＶＩＰおよびその断片もまた、本発明で意図され、包含される。
【００３９】
本発明はまた、ＶＩＰおよび／または活性ＶＩＰ断片を含有する医薬組成物も意図している。そのような組成物としては、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液体製剤、遅延または持続放出、パッチ剤、吹入剤、および点鼻スプレー剤など、いずれの種類の剤形を含んでもよい。製剤は、例えば着色剤、保存剤、緩衝剤、および抗酸化剤などのその他の成分を追加で含有してよい。意図される医薬製剤の物理的な形状および含有物は、医薬製剤分野の当業者が製剤することができる従来の製剤であり、例えば、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  19th  Edition,  1995  (Mack  Publishing  Co.  Pennsylvania,  USA)；British  Pharmacopoeia  2000、ならびに類似の製剤テキストおよびマニュアルに記載の十分に確立された原理および組成に基づいている。本発明の組成物はまた、腎疾患、腎不全、または腎線維症の治療に有用であるその他の活性剤も含有していてよい。
【００４０】
本発明の組成物の投与の経路および頻度は、治療の要求事項および投与される分子の性質に応じて異なる。従って、製剤は、静脈内、筋肉内、または表皮下注射による投与用に適切に製剤してよい。ＶＩＰおよび／またはＶＩＰ断片はまた、経口、舌下、および経鼻などの粘膜投与にも適するものであり得る。このようなパラメータは、当業者によって容易に確立される。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、罹患した腎線維症の進行の阻止または遅延、ならびに罹患した線維症の度合いの軽減（回復）に有効であり、従って治療用途において重要であることが示された。本発明の組成物はまた、慢性腎疾患の予防的または治療的治療にも有用である。これらは、本発明の組成物によって治療可能である状態の範囲および重症度に関して重要な知見である。
【００４２】
さらに、本発明の組成物は、慢性腎疾患または関連する状態を発症するリスクを有する対象において予防的に使用することができる。リスクを有する分類に入る対象の例としては、高血圧症、糖尿病、糸球体腎炎、重金属中毒、痛風、シスプラチナムおよび癌の化学療法に用いられるその他のもの、さらには関節リウマチの治療に用いられる金およびペニシラミンなどの薬物、遺伝的素因、ならびに、逆流性腎炎、ＳＬＥ、および血管炎などのその他の状態などの関連する状態を有する対象である。
【００４３】
本発明の組成物を使用することによって、慢性腎疾患もしくは関連する状態に罹患している、またはこれらを発症するリスクを有する対象の腎臓におけるＶＩＰ含有量を保持することにより、大きな治療的恩恵を得ることができる。その恩恵としては、線維症の軽減、線維症誘発性メディエーターのレベル、産生、もしくは活性の低下、線維症の進行の軽減、コラーゲン形成の減少、または腎臓におけるコラーゲン分解の促進、が挙げられる。
【００４４】
ここで、本発明を、限定されない例を参照してより詳細に説明する。
【実施例】
【００４５】
一般的な方法および技術についてはすべて、その全体が参照することで本明細書に組み入れられる国際出願番号ＰＣＴ／ＡＵ２００５／０００８３５に詳細に記載されている。
【００４６】
実施例１  −  ＶＩＰおよびＶＩＰ断片のアミノ酸配列
ＶＩＰ断片はすべて、オースペップ（Auspep），オーストラリア、から入手したかまたはそこで合成されたものである。
ＶＩＰ（１−２８）  −Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ
ＶＩＰ（１０−２８）  −Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ
ＶＩＰ（４−１２）  −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ
ＶＩＰ（４−１６）  −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ
ＶＩＰ（４−２０）  −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ
ＶＩＰ（４−２４）  −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ
ＶＩＰ（６−１０）  −Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ
ＶＩＰ（６−１２）  −Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ
ＶＩＰ（６−１６）  −Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ
ＶＩＰ（６−２０）  −Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ
ＶＩＰ（６−２４）  −Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ
【００４７】
実施例２  −  線維症のラットモデルにおけるＶＩＰ断片注入の腎線維症への効果
腎線維症の実験では、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）および正常血圧ウィスター京都ラット（ＷＫＹ）の２種類のラットを用いた（動物は、オーストラリアアニマルリソース（Australian  Animal  Resources），パース，西オーストラリア州，オーストラリア、から入手した）。
ｉ）  ２．２％食塩食を与えたオスの自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）
ｉｉ）  ４．４％食塩食を与えたオスのウィスター京都ラット（ＷＫＹ）
【００４８】
各モデルにおいて、ラットは、ＶＩＰ（１−２８）、ＶＩＰ（１０−２８）、ＶＩＰ（４−１２）、ＶＩＰ（４−１６）、ＶＩＰ（４−２０）、ＶＩＰ（４−２４）、ＶＩＰ（６−１０）、ＶＩＰ（６−１２）、ＶＩＰ（６−１６）、ＶＩＰ（６−２０）、ＶＩＰ（６−２４）に無作為化した。
【００４９】
１２週齢で開始し、ラットは、テールカフ（tail  cuff）による血圧測定に順化させ、２週間取り扱った。次に、媒体のみ（ハートマン液、バクスターヘルスケアコーポレーション（Baxter  Health  Care  Corporation），米国）−（コントロール）、またはＶＩＰ、ＶＩＰ断片、もしくは類似体を、４ｐｍｏｌ／ｋｇ／分、または５ｐｍｏｌ／ｋｇ／分の用量で静脈内へ送達するように設計された浸透圧ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ−製造元：デュレクトコーポレーション（Durect  Corporation），クパチーノ，カリフォルニア州，米国；販売元：バイオサイエンティフィック（Bioscientific），ガイミア，ニューサウスウェールズ州，オーストラリア）の手術による挿入を行った。
【００５０】
注入を４週間継続し、その間、体重測定および血圧測定を１週間に２回行った。４週間の注入期間の最後に、ラットに麻酔をかけ、腎臓を採取した。
【００５１】
緩衝ホルマリン中で固定後、腎臓をワックス中に包埋し、薄片とし、ヘマトキシリンおよびエオシンで、またはマッソントリクローム（ロームサイエンティフィック（Lomb  Scientific），米国）で染色した。
【００５２】
間質性線維症の定量については、各腎臓から２０の顕微鏡視野をデジタル化し、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  Ｖ５．０ソフトウェア（サイバネティクス（Cybernetics））を用いて各々における線維症の量を表面積のパーセントとして測定した。次に、各ラットに対する、および続いては各注入グループに対する平均値を算出した。
【００５３】
図１、２、３、および４は、２．２％食塩食を与えたＳＨＲに対してＶＩＰおよび種々のＶＩＰ断片を４週間注入した結果として、間質性腎線維症が減少したことを示している。
【００５４】
図に示す代表的なデータにおいて、ＶＢ８０４ｅはＶＩＰ（４−１２）を意味し、ＶＢ８０４ｃはＶＩＰ（４−２０）を意味し、ＶＢ８０４ｂはＶＩＰ（４−２４）を意味し、ＶＢ８０６ｆはＶＩＰ（６−１０）を意味し、ＶＢ８０６ｃはＶＩＰ（６−２０）を意味し、ＶＢ８０６ｂはＶＩＰ（６−２４）を意味する。図中に具体的に示していないＶＩＰ断片による実験の結果は、図示した代表的な断片による結果と類似していた。
【００５５】
医療に対する本発明の重要性は、当業者であれば本開示を読むことで直ちに明らかとなるであろう。慢性腎疾患を治療する能力は、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、およびレンニン阻害薬の登場によって大きく改善されたが、基礎病変（線維症）の進行を阻止し、またはさらには線維症を回復するようにさえ作用する本発明の医薬製剤は、軽度から重度疾患への悪化を阻止し、従って医療上の負荷を大きく軽減する能力を有する。特定のＶＩＰ断片は、全体としてのサイズおよびその活性により、創薬における標的として理想的に適するものとなっている。
【００５６】
本発明の組成物、方法、および使用についての、説明した本発明の教示事項および趣旨に沿ったその他の態様ならびに変形が意図されていること、ならびに、これらが本発明の範囲内であることは理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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