(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。本発明は、式（Ｉ）で示されるイミダゾ[４,５−ｃ]キノリン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）および／または哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および／またはインターロイキン−６（ＩＬ−６）によって媒介される疾患の治療、特に癌および炎症の治療におけるそれらの使用を提供する。2012532187.tif 000034      （Ｉ）
2012532187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012532187.tif 000025
［式中、
Ｒ1は、非置換であるかまたはアルキル基で置換されているアリールであり、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、またはニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキルおよびアルコキシから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり、ここで、ｎは、０、１または２であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、イミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、エステル、エーテル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、アラルキル、アシル、アシルオキシ、−ＣＯＮＨ2、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロサイクリルから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロサイクリルから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、イミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、エステル、エーテル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ハロアルキル、アラルキル、アシル、アシルオキシ、−ＣＯＮＨ2、低級アルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＮＨ2、カルボニル、スルホニル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、またはニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＮＨ2、カルボニル、スルホニル、カルボキシ、アシル、ヘテロサイクリル、アリールおよび−ＮＨＲ8から選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、非置換であるかまたはアルキル基で置換されているフェニルであり、ここで、該アルキル基が、非置換であるか、またはニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキルおよびアルコキシから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり、ここで、ｎが、０、１または２であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、−ＣＯＮＨ2およびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、アルコキシおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、アルコキシおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、−ＣＯＮＨ2およびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり、ここで、ｎが０、１または２であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている、
請求項１または２記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6が、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１〜３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている、
請求項１〜４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１〜５記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、各々独立して、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ)であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１〜５記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、−ＮＨＲ8であり、ここで、Ｒ8が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、各々独立して、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｙが−Ｃ(Ｓ)であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１〜５記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項９】
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−イルスルホニル)ベンゾニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(２−メチル−４−ニトロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３,５−ジメチルフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−トシル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(チオフェン−２−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−フルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(キノリン−８−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−(４−アセチルフェニルスルホニル)−８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−ブロモフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(２,４−ジフルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(８−クロロ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−イルスルホニル)ベンゾニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−(４−(３−(３−フルオロフェニルスルホニル)−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−３−(２−メチル−５−ニトロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−３−(キノリン−８−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−(４−(３−(４−アセチルフェニルスルホニル)−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(モルホリン−４−カルボニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(８−ブロモ−３−ブタ−２−エノイル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(２−プロピルペンタノイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(８−ブロモ−３−シンナモイル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−ベンゾイル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
８−ブロモ−Ｎ−(２−ブロモフェニル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
８−ブロモ−Ｎ−(２−クロロエチル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−アリル−８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３（２Ｈ)−カルボキシアミド；
２−(４−(３−アセチル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−ベンゾイル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(３−ブタ−２−エノイル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(３−ブタ−２−エノイル−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；および
８−ブロモ−Ｎ−(２−クロロエチル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボチオアミド
から選択される請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量および少なくとも１つのさらなる医薬活性化合物を医薬上許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲによって媒介される疾患の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲ媒介疾患が癌である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞性腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、髄芽腫、神経芽腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、小脳テント上原始神経外胚葉性松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、ウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌および小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
癌が、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、乳癌および神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
ＴＮＦ−α媒介障害またはＩＬ−６関連障害が、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、冠動脈心疾患、血管炎、アミロイドーシス、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、自己免疫疾患、免疫不全症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ球増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、強直性脊椎炎、皮膚遅延型過敏症、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデスおよびアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＴＮＦ−α媒介障害またはＩＬ−６関連障害が、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、乾癬およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲによって媒介される疾患の治療のための、請求項１〜９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項２０】
ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲ媒介疾患が癌である、請求項１９記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項２１】
癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞性腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、髄芽腫、神経芽腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、小脳テント上原始神経外胚葉性松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、ウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌および小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
癌が、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、乳癌および神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項２０または２１記載の使用。
【請求項２３】
ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患の治療のための、請求項１〜９いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の使用。
【請求項２４】
ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患が、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、冠動脈心疾患、血管炎、アミロイドーシス、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、自己免疫疾患、免疫不全症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ球増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、強直性脊椎炎、皮膚遅延型過敏症、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデスおよびアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患が、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、乾癬およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項２３または２４記載の使用。
【請求項２６】
ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲまたはＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患の治療のための薬剤の製造のための請求項１〜９いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の使用。
【請求項２７】
式（Ａ８）：
【化２】
2012532187.tif 000026
［式中、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、Ｒ3は、水素であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜５および７に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、
水素化ナトリウムのような塩基およびＤＭＦのような溶媒の存在下にて、式（Ａ７）：
【化３】
2012532187.tif 000027
で示される化合物を式：Ｒ2ＣＯＣｌで示される化合物と反応させること［ここで、式中、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、Ｒ3は、水素であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜５および７に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］、
得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいこと
を含む、方法。
【請求項２８】
式（Ａ９）：
【化４】
2012532187.tif 000028
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、
トリエチルアミンのような塩基の存在下にて、式（Ａ７）：
【化５】
2012532187.tif 000029
で示される化合物を式：Ｒ2ＳＯ2Ｃｌで示される化合物と反応させること［ここで、式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］、
得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいこと
を含む、方法。
【請求項２９】
式（Ａ１０）：
【化６】
2012532187.tif 000030
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１〜５および７に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、
ベンゼンまたはＤＣＭのような溶媒の存在下にて、式（Ａ７)
【化７】
2012532187.tif 000031
で示される化合物を式：Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示される化合物と反応させること［ここで、式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１〜５および７に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］、
得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいこと
を含む、方法。
【請求項３０】
式（Ａ１１）：
【化８】
2012532187.tif 000032
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１〜５および８に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、
ＤＣＭのような溶媒の存在下にて、式（Ａ７)
【化９】
2012532187.tif 000033
で示される化合物を式：Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｓで示される化合物と反応させること［ここで、式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１〜５および８に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいこと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、ならびにホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）および／または哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および／またはインターロイキン−６（ＩＬ−６）によって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用、特に癌および炎症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌とは、身体のほとんどの組織に影響を及ぼし得る細胞の未制御の増殖および拡散である。毎年１１００万人を超える人々が癌と診断されている。２０２０年までには、毎年、１６００万人が新たに患者になると推測される。毎年、世界中で７００万人が癌によって死亡している。
【０００３】
癌は、細胞分化の喪失を特徴とする組織の異常増殖であると定義され得る。それは、細胞生存、細胞増殖および細胞死に関与するシグナル伝達経路の調節解除に起因する。
【０００４】
現行の癌治療は有効性が限定的であり、また、多くの副作用を有する。癌治療は、現在、外科手術、放射線療法、化学療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、免疫療法、抗血管新生療法、標的療法、遺伝子療法などを含む以下のカテゴリーに分類される。
【０００５】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化は細胞増殖および生存の制御の障害をもたらすので、この経路は、新規抗癌剤の開発にとって魅力的な標的である（非特許文献１）。哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）は環境信号に応答して細胞の増殖および代謝を調節するので、ｍＴＯＲの阻害剤は、癌および代謝性障害の治療に有用であり得る（非特許文献２）。
【０００６】
ＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達経路は、癌細胞生存、細胞増殖、血管新生および転移において非常に重要な役割を果たす。ＰＩ３Ｋ経路は、増殖因子、ホルモン、サイトカイン、ケモカインおよび低酸素ストレスのような刺激によって活性化される。ＰＩ３Ｋの活性化は、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）の膜上への動員および膜上での活性化をもたらし、セリン４７３（Ｓｅｒ−４７３）をリン酸化する。かくして、ＡＫＴのＳｅｒ−４７３のリン酸化は、ＰＩ３Ｋ媒介経路の活性化のリードアウト／検出器である。細胞に基づいたＥＬＩＳＡ技法は、このような活性化の研究に使用することができる。
【０００７】
ＡＫＴは、ｍＴＯＲセリンスレオニンキナーゼを活性化することによって細胞増殖（細胞マスの蓄積）を正に調節することが知られている。ｍＴＯＲは、栄養素に基づいてタンパク質合成を調節する分子センサーとしての役割を果たす。ｍＴＯＲは、ｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）をリン酸化して活性化し、次に、ポリピリミジントラクトを有するｍＲＮＡの翻訳を増強することによって、バイオジェネシスを調節する。Ｓ６Ｋ１のリン酸化状態は、ｍＴＯＲ機能の真のリードアウトである。
【０００８】
ほとんどの腫瘍は異常なＰＩ３Ｋ経路を有する（非特許文献１）。ｍＴＯＲはＰＩ３Ｋのすぐ下流にあるので、これらの腫瘍は、また、活動亢進性のｍＴＯＲ機能を有する。かくして、ほとんどのタイプの癌は、ＰＩ３Ｋ経路およびｍＴＯＲ経路を標的とする分子から潜在的に恩恵を受けるであろう。
【０００９】
ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害剤である化合物は癌治療における利用を見出す。化合物は、腫瘍細胞の増殖を軽減させるか、阻害するか、または減少させるために使用され、それにより、腫瘍のサイズを縮小するのに役立つ。このような化合物によって処置され得る代表的な癌としては、特に、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞性腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、髄芽腫、神経芽腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、小脳テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、ウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌、小細胞肺癌が挙げられる。
【００１０】
ＳＦ１１２６（Semaphore, Inc.）は、第Ｉ相臨床試験中である。ＳＦ１１２６は、ペプチド系の標的基を含有するＬＹ２９４００２の共有結合複合体である。それは、インビボでは、生理学的ｐＨにて、実行可能なバージョンであるＬＹ２９４００２に自然に変換され、プロドラッグとして、正常細胞に影響を与えずにＰＩ３Ｋをブロックすることができる。ＧＤＣ−０９４１（Piramed Ltd.およびGenentech, Inc.）は、ＰＩ３Ｋ阻害剤であり、第Ｉ相臨床試験中である。現在第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中であるＢＥＺ−２３５（Novartis AG）は、ＰＩ３Ｋの全てのアイソフォームを阻害し、ｍＴＯＲのキナーゼ活性も阻害する。ＸＬ−７６５（Exelixis, Inc.）もまた、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋの二重阻害剤である。この化合物は、固形腫瘍の経口治療として第Ｉ相臨床試験中である。
【００１１】
炎症は、侵入微生物および寄生虫のような生物からの攻撃、虚血、抗原−抗体反応によってもたらされ得る損傷、または他の形態の物理的もしくは化学的損傷に対する組織の反応である。それは、発熱、紅斑、硬結および疼痛をもたらす組織への血流増加を特徴とする。
【００１２】
いくつかの炎症性サイトカイン、特に、ＴＮＦ−αおよびインターロイキン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８）は、炎症過程において重要な役割を果たす。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αはともに単核細胞およびマクロファージに由来し、炎症過程に寄与する様々な遺伝子の発現を誘発する。ＴＮＦ−α合成／放出の増大は、炎症過程で一般的な現象である。炎症は、その他の臨床状態のうち、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症のような様々な病態に固有の部分である。
【００１３】
ＴＮＦ−αは、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、冠動脈心疾患、血管炎、アミロイドーシス、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、乾癬、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、自己免疫疾患、免疫不全症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ球増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、強直性脊椎炎、皮膚遅延型過敏症、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデスおよびアレルギー性喘息にメディエーターとして関与している。ＴＮＦ−α療法および抗ＴＮＦ−α療法の効果を研究する多くの調査が行われてきた。癌の分野の研究は、ＴＮＦ−α療法にとって、潜在的な薬物候補の細胞毒性と全身毒性のバランスを保つことが重要であることを示している。
【００１４】
関節リウマチ（ＲＡ）−  −自己免疫障害は、通常薄い関節の滑膜表層が、軟骨と骨の両方を破壊する炎症性の高度に血管新生化した侵入性フィブロコラゲナーゼ組織（パンヌス）に置き換えられる、慢性で全身性の関節の炎症性疾患である。発症する可能性がある部位としては、手、手首、頚、顎、肘、足および足首の関節が挙げられる。ＲＡにおける軟骨破壊は、患部関節における異常なサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６）および増殖因子の発現と関係がある。
【００１５】
炎症性疾患の第１選択の治療法は、疼痛のような症状を緩和させるための、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセンを使用するものである。しかしながら、ＮＳＡＩＤが広く使用されているにもかかわらず、ＮＳＡＩＤは胃びらんを引き起こすことが知られているので、多くの個体は、この障害の治療に必要な用量を長期間にわたって投与するのには耐えられない。さらにまた、ＮＳＡＩＤは、単に障害の症状を治療するだけであって、原因を治療するものではない。患者がＮＳＡＩＤに反応しない場合には、メトレキセート、金塩、Ｄ−ペニシラミンおよびコルチコステロイドのような他の薬剤が使用される。これらの薬剤もまた、重大な毒性作用を有している。
【００１６】
インフリキシマブ、エタネルセプトおよびアダリムマブのようなモノクローナル抗体薬は、抗炎症薬として有用であるが、投与経路（非経口に限られる）、高コスト、アレルギーの誘発、潜在性結核の活性化、癌およびうっ血性心疾患のリスク増大などの欠点を有している。
【００１７】
特許文献１には、良性または悪性の腫瘍のようなプロテインキナーゼ依存性疾患の治療に使用される１Ｈ−イミダゾキノリン誘導体が記載されている。
【００１８】
特許文献２には、喘息のような炎症性もしくは閉塞性の気道障害または腫瘍性疾患のような増殖性疾患の治療のために単独で使用されるかまたは１つ以上の他の医薬上活性な化合物と合わせて使用される脂質キナーゼ阻害剤としてのイミダゾキノリンが記載されている。
【００１９】
特許文献３には、プロテインキナーゼ依存性疾患の治療におけるイミダゾキノリンの使用が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０５４２３７号
【特許文献２】国際公開第２００６／１２２８０６号
【特許文献３】国際公開第２００３／０９７６４１号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Nat. Rev. Drug Discov., 2005, 4, 988-1004
【非特許文献２】Cell, 2006, 124, 471-484
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の一の態様によれば、（以下に記載される）式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２３】
別の態様によれば、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ媒介シグナル伝達の阻害物質である式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２４】
さらなる態様によれば、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−６のような炎症性サイトカインの阻害物質である式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２５】
別の態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法が提供される。
【００２６】
さらなる態様によれば、乳癌、白血病、肺癌および胃癌、前立腺癌、膵癌、神経膠芽腫、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、多発性骨髄腫、子宮頸癌およびメラノーマのような癌の治療のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用または式（Ｉ）で示される化合物を含有する組成物または式（Ｉ）で示される化合物を使用して製造される組成物が提供される。
【００２７】
さらなる態様によれば、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック症候群、乾癬およびアテローム性動脈硬化症のような疾患を包含する炎症の治療のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用または式（Ｉ）で示される化合物を含有する組成物または式（Ｉ）で示される化合物を使用して製造される組成物が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様によれば、癌の治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の治療的有効量を投与することを含む癌の治療方法が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様によれば、炎症の治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の治療的有効量を投与することを含む炎症の治療方法が提供される。
【００３０】
本発明のこれらの目的および利点ならびに他の目的および利点は、以下の説明から当業者に明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、全ての立体異性体および互変異性体ならびにそれらのあらゆる比率の混合物の形態の式（Ｉ）：
【化１】
2012532187.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、非置換であるかまたはアルキル基で置換されているアリールであり、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、またはニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキルおよびアルコキシから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり、ここで、ｎは、０、１または２であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、イミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、エステル、エーテル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、アラルキル、アシル、アシルオキシ、−ＣＯＮＨ2、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールなどの１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アシル、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロサイクリルなどの１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロサイクリルなどの１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、イミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、エステル、エーテル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ハロアルキル、アラルキル、アシル、アシルオキシ、−ＣＯＮＨ2、低級アルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールなどの１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＮＨ2、カルボニル、スルホニル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシおよびアリールなどの１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、シクロアルキル、カルボキシ、アシルおよびアリールなどの１つまたは２つの同一または異なる基によって置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、カルボニル、スルホニル、カルボキシ、アシル、ヘテロサイクリル、アリール、−ＣＯＮＨ2および−ＮＨＲ8などの１つ以上の同一または異なる基によって置換されている］
で示される化合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００３２】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物、それらの医薬上許容される塩、それらの医薬上許容される溶媒和物、医薬上許容される多形体、およびそれらを含有する医薬組成物の製造方法に関する。
【００３３】
定義
用語が個々にまたは大きな基の一部として明細書および特許請求の範囲の全体にわたって用いられる場合にその用語に当てはまる定義を以下に挙げる（それらが特定の場合に制限されない限り）。「置換」または「〜によって置換されている」または「〜で置換されている」とは、このような置換は、置換原子および置換基の許容される価に従い、転位、環化、脱離などによるような変換を容易に受けない安定な化合物を表すという暗黙の条件を含んでいると解される。
【００３４】
「アルキル」とは、単独で用いられている場合も置換基の一部として用いられている場合も、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖を含む飽和脂肪族基をいう。さらにまた、特に明記しない限り、用語「アルキル」は、非置換アルキルおよび置換アルキルを包含する。好適なアルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を含有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルである。
【００３５】
用語「低級アルキル」とは、単独で用いられている場合も置換基の一部として用いられている場合も、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖を含む飽和脂肪族基をいい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。特に明記しない限り、アルキル基は、非置換であるか、または１つ以上の同一または異なる置換基によって置換され得る。置換アルキル基中に存在するどの置換基も、その置換が不安定な分子をもたらさないことを条件として、いずれもの所望の位置に存在することができる。置換アルキルとは、１つ以上の水素原子が、置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アルコキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、シアノ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、イミノ、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ハロアルキル、アラルキル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、−ＮＲxＣＯＲy、−ＮＲxＳＯＲy、−ＮＲxＳＯ2Ｒy、−Ｓ(Ｏ)nＲx、−Ｓ(Ｏ)mＮＲxＲy（ここで、ＲxおよびＲyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロサイクリルから選択され；ｎは、０、１または２であり、ｍは、１または２である）で置き換えられているアルキル基をいう。
【００３６】
用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（２つの隣接するｓｐ2炭素原子）を有する、分枝状、直鎖状または環状の不飽和アルキル基をいう。二重結合および置換基がある場合にはそれらの配置に依存して、二重結合の配置は、一緒（entgegen）（Ｅ）または逆（zusammen）（Ｚ）、シスまたはトランスであり得る。アルケニルの例としては、ビニル、アリルおよび２−プロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に明記しない限り、アルケニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アセトキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、アラルキルまたはヘテロサイクリルなどの１つ以上の同一または異なる基によって置換され得る。
【００３７】
用語「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（２つの隣接するｓｐ炭素原子）を有する不飽和の分枝または直鎖をいう。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニルおよび３−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に明記しない限り、アルキニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アシル、アセトキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキルまたはヘテロサイクリルなどの１つ以上の基で置換され得る。
【００３８】
用語「シクロアルキル」とは、１、２または３個の環を含み、３〜１４個の環形成炭素を含む環状の飽和または部分不飽和炭化水素基をいう。シクロアルキルの好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボニル、エステル、エーテル、−ＣＯＮＨ2、イミノ、アルキルチオ、アリールまたはヘテロサイクリルなどの１つ以上の同一または異なる基で置換され得る。
【００３９】
用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルという用語は上記で定義したとおりである）をいう。アルコキシの例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で用いられる場合、アルキルの炭素原子のいずれか１つ以上が１つ以上のハロゲンで置換されている基をいう。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。詳しくは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびパーハロアルキルを包含するポリハロアルキル基が挙げられる。モノハロアルキル基は、一例として、基の中にヨード原子、ブロモ原子、クロロ原子またはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同一のハロ原子を有していても、または異なるハロ基の組み合わせを有していてもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。用語「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフルオロ原子と置き換えられているアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００４１】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基をいう。
【００４２】
用語「アシル」とは、−Ｃ(Ｏ)Ｒa基（ここで、Ｒaは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである）をいう。このアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、シアノ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ハロアルキル、−ＮＲxＣＯＲy、−ＮＲxＳＯＲy、−ＮＲxＳＯ2Ｒy、−Ｓ(Ｏ)nＲx、−Ｓ(Ｏ)mＮＲxＲy（ここで、ＲxおよびＲyは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロサイクリルから選択され；ｎは、０〜２の整数であり、ｍは、１〜２の整数である）で置換され得る。
【００４３】
用語「エステル」とは、式−ＣＯＯＲa（ここで、Ｒaは、上記で定義したアルキルおよびアラルキルである）で示される基をいう。例としては、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、sec−およびtert−ブチル、ならびにベンジルエステルなどの生理学的に加水分解性のエステルが挙げられる。
【００４４】
用語「エーテル」とは、式−ＲaＯＲa（ここで、Ｒaは、独立して、上記定義したアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される）で示される基をいう。
【００４５】
用語「アリール」とは、共有ｐ電子系を有する少なくとも１つの炭素環が存在する１０個までの環炭素原子を有する単環式または多環式の炭化水素基をいう。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。特に明記しない限り、アリール基、例えば、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロアルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＮＨ2、カルボニル、スルホニルおよびアリールからなる群から選択される５個までの同一または異なる置換基によって置換され得る。
【００４６】
アリール残基は、いずれもの望しい位置で結合され得、置換アリール残基において、置換基は、いずれもの望しい位置で結合され得る。例えば、一置換フェニル残基において、置換基は、２位、３位、４位、５位または６位に位置することができる。該フェニル基が２つの置換基を有する場合、それらは、２,３位、２,４位、２,５位、２,６位、３,４位または３,５位に位置することができる。
【００４７】
用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−をいい、ここで、アリールは上記で定義されたとおりである。アリールオキシ基の例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
用語「ヘテロサイクリル」および「複素環」とは、３〜１４個の環原子を含有し、該環原子の１、２、３または４個が窒素、酸素および硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子である、飽和、部分飽和または芳香族の単環式または多環式環系をいう。このヘテロサイクリル基は、例えば、環中に酸素原子０〜２個、硫黄原子０〜２個および窒素原子０〜４個から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し得る。単環式ヘテロサイクリル基としては、３員環、４員環、５員環、６員環および７員環が挙げられる。好適なヘテロサイクリルの例としては、ピロリル、イミダゾリル、チオフェニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。多環式ヘテロサイクリル基としては、１つの環が５員、６員または７員の複素環であり、残りの環が５員、６員または７員の炭素環もしくは複素環である、二縮合環（二環式）または三縮合環（三環式）を挙げることができる。代表的な二環式複素環基としては、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリル、インドリル、イソインドリルおよびベンゾフラザニルが挙げられる。代表的な三環式複素環基としては、置換または非置換のナフトフラニル、ベンゾインドール、ピロロキノリンおよびフロキノリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロサイクリルとしては、環内に二重結合を含有していない飽和複素環系、および得られる系が安定であることを条件として環内に１〜５個の二重結合を含有している不飽和複素環系が挙げられる。不飽和環は、非芳香環であっても芳香環であってもよい。
【００４９】
芳香族ヘテロサイクリル基はまた、通例の用語「ヘテロアリール」によって表されることもでき、これは、ヘテロサイクリルに関する上記および下記の定義および説明に適用される。特に明記しない限り、ヘテロアリール基およびヘテロサイクリル基は、非置換であるか、または、１個以上（例えば、５個まで）の、同一または異なる置換基で置換され得る。環炭素原子および環窒素原子に対する置換基の例は、アルキル、アシル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＮＨ2、カルボニル、カルボキシ、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよび−ＮＨＲ8であり、ここで、Ｒ8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルである。これら置換基は、結果的に安定な分子が得られることを条件として１つ以上の位置に存在することができる。
【００５０】
用語「アラルキル」とは、アリール基またはヘテロアリール基で置換されているアルキル基をいい、ここで、用語アルキル、アリールおよびヘテロアリールは、上記で定義したとおりである。代表的なアラルキル基としては、−(ＣＨ2)p−フェニル、−(ＣＨ2)p−ピリジル（ここで、ｐは、１〜６の整数である）が挙げられる。このアラルキル基におけるアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、上記で定義したとおりである。
【００５１】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素および硫黄をいう。原子価が不飽和のヘテロ原子は、この原子価を満たすように水素原子を有するとみなされることに注意する。環ヘテロ原子は、結果的に生じる複素環系が、安定であり、かつ、薬物におけるサブグループとして好適であることを条件として、所望の数だけお互いに対してどのような位置でも存在することができる。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００５３】
用語「アミノ」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキルで置換されていてもよい−ＮＨ2基をいい、ここで、用語アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびシクロアルキルは、上記で定義したとおりである。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「治療する」および「治療」ならびに同類の用語は、罹患している疾患（例えば、癌または炎症）の軽減、進行の遅延、予防、調節、減弱または治癒をいう。
【００５５】
実施態様
実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、非置換であるかまたはアルキル基で置換されているフェニルであり（ここで、このアルキル基は、非置換であるか，または、ニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキルおよびアルコキシから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている）；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8またはＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり（ここで、ｎは、０、１または２である）；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、アルコキシ、アシルおよびアリールなどの１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールなどの１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシルおよびアリールなどの１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアシルから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシおよびアシルから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり（ここで、ｎは、０、１または２である）；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、水素であり；
Ｒ6は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ）、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００５９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素であり；
Ｒ6は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素であり；
Ｒ6は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｙは、−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００６１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素であり；
Ｒ6は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ)であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロサイクリルまたは−ＮＨＲ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素であり；
Ｒ6は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ)であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロサイクリルまたは−ＮＨＲ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素であり；
Ｒ6は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ8は、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ)であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2は、−ＮＨＲ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素であり；
Ｒ6は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｙは、−Ｃ(Ｓ)であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、または、シアノ、ニトロ、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物の全ての立体異性体および互変異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物、それらの医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供する。
【００６５】
本発明に包含される代表的な化合物としては以下のものが挙げられる：
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３（２Ｈ)−イルスルホニル)ベンゾニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(２−メチル−４−ニトロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３,５−ジメチルフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−トシル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(チオフェン−２−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−フルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(キノリン−８−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−(４−アセチルフェニルスルホニル)−８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−ブロモフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(２,４−ジフルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(８−クロロ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−イルスルホニル)ベンゾニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−(４−(３−(３−フルオロフェニルスルホニル)−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−３−(２−メチル−５−ニトロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−３−(キノリン−８−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−(４−(３−(４−アセチルフェニルスルホニル)−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(モルホリン−４−カルボニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(８−ブロモ−３−ブタ−２−エノイル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(２−プロピルペンタノイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(８−ブロモ−３−シンナモイル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−ベンゾイル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
８−ブロモ−Ｎ−(２−ブロモフェニル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
８−ブロモ−Ｎ−(２−クロロエチル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−アリル−８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
２−(４−(３−アセチル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−ベンゾイル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(３−ブタ−２−エノイル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(３−ブタ−２−エノイル−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
８−ブロモ−Ｎ−(２−クロロエチル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボチオアミド；および
それらの医薬上許容される塩および溶媒和物。
【００６６】
本発明のさらなる態様によれば、以下のスキームに示されるように、本発明の化合物の製造方法が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ａ８）、
【化２】
2012532187.tif 000004
［式中、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］で示される化合物の製造方法であって、水素化ナトリウムような塩基およびＤＭＦのような溶媒の存在下、式（Ａ７）：
【化３】
2012532187.tif 000005
で示される化合物を式Ｒ2ＣＯＣｌで示される化合物反応させ［ここで、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］、所望により、得られた化合物を医薬上許容される塩に変換することを含む、方法が提供される。
【００６８】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ａ９）：
【化４】
2012532187.tif 000006
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］で示される化合物の製造方法であって、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式（Ａ７）：
【化５】
2012532187.tif 000007
で示される化合物を式Ｒ2ＳＯ2Ｃｌで示される化合物と反応させ［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］、
所望により、得られた化合物を医薬上許容される塩に変換することを含む、方法が提供される。
【００６９】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ａ１０）：
【化６】
2012532187.tif 000008
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］で示される化合物の製造方法であって、ベンゼンまたはＤＣＭのような溶媒中、式（Ａ７）：
【化７】
2012532187.tif 000009
で示される化合物を式Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示される化合物と反応させ［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］
所望により、得られた化合物を医薬上許容される塩に変換することを含む、方法が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ａ１１）：
【化８】
2012532187.tif 000010
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］で示される化合物の製造方法であって、ＤＣＭのような溶媒の存在下、式（Ａ７）：
【化９】
2012532187.tif 000011
で示される化合物を式Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｓで示される化合物と反応させ［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）について定義されるとおりである］、
所望により、得られた化合物を医薬上許容される塩に変換することを含む、方法が提供される。
【００７１】
スキーム
本発明の化合物は、また、全ての立体異性体およびそれらのあらゆる比率の混合物ならびにそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物および多形体を包含する。さらにまた、本発明の化合物はすべて、それらのプロドラッグおよび他の誘導体の形態で本発明の主題である。
【００７２】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物は、当業者に周知の方法を使用して数多くの方法で製造され得る。本発明の化合物の製造方法の例は以下に記載され、スキーム１において例示されるが、これに限定されるものではない。本明細書に記載のある種の方法の範囲内で、用いられる合成工程の順序は変更され得、とりわけ、個々の基質中に存在する官能基の性質および明らかに取られるべき保護基ストラテジー（もし、あれば）のような因子に依存し、このような因子は、また、合成工程で使用される試薬の選択にも影響を及ぼす。
【００７３】
以下の工程で使用される試薬、反応物および中間体は、市販のものであるか、または、当該技術分野における標準的な文献公知の方法に従って製造され得る。本発明の化合物の合成に使用される出発化合物および中間体は、一般的な式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）および（Ａ７）を用いて表される。本発明の化合物は、一般的な式（Ａ８）、（Ａ９）、（Ａ１０）および（Ａ１１）を用いて表される。
【００７４】
本発明のスキーム１において用いられる工程は、一般的な記号１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｈ、１ｉおよび１ｊを用いて表される。
【００７５】
本発明の化合物の製造方法は、以下のスキームに記載される：
【００７６】
【化１０】
2012532187.tif 000012
【００７７】
反応条件
2012532187.tif 000013
【００７８】
ＮａＯＨのようなアルカリ金属の水酸化物の存在下にて０℃〜室温でニトロメタンを反応させ；次いで、該生成物を０〜１０℃で濃ＨＣｌ中に注ぎ、水−ＨＣｌ混合物のような水性酸中にて式（Ａ１）で示される化合物を添加し、０℃〜室温で撹拌することによって、式（Ａ２）で示される化合物を製造することができる。
【００７９】
式（Ａ２）で示される化合物を酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩の存在下にて８０〜１４０℃で無水酢酸のような酸無水物と反応させて、式（Ａ３）で示される化合物を得ることができる。
【００８０】
式（Ａ３）で示される化合物を８０〜１４０℃にてハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ3のような塩素化剤）と反応させることによって、式（Ａ４）で示される化合物を製造することができる。
【００８１】
酢酸の存在下、０〜４０℃で、式（Ａ４）で示される化合物を式Ｒ1−ＮＨ2（ここで、Ｒ1は、式（Ｉ）について定義されているとおりである）で示されるアミンと反応させることによって、式（Ａ５）で示される化合物を製造することができる。
【００８２】
エタノール、メタノール、テトラヒドロフランまたはその混合物のような適当な溶媒中、炭素上パラジウムまたはラネーニッケルのような触媒の存在下にて式（Ａ５）で示される化合物を還元させることによって、式（Ａ６）で示されるアミンを製造することができる。
【００８３】
ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはトリメチルアミンのような塩基の存在下にて式（Ａ６）で示される化合物をクロロギ酸トリクロロメチルまたはトリホスゲンで処理することによって、式（Ａ７）で示される三環化合物を製造することができる。
【００８４】
ジチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはその混合物のような適当な溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミンまたはその混合物のような塩基の存在下にて、式（Ａ７）で示される三環化合物を式Ｒ2ＣＯＣｌまたはＲ2−Ｃ(Ｏ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ2で示される化合物で処理して、式（Ａ８）で示される化合物を得ることができる。
【００８５】
トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはその混合物のような塩基の存在下にて式（Ａ７）で示される三環化合物を式Ｒ2ＳＯ2Ｃｌで示される化合物で処理して、式（Ａ９）（ここで、Ｒ2は、式（Ｉ）について定義されているとおりである）で示される化合物を得ることができる。
【００８６】
フッ化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはその混合物のような塩基の存在下、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランまたはその混合物のような溶媒中にて、式（Ａ７）で示される三環化合物を式Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示される化合物で処理して、式（Ａ１０）（ここで、Ｒ8は、式（Ｉ）について定義されているとおりである）で示される化合物を得ることができる。
【００８７】
ジクロロメタン、ジチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはその混合物のような溶媒中にて式（Ａ７）で示される三環化合物を式Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｓで示される化合物で処理して、式（Ａ１１）（ここで、Ｒ8は、式（Ｉ）について定義されているとおりである）で示される化合物を得ることができる。
【００８８】
一般式（Ｉ）によって表される本発明の化合物が１つ以上の塩基性基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する場合、それらは、無機酸または有機酸との付加塩を形成することができる。好適な無機酸の例としては、ホウ酸、過塩素酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者に公知の他の無機酸が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ケトグルタル酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、ピクリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、コール酸、パントテン酸、アルギン酸、ナフトエ酸、マンデル酸、タンニン酸、ショウノウ酸、および当業者に公知の他の有機酸が挙げられる。
【００８９】
かくして、一般式（Ｉ）によって表される本発明の化合物が酸性基を含有する場合、それらは、好適な塩基との付加塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のこのような塩としては、Ｌｉ塩、Ｎａ塩およびＫ塩のようなアルカリ金属塩、またはＣａ塩、Ｍｇ塩またはアルミニウム塩のようなアルカリ土類金属塩、またはアンモニアとの塩、またはリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリンおよびトロメタミン［トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン］のような有機塩基の塩が挙げられる。
【００９０】
本発明の医薬上許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する対象化合物から慣用の化学的手法によって合成され得る。一般的には、該塩は、好適な溶媒または分散剤中にて遊離塩基または遊離酸を所望の塩形成性の無機または有機の酸または塩基と接触させることによって製造されるか、または陽イオン交換または陰イオン交換によって別の塩から製造される。好適な溶媒は、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００９１】
本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物の全ての溶媒和物、例えば、水和物、ならびに、アルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ジチルホルムアミド（ＤＭＦ）または低級アルキルケトン（例えば、アセトン）、またはこれらの混合物のような結晶の他の溶媒で形成される溶媒和物を包含する。
【００９２】
治療方法
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはｍＴＯＲ阻害剤および／またはＴＮＦα阻害剤および／またはＩＬ−６阻害剤であり、良性または悪性の腫瘍および／または炎症の治療における使用を見出す。
【００９３】
本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖を減少させること、阻害すること、または減ずることができ、したがって、腫瘍のサイズを縮小させることができる。式（Ｉ）で示される化合物によって治療され得る良性または悪性の腫瘍としては、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞性腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、髄芽腫、神経芽腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、小脳テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、ウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌および小細胞肺癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）で示される化合物は、また、炎症性疾患、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の治療に有用である。
【００９４】
本発明の化合物は、また、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、冠動脈心疾患、血管炎、アミロイドーシス、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、自己免疫疾患、免疫不全症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ球増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、強直性脊椎炎、皮膚遅延型過敏症、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデスおよびアレルギー性喘息のような他の疾患または状態の治療に使用され得る。
【００９５】
本発明のさらなる態様によれば、ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲによって媒介される疾患の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【００９６】
本発明のさらなる態様によれば、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞性腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、髄芽腫、神経芽腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、小脳テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、ウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌および小細胞肺癌からなる群から選択される癌の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【００９７】
本発明のさらなる態様によれば、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、乳癌および神経膠芽腫を包含する癌の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【００９８】
本発明のさらなる態様によれば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【００９９】
本発明のさらなる態様によれば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、冠動脈心疾患、血管炎、アミロイドーシス、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、自己免疫疾患、免疫不全症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ球増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、強直性脊椎炎、皮膚遅延型過敏症、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデスおよびアレルギー性喘息からなる群から選択されるＴＮＦ−αまたはＩＬ−６関連障害の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１００】
本発明のさらなる態様によれば、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、乾癬およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択されるＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患の治療方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１０１】
本発明のさらなる態様によれば、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲによって媒介される疾患の治療における式（Ｉ）で示される化合物の使用が提供される。
【０１０２】
本発明のさらなる態様によれば、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞性腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、髄芽腫、神経芽腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、小脳テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、ウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌および小細胞肺癌からなる群から選択される癌の治療における式（Ｉ）で示される化合物の使用が提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる態様によれば、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、乳癌、膵癌および神経膠芽腫のような癌の治療における式（Ｉ）で示される化合物の使用が提供される。
【０１０４】
本発明のさらなる態様によれば、ＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−６によって媒介される疾患の治療における式（Ｉ）で示される化合物の使用が提供される。
【０１０５】
本発明のさらなる態様によれば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、冠動脈心疾患、血管炎、アミロイドーシス、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、自己免疫疾患、免疫不全症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ球増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、強直性脊椎炎、皮膚遅延型過敏症、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデスおよびアレルギー性喘息からなる群から選択される疾患の治療における式（Ｉ）で示される化合物の使用が提供される。
【０１０６】
本発明のさらなる態様によれば、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック症候群、乾癬およびアテローム性動脈硬化症のような炎症の治療における式（Ｉ）で示される化合物の使用が提供される。
【０１０７】
本発明のさらなる態様によれば、乳癌、白血病、肺癌、胃癌、前立腺癌、膵癌、神経膠芽腫、大腸癌、頭頸部扁平上皮癌、多発性骨髄腫、子宮頸癌およびメラノーマのような癌の治療に有用な式（Ｉ）で示される化合物を含む薬剤の製造方法が提供される。
【０１０８】
本発明のさらなる態様によれば、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック症候群およびアテローム性動脈硬化症のような疾患を含む炎症の治療に有用な式（Ｉ）で示される化合物を含む薬剤の製造方法が提供される。
【０１０９】
医薬組成物および方法
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
本発明の医薬製剤は、自体公知であり、当業者によく知られている方法で調製される。式（Ｉ）で示される化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩に加えて、医薬上許容される不活性の無機および／または有機の担体および／または添加剤を使用することができる。丸剤、錠剤、被覆錠剤およびハードゼラチンカプセル剤の調製のためには、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、アラビアガム、マグネシアまたはグルコース等を使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤および坐剤のための担体は、例えば脂肪、ワックス、天然油または硬化油等である。液剤、例えば注射液剤、または乳剤もしくはシロップ剤の調製に適している担体は、例えば水、塩化ナトリウム生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、糖溶液、例えばグルコース溶液またはマンニトール溶液、または、上記の種々の溶媒の混合物である。
【０１１１】
当該医薬製剤は、通常、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を約１〜９９重量％、例えば、約５〜７０重量％、または、約５〜約３０重量％含有する。医薬製剤中の式（Ｉ）で示される活性成分および／またはその生理学的に許容できる塩の量は、通常、約１〜１０００ｍｇである。
【０１１２】
投与されるべき本発明の化合物の用量は、広範囲に及び得る。１日に投与されるべき用量は、所望の効果が得られるように選択されるべきである。適切な用量は、式（Ｉ）で示される化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、式（Ｉ）で示される化合物および／またはこの化合物の医薬上許容される塩約０.０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。必要に応じて、より高いまたはより低い用量を投与することもできる。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、毒性を示すことなく、または患者に対して許容されない副作用を引き起こすことなく、特定の患者、組成物および投与様式に対する所望の治療反応を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変更され得る。
【０１１３】
当該製剤は、経口投与により、例えば丸剤、錠剤、被覆錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形で、投与され得る。しかしながら、直腸投与により、例えば坐剤の剤形で、または、非経口投与により、例えば静脈内投与、筋肉内投与もしくは皮下投与により、滅菌注射液剤もしくは懸濁剤の剤形で、または、局所投与により、例えば液剤もしくは経皮パッチ剤の剤形で、または、他の方法で、例えばエアゾール剤もしくは鼻スプレー剤の剤形で、投与することもできる。
【０１１４】
選択された投与レベルは、用いられる本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、治療期間、用いられる特定の化合物と併用される他の薬物、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康および病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を包含する様々な因子に応じて変化する。
【０１１５】
一般式（Ｉ）で示される活性成分および／またはその生理学的に許容できる塩および担体に加えて、当該医薬製剤は、例えば充填剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤または着色剤のような添加剤を含有することができる。それらは、また、２つ以上の一般式（Ｉ）で示される化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩を含有することができる。さらにまた、当該医薬製剤は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩に加えて、１つ以上の他の治療上または予防上活性な成分を含有することができる。
【０１１６】
「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤および／または塩が製剤の他の成分と適合しなければならず、受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【０１１７】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量および少なくとも１つのさらなる医薬活性化合物を医薬上許容される賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。癌の治療のために１つ以上の式（Ｉ）で示される化合物と併用される医薬活性化合物は、１つ以上の下記の群から選択され得るが、これらに限定されるものではない：（ｉ）キナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ベバシズマブ、アバスチン、ソラフェニブ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤またはＬＹ−３１７６１５、（ｉｉ）アルキル化剤、例えば、マイトマイシンＣ、ブスルファン、オキサリプラチン、シスプラチン、プロカルバジンまたはダカルバジン、（ｉｉｉ）代謝拮抗剤、例えば、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはパクリタキセル、（ｉｉｉ）抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ダクチノマイシンまたはブレオマイシン、（ｉｖ）ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、フルタミド、ＧｎＲＨ（性刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニストまたはアロマターゼ阻害剤、または（ｖ）癌ワクチン、例えばアビシン（avicine）、オレゴボマブまたはテラトープ。
【０１１８】
炎症疾患の治療のために１つ以上の式（Ｉ）で示される化合物と併用される医薬活性化合物は、１つ以上の下記の群から選択され得るが、これらに限定されるものではない：
【０１１９】
本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響を及ぼさない変更は、本明細書に記載した発明の範囲内に包含されると解される。したがって、以下の実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。
【実施例】
【０１２０】
実験
本発明は、さらに、本発明の純粋なる例示である以下の実施例を参照して理解される。本発明は、本発明の単一の態様の例示であるこのだけが意図される例示された実施態様によっては範囲が限定されない。機能的に等しい方法は、本発明の範囲内である。本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、当業者には上記したものから明らかとなる。このような変更は、特許請求の範囲の範囲内となる。
【０１２１】
本発明において例示された化合物の命名は、Chemdraw Ultra version 9.0.1 CambridgeSoft Corporation, Cambridgeに由来する。
【０１２２】
他に明記しない限り、温度は、全て、摂氏である。また、これらの実施例および他の記載において、略語は以下の意味を有する：
【０１２３】
2012532187.tif 000014
【０１２４】
中間体
製造例Ａ：  ６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン
工程１：  ５−ブロモ−２−(２−ニトロビニルアミノ)安息香酸
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（５０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の水−ＨＣｌ（３７％）（１０：１）中懸濁液を８時間撹拌し、濾過した（溶液１）。０℃で撹拌しながら氷（７０ｇ）およびＮａＯＨ（３１ｇ、７７５ｍｍｏｌ）の混合物にニトロメタン（１７ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した後、この溶液を０℃で氷（５６ｇ）およびＨＣｌ（３７％）８４ｍＬの混合物に添加した（溶液２）。溶液１および２を合わせ、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃で乾燥させて、標記化合物を得た。粗生成物をそのまま次工程に使用した。
収率：２５ｇ（３８％）。
【０１２５】
工程２：  ６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール
無水酢酸（１１２ｍＬ、１１８５ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−(２−ニトロビニルアミノ)安息香酸（工程１の化合物、２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０.５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を１２０℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸で洗浄し、濾液は無色のままであった。さらに、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た。収率：１５ｇ（６４％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ  ９.２７５（ｓ，１Ｈ）、８.６１１−８.６１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８.１００−８.１１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０２６−８.０４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈｚ）。
【０１２６】
工程３：  ６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン
６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（工程２の化合物、２０ｇ、７４.３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（１５０ｍＬ、１６１３ｍｍｏｌ）を１２０℃で４５分間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水中にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機層を冷ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させて、標記化合物を得た。
収率：８ｇ（３８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ)：δ  ９.２７５（ｓ，１Ｈ）、８.６１１−８.６１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８.１００−８.１１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０２６−８.０４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈｚ）。
【０１２７】
製造例Ｂ：  ２−(４−アミノフェニル)−２−メチルプロパンニトリル
工程１：  ２−メチル−２−(４−ニトロフェニル)プロパンニトリル
水（１３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１３.５ｇ、３３７.５ｍｍｏｌ）にＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルアセトニトリル（２０ｇ、１２３.４５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２.１５ｇ、６.６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５８ｇ、４７５.４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。有機層を分取し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収率：１８ｇ（７６％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ８.２２０−８.２５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.６２７−７.６５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１.７５０（ｓ，６Ｈ）。
【０１２８】
工程２：  ２−(４−アミノフェニル)−２−メチルプロパンニトリル
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ［（１：１）、１６０ｍＬ］中にて２−メチル−２−(４−ニトロフェニル)プロパンニトリル（工程１の化合物、１６ｇ、８４.１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（４.１６ｇ）を４０ｐｓｉの水素下で室温にて１０時間振盪した。反応が完了した後、触媒を濾去し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル）によって精製して、標記化合物を油状物として得た。
収率：１０ｇ（７４％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d６、３００ＭＨｚ）：δ  ７.０９１−７.１１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.５３３−６.５６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.１３５（ｓ，２Ｈ）、１.５６８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  １６１（Ｍ+）。
【０１２９】
製造例Ｃ：  ２−(４−(６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（製造例Ａの化合物、１８ｇ、６２.６ｍｍｏｌ）および２−(４−アミノフェニル)−２−メチルプロパンニトリル（製造例Ｂの化合物、１１ｇ、６８.９ｍｍｏｌ）を酢酸（３５０ｍＬ）に溶解し、混合物を２時間撹拌した。水を添加し、黄色沈殿物を濾去した。沈殿物を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および水で洗浄した。黄色固体を乾燥させて、標記化合物を得た。収率：１９ｇ（７４％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １０.０（ｓ，１Ｈ）、８.９７９（ｓ，１Ｈ）、８.５９４（ｓ，１Ｈ）、７.８９４−７.９２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.６Ｈｚ）、７.８１７−７.８４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.３４８−７.３７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.０１１−７.０３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、１.５７５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ-）。
【０１３０】
製造例Ｄ：  ２−(４−(３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
ラネーニッケル（７ｇ）、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ［（１：１）、２５０ｍＬ］を用いて、２−(４−(６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（製造例Ｃの化合物、１６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を２５ｐｓｉの水素下にて室温で１時間水素添加した。反応完了後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させて、標記化合物を得た。収率：１３ｇ（８８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ８.６０９（ｓ，１Ｈ）、７.９０８（ｓ，１Ｈ）、７.８２９−７.８３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.７４４−７.７７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４２５−７.４６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２.１Ｈｚ）、７.２３６−７.２６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.５１１−６.５４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、５.４４８（ｓ，２Ｈ）、１.６００（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ+）。
【０１３１】
製造例Ｅ：  ４,６−ジクロロ−３−ニトロキノリン
工程１：  ５−クロロ−２−(２−ニトロビニルアミノ)安息香酸
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５０ｇ、２９１.９４ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ−ＨＣｌ（３７％）（１０：１）中懸濁液を８時間撹拌し、濾過した（溶液１）。氷浴で冷却した氷（７０ｇ）およびＮａＯＨ（３５ｇ、８２０ｍｍｏｌ）の混合物にニトロメタン（１５.５ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。０℃で１時間撹拌し、室温で１時間撹拌した後、この溶液を氷（５６ｇ）およびＨＣｌ（３７％）の混合物に０℃で添加した（溶液２）。溶液１および溶液２を合わせ、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物を得た。粗生成物を次工程に使用した。
収率：２６ｇ（３０％）。
【０１３２】
工程２：  ６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール
無水酢酸（１２０ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）中の５−クロロ−２−(２−ニトロビニルアミノ)安息香酸（工程１の化合物、２４ｇ、９８.３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９.２ｇ、１９６.７２ｍｍｏｌ）を１２０℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸および水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を得た。収率：１５ｇ（６４％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １３.１４２（ｓ，１Ｈ）、９.３２（ｓ，１Ｈ,）、８.１５９−８.１６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.８２２−７.８５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２.４Ｈｚ）、７.７３４−７.７６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ+）。
【０１３３】
工程３：４,６−ジクロロ−３−ニトロキノリン
ＰＯＣｌ3（１５０ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（工程２の化合物、５ｇ、２２.４２ｍｍｏｌ）を１２０℃で４５分間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水中にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機相を冷ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機溶媒を蒸発乾固させて、標記化合物を得た。
収率：４.８ｇ（８８％）。
【０１３４】
製造例Ｆ：  ２−(４−(６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
４,６−ジクロロ−３−ニトロキノリン（製造例Ｅの化合物、４.０ｇ、１６.４６ｍｍｏｌ）および２−(４−アミノフェニル)−２−メチルプロパンニトリル（２.６３ｇ、１６.４６ｍｍｏｌ）の酢酸（３５０ｍｌ）中溶液を２時間撹拌した。水を添加し、黄色沈殿物を濾去し、水およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。黄色固体を乾燥させて、標記化合物を得た。収率：５ｇ（８３％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １０.０７４（ｓ，１Ｈ）、９.０６２（ｓ，１Ｈ,）、８.５５２−８.５５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、７.９９５−８.０２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８７５−７.９１２（ｔ，１Ｈ,）、７.４３７−７.４６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.１００−７.１２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、１.６６４（ｓ，６Ｈ）。
【０１３５】
製造例Ｇ：  ２−(４−(３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）１００ｍＬ中にて２−(４−(６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（製造例Ｆの化合物、５ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２ｇ）を２５ｐｓｉのＨ2下にて室温で３時間振盪した。反応完了後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させて、標記化合物を得た。
収率：３.５g（６６％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ８.５９９（ｓ，１Ｈ）、７.８９２（ｓ，１Ｈ）、７.８１６−７.８４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.６５５−７.６６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４）、７.３１２−７３４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２.４Ｈｚ）、７.２３３−７.２６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.５１０−６.５３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、５.４５７（ｓ，２Ｈ）、１.５９８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ+）。
【０１３６】
製造例Ｈ：  ４−クロロ−６−メチル−３−ニトロキノリン
工程１：  ５−メチル−２−(２−ニトロビニルアミノ)安息香酸
２−アミノ−５−メチル安息香酸（５ｇ、３３.１１ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ−ＨＣｌ（３７％）（１０：１）中懸濁液を８時間撹拌し、濾過した（溶液１）。ニトロメタン（１.７５ｍｌ、３７.７３ｍｍｏｌ）を氷（７ｇ）およびＮａＯＨ（３.９７ｇ、９９.９ｍｍｏｌ）の氷浴冷却混合物に１０分間にわたって添加した。０℃で１時間撹拌し、室温で１時間撹拌した後、この溶液を０℃で氷（５６ｇ）およびＨＣｌ（３７％、８４ｍＬ）に添加した（溶液２）。溶液１および溶液２を合わせ、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。黄色沈殿物を濾去し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物を得た。粗生成物を工程２に使用した。収率：３ｇ（４１％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １３.７８（ｂｓ，１Ｈ）、１２.９４４−１２.９８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ）、７.９７３−８.０４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，６.３Ｈｚ）、７.８１９（ｓ，１Ｈ）、７.６２３−７.６５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４６０−７.５４８（ｍ，１Ｈ）、６.７００−６.７２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、２.４０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ-1）。
【０１３７】
工程２：６−メチル−３−ニトロキノリン−４−オール
５−メチル−２−(２−ニトロビニルアミノ)安息香酸（工程１の化合物、１.５ｇ、６.７５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１.３ｇ、１３.５１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（８ｍｌ、１４８.７ｍｍｏｌ）中にて１２０℃で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液が無色になるまで酢酸で洗浄し、次いで、水で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を得た。収率：６１０ｍｇ（６４％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.１２６（ｓ，１Ｈ）、８.０３５（ｓ，１Ｈ）、７.６０６（ｓ，２Ｈ）、２.４３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ-1）。
【０１３８】
工程３：４−クロロ−６−メチル−３−ニトロキノリン
ＰＯＣｌ3（５ｍＬ）中の６−メチル−３−ニトロキノリン−４−オール（工程２の化合物、６１０ｍｇ）を１２０℃で４５分間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、氷水中にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機相を冷ブラインで洗浄し、水性相を廃棄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、有機溶媒を蒸発乾固させて、標記化合物を得た。収率：６００ｍｇ（９０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ：δ  ９.２９９（ｓ，１Ｈ）、８.１９２（ｓ，１Ｈ,）、８.０９６−８.１２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８９３−７.９２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１.８Ｈｚ）、２.６０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
製造例Ｉ：  ２−メチル−２−(４−(６−メチル−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ)フェニル)プロパンニトリル
４−クロロ−６−メチル−３−ニトロキノリン（製造例Ｈの化合物、６６０ｍｇ、２.９７ｍｍｏｌ）および２−(４−アミノフェニル)−２−メチルプロパンニトリル（５７０ｍｇ、３.５６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、２時間撹拌した。水を添加し、黄色沈殿物を濾去し、水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および水で洗浄した。黄色固体を乾燥させて、標記化合物を得た。収率：６００ｍｇ（５８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.９５２（ｓ，１Ｈ,）、９.０１６（ｓ，１Ｈ）、８.１８４（ｓ，１Ｈ）、７.８９０−７.９１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６９９−７.７２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.４２１−７.４４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.０８２−７.１０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、２.２８４（ｓ，３Ｈ）、１.６６０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ+）。
【０１４０】
製造例Ｊ：  ２−(４−(３−アミノ−６−メチル−キノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）１５ｍＬ中にて２−(４−(６−メチル−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（製造例Ｉの化合物、６００ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（９０ｍｇ）を２５ｐｓｉの水素下にて室温で３時間振盪した。反応完了後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させて、標記化合物を得た。収率：２５０ｍｇ（４６％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ８.５０７（ｓ，１Ｈ）、７.８１９（ｓ，１Ｈ）、７.６９８−７.７２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６４１（ｓ，１Ｈ）、７.２１１−７.２３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.１６４−７.１９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１.５Ｈｚ）、６.５０３−６.５３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、５.１７８（ｓ，２Ｈ）、２.３５８（ｓ，３Ｈs）、１.５９３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ+）。
【０１４１】
中間体１：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
氷浴を用いて０℃でトリホスゲン（４.３ｇ、１４.４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中溶液に２−(４−(３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（製造例Ｄの化合物、５ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.５９ｇ、１５.７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中溶液を４０分間にわたって添加した。反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収率：３.２ｇ（６０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １１.８３５（ｓ，１Ｈ）、８.７８３（ｓ，１Ｈ）、７.９０８−７.９３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８１０−７.８３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６６５−７.６９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６１３−７.６５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，１.８Ｈｚ）、６.９４９−６.９５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、１.６０９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ+）。
【０１４２】
中間体２：  ２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
氷浴を用いて０℃でトリホスゲン（３.５ｇ、１１.７８５２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2  ８０ｍＬ中溶液に２−(４−(３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イルアミノ)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（製造例Ｇの化合物、３.３ｇ、９.８２１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.３４ｇ、１２.７４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍＬ）中溶液を４０分間にわたって添加した。反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させて、標記化合物を得た。収率：１.２ｇ（３４％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １２.１９０（ｓ，１Ｈ）、８.９２１（ｓ，１Ｈ）、８.０６９−８.１００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.８０７−７.８３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６４１−７.６９４（ｍ，３Ｈ）、６.８０８−６.８１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７６６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ+）。
【０１４３】
中間体３：  ２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル
０℃でトリホスゲン（１９５ｍｇ、０.６１３９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2  ５ｍＬ中溶液に２−(４−(３−アミノ−６−メチル−キノリン−４−イルアミノ）フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（製造例Ｊの化合物、１９０ｍｇ、０.６０２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１２ｍｌ、０.９０１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液を４０分間にわたって添加した。反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させて、標記化合物を茶色の固体として得た。収率：１４５ｍｇ（７０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １１.６４１（ｓ，１Ｈ）、８.６７８（ｓ，１Ｈ）、７.８６４−７.８９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７８２−７.８１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６２９−７.６５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３４２−７.３７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.６２５（ｓ，１Ｈ）、２.１４７（ｓ，３Ｈ）、１.８０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ+）。
【０１４４】
実施例
実施例１：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４.２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に４−(トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（４６.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。
収率：２８ｍｇ（１８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３４２−８.３７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２、１.８Ｈｚ）、７.９９３−８.０２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８２０−７.８４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７５６−７.７９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９、２.１Ｈｚ）、７.６６−７.７３（ｍ，４Ｈ）、７.２７５−７.３０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.７５−６.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ+）。
【０１４５】
実施例２：  ２−(８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３（２Ｈ)−イルスルホニル)ベンゾニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロライド（０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。
収率：２５ｍｇ（３６％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.７２（ｓ，１Ｈ）、８.５１−８.５３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.０２−８.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８３−７.９３（ｍ，３Ｈ）、７.７２９−７.７５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６６−７.６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９、１.８Ｈｚ）、７.４７４−７.５０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.０１９−７.０２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、１.８１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ+）。
【０１４６】
実施例３：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（３６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２２ｍｇ（３２％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.４４（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，２Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８１３−７.８４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７０−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.６６（ｍ，２Ｈ）、６.７６−６.７６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、２.４０５（ｓ，３Ｈ）、１.７７６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ+）。
【０１４７】
実施例４：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(２−メチル−５−ニトロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に２−メチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（５３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。
収率：３５ｍｇ（４７％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.３９（ｓ，１Ｈ）、８.８３−８.８４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、８.４８８−８.５２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ）、７.９８−８.００９（ｄ，１Ｈ，９Ｈｚ）、７.６９−７.８２（ｍ，６Ｈ）、６.７７９−６.７８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、１.７３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋１）。
【０１４８】
実施例５：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３−フルオロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（３７.５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：３６ｍｇ（５０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.４（ｓ，１Ｈ）、７.９２−７.９８（ｍ，３Ｈ,）、７.７８４−７.７.８１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６７−７.７４（ｍ，３Ｈ）、７.５９−７.６４（ｍ，１Ｈ）、６.７２−６.７２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）、１.７４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ+）。
【０１４９】
実施例６：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(３,５−ジメチルフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３,５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（０.１８ｍｍｏｌ）添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２５ｍｇ（３３.３３％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５８（ｓ，１Ｈ）、７.９５７−７.９８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７９（ｓ，２Ｈ）、７.６９９−７.７２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６０５−７.６４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２.１Ｈｚ）、７.４２５−７.４５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、２.３６（ｓ，６Ｈ）、１.７９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ+）。
【０１５０】
実施例７：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液にベンゼンスルホニルクロライド（３１.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物を得た。収率：２０ｍｇ（２９.７％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５９（ｓ，１Ｈ）、８.１９８−８.２２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.９５８−７.９８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７０−７.７２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、７.５７−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.４０−７.４３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９７−６.９８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７９（ｓ，６Ｈ）。
【０１５１】
実施例８：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−トシル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（３５.０２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：１７ｍｇ（２５.３７％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５９（ｓ，１Ｈ）、８.０８５−８.１１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.９７−８.００１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７０７−７.７３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６２１−７.６５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３、２.１Ｈｚ）、７.４２２−７.４５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３５１−７.３７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.９８９−６.９９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６１（Ｍ+）。
【０１５２】
実施例９：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(チオフェン−２−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液にチオフェン−２−スルホニルクロライド（３２.８８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：１４ｍｇ（１７.１６％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２２９−８.２４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、８.１６０−８.１７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、７.９８２−８.０１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８２２−７.８５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７７９−７.７８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、７.７２０−７.７４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ）、６.７６３−６.７７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７８（ｓ，６Ｈ）。
【０１５３】
実施例１０：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(３−フルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（３５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：５０ｍｇ（４４.９９％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５７（ｓ，１Ｈ）、８.０２５−８.０５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.９５２−７.９８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ,）、７.６３−７.６７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９、２.１Ｈｚ）、７.５６−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.４３８−７.４６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３８−７.４２（ｍ，１Ｈ）、６.９９−６.９９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、１.８０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５（Ｍ+）。
【０１５４】
実施例１１：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(キノリン−８−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液にキノリン−８−スルホニルクロライド（４０.９８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：３２ｍｇ（３６.２６％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.６０（ｓ，１Ｈ）、８.７０−８.８３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５、１.２Ｈｚ）、８.５６１−８.７５７（ｍ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）、８.４６−８.４９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４、１.２Ｈｚ）、８.０.２５−８.０５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.８６９−７.９２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.７４−７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.５８１−７.６２３（ｍ，１Ｈ）、７.５３４−７.５６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.７５２−６.７５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、１.２１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ+）。
【０１５５】
実施例１２：  ２−(４−(３−(４−アセチルフェニルスルホニル)−８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に４−アセチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（３５.３５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：１２ｍｇ（１７％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３１６−８.３４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.１８−８.２０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.９８５−８.０１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８１０−７.８３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７５１−７.７８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３）、７.６９５−７.７２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８９（Ｍ+）。
【０１５６】
実施例１３：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３−トリフルオロメチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（４４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：４５ｍｇ（６０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.４６６（ｓ，１Ｈ）、８.５２３−８.５５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、８.４７５（ｓ，１Ｈ）、８.２４１−８.２６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９７１−８.０２０（ｍ，２Ｈ）、７.６６８−７.９８９（ｍ，５Ｈ）、６.７４９−６.７５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７７３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１５（Ｍ+）、６１７（Ｍ＋２）。
【０１５７】
実施例１４：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロライド（３７.０８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：３０ｍｇ（４２％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５６６（ｓ，１Ｈ）、７.９５１−７.９８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７５７−７.７８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.６３６−７.７２９（ｍ，３Ｈ）、７.６０６−７.６４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２.１Ｈｚ）、７.４１９−７.４７９（ｍ，３Ｈ,）、７.２０８−７.２３０（ｍ，１Ｈ）、６.９５７−６.９６３（ｄ，１Ｈ，１.８Ｈｚ）、３.８３３（ｓ，３Ｈ）、１.７９５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４６［Ｍ+−(ＯＣＨ3)］。
【０１５８】
実施例１５：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(３−ブロモフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロライド（４６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：４０ｍｇ（５２％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.４４４（ｓ，１Ｈ）、８.３５２（ｓ，１Ｈ）、８.２０８−８.２３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、８.０５０−８.０７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.９８５−８.０１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８２１−７.８４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７７６−７.７.７８２（ｄ，１Ｈ，１.８Ｈｚ）、７.６４３−７.７１４（ｍ，３Ｈ）、６.７５３−６.７５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７７７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ+）。
【０１５９】
実施例１６：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３,５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（３８.２６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２５ｍｇ（３５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５５３（ｓ，１Ｈ）、８.００２−８.０３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７５２−７.７９８（ｍ，４Ｈ）、７.６６４−７.７０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７、２.１Ｈｚ）、７.４６６−７.４９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.１７５（ｍ，１Ｈ）、７.００２−７.００９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.８３１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ+）。
【０１６０】
実施例１７：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(２,４−ジフルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９.７５ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に２,４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（５２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：３０ｍｇ（４２％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.３１（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.９６８−７.９９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ.）、７.６３−７.８１（ｍ，６Ｈ）、７.３７４−７.４４０（ｍ，１Ｈ）、６.７４１−６.７４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７７（ｓ，６Ｈ）；質量ｍ／ｚ：５８３（Ｍ+）。
【０１６１】
実施例１８：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４.８５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液にメチルスルホニルクロライド（２８.２０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２８ｍｇ（４７％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.２１４（ｓ，１Ｈ）、７.９５３−７.９８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.８５−７.８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７２−７.７６（ｍ，３Ｈ）、６.７７１−６.７７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、３.３７２７（ｓ，３Ｈ）、１.７７４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ+）。
【０１６２】
実施例１９：  ２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体２、５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２９ｍｇ（４０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.６０５（ｓ，１Ｈ）、８.０２３−８.０９３（ｍ，３Ｈ）、７.７２−７.７４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１.８Ｈｚ）、７.４４−７.５５１（ｍ，５Ｈ）、６.８５５−６.８６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ+）。
【０１６３】
実施例２０：  ２−(８−クロロ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−イルスルホニル)ベンゾニトリル
０℃で２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体２、５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロライド（４２ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２４ｍｇ（３３％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.６９８（ｓ，１Ｈ）、８.４９６−８.５２５（ｄ，１Ｈ，８.７Ｈｚ）、８.０９３−８.１２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８２３−７.９２０（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.７３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.５２５−７.５６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３、２.１Ｈｚ）、７.４６−７.４８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.８６３−６.８７０（ｄ，１Ｈ，２.１Ｈｚ）、１.７９８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ+）。
【０１６４】
実施例２１：  ２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体３、１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液にｍ−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（８３.５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２５ｍｇ（１７％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５５１（ｓ，１Ｈ）、８.０４６−８.０９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７６２−７.７９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.３５４−７.５７５（ｍ，５Ｈ）、６.６７０（ｓ，１Ｈ）、２.４３６（ｓ，３Ｈ）、２.２１２（ｓ，３Ｈ）、１.８５５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ+）。
【０１６５】
実施例２２：  ２−(４−(３−(３−フルオロフェニルスルホニル)−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体３、１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（８４ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２０ｍｇ（１４％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.３４１（ｓ，１Ｈ）、８.０３９−８.０５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.９３９−７.９６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６８３−７.８１１（ｍ，６Ｈ）、７.４６９−７.４９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.４３３（ｓ，１Ｈ）、２.１１２（ｓ，３Ｈ）、１.７８０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ+）。
【０１６６】
実施例２３：  ２−メチル−２−(４−(８−メチル−３−(２−メチル−５−ニトロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体３、１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に２−メチル−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（１０３.３５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２０ｍｇ（１２％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５６０（ｓ，１Ｈ）、９.１５５−９.１６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、８.３８４−８.４２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ）、８.０５０−８.０７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６９６−７.７２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５３８−７.５６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.４５８−７.４８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７０８（ｓ，１Ｈ）、２.７６０（ｓ，３Ｈ）、２.２３６（ｓ，３Ｈ）、１.７４２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ+）。
【０１６７】
実施例２４：  ２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−３−(キノリン−８−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体３、１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液にキノリン−８−スルホニルクロライド（１００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：３２ｍｇ（２０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.４６８（ｓ，１Ｈ）、８.７００−８.７２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.５３９−８.５５８（ｍ，２Ｈ）、８.４４９−８.４７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９７４−８.００４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８６４−７.９１６（ｔ，１Ｈ）、７.７１６−７.７４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５１９−７.６００（ｑ，１Ｈ）、７.４７０−７.４９１（ｍ，３Ｈ）、６.４３５（ｓ，１Ｈ）、２.１１８（ｓ，３Ｈ）、１.７４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ+）。
【０１６８】
実施例２５：  ２−(４−(３−(４−アセチルフェニルスルホニル)−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−メチル−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体３、１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に４−アセチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１０３.７５ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：５０ｍｇ（３３％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.３４７（ｓ，１Ｈ）、８.２９９−８.３２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、８.１７５−８.２０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９４０−７.９６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７７８−７.８０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.６６５−７.６９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８）、７.４６６−７.４９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.４２７（ｓ，１Ｈ）、２.６２４（ｓ，３Ｈ）、２.１１０（ｓ，３Ｈ）、１.７７６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ+）。
【０１６９】
実施例２６：  ２−(４−(８−ブロモ−３−(モルホリン−４−カルボニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
窒素雰囲気下にて０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、モルホリン−４−カルボニルクロライド（５６.１ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中３％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：１５ｍｇ（１１.７３％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９７３−８.００４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.７７２−７.８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６２１−７.６５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２.１Ｈｚ）、７.５１７−７.５４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ,）、７.０５７−７.０６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、３.６７（ｔ，４Ｈ,）、３.２６（ｔ，４Ｈ）、１.８４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ+）。
【０１７０】
実施例２７：  (Ｅ)−２−(４−(８−ブロモ−３−ブタ−２−エノイル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、４７０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９５ｍｇ,１.１６ｍｍｏｌ）の混合物を無水クロトン酸（２ｍｌ）中にて１１０〜１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：３０５ｍｇ（５５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.８１９（ｓ，１Ｈ）、７.９４６−７.９７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.６６６−７.７９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６０６−７.６４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，２.１Ｈｚ）、７.４９−７.５７６（ｍ，３Ｈ）、７.３５−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.００−７.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、２.０３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.８３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ+）。
【０１７１】
実施例２８：  ２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(２−プロピルペンタノイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、２５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の混合物を無水バルプロ酸（１ｍｌ）中にて１１０〜１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：１２ｍｇ（３８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.８４９（ｓ，１Ｈ）、７.９８−８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７８−７.８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６３−７.６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，２.１Ｈｚ）、７.５４−７.５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.０２−７.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、２.３８（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｓ，６Ｈ）、１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｍ，４Ｈ）、０.９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ+）。
【０１７２】
実施例２９：  (Ｅ)−２−(４−(８−ブロモ−３−シンナモイル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、３０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液にシンナモイルクロライド（１８ｍｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.９２１（ｓ，１Ｈ）、８.２０４−８.２５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ）、８.０７１−８.１２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ）、７.９８３−８.０１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８０６−７.８３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６３−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.５６９−７.５９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３９６−７.４１２（ｍ，３Ｈ）、７.０５９−７.０６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.８５８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３９（Ｍ+）。
【０１７３】
実施例３０：  ２−(４−(３−ベンゾイル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
窒素雰囲気下にて乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを氷浴中にて０℃に冷却し、２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、塩化ベンゾイル（４２ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃２４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：１３ｍｇ（１０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.４１０（ｓ，１Ｈ）、７.９９８−８.０２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９３９−７.９６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.８４８−７.８７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７６４−７.７９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６４４−７.６６９（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，２Ｈ）、６.８６５−６.８７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例３１：  ８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８.１８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に１−イソシアナト−４−メトキシベンゼン（２６.８２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２５ｍｇ（２２.８２％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ８.７８５（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.９４（ｍ，４Ｈ）、７.６２−７.６９（ｍ，３Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.４７−６.６３（ｍ，４Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ+）。
【０１７５】
実施例３２：  Ｎ−ベンジル−８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に(イソシアナトメチル)ベンゼン（２４.５７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水上に注いだ。有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中１％ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を得た。収率：１８ｍｇ（２０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.８９（ｓ，１Ｈ）、８.９５（ｔ，１Ｈ）、７.９７８−８.００８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７６２−７.７９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６１４−７.６５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，１.８Ｈｚ）、７.５００−７.５２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.２７−７.３８（ｍ，５Ｈ）、７.０１８−７.０２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、４.６４２−４.６１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、１.８２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ+）。
【０１７６】
実施例３３：  ８−ブロモ−Ｎ−(２−ブロモフェニル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド
室温で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、０.０５０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０.０１０ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（６ｍｌ）中懸濁液に１−ブロモ−２−イソシアナトベンゼン（０.０３６ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル中にて結晶化して、標記化合物を得た。収率：０.０１７ｇ（２２％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  １１.８２（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.６１−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.９５−７.０５（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｄ，１Ｈ，７.８Ｈｚ）、６.４１（ｔ，１Ｈ、７.２Ｈｚ）、１.７９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ+）。
【０１７７】
実施例３４：  ８−ブロモ−Ｎ−(２−クロロエチル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド
室温で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、０.０４０ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０.０１０ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（６ｍｌ）中懸濁液にイソシアン酸１−クロロエチル（０.０１５ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を得た。収率：０.０３０ｇ（６０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.６５４（ｓ，１Ｈ）、８.８０−８.９１（ｔ，１Ｈ）、７.９７−８.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８７７−７.９０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７７５−７.８０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７２５−７.７６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９、２.１Ｈｚ）、６.８０５−６.８１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、３.８０−３.８４（ｑ，２Ｈ）、３.５３３−３。５７４（ｔ，２Ｈ）、１.８０９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ+）。
【０１７８】
実施例３５：  Ｎ−アリル−８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド
室温で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、０.０４０ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０.００９ｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（６ｍｌ）中懸濁液にイソシアン酸アリル（０.０１０ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：０.０２０ｇ（４１％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.６５３（ｓ，１Ｈ）、８.７２３−８.７６１（ｔ，１Ｈ）、７.９７１−８.００１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８７４−７.９０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７６９−７.７９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７２３−７.７６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９、２.１Ｈｚ）、６.８０８−６.８１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、５.９０４−５.９９６（ｍ，１Ｈ）、５.２３４−５.２９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７.１、１.２Ｈｚ）、５.１３４−５.１７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.５、１.２Ｈｚ）、４.０１０−４.０４５（ｔ，２Ｈ）、１.８０６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ+）。
【０１７９】
実施例３６：  ２−(４−(３−アセチル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体２、８０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２７.０６ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）の混合物を無水酢酸（２ｍｌ）中にて５０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：２６ｍｇ（２９％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.７９６（ｓ，１Ｈ）、８.０３９−８.０７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.７６４−７.７９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.４９９−７.５３７（ｍ，３Ｈ）、６.８６１−６.８６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、２.８２２（ｓ，３Ｈ）、１.８３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ+）。
【０１８０】
実施例３７：  ２−(４−(３−ベンゾイル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
窒素雰囲気下にて乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０.５５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを氷浴中にて０℃に冷却し、２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体２、１００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、臭化ベンゾイル（６１ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２.５％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：３０ｍｇ（２３％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.３７２（ｓ，１Ｈ）、８.０４８−８.０７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９０５−７.９２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.８１０−７.８３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７３０−７.７５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６１１−７.６６６（ｍ，２Ｈ）、７.４４９−７.５２３（ｍ，２Ｈ）、６.６９８−６.７０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、１.７５２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ+）。
【０１８１】
実施例３８：  (Ｅ)−２−(４−(３−ブタ−２−エノイル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体２、１７９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）の混合物を無水クロトン酸（２ｍｌ）中にて１１０〜１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：８４ｍｇ（３９％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.８１３（ｓ，１Ｈ）、８.０２８−８.０５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７６−７.７９（ｄｄ，２Ｈ、Ｊ＝８.７、１.８Ｈｚ）、７.４９−７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.４９（ｍ，２Ｈ）、６.８６−６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、２.０１８−２.０３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.８３２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ+）。
【０１８２】
実施例３９：  (Ｅ)−２−(４−(３−ブタ−２−エノイル−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル
室温にて２−(４−(８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体３、１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２８.７７ｍｇ、３５.５ｍｍｏｌ）の混合物中に無水クロトン酸（１ｍｌ）を滴下し、反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を溶離液としてのクロロホルム中にてシリカゲルカラムに通して、標記化合物を得た。
収率：３０ｍｇ（２６％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ  ９.５６４（ｓ，１Ｈ）、７.９１２−７.９４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８３７−７.８６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.７２４−７.７４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５）、７.４８５（ｓ，１Ｈ）、７.４４２−７.４４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.２８５−７.３３２（ｍ，１Ｈ）、６.４７４（ｓ，１Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.９９０−２.００９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、１.８１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
実施例４０：  ８−ブロモ−Ｎ−(２−クロロエチル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボチオアミド
０℃で２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル（中間体１、５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８.１８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液に１−クロロ−２−イソチオシアナトエタン（２１.８７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷水中に注ぎ、有機層を分取した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中２％アセトン）によって精製して、標記化合物を得た。収率：１０ｍｇ（１５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ  ９.９４５（ｓ，１Ｈ）、７.９６６−７.９９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７４５−７.７７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６１５−７.６４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９、２.１Ｈｚ）、７.５１６−７.５４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.０８２−７.０８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、４.２８９−４.３４４（ｔ，２Ｈ）、３.４１１−３.４６７（ｔ，２Ｈ）、１.８２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ−ＨＣｌ）。
【０１８４】
薬理
以下に記載するような当該技術分野で周知の多くの薬理アッセイによって本発明の化合物の効力を決定することができる。本発明の化合物を用いて以下の例示的薬理アッセイを行った。
【０１８５】
実施例４１：  ＰＩ３Ｋαアッセイのプロトコール
参考文献Cell, 2006, 125, 733-47 (Supplemental Data)に従ってアッセイを設計した（その記載内容はアッセイの教示のために出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【０１８６】
１.５ｍＬ微小遠心管中にて２５μＬの体積にてキナーゼ反応を行った。反応混合物は、キナーゼバッファー（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５０ｍＭ  ＭｇＣｌ2）、ＰＩ３Ｋαキナーゼ（Millipore、米国）２０ｎｇ、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）１２.５μｇ、１０μＭのＡＴＰおよび１μＣｉ  32γＰ  ｄＡＴＰからなっていた。表に記載されたような濃度の実施例１〜４０の化合物（ＤＭＳＯで貯蔵溶液を調製し、次いで、キナーゼバッファーで希釈した）を加えた。反応混合物を３０℃で２０分間インキュベートし、ＭｅＯＨおよびクロロホルムの１：１混合物を添加して、終結させた。管の内容物をボルテックスミキサーで混合し、１００００ｒｐｍで２分間遠心分離した。有機（下部）層１０μＬをＴＬＣプレート上にスポットした（シリカ、移動相：ｎ−プロパノールおよび２Ｍ氷酢酸（６５：３５の比率））。プレートを乾燥させ、Ｘ線フィルムに暴露した。ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ（BioRad、米国）濃度測定プログラムを使用して、32γＰのＰＩへの取り込みの結果として出現しているバンドを定量化した。標準としてＰＩ−１０３（Calbiochem、米国）を使用した。
【０１８７】
結果：１００ｎＭおよび１０００ｎＭでのＰＩ３Ｋαの阻害％を表１に示す。
【０１８８】
【表１】
2012532187.tif 000015
【０１８９】
阻害％の範囲
＋      ５０％≧阻害％≧１０％
＋＋    阻害％＞５０％
【０１９０】
結論：本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ発現を阻害することが判明した。
【０１９１】
実施例４２：  ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ活性アッセイ
参考文献Biochemical Journal, 2000, 350, 717-722に従ってアッセイを設計した（その記載内容はアッセイの教示のために出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【０１９２】
９６ウェルマイクロタイタープレート中の適切な完全細胞培養培地中に種細胞（卵巣細胞株Ａ２７８０、ＡＴＣＣ）を５０,０００細胞／ｃｍ2の密度で蒔いた。細胞を１８〜２４時間付着させた。この細胞を２４時間飢餓状態にした。この細胞を１０μＭの濃度の実施例１〜４０の化合物（ＤＭＳＯで貯蔵溶液を調製し、次いで、キナーゼバッファーで希釈した）で１時間前処理した（３組ずつ）。次いで、この細胞を２０％ＦＣＳで３０分間刺激した。代表的なアッセイは、１組の非刺激されていない細胞、１組の刺激された細胞、および１組の、実施例１〜４０の化合物で処理された細胞、および１組の、刺激因子で処理された細胞からなる。培地を廃棄した。細胞を３.７％ホルムアルデヒド１００μＬで１５分間固定した。プレートを反転させ、それを厚いティッシュペーパー上で軽く叩いてホルムアルデヒドを痕跡まで除去することにより廃棄した。細胞を洗浄し、ＰＢＳ＋Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００溶液（以下、１Ｘ  ＰＢＳ中０.１％ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含有する、ＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎと称する）２００μＬで３回透過処理し、毎回、この細胞を５分間インキュベートした。ブロッキング溶液（ＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎ中１０％ＦＣＳ）１００μＬを添加し、２５℃で１時間インキュベートした。ブロッキング溶液を破棄し、細胞をＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎ中にて１：５００の希釈率で一次抗体と一緒に室温（２５℃）で１時間インキュベートした。［一次抗体は、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）である；Cell Signaling；米国、カタログ番号９２７１］。この一次抗体溶液を廃棄し、細胞をＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎ溶液で３回洗浄し、１：５００の希釈率でＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎ中にてＨＲＰ結合二次抗体と一緒に室温（２５℃）で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ−Ｔｒｉｔｏｎで３回洗浄し、次いで、ＰＢＳで２回洗浄した（微量のｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を除去）。ＳｉｇｍａＦａｓｔ  ＯＰＤ（Sigma、米国、カタログ番号Ｐ９１８７）の１組の錠剤セット（２つの錠剤）を蒸留水２０ｍＬに溶解することにより、シグナル検出のためにＯＰＤ（ｏ−フェニレンジアミンジヒドロクロライド）基質を調製した。遮光を維持すべきである。ＯＰＤ溶液１００μＬウェルに添加し、このプレートを暗所で３〜５分間（発色に依存）インキュベートした。２Ｎ  Ｈ2ＳＯ4  ５０μＬを添加することによって、反応を停止させた。吸光度を４９０ｎｍで測定した。処理試料における値を、誘導試料に対して減少したＡＫＴリン酸化のパーセンテージまたは倍によって表した。標準としてＰＩ−１０３（Calbiochem、米国）を使用した。
【０１９３】
結果：  １０μＭでのＰＩ３キナーゼ活性の阻害％を表２に示す。
１０μＭでのｍＴＯＲの阻害％を表３に示す。
【０１９４】
【表２】
2012532187.tif 000016
【０１９５】
【表３】
2012532187.tif 000017
【０１９６】
阻害％の範囲
＋      ５０％≧阻害％≧１０％
＋＋    阻害％＞５０％
【０１９７】
実施例４３：  細胞毒性アッセイ
ヨウ化プロピジウムアッセイ
参考文献Anticancer Drugs, 2002, 13, 1-8に従ってアッセイを設計した（その記載内容はアッセイの教示のために出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【０１９８】
乳白色の９６ウェルプレート中にて下記表に記載する上記細胞株からの細胞を３０００細胞／ウェルの密度で蒔いた。３７℃／５％ＣＯ2で１８〜２４時間インキュベートした後、この細胞を種々の濃度の実施例１〜４０の化合物（ＤＭＳＯで貯蔵溶液を調製し、次いで、ＡＴＣＣガイドラインに従って培地で希釈した）で４８時間処理した。処理終了時に、使用した培養培地を廃棄し、細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、各ウェルに７μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウム２００μｌを添加した。このプレートを−７０℃で少なくとも２４時間冷凍した。分析のために、このプレートを室温にし、解凍し、蛍光設定したＰｏｌｅＳｔａｒ蛍光光度計で読み取った。非処理のウェルセットにおける生存細胞のパーセンテージを１００とみなし、処理後の生存パーセンテージを算出した。これらのパーセンテージを使用してプロットされたグラフからＩＣ50値を算出した。表４は、個々の細胞株における実施例１〜４０の化合物のＩＣ50値を示す。
【０１９９】
表４で使用した細胞株についての略語は以下のとおりである：
【０２００】
2012532187.tif 000018
【０２０１】
【表４−１】
2012532187.tif 000019
【０２０２】
【表４−２】
2012532187.tif 000020
【０２０３】
【表４−３】
2012532187.tif 000021
【０２０４】
ＩＣ50の範囲（μＭ）
＋        ＩＣ50＞３
＋＋      ３≧ＩＣ50＞１
＋＋＋    １≧ＩＣ50
−−      試験しなかった
【０２０５】
実施例４４：  ＩＬ−６およびＴＮＦ−αの阻害剤を同定するためのインビトロスクリーニング
ヒト単球アッセイ
参考文献Physiol. Res., 2003, 52, 593-598に従ってアッセイを設計した（その記載内容はアッセイの教示のために出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【０２０６】
ヒト血液から末梢血液単核細胞（ｈＰＢＭＣ）を収集し、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ  １６４０培養培地（アッセイ培地）に懸濁した。Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用してｈＰＢＭＣ中の単球を数え、次いで、この細胞を２×１０5単球／ｍＬで再懸濁した。２×１０4個の単球を含有する細胞懸濁液を９６ウェルプレートのウェルごとにアリコートした。次いで、このｈＰＢＭＣを５％ＣＯ2下にて３７℃で４〜５時間インキュベートした。（インキュベーションの間に、単球は９６ウェルのプラスチック製培養プレートの底に付着した）。インキュベーション後、非付着性リンパ球をアッセイ培地で洗浄し、付着性単球をアッセイ培地と一緒に再供給した。４８時間のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ2）期間の後、単球を種々の濃度の実施例１〜４０の化合物（ＤＭＳＯ中にて調製）またはビヒクル（０.５％ＤＭＳＯ）で３０分間前処理し、１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌０１１１：Ｂ４、Sigma Chemical Co.、ミズーリ州セントルイス）で刺激した。３７℃、５％ＣＯ2で５時間インキュベーションを続けた。上清を収集し、製造者（BD Biosciences、米国）によって記載されているとおりにＥＬＩＳＡによりＩＬ−６およびＴＮＦ−αについてアッセイした。このアッセイの標準としてデキサメタゾン（１０μＭ）を使用した。非線形回帰法により５０％阻害濃度（ＩＣ50）値を算出した。全ての実験において、並行プレートを用いて実施例１〜４０の化合物の毒性を評価した。Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2003, 285, C813-C822に記載されるＭＴＳアッセイを用いて毒性を決定した。結果を表４および５に示す。
【０２０７】
結果：  このシリーズのいくつかの化合物は、誘導されたサイトカイン生産の強い阻害および（ｉｉ）毒性についてのＩＣ50とサイトカイン阻害についてのＩＣ50との間の１０倍を超える差異によって立証されるように強力な抗炎症活性を示す。
【０２０８】
ＩＬ−６阻害およびＴＮＦα阻害についての生物学的結果をそれぞれ表５および表６に示す。
【０２０９】
【表５】
2012532187.tif 000022
【０２１０】
【表６】
2012532187.tif 000023
【０２１１】
ＩＣ50の範囲（μＭ）
＋          ＩＣ50＞  ３０
＋＋        ３０≧ＩＣ50＞１０
＋＋＋      １０≧ＩＣ50＞１
＋＋＋＋    ＩＣ50≦１
【０２１２】
結論：  本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤およびＩＬ−６阻害剤であることが判明した。
【０２１３】
実施例４５：  インビボ研究
結腸直腸癌（細胞株ＨＣＴ１１６）腫瘍モデルにおいて本発明の化合物のインビボ効力を試験した。ＣＰＣＳＥＡ（Committee for the Purpose of Control and Supervision of Experiments on Animals）（インド国タミル・ナードゥ州）が発行している効力のあるガイドラインに従って、動物を飼育した。実験動物を使用する手順は、Research Center of Piramal Life Sciences Limited（インド国ムンバイ）のＩＡＥＣ（Institutional Animal Ethics Committee）によって承認された。
【０２１４】
化合物の貯蔵：  標準化合物を含む全ての化合物を琥珀色のビンの中で４〜８℃で貯蔵した。溶液中の化合物を冷蔵庫中にて４〜８℃で保持した。動物注射用の試料は毎日新しく調製した。
【０２１５】
投薬の調製：必要な化合物を計量し、０.５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と混合し、Ｔｗｅｅｎ−２０でトリチュレートし（常法に従って）、水を徐々に加えながら最終濃度にした。
【０２１６】
ＳＣＩＤマウスにおける効力研究：  Ｓｅｖｅｒｅｌｙ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｉｍｍｕｎｅ−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ（ＳＣＩＤ株−ＣＢｙＳｍｎ．ＣＢ１７−Ｐｒｋｄｃscid／Ｊ、The Jackson Laboratory、Ｓｔｏｃｋ  ＃  ００１８０３）の体重約２０ｇの６〜９週齢雄性マウスをこの研究に使用した。
【０２１７】
インキュベーター中、３７℃で、５％ＣＯ2中１０％ウシ胎仔血清を含有するＭｃＣｏｙの５Ａ培地中にてＨＣＴ１１６細胞を増殖させた。１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより、細胞をペレット化した。細胞を滅菌１×ＰＢＳに懸濁して、２５×１０6細胞／ｍＬを得、この細胞懸濁液０.２ｍＬ（５×１０6細胞に相当）をＳＣＩＤマウスへ皮下（ｓ．ｃ．）経路により注射した。１日おきにマウスを触知可能腫瘍について観察した。腫瘍サイズが直径５〜７ｍｍに達したら、この動物を無作為にそれぞれの処置グループに分けた。１４日間、毎日投与した。１日おきに腫瘍サイズを記録した。
【０２１８】
比重が１であり、πが３であると仮定して、長楕円体に関する式：
｛長さ（ｍｍ）×［幅（ｍｍ）2］×０.５｝
に従って、腫瘍の重量（ｍｇ）を推定した。
【０２１９】
化合物で処理した動物における腫瘍増殖は、Ｔ／Ｃ（処理／対照）×１００％として算出し、増殖阻害パーセント（ＧＩ％）は、[１００−Ｔ／Ｃ％]として算出した。
【０２２０】
本発明の範囲内の代表的な化合物は、ＨＣＴ１１６異種移植モデルにおいて中程度〜有意のインビボ抗腫瘍活性を示している。
【０２２１】
2012532187.tif 000024
【０２２２】
結論：
３つの化合物は全て、経口活性を示した。
【０２２３】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形態「a」、「an」および「the」は、他に内容が明瞭に示されない限り、複数指示対象を含むことに注意すべきである。したがって、例えば、「化合物」を含有する組成物への言及は、２つ以上の化合物の混合物を含む。また、用語「または」は、他に内容が明瞭に示されない限り、一般に、「および／または」を含む意味で用いられることに注意すべきである。。
【０２２４】
本明細書に記載された刊行物および特許出願は、本発明が属する技術分野における当業者のレベルを示している。
【０２２５】
本発明は、様々な特定のおよび好ましい実施態様および技術に関して記載されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内に維持しながら多くのバリエーションおよび変更を行うことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月17日(2012.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012532187.tif 000035
［式中、
Ｒ1は、非置換であるかまたはアルキル基で置換されているアリールであり、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、またはニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキルおよびアルコキシから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｙは、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり、ここで、ｎは、０、１または２であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、イミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、エステル、エーテル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、アラルキル、アシル、アシルオキシ、−ＣＯＮＨ2、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロサイクリルから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルは、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アセトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキルおよびヘテロサイクリルから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
シクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、イミノ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、エステル、エーテル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ハロアルキル、アラルキル、アシル、アシルオキシ、−ＣＯＮＨ2、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＮＨ2、カルボニル、スルホニル、ハロアルキル、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アリールオキシおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールは、非置換であるか、またはニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＮＨ2、カルボニル、スルホニル、カルボキシ、アシル、ヘテロサイクリル、アリールおよび−ＮＨＲ8から選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている］
で示される化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、非置換であるか、またはアルキル基で置換されているフェニルであり、ここで、該アルキル基が、非置換であるか、またはニトロ、シアノ、−ＣＯＮＨ2、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキルおよびアルコキシから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり、ここで、ｎが、０、１または２であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、−ＣＯＮＨ2およびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、アルコキシおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アシル、ハロアルキル、アルコキシおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、−ＣＯＮＨ2およびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＯＲ8、−ＮＨＲ8、−ＳＲ8または−Ｂ(ＯＨ)2であり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)nであり、ここで、ｎが０、１または２であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている、
請求項１または２記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ハロゲン、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、シアノおよびニトロから選択され；
Ｒ6が、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルは、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１〜３いずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)または−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている、
請求項１〜４いずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｙが、−Ｓ(Ｏ)2であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されている
請求項６記載の化合物の立体異性体もしくは互変異性体またはそれらのいずれかの比率での混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アミノ、−ＮＨＲ8または−ＮＲ8Ｒ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたはアルキルであり；
各Ｒ8が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択され；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ)であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロサイクリルまたは−ＮＨＲ8であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ8が、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｙが、−Ｃ(Ｏ)であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項８記載の化合物の立体異性体もしくは互変異性体またはそれらのいずれかの比率での混合物、またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ1が、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＮで置換されているフェニルであり；
Ｒ2が、−ＮＨＲ8であり、ここで、Ｒ8が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が、水素であり；
Ｒ6が、ハロゲンまたはアルキルであり；Ｙが−Ｃ(Ｓ)であり；
ここで、アルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルケニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アルキニルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基によって置換されており；
シクロアルキルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
アリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されており；
ヘテロアリールが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アシルおよびアリールから選択される１つまたは２つの同一または異なる基で置換されており；
ヘテロサイクリルが、非置換であるか、またはシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、−ＣＯＮＨ2、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルおよびアリールから選択される１つ以上の同一または異なる基で置換されている
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１１】
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−イルスルホニル)ベンゾニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(２−メチル−４−ニトロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３,５−ジメチルフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−トシル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(チオフェン−２−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−フルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(キノリン−８−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−(４−アセチルフェニルスルホニル)−８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−メトキシフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３−ブロモフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(２,４−ジフルオロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(メチルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−クロロ−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(８−クロロ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−イルスルホニル)ベンゾニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−３−(ｍ−トリルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−(４−(３−(３−フルオロフェニルスルホニル)−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−３−(２−メチル−５−ニトロフェニルスルホニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−メチル−２−(４−(８−メチル−２−オキソ−３−(キノリン−８−イルスルホニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)プロパンニトリル；
２−(４−(３−(４−アセチルフェニルスルホニル)−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−３−(モルホリン−４−カルボニル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(８−ブロモ−３−ブタ−２−エノイル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(８−ブロモ−２−オキソ−３−(２−プロピルペンタノイル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(８−ブロモ−３−シンナモイル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−ベンゾイル−８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−ベンジル−８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
８−ブロモ−Ｎ−(２−ブロモフェニル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
８−ブロモ−Ｎ−(２−クロロエチル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−アリル−８−ブロモ−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３（２Ｈ)−カルボキシアミド；
２−(４−(３−アセチル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
２−(４−(３−ベンゾイル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(３−ブタ−２−エノイル−８−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；
(Ｅ)−２−(４−(３−ブタ−２−エノイル−８−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)フェニル)−２−メチルプロパンニトリル；および
８−ブロモ−Ｎ−(２−クロロエチル)−１−(４−(２−シアノプロパン−２−イル)フェニル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−３(２Ｈ)−カルボチオアミド
から選択される請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の治療上有効量および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲによって媒介される疾患の治療のための医薬であって、請求項１〜１１いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を含む、医薬。
【請求項１４】
ＰＩ３ＫまたはｍＴＯＲ媒介疾患が癌である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
癌が、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮頚癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞性腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、髄芽腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、小脳テント上原始神経外胚葉性松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫、ウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚癌および小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵癌、乳癌および神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患の治療のための医薬であって、請求項１〜１１いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を含む、医薬。
【請求項１８】
ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患が、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、炎症性腸疾患、炎症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、冠動脈心疾患、血管炎、アミロイドーシス、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ブドウ膜炎、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫疾患、免疫不全症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主病、外傷および移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、再発卵巣癌、リンパ球増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、糖尿病、若年性糖尿病、髄膜炎、強直性脊椎炎、皮膚遅延型過敏症、全身性エリテマトーデスおよびアレルギー性喘息からなる群から選択される、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６によって媒介される疾患が、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、乾癬およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項１７記載の医薬。
【請求項２０】
式（Ａ８）：
【化２】
2012532187.tif 000036
［式中、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、Ｒ3は、水素であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜５、８および９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、
塩基として水素化ナトリウムおよび溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下にて、式（Ａ７）：
【化３】
2012532187.tif 000037
で示される化合物を式：Ｒ2ＣＯＣｌで示される化合物と反応させて［ここで、式中、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、Ｒ3は、水素であり、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜５、８および９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］、式（Ａ８）で示される化合物を得ること、および得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいこと
を含む、方法。
【請求項２１】
式（Ａ９）：
【化４】
2012532187.tif 000038
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、
塩基としてトリエチルアミンの存在下にて、式（Ａ７）：
【化５】
2012532187.tif 000039
で示される化合物を式：Ｒ2ＳＯ2Ｃｌで示される化合物と反応させて［ここで、式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］、式（Ａ９）で示される化合物を得ること、および得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいこと
を含む、方法。
【請求項２２】
式（Ａ１０）：
【化６】
2012532187.tif 000040
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１〜５、８および９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、
溶媒としてベンゼンまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下にて、式（Ａ７)
【化７】
2012532187.tif 000041
で示される化合物を式：Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示される化合物と反応させて［ここで、式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１〜５、８および９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］、式（Ａ１０）で示される化合物を得ること、および得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいこと
を含む、方法。
【請求項２３】
式（Ａ１１）：
【化８】
2012532187.tif 000042
［式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１〜５および１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］
で示される化合物の製造方法であって、
溶媒としてジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下にて、式（Ａ７)
【化９】
2012532187.tif 000043
で示される化合物を式：Ｒ8Ｎ＝Ｃ＝Ｓで示される化合物と反応させて［ここで、式中、Ｒ3は、水素であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１〜５および１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）について定義されるとおりである］、式（Ａ１１）で示される化合物を得ること、および得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいことを含む、方法。
【国際調査報告】
2012532187.tif 000044
2012532187.tif 000045