(57)【要約】  本発明は、放射性トレーサーの製造方法に関する。特に、本発明は、固定相を充填したコンテナでの放射性トレーサーの分離に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低‐中圧液体クロマトグラフィーを使用する精製ステップを含むラジオトレーサーの製造方法であって、固定相を充填した一または一超の使い捨てコンテナを使用する、方法。
【請求項２】
前記ラジオトレーサーが陽電子放出放射性トレーサーである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シリカゲル、修飾シリカゲル、アルミナ、レジン、ポリマー、ゲル、またはそれらの混合物もしくは層からなる群から選択される前記固定相が使用される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
シリカ、アルミナＡ、アルミナＢ、アルミナＮ、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、Ｃ３０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ８、Ｃ４、Ｃ２、ｔＣ２、アミノプロピル（ＮＨ2）、シアノプロピル（ＣＮ）、ジオール、ヒドロキシアパタイト、セルロース、黒鉛化炭素、およびポリスチレン／ジビニルベンゼンポリマー、ポリスチレン／ジビニルベンゼンコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択される固定相で充填されるコンテナが使用される、請求項１‐３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記コンテナが１０μｇ‐１００ｇの固定相で充填される、請求項１‐４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記コンテナが２ｇ‐２０ｇの固定相で充填される、請求項１‐５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記液体クロマトグラフィーのための溶媒が、有機溶媒、水、塩水溶液、酸もしくは塩基またはそれらの添加物および混合物からなる群から選択される、請求項１‐６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記コンテナが、放射性トレーサーの自動合成を統合する、請求項１‐７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
カセットタイプモジュールにより前記放射性トレーサーが製造され、前記低‐中圧クロマトグラフィーが、前記方法の一部である、請求項１‐８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記コンテナが、カセット上に組み立てられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｆ‐１８標識アリール（またはヘタリール）ビニルアニリン誘導体を製造するための、請求項１‐１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｆ‐１８標識アリール（またはヘタリール）ビニルアニリン誘導体が、４‐[（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐[２‐（２‐[Ｆ‐１８]フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝‐フェニル）ビニル]‐Ｎ‐メチルアニリン、４‐[（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐[２‐（２‐[Ｆ‐１８]フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル]‐Ｎ‐メチルアミンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
４‐[（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐[２‐（２‐[Ｆ‐１８]フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝‐フェニル）ビニル]‐Ｎ‐メチルアニリンの製造方法であって、以下のステップ：
求核放射性フッ素化、
場合により、保護基変換、
低‐中圧クロマトグラフィー用のコンテナへの、未精製物の充填、
コンテナから副産物を溶出するために適した、溶媒混合物でコンテナを洗浄すること、ここで、前記溶媒が、１‐１０バーでコンテナを通って流される、
コンテナから、４‐[（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐[２‐（２‐[Ｆ‐１８]フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝‐フェニル）ビニル]‐Ｎ‐メチルアニリンの溶出に適した、
溶媒混合物２で、コンテナから、精製された４‐[（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐[２‐（２‐[Ｆ‐１８]フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝‐フェニル）ビニル]‐Ｎ‐メチルアニリンの溶出、ここで前記溶媒が、１‐１０バーでコンテナを通って流される
を含む、方法。
【請求項１４】
低‐中圧液体クロマトグラフィー用のコンテナを有する放射性トレーサーの製造のためのキット。
【請求項１５】
放射性トレーサーの前記製造内での使い捨て用の、請求項１４に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性トレーサーの製造方法に関する。特に、本発明は、固定相で充填されたコンテナで放射性トレーサーの分離に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性医薬品戦略の準備において、余剰の前駆物質のような、副産物を除去することは、成功した（放射性）合成のため、および臨床的化合物のその後の安全な投与ために、確立されなければならない。そのような反応は、使用される放射性標識剤の量と比例して大過剰の量の非放射性有機前駆物質をしばしば使用する。余剰の前駆物質は、放射性標識された化合物が、診断および／または治療上の適用のため患者に適用される前に、反応混合物からその後、取り除かなければならない。
【０００３】
余剰の前駆物質のような副産物を除去するための方法は、成功した（放射性）合成のため、および臨床的化合物のその後の安全な投与ために、確立されなければならない。そのような反応は、使用される放射性標識剤の量と比例して大過剰の量の非放射性有機前駆物質をしばしば使用する。余剰の前駆物質は、放射性標識された化合物が、診断および／または治療上の適用のため患者に適用される前に、反応混合物からその後、取り除かなければならない。
【０００４】
放射性標識された化合物の精製は、普通、固相抽出（ＳＰＥ）または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を通じて、達成される。ほとんどの臨床的に有用な放射性同位体の半減期を考慮すると、患者に投与する前にできる限り迅速に、放射合成および精製を完成させることが望ましい。例えば、１８Ｆの半減期は、１１０分でありおよび１８Ｆ標識ターゲッティング基質は、それゆえ臨床使用の１時間以内に合成されそして精製される。これらの時間制限に関して、ＨＰＬＣ精製は、しばしば時間がかかりそして長ったらしい。さらに、この手法は、特別な装置が必要であり、そしてカセットタイプモジュール用の使い捨て合成キットの一部ではあり得ない。これは、次の合成の前のＨＰＬＣの浄化および平衡化を要求する。しかしながら、ＨＰＬＣの同じ条件、特に、ＨＰＬＣカラムの同じ条件は、すべての製造実行のために、保証することはできない。結果的に、工程の一貫性は、保証され得ない。
【０００５】
技術的要求と時間制限に関して、ＳＰＥ精製は、より少ない要求であり、およびＳＰＥカートリッジは、またカセットタイプモジュール用の使い捨て合成キットの一部となり得る。それにもかかわらず、放射性標識化合物の精製のために使用されるカートリッジは、普通、２０ｍｇ‐２ｇの範囲において固相材料を含む。この量で、すべての副産物の完全な除去は、しばしば長ったらしくそして多くの場合、達成すらできない。
【０００６】
上に照らして、最終放射性標識化合物から所望しない種の再現性のある、迅速なおよび効率の良い分離を提供する精製方法のための技術について必要があることは、容易に明らかである。
【０００７】
本発明は、マルチラン（ｍｕｌｔｉ‐ｒｕｎ）ＨＰＬＣ精製ステップを使用する代わりに精製用の使い捨てコンテナを適用することによって、この技術的問題を解決する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一般的に、任意の種類の副産物から、放射性標識化合物を精製するための、一般的なまたは逆相フラッシュクロマトグラフィーの使用に関する。
【０００９】
このフラッシュクロマトグラフィーは、固相材料で充填された任意の種類の使い捨てコンテナによって行われる。これらのコンテナは、配管を通じて任意の種類のフラッシュシステムと結合でき、そしてそれゆえ、カセットタイプモジュールによる放射性医薬品のための使い捨て合成キットの一部または非カセットタイプモジュールに属し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】未精製４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐[２‐（２‐[Ｆ‐１８]フルオロエトキシ）エトキシ]エトキシ｝‐フェニル）ビニル]‐Ｎ‐メチルアニリンの中圧クロマトグラフィーのクロマトグラム。
【図２】「中圧クロマトグラフィー」後の未精製物混合物（ａ、ｂ）および精製物（ｃ、ｄ）の分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３；１５０*４．６ｍｍ；３μｍ；Ｍｅｒｃｋ  Ｗａｔｅｒｓ；５ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4  ｐＨ２．２中、４０‐９０％  ＭｅＣＮ）。
【図３】ｔｒａｃｅｒｌａｂ（登録商標）  ＭＸ  合成の仕組み（写真は、Ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅから複製し、および修飾した）。
【図４】未精製の４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの中圧クロマトグラフィーのクロマトグラム。
【図５】中圧クロマトグラフィー後の未精製物混合物（ａ、ｂ）および精製物（ｃ、ｄ）の分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）  ＳｐｅｅｄＲｏｄ；Ｍｅｒｃｋ；１０ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4  ｐＨ７．４中、０‐９５％  ＭｅＣＮ）。
【図６】未精製の（４‐［Ｆ‐１８］フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドのＥｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｌａｂによる中圧クロマトグラフィーのクロマトグラム、トップ：ガンマ、ボトム：ＵＶシグナル。
【図７】未精製物混合物（ａ、ｂ）および「中圧クロマトグラフィー」後の精製物（ｃ、ｄ）の分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ‐Ｃ１８；Ａｇｉｌｅｎｔ；０．１Ｍ  ギ酸アンモニウム中、５０％ＭｅＣＮ）。
【図８】４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリン合成（Ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ＦＤＧ  ｓｏｆｔｗａｒｅから採用された）用のｔｒａｃｅｒｌａｂ（登録商標）  ＭＸの仕組み。
【図９】「精製カートリッジ」を通す前のＭＸ合成の未精製物（サンプルは、反応槽から取得）の分析用ＨＰＬＣ；トップ  放射能；ボトム：ＵＶシグナル  ３２０ｎｍ。
【図１０】ＭＸ合成およびカートリッジに基づく精製後、４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの分析用ＨＰＬＣ；トップ  放射能；ボトム：ＵＶシグナル  ３２０ｎｍ。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
第一態様において、本発明は、以下のステップ：
・  前駆物質分子の放射性標識および、
・  コンテナを使用して、余剰の前駆物質および副産物から放射性標識されたトレーサーの精製
を含む、放射性医薬品の製造方法に関する。場合により、さらなる化学的変換は、当該方法の一部であってもよい。
【００１２】
放射性トレーサーの精製は、液体クロマトグラフィーのステップを含み、そこで、この液体クロマトグラフィーは、低‐中圧液体クロマトグラフィーである。好ましい実施態様において、低‐中圧液体クロマトグラフィーの圧力は、１‐２０バー、より好ましくは１‐１０バー、さらにより好ましくは１‐５バーである。
【００１３】
放射性標識化合物は、99mＴｃ、111Ｉｎ、18Ｆ、201ＴＩ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、34Ｃｌ、11Ｃ、32Ｐ、72Ａｓ、76Ｂｒ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、89Ｚｒ、86Ｙ、90Ｙ、67Ｃｕ、64Ｃｕ、192Ｉｒ、165Ｄｙ、177Ｌｕ、117mＳｎ、213Ｂｉ、212Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、223Ｒａ、169Ｙｂ、68Ｇａおよび67Ｇａの群から選択される少なくとも一つの放射性同位体を含む。
好ましい実施態様において、放射性標識トレーサーは、陽電子放射断層撮影のための放射性同位体を有する。
さらに好ましい実施態様において、放射性同位体は、18Ｆ、68Ｇａを含む群から選択される。
【００１４】
放射性トレーサーは、ＣＮＳ、心血管および腫瘍学的疾患の画像のために使用できる。好ましい実施態様において、放射性標識トレーサーは、ＣＮＳ障害の画像のために使用され、Ａβプラークの検出のために好ましい。そのようなトレーサーは、アリール（またはヘタリール）ビニルアニリン誘導体、これらに限定されないが、例えば４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ｝エトキシ]エトキシ｝‐フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリン、４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを含む。
【００１５】
コンテナは、カートリッジ、カラム、また任意の種類のシリンダーである。
コンテナは、任意の種類の金属、合金、プラスチック、ガラス、カーボンまたはそれらの組み合わせである。
好ましい実施態様において、コンテナのための材料は、任意の種類のプラスチック、ガラス、またはそれらの混合物の群から選択され、より好ましくはＵＳＰクラスＶＩプラスチックから選択され、そしてさらにより好ましくは医療グレードポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される。
【００１６】
コンテナは、固定相で充填される。
コンテナは、追加的な部品、それらに限定されないが、例えば多孔質フリット（ｐｏｒｏｕｓ  ｆｒｉｔ）、コネクターおよびアダプターを含んでもよい。
【００１７】
好ましい実施態様において、固定相は、シリカゲル、修飾シリカゲル、アルミナ、レジン、ポリマー、コポリマー、またはそれらの混合物もしくは層からなる群から選択される。
より好ましい実施態様において、固定相は、シリカ、アルミナＡ、アルミナＢ、アルミナＮ、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、Ｃ３０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ８、Ｃ４、Ｃ２、ｔＣ２、アミノプロピル（ＮＨ2）、シアノプロピル（ＣＮ）、ジオール、ヒドロキシアパタイト、セルロース、黒鉛化炭素、およびポリスチレン／ジビニルベンゼンポリマー、またはそれらのコポリマーからなる群から選択される。
【００１８】
１０μｇ〜１００ｇの固定相が、コンテナに充填される。好ましい実施態様において、１００ｍｇ〜５０ｇの固定相が、コンテナに充填される。より好ましい実施態様において、２ｇ〜２０ｇの固定相が、コンテナに充填される。さらにより好ましい実施態様において、３．５ｇ〜１０ｇの固定相が、コンテナに充填される。
【００１９】
同じまたは異なる固定相で充填された同じまたは異なる容積のコンテナの一またはそれ以上が、本方法に使用されてもよい。
【００２０】
固定相で充填されたコンテナが、配管、シリンジ、ニードル、バルブまたはさらにコンテナと結合してもよい。
【００２１】
精製方法のための液相は、有機溶媒、水、塩水溶液、酸、塩基またはそれらの添加物および混合物からなる群から選択される。好ましい実施態様において、液相は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、イソオクタン、トルエン、ｐ‐キシレン、クロロベンゼン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ニトロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２‐ジクロロエタン、トリエチルアミン、ピリジン、アンモニア、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、メチルアセテート、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、水、生理食塩水、緩衝液およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００２２】
液相は、当業者に知られた方法により、コンテナを通過する。好ましい実施態様において、液相は、ポンプ、シリンジ、シリンジポンプ、ガス流体、真空を経由して、またはそれらの組み合わせによって、コンテナを通過する。
【００２３】
異なる種類の検出器が、本方法と結合できる。好ましい検出器は、ＵＶ検出器、放射能検出器、光散乱検出器、導電率検出器、屈折率検出器である。
【００２４】
第二態様において、本発明は、以下のステップ：
・  前駆物質分子の放射性標識および、
・  コンテナを使用して余剰の前駆物質および副産物から放射性標識トレーサーの精製
を含み、放射性医薬品の自動製造方法に関する。場合により、さらなる化学的変換が、本方法の一部であってもよい。
【００２５】
放射性トレーサーの精製は、液体クロマトグラフィーのステップを含み、そこで、この液体クロマトグラフィーは、低‐中圧液体クロマトグラフィーである。好ましい実施態様において、液体クロマトグラフィーの圧力は、１〜２０バー、より好ましくは、１〜１０バーの間である。
【００２６】
放射性標識化合物は、99mＴｃ、111Ｉｎ、18Ｆ、201ＴＩ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、34Ｃｌ、11Ｃ、32Ｐ、72Ａｓ、76Ｂｒ、89Ｓｒ、153Ｓｍ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、89Ｚｒ、86Ｙ、90Ｙ、67Ｃｕ、64Ｃｕ、192Ｉｒ、165Ｄｙ、177Ｌｕ、117mＳｎ、213Ｂｉ、212Ｂｉ、211Ａｔ、225Ａｃ、223Ｒａ、169Ｙｂ、68Ｇａおよび67Ｇａの群から選択される少なくとも一つの放射性同位体を含む
好ましい実施態様において、放射性標識トレーサーは、陽電子放射断層撮影のための放射性同位体を有する。
さらに好ましい実施態様において、放射性同位体は、18Ｆ、68Ｇａを含む群から選択される。
【００２７】
コンテナは、カートリッジ、カラムまたは任意の種類のシリンダーである。
コンテナは、任意の種類の金属、合金、プラスチック、ガラス、カーボンまたはそれらの混合物から作られる。
好ましい実施態様において、コンテナのための材料は、任意の種類のプラスチック、ガラス、またはそれらの混合物から選択され、より好ましくは、ＵＳＰクラスＶＩプラスチックから選択され、さらにより好ましくは、医療グレードポリエチレンまたはポリプロピレンから選択される。
【００２８】
コンテナは、固定相で充填される。
コンテナは、追加的な部品、それらに限定されないが、例えば多孔質フリット（ｐｏｒｏｕｓ  ｆｒｉｔ）、コネクターおよびアダプターを含んでもよい。
【００２９】
好ましい実施態様において、固定相は、シリカゲル、修飾シリカゲル、アルミナ、レジン、ポリマー、コポリマー、またはそれらの混合物もしくは層からなる群から選択される。
より好ましい実施態様において、固定相は、シリカ、アルミナＡ、アルミナＢ、アルミナＮ、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、Ｃ３０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ８、Ｃ４、Ｃ２、ｔＣ２、アミノプロピル（ＮＨ2）、シアノプロピル（ＣＮ）、ジオール、ヒドロキシアパタイト、セルロース、黒鉛化炭素、およびポリスチレン／ジビニルベンゼンポリマー、またはそれらのコポリマーからなる群から選択される。
【００３０】
１０μｇ〜１００ｇの固定相が、コンテナに充填される。好ましい実施態様において、１００ｍｇ〜５０ｇの固定相が、コンテナに充填される。より好ましい実施態様において、２ｇ〜２０ｇの固定相が、コンテナに充填される。
【００３１】
同じまたは異なる固定相で充填された同じまたは異なる容積のコンテナの一またはそれ以上が、本プロセスに使用されてもよい。
【００３２】
固定相で充填されたコンテナが、配管、シリンジ、ニードル、バルブまたはさらにコンテナと結合してもよい。
【００３３】
精製方法のための液相は、有機溶媒、水、塩水溶液、酸、塩基またはそれらの添加物および混合物からなる群から選択される。好ましい実施態様において、液相は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、イソオクタン、トルエン、ｐ‐キシレン、クロロベンゼン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ニトロメタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２‐ジクロロエタン、トリエチルアミン、ピリジン、アンモニア、アセトン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、メチルアセテート、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、水、生理食塩水、緩衝液およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３４】
液相は、当業者に知られた方法により、コンテナを通過する。好ましい実施態様において、液相は、ポンプ、シリンジ、シリンジポンプ、ガス流体、真空を経由して、またはそれらの組み合わせによって、コンテナを通過する。
【００３５】
異なる種類の検出器が、本方法と結合できる。好ましい検出器は、ＵＶ検出器、放射能検出器、光散乱検出器、導電率検出器、屈折率検出器である。
【００３６】
本方法は、放射標識トレーサーの製造のための自動化された手順である。
【００３７】
一つの実施態様において、精製方法は、放射性トレーサーの自動合成と組み合わされる独立型の自動化された手順である。
【００３８】
他の実施態様において、精製方法は、放射性トレーサーの自動合成を統合する。好ましい実施態様において、シンセサイザー（合成機）は、放射性トレーサーの製造のために使用され、および精製方法は、シンセサイザーで確立される。より好ましくは、製造および精製方法は、一切の手動操作なしに行われる。
【００３９】
好ましい実施態様において、「中圧クロマトグラフィー」による放射性トレーサーの合成および精製は、当業者に知られた放射性トレーサーの製造用の「カセットタイプモジュール」、これに限定されないが、ＧＥ  ｔｒａｃｅｒｌａｂ（登録商標）  ＭＸ  （Ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ＦＤＧ）、ＧＥ  Ｆａｓｔｌａｂ（登録商標）、ＩＢＡ  Ｓｙｎｔｈｅｒａ（登録商標）などで行われる。好ましくは、「中圧クロマトグラフィー」のためのコンテナは、使い捨てカセット（またはキット）の一部である。
【００４０】
第三態様において、本発明は、以下のステップ：
・  前駆物質分子の放射性標識および、
・  コンテナを使用して余剰の前駆物質および副産物から放射性標識トレーサーの精製
を含み、放射性医薬品の製造方法のための使い捨てキットに関する。場合により、さらに化学的変換が、本方法の一部であってもよい。
キットは、放射性トレーサーの合成のための材料および精製用のコンテナを含み、そこでコンテナは、上記のように定義される。
【００４１】
本発明は、さらに以下の論点（ｃｏｕｎｔ）：
１．低‐中圧液体クロマトグラフィーを使用する精製ステップを含むラジオトレーサーの製造方法であって、固定相を充填した一または一超のコンテナを使用する、方法。
２．前記ラジオトレーサーが陽電子放出放射性トレーサーである、論点１に記載の方法。
３．シリカゲル、修飾シリカゲル、アルミナ、レジン、ポリマー、コポリマー、またはそれらの混合物もしくは層からなる群から選択される固定相が使用される、論点１または２に記載の方法。
４．シリカ、アルミナＡ、アルミナＢ、アルミナＮ、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、Ｃ３０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ８、Ｃ４、Ｃ２、ｔＣ２、アミノプロピル（ＮＨ２）、シアノプロピル（ＣＮ）、ジオール、ヒドロキシアパタイト、セルロース、黒鉛化炭素、およびポリスチレン／ジビニルベンゼンポリマー、ポリスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー、またはそれらの混合物からなる群から選択される固定相で充填されるコンテナが使用される、論点１‐３のいずれかの論点に記載の方法。
５．前記コンテナが、１０μｇ〜１００ｇの固定相で充填される、論点１‐４のいずれかの論点に記載の方法。
６．前記コンテナが、２ｇ〜２０ｇの固定相で充填される、論点１‐５のいずれかの論点に記載の方法。
７．液体クロマトグラフィー用の溶媒が、有機溶媒、水、塩水溶液、酸もしくは塩基またはそれらの添加物および混合物からなる群から選択される、論点１‐６のいずれかの論点に記載の方法。
８．前記コンテナが、放射性トレーサーの自動合成を統合する、論点１‐７のいずれかの論点に記載の方法。
９．低‐中圧液体クロマトグラフィー用のコンテナを有する放射性トレーサーの製造のためのキット。
１０．放射性トレーサーの製造内での使い捨て用の、論点９に記載のキット。
【実施例１】
【００４２】
実施例１：４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝‐フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの合成および精製
【００４３】
【化１】
2012532164.tif 000002
【００４４】
［Ｆ１８］フルオライド（１．０ＧＢｑ）を、ＱＭＡカートリッジ（ＳｅｐＰａｋ（登録商標）  ｌｉｇｈｔ、  Ｗａｔｅｒｓ）で捕捉した。テトラブチルアンモニウムヒドロキシド溶液（４％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液３００μｌおよびアセトニトリル７００μｌ）で溶出後、混合物を、１２０℃のおだやかな窒素流下、乾燥した。乾燥を、アセトニトリル添加後、繰り返した。３．５ｍｇメシレート前駆物質を、１．８ｍｌアセトニトリル中に溶解し、そして乾燥残渣を加えた。結果として生じる混合物を、１１０℃で１０分間、加熱した。２ｍｌ  １．５Ｍ  ＨＣｌを加えそして当該溶液を、１１０℃で５分間、加熱した。１．５ｍｌ  ２Ｍ  ＮａＯＨを加えそして当該溶液を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  ＨＰ  Ｃ１８  カートリッジ（５．５ｇ）に通した。４０％エタノールおよび６０％  ０．０１Ｍ  Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液（ｐＨ７．４）の混合物を、分取（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣポンプ（Ｋｎａｕｅｒ  ｓｍａｒｔｌｉｎｅ）を使用して１０ｍｌ／ｍｉｎで、カートリッジに通した。１０分後、５０％エタノールおよび５０％  ０．０１Ｍ  Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液（ｐＨ７．４）の混合物を、１０ｍｌ／ｍｉｎで、カートリッジに通した。分画を、１２‐１３ｍｉｎ（図１）で取得した。
２８３ＭＢｑ（４２％ｄ．ｃ．）４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝‐フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを、全体として６２分の合成時間で、取得した（図２）。
放射性および非放射性不純物（混入物）を、分取（ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣで精製後のように、トレーサーの同じ品質を提供するために、成功裏に除去した（例えば、Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ、Ａｇｉｌｅｎｔ；０．１Ｍギ酸アンモニウム中５５％  ＭｅＣＮ）。
【００４５】
実施例２：ｔｒａｃｅｒｌａｂ（登録商標）  ＭＸ  モジュールによる４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの自動合成および精製
【００４６】
【化２】
2012532164.tif 000003
【００４７】
４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの合成および精製を、ＧＥ  ｔｒａｃｅｒｌａｂ  ＭＸ  モジュールで行った。ＦＤＧ合成用の市販カセットを、修飾しおよび組み合わせた（図３）。
・  マニホールド２およびマニホールド３の間のｔＣ１８カートリッジを、チューブによって置換した。
・  マニホールド３におけるカートリッジ（ｔＣ１８およびアルミナ）を除去した。
・  バイアルＶ１：８ｍｌアセトニトリル
・  バイアルＶ２：１．５ｍｌアセトニトリル中、３．５ｍｌメシレート前駆物質
・  バイアルＶ３：１．５ｍｌ  ２Ｍ  ＮａＯＨおよび７ｍｌ  水
・  バイアルＶ４：３０ｍｇ  アスコルビン酸ナトリウムおよび２ｍｌ  １．５Ｍ  ＨＣｌ
・  バイアルＥ：炭酸カリウム／クリプトフィックス（ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）（登録商標）（アセトニトリル／水中）
・  Ｓ１：４０％エタノール、６０％  ０．０１Ｍ  Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液（ｐＨ７．４）‐溶媒１
・  Ｓ２：５０％エタノール、５０％  ０．０１Ｍ  Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液（ｐＨ７．４）‐溶媒２
・  フラッシュカートリッジ：ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  ＨＰ  Ｃ１８  カートリッジ（５．５ｇ）
合成シークエンスを開始し、当該シークエンスは、以下のステップ：
１．ＱＭＡカートリッジ（ＳｅｐＰａｋ（登録商標）  ｌｉｇｈｔ、Ｗａｔｅｒｓ）による、［Ｆ‐１８］フルオライドの捕捉
２．反応槽にＥ中の混合物を使用することで［Ｆ‐１８］フルオライドの溶出
３．溶媒の蒸発（Ｖ１からアセトニトリルの添加後、繰り返し）
４．Ｖ２から反応槽中の乾燥残渣に前駆物質溶液の添加
５．１１０℃で１０分間加熱
６．シリンジ２内に、Ｖ４中の酸の移行
７．シリンジ２からシリンジ１に、酸の移行
８．シリンジ１から反応槽に、酸の移行
９．１１０℃で５分間加熱
１０．シリンジ２内にＶ３中のＮａＯＨの移行
１１．シリンジ２からシリンジ１に、ＮａＯＨの移行
１２．反応槽からシリンジ１に、未精製物の移行
１３．フラッシュカートリッジによる未精製物の捕捉
１４．溶媒１で、シリンジ１およびマニホールドの洗浄
１５．廃棄物内に、溶媒１でシリンジ１によりフラッシュカートリッジの洗浄（２５ｍｌで５回）
１６．シリンジ２に２５ｍｌの溶媒２を移行
１７．シリンジ２からシリンジ１に溶媒２の移行
１８．廃棄物内に、シリンジ１により溶媒２で、フラッシュカートリッジの洗浄
１９．シリンジ２内に、シリンジ１により１０ｍｌの溶媒２で、フラッシュカートリッジの洗浄
２０．生成物バイアル内に、シリンジ２から生成物画分の通過
を含む。
合成および精製の間、一切の手動操作なしに、全体として６５分で、１．６ＧＢｑの［Ｆ‐１８］フルオライドから開始し、３８０ＭＢｑ（３６％ｄ．ｃ．）の  ４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを得た。
【００４８】
実施例３：  ４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの合成および精製
【００４９】
【化３】
2012532164.tif 000004
【００５０】
［Ｆ‐１８］フルオライド（１．２４ＧＢｑ）を、ＱＭＡカートリッジ（ＳｅｐＰａｋ（登録商標）  ｌｉｇｈｔ、Ｗａｔｅｒｓ）により捕捉した。炭酸カルシウム／クリプトフィックス（登録商標）混合物（アセトニトリル／水中、５ｍｇクリプトフィックス（登録商標）、１ｍｇ炭酸カリウム）で溶出後、混合物を、１２０℃のおだやかな窒素流下、乾燥した。乾燥をアセトニトリルの添加後（２×１ｍｌ）、繰り返した。トシラート前駆物質４ｍｇを、１ｍｌのアセトニトリルに溶解し、および乾燥残渣を添加した。結果として生じる混合物を、１１０℃で１０分間加熱した。約６０℃に冷却した後、５００μｌの２Ｍ  ＨＣｌを添加し、および当該溶液を１１０℃で５分間加熱した。混合物は、６０℃まで冷却した。１ｍｌ  １Ｍ  ＮａＯＨおよび２．５ｍｌを添加し、そして当該溶液を、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）、Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  ＨＰ  Ｃ１８  カートリッジ（５．５ｇ）に通した。３５％エタノールおよび６５％  ０．０１Ｍ  Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液（ｐＨ７．４）の混合物を、分取ＨＰＬＣポンプ（Ｋｎａｕｅｒ  ｓｍａｒｔｌｉｎｅ）を使用して、１０ｍｌ／ｍｉｎでカートリッジに通した。１０分後、４０％エタノールおよび６０％  ０．０１Ｍ  Ｎａ2ＨＰＯ4水溶液（ｐＨ７．４）の混合物を、１０ｍｌ／ｍｉｎでカートリッジに通した。分画は、１２．６‐１３．６分を分取した（図４）。３３７ＭＢｑ（４４％ｄ．ｃ．）４‐［（Ｅ）‐２‐（６‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン‐３‐イル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを、全体として７５分の合成時間で、取得した（図５）。
【００５１】
実施例４：Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｌａｂによる（４‐［Ｆ‐１８］フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの自動合成および精製
【００５２】
【化４】
2012532164.tif 000005
【００５３】
合成および精製を、Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｌａｂにより行った。［Ｆ‐１８］フルオライド（４．６７ＧＢｑ）から開始し、（４‐［Ｆ‐１８］フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを、先の明細書（Ｒａｖｅｒｔ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００４，４６９；ＷＯ２００３０６５８８２；ＷＯ２００６１２１０３５）から類推的に合成した。アセトニトリルを含む５ｍｌ中の未精製物混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  カートリッジ（ＨＰ‐Ｓｉｌ、１０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））により移行した。カートリッジを、アセトニトリル５ｍｌ／ｍｉｎで洗浄した。１０分後、カートリッジを、１０％エタノールを含むアセトニトリルで、洗浄した（５ｍｌ／ｍｉｎ）。２７．１４分から３０．０７分の分画を、８０ｍｌの水を充填したフラスコ内に分取した（図６）。当該溶液を、Ｃ１８カートリッジ（ＳｅｐＰａｋ（登録商標）  ｐｌｕｓ，Ｗａｔｅｒｓ）に通した。カートリッジを、１０ｍｌの水で洗浄し、および当該生成物を、２ｍｌエタノールで溶出した。７８４ＭＢｑ（３５％ｄ．ｃ．）の（４‐［Ｆ‐１８］フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを、全体として１１８分の合成時間で、取得した（図７）。
【００５４】
実施例５：ＧＥ  Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（登録商標）  ＭＸによる４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの合成および精製
【００５５】
【化５】
2012532164.tif 000006
【００５６】
Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（登録商標）  ＭＸについて４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンの合成および精製用のキットを、組み立てた（表１）。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
ＭＸモジュールによるカセットの仕組みを、図８に図示した。前駆物質２Ｃを、「青キャップバイアル」から約１．８ｍｌのアセトニトリルを使用して、合成シークエンスの間、「赤キャップバイアル」中に溶解した。フルオライド（２．４ＧＢｑ）をＭＸモジュールに移行し、およびＱＭＡカートリッジにより捕捉した。放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を「溶出バイアル」から炭酸カリウム／クリプトフィックス（登録商標）混合物で、反応槽内に溶出した。共沸性の乾燥（加熱、真空、窒素流および「青キャップバイアル」からアセトニトリルの添加）後、アセトニトリル中の２Ｃの溶液を、「赤キャップバイアル」から反応槽内に移行した。結果として生じる混合物を、１２０℃で１０分間加熱した。ＨＣｌを、「緑キャップバイアル」からシリンジを経由して反応槽内に移行した。当該混合物を、１１０℃で５分間加熱した。脱保護の間、「溶媒バッグ１」から溶媒混合物１を、左側のシリンジにより「精製カートリッジ」を通じて洗浄した。未精製物混合物を、「２ｍｌシリンジ」 からの水酸化ナトリウム／緩衝液混合物で混合し、および「溶媒バッグ１」からの溶媒１で希釈した。希釈した未精製物混合物を、「精製カートリッジ」に通した。非放射性副産物除去、「溶媒バッグ１」 からの溶媒１を、左側のシリンジ内に充填し、および廃棄物ボトル（廃液ボトル）内に「精製カートリッジ」を通って洗浄した。この手順を、６回繰り返した。「溶媒バッグ２」からの溶媒２を、右側のシリンジ内に充填し、および左側のシリンジに移行した。溶媒２を、左側のシリンジにより、「精製カートリッジ」を通じて洗浄した。第一画分を、廃棄物ボトルに廃棄することを認めるが、７．５ｍｌの分画を、右側のシリンジ内に自動的に分取した。最後に、生成物画分を、生成物バイアル（事前に製剤基材１（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂａｓｉｓ  １）および製剤基材２（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂａｓｉｓ  ２）を充填）に移行した。７７０ＭＢｑ（３２％減衰補正できない）４‐［（Ｅ）‐２‐（４‐｛２‐［２‐（２‐［Ｆ‐１８］フルオロエトキシ）エトキシ］‐エトキシ｝フェニル）ビニル］‐Ｎ‐メチルアニリンを、全体として５８分の製造時間で、取得した。カートリッジに基づく精製は、分取ＨＰＬＣ（図９、図１０）により取得した純品と同様に、放射化学的および化学的に純粋な生成物を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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