(57)【要約】  本発明はイミダゾピリジンメチレン置換ピペリジン誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１】
2012513442.tif 000110
［式中：
Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１個、２個、又は３個の原子を含む５若しくは６員のヘテロ環基からそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個の基で置換されるピリジニルであり、フェニル若しくはヘテロ環基はＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、又はシアノで場合により置換され、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたは、（ Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、 
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルケニル、ＨＯ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７はＨまたは（ Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、 
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９はＨまたは（ Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１０はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、 
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここでＲ１１はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１２はＨまたは（ Ｃ１−４）アルキルであり、
ｎは０または１であり、
ｐは０または１であり、 
ｑは０または１であり、
ｒは０または１である］。 
【請求項２】
ピリジル基がピリジルの２位の炭素と、前記カルボニル基の炭素との間で形成される結合によってカルボニル基と結合している、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つの（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒが一つのメチル基および一つの（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されている、請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒが一つの（Ｃ１−４）アルキル基およびプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチルエトキシ、メチルプロポキシ又はシクロプロピルメトキシの一つにより置換されている、請求項１〜３いずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒが一つのメチル基およびプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチルエトキシ、メチルプロポキシ、又はシクロプロピルメトキシの一つにより置換されている、請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ａｒが一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒが一つのメチル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項７に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、ｒが０であり、Ｒ２がアルキル、Ｒ３がアルキルであり、Ａｒが一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つの（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ａｒが一つのメチル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項９に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０であり、ｒが１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ４がハロであり、Ａｒが一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ４がフルオロであり、Ａｒが一つのメチル基および一つのフェニル基で置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが０であり、ｒが０であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）アルキルであり、Ａｒが一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つのシクロプロポキシメチル基で置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がメチルであり、Ａｒが一つのメチル基および一つのシクロプロポキシメチル基で置換されている、請求項１３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−フルオロ−８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−2−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６，８−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニジル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
８−メチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
８−フルオロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−2−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６，７−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
３−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−クロロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（６―メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オクサジアゾル−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１，３−オクサゾル−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（５−エチル−１，３−オクサゾル−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（３−メチル−５−イソクサゾリル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、、および
６−フルオロ−８−メチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
から選択される、化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
医薬として用いる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療に用いる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項１７に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項１８に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸、および時差ぼけ症候群からなる群から選択されるものである、請求項１９に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療における医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２２】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択されるものである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療方法であって、 前記患者に有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２６】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
疾患または障害が睡眠障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸、および時差ぼけ症候群からなる群から選択されるものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ａ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物およびまたはその医薬上許容される塩およびｂ）一つ以上の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイミダゾピリジルメチレン置換ピペリジン誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学上有意な生物学的処理は、Ｇタンパク質及び／又はセカンドメッセンジャーに関するシグナル伝達経路に関与するタンパク質によって媒介されている。
【０００３】
ヒト７回貫通型のＧタンパク質共役神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、同定されており、ＥＰ８７５５６５、ＥＰ８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、同定されており、ＥＰ８９３４９８に開示されている。
【０００４】
オレキシン-１受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチド及びポリヌクレオチドはＥＰ８４９３６１に開示されている。
【０００５】
オレキシンリガンドおよび受容体系は、その発見以来よく特徴付けられている（例えばＳａｋｕｒａｉ, Ｔ. ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｃｅｌｌ, ９２ ｐｐ ５７３ ｔｏ ５８５； Ｓｍａｒｔ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１２８ ｐｐ １ ｔｏ ３； Ｗｉｌｌｉｅ ｅｔ ａｌ （２００１） Ａｎｎ. Ｒｅｖ. Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２４ ｐｐ ４２９ ｔｏ ４５８； Ｓａｋｕｒａｉ （２００７） Ｎａｔｕｒｅ ＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８ ｐｐ １７１ ｔｏ １８１； Ｏｈｎｏ ａｎｄ Ｓａｋｕｒａｉ （２００８） Ｆｒｏｎｔ. Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ２９ ｐｐ ７０ ｔｏ ８７を参照）。これらの研究から、オレキシンおよびオレキシン受容体が哺乳動物において多くの重要な生理学的役割を果たし、下記の様々な疾患および障害のための新規な治療的処置の構築の可能性を生み出すことが明らかになっている。
【０００６】
リガンドオレキシン−Ａの中枢投与が、自由に食事可能なラットにおいて食糧摂取量を４時間刺激することを実験は示している。この増加は、ビヒクルを投与する対照ラットに 対して約４倍であった。オレキシン−Ａが食欲の内因性調節因子でありうることをこれらのデータは示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ, Ｔ. ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｃｅｌｌ, ９２ ｐｐ ５７３ ｔｏ ５８５； Ｐｅｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｊ. Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ１８ ｐｐ ９９９６ ｔｏ １００１５； Ｗｉｌｌｉｅ ｅｔ ａｌ （２００１） Ａｎｎ. Ｒｅｖ. Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２４ ｐｐ ４２９ ｔｏ ４５８）。そのため、オレキシン−Ａ受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる。この裏付けとして、オレキシン受容体アンタゴニストSB334867が、ラットの快楽摂食を強く減少させ（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２６ ｐｐ ２２３１ｔｏ ２２３８）、ラットの高脂肪ペレットの自己投与も弱めることが示されている（Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ （２００８） Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ, ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ２８ Ｊａｎｕａｒｙ ２００８）。肥満または他の摂食障害を治療する新規の療法の探索は、重要な挑戦である。ＷＨＯ定義によれば、３９の研究における３５％の対象の平均値は体重超過であり、西洋化した社会ではさらに２２％が臨床的に肥満体であった。米国の全医療費の５．７％が肥満体の結果であると推測されている。２型糖尿病患者の約８５％は肥満体である。食事および運動は、全ての糖尿病患者において価値がある。西洋化した国々における診断された糖尿病の罹患率は、典型的には５％であり、診断されていない数と同等であると推測される。両疾患の罹患率は上昇し、有効ではないかまたは心臓血管系作用を含む毒性の危険がありうる最新治療の不十分さを立証している。スルホニルウレア系またはインスリンでの糖尿病の治療は、低血糖を引き起こしうるが一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病に対する薬物治療が糖尿病の長期合併症を減少させることは示されていない。インスリン増感剤は多くの糖尿病患者に有用であろうが、抗肥満効果を有していない。
【０００７】
食糧摂取に関与するのと同様に、オレキシン系はまた睡眠および覚醒に関与する。オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常の睡眠時間の開始時に投与される場合に、逆説睡眠および第２の徐波睡眠を大きく低下させて、用量依存的に覚醒の増大を引き起こすことをラット睡眠／ＥＥＧ研究は示している（Ｈａｇａｎｅｔ ａｌ （１９９９）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ. ９６ ｐｐ １０９１１ ｔｏ １０９１６）。睡眠および覚醒のオレキシン系の役割は、最近になって確立されている（Ｓａｋｕｒａｉ（２００７） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８ ｐｐ １７１ｔｏ １８１； Ｏｈｎｏ ａｎｄ Ｓａｋｕｒａｉ （２００８） Ｆｒｏｎｔ. Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２９ ｐｐ ７０ ｔｏ ８７； Ｃｈｅｍｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｃｅｌｌ９８ ｐｐ ４３７ ｔｏ ４５１； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｊ. Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２５ ｐｐ６７１６ ｔｏ ６７２０； Ｐｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２ ｐｐ ７２６−７３０ ａｎｄ ＳｍａｒｔａｎｄＪｅｒｍａｎ （２００２） Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９４ ｐｐ ５１ ｔｏ ６１）。そのため、オレキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。ラット（例えば、Ｓｍｉｔｈｅｔ ａｌ （２００３） Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３４１ ｐｐ ２５６ ｔｏ ２５８を参照）ならびにより最近では、イヌおよびヒト（Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈｅｔ ａｌ （２００７） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３（２） ｐｐ １５０ ｔｏ １５５）における、オレキシン受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ３３４８６７との研究がこのことをさらに支持する。
【０００８】
さらに、最近の研究は、動機付け障害、例えば、報酬探求行動、例えば、薬物嗜癖および物質乱用に関する障害の治療におけるオレキシンアンタゴニストの役割を示唆している （Ｂｏｒｇｌａｎｄ ｅｔ ａｌ （２００６） Ｎｅｕｒｏｎ ４９（４） ｐｐ５８９−６０１； Ｂｏｕｔｒｅｌ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａ ｃａｄ.Ｓｃｉ. １０２（５２）ｐｐ １９１６８ ｔｏ １９１７３； Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｎａｔｕｒｅ ４３７ ｐｐ ５５６ ｔｏ ５５９ ）。
【０００９】
オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際特許出願番号第ＷＯ９９／０９０２４号、ＷＯ９９／５８５３３号、ＷＯ００／４７５７７号およびＷＯ００／４７５８０号はフェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６号はキノリニルシンナミド誘導体を開示している。オレキシンアンタゴニストとして、国際特許出願番号第ＷＯ０５／１１８５４８号は、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。
【００１０】
国際特許出願番号第ＷＯ０１／９６３０２号、ＷＯ０２／４４１７２号、ＷＯ０２／８９８００号、ＷＯ０３／００２５５９号、ＷＯ０３／００２５６１号、ＷＯ０３／０３２９９１号、ＷＯ０３／０３７８４７号、ＷＯ０３／０４１７１１号およびＷＯ０８／０３８２５１号、ＷＯ０９／００３９９３号、ＷＯ０９／００３９９７号および ＷＯ０９／１２４９５６号はすべて、環化アミン誘導体を開示している。
【００１１】
国際特許出願番号第ＷＯ０３／００２５６１号は、オレキシンアンタゴニストとしてＮ−アロイル環状アミン誘導体を開示している。国際特許出願番号第ＷＯ０３／００２５６１号に開示の化合物には、２位が二環式ヘテロアリールメチル基で置換されたピペリジン誘導体が含まれる。本発明者らは、最近になって意外にも、２位がイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基で置換されたいくつかのピペリジン誘導体が、驚くべきことに、例えば、先行技術の化合物に比べて増大した経口バイオアベイラビリティおよび生理的に適当な媒体中で有意に増大した溶解度を含む有益な特性を有することを見出した。かかる特性は、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む、肥満、睡眠障害、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存症または強迫行為の予防または治療に有用でありうる潜在的医薬品としてこれらのイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル置換ピペリジン誘導体を非常に魅力的にする。その上、これらの化合物は発作、特に脳梗塞又は脳卒中の治療及び／又は催吐性の反応防止に役立ってもよい、すなわち吐き気や嘔吐の治療に役立っても良い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は下記式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１】
2012513442.tif 000002
［式中：
Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、フェニル、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１個、２個、又は３個の原子を含む５若しくは６員のヘテロ環基からそれぞれ独立して選択される１個、２個、又はか３個の基で置換されるピリジニルであり、フェニル若しくはヘテロ環基はＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、又はシアノで場合により置換され、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたは、（ Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルケニル、ＨＯ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７はＨまたは（ Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は、Ｈまたは、（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１０はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここでＲ１１はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１２はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｎは０または１であり、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１である］。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノまたはフェニルからなる群から独立的に選択される１個、２個、又は３個の基で置換されるピリジニルであり、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５はＨまたは、（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルケニル、ＨＯ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ８は、Ｈまたは、（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ９はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１０はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここでＲ１１はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１２はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｎは０または１であり、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、
ｒは０または１である。
【００１４】
一実施形態において、ピリジル基はピリジルの２位と前記カルボニル基の炭素との間で形成される結合によってカルボニル基と結合している。
【００１５】
一実施形態において、ピリジル基はピリジルの３位と前記カルボニル基の炭素との間で形成される結合によってカルボニル基と結合している。
【００１６】
一実施形態において、ピリジル基はピリジルの４位と前記カルボニル基の炭素との間で形成される結合によってカルボニル基と結合している。
【００１７】
一実施形態において、ピリジル基はピリジルの１位の窒素と前記カルボニル基の炭素との間で形成される結合によってカルボニル基と結合している。
【００１８】
一実施形態において、Ａｒは一つの（Ｃ１−４）アルキルl基および一つの（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されている。
【００１９】
他の実施形態において、Ａｒは一つのメチル基および一つの（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されている。
【００２０】
一実施形態において、Ａｒは一つの（Ｃ１−４）アルキル基および、プロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチルエトキシ、メチルプロポキシ又はシクロプロピルメトキシの一つにより置換されている。
【００２１】
一実施形態において、Ａｒはプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチルエトキシ、メチルプロポキシ又はシクロプロピルメトキシの一つにより置換されている。
【００２２】
一実施形態において、Ａｒは一つの（Ｃ１−４）アルキルl基および一つのフェニル基で置換されている。
【００２３】
一実施形態において、Ａｒは一つのメチル基および一つのフェニル基で置換されている。
【００２４】
一実施形態において、ｑは１であり、Ｒ３はアルキルである。
【００２５】
他の実施形態において、ｑは１であり、Ｒ３はメチルである。
【００２６】
一実施形態において、ｐは１であり、Ｒ２はアルキルである。
【００２７】
他の実施形態において、ｐは１であり、Ｒ２はメチルである。
【００２８】
一実施形態において、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、ｒは０であり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はアルキルであり、Ａｒは一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つの（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されている。
【００２９】
他の実施形態において、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、ｒは０であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ａｒは一つのメチル基および一つのプロポキシ基で置換されている。
【００３０】
一実施形態において、ピリジル基はピリジルの２位の炭素と前記カルボニル基の炭素との間で形成された結合によってカルボニル基と結合され、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、ｒは０であり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はアルキルであり、Ａｒは一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つの（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されている。
【００３１】
他の実施形態において、ピリジル基はピリジルの２位の炭素と前記カルボニル基の炭素との間で形成された結合によってカルボニル基と結合され、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、ｒは０であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ａｒは一つのメチル基および一つのプロポキシ基で置換されている。
【００３２】
一実施形態において、ピリジル基はピリジルの２位の炭素と前記カルボニル基の炭素との間で形成された結合によってカルボニル基と結合され、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、ｒは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ３はハロであり、Ａｒは一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つのフェニル基で置換されている。
【００３３】
他の実施形態において、ピリジル基はピリジルの２位の炭素と前記カルボニル基の炭素との間で形成された結合によってカルボニル基と結合され、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、ｒは１であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ４はフルオロであり、Ａｒは一つのメチル基および一つのフェニル基で置換されている。
【００３４】
一実施形態において、ピリジル基はピリジルの２位の炭素と前記カルボニル基の炭素との間で形成された結合によってカルボニル基と結合され、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、ｒは０であり、Ｒ１はハロであり、Ｒ２は（Ｃ１−４）アルキルであり、Ａｒは一つの（Ｃ１−４）アルキル基および一つのシクロプロポキシメチル基で置換されている。
【００３５】
一実施形態において、ピリジル基はピリジルの２位の炭素と前記カルボニル基の炭素との間で形成された結合によってカルボニル基と結合され、ｎは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、ｒは０であり、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２はメチルであり、Ａｒは一つのメチル基および一つのシクロプロポキシメチル基で置換されている。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］―６−フルオロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−フルオロ−８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６，８−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
８−メチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
８−フルオロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６，７−ジメチル−２−（｛（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−クロロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（６―メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オクサジアゾル−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１，３−オクサゾル−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（５−エチル−１，３−オクサゾル−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（３−メチル−５−イソクサゾリル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、および、
６−フルオロ−８−メチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。  
【００３７】
化合物がＣ１−４アルキル基を含有する場合、単独またはより大きな基、例えば、Ｃ１−４アルコキシの形成部分に関わらず、アルキル基は、直鎖、分岐鎖もしくは環、またはその組み合わせであってもよい。Ｃ１−４アルキルの例はメチルまたはエチルである。
Ｃ１−４アルコキシの例はメチルオキシである。
【００３８】
ハロＣ１−４アルキルの例として、トリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ３）が挙げられる。
【００３９】
Ｃ１−４アルコキシの例として、メチルオキシおよびエチルオキシが挙げられる。
【００４０】
ハロＣ１−４アルコキシの例として、トリフルオロメチルオキシ（すなわち、−ＯＣＦ３）が挙げられる。
【００４１】
ハロゲンまたは「ハロ」（用いられる場合、例えば、ハロＣ１−４アルキルで用いられる場合）は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４２】
本発明が、上記の具体的な基および置換基のすべての組み合わせを包含することを理解すべきである。
【００４３】
医薬として用いるために、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるべきものであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろう。医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ, Ｂｉｇｈｌｅｙ ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｊ.Ｐｈａｒｍ.Ｓｃｉ （１９７７） ６６, ｐｐ １−１９に記載のものが含まれる。かかる医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。他の塩、例えば、シュウ酸塩またはギ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、すべての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製されてもよく、結晶形であれば、所望により、例えば、水和物として溶媒和されてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００４６】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体が含まれることおよびこれらが本発明の範囲内に含まれることが理解されるであろう。
【００４７】
本明細書に用いられる「医薬上許容される誘導体」には、レシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供しうる、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるエステルまたはかかるエステルの塩が含まれる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、Ｓ−エナンチオマーである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、すべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオ異性体（それらの混合物を含む）をその範囲内に含む。異なる異性体は、慣習的方法によってあるものから他のものに分離または分割されうるか、あるいは所定の異性体は、慣習的合成法によってまたは立体特異的もしくは不斉合成によって得られうる。本発明はまた、任意の互変異性体またはその混合物にまで及ぶ。
【００４９】
本発明はまた、１個または複数の原子が自然界で最も一般的に見出された原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられた点以外は式（Ｉ）に記載のものと同一である、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉが挙げられる。
【００５０】
前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び当該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、放射同位体、例えば、３Ｈまたは１４Ｃが組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組
織分布アッセイに有用である。それらの調製および検出を容易にするために、トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）に特に有用である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物を医薬組成物中に用いることを意図とするので、それらは、各々所望により、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、少なくとも７５％純粋および好ましくは、少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量に基づく）な形態で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の純粋ではない調製を、医薬組成物において使われる純粋の形態を調製するために使用し得る。
【００５２】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製プロセスが提供される。以下のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述する。以下のスキームにおいて、反応基は、確立した技法にしたがって保護基で保護され、そして、脱保護され得る。
【００５３】
スキーム
本発明のさらなる特徴にしたがって、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法が提供される。本発明の化合物を合成するために用いられうる合成スキームの例は、以下のとおりである。
【化２】
2012513442.tif 000003
【００５４】
本発明の特定の化合物が、標準的化学法にしたがって本発明の他の化合物に変換されうることを当業者であれば理解するであろう。
【００５５】
スキームに用いる出発物質は、商業的に入手可能であるか、文献公知のものであるかまたは既知の方法で調製されうる。（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸は、ＮｅｏｓｙｓｔｅｍＰｒｏｄｕｃｔ Ｌｉｓｔ（ＢＡ１９３０２）から入手可能である。
【００５６】
医薬上許容される塩は通常、適当な酸または酸誘導体との反応により調製されうる。
【００５７】
本発明は、ヒト医薬または動物医薬に用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、特定不能の睡眠異常症（３０７．４７）などの睡眠異常症；原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の錯眠（３０７．４７）などの錯眠；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群（restless leg syndrome)、心臓および肺の疾患のような疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、錯眠型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療または予防に用いられうる。
【００５９】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４ ７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害を含む睡眠障害 ；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４ ６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡 眠障害；他の精神障害に付随する不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に付随する過眠症（３０７.４４）などの他の精神疾患に付随する睡眠障害；一般健康状態に因る睡 眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む）。
【００６０】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、うつ病ならびに大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の治療または予防のために用いられうる。
【００６１】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、パニック発作；広場恐怖症を伴わない パニック障害（３００．０１）および広場恐怖症（３００．２１）を伴うパニック障害を含むパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２ ）；動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９、以前は単一 恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（ ３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療または予防に用いられうる。
【００６２】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害、物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療または予防のために用いられうる。
【００６３】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、多食症、過食症、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む、肥満などの摂食障害の治療または予防のために用いられうる。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、脳卒中、特に虚血性 脳卒中または出血性脳卒中の治療または予防及び／又は嘔吐反応、すなわち、嘔気嘔吐の阻止に用いられうる。
【００６４】
列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す：アメリカ精神病医学会（ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第４版。本明細書中に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部と考えられる。
【００６５】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療方法および予防方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００６６】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防に用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６７】
治療における利用では、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、任意の便利な方法によって、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与され、そして、必要に応じて適合した医薬組成物が投与されうる。
【００６９】
経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、乳液、錠剤、カプセルまたはロゼンジ剤として処方されうる。
【００７０】
液体処方は、一般に、適当な液体担体（複数でも可）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。処方はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよい。
【００７１】
錠剤の形態中の組成物は、固体処方を調製するのに通常用いられる適当な医薬担体（複数でも可）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、乳糖、ショ糖およびセルロースを用いて調製されうる。
【００７２】
カプセルの形態中の組成物は、通常のカプセル化製法を用いて調製されうる、例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的担体を用いて調製され、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填されうる、あるいは、分散液または懸濁液は、適当な医薬担体（複数でも可）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製され、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに充填されうる。
【００７３】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはごま油中の活性成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元されうる。
【００７４】
鼻腔投与のための組成物は、都合の良いことには、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処方されうる。エアロゾル処方は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、カートリッジの形をとりうるかまたは散布デバイスで用いるために補充可能な密封容器中に滅菌形態の単回量または複数回量で存在している。あるいは、密封容器は、計量バルブを取り付けた単回投与鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分散デバイスであってもよい。投与形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮気体、例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機推進薬でありうる推進薬を含有するであろう。エアロゾル投与形はまた、ポンプ式噴霧器の形をとりうる。
【００７５】
口腔投与または舌下投与に適当な組成物には、活性成分が担体、例えば、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンと処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチが含まれる。
【００７６】
直腸投与のための組成物は、便宜上、ココアバターなどの通常の坐剤基剤を含有する坐剤の形をとっている。
【００７７】
経皮投与に適切な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。
【００７８】
一実施形態において、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形となっている。
【００７９】
投薬方法に従って、組成物は０．１重量％〜１００重量％、例えば１０重量％〜６０重量％の活性物質を含み得る。投薬方法に従って、組成物は０重量％〜９９重量％、例えば４０重量％〜９０重量％の担体を含み得る。投薬方法に従って、組成物は０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１．０ｍｇ〜５００ｍｇの活性物質を含み得る。投薬方法に従って、組成物は５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜４００ｍｇの担体を含み得る。上述した障害の治療において使用する化合物の投与は、障害の重症度、患者の重量及び他の類似した要因で通常な風に変化する。しかしながら、一般的で適切な案内単位投与量は約０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には１．０〜５００ｍｇであっても良く、単位投与量は１日１回超、例えば、１日２回又は３回投与されても良い。かかる療法は、何週間または何ヶ月間に伸びてもよい。
【００８０】
オレキシン−Ａ（Ｓａｋｕｒａｉ, Ｔ. ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｃｅｌｌ, ９２ ｐｐ ５７３−５８５）は、オレキシン−１又はオレキシン−２受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング手順に採用できる。
【００８１】
一般に、かかるスクリーニング手順には、表面上にオレキシン−１又はオレキシン−２受容体を発現させる適当な細胞を提供することが必然的に含まれる。かかる細胞には、哺乳動物、酵母、ショウジョウバエまたは大腸菌からの細胞が含まれる。特に、オレキシン−１又はオレキシン−２受容体をコードするポリヌクレオチドは、細胞にトランスフェクトし、前記受容体を発現させるために用いられる。次いで、発現した受容体は、必要に応じて、試験化合物およびオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドと接触させて、機能的反応の阻害を観察する。かかるスクリーニング手順の一つには、ＷＯ９２／０１８１０に記載されるように、オレキシン−１又はオレキシン−２受容体を発現させるためにトランスフェクトされるメラニン細胞の使用が含まれる。
【００８２】
他のスクリーニング手順には、一時的に受容体を発現させるためにオレキシン−１又はオレキシン−２をコードするＲＮＡをアフリカツメガエル卵母細胞（Ｘｅｎｏｐｕｓｏｏｃｙｔｅｓ）に導入することが含まれる。次いで、受容体卵母細胞を、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、リガンドによって受容体の活性化を阻害すると考えられている化合物のスクリーニングの場合にはシグナルの阻害を検出する。
【００８３】
他の方法には、表面上にオレキシン−１及びオレキシン−２受容体を（必要に応じて）有する細胞への標識オレキシン−１又はオレキシン−２受容体リガンドの結合の阻害を判定することにより受容体の活性化を阻害する化合物のスクリーニングが含まれる。この方法には、細胞がその表面上に受容体を発現するようにオレキシン−１又はオレキシン−２をコードするＤＮＡを真核細胞にトランスフェクトし、標識形態のオレキシン−１又はオレキシン−２受容体リガンドの存在下において細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることが含まれる。リガンドは放射性標識を含有し得る。受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能を測定することにより測定される。
【００８４】
さらに他のスクリーニング技術には、必要に応じてオレキシン−１又はオレキシン−２受容体リガンドとオレキシン−１又はオレキシン−２受容体との相互作用に影響を及ぼすことによって、細胞内カルシウムイオン、または他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用が含まれる。
【００８５】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈上他の意味を解すべき場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」なる語、ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変化は、指定した整数または工程または整数群を含むことを意味するものであるが、その他の整数または工程または整数群もしくは工程群を除くことを意味するものではないことは理解されるであろう。
【００８６】
明細書で引用される、特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００８７】
以下の実施例は、特定の式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製を説明する。記載例１〜８７は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を生成するために用いられる中間体の調製を説明する。
【００８８】
以下の手順では、各出発物質の後に、記載例が代表的に言及される。これは、単に当業化学者を支援するものである。出発物質は、必ずしも記載の実施例から調製されているわけではない。
【００８９】
収率は、特に明記しない限り、生成物が純度１００％であると仮定して計算された。
【００９０】
上記の実施例に記載の化合物はすべて、最初の工程として立体化学的に純粋な（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルから調製されている。記載例および実施例の化合物の立体化学は、純粋な配置が維持されると仮定して指定されている。
【００９１】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化合物命名ソフトウェア（ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）を用いて命名される。
【００９２】
陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００、５００若しくは６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ機器、または４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録された。化学シフトは、内部標準として残存溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）単位で記録される。分裂パターンは、ｓ，シングレット、ｄ，ダブレット、ｔ，トリプレット、ｑ，カルテット、ｍ，マルチプレット、ｂ，ブロードとして図示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度にて記録された。１つ以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富なものの化学シフトが通常記録される。
【００９３】
特に明記しない限り、ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ（保持時間）＝ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ３ｕ Ｃ１８（２） １００Ａカラム（５０×２．０ｍｍ、粒径３μｍ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置上で行われた［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で８分．カラム温度＝４０℃、流速＝１ｍＬ／分、ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ、３分法）によって示される他のＨＰＬＣ分析は、ＡｇｉｌｅｎｔＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（５０×３．０ｍｍ、粒径１．８μｍ）を用いて行われた［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で２．５分、保持０．５分．カラム温度＝６０℃．流速＝１．５ｍＬ／分．ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］。
【００９４】
化合物の分析的評価において、「ＭＳ］はＵＰＬＣ／ＭＳ又は ＨＰＬＣ／ＭＳ分析で得られたピークと関連する直接注入質量スペクトル又は質量スペクトルを意味し、使用する質量分析器については後述する。
【００９５】
直接注入質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ５０／５０。ＥＳ（−）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ ５０／５０］で作動するＡｇｉｌｅｎｔＭＳＤ １１００質量分析計あるいは正または負のエレクトロスプレーイオン化モードおよび酸性および塩基性両方の勾配条件［酸性勾配 ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（３３×４．６ｍｍ，３μｍ）上で行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。勾配（標準法）：ｔ＝０分０％（Ｂ）、１．５分間続く０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）で５分、９５％（Ｂ）〜０％（Ｂ）で０．１分、停止時間８．５分。カラム温度＝室温。流速＝１ｍＬ／分。勾配（迅速法）：ｔ＝０分０％（Ｂ）、１分間続く０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）で３分、９５％（Ｂ）〜０％（Ｂ）で０．１分、停止時間４．５分。塩基勾配 ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＸＴｅｒｒａＭＳ Ｃ１８カラム（３０ｘ４．６ｍｍ，２．５μｍ）上で行われた分析．移動相：Ａ−５ｍＭ水性ＮＨ４ＨＣＯ３＋アンモニア（ｐＨ１０）／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ、勾配：ｔ＝０分０％（Ｂ）、０％（Ｂ）〜５０％（Ｂ）で０．４分、１分間続く５０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ）で３．６分、９５％（Ｂ）〜０％（Ｂ）で０．１分、停止時間５．８分、カラム温度＝室温、流速＝１．５ｍＬ／分］で作動するＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００質量分析計で実施した。質量範囲 ＥＳ（＋または−）：１００−１０００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０−３５０ｎｍ。この方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＬＣ−ＭＳ」で示される。
【００９６】
全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、２９９６  ＰＤＡ検出器を備え、正または 負のエレクトロスプレーイオン化モード ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ，粒径１．７μｍ）を用 いて行われた分析。カラム温度＝４０℃。］ 移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ。流速＝１．０ｍＬ／分。 勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分  ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分  ７０ ％Ｂ、ｔ＝１．４分  ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ）で作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計が連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで得られた。この方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＵＰＬＣ」で示される。
【００９７】
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉ ｔｙ（商標）  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ，粒径１．７μｍ）を用いて行われた分析。カラム温度＝４０℃。］移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ。勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝１．５分  １００％Ｂ、ｔ＝１．９分  １００ ％Ｂ、ｔ＝２分  ３％Ｂ  停止時間２分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０ −８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍ。この方法の使用は、記載の化合物 の解析評価において「ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＩＰＱＣ）」で示される。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉ ｔｙ（商標）  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ，粒径１．７μｍ）を用いて行われた分析。カラム温度＝４０℃。］移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＨＣＯ２Ｈ。勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝ ０．０５分 ６パーセント Ｂ, ｔ ＝ ０．５７分 ７０パーセント Ｂ、ｔ＝１．０６分  ０．３８９分間続く９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０ −８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ ｎｍ。この方法の使用は、記載の化合物 の解析評価において「ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００ ｏｒ ＱＣ＿ＰＯＳ＿７０＿９００ ｏｒ ＧＥＮ＿ＱＣ ｏｒ ＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）」で示される。
【００９８】
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉ ｔｙ（商標）  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ，粒径１．７μｍ）を用いて行われた分析。カラム温度＝４０℃。］移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ ＨＣＯ２Ｈ。勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝１．０６分  ９９％Ｂ、ｔ＝ １．４５分 ９９ パーセント Ｂ、ｔ＝１．４６分  ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００ −１０００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍ。この方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＵＰＬＣ （Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）」で示される。
【００９９】
全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルと一緒に、２９９６  ＰＤＡ検出器を備え、正または 負のエレクトロスプレーイオン化モード ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ，粒径１．７μｍ）を用 いて行われた分析。カラム温度＝４０℃。］ 移動相：Ａ−ＮＨ４ＨＣＯ３（アンモニアでｐＨ１０に調節）の１０ｍＭ水溶液／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。 勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝１．０６分  ０．３９分間続く９９％Ｂ、ｔ＝１．４６分  ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。 質量範囲：ＥＳ（＋）：１００ −１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０ −８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０−３５０ｎｍで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱＴＭ質量分析計が連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで得られた。この方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＵＰＬＣ （Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ ｏｒ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）」で示される。
【０１００】
特に明記しない限り、分取ＬＣ−ＭＳ精製は、ＭＤＡＰ（質量検出器自動精製）Ｗａｔｅｒｓ装置（ＭＤＡＰＦｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ）で行われた。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ＡＸＩＡカラム（５０×２１ｍｍ，粒径５μｍ）を用いて行われた分析。移動相：Ａ−ＮＨ４ＨＣＯ３溶液１０ｍＭ、ｐＨ１０、Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。流速：１７ｍｌ／分。］勾配は各時点で特定されるであろう。
【０１０１】
分取ＬＣ−ＭＳ精製はまた、ＭＤＡＰ（質量検出器自動精製）Ｗａｔｅｒｓで行われた。この方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ」で示される。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ. Ｃ１８ＯＢＤ（１５０ｍｍ×３０ ｍｍ、即ち粒径５μｍ）室温にて。注入量：９９０μｌ。移動相：Ａ＝水中ＨＣＯ２Ｈの０．１％ｖ/ｖ溶液。Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中ＨＣＯ２Ｈの０．１％ｖ／ｖ溶液。流速：４０ｍｌ／分。
【０１０２】
マイクロ波照射に関する反応について、Ｐｅｒｓｏｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【０１０３】
多くの調製において、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ，ＳＰ１およびＳＰ４）、ＣｏｍｐａｎｉｏｎＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ （ＩＳＣＯ） 自動フラッシュクロマトグラフィー、Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ ＰｅｒｓｏｎａｌまたはＶａｃ Ｍａｓｔｅｒシステムを用いて精製を行った。
【０１０４】
シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙが供給）、ＶａｒｉａｎＭｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、プレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ）、ＫＰ−ＮＨプレパックフラッシュカートリッジまたはＩＳＣＯＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジ上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１０５】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ、ＡＣＮまたはＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液である。
【０１０６】
回収フラクションは、ＭｅＯＨ中アンモニア水で溶出した。
【０１０７】
以下の表は、用いられる略語を記載する。
【表１】
2012513442.tif 000004
2012513442.tif 000005
【０１０８】
記載例
記載例１：（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１） :
【化３】
2012513442.tif 000006
（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１４８ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１．９７９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を室温にて２０分間攪拌し、褐色を形成した。その後、ＭｅＯＨ（０．２４９ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて３０分間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍｌ）含有分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせ有機層を水／氷（５×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜８５／１５）に付して精製した。フラクションを回収して、無色油として標記化合物Ｄ１を得た（１．０１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： ４．６７ − ４．７５ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９６ − ４．０５ （ｍ, １ Ｈ）, ３．６７ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．７９（ｔ, １ Ｈ）, ２．６１ （ｄｄ, １Ｈ）, ２．５３ （ｄｄ, １Ｈ）, １．６０ − １．７０ （ｍ, ６ Ｈ）, １．４６ （ｓ, ９ Ｈ）。
【０１０９】
記載例２：（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）:  
【化４】
2012513442.tif 000007
調製（ｉ）
窒素下室温にて５００ｍｌ丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１（１１．１０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解して、淡黄色溶液を得た。この溶液を−７８℃に冷却し、テッベ（Ｔｅｂｂｅ）試薬（１０４ｍｌのトルエン中０．５Ｍ溶液、５１．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。濃縮混合物をさらに７０ｍｌの乾トルエンで希釈した。得られた褐色−橙色混合物を、−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、徐々に室温まで加温し、２時間攪拌し続けた。反応混合物を滴下漏斗に充填し、次いで、約４００ｍｌの氷冷１ＭＮａＯＨ水性溶液を含有する２Ｌ丸底フラスコに滴下した。冷却の終了時に、得られた灰色懸濁液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、一晩攪拌した。次いで、得られた黄色懸濁液をグーチ（Ｇｏｏｃｈ）漏斗で濾過し、塩をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で洗浄した。次いで、相を分離し、有機層をブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃橙色油を得た。残渣をＥｔ２Ｏ（約５００ｍｌ）で希釈した。幾分かの塩が沈殿し、得られた懸濁液をグーチ漏斗で濾過した。濾液を真空下で濃縮して、橙−褐色原油として１２．４０ｇの（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た。物質は幾分かの残存塩を含有していた（全回収量は理論量より高かった）。この物質をさらに精製することなく次の反応にて用い、８８．７重量％の純度であると予測した。窒素下室温にて１Ｌ丸底フラスコ中で（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２．４０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍｌ）および水（３５ｍｌ）に溶解し、淡黄色溶液を得た。次いで、約１００ｍｌのＴＨＦにＮＢＳ（７．６７ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）を加えて溶解した。得られた灰色混合物を室温にて１時間攪拌した。５０ｍｌのＴＨＦに溶解したさらなるＮＢＳ（１．５０ｇ、０．２当量）を加え、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＴＨＦを除去するために混合物を真空下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（約５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で逆抽出した。組み合わせ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１７．８０ｇの褐色油を得た。物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｌ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０〜９０／１０）に付して精製し、黄色油として標記化合物Ｄ２（６．００ｇ）を得た。ＭＳ： （ＥＳ／＋） ｍ／ｚ： ３４２ （Ｍ＋Ｎａ, １００％） 及び ３４４ （Ｍ＋Ｎａ, １００％）, ２６４ （Ｍ−ｔＢｕ, １００％）及び ２６６ （Ｍ−ｔＢｕ, １００％）。Ｃ１３Ｈ２２ＢｒＮＯ３理論値３１９。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ： ４．７２ − ４．７９ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９１ − ４．１０ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．７７ − ２．９７ （ｍ, ３ Ｈ）, １．４９ − １．７５ （ｍ, ６ Ｈ）, １．４６ （ｓ, ９Ｈ）。
【０１１０】
別の調製（ｉｉ）
（（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル）Ｄ２への別経路は以下のとおりである：
ＤＩＰＡ（７．８４ｍｌ、５６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中攪拌溶液を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３５．７０ｍｌのＣｙ中１．６Ｍ溶液、５７．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。−９０℃に冷却したジブロモメタン（３．５８ｍｌ、５１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液に、予め調製したＬＤＡ溶液を滴下した。５分攪拌した後、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１（６．００ｇ）のＴＨＦ（４７ｍｌ）中溶液を反応混合物に滴下し、次いで１０分後、ｎ−ＢｕＬｉ（２２．２０ｍｌのＣｙ中１．６Ｍ溶液、３５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、得られた混合物を、カニューレで−７８℃に冷却したＡｃＣｌ（３５．００ｍｌ、４９２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２３０ｍｌ）中急速攪拌溶液に加えた。反応混合物を攪拌し続け、次いで、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、冷１０％Ｈ２ＳＯ４水性溶液（２×１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水性溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１ ４０Ｍ、ＤＣＭ）に付して精製し、標記化合物Ｄ２を得た（１．１４ｇ）。
【０１１１】
別の調製（ｉｉｉ）
１Ｌ丸底フラスコ中で、二塩化チタノセン（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて乾トルエン（３００ｍｌ）に懸濁し、０℃まで冷却した。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、１８０ｍｌ、０．５４ｍｏｌ）を、内部温度を８℃以下に保ちながら（４５分超かけて）滴下した。得られた混合物を０〜５℃にて１．５時間攪拌し、次いで、内部温度を５℃以下に保ちながら、サイフォンで氷冷６重量％ＮＨ４Ｃｌ水性溶液（１８０ｍｌ）中に（３０分超かけて）移した。混合物を０〜５℃にて１時間攪拌した。セライト（１５ｇ）を加え、混合物を１０℃にて１５分間攪拌し、次いで、トルエン（２０ｍｌ）で洗浄濾過した。相を分離した。有機層を水（１８０ｍｌ）およびブライン（１８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、真空下で２００ｍｌまで蒸留した。窒素雰囲気下、ジメチルチタノセンのトルエン中溶液を１Ｌ丸底フラスコ中に充填し、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１（２０ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃にて３時間攪拌した。トルエン（５００ｍｌ）およびイソオクタン（５００ｍｌ）を加え、混合物をセライトパッドで濾過し、無機塩を取り除いた。次いで、最も微細な粒子径固体を取り除くためにＣＵＮＯ濾過（Ｒ５５Ｓカートリッジ）を実施した。得られた透明溶液を真空下で濃縮して、橙色油として中間体１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−｛２−［（メチルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸を得た（１３．６０ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．６９分。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．４２ − ４．５８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９４ −４．０８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．８８−３．９３ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．５３ （ｓ, ３Ｈ）, ２．７９ （ｔ, １ Ｈ）, ２．４２ （ｄｄ, １Ｈ）, ２．２７（ｄｄ, １ Ｈ）, １．５０ − １．７０ （ｍ, ６ Ｈ）, １．４６ （ｓ, ９Ｈ）。
【０１１２】
ＮＢＳ（８．３６ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−｛２−［（メチルオキシ）メチル］−２−プロペン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中混合物に少しずつ加えた。混合物をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。水相をＴＢＭＥ（５０ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機相を、４重量％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（２回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空下で蒸発させた。残存油を、シリカパッド（２０ｇ、トルエン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）で濾過して精製した。シリカパッド（５０ｇ、トルエン／ＴＢＭＥ ９０／１０）でさらに濾過して、標記化合物Ｄ２を得た（７．８０ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：４．５０ − ４．６４ （ｍ, １ Ｈ）, ４．３５ （ｓ, ２Ｈ）, ３．７０ − ３. ８８ （ｍ, １ Ｈ）, ２．８６ − ３．０１ （ｍ, １ Ｈ）, ２．６５ − ２．８２ （ｍ, ２ Ｈ）, １．４２ − １ .６０（ｍ, ５ Ｈ）, １３５ （ｓ, ９ Ｈ）, １．１４ − １．２８ （ｍ, １ Ｈ）。
【０１１３】
記載例３：（２Ｓ）−２−[(８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）：
【化５】
2012513442.tif 000008
窒素下室温にて５０ｍｌ丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１２ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して、淡黄色溶液を得た。窒素下室温にて５０ｍｌ丸底フラスコ中で、（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１２ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して、淡黄色溶液を得た。次いで３−メチル−２−ピリジンアミン（０．０６０８ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を８０℃にて４５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ブライン（５ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、標記化合物Ｄ３を含む０．１２ｇの粗製淡黄色油を得た。この物質は、更なる精製なしで次の工程において使用された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２理論値３２９。
【０１１４】
記載例４：８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ４）：
【化６】
2012513442.tif 000009
１００ｍｌナシ型フラスコ中で（２Ｓ）−２−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ３（１．７０ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解して、黄色溶液を得、０℃に冷却した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を一晩攪拌し続けた。混合物を真空下で蒸発させ、暗色原油をＳＣＸカラムに通して溶出した。フラクションを回収して、油として標記化合物Ｄ４を得た（１．０５ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝１．８５分。ＭＳ：（ＥＳ／＋） ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）。 Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３理論値２２９。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ： ７．９４ （ｄ, １ Ｈ）, ７．４１ （ｓ, １Ｈ）, ６．９４ （ｄ, １ Ｈ）, ６．６６ （ｔ, １ Ｈ）, ２．８９− ３．０６ （ｍ, １ Ｈ）, ２．９３ − ３．０１ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．７１ − ２．７９ （ｍ, １ Ｈ）, ２．５８ − ２．６７ （ｍ, ４ Ｈ）, １．８５ − １．９５ （ｂｓ, ＮＨ）, １．７５ − １．８４ （ｍ, ２ Ｈ）, １．５８ − １．６４ （ｍ, １ Ｈ）, １．２２ − １．５５ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０１１５】
記載例５：（２Ｓ）−２−［（３−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５）：
【化７】
2012513442.tif 000010
（２Ｓ）−２−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ３（０．１３５ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、Ｉ２（１２．９１ｍｌ、１２．９１ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中１Ｍ溶液）を室温にて滴下し、得られた混合物を室温にて３時間攪拌した。５％ＮａＨＳＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を１０分間勢いよく攪拌した。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、濃縮し、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４（ＮＨ １２＋Ｍカラム、 Ｃｙ／ ＥｔＯＡｃ の３５ＣＶ傾度１／０〜８／２で溶出）に付して精製して黄色固体とし、標記化合物Ｄ５を得た（０．１３２ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．８２分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２６ＩＮ３Ｏ２理論値４５５。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：８．２−８．０ （ｍ, １ Ｈ）, ７．２−７．０ （ｍ, １ Ｈ）, ７．０−６．８ （ｍ, １Ｈ）, ４．６−４．３ （ｍ, １ Ｈ）, ４．０−３．８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．２−２．７（ｍ, ３ Ｈ）, ２．４８−２．４４ （ｍ, ３ Ｈ）, １．８−０．５４ （ｍ, １５ Ｈ）。
【０１１６】
記載例６：（２Ｓ）−２−［（３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ６）：
【化８】
2012513442.tif 000011
（２Ｓ）−２−［（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ５（０．１００ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１２．６９ｍｇ、１０．９８μｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍｌ）中混合物に、メチルボロン酸（０．０１９７ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＯＨ０．５Ｍ溶液（０．８７８ｍｌ、０．４３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に１１０℃にて４０分間マイクロ波を当てた。反応混合物に水（２ｍｌ）を注ぎ、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、濾過し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。茶色残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＮＨ １２＋Ｍ、 Ｃｙ/ＥｔＯＡｃ傾度１／０〜８／２で溶出）に付して精製した。無色油のような標記化合物Ｄ６を得た（０．０７０ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２理論値３４３。
【０１１７】
記載例７：３，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ７）：
【化９】
2012513442.tif 000012
（２Ｓ）−２−［（３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ６（０．０７０ｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をＳＣＸ（５ｇ、 ＭｅＯＨの３ ＣＶ 、次いで２ Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨの４ ＣＶで溶出 ）に通して精製した。塩基性フラクションを共に加え、溶剤を減圧下で除去し、所望の化合物と３位にメチル基のない化合物（ＭＷ＝２２９）を得た。この混合物を調製ＨＰＬＣクロマトグラフィー用に送出した。ＨＰＬＣ精製からの酸性溶液はＮａ２ＣＯ３によって塩基性とされ、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出され、相分離器カートリッジを通して分離され、減圧下で蒸発させて白固形のような標記化合物Ｄ７を得た（０．０２７ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ １．９５分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３理論値２４３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：８．０３−７．９９ （ｍ, １ Ｈ）,６．９８−６．９４（ｍ, １ Ｈ）, ６．８０−６．７５ （ｍ, １ Ｈ）, ２．９２−２．８６ （ｍ, １ Ｈ）, ２．７４−２．６０ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．４７−２．３５ （ｍ, ７ Ｈ）, １．７２−１．０ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１１８】
記載例８：（２Ｓ）−２−［（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８）：
【化１０】
2012513442.tif 000013
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（４２．９８ｇ）を乾ＤＭＦ（２４０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を８０ ℃ にて４時間攪拌した。反応混合物は２５℃に冷却され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／水１／１（４７０ｍｌ）で希釈され、Ｅｔ２Ｏ（３×９４１ｍｌ）によって抽出した。有機層を混ぜ合せ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｌカラム（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８０／２０／２．５〜８０／２０／１０）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２５．７０ｇの３−フルオロ−２−ピリジンアミン（ＮＭＲ分析で２５％）で汚染した標記化合物Ｄ８を得た。物質はＤＣＭ（６５０ｍｌ）中に溶解された。ｐｓ−ＴｓＣｌ［ ３８ｇ,７４．９０ｍｍｏｌ（樹脂容量１．９７ｍｍｏｌ/ｇ）と、次いでＤＭＡＰ（２４．５６ｍｍｏｌ，３ｇ）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を減圧下で除去し、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ７５Ｌカラム（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ８０／２０／２〜８０／２０／５）上のフラッシュクロマトグラフィーによって粗精製し、標記化合物Ｄ８を得た（２３．５６ｇ）。Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２理論値３３３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．８６ （ｄ, １ Ｈ）, ７．４０ − ７．５７ （ｂｓ, １ Ｈ）, ６．７９ − ６．９０ (ｍ, １ Ｈ), ６．６０ − ６．７１ （ｍ, １ Ｈ）, ４．６３ − ４．７７ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９７ − ４．１６ （ｍ, １ Ｈ）, ３．１８ − ３．３４ （ｍ, １ Ｈ）, ２．８６ − ３．０３ （ｍ, ２ Ｈ）, １．３３ − １．８１ （ｍ, ６ Ｈ）, １．１３−１．３７ （ｂｓ, ９ Ｈ）。
【０１１９】
記載例９：８−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｄ９）：
【化１１】
2012513442.tif 000014
（２Ｓ）−２−［（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ８（２３．５６ｇ）をＤＣＭ（３５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下で１０℃に冷却した。１，４−ジオキサン（１４８ｍｌ、５９４ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌ水溶液を滴下し、反応物を室温迄加熱し、２．１５時間撹拌し続けた。揮発物を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍｌ）で捏ね、白色固体としての標記化合物にＤ９を得た（２３．７９６ｇ）。前記物質は幾分かの残存性の１，４−ジオキサン及び３−フルオロ−２−ピリジンアミン（総回収量は理論的量より高かった）を含み、次工程において更に精製することなく使用された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／z：２３４（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ１３Ｈ１７ＦＣｌＮ３理論値２６９。
【０１２０】
記載例１０：２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジン（Ｄ１０）：
【化１２】
2012513442.tif 000015
−２０℃に冷却した（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジルメタノール（３．０８６ｇ，１９．１０ｍｍｏｌ）溶液と、無水ＤＣＭ（１８０ｍｌ）中のＴＥＡ（５．３２ｍｌ，３８．２０ｍｍｏｌ）に、ＭｓＣｌ（２．２３３ｍｌ，２８．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合液を０℃にて３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、次工程において更なる精製が無く使用された所望のメシレート（４．５３ｇ）を得た。[メシレートデータ：ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）及び２４２（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ７ＣｌＦＮＯ３Ｓ理論値２３９]。ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の粗製メシレート（４．５３ｇ, １８．９０ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、ＬＡＨ（ＴＨＦ１．０Ｍ溶液中の１８．９０ｍｌ, １８．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を１時間撹拌した。２ＭのＨＣｌ水溶液（８０ｍｌ）を添加し、得られた混合液を３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、蒸発させ、白色固体としての標記化合物Ｄ１０を得た（２．２８ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．５６分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：８．３１ （ｄ, １ Ｈ）, ７．８６ （ｄｄ, １Ｈ）, ２．３５ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１２１】
記載例１１：５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミン（Ｄ１１）：
【化１３】
2012513442.tif 000016
２−クロロ−５−フルオロ−３−メチルピリジンＤ１０（０．０５０ｇ）の乾トルエン（１２.５ｍｌ）中溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．４６２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．６４２ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（０．６９２ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３×ポンプ／Ｎ２）、次いで、８０℃に加熱した。１時間攪拌した後、混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。揮発物を蒸発させ、得られた油をＴＨＦ（３４ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（２Ｍ水性溶液１．４０８ｍｌ， ２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって中和し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。無機層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。回収した有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残基は、シリカゲル（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４ １２Ｍカラム, Ｃｙ/ＥｔＯＡｃ ６０/４０）のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。回収したフラクションから、橙色固体としての標記化合物Ｄ１１が得られた（０．２０ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋１）。Ｃ６Ｈ７ＦＮ２理論値１２６。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．７３（ｄ, １ Ｈ）, ７．２３ （ｄｄ, １ Ｈ）, ５．６０ （ｂｓ, ２Ｈ）, ２．０４ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１２２】
記載例１２：６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（遊離塩基）（Ｄ１２）：
【化１４】
2012513442.tif 000017
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１５ｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、５-フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミンＤ１１（０．０７０９ｇ）を加え、混合物を８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸカラムに通して溶出した。回収したフラクションから、標記化合物、同等のＮ−Ｂｏｃ被保護誘導体及び幾分かの残渣５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミンの混合物を含む油０．１３７ｇが得られた。［ Ｎ−Ｂｏｃ誘導体データ。ＵＰＬＣ：ｒｔ ＝ ０．５６分、観測ピーク：３４８（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２理論値３４７］。ＴＦＡ（０．４０ｍｌ）を滴下し、反応物を１時間かけて撹拌し続け、次いでＳＣＸカラムで溶出させた。回収したフラクションから、５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミンによって汚染された遊離塩基としての標記化合物Ｄ１２が得られた（０．０９３ｇ）。この物質は、次工程で更なる精製なしで使われた。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３理論値２４７。
【０１２３】
記載例１３：６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２塩酸塩（Ｄ１３）：
【化１５】
2012513442.tif 000018
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．９４ｇ、Ｄ２の調製（ｉｉｉ）の方法によって調製）、５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミンＤ１１（０．３７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．３７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．７０ｍｌ）中混合物を、９０℃にて一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、無機塩を濾過により除去した。固体ケークをトルエン（２×０．９４ｍｌ）で洗浄した。ＩＰＡ中のＨＣｌ５−６Ｎ溶液（２．２２ｍｌ、１１．１０−１３．３２ｍｍｏｌ）を５．１８ｇの遊離塩基Ｄ１２のトルエン溶液（濾液、５．４６ｇ）に加えた。混合物を７０℃に加熱し、得られたスラリーを窒素雰囲気下室温にて１時間攪拌した。スラリーを７０℃にて１時間熟成し、２時間かけて４０℃まで冷却し、室温とし、次いで、当該温度にて一晩攪拌した。スラリーを０℃まで冷却し、当該温度にて１時間熟成した。固体を濾過により回収し、ＩＰＡ（２×１．９ｍｌ）で洗浄し、真空下４０℃にて４時間乾燥して、標記化合物Ｄ１３を得た（０．５３ｇ）。１ＨＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１５．１８ （ｂｓ, １ Ｈ）, ９．２１ （ｂｓ, １ Ｈ）, ９．０７ （ｂｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １ Ｈ）, 8.１４ （ｓ, １ Ｈ）, ７．８３（ｂｓ, １ Ｈ）, ３．１５ − ３．６５ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．６１ （ｓ, ３Ｈ）, １．８５ （ｄ, １ Ｈ）, １．６９ − １．７９ （ｍ, ２ Ｈ）, １．４８ − １．６７ （ｍ, ２ Ｈ）, １．３８ − １．４８ （ｍ, １ Ｈ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ―ｕｐ，３分法）：ｒｔ＝ １．２８分。
【０１２４】
記載例１４：２−ブロモ−３,５−ジメチルピリジン（Ｄ１４）：
【化１６】
2012513442.tif 000019
ＤＭＡＥ（０．５６３ｍｌ、５．６０ｍｍｏｌ）の−９０℃に冷却したヘキサン（５ｍｌ）中溶液に、ヘキサン（７．００ｍｌ， １１．２０ ｍｍｏｌ）中の ＢｕＬｉ １．６ Ｍを滴下した。１５分後に、ヘキサン（５ｍｌ）中の３，５−ジメチルピリジン（０．１６０ｍｌ，１．４００ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、橙色溶液を０℃にて１時間撹拌した。−７８℃にて冷却後、ヘキサン（１０ｍｌ）中のＣＢｒ４（２．３２１ｇ，７．００ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃にて０．５時間維持し、次いで室温まで温めた。混合物に０℃にて水（２５ｍｌ）を添加し、溶液はＥｔ２Ｏで数回抽出された。二相は分離され、有機相はＮａ２ＳＯ４乾燥した。固体を濾過分離し、溶剤は真空除去した。
粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ＭａｓｔｅｒＰｅｒｓｏｎａｌ、Ｃｙ１００％〜Ｃｙ９０％：ＥｔＯＡｃ１０％を溶出する５０ｇカートリッジ）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を真空除去して標記化合物Ｄ１４を得た（０．１１０ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ８ＢｒＮ理論値１８６。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．０３−８．０４ （ｍ, １ Ｈ）, ７．３６ （ｓ, １Ｈ）, ２．３７ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．２８ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１２５】
記載例１５：３，５−ジメチル−２−ピリジンアミン（Ｄ１５）：  
【化１７】
2012513442.tif 000020
２−ブロモ−３,５−ジメチルピリジンＤ１４（０．０５０ｇ）の乾トルエン（１２.５ｍｌ）中溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０３６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２４ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（０．０５４ｍｌ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し（３×ポンプ／Ｎ２）、次いで、８０℃に加熱した。１．５時間攪拌した後、混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。溶剤は、蒸発した。得られた油をＴＨＦ（２０ｍｌ）で溶解し、水中ＨＣｌ  ２Ｍ（０．２６９ ｍｌ, ０．５３７ ｍｍｏｌ） を加え、室温にて３時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、混合物は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭを添加し、２層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）によって抽出した。回収した有機層を、相分離器で濾過し、蒸発させた。得られた赤色油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ＭａｓｔｅｒＰｅｒｓｏｎａｌ、最初にＣｙ８０％：ＥｔＯＡｃ２０％、次いでＭｅＯＨ中ＮＨ３  ２Ｍで溶出する１０ｇカートリッジ）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を真空除去して標記化合物Ｄ１５を得た（０．０２２ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１２３（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ１０Ｎ２理論値１２２。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．７７ （ｓ, １ Ｈ）, ７．１５ （ｓ, １Ｈ）, ４．５−４．３０ （ｂｒ.ｓ, ２ Ｈ）, ２．１９ （ｓ, ３Ｈ）, ２．１３ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１２６】
記載例１６：（２Ｓ）−２−［（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１６）：
【化１８】
2012513442.tif 000021
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．０６２９ｇ）と３，５−ジメチル−２−ピリジンアミンＤ１５ （２０ ｍｇ）とをＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、７０ ℃ にて３時間攪拌した。溶剤を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ１００％〜Ｃｙ８０％：ＥｔＯＡｃ２０％を溶出するＳｐ４, ２５Ｍ ＮＨ カートリッジ）に付して精製した。フラクションを回収し、標記化合物Ｄ１６（０．４８ｇ）を得る為に溶剤を真空除去した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２理論値３４３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６８ （ｓ, １ Ｈ）, ７．３０−７．２５ （ｍ, １ Ｈ）, ６．７８ （ｓ, １ Ｈ）, ４．７８−４．５３ （ｍ, １ Ｈ）, ４．２１−３．８８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．２７−３．０９（ｍ, １ Ｈ）, ３．０４−２．７９ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．５７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．２５ （ｓ, ３ Ｈ）, １．７８ （ｓ, ９ Ｈ）, １．７５−１．０３（ｍ, ６ Ｈ）。
【０１２７】
記載例１７：６，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１７）：
【化１９】
2012513442.tif 000022
（２Ｓ）−２−［（６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１６（０．０４６ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、その溶液にＴＦＡ（１ ｍｌ）を滴下した。反応物を２時間に亘り撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに通して濾過した。溶剤を真空除去し、標記化合物Ｄ１７を得た（０．０２６ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３理論値２４３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．７３ （ｓ, １ Ｈ）, ７．３２ （ｓ, １Ｈ）, ６．８０ （ｓ, １ Ｈ）, ３．０９−２．５９ （ｍ, ５ Ｈ）, ２．５７ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．２８ （ｓ, ３ Ｈ）, １．８３−１．２１ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１２８】
記載例１８：ビス（１，１−ジメチルエチル）（３−ブロモ−４−メチル−２−ピリジニル）イミドジカルボン酸（Ｄ１８）：
【化２０】
2012513442.tif 000023
３−ブロム−４−メチル−２−ピリジンアミン（１ ｇ, ５．３５ ｍｍｏｌ） 及びＴｅｒｔ−Ｂｕｔａｎｏｌ（６ｍｌ）中のＢＯＣ無水物（３．７２ ｍｌ, １６．０４ ｍｍｏｌ）を３５℃にて加熱した。３時間後、前記溶液にＤＭＡＰ（０．１３１ ｇ, １．０６９ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩攪拌し続けた。溶剤を真空除去し、粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ＭａｓｔｅｒＰｅｒｓｏｎａｌ、ＤＣＭ１００％を溶出する５０ｇカートリッジ）に付して精製した。溶剤を真空除去し、標記化合物Ｄ１８を得た（１．５ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４理論値３８７。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．３２−８．３１ （ｄ, ２ Ｈ）, ７．１６−７．１５ （ｄ, ２ Ｈ）, ２．４９ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．１７ （ｓ, ３ Ｈ）, １．４３（ｓ, １８ Ｈ）。
【０１２９】
記載例１９：ビス（１，１−ジメチルエチル）（３，４−ジメチル−２−ピリジニル）イミドジカルボン酸（Ｄ１９）：
【化２１】
2012513442.tif 000024
ビス（１，１−ジメチルエチル）（３−ブロモ−４−メチル−２−ピリジニル）イミドジカルボン酸Ｄ１８（０．６００ｇ）を、ＤＭＥ（１．５ｍｌ）に溶解した。この溶液にメチルボロン酸（０．１００ｇ, １．６７ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９０ ｇ, ０．０７７ ｍｍｏｌ） 及びＣｓ２ＣＯ３（１．５１４ ｇ, ４．６５ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃にてマイクロ波（５×２０分）加熱した。混合物に更にメチルボロン酸（０．０６０ｇ, １．００ ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ ｇ, ０．０２５ ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を９０℃にてマイクロ波（３×２０分）加熱した。混合物を濾過し、溶剤を真空除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ１００％〜Ｃｙ８０％：ＥｔＯＡｃ２０％で溶出するＳｐ４, ２５Ｍカートリッジ）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を真空除去して標記化合物Ｄ１９を得た（０．２５５ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４理論値３２２。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．２４−８．２３ （ｄ, ２ Ｈ）, ７．０８−７．０７ （ｄ, ２ Ｈ）, ２．３５ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．１７ （ｓ, ３ Ｈ）, １．４４（ｓ, １８ Ｈ）。
【０１３０】
記載例２０：３，４−ジメチル−２−ピリジンアミン（Ｄ２０）：  
【化２２】
2012513442.tif 000025
ビス（１，１−ジメチルエチル）（３，４−ジメチル−２−ピリジニル）イミドジカルボン酸Ｄ１９（０．０２５５ｇ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、０℃にてＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で４時間に亘り撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに通して濾過した。溶剤を真空除去し、標記化合物Ｄ２０を得た（０．０８８ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１２３（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ１０Ｎ２理論値１２２。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８２−７．８１（ｄ, １ Ｈ）, ６．５６−６．５３ （ｄ, １ Ｈ）, ４．６２−４．４４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．２６ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０８ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１３１】
記載例２１：（２Ｓ）−２−［（７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２１）：
【化２３】
2012513442.tif 000026
（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．０５７７ｇ）と３，４−ジメチル−２−ピリジンアミンＤ２０ （０．０２０ｇ）とをＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、７０ ℃ にて３時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ１００％〜Ｃｙ８０％：ＥｔＯＡｃ２０％を溶出するＳｐ４, ２５Ｍ ＮＨ カートリッジ）によって精製した。フラクションを回収し、溶剤を除去して標記化合物Ｄ２１を得た（０．０４９９ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２理論値３４３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．８１−７．７６ （ｄ, １ Ｈ）, ７．３４−７．２７ （ｍ, １ Ｈ）, ６．５６−６．５１ （ｄ, １Ｈ）, ４．７５−４．５９ （ｍ, １ Ｈ）, ４．１７−３．９５ （ｍ, １ Ｈ）, ３．２５−３．１７（ｍ, １ Ｈ）, ３．０３−２．７９ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．５４ （ｓ, ３Ｈ）, ２．３３ （ｓ, ３ Ｈ）, １．８６−１．１２ （ｍ, １５ Ｈ）。  
【０１３２】
記載例２２：７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２２）：
【化２４】
2012513442.tif 000027
（２Ｓ）−２−［（７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ１６（０．０４６ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ ｍｌ）を滴下した。反応物を２時間に亘り撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに通して濾過し、標記化合物Ｄ２２を得た（０．０３３ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３理論値２４３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．８５−７．８０ （ｄ, １ Ｈ）, ７．３４−７．３１ （ｓ, １ Ｈ）, ６．５９−６．５４ （ｄ, １ Ｈ）, ３．１１−２．８７ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．７８−２．７０ （ｍ, １ Ｈ）, ２．６９−２．５９（ｍ, １ Ｈ）, ２．５４ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．３３ （ｓ, ３Ｈ）, １．８６−１．２１ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１３３】
記載例２３：ビス（１，１−ジメチルエチル）（５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジニル）イミドジカルボン酸（Ｄ２３）：
【化２５】
2012513442.tif 000028
５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジンアミン（０．３００ ｇ, １．６０４ ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−無水物（０．８１９ ｍｌ, ３．５３ ｍｍｏｌ）及びＴｅｒｔ−Ｂｕｔａｎｏｌ（４ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．０３９２ ｇ, ０．３２１ ｍｍｏｌ）を３５℃にて一晩加熱した。溶剤を真空除去し、粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ＭａｓｔｅｒＰｅｒｓｏｎａｌ、ＤＣＭ１００％を溶出する５０ｇカートリッジ）に付して精製した。溶剤を真空除去し、１，１-ジメチルエチル（５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジニル）カルバマート（０．２００ｇ）及び標記化合物Ｄ２３（０．３００ｇ， ０．７７５ ｍｍｏｌ、収率 ４８．３ ％)を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４理論値３８７．２７。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．５２ （ｓ, １ Ｈ）, ７．１７ （ｓ, １Ｈ）, ２．４３ （ｓ, ３ Ｈ）, １．４９ （ｓ, １８ Ｈ）。
【０１３４】
記載例２４：１，１−ジメチルエチル（４，５−ジメチル−２−ピリジニル）カルバマート（Ｄ２４）：
【化２６】
2012513442.tif 000029
１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ（２ｍｌ）中のビス（１，１−ジメチルエチル）（５−ブロム−４−メチル−２−ピリジニル）イミドジカルボン酸Ｄ２３（０．１００ｇ）脱気溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１８ｇ, ０．０１３ ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン （０．０５４ ｍｌ, ０．３８７ ｍｍｏｌ） 、トリメチルボロキシン（０．０５４ ｍｌ, ０．３８７ｍｍｏｌ） 及びＣｓ２ＣＯ３（０．２５２ ｇ, ０．７７５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて１５分間マイクロ波加熱した。混合物はセライトパッド上で濾過され、残渣に水とＤＣＭを加え、水性相はＤＣＭで数回洗浄した。二相は分離され、有機相は相分離器で濾過し、粗製物として標記化合物Ｄ２４を得た（０．０６０ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２理論値２２２。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．７９ （ｓ, １ Ｈ）, ７．７６ （ｓ, １Ｈ）, ２．２８ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．１９（ｓ, ３ Ｈ）, １．５５（ｓ, ９ Ｈ）。
【０１３５】
記載例２５：４，５−ジメチル−２−ピリジンアミン（Ｄ２５）：
【化２７】
2012513442.tif 000030
１，１−ジメチルエチル（４，５−ジメチル−２−ピリジニル）カルバマートＤ２４（０．０９０ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、この溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、反応液を１．５時間に亘り撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに通して濾過した（１０ｇ）。この溶液を真空濃縮して標記化合物Ｄ２５を得た（０．０３７５ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１２３（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ１０Ｎ２理論値１２２。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．１２ （ｓ, ３ Ｈ） ２．１９ （ｓ, ３ Ｈ） ４．５１−３．９４ （ｂｒ. ｓ., ２ Ｈ） ６．３２ − ６．３９ （ｍ, １ Ｈ） ７．８０ （ｓ, １ Ｈ）。
【０１３６】
記載例２６：（２Ｓ）−２−［（６，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２６）：
【化２８】
2012513442.tif 000031
４，５−ジメチル−２−ピリジンアミンＤ２５（０．０３７５ｇ）及び（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．１０８ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、７５ ℃ にて２時間加熱した。溶剤を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ１００％〜Ｃｙ８０％：ＥｔＯＡｃ２０％を溶出するＳｐ４ ２５ｇ ＮＨ カートリッジ）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を真空除去して標記化合物Ｄ２６を得た（０．０５０ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ２理論値３４３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．７５ − １．５３ （ｍ, １５ Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ３Ｈ）, ２．３４ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．７８ − ３．００ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．０４ − ３．１９ （ｍ, １ Ｈ）, ３．８８ − ４．１７ （ｍ, １ Ｈ）, ４．５１ − ４．７２ （ｍ, １ Ｈ）, ７．２５−７．３０ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．７８ （ｓ, １ Ｈ）。
【０１３７】
記載例２７：６，７−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２７）：
【化２９】
2012513442.tif 000032
（２Ｓ）−２−［（６，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２６（０．０５０ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、この溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を滴下し、この溶液を室温にて２時間に亘り攪拌し続けた。溶剤を真空除去し、残渣をＳＣＸカートリッジに通して濾過し、まずＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ  ２Ｎ中のＮＨ３で溶出し、フラクションを回収し、溶剤を蒸発せしめて標記化合物Ｄ２７を得た（０．０２６ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３理論値２４３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．８１ （ｓ, １ Ｈ）, ７．３０−７．２４ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．０７−２．５７ （ｍ, ５Ｈ）, ２．３２ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．２３（ｓ, ３Ｈ）, １．９０−１．１５ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１３８】
記載例２８：（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２８）：
【化３０】
2012513442.tif 000033
（２Ｓ）−２−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ３（０．１８ｇ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、ＮＣＳ（０．０８２ ｇ, ０．６２ ｍｍｏｌ） を添加し、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、粗製物として標記化合物Ｄ２８が得られ（０．２９ｇ）、標記化合物は、次工程にて更なる精製無く使用された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２理論値３６３。
【０１３９】
記載例２９：３−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２９）：
【化３１】
2012513442.tif 000034
（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２８（０．２９ ｇ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、０℃にてＴＦＡ （１．２０ ｍｌ） を滴下し、反応混合液を１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣はＳＣＸカラムに通して溶出させた。フラクションを回収して粗製物として標記化合物Ｄ２９が得られ（０．１７ｇ）、標記化合物は、次工程にて更なる精製無く使用された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３理論値２６３。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ２．２０分。
【０１４０】
記載例３０：２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ニトロ−３−ピリジノール（Ｄ３０）：
【化３２】
2012513442.tif 000035
７０％ＨＮＯ３（０．４５９ｍｌ）及びＨ２ＳＯ４（０．５７５ｍｌ）の冷却混合物を、濃縮Ｈ２ＳＯ４（４．５ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能な＃１４４４２８）（７．１９ｍｍｏｌ、１ｇ）の氷冷溶液に滴下した。混合液は室温に到達できて、４時間撹拌された。出発物質の存在はＵＰＬＣ／ＭＳによって示された：ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋１）。反応混合液は再び０〜５℃に冷却され、７０％ＨＮＯ３（０．９１８ｍｌ）及びＨ２ＳＯ４（１．１４９ｍｌ）の混合物を添加し、得られた混合液を室温に温めて２時間撹拌した。
前記比（１：１．５）の７０％ＨＮＯ３及びＨ２ＳＯ４の混合物を追加量（２ｍｌ）加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨをｐＨ５となるまで滴下し、ＤＣＭによって抽出し、相分離器カートリッジで分離して減圧下で蒸発させた。褐色油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  ２５＋Ｍカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１０体積によって溶出、４９／１）に付して精製した。標記化合物Ｄ３０（０．２９０ｇ）及び６−メチル−２−ニトロ−３−ピリジノール（０．３３０ｇ、２．１２０ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を回収した。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ １．８６分。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ４理論値１８４。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  １１．２９−９．７８（ｂｒ.ｓ, １ Ｈ）, ７．６２（ｓ, １ Ｈ）, ５．８４−４．９２ （ｂｒ.ｓ, １ Ｈ）, ４．６６（ｓ, ２ Ｈ）, ２．４７−２．４４ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１４１】
記載例３１：[ ３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ３１）：
【化３３】
2012513442.tif 000036
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能な＃１４４４２８）（１．５ｇ， １０．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．４５ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．７２４ｍｌ，２１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。混合液を室温にて一晩に亘り撹拌し続けた。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを前記溶液に添加した。２層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合した有機層をブライン／氷によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過により固形物を別離し、溶剤を真空除去して淡黄色固形物として標記化合物Ｄ３１が得られた（１．６６９ｇ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：６．９８ − ７．０６ （ｍ, ２ Ｈ）, ４．７２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．４７ （ｂｓ, １Ｈ）, ４．０５ （ｑ, ２ Ｈ）, ２．５０（ｓ, ３ Ｈ）, １．４３ （ｔ, ３ Ｈ）。
【０１４２】
下記式（Ａ）化合物は、上記の記載例３１に記載されたと類似の手順を使用して調製された。各化合物は、２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノールまたは２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−ニトロ−３−ピリジノール（Ｄ３０）及び適切な親電子試薬の酸素アルキル化によって得られた。これは、単に当業化学者を支援するものである。出発物質は、必ずしも記載のバッチから調製されているわけではない。
【化３４】
2012513442.tif 000037
【表２】
2012513442.tif 000038
【０１４３】
記載例３７：３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３７）：
【化３５】
2012513442.tif 000039
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の［ ３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］メタノールＤ３１（１．６７ｇ、記載例３１において得られた粗製物質）およびリン酸バッファー溶液（３８．０ｍｌ）を室温にてＴＥＭＰＯ（０．２１８ｇ, １．３９７ ｍｍｏｌ）に添加した。３５℃に温めた後、水（１０ｍｌ）中のＮａＣｌＯ２ （４．５１ ｇ, ４９．９ ｍｍｏｌ）溶液 及びＮａＣｌＯ（１８．９６ ｍｌ, ３９．９ ｍｍｏｌ）の溶液を１時間に亘り同時添加した。３５℃にて４時間撹拌した後に、水（４０ｍｌ）を反応混合液に添加し、次いで１ＭのＮａＯＨの添加によってｐＨを８に調節した。混合液を氷冷飽和水性チオ硫酸ソーダ溶液（１００ｍｌ）に注ぎ込み、３０分間撹拌し続けた。１ＭのＨＣｌを徐々に添加してｐＨをｐＨ３に調節し、水相をＤＣＭ（６×２００ｍｌ）によって抽出した。合した有機層をブライン（２×２００ｍｌ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥して濃縮し、標記化合物Ｄ３７が得られた（１．６４ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３理論値１８１。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯｄ６）δ ｐｐｍ： １２．９０ （ｂｓ, １ Ｈ）, ７．４９ （ｄ, １Ｈ）, ７．３１ （ｄ, １ Ｈ）, ４．０８ （ｑ, ２ Ｈ）, ２．４０（ｓ, ３ Ｈ）, １．２９ （ｔ, ３ Ｈ）。
【０１４４】
下記式（Ｂ）の化合物は、上記の記載例３７に記載されたと類似の手順を使用して調製された。各化合物は、対応する２−（アルコキシ）−６−メチル−３−ピリジノール誘導体の第一アルコール酸化によって得られた。これは、単に当業化学者を支援するものである。出発物質は、必ずしも記載のバッチから調製されているわけではない。
【化３６】
2012513442.tif 000040
【表３】
2012513442.tif 000041
【０１４５】
記載例４３：４−クロロ−３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ４３）：  
【化３７】
2012513442.tif 000042
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−（エチルオキシ）−６−メチル−４−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３８（０．２８０ｇ）、ＤＭＦ（２ μｌ, ０．０２６ ｍｍｏｌ）及び 塩化オキサリル（０．１３０ ｍｌ, １．４８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。少量のサンプルを取り出し、無水ＭｅＯＨで希釈した：ＭＳはメチルエステルへの完全変換を示した。ＭｅＯＨ（０．２５０ ｍｌ, ６．１９ ｍｍｏｌ）を反応混合液に滴下し、３０分間撹拌した。反応液にＤＣＭ（２ｍｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍｌ）を加え、ＤＣＭ（２×２ｍｌ）で水性層を抽出した。有機相を相分離カートリッジに通して乾燥し、蒸発させて４−クロロ−３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチルを得た（０．１０７ｇ）。生成物を未精製のまま回収し、更に精製することなく使用した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ３理論値２２９。
【０１４６】
４−クロロ−３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（０．１０７ｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（１．０００ｍｌ）、水（１．０００ｍｌ）およびＬｉＯＨＨ２Ｏ （０．０１７６ ｇ, ０．４１９ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、室温にて撹拌し続けた。この溶液に１ＭのＨＣｌをｐＨが３になるまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥し、褐色半固体のような標記化合物Ｄ４３（０．１０９ｇ）を得るために溶剤を減圧下で除去した。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ２．７１分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ３理論値２１５。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．５３ （ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ７．６２ （ｄ, １ Ｈ）, ４．０６（ｍ, ２ Ｈ）, ２．４４ （ｓ, ３ Ｈ）, １．２７ − １．３５ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０１４７】
記載例４４：３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ４４）：
【化３８】
2012513442.tif 000043
３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（１ ｇ, ７．１９ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液に塩化オキサリル（１．５１０ ｍｌ, １７．２５ ｍｍｏｌ） を窒素雰囲気下で滴下し、反応物を１時間撹拌し続けた。その後、ＭｅＯＨ（２ｍｌ、４９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて更に２時間攪拌し続けた。溶剤を真空除去し、残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。２相を分離し、有機相は位相分離器に通して濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ＭａｓｔｅｒＰｅｒｓｏｎａｌ、Ｃｙ８０％：ＥｔＯＡｃ２０％を溶出する５０ｇカートリッジ）によって精製した。フラクションを回収し、溶剤を真空除去して白色固形物として標記化合物Ｄ４４を得た（０．８００ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１５４（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ７ＮＯ３理論値１５３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．６６ （ｓ, １ Ｈ）, ８．３２−８．２９ （ｍ, １ Ｈ）, ７．４８−７．４３ （ｍ, ２ Ｈ）, ４．０９ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１４８】
記載例４５：６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ４５）：
【化３９】
2012513442.tif 000044
水（５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ４４（０．１００ｇ）撹拌液に、Ｂｒ２（０．０４５ｍｌ， ０．８８２ ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温にて撹拌し続けた。沈殿物が発生した。混合物を３０分間撹拌し続け、次いでＤＣＭを加え、２相を分離した。水性相をＤＣＭで抽出した。有機層を相分離器で濾過し、蒸発せしめた。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ＭａｓｔｅｒＰｅｒｓｏｎａｌ、Ｃｙ９０％：ＥｔＯＡｃ１０％を溶出する１０ｇカートリッジ）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を真空除去して標記化合物Ｄ４５を得た（０．１００ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋１）。Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３理論値２３２。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．６９ （ｓ, １ Ｈ）, ７．６１−７．５１ （ｄ, １ Ｈ）, ７．３２−７．２５ （ｄ, １ Ｈ）, ４．０６ （ｓ, ３ Ｈ)。
【０１４９】
記載例４６：６−ブロモ−３−（エチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ４６）：
【化４０】
2012513442.tif 000045
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ４５（０．２００ｇ, ０．８６２ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５９６ ｇ, ４．３１ ｍｍｏｌ）及びヨードエタン （０．１３９ ｍｌ, １．７２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。混合液を室温にて一晩に亘り撹拌し続けた。Ｈ２Ｏ及びＤＣＭを前記溶液に添加した。２層を分離した。水性層をＤＣＭで数回抽出した。有機層をブライン／氷で洗浄し、相分離器に通して濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  ＭａｓｔｅｒＰｅｒｓｏｎａｌ、Ｃｙ１００％〜Ｃｙ９０％：ＥｔＯＡｃ１０％を溶出する２０ｇカートリッジ）に付して精製した。フラクションを回収して標記化合物Ｄ４６を得た（０．２００ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ３理論値２５９。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５５−７．５３ （ｄ, １ Ｈ）, ７．２５−７．２３ （ｄ, １ Ｈ）, ４．１８−４．１０ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．９６ （ｓ, ３ Ｈ）, １．５０−１．４３（ｍ, ３ Ｈ）。
【０１５０】
記載例４７：６−エテニル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ４７）：
【化４１】
2012513442.tif 000046
６−ブロモ−３−（エチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ４６（０．２００ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、この溶液にビニルトリ−Ｎ−ブチルスズ（０．２７１ｍｌ, ０．９２３ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間発泡窒素によって脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８９ｇ, ０．０７７ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中で９５ ℃（３×２０分）に加熱した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ１００％〜Ｃｙ８０％：ＥｔＯＡｃ２０％を溶出するＳｐ４, ２５Ｍ  カートリッジ）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を蒸発させて標記化合物Ｄ４７を得た（０．１１９ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．９５分。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３理論値２０７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．５２−７．４８ （ｄ, １ Ｈ）, ７．３３−７．２８ （ｍ, １ Ｈ）, ６．８８−６．７７ （ｍ, １ Ｈ）, ６．０８−６．０ （ｍ, １ Ｈ）, ５．４８−５．３９ （ｍ, １ Ｈ）, ４．１９−４．１５（ｍ, ２ Ｈ）, ３．９９ （ｓ, ３ Ｈ）, １．５１―１．４３ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０１５１】
記載例４８：６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ４８）：
【化４２】
2012513442.tif 000047
６−エテニル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ４７（０．１１９ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ＰｔＯ２（０．０１３ｇ, ０．０５７ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一気圧Ｈ２の下で室温にて１５分間反応せしめた。懸濁液はセライトパッドを通して濾過され、溶剤を真空除去して標記化合物Ｄ４８を得た（０．１０９ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．６８分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３理論値２０９。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．３０−７．２７ （ｍ, ２ Ｈ）, ４．１５−４．０ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．９８ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．８７−２．８０ （ｍ, ２ Ｈ）, １．４８−１．４３ （ｍ, ２ Ｈ）, １．３２−１．２７（ｍ, ３ Ｈ）。
【０１５２】
記載例４９：６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ４９）：
【化４３】
2012513442.tif 000048
６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ４８（０．１０９ｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．７５０ｍｌ）／水（０．７５０ｍｌ）に溶解し、この溶液にＬｉＯＨ（０．０３７４ ｇ, １．５６３ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌し続けた。この溶液に１Ｍ  ＨＣｌをｐＨ＝ ３となるまで添加し、混合物をＤＣＭで数回抽出し、相分離器に通して濾過し、溶剤を真空除去して標記化合物Ｄ４９を得た（０．０８１ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ２．１２分。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３理論値１９５。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．１−１２．７４ （ｂｒ.ｓ, １ Ｈ）, ７．５５−７．４６ （ｍ, １ Ｈ）, ７．３５−７．２７ （ｍ, １ Ｈ）, ４．１４−４．０１（ｍ, ２ Ｈ）, ２．７４−２．６０ （ｍ, ２ Ｈ）, １．３８−１．２４ （ｍ, ３ Ｈ）, １．２４−１．１４ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０１５３】
記載例５０：２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ピリジノール（Ｄ５０）：
【化４４】
2012513442.tif 000049
イミダゾール（７．７１ ｇ, １１３ ｍｍｏｌ） およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．８２ ｇ, ４５．３ ｍｍｏｌ）を２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（５．２５ｇ, ３７．７ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に室温にて撹拌しながら添加した。次いで混合物を窒素下で６０℃にて一晩撹拌した。混合物はＤＣＭで希釈され、ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。有機層は蒸発され、Ｎａ２ＳＯ４乾燥した。残渣物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１, ４０ Ｍ カラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ：Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０／１０溶出）に付して精製し、白色固体として標記化合物Ｄ５０を得た（５．５２ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２Ｓｉ理論値２５３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ９．５ （ｓ, １ Ｈ）, ７．０３−７．０６ （ｍ, １ Ｈ）, ６．９５−６．９８ （ｍ, １ Ｈ）, ４．６７ （ｓ, ２ Ｈ） ２．３３ （ｓ, ３ Ｈ）, ０．８７−０．８５ （ｍ, ９ Ｈ）, ０．０６−０．０４ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１５４】
記載例５１：２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ピリジニルトリフルオロメタンスルホン酸（Ｄ５１）：
【化４５】
2012513442.tif 000050
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ピリジノールＤ５０（０．５２ｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０７５ｍｌ, ６．１６ ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。次いで混合物を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５２０ｍｌ, ３．０８ ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。この溶液を室温まで温め、窒素下で４時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を次いでＮａ２ＳＯ４乾燥し蒸発させた。残存の褐色油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ社、１２０ｇカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０／２０溶出）に付して精製し、黄色油として標記化合物Ｄ５１を得た（０．６２ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４ＳＳｉ理論値３８５。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： ７．８５−７．７８ （ｄ, １ Ｈ）, ７．４５−７．４３（ｄ, １ Ｈ）, ４．７９ （ｓ, ２ Ｈ） ２．５３−２．４９ （ｍ, ３ Ｈ）, ０．８７−０．８５ （ｍ, ９ Ｈ）, ０．０６−０．０４ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１５５】
記載例５２：２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−フェニリピリジン（Ｄ５２）：
【化４６】
2012513442.tif 000051
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−ピリジニルトリフルオロメタンスルホン酸Ｄ５１の懸濁液、フェニルボロン酸（０．１２７ｇ, １．０３８ ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍｌ）中の無水Ｋ２ＣＯ３ （０．１０８ ｇ, ０．７７８ ｍｍｏｌ）に窒素を１５分間通過させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６０ｇ, ０．０５２ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５〜９０℃にて５時間加熱した。反応混合物は２５℃に冷却され、ＥｔＯＡｃ（５ ｍｌ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ社、８０ｇカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０／２０溶出）に付して精製し、黄色油として標記化合物Ｄ５２を得た（０．１１４ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ２７ＮＯＳｉ理論値３１３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ７．５９ （ｄ, １ Ｈ）, ７．３５ − ７．４８ （ｍ, ５ Ｈ）, ７．２８ （ｄ, １Ｈ）, ４．６１ （ｓ, ２ Ｈ）, ２．５３−２．４９ （ｍ, ３ Ｈ）, ０．７９ − ０．９３ （ｍ, ９ Ｈ）, −０．０６− −０．０４ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１５６】
記載例５３：（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）メタノール（Ｄ５３）：
【化４７】
2012513442.tif 000052
２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−メチル−３−フェニリピリジンＤ５２（０．９９ｇ）のＴＢＡＦ（ＴＨＦの１．０Ｍ溶液）（１０ ｍｌ, １０．００ ｍｍｏｌ）中溶液を室温にて３０分間撹拌した。溶剤を真空除去し、残渣を水（１５ ｍｌ）中で採取した。得られた溶液をＤＣＭで洗浄した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残存の黄色油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ社、１２０ｇカートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ７０／３０溶出）に付して精製し、白色固体として標記化合物Ｄ５３を得た（０．５３ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ ＝ ２．３１分。Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ１９９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ７．６０ （ｄ, １Ｈ）, ７．３４ − ７．５１ （ｍ, ５ Ｈ）, ７．２７ （ｄ, １ Ｈ）, ５．１２（ｍ, １ Ｈ）, ４．３３ − ４．４５ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．５４−２．４９ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０１５７】
記載例５４：６−メチル−３−フェニル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５４）：
【化４８】
2012513442.tif 000053
（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）メタノールＤ５３（０．２ｇ）の水（３ｍｌ）中溶液にＫＭｎＯ４（０．２０６ｇ, １．３０５ ｍｍｏｌ）の水（７ｍｌ）中溶液を５〜１０℃にて激しく撹拌しながら滴下し、次いで反応混合液を室温にて一晩撹拌し、次いでセライト栓を通して濾過した（ＭｎＯ２を除去した）。濾液を減圧下で濃縮した。反応していない物質をＤＣＭで抽出除去した。水性層のｐＨを２ＮＨＣｌでｐＨ ＝ ５．５に調節し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥して蒸発させ、白色固体としての標記化合物Ｄ５４を得た（０．０５６ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ２理論値２１３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．２３（ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ７．７８ （ｄ, １ Ｈ）, ７．５０ − ７．３５（ｍ, ６ Ｈ）, ２．５３ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１５８】
記載例５５：２−メチルフルオロ［３，４−ｂ］ピリジン５，７−ジオン（Ｄ５５）
【化４９】
2012513442.tif 000054
１００ｍｌの丸底フラスコに６−メチル−２,３−ピリジンジカルボン酸（１０ ｇ, ５５．２ ｍｍｏｌ） 及び無水酢酸（２６ｍｌ, ２７６ ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で１００℃にて５時間加熱した。この後、揮発物を真空除去し、薄い褐色固体として標記化合物Ｄ５５が得られた（８．２ｇ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．４１ （ｄ, １Ｈ）, ７．８２ （ｄ, １ Ｈ）, ２．７３ （ｓ, ３ Ｈ）.
【０１５９】
記載例５６：６−メチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ５６）
【化５０】
2012513442.tif 000055
２−メチルフルオロ［３，４−ｂ］ピリジン５，７−ジオンＤ５５（３ｇ）を撹拌中のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）へ０℃にて５分間かけて部分的に添加した。混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで室温にて更に２．５時間撹拌した。溶液を減圧で蒸発せしめ、残渣はトルエン（５０ｍｌ）から再結晶した。固体を濾過し、高真空の下で３０分間乾燥し、淡褐色固形体として標記化合物Ｄ５６の第１バッチを得た（１．１６ｇ）。トルエン溶液から、新規な固体が沈殿した：この固体を濾過し、高真空の下で３０分間乾燥し、淡黄色固体として標記化合物Ｄ５６の第２バッチを得た（３５２ｍｇ）。次いでトルエン溶液を減圧で蒸発せしめ、残渣は再びトルエン（２５ｍｌ）から再結晶した。固体を濾過し、高真空の下で３０分間乾燥し、淡黄色固体としての標記化合物Ｄ５６の第３バッチを得た（６１５ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝ ０．２３分。観測ピーク：１９５（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ９ＮＯ４理論値１９６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １３．６１ （ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ８．０９ − ８．３１ （ｍ, １ Ｈ）, ７．５１ （ｍ, １Ｈ）, ３．８２ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５５ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１６０】
記載例５７：３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ５７）  
【化５１】
2012513442.tif 000056
６−メチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル ］−３−ピリジンカルボン酸Ｄ５６（１．１５ｇ）をトルエン（４０ｍｌ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍｌ, ７．１６ ｍｍｏｌ）を加え、固体を完全に溶解した。この混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いでその一部分にジフェニルアジドホスフェート（１．３５ｍｌ, ６．２６ ｍｍｏｌ） を加え、混合物を１時間還流撹拌した。溶液を室温にて冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５ ｍｌ, ２６ ｍｍｏｌ）を一部分に添加した。混合物を次いで７０℃にて１時間撹拌し、次いで室温にて冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×６０ｍｌｓ）によって洗浄した。水相を一緒に加え、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌｓ）で逆抽出した。２有機溶液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発して、淡黄色油として粗製標的物質を得た。この物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １０／９０〜７０／３０；Ｓｎａｐ−１００ ｇカラム）に付して精製した。白色固体として標記化合物Ｄ５７を得た（１．３１５ｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝  ０．６８分。観測ピーク：２６７（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４理論値２６６。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：1０．１３（ｂｓ., １ Ｈ）, ８．７７ （ｄ, １ Ｈ）, ７．３４ （ｄ, １Ｈ）, ４．０３ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５９ （ｓ, ３ Ｈ）, １．５３− １．５６ （ｍ, ９ Ｈ）。
【０１６１】
記載例５８：３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ５８）  
【化５２】
2012513442.tif 000057
３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ５７（１．３ｇ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解し、混合液を０℃にて撹拌した。ＴＦＡ（５ｍｌ, ６４．９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を３分間に亘り冷却混合物中に滴下した。得られた溶液を０℃にて３０分間撹拌し続け、次いで混合物を室温にて一晩静置した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解したＴＦＡ（４ ｍｌ, ５１．９ ｍｍｏｌ） を３分間に亘って加え、混合物を室温にて再び５時間撹拌した。溶液はＳＣＸ−２５ｇカラムへ付され、カラムは最初にＤＣＭ（１００ｍｌｓ）、次いでＭｅＯＨ（２０ｍｌｓ）で溶出させた。前記物質はＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ, １００ ｍｌｓ）で溶出回収され、アンモニア水を減圧下で蒸発の後、標記化合物Ｄ５８（７７０ｍｇ）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝  ０．４４分。観測ピーク：１６７（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２理論値１６６。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．１４ （ｄ, １ Ｈ）, ７．０１ （ｄ, １Ｈ）, ３．９９ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５２ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１６２】
記載例５９：３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ５９）
【化５３】
2012513442.tif 000058
水（４．５ ｍｌ, ２７．０ｍｍｏｌ） 中のＨＣｌ ６Ｍ溶液を３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ５８（７６８ｍｇ）に添加し、得られた淡黄色混合物を順次水（４×５ｍｌ）で希釈して、０℃（内部温度）にて冷却した。水（２ｍｌ）中の亜硝酸ソーダ（４８０ｍｇ, ６．９６ ｍｍｏｌ）溶液を１分間に亘り混合物中に滴下した。この添加の後、混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで水（２ｍｌ）中のＫＩ（１．６９ｇ, １０．１８ ｍｍｏｌ）溶液を１分間に亘り添加し、濃紫色外被を形成した（適度の気体発生）。混合物を１時間撹拌し続けた：この期間中、温度は０℃〜＋５℃に推移した。次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を撹拌混合物に添加し、暗色固体の溶解を生起した。水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合物全体を分液漏斗に注入した。２相の分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。全有機相を一緒にしてＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した；酸性水相を、先に使用したＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加およびＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌｓ）での抽出で得られた混合物によって中和した。全有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発して、暗褐色／菫油としての粗製標的物質を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４ Ｓｎａｐ−１００ｇカラム、ＥｔＯＡｃ/Ｃｙ１０/９０〜３０/７０）に付して精製した。標記化合物Ｄ５９を淡褐色固体（１．１ｇ）として得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ ＝  ０．６８分。観測ピーク：２７８（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ８ＩＮＯ２理論値２７７。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：8.１２（ｄ, １ Ｈ）, ７．０１ （ｄ, １ Ｈ）, ４．０１ （ｓ, ３Ｈ）, ２．５８ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１６３】
記載例６０：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ６０） 
【化５４】
2012513442.tif 000059
室温にて窒素下で撹拌した３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ５９）（３００ｍｇ）、ＣｓＦ（３２９ｍｇ, ２．１６６ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ （１０ ｍｌ） 中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５０．０ｍｇ, ０．０４３ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（４８０ ｍｇ, １．２９９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社マイクロ波で１３０℃にて３０分間撹拌した。反応混合液はＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分けられ、合した有機相を乾燥して粗生成物が得られ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−ＮＨ ５５ ｇ； Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１５カラム容積１００／０〜 ７０／３０）に付して精製した。回収したフラクションを蒸発させて、白色固体として標記化合物Ｄ６０を得た（１０１ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝  ０．５６分。観測ピーク：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ２理論値２２９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９２（ｄ, ２ Ｈ）, ８．４９ （ｄ, １ Ｈ）, ７．４４ − ７．６３ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．７５ （ｓ, ３Ｈ）, ２．５７ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１６４】
記載例６１：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩（Ｄ６１）
【化５５】
2012513442.tif 000060
ＭｅＯＨ （４．５ ｍｌ）及び ６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ６０（１００ｍｇ）の水（１．１ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１３．５８ ｍｇ, ０．５６７ ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物は６０℃にて８５分間マイクロ波照射を受けた。この時間の後、溶剤を減圧除去して白色固体として標記化合物Ｄ６１が得られた（１００ｍｇ）。Ｃ１１Ｈ８Ｎ３Ｏ２・Ｌｉ＋理論値２２１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．７８（ｍ, ２ Ｈ）, ７．８６ （ｍ, １ Ｈ）, ７．３７ （ｍ, １Ｈ）, ７．２４ （ｍ, １ Ｈ）, ２．５０ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１６５】
記載例６２：３−（５，５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ６２）  
【化５６】
2012513442.tif 000061
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．４９ ｍｌ, ２０．５２ ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し−３０℃にて撹拌し；ヘキサン中のＢｕＬｉ（１３．３３ ｍｌ, ２１．３３ ｍｍｏｌ）１．６Ｍを５分間に亘り添加した（温度は、−２５℃を決して上回らなかった）。黄色溶液を−３０℃にて２０分間撹拌し、次いで−７８℃にて冷却し、ほう酸トリス（１−メチルエチル）（４．３８ｍｌ, １８．９６ ｍｍｏｌ）を５分間に亘り添加した（温度は−７３℃を決して上回らなかった）。１０分後に−７８℃にて、乾ＴＨＦ（１４ｍｌ）に溶解した６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ, １６．９３ ｍｍｏｌ）を滴下（２０分に亘り）し、内部温度を−７３℃未満に維持し、混合物は濃褐色になった。混合物を−７３℃にて２時間攪拌した。混合物は、−７３℃にてＡｃＯＨ（２．３７４ｍｌ, ４１．５ ｍｍｏｌ）によって滴状で冷却された（温度は決して−６０℃を上回らず、混合物は鮮やかな橙色になった）。冷却浴を除去し、混合物を放置して室温に到達せしめ：この期間中混合物は濃くなり、撹拌を良くする新たなＴＨＦ（８ｍｌ）を加える必要が生じた。混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで２，２−ジメチル−１,３−プロパンジオール（（２．４０９ ｇ, ２３．１３ ｍｍｏｌ） を一部分に加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（１００ｍｌ）１０％水溶液で橙色残渣を採取した。相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機相をＫＨ２ＰＯ４（５０ｍｌ）の１０％水溶液によって洗浄した。ＤＣＭを蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ０．０５Ｍ（５×５０ｍｌ、水相のボロン酸エステル）によって抽出された。水性相を一緒にして、ＫＨ２ＰＯ４（５０ｍｌ）の１０パーセント水溶液でｐＨをｐＨ＝ ４とｐＨ ＝ ５の間で調節した。このように得られた黄色溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ ２００ｍｌｓ）によって抽出した。全有機物質を一緒にして（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、標記化合物Ｄ６２（２．２９ｇ）を黄色油として蒸発させ、静置して固化させた。Ｃ１２Ｈ１５ＢＮ２Ｏ２理論値２３０。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： ７.９７− ８．１５ （ｍ, １ Ｈ）, ７
．３１ − ７．３６ （ｍ, １ Ｈ）, ３．８５ （ｍ, ４Ｈ）, ２．５２ − ２．７３ （ｓ, ３ Ｈ）, ０．９７ − １．１０ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１６６】
記載例６３：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ６３）  
【化５７】
2012513442.tif 000062
Ａ） イソプロピルマグネシウムクロリド-ＬｉＣｌ（３７．９ ｍｌ, ３６．５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（４ｇ, ２０．３０ ｍｍｏｌ）に部分的に（合計１０分間）添加し、−７０℃（内部温度）に冷却した。反応は、１５分間その温度に維持された。次いで、合計１時間で温度を−４０℃まで穏やかに温めた。次いで、−７８℃に冷却し、塩化亜鉛（３．３２ ｇ, ２４．３６ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物は１時間で室温まで温められた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．３４６ｇ, ２．０３０ ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３ ｇ, ２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流（外部温度１００℃）して出発クロロピリミジン（３時間）の完全消費に至った。反応混合物を室温まで冷却して、１０℃に冷却した水（２００ｍｌ）を注入した。次いでＥｔＯＡｃ（５×２００ｍｌｓ）によって抽出した。大量のコロイド物質および水を含む回収有機相を、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。水相を布地に通して濾過し、固体物質を更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍｌｓ）で洗浄した。回収した有機相を一晩Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、濃縮して粗製物（７ｇ）が得られ、これを精製（２４０ｇＳｉｌｉｃａ Ａｎｏｌｇｉｘカラムの上のＢｉｏｔａｇｅ Ｓｐ１、２５ｇプレカラム）して黄色固体として標記化合物Ｄ６３を得た（１．８ｇ）。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ  ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝ ０．５８分、観測ピーク：１９７（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ８Ｎ４理論値１９６。
【０１６７】
Ｂ）Ｄ６３作成の代替方法：３−（５，５−ジメチル−１,３,２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６２（５０．６ｍｇ）を窒素下ガラスびん中の１，４−ジオキサンに溶解し、２−ブロモピリジン（４２．０ｍｇ, ０．２６４ ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ(６７ ｍｇ, ０．４４１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ, ０．０３７ ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いでガラスびんに蓋を付け、６５℃にて撹拌し、１時間後に減圧で溶剤を除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和溶液、１０ｍｌ）に分割した。相を分離し、水をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍｌｓ）で抽出した。有機フラクションを一緒にしてＮａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発させ、橙色油性残渣を得て（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ２５ｇシリカゲルカラム、１０カラム体積でＡｃＯＥｔ／Ｃｙが純粋Ｃｙ〜５０：５０）に付して精製し、淡黄色固体として標記化合物Ｄ６３を得た（２７．６ｍｇ）。
【０１６８】
記載例６４：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ６４）
【化５８】
2012513442.tif 000063
Ａ）６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリルＤ６３（０．８ｇ）を６Ｍの水性ＨＣｌ（４０ ｍｌ, ２４０ ｍｍｏｌ）中で８０℃にて３時間反応させ、溶剤を減圧除去し、得られた粗製物を精製（７０ ｇＶａｒｉａｎ Ｃ１８カラム、 ＭｅＯＨ （１２０ｍｌｓ）条件、次いで水（１２０ｍｌｓ）中 に投下、水 （２００ｍｌｓ）で洗浄、生成物を １００ ％ ＭｅＯＨで溶出）して黄色固体として標記化合物Ｄ６４が得られた（０．６ｇ）。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：  ｒｔ ＝ ０．３０分、観測ピーク：２１６（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ２理論値２１７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  １３．０７（ｂｓ, １ Ｈ）, ８．７８ − ９．０１ （ｍ, ２ Ｈ）, ８．３９ （ｍ, １Ｈ）, ７．３９ − ７．６７ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．５６ − ２．６７ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１６９】
Ｂ）Ｄ６４作成の代替方法：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリルＤ６３（０．４８１ｇ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に懸濁させ、水（５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．４９０ｇ, １２．２６ ｍｍｏｌ）を添加した。黄色混合物を１００℃にて一晩撹拌した。黄色溶液を２５℃に冷却し、６Ｍ（１．０ｍｌ）のＨＣｌをｐＨ＝ ４．５まで滴下した。溶剤を除去し、黄色粉末が得られ、５０℃にて１．５時間減圧乾燥し、標記化合物Ｄ６４が得られた（１．２４２ｇ）。
【０１７０】
記載例６５：６−メチル−３−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ６５）  
【化５９】
2012513442.tif 000064
４−メチル−２−（トリブチルスタンニル)−１,３−チアゾール（１５０ ｍｇ, ０．３８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解した。３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ５９（１００ｍｇ）撹拌溶液を加え、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４１．７ｍｇ, ０．０３６ ｍｍｏｌ）を継続添加した。得られた橙色溶液を１２０℃にて３０分間マイクロ波反応器で加熱した。混合物をＳＣＸ−５ｇカラム上に装填し、カラムを溶出させ、溶剤を減圧下で蒸発させ、無色油として粗標的物質を得て、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰ−１０ｇシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２５：７５））に付して精製した。白色固体として標的化合物Ｄ６５を得た（７４ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ）： Rｔ ＝ ０．６２分、観測ピーク：２４９（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ理論値２４８。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．９７ （ｄ, １ Ｈ）, ７．３３ （ｄ, １Ｈ）, ６．９８ （ｓ, １ Ｈ）, ３．９４ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．６６（ｓ, ３ Ｈ）, ２．５０ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１７１】
記載例６６：６−メチル−３−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩（Ｄ６６）
【化６０】
2012513442.tif 000065
６−メチル−３−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ６５（７３ ｍｇ）を蓋付きガラスびん中のＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、次いで水（０．５ｍｌ）中のＬｉＯＨ（８．５ｍｇ, ０．３５５ ｍｍｏｌ）溶液を一部分に添加した。混合物を次いで室温にて３時間攪拌した。溶剤を減圧で蒸発させ、淡黄色固体として標記化合物Ｄ６６を得た（７３ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）： ｒｔ ＝ ０．３６分、観測ピーク：２３２（Ｍ−１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ２ＳＬｉ＋理論値２３３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．０４ （ｄ, １ Ｈ）, ７．２２ （ｄ, １ Ｈ）, ７．０８（ｄ, １ Ｈ）, ２．３９ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．４２ （ｓ, ３Ｈ）。
【０１７２】
記載例６７：２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ６７）
【化６１】
2012513442.tif 000066
窒素下で撹拌中のＤＣＭ（１００ｍｌ）及び２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（８ ｇ, ４６．６ ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能、＃３５７８４７）のＭｅＯＨ（５０．０ｍｌ）中溶液に、ヘキサン（４６．６ ｍｌ, ９３ ｍｍｏｌ）中のＴＭＳ−ジアゾメタン２Ｍを室温にて添加した。反応混合物を室温にて２０分間攪拌した。溶剤を除去し、標記化合物Ｄ６７が得られた（７ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２理論値１８５。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．１０ （ｄ, １ Ｈ）, ７．１８ （ｄ, １Ｈ）, ３．９６ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．６１ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１７３】
記載例６８：２−エテニル−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ６８）
【化６２】
2012513442.tif 000067
窒素下で室温にて撹拌中の２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルＤ６７（２ｇ）、１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ（１５ｍｌ）中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４３６ｇ, ０．３７７ ｍｍｏｌ）溶液に、トリブチル（エテニル）スタナン（３．７６ ｇ, １１．８５ ｍｍｏｌ） を一度で添加した。反応混合液をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社マイクロ波で１００℃にて３０分間撹拌した。溶剤を除去して粗製物が得られ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ社、１２０ｇカラム、傾斜溶出Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１：１）に付して精製し、標記化合物Ｄ６８を得た（１．９ｇ）。ＵＰＬＣ （Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ ＝ ０．７３分。観測ピーク：１７８（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２理論値1７７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．０８ （ｄ, １ Ｈ）, ７．６６ （ｍ, １ Ｈ）, ７．１２ （ｄ, １Ｈ）, ６．５２ （ｍ, １ Ｈ）, ５．５９ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９３（ｓ, ３ Ｈ）, ２．６３ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１７４】
記載例６９：２−エテニル−６−メチル−３− （３−メチル−１,２,４−オクサジアゾル−５−イル）ピリジン （Ｄ６９）
【化６３】
2012513442.tif 000068
窒素下室温にて撹拌中のＮａＨ６０％の油分散体（０．９０３ ｇ, ２２．５７ ｍｍｏｌ）と乾ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のモレキュラシーブ４Åとの懸濁液に、アセトアミドオキシム（０．８３６ ｇ, １１．２９）を加え、反応物を３０分間室温にて撹拌し、次いで乾ＴＨＦ１０ｍｌ中の２−エテニル−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルＤ６８（１ｇ）の溶液を一度に添加した。反応混合液をＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ社マイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物は撥水性フリットを通過し、溶剤を除去して粗製物が得られ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラムＣｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ４０／６０の傾斜溶出）に付して精製し、標記化合物Ｄ６９が得られた（３０８ｍｇ）。ＵＰＬＣ （Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ ＝ ０．７８分。観測ピーク：２０２（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ理論値２０１。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．２１ （ｄ, １ Ｈ）, ７．８３ （ｍ, １Ｈ）, ７．２２ （ｄ, １ Ｈ）, ６．６５ （ｍ, １ Ｈ）, ５．６９（ｍ, １ Ｈ）, ２．６７ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５２ （ｓ, ３Ｈ）。
【０１７５】
記載例７０：６−メチル−３− （３−メチル−１,２,４−オクサジアゾル−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド （Ｄ７０）
【化６４】
2012513442.tif 000069
窒素下で室温にて撹拌中のＴＨＦ（３ｍｌ）および２−エテニル−６−メチル−３−（３−メチル−１,２,４−オクサジアゾル−５−イル）ピリジン Ｄ６９（１００ｍｇ）の水（４．５ｍｌ）中溶液に、水（０．３９ｍｌ, ０．０５ ｍｍｏｌ）中のＯｓＯ４  ４％溶液を加え、５分後に過ヨウ素酸ソーダ（３１９ｍｇ, １．４９１ ｍｍｏｌ）を一度で添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物は分液漏斗に注入され、ブラインで洗浄され、水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、撥水性フリットで相分離した、合した有機溶剤を除去して粗製物が得られ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇカラム、傾斜溶出Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０／２０）に付して精製し、標記化合物Ｄ７０を得た（９３ｍｇ）。ＵＰＬＣ （Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）： ｒｔ １＝ ０．５０分、ｒｔ ２＝ ０．５５分、観測ピーク：２０４（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２理論値２０３。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．５５ （ｓ, １ Ｈ）, ８．２１ （ｍ, １Ｈ）, ７．５３ （ｍ, １ Ｈ）, ２．７８ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５２− ２．５６ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０１７６】
記載例７１：６−メチル−３−（３−メチル−１,２,４−オクサジアゾル−５−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ７１Ａ／Ｄ７１Ｂ）
【化６５】
2012513442.tif 000070
Ａ）０℃にて撹拌中のＴＨＦ（３．００ｍｌ）および６−メチル−３−（３−メチル−１,２,４−オクサジアゾル−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒドＤ７０（９０ｍｇ）の水（６ｍｌ）中溶液に、固体ＮａＯＨ（１７．７２ｍｇ, ０．４４３ ｍｍｏｌ）を加え、１０分後にＫＭｎＯ４（１４０ ｍｇ, ０．８８６ ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。冷えているうちに、反応混合物をセライトで濾過し、セライトをＨＣｌ  １Ｍ水溶液および水で洗浄した。ｐＨ１にて水性濾液は、５０ｇ Ｃ１８カラム（ＭｅＯＨ、調節用の水、水および次いで、溶出用ＭｅＯＨ）を通過し、標記化合物Ｄ７１Ａが得られた（７０ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ−１）。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ３理論値２１９。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．０２ （ｄ, １ Ｈ）, ７．６０ （ｄ, １Ｈ）, ２．７７ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５５ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１７７】
Ｂ）Ｄ７１作成の代替方法：６−メチル−３− （３−メチル−１,２,４−オクサジアゾル−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド Ｄ７０（０．８９ｍｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）およびｐＨ＝ ３のバッファー溶液（３ｍｌ）の混合液に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。水（１６ｍｌ）中ＮａＣｌＯ２の１Ｍ溶液を添加し；溶液は淡黄色に変わり、添加後に溶液を室温にて２時間撹拌し続けた。新たにｐＨ＝ ３バッファー溶液（１．５ｍｌ）を加え、撹拌を１時間継続した。混合物を７０ｇ Ｃ１８カートリッジで溶出した（ＭｅＯＨで、次いで水で予め調整；水で、次いでＭｅＯＨで溶出）。メタノールフラクションを集め、減圧下で蒸発させて標記化合物にＤ７１Ｂが得られた（０．８９ｇ）。
【０１７８】
記載例７２：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ７２）
【化６６】
2012513442.tif 000071
２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（２．５ ｇ, １４．５７ ｍｍｏｌ） （Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能＃３５７８４７）をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７．６３ｍｌ, ４３．７ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に対してＴＢＴＵ（５．１５ ｇ, １６．０３ ｍｍｏｌ）を一部に添加し、得られた橙色溶液を室温にて４５分間撹拌した。次いで１−アミノ−２−ブタノール（２．５ｇ, ２８．０ ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、得られた混合液を室温にて９０分間撹拌した。混合液は、次いで週末に亘り冷蔵庫に貯蔵された。混合液は、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＥｔ２Ｏに分割され；水層は、Ｅｔ２Ｏで抽出された。次いで水層をＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出から誘導した有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発させ；油性の残渣を４５℃にて高真空の下で２時間乾燥し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇカラムＥｔＯＡｃ／Ｃｙ  ３０：７５〜７０：２５）に付して精製し、粗製物の第１バッチを得た。ＥｔＯＡｃ抽出から誘導した有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発させ；油性の残渣を４５℃にて高真空の下で１時間乾燥し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ３４０ｇカラムＥｔＯＡｃ／Ｃｙ  ３０：７５〜７０：２５）に付して精製し、粗製物の第２バッチを得た。２つの精製を実施して溶出したフラクションを一緒にして、次いで減圧で蒸発させ、淡黄色油として標記化合物Ｄ７２を得た（３．６２ｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ＝ ０．４５分、観測ピーク：２４３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２理論値２４２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．４５（ｍ, １ Ｈ）, ７．７７ （ｍ, １ Ｈ）, ７．３３ （ｍ, １Ｈ）, ４．６９ （ｍ, １ Ｈ）, ３．４３ − ３．６１ （ｍ, １ Ｈ）, ３．０５ − ３．３０ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．４８ （ｓ, ３ Ｈ）, １．５１（ｍ, １ Ｈ）, １．１８ − １．４２ （ｍ, １ Ｈ）, ０．９０ （ｔ, ３Ｈ）。
【０１７９】
記載例７３：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オクソブチル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ７３）  
【化６７】
2012513442.tif 000072
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−３− ピリジンカルボキサミドＤ７２（３．６２ｇ）をＤＣＭ（１００ ｍｌ）に溶解し、次いで撹拌溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（６．７５ ｇ, １５．９１ ｍｍｏｌ）を部分的に５分間添加した。混合液を室温にて４５分間攪拌した（白色懸濁液）。混合液は、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＤＣＭに分割され；水層をＤＣＭで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発させ、淡黄色固体として粗製標的物質を得た（７．２ｇ）。この物質は冷蔵庫に一晩貯蔵され、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ−３４０ｇカラム  ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ  ２０：８０〜８０：２０）に付して精製し、白色固体として標記化合物Ｄ７３が得られた（３．１１ｇ）。ＵＰＬＣ （Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ ＝ ０．５０分。観測ピーク：２４１（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２理論値２４０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．８２（ｍ, １ Ｈ）, ７．８１ （ｍ, １ Ｈ）, ７．３７ （ｍ, １Ｈ）, ４．０９ （ｄ, ２ Ｈ）, ３．３０−３．３５ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５３−２．５９ （ｍ, ２ Ｈ）, ０．９７（ｔ, ３ Ｈ）。
【０１８０】
記載例７４：２−クロロ−３−（５−エチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ７４）  
【化６８】
2012513442.tif 000073
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オクソブチル）−３−ピリジンカルボキサミドＤ７３（３．０５１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、バージェス試薬（３．１０４ｇ, １３．０３ ｍｍｏｌ）を一部分に添加した。淡黄色溶液を室温にて４．５時間撹拌し、次いで新規バージェス試薬（０．４１ｇ, １．７２ ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を６０℃にて１．５時間撹拌し、溶剤を減圧で蒸発させて残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＥｔＯＡｃに分割し；水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発させ、粗製標的物質を得、次いでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ−１００ｇカラム  ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ  ２０：８０〜９０：１０）に付して精製した。減圧での蒸発の後、標記化合物Ｄ７４（１．７ｇ）無色油を得て、無色油は室温にて静置で徐々に固化し、未反応の出発物質となった。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ＝ ０．７７分。観測ピーク：２２３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ理論値２２２。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．２１ （ｄ, １ Ｈ）, ７．２１ （ｄ, １Ｈ）, ６．９６ （ｓ, １ Ｈ）, ２．８０ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．６２（ｓ, ３ Ｈ）, １．３５ （ｔ, ３ Ｈ）。
【０１８１】
記載例７５：２−エテニル−３−（５−エチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ７５）  
【化６９】
2012513442.tif 000074
２−クロロ−３−（５−エチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−６−メチルピリジンＤ７４（１６８ｍｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７０ｍｇ, ０．０６１ ｍｍｏｌ）、２−エテニル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０．２ ｍｌ, １．１７９ ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０９ｍｇ, １．５０９ ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、次いで１，４−ジオキサン（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃にて３０分間攪拌した。混合物を８０℃にて更に５０分間再攪拌した。溶剤を減圧で蒸発しさせて、残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＥｔ２Ｏに分割し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発させ、粗製標的物質を得てシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ−２５ｇカラム  ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ  ５：９５〜３０：７０）に付して精製した。白色固体として標的化合物Ｄ７５を得た（１３５ｍｇ）。ＵＰＬＣ （Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ ＝ ０．８８分、観測ピーク：２１５（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ理論値２１４。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１０ （ｍ, １ Ｈ）, ７．８７ （ｍ, １Ｈ）, ７．１５ （ｍ １ Ｈ）, ６．９２ （ｓ, １ Ｈ）, ６．５６ （ｍ, １Ｈ）, ５．６１ （ｍ, １ Ｈ）, ２．６８ − ２．８７ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．６３ （ｓ, ３ Ｈ）, １．３４（ｔ, ３ Ｈ）。
【０１８２】
記載例７６：３−（５−エチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ７６）  
【化７０】
2012513442.tif 000075
２−エテニル−３−（５−エチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−６−メチルピリジンＤ７５（１３２ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解した。この撹拌混合物に、水(０．３９０ ｍｌ, ０．０５０ ｍｍｏｌ）中のＯｓＯ４の４％溶液を３０秒間添加し、得られた混合物を次いで室温にて５分間撹拌した。過ヨウ素酸ソーダ（３２９ｍｇ, １．５３８ ｍｍｏｌ）を次いで一部分に添加し、得られた混合物を室温にて７０分間撹拌し続けた。混合液は、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＥｔ２Ｏに分割され；水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、減圧で蒸発させ、褐色固体として標記化合物Ｄ７６を得た（１３６ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）： ｒｔ ＝ ０．６５分、観測ピーク：２１７（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２理論値２１６。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１０．７５ （ｓ, １ Ｈ）, ８．２５ （ｄ, １Ｈ）, ７．４５ （ｄ, １ Ｈ）, ６．９８ （ｓ, １ Ｈ）, ２．７６− ２．９１ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．７４ （ｓ, ３ Ｈ）, １．３５ （ｔ, ３Ｈ）。
【０１８３】
記載例７７：３−（５−エチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ７７）  
【化７１】
2012513442.tif 000076
３−（５−エチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒドＤ７６（５５０ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）およびｐＨ＝ ３のシトリックバッファー溶液（１．５ｍｌ）に溶解し、この混合液を０℃で冷却した。水（７ ｍｌ, ７．００ ｍｍｏｌ）中のＮａＣｌＯ２  １Ｍを１０分間混合液に滴下し、室温にて撹拌を継続した。新規にｐＨ＝ ３シトリックバッファー溶液（１．５ｍｌ）、続けて水（３ ｍｌ, ３．００ ｍｍｏｌ）中の新規ＮａＣｌＯ２  １Ｍを混合液に滴下し、室温にて更に３０分間撹拌し、全混合液を冷蔵庫に一晩貯蔵した。水（１ｍｌ, ３．００ ｍｍｏｌ）中のＮａＣｌＯ２  １Ｍを混合液に滴下し、次いで室温にて更に３０分間撹拌した。全暗色混合液をＣ１８−７０ｇカラム上へ投下した（水で溶出、次いでＭｅＯＨで溶出）。メタノールフラクションの減圧での蒸発の後、粗製濃褐色油を得て、濃褐色油はＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）添加によって固化した。この固体にアセトン（２．５ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（３ｍｌ）を添加した。固体を濾過し、高真空の下で３０分間乾燥し、濃褐色固体（２３ｍｇ）が得られた。溶液にＥｔ２Ｏ（８ｍｌ）を添加し、得られた混合液を冷蔵庫内で７０分間貯蔵した。この固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍｌ）で洗浄した。全有機溶液（母有機溶液および洗浄用Ｅｔ２Ｏ）を集め、減圧で蒸発し、４５℃にて高真空の下で３０分間乾燥し、褐色ガムとして標記化合物Ｄ７７が得られた（３６２ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）： ｒｔ ＝ ０．３５分、観測ピーク：２３１（Ｍ−１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３理論値２３２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．２０（ｄ, １ Ｈ）, ７．５０ （ｄ, １ Ｈ）, ７．０５ （ｓ, １Ｈ）, ２．６１ − ２．８２ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．５５ （ｓ, ３ Ｈ）, １．２３（ｍ, ３ Ｈ）。
【０１８４】
記載例７８：６−メチル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ７８）
【化７２】
2012513442.tif 000077
１０ｍｌの丸底フラスコにおいて、３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ５９（２００ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（８６ ｍｇ, ０．１２３ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３．３７ ｍｇ, ０．１２３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９１ ｍｌ, ２．２３８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、次いで脱気した。この溶液にトリメチルシリルアセチレン（０．１１１ｍｌ, ０．７９４ ｍｍｏｌ）を滴状添加した。２３℃にて３０分撹拌の後、水（２ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、回収した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させて褐色油が得られ、褐色油はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ １０ ｇ； Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １５ ＣＶ  １／０〜８／２にて溶出）に付して精製し、褐色油として標記化合物Ｄ７８が得られた（１７８ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ＝ ０．９２分。観測ピーク：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓｉ理論値２４７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９２ （ｄ, １ Ｈ）, ７．４６ （ｄ, １ Ｈ）, ３．８８（ｓ, ３ Ｈ）, ０．１０ − ０．３４ （ｍ, ９ Ｈ）。
【０１８５】
記載例７９：３−エチニル−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ７９）  
【化７３】
2012513442.tif 000078
２５ｍｌの丸底フラスコにおいて、６−メチル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ７８（１７８ｍｇ）をＴＨＦ（４．８ｍｌ）に溶解し、０℃にてＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．９３５ｍｌ, ０．９３５ ｍｍｏｌ）によって処理した。、混合物を１５分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。分離後に、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。回収した水性層はＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層は第１ＥｔＯＡｃと一緒にして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下で蒸発させた。得られた黒色油をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ １０ ｇカートリッジ; Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １５ＣＶ  １／０〜８／２にて溶出）に付して精製した。回収し、蒸発させたフラクションから固体としての標記化合物Ｄ７９が得られた（８３ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ＝ ０．５７分。観測ピーク：１７６（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２理論値１７５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ７．９６（ｄ, １ Ｈ）, ７．４９ （ｄ, １ Ｈ）, ４．５５ （ｓ, １Ｈ）, ３．３２ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５５ （ｓ, ３ Ｈ）。
【０１８６】
記載例８０：６−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピリジンカルボン酸メチル（Ｄ８０）  
【化７４】
2012513442.tif 000079
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタニミドイルクロリド（７７ ｍｇ, ０．８２２ ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、３−エチニル−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ７９（６０ｍｇ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．１１９ｍｌ, ０．８５６ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃にて１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ水性飽和溶液（５ｍｌ）を加え、分離後に、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。回収した有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて褐色固体が得られ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ ２５ ｇ ； Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  １：０〜６：４にて溶出）に付して精製した。回収したフラクションから白色固体として標記化合物Ｄ８０が得られた（７４ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ＝ ０．６２分。観測ピーク：２３３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２理論値２３２。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ： ８．１６ （ｄ, １ Ｈ）, ７．６０ （ｓ, １ Ｈ）, ６．７４ （ｓ, １Ｈ）, ３．８５ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．５６ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．２９（ｓ, ３ Ｈ）。
【０１８７】
記載例８１：６−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩（Ｄ８１）  
【化７５】
2012513442.tif 000080
６−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピリジンカルボン酸メチルＤ８０（７４ｍｇ）のＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）および水（０．８７５ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ（９．９２ ｍｇ, ０．４１４ ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２３℃にて撹拌した。６．５時間後に、溶剤を減圧除去して白色固体の標記化合物Ｄ８１が得られた（８６ｍｇ）。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ＝ ０．３３分。観測ピーク：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ３-・Ｌｉ＋理論値２１８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９０（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）。
【０１８８】
記載例Ｄ８２：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ８２）
【化７６】
2012513442.tif 000081
１００ｍｌの丸底フラスコに、２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（１ｇ, ５．８３ ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ  （５．０９ ｍｌ, ２９．１ ｍｍｏｌ） およびＴＢＴＵ（２．２４６ ｇ, ６．９９ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。この後に、１−アミノ−２−プロパノール（（０．８７６ｇ, １１．６６ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温にて１４時間撹拌し続けた。この時間の後、反応混合物をブライン含有分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて粗製黄色油（２．１ｇ）として標記化合物Ｄ８２が得られ、黄色油は次の工程で更に精製することなく使用された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２理論値２２８。
【０１８９】
記載例Ｄ８３：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オクソプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ８３）  
【化７７】
2012513442.tif 000082
蓋つきの７ｍｌのガラスびんに、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミドＤ８２（１．３ｇ）、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびデス・マーチン・ペルヨージナン（３．１３ ｇ, ７．３９ｍｍｏｌ） を加え、得られた混合物を室温にて４時間撹拌し続けた。この時間後に、溶剤を除去し、粗製物はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ＝１００／０〜５０／５０）に付して精製した。回収したフラクションから、粗製の標記化合物Ｄ８３（１．１ｇ）が得られ、更に精製することなく使用された。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２理論値２２６。
【０１９０】
記載例Ｄ８４：２−クロロ−６−メチル−３−（５−メチル−１,３−オクサゾル−２−イル）ピリジン（Ｄ８４）
【化７８】
2012513442.tif 000083
ネジ蓋付きの７ｍｌガラスびん内で、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オクソプロピル）−３−ピリジンカルボキサミドＤ８３（１．１ｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、バージェス試薬（１．０４１ｇ, ４．３７ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃にて２時間撹拌した。この時間の後に、揮発物を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（フラッシュマスタ、シリカＮＨ２カートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜８０／２０）に付して精製し、オフホワイト色固体として標記化合物Ｄ８４が得られた（４３０ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ理論値２０８。
【０１９１】
記載例Ｄ８５：２−エテニル−６−メチル−３−（５−メチル−１,３−オクサゾル−２−イル）ピリジン（Ｄ８５）
【化７９】
2012513442.tif 000084
マイクロ波用ガラスびんに、２−クロロ−６−メチル−３−（５−メチル−１,３−オクサゾル−２−イル）ピリジン（Ｄ８４）（０．３６５ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０９１ｇ, ０．０７９ ｍｍｏｌ）を添加し、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。混合物を脱気し、窒素で充填し、次いでトリブチルビニルすず（０．５０６ ｍｌ, １．７３２ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を９５℃にて１．５時間撹拌した。混合液をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄し、溶剤を真空除去して濃黄色油として標記化合物Ｄ８５が得られた（１．１５ｇ）。この物質は、次の工程において更に精製することなく使用された。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ＝ ０．７９分、観測ピーク：２０１（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ理論値２００。
【０１９２】
記載例８６：６−メチル−３−（５−メチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ８６）  
【化８０】
2012513442.tif 000085
ネジ蓋付きの７ｍｌのガラスびん内で、２−エテニル−６−メチル−３−（５−メチル−１,３−オクサゾル−２−イル）ピリジンＤ８５（１．１５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、水（１５ｍｌ）を添加し、続いてメチル−２−プロパノール（３．６１ｍｌ, ０．２８７ ｍｍｏｌ）中の四酸化オスミウム２．５重量％溶液を添加した。５分後に、撹拌下過ヨウ素酸ソーダ（１．８４３ｇ, ８．６１ ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて撹拌し続けた。反応混合液はＥｔＯＡｃおよびブラインを含む分液漏斗へ移し、反応混合液はＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、褐色原油としての標記化合物Ｄ８６（０．３４３ｇ）が得られた。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：  ｒｔ＝ ０．５５分、観測ピーク：２０３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２理論値２０２。
【０１９３】
記載例Ｄ８７：６−メチル−３−（５−メチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ８７Ａ／Ｄ８７Ｂ）
【化８１】
2012513442.tif 000086
Ａ）２５０ｍｌのフラスコにおいて、６−メチル−３−（５−メチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−２−ピリジンカルバルデヒドＤ８６（３４３ｍｇ）をＴＨＦ（３．５０ｍｌ）および水（７ｍｌ）に溶解し、この混合液に水酸化ナトリウム（６７．８ｍｇ, １．６９６ ｍｍｏｌ） および過マンガン酸カリ（５３６ ｍｇ, ３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。有機溶剤を真空除去し、残渣をセライトパッドで濾過し、水性１Ｍ   ＨＣｌで洗浄した。水性層をＶａｒｉａｎ Ｃ１８カラム（５０ｇ、５ＣＶの水で洗浄、１ＣＶのＭｅＯＨで溶出）に付して、黄色油が得られた（１２６ｍｇ）。黄色油は、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ２５ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ   ９４／４／２）に付して精製した。Ｅｔ２Ｏ（１ｍｌ）収量で粉末化された無色ガラス状の固体から白色固体として標記化合物Ｄ８７Ａが得られた（３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）観測ピーク２１７（Ｍ−１）、Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３理論値２１８。ＨＰＬＣｗａｌｋｕｐ  ｒｔ ＝ ４．４０分。
【０１９４】
Ｂ）Ｄ８７作成の代替方法：６−メチル−３−（５−メチル−１,３−オクサゾル−２−イル）−２−ピリジンカルバルデヒドＤ８６（９２ ｍｇ, ０．４５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に溶解した。混合液を０℃にて冷却し、ｐＨ＝３バッファー溶液（３ｍｌ）を加え、次いで水（２．５ｍｌ）中の亜塩素酸ソーダ （１０３ ｍｇ, １．１３７ ｍｍｏｌ）溶液を５分間滴下した。反応液は室温に到達できて、１時間撹拌された。反応液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×１０）で逆抽出した。生成物のごく少量が有機相において抽出され、標記化合物は依然として水性相のままであった。合した有機相をＮａ２ＳＯ４乾燥し、蒸発させて橙色油を産出した。水性相を、Ｃ１８カートリッジ（ＭｅＯＨで、次いで水で調整；水とＭｅＯＨで溶出）上に投下して黄色油を産出し、黄色油は有機相から得られた先述の橙色油と混ぜ合わせた。暗色油は、Ｃ１８カートリッジ（２５ｇ、ＭｅＯＨおよび水のうちの一つで調製、水およびＭｅＯＨで溶出）を使用して再精製され、暗色油を産出し、Ｅｔ２Ｏに再溶解した。溶剤の蒸発により粗製の褐色固体が得られ、褐色固体はアセトン（１ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍｌ）の混合物によって粉末化され、橙色液体を除去して生成物を真空乾燥し、標記化合物Ｄ８７Ｂが得られた（６２ｍｇ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３理論値２１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  １３．４５ （ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ８．１８ （ｍ, １Ｈ）, ７．４９ （ｍ, １ Ｈ）, ７．０３ （ｍ, １ Ｈ）, ２．５４（ｓ, ３ Ｈ）, ２．３４ − ２．３９ （ｍ, ３ Ｈ）。
【実施例】
【０１９５】
実施例 １：２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−６−フルオロ-８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１）：
【化８２】
2012513442.tif 000087
３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３７（０．０２７８ｇ）および乾ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＴＢＴＵ（０．０５１９ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、２．０００）溶液に、窒素下室温にてＤＩＰＥＡ（５６μl、０．３２３ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、反応混合液を２０分間撹拌した。次いで、６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１２（記載例１２において得られた粗製物の０．０２０ｇ）の乾ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液を窒素下で添加し、反応混合液を室温にて一晩撹拌した。反応を停止し、溶剤を蒸発させて乾燥状態とした。ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃの飽和水溶液を添加した。水性層をＤＣＭで４回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥し、蒸発させた。粗化合物をＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ（グラジエント水／ＣＨ３ＣＮ用の塩基性水性相による方法）に付して精製した。黄色フィルム（０．０２７８ｇ）として標記化合物Ｅ１の遊離塩基を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２理論値４１０。
【０１９６】
２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−６−フルオロ-８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０２４８ｇ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解した。得られた透明溶液を０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（０．１０８ｍｍｏｌ、３当量）のＨＣｌ  １Ｍを次いでこの溶液に滴下した。反応混合液を０℃にて１０分間撹拌し、室温にて３０分間撹拌した。反応液の純度を、ＬＣ−ＭＳ（移動性水性相のクロリドレート塩の加水分解による）によって点検した。溶剤を除去した。黄色粉末として標記化合物Ｅ１を得た（０．０２３４ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４４６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．４６− ８．６０ （ｍ, １ Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １ Ｈ）, ７．０１ − ７.４３（ｍ, ３ Ｈ）, ５．０１ − ５．１９ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７２ − ４．０８ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８４ − ３．２７ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．１５ − ２．４３ （ｍ, ６ Ｈ）, １．２６ − １．９３ （ｍ, ６ Ｈ）, １．０７ − １．２８ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０１９７】
実施例 ２：６−フルオロ−８−メチル−２−［（（２Ｓ）−１−（｛６−メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ２）：    
【化８３】
2012513442.tif 000088
６−メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ ］−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４２（０．０３０ｇ）、６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１２／１３（０．０３９ｇ）、ＴＢＴＵ （０．０５０６ ｇ, ０．１５８ ｍｍｏｌ） および無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ, ０．２８７ ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合液液を蒸発させて乾燥状態とし、ＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３ｍｌ）で洗浄した。相分離管を使用して有機層を回収し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１, ２５ Ｍカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨによる）に付して精製し、黄色の固体として標記化合物にＥ２が得られた（０．０３７５ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２理論値４３８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．５７−８．５２（ｍ, １ Ｈ）, ７．７６−７．８２ （ｓ, １ Ｈ）, ７．３６−７．４１ （ｄ, １ Ｈ）, ７．１８−７．２２ （ｄ, １ Ｈ）, ７．１１−７．１４ （ｍ, １ Ｈ）, 5.０６−５．１１ （ｍ, １ Ｈ）, ３．４８−３．８１（ｍ, ２ Ｈ）, ２．８７−３．２５ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．４９−２．４８ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．３４−２．４１ （ｓ, ３ Ｈ）, １.８９−１．２０ （ｍ, ７Ｈ）, ０．８１−０．９１ （ｄ, ６ Ｈ）。
【０１９８】
実施例 ３：６，８−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ３）：
【化８４】
2012513442.tif 000089
６−メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ ］−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４２（０．０２６３ｇ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＴＢＴＵ（０．０４７１ｇ, ０．１４７ ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１１０ ｍｌ, ０．６２９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて３０分間撹拌し続けた。次いで１ｍｌのＤＭＦに溶解した６，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１７（０．０２５５ｇ）を０℃にて添加し、反応液を室温にて２時間撹拌し続けた。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで洗浄し、有機層をブライン／氷で洗浄し、相分離器に通して濾過し、溶剤を真空除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４, ２５ Ｍ ＮＨカートリッジ、 ＥｔＯＡｃ １００％にて溶出 )に付して精製した。溶剤を真空除去し、標記化合物Ｅ３を得た（０．０４２ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ２理論値４３４。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．７１ − ７．７５ （ｍ, １ Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ７．０２ − ７．０９ （ｍ, ２ Ｈ）, ６．７５ − ６．８０ （ｍ, １ Ｈ）, ５．３２ − ５．４３ （ｍ, １ Ｈ）, ３．４５ − ３．７４ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．１３ − ３．４２ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．９１ − ３．０３ （ｍ, １ Ｈ）, ２．５７ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．４９（ｓ, ３ Ｈ）, ２．２５ （ｓ, ３ Ｈ）, １．５１ − １．９２ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．７７ − ０．８９ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０１９９】
実施例 ４：８−メチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ４）：  
【化８５】
2012513442.tif 000090
６−メチル−３−（プロピロキシ）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４０（０．０２３４ｇ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＴＢＴＵ（０．０４９ｇ, ０．１５３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１４ ｍｌ, ０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４０分間撹拌した。各反応液に８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ４（０．０２５ｇ）を添加して、撹拌を２時間継続した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を２ｍｌのＤＭＦで採取した。この有機溶液を１ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して乾燥状態とした。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ, ＮＨカラムサイズ ２５＋Ｍ、 溶出剤として ＥｔＯＡｃを使用）に付して精製した。標記化合物Ｅ４を回収した（０．０４０ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２理論値４０６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．２０− ８．５２ （ｍ, １ Ｈ）, ７．７７ − ７．９０ （ｍ, １ Ｈ）, ６．５４ − ７．４５ （ｍ, ４ Ｈ）, ５．０６ − ５．２１ （ｍ, １ Ｈ）, ３．６６ − ３．９６ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８９ − ３．２６ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．３８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０８ − ２．２７ （ｍ, ３ Ｈ）, １．１３ − １.８８ （ｍ, ８Ｈ）, ０．８０ − ０．９５ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０２００】
実施例 ５：２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ５）：
【化８６】
2012513442.tif 000091
実施例４での記載と同様の手順に従い、３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸D４１（０．０２４８ｇ）および８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ４（０．０２５ｇ）を反応させ、標記化合物Ｅ５（０．０３５ｇ）が得られた。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ２理論値４１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．３３（ｄ, １ Ｈ）, ７．８０ （ｓ, １ Ｈ）, ７．４０ （ｄ, １Ｈ）, ７．２１ （ｄ, １ Ｈ）, ６．９９ （ｄ, １ Ｈ）, ６．７５（ｔ, １ Ｈ）, ５．０９ − ５．１８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７４ − ３．８７ （ｍ, ２ Ｈ）, ３．１８ − ３．２９ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８８ − ３．１１ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．３２ （ｓ, ３ Ｈ）, １．３１ − １．９０ （ｍ, ６ Ｈ）, １．０４ − １．１５ （ｍ, １ Ｈ）, ０．４４ − ０．５４ （ｍ, ２ Ｈ）, ０．２１ − ０．３２ （ｍ, ２ Ｈ）。
【０２０１】
実施例 ６：８−メチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ６）：
【化８７】
2012513442.tif 000092
実施例５での記載と同様の手順に従い、６−メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３９（０．０３２４ｇ）および８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン Ｄ４（０．０２５ｇ）を反応させ、標記化合物Ｅ６が得られた（０．０４１ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２理論値４０６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３０− ８．３６ （ｍ, １ Ｈ）, ７．８０ （ｓ, １ Ｈ）, ７．３６ − ７．４６ （ｍ, １ Ｈ）, ７．２１ （ｄ, １Ｈ）, ６．９７ − ７．０３ （ｍ, １ Ｈ）, ６．７２ − ６．８０ （ｍ, １ Ｈ）, ５．０８ − ５．２０ （ｍ, １ Ｈ）, ４．５４ − ４．６５ （ｍ, １ Ｈ）, ２．８５ − ３．２９ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．４０ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．３３（ｓ, ３ Ｈ）, １．３１ − １．８５ （ｍ, ６ Ｈ）, １．１１ − １．２７ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０２０２】
実施例 ７：２−［（（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−（エトキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ７）：  
【化８８】
2012513442.tif 000093
４−クロロ−３−（エチロキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４３（記載例４３にて得られた粗製物の０．０２２ｇ）をＤＮＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．０４５９ ｇ, ０．１４３ｍｍｏｌ） 次いでＤＩＰＥＡ （０．１０７ ｍｌ, ０．６１３ ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温にて３０分間攪拌した。前記溶液に８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ４（０．０２３４ｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を添加し一晩撹拌した。ＤＣＭ（３ｍｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍｌ）を加え、ＤＣＭ（２×２ｍｌ）で水性層を抽出した。有機層を相分離カートリッジに通して濾過し、蒸発させて黄色油を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４, ＮＨ １２＋Ｍ カラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０ 〜 ４０／６０で溶出）に付して精製した。標記化合物２−［（（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−（エトキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基Ｅ７（０．０１８ｇ）が得られ白色固体状であった。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２理論値４２６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．２８− ８．３７ （ｍ, １ Ｈ）, ７．８１ （ｓ, １ Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ６．９５ − ７．０３ （ｍ, １ Ｈ）, ６．７１ − ６．７７ （ｍ, １ Ｈ）, ５．１０ − ５．１９ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７４ − ３．９６ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８６ − ３．２８ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．４３ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．３０（ｓ, ３ Ｈ）, １．３１ − １．８９ （ｍ, ６ Ｈ）, １．０９ − １．１９ （ｍ, ３ Ｈ）。.
【０２０３】
２−［（（２Ｓ）−１−｛［４−クロロ−（エトキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０１５ｇ）の無水ＤＣＭ（１ ｍｌ） 中溶液に、Ｅｔ２Ｏ （０．０５３ ｍｌ, ０．０５３ ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ１Ｍを添加し、３０分間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、次いで無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍｌ）で粉末化し、溶剤を吸引除去して固体を減圧下で乾燥した。白色固体状の標記化合物Ｅ７が得られた（０．０１５５ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ―ｕｐ）：ｒｔ＝ ４．１８分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４６３。
【０２０４】
実施例 ８：７，８−ジメチル−２−（｛（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ８）：
【化８９】
2012513442.tif 000094
６−メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ ］−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４２（０．０３４ｇ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＴＢＴＵ（０．０６１ｇ, ０．１９０ ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１４２ ｍｌ, ０．８１４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて３０分間撹拌し続けた。次いで１ｍｌのＤＭＦに溶解した７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２２（０．０３３ｇ）を０℃にて添加し、反応液を室温にて２時間撹拌し続けた。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで洗浄し、有機層をブライン／氷で洗浄し、相分離器を通して濾過し、溶剤を真空除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４, ＮＨ ２５Ｍカラム、 ＥｔＯＡｃ １００％にて溶出 ）に付して精製した。溶剤を真空除去し、標記化合物Ｅ８を得た（０．０４８５ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ２理論値４３４。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．８０ − ７．８５ （ｍ, １ Ｈ）, ７．６４ （ｓ, １Ｈ）, ６．９５ − ７．１７ （ｍ, ２ Ｈ）, ６．４８ − ６．５６ （ｍ, １ Ｈ）, ５．３３ − ５．４２ （ｍ, １ Ｈ）, ３．５４ − ３．７５ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．９３ − ３．４２ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．５３ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．４９（ｓ, ３ Ｈ）, ２．３１ （ｓ, ３ Ｈ）, １．５０ − １．９１ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．７７ − ０．９０ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０２０５】
実施例 ９：２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ９）：
【化９０】
2012513442.tif 000095
３−［（シクロプロピルメチル）オキシ ］−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４１（０．０３０２ｇ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＴＢＴＵ（０．０５４７ｇ, ０．１７０ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ ｍｌ, ０．７３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて１時間撹拌し続けた。 次いで１ｍｌのＤＭＦに溶解した７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２２（０．０２９６ｇ）を０℃にて添加し、反応液を室温にて３時間撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２５Ｍカートリッジ、２ＣＶ用のＣｙ ８０％： ＥｔＯＡｃ ２０％〜ＥｔＯＡｃ１００％で溶出）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を除去して標記化合物Ｅ９（０．０４４ｇ）の２−（｛（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．５３分、ＭＳ：（ＥＳ／）＋）ｍ／｝ｚ：４３４（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ２ｌ理論値４３３。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．２０ （ｄ, １ Ｈ）, ７．７０ （ｓ, １Ｈ）, ７．１１ − ７．４１ （ｍ, ２ Ｈ）, ６．６７ （ｄ, １ Ｈ）, ５．０２− ５．２０ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７１ − ３．８７ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８２ − ３．３１ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．１８ − ２．５０ （ｍ, ９ Ｈ）, １．００ − １．８８ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．４５ − ０．５３ （ｍ, ２ Ｈ）, ０．１８ − ０．３１ （ｍ, ２ Ｈ）。
【０２０６】
２−（｛（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０４２ｇ）をＥｔ２Ｏ（１ｍｌ）に溶解し、この溶液にＥｔ２Ｏ（１ ｍｌ, １．０００ ｍｍｏｌ）中のＨＣＬを滴下した。混合液を１５分間撹拌し続け、溶剤を除去し、残渣をＥｔ２Ｏで数回洗浄した。固体を乾燥し、標記化合物Ｅ９を得た（０．０４４ｍｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．５６分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４６９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  １４．２３（ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ８．５９ − ８．７４ （ｍ, １ Ｈ）, ７．９０− ８．１４ （ｍ, １ Ｈ）, ７．１１ − ７．５５ （ｍ, ３ Ｈ）, ５．１４ − ５．３２ （ｍ, １ Ｈ）, ２．５５ − ３．８８ （ｍ, ６ Ｈ）, ２．３０ − ２．５３ （ｍ, ９ Ｈ）, ０．９３ − ２．０７ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．１１ − ０．６８ （ｍ, ４ Ｈ）。
【０２０７】
実施例 １０：２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１０）:
【化９１】
2012513442.tif 000096
３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３７（０．０２６４ｇ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、この溶液にＴＢＴＵ（０．０５４７ｇ, ０．１７０ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２７ ｍｌ, ０．７３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温にて１時間撹拌し続けた。 次いで１ｍｌのＤＭＦに溶解した７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２２（０．０２９６ｇ）を０℃にて添加し、反応液を室温にて３時間撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２５Ｍカートリッジ、２ＣＶ用のＣｙ ８０％： ＥｔＯＡｃ ２０％〜ＥｔＯＡｃ１００％で溶出）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を除去して標記化合物Ｅ１０（０．０３７４ｇ）の２−（｛（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル）メチル］−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．２４分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２理論値４０７。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．２０ （ｄ, １ Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ − ７．４３ （ｍ, ２ Ｈ）, ６．６５ （ｄ, １ Ｈ）, ５．０６− ５．１４ （ｍ, １ Ｈ）, ３．９３ − ４．０６ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８３ − ３．２５ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．３９ （ｓ, ３Ｈ）, ２.１９ − ２．２９ （ｍ, ６ Ｈ）, １．２９ − １．８５ （ｍ, ６ Ｈ）, １．２０ − １．２６ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０２０８】
２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０３５５ｇ）をＥｔ２Ｏ（１ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１ ｍｌ, １．０００ ｍｍｏｌ）のＨＣｌを滴下し、混合液を室温にて１５分間撹拌し続けた。次いで溶剤を除去し、残渣をＥｔ２Ｏで数回洗浄した。固体を乾燥し、標記化合物Ｅ１０を得た（０．０３７１ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ―ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．２２分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４４２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  １４．２１（ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ８．５２ − ８．７８ （ｍ, １ Ｈ）, ７．８８− ８．２２ （ｍ, １ Ｈ）, ７．０８ − ７．６２ （ｍ, ３ Ｈ）, ５．１９ − ５．３３ （ｍ, １ Ｈ）, ３．８７ − ４．１４ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．６５ − ３．７０ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．２７ − ２．５５ （ｍ, ９ Ｈ）, １．２９ − ２．０１ （ｍ, ６ Ｈ）, １.０２ −１．１８ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０２０９】
実施例 １１：７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１１ａ、Ｅ１１ｂ、Ｅ１１ｃ）：  
【化９２】
2012513442.tif 000097
６−メチル−３−（プロピロキシ）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４０（０．３０７ｇ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、この溶液にＴＢＴＵ（０．５８９ｇ, １．８３５ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３７４ ｍｌ, ７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＮ２雰囲気下で１時間撹拌し続け、７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２２（０．３１９ｇ）を加え、反応液を更に２時間撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４, ４０Ｍ ＮＨカートリッジ、Ｃｙ ８０％： ＥｔＯＡｃ ２０％〜ＥｔＯＡｃ１００％で溶出）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を除去して標記化合物Ｅ１１ａ（０．２５０ｇ）の７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ４．５分、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２理論値４２０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．２１（ｄ, １ Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １ Ｈ）, ７．１２ − ７．４５ （ｍ, ２ Ｈ）, ６．６７ （ｄ, １Ｈ）, ５．０７ − ５．１６ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７１ − ３．９９ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８１ − ３．２７ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．２０ − ２．４６ （ｍ, ９ Ｈ）, １．２１ − １．８９ （ｍ, ８ Ｈ）, ０．８３ − ０．９５ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０２１０】
他のフラクションは、溶剤除去後に別に標記化合物Ｅ１１ｂ（０．２２３ｇ）の７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基を得て回収した。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ４．４４分、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２理論値４２０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２１（ｄ, １ Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １ Ｈ）, ７．１２ − ７．４５ （ｍ, ２ Ｈ）, ６．６７ （ｄ, １Ｈ）, ５．０７ − ５．１６ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７１ − ３．９９ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８１ − ３．２７ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．２０ − ２．４６ （ｍ, ９ Ｈ）, １．２１ − １．８９ （ｍ, ８ Ｈ）, ０．８３ − ０．９５ （ｍ, ３ Ｈ)。
【０２１１】
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２５０ｇ, ０．５９４ ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解し、この溶液にＥｔ２Ｏ（２ ｍｌ, ２．０００ ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを滴下し、混合液を３０分間撹拌し続け、次いで溶剤を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏで処理した。固体を真空乾燥して標記化合物Ｅ１１ａを得た（０．２９９ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ４．４４分、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４５７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  １４．２１（ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ８．５７ − ８．７９ （ｍ, １ Ｈ）, ７．８６− ８．１８ （ｍ, １ Ｈ）, ７．１０ − ７．５１ （ｍ, ３ Ｈ）, ５．１９ − ５．３１ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７６ − ３．９３ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．６３ − ３．７２ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．３０ − ２．５８ （ｍ, ９ Ｈ）, １．２２ − ２．０３ （ｍ, ８ Ｈ）, ０．７２ − ０．９４ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０２１２】
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．２２３ｇ, ０．５３０ ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、この溶液にＥｔ２Ｏ（２ｍｌ, ２．０００ ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを加え、混合液を３０分間撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏで数回洗浄した。固体を４０℃にて一晩真空乾燥し、標記化合物Ｅ１１ｂを得た（０．２６６ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ４．４０分、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４５７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  １４．２１（ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ８．５７ − ８．７９ （ｍ, １ Ｈ）, ７．８６− ８．１８ （ｍ, １ Ｈ）, ７．１０ − ７．５１ （ｍ, ３ Ｈ）, ５．１９ − ５．３１ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７６ − ３．９３ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．６３ − ３．７２ （ｍ, ４ Ｈ), ２．３０ − ２．５８ （ｍ, ９ Ｈ）, １．２２ − ２．０３ （ｍ, ８ Ｈ）, ０．７２ − ０．９４ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０２１３】
７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＨＣｌ塩Ｅ１１ｂ（０．２６６ｇ）を、７，８−ジメチル−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＨＣｌ塩Ｅ１１ａ（０．２９９ｇ）に添加し、固体を５０℃にて一晩真空下に置き、残存する微量の溶剤を除去して標記化合物Ｅ１１ｃを得た（０．５４０ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ４．５４分、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２ＨＣｌ理論値４５７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  1４．２１ （ｂｒ. ｓ., １Ｈ）, ８．５７ − ８．７９ （ｍ, １ Ｈ）, ７．８６ − ８.１８ （ｍ, １Ｈ）, ７．１０ − ７．５１ （ｍ, ３ Ｈ）, ５．１９ − ５．３１ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７６ − ３．９３ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．６３ − ３．７２ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．３０ − ２．５８ （ｍ, ９ Ｈ）, １．２２ − ２．０３ （ｍ, ８ Ｈ）, ０．７２ − ０．９４ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０２１４】
実施例 １２：８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１２）：  
【化９３】
2012513442.tif 000098
６−メチル−３−（プロピロキシ）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４０（０．０２１７ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．３５８ｇ, ０．１１１ ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１１７ ｍｌ, ０．６７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温にて１時間攪拌した。前記溶液に８−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ９（記載例９で得られた粗製物０．０２６ｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を添加し、２．５時間撹拌した。ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を加え、ＤＣＭで水性層を抽出した。有機層を相分離カートリッジに通して濾過し、蒸発させて黄色油を得て、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４, ＮＨ １２＋Ｍ カラム、３５ ＣＶのＣｙ／ＥｔＯＡｃ １／０ 〜 ２／８、次いで１５ ＣＶ のＣｙ／ＥｔＯＡｃ２／８で溶出）に付して精製した。白色固体として標記化合物Ｅ１２（０．０３３２ｇ）の８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基が得られた。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２理論値４１０。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．３６ （ｄ, １ Ｈ）, ７．９２ − ７．９８ （ｍ, １ Ｈ）, ７．４０ （ｄ, １Ｈ）, ７．２１ （ｄ, １ Ｈ）, ７．０６ − ７．１２ （ｍ, １ Ｈ）, ６．７４ − ６．８５ （ｍ, １ Ｈ）, ５．０７ − ５．１８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７４ − ３．９６ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８８ − ３．２８ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．３９ （ｓ, ３ Ｈ）, １．２９− １．８５ （ｍ, ８ Ｈ）, ０．８３ − ０．９２ （ｍ, ３ Ｈ）。
【０２１５】
８−フルオロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０３１ｇ）の無水ＤＣＭ（１ ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ（０．１５２ｍｌ）中のＨＣｌ  １Ｍを添加した。得られた混合液を３０分間撹拌し、次いで溶剤を減圧下で除去して固体を得、固体をＥｔ２Ｏ（１．０００ｍｌ）で粉末化した。溶剤を吸引除去して、白色固体として標記化合物Ｅ１２が得られた（０．０３８３ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．２６分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ・ＨＣｌ理論値４４６。
【０２１６】
実施例 １３：８−フルオロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６−メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１３）：  
【化９４】
2012513442.tif 000099
実施例１２での記載と同様の手順に従い、６−メチル−３−[（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４２（０．０２３ｇ）および８−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ９（記載例９において得られた粗製物０.０２６ｇ）を反応させて８−フルオロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６−メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基の標記化合物Ｅ１３が得られた（０．０２２９ｇ）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝ ０．８４分、観測ピーク：４２５（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２理論値４２４。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．３３ −８．３８ （ｍ, １ Ｈ）, ７．９３ − ７．９７ （ｍ, １ Ｈ）, ７．４０ （ｄ, １Ｈ）, ７．２０ （ｄ, １ Ｈ）, ６．９９ − ７．１１ （ｍ, １ Ｈ）, ６．７４ − ６．８６ （ｍ, １ Ｈ）, ５．０９ − ５．１８ （ｍ, １ Ｈ）, ３．６６ − ３．７９ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８９ − ３．２８ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．３９ （ｓ, ３ Ｈ）, １．２８− １．９２ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．８４ − ０．９３ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０２１７】
実施例１２での記載と同様の手順に従い、８−フルオロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６−メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基（０．０２１ｇ）から標記化合物Ｅ１３が得られた（０．０２５８ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ ＝ ３．５８分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４６０．９７。
【０２１８】
実施例 １４：２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１４）：   
【化９５】
2012513442.tif 000100
実施例１２での記載と同様の手順に従い、３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４１（０．０２３ｇ）および、８−フルオロ−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ９（記載例９において得られた粗製物０．０２６ｇ）を反応させ、標記化合物Ｅ１４遊離塩基が得られた（０．０３１ｇ）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝ ０．７９分、観測ピーク：４２３（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２理論値４２２。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．３６ （ｄ, １ Ｈ）, ７．９３ − ７．９７ （ｍ, １ Ｈ）, ７．３８ （ｄ, １Ｈ）, ７．１９ （ｄ, １ Ｈ）, ６．９８ − ７．１１ （ｍ, １ Ｈ）, ６．７４ − ６．８４ （ｍ, １ Ｈ）, ５．０９ − ５．１７ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７２ − ３．８５ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．９１ − ３．３０ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．３８ （ｓ, ３ Ｈ）, １．０４− １.８７ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．４４ − ０．５５ （ｍ, ２ Ｈ）, ０．２０ − ０．３０ （ｍ, ２ Ｈ）。
【０２１９】
実施例１２での記載と同様の手順に従い、２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基（０．０２９ｇ, ０．０６９ ｍｍｏｌ）から標記化合物Ｅ１４が得られた（０．０３６.９ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．３０分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４５９。
【０２２０】
実施例 １５：６，７−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１５）：
【化９６】
2012513442.tif 000101
６−メチル−３−[（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４２（０．０２７１ｇ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、この溶液にＴＢＴＵ（０．０４８６ｇ, １．１５１ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１３ ｍｌ, ０．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間撹拌し続け、次いでＤＭＦ（１ｍｌ）中の６，７−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２７（０．０２６３ｇ）を加えた。溶剤を真空除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４, ２５Ｍ ＮＨカートリッジ、Ｃｙ８０％： ＥｔＯＡｃ ２０％〜ＥｔＯＡｃ１００％で溶出）に付して精製した。フラクションを回収し、溶剤を除去して淡黄色泡として標記化合物Ｅ１５（０．０４１ｇ）の６，７−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．８２分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ２理論値３３４。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．２０ −８．２４ （ｍ, １ Ｈ）, ７．５８ − ７．６４ （ｍ, １ Ｈ）, ７．０８ − ７．４３ （ｍ, ３ Ｈ）, ５．０４ − ５．１２ （ｍ, １ Ｈ）, ３．５９ − ３．８１ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．７５ − ３．２４ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．３９ （ｓ, ３Ｈ）, ２．２７ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．１８ （ｓ, ３ Ｈ）, １．２５− １．９４ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．９０ （ｄ, ６ Ｈ）。
【０２２１】
６，７−ジメチル−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛６―メチル−３−［（２−メチルプロピル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０３９ｇ, ０．０９０ ｍｍｏｌ） をＥｔ２Ｏ （１ ｍｌ, １．０００ ｍｍｏｌ）中のＨＣｌに溶解し、この溶液にＥｔ２Ｏ （１ ｍｌ, １．０００ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを加え、混合液を１５分間撹拌し続けた。次いで溶剤は真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、標記化合物Ｅ１５（０．０４３ｇ）を得るために乾燥した。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．７７分、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４７１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  １４．２８ （ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ８．７１（ｓ, １ Ｈ）, ８．０３ （ｓ, １ Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．１２ − ７．４９ （ｍ, ２ Ｈ）, ５．１４ − ５．２４ （ｍ, １ Ｈ）, ２．７１ − ３．９０ （ｍ, ６ Ｈ）, ２．２４ − ２．５９ （ｍ, ９ Ｈ）, １．２４ − ２．０７ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．７１ − ０．９４ （ｍ, ６ Ｈ。
【０２２２】
実施例 １６：３−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１６）：
【化９７】
2012513442.tif 000102
３−［（シクロプロピルメチル）オキシ ］−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４１（０．０１７ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．０３７５ｇ, ０．１１７ ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０８７ ｍｌ, ０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。 得られた混合液を室温にて１時間攪拌した。前記溶液に３−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２９（記載例２９にて得られた粗製物０．０２２ｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を添加し、２．５時間撹拌した。ＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３飽和水溶液を加え、ＤＣＭで水性層を抽出した。有機層を相分離カートリッジに通して濾過し、蒸発させて黄色油を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４, ＮＨ １２＋Ｍ カラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １００／０ 〜 ３０／７０を経て溶出）に付して精製した。標記化合物３−クロロ−２−（｛（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基Ｅ１６（０．０１２ｍｇ）が得られ、褐色固体状であった。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２理論値４５２。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．０４ −８．１０ （ｍ, １ Ｈ）, ７．２７ − ７．３３ （ｍ, １ Ｈ）, ６．８９ − ７．２２ （ｍ, ３ Ｈ）, ４．４７ − ４．５６ （ｍ, １ Ｈ）, ３．６８ − ３．９３ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．８２ − ３．１７ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．３４ （ｓ, ３Ｈ), ２．０５ − ２．１８ （ｍ, ３ Ｈ）, ０．７８ − １．９２ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．４３ − ０．５６ （ｍ, ２ Ｈ）, ０．１９ − ０．３５ （ｍ, ２ Ｈ）。
【０２２３】
３−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０１０ｇ, ０．０２２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液にＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）（０．０４４ｍｌ）を添加した。得られた混合液を３０分間撹拌し、次いで溶剤を減圧下で除去して固体を得て、固体をＥｔ２Ｏ（１ｍｌ）で粉末化した。溶剤を吸引除去し、固体を４０℃にて真空乾燥し、白色固体状の標記化合物Ｅ１６が得られた（０．０１１ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．７６分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４８９。
【０２２４】
実施例 １７：３−クロロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１７）：  
【化９８】
2012513442.tif 000103
実施例１６での記載と同様の手順に従い、３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３７（０．０１５ｇ）および３−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２９（記載例２９にて得られた粗製物０．０２２ｇ）を反応させて、３−クロロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基の褐色固体状標記化合物Ｅ１７が得られた（０．０１２ｇ）。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝ ０．８１分、観測ピーク：４２７（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２理論値４２６。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．０５ −８．０９ （ｍ, １ Ｈ）, ７．２５ − ７．３２ （ｍ, １ Ｈ）, ７．０６ − ７．２３ （ｍ, ２ Ｈ）, ６．９２ （ｔ, １Ｈ）, ４．４６ − ４．５４ （ｍ, １ Ｈ）, ３．７５ − ４．０８ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．８０ − ３．２８ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．３４ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．０５− ２．１８ （ｍ, ３ Ｈ）, １．３２ − １．９０ （ｍ, ５ Ｈ）, １．１３ − １．２９ （ｍ, ３ Ｈ）, ０．８７ − １．０８ （ｍ, １ Ｈ）。
【０２２５】
実施例１６での記載と同様の手順に従い、３−クロロ−２−［（（２Ｓ）−１−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基（０．０１０ｇ, ０．０２３ ｍｍｏｌ）から白色固体状の標記化合物Ｅ１７が得られた（０．０１０ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．４９分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ/ｚ：４２７（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４６３。
【０２２６】
実施例 １８：２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１８）：
【化９９】
2012513442.tif 000104
３−［（シクロプロピルメチル）オキシ ］−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４１（０．０２１ｇ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．０４６ｇ, ０．１４４ ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．０５４ ｍｌ, ０．３０８ｍｍｏｌ）を添加した。 得られた混合液を室温にて３０分間攪拌した。前記溶液に３，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ７（０．０２５ｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を添加し一晩撹拌した。ＤＣＭ（３ｍｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍｌ）を加え、ＤＣＭ（２×２ｍｌ）で水性層を抽出した。有機層を相分離カートリッジに通して濾過し、蒸発させて橙色油を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４, ＮＨ １２＋Ｍ カラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １／０ 〜 ３／７で溶出）に付して精製した。標記化合物２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基Ｅ１８（０．０２９ｇ）が得られ、白色固体状であった。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ２理論値４３２。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ７．９５ （ｄ, １ Ｈ）, ７．２８ − ７．３５ （ｍ, １ Ｈ）, ７．１０ − ７．２３ （ｍ, １ Ｈ）, ６．８９ − ７．０５ （ｍ, １ Ｈ）, ６．７０ − ６．７６ （ｍ, １ Ｈ）, ４．４５ − ４．５６ （ｍ, １ Ｈ）, ３．６５ − ３．９６ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．７４ − ３．２４ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．４８ （ｓ, ３Ｈ）, ２．３２ （ｓ, ３ Ｈ）, ２.１２ − ２．２４ （ｍ, ３Ｈ）, ０．８９ − １．９３ （ｍ, ７ Ｈ）, ０．４１ − ０．５７ （ｍ, ２ Ｈ）, ０．１８ − ０．３６ （ｍ, ２ Ｈ）。
【０２２７】
２−｛［（２Ｓ）−１−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−２−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、Ｅｔ２Ｏ（０．１２４ｍｌ, ０．１２４ ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ １ Ｍを添加し、得られた混合液を３０分間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた白色固体を無水ＭｅＯＨ（２滴）および無水Ｅｔ２Ｏ（１ｍｌ）で粉末化し、吸引濾過して減圧下で乾燥した。白色固体状の標記化合物Ｅ１８が得られた（０．０２９ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．９５分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値４６９。
【０２２８】
実施例 １９：２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（Ｅ１９）：  
【化１００】
2012513442.tif 000105
６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ４９（０．０２４ｇ）、ＴＢＴＵ（０．０４６ ｇ, ０．１４４ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ （０．１０８ ｍｌ, ０．６１６ ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下室温にて１時間撹拌し続けた。次いでこの溶液に、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した７，８−ジメチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ２２（０．０２５ｇ）を滴下し、反応液を室温にて一晩撹拌し続けた。溶剤を真空除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ４, ２５Ｍ ＮＨカートリッジ、Ｃｙ １００％〜ＥｔＯＡｃ１００％で溶出）に付して精製した。フラクションを回収し、標記化合物２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン遊離塩基Ｅ１９（０．０３９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ ＝ ３．５３分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２理論値４２０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ  ８．１５− ８．２７ （ｍ, １ Ｈ）, ７．６３ （ｓ, １ Ｈ）, ７．０９ − ７．４７ （m, ３ Ｈ）, ５．０２ − ５．１５ （ｍ, １ Ｈ）, ３．８４ − ４．１３ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．８０ − ３．２５ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．５５ − ２．７６ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．１３ − ２．３０ （ｍ, ６ Ｈ）, １．３１ − １．８６ （ｍ, ６ Ｈ）, １．０８ − １．２９ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０２２９】
２−［（（２Ｓ）−１−｛［６−エチル−３−（エチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−７、８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０３７ｇ）をＥｔ２Ｏ（１ｍｌ）に溶解し、次いでＥｔ２Ｏ（０．０８８ ｍｌ, ０．０８８ ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを溶液に添加した。混合液を１５分間振とうし、溶剤を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏで数回洗浄し、標記化合物Ｅ１９を得た（０．０４０ｇ）。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝ ３．５６分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ理論値。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ： 1４．２７ （ｂｒ. ｓ., １ Ｈ）, ７．１１ − ８．７６ （ｍ, ５ Ｈ）, ５．１４ − ５.２６（ｍ, １ Ｈ）, ３．７４ − ４．０５ （ｍ, ２ Ｈ）, ２．５３ − ３．６０ （ｍ, ６ Ｈ）, ２．２７ − ２．４９ （ｍ, ６ Ｈ）, １．２０ − １．９２ （ｍ, ６ Ｈ）, １．０２ − １．１７ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０２３０】
実施例 ２０：６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（６―メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ２０）：
【化１０１】
2012513442.tif 000106
６−メチル−３−フェニル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ５４（０．０５６ｇ）、６−フルオロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＤ１２／１３（０．０７１ｇ）、ＴＢＴＵ （０．０９３ ｇ, ０．２８９ ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０９２ ｍｌ, ０．５２５ ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一晩撹拌した。 反応混合液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。相分離管を使用して有機層を回収し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ  Ｐ１, ２５Ｍ カラムＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＤＣＭ １００〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）による精製で、淡黄色固体として６−フルオロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（６―メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＥ２０が得られた（０．０４４ｇ）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ理論値４４２。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：  ８．４４ −８．５６ （ｍ, １ Ｈ）, ７．６９ − ７．８２ （ｍ, ２ Ｈ）, ７．２５ − ７．５３ （ｍ, ６ Ｈ）, ７．０１ − ７．１６ （ｍ, １ Ｈ）, ４．９１ − ５．０３ （ｍ, １ Ｈ）, ２．７４ − ３．１０ （ｍ, ４ Ｈ）, ２．４７ − ２．５３ （ｍ, ３ Ｈ）, ２．３３ （ｓ, ３Ｈ）, ０．８９ − １．７３ （ｍ, ６ Ｈ）。
【０２３１】
以下の化合物は、実施例２０での記載と同様の手順を使用して調製された（幾つかの実施例において、使用する溶剤はＤＭＦの代わりにＤＣＭであり、及び／又は添加順序は相違していた）。各化合物は、対応する［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンと適切なカルボン酸とのアミド結合によって得られた。これは、単に当業化学者を支援するものである。出発物質は、必ずしも記載のバッチから調製されているわけではない。特定されない限り、遊離塩基はＨＣｌ溶液で処理されずに、対応するＨＣｌ塩が得られた。
【表４】
2012513442.tif 000107
2012513442.tif 000108
【０２３２】
実施例 ２８：ＦＬＩＰＲを用いるヒトオレキシン−１および２でのアンタゴニストアフィニティーの測定
細胞培養
組み換えヒトオレキシン−１またはヒトオレキシン−２受容体を安定発現する、接着チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞または組み換えラットオレキシン−１またはラットオレキシン−２受容体を安定発現する、ラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を、１０％非補体化ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ｃａｔ番号１０１０６−０７８）および４００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）Ｇ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ番号３４５８１０）が追加された、アルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ｃａｔ番号；２２５７１−０２０）の培養液中で維持した。細胞を９５％：５％  空気：ＣＯ２下３７℃にて単層として成長させた。
【０２３３】
当該実施例にて用いられるヒトオレキシン１、ヒトオレキシン２、ラットオレキシン１およびラットオレキシン２受容体の配列は、Ｓａｋｕｒａｉ, Ｔ. ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｃｅｌｌ, ９２ ｐｐ ５７３〜５８５に公開されたとおりであった。幾つかの実施例の化合物（例えば実施例１〜２９の化合物）はＳａｋｕｒａｉｅｔ ａｌに報告されているように、用いられるヒトオレキシン１受容体配列が、アミノ酸残基２８０番目にグリシンではなくアラニンを有していたことに反して試験された。
【０２３４】
ＦＬＩＰＲ（商標）を用いる［Ｃａ２＋］ｉの測定
細胞を、上記の培地中ブラック透明底３８４ウェルプレート（２０，０００細胞／ウェルの密度）に播種し、一晩維持した（３７℃にて９５％：５％  空気：ＣＯ２）。実験日に、培地を廃棄し、細胞をプロベネシド２．５ｍＭとともに加えられる標準バッファー（ＮａＣｌ，１４５ｍＭ；ＫＣｌ，５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ，２０ｍＭ；グルコース，５．５ｍＭ；ＭｇＣｌ２，１ｍＭ；ＣａＣｌ２，２ｍＭ）で３回洗浄した。次いで、プレートを、２μＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ染料とともに暗所で３７℃にて６０分間培養して、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、その後、細胞内エステラーゼで細胞から遊離できないＦＬＵＯ−４に変換される。培養後、細胞を標準バッファーで３回洗浄し、細胞外染料を除去し、洗浄後に３０μＬのバッファーを各ウェルに入れた。
【０２３５】
本発明の化合物を、１．６６×１０−５Ｍ〜１．５８×１０−１１Ｍの最終アッセイ濃度範囲で試験した。本発明の化合物は、１０ｍＭのストック濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらのストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、１μＬの各希釈液を３８４ウェル化合物プレートに移した。化合物を細胞に導入する直前に、バッファー溶液（５０μｌ／ウェル）を該プレートに加えた。細胞のアゴニスト刺激を可能にするために、ヒトオレキシンＡ（ｈオレキシンＡ）の溶液を含有するストックプレートを、使用直前にバッファーで最終濃度に希釈した。ｈオレキシンＡの当該最終濃度は、当該検定システムにおけるｈオレキシンＡアゴニスト効力の計算ＥＣ８０と同等であった。実験の同日に、この値は、濃度反応曲線中のｈオレキシンＡを検定すること（少なくとも１６回反復）によって得られた。
【０２３６】
次いで、負荷細胞を試験化合物とともに３７℃にて１０分間培養した。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）に入れて、細胞蛍光をモニターした（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）（ＳｕｌｌｉｖａｎＥ, ＴｕｃｋｅｒＥＭ, Ｄａｌｅ ＩＬ. Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ［Ｃａ２＋］ｉ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｆｌｕｏｍｅｔｒｉｃｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ （ＦＬＩＰＲ）. Ｉｎ： Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＧ （ｅｄ.）, Ｃａｌｃｉｕｍ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ. Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ： Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ, １９９９, １２５−１３６）。基準蛍光測定値を５〜１０秒間かけて得、次いで、１０μＬのＥＣ８０  ｈオレキシンＡ溶液を加えた。次いで、蛍光を４〜５分間かけて読み取った。
【０２３７】
データ分析
機能的反応を、ＦＬＩＰＲを用いてピーク蛍光強度−基準蛍光として測定し、同一プレートに対する非阻害性オレキシン−Ａ誘発反応のパーセントとして表した。４パラメータロジスティックモデルおよびマイクロソフト・エクセルを用いて、反復曲線適合およびパラメータ推定を行った（ＢｏｗｅｎＷＰ, Ｊｅｒｍａｎ ＪＣ. Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｕｓｉｎｇ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ. Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｓｃｉ. １９９５； １６： ４１３−４１７）。修正チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正を用いて、アンタゴニストアフィニティー値（ＩＣ５０）を機能的ｐＫｉ値に変換した（ＣｈｅｎｇＹＣ, Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ. Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ （Ｋｉ）ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （ＩＣ５０） ｏｆ  ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ. Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １９７３, ２２： ３０９９−３１０８）。
【０２３８】
【数１】
2012513442.tif 000109
｛式中：［アゴニスト］はアゴニスト濃度であり、ＥＣ５０はアゴニスト用量反応曲線から得られる５０％活性化するアゴニストの濃度であり、ｎ＝用量反応曲線の傾き｝ｎ＝１の場合、方程式は、既知のチェン−プルソフ式に崩壊する。
【０２３９】
実施例１〜２７の化合物を、実施例２８の方法にしたがって試験した。全ての化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１の受容体（Ｓａｋｕｒａｉｅｔ ａｌ ｓｕｐｒａに公表されたとおりか、またはアミノ酸残基２８０番目にグリシンではなくアラニンを有する）またはヒトクローン化オレキシン−２の受容体の一方または両方で、５．８〜９．１のｆｐＫｉ値を示した。
【国際調査報告】
2012513442.tif 000111
2012513442.tif 000112