(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用であり、頭痛、特に片頭痛及び群発頭痛等のＣＧＲＰ受容体が関与する疾患の治療又は予防に有用な式（Ｉ）：2012500270.tif 000077（式中、変項Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＺは本明細書に定義する通りである）の化合物。本発明はこれらの化合物を含有する組成物と、ＣＧＲＰ受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
2012500270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012500270.tif 000056
［式中、
Ｅ１及びＥ２は
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され、ここで、Ｅ１及びＥ２の少なくとも一方は窒素を含んでいなければならず；
Ｑは
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され；
Ａ１、Ａ２及びＡ３は各々独立して
（１）結合、
（２）−ＣＲ１Ｒ２−、
（３）−ＮＲｂ−、
（４）−ＣＲ１Ｒ２−ＮＲｂ−、
（５）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＨ２−、
（６）−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、
（７）−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、及び
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３の少なくとも１個は結合以外のものであり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）ハロ、並びに
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル又はピリジニル
から選択され；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｂは
【化２】
2012500270.tif 000057
2012500270.tif 000058
2012500270.tif 000059
2012500270.tif 000060
2012500270.tif 000061
2012500270.tif 000062
2012500270.tif 000063
2012500270.tif 000064
から構成される群から選択される複素環であり、
ここで、ＢはＢ内の窒素原子を介してＡ１と結合しており、
Ｂは置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル又はピリジル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）オキソ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｑ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）−ＯＲａ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＮＲｂＲｃ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１７）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１８）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１９）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、並びに
（２０）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され、
あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、アゼチジニル、アジリジニル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジオキサニル、ジオキソアラニル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル及びチエタニルから選択される環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は場合により前記環に縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｑ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
ＲＰＧは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜４個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
あるいはＲ１７及びＲ１８はそれらが結合している原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
あるいはＲ１６ａ及びＲ１６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
（ＩＶ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキソ、並びに
（ｏ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒａは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び
（ｖｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、インドリル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び
（ｆ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（４）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲｂ及びＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を更に含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒｄは独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、及び
（ｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（３）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ｍは１、２又は３であり；
ｎは１、２又は３であり；
ｖは０、１又は２であり；
ｋは０、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
各Ｑが＝Ｃ（Ｒ５）−である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ａ２及びＡ３が各々結合であり、Ａ１が
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＮＲｂ−、
（３）−ＣＲ１Ｒ２−ＮＲｂ−、
（４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＨ２−、
（５）−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、
（６）−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、及び
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−
から構成される群から選択される請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｂが
【化３】
2012500270.tif 000065
から構成される群から選択され、
ここでＢは置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されたフェニル、並びに
（５）オキソ
から選択され、
あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル又はテトラヒドロナフチルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立してハロから選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル（ここで、前記フェニルは場合により前記環に縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換されている請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｂが
【化４】
2012500270.tif 000066
から構成される群から選択され、
ここでＢは置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており、あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びテトラヒドロナフチルから選択される環を形成する請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｂが
【化５】
2012500270.tif 000067
から構成される群から選択され、
ここでＢは独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個はオキソである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｂが
【化６】
2012500270.tif 000068
から構成される群から選択され、
ここでＢは置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個は場合により１又は２個のハロで置換されたフェニルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｅ１が窒素であり、Ｅ２が＝Ｃ（Ｒ５）−である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｅ２が窒素であり、Ｅ１が＝Ｃ（Ｒ５）−である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｊが＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルから選択される環を形成し、前記環は場合により置換されている請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
【化７】
2012500270.tif 000069
の化合物である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１２】
Ａ２及びＡ３が各々結合であり、Ａ１が
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＮＲｂ−、
（３）−ＣＲ１Ｒ２−ＮＲｂ−、
（４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＨ２−、
（５）−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、
（６）−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、及び
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−
から構成される群から選択される請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｂが
【化８】
2012500270.tif 000070
から構成される群から選択される請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｅ１が窒素であり、Ｅ２が＝Ｃ（Ｒ５）−である請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｅ２が窒素であり、Ｅ１が＝Ｃ（Ｒ５）−である請求項１１から１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）
【化９】
2012500270.tif 000071
の化合物である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
各Ｑが＝Ｃ（Ｒ５）−である請求項１６に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｂが
【化１０】
2012500270.tif 000072
から構成される群から選択される請求項１６又は１７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
式（ＩＶ）
【化１１】
2012500270.tif 000073
の化合物である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２０】
（７Ｓ）−３−｛［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．６］ドデク−４−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−｛［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−１０−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−［（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
（７Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂ；
（７Ｓ）−３−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，４，５，５−テトラメチル−６−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂ；
（７Ｓ）−３−［（１１−オキソ−８−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−１０−イル）メチル］−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
【化１２】
2012500270.tif 000074
2012500270.tif 000075
2012500270.tif 000076
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
不活性キャリア及び請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２３】
頭痛の治療を必要とする哺乳動物患者における頭痛の治療方法であって、治療有効量の請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物又はその個々の立体異性体を患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項２４】
頭痛が片頭痛又は群発頭痛である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
頭痛の治療用医薬の製造における請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその個々の立体異性体及び医薬的に許容可能なキャリアの使用。
【請求項２６】
頭痛が片頭痛又は群発頭痛である請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）はカルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生成され、中枢及び末梢神経系に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む数種類の生体作用に介在する。ＣＧＲＰはα型とβ型で発現され、両者はラットでは１アミノ酸相違し、ヒトでは３アミノ酸相違する。ＣＧＲＰαとＣＧＲＰβは同様の生物学的性質を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰはアデニル酸シクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体と結合することによりその生体反応を開始する。ＣＧＲＰ受容体は脳、心臓血管、内皮及び平滑筋由来のものを含む数種類の組織及び細胞で同定され、薬理的に評価されている。
【０００２】
薬理的性質に基づき、これらの受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と呼ばれる少なくとも２種類のサブタイプに分けられる。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠失するＣＧＲＰのフラグメントであるヒトαＣＧＲＰ（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの直鎖状類似体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは強力な神経調節物質であり、片頭痛や群発頭痛等の脳血管障害の病理に関係があるとされている。臨床試験では、片頭痛発作時に頸静脈中のＣＧＲＰ濃度上昇が生じることが認められており（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、片頭痛対象では発作間に唾液中のＣＧＲＰ濃度が上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰ自体が片頭痛を誘発することが報告されている（Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳは片頭痛の急性発作の治療に有効であることが報告されており（Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、ＣＧＲＰ輸液により対照群に誘発した頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
ＣＧＲＰによる三叉神経血管系の活性化は片頭痛病因に重要な役割を果たすと考えられる。更に、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、片頭痛発作時の頭痛の一因であると考えられる血管拡張を亢進する（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主動脈である中硬膜動脈はＣＧＲＰ等の数種類の神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコでは三叉神経節刺激の結果としてＣＧＲＰ濃度が増加し、ヒトでは、三叉神経系の活性化の結果、顔面紅潮と外頸静脈のＣＧＲＰ濃度増加を生じた（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増加したが、この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激の結果、ラットでは顔面血流が増加したが、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットでは三叉神経節の電気刺激の結果、顔面血流増加を生じたが、これは非ペプチド性ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰアンタゴニストによりＣＧＲＰの血管作用を軽減、予防又は回復させることができる。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰによる血管拡張は三叉神経尾側核のニューロンを過敏化させることが報告されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛時の硬膜血管拡張は三叉神経ニューロンを過敏化させると考えられる。頭蓋外疼痛や顔面アロディニア等の片頭痛の所定の関連症状は三叉神経ニューロン過敏化の結果であると考えられている（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン過敏化作用の軽減、予防又は回復に有益であると考えられる。
【０００５】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。このような障害としては、片頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、非インスリン依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；オピエート禁断症状（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性のホットフラッシュ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）及び膀胱炎が挙げられる。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３１】Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３２】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３３】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３４】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３５】Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３６】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、その製造方法、治療におけるその使用、前記化合物を含有する医薬組成物及び前記化合物を使用する治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2012500270.tif 000003
（式中、変項Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ環、ｍ、ｎ，Ｊ、Ｑ、Ｅ１、Ｅ２、ＲＰＧ及びＹは本明細書に定義する通りである）の化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する組成物と、ＣＧＲＰ受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2012500270.tif 000004
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関し、上記式中、
Ｅ１及びＥ２は
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され、ここで、Ｅ１及びＥ２の少なくとも一方は窒素を含んでいなければならず；
Ｑは
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され；
Ａ１、Ａ２及びＡ３は各々独立して
（１）結合、
（２）−ＣＲ１Ｒ２−、
（３）−ＮＲｂ−、
（４）−ＣＲ１Ｒ２−ＮＲｂ−、
（５）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＨ２−、
（６）−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、
（７）−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、及び
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３の少なくとも１個は結合以外のものであり；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ハロ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）ハロ、並びに
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル又はピリジニル
から選択され；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｂは
【００１２】
【化３】
2012500270.tif 000005
2012500270.tif 000006
2012500270.tif 000007
2012500270.tif 000008
2012500270.tif 000009
2012500270.tif 000010
2012500270.tif 000011
2012500270.tif 000012
から構成される群から選択される複素環であり、
ここで、ＢはＢ内の窒素原子を介してＡ１と結合しており、
Ｂは置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル又はピリジル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）オキソ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｑ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）−ＯＲａ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＮＲｂＲｃ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１７）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１８）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１９）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、並びに
（２０）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され、
あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、アゼチジニル、アジリジニル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジオキサニル、ジオキソアラニル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル及びチエタニルから選択される環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は場合により前記環に縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｑ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
ＲＰＧは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜４個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
あるいはＲ１７及びＲ１８はそれらが結合している原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
あるいはＲ１６ａ及びＲ１６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
（ＩＶ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキソ、並びに
（ｏ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒａは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び
（ｖｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、インドリル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び
（ｆ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（４）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｖ）ニトロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲｂ及びＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を更に含む４、５又は６員環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒｄは独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、及び
（ｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（３）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ｍは１、２又は３であり；
ｎは１、２又は３であり；
ｖは０、１又は２であり；
ｋは０、１又は２である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の特定態様において、各Ｑは＝Ｃ（Ｒ５）−である。これらの態様において、一般に各Ｒ５は水素である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の特定態様において、Ａ２及びＡ３は各々結合であり、Ａ１は
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＮＲｂ−、
（３）−ＣＲ１Ｒ２−ＮＲｂ−、
（４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＨ２−、
（５）−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、
（６）−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、及び
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−
から構成される群から選択される。これらの態様において、一般にＡ１は−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｒ１とＲ２は一般に同時に水素である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の特定態様において、Ｂは
【００１６】
【化４】
2012500270.tif 000013
から構成される群から選択され、
ここでＢは置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されたフェニル、並びに
（５）オキソ
から選択され、
あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル又はテトラヒドロナフチルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立してハロから選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル（ここで、前記フェニルは場合により前記環に縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００１７】
特定態様において、Ｂは
【００１８】
【化５】
2012500270.tif 000014
から構成される群から選択され、
ここでＢは置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており、あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びテトラヒドロナフチルから選択される環を形成する。
【００１９】
特定態様において、Ｂは
【００２０】
【化６】
2012500270.tif 000015
から構成される群から選択され、
ここでＢは独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個はオキソである。別の態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の２個がオキソである。
【００２１】
特定態様において、Ｂは
【００２２】
【化７】
2012500270.tif 000016
から構成される群から選択され、
ここでＢは置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から選択される１〜６個の置換基で置換されており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１個は場合により１又は２個のハロ（適切にはフルオロ）で置換されたフェニルである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の特定態様において、ＲＰＧは水素である。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の特定態様において、ｍ及びｎは各々１である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の特定態様において、Ｅ１は窒素であり、Ｅ２は＝Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は水素が適切である。他の態様において、Ｅ２は窒素であり、Ｅ１は＝Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は水素が適切である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の特定態様において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、及び／又はＲ１６ａ及びＲ１６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルから選択される環を形成し、前記環は場合により上記のように置換されている。一般に、Ｒ１６ａとＲ１６ｂは一緒になって非置換ピリジル環を形成する。
【００２７】
本発明の１態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）
【００２８】
【化８】
2012500270.tif 000017
（式中、変項Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ環、ｍ、ｎ、Ｅ１、Ｅ２及びＲＰＧは本明細書に記載する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーである。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物の１態様において、Ａ２及びＡ３は各々結合であり、Ａ１は
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＮＲｂ−、
（３）−ＣＲ１Ｒ２−ＮＲｂ−、
（４）−ＣＲ１Ｒ２−ＣＨ２−、
（５）−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２−、
（６）−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、及び
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−
から構成される群から選択される。一般に、この態様において、Ａ１は−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｒ１とＲ２は一般に同時に水素である。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物の特定態様において、Ｂは
【００３１】
【化９】
2012500270.tif 000018
から構成される群から選択される。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物の特定態様において、ＲＰＧは水素である。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物の特定態様において、ｍ及びｎは各々１である。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物の特定態様において、Ｅ１は窒素であり、Ｅ２は＝Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は水素が適切である。他の態様において、Ｅ２は窒素であり、Ｅ１は＝Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は水素が適切である。
【００３５】
本発明の１態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）
【００３６】
【化１０】
2012500270.tif 000019
（式中、変項Ｂ環、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｊ、Ｙ、Ｅ１、Ｅ２及びＲＰＧは本明細書に記載する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーである。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定態様において、各Ｑは＝Ｃ（Ｒ５）−である。一般に、各Ｒ５は水素である。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定態様において、Ｂは
【００３９】
【化１１】
2012500270.tif 000020
から構成される群から選択される。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定態様において、ＲＰＧは水素である。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定態様において、ｍ及びｎは各々１である。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定態様において、Ｅ１は窒素であり、Ｅ２は＝Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は水素とすることができる。他の態様において、Ｅ２は窒素であり、Ｅ１は＝Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は水素が適切である。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定態様において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、及び／又はＲ１６ａとＲ１６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルから選択される環を形成し、前記環は場合により上記のように置換されている。一般に、Ｒ１６ａとＲ１６ｂは一緒になって非置換ピリジル環を形成する。
【００４４】
本発明の１態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）
【００４５】
【化１２】
2012500270.tif 000021
（式中、変項Ｂ環、Ｅ１及びＥ２は本明細書に記載する通りである）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーである。
【００４６】
式（ＩＶ）の化合物の特定態様において、Ｂは
【００４７】
【化１３】
2012500270.tif 000022
から構成される群から選択される。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物の特定態様において、Ｅ１は窒素であり、Ｅ２は＝Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は水素が適切である。他の態様において、Ｅ２は窒素であり、Ｅ１は＝Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は水素が適切である。
【００４９】
本発明は更に式（Ｉ）の代表的な化合物１〜２１とその医薬的に許容可能な塩にも関する。
【００５０】
本発明は、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患又は障害の治療用医薬又は医薬組成物として、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリアを含有する医薬又は医薬組成物にも関する。
【００５１】
本発明は、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患又は障害の治療用としての式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００５２】
本発明は更に、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患又は障害の治療用医薬又は組成物の製造方法として、式（Ｉ）の化合物を１種以上の医薬的に許容可能なキャリアと配合する段階を含む方法にも関する。
【００５３】
当然のことながら、上記構造又はサブ構造の１個以上で同一表記の複数の置換基を記載している場合には、このような各変項は同様の表記の各変項と同一でもよいし、異なっていてもよい。例えば、式Ｉ中にＲａを複数回記載している場合には、式Ｉにおける各Ｒａは独立してＲａで定義されるサブ構造の任意のものとすることができる。本発明は各Ｒａが所定構造配置で同一となるような構造及びサブ構造に限定されない。１つの構造又はサブ構造中に複数回出現する任意変項についても同様である。
【００５４】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を生じ、混合物及び純化合物又は部分精製化合物として存在する可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。
【００５５】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５６】
本発明は１個以上の水素原子が重水素で置換された式Ｉの化合物を含む。
【００５７】
式Ｉに定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両方が本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００５９】
必要に応じて、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００６０】
あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００６１】
当業者に自明の通り、環構造を形成することができる置換基（例えばＲ７はＲ８と共に環を形成することができ、Ｒ１６ａはＲ１６ｂと共に環を形成することができ、以下同様である）を開示している場合であっても、置換基の全ての組合せが環構造を形成できる訳ではない。更に、環形成が可能な置換基でも環構造を形成する場合と形成しない場合がある。
【００６２】
同様に当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００６３】
本明細書で使用する「アルキル」とは炭素−炭素二重又は三重結合をもたない直鎖又は分岐鎖環状構造を意味する。従って、Ｃ１−６アルキルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ１−６アルキルは限定されないが、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。
【００６４】
「シクロアルキル」とはその一部又は全部が原子数３以上の環を形成するアルキルである。
【００６５】
Ｃ０又はＣ０アルキルは直接共有結合の存在を表すと定義される。
【００６６】
「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味し、水素を更に炭素−炭素二重結合で置換してもよい。Ｃ２−６アルケニルは例えばエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
【００６７】
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は特に指定しない限り、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な５〜７員単環式又は安定な８〜１１員二環式複素環系を意味し、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このような複素環基の例としては限定されないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な５〜７員単環式又は安定な９〜１０員縮合二環式複素環系を意味し、任意環は飽和（例えばピペリジニル）でもよいし、部分飽和でもよいし、不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成され、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００７０】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ等における「アルコキシ」なる用語は炭素原子数１〜６の直鎖、分岐鎖及び環状構造のアルコキシ基を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００７１】
「医薬的に許容可能」なる用語は本明細書では適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じることなしにヒト及び動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合うこのような化合物、材料、組成物及び／又は製剤を表すために使用する。
【００７２】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」とは、その酸又は塩基塩を形成することにより親化合物を修飾した誘導体を意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００７３】
所定の場合に存在する所定の変項の数は存在する炭素数により定義される。例えば、変項「ｐ」は次のように定義される：「炭素数ｑの置換基では、ｐは０〜２ｑ＋１である」。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」であるならば、これは炭素数が１の場合には２（１）＋１＝３個までのフッ素が存在することを意味する。炭素数が２の場合には、２（２）＋１＝５個までのフッ素が存在し、炭素数が３の場合には、２（３）＋１＝７個までのフッ素が存在する。
【００７４】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。本発明の１側面において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸塩である。当然のことながら、式Ｉの化合物と言う場合には、医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００７５】
本発明の具体例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物はＣＧＲＰ受容体の阻害を必要とする哺乳動物等の患者におけるＣＧＲＰ受容体の阻害方法として、有効量の前記化合物を投与する段階を含む方法において有用である。本発明は本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
【００７７】
本発明の別の態様は患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである化合物を患者に投与する段階を含む方法に関する。
【００７８】
本発明は更に、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害用医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリア又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【００７９】
本発明の方法で治療する対象は一般にＣＧＲＰ受容体活性の阻害が所望される哺乳動物、例えば男性又は女性のヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記病態の治療と予防ないし予防療法の双方を意味する。
【００８０】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこのような用語は活性成分とキャリアを構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリアを混合することにより製造される任意組成物を包含する。「医薬的に許容可能」とはキャリア、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００８１】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示していないとしても、患者に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。
【００８３】
本発明の化合物は以下の病態又は疾患、即ち頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症状；モルヒネ耐性；男性及び女性のホットフラッシュ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；並びにＣＧＲＰ受容体の阻害により治療又は予防することができる他の病態の１種以上の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用である。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
【００８４】
本発明の化合物は更に本明細書に記載する疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法において有用である。
【００８５】
本発明の化合物は更に他の薬剤と併用する上記疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法において有用である。
【００８６】
薬剤を併用したほうがいずれかの薬剤単独よりも安全又は有効である場合には、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用であると思われる疾患又は病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００８７】
例えば、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン又は他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例えばＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例えばＬＹ３３４３７０）；選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬（例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン又はスルファサラジン等の化合物）；あるいはグルココルチコイド等の片頭痛治療薬と併用することができる。同様に、本発明の化合物はアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルヒネ等の鎮痛剤と併用投与することができる。
【００８８】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン１阻害剤）；ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えばアプレピタント）；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬（例えばラモトリギン）；オピエートアゴニスト（例えば酢酸レボメタジルや酢酸メタジル）；リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤）；α受容体アンタゴニスト（例えばインドラミン）；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬（例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロルアゼペート）；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト（例えばコデイン、ヒドロコデイン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェンタニル）；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター（例えばアカンプロセートカルシウム）；ニコチンアンタゴニスト又はアゴニスト（ニコチンを含む）；ムスカリンアゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム）；抗鬱薬（例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばモンテルカストやザフィルルカスト）；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００８９】
更に、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネル遮断薬（例えばシバミド）；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト（例えばＬＹ２９３５５８）；σ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【００９０】
更に、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド（例えばエルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジド）と併用することができる。
【００９１】
更に、本発明の化合物はβアドレナリンアンタゴニスト（例えばチモロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロール等）；ＭＡＯ阻害剤（例えばフェネルジン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン）；抗精神病薬（例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピン）；抗痙攣薬（例えばトピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエクスナトリウム）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）等の高血圧治療薬；又はＡもしくはＢ型ボツリヌストキシンと併用することができる。
【００９２】
本発明の化合物は増強剤（例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；消炎剤（例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばカラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン）；利尿薬；消化管機能改善薬（例えばメトクロプラミドやドンペリドン）；鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬（例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はプソイドエフェドリン）と併用することができる。本発明の化合物は制吐薬と併用することもできる。
【００９３】
特に好ましい１態様では、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、並びに他のセロトニンアゴニスト；更にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等の片頭痛治療薬と本発明の化合物を併用する。
【００９４】
上記併用は本発明の化合物と他の１種類の活性化合物との併用のみならず、２種類以上の他の活性化合物との併用も含む。同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００９５】
本発明の化合物と他の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を他の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他の物質の重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、又は約２００：１〜約１：２００となる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲内となるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００９６】
このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質よりも先に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよく、同一投与経路でも別の投与経路でもよい。
【００９７】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した通常の医薬的に許容可能な非毒性キャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単剤又は合剤として配合することができる。温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【００９８】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると好適であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も１種以上の補助成分を構成するキャリアと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリア又は微粉状固体キャリア又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の経過又は症状に所望効果を与えるために十分な量の活性化合物を配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００９９】
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造方法として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物には医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の成分を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）；及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧型治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。ファストメルト型錠剤もしくはウエハース、急速溶解錠又は急速溶解フィルム等のように即時放出用に経口錠剤を製剤化してもよい。
【０１００】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【０１０１】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム等の懸濁剤であり、更に分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液には更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロースやサッカリン）を添加することができる。
【０１０２】
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液には増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【０１０３】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等のその他の賦形剤も添加することができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム（例えばアラビアガムやトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）、並びに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションには更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【０１０５】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加して製剤化することができる。このような製剤には更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。
【０１０６】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒を媒体とする滅菌注射用溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液が挙げられる。使用可能な許容可能なビヒクル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発油も通常通りに溶媒又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意低刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【０１０７】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
【０１０８】
局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。同様に、経皮パッチも局所投与用として使用することができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に通常適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を含むことができる。
【０１１０】
ＣＧＲＰ受容体活性の阻害を必要とする病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において、適切な用量レベルは一般に約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回又は複数回に分けて投与することができる。適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で用量は０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節して活性成分１．０〜１０００ｍｇ、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤として組成物を提供することができる。化合物は１日１〜４回のレジメンで投与してもよいし、１日１回又は２回投与してもよい。
【０１１１】
頭痛、片頭痛、群発頭痛又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、予防、抑制、改善又は危険低減する場合には、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度に投与してもよいし、１日２〜６回に分けて投与してもよいし、徐放製剤として投与してもよい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人では、総１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。
【０１１２】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は変動させることができ、使用する特定化合物の活性、同化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【０１１３】
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。
【０１１４】
（反応スキーム）
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は当業者が下記スキームを参照することにより容易に理解認識することができる。
【０１１５】
【化１４】
2012500270.tif 000023
【０１１６】
スキーム１に従い、スルフィンアミド１（米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２６５２２５号）をＭｅＯＨ中にて強酸ＨＣｌで脱保護すると、塩基性水溶液で後処理後にアミン２が得られる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとＨＯＡｃを使用してこのアミンをクロロホルム中にてアルデヒド３（中間体１）で還元アルキル化すると、第２級アミン４が得られる。この第２級アミンをキシレン／ＨＯＡｃの９／１混液中にて１４０℃まで加熱すると、ラクタム化が生じ、本発明の化合物５が得られる。多様なアミノエステルを上記手順で処理すると、本発明の各種ラクタムが得られる。
【０１１７】
【化１５】
2012500270.tif 000024
【０１１８】
周囲温度でＭｅＯＨ／ＤＣＭの３：１混液中にて水素化ホウ素ナトリウムを使用してアルデヒド３をアルコール６に還元することができる。次にＤＣＭ中にて塩化チオニルを使用してこのアルコールを塩化物７に変換することができる。次に求電子性塩化物７を使用して各種求核試薬をアルキル化することができる。スキーム２に示すように、ＤＭＦ中にてＮａＨと反応させることによりこのような求核試薬の１例である化合物８のナトリウム塩（中間体１０）を製造した後に７を導入すると、本発明の化合物９が得られる。周囲温度でＤＣＭ中にてトリフルオロ酢酸でこの化合物のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを除去すると、本発明の化合物１０が得られる。７でアルキル化することができる他の複素環の例をスキーム３及び４に示す（但し、これらに限定されない）。炭酸アンモニウムとシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムのいずれかを使用し、容易に入手可能なケトンアルデヒドをブヘラ・ベルクス条件下でヒダントインに変換することができる。スキーム３はＤＭＦ中にて炭酸カリウムと２−ヨードプロパンを使用してヒダントイン１１をＮ−３で選択的にアルキル化し、１２（中間体３）を製造できることを示す。スキーム４はトリエチルアミンを塩基として使用して公知アミノ酸１３をＤＣＭ中にて酸塩化物１４でアシル化し、１５を製造できることを示す。ＭｅＯＨ中にて水酸化ナトリウム水溶液を使用し、９０℃まで加熱することによりこの第１級アミドを環化すると、複素環１６が得られる。
【０１１９】
【化１６】
2012500270.tif 000025
【０１２０】
【化１７】
2012500270.tif 000026
【０１２１】
スキーム５は公知化合物１７（米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２６５２２５号）から出発する別のＣＧＲＰアンタゴニストの製造を示す。クロロホルム中にてヒューニッヒ塩基とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用し、立体障害の小さい第１級窒素上でこのアミン塩酸塩を還元アルキル化すると、エステル１８が得られる。〜５０℃でＴＨＦ中にてＫＯＴＭＳ（カリウムトリメチルシラノレート）の作用により１８のエステルをカルボン酸カリウム１９にクリーンに変換することができる。その後、ＤＭＦ中にてＥＤＣＩとＨＯＡｔを使用してこのカリウム塩を環化すると、本発明の化合物２０が得られる。
【０１２２】
更に、スキーム６に示すように、所定の複素環を還元条件下で直接アルキル化すると、本発明の化合物が得られる。クロロホルム中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとＨＯＡｃを使用して２−フェニルピペリジンをアルデヒド３（中間体１）と反応させると、本発明の化合物２２が得られる。
【０１２３】
【化１８】
2012500270.tif 000027
【０１２４】
【化１９】
2012500270.tif 000028
【０１２５】
【化２０】
2012500270.tif 000029
【０１２６】
２−メチルアラニン（化合物２３）とアルデヒド２４（米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２６５２２５号）を周囲温度でＨＯＡｃ中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させると、酸２５が得られる。ＤＣＭ中にてＴＦＡの作用により２５のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを除去すると、ＴＦＡ塩２６が得られる。スキーム５と同様に、ＤＣＥ中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとＨＯＡｃを使用して第１級アミンをアルデヒド３（中間体１）で選択的にアルキル化すると、ジアステレオマー混合物２７が得られる。ＤＭＦ中にてＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ及びヒューニッヒ塩基を使用してこのカルボン酸を環化すると、本発明の化合物２８が得られる。このジアステレオマー混合物を各種方法（この場合にはＨＰＬＣ）により分離すると、好ましい異性体２９が得られる。ＭｅＯＨ中にてパラホルムアルデヒド、ＨＯＡｃ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して２９の第２級アミンをメチル化すると、本発明の化合物３０が得られる。
【０１２７】
【化２１】
2012500270.tif 000030
【０１２８】
市販の酸３１から出発し、メタノール／クロロホルム（１／２比）混液中にてＴＭＳジアゾメタンを使用してメチルエステル３２を製造した。次に７８℃でＤＣＭ中にて水素化ジイソブチルアルミニウムを使用してエステルを部分還元し、アルデヒド３３を得た。次に周囲温度でクロロホルム中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとヒューニッヒ塩基を使用して３４のアミン塩酸塩をこのアルデヒドで還元アルキル化し、第２級アミン３５を得た。次に〜０℃でＥｔＯＡｃ中にて無水ＨＣｌを使用して３５の第１級アミンを脱保護すると、二塩酸塩３６が得られる。クロロホルム中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ヒューニッヒ塩基及び触媒ＨＯＡｃを使用して３６の第１級アミンをアルデヒド３（中間体１）で選択的にアルキル化すると、エステル３７が得られる。次にメタノール水溶液中にて水酸化ナトリウムを使用してエステルを鹸化すると、酸３８が得られる。次にＴＨＦ中にてＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ及びトリエチルアミンを使用してこの酸を環化すると、本発明の化合物３９が得られる。
【０１２９】
上記スキームではアルデヒド３を利用することが最も多かったが、多くの可能な代用物のうちの１例とその製造をスキーム９に示す。
【０１３０】
【化２２】
2012500270.tif 000031
【０１３１】
７−アザインドール（４０）から出発し、ＤＭＦ中にてＮａＨで脱保護後にＳＥＭクロリドを使用して窒素をＳＥＭ保護することができる。Ｍａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅｒ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８７，２８，４０２７）の方法に従い、４１をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物で処理すると、ジブロモアザオキシインドール４２が得られる。ＴＨＦ中にて亜鉛とＮＨ４Ｃｌを使用してこのジブロミドを還元すると、対応するアザオキシインドール４３が得られる。ＤＭＦ中にて臭化アリルとＣｓ２ＣＯ３を使用して４３をビスアルキル化すると、４４が得られる。ＤＣＥ還流下で第２世代グラブス触媒を使用して４４の閉環メタセシスを行うと、オレフィン４５が得られる。ＴＨＦ中にてボラン・ジメチルスルホキシドによるヒドロホウ素化後にＤＣＥ中にてＰＤＣにより酸化する２段階法によりこのオレフィンの酸化を行うと、ラセミケトン４６が得られる。このケトンは多数の手法により分割することができ、その１例として、液体ＣＯ２／ＥｔＯＨを溶離液としてキラルＳＦＣにより分割すると、好ましい（Ｓ）−ケトン４７が得られる。ピペリジン／ＭｅＯＨを溶媒として使用してケトン４７をアルデヒド４８と縮合させた後、７５℃（原則的に溶融）で沸騰乾燥すると、キノリンエステル４９が得られる。ＭｅＯＨ中にて無水ヒドラジンを加えて７０℃まで加熱することによりこのエステルをアシルヒドラジドに変換すると、５０が得られる。その後、水／ＤＣＭ混液中にてフェリシアン化カリウム、水酸化アンモニウムを使用して化合物５０をアルデヒド５１に還元することができる。ＭｅＯＨ中にて無水塩化水素を使用することによりＳＥＭ保護基を除去すると、ヘミアミナールが得られ、その後、ＭｅＯＨ中にて濃水酸化アンモニウム水溶液を使用して更に脱保護すると、アルデヒド５２（中間体１４）が得られる。
【０１３２】
本発明の化合物を製造するために使用することができる方法、試薬及び条件をより一般的に説明する下記スキームにはより一般的な範囲の構造を示す。
【０１３３】
【化２３】
2012500270.tif 000032
【０１３４】
スキーム１０はＤＣＥ、クロロホルム又はＤＣＭ等の溶媒中でＨＯＡｃ等の一般的な酸触媒の存在下又は不在下にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の適切な還元剤を使用し、市販品又は公知方法により製造した一般構造１００のアミノ酸（Ｒ＝Ｈ）又はアミノエステル（Ｒ≠Ｈ）を（存在する場合には）第２級窒素よりも第１級窒素上で選択的に還元アルキル化し、第２級アミン１０２を得る方法を示す。各種条件下で１０２を本発明の化合物１０３に環化することができる。例えば、トルエンやキシレン等の適切な溶媒中で場合によりＨＯＡｃやＴＦＡ等の酸触媒の存在下に３０〜２００℃の温度範囲で１０２を加熱すると、環化生成物１０３が得られる。あるいは、Ｒ＝Ｈのときには、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適切な溶媒中で必要に応じて塩基の存在下にＥＤＣＩ／ＨＯＢｔやＨＡＴＵ等の標準ペプチドカップリング条件を使用して本発明の化合物１０３への環化を行うことができる。ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウム水溶液等の各種試薬を使用し、１０２のエステル（Ｒ≠Ｈ）を上記ペプチドカップリング条件に必要なカルボン酸に変換することができる。
【０１３５】
【化２４】
2012500270.tif 000033
【０１３６】
あるいは、十分に求核性の「Ｂ」環（１０４，上記定義による）をアルキル化するためには、求電子試薬１０５（式中、Ｘ＝ハロゲン、ＯＴｓ、ＯＴｆ等）を使用することができる。「Ｂ」環１０４の例としては限定されないが、ヒダントイン、ラクタム、環状尿素、ケトピペラジン、ピペリジン及びアゼピンが挙げられる。一般構造１０４の複素環には、−１０〜＋１５０℃の温度でＤＭＦ、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の適切な溶媒中でこのアルキル化を実施するために十分に求核性なものもあるが、水素化ナトリウムやカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の強塩基による活性化が必要なものもある。
【０１３７】
【化２５】
2012500270.tif 000034
【０１３８】
更に、クロロホルム、ＨＯＡｃ、ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の適切な溶媒中でＨＯＡｃ等の酸触媒の存在下又は不在下にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３やシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を使用し、適切な「Ｂ」環（１０７，上記定義による）（限定されないが、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン及びモルホリン）を一般構造１０８のアルデヒドで還元アルキル化することができる。
【０１３９】
各種保護基ストラテジー、周知手法の適用並びに上記スキームに記載したもの以外の出発材料及び試薬の使用を含めたこれらの経路の単純な変形を使用して他の中間体と本発明の化合物を得ることもできる。
【０１４０】
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。更に、場合により、反応を助長するため、又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。本発明をより十分に理解できるように以下に実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０１４１】
これらのスキームに示す手法は本発明の範囲を限定するものではなく、代表的な実施例と中間体を示すものに過ぎない。必要に応じて当分野で公知の方法により適切に置換された出発材料の使用あるいは中間体及び／又は最終生成物の誘導体化により各種置換基をもつ関連する中間体及び実施例を製造することができる。分別結晶法やジアステレオマー塩等の他の手法により分割を実施してもよく、他の合成中間体又は最終生成物で実施してもよい。あるいは、主要中間体の不斉合成を使用してエナンチオリッチな最終生成物を得ることもできる。
【０１４２】
（中間体及び実施例）
以下、本発明をより十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０１４３】
（中間体１）
【０１４４】
【化２６】
2012500270.tif 000035
２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボアルデヒド
標記化合物は公知文献（国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０６１６７７号）の方法に従って製造し、必要に応じてエナンチオマー又はラセミ混合物を得た。
【０１４５】
（中間体２）
【０１４６】
【化２７】
2012500270.tif 000036
（７Ｓ）−３−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（７Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボアルデヒド（１．７９ｇ，５．６８ｍｍｏｌ，中間体１に記載）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混液に懸濁した懸濁液に撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ，８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、１６時間後と２０時間後に更に水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ，８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）。
【０１４７】
ステップＢ．（７Ｓ）−３−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡからの（７Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（９７０ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化チオニル（２．２３ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に分配した。層分離し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。
【０１４８】
（中間体３）
【０１４９】
【化２８】
2012500270.tif 000037
（±）−３−イソプロピル−５−メチル−５−フェニルイミダゾリン−２，４−ジオン
（±）−５−メチル−５−フェニルヒダントイン（３．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に撹拌下に炭酸カリウム（２．６ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（３．２ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。層分離し、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７５：２５→５０：５０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０１５０】
原則的に中間体３について概説した手順と同様の手順又は参考文献に従い、表１に示す化合物を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
【０１５１】
【表１】
2012500270.tif 000038
2012500270.tif 000039
【０１５２】
（中間体１３）
【０１５３】
【化２９】
2012500270.tif 000040
２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オン
ステップＡ．Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロペンチル］−２−クロロベンズアミド
０℃まで冷却した１−アミノシクロペンタンカルボキサミド塩酸塩（０．４６ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化２−クロロベンゾイル（０．７３ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９７ｍＬ，６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、反応混合物中の沈殿を濾過し、標記化合物を得た。
【０１５４】
ステップＢ．２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オン
ステップＡからのＮ−［１−（アミノカルボニル）シクロペンチル］−２−クロロベンズアミド（０．５１ｇ，１．９１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（１．１５ｍＬ，５Ｎ）を加えた。この溶液を９０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を冷却後、溶媒の大半を減圧除去して残渣を得た後、１Ｎ  ＨＣｌの添加により中和し、ＤＣＭで希釈した。層分離し、更にＤＣＭで水層を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１５５】
（中間体１４）
【０１５６】
【化３０】
2012500270.tif 000041
（２Ｓ）−２’−オキソ−１，１’，２’３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボアルデヒド
ステップＡ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液；１６．２ｇ，０．４０４ｍｏｌ）を７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で２５分間かけて少量ずつ加え、混合物を１時間撹拌した。次に反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４ｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくりと加えた。１時間後に反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１５７】
ステップＢ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５ｍｏｌ）ジオキサン（３００ｍＬ）溶液をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物（２７７ｇ．０．８６７７ｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）懸濁液に３０分間かけて滴下した。オーバーヘッドメカニカルスターラーを使用して反応混合物を周囲温度で撹拌し、２層を生じた。６０分後に反応混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液ｐＨ５〜６）、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をすぐにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃赤色がプラグから完全に溶出されるまでＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として溶液をシリカプラグで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１５８】
ステップＣ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４ｍｏｌ）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２２０ｍＬ）に溶解した溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４ｍｏｌ）を加えた。３時間後に反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈殿が形成された。両層をセライトパッドで濾過し、層分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせてＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１５９】
ステップＤ．３，３−ジアリル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＣからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．００ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．７０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に臭化アリル（０．７２０ｍＬ，８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。６時間後に混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。
【０１６０】
ステップＥ．１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝スピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＤからの３，３−ジアリル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．０２ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）と第２世代グラブス触媒（３７ｍｇ．０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６０ｍＬ）に加えた混合物を３．５時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７５：２５の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０１６１】
ステップＦ．（１Ｓ）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
ステップＥからの１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝スピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２０８ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃でボラン・硫化メチル錯体（０．９８４ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下し、溶液を３．５時間かけて室温までゆっくりと昇温した。水素発生が停止するまで水をゆっくりと加えることにより反応混合物を注意深くクエンチした後、減圧濃縮した。得られた固形分をＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＣＥ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＰＤＣ（７４０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）懸濁液に周囲温度で滴下した。反応混合物を６５℃に２１時間加熱し、１８時間後に更にＰＤＣ（５００ｍｇ）を加えた。凝集が生じるまでセライトを反応混合物に加えた後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。更にＥｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）でリンスしながら混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。液体ＣＯ２／ＥｔＯＨを溶離液としてＳＦＣを使用してこのラセミ混合物を分割し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１６２】
ステップＧ．（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボン酸メチル
ステップＦからの（１Ｓ）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（３７５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）と４−アミノ−３−ホルミル安息香酸メチル（２０２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にピペリジン（１９２ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次に大気に開放した７５℃浴に混合物を入れ、沸騰乾燥した。ＭｅＯＨ（〜３ｍＬ）を加えることにより反応の進行を時折確認後、ＬＣＭＳ分析用アリコートを分取した。２２時間加熱後、反応混合物を冷却した後、ＤＣＭ（最少量）で希釈し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８０：２０→３０：７０（６０：４０で一時停止）の勾配を溶離液としてシリカゲルカラムに直接アプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋１）。
【０１６３】
ステップＨ．（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボヒドラジド
ステップＧからの（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボン酸メチル（３１７ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にヒドラジン（１．０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉後、７０℃まで１８時間加熱した。周囲温度まで冷却後、溶媒の大半を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。次に有機層を水、半飽和ブライン及びブラインで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に有機層を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋１）。
【０１６４】
ステップＩ．（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボアルデヒド
ステップＨからの（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボヒドラジド（３１７ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．８ｍＬ）溶液に急速撹拌下に水（２．７ｍＬ）と濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）と最後にフェリシアン化カリウム（５４９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。４．５時間後に反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせて水、次いで半飽和ブラインで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に有機層を濾過し、減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９：１→９０：１０の勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋１）。
【０１６５】
ステップＪ．（２Ｓ）−２’−オキソ−１，１’，２’３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボアルデヒド
ステップＩからの（２Ｓ）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’３−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］キノリン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−カルボアルデヒド（１４２ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）溶液にＭｅＯＨが飽和するまで無水塩化水素ガスをバブリングすることにより導入し、温和に昇温した。ＨＣｌによるこの飽和を３時間後にもう一度繰返した後、反応混合物を密閉して周囲温度で１９時間放置した。次に溶液を窒素流で２０〜３０分間パージ後、減圧濃縮した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、減圧除去し、この添加／濃縮を２回繰返し、過剰のＨＣｌを除去した。残渣をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）に溶解後、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）を加えた。２０分後にＭｅＯＨを減圧除去し、新たにＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた後、減圧除去し、残渣を得た。この残渣を水（１．３５ｍＬ）と濃Ｈ２ＳＯ４  ４滴に溶解した。水（３ｍＬ）と更に２滴の濃Ｈ２ＳＯ４を使用してこの水溶液を三角フラスコに移した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，〜２．５ｍＬ）でゆっくりと中和して固形分を得、濾過し、水洗し、風乾し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０１６６】
（実施例１）
【０１６７】
【化３１】
2012500270.tif 000042
（７Ｓ）−３−｛［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（５Ｓ）−５−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチル
０℃まで冷却した（５Ｓ）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（１１３ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ，米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２６５２２５号に従ってメチルエステル体との直接類推により製造）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に急速バブル流により過剰の無水ＨＣｌガスを１分間加えた。３０分後に窒素流を溶液上に流し、ＨＣｌをある程度除去した。次に反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。次に重炭酸塩層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、メチルエステル約３０％を含有する残渣を得、それ以上精製せずに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）。
【０１６８】
ステップＢ．（５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）ペンタン酸エチル
ステップＡからの（５Ｓ）−５−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（〜８２．０ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）と（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボアルデヒド（９１．０ｍｇ，中間体１）の無水クロロホルム（３ｍＬ）溶液に撹拌下にＨＯＡｃ（３５μＬ，０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。８０分間撹拌後に反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈した。層分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９：１→９３：７の勾配を溶離液としてこの残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、依然としてメチルエステル約３０％を含有するＭＳ標記化合物を得た。ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）。
【０１６９】
ステップＣ．（７Ｓ）−３−｛［（６Ｓ）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペリジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＢからの（５Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチル−５−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）ペンタン酸エチル（１３１ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）をキシレン／ＨＯＡｃの９０／１０混液（２０ｍＬ）に溶解した溶液を１４０℃まで〜２２時間加熱した。反応混合物を冷却後、溶媒の大半を減圧除去し、残渣を得た。この残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。この水層を次にＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９：１→９４：６の勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにこの残渣をアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．２２６４；Ｃ３２Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ２のｍ／ｚ計算値−５３９．２２５３。
【０１７０】
（実施例２）
【０１７１】
【化３２】
2012500270.tif 000043
（７Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．６］ドデク−４−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４−｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝−１，４−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．８ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，中間体１０）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に周囲温度で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液；４．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌後、（７Ｓ）−３−（クロロメチル）−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，中間体２に記載）を加え、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）でクエンチし、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０８（Ｍ＋１）。
【０１７２】
ステップＢ．（７Ｓ）−３−｛［（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１，４−ジアザスピロ［５．６］ドデク−４−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡからの（３Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４−｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝−１，４−ジアザスピロ［５．６］ドデカン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）とＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ）に溶解した溶液を周囲温度で１時間エージングさせた。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより反応混合物精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６０８．２８５２；Ｃ３６Ｈ３６Ｆ２Ｎ５Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝６０８．２８３２。
【０１７３】
（実施例３）
【０１７４】
【化３３】
2012500270.tif 000044
（７Ｓ）−３−｛［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−１０−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．１−｛［（３Ｓ）−３−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸メチル
１−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸メチル二塩酸塩（２２２ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ，米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２６５２２５号に従って製造）と（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボアルデヒド（２００ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ，中間体１）のクロロホルム（１６ｍＬ）懸濁液に撹拌下にヒューニッヒ塩基（０．２２２ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、反応混合物を更に３０分間撹拌した。この混合物を更に水（１０ｍＬ）とクロロホルム（４０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、クロロホルム（３０ｍＬ）で１回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−９９：１→９０：１０の勾配を溶離液としてこの残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）。
【０１７５】
ステップＢ．１−｛［（３Ｓ）−３−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸カリウム
ステップＡからの１−｛［（３Ｓ）−３−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸メチル（５０．ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を最少量のＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液にＫＯＴＭＳ（２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃まで加熱した。溶液中に出発材料が殆ど検出されなくなるまで必要に応じて更にＫＯＴＭＳを加えた（〜２当量）。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、沈殿した固形分からＴＨＦ溶液を分離した。残りの固形分を分析した処、標記化合物８７％と出発材料１３％からなることが判明した。この混合物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
ステップＣ．（７Ｓ）−３−｛［（９Ｓ）−１１−オキソ−９−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−１０−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＢからの１−｛［（３Ｓ）−３−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸カリウム（〜５０．ｍｇ，〜０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液にＨＯＡｔ（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（１５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，４回に分けて）を加えた。周囲温度で５時間後に反応混合物を６０℃浴に１６時間入れた。反応混合物を周囲温度まで戻した後、ＤＭＦの大半を減圧除去した後、クロロホルム（２０ｍＬ）と半飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、クロロホルムで１回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９９：１→９２：８の勾配を溶離液としてこの残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライした。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．２７６２；Ｃ３４Ｈ３４Ｎ５Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝５４４．２７０７。
【０１７７】
（実施例４）
【０１７８】
【化３４】
2012500270.tif 000045
（７Ｓ）−３−［（２−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
アルデヒド（４０．０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）懸濁液にＨＯＡｃ（約５０ｕＬ）と２−フェニルピペリジン（３０．７ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に反応混合物は均一になり、この時点でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６．５ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２−１：９９→１０：９０の勾配を溶離液として粗反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、出発材料のアルデヒドと目的生成物の混合物を得た。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のこの混合物にＰＳトリスアミンを加え、３時間撹拌した。濾過後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．２３５２；Ｃ３０Ｈ２９Ｎ４Ｏのｍ／ｚ計算値＝４６１．２３３６。
【０１７９】
原則的に実施例２について概説した手順と同様の手順に従い、中間体４〜１３を使用して以下の実施例を製造した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
【０１８０】
【表２】
2012500270.tif 000046
2012500270.tif 000047
【０１８１】
出発材料を多少改変し、１−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸ベンジル二塩酸塩と中間体１又は中間体１４を使用した以外は、原則的に実施例３について概説した手順と同様の手順に従い、以下の実施例を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
【０１８２】
【表３】
2012500270.tif 000048
【０１８３】
原則的に実施例４について概説した手順と同様の手順に従い、以下の実施例を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
【０１８４】
【表４】
2012500270.tif 000049
【０１８５】
（実施例１８）
【０１８６】
【化３５】
2012500270.tif 000050
（７Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂ
ステップＡ．（±）−Ｎ−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−メチルアラニン
［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバミン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２６５２２５号に記載）と２−メチルアラニン（４．３４ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）溶液に撹拌下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、１６時間後と２０時間後に更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ）を加えた。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−９７：３：１→８５：１５：１の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋１）。
【０１８７】
ステップＢ．（±）−Ｎ−［２−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−メチルアラニン
ステップＡからの（±）−Ｎ−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−メチルアラニン（８７８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）とＣＦ３ＣＯ２Ｈ（３ｍＬ）に溶解した溶液を周囲温度で３時間エージングさせた。反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋１）。
【０１８８】
ステップＣ．Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−メチルアラニン
（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ，中間体１に記載）と、ステップＢからの（±）−Ｎ−［２−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−２−メチルアラニントリフルオロ酢酸塩（２３８ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．１３６ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に撹拌下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４日間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配を溶離液としてＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
ステップＤ．（７Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂ
ステップＤからのＮ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−２−メチルアラニン（１５０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（６０．４ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（４８．２ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．２２９ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９０：１０：１の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラムを利用し、ＭｅＯＨ：ＣＯ２−２０：８０を溶離液としてジアステレオマーの混合物をＨＰＬＣにより分割した。最初に溶出した主ピークは（７Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ａであり、２番目に溶出した主ピークは標記化合物である（７Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４．２３６５；Ｃ３２Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝５５４．２３６２。
【０１９０】
（実施例１９）
【０１９１】
【化３６】
2012500270.tif 000051
（７Ｓ）−３−｛［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，４，５，５−テトラメチル−６−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂ
（７Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，５，５−トリメチル−６−オキソピペラジン−１−イル］メチル｝−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン，異性体Ｂ（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，実施例１８に記載）と、パラホルムアルデヒド（８．１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．００７８ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にＮａＣＮＢＨ３（２．０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１０Ｍ，０．０１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン（０．００３７ｍＬ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９０：１０：１の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８．２５２０；Ｃ３３Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝５６８．２５１９。
【０１９２】
原則的に実施例１８について概説した手順と同様の手順に従い、以下の実施例を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
【０１９３】
【表５】
2012500270.tif 000052
【０１９４】
（実施例２１）
【０１９５】
【化３７】
2012500270.tif 000053
（７Ｓ）−３−［（１１−オキソ−８−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−１０−イル）メチル］−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸メチル
Ｂｏｃ−３−アミノ−２−フェニルプロピオン酸（２．０ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解した溶液が撹拌下で薄黄色になるまでこの溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５．６５ｍＬ，ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を滴下した。次に溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、精製せずに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９６】
ステップＢ．（３−オキソ−２−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡからの３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルプロパン酸メチル（２．１ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を窒素下に−７８℃まで冷却し、溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ）を４５分間かけて滴下した。この溶液を次に−７８℃で１時間撹拌した。次にロッシェル塩の飽和水溶液（７５ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、２相溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。層分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。ＤＣＭ中１→３％メタノールの勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋１）。
【０１９７】
ステップＣ．１−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルプロピル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル
ステップＢからの（３−オキソ−２−フェニルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム（２０ｍＬ）溶液に１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸メチル（０．４３１ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８９３ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間撹拌後に反応混合物をＤＣＭと５％重炭酸ナトリウムで希釈した。層分離し、水層をＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、ＤＣＭ中１→６％メタノールの勾配を溶離液として順相クロマトグラフィーに供した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１）。
【０１９８】
ステップＤ．１−［（３−アミノ−２−フェニルプロピル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチル
ステップＣからの１−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルプロピル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸メチル（０．５３ｇ，１．４０８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、無水ＨＣｌガスを溶液に５分間バブリングした。３０分後に窒素流を溶液上に流し、ＨＣｌをある程度除去した。次に反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物を２ＨＣｌ塩として得た。
【０１９９】
ステップＥ．１−｛［３−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸メチル
２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボアルデヒド（８０．０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ，中間体１）とＨＯＡｃ（３１μＬ，０．５３３ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム（３ｍＬ）懸濁液に撹拌下にステップＤからの１−［（３−アミノ−２−フェニルプロピル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチル二塩酸塩（１０６ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１０６μＬ，０．６０９ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム（２ｍＬ）溶液を加えた。１５分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌後に、混合物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層分離し、水層をＤＣＭで１回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）−９９：１→８６：１４の勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）。
【０２００】
ステップＦ．１−｛［３−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
ステップＥからの１−｛［３−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸メチル（０．１３６ｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（０．４７２ｍＬ，水中１Ｍ）を加えた。次に溶液を１８時間周囲温度で撹拌した。次に反応混合物に更にＮａＯＨ（０．４７２ｍＬ，水中１Ｍ）を加え、更に２４ｈ撹拌後に反応を完了した。次に溶液を減圧濃縮し、ＨＣｌ（０．９４４ｍＬ，水中１Ｍ）の添加により中和した。得られた沈殿を濾過し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
ステップＧ．（７Ｓ）−３−［（１１−オキソ−８−フェニル−６，１０−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−１０−イル）メチル］−６，８−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＦからの１−｛［３−（｛［（７Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，６，８−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｇ］キノリン−７，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フェニルプロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（８．２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１３．３ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１９μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。次に溶液を濃縮して残渣を得、ＤＣＭ中１→７％メタノールの勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにアプライした。生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．２７０８，Ｃ３４Ｈ３４Ｎ５Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝５４４．２７０７。
【０２０２】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の手法により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体結合の阻害とＣＧＲＰ受容体の機能的阻害を以下のように測定した。
【０２０３】
天然受容体結合アッセイ：原則的に文献に記載されているようにＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における受容体と１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を実施した（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。要約すると、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰとアンタゴニストを加えた結合バッファー［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベーション後に、予め０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用してデータ分析を行い、チェン−プルソフ式を使用することによりＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）。
【０２０４】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭに１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、ペニシリン１００単位／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを加えた中で３７℃及び湿度９５％に維持し、ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養した。ＨＢＳＳ中０．２５％トリプシン＋０．１％ＥＤＴＡで処理することにより細胞を継代した。７５ｃｍ２フラスコでＤＮＡ  １０μｇにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０μｇを同時トランスフェクトすることにより安定な細胞株作製を行った。ＣＬ受容体とＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつ同時トランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後に細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋ハイグロマイシン３００μｇ／ｍＬ＋ピューロマイシン１μｇ／ｍＬ）を加えた。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用してシングルセル付着によりクローン細胞株を作製した。細胞増殖のために増殖培地をハイグロマイシン１５０μｇ／ｍＬ及びピューロマイシン０．５μｇ／ｍＬに調整した。
【０２０５】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及びＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ）を加えた回収バッファーで回収した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーで破砕し、４８，０００ｇで遠心し、膜を単離した。ペレットを回収バッファー＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイでは、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とアンタゴニストを加えた結合バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で膜２０μｇを３時間室温にてインキュベートした。予め０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウェルＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４＋５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を加え、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を測定し、結合ＣＰＭデータを下式：
【０２０６】
【数１】
2012500270.tif 000054
［式中、Ｙは結合量ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは総結合量カウント値であり、Ｙｍｉｎは非特異的結合量カウント値であり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合量カウント値であり、％Ｉｍａｘは最大阻害百分率であり、％Ｉｍｉｎは最低阻害百分率であり、ｒａｄｉｏｌａｂｅｌはプローブであり、Ｋｄは高温飽和実験により測定した受容体の放射性リガンドの見掛けの解離定数である］にフィットさせる非線形最小二乗法を使用することにより求めた見掛けの解離定数（Ｋｉ）によりデータ分析を実施した。
【０２０７】
組換え受容体機能アッセイ：９６ウェルポリＤリジンコートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で細胞を８５，０００個／ウェルの密度で完全増殖培地に撒き、アッセイまで〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄後、Ｌ−グルタミンとＢＳＡ  １ｇ／Ｌを加えたＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で３７℃及び湿度９５％にて３０分間阻害剤と共にインキュベートした。イソブチルメチルキサンチンを細胞に濃度３００μＭで加え、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトαＣＧＲＰを細胞に濃度０．３ｎＭで加え、３７℃で５分間インキュベートした。αＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコールに従って２段階アッセイ法を使用してｃＡＭＰ測定用の処理を行った（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量応答曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾きである）により定義されるような４パラメーターロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【０２０８】
上記組換え受容体結合アッセイにより本発明の化合物を試験した処、一般に上記アッセイでＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有しており、Ｋｉ値は５μＭ未満であった。
【０２０９】
組換え受容体結合アッセイにおける本発明の代表的な化合物の代表的なＫｉ値を下表に示す。
【０２１０】
【表６】
2012500270.tif 000055
【０２１１】
明細書全体を通して以下の略語を使用する：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：酢酸塩
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＰｙＣＩＵ：１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤｉＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１１’−ビナフチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ａｃ：アセチル又は酢酸塩
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地（高グルコース）
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ｒｔ：室温
ｄ：日数
ｈ：時間
ａｑ：水溶液
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法。
【０２１２】
以上、所定の特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神及び範囲から逸脱せずに手順及びプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除又は追加が可能である。例えば、本発明の化合物の上記適応症のいずれかについて治療する哺乳動物の応答の変動の結果として、上記のような特定用量以外の有効用量も適用可能である。同様に、観察される特定薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬キャリアの有無や、製剤の型及び使用する投与方法により変動する場合があり、予想される結果のこのような変動又は相違は本発明の目的と実施に従って予期される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲のみに限定され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2012500270.tif 000078
2012500270.tif 000079