(57)【要約】式（Ｉ）：2012529535.tif 000286のニコチンアミド化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が開示される。少なくとも１つのＢｔｋが関与する病態、例えば、炎症性疾患の治療におけるかかる化合物の使用方法、およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示される。
2012529535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012529535.tif 000256
［式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、ＸおよびＹの他方はＣＲ２であり；
Ｇは：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）１から２環式のカルボシクリル、１から２環式のアリール、１から２環式のヘテロシクリル、および１から２環式のヘテロアリールから選択される環状基であり、それぞれ０から３個のＲｆで置換されていてもよく；
Ｒ１はＨまたは−ＯＲａであり；
Ｒ２はＨ、−ＯＣＨ３、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり；
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６はＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり；
Ｒ４およびＲ５の一方はＨ、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４ハロアルキル））２、ピロリジン−２，５−ジオン、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
Ｒ４およびＲ５の他方は：
ａ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、またはアルコキシであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；あるいは
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、およびＡ３から選択され：
ここで、Ａ１はアルキルまたはシクロアルキルであり、−ＯＨ、＝Ｏ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）から独立して選択される０から５個の置換基でそれぞれ独立して置換され；
Ａ２はＮ、Ｏ、および／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、−ＯＨ、＝Ｏ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から５個の置換基で独立して置換され；
Ａ３は−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＲｄＲｄ、ジ−（Ｃ１−２アルキル）Ｎ−オキシド、−ＮＲｂ（ヒドロキシアルキル）、−ＮＲｂ（シクロアルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、−ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＣＲｂ（アルコキシ）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂ（シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｑＡ２であり；
ＲａはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで、該フェニルは０から４個のＲｈで置換される）であり；
各Ｒｂは独立してＨおよび／または−ＣＨ３であり；
各Ｒｃは独立してＨ、−ＯＨ、−ＣＨ３、Ｆ、および／または−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒｄは独立してＨおよび／またはアルキルであり；
各Ｒｆは独立してＨ、Ｑ１、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｔＱ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＱ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ２）２、−ＮＲｂＱ２、−ＮＲｂＣＲｂＲｂＱ２、−Ｎ（Ｑ２）２、−（ＣＲｂＲｂ）ｔＱ２、−（ＣＲｂＲｂ）ｔＮＲｂＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｔＱ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｑ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｑ２、−（ＣＲｂＲｂ）ｔＮＲｂＱ２、および／または０から３個のＲｇで置換された５から６員のヘテロシクリルであり；
各Ｒｇは独立してＱ２、＝Ｏ、＝ＣＲｂＲｂ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、フェニル、フェノキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、および／または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり；および／または２つのＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、フルオロアルキル、＝Ｏ、１から２環式のアリール、および／または１から２環のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
各Ｑ１は独立して：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、フェニル、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、インドリル、イミダゾリジノニル、および／またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）−Ｑ２であるか；
ｃ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｔ−Ｑ２であるか；
ｄ）
【化２】
2012529535.tif 000257
（ここで、各Ｒｓは独立してアルキル、フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、フェノキシ、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、および／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はアルキル、−ＯＨ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＲｄＲｄ、アルコキシ、＝Ｏ、および／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）から独立して選択される）であるか；
ｅ）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２−Ｑ２であるか；
ｆ）−（ＣＲｂＲｂ）ｔＣ（Ｏ）−Ｑ２であるか；
ｇ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｑ２であるか；および／または
ｈ）−（ＣＲｂＲｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｑ２であり；
各Ｑ２は独立して：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲｄＲｄ、アルコキシ、フェノキシ、および／またはベンゾフェノニルであるか；
ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリールであり、そのそれぞれがアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲｄＲｄ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、フェノキシ、−Ｏ（シクロアルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、および／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はアルキル、−ＯＨ、ハロ、−ＮＲｄＲｄ、アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮ、および／またはハロアルキルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）から独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換され；および／または
ｃ）−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（アリール）、および／または−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（ヘテロアリール）であり；
各Ｒｈは独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、および／またはハロアルコキシであり；
ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり；
各ｑは独立して１、２、および／または３であり；
各ｔは独立して１、２、３、および／または４であり；
ｗは０、１、２、または３である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｇが：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）アルキル、フェニル、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたは１から２環式のヘテロシクリルであるか；
ｉｉｉ）
【化３】
2012529535.tif 000258
（ここで、ＷはＣＲｂ（ＯＲｂ）、Ｃ＝ＣＲｂＲｂ、ＮＲｄ、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか；ＷはＣＲｇＲｇであり；
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、１から２環式のアリール、および／または１から２環式のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する）であるか；
ｉｖ）ナフタレニル；または−ＯＨ、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルコキシ、−ＣＲｂＲｂＯ（アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキルフェニル）、および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化４】
2012529535.tif 000259
であるか；
ｖｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣＲｂＲｂ（メトキシフェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（チアゾリル）、
【化５】
2012529535.tif 000260
から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか；
ｖｉｉ）
【化６】
2012529535.tif 000261
であり；
Ｑ３がＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（単環式ヘテロアリール）であり；
各Ｒｄが独立してＨおよび／またはＣ１−６アルキルであり；
ｍが１または２であり；
ｖが１または２である、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＲａがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで、該フェニルは０から４個のＲｈで置換される）であり；
Ｒ４およびＲ５の一方がＨ、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４ハロアルキル））２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ５の他方が：
ａ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１−６アルコキシであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、Ａ３から選択され；ここで：
Ａ１はＣ１−６アルキルまたはＣ５−７シクロアルキルであり、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヘテロシクリル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、および／または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される０から３個の置換基でそれぞれ独立して置換され；
Ａ２はＮ、Ｏ、および／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクリルまたは５から６員のヘテロアリールであり、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から４個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ジ−（Ｃ１−２アルキル）Ｎ−オキシド、−ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＣＲｂ（Ｃ１−２アルコキシ）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｑＡ２であり；
Ｇが：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＲｂＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたは１から２環式のヘテロシクリルであるか；
ｉｉｉ）
【化７】
2012529535.tif 000262
（ここで、ＷはＣＲｂ（ＯＲｂ）、Ｃ＝ＣＲｂＲｂ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか；ＷはＣＲｇＲｇであり、
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、１から２環式アリール、および／または１から２環式ヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルである）であるか；
ｉｖ）ナフタレニルであるか；または−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキルフェニル）、および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化８】
2012529535.tif 000263
であるか；
ｖｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣＲｂＲｂ（メトキシフェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（チアゾリル）、
【化９】
2012529535.tif 000264
から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルケニルであるか；
ｖｉｉ）
【化１０】
2012529535.tif 000265
であり；
Ｑ１が：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、Ｃ１−４ヒドロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｑ２であるか；
ｃ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ−Ｑ２であるか；
ｄ）
【化１１】
2012529535.tif 000266
（ここで、各Ｒｓは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、フェノキシ、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、および／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、＝Ｏ、および／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）から独立して選択される）であるか；
ｅ）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２−Ｑ２であるか；
ｆ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｑ２であり；
Ｑ２が：
ａ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、またはベンゾフェノニルであるか；
ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール（そのそれぞれが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、Ｃ１−６アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、（Ｃ１−６フルオロアルキル）フェニル、および／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｃ）−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）、または−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フラニル）であり；
各Ｒｈが独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および／またはＣ１−６ハロアルコキシである、
請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ６がＨまたはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５の一方がＨ、ハロ、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４クロロアルキル）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４クロロアルキル））２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ５の他方が：
ａ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１−２アルコキシであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、およびＡ３から選択され：
ここで、Ａ１はＣ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキルであり、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基でそれぞれ独立して置換され；
Ａ２はＮ、Ｏ、および／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクリルまたは５から６員のヘテロアリールであり、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ３−４シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から４個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ジ−（Ｃ１−２アルキル）Ｎ−オキシド、−ＮＲｂ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＣＲｂ（Ｃ１−２アルコキシ）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｑＡ２であり；
Ｇが：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＲｂＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか；
ｉｉｉ）
【化１２】
2012529535.tif 000267
（ここで、ＷはＣＲｂ（ＯＲｂ）、Ｃ＝ＣＲｂＲｂ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか；ＷはＣＲｇＲｇであり；
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、＝Ｏ、１から２環式のアリール、および／または１から２環式のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルである）であるか；
ｉｖ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキルフェニル）、および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化１３】
2012529535.tif 000268
であるか；
ｖｉ）
【化１４】
2012529535.tif 000269
であるか；
ｖｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣＲｂＲｂ（メトキシフェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（チアゾリル）、
【化１５】
2012529535.tif 000270
から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであるか；
ｖｉｉｉ）
【化１６】
2012529535.tif 000271
であり；
ここで、Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、Ｃ１−４ヒドロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｂ１（ここで、Ｂ１はＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；フェノキシ；ベンゾフェノニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、もしくはＣ１−４アルコキシで適宜置換されていてもよい１から３環式のアリールである）であるか；
ｃ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｂ２（ここで、Ｂ２は、Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｂＲｂ、ハロ、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、および／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換された１から２環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）であるか；
ｄ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ−Ｂ３（ここで、Ｂ３は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、フェニル、またはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび／またはＣ１−４アルコキシから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールである）であるか；
ｅ）
【化１７】
2012529535.tif 000272
（ここで、各Ｒｓは独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、フェノキシ、および／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、＝Ｏ、および／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）から選択される）であるか；
ｆ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｂ４（ここで、Ｂ４は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシおよび／またはＣ１−２フルオロアルキルから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルまたは１環式のヘテロアリールである）であるか；
ｇ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｂ５（ここで、Ｂ５はハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、および／または−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｈ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｂ６（ここで、Ｂ６はＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換された１環式のヘテロアリールである）であるか；
ｉ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｂ７（ここで、Ｂ７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）、または−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フラニル）である）であり；
各Ｒｈが独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および／またはＣ１−４ハロアルコキシである、
請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＨ、Ｆ、またはＢｒであり；
Ｒ６がＣ１−２アルコキシ、Ｒ５がＨ、Ｒ４がＨであるか；
Ｒ６がＨ、Ｒ５がハロ、Ｒ４がＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロシクリルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、および／または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されるか；
Ｒ６がＨ、Ｒ５がＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）であり、Ｒ４が：
ａ）Ｈ、ハロ、または−ＣＮであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、およびＡ３から選択され；
ここで、Ａ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）および／または−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ａ２はＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクリルまたは５から６員のヘテロアリールであり、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から４個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル））、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタミンオキシド、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＨＡ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＡ２であり；
Ｇが：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか；
ｉｉｉ）
【化１８】
2012529535.tif 000273
（ここで、ＷはＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか；ＷはＣＲｇＲｇであり、
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、フェニル、ピリジニルおよび／またはナフタレニルから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から６員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する）であるか；
ｉｖ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（フラニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキルフェニル）、および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化１９】
2012529535.tif 000274
であるか；
ｖｉ）
【化２０】
2012529535.tif 000275
であるか；
ｖｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（メトキシフェニル）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（チアゾリル）から独立して選択される０から１個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであるか；
ｖｉｉｉ）
【化２１】
2012529535.tif 000276
であり；
ここで、Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、フェニル、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ１（ここで、Ｂ１は、Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；フェノキシ；ベンゾフェノニル；またはＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシで適宜置換されていてもよい２もしくは３環式のアリールである）であるか；
ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ２（ここで、Ｂ２は、Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｂＲｂ、ハロ、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換された１から２環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）であるか；
ｄ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｂ３（ここで、Ｂ３は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニル、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ,および／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールであるか；
ｅ）
【化２２】
2012529535.tif 000277
（ここで、各Ｒｓは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェノキシ、フェニル、１から３環式のヘテロシクリル、または１から３環式のヘテロアリールであり、ここで、該フェニル、該ヘテロシクリル、および該ヘテロアリールはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、＝Ｏおよび／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｆ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｂ４（ここで、Ｂ４は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシおよび／またはＣ１−２フルオロアルキルから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルまたは１環式のヘテロアリールである）であるか；
ｇ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ５（ここで、Ｂ５は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ６（ここで、Ｂ６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−２アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換された１環式のヘテロアリールである）であるか；
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ７（ここで、Ｂ７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、−ＣＲｂＲｂＣＲｂＲｂ−（フェニル）、または−ＣＲｂＲｂ−（フラニル）である）であり；
各Ｒｃが独立してＨ、−ＣＨ３、および／または−ＣＨ２ＯＨであり；
各ｑが独立して１または２であり；
ｔが１または２である、
請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＮであり；ＹがＣＲ２である、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６が−ＯＣＨ３であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＨであるか；
Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ４がモルホリニルまたはＮ−メチルピペラジニルであるか；
Ｒ６がＨであり、Ｒ５が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル）、または−ＯＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）であるか；
Ｒ６がＨであり、Ｒ５が−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（ビフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、または−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）であり、Ｒ４がＨまたは−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）であるか；
Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＨ、Ｆ、−ＣＮ、エチル、ブチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタミンオキシド、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ２（アゼチジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（オキセタニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）（ピロリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピロリジニル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、４−ヒドロキシモルホリニル、モルホリノニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−（ブチル−ＯＣ（Ｏ））ピペリジニル、１−（エチル−ＯＣ（Ｏ））−４−メチルピペリジニル、１，４−ジメチルピペリジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、Ｎ−プロピルピペラジニル、Ｎ−シクロプロピル−ピペラジニル、Ｎ−シクロブチルピペラジニル、Ｎ−（ベンジル−ＯＣ（Ｏ））ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（オキサゾリジノニル）、
【化２３】
2012529535.tif 000278
であり；
Ｇが：
ｉ）−ＮＲｂＣＨ２−（フェニル）または−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）であるか；
ｉｉ）チオフェニル；メチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピリジニル；インドリル；イソインドリニル；ベンゾフラニル；Ｎ−メチルピラゾリル；ジメチルモルホリニル；フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）で適宜置換されていてもよいモルホリニル；＝Ｏ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）で適宜置換されていてもよいピペリジニル；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３で置換されたＮ−メチルピペラジニル；−ＮＨ（プロピル）もしくは−Ｎ（プロピル）（Ｃ（Ｏ）（Ｏ−ブチル）で置換されたチアゾリル；または−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ブチルから選択される０もしくは１個の置換基で置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであるか；
ｉｉｉ）
【化２４】
2012529535.tif 000279
であるか；
ｖｉ）ナフタレニル；または−ＯＨ、−ＣＨ３、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジニル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フラニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ３）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−ブチルフェニル）、および／または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化２５】
2012529535.tif 000280
（ここで、Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチルフェニル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、またはインドリルであるか；
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ１（ここで、Ｂ１は−ＣＨ３、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンゾフェノニル、ナフタレニル、メトキシナフタレニル、またはアントラセニルである）であるか；
ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ２（ここで、Ｂ２はピペリジニル、フラニル、モルホリニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノキサリニル、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、フルオレノニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれが、−ＣＨ３、プロピル、ブチル、−ＮＨ２、Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）および／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｄ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｂ３（ここで、Ｂ３は−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピリジニル、またはメチルインドリルである）であるか；
ｅ）
【化２６】
2012529535.tif 000281
（ここで、各Ｒｓは独立して−ＣＨ３；ブチル；−ＣＦ３；ハロ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ３；プロポキシ；−ＯＣＦ２ＣＨＦ２；−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）；−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−ブチル）；フェノキシ；ピロリル；チオフェニル；ピラゾリル；イミダゾリル；メチルオキサジアゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；メチルテトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピリジノニル；−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換されたＮ−メチルピペリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クロメノニル、またはフェニルである）であるか；
ｆ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｂ４（ここで、Ｂ４はフェニル、トリフルオロメチルフェニル、チオフェニル、ジメチルイソオキサゾリル、またはメチルイミダゾリルである）であるか；
ｇ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ５（ここで、Ｂ５は、ハロ、−ＣＨ３、エチル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および／または−Ｏ（シクロペンチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ６（ここで、Ｂ６はピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが−ＣＨ３、ブチル、Ｂｒ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（エチル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換される）であるか；
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ７（ここで、Ｂ７はプロピル、クロロエチル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）、または−ＣＨ２−（フラニル）である）
であるか；
ｖｉ）
【化２７】
2012529535.tif 000282
（ここで、Ｑ１はＨ、−ＮＨ２、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−ブチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（トリフルオロメチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチルフェニル）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（メチルチアゾリル）である）であるか；
ｖｉｉ）
【化２８】
2012529535.tif 000283
（ここで、Ｑ１はＨ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（メトキシフェニル）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（チアゾリル）である）であるか；
ｖｉｉｉ）
【化２９】
2012529535.tif 000284
である、
請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＸがＣＲ２であり；ＹがＮである、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化３０】
2012529535.tif 000285
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ３アルコキシであり；
Ｑ１は：Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ８であり；
Ｂ８はフェニルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが１または２個のメチル基で適宜置換されていてもよい］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体、および請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療薬または予防薬の製造における、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
癌の治療薬の製造における、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に用いるための、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
癌の治療に用いるための、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、キナーゼモジュレーターとして有用な（ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）のモジュレートを含む）ニコチンアミド化合物に関連する。いくつかのニコチンアミド化合物およびその関連化合物、かかる化合物を含む組成物、ならびにそれらの使用が本明細書中で提供される。本発明はさらに、キナーゼのモジュレーションが関連する病態の治療に有用な本発明の化合物を少なくとも１つ含む組成物、ならびに哺乳類においてＢｔｋを含むキナーゼの活性を阻害する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼはヒトの酵素で最大のファミリーであり、５００を超えるタンパク質を包含する。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）はチロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、Ｂ細胞初期分化ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナリングおよび生存のレギュレーターである。
【０００３】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を通したＢ細胞シグナリングは、広い範囲の生物学的アウトプットに通じ、これはＢ細胞の分化段階に依存する。ＢＣＲシグナリングの規模および持続時間は正確に制御される必要がある。異常なＢＣＲ仲介シグナリングはＢ細胞活性化の異常調節、および／または多発性自己免疫疾患および／または炎症性疾患を引き起こす病原性自己抗体の形成を引き起こし得る。ヒトＢｔｋ変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を引き起こす。この疾患はＢ細胞の成熟不全、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の損傷、ＢＣＲ刺激後の持続性のカルシウムシグナルの著しい減弱を伴う。
【０００４】
Ｂｔｋ欠損マウスモデルにおいて、アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠が確立されてきた。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準的な前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋの欠損により疾患の進行が著しく改善されることが示された。さらに、Ｂｔｋ欠損マウスはコラーゲン誘発関節炎の発症に抵抗性を有し、ブドウ球菌（Staphylococcus）誘発関節炎にも感染しにくい。
【０００５】
多くの証拠が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発症におけるＢ細胞および液性免疫系の役割を支持する。Ｂ細胞を枯渇するためのタンパクベースの治療方法（例えばＲｉｔｕｘａｎ）が開発され、数多くの自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチとなっている。ＢｔｋはＢ細胞の活性化に関与するため、Ｂｔｋ阻害剤はＢ細胞を介した病原性活性（例えば自己抗体の産生）の阻害剤として有用となり得る。
【０００６】
Ｂｔｋは肥満細胞および単球においても発現されており、これらの細胞の機能に重要な役割を果たすことが示されている。例えば、マウスにおけるＢｔｋの欠損はＩｇＥ仲介性肥満細胞活性化の障害（ＴＮＦ−アルファおよび別の炎症性サイトカインの放出の著しい減少）を伴い、ヒトにおけるＢｔｋ欠損は活性化単球によるＴＮＦ−アルファ産生の著しい減少を伴う。
【０００７】
故に、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患、例えば、限定されないが、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶、１型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害（例えば、ギラン−バレー症候群）、尋常性天疱瘡、および喘息の治療に有効であり得る。
【０００８】
さらに、ＢｔｋはいくつかのＢ細胞腫瘍においてＢ細胞の生存の制御に関与することが報告されている。例えば、ＢｔｋはＢＣＲ−Ａｂｌ陽性Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示された。故に、Ｂｔｋ活性の阻害はＢ細胞性リンパ腫および白血病の治療に有用となり得る。
【０００９】
プロテインキナーゼのモジュレーションを含む治療が有効であると考えられる数多くの症状を考慮すると、Ｂｔｋなどのキナーゼを調節し得る新たな化合物およびこれらの化合物の使用方法が多種多様な患者に対し多大な治療上の効用を提供することは明確である。
【００１０】
プロテインキナーゼの阻害剤は広く求められており、プロテインキナーゼの調節に有効な化合物が数多く報告されている。例えば、特許公開ＷＯ ２００５／０４７２９０、ＷＯ ２００５／０１４５９９、ＷＯ ２００５／００５４２９、ＷＯ ２００６／０９９０７５、ＷＯ ２００６／０５３１２１、およびＵＳ ２００６／０１８３７４６は、Ｂｔｋ活性を含むプロテインキナーゼ活性を阻害すると言われるいくつかのイミダゾピラジン化合物を開示している。特許公開ＷＯ ２００８／０３３８５８は、種々のＢｔｋ結合化合物によりＢｔｋ活性を阻害する方法を開示している。特許公開ＵＳ ２００６／００８４６５０は、イミダゾピリミジン類およびピロロトリアジン類で例示され、プロテインキナーゼ阻害剤として使用され得る縮合ヘテロ環式化合物を開示している。さらに、いくつかのイミダゾピリダジンおよびイミダゾトリアジン化合物がＷＯ ２００７／０３８３１４（２００７年４月５日公開）およびＷＯ ２００８／００４５５３６（２００８年２月２１日公開）に開示されており、これらはいずれも本出願と同じ出願人による。
【００１１】
本発明は、プロテインキナーゼ、特にＢｔｋの阻害剤として有効であることが見出されたニコチンアミドに分類される化合物に関連する。これらの化合物は、そのドラッガビリティに重要な望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を備えた医薬品として有用なものとして提供される。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2012529535.tif 000003
［式中、
ＸおよびＹの一方はＮであり、ＸおよびＹの他方はＣＲ２であり；
Ｇは：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）１から２環式のカルボシクリル、１から２環式のアリール、１から２環式のヘテロシクリル、および１から２環式のヘテロアリール（それぞれ、０から３個のＲｆで置換される）から選択される環状基であり；
Ｒ１はＨまたは−ＯＲａであり；
Ｒ２はＨ、−ＯＣＨ３、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり；
Ｒ３はＨまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ６はＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり；
Ｒ４およびＲ５の一方はＨ、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４ハロアルキル））２、ピロリジン−２，５−ジオン、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）または−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
Ｒ４およびＲ５の他方は：
ａ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、またはアルコキシであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、またはＡ３から選択され：
Ａ１はアルキルまたはシクロアルキルであり、−ＯＨ、＝Ｏ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄおよび／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）から独立して選択される０から５個の置換基でそれぞれ独立して置換され；
Ａ２はヘテロシクリルまたはヘテロアリール（Ｎ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する）であり、−ＯＨ、＝Ｏ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から５個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＲｄＲｄ、ジ−（Ｃ１−２アルキル）Ｎ−オキシド、−ＮＲｂ（ヒドロキシアルキル）、−ＮＲｂ（シクロアルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、−ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＣＲｂ（アルコキシ）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂ（シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｄＲｄ、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｑＡ２であり；
ＲａはＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで、該フェニルは０から４個のＲｈで置換される）であり；
各Ｒｂは独立してＨおよび／または−ＣＨ３であり；
各Ｒｃは独立してＨ、−ＯＨ、−ＣＨ３、Ｆ、および／または−ＣＨ２ＯＨであり；
各Ｒｄは独立してＨおよび／またはアルキルであり；
各Ｒｆは独立してＨ、Ｑ１、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｔＱ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＱ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ２）２、−ＮＲｂＱ２、−ＮＲｂＣＲｂＲｂＱ２、−Ｎ（Ｑ２）２、−（ＣＲｂＲｂ）ｔＱ２、−（ＣＲｂＲｂ）ｔＮＲｂＣ（Ｏ）Ｑ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｔＱ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｑ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｑ２、−（ＣＲｂＲｂ）ｔＮＲｂＱ２、および／または０から３個のＲｇで置換された５から６員のヘテロシクリルであり；
各Ｒｇは独立してＱ２、＝Ｏ、=ＣＲｂＲｂ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、フェニル、フェノキシ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＲｄＲｄ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、および／または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄであり；および／または２つのＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、フルオロアルキル、＝Ｏ、１から２環式のアリールおよび／または１から２環式のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
各Ｑ１は独立して：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、フェニル、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、インドリル、イミダゾリジノニル、および／またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＲｄＣ（Ｏ）−Ｑ２であるか；
ｃ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｔ−Ｑ２であるか；
ｄ）
【化２】
2012529535.tif 000004
（ここで、各Ｒｓは、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、フェノキシ、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、および／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はアルキル、−ＯＨ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＲｄＲｄ、アルコキシ、＝Ｏおよび／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）から独立して選択される）であるか；
ｅ）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２−Ｑ２であるか；
ｆ）−（ＣＲｂＲｂ）ｔＣ（Ｏ）−Ｑ２であるか；
ｇ）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｑ２であるか；および／または
ｈ）（ＣＲｂＲｂ）ｔＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｑ２であり；
各Ｑ２は独立して：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲｄＲｄ、アルコキシ、フェノキシ,および／またはベンゾフェノニルであるか；
ｂ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリール（そのそれぞれが、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲｄＲｄ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、フェノキシ、−Ｏ（シクロアルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、および／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はアルキル、−ＯＨ、ハロ、−ＮＲｄＲｄ、アルコキシ、＝Ｏ、−ＣＮおよび／またはハロアルキルから独立して選択される０個もしくはそれ以上の置換基で置換される）から独立して選択される０個もしくはそれ以上の置換基で置換される）であるか；および／または
ｃ）−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（アリール）、および／または−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（ヘテロアリール）であり；
各Ｒｈは独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、および／またはハロアルコキシであり；
ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり；
各ｑは独立して１、２、および／または３であり；
各ｔは独立して１、２、３、および／または４であり；
ｗは０、１、２、または３である］
のニコチンアミド化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）のニコチンアミド化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩；および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、Ｂｔｋ活性を阻害する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、癌の治療方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、治療に用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩の、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療薬または予防薬の製造のための使用を提供する。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の、癌の治療薬の製造のための使用を提供する。
【００２０】
これらおよび別の本発明の特徴は、本開示が続くにつれその拡張形において説明される。
【００２１】
（発明の詳細）
本発明の特徴およびアドバンテージは、以下の詳細を読むことにより、当業者により容易に理解されるであろう。明確化のために上または下に別の実施態様の文脈で記載されるいくつかの実施態様が、単一の実施態様に組み合わされ得ることも自明であろう。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、それらのサブコンビネーション（sub−combination）を形成するよう組み合わされてもよい。例または好ましいとして本明細書中で同定される実施態様は説明を目的とするものであり、限定を目的とはしない。
【００２２】
特に断らない限り、単数形の言及は複数形を包含し得る。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つ、または１つもしくはそれ以上を意味する。
【００２３】
特に指定がない限り、不飽和原子価を有するいずれのヘテロ原子はそれらの原子価を補填するに足る水素原子を有することが前提とされる。
【００２４】
本明細書中で説明される定義は、いずれの特許、特許出願、および／または引用により本明細書中に取り込まれる特許出願刊行物で説明される定義に優先する。
【００２５】
本願の記載に用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、（特定の例により限定されない限り）本明細書中を通して用いられる用語に、個々にまたはより大きな基の一部分として適用される。
【００２６】
本明細書中を通し、基およびその置換基は、安定な部位および化合物を提供するよう当業者により選択される。
【００２７】
当該分野で一般的に用いられるように、
【化３】
2012529535.tif 000005
は、一部分または置換基が中心または骨格構造に結合する位置である結合を示すために用いられる。
【００２８】
用語「ハロ」または［ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００２９】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【００３０】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を意味する。
【００３１】
本明細書中に示される化学構造において、点線は単結合または二重結合を意味する。例えば、
【化４】
2012529535.tif 000006
は
【化５】
2012529535.tif 000007
を意味する。
【００３２】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル］または「アルキレン」は、例えば、１から１２個の炭素原子、１から６個の炭素原子、および１から４個の炭素原子を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するよう意図される。アルキル基の例は、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルである。記号「Ｃ」の後ろに下付文字の数字がある場合、その下付文字は特定の基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。該アルキル基は、非置換、または少なくとも１つの１つ水素が別の１つの化学基により置き換えられて置換されていてもよい。
【００３３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換された分枝鎖および直鎖の両方のアルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルを含む。「Ｃ１−４ヒドロキシアルキル」は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含すると意図される。
【００３４】
下付文字「０」は結合を意味する。故に、用語「Ｃ０−２ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルを含む。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された分枝鎖または直鎖の両方の脂肪族炭化水素基を包含する。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むと意図される。
【００３６】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖および直鎖の両方の脂肪族炭化水素基を包含する。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されたＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４アルキル基を含むと意図される。
【００３７】
用語「アルコキシ」および「−Ｏ（アルキル）」は、酸素による結合を介して結合したアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルコキシ」または「−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むと意図される。アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシである。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄による結合を介して結合したアルキル基を意味し；例えば、−Ｓ−ＣＨ３、および−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３８】
用語「ハロアルコキシ」は、酸素による結合（−Ｏ−）を介して結合したハロアルキル基を意味し、ここで、該ハロアルキル基は１つまたはそれ以上のハロ置換基を有する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。
【００３９】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素による結合（−Ｏ−）を介して結合した上と同義のフルオロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むと意図される。
【００４０】
用語「ヒドロキシアルコキシ」および「−Ｏ（ヒドロキシアルキル）」は、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されたアルコキシ基を表す。例えば、「ヒドロキシアルコキシ」は、−ＯＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣ１−４ヒドロキシアルコキシを含む。
【００４１】
用語「アルキルチオ」は、硫黄による結合（−Ｓ−）を介して結合したアルキル基を意味する。例えば、用語「チオアルキル」は、基−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）を含む。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、１から２個の環および１個の環当たり３から８個の炭素を含む完全に飽和した炭化水素基を意味する。用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。分枝したシクロアルキル基、例えば１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に包含される。
【００４３】
用語「シクロアルケニル」は、１から２個の環および１個の環当たり３から８個の炭素を含み、環上のいずれの安定な位置における１つまたはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有し得る、非芳香族の一部不飽和の炭化水素基を意味する。用語「Ｃ３−７シクロアルケニル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルである。分枝のシクロアルケニル基、例えば１−メチルシクロプロペニルおよび２−メチルシクロプロペニルも「シクロアルケニル」の定義に包含される。
【００４４】
用語「アミノアルキル」は、１つまたはそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキル基の例は、例えば、アミノメチル、アミノエチル、およびＣ１−６アミノアルキルである。
【００４５】
用語「アルキルアミノ」は、上と同義のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。例えば、用語「アルキルアミノ」は基−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）を含む。
【００４６】
用語「ジアルキルアミノ」は、上と同義の２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。例えば、用語［ジアルキルアミノ」は、基−Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−１２アルキル）を含む。
【００４７】
用語「カルボニル」は、２価のカルボニル基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４８】
本明細書中で用いられる用語「ＣＯ２」は、基：
【化６】
2012529535.tif 000008
を意味する。
【００４９】
用語「シアノ」は基−ＣＮを意味する。
【００５０】
用語「ニトロ」は基−ＮＯ２を意味する。
【００５１】
用語「カルバモイル」は、片方の末端が該分子の残部と結合し、他方が水素または有機部分（例えば、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、およびヒドロキシル）と結合している基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【００５２】
用語「アリール」は、１から３個の芳香族を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または２環式のもの、例えば、フェニル、ビフェニル、フルオレニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを意味する。該アリール基が２つまたはそれ以上の芳香環を含むとき（例えば、２環式など）、該芳香環は単一の位置で連結していてもよく（例えば、ビフェニル）、あるいは縮合していてもよい（例えば、ナフチルおよびフェナントレニル）。該アリールは少なくとも１つの置換基、好ましくは１から５個の置換基で、環状の利用可能かつ置換可能ないずれの位置において、またはそれらに縮合もしくは結合したいずれの環の原子価が許容する位置において適宜置換されていてもよい。置換基の例は、限定されないが、例えば、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、およびアルコキシである。
【００５３】
用語「アルキルアリール」は、アルキル基で置換されたアリール基を意味する。用語「アルキルフェニル」は、アルキル基で置換されたフェニル基を意味する。例えば、用語「アルキルフェニル」は、メチルフェニル、エチルフェニル、およびＣ１−４アルキルフェニルを含む。
【００５４】
用語「ヒドロキシフェニル」は、ヒドロキシ基で置換されたアリール基を意味する。
【００５５】
用語「ハロフェニル」は、１つまたはそれ以上のハロ基で置換されたアリール基を意味する。ハロフェニル基の例は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、およびクロロフェニルである。該ハロ基は、該フェニル上のいずれの利用可能な位置に結合していてもよい。
【００５６】
用語「フルオロアルキルフェニル」は、フルオロアルキル基で置換されたアリール基を意味し、ここで、該フルオロアルキル基は１つまたはそれ以上のフッ素原子を含む。例えば、用語「フルオロアルキルフェニル」は、モノフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、および（Ｃ１−２フルオロアルキル）フェニルを含む。
【００５７】
用語「アリールオキシ」は、酸素による結合（−Ｏ−）を介して結合したアリール基を意味する。例えば、用語「アリールオキシ」は、フェノキシ（−Ｏ−フェニル）を含む。
【００５８】
用語「ベンジル」は、メチレン基を介して結合したフェニル基を意味し、−ＣＨ２（フェニル）と表される。
【００５９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）を意味する。
【００６０】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」は互換的に用いられ、非芳香族３から７員の単環式基、６から１１員の２環式基、および１０から１５員の３環式基を意味し、少なくとも１つの環は少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、ヘテロ原子を含む環は、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を有するかかる基の各環は、１または２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含んでいてもよく、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４またはそれ未満であり、さらに該環は少なくとも１つの炭素原子を含むものとする。該窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜４級化されていてもよい。２環式または３環式基を形成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、一部飽和、または不飽和でもよい。該ヘテロシクロ基は利用可能ないずれの窒素原子または炭素原子で結合していてもよい。該ヘテロシクロ環は、０、１、２または３個の置換基、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＣＯ２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アリールおよび／またはシクロアルキル、ヘテロシクロから選択される置換基を有していてもよい。さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロの場合、原子価が許容する限り、それはさらに＝Ｏ−（オキソ）で適宜置換されていてもよい。
【００６１】
単環式ヘテロシクリル基の例は、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルである。２環式ヘテロシクロ基の例は、例えば、キヌクリジニルである。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する置換または非置換の芳香族５または６員の単環式基、９または１０員の２環式基、および１１から１４員の３環式基を意味し、ヘテロ原子を含む該環は、好ましくはＯ、Ｓおよび／またはＮから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリールの各環は１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含んでいてもよいが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４またはそれ未満であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含むものとする。２環式または２環式基を形成する縮合環は炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、一部飽和、または不飽和でもよい。該窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜４級化されていてもよい。２環式または３環式のヘテロアリール基は少なくとも１つの完全な芳香環を含んでいなければならず、しかし他の縮合環（単数または複数）は芳香族でも非芳香族でもよい。該ヘテロアリール基は環状のいずれの利用可能な窒素または炭素原子で結合していてもよい。該ヘテロアリール環系は、ヘテロシクリル環の定義と同義の置換基から選択される０、１、２または３個の置換基を含んでいてもよい。
【００６３】
単環式ヘテロアリール基の例は、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルである。
【００６４】
２環式ヘテロアリール基の例は、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルである。
【００６５】
３環式ヘテロアリール基の例は、例えば、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルである。
【００６６】
用語「カルボシクリル」は、全ての環の全ての原子が炭素である飽和または一部不飽和の環（単数および複数）を意味する。故に、該用語は非芳香族環、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニル環を含む。
【００６７】
用語「適宜置換されていてもよい」は、環または基が置換されていても非置換でもよいことを意味する。
【００６８】
本明細書中を通し、基およびその置換基は安定な部位および化合物、医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するよう当業者により選択されてもよい。
【００６９】
全ての基の選択が安定な化合物を提供するために当業者によりなされることは明らかである。
【００７０】
本発明の化合物は１つまたはそれ以上に不斉中心を有していてもよい。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体の形態で単離することができる。光学活性な形態の製造方法、例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質もしくは触媒を用いた合成は技術的に周知である。二重結合の幾何異性体、例えばオレフィンおよびＣ＝Ｎ二重結合もまた、本発明の化合物に存在する可能性があり、全てのかかる安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も開示され、異性体の混合物または分離された異性体の形態として単離され得る。特定の立体化学または異性体の形態が指定されない限り、ある構造の全てのキラルな、（鏡像異性的およびジアステレオ異性的）ラセミ体の、および全ての幾何異性体の形態が包含される。化合物（または不斉炭素）において立体構造（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）の具体的な指定がない場合、異性体のいずれの１つまたは１つ以上の異性体の混合物が意図される。その製造方法では、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。本発明の化合物の製造に用いられた全ての製造方法およびそこで製造された中間体は本発明の一部と見做される。鏡像異性的またはジアステレオ異性的生成物が製造された場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶により分離することができる。本発明の化合物およびその塩は複数の互変異性体の形態で存在してもよく、その形態では水素原子が該分子の他の部位に転位し、該分子間の化学結合が結果的に再編される。全ての互変異性体が、存在する限り、本発明に包含されると理解されるべきである。
【００７１】
本発明の化合物の分子量は、好ましくは約８００グラム／モル未満である。
【００７２】
本発明の化合物は、該化合物に存在する全ての同位体原子を含むと意図される。同位体は同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本発明の化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に周知の一般的な技法または本発明に記載のものと類似の製造方法により、適当な同位体標識試薬を非標識試薬の代わりに用いて製造することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成し得、それらもまた本発明の範囲に包含される。特に指定されない限り、本発明の化合物の言及はその塩の言及も包含すると理解されるべきである。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性の塩を意味する。さらに、用語「塩」は双性イオン（分子内塩）、例えば、式（Ｉ）の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環といった塩基性部位、ならびにカルボン酸といった酸性部位を含む場合を包含する。医薬的に許容される（即ち、無毒であり、生理的に許容される）塩、例えば、許容される金属およびアミンの塩（該カチオンが該塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しないもの）が好ましい。しかしながら、他の塩も、例えば、製造中の単離または精製の段階において有用であり得るため、本発明の範囲に包含されると意図される。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を適量、例えば等量の酸または塩基と、塩が沈殿するような溶媒中で反応させることにより、または水性溶媒中で反応させ、次いで結晶化することにより調製することができる。
【００７４】
酸付加塩の例は、例えば、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えばトリフルオロ酢酸）と形成される塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ボロン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素と形成される）、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸と形成される）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸と形成されるもの）、スルホン酸塩（本明細書中で言及されるものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩など）、ウンデカン酸塩などである。
【００７５】
塩基性塩の例はアンモニア塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩；バリウム、亜鉛、アルミニウム塩；有機塩基（例えば有機アミン）、例えばトリアルキルアミン類（トリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェンアミン（ephenamine）、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビアチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンもしくは同様の医薬的に許容されるアミンの塩、アミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどの塩である。塩基性含窒基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などといった試薬により４級化されてもよい。好ましい塩は、例えば、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩である。
【００７６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた包含される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与に際し、代謝的または化学的プロセスによる化学変換を受け、式（Ｉ）の化合物および／またはその塩および／またはその溶媒和物となる化合物を意味する。インビボにおいて生物活性な薬剤（即ち、式（Ｉ）の化合物）に変換されるいずれの化合物は、本発明の範囲および精神に包含されるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式（Ｉ）の化合物となることによりプロドラッグとして機能する、生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。かかるプロドラッグは好ましくは経口投与されるが、それは多くの例において加水分解は主に消化酵素の影響下にあるからである。非経口投与はエステルそのものが活性である場合、または加水分解が血中で起こるケースにおいて用いられ得る。生理的に加水分解可能な式（Ｉ）の化合物のエステルの例は、例えば、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチルならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる周知の生理的に加水分解可能な別のエステルである。かかるエステルは技術的に周知の一般的方法により製造することができる。
【００７７】
プロドラッグの様々な形態が技術的に周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例は：
ａ）Design of prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier （1985）, and Methods in Enzymology, 112：309−396, K. Widder et al., eds., Academic Press （1985）；
ｂ）Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of prodrug,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, P. Krosgaard−Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers （1991）；
ｃ）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1−38 （1992）
を参照。それぞれを引用により本明細書中に取り込む。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は互変異性体の形態で存在してもよく、その形態では水素原子が該分子の他の部位に転位し、該分子間の化学結合が結果的に再編される。全ての互変異性体が、存在する限り、本発明に包含されると理解されるべきである。さらに、本発明の化合物はトランスおよびシス異性体を有していてもよく、１つまたはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよい。故に、鏡像異性的およびジアステレオ異性的形態で存在し得る。本発明は全てのかかる異性体、ならびにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を包含する。化合物（または不斉炭素）において立体構造（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）の具体的な指定がない場合、異性体のいずれの１つまたは１つ以上の異性体の混合物が意図される。その製造方法では、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。鏡像異性的またはジアステレオ異性的生成物が製造された場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶により分離することができる。本発明の化合物は遊離または水和物の形態でもよい。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本願の範囲に包含されると理解されるべきである。溶媒和の方法は技術的に周知である。
【００８０】
実施態様の１つにおいて、ＸがＮであり、ＹがＣＲ２である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉａ）：
【化７】
2012529535.tif 000009
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記の第１の態様と同義である）で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００８１】
実施態様の１つにおいて、ＸがＣＲ２であり、ＹがＮである式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化８】
2012529535.tif 000010
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記の第１の態様と同義である）で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００８２】
実施態様の１つにおいて、Ｇが−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化９】
2012529535.tif 000011
（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、およびｑは前記の第１の態様と同義である）で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００８３】
実施態様の１つにおいて、Ｇが環状基である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｄ）：
【化１０】
2012529535.tif 000012
（ここで、Ｃｙは１から２環式のカルボシクリル、１から２環式のアリール、１から２環式のヘテロシクリル、および１から２環式のヘテロアリールから選択される環状基であり、ｓは０、１、２、または３である）で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例において、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｆは前記の第１の態様と同義である。
【００８４】
実施態様の１つにおいて、Ｇが単環式または２環式カルボシクリル基（それぞれが０から３個のＲｆで置換される）である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｅ）：
【化１１】
2012529535.tif 000013
（ここで、Ｃｙ１は１から２環式のカルボシクリルから選択される環状基であり；ｓは０、１、２、または３である）で表される構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｆは前記の第１の態様と同義である。適切な単環式カルボシクリル基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニル基である。２環式のカルボシクリル基の例は、例えば、ビシクロ［２.１．１］ヘキシル、ビシクロ［２.２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２．］オクタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、およびビシクロ［２．２．２］オクテニル基である。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の例の１つにおいて、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。Ｒ２は前記の第１の態様と同義である。
【００８５】
実施態様の１つにおいて、Ｇが１から２環式のアリール基（それぞれが０から３個のＲｆで置換される）である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｆ）：
【化１２】
2012529535.tif 000014
（ここで、Ｃｙ２は１から２環式のアリール基から選択される環状基であり；ｓは０、１、２、または３であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｆは前記の第１の態様と同義である）の構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。適切な単環式アリール基の例はフェニルである。適切な２環式アリール基の例は、ナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２−ジヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、および１Ｈ−インデニルである。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。Ｒ２は前記の第１の態様と同義である。
【００８６】
実施態様の１つにおいて、Ｇが単環式または２環式のヘテロシクリル基である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｇ）：
【化１３】
2012529535.tif 000015
（ここで、Ｃｙ３は１から２環式のヘテロシクリル（それぞれが０から３個のＲｆで置換される）から選択される環状基であり；ｓは０、１，２、または３であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｆは前記の第１の態様と同義である）の構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。５から６員の単環式ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルである。適切な６から１０員の２環式ヘテロシクリル基の例は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、イソインドリニル、および２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。Ｒ２は前記の第１の態様と同義である。
【００８７】
実施態様の１つにおいて、Ｇが１から２環式のヘテロアリール基（それぞれが０から３個のＲｆで置換される）である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｈ）：
【化１４】
2012529535.tif 000016
（ここで、Ｃｙ４は単環式ヘテロアリールおよび２環式ヘテロアリール基から選択され；ｓは０、１、２、または３であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｆは前記の第１の態様と同義である）の構造を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。適切な単環式ヘテロアリール基の例は、例えば、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、およびピリジニルである。適切な２環式ヘテロアリール基の例は、例えば、インドリルおよびベンゾフラニルである。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。Ｒ２は前記の第１の態様と同義である。
【００８８】
別の実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｇは：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）アルキル、フェニル、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたは１から２環式のヘテロシクリルであるか；
ｉｉｉ）
【化１５】
2012529535.tif 000017
（ここで、ＷはＣＲｂ（ＯＲｂ）、Ｃ＝ＣＲｂＲｂ、ＮＲｄ、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか；ＷはＣＲｇＲｇであり、
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、１から２環式のアリールおよび／または１から２環式のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する）であるか；
ｉｖ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルコキシ、−ＣＲｂＲｂＯ（アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキルフェニル）、および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化１６】
2012529535.tif 000018
であるか；
ｖｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣＲｂＲｂ（メトキシフェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（チアゾリル）、
【化１７】
2012529535.tif 000019
および／または
【化１８】
2012529535.tif 000020
から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか；
ｖｉｉ）
【化１９】
2012529535.tif 000021
であり；
Ｑ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（単環式ヘテロアリール）であり；
各Ｒｄは独立してＨおよび／またはＣ１−６アルキルであり；ｍは１または２であり；ｖは１または２であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｑ１、Ｑ２、およびｑは前記の第１の態様と同義である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【００８９】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｇは：
ｉ）アルキル、フェニル、−ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたは１から２環式のヘテロシクリルであるか；
ｉｉ）
【化２０】
2012529535.tif 000022
（ここで、ＷはＣＲｂ（ＯＲｂ）、Ｃ＝ＣＲｂＲｂ、ＮＲｄ、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）である）であり；ＷはＣＲｇＲｇであり、
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、１から２環式のアリールおよび／または１から２環式のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する）であるか；
ｉｉｉ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、アルコキシ、−ＣＲｂＲｂＯ（アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキルフェニル）および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｉｖ）
【化２１】
2012529535.tif 000023
であるか；
ｖ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣＲｂＲｂ（メトキシフェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（チアゾリル）、
【化２２】
2012529535.tif 000024
および／または
【化２３】
2012529535.tif 000025
から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか；
ｖｉ）
【化２４】
2012529535.tif 000026
であり；
Ｑ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（単環式ヘテロアリール）であり；
各Ｒｄは独立してＨおよび／またはＣ１−６アルキルであり；ｍは１または２であり；ｖは１または２であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｑ１、Ｑ２、およびｑは前記の第１の態様と同義である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【００９０】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
ＲａはＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで、該フェニルは０から４個のＲｈで置換される）であり；
Ｒ４およびＲ５の一方はＨ、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４ハロアルキル）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４ハロアルキル））２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ５の他方は：
ａ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１−６アルコキシであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、およびＡ３から選択され：
Ａ１はＣ１−６アルキルまたはＣ５−７シクロアルキルであり、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヘテロシクリル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される０から３個の置換基でそれぞれ独立して置換され；
Ａ２は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクリルまたは５から６員のヘテロアリールであり、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から４個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ジ−（Ｃ１−２アルキル）Ｎ−オキシド、−ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＣＲｂ（Ｃ１−２アルコキシ）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｑＡ２であり；
Ｇは：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＲｂＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたは１から２環式のヘテロシクリルであるか；
ｉｉｉ）
【化２５】
2012529535.tif 000027
（ここで、ＷはＣＲｂ（ＯＲｂ）、Ｃ＝ＣＲｂＲｂ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか；ＷはＣＲｇＲｇであり、
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、１から２環式のアリールおよび／または１から２環式のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する）であるか；
ｉｖ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキルフェニル）および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化２６】
2012529535.tif 000028
であるか；
ｖｉ）−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣＲｂＲｂ（メトキシフェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（チアゾリル）、
【化２７】
2012529535.tif 000029
および／または
【化２８】
2012529535.tif 000030
から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルケニルであるか；
ｖｉｉ）
【化２９】
2012529535.tif 000031
であり；
Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、Ｃ１−４ヒドロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｑ２であるか；
ｃ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ−Ｑ２であるか；
ｄ）
【化３０】
2012529535.tif 000032
（ここで、各Ｒｓは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、フェノキシ、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、および／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、＝Ｏおよび／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）から選択される）であるか；
ｅ）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２−Ｑ２であるか；
ｆ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｑ２であり；
Ｑ２は：
ａ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、またはベンゾフェノニルであるか；
ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール（そのそれぞれが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、Ｃ１−６アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、（Ｃ１−６フルオロアルキル）フェニルおよび／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｃ）−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）、または−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フラニル）であり；
各Ｒｈは独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび／またはＣ１−６ハロアルコキシであり；
ｍは１または２であり；ｖは１または２であり；Ｒｂ、Ｒｃ、ｎ、ｑ、ｔ、ｖ、およびｗは前記の第１の態様と同義である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【００９１】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｒ６はＨまたはＣ１−２アルコキシであり；
Ｒ４およびＲ５の一方はＨ、ハロ、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４クロロアルキル）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４クロロアルキル））２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ５の他方は：
ａ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１−２アルコキシであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、およびＡ３から選択され、ここで：
Ａ１はＣ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキルであり、−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基でそれぞれ独立して置換され；
Ａ２は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクリルまたは５から６員のヘテロアリールであり、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ３−４シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から４個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ジ−（Ｃ１−２アルキル）Ｎ−オキシド、−ＮＲｂ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＣＲｂ（Ｃ１−２アルコキシ）２、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｑＡ２であり；
Ｇは：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＲｂＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＲｂＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか；
ｉｉｉ）
【化３１】
2012529535.tif 000033
（ここで、ＷはＣＲｂ（ＯＲｂ）、Ｃ＝ＣＲｂＲｂ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか；ＷはＣＲｇＲｇであり、
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、＝Ｏ、１から２環式のアリールおよび／または１から２環式のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する）であるか；
ｉｖ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキルフェニル）および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化３２】
2012529535.tif 000034
であるか；
ｖｉ）
【化３３】
2012529535.tif 000035
であるか；
ｖｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣＲｂＲｂ（メトキシフェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（チアゾリル）、
【化３４】
2012529535.tif 000036
および／または
【化３５】
2012529535.tif 000037
から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであるか；
ｖｉｉｉ）
【化３６】
2012529535.tif 000038
であり；
ここで、Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、Ｃ１−４ヒドロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｂ１（ここで、Ｂ１はＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；フェノキシ；ベンゾフェノニル；またはＣ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、もしくはＣ１−４アルコキシで適宜置換されていてもよい１から３環式のアリールである）であるか；
ｃ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｂ２（ここで、Ｂ２は、Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｂＲｂ、ハロ、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）および／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換された１から２環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）であるか；
ｄ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ−Ｂ３（ここで、Ｂ３は−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、フェニル、またはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび／またはＣ１−４アルコキシから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールであるか；
ｅ）
【化３７】
2012529535.tif 000039
（ここで、各Ｒｓは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、フェノキシおよび／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、＝Ｏおよび／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）である）であるか；
ｆ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｂ４（ここで、Ｂ４はＣ１−４アルキル、ハロ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシおよび／またはＣ１−２フルオロアルキルから独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールである）であるか；
ｇ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｂ５（ここで、Ｂ５はハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｈ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｂ６（ここで、Ｂ６はＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである）であるか；
ｉ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｂ７（ここで、Ｂ７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）、または−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フラニル）である）であり；
各Ｒｈは独立して−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび／またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
ｍは１または２であり；
ｖは１または２であり；Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ、ｔ、ｖ、およびｗは前記の第１の態様と同義である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【００９２】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＢｒであり；
Ｒ６はＣ１−２アルコキシであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであるか；
Ｒ６はＨであり、Ｒ５はハロであり、Ｒ４はＮ、Ｏ，および／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルおよび／または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換される）であるか；
Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）であり、Ｒ４は：
ａ）Ｈ、ハロ、または−ＣＮであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、およびＡ３から選択され；ここで：
Ａ１は−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）および／または−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ａ２はＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクリルまたは５から６員のヘテロアリールであり、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から４個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル））、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタミンオキシド、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＨＡ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＡ２であり；
Ｇは：
ｉ）−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）であるか；
ｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか；
ｉｉｉ）
【化３８】
2012529535.tif 000040
（ここで、ＷはＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、またはＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか；ＷはＣＲｇＲｇであり、
ａ）各Ｒｇはハロであるか；
ｂ）ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、フェニル、ピリジニルおよび／またはナフタレニルから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から６員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する）であるか；
ｉｖ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（フラニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキルフェニル）および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化３９】
2012529535.tif 000041
であるか；
ｖｉ）
【化４０】
2012529535.tif 000042
であるか；
ｖｉｉ）−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（メトキシフェニル）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（チアゾリル）から独立して選択される０から１個の置換基で置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルであるか；
ｖｉｉｉ）
【化４１】
2012529535.tif 000043
であり；
ここで、Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、フェニル、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ１（ここで、Ｂ１はＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで適宜置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；フェノキシ；ベンゾフェノニル；Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで適宜置換されていてもよい２または３環式のアリールである）であるか；
ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ２（ここで、Ｂ２はＣ１−４アルキル、−ＮＲｂＲｂ、ハロ、Ｃ１−２フルオロアルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）および／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換された１から２環式のヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）であるか；
ｄ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｂ３（ここで、Ｂ３は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニル、またはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロおよび／またはＣ１−３アルコキシから独立して選択される１から２環式のヘテロアリールである）であるか；
ｅ）
【化４２】
2012529535.tif 000044
（ここで、各Ｒｓは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４フルオロアルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、フェノキシ、フェニル、１から３環式のヘテロシクリル、または１から３環式のヘテロアリールであり、ここで、該フェニル、該ヘテロシクリル、および該ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、＝Ｏおよび／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｆ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｂ４（ここで、Ｂ４は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシおよび／またはＣ１−２フルオロアルキルから独立して選択されるおよびから３個の置換基で置換されたフェニルまたは単環式ヘテロアリールである）であるか；
ｇ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ５（ここで、Ｂ５は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ６（ここで、Ｂ６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−２アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換された単環式ヘテロアリールである）であるか；
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ７（ここで、Ｂ７はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、−ＣＲｂＲｂＣＲｂＲｂ−（フェニル）、または−ＣＲｂＲｂ−（フラニル）である）であり；
各Ｒｃは独立してＨ、−ＣＨ３および／または−ＣＨ２ＯＨであり；
各ｑは独立して１または２であり；
ｔは１または２であり；Ｒｂおよびｗは前記の第１の態様と同義である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される、好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【００９３】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｒ６は−ＯＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨであるか；
Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＦであり、Ｒ４はモルホリニルまたはＮ−メチルピペラジニルであるか；
Ｒ６はＨであり、Ｒ５は−ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル）、または−ＯＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）であるか；
Ｒ６はＨであり、Ｒ５は−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（ビフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（ベンジル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＨ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、または−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）であり、Ｒ４はＨまたは−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）であるか；
Ｒ６はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨ、Ｆ、−ＣＮ、エチル、ブチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタミンオキシド、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシエチル）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ２（アゼチジニル）、−ＣＨ２ＣＨ２（イミダゾリル）、−ＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（オキセタニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）（ピロリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ピロリジニル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、４−ヒドロキシモルホリニル、モルホリノニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−（ブチル−ＯＣ（Ｏ））ピペリジニル、１−（エチル−ＯＣ（Ｏ））−４−メチルピペリジニル、１，４−ジメチルピペリジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、Ｎ−プロピルピペラジニル、Ｎ−シクロプロピル−ピペラジニル、Ｎ−シクロブチルピペラジニル、Ｎ−（ベンジル−ＯＣ（Ｏ））ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２（オキサゾリジノニル）、
【化４３】
2012529535.tif 000045
であり；
Ｇは：
ｉ）−ＮＲｂＣＨ２−（フェニル）または−ＮＲｂＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）であるか；
ｉｉ）チオフェニル；メチルピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピリジニル；インドリル；イソインドリニル；ベンゾフラニル；Ｎ−メチルピラゾリル；ジメチルモルホリニル；フェニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（フェニル）で適宜置換されていてもよいモルホリニル；＝Ｏ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）で適宜置換されていてもよいピペリジニル；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３で置換されたＮ−メチルピペラジニル；−ＮＨ（プロピル）または−Ｎ（プロピル）（Ｃ（Ｏ）（Ｏ−ブチル）で置換されたチアゾリル；または−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（Ｏ）ブチルから選択される０もしくは１個の置換基で置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであるか；
ｉｉｉ）
【化４４】
2012529535.tif 000046
であるか；
ｖｉ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、−ＣＨ３、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−（ピロリジニル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フラニル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ３）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−ブチルフェニル）および／または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであるか；
ｖ）
【化４５】
2012529535.tif 000047
（ここで、Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチルフェニル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、またはインドリルであるか；
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ１（ここで、Ｂ１は−ＣＨ３、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンゾフェノニル、ナフタレニル、メトキシナフタレニル、またはアントラニルである）であるか；
ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ２（ここで、Ｂ２はピペリジニル、フラニル、モルホリニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノキサリニル、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、フルオレノニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれが−ＣＨ３、プロピル、ブチル、−ＮＨ２、Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）および／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｄ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｂ３（ここで、Ｂ３は−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピリジニル、またはメチルインドリルである）であるか；
ｅ）
【化４６】
2012529535.tif 000048
（ここで、各Ｒｓは独立して−ＣＨ３；ブチル；−ＣＦ３；ハロ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ３；プロポキシ；−ＯＣＦ２ＣＨＦ２；−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）；−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−ブチル）；フェノキシ；ピロリル；チオフェニル；ピラゾリル；イミダゾリル；メチルオキサジアゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；メチルテトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピリジノニル；−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換されたＮ−メチルピペリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クロメノニル、またはフェニルである）であるか；
ｆ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｂ４（ここで、Ｂ４はフェニル、トリフルオロメチルフェニル、チオフェニル、ジメチルイソオキサゾリル、またはメチルイミダゾリルである）であるか；
ｇ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ５（ここで、Ｂ５は、ハロ、−ＣＨ３、エチル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および／または−Ｏ（シクロペンチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ６（ここで、Ｂ６はピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが−ＣＨ３、ブチル、Ｂｒ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（エチル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換される）であるか；
ｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ７（ここで、Ｂ７はプロピル、クロロエチル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）、または−ＣＨ２−（フラニル）である）であるか；
ｖｉ）
【化４７】
2012529535.tif 000049
（ここで、Ｑ１はＨ、−ＮＨ２、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−ブチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（トリフルオロメチルフェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチルフェニル）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（メチルチアゾリル）である）であるか；
ｖｉｉ）
【化４８】
2012529535.tif 000050
（ここで、Ｑ１はＨ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（メトキシフェニル）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（チアゾリル）である）であるか；
ｖｉｉｉ）
【化４９】
2012529535.tif 000051
であり；
ここで、ＲｂはＨまたはＣＨ３である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【００９４】
実施態様の別の１つにおいて、Ｇが０から３個の置換基で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｊ）：
【化５０】
2012529535.tif 000052
［式中、
Ｒｆは独立して−ＯＨ、アルキル、フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アルコキシ、−ＣＲｂＲｂＯ（アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（アルキルフェニル）および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から選択され；
各Ｒｂは独立してＨおよび／または−ＣＨ３であり；
ｓは０、１、２、または３であり；
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｂは前記の第１の態様と同義である］
を有するか、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。好ましくは、各Ｒｆは独立して−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＲｂＲｂＯ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキルフェニル）および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から選択される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【００９５】
実施態様の別の１つにおいて、Ｇが０から３個のＲｆで置換された５から６員の単環式ヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。適切な５から６員の単環式ヘテロシクリル基の例は：
【化５１】
2012529535.tif 000053
（ここで、ＷはＣＨ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＲｂＲｂ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（フェニル）、ＮＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ（フェニル）であるか、ＷはＣＲｇＲｇであり；各Ｒｇはハロであるか；ＲｇおよびＲｇはそれらが結合した炭素原子と共に、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、１から２環式のアリールおよび／または１から２環式のヘテロアリールから独立して選択される０から２個の置換基で置換された５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；ｍは１または２であり；ｓは０、１、２、または３であり、ただし、該５から６員の単環式ヘテロシクリルの置換基の総数は３またはそれ未満であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、およびＲｆは前記の第１の態様と同義である）である。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。適切なＲｆ基の例は、Ｑ１、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）、
【化５２】
2012529535.tif 000054
であり；ここで：
Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキルフェニル）、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｏ（フェニル）、フェニル、−ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、Ｃ１−４ヒドロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、インドリル、イミダゾリジノニル、またはピロリジノニルであるか；
ｂ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）−Ｑ２であるか；
ｃ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＣＲｂＲｂ−Ｑ２であるか；
ｄ）
【化５３】
2012529535.tif 000055
（ここで、各Ｒｓは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、フェノキシ、−ＣＲｂＲｂＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、および／またはアリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから独立して選択される環状基（ここで、該環状基はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−２ハロアルキル、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、＝Ｏおよび／または−ＣＮから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）から選択される）であるか；
ｅ）−ＮＲｂＳ（Ｏ）２−Ｑ２であるか；
ｆ）−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ−Ｑ２であり；
Ｑ２は：
ａ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、またはベンゾフェノニルであるか；
ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール（そのそれぞれが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、Ｃ１−６アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、（Ｃ１−６フルオロアルキル）フェニルおよび／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｃ）−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）、または−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フラニル）であり；
各ｑは独立して１、２、および／または３であり；
ｖは１または２である）
である。Ｇが
【化５４】
2012529535.tif 000056
（ここで、ｓは０、１、２、または３であり、ただし、該５から６員の単環式ヘテロシクリルの置換基の総数は３またはそれ未満である）の化合物がこの実施態様に含まれる。
【００９６】
実施態様の別の１つにおいて、Ｇが：
【化５５】
2012529535.tif 000057
（ここで、ｍは１または２であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は独立してＣＨ２、ＣＨＲｆ、ＮＨ、ＮＲｆ、Ｏ、および／またはＳであり、安定なヘテロシクリル環を提供するよう選択され；
Ｑ２は：
ａ）Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、またはベンゾフェノニルであるか；
ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール（そのそれぞれが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、Ｃ１−６アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、（Ｃ１−６フルオロアルキル）フェニルおよび／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｃ）−（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フェニル）、または−（ＣＲｂＲｂ）ｑ（フラニル）であり；
Ｒｂ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびｑは前記の第１の態様と同義である）
である式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【００９７】
実施態様の別の１つにおいて、Ｇが０から３個のＲｆで置換されたシクロヘキシルまたはシクロヘキセニルである式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この実施態様の化合物は、式（Ｉｋ）：
【化５６】
2012529535.tif 000058
（ここで、ｓは０、１、２、または３であり；Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｆは前記の第１の態様と同義である）で表される構造を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。適切なＲｆ基は、例えば、Ｑ１、−ＯＨ、ハロ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣＲｂＲｂ（メトキシフェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（チアゾリル）、
【化５７】
2012529535.tif 000059
（ここで、ｖは１または２であり、Ｑ１およびＱ２は前記の第１の態様と同義である）である。例えば、この実施態様は、Ｇが：
【化５８】
2012529535.tif 000060
（ここで、ｖは１または２であり；Ｑ１およびＱ２は前記の第１の態様と同義である）である化合物を含む。
【００９８】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
ＸはＮであり、ＹはＣＲ２であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ４およびＲ５の一方はＨ、ハロ、Ｃ１−２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４クロロアルキル）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４クロロアルキル））２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ４およびＲ５の他方は：
ａ）Ｈ、ハロ、−ＣＮ、またはＣ１−２アルコキシであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
（ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；
ＡはＡ１、Ａ２、およびＡ３から選択され、ここで：
Ａ１はＣ１−４アルキルまたはＣ５−７シクロアルキルであり、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−６アルキル）２および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基でそれぞれ独立して置換され；
Ａ２は、Ｎ、Ｏ、および／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクリルまたは５から６員のヘテロアリールであり、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ３−４シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＲｂ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−ＮＲｂ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｑＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＲｂ（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（アリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＲｂＡ２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＲｃＲｃ）ｑＡ２であり；
Ｇは：
ｉ）Ｃ１−６アルキル、フェニル、−ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）および／または−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換された１から２環式のヘテロアリールまたは１から２環式のヘテロシクリルであるか；
ｉｉ）ナフタレニルであるか；−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＲｂＲｂ（Ｃ１−６アルコキシ）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、フェノキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＣＲｂＲｂ（ヘテロアリール）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＲｂＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキルフェニル）および／または−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂ（フェニル）から独立して選択される０から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍ、ｑ、ｓ、ｔ、ｖ、およびｗは前記の第１の態様と同義である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００９９】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ３、または−ＣＮであり；
Ｒ５はハロであり、Ｒ４はＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員のヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、および／または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換される）であるか；
Ｒ５はＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、ピロリジン−２，５−ジオン、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２（ピロリジニル）、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（フルオロフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ビフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ナフタレニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（クロロチオフェニル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（イミダゾリル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ベンジル）、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２（ピリジニル）、−ＮＲｂ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）であり；Ｒ４はＨであるか；
Ｒ５はＨまたは−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は：
ａ）Ｈ、ハロ、または−ＣＮであるか；
ｂ）−Ｌ−Ａであるか；
ｃ）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）−Ａであり；
ここで、Ｌは結合または−（ＣＲｃＲｃ）ｔ−であり；ＡはＡ１、Ａ２、およびＡ３から選択され；ここで：
Ａ１は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）および／または−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ａ２はＮ、Ｏおよび／またはＳから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する４から６員のヘテロシクリルまたは５から６員のヘテロアリールであり、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２ヒドロキシアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ベンジル）から独立して選択される０から４個の置換基で置換され；
Ａ３は−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル））、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタミンオキシド、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｑＮ（Ｃ１−２アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ａ２、−ＮＨＡ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＡ２、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑＡ２であり；
Ｇは：
ｉ）
【化５９】
2012529535.tif 000061
であるか；
ｉｉ）
【化６０】
2012529535.tif 000062
であるか；
ｉｉｉ）
【化６１】
2012529535.tif 000063
（ここで、Ｑ１はＨ、−ＮＨ２、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルコキシ）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（トリフルオロメチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキルフェニル）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（メチルチアゾリル）である）であり；
各Ｒｃは独立してＨ、−ＣＨ３および／または−ＣＨ２ＯＨであり；
各ｑは独立して１または２であり；
ｔは１または２であり；Ｒｃ、ｓ、およびｗは前記の第１の態様と同義である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。
【０１００】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
ＸはＮであり、ＹはＣＲ２であり：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ３、またはＣＮであり；
Ｒ５はＦであり、Ｒ４はモルホリニルまたはＮ−メチルピペラジニルであるか；
Ｒ５は−ＯＣＨ３であり、Ｒ４はＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）であるか；
Ｒ５はＨであり、Ｒ４はＨ、Ｆ、−ＣＮ、エチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノエチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（エチル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヒドロキシエチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）（ピロリジニル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＣ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（オキセタニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピロリジニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３−ＮＣＨ３Ｓ（Ｏ）２フェニル、ピロリジニル、オキサゾリル、モルホリニル、モルホリノニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−アセチルピペラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、Ｎ−プロピルピペラジニル、Ｎ−シクロプロピル−ピペラジニル、Ｎ−シクロブチルピペラジニル、Ｎ−（ベンジル−ＯＣ（Ｏ））ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、または
【化６２】
2012529535.tif 000064
であり；
Ｇは：
ｉ）チオフェニル；ピリジニル；インドリル；イソインドリニル；ベンゾフラニル；Ｎ−メチルピラゾリル；モルホリニル；ジメチルモルホリニル；フェニルモルホリニル；−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）で適宜置換されていてもよいピペリジニル；−ＮＨ（プロピル）または−Ｎ（プロピル）（Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）で適宜置換されていてもよいチアゾリル；ＮＲｂ（ベンジル）；または−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（Ｏ）ブチルから選択される０もしくは１個の置換基で置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであるか；
ｉｉ）
【化６３】
2012529535.tif 000065
であるか；
ｉｉｉ）
【化６４】
2012529535.tif 000066
であるか；
ｉｖ）
【化６５】
2012529535.tif 000067
であり；
ここで、Ｑ１は：
ａ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチルフェニル）、−Ｏ（フェニル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（ピリミジニル）、−Ｎ（ピリミジニル）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、またはインドリルであるか；
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ１（ここで、Ｂ１は、−ＣＨ３、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ブチルシクロヘキシル、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンゾフェノニル、ナフタレニル、メトキシナフタレニル、アントラセニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）で適宜置換されていてもよいピペリジニルである）であるか；
ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｂ２（ここで、Ｂ２は、ピペリジニル、フラニル、モルホリニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、キノキサリニル、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、フルオレノニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれが、−ＣＨ３、プロピル、ブチル、−ＮＨ２、Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）および／またはピリジニルから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換される）であるか；
ｄ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｂ３（ここで、Ｂ３は、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、ピリジニル、またはメチルインドリルである）であるか；
ｅ）−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｂ４（ここで、Ｂ４は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、チオフェニル、ジメチルイソオキサゾリル、またはメチルイミダゾリルである）であるか；
ｆ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ５（ここで、Ｂ５は、ハロ、−ＣＨ３、エチル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および／または−Ｏ（シクロペンチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｇ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ６（ここで、Ｂ６はピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、−ＣＨ３、ブチル、Ｂｒ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（エチル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換される）であるか；
ｈ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ７（ここで、Ｂ７はプロピル、クロロエチル、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−（フェニル）、または−ＣＨ２−（フラニル）である）であるか；あるいは
ｖ）
【化６６】
2012529535.tif 000068
（ここで、Ｑ１はＨ、−ＮＨ２、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−ブチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（トリフルオロメチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−ブチルフェニル）、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（メチルチアゾリル）である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【０１０１】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｇは
【化６７】
2012529535.tif 000069
であり；
Ｑ１は：
ａ）
【化６８】
2012529535.tif 000070
（ここで、各Ｒｓは独立して−ＣＨ３；ブチル；−ＣＦ３；ハロ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；−ＯＣＨ３；プロポキシ；−ＯＣＦ２ＣＨＦ２；−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ブチル）；−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ｔ−ブチル）；フェノキシ；ピロリル；チオフェニル；ピラゾリル；イミダゾリル；メチルオキサジアゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；メチルテトラゾリル；ピリジニル；ピリミジニル；ピリジノニル；−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌから独立して選択される０個または１個以上の置換基で置換されたＮ−メチルピペリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クロメノニル、またはフェニルであり；ｗは０、１、２、または３である）であるか；
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ５（ここで、Ｂ５は、ハロ、−ＣＨ３、エチル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および／または−Ｏ（シクロペンチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ６（ここで、Ｂ６は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、−ＣＨ３、ブチル、Ｂｒ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（エチル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換される）である］
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮである。好ましくは、Ｒ３はＨである。好ましくは、Ｒ５はＨである。好ましくは、Ｒ６はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【０１０２】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｇは
【化６９】
2012529535.tif 000071
であり；
Ｑ１は：
ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ５（ここで、Ｂ５は、ハロ、−ＣＨ３、エチル、ブチル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および／または−Ｏ（シクロペンチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換されたフェニルである）であるか；
ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ６（ここで、Ｂ６はピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、−ＣＨ３、ブチル、Ｂｒ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（エチル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換される）である］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮである。好ましくは、Ｒ３はＨである。好ましくは、Ｒ５はＨである。好ましくは、Ｒ６はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【０１０３】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）
［式中：
Ｇは
【化７０】
2012529535.tif 000072
であり；
Ｑ１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ６（ここで、Ｂ６は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、またはピリジニルであり、そのそれぞれが、−ＣＨ３、ブチル、Ｂｒ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（エチル）および／または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（エチル）から独立して選択される０から２個の置換基で置換される）である］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＣＮである。好ましくは、Ｒ３はＨである。好ましくは、Ｒ５はＨである。好ましくは、Ｒ６はＨである。この実施態様の１つの例において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ２である。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＣＲ２であり、ＹはＮである。
【０１０４】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＩ）：
【化７１】
2012529535.tif 000073
［式中、
Ｒ１はＨまたはＣ３アルコキシであり；
Ｑ１は：Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ｔ−ブチル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｂ８であり；
Ｂ８はフェニルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが１または２個のメチル基で適宜置換されていてもよい］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【０１０５】
実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【０１０６】
実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１が−ＯＲａであり、ＲａがＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、または−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで、該フェニルは０から４個のＲｈで置換される）である式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、ＲａはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキルである。適切なアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルといったＣ１−４アルキル基である。
【０１０７】
実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、または−ＣＮである式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。より好ましくは、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０１０８】
実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３がＨである式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【０１０９】
実施態様の別の１つにおいて、Ｒ５がＨ、ハロ、または−ＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ５はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３である。
【０１１０】
実施態様の別の１つにおいて、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【０１１１】
実施態様の別の１つにおいて、Ｒ６がＨである式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【０１１２】
実施態様の１つにおいて、ＸおよびＹの一方がＮであり、ＸおよびＹの他方がＣＲ２であり、Ｒ２がハロである式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。好ましくは、Ｒ３はＨである。この実施態様の１つの例において、Ｒ２はＦまたはＢｒである。この実施態様の別の例の１つにおいて、ＸはＮであり、ＹはＣＦまたはＣＢｒである。この実施態様のさらなる例において、ＹはＮであり、ＸはＣＦまたはＣＢｒである。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【０１１３】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３がＨであり；Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｓが前記の第１の態様と同義である式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【０１１４】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１がＨまたは−ＯＲａであり；ＲａがＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで、該フェニルは０から４個のＲｈで置換され、各Ｒｈは−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび／またはＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される）である式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この実施態様の１つの例において、Ｒ１はＨ、−ＯＨ、またはＣ１−４アルコキシである。この実施態様の別の例の１つにおいて、Ｒ１はＨである。好ましくは、Ｒ３はＨである。
【０１１５】
合成方法
概して式（Ｉ）の化合物は以下のスキームおよび当業者に周知の一般的な知識および／またはさらに続く実施例で記載される方法により製造することができる。溶媒、温度、圧力、および他の条件は当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販のものであるか、当業者により容易に合成されるものである。例えば、中間体がコンビナトリアル技術に適した基を有する場合、化合物の製造にコンビナトリアル技術を用いてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物の合成は、スキーム１から３に概説される方法を用いて行うことができる。
【０１１７】
【化７２】
2012529535.tif 000074
スキーム１に示されるように、市販の出発物質２，６−ジクロロニコチン酸１を塩基の存在下、適切な置換アニリン７で処理することによりニコチン酸２が得られる。次いで、アンモニア、および市販の、または対応する酸塩化物の合成により得られる（オキサルクロリドを用いる）様々なカップリング試薬を用い、該酸を６−クロロ−ニコチンアミド３に変換する。
【０１１８】
あるいは、反応の順序を逆転し、酸１をまずアミド４に変換し、次いで、塩基の存在下でアニリン７と反応させ、６−クロロ−ニコチンアミド３を得てもよい。該６−クロロ−ニコチンアミド３を適切なアミン８と反応させると、目的の６−アミノ置換ニコチンアミド６が得られる。スキーム１に示されるように、該アミンは、環状アミンから置換環状アミンヘテロシクリル（ピロリジン６ａ、ピペリジン（ＹがＣである６ｂ）、モルホリン（ＹはＯである６ｂ）、またはピペラジン（ＹがＮである６ｂ）など）の多岐に亘る。
【０１１９】
【化７３】
2012529535.tif 000075
スキーム２に示されるように、６−クロロ−ニコチンアミド３を、様々なアリールボロン酸９（またはヘテロアリールボロン酸）を用いるようなＰｄ触媒鈴木カップリング反応条件下において置換し、対応する６−置換ニコチンアミド５を得ることもできる。あるいは、９ａなどのヘテロアリールスタンナン類によるスティルクロスカップリングを用いてもよい。既知のスタンナン類９ｂ（Tet. Lett., 31：1837−1840 （1990））を用いたカップリングにより６−置換シクロヘキセン化合物５ｂが得られ、さらに製造することができる。
【０１２０】
【化７４】
2012529535.tif 000076
異性体のニコチンアミド類はスキーム３に概説されるように、同様の方法を用いて合成される。かくして、ニコチン酸１０を出発物質とし、文献的方法（J. Med. Chem., 47：2097−2109 （2004））に従って合成し、塩基の存在下、適当なアニリン７で処理することにより、置換ニコチン酸１１が得られる。該酸をアミド１２に変換する。反応順序を逆転し、アミド１３をまず合成し、次いでアニリン７と反応させ、同じ中間体１２を得る。アミド１２の２−クロロ置換体は、適当なアルコール１７のナトリウム塩で置換することができ、対応するエーテル１４が得られる。最後に、該６−クロロ−ニコチンアミド１４を適当なアミン８と反応させることにより、目的の６−アミノ置換ニコチンアミド１６が得られる。該６−クロロ−ニコチンアミド１４を環状アミンヘテロシクリル（８a、および８ｂなど）で処理することにより、スキーム１で述べたものに類似の対応する６−置換ヘテロ環式化合物を得ることもできる。さらに、該６−クロロ−ニコチンアミド１４は、ボロン酸９（またはスタンナン類９ａ／９ｂ）を用いるようなＰｄ触媒カップリング条件下で置換され、対応する６−置換ニコチンアミド１５が得られる。
【０１２１】
有用性
本発明の化合物はキナーゼ（Ｂｔｋを含む）の活性を調節する。本発明の化合物で調節され得るキナーゼ活性の別のタイプは、例えば、限定されないが、ＢＭＸ、Ｂｔｋ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴｅｃなどのＴｅｃファミリーのもの、ならびにそれらの変異体である。
【０１２２】
かくして、式（Ｉ）の化合物はキナーゼ活性の調節、特にＢｔｋ活性の選択的な阻害が関連する病態の治療に有用である。かかる病態は、サイトカインのレベルが細胞内シグナリングの結果として調節されるＢ細胞介在疾患を含む。
【０１２３】
本明細書中で用いられるように、用語「治療する」または「治療」は、例えば、疾患もしくは障害の発症を阻止もしくは遅延する、症状もしくは病状の完全もしくは部分的な減弱を達成する、および／または疾患もしくは障害および／またはその症状を緩和、改善、減弱もしくは治癒することを目的とした対策のような、応答性および予防的な対策のいずれかもしくはその両方を包含する。
【０１２４】
Ｂｔｋの選択的阻害剤としての活性の観点から、式（Ｉ）の化合物は、サイトカインが関連する病態、例えば、限定されないが、クローン病および潰瘍性大腸炎といった炎症性疾患、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬といった自己免疫疾患；骨吸収疾患、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害といった骨破壊性障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病といった増殖性障害；固形腫瘍における新生血管障害、眼新生血管、および幼児性血管腫といった新生血管障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷による神経変性疾患といった神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ感染およびサイトメガロウイルス性網膜炎、ＡＩＤＳといった腫瘍およびウィルス性疾患の治療にそれぞれ有用である。
【０１２５】
さらに具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または障害は、限定されないが、例えば、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植臓器対個体反応疾患、エンドトキシンによる炎症反応、結核、アテローム動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵β細胞疾患;大量の好中球の浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および別の関節炎の症状、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、移植片拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染による二次的な悪液質、骨髄形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱（pyresis）、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷による神経変性疾患；新生血管障害、例えば固形腫瘍、眼新生血管、および幼児性血管腫；ウィルス性疾患、例えば急性肝炎ウィルス感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびサイトメガロウイルス性網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペス；脳卒中、心筋虚血、脳卒中、心臓発作による虚血、低酸素症（organ hyposia）、血管過形成（vascular hyperplasia）、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する症状、および尋常性天疱瘡である。好ましい治療方法は、症状がクローン病、および潰瘍性大腸炎、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡から選択されるものである。もしくは、好ましい治療方法は、症状が虚血再灌流障害、例えば脳卒中による脳虚血再灌流障害および心筋梗塞による心虚血再灌流障害から選択されるものである。別の好ましい治療方法は、症状が多発性骨髄腫であるものである。
【０１２６】
さらに、本発明のＢｔｋ阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２、別名シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２））といった誘導型炎症性タンパク質の発現を抑制する。かくして、さらなるＢｔｋ−関連病態として、例えば、浮腫、痛覚消失、発熱および疼痛（例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節痛など）が挙げられる。本発明の化合物はまた、動物におけるウィルス感染（レンチウィルス感染、例えば、限定されないが、ウマ伝染性貧血ウィルス感染；またはレトロウィルス感染、例えば、ネコ免疫不全ウィルス、ウシ免疫不全ウィルス、ネコ免疫不全ウィルスおよびイヌ免疫不全ウィルス感染）の治療に用いられ得る。
【０１２７】
用語「Ｂｔｋ−関連病態」または「Ｂｔｋ−関連疾患または障害」が本明細書中で用いられる場合、それぞれは、上で同定された全ての病態を詳細な説明を繰り返すかのごとく包含し、ならびに、Ｂｔｋキナーゼ活性により影響されるいずれの別の病態も包含するものとする。
【０１２８】
「治療上の有効量」は、単独または組み合わせでＢｔｋを阻害するために投与された場合に効果的である本発明の化合物の量を含むと意図される。
【０１２９】
実施態様の１つにおいて、かかるＢｔｋキナーゼ関連疾患の治療方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な対象に投与することを特徴とする方法が提供される。かかる病態の治療のために治療上の有効量が投与されてもよい。本発明の方法は、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患、例えば、限定されないが、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶、１型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害（例えば、ギラン−バレー症候群）、尋常性天疱瘡、および喘息などの治療といったＢｔｋキナーゼ関連病態の治療に用いられ得る。
【０１３０】
Ｂｔｋ関連病態の治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を単独またはそのそれぞれの組み合わせ、および／またはかかる病態の治療に有用な別の治療薬との組み合わせで投与することを特徴とする。治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物およびかかる病態の治療に適切な別の治療薬を投与してもよい。かくして、「治療上の有効量」は、Ｂｔｋの阻害に有効な化合物の組み合わせの量も含むと意図される。化合物の組み合わせは、好ましくは相乗的組み合わせである。相乗的とは、例えば、Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22：27−55 （1984）に記載されるように、化合物が組み合わせて投与された場合の効果（本願ではＢｔｋの阻害）が、単独または単一の薬剤として投与された場合の相加的効果よりも大きい場合のことである。一般的に、相乗的効果は化合物の至適濃度よりも下の濃度において最も明確に示される。相乗的組み合わせは、個々の成分に比べ、細胞毒性の軽減、抗Ｂｔｋ効果の増強、または他のいくつかの有益な効果をもたらし得る。
【０１３１】
かかる別の治療薬の例は、例えば、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、４−置換イミダゾ［１,２−Ａ］キノキサリン（米国特許番号第4,200,750号に開示）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤（デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）など）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなど）；ステロイド（プレドニゾンまたはデキサメタゾンなど）；抗ウィルス薬（アバカビルなど）；抗増殖薬（メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））；細胞傷害性薬剤 （アザチオプリンおよびシクロホスファミドなど）；ＴＮＦ−α阻害剤（テニダップ、抗−ＴＮＦ−α抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））またはその誘導体など）である。
【０１３２】
前記の別の治療薬が本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、フィジシャンズ デスク リファレンス（Physicians’ Desk Reference（PDR））で指示される量、または当業者により決定される量において用いられてもよい。本発明の方法において、かかる別の治療薬は本発明の化合物に先立って、同時に、または後に投与されてもよい。本発明はまた、Ｂｔｋキナーゼ関連病態、例えば、前記のように、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγおよびＴＮＦ−α介在性病態を治療することができる医薬組成物を提供する。
【０１３３】
本発明の組成物は、前記の別の治療薬を含んでいてもよく、医薬製剤の分野で周知の技法により、例えば、一般的な固体もしくは液体の媒体もしくは希釈剤、ならびに目的の投与方法に適した種類の医薬的添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料、など）を用いて製剤化してもよい。
【０１３４】
実施態様の別の１つにおいて、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。この実施態様において、治療における使用は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の投与を含んでいてもよい。
【０１３５】
本発明はまた、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療薬または予防薬の製造のための本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。この実施態様では、薬剤の製造のための使用が、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の投与を含んでいてもよい。
【０１３６】
本発明はまた、癌の治療薬の製造のための本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の使用を提供する。この実施態様では、薬剤の製造のための使用が、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の投与を含んでいてもよい。
【０１３７】
かくして、本発明は１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに包含する。
【０１３８】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な薬剤を動物、特に哺乳類に送達する分野において広く受け入れられている媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の種々の因子により製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物を投与する対象；組成物の目的とする投与経路；および、目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性薬剤に加えて数多くの異なる賦形剤および添加剤を含むことができ、故にかかるさらなる賦形剤は当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤として、などのために製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびその選択に関わる因子の記載は容易に入手可能な様々なソース、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. （1985）などに見られ、引用によりその全体を本明細書中に取り込む。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物は治療の対象の病態に適したいずれの方法により投与されてもよく、それは標的特異的な治療の必要性または送達される薬剤の品質に依存する。一般的に、局所投与は皮膚関連疾患において好まれ、全身投与は癌性または前癌性の病態において好まれるが、別の送達方法も考慮される。例えば、化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉剤、または液剤（例えばシロップ剤）により経口で；溶液、懸濁液、ジェル剤または軟膏により局所的に；舌下；口腔内；皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または点滴（例えば、滅菌された注射用水溶液もしくは非水性溶液もしくは懸濁液）により非経口で；吸入用スプレーなどにより経鼻的に；クリーム剤または軟膏などの剤形により局所的に；坐剤などの剤形により経直腸で；またはリポソーム製剤により投与されてもよい。無毒な、医薬的に許容される媒体または希釈剤を含んだ投与単位剤形を投与してもよい。該化合物は即放または持続放出に適した投与剤形で投与されてもよい。即放性または持続放出性は、適切な医薬製剤、または、特に持続放出性の場合、皮下プラントもしくは浸透圧ポンプなどの装置により達成可能である。
【０１４０】
局所投与のための組成物の例は、Plastibase（ポリエチレンでゲル化したミネラル油）などである。
【０１４１】
経口投与のための組成物の例は、例えば、増量のための結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当業者に周知のものといった甘味料もしくは香料を含んでいてもよい懸濁液；ならびに、例えば、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または当業者に周知のものなどの別の賦形剤、結合剤、エクステンダー、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてもよい即放性錠剤である。本発明の化合物はまた、例えば、成形、圧縮、もしくは凍結乾燥された錠剤を用いた舌下および／または口腔内投与により経口で送達されてもよい。組成物の例は、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンといった速溶解性の希釈剤を含み得る。高分子賦形剤、例えば、セルロース（AVICEL（登録商標））またはポリエチレングリコール（PEG）；粘膜への接着を補助する賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、Gantrez）；ならびに放出制御のための試薬、例えばポリアクリル酸共重合体（例えば、Carbopol 934）もまた、かかる製剤に含まれ得る。製造および使用を簡便にするために、滑沢剤、滑剤、香料、着色料および安定化剤もまた、添加されてもよい。
【０１４２】
経鼻用エアロゾールまたは吸入投与のための組成物の例は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を増強する吸収促進剤、および／または当業者に周知のものなどの別の溶解剤もしくは分散剤を含んでいてもよい。
【０１４３】
非経口投与のための組成物の例は注射用溶液または懸濁液であり、これらは、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、または別の適切な分散剤、湿潤剤もしくは懸濁剤（例えば、合成モノもしくはジグリセリド、および脂肪酸（オレイン酸など））を含んでいてもよい。
【０１４４】
直腸投与のための組成物の例は坐剤であり、これらは、例えば、適切な非刺激性の賦形剤（ココアバター、合成グリセリドエステル類もしくはポリエチレングリコールなど）を含んでいてもよく、通常の温度において固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解し、薬剤を放出する。
【０１４５】
本発明の化合物の治療上の有効量は当業者により決定されてもよく、哺乳類の投与量の例は、例えば、１日当たり活性薬剤が約０．０５から１０００ｍｇ／ｋｇ体重；１−１０００ｍｇ／ｋｇ体重；１−５０ｍｇ／ｋｇ体重；５−２５０ｍｇ／ｋｇ体重；２５０−１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、単回投与、または１日当たり１から４回の分割された個々の投与剤形において投与されてもよい。いずれの特定の対象における具体的な投与量および投与回数は様々な因子、例えば、用いられる特定の化合物の活性、該化合物の代謝的安定性および作用の持続時間、対象の種、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与経路および投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の病態の重篤度などに依存する。好ましい治療対象は、例えば動物であり、最も好ましくはヒトならびにイヌ、ネコ、ウマなどの家畜といった哺乳類である。故に、用語「患者」が本明細書中で用いられる場合、該用語はＢｔｋ酵素量の仲介により冒された全ての対象、もっとも好ましくは哺乳類を含むと意図される。
【０１４６】
下記の「実施例」で具体的に述べられる式（Ｉ）の化合物の例を、以下の１つまたはそれ以上のアッセイにより評価した。
【０１４７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、ヒト組み換えＢｔｋ酵素アッセイにより測定されるように、１０μＭ、例えば０．００１から１０μＭのＩＣ５０においてＢｔｋ酵素を阻害する。より好ましくは、２μＭ未満、例えば０．００１から２μＭのＩＣ５０においてＢｔｋ酵素を阻害する。
【０１４８】
（生物学的アッセイ）
ヒト組み換えＢｔｋ酵素アッセイ
Ｖ字底３８４−ウェルプレートに試験化合物、ヒト組み換えＢｔｋ（１ｎＭ、Invitrogen Corporation）、蛍光標識ペプチド（１．５μＭ）、ＡＴＰ（２０μＭ）、およびアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ  ＤＴＴ／１．６％ＤＭＳＯ）を加え、総体積を３０μＬとした。室温で６０分間インキュベーション後、各サンプルに、４５μｌの３５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることにより反応を完了した。蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することにより、該反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（Caliper、Hopkinton、MA）で分析した。酵素不含コントロール反応物（１００％阻害）および阻害剤不含コントロール（０％阻害）と比較することにより、阻害データを算出した。キナーゼ活性の５０％の阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を求めるために、用量反応曲線を作成した。化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し（濃度１０ｍＭ）、１１種類の濃度において評価した。
【０１４９】
このアッセイを用い、非曲線回帰分析による下記のＩＣ５０を決定し、米国公開番号第2007/0078136号および米国公開番号第2008/0045536に開示されるいくつかの化合物のものと比較した。
【０１５０】
マウス脾臓Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂａｌｂ／ｃマウス（＜１２週齢）の脾臓を篩過してすりつぶし、ＲＢＣ溶解バッファー（Sigma−Aldrich Chemical Co、St. Louis、MO）により脾細胞から赤血球を除去した。ナイロンウールカラム（Wako、Richmond、VA）でインキュベートすることにより、Ｔ細胞を枯渇した。かくして得られた脾臓Ｂ細胞は、ＦＡＣＳで分析した結果、通常＞９０％  ＣＤ１９＋であった。Ｂ細胞（ウェルあたり１ｘ１０５細胞）を、１０％熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Summit Biotechnology、Fort Collins、CO）、１％  Ｌ−グルタミン（Invitrogen）、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Invitrogen）および５ｘ１０−５Ｍ  β−メルカプトエタノ−ル（Sigma−Aldrich）／ＲＰＭＩ  １６４０（Invitrogen、Grand Island、NY））で段階希釈した９６−ウェル平底プレート内の化合物（トリプリケート）に加えた。細胞を１０μｇ／ｍｌのＡｆｆｉｎｉｐｕｒｅ  Ｆ（ａｂ’）２フラグメント  ヤギ抗−マウスＩｇＧ  ＩｇＭ（Jackson Immunoresearch、West Grove、PA）で刺激した。培養細胞を７２時間インキュベートし、最後の６時間、１μＣｉ／ウェルの３[Ｈ]−チミジン（PerkinElmer）でパルス標識し、Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスター（PerkinElmer、Boston、MA）で細胞を回収し、液体シンチレーション（Packard TopCount NXT （PerkinElmer））でカウントした。
【０１５１】
ヒト扁桃腺Ｂ細胞増殖アッセイ
通常の扁桃腺摘出を受けた患者から扁桃腺を切除した。扁桃腺組織を細かく刻み、篩過してつぶし、単核細胞をフィコール密度勾配法（リンパ球分離メディウム；Mediatech Inc.、Herndon、VA）により単離した。羊赤血球（ＳＲＢＣ、Colorado Serum Company;Denver、CO）とロゼット形成させることにより、Ｔ細胞を単核細胞から枯渇した。この方法により得られる扁桃腺Ｂ細胞は、ＦＡＣＳで分析した結果、通常＞９５％  ＣＤ１９＋であった。Ｂ細胞（ウェルあたり１ｘ１０５細胞）を、１０％熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Summit Biotechnology、Fort Collins、CO）、抗生剤／抗真菌剤（Invitrogen、１：１００希釈で使用）およびゲンタマイシン（Invitrogen、５μｇ／ｍｌ）／ＲＰＭＩ  １６４０（Invitrogen、Grand Island、NY））で段階希釈した９６−ウェル平底プレート内の化合物（トリプリケート）に加えた。細胞を４０μｇ／ｍｌ  ＡｆｆｉｎＰｕｒｅ  Ｆ（ａｂ’）２フラグメント  ヤギ抗−ヒトＩｇＧ＋ＩｇＭ（Jackson Immunoresearch、West Grove、PA）／０．２ｍＬ（総体積）で刺激した。培養細胞を７２時間インキュベートし、最後の６時間、１μＣｉ／ウェルの３[Ｈ]−チミジン（PerkinElmer）でパルス標識し、Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスター（PerkinElmer、ボストン、マサチューセッツ）で細胞を回収し、液体シンチレーション（Packard TopCount NXT （PerkinElmer））でカウントした。代表的な化合物のＩＣ５０値を表３に示す。
【０１５２】
Ｂｔｋリン酸化アッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞（〜６ｘ１０６細胞／ｍｌ）を、Ｂｔｋ阻害剤の存在下、１時間３７℃でインキュベートし、５０μｇ／ｍＬの抗−ヒトＩｇＭ＋ＩｇＧ（Ｆ（ａｂ’)２フラグメント（Jackson ImmunoResearch、カタログ#109−006−127）により正確に２分間３７℃で刺激した。細胞懸濁液に等量の予め暖めておいたＢＤ  ＰｈｏｓＦｌｏｗ  Ｆｉｘ  ｂｕｆｆｅｒ  Ｉ（BD Biosciences、カタログ番号557870）を加えることにより、細胞を直ちに固定した。３７℃で１０分間インキュベート後、細胞を１回３ｍＬのＦＡＣＳ洗浄バッファー（１％ＦＢＳ／ＰＢＳ）で洗浄し、０．５ｍＬの冷ＢＤ（登録商標）Ｐｈｏｓｆｌｏｗ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（BD Biosciences、カタログ番号558050）を加え、氷上で３０分間インキュベートすることにより膜透過処理を行った。細胞をさらに２回３ｍＬのＢＤ ＦＡＣＳ ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒで洗浄し、１００μＬのＦＡＣＳ洗浄バッファーに再懸濁し、２０μＬ  Ａｌｅｘａ６４７抗−Ｂｔｋ（ｐＹ５５１）（BD Biosciences、カタログ番号558134）で染色し、遮光し、室温で３０分間インキュベートし、３ｍｌのＦＡＣＳ洗浄バッファーで１回洗浄した。細胞を４００μｌのＦＡＣＳ洗浄バッファーで洗浄し、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（BD Biosciences）により分析した。Ａｌｅｘａ６４７（ＦＬ−４）蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）データを収集し、阻害の算出に用いた。
【０１５３】
Ｒａｍｏｓ  ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
Ｒａｍｏｓ  ＲＡ１  Ｂ細胞（ATCC CRL−1596、密度２ｘ１０６細胞／ｍｌ／５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Invitrogen 15630−130）、０．１％ＢＳＡ（Sigma A8577）／フェノールレッド不含ＲＰＭＩ（Invitrogen 11835−030）に、半分量のカルシウム負荷バッファー（プロベネシド感受性アッセイ用ＢＤバルクキット、#640177）を加え、遮光し、室温で１時間インキュベートした。色素負荷細胞を沈殿させ（Beckmann GS−CKR、１２００ｒｐｍ、室温、５分間）、室温で５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ＦＢＳ／フェノールレッド不含ＲＰＭＩに密度が１ｘ１０６細胞／ｍｌとなるよう懸濁した。この一部（１５０μｌ、１５０,０００／ウェル）を９６ウェル  ポリ−Ｄ−リジンコートアッセイプレート（BD 35 4640）に播種し、簡単に遠心した（Beckmann GS−CKR、８００ｒｐｍ、５分間、中断なし）。５０μｌの化合物希釈液／０．４％ＤＭＳＯ／フェノールレッド不含ＲＰＭＩ＋５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋１０％ＦＢＳをウェルに加え、プレートを遮光して１時間室温でインキュベートした。カルシウムレベルの測定前に、アッセイプレートを上記のように簡単に遠心した。
【０１５４】
ＦＬＩＰＲ（登録商標）１（Molecular devices）を用い、１ｘ  ＨＢＳＳ（Invitrogen 14025−076）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡで希釈した５０μｌの２００μｇ/ｍｌ  Ｆ（ａｂ’）２  抗ＩｇＭ／ＩｇＧ（Jackson ImmunoResearch 109−006−127）を加えることにより細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を１８０秒間測定し、％阻害をＦ（ａｂ’）２  抗ＩｇＭ／ＩｇＧのみの存在下におけるカルシウムのピークレベルと比較して決定した。
【０１５５】
ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＲＡ１レポーターアッセイ
ＮＦＡＴ応答エレメント（ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＲＡ１、Invitrogen、K1434）の制御下においてβ−ラクタマーゼレポーター遺伝子を安定的に組み込んだＲａｍｏｓ  Ｂ細胞（密度１００ｘ１０３細胞／ウェル）を試験化合物と共に３７℃で３０分間インキュベートし、２．５μｇ／ｍｌのＦ(ａｂ’)２  抗ヒトＩｇＭ（Jackson ImmunoResearch、109−006−129）で４．５時間、３７℃で刺激した。刺激後、ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ  sｕｂｓｔｒａｔｅ（CCF2/AM、またはCCF4/AM、Invitrogen）を各ウェルに加え、遮光し、室温で９０分間インキュベートした。アッセイプレートをＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔで分析し、基質を含む培地のみのブランク（細胞なし）から差し引かれた生発光値を得た。４６０ｎｍ／５３０ｎｍ発光比（励起４０５ｎｍ）を刺激量の算出に用いた。
【０１５６】
（実施例）
以下の実施例により本発明はさらに詳細に定義される。実施例は説明する目的にのみ提供されると理解されるべきである。前記の議論および実施例により当業者は本発明の本質的な特徴を確認し、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本発明を様々な使用および条件に適用するために様々な改変および変更を加えることができる。その結果として、本発明は以下の実施例で限定されることはなく、付属の請求項により定義される。
略語
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ．：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ．：分
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（Ｐｈ３）４：パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
ｒｔ．：室温
ｔ−ブチル：３級ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１５７】
実施例１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化７５】
2012529535.tif 000077
Ａ．６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸
【化７６】
2012529535.tif 000078
（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（９．０２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６６．７ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を窒素下、−７８℃で１５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。得られた茶色の溶液に２，６−ジクロロニコチン酸（４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物をドライアイス浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。生じた暗色の固形物を少量のＴＨＦで洗浄して表面の（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノンを除去し、次いで、水および１８ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ２）を加えた。該固形物を濾取し、得られたピンク色の濾過ケーキが白色の粉末となり、濾液が無色になるまで水（〜１Ｌ）で洗浄した。ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２を用いて該濾過ケーキをフラスコに移し、ＭｅＯＨを用いてロータリーエバポレーターで乾燥し、６．６０ｇの６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸を白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 362.02, 364.03 (Cl pattern).
【０１５８】
Ｂ．６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化７７】
2012529535.tif 000079
６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸（６．６０ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（４０．１ｍＬ、２０．０７ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．５４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１３．８７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液は濁ったが、ＨＡＴＵを加えると最終的には透明となった。反応は１時間で完了した。反応混合物を１０％ＬｉＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を１０％ＬｉＣｌ、水で２回洗浄し、濃縮した。淡黄色の固形物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、３．８ｇを得た。２回目のトリチュレートで１．９５ｇ、３回目のトリチュレートで４６２ｍｇを得た。合わせて６．２ｇの６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドが得られた。
LCMS: (M+H)+ =  361.03, 362.95 (Cl pattern).
【０１５９】
Ｃ.（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化７８】
2012529535.tif 000080
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（４１６ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）溶液を１２０℃で終夜加熱した。該反応混合物を水で希釈した。灰色の沈殿を濾取し、該固形物をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇ＋１２ｇのスタックシリカゲルカラム）で精製し、４８５ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 525.20.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.19 (1 H, s), 7.70 (2 H, d, J=8.81 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.39 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.14 (1 H, d, J=9.06 Hz), 5.50 (2 H, s), 4.59-4.67 (1 H, m), 3.93-4.02 (1 H, m), 3.83-3.92 (1 H, m), 3.70 (8 H, br s), 3.39-3.51 (1 H, m), 3.25-3.37 (1 H, m), 1.92-2.04 (1 H, m), 1.72-1.84 (1 H, m), 1.45 (9 H, s).
【０１６０】
実施例２
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化７９】
2012529535.tif 000081
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を３ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。得られた有機層を濃縮し、１．３６７ｇの（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを淡黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ =  425.08.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.21 (1 H, s), 7.71 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.52 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.38 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.06 (1 H, d, J=8.80 Hz), 5.62 (2 H, s), 4.19 (1 H, d, J=9.57 Hz), 4.06-4.14 (1 H, m, J=13.35 Hz), 3.59-3.79 (8 H, m), 3.03-3.13 (1 H, m), 2.78-2.92 (2 H, m), 1.95-2.06 (1 H, m), 1.73-1.86 (1 H, m), 1.51-1.64 (1 H, m), 1.30-1.46 (1 H, m).
【０１６１】
実施例３
（Ｒ）−６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化８０】
2012529535.tif 000082
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（２７．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１４ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（１０．９３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、分離し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１００％酢酸エチル、１２ｇカラム）で精製し、２４ｍｇの（Ｒ）−６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 529.38.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.22 (1 H, s), 7.66 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.59-7.64 (2 H, m), 7.53 (1 H, d, J=9.06 Hz), 7.42-7.49 (1 H, m), 7.37 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.55 (1 H, d, J=6.80 Hz), 6.11-6.18 (1 H, m), 5.60 (2 H, s), 4.17-4.28 (1 H, m), 3.86-3.94 (1 H, m), 3.53-3.83 (11 H, m), 1.96-2.06 (1 H, m), 1.88-1.95 (1 H, m), 1.74-1.85 (1 H, m), 1.67-1.73 (1 H, m).
【０１６２】
実施例４
（Ｒ）−６−（３−（３−イソプロピルウレイド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化８１】
2012529535.tif 000083
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に２−イソシアネートプロパン（１４．０３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を精製し（ＩＳＣＯ、５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）、３０．２ｍｇの（Ｒ）−６−（３−（３−イソプロピルウレイド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS: (M+H)+ = 510.34.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.20 (1 H, s), 7.68 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.48 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.37 (2 H, d, J=8.56 Hz), 6.08 (1 H, d, J=8.81 Hz), 5.61 (2 H, s), 4.58 (1 H, d, J=7.05 Hz), 4.37 (1 H, d, J=7.81 Hz), 3.58-3.93 (12 H, m), 3.31-3.43 (1 H, m), 3.20 (1 H, dd, J=12.97, 7.68 Hz), 1.85-1.98 (1 H, m), 1.66-1.76 (1 H, m), 1.46-1.60 (2 H, m), 1.11 (6 H, d, J=6.55 Hz).
【０１６３】
実施例５
（Ｒ）−６−（３−（３−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化８２】
2012529535.tif 000084
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、フェニル５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバメート（２９．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０１６ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ)溶液を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、濃縮し、２８ｍｇの（Ｒ）−６−（３−（３−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを薄ピンク色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 592.18.  1H NMR （400 MHz, CDCl3−MIX） δ ppm 11.09 （1 H, s）, 7.59 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 7.55 （1 H, d, J=9.23 Hz）, 7.24−7.28 （2 H, m）, 6.04 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 3.93 （1 H, dd,  J=13.18、3.08 Hz）, 3.73−3.86 （2 H, m）, 3.53 （7 H, d, J=6.15 Hz）, 3.31−3.41 （1 H, m）, 3.22−3.31 （2 H, m）, 2.11−2.21 （1 H, m）, 1.90−2.00 （1 H, m）, 1.67−1.79 （1 H, m）, 1.51−1.65 （2 H, m）, 1.03−1.12 （2 H, m）, 0.89−0.96 （2 H, m）.
【０１６４】
実施例６
（Ｒ）−６−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化８３】
2012529535.tif 000085
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１９．４３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７１．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を精製し（ＩＳＣＯ、５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）、２０ｍｇの（Ｒ）−６−（３−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 510.40.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.21 （1 H, s）, 7.69 （2 H, d, J=8.56 Hz）, 7.53 （1 H, d, J=9.06 Hz）, 7.37 （2 H, d, J=8.56 Hz）, 7.30 （1 H, d, J=7.81 Hz）, 6.12 （1 H, d, J=8.81 Hz）, 5.60 （1 H, s）, 3.96 （1 H, dd,  J=13.22、3.15 Hz）, 3.78−3.88 （1 H, m）, 3.60−3.78 （8 H, m）, 3.41−3.56 （2 H, m）, 2.92 （2 H, s）, 2.22 （6 H, s）, 1.65−2.03 （4 H, m）.
【０１６５】
実施例７
（Ｒ）−フェニル１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化８４】
2012529535.tif 000086
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（１４０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６９ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液にフェニルカルボノクロリデート（５１．６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、濃縮した。残渣を精製し（ＩＳＣＯ、１００％酢酸エチル、１２ｇシリカゲルカラム）、９３ｍｇの（Ｒ）−フェニル１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 545.31.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.20 （1 H, s）, 7.69 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 7.50 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 7.31−7.39 （4 H, m, J=7.91、7.91 Hz）, 7.19 （1 H, t, J=7.47 Hz）, 7.08 （2 H, d, J=7.47 Hz）, 6.10 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 5.64 （1 H, s）, 5.35 （1 H, d, J=7.47 Hz）, 5.30 （1 H, s）, 4.03 （1 H, dd,  J=12.96、2.86 Hz）, 3.78−3.91 （1 H, m）, 3.64 （7 H, s）, 3.38−3.53 （2 H, m）, 1.98−2.12 （1 H, m）, 1.76−1.87 （1 H, m）, 1.63−1.76 （1 H, m）, 1.19−1.34 （1 H, m）.
【０１６６】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシアミド
【化８５】
2012529535.tif 000087
（Ｒ）−フェニル１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、モルホリン（７．２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０１２ｍｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を５０℃で終夜加熱した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、生成物を含むフラクションを回収し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、濃縮し、１３．５ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−カルバモイル−６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ） ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）モルホリン−４−カルボキシアミドを薄黄色の固形物である遊離塩基として得た。
LCMS： （M+H）+ = 538.26. 1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.25 （1 H, s）, 7.69 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.53 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 7.38 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 6.15 （1 H, d, J=9.23 Hz）, 5.58 （1 H, s）, 4.76 （1 H, d, J=6.15 Hz）, 3.88−3.97 （1 H, m）, 3.79−3.85 （1 H, m）, 3.50−3.78 （15 H, m）, 3.14−3.29 （4 H, m）, 1.88−1.97 （1 H, m）, 1.70−1.81 （2 H, m）, 1.61−1.69 （1 H, m）.  
【０１６７】
実施例９
（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（３−（フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化８６】
2012529535.tif 000088
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４９ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にベンゼンスルホニルクロリド（１８．７２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離し、濃縮した。残渣を精製し（ＩＳＣＯ、５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）、３０ｍｇの（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（３−（フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 465.40.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.13 （1 H, s）, 7.84−7.90 （2 H, m）, 7.58−7.63 （2 H, m）, 7.54−7.57 （1 H, m）, 7.44−7.52 （3 H, m）, 7.33 （2 H, d, J=8.56 Hz）, 5.99 （1 H, d, J=8.81 Hz）, 5.71−5.87 （2 H, m）, 3.85 （1 H, d, J=10.83 Hz）, 3.38−3.79 （12 H, m）, 1.67−1.79 （2 H, m）, 1.44−1.57 （2 H, m）.  
【０１６８】
実施例１０
２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化８７】
2012529535.tif 000089
６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４７７ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を１２０℃で終夜加熱した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、８％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、７２ｍｇの２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 411.35.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.20 （1 H, s）, 7.70 （2 H, d, J=8.56 Hz）, 7.54 （1 H, d, J=9.06 Hz）, 7.38 （2 H, d, J=8.56 Hz）, 6.04 （1 H, d, J=8.81 Hz）, 5.58 （2 H, s）, 3.58−3.78 （12 H, m）, 2.92−3.01 （4 H, m）.  
【０１６９】
実施例１１
２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【化８８】
2012529535.tif 000090
２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１９ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０００ｍＬ）懸濁液に２−フェニルアセチルクロリド（１０．５５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、濃縮し、１４ｍｇの２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 529.40.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.17 （1 H, s）, 7.63 （2 H, d, J=8.56 Hz）, 7.55 （1 H, d, J=8.81 Hz）, 7.35−7.40 （2 H, m）, 7.31−7.35 （2 H, m）, 7.23−7.31 （3 H, m）, 5.99 （1 H, d, J=8.81 Hz）, 5.59 （2 H, s）, 3.50−3.81 （18 H, m）.
【０１７０】
実施例１２
（Ｒ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（３−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化８９】
2012529535.tif 000091
Ａ．２，６−ジクロロニコチンアミド
【化９０】
2012529535.tif 000092
２，６−ジクロロニコチン酸（５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）懸濁液をオキサリルジクロリド（３．９７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦで処理し、室温で撹拌した。気泡の発生が観察され、反応物は徐々に透明になった。得られた透明な溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して微量のオキサリルクロリドを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（３．４７ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（白色の沈殿物の全てが溶解したわけではない）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、２．９７ｇの２，６−ジクロロニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 190.96 （100%） 192.93 （70%） 194.93 （20%）.
【０１７１】
Ｂ．６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化９１】
2012529535.tif 000093
２，６−ジクロロニコチンアミド（１００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３００ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．１４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理した。該反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、１３１ｍｇの６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 346.09, 348.05 （Cl pattern）.  1H NMR （400 MHz, CDCl3−MIX） δ ppm 10.56 （1 H, s）, 7.59 （1 H, d, J=7.91 Hz）, 7.56 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 6.93 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 6.61 （1 H, d, J=7.91 Hz）, 5.76 （2 H, br.  s.）, 3.16−3.21 （4 H, m）, 2.57−2.62 （4 H, m）, 2.36 （3 H, s）.
【０１７２】
Ｃ．（Ｒ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（３−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ピペリジン−３−イル）尿素塩酸塩（９６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）混合物を１２０℃で終夜加熱した。該反応混合物を水でクエンチすると、薄茶色の沈殿物が形成された。その固形物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥した。残渣をＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、７％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、２２ｍｇの（Ｒ）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−６−（３−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 550.08；1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 10.62 （1 H, s）, 7.47 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 7.33 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 6.85 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 6.28 （1 H, s）, 5.91 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 5.69 （2 H, br.  s.）, 4.00 （1 H, d, J=7.47 Hz）, 3.65−3.79 （2 H, m）, 3.55−3.64 （1 H, m）, 3.40−3.50 （1 H, m）, 3.07−3.14 （4 H, m）, 2.52−2.58 （4 H, m）, 2.33 （3 H, s）, 2.19 （3 H, s）, 1.87−1.98 （1 H, m）, 1.55−1.82 （3 H, m）.
【０１７３】
実施例１３
（Ｒ）−６−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化９２】
2012529535.tif 000094
Ａ．６−クロロ−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化９３】
2012529535.tif 000095
２，６−ジクロロニコチンアミド（１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミン（２．１５０ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６．２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）をまず滴下して、次いで何回かに分けて−７８℃で加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、ヘキサン／酢酸エチル、１２０ｇシリカゲルカラム）で精製し、６−クロロ−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミドを得た。
LCMS： （M+H）+ = 319.10.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 10.44 （1 H, s）, 7.56 （1 H, d, J=7.91 Hz）, 7.47 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 6.69 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 6.55 （1 H, d, J=7.91 Hz）, 5.73 （2 H, br.  s.）, 3.33 （4 H, q, J=7.03 Hz）, 1.15 （6 H, t, J=7.03 Hz）.
【０１７４】
Ｎ１，Ｎ１−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミンが混合した生成物を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７５】
Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−６−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化９４】
2012529535.tif 000096
６−クロロ−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミド（１．６６９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．５７３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．８２９ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）混合物を１００℃で終夜加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、ヘキサン／酢酸エチル、８０ｇシリカゲルカラム）で精製し、１．４１ｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−６−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 483.3.  
【０１７６】
Ｃ．（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化９５】
2012529535.tif 000097
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−６−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ） ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１．４１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（４ｍｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、濃縮し、１．０７ｇの（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 383.25.
【０１７７】
Ｄ．（Ｒ）−６−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド） ピペリジン−１−イル）−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミド
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２１．１１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３０．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４．０２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２２ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、分液し、濃縮し、３３ｍｇの（Ｒ）−６−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシアミド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 533.30.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 10.96 （1 H, br. s.）, 10.52 （1 H, s）, 7.44 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 7.36 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 7.06 （1 H, br.  s.）, 6.59 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 6.00 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 5.75 （1 H, br.  s.）, 4.16−4.27 （1 H, m）, 3.82 （1 H, br.  s.）, 3.58−3.72 （3 H, m）, 3.27 （4 H, q, J=7.18 Hz）, 1.86−1.96 （2 H, m）, 1.78 （1 H, d, J=5.71 Hz）, 1.62−1.70 （1 H, m）, 1.60 （2 H, s）, 1.33 （9 H, s）, 1.10 （6 H, t, J=7.03 Hz）.
【０１７８】
実施例１４
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化９６】
2012529535.tif 000098
Ａ．２，６−ジクロロニコチンアミド
【化９７】
2012529535.tif 000099
２，６−ジクロロニコチン酸（１０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）懸濁液にオキサリルクロリド（５．０２ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）および３滴のＤＭＦを加え、室温で２時間撹拌した。該懸濁液は徐々に透明になった。得られた透明な溶液を濃縮し、酸塩化物を黄色の固形物として得た。該酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（５．６４ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を水で２回洗浄し、濃縮し、６．５ｇの２，６−ジクロロニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 191.06, 193.03 （Cl pattern）.
【０１７９】
Ｂ．メチル４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）ベンゾエート
【化９８】
2012529535.tif 000100
２，６−ジクロロニコチンアミド（１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノベンゾエート（０．９５０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８．３２ｍＬ、１８．３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。該反応混合物を１０分間撹拌した。ドライアイス浴を取り外し、該反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、生じた黄色の沈殿物を濾取し、１．７ｇのメチル４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）ベンゾエートを黄色の固形物として得た。
【０１８０】
Ｃ．４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）安息香酸
【化９９】
2012529535.tif 000101
メチル４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）ベンゾエートを２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１０ｍＬの３０％ＮａＯＨで処理し、室温で３時間撹拌した。該反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた固形物を濾取し、風乾し、１．４３ｇの４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）安息香酸を黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 292.06, 294.00 （Cl pattern）.
【０１８１】
Ｄ．６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１００】
2012529535.tif 000102
４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）安息香酸（７００ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２８８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（５５２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾取し、ＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、固形物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）にロード、１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、１７５ｍｇの６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを得た。
LCMS： （M+H）+ = 374.05, 376.07 （Cl pattern）； 1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 10.74 （1 H, s）, 7.64 （3 H, dd,  J=8.13、5.49 Hz）, 7.21 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 6.67 （1 H, d, J=7.91 Hz）, 3.38−3.97 （4 H, m）, 2.34−2.59 （4 H, m）, 2.33 （3 H, s）, 1.70 （2 H, s）.
【０１８２】
Ｅ．６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
マイクロ波バイアル内の６−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１６．９０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２．３６ｍｇ、１０．７０μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を、窒素を短時間通すことにより脱気した。該バイアルを密閉し、９０℃で終夜加熱した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水で希釈し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、濃縮し、１７ｍｇの６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 452.08  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 10.80 （1 H, s）, 8.08 （1 H, td, J=8.79、6.59 Hz）, 7.79−7.83 （1 H, m）, 7.77 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.35 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 7.23−7.27 （1 H, m）, 6.98−7.06 （1 H, m）, 6.93 （1 H, ddd, J=11.42、8.79、2.64 Hz）, 3.67 （4 H, br.  s.）, 2.36−2.61 （4 H, m）, 2.33 （3 H, s）.
【０１８３】
実施例１５
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化１０１】
2012529535.tif 000103
Ａ．６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸
【化１０２】
2012529535.tif 000104
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（５００ｍｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（２６５ｍｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を１Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ（７．１４ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、室温で撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルに抽出し、濃縮し、暗色の固形物を得た。
LCMS： （M+H）+ = 285.12.
【０１８４】
Ｂ．６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１０３】
2012529535.tif 000105
クルードな６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチン酸（６８７ｍｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）懸濁液を過剰量のオキサリルクロリド（０．４２３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。次に３滴のＤＭＦを加えると、該反応混合物で気泡の発生が始まった。該反応混合物を室温で撹拌した。該反応混合物は徐々に透明になった。１時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、暗黄色の酸塩化物を得た。該酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で数分間撹拌した。該混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物に溶解し、水で洗浄し、濃縮し、６３０ｍｇの茶色の固形物を得た。
LCMS： （M+H）+ = 284.11, 286.12 （Cl pattern）.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 10.46 （1 H, br.  s.）, 7.51−7.66 （3 H, m）, 7.03 （2 H, t, J=8.79 Hz）, 5.84 （2 H, br. s）.
【０１８５】
Ｃ．５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を小さなマイクロ波バイアルに密閉し、ヒートブロックにより１００℃で２時間加熱した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、重曹および水で洗浄した。該反応混合物を濃縮し、クルードな暗色の物質をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ４０ｇシリカゲルカラム、（９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２、２０−１００％グラジエントで溶出）で分離し、５０ｍｇの５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを茶色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 333.21.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 10.68 （1 H, s）, 7.52−7.57 （2 H, m）, 7.22 （1 H, d, J=14.06 Hz）, 6.94−7.00 （2 H, m）, 5.47 （2 H, br.  s.）, 3.64 （4 H, d, J=6.15 Hz）, 1.62−1.72 （6 H, m）.
【０１８６】
実施例１６
５−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化１０４】
2012529535.tif 000106
Ａ．５−ブロモ−６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１０５】
2012529535.tif 000107
６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液を終夜撹拌した。該反応混合物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ３で処理し、室温で２時間撹拌した。次に該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾取して固形物を得た。濾液の有機層を分離し、濃縮し、さらに固形物を得た。上記の固形物を合わせ、２５０ｍＬのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（〜１：１）でトリチュレートし、２３５ｍｇの５−ブロモ−６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを灰色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 338.80, 440.83, 442.87 （Br, Cl pattern）.  1H NMR （400 MHz, methanol−d3−MIX） δ ppm 8.38 （1 H, s）, 7.77 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.42 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 3.69 （8 H, br. s.）.
【０１８７】
Ｂ．５−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のピペリジン（１ｍｌ）を室温で２時間撹拌し、７０℃で１時間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、２１０ｍｇの５−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ =  488.02、489.96 （Br pattern）.  1H NMR （400 MHz, CDCl3−MIX） δ ppm 11.11 （1 H, s）, 7.89 （1 H, s）, 7.76 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 7.38 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 3.72 （8 H, br.  s.）, 3.46−3.52 （4 H, m）, 1.73 （6 H, m）.
【０１８８】
実施例１７
（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化１０６】
2012529535.tif 000108
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（８０ｍｇ）およびエチル４−ブロモブタノエート（３７ｍｇ、１ｅｑ．）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、３ｅｑ）で処理し、１００℃で２日間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１０％ＬｉＣｌで洗浄し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、７％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、２６ｍｇの（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ =  493.27.  1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ ppm 11.18 （1 H, s）, 7.67 （2 H, d, J=8.80 Hz）, 7.53 （1 H, d, J=8.80 Hz）, 7.36 （2 H, d, J=8.80 Hz）, 6.06 （1 H, d, J=8.80 Hz）, 5.68 （2 H, br.  s.）, 4.20−4.45 （2 H, m）, 3.98−4.19 （1 H, m）, 3.71 （8 H, br.  s.）, 3.42−3.49 （1 H, m）, 3.33−3.41 （1 H, m）, 2.92−3.00 （1 H, m）, 2.83−2.91 （1 H, m）, 2.44 （2 H, t, J=8.25 Hz）, 2.05 （2 H, qd, J=7.61, 7.42 Hz）, 1.94 （1 H, dd,  J=11.82、3.57 Hz）, 1.81−1.89 （1 H, m）, 1.59−1.80 （2 H, m）.
【０１８９】
実施例１８
（Ｒ）−６−（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１０７】
2012529535.tif 000109
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（８０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−イソシアネートエタン（２４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、濃縮し、９２ｍｇの白色の固形物を粗生成物として得た。これをＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、７％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、８２ｍｇの（Ｒ）−６−（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ =  530.22, 532.20 （Cl pattern）.  1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ ppm 11.17 （1 H, s）, 7.65 （2 H, d, J=8.80 Hz）, 7.42 （1 H, d, J=9.35 Hz）, 7.33 （2 H, d, J=8.80 Hz）, 5.94 （1 H, d, J=8.80 Hz）, 5.42 （1 H, t, J=5.77 Hz）, 5.15 （1 H, d, J=7.15 Hz）, 3.79−3.85 （1 H, m）, 3.62−3.78 （10 H, m）, 3.56−3.60 （2 H, m）, 3.47−3.51 （2 H, m）, 3.18 （1 H, s）, 2.88−2.96 （1 H, m）, 1.81−1.90 （1 H, m）, 1.47−1.57 （1 H, m）, 1.32−1.42 （1 H, m）, 1.21−1.30 （1 H, m）.
【０１９０】
実施例１９
（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化１０８】
2012529535.tif 000110
（Ｒ）−６−（３−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（８６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液にＮａＨ（３２．４ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物を１０％  ＬｉＣｌで洗浄し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、６％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、さらにＨＰＬＣで抽出した。生成物を含むフラクションを回収し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、１３ｍｇの（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ =  494.23.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.17 （1 H, s）, 7.66−7.71 （2 H, m）, 7.52 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 7.34−7.39 （2 H, m）, 6.07 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 5.62−5.84 （2 H, m）, 4.54 （1 H, s）, 4.26−4.38 （2 H, m）, 3.76−3.88 （2 H, m）, 3.57−3.75 （8 H, m）, 3.43 （4 H, d, J=4.39 Hz）, 2.94−3.03 （1 H, m）, 1.92−2.02 （1 H, m）, 1.80−1.89 （1 H, m）, 1.68 （2 H, m）.
【０１９１】
実施例２０
（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
【化１０９】
2012529535.tif 000111
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（２２．４７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）混合物を１００℃で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１０％  ＬｉＣｌで洗浄し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、生成物を含むフラクションを回収し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、濃縮し、１８ｍｇの（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを薄黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ =  503.23.  1H NMR （500 MHz, CDCl3） δ ppm 11.19 （1 H, s）, 8.27 （2 H, d, J=4.58 Hz）, 7.68 （2 H, d, J=8.71 Hz）, 7.51 （1 H, d, J=8.71 Hz）, 7.27 （2 H, d, J=8.71 Hz）, 6.56 （1 H, t, J=4.81 Hz）, 6.12 （1 H, d, J=9.16 Hz）, 5.57 （2 H, br.  s.）, 5.26 （1 H, d, J=7.79 Hz）, 4.20 （1 H, dd,  J=12.83、3.21 Hz）, 4.09 （1 H, dt, J=7.79、3.89 Hz）, 3.89−3.98 （1 H, m）, 3.49−3.83 （8 H, m）, 3.42−3.48 （1 H, m）, 3.39 （1 H, dd,  J=12.83、7.79 Hz）, 2.04−2.13 （2 H, m）, 1.69−1.92 （2 H, m）.
【０１９２】
実施例２１
（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１０】
2012529535.tif 000112
Ａ．ベンジル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１１】
2012529535.tif 000113
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．０４ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物にクロロギ酸ベンジル（３．７９ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて０℃で加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、濃縮し、８．０６ｇのベンジル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ =  342.15.
【０１９３】
Ｂ．ベンジル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１２】
2012529535.tif 000114
ベンジル４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ２（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）混合物に８．６ｇ（２２５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を何回かに分けて加え、室温で１時間撹拌した。該反応混合物に黒色の沈殿物が溶解するまで３Ｎ  ＨＣｌを加えた。該反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残渣をエーテルで２回抽出した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮して油状物を得、それをＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、５０％ヘキサン／酢酸エチル、４０ｇ＋１２ｇスタックカラム）で精製し、５．８ｇのベンジル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
LCMS： （M+H）+ = 312.25.
【０１９４】
Ｃ．ベンジル４−（４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１３】
2012529535.tif 000115
２，６−ジクロロニコチンアミド（３ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）およびベンジル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．３８ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５５．０ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。該反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、６％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇ＋１２ｇスタックカラム）で精製し、６．８ｇのベンジル４−（４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを茶色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 466.2, 468.2 （Cl pattern）.  
【０１９５】
Ｄ．（（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）
【化１１４】
2012529535.tif 000116
ベンジル４−（４−（３−カルバモイル−６−クロロピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（２．５８ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．００ｍＬ、１７．１７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）混合物を密閉したツーキャップシンチレーションバイアルに入れ、１００℃で終夜加熱した。該反応混合物を水でクエンチし、濾過した。固形物をＭＰＬＣクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、６％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、スタックした２つの４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、４．７１ｇの（（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）を得た。
【０１９６】
Ｅ．（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
2012529535.tif 000117
（（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート）（４．７１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を５ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で５時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で分液処理した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。茶色の残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、８％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１２０ｇシリカゲルカラム）で精製し、生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。得られた固形物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、１．９ｇの（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固形物として得た。２回目のトリチュレートにより、さらに３２０ｍｇの生成物を薄茶色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 530.3.  
【０１９７】
Ｆ．（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．０７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７９ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に塩化ベンゾイル（０．３５０ｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、１．１５ｇの（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを灰白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 634.40.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 11.08 （1 H, s）, 8.30 （1 H, d, J=8.06 Hz）, 7.67−7.96 （3 H, m）, 7.30−7.37 （3 H, m）, 7.19−7.30 （7 H, m）, 6.59 （2 H, d, J=9.15 Hz）, 6.06 （1 H, d, J=9.15 Hz）, 4.98 （2 H, s）, 4.34−4.58 （1 H, m）, 3.93−4.10 （1 H, m）, 3.75−3.91 （1 H, m）, 3.08−3.36 （8 H, m）, 2.52−2.90 （1 H, m）, 1.86 （1 H, s）, 1.59−1.75 （1 H, m）, 1.47−1.58 （1 H, m）, 1.40 （1 H, d, J=2.93 Hz）.
【０１９８】
実施例２２
（Ｒ）−６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１１６】
2012529535.tif 000118
（Ｒ）−ベンジル４−（４−（６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−３−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）懸濁液にＰｄ／Ｃ（０．１８８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該反応混合物をパールシェーカー内において５０ｐｓｉで終夜水素化した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、８７０ｍｇの（Ｒ）−６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを得た。
LCMS： （M+H）+ = 500.14.  1H NMR （400 MHz, CDCl3−MIX） δ ppm 10.64 （1 H, s）, 7.51−7.59 （3 H, m）, 7.35−7.44 （3 H, m）, 7.28−7.34 （2 H, m）, 6.96 （1 H, d, J=7.03 Hz）, 6.75 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 6.01 （1 H, d, J=8.79 Hz）, 4.10 （1 H, br.  s.）, 3.75−3.83 （1 H, m）, 3.66−3.73 （1 H, m）, 3.58−3.66 （1 H, m）, 3.47−3.57 （1 H, m）, 3.15−3.20 （4 H, m）, 2.88−2.95 （4 H, m）, 1.82−1.96 （2 H, m）, 1.65−1.76 （1 H, m）, 1.54−1.65 （1 H, m）.
【０１９９】
実施例２３
（Ｒ）−６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１１７】
2012529535.tif 000119
（Ｒ）−６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−オン（５８．１ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮し、３０ｍｇの（Ｒ）−６−（３−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 542.21.  1H NMR （500 MHz, CDCl3−MIX） δ ppm 7.57 （2 H, d, J=7.15 Hz）, 7.53 （1 H, d, J=8.80 Hz）, 7.35−7.43 （3 H, m）, 7.31 （2 H, t, J=7.70 Hz）, 6.77 （2 H, d, J=9.35 Hz）, 6.01 （1 H, d, J=8.80 Hz）, 4.07−4.13 （1 H, m）, 3.75−3.81 （1 H, m）, 3.66−3.73 （1 H, m）, 3.58−3.66 （1 H, m）, 3.49−3.56 （1 H, m）, 2.98−3.03 （4 H, m）, 2.60−2.66 （1 H, m）, 2.56−2.60 （4 H, m）, 1.82−1.95 （2 H, m）, 1.66−1.76 （1 H, m）, 1.60 （1 H, td, J=6.74、3.57 Hz）, 1.03 （6 H, d, J=6.05 Hz）.
【０２００】
実施例２４
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−プロポキシニコチンアミド
【化１１８】
2012529535.tif 000120
Ａ．２，６−ジクロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸
【化１１９】
2012529535.tif 000121
J. Med. Chem., 47：2097−2109 （2004）に記載の方法を２，４，６−トリクロロニコチン酸の製造に用いた。
【０２０１】
２，４，６−トリクロロニコチン酸（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．９１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．１３ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。該反応混合物を−７８℃から室温で２時間以上撹拌した。黄色の該反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝１）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、濃縮し、１．９３ｇの２，６−ジクロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸を薄黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 395.94, 397.88, 399.96 （Cl pattern）.
【０２０２】
Ｂ.２，６−ジクロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１２０】
2012529535.tif 000122
２，６−ジクロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸（１．９２６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．９４ｍＬ、２４．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を室温で２．５時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、濃縮し、１．６ｇの固形物を得た。該固形物をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ、８％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、１．３６ｇの２，６−ジクロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを得た。
LCMS： （M+H）+ =  394.97, 396.91, 398.91 （Cl pattern）.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 9.43 （1 H, s）, 7.50 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 7.25 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 6.97 （1 H, s）, 6.72 （1 H, br.  s.）, 6.10 （1 H, br.  s.）, 3.73 （8 H, br. s.）.  
【０２０３】
Ｃ.６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−プロポキシニコチンアミド
【化１２１】
2012529535.tif 000123
粉末の水酸化ナトリウム（１２１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（１０ｍＬ）混合物を室温で固形物が溶解するまで撹拌した。次いで、２，６−ジクロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（６００ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌した。得られた懸濁液を６０℃のヒートブロックに２時間静置した。次に、該反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（４ｍＬ、１Ｎ） で酸性化し、水で希釈した。濁った沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、濃縮し、６００ｍｇの薄黄色の固形物を得た。
LCMS： （M+H）+ =  419.20, 421.19 （Cl pattern）.
【０２０４】
Ｄ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−プロポキシピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化１２２】
2012529535.tif 000124
６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−プロポキシニコチンアミド（５００ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（９５６ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物をバイアル内に密閉し、１００℃で２４時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、濃縮した。固形物質をＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ４０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィ（（９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２  グラジエント（１０−１００％）で溶出）で精製し、５３０ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−プロポキシピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 583.46.
【０２０５】
Ｅ．（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−プロポキシニコチンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６−プロポキシピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（５３０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、３８０ｍｇの（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−プロポキシニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 483.36.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.60 （1 H, s）, 7.94 （1 H, br.  s.）, 7.41 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.27 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 6.03 （1 H, s）, 5.69 （1 H, br.  s.）, 4.36 （2 H, t, J=6.48 Hz）, 4.06 （1 H, d, J=10.77 Hz）, 3.86 （1 H, d, J=12.96 Hz）, 3.71 （8 H, br.  s.）, 2.81−2.97 （2 H, m）, 2.75 （1 H, dd,  J=12.30、9.23 Hz）, 1.89−2.05 （1 H, m）, 1.80−1.88 （2 H, m）, 1.70−1.80 （1 H, m）, 1.53 （1 H, ddd, J=10.44、3.41、3.30 Hz）, 1.25−1.38 （1 H, m）, 1.05 （3 H, t, J=7.36 Hz）.
【０２０６】
実施例２５
（Ｒ）−６−（３−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−プロポキシニコチンアミド
【化１２３】
2012529535.tif 000125
シンチレーションバイアル内の（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−プロポキシニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、フェニル５−メチルチアゾール−２−イルカルバメート（２９．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１４ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物を６０℃で２時間撹拌し、その間に白色の沈殿物が形成された。それを室温で終夜静置した。該固形物をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物に溶解し、粗混合物をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ４０ｇシリカゲルカラムにロード、（９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２  グラジエント（２０−１００％）で溶出）で分離し、４０ｍｇの（Ｒ）−６−（３−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−２−プロポキシニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 623.37.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 11.51 （1 H, s）, 7.93 （1 H, br. s.）, 7.38 （2 H, d, J=8.57 Hz）, 7.24 （2 H, d, J=8.57 Hz）, 6.80 （1 H, s）, 6.03 （1 H, s）, 5.94 （1 H, br.  s.）, 4.23−4.37 （2 H, m）, 3.85−4.05 （2 H, m）, 3.55−3.82 （8 H, m）, 3.25−3.53 （4 H, m）, 2.32 （3 H, s）, 1.65−1.90 （5 H, m）, 0.97 （3 H, t, J=7.47 Hz）.
【０２０７】
実施例２６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化１２４】
2012529535.tif 000126
Ａ．エチル６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチネート
【化１２５】
2012529535.tif 000127
エチル４，６−ジクロロニコチネート（５００ｍｇ、２．２７２ｍｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（４６９ｍｇ、２．２７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）混合物をＤＩＥＡ（０．７９４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）で処理し、大きなマイクロ波バイアル内に密閉し、ヒートブロックを用いて１２０℃で終夜加熱した。該反応混合物をヒートブロックから取り出し、室温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。水で洗浄し、濃縮し、暗色の油状物を得、それをクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ４０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント（０−１００％）で溶出）で分離し、３００ｍｇのエチル６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチネートを薄黄色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ =  390.02, 392.02 （Cl pattern）.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 1.43 （t, J=7.14 Hz, 3 Ｈ） 3.74 （br.  s, 8 Ｈ） 4.41 （q, J=7.03 Hz, 2 H） 7.00 （s, 1 H） 7.30 （d, J=8.35 Hz, 2 H） 7.51 （d, J=8.35 Hz, 2 H） 8.80 （s, 1 H） 9.99 （s, 1 H）.
【０２０８】
Ｂ．６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸
【化１２６】
2012529535.tif 000128
エチル６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチネート（３００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６．００ｍＬ）溶液を３０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒の殆どをロータリーエバポレーターで除去し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し（沈殿物は形成されなかった）、ＣＨ２Ｃｌ２に数回抽出し、抽出物を合わせて濃縮し、２４０ｍｇの６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸を得た。
LCMS： （M+H）+ = 362.02, 363.93 （Cl pattern）.  
【０２０９】
Ｃ．６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１２７】
2012529535.tif 000129
６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチン酸（２８０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を０．５Ｍ  ＮＨ４ＯＨ／ジオキサン溶液（７．７４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６７６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理し、濁った懸濁液を得た。次いで、ＨＡＴＵ（５８９ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、１０％  ＬｉＣｌで洗浄し、濃縮し、２３０ｍｇの６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 361.03, 363.02 （Cl pattern）.  
【０２１０】
Ｄ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート
バイアル内の６−クロロ−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（２３０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１６６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）溶液をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０７ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）で処理し、密閉し、ヒートブロックを用いて１２０℃で２日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。これを濃縮し、暗色の残渣をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ １２ｇシリカゲルカラム、酢酸エチルで溶出）で分離し、１４０ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメートを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 525.21.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 1.43 （s, 9 H） 1.50−1.65 （m, 2 H） 1.68−1.81 （m, 1 H） 1.91 （d, J=10.77 Hz, 1 H） 3.16−3.36 （m, 2 H） 3.55−3.80 （m, 10 H） 3.88 （dd, J=12.85、3.41 Hz, 1 H） 4.68 （d, J=6.81 Hz, 1 H） 5.75 （s, 2 H） 6.41 （s, 1 H） 7.30 （d, J=8.57 Hz, 2 H） 7.44 （d, J=8.57 Hz, 2 H） 8.32 （s, 1 H） 10.33 （s, 1 H）.
【０２１１】
実施例２７
（Ｒ）−６−（３−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１２８】
2012529535.tif 000130
Ａ．（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１２９】
2012529535.tif 000131
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−カルバモイル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１１０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物をエバポレートして乾燥し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、重曹、水、およびブラインで洗浄した。これを濃縮し、７２ｍｇの（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを得た。
LCMS： （M+H）+ = 425.15.  
【０２１２】
Ｂ．（Ｒ）−６−（３−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
（Ｒ）−６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（３４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびフェニル５−メチルチアゾール−２−イルカルバメート（２４．３９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物にＥｔ３Ｎ（０．０１５ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、バイアル内に密閉し、室温で終夜撹拌した。該反応混合物をクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ４０ｇシリカゲルカラム、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント（４−１０％）で溶出）で分離し、２０ｍｇの（Ｒ）−６−（３−（３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを白色の固形物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 565.19.  1H NMR （400 MHz, CDCl3） δ ppm 10.35 （1 H, s）, 8.36 （1 H, br.  s.）, 7.40 （2 H, d, J=8.35 Hz）, 7.24 （2 H, d, J=8.57 Hz）, 6.83 （1 H, s）, 6.35 （1 H, s）, 3.31−4.02 （13 H, m）, 2.30 （3 H, s）, 1.94 （1 H, br.  s.）, 1.53−1.80 （3 H, m）.
【０２１３】
実施例２８
２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（１−ピペリジニル）ニコチンアミド
【化１３０】
2012529535.tif 000132
Ａ．６−クロロ−２−（４−（メチルチオ）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１３１】
2012529535.tif 000133
１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（６．０６ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロニコチンアミド（３３１ｍｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）および４−（メチルチオ）アニリン（２８９ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に０℃で滴下して加えた。得られた茶色の溶液を０℃で５分間、室温で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、目的生成物を黄褐色の固形物として得た（３７６ｍｇ、収率７４％）。
LCMS： （M+H）+ = 293.9.  1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 10.74 （1 H, s）, 7.54−7.73 （3 H, m）, 7.20−7.36 （2 H, m）, 6.68 （1 H, d, J=8.03 Hz）, 5.84 （2 H, br. s.）, 2.48 （3 H, s）.  
【０２１４】
Ｂ．６−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１３２】
2012529535.tif 000134
６−クロロ−２−（４−（メチルチオ）フェニルアミノ）ニコチンアミド（３５６ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）、７７％  ｍＣＰＢＡ（８１５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）および酢酸（1５ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  Ｎａ２ＳＯ３（２ｘ２５ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、白色の固形物を得た（３７１ｍｇ、収率９４％）。
LCMS： （M+H）+ = 325.9.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 11.82 （1 H, s）, 8.43 （1 H, br. s.）, 8.25 （1 H, d, J=8.28 Hz）, 7.76−8.01 （5 H, m）, 7.08 （1 H, d, J=8.03 Hz）, 3.17 （3 H, s）.  
【０２１５】
Ｃ．２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（１−ピペリジニル）ニコチンアミド
【化１３３】
2012529535.tif 000135
密閉チューブ内の６−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（１９．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）の混合物を９０℃の油浴中で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）添加後、静置して溶液から白色の固形物を沈殿させた。該固形物を濾取して回収した（１４．１ｍｇ、６０％）。
LCMS： （M+H）+ = 375.1.  1H NMR （400 MHz, acetone−d6） δ ppm 12.20 （1 H, s）, 7.90−8.09 （3 H, m）, 7.78−7.89 （2 H, m）, 6.33 （1 H, d, J=8.78 Hz）, 3.58−3.89 （4 H, m）, 3.07 （3 H, s）, 1.52−1.85 （6 H, m）.  
【０２１６】
実施例２９
２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−イル）ニコチンアミド
【化１３４】
2012529535.tif 000136
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３５】
2012529535.tif 000137
２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液（４．８６ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）をメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．３４ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。該混合物を室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間、還流状態で３０分間撹拌し、室温に冷却した。水（３０ｍＬ）添加後、２相に分離した。水相をエーテル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０から１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により、無色の液体（１．０ｇ、４６％）を得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 4.61−4.96 （2 H, m）, 3.87 （2 H, s）, 3.25−3.55 （2 H, m）, 2.09−2.39 （2 H, m）, 1.54−1.73 （2 H, m）, 1.46 （9 H, s）.  
【０２１７】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキシレート
【化１３６】
2012529535.tif 000138
１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．８８ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒドオキシム（２８２ｍｇ、２．３３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。０℃、２時間後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０から１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により、目的生成物を無色の油状物として得た（２７０ｍｇ、収率７３％）。
LCMS： （M+Na）+ = 339.12.  1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 7.55−7.79 （2 H, m）, 7.31−7.47 （3 H, m）, 3.57−3.93 （2 H, m）, 2.90−3.29 （4 H, m）, 1.78−2.04 （2 H, m）, 1.51−1.65 （2 H, m）, 1.46 （9 H, s）.
【０２１８】
Ｃ．３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【化１３７】
2012529535.tif 000139
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に室温で滴下して加えた。室温で１時間後、該混合物を濃縮し、目的生成物をＴＦＡ塩として得た（２８０ｍｇ、収率９９％）。
LCMS： （M+H）+ = 217.15.  1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 7.62−7.78 （2 H, m）, 7.36−7.51 （3 H, m）, 3.35−3.49 （4 H, m）, 3.00−3.24 （2 H, m）, 2.04−2.22 （2 H, m）, 1.85−2.07 （2 H, m）.
【０２１９】
Ｄ．２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−イル）ニコチンアミド
【化１３８】
2012529535.tif 000140
６−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン  ＴＦＡ塩（３０．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓ１０ ３０ｘ２５０ｍｍカラムを使用、４０％から１００％溶媒Ｂ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）／溶媒Ａ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡで溶出）で精製し、褐色の固形物を得た（１２ｍｇ、２１％）。
LCMS： （M+H）+ = 506.10.  1H NMR （400 MHz, acetonitrile−d3） δ ppm 7.69−7.80 （3 H, m）, 7.62−7.69 （2 H, m）, 7.55 （2 H, d, J=9.03 Hz）, 7.36−7.44 （3 H, m）, 6.28 （1 H, d, J=9.04 Hz）, 3.50−3.95 （4 H, m）, 3.08−3.38 （2 H, m）, 2.85 （3 H, s）, 2.01−2.13 （2 H, m）, 1.65−1.83 （2 H, m）.  
【０２２０】
実施例３０
２−（（３−（メチル（フェニルスルホニル）アミノ）フェニル）アミノ）−６−（1−ピロリジニル）ニコチンアミド
【化１３９】
2012529535.tif 000141
Ａ．Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４０】
2012529535.tif 000142
ベンゼンスルホニルクロリド（６．０１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を３−ニトロアニリン（６．４７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。該混合物を１００℃で１時間加熱した。大部分のピリジンを減圧下、エバポレートした。得られた茶色の油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）で洗浄した。黄褐色の固形物が酸性の水相から沈殿した。該固形物を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧乾燥した（１０．４１ｇ、収率８０％）。
1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 10.95 （1 H, s）, 7.93 （1 H, s）, 7.85−7.89 （1 H, m）, 7.79−7.83 （2 H, m）, 7.61−7.67 （1 H, m）, 7.49−7.61 （4 H, m）.  
【０２２１】
Ｂ．Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
2012529535.tif 000143
ＮａＨの懸濁液（０．４７ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２．５６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．６１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。黄色の溶液は明るい茶色に変化した。室温で１．５時間後、水（１００ｍＬ）を注意深く加えて該反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（３．０９ｇ）を得た。
LCMS： （M+MeCN+Na）+ = 356.0.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 8.16 （1 H, ddd, J=8.03, 2.26, 1.25 Hz）, 7.94 （1 H, t, J=2.13 Hz）, 7.70−7.76 （1 H, m）, 7.66 （1 H, t, J=8.03 Hz）, 7.57−7.62 （3 H, m）, 7.52−7.56 （2 H, m）, 3.21 （3 H, s）.  
【０２２２】
Ｃ．Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
2012529535.tif 000144
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２．６９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）、亜鉛（６．０２ｇ、９２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．９２ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（1５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５．００ｍＬ）懸濁液を室温で１５時間撹拌した。該混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、該パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、黄色の油状物を得た（２．３７ｇ、収率９８％）。
LCMS： （M+MeCN+H）+ = 304.0.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 7.66−7.72 （1 H, m）, 7.52−7.61 （4 H, m）, 6.91 （1 H, t, J=7.91 Hz）, 6.44 （1 H, dd,  J=8.03、1.25 Hz）, 6.35 （1 H, t, J=2.13 Hz）, 6.10 （1 H, dd,  J=7.78、1.25 Hz）, 5.19 （2 H, s）, 3.05 （3 H, s）. 
【０２２３】
Ｄ．６−クロロ−２−（３−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１４３】
2012529535.tif 000145
１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（２．３０２ｍＬ、２．３０２ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロニコチンアミド（１６３ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１７２．５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に室温で滴下して加えた。室温で１８時間後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、黄色の固形物を得た（２１８．８ｍｇ、収率５１％）。
LCMS： （M+H）+ = 417.0.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 11.42 （1 H, s）, 8.18 （1 H, d, J=8.03 Hz）, 7.99 （1 H, d, J=8.03 Hz）, 7.64 （1 H, d）、7.55−7.59 （5 H, m）, 7.48−7.53 （2 H, m）, 7.28 （1 H, t, J=8.03 Hz）, 6.94 （1 H, d, J=8.03 Hz）, 6.75 （1 H, d）、3.15 （3 H, s）.  
【０２２４】
Ｅ．６−クロロ−２−（３−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１４４】
2012529535.tif 000146
密閉チューブ内の６−クロロ−２−（３−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）フェニルアミノ）ニコチンアミド（５６．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のピロリジン（０．５ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。ピロリジンをエバポレートした。粗混合物をＴＦＡ−ＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｓ１０ ３０ｘ２５０ｍｍカラムを使用、７０％から１００％溶媒Ｂ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）／溶媒Ａ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）で溶出）で精製し、灰白色の固形物を得た（２７．４ｍｇ、収率４７％）（ビス−ＴＦＡ塩と思われる）。
LCMS： （M+H）+ = 452.1.  1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 10.86 （1 H, br. s.）, 7.79 （1 H, s）, 7.53−7.65 （4 H, m）, 7.40−7.51 （3 H, m）, 7.22 （1 H, t, J=8.03 Hz）, 6.70 （2 H, d, J=7.78 Hz）, 6.44 （1 H, br. s.）, 5.87 （1 H, d, J=8.78 Hz）, 3.49 （4 H, t, J=6.27 Hz）, 3.18 （3 H, s）, 2.01 （4 H, t, J=6.53 Hz）.
【０２２５】
実施例３１
３−フルオロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボキシアミド
【化１４５】
2012529535.tif 000147
Ａ．６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１４６】
2012529535.tif 000148
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１．００７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６．７５ｍＬ、１６．７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で何回かに分けて加えた。該混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、ドライアイス浴を取り外した。次に、該混合物を室温で３０分間撹拌した。２つの異性体である生成物が形成された。該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮した。暗茶色の残渣を塩化メチレンでトリチュレートし、５７０ｍｇの２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを薄茶色の固形物として得た。母液を濃縮し、再び塩化メチレンでトリチュレートし、５４０ｍｇの６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを茶色の固形物として得た。母液をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、７％アンモニア／メタノール／塩化メチレン、４０ｇ＋１２ｇスタックゲル）で２回精製し、さらに４９０ｍｇの６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミドを茶色の固形物として得た。
【０２２６】
Ｂ．３−フルオロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボキシアミド
６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（７０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（２３．６５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３．２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．１２ｍｇ、９．６２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）混合物を密閉チューブ内において９０℃で終夜加熱した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および塩化メチレンで抽出し、濃縮し、残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出し、濃縮し、２６ｍｇの生成物をオレンジ−赤色の固形物として得た。
LC−MS： （M+H）+ = 407.11.  1H NMR （400 MHz, chloroform−d−MIX） δ ppm 8.55−8.60 （2 H, m）, 7.91 （2 H, d, J=5.71 Hz）, 7.76 （1 H, d, J=11.42 Hz）, 7.52 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 6.89 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 3.08−3.16 （4 H, m）, 2.51−2.60 （4 H, m）, 2.29 （3 H, s）.
【０２２７】
実施例３２
５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（３−オキソシクロヘキサ−１−エニル）ニコチンアミド
【化１４７】
2012529535.tif 000149
６−クロロ−５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ニコチンアミド（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、３−（トリブチルスタンニル）シクロヘキサ−２−エノン（１０５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）（文献的方法：Tet. Lett., 31：1837−1840 （1990）により製造）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６．０５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をマイクロ波により１６０℃で１時間加熱した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで２回抽出した。有機フラクションを合わせ、水で洗浄し、濃縮し、さらにＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、５％アンモニア／メタノール／塩化メチレン、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、２２ｍｇの茶色の固形物を得た。
LC−MS： （M+H）+ =  411.25.  1H NMR （500 MHz, DMSO−d6） δ ppm 10.76−10.84 （1 H, m）, 8.28−8.39 （1 H, m）, 8.13−8.21 （1 H, m）, 7.83−7.91 （1 H, m）, 7.45−7.53 （2 H, m）, 6.88−6.96 （2 H, m）, 6.52−6.57 （1 H, m）, 3.67−3.77 （4 H, m）, 3.04 （4 H, d, J=4.95 Hz）, 2.76−2.85 （2 H, m）, 2.39−2.46 （2 H, m）, 2.01−2.09 （2 H, m）.
【０２２８】
実施例３３
５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（３−（３−チアゾール−２−イルウレイド）シクロヘキサ−１−エニル）ニコチンアミド
【化１４８】
2012529535.tif 000150
Ａ．６−（３−アミノシクロヘキサ−１−エニル）−５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１４９】
2012529535.tif 000151
５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（３−オキソシクロヘキサ−１−エニル）ニコチンアミド（１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．２５４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．５７ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。上記の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．２２１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）および０．２ｍＬのＭｅＯＨを加えた。気泡が激しく発生し、該反応混合物の温度が上昇した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。沈殿が形成され、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通してそれを濾取し、塩化メチレンおよびＭｅＯＨの混合物（５０％、それぞれが共溶媒）で、濾過ケーキが白色となるまで何度も洗浄した。濾液を水で洗浄し；水性フラクションを塩化メチレンで３回逆抽出した。有機フラクションを合わせ、濃縮し、残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、５％−２０％グラジエントアンモニア／メタノール／塩化メチレン、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、１０５ｍｇの生成物を黄色の固形物として得た。
【０２２９】
Ｂ．５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（３−（３−チアゾール−２−イルウレイド）シクロヘキサ−１−エニル）ニコチンアミド
６−（３−アミノシクロヘキサ−１−エニル）−５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、フェニルチアゾール−２−イルカルバメート（８０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を６０℃で２時間加熱し、反応を完了した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、６％アンモニア／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、６５ｍｇの生成物をオレンジ色の固形物として得た。
LC−MS： 2.76分（保持時間）. （M+H）+ =  538.15.  1H NMR （400 MHz, chloroform−d−MIX） δ ppm 7.77 （1 H, d, J=11.86 Hz）, 7.60 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 7.29 （1 H, d, J=3.52 Hz）, 6.94 （2 H, d, J=9.23 Hz）, 6.87 （1 H, d, J=3.52 Hz）, 6.57−6.62 （1 H, m）, 4.58−4.67 （1 H, m）, 3.84−3.93 （4 H, m）, 3.09−3.19 （4 H, m）, 2.54−2.64 （2 H, m）, 2.01−2.12 （1 H, m）, 1.79−1.95 （2 H, m）, 1.60−1.71 （1 H, m）.
【０２３０】
サンプルをキラルカラムで分離した：Chiralpak AS−H 25 X 3cm、5μm；カラム温度４０℃；流速：１５０ｍＬ／分； 移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝６５／３５；２つのエナンチオマーが得られた。実施例３３：（Ｒ）−５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（３−（３−チアゾール−２−イルウレイド）シクロヘキサ−１−エニル）ニコチンアミドおよび実施例４４０：（Ｓ）−５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（３−（３−チアゾール−２−イルウレイド）シクロヘキサ−１−エニル）ニコチンアミド。
【０２３１】
実施例３４
２−（（３−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）アミノ）−６−（４−モルホリニル）ニコチンアミド
【化１５０】
2012529535.tif 000152
Ａ．（２−アミノ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン
【化１５１】
2012529535.tif 000153
モルホリン（２．１５２ｍＬ、２４．７１ｍｍｏｌ）を撹拌した２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（１．５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．４４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（1５ｍＬ）懸濁液に室温で加えた。室温で１時間後、該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られたシロップ様の物質を温ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートすると黄色の固形物が析出した。該固形物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾取した（１．７１９５ｇ、収率８３％）。
LCMS： （M+H）+ = 252.0.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 7.54 （1 H, d, J=2.26 Hz）, 7.35 （1 H, dd,  J=8.28、2.26 Hz）, 7.24 （1 H, d, J=8.53 Hz）, 5.86 （2 H, s）, 3.60 （8 H, br. s.）.  
【０２３２】
Ｂ．Ｎ−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１５２】
2012529535.tif 000154
メタンスルホニルクロリド（０．１７９ｍＬ、２．３０２ｍｍｏｌ）を（２−アミノ−４−ニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（０．５７８３ｇ、２．３０２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃、３０分後、ピリジン溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた茶色の油状物を温ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（３０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、目的生成物を黄色の固形物として得た（１０８ｍｇ、収率１４％）。
LCMS： （M+H）+ = 330.0.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 9.83 （1 H, s）, 8.24 （1 H, d, J=2.26 Hz）, 8.07 （1 H, dd,  J=8.41、1.88 Hz）, 7.61 （1 H, d, J=8.53 Hz）, 3.69 （2 H, d, J=4.02 Hz）, 3.61 （2 H, br. s.）, 3.57 （2 H, d, J=4.27 Hz）, 3.16−3.22 （2 H, m）, 3.10 （3 H, s）.  
【０２３３】
Ｃ．Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１５３】
2012529535.tif 000155
ヨードメタン（０．０４０ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）をＮ−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１０８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＮａＨの６０％懸濁液（１６．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に室温で加えた。室温で１．５時間後、該混合物を水（１０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、黄色の油状物を得た（１０１．３ｍｇ、収率９２％）。
LCMS： （M+H）+ = 344.0.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 8.39 （1 H, d, J=2.26 Hz）, 8.27 （1 H, dd,  J=8.53、2.26 Hz）, 7.71 （1 H, d, J=8.53 Hz）, 3.69−3.78 （2 H, m）, 3.47−3.61 （4 H, m）, 3.10−3.30 （2 H, m）, 3.21 （3 H, s）, 3.17 （3 H, s）.  
【０２３４】
Ｄ．Ｎ−（５−アミノ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１５４】
2012529535.tif 000156
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（１０１．３ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、亜鉛（１９３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１５８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液を室温で１６時間撹拌した。粗物質をシリカゲルカートリッジにロードし、減圧乾燥した。乾燥したカートリッジをＩＳＣＯカートリッジに連結し、２−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、目的生成物を白色の固形物として得た（６８．２ｍｇ、収率７４％）。
LCMS： （M+H）+ = 314.0.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 6.94 （1 H, d, J=8.28 Hz）, 6.61 （1 H, br. s.）, 6.53 （1 H, dd,  J=8.28、2.01 Hz）, 5.52 （2 H, s）, 3.51 （4 H, br. s.）, 3.19−3.26 （1 H, m）, 3.15−3.18 （3 H, m）, 3.08 （3 H, br. s.）, 3.03 （3 H, br. s.）.
【０２３５】
Ｅ．６−クロロ−２−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド
【化１５５】
2012529535.tif 000157
１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（０．７６２ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２，６−ジクロロニコチンアミド（５４．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（６８．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液に０℃で滴下して加えた。室温で２１時間後、ＬＣＭＳ分析により反応の５０％未満しか完了していないことが分かった。ＬｉＨＭＤＳのさらなる一部分（０．０５４ｍＬ）を２２、２３、および２４時間のタイムポイントにおいて加えた。合わせて２８時間後、該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルカートリッジにロードし、減圧乾燥した。乾燥したカートリッジをＩＳＣＯカートリッジに連結し、３０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、茶色の粉末を得た（５９．３ｍｇ、収率５８％）。
LCMS： （M+H）+ = 468.0.  1H NMR （400 MHz, DMSO−d6） δ ppm 11.50 （1 H, s）, 8.38 （1 H, br. s.）, 8.21 （1 H, d, J=8.28 Hz）, 7.95 （1 H, d, J=2.26 Hz）, 7.85 （1 H, br. s.）, 7.55 （1 H, dd,  J=8.41、2.13 Hz）, 7.30 （1 H, d, J=8.28 Hz）, 7.01 （1 H, d, J=8.03 Hz）, 3.64−3.78 （2 H, m）, 3.45−3.59 （4 H, m）, 3.23 （2 H, m）, 3.16 （6 H, s）.
【０２３６】
Ｆ．２−（（３−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）アミノ）−６−（４−モルホリニル）ニコチンアミド
【化１５６】
2012529535.tif 000158
密閉チューブ内の６−クロロ−２−（３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のモルホリン（０．４ｍＬ）溶液を８５℃で２時間撹拌した。モルホリンをエバポレートした。粗物質を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液−ＭｅＯＨ（１：１、総量２ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍカラムを使用、２０％から１００％  溶媒Ｂ（１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）／溶媒Ａ（９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）で溶出）で精製し、目的生成物をビス−ＴＦＡ塩である茶色の固形物として得た（１１．７ｍｇ、収率３８％）。
LCMS： （M+H）+ = 519.1.  1H NMR （400 MHz, methanol−d4） δ ppm 8.06 （1 H, d, J=2.26 Hz）, 7.90 （1 H, d, J=8.78 Hz）, 7.48 （1 H, dd,  J=8.41、2.13 Hz）, 7.26 （1 H, d, J=8.53 Hz）, 6.25 （1 H, d, J=9.03 Hz）, 3.70−3.93 （7 H, m）, 3.56−3.69 （7 H, m）, 3.41 （2 H, t, J=4.64 Hz）, 3.26 （3 H, s）, 3.06 （3 H, s）.
【０２３７】
実施例３５
２−（４−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−イル）ニコチンアミド
【化１５７】
2012529535.tif 000159
Ａ．エチル４−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５８】
2012529535.tif 000160
エチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．８１ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（２３．５６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸（２２．５２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を氷に注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、ヘキサン／酢酸エチル、８０ｇシリカゲルカラム）で精製し、４．２８ｇの生成物をやや黄色がかった油状物として得た。
LCMS： （M+H）+ = 326.01, 328.01.
【０２３８】
Ｂ．エチル４−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５９】
2012529535.tif 000161
エチル４−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（０．０５４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１２．２６ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアル内において６５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ａｑ．  ＨＣｌ（３０．７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨで該混合物を塩基性化し、塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、ヘキサン／酢酸エチル、２４＋４０ｇスタックシリカゲルカラム）で精製し、９２４ｍｇ（５７％）の生成物を黄色の油状物として得た。
【０２３９】
Ｃ．４−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）アニリン
【化１６０】
2012529535.tif 000162
エチル４−（４−アミノフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４４４ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に固体のＬＡＨ（３２１ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。添加中、気泡の発生が観察された。該反応混合物を室温で２０分間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンで希釈し、1５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと加えて過剰のＬＡＨを相殺した。得られた混合物を分液漏斗で分離した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、６％アンモニア／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、２６７ｍｇの無色の油状物を得た。
（M+H）+ = 205.18.
【０２４０】
Ｄ．６−クロロ−２−（４−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド
【化１６１】
2012529535.tif 000163
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチンアミド（２８７ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）および４−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）アニリン（２６７ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．５７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、該反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。混合物を塩化メチレンで２回抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、６−１０％アンモニア／メタノール／塩化メチレン、４０ｇシリカゲルカラム）で精製し、２２９ｍｇの生成物を黄色の固形物として得た。
【０２４１】
Ｅ．２−（４−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロ−６−（３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−７−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−２−（４−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロニコチンアミド（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（４２．１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液を１２０℃で３時間、および１３０℃で２時間加熱した。該反応混合物を冷却し、水で希釈した。生じた茶色の固体の沈殿物を濾取し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを回収し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで２回抽出した。有機フラクションを合わせ、水で洗浄し、濃縮し、１２ｍｇの黄色の固形物を得た。
LC−MS： 3.04分（保持時間）.  （M+H）+ = 557.28.  1H NMR （400 MHz, chloroform−d） δ ppm 10.66 （1 H, s）, 7.67 （2 H, dd,  J=6.81, 2.86 Hz）, 7.50 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 7.36−7.44 （3 H, m）, 7.22−7.25 （1 H, m）, 7.13 （2 H, d, J=8.79 Hz）, 5.43 （2 H, br. s.）, 3.79−3.90 （2 H, m）, 3.69−3.75 （1 H, m）, 3.57−3.67 （1 H, m）, 3.32 （1 H, d, J=16.70 Hz）, 3.05 （1 H, d, J=16.70 Hz）, 2.27−2.45 （4 H, m）, 2.22 （3 H, s）, 1.92−2.13 （4 H, m）, 1.57−1.79 （4 H, m）, 1.12 （3 H, s）.
【０２４２】
表１から４３の化合物は前記の方法に類似の方法を用いて製造された。化合物の分子量はＭＳ（ＥＳ）を用い、式ｍ／ｚにより求めた。
【表１−１】
2012529535.tif 000164
【表１−２】
2012529535.tif 000165
【表１−３】
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【表１−４】
2012529535.tif 000167
【表１−５】
2012529535.tif 000168
【表１−６】
2012529535.tif 000169
【表１−７】
2012529535.tif 000170
【表１−８】
2012529535.tif 000171
【表１−９】
2012529535.tif 000172
【表１−１０】
2012529535.tif 000173
【表１−１１】
2012529535.tif 000174
【表１−１２】
2012529535.tif 000175
【表１−１３】
2012529535.tif 000176
【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
2012529535.tif 000182
【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表２】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８−１】
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【表８−２】
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【表９−１】
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【表９−２】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４−１】
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【表１４−２】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７−１】
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【表１７−２】
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【表１７−３】
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【表１７−４】
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【表１８−１】
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【表１８−２】
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【表１８−３】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５−１】
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【表２５−２】
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【表２５−３】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１−１】
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【表３１−２】
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【表３１−３】
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【表３２】
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【表３３−１】
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【表３３−２】
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【表３３−３】
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【表３４−１】
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【表３４−２】
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【表３５−１】
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【表３５−２】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９−１】
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【表３９−２】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【０２４３】
以下の表４４は、ヒト組み換えＢＴＫ酵素アッセイ（ＬＬＥ＿ＢＴＫ）および／またはＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＲＡ１レポーターアッセイ（Ｒａｍｏｓ−ＮＦＡＴ）（いずれも本明細書中で既述）において測定された下の実施例のＩＣ５０値を示す。
【表４４−１】
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【表４４−２】
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【表４４−３】
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【国際調査報告】
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