(57)【要約】  本発明は、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの医薬組成物、治療適用、特にＶＥＦＧの調節不全／過発現、(新)血管形成およびＶＥＧＦ誘発血管形成を有する適応症への６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの組成物の使用およびかかる組成物の製造方法に関し、本発明はさらに６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの特定の形態およびかかる形態の製造方法に関する。本発明はまた６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの新規製造方法に関する。
2012532183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその溶媒和物および親水性マトリクス(該マトリクスは１種以上のポリエチレングリコール(ＰＥＧ)および場合により水を含む)を含む局所医薬組成物；好ましくは半固体、局所医薬組成物。
【請求項２】
マトリクスが低分子量ＰＥＧ、高分子量ＰＥＧおよび場合により水；好ましくは２００〜１０００ｇ／molの分子量を有するＰＥＧ、２０００〜５０００ｇ／molの分子量を有するＰＥＧおよび水を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
マトリクスが４００ｇ／molの分子量を有するＰＥＧ、４０００ｇ／molの分子量を有するＰＥＧおよび水を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
該マトリクスが１０〜８０wt.％の低分子量ＰＥＧおよび１０〜８０wt.％の高分子量ＰＥＧを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
次の添加物：ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、アルファトコフェロール、アスコルビン酸またはこれらの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)から選択される０.０１％〜２.０％の抗酸化剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその溶媒和物が総組成物の０.２〜５wt.％の量で存在し、該マトリクスが少なくとも５０wt.％のＰＥＧおよび最大で４０wt.％の水を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
抗酸化剤、ゲル化剤、ｐＨ調節剤／緩衝剤、粘稠度修飾剤、防腐剤、(共)溶媒、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、香料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤および浸透圧調整用塩からなる群から選択される１種以上の添加物をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも２.５wt-％の透過促進剤を含まない、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその溶媒和物、疎水性マトリクス；および透過促進剤を含む局所医薬組成物；好ましくは半固体、局所医薬組成物。
【請求項１０】
マトリクスがパラフィン類、植物油類、動物性脂肪、合成グリセリド類、蝋類および液体ポリシロキサン類からなる群から選択される１種以上の化合物を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
マトリクスが少なくとも２種の炭化水素類；好ましくは鉱油、ペトロラタム、微結晶蝋を含む、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
透過促進剤が飽和脂肪酸類およびそのエステル類、特にミリスチン酸イソプロピル(isoproyl)からなる群から選択される、請求項９〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその溶媒和物が総組成物の０.２〜５wt.％の量で存在し、透過促進剤が総組成物の２.５〜２０wt.％の量で存在し、マトリクスが最大６６wt.％の鉱油、最大９８wt.％のペトロラタム、最大２５wt.％の微結晶蝋を含む、請求項９〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
ｉ)皮膚科疾患または状態、ii)網膜の疾患、状態または損傷、またはiii)美容皮膚科、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎または酒さの処置のための、または処置に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
酒さの処置のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
皮膚科疾患または状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎または酒さの処置方法であって、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
結晶形態の６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロ−メチル−フェニル)−アミド。
【請求項１９】
溶媒和物、特にヘミ水和物の形態の請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ヘミ水和物形態が結晶形態Ａについて７.４、９.９、１４.９および１５.８°  ２シータのＸ線粉末回折ピークまたは結晶形態Ｂの場合１２.３、１６.６および１６.９の２シータ値により特徴付けられる、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
医薬としての、請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ｉ)皮膚科疾患または状態、ii)網膜の疾患、状態または損傷、iii)美容皮膚科における処置のための、または処置に使用するための；特に乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎または酒さの処置のための、または処置に使用するための、請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
酒さの処置のための、または処置に使用するための、請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
酒さの処置のための、または処置に使用するための、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、またはその塩、水和物、多形。
【請求項２５】
式(１３)
【化１】
2012532183.tif 000044
の化合物、またはその塩を、式(１２)
【化２】
2012532183.tif 000045
の化合物、またはその塩から製造する方法であって、
ａ)  式(１２)の化合物を強酸で処理して式(１３)の化合物を得て、場合によりその後
ｂ)  式(１３)の化合物、またはその塩を結晶化させて式(１４)
【化３】
2012532183.tif 000046
の化合物を得て、
、場合によりその後
ｃ)  式(１４)の化合物を粉砕する
工程を含む、方法。
【請求項２６】
ａ)およびｂ)を一工程法として行う、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
強酸がトリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
式(１３)
【化４】
2012532183.tif 000047
の化合物、またはその塩を、式(１２)
【化５】
2012532183.tif 000048
の化合物、またはその塩から製造する方法であって、
ａ)  式(１２)の化合物を活性化剤でアシル化して、式(１５)
【化６】
2012532183.tif 000049
〔式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその塩を得て、続いて
ｂ)  式(１５)の化合物を適当な塩基で脱保護して、式(１３)の化合物を得て、場合によりその後
ｃ)  式(１３)の化合物を結晶化して式(１４)
【化７】
2012532183.tif 000050
の化合物を得て、場合によりその後
ｄ)  式(１４)の化合物を粉砕する
工程を含む、方法。
【請求項２９】
ｂ)およびｃ)を一工程法として行う、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
アシル化剤がアシルクロライド類または酸無水物から選択される、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
塩基がナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選択される、請求項２８〜３０のいずれか記載の方法。
【請求項３２】
式(１２)
【化８】
2012532183.tif 000051
の化合物、またはその塩の製造方法であって、
式(５)
【化９】
2012532183.tif 000052
の化合物、またはその塩と式(１１)
【化１０】
2012532183.tif 000053
の化合物またはその塩を塩基の存在下で反応させる工程を含む、方法。
【請求項３３】
塩基が炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される、請求項３２に記載の法王。
【請求項３４】
式(１３)
【化１１】
2012532183.tif 000054
の化合物を式(５)
【化１２】
2012532183.tif 000055
の化合物、またはその塩および式(１１)
【化１３】
2012532183.tif 000056
の化合物またはその塩から方法１〜２のいずれかに従い製造する方法であって、
ここで、
方法１は、請求項２５〜２７のいずれかに記載の方法に従い、
ａ)  請求項３２または３３に記載した方法に従い式(５)の化合物と式(１１)の化合物を反応させて、式(１２)の化合物を得て、そして
ｂ)  式(１２)の化合物を式(１３)の化合物に変換し、場合によりその後
ｃ)  式(１３)の化合物、またはその塩を結晶化させて式(１４)
【化１４】
2012532183.tif 000057
の化合物を得て、場合によりその後
ｄ)  式(１４)の化合物を粉砕する；
工程を含み；そして
方法２は、請求項２８〜３１のいずれかに記載の方法に従い、
ａ)  請求項３２または３３に記載の方法に従い式(５)の化合物と式(１１)の化合物を反応させて式(１２)の化合物を得て、
ｂ)  式(１２)の化合物を式(１３)の化合物に変換し、場合によりその後
ｃ)  式(１３)の化合物、またはその塩を結晶化させて式(１４)
【化１５】
2012532183.tif 000058
の化合物を得て、場合によりその後
ｄ)  式(１４)の化合物を粉砕する；
工程を含む、方法。
【請求項３５】
式(１５)
【化１６】
2012532183.tif 000059
〔式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される。〕
の中間体、またはその塩。
【請求項３６】
式(１２)
【化１７】
2012532183.tif 000060
の中間体、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの医薬組成物、治療適用、特にＶＥＦＧの調節不全／過発現、(新)血管形成およびＶＥＧＦ誘発血管形成を有する適応症への６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよび６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの組成物の使用、そしてかかる組成物の製造方法に関し、本発明はさらに６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの特定の形態、そしてかかる形態の製造および使用方法に関する。本発明はまた６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの新規製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＷＯ２００６／０５９２３４は、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドのようなある種のナフタレン−１−カルボン酸誘導体、これらの誘導体の製造方法およびそれらの種々の医薬用途を記載する。さらに、該文献はかかる誘導体の経口投与を示唆し、カプセルのような単位投与形態の医薬組成物を極めて一般的に開示している。ＷＯ２００６／０５９２３４は、ナフタレン−１−カルボン酸誘導体がタンパク質キナーゼ類、特に血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦ−Ｒ)、例えば特にＶＥＧＦ−Ｒ２を阻害することも記載する。
【０００３】
ＷＯ２００７／０３１２６５は、ナフタレン−１−カルボン酸誘導体および透過促進剤としてのオレイルアルコールを含むある種の局所組成物を記載する；かかる組成物の種々の医薬用途も記載されている。
【０００４】
ＶＥＦＧの調節不全／過発現、(新)血管形成、ＶＥＧＦ誘発血管形成および炎症を伴う疾患／障害に治療効果を有する薬物を提供する必要性がまだ存在する。
【０００５】
酒さは一般的な、慢性で進行性の顔面皮膚障害である。それは主に顔の中央部に発症し、顔の赤味またはほてりにより特徴付けられる。酒さは紅斑、丘疹、膿疱および毛細血管拡張により特徴付けられる(Wilkin J, Dahl M, Detmar, M, Drake L, Liang MH, Odom R, Powell F. Standard grading system for rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J Am Acad Dermatol 2004 June; 61(6): 907-12)。
【０００６】
この皮膚障害は２５〜７０歳で起こることが最も多く、一般に女性に多いが、重篤な症例は男性で観察されている。酒さは、軽微な形態(紅斑性酒さ(erythematotelangiectatic rosecea))では、鼻と頬に、そしてある場合には、額と頤に僅かな潮紅が起こる。しかしながら、より重篤な形態(酒さ性ざ瘡(papulopustular rosacea))では、永続性の顔面中央部の紅斑と一過性の丘疹または膿疱もしくはその両方が観察される。他の重篤な形態(鼻瘤(phymatous rosacea))では、皮膚の肥厚、不規則な表面の小結節形成と拡大が観察される。眼および眼瞼に影響する酒さもまた観察されている。モルビアン病(Morbihan disease)として知られる酒さの稀な合併症も存在し、これは、酒さの慢性臨床経過中に起こる顔の上半分の永続性のリンパ浮腫により特徴付けられる(T. Nagasaka, T. Koyama, K. Matsumura, K. R. Chen. Persistent lymphoedema in Morbihan disease: formation of perilymphatic epithelioid cell granulomas as a possible pathogenesis. Clin Exp Dermat 2008, 33(6), 764-767)。
【０００７】
ＶＥＧＦの発現は酒さの皮膚病変で上昇する(Gomaa AH, Yaar M, Eyada MM, Bhawan J. Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea. J Cutan Pathol. 2007 Oct; 34(10): 748-53; Laquer V, Hoang V, Nguyen A, Kelly KM. Angiogenesis in cutaneous disease: Part II. J Am Acad Dermatol 2009 Dec; 61(6): 945-58)。
酒さの多因子性局面の点から、処置を受ける患者に危険がない、有効な処置が必要である。
【０００８】
有効性、バイオアベイラビリティ、安定性および／または患者認容性を改善し得る組成物、該組成物の使用ならびに化合物の新規特異的形態、および効率、工程数、収率、商品原価、安全性プロファイル、選択性および反応時間を改善し得る製造方法を同定することが望まれる。
【０００９】
これらの目標は、ここに定める組成物および化合物により、ここに定める疾患、特に皮膚科疾患に使用するための該化合物およびその組成物を提供することにより、およびここに定める組成物および化合物の製造方法を提供することにより達成される。
【００１０】
本発明のさらなる面は本明細書および独立請求項に開示され、好ましい態様は本明細書および従属請求項に開示される。
【発明の概要】
【００１１】
発明の概要
本発明は、その最も広い意味では、本発明の薬物として化合物６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド：
【化１】
2012532183.tif 000003
および１種以上の添加物を含む局所医薬組成物を提供し、かかる組成物は好ましくは半固体である。かかる組成物の製造方法、かかる組成物の使用および本発明の薬物の特定の形態も提供する。特に、本発明は、第一の面において、本発明の薬物を含む溶液タイプの局所医薬組成物を提供する；第二の面において、本発明の薬物を含む懸濁液タイプの局所医薬組成物を提供する；第三の面において、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物の製造方法を提供する；第四の面において、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物を含む組成物の製造方法を提供する；第五の面において、医薬、特に皮膚科疾患処置用医薬としてのかかる組成物の使用、皮膚科疾患の処置用医薬としての６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物の使用を提供し、そして、第六の面において、本発明の薬物の特定の形態、かかる特定の形態の使用方法および製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】反射モードにより記録された形態ＢのＸＲＰＤパターンを開示する。
【図２】反射モードにより記録された形態Ｂ(高度に結晶性の物質)のＸＲＰＤパターンを開示する。
【図３】反射モードにより記録された形態ＡのＸＲＰＤパターンを開示する。
【図４】透過モードにより記録された形態ＢのＸＲＰＤパターンを開示する。
【図５】透過モードにより記録された形態ＡのＸＲＰＤパターンを開示する。
【図６】本発明の薬物の結晶を示す、軟膏Ｅの顕微鏡観察を開示する。
【図７】セチル／ステアリル結晶を示す、軟膏Ｅの顕微鏡観察を開示する。
【図８】軟膏Ｃの顕微鏡観察を開示する。
【図９】軟膏Ｂの巨視的観察を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
好ましい態様の詳細な記載
本発明は、次の用語集および最終的実施例を含む、次の詳細な記載を考慮して、より完全に認識でき、そして上に記載した以外の目的が明らかになる。
【００１４】
ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含”は、ここで、その開放型の、非限定的意味で使用する。複数形態(例えば化合物群、添加物群)が使用されているとき、これは単一の(例えば一つの化合物、一つの添加物)を含む。“化合物”は、(例えば医薬組成物において)１種を超える化合物(またはその塩)が存在することを除外しない。
【００１５】
本発明の薬物である６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドは、非晶質および多形体のような結晶形態を表すことを意図する。本発明の薬物はまたその溶媒和物、特にヘミ水和物、その薬学的に許容される塩およびその混合物も表すことを意図する。本発明の薬物は、粉砕形態のような特定の固体状態特性を示す物質も表すことを意図する。
【００１６】
本明細書および特許請求の範囲に提供／開示される本発明種々の態様、好ましい態様および範囲を他の特定の特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることはさらに理解すべきである。
【００１７】
さらに、特定の態様によって、選択した定義、態様または範囲は適用できない。次の一般的定義を、特にことわらない限り、本明細書において適用すべきである：
ここで使用する用語“溶媒和物”は、化学量論により規定される量の１種以上の溶媒分子をさらに含む化合物の結晶形態を意味する。好ましくは、溶媒和物は、結晶格子中に、水のような１種の溶媒分子を含む。
【００１８】
種々の態様における本発明の薬物は、そのプロドラッグを包含することを意図し得ることはさらに理解されるべきである。
【００１９】
ここで使用する用語“プロドラッグ”は、生理学的条件下、または加溶媒分解により、本発明の生物学的活性化合物に変換し得る化合物を示す。それ故に、この用語は、薬学的に許容される本発明の薬物の代謝前駆体を表す。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したとき不活性でよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換する。プロドラッグは、典型的にインビボで急速に、例えば血中での加水分解により変換して、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳動物において有利な溶解性、組織適合性または遊離遅延を提供する。本発明の薬物のプロドラッグは、本発明の薬物に存在する官能基を、修飾が慣用の操作でまたはインビボで開裂されて本発明の親化合物となるような方法で修飾することにより製造し得る。プロドラッグは、ヒドロキシル基が、本発明の薬物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき開裂して遊離ヒドロキシ基を形成する何らかの基に結合している、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の薬物のアルコール基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体を含むが、これらに限定されない。適当なプロドラッグは、本発明の薬物の薬学的に許容されるエステル類を含む。ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解するエステル類を意味し、ヒト体内で容易に破壊されて親化合物またはその塩を遊離するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸由来のものを含み、ここで、各アルキルまたはアルケニル基は、有利に６個を超えない炭素原子を有し、特にホルメート類、アセテート類、プロピオネート類、ブチレート類、アクリレート類およびエチルスクシネート類である。
【００２０】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の非毒性の酸塩またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、本化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、または別途塩基もしくは酸官能基を、それぞれ適当な有機または無機酸または塩基と反応させることにより製造できる。代表的塩は次のものを含むが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン硫酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩(proionate)、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基をメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のようなハロゲン化アルキル類、たとえば；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステルのような硫酸ジアルキル類、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハライド類、ベンジルおよびフェネチルの臭化物のようなハロゲン化アラルキル類などのような反応剤で４級化できる。水または油可溶性または分散性生成物をそれにより得る。塩基性付加塩は、本化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、または別途カルボン酸基と薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはアンモニア、もしくは有機１級、２級または３級アミンのような適当な塩基を反応させて製造できる。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム、アルミニウム塩などのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチル−アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含み、これらに限定されないアミンカチオンを含み、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミン類は、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミンなどおよびアルギニン、リシンおよびオルニチンのような塩基性アミノ酸類を含む。
【００２１】
ここで使用する用語“透過促進剤”は、局所的(皮膚上)に投与したときに本発明の薬物の皮膚または粘膜への、例えば表皮下層および真皮のような皮膚への透過を、透過促進剤を用いない本発明の薬物と比較して促進する、すなわち改善する物質を意味する。ここで使用する透過促進剤は、少なくとも２.５wt-％の量を意味する有効量で添加する。この促進された透過は、皮膚内の、特に表皮下層および真皮での濃度を上げる。高い透過(penetration)はまた高い浸透(permeation)、例えば皮膚を通過する浸透の増加ももたらし得る。好ましくは、本発明の薬物の全身循環への送達は促進されないか、顕著には促進されない(浸透なしまたは顕著な浸透なし)。
【００２２】
ここで使用する用語“局所医薬組成物”は当分野で既知であり(例えば欧州薬局方、６.３、０１／２００９、０１３２参照)、特に溶液タイプまたは懸濁液タイプの組成物を言う。かかる組成物はｉ)本発明の薬物およびii)マトリクスを含む(すなわち包含するまたはこれらから成る)。マトリクス(“基剤”とも呼ぶ)は、薬学的に許容される添加物を含み、局所適用に適合されている。さらに、本発明の組成物は半固体剤、パッチ剤、ゲル剤、フォーム剤、チンキ剤、溶液剤、(リップ)スティック剤、またはスプレー剤としても製剤できる；これらの各々は懸濁液タイプまたは溶液タイプである。その結果、溶液タイプおよび懸濁液タイプ両方の本発明の組成物の粘性は広範囲で変わってよく、典型的にそれらは半固体または液体、好ましくは半固体である。溶液タイプの組成物は、本発明の薬物がマトリクスに溶解されている；好ましくは“親水性軟膏”の形態であることにより特徴付けられる。懸濁液タイプの組成物は、本発明の薬物がマトリクスに懸濁されている；好ましくは“疎水性軟膏”の形態であることにより特徴付けられる。
【００２３】
“ＸＲＰＤ”はＸ線粉末回折を意味する。
【００２４】
ＷＯ２００６／０５９２３４は、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドのようなある種のナフタレン−１−カルボン酸誘導体の経口投与を示唆し、カプセルのような単位投与形態の医薬組成物を極めて一般的に開示する。
皮膚疾患を有する患者は、ＶＥＧＦ阻害剤での局所処置により利益を受け得る。
【００２５】
それ故に、効力、良好なバイオアベイラビリティ、良好な皮膚透過、低い皮膚刺激能、良好な安定性、低いアレルギー反応誘発リスク、合理的な吸収時間および匂い、流動性、拡散性(spreadability)、皮膚感覚および薄層残留物産生能のような好ましい化粧品としてのパラメータのような望ましい特性を有する、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを含む局所医薬組成物を提供するのが本発明の目的である。
【００２６】
それ故に、第一の面において、本発明は、ｉ)本発明の薬物またはその溶媒和物およびii)親水性マトリクスを含む(すなわち包含するまたはこれらから成る)局所医薬組成物に関する。かかる組成物は典型的に溶液タイプである。
【００２７】
本発明者らは、かかる組成物が皮膚透過を促進することを発見した。これは；本発明の薬物が親水性媒体および疎水性媒体の両方に極めて低い溶解特性を有する(すなわち水性および油性媒体に低溶解性)との事実を鑑みて、特に驚きであった。下に定める親水性マトリクスを使用することにより、本発明の薬物の濃度を、皮膚刺激無しに薬学的に有益な濃度まで高めることが可能であった。さらに、これらの組成物は良好な物理的安定性および化学的安定性を示す。本発明のこの面を下でさらに詳細に説明する：
【００２８】
本発明の薬物：本発明の薬物は既知化合物であり、ここに記載する方法により得ることができる。本発明の組成物に特に適するのは、下に記載する結晶形態の本発明の薬物である。本発明の組成物中の本発明の薬物の量は広範囲に変わる可能性があり、典型的に有効量で提供される。有効量は、哺乳動物、特にヒトに投与したとき、下に定める処置を達成するのに十分な本発明の薬物量を意味する。本発明の薬物の適当な量は、日常的な実験により当業者が決定できる；典型的に全組成物の０.２〜５wt-％、好ましくは０.５〜２.０wt-％、例えば０.５、０.８または１.０wt-％である。
【００２９】
親水性マトリクス：本発明のこの面によって、親水性マトリクスは１種以上のポリエチレングリコール(ＰＥＧ)および場合により水；好ましくは少なくとも２種のＰＥＧおよび水を含む。かかるマトリクスが大量の本発明の薬物を溶解し、皮膚脱水を軽減することが判明した。ＰＥＧはエチレンオキシドの多付加物であり、分子量(これは略語ＰＥＧの後の数字により示される)により定義される。適当なのは、１００〜２５０００ｇ／mol、特に４００〜１００００ｇ／molの範囲の分子量のＰＥＧである。用語“１種以上のＰＥＧ”は、本発明の組成物中に一つの分子量を有するＰＥＧの使用(例えば本組成物に存在する唯一のＰＥＧ種としてＰＥＧ４００)または２種以上の異なる分子量を有するＰＥＧの使用(例えばＰＥＧ４００とＰＥＧ３０００またはＰＥＧ４００とＰＥＧ４０００が本組成物中に存在する)を意味する。有利に、親水性マトリクスは低分子量ＰＥＧ(例えば２００〜１０００ｇ／mol)および高分子量ＰＥＧ(例えば２０００〜５０００ｇ／mol)を含む。好ましくは、親水性マトリクスは低分子量ＰＥＧ(例えば４００ｇ／mol)および高分子量ＰＥＧ(例えば４０００ｇ／mol)を含む。ＰＥＧは医薬組成物のための既知添加物であり、市販されている。水およびＰＥＧの量は意図する組成物のタイプ(クリーム、スプレー...)により、当業者が容易に調整し得る。適当な親水性マトリクスは最大４０wt.％の水、好ましくは１０〜２０wt.％の水を含む。適当な親水性マトリクスは少なくとも５０wt.％のＰＥＧ、好ましくは７５〜９５wt.％のＰＥＧを含む。さらに、適当な親水性マトリクスは１０〜８０wt.％の低分子量ＰＥＧおよび１０〜８０wt.％の高分子量ＰＥＧを含む。さらに、適当な親水性マトリクスは、低分子量ＰＥＧおよび高分子量ＰＥＧを４：１乃至１：１、好ましくは２.５：１乃至１.５：１の比率で含む。
【００３０】
一つの態様において、本発明は、さらなる添加物を含まない本発明のこの面による組成物に関する。それ故に、組成物は本発明の薬物、１種以上のＰＥＧおよび場合により水、好ましくは本発明の薬物、２種以上のＰＥＧおよび水のみを含む。かかる組成物は、例えば製造の単純さおよび／または他の添加物に対する皮膚刺激／アレルギーの可能性が高い患者集団のために有利であると考えられる。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、本発明の薬物、１種以上のＰＥＧ、場合により水、場合により１種以上の添加物(これは下に定めるが、少なくとも２.５wt-％の量の透過促進剤を意味する有効量の透過促進剤を含まない)を含む本発明のこの面による組成物を提供する。本発明者らは、この本発明の第一の面に記載する組成物が、治療効果を達成するために透過促進剤を必要としないことを発見した。先行文献が関連する化学的構造を有する化合物について透過促進剤としてのオレイルアルコールの有益な効果を示唆していたため、特に驚きであった。有効量の透過促進剤を含まない組成物は、例えば製造の単純さおよび／または皮膚刺激／アレルギーの可能性が高い患者集団のために有利であると考えられる。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、１種以上のさらなる添加物を含む本発明のこの面による組成物に関する。かかる添加物は当分野で既知であり、当業者が容易に特定できる。適当な添加物は抗酸化剤、ゲル化剤、ｐＨ調節剤／緩衝剤、粘稠度修飾剤、防腐剤、(共)溶媒、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、香料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤および浸透圧調整用塩からなる群から選択され得る。かかる添加物は当分野で既知であり、市販されており、Handbook of Pharmaceutical Excipients by R.C. Rowe et al.のような標準参考書で確認され得る。かかる組成物は特に製造者または患者の要求を満たすために、故に、製品特性(例えば貯蔵寿命または患者コンプライアンス)を改善するために有利である。適当なさらなる添加物を次に説明する：
【００３３】
抗酸化剤は当分野で既知であり、当業者は最終医薬組成物と適合するように選択し得る。１種以上の抗酸化剤を使用してよいと理解すべきである。抗酸化剤は本発明の薬物を安定化することが判明した。好ましくは、抗酸化剤はフェノール誘導体(例えばブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ))；アスコルビン酸誘導体(例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート)、トコフェロール誘導体(例えばビタミンＥ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ)、重亜硫酸誘導体(重亜硫酸Ｎａ、メタ重亜硫酸Ｎａ)およびチオウレアからなる群から選択される。より好ましくは、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、アルファトコフェロール、アスコルビン酸またはこれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましくは、抗酸化剤はＢＨＴである。適当な組成物は最大２wt％、好ましくは０.００５〜０.５wt％の抗酸化剤を含み得る。
【００３４】
ゲル化剤は当分野で既知であり、当業者は最終医薬組成物と適合するように選択し得る。１種以上のゲル化剤を使用してよいと理解すべきである。ゲル化剤は粘性を調節するために本発明の組成物に包含される。好ましくは、ゲル化剤はアクリル酸誘導体またはヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体である。適当な組成物は最大１０wt％、好ましくは０.０２〜２wt％のゲル化剤を含み得る。
【００３５】
ｐＨを調節するためのまたはｐＨ緩衝を提供するための薬物は当分野で既知である。当業者は適当な酸類または塩基類を最終医薬組成物と適合するように選択できる。１種以上のかかる薬物、例えばクエン酸を使用してよいと理解すべきである。適当な組成物はかかる酸類／塩基類を、本発明の組成物のｐＨを４〜８、好ましくは５〜７の範囲、例えば６.５に調節するために含み得る。
【００３６】
粘稠度修飾剤は、粘稠度改善剤とも呼ばれるが、当分野で既知である。当業者は適当な化合物を最終医薬組成物と適合するように選択できる。１種以上のかかる薬物、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびこれらの混合物を使用してよいと理解すべきである。適当な組成物は０.１〜２wt％含む。
【００３７】
防腐剤は当分野で既知であり、当業者は最終医薬組成物と適合するように選択し得る。１種以上の防腐剤を使用してよいと理解すべきである。防腐剤は、本発明の医薬組成物に貯蔵寿命を延ばすために包含される。好ましくは、防腐剤は酸類(例えばソルビン酸、安息香酸)；アルコール類(例えばベンジルアルコール)、４級アミン類、フェノール類、およびパラヒドロキシ安息香酸類の群から選択される。より好ましくは、防腐剤はパラベン類、アルコール類、４級アンモニウム類、ビグアナイド類、水銀塩類、イミド尿素、安息香酸のような酸類から選択される。特に好ましくは、防腐剤はベンジルアルコールである。また特に好ましくは、防腐剤は安息香酸である。適当な組成物は最大５wt％、好ましくは０.０１〜３wt％含む。
【００３８】
共溶媒群および溶媒群は当分野で既知であり、当業者は最終医薬組成物と適合するように選択し得る；これは、本発明の薬物を溶解し(一部または完全に)、水と高い混和性を有する添加物を意味する。溶媒は、本発明の薬物を溶解するが、水と低い混和性を有する添加物である。それ故に、組成物および存在する他の添加物のタイプによって、特定の化合物が溶媒または共溶媒として働き得る。１種以上の共溶媒／溶媒を使用してよいと理解すべきである。
【００３９】
本発明は、第二の面において、ｉ)本発明の薬物またはその溶媒和物；ii)疎水性マトリクス；およびiii)透過促進剤を含む局所医薬組成物に関する。かかる組成物は典型的に懸濁液タイプである。
【００４０】
本発明者らは、かかる組成物が皮膚透過の顕著な促進を提供することを発見した。これは；特に本発明の薬物がマトリクスに懸濁し、故に分子のごく一部のみが溶解し、透過に利用できるとの点から、驚きであった。透過促進剤を使用して、本発明の薬物の濃度を、皮膚刺激無しに薬学的に有益な濃度に高めることが可能であった。さらに、これらの組成物は良好な物理的安定性および化学的安定性を示す。本発明のこの面を下でさらに詳細に説明する：
【００４１】
本発明の薬物：本発明の薬物は既知化合物であり、ここに記載する方法により得ることができる。本発明の組成物に特に適するのは、ここに記載する結晶形態の本発明の薬物である。本発明の組成物中の本発明の薬物の量は広範囲に変わる可能性があり、典型的に有効量で提供される。有効量は哺乳動物(好ましくはヒト)に投与したとき、下に定める処置を達成するのに十分な本発明の薬物量を意味する。本発明の薬物の適当な量は、日常的な実験により当業者が決定できる；典型的に０.２〜５wt-％、好ましくは０.５〜２.０wt-％の範囲、例えば０.５、０.８または１.０wt.％である。
【００４２】
疎水性マトリクス：本発明のこの面によって、マトリクスはパラフィン類(硬、液体、軽液体)、植物油類、動物性脂肪類、合成グリセライド類、蝋類および／または液体ポリシロキサン類を含む。典型的に、疎水性マトリクスは少量の水しか吸収できない。好ましくは、疎水性マトリクスは１種以上の炭化水素類；好ましくは少なくとも２種の炭化水素類を含む。かかるマトリクスは大量の本発明の薬物を分散し、安定な組成物を生じることが判明した。適当な炭化水素類は当分野で既知であり、当業者は最終医薬組成物と適合するように選択し得る。適当な炭化水素類は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい固体および液体炭化水素類を含む。かかる炭化水素類は医薬組成物のための既知添加物であり、市販されている(例えば個々の成分の混合物として)。適当な炭化水素類は“鉱油”、“ペトロラタム”、“微結晶蝋”を含む。適当な疎水性マトリクスは最大６６wt.％の鉱油、好ましくは２０〜４０wt.％の鉱油を含み得る。適当な疎水性マトリクスは最大９８wt.％のペトロラタム、好ましくは４０〜６０wt.％のペトロラタムを含み得る。適当な疎水性マトリクスは最大２５wt.％の微結晶蝋、好ましくは５〜２０wt.％の微結晶蝋を含み得る。適当な疎水性マトリクスは鉱油およびペトロラタムを１：１〜１：３、好ましくは１：１.５〜１：２.０の比率で含み得る。さらに、適当な疎水性マトリクスは鉱油および微結晶蝋を１：０.２〜１：１、好ましくは１：０.３３〜１：０.６６の比率で含み得る。
【００４３】
透過促進剤：透過促進剤は上に定義する；広範な透過促進剤を使用してよい。特に適するのは、飽和脂肪酸類および飽和脂肪酸エステル類からなる群から選択される透過促進剤である。好ましいのは、飽和Ｃ６−Ｃ３０脂肪酸類、Ｃ６−Ｃ３０エステル類である；特に好ましいのはＣ１０−Ｃ２０脂肪酸類、Ｃ１０−Ｃ２０エステル類である。さらに、直鎖状脂肪酸類、直鎖状エステル類が好ましい。エステル類について、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。これらの透過促進剤の中で、ミリスチン酸イソプロピルが特に適する。本発明の組成物中の透過促進剤の量は広範囲に変わる可能性があり、典型的に有効量で提供される。透過促進剤の適当な量は、日常的な実験により当業者が決定できる；典型的に全組成物の２.５〜２０wt-％、好ましくは２.５〜１０wt-％である。
【００４４】
一つの態様において、本発明は、さらなる添加物を含まない本発明のこの面による組成物に関する。それ故に、本発明の組成物は本発明の薬物、１種以上の炭化水素類および透過促進剤のみを含む(すなわちこれらから成るまたは本質的にこれらから成る)。かかる組成物は、例えば製造の単純さおよび／または他の添加物に対する皮膚刺激／アレルギーの可能性が高い患者集団のために有利であると考えられる。
【００４５】
本発明は、第三の面において、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物の新規製造方法に関する。
医薬化合物および／または薬物または塩または溶媒和物を製造するのに適する方法に望まれる特性は、例えば効率、低工程数、高収率、低商品原価、高安全性プロファイル、選択性および速い反応時間である。
【００４６】
６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドのようなナフタレン−１−カルボン酸誘導体の製造方法は既知である。ＷＯ２００６／０５９２３４は６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの製造を開示する。該化合物の製造において、６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を４,６−ジクロロ−ピリミジンとカップリングさせ、得られた６−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸を、アミドカップリング条件を介して、３−トリフルオロメチル−アニリンとカップリングさせ、６−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドに変換する。次いで、６−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを、触媒的カルボキシル化条件を介して、６−[５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−２−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルに変換する。続いて６−[５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−２−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを還元して、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを得る。
【００４７】
この方法の大きな欠点は、カルボキシル化工程が極めて高い圧力を高い温度と共に必要とすることである。この高圧・高温反応の危険性を避けるために特別な装置が必要である。カルボキシル化工程のためにパラジウム触媒を高量充填することが必要であり、反応の進行は変換が遅い。カルボキシル化工程がこの方法における後期の工程であるため、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの重金属汚染の危険性がある。
【００４８】
還元工程は収率が低く、主副産物として６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの形成をもたらし、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを精製するために面倒な分離工程を必要とする。
【００４９】
本方法は、官能基を、酸化状態の調節を必要とする誤った酸化段階で導入し、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの大量合成には適さない。
【００５０】
それ故に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、またはその塩または溶媒和物の別製造方法、好ましくは上に記載した先行文献の欠点を避けた反応経路を提供することが本発明の目的である。
【００５１】
本発明による、セクションＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥまたはセクションＢ、Ｃ、ＤおよびＥまたはセクションＣ、ＤおよびＥを含む粉砕形態の６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドのヘミ水和物(１４’)を製造するための；セクションＡ、Ｂ、ＣおよびＤまたはセクションＢ、ＣおよびＤまたはセクションＣおよびＤを含む６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドのヘミ水和物(１４)を製造するための；セクションＡ、ＢおよびＣまたはセクションＢおよびＣを含む遊離形またはここに定めるその塩としての６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１３)または本明細書で定義するその塩を製造するための方法を、スキーム１に要約する。
【００５２】
ある条件下で、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドのヘミ水和物(１４)をセクションＡ、ＢおよびＣ’またはセクションＢおよびＣ’を含む方法により製造でき、粉砕形態の６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドのヘミ水和物(１４’)をセクションＡ、Ｂ、Ｃ’およびＥまたはセクションＢ、Ｃ’およびＥまたはセクションＣ’およびＥを含む方法により製造できる。
【００５３】
【化２】
2012532183.tif 000004
【００５４】
すなわち、セクションＡに記載する方法に従い、式(１)の化合物を式(４)の化合物とカップリングして、式(５)の化合物、またはその塩を得る。次に、セクションＢに記載する方法に従い、式(５)の化合物、またはその塩を式(１２)の化合物、またはその塩に変換する。次いで、セクションＣに記載する方法に従い、式(１２)の化合物、またはその塩を式(１３)の化合物、またはその塩に変換する。次に、セクションＤに記載する方法に従い、式(１３)の化合物、またはその塩を場合により式(１４)のヘミ水和物に変換する。次いで、セクションＥに記載する方法に従い、式(１４)のヘミ水和物を場合により粉砕および／または脱塊して、式(１４)のヘミ水和物の粉砕形態(１４’)を得る。あるいは、セクションＣ’に記載する方法に従い、式(１２)の化合物、またはその塩を、式(１４)のヘミ水和物に変換する。
【００５５】
下に記載する通り、セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｃ’およびＤ自体また好ましい本発明の態様である。
【００５６】
セクションＡ：式(４)の化合物の製造
一つの態様において、本発明は式(５)
【化３】
2012532183.tif 000005
の化合物、またはその塩の製造法に関し、該方法は式(１)
【化４】
2012532183.tif 000006
の化合物、またはその塩と式(４)
【化５】
2012532183.tif 000007
のアニリンまたはその塩の反応を含む。
【００５７】
本発明による、ここに定める式(１)の化合物とここに定める式(４)の化合物を反応させ、ここに定める式(５)の化合物を形成する反応をスキーム２に概説する。
【化６】
2012532183.tif 000008
【００５８】
式(１)の酸と式(４)のアニリンから式(５)のアミドを得る反応は、非希釈で、または、適当な不活性溶媒中、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばエステル類、例えば酢酸エチル、または酢酸イソプロピル(isopyl)；Ｎ−メチル−２−ピロリジノン；アセトニトリル；ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン；エーテル類、例えばＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、またはジオキサン；または芳香族性溶媒、例えばベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、フェニルエタンまたはキシレン類；またはこれらの混合物中；活性化剤、例えばプロパンホスホン無水物；塩化チオニル；塩化オキサリル；４−(４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロライド(ＤＭＴＭＭ)、または適当な例えばジ−シクロヘキシル−カルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＣ)のようなカルボジイミド類の存在下、行うことができる。これらの活性化剤はAldrich、FlukaまたはAcrosのような供給社から購入できる。本反応は、段階的に、最初に式(１)の化合物を活性化剤との反応により活性化させ(セクションＡ２.１)、式(３)の活性化中間体(式中、Ｒは活性化基である)を単離し、次いで式(３)の活性化中間体と式(４)のアニリンをカップリングするか(セクションＡ２.２)、または一工程法として(セクションＡ１)行うことができる。段階的方法を使用するならば、溶媒交換を含み得る。典型的に、本反応は０℃〜還流、好ましくは０〜２００℃、より好ましくは０〜１５０℃、さらに好ましくは１０〜８０℃、最も好ましくは６０〜９０℃で行い得る。好ましくは、ＤＭＴＭＭを活性化剤として使用するとき、段階的方法を使用する。その場合、活性化工程を好ましくはアセトニトリル中１０〜２０℃の温度で行い、そしてカップリング工程を好ましくはＮ−メチル−２−ピロリジノン中２０〜５５℃の温度で行う。
【００５９】
好ましくは、塩化チオニル；塩化オキサリルを活性化剤として使用するとき、一工程法を使用する。
【００６０】
セクションＢ：式(１２)の化合物の製造
他の態様において、本発明は式(１２)
【化７】
2012532183.tif 000009
の化合物、またはその塩の製造方法に関し、該方法は式(５)
【化８】
2012532183.tif 000010
の化合物、またはその塩と式(１１)
【化９】
2012532183.tif 000011
の化合物またはその塩の反応を含む。
【００６１】
式(５)の化合物と式(１１)の化合物のカップリングにより式(１２)のベンジルエーテルを得る反応は、適当な不活性溶媒中、好ましくは非プロトン性、極性溶媒中、例えばＮ−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)；ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)；エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；またはエステル類、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル；またはアセトニトリル；またはハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンのような溶媒中；塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下に行うことができる。典型的に、本反応は２０℃〜還流、好ましくは２０〜２００℃、より好ましくは４０〜１５０℃、最も好ましくは８０〜１００℃で行うことができる。好ましくは、炭酸カリウムを塩基と指定使用し、反応を好ましくはＮ−メチル−２−ピロリジノン中１００℃の温度で行う。
【００６２】
式(１１)の化合物は、約８０〜９０℃で開始し、約−９９０kJ／kgを放出する発熱性分解反応を示す。
本反応は、添加が式(１１)の化合物の消費とおおよそ等しい速度で行うように、式(１１)の化合物の冷溶液を、反応温度に加熱した適当な溶媒中の式(５)の化合物と塩基の混合物に添加することにより安全に行うことができることが驚くべきことに判明した。
【００６３】
セクションＣ：式(１３)の化合物の製造
他の態様において、本発明は、式(１３)
【化１０】
2012532183.tif 000012
の化合物、またはその塩を、式(１２)
【化１１】
2012532183.tif 000013
の化合物、またはその塩から製造する方法に関する。
【００６４】
本発明によるここで定めた式(１２)の化合物をここで定めた式(１３)の化合物に変換する方法を、スキーム３に概説する。
【化１２】
2012532183.tif 000014
【００６５】
セクションＣ１  一工程法
式(１２)のベンジルエーテルから式(１３)のアルコールを得る反応は、非希釈で、または不活性有機溶媒、例えばハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン；アルコール類、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、１−プロパノールまたはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはジオキサン；またはエステル類、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、またはアセトニトリルまたは芳香族性溶媒、例えばクロロベンゼン、トルエン、クメン、アニソールまたはキシレン類またはこれらの混合物中、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のような強酸類の存在下で行うことができる。典型的に、本反応は−１５℃〜還流、好ましくは−１０〜１５０℃、最も好ましくは−５〜１００℃で行うことができる。好ましくは、トリフルオロ酢酸(２５当量)のトルエン溶液を１００℃でまたはメタンスルホン酸(２０当量)のジクロロメタン溶液を−５〜２０℃で本変換に使用する。
【００６６】
硫酸、塩酸または臭化水素酸を使用した式(１２)の化合物の式(１３)の化合物への変換に適する条件は、数条件を試験したが見つからなかった。
驚くべきことに、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸の使用は、式(１３)の化合物を高収率で綺麗な変換でもたらした。
【００６７】
セクションＣ２.１、Ｃ２.２  二工程法
あるいは、式(１３)のアルコールを、式(１２)の化合物のアシル化(セクションＣ２.１)を介して式(１５)の化合物(式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ７−アルキルから選択する)を形成させ、続いて式(１５)の化合物を適当な塩基で脱保護する(セクション２.２)ことにより製造できる。アシル化工程(セクションＣ２.１)は、非希釈で、または適当な不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン；エーテル類、例えばＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、またはジオキサン；または芳香族性溶媒、例えばベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、フェニルエタンまたはキシレン類またはこれらの混合物中；アシルクロライド類または酸無水物のような活性化剤存在下および場合により無機酸、例えば硫酸または塩酸の存在下行うことができる。典型的に、本反応は０℃〜還流、好ましくは０〜２００℃、より好ましくは０〜１５０℃、さらに好ましくは１０〜８０℃、最も好ましくは４０〜７０℃で行うことができる。好ましくは、反応を、非希釈で、酢酸無水物を活性化剤として使用して、酸、好ましくは硫酸を混合物に添加して行う。
式(１５)の化合物を場合により単離および精製してよい。
【００６８】
脱保護工程は、好ましくは非希釈で、または適当な不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン；エーテル類、例えばＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、またはジオキサン；または芳香族性溶媒、例えばベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、フェニルエタンまたはキシレン類、またはプロトン性溶媒、例えばアルコール類、例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、１−プロパノールまたはこれらの混合物中、適当な無機塩基、例えばナトリウムアルコキシド類、カリウムアルコキシド類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下に行う。典型的に、本反応は０℃〜還流、好ましくは０〜２００℃、より好ましくは０〜１５０℃、さらに好ましくは１０〜８０℃、最も好ましくは４０〜７０℃で行うことができる。好ましくは、反応をメタノールと２−メチルテトラヒドロフランの混合物中、ナトリウムメトキシド存在下で行う。
【００６９】
式(１２)の化合物の式(１３)の化合物への変換に適当な水素化条件は、数条件を試験したが見つからなかった。
しかしながら、この新規方法は、式(１２)の化合物から式(１３)の化合物への変換に驚くべきことに有益であることが証明された。好ましくはセクションＣ２.１およびＣ２.２を介する二工程法を使用する。
【００７０】
セクションＣ’：式(１４)の化合物の製造
他の態様において、本発明は式(１４)
【化１３】
2012532183.tif 000015
のヘミ水和物を式(１２)
【化１４】
2012532183.tif 000016
の化合物、またはその塩から製造する方法に関する。
【００７１】
この変換に適する条件はセクションＣの下に記載する。結晶化へと続く後処理の間の水の包含により、式(１４)のヘミ水和物が該変換工程から直接得ることができることが判明した。この結晶化に適当な条件を、下の本発明の第六の面、すなわち本発明の薬物の特定の形態に関するセクションに記載する。
【００７２】
セクションＤ：式(１４)のヘミ水和物の製造
他の態様において、本発明は式(１４)
【化１５】
2012532183.tif 000017
のヘミ水和物の製造方法に関し、該方法は式(１３)
【化１６】
2012532183.tif 000018
の化合物、またはその塩を結晶化することを含む。
この結晶化に適当な条件を、下の本発明の第六の面、すなわち本発明の薬物の特定の形態に関するセクションに記載する。
【００７３】
セクションＥ：粉砕ヘミ水和物(１４’)の製造
他の態様において、本発明は、式(１４)のヘミ水和物を粉砕および／または脱塊することによる粉砕ヘミ水和物(１４’)の製造方法に関する。
【００７４】
他の好ましい本発明の態様はセクションＢ、Ｃ、場合によりＤおよび場合によりＥを含む方法である。
他の好ましい本発明の態様はセクションＢ、Ｃ’および場合によりＥを含む方法である。
他の好ましい本発明の態様はセクションＣ、場合によりＤおよび場合によりＥを含む方法である。
他の好ましい本発明の態様はセクションＣ’および場合によりＥを含む方法である。
【００７５】
他の態様において、本発明は式(１２)
【化１７】
2012532183.tif 000019
の中間体、またはその塩に関する。
【００７６】
他の態様において、本発明は式(１５)
【化１８】
2012532183.tif 000020
〔式中、Ｒ’はＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される。〕
の中間体、またはその塩に関する。
【００７７】
ここで使用する用語“アルキル”は、最大２０個までの炭素原子を有する完全に飽和の分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含み、これらに限定されない。
【００７８】
ここで使用する用語“アシルクロライド”は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｃｌ(ここで、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。
ここで使用する用語“酸無水物”はＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。
【００７９】
ここで使用する用語“活性化基”は、カルボン酸と活性化剤、例えばプロパンホスホン無水物；塩化チオニル；塩化オキサリル；４−(４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロライド(ＤＭＴＭＭ)、または例えばジ−シクロヘキシル−カルボジイミド(ＤＣＣ)、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＣ)のような適当なカルボジイミド類との反応に由来する各基を意味する。
【００８０】
本発明は、第四の面において、ここに記載する複数添加物を合わせて親水性または疎水性マトリクスを得て、こうして得たマトリクスと本発明の薬物を合わせ、そして場合により水性相(すなわち水および水可溶性添加物含有相)を添加する工程を含む、ここに記載する組成物の製造方法に関する。
【００８１】
本発明の組成物はそれ自体既知であるが、本組成物についてはまだ適用されていない方法により製造でき、その点で、それらはそれ故に、新規方法となる。一般に、医薬組成物の製造は、本発明の薬物とマトリクスを、例えば混合、溶解および／または凍結乾燥により合わせる工程を含む標準的医薬方法を使用する。かかる工程はまた使用する物質の加熱および冷却を含む。上に概説する通り、本発明の薬物は既知方法によりまたはここに記載する方法により利用可能である；マトリクスの個々の成分はそれ自体既知であるか、または既知方法に従い利用可能である。
【００８２】
一つの態様において、本発明は、本発明の第一の面に記載する組成物(すなわち溶液タイプの組成物)の製造方法であって、
・  全液体非水性添加物および本発明の薬物を合わせ、場合により混合物を３０〜９５℃に加熱して溶液を得て、
・  固体添加物を３０〜９５℃で融解して、融解物を得て、
・  溶液と融解物を、好ましくは３０〜９５℃の温度で合わせ、
・  場合により水または水性相を合わせた混合物に添加し、
・  場合により冷却して、組成物を得る
工程を含む、方法に関する。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、本発明の第二の面に記載する組成物(すなわち懸濁液タイプの組成物)の製造方法であって、
・  全添加物を３０〜９５℃の温度で合わせて融解物を得て、
・  本発明の薬物を、好ましくは３０〜９５℃の温度で添加して、懸濁液を得て、
・  場合により冷却して、組成物を得る
工程を含む、方法に関する。
【００８４】
本発明は、第五の面において、治療適用における６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドおよびその組成物の使用に関する。
【００８５】
ＷＯ２００６／０５９２３４は６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドのようなある種のナフタレン−１−カルボン酸誘導体およびその種々の医薬用語を開示する。
【００８６】
皮膚科疾患または状態、網膜の状態または損傷、または美容皮膚科(cosmetic dermatology)に関連する疾患または状態を有する患者はＶＥＧＦ阻害剤での処置により利益を受け得る。
【００８７】
理論に縛られないが、本発明の薬物は、ＶＥＦＧの調節不全／過発現、(新)血管形成、ＶＥＧＦ誘発血管形成および炎症を伴う疾患／障害に治療効果を有すると考えられるＶＥＧＦ阻害剤であると考えられる。
【００８８】
６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドはｉ)広範な皮膚科疾患または状態；ii)美容皮膚科における予防および進行遅延を含む処置に適する。
【００８９】
６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを含む組成物はｉ)広範な皮膚科疾患または状態；ii)広範な網膜の疾患、状態または損傷；iii)美容皮膚科における予防および進行遅延を含む処置に適する。
【００９０】
ここで使用する用語“皮膚科的疾患”は、哺乳動物(好ましくはヒト)における全てのタイプの皮膚科的疾患または状態を含む。
【００９１】
特に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物は、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、カポジ肉腫、血管肉腫、血管腫(例えば小児血管腫、皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)、リンパ管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、血管線維腫、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、ケロイド、糖尿病性潰瘍、リンパ浮腫、日光角化症、尋常性疣贅(例えば足底疣贅)、アクネおよびアレルギー性鼻炎／結膜炎の処置に適する。より具体的に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物は酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、血管腫(例えば皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)およびアクネの処置に適する。より具体的に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物は酒さの処置に適する。より具体的に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物は紅斑性酒さの処置に適する。より具体的に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物は酒さ性ざ瘡の処置に適する。より具体的に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物は鼻瘤の処置に適する。より具体的に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物はモルビアン病の処置に適する。
【００９２】
特に、ここに記載する組成物は扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、カポジ肉腫、血管肉腫、血管腫(例えば小児血管腫、皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)、リンパ管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、血管線維腫、乾癬、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、ケロイド、糖尿病性潰瘍、リンパ浮腫、日光角化症、尋常性疣贅(例えば足底疣贅)アクネおよびアレルギー性鼻炎／結膜炎の処置に有用である。より具体的に、ここに記載する組成物は乾癬、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、血管腫(例えば皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)およびアクネに適する。より具体的に、本組成物は乾癬、酒さの処置に適する。より具体的に、本組成物は紅斑性酒さの処置に適する。より具体的に、本組成物は酒さ性ざ瘡の処置に適する。より具体的に、本組成物は鼻瘤の処置に適する。より具体的に、本組成物はモルビアン病の処置に適する。
【００９３】
ここで使用する用語“網膜の疾患”は、哺乳動物(好ましくはヒト)の全てのタイプの網膜の疾患または状態または損傷を含む。特に、ここに記載する組成物は網膜症(例えば糖尿病性または高血圧性網膜症)、加齢黄斑変性(特に滲出型ＡＭＤ)、および黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)の処置に適する。
【００９４】
ここで使用する用語“美容皮膚科”は、哺乳動物(好ましくはヒト)における早すぎる皮膚の老化の全てのタイプの疾患または状態または損傷、特にヒトでのＵＶが誘発する早すぎる皮膚の老化および慢性的光損傷を受けている皮膚を含む。
【００９５】
特に、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物は毛細血管拡張症、皺および／または弾性線維損失の処置に適する。
特に、ここに記載する組成物は毛細血管拡張症、皺および／または弾性線維損失の処置に適する。
【００９６】
一つの態様において、本発明は、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、カポジ肉腫、血管肉腫、血管腫(例えば小児血管腫、皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)、リンパ管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、血管線維腫、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、ケロイド、糖尿病性潰瘍、リンパ浮腫、日光角化症、尋常性疣贅(例えば足底疣贅)アクネアレルギー性鼻炎／結膜炎、毛細血管拡張症、皺および／または弾性線維損失から選択される皮膚科疾患または状態の処置におけるまたは美容皮膚科における医薬としての／処置に使用するための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【００９７】
さらなる態様において、本発明は酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、血管腫(例えば皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)およびアクネから選択される皮膚科疾患または状態の処置における医薬としての／処置に使用するための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【００９８】
さらなる態様において、本発明は酒さの処置における医薬としての／処置に使用するための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【００９９】
さらなる態様において、本発明は紅斑性酒さの処置における医薬としての／処置に使用するための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【０１００】
さらなる態様において、本発明は酒さ性ざ瘡の処置における医薬としての／処置に使用するための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は鼻瘤の処置における医薬としての／処置に使用するための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【０１０２】
さらなる態様において、本発明はモルビアン病の処置における医薬としての／処置に使用するための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、カポジ肉腫、血管肉腫、血管腫(例えば小児血管腫、皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)、リンパ管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、血管線維腫、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、ケロイド、糖尿病性潰瘍、リンパ浮腫、日光角化症、尋常性疣贅(例えば足底疣贅)アクネアレルギー性鼻炎／結膜炎、毛細血管拡張症、皺および／または弾性線維損失から選択される皮膚科疾患または状態の処置のためのおよび／または美容皮膚科における医薬の製造のための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、血管腫(例えば皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)およびアクネから選択される皮膚科疾患または状態の処置用医薬の製造のための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【０１０５】
さらなる態様において、本発明は酒さの処置用医薬の製造のための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物に関する。
【０１０６】
さらなる態様において、本発明は扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、カポジ肉腫、血管肉腫、血管腫(例えば小児血管腫、皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)、リンパ管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、血管線維腫、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、ケロイド、糖尿病性潰瘍、リンパ浮腫、日光角化症、尋常性疣贅(例えば足底疣贅)アクネアレルギー性鼻炎／結膜炎、毛細血管拡張症、皺および／または弾性線維損失からなる群から選択される皮膚科疾患または状態；および／または美容皮膚科における処置方法に関し、該処置は、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物を投与することを含む。
【０１０７】
さらなる態様において、本発明は酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、血管腫(例えば皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)およびアクネから選択される皮膚科疾患または状態の処置方法に関し、該処置は、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物を投与することを含む。
【０１０８】
さらなる態様において、本発明は酒さから選択される皮膚科疾患または状態の処置方法に関し、該処置は、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに、有効量の６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物を投与することを含む。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明はここに記載する方法であって、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、カポジ肉腫、血管肉腫、血管腫(例えば小児血管腫、皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)、リンパ管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、血管線維腫、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、ケロイド、糖尿病性潰瘍、リンパ浮腫、日光角化症、尋常性疣贅(例えば足底疣贅)アクネおよびアレルギー性鼻炎／結膜炎の処置に使用するための６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその塩、または多形、または溶媒和物を、他の薬学的に許容される組成物と同時にまたは逐次的に組み合わせて投与する方法に関する。
【０１１０】
それ故に、他の態様において、本発明は、医薬としての／医薬として使用するためのここに記載する組成物に関する。本発明の組成物は局所適用、特に皮膚適用に適し、かつ有用である。
【０１１１】
他の態様において、本発明は、皮膚科疾患または状態；網膜の疾患、状態または損傷；および／または美容皮膚科における処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１１２】
さらなる態様において、本発明は、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、カポジ肉腫、血管肉腫、血管腫(例えば小児血管腫、皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)、リンパ管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、血管線維腫、乾癬、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、ケロイド、糖尿病性潰瘍、リンパ浮腫、日光角化症、尋常性疣贅(例えば足底疣贅)アクネ、アレルギー性鼻炎／結膜炎、網膜症(例えば糖尿病性または高血圧性網膜症)、加齢黄斑変性(特に滲出型ＡＭＤ)、および黄斑浮腫(糖尿病性黄斑浮腫を含む)、毛細血管拡張症、皺および／または弾性線維損失から選択される皮膚科疾患または状態；網膜の疾患、状態または損傷；および／または美容皮膚科における処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１１３】
さらなる態様において、本発明は乾癬、酒さ、皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎)、慢性炎症性皮膚障害(例えば水疱症)、湿疹、血管腫(例えば皮膚血管腫、毛細血管腫、焔状母斑)およびアクネから選択される皮膚科疾患または状態の処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１１４】
さらなる態様において、本発明は皮膚科疾患または状態；網膜の疾患、状態または損傷；および／または美容皮膚科における処置における医薬としての／処置に使用するための、特に乾癬および／または酒さの処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は酒さの処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は紅斑性酒さの処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は酒さ性ざ瘡の処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は鼻瘤の処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明はモルビアン病の処置における医薬としての／処置に使用するためのここに記載する組成物に関する。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は皮膚科疾患または状態；網膜の疾患、状態または損傷；および／または美容皮膚科における処置のための、特に乾癬および／または酒さの処置における／処置に使用するための、医薬の製造のためのここに記載する組成物に関する。
【０１２１】
さらなる態様において、本発明は酒さの処置用医薬の製造のためのここに記載する組成物に関する。
【０１２２】
さらなる態様において、本発明は皮膚科疾患または状態；網膜の疾患、状態または損傷；および／または美容皮膚科(特に乾癬および酒さからなる群から選択される)における処置方法に関し、該処置は、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに有効量のここに記載する組成物を投与することを含む。
【０１２３】
さらなる態様において、本発明は酒さから選択される皮膚科疾患または状態の処置方法に関し、該処置は、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに有効量のここに記載する組成物を投与することを含む。
【０１２４】
さ  らなる態様において、本発明はＶＥＧＦの調節不全／過発現と関連する疾患の処置における医薬としての／処置に使用するための／処置用医薬の製造のためのここに記載する組成物に関する。本発明はまたＶＥＧＦの調節不全／過発現と関連する疾患の処置方法に関し、該処置は、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに有効量のここに記載する組成物を投与することを含む。
【０１２５】
さらなる態様において、本発明はここに記載する方法であって、ここに記載する組成物を、他の薬学的に許容される組成物と同時にまたは逐次的に組み合わせて投与する、方法に関する。
【０１２６】
かかる処置のために、適当な投与量は、当然、例えば、用いる本発明の薬物の化学的性質および薬物動態学的データ、使用する組成物のタイプ、個々の宿主および処置する状態の性質および重症度によって変わる。しかしながら、一般に、大型哺乳動物、例えばヒトにおいて満足な結果を得るために、指示される１日投与量は約０.０１ｇ〜約１.０ｇの本発明の化合物の範囲であり；好都合には、例えば、１日４回までの分割投与量で投与する。
【０１２７】
本発明は、第六の面において、本発明の薬物の特定の形態に関する。
【０１２８】
一つの態様において、本発明は結晶形態の６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(“本発明の薬物”)に関する。特に、本発明は本発明の薬物の他の多形形態が実質的に存在しないここで定義する結晶形態に関する。
【０１２９】
さらなる態様において、本発明は溶媒和物、特に水和物、例えばヘミ水和物の形態の本発明の薬物に関する。本発明はそれ故に結晶形態の本発明の薬物に関し、該結晶はさらに１種以上の溶媒分子、好ましくは１種の溶媒分子、例えば水を化学量論的に定義された量で結晶格子中に含む。ヘミ水和物が特に有利な特性を有することが判明した：それらは環境条件下および水を含む溶液中で安定な変態である。ヘミ水和物はここに記載する組成物の製造に特に適すると考えられる。
【０１３０】
さらなる態様において、本発明は７.４、９.９および１１.１°２シータにＸ線粉末回折ピークを含むヘミ水和物形態(結晶形態Ａ)の本発明の薬物に関する。Ｘ線回折ダイアグラムの特徴的線は、強い強度を有する２４.８°の回折角２シータで観察できる。さらに特徴的線が反射法で例えば７.４、９.９、１１.１,１４.９および１５.８°２シータで観察できる。
【０１３１】
１５.８での特徴的線は透過技術により結晶形態特異的であることが判明した。
透過技術によりさらに広く見れば、形態Ａは２.２、６.６、１５.８、１９.４°２シータの回折角２シータでの１個以上の回折ピークにより特徴付けできる。
【０１３２】
さらなる態様において、本発明は次のＸ線粉末回折ピーク(透過技術)を含むヘミ水和物形態の本発明の薬物(結晶形態Ｂ)に関する：
さらなる態様において、本発明は４.４、６.６および１１.１°２シータにＸ線粉末回折ピークを含むヘミ水和物形態の本発明の薬物(結晶形態Ｂ)に関する。Ｘ線回折ダイアグラムにおける特徴的ピークは強い強度を有する１８.１°の回折角２シータで観察できる。さらに特徴的ピークが反射法で例えば２.２、４.４、６.６、１１.１、１３.３および１８.１°２シータで観察できる。
【０１３３】
１２.３での特徴的ピークは他のピークと比較して弱い強度にもかかわらず、透過技術により結晶形態特異的であると判明した。
【０１３４】
透過技術によりさらに広く見れば、形態Ｂは２.２、１１.１、１２.３、１６.６および２０.４°２シータの回折角２シータでの１個以上の回折ピークにより特徴付けできる。
【０１３５】
相対的強度は粒子径、形およびサンプル調製法を含む数種の因子により、故に変わる可能性がある。それらは情報としてのみ包含させるものであり、本発明をいかなる方法でも限定することを意図しない。ここに記載する２シータ値は±０.２の誤差範囲を有する。
【０１３６】
結晶形態Ｂが環境条件下で特に安定な変態であることが判明し、それ故に、ここに記載する組成物の製造のために好ましい。
【０１３７】
【表１】
2012532183.tif 000021
【０１３８】
【表２】
2012532183.tif 000022
【０１３９】
【表３】
2012532183.tif 000023
【０１４０】
【表４】
2012532183.tif 000024
【０１４１】
【表５】
2012532183.tif 000025
【０１４２】
さらなる態様において、本発明は本発明の薬物の結晶形態の製造方法および／または本発明の薬物を精製する方法であって、本発明の薬物をＣ１−Ｃ４アルコールを含むまたはこれから成る溶液から結晶化する工程を含む、方法に関する。かかる方法のために適当な出発物質はａ)粗形態(すなわち不純物を含む)またはｂ)非晶質形態またはｃ)望ましくない結晶形態の本発明の薬物を含む。
【０１４３】
有利に、かかる方法は
・  本発明の薬物を、最大３０wt.％までさらなる溶媒を含み得るＣ１−Ｃ４アルコールに高温で、例えば還流温度で溶解し、
・  溶液を低温で、例えば−５℃〜＋３５℃で、場合により種晶を添加して結晶化させ、
・  得られた本発明の薬物の結晶を分離し、
・  減圧下溶媒を除去して、純粋な結晶性の本発明の薬物またはその溶媒和物を得る
工程を含む。
【０１４４】
さらなる態様において、本発明は本発明の薬物のヘミ水和物の製造方法であって、
・  本発明の薬物を、最大３０wt.％まで水を含み得るＣ１−Ｃ４アルコールに高温で、例えば還流温度で溶解し、
・  低温で、例えば−５℃〜＋３５℃で、場合により種晶を添加して、結晶化を行い、
・  得られた本発明の薬物の結晶を分離し、
・  溶媒を低温で軽い真空下、例えば５０℃以下で、≧３０mbarで、水含量が２.２％〜３.０％になるまで除去して、本発明の薬物をヘミ水和物として得るか；
・  あるいは、最後の工程を減圧下での溶媒除去と再水和に置き換えて、本発明の薬物をヘミ水和物として得る
工程を含む、方法に関する。
【０１４５】
本発明の薬物の精製／製造方法は次の通り記載し得る：工程１：粗製の本発明の薬物を最大３０wt.％まで水を含み得るＣ１−Ｃ４アルコールと混合する。好ましいアルコール類はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール、特に好ましくはエタノールである。(記載の溶媒中に、事実上医薬原体の貧溶媒である水が存在することにより、医薬原体の溶解度を本方法の商業化を可能にする適切な値まで減少できる。他方で、水は所望の水和物の形成に必須である。)
【０１４６】
工程２：得られた混合物を還流して透明溶液を得る。場合により、クリア・フィルトレーション(clear filtration)を行う。最初に医薬原体を純粋な溶媒、または所望量より少ない量の水を含む溶媒に溶解したとき、溶液が沈殿なく透明である限り、所望の水含量に到達するために透明溶液にさらなる水を添加してよい。
【０１４７】
工程３：得られた溶液を次いでゆっくり冷却して、準安定溶液を得る；例えば約０.５℃／分の冷却速度で５０±５℃まで。
【０１４８】
工程４：結晶化を、例えば種晶添加により開始する。これは、所望の形態、結晶構造および形態学を有するための制御された結晶化工程を誘発する。種晶添加−結晶化はまた、ほとんどの場合微粒子の形成および結晶中の不純種の包含による悪い精製効果によるものである突然の沈殿の発生を最小化できる。例えば、粗大な物質の粉砕により製造した種晶は、狭い粒子径分布の微粒子でなければならない。種晶物質の量は粗製の本発明の薬物の０.０１−１wt％であり得る。種晶添加後、溶液は濁った懸濁液に代わり、一定時間、一定温度で維持後も濁ったままである
【０１４９】
工程５：システムをさらに、例えば０〜５℃まで約０.１℃／分次の冷却速度で冷却する。ゆっくり冷却することにより、ゆっくり乃至中程度の結晶成長速度が確保され、これは所望の構造および純度の結晶を得るために重要である。
【０１５０】
工程６：こうして得た懸濁液を濾過し、フィルター上の湿物質をアルコール／Ｈ２Ｏ混合物(比率１：１)で２〜３回線上する。場合によりフィルターケーキを１〜２回純粋なＨ２Ｏで洗浄してよい。
【０１５１】
工程７：単離した湿物質を低温および軽い真空下、例えば５０℃以下、≧３０mbarで水含量が２.２％〜３.０％になるまで乾燥させる。過剰に乾燥させた場合、ヘミ水和物結晶形態Ｂを再獲得するために、一定時間２０〜９０％のＲｈ範囲で再水和工程を行う。本発明の化合物の結晶ヘミ水和物、多形Ｂをこうして得て、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびカール・フィッシャー滴定により確認する。
【０１５２】
さらなる態様において、本発明はここに記載する方法により得られる、または得た本発明の薬物に関する。
【０１５３】
発明を実施するための方法
次の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。本発明はここに明示する態様に限定されず、本開示の範囲内に入る全ての形態を包含すると解釈すべきである。
【０１５４】
温度は摂氏度(°)で示す。特にことわらない限り、反応は室温でＮ２雰囲気下行う。各物質が移動した距離と溶離剤先端が移動した距離の比率を示すＲｆ値はシリカゲル薄層プレート(Merck, Darmstadt, Germany)上、それぞれ記載した溶媒系を使用する薄層クロマトグラフィーにより決定する。
【０１５５】
【表６】
2012532183.tif 000026
【実施例】
【０１５６】
本発明の薬物
【化１９】
2012532183.tif 000027
【０１５７】
実施例Ａ：６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸４,６−ジメトキシ−[１,３,５]トリアジン−２−イルエステル
６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸(６５.０ｇ、１.０当量)を２０℃でアセトニトリル(９７５ml)に懸濁した。懸濁液を１０℃に冷却し、ＤＭＴＭＭ(１０５ｇ、１.１当量)を、１０〜１５℃の温度を維持しながら３０〜６０分間かけて添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌後、水(９７５ml)を３０〜６０分間かけて添加した。得られた懸濁液を２０℃で３時間撹拌し、固体を濾過により回収した。フィルターケーキを水で洗浄し、６０℃で完全真空下(full vacuum)乾燥させて、６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸４,６−ジメトキシ−[１,３,５]トリアジン−２−イルエステルを得た(９６.１ｇ、理論値の８５％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.16 (1H); 8.73 (1H); 8.18 (2H); 7.59 (1H); 7.33 (2H); 4.01 (6H). MS (ESI, m/e) 326 [M-H]-. mp.: 166 - 168℃。
【０１５８】
実施例Ｂ：６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸４,６−ジメトキシ−[１,３,５]トリアジン−２−イルエステル(６０.０ｇ、１.０当量)をＮ−メチル−２−ピロリジノン(１８５ml)に２０℃で溶解した。得られた溶液に、３−トリフルオロメチル−フェニルアミン[CAS 98-16-8](４４.３ｇ、１.５当量)を３０分間かけて添加した。混合物を５５℃で１６時間加熱し、２２℃に冷却した。酢酸エチル(６００ml)添加後、混合物をさらに２２℃で６０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(６０ml)で洗浄した。合わせた濾液の層を分離し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、水性炭酸水素ナトリウム溶液および水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を４０℃で減圧下、一部濃縮し、トルエン(６００ml)を６０℃で１〜２時間かけて添加した。懸濁液を６０℃で減圧下、一部濃縮し、トルエン(３００ml)を４０℃で添加した。懸濁液を８０℃で３０分間加熱後、混合物を６時間以内に２０℃に冷却し、沈殿した固体を濾過により単離した。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、５０℃で乾燥させて、６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(４６.２ｇ、理論値の７６％)を灰白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.82 (1H); 9.90 (1H); 8.32 (1H); 8.05 (1H); 7.98 (1H); 7.85 (1H); 7.60 (1H); 7.53 (1H); 7.50 (1H); 7.46 (1H); 7.21 (1H); 7.15 (1H). MS (ESI, m/e) 332 [M+H]+. mp.: 201-202℃. IR (v/cm-1): 3267, 3094, 2707, 1639, 1557, 1439, 1332, 1166, 1122, 793。
【０１５９】
【化２０】
2012532183.tif 000028
【０１６０】
実施例Ｃ：４−ベンジルオキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル[CAS 67354-34-1]
水素化ナトリウム(２３.９ｇ、２.０当量)をテトラヒドロフラン(２８０ｇ)に環境温度で懸濁した。混合物を１５℃に冷却し、フェニル−メタノール[CAS 185532-71-2](３２.４ｇ、１.０当量)を、温度を１５℃以下に維持しながら３０分間以内に添加した。得られた溶液に、４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル[CAS 638-07-3](４９.４ｇ、１.０当量)を、温度を１５℃以下に維持しながら３０分間以内に添加した。溶液を８０℃で１８時間撹拌し、１５℃に冷却した。水(１００ml)を添加し、混合物を真空下、３０℃で一部濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性クエン酸溶液を添加し、反応混合物を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、３０℃で減圧下濃縮して、４−ベンジルオキシ−３−オキソ−酪酸エチルエステル(７０.０ｇ、理論値の９９％)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3): 7.37 (-H); 4.60 (-H); 4.13 (-H); 3.51 (-H); 1.26 (-H)。
【０１６１】
実施例Ｄ：６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−オール[CAS 188177-37-9]
ナトリウムメトキシド(６７.８ｇのメタノール中３０％溶液、２.５当量)をメタノール(３２０ｇ)に環境温度で添加した。混合物を５℃に冷却し、温度を５℃以下に維持しながら３０分間以内に酢酸・ホルムアミジン[CAS 3473-63-0](２３.４ｇ、１.５当量)、続いて化合物８(３５.４ｇ、５０ml  メタノール中１.０当量)を添加した。混合物を２２℃で３日間撹拌し、３０℃で減圧下一部濃縮して、メタノールを除去した。水および水性クエン酸溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、３０℃で減圧下濃縮した。酢酸イソプロピルを添加し、沈殿した固体を濾過により回収した。フィルターケーキを酢酸イソプロピルで洗浄し、２２℃で真空下乾燥させて、６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−オール(２５.９ｇ、理論値の８０％)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 13.39 (1H); 8.12 (1H); 7.38 - 7.26 (5H); 6.70 (1H); 4.67 (2H); 4.45 (2H). MS (ESI, m/e) 217 [M+H]+. mp.: 102-103℃。
【０１６２】
実施例Ｅ：４−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−ピリミジン[CAS 914802-11-2]
６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−オール(１０.８ｇ、１.０当量)をトルエン(１５０ml)に環境温度で懸濁した。得られた懸濁液に、オキシ塩化リン(３０.６ｇ、４.０当量)およびトリプロピルアミン(２１.３ｇ、３.０当量)を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。５℃で、水酸化アンモニウム水溶液を添加し、得られたエマルジョンの相を分離した。有機層を水で洗浄し、シリカゲルパッドを通した。濾液を３０℃で減圧下濃縮して、４−ベンジルオキシメチル−６−クロロ−ピリミジン(８.１９ｇ、理論値の７０％)を薄黄色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.98 (1H); 7.64 (1H); 7.40 - 7.29 (5H); 4.65 (4H). MS (ESI, m/e) 235 [M+H]+. IR (v/cm-1): 3032; 2863; 1569; 1536; 1454; 1318; 1111; 1091; 904; 744。
【０１６３】
【化２１】
2012532183.tif 000029
【０１６４】
実施例Ｆ：６−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１６.６ｇ、１.０当量)および炭酸カリウム(２０.７ｇ、３.０当量)のＮ−メチル−２−ピロリドン(４０ml)懸濁液に、１００℃で、化合物１１(１２.３ｇ、１.０５当量)のＮ−メチル−２−ピロリドン(１５.０ml)溶液を約６０分間以内に添加した。反応混合物を２２℃に冷却し、酢酸イソプロピル(２２０ml)および水性塩化ナトリウム溶液(２２０ml、１０％ｍ／ｍ溶液)を添加した。有機層を水性クエン酸溶液(２１６ml、５％ｍ／ｍ溶液)および水(１１０ml)を使用して洗浄した。続いて、有機層の溶媒を分離し、４０℃で減圧下、その最初の量の約半量まで濃縮し、トルエン(１５０ml)を添加した。得られた混合物を再び４０℃で減圧下濃縮し、トルエン(１５０ml)を添加した。得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、固体を濾過により単離した。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、５５℃で完全な真空下乾燥させて、６−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２３.１ｇ、理論値の８７％)を微細な灰白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.96 (1H); 8.72 (1H); 8.33 (2H); 8.11 (1H); 8.03 (1H); 7.92 (1H); 7.84 (1H); 7.70-7.62 (2H); 7.50 (2H); 7.36 - 7.27 (5H); 7.16 (1H); 4.65 (2H); 4.63 (2H). MS (ESI, m/e) 530 [M+H]+. mp.: 123-124℃. IR (v/cm-1): 3269; 3026; 2864; 1650; 1553; 1370; 1337; 1169; 1129; 700。
【０１６５】
【化２２】
2012532183.tif 000030
【０１６６】
実施例Ｇ(条件ａ)：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(２０.０ｇ、１.０当量)をトリフルオロ酢酸(１０８ｇ、２５当量)とトルエン(１０ml)の混合物中、７０℃で１７時間加熱した。反応混合物を２２℃に冷却し、水性３Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(３００ｇ)と塩化ナトリウム(５５.０ｇ)の混合物を５〜１０℃で添加してクエンチした。得られた溶液のｐＨを水性３Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(２２ml)の添加により６〜９に調節した。得られた懸濁液に、２−メチルテトラヒドロフラン(２４０ml)を添加し、混合物を全固体が溶解するまで３０℃で撹拌した。相を分離し、有機層を場合により活性炭で処理してよく、場合により酸化アルミニウムで濾過してよく、水性炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。最後に、有機層を４０℃で減圧下、一部濃縮し、トルエン(１５０ml)を添加した。得られた懸濁液を２２℃に冷却し、固体を濾過により単離した。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、６０℃で完全真空下乾燥させて、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１４.４ｇ、理論値の８７％)を微細な灰白色固体として得た。
【０１６７】
実施例Ｇ(条件ｂ)：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１０.０ｇ、１.０当量)をジクロロメタン(５０.０ml)に環境温度で懸濁した。懸濁液を−５〜０℃に冷却し、メタンスルホン酸(３６.３ｇ、２０.０当量)を温度を−５〜５℃に維持しながら９０分間以内に添加した。溶液を２０℃に加熱し、溶液を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を−５〜０℃に冷却し、２Ｍ  水性水酸化ナトリウム溶液(１３３ml)を添加した。２０℃で２時間撹拌後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水およびエタノールで洗浄した。単離した物質を５０℃で真空で乾燥させて、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(７.５ｇ、理論値の９０％)を灰白色として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.96 (1H); 8.67 (1H); 8.34 (2H); 8.11 (1H); 8.02 (1H); 7.91 (1H); 7.83 (1H); 7.70-7.61 (2H); 7.50 (2H); 7.12 (1H); 5.68 (1H); 4.56 (2H). MS (ESI, m/e) 440 [M+H]+. IR (v/cm-1): 3281; 3065; 2852; 1650; 1553; 1372; 1337; 1166; 1132; 700。
【０１６８】
【化２３】
2012532183.tif 000031
【０１６９】
実施例Ｈ：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
６−(６−ベンジルオキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(１０.０ｇ、１.０当量)を酢酸無水物(１６.２ｇ、８.４当量)に環境温度で懸濁した。懸濁液を７０℃に加熱し、硫酸９７％(５.５２ｇ＝２.９当量)を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、温度を２０℃以下に維持しながら水性３Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(１２４ml)の添加によりクエンチした。得られた混合物に、２−メチルテトラヒドロフラン(７５ml)を３０℃で添加し、有機層を分離し、水性炭酸水素ナトリウム溶液(２５ml)で洗浄した。有機層を場合により活性炭で処理してよく、酸化アルミニウムで濾過してよい。酢酸６−[５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−２−イルオキシ]−ピリミジン−４−イルメチルエステル含有溶を５０℃に加熱し、メタノール(２０ml)およびナトリウムメトキシド(０.１５０mlのメタノール中３０％溶液、０.０４当量)を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌し、２−メチルテトラヒドロフランおよび水を添加した。２０℃で相分離後、有機層を水で洗浄し、４０℃で減圧下一部濃縮した。トルエンを添加し、得られた懸濁液を２２℃に冷却し、固体を濾過により単離した。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、６０℃で完全真空下乾燥させて、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(７.０８ｇ、理論値の８５％)を微細な灰白色固体として得た。
【０１７０】
【化２４】
2012532183.tif 000032
【０１７１】
実施例Ｉ：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物：
６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド(９.０ｇ)をエタノール(８７.３ml)と水(７.６ml)の混合物に６５℃で溶解した。溶液を熱濾過し、５５℃に冷却した。５５℃で、種晶懸濁液を溶液に添加して結晶化を誘発した。懸濁液を８時間以内に０℃まで直線的に冷却し、沈殿した固体を濾過により回収した。フィルターケーキをエタノールと水の混合物で洗浄し、４０℃で減圧下乾燥させて、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物(７.５ｇ、理論値の８３％)を白色結晶形態のヘミ水和物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.96 (1H); 8.67 (1H); 8.34 (2H); 8.11 (1H); 8.02 (1H); 7.91 (1H); 7.83 (1H); 7.70-7.62 (2H); 7.49 (2H); 7.12 (1H); 5.69 (1H); 4.56 (2H). MS (ESI, m/e) 440 [M+H]+. mp.: 182℃. IR (v/cm-1): 3281; 3065; 2851; 1650; 1553; 1372; 1337; 1165; 1131; 700。
【０１７２】
ＷＯ２００６／０５９２３４に記載の方法
実施例１：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド
１.１６ｇ(２.４１mMol)の６−[５−(３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ナフタレン−２−イルオキシ]−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルの４０mlのｔｅｒｔ−ブタノール溶液に、２１８mg(５.７６mMol)のＮａＢＨ４を添加し、混合物を１時間、７０℃で撹拌する。さらに１０９mgのＮａＢＨ４を添加し、撹拌をさらに１時間、８０℃で続ける。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３に再溶解する。分離した水性相を２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ＳｉＯ２を添加して濃縮する。この粉末をＳｉＯ２−カラム(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ２：１→１：１→ＥｔＯＡｃ)の上に置く：最初に副産物６−(６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドが溶出し{MS: [M+1]+ = 424; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1: 1): Rf = 0.33; HPLC: AtRet = 15.1}、続いて表題化合物が溶出する：m.p.: 183-184℃; MS: [M+1]+ = 440; TLC(CH2Cl2/EtOAc 1: 1): Rf = 0.13; HPLC: AtRet = 14.3; Anal.: C,H,N,F。
ＨＰＬＣ条件：ＡｔＲｅｔ：システムＡについての保持時間[分]：直鎖状勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)を１３分間＋５分間１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５nmで検出、２５または３０℃で流速１ml／分。カラム：Nucleosil 120-3 C18 (125×3.0mm)。
【０１７３】
実施例２：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物、変態Ｂ
合成：
２５０mlガラス反応器中９ｇの粗６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを８１ｇのエタノール／水(比率＝９：１)に６５℃で溶解した。５５℃に冷却後、９mgの種晶(６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド変態Ｂ、粉砕)を添加して結晶化を誘発した。濁った溶液を８時間以内に０℃に冷却した。懸濁液フィルターフリットで単離し、湿生成物を３回２０ｇのエタノール／水(１：１)混合物で洗浄し、さらに２回２０ｇの純水で洗浄した。湿生成物を４０℃および３０mbarで１７時間オーブンで乾燥させた；７.５０ｇの白色生成物を得た。
【０１７４】
分析：
得られた生成物のカール・フィッシャー滴定は水含量が２.８０％であることを示した。
ＴＧＡ分析は、生成物が６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物、変態Ｂであることを確認した。
ＸＲＰＤ分析を次に記載する通り行った；これはまた生成物が６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物、変態Ｂであることを確認した。図１は、反射幾何学での得られたＸＲＰＤパターンを示す；バックグラウンド関与は、サンプル保護に使用するカプトンホイルによる。装置パラメータは次の通りであった：Bruker D8 Advance Ｘ線回折計、モード反射、走査範囲２°−４０°(２シータ値)、ＣｕＫα(４５kV、４０mA)。医薬原体が粉砕されていないならば、同一装置パラメータを使用したとき、強い優先配向現象が観察されることが判明した。このパターンは違うと評価されるであろうが、粉砕したとき、変態Ｂに対応すると考えられる。図４は透過幾何学での得られたＸＲＰｄパターンを示す。装置パラメータは次の通りであった：Bruker D8 Vario  Ｘ線回折計、モード透過、走査範囲２°−４０°(２シータ値)、ＣｕＫα(４５kV、４０mA)。温度：２０℃。
【０１７５】
実施例３：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物、変態Ｂ
実施例２に準ずるが、１２ｇの粗６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを８８ｇのｎ−プロパノール／水(比率＝９.８：０.２)に溶解して出発し、同じ結晶化方法を行った。結晶懸濁液濾過後、湿生成物を３回ｎ−プロパノール／水(比率＝１：１)混合物で洗浄した。物質を４０℃および３０mbarで２４時間乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＴＧＡ分析は生成物が６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物変態Ｂであることを示した。
【０１７６】
実施例４：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物、変態Ａ
実施例２に準ずるが、濾過後の湿物質を４０℃および１２mbarで２４時間乾燥させる。
ＴＧＡ分析は生成物が６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物、変態Ａであることを確認した。
ＸＲＰＤ分析を次に記載する通り行った；これもまた生成物が６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物、変態Ａであることを確認した。図３は反射幾何学での得られたＸＲＰＤパターンを示す；バックグラウンド関与は、サンプル保護に使用するカプトンホイルによる。装置パラメータは次の通りであった：Bruker D8 Advance  Ｘ線回折計、モード反射、走査範囲２°−４０°(２シータ値)、ＣｕＫα(４５kV、４０mA)。図５は透過幾何学での得られたＸＲＰｄパターンを示す。装置パラメータは次の通りであった：Bruker D8 Vario  Ｘ線回折計、モード透過、走査範囲２°−４０°(２シータ値)、ＣｕＫα(４５kV、４０mA)。温度：２０℃。
【０１７７】
実施例５：６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物、変態Ａ
実施例３に準じるが、濾過後の湿物質を４０℃および１０mbarで２４時間乾燥させる。ＸＲＰＤおよびＴＧＡは生成物が過乾燥させた６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドヘミ水和物変態Ａであることを示す。
【０１７８】
Ｂ  医薬組成物、溶液タイプ
軟膏を、下に示す添加物と本発明の薬物を、特に、水、クエン酸およびＨＰＣ以外の下に示す成分を合わせ、６５℃に加熱して融解物を得た。水および適用できる場合ＨＰＣ、およびクエン酸を６５℃に加熱し、この温度で得られた融解物にゆっくり添加した。得られた組成物をゆっくり室温に冷却して、溶液タイプの組成物を得た。本発明の薬物は、上に記載する通りに得た。
【０１７９】
【表７】
2012532183.tif 000033
【０１８０】
Ｃ  懸濁液タイプの医薬組成物
軟膏を下に示す添加物と本発明の薬物を合わせることにより製造した。特に、本発明の薬物以外の下に示す全成分を合わせ、８５℃に加熱して融解物を得た。得られた融解物を７０℃に冷却した。本発明の薬物をこの温度に加熱して添加した。得られた組成物をゆっくり室温に冷却して、懸濁液タイプの組成物を得た。本発明の薬物は、上に記載する通りに得た。
【０１８１】
【表８】
2012532183.tif 000034
【０１８２】
Ｄ  安定性試験およびスケールアップ
上で製造した溶液タイプの医薬組成物を化学的安定性について試験した。１３週間、４０℃で貯蔵後、１.５％の分解産物しか検出されない。懸濁液タイプの医薬組成物を化学的安定性について試験した。１２週間、４０℃で貯蔵後、１％未満の分解産物しか検出されない。組成物の化学的安定性は極めて良好であることが判明した。
５０−５００ｇ規模で上で製造した溶液タイプの医薬組成物を物理的安定性について試験した。１２週間後、本発明の薬物の再結晶化は研究室バッチについて観察されなかった。
【０１８３】
５−２５kg規模で製造したバッチについて、５℃および室温で６週間後の本発明の薬物の再結晶化が観察された。軟膏Ｅについて、種々の温度で６週間貯蔵後の本発明の薬物の再結晶化。図６は本発明の薬物の結晶を示す、軟膏Ｅの顕微鏡観察を記載する。加えて、セチルおよびステアリルアルコールの再結晶化のために、この製剤を皮膚に塗布したとき、化粧品として適切ではない感覚(“ざらつき感”)が観察された。図７は、セチル／ステアリル結晶を示す、軟膏Ｅの顕微鏡観察を記載する。医薬原体再結晶化は０.８％まで医薬濃度を減少させることにより回避できる。セチルおよびステアリルアルコールが原因の化粧品として好ましくない特性、“ざらつき感”は、粘性を高める他の添加物の使用により回避できる。図８は“ざらつき感”がない、軟膏Ｃの顕微鏡観察を記載する。
【０１８４】
５−２５kg規模で製造した軟膏Ａのバッチについて、ヒドロキシプロピルセルロースの沈殿のために、４０℃で貯蔵後の安定性試験中に不均等性が観察された(医薬添加物の手引き：ＨＰＣは熱水に不溶性であり、４０℃〜４５℃の温度で高度に膨張した綿状沈澱物として沈殿する)。
軟膏Ｂの５−２５kg規模で製造する大規模化は、ＰＥＧ６０００の再結晶化／沈殿をもたらす。図９はＰＥＧ６０００の再結晶化を証明する軟膏Ｂの巨視的観察を示す。
【０１８５】
上で製造した懸濁液タイプの医薬組成物を物理的安定性について試験した。５℃およびＲＴで１２週間にわたって結晶成長は観察されず、マトリクス構造は未変化のままであった。
溶液タイプ組成物Ｃおよび懸濁液タイプ組成物Ｈの両方の物理的安定性は極めて良好であることが判明した。
【０１８６】
上で製造した溶液タイプの医薬組成物を化学的安定性について試験した。軟膏ＣおよびＡの６ヶ月間の、加速および実時間安定性データは２年間の貯蔵寿命を示した。これらの組成物の良好な安定性はＢＨＴの添加による。
【表９】
2012532183.tif 000035
【０１８７】
上で製造した溶液タイプの医薬組成物を光安定性について試験した。ＩＣＨ条件に従う試験は、３.８％の分解を示した。
上で製造した懸濁液タイプの医薬組成物を光安定性について試験した。ＩＣＨ条件に従う試験は、１.９％の分解を示した。
典型的使用条件下で、観察された分解は問題になるとは見なされない。
【０１８８】
懸濁液タイプ組成物軟膏Ｈの化学的安定性は極めて良好であることが判明した。分解産物の総量は、１２ヶ月間、５℃の温度で０.１％を超えなかった。加えて、有効成分の点で優れた化学的安定性が１２ヶ月間、最高３０℃までの温度で、および６ヶ月間、最高４０℃までの温度でそれぞれ観察された。
【０１８９】
【表１０】
2012532183.tif 000036
【０１９０】
Ｅ  インビボ試験
１)皮膚透過
上で製造した溶液タイプの医薬組成物をブタに適用した(４cm２アッセイ)：小皮膚領域(４cm２)を局所的に種々の時間間隔で処置した(０.５〜８時間)；最後の試験の３０分後に動物を屠殺した。中心に処置部位がある皮膚弁を切開し、採取した。皮膚弁を広げ、試験部位上に置いた金属ブロックで１分間温めて、表皮と真皮の剥離を誘発させた。ゆるんだ表皮を剥がし、除いた。１mm厚皮膚シートを、デルマトームを伴う処置した、脱表皮領域と共に除いた。これらのシートから、６mmパンチ生検サンプルを取り、試験化合物濃度をＬＣ／ＭＳで分析した。記載する方法を、表面に付着した試験化合物で皮膚サンプルが汚染されないように注意しながら行った。
【０１９１】
次の表は、示した組成物を皮膚上に適用したときのブタ真皮における本発明の薬物のＡＵＣ値を提供する(ｎ＝８)
【表１１】
2012532183.tif 000037
ＡＵＣは曲線下面積を意味し、臨床薬理学で既知の用語である。ＡＵＣ値は薬物の総取り込みである。軟膏タイプ、溶液タイプの全て、本発明の薬物の皮膚への良好な透過を可能にする。
軟膏Ｂは良好な皮膚透過レベルを可能にする。
０.８％の本発明の薬物を含む軟膏Ｃは、１.０％の同薬物を含むＣＳＦ軟膏Ｅと生物学的等価性である(軟膏ＣおよびＥについてそれぞれＡＵＣ値１.２μg＊ｈ／ｇおよび１.１μg＊ｈ／ｇ)。
【０１９２】
上で製造した溶液タイプ軟膏Ｅおよび懸濁液タイプ軟膏Ｈの医薬組成物をブタ(４cm２アッセイ)に適用した。皮膚上に適用した後のブタ真皮における本発明の薬物濃度を比較した。溶液タイプおよび懸濁液タイプ製剤の両方とも、本発明の薬物の皮膚への良好な透過を可能にする。特に懸濁液タイプ製剤は、期待以上に良好な皮膚透過濃度を示す。
【表１２】
2012532183.tif 000038
【０１９３】
２)  血管形成および血管浸透性阻害
血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)はインビトロおよびインビボで血管新生および血管浸透性促進活性を有する。我々は、これらの主ＶＥＧＦ仲介応答の阻害を使用して、ブタ皮膚モデルにおける局所適用した本発明の薬物のアンタゴニスト効果を証明した。ブタ皮膚が構造面および生体異物の浸透性でヒト皮膚に極めて似ているため、若齢家畜ブタを使用した。本発明の薬物に関連した皮膚血管形成阻害を、ブタでの試験用に開発された“マトリゲル”アッセイで試験した；改変マイルスアッセイを用いる皮膚における血管浸透性阻害。内皮細胞が移入してきて新規血管を形成するマトリゲルインプラントを用いて、適応した試験品の抗血管形成効果をインビボで評価できる；マイルスアッセイを用いて、エバンスブルー標識アルブミンの血管外漏出をＶＥＧＦ誘発血管漏出後に測定する。
【０１９４】
ａ)  家畜ブタにおけるマトリゲルアッセイ
方法：１６〜１８kg体重の家畜ブタの両傍正中腹側腹部側の試験領域を０.５％６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたは媒体(エタノール／プロピレングリコール３／７)のみで局所的処置した。処置を１〜４日目に１日２回行った。２日目に、血管新生因子２００ng／nl  ＶＥＧＦ−１６５および４０Ｕ／ml  ヘパリンを充填した１００μl  マトリゲルを処置領域の１０個所に皮内注射した。５日目に、動物を屠殺し、注射部位から８mmパンチを集め、皮下脂肪組織を除き、出血性プラグを注意深く切開し、秤量した。その後、サンプルをディスパーゼで消化し、単一細胞懸濁液を調製した。単離した細胞を内皮細胞マーカーＣＤ３１またはアイソタイプコントロールで染色し、内皮細胞ゲーティング後ＦＡＣＳで分析した。
【０１９５】
結果：インプラントしたマトリゲルプラグの重量増加は血管形成および血液流入に由来する。媒体処置部位から切除したプラグの平均重量は１０８mgであったのに対し、０.５％６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドで皮膚処置している部位由来のプラグの重量は８８mgであり、１９％低かった(表１)。ＣＤ３１＋細胞数(内皮細胞上の分画)について、本発明の薬物および媒体処置部位由来のプラグは６６％異なった。それ故に、局所適用された本発明の薬物は、現設定では主としてインプラント前にマトリゲルに付加されたＶＥＧＦにより誘発された新血管形成を阻害した。ＶＥＧＦは血管形成調節に重要な因子である。
【０１９６】
【表１３】
2012532183.tif 000039
＊エタノール：プロピレングリコール３／７に溶解、§：内皮細胞上の分画、＊＊＊：ｐ＜０.００１対媒体対照、平均[ＳＥＭ]、ｎ：１５(６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド部位)および１８(媒体)
【０１９７】
ｂ)    家畜ブタにおけるマイルスアッセイ
方法：１６〜１８kg体重の家畜ブタの両傍正中腹側腹部側の５×２０cm試験領域を１mlの０.８％６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドで３回(ＶＥＧＦで血管漏出を誘発する３０時間、７時間および３時間前)局所処置した。６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを、上で製造した溶液タイプ、軟膏Ｃの組成物として、またはエタノール／プロピレングリコール(３／７)に溶解して適用した。対照動物を対応するプラセボで同油に処置した(６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドがない溶液タイプ、軟膏Ｃの組成物)。次に、VEGF 165(R&D Systems、５０μl  ＰＢＳ中１０ng)を、両方の処置領域の４個所に注射した。１０分前に、２％エバンスブルー溶液を静脈内注射(２ml／kg体重)し、血管外漏出を測定した。ＶＥＧＦ攻撃３０分間後、動物を屠殺し、８mmパンチ生検サンプルを注射部位から取った。エバンスブルーを生検サンプルから０.５ml  ホルムアミドにより抽出し、上清中のエバンスブルー濃度を測光法で測定した。前試験はＰＢＳのみの注射が、エバンスブルーの測定可能な血管外漏出をもたらさないことを確認している。それ故に、ＰＢＳのみを注射した部位は対照として入れなかった。
【０１９８】
結果：溶液タイプ、軟膏Ｃの組成物での皮膚領域の前処置は、６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドを含まない溶液タイプ、軟膏Ｃの組成物(プラセボ)で処置した部位の血管外漏出と比較して、ＶＥＧＦ誘発血管外漏出を３３％阻害した(ｐ＞０.０１)。エタノール／プロピレングリコールに溶解した本発明の薬物の適用は２４％阻害をもたらした。このデータは、皮膚上に適用した本発明の薬物が、抗ＶＥＧＦ活性を示す十分な濃度で真皮に透過していることを示す。
【０１９９】
【表１４】
2012532183.tif 000040
＋：３匹の動物の３２試験部位の平均(ＳＤ)；＋＋：２匹の動物の１６部位の平均(ＳＤ)；
＊＊＊：ｐ＜０.００１対プラセボ；＊＊：ｐ＜０.０１対プラセボ
＊エタノール：プロピレングリコール３／７に溶解
【０２００】
結果は、皮膚および粘膜に局所適用した６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドは血管外漏出および血管形成のような主ＶＥＧＦ仲介効果を阻害することをシミエス。血管浸透性増加が新血管形成前に起こる。それ故に、本発明の薬物での局所処置は、血管浸透性および血管形成と関連する疾患に対して有効である。
【０２０１】
以下もまた本発明の態様である：
Ａ. ６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその溶媒和物および１種以上の薬学的に許容される添加物を含む局所医薬組成物；好ましくは半固体、局所医薬組成物。
【０２０２】
Ｂ.
ａ)  ６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその溶媒和物；および
ｂ)  親水性マトリクス(該マトリクスは)１種以上のポリエチレングリコール(ＰＥＧ)および場合により水を含む
を含む、Ａの組成物。
【０２０３】
Ｃ. マトリクスｂ)が低分子量ＰＥＧ、高分子量ＰＥＧおよび場合により水；好ましくは１００〜１０００ｇ／molの分子量を有するＰＥＧ、２０００〜２５０００ｇ／molの分子量を有するＰＥＧおよび水を含む、Ｂの組成物。
【０２０４】
Ｄ. マトリクスｂ)が４００ｇ／molの分子量を有するＰＥＧ、６０００ｇ／molの分子量を有するＰＥＧおよび水を含む、ＢまたはＣの組成物。
【０２０５】
Ｅ. 成分ａ)が総組成物の０.２〜５wt.％の量で存在し、該マトリクスｂ)が少なくとも５０wt.％ＰＥＧおよび最大で４０wt.％の水を含む、Ｂ〜Ｄのいずれかの組成物。
【０２０６】
Ｆ. 抗酸化剤、ゲル化剤、ｐｈ調節剤／緩衝剤、粘稠度修飾剤、防腐剤、(共)溶媒、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、香料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤および浸透圧調整用塩からなる群から選択される１種以上の添加物をさらに含む、Ｂ〜Ｅのいずれかの組成物。
【０２０７】
Ｇ. 透過促進剤を含まない、Ｂ〜Ｆのいずれかの組成物。
【０２０８】
Ｈ. 
ａ)  ６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドまたはその溶媒和物；
ｂ)  疎水性マトリクス；および
ｃ)  透過促進剤
を含む、Ａの組成物。
【０２０９】
Ｉ. 該マトリクスｂ)がパラフィン類、植物油類、動物性脂肪、合成グリセリド類、蝋類および液体ポリシロキサン類からなる群から選択される１種以上の化合物を含む、Ｈの組成物。
【０２１０】
Ｊ. 該マトリクスｂ)が少なくとも２種の炭化水素類；好ましくは鉱油、ペトロラタム、微結晶蝋を含む、ＨまたはＩの組成物。
【０２１１】
Ｋ. 該透過促進剤ｃ)が飽和脂肪酸類およびそのエステル類、特にミリスチン酸イソプロピル(isoproyl)からなる群から選択される、Ｈ〜Ｊのいずれかの組成物。
【０２１２】
Ｌ. 成分ａ)が総組成物の０.２〜５wt.％の量で存在し、成分ｃ)が総組成物の０.５〜２０wt.％の量で存在し、該マトリクスｂ)が最大６６wt.％の鉱油、最大９８wt.％のペトロラタム、最大２５wt.％の微結晶蝋を含む、Ｈ〜Ｋのいずれかの組成物。
【０２１３】
Ｍ. ｉ)皮膚科疾患または状態、ii)網膜の疾患、状態または損傷、またはiii)美容皮膚科、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎または酒さの処置のための、または処置に使用するための、Ａ〜Ｌのいずれかの組成物。
【０２１４】
Ｎ. 皮膚科疾患または状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに有効量のここに記載する組成物を投与することを含む、方法。
【０２１５】
Ｏ. 乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎または酒さの処置方法であって、かかる処置を必要とする対象、特にヒトに有効量のここに記載する組成物を投与することを含む、方法。
【０２１６】
Ｐ. 結晶形態の６−(６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ナフタレン−１−カルボン酸(３−トリフルオロ−メチル−フェニル)−アミド。
【０２１７】
Ｑ. 溶媒和物、特にヘミ水和物の形態の、Ｐの化合物。
【０２１８】
Ｒ. 次のＸＲＰＤピーク(変態Ｂ)
【表１５】
2012532183.tif 000041
または次のＸＲＰＤピーク(変態Ａ)
【表１６】
2012532183.tif 000042
または次のＸＲＰＤピーク(変態Ａ)
【表１７】
2012532183.tif 000043
により特徴付けられる、ヘミ水和物の形態の化合物Ｑ。
【０２１９】
Ｓ. 医薬としてのＰ〜Ｑのいずれかの化合物。
【０２２０】
Ｔ. ｉ)皮膚科疾患または状態、ii)網膜の疾患、状態または損傷、iii)美容皮膚科における処置のための、または処置に使用するための；特に乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎または酒さの処置のための、または処置に使用するための、Ｐ〜Ｑのいずれかの化合物。
【図１】
2012532183.tif 000061
【図２】
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【図３】
2012532183.tif 000063
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2012532183.tif 000069
【国際調査報告】
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2012532183.tif 000071
2012532183.tif 000072
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