(57)【要約】  本発明は、優れたＰＤＥ１０阻害作用を有する芳香族含窒素六員環化合物を提供する。本発明は、式［Ｉ０］2012501962.tif 000098［式中：  Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、各々独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも２つは、Ｎであり；Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；Ａｌｋは、低級アルキル基であり；環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり；Ｒ1は、置換されていてもよい含窒素複素環基であり、その含窒素複素環部分は、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラジニル、ピリミジニル及びそれらに脂肪族５〜６員環が縮合してなる部分からなる群より選択される部分であり；Ｙ０は、以下の（１）〜（５）からなる群より選択される基であり：（１）置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい芳香族単環式５〜６員複素環基；（２）置換されていてもよいアミノカルボニル；（３）置換されていてもよいアミノ低級アルキル；（４）−Ｏ−Ｒ２［式中、Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級シクロアルキル、脂肪族単環式５〜６員複素環基、又は2012501962.tif 000099である］；（５）モノ−又はジ−置換アミノ；但し、Ｙ０がモノ−又はジ−置換アミノであるとき、Ｒ１の含窒素複素環部分は、キノキサリニル又はキノリルではない］で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩、その製造方法、並びに前記化合物のＰＤＥ１０阻害薬としての使用、前記化合物を有効成分として含有する医薬組成物等に関する。
2012501962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化４８】
2012501962.tif 000095
［式中：
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、各々独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも２つは、Ｎであり；又は
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり、
Ｒ1は、置換されていてもよい含窒素複素環基であり、その含窒素複素環部分は、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラジニル、ピリミジニル及びそれらに脂肪族５〜６員環が縮合してなる部分からなる群より選択される部分であり；
Ｙは、以下の（１）〜（３）からなる群より選択される基であり：
（１）置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい芳香族単環式５〜６員複素環基；
（２）置換されていてもよいアミノカルボニル；
（３）置換されていてもよいアミノ低級アルキル］
で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合においては、Ａの二重結合に基づく幾何異性体がＥ体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１で表される置換されていてもよい含窒素複素環基の含窒素複素環部分が、２−キノキサリニル、２−キノリル及び２−キナゾリニルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、置換されていてもよいアミノカルボニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−又は＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２が、独立してＮであり、Ｘ３が、ＣＨであり、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、＊−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
以下：
２−｛（Ｅ）−２−［４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン；
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−ピペリジン−１−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
２−｛（Ｅ）−２−［４−（シクロヘキシルオキシ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン；
アセトン  Ｏ−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシム；
（５Ｒ）−５−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝ピリミジン−４−アミン；及び
６−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
から選択される化合物、又はその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１０】
一般式［Ｉ０］：
【化４９】
2012501962.tif 000096
［式中：
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、各々独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも２つは、Ｎであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり；
Ｒ1は、置換されていてもよい含窒素複素環基であり、その含窒素複素環部分は、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラジニル、ピリミジニル及びそれらに脂肪族５〜６員環が縮合してなる部分からなる群より選択される部分であり；
Ｙ０は、以下の（１）〜（５）からなる群より選択される基であり：
（１）置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい芳香族単環式５〜６員複素環基；
（２）置換されていてもよいアミノカルボニル；
（３）置換されていてもよいアミノ低級アルキル；
（４）−Ｏ−Ｒ２
［式中、Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級シクロアルキル、脂肪族単環式５〜６員複素環基、又は
【化５０】
2012501962.tif 000097
である］；
（５）モノ−又はジ−置換アミノ；
但し、Ｙ０がモノ−又はジ−置換アミノであるとき、Ｒ１の含窒素複素環部分は、キノキサリニル又はキノリルではない］
で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することを含む、当該患者におけるホスホジエステラーゼ１０活性を阻害する方法。
【請求項１１】
前記患者におけるホスホジエステラーゼ１０活性を阻害することによって、ホスホジエステラーゼ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状を治療又は予防するためのものである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記ホスホジエステラーゼ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状が、統合失調症、不安障害、薬物依存症、認知障害の症状を伴う疾患、気分障害及び気分症状からなる群より選択される疾患又は症状である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１０記載の一般式［Ｉ０］で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩の、ホスホジエステラーゼ１０活性を阻害する医薬の製造のための使用。
【請求項１４】
請求項１０記載の一般式［Ｉ０］で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、ホスホジエステラーゼ１０活性を阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れたホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害作用を有し、医薬として有用な新規な３置換ピリミジン化合物、及びその化合物の製法及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（以下、ホスホジエステラーゼ又はＰＤＥと呼ぶ）は、基質であるｃＡＭＰ（adenosine 3',5'-cyclic monophosphate）又はｃＧＭＰ（guanosine 3',5'-cyclic monophosphate）等の環状ヌクレオチドのホスホジエステル結合を加水分解して、5'ＡＭＰ（adenosine 5'-monophosphate）又は5'ＧＭＰ（guanosine 5'-monophosphate）等のヌクレオチドを生じしめる酵素である。
【０００３】
ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰなどの環状ヌクレオチドは、細胞内情報伝達のセカンドメッセンジャーとして、生体内の多くの機能調節に関与している。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの細胞内濃度は、細胞外からのシグナルに応答して変動し、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの合成に関与する酵素（アデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼ）と、それら酵素の加水分解に関与するＰＤＥとのバランスによって調節されている。
【０００４】
哺乳動物のＰＤＥについて、これまで、多くの種類のＰＤＥが哺乳動物において単離・同定されており、アミノ酸配列の相同性、生化学的性質、阻害薬による特徴付けなどから、複数のファミリーに分類されている（Francisら、Prog.Nucleic Acid Res.、第65巻、1-52頁、2001年）。
【０００５】
このような哺乳動物のＰＤＥの各種ファミリーのうち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）［より詳細にはホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）］は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのいずれをも基質として認識する。ＰＤＥ１０は、ｃＡＭＰに対してより強い親和性を有することが報告されている。また、ヒト、マウス及びラットのＰＤＥ１０ＡのｃＤＮＡが単離同定されている。また、ＰＤＥ１０蛋白質の存在も明らかになっている。（Fujishigeら、J.Biol.Chem.、274巻、18438−18445頁、1999年；Koteraら、Biochem.Biophys.Res.Commun.、261巻、551−557頁、1999年;Soderlingら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、96巻、7071−7076頁、1999年；及びLoughleyら、Gene、234巻、109-117、1999年）。
【０００６】
ＰＤＥ１０阻害化合物（ＰＤＥ１０阻害薬）、すなわちＰＤＥ１０の酵素活性に対して阻害作用を有する化合物については、以下のような報告がある。
【０００７】
例えば、ＥＰ１２５０９２３（Ｐｆｉｚｅｒ）及びＷＯ２００５／０８２８８３（Ｐｆｉｚｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬としてパパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）並びに各種の芳香族複素環化合物（キナゾリン及びイソキナゾリン化合物等）が開示されている。
【０００８】
また、ＰＤＥ１０阻害薬が、以下：
精神障害
［例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性人格障害、分裂病型人格障害等］；
不安障害
［例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等］；
運動障害
［例えば、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群等］；
薬物依存症
［例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等］；
認知障害の症状を伴う疾患
［例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘性障害、外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び加齢関連認知機能低下等］；及び
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、及び双極性障害（双極Ｉ型障害、双極II型障害）、気分循環性障害等］；又は
気分症状
［例えば、大うつ病エピソード、躁病性もしくは混合性エピソード、軽躁病エピソード等］
等の疾患又は症状の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【０００９】
また、ＰＤＥ１０阻害薬が、神経変性疾患［例えば、パーキンソン病及びハンチントン病等］の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１０】
また、Ｍｅｎｎｉｔｉらの文献［Menniti et al., Curr. Opin. Investig. Drugs., 2007, 8(1): 54-59］には、ＰＤＥ１０阻害薬は、抗精神病薬としてのポテンシャルを有するとともに、統合失調症における認知機能障害を改善するポテンシャルを有することが報告されている。
【００１１】
また、ＷＯ２００３／０００６９３（Ｂａｙｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬としてイミダゾトリアジン化合物が開示されており、ＰＤＥ１０阻害薬が、神経変性疾患（特にパーキンソン病）の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１２】
さらに、ＷＯ２００３／０１４１１７（Ｂａｙｅｒ）などには、ＰＤＥ１０阻害薬として各種のピロロイソキノリン化合物が開示されている。そして、これらＰＤＥ１０阻害薬が、細胞増殖抑制作用を示し、癌の治療のために有用であることが開示されている。また、これらの化合物が、痛みの治療及び／又は発熱状態における体温の低下のために有用であることが記載されている。
【００１３】
さらに、ＷＯ２００５／１２４８５（Ｂａｙｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬が、膵細胞からのインシュリン放出を増強するために有用であることが開示されている。また、ＰＤＥ１０阻害薬が、糖尿病及びその関連疾患［例えば、１型又は２型糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜伏性自己免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes adult）（ＬＡＤＡ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＧＦ）、妊娠糖尿病、代謝性症候群Ｘ等］の治療又は予防のために有用であることが開示されている。
【００１４】
また、ＷＯ２００５／１２０５１４（Ｐｆｉｚｅｒ）には、ＰＤＥ１０阻害薬が、肥満患者の治療における体重もしくは体脂肪の減少のために有用であることが開示されている。また、これらのＰＤＥ１０阻害薬が、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、代謝性症候群及び耐糖能障害等の治療のために有用であることが開示されている。
【００１５】
また、あるピリミジン化合物が知られている。例えば、ＷＯ２００２／３８５５１（Ｒｏｃｈｅ）に、神経ペプチドＹ受容体リガンドとしての作用を有する三置換ピリミジン化合物が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、ＰＤＥ１０に対する優れた阻害作用を有する新規化合物、その化合物の製造方法、その化合物の使用、並びに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者等は、鋭意研究の結果、ある芳香族含窒素六員環化合物が優れたＰＤＥ１０阻害作用を有することを見出した。
【００１８】
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ０］：
【００１９】
【化１】
2012501962.tif 000003
［式中：
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、各々独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも２つは、Ｎであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり；
Ｒ1は、置換されていてもよい含窒素複素環基であり、その含窒素複素環部分は、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラジニル、ピリミジニル及びそれらに脂肪族５〜６員環が縮合してなる部分からなる群より選択される部分であり；
Ｙ０は、以下の（１）〜（５）からなる群より選択される基であり：
（１）置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい芳香族単環式５〜６員複素環基；
（２）置換されていてもよいアミノカルボニル；
（３）置換されていてもよいアミノ低級アルキル；
（４）−Ｏ−Ｒ２
［式中、Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級シクロアルキル、脂肪族単環式５〜６員複素環基、又は
【化２】
2012501962.tif 000004
である］；
（５）モノ−又はジ−置換アミノ；
但し、Ｙ０がモノ−又はジ−置換アミノであるとき、Ｒ１の含窒素複素環部分は、キノキサリニル又はキノリルではない］
で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００２０】
また、本発明の好ましい実施形態の一つでは、本発明は、一般式［Ｉ］：
【００２１】
【化３】
2012501962.tif 000005
［式中：
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、各々独立して、Ｎ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうち少なくとも２つは、Ｎであり；
Ａは、＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−、＊−ＣＨ２−ＣＨ２−又は＊−Ｏ−ＣＨ２−であり（＊は、Ｒ１との結合である）；
Ａｌｋは、低級アルキル基であり；
環Ｂは、置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基であり、
Ｒ1は、置換されていてもよい含窒素複素環基であり、その含窒素複素環部分は、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラジニル、ピリミジニル及びそれらに脂肪族５〜６員環が縮合してなる部分からなる群より選択される部分であり；
Ｙは、以下の（１）〜（３）からなる群より選択される基であり：
（１）置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい芳香族単環式５〜６員複素環基；
（２）置換されていてもよいアミノカルボニル；
（３）置換されていてもよいアミノ低級アルキル］
で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【００２２】
また、前記一般式［Ｉ０］又は［Ｉ］で示される芳香族含窒素六員環化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を、疾患の治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む疾患の治療又は予防方法に関する。
【００２３】
また、本発明は、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物、ならびに医薬の製造のための前記化合物の使用に関する。
【００２４】
また、本発明は、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物、又はそれらの薬理的に許容しうる塩、及び前記化合物の製造方法に関する。
【００２５】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、優れたＰＤＥ１０阻害活性（すなわち、ホスホジエステラーゼ１０の酵素活性に対する阻害活性）を有する。
【００２６】
本発明の化合物及びこれを有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状［例えば、統合失調症、不安障害、薬物依存症、認知障害の症状を伴う疾患、気分障害、及び気分症状等］の治療又は予防のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物（例えば、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合など）には、分子中の二重結合部分に基づく幾何異性体（Ｅ体又はＺ体）が存在し得る。本発明では、これらの異性体のいずれをも、また、その混合物をも、本発明の範囲内に含むものである。
【００２８】
本発明において、以下の用語は、特に別段示さない限り、以下の意味を有する。
【００２９】
低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルアミノとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）の基が挙げられる。
【００３０】
低級シクロアルキルしては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）の環状の基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜６（Ｃ３−６）の基が挙げられる。低級シクロアルキルには、その環状部分において１〜２個の低級アルキルの置換基を有するものも含まれる。
【００３１】
低級アルコキシとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）ものが挙げられ、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）のものが挙げられる。低級アルコキシには、低級アルキル−Ｏ−のいずれもが含まれる。
【００３２】
低級シクロアルコキシとしては、炭素数４〜９（Ｃ４−９）ものが挙げられ、好ましくは炭素数４〜７（Ｃ４−７）のものが挙げられる。低級シクロアルコキシには、低級シクロアルキル−Ｏ−のいずれもが含まれる。
【００３３】
低級アルカノイル及び低級アルカノイルアミノとしては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）の基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜５（Ｃ２−５）の基が挙げられる。低級アルカノイルには、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−のいずれもが含まれる。
【００３４】
低級シクロアルカノイル及び低級シクロアルカノイルアミノとしては、炭素数４〜９（Ｃ４−９）の基が挙げられ、好ましくは炭素数４〜７（Ｃ４−７）の基が挙げられる。低級シクロアルカノイルには、低級シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−のいずれもが含まれる。
【００３５】
低級アルキレンとしては、炭素数１〜６（Ｃ１−６）の、好ましくは炭素数１〜４（Ｃ１−４）の直鎖状又は分岐鎖状の基が挙げられる。
【００３６】
低級アルケニル及び低級アルケニレンとしては、炭素数２〜７（Ｃ２−７）の、好ましくは炭素数２〜５（Ｃ２−５）の、少なくとも１つの二重結合を有する基が挙げられる。
【００３７】
低級シクロアルケニルとしては、炭素数３〜８（Ｃ３−８）の環状の基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜６（Ｃ３−６）の基が挙げられる。低級シクロアルケニルには、その環状部分において１〜２個の低級アルキルの置換基を有するものが含まれる。
【００３８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００３９】
置換されていてもよいアミノ基としては、非置換アミノ基及び非環状のモノ又はジ置換アミノ基の他、環状アミノ基（例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、モルホリン−４−イル等）が含まれる。
【００４０】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物において、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である場合においては、Ａの二重結合に基づく幾何異性体（Ｅ体及びＺ体）が存在し得、そのいずれも本発明の範囲内に含まれる。そのうちのＥ体が好ましい。
【００４１】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物において、「Ａｌｋ」としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。このうち、メチルがより好ましい。
【００４２】
環Ｂで表される「置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基」の含窒素脂肪族複素環部分としては、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる異項原子を０個以上含む、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環式脂肪族複素環基が挙げられる。
【００４３】
前記置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基のうち単環式のものとしては、飽和又は不飽和の５〜７員環からなる脂肪族複素環であって、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる０〜３個の異項原子を含むものが挙げられる。
【００４４】
前記置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基のうち二環式のものとしては、飽和又は不飽和の２個の５〜７員環が縮合してなる脂肪族複素環であって、一つの窒素原子を含む他に、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる０〜５個の異項原子を含むものが挙げられる。
【００４５】
具体例としては、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−パーヒドロアゼピニル、又はこれらの一部が不飽和となっている単環式基が挙げられる。
【００４６】
更なる具体例としては、単環式基に、第２の環（第２の環には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキソラン、チオラン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピラン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロチアゼピン等が含まれる）が縮合してなる二環式基、及びこれらの一部が不飽和となっている二環式基が挙げられる。
【００４７】
これらの環のうち、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、又は式［ｉ］：
【化４】
2012501962.tif 000006
で表される基（７−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル）が好ましい。とりわけ、１−ピロリジニルが好ましい。
【００４８】
環Ｂで表される「置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基」は、非置換のものであってもよいが、同一又は異なる１又は複数（例えば１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
かかる置換基の例としては、
ハロゲン；
オキソ；
ヒドロキシ；
置換されていてもよい低級アルコキシ（ジ低級アルキルアミノ等から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよいアミノ（低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルカルボニル、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル及びピリジル低級アルキルカルボニルなどから選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよい低級アルキル（ヒドロキシ等から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）；
が挙げられる。
【００５０】
Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環基」におけるその含窒素複素環部分は、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラジニル、ピリミジニル及びそれらに脂肪族５〜６員環が縮合してなる部分からなる群より選択される。
【００５１】
縮合する「脂肪族５〜６員環」としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられる。「脂肪族５〜６員環が縮合してなる部分を含む基」の具体例としては、以下の２式［ｉｉ］及び［ｉｉｉ］：
【化５】
2012501962.tif 000007
で表される基が挙げられる。
【００５２】
これら含窒素複素環部分のうち、２−キノキサリニル、２−キノリル、３−イソキノリル、２−キナゾリニル、２−ピラジニル、及び２−、４−又は５−ピリミジニルが好ましい。とりわけ、２−キノキサリニル、２−キノリル及び２−キナゾリニルが好ましい。
【００５３】
Ｒ1で表される「置換されていてもよい含窒素複素環基」は、非置換のものであってもよいが、同一又は異なる１又は複数（例えば１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
かかる置換基の例としては、
ハロゲン；
ニトロ；
ヒドロキシ；
シアノ；
置換されていてもよい低級アルキル（ハロゲン及びヒドロキシからなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）；
低級シクロアルキル；
低級アルコキシ；
低級アルコキシカルボニル；
置換されていてもよいアミノ基（低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ低級アルキル、及びピリジル低級アルキルからなる群より選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有していてもよい）;
置換されていてもよいフェニル（低級アルコキシ等から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよい芳香族もしくは脂肪族単環式５〜６員複素環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル等）（各々、ヒドロキシ及び低級アルキルから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）；
が挙げられる。
【００５５】
Ｙ又はＹ０で表される「置換されていてもよい芳香族単環式５〜６員複素環基」の複素環部分としては、一個の５〜６員環からなり、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個の異項原子を含む芳香族複素環基が挙げられる。
【００５６】
具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルが挙げられる。
【００５７】
これらのうち、ピリジル（２−又は３−ピリジル等）、及びフリル（２−フリル等）が好ましい。
【００５８】
Ｙ又はＹ０で表される「置換されていてもよいフェニル」又は「置換されていてもよい芳香族単環式５〜６員複素環基」は、非置換のものであってもよいが、同一又は異なる１又は複数（例えば１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
かかる置換基の例としては、
ハロゲン；
ヒドロキシ；
シアノ；
置換されていてもよい低級アルキル（ハロゲン等から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよい低級アルコキシ（ヒドロキシ、低級シクロアルキル、低級アルコキシ、カルバモイル、モノ-又はジ-低級アルキルカルバモイル、アミノ、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ、低級アルキルで置換されていてもよい芳香族もしくは脂肪族単環式５〜６員複素環基（イミダゾール、ピリジン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等）、脂肪族単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−（モルホリノカルボニル等）、及びテトラヒドロピラニル−Ｏ−から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）；
芳香族単環式５〜６員複素環基−Ｏ−（ピリミジニルオキシ等）；及び
脂肪族単環式５〜６員複素環基−Ｏ−（ピペリジルオキシ等）
が挙げられる。
【００６０】
Ｙ又はＹ０で表される「置換されていてもよいアミノカルボニル」のより詳細な例としては、下式［ｉｖ］：
【化６】
2012501962.tif 000008
［式中：
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素、低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい芳香族又は脂肪族単環式５〜６員複素環基であるか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と共に一体となって、置換されていてもよい含窒素脂肪族単環式５〜６員複素環基を形成する］
で表される基が挙げられる。
【００６１】
Ｒ３又はＲ４で表される「置換されていてもよいアミノ」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の例としては、低級アルキル等が挙げられる。
【００６２】
Ｒ３又はＲ４で表される「置換されていてもよい低級アルキル」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の例としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノ-又はジ−低級アルキルアミノ、ピリジルアミノ、脂肪族単環式５〜６員複素環基（オキソラニル、テトラビドロピラニル、モルホリニル等）、及び芳香族単環式５〜６員複素環基（ピリジル等）が挙げられる。
【００６３】
Ｒ３又はＲ４で表される「置換されていてもよい低級シクロアルキル」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
かかる置換基の例としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、及び芳香族単環式５〜６員複素環基−Ｏ−（ピリジルオキシ等）が挙げられる。
【００６５】
Ｒ３又はＲ４で表される「置換されていてもよいフェニル」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の例としては、低級アルコキシが挙げられる。
【００６６】
Ｒ３又はＲ４で表される「置換されていてもよい芳香族又は脂肪族単環式５〜６員複素環基」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。その複素環基部分の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニル、チオラニル、テトラヒドロピラニル、及びピリジルが挙げられる。置換基の例としては、オキソ基、低級アルキル、及び低級アルコキシ低級アルキルが挙げられる。
【００６７】
Ｒ３とＲ４がそれらが結合する窒素原子と共に一体となって形成する「置換されていてもよい含窒素脂肪族単環式５〜６員複素環基」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい。複素環基部分の例としては、ピペラジニン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イルが挙げられる。置換基の例としては、オキソ基、低級アルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシ低級アルキルが挙げられる。
【００６８】
Ｙ又はＹ０で表される「置換されていてもよいアミノ低級アルキル」のより詳細な例としては、下式［ｖｉ］：
【化７】
2012501962.tif 000009
［式中：
ｍは、１、２、３又は４であり；
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、低級シクロアルキル、又は置換されていてもよい脂肪族単環式５〜６員複素環基であるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と共に一体となって、含窒素脂肪族単環式５〜６員複素環基を形成する］
で表される基が挙げられる。
【００６９】
Ｒ５又はＲ６で表される「置換されていてもよい低級アルキル」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の例としては、ヒドロキシ及び低級アルコキシが挙げられる。
【００７０】
Ｒ５又はＲ６で表される「置換されていてもよい脂肪族単環式５〜６員複素環基」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。複素環部分の例としては、テトロヒドロピラニル、オキソラニル、及びチオラニルが挙げられる。また、置換基の例としては、オキソ基が挙げられる。
【００７１】
Ｒ５とＲ６がそれらが結合する窒素原子と共に一体となって形成する「含窒素脂肪族単環式５〜６員複素環基」の例としては、モルホリン−４−イルが挙げられる。
【００７２】
Ｙ０で表される「−Ｏ−Ｒ２」におけるＲ２で表される「置換されていてもよい低級アルキル」は、非置換であってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。かかる置換基の例としては、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、脂肪族単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−（モルホリノカルボニル等）、置換されていてもよい脂肪族単環式５〜６員複素環基（ピロリジニル、モルホリニル、オキソラニル、及びテトラヒドロピラニル等）（各々、非置換であっても、オキソ基及び低級アルキルから選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）
が挙げられる。
【００７３】
Ｒ２で表される「脂肪族単環式５〜６員複素環基」の例としては、オキソラニル（２−又は３−オキソラニル等）、及びテトラヒドロピラニル（４−テトラヒドロピラニル等）が挙げられる。
【００７４】
Ｙ０で表される「モノ−又はジ−置換アミノ」基としては、同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されている非環状のアミノ基が挙げられる。かかる置換基の例としては、
置換されていてもよい低級アルキル基（ヒドロキシ、低級アルキル、及び低級アルコキシ、等からなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）；
置換されていてもよい低級シクロアルキル（ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、及び低級アルコキシ低級アルキル等からなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）；並びに
置換されていてもよい４〜７員（好ましくは５〜６員）の脂肪族単環式複素環基（オキソラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオラニル等）（各々、オキソ基及び低級アルキル等からなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していてもよい）
が挙げられる。
【００７５】
Ｙ０で表されるジ−置換アミノ基には、置換されていてもよい環状アミノが含まれる。かかる環状アミノの例としては、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、及び４−モルホリニルが挙げられる。かかる環状アミノは、その環部分上に、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、及び低級アルコキシ等からなる群より選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７６】
本発明の一態様としては、式［Ｉ］の化合物のうち、「Ａ」が＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−であるものが挙げられる。本発明のこの実施態様において、「Ａ」の二重結合に基づくＥ体が好ましい。
【００７７】
本発明の別の態様として、Ｒ１で表される置換されていてもよい含窒素複素環基の含窒素複素環部分が、２−キノキサリニル、２−キノリニル、及び２−キナゾリニルである化合物群が挙げられる。
【００７８】
本発明の別の態様として、Ｙが、置換されていてもよいアミノカルボニルである化合物群が挙げられる。
【００７９】
本発明の別の好ましい態様として、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−又は＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物群が挙げられる。
【００８０】
本発明の別の態様として、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−である、化合物群が挙げられる。
【００８１】
本発明の別の態様として、Ｘ１及びＸ２が独立してＮであり、Ｘ３がＣＨであり、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物群が挙げられる。
【００８２】
本発明の別の態様として、Ａが＊−Ｏ−ＣＨ２−である化合物群が挙げられる。
【００８３】
本発明の別の態様として、実施例に記載される各化合物の遊離の形、又はその薬理的に許容しうる塩の形（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩）が挙げられる。
【００８４】
本発明の別の態様として、以下から選択される化合物が挙げられる：
２−｛（Ｅ）−２−［４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン；
２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−Ｎ−ピペリジン−１−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（｛２−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル｝メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
２−｛（Ｅ）−２−［４−（シクロヘキシルオキシ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン；
アセトン  Ｏ−（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシム；
（５Ｒ）−５−｛［（２−｛（Ｅ）−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］ビニル｝ピリミジン−４−アミン；及び
６−［（Ｅ）−２−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ビニル］−２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
又はその薬理的に許容しうる塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩）。
【００８５】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物は、フリー体（遊離塩基又は遊離酸）でも、その薬理的に許容しうる塩の形でもよい。薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物がカルボキシル基等の置換基を有する場合には、塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩）も挙げることができる。
【００８６】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物又は水和物をいずれも含むものである。
【００８７】
式［Ｉ］の化合物は、下記Ａ法、Ａ'法、Ａ''法、Ｂ法、Ｃ法又はＤ法等の多くの方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
式［Ｉ０］の化合物もまた、適切な対応する原料化合物及び反応物、溶媒等を用い、式［Ｉ］の化合物を製造するのに示された方法と同様の方法により製造することができる。
【００８９】
［Ａ法］
【化８】
2012501962.tif 000010
【００９０】
式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−である一般式［Ｉａ］：
（式中、Ａ１は＊−ＣＨ＝ＣＨ−又は＊−Ｃ（Ａｌｋ）＝ＣＨ−（＊は、Ｒ１との結合手を示す）であり、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物は、以下のようにして製造することができる。
【００９１】
まず、一般式［ＩＩ］：
（式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立して、反応性残基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を、一般式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させ、一般式［ＩＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。式［ＩＶ］の化合物を、一般式［Ｖ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と反応させ、一般式［ＶＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。式［ＶＩ］の化合物を一般式［ＶＩＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させ、一般式［ＶＩＩＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。
式［ＶＩＩＩ］の化合物を、一般式［ＩＸ］：
（式中、Ｚ４は反応性残基であり、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得ることができ、これを、場合により医薬的に許容しうる塩とする。
【００９２】
反応性残基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４としては、ハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲンが好ましい。
【００９３】
式［Ｖ］の化合物の好ましい塩としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸と形成される塩、又はアルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基などの無機塩基と形成される塩である。
【００９４】
Ａ法における各反応は、以下のように実施することができる。
【００９５】
式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］の化合物との反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に実施することができる。
【００９６】
かかる触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなど］を挙げることができる。
【００９７】
本反応は、０〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
【００９８】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９９】
式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩｂ］の化合物との反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下、及び塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。
【０１００】
かかる触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど］等を挙げることができる。
【０１０１】
かかる塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、及びジメチルアニリン）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム）を挙げることができる。
【０１０２】
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
【０１０３】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］の化合物との反応で用いられる溶媒と同様のものが挙げられる。
【０１０４】
化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩｃ］との反応は、適当な溶媒中、塩基又は触媒の存在下に実施することができる。
【０１０５】
かかる塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）であってよい。又は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等であってよい。
【０１０６】
かかる触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなど］又はヨウ化銅であってよい。
【０１０７】
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのリン化合物等を添加してもよい。
【０１０８】
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
【０１０９】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１０】
式［ＩＶ］の化合物と式［Ｖ］の化合物又はその塩との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。かかる塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン等）であってよい。又は、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、等）であってよい。
【０１１１】
本反応は、−７８℃〜２００℃、とりわけ０℃〜１００℃で好適に進行する。
【０１１２】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］の化合物との反応で用いられる溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１１３】
式［ＶＩ］の化合物と式［ＶＩＩ］の化合物との反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に実施することができる。
【０１１４】
かかる触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど］等を挙げることができる。
【０１１５】
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィンなどのリン化合物、ヨウ化銅等を添加してもよい。
【０１１６】
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ５０℃〜１１０℃で好適に進行する。
【０１１７】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、前記式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］の化合物との反応で用いられる溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１１８】
式［ＶＩＩＩ］の化合物と式［ＩＸ］の化合物との反応は、前記式［ＶＩ］の化合物と式［ＶＩＩ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１１９】
［Ａ’法］
【化９】
2012501962.tif 000011
【０１２０】
化合物［Ｉａ］のうち、Ｙが式
【化１０】
2012501962.tif 000012
で表される置換されていてもよいアミノカルボニルである一般式［Ｉａ’］
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
【０１２１】
前記Ａ法における式［ＩＶ］の化合物に代えて、一般式［ＩＶａ］
（式中、Ａｌｋ１は低級アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と式［Ｖ］の化合物又はその塩とを反応させ、式［ＶＩａ］の化合物を得る。得られる式［ＶＩａ］の化合物を式［ＶＩＩ］の化合物と反応させ、式［ＶＩＩＩａ］の化合物を得る。得られる式［ＶＩＩＩａ］の化合物を式［ＩＸ］の化合物と反応させることにより、一般式［Ｘ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を製造することができる。
【０１２２】
前記各工程の反応は、Ａ法における各工程の反応と同様にして実施できる。
【０１２３】
ついで、一般式［Ｘ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を、加水分解して、一般式［ＸＩ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。
式［ＸＩ］の化合物を一般式［ＸＩＩ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と反応させ、式［Ｉａ’］の化合物を得て、これを、場合により薬理学的に許容し得る塩とする。
【０１２４】
式［Ｘ］の化合物の加水分解は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。かかる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属などを挙げることができる。
【０１２５】
本反応は、０〜８０℃、とりわけ５〜６０℃で好適に進行する。
【０１２６】
溶媒としては、水の他、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどと水との混合溶媒を挙げることができる。
【０１２７】
式［ＸＩ］の化合物と式［ＸＩＩ］の化合物との反応は、縮合剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。
【０１２８】
かかる縮合剤としては、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、クロロギ酸エステル類（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）、カルボニルジイミダゾール等を挙げることができる。
【０１２９】
また反応を促進させるために、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）や、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加剤を上記縮合剤に添加することもできる。
【０１３０】
本反応は、０〜１２０℃、とりわけ室温〜８０℃で好適に進行する。
【０１３１】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１３２】
式［ＸＩＩ］の化合物の好ましい塩としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、又はアルカリ金属塩基、アルカリ土類金属塩基等の無機塩基との塩である。
【０１３３】
［Ａ’’法］
【化１１】
2012501962.tif 000013
また、式［Ｉａ］の化合物のうち、Ｙが式
【化１２】
2012501962.tif 000014
で表される置換されていてもよいアミノ低級アルキルである一般式［Ｉａ’’］
［式中、記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
【０１３４】
一般式［１３］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を、一般式［１４］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と反応させ、式［Ｉａ’’］の化合物を得て、これを場合により薬理学的に許容し得る塩とする。
【０１３５】
式［１３］の化合物と式［１４］の化合物又はその塩との反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実施することができる。
【０１３６】
かかる還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。
【０１３７】
本反応は、０〜６０℃、とりわけ２０〜４０℃で好適に進行する。
【０１３８】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３９】
［Ｂ法］
【化１３】
2012501962.tif 000015
本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、Ａが＊−ＣＨ２−ＣＨ２−である一般式［Ｉｂ］
［式中、Ａは＊−ＣＨ２−ＣＨ２−（＊はＲ１との結合である）であり、他の記号は前記と同一意味を有する］
で示される化合物は、以下のようにして製造できる。
【０１４０】
式［Ｉａ］で示される化合物のうちＡ１が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を還元（水素化）し、式［Ｉｂ］の化合物を得ることができ、これを場合により薬理学的に許容し得る塩とする。
【０１４１】
Ｂ法における還元（水素化）反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下における接触還元法により実施することができる。
【０１４２】
かかる触媒としては、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム炭素等を挙げることができる。
【０１４３】
本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜５０℃で好適に進行する。
【０１４４】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］の化合物との反応で用いられる溶媒と同様のものを用いることができる。
【０１４５】
［Ｃ法］
【化１４】
2012501962.tif 000016
【０１４６】
式［Ｉａ］の化合物は、例えば以下のようにして製造することもできる。
【０１４７】
一般式［２１］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を、一般式［Ｖ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と反応させて、一般式［２２］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。式［２２］の化合物を、亜リン酸エステル類（亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジメチル等）等と反応させることにより、一般式［２３］
（式中、Ａｌｋ１１及びＡｌｋ１２は、各々独立して、アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。式［２３］の化合物を一般式［２４ａ］又は［２４ｂ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させ、一般式［２５］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。
化合物［２５］を、一般式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、［ＩＩＩｃ］又は［ＩＩＩｄ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得て、これを場合により薬理学的に許容し得る塩とする。
【０１４８】
あるいはまた、式［２３］の化合物を式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物と反応させ、一般式［２６］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。ついで、式［２６］の化合物を式［２４ａ］又は［２４ｂ］の化合物と反応させ、式［Ｉａ］の化合物を得て、これを場合により薬理学的に許容し得る塩とする。
【０１４９】
前記Ｃ法における各反応は以下のように実施することができる。
【０１５０】
式［２１］の化合物と式［Ｖ］の化合物又はその塩との反応は、前記Ａ法における、式［ＩＶ］の化合物と式［Ｖ］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１５１】
式［２２］の化合物と亜リン酸エステル類との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
【０１５２】
かかる塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）、又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）等を挙げることができる。
【０１５３】
本反応は、−２０℃〜５０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１５４】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１５５】
式［２３］の化合物と式［２４ａ］又は［２４ｂ］の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
【０１５６】
かかる塩基としては、式［２２］の化合物と亜リン酸エステル類との反応において用いられるものと同様のものを用いることができる。
【０１５７】
本反応は、−２０℃〜５０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１５８】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、式［２２］の化合物と亜リン酸エステル類との反応において用いられるものと同様のものを用いることができる。
【０１５９】
式［２５］の化合物と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、［ＩＩＩｃ］又は［ＩＩＩｄ］の化合物との反応は、前記Ａ法における、式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１６０】
式［２３］の化合物と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物との反応は、前記Ａ法における、式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１６１】
式［２６］の化合物と式［２４ａ］又は［２４ｂ］の化合物との反応は、前記における式［２３］の化合物と式［２４ａ］又は［２４ｂ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１６２】
［Ｄ法］
【化１５】
2012501962.tif 000017
【０１６３】
式［Ｉ］の化合物のうち、Ａが＊−Ｏ−ＣＨ２−である一般式［Ｉｄ］
［式中の記号は、前記と同一意味を有する］
で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
【０１６４】
一般式［３１］
（式中、Ａｌｋ２は低級アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を、式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物と反応させ、一般式［３２ａ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。式［３２ａ］の化合物を式［Ｖ］の化合物又はその塩と反応させることにより、式［３３］の化合物を製造する。
【０１６５】
あるいは、式［３１］の化合物を式［Ｖ］の化合物又はその塩と反応させ、一般式［３２ｂ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。式［３２ｂ］の化合物を式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物と反応させることにより、式［３３］の化合物を製造することもできる。
【０１６６】
ついで、式［３３］の化合物を還元して、一般式［３４］
（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得る。式［３４］の化合物を、式［ＩＸ］の化合物と反応させ、式［Ｉｄ］の化合物を得て、これを場合により薬理学的に許容し得る塩とする。
【０１６７】
前記Ｄ法における各反応は以下のように実施することができる。
【０１６８】
式［３１］の化合物と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物との反応は、Ａ法における式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１６９】
式［３２ａ］の化合物と式［Ｖ］の化合物又はその塩との反応は、Ａ法における式［ＩＶ］の化合物と式［Ｖ］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１７０】
式［３１］の化合物と式［Ｖ］の化合物又はその塩との反応もまた、Ａ法における式［ＩＶ］の化合物と式［Ｖ］の化合物又はその塩との反応と同様にして実施できる。
【０１７１】
また、式［３２ｂ］の化合物と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物との反応は、Ａ法における式［ＩＩ］の化合物と式［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］又は［ＩＩＩｃ］の化合物との反応と同様にして実施できる。
【０１７２】
式［３３］の化合物は、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化リチウムアルミニウム等）を用いて、適当な溶媒中で還元することができる。
【０１７３】
本反応は−２０℃〜６０℃、とりわけ  ０℃〜室温で好適に進行する。
【０１７４】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
【０１７５】
式［３４］の化合物と式［ＩＸ］の化合物との反応は、適当な溶媒中、塩基又は触媒の存在下に実施することができる。
【０１７６】
かかる塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルアルカリ金属等）を挙げることができる。又は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等）等を用いることができる。
【０１７７】
かかる触媒としては、パラジウム触媒［例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなど］又はヨウ化銅等を挙げることができる。
【０１７８】
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのリン化合物等を添加してもよい。
【０１７９】
本反応は、０℃〜２００℃、とりわけ室温〜１１０℃で好適に進行する。
【０１８０】
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１８１】
前記製造方法（Ａ法、Ａ'法、Ａ''法、Ｂ法、Ｃ法及びＤ法）における原料化合物は、当該分野で既知の方法及び／又は本明細書中後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。
【０１８２】
また、前記製造方法（Ａ法、Ａ'法、Ａ''法、Ｂ法、Ｃ法及びＤ法）により製造される式［Ｉ］又は［Ｉ０］の化合物は、本明細書中後記実施例に記載の方法及び／又は当該分野で既知の方法又はそれらの組合せによって、他の［Ｉ］又は［Ｉ０］の化合物に構造変換することができる。
【０１８３】
本発明の化合物もしくはその原料化合物は、フリー体（遊離塩基又は遊離酸）のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。例えば、造塩処理は、本発明の化合物の溶液又は懸濁液に酸又は塩基又はその溶液を添加することにより実施することができる。好ましい酸は、薬理的に許容しうる塩であり、これとしては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びマレイン酸が挙げられる。好ましい塩基は、薬理的に許容しうる塩であり、これとしては、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩；ならびにカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられる。本発明の化合物の溶液又は懸濁液の溶媒は、造塩処理に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水；メタノール、エタノール及びプロパノール等のアルコール；酢酸エチルなどのエステル；ジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン等のエーテル；ジクロロエタン；及びクロロホルム、並びにこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１８４】
単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【０１８５】
本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、哺乳動物において、優れたＰＤＥ１０阻害活性（すなわち、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０、より詳しくはＰＤＥ１０Ａ）の酵素活性に対する阻害活性）を有する。本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩はまた、ＰＤＥ１０に対して非常に選択的である。
【０１８６】
また、本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩は、そのＰＤＥ１０阻害作用を介して、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性を阻害するために使用できる。また、該医薬組成物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患又は症状の治療又は予防のために使用できる。
【０１８７】
ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状としては、例えば：
統合失調症等の精神障害
［例えば、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、物質誘発性精神病、妄想性もしくは分裂病型の人格障害等)；
不安障害
［例えば、パニック障害、広場恐怖、単一恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害等］；
薬物依存症
［例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン又はアヘン薬中毒等］；
認知障害の症状を伴う疾患：
［例えば、認知症（アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症等）、譫妄、健忘症性障害、外傷後ストレス性障害、精神遅滞、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、加齢関連認知機能低下等；及び
気分障害：
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極II型障害）、気分循環性障害等］；又は
気分症状：
［例えば、大うつ病エピソード、躁病もしくは混合性エピソード、軽躁病性気分症状等］
が挙げられる。
【０１８８】
これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、以下の疾患を治療することに着目されたい：
統合失調症；
不安障害
［例えば、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害など］；
薬物依存症；
認知障害症状を伴う疾患
［例えば、認知症（アルツハイマー病など）、学習障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び加齢関連認知機能低下等］；並びに
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害］。
【０１８９】
また、これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、以下の疾患を治療することに特に着目されたい：
統合失調症；
不安障害
［例えば、パニック障害、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス性障害、全般性不安障害］；及び
気分障害
［例えば、大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、双極性障害］。
【０１９０】
これらの疾患及び症状うち、本発明の化合物を使用することにより、統合失調症を治療することにより特に着目されたい。
【０１９１】
また、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、ドーパミンアゴニスト治療に伴なうジスキネジア、ハンチントン病、パーキンソン病及び下肢静止不能症候群等の運動障害又は神経変性疾患を治療するために使用してもよい。
【０１９２】
さらに、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、癌を治療するために使用してもよい。
【０１９３】
さらに、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害により改善が見込まれる疾患又は症状として、例えば、１型又は２型糖尿病（もしくはインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＧＦ）、代謝性症候群、及び肥満患者における体重過多もしくは体脂肪過多等の代謝関連疾患を治療するために使用してもよい。
【０１９４】
また、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の有効量を治療又は予防を必要とする患者（又は個体）に投与することによる疾患又は症状の治療又は予防方法も、本発明の範囲内である。
【０１９５】
また、式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の、医薬の製造のための使用も、本発明の範囲内である。
【０１９６】
本発明の化合物のＰＤＥ１０に対する阻害作用及び薬理学的効果は、既知方法もしくはそれらと同等の方法により確認できる。
【０１９７】
例えば、ＰＤＥ１０阻害活性の測定は、後記実験例１に記載の方法又は文献（例えば、Fujishigeら、Eur. J. Biochem.、266巻、1118-1127頁、1999年、及びMukaiら、Br.J.Pharmacol.、111巻、389-390頁、1994年、等）に記載の公知方法等を用いて実施することができる。
【０１９８】
本明細書中に記載の化合物のＰＤＥ１０に対する選択性については、文献に記載の公知方法等を用いて評価してもよい。例えば、Kotera ら、Biochem.Pharmacol.、60巻、1333-1341頁、2000年；  Sasakiら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、271巻、575-583頁、2000年；  Yuasaら、Journal of Biological Chemistry、275巻、31469-31479頁、2000年；  Gamanumaら、Cellular Signaling、第15巻、565-574頁、2003年を参照のこと。
【０１９９】
統合失調症の症状に対する薬理作用は、マウス又はラットを用いた以下のようなin vivo試験系にて検出することができる。
・ＭＫ−８０１誘発多動試験：
［O'Neil and Shaw, Psychopharmacology, 1999, 145:237-250］
・アポモルフィン誘発多動試験：
［Geyer et al., Pharmacol.Biochem.Behav., 1987, 28:393-399; Ellenbroek, Pharmacol.Ther., 1993, 57:1-78］
・条件回避試験：
［Moor et al.，J. Pharmacol.Exp. Ther., 1992, 262:545-551］。
【０２００】
統合失調症などにおける認知機能障害に対する改善薬理作用は、マウス又はラットを用いた以下のようなin vivo試験系にて検出することができる。
・ＭＫ−８０１誘発隔離飼育プレパルス抑制（ＰＰＩ）障害試験
［Mansbach and Geyer, Neuropsychopharmacology, 1989, 2:299-308; Bakshi et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1994, 271:787-794; Bubenikova et al., Pharmacol.Biochem.Behav., 2005, 80:591-596］
・隔離飼育誘発プレパルス抑制（ＰＰＩ）障害試験
［Cilia et al.，Psychopharmacology, 2001, 156:327-337］
・ＭＫ−８０１誘発新奇物体認識障害試験（ＮＯＲ）
［Karasawa et al.，Behav.Brain.Res., 2008, 186:78-83］。
【０２０１】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、当該化合物と、各投与経路に適した薬理的に許容しうる不活性な担体と混合することにより、慣用の医薬製剤（錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、吸入剤、注射剤、点滴剤等）として製剤化することができる。
【０２０２】
かかる担体としては、例えば、一般的な医薬において許容される材料、例えば、結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。
【０２０３】
注射剤や点滴剤とする場合は、本発明の化合物を注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などと混合することができる。
【０２０４】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の投与経路は、特に限定されず、経口又は非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、経粘膜又は経腸）に投与することができる。
【０２０５】
また、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患を治療する場合は、薬物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を回避して直接又は間接に脳内に薬物を導入することができる。これらの方法の例としては、脳室内投与（i.c.v.）や、ＢＢＢを一時的に開くことのできる高張溶液の静脈内注入を伴なった投与方法(オスモテイックオープニング)が挙げられる。
【０２０６】
式［Ｉ０］又は［Ｉ］の化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合、当該化合物の投与量は、当該化合物のポテンシーや特性に応じ、所望の薬効を発現するのに十分な有効量の投与量範囲で、決定すればよい。投与量は、投与経路、患者の年令、体重及び状態によっても異なってもよい。一般的な投与量は、例えば、１日当たり、０.００１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０２０７】
本発明の化合物を用いる治療又は予防方法は、ヒトに対して適用されるが、ヒト以外の哺乳動物に対して適用してもよい。
【０２０８】
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するように解釈されるべきものでない。本発明者らに留保されていることを決定するために添付の特許請求の範囲が参照される。
【実施例】
【０２０９】
実験例１：  ＰＤＥ１０に対する阻害活性の測定
（１）  ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）の酵素は、文献（Fujishigeら、Eur. J. Biochem.、266巻、1118-1127頁、1999年）記載の方法に従い、ウシ脳の線条体部位から分離し調製した。得られた酵素溶液をＰＤＥアッセイに用いた。
【０２１０】
ＰＤＥアッセイは、Kotera らの文献（Koteraら、Biochem.Pharmacol.、60巻、1333-1341頁、2000年）に記載の方法に従い、以下のようにラジオラベル核酸法により行った。
【０２１１】
具体的には、阻害活性の測定を、以下の方法で行った。
【０２１２】
（方法−Ａ）  基質として約4.8 nM の[3H]-cAMP＋0.25μMの非標識ｃAMP（アマシャムバイオサイエンス社製）又は約9.6 nM の[3H]-cAMPを含むアッセイ用緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、０．３３ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン］５００μｌ中で酵素反応を行った。  ３７℃で３０分間保温して反応を行った。反応混合物を１．５分間煮沸して反応を停止させ、さらに１００μｌのヘビ毒（Crotalus atrox snake venom  １ｍｇ／ｍｌ）を添加して３７℃で３０分間保温した。ついで、５００μｌのメタノールを添加し、反応混合物をＤｏｗｅｘカラム（１ｘ８  ２００−４００）で処理した。続いて、各溶出液にシンチレーションカクテルを加え、シンチレーションカウンターにてラジオ活性を測定した。かくして、ｃＡＭＰを基質とするＰＤＥ活性（ｃＡＭＰを加水分解する活性）を測定した。
【０２１３】
化合物の阻害活性の測定においては、前記反応混合物中に各種濃度の試験化合物を添加し、試験化合物の存在下もしくは非存在下でのＰＤＥ活性を測定した。この測定から、ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）に対する阻害活性を求めた。
【０２１４】
（方法−Ｂ）  試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。２μＬの化合物溶液を９６穴プレートに加え、反応混合物（２０μＬのＰＤＥ酵素溶液、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、ｐＨ  ８．０、４０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ８．０、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０７％  ２−メルカプトエタノール、及び０．８２５ｍｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン）、及び２０μＬの１ｍｇ／ｍＬ  ヘビ毒）を９６穴プレートに加えた。酵素反応を、基質溶液２０μＬ（約３５ｎＭ［５’，８−３Ｈ］ｃＡＭＰ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、ｐＨ  ８．０含有）を添加して混合することにより開始した。反応混合物中のｃＡＭＰの最終濃度は７ｎＭであった。反応混合物を室温で９０分間暗所条件下でインキュベートした。インキュベーション後、メタノール１００μＬを添加することにより反応を停止させ、得られた溶液をＤｏｗｅｘ（１×８  ２００−４００）含有フィルタープレートにて遠心分離した。溶離液５０μＬと、追加１００μＬのメタノールで洗浄した溶離液を合わせて別のプレートに集め、ラジオ活性を２５０μＬのシンチラントで測定した。
【０２１５】
（２）後記実施例の化合物について、上記（方法−Ａ）又は（方法−Ｂ）を使用してＰＤＥ阻害活性を調べた。
【０２１６】
これら化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。いくつかの好ましい化合物のＩＣ５０値を下記表に示す。
【０２１７】
【表１】
2012501962.tif 000018
【０２１８】
実施例 1.001
【化１６】
2012501962.tif 000019
（１）  ２，４，６−トリクロロピリミジン(50 g)、トリブチル［（３，４−ジメトキシ）フェニル］スタナン(60 g)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.9 g)のトルエン(500 mL)混合液を60℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝30：1 → 10：1）で精製することにより２，４−ジクロロ−６−(３，４−ジメトキシ)フェニルピリミジン(23.8 g)を黄色粉末として得た（収率60%）。また、位置異性体４，６−ジクロロ−２−(３，４−ジメトキシ)フェニルピリミジン(3.72 g)を黄色粉末として得た（収率9%）。
APCI-MS m/z 285 (M+H)+
【０２１９】
（２）  ２，４−ジクロロ−６−(３，４−ジメトキシ)フェニルピリミジン(3.00 g)、およびトリエチルアミン(2.93 mL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(42 mL)の混合物中にピロリジン(0.97 mL)を氷冷条件下で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応液に氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製することにより２−クロロ−４−(３，４−ジメトキシ)フェニル−６−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン(3.10 g)を無色粉末として得た（収率92%）。
APCI-MS m/z 320 (M+H)+
【０２２０】
（３）  文献記載の方法（Stilleら, Organic Synthesis, 1988年, 67巻, 86-97頁）に従って調製された(Ｅ)-１，２−ビス(トリブチルスタニル)エチレン(11.71 g)、２−クロロ−４−(３，４−ジメトキシ)フェニル−６−(ピロリジン−１−イル)ピリミジン(3.09 g)、ジクロロビス(トリフェニルホフィン)パラジウム( II )(343 mg)、トリフェニルホスフィン(507 mg)、および臭化銅( I )(277 mg)のトルエン(60 mL)混合液を2時間還流した。室温に冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1 → 5：1）で精製することにより４−(３，４−ジメトキシ)フェニル−６−(１−ピロリジニル)−２−((E)−２−(トリブチルスタニル)エテニル)ピリミジン(2.48 g)を微黄色油状物として得た（収率43%）。
APCI-MS m/z 598 (M+H)+
【０２２１】
（４）  ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（後記参考例１で得られる化合物）(62 mg)、４−(３，４−ジメトキシ)フェニル−６−(１−ピロリジニル)−２−((E)−２−(トリブチルスタニル)エテニル)ピリミジン(150 mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム( II )(10 mg)、トリフェニルホスフィン(13 mg)、および臭化銅( I )(7 mg)のトルエン(3 mL)混合液を2.5時間還流した。室温に冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 →  95：5）で精製することにより、２−｛(Ｅ)−２−［４−(３，４−ジメトキシフェニル)−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(62 mg)を黄色粉末として得た（収率51%）。
APCI-MS m/z 483 (M+H)+
【０２２２】
（５）  ２−｛(Ｅ)−２−［４−(３，４−ジメトキシフェニル)−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(70 mg)をメタノール(1 mL)に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル(0.3 mL)を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、析出した粉末を濾取することにより、２−｛(Ｅ)−２−［４−(３，４−ジメトキシフェニル)−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン・２塩酸塩（後記表１に示した実施例 1.001）(55 mg)を黄色粉末として得た（収率72%）。
【０２２３】
実施例 1.002〜1.072
後記表１に示した実施例 1.002〜1.072の化合物を、対応する原材料を使用して前記実施例1.001に記載したものと同様の方法で得た。
【０２２４】
実施例 1.073〜1.074
【化１７】
2012501962.tif 000020
（１）  ２−（(Ｅ)−２−｛４−［４−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（前記実施例1.060のフリー体化合物）(6.67 g)の15％塩酸(6.5 mL)-メタノール (100 mL)の混合物を1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、析出した粉末を濾取することにより、５−（２−｛(Ｅ)−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリンー２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−２−メトキシフェノール・２塩酸塩（後記表１に示した実施例 1.073）(5.18 g)を微黄色粉末として得た（収率74%）。
【０２２５】
（２）  ５−（２−｛(Ｅ)−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジンー４−イル）−２−メトキシフェノール・２塩酸塩(2.0 g)、4-（2-クロロエチル）モルホリン・塩酸塩(1.0 g)、および炭酸セシウム(6.0 g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30 mL)混合液を、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した粉末を濾取し、水洗し、乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 → 90：10）で精製することにより、２−（(Ｅ)−２−｛４−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル｝ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（フリー体）(1.67 g)を黄色粉末として得た（収率78%）。これを造塩処理に付すことにより、３塩酸塩化合物（後記表に示した実施例 1.074）を得た。
【０２２６】
実施例 1.075〜1.102
後記表１に示した実施例1.075〜1.102の化合物を、対応原材料を使用して前記実施例1.073又は1.074に記載したものと同様の方法で得た。
【０２２７】
実施例 1.103〜1.104
【化１８】
2012501962.tif 000021
【０２２８】
（１）  ［１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛(Ｅ)−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝ピリミジン−４−イル）ピロリジンー３−イル］カルバミン酸tｅｒｔ−ブチル（前記実施例1.005の化合物）(1.61 g)を、実施例 1.073(1)と同様に処理することにより、２−｛(Ｅ)−２−［４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン・３塩酸塩（後記表１に示した実施例 1.103）(1.59 g)を無色粉末として得た（収率99%）。
【０２２９】
（２）  ２−｛(Ｅ)−２−［４−（３−アミノピロリジン−1−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(150 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3 mL)混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩(55 mg)、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(50 mg)、トリエチルアミン(0.1 mL)、１−エチル−3−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩(70 mg)を順次加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に重曹水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 → 60：40）で精製することによりN１−［１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛(Ｅ)−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−N２，N２−ジメチルグリシンアミド（後記表１に示した実施例 1.104）(99 mg)を黄色粉末として得た（収率56%）。
【０２３０】
実施例 1.105
後記表１に示した実施例 1.105の化合物を、対応原材料を用いて前記実施例1.104に記載したものと同様の方法で得た。
【０２３１】
実施例 1.106
【化１９】
2012501962.tif 000022
【０２３２】
２−｛(Ｅ)−２−［４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン・３塩酸塩（前記実施例1.103の（１）の化合物）(150 mg)、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩(70 mg)、および炭酸カリウム(92 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 mL)混合液を、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 → 90：10）で精製することにより［１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛(Ｅ)−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルバミン酸２−（ジメチルアミノエチル）（後記表１に示された実施例 1.106）(51 mg)を黄色粉末として得た（収率28%）。
【０２３３】
実施例 1.107
【化２０】
2012501962.tif 000023
【０２３４】
１−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛(Ｅ)−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（前記実施例1.007の化合物）(100 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、６０％水素化ナトリウム(24 mg)を加えた。室温で10分間撹拌後、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩酸塩(43 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 → 80：20）で精製することにより、２−［(Ｅ)−２−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン−２−イル］ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（フリー体）(21 mg)を黄色粉末として得た（収率14%）。これを造塩処理に付すことにより、３塩酸塩化合物（後記表１に示した実施例 1.107）を得た。
【０２３５】
実施例 1.108
【化２１】
2012501962.tif 000024
２−｛(Ｅ)−２−［４−(３，４−ジメトキシフェニル)−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］ビニル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン（前記実施例1.031の化合物）(100 mg)、酸化白金(10 mg)のメタノール(4 mL)−テトラヒドロフラン(4 mL)混合液を、水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0→ 90：10）で精製した。続いて、前記実施例１と同様に処理にすることにより、２−｛２−［４−(３，４−ジメトキシフェニル)−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］エチル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン・３塩酸塩（後記表１に示した実施例 1.108） (67 mg)を無色粉末として得た（収率56%）。
【０２３６】
実施例 1.109
後記表２に示した実施例 1.109の化合物を、実施例1.001の（１）にて得られた４，６−ジクロロ−２−(３，４−ジメトキシ)フェニルピリミジンを用い、実施例1.001の（２）〜（５）に記載した方法と同様にして得た。
【０２３７】
実施例 1.110
【化２２】
2012501962.tif 000025
（１）  文献記載の方法 (J. Org. Chem., １９６１年, ２６巻, ２７５５−２７６３頁)に従って合成された２,６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(2 g)を前記実施例1.001の（２）と同様に処理し、２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(1.95 g、収率84%)及び６−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(148 mg、収率6%)を淡黄色粉末として得た。
APCI-MS m/z 242 (M+H)+
【０２３８】
（２）  ２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(1.94 g)を前記実施例1.001の（３）と同様に処理し、６−ピロリジン−１−イル−２−[(E)-２−トリブチルスタニル−ビニル]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(1.99 g)を淡黄色油状物として得た（収率４７％）。
【０２３９】
（３）  ６−ピロリジン−１−イル−２−[(E)-２−トリブチルスタニル−ビニル]−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル (1.99 g)を前記実施例1.001の（４）と同様に処理し、２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(815 mg)を黄色粉末として得た（収率５３％）。
APCI-MS m/z 405 (M+H)+
【０２４０】
（４）  ２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル (773 mg)、2N−水酸化ナトリウム水溶液(2.87 mL)、メタノール(8 mL)、及びテトラヒドロフラン(2 mL)の混合液を室温で3時間撹拌した。反応液に6N−塩酸水溶液(0.96 mL)を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸(540 mg)を黄色粉末として得た（収率７２％）。
ESI-MS m/z 389 (M-H)-
【０２４１】
（５）  ２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸(90 mg)、シクロプロピルアミン （25 mg）、１−エチル−３−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩(53 mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(37 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に重曹水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド（後記表３に示した実施例 1.110）(72 mg)を淡黄色粉末として得た（収率７３％）。
【０２４２】
上記化合物を造塩処理に付すことにより、塩の形態、すなわち、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩を得る。
【０２４３】
実施例 1.111〜1.146
対応原料化合物を用い前記実施例 1.110と同様に処理することにより、後記表３に示した実施例 1.111〜1.146の化合物を得た。
【０２４４】
実施例 1.147〜1.262
対応原料化合物を用い、前記実施例1.110と同様に処理することにより、後記表３に示した実施例 1.147〜1.262 の化合物を得た。
【０２４５】
実施例 1.263
【化２３】
2012501962.tif 000026
（１）  ｛２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−メタノール・２塩酸塩（前記参考例２６の化合物） (260 mg)、｛1,1,1−トリス（アセトキシ）−1,1−ジヒドロ1,2−ベンズヨードキソル−３−(1H)−オン｝(308 mg)、及びジクロロメタン(5 mL)の混合液を室温で２時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで重曹水を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製することにより２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド(257 mg)を黄色粉末として得た（収率９９％）。
APCI-MS m/z 375 (M+H)+
【０２４６】
（２）  ２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド (80 mg)、シクロプロピルアミン(24 mg)、及びジクロロメタン(2 mL)の混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(50 mg)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に重曹水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８５：１５）で精製した。生成物をクロロホルム(0.5 ml)に溶解し、4N-塩酸−酢酸エチル溶液(0.5 mL)、及びジエチルエーテル(1 mL)を加えた。析出した粉末を濾取することにより｛２−[(E)-２−（４−シクロプロピルアミノメチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ビニル]−キナゾリン−４−イル｝−ジメチル−アミン・３塩酸塩（後記表３に示した実施例 1.263 ）(53 mg)を黄色粉末として得た（収率４７％）。
【０２４７】
実施例 1.264〜1.265
対応原料化合物を用い、前記実施例1.263 と同様に処理することにより、後記表３に示した実施例 1.264〜1.265 の化合物を得た。
【０２４８】
実施例 1.266〜1.273 
対応原料化合物を用い、前記実施例1.263と同様に処理することにより、後記表３に示した実施例 1.266〜1.273 の化合物を得た。
【０２４９】
実施例 2.001
【化２４】
2012501962.tif 000027
（１）  文献記載の方法（J. Chem. Soc. C, 1968年, 17巻, 2188-98項）に従って合成された４，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリミジン(17.5 g)を、前記実施例1.001の(2)と同様に処理することにより、４−クロロ−２−（クロロメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン(19.6 g)を褐色固体として得た（収率95%）。
APCI-MS m/z 232/234 (M+H)+
【０２５０】
（２）  亜リン酸ジエチル(15 mL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200 mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(4.1 g)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。これに４−クロロ−２−（クロロメチル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン(19 g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル(26.9 g)を黄色粉末として得た（収率91%）。
APCI-MS m/z 334 (M+H)+
【０２５１】
（３）  ［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル(100 mg)、および４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−カルボアルデヒド（参考例６の（５）で得られる化合物）(90 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(16 mg)を氷冷条件下で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物を濾取、水洗後、乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 → 90：10）で精製することにより、２−［(Ｅ)−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(92 mg)を黄色粉末として得た。（収率81%）
【０２５２】
（４）  ２−［(Ｅ)−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(100 mg)、ビス(トリブチルホスフィン)パラジウム(3 mg)、および ６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド(0.8 ml、0.5M テトラヒドロフラン溶液) のN−メチルピロリドン(1.0 mL)混合液を、100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を重曹水に注ぎ、析出物を濾取、水洗後、乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 → 90：10）で精製することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛(Ｅ)−２−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］ビニル｝キナゾリン−４−アミン（フリー体）(96 mg)を黄色粉末として得た（収率95%）。これを造塩処理に付すことにより２塩酸塩化合物（後記表４に示した実施例 2.001）を得た。
【０２５３】
実施例 2.002〜2.003
【化２５】
2012501962.tif 000028
（１）［（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（前記実施例 2.001の（２）で得られた化合物）(2.0 g)、３，４−ジメトキシフェニルホウ酸(2.2 g)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム( II )(420 mg)の１，２−ジメトキシエタン(50 mL)−２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液(12 mL)の混合物を90℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝90：10）で精製することにより、｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（2.4 g）を無色粉末として得た。（収率91%）
APCI-MS m/z 436 (M+H)+
【０２５４】
（２）  ｛［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチル（200 mg）、および１−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］エタノン（参考例３の（２）で得られる化合物）(50 mg)を前記実施例 2.001の（３）と同様に処理することにより、２−｛(Ｅ)−２−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］−１−メチルビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（フリー体）(32 mg)及び２，２’−(Ｅ)−エテン−１，２−ジイルビス［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン］（フリー体）(15 mg)を、それぞれ黄色粉末として得た。これらを造塩処理に付すことにより、各々の２塩酸塩化合物（後記表４に示した実施例 2.002 及び実施例 2.003 ）を得た。
【０２５５】
実施例 2.004〜2.005 
対応原料化合物を用い前記実施例 2.002 と同様に処理することにより、後記表４に示した実施例 2.004〜2.005 の化合物を得た。
【０２５６】
実施例 2.006 
【化２６】
2012501962.tif 000029
２−［(Ｅ)−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（前記実施例 2.001の（３）で得られる化合物）(50 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(15 mg)を加えて、混合物を室温で10分間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン(40 mg)を加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物を濾取、水洗後、乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 → 90：10）で精製することにより、２−｛(Ｅ)−２−［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］ビニル｝−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−オール（フリー体）(20 mg)を黄色粉末として得た（収率43%）。これを造塩処理に付すことにより、２塩酸塩化合物（後記表４に示した実施例 2.006 ）を得た。
【０２５７】
実施例 2.007 
【化２７】
2012501962.tif 000030
２−［(Ｅ)−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（前記実施例 2.001の（３）で得られる化合物）(100 mg)、シクロプロピルメタノール(58 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に60％水素化ナトリウム(32 mg)を加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物を濾取、水洗後、乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100：0 → 95：5）で精製することにより、２−｛(Ｅ)−２−［４−（シクロプロピルメトキシ）−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル］ビニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（フリー体）(73 mg)を褐色粉末として得た（収率77%）。これを造塩処理に付すことにより、２塩酸塩化合物（後記表４に示した実施例 2.007 ）を得た。
【０２５８】
実施例 2.008〜2.031
対応原料化合物を用いて前記実施例2.007 と同様に処理することにより、後記表４に示した実施例 2.008〜2.031 の化合物を得た。
【０２５９】
実施例 2.032〜2.060
対応原料化合物を用い前記実施例 2.007と同様に処理することにより、後記表４に示した実施例 2.032〜2.060 の化合物を得た。
【０２６０】
実施例 2.061
【化２８】
2012501962.tif 000031
２−［(Ｅ)−２−（４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（前記実施例 2.001の（３）で得られる化合物）(90 mg)、モルホリン(1.0 mL)の１，４−ジオキサン(1 mL)混合物を、120℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出物を濾取、水洗後、乾燥した。得られた粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0 → 10：90）で精製することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［(Ｅ)−２−（４−モルホリン−４−イル−６−ピロリジン−１−イルピリミジン−２−イル）ビニル］キナゾリン−４−アミン（フリー体）(22 mg)を黄色粉末として得た（収率18%）。これを造塩処理に付すことにより、２塩酸塩化合物（後記表４に示した実施例 2.061）を得た。
【０２６１】
実施例 2.062〜2.063
前記実施例2.061と同様に処理することにより、後記表４に示した実施例 2.062〜2.063の化合物を得る。
【０２６２】
実施例 3.001
【化２９】
2012501962.tif 000032
（１）  ２,６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(5.91 g)、3,4-ジメトキシフェニルホウ酸 (5.46 g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム( II ) (1.00 g)、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液 (90 mL)、及び1,2-ジメトキシエタン (130 mL)の混合物を４０分間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより２−クロロ−６−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩(12.33 g)を無色粉末として得た。
【０２６３】
（２）  前記で得られる化合物をN,N−ジメチルホルムアミド(75 mL)に懸濁し、ヨードメタン(7.98 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に氷水を加え、析出物を濾取した。得られた粉末をクロロホルムに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、２−クロロ−６−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル(5.86 g)を淡褐色粉末として得た。（収率６６％）
APCI-MS m/z 309 (M+H)+
【０２６４】
（３）  ２−クロロ−６−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル(5.79 g)を前記実施例1.001の（２）と同様に処理し、６−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(6.30 g)を淡黄色粉末として得た。（収率９８％）
APCI-MS m/z 344 (M+H)+
【０２６５】
（４）  ６−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(3.00 g)を参考例２５と同様に水素化ホウ素ナトリウムで処理し、[６−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル]−メタノール(2.59 g)を無色粉末として得た。（収率９４％）
APCI-MS m/z 316 (M+H)+
【０２６６】
（５）  [６−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル]−メタノール(200 mg)、４−ジメチルアミノ−２−クロロキナゾリン(198 mg)、６０％水素化ナトリウム(38 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)、及びテトラヒドロフラン(3 mL)の混合液を６０℃で２時間撹拌した。反応液に氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製した。生成物をクロロホルム(0.5 ml)に溶解し、4N-塩酸−酢酸エチル溶液(0.5 mL)、及びジエチルエーテル(1 mL)を加えた。析出物を濾取することにより、｛２−[６−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメトキシ]−キナゾリン−４−イル｝−ジメチル−アミン・２塩酸塩（後記表５に示した実施例 3.001）(238 mg)を淡黄色粉末として得た。（収率６９％）
【０２６７】
実施例 3.002〜3.032
対応原料化合物を用いて前記実施例3.001と同様に処理することにより、後記表５に示した実施例 3.002〜3.032の化合物を得た。
【０２６８】
実施例 3.033
【化３０】
2012501962.tif 000033
（１）  ２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（前記実施例1.110の（１）で得られる化合物）(560 mg)を前記実施例1.001の（１）と同様に処理し、２−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(591 mg)を淡黄色粉末として得た。（収率７４％）
APCI-MS m/z 344 (M+H)+
【０２６９】
（２）  ２−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル(580 mg)を参考例２５と同様に水素化ホウ素ナトリウムで処理し、[２−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル]−メタノール(526 mg)を無色粉末として得た。（収率９９％）
APCI-MS m/z 316 (M+H)+
【０２７０】
（３）  [２−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル]−メタノール(100 mg)を前記実施例3.001の（５）と同様に処理し、｛２−[２−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルメトキシ]−キナゾリン−４−イル｝−ジメチル−アミン・２塩酸塩（後記表６に示した実施例 3.033）(160 mg)を淡黄色粉末として得た。（収率９０％）
【０２７１】
実施例 3.034〜3.036
対応原料化合物を用いて前記実施例3.033と同様に処理することにより、後記表６に示した実施例3.034〜3.036の化合物を得た。
【０２７２】
実施例 4.001〜4.002
後記表７に示した実施例 4.001〜 4.002の化合物を、メチル 6-クロロ-2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-カルボキシレートから前記実施例1.110と同様にして得た。
【０２７３】
実施例5.001
【化３１】
2012501962.tif 000034
N-シクロヘキシル-2-{(E)-2-[4-(ジメチルアミノ)-5,6-ジメチルピリミジン-2-イル]ビニル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-カルボキサミド・二塩酸塩 (実施例1.140参照 ; 169 mg, 0.323 mmol)及びパラジウム炭素(5%,170 mg)のメタノール懸濁液を水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁して精製することにより、N-シクロヘキシル-2-{2-[4-(ジメチルアミノ)-5,6-ジメチルピリミジン-2-イル]エチル}-6-ピロリジン-1-イルピリミジン-4-カルボキサミド・二塩酸塩（後記表８に示した実施例5.001の化合物)を無色粉末として得た(148 mg, 87%)。
【０２７４】
実施例 5.002 〜 5.013
対応原料化合物を用いて実施例5.001と同様に処理することにより、後記表８に示した実施例 5.002〜 5.013の化合物を得た。
【０２７５】
参考例１
【化３２】
2012501962.tif 000035
文献記載の方法（J. Org. Chem., 1962年, 957-961頁）に従って合成される２，４−ジクロロキナゾリン(10 g)、およびトリエチルアミン(7.7 mL)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(75 mL)の混合物中に、50％ジメチルアミン水溶液(4.98 g)を氷冷条件下で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（後記参考例表に示した参考例 1）(9.32 g)を淡褐色粉末として得た。
APCI-MS m/z 208/210 (M+H)+
【０２７６】
参考例２
【化３３】
2012501962.tif 000036
（１）  WO 02/880951 A1記載の方法に従って合成される２−（4,6−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エタノール(2 g)、４０％−メチルアミン水溶液(5 mL)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)の混合液を室温で終夜撹拌した。反応液を水に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで、２−（４−クロロ−２−メチル−６−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−エタノール(1.53 g)を樹脂状化合物として得た。（収率７９％）
APCI-MS m/z 202 (M+H)+
【０２７７】
（２）  ２−（４−クロロ−２−メチル−６−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−エタノール(1.00 g)、塩化チオニル(0.54 mL)、及びトルエン(10 mL)の混合液を１時間加熱還流した後、減圧濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に懸濁し、炭酸カリウム(2.06 g)を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、４−クロロ−2,7−ジメチル−6,7−ジヒドロ−５H−ピロロ[2,3-d]ピリミジン（後記参考例表に示した参考例 ２）(686 mg)を淡黄色粉末として得た。（収率７５％）
APCI-MS m/z 184 (M+H)+
【０２７８】
参考例３
【化３４】
2012501962.tif 000037
（１）  ２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン（前記参考例１の化合物）(1.0 g)を、前記実施例1.001の（４）と同様に処理することにより、２−（１−エトキシビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(1.0 g)を淡黄色油状物として得た。（収率92%）  APCI-MS m/z 244 (M+H)+
【０２７９】
（２）  ２−（１−エトキシビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(1.0 g)を、前記実施例1.150と同様にして塩酸−ジオキサンで処理することにより、１−［４―（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］エタノン（後記参考例表に示した参考例 ３）(624 mg)を淡黄色粉末として得た。（収率60%）
APCI-MS m/z 216 (M+H)+
【０２８０】
参考例４
【化３５】
2012501962.tif 000038
（１）文献記載の方法（Tetrahedron, 1990年, 46巻, 1295-1310頁）に従って合成される２−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン(100 mg)、無水酢酸(0.1 ml)、およびピリジン(1.0 ml)の混合液を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した粉末を濾取、水洗後、乾燥することによって、（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル  アセテート(82 mg)を無色油状物として得た。（収率66%）
APCI-MS m/z 219 (M+ＮH4)+
【０２８１】
（２）  （４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル  アセテート(76 mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン(0.5 mL)、及びオキシ塩化リン(3.2 g)の混合液を1.5時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで、（４−クロロキナゾリン−２−イル）メチル  アセテート(69 mg)を褐色粉末として得た。（収率84%）
APCI-MS m/z 237 (M+ＮH4)+
【０２８２】
（３）（４−クロロキナゾリン−２−イル）メチル  アセテート(65 mg)及び２−トリブチルスタニルピリジンを用い、前記実施例1.001の（３）と同様に処理することにより、（４−ピリジン−２−イルキナゾリン−２−イル）メチル  アセテート(68 mg)を淡黄色油状物として得た。（収率89%）
APCI-MS m/z 280 (M+H)+
【０２８３】
（４）  （４−ピリジン−２−イルキナゾリン−２−イル）メチル  アセテート(61 mg)を、前記実施例1.110の（４）と同様に処理し、さらに前記実施例1.263 の（１）と同様に処理する事により、４−ピリジン−２−イルキナゾリン−２−カルボアルデヒド（後記参考例表に示した参考例 ４）(43 mg)を無色粉末として得た。（収率80%）
APCI-MS m/z 236 (M+H)+
【０２８４】
参考例５
【化３６】
2012501962.tif 000039
（１）  ２−（ヒドロキシメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン(2.72 g)を参考例４の（２)と同様に処理することにより、４−クロロ−２−（クロロメチル）キナゾリン(3.24 g)を淡黄色粉末として得た。（収率99%）
APCI-MS m/z 213/215 (M+H)+
【０２８５】
（２）  ４−クロロ−２−（クロロメチル）キナゾリン(3.21 g)を、参考例１と同様に処理することにより、２−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(3.03 g)を淡黄色粉末として得た。（収率91%）
APCI-MS m/z 222/224 (M+H)+
【０２８６】
（３）  ２−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−４−アミン(1.0 g)、酢酸カリウム(0.6 g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1.0 mL)混合液を55℃で4時間撹拌した。反応液に氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］メチル  アセテート(1.1 g)を淡黄色油状物として得た。（収率99%）
APCI-MS m/z 246 (M+H)+
【０２８７】
（４）  ［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］メチル  アセテート(1.07 g)を、前記実施例1.110の（４）と同様に処理する事により、［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］メタノール(0.85 g)を淡黄色粉末として得た。（収率95%）
APCI-MS m/z 204 (M+H)+
【０２８８】
（５）  ［４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−イル］メタノール(250 mg)を、前記実施例1.263の（１）と同様に処理する事により、４−（ジメチルアミノ）キナゾリン−２−カルボアルデヒド（後記参考例表に示した参考例 ５）(235 mg)を無色油状物として得た。（収率95%）
APCI-MS m/z 202 (M+H)+
【０２８９】
参考例６
【化３７】
2012501962.tif 000040
（１）  WO 01/21597記載の方法に従って合成される２，２−ジエトキシアセトアミジン・塩酸塩(10 g)、２−メチルアセト酢酸エチル(23.7 g)のエタノール懸濁液に、28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(55 mL)を加え、混合物を終夜加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をクエン酸水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝9：1）で精製することで、２−（ジエトキシメチル）−５，６−ジメチルピリミジン−４−オール(8.78 g)を淡黄粉末として得た。（収率71%）
APCI-MS m/z 227 (M+H)+
【０２９０】
（２）  ２−（ジエトキシメチル）−５，６−ジメチルピリミジン−４−オール(2.2 g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30 mL)混合液に、塩化チオニル(1.5 mL)を氷冷条件下で加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）−５，６−ジメチルピリミジン(1.5 g)を黄色粉末として得た。（収率63%）
APCI-MS m/z 245/247 (M+H)+
【０２９１】
（３）  ４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）−５，６−ジメチルピリミジン(731 mg)及び２−トリブチルスタニルピリジンを用い前記実施例1.001の（３）と同様に処理し、さらに実施例1.150と同様に処理する事により、４−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジメチルピリミジン−２−カルボアルデヒド（後記参考例表に示した参考例６）(349 mg)を淡褐色粉末として得た。（収率99%）
APCI-MS m/z 214 (M+H)+
【０２９２】
参考例７
【化３８】
2012501962.tif 000041
（１）  ４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）−５，６−ジメチルピリミジン(750 mg)を参考例１と同様に処理することにより、２−（ジエトキシメチル）−Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチルピリミジン−４−アミン(610 mg)を淡褐色油状物として得た。（収率79%）
APCI-MS m/z 254 (M+H)+
【０２９３】
（２）  ２−（ジエトキシメチル）−Ｎ，Ｎ，５，６−テトラメチルピリミジン−４−アミン(600 mg)を、前記実施例1.150と同様に処理する事により、４−（ジメチルアミノ）５，６−ジメチルピリミジン−２−カルボアルデヒド（後記参考例表に示した参考例 ７）(412 mg)を淡褐色粉末として得た。（収率97%）
APCI-MS m/z 180 (M+H)+
【０２９４】
参考例８
【化３９】
2012501962.tif 000042
（１）  J. Med. Chem., 2001年, 44巻, 2523項に記載の方法に従って合成される、５−ブロモ−２−メトキシフェノール(38.8 g)、およびジイソプロピルエチルアミン(67 mL)の塩化メチレン(300 mL)混合液中に、メトキシメチルクロリド(22 mL)を氷冷条件下で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン(47 g)を無色油状物として得た。（収率99%）
APCI-MS m/z 264/266 (M+ＮH4)+
【０２９５】
（２）  ４−ブロモ−１−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン(7.0 g)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液に、-78℃下でｎ−ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液）(18 ml)を加え、混合物を同温で30分間撹拌した。これに塩化トリブチルすず(8.0 ml)を加え、混合物を同温でさらに2時間撹拌する。反応液に氷水を加え、混合物をヘキサンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝30：1）で精製することによって、トリブチル［４−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）フェニル］スタナン（後記参考例表に示した参考例 ８）(9.9 g)を無色油状物として得た。（収率77%）
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ7.22(d, 1H, J=1.3Hz), 7.06(dd, 1H, J=7.9, 1.1Hz), 6.91(d, 1H, J=7.9Hz), 5.22(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.52(s, 3H), 1.59-0.86(m, 27H).
【０２９６】
参考例９
【化４０】
2012501962.tif 000043
（１）  イソブチリル酢酸エチルエステル(10.0 g)、尿素(5.69 g)、２８％−ナトリウムメチラート−メタノール溶液(31.5 mL)、及びエタノール(100 mL)の混合液を４０時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、エタノールを減圧留去した。残渣に１０％−塩酸水溶液を加え酸性とした後に、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取することにより、６−イソプロピル−ピリミジン−2,4−ジオール(2.66 g)を無色粉末として得た。（収率２３％）
ESI-MS m/z 153 (M-H)-
【０２９７】
（２）  ６−イソプロピル−ピリミジン−2,4−ジオール(3.50 g)、N,N−ジメチルアニリン(1.9mL)、及びオキシ塩化リン(11.1 mL)の混合液を４時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を水に加えクロロホルムで抽出した。有機層を重曹水、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで、2,4−ジクロロ−６−イソプロピル−ピリミジン（後記参考例表に示した参考例 ９）(4.15 g)を油状物として得た。（収率９６％）
【０２９８】
参考例１０〜１２
対応原料化合物を用いて前記参考例１と同様に処理することにより、後記参考例表に示した参考例１０〜１２の化合物を得た。
【０２９９】
参考例 13
対応原料化合物を用いて前記参考例７と同様に処理することにより、後記参考例表に示した参考例１３の化合物を得た。
【０３００】
参考例 14
【化４１】
2012501962.tif 000044
（１）4-クロロ-2-(ジエトキシメチル)-5,6-ジメチルピリミジン (参考例 6 (2)参照; 1.00 g、4.09 mmol)及び鉄(III)アセチルアセトナート(72 mg, 0.204 mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(3.0 mL)及びテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、シクロヘキシルマグネシウムブロミド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液、 24.5 mL, 12.3 mmol)を0 ℃で添加した。０℃で５分間撹拌後、反応混合物を１N塩酸溶液に注ぎ、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：1〜２：１）で精製することによって、4-シクロヘキシル-2-(ジエトキシメチル)-5,6-メチルジメチルアミノピリミジンを淡黄色油状物(911 mg、 89%)として得た。 MS (APCI): m/z 251 (M+H)。
【０３０１】
（２）  4-シクロヘキシル-2-(ジエトキシメチル)-5,6-メチルジメチルアミノピリミジン (910 mg、3.64 mmol)から、参考例２６と同様に調製を行う事により、4-シクロヘキシル-5,6-ジメチルアミノピリミジン-2-カルボアルデヒド(後記参考例表に示した参考例 14の化合物)を無色油状物 (115 mg、18%)として得た。
【０３０２】
参考例 15
【化４２】
2012501962.tif 000045
（１）  エチル 3-クロロキノキサリン-2-カルボキシレート（J. Chem. Soc. 1945, 622に記載の方法で調製；12.3 g、52.0 mmol）及びトリエチル「アミン (8.70 mL、62.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(52 mL)溶液に、ジメチルアミン水溶液(50%、6.60 mL、62.7 mmol)を室温で添加した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を水(500 mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル, (2000 mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：1）で精製することによって、エチル 3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-2-カルボキシレートを淡黄色油状物 (12.6 g, 99%)として得た。 MS (APCI): m/z 246 (M+H).
【０３０３】
（２）  エチル 3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-2-カルボキシレート(6.32 g, 25.8 mmol)のテトラヒドロフラン(80 mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1.01 M トルエン溶液、77.0 mL、77.8 mmol)を-78 ℃にて１０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでメタノール (77 mL)を添加し、室温に温めた。析出物を酢酸エチル(1000 mL)及びジエチルエーテル(1000 mL)にてceliteを通して除去した。濾液を合わせ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：1〜１：１）で精製することによって、3-ジメチルアミノキノキサリン-2-カルボアルデイド(後記参考例表の示した参考例 15 の化合物)を黄色固体として得た (4.85 g, 94%)。 
【０３０４】
参考例 16
【化４３】
2012501962.tif 000046
【０３０５】
（１Ａ）  方法Ａ： Helv. Chim. Acta. 2001, 84, 2379に記載の方法と同様にして調製を行い、 エチル 3-メチルキノキサリン-2-カルボキシレートを得た。
【０３０６】
（１Ｂ）  方法Ｂ： J. Chem. Soc. 1945, 622に記載の方法で調製したエチル 3-クロロキノキサリン-2-カルボキシレート(11.5 g, 48.6 mmol)、トリメチルボロキシン (6.06 g, 48.6 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (1.98 g, 2.42 mmol)、及び炭酸カリウム (13.4 g, 97.0 mmol) の1,4-ジオキサン(162 mL)懸濁液を１１５℃で４．５時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(500 mL)でceliteを通して濾過した。濾液を合わせ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：1〜２：１）で精製し、続いてエタノール−水（１／４）から再結晶することによって、エチル 3-メチルキノキサリン-2-カルボキシレートを無色結晶として得た (8.36 g、 80%)。 mp 74-75 ℃. MS (APCI): m/z 217 (M+H).
【０３０７】
（２）  エチル 3-メチルキノキサリン-2-カルボキシレート (1.00 g, 4.62 mmol)のテトラヒドロフラン (50 mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1.01 M トルエン溶液、 13.7 mL、13.8 mmol)を-78 ℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、メタノールを加え、室温に温めた。析出物をクロロホルムでceliteを通して除去した。濾液を合わせ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：1〜４：１）で精製することによって、3-メチルキノキサリン-2-カルボアルデヒド (参考例表に示した参考例 16 の化合物)を無色粉末として得た (285 mg, 36%)。
【０３０８】
参考例 17 〜 18
後記表に示した参考例１７〜１８の化合物を、参考例 14 (1)に記載の方法と同様にして得た。
【０３０９】
参考例 19
2-クロロキノリン-3-カルボキシアルデヒド(1.00 g, 5.19 mmol)のエタノール(24 mL)及びジクロロメタン(50 mL)溶液にビス(2-メトキシメチル)アミノサルファートリフルオリド(1.26 g, 5.70 mmol)を０℃で添加した。２３時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝97:3〜4:1）で精製することによって、2-クロロ-3-(ジフルオロメチル)キノリン(後記参考例表に示した参考例 19の化合物)を淡黄色粉末として得た (823 mg, 74%)。
【０３１０】
参考例 20
【化４４】
2012501962.tif 000047
2,3-ジクロロキノキサリン(300 mg, 1.51 mmol)のメタノール(15 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.0 mL)懸濁液にナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液、309 mg、1.66 mmol)を0 ℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムと水で希釈した。有機層を相分離器で分離して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝19:1）で精製することによって、2-クロロ-3-メトキシキノキサリン(後記参考例表に示した参考例２０の化合物)を無色粉末として得た (251 mg、86%)。 
【０３１１】
参考例 21
対応原料化合物を用いて参考例２０に記載の方法と同様に処理することにより後記参考例表に示した参考例２１の化合物を得た。
【０３１２】
参考例 22
【化４５】
2012501962.tif 000048
【０３１３】
(1) 2,5-ジフルオロニトロベンゼン (1.27 g, 8.00 mmol)、L-アラニンエチルエステル塩酸塩(1.84 g, 12.0 mmol)及びトリエチルアミン (2.10 mL, 15.1 mmol)のピリジン (10 mL)混合物を８０℃で１７時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を１０％硫酸銅(II)水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：1〜９：１）で精製することによって、エチル N-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-L-アラニンを橙色半固体として得た (1.52 g, 74%)。 MS (APCI): m/z 257 (M+H).
【０３１４】
(2) エチルN-(4-フルオロ-2-ニトロフェノル)-L-アラニン(1.58 g, 6.20 mmol)及び無水塩化スズ(II) (5.60 g, 24.8 mmol) のエタノール(50 mL)及び水(0.50 mL)混合液を３．５時間加熱還流した。周囲温度に冷却後、反応混合物を２N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。析出物を酢酸エチル及びテトラヒドロフランでceliteを通して濾去した。濾液を合わせ、減圧濃縮した。残渣及び 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(1.41 g, 6.20 mmol) のアセトニトリル(50 mL)混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン (4:1)に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁して精製することにより、7-フルオロ-3-メチルキノキサリン-2(1H)-オンを無色針状物として得た (1.01 g, 91%)。 mp 258-260 ℃. MS (APCI): m/z 179 (M+H).
【０３１５】
(3) 参考例 4 (2) と同様に調製を行うことにより、２−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノキサリン（後記参考例表に示した参考例２２の化合物)を得た。
【０３１６】
参考例 23
対応原料化合物を用いて参考例 4 (2) と同様に処理することにより、後記参考例表に示した参考例２３の化合物を得た。
【０３１７】
参考例 24
対応原料化合物を用いて実施例1.100と同様に処理することにより、後記参考例表に示した参考例２４の化合物を得た。
【０３１８】
参考例２５
【化４６】
2012501962.tif 000049
２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（前記実施例 1.110の（３）で得られる化合物）(2.74 g)、エタノール(25 mL)、及びテトラヒドロフラン(50 mL)の混合液に氷冷条件下、水素化ホウ素ナトリウム(1.03 g)を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応液に氷水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：イソプロパノール３０：１→クロロホルム：メタノール２０：１）で精製することにより｛２−[２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−エチル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−メタノール（フリー体）(2.04 g)を淡褐色粉末として得た。（収率８０％）  これを造塩処理に付すことにより、２塩酸塩化合物（後記参考例表に示した参考例２５）を得た。
【０３１９】
参考例２６
【化４７】
2012501962.tif 000050
（１）  ２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（前記実施例 1.110の（１）で得られる化合物）(4 g)を、前記参考例２５と同様にして水素化ホウ素ナトリウムにて処理し、（２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−メタノール(2.94 g)を無色粉末として得た。（収率８３％）  APCI-MS m/z 216 (M+H)+
【０３２０】
（２）  （２−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−メタノール(1.92 g)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(832 mg)、p-トルエンスルホン酸一水和物(171 mg)、及びジクロロメタン(20 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に重曹水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリミジン(2.56 g)を油状物として得た。（収率９６％）
APCI-MS m/z 298 (M+H)+
【０３２１】
（３）  ２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリミジン(1.2 g)を前記実施例1.001の（３）と同様に処理し、４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−２−[(E)-２−トリブチルスタニル−ビニル]−ピリミジン(1.79 g)を淡褐色油状物として得た。（収率７７％）
【０３２２】
（４）  ４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−２−[(E)-２−トリブチルスタニル−ビニル]−ピリミジン (1.75 g)を前記実施例1.001の（４）と同様に処理し、ジメチル−（２−｛(E)-２−[４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリミジン−２−イル]ビニル｝−キナゾリン−４−イル）−アミン (395 mg)を黄色粉末として得た。（収率２８％）
【０３２３】
（５）  ジメチル−（２−｛(E)-２−[４−ピロリジン−１−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ピリミジン−２−イル]ビニル｝−キナゾリン−４−イル）−アミン(365 mg)、4N−塩酸−ジオキサン溶液(1 mL)、メタノール(6 mL)、及びテトラヒドロフラン(3 mL)の混合液を室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層に重曹水を加えアルカリ性とした後に、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで｛２−[(E)-２−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−２−イル）−ビニル]−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル｝−メタノール(283 mg)を淡黄色粉末として得た（収率９５％）。上記生成物(20 mg)をクロロホルム(0.5 ml)に溶解し、4N-塩酸−酢酸エチル溶液(0.5 mL)、及びジエチルエーテル(1 mL)を加えた。析出物を濾取することにより、２塩酸塩化合物（後記参考例表に示した参考例２６）(23 mg)を黄色粉末として得た。（収率９６％）
【０３２４】
以下の表及び参考例表には、上記実施例及び参考例の化合物の構造式及び物性値などを示す。
【０３２５】
表中、「ＭＳ（ＡＰＣＩ）（ｍ／ｚ）」（又は「ＭＳ・ＡＰＣＩ」）は、質量分析値（大気圧化学イオン化マススペクトル）を表す。また、「ｍｐ」は、融点を表す。以下の略字は、実施例、参考例及び以下の表中で使用する：
「Ｍｅ」はメチル基を表し；
「Ｅｔ」はエチル基を表し；
「Ｂｕ」はブチル基を表し；
「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【０３２６】
【表２】
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【０３２７】
【表３】
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【０３２８】
【表４】
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【０３２９】
【表５】
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【０３３０】
【表６】
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【０３３１】
【表７】
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【０３３２】
【表８】
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【０３３３】
【表９】
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【０３３４】
【表１０】
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【国際調査報告】
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