(57)【要約】  本発明は、式（Ａ）の新規チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、並びにその治療的及び予防的使用に関し、式中、Ｒ1及びＲ2は明細書に定義される。治療される及び／又は予防される疾患としては、パーキンソン病が挙げられる。    【化１】2012505264.tif 000207
2012505264.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化１】
2012505264.tif 000184
式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、又は、フェニル、フルオロフェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される芳香環であり、ここで前記芳香環は、−ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ2、Ｃ(1〜4)アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で所望により置換され、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＯＲa、ヘテロアリール、アダマンチル又はフェニルであり、前記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって
【化２】
2012505264.tif 000185
からなる群から選択される複素環を形成してもよく、
ここで前記
【化３】
2012505264.tif 000186
は、Ｒa、Ｒc、オキソ、フェニル又はＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキルで所望により置換され、
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒaは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｆ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒbは、Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒcは、Ｈ又はＦである、
の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで前記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル又はシクロプロピルで所望により置換される、
請求項１に記載の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
【請求項３】
式中、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＯＲa、ピリジル、アダマンチル又はフェニルであり、前記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
【化４】
2012505264.tif 000187
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒaは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｆ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒbは、Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒcは、Ｈ又はＦである、
請求項２に記載の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで前記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3又はシクロプロピルで所望により置換され、
Ａ1はＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、シクロプロピル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
【化５】
2012505264.tif 000188
式中、ｎは１又は２である、
請求項３に記載の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ1は、シクロプロピル；Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＦ2又はＣＨ（ＣＨ3）2で所望により置換されるフリル；ＣＨ3で所望により置換されるチアゾリル；Ｃ（ＣＨ3）3又は−ＣＮで所望により置換されるチオフェニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；−ＣＮ又はＣｌで置換されるピリジル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；ＣＨ3で所望により置換されるピロリル；ベンゾフラニル；Ｆで所望により置換されるフルオロフェニル；あるいは、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ（ＣＨ3）2又はＯＨで置換されるフェニルであり、
Ａ1は、Ｈ、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ａ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、シクロプロピル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
【化６】
2012505264.tif 000189
式中、ｎは１又は２である、
請求項４に記載の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
【請求項６】
【化７】
2012505264.tif 000190
【化８】
2012505264.tif 000191
【化９】
2012505264.tif 000192
【化１０】
2012505264.tif 000193
【化１１】
2012505264.tif 000194
【化１２】
2012505264.tif 000195
【化１３】
2012505264.tif 000196
【化１４】
2012505264.tif 000197
【化１５】
2012505264.tif 000198
【化１６】
2012505264.tif 000199
【化１７】
2012505264.tif 000200
【化１８】
2012505264.tif 000201
【化１９】
2012505264.tif 000202
【化２０】
2012505264.tif 000203
【化２１】
2012505264.tif 000204
【化２２】
2012505264.tif 000205
【化２３】
2012505264.tif 000206
からなる群から選択される化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物と、製薬上許容できる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項８】
被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を有する前記被験体を治療する方法であって、前記被験体に治療的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。
【請求項９】
被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を予防する方法であって、前記被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を引き起こすことが予期される事象の前又は後に、被験体に予防的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
治療的に又は予防的に有効な用量の請求項７に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
治療的に又は予防的に有効な用量の請求項７に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記疾患が、神経変性疾患又は運動性疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患が、神経変性疾患又は運動性疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、パーキンソン病である、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、嗜癖である、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が、鬱病である、請求項８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が、不安症である、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年１０月１３日に出願された米国仮出願第６１／１０４，７８１号の出願の利益を主張するものである。前述の関連特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規アリルインデノピリミジン並びにその治療的及び予防的使用に関する。治療される及び／又は予防される疾患としては、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する神経変性及び運動性疾患が挙げられる。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンＡ２ａ受容体のアデノシンは、体内の全ての代謝的に活性な細胞により産生されるプリンヌクレオチドである。アデノシンはその効果を４種のサブタイプの細胞表面受容体（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３）を介して発揮し、これらは、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する（Ｓｔｉｌｅｓ，Ｇ．Ｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２６７，６４５１）。Ａ１及びＡ３は抑制性Ｇタンパク質に結合し、一方、Ａ２ａ及びＡ２ｂは刺激性Ｇタンパク質に結合する。Ａ２ａ受容体は、主に脳の、ニューロン及びグリア細胞の両方で見られる（線条体及び側坐核で最も高濃度であり、嗅結節、視床下部、及び海馬等の領域で中〜高濃度である）（Ｒｏｓｉｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｒｏｂｅｖａ，Ａ．；Ｗｏｏｄａｒｄ，Ｒ．Ｌ．；Ｇｕｙｅｎｅｔ，Ｐ．Ｇ．；Ｌｉｎｄｅｎ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，４０１，１６３）。
【０００４】
末梢組織では、Ａ２ａ受容体は、血小板、好中球、血管平滑筋、及び内種皮に見られる（Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．；Ｍｅｒｉｇｈｉ，Ｓ．；Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｂｏｒｅｓ，Ｐ．Ａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１２９，２）。線条体は、特に黒質（substantial nigra）で生じるドーパミン作動性ニューロンからの神経支配を通じて、運動活性を制御するための主な脳領域である。線条体は、パーキンソン病（ＰＤ）患者におけるドーパミン作動性ニューロン変性の主な標的である。線条体内では、Ａ２ａ受容体はドーパミンＤ２受容体と共存し、これは脳内のアデノシン及びドーパミンシグナル伝達の統合に重要な部位であることを示唆する（Ｆｉｎｋ，Ｊ．Ｓ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｄ．Ｒｉ；Ｒｉｖｋｅｅｓ，Ｓ．Ａ．；Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｐｏｌｌａｃｋ，Ａ．Ｅ．；Ａｄｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｒｅｐｐｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，１４，１８６）。
【０００５】
神経化学的研究により、Ａ２ａ受容体の活性化はその受容体に対するＤ２作用物質の結合親和性を低下させることが示れている。このＤ２ＲとＡ２ａＲの受容体同士の相互作用は、ラットの線条体内膜（instriatal membrane）標本（Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．；ｃｏｎ  Ｅｕｌｅｒ，Ｇ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｂ．；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．；Ｆｕｘｅ，Ｋ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，１９９１，８８，７２３８）、並びに、Ａ２ａＲ及びＤ２ＲのｃＤＮＡを導入後の線維芽細胞の細胞株（Ｓａｌｉｍ，Ｈ．；Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｄａｌａｌ，Ａ．；Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｆｕｘｅ，Ｋ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ．Ｄ．；Ｌｌｅｄｏ，Ｐ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，７４，４３２）において示されている。Ｉｎ  ｖｉｖｏでは、Ａ２ａ拮抗物質を用いたＡ２ａ受容体を薬理学的に妨害すると、マウス、ラット及びサルなどの様々な種でドーパミン作動性神経毒ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）誘導性ＰＣ）に対して有益な効果を生じる（Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｍ．；Ａｏｙａｎａ，Ｓ．；Ｋｕｗａｎａ，Ｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８０，２６２）。
【０００６】
更に、Ａ２ａの機能を遺伝的に遮断したＡ２ａノックアウトマウスは、神経毒ＭＰＴＰに曝露したとき運動不全及び神経科学的変化に対して感度が低いことが分かっている（Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｘｕ，Ｋ．；Ｉ  Ｐｅｔｚｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｓｔｅａｌ，Ｒ．；Ｘｕ，Ｙ．Ｈ．；Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．；Ｓｏｎｓａｌｌａ，Ｐ．Ｋ．；Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ，Ｋ．；Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ，Ｎ．，Ｊｒ．；Ｓｃｈｗａｒｓｓｃｈｉｌｄ，Ｍ．Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，１  ２１，ＲＣ１  ４３）。
【０００７】
ヒトでは、アデノシン受容体拮抗物質テオフィリンは、ＰＤ患者において有益な効果をもたらすことが分かっている（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．；Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１３２，１２９）。一貫して、最近の疫学研究は、カフェインを大量に消費することにより、ヒトがＰＤを発症しにくくなることを示している（Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｅｒｎａｎ，Ｍ．Ａ．；Ｋａｗａｃｈｉ，Ｉ．；Ｃｏｌｄｉｔｚ，Ｇ．Ａ．；Ｓｐｅｉｚｅｒ，Ｆ．Ｅ．；Ｗｉｌｌｅｔｔ，Ｗ．Ｃ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５０，５６）。要約すると、アデノシンＡ２ａ受容体遮断剤は、新しい部類の抗パーキンソン病薬を提供できる（Ｉｍｐａｇｎａｔｉｅｌｌｏ，Ｆ．；Ｂａｓｔｉａ，Ｅ．；Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｍｏｎｏｐｏｌｉ，Ａ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２０００，４，６３５）。
【０００８】
Ａ2A受容体の拮抗物質は、潜在的に嗜癖の治療に有用な療法である。主な依存性薬物（アヘン、コカイン、エタノール等）は、直接的に又は間接的に、特に側坐核に見られるニューロンのドーパミンシグナル伝達を調節し、側坐核は高濃度のＡ2Aアデノシン受容体を含有する。依存症はアデノシン信号伝達経路により増大することが示されており、またＡ2A受容体拮抗物質が依存性物質への欲求を低減することが示されている（「Ｔｈｅ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ2A  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｇｉ  βγ  Ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｉｎ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ｆｒｏｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｔｏ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ」、ｂｙ  Ｉｖａｎ  Ｄｉａｍｏｎｄ及びＬｉｎａ  Ｙａｏ（Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，２００６，ｐｐ  ２９１〜３１６）及び「Ａｄａｐｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、ｂｙ  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｐ．Ｈａｃｋ及びＭａｃｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５，２３５〜２７４（２００３））。Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７），３１（８），１３０２〜１３０７も参照されたい。
【０００９】
Ａ2A受容体拮抗物質を用いて、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することができ、これはカフェイン（非選択的アデノシン拮抗物質）はＡＤＨＤの治療に有用であり得、ドーパミンとアデノシンニューロンとの間には多くの相互作用が存在するためである。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）、５８（１）、３１〜４０頁、及び本明細書中の参考文献。
【００１０】
Ａ2A受容体の拮抗物質は、潜在的に鬱病の治療に有用な療法である。Ａ2A拮抗物質は、強制水泳及び尾懸垂試験を含む種々の鬱病モデルにおいて活動を誘発することが知られている。陽性応答は、ドーパミン作動性伝達により媒介され、運動刺激剤作用ではなく、逃避指向行動（escape-directed behavior）の延長により引き起こされる。Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００３年）、６１巻（ｓｕｐｐｌ  ６）、Ｓ８２〜Ｓ８７。
【００１１】
Ａ2A受容体の拮抗物質は、潜在的に不安症の治療に有用な療法である。Ａ2A拮抗物質は、インビボで情動／不安反応を予防することが示されている。
【００１２】
Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００７年）、２８（２）、１９７〜２０５頁。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式Ａ
【００１４】
【化１】
2012505264.tif 000003
式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、又は、Ｒ1はフェニルであり、ここで上記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大３個の置換基で、又は、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3及びＣＮからなる群から選択される１個の置換基で、所望により置換され、あるいは、Ｒ1は、−ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ2及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１個の置換基で所望により置換されるヘテロアリールであり、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＯＲa、ヘテロアリール、アダマンチル又はフェニルであり、上記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって
【００１５】
【化２】
2012505264.tif 000004
からなる群から選択される複素環を形成してもよく、
ここで上記
【００１６】
【化３】
2012505264.tif 000005
は、Ｒa、Ｒc、オキソ、フェニル又はＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキルで所望により置換され、
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒaは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｆ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒbは、Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒcは、Ｈ又はＦである、
の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式Ａ
【００１８】
【化４】
2012505264.tif 000006
式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、又は、Ｒ1はフェニルであり、ここで上記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＯＣＨ3からなる群から独立して選択される最大３個の置換基で、又は、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキル、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3及びＣＮからなる群から選択される１個の置換基で、所望により置換され、あるいは、Ｒ1は、−ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ2及びＣ(1〜4)アルキルからなる群から選択される１個の置換基で所望により置換されるヘテロアリールであり、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＯＲa、ヘテロアリール、アダマンチル又はフェニルであり、上記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって
【００１９】
【化５】
2012505264.tif 000007
からなる群から選択される複素環を形成してもよく、
ここで上記
【００２０】
【化６】
2012505264.tif 000008
は、Ｒa、Ｒc、オキソ、フェニル又はＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキルで所望により置換され、
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒaは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｆ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒbは、Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒcは、Ｈ又はＦである、
の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで上記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル又はシクロプロピルで所望により置換され、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＯＲa、ヘテロアリール、アダマンチル又はフェニルであり、上記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって
【００２２】
【化７】
2012505264.tif 000009
からなる群から選択される複素環を形成してもよく、
ここで上記
【００２３】
【化８】
2012505264.tif 000010
は、Ｒa、Ｒc、オキソ、フェニル又はＣＨ2ＯＣ(1〜4)アルキルで所望により置換され、
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒaは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｆ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒbは、Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒcは、Ｈ又はＦである、
化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで上記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル又はシクロプロピルで所望により置換され、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、−Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＯＲa、ピリジル、アダマンチル又はフェニルであり、上記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
【００２５】
【化９】
2012505264.tif 000011
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒaは、Ｈ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｆ又はＣ(1〜4)アルキルであり、
Ｒbは、Ｈ、−Ｃ(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ｒcは、Ｈ又はＦである、
化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式中、
Ｒ1は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで上記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）3又はシクロプロピルで所望により置換され、
Ａ1はＨ又は−Ｃ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、シクロプロピル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
【００２７】
【化１０】
2012505264.tif 000012
式中、ｎは１又は２である、
化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、式中、
Ｒ1は、シクロプロピル；Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＦ2又はＣＨ（ＣＨ3）2で所望により置換されるフリル；ＣＨ3で所望により置換されるチアゾリル；Ｃ（ＣＨ3）3又は−ＣＮで所望により置換されるチオフェニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；−ＣＮ又はＣｌで置換されるピリジル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；ＣＨ3で所望により置換されるピロリル；ベンゾフラニル；Ｆで所望により置換されるフルオロフェニル；あるいは、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ（ＣＨ3）2又はＯＨで置換されるフェニルであり、
Ａ1は、Ｈ、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3であり、
Ａ2は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、シクロプロピル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり、
あるいは、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
【００２９】
【化１１】
2012505264.tif 000013
式中、ｎは１又は２である、
化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、
【００３１】
【化１２】
2012505264.tif 000014
【００３２】
【化１３】
2012505264.tif 000015
【００３３】
【化１４】
2012505264.tif 000016
【００３４】
【化１５】
2012505264.tif 000017
【００３５】
【化１６】
2012505264.tif 000018
【００３６】
【化１７】
2012505264.tif 000019
【００３７】
【化１８】
2012505264.tif 000020
【００３８】
【化１９】
2012505264.tif 000021
【００３９】
【化２０】
2012505264.tif 000022
【００４０】
【化２１】
2012505264.tif 000023
【００４１】
【化２２】
2012505264.tif 000024
【００４２】
【化２３】
2012505264.tif 000025
【００４３】
【化２４】
2012505264.tif 000026
【００４４】
【化２５】
2012505264.tif 000027
【００４５】
【化２６】
2012505264.tif 000028
【００４６】
【化２７】
2012505264.tif 000029
【００４７】
【化２８】
2012505264.tif 000030
【００４８】
【化２９】
2012505264.tif 000031
からなる群から選択される化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。
【００４９】
本発明は更に、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する症状を有する被験体を治療する方法であって、被験体に治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
この発明は、更に、被験体におけるアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を予防する方法であって、被験体においてアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を引き起こすことが予期される事象の前又は後に、被験体に予防的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
式Ａの化合物は、単離し、遊離塩基として用いることができる。それらはまた、単離し、製薬上許容できる塩類として用いることもできる。
【００５２】
このような塩類の例としては、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoic）、２ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、及び糖酸塩が挙げられる。
【００５３】
本発明はまた、式Ａの化合物と、製薬上許容できる担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
製薬上許容できる担体は当業者に周知であり、約０．０１〜約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸塩バイヤー（buyer）又は０．８％の生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。このような製薬上許容できる担体は、水性、又は非水性溶液、懸濁液、及びエマルションであってもよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性担体としては、水、エタノール、アルコール性／水性溶液、グリセロール、エマルション、又は生理食塩水及び緩衝媒質を含む懸濁液が挙げられる。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル、錠剤等であってもよい。典型的な固体担体は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等のような不活性物質である。非経口担体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル及び固定油が挙げられる。静脈内担体としては、流体及び栄養素補充液、リンゲルデキストロースに基づくもののような電解質補充液等が挙げられる。
【００５５】
防腐剤、及び抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガスなどの他の添加剤を添加してもよい。必要に応じて全ての担体を、当該技術分野では既知の従来の方法を用いて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと混合することができる。
【００５６】
本発明は更に、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する症状を有する被験体を治療する方法であって、被験体に治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
１つの実施形態では、疾患は神経変性又は運動性疾患である。即時型医薬組成物により治療可能な疾患の例としては、制限するわけではないが、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症が挙げられる。
【００５８】
１つの好ましい実施形態では、疾患はパーキンソン病である。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「被験体」としては、制限するわけではないが、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を有する任意の動物又は人工的に改変された動物が挙げられる。好ましい一実施形態では、患者はヒトである。
【００６０】
即時型医薬組成物の投与は、当業者に既知の種々の方法のいずれかを用いて効果を及ぼす又は行うことができる。式Ａの化合物は、例えば、静脈内に、筋肉内に、経口で、及び皮下に投与することができる。好ましい実施形態では、即時型医薬組成物は経口で投与される。更に、投与は、好適な期間にわたって、被験体に複数回投与することを含んでもよい。このような投与計画は、日常的な方法に従って決定することができる。
【００６１】
ここで用いる医薬組成物の「治療上有効な用量」とは、疾患の進行を停止、逆転、又は低減するうえで充分な量である。医薬組成物の「予防上有効な用量」とは、疾患を防止、すなわち疾患の発症を防止、改善、及び／又は遅延させるうえで充分な量である。本発明の医薬組成物の治療上及び予防上有効な用量を決定するための方法は、当該技術分野では既知である。医薬組成物を例えばヒトに投与するための有効な用量は、動物実験の結果から数学的に求めることができる。
【００６２】
１つの実施形態では、治療的に及び／又は予防的に有効な用量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇの式Ａの化合物を送達するのに十分な用量である。別の実施形態では、治療的に及び／又は予防的に有効な用量は、約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇを送達するのに十分な用量である。より具体的には、１つの実施形態では、経口用量は、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態では、経口用量は、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、更なる実施形態では、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。更に別の実施形態では、注入用量は、約数分間〜約数日間の範囲の期間にわたって医薬担体と混合された、阻害物質約１．０μｇ／ｋｇ／分〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。更なる実施形態では、局所投与の場合、即時型化合物は、約０．００１〜約０．１の薬物／担体比で、医薬担体と組み合わせてもよい。
【００６３】
本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の嗜癖を治療する方法を提供する。
【００６４】
本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類のＡＤＨＤを治療する方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の鬱病を治療する方法を提供する。
【００６６】
本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の不安症を治療する方法を提供する。
【００６７】
定義：
「Ｃa〜b」なる用語（ａ及びｂは、炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ1〜4は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【００６８】
用語「アダマンチル」は、以下のラジカル
【００６９】
【化３０】
2012505264.tif 000032
を指す。
【００７０】
用語「アルキル」は、単独又は置換基の部分としてのいずれかで使用され、飽和した分枝鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、ここでこのラジカルは１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる。特に示さない限り（例えば、「末端炭素原子」などの限定表現の使用により）、可変置換基は任意の炭素鎖原子上に位置してもよい。典型的なアルキルラジカルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜4アルキル基が挙げられる。
【００７１】
用語「ベンゾ［１，３］ジオキソリル」は、以下のラジカル
【００７２】
【化３１】
2012505264.tif 000033
を指す。
【００７３】
用語「ヘテロアリール」は、複素芳香環系の環炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られるラジカルを指す。典型的なヘテロアリールラジカルとしては、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル及びこれらに類するものが挙げられる。
【００７４】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分飽和複素芳香環系の環炭素若しくは環窒素原子から１個の水素原子を除去することにより得られるラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルラジカルとしては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びこれらに類するものが挙げられる。
【００７５】
用語「オキソ」は、Ｃ−Ｈ結合がどちらも同一の酸素への結合により置換されたメチレン基に対して利用可能な置換基を指す。例えば、アセトンは、オキソ置換プロパンである。
【００７６】
略語：
本明細書において、及び、本出願を通して、以下の略語が使用され得る。
【００７７】
【表１】
2012505264.tif 000034
【００７８】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、このようなプロドラッグは、化合物の機能的誘導体であり、必要とされる化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換される。それゆえに、本発明の治療方法では、用語「投与する」は、本明細書で開示されている化合物と共に、又は、本明細書で開示されてはいないものの患者への投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで本明細書の化合物に変換する化合物と共に記載されている種々の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００７９】
本発明による化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、化合物はしたがって鏡像異性体として存在し得る。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、化合物は追加的にジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体及びこれらの混合物は全て本発明の範囲内に包含されているものと理解される。
【００８０】
本発明による化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製してもよく、あるいは、個々の鏡像異性体は鏡像特性的合成又は解像度のいずれかにより調製してもよい。例えば、化合物は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸での塩形成、これに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によりジアステレオマー対を形成するなどの標準的方法によりこれらの構成成分の鏡像異性体に分割してもよい。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、これに続くクロマトグラフ分離及びキラル補助剤の除去により分割してもよい。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
【００８１】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する分子のいずれかにおける感受性又は反応性基を保護することが必要であり得る及び／望ましいものであり得る。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のものなどの従来の保護基を用いることにより達成され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して便宜的後工程で除去することができる。
【００８２】
一般スキーム：
式Ａの化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【００８３】
手順
【００８４】
【化３２】
2012505264.tif 000035
【００８５】
スキーム１は、式Ａの化合物を導く合成経路（経路１及び２）を示す。２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルＩで出発し、塩基条件下でＲ1−ＣＮ（式中、Ｒ1は式Ａにおいて定義した通りである）と縮合させて、アミノピリミジンＩＩを得る。経路１に従うと、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でアミノピリミジンＩＩをジ−ｔ−ブチルジカーボネート［（Ｂｏｃ）2Ｏ］と反応させて、対応する保護されたアミンＩＩＩを得る。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）を用い、メチルチオフェンＩＩＩをラジカル臭素化し、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて脱保護化して、臭化物ＩＶを得ることができる。Ａ1Ａ2ＮＨ（式中、Ａ1及びＡ2は、式Ａにおいて定義した通りである）を用い、臭化物を置換して、式Ａの化合物を得る。あるいは、経路２に従い、アミノピリジンＩＩを二酸化セレン（ＳｅＯ2）と反応させて、対応するアルデヒドＶを得、次にこれをＡ1Ａ2ＮＨ（式中、Ａ1及びＡ2は、式Ａにおいて定義した通りである）を用いて還元的アミン化して、式Ａの化合物を得ることができる。
【００８６】
【化３３】
2012505264.tif 000036
【００８７】
スキーム２は、式Ａの化合物（式中、Ｒ1＝５−クロロ−フラン−２−イルである）を導く合成経路（経路１及び２）を示す。スキーム１に概略を示しているように２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルＩを２−フロニトリルと縮合することから得られるアミノピリミジンＶＩで出発し、経路１に従い、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）と反応させて、クロロフランＶＩＩを得る。ＤＭＡＰの存在下でクロロフランＶＩＩを（Ｂｏｃ）2Ｏと反応させて、対応する保護されたアミンＶＩＩＩを得る。化合物ＶＩＩＩをスキーム１に記載したのと同様に臭素化し、脱保護化し、アルキル化して、式Ａの化合物（式中、Ｒ1＝５−クロロ−フラン−２−イルである）を得る。あるいは、経路２に従い、アミノピリミジンＶＩを二酸化セレン（ＳｅＯ2）と反応させて、対応するアルデヒドＩＸを得、次にこれをＮＣＳと反応させて、塩化物Ｘを得ることができ、次にこれをＡ1Ａ2ＮＨを用いてスキーム１に記載のように還元的アミン化して、式Ａの化合物（式中、Ｒ1＝５−クロロ−フラン−２−イルである）を得ることができる。
【００８８】
【化３４】
2012505264.tif 000037
【００８９】
スキーム３は式Ｒ1−ＣＮの化合物（式中、Ｒ1はＣ(1〜4)アルキル置換フランである）への合成経路を示す。スキーム３はまた、どのようにして任意のＲ1−ＣＯ2ＣＨ3をＲ1−ＣＮに転換することができるかを表す。パラジウム触媒の存在下でブロモフランＸＩをアルキル亜鉛試薬と反応させて、ＸＩＩを得ることができる。エステルＸＩＩ（又は任意のＲ1−ＣＯ2ＣＨ3）を水酸化アンモニウムと反応させて、対応するアミドＸＩＩＩを得る。ピリジン中のＰＯＣｌ3を用いてアミドの脱水を達成して、所望の複素環式ニトリルＲ1−ＣＮを得る。
【００９０】
【化３５】
2012505264.tif 000038
【００９１】
スキーム４は、式Ａの化合物を導く合成経路（経路１及び２）を示す。２−アミノ−３−シアノチオフェンＸＩＶで出発し、矢印で示される経路１に従って、塩基条件下でＲ1−ＣＮ（式中、Ｒ1は式Ａにおいて定義した通りである）と縮合させることによりアミノピリミジンＸＶを得る。次にアミノピリミジンＸＶをＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させ、これによりブロモチオフェンＸＶＩを得る。経路１に従うと、ビニルボロン酸ジブチルエステルとパラジウム触媒下でカップリングさせ、対応するビニル付加物ＸＶＩＩを得る。ＡＤ−ｍｉｘを用いてＸＶＩＩ内に存在するオレフィンをジヒドロキシル化して、ジオールＸＶＩＩＩを得ることができ、これを次に過ヨウ素酸を用いて酸化して、アルデヒドＸＩＸを得る。次に、Ａ1Ａ2ＮＨを用い、スキーム１に概略を示しているように、アルデヒドＸＩＸを還元アミノ化して、式Ａの化合物を得ることができる。あるいは、経路２に従い、ブロモチオフェンＸＶＩをパラジウム触媒下でアミノメチルカリウムトリフルオロ臭化物と反応させて、式Ａの化合物を得ることができる。
【００９２】
【化３６】
2012505264.tif 000039
【００９３】
スキーム５は、式Ａの化合物に導く合成経路を示す。２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｉ）で出発し、酸の存在下でチオシアン酸メチルと反応させて、アミノピリミジンＸＸを形成させる。アミノピリジンＸＸを二酸化セレン（ＳｅＯ2）と反応させて、対応するアルデヒドＸＸＩを得、次にこれをＡ1Ａ2ＮＨ（式中、Ａ1及びＡ2は、式Ａにおいて定義した通りである）を用いて還元的アミン化して、化合物ＸＸＩＩを得ることができる。ＤＭＡＰの存在下でアミノピリミジンＸＸＩＩを（Ｂｏｃ）2Ｏと反応させて、対応する保護されたアミンＸＸＩＩＩを得る。パラジウム触媒下でのチオメチルエーテル官能基のクロスカップリングを、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（ＣｕＴＣ）の存在下で種々のボロン酸Ｒ1−Ｂ（ＯＨ）2（式中、Ｒ1は、式Ａにおいて定義した通りである）を用いて達成して、対応する置換されたピリミジンＸＸＩＶを得ることができる。最後に、ＴＦＡを用いて脱保護し、式Ａの化合物を得る。
【実施例】
【００９４】
実施例１：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例１：工程ａ
２−フラン−２−イル−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【００９５】
【化３７】
2012505264.tif 000040
【００９６】
固体カリウム−ｔ−ブトキシド（３２５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び２−フロニトリル（１．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７ｍＬ）に添加した。得られた混合物を１３０℃にて１０分にわたって加熱した。暗色スラリーを室温に冷却し、ＴＨＦで希釈し、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーを介して物質を精製して、１．６ｇの標題化合物を得た。
【００９７】
実施例１：工程ｂ
２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【００９８】
【化３８】
2012505264.tif 000041
【００９９】
固体ＮＣＳ（９１６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２−フラン−２−イル−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に添加し、混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、１．２ｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。
【０１００】
実施例１：工程ｃ
［２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０１０１】
【化３９】
2012505264.tif 000042
【０１０２】
固体ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を（Ｂｏｃ）2Ｏ（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に添加した。６時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、９２８ｍｇの標題化合物を得た。
【０１０３】
実施例１：工程ｄ
［６−ブロモメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０１０４】
【化４０】
2012505264.tif 000043
【０１０５】
固体過酸化ベンゾイル（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＢＤＭＨ（３１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び［２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を加熱して還流させた。１４時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、６５１ｍｇの標題化合物を得た。
【０１０６】
実施例１：工程ｅ
６−ブロモメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１０７】
【化４１】
2012505264.tif 000044
【０１０８】
未希釈のＴＦＡ（２ｍＬ）を［６−ブロモメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６５１ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（８ｍＬ）に添加した。４時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ3を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３６９ｍｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。
【０１０９】
実施例１：工程ｆ
２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１１０】
【化４２】
2012505264.tif 000045
【０１１１】
固体３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及び６−ブロモメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に添加し、混合物を４０℃に加熱した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、３１ｍｇの標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．８６（ｓ，２  Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２  Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２  Ｈ），１．７３〜１．９９ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
実施例２：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１１３】
【化４３】
2012505264.tif 000046
【０１１４】
３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩を用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９６（ｓ，１  Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．２８（ｓ，２  Ｈ），３．７５（ｓ，２  Ｈ），３．０２〜３．１０（ｍ，２  Ｈ），１．９８〜２．１１（ｍ，３  Ｈ），１．８０〜１．９１（ｍ，２  Ｈ），１．６１〜１．７５ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例３：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−シクロプロピルアミノメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１１６】
【化４４】
2012505264.tif 000047
【０１１７】
３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７〜７．２４（ｍ，１  Ｈ），６．９７（ｓ，１  Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．０９（ｓ，２  Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，１  Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），０．３７〜０．５４ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例４：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１１９】
【化４５】
2012505264.tif 000048
【０１２０】
３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩を用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９８（ｓ，１  Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），５．０４〜５．１６（ｍ，１  Ｈ），３．９３（ｓ，２  Ｈ），２．８２〜２．９９（ｍ，３  Ｈ），２．５７〜２．６９（ｍ，１  Ｈ），１．９９〜２．３１ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例５：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１２２】
【化４６】
2012505264.tif 000049
【０１２３】
３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１  Ｈ），６．９７（ｓ，１  Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１  Ｈ），５．３９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６８〜３．８０（ｍ，６  Ｈ），２．４６〜２．６１ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例６：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１２５】
【化４７】
2012505264.tif 000050
【０１２６】
３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩を用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２〜７．２６（ｍ，１  Ｈ），７．００（ｓ，１  Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．４１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９０（ｓ，２  Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２  Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２  Ｈ），２．３３ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例７：２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例７：工程ａ
５−ブロモ−フラン−２−カルボニトリル
【０１２８】
【化４８】
2012505264.tif 000051
【０１２９】
未希釈のＰＯＣｌ3（０．６９ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸アミド（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１３ｍＬ）に添加した。２時間後、混合物を０℃に冷却し、濃水性ＨＣｌでｐＨ  ４．５にした。水性混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、更なる精製なしで使用して、９００ｍｇの標題化合物を得た。
【０１３０】
実施例７：工程ｂ
２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１３１】
【化４９】
2012505264.tif 000052
【０１３２】
それぞれ、２−フロニトリル及び３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに５−ブロモ−フラン−２−カルボニトリル及びモルホリンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９７（ｓ，１  Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６１〜３．８６（ｍ，６  Ｈ），２．４０〜２．６５ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例８：２−（５−エチル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１３４】
【化５０】
2012505264.tif 000053
【０１３５】
Ｅｔ2Ｚｎ（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ溶液をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に添加し、混合物を還流させた。４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で注意深く希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、３３ｍｇの標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．３２（ｓ，２  Ｈ），３．６８〜３．７７（ｍ，６  Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２  Ｈ），２．４４〜２．５８（ｍ，４  Ｈ），１．２５〜１．３４ｐｐｍ（ｍ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例９：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例９：工程ａ
２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１３７】
【化５１】
2012505264.tif 000054
【０１３８】
それぞれ、２−フロニトリル及び２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルの代わりに４−メチル−チアゾール−２−カルボニトリル及び２−アミノ−３−シアノチオフェンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。
【０１３９】
実施例９：工程ｂ
６−ブロモ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１４０】
【化５２】
2012505264.tif 000055
【０１４１】
実施例９：工程ｃ
２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−ビニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１４２】
【化５３】
2012505264.tif 000056
【０１４３】
未希釈のビニルボロン酸ジブチルエステル（１．０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（７７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃に加熱した。３時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、４６０ｍｇの標題化合物を得た。
【０１４４】
実施例９：工程ｄ
１−［４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタン−１，２−ジオール
【０１４５】
【化５４】
2012505264.tif 000057
【０１４６】
固体ＭｅＳＯ2ＮＨ2（１６２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＡＤ  ｍｉｘ−α（２．４ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）／水（８ｍＬ）溶液に添加した。１５分後、得られた混合物を２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−ビニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のアセトン懸濁液（８ｍＬ）に添加し、混合物を激しく撹拌した。１８時間後、亜硫酸ナトリウム（２．５ｇ）を添加し、混合物を更に３０分にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３５０ｍｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。
【０１４７】
実施例９：工程ｅ
４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【０１４８】
【化５５】
2012505264.tif 000058
【０１４９】
固体ＨＩＯ4（７７５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１−［４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタン−１，２−ジオール（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に添加した。２時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ3を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、１１３ｍｇの標題化合物を得た。
【０１５０】
実施例９：工程ｆ
６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１５１】
【化５６】
2012505264.tif 000059
【０１５２】
固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びシス−２，６−ジメチル−ピペリジン（５８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に添加し、混合物を４５℃に加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、１５ｍｇの標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２９（ｓ，１  Ｈ），７．１３（ｓ，１  Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９６（ｓ，２  Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．３８〜１．５８（ｍ，２  Ｈ），１．１０〜１．２３（ｍ，４  Ｈ），１．０２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例１０：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１５４】
【化５７】
2012505264.tif 000060
【０１５５】
それぞれ、Ｅｔ2Ｚｎ及び２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの代わりにｉ−ＰｒＺｎＢｒ及び２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを用いて実施例８に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１  Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．１３（ｓ，２  Ｈ），３．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１  Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．５１〜１．８０（ｍ，６  Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６  Ｈ），１．２０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例１１：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（５−エチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１５７】
【化５８】
2012505264.tif 000061
【０１５８】
２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの代わりに２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを用いて実施例８に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．１３（ｓ，２  Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２  Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ），１．５１〜１．７０（ｍ，２  Ｈ），１．２３〜１．３５（ｍ，３  Ｈ），１．２１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
実施例１２：２−（５−シクロプロピル−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１６０】
【化５９】
2012505264.tif 000062
【０１６１】
固体シクロプロピルボロン酸（３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）／水（０．０５ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を１００℃に加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、３０ｍｇの標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．８７〜６．９９（ｍ，１  Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１  Ｈ），５．２７（ｓ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，２  Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），２．００〜２．１１（ｍ，１  Ｈ），１．５８〜１．７１（ｍ，２  Ｈ），１．２３〜１．４１（ｍ，４  Ｈ），１．２１（ｓ，３  Ｈ），１．１９（ｓ，３  Ｈ），０．８９〜０．９９（ｍ，２  Ｈ），０．７９〜０．８８ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例１３：２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例１３：工程ａ
２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１６３】
【化６０】
2012505264.tif 000063
【０１６４】
２−フロニトリルの代わりに５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。
【０１６５】
実施例１３：工程ｂ
４−アミノ−２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【０１６６】
【化６１】
2012505264.tif 000064
【０１６７】
固体ＳｅＯ2（１．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（８８５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を１００℃に加熱した。２０時間後、混合物を加熱濾過し（filtered hot）、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、５２１ｍｇの標題化合物を得た。
【０１６８】
実施例１３：工程ｃ
２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１６９】
【化６２】
2012505264.tif 000065
【０１７０】
固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をシス−２，６−ジメチル−ピペリジン（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に添加し、混合物を４５℃に加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、６０ｍｇの標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１  Ｈ），６．９３（ｓ，１  Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１  Ｈ），５．３１（ｓ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，２  Ｈ），２．４８〜２．６４（ｍ，２  Ｈ），１．５３〜１．７０（ｍ，２  Ｈ），１．４２（ｓ，９  Ｈ），１．２２〜１．３７（ｍ，４  Ｈ），１．２１（ｓ，３  Ｈ），１．１９ｐｐｍ（ｓ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例１４：２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１７２】
【化６３】
2012505264.tif 000066
【０１７３】
シス−２，６−ジメチル−ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１  Ｈ），６．９４（ｓ，１  Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１  Ｈ），５．１８（ｓ，２  Ｈ），３．６３〜３．８１（ｍ，６  Ｈ），２．４２〜２．６２（ｍ，４  Ｈ），１．４２ｐｐｍ（ｓ，９  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例１５：２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１７５】
【化６４】
2012505264.tif 000067
【０１７６】
シス−２，６−ジメチル−ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施例９に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３１（ｓ，１  Ｈ），７．１３（ｓ，１  Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６５（ｓ，２  Ｈ），３．４７〜３．５６（ｍ，４  Ｈ），２．３５〜２．４０（ｍ，４  Ｈ），２．３４ｐｐｍ（ｓ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例１６：２−イソオキサゾール−３−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例１６：工程ａ
イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド
【０１７８】
【化６５】
2012505264.tif 000068
【０１７９】
固体ＮａＨ（油中６０重量％）（４２５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をイソオキサゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に添加した。１５分後、未希釈のクロロ蟻酸エチル（１．０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中の７Ｎのアンモニア溶液を添加した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、６００ｍｇの標題化合物を得た。
【０１８０】
実施例１６：工程ｂ
イソオキサゾール−３−カルボニトリル
【０１８１】
【化６６】
2012505264.tif 000069
【０１８２】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸アミドの代わりにイソオキサゾール−３−カルボン酸アミドを用いて実施例Ｘに記載のように標題化合物を調製した。
【０１８３】
実施例１６：工程ｃ
２−イソオキサゾール−３−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１８４】
【化６７】
2012505264.tif 000070
【０１８５】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及びイソオキサゾール−３−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．３３（ｓ，１  Ｈ），６．８３〜６．９１（ｍ，３  Ｈ），３．６６（ｓ，２  Ｈ），３．４６〜３．５６（ｍ，４  Ｈ），２．３１〜２．４３ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例１７：３−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０１８７】
【化６８】
2012505264.tif 000071
【０１８８】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにシス−２，６−ジメチル−モルホリン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５４〜８．６５（ｍ，２  Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．３０（ｓ，１  Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６４（ｓ，２  Ｈ），３．４２〜３．５８（ｍ，２  Ｈ），２．６２〜２．７７（ｍ，２  Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２  Ｈ），０．９５（ｓ，３  Ｈ），０．９３ｐｐｍ（ｓ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例１８：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−イソオキサゾール−３−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１９０】
【化６９】
2012505264.tif 000072
【０１９１】
５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにイソオキサゾール−３−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．３０（ｓ，１  Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１  Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９７（ｓ，２  Ｈ），２．３３〜２．５１（ｍ，２  Ｈ），１．４２〜１．５６（ｍ，２  Ｈ），１．１０〜１．２６（ｍ，４  Ｈ），１．０３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
実施例１９：２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０１９３】
【化７０】
2012505264.tif 000073
【０１９４】
それぞれ、２−フロニトリル及び３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに５−ブロモ−フラン−２−カルボニトリル及びシス−２，６−ジメチル−ピペリジンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１  Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．１１（ｓ，２  Ｈ），２．４５〜２．６６（ｍ，２  Ｈ），１．５５〜１．７０（ｍ，２  Ｈ），１．２６〜１．３９（ｍ，４  Ｈ），１．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
実施例２０：３−［４−アミノ−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０１９６】
【化７１】
2012505264.tif 000074
【０１９７】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに２−フェニル−ピロリジン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１  Ｈ），８．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１  Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，２  Ｈ），７．３１〜７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．１９〜７．３０（ｍ，１  Ｈ），６．９１（ｓ，１  Ｈ），５．２３（ｓ，２  Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），３．４１〜３．５３（ｍ，２  Ｈ），３．２４〜３．３５（ｍ，１  Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１  Ｈ），２．１４〜２．２９（ｍ，１  Ｈ），１．８９〜２．０２（ｍ，１  Ｈ），１．６９〜１．８９ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例２１：２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例２１：工程ａ
５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１９９】
【化７２】
2012505264.tif 000075
【０２００】
イソプロピル亜鉛ブロミドの０．５ＭのＴＨＦ溶液（７．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に添加し、得られた溶液を７０℃に加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、１５０ｍｇの５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。実施例１４の工程ｂ及びｃに従って、所望のカルボニトリルを利用可能にした。
【０２０１】
実施例２１：工程ｂ
５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸アミド
【０２０２】
【化７３】
2012505264.tif 000076
【０２０３】
５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を濃縮ＮＨ4ＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、激しく撹拌した。１６時間後、混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、更なる精製なしに使用して、１１０ｍｇの標題化合物を得た。
【０２０４】
実施例２１：工程ｃ
５−イソプロピル−フラン−２−カルボニトリル
【０２０５】
【化７４】
2012505264.tif 000077
【０２０６】
イソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸アミドを用いて実施例Ｘに記載のように標題化合物を調製した。
【０２０７】
実施例２１：工程ｄ
２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２０８】
【化７５】
2012505264.tif 000078
【０２０９】
それぞれ、２−フロニトリル及び２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルの代わりに４−メチル−チアゾール−２−カルボニトリル及び２−アミノ−３−シアノチオフェンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。
【０２１０】
実施例２１：工程ｅ
６−ブロモ−２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２１１】
【化７６】
2012505264.tif 000079
【０２１２】
２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの代わりに２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを用いて実施例９に記載のように標題化合物を調製した。
【０２１３】
実施例２１：工程ｆ
トリフルオロ［（モルホリン−１−イル）メチル］ホウ酸カリウム
【０２１４】
【化７７】
2012505264.tif 000080
【０２１５】
固体ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウム（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を未希釈モルホリン（４ｍＬ）に添加し、混合物を８０℃に加熱した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３０ｍＬ）に溶解させた。３０分後、不溶性塩を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｍｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。
【０２１６】
実施例２１：工程ｇ
２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２１７】
【化７８】
2012505264.tif 000081
【０２１８】
固体６−ブロモ−２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ［（モルホリン−１−イル）メチル］ホウ酸カリウム（１０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を還流させた。１８時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、１３ｍｇの標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．２６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，６  Ｈ），３．０７〜３．１９（ｍ，１  Ｈ），２．４５〜２．５９（ｍ，４  Ｈ），１．３２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例２２：２−（５−シクロプロピル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例２２：工程ａ
５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０２２０】
【化７９】
2012505264.tif 000082
【０２２１】
固体シクロプロピルボロン酸（５７５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（９８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）3（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（３．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）／水（１．１ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を９０℃に加熱した。５時間後、混合物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、６５０ｍｇの５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２２２】
実施例２２：工程ｂ
５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸アミド
【０２２３】
【化８０】
2012505264.tif 000083
【０２２４】
５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（６５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を濃縮ＮＨ4ＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、激しく撹拌した。１６時間後、混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、更なる精製なしに使用して、５５０ｍｇの５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸アミドを得た。
【０２２５】
実施例２２：工程ｃ
５−シクロプロピル−フラン−２−カルボニトリル
【０２２６】
【化８１】
2012505264.tif 000084
【０２２７】
未希釈のＰＯＣｌ3（０．４８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸アミド（５５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（９ｍＬ）に添加した。２時間後、混合物を０℃に冷却し、濃水性ＨＣｌでｐＨ  ４．５にした。水性混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、更なる精製なしで使用して、４７８ｍｇの５−シクロプロピル−フラン−２−カルボニトリルを得た。
【０２２８】
実施例２２：工程ｄ
２−（５−シクロプロピル−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２２９】
【化８２】
2012505264.tif 000085
【０２３０】
２−フロニトリルの代わりに５−シクロプロピル−フラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。
【０２３１】
実施例２２：工程ｅ
２−（５−シクロプロピル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２３２】
【化８３】
2012505264.tif 000086
【０２３３】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び５−シクロプロピル−フラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．２９（ｓ，２  Ｈ），３．６２〜３．８３（ｍ，６  Ｈ），２．４７〜２．５６（ｍ，４  Ｈ），１．９９〜２．１２（ｍ，１  Ｈ），０．９０〜１．００（ｍ，２  Ｈ），０．７９〜０．８９ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
実施例２３：３−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０２３５】
【化８４】
2012505264.tif 000087
【０２３６】
それぞれ、５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７７（ｓ，１  Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１  Ｈ），７．００（ｓ，１  Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２  Ｈ），２．８０〜３．００（ｍ，２  Ｈ），１．９３〜２．１５（ｍ，２  Ｈ），１．５７〜１．７８（ｍ，２  Ｈ），１．１９〜１．３９（ｍ，２  Ｈ），０．８２〜０．９７ｐｐｍ（ｍ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
実施例２４：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２３８】
【化８５】
2012505264.tif 000088
【０２３９】
固体メチルボロン酸（３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃に加熱した。６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、２９ｍｇの標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９４（ｓ，１  Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１  Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．１２（ｓ，２  Ｈ），２．５０〜２．６４（ｍ，２  Ｈ），２．４５（ｓ，３  Ｈ），１．２４〜１．３９（ｍ，６  Ｈ），１．２０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
実施例２５：６−モルホリン−４−イルメチル−２−チアゾール−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例２５：工程ａ
チアゾール−２−カルボニトリル
【０２４１】
【化８６】
2012505264.tif 000089
【０２４２】
５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりにチアゾール−２−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例２１に記載のように標題化合物を調製した。
【０２４３】
実施例２５：工程ｂ
６−モルホリン−４−イルメチル−２−チアゾール−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２４４】
【化８７】
2012505264.tif 000090
【０２４５】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及びチアゾール−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．０３（ｓ，１  Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６６〜３．８０（ｍ，６  Ｈ），２．４６〜２．６３ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
実施例２６：６−モルホリン−４−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２４７】
【化８８】
2012505264.tif 000091
【０２４８】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及びチオフェン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１  Ｈ），６．９６（ｓ，１  Ｈ），５．１８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６５〜３．８５（ｍ，６  Ｈ），２．４７〜２．６５ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例２７：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２５０】
【化８９】
2012505264.tif 000092
【０２５１】
３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９６（ｓ，１  Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．３９（ｓ，２  Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１  Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１  Ｈ），３．３７〜３．４８（ｍ，２  Ｈ），３．３６（ｓ，３  Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．５，３．２Ｈｚ，１  Ｈ），２．７３〜２．９１（ｍ，１  Ｈ），２．２２〜２．４５（ｍ，１  Ｈ），１．８５〜２．０１（ｍ，１  Ｈ），１．５３〜１．８４ｐｐｍ（ｍ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
実施例２８：２−フラン−２−イル−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２５３】
【化９０】
2012505264.tif 000093
【０２５４】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１  Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．０６（ｓ，１  Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１  Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９２（ｓ，２  Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，４  Ｈ），１．８５ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
実施例２９：６−シクロプロピルアミノメチル−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２５６】
【化９１】
2012505264.tif 000094
【０２５７】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにシクロプロピルアミン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１  Ｈ），７．２５（ｓ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１  Ｈ），５．４２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．０９（ｓ，２  Ｈ），２．１５〜２．３２（ｍ，１  Ｈ），０．３３〜０．５６ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
実施例３０：６−ピロリジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２５９】
【化９２】
2012505264.tif 000095
【０２６０】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及び４−アミノ−２−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，２  Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９５（ｓ，２  Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ），１．８６ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
実施例３１：６−ジエチルアミノメチル−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２６２】
【化９３】
2012505264.tif 000096
【０２６３】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにジエチルアミン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１  Ｈ），６．９６（ｓ，１  Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１  Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．８３（ｓ，２  Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４  Ｈ），１．０８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例３２：６−シクロヘキシルアミノメチル−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２６５】
【化９４】
2012505264.tif 000097
【０２６６】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにシクロヘキシルアミン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１  Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．０６（ｓ，１  Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１  Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．０５〜４．１３（ｍ，２  Ｈ），３．４９（ｓ，１  Ｈ），２．５２〜２．６６（ｍ，１  Ｈ），２．０６（ｓ，２  Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．０６〜１．３５ｐｐｍ（ｍ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
実施例３３：２−フラン−２−イル−６−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２６８】
【化９５】
2012505264.tif 000098
【０２６９】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに２−メトキシ−エチルアミン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５６〜７．６１（ｍ，１  Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９８（ｓ，１  Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１  Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．０７（ｓ，２  Ｈ），３．５０〜３．５７（ｍ，２  Ｈ），３．３７（ｓ，３  Ｈ），２．８１〜２．９０ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
実施例３４：２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例３４：工程ａ
４−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【０２７１】
【化９６】
2012505264.tif 000099
【０２７２】
１−［４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタン−１，２−ジオールの代わりに１−［４−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタン−１，２−ジオールを用いて実施例９に記載のように標題化合物を調製した。
【０２７３】
実施例３４：工程ｂ
２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２７４】
【化９７】
2012505264.tif 000100
【０２７５】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び４−アミノ−２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの代わりにピペリジン及び４−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１  Ｈ），６．９０（ｓ，１  Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１  Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６５（ｓ，２  Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ），２．３８（ｓ，３  Ｈ），１．５５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４  Ｈ），１．３９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例３５：２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２７７】
【化９８】
2012505264.tif 000101
【０２７８】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及び５−ブロモ−フラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．０７（ｓ，１  Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１  Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９１（ｓ，２  Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，４  Ｈ），１．８５ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
実施例３６：２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２８０】
【化９９】
2012505264.tif 000102
【０２８１】
ピペリジンの代わりに１−メチル−ピペラジンを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１  Ｈ），６．９４（ｓ，１  Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ，１  Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７４（ｓ，２  Ｈ），２．４７〜２．６９（ｍ，８  Ｈ），２．４５（ｓ，３  Ｈ），２．３３ｐｐｍ（ｓ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
実施例３７：６−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２８３】
【化１００】
2012505264.tif 000103
【０２８４】
ピペリジンの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｓ，４  Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．０３（ｓ，１  Ｈ），６．１１〜６．１８（ｍ，１  Ｈ），５．３０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．１３（ｓ，２  Ｈ），４．０４（ｓ，４  Ｈ），２．４５ｐｐｍ（ｓ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
実施例３８：２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２８６】
【化１０１】
2012505264.tif 000104
【０２８７】
ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１  Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６１〜３．８０（ｍ，６  Ｈ），２．４９〜２．５８（ｍ，４  Ｈ），２．４５ｐｐｍ（ｓ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
実施例３９：２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２８９】
【化１０２】
2012505264.tif 000105
【０２９０】
ピペリジンの代わりにピロリジンを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．１１（ｓ，１  Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．５０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９４（ｓ，２  Ｈ），２．６６〜２．８０（ｍ，４  Ｈ），２．４４（ｓ，３  Ｈ），１．８６ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例４０：１−［４−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピロリジン−３−オール
【０２９２】
【化１０３】
2012505264.tif 000106
【０２９３】
ピペリジンの代わりにピロリジン−３−オールを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１  Ｈ），６．８５〜７．０２（ｍ，１  Ｈ），６．０６〜６．２５（ｍ，１  Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．２６〜４．４５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．８，２．３，２．３Ｈｚ，１  Ｈ），３．８８（ｓ，２  Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，１  Ｈ），２．７２〜２．７９（ｍ，１  Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，１  Ｈ），２．３８〜２．５０（ｍ，１  Ｈ），２．４５（ｓ，３  Ｈ），２．１２〜２．３０ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例４１：６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２９５】
【化１０４】
2012505264.tif 000107
【０２９６】
ピペリジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．０６〜７．２３（ｍ，４  Ｈ），６．９５〜７．０４（ｍ，２  Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１  Ｈ），５．３５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９１（ｓ，２  Ｈ），３．７４（ｓ，２  Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３  Ｈ），２．８２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
実施例４２：２−フラン−２−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０２９８】
【化１０５】
2012505264.tif 000108
【０２９９】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝７．８１（ｓ，１  Ｈ），７．５０（ｓ，２  Ｈ），７．４１（ｓ，１  Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．５１〜６．７２（ｍ，１  Ｈ），３．７１（ｓ，２  Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４  Ｈ），２．４４ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
実施例４３：２−シクロプロピル−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３０１】
【化１０６】
2012505264.tif 000109
【０３０２】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及びシクロプロピルニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．０７（ｓ，１  Ｈ），５．５９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．９２（ｓ，２  Ｈ），２．５９〜２．８６（ｍ，４  Ｈ），２．００〜２．１６（ｍ，１  Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，４  Ｈ），１．０７〜１．１８（ｍ，２  Ｈ），０．９０〜１．０２ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例４４：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３０４】
【化１０７】
2012505264.tif 000110
【０３０５】
５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１  Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），５．３２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．１１（ｓ，２  Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．５２〜１．７０（ｍ，４  Ｈ），１．２１（ｓ，３  Ｈ），１．１９ｐｐｍ（ｓ，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例４５：１−（４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−オン
【０３０７】
【化１０８】
2012505264.tif 000111
【０３０８】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−ピペリドン一水和物塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１  Ｈ），７．２６（ｓ，１  Ｈ），７．００（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），５．４７（ｓ，２  Ｈ），３．８６（ｓ，２  Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４  Ｈ），２．４９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例４６：６−ジメチルアミノメチル−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３１０】
【化１０９】
2012505264.tif 000112
【０３１１】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにジメチルアミン及び２−フロニトリルの２．０ＭのＴＨＦ溶液を用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１  Ｈ），７．２０〜７．３３（ｍ，１  Ｈ），７．１２（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７８（ｓ，２  Ｈ），２．３８ｐｐｍ（ｓ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例４７：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３１３】
【化１１０】
2012505264.tif 000113
【０３１４】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．８７〜８．０５（ｍ，２  Ｈ），７．００（ｓ，１  Ｈ），６．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．２３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．５９〜３．８３（ｍ，６  Ｈ），２．４１〜２．６７ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例４８：２−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３１６】
【化１１１】
2012505264.tif 000114
【０３１７】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロ−ピペリジン塩酸塩及び３−クロロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．４４（ｓ，１  Ｈ），８．３１（ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．３２〜７．４５（ｍ，２  Ｈ），６．９８（ｓ，１  Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．５７〜４．９０（ｍ，１  Ｈ），３．７６（ｓ，２  Ｈ），２．５７〜２．７３（ｍ，２  Ｈ），２．４０〜２．５７（ｍ，２  Ｈ），１．７８〜２．０５ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
実施例４９：２−（３−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３１９】
【化１１２】
2012505264.tif 000115
【０３２０】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３−クロロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．４４（ｓ，１  Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．３３〜７．４７（ｍ，２  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６７〜３．８５（ｍ，６  Ｈ），２．４４〜２．６３ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例５０：２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３２２】
【化１１３】
2012505264.tif 000116
【０３２３】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．９，２．１Ｈｚ，１  Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．１５〜７．２５（ｍ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），５．１９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．５２〜３．８８（ｍ，６  Ｈ），２．４６〜２．６２ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
実施例５１：６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３２５】
【化１１４】
2012505264.tif 000117
【０３２６】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−フルオロ−ピロリジン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１  Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），５．２０〜５．３２（ｍ，１  Ｈ），３．９２（ｓ，２  Ｈ），２．９３〜２．９８（ｍ，１  Ｈ），２．８２〜２．９４（ｍ，２  Ｈ），２．５７〜２．６８（ｍ，１  Ｈ），２．０６〜２．２７ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例５２：１−（４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−オール
【０３２８】
【化１１５】
2012505264.tif 000118
【０３２９】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピペリジン−４−オール及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１  Ｈ），７．２５（ｓ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．８５（ｓ，２  Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２  Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２  Ｈ），１．７０〜１．９９ｐｐｍ（ｍ，５  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
実施例５３：６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３３１】
【化１１６】
2012505264.tif 000119
【０３３２】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１  Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），５．２０〜５．３２（ｍ，１  Ｈ），３．９２（ｓ，２  Ｈ），２．９３〜２．９８（ｍ，１  Ｈ），２．８２〜２．９４（ｍ，２  Ｈ），２．５７〜２．６８（ｍ，１  Ｈ），２．０６〜２．２７ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例５４：６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３３４】
【化１１７】
2012505264.tif 000120
【０３３５】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１  Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），５．２０〜５．３２（ｍ，１  Ｈ），３．９２（ｓ，２  Ｈ），２．９３〜２．９８（ｍ，１  Ｈ），２．８２〜２．９４（ｍ，２  Ｈ），２．５７〜２．６８（ｍ，１  Ｈ），２．０６〜２．２７ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例５５：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３３７】
【化１１８】
2012505264.tif 000121
【０３３８】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロ−ピペリジン塩酸塩及び３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２  Ｈ），６．９８（ｓ，１  Ｈ），６．６８〜６．９３（ｍ，１  Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．６０〜４．８７（ｍ，１  Ｈ），３．７７（ｓ，２  Ｈ），２．４６〜２．７２（ｍ，４  Ｈ），１．７９〜２．１０ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
実施例５６：６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３４０】
【化１１９】
2012505264.tif 000122
【０３４１】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１  Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．９６（ｓ，１  Ｈ）６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），５．４６（ｓ，２  Ｈ），３．７８（ｓ，２  Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４  Ｈ），１．９１〜２．１１（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
実施例５７：６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３４３】
【化１２０】
2012505264.tif 000123
【０３４４】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７０（ｓ，１  Ｈ），７．３６（ｓ，１  Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），３．７４（ｓ，２  Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），２．１３〜２．３１（ｍ，２  Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，２  Ｈ），１．４６〜１．６５ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
実施例５８：２−（３−フルオロ−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３４６】
【化１２１】
2012505264.tif 000124
【０３４７】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにチオモルホリン及び３−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），８．１０〜８．２０（ｍ，１  Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０９〜７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０１（ｓ，１  Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．８０（ｓ，２  Ｈ），２．７９〜２．９１（ｍ，４  Ｈ），２．６７〜２．７９ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
実施例５９：２−ベンゾフラン−２−イル−６−（４−フルオロピペリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３４９】
【化１２２】
2012505264.tif 000125
【０３５０】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及びベンゾフラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．４５〜７．７４（ｍ，３  Ｈ），７．３０（ｍ，１  Ｈ），７．２０（ｍ，１  Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，１  Ｈ），４．４６〜４．６７（ｍ，１  Ｈ），３．７１（ｓ，２  Ｈ），２．３８〜２．６６（ｍ，４  Ｈ），１．７２〜１．９４ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例６０：２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３５２】
【化１２３】
2012505264.tif 000126
【０３５３】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び３−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），８．１３（ｍ，１  Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１  Ｈ），７．０８〜７．１９（ｍ，１  Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，１  Ｈ），３．７９（ｓ，２  Ｈ），２．６５（ｍ，４  Ｈ），１．８０〜２．０３ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
実施例６１：２−（３−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３５５】
【化１２４】
2012505264.tif 000127
【０３５６】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１  Ｈ），７．０７〜７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０３（ｓ，１  Ｈ），５．２３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６９〜３．８４（ｍ，６  Ｈ），２．５１〜２．６３ｐｐｍ（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例６２：３−［４−アミノ−６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０３５８】
【化１２５】
2012505264.tif 000128
【０３５９】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．７７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１  Ｈ），８．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．０４（ｓ，１  Ｈ），５．２７（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．８９（ｓ，２  Ｈ），２．７６（ｔ，ＪHF＝１１．１Ｈｚ，２  Ｈ），２．５５〜２．６３（ｍ，２  Ｈ），１．７７〜１．９９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例６３：４−［４−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０３６１】
【化１２６】
2012505264.tif 000129
【０３６２】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１，４−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２  Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２  Ｈ），７．０５（ｓ，１  Ｈ），５．７６〜５．８４（ｍ，１  Ｈ），５．６２〜５．７３（ｍ，１  Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．８６（ｓ，２  Ｈ），３．０８〜３．１３（ｍ，２  Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２  Ｈ），２．１７〜２．２４（ｍ，２  Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
実施例６４：３−［４−アミノ−６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０３６４】
【化１２７】
2012505264.tif 000130
【０３６５】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ピロリン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ８．６０〜８．６９（ｍ，２  Ｈ），７．９１〜７．９９（ｍ，１  Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１  Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），７．４７（ｓ，１  Ｈ），５．８３（ｓ，２  Ｈ），４．０３（ｓ，２  Ｈ），３．５２（ｓ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
実施例６５：３−（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０３６７】
【化１２８】
2012505264.tif 000131
【０３６８】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．７６（ｓ，１  Ｈ），８．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１  Ｈ），７．０３（ｓ，１  Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．９０（ｓ，２  Ｈ），２．５８〜２．６８（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．８９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例６６：４−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０３７０】
【化１２９】
2012505264.tif 000132
【０３７１】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び１，４−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２  Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２  Ｈ），７．０１（ｓ，１  Ｈ），５．２５（ｓ，２  Ｈ），４．７４（ｄ，ＪHF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２  Ｈ），２．４８〜２．６９（ｍ，４  Ｈ），１．８５〜１．９９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
実施例６７：４−（４−アミノ−６−アゼパン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０３７３】
【化１３０】
2012505264.tif 000133
【０３７４】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにヘキサメチレンイミン及び１，４−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２  Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２  Ｈ），６．９８（ｓ，１  Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．９０（ｓ，２  Ｈ），２．６５〜２．７５（ｍ，４  Ｈ），１．６４（ｍ，８  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
実施例６８：３−［４−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０３７６】
【化１３１】
2012505264.tif 000134
【０３７７】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．７５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１  Ｈ），８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３，１．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３，１．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１  Ｈ），７．０６（ｓ，１  Ｈ），５．７５〜５．８２（ｍ，１  Ｈ），５．６４〜５．７１（ｍ，１  Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．８６（ｓ，２  Ｈ），３．０６〜３．１５（ｍ，２  Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２  Ｈ），２．１７〜２．２４（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
実施例６９：６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−２−オキサゾール−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３７９】
【化１３２】
2012505264.tif 000135
【０３８０】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ピロリン及び４−オキサゾールカルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．５１（ｓ，１  Ｈ），８．２８（ｓ，１  Ｈ），７．３４（ｓ，１  Ｈ），５．８３（ｓ，２  Ｈ），４．１３（ｓ，２  Ｈ），３．６３（ｓ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
実施例７０：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−オキサゾール−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３８２】
【化１３３】
2012505264.tif 000136
【０３８３】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び４−オキサゾールカルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１  Ｈ），７．９８（ｓ，１  Ｈ），７．０４（ｓ，１  Ｈ），５．７４〜５．８３（ｍ，１  Ｈ），５．６４〜５．７１（ｍ，１  Ｈ），５．４４（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．８５（ｓ，２  Ｈ），３．０６〜３．１２（ｍ，２  Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２  Ｈ），２．１５〜２．２４（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
実施例７１：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３８５】
【化１３４】
2012505264.tif 000137
【０３８６】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），６．９６〜７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），４．７２（ｄ，ＪHF＝４９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３  Ｈ），３．７６（ｓ，２  Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．５７（ｍ，２  Ｈ），１．８５〜１．９９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
実施例７２：５−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
実施例７２：工程ａ
６−メチル−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３８８】
【化１３５】
2012505264.tif 000138
【０３８９】
固体２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１当量）を塩化水素の４Ｍの１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に添加し、続いてチオシアン酸メチル（２．９８ｍＬｍ、４３．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた懸濁物を封止した圧力管中で２４時間にわたって７０℃に加熱した。混合物を２３℃に放冷し、茶色の固体沈殿物を真空濾過により採取した。固体をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3との間で分離した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮したところ、茶色の固体（５．４ｇ）が生じた。更に２．５ｇの粗生成物を水相の濾過により採取した。６−メチル−２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの２つのバッチを組み合わせ、更なる精製なしに使用した。
【０３９０】
実施例７２：工程ｂ
４−アミノ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【０３９１】
【化１３６】
2012505264.tif 000139
【０３９２】
固体ＳｅＯ2（１２．２ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ、公称３当量）を粗６−メチル−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（７．７ｇ）のジオキサン（２５０ｍＬ）／水（２ｍＬ）懸濁液に添加し、加熱して還流させた。２３時間後、二酸化セレンの追加部（４．１ｇ）を添加し、混合物を還流させ続けた。２４時間後、沈殿した固体を濾過により取り出し、濾液を濃縮した。残留固体（１７．５ｇ）は、粗４−アミノ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドからなり、これを更なる精製なしに使用した。
【０３９３】
実施例７２：工程ｃ
６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０３９４】
【化１３７】
2012505264.tif 000140
【０３９５】
固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を粗４−アミノ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４．３ｇ）及び４−フルオロピペリジン塩酸塩（２．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を４０℃に加熱した。３日後、ＴＬＣ分析は、出発アルデヒドが残っていることを示した。アミン塩酸塩及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（上記量の半分）の追加部を添加した。３時間にわたって撹拌した後、更に１．５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、その結果、４０℃にて１時間後、アルデヒドは消費された。過剰な水素化物試薬を水（３ｍＬ）の添加によりクィンチした。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3との間で分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機相を洗浄し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、勾配６０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、７８２ｍｇの標題化合物を得た。
【０３９６】
実施例７２：工程ｄ
［６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３９７】
【化１３８】
2012505264.tif 000141
【０３９８】
固体ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（９５１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）2Ｏ（１．７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に添加し、溶液を室温にて撹拌した。２．５時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇの標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．８９（ｓ，１  Ｈ），４．７２（ｄｍ，ＪHF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２  Ｈ），２．５８〜２．７２（ｍ，５  Ｈ），２．４５〜２．５６（ｍ，２  Ｈ），１．８４〜１．９９（ｍ，４  Ｈ），１．４３（ｓ，１８  Ｈ）。
【０３９９】
実施例７２：工程ｅ
５−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【０４００】
【化１３９】
2012505264.tif 000142
【０４０１】
（２１）：圧力管に［６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−シアノチオフェン−２−ボロン酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填した。管を排気し、窒素でパージし（３サイクル）、その後、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。封止した管を８０℃油浴中で加熱した。１６時間及び２２時間の総反応時間後に、追加部のボロン酸、並びに、銅及びパラジウム触媒（上記量）を添加した。２日間の総反応時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して、沈殿した固体を除去した。濾液を１０％水性水酸化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を２３℃にて２０分にわたって撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣＯ3との間で分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇの標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１  Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．０８（ｓ，１  Ｈ），５．３７（ｓ，２  Ｈ），４．７６（ｄ，ＪHF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２  Ｈ），２．５３〜２．７７（ｍ，４  Ｈ），１．８６〜２．０８（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
実施例７３：２−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０４０３】
【化１４０】
2012505264.tif 000143
【０４０４】
５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに２−シアノベンゼンボロン酸を用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１  Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．４８〜７．５３（ｍ，１  Ｈ），７．０５（ｓ，１  Ｈ），５．３６（ｓ，２  Ｈ），４．７４（ｄ，ＪHF＝４８．７Ｈｚ，１  Ｈ），３．７９（ｓ，２  Ｈ），２．４７〜２．７０（ｍ，４  Ｈ），１．８３〜２．０２（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
実施例７４：３−（４−アミノ−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０４０６】
【化１４１】
2012505264.tif 000144
【０４０７】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．７６（ｓ，１  Ｈ），８．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１  Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．０３（ｓ，１  Ｈ），５．３４（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．７１〜３．８１（ｍ，６  Ｈ），２．５１〜２．６３（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
実施例７５：６−モルホリン−４−イルメチル−２−オキサゾール−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４０９】
【化１４２】
2012505264.tif 000145
【０４１０】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン塩酸塩及び２−オキサゾールカルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ  ８．１０（ｓ，１  Ｈ），７．４１（ｓ，１  Ｈ），７．３５（ｓ，１  Ｈ），３．７９（ｓ，２  Ｈ），３．６８〜３．７３（ｍ，４  Ｈ），２．４９〜２．５９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
実施例７６：２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４１２】
【化１４３】
2012505264.tif 000146
【０４１３】
５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸を用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１  Ｈ），６．９４（ｓ，１  Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１  Ｈ），６．０２（ｓ，２  Ｈ），５．１８（ｓ，２  Ｈ），４．７２（ｄ，ＪHF＝４９．０Ｈｚ，１  Ｈ），３．７４（ｓ，２  Ｈ），２．５８〜２．６８（ｍ，２  Ｈ），２．４６〜２．５５（ｍ，２  Ｈ），１．８３〜２．０３（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
実施例７７：３−［４−アミノ−６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０４１５】
【化１４４】
2012505264.tif 000147
【０４１６】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ８．６０〜８．６６（ｍ，２  Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，１．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１  Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），７．４０（ｓ，１  Ｈ），３．７４（ｓ，２  Ｈ），３．２６（ｓ，２  Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４  Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
実施例７８：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４１８】
【化１４５】
2012505264.tif 000148
【０４１９】
５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりにＮ−メチルピロール−２−ボロン酸，ピナコールエステルを用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），６．８９（ｓ，１  Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１  Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．６Ｈｚ，１  Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），４．７１（ｄ，ＪHF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３  Ｈ），３．７２（ｓ，２  Ｈ），２．５８〜２．６８（ｍ，２  Ｈ），２．４５〜２．５３（ｍ，２  Ｈ），１．８４〜１．９９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例７９：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（２−イソプロピル−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４２１】
【化１４６】
2012505264.tif 000149
【０４２２】
５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに２−イソプロピルフェニルボロン酸を用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１  Ｈ），７．３５〜７．４４（ｍ，２  Ｈ），７．２１〜７．２８（ｍ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），５．３６（ｓ，２  Ｈ），４．７３（ｄ，ＪHF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２  Ｈ），３．４４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１  Ｈ），２．４９〜２．７０（ｍ，４  Ｈ），１．８５〜２．０４（ｍ，４  Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
実施例８０：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４２４】
【化１４７】
2012505264.tif 000150
【０４２５】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ７．９８〜８．０４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），６．９７〜７．０２（ｍ，２Ｈ），５．７４〜５．８２（ｍ，１  Ｈ），５．６３〜５．７２（ｍ，１  Ｈ），５．２８（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．９１（ｓ，３  Ｈ），３．８４（ｓ，２  Ｈ），３．０５〜３．１４（ｍ，２  Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２  Ｈ），２．１４〜２．２４（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例８１：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４２７】
【化１４８】
2012505264.tif 000151
【０４２８】
５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸を用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ９．６３（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），７．０９（ｓ，２  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），６．３１〜６．３８（ｍ，１  Ｈ），４．７７（ｄ，ＪHF＝４８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２  Ｈ），２．７３（ｂｒ  ｍ，４  Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
実施例８２：３−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０４３０】
【化１４９】
2012505264.tif 000152
【０４３１】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．７７（ｓ，１  Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１  Ｈ），７．００（ｓ，１  Ｈ），５．２６（ｓ，２  Ｈ），４．７３（ｄ，ＪHF＝４８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２  Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，２  Ｈ），２．４８〜２．５８（ｍ，２  Ｈ），１．８７−１．０２（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例８３：３−（４−アミノ−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０４３３】
【化１５０】
2012505264.tif 000153
【０４３４】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにチオモルホリン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ  ８．６１〜８．６７（ｍ，２  Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３，１．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１  Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），７．４５（ｓ，１  Ｈ），３．７８（ｓ，２  Ｈ），２．６９〜２．７６（ｍ，４  Ｈ），２．６１〜２．６７（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
実施例８４：２−（３−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４３６】
【化１５１】
2012505264.tif 000154
【０４３７】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ７．９７〜８．０６（ｍ，２  Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１  Ｈ），６．９８（ｓ，１  Ｈ），５．２７（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．９１（ｓ，３  Ｈ），３．７１〜３．７７（ｍ，６  Ｈ），２．５２〜２．５７（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
実施例８５：２−（３−メトキシ−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４３９】
【化１５２】
2012505264.tif 000155
【０４４０】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにチオモルホリン及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ７．９７〜８．０４（ｍ，２  Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６，０．９Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５（ｓ，１  Ｈ），５．２６（ｓ，２  Ｈ），３．９１（ｓ，３  Ｈ），３．７６（ｓ，２  Ｈ），２．７６〜２．８４（ｍ，４  Ｈ），２．６７〜２．７４（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
実施例８６：６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４４２】
【化１５３】
2012505264.tif 000156
【０４４３】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ７．９７〜８．０５（ｍ，２  Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１  Ｈ），６．９６〜７．０３（ｍ，２  Ｈ），５．３２（ｓ，２  Ｈ），３．９１（ｓ，３  Ｈ），３．８５（ｓ，２  Ｈ），２．７４（ｔ，ＪHF＝１１．１Ｈｚ，２  Ｈ），２．４９〜２．６０（ｍ，２  Ｈ），１．７３〜１．９８（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例８７：５−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ニコチノニトリル
【０４４５】
【化１５４】
2012505264.tif 000157
【０４４６】
５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ  ９．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１  Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１  Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１  Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），７．４７（ｓ，１  Ｈ），４．７２（ｄ，ＪHF＝４９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２  Ｈ），２．３７〜２．６７（ｍ，４Ｈ），１．６６〜１．９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
実施例８８：４−［４−アミノ−６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル
【０４４８】
【化１５５】
2012505264.tif 000158
【０４４９】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ピロリン及び１，４−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２  Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２  Ｈ），７．０４（ｓ，１  Ｈ），５．８１（ｓ，２  Ｈ），５．２３（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，２  Ｈ），３．６１（ｓ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
実施例８９：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩
実施例８９：工程ａ
４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【０４５１】
【化１５６】
2012505264.tif 000159
【０４５２】
２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの代わりに２−フラン−２−イル−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１において調製される）を用いることにより実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。
【０４５３】
実施例８９：工程ｂ
４−アミノ−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【０４５４】
【化１５７】
2012505264.tif 000160
【０４５５】
固体ＮＣＳ（１９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に添加し、混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、３２５ｍｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。
【０４５６】
実施例８９：工程ｃ
２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩
【０４５７】
【化１５８】
2012505264.tif 000161
【０４５８】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び４−アミノ−２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び４−アミノ−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７２（ｓ，１  Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ），２．０８ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
実施例９０：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩
【０４６０】
【化１５９】
2012505264.tif 000162
【０４６１】
４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりにピロリジンを用いて実施例１０７に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６５（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１  Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），３．９９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｍ，４  Ｈ），１．６６〜１．８９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
実施例９１：６−（アダマンタン−１−イルアミノメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４６３】
【化１６０】
2012505264.tif 000163
【０４６４】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１−アダマンチルアミン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝９．９８（ｓ，１  Ｈ），８．５２（ｓ，１  Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），７．９２（ｓ，１  Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１  Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．７５〜１．９１（ｍ，８  Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５７ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，３  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
実施例９２：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩
【０４６６】
【化１６１】
2012505264.tif 000164
【０４６７】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝７．９３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），７．７２（ｓ，１  Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．３５（ｍ．，１  Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ），２．０８ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
実施例９３：６−アゼパン−１−イルメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４６９】
【化１６２】
2012505264.tif 000165
【０４７０】
４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりにヘキサメチレンイミンを用いて実施例１０７に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７４（ｓ，１  Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），６．７９（ｓ，１  Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
実施例９４：６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４７２】
【化１６３】
2012505264.tif 000166
【０４７３】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝７．８２（ｓ，１  Ｈ），７．５４（ｓ，２  Ｈ），７．４２（ｓ，１  Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），３．８８（ｓ，２  Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２  Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２  Ｈ），２．１３〜２．４０ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
実施例９５：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４７５】
【化１６４】
2012505264.tif 000167
【０４７６】
４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて実施例１０７に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．００（ｓ，１  Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．７３〜５．８５（ｍ，１  Ｈ），５．６０〜５．７３（ｍ，１  Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．８３（ｓ，２  Ｈ），３．０４〜３．１５（ｍ，２  Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２  Ｈ），２．１４〜２．２５ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
実施例９６：２−シクロプロピル−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４７８】
【化１６５】
2012505264.tif 000168
【０４７９】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及びシクロプロピルニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝７．８４（ｓ，１  Ｈ），５．９１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），５．７２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），２．３５（ｍ，２  Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），１．２６（ｍ，１  Ｈ），１．１２ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
実施例９７：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４８１】
【化１６６】
2012505264.tif 000169
【０４８２】
４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりに３−ピロリンを用いて実施例１０７に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：δ＝７．４５（ｓ，１  Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１  Ｈ），６．８５（ｓ，２  Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１  Ｈ），５．３７（ｓ，２  Ｈ），４．２８ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
実施例９８：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４８４】
【化１６７】
2012505264.tif 000170
【０４８５】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１  Ｈ），７．２５（ｓ，１  Ｈ），７．００（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１  Ｈ），５．７７（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），５．６９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．８３（ｓ，２  Ｈ），２．９９〜３．１６（ｍ，２  Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２  Ｈ），２．１２〜２．２６ｐｐｍ（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
実施例９９：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例９９：工程ａ
５−ジフルオロメチル−フラン−２−カルボニトリル
【０４８７】
【化１６８】
2012505264.tif 000171
【０４８８】
Ｅｔ2ＮＳＦ3（２．８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の溶液に４℃にて５−ホルミル−フラン−２−カルボニトリル（２．４４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ；Ｗ．Ｈｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｐ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，７０９）の溶液（溶媒ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ））を添加した。４℃にて３０分後、飽和水性ＮａＨＣＯ3を添加し、層を分離させ、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、２．１５ｇの５−ジフルオロメチル−フラン−２−カルボニトリルを得、これを更なる精製なしに使用した。
【０４８９】
実施例９９：工程ｂ
２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４９０】
【化１６９】
2012505264.tif 000172
【０４９１】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩及び５−ジフルオロメチル−フラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ＝７．４１（ｓ，１  Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１  Ｈ），６．９４〜６．９９（ｍ，１  Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２  Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４  Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例１００：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４９３】
【化１７０】
2012505264.tif 000173
【０４９４】
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩を用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ＝７．３９（ｓ，１  Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１  Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１  Ｈ），６．９４〜６．９８（ｍ，１  Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２  Ｈ），２．６１〜２．７１（ｍ，２  Ｈ），２．４３〜２．５２（ｍ，２  Ｈ），２．０８〜２．１０（ｍ，１  Ｈ），１．７４〜１．９９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
実施例１０１：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４９６】
【化１７１】
2012505264.tif 000174
【０４９７】
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ＝７．４１（ｓ，１  Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１  Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１  Ｈ），６．８９〜６．９８（ｍ，３  Ｈ），３．９０（ｓ，２  Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２  Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２  Ｈ），１．８５〜１．９８（ｍ，２  Ｈ），１．７１〜１．８１（ｍ，２  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
実施例１０２：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０４９９】
【化１７２】
2012505264.tif 000175
【０５００】
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりにシス−２，６−ジメチル−ピペリジンを用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ＝７．４０（ｓ，１  Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１  Ｈ），６．９３〜６．９７（ｍ，１  Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），４．０８（ｓ，２  Ｈ），２．５０〜２．６２（ｍ，２  Ｈ），１．５３〜１．６７（ｍ，４  Ｈ），１．２７〜１．３３（ｍ，２  Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
実施例１０３：６−ジエチルアミノメチル−２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０５０２】
【化１７３】
2012505264.tif 000176
【０５０３】
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりにジエチルアミンを用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１  Ｈ），６．８０〜６．８５（ｍ，１  Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１  Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．８５（ｓ，２  Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
実施例１０４：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０５０５】
【化１７４】
2012505264.tif 000177
【０５０６】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピペリジン及び２−クロロ−イソニコチノニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１  Ｈ），８．１３〜８．２９（ｍ，２  Ｈ），７．６８（ｓ，２  Ｈ），７．４６（ｓ，１  Ｈ），３．７０（ｓ，２  Ｈ），２．９１〜３．１１（ｍ，２  Ｈ），２．２９〜２．４５（ｍ，４  Ｈ），１．３４〜１．５８（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
実施例１０５：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０５０８】
【化１７５】
2012505264.tif 000178
【０５０９】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び２−クロロ−イソニコチノニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１  Ｈ），８．３４（ｓ，１  Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．０５（ｓ，１  Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７０〜３．８６（ｍ，６  Ｈ），２．４７〜２．６５（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
実施例１０６：３−（４−アミノ−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
【０５１１】
【化１７６】
2012505264.tif 000179
【０５１２】
それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）δ＝８．３６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），７．９９（ｓ，１  Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１  Ｈ），７．３８（ｓ，１  Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１  Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ，１  Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），３．７６（ｓ，２  Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４  Ｈ），２．３８〜２．５９（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
実施例１０７：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【０５１４】
【化１７７】
2012505264.tif 000180
【０５１５】
４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝７．６３（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ），７．４３（ｓ，１  Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１  Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１  Ｈ），７．０２（ｍ，１  Ｈ），３．７２（ｓ，２  Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４  Ｈ），２．４４（ｍ，４  Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
生物学的アッセイ及び活性
アデノシンＡ２ａ受容体についてのリガンド結合アッセイ
ヒトＡ２ａアデノシン受容体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＲＢ−ＨＡ２ａ）を含有するＨＥＫ２９３細胞の原形質膜とラジオリガンド［3Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＴ１０２１）を用いて、アデノシンＡ２ａ受容体のリガンド結合アッセイを実施した。アッセイ緩衝液に、順次、２０μＬの１：２０に希釈した膜、［3Ｈ］ＣＧＳ２１６８Ｏを含有する１３０μＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ  ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ）、５０μＬの希釈した化合物（４Ｘ）又はビヒクル対照を添加することにより、合計体積２００μＬで、９６ウェルポリプロピレンプレート内にて、アッセイを準備した。非特異的結合は、８０ｍＭのＮＥＣＡにより測定した。反応を室温で２時間実行し、その後０．３％のポリエチレンイミンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．４に予め浸漬した９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタプレートを通して濾過した。次いでプレートを冷５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．４で５回洗浄し、乾燥させ、底部を密閉した。マイクロシンチレーション流体３０μＬを各ウェルに添加し、上部を密閉した。プレートを、［3Ｈ］用のＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ上でカウントした。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムでデータを解析した（Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．；Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｄａｌｐｉａｚ，Ａ．；Ｂｏｒｅａ，Ｐ．Ａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，１１７，１６９３）。
【０５１７】
アデノシンＡ２ａ受容体機能アッセイ（Ａ２ＡＧＡＬ２）
機能アッセイを開始するために、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体を高発現しており、ｃＡＭＰ誘導性ベータ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有する凍結保存ＣＨＯ−Ｋ１細胞を解凍し、遠心分離にかけ、ＤＭＳＯ含有培地を除去し、次いで１０Ｋ細胞／ウェルの濃度で、透明な３８４ウェル組織培養処理プレート（ＢＤ  ＃３５３９６１）内に新鮮な培地を用いて播種した。アッセイに先立って、これらのプレートを３７℃、５％  ＣＯ2、９０％相対湿度にて２日間にわたって培養した。機能アッセイの日に、培養培地を取り出し、４５μＬアッセイ培地（０．１％  ＢＳＡを補充したＨａｍｓ／Ｆ−１２  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ＃  １０−０８０ＣＶ））と交換した。試験化合物を希釈し、１１のポイントを有するカーブが１００％  ＤＭＳＯにおいて１０００ｘの濃度にて形成した。アッセイ培地を細胞プレートに添加した直後に、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用いて５０ｎＬの適切な試験化合物拮抗物質又は作用物質対照カーブを細胞プレートに添加した。化合物カーブ（Compound curves）に、１５ｎＭのＮＥＣＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｅ２３８７）作用物質負荷（５μＬ体積）の添加前におよそ１５分にわたって細胞プレート上で室温にてインキュベートさせた。ＮＥＣＡ、ＤＭＳＯ／培地対照及び単一投与のＦｏｒｓｋｏｌｉｎ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ３９１７）の対照カーブもまた各プレート上に含まれる。添加後、細胞プレートに、５．５〜６時間にわたって３７℃、５％  ＣＯ2、９０％相対湿度にてインキュベートさせた。インキュベート後、培地を取り出し、細胞プレートをＣａ及びＭｇを含まないＤＰＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ２１−０３１−ＣＶ）１×５０μＬで洗浄した。乾燥ウェルの中に、２０μＬの１ｘＲｅｐｏｒｔｅｒ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ３９７１（原液から５×にｄＨ2Ｏで希釈））を各ウェルに添加して、プレートを一晩−２０℃で凍結させた。β−ガラクトシダーゼ酵素比色分析アッセイのために、プレートを室温にて解凍し、２０μＬの２×アッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。３７℃、５％  ＣＯ2、９０％の相対湿度にて１〜１．５時間にわたって又は適切な測標が現れるまで顕色させた。６０μＬ／ウェルの１Ｍ炭酸ナトリウムを添加して比色分析反応を停止させた。プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で４０５ｎｍにて計数した。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで分析し、標準化マクロを用いてＩＣ／ＥＣ５０曲線を適合させた。
【０５１８】
アデノシンＡ１受容体機能アッセイ（Ａ１ＧＡＬ２）
機能アッセイを開始するために、ヒトアデノシンＡ１受容体を高発現しており、ｃＡＭＰ誘導性ベータ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有する凍結保存ＣＨＯ−Ｋ１細胞を解凍し、遠心分離にかけ、ＤＭＳＯ含有培地を除去し、次いで１０Ｋ細胞／ウェルの濃度で、透明な３８４ウェル組織培養処理プレート（ＢＤ  ＃３５３９６１）内に新鮮な培地を用いて播種した。アッセイに先立って、これらのプレートを３７℃、５％  ＣＯ2、９０％相対湿度にて２日間にわたって培養した。機能アッセイの日に、培養培地を取り出し、４５μＬアッセイ培地（０．１％  ＢＳＡを補充したＨａｍｓ／Ｆ−１２  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ＃  １０−０８０ＣＶ））と交換した。試験化合物を希釈し、１１箇所のカーブ（11 point curves）が１００％  ＤＭＳＯにおいて１０００ｘの濃度にて形成した。アッセイ培地を細胞プレートに添加した直後に、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用いて５０ｎＬの適切な試験化合物拮抗物質又は作用物質対照カーブ（test compound antagonist or agonist control curves）を細胞プレートに添加した。化合物カーブ（Compound curves）に、４ｎＭのｒ−ＰＩＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ４５３２）／１μＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ３９１７）作物質負荷（５μＬ体積）の添加前におよそ１５分にわたって細胞プレート上で室温にてインキュベートさせた。１μＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎ中のｒ−ＰＩＡ、ＤＭＳＯ／培地対照及び単一投与のＦｏｒｓｋｏｌｉｎの対照カーブもまた各プレート上に含まれる。添加後、細胞プレートに、５．５〜６時間にわたって３７℃、５％  ＣＯ2、９０％相対湿度にてインキュベートさせた。インキュベート後、培地を取り出し、細胞プレートをＣａ及びＭｇを含まないＤＰＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ２１−０３１−ＣＶ）１×５０μＬで洗浄した。乾燥ウェルの中に、２０μＬの１ｘＲｅｐｏｒｔｅｒ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ３９７１（原液から５×にｄＨ2Ｏで希釈））を各ウェルに添加して、プレートを一晩−２０℃で凍結させた。β−ガラクトシダーゼ酵素比色分析アッセイのために、プレートを室温にて解凍し、２０μＬの２×アッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。３７℃、５％  ＣＯ2、９０％の相対湿度にて１〜１．５時間にわたって又は適切な測標が現れるまで顕色させた。６０μＬ／ウェルの１Ｍ炭酸ナトリウムを添加して比色分析反応を停止させた。プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で４０５ｎｍにて計数した。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで分析し、標準化マクロを用いてＩＣ／ＥＣ５０曲線を適合させた。
【０５１９】
【表２−１】
2012505264.tif 000181
【０５２０】
【表２−２】
2012505264.tif 000182
【０５２１】
【表２−３】
2012505264.tif 000183
ＮＤは、データが入手不可能であったことを示す。
【０５２２】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【０５２３】
上記明細書で開示した全ての刊行物は、その全文を参照により本明細書に組み込むものとする。
【国際調査報告】
2012505264.tif 000208
2012505264.tif 000209