(57)【要約】  本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン2012500823.tif 000024またはその薬学上許容される塩、例えば、そのモノ−マレエート塩などを含んでなる膜で少なくとも部分的に（好ましくは部分的に）被覆された担体錠剤を含んでなる経口投与用の剤形に関する。特定の実施形態では、担体錠剤を少なくとも部分的に覆う膜は、安定剤（例えば、クエン酸）、および／または膜形成剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を含んでなる。膜は、好ましくは、担体錠剤の凹部内に存在する。本発明はまた、該剤形を作出する方法にも関する。
2012500823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
【化１】
2012500823.tif 000022
またはその薬学上許容される塩を含んでなる膜で少なくとも部分的に被覆された担体錠剤を含んでなる、経口投与用の剤形。
【請求項２】
担体錠剤が、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含んでなる膜で部分的に被覆されるものである、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
ａ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
【化２】
2012500823.tif 000023
またはその薬学上許容される塩、
ｂ）場合により、前記安定剤を欠いている剤形と比べて、剤形中での１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の分解を低減する安定剤、および
ｃ）薬学上許容される賦形剤
を含んでなる、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
担体錠剤を少なくとも部分的に覆っている膜が、前記安定剤を欠いている剤形と比べて、該剤形中での１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の分解を低減する安定剤を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項５】
前記安定剤が、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、重炭酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンからなる群から選択されるものである、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
前記安定剤がクエン酸を含んでなる、請求項４に記載の剤形。
【請求項７】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩（遊離塩基として測定）と、クエン酸とのモル比が、１．５：１〜１：５００の範囲内である、請求項６に記載の剤形。
【請求項８】
少なくとも部分的に担体錠剤を覆う膜が、膜形成剤をさらに含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項９】
膜形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カラギーナン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、プルラン、またはメタクリル酸ポリマー、またはそれらの任意の組合せである、請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
膜形成剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
膜形成剤が銘柄ＫｌｕｃｅｌグレードＥＦのヒドロキシプロピルセルロースであるか、または膜形成剤がＮｉｓｓｏヒドロキシプロピルセルロースグレードＳＳＬ、ＮｉｓｓｏヒドロキシプロピルセルロースグレードＳＬ、またはＮｉｓｓｏヒドロキシプロピルセルロースグレードＬである、請求項１０に記載の剤形
【請求項１２】
担体錠剤が、担体錠剤の７０〜１００重量％で存在する希釈剤または希釈剤の混合物を含んでなり、ここで、該希釈剤が、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微晶質セルロース、硫酸カルシウム、および／または第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１３】
存在する遊離塩基の量として測定される場合には、１０μｇ〜２ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１４】
膜が１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエート（例えば、その結晶形１）を含有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１５】
膜が、
（ａ）Ｘ線粉末回折計により銅Ｋ−アルファＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を用いて測定される、実質的に以下の２シータ角度値にある各ピークの４つ以上を含んでなるＸ線粉末回折回折図：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°、
および／または
（ｂ）各ピークに対して±２ｃｍ−１の変動が許容される、以下のピークの５つ以上を含んでなる固体減衰全反射赤外スペクトル：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０、および７６５ｃｍ−１、
を有することを特徴とする１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートの結晶形１を含有する、請求項１４に記載の剤形。
【請求項１６】
前記担体錠剤が少なくとも一つの凹部を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１７】
前記膜が前記担体錠剤の凹部内に存在する、請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
担体錠剤による１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の吸収が実質的にない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項１９】
前記担体錠剤がコーティングされる、請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
剤形がさらにコーティングされる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項２１】
実質的に実施例１、１Ａ、２、３、４、２Ａ、３Ａ、または４Ａの一つ以上に記載の剤形。
【請求項２２】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および場合により安定剤の溶液または懸濁液を、担体錠剤上に調剤することを含んでなる、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の剤形の製造方法。
【請求項２３】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩と任意選択の安定剤の溶液または懸濁液が、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸、または塩化メチレンであるか、または水−エタノール混合物である有機溶媒を用いて製造される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の溶液または懸濁液が、出発材料として、
（ａ）Ｘ線粉末回折計により銅Ｋ−アルファＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を用いて測定される、実質的に以下の２シータ角度値にある各ピークの４つ以上を含んでなるＸ線粉末回折回折図：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°、
および／または
（ｂ）各ピークに対して±２ｃｍ−１の変動が許容される、以下のピークの５つ以上を含んでなる固体減衰全反射赤外スペクトル：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０、および７６５ｃｍ−１、
を有する１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートの結晶形１を用いて作製される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
ヒドロキシプロピルセルロースである膜形成剤が、溶液または懸濁液中に４〜６％ｗ／ｖの間の量で存在する、請求項２２、２３、または２４に記載の方法。
【請求項２６】
担体錠剤および調剤された溶液または懸濁液が、過剰の液体を蒸発させ結果として担体錠剤の表面の少なくとも一部に膜を形成するために加熱される、請求項２２、２３、２４、または２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の剤形を患者に投与することを含む、ヒトにおける認知機能障害の治療方法。
【請求項２８】
ヒトにおける認知機能障害の治療における使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の剤形の製造における、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項２９】
ヒトにおける神経疾患の治療における使用のための剤形であり、神経疾患が、アルツハイマー病、認知症、加齢による記憶機能障害、軽度認知機能障害、または関連神経変性疾患である疾患における認知機能障害である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項３０】
溶媒系における、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩と、安定剤との溶液または懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、新規剤形、その剤形を製造するための方法および医学におけるその剤形の使用に関する。
【０００２】
背景技術
ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報(Glaxo Group Limited)には、ヒスタミンＨ３受容体に対して親和性を有し、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストである一連の１−ベンゾイル−置換ジアゼパニル誘導体またはその薬学上許容される塩が開示されている。また、それらの化合物は、その特許文献において、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症を含む）、加齢による記憶機能障害、軽度認知機能障害、認知的欠陥、癲癇、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中および睡眠障害（パーキンソン病と関連のある睡眠発作および睡眠不足を含む）を含む神経疾患、統合失調症（特に統合失調症の認知的欠陥）、注意欠陥多動性障害、鬱病、不安および耽溺を含む精神障害、ならびに肥満および胃腸障害を含む他の疾患の治療に有用である可能性があると考えられると述べられている。ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報には、アルツハイマー病または関連神経変性疾患などの疾患における上記障害、特に認知機能障害の治療または予防における治療物質としての使用のためのこの一連の化合物またはその塩が開示されている。
【０００３】
ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０には、以下の方法を用いた、１−（イソプロピル）−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩：
【化１】
2012500823.tif 000003
の製造が開示されている。
【０００４】
室温のジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（Ｄ６）（２２２ｍｇ）の攪拌懸濁液を塩化オキサリル（０．２８ｍｌ）およびジクロロメタン中１０％ジメチルホルムアミド（１滴）で処理した。１時間後にその溶液を蒸発させ、その後、ジクロロメタン（２×５ｍｌ）から再蒸発させた。その酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に再溶解させ、１−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ２）（１７８ｍｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ、９３８ｍｇ）で処理した。一晩攪拌した後、その混合物をシリカゲルフラッシュカラム［段階勾配  ジクロロメタン中６〜１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液含有）］上に直接投入した。必要な生成物を含有する画分を蒸発させ、その後、ジクロロメタンに再溶解させ、過剰のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。アセトンからの結晶化により標題の化合物（Ｅ１０）（２２５ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）347 (MH+). 1H NMR δ(DMSO-d6): 10.45 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.5Hz), 7.02 (2H, d, J=8.5Hz), 4.63 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.02-3.93 (13H, m), 2.32 (1H, m), 1.96 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.27 (6H, d, J=6.5Hz)。
【０００５】
ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報には、中間体である４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（Ｄ６，記載６）の製造が開示されており、以下のとおりである。
【０００６】
エタノール（１０ｍｌ）中の４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（Ｄ５）（０．７３ｇ）の溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ（５．８４ｍｌ）で処理し、その混合物を６０℃で５時間攪拌した。その溶液を室温まで冷却し、エタノールを蒸発させた。その水性部をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、酸性化した。その固体を濾去し、水で洗浄し、乾燥させ、標題の化合物（Ｄ６）（０．５５ｇ）を得た。
【０００７】
ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報には、中間体４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸エチル（Ｄ５，記載５）の製造が開示されており、以下のとおりである。
【０００８】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．８２ｇ）、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５ｇ）およびトリフェニルホスフィンの氷冷溶液をアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．６９ｍｌ）で滴下処理した。１５分後に、冷却浴を外し、その反応物を室温で一晩置いた。その混合物を蒸発させ、トルエンに再溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム（２×２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で連続的に洗浄した。乾燥させた（硫酸マグネシウム）後、その溶液をシリカフラッシュカラム（段階勾配  軽質油４０−６０中１０〜３０％酢酸エチル）上に直接投入し、標題の化合物（Ｄ５）（０．７５ｇ）を得た。
【０００９】
ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報には、その特許文献において開示されている１−ベンゾイル置換ジアゼパニル誘導体は医薬組成物、例えば、経口、非経口または直腸投与に適している組成物中に含められてよく、その組成物は錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な粉末、注射可能または注入可能な溶液または懸濁液または坐剤の形であってよいことが開示されている。しかしながら、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含んでなる特定の剤形はその特許文献に明示されていない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含んでなる剤形を含み、該剤形は、経口投与のために、該化合物または塩の合理的に少量を含むのに好適である。本発明の剤形は、該化合物または塩の少量（例えば、約２ｍｇ以下、または約１ｍｇ以下）を用いる場合に、例えば、同じバッチ内の異なる錠剤の間での、該化合物または塩の起こり得る投薬不均質性（用量の変動）を低減することができるはずである。
【００１１】
第１の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
【化２】
2012500823.tif 000004
またはその薬学上許容される塩を含んでなる膜（フィルム）で少なくとも部分的に（好ましくは部分的に）被覆された担体錠剤を含んでなる経口投与用の剤形を提供する。
【００１２】
一つの特定の実施形態では、本発明の剤形は、
ａ）１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
【化３】
2012500823.tif 000005
またはその薬学上許容される塩、
ｂ）場合により、該安定剤を欠いている剤形と比べて、該剤形中での１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の分解を低減する安定剤、および
ｃ）薬学上許容される賦形剤
を含んでなる。
【００１３】
該剤形は、一般に、経口投与経路による患者への投与に適している。例えば、一つの特定の実施形態では、経口投与に適している剤形は、錠剤（例えば、カプレット）、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤、より詳細には錠剤を含んでなる。
【００１４】
本明細書の文脈で、「薬学上許容される賦形剤」との用語は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および安定剤以外の、該剤形中に存在するあらゆる薬学上許容される材料を指す。好適な薬学上許容される賦形剤は、選択された特定の剤形に応じて異なり、それらには、希釈剤、結合剤、崩壊剤および超崩壊剤(superdisintegrants)、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味料、香味剤、風味マスキング剤、着色剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、速度調整剤、保存剤、界面活性剤が含まれる。当業者ならば、ある薬学上許容される賦形剤は二つ以上の機能を果たすことがあり、処方物中に存在する賦形剤の程度や処方物中に存在する他の成分によって別の機能を果たすことがあることは分かるであろう。好適な薬学上許容される賦形剤の選択についてのガイダンスは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)から入手可能である。
【００１５】
本発明の剤形は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造され得る。Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)には、当該技術分野で慣用の方法のいくつかが記載されている。
【００１６】
一つの特定の実施形態では、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩、場合により安定剤および希釈剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口剤形を対象とする。好適には、希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロースまたはデキストロース）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルファー化デンプン）、セルロースまたはその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムまたはリン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４）が挙げられる。該剤形は特に、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および／または流動促進剤などの他の賦形剤をさらに含んでもよい。好適には、結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポリビニルピロリドンまたはセルロースもしくはその誘導体（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）が挙げられる。好適には、崩壊剤としては、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸またはカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。好適には、滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムが挙げられる。好適には、流動促進剤としては、タルクまたはコロイド二酸化ケイ素が挙げられる。該経口固体剤形は、表面特性または機能特性を有し得る外面コーティングをさらに含んでもよい。
【００１７】
その第一の態様において、本発明は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
【化４】
2012500823.tif 000006
またはその薬学上許容される塩を含んでなる膜（フィルム）で少なくとも部分的に（例えば、部分的に）被覆された担体錠剤を含んでなる経口投与用の剤形を提供する。
【００１８】
場合により、担体錠剤を少なくとも部分的に（例えば、部分的に）覆っている膜は、該安定剤を欠いている剤形と比べて、該剤形中での１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の分解を低減する安定剤を含んでなる。
【００１９】
本明細書の文脈において、「担体錠剤」との用語は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を実質的に含まない錠剤を指す。一般に、該錠剤は、治療薬を含まないが、担体錠剤が１種以上の治療薬を含む実施形態も本発明に包含される。
【００２０】
該担体錠剤の組成は、それが薬学上許容されるならば、通常、最も重要なことではない。しかしながら、該担体錠剤は、理想的には、経口投与用の錠剤として機能するのに適当な大きさおよび形状のものでなければならない。いかなる種類の錠剤も用いてよく、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第２１版, 2005 (Ed. D. B. Troy)に記載されているものであってもよい。
【００２１】
好ましくは、該担体錠剤は、直接圧縮技術により成形されおよび／または該担体錠剤は、希釈剤または希釈剤の混合物を含んでなる（例えば、担体錠剤の６０〜１００重量％または７０〜１００重量％、例えば、７０〜９９重量％または８０〜９９重量％で存在する）。該希釈剤は糖類（例えば、ラクトース一水和物もしくは無水ラクトースなどのラクトース、スクロースまたはデキストロース）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルファー化デンプン）、セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０３、ＰＨ−１１２、またはＰＨ−１１３、特にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２などの微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび／またはリン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含んでもよい。
【００２２】
特定の実施形態では、該希釈剤は微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２、ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０３、ＰＨ−１１２またはＰＨ−１１３、特にＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２など）またはラクトース（ラクトース一水和物または無水ラクトースなど）を含んでなる。より特定の実施形態では、該希釈剤は微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２）を含んでなる。別の特定の実施形態では、該希釈剤はラクトース（ラクトース一水和物または無水ラクトースなど）を含んでなる。
【００２３】
Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２およびＰＨ−１１２等級の微晶質セルロースは、一般に、公称(nominal)平均粒径が１００μｍである。Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０３、およびＰＨ−１１３等級の微晶質セルロースは、一般に、公称平均粒径が５０μｍである。Handbook of Pharmaceutical Excipients, 例えば、第４版, 2003, Pharmaceutical Pressの“Cellulose, Microcrystalline”の章を参照。
【００２４】
好ましくは、該担体錠剤は、例えば、担体錠剤の１〜１５重量％、例えば、２〜１２重量％または４〜１２重量％で存在する結合剤または結合剤の混合物を含んでなる。該結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポリビニルピロリドンまたはセルロースもしくはその誘導体（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、特に、アルファー化デンプン（例えば、デンプン１５００）を含み得る。
【００２５】
一つの特定の実施形態では、該担体錠剤は滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／または流動促進剤（例えば、タルクまたはコロイド二酸化ケイ素）などの他の賦形剤を含有する。一つの特定の実施形態では、滑沢剤（特に、ステアリン酸マグネシウム）は担体錠剤の０．２〜１０重量％、より詳細には、０．２〜５重量％または０．５〜３重量％の量で存在する。その代わりにまたはそれに加えて、一つの実施形態では、流動促進剤は担体錠剤の０．２〜１０重量％、より詳細には、０．２〜５重量％または０．５〜３重量％の量で存在する。
【００２６】
もう一つの実施形態では、成形錠剤またはカプセルシェルなどの射出成形により形成された基体を担体錠剤として用いてよい。射出成形に好適な熱可塑性材料としては、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メタクリレート、およびポリ酢酸ビニルが挙げられる。
【００２７】
一つの特定の実施形態では、該担体錠剤は微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ−１０２）、アルファー化デンプン（pregelatinized starch）（例えば、デンプン１５００）およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤である。より特定の実施形態では、該担体錠剤は次の組成を有する。
【００２８】
【表１】
2012500823.tif 000007
【００２９】
別の実施形態では、該担体基体は、経口投与した場合にそれが口の中で崩壊するように処方され得る（いわゆる「経口崩壊錠」または「ＯＤＴ」基体）。あるいは、該担体基体は、水中で（一般には迅速に）崩壊するように処方されてよい（いわゆる「速溶錠」または「ＦＤＴ」基体）。
【００３０】
該担体錠剤は、膜に基体または支持体を提供する。
【００３１】
一つの特定の実施形態では、該担体錠剤は、該担体錠剤による１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の吸収を実質的に防ぐためにコーティング（被覆）される。しかしながら、担体錠剤による１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の吸収が存在する実施形態も本発明に包含される。
【００３２】
該担体錠剤に好適なコーティングとしては、Colorcon社製の市販のもの、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（商標）コーティング（例えば、「ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  ００Ｆ１８４８４」（商標）または「ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  ＹＳ−１−７００３」（商標））などの水性膜コートが挙げられる。他の好適なコーティングとしては、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）（エチルセルロース）が挙げられる。該剤形は、また、胃耐性および腸溶性ポリマー材料の膜でコーティング（被覆）されてもよい。好適なポリマー材料としては、セルロースアセトフタレート、セルロースアセトプロピオネート、セルローストリメリテートおよびアクリルおよびメタクリルコポリマーが挙げられる。該コーティングには着色剤を添加することができる。
【００３３】
一つの実施形態では、該担体錠剤は、膜コートで２〜６％重量増加までコーティングされる。
【００３４】
該担体錠剤が、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の吸収を実質的に防ぐためにコーティングされる実施形態では、選択される膜コートが該剤形製造工程中に使用される溶媒に溶解するものであってはならないことが理解できるであろう。例えば、水性溶媒系を使用する場合、水性膜コート（Ｏｐａｄｒｙ（商標）など）は即時に崩壊し、水に溶解しないコーティング（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ（商標））が適している。
【００３５】
一つの特定の実施形態では、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する膜は部分的にのみ担体錠剤を覆ってもよい。より特定の実施形態では、該担体錠剤は１以上の凹部または陥凹を含む形状である。このような実施形態では、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する膜は実質的に担体錠剤の凹部内に存在してもよい。
【００３６】
該剤形、および／または担体錠剤を少なくとも部分的に覆っている膜（フィルム）は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（「遊離塩基」）またはその薬学上許容される塩を含んでなる。本明細書の文脈において、遊離塩基または薬学上許容される塩という場合には、遊離塩基または薬学上許容される塩の溶媒和物および水和物を包含する。
【００３７】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩、例えば、その塩酸塩またはより好ましくはそのモノ−マレエート塩などは、ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報に開示されているものなどの手順により製造され得る。ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報に開示されている関連製造手順は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる、これらの一部（ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の実施例１０および記載６および５）は上記にも記述される。中間体の１−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩（Ｄ２）およびその前駆体の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（イソプロピル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラートは、ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の、それぞれ記載２および１に記載されているように製造することができる。
【００３８】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの薬学上許容される塩は、薬学上許容される酸付加塩、例えば、塩酸塩またはより好ましくはそのモノ−マレエート塩（そのモノ−マレエート塩の結晶形１など）などであり得る。かかる塩は、一般には有機溶媒（例えば、モノ−マレエート塩を製造する場合には溶媒として酢酸エチル）などの好適な溶媒中での、適当な酸（例えば、マレイン酸またはＨＣｌ）との反応（混合）により形成され、例えば、結晶化および濾過により、単離することができる塩を得ることができる（例えば、以下の薬物製造例１、２、および３を参照）。
【００３９】
以下の薬物製造例１、２、および３により、「遊離塩基」化合物１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの具体的な製造、ならびにその塩酸塩およびモノ−マレエート塩の具体的な製造についても記載する。
【００４０】
本発明の剤形では、該剤形および／または該膜は、該遊離塩基、薬学上許容される塩（化学量論塩または非化学量論塩）、またはこれらの任意の混合物を含有してよい。
【００４１】
好ましくは、該剤形は１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエート（例えば、その結晶形１）を含有する。一つの特定の実施形態では、該膜は１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエート（例えば、その結晶形１）を含有する。
【００４２】
特定の実施形態では、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートの結晶形１は、Ｘ線粉末回折計により銅Ｋ−アルファＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を用いて測定される、実質的に下記の２シータ（２θ）角度値にある各ピークの４つ以上（または好ましくは５つ以上、より好ましくは６つ以上、または最も好ましくは総て）を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）回折図：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°、
を有する。該ＸＲＰＤ回折図は、好ましくは、１工程当たりの時間３１．７５秒以上を用いて、および／または開始角度２°２シータ（２θ）および終了角度４０°２シータ（２θ）を用いて測定され、および／または好ましくは、シリコンウエハープレート（一般にシリコンウエハーゼロバックグラウンドプレート）上に載せられたサンプルを用いておよび／または粉末の層（例えば、薄層）としたサンプルを用いて測定される。
【００４３】
特定の実施形態では、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノ−マレエートの結晶形１は、各ピークに対して±２ｃｍ−１の変動が許容される、以下のピークの５つ以上（または好ましくは６つ以上、より好ましくは７つ以上、一層より好ましくは８つ以上、さらに好ましくは１０以上、または最も好ましくは総て）を含んでなる固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトル：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０、および７６５ｃｍ−１
を有する。該固体ＩＲスペクトルは、好ましくは、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外）分光計、例えば、減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリー（例えば、ダイヤモンド／ＺｎＳｅ  ＡＴＲサンプリングアクセサリー）を装着したＦＴ−ＩＲ分光計などを用いて測定され、および／または４ｃｍ−１分解能で測定される。いずれのＩＲスペクトルにおいても、縦軸に透過率％をプロットしスペクトルの上方で透過率が高く、ＩＲ線を吸収する振動モードまたはバンドは上向きのピークではなく下向きのトラフまたは谷（透過率がより低い）として示される。従って、「ピーク」または「バンド」との用語は、ＩＲスペクトルに関して本明細書において用いられる場合には、ＩＲ線の吸収または透過率の低下を表す下向きのトラフ(trough)を含む。
【００４４】
異なる相対湿度で水分収着／脱着を測定する重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析では、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノ−マレエートの結晶形１は、窒素下２５℃で０〜９０％相対湿度範囲にわたっておよそ０．４％ｗ／ｗの水を可逆的に吸着しおよび／または吸収し、および／または脱着することが示されている。これは、窒素下２５℃で０〜９０％相対湿度範囲にわたってより多量の水を吸着しおよび／または吸収し、および／または脱着する、薬物製造例２パートＣで製造された「動的固体」１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩（再結晶化による精製前のサンプル）よりも薬物開発可能性の点で優れていることを示している。
【００４５】
本発明の一つの特定の実施形態では、該剤形および／または該膜は、存在する塩基の量として（すなわち、塩を形成するために添加される酸の量を除いて）測定される場合には、１０μｇ〜２ｍｇまたは２０μｇ〜２ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する。より特定の実施形態では、該剤形および／または該膜は、存在する遊離塩基の量として測定される場合には、２０μｇ〜１ｍｇ、特に５０μｇ〜１ｍｇ、より詳細には５０μｇ〜５００μｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する。
【００４６】
例えば、該化合物または塩の上述の量を含有する、該剤形は、１日１回または１日２回以上、例えば１日２回または３回、特に経口投与により例えば、ヒトに投与され得る。
【００４７】
該剤形は、例えば、ヒトなどの哺乳類における、認知機能障害、アルツハイマー病、認知症（例えば、レビー小体型認知症または血管性認知症）、加齢による記憶機能障害、軽度認知機能障害、癲癇、神経因性疼痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、または睡眠障害（パーキンソン病と関連のある睡眠発作または睡眠不足など）を含む神経疾患、または統合失調症（特に統合失調症における認知機能障害）、注意欠陥多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder)、鬱病、不安または耽溺(addiction)などの精神障害の治療に有用である可能性があり得る。
【００４８】
該剤形は、例えば、ヒトなどの哺乳類における、上記障害、特に、（ａ）認知機能障害、例えば、アルツハイマー病などの疾患における認知機能障害、認知症（例えば、レビー小体型認知症または血管性認知症）、加齢による記憶機能障害、軽度認知機能障害、もしくは関連神経変性疾患、もしくは統合失調症における認知機能障害、または（ｂ）睡眠障害（パーキンソン病と関連のある睡眠発作または睡眠不足など）のいずれかの治療または予防（例えば、治療）における使用のためのものであり得る。
【００４９】
本発明はさらに、ヒトなどの哺乳類における神経疾患の治療における使用のための、本明細書に記載の剤形を提供する。
【００５０】
本発明はさらに、本発明の剤形を患者に投与することを含むヒトを含む哺乳類における上記障害のいずれかの治療または予防の方法を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、神経疾患の治療の方法であって、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）宿主に本明細書に記載の本発明の剤形を投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
もう一つの態様において、本発明は、例えば、ヒトなどの哺乳類における、上記障害のいずれかの治療における使用のための本発明の剤形の製造における１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、ヒトなどの哺乳類における神経疾患の治療のための、本明細書に記載の本発明の剤形の製造における１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００５４】
該剤形および／または該膜は、加えて、場合により、該安定剤を欠いている剤形と比べて、該安定剤を含む該剤形中での１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の分解を低減する薬学上許容される安定剤を含む。該剤形中での１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の分解は、下記方法を用い勾配ＨＰＬＣを用いて該剤形の総不純物／分解生成物含量を測定することにより分析することができる。当業者(skilled reader)ならば、該剤形は、安定剤の有無を除いて、他の点では同等であるはずであり、類似条件下で類似期間保存されたはずであることは分かるであろう。
【００５５】
一つの実施形態では、４０℃、７５％相対湿度で１ヶ月間保存された、安定剤を含有する該剤形の少なくとも三つのサンプルから算出された平均総不純物／分解生成物含量は、同等の条件下で保存された、該安定剤を欠いている同等の剤形の少なくとも三つのサンプルから算出された平均総不純物／分解生成物含量より少なくとも５０％少ない。
【００５６】
もう一つの実施形態では、３０℃、６５％相対湿度で３ヶ月間保存された場合、安定剤を含有する該剤形の少なくとも３つのサンプルの平均総不純物／分解生成物含量は、１０％、より詳細には、５％を超えないはずである。
【００５７】
ある薬学上許容される抗酸化剤は、本明細書の文脈においては、安定剤として作用し得る。薬学上許容される抗酸化剤としては、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第３版, 2000 (Ed. A.H. Kibbe)に記載されているものが挙げられる。
【００５８】
一つの特定の実施形態では、安定剤は薬学上許容される抗酸化剤を含んでなり、および／または安定剤は薬学上許容される有機酸を含んでなる。一つの特定の実施形態では、安定剤は、有機酸である薬学上許容される抗酸化剤を含んでなる。
【００５９】
一つの特定の実施形態では、安定剤は、クエン酸、クエン酸の塩（例えば、クエン酸ナトリウム、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−クエン酸ナトリウム）、リンゴ酸、リンゴ酸の塩、マレイン酸、マレイン酸の塩、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）、酒石酸、酒石酸の塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００６０】
一つの特定の実施形態では、安定剤は、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、重炭酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンからなる群から選択される。本発明では、安定剤の組合せも使用可能である。
【００６１】
より詳細には、安定剤は、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸の塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００６２】
一層より詳細には、安定剤は、クエン酸、リンゴ酸、およびアスコルビン酸からなる群から選択される。
【００６３】
一つのさらにより特定の実施形態では、安定剤（および／または膜）はクエン酸を含んでなる。
【００６４】
別の実施形態では、安定剤（および／または膜）はマレイン酸（例えば、活性化合物または塩がそのモノマレエートである場合）を含んでなる。
【００６５】
任意選択の安定剤または安定剤群は、存在する場合には、理想的には、剤形および／または膜中に、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の分解を低減するのに十分な量で存在する。クエン酸を含んでなるある特定の実施形態では、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩（遊離塩基として測定）と、クエン酸とのモル比は、１．５：１〜１：５００の範囲内である。
【００６６】
一つの特定の実施形態では、安定剤（例えば、クエン酸）は、膜の１０重量％〜６５重量％、または２０重量％〜５０重量％、または２５重量％〜４５重量％（例えば、約３３重量％または約３７．５重量％）で存在し、および／または剤形（例えば、錠剤）の０．００５重量％〜２重量％（例えば、０．０１重量％〜１重量％、または０．０１重量％〜０．５重量％、または０．０３重量％〜０．２重量％、例えば、約０．０８重量％）で存在する。
【００６７】
好ましくは、少なくとも部分的に（例えば、部分的に）担体錠剤を覆う該膜は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カラギーナン（例えば、κ、ιまたはλ）、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、プルラン、またはメタクリル酸ポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴグレードＲＬ、ＲＳ、Ｅ、Ｌ、Ｓ、ＦＳ３０Ｄ）またはそれらの任意の組合せなどの膜形成剤をさらに含有する。
【００６８】
より好ましくは、該担体錠剤を少なくとも部分的に覆っている該膜は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である膜形成剤を含有する。該膜形成剤は、例えば、銘柄(grade)Ｋｌｕｃｅｌ（商標）グレードＥＦのＨＰＣ（Aqualon, 1313 North Market St, Wilmington, Delaware 19894-0001, USから入手可能）であり得る。Ｋｌｕｃｅｌ（商標）グレードＥＦのＨＰＣの重量平均分子量は８００００であり、典型的なブルックフィールド粘度は、水溶液中１０％濃度で存在する場合、３００〜６００ｍＰａ．ｓである（Aqualon Pharmaceutical Excipients catalogueに基づく）。しかしながら好ましくは、膜形成剤は、Nisso America Inc., 45 Broadway, Suite 2120, New York, NY 10006, USA（または日本曹達株式会社、日本）から入手可能なＮｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）グレードＳＳＬ、Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣグレードＳＬ、またはＮｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣグレードＬ（各グレードは分子量が異なる）である。一般に、Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）グレードＳＳＬ、ＳＬおよびＬの平均分子量はそれぞれ３４０００、７７０００および１２５０００である（供給者：日本曹達株式会社）。Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）グレードＳＳＬ、ＳＬおよびＬの粘度は、２０℃で２重量％の乾燥ＨＰＣを含有する水溶液として測定した場合、それぞれ２．０〜２．９（一般に２．５）ｍＰａ．ｓ、３．０〜５．９（一般に４．７）ｍＰａ．ｓおよび６．０〜１０．０（一般に７．９）ｍＰａ．ｓである（供給者：Nisso America Inc.および日本曹達株式会社）。
【００６９】
よって好ましくは、少なくとも部分的に（例えば、部分的に）担体錠剤を覆う膜は膜形成剤を含有し、該膜形成剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であり、（ａ）該ＨＰＣの平均分子量は３４０００〜１２５０００（例えば、３４０００、７７０００、８００００、または１２５０００）であり、および／または（ｂ）該ＨＰＣの水溶液粘度は、２０℃で２重量％の乾燥ＨＰＣを含有する水溶液として測定（例えば、ブルックフィールド粘度計を使用）した場合、２．０〜１０．０ｍＰａ．ｓ［例えば、２．０〜２．９（例えば、２．５）ｍＰａ．ｓ、または３．０〜５．９（例えば、４．７）ｍＰａ．ｓ、または６．０〜１０．０（例えば、７．９）ｍＰａ．ｓ］である。
【００７０】
一般に、剤形に含まれる膜形成剤は、その製造中に用いる溶媒に可溶である。
【００７１】
一つの特定の実施形態では、膜形成剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）は、膜の３０重量％〜９９．５重量％、または３０重量％〜９５重量％、または４０重量％〜９５重量％、または５０重量％〜９０重量％、または５０重量％〜８０重量％（例えば、約６６〜６７重量％または約６２．５重量％）で存在し、および／または剤形（例えば、錠剤）の０．０１重量％〜４重量％（例えば、０．０２重量％〜２重量％、または０．０２重量％〜１重量％、または０．０５重量％〜０．４重量％、例えば、約０．１３重量％）で存在する。
【００７２】
該膜は、加えて、他の賦形剤も含有し得る。例えば、ある溶媒系、例えば、水溶液系などは、界面活性剤（例えば、ポリソルベート（２０、４０、８０）、Ｔｒｉｔｏｎ  １００、ラウリル硫酸ナトリウムまたはチロキソポール(tyloxopol)）および／または消泡剤（ポリジメチルシロキサンまたはジメチコン）の添加を必要とするということが見いだされている。よって、さらなる実施形態では、該膜は、加えて、１以上の界面活性剤および／または１以上の消泡剤を含有する。
【００７３】
該剤形はさらにコーティングされてもよい（すなわち、追加コーティングを含んでなってよい）。好ましくは、追加コーティングは、二酸化チタンおよび／またはＮｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣグレードＳＳＬなどのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでなり、より好ましくは、追加コーティングは、乾燥した追加コーティングの重量で、２５〜５５％ＨＰＣ（例えば、Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣグレードＳＳＬ）および４５〜７５％二酸化チタンを含んでなる。より好ましくは、追加コーティング工程は、エタノール中のＨＰＣおよび／または二酸化チタンの混合物を使用する（例えば、パッド印刷オーバーコート工程を使用−例えば、以下の説明を参照）。いっそうより好ましくは、追加コーティング工程（例えば、パッド印刷工程）は、以下の一般化された組成を有するコーティング混合物を使用する：２０〜２５％Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ  ＳＳＬ、３１〜３８％二酸化チタン、および４１〜４９％エタノール。
【００７４】
他の可能性ある好適な追加コーティングとしては、該担体錠剤のコーティングに好適であるとして上に記載したものが挙げられる。よって、好適には、追加コーティングは、Colorcon社製の市販のもの、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（商標）コーティング（例えば、「ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  ００Ｆ１８４８４」（商標）または「ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  ＹＳ−１−７００３」（商標））などの水性膜コートを含んでなる。他の好適な追加コーティングとしては、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）（エチルセルロース）が挙げられる。該剤形は、また、胃耐性および腸溶性ポリマー材料の膜でさらにコーティングされてもよい。好適なポリマー材料としては、セルロースアセトフタレート、セルロースアセトプロピオネート、セルローストリメリテートおよびアクリルおよびメタクリルコポリマーが挙げられる。
【００７５】
場合により、追加コーティングに着色剤を添加することができる。
【００７６】
一つの特定の実施形態では、該剤形は、２〜６％重量増加までさらにコーティングされる。
【００７７】
特定の実施形態では、追加コーティングは、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する該膜上にコーティング（より詳細には、該膜の大部分または全体にわたるコーティング、好ましくは、該膜の全体にわたるコーティング）を形成する。
【００７８】
特定の実施形態では、追加コーティングは、パッド印刷されたオーバーコートであり、すなわち、パッド印刷工程により形成されるオーバーコート（１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する該膜の大部分または全体（好ましくは全体）にわたるコーティング）である。
【００７９】
該剤形は、場合により、低酸素環境中にパッケージングされてよい。これは、該剤形のパッケージング中への脱酸素剤の封入により行われ得る。好適な脱酸素剤としては、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（商標）ＫＨおよびＫＤ（Sud Chemie社製の市販のもの）およびＳｔａｂｉｌＯｘ（商標）特殊脱酸素剤（Multisorb Technologies社製の市販のもの）が挙げられる。あるいは、該剤形は、酸素不浸透性のボトル中にパッケージングすることができる。アルミニウム−アルミニウムブリスターも、該剤形を低酸素環境中へパッケージングするために使用してよい。
【００８０】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の剤形を製造するための方法を提供する。該方法は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および場合により安定剤の溶液または懸濁液を、担体錠剤上に調剤することを含む。該膜中に存在する任意選択の安定剤および任意の他の賦形剤が溶媒に可溶であるならば、いかなる溶媒も使用してよい。溶媒は一般に揮発性であり、完成した剤形において見られる（残留）量で薬学上許容されなければならない。
【００８１】
好適には、溶媒としては、水、有機溶媒、噴射剤、液化ガスまたは揮発性シリコンを含む。一つの特定の実施形態では、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩と任意選択の安定剤の溶液または懸濁液は、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸または塩化メチレン（ジクロロメタン）などの有機溶媒を用いて作製される。溶媒（例えば、水−エタノール）の混合物も使用可能である。
【００８２】
特定の実施形態では、溶媒は有機溶媒または溶媒の混合物（例えば、有機溶媒または有機溶媒の混合物）である。特定の実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸、塩化メチレン（ジクロロメタン）またはシクロヘキサンである。より詳細には、有機溶媒はメタノール、エタノール、アセトン、酢酸または塩化メチレン（ジクロロメタン）である。一つの好ましい実施形態では、溶媒はメタノールである。
【００８３】
特定の実施形態では、剤形の作製方法において、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の溶液または懸濁液が、出発材料として固体（例えば、結晶性）の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノ−マレエートを用いて、またはより詳細には、出発材料として、例えば、
（ａ）Ｘ線粉末回折計により銅Ｋ−アルファＸ線およびステップサイズ０．０１６７°２シータ以下を用いて測定される、実質的に以下の２シータ角度値にある各ピークの４つ以上を含んでなるＸ線粉末回折回折図：
９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°、
および／または
（ｂ）各ピークに対して±２ｃｍ−１の変動が許容される、下記のピークの５つ以上を含んでなる固体減衰全反射赤外スペクトル(solid-form attenuated total reflectance infrared spectrum)：
１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０、および７６５ｃｍ−１
を特徴とする１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートの結晶形１を用いて作製される。
【００８４】
さらなる態様において、本発明は、溶媒系における１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩と任意選択の安定剤の溶液または懸濁液を提供する。一つの実施形態においては、溶液または懸濁液はさらに１以上の膜形成剤および／または界面活性剤および／または消泡剤を含んでなる。別の実施形態では、溶媒はメタノール、エタノール、アセトン、酢酸または塩化メチレンなどの有機溶媒、より詳細には、メタノールである。
【００８５】
安定剤がクエン酸であるある特定の実施形態では、安定剤は溶液または懸濁液中に２〜３％ｗ／ｖ、特に３％ｗ／ｖの量で存在する。
【００８６】
安定剤がブチル化ヒドロキシアニソールであるある実施形態では、安定剤は溶液または懸濁液中に０．０１〜０．１％ｗ／ｖ、特に０．０２％ｗ／ｖの量で存在する。
【００８７】
膜形成剤がヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（例えば、上でさらに記載されているＨＰＣ）であるある特定の実施形態では、膜形成剤は溶液または懸濁液中に４〜６％ｗ／ｖ、特に４％ｗ／ｖまたは５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００８８】
担体錠剤および調剤された溶液／懸濁液は、過剰の液体を蒸発させ、結果として該担体錠剤の表面の少なくとも一部に膜を形成するために、（例えば、強制空気炉内で、例えば、４０〜６０℃（約５０℃など）で、および／または例えば、約１０〜２０分間）加熱され得る。該剤形は、その後、場合により、例えば、当該技術分野で公知でありおよび／または本明細書に記載される方法により、膜コーティングされてよい。
【００８９】
該剤形を作製するための方法において使用される担体錠剤は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩と任意選択の安定剤の溶液または懸濁液の溜めますを提供する凹部または陥凹を有し得、調剤された後にランド(land)となる。一般に、錠剤の２面に凹部を有する両凹錠剤が使用される。二つの凹部は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および場合により安定剤の溶液または懸濁液を収容するために使用することができる。あるいは、２種の異なる治療薬を含有する剤形を作出するために、凹部の一つは、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および場合により安定剤の溶液または懸濁液を収容するために使用することができ、残りの凹部は、他の治療薬の溶液または懸濁液を収容するために使用することができる。さらなる実施形態では、異なる治療薬の溶液は、一方のものの上に層状に重ねられるものであってよい。
【００９０】
本発明の剤形は、ＷＯ２００５／１２３５６９号公報に記載されている装置を使用して作出され得る（この刊行物は引用することにより本明細書の一部とされる）。より詳細には、本発明の剤形は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および場合により安定剤の溶液または懸濁液の所定量を該担体錠剤上に正確に調剤するための調剤モジュールを含む装置により作出され得る。該装置は、該担体錠剤を保持するための保持部材も備え得る。調剤モジュールが該担体錠剤のそれぞれの上に該溶液／懸濁液を調剤するため、保持部材は該装置に沿って連続的に移動し得る。
【００９１】
該装置は、該担体錠剤のそれぞれの上に被着された該溶液／懸濁液を乾燥させまたはそれから溶媒を蒸発させる乾燥システムも備え得る。乾燥システムが該担体錠剤のそれぞれの上にある調剤量を乾燥させるため、該保持部材は該装置に沿って連続的に移動し得る。乾燥システムは、熱風、赤外線またはマイクロ波加熱を用いて調剤量を乾燥させ得る。
【００９２】
該装置は、該剤形にあるコーティングを施すコーティングシステムも備え得る。コーティングシステムは、該担体基体のそれぞれに、または１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含んでなる該剤形にあるコーティングまたは該コーティングを施すパッド印刷装置または噴霧器（例えば、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含んでなる膜にあるコーティングまたは該コーティングを施すパッド印刷装置または噴霧器）を備え得る。コーティングシステムは該担体錠剤のそれぞれに該コーティングを施すため、該保持部材は該装置に沿って連続的に移動し得る。該装置は、該担体錠剤のそれぞれの上にある該コーティングを乾燥させるコーティング乾燥機も備え得る。
【００９３】
上記の装置は、異なる治療薬の溶液または懸濁液を添加するために、担体錠剤を何度も再加工することができることは明らかであろう。あるいは、該装置は、溶液／懸濁液のそれぞれを該担体錠剤に添加するために、追加の調剤システムを連続装備することもできる。
【００９４】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩は他の治療薬と併用可能である。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩がアルツハイマー病の治療における使用のためのものである場合、それは、アルツハイマー病の疾患修飾性または対症性治療のいずれかとして有用であるといわれている薬剤と併用可能である。かかる他の治療薬の好適な例は、対症性薬剤、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体アゴニストもしくはアロステリック調節因子、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）、ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリック調節因子（α７アゴニストもしくはアロステリック調節因子またはα４β２アゴニストもしくはアロステリック調節因子など）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体部分的アゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたは調節因子、または疾患修飾性薬剤、例えば、βまたはγ−セクレターゼ阻害薬であり得る。
【００９５】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩が睡眠発作の治療における使用のためのものである場合、それは、睡眠発作の治療として有用であるといわれている薬剤と併用可能である。かかる他の治療薬の好適な例としては、モダフィニル、アルモダフィニル、およびモノアミン取り込み遮断薬が挙げられる。
【００９６】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩が統合失調症の治療における使用のためのものである場合、それは、統合失調症の治療として有用であるといわれている薬剤と併用可能であり、それらには、ｉ）定型抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）、非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、アミスルプリドおよびアリピプラゾール）、グリシントランスポーター１阻害薬および代謝調節型受容体リガンドを含む抗精神病薬、ｉｉ）錐体外路副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、およびトリヘキシフェニジルなど）およびドーパミン作動薬（アマンタジンなど）、ｉｉｉ）セロトニン再取り込み阻害薬（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ダポキセチンおよびセルトラリンなど）、デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ベンラファキシン、デュロキセチンおよびミルナシプランなど）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（レボキセチンなど）、三環系抗鬱薬（アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミンなど）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（イソカルボキサジドｅ、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプラミンなど）、およびその他（ブプロプリオン、ミアンセリン、ミルタゼピン、ネファゾドンおよびトラゾドンなど）を含む抗鬱薬、ｉｖ）ベンゾジアゼピン系薬、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを含む抗不安薬、ならびにｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミンなど）が含まれる。
【００９７】
よって、本発明は、さらなる態様において、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および場合により安定剤を含んでなる膜により少なくとも部分的にコーティングされた担体錠剤を含んでなる剤形であり、追加の治療薬または薬剤をさらに含んでなる剤形を提供する。
【００９８】
追加の治療薬が該担体錠剤中に存在してよいことは明らかであろう。あるいは、上述のとおり、追加の治療薬を含有する膜は該担体錠剤上に被着されていてよい。該担体錠剤が二つの凹部を有する場合、一つの凹部が１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および場合により安定剤を含有する膜を含んでよく、もう一つの凹部が追加の治療薬または薬剤を含有する膜を含んでよい。あるいは、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および場合により安定剤を含有する膜と追加の治療薬は、一方の上に層状に重ねられるものであってよい。
【００９９】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩が、同じ病状に有効な第２の治療薬と併用される場合、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の用量は、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩が単独で処方される場合の用量と異なってもよい。適当な用量は、当業者ならば容易に理解できるであろう。
【０１００】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１０１】
薬物製造例
以下の薬物製造例により、「遊離塩基」化合物１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、ならびにその塩酸塩およびモノマレエート塩の特定の製造を記載する。
略語を以下に示す。これらの一部は本明細書において使用される：
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ｅｑ                        当量
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ｈ                          時間
ｍｉｎ                      分
ＧＣ                        ガスクロマトグラフィー
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ                      核磁気共鳴
１Ｈ  ＮＭＲ                  １Ｈ  核磁気共鳴、この場合、ｂｒ＝幅広、ｍ＝多重線、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｔｄ＝二重線の三重線など、および１Ｈまたは２Ｈ＝積分値が１個の水素または２個の水素を示す、など。
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
室温（周囲温度）：本明細書に開示されている場合を除き、これは通常約１７〜約２５℃の範囲内であるか、またはこの範囲内の部分的な範囲である。
【０１０２】
薬物製造中間体１
１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビス−トリフルオロ酢酸塩
【化５】
2012500823.tif 000008
【０１０３】
工程の概要
総ての重量、容量および当量は、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラートに対するものである。
ジクロロメタン（１４容量）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシラート（１重量、例えば、場合により、ＷＯ２００５／０４０１４４Ａ１号公報の１０頁にある記載１の方法ＡまたはＢに記載されているように製造することができる）の溶液を０±３℃まで冷却する。トリフルオロ酢酸（５重量、３．４容量、１０モル当量）を少なくとも３０分かけて加える。その反応混合物をその後３０±３℃まで温め、この温度で少なくとも１２時間攪拌する。一度ＴＬＣおよびＧＣにより反応が完了したら、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させる。その残渣に酢酸エチル（７容量）を加え、混合物を蒸発乾固させる。これを一度繰り返す。得られた油に酢酸エチル（０．５容量）、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０容量）を加え、混合物を２時間攪拌する。得られた固体を真空濾去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３容量）で洗浄する。一定のプローブ温度に達するまでその固体をさらに４０℃で真空乾燥させ、固体１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビス−トリフルオロ酢酸塩を得る。
【０１０４】
薬物製造中間体２
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸
【化６】
2012500823.tif 000009
【０１０５】
概略工程の説明
総ての重量、容量（「ｖｏｌ」）、および当量は、４−ヒドロキシ安息香酸メチルに対するものである。
窒素下、トルエン（３．５ｖｏｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｗｔ、１モル当量）、トリフェニルホスフィン（２．６ｗｔ、１．５モル当量）、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７５ｖｏｌ、１．２モル当量）の溶液を５５℃まで加熱し、内容物を６０±２℃に維持しながらアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９５ｖｏｌ、１．５モル当量）を６０分かけて滴下する。添加後、その反応物を３０分間攪拌し、その後０〜５℃まで冷却する。次いで、そのバッチに、予め作製したトリフェニルホスフィンオキシド−ヒドラジンジカルボン酸ジイソプロピル付加物を種晶添加し、その後濾過前にさらに１時間攪拌する。その湿潤ケークをトルエン（２×１ｖｏｌ）で洗浄し、合わせた母液を清浄な容器に移す。そのトルエン溶液を０〜５℃の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｖｏｌ）で洗浄し、その後３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｖｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで加熱する。ＨＰＬＣにより出発材料が存在しないことが分かるまで、その反応物を少なくとも２．５時間攪拌する。次いで、その混合物を５０℃まで冷却し、トルエン（５ｖｏｌ）および水（５ｖｏｌ）を加える。層を分離し、水層をトルエン（１０ｖｏｌ）で洗浄し、その後２．５Ｍ  ＨＣｌ溶液（７．５ｖｏｌ）でｐＨ１まで酸性化する。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケークを水（２×２ｖｏｌ）で洗浄する。一定のプローブ温度なるまで標題の生成物を真空炉内で窒素流出下約５０℃で乾燥させる。
【０１０６】
詳細な工程の説明
１．容器１に４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｗｔ、４８２．３ｇ、Flukaから入手可能）を加えた。
２．容器１に４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．７５ｖｏｌ、３６２ｍＬ、１．２モル当量、Sigma-Aldrichから入手可能）を加えた。
３．容器１にトリフェニルホスフィン（２．６ｗｔ、１２５３ｇ、１．５モル当量）を加えた。
４．容器１を窒素で取り除いた(purge)。
５．容器１にトルエン（３．５ｖｏｌ、１６９０ｍＬ）を加えた。
６．攪拌しながら内容物を５５℃まで加熱した。
７．内容物の温度を６０±２℃に維持しながら容器１に蠕動ポンプにより２時間かけてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、１．９５ｖｏｌ、９４０ｍＬ、１．５モル当量、Aldrichから入手可能）を加えた。
８．容器１の内容物を６０±２℃で５０分間攪拌した。
９．ＨＰＬＣ分析のために反応混合物をサンプリングした。
１０．容器１の内容物を０〜５℃まで冷却した。
１１．バッチにトリフェニルホスフィンオキシド−ヒドラジンジカルボン酸ジイソプロピル付加物（０．００１ｗｔ、０．４８２ｇ）で種晶添加した。
１２．容器１の内容物を８１分間攪拌した。
１３．Ｗｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．１１３湿潤強度定性濾紙（粗面サイドアップ）を取り付けたＰＴＦＥミニフィルターで副生成物(biproduct)を５分かけて濾去した。２０Ｌブフナーフラスコを受け器として使用した。
１４．湿潤ケークをトルエン（２×約１ｖｏｌ、２×４９０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を含まないケークを吸引した。
１５．合わせた濾液およびケーク洗浄液をＰＴＦＥ吸引ラインにより容器２に移した。
１６．容器２内容物を０〜５℃まで冷却した。
１７．容器２に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｖｏｌ、２４００ｍＬ）を加えた。
１８．容器２の内容物を０〜５℃で５分間攪拌した後、層を安定させた。
１９．ラベルを付けたショットボトルに下方の水層を流し込んだ。
２０．容器２に３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｖｏｌ、２４１０ｍＬ）を加えた。
２１．内容物を８０℃まで加熱し、２時間４５分間攪拌した。
２２．加水分解が完了するまでＨＰＬＣにより反応をモニタリングした。
２３．容器２の内容物を５０℃まで冷却した後、容器２にトルエン（５ｖｏｌ、２４１０ｍＬ）を加えた。
２４．容器２に水（５ｖｏｌ、２４１０ｍＬ）を加えた。
２５．内容物を５０±５℃で５分間攪拌した後、層を安定させた。
２６．保存のためにラベルを付けたショットボトルに下方の水層を流し込んだ。
２７．廃棄のためにラベルを付けたショットボトルに上方の有機層を流し込んだ。
２８．ラベルを付けたショットボトルから容器２に水層を再度入れた。
２９．容器２にトルエン（約１０ｖｏｌ、４９００ｍＬ）を加えた。
３０．内容物を５０±５℃で５分間攪拌した後、層を安定させた。
３１．保存のためにラベルを付けたショットボトルに下方の水層を流し込んだ。
３２．廃棄のためにラベルを付けたショットボトルに上方の有機層を流し込んだ。
３３．容器２に水層を再度入れた。
３４．ｐＨ１に達するまで蠕動ポンプにより２．５Ｍ塩酸水溶液（７．５ｖｏｌ、３６２０ｍＬ）を加えた。
３５．得られたスラリーを１５分間攪拌した。
３６．Ｗｈａｔｍａｎ  １１３湿潤強度定性濾紙（粗面サイドアップ）を取り付けたＰＴＦＥミニフィルターで生成物を濾去した。濾過時間１０分。
３７．濾過ケーキを水（２×２ｖｏｌ、９７０ｍＬ）で洗浄した。
３８．モスリン布で覆った、ポリエチレンを内張りしたスチール製トレイ内で、真空および窒素流出下、５０℃で一晩および７５℃でさらに３日間固体生成物を乾燥させた。
３９．標題の生成物を灰白色固体として得た（５６８．９ｇ）。
【０１０７】
分析データ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta ppm 1.55 - 1.64 (m, 2 H) 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 3.49 (ddd, J=11.74, 9.41, 2.57 Hz, 2 H) 3.85 (ddd, J=11.80, 4.34, 4.16 Hz, 2 H) 4.69 (ddd, J=8.56, 4.65, 4.40 Hz, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 2 H), and 12.31 (br-s, 1H)
上の工程の別の方法では、工程３７において、濾過ケーキを、工程３８の５０〜７５℃での真空乾燥の前に、水の代わりにトルエンで洗浄することができる。
【０１０８】
薬物製造例１
（パートＡ）：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
【化７】
2012500823.tif 000010
および
（パートＢおよびＣ）：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩
【化８】
2012500823.tif 000011
【０１０９】
方法
温度計、凝縮器／窒素バブラー、および栓を備えた三口フラスコ中で、窒素下で攪拌しながら内容物温度約６５℃（ジャケット温度７０℃）でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２４ｇ、０．８重量、１．１当量）をアセトニトリル（約３００ｍｌ、約１０容量）に溶解させた。溶解は約３５〜４０℃で完了した。４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（３０ｇ、１重量、１当量、これは、場合により、薬物製造中間体２に記載のように製造することができる）を固体添加用漏斗を通じて側面の口より少量ずつ加え、それにより激しくガスが発生した（ＣＯ２）。添加は５〜１０分かけて終えた。添加用漏斗をアセトニトリル（約４５ｍｌ、約１．５容量）で洗い流し、それを反応混合物に加えた。酸を活性化している反応混合物を６５℃（ジャケット温度７０℃）で約２時間維持した。
［ここで、１容量＝３０ｍｌ、この場合の容量は３０ｇの投入した酸に対するものである。］
その間に、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンビス−トリフルオロ酢酸塩（１００ｇ、例えば、薬物製造中間体１に記載のように製造）を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に溶解させ、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させ、１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを油として単離した（２７．５ｇ、０．９１６重量、純粋な１−イソプロピル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンである場合には１．４３当量となる）。
【０１１０】
この総ての油をアセトニトリル（４５ｍｌ、１．５容量）に溶解させ、溶液を活性化酸反応混合物に入れた。この段階における反応混合物中のアセトニトリルの最大総容量は４００ｍｌである。
【０１１１】
その反応混合物を便宜に一晩放置し、内容物温度６５℃で反応させた。次いで、その反応混合物を冷却し、その後、それを清澄化し、３つの等しい部分、パートＡ、ＢおよびＣに分けた。各パートは、１０ｇの投入した４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸に相当する。
【０１１２】
これらの三つのパートＡ、Ｂ、およびＣの各々（１容量＝１０ｍｌ）において、これらの三つのパートにおける容量は、１０ｇの投入した酸に対するものである（反応物の３分の１）。
【０１１３】
薬物製造例１
パートＡ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（遊離塩基）の製造および単離
反応混合物の第１の部分であるパートＡから溶媒を除去した。酢酸イソプロピル（１０容量、１００ｍｌ）を加え、混合物を水（２×３容量、２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３容量（３０ｍｌ）まで濃縮した。ヘプタン（約６容量、約６０ｍｌ）を加え、それにより固体の結晶化が起こり、その混合物を一晩攪拌した。（すなわち、遊離塩基を約１：２酢酸イソプロピル：ヘプタンから結晶させた。）
【０１１４】
パートＡからの遊離塩基のスラリーを濾過し、分離された固体をヘプタン（３容量、３０ｍｌ）で洗浄し、真空炉内で一晩乾燥させ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（遊離塩基）（５．２４ｇ）を得た。
【０１１５】
この遊離塩基サンプルをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（再結晶させる遊離塩基の重量に対して１５容量、約７５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を５０℃まで加熱し、その結果遊離塩基の総てを溶解させ、透明な溶液を得た。それを清澄化することなく、その溶液を室温まで徐々に冷却し、スラリーを得た。そのスラリーを濾過し、分離された固体を真空炉内で５０℃で一晩乾燥させ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを固体として得た（４．１５ｇ）。
【０１１６】
薬物製造例１
パートＢ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の製造および単離
並行して、反応混合物の第２の部分であるパートＢを２．５容量（２５ｍｌ）まで濃縮した。イソプロパノール（３容量、３０ｍｌ）を加え、混合物を３容量（３０ｍｌ）まで濃縮した。イソプロパノール（３容量、３０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ、０．２容量）を加え、得られた混合物（約３．２容量％水を含有）を６５℃まで加熱した。イソプロパノール（５〜６Ｎ、９ｍｌ、０．９容量）中のＨＣｌの溶液を１回で加えた。添加完了の約１０分後に、いくつかの結晶が現われた。その混合物を４時間かけて２０℃まで徐々に冷却した。２０℃においてそのスラリーは粘度が非常に高くなりそれはかき混ぜられなくなった。そのスラリーをイソプロパノール中３．２％水でさらに希釈した、合計６０ｍｌ（６容量）の（イソプロパノール中３．２％水）を加えた後、２０℃で適度に攪拌できるスラリーを得た。
【０１１７】
そのスラリーを６０℃まで再度加熱し、透明な溶液を得た。この溶液をゆっくりと冷却し、約３８℃で結晶化が始まり、その混合物を３０℃まで冷却し、スラリーを３０℃で一晩攪拌した。次いで、そのスラリーを室温までゆっくりと冷却し、濾過した。得られた固体をイソプロパノール（４容量、４０ｍｌ）で洗浄し、真空炉内で一晩乾燥させ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体として得た（１３．４５ｇ）。これは「熱力学的固体」塩酸塩と呼ぶことができる（ゆっくりした冷却と結晶化の結果）。ＨＰＬＣは、この生成物が約３％の量（ＨＰＬＣピーク面積により測定される）で存在する１種の不純物を含有することを示唆している。ＸＲＰＤ分析は、この「熱力学的固体」塩酸塩が結晶性であること（ＸＲＰＤはシャープなピークを有する、データは示されていない）を示している。
【０１１８】
薬物製造例１
パートＣ：１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩の製造および単離
並行して、反応混合物の第３の部分であるパートＣを２．５容量（２５ｍｌ）まで濃縮した。イソプロパノール（３容量、３０ｍｌ）を加え、混合物を３容量（３０ｍｌ）まで再度濃縮した。イソプロパノール（７容量、７０ｍｌ）および水（４ｍｌ、０．４容量）を加え、混合物（約３．８容量％水を含有）を得た。室温で、イソプロパノール（５〜６Ｎ、９ｍｌ、０．９容量）中のＨＣｌの溶液を１回で加え、その後間もなく結晶化が始まり、その結果粘度の高いスラリーを得た。スラリーはほとんど攪拌することができなかった。このスラリーを濾過した。分離された固体をイソプロパノール（４容量、４０ｍｌ）で洗浄し、炉内で５０℃で一晩真空乾燥させ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体として得た（１２．４ｇ）。これは「動的固体」塩酸塩と呼ぶことができる（急速な結晶化により作出された生成物）。ＨＰＬＣは、この生成物がそれぞれ約２％および約１３〜１４％の量（ＨＰＬＣピーク面積により測定される）で存在する２種の不純物を含有することを示唆している。ＸＲＰＤデータ（示さず）は、パートＣからのこの「動的固体」塩酸塩がパートＢからの「熱力学的固体」塩酸塩と同じ結晶形を含んでなることを示しているようである。
【０１１９】
その純度を向上させるために、この「動的固体」塩酸塩をアセトニトリルおよび水から再結晶させた。「動的固体」塩酸塩（１１ｇ）は、アセトニトリル（９０ｍｌ）と混合するが８０℃でもそれに完全には溶解しなかった。その攪拌スラリーに水（１ｍｌ）を加え、ゆっくりと透明な溶液を得た。この攪拌溶液を室温までゆっくりと冷却し、一晩攪拌した。濾過し、乾燥させ、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩を固体として得た（９ｇ）。ＨＰＬＣでは不純物は認められなかった。
【０１２０】
薬物製造例２
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエート（結晶形１）
【化９】
2012500823.tif 000012
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（１００ｍｇ、薬物製造例１パートＡに記載のように製造、すなわち、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させた「遊離塩基」を使用）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させた。マレイン酸（３４ｍｇ）も酢酸エチル（１ｍｌ）に溶解させ、その二つの溶液を合わせた。合わせることによって乳白色の沈殿物が観察されたが、攪拌することによって溶液が再形成された。その溶液を放置し、約１時間後にバイアルの底に少量の白色固体が沈殿した。これを溶液中に掻きとり、かなりの量の白色固体を沈殿させた。非常に粘度の高いスラリーを追加の酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、０〜４０℃の温度サイクルプログラムに一晩付した。
【０１２１】
温度サイクル後、その混合物中に白色固体が残った。その混合物から濾過によりこの固体を単離し、週末にかけて４０℃で真空乾燥させた。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートを固体として得た（およそ９３ｍｇまたはおよそ９５ｍｇ）。
【０１２２】
この薬物製造例２の生成物の１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の溶液として、「遊離塩基」のモル量に対して存在するおよそ化学量論量（１：１）のマレイン酸を示すようであり、そして酢酸エチルが存在しないことを示すようであった。薬物製造例２で製造されたモノ−マレエートのこの溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのシフトパターンは、薬物製造例３で製造された結晶形１モノマレエートのｄ６−ＤＭＳＯ溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのシフトパターンと概して一致した。
【０１２３】
薬物製造例２−固体赤外（ＩＲ）データおよびスペクトル
薬物製造例２で製造された結晶形１モノマレエート塩の固体減衰全反射（ＡＴＲ）赤外（ＩＲ）スペクトルは、ユニバーサルＡＴＲサンプリングアクセサリー（ダイヤモンド／ＺｎＳｅ）を装着したPerkinElmer社Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外）分光計において得た。サンプルは、固体をＡＴＲセルに押し付けることにより作製した。スペクトルは４ｃｍ−１分解能で４回の走査により記録した。
【０１２４】
得られた結晶形１モノマレエートの固体減衰全反射赤外スペクトルは、とりわけ、３０２１、２９５８、２９４９、２９３２、２８６４、２８４７、１７００、１６２２、１６０４、１５７５、１５０９、１４６４、１４２２、１３９３、１３７５、１３５３、１３４１、１３０８、１２９７、１２８０、１２４７、１２３４、１２０５、１１７８、１１６９、１１５３、１１３２、１１１５、１０８９、１０６９、１０４８、１０１７、１００５、９８５、９６２、９４４、９０８、８８３、８６９、８４０、８２８、８０２、７８４、７６５、７２５、および６８５ｃｍ−１にある各バンド（ピーク）を含んでなる。上述のＩＲバンド（ピーク）それぞれに許容される誤差は±２ｃｍ−１であると考えられる。
【０１２５】
ＡＴＲ  ＩＲスペクトルでは、１７００、１６２２、１４６４、１４２２、１３５３、１２４７、１２３４、１０８９、１０４８、８６９、８４０、および７６５ｃｍ−１において比較的強度が高いＩＲバンド（ピーク）が観察され、各ピークに対して±２ｃｍ−１の変動があった。
【０１２６】
薬物製造例３
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレイン酸塩（結晶形１）
【化１０】
2012500823.tif 000013
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させた遊離塩基材料を用いる薬物製造例１パートＡに記載のように製造）を酢酸エチル（５ｍｌ）に攪拌および音波処理しながら溶解させた。マレイン酸（１６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１モル当量）も酢酸エチル（５ｍｌ）に音波処理しながら溶解させた。その二つの溶液を滴下して合わせた。合わせている間に白色沈殿が形成し始めたが、攪拌することによって即時に溶解した。次いで、その溶液に形態１結晶性１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエート（薬物製造例２に従って製造）の予め合成したバッチ数ｍｇを種晶添加した。種晶が根付き、沈殿が認められ、その後の数分間にスラリーの粘性が高まった。追加の酢酸エチル（３ｍｌ）を加え、スラリーを約６０分間攪拌した後、０〜４０℃の温度サイクルプログラムに移行し、３晩（週末にかけて）放置した。
【０１２７】
温度サイクル後、粘度が高いスラリーが残り、得られた固体を濾過により単離し、４０℃で一晩真空乾燥させた。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートを白色固体として得た（５９２ｍｇ、理論収率８８％）。
【０１２８】
この材料、薬物製造例３のサンプルを、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）（下の表１を参照）および固体赤外（ＩＲ）分光法（データは示されていないが、薬物製造例２において作出された形態１結晶性モノマレエートのものと一致する固体ＩＲスペクトルを示す）を含む様々な分析のために取り出した。また、ｄ６−ＤＭＳＯ溶液中での１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルも実施した−分析の詳細については以下を参照。
【０１２９】
とりわけ、シャープなピークを有するＸＲＰＤ回折図（示さず）から、その固体モノマレエート塩は結晶性であるように思われる。１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートのこの結晶形を結晶形１と呼ぶ。
【０１３０】
異なる相対湿度で水分収着／脱着を測定する重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析では、薬物製造例３で製造された形態１結晶性モノマレエート塩のサンプルは、窒素下２５℃で０〜９０％相対湿度範囲にわたっておよそ０．４％ｗ／ｗの水を可逆的に吸着しおよび／または吸収し、および／または脱着することが示された。これは、同じ相対湿度範囲にわたってより多量の水を吸着しおよび／または吸収し、および／または脱着する、薬物製造例１パートＣ（「動的」固体再結晶化による精製前）の固体塩酸塩よりも薬物開発可能性の点で優れていることを表していると思われる（データは示されていない）。
【０１３１】
薬物製造例３の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートの結晶形１についてのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データおよび回折図
薬物製造例３で製造された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートの結晶形１についてのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたPhillips社ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計モデルＰＷ３０４０／６０、製造番号ＤＹ１８５０（PANalytical UK, 7310 IQ Cambridge, Waterbeach, Cambridge CB25 9AY, United Kingdomから入手可能）において取得した。取得条件は、放射線：Ｃｕ  Ｋα（銅Ｋ−アルファ）、発電機電圧：４０ｋＶ、発電機電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ：であった。工程当たりの時間は３１．７５０秒であった。サンプルは、Ｓｉ（シリコン）ウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に数ｍｇのサンプルを載せ粉末の薄層とすることにより作製した。ＸＲＰＤデータは、室温および空気中大気圧で収集した。
潜在的に特徴的なピーク位置（２シータ（２θ）角度）、および算出された格子面間隔（オングストローム（Å））を下の表１に要約する。これらは、生データからHighscoreソフトウエア（PANalytical UK, 7310 IQ Cambridge, Waterbeach, Cambridge CB25 9AY, United Kingdomから入手可能）を使用して算出した。ピーク位置の実験誤差はおよそ±０．１°２シータ（２θ）である。相対ピーク強度は選択配向によって変動する。
【０１３２】
表１−薬物製造例３の結晶形１モノマレエートについてのＸＲＰＤデータ
【表２】
2012500823.tif 000014
【０１３３】
表１に記載したピークのうち、中位または強い強度のもの、および／または結晶形１モノ−マレエートを含有する試験材料のサンプルにおいて見られる可能性が最も高いと思われ、かつその一部または総てが結晶形１の特性を示している可能性が高い７つのＸＲＰＤピークは、次の２シータ（２θ）角度値で観察される：９．２±０．１°、１３．４±０．１°、１７．０±０．１°、１８．５±０．１°、１９．８±０．１°、２１．３±０．１°、および２７．８±０．１°。
【０１３４】
薬物製造例３の結晶形１モノ−マレエートの１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）溶液スペクトル
薬物製造例３で製造された１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノ−マレエートの結晶形１の１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ分光計を使用しｄ６−ＤＭＳＯ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）中の溶液として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、０〜１０ｐｐｍでのみ報告され、以下のようなデルタ（ｐｐｍ）においてピークを有する（積分／水素の数（Ｈ）を括弧内に示している、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線）：9.03 (0.78H, ブロード s), 7.41 (2.00H, d), 7.05 (2.00H, d), 6.04 (1.96H, s), 4.65 (1.01H, m), 4.01 (約0.7H, ブロード m), 3.87 (約2.6H, m), 3.1 to 3.8 (約18.2H, m, ３．５１ｐｐｍにおいてのトリプレットおよび３．３２ｐｐｍにおいての強いピークを含む), 2.52 (20.0H, s), 2.00 (4.03H, ブロード d), 1.61 (2.07H, m), 1.26 (6.13H, sまたはm)。これらの報告されたピークは、重水素化が不完全なＤＭＳＯによるピークも含む。
【０１３５】
上に報告された薬物製造例３モノ−マレエートの溶液１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは：
（ｉ）塩形成が起こった可能性があることを示す活性薬物化合物のピークのシフト（参照、「遊離塩基」のもの）を示し、
（ｉｉ）マレイン酸もシフトされた（参照、遊離マレイン酸自体）ことを示し、
（ｉｉｉ）およそ化学量論量（１：１）のマレイン酸が「遊離塩基」のモル量に対して存在することを示し、および
（ｉｖ）酢酸エチルが存在しないことを示す。
【０１３６】
薬物製造例３で製造された結晶形１モノ−マレエートのこのｄ６−ＤＭＳＯ溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのシフトパターンは、薬物製造例２で製造された結晶形１モノマレエートのｄ６−ＤＭＳＯ溶液の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのシフトパターン（データは示されていない）と概して一致した。
【０１３７】
剤形例
実施例１：０．０１ｍｇ  １−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する丸型錠剤の製造
コア成分を公称３０メッシュスクリーンに通し、その後好適な混合機で一緒に混合し、ロータリータブレットプレスで圧縮し、直径７．９ｍｍおよび錠剤の両側におよそ０．８ｍｍ深さのトラフを有する丸型両凹錠剤を作出する。圧縮後に粉取りおよび金属検知を行う。次いで、錠剤をコーティングパンに入れ、４％（ｗ／ｗ）増加まで目的物をコーティングする。
担体錠剤の組成物を下に示す：
【０１３８】
コア
【表３】
2012500823.tif 000015
【０１３９】
膜コート
【表４】
2012500823.tif 000016
【０１４０】
担体溶液は、５ｇヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ（商標）グレードＥＦ、Aqualonから入手可能）、および３ｇ無水クエン酸をメタノールに溶解させ、１０μｍフィルターで濾過し、その後メタノールで最終容量を１００ｍｌにすることにより作出する。
【０１４１】
１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を、終濃度２．５ｍｇ／ｇ（ｗ／ｗ）（遊離塩基として測定）で均一溶液が得られるまで、担体溶液にソニケーターを用いて（および磁気攪拌装置も使用することにより）溶解させる。
【０１４２】
４ｍｇの担体溶液を、担体錠剤の配列の各錠剤上に調剤する。その錠剤を強制空気炉内で約５０℃で１０〜２０分間乾燥させる。
完成した錠剤の組成物は以下のとおりである：
【０１４３】
【表５】
2012500823.tif 000017
【０１４４】
実施例１Ａ
実施例１のもう一つの実施形態では、固体（例えば、結晶性）の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートを担体溶液（メタノール中、ＨＰＣおよびクエン酸）に溶解させる。より詳細には、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートの結晶形１を出発材料として用いる。このようにして、膜（この膜は担体錠剤の一方の側の凹部（くぼみ）に存在する）中に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエート（遊離塩基として測定）、ＨＰＣおよびクエン酸を含んでなる錠剤が製造される。
【０１４５】
実施例２、３、および４：０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、または０．５ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩を含有する丸型錠剤の製造
０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇ、または０．５ｍｇの１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩（遊離塩基として測定）を含有する錠剤は、担体溶液中の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩の濃度が異なること以外は、実施例１に記載されている方法で製造することができる。
【０１４６】
実施例２Ａ、３Ａ、および４Ａ
実施例２、３、および４の別の実施形態において、固体（例えば、結晶性）の１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートを担体溶液（メタノール中、ＨＰＣおよびクエン酸）に溶解させる。より詳細には、１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエートの結晶形１を出発材料として用いる。このようにして、膜（この膜は担体錠剤の一方の側の凹部（くぼみ）に存在する）中に１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンモノマレエート（遊離塩基として測定）、ＨＰＣおよびクエン酸を含んでなる錠剤が製造される。
【０１４７】
実施例５−実施例１、２、３、４、１Ａ、２Ａ、３Ａ、および４Ａのいずれかで製造された錠剤の、パッド印刷されたオーバーコートによる追加コーティング
実施例１、２、３、４、１Ａ、２Ａ、３Ａ、および４Ａのいずれかで製造された錠剤は、場合により、活性化合物または塩を含有する膜の全体にわたる（を覆う）追加コーティングを含んでなり得るようにさらにコーティングすることができる。この任意選択の追加コーティングは、パッド印刷されたオーバーコートであり、すなわち、パッド印刷工程により作製されたオーバーコートである。
【０１４８】
パッド印刷されたオーバーコートは、二酸化チタンおよびＮｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）グレードＳＳＬを含んでなる。パッド印刷オーバーコート工程は、エタノール中にＨＰＣおよび二酸化チタンを含んでなる以下のコーティング混合物の一つを使用する。そのコーティング混合物の総ては以下の一般化された組成を有する：２０〜２５％のＮｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ  ＳＳＬ、３１〜３８％の二酸化チタン、および４１〜４９％エタノール：
実施例５Ａ  ２２％Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ  ＳＳＬ、３４％二酸化チタン、４４％エタノール。
実施例５Ｂ  ２１％Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ  ＳＳＬ、３８％二酸化チタン、４１％エタノール。
実施例５Ｃ  ２５％Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ  ＳＳＬ、３４％二酸化チタン、４１％エタノール。
実施例５Ｄ  ２０％Ｎｉｓｓｏ（商標）ＨＰＣ  ＳＳＬ、３１％二酸化チタン、４９％エタノール。
製造後、錠剤上のパッド印刷されたオーバーコートは、次いで、場合により、任意の所望の設計によりさらに印刷することができる。
以下の実施例（実施例６および実施例７）は、本発明に従って製造され得る錠剤例の代表的なものである：
【０１４９】
実施例６：経口崩壊錠（ＯＤＴ）担体基体の製造
ａ）ＯＤＴ担体基体の製造
ＳｔａｒＬａｃおよびネオテームを公称２０メッシュスクリーンに通す。混合物および篩にかけていないミント香味料を好適な混合機に入れ、およそ１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを公称３０メッシュスクリーンに通し、混合機に入れ、全混合物をおよそ２分間混合する。用いる材料の重量は、表Ａに示す重量％から算出する。所望の規格（例えば丸型、両凹錠剤、直径範囲約８ｍｍ〜約９．５ｍｍ）を満たすように適当な打錠機を利用する好適なロータリープレスで混合を圧縮する。その錠剤をディダスターおよび金属検知機に通す。
【０１５０】
表Ａ
【表６】
2012500823.tif 000018
【０１５１】
ｂ）パッド印刷により錠剤に適用するためのエチルセルロースコートの製造
エチルセルロースをメタノールに攪拌しながら溶解させ、クエン酸トリエチルを加える。用いる材料の重量は、表Ｂに示す重量％から算出する。十分なメタノールを加え、ｗ／ｗベースで目的物とする。その溶液を、丸型イメージの、実際の錠剤直径よりわずかに小さい直径を有する好適なイメージクラッチ版を備え付けたパッド印刷機のインクカップに移す。好適なポリマーパッドをクラッチ版イメージプレートに合わせるように取り付ける。錠剤を規定の配列でパッドプリンターに提示し、クラッチ版に合わせる。液体調剤工程中にコーティングされていない担体基体への溶媒浸潤を軽減する保護層を提供するコートを施すために、パッドプリンターにより担体錠剤に２〜４回タンポを施してよい。
【０１５２】
表Ｂ
【表７】
2012500823.tif 000019
【０１５３】
実施例７：経口崩壊錠（ＯＤＴ）担体基体の別の製造
マンニトール、クロスポビドンＸＬ、キシリトール、およびネオテームを公称２０メッシュスクリーンに通し、混合物および篩にかけていないミント香味料を好適な混合機に入れ、およそ１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を公称３０メッシュスクリーンに通し、混合機に入れ、全混合物をおよそ２分間混合する。用いる材料の重量は、表Ｃに示す重量％から算出する。所望の規格（例えば丸型、両凹錠剤、直径範囲約８ｍｍ〜約９．５ｍｍ）を満たすように適当な打錠機を利用する好適なロータリープレスで混合を圧縮する。その錠剤をディダスターおよび金属検知機に通す。
エチルセルロースコートは、実施例６について記載のように製造し、適用してよい。
【０１５４】
表Ｃ
【表８】
2012500823.tif 000020
【０１５５】
特性：錠剤における製剤原料の安定性は、下に示されるように試験し得る：
５個の錠剤を希釈剤（１：９アセトニトリル：５０ｍＭオルトリン酸二水素カリウム（オルトリン酸でｐＨ３に調整））に溶解させ、終濃度１〜１０μｇ／ｍｌの間の活性薬剤を作出し、１０分間音波処理する。完全崩壊を確認し、必要に応じてさらに音波処理する。周囲温度まで冷却した後、サンプルのアリコートを１４，０００ｒｐｍで遠心分離する。プラセボ錠剤を用いてサンプルを作製し、対照サンプルとする。
【０１５６】
以下の機器条件を用い、９５％Ａ、５％Ｂでクロマトグラフシステムを平衡化する。サンプルおよびプラセボ製剤のクロマトグラムを記録する。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３μＭ  １５ｃｍ×内径４．６ｍｍ。
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０（アンモニア使用）
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１ｍｌ／分
検出器波長：２５０ｎｍ
注入量：１００μｌ
勾配プロフィール：
【表９】
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【０１５７】
不純物／分解生成物を確認するためにクロマトグラムを比較した後、対照およびサンプル注入中の各不純物／分解生成物の含有率を、不純物／分解生成物ピークの面積を１−イソプロピル−４−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンまたはその薬学上許容される塩および全不純物／分解生成物の全ピークの合計で除し１００を乗じることにより算出することができる。
【０１５８】
全不純物／分解生成物含量は、存在する各不純物／分解生成物の含有率を合計することにより算出することができる。一般に、０．０５または０．０３％以上の量で存在する不純物／分解生成物だけを全不純物／分解生成物含量の計算に含める。
【国際調査報告】
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