(57)【要約】本発明は、ＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル及びモノアミン伝達物質に関係するものを含む広い範囲の薬理学的活性を持つ新規なリガンドに関し、このリガンドは、式（１）の３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリン−ナフタレン−１，５−ジスルホネートである。2012500790.tif 000015新規な医薬的本質、新規な医薬的本質を含有する医薬組成物、前記組成物を製造するための方法、新規な医薬剤並びにヒト及び温血動物の神経変性疾患及び認知障害を含むＣＮＳの疾病を治療するための方法も、更に開示される。
2012500790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
広い範囲の薬理学的活性を持つリガンドとしての以下の式１：
【化１】
2012500790.tif 000014
のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンの使用。
【請求項２】
アドレナリン受容体に対して活性を示すリガンドとしての請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ドーパミン受容体に対して活性を示すリガンドとしての請求項１に記載の使用。
【請求項４】
セロトニン受容体に対して活性を示すリガンドとしての請求項１に記載の使用。
【請求項５】
その病変形成が、ＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル及びモノアミン伝達物質に関係するＣＮＳ疾病の予防及び／又は治療を意図する医薬のための薬物物質としての、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
医薬的に有効な量の請求項５に記載の薬物物質を含んでなる、広い範囲の薬理学的活性を持つ医薬組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の薬物物質を不活性な充填剤及び／又は溶媒と混合することによる、請求項６に記載の医薬組成物の調製のための方法。
【請求項８】
その病変形成が、ＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル及びモノアミン伝達物質に関係するＣＮＳ疾病の予防及び治療を意図する、請求項５に記載の薬物物質、或いは請求項６に記載の医薬組成物を含んでなる、医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬。
【請求項９】
神経変性疾患及び認知障害の治療のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
アルツハイマー病の治療のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
パーキンソン病の治療のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１２】
ハンチントン病の治療のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１３】
統合失調症の治療のための、請求項８に記載の医薬。
【請求項１４】
不安障害の予防及び治療のための、請求項８に記載の医薬（抗不安剤又は精神安定剤）。
【請求項１５】
精神能力の向上のための、請求項８に記載の医薬（向知性剤）。
【請求項１６】
ヒト又は温血動物への請求項５に記載の薬物物質、又は請求項６に記載の医薬組成物、或いは請求項８−１５のいずれか１項に記載の医薬の投与による、その病変形成が、ＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル及びモノアミン伝達物質に関係するＣＮＳ疾病の予防及び／又は治療のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広い範囲の薬理学的活性を持つ新規なリガンド、特にＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル及びモノアミン輸送体、新規な活性成分、前記活性成分を含んでなる医薬組成物、並びにその調製の方法、新規な活性成分を含んでなる新規な医薬、治療キット、並びにヒト及び温血動物における神経変性疾患（ＮＤ）、認知障害（ＣＤ）を含む中枢神経系（ＣＮＳ）疾病の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＮＳ疾病、特にＮＤ及びＣＤの治療のために有効な薬物の開発は、多年集中的に行われている。ＮＤ及びＣＤの治療のための各種の医薬及び薬物候補が既知であり、その作用の機構は、一つ又はそれより多い受容体、特に：アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体、セロトニン受容体等と相互作用するその能力を伴う。アドレナリン受容体の役割は、精神障害、片頭痛、睡眠障害、神経過敏、統合失調症等のようなＣＮＳの多くの疾病に対して確立されている［Ｃ．Ｊ．Ｚｈｅｎｇ，Ｌ．Ｙ．Ｈａｎ，Ｃ．Ｗ．Ｙａｐ，Ｚ．Ｌ．Ｊｉ，Ｚ．Ｗ．Ｃａｏ  ａｎｄ  Ｙ．Ｚ．Ｃｈｅｎ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５８：２５９−２７９，２００６］。ドーパミン受容体は、動機づけの制御、訓練、自発運動機能を含むＣＮＳの多くの過程において、そして更に神経内分泌のシグナル伝達の調節において重要な役割を演じる。ドーパミン受容体は、統合失調症治療剤（受容体アンタゴニスト）及び覚醒剤のような向神経剤に対する認識された神経学的標的である［Ｇｉｒａｕｌｔ  Ｊ．，Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ  Ｐ．（２００４）．“Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ”．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．６１（５）：６４１−４］。
【０００３】
α−アドレナリン受容体との相互作用を含む広い範囲の受容体特異的活性を持つ多くのリガンド（アンタゴニスト及び／又はアゴニスト）、並びにそれに基づくＣＮＳの各種の疾病及び症状の治療のための医薬及び薬物候補は既知である。これは、広い範囲の治療作用においてこのような医薬を使用することを可能にする。例えば、以下の式Ａの（３аＲ，１０ｃＲ）−２−メチル−１，２，３，３а，４，５，６，１０с−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾールは、α１Ａ−アドレナリン受容体、α１Ｂ−アドレナリン受容体、α１Ｄ−アドレナリン受容体アンタゴニストであり、そしてα２−アドレナリン受容体アゴニストである。この化合物は、非オピオイド鎮痛剤である［ＷＯ１９９９０６５９１１］。
【０００４】
【化１】
2012500790.tif 000003
【０００５】
中枢性α２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、この神経伝達物質の放出の負の制御に対する解答である前シナプスのα２−受容体を遮断することによって、ノルアドレナリンの放出を刺激する。ノルアドレナリン濃度を増加する能力のために、α２−アンタゴニストは、鬱病の予防又は治療のために使用することができる。これらは、α２−アンタゴニストが、アセチルコリンの放出を促進することが知られているために、アルツハイマー病及び健忘障害の治療のために潜在的に有用である［Ｔｅｌｌｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９７，６８，７７８−７８５］。
【０００６】
ドーパミンＤ２受容体及びドーパミン自己受容体に対するアゴニスト活性に加えて、パーキンソン病（ＰＤ）の治療のための治療薬として１９９６年から市販されている以下の式Ｂのタリペキソール二塩酸塩の受容体活性の範囲は、α２−アドレナリン受容体に対するアゴニスト活性を含む［米国特許３８０４８４９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ］。
【０００７】
【化２】
2012500790.tif 000004
【０００８】
ＰＤ治療の治療剤としての臨床治験の第ＩＩＩ相にある以下の式ＣのＰａｒｄｏｐｒｕｎｏｘの受容体活性の範囲は、５−ＨＴ１Ａ受容体に対するアゴニスト活性及びドーパミンＤ２受容体に対する部分的アゴニスト活性と一緒に、α１−アドレナリン受容体に対するアゴニスト活性及びα２−アドレナリン受容体に対するアンタゴニスト活性を含む［，Ｓｏｌｖｅｙ、ＷＯ２００５１０７７５４］。
【０００９】
【化３】
2012500790.tif 000005
【００１０】
ＣＮＳ及び他の神経変性疾患の症状並びに疾病の治療のための有効な医薬の開発は、多年行われている。この問題の解答への一つの方法は、ドーパミン（Ｄ）受容体リガンド（アンタゴニスト及び／又はアゴニスト）、例えば、Ｄ１受容体アゴニスト［ＤＥ３４０２３９２，Ｓａｎｄｏｚ  Ｐａｔｅｎｔ−ａ  ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；ＷＯ２００６０１２６４０，Ｄａｒｐｈａｒｍａ  ＩＮＣ  Ｐａｔｅｎｔ−ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ，ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ；ＷＯ２００７０２２１７３，Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＰＬＣ  Ｐａｔｅｎｔ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ］、Ｄ１受容体アンタゴニスト［ＡＵ８９３６３５９，Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｃ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ；ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ］、Ｄ２受容体アゴニスト［ＷＯ１９９６０３９１３６，Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＰＬＣ  Ｐａｔｅｎｔ−ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ，ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ；ＷＯ２００２０２４２０２，Ｎａｓｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｙ  Ｐａｔｅｎｔ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ］の使用である。
【００１１】
広い範囲の受容体特異的活性を持つ多数のリガンドが知られている。例えば、Ｄ１−及びＤ２−受容体アゴニスト［特開昭６３−０３３３７７号，Ｐａｔｅｎｔ  Ｍａｒｕｋ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ］、Ｄ１受容体アゴニスト及びＤ２受容体アンタゴニスト［СＮ１６０３３２４，Ｐａｔｅｎｔ  Ｓｈａｎｇｈａｉｎｅｓｅ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ−ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ］、Ｄ１−及びＤ２−受容体アンタゴニスト［ＷＯ１９９９０４４６１５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｐａｔｅｎｔ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｃｏｃａｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ］である。
【００１２】
セロトニン５−ＨＴ受容体に対する親和性との組み合わせでドーパミン受容体に対して顕著な活性を示すリガンドは既知であり、これは、鬱病、不安症及び精神病の治療のための医薬において有望である［ＵＳ６５０６７６８Ｂ２，Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｐａｔｅｎｔ，２００３］。
【００１３】
広い範囲の受容体特異的活性を持つリガンドは、広いスペクトルの治療作用を持つ医薬の調製のために使用される。表１は、その作用の機構がその広い範囲の受容体活性によって決定される、ＣＮＳの各種の症状及び疾病の治療のための薬物候補及び医薬の幾つかの例を示す。
【００１４】
【表１−１】
2012500790.tif 000006
【００１５】
【表１−２】
2012500790.tif 000007
【００１６】
【表１−３】
2012500790.tif 000008
【００１７】
【表１−４】
2012500790.tif 000009
【００１８】
【表１−５】
2012500790.tif 000010
【００１９】
アルツハイマー病（ＡＤ）及び他の神経変性疾患の治療に対する最も見込みのある方法の一つは、セロトニン５−ＨＴ６受容体に対して活性な有効なアンタゴニストの使用に基づく［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。哺乳動物において、これらの受容体は、ＣＮＳ中に、そして主として訓練及び記憶に対して責任のある脳の部分に独占的に局在化している［Ｇｅ’ｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９］。一方、５−ＨＴ６受容体が、コリン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、グルタミン作動薬及びドーパミン作動薬を含む全ての神経媒介物質系の修飾物質であることが示された［Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８］。正常な認識過程におけるこれらの系の基本的役割を、そして更に神経変性におけるその機能障害を考慮すれば、正常な及び“病的”記憶の形成における５−ＨＴ６受容体の独占的役割は明白となる。多くの当今の刊行物において、５−ＨＴ６受容体の遮断が、訓練−記憶−再現の各種の動物モデルにおける記憶の固定の少なからぬ向上に導くことが示されていた［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４］。老齢のラットにおける認知機能の少なからぬ向上が、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの影響下のモーリス（Ｍｏｒｉｓｓｏｎ’ｓ）水迷路実験において起こることも更に証明されている［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００］。最近、認知過程における５−ＨＴ６受容体機能のより完全な理解及びそのアンタゴニストの可能な薬理作用団的特性に関するより正確な概念が達成された［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。これは、非常に密接な関係にある選択的リガンド（“分子ツール”）を、そしてその後、臨床候補の調製をもたらす。現在、少なからぬ数の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、各種のＣＮＳ疾病の治療のための潜在的活性成分として、臨床治験の各種の相にある［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。
【００２０】
抗アレルギー性薬剤の薬理学的効果の基本は、Ｃａ＋２イオンの細胞内レベルが、各種の病的過程の結果として過剰となった場合、細胞質ゾルのカルシウム濃度を有効に減少するその能力である。抗ヒスタミン薬剤、特にメブヒドロリン又はジアゾリンは、この群の化合物に入る［Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ  Ｍ．Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｐｕｂ．１３．Ｋｈａｒｋｏｖ：Ｔｏｒｓｉｎｇ，１９９８．ｖ．１，ｐ．２８０］。
【００２１】
ジアゾリン−、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンは、Ｈ１−受容体のリガンド（遮断剤）であり、これは、抗アレルギー作用を示し、粘液被覆浮腫を減少する。抗アレルギー性薬剤として、ジアゾリンは、６０年にわたって市販されている［Ｈｏｒｌｅｉｎ，Ｕ．；Ｈｅｃｈｔ，Ｇ．Ｍｅｄ．ｕ．Ｃｈｅｍ．，Ａｂｈａｎｄｌ．ｍｅｄ．−ｃｈｅｍ．Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｓｔａｔｔｅｎ  Ｆａｒｂｅｎｆａｂｒｉｋｅｎ  Ｂａｙｅｒ（１９５６），５，２６７−２８０．Ｃｈａｒｋｅｖｉｃｈ，Ｄ．Ａ．Ｐｈａｒｍ．Ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，（１９５７），２０（６），４６−５１］。ＣＮＳ疾病、特にＮＤ及びＣＤの治療のためのジアゾリンの使用は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ１９９９０６５９１１
【特許文献２】米国特許３８０４８４９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ
【特許文献３】国際特許出願公開ＷＯ２００５１０７７５４，Ｓｏｌｖｅｙ
【特許文献４】ドイツ特許３４０２３９２−Ｓａｎｄｏｚ  Ｐａｔｅｎｔ，ａ  ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
【特許文献５】国際特許出願公開ＷＯ２００６０１２６４０，Ｄａｒｐｈａｒｍａ  ＩＮＣ  Ｐａｔｅｎｔ−ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ，ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ
【特許文献６】国際特許出願公開ＷＯ２００７０２２１７３，Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＰＬＣ  Ｐａｔｅｎｔ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
【特許文献７】オーストラリア特許８９３６３５９，Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｃ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｌｃｏｈｏｌ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ；ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ
【特許文献８】国際特許出願公開ＷＯ１９９６０３９１３６，Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＰＬＣ  Ｐａｔｅｎｔ−ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ，ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ
【特許文献９】国際特許出願公開ＷＯ２００２０２４２０２，Ｎａｓｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｙ  Ｐａｔｅｎｔ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ
【特許文献１０】特開昭６３−０３３３７７，Ｐａｔｅｎｔ  Ｍａｒｕｋ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ＰＤ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
【特許文献１１】中国特許１６０３３２４，Ｐａｔｅｎｔ  Ｓｈａｎｇｈａｉｎｅｓｅ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ−ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇ
【特許文献１２】国際特許出願公開ＷＯ１９９９０４４６１５，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｐａｔｅｎｔ−ｒｅｍｅｄｙ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｃｏｃａｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
【特許文献１３】米国特許６５０６７６８Ｂ２，Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｐａｔｅｎｔ，２００３。
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｔｅｌｌｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９７，６８，７７８−７８５
【非特許文献１】Ｃ．Ｊ．Ｚｈｅｎｇ，Ｌ．Ｙ．Ｈａｎ，Ｃ．Ｗ．Ｙａｐ，Ｚ．Ｌ．Ｊｉ，Ｚ．Ｗ．Ｃａｏ  ａｎｄ  Ｙ．Ｚ．Ｃｈｅｎ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｅｉｒ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５８：２５９−２７９，２００６
【非特許文献２】Ｇｉｒａｕｌｔ  Ｊ．，Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ  Ｐ．（２００４）．“Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ”．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．６１（５）：６４１−４
【非特許文献３】Ｔｅｌｌｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９７，６８，７７８−７８５
【非特許文献４】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９
【非特許文献５】Ｇｅ’ｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９
【非特許文献６】Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８
【非特許文献７】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００
【非特許文献８】Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６
【非特許文献９】Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４
【非特許文献１０】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００
【非特許文献１１】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９
【非特許文献１２】ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ
【非特許文献１３】Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ  Ｍ．Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｐｕｂ．１３．Ｋｈａｒｋｏｖ：Ｔｏｒｓｉｎｇ，１９９８．ｖ．１，ｐ．２８０
【非特許文献１４】Ｈｏｒｌｅｉｎ，Ｕ．；Ｈｅｃｈｔ，Ｇ．Ｍｅｄ．ｕ．Ｃｈｅｍ．，Ａｂｈａｎｄｌ．ｍｅｄ．−ｃｈｅｍ．Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｓｔａｔｔｅｎ  Ｆａｒｂｅｎｆａｂｒｉｋｅｎ  Ｂａｙｅｒ（１９５６），５，２６７−２８０
【非特許文献１５】Ｃｈａｒｋｅｖｉｃｈ，Ｄ．Ａ．Ｐｈａｒｍ．Ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，（１９５７），２０（６），４６−５１。
【発明の概要】
【００２４】
本発明は、その薬理学的活性の範囲が、ＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル及びモノアミン伝達物質を含む新規なリガンドに関する。本発明の主題は、更に活性成分（薬物物質）、医薬組成物及びその調製のための方法、医薬並びに各種のＣＮＳ疾病、特にＮＤ及びＣＤの予防及び治療のための方法である。
【００２５】
発明の開示
本発明の文脈において、用語は一般的に以下のように定義される：
“アゴニスト”は、限定的な種類の受容体に結合し、その特異的シグナルの伝達を活発に促進し、そしてそれによって細胞の生物学的反応を起こすリガンドを意味する。
【００２６】
“抗不安剤”又は“精神安定剤”は、不安障害の治療を意図する医薬を意味する。
【００２７】
“アンタゴニスト”は、活発な細胞反応を起こさない限定的な受容体に結合するリガンドを意味する。アンタゴニストは、アゴニスト及び受容体間の結合を防止し、そしてこれによって特異的受容体のシグナルの伝達を遮断する。
【００２８】
“抗鬱剤”は、鬱病の治療を意図する医薬を意味する。
【００２９】
“抗精神病剤”は、精神障害の治療を意図する治療剤を意味する。
【００３０】
“習慣性物質”は、医薬、麻薬、アルコール、ニコチン、アンフェタミン又はこれらの交感神経刺激剤作用と同様なもの；カフェイン及びその類似体、カンナビノイド、コカイン及びその類似体、幻覚剤、吸入化合物、アヘン剤、フェンシクリジン及びその類似体、筋肉増強剤、睡眠剤及び鎮静剤のような習慣性及び依存性を起こすことが可能な向精神的及び生理学的に活性な化合物を、そして更に習慣性及び依存性を起こすことが可能ないずれもの他の天然、半合成、合成の又は生物工学的な化合物、或いはこれらの混合物を意味する。
【００３１】
“鬱病”は、大鬱病；大鬱病の偶発性、慢性及び再発の形態；気分変調性障害（気分変調症）；気分循環症（ｃｙｃｌｏｔｙｍｉａｓ）；感情障害；季節性感情障害症候群；Ｉ及びＩＩ型の双極性障害を含む双極性障害；並びに他の鬱病性疾患及び障害を意味する。鬱病は、更にＡＤ、血管性認知症に伴う鬱病；アルコール及び薬物によって誘発される気分障害；鬱型の統合失調感情障害；環境適応障害を意味する。これらの他に、鬱病は、癌患者の鬱病；パーキンソン病の鬱病；心筋梗塞後の鬱病；不妊症女性の鬱病；小児鬱病；産後鬱病；体性、神経痛性及び他の疾病に伴う鬱病を含む。
【００３２】
“認知障害”又は認知機能の障害”は、注意力、記憶、知能、認知、訓練、言語、知力、従順及び創造能力、時間及び空間定位を含む精神的能力の障害（弱さ）；特にＡＤ、パーキンソン及びハンチントン病、老人性認知症に伴う認知障害；加齢関連記憶障害；代謝異常性脳障害；心因性（ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｏｕｓ）記憶障害；健忘症；健忘性障害；一過性（ｔｒａｎｓｉｔ）全健忘症；解離性健忘症；血管性認知症；軽又は中度認知機能障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）；精神障害、癲癇、譫妄、自閉症、精神障害、ダウン症候群、双極性障害及び鬱病に伴う認知障害；ＡＩＤＳ関連認知症；甲状腺機能低下症の認知症；アルコール、依存症及び神経毒を起こす薬物関連の認知症；神経変性疾患、例えば小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症に伴う認知症；発作、感染及び腫瘍性脳疾患、並びに外症性脳損傷に関連する認知障害；自己免疫及び内分泌疾患に伴う認知機能損傷、等を意味する。
【００３３】
“薬物物質”は、薬理学的活性を示し、そして医薬の調製及び製造において使用される医薬組成物の活性成分である、合成又は他の（生物工学、植物、動物、微生物等）由来の生理学的に活性な化合物を意味する。
【００３４】
“医薬”−は、ヒト及び動物における生理学的機能の修復、改善又は修正、並びに疾病の予防及び治療、診断、麻酔、避妊、美容術等を意図する、錠剤、カプセル、注射、軟膏及び他の薬物産物の形態の医薬組成物を意味する化合物又は化合物の混合物である。
【００３５】
“リガンド”（ラテン語のｌｉｇｏから）は、受容体と相互作用することが可能な化学化合物（小分子、ペプチド、タンパク質、無機イオン、等）を意味し、これはこの相互作用を特異的シグナルに転換する。リガンドは、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏの生理学的過程の実験的探求のために“薬理学的ツール”又は薬物物質として使用することができる。
【００３６】
“神経変性疾患”は、ＣＮＳのある領域の神経細胞集団の損傷及び一次破壊によって伴われる特異的症状及び疾病を意味する。神経変性疾患は、制約されるものではないが：ＡＢ；パーキンソン及びハンチントン（舞踏）病；多発性（ｍｕｌｔｉｏｃｕｌａｒ）硬化症；小脳（ｃｅｒｅｂｅｌｌａ）変性症；筋萎縮性側索硬化症；レビー小体を伴う認知症；脊髄性筋萎縮症；末梢性神経障害；海綿状脳症（クロイツフェルト−ヤコブ病）；ＡＩＤＳ認知症；多発脳梗塞性認知症；前頭側頭型認知症；白質脳症（白質の海綿状変性症）；慢性神経変性疾患；発作；虚血性、再潅流性及び低酸素性脳障害；癲癇；脳虚血；緑内障；外症性脳損傷；ダウン症候群；脳脊髄炎；髄膜炎；脳炎；神経芽細胞腫；統合失調症；鬱病を含む。更に、神経変性疾患は、低酸素症、神経毒性の影響下で依存症を起こす薬物乱用；感染及び腫瘍性脳疾患、並びに自己免疫性及び内分泌性疾患等に伴う神経細胞損傷等に関連する病理学的状態及び疾患を含む。
【００３７】
“向知性薬”又は“向知性剤”（神経代謝刺激剤）は、認知能力の向上のために摂取される医薬である。
【００３８】
“薬物関連疾患”は、薬物依存、例えば、薬物物質、アルコール、ニコチン（習慣性）、薬物欲求及び薬物乱用のような薬物使用疾患；及び薬物無毒化、禁断又は離脱症状、薬物誘発譫妄、薬物誘発の持続性認知症、薬物誘発の持続性健忘症、薬物誘発の精神障害、薬物誘発の気分障害、薬物誘発の不安障害、薬物誘発の性的機能障害、薬物誘発の睡眠障害、薬物誘発の持続性認知障害、フラッシュバックのような化学化合物によって誘発される疾患を意味する。
【００３９】
“受容体”（ラテン語のｒｅｃｉｐｅｒｅから）は、細胞の細胞膜上又は細胞内のいずれかに位置し、制限された数の生理学的に活性な化合物（リガンド）と特異的に相互作用し、そしてこの相互作用のシグナルを既定の細胞反応に転換することが可能である生物学的巨大分子を表す。
【００４０】
“精神障害、（精神病）”は、精神障害及び／又は心理的欲求不満に伴う疾病又は疾病状態である。“精神障害”は、感情障害（双極性感情障害、大鬱病、軽躁病、軽症鬱病、躁病性症候群、コタール症候群、気分循環症、統合失調型感情障害等）、知的健忘（ｍｎｅｓｔｉｃ）障害；躁病（軽躁病、書字狂、窃盗癖、衝動買い、被害妄想、ポルノ狂、色情狂等）；多重人格障害、知的障害、アルコール狂、譫妄、譫妄症候群、幻覚症、幻覚、ルキナトリー（ｌｕｃｉｎａｒｏｒｙ）効果、殺人狂、精神錯乱；錯覚、好訴妄想、臨床的オオカミ憑き、大視症、対抗妄想、小視症、麻薬常用癖；拒食症、夢幻症候群、偏執傾向、偏執症、パラフレニー、仮性幻覚、精神障害、コタール症候群、気分循環症、統合失調感情障害、知的健忘障害、躁病（軽躁病、書字狂、窃盗癖、衝動買い、被害妄想、偏執症、ポルノ狂、色情狂等）、多重人格障害、知的障害、振戦譫妄、精神錯乱、譫妄症候群、幻覚症、幻覚、幻覚症、殺人狂、精神錯乱、錯覚、好訴妄想、臨床的オオカミ憑き、対抗妄想、小視症、麻薬常用癖、拒食症、夢幻様症状、偏執傾向、偏執症、パラフレニー、仮性幻覚、精神障害、分裂病型障害、統合失調症、統合失調感情精神障害、統合失調型障害、シュレベラ（Ｓｈｒｅｂｅｒａ’ｓ）症候群、ダニエルポール（Ｄａｎｉｅｌ  Ｐａｕｌ’ｓ）症候群）、恐怖症（広場恐怖症、クモ恐怖症、孤独恐怖症、虫恐怖症、ヒドロソ（ｈｙｄｒｏｓｏ）ホビア、狂水症、群集恐怖症、動物恐怖症、癌恐怖症、閉所恐怖症、階段恐怖症、異人恐怖症、汚染恐怖症、放射線恐怖症、羞明；スコリエ（ｓｋｏｌｉｅ）ホビア、暗黒恐怖症、社会恐怖症、四恐怖症、１３恐怖症、性愛恐怖症）；アルコール性精神障害、アルコール性記憶喪失（ｐａｌｉｍｐｓｅｓｔ）、異食症、失語症、書字狂、解離性遁走状態、解離障害；不快、インターネット依存症、心気症、ヒステリー、疲労恐怖症、迫害の精神錯乱、憂鬱、厭世、脅迫、パニック発作、アスペルガー症候群、カプグラ症候群、ミュンヒハウゼン症候群、レット（Ｒｅｔｔａ’ｓ）症候群、フレゴリ（Ｆｒｅｇｏｌｙ’ｓ）症候群、注意及び機能亢進欠陥の症候群、強迫性障害、慢性麻酔事象の症候群、精神的自働症の症候群、小児自閉症の症候群、狂気、墓所愛着症、不安症状、引き篭り症候群、ポルノマニア等を含む。
【００４１】
“精神病”は、全ての種類の統合失調症；統合失調感情性精神病；統合失調症型障害；双極性及び鬱型を含む統合失調感情障害；関係妄想、迫害妄想、誇大妄想狂、嫉妬妄想、色情狂等を含む譫妄性障害、そして更に心気、身体、混合型及び区別できない妄想；短期精神病障害；誘発性精神病性欲求不満；薬物誘発精神病性欲求不満；及び他の精神病性障害である。
【００４２】
“治療キット”は、異なった薬理学的作用の機構を持ち、そして疾病の病原の部分を担う異なった生体標的を目標とする二つ又はそれより多い薬物物質の同時に投与される組合せである。
【００４３】
“不安障害”は、全般性（不明確な）不安症；急性非抑制不安症；パニック障害；恐怖症、例えば広場恐怖症（人ごみ中の急性恐怖）又は社会（他人の存在における屈辱の急性恐怖）又はいずれもの他の恐怖症（特定の物体、動物又は状況、高さ、医学の手順、昇降機、開放空間等の恐怖症の形態の急性恐怖）；強迫状態（強迫性障害）；外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を意味する。加えて、不安障害は、アルコール又は薬物；順応下の不安；並びに不安障害及び鬱病の混合形態によって誘発される不安症状を含む。
【００４４】
“統合失調症”は：単純型、破瓜型、妄想性、高毒性（ｈｙｐｅｒｔｏｘｉｃ）（発熱性）、緊張型、統合失調感情型、残遺型又は区別できない統合失調症及び／又は米国精神医会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ｉｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＩＶ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．２０００）又は国際分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）の分類において規定された統合失調症の形態を含む疾病の全ての既知の種類、形態及び異形、或いはいずれもの他の既知の形態を意味する。
【００４５】
“医薬組成物”は、少なくとも一つの一般式１の化合物、並びに医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性の充填剤、溶媒、希釈剤、補助剤、分散及び検出剤、保存剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、及び持続放出調節剤のような放出剤から選択され、その選択及び適した特性は、投与の特質及び方法並びに投与量に依存する少なくとも一つの成分を含んでなる組成物を意味する。適した懸濁剤の例は：エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム並びに同様にこれらの混合物である。微生物の作用に対する保護は：パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び同様な化合物のような各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって得ることができる。組成物は、更に：糖、塩化ナトリウム、及び同様な化合物のような等張剤を含有することができる。組成物の継続した効果は、活性成分の吸収を阻害する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって達成することができる。適した担体、溶媒、希釈剤及び放出剤の例は、水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然の油（オリーブ油のような）並びに注射級有機エステル（オレイン酸エチルのような）を含む。充填剤の例は：ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等である。崩壊剤及び分散剤の例は：デンプン、アルギン酸及びその塩、並びにケイ酸塩である。適した潤滑剤の例は：ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量のポリエチレングリコールである。活性成分の単独の又は他の活性化合物と組合せた、経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸投与のための医薬組成物は、伝統的な医薬的担体との混合物としての標準的な投与形態で、ヒト及び動物に投与することができる。適した標準的な投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液のような経口形態、例えば治療キット；舌下及び経頬側投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内形態及び直腸投与形態を含む。
【００４６】
本発明の主題は、その薬理学的活性の範囲が、ＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル及びモノアミン伝達物質、特にアドレナリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体、シグマ受容体を含む、以下の式１：
【００４７】
【化４】
2012500790.tif 000011
【００４８】
のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンである新規なリガンドである。
【００４９】
本発明の主題は、ヒト及び温血動物のＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患、認知、神経痛及び不安障害、精神障害の治療及び／又は予防を意図する医薬の調製のための、広い範囲の受容体特異的活性を持つ、式１のリガンドである新規な薬物物質（活性成分）である。
【００５０】
本発明の主題は、更にヒト及び温血動物のＣＮＳ疾病、特に神経変性疾患及び認知障害の治療及び予防のための、医薬的に有効な量の式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンである薬物物質を含んでなる、広い範囲の受容体特異的活性を持つ医薬組成物である。
【００５１】
医薬組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤を含むことができる。医薬的に受容可能な賦形剤は、薬剤学の分野において適用される希釈剤、補助剤及び／又は担体を意味する。医薬組成物は、本発明中で開示される活性成分に加えて、これらがアレルギー反応のような好ましくない影響を与えないことを条件として、他の活性成分を含むことができる。
【００５２】
本発明によれば、医薬組成物中で使用される担体は、普通に使用される形態の調製のための製剤学の分野において使用される担体である。結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、希釈剤、安定剤、懸濁剤、着色剤、風味剤が経口形態のために使用され；防腐剤、可溶化剤、安定剤が注射のために使用され；基剤、希釈剤、潤滑剤、防腐剤が局所形態において使用される。
【００５３】
本発明の主題は、更に式１の活性成分を不活性賦形剤及び／又は溶媒と混合することからなる医薬組成物の調製のための方法である。
【００５４】
本発明の主題は、ヒト及び温血動物におけるＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患及び認知、神経痛及び不安障害の予防及び治療を意図する医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の、新規な薬物又は新規な医薬組成物を含んでなる医薬である。
【００５５】
新規な薬物物質又は新規な医薬組成物を含んでなる好ましい医薬は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病（舞踏病）、多発性硬化症、小脳変性症；筋萎縮性側索硬化症；レビー小体認知症；アラン−デュシエンヌ病；末梢性神経障害；ウシ海綿状脳症、ＡＩＤＳ関連認知症、多発性脳梗塞；前頭側頭型認知症；白質脳症、慢性神経変性疾患；発作；虚血性、再灌流性及び低酸素性脳障害；癲癇；脳虚血；緑内障；外傷性脳損傷；ダウン症候群；脳脊髄炎；髄膜炎；脳炎；神経芽細胞腫；統合失調症；鬱病；低酸素、神経毒の作用における習慣性薬物の過剰な使用において現れる病理学的状態及び疾患；感染及び腫瘍性脳疾患；そして更に自己免疫及び内分泌性疾患に伴う神経細胞損傷の予防及び／又は治療を意図する医薬である。
【００５６】
新規な薬物物質又は新規な医薬組成物を含んでなる好ましい医薬は、注意力、記憶、知能、認知、訓練、言語、知力、従順及び創造能力、時間及び空間定位；老人性認知症；加齢関連記憶障害、ＡＡＭＩ；代謝異常性脳障害；心因性記憶障害；健忘症；健忘性障害；一過性全健忘症；解離性健忘症；血管性認知症；軽度認知機能障害、ＭＣＩ；注意欠陥多動性障害、ＡＤ／ＨＤ；精神病に伴う精神障害、癲癇、譫妄、自閉症、精神障害、ダウン症候群、双極性障害及び鬱病；甲状腺機能低下症の認知症；アルコール、習慣性薬物及び神経毒によって誘発される認知症；神経変性疾患、例えば小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症に伴う認知症；発作、感染及び腫瘍性脳疾患、そして更に外症性脳損傷に関連する認知障害；そして更に自己免疫及び内分泌疾患に伴う認知障害を含む知的能力障害の予防及び／又は治療を意図する医薬である。
【００５７】
本発明の主題は、不安障害の予防及び治療を意図する、新規な薬物物質又は新規な医薬組成物を含んでなる医薬（抗不安剤又は精神安定剤）である。
【００５８】
本発明の主題は、精神能力の向上を意図する、新規な薬物物質又は新規な医薬組成物を含んでなる医薬（向知性剤）である。
【００５９】
本発明の主題は、統合失調症の治療を意図する、新規な薬物物質又は新規な医薬組成物を含んでなる医薬である。
【００６０】
本発明の主題は、アルツハイマー病の治療を意図する、新規な薬物物質又は新規な医薬組成物を含んでなる医薬である。
【００６１】
本発明の主題は、パーキンソン病の治療を意図する、新規な薬物物質又は新規な医薬組成物を含んでなる医薬である。
【００６２】
本発明の主題は、ハンチントン病の治療を意図する、新規な薬物物質又は新規な医薬組成物を含んでなる医薬である。
【００６３】
本発明の主題は、更にその病変形成が、ヒト及び動物におけるアドレナリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体、シグマ受容体、モノアミン伝達物質及びイオンチャンネルに関係する、各種の疾病の予防及び治療を意図する、新規な薬物物質、又は薬物物質として式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンを含んでなる医薬組成物を含む治療キットである。
【００６４】
本発明の主題は、更にヒト及び動物における神経痛性疾患、神経変性及び認知疾患の予防及び治療、特にアルツハイマー病、ハンチントン病、精神病及び統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症、肥満症又は発作の予防及び治療を意図する、新規な薬物物質、又は薬物物質として式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンを含んでなる医薬組成物を含む治療キットである。
【００６５】
ヒト及び動物における神経痛性並びに認知障害の予防及び治療、特にアルツハイマー病、ハンチントン病、精神病、統合失調症、低酸素性虚血、低血糖症、痙攣状態、脳損傷、ラチリズム、筋萎縮性側索硬化症並びに発作の予防及び治療のための治療キットは、本発明中で開示される薬物物質に加えて：非ステロイド系抗炎症性薬物（オルトフェン（Ｏｒｔｈｏｐｈｅｎｅ）、インドメタシン、イブプロフェン等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（タクリン、アミリジン、フィゾスチグミン（Ｆｉｚｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、アリセプト、フェンセリン等）；エストロゲン（例えば、エストラジオール）；ＮＭＤＡ−受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン、ネラメキサン）；向知性剤（例えば、ピラセタム、フェニブト等）；ＡＭＰＡ受容体修飾物質（例えば、アムパアレックス）；カンナビノイドＣＢ−１受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン）；モノアミノオキシダーゼ阻害剤ＭＡＯ−Ｂ及び／又はＭＡＯ−Ａ（例えば、ラサギリン）；抗アミロイド形成剤（例えば、３−プロパン酸）；γ−及び／又はβ−セクレターゼ阻害剤；ムスカリン受容体アゴニスト（例えば、セビメリン）；金属キレート（ｈｅｌａｔｅ）（例えば、クリオキノール）；ＧＡＢＡ（Ａ）受容体アンタゴニスト（例えば、ＣＧＰ−３６７４２）；モノクローナル抗体（例えば、バピネオズマブ）；抗酸化剤；神経栄養剤（例えば、セレブロライシン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｉｎｅ））；抗鬱剤（例えば、イミプラミン、セルトラリン等）等のような他の活性成分を含むことができる。
【００６６】
本発明によれば、ヒト及び動物における各種のＣＮＳ疾病、特に神経変性疾患及び認知障害の予防及び治療のための方法は、錠剤、カプセル、又は注射の形態の医薬、或いは新規な薬物物質、又は式１のリガンドである新規な薬物物質を有効な量で含んでなる医薬組成物の導入からなる。
【００６７】
医薬は、経口的に又は非経口的に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所的に）導入することができる。式１の薬物物質の臨床投与量は：患者の器官内の活性成分の治療効率及び生体到達性、器官からのその交換及び除去の速度、並びに年齢、性別、及び患者の症状の重篤度によって補正することができる。従って、成人に対する一日の摂取量は、通常１０−５００ｍｇ、好ましくは１０−３００ｍｇである。従って、上記の有効な投与量は、本発明による投与量単位の形態で医薬組成物を調製する場合、考慮に入れられ；それぞれの医薬の投与量単位は、１０−５００ｍｇ、好ましくは５０−３００ｍｇを含有しなければならない。医師又は薬剤師の指示に従い、医薬は既定の時間の間隔にわたり数回摂取することができる（好ましくは１ないし６回）。
【００６８】
発明の最善の実施形態
本発明は、以下の図によって例示される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリン（１０μＭ）の、放射性リガンド結合の設定における治療標的の群（ＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル及び伝達物質）に対する薬理学的活性のデータである。
【図２】図２は、“シャトル室におけるマウスの受動的回避”試験における式１の薬物物質（ＣＤ−００８−０３９７）及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのスコポラミンによって妨害された記憶の向上を示し、暗室への最初の進入の潜伏期を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【図３】図３は、“シャトル室におけるマウスの受動的回避”試験における式１の薬物物質（ＣＤ−００８−０３９７）及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのスコポラミンによって妨害された記憶の向上を示し、マウスが明室で過ごした時間を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【図４】図４は、“シャトル室におけるマウスの受動的回避”試験における式１（ＣＤ−００８−０３９７）の薬物物質及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのスコポラミンによって妨害された記憶の向上を示し、暗室への進入の回数を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【図５】図５は、“シャトル室におけるマウスの受動的回避”試験における式１の薬物物質（ＣＤ−００８−０３９７）及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上を示し、暗室への最初の進入の潜伏期を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【図６】図６は、“シャトル室におけるマウスの受動的回避”試験における式１の薬物物質（ＣＤ−００８−０３９７）及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上を示し、マウスが明室で過ごした時間を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【図７】図７は、“シャトル室におけるマウスの受動的回避”試験における式１の薬物物質（ＣＤ−００８−０３９７）及び参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上を示し、暗室への進入の回数を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【図８】図８は、“高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験における式１の薬物物質（ＣＤ−００８−０３９７）及び参照物質（ブスピロン及びロラゼパム）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの挙動を示し、解放腕への進入の回数を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【図９】図９は、“高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験における式１の薬物物質（ＣＤ−００８−０３９７）及び参照物質（ブスピロン及びロラゼパム）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの挙動を示し、排便の回数を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【図１０】図１０は、“高架式十字迷路におけるマウスの挙動”試験における式１の薬物物質（ＣＤ−００８−０３９７）及び参照物質（ブスピロン及びロラゼパム）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの挙動を示し、腕への進入の全回数を示す。薬物物質の濃度ｍｇ／ｋｇは括弧内に示す。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
以下において、本発明は、本発明の範囲を例示するが、しかしそれを制約するものではない具体的な実施例によって記載される。
【００７１】
実施例１  ＧＰＣＲ受容体、イオンチャンネル、モノアミン伝達物質等を含む潜在的な治療標的の群に対する式１の開示された化合物の薬理学的活性の特性の決定。
【００７２】
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ社［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｄｓｐｓ．ｃｏｍ］が、この試験を、１０μＭのリガンド濃度で対応する放射性標識リガンドの置換によって二重で行った。リガンド置換のパーセントで表示した試験結果（％）を、表２及び図１に示す。
【００７３】
【表２−１】
2012500790.tif 000012
【００７４】
【表２−２】
2012500790.tif 000013
【００７５】
試験結果（表２、図１）は、式１のリガンドが、広い範囲の薬理学的活性を示し、そして多くの以前は評価されなかった標的、特にアドレナリン作動性（ａｄｒｅｎｅｒｇｅｎｉｃ）、ドーパミン、セロトニン及び他の受容体、イオンチャンネル並びにモノアミン伝達物質と相互作用することを証明している。
【００７６】
実施例２  錠剤の形態の医薬の調製。
【００７７】
デンプン（１６００ｍｇ）、粉砕ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリン（１０００ｍｇ）を一緒に混合し、そして棒状に圧縮した。得られた棒を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分けして、１４−１６メッシュの顆粒を収集した。このようにして得た顆粒を、それぞれ５６０ｍｇの重量の適した形態の錠剤に成形した。
【００７８】
実施例３  カプセルの形態の医薬の調製。
【００７９】
式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリン及びラクトース粉末を、２：１の比で注意深く混合した。得られた粉末状の混合物を、適した大きさのゼラチンカプセルに、カプセル当たり３００ｍｇで詰めた。
【００８０】
実施例４  筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための注射用組成物の形態の医薬の調製。
【００８１】
式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリン（５００ｍｇ）、クロロブタノール（３００ｍｇ）、プロピレングリコール（２ｍｌ）及び注射用水（１００ｍｌ）を、一緒に混合した。得られた溶液を濾過し、そして１ｍｌのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。
【００８２】
実施例５  “シャトル室中のマウスの受動的回避”試験における式１の薬物物質の向知性作用（スコポラミンによって妨害された記憶の向上）。
【００８３】
二つの部分からなるシャトル室（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。一つの部分は全て不透明の壁を有し、他方は透明なカバーを有していた。二つの部分は、自動的な縦の扉によって重なり合うことができる穴を通して繋がっていた。暗部の床は横方向の金属の棒で作られ、これにはＤＣ電流の衝撃を供給することができた。実験は、体重２０−２５グラムのＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。
【００８４】
試験の一日目、訓練の３０分前に、マウスに、スコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）或いは式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンと組合せたスコポラミンの生理学的溶液を、腹腔内的に注射した。それぞれのグループは、８匹のマウスからなっていた。
【００８５】
マウスを明部に入れ、そして暗室への最初の進入の潜伏期を記録した。次いで縦の扉を閉め、そしてマウスを０．６ｍＡのＤＣ電流で３秒間罰した。その後、マウスをその飼育ケージに戻した。２２−２４時間中に、同じマウスを再びシャトル室の明部に入れ、そしてその暗部への最初の進入の潜伏期、明部でのその滞在の合計時間及び暗部への進入の回数を記録した。それぞれの観察は、５分間継続した。
【００８６】
実験を隔離された実験室中のマウスの日周中の明期中に、ヒトの可聴閾値より約７０デシベル上のレベルの“白色雑音”を使用して行った。
【００８７】
スコポラミンは、訓練の妨害（記憶の妨害）を起こし、これは、暗部への最初の進入の潜伏期の減少、明部での滞在時間の減少及び暗部への進入の回数の増加で表示された。  スコポラミンによって妨害された訓練を改善する式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンの能力は、その知向性作用の証拠と考えられる。
【００８８】
図２、３及び４中に示した試験結果は、向知性作用を産生する式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンの能力を証明する。
【００８９】
実施例６  “シャトル室中のマウスの受動的回避”試験における式１の薬物物質の向知性作用（ＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上）。
【００９０】
試験を実施例５のように行った。試験の一日目、訓練の３０分前に、マウスに、ＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）の生理学的溶液を腹腔内的に注射した。並行して、式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンと組合せたＭＫ−８０１の生理学的溶液を、腹腔内的にマウスの独立のグループに訓練の前に注射した。
【００９１】
図５−７に示した試験結果は、向知性作用を産生する式１のナフタレン−１，５−ジスルホン酸３−メチル−９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカルボリンの能力を証明する。
【００９２】
実施例７  “高架式十字迷路中のマウスの挙動”試験における式１の薬物物質の抗不安（精神安定）作用。
【００９３】
迷路の腕の長さは３０ｃｍであり、幅は５ｃｍ、壁の高さは１５ｃｍである。二つの対向する腕は、側部及び末端の壁が透明な壁で閉ざされ、他方の二本は照明され、そして開放されている。マウスを迷路の中心に置き、そして５分間の間の、開放及び封鎖腕への進入回数、並びにマウスが開放及び封鎖腕で過ごした時間を記録した。この根拠に基づき、開放腕の優先度の指数を、全ての腕への進入の合計回数及びそこにおける滞在の時間に対する開放腕への進入の回数、そして更に開放腕におけるマウスの滞在の時間の比を計算した。正常な状態において、マウスは開放腕を回避する（優先度指数は０．２−０．３である）。抗不安活性（精神安定活性）を持つ化合物は、この値を０．５−０．６に、そして更に大きくし、そして更に全体の身体的活性（腕への進入の一般的回数）を変化することなく、排便の回数を減少した。
【００９４】
試験結果（図８−１０）は、式１の薬物物質が、ブスピロン及びロラゼパムの活性に匹敵する抗不安（精神安定）活性を示すことを証明する。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。
【図１】
2012500790.tif 000016
【図２】
2012500790.tif 000017
【図３】
2012500790.tif 000018
【図４】
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【図５】
2012500790.tif 000020
【図６】
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【図７】
2012500790.tif 000022
【図８】
2012500790.tif 000023
【図９】
2012500790.tif 000024
【図１０】
2012500790.tif 000025
【国際調査報告】
2012500790.tif 000026
2012500790.tif 000027
2012500790.tif 000028
2012500790.tif 000029