(57)【要約】  本発明は、式Ｉのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製（ｒｅ  ａｒｉｎ）のための新規な方法（ｒｏｃｅｓｓ）ならびに精製プロセスを提供（ｒｏｖｉｄｅｓ）する。また、本発明は、本発明の方法に有用な新規な窒素保護型合成中間体を提供する。さらに、本発明は、新規な置換カルバミン酸塩不純物およびその調製方法を提供する。【選択図】【化１】2012500187.tif 000055式Ｉ
2012500187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012500187.tif 000040
式Ｉ
のシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【化２】
2012500187.tif 000041
式ＩＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であるか、またはＲ１、Ｒ２が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ３とＲ４は水素である）か、またはＲ３、Ｒ４が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ１とＲ２は水素である）か、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４すべてが一緒に結合して三重結合を形成している）
の化合物（異性体またはその混合物を含む）を準備する工程；
（ｂ）活性化剤と溶媒の存在下での反応によって、式ＩＩの化合物のヒドロキシル基を良好な脱離基に変換させ、式ＩＩＩ
【化３】
2012500187.tif 000042
式ＩＩＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に規定のとおりであり、Ｘは良好な脱離基である）
の化合物（異性体またはその混合物を含む）を得る工程；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＶ
【化４】
2012500187.tif 000043
式ＩＶ
（式中、Ｚは、アミン保護基であり、アリル；置換アリル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルキル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルキル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルケニル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルケニル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルキニル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルキニル；−ＣＮ；-ＳＯ２Ｒ”；−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり得る）；−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、同じであっても、異なっていてもよく、個々に、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールから選択され得る）；などから選択され得；上記の基はすべて、炭素が、アルキル、アルコキシまたはアリールなどから選択される基で置換されていてもよい）
の化合物と、適当な塩基の存在下で縮合させ、式Ｖ
【化５】
2012500187.tif 000044
式Ｖ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは、上記に規定のとおりである）
の化合物を調製する工程；ならびに
（ｄ）式Ｖの化合物を、式Ｉのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩に変換させる工程
を含む、方法。
【請求項２】
工程ｂ）において、活性化剤が、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化脂肪族または芳香族スルホニル、ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リンなど、好ましくは、臭化チオニル、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リンなどから選択され、溶媒として、水、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化物溶媒；イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのＣ２〜８エーテル；トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどのＣ３〜８芳香族および脂肪族炭化水素；アセトニトリルなどのＣ２〜５ニトリル；アセトン、エチルメチルケトン；メチルイソブチルケトンなどのＣ３〜８ケトン；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド溶媒；など、またはその混合物が挙げられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）が、さらに、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機塩基、またはアルカリもしくはアルカリ土類（ａｌｋａｌｉｎｅ）金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの（ｓｕｃｈ）無機塩基など、またはその組合せ、好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウムなど、またはその組合せから選択される塩基の存在下で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）において、塩基は、有機塩基および無機塩基を包含し、第３級アミン；ＲＭまたはＲＭｇＸ（式中、Ｒは、アルキルもしくはアリールであり得、Ｍは、アルカリもしくはアルカリ土類金属であり得る）；あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシド；アルカリまたはアルカリ土類金属の水素化物または水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩；あるいはＭＮＨ２またはＭＮＳｉＲ７（式中、Ｍはアルカリ金属であり得、Ｒ７は、Ｃ１〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素などであり得る）；あるいは添加剤を含む、または含まない有機金属塩基から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）が相間移動触媒の存在下で行なわれ、該触媒として、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドおよびブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物もしくは合成樹脂、テトラブチルアンモニウムブロミドもしくはクロリド；ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド；水酸化テトラブチルアンモニウム；トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、ラウリル硫酸ナトリウムなどのドデシル硫酸ナトリウム塩；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたは樹脂アンバーライトＩＲＡ−４１０などが挙げられる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ３とＲ４は水素である）か、またはＲ３、Ｒ４が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ１とＲ２は水素である）、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４すべてが一緒に結合して三重結合を形成している、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ａ）．式ＩＩａ
【化６】
2012500187.tif 000045
式ＩＩａ
の化合物（異性体またはその混合物を含む）を準備する工程；
ｂ）．式ＩＩａの化合物のヒドロキシル基を良好な脱離基に、活性化剤と溶媒の存在下での反応によって変換させ、式ＩＩＩａ
【化７】
2012500187.tif 000046
式ＩＩＩａ
（式中、Ｘは、良好な脱離基である）
の化合物（異性体またはその混合物を含む）を得る工程；
ｃ）．式ＩＩＩａの化合物を、式ＩＶ
【化８】
2012500187.tif 000047
式ＩＶ
（式中、Ｚは、アミン保護基であり、アリル；置換アリル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルキル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルキル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルケニル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルケニル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルキニル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルキニル；−ＣＮ；-ＳＯ２Ｒ”；−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり得る）；−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、同じであっても、異なっていてもよく、個々に、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールから選択され得る）；などから選択され得；上記の基はすべて、炭素が、アルキル、アルコキシまたはアリールなどから選択される基で置換されていてもよい）
の化合物と、適当な塩基の存在下で縮合させ、式Ｖａ
【化９】
2012500187.tif 000048
式Ｖａ
（式中、Ｚは、上記に規定のとおりである）
の化合物を調製する工程；ならびに
ｄ）．式Ｖａの化合物を変換させて、式Ｉのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩を形成する工程
を含む、式Ｉのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製方法。
【請求項１０】
工程ｂ）において、活性化剤が、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化脂肪族または芳香族スルホニル、ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リンなど、好ましくは、臭化チオニル、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リンなどから選択され、溶媒として、水、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化物溶媒；イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのＣ２〜８エーテル；トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどのＣ３〜８芳香族および脂肪族炭化水素；アセトニトリルなどのＣ２〜５ニトリル；アセトン、エチルメチルケトン；メチルイソブチルケトンなどのＣ３〜８ケトン；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド溶媒；など、またはその混合物が挙げられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｂ）は、さらに、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機塩基、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基など、またはその組合せ、好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウムなど、またはその組合せから選択される塩基の存在下で行なわれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｃ）において、塩基は、有機塩基および無機塩基を包含し、第３級アミン；ＲＭまたはＲＭｇＸ（式中、Ｒは、アルキルもしくはアリールであり得、Ｍは、アルカリもしくはアルカリ土類金属であり得る）；あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシド；アルカリまたはアルカリ土類金属の水素化物または水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩；あるいはＭＮＨ２またはＭＮＳｉＲ７（式中、Ｍはアルカリ金属であり得、Ｒ７は、Ｃ１〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素などであり得る）；あるいは添加剤を含む、または含まない有機金属塩基から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｃ）が相間移動触媒の存在下で行なわれ、該触媒として、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドおよびブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド  ホスホニウム化合物もしくは合成樹脂、テトラブチルアンモニウムブロミドもしくはクロリド；ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド；水酸化テトラブチルアンモニウム；トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、ラウリル硫酸ナトリウムなどのドデシル硫酸ナトリウム塩；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたは樹脂アンバーライトＩＲＡ−４１０などが挙げられる、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）において、式Ｖａの化合物のシナカルセトへの変換プロセスが、
ａ）．式Ｖａの化合物を適当な脱保護剤と反応させる工程；
ｂ）．任意選択で、シナカルセトを反応混合物から単離する工程；および
ｃ）．これを、そのシナカルセトの薬学的に許容され得る塩に変換させる工程
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
工程ａ）で、Ｚがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、脱保護剤は強酸から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程ａ）で、Ｚがｐ−ニトロベンゼンスルホニル基である場合、脱保護剤は、置換もしくは非置換チオフェノール、またはヨウ化サマリウム、水素化トリブチルスズなどから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｖ
【化１０】
2012500187.tif 000049
式Ｖ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であるか、またはＲ１、Ｒ２が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ３とＲ４は水素である）か、またはＲ３、Ｒ４が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ１とＲ２は水素である）か、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４すべてが一緒に結合して三重結合を形成している；ならびに
Ｚは、アミン保護基であり、アリル；置換アリル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルキル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルキル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルケニル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルケニル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルキニル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルキニル；−ＣＮ；-ＳＯ２Ｒ”；−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり得る）；−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、同じであっても、異なっていてもよく、個々に、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールから選択され得る）；などから選択され得；上記の基はすべて、炭素が、アルキル、アルコキシまたはアリールなどから選択される基で置換されていてもよい）
の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、式Ｖａ
【化１１】
2012500187.tif 000050
式Ｖａ
（式中、Ｚは、上記に規定のとおりである）
の構造を有する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル基などの他のスルホニルなどから選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＶＩＩ
【化１２】
2012500187.tif 000051
式ＶＩＩ
を有するシナカルセトの置換カルバミン酸塩不純物。
【請求項２２】
単離された請求項２１に記載の置換カルバミン酸塩不純物。
【請求項２３】
約０．０３面積パーセント〜約０．１５面積パーセントの請求項２１に記載の置換カルバミン酸塩不純物を有する塩酸シナカルセト。
【請求項２４】
ａ）．式ＩＶ
【化１３】
2012500187.tif 000052
式ＩＶ
（式中、Ｚは、一般式−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、直鎖または分枝Ｃ１〜８アルキル基；置換または非置換アリール基から選択される）の官能基から選択される）
の化合物を、式ＩＩＩａ
【化１４】
2012500187.tif 000053
式ＩＩＩａ
（式中、Ｘは、良好な脱離基である）
の化合物と、溶媒中、塩基の存在下で反応させ、式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物を有する式Ｖａ
【化１５】
2012500187.tif 000054
式Ｖａ
（式中、Ｚは、上記に規定のとおりである）
の化合物を形成する工程；
ｂ）．式Ｖａの化合物を、溶媒中にて塩化水素源で処理し、塩酸シナカルセトを形成する工程；
ｃ）．塩酸シナカルセトを適当な溶媒により精製する工程；および
ｄ）．式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物が０．１５％未満（ＨＰＬＣによる）である塩酸シナカルセトを単離する工程
を含む、式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物が０．１５％未満である塩酸シナカルセトの調製方法。
【請求項２５】
工程ａ）において、塩基として、Ｃ１〜８トリアルキルアミン、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、重炭酸塩などの有機塩基または無機塩基が挙げられ、溶媒として、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンなどのケトン；イソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリルなどのニトリル；クロロホルム；ジメチルスルホキシドなどのハロゲン化物溶媒；など、またはその混合物が挙げられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程ｂ）において、塩化水素源として、塩酸水、塩化水素ガスまたはその混合物が挙げられ、適当な溶媒は、アルコール、エステル、エーテルなどから選択され、工程ｃ）において、適当な溶媒として、酢酸エチルなどのエステル；ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテルなどのエーテル；ｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素など、またはその任意の適当な割合での混合物が挙げられる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ａ）．溶媒中のシナカルセト溶液を準備すること；
ｂ）．該溶液にシリカゲルを添加すること；
ｃ）．この混合物から該溶媒を、蒸留またはエバポレーションによって除去すること；
ｄ）．残渣に溶媒を添加すること；
ｅ）．この混合物の溶媒を濾過すること；
ｆ）．任意選択で、工程（ｄ）〜（ｅ）を反復すること；および
ｇ）．純粋なシナカルセトを濾液から回収すること
を含む、シナカルセトの精製方法。
【請求項２８】
工程ａ）およびｄ）において、適当な溶媒として、ヘプタン、シクロヘキサン、ヘキサン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどの芳香族または脂肪族炭化水素；イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテルなどのＣ１〜８エーテル；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化物溶媒；またはその混合物が挙げられる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ａ）．塩酸シナカルセトを適当な溶媒中でスラリーにすること；および
ｂ）．塩酸シナカルセトを反応混合物から単離すること
を含む、塩酸シナカルセトの精製方法。
【請求項３０】
工程ａ）において、適当な溶媒として、酢酸エチルなどのエステル；ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル、ｎ−ヘプタンなどの炭化水素溶媒など、またはその任意の適当な割合での混合物が挙げられる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ａ）．溶媒中の塩酸シナカルセト溶液を準備する工程；
ｂ）．該溶液を水または適当な酸の水溶液で洗浄すること；
ｃ）．該溶媒を蒸留すること；
ｄ）．得られた残渣を適当な溶媒中でスラリーにすること；および
ｅ）．塩酸シナカルセトを反応混合物から単離すること
を含む、塩酸シナカルセトの精製方法。
【請求項３２】
工程ａ）において、溶媒として、トルエンなどの芳香族溶媒；酢酸エチルなどのエステル；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化物溶媒；など、またはその混合物が挙げられ、工程ｂ）において、適当な酸として、塩酸などの無機酸が挙げられ、工程ｄ）において、適当な溶媒として、酢酸エチルなどのエステル；ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル；ｎ−ヘプタンなどの炭化水素溶媒など、またはその任意の適当な割合での混合物が挙げられる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ａ）．適当な溶媒中の塩酸シナカルセト溶液を準備する工程；
ｂ）．該溶液を適当な塩基で中和すること；
ｃ）．該溶媒を該溶液から除去すること；
ｄ）．任意選択で、シナカルセトを単離すること；
ｅ）．得られた残渣に溶媒を添加すること；
ｆ）．この溶液を水素化アルミニウムリチウムで処理すること；
ｇ）．反応混合物をクエンチすること；
ｈ）．該溶媒を除去して残渣を得ること；および
ｉ）．得られた残渣を、溶媒中にて塩化水素源で処理し、塩酸シナカルセトを形成すること
を含む、塩酸シナカルセトの精製方法。
【請求項３４】
工程ａ）において、適当な溶媒として、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの脂肪族もしくは芳香族炭化水素；イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなどのエーテル；酢酸エチルなどのエステル；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化物溶媒など、またはその混合物が挙げられ、工程ｂ）において、適当な塩基が、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンが挙げられる有機塩基；または水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくはナトリウムメトキシドなどの、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシドもしくは水素化物が挙げられる無機塩基である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
工程ｅ）において、溶媒として、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテルなどのエーテル；トルエン、キシレンなどの脂肪族もしくは芳香族炭化水素；など、またはその混合物が挙げられ、工程ｇ）において、クエンチが、酢酸エチルなどのエステル；メタノールなどのアルコールまたはその混合物が挙げられる溶媒を添加することにより行なわれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
工程ｉ）において、溶媒として、イソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテルなど、またはその混合物が挙げられ、塩化水素源としては、塩酸、塩化水素ガスまたはその混合物が挙げられ、適当な溶媒が、水、アルコール、エステル、芳香族炭化水素、メタノール性塩酸塩、酢酸エチル塩酸塩、トルエン塩酸塩、塩酸水などのエーテルなどから選択される、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
2012500187.tif 000003
式Ｉ
のシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の新規な調製方法を提供する。
【０００３】
また、本発明は、本発明の方法に有用な新規な窒素保護型合成中間体を提供する。特に、本発明は、塩酸シナカルセトの調製のための産業上好都合な方法を提供する。
【０００４】
本発明は、シナカルセトの不純物であるシナカルセトの置換カルバミン酸塩を提供する。
【０００５】
さらに、本発明は、シナカルセトおよびその塩の精製方法を提供する。
【背景技術】
【０００６】
式Ｉのシナカルセト、および塩酸シナカルセトは、細胞外カルシウム感知受容体を、副甲状腺ホルモンに対するカルシウム抑制効果に対してより感受性にすることによってモジュレートする新規なカルシウム模倣剤であり、化学物質としては、Ｎ−［１−（Ｒ）−（−）−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−アミノプロパン
【０００７】
【化２】
2012500187.tif 000004
式Ｉ
として公知である。
【０００８】
これは、原発性および続発性副甲状腺機能亢進症の処置に使用されている。副甲状腺機能亢進症は、１つ以上の副甲状腺による副甲状腺ホルモンの分泌の増大による高レベルの循環カルシウムを特徴とする。副甲状腺機能亢進症は骨粗鬆症に至ることがあり得る。続発性副甲状腺機能亢進症に苦しむ腎不全の患者は、例えば、腎臓性骨疾患、軟部組織石灰化および血管の疾患のリスクが高い。
【０００９】
シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩などのカルシウム受容体活性分子は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ１９９４／１８９５９、米国特許第６，２１１，２４４号、同第６，３１３，１４６号、同第６，０３１，００３号、同第６，００１，０６８号、同第６，０１１，８８４号、同第５，９６２，３１４号、同第５，８５８，６８４号、同第５，８４１，３６８号、同第５，７６３，５６９号および同第５，６８８，９３８号などに開示された。米国特許第６，２１１，２４４号には、シナカルセトなどのカルシウム受容体活性分子の調製方法が開示されているが、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製例はなんら示されていない。
【００１０】
このような化合物の調製に関する上記の特許に開示された方法は、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下での、第１級アミンでの市販のアルデヒドまたはケトンの還元的アミノ化を含む。
【００１１】
あるいはまた、一部の化合物は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下での、第１級アミンとアルデヒドまたはケトンとの縮合により調製された。得られたイミン中間体は、次いで、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの作用によりインサイチュで還元され、次いで、中間体エナミンは、二水酸化パラジウム担持炭素を使用し、触媒的に還元された。
【００１２】
アミンとニトリルとの水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）媒介性縮合により、種々の化合物が調製された。得られたイミン中間体は、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムボロヒドリドの作用によりインサイチュで還元された。中間体アルケンは、パラジウム担持炭素を使用し、エタノール中での接触水素化によって還元された。さらに、上記の方法によって得られた化合物は、該遊離塩基を、エーテルまたはヘキサン中の塩化水素ガスと塩化水素ガスとの組合せで処理することにより、対応する塩酸塩に変換された。ここに開示された方法は、高価な試薬の使用を伴うものである。また、そのようにして調製される化合物は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００１３】
Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｆｕｔｕｒｅ  ２００２，２７（９），８３１−８３６には、米国特許第６，２１１，２４４号に開示された一般的な方法に従うシナカルセトの調製方法が開示されている。該方法は、チタンイソプロポキシドの存在下での１−アセチルナフタレンと３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミンとの反応によりイミンを得、これをメタノール性水素化ホウ素ナトリウムで処理することによりラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ）塩基を得、次いで、キラルクロマトグラフィーによって分割することを伴う。
【００１４】
米国特許第７，２５０，５３３号には、下記のスキーム：
【００１５】
【化３】
2012500187.tif 000005
に従って、まず、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパノールのヒドロキシル部分を、良好な脱離基を含む化合物に変換させ、さらに、これを、塩基の存在下、有機溶媒中で（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンと結合させ、シナカルセトを得るシナカルセトの合成方法が開示されている。
【００１６】
中間体３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパノールは、１−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼンとアクリル酸エチルとのヘックカップリングで不飽和エステルを得た後、還元して対応する飽和アルコールを得ることにより調製される。
【００１７】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００７／１２７４４５には、下記のスキーム：
【００１８】
【化４】
2012500187.tif 000006
に示すように、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン酸の反応性誘導体と、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンとの縮合により、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得、次いで、これを還元してシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩を得る、シナカルセトの調製方法が開示されている。
【００１９】
また、同様の方法が、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０３５３８１、ＷＯ２００８／０５８２３５；インド特許出願第５５５／ＭＵＭ／２００７号；論文雑誌Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８  ４９（１）１３−１５およびＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００８  ３８（１０）１５１２−１５１７にも開示されている。
【００２０】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００７／１２７４４９には、３−ブロモトリフルオロトルエンと、下記の式
【００２１】
【化５】
2012500187.tif 000007
のアリルアミンとを、触媒および少なくとも１種類の塩基の存在下で縮合させて不飽和シナカルセトを得、次いで、これを還元してシナカルセトを得る、シナカルセトの調製方法が開示されている。
【００２２】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０６３６４５には、下記の式
【００２３】
【化６】
2012500187.tif 000008
（式中、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ３スルホン酸アルキル、置換および非置換Ｃ６〜Ｃ１０スルホン酸アリールまたはハロゲンである）
の化合物を、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンと、最小量の溶媒を用いて、任意選択で塩基の存在下で縮合させることによる、シナカルセトの調製方法が開示されている。
【００２４】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０６８６２５には、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンでの３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパナールの還元的アミノ化によるシナカルセトの調製方法が開示されている。
【００２５】
上記のように、先行技術の方法のほとんどは、チタンイソプロポキシドおよび水素化ジイソブチルアルミニウムなどの、高価であり、かつ該方法が大規模で使用される場合、大容量で取り扱わなければならない試薬の使用を伴うものである。このような水分感受性で自然発火性の試薬は、特別な取り扱いを要する。該方法の一例では、既知の発癌性物質であり、高度に可燃性で、水分に曝露されると激しい反応が引き起こされ得、かつ酸化剤に対して不安定であり得るアクリル酸エチルの使用を伴う。アクリル酸エチルなどの化合物の使用は、上記の条件に対する不安定性のため賢明でない。精製のためのカラムクロマトグラフィー；キラル化合物の単離のためのキラルクロマトグラフィーの使用、高価で有害な試薬を使用するため、先行技術において公知の方法は、工業的規模拡大に適さない。
【００２６】
シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩などの任意の合成化合物には、外来化合物または不純物が含まれていることがあり得ることは、よく知られている。このような不純物は、例えば、出発材料、反応の副生成物、副反応の生成物、または分解生成物であり得る。シナカルセトなどの任意の医薬活性成分中の不純物は望ましくなく、極端な場合は、ＡＰＩを含有する投薬形態での処置対象の患者に対して有害なことさえあり得、したがって、塩酸シナカルセトなどの最終ＡＰＩ中に存在してはならない。したがって、医薬活性化合物には、製剤化の前に、かかるプロセス不純物、副生成物または分解不純物が含まれてはならない。
【００２７】
活性成分を精製して不純物を除去することに加え、存在する不純物の解析も必要である。したがって、最終ＡＰＩ中に存在するかかる不純物は、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩などのＡＰＩの加工処理中のある特定の段階で解析され得る。米国特許第７，２９４，７３５号には、シナカルセトのカルバミン酸塩不純物、およびその調製方法（塩基の存在下、溶媒中、高温でのメタンスルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステルと、（Ｒ）−ナフチルエチルアミンとの反応による）が開示されている。また、この特許には、シナカルセトのカルバミン酸塩不純物を除去する、塩酸シナカルセトを精製方法も開示されている。該方法は、３〜６パーセントのカルバミン酸塩不純物を含むシナカルセトを、アセトン、線状または分枝鎖Ｃ２〜８エーテルおよびその混合物もしくは水との混合物から選択される溶媒中で精製し、次いで、これを塩酸シナカルセトに変換させることを伴う。この特許には、工業規模には適さないカラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーによるシナカルセトのカルバミン酸塩不純物の除去のための別の方法が開示されている。
【００２８】
米国特許第７，２９４，５３３号には、出発材料である（Ｒ）−１−ナフチルエチルアミンを不純物として除去する、シナカルセトの精製方法が開示されている。この特許に開示された方法は、まず、溶媒中でのシナカルセトの酸性化によってシナカルセトの塩を形成させ、次いで、中和によってシナカルセトを得ることを伴うものであるが、製剤に使用される活性化合物が塩酸シナカルセトであるため、塩酸シナカルセトにさらに変換させなければならない。これは、（Ｒ）−１−ナフチルアミン不純物を含まない塩酸シナカルセトの取得には、時間のかかるプロセスと思われる。また、この特許には、カラムクロマトグラフィーによる粗製シナカルセトの精製が例示されているが、これは、非常に煩雑な手法であり、商業的生産には適用可能ではない。
【００２９】
ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／５８２３６には、塩酸シナカルセトをニトリル溶媒に溶解させた後、この溶液に貧溶媒を添加することによる塩酸シナカルセトの精製が開示されている。
【００３０】
したがって、当該技術分野において、工業的に適用可能であり、アクリル酸エチルおよび水素化ジイソブチルアルミニウムなどの有害で高価な試薬の使用を伴わない、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製方法を開発する緊急の必要性が存在する。化学物質の純度は、医薬品分野においてもたいへん重要であり、したがって、同様に塩酸シナカルセトが高純度で得られる必要性がある。高い化学物質純度を得るためには、塩酸シナカルセトに、既知および未知の不純物が含まれてはならない。そのため、不純物を含まない、または不純物が許容量である塩酸シナカルセトが提供される精製プロセスを開発する必要性が存在する。また、シナカルセトおよびシナカルセトの薬学的に許容され得る塩の試料中に存在し得る不純物の同定も、構造ならびに性質の同定後に除去方法の選択を可能にするために必要である。したがって、本発明は、当該技術分野の必要性を満たすものであり、新規な中間体を用いて、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製のための産業上好都合な方法を提供する。本発明の方法は、費用効果が高く、環境に優しく、商業的に実現可能であるとともに、工業規模で再現可能であり、規制機関の要件を満たすものである。本発明は、シナカルセトおよびその塩の精製方法を提供するとともに、シナカルセトまたはその薬学的に許容され得る塩の試料中においてその存在が容易に確認できるような新規な不純物である置換カルバミン酸塩不純物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】ＰＣＴ公開公報ＷＯ１９９４／１８９５９
【特許文献２】米国特許第６，２１１，２４４号
【特許文献３】米国特許第６，３１３，１４６号
【特許文献４】米国特許第６，０３１，００３号
【特許文献５】米国特許第６，００１，０６８号
【特許文献６】米国特許第６，０１１，８８４号
【特許文献７】米国特許第５，９６２，３１４号
【特許文献８】米国特許第５，８５８，６８４号
【特許文献９】米国特許第５，８４１，３６８号
【特許文献１０】米国特許第５，７６３，５６９号
【特許文献１１】米国特許第５，６８８，９３８号
【特許文献１２】米国特許第７，２５０，５３３号
【特許文献１３】ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００７／１２７４４５
【特許文献１４】ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０３５３８１
【特許文献１５】ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０５８２３５
【特許文献１６】インド特許出願第５５５／ＭＵＭ／２００７号
【特許文献１７】ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００７／１２７４４９
【特許文献１８】ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０６３６４５
【特許文献１９】ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０６８６２５
【特許文献２０】米国特許第７，２９４，７３５号
【特許文献２１】米国特許第７，２９４，５３３号
【特許文献２２】ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／５８２３６
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｆｕｔｕｒｅ  ２００２，２７（９），８３１−８３６
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８  ４９（１）１３−１５
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００８  ３８（１０）１５１２−１５１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
本発明の主目的は、単純性、費用効果の高さ、および工業的規模での操作の簡便性に関して特異である、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製のための効率的で新規な方法を提供することである。
【００３４】
本発明の別の目的は、合成中間体の調製のための新規な方法を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製において重要な役割を果たす新規な合成中間体を提供することである。
【００３６】
本発明の別の目的は、シナカルセトおよびその塩の精製方法を提供することである。
【００３７】
本発明の別の目的は、特定の同定された不純物および同定されていない不純物を除去する、シナカルセトの精製方法を提供することである。
【００３８】
本発明の別の目的は、不純物が許容制限範囲内である、または好ましくは不純物を含まない塩酸シナカルセトが得られる、塩酸シナカルセトの精製のための産業上好都合な方法を提供することである。
【００３９】
本発明のさらに別の目的は、シナカルセトの置換カルバミン酸塩不純物、および置換カルバミン酸塩不純物の方法を提供することである。
【００４０】
本発明のまた別の目的は、塩酸シナカルセトの試料からの置換カルバミン酸塩不純物の除去方法を提供することである。
【００４１】
本発明のまた別の目的は、置換カルバミン酸塩不純物が０．０３〜０．１５％（ＨＰＬＣによる）である塩酸シナカルセトを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４２】
一態様によれば、本発明は、式Ｉ
【００４３】
【化７】
2012500187.tif 000009
式Ｉ
のシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製のための新規で産業上好都合な方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【００４４】
【化８】
2012500187.tif 000010
式ＩＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である；またはＲ１、Ｒ２が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ３とＲ４は水素である）か、またはＲ３、Ｒ４が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ１とＲ２は水素である）；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４すべてが一緒に結合して三重結合を形成している）
の化合物を準備する工程；
（ｂ）活性化剤と溶媒の存在下での反応によって、式ＩＩの化合物のヒドロキシル基を良好な脱離基に変換させ、式ＩＩＩ
【００４５】
【化９】
2012500187.tif 000011
式ＩＩＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に規定のとおりであり、Ｘは良好な脱離基であり、好ましくは、ハライド（クロロ、ブロモ、ヨードなど）；または一般式-ＳＯ２Ｒ’（式中、Ｒ’は、直鎖もしくは分枝のＣ１〜１０アルキル基；置換もしくは非置換Ｃ１〜１０アリール基；窒素、イオウあるいは酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換Ｃ１〜１０ヘテロアリール基から選択される）のスルホニルオキシ官能基から選択される）の化合物を得る工程；
（ｃ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＶ
【００４６】
【化１０】
2012500187.tif 000012
式ＩＶ
（式中、Ｚは、アミン保護基である）
の化合物と、適当な塩基の存在下で縮合させ、式Ｖ
【００４７】
【化１１】
2012500187.tif 000013
式Ｖ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは、上記に規定のとおりである）
の化合物を調製する工程；ならびに
（ｄ）式Ｖの化合物を、式Ｉのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩に変換させる工程
を含む、方法を提供する。
【００４８】
別の態様によれば、本発明は、式ＶＩ
【００４９】
【化１２】
2012500187.tif 000014
式ＶＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲｓおよびＲ４は、上記に規定のとおりであり、およびＲ５は、水素、アルキルまたは任意の適当な活性化基から選択され得る）
の化合物を、適当な還元剤を用いて環元することによる、式ＩＩの化合物の調製のための新規な方法を提供する。
【００５０】
別の態様によれば、本発明は、式Ｖの新規な中間体（その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、多形、誘導体）、ならびに該中間体の調製方法、ならびにシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩への変換を提供する。
【００５１】
また別の態様によれば、本発明は、式ＶＩＩ
【００５２】
【化１３】
2012500187.tif 000015
式ＶＩＩ
を有するシナカルセトの置換カルバミン酸塩不純物を提供する。
【００５３】
別の実施形態によれば、本発明は、ＨＰＬＣで測定したときの置換カルバミン酸塩不純物の量が０．０３％〜０．１５％である塩酸シナカルセト、およびその調製方法を提供する。
【００５４】
該方法は、
（ａ）式ＩＶ
【００５５】
【化１４】
2012500187.tif 000016
式ＩＶ
（式中、Ｚは、水素または一般式−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜８アルキル基置換もしくは非置換アリール基から選択される）の官能基；から選択される）
の化合物を、式ＩＩＩａ
【００５６】
【化１５】
2012500187.tif 000017
式ＩＩＩａ
（式中、Ｘは、上記に規定のとおりである）
の化合物と、溶媒中、塩基の存在下で反応させ、２〜２０％（ＨＰＬＣによる）の範囲の式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物を有する式Ｖａ
【００５７】
【化１６】
2012500187.tif 000018
式Ｖａ
（式中、Ｚは、上記に規定のとおりである）
の化合物を形成する工程；
（ｂ）式Ｖａの化合物を、溶媒中にて塩化水素源で処理し、塩酸シナカルセトを形成する工程；
（ｃ）塩酸シナカルセトを適当な溶媒により精製する工程；および
（ｄ）式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物が０．１５％未満（ＨＰＬＣによる）である塩酸シナカルセトを単離する工程
を含む。
【００５８】
別の一態様によれば、本発明は、
（ａ）溶媒中のシナカルセト溶液を準備する工程；
（ｂ）該溶液にシリカゲルを添加する工程；
（ｃ）この混合物から該溶媒を、蒸留またはエバポレーションによって除去する工程；
（ｄ）残渣に溶媒を添加する工程；
（ｅ）この混合物の溶媒を濾過する工程；
（ｆ）任意選択で、工程（ｄ）〜（ｅ）を反復する工程；
（ｇ）純粋なシナカルセトを濾液から回収する工程；および
（ｈ）任意選択で、シナカルセトを塩酸シナカルセトに変換させる工程
を含む、シナカルセトの精製方法を提供する。
【００５９】
別の態様によれば、本発明は、
（ａ）塩酸シナカルセトを適当な溶媒中でスラリーにすること；および
（ｂ）塩酸シナカルセトを反応混合物から単離すること
塩酸シナカルセトの精製方法を提供する。
【００６０】
別の態様によれば、本発明は、
（ａ）溶媒中の塩酸シナカルセト溶液を準備する工程；
（ｂ）該溶液を水または適当な酸の水溶液で洗浄する工程；
（ｃ）該溶媒を蒸留する工程；
（ｄ）得られた残渣を適当な溶媒中でスラリーにする工程；および
（ｅ）塩酸シナカルセトを反応混合物から単離する工程
を含む、塩酸シナカルセトの精製方法を提供する。
【００６１】
また別の態様によれば、本発明は、
（ａ）適当な溶媒中の塩酸シナカルセト溶液を準備すること；
（ｂ）該溶液を適当な塩基で中和すること；
（ｃ）該溶媒を該溶液から除去すること；
（ｄ）任意選択で、シナカルセトを単離すること；
（ｅ）得られた残渣に溶媒を添加すること；
（ｆ）この溶液を水素化アルミニウムリチウムで処理すること；
（ｇ）反応混合物をクエンチすること；
（ｈ）該溶媒を除去して残渣を得ること；および
（ｉ）得られた残渣を、溶媒中にて塩化水素源で処理し、塩酸シナカルセトを形成すること
を含む、塩酸シナカルセトの精製方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本明細書において記載されている場合、「あらゆる中間体、不純物ならびに最終生成物」には、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、多形、誘導体が包含される。
【００６３】
本発明は、式ＩＩの化合物（異性体またはその混合物を含む）から開始する、式Ｉのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の新規で産業上好都合な調製方法を提供する。
【００６４】
本発明の一態様によれば、式ＩＩの化合物（異性体またはその混合物を含む）のヒドロキシ基を、活性化試薬の存在下、適当な溶媒中で良好な脱離基に変換させ、式ＩＩＩの化合物（異性体またはその混合物を含む）を形成させる。
【００６５】
一般的には、適当な溶媒中の式ＩＩの化合物を、適当な溶媒中の良好な脱離基を含む活性化試薬と反応させ、反応混合物を０℃〜１８０℃の温度に維持する。反応温度は、活性化剤の性質に応じて異なり得る。式ＩＩＩの化合物を取得するための時間は、出発化合物の量とともに性質、活性化試薬および反応条件に依存し、好ましくは、反応は、半時間から２４時間；より好ましくは反応が完結するまで維持する。良好な脱離基を含む活性化試薬は、一般的には共役塩基である。活性化試薬としては、限定されないが、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化脂肪族または芳香族スルホニル、ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リンなどが挙げられ、好ましくは、活性化試薬は、臭化チオニルもしくは塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リンなどである。溶媒としては、限定されないが、水、ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；Ｃ２〜８エーテル（イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）；Ｃ３〜８芳香族および脂肪族炭化水素（トルエン、キシレン、エチルベンゼンなど）；Ｃ２〜５ニトリル（アセトニトリルなど）；Ｃ３〜８ケトン（アセトン、エチルメチルケトン；メチルイソブチルケトンなど）；アミド溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）；など、またはその混合物が挙げられる。反応は、好ましくは、無水条件または含水条件で行なわれ得る。無水条件は、無水の出発材料、試薬ならびに溶媒を使用することにより作出され得、あるいは、水分を水の共沸蒸留によって除去してもよい。適当な塩基を反応混合物に添加することが好都合である。塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。有機塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど、またはその組合せから選択される第３級アミンが挙げられる。無機塩基としては、限定されないが、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など、またはその組合せが挙げられ、好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウムなどから選択され得る。
【００６６】
好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ
【００６７】
【化１７】
2012500187.tif 000019
式ＩＩａ
の構造（異性体またはその混合物を含む）を有し、上記のものと同様のプロセスによって、対応する式ＩＩＩａ
【００６８】
【化１８】
2012500187.tif 000020
式ＩＩＩａ
（式中、Ｘは、良好な脱離基である）
の化合物（異性体またはその混合物を含む）に変換させる。
【００６９】
別の好ましい態様において、Ｒ１、Ｒ２が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ３とＲ４は水素である）か、またはＲ３、Ｒ４が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ１とＲ２は水素である）式ＩＩの化合物は、式ＩＩｂ
【００７０】
【化１９】
2012500187.tif 000021
式ＩＩｂ
の構造（異性体またはその混合物を含む）を有し、上記のものと同様のプロセスによって、対応する式ＩＩＩｂ
【００７１】
【化２０】
2012500187.tif 000022
式ＩＩＩｂ
（式中、Ｘは、上記に規定のとおりである）
の化合物に変換させる。
【００７２】
また別の好ましい態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４すべてが一緒に結合して三重結合を形成している式ＩＩの化合物は、式ＩＩｃ
【００７３】
【化２１】
2012500187.tif 000023
式ＩＩｃ
の構造（異性体またはその混合物を含む）を有し、上記のものと同様のプロセスによって、対応する式ＩＩＩｃ
【００７４】
【化２２】
2012500187.tif 000024
式ＩＩＩｃ
（式中、Ｘは、上記に規定のとおりである）
の化合物に変換させる。
【００７５】
別の態様によれば、本発明は、式ＩＩＩａの化合物の調製方法を提供する。
【００７６】
一般的に、式ＩＩＩａの化合物は、適当な還元剤での式ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物の還元によって調製され得る。同様に、式ＩＩＩｂの化合物は、適当な還元剤での式ＩＩＩｃの化合物の選択的還元によって調製され得る。還元反応は、接触水素化（金属触媒上での水素）によって行なわれ得る。金属触媒としては、限定されないが、遷移金属、遷移金属担持支持体（この場合、支持体は炭素もしくは硫酸バリウムであり得る）、遷移金属の有機金属化合物（均一系触媒）、または他の遷移金属誘導体もしくは二酸化白金などが挙げられる。遷移金属としては、限定されないが、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウムまたはニッケルなどが挙げられる。反応に使用される水素圧は１〜５気圧であり得る。水素化は、反応が完結するまで、好ましくは１〜２４時間行なう（ｃａｒｒｉｅｄ）。還元剤としては、限定されないが、ボラン錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、ボランアミン、ボランルイス塩基、ボラン−トリフェニルホスフィンなど）；ヒドリド移動試薬が挙げられる。還元剤ＭＢＲ６ＨまたはＭＡｌＲ６Ｈは、助触媒（限定されないが、コバルトまたはニッケルの誘導体および配位子（例えば、ジメチルグリオキシムなど）を有するもの、または有しないものが挙げられる）とともに、またはなしで使用され得る（式中、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属もしくは遷移金属などの金属または適当な金属であり得、Ｒ６は、アルコキシ、ＲＮ、（Ｒ）２Ｎ、（Ｒ）３Ｎ、ＲＣＯＯ、ＲＳ、ＣＮなどから選択される任意の配位子であり得；Ｒは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルなどから選択される）；あるいは、Ｒｉｃｈａｒｄ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによるｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載された他の適切な環元試薬が使用され得る。還元反応のための好適な溶媒は、反応条件および還元剤の性質に応じて選択され得る。好適な溶媒としては、限定されないが、水；Ｃ１〜５アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ブタノールなど）；Ｃ５〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、エチルベンゼンなど）；Ｃ３〜８エステル（酢酸エチルなど）；Ｃ２〜８エーテル（イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）；など、またはその混合物が挙げられる。
【００７７】
別の態様によれば、本発明は、式Ｖ
【００７８】
【化２３】
2012500187.tif 000025
式Ｖ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に規定のとおりであり；Ｚは、アミン保護基であり、アリル；置換アリル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルキル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルキル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルケニル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルケニル；線状、分枝または環状Ｃ１〜８アルキニル；線状、分枝または環状の置換Ｃ１〜８アルキニル；−ＣＮ；-ＳＯ２Ｒ”；−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり得る）；−ＣＯＮＲ’’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、同じであっても、異なっていてもよく、個々に、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリールから選択され得る）；などから選択され得；上記の基はすべて、炭素が、アルキル、アルコキシまたはアリールなど（ａｎｄ  ｌｉｋｅ）から選択される基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｚは、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル基などの他のスルホニルなどから選択される）
の化合物を、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶ
【００７９】
【化２４】
2012500187.tif 000026
式ＩＶ
（式中、Ｚは、上記に規定のとおりである）
の化合物と、塩基の存在下で縮合させることにより調製方法を提供する。
【００８０】
一般的に、縮合反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で約０〜１００℃の温度にて数分間から数時間行なわれ得る。反応の温度および時間は、保護基の性質に応じて異なり得る。好ましくは、反応は、反応が完結するまで行なう。溶媒としては、限定されないが、水、Ｃ１〜５アルコール；Ｃ３〜８ケトン；Ｃ５〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素；Ｃ３〜７エステル；Ｃ２〜８エーテル；Ｃ２〜５ニトリル；アミド溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドなど）；非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシドなど）など、またはその混合物が挙げられる。好適な塩基は有機塩基または無機塩基であり得る。有機塩基としては、限定されないが、第３級アミン；ＲＭまたはＲＭｇＸ（式中、Ｒは、アルキルもしくはアリールであり得、Ｍは、アルカリもしくはアルカリ土類金属であり得る）；あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されないが、アルカリまたはアルカリ土類金属の水素化物または水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩；あるいはＭＮＨ２またはＭＮＳｉＲ７（式中、Ｍはアルカリ金属であり得、Ｒ７は、Ｃ１〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素などであり得る）；あるいは添加剤を含む、または含まない有機金属塩基が挙げられる。任意選択で、相間移動触媒が反応混合物に添加され得る。相間移動触媒としては、第４級アンモニウム化合物：ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドおよびブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物もしくは合成樹脂、テトラブチルアンモニウムブロミドもしくはクロリド；ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド；水酸化テトラブチルアンモニウム；トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、ドデシル硫酸ナトリウム塩（ラウリル硫酸ナトリウムなど）；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたは樹脂アンバーライトＩＲＡ−４１０などが挙げられる。相間移動触媒は、約０．０５〜約１．０モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量の量で存在させ得る。式Ｖの化合物は反応から、式Ｖの化合物の性質に応じて、適当な慣用的な方法を用いて単離され得る。
【００８１】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である式Ｖの化合物は、
構造式Ｖａ
【００８２】
【化２５】
2012500187.tif 000027
式Ｖａ
（式中、Ｚは、上記に規定のとおりである）
を有し、式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶの化合物との縮合によって調製され得、さらに、本発明の進歩性部分を構成する。
【００８３】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｚがｐ−ニトロベンゼンスルホニルである式Ｖａの化合物は、式Ｖａ−１
【００８４】
【化２６】
2012500187.tif 000028
式Ｖａ−１
の構造を有し、式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶ−１
【００８５】
【化２７】
2012500187.tif 000029
式ＩＶ−１
の化合物との縮合によって調製され得る。
【００８６】
一般的に、該プロセスは、式ＩＩＩａの化合物（式中、ｘは、上記に規定のとおりである）と式ＩＶ−１の化合物とを、塩基の存在下、適当な溶媒中で約１０〜１００℃の温度にて数分間から数時間、好ましくは反応が完結するまでの縮合反応を伴う。溶媒としては、限定されないが、水、Ｃ１〜５アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）；Ｃ３〜８ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンなど）；Ｃ５〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、エチルベンゼンなど）；Ｃ３〜７エステル（酢酸エチルなど）；Ｃ２〜８エーテル（イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）；Ｃ２〜５ニトリル（アセトニトリルなど）；アミド溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドなど）、および非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシドなど）など、またはその混合物が挙げられる。好適な塩基は有機塩基または無機塩基であり得る。有機塩基としては、限定されないが、第３級アミン；ＲＭまたはＲＭｇＸ（式中、Ｒは、アルキルもしくはアリールであり得、Ｍは、アルカリもしくはアルカリ土類金属であり得る）；あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されないが、アルカリまたはアルカリ土類金属の水素化物または水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩；あるいはＭＮＨ２またはＭＮＳｉＲ７（式中、ＭおよびＲ７は、上記に規定のとおりである）；あるいは添加剤を含む、または含まない有機金属塩基が挙げられ、好ましくは、塩基は、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム；などから選択される。反応は、任意選択で相間移動触媒の存在下で行なうことが好都合であり、該触媒としては、限定されないが、第４級アンモニウム化合物：ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドおよびブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物もしくは合成樹脂、テトラブチルアンモニウムブロミドもしくはクロリド；ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド；水酸化テトラブチルアンモニウム；トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、ドデシル硫酸ナトリウム塩（ラウリル硫酸ナトリウムなど）；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたは樹脂アンバーライトＩＲＡ−４１０など、好ましくは、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドが挙げられる。相間移動触媒は、約０．０５〜約１．０モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量の量で存在させ得る。式Ｖａ−１の化合物は反応混合物から、当該技術分野で公知の適当な手法（エバポレーション、蒸留などによる反応混合物からの溶媒の除去など）を用いて単離され得る。
【００８７】
具体的には、式ＩＩＩａの化合物（式中、ｘはｐ−トルエンスルホニルである）と式ＩＶ−１の化合物との縮合は、塩基の存在下、および任意選択で相間移動触媒の存在下、適当な溶媒中で行なう。反応は、好ましくは、室温から９０℃の温度で行ない、反応の完結には約１０〜１５時間かかる。反応終了後、反応物を冷却し、水と希釈酸溶液を用いて中和する。その後、溶媒を蒸留によって除去してもよく、得られた残渣に別の溶媒を添加し、固形の化合物を単離してもよい。別の溶媒は、脂肪族もしくは芳香族炭化水素（ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサンなど）；エーテル（イソプロピルエーテルなど）など、またはその混合物から選択され得る。好ましくは、別の溶媒は、所望の生成物が溶解性をもたない、または溶解性が低い任意の溶媒から選択され得る。
【００８８】
本発明のさらに別のより好ましい実施形態において、Ｚがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである式Ｖａの化合物は、式Ｖａ−２
【００８９】
【化２８】
2012500187.tif 000030
式Ｖａ−２
の構造を有し、式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶ−２
【００９０】
【化２９】
2012500187.tif 000031
式ＩＶ−２
の化合物との縮合によって調製され得る。
【００９１】
典型的には、該プロセスは、式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｘは、上記に規定のとおりである）と式ＩＶ−２の化合物とを、塩基の存在下、適当な溶媒中で約０〜１００℃の温度にて数分間から数時間、好ましくは反応が完結するまで縮合反応させることを伴う。溶媒としては、限定されないが、水、Ｃ１〜５アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）；Ｃ３〜８ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンなど）；Ｃ５〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、エチルベンゼンなど）；Ｃ３〜７エステル（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）；Ｃ２〜８エーテル（テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）；Ｃ２〜５ニトリル（アセトニトリルなど）；アミド溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドなど）、および非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシドなど）など、またはその混合物が挙げられる。反応に使用される溶媒の性質は、他の官能基に対して影響がないものであれば制限はない。反応に使用される塩基は、有機系（第３級アミンなど（ｓｕｃｈ  ａｓ  ｔｏ））；ＲＭまたはＲＭｇＸ（式中、Ｒは、アルキルもしくはアリールであり得、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であり得る）；あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシド；またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物もしくは水酸化物もしくは炭酸塩もしくはアルコキシドもしくは重炭酸塩；あるいはＭＮＨ２またはＭＮＳｉＲ７（式中、ＭおよびＲ７は、上記に規定のとおりである）；あるいは添加剤を含む、または含まない有機金属塩基である無機塩基から選択され得、好ましくは、塩基は、例えば、水酸化カリウム、カリウムターシャリーブトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどから選択される。任意選択で、反応は相間移動触媒の存在下で行なわれ得、該触媒は、上記に列挙したものから選択され得る。式Ｖａ−２の化合物は、そのまま次の工程にすすめてもよく、反応混合物から単離してもよい。単離は、当該技術分野で公知の適当な手法（適当な溶媒からの抽出後、エバポレーション、蒸留などによる反応混合物からの溶媒の除去など）を用いて行なわれ得、任意の他の方法も使用され得る。
【００９２】
具体的には、式ＩＩＩａの化合物（式中、ｘは、ｐ−トルエンスルホニルまたはメタンスルホニル）と式ＩＶ−２の化合物との縮合は、塩基を使用し、適当な溶媒中で行なう。反応は、任意選択で、相間移動触媒の存在下で行なわれ得る。反応は、好ましくは１０〜７０℃の温度で行なわれ得、反応の完結には約１〜２５時間かかる。式Ｖａ−２の化合物は反応混合物から、任意の慣用的な方法を用いて単離され得る。具体的には、式Ｖａ−２の化合物は反応液から、水を添加した後、水不混和性溶媒を用いて層分離することによって単離する。好ましくは、使用される水不混和性溶媒としては、ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；エーテル（２−メチルテトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、エチルベンゼンなど）など、またはその混合物が挙げられる。その後、式Ｖａ−２の中間体化合物を、任意の適当な手法（例えば、蒸留、エバポレーションなどを用いた溶媒の除去）によって溶液から回収する。
【００９３】
同様に、Ｒ１、Ｒ２が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ３とＲ４は水素である）か、またはＲ３、Ｒ４が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ１とＲ２は水素である）式Ｖの化合物は、構造式Ｖｂ
【００９４】
【化３０】
2012500187.tif 000032
式Ｖｂ
（式中、Ｚは、上記に規定のとおりである）
を有し、
式ＩＩＩｂの化合物と式ＩＶの化合物との縮合によって調製され得、さらに、本発明の進歩性部分を構成する。
【００９５】
同様に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４すべてが一緒に結合して三重結合を形成している式Ｖの化合物は、構造式Ｖｃ
【００９６】
【化３１】
2012500187.tif 000033
式Ｖｃ
（式中、Ｚは、上記に規定のとおりである）
を有し、式ＩＩＩｃの化合物と式ＩＶの化合物との縮合によって調製され得、さらに、本発明の進歩性部分を構成する。
【００９７】
得られた式Ｖの化合物は、１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、紫外分光法（ＵＶ）、質量分析（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）などの種々の分光学的手法によってキャラクタライズされ得る。さらに、化合物のＸ線回折パターンにより、該化合物が結晶性形態で存在しているか、非晶質形態で存在しているのかかの情報が提供される。式Ｖａ−１の化合物が固体形態で存在している場合、種々の多形または非晶質形態で存在し得る。化合物の結晶性または非晶質性は、Ｘ線回折パターンによってキャラクタライズされる。さらに、式Ｖの化合物（その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、多形を含む）は、本発明の一部を構成する。
【００９８】
具体的には、式Ｖａ−１の化合物は、δ８．４６（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，２Ｈ）；７．９３（ｄ，２Ｈ）；７．８２（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｔ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．０７（ｄｄ，１Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；２．１８（ｔ，２Ｈ）；１．３７（ｍ，１Ｈ）；および０．８（ｍ，１Ｈ）にピークを示す１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によってキャラクタライズされる。
【００９９】
また、式Ｖａ−２の化合物は、８．０７（ｂｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．２４−７．４４（ｍ，４Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｂｓ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．０（ｍ，１Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｄ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．１３（ｍ，１Ｈ）；および０．７７（ｍ，１Ｈ）にピークを示す１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）によってキャラクタライズされる。
【０１００】
式Ｖの化合物は、所望により、所望の中間体の純度を向上させるため、または中間体中の不要な不純物を除去するため、適当な方法を用いて精製しされ得る。任意の適当な精製手順、例えば、晶出、誘導体化、スラリー洗浄、塩の調製、種々のクロマトグラフィー手法、溶媒、貧溶媒晶出など、またはこれらの手順の組合せを用いて、精製物質が得られ得る。しかしながら、他の同等の手順、例えば、酸−塩基処理などもまた、式Ｖの中間体の精製に使用され得る。精製に使用される溶媒は、精製対象の化合物の性質に応じて選択され得るが、溶媒は、水、Ｃ１〜６アルコール（メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノールなど）；脂肪族Ｃ３〜６ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサンなど）；Ｃ３〜６エーテル（メチルターシャリーブチルエーテル、イソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）など、またはその適当な割合での混合物から選択され得る。
【０１０１】
具体的には、式Ｖａの化合物は、該化合物が、室温または高温のいずれかで、ある程度の溶解性を有する適当な溶媒を用いて晶出させることができ、溶媒としては、Ｃ１〜６アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）；脂肪族Ｃ３〜６ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトンなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、エチルベンゼンなど）など、またはその混合物が挙げられる。
【０１０２】
あるいはまた、式Ｖａの化合物は、該化合物の溶解性が不純物と比べて低い適当な溶媒中でのスラリー洗浄によって精製することができ、かかる溶媒としては、限定されないが、脂肪族炭化水素（ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ｎ−ヘキサンなど）；エーテル（メチルターシャリーブチルエーテル、イソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランなど、またはその任意の適当な割合での混合物が挙げられる。
【０１０３】
あるいはまた、式Ｖａの中間体化合物は、特別な処理を使用することにより、式Ｖａの中間体化合物中に存在し得る特定の任意の不純物（式ＶｂおよびＶｃの化合物など）を除去することにより精製することができる。例えば、アルケン官能基を有する任意の不純物が式Ｖａの中間体化合物中に存在する場合、これは、該アルケン官能基と結合して複合体を形成するか、または適当な方法（例えば、抽出または濾過など）を用いて該アルケン不純物が容易に除去され得るか、もしくは反応混合物から単離され得るように該アルケン不純物の性質を変化させるかのいずれかである適当な試薬を用いて除去することができる。好適な試薬（ｒｅｇｅｎｔ）は、酸化剤（過マンガン酸カリウム、重クロム酸カリウム、クロム酸など）；または銀塩（該アルケン官能基と結合する硝酸銀など）から選択され得る。好ましくは、式Ｖａの中間体化合物は、適当な試薬で数分間から数時間処理される。反応は、任意選択で、不活性な溶媒の存在下で行なわれ得、該溶媒としては、限定されないが、ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタンなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエンなど）；など、またはその混合物が挙げられる。任意選択で、適当な相間移動触媒が反応混合物に添加され得、該触媒は、上記に列挙したものから選択され得る。その後、アルケン不純物を含まない精製中間体は反応混合物から、濾過によって、または水を添加して反応混合物を二相にすることによって単離され得る。所望の生成物は混合物から、有機層からの溶媒の除去によって抽出され得る。
【０１０４】
このようにして、中間体の純度の向上に必要とされる溶媒および精製の型は、式Ｖの中間体の性質および除去対象の不純物に基づいて選択され得る。同様に、式ＶｂおよびＶｃの化合物も、適当な方法を用いて精製することができる。精製プロセスは、所望の中間体の純度に達するまで反復してもよく、他のものと組み合わせて使用してもよい。
【０１０５】
別の態様によれば、本発明は、式Ｖの中間体化合物（その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、多形を含む）を、式Ｉのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩に変換する方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、式Ｖａの化合物が、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩に変換され得る。
【０１０６】
一般的に、脱保護剤およびアミン保護基脱保護のための反応条件は、保護基の性質に応じて適切に選択される。アミノ保護基は、慣用的な手順および試薬を用いて除去され得る。例えば、ベンジル保護基または置換ベンジル保護基は、触媒（例えば、パラジウムなど）の存在下での選択的水素化分解などによって除去され得る；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、強酸（例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）での処理によって除去され得る；９−フルオレニルメチルオキシカルボニルは、適当な塩基での処理によって除去され得る；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基は、フッ化物イオン源（例えば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩など）での処理によって除去され得る；ｐ−メトキシフェニルは、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムによって除去され得る；ｐ−トルエンスルホニル基は、濃縮酸（例えば、臭化水素酸、硫酸など）または強力な還元剤（例えば、ナトリウム含有液体アンモニア、ナフタレンナトリウムなど）での処理によって除去され得る；スルホンアミドは、置換もしくは非置換チオフェノール；ヨウ化サマリウム、水素化トリブチルスズによって脱保護され得る。適切な脱保護剤は、当業者により「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｂｙ  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｔｈｉｅｍｅ，２０００）」または「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  ＧＭ．Ｗｕｔｓ’から認識され得るもの、あるいは文献から入手可能なもの、および文献に十分記載されたものである。反応に使用される溶媒は、除去対象の保護基の性質に応じて選択され得る。反応終了後、シナカルセトは、反応混合物から単離され得るが、またはインサイチュでシナカルセトの薬学的に許容され得る塩に変換され得る。したがって、式Ｖａの化合物（その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、多形を含む）は、直接シナカルセトの薬学的に許容され得る塩に変換することができる。
【０１０７】
本発明のより好ましい実施形態では、本発明は、式Ｖａ−１の中間体化合物を脱保護することにより、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製方法を提供する。
【０１０８】
典型的には、該プロセスは、式Ｖａ−１の化合物を適当な脱保護剤で、０〜１００℃の温度にて、反応が完結するまで反応させることを伴う。ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基が有効に除去され得る任意の脱保護試薬が反応に使用され得、該試薬は、かかる目的のための当該技術分野で公知の任意の試薬から選択され得る。好ましくは、適当な脱保護剤としては、限定されないが、置換もしくは非置換チオフェノール、ヨウ化サマリウム、水素化トリブチルスズなどが挙げられる。好ましくは、使用される脱保護剤は、置換もしくは非置換チオフェノールである。反応に使用される溶媒の性質は、他の官能基に対して有害な効果を有しないものであれば制限はない。特に、溶媒としては、限定されないが、エーテル（テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなど）；アミド溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど；非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシドなど）；ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）など、またはその任意の適当な割合での混合物が挙げられる。さらに、反応は、塩基を相間移動触媒とともに、またはなしで用いて行なう。反応に使用される塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。有機塩基としては、限定されないが、トリアルキルアミンなどのアミンが挙げられる。無機塩基としては、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、アルコキシド（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）などが挙げられる。相間移動触媒としては、限定されないが、第４級アンモニウム化合物：ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドおよびブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド  ホスホニウム化合物もしくは合成樹脂、テトラブチルアンモニウムブロミドもしくはクロリド；ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド；水酸化テトラブチルアンモニウム；トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、ドデシル硫酸ナトリウム塩（ラウリル硫酸ナトリウムなど）；硫酸水素テトラブチルアンモニウム；臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム；ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたは樹脂アンバーライトＩＲＡ−４１０などが挙げられる。反応終了後、所望の化合物、すなわちシナカルセトは、反応混合物から単離され得るか、または反応混合物は、そのまま次の工程、すなわちシナカルセトの薬学的に許容され得る塩の調製に使用される。シナカルセトは反応混合物から、当該技術分野の慣用的な任意の方法によって単離され得る。具体的には、シナカルセトは反応液から、溶媒の除去、適当な溶媒での抽出、層分離などによって単離され得る。このようにして得られるシナカルセト、または反応混合物を、適当な酸と反応させて、シナカルセトの薬学的に許容され得る塩を形成する。
【０１０９】
本発明の別のより好ましい一実施形態において、本発明は、式Ｖａ−２の中間体化合物を脱保護することによる、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製方法を提供する。
【０１１０】
典型的には、該プロセスは、式Ｖａ−２の化合物を適当な脱保護剤と、０〜１００℃の温度で数分間から数時間、好ましくは反応が完結するまで反応させることを伴う。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が有効に除去され得る任意の脱保護試薬が反応に使用され得、該試薬は、かかる目的のための当該技術分野で公知の任意の試薬から選択される。好ましくは、適当な脱保護剤としては、濃縮強酸または強酸水溶液、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などが挙げられる。反応に使用される酸は、ガス状の酸、酸の水溶液または溶媒を酸で飽和させたもの、溶媒との酸の混合物であり得る。本明細書において使用される溶媒の性質に対する制限はないが、具体的には、エーテル（イソプロピルエーテル１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）；アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）；エステル（酢酸エチル、酢酸イソブチルなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエンなど）；アミド溶媒（ジメチルホルムアミドなど）；非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシドなど）；など、またはその混合物が挙げられる。反応終了後、所望の化合物、すなわちシナカルセトは、反応混合物から単離され得るか、または反応混合物は、そのまま次の工程、シナカルセトの薬学的に許容され得る塩の調製に使用される。シナカルセトは反応混合物から、当該技術分野の慣用的な任意の方法によって単離され得る。反応混合物を塩酸シナカルセトの合成に進めることが好都合である。
【０１１１】
あるいはまた、式Ｖａ−２の化合物を、脱保護のために塩酸を使用することにより、シナカルセトの遊離塩基を単離せずに塩酸シナカルセトに変換させてもよく、これにより、塩酸シナカルセトが直接得られる。反応に使用される塩酸は、ガス状の塩化水素、塩化水素の水溶液または溶媒を塩化水素で飽和させたもの、溶媒との塩酸の混合物であり得る。本明細書において使用される溶媒性質に対する制限はないが、具体的には、エーテル（イソプロピルエーテル１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）；アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）；エステル（酢酸エチル、酢酸イソブチルなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエンなど）；アミド溶媒（ジメチルホルムアミドなど）；非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシドなど）；など、またはその混合物が挙げられる。このようにして調製された塩酸シナカルセトは、任意の慣用的な手法を使用することにより単離され得る。
【０１１２】
本発明の別の好ましい実施形態において、本発明は、式ＶｂまたはＶｃの中間体化合物からのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製方法を提供する。該方法は、式ＶｂまたはＶｃの化合物を環元して式Ｖａの化合物を形成し、次いで、これを、上記のシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩に変換させることを含む。
【０１１３】
一般的には、式ＶｂまたはＶｃの化合物を、還元剤および適当な溶媒の存在下、２５〜１００℃の温度で環元させ、式Ｖａの化合物を形成する。還元反応は、二重結合または三重結合を有する官能基の完全還元のための先行技術において公知の任意の方法によって行なわれ得る。好ましくは、還元は、接触水素化（金属触媒上での水素）によって行なわれ得る。金属触媒としては、限定されないが、遷移金属、遷移金属担持支持体（この場合、支持体は炭素もしくは硫酸バリウムであり得る）、遷移金属の有機金属化合物（均一系触媒）、または他の遷移金属誘導体もしくは二酸化白金などが挙げられる。遷移金属としては、限定されないが、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウムまたはニッケルなどが挙げられる。反応に使用される水素圧は１〜５気圧であり得る。水素化は、反応が完結するまで、好ましくは１〜２４時間行なう。還元剤としては、限定されないが、ボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、ボランアミン、ボランルイス塩基、ボラン−トリフェニルホスフィンなど）；ヒドリド移動試薬が挙げられる。還元剤ＭＢＲ６ＨまたはＭＡｌＲ６Ｈは、助触媒（限定されないが、コバルトまたはニッケルの誘導体および配位子（例えば、ジメチルグリオキシムなど）を有するもの、または有しないものが挙げられる）とともに、またはなしで使用され得る（式中、Ｍは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属もしくは遷移金属などの金属または適当な金属であり得、Ｒ６は、アルコキシ、ＲＮ、（Ｒ）２Ｎ、（Ｒ）３Ｎ、ＲＣＯＯ、ＲＳ、ＣＮなどから選択される任意の配位子であり得、Ｒは、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルなどから選択される）；あるいは、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによるｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載された他の適切な環元試薬が使用され得る。好適な溶媒としては、Ｃ１〜５アルコール、Ｃ５〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素、Ｃ３〜８エステル、Ｃ２〜８エーテル、水など、またはその混合物が挙げられる。得られた式Ｖａの化合物は、次いで上記の方法によって、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩に変換される。
【０１１４】
別の態様によれば、本発明は、式Ｖｃの中間体化合物を式Ｖｂの化合物に環元し、次いで、これをシナカルセトまたはその薬学的に許容され得る塩に、
ａ）．式Ｖｂの化合物をＶａに変換し、これを脱保護してシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩を得ること；または
ｂ）．二重結合の還元とアミン保護基の除去を同時に行なうことにより、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩を得ること、
のいずれかによって変換することによる、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の別の調製方法を提供する。
【０１１５】
別の態様によれば、本発明は、二重結合または三重結合の還元とアミン保護基の除去を同時に行なうことによる、式ＶｂまたはＶｃの中間体化合物からのシナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の調製方法を提供する。
【０１１６】
シナカルセトの遊離塩基は本発明の方法において、任意選択で単離され得る。シナカルセトの遊離塩基は、単離した場合は、シナカルセト中に存在する任意の不純物を除去するために、任意の適当な方法（具体的には、ゲル精製）によって任意選択で精製され得る。
【０１１７】
一態様によれば、本発明は、ゲル精製によるシナカルセトの精製方法を提供する。
【０１１８】
一般的に、該プロセスは、適当な溶媒中のシナカルセト溶液へのシリカゲルの添加を伴う。シナカルセト溶液は、シナカルセトを適当な溶媒中に懸濁させることにより調製され得るか、またはかかる溶液は、シナカルセトが形成される反応混合物から直接得られ得る。好適な溶媒は、限定されないが、芳香族または脂肪族炭化水素、Ｃ１〜８エーテル、ハロゲン化物溶媒またはその混合物から選択され得る。好ましくは、溶媒は、ヘプタン、シクロヘキサン、ヘキサン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはその混合物から選択される。溶媒中のシナカルセト溶液は、任意選択で、使用される溶媒に応じて約２５〜１３５℃の温度で加熱され得る。シナカルセトの安定性が障害されず、かつ透明な溶液が得られる限り、任意の他の温度も許容され得る。
【０１１９】
上記のシナカルセト溶液に、シリカゲルを添加し、混合物を数分間から数時間、好ましくは、シリカゲル上で完全な吸着が行われるまで攪拌する。その後、溶媒を蒸留またはエバポレーションによって除去し、シナカルセトを不純物とともにシリカゲルに完全に吸着させる。溶媒の除去後、新たな溶媒（上記のものと同じ）を残渣に添加し、混合物を、−５〜３５℃の温度で数分間から数時間、好ましくは、室温で３０分間、シナカルセトがシリカゲルから完全に抽出されるまで再度攪拌する。不純物はシリカゲル上に吸着されたままである。その後、シリカゲルを溶液から除去する。シリカゲルは、例えば、濾過などの適当な手法によって除去され得る。収率を向上させるため、任意選択で、生成物をシリカゲルから、上記の適当な溶媒での抽出を１回以上行なうことにより抽出してもよい。次いで、シナカルセトを濾液から、蒸留による溶媒のエバポレーションによって回収する。シナカルセト中に存在する不純物はシリカゲル上に吸着されたままであるため、精製後に得られるシナカルセトは、極性不純物を含まない。精製に使用されるシリカゲルは、５０〜４００メッシュ、好ましくは、２３０〜４００メッシュ、１００〜２３０メッシュ、２００〜３００メッシュおよび５０〜８０メッシュの範囲のメッシュサイズを有するものであり得る。シリカゲルに対する粗製シナカルセトの比率は、１：１〜１：３、好ましくは１：３、より好ましくは１：２であり得る。
【０１２０】
具体的には、シナカルセトを適当な無極性溶媒に溶解させた後、この溶液にシリカゲルを添加する。シナカルセトが不純物とともにシリカゲル上に完全に吸着されることが確実となるように、溶媒を混合物から除去する。完全な吸着後、適当な無極性溶媒を添加して、シナカルセトをシリカゲルから抽出させ、攪拌する。シリカゲルを濾過によって除去し、この溶液から純粋なシナカルセトを、蒸留などの適当な手法によって回収する。
【０１２１】
精製前に得られたシナカルセトをその薬学的に許容され得る塩に変換してもよく、精製後に得られたシナカルセトを変換してもよい。好ましくは、シナカルセトは、その薬学的に許容され得る塩に、先行技術において公知の方法によって変換させる。具体的には、シナカルセトの遊離塩基を、適切な酸を含む適当な溶媒（水溶液もしくは水−アルコール溶液、エステルなど、またはその混合物など）に溶解させ、次いで、溶液のエバポレーションによって単離する。薬学的に許容され得る塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキナ酸などの酸から得られ得る。薬学的に許容され得る塩としては、硫酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、およびキナ酸などを含むものなどの酸付加塩が挙げられる。
【０１２２】
好ましくは、塩酸シナカルセトは、シナカルセトを塩酸で、０℃〜１３０℃の温度にて数分間から数時間処理することにより調製される。塩化水素源としては、限定されないが、塩酸水、塩化水素ガスまたはその混合物が挙げられる。適当な溶媒は、アルコール、エステル、エーテルなどから選択される。好ましくは、塩化水素源としては、メタノール性塩酸塩、酢酸エチル塩酸塩などが挙げられる。該塩酸塩の形成は、エステル（酢酸エチルなど）；エーテル（イソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフランなど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；アルコール（メタノールなど）など、またはその混合物から選択される溶媒中で行なわれ得る。塩酸シナカルセトは反応混合物から、例えば、蒸留、エバポレーション、溶媒での抽出などの適当な方法によって単離され得る。
【０１２３】
本発明の方法は、下記のスキームによって示され得る。
【０１２４】
【化３２】
2012500187.tif 000034
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、ラセミ体シナカルセトまたはその薬学的に許容され得る塩は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶのラセミ化合物と縮合させて式Ｖのラセミ化合物を形成し、次いで、これを、本明細書において上記のものと同じプロセスに従って、ラセミ体シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩に変換させることにより調製され得る。このようにして調製されたラセミ体シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩をキラル分割に供すると、（Ｒ）−シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩が得られる。分割は、ラセミ化合物を、適当な溶媒中にて適当な分割剤で処理することにより行なわれ得る。分割剤としては、限定されないが、ナプロキセン、酒石酸、マンデル酸、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−グルコン酸などが挙げられる。分割のための好適な溶媒としては、限定されないが、Ｃ１〜５アルコール；Ｃ３〜８ケトン；ハロゲン化物溶媒；Ｃ１〜６直鎖、分枝または芳香族クロロ炭化水素；エーテルが挙げられ、好ましくは、溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエチル、メチルターシャリーブチルエーテル、１，４−ジオキサンなど；およびその混合物またはその種々の割合での水との組合せから選択され得る。エナンチオマーの酸とのラセミ化合物の塩を分離し、次いで、所望のジアステレオマーの塩を、シナカルセトまたはその薬学的に許容され得る塩に変換させる。
【０１２６】
本発明者は、式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｘは、上記に規定のとおりである）を、式ＩＶの化合物（式中、Ｚは、水素または一般式−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、上記に規定のとおりである）の官能基から選択される）と、塩基の存在下、有機溶媒中で縮合させると、式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物が混入した式Ｖａの化合物の形成がもたらされ得ることを見い出した。
【０１２７】
式Ｖａの化合物（式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物が混入）を、さらに最終生成物、すなわちシナカルセトおよびその塩に変換させた場合、これにも置換カルバミン酸塩不純物が混入していることがわかった。本発明者らは、反応に使用される式ＩＩＩａの化合物のモル当量数が不純物の生成に重要であることを観察した。式ＩＩＩａの化合物の量の増加とともに、得られる生成物中の不純物の割合は増大する。過剰量の式ＩＩＩａの化合物が反応に採用された場合、反応中、反応混合物中に残留している未反応の式ＩＩＩａの化合物が、得られた生成物と反応し、高量でのシナカルセトの置換カルバミン酸塩不純物の形成がもたらされることがわかった。
【０１２８】
当該技術分野で公知であるように、プロセス不純物のマネージメントは、その化学構造の理解によって、および最終生成物中の不純物の量に影響を及ぼすパラメータの確認によって大きく向上しており、したがって、本発明の不純物は、その化学構造を理解するための１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）、紫外分光法（ＵＶ）、質量分析（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）などの種々の分光学的手法によってキャラクタライズされ得る。シナカルセトまたはその塩中に存在する不純物の割合は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのクロマトグラフィー手法によって、好ましくは高速液体クロマトグラフィーによって確認され得る。
【０１２９】
本発明の置換カルバミン酸塩不純物は、質量分析（「ＭＳ」）による分析によってキャラクタライズされ、５８８ｇ／モルの分子量を有することがわかった。質量分析（「ＭＳ」）による分析では、Ｍ＋１のピークは５８９に示される。
【０１３０】
本発明の置換カルバミン酸塩不純物は、以下の核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルデータ：
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：６．８３−８．２（１５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；６．２３（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨＮ）；４．２３（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ２Ｏ）；２．９０（２Ｈ，ｂｓ，ＮＣＨ２）；２．７５（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＣＨ２．．．．Ｏ）；２．１７（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＣＨ２．．．Ｎ）；２．０５（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２．．．Ｏ）；１．６（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）；１．３（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２．．．．Ｎ）
によってキャラクタライズされる。
【０１３１】
本発明の置換カルバミン酸塩不純物は、不純物のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）の吸収が１６９３ｃｍ−１に示される赤外（「ＩＲ」）スペクトルデータによってキャラクタライズされる。
【０１３２】
最終生成物と同様、中間体中の不純物の同定も、この不純物がマーカーとしての使用に必要とされるため、非常に重要である。したがって、本発明は、商業規模で販売される前に、該プロセスが当該製品の担当機関の承認を得る（ｓｅｔ  ｄｏｗｎ  ｉｎ）のに必要とされる基準に適合することが確認されるように、式Ｖａのシナカルセトまたは中間体中の不純物の有無が任意の品質管理プロセスで同定され得るような、または確認され得るような不純物の調製方法を提供する。
【０１３３】
一実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩを有する、シナカルセトの置換カルバミン酸塩不純物の調製方法を提供する。
【０１３４】
一般的に、該反応は、式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｘは、上記に規定のとおりである）を、式ＩＶの化合物（式中、Ｚは、水素または一般式−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、上記に規定のとおりである）の官能基から選択される）と、塩基および適当な溶媒の存在下、２５℃から溶媒の還流温度までの温度で数分間から３０時間縮合させることを伴う。好ましくは、反応混合物は、周囲温度で１〜２０時間攪拌する。高量の置換体不純物の生成のためには、過剰の式ＩＩＩａの化合物を採用することが好都合である。反応のための有機溶媒としては、限定されないが、ケトン（メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンなど）；エーテル（イソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテルなど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；ハロゲン化物溶媒（クロロホルム、ジメチルスルホキシドなど）；アミド溶媒（ジメチルホルムアミドなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエンなど）；など、またはその混合物が挙げられる。反応に使用される塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。有機塩基としては、例えば、Ｃ１〜８トリアルキルアミンなどのアミン塩基が挙げられる。無機塩基としては、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、重炭酸塩が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウムが反応に使用される。反応は、任意選択で、相間移動触媒の存在下または非存在下で行なう。反応終了後、生成物は反応混合物から、適当な手法、例えば、蒸留、エバポレーション、適当な溶媒での抽出などによって単離され得る。好ましくは、生成物は、水の添加後、適当な溶媒での抽出；その後、溶媒の除去によって生成物を得ることにより単離される。好適な抽出溶媒としては、限定されないが、芳香族炭化水素（トルエンなど）；エーテル（イソプロピルエーテルなど）；ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタンなど）など、またはその混合物が挙げられる。
【０１３５】
反応混合物から単離した生成物は、式Ｖａの化合物と式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物の混合物であることがわかった。混合物中の式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物の量は、出発材料の量、温度、溶媒および他の反応条件によって、１％から５０％までで異なり得る。好ましくは、置換カルバミン酸塩不純物の割合は、５〜５０％（ＨＰＬＣによる）で存在し得る。
【０１３６】
得られた生成物、すなわち、式Ｖａの化合物と式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物の混合物を、さらに、式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物を含有する（この不純物は、最終段階まで持ち越されるため）塩酸シナカルセトに変換させてもよい。
【０１３７】
シナカルセトのカルバミン酸塩不純物は式Ｖａの化合物から、または塩酸シナカルセトから、不純物を生成物から分離するための当該技術分野で公知の手法によって分離され得る。好ましくは、例えば、分取用プレートクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィーなどなどのクロマトグラフィー手法によって分離する。最も好ましくは、不純物の分離は、カラムクロマトグラフィーによって行なわれる。
【０１３８】
好ましくは、式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物は、置換カルバミン酸塩不純物を有する式Ｖａの化合物を、カラムクロマトグラフィーに供することにより単離され得る。カラムクロマトグラフィーは、固定相としてシリカゲル、および式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物が吸着されたカラムから該不純物を除去するための溶離剤の勾配の使用を含む。固定相である固相吸着体を垂直のガラス製（通常）カラムに入れ、移動相である液体をカラムの上面に添加し、カラム中を流下させる（重力または外圧または真空のいずれかによって）。カラムクロマトグラフィーは、一般的に、所望の化合物を混合物から単離するための手法として使用される。式Ｖａの化合物と置換カルバミン酸塩不純物の混合物は、カラムの上面に適用する。液体溶媒（溶離剤）は、重力によって、または空気圧もしくは真空の適用によってカラムを通過させる。吸着体上に吸着された溶質とカラム中を流下する移動相との間に平衡が確立される。混合物中の異なる成分は、固定相および移動相と異なる相互作用を有するため、移動相とともに種々の程度で持ち越され、分離がなされる。式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物は、溶媒画分としてカラムから収集される。
【０１３９】
あるいはまた、式ＶＩＩのシナカルセトの置換カルバミン酸塩不純物は、式ＶＩＩＩ
【０１４０】
【化３３】
2012500187.tif 000035
式ＶＩＩＩ
のカルバミン酸塩シナカルセト化合物から調製され得る。
【０１４１】
一般的に、該反応は、式ＶＩＩＩのカルバミン酸シナカルセト化合物を式ＩＩＩａの化合物と、塩基および適当な溶媒の存在下、０℃から溶媒の還流温度までの温度で数分間から数時間縮合させることを伴う。好ましくは、反応混合物は、周囲温度で２〜２０時間攪拌する。反応に使用される溶媒および塩基は、不純物の生成で上記のものと同じである。反応終了後、生成物は反応混合物から、適当な手法、例えば、蒸留、エバポレーション、適当な溶媒での抽出などによって単離され得る。好ましくは、生成物は、水の添加後、適当な溶媒での抽出、その後、溶媒の除去によって生成物を得ることにより単離される。好適な抽出溶媒としては、限定されないが、脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエンなど）；エーテル（イソプロピルエーテルなど）；ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタンなど）など、またはその混合物が挙げられる。
【０１４２】
本発明の方法による単離された式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物は、およそ５０％〜９２．７５％（ＨＰＬＣによる）の純度を有するものであり得る。単離された不純物は、所望により、さらに、化合物の純度を向上させるために上記のようにしてカラムクロマトグラフィーに供され得る。
【０１４３】
本発明の方法によって調製される、またはカラムから得た溶媒画分からの単離後の単離されたシナカルセトの置換カルバミン酸塩不純物は純粋である。好ましくは、８８．０％（ＨＰＬＣによる）より低くない純度を有する。好ましくは、置換カルバミン酸塩不純物は約９０．０％の純度（ＨＰＬＣによる）で単離され；より好ましくは、置換カルバミン酸塩不純物は約９２．７５％の純度（ＨＰＬＣによる）で単離される。
【０１４４】
本発明の方法によりこのようにして調製された最終生成物であるシナカルセトまたは塩酸シナカルセトは、最終ＡＰＩの純度を向上させるため、または中間体中の不要な不純物を除去するために、慣用的な方法を用いて精製され得る。任意の適当な精製手順、例えば、晶出、誘導体化、スラリー洗浄、塩の調製、種々のクロマトグラフィー手法、溶媒貧溶媒系など、またはこれらの手順の組合せが、精製物質の取得に使用され得る。しかしながら、酸−塩基処理などの他の同等の手順もまた使用され得る。本発明の最終化合物および中間体の精製に使用される溶媒は、精製対象の化合物の性質に応じて選択され得、しかしながら、溶媒は、水、Ｃ１〜６アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）；脂肪族Ｃ３〜６ケトン（アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなど）；Ｃ３〜６エーテル（メチルターシャリーブチルエーテル、イソプロピルエーテルなど）；ニトリル（アセトニトリルなど）など、またはその適当な割合での混合物から選択され得る。
【０１４５】
具体的には、本発明は、塩酸シナカルセトの試料からの式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物の除去方法を提供する。また、本発明は、置換カルバミン酸塩不純物が０．１５％未満である塩酸シナカルセトを提供する。
【０１４６】
一般的に、該反応は、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩａの化合物と、塩基および適当な溶媒の存在下、２５℃から溶媒の還流温度までの温度で、数分間から３０時間縮合させることを伴う。有機溶媒、塩基および反応条件は、式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物を有する式Ｖａの化合物の調製で上記のものと同じである。得られた式Ｖａの化合物には、置換カルバミン酸塩不純物が、２〜２０％（ＨＰＬＣによる）の範囲で含まれ得る。置換カルバミン酸塩不純物を有する式Ｖａの化合物を、シナカルセトまたはシナカルセトの薬学的に許容され得る塩に変換させる。該方法は、式Ｖａの化合物を塩化水素源と反応させ、直接、塩酸シナカルセトを形成させることを伴う。反応は、任意選択のシナカルセトの遊離塩基の単離を伴って行なわれ得る。式Ｖａの化合物は塩化水素源で、溶媒中にて、０〜１３０℃の温度で、数分間から数時間処理する。式Ｖａの化合物は、任意選択で、インサイチュで塩酸シナカルセトに変換させ得る。好ましくは、反応混合物を周囲温度で１〜６時間、より好ましくは反応が完結するまで攪拌する。溶媒および塩化水素源は、上記に列挙したものから選択され得る。塩酸シナカルセトは反応混合物から、適当な手法、例えば、蒸留、エバポレーション、適当な溶媒での抽出などによって単離される。好ましくは、塩酸シナカルセトは、反応液から溶媒の除去によって単離される。反応混合物から得られた粗製塩酸シナカルセトには、１０％までの式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物、好ましくは５％までの置換カルバミン酸塩不純物が含まれていることを見い出している。
【０１４７】
置換カルバミン酸塩不純物を有する塩酸シナカルセトは、次いで、適当な溶媒を用いて精製され、式ＶＩＩの置換カルバミン酸塩不純物が除去される。
【０１４８】
精製プロセスは、塩酸シナカルセトを適当な溶媒で０〜３５℃の温度で数分間から数時間処理することを伴う。好適な溶媒としては、限定されないが、エステル（酢酸エチルなど）；エーテル（ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジエチルエーテルなど）；炭化水素（ｎ−ヘプタンなど）など、またはその任意の適当な割合での混合物が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒混合物は、エチルとジイソプロピルエーテルとの任意の適当な割合での混合物である。混合物中の溶媒の割合は、塩酸シナカルセトに対して１：１から１：１００までの種々であり得、好ましくは１：９、より好ましくは１：１である。好ましくは、塩酸シナカルセトは、適当な溶媒中、周囲温度で１０分間〜５時間、より好ましくは２時間攪拌する。精製した生成物は反応混合物から、例えば、濾過などの適当な手法によって単離され得る。所望により、塩酸シナカルセトの純度を向上させるため、および不純物レベルを許容制限範囲内まで低下させるため、好ましくは不純物を含まないようにするため、精製プロセスを反復してもよい。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、置換カルバミン酸塩不純物の量が約０．０３％〜０．１５％（ＨＰＬＣによる）である塩酸シナカルセト、好ましくは、置換カルバミン酸塩不純物が０．１５％未満（ＨＰＬＣによる）である塩酸シナカルセトを提供する。より好ましくは、本発明は、置換カルバミン酸塩不純物を含まない塩酸シナカルセトを提供する。
【０１５０】
最終生成物、すなわち塩酸シナカルセトの純度は、ほとんどの場合で重要である。本発明の方法によって調製される、または当該技術分野で公知の方法によって調製される塩酸シナカルセトは、生成物中の不要な不純物を除去するための精製が必要である。したがって、本発明は、純度を向上させるため、ならびに同定された不純物および同定されていない不純物を最小限にするための、任意の方法によって調製される塩酸シナカルセトの精製方法を提供する。
【０１５１】
一態様によれば、本発明は、適当な溶媒または溶媒混合物でのスラリー洗浄を使用することによる塩酸シナカルセトの精製方法を提供する。
【０１５２】
一般的に、該プロセスは、適当な溶媒中の塩酸シナカルセトのスラリーを、−１０〜７０℃の温度で１〜５時間攪拌することを伴う。好ましくは、塩酸シナカルセトは、適当な溶媒を用いて２５〜５０℃の温度で１時間攪拌する。好適な溶媒としては、限定されないが、エステル（酢酸エチルなど）；エーテル（ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジエチルエーテルなど）、炭化水素溶媒（ｎ−ヘプタンなど）など、またはその任意の適当な割合での混合物が挙げられる。混合物中の溶媒の割合は、１：１〜１：１００までの種々であり得、好ましくは１：９、より好ましくは１：１である。１：９の溶媒混合物で、続いて１：１の溶媒混合物でのスラリー洗浄を使用することが好都合である。好ましくは、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物が使用される。塩酸シナカルセトは混合物から、例えば、濾過などの適当な手法によって単離される。塩酸シナカルセトの純度を向上させるため、および塩酸シナカルセト中の不純物レベルを低下させるために、精製プロセスを反復してもよい。
【０１５３】
別の態様によれば、本発明は、水または適当な酸の水溶液で洗浄することによる塩酸シナカルセトの精製方法を提供する。
【０１５４】
一般的に、該プロセスは、塩酸シナカルセトを適当な溶媒に溶解させた後、水または適当な酸の水溶液で、続いて水で−１０〜７０℃の温度で数分間から７時間、好ましくは４０〜５０℃の温度で０．５時間洗浄することを伴う。好適な溶媒として、芳香族溶媒（トルエンなど）；エステル（酢酸エチルなど）；ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；など、またはその混合物が挙げられる。好適な酸は、塩酸などの無機酸から選択される。洗浄プロセスの後、水層を分取する。溶媒は有機層から、例えば、エバポレーション、蒸留などの適当な手法によって除去される。塩酸シナカルセトは反応混合物から、任意の適当な方法によって単離される。好ましくは、塩酸シナカルセトの単離は、得られた残渣に適当な溶媒を、０〜４０℃の温度で添加した後、数分間から数時間攪拌することよって行なわれ得る。好ましくは、混合物は、周囲温度で４５分間攪拌する。好適な溶媒としては、限定されないが、エステル（酢酸エチルなど）；エーテル（ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジエチルエーテルなど）；炭化水素溶媒（ｎ−ヘプタンなど）など、またはその任意の適当な割合での混合物が挙げられる。混合物中の溶媒の割合は、１：１〜１：１００までの種々であり得、好ましくは１：９、より好ましくは１：１である。１：９の溶媒混合物で、続いて１：１の溶媒混合物でのスラリー洗浄を使用することが好都合である。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物が好ましく使用される。上記の精製プロセスにより、同定されていない不純物と同定された不純物が塩酸シナカルセトから除去される。
【０１５５】
別の実施形態によれば、本発明は、塩酸シナカルセトをシナカルセトに中和した後、水素化アルミニウムリチウムでの処理、次いで、高度に純粋な塩酸シナカルセトへのさらなる変換によって塩酸シナカルセトを精製する方法を提供する。
【０１５６】
一般的に、該プロセスは、適当な塩基を塩酸シナカルセト溶液に、−２０℃〜４０℃の温度で数分間から数時間添加することを伴う。好ましくは、反応混合物は周囲温度で１〜５時間攪拌する。塩酸シナカルセト溶液は、塩酸シナカルセトを適当な溶媒中で混合することにより調製され得るか、またはかかる溶液は、塩酸シナカルセトが形成される反応混合物から直接得られ得る。好適な溶媒は、限定されないが、脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなど）；エーテル（イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなど）；エステル（酢酸エチルなど）；ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）など、またはその混合物から選択され得る。好適な塩基は有機または無機であり得る。有機塩基としては、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンなどが挙げられる。無機塩基としては、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシドもしくは水素化物が挙げられる。好ましくは、無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはナトリウムメトキシドから選択される。より好ましくは、炭酸ナトリウムが反応に使用される。反応終了後、溶媒を反応混合物から、例えば、エバポレーション、蒸留などの適当な手法によって除去する。反応混合物からのシナカルセトの単離は任意選択であり、溶媒除去後に得た残渣をそのまま、さらなる反応に使用してもよい。
【０１５７】
適当な溶媒中の得られた残渣を水素化アルミニウムリチウムとともに、−５〜５℃の温度で数分間から数時間攪拌し、好ましくは、０℃の温度で０．５〜２時間攪拌する。好適な溶媒として、エーテル（テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテルなど）；脂肪族もしくは芳香族炭化水素（トルエン、キシレンなど）；など、またはその混合物が挙げられる。溶媒中のシナカルセト溶液は、任意選択で０℃未満の温度に冷却した後、水素化アルミニウムリチウムが添加され得る。反応液は、エステル（酢酸エチル）、アルコール（メタノール）またはその混合物などの適当なクエンチング剤の添加によってクエンチされ得る。クエンチ後、溶媒を留去して残渣を得る。上記の残渣を、溶媒の存在下、塩化水素源で処理し、高度に純粋な塩酸シナカルセトを得る。塩化水素源としては、限定されないが、塩酸、塩化水素ガスまたはその混合物が挙げられ、適当な溶媒は、水、アルコール、エステル、芳香族炭化水素、エーテルなどから選択される。好ましくは、塩化水素源としては、メタノール性塩酸塩、酢酸エチル塩酸塩、トルエン塩酸塩、塩酸水などが挙げられる。塩酸塩の調製のための溶媒は、エーテル（イソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジエチルエーテルなど）など、またはその混合物から選択され得る。塩酸シナカルセトは反応混合物から、適当な手法、例えば、蒸留、エバポレーション、適当な溶媒での抽出などによって単離される。好ましくは、塩酸シナカルセトは、反応液から溶媒の除去によって単離される。
【０１５８】
本発明の方法によって得られる塩酸シナカルセトは、高度の化学的純度および光学純度（ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による）を有するものである。一態様において、本発明は、９７％面積（ＨＰＬＣによる）より低くない、好ましくは、９９％面積（ＨＰＬＣによる）より低くない、より好ましくは、９９．５％面積（ＨＰＬＣによる）より低くない純度を有し、含まれる（ｃｏｎｔａｉｎｓ）全不純物（同定されたものおよび同定されていないものなど）の量が約０．５％未満であるか、または個々の不純物が約０．１５重量％未満である、より好ましくは不純物を含まない塩酸シナカルセトを提供する。
【０１５９】
出発物質の式ＩＩの化合物は、先行技術において公知の方法（ＥＰ  ０１９４７６４  Ａ１に報告された方法など）または本明細書に記載の本発明の方法によって調製され得る。
【０１６０】
別の態様によれば、本発明は、式ＶＩ
【０１６１】
【化３４】
2012500187.tif 000036
式ＶＩ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に規定のとおりであり、Ｒ５は、水素、アルキル（例えば、メチル、エチルなど）または任意の適当な活性化基から選択され得る）の化合物を、還元剤の存在下で還元することによる、式ＩＩの化合物の調製のための新規な方法を提供する。
【０１６２】
式ＶＩの化合物の異型の一例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はすべて水素であり、したがって、式ＶＩの化合物は、構造Ｖｉａ
【０１６３】
【化３５】
2012500187.tif 000037
式ＶＩａ
（式中、Ｒ５は、上記に規定のとおりである）
を有する。
【０１６４】
式ＶＩの化合物の別の異型では、Ｒ１とＲ２が一緒になって二重結合を形成している（ただし、Ｒ３とＲ４は水素である）か、またはＲ３、Ｒ４が一緒になって二重結合を形成しており（ただし、Ｒ１とＲ２は水素である）、したがって、式ＶＩの化合物は、構造Ｖｉｂ
【０１６５】
【化３６】
2012500187.tif 000038
式ＶＩｂ
（式中、Ｒ５は、上記に規定のとおりである）
を有する。
【０１６６】
式ＶＩの化合物の異型の一例では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべて一緒になって三重結合を形成しており、したがって、式ＶＩの化合物は、構造Ｖｉｃ
【０１６７】
【化３７】
2012500187.tif 000039
式ＶＩｃ
（式中、Ｒ５は、上記に規定のとおりである）
を有する。
【０１６８】
本発明の一態様によれば、本発明は、ＶＩの化合物の還元による式ＩＩａの化合物の調製方法を提供する。
【０１６９】
具体的には、式ＶＩの化合物は式ＩＩａの化合物に還元され得る。還元は、接触水素化（金属触媒上での水素）によって行なわれ得る。金属触媒としては、限定されないが、遷移金属、遷移金属担持支持体（この場合、支持体は炭素もしくは硫酸バリウムであり得る）、遷移金属の有機金属化合物（均一系触媒）、または他の遷移金属誘導体もしくは二酸化白金などが挙げられる。遷移金属としては、限定されないが、パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウムまたはニッケルなどが挙げられる。反応に使用される水素圧は１〜５気圧であり得る。水素化は、反応が完結するまで、好ましくは１〜２４時間行なう。還元剤としては、限定されないが、ボラン錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、ボランアミン、ボランルイス塩基、ボラン−トリフェニルホスフィンなど）；ヒドリド移動試薬が挙げられる。還元剤ＭＢＲ６ＨまたはＭＡｌＲ６Ｈ（式中、ＭおよびＲ６は、上記に規定のとおりである）は、助触媒（限定されないが、コバルトまたはニッケルの誘導体および配位子（例えば、ジメチルグリオキシムなど）を有するもの、または有しないものが挙げられる）とともに、またはなしで使用され得る。
【０１７０】
あるいは、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによるｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載された他の適切な環元試薬が使用され得る。還元反応のための適当な溶媒は、反応条件および還元剤の性質に応じて選択され得る。好適な溶媒としては、限定されないが、Ｃ１〜５アルコール、Ｃ５〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素、Ｃ３〜８エステル、Ｃ２〜８エーテル、水など、またはその混合物が挙げられる。
【０１７１】
別の態様によれば、本発明は、ＶＩの化合物の還元による、式ＩＩｂの化合物の調製のための新規な方法を提供する。
【０１７２】
具体的には、式ＩＩｂの化合物は、式ＶＩｃの化合物の還元によって、あるいはまた、式ＶＩｂの化合物の選択的還元によって調製される。還元反応は、還元について上記の還元剤および溶媒を使用することにより行なわれ得る。
【０１７３】
別の態様によれば、本発明は、ＶＩｃの化合物の還元による、式ＩＩｃの化合物の調製のための新規な方法を提供する。
【０１７４】
別の態様によれば、本発明は、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物の別の調製方法を提供する。
【０１７５】
式ＩＩａの化合物は、適当な還元剤での式ＩＩｂまたはＩＩｃの化合物の還元によって調製され得る。同様に、式ＩＩｂの化合物は、適当な還元剤での式ＩＩｃの化合物の選択的還元によって調製され得る。還元剤は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによるｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載されたもの、または上記のものから選択され得る。
【０１７６】
同様に、出発式ＩＶの化合物は、先行技術において公知の方法によって調製され得る。具体的には、出発物質の式ＩＶの化合物は、１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンおよびその異性体へのアミン保護基の導入によって調製され得る。１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンおよびその異性体に対する保護基は、保護および縮合に適しており、かつ適切な脱保護剤を使用する後の段階で除去され得る任意の適切な試薬を用いて導入され得る。アミンに対する適切な試薬および適切な脱保護剤は、当業者により「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｂｙ  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｔｈｉｅｍｅ，２０００）」または「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ」から認識され得るもの、あるいは文献から入手可能なもの、および文献に十分記載されたものである。好適な保護基としては、限定されないが、芳香族または脂肪族スルファニルハロゲン化物、アリール、置換アリール、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ケイ素誘導体など（ここで、置換基は、ハロゲン、アルキルなどから選択され得る）が挙げられる。好ましくは、保護基は、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；例えば、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル基などの他のスルホニルから選択される。好適な溶媒としては、限定されないが、ハロゲン化炭化水素、Ｃ３〜８ケトン、Ｃ５〜８脂肪族もしくは芳香族炭化水素、Ｃ３〜８エステル、Ｃ２〜８エーテル、水、Ｃ２〜５ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなど、またはその混合物が挙げられる。好適な塩基は、有機または無機塩基から選択され得る。有機塩基としては、限定されないが、第３級アミン；ＲＭまたはＲＭｇＸ（式中、Ｒは、アルキルもしくはアリールであり得、Ｍは、アルカリもしくはアルカリ土類金属であり得る）；あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシドが挙げられる。無機塩基としては、限定されないが、
アルカリまたはアルカリ土類金属の水素化物または水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩；あるいはＭＮＨ２またはＭＮＳｉＲ７（式中、ＭおよびＲ７は、上記に規定のとおりである）；あるいは添加剤を含む、または含まない有機金属塩基が挙げられる。任意選択で、相間移動触媒が反応混合物に添加され得る。相間移動触媒は、上記に列挙したものから選択され得る。相間移動触媒は、約０．０５〜約１．０モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量の量で存在させ得る。
【０１７７】
具体的には、式ＩＶ−１の化合物は、１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンまたはその異性体を、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基を含む適当な試薬と、適当な塩基を用いて相間移動触媒とともに、またはなしで、反応の完結に十分な温度で反応させることにより調製され得る。好適な試薬は、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルハロゲン化物（ｈａｉｄｅ）、無水物または無水物の混合から選択され得、好ましくは、反応は、ハロゲン化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルを用いて行なう。反応は、一般的に数分間から数時間、好ましくは５時間、より好ましくは反応が完結するまで行なう。反応は溶媒の存在下で行ない、溶媒としては、水、ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；エーテル（テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、イソプロピルエーテルなど）；トルエン、アセトニトリルなど、またはその混合物が挙げられる。反応に使用される塩基および相間移動触媒は、上記のものである。
【０１７８】
また、具体的には、式ＩＶ−２の化合物は、１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンまたはその異性体を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を含む適当な試薬と、適当な塩基を用いて相間移動触媒とともに、またはなしで、反応の完結に十分な温度で反応させることにより調製され得る。好適な試薬は、重炭酸ジターシャリーブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などを導入することができる任意の他のものから選択され得る。水素化反応は、一般的に、数分間から数時間、好ましくは反応が完結するまで行なう。反応は、好ましくは溶媒の存在下で行ない、溶媒としては、水、エーテル溶媒（テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなど）；エーテル（イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど）；ハロゲン化物溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）など、またはその混合物が挙げられる。反応に使用される塩基および相間移動触媒は、上記のものである。
【０１７９】
本発明の中間体は、単離してもよく、単離せずにそのまま、あるいは、任意選択で、先行技術において公知の適当な手法（例えば、エバポレーション、濾過または洗浄など）によって反応混合物から回収し、次の工程で使用してもよい。本発明における本明細書に記載の最終化合物および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適当な分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、晶出、誘導体化、スラリー洗浄、塩の調製など、またはこれらの手順の組合せによって行なわれ得る。しかしながら、もちろん、酸−塩基処理などの他の同等の手順も使用され得る。好ましくは、中間体は、なんら精製せずに直接、次の段階で使用する。
【０１８０】
プロセスの任意の段階で反応体を合わせる順序および様式は、重要ではなく、種々であり得る。反応体は、固体として反応混合物に添加してもよく、個々に溶解させて溶液として合わせてもよい。さらに、任意の反応体を一緒に溶解させて亜群とし、該亜群の溶液を任意の順で合わせてもよい。必要とされる場合はいつでも、反応の進行を、適当なクロマトグラフィー手法（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）など）によってモニタリングする。
【０１８１】
本明細書で用いる場合、用語「慣用的な方法」は、反応の性質、反応生成物の性質、反応媒体などに応じて異なり得、適当な慣用的な方法は、限定されないが、溶媒の蒸留、反応混合物への水の添加後、水不混和性溶媒での抽出、濾過または遠心分離またはデカンテーションによる反応混合物からの不溶性粒子の除去（存在する場合）、水不混和性有機溶媒の添加、反応混合物への溶媒の添加による生成物の析出、適当な酸または塩基（いずれか適用可能な方）での反応混合物の中和から選択され得る。
【０１８２】
本発明における本明細書に記載の中間体は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、多形などを包含する。
【０１８３】
本発明の大きな利点は、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の新規で効率的で産業上好都合な調製方法が提供されることである。さらに、本発明はまた、シナカルセトおよびその薬学的に許容され得る塩の化学合成において効率的に使用され得る新規な窒素保護型中間体を提供する。本発明の別の利点は、塩酸シナカルセトの置換カルバミン酸塩不純物の単離にあり、置換カルバミン酸塩不純物が０．１５％未満であるか、または好ましくは置換カルバミン酸塩不純物を含まない式Ｉの塩酸シナカルセトが提供されることである。
【０１８４】
以下の実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明の範囲を限定するものである解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０１８５】
実施例１：３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オールの調製
方法Ａ：３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（５ｇ，０．０２３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（１．７４ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を添加し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、メタノール（１０ｍｌ）を５〜１０℃で添加した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテル（２５ｍｌ）と５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を４５〜５０℃で２時間加熱し、次いで２５〜３０℃まで冷却した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、エバポレートし、４．１１ｇの標題化合物を得た。
【０１８６】
方法Ｂ：３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸（３００ｇ，１．３７５ｍｏｌ）のトルエン（１．５Ｌ）溶液を１時間共沸させ、４０〜４５℃まで冷却した。その後、ボラン−ジメチルスルフィド（１２６．５２ｇ，１．６７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃で３〜４時間加熱し、０〜５℃まで冷却した。反応混合物をメタノール（９００ｍｌ）でクエンチし、０〜５℃で１時間攪拌した。溶媒を真空下、５０〜５５℃で留去した。得られた残渣をトルエン（９００ｍｌ）に溶解させ、水（６００ｍｌ）で洗浄した。トルエンを真空下、６０〜６５℃で留去し、９７％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）２７４．３８ｇの標題化合物を得た。
【実施例２】
【０１８７】
実施例２：トルエン−４−スルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステルの調製
塩化ｐ−トルエンスルホニル（１１．２１ｇ，０．０５８８ｍｏｌ）を、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（１０ｇ，０．０４９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０ｍｌ，０．０６４６８ｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６６ｇ，０．００５４ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、２５〜３０℃で添加した。反応混合物を３５〜４０℃の温度で１５時間攪拌した。その後、層を分離し、ジクロロメタン層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、１５ｇの標題化合物を得た。
【実施例３】
【０１８８】
実施例３：トルエン−４−スルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステルの調製
塩化ｐ−トルエンスルホニル（３６０ｇ，１．８９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）攪拌溶液に、トリエチルアミン（２４３ｇ，２．４ｍｏｌ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２１ｇ，０．１７ｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を０〜−５℃まで冷却した後、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（３５０ｇ，１．７１４ｍｏｌ）を添加し、０〜１０℃の温度に３時間維持した。水（１．０５Ｌ）を反応混合物に添加し、１５分間攪拌した。層を分離し、逐次、炭酸ナトリウム（１．０５Ｌ，１０％）、塩酸（１．０５Ｌ，１Ｎ）および水（１．０５Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空下、２５〜３０℃で留去し、９７．６７％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）５２２ｇの標題化合物を得た。
【実施例４】
【０１８９】
実施例４：メタンスルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステルの調製
３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（２５０ｇ，１．２２４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４８．５２ｇ，１．４７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２５Ｌ）攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（１６１．３２ｇ，１．４１ｍｏｌ）を２５℃〜４０℃で添加し、反応混合物を４０℃で２〜３時間攪拌した。その後、反応混合物を脱塩水（５００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタンを留去し、９１．５８％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）３３５ｇの標題化合物を得た。
【実施例５】
【０１９０】
実施例５：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
方法Ａ：（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（５．０ｇ，０．０２９２ｍｏｌ）を、重炭酸ジターシャリーブチル（１０．０ｇ，０．０４５８２ｍｏｌ）と水（２５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）との混合物に２５〜３０℃で添加し、５時間攪拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、溶媒を留去し、９９．２％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）８．２ｇの標題化合物を得た。
【０１９１】
方法Ｂ：（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（１５０ｇ，０．８７６ｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）溶液に、重炭酸ジターシャリーブチル（２１０．３ｇ，０．９６４ｍｏｌ）を周囲温度で添加し、２時間攪拌した。ジクロロメタンを留去した後、ｎ−ヘプタン（１５０ｍｌ）を添加し、次いでｎ−ヘプタンを留去した。得られた残渣に、再度ｎ−ヘプタン（９００ｍｌ）を添加し、攪拌した。得られた生成物を濾過し、４５〜５０℃で真空乾燥させ、９９．８％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）２２３ｇの標題化合物を得た。
【実施例６】
【０１９２】
実施例６：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
方法Ａ：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，５．５２８ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中５０％の懸濁液，０．４０２ｇ，０．００８４ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）の混合物に添加し、５０〜５５℃で３０分間攪拌した後、トルエン−４−スルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（２．０ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を５０〜５５℃で１時間加熱した。その後、反応混合物を５℃まで冷却し、氷水（２０ｍｌ）でクエンチし、イソプロピルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせたイソプロピルエーテル層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、１．９ｇの標題化合物を得た。
【０１９３】
方法Ｂ：メタンスルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（７．２８ｇ，１．４当量）、（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）および水酸化ナトリウム（２．９５ｇ）をジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中に入れ、反応混合物を２５〜３０℃で２０時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、トルエンで抽出した。トルエン層を分離し、留去し、置換カルバミン酸塩不純物を１１．６２％有する（ＨＰＬＣによる）８．４ｇの標題化合物を得た。
【０１９４】
方法Ｃ：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｇ，０．７７４ｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（１２４ｇ，３．１ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．０５Ｌ）攪拌懸濁液に１５〜２０℃で添加し、３０分間攪拌した。その後、メタンスルホン酸−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（２８４ｇ，１．００６ｍｏｌ）を反応混合物に、２０〜２５℃で添加し、２５〜３０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を１０〜１５℃まで冷却した後、冷水（２．１Ｌ）を添加した。反応混合物をトルエン（１．０Ｌ×２）で抽出し、合わせたトルエン抽出物をブライン（４２０ｍｌ×１）で洗浄した。次いで、溶媒を真空下、５０〜６０℃で留去し、８３．５９％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）３７４ｇの標題化合物を得た。
【０１９５】
方法Ｄ：メタンスルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（２８４ｇ，１．３当量）、（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｇ）および水酸化ナトリウム（１２４ｇ）を、ジメチルスルホキシド（１．０５Ｌ）中に入れ、反応混合物を２５〜３０℃で２０時間攪拌した。水（２．１Ｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物をトルエンで抽出した。トルエン層を分離し、留去し、置換カルバミン酸塩不純物を５．１４％有する（ＨＰＬＣによる）３５０ｇの標題化合物を得た。
【実施例７】
【０１９６】
実施例７：塩酸シナカルセトの調製
方法Ａ：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）を５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）に添加し、反応混合物を８０〜８５℃で６時間、次いで２５〜３０℃で１時間加熱した。イソプロピルエーテル（５ｍｌ）を反応混合物に添加し、５分間攪拌した。反応混合物を濾過し、水（２ｍｌ）、次いでイソプロピルエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、９９．５２％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）０．４ｇの標題化合物を得た。
【０１９７】
方法Ｂ：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，置換カルバミン酸塩不純物を７．８％有する（ＨＰＬＣによる））のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（３０％，５０ｍｌ）を添加し、２時間還流した。反応混合物を４０℃にて、水（１．０５Ｌ×３）で洗浄した。溶媒を留去し、８６．４６％の純度（ＨＰＬＣによる）を有し、置換カルバミン酸塩不純物を５．７％有する（ＨＰＬＣによる）８．０ｇの標題化合物を得た。
【０１９８】
方法Ｃ：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｇ，置換カルバミン酸塩不純物を５．１４％有する（ＨＰＬＣによる））に、酢酸エチル塩酸塩（１２％，２．３３Ｌ）を添加し、４時間攪拌した。反応混合物を４０℃にて水（１．０５Ｌ×３）で洗浄した。溶媒を留去し、８７．２４％の純度（ＨＰＬＣによる）を有し、置換カルバミン酸塩不純物を２．８２％有する（ＨＰＬＣによる）２８０ｇの標題化合物を得た。
【０１９９】
方法Ｄ：（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７４ｇ，０．８１７モル）に、酢酸エチル−ＨＣｌ（１２％，２．３３Ｌ）を２０〜２５℃で、２〜４時間の所要時間で添加した。次いで、反応混合物を０〜５℃まで冷却した後、冷水（１．１Ｌ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下（１５０ｍｍ／Ｈｇ）、５０〜５５℃で蒸留によって酢酸エチルを除去した。得られた生成物を酢酸エチル：イソプロピルエーテル（１：９，１．７５Ｌ）中で１時間攪拌し、濾過し、５０℃で真空乾燥させ、９９．８１％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）２２７ｇの標題化合物を得た。
【実施例８】
【０２００】
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製
方法Ａ：（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（１００ｇ，０．５８３ｍｏｌ）トリエチルアミン（９７．６４ｍｌ，ＯＪＯｌｍｏｌ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７．１３ｇ  ｌＯｍｏｌ％）のジクロロメタン（５００ｍｌ）攪拌溶液に、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（１２９．４２ｇ，０．５８４ｍｏｌ）を２５〜３０℃で添加し、６〜８時間攪拌した。反応混合物を、塩酸水（１５０ｍｌ×２）、脱塩水（３００ｍｌ×２）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタンを留去し、２００ｇの標題化合物を得、これを、さらに８０〜８５℃でイソプロパノール（１．０Ｌ）に溶解させ、室温で３時間攪拌し、濾過し、真空乾燥させ、８５．４０％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）１６７ｇの標題の生成物を得た。
【０２０１】
方法Ｂ：（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン（２００ｇ，１．１７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液を、炭酸ナトリウム（３７１．４ｇ，３．５ｍｏｌ）、水（２．０Ｌ）およびトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（２６．６ｇ，０．１１７ｍｏｌ）攪拌溶液に２５〜３５℃で添加した。その後、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル（３１０．６ｇ，１．４０ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）を反応混合物に添加した後、３８〜４０℃で４時間攪拌した。層を分離し、炭酸ナトリウム（１．０Ｌ，１０％）、５Ｎ塩酸（１．０Ｌ）および水（１．０Ｌ）で連続的に洗浄した。有機層を留去した。得られた残渣にｎ−ヘプタン（１．６Ｌ）を添加し、攪拌し、濾過し、真空乾燥させ、８８．１４％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）４１３ｇの標題の生成物を得た。
【実施例９】
【０２０２】
実施例９：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの精製
（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（４００ｇ，８８．１４％の純度を有する（ＨＰＬＣによる））を、エタノール（８００ｍｌ）に８５〜９０℃で溶解させ、２５〜３０℃で３時間攪拌した。得られた生成物を濾過し、真空乾燥させ、８９．１４％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）３３０ｇの純粋な標題化合物を得た。
【実施例１０】
【０２０３】
実施例１０：（Ｒ）−４−ニトロ−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミドの調製
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５ｇ，）を、炭酸カリウム（５．８ｇ）とトルエン（５０ｍｌ）の攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。その後、トルエン−４−スルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（１０．０５ｇ）を反応混合物に添加し、８５〜９０℃で１０〜１５時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃まで冷却し、脱塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、得られた残渣にｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、濾過し、真空乾燥させ、９３％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）６．５ｇの標題化合物を得た。
【０２０４】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１１．６２ｇ，０．０８ｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（０．６３ｇ，１０ｍｏｌ％）およびメチルイソブチルケトン（１００ｍｌ）の攪拌懸濁液に添加し、周囲温度で１時間攪拌した。その後、トルエン−４−スルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（１５．１ｇ，０．０４２ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、８５〜９０℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃まで冷却し、脱塩水（３０ｍｌ×２）、塩酸水（３０ｍｌ，１％）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、得られた残渣にｎ−ヘプタン（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、真空下で濾過し、真空乾燥させ、９５％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）１４．５ｇの標題化合物を得た。
【０２０５】
方法Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３２０ｇ，０．９ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（４３４．１５ｇ，３．１４ｍｏｌ）、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（２０．４７ｇ，１０ｍｏｌ％）およびトルエン（２．５Ｌ）の攪拌懸濁液に添加し、２５〜３０℃で１時間攪拌した。その後、トルエン−４−スルホン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（４８３ｇ，１．３５ｍｏｌ）を含むトルエン（７００ｍｌ）を反応混合物に添加し、６５〜７０℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃まで冷却した。水（３．２Ｌ）を反応混合物に添加し、攪拌し、濾過した。有機層を分離し、逐次、水（３．２Ｌ）、塩酸（１％，９６０ｍｌ）および再度水（９６０ｍｌ×２）で洗浄した。溶媒を真空下（１５０ｍｍ／Ｈｇ）、６５〜７０℃で留去した。得られた残渣にｎ−ヘプタン（３２０ｍｌ）を添加し、３時間攪拌し、濾過し、乾燥させ、９４％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）４７０ｇの標題化合物を得た。
【実施例１１】
【０２０６】
実施例１１：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミドの精製
方法Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）攪拌溶液に、硝酸銀（３ｍｇ）を添加し、混合物を２４時間攪拌した。脱塩水（５ｍｌ）を反応混合物に添加し、層を分離した。有機層を脱塩水（５ｍｌ×２）で洗浄した。溶媒を留去した。得られた生成物をイソプロパノール（２ｍｌ）で晶出させ、９９．２８％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）０．３ｇの標題化合物を得た。
【０２０７】
方法Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（１２ｇ，９５％の純度を有する）を、イソプロパノール（７０ｍｌ）に８５〜９０℃で溶解させた。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、４５〜５０℃で真空乾燥させ、９８．７５％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）１０．６ｇの標題化合物を得た。
【０２０８】
方法Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（４４０ｇ，９４％の純度を有する）とジクロロメタンおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（９．２３ｇ，０．０４１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、過マンガン酸カリウム（８．２５ｇ，０．０５２２ｍｏｌ）の水（１．６４Ｌ）溶液を２５〜３０℃で添加した。反応混合物を２５〜３０℃で２４時間攪拌し、ｈｙｆｌｏ床に通して濾過した。このジクロロメタン溶液を水（１．０Ｌ×２）で洗浄し、活性炭（４４ｇ）で１時間処理し、濾過した。ジクロロメタンを真空下、３０〜４０℃で留去し、標題化合物を得た。得られた生成物を、８５〜９０℃でイソプロパノール（１．３２Ｌ）に溶解させた。反応混合物を２５〜３０℃まで冷却し、濾過し、４０〜４５℃で真空乾燥させ、９９．５３％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）３３７ｇの標題化合物を結晶性固形物として得た。
【実施例１２】
【０２０９】
実施例１２：シナカルセトの遊離塩基の調製
チオフェノール（３．４ｍｌ）、炭酸カリウム（８ｇ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．３７ｇ）の懸濁液を周囲温度で１時間攪拌した。その後、Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド（９ｇ）を反応混合物に添加し、６０〜７０℃で５〜８時間加熱した。溶媒を留去した。得られた残渣に、水（２７ｍｌ）とトルエン（４５ｍｌ）を添加し、攪拌した。層を分離し、トルエンを留去し、標題化合物を得た。
【実施例１３】
【０２１０】
実施例１３：シナカルセトの精製
シナカルセト（４．２ｇ，８５．０％の純度を有する（ＨＰＬＣによる））のｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）溶液に、シリカゲル（８．４ｇ）を添加し、溶媒を留去した。ｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）を上記の残渣に添加し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を留去し、９７．５０％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）２．５２ｇの標題化合物を得た。
【実施例１４】
【０２１１】
実施例１４：塩酸シナカルセトの調製
（Ｒ）−Ｎ−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−４−ニトロ−Ｎ−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（３００ｇ，０．５５３ｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２２８．７８ｇ，１．６５５ｍｏｌ）、チオフェノール（９１．４ｇ，０．８３ｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（１２．５８ｇ，０．０５５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（９００ｍｌ）攪拌懸濁液に２５〜３５℃で入れ、２５〜３５℃で２４時間攪拌した。水（１．８Ｌ）およびイソプロピルエーテル（１．５Ｌ）を反応混合物に添加し、さらに攪拌した。層を分離し、有機層を水（６００ｍｌ×２）で洗浄した。溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸エチル塩酸塩（９％，２４６ｍｌ）を０〜５℃で添加した後、２０〜２５℃で２時間攪拌した。その後、トルエン（３Ｌ）と水（１Ｌ）を混合物に添加し、攪拌した。層を分離し、有機層を真空下、６０〜６５℃で留去した。イソプロピルエーテル（２．４Ｌ）を上記の残渣に添加し、さらに２４時間還流した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、乾燥させ、９９．４３％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）１８０ｇの標題化合物を得た。
【実施例１５】
【０２１２】
実施例１５：塩酸シナカルセトの精製
方法Ａ：塩酸シナカルセト（２．５ｇ，９７．５％の純度を有する（ＨＰＬＣによる））を、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル混合物（１２ｍｌ，９：１）で処理した。混合物を攪拌し、濾過し、９９．７％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）２．０ｇの標題化合物を得た。
【０２１３】
方法Ｂ：塩酸シナカルセト（３．５ｇ，９９．０％の純度を有する（ＨＰＬＣによる））を、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル混合物（１：１）中で１時間攪拌し、濾過し、９９．８％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）３ｇの標題化合物を得た。
【０２１４】
方法Ｃ：塩酸シナカルセト（１８０ｇ，９９．４３％の純度を有する））を含むイソプロピルエーテル（１．４４Ｌ）５時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、乾燥させ、９９．７２％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）１７７ｇの標題化合物を得た。
【０２１５】
方法Ｄ：塩酸シナカルセト（２００ｇ，９９．６４％の純度を有する）を、酢酸エチル：イソプロピルエーテル（１：１、１．０５Ｌ）中で、周囲温度にて２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、５０℃で真空乾燥させ、９９．８１％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）１９０ｇの標題化合物を得た。
【実施例１６】
【０２１６】
実施例１６：塩酸シナカルセトの精製
方法Ａ：塩酸シナカルセト（実施例７，方法Ｂで調製したもの）を、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合物（９：１）中で１時間攪拌し、濾過し、９９．７７％の純度を有し、置換カルバミン酸塩不純物が０．０７％である（ＨＰＬＣによる）５ｇの標題化合物を得た。
【０２１７】
得られた生成物を、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合物（１：１）中で１時間、さらに攪拌し、濾過し、９９．８１％の純度を有し、置換カルバミン酸塩不純物は検出されなかった（ＨＰＬＣによる）３．５ｇの標題化合物を得た。
【０２１８】
方法Ｂ：塩酸シナカルセト（実施例７，方法Ｃで調製したもの）を、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル混合物（９：１）中で１時間攪拌し、濾過し、９９．７％の純度を有し、置換カルバミン酸塩不純物が０．０３％である（ＨＰＬＣによる）２１０ｇの標題化合物を得た。
【実施例１７】
【０２１９】
実施例１７：塩酸シナカルセトの精製
方法Ａ：塩酸シナカルセト（５ｇ，純度９６．５％，Ｒ−ＮＥＡを２．９％を有する（ＨＰＬＣによる））を、トルエン（２５ｍｌ）に溶解させ、塩酸水（１５ｍｌ）で洗浄した後、４０℃の温度にて水（１５ｍｌ×２）で洗浄した。トルエンを留去した後、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル混合物（９：１）を添加した。混合物を攪拌し、濾過し、９９％の純度を有し、Ｒ−ＮＥＡが０．０３％である（ＨＰＬＣによる）４．５ｇの標題化合物を得た。
【０２２０】
方法Ｂ：塩酸シナカルセト（５ｇ，純度９７．５％，Ｒ−ＮＥＡを２．０％を有する（ＨＰＬＣによる））を、トルエン（２５ｍｌ）に溶解させ、４０℃の温度にて水（１５ｍｌ×２）で洗浄した。トルエンを留去した後、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル混合物（９：１）を添加した。混合物を攪拌し、濾過し、９９．６％の純度を有し、Ｒ−ＮＥＡが０．０２％である（ＨＰＬＣによる）４．５ｇの標題化合物を得た。
【実施例１８】
【０２２１】
実施例１８：塩酸シナカルセトの精製
塩酸シナカルセト（５ｇ，９８．０％の純度を有する（ＨＰＬＣによる））のイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）溶液に、１０％炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を添加し、１時間攪拌した。有機層を分離し、水（１０ｍｌ×２）で洗浄した。溶媒を留去し、４．２ｇのシナカルセトを得た。上記で調製したシナカルセト（２．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（５４ｍｇ）を０〜−５℃で添加し、３０分間攪拌した。酢酸エチル（３ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）を反応混合物に添加し、３０分間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、溶媒を留去した。イソプロピルエーテル（１０ｍｌ）と５Ｎ塩酸（４ｍｌ）を上記の残渣に添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、９８．５９％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）２．５ｇの標題化合物を得た。得られた生成物（２．０ｇ，９８．５９％の純度を有する）を、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル（１０ｍｌ，９：１）中で攪拌した。混合物を濾過し、９９．８％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）１．７ｇの標題化合物を得た。
【実施例１９】
【０２２２】
実施例１９：塩酸シナカルセトの精製
塩酸シナカルセト（２５０ｇ，９９．３％の純度を有する（ＨＰＬＣによる））のイソプロピルエーテル（１．２５Ｌ）溶液に、２５℃で、１５％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、２．０時間攪拌した。有機層を水（２５０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去した後、テトラヒドロフラン（１．１Ｌ）を添加し、０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（４．６７ｇ）を反応混合物に添加し、０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）を０℃で添加した。攪拌を３０分間継続し、反応内容物をｈｙｆｌｏ床に通して濾過し、メタノールで洗浄した後、溶媒を蒸留した。イソプロピルエーテル（１．１Ｌ）と５Ｎ塩酸（１．１Ｌ）を添加し、２０〜２５℃で１．０時間攪拌した。固形物を濾過し、水（２２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。湿潤ケークをジクロロメタン（１．１Ｌ）に溶解させ、水層を廃棄した。活性炭（１２ｇ）をジクロロメタン層に添加し、４０℃で３０分間攪拌した。このジクロロメタン溶液をｈｙｆｌｏ床に通して濾過し、真空蒸留した。アセトニトリル（１．１ｌ）を添加し、完全に溶解するまで９０℃に加熱した後、２０〜２５℃で３時間攪拌した。生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、吸引乾燥させた。生成物を、真空にて４５〜５０℃でさらに乾燥させ、９９．６％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）２１６ｇの標題化合物を得た。
【実施例２０】
【０２２３】
実施例２０：置換カルバミン酸塩不純物の調製
（Ｒ）−（１−ナフタレン−１−イル−エチル）−カルバミン酸３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（２ｇ）、ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．６ｇ）の溶液に、２５〜３０℃で、メタンスルホン酸−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルエステル（２．８ｇ）を添加し、２０時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、トルエン（２０ｍｌ×３）で抽出した。トルエン層を分離し、留去し、４４．１８％の純度を有する（ＨＰＬＣによる）４ｇの標題化合物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純度９２．７５％（ＨＰＬＣによる）の標題化合物を得た。