(57)【要約】本発明は、第１部分と第２部分とを含む、経口送達可能な二段階放出型医薬懸濁剤を提供する。第１部分は、液剤の形、顆粒剤、または担体／媒体中に懸濁した形であって、好ましくは液剤の形である、薬剤の即放性形態を含む。第２部分は、液剤化された薬剤の即放性部分中に懸濁され、コアと、活性薬剤の投与のための液剤形に適した少なくとも１種のコーティングとを含む微顆粒剤／微粒子剤の形の薬剤の除放性形態を含む。該コアは、少なくとも１種の活性薬剤または薬学的に許容される塩、誘導体，異性体，多形体，溶媒和物，水和物，類似体，鏡像異性体，互変異性型またはそれらの混合物と；随意に少なくとも１種の不水溶性ポリマー（類）と；随意に１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）と；少なくとも１種のｐＨ非依存性不水溶性ポリマー（類）とを、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とともに含む。【選択図】図１
2012514632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口二段階放出型医薬懸濁剤組成物であって、
ａ．最終組成物の約１重量％〜約７０重量％の範囲の活性薬剤、またはその薬学的に許容される塩、誘導体，異性体，多形体，溶媒和物，水和物，類似体，鏡像異性体、互変異性型またはそれらの混合物の、即放性部分と徐放性部分とを含み；
ｂ．前記即放性部分は、液剤、懸濁剤、またはコーティングされていない微顆粒剤の形であり；
ｃ．前記徐放性部分は、コアと、少なくとも１種のコーティングとを含む水性懸濁媒体中に懸濁された、懸濁およびコーティングされた微粒子剤の形であり、前記コアは少なくとも１種の活性薬剤（類）と、随意に、少なくとも１種の不水溶性ポリマー（類）と、随意に、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）と；少なくとも１種のｐＨ非依存性不水溶性ポリマー（類）とを、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とともに、含む、少なくとも１種のコーティングとを含み、前記コーティング組成物は、徐放性微粒子剤総重量の約５重量％〜約５０重量％を構成し、遅延放出部分に対する即放性部分は、約２０：１〜約１：２０の固定比率であり、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）を含む、経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項２】
前記コア微粒子剤の粒径は、約０．５μｍ〜約２０００μｍ、または約１μｍ〜約１０００μｍ、または約５０μｍ〜約５００μｍの範囲である、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項３】
前記組成物が、単独で、または組み合わせて用いられる、パラセタモール、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ケトプロフェン、ジフルニサール、ピロキシカム、ナプロキセン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アスピリン、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、シタグリプチン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、デスロラタジン、メクリジン、クェチアピン、フェキソフェナジン、フェニラミン、セチリジン、プロメタジン、クロルフェニラミン、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ラフチジン、メトロニダゾール、クロルプロマジン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、リマンタジン、アマンタジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジドブジン、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル、サキナビル、インジナビル、ネビラピン、シプロフロカキシン、アモキシシリン、ボリコナゾール、ポサコナゾール、オキスカルバゼピン、カルバマゼピン、フェニトイン、インジナビル、ネビラピン、シプロフロカキシン、アモキシシリン等、または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、および誘導体、を含む群から好ましくは選択される少なくとも１種の活性薬剤（類）を含有する組成物である、請求項１または２に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項４】
前記ｐＨ非依存性不水溶性ポリマーは、ポリアクリレートポリマー、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳＰＯ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＬまたは、エチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、セルロースアセテート、などのセルロースポリマー、またはそれらの混合物を含む群から選択され、前記総組成物の約５重量％〜約３０重量％の範囲の組成物である、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項５】
溶解度修正薬剤が、前記最終組成物の約５重量％〜約５０重量％の範囲であり、砂糖、部分的に加水分解したデンプン固形物、部分的に加水分解したコーンシロップ固形物、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、アミノ酸、弱酸、等を含む群から選択される組成物である、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項６】
前記微粒子剤の前記コア組成物中に、前記最終組成物の約５重量％〜約３０重量％の範囲で存在する、脂質薬剤が、蜜蝋、カルナバワックス、セチルパルミテート、コンプリトールＲ  ８８８  ＡＴＯ（グリセリルベヘネート）、グリセリルモノステアレート、プレシロール  ＡＴＯ（グリセリルパルミトステアレート）、水添のヒマシ油、パラフィンワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、グリセリルトリミリスチン酸塩（Ｄｙｎａｓａｎ  １１４）、ゲルシル、ステロテックスＲ  Ｋまたはそれらの混合物、を含む群から選択されるが、この群に限定されるものではない組成物である、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項７】
前記薬学的に許容される賦形剤（類）が、粘度修正剤、固化防止剤、原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）ゲル化剤、チキソトロープ剤、酸化防止剤、着色剤、着香剤、甘味剤、保存料、滑沢剤、キレート剤、可塑剤、担体、湿潤剤、錯化剤、緩衝剤、保存料、懸濁剤、放出修正剤、を含む群から選択され、それらは単独で、または組み合わせて用いられる組成物である、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項８】
前記組成物が、投与の際に口中に不快な味または苦味を発生させる活性薬剤を経口投与するための、味隠蔽二段階放出型医薬製剤である、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項９】
前記薬物の前記徐放性微顆粒剤は、徐放性微顆粒剤から前記水性懸濁媒体への前記薬物の拡散が無視できる程少なく、長時間にわたり安定した溶解プロファイルを導くような様式で、薬物または薬物のコーティングされていない微顆粒剤を含む前記水性懸濁媒体中に懸濁される、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項１０】
薬物を熱溶融脂質中に分散／溶解し、乾燥後、顆粒を所要の範囲の大きさにする、熱溶解造粒技術を用いて粉剤または顆粒製剤を製造する、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤を調製する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤を調製する方法であって：
ｉ）  コアと少なくとも１種のコーティングとを含む微粒子剤を調製する工程と、
ｉｉ）  工程（ｉ）の前記組成物を、液剤の形、懸濁した形、またはコーティングされていない微粒子剤の形の即放部分を含む適切な媒体中に、懸濁させ、二段階放出型懸濁剤を得る工程とを含む方法。
【請求項１２】
前記組成物が、好ましくは、レディーツーユース用の懸濁剤の形、または使用前に再構成するための粉剤の形のいずれかである、二段階放出型懸濁剤の形である、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項１３】
前記組成物中に用いられている特定の活性薬剤に依存し、ウイルス感染症、細菌感染症、高血圧症、心不全の治療、中枢神経障害の管理、癲癇および様々な心臓欠陥障害、を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない、１種またはそれ以上の疾病または疾患の治療のための、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤の使用方法。
【請求項１４】
前記組成物中に用いられている特定の活性薬剤に依存し、ウイルス感染症、細菌感染症、高血圧症、心不全の治療、中枢神経障害の管理、癲癇および様々な心臓欠陥障害、を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない、１種またはそれ以上の疾病または疾患の治療のための、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤の使用方法。
【請求項１５】
前記組成物中に用いられている特定の活性薬剤に依存し、ウイルス感染症、細菌感染症、高血圧症、心不全の治療、中枢神経障害の管理、癲癇および様々な心臓欠陥障害、を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない、１種またはそれ以上の疾病または疾患を治療するための医薬品を調製するための、請求項１に記載の経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項１６】
実質的に、本明細書に記載され、かつ実施例に例示されている経口二段階放出型医薬懸濁剤。
【請求項１７】
実質的に、本明細書に記載され、かつ実施例に例示されている経口二段階放出型医薬懸濁剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液剤の形、または微顆粒剤、または担体／媒体中に懸濁した形の、活性薬剤の即放性形態を含む第１部分と、コアと少なくとも１種のコーティングとを含む微顆粒剤／微粒子剤の形の、活性薬剤の徐放性形態を含む第２部分とを有する、経口送達可能な二段階放出型医薬懸濁剤に関する。該コアは、少なくとも１種の活性薬剤（類）、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型、またはそれらの混合物と、随意に、少なくとも１種の不水溶性ポリマー（類）と、随意に、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とを含み、少なくとも１種のコーティングは、少なくとも１種のｐＨ非依存性不水溶性ポリマー（類）を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とともに含む。担体中にコーティングされた微粒子剤と液剤の活性薬剤が存在することにより、二段階の放出プロファイル、すなわち活性薬剤の即放性プロファイルと予め定められた徐放性プロファイルとを確実に実現し、更に該放出プロファイルを長時間にわたり確実に維持する。本発明は、レディーツーユース用の懸濁剤の形、または再構成用の粉剤の形のいずれかで提供することができる。更に本発明はこの懸濁剤の調製方法および使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
制御放出調製物は、薬物を長時間にわたり徐々に放出し、それによって従来の送達によって得られたものよりも長い、薬物作用の持続時間を達成するものである。一日に複数回投与する薬物や、患者間および／または患者内で変動性の高い薬物は、制御放出製剤として投与するとより高い治療効果が得られる。制御放出製品の利点は、医薬分野では周知であり、同レベルを達成するために必要となる投与回数が減るによって、患者のコンプライアンス（薬剤服用遵守）を向上しつつ、医薬品を長い間制御された様式で放出するという特徴を備える。様々な医薬活性成分の送達を行うための、様々な放出メカニズムを伴う、各種の制御放出組成物がこれまでに記載されてきた。また、嚥下困難な患者や、子供や幼児、何らかの理由で飲みこむことができない人や、製剤投与を体重に合わせて適用しなければならない人などには、錠剤やカプセルなどの製剤を投与することができないため、これらの錠剤やカプセルより複数回服用の液剤製剤が好ましい。
【０００３】
米国特許第６９５８１６１号には、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、クロロテトラサイクリン、またはデメクロサイクリンの酸塩から成る群から選択される活性成分と、調節放出コーティングとを備える、１種またはそれ以上のコーティングされたコア要素を含む調節放出調製物が記載されている。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で保存後の溶解プロファイル上の任意の時点で放出される活性成分の量が、保存前の溶解プロファイル上の任意の時点で放出される活性成分の量の４０パーセントポイント以内になるように、各コア要素とその調節放出コーティングとの間には安定化コーティングが施される。米国特許第６９３２９８１号には、制御放出形態として存在するセフロキシム、アクセタイル、および随意に、プロベネシドを含有するコア物質を含む急速崩壊型の制御放出経口組成物が記載されている。該制御放出形態は、ａ）官能基としてカルボキシ基を持つ、腸溶性メタクリル酸とメタクリル酸エステルアニオン性共重合体の分散水、またはそれらの混合物から選択されるポリマーの外側コーティングと、ｂ）官能基として第四アンモニウム基を持つ、アクリレートおよびメタクリレートｐＨ非依存性、中性共重合体、の分散水、またはそれらの混合物から選択される徐放性の共重合体の内側コーティングとを含み、該組成物は、４時間の間に８０％より多い量のセフロキシムアクセチルを放出し、外側コーティングは、組成物からのセフロキシムアクセチルの初期の急速な放出を制御する。米国特許第５９６８５５４号には、（ａ）意図された送達時間にわたって有効量の該治療用薬剤の２５〜７５％を送達するのに十分な量の該治療用薬剤を含有するコアと、（ｂ）該コアを覆う腸溶性ポリマーコーティングと、（ｃ）意図された送達時間にわたって有効量の該治療用薬剤の２５〜７５％を送達するのに十分な量の、該腸溶性ポリマーコーティングを覆う該治療用薬剤のコーティングと、（ｄ）該治療用薬剤の該コーティングを覆う、低ｐＨ可溶性保護用コーティングとを含有する、ｐＨ依存水溶性治療薬剤を送達するように適合された経口製剤送達形態が記載されている。
【０００４】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００６９３８３８号には、１種またはそれ以上の活性薬剤を含有する、１種またはそれ以上の制御放出マイクロビーズを混合する工程と；チキソトロープ薬剤、水、および１種またはそれ以上の保存料を含有し、濃度が該１種またはそれ以上のマイクロビーズと同じ、またはほぼ同じである、高濃度のチキソトロープ液を、気泡形成を軽減する条件下で、調製する工程と；該マイクロビーズと該チキソトロープ溶液を、溶液に気泡の混入を軽減する条件下で、混合する工程とを含む、液剤の制御放出製剤の調製方法が請求されている。米国特許第４７１７７１３号には、懸濁剤形の薬物を制御放出するための生体内原位置（ｉｎ−ｓｉｔｕ）ゲル化系が開示されている。水溶性または弱水溶性の薬物を長時間にわたり（１０時間を超える）持続放出することは、ｉｎ−ｓｉｔｕゲル化懸濁剤製剤では、可能ではない。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１４５７０６号には、１種またはそれ以上の経口送達可能な用量単位を含む、経口投与可能な医薬組成物が開示されている。各用量単位は、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ量の低水溶性のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬の第１部分で、薬学的に許容される溶媒中に、液剤の形で存在し、かつ／あるいはＤ５０粒径が約５ｕｍ未満の即放性固形粒子剤の形で存在する第１部分と、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ量の前記薬物の第２部分で、粒径が約２５μｍより大きい固形粒子として存在し、かつ／あるいは制御放出、遅延放出、プログラム放出、時間放出、パルス放出、徐放性または遅延放出の粒子として存在する第２部分とを含む。薬剤の第１部分と第２部分とは、重量比で、約１０：１〜約１：１０の割合で存在する。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００７１３８４６６は、それを必要としている患者の中程度から重度の痛みの治療方法を開示している。この方法は、トラマドールまたはその薬学的に許容される塩または誘導体と、メロキシカムまたはその薬学的に許容される塩または誘導体と、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物の投与を含む。該組成物は、トラマドールの遅延放出と、メロキシカムの即時放出とを提供する。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００８０６４１９２号は、ａ）ＮＳＡＩＤおよび／または薬学的に許容されるそれらの塩から成る第１活性成分を含む第１部分であって、該第１活性成分は、剤形が溶出溶媒に接触すると実質的に即時放出の様式で、剤形から放出される、第１部分と、ｂ）第２部分であって、ｉ）その上に第２活性成分を結合して、薬物−樹脂複合粒子を形成するイオン交換樹脂粒子と；ｉｉ）該薬物−樹脂複合粒子を実質的に覆い、コーティングされた粒子を形成する、半透明のコーティング層と；ｉｉｉ）該コーティングされた粒子を実質的に覆う保護コーティング層とを含み、該第２活性成分は、剤形が溶出媒体に接触すると、調節放出の様式で、第２部分から放出される、第２部分とを含む、液剤の医薬剤形を開示している。剤形の第２部分から放出される該第２活性成分の治療的効果の継続時間は、該第１活性成分の治療的効果の継続時間と、実質的に同じである。
【０００５】
米国特許第４７６２７０９号および第６３２８９７９号、米国特許公開第２００５１８１０５０号およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８２７９６１号および第ＷＯ２００５１１７８４３号では、イオン交換樹脂を主体とする制御放出懸濁技術を開示している。イオン交換樹脂系（例えばＰｅｎｎｋｉｎｅｔｉｃ系）は、保存中に著しい薬物溶出が無く、長期にわたる薬物放出を実現するが、これらの樹脂系は、樹脂に対して薬物の化学的結合が必要となるため、多くの簡便な薬物に適しているとはいえない。
【０００６】
様々な薬物を制御放出するための、錠剤やカプセルの形の経口医薬製剤が現在存在している。これらの製剤は、嚥下困難を持つ患者および子供や幼児、何らかの理由で飲みこむことができない人や、更に製剤投与を体重に合わせて適用しなければならない人などに投与することができない。そのような用途には、錠剤やカプセルよりも、複数回投与の液状製剤が好ましい。１日に複数回投与される薬物や、患者内および／または患者間での変動性が高い薬物は制御放出製剤として投与されると、より治療効果が高くなる。薬物の制御放出のための液剤製剤は、製造が難しい。主な問題としては、錠剤の保存中に液相への薬物放出を阻止すること、口中のザラザラ感を防ぐために粒径の小径化が必要であること、薬物の不快な味を消すことなどがある。製剤の保存中に液相への薬物放出を防ぐ一方で、胃腸管に入るとすぐに薬物の制御放出を可能にすることを、水溶性または弱水溶性薬物で達成することはきわめて困難である。理由は、薬物が液剤中に保存される時間（約１０〜１５日）が、胃腸管の流体中における所望の放出時間（４〜１６時間）に比べて、非常に長いからである。
【０００７】
液剤医薬剤形に関してよくある問題は、薬物がしばしば不快な味を呈することであり、多くは薬物が液剤の形にあるときに顕在化する。場合によっては甘味剤や着香剤を液剤製剤に添加することにより、その剤形における薬物の味が抑えられることもある。これらの物質は薬物の苦味や不快な味を消すが、医薬品の不快な味を隠すのに完全に効果的というわけではない。
【０００８】
また、液剤懸濁剤剤形では、懸濁剤状態の薬物の維持に関連する安定性の問題が発生する。うまく製剤されていない液剤医薬懸濁剤は、薬物を沈殿物として沈殿させ、その結果、懸濁剤中の薬物の治療濃度を低下させる。その結果患者が過少量服用や過剰服用になり、患者の回復を著しく遅らせる。
【０００９】
また、製剤の投与が簡便に行えるように、医薬懸濁剤は即注入可能でなければならない。医薬懸濁剤が直ちに注入可能であるための要件は、懸濁剤の粘度の上限を効果的に定めることである。この上限は、また懸濁剤が懸濁する医薬活性剤の量を間接的に制限する。
【００１０】
これらの問題を考慮すると、高度の安定性および良好な味遮蔽特性を有して、レディーツーユースの安定した医薬懸濁剤を開発することが望ましい。そのために、活性成分の沈殿を軽減し、好ましい味の液剤製剤を提供する、医薬活性剤のための安定な懸濁剤系が求められている。
【００１１】
本発明は、甘味剤および着香剤と結合し、口当たりの良好な液剤を提供する、医薬活性剤のための安定な水溶性懸濁剤系を開示する。更に、この剤形は、物理化学的に安定であり、特に高齢者および小児の両者の用途に適している。
【００１２】
しかし、上述の先行技術文献のいずれにも、本発明に関して記載したような、安全性が高く、有効で、製剤が簡単である、医薬組成物は、開示されていない。先行技術を検討すると、効果的な患者管理を今まで妨げてきた、先行技術の組成物に関する欠点を解消しうる治療法を提供する医薬組成物を開発するという、医学的ニーズが今もなお達成されずに存在していることが明らかになった。特に、少なくとも治療の全期間という長い期間にわたり、安定した状態を保ち、かつ活性薬剤（類）の所望の制御放出を提供する、医薬組成物の開発が必要とされていることは明らかである。
【００１３】
驚くべきこととして、薬物の徐放性顆粒がその薬物の液剤中に保存されると、薬物は徐放性顆粒から外側の液剤には拡散しないこと、その製剤の放出プロファイルが十分な時間にわたって同レベルに維持され、良好な安定性を提供するということが我々の製剤科学者によって発見された。この技術は、即放性と徐放性の同時放出が望まれる薬物に適用することができる。
【００１４】
二段階放出型医薬懸濁剤は、再構成されると、消費されるまで、安定性を保ち、かつ活性薬剤（類）の二段階放出を提供する。除放性／持続放出性懸濁剤に関する主な問題点は、懸濁剤の長時間にわたる安定した放出プロファイルの提供である。再構成の後、薬物によっては薬物樹脂複合粒子／顆粒から出て、例えば、制御放出性のヒドロコドン樹脂複合体およびフェニルトロキザミン樹脂複合体であるＴｕｓｓｉｏｎｅｘＲ懸濁剤のような、懸濁剤の媒体中に入るので、それ以降の日々では放出プロファイルが変化する。長い間に、この製剤が即放性懸濁剤として行動することになる。薬物が微顆粒剤から懸濁剤の担体に入るのを防ぐために、研究者等は、ｐＨ依存性コーティングの適用を試してきた。しかしながら、これは、顆粒上のコーティング数や懸濁剤中の固形内容量を増加させ、また工程を複雑化させてしまう。現在の調査研究が目指すのは、ｐＨ非依存性コーティングを顆粒の上に適用することによって徐放性部分を得て、薬物液剤によって即放性部分を達成することである。１つの製剤中に、これらの２つの薬物部分が存在することにより、長期にわたって、安定な放出プロファイルを実現する。
【００１５】
本発明は、先行技術の制限を克服する懸濁剤を提供し、疾病（類）の管理において安全かつ有効であって、特に付随する安定性の問題を解決した、組成物を提供し、それによって、関連分野に著しい進歩をもたらすものである。本発明の組成物は、再構成によって調製することができる液剤調製物、あるいはレディーツーユース用の懸濁剤のいずれでもよいため、患者に柔軟度を提供することができる。この組成物は、安定した二段階放出プロファイルを、所定の時間にわたって提供する。また、この組成物は薬物の苦味を遮蔽するため、患者のコンプライアンスの向上にも繋がる。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の１つの目的は、活性薬剤、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型またはそれらの混合物の即放性部分と徐放性部分とを含む、経口二段階放出型医薬懸濁剤を提供することであり、活性薬剤の上述の２つの部分の比率、すなわち遅延放出部分に対する即時放出部分の比率は、約２０：１〜約１：２０の固定比率であり、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）を含む。
【００１７】
本発明のもう１つの目的は、液剤、懸濁剤、およびコーティングされていない微顆粒剤の形の活性薬剤の即放性部分と、随意に１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とを含む二段階放出型医薬懸濁剤を提供することである。
【００１８】
本発明の１つの目的は、コアと、少なくとも１種のコーティングとを含むコーティングされた微粒子剤の形の活性薬剤の徐放性部分を含む、二段階放出型医薬懸濁剤を提供することである。コアは、少なくとも１種の活性薬剤（類）と、不水溶性ポリマー（類）とを、随意に、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とともに含み、少なくとも１種のコーティングは、少なくとも１種のｐＨ非依存性の不水溶性ポリマー（類）と、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とを含む。
【００１９】
本発明のもう１つの目的は、液剤の形や即放性のコーティングされていない微顆粒剤の形の活性薬物を含む水性懸濁媒体中に、上述の微顆粒剤が懸濁する、二段階放出型医薬懸濁剤を提供することである。
【００２０】
本発明のもう１つの目的は、徐放性微顆粒剤から水性懸濁媒体への薬物の拡散が、無視できるほど少なく、あるいはほぼゼロに近いため、長期間にわたり溶解プロファイルが変化しないような様式で、薬物の徐放性微顆粒剤が水性懸濁媒体中に懸濁される、二段階放出型医薬懸濁剤を提供することである。
【００２１】
本発明のもう１つの目的は、コーティングされた徐放性顆粒と、薬物およびコーティングされていない顆粒を含む水性懸濁媒体との間に形成される薬物濃度勾配に、薬物の拡散が依存するように、薬物の徐放性顆粒が水性懸濁媒体中に懸濁される、二段階放出型医薬懸濁剤を提供することである。これによって、保存時に製剤の安定な溶解プロファイルが得られ、したがって保存寿命が延びる。
【００２２】
本発明のもう１つの目的は、水性媒体中に少なくとも１種の溶解度修正薬剤（類）を含有する、二段階放出型医薬懸濁剤を提供することである。水性媒体中の即放性形態の活性薬剤（類）の量は、可溶化剤または溶解度修正薬剤の約１％〜約５０％の範囲で変化しうる。
【００２３】
本発明の１つの目的は、レディーツーユース用の懸濁剤または、再構成用の粉剤の形のいずれかの、二段階放出型医薬懸濁剤を提供することである。コア微粒子剤の粒径は、約１μｍ〜約１０００μｍの範囲である。
【００２４】
本発明のもう１つの目的は、上述の医薬懸濁剤の調製方法であって、
ｉ）コアと少なくとも１種のコーティングとを含有する微粒子剤を調製する工程と、
ｉｉ）工程（ｉ）の組成物を、液剤の形、懸濁した形、またはコーティングされていない微粒子剤の形の即放性部分を含む適切な媒体中に、懸濁させ、二段階放出型懸濁液を得る工程とを含む調製方法を提供することである。
【００２５】
本発明の更に別の目的は、それを必要とする対象者に対して有効量の懸濁剤を投与する工程を含む、上述の二段階放出型医薬懸濁剤の使用方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は実施例１に記載の組成物の、パラセタモール再構成懸濁剤の溶解プロファイルを示す（２．５ヶ月間の、室温における安定性データ）。
【発明の詳細な説明】
【００２７】
本発明は、活性薬剤またはその薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型またはそれらの混合物を含有する、即放性部分と徐放性部分とを含む、経口二段階放出型医薬懸濁剤を提供する。活性薬剤の即放性部分と徐放性部分は、約２０：１〜約１：２０の固定比率であり、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）を含む。
【００２８】
本発明に係る活性剤は、その薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形体、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型またはそれらの混合物を含む。
【００２９】
本発明の文脈において、「二段階放出」は、作用の即時開始を達成するための、活性薬剤の初期の即時放出と、その後に続く、作用を長期に持続するための、徐放性の放出とを含む放出と定義することができる。
【００３０】
本発明の文脈において、「微粒子剤」という用語は、「微顆粒剤」、「マイクロカプセル」、および「マイクロスフェア」と同義的に用いることができる。
【００３１】
１つの実施態様において、本発明は、液剤の形、懸濁剤、およびコーティングされていない微顆粒剤の形の活性薬剤の即放性部分と、随意に、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とを含む二段階放出型医薬懸濁剤を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、コアと少なくとも１種のコーティングとを含む、コーティングされた微粒子剤の形の活性薬剤の徐放性部分を含む、二段階放出型医薬懸濁剤を提供する。コアは、少なくとも１種の活性薬剤（類）と、随意に、少なくとも１種の不水溶性ポリマー（類）と、随意に、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とを含み、少なくとも１種のコーティングは、少なくとも１種のｐＨ非依存性不水溶性ポリマー（類）とを、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とともに含む。コーティングされた微顆粒剤は、液剤形の活性薬剤の即放性部分を含む水性媒体中に懸濁される。
【００３３】
更に別の実施態様において、本発明は、液剤の形の活性薬剤と、即放性のコーティングされていない微顆粒剤の形の活性薬剤とを含む水性媒体中に上述の微顆粒剤が懸濁される、二段階放出型医薬懸濁剤を提供する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、水性媒体中に、コーティングされた微粒子剤を、少なくとも１種の溶解度修正薬剤（類）とともに含有する二段階放出型医薬懸濁剤を提供する。水性媒体中の即放性形態である活性薬剤（類）の量は、可溶化剤または溶解度修正薬剤の量を変化させることによって、変化しうる。
【００３５】
好ましい実施態様において、本発明は、活性薬剤（類）の経口投与用の懸濁剤のような液剤医薬製剤に関する。懸濁剤は二段階方式で、活性薬剤（類）を放出する。すなわち、まず活性薬剤を即放性として、次に徐放性として放出し、これは液剤製剤の保存中に著しく変化することはない。
【００３６】
懸濁剤が徐放性のコーティングされた微顆粒剤と、即放性のコーティングされていない微顆粒剤とを含む場合、本発明の懸濁剤は、経口投与を目的とする薬物の苦味を遮蔽するのに有用である。また本発明の二段階放出型医薬懸濁剤は、消費されるまで、そのままの状態を維持し、活性薬剤（類）の即時性放出と徐放性放出とを提供する。二段階放出型懸濁剤は、その保存寿命の間の保存中に、分散粒子や固化物の実質的な堆積物を形成しない。浮遊沈殿物を形成する粒子は、使用前に振ることによって、容易に再懸濁させることができる。
【００３７】
１つの実施態様において、本発明で有用な活性薬剤は、好ましくは、治療期間が短期間から中期間の、鎮痛剤、抗生物質、抗炎症薬物、解熱剤、抗ヒスタミン等のような活性薬剤である。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、本発明の懸濁剤は、より長期の治療期間に有用な活性薬剤を含有しうる。
【００３９】
好ましい実施態様において、本発明の活性薬剤は、単独で、または組み合わせて用いられる、パラセタモール、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ケトプロフェン、ジフルニサール、ピロキシカム、ナプロキセン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アスピリン、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、シタグリプチン、メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、デスロラタジン、メクリジン、クェチアピン、フェキソフェナジン、フェニラミン、セチリジン、プロメタジン、クロルフェニラミン、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、ロキサチジン、ラフチジン、メトロニダゾール、クロルプロマジン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、リマンタジン、アマンタジン、エムトリシタビン、ラミブジン、ジドブジン、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル、サキナビル、インジナビル、ネビラピン、シプロフロカキシン、アモキシシリン、ボリコナゾール、ポサコナゾール、オキスカルバゼピン、カルバマゼピン、フェニトイン、等、または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、および誘導体、を含む群から好ましくは選択される少なくとも１種の活性薬剤（類）からなる群から選択されるが、この群に限定されることはない。
【００４０】
本発明の１つの実施態様において、活性薬剤（類）は、懸濁剤組成物の総重量の約１重量％〜約７０重量％を占める。
【００４１】
本発明の１つの実施態様において、微粒子剤のコア組成物中に存在する不水溶性ポリマー（類）は、後述のｐＨ非依存性ポリマーまたはそれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、コーティング組成物は、活性薬剤（類）の徐放性を付与するのを補助する放出制御系として形成される。
【００４３】
１つの実施態様において、コアをコーティングするための放出制御系は少なくとも１種のｐＨ非依存性不水溶性ポリマー（類）と、１種またはそれ以上の他の医薬賦形剤（類）とを含有する。
【００４４】
本発明の１つの実施態様において、微粒子剤はマトリックスからなり、熱溶解造粒技術を用いて、簡便に製造される。
【００４５】
本発明の１つの実施態様において、微粒子剤のコア組成物中に存在する脂質薬剤（類）は、後述の、蜜蝋、カルナバワックス、セチルパルミテート、コンプリトールＲ  ８８８  ＡＴＯ  （グリセリルベヘネート）、グリセリルモノステアレート、プレシロール  ＡＴＯ  （グリセリルパルミトステアレート）、水添のヒマシ油、パラフィンワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、グリセリルトリミリスチン酸塩（Ｄｙｎａｓａｎ  １１４）、ゲルシル、ステロテックスＲ  Ｋ  またはそれらの混合物、を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。
【００４６】
１つの実施態様において、ｐＨ非依存性ポリマーは、ポリアクリレートポリマー（例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＮＥ  ３ＯＤ，  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ，  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＬ）などのような、アルキルセルロース、またはそれらの混合物、を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。
【００４７】
１つの実施態様において、本発明のｐＨ非依存性ポリマーは、不水溶性である。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、ｐＨ非依存性不水溶性ポリマーは、ポリアクリレートポリマー、例えば、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＮＥ  ３ＯＤ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＬなど、またはセルロースポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、セルロースアセテートなど、またはそれらの混合物を含む群から選択される。
【００４９】
更に別の実施態様において、ｐＨ非依存性ポリマーは、ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ  ３ＯＤである。
【００５０】
別の実施態様において、コーティングの上の重量利得は、微粒子剤の総重量の約５重量％〜約５０重量％である。
【００５１】
本発明の１つの実施態様において、二段階放出型医薬懸濁剤中に存在する溶解度修正薬剤は、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フラクトース、デキストロース、サクロース、マルトース、部分的に加水分解したデンプン固形分、部分的に加水分解したコーンシロップ固形分、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、クエン酸ナトリウム、および水酸化マグネシウムなどであるが、これらに限定されることはない糖質類と、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、またはコハク酸、などであるがこれらに限定されることはない弱酸類と、Ｌ−アルギニンおよびＬ−リシルなどであるが、これらに限定されることはないアミノ酸類とを含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。
【００５２】
本発明の１つの実施態様において、溶解度修正薬剤は、最終組成物の約５重量％〜約５０重量％の範囲で含まれる。
【００５３】
本発明の１つの実施態様において、二段階放出型医薬懸濁剤中に存在しうる、懸濁剤のための、生体内原位置（ｉｎ−ｓｉｔｕ）ゲル化剤は、アルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩；または、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ジェランガム、グアーガム、アプリコットガム（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ，  Ｌ）、カラゲナン、ペクチン、アカシアガム、デキストラン、アラビアガム、などのようなガムおよび、それらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。好ましい実施態様において、アルギン酸ナトリウムがｉｎ−ｓｉｔｕゲル化剤として用いられている。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、本発明の薬学的に許容される賦形剤（類）は、充填剤、粘度修正剤、固化防止剤、チキソトロープ剤、酸化防止剤、着色剤、着香剤、甘味剤、保存料、滑沢剤、キレート剤、可塑剤、担体、湿潤剤、錯化剤、緩衝剤、保存料、懸濁剤、放出修正剤などの当業者に周知のものを含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。またそれらは単独で、または組み合わせて用いられる。なお、本発明の組成物中に用いられるいくつかの賦形剤は、２種以上の目的を果たすことがある。
【００５５】
本発明の１つの実施態様において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびその誘導体のような、セルロース誘導体、微結晶性セルロース、カルボマー、またはローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカント、キシラン、アラビノガラクタン、寒天、ジェランガム、グアーガム、アプリコットガム、カラゲナン、ペクチン、アカシアガム、デキストラン、アラビアガム等、のようなガムまたはそれらの組合せを含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、本発明において有用な湿潤剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性、または両性イオン性の界面活性剤、またはそれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない、界面活性剤である。適切な湿潤剤の例には、ラウリル硫酸ナトリム、セトリミド、ポリエチレングリコール；ポロキサマーとして知られる、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンブロック共重合体；デカグリセリルモノラウレートおよびデカグリセリルモノミリステートなどのポリグリセリン脂肪酸エステル；ソルビタンモノステアレート（ＳＰＡＮ  ８０）などのソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ツイーンＲ  ８０、ツイーンＲ  ４０）のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンモノステアレートのようなポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンラウリルエーテルのようなポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン硬化キャスターオイルのようなポリオキシエチレンキャスターオイルおよび硬化キャスターオイル；等、およびそれらの混合物が含まれる。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、本発明で用いられる保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラベン；安息香酸ナトリウム、セントリミド等、またはそれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。適切な滑沢剤は、タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、アエロジルＲ  ２００などのコロイド状二酸化ケイ素；フマル酸ステアリルナトリウム、水添の植物油等、またはそれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定されることはない。適切な甘味剤は、サクロース、、サッカリン、圧縮砂糖、アスパラテーム、サッカリンまたはそれらの混合物を含む。本発明で有用な適切な固化防止剤は、非結晶系シリカである。
【００５８】
１つの実施態様において、本発明の組成物は、レディーツーユース用の懸濁剤の形、または再構成用の粉剤の形のいずれかである、懸濁剤のような経口液剤医薬製剤に関する。造粒技術は、水性または非水性のいずれかであり、より好ましくは湿性造粒である。好ましい実施態様において、粉剤または顆粒の製剤は、医薬製剤の製造分野において一般的に従来からある技術を用いて製造されうる。例えば、適切な製造技術は、乾燥した粉末または顆粒の成分を適切な賦形剤（類）と混合する工程と、適切な媒体中に分散し液剤製剤組成物を形成する工程とを含む。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、懸濁剤は、活性薬剤（類）と、１種またはそれ以上の賦形剤（類）とを含有する乾燥粉末または顆粒物質の形で、提供されることもある。これに水を添加し、均質な製剤を得るように混合することによって、新鮮な液剤懸濁剤形に調製することができる。顆粒は、熱溶解造粒技術に従って、調製されうる。より好ましくは、顆粒はポリマー系でコーティングすることにより、液剤製剤の保存中に変化することのない制御放出プロファイルを持つ薬物の製剤を提供する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明の懸濁剤は、遅延放出懸濁剤、または即時放出と遅延放出懸濁剤の組み合わせとして製剤することができる。本発明の別の実施態様においてコア微粒子剤の粒径は、約０．５μｍ〜約２０００μｍまたは約１μｍ〜約１０００μｍまたは約５０μｍ〜約５００μｍの範囲でありうる。
【００６１】
１つの実施態様において、本発明は、対象者の口中に投与されると不快な味または苦味を発する活性薬剤を経口投与するための、液剤の味遮蔽制御放出医薬懸濁剤を提供する。
【００６２】
本発明の１つの実施態様において、本発明の医薬剤形組成物は、上述の懸濁剤などのように固形または液剤の調製物の、経口剤形として製剤される。
【００６３】
好ましい実施態様において、粉剤または顆粒の製剤は熱溶解造粒技術を用いて製造されうる。この技術では薬物を、熱溶解した脂質中に分散／溶解し、乾燥した後、所要の範囲の大きさの顆粒にする。この技術は医薬製剤の製造分野や、医薬製剤に再構成するための乾燥製剤の製造分野では一般的に従来から用いられているものである。例えば、適切な製造技術は、乾燥粉末または顆粒の成分を適切な賦形剤（類）と混合する工程と、圧縮して、錠剤のような固形の剤形を形成する工程、または、適切な媒体中に分散させ、液剤製剤組成物を形成する工程とを含む。好ましい実施態様において、本発明は、組成物が二段階様式で活性薬剤（類）を放出し、その際、活性薬剤製剤の放出プロファイルが液剤製剤の保存中に変化しないような、活性薬剤（類）の経口投与用の懸濁剤など液剤医薬製剤に関する。
【００６４】
１つの実施態様において、医薬的に活性な薬剤（類）の剤形における適切な量は、その特定の薬剤、および／または意図された１日の服用量、および／または意図された使用方法に依存する。なお、本明細書中、明示的に記載されない限り、様々な薬剤に関し適切な１日の服用量は医薬製剤分野および薬理学分野の当業者には周知のものであり、かつ／または関連する文献等に見出すことができるものである。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、
ｉ）コアと少なくとも１種のコーティングとを含有する微粒子剤を調製する工程と、
ｉｉ）工程（ｉ）の前記組成物を、液剤の形、懸濁した形、またはコーティングされていない微粒子剤の形の即放部分を含む適切な媒体中に、懸濁させ、二段階放出懸濁液を得る工程とを含む、上述の医薬懸濁剤の調製方法を提供する。
【００６６】
本発明の別の実施態様において、
ｉ）コアと、少なくとも１種のコーティングとを含む微粒子剤を調製する工程と、
ｉｉ）少なくとも１種のｉｎ−ｓｉｔｕゲル化薬剤（類）と、少なくとも１種の架橋薬剤（類）と、随意に、１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とともに、微粒子剤を含有する制御放出組成物を調製する工程と、
ｉｉｉ）随意に、工程（ｉ）の組成物を、適切な再構成媒体中に分散し、制御放出懸濁剤を得る工程とを含む、上述の組成物の調製方法を提供する。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、
ｉ）活性薬剤（類）と希釈剤（類）とを混合し、ｐＨ非依存性不水溶性ポリマー（類）と、随意に結合剤とを用いて、造粒することによって、コア組成物を調製する工程と、
ｉｉ）随意に１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤（類）とともに、ｐＨ非依存性不水溶性ポリマー（類）を含むコーティング組成物を用いて、コア組成物の上に第１コーティングを施す工程と、
ｉｉｉ）工程（ｉｉｉ）のコーティングされた顆粒を、随意に１種またはそれ以上の薬学的に許容され賦形剤（類）とともに、ｉｎ−ｓｉｔｕゲル化剤（類）、架橋剤（類）と混合する工程と、
ｉｖ）工程（ｉｖ）の組成物を、随意に、適切な再構成媒体中に分散し、制御放出懸濁剤を得る工程とを含む、上述の組成物の調製方法が提供されている。
【００６８】
本発明の更に別の実施態様において、必要とする対象者に有効量の懸濁剤を投与することを含む、上述の懸濁剤の使用方法が提供される。本発明の組成物は、疾病（類）または疾患（類）の予防、改善、および／または治療を含む、１種またはそれ以上の疾病／疾患の管理に有用である。
【００６９】
更に別の実施態様において、組成物中に用いられている特定の活性薬剤に依存する、ウイルス感染症、細菌感染症、高血圧症、心不全の治療、中枢神経障害の管理、癲癇および様々な心臓欠陥障害、を含む群から選択されるが、その群に限定されることはない、１種またはそれ以上の疾病または疾患の治療のための医薬品の調製に本発明の懸濁剤を用いることと、その使用方法が提供される。別の実施態様において、本発明の懸濁剤は、予防または治療に用いることを目的としている。
【００７０】
ＣＲ−ＳＵＳＰ
パラセタモール二段階放出型懸濁剤（実施例１）について、室温で、２．５ヶ月間、安定性試験を行った。更に、表１に示すように、異なる日にちの異なる時間帯において、溶解試験を実施した。また図１に、再構成された懸濁剤組成物に関する溶解プロファイルを示す。
【表１】
2012514632.tif 000003
【００７１】
次の表は、苦味を有する薬物の味を遮蔽する目的における、本発明の能力に関する考察を提供するものである。
（味評価試験）
（味評価）：
製剤を調製し、治験者に投与することによって、その味を評価した。この試験のために７種の物質を選択した。治験者には、次の表２のスケールに基づいて味をランク付けするように伝えた。
【００７２】
【表２】
2012514632.tif 000004
【００７３】
各治験者は、製剤を経口で１ｍｌ摂取した後、上述のスケールに基づいて、製剤をランク付けした。味評価の後、中心傾向尺度すなわち平均を用いてデータを評価した。
【００７４】
結論：
製剤に関する平均値を観察すると、平均５．８５７であるパラセタモールＣＲ懸濁剤は、味において良好であることが見出される。
【００７５】
（実施例）
以下の各実施例は本発明の実施態様を説明するために提供されるものである。しかしながら、これらによって本発明の範囲を制限する意図はない。
【００７６】
［実施例１］
通し番号    成分                                量／単位
Ａ）  コア組成物
１．  パラセタモール                                ２５０ｍｇ
２．  コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８                ２５０ｍｇ
Ｂ）  コーティング分散液−１
３．  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ            ２２９．３３ｍｇ
４．  セバシン酸ジブチル                          １４．９０ｍｇ
５．  タルク                                      ２９．７５ｍｇ
６．  ツイーン  ８０                                ０．１６ｍｇ
７．  サンセットイエロー                            ０．１６ｍｇ
８．  精製水                                    少量（処理中に消滅）
Ｃ）  再構成可能な懸濁剤組成物
９．  パラセタモール                                    １００ｍｇ
１０．  コーティングされた顆粒          １５０  ｍｇ（等価物ベース）
１１．  キサンタンガム                                    １５ｍｇ
１２．  アルギン酸ナトリウム                              ５０ｍｇ
１３．  ビーガム                                          １０ｍｇ
１４．  ソルビトール                                    １２５ｍｇ
１５．  イチゴフレーバー                              ０．７５ｍｇ
１６．  メチルパラベン                                    ｌ０ｍｇ
１７．  コロイド状二酸化ケイ素                              ５ｍｇ
１８．  精製水                                        少量から５ｍｌ
【００７７】
手順：
ｉ）  コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８を秤量し、溶融した。
ｉｉ）  パラセタモールを秤量し、工程（ｉ）の溶解したコンプリトール  ＡＴＯ  ８８８の中に、分散した。
ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で調製した溶解した分散液を延ばして、層を形成させ、室温で、凝結させた。
ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）で凝結させた塊を、＃１０のふるい（または同等のふるい）に通し、その後、メッシュ＃４０（または同等のふるい）を通して、顆粒を得た。
ｖ）  工程（ｉｖ）で調製された顆粒を、ふるい＃６０に通し、回収した。
ｖｉ）  工程（ｖ）からの顆粒を、ロール圧縮機で圧縮し、５０℃で２４時間保存した。
ｖｉｉ）  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ、セバシン酸ジブチル、タルク、ツイーン  ８０およびサンセットイエローを秤量し、精製水中に分散した。
ｖｉｉｉ）  工程（ｖ）のコーティング分散液をろ過し、ろ過された物質を工程（ｖｉ）の顆粒の上にコーティングした。
ｉｘ）  パラセタモール、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ビーガム、ソルビトール、メチルパラベンおよびイチゴフレーバーをともに秤量し、工程（ｖｉｉｉ）で得た顆粒とよく混合した。
ｘ）  工程（ｉｘ）で得た混合物を、コロイド状二酸化ケイ素と混合し、少量から５ｍｌの精製水を加えて混合することによって、懸濁剤を得た。
【００７８】
パラセタモール再構成懸濁剤の２．５ヶ月間の溶解プロファイルは、図１に示すように、一定の状態を保っている。
【００７９】
［実施例２］
通し番号    成分                                    量／単位
Ａ）  コア組成物
１．  パラセタモール                                ２５０ｍｇ
２．  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ                  ３７．５ｍｇ
３．  アエロジル                                    ２．５ｍｇ
４．  イソプロピルアルコール
Ｂ）  コーティング分散液−１
５．  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ            １１４．７２ｍｇ
６．  セバシン酸ジブチル                            ７．４６ｍｇ
７．  タルク                                      １４．８８ｍｇ
８．  ツイーン  ８０                                ０．０８ｍｇ
９．  サンセットイエロー                            １．１７ｍｇ
１０．  精製水                              少量（処理中に消滅）
Ｃ）  再構成可能な懸濁剤組成物
１１．  パラセタモール                                ８０ｍｇ
１２．  コーティングされた顆粒                  ２３２．５ｍｇ
１３．  アビセル  ＣＬ６１１                            ８ｍｇ
１４．  アルギン酸ナトリウム                          ５０ｍｇ
１５．  ビーガム                                      ５０ｍｇ
１６．  ソルビトール                                ２５０ｍｇ
１７．  イチゴフレーバー                          ０．７５ｍｇ
１８．  メチルパラベン                            １０．０ｍｇ
１９．  コロイド状二酸化ケイ素                          ５ｍｇ
２０．  精製水                                      少量〜５ｍｌ
【００８０】
手順：
ｉ）  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ、パラセタモールおよびアエロジルを秤量し、一緒に混合した。
ｉｉ）  工程（ｉ）の物質をイソプロピルアルコールを用いて造粒した。
ｉｉｉ）  造粒した塊を乾燥した。
ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）の乾燥した塊をふるい＃１０（または同等のふるい）に通し、その後、メッシュ＃４０（または同等のふるい）に通し、顆粒を得た。
ｖ）  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ、セバシン酸ジブチル、タルク、ツイーン  ８０およびサンセットイエローを秤量し、精製水中に分散した。
ｖｉ）  工程（ｖ）のコーティング分散液をろ過し、ろ過された物質を工程（ｖｉ）の顆粒の上にコーティングした。
ｖｉｉ）  パラセタモール、アビセル  ＣＬ６１１、アルギン酸ナトリウム、ビーガム、ソルビトール、メチルパラベンおよびイチゴフレーバーをともに秤量し、工程（ｖｉｉｉ）で得た顆粒とよく混合した。
ｖｉｉｉ）  工程（ｉｘ）で得た混合物を、コロイド状二酸化ケイ素と混合し、少量〜５ｍｌの精製水を添加し、混合することによって、懸濁剤を得た。
【００８１】
［実施例３］
通し番号    成分                                    量／単位
Ａ）  コア組成物
１．  ナプロキセン                                  １２５ｍｇ
２．  コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８                １２５ｍｇ
Ｂ）  コーティング分散液−１
３．  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＬ３０Ｄ            １００．８８ｍｇ
４．  セバシン酸ジブチル                            ６．５５ｍｇ
５．  タルク                                        ３．０６ｍｇ
６．  ツイーン  ８０                                ０．０７ｍｇ
７．  サンセットイエロー                            ０．０７ｍｇ
８．  精製水                                  少量（処理中に消滅）
Ｃ）  再構成可能な懸濁剤組成物
９．  ナプロキセン                                      ２５ｍｇ
１０．  コーティングされた顆粒                        ２２０ｍｇ
１１．  キサンタンガム                                  １５ｍｇ
１２．  アルギン酸ナトリウム                            ５０ｍｇ
１３．  ビーガム                                        １０ｍｇ
１４．  イチゴフレーバー                            ０．７５ｍｇ
１５．  メチルパラベン                              １０．０ｍｇ
１６．  コロイド状二酸化ケイ素                            ５ｍｇ
１７．  精製水                                      少量〜５ｍｌ
【００８２】
手順：
ｉ）  コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８を秤量し、溶融した。
ｉｉ）  ナプロキセンを秤量し、工程（ｉ）の溶解したコンプリトール  ＡＴＯ  ８８８の中に分散した。
ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で調製した溶解分散液を延ばして、層を形成させ、室温で凝結させた。
ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）の凝結した塊をふるい＃１０（または同等のふるい）に通し、その後、メッシュ＃４０（または同等のふるい）を通し、顆粒を得た。
ｖ）  工程（ｉｖ）で調製した顆粒を、ふるい＃６０に通し、回収した。
ｖｉ）  工程（ｖ）からの顆粒をロール圧縮機を用いて圧縮し、５０℃で、２４時間保存した。
ｖｉｉ）  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＬ３０Ｄ、セバシン酸ジブチル、タルク、ツイーン  ８０およびサンセットイエローを秤量し、精製水中に分散した。
ｖｉｉｉ）  工程（ｖ）のコーティング分散液をろ過し、ろ過した物質を、工程（ｖｉ）の顆粒の上にコーティングした。
ｉｘ）  ナプロキセン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ビーガム、メチルパラベンおよびイチゴフレーバーをともに秤量し、工程（ｖｉｉｉ）で得た顆粒とよく混合した。
ｘ）  工程（ｉｘ）で得た混合物はコロイド状二酸化ケイ素と混合し、少量から５ｍｌの精製水を添加し、混合することによって、懸濁剤を得た。
【００８３】
［実施例４］
通し番号    成分                                    量／単位
Ａ）  コア組成物  
１．  アモキシシリン                                ４００ｍｇ
２．  ステロテックス                                ４００ｍｇ
Ｂ）  コーティング分散液−１
３．  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ            ４０２．２８ｍｇ
４．  セバシン酸ジブチル                          ２６．３２ｍｇ
５．  タルク                                      ５２．４６ｍｇ
６．  ツイーン  ８０                                ０．２７ｍｇ
７．  サンセットイエロー                            ０．２７ｍｇ
８．  精製水                                  少量（処理中に消滅）
Ｃ）  再構成可能な懸濁剤組成物
９．  コーティングされた顆粒                          ７２０ｍｇ
１０．  キサンタンガム                                  １５ｍｇ
１１．  アルギン酸ナトリウム                              ５０ｍｇ
１２．  ビーガム                                          １０ｍｇ
１３．  サクロース                                      ５００ｍｇ
１４．  アモキシシリン                                  ｌ００ｍｇ
１５．  イチゴフレーバー                              ０．７５ｍｇ
１６．  メチルパラベン                                    １０ｍｇ
１７．  コロイド状二酸化ケイ素                            １０ｍｇ
１８．  精製水                                          少量〜５ｍｌ
【００８４】
手順：
ｉ）  ステロテックスを秤量し、溶解した。
ｉｉ）  アモキシシリンを秤量し、工程（ｉ）の溶解したテロテックス中に分散した。
ｉｉｉ）  工程（ｉｉ）で調製した溶解分散液を延ばし、層を形成させ、室温で凝結させた。
ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）の凝結した塊をふるい＃１０（または同等のふるい）に通し、その後、メッシュ＃４０（または同等のふるい）に通して顆粒を得た。
ｖ）  工程（ｉｖ）で調製した顆粒をふるい＃６０に通して、回収した。
ｖｉ）  工程（ｖ）からの顆粒を、ロール圧縮機を用いて圧縮し、５０℃で、２４時間保存した。
ｖｉｉ）  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ、セバシン酸ジブチル、タルク、ツイーン  ８０およびサンセットイエローを秤量し、精製水中に分散した。
ｖｉｉｉ）  ステップ（ｖ）のコーティング分散液をろ過し、ろ過した物質を、工程（ｖｉ）の顆粒の上にコーティングした。
ｉｘ）  アモキシシリン、キサントウーラル（ｘａｎｔｕｒａｌ）１８０、アルギン酸ナトリウム、サクロース、ビーガム、メチルパラベンおよびイチゴフレーバーをともに秤量し、工程（ｖｉｉｉ）で得た顆粒とよく混合した。
ｘ）工程（ｉｘ）で得た混合物をコロイド状二酸化ケイ素と混合し、少量〜５ｍｌの精製水を添加し、混合することによって、懸濁剤を得た。
【００８５】
［実施例５］
通し番号    成分                                    量／単位
Ａ）  コア組成物
１．  シプロフロキサシン                            ５００ｍｇ
２．  コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８                ５００ｍｇ
Ｂ）  コーティング分散液−１
３．  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ          ４４３．５２ｍｇ
４．  セバシン酸ジブチル                        ２８．８７ｍｇ
５．  タルク                                    ５７．４９ｍｇ
６．  ツイーン  ８０                              ０．２９ｍｇ
７．  サンセットイエロー                          ０．２９ｍｇ
８．  精製水                                少量（処理中に消滅）
Ｃ）  再構成可能な懸濁剤組成物
９．  コーティングされた顆粒                        ９２０ｍｇ
１０．  キサンタンガム                                １５ｍｇ
１１．  アルギン酸ナトリウム                          ５０ｍｇ
１２．  ビーガム                                      １０ｍｇ
１３．  サクロース                                  ５００ｍｇ
１４．  シプロフロキサシン  ＨＣｌ              １１０．４ｍｇ
１５．  イチゴフレーバー                          ０．７５ｍｇ
１６．  メチルパラベン                                １０ｍｇ
１７．  コロイド状二酸化ケイ素                        １０ｍｇ
１８．  精製水                                      少量〜５ｍｌ
【００８６】
手順：
ｉ）  コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８を秤量し、溶解した。
ｉｉ）  シプロフロキサシンを秤量し、工程（ｉ）の溶解したコンプリトール  ＡＴＯ  ８８８中に分散した。
ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で調製した溶解分散液を延ばし、層を形成させ、室温で凝結させた。
ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）の凝結した塊をふるい＃１０（または同等のふるい）に通し、その後、メッシュ＃４０（または同等のふるい）を通して、顆粒を得た。
ｖ）  工程（ｉｖ）で調製した顆粒を、ふるい＃６０に通し、回収した。
ｖｉ）  工程（ｖ）の顆粒をロール圧縮機を用いて圧縮し、５０℃°で２４時間保存した。
ｖｉｉ）  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ、セバシン酸ジブチル、タルク、ツイーン  ８０およびサンセットイエローを秤量し、精製水中に分散した。
ｖｉｉｉ）  工程（ｖ）のコーティング分散液をろ過し、ろ過した物質を、工程（ｖｉ）の顆粒の上にコーティングした。
ｉｘ）  シプロフロキサシン  ＨＣｌ、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、サクロース、ビーガム、メチルパラベンおよびイチゴフレーバーをともに秤量し、工程（ｖｉｉｉ）で得た顆粒とよく混合した。
ｘ）  工程（ｉｘ）で得た混合物を、コロイド状シリカと混合し、少量〜５ｍｌの精製水を添加し、混合することによって、懸濁剤を得た。
【００８７】
［実施例６］
（再構成のための粉剤）
通し番号    成分                                  量／単位
Ａ）  コア組成物
１．  パラセタモール                                ２５０ｍｇ
２．  コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８                ２５０ｍｇ
Ｂ）  コーティング分散液−１
３．  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ            ２７２．１４ｍｇ
４．  セバシン酸ジブチル                          １７．６９ｍｇ
５．  タルク                                      ３５．３０ｍｇ
６．  ツイーン  ８０                                ０．１９ｍｇ
７．  サンセットイエロー                            ０．１９ｍｇ
８．  精製水                                  少量（処理中に消滅）
Ｃ）  再構成可能な懸濁剤組成物
９．  パラセタモール                                  １００ｍｇ
１０．  コーティングされた顆粒          １５０ｍｇ（等価物ベース）
１１．  キサンタンガム                                    １５ｍｇ
１２．  ソルビトール                                    １２５ｍｇ
１３．  サクロース                                      ７５０ｍｇ
１４．  イチゴフレーバー                              ０．７５ｍｇ
１５．  安息香酸ナトリム                              １０．０ｍｇ
１６．  コロイド状二酸化ケイ素                              ５ｍｇ
【００８８】
手順：
ｘｉ）  コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８を秤量し、溶解した。
ｘｉｉ）  パラセタモールを秤量し、工程（ｉ）の溶解コンプリトール  ＡＴＯ  ８８８中に分散した。
ｘｉｉｉ）  工程（ｉｉ）で調製した溶解分散液を延ばして、層を形成させ、室温で凝結させた。
ｘｉｖ）  工程（ｉｉｉ）の凝結した塊をふるい＃１０（または同等のふるい）に通し、その後、メッシュ＃４０（または同等のふるい）を通し、顆粒を得た。
ｘｖ）  工程（ｉｖ）で調製した顆粒を、ふるい＃６０を通して、回収した。
ｘｖｉ）  工程（ｖ）からの顆粒を、ロール圧縮機を用いて圧縮し、５０℃で、２４時間保存した。
ｘｖｉｉ）  ＥｕｄｒａｇｉｔＲ  ＲＳ３０Ｄ、セバシン酸ジブチル、タルク、ツイーン  ８０およびサンセットイエローを秤量し、精製水中に分散した。
ｘｖｉｉｉ）  工程（ｖ）のコーティング分散液をろ過し、ろ過した物質を工程（ｖｉ）の顆粒の上にコーティングした。
ｘｉｘ）  パラセタモール、キサントウーラル（ｘａｎｔｕｒａｌ）７５、サクロース、ソルビトール、安息香酸ナトリムおよびイチゴフレーバーをともに秤量し、工程（ｖｉｉｉ）で得た顆粒とよく混合した。
ｘｘ）  工程（ｉｘ）で得た混合物を、コロイド状二酸化ケイ素と混合した。
【図１】
2012514632.tif 000005
【国際調査報告】
2012514632.tif 000006
2012514632.tif 000007