(57)【要約】【課題】１５０−ループの「開いた」形態を有する、Ａ型インフルエンザウイルスグループ１シアリダーゼに結合する新規な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、Ａ型インフルエンザウイルスグループ（１）シアリダーゼを選択的に阻害する化合物、および潜在的な抗インフルエンザ薬に関する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ型インフルエンザウイルスグループ１シアリダーゼの選択的阻害剤である、一般式（Ｉ）：
【化２６】
2012532894.tif 000030
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。
（式中、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
（ここで、Ｒ１は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアシル、または随意に置換されたスルホニルである）；
Ｘ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはテトラゾールであり；
Ｘ２は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２’または置換されているトリアゾールであり、
（ここで、Ｒ２およびＲ２’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたアルケニルから独立して選択され、
またはＲ２’は水素である）；
Ｘ３およびＸ３’は、水素、Ｒ３、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣ（ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ３、ＳＲ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ３Ｒ３’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ３’および随意に置換されたトリアゾールから独立して選択され、
または、Ｘ３およびＸ３’は、まとめて＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ３または＝ＣＨ−Ｒ３であり、
（ここで、Ｒ３およびＲ３’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択され、
ここで、Ｒ８は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される）；
Ｘ４は、ＮＲ４Ｒ４’、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、ＣＨＲ４ＮＯ２、ＣＨＲ４ＣＮ、ＣＨＲ４Ｒ４’、またはＣＨ２ＮＨＲであり、
（ここで、Ｒ４およびＲ４’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたチオアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される）；
Ｘ５は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＮＲ５Ｒ５’）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５Ｒ５’）２、ＣＮ、ＯＲ６、アジド、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＳＲ６、または随意に置換されたトリアゾールであり、
（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールから独立して選択される）；および
Ｒ６およびＲ６’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される。）
【請求項２】
ＡはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１は、ＣＯ２ＨまたはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはそのエステルである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１はＣＯ２Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ２は、アルキル、アラルキル、アルケニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたアルケニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２は、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２’である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ３’は水素であり、およびＸ３は、Ｒ３、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣ（ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ３、ＳＲ３、および随意に置換されたトリアゾールから選択され、
ここで、Ｒ３およびＲ３’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択され、
ここで、Ｒ８は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ４は、−ＮＲ４Ｒ４’であり、Ｒ４は、随意に置換されたアシルであり、およびＲ４’は水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４はアシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ５は、ＣＨ２ＹＲ７、ＣＨＹＲ７ＣＨ２ＹＲ７、またはＣＨＹＲ７ＣＨＹＲ７ＣＨ２ＹＲ７を示し、
ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７’であり、およびＸ５基中の一連のＹ部分は、同じかもしくは異なり、または
置換基ＹＲ７は、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ７、または＝ＣＨＲ７であり、または
２個の隣り合うＹＲ７基は、一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の複素原子を随意に含み、および随意に置換された、とくにエポキシド、アジリジン、５または６員環エーテル基である環構造の一部を形成し、
および、Ｒ７およびＲ７’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアラルキル、および随意に置換されたアルケニルから独立して選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ型インフルエンザウイルスグループ１シアリダーゼの選択的阻害剤である、一般式（ＩＩ）の化合物。
【化２７】
2012532894.tif 000031
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、請求項１〜１０のいずれか１項に定義するとおりである。）
【請求項１２】
Ａ型インフルエンザウイルスグループ１シアリダーゼの選択的阻害剤である、一般式（ＩＩＩ）の化合物。
【化２８】
2012532894.tif 000032
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１〜１０のいずれか１項に定義するとおりであり、
Ｘ７およびＸ７’の１つは、水素であり、
Ｘ８およびＸ８’の１つは、水素であり、
Ｘ９およびＸ９’の１つは、水素であり、および
Ｘ７、Ｘ７’、Ｘ８、Ｘ８’、Ｘ９、およびＸ９’は、同じかまたは異なり、およびＨ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＳＲ７、または随意に置換されたトリアゾールから選択され、または
Ｘ７およびＸ７’、Ｘ８およびＸ８’またはＸ９およびＸ９’は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ７を形成する。）
【請求項１３】
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（４，４−ジメチルペント−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｏ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（４，４−ジメチルペント−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−シクロヘキシル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−シクロヘキシル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−フェニル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−フェニル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（ｐ−トリル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（８ｄ，Ｒ＝４−ＣＨ３Ｐｈ）、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（ｐ−トリル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−ナフチル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−ナフチル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［４’−（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［４’−（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−３−Ｃ−（３’−アセトキシプロピル）−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−３−Ｃ−（３’−ヒドロキシプロピル）−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロピル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロピル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロペニル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−４−Ｏ−エチル−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−４−Ｏ−エチル−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−４−Ｏ−エチル−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
２−メチル−（メチル７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タロ−ノン−２−エノナート）−［４，５−ｄ］−２−オキサゾリン、
メチル５−アセトアミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−４−アジド−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−（２’−アジドエチル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、および
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−［２’−（４’’−イソブチル−［１’’，２’’，３’’］トリアゾール−１’’−イル）エチル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
からなる群から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のいずれか１つまたは複数の化合物の多価提示である化合物であって、リンカーを介して多価テンプレートに結合されている前記化合物を複数含む化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
対象のインフルエンザを予防または治療する方法であって、前記対象に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
インフルエンザの予防または治療のための薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
インフルエンザの予防または治療における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
１）一般式（ＩＶ）
【化２９】
2012532894.tif 000033
（式中、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、請求項１〜１０のいずれか１項で定義したとおりであり、
および保護基で保護されてもよく、
Ｘ６は、Ｘ１または変性されてＸ１を形成しうる官能基であり、ここで、Ｘ６は、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲ’、チアゾールから選択することができ（ただしこれらに限定されない）、および
Ｚは、活性化されβ−脱離を可能にすることができる基である）を提供するステップと、
２）一般式（ＩＶ）の化合物からＨ−Ｚを脱離するステップと、
３）Ｘ６がＸ１以外の場合、Ｘ６をＸ１に変換するステップと、
４）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５を随意に官能化するステップと、
５）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５を随意に脱保護するステップと、
を含む方法。
【請求項２０】
Ｚはハライドであり、および塩基性条件下で脱離が行われ、または
Ｚはハライドであり、および重金属試薬の存在下で脱離が行われ、または
Ｚはアシルオキシであり、およびルイス酸性条件下で脱離が行われ、または
Ｚはアルコキシであり、およびアセトリシス条件化で脱離が行われ、または
Ｚは亜リン酸塩であり、およびルイス酸性条件下で脱離が行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
１）一般式（Ｖ）：
【化３０】
2012532894.tif 000034
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、定義したとおりであり、保護基で保護されてもよい）の化合物を提供するステップと、
２）直接Ｃ−１リチウム化、次いで前記リチウム化された化合物をＥＸ１（式中、Ｅは求電子剤であり、およびＸ１は、保護基で保護されていてもよい）と反応させることによって、Ｘ１を一般式（Ｖ）の化合物に導入するステップと、
３）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５を随意に官能化するステップと、
４）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５を随意に脱保護するステップと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ型インフルエンザウイルスシアリダーゼを阻害する化合物、および潜在的な抗インフルエンザ薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザウイルス、とくにＡ型ウイルスによる感染は、２０世紀に起こった３つの大流行（パンデミック）を始めとして、数世紀にわたり、ヒトの健康に重大な影響を与えている（ＨｏｒｉｍｏｔｏおよびＫａｗａｏｋａ，２００１）。ワクチンは、インフルエンザウイルスに対して有用であるが、特定の株に対してしか効果がない。最近まで、Ａ型インフルエンザウイルス感染の治療薬は、アダマンタン系Ｍ２イオンチャネルタンパク質阻害剤で、リマンタジンおよびアマンタジンであった（非特許文献２）。しかし、両薬剤とも、重大な副作用があるばかりでなく、薬剤耐性インフルエンザウイルス株の急速な発生を招くことが報告されている。
【０００３】
１９９９年から、ウイルス表面酵素シアリダーゼ（ノイラミニダーゼ、ＮＡ）の阻害剤が、Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルス感染の治療および予防に有用になっている。シアリダーゼは、インフルエンザウイルスの生活環において重要な役割を果たし、細胞表面ウイルス付着リガンドを切断することにより、感染細胞表面からのウイルス子孫の放出を促進する。シアリダーゼ活性を阻害することにより、細胞表面でウイルス子孫を凝集させ、感染の伝播を減らす結果となる（非特許文献１７）。シアリダーゼの安易な抗原変異性にもかかわらず、シアリダーゼ活性部位の重要なアミノ酸（両方とも、基質と、支持フレームワーク残基とに接触している）が、１９８０年台半ばまで調べられたＡ型およびＢ型インフルエンザウイルスシアリダーゼのすべての株において、高度に保護されていることが分かっていた（非特許文献２７）。この観察により、数多くのインフルエンザウイルスシアリダーゼの強力かつ選択的な阻害剤の設計および開発がなされた（非特許文献２２）。そのうちの２つで、ザナミビル（非特許文献２９）およびオセルタミビルカルボキシレート（非特許文献９）は、現在、市販されている。両阻害剤とも、Ａ型およびＢ型両方のインフルエンザウイルスシアリダーゼのサブナノモルレベルの阻害剤である。オセルタミビルカルボキシレートは、現在、Ａ型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１）ウイルス感染の薬理学的管理のための主な抗ウイルス治療（治療および予防）（ＷＨＯガイドライン，２００７年８月）として、ＷＨＯによって推奨され、インフルエンザの大流行の発生に備えておく計画の一部として、世界中の政府によって備蓄されている。しかし、オセルタミビルで治療された患者（非特許文献２１で検証）および近年では野鳥集団の循環株において、オセルタミビルカルボキシレートに対して耐性のあるインフルエンザウイルス株が報告されている。耐性の発生により、最も広く使用されているシアリダーゼ阻害剤の効力が減少する不安から、次世代シアリダーゼ阻害剤の開発に対する研究が重要になっている。
【０００４】
Ａ型インフルエンザウイルスシアリダーゼには、グループ１（Ｎ１、Ｎ４、Ｎ５、Ｎ８）およびグループ２（Ｎ２、Ｎ３、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ９）の２つの系統学的に区別されるグループがある（非特許文献２４）。２０世紀中の、ヒトに感染するＡ型インフルエンザウイルス株は（Ｎ７ウイルス株に感染した、少数のヒトの報告もあるが）、Ｎ１（グループ１）またはＮ２（グループ２）シアリダーゼを持つ（ＨｏｒｉｍｏｔｏおよびＫａｗａｏｋａ，２００１）。グループ１のシアリダーゼを持つＡ型インフルエンザウイルス株は、２０世紀で最も壊滅的なインフルエンザ大流行を起こした［１９１４年−１９１８年（Ｈ１Ｎ１）］。過去数年にわたって、Ｈ５Ｎ１株のトリインフルエンザウイルス株が、世界的な関心事となり、より最近では、Ｈ１Ｎ１株が関与するインフルエンザの大流行が言明されている。最近、シアリダーゼの２つのグループは、構造的に区別されることが結晶学的に示されている（非特許文献２４）。グループ１のシアリダーゼは、いわゆる「１５０−ループ」に顕著な配座柔軟性を有し、この１５０−ループは、グループ２シアリダーゼでは、常に「閉じた」形態を示している。グループ１のシアリダーゼでは、アポ構造（阻害剤も基質結合もない）において、１５０−ループが、「開いた」形態として見え、グループ２のシアリダーゼと比べて、より大きな潜在的活性／結合部位となる。
【０００５】
今日までに報告されている、インフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害剤の構造ベースの設計は、Ａ型インフルエンザウイルスグループ２（Ｎ２およびＮ９）シアリダーゼ、およびＢ型インフルエンザシアリダーゼからのシアリダーゼのＸ線結晶構造を使用して行われている。これらの阻害剤は、Ａ型インフルエンザウイルスグループ１およびグループ２シアリダーゼの両方に同等の阻害を示すが、１５０−ループの「開いた」形態を持つグループ１のシアリダーゼの構造に対する結合を有効に使うために設計されたものはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９８／２１２４３号
【特許文献２】国際公開第２０００／０５５１４９号
【特許文献３】国際公開第２００２／０２０５１４号
【特許文献４】国際公開第９９／１６４２１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈａｐｌｅｕｒ，Ｙ．“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｍｉｍｉｃｓ，”Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９８．
【非特許文献２】Ｄｏｕｇｌａｓ  Ｒ．Ｇ．Ｊ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２２，４４３−４５０
【非特許文献３】Ｅｒｎｓｔ，Ｂ．；Ｈａｒｔ，Ｇ．Ｗ．；Ｓｉｎａｙ，Ｐ．（Ｅｄｓ），“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，”Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０００，Ｖｏｌｓ．１−４．
【非特許文献４】Ｆａｌｃｋ−Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｕｎｄｈｅｉｍ，Ｋ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００５）６１，６８２９−２８３５．
【非特許文献５】Ｆｌｏｒｉｏ，Ｐ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；Ａｌａｆａｃｉ，Ａ．；Ａｂｏ，Ｓ．；ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９９），９，２０６５−２０６８．
【非特許文献６】Ｆｌｏｒｉｏ，Ｐ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（２０００），３２８，４４５−４４８．
【非特許文献７】Ｇｙｏｌｌａｉ，Ｖ．；Ｓｃｈａｎｚｅｎｂａｃｈ，Ｄ．；Ｓｏｍｓａｋ，Ｌ．；Ｌｉｎｋｅｒ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００２）１２９４−１２９５．
【非特許文献８】Ｋｉｅｆｅｌ，Ｍ．Ｊ．；ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２００２）１０２，４７１−４９０．
【非特許文献９】Ｋｉｍ，Ｃ．Ｕ．；Ｌｅｗ，Ｗ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ａ．；Ｌｉｕ，Ｈ．；Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｓｗａｍｉｎａｔｈａｎ，Ｓ．；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ｎ．；Ｃｈｅｎ，Ｍ．Ｓ．；Ｍｅｎｄｅｌ，Ｄ．Ｂ．；Ｔａｉ，Ｃ．Ｙ．；Ｌａｖｅｒ，Ｗ．Ｇ．；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｒ．Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９７）１１９，６８１−６９０．
【非特許文献１０】Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ．；Ｇｒｏｖｅｓ，Ｄ．；ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９９）２１０９−２１１５．
【非特許文献１１】Ｌｉｎｋｅｒ，Ｔ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００２）６６１，１５９−１６７．
【非特許文献１２】Ｍａｎｎ，Ｍ．Ｃ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｄｙａｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．；ＭｃＡｔａｍｎｅｙ，Ｓ．；ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）１４，１５１８−１５３７．
【非特許文献１３】Ｍａｔｒｏｓｏｖｉｃｈ，Ｍ．；Ｍａｔｒｏｓｏｖｉｃｈ，Ｔ．；Ｃａｒｒ，Ｊ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｎ．Ａ．；Ｋｌｅｎｋ，Ｈ．Ｄ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００３）７７，８４１８−８４２５．
【非特許文献１４】Ｍａｔｒｏｓｏｖｉｃｈ，Ｍ．；Ｍａｔｒｏｓｏｖｉｃｈ，Ｔ．；Ｇａｒｔｅｎ，Ｗ．；Ｋｌｅｎｋ，Ｈ．Ｄ．，Ｖｉｒｏｌ．Ｊ．（２００６）３，６３．
【非特許文献１５】Ｍｅｉｎｋｅ，Ｓ．；Ｔｈｉｅｍ，Ｊ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（２００８）３４３，１８２４−１８２９．
【非特許文献１６】Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｋｏｎｄｏ，Ｔ．；Ｇｏｔｏ，Ｔ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．（１９８７）６０，６３１−６３６．
【非特許文献１７】Ｐａｌｅｓｅ，Ｐ．；Ｃｏｍｐａｎｓ  Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９７６）３３，１５９−１６３．
【非特許文献１８】Ｐａｕｌｓｅｎ，Ｈ．；Ｍａｔｓｃｈｕｌａｔ，Ｐ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）４８７−４９５．
【非特許文献１９】Ｐｏｔｉｅｒ，Ｍ．；Ｍａｍｅｌｉ，Ｌ．；Ｂｅｌｉｓｌｅ，Ｍ．；Ｄａｌｌａｉｒｅ，Ｌ．；Ｍｅｌａｎｃｏｎ，Ｓ．Ｂ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７９）９４，２８７−２９６．
【非特許文献２０】Ｒａｍｅｉｘ−Ｗｅｌｔｉ，Ｍ．Ａ．；Ａｇｏｕ，Ｆ．；Ｂｕｃｈｙ，Ｐ．；Ｍａｒｄｙ，Ｓ．；Ａｕｂｉｎ，Ｊ．Ｔ．；Ｖｅｒｏｎ，Ｍ．；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｅｒｆ，Ｓ．；Ｎａｆｆａｋｈ，Ｎ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００６）５０，３８０９−３８１５．
【非特許文献２１】Ｒｅｅｃｅ，Ｐ．Ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７）７９，１５７７−１５８６．
【非特許文献２２】Ｒｉｃｈ  Ｊ．Ｒ．，Ｇｅｈｌｅ  Ｄ．，ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ  Ｍ．（２００７）“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉａｌｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．”Ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｋａｍｅｒｌｉｎｇ  Ｊ．Ｐ．，Ｂｏｏｎｓ  Ｇ．−Ｊ．，Ｌｅｅ  Ｙ．Ｃ．，Ｓｕｚｕｋｉ  Ａ．，Ｔａｎｉｇｉｃｈｉ  Ｎ．，Ｖｏｒａｇｅｎ  Ａ．Ｇ．Ｊ．（Ｅｄｓ）；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ；ｐｐ  ８８５−９２２．
【非特許文献２３】Ｒｏｙ，Ｒ．，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），１８７，２４１−２７４．
【非特許文献２４】Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｒ．Ｊ．；Ｈａｉｒｅ，Ｌ．Ｆ．；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐ．Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｙ．Ｐ．；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｇ．Ｍ．；Ｈａｙ，Ａ．Ｊ．；Ｇａｍｂｌｉｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｓｋｅｈｅｌ，Ｊ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）４４３，４５−４９．
【非特許文献２５】Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｗ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｅ．；Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｎ．；Ｓｏｌｌｉｓ，Ｓ．Ｌ．；Ｈｏｗｅｓ，Ｐ．Ｄ．；Ｔｒｉｖｅｄｉ，Ｎ．；Ｂｅｔｈｅｌｌ，Ｒ．Ｃ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）９，６０１−６０４．
【非特許文献２６】Ｓｔｉｃｋ，Ｒ．Ｖ．“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ−Ｔｈｅ  ｓｗｅｅｔ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  ｌｉｆｅ，”Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，２００１．
【非特許文献２７】Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．Ｎ．；ＭｃＫｉｍｍ−Ｂｒｅｓｃｈｋｉｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｂ．；Ｋｏｒｔｔ，Ａ．Ａ．；Ｃｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９９２）１４，３２７−３３２．
【非特許文献２８】ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）１８６，１１９−１７０．
【非特許文献２９】ｖｏｎ  Ｉｔｚｓｔｅｉｎ，Ｍ．；Ｗｕ，Ｗ−Ｙ．；Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ．；Ｐｅｇｇ，Ｍ．Ｓ．；Ｄｙａｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｊｉｎ，Ｂ．；Ｐｈａｎ，Ｔ．Ｖ．；Ｓｍｙｔｈｅ，Ｍ．Ｌ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｈ．Ｆ．；Ｏｌｉｖｅｒ，Ｓ．Ｗ．；Ｃｏｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．；Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．Ｎ．；Ｒｙａｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｗｏｏｄｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｂｅｔｈｅｌｌ，Ｒ．Ｃ．；Ｈｏｔｈａｍ，Ｖ．Ｊ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｅｎｎ，Ｃ．Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６３，４１８−４２３．
【非特許文献３０】Ｚｂｉｒａｌ，Ｅ．“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｉａｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｏｆ  ｓｉａｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  Ｘ−３１  ｏｆ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ−ｖｉｒｕｓ．”Ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｏｇｕｒａ，Ｈ．；Ｈａｓｅｇａｗａ，Ａ．；Ｓｕａｍｉ，Ｔ（Ｅｄｓ）；ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ；１９９２，ｐｐ  ３０４−３３９．
【非特許文献３１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  ｅｄ．，Ｅａｓｔｏｎ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１４０５−１４１２，１４６１−１４８７（１９７５）
【非特許文献３２】Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＩＶ．，１４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９７５）
【非特許文献３３】Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（７ｔｈ  ｅｄ．）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、１５０−ループの「開いた」形態を有する、Ａ型インフルエンザウイルスグループ１シアリダーゼに結合する新規な化合物に関する。この所見と整合して、前記化合物は、Ａ型インフルエンザウイルスグループ１シアリダーゼの選択的阻害剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第一態様によれば、Ａ型インフルエンザウイルスグループ１シアリダーゼの選択的阻害剤である一般式（Ｉ）の化合物、
【００１０】
【化１】
2012532894.tif 000002
【００１１】
またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
（式中、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
（ここで、Ｒ１は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアシル、または随意に置換されたスルホニルである）；
Ｘ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはテトラゾールであり；
Ｘ２は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２’または置換されているトリアゾールであり、
（ここで、Ｒ２およびＲ２’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたアルケニルから独立して選択され、
またはＲ２’は水素である）；
Ｘ３およびＸ３’は、水素、Ｒ３、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣ（ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ３、ＳＲ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ３Ｒ３’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ３’および随意に置換されたトリアゾールから独立して選択され、
または、Ｘ３およびＸ３’は、まとめて＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ３または＝ＣＨ−Ｒ３であり、
（ここで、Ｒ３およびＲ３’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択され、
（ここで、Ｒ８は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される）；
Ｘ４は、ＮＲ４Ｒ４’、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、ＣＨＲ４ＮＯ２、ＣＨＲ４ＣＮ、ＣＨＲ４Ｒ４’、またはＣＨ２ＮＨＲ４であり、
（ここで、Ｒ４およびＲ４’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたチオアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される）；
Ｘ５は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＮＲ５Ｒ５’）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５Ｒ５’）２、ＣＮ、ＯＲ６、アジド、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＳＲ６、または随意に置換されたトリアゾールであり、
（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールから独立して選択される）；および
Ｒ６およびＲ６’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される）。
【００１２】
本発明の第二態様によれば、それぞれ、リンカーを介して多価テンプレートに結合されている、複数の一般式（Ｉ）の化合物を含む、一般式（Ｉ）の化合物の多価提示の化合物が提供される。
本発明の第三態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明の第四態様によれば、対象のインフルエンザを予防または治療する方法であって、前記対象に、一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の第五態様によれば、インフルエンザの予防または治療のための薬品の製造における、一般式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本発明の第六態様によれば、インフルエンザの予防または治療における、一般式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００１４】
本発明の第七態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
１）一般式（ＩＶ）
【００１５】
【化２】
2012532894.tif 000003
【００１６】
（式中、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、定義したとおりであり、および保護基で保護されてもよく、
Ｘ６は、Ｘ１または変性されてＸ１を形成しうる官能基であり、ここで、Ｘ６は、ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲ’、チアゾールから選択することができ（ただしこれらに限定されない）、および
Ｚは、活性化されてβ−脱離を可能にすることができる基である）の化合物を提供するステップと、
２）一般式（ＩＶ）の化合物からＨ−Ｚを脱離するステップと、
３）Ｘ６がＸ１以外の場合、Ｘ６をＸ１に変換するステップと、
４）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５を随意に官能化するステップと、
５）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５を随意に脱保護するステップと、を含む方法が提供される。
【００１７】
一実施形態では、
Ｚはハライドであり、および塩基性条件下で脱離が行われ、または
Ｚはハライドであり、および重金属試薬の存在下で脱離が行われ、または
Ｚはアシルオキシであり、およびルイス酸性条件下で脱離が行われ、または
Ｚはアルコキシであり、およびアセトリシス条件下で脱離が行われ、または
Ｚは亜リン酸塩であり、およびルイス酸性条件下で脱離が行われる。
【００１８】
一般式ＩＶ（式中、Ｚはハライドである）の化合物は、一般式ＶＩ（式中、Ｑは、−ＣＯＯＲ’、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＲ’から選択することができるが、これらに限定されない）の化合物のハロゲン化によって形成することができる。
【００１９】
【化３】
2012532894.tif 000004
【００２０】
本発明の第八態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
１）一般式（Ｖ）（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、定義したとおりであり、保護基で保護されてもよい）の化合物を提供するステップと、
２）直接Ｃ−１リチウム化、次いで前記リチウム化された種をＥＸ１（ここで、Ｅは求電子剤であり、およびＸ１は、保護基で保護されていてもよい）と反応させることによって、Ｘ１を一般式（Ｖ）の化合物に導入するステップと、
３）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５を随意に官能化するステップと、
４）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＸ５を随意に脱保護するステップと、を含む方法が提供される。
【００２１】
【化４】
2012532894.tif 000005
【００２２】
一実施形態では、Ｅはハロゲンである。通常、Ｘ１は、加水分解によって除去することができるアルキル基で保護されている。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１Ａは、３−アリル−ＮｅｕＡｃ２ｅｎ（７）（濃灰色；６０分間の浸漬後に得られた複合体）およびＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（白色；ＰＤＢ：２ｈｔｒ）のＡ型インフルエンザウイルスＮ８シアリダーゼ−阻害剤複合体の重複画像である。図１Ｂは、ＣＰＫフォーマットで示された、（７）とのＮ８−（７）複合体である。図１Ｃは、ＣＰＫフォーマットで示された、Ｃ−３未置換Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎとのＮ８−Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ複合体（非特許文献２４）である。３−アリル−Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ複合体は、アポ構造において見られる１５０−ループの「開いた」形態を維持し（非特許文献２４）、１５０−ループが「閉じている」Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎとの複合体（図１Ｃ）とは対照的である。
【図２】３−フェニルアリル−Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（９ｃ）のＡ型インフルエンザウイルスＮ８シアリダーゼ−阻害剤複合体である。Ｎ８−（９ｃ）複合体は、１５０−キャビティ内に延びているＣ−３フェニルアリル置換基で、１５０−ループの「開いた」形態を維持している。
【図３】３−（ｐ−トリル）アリル−Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（９ｄ）のＡ型インフルエンザウイルスＮ８シアリダーゼ−阻害剤複合体である。左パネルは、スティックフォーマットでの３−（ｐ−トリル）アリル−Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（９ｄ）であり、右パネルは、ＣＰＫフォーマットでの３−（ｐ−トリル）アリル−Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（９ｄ）である。Ｎ８−（９ｄ）複合体は、１５０−キャビティ内に十分延びているＣ−３（ｐ−トリル）アリル置換基で、１５０−ループの「開いた」形態を維持している。
【図４】Ａ型インフルエンザウイルスＮ８Ｘ線結晶構造：開いた１５０−ループＮ８／（９ｄ）複合体、閉じた１５０−ループＮ８／Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ複合体（ＰＤＢ：２ｈｔｒ）（スティックフォーマットでのリガンド）の重複画像であり、Ａｓｐ−１５１の位置を示す。ジヒドロピラン環と、（９ｄ）およびＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎのＣ−２、Ｃ−４、Ｃ−５、およびＣ−６置換基とは、活性部位で、非常に類似する位置を有する。（９ｄ）のフェニル環は、開いたループ形態でＡｓｐ−１５１に隣接している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、Ａ型インフルエンザウイルスグループ１シアリダーゼを選択的に阻害し、したがってＡ型インフルエンザウイルス株の感染サイクルを中断するかもしれない化合物を開示する。とくに、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２５】
【化５】
2012532894.tif 000006
【００２６】
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグに関する。
（式中、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；
（ここで、Ｒ１は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアシル、または随意に置換されたスルホニルである）；
Ｘ１は、ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはテトラゾールであり；
Ｘ２は、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ２Ｒ２’または置換されたトリアゾールであり、
（ここで、Ｒ２およびＲ２’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたアルケニルから独立して選択され、
または、Ｒ２’は水素である）；
Ｘ３およびＸ３’は、水素、Ｒ３、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣ（ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ３、ＳＲ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ３’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ３Ｒ３’、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ３Ｒ３’および随意に置換されたトリアゾールから独立して選択され、
または、Ｘ３およびＸ３’は、まとめて＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ３または＝ＣＨ−Ｒ３であり、
（ここで、Ｒ３およびＲ３’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択され、
（ここで、Ｒ８は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される）；
Ｘ４は、ＮＲ４Ｒ４’、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４’、ＣＨＲ４ＮＯ２、ＣＨＲ４ＣＮ、ＣＨＲ４Ｒ４’、またはＣＨ２ＮＨＲであり、
（ここで、Ｒ４およびＲ４’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたチオアシル、随意に置換されたスルホニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたヘテロアリール、および随意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される）；
Ｘ５は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＮＲ５Ｒ５’）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５Ｒ５’）２、ＣＮ、ＯＲ６、アジド、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ６’、ＳＲ６、または随意に置換されたトリアゾールであり、
（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、またはヘテロアリールから独立して選択される）；および
Ｒ６およびＲ６’は、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される）。
【００２７】
一実施形態では、Ｘ５は、ＣＨ２ＹＲ７、ＣＨＹＲ７ＣＨ２ＹＲ７、またはＣＨＹＲ７ＣＨＹＲ７ＣＨ２ＹＲ７を示し、
ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７’であり、およびＸ５基中の一連のＹ部分は、同じかもしくは異なり、または
置換基ＹＲ７は、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ７、または＝ＣＨＲ７であり、または
２個の隣り合うＹＲ７基は、一緒になって環構造の一部を形成し（この環構造は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の複素原子を含み、および随意に置換された、とくに、エポキシド、アジリジン、５または６員環エーテル基である）、
および、Ｒ７およびＲ７’は、水素、随意に置換されたアシル、随意に置換されたスルホニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される。
【００２８】
一実施形態では、化合物は、
【００２９】
【化６】
2012532894.tif 000007
【００３０】
で示されているような、立体化学を有する一般式（ＩＩ）の化合物である。
一実施形態では、ＡはＯである。
一実施形態では、Ｘ１はＣＯ２ＨまたはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはそのエステルである。前記エステルは、インビボで簡単に加水分解し、遊離酸になる。一実施形態では、Ｘ１はＣＯ２Ｈである。
【００３１】
一実施形態では、Ｘ３’はＨであり、およびＸ３は、Ｒ３、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ３’、ＮＨＣ（ＮＲ３）Ｎ（Ｒ３）２、Ｎ３、ＳＲ３、および随意に置換されたトリアゾールから選択され、
ここで、Ｒ３およびＲ３’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択され、
ここで、Ｒ８は、随意に置換されたアルキルおよび随意に置換されたアルケニルから選択される。
【００３２】
一実施形態では、Ｘ４は−ＮＲ４Ｒ４’である。好ましくは、Ｒ５は、随意に置換されたアシルであり、およびＲ５’は、水素、代表的には、アセチルのようなアシルである。
一実施形態では、化合物は、
【００３３】
【化７】
2012532894.tif 000008
【００３４】
で示されているような立体化学を有する一般式（ＩＩＩ）の化合物であり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、先に定義するとおりであり、
Ｘ７およびＸ７’の１つは、水素であり、
Ｘ８およびＸ８’の１つは、水素であり、
Ｘ９およびＸ９’の１つは、水素であり、および
Ｘ７、Ｘ７’、Ｘ８、Ｘ８’、Ｘ９、およびＸ９’は、同じかまたは異なり、およびＨ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７’、ＳＲ７、または随意に置換されたトリアゾールから選択され、または
Ｘ７およびＸ７’、Ｘ８およびＸ８’またはＸ９およびＸ９’は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ７を形成する。
【００３５】
一実施形態では、化合物は、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（４，４−ジメチルペント−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（４，４−ジメチルペント−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−シクロヘキシル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−シクロヘキシル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−フェニル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−フェニル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（ｐ−トリル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（８ｄ，Ｒ＝４−ＣＨ３Ｐｈ）、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（ｐ−トリル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−ナフチル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−ナフチル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［４’−（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［４’−（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−３−Ｃ−（３’−アセトキシプロピル）−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−３−Ｃ−（３’−ヒドロキシプロピル）−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロピル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロピル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロペニル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−４−Ｏ−エチル−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−４−Ｏ−エチル−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−４−Ｏ−エチル−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
２−メチル−（メチル７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タロ−ノン−２−エノナート）−［４，５−ｄ］−２−オキサゾリン、
メチル５−アセトアミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−４−アジド−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸、
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−（２’−アジドエチル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、および
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−［２’−（４’’−イソブチル−［１’’，２’’，３’’］トリアゾール−１’’−イル）エチル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート、
からなる群から選択される化合物である。
【００３６】
前記一般式で置換基を表す方法は、他に具体的に示されていない限り、置換基のいかなる特定の立体化学も配向も含むものではない。とくに、化合物が光学的に活性な場合、他に特定されていない限り、（Ｒ）および（Ｓ）両方の鏡像異性体、またはラセミ混合物を含むこれら２種の混合物を想定している。
単独でまたは「随意に置換されたアルキル」もしくは「随意に置換されたシクロアルキル」のような複合語中で使用される用語「アルキル」は、直鎖、分岐状、またはモノ−もしくはポリ環式アルキルを示す。直鎖および分岐状Ｃアルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−または５−エチルヘプチル、１−、２−または３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−および８−メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−または６−エチルオクチル、１−、２−、３−または４−プロピルヘプチル、ウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−または５−プロピルオクチル、１−、２−または３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−または６−プロピルノニル、１−、２−、３−または４−ブチルオクチル、１，２−ペンチルヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルなどが挙げられる。一実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。
【００３７】
単独で、または「アルケニルオキシ」のような複合語中で使用される用語「アルケニル」は、先に定義した、エチレン性モノ−、ジ−またはポリ不飽和アルキルまたはシクロアルキル基を始めとする、直鎖、分岐状または環状アルケンから形成される基を示す。アルケニルの例として、アリル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニルおよび１，３，５，７−シクロオクタテトラエニルが挙げられる。一実施形態では、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ５アルケニルである。
【００３８】
単独で、または「随意に置換されたアシル」のような複合語中で使用される用語「アシル」は、脂肪族アシル基、または芳香族環を含むアシル基（これを芳香族アシルと言う）または複素環を含むアシル基（これを複素環アシルと言う）を示すばかりでなく、酸素が硫黄またはＮ＝Ｈ基で置き換わっているような基も含み、さらに−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｓ）または−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）に結合する１個または２個の追加の複素原子を含むような基も含む。したがって、用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）−ＮＨ−などを想定する。複数の実施形態で、アシル基は、１〜３０個の間の炭素原子を含んでもよく、さらに一般的には、アセチルのような脂肪族Ｃ１−Ｃ５アシルである。アシルの例として、直鎖または分岐状アルカノイル、たとえば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイルおよびイコサノイル；シクロアルキルカルボニル、たとえば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル；アロイル、たとえば、ベンゾイル、トルオイルおよびナフトイル；アラルカノイル、たとえば、フェニルアルカノイル（たとえば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチル、フェニルペンタノイルおよびフェニルヘキサノイル）、およびナフチルアルカノイル（たとえば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイルおよびナフチルブタノイル）；アラルケノイル、たとえば、フェニルアルケノイル（たとえば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリリル、フェニルペンテノイルおよびフェニルヘキセノイル）、およびナフチルアルケノイル（たとえば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルおよびナフチルペンテノイル）；複素環カルボニル；複素環アルカノイル、たとえば、チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチルおよびテトラゾリルアセチル；および複素環アルケノイル、たとえば、複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイルおよび複素環ヘキセノイルが挙げられる。
【００３９】
単独で、または「随意に置換されたスルホニル」のような複合語中で使用される用語「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９（ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキルまたは随意に置換されたアリールである）の１つを示す。したがって、基全体は、たとえば、状況によって、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９または−ＮＲ４−Ｓ−（Ｏ）２Ｒ９のような、スルホン酸エステルまたはアミドであってもよい。
【００４０】
単独で、または「随意に置換されたアリール」、「随意に置換されたアリールオキシ」または「随意に置換されたヘテロアリール」のような複合語中で使用される用語「アリール」は、芳香族炭化水素（「炭素環式アリール」または「カルボアリール」）、または芳香族複素環（「ヘテロアリール」）環構造の単一、多核、共役および縮合残基を示す。炭素環式アリールの例として、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、クォーターフェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、ピレニル、インデニル、アズレニル、クリセニルが挙げられる。ヘテロアリールの例として、ピリジル、４−フェニルピリジル、３−フェニルピリジル、チエニル、フリル、ピリル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、プリニル、キナゾリニル、フェナジニル、アクリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。炭素環式芳香族環構造は、６〜１０個の炭素原子を含み、および芳香族複素環環構造は、環内に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、および９個までの炭素原子を含むのが好ましい。
【００４１】
単独、または「随意に置換された飽和または不飽和ヘテロシクリル」のような複合語中で使用される用語「ヘテロシクリル」または「複素環」のような同義語は、窒素、硫黄および酸素から選択される少なくとも１個の複素原子を含む単環式または多環式ヘテロシクリル基を示す。適切なヘテロシクリル基として、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基のようなＮ−含有複素環基、たとえば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルまたはテトラゾリル；
１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノまたはピペラジニル；
１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、たとえば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニル；
１個の酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえば、オキシラニル、ピラニルまたはフリル；
１〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえば、チエニル；
１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえば、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリル；
１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえば、モルホリニル；
１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、たとえば、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾオキサジアゾリル；
１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえば、チアゾリルまたはチアジアゾリル；
１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基、たとえば、チアゾリジニル；および
１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、たとえば、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルが挙げられる。
【００４２】
用語「炭水化物」は、炭水化物残基、または官能化もしくは脱酸素化炭水化物残基を示し、単糖類およびオリゴ糖類を含む。炭水化物残基は、非環式ポリヒドロキシ−アルデヒドもしくはケトン、またはそれらの環状互変異性体の１つであり、アルジトールのようなアルデヒドまたはケト基の還元により得られる化合物を含む。酸素原子は、水素により置き換えられてもよく、ハロゲン、窒素、硫黄もしくは炭素原子に結合してもよく、またはエーテル類またはエステル類におけるように、炭素−酸素結合が導入されてもよい。炭水化物の例として、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−ガラクトフラノース、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトフラノース、Ｄ−ガラクトピラノース、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノース、Ｄ−グルコース、Ｄ−グルコフラノース、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコフラノース、Ｄ−グルコピラノースおよびＮ−アセチル−Ｄ−グルコピラノース、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンノフラノース、Ｄ−マンノピラノース、Ｎ−アセチル−Ｄ−マンノピラノース、Ｄ−アラビノフラノース、Ｄ−アラビノピラノース、Ｌ−ラムノピラノース、Ｄ−リボース、Ｄ−フコース、Ｎ−アシルノイラミン酸、２−ケト−３−デオキシ−ノヌロソン酸、２−ケト−３−デオキシ−オクツロソン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ムラミン酸、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ガラクチトール、Ｄ−グルシトール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ラクチトール、および酸素原子が選択位置で水素により置き換えられている、またはハロゲン、窒素、硫黄もしくは炭素に結合するこれらの等価物、およびこれらの部分を含むオリゴ糖類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書において、「随意に置換された」は、ある基が、１個以上の官能基でさらに置換されている、または置換されていないことを意味する。官能基として、たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、リン含有基などがあり、とくにラクトン、ラクタムおよび環状イミドのような環構造中の置換基として適切な場合、オキソ、＝Ｓ、＝Ｎ−のような基も含まれる。ただし、先に概説した置換基は、どれも、対象化合物の形成または活性を妨げない。
【００４４】
存在する炭素原子の数で長さが規定される部分はどれも、所定の範囲内における任意の数の炭素原子を有してもよい。しかし、前駆体の有効性およびコスト、合成の容易さ、および効力の点で、前記範囲内の特定の種が好ましいであろう。
本発明の化合物は、一般式で記載した官能基を導入するために、炭水化物構造体の操作によって調製してもよい。炭水化物テンプレート上で異なる位置を操作する広範囲にわたる方法論が、たとえば、上記非特許文献３、非特許文献および非特許文献２６（これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるように、開発されている。とくに、ノイラミン酸テンプレートの各位置を操作する方法論が、たとえば、上記非特許文献３０、非特許文献２８および非特許文献８（これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるように、開発されている。
【００４５】
本発明の化合物であってＸ１がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物の数多くの一般的な調製方法を、以下のスキームに示す。α，β−不飽和カルボキシレートを含む化合物において、ハロヒドリン形成（経路Ａ）は、たとえば、非特許文献１６に記載されているように、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して達成することができる。たとえば、非特許文献１８に記載されるように、Ｂｕ３Ｓｎ（Ｘ２）を使用する炭素結合置換基Ｘ２の導入のため、ブロモヒドリンのラジカル反応を採用することができる。β−置換α，β−不飽和誘導体を得るために、α位での塩素化または臭素化、次いでＨＸの脱離を採用することができる。炭素結合置換基Ｘ２の直接導入は、α，β−不飽和カルボキシレートとの遷移金属介在ラジカル反応によって達成することができる（経路Ｂ）。たとえば、非特許文献１１；非特許文献７に記載されているように、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムまたは三酢酸マンガンのような遷移金属触媒の存在下で、二重結合へのラジカル付加を行ってもよい。非特許文献１０に記載されているように、硫酸、酢酸および無水酢酸を使用するα−メトキシ基の酢化分解を採用して、β−置換α，β−不飽和誘導体を形成することができる。
【００４６】
非特許文献５、非特許文献２５、非特許文献６および非特許文献１２（これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に開示されるようなウロン酸誘導体から誘導される化合物において、カルボキシレートへのα臭素化（経路Ｃ）、次いでＨＢｒの脱離を採用することにより、β−置換α，β−不飽和誘導体を形成することができる。
【００４７】
【化８】
2012532894.tif 000009
【００４８】
Ｘ２が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である一実施形態では、水素化、エポキシ化［たとえば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００３）１２５，９２４に記載されているような］、ハロゲン化［たとえば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９５６），５６，７５３−９０１に記載されているような］、付加環化［たとえば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８），７３，７１６４に記載されているような］、ボラン試薬の添加（たとえば、非特許文献４に記載されているような）、およびオレフィン交差複分解（たとえば、非特許文献１５に記載されているような）（ただし、これらに限定されない）を始めとするさまざまな反応を使用して、アリル基を操作することにより、さらなる構造的合成を達成することができる。オレフィン交差複分解反応は、ルテニウム系複分解触媒：グラブス第一世代（Ｇ−１）、ホベイダ−グラブス第一世代（ＨＧ−１）、グラブス第二世代（Ｇ−２）、ホベイダ−グラブス第二世代（ＨＧ−２）、およびグレラ触媒（Ｇｒｅ−２）を使用して、行うことができる。
【００４９】
一実施形態では、化合物の多価配列は、以下の構造を含む。
【００５０】
【化９】
2012532894.tif 000010
【００５１】
一実施形態では、多価テンプレートは、ポリスチレンナノ粒子、セラミックナノ粒子、被覆金粒子、ジ−、トリ−およびテトラアンテナ構造およびデンドリマー（たとえば、非特許文献２３に記載されているような）、リポソーム、ミセル、およびウイルスハイブリッド系からなる群から選択されるが、これらに限定されない。インフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害剤の多価配列は、（原則的にザナミビル）は、単なる例示であるが、上記特許文献１、特許文献２および特許文献３に記載され、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
本発明の化合物は、Ａ型インフルエンザウイルス株の感染サイクルを中断させる。したがって、治療的に有効な量を投与した場合、対象、とくにヒト対象のインフルエンザの予防または治療において、有用である。
本明細書で使用する用語「治療的に有効な量」は、目的とする治療応答、たとえば、医薬的に活性な薬剤の投与により疾患を予防または治療すること、を得るのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００５３】
特定の「治療的に有効な量」は、明らかに、治療されている特定の状態、対象の健康状態および病歴、治療される動物のタイプ、治療の期間、併用療法の性質（もしあれば）、および化合物またはその誘導体の具体的な使用される配合および構造のような要因によって変わるであろう。
本明細書で使用する「医薬的に許容しうる担体」は、一般式（Ｉ）の化合物を対象に送達するための医薬的に許容しうる溶媒、懸濁剤、賦形剤またはビヒクルである。担体は液体でも固体でもよく、計画された投与方法を考慮して選択される。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物およびその塩の医薬的に許容しうる誘導体も、本発明の範囲および精神内に包含されることは理解されるであろう。そのような誘導体として、医薬的に許容しうる化合物のエステル、プロドラッグ、溶媒和物および水和物、またはそれらの塩が挙げられる。医薬的に許容しうる誘導体として、任意の溶媒和物、水和物、または対象に投与された時、式Ｉの化合物、またはその抗ウイルス的に活性な代謝物もしくは残渣を、（直接または間接的に）与えることができる任意の他の化合物もしくはプロドラッグを挙げてもよい。
【００５５】
医薬的に許容しうる塩として、酸付加塩、塩基付加塩、医薬的に許容しうるエステルの塩、および四級アミンおよびピリジニウム塩が挙げられる。酸付加塩は、本発明の化合物と、医薬的に許容しうる無機または有機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、スルファミン酸または酒石酸とから形成されるが、これらに限定されない。四級アミンおよびピリジニウムの対イオンとして、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。塩基付加塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物のような低級アルキルハライド；ジメチルおよびジエチル硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；およびその他、のような薬剤と四級化してもよい。塩は、公知の方法で、たとえば、適切な溶媒の存在下で、化合物を適正な酸または塩基で処理することによって、製造してもよい。
【００５６】
本発明の化合物は、遊離の化合物として、または溶媒和物（たとえば水和物）として結晶形態であってもよく、両方の形態が本発明の範囲内に包含されるものであると意図されている。溶媒和の方法は、当該分野で一般的に知られている。
用語「溶媒和物」は、溶質（本発明の場合、本発明の化合物）と溶媒とによって形成された種々の化学量の複合体を言う。そのような溶媒は、溶媒和物の生物活性を妨げないことが好ましい。溶媒は、例として、水、エタノールまたは酢酸であってもよい。溶媒和化の方法は、当該分野で一般的に知られている。
【００５７】
用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換される誘導体が包含される。そのような誘導体は、当業者に簡単に分かり、かつ、たとえば、遊離の水酸基がエステル誘導体に変換された化合物、または、環の窒素原子がＮ−オキシドに変換された化合物が挙げられる。エステル誘導体の例として、アルキルエステル、リン酸エステルおよびアミノ酸、好ましくはバリンから形成されるものが挙げられる。本発明の化合物のプロドラッグであるいかなる化合物も、本発明の範囲および精神に包含される。本発明による適切なプロドラッグの従来の調製手順は、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ」Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５のような教科書に記載されている。
【００５８】
一般式（Ｉ）の化合物は、従来の非毒性の医薬的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含む、投与単位製剤の任意の従来の形態で、たとえば経口的に、局所的にまたは非経口的に投与してもよい。インビボ適用に関し、化合物は、非経口的に、注射によりまたは長時間にわたるゆっくりとしたかん流により、独立してまたは一緒に投与することができる。投与は、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、腔内に、経皮的に、または吸入によって行ってもよい。吸入は、たとえば、上記特許文献４に記載の乾燥粉末吸入器、計量吸入器またはネブライザーの方法により行ってもよく、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。インビトロ研究のために、薬剤を、適正な生物学的に許容しうる緩衝液に加えまたは溶解し、細胞または組織に加えてもよい。
【００５９】
一般的に、用語「治療すること」、「治療」などは、本明細書では、対象、組織または細胞に影響を与え、目的の薬理効果および／または生理的効果を得ることを意味するために使用される。効果は、感染を完全にまたは部分的に予防する点から、予防的であってもよく、および／または感染の部分的または完全な治癒の点から、治療的であってもよい。本明細書で使用される「治療すること」は、脊椎動物、哺乳類、とくにヒトにおける感染のいかなる治療および予防も包含するものであり、インフルエンザウイルスに曝されているかもしれないが、発症しているとはまだ診断されていない対象からの感染を予防すること；感染を阻害すること、すなわち、その進行を止めること；または感染の作用を軽減するかまたは寛解すること、すなわち、感染作用の退化を起こすことが挙げられる。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、担体、賦形剤および添加物または補助剤を使用して、本発明の化合物を対象への投与に適した形態にするよう設計された医薬的に許容しうる担体を含む。
頻用担体または補助剤として、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、トレハロース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、牛乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン類、セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコールのようなポリマー、動物および植物油、滅菌水、アルコール類、グリセロールおよび多価アルコール類のような溶媒が挙げられる。静脈注射用ビヒクルとして、流体補液および栄養補液が挙げられる。防腐剤として、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスが挙げられる。他の医薬的に許容しうる担体として、水溶液、非毒性賦形剤が挙げられ、たとえば、上記非特許文献３１および非特許文献３２（これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるような、塩類、防腐剤、緩衝液などが挙げられる。医薬組成物の種々の成分のｐＨおよび正確な濃度は、当該分野での常套手段により調整される。上記非特許文献３３を参照のこと。望ましい場合は、活性成分が持続性放出を行うように、製剤を適合させてもよい。
【００６１】
医薬組成物は、投薬量単位で調製され、投与されるのが好ましい。固体投薬量単位として、錠剤、カプセル剤および坐剤が挙げられる。対象の治療については、化合物の活性、投与方法、障害の性質および重症度、ならびに対象の年齢および体重によって、異なる一日量を使用することができる。しかし、ある状況下では、より多いまたは少ない一日量が適しているかもしれない。一日量の投与は、個々の投与単位の形態でのまたは数回の少量の投与単位の形態での単一投与、および特定の間を置いた細分封された用量での複数投与の両方で行うことができる。
【００６２】
本発明による医薬組成物は、治療的に有効な用量を、局所的に、または全身的に投与してもよい。この使用のために有効な量は、もちろん、微生物感染の重症度および対象の体重および全身状態によるであろう。通常、インビトロで使用される用量は、医薬組成物のその場での投与のための有用量の有用な指針を提供するかもしれず、動物モデルを、細胞毒性副作用の治療のための有効用量を決定するために使用してもよい。種々の考察が、たとえば、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７，（１９９０）に記載されている。経口製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。また、前記製剤は、活性成分が、水、またはピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油状媒体と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００６３】
水性懸濁液は、普通、活性物質を、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤に混合して含む。そのような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムのような懸濁剤；分散剤または湿潤剤でもよく、これらは、（ａ）レシチンのような天然のリン脂質；（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンステアレート；（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；（ｄ）エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または（ｅ）エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
【００６４】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および先に記載したような懸濁剤を使用して、公知の方法に従って配合してもよい。また、滅菌注射用製剤は、非毒性の、非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用してもよい、許容しうるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来より使用されている。この目的のために、どのような無菌不揮発性油を使用してもよく、合成モノ−またはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤での用途がある。
【００６５】
また、本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多重膜小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのようなさまざまなリン脂質から形成することができる。また、一般式（Ｉ）の化合物は、水溶解度を高めるために、シクロデキストリンと組み合わせて投与してもよい。
【００６６】
本発明の化合物は、鼻腔内投与のために、当該分野で採用されているいかなる方法および製剤によっても投与してよい。したがって、一般的に、化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で投与してよい。
溶液および懸濁液は、一般的に水性であり、たとえば、水単独（たとえば、滅菌または発熱物質を含まない水）、または水および生理的に許容しうる共溶媒（たとえば、エタノール、プロピレングリコール、およびＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール）から調製されるであろう。そのような溶液または懸濁液は、追加的に、他の賦形剤、たとえば、防腐剤（たとえば、塩化ベンザルコニウム）、可溶化剤／ポリソルベートのような界面活性剤（たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張性調節剤（たとえば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤および粘度増加剤を含んでもよい。懸濁液は、懸濁化剤（たとえば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）を追加的に含んでもよい。
【００６７】
溶液または懸濁液は、従来の方法によって、たとえば、ドロッパー、ピペットまたはスプレー、または計量吸入器を使用して、鼻腔に直接適用してもよい。製剤は、単回または複数回投薬の形態で提供されてもよい。後者の場合、用量計量の手段が提供されるのが望ましい。ドロッパーまたはピペットを使用する場合、適正な、所定の容量の溶液または懸濁液を、患者が投与してもよい。スプレーを使用する場合、たとえば、計量噴霧スプレーポンプによって行ってもよい。
【００６８】
また、鼻腔内投与は、化合物がクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスのような適切な噴霧剤とともに加圧パックで提供される、エアゾール製剤によって行ってもよい。また、エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を含むのも都合がよい。薬物の投与は、計量バルブの使用によりコントロールしてもよい。
【００６９】
あるいは、化合物は、乾燥粉末の形態、たとえば、適切な粉末基剤、たとえば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のようなデンプン誘導体に化合物を混合する、粉末混合物として提供されてもよい。一実施形態では、粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、単位服用量形態、たとえばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末を吸入器によって投与するブリスターパックの形であってもよい。
【００７０】
鼻腔内製剤では、化合物の粒径は一般的に小さく、たとえば、５ミクロンまたはそれ以下のオーダーである。そのような粒径は、当該分野で公知の方法、たとえば、微粒子化によって得てもよい。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物投薬量レベルは、普通、体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇのオーダーであり、好ましい投薬量の範囲は、１日で体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの間（１日あたり１患者約０．１ｇ〜約３ｇ）である。担体材料と組み合わせて単一投薬量を作る活性成分の量は、治療すべき受容者および投与の特定の方法により、変化するであろう。たとえば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、約１ｍｇ〜１ｇの活性化合物を、適正で都合のよい量の担体材料とともに含み、全組成物の約５から９５％の間で変化してもよい。投薬単位形態は、一般的に約５ｍｇ〜５００ｍｇの間の活性成分を含む。
【００７１】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、薬物組合せおよび治療を受けている特定の疾患の重症度を始めとする種々の要因に依ることは理解されるであろう。
さらに、本発明の化合物は、他の化合物と組み合わせて、有効な組成物を提供してもよい。医薬的活性剤の任意の化学的に親和性のある組合せは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の活性をなくすものでない限り、その組合せは、包含されるものであると意図されている。一実施形態では、他の治療薬剤、たとえば、他の抗感染症薬と組み合わせて使用される。とくに、本発明の化合物は、他の抗ウイルス薬とともに採用してもよい。
【００７２】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは誘導体と、他の治療活性剤、とくに抗ウイルス薬とを含む組合せを提供する。
先に記載された組合せは、医薬製剤の形態で使用するように存在させることが都合よく、したがって、そのような製剤は、医薬的に許容しうる担体と前記定義した組合せとの組合せを含み、したがって、本発明の更なる態様を含む。
【００７３】
そのような組合せにおける使用が適切な治療薬剤として、他の抗感染症薬、とくに、呼吸器感染の治療に使用されるような、抗菌剤および抗ウイルス薬が挙げられる。たとえば、アマンタジン、リマンタジンおよびリバビリンのような、インフルエンザウイルスに対して効果的な他の化合物を、前記組合せに含めてもよい。
前記組合せの個々の成分は、別々の医薬製剤または一緒になった医薬製剤として、連続してまたは同時に投与してもよい。
【００７４】
本発明の化合物を、同じウイルスに対して活性な第二治療薬剤とともに使用する場合、それぞれの化合物の用量は、各化合物が単独で使用される場合と同じかまたは異なってもよい。適正な用量は、当業者によって簡単にわかるであろう。
【００７５】
以下、本発明の好ましい実施形態による化合物の調製に採用することができる合成スキームの例をさらに詳しく記載する。記載されている方法は、そのような調製の特性を説明するためのものであると意図されており、本発明の範囲または適用できる方法の範囲を限定するものではない。方法の詳細な記載は、以下の実験例の項にある。
本発明の化合物（ここで、Ｘ２が炭素を介して骨格に結合している）を調製する代表的な方法を、以下のスキーム１（実施例１〜４に記載）に示す。
【００７６】
炭素結合置換基の導入は、臭化アルキル上でのラジカル反応によって行うことができる。α，β−不飽和カルボキシレートを含む化合物において、たとえば、非特許文献１６に記載されているように、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用するハロヒドリン形成によって、ハライドをカルボキシレートにβ導入することができる。たとえば非特許文献１８に記載するように、Ｂｕ３Ｓｎ（Ｘ２）を使用して、ブロモヒドリンのラジカル反応を採用することによって、炭素結合置換基Ｘ２を導入することができる（実施例１に記載）。次いで、カルボキシレートのα水酸基を、β−脱離を可能にするのに適切な脱離基に変換する。塩基条件下でのα−ハライドに関する［たとえば、Ｂｌａｔｔｎｅｒ（１９８０）；Ｒｙｅ（２００２）に記載］（実施例３、２２および２４に記載）、またはルイス酸性条件下でのアセテートまたは亜リン酸塩に関する［たとえばＳｔｏｌｚ（２００４）に記載］、β−脱離の方法として、ハロゲン、亜リン酸塩［たとえば、Ｓｔｏｌｚ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００４）６９，６６５−６７９に記載］またはアセテートを用いてβ−置換エステルのカルボキシレートに対するα位置を活性化し、次いでβ−脱離することが挙げられる。
スキーム１：
【００７７】
【化１０】
2012532894.tif 000011
【００７８】
スキーム１．試薬および条件：（ａ）ＮＢＳ，ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ，−３０℃，２時間；（ｂ）Ｂｕ３ＳｎＡｌｌ，ＡＩＢＮ，トルエン，１００℃，８時間；（ｃ）Ａｃ２Ｏ，ピリジン，室温，１６時間；（ｄ）ＡｃＣｌ，乾燥ＭｅＯＨ，０℃，４８時間；（ｅ）ＤＢＵ，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，０℃〜室温，１６時間；（ｆ）ＮａＯＨ（１Ｎ），ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１），５℃，１２時間。
【００７９】
置換基Ｘ２を変更する代表的な方法を、スキーム２〜５に示す（実施例５〜２４に記載）。Ｘ２が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である一実施形態では、アリル基のさらなる操作を、さまざまな試薬を使用して、たとえば、スキーム２で例示されているグラブス触媒（実施例５〜１８に記載）、およびスキーム３で例示されているボラン試薬（実施例１９および２０に記載）を使用して、行うことができる。
スキーム２：
【００８０】
【化１１】
2012532894.tif 000012
【００８１】
スキーム２．試薬および条件：（ａ）グラブス触媒（１〜１５ｍｏｌ％），アルケン（ＣＨ２＝ＣＨ２−Ｒ），乾燥ＤＣＭ，Ｎ２，２０〜６０℃，１２〜６０時間；（ｂ）１Ｍ水溶液，ＮａＯＨ，ＭｅＯＨ，５℃〜室温，０〜２４時間。
スキーム３：
【００８２】
【化１２】
2012532894.tif 000013
【００８３】
スキーム３．試薬および条件：（ａ）９−ＢＢＮ−Ｈ，ＴＨＦ，５０℃，１２時間；（ｂ）Ｈ２Ｏ２，ＮａＯＨ，２０℃，３０分間；（ｃ）Ａｃ２Ｏ，ＤＭＡＰ，ＭｅＣＮ，室温，２４時間；（ｄ）ＮａＯＨ（１Ｎ），ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１），５℃，１６時間。
スキーム４：
【００８４】
【化１３】
2012532894.tif 000014
【００８５】
スキーム４．試薬および条件：（ａ）Ｐｄ／Ｃ（１０％），ＭｅＯＨ，ＡｃＯＨ，Ｈ２，４０ｐｓｉ，室温，２４時間；（ｂ）ＡｃＣｌ，乾燥ＭｅＯＨ，０℃〜室温，４８時間；（ｃ）ＤＢＵ，乾燥ＤＣＭ，０℃〜室温，１６時間；（ｄ）ＮａＯＭｅ（１Ｎ），乾燥ＭｅＯＨ，０℃〜室温，５時間；（ｅ）ＮａＯＨ（１Ｎ），ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ，０℃〜室温，３時間。
スキーム５：
【００８６】
【化１４】
2012532894.tif 000015
【００８７】
スキーム５．試薬および条件：（ａ）ＡｃＢｒ，乾燥ＭｅＯＨ，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，０℃〜室温，８時間；（ｂ）ＤＢＵ，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，０℃〜室温，２時間。
置換基Ｘ３を変更する代表的な方法を、スキーム６〜８に示す（実施例２５〜３０に記載）。
スキーム６：適切に保護された前駆体のＣ−４水酸基の選択的アルキル化は、Ａｇ２Ｏまたは水素化物試薬の存在下で、アルキルハライドを使用して行うことができる（スキーム６にて例示）［たとえば、Ｔｉｎｄａｌ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００７）１７，１６５５−１６５８；Ｉｋｅｄａ，Ｋ．ら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（２００１）３３０，３１−４１に記載］（実施例２５〜２８に記載）。導入されたアルキル基は、さらに、修飾することができる［たとえば、Ｉｋｅｄａ，Ｋ．ら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（２００１）３３０，３１−４１に記載］。
スキーム６：
【００８８】
【化１５】
2012532894.tif 000016
【００８９】
スキーム６．試薬および条件：（ａ）ＮａＯＭｅ（１Ｎ），乾燥ＭｅＯＨ，０℃〜室温，４時間；（ｂ）２，２−ジメトキシプロパン，アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂，無水アセトン，室温，１６時間；（ｃ）ヨウ化エチル，ナトリウム水素化物、乾燥ＤＭＦ，０℃，２時間；（ｄ）酢酸水溶液（８０％），８０℃，１時間；（ｅ）ＮａＯＨ（０．１Ｎ），ＭｅＯＨ，Ｈ２Ｏ，０℃〜室温，１２時間。
【００９０】
スキーム７および８：アセトアミドのＣ−５位とＣ−４位との間にオキサゾリンを形成することにより（スキーム７および８にて例示）、アジド（スキーム８にて例示）、またはＣ−４位へのチオールアセテート［たとえば、非特許文献２９の２４４，１８１−１８５に記載］（実施例２９および３０に記載）のような、次の置換基（Ｘ３）の導入が可能になる。導入されたアジド基は、さらに、修飾することができる［たとえば、Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９９５）１１７３−１１８０；ＬｕおよびＧｅｒｖａｙ−Ｈａｇｕｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（２００７）３４２，１６３６−１６５０に記載］。
スキーム７：
【００９１】
【化１６】
2012532894.tif 000017
【００９２】
スキーム７．試薬および条件：（ａ）ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，室温，４８時間。
スキーム８：
【００９３】
【化１７】
2012532894.tif 000018
【００９４】
スキーム８．試薬および条件：（ａ）ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ，乾燥ＭｅＯＨ，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，室温，２０時間；（ｂ）アジドトリメチルシラン，無水ｔＢｕＯＨ，８０℃，２４時間。
本発明の化合物（ここで、Ｘ２は、酸素を介して骨格に結合している）を調製する代表的な方法を、スキーム９および１０に示す（実施例３１〜４３に記載）。
【００９５】
スキーム９：水酸基を、α−β不飽和エステルとジハライドとの反応［たとえば、非特許文献１６に記載するような］（実施例３１）、そのように形成したジブロミドのαブロミドの選択的加水分解（たとえば、実施例３１に記載）、そのように形成したブロモヒドリンからのエポキシドの形成［たとえば、非特許文献１６に記載］（実施例３２に記載）、およびα位でのカルボキシレートへの攻撃によるエポキシドの開環［たとえば、非特許文献１６に記載］（実施例３３に記載）によって、α−β不飽和エステル官能基の操作により（スキーム９に例示するような）、カルボキシレートへβ導入することができる。エポキシドを開環し、アルキル基［たとえば、非特許文献１６に記載］、またはアシル基［たとえば、Ｔｉｍｍｅｒｓ，Ｃ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）１７，４７１−４８７に記載されているような方法を使用して］を導入してもよい。β−水酸基を、Ａｇ２Ｏまたは水素化物試薬の存在下で（実施例３４および３９に記載）、アルキルハライドを使用して、アルキル化することができる。次いで、カルボキシレートへのα置換基を、β−脱離を可能にするのに適切な脱離基に変換する。この置換基がｐ−メトキシベンジルオキシの場合、前記ｐ−メトキシベンジル基は、たとえば、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または２，６−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）（実施例３５および４０に記載）を使用する酸化的開裂によって、除去することができる。α水酸基の脱離基への変換は、先に記載したように（スキーム１）行うことができる。αブロマイドのカルボキシレートへの導入は、水酸基のアセテートへの変換、次いでＨＢｒ／ＡｃＯＨ（実施例３７に記載）またはＴＭＳＢｒ（実施例４３に記載）のような臭素化試薬との反応により、行うことができる。ＨＢｒのβ−脱離によるβ−置換α−β−カルボキシレート官能基の形成は、たとえば、ＤＢＵまたはトリエチルアミン（実施例３７および４３に記載）のような塩基を使用して行うことができる。
スキーム９：
【００９６】
【化１８】
2012532894.tif 000019
【００９７】
スキーム９．試薬および条件：（ａ）Ｂｒ２，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，０℃，０．２時間；（ｂ）Ｎａ２ＣＯ３，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，０℃，０．２５時間，室温，０．５時間；（ｃ）ＤＢＵ，乾燥ＭｅＣＮ，Ｎ２，室温，０．２５時間；（ｄ）ｐ−メトキシベンジルアルコール，ＣＳＡ，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，Ｎ２，０℃，０．２５時間，室温，１時間；（ｅ）Ｃ２Ｈ５Ｉ，Ａｇ２Ｏ，ＭＳ４Å，乾燥ＤＭＦ，Ｎ２，室温，１６時間；（ｆ）ＤＤＱ，ＣＨ２Ｃｌ２Ｈ２Ｏ，室温，５４時間；（ｇ）Ａｃ２Ｏ，ＤＭＡＰ，ピリジン，室温，１６時間；（ｈ）ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（３３％），乾燥ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ，Ｎ２、０℃，１時間，室温，２時間；（ｉ）ＤＢＵ，乾燥ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ，０℃〜室温，１２時間；（ｊ）ＮａＯＨ（１Ｎ），ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１），５℃，１２時間。
【００９８】
置換基Ｘ２を変更する代表的な方法を、スキーム１０および１１に示す。
スキーム１０：Ｃ−３に導入された側鎖を、公知の手順に従って、さらに修飾することができる。たとえば、Ｘ２が−Ｏ−ＣＨ２ＣＮである場合、たとえば、アミンへの還元（実施例４２に記載）、続いてアミンのアジドへの変換（実施例４２に記載）によって、シアノ基のさらなる操作を行うことができる。Ｘ２が−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２［たとえば（３８）］の場合、前記アミンは、標準条件下でのアシル化により、さらに修飾することができる。
スキーム１０：
【００９９】
【化１９】
2012532894.tif 000020
【０１００】
スキーム１０．試薬および条件：（ａ）ＢｒＣＨ２ＣＮ，Ａｇ２Ｏ，ＴＢＡＩ，ＭＳ４Å，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２，室温，１６時間；（ｂ）ＤＤＱ，ＣＨ２Ｃｌ２Ｈ２Ｏ，室温，５４時間；（ｃ）Ａｃ２Ｏ，ＤＭＡＰ，乾燥Ｐｙｒ，室温，１６時間；（ｄ）Ｐｄ／Ｃ（１０％），ＨＣｌ（１Ｍ），Ｈ２，４０ｐｓｉ，室温，１６時間；（ｅ）ＴｆＮ３，ＣｕＳＯ４，Ｅｔ３Ｎ，ピリジン，５℃，０．２時間，室温，１６時間；（ｆ）ＴＭＳＢｒ，乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎ２，０℃〜室温，５６時間；（ｇ）ＤＢＵ，ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ，Ｎ２，０℃〜室温，１６時間。
スキーム１１：アジド基の置換トリアゾールへの合成による、側鎖Ｘ２の操作の代表的な方法を、スキーム１１に示す（実施例４４および４５に記載）。１，３−双極性シクロ付加反応で、アジドは、置換アルキンと反応し、置換トリアゾールを生成することができる［たとえば、ＬｕおよびＧｅｒｖａｙ−Ｈａｇｕｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（２００７）３４２，１６３６−１６５０に記載され；およびＢｏｃｋ，Ｖ．Ｄ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００６）５１−６８にて検証］。
スキーム１１：
【０１０１】
【化２０】
2012532894.tif 000021
【０１０２】
スキーム１１．試薬および条件：（ａ）２−メチル−４−ペンチン，ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ，アスコルビン酸ナトリウム，ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（１：１），５０℃，４時間；（ｂ）ＡｃＢｒ，ＭｅＯＨ，ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ，０℃，１時間，室温，５６時間；（ｃ）ＤＢＵ，ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ，Ｎ２，０℃〜室温，１６時間。
本発明の阻害剤（ここで、Ｘ５は、グリセロール側鎖［ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｓ．Ｊ．Ｆ．ら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００４）４８，４５４２−４５４９で記載されているような］である）の２価配列を生成する代表的な方法を、スキーム１２に示す。化合物（４５）のグリセロール側鎖を操作して、環状炭酸エステル（４６）としてＣ−８およびＣ−９水酸基を保護し［たとえば、Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｄ．Ｍ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）３４，５６３−５７４；ＭａｃＤｏｎａｌｄら（２００４）；ＬｕおよびＧｅｒｖａｙ−Ｈａｇｕｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（２００７）３４２，１６３６−１６５０に記載］、次いで、（４７）を得るＣ−４水酸基の選択的アシル化により、Ｃ−７水酸基を反応に供する。ジイソシアネートとの直接反応により［たとえば、ＭａｃＤｏｎａｌｄら（２００４）に記載されているような］、またはｐ−ニトロフェニルエステルを介し、続くジアミンとの反応により［たとえば、ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｓ．Ｊ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５）４８，２９６４−２９７１に記載］、カルバメートとしてＣ−７水酸基から官能化し、保護された２価の化合物（４８）を得る。保護基を除去して、２価の化合物（４９）を得る。
スキーム１２：
【０１０３】
【化２１】
2012532894.tif 000022
【０１０４】
スキーム１２．試薬：（ａ）カルボニルジイミダゾール、アセトニトリル、ＤＣＭ；（ｂ）Ａｃ２Ｏ、ピリジン；（ｃ）ＯＮＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮＯ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；（ｄ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｅ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ。
先に記載したように、本発明の化合物には数多くの一般的な調製方法がある。一態様では、一般式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的な前駆体は、一般式（ＩＶ）（式中、Ｚは、Ｘ６のβ水素とともに、（ＩＶ）から除去され、α，β−不飽和化合物（ＶＩＩ）を形成する基であり、ここで、Ｘ６はＸ１、または、次いで修飾されることによりＸ１を得ることができる官能基である）の化合物である。たとえば、Ｘ６が変性されてＸ１を形成しうる官能基である場合、Ｘ６は、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＲ’、ＣＮまたはチアゾール（ここで、Ｒ’は保護基である）から選択することができるが、これらに限定されない。一般的に、ＣＨＯおよびＣＨ２ＯＲ’は、酸化方法を使用して、Ｘ１（ここで、Ｘ１はカルボキシレート官能基である）に変換することができる。一般的に、ＣＮは、酸性または塩基性条件下での反応により、Ｘ１（ここで、Ｘ１は、カルボキシレート官能基である）に変換することができる。一般的に、チアゾールは、メチルトリフラート、水素化ホウ素ナトリウム、およびＣｕＣｌ２−ＣｕＯの連続的な使用のような一連の反応（たとえば、Ｄｏｎｄｏｎｉ，Ａ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９８）５４，９８５９−９８７４に記載）によって、Ｘ１（ここで、Ｘ１は、カルボキシレート官能基である）に変換することができる。（ＩＶ）タイプの化合物からα，β−不飽和化合物（ＶＩＩ）を生成する多くの方法があり、そのうちの多くは、方法の項に記載され、例示されている。
【０１０５】
【化２２】
2012532894.tif 000023
【０１０６】
Ｚがハライドである場合の（ＩＶ）から（ＶＩＩ）の形成は、たとえば、塩基を使用することにより［たとえば、Ｂｌａｔｔｎｅｒ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ（１９８０）１５３５−１５３９；ＲｙｅおよびＷｉｔｈｅｒｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２）６７，４５０５−４５１２に記載］、または銀または水銀化合物のような重金属試薬を使用することにより［たとえば、ＴｏｋｕｙａｍａおよびＫａｎｊｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９６９）２３８３−２３８５；Ｓｏｍｓａｋ，Ｌ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（１９８９）１９５，ｃ１−ｃ２に記載］行うことができる。Ｚがアシルオキシの場合、（ＩＶ）から（ＶＩＩ）の形成は、たとえば、ルイス酸を使用することにより［たとえば、Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ．ら，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（１９９６）２８９，６７−７５に記載］行うことができる。Ｚがアルコキシの場合、（ＩＶ）から（ＶＩＩ）の形成は、たとえば、酢化分解条件下で［たとえば、非特許文献１０の２０１７に記載］行うことができる。Ｚが亜リン酸塩である場合、（ＩＶ）から（ＶＩＩ）の形成は、たとえば、ルイス酸を使用することで［たとえば、Ｓｔｏｌｚ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００４）６９，６６５−６７９に記載するように］行うことができる。
【０１０７】
一般式（ＩＶ）（式中、Ｚはハライドである）の化合物は、方法の項で記載し、例示するように形成することができる。また、一般式（ＩＶ）（式中、Ｚはハライドである）の化合物は、一般式（ＶＩ）（式中、Ｑは、−ＣＯＯＲ’，−ＣＮおよび−ＣＨ２ＯＲ’（ここで、Ｒ’は保護基である）から選択することができるが、これらに限定されない）の化合物のハロゲン化により、（ＩＶ）（式中、Ｚはハライドである）を得ることにより［たとえば、Ｂｌａｔｔｎｅｒ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ（１９８０）１５３５−１５３９；ＲｙｅおよびＷｉｔｈｅｒｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００２）６７，４５０５−４５１２に記載するように］形成することもできる。
【０１０８】
【化２３】
2012532894.tif 000024
【０１０９】
また、一般式Ｉの化合物は、一般構造（Ｖ）のＣ−２置換グリカールの直接リチウム化（たとえば、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．Ｒ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８７）２８，６５９１−６５９４に記載）によって、調製してもよい。
【０１１０】
【化２４】
2012532894.tif 000025
【０１１１】
実施例
以下の実施例は、前記スキームに関する。新しい化合物についてはすべて、期待分光分析データを載せた。
塩基触媒エステル加水分解の一般的な方法：
化合物（０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０％，４ｍＬ）水溶液を、５℃または室温で、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を使用してｐＨ１３に調整する。溶液を５℃または室温で攪拌し、反応の進行を、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２：１）でモニターする。２〜２４時間後、アンバーライト（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂を加え、ｐＨ３に調整し、反応混合物をろ過し、樹脂をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）（２５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空下で濃縮乾固する。粗生成物を水に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を使用して、溶液のｐＨをｐＨ７に調整し、溶液を凍結乾燥する。生成物は、逆相ＨＰＬＣによって精製することができる。
交差複分解反応の一般的な方法：
アリル誘導体（６）（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１９．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、オレフィン（非環状アルケン）（１．９４ｍｍｏｌ）、次いでグラブス第二世代触媒（１〜１５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を２０〜６０℃で１２〜６０時間攪拌する。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、置換オレフィンを白色泡状物として得る。
実施例１
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−エリスロ−β−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソネート（３）：
ブロモヒドリン（２）（１．５５ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）［（１）から、非特許文献１６に記載の方法に従って調製］の乾燥トルエン（２５ｍＬ）溶液に、アリルトリブチルスズ（４．３３ｇ，１３．１１ｍｍｏｌ）およびアゾ−ビス−イソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（４４ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で加えた。反応混合物を、真空下、室温で２０分間、次いで１００℃で８時間攪拌した（ＴＬＣ分析により出発物質は完全に消滅）。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を石油エーテルで洗浄した（３×２０ｍＬ）。アセトニトリル抽出物を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、アリル誘導体（３）（非特許文献１８）を白色固体（８２５ｍｇ，５７％）として得た。
Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８５（ＮＨＣＯＣＨ３），１．９８，１．９９，２．０６，２．１０（４ｓ，１４Ｈ，ＯＣＯＣＨ３×４，−ＣＨ２−），２．４８−２．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），４．３７（ｓ，１Ｈ，２−ＯＨ），４．８７−４．９３（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨ２），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．５１−５．６５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，−ＣＨ＝）。ＬＲＭＳ（＋ｖｅモード）：ｍ／ｚ５５４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例２
メチル５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−エリスロ−α−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソネート（４）：
アリル誘導体（３）（７００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１６ｍＬ）溶液に、無水酢酸（８ｍＬ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．５ｍｇ，１ｍｏｌ％）を、Ｎ２下で室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した（ＴＬＣ分析により出発物質は完全に消滅）。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、０．１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で続けて洗浄した。有機相を乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，４：１）で精製し、標題化合物を白色固体（７２０ｍｇ，９５％）として得た。
Ｒｆ０．４（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７８，１．９３，１．９５，１．９７，２．０７，２．１１（６×ｓ，１８Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×５），２．０１−２．０５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），２．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１２（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），４．８１−４．８９（ｍ，３Ｈ，＝ＣＨ２−，Ｈ−８），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．５９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），５．７２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．７，２０．９（ＯＣＯＣＨ３×４），２２．９（ＮＨＣＯＣＨ３），３０．９（−ＣＨ２−），４５．６（Ｃ−５），４９．２（Ｃ−６），５３．１（ＣＯＯＣＨ３），６２．０（Ｃ−９），６８．０（Ｃ−８），７２．２（Ｃ−４），７２．４（Ｃ−３，Ｃ−７），９９．３（Ｃ−２），１１５．７（＝ＣＨ２），１３５．３（−ＣＨ＝），１６５．６（Ｃ−１），１６７．８（ＮＨＣＯＣＨ３），１７０．２，１７０．６，１７０．９，１７１．１（ＯＣＯＣＨ３×５）；ＬＲＭＳ［Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ１４］（＋ｖｅイオンモード）（ｍ／ｚ）：５９５．９［Ｍ＋Ｎａ］＋，５３３．８。
実施例３
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（６）：
氷−水浴中で冷却しながら、無水ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ，０．０８ｍｏｌ）をゆっくりとＡｃＣｌ（１０ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）に滴下した（注：この反応は発熱反応であり、メタノールを急速に添加すると、ＨＣｌガスが激しく放出する結果となる可能性がある）。得られた溶液を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＡｃＣｌ（１０ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）の混合物中の酢酸グリコシル（４）（２２５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）冷溶液に加えた。次いで、反応混合物を、密閉（ガラス栓がされた）丸底フラスコ中で、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン（３×２０ｍＬ）と共沸し、塩化グリコシル（５）をオフホワイト泡状物として得た。粗塩化物を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り、これにＤＢＵ（２３２μＬ，１．５６ｍｍｏｌ，４モル当量）を加え、反応物を、Ｎ２下、室温で８時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、クロロホルムに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で続けて洗浄した。有機相を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，３：２）で精製し、標題化合物を白色固体（９３ｍｇ，単離収率：４６％，２ステップの補正収率：９１％（回収した出発物質に基づく））として得た。
Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８５，２．００，２．０２，２．０３，２．０７（５×ｓ，１５Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ，＝ＣＨ２），５．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．５０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．６２−５．７６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．７，２０．８（ＯＣＯＣＨ３×４），２３．０（ＮＨＣＯＣＨ３），３１．５（−ＣＨ２−），４７．５（Ｃ−５），５２．２（ＣＯＯＣＨ３），６２．０（Ｃ−９），６８．２（Ｃ−７），７０．４（Ｃ−４），７１．０（Ｃ−８），７６，２（Ｃ−６），１１６．３（＝ＣＨ２），１２０．２（Ｃ−３），１３４．９（−ＣＨ＝），１４１．４（Ｃ−２），１６２．２（Ｃ−１），１６９．９，１７０．１，１７０．２，１７０．５，１７１．１（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４）。ＬＲＭＳ［Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ１２］（＋ｖｅイオンモード）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，４７６．２，４１６．１，２３１．９。
実施例４
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（７）：
化合物（６）を、一般的な手順に従って５℃で１２時間脱保護した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物を白色固体（３２ｍｇ，単離収率：５１％，補正収率：６０％（回収した出発物質に基づく））として得た。
Ｒｆ０．１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．８２−３．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），４．０９−４．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．０３−５．１４（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨ２），５．７９−５．９３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２２．０（ＮＨＣＯＣＨ３），３０．２（−ＣＨ２−），５０．５（Ｃ−５），６２．９（Ｃ−９），６８．１（Ｃ−７），６８．９（Ｃ−４），６９．８（Ｃ−８），７５．４（Ｃ−６），１１５．７（＝ＣＨ２），１１９．９（Ｃ−３），１３５．９（−ＣＨ＝），１７４．６（ＮＨＣＯＣＨ３）（Ｃ−１およびＣ−２は観測されず）；ＬＲＭＳ［Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ８］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：３５４［Ｍ＋Ｎａ］＋；（−ｖｅモード）３３０［Ｍ−１］＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ８に関する計算値：３３０．１１９４４１。測定値：ｍ／ｚ３３０．１１８０００。
実施例５
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（４，４−ジメチルペント−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（８ａ，Ｒ＝ｔ−ブチル）：
アリル誘導体（６）（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、３，３−ジメチル−１−ブテン（０．２９ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）、次いでグラブス第二世代触媒（２８ｍｇ，１５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を４０℃で２４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（８ａ）を白色泡状物（５２ｍｇ，３９％；補正収率：５９％（回収した出発物質に基づく））として得た。
Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３，１．８７（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．０２，２．０４，２．０５，２．０９（４×ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．１７（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−），５．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４４−５．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，−ＣＨ＝），５．５５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；ＬＲＭＳ［Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ１２］（＋ｖｅイオンモード）ｍ／ｚ：５９２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例６
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（４，４−ジメチルペント−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（９ａ，Ｒ＝ｔ−ブチル）：
化合物（８ａ，Ｒ＝ｔ−ブチル）を、一般的な手順に従って、室温で２４時間脱保護した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（９ａ）を白色固体（９ｍｇ，５３％）として得た。
Ｒｆ０．１（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２．５：０．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．８２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３，１．８９（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），３．９９−４．０１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．１７−５．２７（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），５．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２４．４（ＮＨＣＯＣＨ３），３１．２４（Ｃ（ＣＨ３）３），３１．６（−ＣＨ２−），３４．６（Ｃ（ＣＨ３）３），５３．０（Ｃ−５），６５．３（Ｃ−９），７０．５（Ｃ−７），７１．１（Ｃ−４），７２．３（Ｃ−８），７７．９（Ｃ−６），１２３．７（＝ＣＨ−），１２５．０（Ｃ−３），１４２．９（Ｃ−２），１４６．７（−ＣＨ＝），１７０．０（Ｃ−１），１７７．０（ＮＨＣＯＣＨ３）。ＬＲＭＳ［Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ８］ｍ／ｚ（−ｖｅイオンモード）：３８６．１［Ｍ−１］＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ１Ｏ８Ｎａ１（＋１）の計算値：４１０．１７８５３８。測定値：ｍ／ｚ４１０．１７９２００。
実施例７
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−シクロヘキシル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（８ｂ，Ｒ＝シクロヘキシル）：
アリル誘導体（６）（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１９．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、ビニルシクロヘキサン（０．２６ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）、次いでグラブス第二世代触媒（１９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，１２ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を、４０℃で４８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（８ｂ）を白色泡状物（５２ｍｇ，単離収率：４５％，補正収率：６４％（回収した出発物質に基づく））として得た。
Ｒｆ０．６５（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００−１．２７（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル），１．６５（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル），１．８６，２．０２，２．０４，２．０８（５ｓ，１６Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４，シクロヘキシル−ＣＨ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．２２−５．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，−ＣＨ＝），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．４０−５．４６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，＝ＣＨ−），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ［Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ１２］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：６１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例８
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−シクロヘキシル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（９ｂ，Ｒ＝シクロヘキシル）：
化合物（８ｂ，Ｒ＝シクロヘキシル）を、一般的な手順に従って、室温で２４時間脱保護した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（９ｂ）を白色固体（１２ｍｇ，単離収率：３３％）として得た。
Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．８２−１．１５（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル），１．４１−１．５２（ｍ，５Ｈ，シクロヘキシル），１．７６−１．７８（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ），１．８８（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．６７−３．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），３．９５−３．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．１９−５．２８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ−）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２１．９（ＮＨＣＯＣＨ３），２５．５，２５．７（Ｃ  シクロヘキシル），２９．１（−ＣＨ２−），３２．４（Ｃ  シクロヘキシル），３９．９（−ＣＨ−シクロヘキシル），５０．７（Ｃ−５），６２．８７（Ｃ−９），６８．２（Ｃ−７），６８．４（Ｃ−４），６９．６（Ｃ−８），７５．２（Ｃ−６），１１５．９（Ｃ−３），１２４．２（＝ＣＨ−），１３９．０（−ＣＨ＝），１６９．０（Ｃ−１），１７４．４（ＮＨＣＯＣＨ３）（Ｃ−２は観測されず）。ＬＲＭＳ［Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ８］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：４３６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，３９６．２，３１９．２，２１８．６，１７９．４，１３３．８；ｍ／ｚ（−ｖｅイオンモード）：４１２．２［Ｍ−Ｈ］＋，３４０．０，２６９．０，１９９．９，１６４．１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ１Ｏ８Ｎａ１（＋１）に関する計算値：４３６．１９５１７８。測定値：ｍ／ｚ４３６．１９４１８８。
実施例９
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−フェニル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（８ｃ，Ｒ＝Ｐｈ）：
アリル誘導体（６）（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１９．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、スチレン（０．２２ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）、次いでグラブス第二世代触媒（１９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，１２ｍｏｌ％）を加え、反応物を４０℃で２２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（８ｃ）を白色泡状物（３０ｍｇ，単離収率：２６％，補正収率：６４％（回収した出発物質に基づく））として得た。
Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８６，２．０２，２．０３，２．０４，２．１０（５ｓ，１５Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．０８−４．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−９’），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），５．２４−５．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４５−５．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−７），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．０４−６．１４（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−），６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ＝），７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．７，２０．８，２０．９（ＯＣＯＣＨ３×４），２３．１（ＮＨＣＯＣＨ３），３１．０（−ＣＨ２−），４７．６（Ｃ−５），５２．３（ＣＯＯＣＨ３），６２．０（Ｃ−９），６７．３（Ｃ−７），７０．４（Ｃ−４），７０．８（Ｃ−８），７６．２（Ｃ−６），１２０．３（Ｃ−３），１２６．１（＝ＣＨ−），１２６．５，１２７．２，１２８．５（ＡｒＣ），１３１．７（ＡｒＣＨ＝），１３７．１（Ｃ−２），１４１．４（Ａｒ  ｑ  炭素），１６２．３（Ｃ−１），１７０．０，１７０．１，１７０．６，１７１．１（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３，）；ＬＲＭＳ［Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ１２］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：６１２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１０
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−フェニル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（９ｃ，Ｒ＝Ｐｈ）：
化合物（８ｃ，Ｒ＝Ｐｈ）を、一般的な手順に従って、室温で２４時間脱保護した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（９ｃ）を白色固体（８ｍｇ，単離：４０％）として得た。
Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．８８（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），３．１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），４．０１−４．０３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．１２−６．２２（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ＝），７．０９−７．２１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２１．９（ＮＨＣＯＣＨ３），２９．５，３１．０（−ＣＨ２−），５０．５（Ｃ−５），６２．９（Ｃ−９），６８．０（Ｃ−７），６９．０（Ｃ−４），６９．８（Ｃ−８），７５．４（Ｃ−６），１２０．６（Ｃ−３），１２５．９（＝ＣＨ−），１２７．３，１２８．０，１２８．８（ＡｒＣ），１３０．７（Ａｒ−ＣＨ＝），１３７．３（Ｃ−２），１７４．６（ＮＨＣＯＣＨ３），（Ｃ−１は観測されず）。ＬＲＭＳ［Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ８］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：４３０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，３６８．１，２７６．９，２３７．８；ｍ／ｚ（−ｖｅイオンモード）：４０６．１［Ｍ−１］＋，３６２．１，３０８．１，２８４．１，２３５．９，１６８．９，１４０．９。；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ１Ｏ８Ｎａ１（＋１）に関する計算値：４３０．１４７２３８。測定値：ｍ／ｚ４３０．１４８１７３。
実施例１１
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（ｐ−トリル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（８ｄ，Ｒ＝４−ＣＨ３Ｐｈ）：
アリル誘導体（６）（９３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、４−メチルスチレン（０．２３ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）、次いでグラブス第二世代触媒（２２ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）を加え、反応物を４０℃で２２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（８ｄ）を白色泡状物（７５ｍｇ，単離収率：６９％，補正収率：７７％（回収した出発物質に基づく））として得た。
Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８５，２．０２，２．０３，２．０９（４×ｓ，１５Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４），２．２８（ｓ，３Ｈ，ｐ−トリル  ＣＨ３），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７），５．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．０４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨＡｒ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．７，２０．８，２０．９，２１．１（ＯＣＯＣＨ３×４），２３．１（ＮＨＣＯＣＨ３，ｐ−トリル  ＣＨ３），３１．０（−ＣＨ２−），４７．５（Ｃ−５），５２．２（ＣＯＯＣＨ３），６２．０（Ｃ−９），６７．３（Ｃ−７），７０．５（Ｃ−４），７０．８（Ｃ−８），７６．２（Ｃ−６），１２０．５（Ｃ−３），１２５．４（−ＣＨ＝），１２６．０（Ａｒ），１２９．２（Ａｒ），１３１．５（＝ＣＨ−Ａｒ），１３４．４（Ａｒ  ｑ  炭素），１３７．０（Ａｒ  ｑ  炭素），１４１．４（Ｃ−２），１６２．３（Ｃ−１），１７０．０，１７０．１，１７０．５，１７１．１（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４）；ＬＲＭＳ［Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ１２］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：６２６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，５８８．２，５３６．０，４４０．０，２６２．０
実施例１２
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（ｐ−トリル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（９ｄ，Ｒ＝４−ＣＨ３Ｐｈ）：
化合物（８ｄ，Ｒ＝４−ＣＨ３Ｐｈ）を、一般的な手順に従って、室温で２４時間脱保護した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（９ｄ）を白色固体（４５ｍｇ，単離：９４％）として得た。
Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．９８（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．２５（ｐ−トリル  ＣＨ３），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．５４−３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），４．１１−４．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．１７−６．２６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ａｒ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；δ２０．０（ｐ−トリル  ＣＨ３），２１．９（ＮＨＣＯＣＨ３），２９．４（−ＣＨ２−），５０．４（Ｃ−５），６２．８（Ｃ−９），６７．９（Ｃ−７），６８．９（Ｃ−４），６９．７（Ｃ−８），７５．３（Ｃ−６），１２１．４（Ｃ−３），１２５．９（Ａｒ），１２６．８（−ＣＨ２−ＣＨ＝），１２９．３（Ａｒ），１３０．５（＝ＣＨＡｒ），１３４．４（Ａｒ  ｑ  炭素），１３７．６（Ａｒ  ｑ  炭素），１４１．０（Ｃ−２），１７４．５（ＮＨＣＯＣＨ３）（Ｃ−１は観測されず）。ＬＲＭＳ［Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ８］ｍ／ｚ（−ｖｅイオンモード）：４２０．１［Ｍ−Ｉ］＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ１Ｏ８Ｎａ１に関する計算値：４４４．１６２８８８。測定値：ｍ／ｚ４４４．１６４１１５。
実施例１３
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート［８ｅ，Ｒ＝４−（ｔ−ブトキシ）Ｐｈ］：
アリル誘導体（６）（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）スチレン（０．２７ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）、次いでグラブス第二世代触媒（１７．８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）を加え、反応物を４０℃で２４時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（８ｅ）を白色泡状物（３０ｍｇ，単離収率：３１％，補正収率：５９％（回収した出発物質に基づく））として得た。
Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．８７，２．０２，２．０４，２．１０（５×ｓ，１５Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．９９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ａｒ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ［Ｃ３３Ｈ４３ＮＯ１３］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：６８４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１４
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［３’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−プロプ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸［９ｅ，Ｒ＝４−（ｔ−ブトキシ）Ｐｈ］：
化合物［８ｅ，Ｒ＝４−（ｔ−ブトキシ）Ｐｈ］を、一般的な手順に従って、室温で２４時間脱保護した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（９ｅ）を白色固体（１１ｍｇ，単離：６１％）として得た。
Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，６：３．５：０．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．１１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３，２．８１（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），３．９２−３．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．０２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨＡｒ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ［Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ９ ］ｍ／ｚ（−ｖｅイオンモード）：４７７．８［Ｍ−１］＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ１Ｏ９Ｎａ１（＋１）に関する計算値：５０２．２０４７５３。測定値：ｍ／ｚ５０２．２０７２５０。
実施例１５
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−ナフチル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート［８ｆ，Ｒ＝ナフチル］：
アリル誘導体（６）（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１９．５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、２−ビニルナフタレン（０．２９ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、次いでグラブス第二世代触媒（２４．６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）を加え、反応物を４０℃で２６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（８ｆ）を白色泡状物（９２ｍｇ，単離収率：７４％）として得た。
Ｒｆ０．６（トルエン：ＥｔＯＡｃ，１：４）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．０２，２．０３，２．０４，２．１１（４×ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．２３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ａｒ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７４−７．７７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．７，２０．８，２０．９（ＯＣＯＣＨ３×４），２３．１（ＮＨＣＯＣＨ３），３１．２１（−ＣＨ２−），４７．５（Ｃ−５），５２．３（ＣＯＯＣＨ３），６１．９（Ｃ−９），６７．３（Ｃ−７），７０．５（Ｃ−４），７０．８（Ｃ−８），７６．２（Ｃ−６），１２０．３（Ｃ−３），１２３．４（−ＣＨ＝），１２５．６，１２５．８，１２６．１，１２６．９，１２７．６，１２７．８，１２８．１（ＡｒＣ），１３１．７（＝ＣＨ−Ａｒ），１３２．７，１３３．５，１３４．５（Ａｒ  ｑ  炭素），１４１．４（Ｃ−２），１６２．３（Ｃ−１），１７０．０，１７０．１，１７０．５，１７１．１（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４）；ＬＲＭＳ［Ｃ３３Ｈ３７ＮＯ１２］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：６６２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，６３０．３，６０２．２。
実施例１６
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（３’−ナフチル−プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸［９ｆ，Ｒ＝ナフチル］：
化合物（８ｆ，Ｒ＝ナフチル）を、一般的な手順に従って、室温で１６時間脱保護した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（９ｆ）を白色固体（４７ｍｇ，単離：８３％）として得た。
Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２．５：０．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０１（ＮＨＣＯＣＨ３），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），３．７５−３．８８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’，１Ｈ，−ＣＨ２−），４．０６−４．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．４１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ−），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７４−７．７９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２１．２（ＮＨＣＯＣＨ３），２９．４（−ＣＨ２−），５１．４（Ｃ−５），６３．３（Ｃ−９），６８．４（Ｃ−７），６８．７（Ｃ−４），６９．８（Ｃ−８），７６．０（Ｃ−６），１２２．３（Ｃ−３），１２３．４（−ＣＨ＝），１２５．２，１２５．８，１２７．１，１２７．４，１２７．６，１２７．９（ＡｒＣ），１３１．２（＝ＣＨ−Ａｒ），１３２．８，１３３．７，１３５．１（Ａｒ  ｑ  炭素），１６２．３（Ｃ−１），１７３．５（ＮＨＣＯＣＨ３）；ＬＲＭＳ［Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ８］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：４８０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，４４０．１；ｍ／ｚ（−ｖｅイオンモード）：４５６．１［Ｍ−Ｈ］＋，４１２．１，３３４．０，３０４．０，２３６．９。
実施例１７
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［４’−（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート［８ｇ，Ｒ＝３，４−ジメトキシベンジル］：
アリル誘導体（６）（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３９ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、４−アリル−１，２−ジメトキシベンゼン（０．６６ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）、次いでグラブス第二世代触媒（３９ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，１２ｍｏｌ％）を加え、反応物を４０℃で４８時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（８ｇ）を白色泡状物（３０ｍｇ，単離収率：１２％，補正収率：４７％（回収した出発物質に基づく））として得た。
Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８６，１．９８，２．０２，２．０３（４×ｓ，１５Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．８２，３．８５（ＯＣＨ３×２），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．４２−５．５２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−７，−ＣＨ＝，＝ＣＨ−），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．６，２０．７，２０．８（ＯＣＯＣＨ３×４），２３．０（ＮＨＣＯＣＨ３），３０．３（−ＣＨ２−），３８．４（−ＣＨ２−），４７．４（Ｃ−５），５２．１（ＣＯＯＣＨ３），５５．８，５５．９（ＯＣＨ３×２），６２．０（Ｃ−９），６７．４（Ｃ−７），７０．４（Ｃ−４），７１．０（Ｃ−８），７６．２（Ｃ−６），１１１．２，１１１．８，１２０．２（ＡｒＣ），１２０．６（Ｃ−３），１２７．４（−ＣＨ＝ＣＨ−），１３１．４（−ＣＨ＝ＣＨ−），１３３．０（Ａｒ  ｑ  炭素），１４１．１（Ｃ−２），１４７．２，１４８．８（Ａｒ  ｑ  炭素），１６２．３（Ｃ−１），１６９．９，１７０．０，１７０．１，１７０．２，１７０．５（ＯＣＯＣＨ３×４，ＮＨＣＯＣＨ３）；ＬＲＭＳ［Ｃ３２Ｈ４１ＮＯ１４］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：６８６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１８
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−［４’−（３，４−ジメトキシフェニル）−ブタ−２’−エニル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸［９ｇ，Ｒ＝３，４−ジメトキシベンジル］：
化合物（８ｇ，Ｒ＝３，４−ジメトキシベンジル）を、一般的な手順に従って、室温で２４時間脱保護した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（９ｇ）を白色固体（１８ｍｇ，単離：８６％）として得た。
Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，６：３：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．８４（ＮＨＣＯＣＨ３），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．１０−３．１５（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ２−，−ＣＨ２−Ａｒ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．６５（ｓ，６Ｈ，２×ＯＭｅ），３．６７−３．７１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．０７−４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），５．３８（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−），５．５３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２１．９（ＮＨＣＯＣＨ３），２８．９（−ＣＨ２−），３７．５（−ＣＨ２−），５０．５（Ｃ−５），５５．６，５５．７（２×ＯＭｅ），６２．８（Ｃ−９），６８．１（Ｃ−７），６８．８（Ｃ−４），６９．８（Ｃ−８），７５．３（Ｃ−６），１１２．０，１１２．２，１２０．７（ＡｒＣ），１２８．３（＝ＣＨ−），１３０．９（−ＣＨ＝），１３４．５（Ｃ−３），１４６．２，１４８．０，１５８．０（Ａｒ  ｑ  炭素），１７４．５（ＮＨＣＯＣＨ３），（Ｃ−１，Ｃ−２は観測されず）；ＬＲＭＳ［Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ１０］ｍ／ｚ（−ｖｅイオンモード）：４８０．１［Ｍ−Ｈ］＋，４３９．１，３９４．２，２７７．０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ１Ｏ１０Ｎａ１（＋１）に関する計算値：５０４．１８４０１７。測定値：ｍ／ｚ５０４．１８５８６４。
実施例１９
メチル５−アセトアミド−３−Ｃ−（３’−アセトキシプロピル）−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（１１）：
アリル誘導体（６）（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、９−ＢＢＮのＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液（１．５４ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１２時間攪拌した。粗ボロン酸（１０）を、過酸化水素（２ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ，１Ｎ）を用いて、０℃で処理し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を乾燥アセトニトリルに、Ｎ２下で溶解し、これに無水酢酸（１ｍＬ）、次いでＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物（１１）を白色泡状物（２０ｍｇ，３ステップで９％）として得た。
Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．８８，２．０１，２．０２，２．０３，２．０８（５ｓ，１８Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×５），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），２．４３−２．５３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．００−４．０３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＯＡｃ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．２２−５．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２０．７，２０．８，２０．９（ＯＣＯＣＨ３×５，ＮＨＣＯＣＨ３），２３．９（−ＣＨ２−），２７．６（−ＣＨ２−），４７．３（Ｃ−５），５２．１（ＣＯＯＣＨ３），６２．０（Ｃ−９），６３．８（−ＣＨ２−ＯＡｃ），６７．４（Ｃ−７），７０．５（Ｃ−４），７０．９（Ｃ−８），７６．０（Ｃ−６），１２１．４（Ｃ−３），１４１．３（Ｃ−２），１６２．２（Ｃ−１），１７０．１，１７０．２，１７０．６，１７１．１，１７１．２（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×５）。ＬＲＭＳ（＋ｖｅモード）：ｍ／ｚ５９６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，５５４，５１４。
実施例２０
５−アセトアミド−３−Ｃ−（３’−ヒドロキシプロピル）−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（１２）：
化合物（１１）を、一般的な手順に従って、５℃で１６時間脱保護した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（１２）を白色固体（４２％）として得た。
Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．９１（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．４３−３．５１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９，−ＣＨ２−ＯＨ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），３．９８−４．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）。ＬＲＭＳ（−ｖｅモード）：ｍ／ｚ３４８．１［Ｍ−Ｉ］＋。
実施例２１
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロピル−Ｄ−エリスロ−β−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソネート（１３）：
アリル化合物（３）を、メタノール（４ｍＬ）に溶解し、これに酢酸（４ｍＬ）、次いでＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。反応物が入ったフラスコを真空で脱ガスし、次いで室温、水素（４０ｐｓｉ）下で、Ｐａｒｒ装置を使用して、水素化反応を行った。反応の進行をＴＬＣによってモニターし、出発物質が完全に消費された後、反応混合物をセライト床でろ過し、残渣をメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を減圧濃縮し、アルカン誘導体を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物（１３）を白色固体（９５ｍｇ，単離収率：９５％）として得た。
Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．１０−１．１９（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２−），１．８２（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），１．９５，１．９８，２．０３，２．０７（４ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３×４），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１１−４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），４．９６（ｔ，Ｊ＝１０．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．３１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２（−ＣＨ３），２０．７，２０．７，２０．８，２０．９，（ＯＣＯＣＨ３×４），２２．９（ＮＨＣＯＣＨ３），３０．３（−ＣＨ２−ＣＨ２−），４４．０（Ｃ−３），４９．６（Ｃ−５），５３．５（ＣＯＯＣＨ３），６２．６（Ｃ−９），６７．９（Ｃ−７），７０．４（Ｃ−６），７０．９（Ｃ−８），７４．４（Ｃ−４），９６．９（Ｃ−２），１７０．０，１７０．３，１７０．６，１７０．７，１７０．８，１７１．６（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４，ＣＯＯＣＨ３）。Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ１３：ＬＲＭＳ（−ｖｅイオンモード）：ｍ／ｚ５３１．５［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２２
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロピル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（１５）：
アリル誘導体（１３）（９５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の塩化アセチル（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、乾燥メタノール（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、密閉（ガラス栓がされた）丸底フラスコ中で、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン（３×５ｍＬ）と共沸し、塩化物（１４）をオフホワイト泡状物として得た。粗塩化物（９８ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に取り、ここにＤＢＵ（９２μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でＮ２下で１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、クロロホルムに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物（１５）を白色固体（７５ｍｇ，単離収率：８３％）として得た。
Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．３１−１．５３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），１．８８（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．０２，２．０４，２．０７，２．０９（４ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３×４），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７５，３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．２２−５．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４１−５．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，ＮＨ［Ｄ２Ｏ交換］），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．０（−ＣＨ３），２０．７，２０．８（ＯＣＯＣＨ３×４），２２．０（−ＣＨ２−），２３．１（ＮＨＣＯＣＨ３），２９．１（−ＣＨ２−），４７．６（Ｃ−５），５２．１（ＣＯＯＣＨ３），６２．０（Ｃ−９），６７．４（Ｃ−４），７０．６（Ｃ−７），７０．９（Ｃ−８），７６．１（Ｃ−６），１２２．７（Ｃ−３），１６２．３（Ｃ−２），１７０．１，１７０．５（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４，ＣＯＯＣＨ３）。Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ１２；ＬＲＭＳ（＋ｖｅイオンモード）：ｍ／ｚ５３７．８［Ｍ＋Ｎａ］＋４５５．８（Ｍ−ＣＯＯＣＨ３）；ＬＲＭＳ（−ｖｅイオンモード）：ｍ／ｚ５１３．６［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２３
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロピル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（１６）：
化合物（１５）（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を無水メタノールに溶解し、氷浴を使用して、溶液を０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（１Ｍ）溶液を反応混合物に加え、１０分後、反応混合物を室温にした。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニターした。反応混合物をアンバーライト（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂を使用して、ｐＨ６に調整し、溶液を綿栓でろ過した。樹脂を水で洗浄し、合わせたろ液を蒸発乾固し、脱アセチル化された生成物を、オフホワイト固体（４３ｍｇ，単離収率：１００％）として得た。脱アセチル化された化合物を、一般的な手順に従って、室温で３時間脱保護した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（１６）を白色固体（２９ｍｇ，単離収率：７１％）として得た。
Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５，７．２Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．２６−１．５９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．０５（ｓ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．３１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），２．５０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．８４−３．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），４．１２−４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．０（−ＣＨ３），２１．１（−ＣＨ２−），２２．０（ＮＨＣＯＣＨ３），２７．９（−ＣＨ２−），５０．５（Ｃ−５），６２．９（Ｃ−９），６８．０（Ｃ−７），６８．８（Ｃ−４），６９．８（Ｃ−８），７５．３（Ｃ−６），１６２．３（Ｃ−１），１７４．６（ＮＨＣＯＣＨ３），（Ｃ−２およびＣ−３は観測されず）；Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ８：ＬＲＭＳ（−ｖｅイオンモード）：ｍ／ｚ３３１．８［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２４
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−プロペニル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（１７）：
氷−水浴で冷却しながら、無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）をゆっくりと酢酸グリコシル（４）（１２８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＡｃＢｒ（１０ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）溶液に滴下した。（注：この反応は発熱反応であり、メタノールを急速に添加すると、ＨＣｌガスが激しく放出する結果となる可能性がある）。次いで、反応混合物を、密閉（ガラス栓がされた）丸底フラスコ中で、室温で８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン（３×２０ｍＬ）と共沸し、臭化グリコシルをオフホワイト泡状物として得た。粗臭化物を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に取り、これにＤＢＵ（９９μＬ，０．６６ｍｍｏｌ，３モル当量）を加え、反応物をＮ２下、室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、クロロホルムに取り、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で順番に洗浄した。有機相を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（アセトン／ヘキサン，３０：７０）で精製し、標題化合物（１７）を白色固体（６４ｍｇ，単離収率：５６％，２ステップで）として得た。
Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．９０（ＮＨＣＯＣＨ３），２．０２，２．０３，２．０４，２．０８（４×ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３×４），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−９），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，８．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．５０−５．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，＝ＣＨ−），５．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ＝）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．２（−ＣＨ３），２０．７，２０．８（ＯＣＯＣＨ３×４），２３．１（ＮＨＣＯＣＨ３），４８．０（Ｃ−５），５２．３（ＣＯＯＣＨ３），６１．８（Ｃ−９），６７．０（Ｃ−７），６７．３（Ｃ−４），７０．３（Ｃ−８），７６．０（Ｃ−６），１１９．５（Ｃ−３），１２３．８（＝ＣＨ−），１２８．８（＝ＣＨ−），１４０．８（Ｃ−２），１６２．３（Ｃ−１），１６９．９，１７０．１，１７０．６，１７０．９（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×４）。ＬＲＭＳ［Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ１２］（＋ｖｅイオンモード）ｍ／ｚ：５３６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例２５
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（１８）：
化合物（６）（１２７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を無水メタノールに溶解し、氷浴を使用して溶液を０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド溶液（１Ｍ）を、反応混合物に加え、１０分後、反応混合物を室温にした。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニターした。反応混合物をアンバーライト（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂を使用してｐＨ６の酸性とし、溶液を綿栓でろ過した。樹脂を水洗し、合わせたろ液を蒸発乾固し、脱アセチル化された化合物（１８）を、オフホワイト固体［ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，４：１）：Ｒｆ０．２］として得た。粗生成物をさらに精製することなく、次の８，９−Ｏ−イソプロピリデン誘導体に使用した。９８％の粗収率を得た。
実施例２６
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（１９）：
化合物（１８）をアルゴン雰囲気下、室温で乾燥アセトン（２ｍＬ）および２，２−ジメトキシプロパン（１ｍＬ）の混合物に溶解した。これにアンバーライト（登録商標）ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。ろ過により樹脂を除去し、溶媒を蒸発させた後、続いて、乾燥ＮＥｔ３で処理し、得られた残渣をＤＣＨに再懸濁することにより、生成物（１９）を白色析出物として、定量的収率（６０ｍｇ，７１％）で得た。
Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ［Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ８］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；（−ｖｅイオンモード）：３８４．１［ｍ−１］＋。
実施例２７
メチル５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−４−Ｏ−エチル−８，９−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（２０）：
化合物（１９）（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液に、ヨウ化エチル（２０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで水素化ナトリウム（４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、反応混合物を０．１ｍＬの乾燥ＭｅＯＨで急冷し、ＤＭＦの蒸発および水による抽出から成る検査の後、粗生成物を溶出液として５：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、クロマトグラフに供し、目的の生成物（２０）をオフホワイト泡状物（２５ｍｇ，４７％）として得た。
Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ［Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ８］ｍ／ｚ（＋ｖｅイオンモード）：４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；（−ｖｅイオンモード）：４１２．１［ｍ−ｌ］＋。
実施例２８
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−４−Ｏ−エチル−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（２２）：
脱保護ステップには、Ｃ−８およびＣ−９水酸基を保護するイソプロピリデン基を先ず除去し、次いでＣ−１カルボン酸の脱エステル化が含まれていた。（２０）の脱イソプロピリデン化を、８０％のＡｃＯＨを使用して、８０℃で１時間行った。ＡｃＯＨを蒸発させた後、（２１）の脱エステル化を、一般的な手順に従って、０℃〜室温で１２時間行った。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥し、標題化合物（２２）を白色固体（１８ｍｇ，８３％）として得た。
Ｒｆ０．２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２．５：０．５）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２，６．９Ｈｚ，３Ｈ，（−ＣＨ３−），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．５３−３．６８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９，−ＣＨ２−ＣＨ３），３．７８−３．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，Ｈ−９’），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．０１−５．１２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−），５．８０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．１（−ＣＨ３），２２．４（ＮＨＣＯＣＨ３），３１．０（−ＣＨ２−），４７．７（Ｃ−５），６３．８（Ｃ−９），６５．２（−ＣＨ２−ＣＨ３），６８．５（Ｃ−７），７０．３（Ｃ−４），７６．１（Ｃ−８），７６．８（Ｃ−６），１１６．４（−ＣＨ２−），１１６．８（Ｃ−３），１３６．４（−ＣＨ＝），１４４．９（Ｃ−２），（Ｃ−１およびＮＨＣＯＣＨ３は観測されず）。ＬＲＭＳ［Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ８］：ｍ／ｚ（−ｖｅイオンモード）：３５８．１［Ｍ−Ｈ］＋，３１４．１，２４８．７，２０７．９，１７７．９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ１Ｏ８Ｎａ１（＋１）に関する計算値：３８２．１４７２３８。測定値：ｍ／ｚ３８２．１４７９１１。
実施例２９
２−メチル−（メチル７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−タロ−ノン−２−エノナート）−［４，５−ｄ］−２−オキサゾリン（２３）
アリル誘導体（４）（１００ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（２１７μＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニターした。次いで、前記混合物を、攪拌しているＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）を含む氷（１．５ｇ）−水（４．５ｍＬ）混合物にゆっくりと注ぎ入れた。水層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、続いて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機ろ液を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィ（アセトン−ヘキサン，３０：７０）で精製し、標題化合物（２３）を白色泡状物（４８ｍｇ，６１％）として得た。
Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０１，２．０４，２．０６，２．１（４×ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３×３およびオキサゾリン  Ｍｅ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），４．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），５．０６−５．１８（ｍ，２Ｈ，＝ＣＨ２），５．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，２．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），５．８５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ＝）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．２（オキサゾリン  −ＣＨ３），２０．６，２０．８，２０．９（ＯＣＯＣＨ３×３），３２．８（−ＣＨ２−），５２．２（ＣＯＯＣＨ３），６２．０（Ｃ−９），６２．２（Ｃ−５），６８．６（Ｃ−７），７０．３（Ｃ−８），７４．７（Ｃ−４），７６．４（Ｃ−６），１１７（＝ＣＨ２），１２１．５（Ｃ−３），１３４．６（＝ＣＨ−），１４２．２（Ｃ−２），１６２．３（Ｃ−１），１６６．８（オキサゾリン  ＣＯ），１６９．６，１６９．８，１７０．７（ＯＣＯＣＨ３×３）。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ１０：ＬＲＭＳ（＋ｖｅイオンモード）：ｍ／ｚ４７６．４［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例３０
メチル５−アセトアミド−７，８，９−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−４−アジド−３−Ｃ−（プロプ−２’−エニル）−３，４，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（２４）：
アリル誘導体（６）（３７５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、無水メタノール（２３ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、次いでボロントリフルオリドジエチルエーテラート（９１６μＬ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで、前記混合物を、攪拌しているＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）を含む氷（１．５ｇ）−水（４．５ｍＬ）混合物にゆっくりと注ぎいれた。水層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、続いて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機ろ液を蒸発させて、粗生成物（２３）（３１３ｍｇ，７５％）を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。オキサゾリン誘導体（２３）（３１３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の無水ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で、アジドトリメチルシラン（７６４μＬ，５．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を塩酸（０．１Ｎ，４ｍＬ）および水（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィ（アセトン−ヘキサン，３０：７０）で精製し、標題化合物（２４）を白色泡状物（１０５ｍｇ，３１％）として得た。
Ｒｆ０．８（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．９７，２．０２，２．０３，２．１２（４ｓ，１２Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×３），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１０−４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−９），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−９’），５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）［Ｄ２Ｏ交換］，５．９５（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−），６．９９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ＝）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．２（−ＣＨ３），２０．７，２０．８（ＯＣＯＣＨ３×３），２３．４（ＮＨＣＯＣＨ３），４９．９（Ｃ−５），５２．３（ＣＯＯＣＨ３），５８．４（Ｃ−４），６１．７（Ｃ−９），６７．６（Ｃ−７），７０．０（Ｃ−８），７５．４（Ｃ−６），１１９．７（Ｃ−３），１２３．９（−ＣＨ＝），１３０．４（＝ＣＨ−ＣＨ３），１４０．８（Ｃ−２），１６２．４（Ｃ−１），１６９．８，１７０．２，１７０．３，１７０．６（ＮＨＣＯＣＨ３，ＯＣＯＣＨ３×３）。Ｃ２１Ｈ２８ＮＯ１０：ＬＲＭＳ（＋ｖｅイオンモード）：ｍ／ｚ５１８．８［Ｍ−Ｈ］＋，４９０．９，４３０．８，３７０．８，３０６．８，２５７．９。
実施例３１
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−ブロモ−Ｄ−エリスロ−β−Ｌ−マンノ−ノン−２−ウロピラノソネート（２６）：
２，３−ジブロミド（２５）（３３０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）［（１）から、非特許文献１６の方法に従って生成］の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、炭酸銀（２１５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および過塩素酸銀（１６２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を光から保護し、０℃で１５分間、さらに室温で３０分間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン，６：４）で精製し、標題化合物（２６）（非特許文献１６）を、白色固体（２７６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，９３％）として得た。
Ｒｆ０．３６（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９０（ＮＨＣＯＣＨ３），２．０３，２．０８，２．０９，２．１６（４ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９，８＝８．２Ｈｚ，Ｊ９，９，＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−９），４．３８−４．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝３．７Ｈｚ，Ｈ−３），４．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝２．２Ｈｚ，Ｊ９’，９＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−９’），５．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝１．５Ｈｚ，Ｊ７，８＝３．６Ｈｚ，Ｈ−７），５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，３＝３．７Ｈｚ，Ｊ４，５＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−４），５．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．１０（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝６．０２Ｈｚ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９２．４，５９４．４［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例３２
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，３−アンヒドロ−５−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−β−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソネート（２７）：
非特許文献１６の方法に従って、（２６）（４２６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で室温で、ＤＢＵ（１４０μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで溶液をシリカ−ゲルカラムに適用し、クロマトグラフィ（トルエン／アセトン，３：２）に供し、標題化合物（２７）（非特許文献１６）（３１５ｍｇ，収率：８５％）を白色泡状物として得た。
Ｒｆ０．５３（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９１（ｓ，３Ｈ，ＮＨ  ＣＯＣＨ３），２．０３，２．０５，２．１１，２．１２（４ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３），３．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，７＝４．５Ｈｚ，Ｊ６，５＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９，８＝６．９Ｈｚ，Ｊ９，９’＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−９），４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝３．０Ｈｚ，Ｊ９’，９＝１２．５Ｈｚ，Ｈ−９’），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝７．５Ｈｚ，Ｈ−４），５．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝３．７Ｈｚ，Ｊ７，８＝５．１Ｈｚ，Ｈ−７）；５．５１（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．９Ｈｚ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１３．４［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例３３
メチル（４’−メトキシベンジル−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ジデオキシ−Ｄ−エリスロ−α−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノシド）オナート（２８）：
（２７）（５６０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、０℃、Ｎ２下で、ｐ−メトキシベンジルアルコール（３ｍＬ）、次いでカンファースルホン酸（触媒）を加えた。０℃で１５分間攪拌した後、反応物を室温で１時間暖めた。塩素化溶媒を真空除去し、残渣の油状溶液を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配，１：１から８：２）で精製し、（２８）（５８０ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
Ｒｆ０．３９（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３）２．０１，２．０３，２．０６，２．０８（４ｓ，１２Ｈ，ＯＣＯＣＨ３），２．６９（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝４．８Ｈｚ，ＯＨ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝９．６Ｈｚ，ＪＯＨ，３＝４．８Ｈｚ，Ｈ−３），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９，８＝６．０Ｈｚ，Ｊ９，９’＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−９），４．２０−４．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−９’），４．５１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＰＭＢ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，７＝２．１Ｈｚ，Ｊ６，５＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−６），４．７８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＰＭＢ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ４，３＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−４），５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝１．８Ｈｚ，Ｊ７，８＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７），５．３２−５．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，ＮＨ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｐｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５０．２［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例３４
メチル（４’−メトキシベンジル−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｓ−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−エリスロ−α−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノシド）オナート（２９）：
化合物（２８）（０．８８２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、活性化したＭＳ４Å（１ｇ）を加えた。１時間攪拌した後、ヨウ化エチル（０．５７ｍＬ，７．０３ｍｍｏｌ）、新しく調製したＡｇ２Ｏ（１．６２５ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）［ＣａｍｐａｉｇｎｅおよびＬｅＳｕｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  Ｃｏｌｌ．（１９６３），４，９１９］、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２６０ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を光から保護し、室温で１６時間攪拌した。溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン，６：４）で精製し、（２９）（４４４ｍｇ，４８％）を白色固体泡状物として得た。
Ｒｆ＝０．７３（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．０３，２．０４，２．０６，２．１０（４ｓ，１２Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．８０−３．８４（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９，８＝６．０Ｈｚ，Ｊ９，９’＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−９），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−９’），４．５２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＰＭＢ），４．６８−４．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，ＣＨ２ＰＭＢ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ４，３＝９．０Ｈｚ，Ｈ−４），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝１．８Ｈｚ，Ｊ７，８＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７），５．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４３（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝１０．２Ｈｚ，ＮＨ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＰＭＢ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＰＭＢ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７７．８［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例３５
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−エリスロ−β−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソネート（３０）：
（２９）（３００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）混合物溶液に、ＤＤＱ（２２９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５４時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブリンで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン，７：３）で精製し、（３０）（１９３ｍｇ，７９％）を得た。
Ｒｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），１．９８，２．０３，２．０５，２．１０（４ｓ，１２Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．５８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．８６−３．９９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−９），３．８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．０１−４．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６，Ｈ−９’），５．１１−５．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−８），５．５８−５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝１．８Ｈｚ，Ｊ７，８＝８．４Ｈｚ，Ｈ−７），５．９５（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．９Ｈｚ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．９［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例３６
メチル５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−エリスロ−β−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソナート（３１）：
化合物（３０）（１６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を反応混合物に加えた。１６時間攪拌した後、反応物を減圧濃縮し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン，７：３）で精製し、（３１）（１７３ｍｇ，９５％）を得た。
Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．００，２．０２，２．０８，２．１４，２．１９（５ｓ，１５Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝９．６Ｈｚ，Ｈ−３），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，７＝２．４Ｈｚ，Ｊ６，５＝１０．８Ｈｚ，Ｈ−６），４．０６−４．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−９），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝３．０Ｈｚ，Ｊ９，９’＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９’），４．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，３＝Ｊ４，５＝９．９Ｈｚ，Ｈ−４），５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ，Ｊ７，８＝４．２Ｈｚ，Ｈ−７），５．５５（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．９Ｈｚ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９９．８［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例３７
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（３３）：
化合物（３１）（７４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（３３％，２ｍＬ）を滴下し、溶液を０℃に冷却した。反応物を０℃で１時間、次いでさらに室温で２時間攪拌した。溶液を無水トルエンで希釈し、減圧下で蒸発させた。トルエンを用いる蒸発をさらに２回繰り返し、粗臭化グリコシル（３２）を黄色固体として得た。化合物（３２）を、精製することなく、脱離反応に使用した。粗（３２）（０．１２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（７５μＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、水およびブリンで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン，６５：３５）で精製し、化合物（３３）（３７ｍｇ，５６％）を白色泡状物として得た。また、未反応物（３１）（１３ｍｇ，１７％）も回収した。
Ｒｆ＝０．６５（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），２．０６，２．０８，２．１０，２．１４（４ｓ，１２Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−９），４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝３．０Ｈｚ，Ｊ９，９’＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９’），５．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７），５．７０（ｄ，１Ｈ，７．２Ｈｚ，Ｈ−４），５．９３（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．３Ｈｚ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．３（ＯＣＨ２ＣＨ３），２０．７２，２０．７９，２０．８６，２０．９３（４×ＯＣＯＣＨ３），２３．０７（ＮＨＣＯＣＨ３），４７．８７（Ｃ−５），５２．１４（ＣＯＯＣＨ３），６１．９６（Ｃ−９），６７．２５（Ｃ−７），６８．６５（Ｃ−４），７０．１１，（ＯＣＨ２ＣＨ３），７０．９２（Ｃ−８），７６．３３（Ｃ−６），１３６．７６（Ｃ−２），１４２．８５（Ｃ−３），１６９．５７−１７０．５６（５×ＣＯＣＨ３，Ｃ−１）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３９．８［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例３８
５−アセトアミド−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−エチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノン酸（３４）：
化合物（３３）を、一般的な手順に従って、５℃で１２時間脱保護した（１９ｍｇ，８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ３），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７，Ｈ−９），３．６２−３．７６（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３，Ｈ−８，Ｈ−９），３．８５−４．０２（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３，Ｈ−５，Ｈ−６），４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１４．１３（ＯＣＨ２ＣＨ３），２１．９４（ＮＨＣＯＣＨ３），５０．４１（Ｃ−５），６２．８５（Ｃ−９），６６．９２（Ｃ−４），６７．８６（Ｃ−７），６８．４６（ＯＣＨ２ＣＨ３），６９．９４（Ｃ−８），７５．４６（Ｃ−６），１４３．０９（Ｃ−３），１６５．９２（Ｃ−１），１７４．４５（ＮＨＣＯＣＨ３），（Ｃ−２は観測されず）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ−１）＋：３３４．４。
実施例３９
メチル（４’−メトキシベンジル−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−３−Ｏ−アセトニトリル−Ｄ−エリスロ−α−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノシド）オナート（３５）：
化合物（２８）（５７８ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で室温で、無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶解し、活性化したＭＳ４Å（４ｇ）、次いでブロモアセトニトリル（２４５μＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、新しく調製したＡｇ２Ｏ（８５４ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（３４０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を光から保護し、室温で１６時間攪拌した。溶液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン，６：４）で精製し、（３５）（４８５ｍｇ，７９％）を白色固体泡状物として得た。
Ｒｆ＝０．６８（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８６（ｓ，３Ｈ，ＮＨ  ＣＯＣＨ３），２．００，２．０２，２．０７，２．０８，２．１３（５ｓ，１５Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３，４＝１０．６Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９，８＝６．０Ｈｚ，Ｊ９，９’＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝２．４Ｈｚ，Ｊ９’，９＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９’），４．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．４３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＮ），４．５１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＰＭＢ），４．６８−４．７１−４．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，ＣＨ２ＰＭＢ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ４，３＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−４），５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ，Ｊ７，８＝９．０Ｈｚ，Ｈ−７），５．３４−５．３９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−８，ＮＨ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＰＭＢ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＰＭＢ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８８．９［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例４０
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ドデオキシ−３−Ｏ−アセトニトリル−Ｄ−エリスロ−β−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソネート（３６）：
（３５）（４８５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶液に、ＤＤＱ（４９７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５４時間攪拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブリンで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン，６：４）で精製し、（３６）（３０６ｍｇ，７７％）を得た。
Ｒｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８６（ｓ，３Ｈ，ＮＨ  ＣＯＣＨ３），１．９９，２．０４，２．０７，２．０９，２．１４（５ｓ，１５Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−９），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３，４＝９．６Ｈｚ），４．２１−４．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．３９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＮ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝２．４Ｈｚ，Ｊ９’，９＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９’），４．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−８），５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝１．５Ｈｚ，Ｊ７，８＝５．１Ｈｚ，Ｈ−７），６．０５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６９．１［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例４１
メチル５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−アセトニトリル−Ｄ−エリスロ−β−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソナート（３７）：
化合物（３６）（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を反応混合物に加えた。１６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン，５：５）で精製し、（３７）（３１４ｍｇ，９７％）を得た。
Ｒｆ＝０．４８（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８６（ｓ，３Ｈ，ＮＨ  ＣＯＣＨ３），２．０１，２．０４，２．０６，２．０９，２．１１，２．１４（６ｓ，１８Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９，８＝６．６Ｈｚ，Ｊ９，９’＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９），４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３，４＝９．６Ｈｚ），４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），４．２９（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＮ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝２．７Ｈｚ，Ｊ９’，９＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９’），４．４９（ｄ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＮ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０３−５．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ４，３＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−４），５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝１．８Ｈｚ，Ｊ７，８＝６．０Ｈｚ，Ｈ−７），６．０２（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．４Ｈｚ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１１．２［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例４２
メチル５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−（２’−アジドエチル）−Ｄ−エリスロ−α−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソネート（３９）：
メタノール（３ｍＬ）中の（３７）（１３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％，１２５ｍｇ）との混合物に、１ＭのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、４０ｐｓｉの水素圧下、室温で１６時間振盪した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物（３８）［Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，７：２：１）］をさらに精製することなく、次の反応に採用した。
【０１１２】
トリフル酸アジドのピリジン溶液を、Ｙａｎらの方法［Ｒｉ−Ｂａｉ  Ｙａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００５）４６，８９９３−８９９５］に従って調製した。化合物（３８）（０．２８ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１．５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＣｕＳＯ４（３ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５℃に冷却した。ＴｆＮ３（０．８ｍＬ，０．５３４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液を反応混合物に滴下した。５℃で１０分間攪拌した後、反応物を室温に暖め、さらに１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン，６：５）で精製し、（３９）（３５７ｍｇ，７７％）を得た。
Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８５（ｓ，３Ｈ，ＮＨ  ＣＯＣＨ３），２．０１，２．０３，２．０６，２．０９，２．１０，２．１５（６ｓ，１８Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３），３．６５−３．７６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３，４＝９．６Ｈｚ），４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−９），４．１９−４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝２．７Ｈｚ，Ｊ９’，９＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−９’），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ４，３＝９．９Ｈｚ，Ｈ−４），５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ，Ｊ７，８＝５．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．４９（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．９Ｈｚ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４１．１［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例４３
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−（２’−アジドエチル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（４１）：
化合物（３９）（６０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）をＮ２下で無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＢｒ（６４μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。反応混合物を室温に暖め、その温度で５６時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、粗臭化グリコシル（４０）を、白色−黄色固体［Ｒｆ＝０．４８（ＥｔＯＡｃ）］として得た。化合物（４０）を精製することなく、脱離反応に使用した。粗（４０）（０．０９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（７５μＬ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、水およびブリンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン，６５：３５）で精製し、化合物（４１）（５ｍｇ，９％）を白色泡状物として得た。また、未反応物（３９）（４９ｍｇ，８２％）も回収した。
Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０４（ｓ，３Ｈ，ＮＨ  ＣＯＣＨ３），２．０６，２．０８，２．１０，２．１２（４ｓ，１２Ｈ，ＣＯＣＨ３），３．４０−３．５３（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３），４．０６−４．１８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ３，Ｈ−９），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６，７＝３．６Ｈｚ，Ｊ６，５＝８．７Ｈｚ，Ｈ−６），４．３６−４．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９’，８＝３．０Ｈｚ，Ｊ９’，９＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−９’），５．２５−５．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝３．９Ｈｚ，Ｊ７，８＝５．４Ｈｚ，Ｈ−７），５．６９（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．３Ｈｚ，ＮＨ）；５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝６．９Ｈｚ，Ｈ−４）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８１．３［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例４４
メチル５−アセトアミド−２，４，７．８，９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−［２’−（４’’−イソブチル−［１’’，２’’，３’’］トリアゾール−１’’−イル）エチル］−Ｄ−エリスロ−α−Ｌ−グルコ−ノン−２−ウロピラノソネート（４２；Ｒ＝２−メチルプロピル）（４２）：
化合物（３９）（１００ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−ペンチン（２４μＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール水溶液（３ｍＬ，イソプロパノール／Ｈ２Ｏ，１：１）に溶解した。硫酸銅（ＩＩ）５水和物（３２μＬ，０．０３２ｍｍｏｌ）の１モル溶液、次いで１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム溶液（６４μＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブリンで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ヘキサン／アセトン，４：６）で精製し、化合物（４２；Ｒ＝２−メチルプロピル）（１０３ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８４（ｓ，３Ｈ，ＮＨ  ＣＯＣＨ３），１．８７，２．００，２．０３，２．０９，２．１８（５ｓ，１５Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），２．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３，４＝９．６Ｈｚ），３．８６−４．０８（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，Ｈ−６，Ｈ−９），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．２３−４．４８（３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，Ｈ−９’），４．９８−５．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ４，３＝１３．５Ｈｚ，Ｈ−４），５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝２．１Ｈｚ，Ｊ７，８＝５．１Ｈｚ，Ｈ−７），５．４９（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．６Ｈｚ，ＮＨ），７．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７２３．３［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
実施例４５
メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２，６−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−３−Ｏ−［２’−（４’’−イソブチル−［１’’，２’’，３’’］トリアゾール−１’’−イル）エチル］−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノナート（４４；Ｒ＝２−メチルプロピル）（４４）：
化合物（４２）（７１ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いでＡｃＢｒ（３００μＬ，４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ＭｅＯＨ，（８０μＬ，２ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと加え、混合物を０℃で１時間、さらに室温で５６時間攪拌した。溶液を無水トルエンで希釈し、減圧下で蒸発させた。トルエンを用いる蒸発をさらに２回繰り返し、粗臭化グリコシル（４３）を黄色固体として得た。化合物（４３）を、精製することなく脱離反応に使用した。粗（４３）（０．１０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（６１μＬ，０．４０４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、水およびブリンで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン，６５：３５）で精製し、化合物（４４；Ｒ＝２−メチルプロピル）（４６ｍｇ，６６％）を白色泡状物として得た。また、未反応物（４２）（１５ｍｇ，２０％）も回収した。
Ｒｆ＝０．１（ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（ｄ，６Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０（ｓ，３Ｈ，ＮＨ  ＣＯＣＨ３），１．９７，２．０２，２．０３，２．０９（４ｓ，１５Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ３），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ９，８＝６．９Ｈｚ，Ｊ９，９’＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−９），４．２０−４．３２（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，Ｈ−６），４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），４．５４−４．５９（３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ，Ｈ−９’），５．２３−５．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−８），５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７，６＝Ｊ７，８＝４．５Ｈｚ，Ｈ−７），５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ４，５＝６．６Ｈｚ，Ｈ−４），５．９７（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，５＝９．３Ｈｚ，ＮＨ），７．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６３．４［Ｍ＋Ｎａ）＋］。
生物学的データ
実施例４６
酵素阻害：化合物（７）、（９ｂ−ｄ）および（２１）に関し、親テンプレートＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎと比較した、Ａ型インフルエンザウイルスＮ１およびＮ２シアリダーゼに対する阻害データを、表１に記載する。シアリダーゼ阻害分析は、公知の方法に従って、ウイルス酵素を一時的に発現する２９３Ｔ細胞から調製したＭＥＳ−β−ドデシル−Ｄ−マルトシド細胞抽出物上で行った（非特許文献２０）。公知の方法に従って、蛍光発生基質、２−α−（４’−メチルウンベリフェリル）−Ｎ−アセチルノイラミン酸を使用し、酵素活性を測定した（非特許文献１９）。化合物の阻害効果を測定するために、細胞を、可変濃度の化合物の存在下で、３７℃で３０分間、プレインキュベートした。Ｋｉを、データを適正なミカエリス・メンテン式に一致させることによって計算した。Ｃ−３側鎖（Ｘ２）を持つ化合物、（７）、（９ｂ−ｄ）および（２１）は、Ｎ２シアリダーゼよりＮ１に選択的阻害を示し、対照的に、親化合物Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（Ｘ２＝Ｈ）は、両シアリダーゼに同じ阻害を示す。
【０１１３】
【化２５】
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【０１１４】
【表１】
2012532894.tif 000027
【０１１５】
［ａ］結果は、正副のサンプルについて、少なくとも３回の独立した測定の平均値±ＳＤとして示す。
［ｂ］Ｎ１［Ａ／ホンコン／１５６／９７（Ｈ５Ｎ１）］
［ｃ］Ｎ１［Ａ／カンボジア／４０８／０５（Ｈ５Ｎ１）］
［ｄ］Ｎ２［Ａ／パリ／９０８／９７（Ｈ３Ｎ２）］
実施例４７
酵素阻害：親テンプレートＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎと比較した、（７）および（９ｄ）による、野生型および突然変異体（Ｈ２７４Ｙ、Ｎ２９４ＳおよびＱ１３６Ｋ）Ａ型インフルエンザウイルスＮ１シアリダーゼの阻害を、表２に記載する。Ｈ２７４Ｙ、Ｎ２９４ＳおよびＱ１３６Ｋ突然変異体を、それぞれ、公知の方法に従って、Ａ／ホンコン／１５６／９７のＮ１をエンコードするプラスミドクローンに導入した（非特許文献２０）。シアリダーゼ阻害分析は、実施例４６に記載したとおりに行った。
【０１１６】
突然変異体Ｈ２７４Ｙ（これは、抗インフルエンザ薬オセルタミビルカルボキシレートに対する感受性を有意に減らす［Ｏｋｏｍｏ−Ａｄｈｉａｍｂｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２０１０）８５，３８１］およびＮ２９４Ｓ（これらは両方とも主な活性部位における結合相互作用に影響を与える）は、（７）、（９ｄ）および親テンプレートＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎによって、同じように、感受性に影響を与える。Ｑ１３６Ｋ突然変異体（これは、抗インフルエンザ薬、ザナミビル［Ｏｋｏｍｏ−Ａｄｈｉａｍｂｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．（２０１０）８５，３８１］に対する感受性を減らす）は、化合物（７）および（９ｄ）に対する感受性を有意に増やす。
【０１１７】
【表２】
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【０１１８】
［ａ］結果は、正副のサンプルについて、少なくとも３回の独立した測定の平均値±ＳＤとして示す。
実施例４８
細胞ベースのウイルス阻害分析（プラーク減少分析）：親テンプレートＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎと比較した、（７）および（９ｄ）に対するインフルエンザウイルス分離株のインビトロ感受性を表３に示す。示されたウイルスのプラーク表現型を、公開されている手順（非特許文献１４）から採用したプラーク分析プロトコルを使用して、連続希釈された（７）（５００ｎＭ〜５ｍＭ）、（９ｄ）（１０ｎＭ〜１ｍＭ）、またはＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（１０ｎＭ〜１ｍＭ）の存在下で、ＭＤＣＫ−ＳＩＡＴ細胞（非特許文献１３）で調べた。細胞は、３５℃で７２時間インキュベートした後、クリスタルバイオレットで染色した。各阻害剤について、プラークの平均直径を、阻害剤濃度に対してプロットした。平均プラーク直径の５０％減少を誘発する阻害剤の濃度に伴って、図表で５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定した。
【０１１９】
シアリダーゼ阻害の結果（実施例４６および４７）を反映するように、Ｃ−３側鎖（Ｘ２）を持つ化合物（７）および（９ｄ）は、Ｎ２−発現ウイルス（Ｈ３Ｎ２）と比べて、Ｎ１シアリダーゼ（Ｈ１Ｎ１）を発現するインフルエンザウイルスの成長を選択的に阻害する。対照的に、親化合物、Ｃ−３未置換Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（Ｘ２＝Ｈ）は、両方のウイルスの成長を同じように阻害することを示す。
【０１２０】
【表３】
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【０１２１】
［ａ］ＥＣ５０値は、単一プラーク減少分析実験におけるプラークの平均径の５０％減少を誘発する濃度として測定した。
［ｂ］オセルタミビルカルボキシレートに対し感受性のある、２００７−０８季のＨ１Ｎ１臨床分離株
［ｃ］オセルタミビルカルボキシレートに対しもともと耐性のある、２００７−０８季のＨ１Ｎ１臨床分離株
Ａ／パリ／０４９７／２００７（Ｈ１Ｎ１）ウイルスの成長で、化合物（９ｄ）は、濃度が１から１０、１００μＭに変わると、プラーク寸法は有意に減少した。対照的に、Ａ／パリ／９０８／９７（Ｈ３Ｎ２）ウイルスの成長で、化合物（９ｄ）は、濃度が１、１０または１００μＭで、プラーク寸法の目に見える違いは、ほとんどまたは全くなかった。Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎは、両ウイルスで、濃度が１から１０、１００μＭに変わると、プラーク寸法は同じように減少した。
構造データ
実施例４９
Ｘ線Ａ型インフルエンザウイルスＮ８シアリダーゼ−阻害剤複合体の結晶学的検討：先に記載した（非特許文献２４）ように調製された、グループ１（Ｎ８）Ａ型インフルエンザウイルスシアリダーゼ結晶を、化合物（７）の１ｍＭ溶液に６０分間浸漬した。Ｎ８／（７）複合体（図１Ａおよび図１Ｂ）は、１５０−ループが「閉じ」ている（非特許文献２４）、Ｃ−３未置換Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎを持つＮ８複合体（図１Ｃ）とは対照的に、１５０−ループの「開いた」形態を有する。３−アリル−Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ複合体は、アポ構造（非特許文献２４）に見られる１５０−ループの「開いた」形態を維持し、（７）のＣ−３アリル側鎖は、予測どおり、１５０−キャビティ内に結合している。
実施例５０
Ａ型インフルエンザウイルスＮ８シアリダーゼ−阻害剤複合体のＸ線結晶学的検討：先に記載した（非特許文献２４）ように調製したグループ１（Ｎ８）Ａ型インフルエンザウイルスシアリダーゼ結晶を、１ｍＭの化合物（９ｃ）に６０分間浸漬した。Ｎ８／（９ｃ）複合体（図２）は、１５０−キャビティ内に延びているＣ−３フェニルアリル置換基を有する、１５０−ループの「開いた」形態を有する。
実施例５１
Ａ型インフルエンザウイルスＮ８シアリダーゼ−阻害剤複合体のＸ線結晶学的検討：先に記載した（非特許文献２４）ように調製したグループ１（Ｎ８）Ａ型インフルエンザウイルスシアリダーゼ結晶を、１ｍＭの化合物（９ｄ）に６０分間浸漬した。Ｎ８／（９ｄ）複合体（図３、左パネルおよび右パネル）は、１５０−キャビティ内に十分延びているＣ−３（ｐ−トリル）アリル置換基を有する１５０−ループの「開いた」形態を有する。
【０１２２】
Ａ型インフルエンザウイルスＮ８のＸ線結晶構造、Ｎ８／Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（ＰＤＢ：２ｈｔｒ）における開いた１５０−ループＮ８／（９ｄ）および閉じた１５０−ループの重複画像を図４に示す。（９ｄ）およびＮｅｕ５Ａｃ２ｅｎのジヒドロピラン環、ならびにＣ−２、Ｃ−４、Ｃ−５およびＣ−６置換基は、活性部位において、非常に類似した位置を有する。（９ｄ）のフェニル環は、開いた１５０−ループ形態において、Ａｓｐ−１５１に隣接した位置にあり、Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎのＣ−３位置または本発明の他の組成物の対応する位置から延びている適切な官能基（Ｘ２）による、この残渣との相互作用の可能性を示唆している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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