(57)【要約】本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬として作用するアルカロイドアミノエステル誘導体、そうした誘導体の調製方法、それらを含む組成物、およびその治療的使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩
【化１】
2012513420.tif 000220
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ６は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の基を表し、
【化２】
2012513420.tif 000221
式中、
ｍ＝１、２または３であり、
ｎ＝１、２または３であり、
Ａ−は、生理学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ４は、式（Ｙ）の基
【化３】
2012513420.tif 000222
であり、
式中、
ｐは、０、または１〜４の整数であり、
ｑは、０、または１〜４の整数であり、
Ｐは、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ５ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｗは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
但し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がＨであるとき、Ｒ６は、式（ｉｉｉ）の基でない］。
【請求項２】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ６は、式（ｉ）の基
【化４】
2012513420.tif 000223
であり、一般式（ＸＩＩＩ）
【化５】
2012513420.tif 000224
に従うものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３がフェニルであり、Ｒ４が式（Ｙ）の基
【化６】
2012513420.tif 000225
であり、式中、ｐは１であり、ＰはＣＯであり、ｑは０であり、Ｗはアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、ｐが１であり、ＰがＣＯであり、ｑが０であり、Ｗがフェニルである式（Ｙ）の基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、ｐが１であり、ＰがＣＯであり、ｑが０であり、Ｗがチエニルである式（Ｙ）の基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、ｐが２であり、ＰがＯであり、ｑが０であり、Ｗがフェニルである式（Ｙ）の基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、ｐが３であり、ＰがＯであり、ｑが０であり、Ｗがフェニルである式（Ｙ）の基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
一般式（ＶＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩
【化７】
2012513420.tif 000226
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載のとおりであり、
Ｒ７は、式（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）の基を表し、
【化８】
2012513420.tif 000227
式中、
ｍおよびｎは、請求項１に記載のとおりであり、
但し、
Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であるとき、Ｒ６は、式（ｖｉｉｉ）の基ではなく、
一般式（ＶＩ）の化合物は、Ｎ−メチル−３−ピペリジル−２'−Ｎ'ジメチルアミノアセテートおよびＮ−メチル−４−ピペリジル−２'−Ｎ'−ジメチルアミノアセテートでない］。
【請求項１０】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７が、式（ｖｉ）の基
【化９】
2012513420.tif 000228
であり、一般式（ＸＩＩ）
【化１０】
2012513420.tif 000229
に従うものである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７が、式（ｖｉｉ）の基
【化１１】
2012513420.tif 000230
であり、一般式（ＸＩＶ）
【化１２】
2012513420.tif 000231
に従うものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７が、式（ｖｉｉ）の基であり、一般式（ＸＶ）
【化１３】
2012513420.tif 000232
に従うものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７が、式（ｖｉｉ）の基であり、一般式（ＸＶＩ）
【化１４】
2012513420.tif 000233
に従うものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７が、式（ｖｉｉｉ）の基
【化１５】
2012513420.tif 000234
であり、一般式（ＸＶＩＩ）
【化１６】
2012513420.tif 000235
に従うものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２が、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７が、式（ｉｘ）の基
【化１７】
2012513420.tif 000236
であり、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【化１８】
2012513420.tif 000237
に従うものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）アセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）アセテート；
（Ｒ）−１−メチルピペリジン−４−イル−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート；
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−４−イル−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート；
（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−イル−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート；
（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート；
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート；
フェニル−フェニルアミノ−酢酸９−メチル−３−オキサ−９−アザ−トリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナ−７−イルエステル；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）２−アミノ−３−フェニルプロパノエートジ−トリフルオロアセテート；
３−フェニル−２−フェニルアミノ−プロピオン酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−アミノ−２−フェニルアセテートジ−ヒドロクロリド；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニルアセテートジ−トリフルオロアセテート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（シクロヘキシルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（Ｒ）−１−（２−フェノキシエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−メチル−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−フェノキシエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）エチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−フェネチル−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−３−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）アセトキシ）−１−メチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−３−（２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−３−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−フェニルアセトキシ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−３−（２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−フェニルアセトキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−フェノキシエチル）−３−（３−フェニル−２−（フェニルアミノ）プロパノイルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（フェニルアミノ）プロパノイルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−メチル−３−（３−フェニル−２−（フェニルアミノ）プロパノイルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−３−フェニル−２−（フェニルアミノ）プロパノイルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−３−（２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルアセトキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−（３−フェニルスルファニル−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；
（Ｒ）−３−［２−（３−エチル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；
（Ｒ）−３−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−（２−（フェニルチオ）エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−１−（４−メチルペント−３−エニル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（３Ｒ）−１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
３−（３−（３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソプロピル）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−（２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルアセトキシ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−フェニルプロパノイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイルオキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（（Ｒ）−３−フェニル−２−（フェニルアミノ）−プロパノイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）エチル）−３−（（Ｒ）−３−フェニル−２−（フェニルアミノ）−プロパノイルオキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（(４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
４−（｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニル−メチル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル；
３−（｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニル−メチル｝−アミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（４−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
２−（｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニル−メチル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル；
（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
フェニル−ｏ−メチルフェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
フェニル−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（３−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（３−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（３−アセチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（２−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（２−アセチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
３−（｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニル−メチル｝−アミノ）−安息香酸エチルエステル；
（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（４−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
ベンジルアミノ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（４−フルオロ−フェニル）−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（フェニルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）アセテートヒドロクロリド；
（４−メトキシ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
４−｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニルアミノ−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
（３−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（４−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
フェニルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセテート；
フェニル−フェニルアミノ−酢酸１−メチル−アゼパン−４−イルエステル；
（Ｒ）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（４−オキソ−４−フェニル−ブチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイルメチル−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−プロピル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−プロピル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−［２−（２−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−［２−（２−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；
（Ｒ）−３−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−［２−フェニルアミノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトキシ］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−ピロリジニウムトリフルオロアセテート；
１，１−ジメチル−４−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−ピペリジニウムトリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−（２，４−ジブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−オキソ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−オキソ−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−チアゾール−２−イル−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−（３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−２−オキソ−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−２−ｐ−メチルフェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−３−［２−（２−メトキシカルボニル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−［２−フェニル−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−アセトキシ］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３−メチルカルバモイル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−３−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニルアミノ−２−チオフェン−２−イル−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（２−エチル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（２−アセチル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３−エトキシカルボニル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−シアノメチル−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｓ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−３−［２−（３−アセチル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；
（Ｒ）−１−［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−［２−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−ピリジン−２−イルメチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；
（Ｒ）−１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−アセトキシ｝−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−３−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チアゾール−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−（２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトキシ）−１−［２−（３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−（２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−チアゾール−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−（２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；
（Ｒ）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
４−メチル−フェニル−アミノ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−４−メチル−フェニル−アミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；
（Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンクロリド；
（４−クロロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｒ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（２−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル；
（Ｒ）−３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート；
（Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンホルメート；
（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−（２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート
から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＶＩ）の化合物
【化１９】
2012513420.tif 000238
を、一般式（ＸＩ）のアルキル化剤
【化２０】
2012513420.tif 000239
［式中、Ａは、ハロゲン化物およびスルホネートからなる群から選択される適切な脱離基である］でアルキル化することを含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、請求項１および９に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）のアミン化合物
【化２１】
2012513420.tif 000240
を、一般式（ＩＩＩ）の化合物
【化２２】
2012513420.tif 000241
［式中、ＬＧは、適切な脱離基であり、Ｋは、ヒドロキシル基または適切に保護されたヒドロキシル基のどちらでもよい］でアルキル化して、式（ＩＶ）の化合物
【化２３】
2012513420.tif 000242
を得、これを式（Ｖ）の化合物
【化２４】
2012513420.tif 000243
と縮合させて、化合物（ＶＩ）を得、該得られた化合物（ＶＩ）を、請求項１５に従う別の式（Ｉ）の化合物に変換することを含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、請求項１および９に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）のアミン
【化２５】
2012513420.tif 000244
と式（ＶＩＩ）のケトン
【化２６】
2012513420.tif 000245
を結合させて、式（ＩＶ）の化合物
【化２７】
2012513420.tif 000246
を得、これを式（Ｖ）の化合物
【化２８】
2012513420.tif 000247
と縮合させて、化合物（ＶＩ）
【化２９】
2012513420.tif 000248
を得るステップと、
該得られた化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換するステップとを含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、請求項１および９に記載の方法。
【請求項２０】
スキーム１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、化合物（ＩＸ）
【化３０】
2012513420.tif 000249
を一般式（ＶＩＩＩ）のアルキル化剤
【化３１】
2012513420.tif 000250
［式中、ｚは、カルボニル基、またはハロゲン化物などの適切な脱離基である］と反応させて、Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物
【化３２】
2012513420.tif 000251
を得、これを式（Ｖ）の化合物
【化３３】
2012513420.tif 000252
と縮合させて、化合物（ＶＩ）
【化３４】
2012513420.tif 000253
を得るステップと、
この化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換するステップとを含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、請求項１および９に記載の方法。
【請求項２１】
スキーム１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩＩａ）の化合物
【化３５】
2012513420.tif 000254
を、一般式（Ｖ）の化合物
【化３６】
2012513420.tif 000255
に結合させて、化合物（Ｘ）
【化３７】
2012513420.tif 000256
を得、これを式（ＩＩ）のアミン
【化３８】
2012513420.tif 000257
と反応させて、化合物（ＶＩ)
【化３９】
2012513420.tif 000258
を得るステップと、
この化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換するステップとを含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、請求項１および９に記載に従い、Ｗ’は、請求項１８に記載のＬＧ、またはヒドロキシである方法。
【請求項２２】
薬学的に許容される１種または複数の担体および／または添加剤と混和された請求項１から１６に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
吸入による投与に適する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
β２作動薬およびコルチコステロイドの部類から選択される第二の成分をさらに含む、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項１から１６に記載の化合物。
【請求項２６】
閉塞性または炎症性気管支疾患を予防および／または治療するための薬剤を製造するための、請求項１から１６に記載のいずれかの化合物の使用。
【請求項２７】
前記疾患が、喘息、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
一般式（ＸＩＸ）の化合物
【化４０】
2012513420.tif 000259
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）の基を表し、
【化４１】
2012513420.tif 000260
式中、
ｍ＝１、２または３であり、
ｎ＝１、２または３であり、
Ａ−は、生理学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ４は、式（Ｙ）の基
【化４２】
2012513420.tif 000261
であり、
式中、
ｐは、０、または１〜４の整数であり、
ｑは、０、または１〜４の整数であり、
Ｐは、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ５  ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｗは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されている］の、
閉塞性または炎症性気管支疾患、好ましくは喘息、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療するための薬剤を調製するための使用。
【請求項２９】
喘息、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択されることが好ましい、閉塞性または炎症性気管支疾患を予防および／または治療する方法であって、その必要のある対象に、治療有効量の請求項１から１６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
喘息、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択されることが好ましい、閉塞性または炎症性気管支疾患を予防および／または治療する方法であって、その必要のある対象に、治療有効量の請求項２７に記載の化合物（ＸＩＸ）を投与することを含む方法。
【請求項３１】
請求項２１に記載の医薬組成物を含む装置。
【請求項３２】
単回投与または多回投与乾燥粉末吸入器である、請求項３０に記載の装置。
【請求項３３】
定量噴霧式吸入器またはソフトミストネブライザーである、請求項３１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬として作用するアルカロイドアミノエステル誘導体、その調製方法、それを含む組成物、およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ムスカリン（Ｍ）受容体拮抗薬として作用する第四級アンモニウム塩は、現在は、呼吸器疾患治療のために気管支拡張を誘発する療法において使用されている。よく知られたＭ受容体拮抗薬の例は、臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウムである。
【０００３】
選択的Ｍ３受容体拮抗薬として働くいくつかの化学薬品類が、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性の気道疾患の治療用に開発されている。
【０００４】
キヌクリジンカルバメート誘導体およびそのＭ３拮抗薬としての使用が、ＷＯ０２０５１８４１、ＷＯ０３０５３９６６、およびＷＯ２００８０１２２９０で開示されている。
【０００５】
前記のＭおよびＭ３受容体拮抗薬は、現在は、作用部位に直接薬物を送達するために吸入によって投与されており、したがって全身曝露(systemic exposure)は制限される。
【０００６】
しかし、従来技術の化合物は、全身曝露が吸入経路によって限定されることがあるとしても、全身吸収による望ましくない副作用はなおも示し得る。
【０００７】
したがって、強い効力および長い作用持続時間を備えながら、局所的に作用し得るＭ３受容体拮抗薬を提供することは非常に望ましい。前記の薬物は、一度吸収されたなら、ムスカリン拮抗薬に特有のいかなる全身副作用も伴わない不活性化合物に分解される。
【０００８】
本発明は、こうした治療上望ましい特徴を有するアルカロイドアミノエステル誘導体を提供する。
【０００９】
一般式（Ｉ）の化合物は、肺において持続性の気管支拡張効果をもたらすが、ヒト血漿中に入った後は、一貫してまた速やかに不活性な代謝産物に変換されるので、ソフトドラッグとしての挙動を示す。
【００１０】
この挙動は、安全性に関して大きな利点となる。
【００１１】
ＵＳ２８２４１０６（特許文献１）は、鎮痙活性の高い、一連のトロペインの四級アルキル誘導体、特にＮ−フェニルアミノアセチル誘導体を開示している。
【００１２】
Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９４,３７,１７１２−１７１９（非特許文献１）は、強力な認知増強薬および鎮痛薬としてのシナプス前コリン作動性調節因子、詳細にはＮ−フェニルアミノアセチル誘導体に言及している。
【００１３】
ＵＳ２８５６４０７（特許文献２）は、ヒドロキシピペリジンのアミノ酸エステルを開示しており、その中には、Ｎ−メチル−３−ピペリジル−２'−Ｎ'−ジメチルアミノアセテートおよびＮ−メチル−４−ピペリジル−２'−Ｎ'−ジメチルアミノアセテートが含まれる。
【００１４】
ＷＯ９９／２０６１２は、突然変異ｒａｓ遺伝子産物のファルネシル化を阻害する化合物、詳細には４−（メチルスルファニル）ブタノエート誘導体を記載している。
【００１５】
ＷＯ２００８／０５３１５８は、炎症疾患および自己免疫疾患の治療において有用な、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ活性の阻害剤、詳細にはメチルピペリジン−４−イルＬ−ロイシネート誘導体に言及している。
【００１６】
Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ  （１９７７），１１（７），３０−５（非特許文献２）は、フェニルグリオキシル酸のトロピンエステル、詳細にはフェニルアラニンエステルに言及している。
【００１７】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （１９７１），１９（１２），２６０３−８（非特許文献３）は、アトロピンおよび他の同類アルカロイドのｄｌ−フェニルアラニン３α−トロパニルエステルからの１ステップ合成、詳細にはフェニルアラニンエステル誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第２８２４１０６明細書
【特許文献２】米国特許第２８５６４０７明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９４,３７,１７１２−１７１９
【非特許文献２】Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ  （１９７７），１１（７），３０−５
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  （１９７１），１９（１２），２６０３−８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の概要）
本発明は、一般式（Ｉ）のアルカロイドアミノエステル誘導体、および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２１】
【化１】
2012513420.tif 000002
【００２２】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ６は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の基を表し、
【００２３】
【化２】
2012513420.tif 000003
【００２４】
式中、
ｍ＝１、２または３であり、
ｎ＝１、２または３であり、
Ａ−は、生理学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ４は、式（Ｙ）の基
【００２５】
【化３】
2012513420.tif 000004
【００２６】
であり、
式中、
ｐは、０、または１〜４の整数であり、
ｑは、０、または１〜４の整数であり、
Ｐは、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ５ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｗは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
但し、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がＨであるとき、Ｒ６は、式（ｉｉｉ）の基ではない。
【００２７】
本発明はまた、一般式（ＶＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２８】
【化４】
2012513420.tif 000005
【００２９】
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で規定したとおりであり、
Ｒ７は、式（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）の基を表し、
【００３０】
【化５】
2012513420.tif 000006
【００３１】
式中、
ｍおよびｎは、上で規定したとおりであり、
但し、
−  Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であるとき、Ｒ６は、式（ｖｉｉｉ）の基ではなく、
−  一般式（ＶＩ）の化合物は、Ｎ−メチル−３−ピペリジル−２'−Ｎ'ジメチルアミノアセテートおよびＮ−メチル−４−ピペリジル−２'−Ｎ'−ジメチルアミノアセテートではない。
【００３２】
本発明はまた、スキーム１で報告するような、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＶＩ）の化合物
【００３３】
【化６】
2012513420.tif 000007
【００３４】
を、一般式（ＸＩ）のアルキル化剤
【００３５】
【化７】
2012513420.tif 000008
【００３６】
［式中、Ａは、ハロゲン化物およびスルホネートからなる群から選択される適切な脱離基であり、Ｒ６は、上で報告した意味を有する］でアルキル化することを含む方法に関する。
【００３７】
本発明はまた、スキーム１で報告するような、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）のアミン化合物
【００３８】
【化８】
2012513420.tif 000009
【００３９】
を一般式（ＩＩＩ）の化合物
【００４０】
【化９】
2012513420.tif 000010
【００４１】
［式中、ＬＧは、適切な脱離基であり、Ｋは、ヒドロキシル基または適切に保護されたヒドロキシル基のどちらでもよい］でアルキル化して、式（ＩＶ）の化合物
【００４２】
【化１０】
2012513420.tif 000011
【００４３】
を得、これを式（Ｖ）の化合物
【００４４】
【化１１】
2012513420.tif 000012
【００４５】
と縮合させて、化合物（ＶＩ）を得、この化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換することを含む方法に関する。
【００４６】
本発明はまた、スキーム１で報告するような、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）のアミン
【００４７】
【化１２】
2012513420.tif 000013
【００４８】
を式（ＶＩＩ）のケトン
【００４９】
【化１３】
2012513420.tif 000014
【００５０】
と結合させて、式（ＩＶ）の化合物
【００５１】
【化１４】
2012513420.tif 000015
【００５２】
を得、これを式（Ｖ）の化合物
【００５３】
【化１５】
2012513420.tif 000016
【００５４】
と縮合させて、式（ＶＩ）
【００５５】
【化１６】
2012513420.tif 000017
【００５６】
を得るステップと、
この化合物をさらに式（Ｉ）の化合物に変換するステップとを含む方法に関する。
【００５７】
本発明はまた、スキーム１で報告するような、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、化合物（ＩＸ）
【００５８】
【化１７】
2012513420.tif 000018
【００５９】
を一般式（ＶＩＩＩ）のアルキル化剤
【００６０】
【化１８】
2012513420.tif 000019
【００６１】
［式中、ｚは、カルボニル基、またはハロゲン化物などの適切な脱離基である］と反応させて、Ｒ２が水素である式（ＩＶ）の化合物
【００６２】
【化１９】
2012513420.tif 000020
【００６３】
を得、これを式（Ｖ）の化合物
【００６４】
【化２０】
2012513420.tif 000021
【００６５】
と縮合させて、式（ＶＩ）
【００６６】
【化２１】
2012513420.tif 000022
【００６７】
を得るステップと、
この化合物をさらに式（Ｉ）の化合物に変換するステップとを含む方法に関する。
【００６８】
本発明はまた、スキーム１で報告するような、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩＩ）の化合物
【００６９】
【化２２】
2012513420.tif 000023
【００７０】
を一般式（Ｖ）の化合物
【００７１】
【化２３】
2012513420.tif 000024
【００７２】
に結合させて、化合物（Ｘ）
【００７３】
【化２４】
2012513420.tif 000025
【００７４】
を得、これを式（ＩＩ）のアミン
【００７５】
【化２５】
2012513420.tif 000026
【００７６】
と反応させて、化合物（ＶＩ）
【００７７】
【化２６】
2012513420.tif 000027
【００７８】
を得るステップと、
この化合物を式（Ｉ）のさらなる化合物に変換するステップとを含む方法に関する。
【００７９】
本発明はまた、一般式（Ｉ）または一般式（ＶＩ）の化合物単独の、またはそれを１種または複数の薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と組み合わせ、もしくは混和した医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明はまた、医薬として使用するための一般式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物を提供する。
【００８１】
別の態様では、本発明は、閉塞性または炎症性気管支疾患（broncho-obstructive or inflammatory disease）、好ましくは喘息、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）または一般式（ＶＩ）の化合物の使用を提供する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、一般式（ＸＩＸ）の化合物
【００８３】
【化２７】
2012513420.tif 000028
【００８４】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ５、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）の基を表し、
【００８５】
【化２８】
2012513420.tif 000029
【００８６】
式中、
ｍ＝１、２または３であり、
ｎ＝１、２または３であり、
Ａ−は、生理学的に許容されるアニオンであり、
Ｒ４は、式（Ｙ）の基
【００８７】
【化２９】
2012513420.tif 000030
【００８８】
であり、
式中、
ｐは、０、または１〜４の整数であり、
ｑは、０、または１〜４の整数であり、
Ｐは、不在であるか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ５  ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）からなる群から選択され、
Ｗは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール、およびアリールからなる群から選択され、これらは、ハロゲン原子、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されている］の、閉塞性または炎症性気管支疾患、好ましくは喘息、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療する医薬を調製するための使用を提供する。
【００８９】
本発明は、閉塞性または炎症性気管支疾患、好ましくは喘息、慢性気管支炎、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を予防および／または治療する方法も提供するが、その方法は、その必要のある対象に、治療有効量の一般式（Ｉ）、（ＶＩ）または（ＸＩＸ）の化合物を投与することを含む。
【００９０】
本発明は、吸入用粉末、噴射剤を含有する計量式エアゾール剤、噴射剤を含有しない吸入用製剤などの、吸入による投与に適する医薬製剤も提供する。
【００９１】
本発明はまた、一般式（Ｉ）または（ＶＩ）の化合物を含む単回投与または多回投与乾燥粉末吸入器、定量噴霧式吸入器、およびソフトミストネブライザーでよい、装置に関する。
【００９２】
本発明はまた、一般式（Ｉ）または（ＶＩ）の化合物単独の、またはそれを１種または複数の薬学的に許容される担体および／もしくは添加剤と組み合わせ、もしくは混和した医薬組成物と、一般式（Ｉ）または（ＶＩ）の化合物を含む単回投与または多回投与乾燥粉末吸入器、計量用量吸入器、およびソフトミストネブライザーでよい装置とを含むキットに関する。
【００９３】
定義
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
【００９４】
表現「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、炭素原子数が１〜１０個である直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。前記基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノネニル、およびデセニルである。
【００９５】
場合により、上で報告したように、アルキル基では、１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられていてもよい。派生表現「（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル」、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルファニル」、「（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルフィニル」、「（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル」、および「（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシル」も、同様に解釈すべきである。
【００９６】
派生表現「（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル」および「（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル」は、１個の二重結合または三重結合を少なくとも含む基を指して、同様に解釈すべきである。
【００９７】
表現「アリール」とは、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族である、単環式、二環式、または三環式の環系を指す。前記環では、１個または複数の水素原子が１個または複数のハロゲン原子で置き換えられていてもよい。
【００９８】
表現「ヘテロアリール」とは、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子またはヘテロ芳香族基である（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）、単環式、二環式、または三環式の環系を指す。前記環では、１個または複数の水素原子が１個または複数のハロゲン原子で置き換えられていてもよい。
【００９９】
表現「アリールアルキル」とは、上で規定したようなアリールによって任意選択で置換されている「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を指す。
【０１００】
適切なアリールアルキル基の例として、ベンジルおよびジフェニルメチルが挙げられる。
【０１０１】
表現「ヘテロアリールアルキル」とは、上で規定したようなヘテロアリール基によって任意選択で置換されている「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を指す。
【０１０２】
適切なヘテロアリールアルキル基の例として、チオフェニルメチルが挙げられる。
【０１０３】
適切な単環系の例としては、チオフェン、シクロペンタジエン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、およびフラン基が挙げられる。
【０１０４】
適切な二環系の例としては、ナフタレン、ビフェニル、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、およびベンゾチオフェン基が挙げられる。
【０１０５】
適切な三環系の例としては、フルオレン基が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬として作用する式（Ｉ）および（ＶＩ）のアルカロイドアミノエステル誘導体およびその塩に関するものであり、前記誘導体は、Ｍ３受容体に作用することが好ましい。
【０１０７】
生理学的に許容されるアニオンＡ−には、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸、ギ酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、およびｐ−トルエンスルホン酸イオン、好ましくは塩化物、臭化物、およびヨウ化物イオンから選択されるアニオンを含めることが有利である。
【０１０８】
好ましい一般式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリール、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ６は、上で規定したとおりである。
【０１０９】
好ましい一般式（ＶＩ）の化合物では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７は、式（ｖｉ）の基
【０１１０】
【化３０】
2012513420.tif 000031
【０１１１】
であり、一般式（ＸＩＩ）
【０１１２】
【化３１】
2012513420.tif 000032
【０１１３】
に従うものである。
【０１１４】
好ましい一般式（Ｉ）の化合物群では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ６は、式（ｉ）の基
【０１１５】
【化３２】
2012513420.tif 000033
【０１１６】
であり、一般式（ＸＩＩＩ）
【０１１７】
【化３３】
2012513420.tif 000034
【０１１８】
に従うものである。
【０１１９】
好ましい一般式（ＸＩＩ）の化合物群では、Ｒ２およびＲ３はフェニルである。
【０１２０】
好ましい一般式（ＸＩＩＩ）の化合物群では、Ｒ２およびＲ３はフェニルである。
【０１２１】
好ましい一般式（ＸＩＩＩ）の化合物群では、Ｒ４は式（Ｙ）の基である
【０１２２】
【化３４】
2012513420.tif 000035
【０１２３】
［式中、ｐは１であり、ＰはＣＯであり、ｑは０であり、Ｗはアリールまたはヘテロアリールである。］。
【０１２４】
好ましい一般式（ＸＩＩＩ）の化合物群では、Ｒ４は、ｐが１であり、ＰがＣＯであり、ｑが０であり、Ｗが任意選択のフェニルである、式（Ｙ）の基である。
好ましい一般式（ＸＩＩＩ）の化合物群では、Ｒ４は、ｐが１であり、ＰがＣＯであり、ｑが０であり、Ｗがチエニルまたはチアゾリルである、式（Ｙ）の基である。
好ましい一般式（ＸＩＩＩ）の化合物群では、Ｒ４は、ｐが２であり、ＰがＯであり、ｑが０であり、Ｗがフェニルである、式（Ｙ）の基である。
好ましい一般式（ＸＩＩＩ）の化合物群では、Ｒ４は、ｐが３であり、ＰがＯであり、ｑが０であり、Ｗがフェニルである、式（Ｙ）の基である。
【０１２５】
好ましい一般式（ＶＩ）の化合物群では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７は、式（ｖｉｉ）の基
【０１２６】
【化３５】
2012513420.tif 000036
【０１２７】
［式中、ｍ＝２であり、ｎ＝１である］であり、一般式（ＸＩＶ）
【０１２８】
【化３６】
2012513420.tif 000037
【０１２９】
に従うものである。
【０１３０】
好ましい一般式（ＸＩＶ）の化合物群では、Ｒ２およびＲ３は、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましいフェニルである。
【０１３１】
好ましい一般式（ＶＩ）の化合物群では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７は、ｍ＝１であり、ｎ＝１である式（ｖｉｉ）の基であり、一般式（ＸＶ）
【０１３２】
【化３７】
2012513420.tif 000038
【０１３３】
に従うものである。
【０１３４】
好ましい一般式（ＸＶ）の化合物群では、Ｒ２およびＲ３は、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましいフェニルである。
【０１３５】
好ましい一般式（ＶＩ）の化合物群では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７は、ｍ＝１であり、ｎ＝２である式（ｖｉｉ）の基であり、一般式（ＸＶＩ）
【０１３６】
【化３８】
2012513420.tif 000039
【０１３７】
に従うものである。
【０１３８】
好ましい一般式（ＸＶＩ）の化合物群では、Ｒ２およびＲ３は、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましいフェニルである。
【０１３９】
好ましい一般式（ＶＩ）の化合物群では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７は、式（ｖｉｉｉ）の基
【０１４０】
【化３９】
2012513420.tif 000040
【０１４１】
であり、一般式（ＸＶＩＩ）
【０１４２】
【化４０】
2012513420.tif 000041
【０１４３】
に従うものである。
【０１４４】
好ましい一般式（ＸＶＩＩ）の化合物では、Ｒ２およびＲ３は、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましいフェニルである。
【０１４５】
好ましい一般式（ＶＩ）の化合物群では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは、１個または複数のハロゲン原子で置換されていることが好ましく、Ｒ７は、式（ｉｘ）の基
【０１４６】
【化４１】
2012513420.tif 000042
【０１４７】
であり、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【０１４８】
【化４２】
2012513420.tif 000043
【０１４９】
に従うものである。
【０１５０】
好ましい一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物群では、Ｒ２およびＲ３はフェニルである。
【０１５１】
好ましい化合物群は、一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物の対応する第四級アンモニウム塩である。
【０１５２】
一般式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物が不斉中心を含む場合もあることは明白であろう。したがって、本発明は、光学立体異性体およびその混合物も包含する。
【０１５３】
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合では、化合物は、それに応じて鏡像異性体として存在することもある。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合では、化合物は、さらにジアステレオ異性体として存在することもある。そうしたすべての異性体およびその任意の比率の混合物は、本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。
【０１５４】
一般式（ＶＩ）の活性化合物、特に、Ｒ３がＨとは異なる一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は、少なくとも２つのキラル中心を示し、アミノエステル基を有するアルカロイド炭素原子と、Ｈ、Ｒ３およびＮＨＲ２を有する炭素原子によってそれぞれ表される。Ｒ３がＨとは異なる一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は、Ｓ−Ｒ、Ｒ−Ｒ、Ｒ−Ｓ、Ｓ−Ｓ立体配置で、またはジアステレオ異性体混合物（Ｒ−ＲおよびＳ−Ｒ立体配置またはＲ−ＳおよびＳ−Ｓ立体配置）として得ることができる。
【０１５５】
好ましい実施形態によれば、Ｒ３がＨとは異なる一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は、（Ｒ，Ｒ）立体配置を示す。
【０１５６】
式（Ｉ）および（ＶＩ）の活性化合物は、アミノエステル基を有するアルカロイド炭素原子によって表される少なくとも１つのキラル中心を示す。
【０１５７】
別の実施形態によれば、化合物（Ｉ）は、Ｒ６が式（ｉ）の基であるとき、（Ｓ）−鏡像異性体の形になる。
好ましい実施形態によれば、化合物（Ｉ）は、Ｒ６が式（ｉ）の基であるとき、（Ｒ）−鏡像異性体の形になる。
【０１５８】
詳細な実施形態によれば、本発明は、以下に報告する化合物を提供する。
【０１５９】
【表１】
2012513420.tif 000044
【０１６０】
【表２】
2012513420.tif 000045
【０１６１】
【表３】
2012513420.tif 000046
【０１６２】
【表４】
2012513420.tif 000047
【０１６３】
【表５】
2012513420.tif 000048
【０１６４】
【表６】
2012513420.tif 000049
【０１６５】
【表７】
2012513420.tif 000050
【０１６６】
【表８】
2012513420.tif 000051
【０１６７】
【表９】
2012513420.tif 000052
【０１６８】
【表１０】
2012513420.tif 000053
【０１６９】
【表１１】
2012513420.tif 000054
【０１７０】
【表１２】
2012513420.tif 000055
【０１７１】
【表１３】
2012513420.tif 000056
【０１７２】
【表１４】
2012513420.tif 000057
【０１７３】
【表１５】
2012513420.tif 000058
【０１７４】
【表１６】
2012513420.tif 000059
【０１７５】
一般式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物は、当業者に知られているかまたは明らかな方法に従って調製することができる。使用することのできる方法の一部を以下に記載し、スキーム１で報告する。
【０１７６】
【化４３】
2012513420.tif 000060
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物の調製手順
一般式（ＩＶ）の化合物は、異なる３経路：Ａ、ＢおよびＣに従って調製することができる。
【０１７８】
経路Ａ−  Ｒ１およびＲ２が上述のとおりである一般式（ＩＩ）のアミン化合物の、一般式（ＩＩＩ）の化合物［ＬＧは、適切な脱離基（例えば、臭素などのハロゲン化物）であり、Ｋは、ヒドロキシル基または適切に保護されたヒドロキシル基のどちらでもよい（例えば、Ｋは、ＯＭｅなどのＯアルキルである）］によるアルキル化。この反応は、無希釈または適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中の、トリエチルアミン、ピリジン、および４−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される塩基によって促進することができる。この反応は通常、０℃〜１３０℃の温度範囲で、１時間から７４時間までの時間をかけて実施する。反応は、（油浴を使用する）従来の加熱またはマイクロ波による加熱を行いながら実施することができる。反応は、開いた容器で実施しても、封管中で実施してもよい。
【０１７９】
一般式（ＩＩＩ）の試薬は、市販されており、または好都合なことに、文献で幅広く報告されている標準手順に従って調製することもできる。例えば、ＬＧが臭素などのハロゲンである一般式（ＩＩＩ）の化合物を、（例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎ,Ｊ.Ｗ.によりＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,１９８１，２４／５，４８１に報告されている手順に従う）適切に置換されたフェニル酢酸エステルのハロゲン化によって調製することができる。あるいは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、適切に置換されたマンデル酸誘導体から出発し、当業者に直ちに明らかとなる手順を使用して調製することもできる（適切な反応の概要は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｌ．Ｃ．によりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ  Ｉｎｃ，ｐｇ６８９−７００に示されている）。
【０１８０】
経路Ｂ−文献で報告されている種々の手順（例えば、Ｓｕｗａ  Ｔ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，６，７８９、Ｆａｃｈｅ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２／２９，９７７７、またはＱｕｉａｎｇ，Ｋ．，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００７，３４９，１６５７）の一つに従い、還元的アミノ化反応を使用して、一般式（ＩＩ）のアミンと一般式（ＶＩＩ）のケトンのカップリングを実施することができる。
【０１８１】
別法として、一般式（ＶＩＩ）の化合物は、最も好都合なことに、当業者によく知られている条件を使用して、一般式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる（経路Ｆ）。典型的な手順では、ケトン（ＶＩＩ）を、適切な溶媒（例えば、エタノールおよびメタノール）中にて、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理すると、対応するアルコール中間体が円滑に得られる。引き続いてアルコール部分を脱離基（ＬＧ）に変換すると、一般式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。この活性化は、文献で広く報告されている標準手順の一つに従って実施することができる（適切な反応の概要は、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．およびＳｕｎｄｅｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．によるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ  Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｇ１２１に示されている）。例えば、アルコール中間体を、無希釈または非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、塩化メタンスルホニル（ＬＧ＝Ｍｓ）で処理することができるであろう。この反応は通常、０℃〜１３０℃の温度範囲で１時間から７４時間までの時間をかけて実施する。
【０１８２】
経路Ｃ−当業者に容易に利用可能な手順（例えば、Ｈｕａｎｇ,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, １９９７,５３/３７,１２３９１）に従い、化合物（ＩＸ）を、一般式（ＶＩＩＩ）のアルキル化剤［ｚは、適切な脱離基、例えば、カルボニル基、ハロゲン化物（すなわち、臭素、ヨウ素、塩素）、またはスルホン酸エステル（即ち、トシレート、トリフレート、メシレート）である］と反応させることができる。
【０１８３】
ｚ＝Ｏである場合では、文献で報告されている手順の一つに従い、化合物（ＩＸ）を一般式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドまたはケトンと反応させて、対応するイミンを得、それを、適切な還元剤で処理して化合物（ＩＶ）に還元する（適切な反応の概要は、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．およびＳｕｎｄｅｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．によるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ  Ｌｏｎｄｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ５，２１９、またはＡｎｄｏ，Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５／１６，４９６９に示されている）。
【０１８４】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、ｚがハロゲン（通常はヨウ素または臭素）である場合では、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と（ＩＸ）の化合物のカップリングを適切な触媒によって促進することができる。典型的な手順では、触媒は、銅触媒（例えば、ヨウ化銅）であり、反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＤＭＦからなる群から選択される溶媒中にて、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム、またはトリエチルアミンなどのアミンからなる群から選択される適切な塩基の存在下、周囲温度〜１１０℃の範囲の温度で、１〜４８時間の範囲の時間をかけて実施する。反応は、（油浴を使用する）従来の加熱またはマイクロ波（ＭＷ）照射を行いながら実施することができる。反応は、開いた容器で実施しても、封管中で実施してもよい（Ｍａ，Ｄ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９６，７／１１，３０７５またはＫｕｒｏｋａｗａ，Ｍ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００７，７１／４，８４７）。
【０１８５】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、ｚがハロゲン（通常はフッ素または塩素）である場合では、一般式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物を、芳香族求核置換の典型的な条件下で反応させて、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【０１８６】
次いで、一般式（ＶＩ）の化合物を、２通りの異なる経路に従って調製することができる。
【０１８７】
経路Ｄ−式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）のアルコールを式（ＩＶ）の化合物と結合させて調製することができる。
【０１８８】
アルコール（Ｖ）と化合物（ＩＶ）から式（ＶＩ）の化合物を調製する方法は、アルコール（Ｖ）の反応性、（ＩＶ）などの試薬の市販品としての入手可能性、および双方の出発材料に存在する基同士の適合性に基づいて選択される。
【０１８９】
（ＩＶ）と（Ｖ）のカップリングは、いくつかの方法で実施することができ、Ｋは、ヒドロキシル基でも、塩素などのハロゲン化物でもよい（適切な反応の概要は、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．およびＳｕｎｄｅｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．によるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ  Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｇ１４５、およびＭｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｃ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，１０８２７に示されている）。
【０１９０】
特に、Ｋが、保護されたヒドロキシル基である場合では、（Ｖ）と結合させる前に保護基を除去する必要がある。例えば、Ｋ＝ＯＭｅである場合、化合物（ＩＶ、Ｋ＝ＯＭｅ）を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中にて、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、および水酸化カリウムからなる群から選択される適切な塩基水溶液で処理して、エステル部分を加水分解することができる。反応は、室温（ＲＴ）で、１時間から３６時間までの時間をかけて進行させる。
【０１９１】
代替経路１−典型的な手順では、化合物（ＶＩ）は、標準のアミド化およびペプチドカップリング条件下で（Ｖ）と酸（ＩＶ）（Ｋ＝ＯＨ）を縮合させることにより調製できる。例えば、酸（ＩＶ）（Ｋ＝ＯＨ）を、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、１当量以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）の市販縮合剤、例えばカルボジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）など）で処理した後、活性化した中間体をアルコール（Ｖ）と反応させると、化合物（ＶＩ）が生成する。トリエチルアミンなどの有機塩基が反応混合物中に存在してもよい。活性化した中間体は、単離したものでもよいし、またはその場で事前生成もしくは生成したものでもよい。カップリングに適する溶媒として、限定はしないが、ハロゲン化炭素溶媒（例えばジクロロメタン）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびアセトニトリルが挙げられる。反応は、０℃から１７０℃までの温度範囲で、約１時間から７２時間までの範囲の時間をかけて進行させる。反応は、（油浴を使用する）従来の加熱またはマイクロ波（ＭＷ）照射を行いながら実施することができる。反応は、開いた容器で実施しても、封管中で実施してもよい。
【０１９２】
代替経路２−Ｋが塩素などのハロゲンである場合では、当業者に直ちに明らかとなる方法を使用して、アルコール（Ｖ）を適切なハロゲン化アシル（ＩＶ）と反応させる。反応は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基によって促進することができる。この反応は、０℃〜１３０℃の範囲の温度で１時間から７４時間までの時間をかけて実施する。反応は、（油浴を使用する）従来の加熱またはマイクロ波による加熱を行いながら実施することができる。反応は、開いた容器で実施しても、封管中で実施してもよい。
【０１９３】
本発明の一部の実施形態では、必要となるハロゲン化アシル（ＩＶ）を、対応する酸（ＩＶ）（Ｋ＝ＯＨ）から容易に調製することができる。この活性化は、文献で報告されている標準手順の一つに従って実施することができる。例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素溶媒中にて、触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下、０℃〜３５℃の範囲の温度で、酸（ＩＶ）（Ｋ＝ＯＨ）を１当量以上の塩化オキサリルで処理すると、必要な塩化アシル（ＩＶ）（Ｋ＝Ｃｌ）が得られる。
【０１９４】
代替経路３−あるいは、一般式（ＶＩ）の化合物を得るためのアルコール（Ｖ）のアシル化を、酸（ＩＶ）（Ｋ＝ＯＨ）を、対応するハロゲン化アシルにその場で変換する手順を使用して実現することもできる。例えば、トリフェニルホスフィン、および四塩化炭素やジクロロメタンなどのハロゲン化炭素溶媒の存在下、概ね室温で、最長１６時間、アルコール（Ｖ）を酸（ＩＶ）（Ｋ＝ＯＨ）と反応させる（Ｌｅｅ,Ｊ.Ｂ.Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,１９６６,８８,３４４０）。
【０１９５】
代替経路４−本発明の化合物の別の調製方法では、適切な非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中にて、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）やカルボニルイミダゾールなどの他の市販活性化剤を概ね室温で用いて、酸（ＩＶ）（Ｋ＝ＯＨ）を活性化することができる。活性化した中間体を、引き続いてアルコール（Ｖ）と反応させると、式（ＶＩ）の所望の化合物が得られる。反応は、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の使用が必要となる場合もあり、通常は概ね室温で進行させる。
【０１９６】
代替経路５−本発明の化合物の別の調製方法では、酸（ＩＶ）（Ｋ＝ＯＨ）とアルコール（Ｖ）を典型的な光延条件下で縮合させることにより、化合物（ＶＩ）を効率よく調製することができる（Ｋｕｍａｒａ Ｓｗａｍｙ, Ｋ.Ｃ.,Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.２００９,１０９,２５５１−２６５１）。例えば、酸（ＩＶ）とアルコール（Ｖ）を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）およびアザジカルボン酸エステル（ａｚａｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）（例えば、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル）の存在下で反応させる。反応は通常、０℃から１００℃までの温度範囲で、約３０分から７２時間までの範囲の時間をかけて進行させる。
【０１９７】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、経路Ｅに従って調製することもできる。
【０１９８】
Ｗ'は、ＬＧまたはヒドロキシでよい。当業者に直ちに明らかとなる手順の一つを適用して、一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（Ｖ）の化合物に結合させると、化合物（Ｘ）を得ることができる。カップリングの実施に使用する条件は、例えば、スキーム１の化合物（ＩＶ）と（Ｖ）を結合させるために記載した条件の中から選択することができる。
【０１９９】
Ｗ'がハロゲン化物である場合では、得られる中間体（Ｘ）を、次いで一般式（ＩＩ）のアミンのアルキル化剤として使用すると、所望の中間体（ＶＩ）を得ることができる。この反応は、（ＩＩ）と（ＩＩＩ）のカップリングによって化合物（ＩＶ）を得るために記載した条件（スキーム１）など、文献で幅広く報告されている典型的な条件下で実施することができる。
【０２００】
化合物（ＩＩＩ）のＷ'がヒドロキシである場合では、Ｗ'を、当業者に利用可能な手順（総説は、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．およびＳｕｎｄｅｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．によるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ  Ｌｏｎｄｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ３，１２１に示されている）に従って、ハロゲン化物（すなわち、臭素、ヨウ素、塩素）およびスルホン酸エステル（すなわち、トシレート、トリフレート、メシレート）からなる群から選択される適切な脱離基に変換してから、アミン（ＩＩ）とのカップリングを実施しなければならない。Ｗ'が適切に保護されたヒドロキシル基である場合では、Ｗ'を脱保護し、上述のように活性化してから、アミン（ＩＩ）とのカップリングを実施しなければならない。
【０２０１】
一般式（ＶＩ）の化合物（Ｒ３およびＲ７は、上で規定したとおりである）は、単一のジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物として得ることができる。例えば、Ｒ７が式（ｖｉ）の基である場合では、このアルコールは、ＲまたはＳ立体配置を特徴とすることがある。Ｒ鏡像異性体を使用する場合、化合物ＶＩは、Ｓ−Ｒ立体配置で、Ｒ−Ｒ立体配置で、またはジアステレオ異性体混合物（Ｒ−ＲおよびＳ−Ｒ立体配置）として得ることができる。
【０２０２】
ジアステレオ異性体の混合物は、スキーム１の式（Ｉ）の化合物に変換してもよいし、または最も好都合には、分割して２つの単一のジアステレオ異性体を得ることができ、それをスキーム１の式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。この分離は、当業者によく知られた手順を使用して実現することができる。そうした手順として、限定はしないが、クロマトグラフィー精製、分取ＨＰＬＣ精製、および結晶化が挙げられる。例えば、２つのジアステレオ異性体を、ＤＣＭやメタノールなどの適切な溶媒または溶媒混合物を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができる。本発明の別の方法では、ジアステレオ異性体の分離をキラル固定相、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＹ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、またはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺを充填したカラムを使用し、例えば、アセトニトリルおよび／またはアセトニトリルとアルコールの混合物を溶離液として実現することもできる。あるいは、ジアステレオ異性体の分離は、最も好都合には、適切な溶媒（例えばエチルエーテル）からの結晶化によって、遊離塩基として、または適切な塩（例えば（＋）−酒石酸）の生成後に実現することができる。
【０２０３】
一般式（ＶＩ）の化合物
【０２０４】
【化４４】
2012513420.tif 000061
【０２０５】
を、一般式（ＸＩ）のアルキル化剤
【０２０６】
【化４５】
2012513420.tif 000062
【０２０７】
［Ａは、ハロゲン化物（すなわち、臭素、ヨウ素、塩素）およびスルホン酸エステル（すなわち、トシレート、トリフレート、メシレート）からなる群から選択される適切な脱離基である］によってアルキル化すると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０２０８】
この種の反応は、いくつかの異なる条件下で文献に豊富に記載されており、例えば、反応は、無希釈で実施しても、またはアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される適切な溶媒中で実施してもよい。反応は通常、０℃から１７０℃までの温度範囲で、数分から７２時間までの範囲の時間をかけて進行させる。反応は、（油浴を使用する）従来の加熱またはマイクロ波照射を行いながら実施することができる。反応は、開いた容器で実施しても、封管中で実施してもよい。
【０２０９】
スキーム１の一般式（Ｉ）の化合物は、最終生成物としてもよいし、またはさらに反応させて、一般式（Ｉ）の他の化合物を調製してもよい。したがって、一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ６基の部分が、酸化、還元、または切断（例えば、必要な保護基を除去すること）の反応を経て、一般式（Ｉ）の他の最終化合物をもたらすことになる場合もある。
【０２１０】
本発明はまた、１種または複数の薬学的に許容される担体、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ,  ＸＶＩＩ Ｅｄ., Ｍａｃｋ Ｐｕｂ.,Ｎ.Ｙ.,Ｕ.Ｓ.Ａ.に記載の担体を混和した一般式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物の医薬組成物も提供する。
【０２１１】
本発明の化合物の投与は、患者のニーズに従って、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、および注入）、吸入、直腸、経膣、局所、局部、経皮、および点眼投与で実施することができる。
【０２１２】
本発明の化合物の投与には、錠剤、ゲルキャップ剤、カプセル剤、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、および原薬粉末(bulk powder)などの固体形態を含めて、様々な固体経口剤形を使用することができる。本発明の化合物は、単独で、または限定はしないが、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、着香剤、滑沢剤などを含めて、当業界で知られている様々な薬学的に許容される担体、賦形剤(diluent)（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、および添加剤と組み合わせて投与することができる。持効性のカプセル剤、錠剤、およびゲル剤も、本発明の化合物の投与に有利である。
【０２１３】
水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含めた、様々な液体経口剤形も、本発明の化合物の投与に使用できる。このような剤形は、水などの当業界で知られている適切な不活性賦形剤、および保存剤、湿潤剤、甘味剤、着香剤などの当業界で知られている適切な添加剤、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁する薬品も含有してよい。本発明の化合物は、等張性無菌溶液の形で、例えば静脈内に投与することもできる。他の製剤も考えられる。
【０２１４】
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、化合物を、カカオ脂、サリチル酸、ポリエチレングリコールなどの適切な添加剤と混合することにより調製できる。
【０２１５】
経膣投与用の製剤は、活性成分に加えて、当業界で知られているような適切な担体を含有するクリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレーフォーミュラ剤(spray formula)の形にすることができる。
【０２１６】
局所投与では、医薬組成物は、皮膚、眼、耳、または鼻への投与に適するクリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、溶液剤、ペースト剤、粉末剤、スプレー剤、およびドロップ剤の形にすることができる。局所投与は、経皮パッチなどの手段による経皮投与も包含する場合がある。
【０２１７】
呼吸路の疾患の治療では、本発明による化合物を吸入によって投与することが好ましい。
【０２１８】
吸入用製剤として、吸入用粉剤、噴射剤を含有する計量式エアゾール、または噴射剤を含有しない吸入用製剤が挙げられる。
【０２１９】
乾燥粉末としての投与では、従来技術から知られている単回投与または多回投与吸入器を利用することができる。その場合では、粉末を、ゼラチン製、プラスチック製、もしくは他のカプセル、カートリッジ、もしくはブリスターパック、またはレザバーに充填することができる。
【０２２０】
一般に非毒性であり、本発明の化合物に化学的に不活性な賦形剤または担体、例えば、ラクトース、または呼吸可能画分(respirable fraction)を向上させるのに適する他の任意の添加物を、本発明の粉末化合物に加えることができる。
【０２２１】
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、本発明の化合物を溶液中に含有しても、または分散した形で含有してもよい。噴射剤によって作動する製剤は、共溶媒、安定剤、および場合により他の添加剤など、他の成分も含有してよい。
【０２２２】
本発明の化合物を含む、噴射剤を含有しない吸入用製剤は、水性、アルコール性、またはヒドロアルコール性媒質中の溶液または懸濁液の形にすることができ、ジェットもしくは超音波ネブライザー、またはソフトミストネブライザーによって送達することができる。
【０２２３】
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与してもよいし、または呼吸器障害の治療で現在使用されている成分、例えば、β２作動薬、コルチコステロイド、および抗コリン薬または抗ムスカリン薬を含めた、他の医薬活性成分と組み合わせて投与してもよい。
【０２２４】
本発明の化合物の投与量は、治療する特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与の間隔の頻度、利用する特定の化合物、化合物の有効性、毒物学プロファイル、および薬物動態プロファイルを含めた様々な要素に応じて決まる。
【０２２５】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、例えば、０．００１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の間、好ましくは０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の間で構成される投与量で投与することができる。
【０２２６】
式（Ｉ）の化合物は、吸入経路によって投与するとき、０．００１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日の間、好ましくは０．１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の間で構成される投与量で投与することが好ましい。
【０２２７】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ３拮抗薬が活性を示す任意の疾患を予防および／または治療するために投与することができる。前記疾患として、炎症を伴う疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤ、急性鼻炎；消化管が関与する疾患、例えば消化性潰瘍；心臓血管系が関与する疾患、例えば急性心筋梗塞；泌尿生殖路が関与する疾患、例えば腎疝痛；抗コリンエステラーゼ中毒およびキノコ中毒；麻酔への使用；眼科での使用が挙げられる。
【０２２８】
前記疾患として、パーキンソニズムや動揺病などの神経障害および精神障害も挙げられる。
【０２２９】
式（Ｉ）の化合物は、軽度から急性重度の状態の喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を予防および／または治療するために投与することが好ましい。
【０２３０】
他の呼吸器疾患として、気管支炎、細気管支炎、気管支拡張症、急性鼻咽頭炎、急性および慢性副鼻腔炎、上顎洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、気管炎、喉頭蓋炎、クループ、扁桃およびアデノイドの慢性疾患、扁桃およびアデノイドの肥大、扁桃周囲膿瘍、鼻炎、膿瘍または潰瘍および鼻(abscess or ulcer and nose）、肺炎、ウイルス性および細菌性の肺炎、気管支肺炎、インフルエンザ、外因性アレルギー性肺胞炎、炭坑夫塵肺、石綿肺、塵肺症、肺症(pneumonopathy)；化学煙霧、蒸気、および他の外界物質による呼吸器状態；肺気腫、胸膜炎、気胸症、肺および縦隔の膿瘍、肺のうっ血および血液沈滞、炎症後肺線維症、他の肺胞および壁在性肺胞肺異常、特発性線維化肺胞炎、ハンマン−リッチ症候群、無気肺、ＡＲＤＳ、急性呼吸不全、縦隔炎が挙げられる。
【実施例】
【０２３１】
ここで本発明を以下の例によってさらに説明する。
Ｉ＝中間体
Ｃ＝化合物
例１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセテート（Ｃ２のジアステレオ異性体１および２）の調製
【０２３２】
【化４６】
2012513420.tif 000063
【０２３３】
２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ１）の調製：
α−ブロモフェニル酢酸（５．０１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をアニリン（２５ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）に溶解させ、混合物を、閉じた容器中でマイクロ波を照射しながら１２０℃で５分間反応させる（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。反応混合物にジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）を加え、得られる固体を濾過し、溶液に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄する。水層を１２Ｎ  ＨＣｌ（３６ｍＬ）で酸性化し、表題化合物を濾過によってラセミ混合物として回収する（５．１ｇ、収率９７％、白色の固体）。
【０２３４】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセテート（Ｃ２のジアステレオ異性体１および２）の調製
２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ１）（１．９０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去して白色の固体を得、これを無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させる。得られる溶液に、ＤＣＣ（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、および３（Ｒ）−キヌクリジノール（３．１０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素流中にて室温で９６時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料に１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、水層にＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え（ｐＨ＝７〜８）、所望の化合物をＤＣＭで抽出する。得られる未精製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５、０．１％ＮＨ３（水溶液））によって精製して、Ｃ２のジアステレオ異性体１を白色の固体（０．８ｇ、収率２８％、単一のジアステレオ異性体）として、引き続いてＣ２のジアステレオ異性体２を白色の固体（０．４ｇ、収率１４％、単一のジアステレオ異性体）として回収する。
【０２３５】
Ｃ２のジアステレオ異性体１（８０ｍｇ）を分取ＬＣ−ＭＳによってさらに精製して、５５．３ｍｇの淡黄色の油状物（ＴＦＡ塩）を得る
Ｃ２のジアステレオ異性体２（６５ｍｇ）を分取ＬＣ−ＭＳによってさらに精製して、２８．３ｍｇの淡黄色の油状物（ＴＦＡ塩）を得る。
【０２３６】
Ｃ２のジアステレオ異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５０〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、４．９２〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、２．５７〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．９４（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３３７．３（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝−３２．０°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【０２３７】
Ｃ２のジアステレオ異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．００〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９４〜５．１６（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜３．２８（ｍ，５Ｈ）、２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．６５（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３３７．３（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝２．４°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【０２３８】
表１に挙げる化合物は、適切な市販の２−ブロモ−フェニル酢酸誘導体およびアニリンから出発して、Ｃ２について前述したように、ＬＣ−ＭＳ精製によって取得する。
【０２３９】
【表１７−１】
2012513420.tif 000064
【０２４０】
【表１７−２】
2012513420.tif 000065
【０２４１】
例２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセテート（Ｃ２のジアステレオ異性体１および２）の代替調製法：
２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ１）（３．４０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（４．０２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．０６ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）、および３（Ｒ）−キヌクリジノール（３．８０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で１６時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶き、不溶性材料を濾別する。透明な溶液を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５、０．１％ＮＨ３（水溶液））によって精製して、まずＣ２ジアステレオ異性体１を白色の固体（１．１３ｇ、収率２２．５％、単一のジアステレオ異性体）として、引き続いてＣ２のジアステレオ異性体２を白色の固体（０．６９ｇ、収率１３．７％、単一のジアステレオ異性体）として回収する。
【０２４２】
Ｃ２のジアステレオ異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４８〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．０２〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，１Ｈ）、４．６１〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５５〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｄ，１Ｈ）、１．７９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．３４（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３３７．０４（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝−４４．６（ｃ＝０．２５  ＭｅＯＨ）。
【０２４３】
Ｃ２のジアステレオ異性体２：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４８〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．９７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、４．６２〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、１．６４〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、０．９３〜１．１６（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３３７．０４（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝＋２７．６（ｃ＝０．２５  ＭｅＯＨ）。
【０２４４】
例３
（Ｒ）−フェニル−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２のジアステレオ異性体１）の代替調製法
【０２４５】
【化４７】
2012513420.tif 000066
【０２４６】
（Ｓ）−メチル２−（メチルスルホニルオキシ）−２−フェニルアセテート（Ｉ５）の調製：
（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４０ｍＬ）に溶かした、Ｎ２流中で０℃に保った溶液に、メシルクロリド（１１．２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。混合物を０℃に冷却し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２４０ｍＬ）を加え、所望の化合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出する。ＤＣＭ相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料を、ＤＣＭを溶離液としながらシリカベッドによる濾過で精製して、２２．４ｇの表題化合物を白色の固体（収率７６％）として得る。
【０２４７】
（Ｒ）−メチル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｉ６）の調製：
（Ｓ）−メチル２−（メチルスルホニルオキシ）−２−フェニルアセテート（Ｉ５）（２２．４ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、アニリン（１６．８ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を加える。混合物をマイクロ波照射のもと１２０℃で５分間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。得られる未精製材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）とに分配し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、２０．３ｇの淡黄色の固体（収率９２％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用する。
【０２４８】
（Ｒ）−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ７）の調製：
（Ｒ）−メチル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｉ６）（２０．３ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８５ｍＬ）溶液に、１２Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。ジオキサンを蒸発させ、混合物を０℃に冷却し、得られる固体を濾過によって収集して、１９．１ｇの中間体Ｉ７を白色の固体（収率９９％）として得る。
【０２４９】
（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート）（Ｃ２のジアステレオ異性体１）の調製：
（Ｒ）−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ７）（６．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中で無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶解させる。３Ｓ−キヌクリジノール（４．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．９０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジエチル（６．８ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を３０分間還流させる（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配する。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出する。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかける。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、化合物Ｃ２のジアステレオ異性体１  ８．７ｇを淡黄色の固体（収率９０％、単一のジアステレオ異性体）として回収する。
【０２５０】
Ｃ２のジアステレオ異性体１：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）７．２５〜７．４７（ｍ，３Ｈ）７．００〜７．１２（ｍ，２Ｈ）６．６６〜６．７８（ｍ，２Ｈ）６．５１〜６．６３（ｍ，１Ｈ）６．２７（ｄ，１Ｈ）５．２０〜５．３１（ｍ，１Ｈ）４．６２〜４．７３（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｄｄｄ，１Ｈ）２．５３〜２．６８（ｍ，３Ｈ）２．１７〜２．３４（ｍ，１Ｈ）２．０１〜２．１３（ｍ，１Ｈ）１．８３〜１．９３（ｍ，１Ｈ）１．３８〜１．７１（ｍ，３Ｈ）１．１７〜１．３４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３３７．２（ＭＨ＋）。
【０２５１】
例４
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）アセテート（Ｃ１２のジアステレオ異性体１および２）の調製
【０２５２】
【化４８】
2012513420.tif 000067
【０２５３】
エチル２−（３−フルオロフェニル）アセテート（Ｉ８）の調製：
３−フルオロフェニル酢酸（１０．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、触媒量のＨ２ＳＯ４（９８％、１ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で１２時間反応させる（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、１０．１ｇの（Ｉ８）を白色の固体（収率８５％）として得る。
【０２５４】
エチル２−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）アセテート（Ｉ９）の調製：
エチル２−（３−フルオロフェニル）アセテート（Ｉ８）（１０．１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２５０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（９．７０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間還流させる（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をＤＣＭに溶解させ、シリカベッドによる濾過で精製して、７．８０ｇの（Ｉ９）を無色の油状物（収率５４％）として得る。
【０２５５】
エチル２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−アセテート（Ｉ１０）の調製：
エチル２−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）アセテート（Ｉ９）（１．８０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の３−フルオロアニリン（６．５０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）溶液を、マイクロ波照射のもと１００℃で５分間加熱する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製して、２．００ｇのＩ１０を黄色の油状物（収率９９％）として得る。
【０２５６】
２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）酢酸（Ｉ１１）の調製：
エチル２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−アセテート（２．００ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１混合物、１０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（８１６ｍｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間反応させる（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、所望の化合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、１．７９ｇのＩ１１を淡黄色の固体（収率９９％）として得る。
【０２５７】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）アセテート（Ｃ１２のジアステレオ異性体１および２）の調製：
２−（３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニルアミノ）酢酸（Ｉ１１）（１．７９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加える。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させて、白色の固体を得る。化合物を無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびＤＣＣ（１．７１ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（１．１０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）および３（Ｒ）−キヌクリジノール（２．６０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を窒素流中にて室温で９６時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製して、まずＣ５１のジアステレオ異性体１  １５０ｍｇを淡黄色の固体（収率６％、単一のジアステレオ異性体）として、引き続いてＣ１２のジアステレオ異性体１および２の混合物８３０ｍｇを淡黄色の油状物（収率３２％、ジアステレオ異性体の混合物）として回収する。
【０２５８】
Ｃ１２のジアステレオ異性体１（８０ｍｇ）を分取ＬＣ−ＭＳによってさらに精製して、５３．０ｍｇの淡黄色の油状物（ＴＦＡ塩）を得る。
【０２５９】
Ｃ１２のジアステレオ異性体１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３１〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｔｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．４７〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．２７〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、４．９５〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．０７〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．９５（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３７３．２（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝−３７．８０°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）。
【０２６０】
Ｃ１２のジアステレオ異性体１および２の混合物
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３１〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｔｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．４７〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、６．２７〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，１Ｈ）、４．９５〜５．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．０７〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．９５（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３７３．２（ＭＨ＋）。
【０２６１】
例５
（Ｒ）−１−メチルピペリジン−４−イル−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセテート（Ｃ１３）の調製
【０２６２】
【化４９】
2012513420.tif 000068
【０２６３】
２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ１）（２３４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。ＤＣＣ（２２２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチル−４−ピペリジノール（３０７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素流中にて室温で９６時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。未精製化合物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、収集した画分を２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、２０．６ｍｇの表題化合物を白色の固体（収率７％、ラセミ混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９５〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．４７〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｔｔ，１Ｈ）、２．３４〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．５１（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３２５．２（ＭＨ＋）。
【０２６４】
例６
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−４−イル−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｃ１４）の調製
【０２６５】
【化５０】
2012513420.tif 000069
【０２６６】
２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ１）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−オール（２８９ｕＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、窒素流中にて室温で終夜撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ水溶液（ｐＨ約２）で溶き、ＤＣＭで洗浄する。水相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料を、まずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって、次いで分取ＬＣ−ＭＳによって精製する。精製した化合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、９０．８ｍｇの表題化合物を褐色の油状物（収率３３％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ。
【０２６７】
Ｃ１４のジアステレオ異性体１：７．４６〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５０〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、５．２０〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、４．８４〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．８２（ｍ，１Ｈ）．
Ｃ１４のジアステレオ異性体２：Ｃ１４：７．４６〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５０〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、５．２０〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、４．８４〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３１１．３（ＭＨ＋）。
【０２６８】
表２に挙げる化合物は、Ｃ１４のジアステレオ異性体１および２について前述したとおりに、酸Ｉ１を市販の（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−オールおよび（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−オールとそれぞれ結合させて調製する。
【０２６９】
【表１８−１】
2012513420.tif 000070
【０２７０】
【表１８−２】
2012513420.tif 000071
【０２７１】
例７
８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｃ１７）の調製
【０２７２】
【化５１】
2012513420.tif 000072
【０２７３】
２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸Ｉ１（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（３８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。減圧下で反応液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。収集した化合物を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとに分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、２０．１ｍｇの表題化合物を無色の油状物（収率７％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ：７．４５〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．０４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６５〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、５．０２〜５．１３（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、３．０７〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｄ，１Ｈ）、１．１７（ｄｄｄ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３５１．３（ＭＨ＋）。
【０２７４】
表３に挙げるＣ１８は、Ｃ１７について前述したとおりに調製する。
【０２７５】
【表１９】
2012513420.tif 000073
【０２７６】
例８
（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）２−アミノ−３−フェニルプロパノエート二トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２０のジアステレオ異性体１）の調製
【０２７７】
【化５２】
2012513420.tif 000074
【０２７８】
（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエート（Ｉ１９）の調製
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（１．０３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（１．０３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、および３（Ｒ）−キヌクリジノール（１．１８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を窒素流中にて室温で１２時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５、０．１％ＮＨ３（水溶液））によって精製して、１．１２ｇのＩ１９（収率８０％）を得る。
【０２７９】
（Ｓ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）２−アミノ−３−フェニルプロパノエート二トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２０のジアステレオ異性体１）の調製
Ｉ１９（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、Ｃ２０のジアステレオ異性体１  ５９．４ｍｇを褐色のゴム質状固体（収率５６％、二トリフルオロ酢酸塩、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．０２〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．３３（ｍ，７Ｈ）、２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７９〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：２７５．３（ＭＨ＋）。
【０２８０】
表４に挙げるＣ２０のジアステレオ異性体２は、市販の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸から出発して、Ｃ２０のジアステレオ異性体１について前述したとおりに調製する。
【０２８１】
【表２０】
2012513420.tif 000075
【０２８２】
例９
（Ｓ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−プロピオン酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２２のジアステレオ異性体１）の調製
【０２８３】
【化５３】
2012513420.tif 000076
【０２８４】
３−フェニル−２−（フェニルアミノ）プロパン酸（Ｉ２１）の調製
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン酸（１．５２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ混合物（１０／１、１６．５ｍＬ）に溶かした、窒素流中に置いておいた溶液に、ヨードベンゼン（１．００ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルベンジルアンモニウム（２８６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素流中にて１００℃で２４時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、ｐＨ＝１になるまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）によって精製し、１．２１ｇのＩ２１（収率５６％）を得る。
【０２８５】
（Ｓ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−プロピオン酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２２のジアステレオ異性体１）の調製
３−フェニル−２−（フェニルアミノ）プロパン酸（Ｉ２１）（１．２１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて白色の固体を得、これを無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させる。得られる溶液に、ＤＣＣ（１．２２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、および３（Ｒ）−キヌクリジノール（１．３１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素流中にて室温で２４時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させる。得られる未精製材料に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層にＮａＨＣＯ３を加え（ｐＨ＝７〜８）、生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、Ｃ２２のジアステレオ異性体１  ５３０ｍｇ（収率３５％）を得、これを分取ＬＣ−ＭＳによってさらに精製して、表題生成物を褐色の油状物（Ｃ２２のジアステレオ異性体２を２０％含有するジアステレオ異性体混合物、ＴＦＡ塩）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１９〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、６．９１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．５５〜６．６８（ｍ，３Ｈ）、４．９４（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．９２〜３．２５（ｍ，７Ｈ）、１．６３〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．６３（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３５１．３（ＭＨ＋）。
【０２８６】
表５に挙げるＣ２２のジアステレオ異性体２は、市販の（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン酸から出発して、Ｃ２２のジアステレオ異性体１について前述したとおりに取得する。
【０２８７】
【表２１】
2012513420.tif 000077
【０２８８】
例１０
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ２４）の調製
【０２８９】
【化５４】
2012513420.tif 000078
【０２９０】
２−（ベンジルアミノ）−２−フェニル酢酸（Ｉ２３）の調製：
メチル２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で終夜撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。減圧下で溶媒を除去し、未精製材料をＥｔＯＡｃと水とに分配する。水相を濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約３）、次いでＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、表題化合物を白色の固体（９４０ｍｇ、定量的収率）として得、これをさらなる精製せずに次のステップで使用する。
【０２９１】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ２４のジアステレオ異性体１および２）の調製：
２−（ベンジルアミノ）−２−フェニル酢酸（Ｉ２３）（０．９４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．９７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、および３（Ｒ）−キヌクリジノール（１．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を、窒素流中にて室温で終夜撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶き、水で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２、０．２％ＮＨ３（水溶液）〜９５／５、０．５％ＮＨ３（水溶液））によって精製して、Ｃ２４のジアステレオ異性体１および２の混合物（２３１ｍｇ、収率５２％、ジアステレオ異性体の混合物）を得る。
【０２９２】
Ｃ２４のジアステレオ異性体１および２の混合物（５５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによってさらに精製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋Ｎａ２ＣＯ３）ｐｐｍ：７．２０〜７．４５（ｍ，１１Ｈ）、４．５５〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，２Ｈ）、２．８５〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５６〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．７９（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３５１．２（ＭＨ＋）。
【０２９３】
例１１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニルアセテート二トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２６）の調製
【０２９４】
【化５５】
2012513420.tif 000079
【０２９５】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−アミノ−２−フェニルアセテート二塩酸塩（Ｃ２５）の調製：
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．９０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．２９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、および３（Ｒ）−キヌクリジノール（１．５９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１６時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶き、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。化合物をヘキサンで摩砕して、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセテートを白色の固体（１．４６ｇ、収率９７％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。この化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加える。反応液を室温で１時間撹拌し（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）、次いで溶媒を分離する。ゴム質の固体をヘキサンで摩砕して、Ｃ２５を白色の固体（１．２６ｇ、収率９４％、二塩酸塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
【０２９６】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（シクロペンチルアミノ）−２−フェニルアセテート二トリフルオロアセテート（Ｃ２６）の調製：
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−アミノ−２−フェニルアセテート（Ｃ２５）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いでシクロペンタノン（１０６ｕＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１６時間撹拌する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。反応液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｃ２６を白色の固体（５３．１ｍｇ、収率１６％、二トリフルオロ酢酸塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１０．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４３〜７．７６（ｍ，５Ｈ）、５．２４〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、５．０１〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．９３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．３１〜１．５７（ｍ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３２９．２（ＭＨ＋）。
【０２９７】
表６に挙げるＣ２７は、シクロペンタノンの代わりにシクロヘキサノンを使用して、Ｃ２６について前述したとおりに取得する。
【０２９８】
【表２２】
2012513420.tif 000080
【０２９９】
例１２
（（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２９）の調製
【０３００】
【化５６】
2012513420.tif 000081
【０３０１】
（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｉ２８）の調製：
α−ブロモフェニル酢酸（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に４−クロロ−フェニルアミン（１．１８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、閉じた容器中でマイクロ波照射のもと１００℃で１時間反応させる（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとに分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、中間体Ｉ７６を黄色の固体（０．５７ｇ、収率４７％）として得る。
【０３０２】
（（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２９）の調製：
（４−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｉ２８）（５７４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（５４３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および３（Ｒ）−キヌクリジノール（５５８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で終夜撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３とに分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１〜８５／１５）によって精製して、表題化合物を白色の固体（３０６ｍｇ、収率３７％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９９〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．６５〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，１Ｈ）、４．６０〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜１．３５（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３７１．１（ＭＨ＋）。
【０３０３】
表７に挙げる化合物は、適切な市販の２−ブロモ−フェニル酢酸誘導体とアニリンから出発して、Ｃ２９について前述したとおりに取得する。
【０３０４】
【表２３−１】
2012513420.tif 000082
【０３０５】
【表２３−２】
2012513420.tif 000083
【０３０６】
【表２３−３】
2012513420.tif 000084
【０３０７】
例１３
２−（｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニル−メチル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ３５）の調製
【０３０８】
【化５７】
2012513420.tif 000085
【０３０９】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２−［（カルボキシ−フェニル−メチル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（Ｉ３４）の調製：
２−ブロモ−２−フェニル酢酸（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２−アミノ安息香酸メチル（０．２６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させる。得られる溶液を密封バイアル中にてマイクロ波照射のもと１００℃で２０分間加熱する。混合物を蒸発にかけ、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製して、中間体Ｉ８２を白色の固体（６１１ｍｇ、収率７９％、ＤＩＰＥＡ塩）として得る。
【０３１０】
２−（｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニル−メチル｝−アミノ）−安息香酸メチルエステル（Ｃ３５）の調製：
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２−（２−（メトキシカルボニル）−フェニルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｉ３４）（６１１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（Ｖ）（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させる。（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（３７５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。未精製材料を分取ＨＰＬＣによって精製し、収集した画分を蒸発にかけ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、化合物表題化合物を無色の化合物（９５ｍｇ、収率１６％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．５６〜８．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．３１〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．５３および５．５１（ｄ，１Ｈ）、４．４７〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．０７および２．９７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、０．９５〜２．３４（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３９５．３（ＭＨ＋）。
【０３１１】
例１４
（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ３７）の調製
【０３１２】
【化５８】
2012513420.tif 000086
【０３１３】
（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ３６）の調製：
エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、２−メトキシアニリン（０．２８ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させる。得られる溶液をマイクロ波照射のもと１００℃で３０分間加熱する。ＤＩＰＥＡ（４７ｕｌ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−メトキシアニリン（２８ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波による加熱をさらに１５分間行う。反応溶液に水（５ｍＬ）および水酸化リチウム水和物（２５９ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）をそのまま加え、得られる混合物を室温で１時間激しく撹拌する。アセトニトリルを蒸発させ、残存する水相を０℃で冷却し、ｐＨが約１になるまで４Ｍ  ＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液を加える。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄する。固体ケーキを回収し、真空中で乾燥させて、中間体Ｉ８４を褐色の固体（３７７ｍｇ、収率６２％）として得る。
【０３１４】
（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ３７）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（２．０５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、担持率(loading)：１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させ、数分間振盪する。次いで（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ３６）（３７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３９３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（４９０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間振盪する（ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶにより変換を完了）。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、濾液を蒸発乾燥させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を黄色の油状物（５４８ｍｇ、定量的収率、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４５〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．７８〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．２９〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ）、４．５８〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９８〜１．９２（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６７．３（ＭＨ＋）。
【０３１５】
例１５
フェニル−ｏ−メチルフェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ３９）の調製
【０３１６】
【化５９】
2012513420.tif 000087
【０３１７】
フェニル−ｏ−メチルフェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ３８）の調製：
エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、ｏｒｔｏ−トルイジン（０．２６ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間撹拌する（ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶにより変換を完了）。水酸化リチウム水和物（２０７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。ｐＨが約１になるまで４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加え、次いで溶媒を蒸発させ、残渣を水に懸濁させ、音波処理し、０℃で冷却し、得られる固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、中間体Ｉ８６をオフホワイトの固体（２９０ｍｇ、収率６３％）として得る。
【０３１８】
フェニル−ｏ−メチルフェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ３９）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（１．１５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、担持率：１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させる。フェニル−ｏ−メチルフェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ３８）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２２１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２７５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、濾液を蒸発にかける。得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで順次洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を無色の油状物（２６０ｍｇ、定量的収率、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．５０〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８２〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．３０〜６．４９（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｄ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，１Ｈ）、４．６５〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、０．９５〜１．９７（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３５１．２（ＭＨ＋）。
【０３１９】
例１６
フェニル−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ４１）の調製
【０３２０】
【化６０】
2012513420.tif 000088
【０３２１】
フェニル−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸塩酸塩（Ｉ４０）の調製：
エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．３３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する（ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶにより変換を完了）。水（５ｍＬ）および水酸化リチウム水和物（２０７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をそのまま加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌する。次いで４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加えてｐＨ１とし、有機溶媒を蒸発させ、得られる未精製油状物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１を溶離液として使用しながら、シリカパッドでの濾過によって精製する。中間体Ｉ８８を褐色の油状物（５６９ｍｇ、定量的収率）として収集する。
【０３２２】
フェニル−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ４１）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（９２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、担持率：１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させる。フェニル−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸塩酸塩（Ｉ４０）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２１９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、濾液を蒸発にかける。得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を無色の油状物（２０６ｍｇ、収率８５％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．２６〜７．６２（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．３８〜６．７５（ｍ，３Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、４．６６〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、１．９７〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９９〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４２１．２（ＭＨ＋）。
【０３２３】
例１７
（３−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ４３）の調製
【０３２４】
【化６１】
2012513420.tif 000089
【０３２５】
（３−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ４２）の調製：
エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、３−エチルアニリン（０．３１ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間撹拌する（ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶにより変換を完了）。水酸化リチウム水和物（２０７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。ｐＨ１になるまで４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加え、溶媒を蒸発させる。残渣を水に懸濁させ、音波処理し、０℃で冷却し、吸引濾過する。回収された白色の固体を４０℃で終夜真空乾燥する（４１４ｍｇ、収率８６％）。
【０３２６】
（３−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ４３）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（１０９７ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、担持率：１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させる。ＨＯＢＴ（２１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（３−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ４２）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２６２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１６時間振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、濾液を蒸発させる。得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、表題化合物を無色の油状物（７２ｍｇ、収率３０％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、６．５６〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．４７〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、５．１６〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｑ，２Ｈ）、１．９８〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２０〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６５．３（ＭＨ＋）。
【０３２７】
例１８
（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ４６）の調製
【０３２８】
【化６２】
2012513420.tif 000090
【０３２９】
（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ４４）の調製：
Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（３７１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させる。反応液をマイクロ波照射のもと１００℃で３０分間加熱する。ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶによって変換を完了する。アセトニトリルを蒸発させ、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝８／２）によって精製して、中間体Ｉ９２を無色の油状物（４４０ｍｇ、収率８６％）として得る。
【０３３０】
（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ４５）の調製：
（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ４４）（４４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１１８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を室温で２時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、得られる水溶液を０℃で冷却し、ｐＨが約２になるまで１Ｍ  ＨＣｌを加える。沈殿を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、真空中で終夜乾燥させて、中間体Ｉ９３を黄色の固体（１９０ｍｇ、収率４２％）として得る。
【０３３１】
（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ４６）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（７９８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、担持率：１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させる。（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ４５）（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間振盪する（ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶにより変換を完了）。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、ＴＨＦ、次いでＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を蒸発にかけ、得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶き、５％ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を黄色の油状物（１９６ｍｇ、定量的収率、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．０１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、６．６６〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．３６〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、４．５８〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９５および３．０６（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．９５（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３９４．２（ＭＨ＋）。
【０３３２】
表８に挙げるＣ４７は、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミドの代わりに３−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを使用して、Ｃ４６について前述したとおりに調製する。
【０３３３】
【表２４】
2012513420.tif 000091
【０３３４】
例１９
（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ４９）の調製
【０３３５】
【化６３】
2012513420.tif 000092
【０３３６】
（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ４８）の調製：
エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メチルアニリン（２４７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解させる。反応液をマイクロ波オーブンに入れて１００℃で１時間１５分加熱する。次いで、水酸化リチウム水和物（２０７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。真空中でアセトニトリルを蒸発させ、残存する水溶液を０°で冷却し、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液でｐＨを２に調整する。得られる白色の固体を濾過によって回収し、４５℃で終夜真空乾燥する（３６７ｍｇ、収率７５％）。
【０３３７】
（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ４９）の調製：
（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ４８）（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３２１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１２９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させる。ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２１５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られる黄色の溶液を室温で終夜撹拌する（ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶにより変換を完了）。ＭｅＣＮを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。未精製化合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１を溶離液として使用しながら、シリカパッドでの濾過によって精製して、表題化合物を黄色の油状物（３１１ｍｇ、定量的収率、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．２６〜７．６５（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｔｄ，１Ｈ）、６．３４〜６．６１（ｍ，３Ｈ）、５．２５〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．７８〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４２および３．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．８２〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．９９および２．１０〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３１〜１．８７（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６９．２（ＭＨ＋）。
【０３３８】
例２０
（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ５２）の調製
【０３３９】
【化６４】
2012513420.tif 000093
【０３４０】
（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ５０）の調製：
エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、３−（メチルチオ）アニリン（０．２２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５）によって精製して、中間体Ｉ９８を無色の油状物（２９２ｍｇ、収率７９％）として得る。
【０３４１】
（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ５１）の調製：
（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ５０）（２９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（８１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、溶液を０℃で冷却し、ｐＨ１になるまで１Ｍ  ＨＣｌを滴下する。得られる混合物を濃縮し、ＤＣＭで数回抽出する。有機相を集めてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ９９を褐色の固体（２４８ｍｇ、収率８３％）として得る。
【０３４２】
（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ５２）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（６０２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、担持率：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させる。（３−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ５１）（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１５３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で終夜（１６時間）振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を蒸発にかける。得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を褐色の油状物（１５３ｍｇ、定量的収率、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４９〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、６．５８〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．４３〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、５．２９（ｄ，１Ｈ）、４．５９〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜２．２４（ｍ，３Ｈ）、０．９８〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３８３．２（ＭＨ＋）。
【０３４３】
表９に挙げるＣ５３は、３−（メチルチオ）アニリンの代わりに１−（３−アミノ−フェニル）−エタノンを使用して、Ｃ５２について前述したとおりに調製する。
【０３４４】
【表２５】
2012513420.tif 000094
【０３４５】
例２１
（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ５５）の調製
【０３４６】
【化６５】
2012513420.tif 000095
【０３４７】
（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ５４）の調製：
２，５−ジメトキシアニリン（２８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２２ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波加熱のもと１００℃で１時間撹拌する。水（２ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１０４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をそのまま加え、得られる混合物を室温で終夜撹拌する。アセトニトリルを蒸発させ、１Ｍ  ＨＣｌを加え、酸性の水相をＤＣＭで抽出する。有機相を集めてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ１０２を白色の固体（１５４ｍｇ、収率３８％）として得る。
【０３４８】
（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ５５）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（７１５ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、担持率：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させる。（２，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ５４）（１５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１８１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、濾液を蒸発にかける。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、表題化合物を無色の油状物（１０８ｍｇ、収率５７％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．２３〜７．５９（ｍ，５Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．０９〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、４．６４〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．９０〜３．０３および３．０４〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７３および１．８９〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、０．９８〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３９７．３（ＭＨ＋）。
【０３４９】
例２２
（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ５８）の調製
【０３５０】
【化６６】
2012513420.tif 000096
【０３５１】
（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ５６）の調製：
２，５−ジフルオロアニリン（０．１９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で６時間、次いで１１０℃で４時間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９７／３）によって精製して、中間体Ｉ１０４を白色の固体（２４０ｍｇ、収率６７％）として得る。
【０３５２】
（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ５７）の調製：
（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ５６）（２４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７／３ｍＬ）に溶解させる。水酸化リチウム水和物（６９．１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１６時間撹拌する。減圧下でＴＨＦを蒸発させ、溶液を０℃で冷却し、ｐＨ１になるまで１Ｍ  ＨＣｌを滴下する。白色の固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、４０℃で終夜真空乾燥して、中間体Ｉ１０５を白色の固体（１９８ｍｇ、収率８０％）として得る。
【０３５３】
（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ５８）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（９１４ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ、担持率：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させる。（２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ５７）（１９５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２４８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１６時間振盪する（ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶにより変換を完了）。ＰＳ−ＤＣＣを吸引濾過によって除去し、濾液を蒸発にかける。得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。未精製材料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５を溶離液として使用しながら、シリカパッドでの濾過によって精製する。表題化合物を無色の油状物（１９５ｍｇ、収率８０％、ジアステレオ異性体の混合物）として収集する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４９〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．４７（ｍ，３Ｈ）７．０２〜７．１５（ｍ，１Ｈ）６．４６〜６．６０（ｍ，１Ｈ）６．３２〜６．４６（ｍ，１Ｈ）５．８５〜６．００（ｍ，１Ｈ）５．４３および５．４５（ｄ，１Ｈ）４．６６〜４．８２（ｍ，１Ｈ）２．９９および３．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）２．５４〜２．６９（ｍ，４Ｈ）２．０１〜２．３１（ｍ，１Ｈ）１．８５〜１．９６および１．６５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）０．９２〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３７３．２（ＭＨ＋）。
【０３５４】
表１０に挙げるＣ５９は、２，５−ジフルオロアニリンの代わりに２，６−ジメチル−フェニルアミンを使用して、Ｃ５８について前述したとおりに調製する。
【０３５５】
【表２６】
2012513420.tif 000097
【０３５６】
例２３
（２−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ６１）の調製
【０３５７】
【化６７】
2012513420.tif 000098
【０３５８】
（２−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ６０）の調製：
２−エチルアニリン（０．２３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間撹拌する。反応液に水（２ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１０４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で終夜（１６時間）撹拌する。アセトニトリルを蒸発させ、ｐＨ１になるまで１Ｍ  ＨＣｌを加える。水相をＤＣＭで数回抽出し、有機相を集め、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ１０８をオフホワイトの固体（３１６ｍｇ、収率８８％）として得る。
【０３５９】
（２−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ６１）の調製
ＰＳ−ＤＣＣ（９６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、担持率：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させる。ＨＯＢＴ（２１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（２−エチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ６０）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２６２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発にかける。得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含有する画分をプールし、真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を無色の油状物（５２ｍｇ、収率２１％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４７〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．００〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３２および５．３３（ｄ，１Ｈ）、５．１７および５．１８（ｄ，１Ｈ）、４．６６〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９６および３．０７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．６１（ｑ，２Ｈ）、２．５５〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７３および１．８５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）、１．０２〜１．７７（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６５．１（ＭＨ＋）。
【０３６０】
例２４
（２−アセチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ６４）の調製
【０３６１】
【化６８】
2012513420.tif 000099
【０３６２】
（２−アセチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ６２）の調製
１−（２−アミノフェニル）エタノン（２５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．２２ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、および触媒量のヨウ化カリウムをアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で２時間、次いで１２０℃で１時間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９３／７）によって精製して、中間体Ｉ１１０を黄色の油状物（３６７ｍｇ、定量的収率）として得る。
【０３６３】
（２−アセチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ６３）の調製：
（２−アセチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ６２）（３６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１０４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、水（１．７ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させる。反応液を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌで数回洗浄する。有機相を回収し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ１１１を褐色の固体（１８１ｍｇ、収率４８％）として得る。
【０３６４】
（２−アセチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ６４）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（８９０ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ、担持率：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させる。（２−アセチル−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ６３）（１８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２２６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、濾液を蒸発にかける。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。得られる未精製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、表題化合物を無色の油状物（２３９ｍｇ、定量的収率、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：９．８１および９．８２（ｄ，１Ｈ）、７．８３〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、６．５４〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．５２および５．５３（ｄ，１Ｈ）、４．６１〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９９および３．１０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．５４〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７８および１．８７〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、０．９４〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３７９．３（ＭＨ＋）。
【０３６５】
表１１に挙げるＣ６５は、１−（２−アミノフェニル）エタノンの代わりに３，５−ジフルオロ−フェニルアミンを使用して、Ｃ６４について前述したとおりに調製する。
【０３６６】
【表２７】
2012513420.tif 000100
【０３６７】
例２５
３−（｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニル−メチル｝−アミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｃ６７）の調製
【０３６８】
【化６９】
2012513420.tif 000101
【０３６９】
３−［（カルボキシ−フェニル−メチル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル塩酸塩（Ｉ６６）の調製：
３−アミノ安息香酸エチル（０．５２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−フェニル酢酸（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、密封バイアル中にてマイクロ波照射のもと１００℃で３０分間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、未精製材料をＤＣＭに溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発にかけて、中間体Ｉ１１４を透明な褐色の油状物（３４８ｍｇ、収率８９％）として得る。
【０３７０】
３−（｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニル−メチル｝−アミノ）−安息香酸エチルエステル（Ｃ６７）の調製：
３−［（カルボキシ−フェニル−メチル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル塩酸塩（Ｉ６６）（１６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（６１．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を不活性雰囲気中で終夜撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、未精製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を回収して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかける。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、表題化合物を黄色の油状物（１５４ｍｇ、収率７９％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．５０〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．１４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，１Ｈ）、４．５６〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、３．０９〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．２１〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４０９．３（ＭＨ＋）。
【０３７１】
例２６
（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ６９）の調製
【０３７２】
【化７０】
2012513420.tif 000102
【０３７３】
（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｉ６８）の調製：
２−ブロモ−２−フェニル酢酸（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（０．５４ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした溶液を、４時間還流させる。真空中で溶媒を除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌで溶き、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかける。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９／１）によって精製して、中間体Ｉ１１６を白色の固体（０．５８ｇ、収率９９％）として得る。
【０３７４】
（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ６９）の調製：
（３−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（０．５８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（０．６０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌する。次いで（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（０．５７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応液を同じ温度で１日撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶き、不溶性残渣を濾別する。有機溶液を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３、次いでブラインで洗浄する。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１〜８０：２０）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（０．４３ｇ、収率５２％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：
ジアステレオ異性体１：７．４８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．２３〜６．３８（ｍ，３Ｈ）、６．０９〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ）、４．５０〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．２０〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；
ジアステレオ異性体２：７．４８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．２３〜６．３８（ｍ，３Ｈ）、６．０９〜６．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、４．５０〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．７１（ｍ，５Ｈ）、１．６８〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６７．１（ＭＨ＋）。
【０３７５】
例２７
［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ７２）の調製
【０３７６】
【化７１】
2012513420.tif 000103
【０３７７】
［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ７０）の調製：
エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６．８６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（０．３３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加える。暗色の溶液をマイクロ波照射のもと１００℃で１時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９７／３）によって精製して、中間体Ｉ１１８を黄色の固体（０．５９ｇ、収率１００％）として得る。
【０３７８】
［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ７１）の調製：
［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル−酢酸エチルエステル（Ｉ７０）（０．５９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化リチウム水和物（０．２６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３．５時間、次いで７０℃で２４時間撹拌する。ｐＨが約１になるまで３Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を蒸発にかける。水（１５ｍＬ）を加え、残渣を摩砕して淡褐色の懸濁液を得、それをブクナー漏斗(buckner funnel)で濾過し、水、次いでアセトニトリルで洗浄する。固体を４０℃で終夜真空乾燥して、中間体Ｉ１１９を淡褐色の粉末（０．４４ｇ、収率７２％）として得る。
【０３７９】
［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ７２）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（１．０２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、担持率：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１３．５ｍＬ）に懸濁させる。次いでＨＯＢＴ（０．２１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ７１）（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（０．２６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で終夜振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄する。溶液を蒸発にかけ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発にかける。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、表題化合物を無色の油状物（２０９ｍｇ、収率８４％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．２６〜７．４９（ｍ，５Ｈ）６．９９〜７．１３（ｍ，２Ｈ）６．８３〜６．９９（ｍ，２Ｈ）５．７８（ｄ，１Ｈ）４．７４〜４．８８（ｍ，１Ｈ）３．０２〜３．１８（ｍ，２Ｈ）２．５６〜２．７９（ｍ，５Ｈ）２．２９〜２．４６（ｍ，２Ｈ）１．７６〜１．９３（ｍ，１Ｈ）１．４１〜１．６３（ｍ，３Ｈ）１．１９〜１．３９（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６９．２（ＭＨ＋）。
【０３８０】
例２８
（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ７５）の調製
【０３８１】
【化７２】
2012513420.tif 000104
【０３８２】
（Ｒ）−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル−酢酸メチルエステル（Ｉ７３）の調製：
（Ｓ）−メチル２−（メチルスルホニルオキシ）−２−フェニルアセテート（Ｉ５）（４５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルアニリン（２９９ｕｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１２０℃で１５分間加熱する（マイクロ波照射）。２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発乾燥させる。未精製材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／Ｅｔ２Ｏ＝９／１）によって精製して、中間体Ｉ１２１を橙色の非晶質固体（１２５ｍｇ、収率２７％）として得る。
【０３８３】
（Ｒ）−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ７４）の調製：
（Ｒ）−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル−酢酸メチルエステル（Ｉ７３）（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させる。３７％塩化水素水溶液（３．００ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌する。次いで２回目の分の３７％塩化水素水溶液（１．００ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃でさらに３６時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、白色の沈殿を濾過し、ジオキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄して、中間体Ｉ１２２を白色の固体（９７ｍｇ、収率７１％）として得る。
【０３８４】
（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ７５）の調製：
（Ｒ）−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ７４）（９７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１５時間撹拌する。白色の沈殿を濾過して廃棄し、一方透明な溶液を蒸発乾燥させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３、次いでブラインで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３〜９５／５）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物（４６ｍｇ、収率３８％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．２９〜７．５３（ｍ，５Ｈ）７．１４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）６．８６〜６．９９（ｍ，２Ｈ）６．６７〜６．８０（ｍ，１Ｈ）５．８４および５．８３（ｓ，１Ｈ）４．７３〜４．８８（ｍ，１Ｈ）２．９９〜３．１６（ｍ，１Ｈ）２．７５および２．７１（ｓ，３Ｈ）２．５３〜２．６９（ｍ，３Ｈ）２．２９〜２．４７（ｍ，２Ｈ）１．７４〜１．９５（ｍ，１Ｈ）１．３２〜１．６３（ｍ，３Ｈ）１．１２〜１．３０（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３５１．３（ＭＨ＋）。
【０３８５】
例２９
（４−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ７７）の調製
【０３８６】
【化７３】
2012513420.tif 000105
【０３８７】
アミノ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｉ７６）の調製：
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−アミノ−２−フェニルアセテート二塩酸塩（Ｃ２５）（１．１１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、３２％ＮＨ４ＯＨ（２．０ｍＬ、１６．０７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で３０秒間撹拌し、次いで真空中で蒸発にかける。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４．５／０．５ｍＬ）に溶解させ、約１ｇのＳｉＯ２を加える。懸濁液を蒸発にかけ、残渣をシリカゲルカラムに装入し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９．２／０．８／０．１〜９／１／０．１を溶離液としながら精製して、中間体Ｉ１２４を淡黄色の油状物（６３５ｍｇ、収率７３％）として収集する。
【０３８８】
（４−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ７７）の調製：
アミノ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｉ７６）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．８４ｍＬ）溶液に、４−メチルベンズアルデヒド（６８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１．５時間撹拌し、次いでシクロヘキサンを加え、混合物を蒸発乾燥させる。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）によって精製して、表題化合物を無色の油状物（７６ｍｇ、収率５４％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．２５〜７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．８５〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９１〜１．６４（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６５．２（ＭＨ＋）。
【０３８９】
表１２に挙げる化合物は、４−メチルベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、およびベンズアルデヒドを使用して、Ｃ７７について前述したとおりに調製する。
【０３９０】
【表２８−１】
2012513420.tif 000106
【０３９１】
【表２８−２】
2012513420.tif 000107
【０３９２】
例３０
（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ８２）の代替調製法
【０３９３】
【化７４】
2012513420.tif 000108
【０３９４】
（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ８１）の調製：
４−フルオロベンズアルデヒド（０．２５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−フェニル酢酸（３００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で終夜撹拌する。反応液を０℃で冷却し、ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３０分間撹拌した後、ＵＰＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したかを判断する。ｐＨ５になるまで４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を滴下し、沈殿を吸引濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、中間体Ｉ１２９を白色の固体（５８７ｍｇ、定量的収率）として得る。
【０３９５】
（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ８２）の調製：
（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（２３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（５９６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２４１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で４８時間撹拌する。真空中でＴＨＦを除去し、未精製材料をＥｔＯＡｃと水とに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。画分を合わせて乾燥させ、ＥｔＯＡｃと２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３とに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、表題化合物を無色の油状物（６１ｍｇ、収率２１％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．２５〜７．６３（ｍ，７Ｈ）、７．００〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．８０および３．０７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７９および１．８３〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０３〜１．６４（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６９．１（ＭＨ＋）。
【０３９６】
例３１
（４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ８４）の調製
【０３９７】
【化７５】
2012513420.tif 000109
【０３９８】
（４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｉ８３）の調製：
２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（４７７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波照射のもと１００℃で５０分間加熱する。次いで３−フルオロアニリン（２３８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を再び加え、反応液をマイクロ波オーブンに入れて１２０℃で４５分間加熱する（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。有機溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体Ｉ１３１を白色の固体（５１０ｍｇ、収率９０％）として得る。
【０３９９】
（４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ８４）の調製：
（４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−酢酸（Ｉ８３）（５１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２４６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（４８０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、未精製材料をＥｔＯＡｃに溶解させ、不溶性材料を濾別する。透明な溶液を１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３、次いでブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝８／２）によって精製して、表題化合物を黄色の油状物（３６０ｍｇ、収率５０％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
Ｃ８４のジアステレオ異性体１：７．４１〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．４３〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．２０〜６．４２（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，１Ｈ）、４．４６〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５３〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２１〜１．６６（ｍ，４Ｈ）。
Ｃ８４のジアステレオ異性体２：７．４１〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．４３〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．２０〜６．４２（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，１Ｈ）、４．４６〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５３〜２．７２（ｍ，５Ｈ）、１．６６〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２１〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３７３（ＭＨ＋）。
【０４００】
表１３に挙げるＣ８５は、３−フルオロアニリンの代わりに２−フルオロアニリンを使用して、Ｃ８４について前述したとおりに調製する。
【０４０１】
【表２９】
2012513420.tif 000110
【０４０２】
例３２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（フェニルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）アセテート塩酸塩（Ｃ９０）の調製
【０４０３】
【化７６】
2012513420.tif 000111
【０４０４】
ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル（Ｉ８６）の調製：
エチル２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）アセテート（５．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を、氷浴を用い０℃で冷却する。撹拌しながらＮａＢＨ４（０．３１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を４回に分けて加える。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、さらに３０分間撹拌する。反応液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏと氷冷水とに分配する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、無色の液体（５．０５ｇ、収率９１％）を得る。
【０４０５】
エチル２−（メチルスルホニルオキシ）−２−（チオフェン−２−イル）アセテート（Ｉ８７）の調製：
ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−酢酸エチルエステル（４．５８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）に溶解させ、０℃で冷却する。ＤＩＰＥＡ（５．１５ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．１１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１時間撹拌する。ＤＩＰＥＡ（０．８５９ｍｌ、４．９２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１９ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を再び加える。室温でさらに１時間撹拌した後、３回目の分のＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７７ｕｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を加える。１時間後に反応を完了する。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかける。得られる黄色の油状物をさらなる精製なしに次のステップで使用する。
【０４０６】
エチル２−（フェニルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）アセテート（Ｉ８８）の調製：
エチル２−（メチルスルホニルオキシ）−２−（チオフェン−２−イル）アセテート（Ｉ８７）（５．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、アニリン（２．１６ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．５２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させて黄色の溶液を得、これを密封バイアル中にてマイクロ波照射のもと１００℃で１５分間加熱する。ＵＰＬＣ／ＭＳ−ＵＶにより変換を完了する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５）によって精製して、所望の化合物を黄色の固体（４．３３ｇ、収率７７％）として得る。
【０４０７】
２−（フェニルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸塩酸塩（Ｉ８９）の調製：
エチル２−（フェニルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）アセテート（Ｉ８８）（３．８６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１．２４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を０℃に冷却し、ｐＨが約１になるまで４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液を加える。得られる沈殿を吸引濾過によって収集し、水で洗浄する。白色の固体を４０℃で１８時間真空乾燥する（３．０９ｇ、収率７８％）。
【０４０８】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（フェニルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）アセテート塩酸塩（Ｃ９０）の調製：
２−（フェニルアミノ）−２−（チオフェン−２−イル）酢酸塩酸塩（Ｉ８９）（３５９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２４５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させる。（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（３３９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＨＯＢＴ（２０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を再び加え、混合物をさらに８時間撹拌する。ＨＯＢＴ（２０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１６．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、得られる未精製油状物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水およびブラインで洗浄する。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかける。未精製材料をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製する。純粋な画分を収集し、蒸発にかける。得られるＴＦＡ塩をＴＨＦに溶解させ、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ／ｇ  ＨＣＯ３−）に通す。ＴＨＦを蒸発させ、生成物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）を加える。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で２４時間乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（３３ｍｇ、収率７％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４７〜７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２１〜７．２９（ｍ，１Ｈ）６．９９〜７．１６（ｍ，３Ｈ）６．７１〜６．８２（ｍ，２Ｈ）６．５３〜６．７０（ｍ，１Ｈ）５．６４および５．６１（ｓ，１Ｈ）４．９９〜５．１３（ｍ，１Ｈ）３．０３〜３．２８（ｍ，４Ｈ）２．７１〜２．９２（ｍ，２Ｈ）１．４２〜２．２８（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３４３．１（ＭＨ＋）。
【０４０９】
例３３
（４−メトキシ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ９３）の調製
【０４１０】
【化７７】
2012513420.tif 000112
【０４１１】
（４−メトキシ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸メチルエステル（Ｉ９１）の調製：
メチル２−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）アセテート（１．１０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）、およびアニリン（０．４３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解させる。反応液をマイクロ波照射のもと１００℃で１８分間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製して、中間体Ｉ１３９を黄色の油状物（７４５ｍｇ、収率６５％）として得る。
【０４１２】
（４−メトキシ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ９２）の調製：
（４−メトキシ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸メチルエステル（９５３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（２９５ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、得られる反応液を室温で終夜撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＵＶにより変換を完了）。ＴＨＦを蒸発させ、水相を０℃で冷却し、ｐＨ１になるまで４Ｍ  ＨＣｌ  １，４ジオキサン溶液で酸性化する。沈殿を吸引濾過によって収集し、白色の固体を４５℃で終夜真空乾燥する（７１８ｍｇ、収率７０％）。
【０４１３】
（４−メトキシ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ９３）の調製：
（４−メトキシ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ９２）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２５３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させる。ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。次いでＤＣＣ（２５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６ｕＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を再び加え、反応液をさらに３２時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかける。未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３〜９２／８）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（９０ｍｇ、収率２４％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．３４〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８７〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．６３〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ）、４．５５〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．６９（ｍ，５Ｈ）、１．６５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９３〜１．６３（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３６７．３（ＭＨ＋）。
【０４１４】
例３４
４−｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニルアミノ−メチル｝−安息香酸メチルエステル（Ｃ９５）の調製
【０４１５】
【化７８】
2012513420.tif 000113
【０４１６】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｉ９４）の調製：
２−ブロモ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、アニリン（０．２３ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させる。反応液をマイクロ波照射のもと１００℃で１５分間撹拌する。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、水およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかける。未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、中間体Ｉ１４２を白色の固体（３８１ｍｇ、収率３７％）として得る。
【０４１７】
４−｛［（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）オキシカルボニル］−フェニルアミノ−メチル｝−安息香酸メチルエステル（Ｃ９５）の調製：
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｉ９４）（２１２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１１７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させる。（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１９５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌する。２回目の分のＤＣＣ（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５８．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間さらに撹拌する。次いでＴＨＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかける。未精製材料を分取ＨＰＬＣによって精製する。画分を回収して蒸発にかけ、ＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、所望の化合物を無色の油状物（４２ｍｇ、収率２１％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．８８〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄｄ，２Ｈ）、６．５０〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，１Ｈ）、４．３９〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、０．７６〜２．１６（ｍ，６Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３９５．４（ＭＨ＋）。
【０４１８】
例３５
（３−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ９９）の調製
【０４１９】
【化７９】
2012513420.tif 000114
【０４２０】
ブロモ−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（Ｉ９６）の調製：
メチル２−（３−フルオロフェニル）アセテート（１．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．０１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（８０ｍＬ）に溶解させる。ＨＢｒ（６４ｕｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流しながら終夜撹拌する。混合物を室温で冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ１４４を黄色の油状物（２．６８ｇ、収率９６％）として得る。
【０４２１】
（３−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸メチルエステル（Ｉ９７）の調製：
ブロモ−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（Ｉ９６）（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、およびアニリン（０．１７ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９５／５）によって精製して、中間体Ｉ１４５を無色の油状物（２２９ｍｇ、収率７３％）として得る。
【０４２２】
（３−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｉ９８）の調製：
（３−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸メチルエステル（Ｉ９７）（２２９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（７４．１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、得られる塩基性の水溶液を、ｐＨ１になるまで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化する。沈殿を吸引濾過によって回収し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄する。化合物を４０℃で終夜真空乾燥して、中間体Ｉ１４６を白色の固体（１８６ｍｇ、収率７５％）として得る。
【０４２３】
（３−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ９９）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（９８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、担持率：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させる。（３−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ９８）（１８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２４９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、濾液を蒸発にかける。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製化合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１を溶離液として使用しながら、シリカゲルパッドでの濾過によって精製する。表題化合物を無色の油状物（１２９ｍｇ、収率５６％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．３１〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、５．３５および５．３６（ｄ，１Ｈ）、４．５９〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、２．９７および３．０７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５５〜２．６７（ｍ，５Ｈ）、１．６７〜１．７４および１．８１〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３５５．２（ＭＨ＋）。
【０４２４】
あるいは表１４に挙げるＣ１００を、メチル２−（３−フルオロフェニル）アセテートの代わりにメチル２−（４−フルオロフェニル）アセテートを使用して、Ｃ９９について前述したとおりに調製する。
【０４２５】
【表３０】
2012513420.tif 000115
【０４２６】
例３６
フェニルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ１０５）の調製
【０４２７】
【化８０】
2012513420.tif 000116
【０４２８】
ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ｉ１０１）の調製：
エチル２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２中にて０℃で冷却する。ＮａＢＨ４（３８．４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、得られる懸濁液を室温に温め、４５分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られる残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、冷水を加える。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ１４９を無色の油状物（４４０ｍｇ、収率８７％）として得る。
【０４２９】
メタンスルホニルオキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ｉ１０２）の調製：
ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ｉ１０１）（４４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２中にて０℃で冷却する。溶液に塩化メタンスルホニル（０．１８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られる混合物を室温に温め、３時間撹拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ１５０を黄色の油状物（５７８ｍｇ、定量的収率）として得、これをさらなる精製せずに次のステップで使用する。
【０４３０】
フェニルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ｉ１０３）の調製：
メタンスルホニルオキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ｉ１０２）（５９４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、アニリン（０．２５ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させる。反応液をマイクロ波照射のもと１００℃で１時間３０分加熱する。アニリン（０．１７ｍＬ、１．８２０ｍｍｏｌ）を再び加え、反応液をマイクロ波照射のもと１００℃で３時間加熱する。真空中でアセトニトリルを除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ＝７５／２５）によって精製して、中間体Ｉ１５１を黄色の油状物（１９５ｍｇ、収率６０％）として得る。
【０４３１】
フェニルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸塩酸塩（Ｉ１０４）の調製：
フェニルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル（Ｉ１０３）（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（５０．６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（９ｍＬ／３ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間、次いで４０℃で１時間撹拌する。ＴＨＦを蒸発させ、残存する水溶液をｐＨ１になるまで１Ｍ  ＨＣｌで酸性化する。得られる沈殿を吸引濾過によって回収し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、４０℃で終夜真空乾燥して、中間体Ｉ１５２を白色の固体（２００ｍｇ、定量的収率）として得る。
【０４３２】
フェニルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ１０５）の調製：
ＰＳ−ＤＣＣ（９０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、担持率：１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させる。フェニルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸塩酸塩（Ｉ１０４）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜振盪する。ＰＳ−ＤＣＣを濾別し、濾液を蒸発にかけ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製化合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１を溶離液として使用しながら、シリカゲルパッドでの濾過によって精製する。表題化合物を無色の油状物（１１０ｍｇ、収率４５％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．６９〜７．８３（ｍ，４Ｈ）、７．０１〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６５〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５３〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４６および５．４７（ｄ，１Ｈ）、４．６６〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９９および３．１０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、０．９２〜１．９７（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４０５．２（ＭＨ＋）。
【０４３３】
例３７
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）−アセテート（Ｃ１０６）の調製
【０４３４】
【化８１】
2012513420.tif 000117
【０４３５】
２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ１）（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かした、０℃で冷却した溶液に、（Ｅ）−ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．３５ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶き、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。得られる黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／１０／０．１〜７０／３０／０．１）によって乾燥させて、所望の生成物を白色の粉末（７８．０ｍｇ、収率１０％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ
Ｃ１０６のジアステレオ異性体１：７．４８〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，１Ｈ）、４．５８〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、１．６２〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、０．９７〜１．６０（ｍ，４Ｈ）；
Ｃ１０６のジアステレオ異性体２：７．４８〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．６２（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，１Ｈ）、４．５８〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９７〜１．６０（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３３７．２（ＭＨ＋）。
【０４３６】
例３８
フェニル−フェニルアミノ−酢酸１−メチル−アゼパン−４−イルエステル（Ｃ１０７）の調製
【０４３７】
【化８２】
2012513420.tif 000118
【０４３８】
２−フェニル−２−（フェニルアミノ）酢酸（Ｉ１）（１７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、および１−メチル−アゼパン−４−オール（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を、窒素流中にて室温で終夜撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ水溶液で溶き、ＥｔＯＡｃで洗浄する。水相をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって、次いで分取ＬＣ−ＭＳによって精製する。精製した化合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、５３ｍｇの表題化合物を褐色の油状物（収率２０％、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ：１２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３０〜７．６２（ｍ，６Ｈ）、７．０７〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．５０〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．１５〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、３．２１〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，３Ｈ）、１．８０〜３．１５（ｍ，８Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３３９．２（ＭＨ＋）。
【０４３９】
例３９
（Ｒ）−１−（２−フェノキシ−エチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｃ１０８のジアステレオ異性体）の調製
【０４４０】
【化８３】
2012513420.tif 000119
【０４４１】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、α−ブロモフェネトールを加え（９１．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、混合物を閉じた容器中でマイクロ波照射のもと１００℃で１時間反応させる（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。得られる未精製材料を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（１８．９ｍｇ、収率１４％、トリフルオロ酢酸塩、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＋  Ｎａ２ＣＯ３）ｐｐｍ：７．４６〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．６６〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｔ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、４．９９〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、３．８６〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．７２（ｍ，５Ｈ）、３．１１（ｄ，１Ｈ）、  ２．７８〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜２．１５（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４５７．３（ＭＨ＋）。
【０４４２】
表１５に挙げる最終化合物は、適切な化合物（Ｃ２のジアステレオ異性体１、Ｃ２のジアステレオ異性体２、Ｃ２、Ｃ３のジアステレオ異性体１、Ｃ３のジアステレオ異性体２、Ｃ１２、Ｃ４、Ｃ２２のジアステレオ異性体２、Ｃ４３、およびＣ３０）と市販のアルキル化剤とのアルキル化によって、Ｃ１０８について前述したとおりに調製する。
【０４４３】
【表３１−１】
2012513420.tif 000120
【０４４４】
【表３１−２】
2012513420.tif 000121
【０４４５】
【表３１−３】
2012513420.tif 000122
【０４４６】
【表３１−４】
2012513420.tif 000123
【０４４７】
【表３１−５】
2012513420.tif 000124
【０４４８】
【表３１−６】
2012513420.tif 000125
【０４４９】
【表３１−７】
2012513420.tif 000126
【０４５０】
【表３１−８】
2012513420.tif 000127
【０４５１】
【表３１−９】
2012513420.tif 000128
【０４５２】
【表３１−１０】
2012513420.tif 000129
【０４５３】
【表３１−１１】
2012513420.tif 000130
【０４５４】
【表３１−１２】
2012513420.tif 000131
【０４５５】
【表３１−１３】
2012513420.tif 000132
【０４５６】
【表３１−１４】
2012513420.tif 000133
【０４５７】
【表３１−１５】
2012513420.tif 000134
【０４５８】
【表３１−１６】
2012513420.tif 000135
【０４５９】
【表３１−１７】
2012513420.tif 000136
【０４６０】
表１６に示す化合物は、等モル量のＣ２のジアステレオ異性体１と２の混合物を適切なアルキル化試薬と反応させることにより、Ｃ１０８について前述したとおりに調製する。
【０４６１】
【表３２−１】
2012513420.tif 000137
【０４６２】
【表３２−２】
2012513420.tif 000138
【０４６３】
例４０
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｃ１４１のジアステレオ異性体１）の調製
【０４６４】
【化８４】
2012513420.tif 000139
【０４６５】
（Ｒ）−フェニル−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（１５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、α−クロロアセトフェノン（１０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を閉じた容器中でマイクロ波照射のもと１００℃で１時間反応させる（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、表題化合物を白色の固体（１０８．９ｍｇ、収率５０％、塩化物塩、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．９６（ｄ，２Ｈ）７．７０〜７．８１（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，２Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ）７．２９〜７．４７（ｍ，３Ｈ）７．０９（ｔ，２Ｈ）６．７４（ｄ，２Ｈ）６．５９（ｔ，１Ｈ）６．４１（ｄ，１Ｈ）５．３９（ｄ，１Ｈ）５．１６〜５．２６（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）３．４７〜３．７１（ｍ，４Ｈ）３．３５〜３．４７（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８４〜２．１３（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩＰＯＳ）：４５５．２７（ＭＨ＋）。
【０４６６】
表１７に挙げる化合物は、Ｃ１２、Ｃ２のジアステレオ異性体１、またはＣ２４を市販のアルキル化剤と反応させることにより、Ｃ３３について前述したとおりに調製する。
【０４６７】
【表３３−１】
2012513420.tif 000140
【０４６８】
【表３３−２】
2012513420.tif 000141
【０４６９】
【表３３−３】
2012513420.tif 000142
【０４７０】
例４１
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ１４７のジアステレオ異性体１）の調製
【０４７１】
【化８５】
2012513420.tif 000143
【０４７２】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（２０．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．６０ｍＬ）に溶解させ、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１２．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２時間撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳ：完全かつ純粋な変換）。Ｅｔ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を加え、生成物を摩砕して白色の固体を得、これを濾過によって単離し、終夜真空乾燥する（３１ｍｇ、収率９６％、臭化物塩、単一のジアステレオ異性体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．８９〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．９９〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，１Ｈ）、５．１７〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．７９（ｍ，５Ｈ）、２．３２〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜２．１６（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４５５．３（ＭＨ＋）。
【０４７３】
例４２
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−フェニルプロパノイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン（Ｃ１４９のジアステレオ異性体１）の調製
【０４７４】
【化８６】
2012513420.tif 000144
【０４７５】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−フェニルプロパノイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｉ１４８）の調製
（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパノエート（Ｉ１９）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、α−ブロモフェネトール（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を閉じた容器中でマイクロ波照射のもと１００℃で１時間反応させる（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をさらなる精製せずに使用する。
【０４７６】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−フェニルプロパノイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン（Ｃ１４９のジアステレオ異性体１）の調製
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−フェニルプロパノイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｉ１４８）（０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、表題化合物を褐色のゴム質状固体（１１２ｍｇ、全収率４３％、トリフルオロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸アニオン、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．１９〜７．４５（ｍ，７Ｈ）、６．８２〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、５．０３〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．５２（ｍ，７Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．８１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：３９５．４（ＭＨ＋）。
【０４７７】
表１８に挙げる化合物は、Ｉ１９を２−クロロアセチルチオフェン、臭化３−フェノキシプロピル、およびα−ブロモアセトフェノンと反応させることにより、Ｃ１４９について前述したとおりに調製する。
【０４７８】
【表３４−１】
2012513420.tif 000145
【０４７９】
【表３４−２】
2012513420.tif 000146
【０４８０】
例４３
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（（Ｒ）−３−フェニル−２−（フェニルアミノ）プロパノイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ１５３のジアステレオ異性体１）の調製
【０４８１】
【化８７】
2012513420.tif 000147
【０４８２】
（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）３−フェニル−２−（フェニルアミノ）−プロパノエート（Ｃ２２のジアステレオ異性体１）（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を閉じた容器中でマイクロ波照射のもと１００℃で１時間反応させる（ＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物を白色の固体（７５．５ｍｇ、収率９８％、臭化物塩、単一のジアステレオ異性体）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．９２〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．４５〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．１１（ｄ，１Ｈ）、５．０５〜５．２１（ｍ，３Ｈ）、４．２３〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．３５〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ）、２．１７〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４６９．３（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝−８．１９°（ｃ＝０．５３，ＭｅＯＨ）．
表１９に挙げるＣ１５４のジアステレオ異性体２は、Ｉ７０を２−クロロアセチルチオフェンと反応させることにより、Ｃ１５３について前述したとおりに調製する。
【０４８３】
【表３５】
2012513420.tif 000148
【０４８４】
例４４
（Ｒ）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ１５５のジアステレオ異性体１）の調製
【０４８５】
【化８８】
2012513420.tif 000149
【０４８６】
（Ｒ）−フェニル−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１〜９／１）によって精製し、次いで分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、表題化合物を白色の固体（７０．２ｍｇ、収率３３％、トリフルオロ酢酸塩、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．８４〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、６．９５〜７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．６７〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５３〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１３〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜３．５０（ｍ，５Ｈ）、２．３１〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜２．２０（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４８５．２（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝−４８．３２°（ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）．
表２０に挙げる最終化合物は、適切な中間体（Ｃ２のジアステレオ異性体１、Ｃ２のジアステレオ異性体２、Ｃ３７のジアステレオ異性体１、Ｃ２９、Ｃ１０５、Ｃ１３、Ｃ１４）と市販のアルキル化剤とのアルキル化によって、Ｃ１５５について前述したとおりに調製する。
【０４８７】
【表３６−１】
2012513420.tif 000150
【０４８８】
【表３６−２】
2012513420.tif 000151
【０４８９】
【表３６−３】
2012513420.tif 000152
【０４９０】
【表３６−４】
2012513420.tif 000153
【０４９１】
【表３６−５】
2012513420.tif 000154
【０４９２】
【表３６−６】
2012513420.tif 000155
【０４９３】
【表３６−７】
2012513420.tif 000156
【０４９４】
【表３６−８】
2012513420.tif 000157
【０４９５】
【表３６−９】
2012513420.tif 000158
【０４９６】
【表３６−１０】
2012513420.tif 000159
【０４９７】
【表３６−１１】
2012513420.tif 000160
【０４９８】
例４５
（Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ１７４のジアステレオ異性体１）の調製
【０４９９】
【化８９】
2012513420.tif 000161
【０５００】
（Ｒ）−フェニル−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を閉じた容器中でマイクロ波照射のもと１００℃で１時間反応させる（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、表題化合物を白色の固体（３７．３ｍｇ、収率４４％、臭化物塩、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．９７〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，１Ｈ）、５．００〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９１〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．４１〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜２．０９（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４９１．１（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝−４５．４２°（ｃ＝０．２４，ＭｅＯＨ）。
【０５０１】
表２１に挙げる最終化合物は、適切な中間体（Ｃ２のジアステレオ異性体１、Ｃ２、Ｃ８０、Ｃ８３、Ｃ８５、Ｃ８９、Ｃ８７、Ｃ９５、Ｃ１０１、Ｃ９４、Ｃ９５  Ｃ１００、Ｃ１３２、Ｃ１３３、Ｃ１４３、Ｃ２７、Ｃ１３８）と市販のアルキル化剤とのアルキル化によって、Ｃ１７４について前述したとおりに調製する。
【０５０２】
【表３７−１】
2012513420.tif 000162
【０５０３】
【表３７−２】
2012513420.tif 000163
【０５０４】
【表３７−３】
2012513420.tif 000164
【０５０５】
【表３７−４】
2012513420.tif 000165
【０５０６】
【表３７−５】
2012513420.tif 000166
【０５０７】
【表３７−６】
2012513420.tif 000167
【０５０８】
【表３７−７】
2012513420.tif 000168
【０５０９】
【表３７−８】
2012513420.tif 000169
【０５１０】
【表３７−９】
2012513420.tif 000170
【０５１１】
【表３７−１０】
2012513420.tif 000171
【０５１２】
【表３７−１１】
2012513420.tif 000172
【０５１３】
【表３７−１２】
2012513420.tif 000173
【０５１４】
【表３７−１３】
2012513420.tif 000174
【０５１５】
【表３７−１４】
2012513420.tif 000175
【０５１６】
【表３７−１５】
2012513420.tif 000176
【０５１７】
【表３７−１６】
2012513420.tif 000177
【０５１８】
【表３７−１７】
2012513420.tif 000178
【０５１９】
【表３７−１８】
2012513420.tif 000179
【０５２０】
【表３７−１９】
2012513420.tif 000180
【０５２１】
【表３７−２０】
2012513420.tif 000181
【０５２２】
【表３７−２１】
2012513420.tif 000182
【０５２３】
例４６
（Ｒ）−３−［２−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２０９）の調製
【０５２４】
【化９０】
2012513420.tif 000183
【０５２５】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ９７）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニルエタノン（４５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、室温で終夜撹拌する（ＵＰＬＣ／ＭＳによって変換を完了）。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２９ｍｇ、収率２３％、臭化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．９２〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．９５および６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．３８〜６．６２（ｍ，３Ｈ）、５．３７および５．４１（ｄ，１Ｈ）、５．１９〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．００〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ）、３．４０〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．１０〜２．２０および２．３３〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．８５〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６５（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４８７．１（ＭＨ＋）。
【０５２６】
表２２に挙げる最終化合物は、適切な中間体（Ｃ１０３、Ｃ１０６、Ｃ１０７、Ｃ１０９、Ｃ１１２、Ｃ１１５、Ｃ１１７、Ｃ１４７、Ｃ１４８）と市販のアルキル化剤とのアルキル化によって、Ｃ２０９について前述したとおりに調製する。
【０５２７】
【表３８−１】
2012513420.tif 000184
【０５２８】
【表３８−２】
2012513420.tif 000185
【０５２９】
【表３８−３】
2012513420.tif 000186
【０５３０】
【表３８−４】
2012513420.tif 000187
【０５３１】
【表３８−５】
2012513420.tif 000188
【０５３２】
【表３８−６】
2012513420.tif 000189
【０５３３】
【表３８−７】
2012513420.tif 000190
【０５３４】
例４７
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩化物（Ｃ１１３のジアステレオ異性体１）の調製
【０５３５】
【化９１】
2012513420.tif 000191
【０５３６】
２−クロロアセトフェノン（６．２０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート）（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（１２．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温で２日間撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、未精製材料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０．１ｇの表題化合物を白色の固体（収率５６％、塩化物塩、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，２Ｈ）７．７０〜７．８１（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，２Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ）７．２９〜７．４７（ｍ，３Ｈ）７．０９（ｔ，２Ｈ）６．７４（ｄ，２Ｈ）６．５９（ｔ，１Ｈ）６．４１（ｄ，１Ｈ）５．３９（ｄ，１Ｈ）５．１６〜５．２６（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）３．４７〜３．７１（ｍ，４Ｈ）３．３５〜３．４７（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８４〜２．１３（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４５５．３（ＭＨ＋）。
【０５３７】
表２３に挙げるＣ２２０およびＣ２２１のジアステレオ異性体１は、２−クロロアセトフェノンの代わりに、ブロモ−アセトニトリルおよびブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、Ｃ１１３のジアステレオ異性体１について前述したとおりに取得する。
【０５３８】
【表３９】
2012513420.tif 000192
【０５３９】
例４８
（Ｓ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩化物（Ｃ２２２）の調製
【０５４０】
【化９２】
2012513420.tif 000193
【０５４１】
（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１−フェニルエタノン（２３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液をまず室温で１５時間、次いで７０℃で７時間、最後に室温で３日間撹拌する。溶媒を除去し、得られる未精製材料をｉ−Ｐｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（３／１）、次いでｉ−Ｐｒ２Ｏで摩砕して、表題化合物をベージュ色の固体（４７．７ｍｇ、収率６５％、塩化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．９２〜８．０３（ｍ，２Ｈ）７．７１〜７．８１（ｍ，１Ｈ）７．５２〜７．６７（ｍ，４Ｈ）７．３０〜７．４７（ｍ，３Ｈ）７．０４〜７．１５（ｍ，２Ｈ）６．６９〜６．７９（ｍ，２Ｈ）６．５５〜６．６４（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｄ，１Ｈ）５．３９（ｄ，１Ｈ）５．１８〜５．２８（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）４．００〜４．１９（ｍ，１Ｈ）３．４８〜３．７８（ｍ，４Ｈ）３．３４〜３．４８（ｍ，１Ｈ）２．３１〜２．４２（ｍ，１Ｈ）１．８４〜２．１６（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４５５．２（ＭＨ＋）。
【０５４２】
例４９
（Ｒ）−３−［２−（３−アセチル−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンギ酸塩（Ｃ２２３）の調製
【０５４３】
【化９３】
2012513420.tif 000194
【０５４４】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（３−アセチルフェニルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ５３）（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニルエタノン（８５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌する。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、得られる未精製油状物をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して有機溶媒を除去する。得られる水溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の泡沫（７７．７ｍｇ、収率４０％、ギ酸塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．４４（ｓ，１Ｈ，ギ酸塩）、７．９２〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．４９（ｍ，６Ｈ）、６．９７〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．７６および６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．４６および５．４９（ｄ，１Ｈ）、５．２３〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．１７および５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０１〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．８７（ｍ，５Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜２．２０および２．３３〜２．４０  （ｍ，１Ｈ）、１．４８〜２．１１（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４９７．１（ＭＨ＋）。
【０５４５】
例５０
（Ｒ）−１−［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２２４）の調製
【０５４６】
【化９４】
2012513420.tif 000195
【０５４７】
（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセテート（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（２−ブロモアセチル）フェニル）アセトアミド（６０．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、マイクロ波オーブンに入れて１００℃で１時間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。表題化合物を吸引濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する（９８．２ｍｇ、収率８１％、オフホワイトの固体、臭化物塩、単一のジアステレオ異性体）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：１０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．９７〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，１Ｈ）、５．１４〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８８〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．７８（ｍ，５Ｈ）、２．３１〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜２．０５（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：５１２．２（ＭＨ＋）。
【０５４８】
表２４に挙げるＣ２２５は、Ｎ−［４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニル］−アセトアミドの代わりに４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸メチルエステルを使用して、Ｃ２２４について前述したとおりに取得する。
【０５４９】
【表４０】
2012513420.tif 000196
【０５５０】
例５１
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−ピリジン−２−イルメチル−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン（Ｃ２２６のジアステレオ異性体１）の調製
【０５５１】
【化９５】
2012513420.tif 000197
【０５５２】
（Ｒ）−フェニル−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１ｕＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液に、２−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩（９１．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９／１）によって、次いで分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、表題化合物を褐色の粘稠な油状物（５８ｍｇ、収率３６％、トリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ：８．６８（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｔｄ，１Ｈ）、７．４１〜７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．９３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、５．０２〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．３９〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，１Ｈ）、２．７４〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜２．０４（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４２８．２（ＭＨ＋）；
［α］Ｄ＝−４０．８０°（ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）。
【０５５３】
表２５に挙げるＣ２２７のジアステレオ異性体１は、２−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩の代わりに２−ブロモ−１−ピリジン−２−イル−エタノン臭化水素酸塩を使用して、Ｃ２２６のジアステレオ異性体１について前述したとおりに取得する。
【０５５４】
【表４１】
2012513420.tif 000198
【０５５５】
例５２
（Ｒ）−１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２２９）の調製
【０５５６】
【化９６】
2012513420.tif 000199
【０５５７】
２−ブロモ−１−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノン（Ｉ２２８）の調製：
塩化２−メチルチアゾール−４−カルボニル（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（８ｍＬ）に溶かした、窒素雰囲気中に置いた０℃で冷却した溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（３．１４ｍｌ、６．２９ｍｍｏｌ、２．０Ｍヘキサン溶液）をゆっくりと加える。反応液を室温で１５時間撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。反応液を０℃で冷却し、４８％臭化水素酸（１．２３ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温で３時間撹拌する。次いでＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を分離し、水相を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、化合物Ｉ２２８を濃褐色のゴム質状固体（４００ｍｇ、収率８７％）として得る。
【０５５８】
（Ｒ）−１−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（フェニルアミノ）アセトキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２２９）の調製：
（Ｒ）−フェニル−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（７５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２−メチルチアゾール−４−イル）エタノン（Ｉ２２８）（４９．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の入ったアセトニトリル（５ｍＬ）を、マイクロ波照射のもと１００℃で７５分間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を除去し、得られる褐色の固体をｉＰｒ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（１／１）、次いでｉＰｒＯＨで摩砕して、表題化合物を灰色の粉末（４３．３ｍｇ、収率３５％、臭化物塩、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．５９（ｓ，１Ｈ）７．５３〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．２９〜７．５１（ｍ，３Ｈ）７．０１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）６．６９〜６．８２（ｍ，２Ｈ）６．５６〜６．６６（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，１Ｈ）５．３７（ｄ，１Ｈ）５．１０〜５．２５（ｍ，１Ｈ）５．０２（ｓ，２Ｈ）４．００〜４．１７（ｍ，１Ｈ）３．４５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．３１〜２．４０（ｍ，１Ｈ）１．８０〜２．１０（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７６．２（ＭＨ＋）。
【０５５９】
例５３
（Ｒ）−１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン（Ｃ２３３のジアステレオ異性体１）の調製
【０５６０】
【化９７】
2012513420.tif 000200
【０５６１】
Ｎ，Ｎ−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−アミン（Ｉ２３０）の調製：
６−メチルピリジン−２−アミン（５．００ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９．４ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で３日間撹拌する。有機相を５％クエン酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製して、中間体Ｉ２３０を白色の固体（３．０ｇ、収率２１％）として得る。
【０５６２】
Ｎ，Ｎ−（ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミン（Ｉ２３１）の調製：
Ｎ，Ｎ−（ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−アミン（Ｉ２３０）（３０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（２８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８ｍＬ）に溶かした溶液に、触媒量のアゾビスイソブチロニトリル（５％ｗ／ｗ）を加える。反応液を２時間還流させ、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、中間体Ｉ２３１を黄色の固体（２４０ｍｇ、収率８３％）として得る。
【０５６３】
（Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−（ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｉ２３２）の調製：
（Ｒ）−フェニル−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２のジアステレオ異性体１）（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の入ったアセトニトリル（５ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−（ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミン（２４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射のもと１００℃で３０分間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、中間体Ｉ２３２を無色の油状物（１２５ｍｇ、収率３２％）として得る。
【０５６４】
（Ｒ）−１−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン（Ｃ２３３のジアステレオ異性体１）の調製：
（Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−（ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−３−（２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｉ２３２）（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加える。反応液を室温で２日間撹拌する。真空中で溶媒を除去し、未精製材料を分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、表題化合物を褐色の油状物（２１ｍｇ、収率１６％、トリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４２〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．９７〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．４４〜６．６６（ｍ，３Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、５．０３〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｄ，１Ｈ）、２．７５〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜２．１４（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４４３．１（ＭＨ＋）。
【０５６５】
例５４
（Ｒ）−３−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−２−フェニル−アセトキシ｝−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩化物（Ｃ２３４）の調製
【０５６６】
【化９８】
2012513420.tif 000201
【０５６７】
［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ１２０）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（４８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３．５日間撹拌する。懸濁液を蒸発にかけ、残渣をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）で摩砕する。固体をブクナー漏斗で濾過し、粘着性の固体をＤＣＭに溶解させる。溶液を蒸発にかけて、表題化合物を淡黄色の固体（１２０ｍｇ、収率８４％、塩化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．２１（ｄｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．０２〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．９１および５．９２（ｓ，１Ｈ）、５．２３〜５．４４（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）、４．０７〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．９２（ｍ，５Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．４７〜２．１２（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４９３．１（ＭＨ＋）。
【０５６８】
例５５
（Ｒ）−３−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チアゾール−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２３５）の調製
【０５６９】
【化９９】
2012513420.tif 000202
【０５７０】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（メチル（フェニル）アミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ７５）（９２．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（５４．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発乾燥させ、未精製材料をＥｔ２Ｏで摩砕する。黄色の固体を濾過によって収集する（１２０ｍｇ、収率８２％、臭化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８４〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．６７〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．２３〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１９および５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０４〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．８２（ｍ，５Ｈ）、２．７６および２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜２．１３（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７６．０（ＭＨ＋）。
【０５７１】
表２６に挙げるＣ２３６は、２−ブロモ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノンの代わりに２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−エタノンを使用して、Ｃ２３５について前述したとおりに取得する。
【０５７２】
【表４２】
2012513420.tif 000203
【０５７３】
例５６
（Ｒ）−３−（２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトキシ）−１−［２−（３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソ−エチル］−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２３７）の調製
【０５７４】
【化１００】
2012513420.tif 000204
【０５７５】
ベンジルアミノ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ８０）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．９０ｍＬ）およびアセトニトリル（０．９５ｍＬ）に溶解させ、エチル５−（２−ブロモアセチル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（８２．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加える。橙色の溶液を室温で終夜撹拌する。懸濁液を蒸発させ、未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝９３／７）によって精製して、表題化合物を淡褐色の固体（６１ｍｇ、収率３５％、臭化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．８６および７．８９（ｓ，１Ｈ）、６．９７〜７．６０（ｍ，１０Ｈ）、５．１０〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．００および５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３３〜４．５３（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０〜３．８２（ｍ，７Ｈ）、２．１５〜２．２４および２．２９〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：５３２．３（ＭＨ＋）。
【０５７６】
例５７
（Ｒ）−３−（２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−チアゾール−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン（Ｃ２３８）の調製
【０５７７】
【化１０１】
2012513420.tif 000205
【０５７８】
ベンジルアミノ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ８０）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．９０ｍＬ）およびアセトニトリル（０．９５ｍＬ）に溶解させ、２−ブロモ−１−（チアゾール−２−イル）エタノン（６４．７ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加える。淡黄色の溶液を室温で終夜撹拌する。懸濁液を蒸発にかけ、未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９３／７）によって精製する。得られる化合物を分取ＬＣ／ＭＳによってさらに精製する。収集した画分をまずロータリーエバポレーターで濃縮して有機溶媒を除去し、次いで終夜凍結乾燥して、表題化合物を淡黄色の油状物（３１ｍｇ、収率１５％、トリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢酸アニオン、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．７１（ｍ，１０Ｈ）、５．２５〜５．４０（ｍ，２Ｈ）、５．１７および５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．４６〜３．８４（ｍ，５Ｈ）、２．１５〜２．２５および２．３２〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜２．１４（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７５．９（ＭＨ＋）。
【０５７９】
例５８
（Ｒ）−３−（２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトキシ）−１−（２−オキソ−２−チオフェン−３−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２３９）の調製
【０５８０】
【化１０２】
2012513420.tif 000206
【０５８１】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ８０）（１１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３．３１ｍＬ）およびアセトニトリル（３．３１ｍＬ）に溶かした溶液に、２−ブロモ−１−（チオフェン−３−イル）エタノン（６６．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で終夜撹拌する。不溶性の沈殿をブクナー漏斗で濾過し、アセトニトリルで洗浄する。透明な溶液を蒸発にかけ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝９／１）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２６ｍｇ、収率１４％、臭化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６８〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．６３（ｍ，１１Ｈ）、５．１１〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、５．０３および５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９９〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．８７（ｍ，７Ｈ）、２．１８および２．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４４〜２．１４（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７５．３（ＭＨ＋）。
【０５８２】
例５９
（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンギ酸塩ギ酸アニオン（Ｃ２４０）の調製
【０５８３】
【化１０３】
2012513420.tif 000207
【０５８４】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−メチルベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ７７）（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．００ｍＬ）に溶解させ、２−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（３５．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加える。無色の溶液を室温で終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１〜８５／１５）によって、次いで分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。有機溶媒を蒸発させ、次いで水溶液を終夜凍結乾燥させて、表題化合物を淡黄色の油状物（４２ｍｇ、収率３６％、ギ酸塩ギ酸アニオン、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．４３（ｓ，２Ｈ）８．１６〜８．２４（ｍ，１Ｈ）８．０３〜８．１２（ｍ，１Ｈ）７．２８〜７．５１（ｍ，６Ｈ）７．０４〜７．２５（ｍ，４Ｈ）４．９４〜５．２６（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｓ，１Ｈ）４．００〜４．１８（ｍ，１Ｈ）３．４８〜３．７６（ｍ，７Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．１１〜２．２２（ｍ，１Ｈ）１．３９〜２．１２（ｍ，５Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４８９．１（ＭＨ＋）。
【０５８５】
例６０
（Ｒ）−３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンギ酸塩ギ酸アニオン（Ｃ２４１）
【０５８６】
【化１０４】
2012513420.tif 000208
【０５８７】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ７９）（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（３６．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。無色の溶液を室温で終夜撹拌する。残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０〜８５／１５）によって、次いで分取ＬＣ／ＭＳによって精製する。収集した画分からＭｅＯＨを蒸発させ、次いで水溶液を終夜凍結乾燥させて、表題化合物を薄ピンク色の油状物（４４ｍｇ、収率３６％、ギ酸塩ギ酸アニオン、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．４２（ｓ，２Ｈ）８．１７〜８．２５（ｍ，１Ｈ）８．０３〜８．１３（ｍ，１Ｈ）７．１５〜７．５０（ｍ，８Ｈ）６．８１〜６．９４（ｍ，２Ｈ）４．９７〜５．２３（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｓ，１Ｈ）３．８８〜４．２２（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．４６〜３．７１（ｍ，６Ｈ）２．１２〜２．３５（ｍ，１Ｈ）１．７０〜２．１０（ｍ，３Ｈ）１．４４〜１．６６（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：５０５．１（ＭＨ＋）。
【０５８８】
例６１
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩化物（Ｃ２４２）の調製
【０５８９】
【化１０５】
2012513420.tif 000209
【０５９０】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ７８）（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．３１ｍＬ）に溶解させ、２−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（４０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で終夜撹拌する。懸濁液を蒸発にかけ、白色の残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１〜８／２）によって、次いでＥｔ２Ｏでの摩砕によって精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末（８３ｍｇ、収率６８％、塩化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．１８〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．０９〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．１６〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．１２および５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．０１〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５４〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、２．１３〜２．２３および２．２９〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜２．１０（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４９２．９（ＭＨ＋）。
【０５９１】
例６２
（Ｒ）−３−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２４３）の調製
【０５９２】
【化１０６】
2012513420.tif 000210
【０５９３】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−フェニルアセテート（Ｃ７８）（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニルエタノン（３３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で終夜撹拌する。固体を吸引濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５〜９２／８）によってさらに精製して、表題化合物を白色の固体（３５ｍｇ、収率３７％、臭化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｐｐｍ：７．９１〜８．０７（ｍ，２Ｈ）７．６７〜７．８０（ｍ，１Ｈ）７．５３〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．２６〜７．５３（ｍ，７Ｈ）６．９７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）５．１７〜５．３３（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｓ，１Ｈ）４．０４〜４．２８（ｍ，１Ｈ）３．４９〜３．８９（ｍ，８Ｈ）３．３６（ｓ，２Ｈ）２．４０〜２．５２（ｍ，１Ｈ）１．９４〜２．２５（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４８７．１（ＭＨ＋）。
【０５９４】
例６３
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−２−ｐ−メチルフェニル−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２４６）の調製
【０５９５】
【化１０７】
2012513420.tif 000211
【０５９６】
４−メチル−フェニル−アミノ−フェニル−酢酸（Ｉ２４４）の調製：
α−ブロモフェニル酢酸（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に４−メチル−フェニルアミン（０．９６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を閉じた容器中でマイクロ波照射のもと１００℃で１時間反応させる（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌとに分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、所望の化合物を黄色の固体（０．８８ｇ、収率７８％）として得る。
【０５９７】
４−メチル−フェニル−アミノ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２４５）の調製：
４−メチル−フェニル−アミノ−フェニル−酢酸（Ｉ２４４）（８７０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（８９１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、および３（Ｒ）−キヌクリジノール（９１５ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で４８時間撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３とに分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料をごく少量のＤＣＭに溶解させ、濾過して不溶性材料を除去する。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得、これをさらなる精製せずに次のステップで使用する。
【０５９８】
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フェニル−４−メチル−フェニル−アミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ２４６）の調製
４−メチル−フェニル−アミノ−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２４５）（６３．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブンに入れて１００℃で１時間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、表題化合物を白色の固体（５８ｍｇ、収率３２％、臭化物塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．８８〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、５．１５〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９２〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．７７（ｍ，５Ｈ）、２．３１〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７７〜２．０８（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４６９．１（ＭＨ＋）。
【０５９９】
例６４
（Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２４９）の調製
【０６００】
【化１０８】
2012513420.tif 000212
【０６０１】
（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ２４７）の調製：
２−フルオロアニリン（３４７ｕｌ、３．６０ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテート（４２０ｕｌ、２．４０ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６２８ｕｌ、３．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間３０分撹拌する。反応液に水（３．８９ｍＬ）および水酸化リチウム（２３０ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で終夜、次いで５０℃で３時間撹拌する。アセトニトリルを除去し、残存する水溶液に、ｐＨが約１になるまで１Ｍ  ＨＣｌを加える。水相を数回ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ２４７を褐色の固体（４６４ｍｇ、収率６９％）として得る。
【０６０２】
（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２４８）の調製：
ＤＣＣ（５３４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸塩酸塩（Ｉ２４７）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（２７１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶き、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。有機溶媒を蒸発させ、酸性の水相をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を黄色の油状物（４１ｍｇ、収率１６％）として得る。
【０６０３】
（Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２４９）の調製：
（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２４８）（２６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させる。得られる反応液を室温で２日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、未精製材料を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色の非晶質固体（１７８ｍｇ、収率４０．３％、トリフルオロ酢酸塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．８７〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．０１〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５６〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．４６および５．４９（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．１２および５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．８３（ｍ，５Ｈ）、２．１２〜２．２３および２．３１〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜２．１１（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７３．２（ＭＨ＋）。
【０６０４】
表２７に挙げるＣ２５０およびＣ２５１は、２−フルオロアニリンの代わりに３−フルオロアニリン、および適切な市販のアルキル化剤を使用して、Ｃ２４９について前述したとおりに調製する。
【０６０５】
【表４３】
2012513420.tif 000213
【０６０６】
例６５
（Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩化物（Ｃ２５５）の調製
【０６０７】
【化１０９】
2012513420.tif 000214
【０６０８】
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸メチルエステル（Ｉ２５２）の調製：
（Ｓ）−メチル２−（メチルスルホニルオキシ）−２−フェニルアセテート（Ｉ５）（５２０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に４−フルオロアニリン（４７３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射のもと１２０℃で５分間加熱する（ＵＰＬＣ−ＭＳ：完全な変換）。アセトニトリルを蒸発させ、得られる未精製材料を１Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、ＥｔＯＡｃで数回抽出する。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、中間体Ｉ２５４を淡黄色の油状物（５２０ｍｇ、収率９４％）として得る。
【０６０９】
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｉ２５３）の調製：
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸メチルエステル（Ｉ２５２）（５１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１２時間加熱する。有機溶媒を蒸発させ、混合物を０℃に冷却し、得られる固体を濾過によって収集して、中間体Ｉ２５５を褐色がかった固体（４２０ｍｇ、収率８７％）として得る。
【０６１０】
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２５４）の調製：
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｉ２５３）（４２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−キヌクリジン−３−オール（２１８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（４０７ｕｌ、２．５７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６７４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を順次加える。反応液をＮ２流中にて３０分間還流させ、次いで溶媒を蒸発させる。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させる。得られる未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物（４８０ｍｇ、収率７９％）として得る。
【０６１１】
（Ｒ）−３−［(Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトキシｌ−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩化物（Ｃ２５５）の調製：
（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２５４）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１−（チオフェン−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加える。反応液をマイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって精製して、表題化合物を白色の固体（１０４ｍｇ、収率３６％、塩化物塩、単一のジアステレオ異性体）として回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、６．８４〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，１Ｈ）、５．１５〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．９９〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．８５（ｍ，５Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜２．１７（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７８．９（ＭＨ＋）。
【０６１２】
例６６
（Ｒ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２５８）の調製
【０６１３】
【化１１０】
2012513420.tif 000215
【０６１４】
（４−クロロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｉ２５６）の調製：
２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）酢酸（１．２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．８５ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２９ｍＬ）に溶解させる。反応液をマイクロ波照射のもと１００℃で５分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、３Ｍ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、中間体Ｉ２５８を白色の固体（１．２２ｇ、定量的収率）として得る。
【０６１５】
（４−クロロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２５７）の調製：
（４−クロロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｉ２５６）（１．２２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９９ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（１．３３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解させる。反応液を１５分間撹拌し、次いで（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（１．２６ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で４日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶く。不溶性材料を濾別し、溶液を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾燥させる。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２〜９０／１０）によって精製して、化合物Ｃ２５９を黄色の固体（４６２ｍｇ、収率２５％）として得る。
【０６１６】
（Ｒ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２５８）の調製：
（４−クロロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２５７）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５４．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応液をマイクロ波オーブンに入れて１００℃で１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、未精製材料をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２〜８５／１５）によって、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を褐色の粘稠な油状物（３７ｍｇ、収率２２．７６％、トリフルオロ酢酸塩、ジアステレオ異性体の混合物）として収集する。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．９４〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、６．９６〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．１９〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．８６（ｍ，５Ｈ）、２．０９〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．７３（ｍ，１Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４８８．９（ＭＨ＋）。
【０６１７】
例６７
（Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２６３）の調製
【０６１８】
【化１１１】
2012513420.tif 000216
【０６１９】
ブロモ−（２−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（Ｉ２５９）の調製：
メチル２−（２−フルオロフェニル）アセテート（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素（３３ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５時間還流させる。反応液をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけて、中間体Ｉ２６１を濃褐色の油状物（１．４７ｇ、定量的収率）として得る。
【０６２０】
（２−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸メチルエステル（Ｉ２６０）の調製：
ブロモ−（２−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（Ｉ２５９）（１．４７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、アニリン（８１４ｕｌ、８．９３ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．５３ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭで溶き、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、中間体Ｉ２６２を濃褐色の油状物（１．５４ｇ、定量的収率）として得る。
【０６２１】
（２−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ２６１）の調製：
（２−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸メチルエステル（Ｉ２６０）（１．５４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした、０℃で冷却した溶液に、２．０Ｍ水酸化リチウム（５．９５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で７２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、ｐＨ１になるまで反応液に１Ｍ  ＨＣｌを加える。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、中間体Ｉ２６３を濃褐色のゴム質状固体（１．３４ｇ、収率８０％）として得る。
【０６２２】
（２−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２６２）の調製：
（２−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ２６１）（２１７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（３３８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８０ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＰＳ−ＤＣＣ（１．０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１５時間振盪する。次いで（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（４９．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（２９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を再び加え、反応液を室温でさらに３時間振盪する。樹脂を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶き、ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発にかけて、表題化合物を褐色の油状物（２２５ｍｇ、収率８２％）として得る。
【０６２３】
（Ｒ）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２６３）の調製：
（２−フルオロ−フェニル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２６２）（２２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を褐色の油状物（１３０ｍｇ、収率３５％、トリフルオロ酢酸塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．９２〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．５６〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．５７および５．５９（ｓ，１Ｈ）、５．２１〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、５．１２および５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．８３（ｍ，５Ｈ）、２．１３〜２．２２および２．３２〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜２．１３（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７３．４（ＭＨ＋）。
【０６２４】
例６８
（Ｒ）−３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２７０）の調製
【０６２５】
【化１１２】
2012513420.tif 000217
【０６２６】
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（Ｉ２６４）の調製：
三塩化アルミニウム（２．７５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびメチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１．９０ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に懸濁させた、０℃で冷却し、窒素雰囲気中に置いた懸濁液に、２−メチルチオフェン（１．００ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を室温で１５時間撹拌する。次いで混合物を０℃で冷却し、氷水をゆっくりと加え、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、中間体Ｉ２６６を褐色の油状物（１．９ｇ、定量的収率）として得る。
【０６２７】
ヒドロキシ−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（Ｉ２６５）の調製：
メチル（５−メチル−チオフェン−２−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（Ｉ２６４）（１．９０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした、０℃で冷却した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶き、氷水およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ２６７を褐色の油状物（１．８４ｇ、収率９６％）として収集する。
【０６２８】
メタンスルホニルオキシ−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（Ｉ２６６）の調製：
ヒドロキシ−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（Ｉ２６５）（１．８４ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭに溶かした、窒素雰囲気中の０℃で冷却した溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．５４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．１６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌する。ＤＣＭを加え、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、中間体Ｉ２６８を濃褐色の油状物（２．１ｇ、収率８０％）として得る。
【０６２９】
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミノ−酢酸メチルエステル（Ｉ２６７）の調製：
メタンスルホニルオキシ−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（Ｉ２６６）（２．１０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、アニリン（１．０９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０４ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波照射のもと１００℃で１時間加熱する。溶媒を除去し、ＤＣＭを加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかける。得られる褐色の油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５７５〜９０／１０）によって精製して、中間体Ｉ２６９を黄色の油状物（５００ｍｇ、収率２４％）として得る。
【０６３０】
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ２６８）の調製：
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミノ−酢酸メチルエステル（Ｉ２６７）（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした、０℃で冷却した溶液に、２．０Ｍ水酸化リチウム（１．９１ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で７２時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、ｐＨ１になるまで反応液に１Ｍ  ＨＣｌを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、中間体Ｉ２７０を淡褐色の固体（４１０ｍｇ、収率７６％）として得る。
【０６３１】
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２６９）の調製：
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミノ−酢酸塩酸塩（Ｉ２６８）（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（３３８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＰＳ−ＤＣＣ（１．０ｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間振盪する。次いで（Ｒ）−キヌクリジン−３−オール（４９．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（２９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を再び加え、反応液を室温でもう３時間振盪する。樹脂を濾別し、ＥｔＯＡｃで数回洗浄する。溶媒を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、表題化合物を褐色の油状物（１７５ｍｇ、収率６３％）として得る。
【０６３２】
（Ｒ）−３−［２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−フェニルアミノ−アセトキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２７０）の調製：
（５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルアミノ−酢酸（Ｒ）−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）エステル（Ｃ２６９）（１７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（９８．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られる褐色の未精製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を褐色の油状物（６０ｍｇ、収率２１％、トリフルオロ酢酸塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．９１〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．６９〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．５４〜６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．５２および５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．２３〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、５．１３および５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．８６（ｍ，５Ｈ）、２．４３および２．４４（ｄ，３Ｈ）、２．１９〜２．２５および２．３３〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜２．１５（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７５．３（ＭＨ＋）。
【０６３３】
例６９
（Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンギ酸塩（Ｃ２７１のジアステレオ異性体１）の調製
【０６３４】
【化１１３】
2012513420.tif 000218
【０６３５】
（Ｒ）−１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン臭化物（Ｃ１７９のジアステレオ異性体１）（８８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、触媒量のＰｔ２Ｏの存在下、１５ｐｓｉで２時間、次いで２０ｐｓｉでさらに２時間水素化する（ＵＰＬＣ−ＭＳモニタリング：完全な変換）。触媒を濾過によって除去し、溶液を蒸発乾燥させる。未精製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体（３１ｍｇ、収率３７％、ギ酸塩ギ酸アニオン、単一のジアステレオ異性体）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：８．５１（ｓ，１Ｈ，ギ酸塩）、７．６３〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．０２〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．６８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．５４〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，１Ｈ）、４．９９〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９１〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．７４（ｍ，５Ｈ）、２．３０〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜２．０９（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４７０．１（ＭＨ＋）。
【０６３６】
例７０
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸塩（Ｃ２７２）の調製
【０６３７】
【化１１４】
2012513420.tif 000219
【０６３８】
（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３−（（Ｒ）−２−フェニル−２−フェニルアミノ−アセトキシ）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩化物（Ｃ１１３のジアステレオ異性体１）（８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ＮａＢＨ４（６．１６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する（ＵＰＬＣ−ＭＳ：完全な変換）。溶媒を蒸発させ、得られる未精製材料をまずフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）によって、次いで分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、表題化合物を褐色の油状物（３１．２ｍｇ、収率３９％、トリフルオロ酢酸塩、ジアステレオ異性体の混合物）として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ７．５１〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．５０（ｍ，８Ｈ）、６．９９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、５．０１〜５．５４（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜４．０７（ｍ，９Ｈ）、２．２９〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜２．１７（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ  ＰＯＳ）：４５７．１（ＭＨ＋）。
【０６３９】
生物学的な特徴付け
例７１
クローン化ヒトムスカリン受容体およびヒトβアドレナリン受容体についての放射リガンド結合アッセイの例：
ヒトＭ１、Ｍ２、Ｍ３受容体（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、それぞれ、スイスプロットＰ１１２２９、Ｐ０８１７２、Ｐ２０３０９、ジェンバンク：Ｊ０２９６０）を発現するＣＨＯ−Ｋ１クローン細胞を、Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋を含有しないリン酸緩衝食塩水中に回収し、４℃で１０分間１５００ｒｐｍでの遠心分離にかけて収集した。ペレットを氷冷緩衝液Ａ（１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ）に再懸濁した。Ｍ１、Ｍ２およびＭ３受容体を発現するクローン化細胞をＰＢＩポリトロン（ｐｏｌｉｔｒｏｎ）（１５秒間５に設定）によってホモジナイズした。未精製の膜画分を、４℃で２０分間４００００ｇで実施する２回の連続する遠心分離ステップにかけて収集し、緩衝液Ａでの洗浄ステップによって分離した。
【０６４０】
３種の細胞系から得たペレットを最後に緩衝液Ｃ（７５ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２５０ｍＭのスクロース）に再懸濁し、分割量を−８０℃で保管した。
【０６４１】
実験日に、凍結したＭ１、Ｍ２およびＭ３受容体の膜を緩衝液Ｄ（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ）に再懸濁した。非選択的ムスカリン放射リガンドの［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.４５：８９９−９０７）を使用して、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３結合部位を標識した。結合実験は、９６ウェルプレートにおいて０．１〜０．３ｎＭの放射リガンド濃度で２通りに実施した（１０段階濃度曲線）。非特異的結合を冷Ｎ−メチルスコポラミン１０μＭの存在下で測定した。サンプル（最終体積０．７５ｍＬ）を、Ｍ１結合アッセイでは１２０分間、Ｍ２では６０分間、Ｍ３では９０分間室温でインキュベートした。
【０６４２】
Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用しながら、ＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートで急速に濾過し、冷えた緩衝液で２回洗浄（０．７５ｍＬ）することにより、反応を停止した。フィルター上の放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンターのＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ）によって測定した。
【０６４３】
このアッセイでは、試験した化合物のＫｉ値は、観察されたＩＣ５０値から、知られている方法に従って決定した。Ｋｉ値がより低いことは、試験した化合物が、受容体に対してより強い結合親和性を有することを示す。
【０６４４】
Ｍ３ムスカリン受容体との相互作用は、試験化合物の効力と、切り離したモルモット気管において拮抗薬をウォッシュアウトした後に生じる阻害活性の相殺を評価したｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究の結果によって、ならびにモルモットでのアセチルコリンによる気管支痙攣に対するｉｎ  ｖｉｖｏ作用持続時間によって推定することができる。
【０６４５】
例７２
モルモットＭ３受容体とのｉｎ  ｖｉｔｒｏ相互作用
切り離したモルモット気管での拮抗薬活性の効力は、Ｈａｄｄａｄ  ＥＢらによるＢｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２７,４１３−４２０,１９９９に以前から記載されている方法に若干の変更を加えたものに従って調査した。
【０６４６】
拮抗薬を試験するための累積濃度反応曲線を、カルバコールによって予め収縮させた調製物において、平滑筋緊張状態が完全に阻害されるまで作成した。カルバコールによる緊張性収縮の５０％の逆転を生じる拮抗薬の濃度（ＩＣ５０）を、このバイオアッセイにおけるその効力の尺度とした。
【０６４７】
試験化合物がもたらした阻害効果の相殺を評価することを目指す実験では、最大の阻害効果を生じることがわかっている最小濃度の試験化合物を、カルバコールによって予め収縮させた調製物に投与した。緊張性収縮が完全に逆転してすぐに、臓器浴溶液を入れ替え、調製物を新鮮なクレブス液で十分に洗浄した。次の４時間の間に、カルバコール（０．３μＭ）を（ウォッシュアウトと次の投与の間に３０分の間隔をおいて）再び投与した。
【０６４８】
カルバコールを投与した後、１０ｎＭの濃度で投与した本発明の化合物の阻害効果を、カルバコールに対する収縮応答の回復のパーセンテージとして示した。ウォッシュアウトしてから４時間後の回復のパーセンテージは、５０％未満であった。
【０６４９】
本発明の化合物は、優れたＭ３阻害活性を示す。詳細には、代表的ないくつかの化合物について試験されるＩＣ５０値は、０．０３ｎＭ〜１０ｎＭの間を有する結果となる。
【０６５０】
例７３
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究
モルモットにおけるアセチルコリンによる気管支痙攣でのｉｎ  ｖｉｖｏ試験を、Ｈ.Ｋｏｎｚｅｔｔ ＨおよびＲｏｓｓｌｅｒの Ｆ Ａｒｃｈ Ｅｘｐ Ｐａｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９５,７１−７４,１９４０に従って実施した。麻酔され機械的換気がなされたモルモットに、試験化合物の水溶液を気管内導入した。静脈内アセチルコリン負荷に対する気管支応答を薬物投与前後に測定し、いくつかの時点での肺の抵抗性の変化を気管支痙攣の阻害パーセントとして示す。
【０６５１】
試験した化合物の気管支拡張活性は、投与後２４時間まで変化せず持続した。
【０６５２】
例７４
血漿安定性
化合物が分解されることを実証するために、ヒト血漿中における１時間および５時間時点での安定性を本発明の化合物について試験した。簡潔に述べると、保存液である２５０μＭの化合物のアセトニトリル溶液１０μｌを、１ｍｌのヒト血漿に加え、サンプルを３７℃でインキュベートした。インキュベートして０、１および５時間後に血漿（５０μＬ）を採取し、１４０μｌのアセトニトリルに加え、内部標準としてベラパミル（２５０ｎｇ／ｍｌ）を加えた。サンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって分析した。
【０６５３】
血漿安定性は、１時間または５時間のピーク面積を０時間のピーク面積で割ることにより、１時間後および５時間後に残存するパーセンテージとして算出する。
【０６５４】
インキュベートして１時間後および５時間後、代表的ないくつかの本発明の化合物について試験される血漿安定性は、０％〜２５％の間を有する結果となり、本発明の化合物が、ヒト血漿中で非常に不安定であることが示唆される。
【０６５５】
凡例
＊ＮＭＲ
ｓ＝一重線 (singlet)
ｄ＝二重線 (doublet)
ｔ＝三重線 (triplet)
ｑ＝四重線 (quartet)
ｄｄ＝二重線の二重線 (doublet of doublets)
ｍ＝多重線 (multiplet)
ｂｒ＝ブロード (broad)
【国際調査報告】
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