(57)【要約】  式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びにそれらの医薬上許容可能な塩。2012529513.tif 000206【選択図】なし
2012529513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012529513.tif 000184
［式中、
Ｗ及びＹは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ４、ＣＲ４又はＣＲ１から選択され；
Ｒ４は、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルを示し；
Ｒ２は、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）アリール、複素環、ヘテロアリール、及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【化２】
2012529513.tif 000185
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ６がＯであるか；又は、ＸがＮであり、Ｒ６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基
から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ｋ−Ａｒ
から選択され；
Ａｒは、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員複素環）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール又はアリールを示し；
Ｋは、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
ｉｉｉ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−（ＣＨ２）ｐＯ（ｐ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ７
から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。］
の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
【請求項３】
少なくとも１種の請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
以下：
【化３】
2012529513.tif 000186
【化４】
2012529513.tif 000187
【化５】
2012529513.tif 000188
【化６】
2012529513.tif 000189
【化７】
2012529513.tif 000190
【化８】
2012529513.tif 000191
【化９】
2012529513.tif 000192
【化１０】
2012529513.tif 000193
【化１１】
2012529513.tif 000194
【化１２】
2012529513.tif 000195
【化１３】
2012529513.tif 000196
【化１４】
2012529513.tif 000197
【化１５】
2012529513.tif 000198
【化１６】
2012529513.tif 000199
【化１７】
2012529513.tif 000200
【化１８】
2012529513.tif 000201
【化１９】
2012529513.tif 000202
【化２０】
2012529513.tif 000203
からなる群より選択される化合物。
【請求項５】
追加の治療剤をさらに含む、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
哺乳動物において、望まれない細胞増殖又は過剰増殖を特徴とする疾患又は状態を治療する方法であって、該疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること、及び請求項１記載の化合物を含む組成物を該罹患した哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患又は状態が、癌、脳卒中、鬱血性心不全、虚血又は再灌流傷害、関節炎又は他の関節障害、網膜症又は硝子体網膜疾患、黄斑変性症、自己免疫疾患、血管漏出症候群、炎症性疾患、水腫、移植片拒絶反応、熱傷、又は急性若しくは成人呼吸窮迫症候群である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患又は状態が癌である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
疾患又は状態が自己免疫疾患である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
疾患又は状態が脳卒中である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
疾患又は状態が関節炎である、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
疾患又は状態が炎症性疾患である、請求項７記載の方法。
【請求項１３】
疾患又は状態がキナーゼに関連する、請求項７記載の方法。
【請求項１４】
追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
追加の治療剤が化学療法剤である、請求項７記載の方法。
【請求項１６】
キナーゼがチロシンキナーゼである、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
キナーゼがセリンキナーゼ又はスレオニンキナーゼである、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
キナーゼがａｒｕｒｏｒａファミリーキナーゼである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
癌が、肝臓及び胆管の癌、腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、小細胞及び非小細胞肺癌、乳癌、肉腫、繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、中枢神経系の腫瘍、脳腫瘍、及びホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫及びＴ細胞未分化大細胞リンパ腫を含むリンパ腫、並びにそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化２１】
2012529513.tif 000204
（式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＲ４Ｒ５及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル又はオキソで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ６、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ又はオキソで置換されていてもよい、−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｋは、Ｏ及びＳから選択され；
Ａｒ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ及び−ＮＨ２から選択され；
Ｗは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ又はオキソで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｚは、−（ＮＨ）ｎ−Ａｒ２−Ｒ２であり；
ｎ＝０、１であり；
Ａｒ２は、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ又はオキソで置換されていてもよい、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロ及びシクロアルキルから選択される。）
の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
式（ＩＩ）：
【化２２】
2012529513.tif 000205
（式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、−ＮＲ４Ｒ５及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑは、ピペラジニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びピリジニルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、モルホリニル及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選択され；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、メチルピペラジニル及び−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１から選択され；
Ｋは、Ｏ及びＳから選択され；
Ａｒ１は、フェニルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ及び−ＮＨ２から選択され；
Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル及びハロベンジルから選択され；
Ｚは、−（ＮＨ）ｎ−Ａｒ２−Ｒ２であり；
ｎ＝０、１であり；
Ａｒ２は、メチルチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル及びピリジニルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル及びハロから選択される。）
の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
請求項２０記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
【請求項２３】
少なくとも１種の請求項２０記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマーの製造方法。
【請求項２５】
少なくとも１種の請求項２１記載の化合物、又はその医薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の塩及び個々のジアステレオマー、並びに医薬上許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、様々な障害、疾患、及び病態の治療のための化合物の使用に関し、より具体的には、プロテインキナーゼを調節するため、及びプロテインキナーゼ介在疾患を治療するためのトリアジン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、構造的に関連があって細胞内の様々なシグナル伝達過程の調節に関与する酵素の巨大ファミリーを構成する。類似する２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含有するプロテインキナーゼは標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。
【０００３】
当該キナーゼはリン酸化物(phosphorylate)中の基質によってファミリーに分類され得る（例、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／スレオニン、脂質、等）。チロシンのリン酸化は細胞の増殖、移動、分化及び生存等の様々な生物学的過程の制御において中心的なイベントである。いくつかのファミリーの受容体型チロシンキナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼは、ＡＴＰに由来するリン酸の、特定の細胞タンパク質標的のチロシン残基への転移を触媒することによりこれらのイベントを調節する。これらの各キナーゼファミリーに一般的に対応する配列モチーフが同定されている［Hanks et al.,FASEB J., (1995), 9, 576-596; Knighton et al., Science, (1991), 253, 407-414; Garcia-Bustos et al., EMBO J., (1994),13:2352-2361)。当該プロテインキナーゼファミリー中のキナーゼの例としては、限定されないが、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ−２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０が挙げられる。
【０００４】
プロテインキナーゼは非常に様々な細胞過程及び細胞機能の制御及び維持において中心的な役割を果たすことが研究により示された。例えば、キナーゼ活性は細胞の増殖、活性化、及び／又は分化を制御する分子スイッチとして作用する。制御されていないキナーゼ活性又は過剰なキナーゼ活性が、良性及び悪性の増殖障害並びに免疫系の不適切な活性化に起因する疾患（自己免疫疾患）、同種移植の拒絶反応、及び移植片対宿主病を含む多くの疾患状態において観察されてきた。
【０００５】
多くの疾患が、プロテインキナーゼが介在するイベントにより誘起される異常な細胞応答と関係することが報告されている。これらの疾患としては自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病及びホルモン関連の疾患が挙げられる。更に、ＶＥＧＦ−２及びＴｉｅ−２等の内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは血管形成過程に介在し、癌及び制御されていない血管新生を含む他の疾患の進行の支援に関与する。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すために、医薬品化学において相当な努力がなされてきている。
【０００６】
とりわけ興味を引くキナーゼファミリーの１つは、Ａｕｒｏｒａキナーゼである。Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、親から娘細胞へのゲノム物質の正確で等しい分離に重要な有糸分裂の主要調節因子である、高度に関連したセリン／スレオニンキナーゼの一群である。Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーのメンバーには、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ及びＡｕｒｏｒａ−Ｃとして知られる３つの関連したキナーゼが含まれる。顕著な配列相同性にも関わらず、これらのキナーゼの局在性及び機能は互いに大きく異なっている（Richard D. Carvajal, et al. Clin Cancer Res 2006; 12(23): 6869-6875; Daruka Mahadevan, et al. Expert Opin. Drug Discov. 2007 2(7): 1011-1026）。
【０００７】
Ａｕｒｏｒａ−Ａは、普遍的に発現し、ｌａｔｅ  Ｓ期からＭ期を経て起こる細胞周期事象［中心体成熟（Berdnik D, et al. Curr Biol 2002; 12: 640-7）、有糸分裂開始（Hirota T, et al. Cell 2003; 114: 585-98; Dutertre S, et al. J Cell Sci 2004; 117: 2523-31）、中心体分離（Marumoto T, et al. J Biol Chem 2003; 278: 51786-95）、二極性紡錘体集合（Kufer TA, et al. J Cell Biol 2002; 158: 617-23; Eyers PA, et al. Curr Biol 2003; 13: 691-7.）、染色体の中期板整列（Marumoto T, et al. J Biol Chem 2003; 278: 51786-95; Kunitoku N, et al. Dev Cell 2003; 5: 853-64.）、細胞質分裂（Marumoto T, et al. J Biol Chem 2003; 278: 51786-95）及び有糸分裂停止を含む］を調節する。Ａｕｒｏｒａ−Ａタンパク質レベルおよびキナーゼ活性の両方が、ｌａｔｅ  Ｇ２期からＭ期を経由して増加し、前中期において最大の活性となる。一度活性化されると、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、セントロソミン（centrosomin）、形質転換酸性コイルドコイルタンパク質、ｃｄｃ２５ｂ、Ｅｇ５及びセントロメアタンパク質Ａを含む様々な基質と相互作用することにより、その多機能を調節する。
【０００８】
Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、正確な染色体分離、細胞質分裂（Hauf S, et al. J Cell Biol 2003; 161: 281-94; Ditchfield C, et al. J Cell Biol 2003; 161: 267-80; Giet R, et al. J Cell Biol 2001; 152: 669-82; Goto H, et al. J Biol Chem 2003; 278: 8526-30）、セントロメア及び動原体へのタンパク質局在化、正しい微小管−動原体結合（Murata-Hori M, et al. Curr Biol 2002; 12: 894-9）及び有糸分裂チェックポイントの制御に重要な染色体パッセンジャータンパク質である。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、前期の間、初めに染色体に局在し、その後、前中期及び中期の間、姉妹染色分体間のインナーセントロメア領域に局在する（Zeitlin SG, et al. J Cell Biol 2001; 155: 1147-57）。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、染色体の両方向性（すなわち、姉妹動原体がａｍｐｈｉｔｅｌｉｃ結合を介して二極性紡錘体の反対極に結合する状態）の確立に関与する。この過程での誤りは、メロテリック結合状態（両極からの微小管に結合した１つの動原体）又はシンテリック結合状態（同極からの微小管に結合した両方の姉妹動原体）として現れ、後期の開始前に修正されなければ、染色体不安定性及び異数性をもたらす。有糸分裂のこの点におけるＡｕｒｏｒａ−Ｂの主な役割は、不正確な微小管−動原体結合を修復することである（Hauf S, et al. J Cell Biol 2003; 161: 281-94; Ditchfield C, et al. J Cell Biol 2003; 161: 267-80; Lan W, et al. Curr Biol 2004; 14: 273-86.）。Ａｕｒｏｒａ−Ｂ活性がなければ有糸分裂チェックポイントは危険にさらされ、不正確な数の異数性細胞、遺伝的不安定性及び腫瘍形成が起こる（Weaver BA, et al. Cancer Cell 2005; 8: 7-12)。
【０００９】
Ａｕｒｏｒａ−Ａの過剰発現は、Ａｕｒｏｒａ−Ａ誘導腫瘍形成の必須の特徴である。Ａｕｒｏｒａ−Ａの過剰発現を伴う細胞においては、有糸分裂は多数の中心体及び多極紡錘体の存在により特徴付けられる（Meraldi P et al. EMBO J 2002; 21: 483-92.）。結果として起こる異常な微小管−動原体結合にも関わらず、細胞は有糸分裂チェックポイントを無効にし、中期から後期まで進行し、多数の染色体分離不備を起こす。これらの細胞は、細胞質分裂を受け損ない、付加的な細胞周期を伴い、倍数性及び進行性の染色体不安定性が進行する（Anand S, et al. Cancer Cell 2003; 3: 51-62)。
【００１０】
Ａｕｒｏｒａ過剰発現と悪性腫瘍を結び付ける証拠は、癌治療におけるＡｕｒｏｒａ阻害剤の開発に興味を与えた。正常細胞では、Ａｕｒｏｒａ−Ａ阻害により、有糸分裂開始が遅延（阻害でななく）し、中心体分離不備（単極性の有糸分裂紡錘体へと導く）及び細胞質分裂の不全が起こる（Marumoto T, et al. J Biol Chem 2003; 278: 51786-95）。Ａｕｒｏｒａ−Ａ阻害による有望な抗腫瘍効果が、細胞培養における増殖抑制、及びマウス異種移植における発癌性のほぼ解消を伴い、３つのヒト膵臓癌細胞株（Panc-1、MIA PaCa-2及びSU.86.86）において示された（Hata T, et al. Cancer Res 2005; 65: 2899-905.）。
【００１１】
Ａｕｒｏｒａ−Ｂ阻害は、異常な微小管−動原体結合、染色体二極性の確立の不備、及び細胞質分裂の不全を起こす（Goto H, et al. J Biol Chem 2003; 278: 8526-30; Severson AF, et al. Curr Biol 2000; 10: 1162-71）。細胞質分裂を伴わない異常な有糸分裂の再発性の周期は、重度の倍数性を起こし、最終的にはアポトーシスへと導く（Hauf S, et al. J Cell Biol 2003; 161: 281-94; Ditchfield C, et al. J Cell Biol 2003; 161: 267-80; Giet R, et al. J Cell Biol 2001; 152: 669-82; Murata-Hori M, Curr Biol 2002; 12: 894-9; Kallio MJ, et al. Curr Biol 2002; 12: 900-5）。
【００１２】
腫瘍細胞におけるＡｕｒｏｒａ−Ａ又はＡｕｒｏｒａ−Ｂ活性の阻害は、染色体整列の障害、有糸分裂チェックポイントの停止、倍数性及びそれに続く細胞死を起こす。これらのインビトロ効果は、形質転換されていない細胞又は分裂していない細胞のいずれかよりも、形質転換細胞において大きい（Ditchfield C, et al. J Cell Biol 2003; 161: 267-80）。従って、Ａｕｒｏｒａをターゲティングすることにより、癌におけるインビボ選択性を達成し得る。造血系及び胃腸系の急速に分裂する細胞への毒性が予想されるが、異種移植モデルにおいて示される活性および臨床上の認容性は、十分な治療指数の存在を示すものである。
【００１３】
臨床前の抗腫瘍活性及び腫瘍選択性の可能性を考慮すると、いくつかのＡｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤が開発されてきた。開示された最初の３つの小分子Ａｕｒｏｒａ阻害剤は、ＺＭ４４７４３９（Ditchfield C, et al. J Cell Biol 2003; 161: 267-80）、ヘスペラジン（Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ）（Hauf S, et al. J Cell Biol 2003; 161: 281-94）及びＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）（Harrington EA, et al. Nat Med 2004; 10: 262-7）を含む。以下の薬剤は、非選択的阻害剤である：ＺＭ４４７４３９はＡｕｒｏｒａ−Ａ及びＡｕｒｏｒａ−Ｂを阻害する；ヘスペラジンは主にＡｕｒｏｒａ−Ｂを阻害する；ＭＫ０４５７は３つのＡｕｒｏｒａキナーゼ全てを阻害する。それぞれは、細胞に基づくアッセイにおいて同様の表現型を誘導し、それはＳｅｒ１０のヒストンＨ３のリン酸化反応の阻害、細胞質分裂の阻害、及び倍数性の進行により特徴付けられる。また、Ａｕｒｏｒａの選択的阻害剤も開発されてきた。選択的Ａｕｒｏｒａ−Ａ阻害剤はＭＬＮ８０５４である（Hoar HM, et al. [abstract C40]. Proc AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2005）。選択的Ａｕｒｏｒａ−Ｂ阻害剤の例は、ＡＺＤ１１５２である（Schellens J, et al. [abstract 3008]. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 122s）。今や次世代のＡｕｒｏｒａ阻害剤が開発されており、Nerviano Medical Sciences（PHA-680632及びPHA-739358）、Rigel（R763）、Sunesis（SNS-314）、NCE Discovery Ltd.（NCED#17）、Astex Therapeutics（AT9283）及びMontigen Pharmaceuticals（MP-235及びMP-529）による薬剤を含む。これらの薬剤のいくつかは、臨床試験において評価を受けているところである。
【００１４】
プロテインキナーゼに関連する状態の多くにおいて、現在利用可能な治療選択肢が不足しておることを考慮すると、これらの状態のための新しい治療剤がなお大いに必要である
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
発明の要旨
従って、本発明の１つの態様では、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に記載のトリアジン誘導体を含む抗癌剤、医薬上許容されるそれらの製剤、新規化合物の作製方法、並びに当該化合物を使用するための組成物を提供する。当該化合物及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は種々の疾患の治療において役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のトリアジン誘導体及び他の治療剤を別個の医薬製剤として調製し、続いてそれらを患者に同時に、ほぼ同時（semi-simultaneously）に、別個に又は一定の間隔で投与することにより、本明細書中に記載される併用療法が提供され得る。
【００１７】
本発明は、例えば癌、及び心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、又は虚血等の血管障害といった様々な疾患、障害、及び病態の治療における、キナーゼ阻害剤等のいくつかの化合物の使用方法を提供する。本発明中に記載のトリアジン化合物は、他の受容体型及び非受容体型キナーゼ活性を遮断するのに加えて、いくつか又は多くのＡｕｒｏｒａキナーゼファミリーメンバーの酵素活性を遮断し得る。そのような化合物は、障害が細胞の運動、接着、及び細胞周期の進行に影響する疾患の治療に加えて、関連する低酸素状態、骨粗鬆症、並びに血管透過性の上昇、炎症又は呼吸困難、腫瘍増殖、浸潤、血管形成、転移及びアポトーシスに起因するか、又はそれらに関連する状態を伴う疾患の治療にとって有益であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物又はその医薬上許容される塩を含む：
【００１９】
【化１】
2012529513.tif 000003
【００２０】
［式中、
Ｗ及びＹは、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ４、ＣＲ４又はＣＲ１から選択され；
Ｒ４は、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルを示し；
Ｒ２は、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）アリール、複素環、ヘテロアリール、及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【００２１】
【化２】
2012529513.tif 000004
【００２２】
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ６がＯであるか；又は、ＸがＮであり、Ｒ６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基
から選択され；
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ｋ−Ａｒ
から選択され；
Ａｒは、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール又はアリールを示し；
Ｋは、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
ｉｉｉ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−（ＣＨ２）ｐＯ（ｐ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ７
から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。］
【００２３】
本発明は、式（ＩＩ）に示される化合物又はその医薬上許容される塩も含む：
【００２４】
【化３】
2012529513.tif 000005
【００２５】
（式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＮＲ４Ｒ５及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル又はオキソで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ６、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、ヒドロキシ、−ＮＨ２、モノ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ又はオキソで置換されていてもよい、−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｋは、Ｏ及びＳから選択され；
Ａｒ１は、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ及び−ＮＨ２から選択され；
Ｗは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ又はオキソで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｚは、−（ＮＨ）ｎ−Ａｒ２−Ｒ２であり；
ｎ＝０、１であり；
Ａｒ２は、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ又はオキソで置換されていてもよい、アリール及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロ及びシクロアルキルから選択される。）
【００２６】
本発明はさらに、式（ＩＩ）に示される化合物又はその医薬上許容される塩を含む：
【００２７】
【化４】
2012529513.tif 000006
【００２８】
（式中、
Ｙは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、−ＮＲ４Ｒ５及び−Ｑ−Ｒ３から選択され；
Ｑは、ピペラジニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びピリジニルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ６から選択され；
Ｒ６は、モルホリニル及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選択され；
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、メチルピペラジニル及び−Ｋ−Ａｒ１−Ｒ１から選択され；
Ｋは、Ｏ及びＳから選択され；
Ａｒ１は、フェニルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｗ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＷ及び−ＮＨ２から選択され；
Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル及びハロベンジルから選択され；
Ｚは、−（ＮＨ）ｎ−Ａｒ２−Ｒ２であり；
ｎ＝０、１であり；
Ａｒ２は、メチルチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル及びピリジニルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル及びハロから選択される。）
【００２９】
以降の定義で上記及び開示全体で用いる種々の用語に言及する。
【００３０】
本明細書中、化合物は通常標準的な命名法を用いて記載される。不斉中心を有する化合物については、（別段の定めがない限り）全ての光学異性体及びそれらの混合物が包含されると理解されるべきである。更に、炭素−炭素二重結合を伴う化合物は、Ｚ体であってもＥ体であってもよく、別段の定めがない限り当該化合物の全ての異性型を本発明中に含める。化合物が様々な互変異性型で存在する場合は、列挙された化合物はいずれか１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性型を含むことが意図される。本明細書中、いくつかの化合物は可変基（variables；例、Ｘ、Ａｒ）を含む一般式を用いて記載される。別段の定めがない限り、そのような式中の各可変基は任意の他の可変基と独立に定義され、且つ式中二度以上現れる可変基は全て出現のたびごとに独立に定義される。
【００３１】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００３２】
本明細書中、別段の定めがない限り、単独での又は他の基の一部としての用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する一価のアルカン（炭化水素）由来の基（radical）を指す。アルキル基は任意の利用可能な結合点で置換されてもよい。別のアルキル基で置換されたアルキル基は「分枝鎖アルキル基」としても言及される。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。例示的な置換基としては以下の１以上の基が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル、アリール、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、ハロアルキル（ＣＣｌ３又はＣＦ３等）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ２）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−又は−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）又はチオール（−ＳＨ）。本発明のいくつかの好ましい実施形態においては、アルキル基は例えば、アミノ、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン等のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、又はピロリジン等のヘテロアリール基で置換される。「アルキル」には、シクロアルキルも含まれる。
【００３３】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「シクロアルキル」は、３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の完全飽和又は部分不飽和の炭化水素環を指す。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等が挙げられる。更に、シクロアルキルは置換されていてもよい。置換シクロアルキルは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’のそれぞれは水素、アルキル、置換アルキル、及びシクロアルキルから独立に選ばれるか、又はＲ’及びＲ’’は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成する）よりなる群から選ばれる１、２、又は３個の置換基を有するような環を指す。
【００３４】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素基を指す。そのような基の例としては、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル等が挙げられる。アルケニル基は利用可能ないずれの結合点で置換されていてもよい。アルケニル基の例示的な置換基には、アルキル基について上で列挙されたものが挙げられ、特にシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であって、例えばアミノ、オキソ、ヒドロキシル等で更に置換されていてもよいシクロアルキル基が挙げられる。
【００３５】
用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、そのうちの少なくとも１つが三重結合である、直鎖又は分枝鎖のアルキン基を指す。アルキニル基には、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基が含まれ、これらはそれぞれ、２〜８、２〜６又は２〜４個の炭素原子を有する。アルキニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。アルキニル基は利用可能ないずれの結合点で置換されていてもよい。アルキニル基の例示的な置換基には、アミノ、アルキルアミノ等の、アルキル基について上で列挙されたものが挙げられる。記号「Ｃ」後の下付き文字での数字は、個々の基が含有できる炭素原子数を規定する。
【００３６】
単独での又は他の基の一部としての用語「アルコキシ」は、酸素連結（−Ｏ−）を通して結合した、上記のようなアルキル基を意味する。好ましいアルコキシ基は１〜８個の炭素原子を有する。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ及び２−エチルヘキシルオキシが挙げられる。
【００３７】
用語「アルキルチオ」は硫黄架橋を介して結合した上記のようなアルキル基を指す。好ましいアルコキシ基及びアルキルチオ基は、アルキル基がヘテロ原子架橋を介して結合するものである。好ましいアルキルチオ基は１〜８個の炭素原子を有する。そのような基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピチオール（propythiol）、ｎ−ブチルチオール等が挙げられる。
【００３８】
用語「オキソ」は本明細書で使用する場合、ケト（Ｃ＝Ｏ）基を指す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−の−Ｃ（＝Ｏ）−への転換をもたらす。
【００３９】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を通して結合したアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基は式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒ基は直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）により表される。
【００４０】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基即ち−Ｃ（Ｏ）Ｒを通して結合したアルキル基を指す。
【００４１】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アリールアルキル」は、上記のようなアルキル基を通して結合した芳香族環（ベンジル基等）を意味する。
【００４２】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アリール」は、単環式又は二環式の芳香族環（例、フェニル、置換フェニル等）及び縮合した基（例、ナフチル、フェナントレニル等）を指す。従ってアリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１つの環を含み、そのような環が最大で５つ存在し、そこには最大で２０個の原子が含まれ、隣接する炭素原子間又は好適なヘテロ原子間の交互の（共鳴した）二重結合を有する。アリール基は、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣｌ等のハロゲン；メチル、エチル、プロピル等のアルキル；メトキシ又はエトキシ等のアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝Ｏ、１、２）、又はチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４３】
用語「芳香族」は、非局在化により、ケクレ構造等の仮想的な局在構造よりも安定性が有意に高い、環状に結合した分子実体を指す。
【００４４】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。「アミノ」は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニル又はカルボキシル等の、同一であっても異なっていてもよい１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、カルボン酸、本明細書中で提示するアルキル又はアリール置換基のいずれかで更に置換されていてもよい。ある実施形態においては、アミノ基はカルボキシル又はカルボニルで置換されて、Ｎ−アシル誘導体又はＮ−カルバモイル誘導体を形成する。
【００４５】
用語「アルキルスルホニル」は、硫黄原子が結合点である式（ＳＯ２）−アルキルの基を指す。好ましくはアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を含む。メチルスルホニルは１つの代表的なアルキルスルホニル基である。
【００４６】
用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の任意の原子、例えばＮ、Ｏ、又はＳを指す。
【００４７】
本明細書中、単独での又は他の基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、置換された、又は置換されていない、５又は６員の単環式芳香族基、９又は１０員の二環式芳香族基、及び１１〜１４員の三環式芳香族基であって、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を環のうちの少なくとも１つの中に有する基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の環はそれぞれ、各環中の合計ヘテロ原子数が４以下で且つ各環が少なくとも１つの炭素原子を有するという条件で、１個又は２個の酸素又は硫黄原子及び／或いは１〜４個の窒素原子を含有できる。
【００４８】
二環式及び三環式の基を完成させる縮合環は炭素原子のみを含んでいてもよく、且つ飽和、部分飽和、又は不飽和であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。二環式又は三環式のヘテロアリール基は少なくとも１つの完全に芳香族の環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は任意の環の利用可能ないずれの窒素原子又は炭素原子に結合していてもよい。ヘテロアリール環系はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル、及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ’及びＲ’’は一緒になって複素環又はヘテロアリール環を形成する）よりなる群から選ばれる０、１、２、又は３個の置換基を含有してもよい。
【００４９】
好ましくは、単環式ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、Ｓ  イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニル等が挙げられる。
【００５０】
二環式へテロアリール基としては、好ましくはインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル（benzodioxolyl）、ベンゾキサキソリル（benzoxaxolyl）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジヒドロイソインドリル、及びテトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
【００５１】
三環式へテロアリール基としては、好ましくはカルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、及びキサンテニル等が挙げられる。
【００５２】
本明細書では、単独での又は他の基の一部としての用語「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、環中の炭素原子の１つがＯ、Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子で置換されたシクロアルキル基（非芳香族）を指す。「複素環」は１〜３個の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有し、そのうちの少なくとも１つが複素環（即ち、１つ以上の環原子がへテロ原子で、残りの環原子が炭素である）である。複素環は置換されていてもよいが、これは複素環がアルキル（好ましくは、低級アルキル）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ；低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくは、フェニル；当該アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立に選ばれる１以上の基で、環の１以上の置換可能な位置で置換されてもよいことを意味する。複素環基は一般的に、安定な化合物を生じるという条件で、いずれの環原子又は置換基原子を介して結合してもよい。Ｎ−結合型複素環基は成分窒素原子を介して結合する。
【００５３】
典型的には、複素環は１〜４個のへテロ原子を含み；いくつかの実施形態中では各複素環が１環当たり１個又は２個のヘテロ原子を有する。一般的に、各複素環は３〜８環員を含有し（７環員までを有する環がいくつかの実施形態で列挙される）、縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含む複素環は典型的に、炭素原子から成り、且つ窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる１、２、又は３個のヘテロ原子を含有する９〜１４環員を含有する。
【００５４】
「複素環」基又は「ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン及びチアゾリドが挙げられる。
【００５５】
用語「置換基」は、本明細書中で用いる場合、対象とする分子内の特定の原子に共有結合する分子の部分を指す。例えば、「環置換基」は環員の原子（好ましくは、炭素原子又は窒素原子）に共有結合する、本明細書で論じるハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は他の基等の部分であってもよい。
【００５６】
用語「置換されていてもよい」とは、アリール又は複素環基又は他の基が、アルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、１〜６個の炭素を有する）、ジアルキルアミノ（好ましくは、１〜６個の炭素を有する）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ及び低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル；当該アリールはハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立に選ばれる１以上の基によって、１以上の置換可能な位置において置換されてもよいことを指す。任意の置換は「０〜Ｘ個の置換基で置換される」（式中、Ｘは可能な置換基の最大数である）との表現によっても示される。ある置換されてもよい基は、独立に選ばれた０〜２、３又は４個の置換基で置換される。
【００５７】
２つの文字間又は記号間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を表示するために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して結合する。
【００５８】
複素環の内部に位置するダッシュの環は、共役系を示すために使用する。２つの原子間の結合は、単結合であっても二重結合であってもよい。
【００５９】
用語「抗癌」剤には、癌の治療に有用なあらゆる公知の剤が含まれ、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（AcrQnine）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィド  ジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール  メシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニン  メシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン（Eflomithine）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステル  I  １３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金  Ａｕ  １９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイ��ン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Safmgol）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム  Ｓｒ  ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「キナーゼ」はタンパク質残基へのリン酸基の付加を触媒する任意の酵素を指す；例えば、セリン及びスレオニンキナーゼはセリン及びスレオニン残基へのリン酸基の付加を触媒する。
【００６１】
用語「Ｓｒｃキナーゼ」、「Ｓｒｃキナーゼファミリー」、及び「Ｓｒｃファミリー」は、例えばｃ−Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ及びＬｙｎキナーゼ並びに造血限定のキナーゼＨｃｋ、Ｆｇｒ、Ｌｃｋ及びＢｌｋを含む、哺乳動物のＳｒｃキナーゼファミリーに属する関連のホモログ又はアナログを指す。
【００６２】
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により追及されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答（例、血管恒常性の回復又は維持或いは血管恒常性の（or）障害又は喪失の予防；腫瘍量の低減；疾病率及び／又は死亡率の低減）を引き起こす、化合物又は医薬組成物の量を指す。
【００６３】
用語「医薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤に製剤の他の成分と適合性がなくてはならず、且つその受容者に有害であってはならないということを指す。
【００６４】
用語「化合物の投与」又は「化合物を投与すること」は、本発明の化合物又は医薬組成物を治療を必要とする対象に与える行為を指す。
【００６５】
用語「保護された」は、当該保護された部位において、望まれない副反応を不可能にするために、基が修飾された形態であることを指す。本発明の化合物に好適な保護基は当該技術の水準を考慮に入れて本出願から、及びGreene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York(1999)等の標準的な教科書を参照して理解されるであろう。
【００６６】
本明細書中で列挙された化合物についての、用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性又は発癌性なく、且つ好ましくは刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症なく、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに適した酸又は塩基の塩である。そのような塩としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩及び有機酸塩、並びにカルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。具体的な医薬塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等）等の酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、医薬上許容される陽イオンとしてはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は本明細書中で提供される化合物の更なる医薬上許容される塩を把握するであろう。一般的に、医薬上許容される酸又は塩基の塩は、任意の従来の化学的方法によって、塩基部分又は酸部分を含有する親化合物から合成できる。端的には、そのような塩は、これら化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又は有機溶媒中、或いはその２つの混合物中（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が好ましい）で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製できる。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の各化合物は、それが必要というわけではないが、水和物、溶媒和物又は非共有結合性の複合体として製剤化され得ることは明らかであろう。更に、様々な結晶形態及び結晶多形が本発明の範囲内である。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグもまた、本明細書中で提供される。
【００６７】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で提供される化合物の構造的な要件を完全には満たさなくてもよいが、患者への投与後にin vivoで修飾されて式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又は本明細書中で提供される他の式の化合物を生成する化合物を指す。例えば、プロドラッグは本明細書中で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグとしては、いずれかの基にヒドロキシ、アミン又はチオール基が結合し、対象哺乳動物に投与した場合、開裂して遊離ヒドロキシ、アミノ、又はチオール基をそれぞれ形成する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本明細書中で提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基の、酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される化合物のプロドラッグは、in vivoで開裂して親化合物を生じるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製されてもよい。
【００６８】
「置換されていてもよい」基は、置換されていないか、又は１以上の利用可能な位置で水素以外により置換されている。そのような任意の置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ２−Ｃ６アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２並びに／或いはモノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びに炭素環基及び複素環基が挙げられる。
【００６９】
任意の置換は「０〜Ｘ個の置換基で置換される」（式中、Ｘは可能な置換基の最大数である）との表現によっても示される。ある置換されてもよい基は、独立に選ばれた０〜２、３又は４個の置換基で置換される。
【００７０】
式（Ｉ）の好ましいＲ１基は以下に列挙される：
【００７１】
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニル。
【００７２】
式（Ｉ）の好ましいＲ２基は以下に列挙される：
【００７３】
【化５】
2012529513.tif 000007
【００７４】
【化６】
2012529513.tif 000008
【００７５】
式（Ｉ）の好ましいＲ３基は以下に列挙され、式中、置換基（substitute）は、本明細書中で規定された具体的な基であってもよく、上で規定したような１つ又は複数の置換基（substitute）であってもよい：
【００７６】
【化７】
2012529513.tif 000009
【００７７】
【化８】
2012529513.tif 000010
【００７８】
【化８】
2012529513.tif 000011
【００７９】
【化１０】
2012529513.tif 000012
【００８０】
【化１１】
2012529513.tif 000013
【００８１】
【化１２】
2012529513.tif 000014
【００８２】
Ｒ４は、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から選択される。
【００８３】
好ましくは、本発明の化合物は、
式（Ｉ）のＲ１基が、以下に列挙され：
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ；
Ｗ及びＹが、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ４、ＣＲ４又はＣＲ１から選択され；
Ｒ４が、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から選択され；
ｎが１又は２であり；
Ｒ２が、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）アリール、複素環、ヘテロアリール、及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【００８４】
【化１３】
2012529513.tif 000015
【００８５】
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ６がＯであるか；又はＸがＮであり、Ｒ６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基
から選択され；
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ｋ−Ａｒ
から選択され；
Ａｒが、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員複素環）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール又はアリールを示し；
Ｋが、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
ｉｉｉ）（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−（ＣＨ２）ｐＯ（ｐ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ７
から選択され；
Ｒ７が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す、式（Ｉ）の化合物であり得る。
【００８６】
より好ましくは、本発明の化合物は、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）３、Ｐｈを示し；
Ｗ及びＹが、独立して、Ｓ、Ｏ、ＮＲ４又はＣＲ４から選択され；
Ｒ４が、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から選択され；
ｎが１であり；
Ｒ２が、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）アリール、複素環、ヘテロアリール、及び
（ｉｖ）式（Ｉａ）：
【００８７】
【化１４】
2012529513.tif 000016
【００８８】
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ６がＯであるか；又はＸがＮであり、Ｒ６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基
から選択され；
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）Ｋ−Ａｒ
から選択され；
Ａｒが、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル、並びに
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール又はアリールを示し；
Ｋが、
ｉ）存在しない、
ｉｉ）Ｏ、Ｓ、
（ｉｉｉ）（（ＣＨ２）ｍ（ｍ＝０〜３）、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−（ＣＨ２）ｐＯ（ｐ＝１〜３）、
ｉｖ）ＮＲ７
から選択され；
Ｒ７が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す、式（Ｉ）の化合物であり得る。
【００８９】
最も好ましくは、本発明の化合物は、
Ｒ１が、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロパニル（cyclopropanyl）、シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）３を示し；
Ｗ及びＹが、独立して、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ４から選択され；
Ｒ４が、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ１−４脂肪族基から選択され；
ｎが１であり；
Ｒ２が、
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｉｉｉ）式（Ｉａ）：
【００９０】
【化１５】
2012529513.tif 000017
【００９１】
（式中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ６が水素のときＸはＣＨであるか；又はＸ−Ｒ６がＯであるか；又はＸがＮであり、Ｒ６が、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−及びジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示す。）の基
から選択され；
Ｒ３が、Ｋ−Ａｒから選択され；
Ａｒが、それぞれ
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、及び
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、イミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される０〜４個の二次的置換基で置換されている、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル
から独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている、ヘテロアリール又はアリールを示し；
Ｋが、
（ｉ）Ｏ、Ｓ、
（ｉｉ）−Ｏ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｓ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、−Ｎ（ＣＨ２）ｐ（ｐ＝１〜３）、
（ｉｉｉ）ＮＲ７
から選択され；
Ｒ７が、水素、アルキルを示す、式（Ｉ）の化合物であり得る。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物中の好ましい複素環基としては、
【００９３】
【化１６】
2012529513.tif 000018
【００９４】
が挙げられ、これらは置換されていてもよい。
【００９５】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がクロロである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９７】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９９】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がプロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１００】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がイソプロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０１】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がイソブチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０２】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０３】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０４】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２がメチル−ピペラジニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０６】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２が（２−ヒドロキシルエチル）−ピペラジニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０７】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２が（４−ピリジニル）−ピペラジニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０８】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０９】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２がエチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２がシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１１】
本発明の具体的な化合物の例は、以下に明示する化合物である：
【０１１２】
【化１７】
2012529513.tif 000019
【０１１３】
【化１８】
2012529513.tif 000020
【０１１４】
【化１９】
2012529513.tif 000021
【０１１５】
【化２０】
2012529513.tif 000022
【０１１６】
【化２１】
2012529513.tif 000023
【０１１７】
【化２２】
2012529513.tif 000024
【０１１８】
【化２３】
2012529513.tif 000025
【０１１９】
【化２４】
2012529513.tif 000026
【０１２０】
【化２５】
2012529513.tif 000027
【０１２１】
【化２６】
2012529513.tif 000028
【０１２２】
【化２７】
2012529513.tif 000029
【０１２３】
【化２８】
2012529513.tif 000030
【０１２４】
【化２９】
2012529513.tif 000031
【０１２５】
【化３０】
2012529513.tif 000032
【０１２６】
【化３１】
2012529513.tif 000033
【０１２７】
【化３２】
2012529513.tif 000034
【０１２８】
【化３３】
2012529513.tif 000035
【０１２９】
【化３４】
2012529513.tif 000036
【０１３０】
【化３５】
2012529513.tif 000037
【０１３１】
【化３６】
2012529513.tif 000038
【０１３２】
【化３７】
2012529513.tif 000039
【０１３３】
【化３８】
2012529513.tif 000040
【０１３４】
【化３９】
2012529513.tif 000041
【０１３５】
【化４０】
2012529513.tif 000042
【０１３６】
別の実施形態においては、発明化合物の調製方法が提供される。本発明の化合物は、一般的には塩化シアヌルを出発物質として用い、調製できる。式(Ｉ)又は式（ＩＩ）の化合物は、様々な立体異性体、幾何異性体、互変異性体等を含有してもよい。あり得る全ての異性体及びそれらの混合物が本発明中に含められ、混合比は特に限定されない。
【０１３７】
本発明における式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のトリアジン誘導体化合物は、先行技術で公知の手順により調製できる。実例は米国特許第2005/0250945 A1号、米国特許第2005/0227983 A1号、ＰＣＴ国際公開第05/007646A1号、ＰＣＴ国際公開第05/007648A2号；ＰＣＴ国際公開第05/003103A2号；ＰＣＴ国際公開第05/011703 A1号；及び J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4649-4652中に見受けられ得る。出発物質はSigma-Aldrich Corp. (St, Louis, MO)等の供給業者より市販のものが入手できるか、又は市販されていて入手できる前駆体から、確立されたプロトコールを用いて合成され得る。例として、有機合成化学分野において公知の合成方法か、又は当業者が理解するようなそれらの変形と共に、以下のいずれかのスキームにおいて示される合成経路と同様の合成経路を使用してもよい。以下のスキーム中の各可変基は本明細書中で提供される化合物の記載と整合する任意の基を指す。
【０１３８】
以下のスキーム中、用語「還元」はニトロ官能基をアミノ官能基に還元する過程、又はエステル官能基をアルコールに変換する過程を指す。ニトロ基の還元は、触媒的水素化、ＳｎＣｌ２による還元及び二塩化チタンによる還元を含むがこれらに限定されない、有機合成の当業者に周知の多くの方法で実施できる。エステル基の還元は典型的には、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、及び水素化ホウ素ナトリウムを含むがこれらに限定されない金属水素化物試薬を用いて実施される。還元方法の概説については、Hudlicky, M. Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188, 1996を参照のこと。以下のスキーム中、用語「加水分解」は、基質又は反応物と水との反応を指す。より具体的には、「加水分解」はエステル又は亜硝酸官能基のカルボン酸への変換を指す。この過程は、有機合成の当業者に周知の種々の酸又は塩基により触媒できる。
【０１３９】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、公知の化学反応及び手順を使用することによって調製してもよい。以降の一般的な調製方法は阻害剤合成の当業者を補助するために提示されるが、より詳細な事例が実施例を記載する実験の項に提示される。
【０１４０】
複素環アミンは式（ＩＩＩ）中で明示される。いくつかの複素環アミンは市販されているが、他のものは先行技術において公知の手順により（Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK, 1984, March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New   York, 1985）、又は有機化学の一般的知識を用いて、調製され得る。
【０１４１】
【化４１】
2012529513.tif 000043
【０１４２】
例えば、置換複素環アミンは標準的な方法（March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York (1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York (1999); 国際公開第99/32106号）を用いて生成してもよい。スキーム１に示すとおり、複素環アミンは一般に、Ｎｉ、Ｐｄ、又はＰｔ等の金属触媒及びＨ２或いはギ酸塩、シクロヘキサジエン、又は水素化ホウ素等の水素化物移動剤を用いてニトロヘテロ（nitrohetero）を還元することにより合成できる(Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London,  UK (1985))。ニトロヘテロはＬＡＨ(Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York(1991))等の強水素化物源を用いて、又はＦｅ、Ｓｎ又はＣａ等の０価金属をしばしば酸性溶媒中で用いて直接的に還元されてもよい。ニトロアリール合成のためには多くの方法が存在する(March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.; John Wiley, New York (1992); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., John Wiley, New York (1999)))。
【０１４３】
【化４２】
2012529513.tif 000044
【０１４４】
スキーム２に示すとおり、置換基を有するチアゾールアミン（ＩＩＩｂ）は、スキーム２に示す市販の化合物から調製することができる。経路１により、市販の又はアルコールを酸化することにより調製し得る置換アルデヒドを、臭素又はＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）により臭素化し；臭素化後、チオ尿素との反応により、アルデヒドを対応するチアゾールアミン（ＩＩＩｂ）に変換することができる。酸化工程については、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、超原子価ヨウ素化合物、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）等の様々な酸化試薬を使用することができる。多くのチアゾールアミンがこの方法で調製可能である。
【０１４５】
【化４３】
2012529513.tif 000045
【０１４６】
多くの置換ピラゾールアミンが市販されており、直接使用可能である。いくつかの特定の場合には、置換基を有するピラゾールアミン（ＩＩＩｃ）は、米国特許第6407238号; F. Gabrera Escribano, et al. Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 46, pp. 6001-6004, 1988; Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 4158-4164;国際公開第2003/026666号等の先行技術において公知の手順により調製することができる。
【０１４７】
【化４４】
2012529513.tif 000046
【０１４８】
前駆体Ｒ３Ｈは、先に例示した供給業者から購入可能であるか、あるいは、構築されたプロトコールを用いて市販の前駆体から合成可能である。例えば、スキーム３に示すとおり、置換Ｎ−（メルカプトフェニル）カルボキサミド（ＩＶａ）は、アミノベンゼンチオールをカルボン酸又はその誘導体（例、塩化アシル、酸無水物、若しくはエステル）と反応させることにより容易に入手できる。
【０１４９】
【化４５】
2012529513.tif 000047
【０１５０】
あるいは、置換メルカプト−Ｎ−ベンズアミド（ＩＶｂ）は、スキーム４に示すとおり、適切な基で保護されたメルカプト安息香酸を対応するアミンで処理することにより調製することができる。
【０１５１】
【化４６】
2012529513.tif 000048
【０１５２】
本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の調製は当該技術において公知の方法により実施できる（例、J. Med. Chem. 1996, 39, 4354-4357; J. Med. Chem. 2004, 47, 600-611; J. Med. Chem. 2004, 47, 6283-6291; J. Med. Chem. 2005, 48, 1717-1720; J. Med. Chem. 2005, 48, 5570-5579; 米国特許第6340683 Bl号; JOC, 2004, 29, 7809-7815）。
【０１５３】
【化４７】
2012529513.tif 000049
【０１５４】
スキーム５は、Ｒ２としてアルキル又はアリールを有する化合物の合成方法を示す。６−アルキル又はアリール置換されたジクロロ−トリアジン（ｂ）は、当該分野で公知の方法（例えば、J. Med. Chem. 1999, 42, 805-818及びJ. Med. Chem. 2004, 47, 600-611）によって、塩化シアヌル（ａ）及びグリニャール試薬から合成され得る。モノクロロ−トリアジン（ｃ）は、６−アルキル又はアリール置換されたジクロロ−トリアジン（ｂ）を複素環アミンと反応させ、これをＨＲ３と反応させることにより式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のトリアジン誘導体に変換することによって形成し得る。或いは、ジクロロ−トリアジン（ｂ）をＨＲ２と反応させることによりモノクロロ−トリアジン（ｄ）に変換し得、これを複素環アミンと反応させることにより式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のトリアジン誘導体に変換することもできる。
【０１５５】
Ｒ３としてアルキル又はアリールを有する同様の化合物は、スキーム６に示す同様の方法で調製し得る。
【０１５６】
【化４８】
2012529513.tif 000050
【０１５７】
【化４９】
2012529513.tif 000051
【０１５８】
スキーム７に示すとおり、トリアジン誘導体は、塩化シアヌルを一連の複素環アミン及びＨＲ２と反応させて２，４−ジ置換−６−クロロ−１，３，５−トリアジンを得ることによっても合成することができる。ＨＲ３による最後の塩素の置換は、温度を上げることにより達成され、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の三置換−１，３，５−トリアジンが得られる。スキーム７に示すとおり、トリアジン誘導体を作成するために別の順序も使用し得る。
【０１５９】
【化５０】
2012529513.tif 000052
【０１６０】
さらに、トリアジン誘導体を修飾して置換基を付加又は除去してもよい。例えば、置換チオ−Ｎ−ベンズアミド（Ｉｃ）は、スキーム８に示すとおり、公知の方法によって対応する酸（Ｉｂ）から調製することができる。
【０１６１】
【化５１】
2012529513.tif 000053
【０１６２】
反応は不活性溶媒存在下で行うことが好ましい。関与する反応又は試薬に不都合な影響を有さず、且つ少なくともある程度まで試薬を溶解できる限り、使用される溶媒の性質に特に制限はない。好適な溶媒の例としては、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン及び石油エーテル等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；ハロゲン化炭化水素、とりわけ塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼン等の芳香族及び脂肪族炭化水素；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び炭酸ジエチル等のエステル；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン等のケトン；ニトロエタン及びニトロベンゼン等の、ニトロアルカン又はニトロアレン（nitroarane）であってもよいニトロ化合物；アセトニトリル及びイソブチロニトリル等のニトリル；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の、脂肪酸アミドであってもよいアミド；並びにジメチルスルホキシド及びスルホラン等のスルホキシドが挙げられる。
【０１６３】
反応は広範な範囲の温度にわたって起こり得、正確な反応温度は本発明にとって決定的に重要ではない。我々は一般的に、温度−５０℃〜１００℃で反応を実施することが好都合とみている。
【０１６４】
本発明は、１種以上の有効薬物及び医薬上許容される担体の製剤である組成物を提供する。この関連で、本発明は対象哺乳動物へ投与するための組成物を提供し、当該組成物は式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又は医薬上許容されるその塩を含み得る。
【０１６５】
本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、医薬上許容される無機及び有機の酸及び塩基由来のものが挙げられる。好適な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は医薬上許容できないが、本発明の化合物及び医薬上許容できるそれらの酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用し得る。
【０１６６】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。そのような四級化により、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物が得られ得る。
【０１６７】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、又は移植したリザーバーを介して、投与し得る。本明細書中で使用する場合、用語「非経口的」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内の注射技術又は注入技術が含まれる。好ましくは当該組成物は、経口、腹腔内又は静脈内で投与される。
【０１６８】
本発明の医薬的上許容できる組成物は、経口的に許容できる任意の投薬形態（これには、カプセル、錠剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤、チューインガム、水性懸濁液又は水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与し得る。
【０１６９】
当該経口用組成物は：微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤；澱粉又は乳糖等の賦形剤；アルギン酸、トウモロコシ澱粉等などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；コロイド状二酸化珪素等の流動促進剤；及び蔗糖又はサッカリン等の甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー等のフレーバー剤等の追加の成分を含有してもよい。単位用量形態がカプセルである場合、それは脂肪油等の液体担体を更に含有してもよい。他の単位用量形態は、単位用量の物理的形態を変更する、例えば被覆剤等の他の種々の物質を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、糖、シェラック、又は他の腸溶被覆剤で被覆されてもよい。シロップ剤は有効成分のほか、甘味剤としての蔗糖、及びある種の防腐剤、色素及び着色剤及び香料を含有してもよい。これらの種々の組成物を調製するのに用いられる物質は、医薬的又は獣医学的に純粋なもので、且つ使用される量において無毒であるべきである。
【０１７０】
非経口的な治療投与目的のため、有効成分を溶液又は懸濁液に取り込んでもよい。溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用の水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒等の滅菌希釈液；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩等の緩衝剤；塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧調整のための剤も含み得る。非経口用製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納できる。
【０１７１】
注射用途のために好適な医薬形態としては、滅菌溶液、分散物、乳剤及び滅菌粉末が挙げられる。最終的な形態は製造及び保存条件下で安定でなくてはならない。更に、最終的な医薬形態は汚染から保護されなくてはならず、従って細菌又は真菌等の微生物の増殖を阻害できなくてはならない。単回の静脈内又は腹腔内投与量が投与できる。或いは、長時間徐々に注入したり、又は毎日短期間複数回注入したりして利用されてもよく、典型的には１〜８日間継続する。隔日投与又は数日に１回ごとに投与しても利用され得る。
【０１７２】
滅菌注射用溶液は、上記に列挙されたか又は当業者に公知の他の成分を必要に応じて加えてもよい１種以上の適切な溶媒中に、必要量の化合物を含めることによって調製してもよい。滅菌注射用溶液は適切な溶媒中に、必要に応じて他の種々の成分と共に、必要量の化合物を含めることによって調製してもよい。次いで濾過等の滅菌手段を施してもよい。典型的には分散物は、分散媒及び必要な他の上記成分も含有する滅菌ビヒクルに化合物を含めることによって作製される。滅菌粉末の場合、好ましい方法としては、必要な任意の成分が添加される真空乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。
【０１７３】
適切な医薬的担体としては、滅菌水；生理食塩水、デキストロース；水又は生理食塩水中のデキストロース；ひまし油1モルにつきエチレンオキシド約30〜約35モルを合わせた、ひまし油とエチレンオキシドの縮合生成物；液体の酸；低級アルカノール；トウモロコシ油等の油；脂肪酸のモノ−又はジ−グリセリド又はホスファチド（例、レシチン）等の乳化剤を伴うピーナツ油及びゴマ油等；グリコール；ポリアルキレングリコール；懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム）が存在する水性媒体；アルギン酸ナトリウム；ポリ(ビニルピロリドン)等（単独又はレシチン；ステアリン酸ポリオキシエチレン等などの好適な分散剤と共に）が挙げられる。担体は、浸透促進剤と一緒に保存剤、安定化剤（preserving stabilizing）、湿潤剤、及び乳化剤等の佐剤を含有してもよい。述べたように、あらゆる場合において、最終的な形態は無菌でなければならず、中空針等の注射機器も容易に通過できなくてはならない。適切な溶媒又は賦形剤を選択することにより、適切な粘性が達成及び維持され得る。その上、レシチン等の分子又は粒子コーティング剤の使用、分散物中の粒子サイズの適切な選択、又は界面活性剤の性質を持つ物質の使用が利用されてもよい。
【０１７４】
本発明によれば、トリアジン誘導体を含有する組成物及びナノ粒子形態のトリアジン誘導体のin vivoでの送達に有用な方法が提供され、これらは前記投与経路のいずれのためにも好適である。
【０１７５】
米国特許第5,916,596号、6,506,405号及び6,537,579号では、アルブミン等の生体適合性ポリマーからのナノ粒子調製が教示されている。従って本発明によれば、溶媒留去法により、高剪断力（例、超音波破砕、高圧ホモジェナイゼーション等）条件下で調製された水中油型乳剤から本発明のナノ粒子を形成する方法が提供される。
【０１７６】
或いは、医薬的上許容できる本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、剤を、室温で固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸中で融解し薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。そのような物質としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１７７】
医薬上許容できる本発明の組成物は、治療標的が、局所適用により容易に到達できる領域又は器官を含む場合（眼、皮膚、又は下部腸管の疾患が挙げられる）は特に、局所的に投与されてもよい。好適な局所製剤はこれらの各領域又は器官用に容易に調製される。
【０１７８】
下部腸管のための局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で達成できる。局所経皮貼付剤が使用されてもよい。
【０１７９】
局所適用用に、医薬上許容される組成物が、１種以上の担体中に懸濁又は溶解された有効成分を含有する好適な軟膏に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水があげられるが、これらに限定されない。或いは、医薬上許容される組成物は、１種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション剤又はクリーム剤に製剤化できる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
眼科用使用のために、医薬上許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウム（benzylalkonium chloride）等の保存剤あり又はなしのいずれかで、ｐＨが調整された等張の滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、ｐＨが調整された等張の滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化されてもよい。或いは眼科用使用のために、医薬上許容される組成物は、ワセリン等の軟膏に製剤化されてもよい。
【０１８１】
医薬上許容される本発明の組成物は、鼻エアロゾル又は吸入により投与されてもよい。そのような組成物は医薬製剤化の分野において周知の技法で調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／或いは他の従来の可溶化又は分散剤を使用して生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。
【０１８２】
最も好ましくは、医薬上許容される本発明の組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０１８３】
本発明によれば、本発明の化合物は鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺の腫瘍及び傍神経節腫を含むがこれらに限定されない癌等の、細胞の増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。本発明の化合物は、肝臓及び胆管の癌（特に肝細胞癌）、腸癌、特に結腸直腸癌、卵巣癌、小細胞及び非小細胞肺癌、乳癌、肉腫（繊維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫（rhabdomysocarcoma）、平滑筋肉腫（leiomysosarcoma）、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、及び胞状軟部肉腫が挙げられる）、中枢神経系の腫瘍（特に脳腫瘍）及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞様リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及びＴ細胞未分化大細胞リンパ腫が挙げられる）を治療するためにも用いられ得る。
【０１８４】
本発明の化合物及び方法は、単独か又は他の剤（例、下記の化学療法剤又はタンパク質治療剤）と組み合わせて投与するかのいずれの場合でも、例えば脳卒中、循環器疾患、心筋梗塞、鬱血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠動脈疾患、心原性ショック、血管性ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、胸水貯留、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、及び糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、喘息、急性又は成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、狼瘡、血管漏出、臓器移植，移植寛容誘導の間に起こる虚血又は再灌流傷害等の虚血又は再灌流傷害からの保護；血管形成後の虚血又は再灌流傷害；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎又は骨関節炎等）；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡（全身性エリテマトーデス（crythematosis））；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むＴ細胞介在性過敏性疾患；Ｉ型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシ起因のものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーブス病等の自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症（hypopituatarism）；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；結腸癌及び胸腺腫等の、Ｓｒｃファミリーキナーゼ等のキナーゼが活性化又は過剰発現された癌を含む癌、又はキナーゼ活性が腫瘍の増殖又は生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹（uticaria）；呼吸アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）又は皮膚アレルギー等のアレルギー性疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応（急性又は成人呼吸窮迫症候群及び虚血再灌流傷害等）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症（Pustulosis palmoplanteris）；壊疽性膿皮症（Pyoderma gangrenum）；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症（systemic schlerosis）；モルフェア；末梢肢虚血及び虚血性肢疾患；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病、及び腎性骨ジストロフィー等の骨疾患；化学療法又はＩＬ−２等の免疫調節剤により誘導される血管漏出症候群を含む血管漏出症候群；脊髄及び脳の傷害又は外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；硝子体網膜疾患；膵臓炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症及びベーチェット病を含む血管炎（vasculatides）；強皮症；子癇前症；地中海貧血；カポジ肉腫；フォンヒッペル・リンダウ病等を含むがこれらに限定されない種々の疾患の治療にも有用である。
【０１８５】
本発明によれば、本発明の化合物は、キナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式１の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。
【０１８６】
本発明によれば、本発明の化合物は、チロシンキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。
【０１８７】
本発明によれば、本発明の化合物は、セリンキナーゼ又はスレオニンキナーゼであるキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。
【０１８８】
本発明によれば、本発明の化合物は、Ｓｒｃファミリーキナーゼであるキナーゼに関係している疾患又は状態に罹患した哺乳動物を同定すること及び当該罹患哺乳動物に式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、望まれない細胞増殖又は過剰増殖に関係する疾患の治療に用いられ得る。
【０１８９】
本発明は、上記疾患及び状態に罹患した哺乳動物の治療方法も提供する。単回投与形態の組成物を製造するための担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療される宿主、具体的な投与態様によって異なるであろう。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投与量をこれらの組成物を受容する患者に投与できるように製剤化すべきである。
【０１９０】
１つの態様において、本発明化合物は、化学療法剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療抗体又はプロテインキナーゼ阻害剤（例、チロシンキナーゼ阻害剤）と組み合わせて、そのような治療が必要な対象に投与される。
【０１９１】
当該方法は、１種以上の発明化合物を罹患哺乳動物に投与することを含む。当該方法は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン（microtubulin）阻害剤、及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む細胞毒性剤等の第二の活性薬剤の投与を更に含んでもよい。当該第二の活性薬剤は同一の組成物で共投与してもよいし、第二の組成物で共投与してもよい。好適な第二の活性薬剤の例としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン（AcrQnine）；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィド  ジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール  メシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニン  メシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン（Eflomithine）；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；ヨード化ケシ油エチルエステル  １３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金  Ａｕ  １９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−□ａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシス��ン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール（Safmgol）；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム  Ｓｒ  ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシン等の細胞毒性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
本発明によれば、化合物及び組成物は、心疾患、脳卒中及び神経変性疾患等の非腫瘍性疾患の治療において高度に選択的な活性を達成するために、他の剤と組み合わせて、準細胞毒性レベルで使用してもよい（Whitesell et al., Curr Cancer Drug Targets (2003), 3(5), 349-58）。
【０１９３】
発明化合物と組み合わせて投与されてもよい例示的な治療剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。Ｈｅｒ２阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、及びＧＷ−５７２０１６が挙げられる。Ｓｒｃ阻害剤のダサチニブ、及びカソデクス（ビカルタミド）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＲＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、及びイマチニブ等のＰＤＧＦ阻害剤、１７−ＡＡＧ及び１７−ＤＭＡＧ等のＨｓｐ９０阻害剤も挙げられる。固形腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養分を奪うことにより癌細胞を静止させる抗血管形成剤及び抗血管剤も挙げられる。これもアンドロゲン依存性腫瘍を非増殖性にする去勢も利用され得る。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤及び受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、並びにインテグリンの阻害剤も挙げられる。
【０１９４】
本発明の医薬組成物及び方法は、サイトカイン、免疫調節剤及び抗体等の他のタンパク質治療剤と更に組み合わせてもよい。本明細書中で用いられる場合、用語「サイトカイン」は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子、及び受容体関連タンパク質、並びにそれらの機能的断片を包含する。本明細書中で用いられる場合、用語「機能的断片」は、定められた機能アッセイを通して同定される生物学的機能又は活性を有するポリペプチド又はペプチドを指す。サイトカインとしては、内皮単球活性化ポリペプチドＩＩ（ＥＭＡＰ−ＩＩ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１３、及びインターフェロン等が挙げられ、これらは細胞又は細胞機構における特定の生物学的、形態学的、又は表現形変化に関係している。
【０１９５】
併用療法のための他の治療剤としては、シクロスポリン（例、シクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体（ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６等）、ＣＤ４０に特異的な抗体及びｇｐｎ３９（即ち、ＣＤ１５４）に特異的な抗体等の、ＣＤ４０とｇｐ３９との間の相互作用を遮断する剤、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構築された融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉｇ及びＣＤ８ｇｐ３９)、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）等の核移行阻害剤等のＮＦ−κＢ機能の阻害剤、ＨＭ：Ｇ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン及びシンバスタチン）等のコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ロフェコキシブ等）等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、プレドニソン又はデキサメタゾン等のステロイド、金化合物、メトトレキセート等の抗増殖剤、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン及びシクロホスファミド等の細胞毒性薬、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体、可溶性ＴＮＦ受容体等のＴＮＦ−ａ阻害剤、並びにラパマイシン（シロリムス又はラパミューン）或いはそれらの誘導体が挙げられる。
【０１９６】
他の治療剤が本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、それらは例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）中で言及されたとおりの量で、又は当業者により別途決められた量で用いてもよい。
【実施例】
【０１９７】
本発明を更に説明するために以降の実施例を提供するが、当然ながら決して本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【０１９８】
明記される場合を除き、アルゴン雰囲気中無水条件下（即ち、乾燥溶媒）で、オーブンで乾燥した器具を使用し、且つ空気感受性物質の取り扱いにおける標準技法を用いて、全ての実験を実施した。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び塩化ナトリウム（ブライン）の水溶液は、飽和であった。
【０１９９】
分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merk Kieselゲル60 F254プレート上で、紫外線及び／又はアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム又はリンモリブデン酸浸漬により可視化して実施した。
【０２００】
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを４００ＭＨｚで記録した。データは次のように提示する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｎ＝クインテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット）、結合定数（Ｊ／Ｈｚ）及び積分値。結合定数はスペクトルから直接取り出して計算したものであり、補正はしていない。
【０２０１】
低解像度マススペクトル：電気スプレー（ＥＳ＋）イオン化を用いた。プロトン化親イオン（Ｍ＋Ｈ）又は親ナトリウムイオン（Ｍ＋Ｎａ）又は最高質量のフラグメントを提示する。他の記載がない限り、分析勾配は、５分間での水中１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮまでの傾斜から成った。
【０２０２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をトリアジン誘導体の純度を分析するために用いた。ＨＰＬＣは、ＳＰＤ−Ｍ１０Ａ  フォトダイオードアレイ検出器を備えたvShimadzusystemを用い、Phenomenex Synergi Polar-RP, 4u, 80A, 150 x 4.6 mmカラム上で行った。移動相Ａは水であり、移動相Ｂはアセトニトリルであり、６０分かけて２０％〜８０％  Ｂのグラジエントを行い、１０分間Ａ／Ｂ（８０：２０）で再平衡化した。ＵＶ検出は２２０ｎｍ及び５４ｎｍであった。
【０２０３】
実施例１
【０２０４】
【化５２】
2012529513.tif 000054
【０２０５】
4−アミノチオフェノール（6.00 g, 47.93 mmol）及びピリジン（5.3 mL, 65.53 mmol）のTHF（100 mL）溶液に、−5℃で、シクロプロパンカルボニルクロライド（3.00 mL, 32.77 mmol）のTHF（100 mL）溶液を滴下した。反応物を0℃〜室温で一晩撹拌し、EtOAc（100 mL）で希釈し、1 N HCl（100 mL x 5）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、真空乾燥して、オフホワイト色固形物として化合物１を得た（6.01 g, 95％）。Rf 0.50（50％ EtOAc/ヘキサン）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.12（s, 1H）, 7.45（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.18（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.18（s, 1H）, 1.72（m, 1H）, 0.78（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C10H11NOS）193, found 194（MH＋）.
【０２０６】
実施例２
【０２０７】
【化５３】
2012529513.tif 000055
【０２０８】
塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mmol）のTHF（20 mL）溶液に、3−アミノ−5−メチルピラゾール（158 mg, 1.63 mmol）及びDIPEA（0.28 mL, 1.63 mmol）のTHF（15 mL）溶液を−10℃で滴下した。滴下後、混合物を−10℃でさらに30分間（30 more minutes）撹拌した。TLCを確認し、出発物質を消費した。別個のフラスコ中、化合物１（315 mg, 1.63 mmol）及びDIPEA（0.28 mL, 1.63 mmol）をTHF（15 mL）に溶解し、これを上記反応フラスコに0℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。メチルピペラジン（0.70 mL, 6.30 mmol）及びDIPEA（0.57 mL, 3.26 mmol）を反応フラスコに添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチルにより2回抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてEtOAc/DCM/MeOH（7N NH3）：100/25/7 v/v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物２を得た（120 mg, 16％）。1H NMR（500 MHz, DMSO−d6）δ 11.71（br, 1H）, 10.43（br, 1H）, 9.50（br, 1H）, 7.72（br, 2H）, 7.48（d, J = 8.5 Hz, 2H）, 5.30（br, 1H）, 3.67（br, 4H）, 2.30（br, 4H）, 2.18−1.95（s, s, 6H）, 1.80（t, J = 6.2 Hz, 1H）, 0.81（d, J = 6.2 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C22H27N9OS）465, found 466（MH＋）. HPLC：保持時間：37.35分. 純度：98％.
【０２０９】
実施例３
【０２１０】
【化５４】
2012529513.tif 000056
【０２１１】
エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（3M, 15 ml, 45 mmole）を、塩化シアヌル（5.64 g, 30.58 mmole）の無水ジクロロメタン撹拌溶液に−10℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を−5℃で1時間撹拌し、その後、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通した。有機層を乾燥し、溶媒留去して、黄色液体として2,4−ジクロロ−6−エチル−1,3,5−トリアジンである化合物３を得、冷蔵庫で保存（storied）後固化した（5.20 g, 96％）。1H NMR（500 MHz, CDCl3）δ 2.95（q, J = 7.5 Hz. 2H）, 1.38（t, J = 7.5 Hz. 3H）.
【０２１２】
実施例４
【０２１３】
【化５５】
2012529513.tif 000057
【０２１４】
化合物３（163 mg, 0.90 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、3−アミノ−5−メチルピラゾール（87 mg, 0.90 mmol）及びDIPEA（0.16 mL, 0.90 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を0℃でさらに60分間撹拌した。TLCを確認し、出発物質を消費した。化合物１（303 mg, 1.56 mmol）及びDIPEA（0.26 mL, 1.50 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を70℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（7N NH3）：00/3 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物４を得た（150 mg, 42％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.80（br, 1H）, 10.45（br, 1H）, 10.18（br, 1H）, 7.75（d, J =9.2 Hz, 2H）, 7.50（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.24（br, 1H）, 2.51（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.93（s, 3H）, 1.80（m, 1H）, 1.16（t, J =7.6 Hz, 3H）,  0.80（d, J = 6.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C19H21N7OS）395, found 396（MH＋）. HPLC：保持時間：21.97分. 純度：98％.
【０２１５】
実施例５
【０２１６】
【化５６】
2012529513.tif 000058
【０２１７】
シクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液（0.5 M, 25 ml, 12.5 mmol）を、塩化シアヌル（1.8 g, 10.00 mmol）の無水ジクロロメタン撹拌溶液に−10〜0℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で、反応混合物に水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通した。有機層を乾燥し、溶媒留去して、黄色液体として５である2,4−ジクロロ−6−シクロプロピル−1,3,5−トリアジンを得、冷蔵庫で保存（storied）後固化した（1.8 g, 95％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 2.20（m, 1H）, 1.38（m, 2H）, 1.32（m, 2H）.
【０２１８】
実施例６
【０２１９】
【化５７】
2012529513.tif 000059
【０２２０】
化合物５（195 mg, 1.03 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、化合物１（237 mg, 1.22 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 1.00 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を室温で一晩撹拌した。3−アミノ−5−メチルピラゾール（146 mg, 1.50 mmol）及びDIPEA（0.26 mL, 1.50 mmol）のTHF（5 mL）溶液を室温で上記反応フラスコに添加した。混合物を60℃、2時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（7N NH3）：100/3 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物６を得た（90 mg, 21％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.80（br, 1H）, 10.43（br, 1H）, 10.06（br, 1H）, 7.75（m, 2H）, 7.48（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.25（br, 1H）, 1.93（s, 3H）, 1.80（m, 2H）, 0.96（m, 4H）, 0.80（d, J = 6.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C20H21N7OS）407, found 408（MH＋）. HPLC：保持時間：25.43分. 純度：93％.
【０２２１】
実施例７
【０２２２】
【化５８】
2012529513.tif 000060
【０２２３】
化合物１（1.85 g, 9.57 mmol）及びDIPEA（1.70 mL, 9.76 mmol）のTHF（75 ml）溶液を、塩化シアヌル（1.90 g, 10.30 mmol）のTHF（50 mL）撹拌溶液に0℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を10〜20℃でさらに30分間（30 more minute）撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（1x）で抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、白色固形物として化合物７を得た（3.22 g, 収率99％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）：δ 11.12（s, 1H）, 7.69（d, t = 8.4 Hz, 2H）, 7.45（d, t = 8.4 Hz, 2H）, 1.80（m, 1H）, 0.81（m, 4H）. ESI−MS：calcd for（C13H10Cl2N4OS）340, found 341（MH＋）.
【０２２４】
実施例８
【０２２５】
【化５９】
2012529513.tif 000061
【０２２６】
化合物７（180 mg, 0.53 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、化合物である3−アミノ−1,2,4−トリアゾール（38 mg, 0.46 mmol）及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を30℃で一晩撹拌した。1−メチルピペラジン（0.10 ml, 0.90 mmol）及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/6 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物８を得た（30 mg, 15％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.41（s, 1H）, 9.50（br, 1H）, 7.74（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.53（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.10（br, 1H）, 4.60（br, 2H）, 3.60（br, 2H）, 3.00（br, 4H）, 2.80（br, 3H）, 1.80（m, 1H）, 0.81（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C20H24N10OS）452, found 453（MH＋）. HPLC：保持時間：9.61分. 純度：79％.
【０２２７】
実施例９
【０２２８】
【化６０】
2012529513.tif 000062
【０２２９】
化合物７（180 mg, 0.53 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、化合物である2−アミノ−ベンズイミダゾール（61 mg, 0.46 mmol）及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を30℃で一晩撹拌した。1−メチルピペラジン（0.10 ml, 0.90 mmol）及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/3 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物９を得た（60 mg, 26％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.45（s, 1H）, 7.74（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.57（m, 3H）, 7.30（br, 2H）, 7.07（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 7.02（t, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.73（t, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.76（br, 4H）, 2.40（br, 4H）, 2.21（br, 3H）, 1.82（m, 1H）, 0.84（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C25H27N9OS）501, found 502（MH＋）. HPLC：保持時間：10.56分. 純度：92％.
【０２３０】
実施例１０
【０２３１】
【化６１】
2012529513.tif 000063
【０２３２】
化合物７（180 mg, 0.53 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、化合物である2−アミノ−5−メチルチアゾール（52 mg, 0.46 mmol）及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を30℃で一晩撹拌した。1−メチルピペラジン（0.10 ml, 0.90 mmol）及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/5 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物１０を得た（25 mg, 11％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.15（br, 1H）, 10.40（s, 1H）, 7.69（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.50（m, 2H）, 7.00（br, 1H）, 3.76（br, 4H）, 2.33（br, 4H）, 2.18−2.00（multiple s, 6H）, 1.78（m, 1H）, 0.81（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C22H26N8OS2）482, found 483（MH＋）. HPLC：保持時間：15.51分. 純度：96％.
【０２３３】
実施例１１
【０２３４】
【化６２】
2012529513.tif 000064
【０２３５】
化合物７（180 mg, 0.53 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、化合物である2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール（46 mg, 0.46 mmol）及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を30℃で一晩撹拌した。1−メチルピペラジン（0.10 ml, 0.90 mmol）及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/5 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物１１を得た（20 mg, 9％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 12.00（br, 1H）, 10.37（s, 1H）, 9.00（br, 1H）, 7.65（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.50（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 3.76−3.50（m, 4H）, 2.40−2.20（m, 4H）, 2.16（s, 3H）, 1.78（m, 1H）, 0.81（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C20H23N9OS2）469, found 470（MH＋）. HPLC：保持時間：11.32分. 純度：85％.
【０２３６】
実施例１２
【０２３７】
【化６３】
2012529513.tif 000065
【０２３８】
化合物７（200 mg, 0.59 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、化合物である3−アミノ−5−メチルピラゾール（57 mg, 0.59 mmol）及びDIPEA（0.10 mL, 0.59 mmol）のTHF（3 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を0℃で2時間撹拌した。1−（4−ピリジン）ピペラジン（110 ml, 0.67 mmol）及びDIPEA（0.26 mL, 1.50 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した（白色沈殿物が形成）。酢酸エチル及び飽和NaHCO3水をフラスコに添加した。固形物を濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。固形物をメタール及びジクロロメタンに溶解し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにロードし、DCM/MeOH（2N NH3）：100/5 v/により溶離して、白色固形物として化合物１２を得た（60 mg, 19％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.85（br, 1H）, 10.41（s, 1H）, 9.59（br, 1H）, 8.15（br, 2H）, 7.75（m, 2H）, 7.49（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.83（b, 2H）, 5.25（br, 1H）, 3.78（m, 4H）, 3.39（m, 4H）, 1.94（br, 3H）, 1.78（m, 1H）, 0.81（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C26H28N10OS）528, found 529（MH＋）. HPLC：保持時間：16.27分. 純度：95％.
【０２３９】
実施例１３
【０２４０】
【化６４】
2012529513.tif 000066
【０２４１】
化合物３（163 mg, 0.90 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、3−アミノ−5−メチルピラゾール（87 mg, 0.90 mmol）及びDIPEA（0.16 mL, 0.90 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を0℃でさらに60分間撹拌した。TLCを確認し、出発物質を消費した。1−（4−ピリジル）ピペラジン（170 mg, 1.03 mmol）及びDIPEA（0.26 mL, 1.50 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を70℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（7N NH3）：100/5 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物１３を得た（25 mg, 8％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.80（br, 1H）, 9.50（br, 1H）, 8.16（d, J = 6.4 Hz, 2H）, 6.83（d, J = 6.4 Hz, 2H）, 6.30（br, 1H）, 3.85（br, 4H）, 3.40（br, 4H）, 2.51（溶媒ピークによる重複, 2H）, 2.15（s, 3H）, 1.18（t, J =7.6 Hz, 3H）, ESI−MS：calcd for（C18H23N9）365, found 366（MH＋）. HPLC：保持時間：3.43分. 純度：79％.
【０２４２】
実施例１４
【０２４３】
【化６５】
2012529513.tif 000067
【０２４４】
フェニルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（3M, 16 ml, 48 mmole）を、塩化シアヌル（5.93 g, 32.16 mmole）の無水ジクロロメタン撹拌溶液に5℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を10〜20℃で3時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通し、飽和塩化アンモニウムにより洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色液体として2,4−ジクロロ−6−フェニル−1,3,5−トリアジン（１４）を得、冷蔵庫で保存（storied）した後固化した（1.8 g, 25％）。1H NMR（500 MHz, CDCl3）δ 8.50（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.70（t, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.55（t, J = 8.0 Hz. 2H）.
【０２４５】
実施例１５
【０２４６】
【化６６】
2012529513.tif 000068
【０２４７】
THFを、2−アモノイミダゾールモノサルファート(amonoimidazole monosulfate)（85 mg, 0.32 mmole）と水素化ナトリウム（60％, 75 mg, 1.88 mmole）との混合物に添加し、混合物を2時間撹拌した。化合物１４（183 mg, 0.81 mmole）を添加し、混合物を65℃で3時間撹拌した。希NH4Clを反応混合物に添加し、それに続いて、EtOAcを添加した。薄茶色の沈殿物が形成され、これを濾過により集めた。固形物を水、酢酸エチルにより洗浄し、乾燥して、化合物１５を得た（100 mg）。化合物は、精製することなくさらなる反応に直接用いた。
【０２４８】
実施例１６
【０２４９】
【化６７】
2012529513.tif 000069
【０２５０】
化合物１５（80 mg, 0.29 mmol）のDMSO（5 mL）溶液に、化合物１（70 mg, 0.36 mmol）及びDIPEA（0.20 mL, 1.15 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を130℃、7分間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水を添加し、混合物をDCM/イソプロパル（isopropal）（90/10）（3X）により抽出した。有機相（organic）を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、DCM中3％ MeOHにより溶離して、白色固形物として化合物１６を得た（15 mg, 12％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.45（s, 1H）, 8.36（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.77（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.60（m, 5H）, 7.35（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 56.58（br, 1H）, 6.55（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 1.82（m, 1H）, 0.83（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C22H19N7OS）429, found 430（MH＋）. HPLC（2つのアイソマーが検出された）：保持時間：27.56分, 23％; 31.25分, 67％.
【０２５１】
実施例１７
【０２５２】
【化６８】
2012529513.tif 000070
【０２５３】
化合物７（1.00g, 2.93 mmol）のTHF（20 mL）溶液に、DIPEA（0.45 mL, 2.60 mmol）及び2−アミノ−5−メチル−チアゾール（285 mg, 2.50 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃、10分間加熱した。室温まで冷却後、5 mLの酢酸エチルを添加し、チューブ壁上の橙色固形物を掻き取った（scratched off）。混合物を室温で30分間撹拌し、固形物を濾過により集めて、化合物１７を得た（1.09 g, 88％）。粗生成物は、さらに精製することなく、次のステップの反応に直接用いた。
【０２５４】
実施例１８
【０２５５】
【化６９】
2012529513.tif 000071
【０２５６】
化合物７（2.00g, 5.86 mmol）のTHF（80 mL）溶液を、氷−NaCl浴（batch）を用いることにより冷却した（浴温 −20℃）。DIPEA（1.00 mL, 5.75 mmol）及び2−アミノ−5−メチル−チアゾール（570 mg, 5.00 mmol）の溶液を、上記溶液に−20℃（浴温（batch temperature））で滴下した。滴下後、さらに2時間、温度0℃で撹拌し（the temperature was stirred 0℃）、ついで、室温まで温めた。反応の間に形成された固形物を濾去し、THFで洗浄し、それに続いて酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、浅黄色固形物である化合物１８を得た（1.75 g, 83％）。粗生成物は、さらに精製することなく次のステップの反応に直接用いた。
【０２５７】
実施例１９
【０２５８】
【化７０】
2012529513.tif 000072
【０２５９】
化合物１７（200 mg, 0.48 mmol）のイソプロパル（isopropal）（15 mL）懸濁液に、1−ヒドロキシエチルピペラジン（130 mg, 1.00 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 1.00 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、5分間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/5 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物１９を得た（50 mg, 20％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.15（br, 1H）, 10.40（s, 1H）, 7.69（br, 2H）, 7.48（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.00（br, 1H）, 4.40（br, 1H）, 3.76（br, 4H）, 3.49（m, 2H）, 2.40−2.00（m, 9H, 3XCH2＋CH3）, 1.78（m, 1H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C23H28N8O2S2）512, found 513（MH＋）. HPLC：保持時間：14.667分. 純度：98％.
【０２６０】
実施例２０
【０２６１】
【化７１】
2012529513.tif 000073
【０２６２】
化合物１７（500 mg, 1.19 mmol）のDMSO/イソプロパル（isopropal）（1/1, 15 mL）の懸濁液に、4−ピリジルピペラジン（188 mg, 1.15 mmol）及びDIPEA（0.50 mL, 2.87 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、10分間撹拌した。室温まで冷却後、水をフラスコに添加し、固形物を濾過により集め、水、酢酸エチルにより洗浄した。黄色固形物をMeOH/DCM中に懸濁し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにドライロード（dry−loaded）し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/5 v/v）により精製して、白色固形物として化合物２０を得た（50 mg, 8％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.39（br, 1H）, 10.39（s, 1H）, 8.14（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.68（br, 2H）, 7.50（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.00（br, 1H）, 6.83（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.90−3.70（m, 4H）, 3.50−3.30（m, 4H）, 2.30（br, 3H）, 1.78（m, 1H）, 0.79（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C26H27N9OS2）545, found 546（MH＋）. HPLC：保持時間：20.757分. 純度：90％.
【０２６３】
実施例２１
【０２６４】
【化７２】
2012529513.tif 000074
【０２６５】
化合物１７（200 mg, 0.48 mmol）のイソプロパル（isopropal）（15 mL）懸濁液に、モルホリン（0.10 mL, 1.15 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 1.00 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、5分間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/2 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物２１を得た（50 mg, 22％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.15（br, 1H）, 10.36（s, 1H）, 7.69（br, 2H）, 7.48（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.00（br, 1H）, 4.00−3.50（m 8H）, 2.14（m, 3H）, 1.78（m, 1H）, 0.78（br, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H23N7O2S2）469, found 470（MH＋）. HPLC：保持時間：29.216分. 純度：95％.
【０２６６】
実施例２２
【０２６７】
【化７３】
2012529513.tif 000075
【０２６８】
化合物１７（100 mg, 0.23 mmol）のイソプロパル（isopropal）（5 mL）懸濁液に、エタノールアミン（0.05 mL, 0.82 mmol）及びDIPEA（0.10 mL, 0.50 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、5分間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/5 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物２２を得た（21 mg, 21％）。ESI−MS：calcd for（C19H21N7O2S2）443, found 444（MH＋）. 
【０２６９】
実施例２３
【０２７０】
【化７４】
2012529513.tif 000076
【０２７１】
カリウムエトキシド溶液（エタノール中24wt％, 100 mL, 253 mmol）に、アルゴン下、乾燥Et2O（50 mL）を添加した。氷中で混合物を0℃まで冷却し、Et2O（17 mL）に溶解したジエチルオキサレート（18.26 g, 125 mmol）を滴下し、反応混合物を30分間撹拌した。CH3CN（5.18 g（6.57 mL）, 125 mmol）のEt2O（10 mL）溶液を添加し、混合物を室温まで温め、1.5時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過により集めて、化合物23を得た（17 g, 収率76％）。生成物はさらに精製することなく用いた。
【０２７２】
実施例２４
【０２７３】
【化７５】
2012529513.tif 000077
【０２７４】
カリウムシアノピルベート（potassium cyano pyruvate）化合物２３（5.00 g, 25.35 mmol）のクロロホルム（250 mL）懸濁液に、HCl（エチルエステル中2M, 20 mL, 40 mmol）を添加した。メチルヒドラジノホルマート（2.28 g, 25.35 mmol）を添加し、混合物を室温で24時間撹拌し、沈殿した固形物のいずれをもセライトパッドを介した濾過により除去し、濾液を濃縮して、油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、30％ 酢酸エチル）により精製して、浅黄色油状物として２４を得た（1.33 g, 25％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3,）δ[ppm] 11.94（br s, 1 H, NH）, 4.40（q, 3J = 7.1 Hz, 2 H）, 3.89（s, 3 H）, 3.60（s, 2 H）, 1.40（t, 3 H, 3J = 7.1 Hz）; ESI−MS：calcd for（C8H11N3O4）213, found 236（MNa＋）.
【０２７５】
実施例２５
【０２７６】
【化７６】
2012529513.tif 000078
【０２７７】
２４（1.15 g, 5.39 mmol）のCH3CN（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.5 mL, 10.71 mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固形残留物を酢酸エチルから再結晶化して、無色結晶としてN−メトキシカルボニル−3−アミノピラゾール−5−カルボン酸エチルエステル（化合物２５）を得た（613 mg, 53％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ[ppm] 5.90（s, 1 H）, 5.42（br s, 2 H）, 4.39（q, 3J = 7.1 Hz, 2 H）, 4.05（s, 3 H）,1.38（t, 3J = 7.1 Hz, 3 H）; ESI−MS：calcd for（C8H11N3O4）213, found 236（MNa＋）.
【０２７８】
実施例２６
【０２７９】
【化７７】
2012529513.tif 000079
【０２８０】
THF/DCM（12 mL/3 mL）中の、化合物３（420 mg, 2.36 mmol）、化合物２５（320 mg, 1.50 mmol）及びDIPEA（0.31 mL, 1.80 mmol）の混合物を、マイクロウェーブイニシエーターで180℃、20分間加熱した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルと混合し、溶媒を減圧下で除去した。固形物をシリカゲルカラムにドライロード（dry−loaded）し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、50％ 酢酸エチル）により精製して、白色固形物として化合物２６を得た（150 mg, 34％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ：13.68（br, 1 H）, 11.17（br, 1 H）, 7.16（br, 1H）, 4.31（q, J = 7.1 Hz, 2 H）, 2.62（br, 2 H）,1.28（t, J = 7.1 Hz, 3 H）, 1.21（br, 3H）; ESI−MS：calcd for（C11H13ClN6O2）296, found 297（MH＋）.
【０２８１】
実施例２７
【０２８２】
【化７８】
2012529513.tif 000080
【０２８３】
化合物２６（120 mg, 0.40 mmol）のDMSO（5 mL）溶液に、1−メチルピペラジン（0.22 ml, 1.98 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 1.00 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターで、混合物を60℃、10分間撹拌した。室温まで冷却後、水を添加し、黄色固形物が形成され、これを濾過により集めた。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/3 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、浅黄色固形物として化合物２７を得た（115 mg, 80％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 13.40（br, 1H）, 9.90（br, 1H）, 7.06（br, 1H）, 4.26（q, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.73（br, 4H）, 2.35（br, 4H）, 2.21（br, 3H）, 1.26（t, J =8.0 Hz, 3H）, 1.15（t, J = 8.0 Hz, 3H）; ESI−MS：calcd for（C16H24N8O2）360, found 361（MH＋）. HPLC：保持時間：5.195分. 純度：98％.
【０２８４】
実施例２８
【０２８５】
【化７９】
2012529513.tif 000081
【０２８６】
化合物２７（90 mg, 0.25 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（THF中1.−M溶液, 2.00 ml, 2.00 mmol）を0℃で滴下し、混合物を室温で72時間撹拌して、出発物質の大半を消費した。ロッシェル塩（Rachelle salt）（水溶液, 20 mL）を添加し、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。混合物をDCM（3X）で抽出し、混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH：100/20 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色半固形物として化合物２８を得た（28 mg, 35％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 12,00（br, 1H）, 9.52（br, 1H）, 6.356（br, 1H）, 5.13（br, 1H）, 4.39（s, 1H）, 3.71（br, 4H）, 3.28（br, 4H）, 2.42（q, J = 7.2 Hz, 2H）, 32.17（s, 1H）, 1.16（t, J = 7.2 Hz, 3H）; ESI−MS：calcd for（C14H22N8O）318, found 319（MH＋）. HPLC：保持時間：1.835分. 純度：99％.
【０２８７】
実施例２９
【０２８８】
【化８０】
2012529513.tif 000082
【０２８９】
THF/（15 mL）中の、化合物７（210 mg, 0.62 mmol）、化合物２５（88 mg, 0.41 mmol）、及びDIPEA（0.08 mL, 0.46 mmol）の混合物を、マイクロウェーブイニシエーターで180℃、40分間加熱した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲルと混合し、溶媒を減圧下で除去した。固形物をシリカゲルカラムにドライロードし、シリカゲルパッド（DCM中5％メタノール）を通すことにより精製して、化合物２９を得、これをさらに精製することなく、次のステップの反応に用いた。
【０２９０】
実施例３０
【０２９１】
【化８１】
2012529513.tif 000083
【０２９２】
化合物２９（上述のとおり得た）のDMSO（10 mL）溶液に、1−メチルピペラジン（0.15 ml, 1.35 mmol）及びDIPEA（0.15 mL, 0.88 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターで、混合物を60℃、10分間撹拌した。室温まで冷却後、水を添加し、黄色固形物が形成され、これを濾過により集めた。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（7N NH3）：100/2 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、浅黄色固形物として化合物３０を得た（45 mg, 2ステップで21％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 13.40（br, 1H）, 10.32（s, 1H）, 9.90（br, 1H）, 7.63（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.44（d, d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.78（br, 1H）, 4.25（q, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.60（br, 4H）, 2.35（br, 4H）, 2.17（s, 3H）, 1.77（m, 1H）,1.25（t, J = 7.2 Hz, 3H）, 0.79（m,4H）; ESI−MS：calcd for（C24H29N9O3S）523, found 524（MH＋）. HPLC：保持時間：19.595分. 純度：94％.
【０２９３】
実施例３１
【０２９４】
【化８２】
2012529513.tif 000084
【０２９５】
アセトン（10 mL）中の、2−アミノ−5−メチルチアゾール（660 mg, 5.78 mmol）及び臭化ベンジル（0.76 mL, 6.36 mmol）の混合物を5時間還流した。室温まで冷却後、反応の間に形成された白色固形物を濾過により集め、アセトンで洗浄し、真空乾燥して、化合物３１を得た（350 mg, 22％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 9.56（s, 2H）, 7.36−7.16（m, 5H）, 5.17（s, 1H）, 2.15（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（free base）（C11H12N2S）204, found 205（MH＋）. 
【０２９６】
実施例３２
【０２９７】
【化８３】
2012529513.tif 000085
【０２９８】
THF（1 mL）中の、化合物３１（25 mg, 0.088 mmol）、化合物５（21 mg, 0.11 mmol）、及びDIPEA（0.02 mL, 0.11 mmol）の混合物を、マイクロウェーブイニシエーターで、120℃、5分間加熱した。室温まで冷却後、1−メチルピペラジン（0.1 mL, 1.00 mmol）及びDIPEA（0.2 mL, 0.11 mmol）を混合物に添加し、マイクロウェーブイニシエーターで、60℃、5分間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水を添加し、混合物をジクロロメタン（3X）で抽出し、混合有機相（organic）を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、化合物３２を得た。得られた粗生成物はさらには精製しなかった（25 mg, 80％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 7.33−7.26（m, 5H）, 6.41（s, 1H）, 5.37（s, 2H）, 3.95（m, 4H）, 2.45（m, 4H）, 2.35（s, 3H）, 2.19（s, 3H）, 2.05（m, 1H）, 1.22（m, 2H）, 0.95（m, 2H）; ESI−MS：calcd for （C22H27N7S）421, found 422（MH＋）. 
【０２９９】
実施例３３
【０３００】
【化８４】
2012529513.tif 000086
【０３０１】
化合物１８（265 mg, 0.63 mmol）のDMSO/イソプロパル（isopropal）（15 mL/5 mL）懸濁液に、モルホリン（0.15 mL, 1.72 mmol）及びDIPEA（0.15 mL, 0.86 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、10分間撹拌した。室温まで冷却後、水をフラスコに添加し、沈殿が形成され、これを濾過により集め、水により洗浄した。粗生成物をメタノール/DCMから結晶化して、白色固形物として化合物３３を得た（80 mg, 27％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.39（s, 1H）, 8.93（s, 1H）, 7.68（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.46（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.17（s, 1H）, 3.70−3.50（m 8H）, 1.99（s, 3H）, 1.77（m, 1H）, 0.79（br, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H23N7O2S2）469, found 470（MH＋）. HPLC：保持時間：23.125分. 純度：99％.
【０３０２】
実施例３４
【０３０３】
【化８５】
2012529513.tif 000087
【０３０４】
アセトン（10 mL）中の、2−アミノ−5−メチルチアゾール（1.00 g, 8.76 mmol）及び4−メトキシベンジルブロミド（1.53 mL, 10.51 mmol）の混合物を五晩還流した。室温まで冷却後、酢酸エチル（〜5 mL）を添加し、桃色沈殿物が形成され、これを濾過により集め、アセトン／酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、化合物３４を得た（250 mg, 11％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 9.51（s, 2H）, 7.28（d, J = 8.86, 2H）, 7.13（s, 1H）, 6.93（d, J = 8.86, 2H）, 5.08（s, 1H）, 3.72（s, 3H）, 2.17（s, 3H）; ESI−MS：calcd for（free base）（C12H15BrN2OS）234, found 235（MH＋）. 
【０３０５】
実施例３５
【０３０６】
【化８６】
2012529513.tif 000088
【０３０７】
化合物７（170 mg, 0.50 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、化合物３４（125 mg, 0.39 mmol）及びDIPEA（0.10 mL, 0.53 mmol）を添加した。添加後、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃、10分間加熱した。室温まで冷却後、1−メチルピペラジン（0.10 ml, 0.90 mmol）及びDIPEA（0.20 mL, 1.06 mmol）を上記反応チューブに添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、10分間撹拌した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水を添加し、混合物をDCM（3x）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/2 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物３５を得た（160 mg, 76％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.36（s, 1H）, 7.67（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.48（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.17（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.99（s, 1H）, 6.85（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.11（s, 2H）, 3.67（s, 1H）, 3.65（br, 4H）, 2.25（br, 4H）, 2.18（s, 3H）,1.99（s, 3H）, 1.78（m, 1H）, 0.78（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C30H34N8O2S2）602, found 603（MH＋）. 
【０３０８】
実施例３６
【０３０９】
【化８７】
2012529513.tif 000089
【０３１０】
化合物３５（〜150 mg, 0.25 mmol）のTFA（10 mL）溶液を、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、100℃、45分間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。飽和NaHCO3を添加し、混合物をDCM/イソプロパル（isopropal）（3X）により抽出した。混合有機相（organic）を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてDCM/MeOH（2N NH3）：100/5 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物３６を得た（70 mg, 58％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.15（br, 1H）, 10.40（s, 1H）, 7.69（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.50（m, 2H）, 7.00（br, 1H）, 3.76（m, 4H）, 2.33（m, 4H）, 2.18−2.00（multiple s, 6H）, 1.78（m, 1H）, 0.81（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C22H26N8OS2）482, found 483（MH＋）. HPLC：保持時間：16.26分. 純度：98％.
【０３１１】
実施例３７
【０３１２】
【化８８】
2012529513.tif 000090
【０３１３】
化合物１９（400 mg, 0.78 mmol）のimeOH/DCM（65 mL/15 mL）懸濁液に、HClのエチルエーテル溶液（1 M, 1,00 mL, 1.00 mmol）を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル（3X）で共沸（coevaperated）し、さらに真空ライン（<50 mmtor）で乾燥して、白色固形物として化合物３７を得た（405 mg, 95％）。ESI−MS：calcd for（free base）（C23H28N8O2S2）512, found 513（MH＋）. HPLC：保持時間：21.899分. 純度：98％.
【０３１４】
実施例３８
【０３１５】
【化８９】
2012529513.tif 000091
【０３１６】
化合物１７（200 mg, 0.49 mmol）のDMSO（5 mL）懸濁液に、3−モルホリノプロパン−1−アミン（0.20 mL, 1.37 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 0.97 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、15分間撹拌した。室温まで冷却後、水（〜15 mL）を添加し、混合物を一晩、4℃まで冷却し、この間、黄色固形物である粗生成物が形成された。固形物を濾過により集め、水、ヘキサンにより洗浄し、ついで、MeOH/DCMに懸濁し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてDCM/MeOH/：90/10/ v/v/）により精製して、白色固形物として化合物３８を得た（80 mg, 31％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.15（br, 1H）, 10.40（s, 1H）, 7.69−7.20（m, 4H）, 7.00（br, 1H）, 3.60−3.20（m, 6H）, 2.40−2.00（m, 9H, 3XCH2＋CH3）, 1.80−1.20（m, 3H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C24H30N8O2S2）526, found 527（MH＋）. HPLC：保持時間：16.011分. 純度：95％.
【０３１７】
実施例３９
【０３１８】
【化９０】
2012529513.tif 000092
【０３１９】
化合物１７（200 mg, 0.49 mmol）のDMSO（5 mL）懸濁液に、N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン（0.20 mL, 2.27 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 0.97 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、15分間撹拌した。室温まで冷却後、水（〜15 mL）を添加し、混合物を一晩、4℃まで冷却し、この間、黄色固形物である粗生成物が形成された。固形物を濾過により集め、水、ヘキサンにより洗浄し、ついで、MeOH/DCMに懸濁し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてDCM/MeOH/TEA：90/10/1 v/v/v）により精製して、白色固形物として化合物３９を得た（66 mg, 29％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.15（br, 1H）, 10.52（s, 1H）, 7.69−7.20（m, 4H）, 7.00（br, 1H）, 3.28（s, 6H）, 2.80（m, 4H）, 2.20（b, 3H）, 1.80（m, 1H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H26N8OS2）470, found 471（MH＋）. HPLC：保持時間：15.040分. 純度：84％.
【０３２０】
実施例４０
【０３２１】
【化９１】
2012529513.tif 000093
【０３２２】
化合物１７（200 mg, 0.49 mmol）のDMSO（5 mL）懸濁液に、N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン（0.20 mL, 1.55 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 0.97 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、15分間撹拌した。室温まで冷却後、水（〜15 mL）を添加し、混合物を一晩、4℃まで冷却し、この間、黄色固形物である粗生成物が形成された。固形物を濾過により集め、水、ヘキサンにより洗浄し、ついで、MeOH/DCMに懸濁し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてDCM/MeOH/TEA：90/10/1 v/v/v）により精製して、白色固形物として化合物４０を得た（110 mg, 46％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.25（br, 1H）, 10.34（br, 1H）, 7.69−7.30（m, 4H）, 7.00（br, 1H）, 3.80−1.99（m, 16H）, 1.80（m, 1H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C22H28N8OS2）484, found 485（MH＋）. HPLC：保持時間：18.283分. 純度：100％.
【０３２３】
実施例４１
【０３２４】
【化９２】
2012529513.tif 000094
【０３２５】
化合物１７（200 mg, 0.49 mmol）のDMSO（5 mL）懸濁液に、ブタン−1−アミン（0.20 mL, 2.02 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 0.97 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、15分間撹拌した。室温まで冷却後、水（〜15 mL）を添加し、混合物を一晩、4℃まで冷却し、この間、黄色固形物である粗生成物が形成された。固形物を濾過により集め、水、ヘキサンにより洗浄し、ついで、MeOH/DCMに懸濁し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてDCM/MeOH/TEA：90/10/1 v/v/v）により精製して、白色固形物として化合物４１を得た（11 mg, 5％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.25（br, 1H）, 10.34（br, 1H）, 7.69−7.30（m, 4H）, 7.00（br, 1H）, 3.80−1.20（m, 13H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H25N7OS2）455, found 456（MH＋）. HPLC：保持時間：32.437分. 純度：90％.
【０３２６】
実施例４２
【０３２７】
【化９３】
2012529513.tif 000095
【０３２８】
化合物１７（200 mg, 0.49 mmol）のDMSO（5 mL）懸濁液に、ジエチルアミン（0.20 mL, 1.94 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 0.97 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、15分間撹拌した。室温まで冷却後、水（〜15 mL）を添加し、混合物を一晩、4℃まで冷却し、この間、黄色固形物である粗生成物が形成された。固形物を濾過により集め、水、ヘキサンにより洗浄し、ついで、MeOH/DCMに懸濁し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてDCM/MeOH/TEA：90/10/1 v/v/v）により精製して、白色固形物として化合物４２を得た（58 mg, 26％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.25（br, 1H）, 10.34（br, 1H）, 7.65（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.47（d, J =8.4 Hz, 2H）, 7.00（br, 1H）, 3.59−3.20（m, 4H）, 2.30（br, 3H）, 1.78（m, 1H）,1.20（br, 3H）, 1.00（br, 3H）, 0.78（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H25N7OS2）455, found 456（MH＋）. HPLC：保持時間：35.371分. 純度：99％.
【０３２９】
実施例４３
【０３３０】
【化９４】
2012529513.tif 000096
【０３３１】
化合物１７（200 mg, 0.49 mmol）のDMSO（5 mL）懸濁液に、シクロプロパンアミン（0.20 mL, 3.50 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 0.97 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、15分間撹拌した。室温まで冷却後、水（〜15 mL）を添加し、混合物を一晩、4℃まで冷却し、この間、黄色固形物である粗生成物が形成された。固形物を濾過により集め、水、ヘキサンにより洗浄し、ついで、MeOH/DCMに懸濁し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてDCM/MeOH/TEA：90/10/1 v/v/v）により精製して、白色固形物として化合物４３を得た（15 mg, 7％）。ESI−MS：calcd for（C20H21N7OS2）439, found 440（MH＋）.
【０３３２】
実施例４４
【０３３３】
【化９５】
2012529513.tif 000097
【０３３４】
化合物１７（200 mg, 0.49 mmol）のDMSO（5 mL）懸濁液に、ジエチルアミン（0.20 mL, 2.35 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 0.97 mmol）を添加し、マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を60℃、15分間撹拌した。室温まで冷却後、水（〜15 mL）を添加し、混合物を一晩、4℃まで冷却し、この間、黄色固形物である粗生成物が形成された。固形物を濾過により集め、水、ヘキサンにより洗浄し、ついで、MeOH/DCMに懸濁し、シリカゲルと混合した。溶媒除去後、サンプルをシリカゲルカラムにドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてDCM/MeOH/TEA：90/10/1 v/v/v）により精製して、白色固形物として化合物４４を得た（32 mg, 14％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.25（br, 1H）, 10.34（br, 1H）, 7.65（br, 2H）, 7.47（d, J =8.4 Hz, 2H）, 7.00（br, 1H）, 3.80−3.20（m, 4H）, 2.30（br, 3H）, 1.78（m, 1H）,1.60−1.20（m, 6H）, 0.78（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C22H25N7OS2）467, found 468（MH＋）. HPLC：保持時間：36.683分. 純度：98％.
【０３３５】
実施例４５
【０３３６】
【化９６】
2012529513.tif 000098
【０３３７】
化合物５（230 mg, 1.21 mmol）のTHF（15 mL）溶液に、3−アミノ−5−メチルピラゾール（118 mg, 1.21 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.21 mmol）のTHF（15 mL）溶液を0℃で滴下した。滴下後、混合物を0℃で2時間撹拌した。4−アミノチオフェノール（212 mg, 1.69 mmol）及び水素化ナトリウム（110 mg, 4.58 mmol）のDMF（3 mL）溶液を、上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。飽和NH4Cl水をフラスコに添加し、混合物をDCM（3x）により抽出した。混合有機相（organic）を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてヘキサン/EtOAc：40/60 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物４５を得た（180 mg, 44％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.80（br, 1H）, 9.98（s, 1H）, 7.14（d, J = 8.4Hz, 2H）, 6.60（d, J = 8.4Hz, 2H）, 5.50（br, 2H）, 5.46（s, 1H）, 2.05（br, 3H）, 1.80（m, 2H）, 0.94（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C16H17N7S）339, found 340（MH＋）. HPLC：保持時間：20.533分. 純度：99％.
【０３３８】
実施例４６
【０３３９】
【化９７】
2012529513.tif 000099
【０３４０】
2−アミノ−5−メチルチアゾール（1.30 g, 13.56 mmol）及びDIPEA（2.00 mL, 11.48 mmol）のTHF（55 ml）溶液を、塩化シアヌル（2.50 g, 13.56 mmol）のTHF（70 mL）撹拌溶液に−5℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を−5℃でさらに15分間（15 more minute）撹拌した。撹拌の間、大量の黄色沈殿物が形成され、これを濾過により集め、THF（3X20 mL）、酢酸エチル（3X20 mL）及びヘキサン（1X10 mL）で洗浄した。化合物４６（2.72 g, 91％）は、精製することなくさらなる反応に直接用いた。
【０３４１】
実施例４７
【０３４２】
【化９８】
2012529513.tif 000100
【０３４３】
化合物４６（50 mg, 0.19 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、1−メチルピペラジン（0.10 mL, 0.90 mmol）を添加し、混合物を室温で1時間、ついで、60℃で10分間、マイクロウェーブイニシエーターを用いて撹拌した。室温まで冷却後、水を添加し、固形物を濾過により集め、水、ついでヘキサンで洗浄して、白色固形物として化合物４７を得た（20 mg, 27％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.89（s, 1H）, 7.00（s, 1H）, 3.78（br, 8H）, 2.35（m, 11H）, 2.18（s, 6H）; ESI−MS：calcd for（C17H27N9S）389, found 390（MH＋）. HPLC：保持時間：1.813分. 純度：93％.
【０３４４】
実施例４８
【０３４５】
【化９９】
2012529513.tif 000101
【０３４６】
化合物４６（565 mg, 2.16 mmol）のDMF（60 mL）溶液に、1−メチルピペラジン（0.20 mL, 1.80 mmol）及びDIPEA（0.35 mL, 1.80 mmol）のDMF（30 mL）溶液を−15℃で滴下した。滴下後、混合物を0℃で30分間撹拌した。4−アミノチオフェノール（700 mg, 5.60 mmol）及び水素化ナトリウム（60％, 260 mg, 6.50 mmol）のDMF（7 mL）溶液を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水をフラスコに添加し、混合物をDCM/イソプロパル（isopropal）（v/v：97/3, 3x）により抽出した。混合有機相（organic）を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶離液としてメタノール/DCM：10/90 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物４８を得た（320 mg, 43％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.20（br, 1H）, 7.14（d, J = 8.4Hz, 2H）, 7.00（br, 1H）, 6.60（d, J = 8.4Hz, 2H）, 5.60（br, 2H）, 3.80（m, 4H）, 2.25（m, 10 H）; ESI−MS：calcd for（C18H22N8S2）414, found 415（MH＋）. HPLC：保持時間：11.648分. 純度：97％.
【０３４７】
実施例４９
【０３４８】
【化１００】
2012529513.tif 000102
【０３４９】
化合物４６（1.30, 4.96 mmol）のDMF（60 mL）溶液に、1−メチルピペラジン（0.42 mL, 3.81 mmol）及びDIPEA（0.66 mL, 3.81 mmol）のDMF（50 mL）溶液を−15℃で滴下した。滴下後、混合物を0℃で30分間撹拌した。3−アミノチオフェノール（700 mg, 5.60 mmol）及び水素化ナトリウム（60％, 260 mg, 6.50 mmol）のDMF（7 mL）溶液を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水（20 mL）をフラスコに添加し、混合物を濃縮した。残留物を水により洗浄し、デカンテーションし、DCMに懸濁した。得られた粗生成物を、溶離液としてメタノール/DCM：15/85 v/vを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物４９を得た（210 mg, 13％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.80（br, 1H）, 7.20−6.80（m, 5H）, 5.20（br, 2H）, 3.80（m, 4H）, 3.00（m, 4H）, 2.25（m, 6 H）; ESI−MS：calcd for（C18H22N8S2）414, found 415（MH＋）. 
【０３５０】
実施例５０
【０３５１】
【化１０１】
2012529513.tif 000103
【０３５２】
化合物７（150 mg, 0.49 mmol）のTHF（15 mL）溶液に、10〜20 mLのマイクロウェーブバイアル中、2−アミノ−5−クロロチオゾール（54 mg, 0.40 mmol）及びDIPEA（0.09 mL, 0.49 mmol）の溶液を添加した。バイアルをキャップで閉じ、マイクロウェーブシンセサイザー中、混合物を150℃、5分間撹拌させた。次に、化合物である1−メチル（methy）ピペラジン（0.07 mL, 0.59 mmol）及びDIPEA（0.10 mL, 0.59 mmol）を上記混合物に添加し、マイクロウェーブシンセサイザー中、60℃、10分間撹拌させた。飽和NaHCO3水を添加し、混合物を酢酸エチル（3 x 50 mL）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、0〜5％ MeOH/DCMで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として５０を得た（30 mg, 14％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.70（bs, 1H, NH）, 10.42（s, 1H, NH）, 7.85−7.17（m, 5H, Ar−H）, 3.83−3.51（m, 4H, 2CH2）, 2.46−2.28（m, 4H, 2CH2）, 2.20（s, 3H, CH3）, 1.84−1.78（m, 1H, CH）, 0.81−0.80（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C21H23ClN8OS2）502, found 503 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：20.70分. 純度：91％.
【０３５３】
実施例５１
【０３５４】
【化１０２】
2012529513.tif 000104
【０３５５】
3−メチルブチルアルデヒド（0.9 mL, 7.18 mmol）のEt2O（15 mL）溶液に、5,5−ジブロモバルビツル酸（1.0 g, 3.59 mmol）を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOH（20 mL）に溶解し、チオ尿素を添加した。混合物を1日（1 d）還流した。反応物を7N アンモニアで中和し、濃縮した。残留物を、1〜10％MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、５１を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 6.72（d, J = 1.2 Hz, H, Ar−H）, 4.96（bs, 2H, NH2）, 3.03−2.96（m, 1H, CH）, 1.27（s, 3H, CH3）, 1.25（s, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C6H10N2S）142, found 143 [M＋H]＋.
【０３５６】
実施例５２
【０３５７】
【化１０３】
2012529513.tif 000105
【０３５８】
化合物７（200 mg, 0.59 mmol）を化合物５１と反応させ、化合物５０の調製で記載したとおり処理した。精製後、浅黄色固形物として化合物５２を得た（50 mg, 17％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.25（bs, 1H, NH）, 10.41（s, 1H, NH）, 7.74−7.72（m, 2H, Ar−H）, 7.52（d, J = 9.3 Hz, 2H, Ar−H）, 6.98（bs, 1H, Ar−H）, 3.86−3.54（m, 4H, 2CH2）, 2.98−2.80（m, 1H, CH）, 2.42−2.28（m, 4H, 2CH2）, 2.20（s, 3H, CH3）, 1.84−1.78（m, 1H, CH）, 1.15（bs, 6H, 2CH3）, 0.83−0.81（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C24H30N8OS2）510, found 511 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：19.86分. 純度：95％.
【０３５９】
実施例５３
【０３６０】
【化１０４】
2012529513.tif 000106
【０３６１】
化合物７（300 mg, 0.88 mmol）を5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン及び1−メチルピペラジンと、化合物５０の調製で記載したとおり、連続して（syquencely）反応させた。浅黄色固形物として化合物５３を得た（10 mg, 3％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.66（bs, 1H, NH）, 10.40（s, 1H, NH）, 9.49（bs, 1H, NH）, 7.78−7.68（m, 2H, Ar−H）, 7.45（d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 5.33（bs, 1H, Ar−H）, 3.65−3.56（m, 4H, 2CH2）, 3.10−3.08（m, 1H, CH）, 2.39−2.31（m, 4H, 2CH2）, 2.21（s, 3H, CH3）, 1.81−1.75（m, 1H, CH）, 1.15（bs, 6H, 2CH3）, 1.26−1.22（m, 4H, Ar−H）, 0.77−0.76（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C24H29N8OS）491, found 492 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：15.02分. 純度：97％.
【０３６２】
実施例５４
【０３６３】
【化１０５】
2012529513.tif 000107
【０３６４】
化合物７（300 mg, 0.88 mmol）のTHF（15 mL）溶液に、2−アミノ−5−tert−ブチルピラゾール（98 mg, 0.70 mmol）及びDIPEA（0.16 mL, 0.88 mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌したままにした。ついで、1−メチルピペラジン（0.15 mL, 1.32 mmol）及びDIPEA（0.23 mL, 1.32 mmol）を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3 x 50 mL）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、0〜5％ MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、オフホワイト色固形物として５４を得た（250 mg, 56％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.88（s, 1H, NH）, 10.37（s, 1H, NH）, 9.59（s, 1H, NH）, 7.70−7.47（m, 4H, Ar−H）, 5.60（s,1H, Ar−H）, 3.69−3.67（m, 2H, CH2）, 2.33−2.31（m, 2H, CH2）, 2.20（s, 3H, CH3）, 1.84−1.78（m, 1H, CH）, 1.20（bs, 10H, CH, 3CH3）, 0.82−0.80（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C25H33N9OS）507, found 508 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：17.06分. 純度：100％.
【０３６５】
実施例５５
【０３６６】
【化１０６】
2012529513.tif 000108
【０３６７】
化合物７（300 mg, 0.88 mmol）を、化合物５０の調製で記載したとおり、5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−アミン及び1−メチルピペラジンと連続して（syquencely）反応させた。浅黄色固形物として化合物５５を得た（140 mg, 31％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.88（bs, 1H, NH）, 10.46（s, 1H, NH）, 9.52（bs, 1H, NH）, 7.77−7.48（m, 4H, Ar−H）, 5.38（s,1H, Ar−H）, 3.67（bs, 2H, CH2）, 2.31（bs, 2H, CH2）, 2.20（s, 3H, CH3）, 2.12−1.75（m, 7H, CH, 3CH2）, 1.24−1.16（m, 1H, CH）, 0.84−0.82（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C25H31N9OS）505, found 506 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：16.75分. 純度：100％.
【０３６８】
実施例５６
【０３６９】
【化１０７】
2012529513.tif 000109
【０３７０】
塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mmol）のTHF（16 mL）溶液に、2−アミノ−5−イソプロピルピラゾール（263 mg, 1.63 mmol）及びDIPEA（0.28 mL, 1.63 mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃〜室温で2時間撹拌したままにした。ついで、1−メチルピペラジン（0.18 mL, 1.63 mmol）及びDIPEA（0.28 mL, 1.90 mmol）を上記混合物に添加し、室温で3時間撹拌させた。次に、化合物（１）（628 mg, 3.25 mmol）及びDIPEA（0.57 mL, 2.25 mmol）を混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水を添加し、混合物を酢酸エチル（3 x 50 mL）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、0〜5％ MeOH/DCMで溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、浅黄色固形物として５６を得た（110 mg, 37％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.77（bs, 1H, NH）, 10.42（s, 1H, NH）, 9.50（bs, 1H, NH）, 7.73（bs, 2H, Ar−H）, 7.48（d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 5.40（bs,1H, Ar−H）, 3.68（bs, 4H, 2CH2）, 2.33（bs, 4H, 2CH2）, 2.21（s, 3H, CH3）, 1.83−1.81（m, 1H, CH）, 1.24（bs, 3H, CH3）, 1.05（bs, 3H, CH3）,0.84−0.82（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C24H31N9OS）493, found 494 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：15.38分. 純度：99％.
【０３７１】
実施例５７
【０３７２】
【化１０８】
2012529513.tif 000110
【０３７３】
化合物２（300 mg, 0.88 mmol）を、化合物５４の調製で記載したとおり、5−プロピル−1H−ピラゾール−3−アミン及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。浅黄色固形物として化合物５７を得た（35 mg, 8％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.02（bs, 1H, NH）, 10.34（s, 2H, NH）, 7.63（d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar−H）, 7.42（d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 5.17（bs, 1H, Ar−H）, 4.32（bs, 2H, CH2）, 3.44−3.42（m, 4H, 2CH2）, 2.39−2.35（m, 2H, CH2）, 2.21−2.13（m, 4H, 2CH2）, 2.13（s, 3H, CH3）, 1.81−1.76（m, 2H, CH2）, 1.55−1.49（m, 2H, CH2）, 1.87（t, J = 7.6 Hz, 3H, CH3）, 0.83−0.80（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C24H31N9OS）493, found 494 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：43.26分. 純度：98％.
【０３７４】
実施例５８
【０３７５】
【化１０９】
2012529513.tif 000111
【０３７６】
化合物３（180 mg, 0.95 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）（110 mg, 0.95 mmol）及びDIPEA（0.17 mL, 0.95 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃〜室温で3時間撹拌したままにした。ついで、化合物1（280 mg, 1.50 mmol）及びDIPEA（0.33 mL, 1.90 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記反応フラスコに室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物を酢酸エチル（3 x 50 mL）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH（30：1）で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、浅黄色固形物として５８を得た（25 mg, 6％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.83（s, 1H, NH）, 10.48（s, 1H, NH）, 7.79−7.76（m, 2H, Ar−H）, 7.56（d, J = 8.5 Hz, 2H, Ar−H）, 6.98（s, 1H, Ar−H）, 2.63（dd, J = 15.1 Hz, 2H, CH2）, 2.11（bs, 3H, CH3）, 1.81（m, 1H, CH）, 1.21（t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C19H20N6OS2）412, found 413 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：26.59分. 純度：96％.
【０３７７】
実施例５９
【０３７８】
【化１１０】
2012529513.tif 000112
【０３７９】
化合物５（50 mg, 0.26 mmol）を、５８の調製で記載したとおり、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）及び化合物1と連続して反応させた。白色固形物として化合物５９を得た（5 mg, 4％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.72（bs, 1H, NH）, 10.45（s, 1H, NH）, 7.74（bs, 2H, Ar−H）, 7.53（d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar−H）, 6.98（bs, 1H, Ar−H）, 2.11（bs, 3H, CH3）, 1.90（m, 1H, CH）, 1.81（m, 1H, CH）, 1.06（d, J = 6.4 Hz, 4H, Ar−H）, 0.81（d, J = 6.2 Hz, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C20H20N6OS2）424, found 425 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：30.64分. 純度：94％
【０３８０】
実施例６０
【０３８１】
【化１１１】
2012529513.tif 000113
【０３８２】
化合物7（300 mg, 0.88 mmol）を、化合物５８の調製で記載したとおり、チアゾール−2−アミン及び化合物１と連続して反応させた。白色固形物として化合物６０を得た（80 mg, 19％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.59（bs, 1H, NH）, 10.38（s, 1H, NH）, 7.67（d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar−H）, 7.51（d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar−H）, 7.38（s, 1H, Ar−H）, 7.15（bs, 1H, Ar−H）, 3.84−3.53（m, 4H, 2CH2）, 2.36−2.25（m, 4H, 2CH2）, 2.18（s, 3H, CH3）, 1.82−1.78（m, 1H, CH）, 0.82（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C21H24N8OS2）468, found 469 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：15.59分. 純度：76％.
【０３８３】
実施例６１
【０３８４】
【化１１２】
2012529513.tif 000114
【０３８５】
化合物７（300 mg, 0.88 mmol）を、化合物５８の調製で記載したとおり、4,5−ジメチルチアゾール−2−アミン及び化合物１と連続して反応させた。白色固形物として化合物６１を得た（47 mg, 11％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.22（bs, 1H, NH）, 10.41（s, 1H, NH）, 7.72−7.69（m, 2H, Ar−H）, 7.50（d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 3.79−3.55（m, 4H, 2CH2）, 2.34−2.25（m, 4H, 2CH2）, 2.18（s, 3H, CH3）, 2.07（s, 6H, 2CH3）, 1.82−1.79（m, 1H, CH）, 0.81（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C23H28N8OS2）496, found 497 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：17.23分. 純度：97％.
【０３８６】
実施例６２
【０３８７】
【化１１３】
2012529513.tif 000115
【０３８８】
3−ヒドロキシベンズアリニジン(benzalinidine)（2.00 g, 9.38 mmol）及びDIPEA（1.70 mL, 9.38 mmol）のTHF（15 mL）溶液を、（1.73 g, 9.38 mmol）のTHF（30 mL）撹拌溶液に−10℃で滴下した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌したままにした。飽和塩化アンモニウムを反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（1x 100 mL）で抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して、白色固形物として化合物６２を得た（2.60 g, 収率77％）。
【０３８９】
実施例６３
【０３９０】
【化１１４】
2012529513.tif 000116
【０３９１】
化合物６２（300 mg, 0.83 mmol）を、化合物５８の調製で記載したとおり、2−アミノ−5−メチルチオゾール(methylthiozole)及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。白色固形物として化合物６３を得た（33 mg, 8％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.45（bs, 1H, NH）, 10.20（s, 1H, NH）, 7.88−7.72（m, 4H, Ar−H）, 7.57（t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar−H）, 7.47−7.44（m, 1H, Ar−H）, 7.33（t, J = 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 7.08（t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar−H）, 7.00（bs, 1H, Ar−H）, 3.88−3.63（m, 4H, 2CH2）, 2.40−2.30（m, 4H, 2CH2）, 2.17（s, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C25H26N8O2S）502, found 503 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：18.96分. 純度：90％.
【０３９２】
実施例６４
【０３９３】
【化１１５】
2012529513.tif 000117
【０３９４】
化合物７（300 mg, 0.88 mmol）を、５８の調製で記載したとおり、4−メチルチアゾール−2−アミン及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。白色固形物として化合物６４を得た（60 mg, 14％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.49（bs, 1H, NH）, 10.37（s, 1H, NH）, 7.66（d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar−H）, 7.50（d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar−H）, 6.68（bs, 1H, Ar−H）, 3.80（bs, 2H, CH2）, 3.50（bs, 2H, CH2）, 2.34（bs, 2H, CH2）, 2.25−2.21（m, 5H, CH2, CH3）, 2.17（s, 3H, CH3）, 1.83−1.77（m, 1H, CH）, 0.82（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C22H26N8OS2）482, found 483 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：16.72分. 純度：97％.
【０３９５】
実施例６５
【０３９６】
【化１１６】
2012529513.tif 000118
【０３９７】
4−アミノチオフェノール（1.00 g, 7.99 mmol）及びピリジン（0.97 mL, 11.99 mmol）のTHF（30 mL）溶液に、0℃で、イソ酪酸無水物（isobytric anhydride）（1.33 mL, 7.99 mmol）のTHF（40 mL）溶液を滴下した。反応物を0℃〜室温で一晩撹拌し、EtOAc（100 mL）で希釈し、1N HCl（100 mL x 5）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、真空乾燥して、黄色固形物として化合物６５を得、これを精製することなく、さらなる反応に用いた。
【０３９８】
実施例６６
【０３９９】
【化１１７】
2012529513.tif 000119
【０４００】
塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mmol）を、２の調製で記載したとおり、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）、化合物６５、及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。白色固形物として化合物６６を得た（60 mg, 8％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.05（s, 1H, NH）, 9.00（s, 1H, NH）, 7.74−7.72（m, 2H, Ar−H）, 7.51−7.49（m, 2H, Ar−H）, 7.18（s, 1H, Ar−H）, 3.73−3.67（m, 4H, 2CH2）, 2.67−2.59（m, 1H, CH）, 2.37−2.28（m, 4H, 2CH2）, 2.20（s, 3H, CH3）, 2.02（s, 3H, CH3）, 1.12（s, 3H, CH3）, 1.11（s, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C22H28N8OS2）484, found 485 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：7.42分. 純度：94％.
【０４０１】
実施例６７
【０４０２】
【化１１８】
2012529513.tif 000120
【０４０３】
塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mmol）を、２の調製で記載したとおり、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）、N−（4−メルカプトフェニル）アセトアミド、及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。白色固形物として化合物６７を得た（63 mg, 10％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.17（s, 1H, NH）, 8.97（s, 1H, NH）, 7.71−7.68（m, 2H, Ar−H）, 7.51−7.49（m, 2H, Ar−H）, 7.18（s, 1H, Ar−H）, 3.72−3.66（m, 4H, 2 CH2）, 2.67−2.59（m, 1H, CH）, 2.35−2.32（m, 4H, 2CH2）, 2.20（s, 3H, CH3）, 2.08（s, 3H, CH3）, 2.02（s, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C20H22N8OS2）456, found 457 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：4.12分. 純度：80％.
【０４０４】
実施例６８
【０４０５】
【化１１９】
2012529513.tif 000121
【０４０６】
イソ−ブチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（2M, 35 ml, 70.0 mmole）に、塩化シアヌル（5.28 g, 28.63 mmole）の無水ジクロロメタン撹拌溶液を−5℃で滴下した。TLCにより示されるとおり、反応が完了した後、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通し、飽和塩化アンモニウムにより洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色スラリー液体残留物として2,4−ジクロロ−6−イソ−ブチル−1,3,5−トリアジンを得た。粗生成物を、ヘキサン中10％酢酸エチルで溶離するシリカゲルパッドに通して、浅黄色液体として６８を得た（3.0 g, 51％）。1H NMR（500 MHz, CDCl3）δ 2.75（d, J = 7.0 Hz, 2H）, 2.29（m, 1H）, 0.97（d, J = 7.0 Hz. 6H）.
【０４０７】
実施例６９
【０４０８】
【化１２０】
2012529513.tif 000122
【０４０９】
化合物６８（300 mg, 1.63 mmol）を、５８の調製で記載したとおり、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）及びN−（4−メルカプトフェニル）アセトアミドと連続して反応させた。白色固形物として化合物６９を得た（53 mg, 9％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.18（s, 1H, NH）, 9.03（s, 1H, NH）, 7.72−7.70（m, 2H, Ar−H）, 7.55−7.50（m, 2H, Ar−H）, 7.10（s, 1H, Ar−H）, 2.54（d, , J = 7.2 Hz, 2H, CH2）, 2.16−2.12（m, 1H, CH）, 2.06（s, 3H, CH3）, 2.02（s, 3H, CH3）, 0.91（s, 3H, CH3）, 0.89（s, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C19H22N6OS2）414, found 415 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：23.79分. 純度：99％.
【０４１０】
実施例７０
【０４１１】
【化１２１】
2012529513.tif 000123
【０４１２】
化合物７（500 mg, 1.47 mmol）を、５８の調製で記載したとおり、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。白色固形物として化合物７０を得た（70 mg, 6％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.42（s, 1H, NH）, 8.96（s, 1H, NH）, 7.72−7.70（m, 2H, Ar−H）, 7.51−7.49（m, 2H, Ar−H）, 7.19（s, 1H, Ar−H）, 3.72−2.66（m, 4H, 2CH2）, 2.35−2.32（m, 4H, 2CH2）, 2.20（s, 3H, CH3）, 2.02（s, 3H, CH3）, 1.83−1.79（m, 1H, CH）, 0.83−0.81（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C22H26N8OS2）482, found 483 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：7.42分. 純度：99％.
【０４１３】
実施例７１
【０４１４】
【化１２２】
2012529513.tif 000124
【０４１５】
塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、化合物６５（320 mg, 1.63 mmol）及びDIPEA（0.28 mL, 1.63 mmol）のTHF（5 mL）溶液を0℃で滴下した。反応混合物を、10〜20 mLマイクロウェーブバイアル中、0℃〜室温で2時間撹拌したままにした。ついで、2−アミノ−5−メチルチアゾール（150 mg, 1.30 mmol）及びDIPEA（0.25 mL, 1.30 mmol）を混合物に添加し、バイアルをキャップで閉じた。マイクロウェーブシンセサイザー（Biotage, Initiator 2.0）中、混合物を150℃、5分間撹拌させた。次に、1−メチルピペラジン（0.18 mL, 1.63 mmol）及びDIPEA（0.28 mL, 1.90 mmol）を上記混合物に添加し、マイクロウェーブシンセサイザー中、60℃、10分間撹拌させた。飽和NaHCO3水を添加し、混合物を酢酸エチル（3 x 50 mL）により抽出した。混合有機相（organic）をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をDCM/MeOH混合物で再結晶化して、白色固形物として７１を得た（110 mg, 14％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.28（s, 1H, NH）, 10.53（s, 1H, NH）, 7.75−7.73（m, 2H, Ar−H）, 7.51（d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar−H）, 6.97（s, 1H, Ar−H）, 3.78−3.61（m, 4H, CH2）, 2.65−2.58（m, 1H, CH）, 2.35−2.27（m, 4H, CH2）, 2.19（s, 6H, CH3）, 1.12（s, 3H, CH3）, 1.10（s, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C22H28N8OS2）484, found 485 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：17.69分. 純度：96％.
【０４１６】
実施例７２
【０４１７】
【化１２３】
2012529513.tif 000125
【０４１８】
化合物６８（300 mg, 1.46 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）及びN−（4−メルカプトフェニル）アセトアミドと連続して反応させた。白色固形物として化合物７２を得た（300 mg, 50％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.84（s, 1H, NH）, 10.22（s, 1H, NH）, 7.76−7.74（m, 2H, Ar−H）, 7.56（d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 6.99（s, 1H, Ar−H）, 2.51−2.47（m, 3H）, 2.21−2.08（m, 6H）, 0.92（s, 3H, CH3）, 0.91（s, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C19H22N6OS2）414, found 415 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：26.43分. 純度：96％.
【０４１９】
実施例７３
【０４２０】
【化１２４】
2012529513.tif 000126
【０４２１】
塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mmol）を、７１の調製で記載したとおり、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）、N−（4−メルカプトフェニル）アセトアミド、及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。白色固形物として化合物７３を得た（270 mg, 36％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.31（s, 1H, NH）, 10.16（s, 1H, NH）, 7.71−7.69（m, 2H, Ar−H）, 7.51（d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 6.99（s, 1H, Ar−H）, 3.77−3.51（m, 4H, 2CH2）, 2.51−2.20（m, 10H, 2CH2, 2CH3）, 2.07（s, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C20H24N8OS2）456, found 457 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：12.32分. 純度：96％.
【０４２２】
実施例７４
【０４２３】
【化１２５】
2012529513.tif 000127
【０４２４】
化合物７（200 mg, 0.59 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、2−アミノ−5−イソプロピルチオゾール（ieopropylthiozole）（化合物51）及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。浅黄色固形物として化合物７４を得た（50 mg, 17％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.25（bs, 1H, NH）, 10.41（s, 1H, NH）, 7.74−7.72（m, 2H, Ar−H）, 7.52（d, J = 9.3 Hz, 2H, Ar−H）, 6.98（bs, 1H, Ar−H）, 3.86−3.54（m, 4H, 2CH2）, 2.98−2.80（m, 1H, CH）, 2.42−2.28（m, 4H, 2CH2）, 2.20（s, 3H, CH3）, 1.84−1.78（m, 1H, CH）, 1.15（bs, 6H, 2CH3）, 0.83−0.81（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C24H30N8OS2）510, found 511 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：19.86分. 純度：95％.
【０４２５】
実施例７５
【０４２６】
【化１２６】
2012529513.tif 000128
【０４２７】
化合物３（300 mg, 1.69 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、2−アミノ−5−メチルチオゾール（methylthiozole）及びメチルピペラジンと連続して反応させた。黄色固形物として化合物７５を得た（140 mg, 26％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.28（s, 1H, NH）, 7.04（s, 1H, Ar−H）, 3.80−3.79（bs, 4H, 2CH2）, 2.53−2.46（m, 2H, CH2）, 2.34−2.30（m, 4H, 2CH2）, 2.18（s, 3H, CH3）, 1.18（t, J = 7.6 Hz, 1H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C14H21N7S）319, found 320 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：2.62分. 純度：97％.
【０４２８】
実施例７６
【０４２９】
【化１２７】
2012529513.tif 000129
【０４３０】
化合物７（300 mg, 0.88 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、3−メチルイソキサゾール−5−アミン及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。浅黄色固形物として化合物７６を得た（20 mg, 5％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.23（bs, 1H, NH）, 10.56（s, 1H, NH）, 7.79−7.51（m, 4H, Ar−H）, 4.61−4.51（m, 2H, CH2）, 3.44−3.33（m, 4H, 2CH2）, 3.07−3.01（m, 2H, CH2）, 2.75（s, 3H, CH3）, 2.00−1.81（m, 4H, CH3, CH）, 0.82（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C22H26N8O2S）466, found 467 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：15.36分. 純度：100％.
【０４３１】
実施例７７
【０４３２】
【化１２８】
2012529513.tif 000130
【０４３３】
化合物７（300 mg, 0.88 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。白色固形物として化合物７７を得た（70 mg, 15％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.83（bs, 1H, NH）, 10.54（s, 1H, NH）, 7.77−7.75（m, 2H, Ar−H）, 7.52（d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar−H）, 3.97−3.63（m, 4H, 2CH2）, 2.90−2.83（m, 4H, 2CH2）, 2.41（s, 3H, CH3）, 1.87−1.81（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C21H25N9OS2）483, found 484 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：13.07分. 純度：94％.
【０４３４】
実施例７８
【０４３５】
【化１２９】
2012529513.tif 000131
【０４３６】
化合物７（300 mg, 0.88 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、3−メチルイソチアゾール−5−アミン及び1−メチルピペラジンと連続して反応させた。黄色固形物として化合物７８を得た（10 mg, 2％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.48（bs, 1H, NH）, 10.50（s, 1H, NH）, 7.70（d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar−H）, 7.50（d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar−H）, 6.69（s, 1H, Ar−H）, 4.76−4.32（m, 2H, CH2）, 4.58−4.37（m, 2H, CH2）, 3.11−3.00（m, 2H, CH2）, 2.76（s, 3H, CH3）, 2.28（s, 3H, CH3）, 2.87−2.81（m, 1H, CH）, 1.83−1.81（m, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C22H26N8OS2）482, found 483 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：15.39分. 純度：99％.
【０４３７】
実施例７９
【０４３８】
【化１３０】
2012529513.tif 000132
【０４３９】
化合物５（65 mg, 0.34 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン及び化合物６５と連続して反応させた。浅黄色固形物として化合物７９を得た（30 mg, 20％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.81（s, 1H, NH）, 10.07（s, 2H, NH）, 7.80−7.50（m, 4H, Ar−H）, 6.36（s, 1H, Ar−H）, 2.65−2.58（m, 1H, CH）, 1.85−1.80（m, H, 1CH）, 1.62−1.58（m, 1H, CH）, 1.11（s, 3H, CH3）, 1.09（s, 3H, CH3）, 0.99−0.44（m, 8H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C22H25N7OS）436, found 436 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：28.99分. 純度：95％.
【０４４０】
実施例８０
【０４４１】
【化１３１】
2012529513.tif 000133
【０４４２】
−10℃で、30 mL CH2Cl2中の4−アミノチオフェノール（1.0g, 7.98 mMol）に、ピリジン（966μL, 947 mg, 11.97 mMol）を添加し、それに続いて、プロピオニルクロライド（690μL, 738 mg, 7.98 mMol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N HClで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を25 mL MeOH及び10 mL H2Oに溶解した。K2CO3（1.1 g, 7.98 mMol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。1N HClを用いてpHを1に調整した後、MeOHを留去し、得られた水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、オフイエロー色固形物として化合物８０を得た（980 mg, 68％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40（d, J = 8.40 Hz, 2H）, 7.24（d, J = 8.40 Hz, 2H）, 7.11（bs, 1H）, 3.41（s, 1H）, 2.37（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.24（t, J = 7.6 Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 182 [M＋H]＋
【０４４３】
実施例８１
【０４４４】
【化１３２】
2012529513.tif 000134
【０４４５】
化合物５（300 mg, 1.58 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン及び化合物８０と連続して反応させた。オフホワイト色固形物として化合物８１を得た（185 mg, 28％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.81（s, 1H, NH）, 10.10（s, 2H, NH）, 7.78−7.76（m, 2H, Ar−H）, 7.51（d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar−H）, 6.36（s,1H, Ar−H）, 2.36−2.31（m, 2H, CH2）, 1.84−1.80（m, 1H, CH）, 1.65−1.56（m, 1H, CH）, 1.09（t, J = 7.6 Hz, 3H, CH3）, 0.99−0.45（m, 8H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C21H23N7OS）421, found 422 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：25.92分. 純度：99％.
【０４４６】
実施例８２
【０４４７】
【化１３３】
2012529513.tif 000135
【０４４８】
化合物５（300 mg, 1.58 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン及び化合物８０と連続して反応させた。白色固形物として化合物８２を得た（200 mg, 32％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.82（s, 1H, NH）, 10.16（s, 1H, NH）, 10.09（s, 1H, NH）, 7.78−7.76（m, 2H, Ar−H）, 7.51（d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar−H）, 5.27（s,1H, Ar−H）, 2.38−2.32（m, 2H, CH2）, 1.95（s, 3H, CH3）, 1.84−1.80（m, 1H, CH）, 1.10（t, J = 7.6 Hz, 3H, CH3）, 0.97（bs, 4H, Ar−H）; ESI−MS：calcd for（C19H21N7OS）395, found 396 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：23.26分. 純度：100％.
【０４４９】
実施例８３
【０４５０】
【化１３４】
2012529513.tif 000136
【０４５１】
化合物３（300 mg, 1.69 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン及び化合物８０と連続して反応させた。白色固形物として化合物８３を得た（36 mg, 6％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.83（s, 1H, NH）, 10.20（s, 1H, NH）, 10.15（s, 1H, NH）, 7.77（d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar−H）, 7.52（d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar−H）, 5.26（s, 1H, Ar−H）, 2.55−2.50（m, 2H, CH2）, 2.35（dd, J= 15.2 Hz, 2H, CH2）, 1.94（s, 3H, CH3）, 1.18（t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3）, 1.10（t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C18H21N7OS）383, found 384 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：19.29分. 純度：99％.
【０４５２】
実施例８４
【０４５３】
【化１３５】
2012529513.tif 000137
【０４５４】
化合物３（100 mg, 0.56 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン及び化合物８０と連続して反応させた。オフホワイト色固形物として化合物８４を得た（150 mg, 65％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.82（s, 1H, NH）, 10.20（s, 1H, NH）, 10.12（s, 1H, NH）, 7.79（d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 7.53（d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 5.35（s, 1H, Ar−H）, 2.55−2.50（m, 2H, CH2）, 2.35（dd, J= 14.8 Hz, 2H, CH2）, 1.62−1.60（m, 1H, CH）, 1.18（t, J= 7.2 Hz, 3H, CH3）, 1.09（t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3）, 0.78−0.76（m, 2H, CH2）, 0.45−0.44（m, 2H, CH2）; ESI−MS：calcd for（C20H23N7OS）409, found 410 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：22.46分. 純度：99％.
【０４５５】
実施例８５
【０４５６】
【化１３６】
2012529513.tif 000138
【０４５７】
メチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（3M, 30 ml, 90 mmole）を、塩化シアヌル（3.91 g, 21.20 mmole）の無水ジクロロメタン撹拌溶液に−10℃で滴下した。滴下完了後、反応混合物を−5℃で4時間撹拌し、その後、反応温度が10℃以下（below）となるような速度で水を滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を追加の水及び塩化メチレンで希釈し、シライト（cilite）パッドに通した。有機層を乾燥し、溶媒留去して、黄色固形物として2,4−ジクロロ−6−メチル−1,3,5−トリアジンである８５を得た（3.02 g, 87％）。1H NMR（CDCl3）δ 2.70（s, 3H）
【０４５８】
実施例８６
【０４５９】
【化１３７】
2012529513.tif 000139
【０４６０】
化合物８５（300 mg, 1.82 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン及び化合物80と連続して反応させた。白色固形物として化合物８６を得た（350 mg, 52％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.84（s, 1H, NH）, 10.24（s, 1H, NH）, 10.16（s, 1H, NH）, 7.77（d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 7.52（dd, J= 6.8 Hz, 2H, Ar−H）, 5.25（s, 1H, Ar−H）, 2.36（dd, J= 14.8 Hz, 2H, CH2）, 1.94（s, 3H, CH3）, 1.18（t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3）; ESI−MS：calcd for（C18H21N7OS）369, found 370 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：16.00分. 純度：96％.
【０４６１】
実施例８７
【０４６２】
【化１３８】
2012529513.tif 000140
【０４６３】
化合物８５（300 mg, 1.82 mmol）を、７１の調製と類似の手順を用いて、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン及び化合物８０と連続して反応させた。オフホワイト色固形物として化合物８７を得た（150 mg, 21％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.84（s, 1H, NH）, 10.22（s, 1H, NH）, 10.14（s, 1H, NH）, 7.78（d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 7.52（dd, J= 8.4 Hz, 2H, Ar−H）, 5.34（s, 1H, Ar−H）, 2.33（dd, J= 15.2 Hz, 2H, CH2）, 2.27（s, 3H, CH3）, 1.63−1.59（m, 1H, CH）, 1.08（t, J= 7.6 Hz, 3H, CH3）, 0.78−0.76（m, 2H, CH2）, 0.45−0.44（m, 2H, CH2）; ESI−MS：calcd for（C19H21N7OS）395, found 396 [M＋H]＋. HPLC：保持時間：19.19分. 純度：99％.
【０４６４】
実施例８８
【０４６５】
【化１３９】
2012529513.tif 000141
【０４６６】
化合物７（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃、15分間加熱した。モルホリン（204 mg, 2.35 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x25 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、DCM/MeOH（ジクロロメタン中0〜5％メタノール）を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物８８を得た（20 mg, 7.5％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.75（br, 1H）, 10.36（s, 1H）, 9.65（br s, 1H）, 7.69（m, 2H）, 7.48（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.23（br s, 1H）, 3.62−3.52（m 8H）, 2.14（m, 3H）, 1.78（m, 1H）, 0.78（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H24N8O2S）452, found 453（MH＋）. HPLC：保持時間：29.35分. 純度：98％.
【０４６７】
実施例８９
【０４６８】
【化１４０】
2012529513.tif 000142
【０４６９】
化合物７（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃で15分間加熱した。ピロリジン（128 mg, 1.47 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x 20 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、DCM/MeOH（ジクロロメタン中0〜5％メタノール）を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物８９を得た（76 mg, 30％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 10.39（br s, 1H）, 9.50（br s, 1H）, 7.69（m, 2H）, 7.48（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.23（br s, 1H）, 3.55−3.12（m 6H）, 2.12（m, 6H）, 0.78（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H24N8OS）436, found 437（MH＋）. HPLC：保持時間：26.73分. 純度：100％.
【０４７０】
実施例９０
【０４７１】
【化１４１】
2012529513.tif 000143
【０４７２】
化合物７（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃で15分間加熱した。3−モルホリノプロパン−1−アミン（212 mg, 1.47 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x 20 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、メタノール/ジクロロメタン中0〜7％ 7N NH3を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物９０を得た（95 mg, 40％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.45（br s, 1H）, 10.39（br s, 1H）, 9.40（br s, 1H）, 7.69（m, 2H）, 7.48（d, J = 8.6 Hz, 2H）, 5.23（br s, 1H）, 3.60−3.20（m, 6H）, 2.40−2.00（m, 9H, 3XCH2＋CH3）, 1.80−1.20（m, 3H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C24H31N9O2S）509, found 510（MH＋）. HPLC：保持時間：11.21分. 純度：92％.
【０４７３】
実施例９１
【０４７４】
【化１４２】
2012529513.tif 000144
【０４７５】
化合物７（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃、15分間加熱した。N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン（129 mg, 1.47 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x 20 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、メタノール/ジクロロメタン中0〜7％ 7N NH3を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物９１を得た（25 mg, 9.5％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.80（br s, 1H）, 10.45（br s, 1H）, 9.60（br s, 1H）, 7.69（m, 2H）, 7.48（d, J = 8.6 Hz, 2H）, 5.23（br s, 1H）, 3.4（brs, 6H）, 2.80（m, 4H）, 2.20（m, 3H）, 1.80（m, 1H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H27N9OS）453, found 454（MH＋）. HPLC：保持時間：10.16分. 純度：95％.
【０４７６】
実施例９２
【０４７７】
【化１４３】
2012529513.tif 000145
【０４７８】
化合物７（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃で15分間加熱した。N1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン（150 mg, 1.47 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x 20 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、DCM/MeOH/TEA：（90/10/1）を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物９２を得た（25 mg, 9％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.90（br s, 1H）, 10.40（br s, 1H）, 9.60（br s, 1H）, 7.70（m, 2H）, 7.45（d, J = 8.6 Hz, 2H）, 5.23（br s, 1H）, 3.80−1.99（m, 16H）, 1.80（m, 1H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C22H29N9OS）467, found 468（MH＋）. HPLC：保持時間：13.08分. 純度：84％.
【０４７９】
実施例９３
【０４８０】
【化１４４】
2012529513.tif 000146
【０４８１】
化合物７（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃で15分間加熱した。n−ブチルアミン（107 mg, 1.47 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x 20 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、DCM/MeOH：（95/5）を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物９３を得た（22 mg, 8.5％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.90（br s, 1H）, 10.35（br s, 1H）, 9.60（br s, 1H）, 7.70（m, 2H）, 7.45（d, J = 8.6 Hz, 2H）, 5.3（br s, 1H）, 3.80−1.20（m, 13H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H26N8OS）438, found 439（MH＋）. HPLC：保持時間：27.3分. 純度：97％.
【０４８２】
実施例９４
【０４８３】
【化１４５】
2012529513.tif 000147
【０４８４】
化合物７（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃で15分間加熱した。ジエチルアミン（107 mg, 1.47 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x 20 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、DCM/MeOH：（95/5）を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物９４を得た（35 mg, 14％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.90（br s, 1H）, 10.38（br s, 1H）, 9.28（br s, 1H）, 7.70（m, 2H）, 7.45（d, J = 8.6 Hz, 2H）, 5.28（br s, 1H）, 3.4−3.20（m, 4H）, 2.30（m, 3H）, 1.78（m, 1H）,1.20（m, 3H）, 1.00（m, 3H）, 0.78（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C21H26N8OS）438, found 439（MH＋）. HPLC：保持時間：29.9分. 純度：98％.
【０４８５】
実施例９５
【０４８６】
【化１４６】
2012529513.tif 000148
【０４８７】
化合物２（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃で15分間加熱した。シクロプロピルアミン（83 mg, 1.47 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x 20 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、DCM/MeOH：（95/5）を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物９５を得た（40 mg, 16％）。ESI−MS：calcd for（C20H22N8OS）422, found 423（MH＋）. HPLC：保持時間：21.42分. 純度：83％.
【０４８８】
実施例９６
【０４８９】
【化１４７】
2012529513.tif 000149
【０４９０】
化合物７（0.2g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃で15分間加熱した。2−（ピペラジン−1−イル）エタノール（191 mg, 1.47 mmol）及びDIPEA（0.21 mL, 1.17 mmol）のTHF（5 mL）溶液を上記バイアルに室温で添加した。混合物を60℃で0.5時間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x 20 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、DCM/MeOH：（90/10）を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物９６を得た（45 mg, 15％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.90（br s, 1H）, 10.38（br s, 1H）, 9.90（br s, 1H）, 7.70（m, 2H）, 7.45（d, J = 8.6 Hz, 2H）, 5.3（br s, 1H）, 4.40（br s, 1H）, 3.76−3.2（br, 6H）, 3.49（m, 2H）, 2.40−2.00（m, 9H）, 1.78（m, 1H）, 0.78（d, J = 8.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C23H29N9O2S）495, found 496（MH＋）. HPLC：保持時間：21.42分. 純度：99％.
【０４９１】
実施例９７
【０４９２】
【化１４８】
2012529513.tif 000150
【０４９３】
化合物７（0.2 g, 0.588 mmol）のTHF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃で15分間加熱した。10 ml THF、5 ml DMSO、及び10 ml NH3OHを上記反応混合物に添加し、マイクロウェーブ中で80℃、20分間加熱した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄した。得られた固形物を真空乾燥して、白色固形物として化合物９７を得た（45 mg, 20％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.90（br s, 1H）, 10.38（br s, 1H）, 9.35（br s, 1H）, 7.70（m, 2H）, 7.45（d, J = 8.6 Hz, 2H）, 6.95（br s, 2H）, 5.3（br s, 1H）, 4.40（br s, 1H）, 3.76−3.2（br, 6H）, 3.49（m, 2H）, 1.90（br s, 3H）（m, 9H）, 1.78（m, 1H）, 0.78（d, J = 7.5.0 Hz, 4H）; ESI−MS：calcd for（C17H18N8OS）382, found 383（MH＋）. HPLC：保持時間：14分. 純度：81％.
【０４９４】
実施例９８
【０４９５】
【化１４９】
2012529513.tif 000151
【０４９６】
−15℃で、15 mL THF中の塩化シアヌル（300 mg, 1.62 mMol）に、10 mL THF中の、チオール８０（295 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（0.312μL, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を−15℃で90分間撹拌した。5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンを添加し（198 mg, 1.63 mMol）、それに続いてDIPEA（312μL, 1.79 mMol）を添加し、反応混合物を150℃、10分間、マイクロ波照射した。1−メチルピパレジン（piparezine）（181μL, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 1.79 mMol）を添加し、反応混合物を36時間撹拌した。30 mL EtOACを添加し、反応混合物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10）により、152 mg（20％）の所望の生成物９８を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.25（bs, 1H）, 10.09（s, 1H）, 7.70（m, 2H）, 7.51（m, 2H）, 6.99（bs, 1H）, 3.90 - 3.50（m, 4H）,  2.45 - 2.21（m, 9H）, 2.19（s, 3H）, 1.09（t, J = 7.6Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 471 [M＋H]＋.
【０４９７】
実施例９９
【０４９８】
【化１５０】
2012529513.tif 000152
【０４９９】
0℃で、10 mL THF中の4−メルカプト安息香酸（318 mgの90％ 酸, 1.85 mMol）に、DIPEA（645μL, 478 mg, 3.7 mMol）、それに続いてジクロロエチルトリアジン（化合物３）（300 mg, 1.69 mMol）（5 mL THF中）を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、それに続いて、室温で2時間撹拌した。出発物質の不存在をTLC（CH2Cl2/MeOH 95/5）により確認した。5 mLの1N HClを添加し、有機層を分離し、水性画分をEtOAc（3x50 mL）で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5）により、オフホワイト色固形物として360 mg（72％）の９９を得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.18（d, J = 8.4Hz, 2H）, 7.72（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 2.78（q, J = 7.2Hz, 2H）, 1.24（t, J = 7.2 Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 296 [M＋H]＋.
【０５００】
実施例１００
【０５０１】
【化１５１】
2012529513.tif 000153
【０５０２】
THF/アセトン/水（200 mL/50 mL/50 mL）中のジクロロエチルトリアジン（化合物３）（4 g, 22.4 mMol）に、5％ NaHCO3（40 mL）水溶液、それに続いて1−メチルピパレジン（piparezine）（2.26 mL, 2.04 g, 20.4 mMol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。200 mLの水を添加し、有機層を分離し、水層をEtOAc（4x50 mL）で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5 0.1％ TEA）後、生成物を含む画分を混合し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物として得、これを20 mL CH2Cl2及び20 mL MeOHに再度溶解し、0℃まで冷却した。Et2O中の2N HCl（20 mL, 40 mMolのHCl）を添加し、それに続いて、溶媒を減圧下で除去して、2.1 g（34％）の１００を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 3.47（bs, 6H）, 3.08（bs, 2H）, 2.77（s, 3H）, 2.65（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.20（t, J = 7.6Hz）, 3H）. MS（ESI）m/z 242 [M＋H]＋.
【０５０３】
実施例１０１
【０５０４】
【化１５２】
2012529513.tif 000154
【０５０５】
50 mL THF中の、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン（526 mg, 5.42 mMol）及びDIPEA（942μL, 700 mg, 5.42 mMol）を、50 mL THF中の塩化シアヌル（1 g, 5.42 mMol）に−10℃で滴下した。30分後、TLCにより出発物質の不存在を確認した（CH2Cl2/MeOH 95/5）。反応混合物を0℃まで温め、それに続いて、50 mL THF中の、1−メチルピパレジン（piparezine）（602μL, 543 mg, 5.42 mMol）及びDIPEA（942μL, 700 mg, 5.42 mMol）を滴下した。室温で一晩撹拌後、150 mLの水を添加し、有機層を分離し、水層をEtOAc（3x100 mL）で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 90/10〜85/15 0.1％ TEA）後、生成物を含む画分を混合し、溶媒を減圧下で除去して、白色半固形物を得、これを20 mL CH2Cl2及び20 mL MeOHに再度溶解し、0℃まで冷却した。Et2O中の2N HCl（5 mL, 10 mMolのHCl）を添加し、それに続いて、溶媒を減圧下で除去して、550 mg（30％）の１０１を得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.98（bs, 1H）, 10.22（bs, 1H）, 5.74（s, 1H）, 2.89（bs, 4H）, 2.18（s, 3H）, 1.93（bs, 4H）, 1.70（s, 3H）. MS（ESI）m/z 309 [M＋H]＋.
【０５０６】
【化１５３】
2012529513.tif 000155
【０５０７】
0℃で、2 mL THF中の5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン（86 mg, 0.86 mMol）に、DIPEA（165μL, 123 mg, 0.95 mMol）を添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、それに続いて、1 mL THF中のジクロロエチルトリアジン（化合物３）（200 mg, 1.12 mMol）を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。25 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAc（4x10 mL）で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、185 mg（90％）の不安定な粗ピラゾールトリアジンである１０２を得た。
【０５０８】
実施例１０３
【０５０９】
【化１５４】
2012529513.tif 000156
【０５１０】
室温で、1 mL THF中の1−メチルピペラジン（55μL, 50 mg, 0.5 mMol）に、DIPEA（103μL, 76 mg, 0.59 mMol）を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、1 mL THF中のピラゾールトリアジンである１０２（92 mg−そのままのもの, 0.39 mMol）を室温で添加した。反応混合物を3日間撹拌した。5 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAc（3x5 mL）で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。カラム（シリカ、CH2Cl2/MeOH 97/3）により、白色固形物として80 mg（68％）の１０３を得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.22（s, 1H）, 3.87（bs, 4H）, 2.59（q, J = 7.4Hz, 2H）, 2.43（bs, 4H）, 2.31（s, 3H）, 2.24（s, 3H）, 1.25（t, J = 7.4Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 303 [M＋H]＋.
【０５１１】
実施例１０４
【０５１２】
【化１５５】
2012529513.tif 000157
【０５１３】
−10℃で、15 mL THF中の塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mMol）に、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン（158 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（298μL, 221 mg, 1.71 mMol）のTHF（10 mL）溶液を滴下した。反応混合物を−10℃で30分間撹拌した。10 mL THF中の4−メルカプト安息香酸（280 mgの90％ 酸, 1.63 mMol）を−10℃で添加し、それに続いて、DIPEA（596μL, 442 mg, 3.42 mMol）を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温で3時間撹拌した。10 mL THF中の1−メチルピパレジン（piparezine）（181μL, 163 mg, 1.63 mMol）を室温で添加し、それに続いてDIPEA（298μL, 221 mg, 1.71 mMol）を添加した。室温で一晩撹拌後、100 mL H2Oを添加し、反応混合物を2N HCl（0.8 mL, 1.6 mMolのHCl）で酸性化し、CHCl3/i−PrOH（3/1）混合物（10x75 mL）で抽出した。有機画分を混合し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH/H2O 80/18/2）により、白色固形物として250mg（36％）の１０４を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 9.68（bs, 1H）, 8.00（bs, 2H）, 7.25（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.15（bs, 1H）, 5.27（s, 1H）, 3.73（bs, 4H）, 2.48（bs, 4H）, 2.29（s, 3H）. MS（ESI）m/z 427 [M＋H]＋.
【０５１４】
実施例１０５
【０５１５】
【化１５６】
2012529513.tif 000158
【０５１６】
室温で、2.5 mL THF中の5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン（66 mg, 0.68 mMol）に、DIPEA（261μL, 193 mg, 1.5 mMol）を添加した。5分後、2.5 mL THF中の化合物９９（200 mg, 0.68 mMol）を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。20 mL H2Oを添加し、それに続いて、350μLの2N HClを添加した。反応混合物をEtOAc（4x20 mL）で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ CH2Cl2/MeOH/H2O 80/20/0グラジエント〜80/18/2）により、トップのRfである生成物１０５Ｂを得た（35 mg, 15％）。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 8.02（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.73（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 6.15（s, 2H）, 5.15（s, 1H）, 2.74（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.03（s, 3H）, 1.20（t, J = 7.2 Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 357 [M＋H]＋及び低いRfである生成物１０５Ａ（55 mg, 23％）. 1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 10.27（s, 1H）, 8.03（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.70（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.21（s, 1H）, 2.55（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.94（s, 3H）, 1.18（t, J = 7.2 Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 357 [M＋H]＋.
【０５１７】
実施例１０６
【０５１８】
【化１５７】
2012529513.tif 000159
【０５１９】
室温で、3 mL DMF中のカルボン酸１０４（50 mg, 0.12 mMol）に、HBTU（55 mg, 0.14 mMol）を添加し、それに続いて、DIPEA（52μL, 39 mg, 0.3 mMol）を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、シクロプロピルアミン（21μL, 17 mg, 0.3 mMol）を添加した。室温で一晩撹拌後、30 mL H2Oを添加し、反応混合物をEtOAc（4x25 mL）で抽出した。有機画分を混合し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 85/15）により、白色固形物として１０６を得た（52 mg, 95％）。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.73（bs, 1H）, 9.56（bs, 1H）, 8.56（bs, 1H）, 7.92（bs, 2H）, 7.67（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.23（s, 1H）, 3.68（bs, 4H）, 2.85（o, J = 4 Hz, 1H）, 2.32（bs. 4H）, 2.20（s, 3H）, 0.71（m, 2H）, 0.58（m, 2H）. MS（ESI）m/z 466 [M＋H]＋.
【０５２０】
実施例１０７
【０５２１】
【化１５８】
2012529513.tif 000160
【０５２２】
室温で、3 mL DMF中のカルボン酸１０５Ａ（40 mg, 0.11 mMol）に、HBTU（49 mg, 0.13 mMol）を添加し、それに続いて、DIPEA（49μL, 36 mg, 0.28 mMol）を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、シクロプロピルアミン（20μL, 16 mg, 0.28 mMol）を添加した。室温で一晩撹拌後、30 mL H2Oを添加し、反応混合物をEtOAc（4x25 mL）で抽出した。有機画分を混合し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5）により、白色固形物として１０７を得た（30 mg, 69％）。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.85（bs, 1H）, 10.26（bs, 1H）, 8.60（bs, 1H）, 7.97（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.71（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.16（s, 1H）, 2.86（o, J = 4 Hz, 1H）, 2. 55（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 1.90（s, 3H）, 1.18（t, J = 7.6 Hz, 3H）, 0.71（m, 2H）, 0.57（m, 2H）. MS（ESI）m/z 396 [M＋H]＋.
【０５２３】
実施例１０８
【０５２４】
【化１５９】
2012529513.tif 000161
【０５２５】
室温で、3 mL DMF中の、カルボン酸１０５Ｂ（30 mg, 0.084 mMol）及びシクロプロピルアミン（15μL, 12 mg, 0.21 mMol）に、HBTU（38 mg, 0.1 mMol）を添加し、それに続いて、DIPEA（37μL, 27 mg, 0.21 mMol）を添加した。室温で一晩撹拌後、20 mL H2Oを添加し、反応混合物をEtOAc（4x25 mL）で抽出した。有機画分を混合し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5）により、白色固形物として１０８を得た（4 mg, 12％）。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 7.79（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.68（d, J = 8.4 Hz）, 6.26（bs. 1H）, 5.60（s, 1H）, 4.00（bs. 2H）, 2.94（o, J =3.6 Hz, 1H）, 2.83（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.00（s, 3H）, 1.29（t, J = 7.6 Hz, 3H）, 0.89（m, 2H）, 0.66（m, 2H）. MS（ESI）m/z 396 [M＋H]＋.
【０５２６】
実施例１０９
【０５２７】
【化１６０】
2012529513.tif 000162
【０５２８】
−20℃で、15 mL THF中の塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mMol）に、10 mL THF中の、アミド化合物８０（295 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を−20℃で1時間撹拌し、10 mL THF中の2−アミノ−5−メチルチアゾール（186 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を0℃まで温め、0℃で3時間、室温で2時間撹拌した。10 mL THF中の、メチルピペラジン（181μL, 163 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。100 mL H2Oを添加し、反応混合物をEtOAc（3x）及びCH2Cl2（3x）で抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、粗固形物を得た。少量のCH2Cl2を添加することにより、固形生成物の形成がもたらされ、これを濾過して、80 mg（10％）の所望のトリアジン１０９を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 10.10（bs, 1H）, 8.97（bs. 1H）, 7.71（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.49（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.19（s, 1H）, 3.75−3.60（m, 4H）, 2.36（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.33（m, 4H）, 2.20（s, 3H）, 2.02（d, J = 1.6Hz, 3H）, 1.09（t, J = 7.6 Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 236 [M＋2H]2＋, 471 [M＋H]＋.
【０５２９】
実施例１１０
【０５３０】
【化１６１】
2012529513.tif 000163
【０５３１】
0℃で、10 mL THF中のシクロプロピルジクロロトリアジン（化合物５）（200 mg, 1.05 mMol）に、10 mL THF中の、2−アミノ−5−メチルチアゾール（120 mg, 1.05 mMol）及びDIPEA（200μL, 148 mg, 1.15 mMol）を添加した。反応混合物を0℃で3時間、室温で2時間撹拌した。10 mL THF中の、アミド80（190 mg, 1.05 mMol）及びDIPEA（200μL, 148 mg, 1.15 mMol）を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。50 mL H2Oを添加し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、粗物質を得た。少量のCH2Cl2を添加することにより、固形生成物の形成がもたらされ、これを濾過して、120 mg（28％）の化合物１１０を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 10.12（bs, 1H）, 9.03（bs. 1H）, 7.74（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.52（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.13（d, J = 1.6Hz, 1H）, 2.36（q, J = 7.6 Hz, 2H）, 2.03（d, J = 1.6Hz, 3H）, 2.01（m, 1H）, 1.20−1.00（m, 4H）, 1.10（t, J = 7.6 Hz, 3H）. m/z 413 [M＋H]＋.
【０５３２】
実施例１１１
【０５３３】
【化１６２】
2012529513.tif 000164
【０５３４】
−10℃で、30 mL CH2Cl2中の4−アミノチオフェノール（1.0 g, 7.98 mMol）に、ピリジン（966μL, 947 mg, 11.97 mMol）を添加し、それに続いて、ベンゾイルクロライド（930μL, 1.12 g, 7.98 mMol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N HClで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を25 mL MeOH及び10 mL H2Oに溶解した。K2CO3（1.1 g, 7.98 mMol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。1N HCl を用いてpHを1に調整後、MeOHを留去し、得られた水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、オフイエロー色固形物として化合物１１１を得た（940 mg, 51％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.92−7.82（m, 2H）, 7.60−7.46（m, 5H）, 7.34−7.28（m, 2H）, 3.46（s, 1H）. MS（ESI）m/z 230 [M＋H]＋.
【０５３５】
実施例１１２
【０５３６】
【化１６３】
2012529513.tif 000165
【０５３７】
−20℃で、15 mL THF中の塩化シアヌル（300 mg, 1.63 mMol）に、10 mL THF中の、アミド１１１（374 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を−20℃で1時間撹拌し、10 mL THF 中の、2−アミノ−5−メチルチアゾール（186 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を0℃まで温め、0℃で3時間、室温で2時間撹拌した。10 mL THF中の、メチルピペラジン（181μL, 163 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。100 mL H2Oを添加し、反応混合物をEtOAc（3x）及びCH2Cl2（3x）で抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、粗固形物を得た。少量のCH2Cl2の添加により、固形生成物１１２の形成がもたらされ、これを濾過して、90 mg（11％）の所望のトリアジンを得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 10.47（bs, 1H）, 9.04（bs. 1H）, 7.95（m, 4H）, 7.56（m, 5H）, 7.20（d, J = 1.6 Hz, 1H）, 3.78−3.60（m, 4H）, 2.38（m, 4H）, 2.20（s, 3H）, 2.03（d, J = 1.6Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 260 [M＋2H]2＋,519 [M＋H]＋.
【０５３８】
実施例１１３
【０５３９】
【化１６４】
2012529513.tif 000166
【０５４０】
−15℃で、10 mL THF中の塩化シアヌル（300 mg, 1.62 mMol）に、10 mL THF中の、チオール１１１（374 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を−15℃で90分間撹拌した。2−アミノ−5−メチルチアゾールを添加し（186 mg, 1.63 mMol）、それに続いて、DIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を添加し、反応混合物を150℃、5分間マイクロ波照射した。1−メチルピパレジン（piparezine）（181μL, 163 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を添加し、反応混合物を60℃、15分間マイクロ波照射した。30 mL EtOACを添加し、反応混合物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10）により、134 mg（16％）の所望の生成物１１３を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.25（bs, 1H）, 10.46（s, 1H）, 7.95（m, 4H）, 7.57（m, 5H）, 6.99（bs, 1H）, 3.90 - 3.50（m, 4H）, 2.45 - 2.21（m, 7H）, 2.20（s, 3H）. MS（ESI）m/z 519 [M＋H]＋.
【０５４１】
実施例１１４
【０５４２】
【化１６５】
2012529513.tif 000167
【０５４３】
−15℃で、10 mL THF中の塩化シアヌル（300 mg, 1.62 mMol）に、10 mL THF中の、チオール８０（295 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を滴下した。反応混合物を−15℃で90分間撹拌した。2−アミノ−5−メチルチアゾールを添加し（186 mg, 1.63 mMol）、それに続いてDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を添加し、反応混合物を150℃、5分間マイクロ波照射した。1−メチルピパレジン（piparezine）（181μL, 163 mg, 1.63 mMol）及びDIPEA（312μL, 232 mg, 1.79 mMol）を添加し、反応混合物を60℃、15分間マイクロ波照射した。30 mL EtOACを添加し、反応混合物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10）により、152 mg（20％）の所望の生成物１１４を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ11.25（bs, 1H）, 10.09（s, 1H）, 7.70（m, 2H）, 7.51（m, 2H）, 6.99（bs, 1H）, 3.90 - 3.50（m, 4H）,  2.45 - 2.21（m, 9H）, 2.19（s, 3H）, 1.09（t, J = 7.6Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 471 [M＋H]＋.
【０５４４】
実施例１１５
【０５４５】
【化１６６】
2012529513.tif 000168
【０５４６】
室温で、20 mL DMF中の酸１０４（350 mg, 0.82 mMol）に、DIPEA（357μL, 265 mg, 2.05 mMol）及びHBTU（374 mg, 0.99 mMol）を添加した。反応混合物を室温で120分間撹拌し、ジイソプロピルアミン（174μL, 121 mg, 2.05 mMol）を添加した。一晩撹拌後、50 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、水（2x）、ブライン（2x）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/95〜85/15）により、220 mg（57％）の所望のアミド化合物１１５を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.73（bs, 1H）, 9.57（bs, 1H）, 8.34（bs, 1H）, 7.96（bs, 2H）, 7.67（d, J = 7.2 Hz, 2H）, 5.21（s, 1H）, 4.10（h, J = 6.8Hz, 1H）, 3.80−3.40（m, 4H）, 2.31（m, 4H）, 2.19（s, 3H）, 1.91（s, 3H）, 1.17（d, J = 6.8Hz, 6H）. MS（ESI）m/z 468 [M＋H]＋.
【０５４７】
実施例１１６
【０５４８】
【化１６７】
2012529513.tif 000169
【０５４９】
室温で、20 mL DMF中の酸１０４（350 mg, 0.82 mMol）に、DIPEA（357μL, 265 mg, 2.05 mMol）及びHBTU（374 mg, 0.99 mMol）を添加した。反応混合物を室温で120分間撹拌し、アニリン（187μL, 191 mg, 2.05 mMol）を添加した。一晩撹拌後、50 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、水（2x）、ブライン（2x）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/95〜85/15）により、151 mg（37％）の所望のアミド化合物１１６を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.74（bs, 1H）, 10.34（bs, 1H）, 9.58（bs, 1H）, 8.07（bs, 2H）, 7.76（m, 4H）, 7.37（m, 2H）, 7.12（m, 1H）, 5.31（s, 1H）, 3.80−3.40（m, 4H）, 2.31（m, 4H）, 2.19（s, 3H）, 1.94（s, 3H）. MS（ESI）m/z 502 [M＋H]＋.
【０５５０】
実施例１１７
【０５５１】
【化１６８】
2012529513.tif 000170
【０５５２】
0℃で、10 mL THF中の化合物５（300 mg, 1.58 mMol）に、5 mL THF中の、3−アミノ−5−メチルピラゾール（153 mg, 1.58 mMol）及びDIPEA（303μL, 225 mg, 1.74 mMol）を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。4−アミノベンズアニリド（335 mg, 1.58 mMol）及びDIPEA（303μL, 225 mg, 1.74 mmol）を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。30 mL EtOAcを添加し、反応混合物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10）により、230 mg（34％）の所望の生成物である化合物１１７を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.93（s, 1H）, 10.17（s, 1H）, 9.48（bs, 2H）, 8.00 - 7.45（m, 9H）, 6.36（bs, 1H）, 2.22（s, 3H）, 1.85（m, 1H）, 1.00（m, 4H）. MS（ESI）m/z 427 [M＋H]＋.
【０５５３】
実施例１１８
【０５５４】
【化１６９】
2012529513.tif 000171
【０５５５】
室温で、10 mL DMF中の酸１０４（200 mg, 0.47 mMol）に、DIPEA（204μL, 151 mg, 1.17 mMol）及びHBTU（212 mg, 0.56 mMol）を添加した。反応混合物を室温で120分間撹拌し、4−フルオロアニリン（132μL, 146 mg, 1.17 mMol）を添加した。一晩撹拌後、50 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、水（2x）、ブライン（2x）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/95〜85/15）により、195 mg（78％）の所望のアミド化合物１１８を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.70（bs, 1H）, 9.56（bs, 1H）, 9.19（s, 1H）, 7.98（bs, 2H）, 7.70（m, 2H）, 7.37（m, 2H）, 7.13（m, 2H）, 5.23（s, 1H）, 4.47（d, J = 6.0Hz, 2H）, 3.80−3.60（m, 4H）, 2.30（m, 4H）, 2.19（s, 3H）, 1.77（s, 3H）. MS（ESI）m/z 534 [M＋H]＋.
【０５５６】
実施例１１９
【０５５７】
【化１７０】
2012529513.tif 000172
【０５５８】
0℃で、10 mL THF中の化合物５（200 mg, 1.05 mMol）に、5 mL THF中の、3−アミノ−5−メチルピラゾール（102 mg, 1.05 mMol）及びDIPEA（201μL, 150 mg, 1.15 mMol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。4−アミノアセトアニリド（158 mg, 1.05 mMol）及びDIPEA（201μL, 150 mg, 1.15 mmol）を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。30 mL EtOAcを添加し、反応混合物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10）により、60 mg（16％）の所望の生成物である化合物１１９を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.92（s, 1H）, 9.81（s, 1H）, 9.40（bs, 2H）, 7.60（bs, 2H）, 7.48（m, 2H）, 6.36（bs, 1H）, 2.21（s, 3H）, 2.02（s, 3H）, 1.82（m, 1H）, 1.00（m, 4H）. MS（ESI）m/z 365 [M＋H]＋.
【０５５９】
実施例１２０
【０５６０】
【化１７１】
2012529513.tif 000173
【０５６１】
3 mL DMF中の化合物７（200 mg, 0.59 mMol）に、1 mL DMF中の、3−アミノ−5−メチルイソキサゾール（58 mg, 0.59 mMol）及びDIPEA（112μL, 83 mg, 0.65 mMol）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。1−メチルピパレジン（piparezine）（66μL, 59 mg, 0.59 mMol）及びDIPEA（112μL, 83 mg, 0.65 mMol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。10 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 98/2〜95/5）により、57 mg（21％）の所望の生成物である化合物１２０を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 10.45（s, 1H）, 10.28（s, 1H）, 7.73（d, J = 8.8Hz, 2H）, 7.51（d, J = 8.8Hz, 2H）, 5.75（bs, 1H）, 3.69（bs, 4H）, 2.31（bs, 4H）, 2.19（s, 3H）, 2.15（s, 3H）, 1.81（p, J = 6.4Hz, 1H）, 0.81（m, 4H）. MS（ESI）m/z 467 [M＋H]＋.
【０５６２】
実施例１２１
【０５６３】
【化１７２】
2012529513.tif 000174
【０５６４】
3 mL DMF中の化合物７（200 mg, 0.59 mMol）に、1 mL DMF中の、2−アミノ−4−メチルピリジン（64 mg, 0.59 mMol）及びDIPEA（112μL, 83 mg, 0.65 mMol）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。1−メチルピパレジン（piparezine）（66μL, 59 mg, 0.59 mMol）及びDIPEA（112μL, 83 mg, 0.65 mMol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。10 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10）により、5 mg（2％）の所望の生成物である化合物１２１を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 10.34（s, 1H）, 10.03（s, 1H）, 8.44（d, J = 5.2Hz, 1H）, 7.63（m, 2H）, 7.49（m, 2H）, 6.98（d, J = 5.2Hz, 1H）, 3.80 - 3.40（bs, 4H）, 2.36（s, 3H）, 2.30（bs, 4H）, 2.17（s, 3H）, 1.79（m, 1H）, 0.82（m, 4H）. MS（ESI）m/z 478 [M＋H]＋.
【０５６５】
実施例１２２
【０５６６】
【化１７３】
2012529513.tif 000175
【０５６７】
3 mL DMF中の化合物７（200 mg, 0.59 mMol）に、1mL DMF中の、2−アミノ−5−メチルピコリン（63 mg, 0.59 mMol）及びDIPEA（112μL, 83 mg, 0.65 mMol）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。1−メチルピパレジン（piparezine）（66μL, 59 mg, 0.59 mMol）及びDIPEA（112μL, 83 mg, 0.65 mMol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。10 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10）により、51 mg（20％）の所望の生成物である化合物１２２を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 10.46（s, 1H）, 9.51（s, 1H）, 8.02（m, 1H）, 7.70（d, J = 8.8Hz, 2H）, 7.51（d, J = 8.8Hz, 2H）, 7.35（m, 1H）, 7.20（m, 1H）, 3.63（m, 4H）, 2.29（m, 4H）, 2.19（s, 3H）, 2.16（s, 3H）, 1.85（m, 1H）, 0.86（m, 4H）. MS（ESI）m/z 477 [M＋H]＋.
【０５６８】
実施例１２３
【０５６９】
【化１７４】
2012529513.tif 000176
【０５７０】
3 mL DMF中の化合物７（200 mg, 0.59 mMol）に、1 mL DMF中の、2−アミノ−5−ブロモピリジン（102 mg, 0.59 mMol）及びDIPEA（112μL, 83 mg, 0.65 mMol）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。1−メチルピパレジン（piparezine）（66μL, 59 mg, 0.59 mMol）及びDIPEA（112μL, 83 mg, 0.65 mMol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。10 mLの水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機画分を混合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 98/2〜95/5）により、54 mg（17％）の所望の生成物である化合物１２３を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 10.48（s, 1H）, 9.90（s, 1H）, 8.29（m, 1H）, 7.71（d, J = 8.8Hz, 2H）, 7.52（d, J = 8.8Hz, 2H）, 7.45（m, 1H）, 7.40（m, 1H）, 3.80 - 3.55（m, 4H）, 2.31（m, 4H）, 2.19（s, 3H）, 2.16（s, 3H）, 1.85（m, 1H）, 0.88（m, 4H）. MS（ESI）m/z 541 及び543 [M＋H]＋.
【０５７１】
実施例１２４
【０５７２】
【化１７５】
2012529513.tif 000177
【０５７３】
室温で、5 mL THF中の化合物５（200 mg, 1.05 mMol）に、5 mL THF中の、3−アミノ−5−メチルピラゾール（102 mg, 1.05 mMol）及びDIPEA（201μL, 150 mg, 1.15 mMol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。1,3−フェニレンジアミン（114 mg, 1.05 mMol）及びDIPEA（201μL, 150 mg, 1.15 mMol）を5 mL THFに添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。30 mL EtOAcを添加し、反応混合物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 98/2〜95/5〜90/10）により、140 mg（74％）の所望の生成物である化合物１２４を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.89（s, 1H）, 9.40（s, 1H）, 9.19（s, 1H）, 6.88（s, 2H）, 6.42（s, 1H）, 6.24（s, 1H）, 5.05（s, 1H）, 4.87（s, 2H）, 2.21（s, 3H）, 1.82（m, 1H）, 1.00（m, 4H）.
【０５７４】
実施例１２５
【０５７５】
【化１７６】
2012529513.tif 000178
【０５７６】
10 mL THF中の化合物３（3 g, 16.9 mMol）に、5 mL THF中の、3−アミノ−5−メチルピラゾール（1.64 g, 16.9 mMol）及びDIPEA（3.24 mL, 2.41 g, 18.6 mMol）を慎重に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。1,4−フェニレンジアミン（1.83 g, 16.9 mMol）及びDIPEA（3.24 mL, 2.41 g, 18.6 mMol）を添加し、反応物を100℃、60分間、マイクロ波照射した。溶媒留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10 0.1％ Et3N）により、2.7 g（51％）の所望の生成物である化合物１２５を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.87（s, 1H）, 9.46（s, 1H）, 9.17（s, 1H）, 7.33（m, 2H）, 6.51（d, J = 8.4Hz, 2H）, 6.36（bs, 1H）, 4.82（s, 2H）, 2.47（m, 2H）, 2.20（s, 3H）, 1.20（t, J = 7.6Hz, 3H）. MS（ESI）m/z 311 [M＋H]＋.
【０５７７】
実施例１２６
【０５７８】
【化１７７】
2012529513.tif 000179
【０５７９】
10 mL THF中の化合物３（3 g, 16.9 mMol）に、5 mL THF中の、2−アミノ−5−メチルチアゾール（1.93 g, 16.9 mMol）及びDIPEA（3.24 mL, 2.41 g, 18.6 mMol）を慎重に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。1,4−フェニレンジアミン（1.83 g, 16.9 mMol）及びDIPEA（3.24 mL, 2.41 g, 18.6 mMol）を添加し、反応物を150℃、120分間、マイクロ波照射した。溶媒留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、CH2Cl2/MeOH 95/5〜90/10 0.1％ Et3N）により、1.9 g（34％）の所望の生成物である化合物１２６を得た。1H NMR（400 MHz, DMSO）δ 11.27（s, 1H）, 9.47（s, 1H）, 7.32（m, 2H）, 7.05（s, 1H）, 6.53（d, J = 8.4Hz, 2H）, 4.88（s, 2H）, 2.56（q, J = 7.2Hz, 2H）, 2.32（s, 3H）, 1.26（m, 3H）. MS（ESI）m/z 328 [M＋H]＋.
【０５８０】
実施例１２７
【０５８１】
【化１７８】
2012529513.tif 000180
【０５８２】
化合物２（0.2 g, 0.588 mmol）のDMF（4 mL）懸濁液に、DIPEA（0.13 mL, 0.65 mmol）及び3−アミノ−5−メチルピラゾール（51 mg, 0.53 mmol）を添加した。マイクロウェーブイニシエーターを用いて、混合物を150℃、15分間加熱した。室温まで冷却後、飽和NaHCO3水をフラスコに添加し、混合物をジクロロメタン（3 x25 ml）により抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、DCM/MeOH（ジクロロメタン中0〜5％メタノール）を用いるTeledyne−Iscoフラッシュシステムにより精製して、白色固形物として化合物１２７を得た（20 mg, 7.5％）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6）δ 11.75（br, 1H）, 10.38（s, 1H）, 9.52（br s, 1H）, 7.65（m, 2H）, 7.48（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.33（br s, 1H）, 3.05（s, 6H）, 2.14（m, 3H）, 1.78（m, 1H）, 0.78（m, 4H）; ESI−MS：calcd for（C19H22N8OS）410, found 411（MH＋）. HPLC：保持時間：24.04分. 純度：99％.
【０５８３】
実施例128
本実施例では、本発明から選択した化合物のAuroraキナーゼアッセイを例証した（Daniele Fancelli et al, J. Med. Chem., 2006, 49（24）, pp 7247-7251を参照されたい）。KinaseProfilerTMサービスアッセイプロトコール（Millipore）を用いて、本発明の新規化合物のキナーゼ阻害活性を試験した。これを実施するため、バッファー組成は以下のとおりであった：20 mM MOPS、1 mM EDTA、0.01％ Brij−35、5％ グリセロール、0.1％ β−メルカプトエタノール、1 mg/mL BSA。試験化合物は、最初に所望の濃度でDMSOに溶解し、ついで、段階的に、キナーゼアッセイバッファーに希釈した。25μLの最終反応量において、Aurora−A（h）（5−10 mU）を、8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、200μM LRRASLG（Kemptide）、10 mM 酢酸マグネシウム、及び[γ33P−ATP]とともにインキュベートする。MgATPミックスを添加することにより反応を開始した。室温で40分間インキュベートした後、5μLの3％リン酸溶液を添加することにより反応を止めた。ついで、10μLの反応物をP30フィルターマット（filtermat）上にスポットし、50 mMのリン酸で5分間、3回洗浄し、メタノールで1回洗浄した後、乾燥し、シンチレーションカウンタ測定した。基質を含むがキナーゼを含まないウェル及びホスホペプチドコントロールを含むウェルを用いて、それぞれ、0％及び100％リン酸化値を設定した。
【０５８４】
また、Kinase HotspotSMキナーゼアッセイを用いて、IC50又は阻害％について化合物を試験した（Reaction Biology Corp.）。インヒビターIC50値は、最適なキナーゼ濃度（キナーゼEC50）での化合物の滴定（titration）により決定した。
表１は、1μM 濃度での本発明化合物によるAurora−Aキナーゼの阻害についての代表的なデータを示す。
【０５８５】
【表１−１】
2012529513.tif 000181
【０５８６】
【表１−２】
2012529513.tif 000182
【０５８７】
【表１−３】
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【０５８８】
本明細書中で引用される全ての参考文献（刊行物、特許出願及び特許を含む）は、それぞれの参考文献が参照によって組み込まれることが個々にかつ具体的に示され、かつその全体が本明細書中に示されるのと同程度まで、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０５８９】
本発明の説明に関して（特に以下の特許請求の範囲に関して）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに類似の指示対象の使用は、本明細書中で別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈すべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段示さない限り、オープンエンドの用語（即ち、「含むがそれに限定されない」を意味する）として解釈すべきである。本明細書中値の範囲の記述は、本明細書中で別段示さない限り、その範囲内に入る各個別の値に個々に言及する省略法として機能することのみを意図しており、各個別の値は、本明細書中で個々に挙げられたと同様に、本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順番で実施できる。本明細書中に提供される任意の及び全ての例、又は例示的表現（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をよりよく説明することのみを意図しており、別段特許請求されていない限り、発明の範囲を限定するものではない。明細書中の表現は、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須なものとして示していると解釈すべきではない。
【０５９０】
本発明者らが知る発明を実施するための最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態を本明細書中に記載している。好ましい実施形態のバリエーションは、上記記載を読めば当業者に明らかとなりうる。本発明者らは、当業者が必要に応じてかかるバリエーションを使用することを予想しており、本明細書中に具体的に記載されたのとは別の方法で発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、適用法が許容する限り、本明細書に添付した特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物及び均等物を含む。さらに、その可能な全てのバリエーションでの上記要素の任意の組み合わせが、本明細書中に別段示さないか文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月5日(2012.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３５】
【化１２９】
2012529513.tif 000207
【国際調査報告】
2012529513.tif 000208