(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、および式（Ａ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を合成するための中間体としてのこの使用に関する：式（ＩＩ）。2012500251.tif 000029
2012500251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１】
2012500251.tif 000017
を調製するにあたり、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物
【化２】
2012500251.tif 000018
と反応させることを含む方法であって、
前記反応に続いてフマル酸を添加することにより塩化する段階を行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を、ＮａＢＨ４またはＮａＢＨ３ＣＮの存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応を、エタノールおよび／またはオルトギ酸トリメチル中で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
塩化を、式（ＩＩ）の化合物に対して半当量のフマル酸を添加することにより実施する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、シス／トランス混合物の形態の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2012500251.tif 000019
の形成をもたらす、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＡ）の化合物を塩化の終了時において分離する段階を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載に方法。
【請求項７】
分離を濾過により実施する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2012500251.tif 000020
を式（ＩＡ）の化合物：
【化５】
2012500251.tif 000021
から、塩基を添加することにより調製する方法。
【請求項９】
前記塩基が、アンモニア水またはＮＨ４ＯＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
得られた化合物を単離することを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
一般式（ＩＡ）の化合物。
【化６】
2012500251.tif 000022
【請求項１２】
式（Ａ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩：
【化７】
2012500251.tif 000023
を調製するにあたり、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2012500251.tif 000024
を、記載の式（ＩＡ）の化合物：
【化９】
2012500251.tif 000025
から請求項８または９に記載の通り調製することを含む方法。
【請求項１３】
式（Ａ）の化合物を請求項１２に記載の通り調製するにあたり、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物を調製することを含む方法。
【請求項１４】
式（Ａ）の化合物を請求項１２または１３に記載の通り調製するにあたり、以下の段階：
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物：
【化１０】
2012500251.tif 000026
［式中、
Ｐｇは、アルコール官能基の保護基を表し；
Ｐｇ’は、水素原子またはアミン官能基の保護基を表す。］とカップリングする段階；
得られた化合物中に存在する保護基を脱保護して式（Ａ）の化合物を得る段階；次いで、場合により、
塩化して所望の式（Ａ）の化合物の塩を得る段階
を含む方法。
【請求項１５】
Ｐｇがベンジル基を表す、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｐｇ’が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（ＯＲ）基（Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）を表す、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＡ）の化合物：
【化１１】
2012500251.tif 000027
の、式（Ａ）の化合物：
【化１２】
2012500251.tif 000028
または医薬的に許容されるこの塩を調製するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物：
【０００２】
【化１】
2012500251.tif 000003
を調製する方法である。
【０００３】
本発明の対象はまた、式（ＩＡ）に対応する、式（Ｉ）の化合物のヘミフマラート：
【０００４】
【化２】
2012500251.tif 000004
である。
【背景技術】
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、特許出願ＷＯ０３／０９９７７２、ＷＯ０３／０９９８１９およびＷＯ０２／４４１３９に記載されており、これらの出願において、この化合物は、式（Ａ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩
【０００６】
【化３】
2012500251.tif 000005
を調製するための中間体として使用することができる：
上記特許出願に記載の合成方法によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【０００７】
【化４】
2012500251.tif 000006
を式（ＩＩＩ）の化合物：
【０００８】
【化５】
2012500251.tif 000007
と反応させることにより合成される。
【０００９】
シス／トランス混合物が得られ、シリカクロマトグラフィーにより式（Ｉ）の化合物（トランス異性体）が得られ、シス異性体から分離される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０３／０９９７７２号
【特許文献２】国際公開第０３／０９９８１９号
【特許文献３】国際公開第０２／４４１３９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、工業スケールに移すことができ、シリカクロマトグラフィー段階を省くことを可能にする、新規な改善された方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応から得られた反応粗製物をフマル酸により塩化することにより、トランス配置の式（Ｉ）の結晶化合物を良好な化学純度で得ることができることを目下発見し、これが本発明の対象の１つである。従って、この方法により、従来技術のシリカクロマトグラフィー段階に頼る必要なく、式（Ｉ）の化合物を容易に分離することができる。
【００１３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を、一般式（ＩＡ）の化合物：
【００１４】
【化６】
2012500251.tif 000008
の形成を介して調製する。
【００１５】
本発明によれば、式（ＩＡ）の化合物を調製する方法は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物
【００１６】
【化７】
2012500251.tif 000009
と反応させることを含み、
前記反応に続いてフマル酸を添加することにより塩化する段階を行うことを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応の終了時、式（Ｉ）の化合物がラセミ体（シス／トランス異性体の混合物）で得られる。フマル酸を添加することにより、式（ＩＡ）のトランス体のヘミフマル酸付加塩を分離することができる。それというのも、前記塩が沈殿し、従って、シス異性体から容易に分離することができるからである。
【００１８】
一般に、式（ＩＩ）の化合物に対して半当量のフマル酸を添加する。
【００１９】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、塩基を式（ＩＡ）の化合物に添加する段階を含む。
【００２０】
塩基を添加する間に、式（ＩＡ）の化合物がこの塩基形態、即ち、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、ＷＯ０２／４４１３９に記載の通り実施することができる。この反応は、有機溶媒中で、周囲温度から溶媒の還流温度の温度において実施することができる。用語「周囲温度」は、１８℃から２５℃の温度を意味するものとする。溶媒として、特に、エタノールまたはオルトギ酸トリメチルを挙げることができる。有利には、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）またはこの誘導体（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ）を添加する。反応混合物は、好ましくは、０℃から周囲温度の温度において撹拌させておく。得られた反応混合物は、残りの反応にこのまま使用することができ、または定型的な方法により、有機溶媒、例えば、酢酸エチルにより抽出し、洗浄し、乾燥させ、蒸発させて後続の塩化段階において使用することができる。
【００２２】
有利には、塩化段階は、有機溶媒中で、周囲温度から溶媒の還流温度の温度において実施することができる。溶媒として、特にエタノールを挙げることができる。
【００２３】
フマル酸を添加した後、高温条件下での反応媒体の溶解性、および冷却時の沈殿物の形成が一般に観察される。得られた結晶は、式（Ｉ）のトランス化合物のヘミフマル酸塩（化合物（ＩＡ）に対応する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法により、例えば、有機溶媒中で塩基を添加することにより得ることができる。
【００２５】
塩基として、特に、有機塩基、例えば、アンモニア水またはＮＨ４ＯＨの溶液を挙げることができる。有機溶媒として、特に、酢酸（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、エステル、芳香族溶媒、例えば、トルエン、エーテル、例えば、イソプロピルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジクロロメタン、メチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、さらにメトキシシクロプロパンを挙げることができる。
【００２６】
こうして得られた式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０２／４４１３９に記載の方法による式（Ａ）の生成物をもたらす調製方法の後続の段階において使用することができる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、直接的に実施することができ、または式（ＩＡ）の化合物を塩化の終了時、塩基の添加前に分離する段階を含むことができる。この分離は、自体公知の任意の技術、例えば、濾過、および場合により、式（ＩＡ）の化合物が不溶である適切な溶媒により沈殿物を洗浄することにより実施することができる。従って、塩化段階に使用される溶媒を特に使用することができる。
【００２８】
従って、本発明はまた、この対象の別のものによれば、式（ＩＡ）の化合物：
【００２９】
【化８】
2012500251.tif 000010
に関する。
【００３０】
この化合物は、ＷＯ０２／４４１３９、ＷＯ０３／０９９８１９およびＷＯ０３／０９９７７２に記載の方法を適用または適合することにより、式（Ａ）の化合物の調製において中間体として使用される。
【００３１】
別の対象によれば、本出願はまた、式（Ａ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を調製するにあたり、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＡ）の化合物から上記の通り調製することを含む方法に関する。
【００３２】
好ましくは、式（Ａ）の化合物、または医薬的に許容されるこの塩を調製する方法は、式（ＩＡ）の化合物を上記の通り調製する段階も含む。
【００３３】
式（Ａ）の化合物を調製する方法は、以下の段階：
こうして式（ＩＡ）の化合物から得られた式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
【００３４】
【化９】
2012500251.tif 000011
［式中、
Ｐｇは、アルコール官能基の保護基を表し；
Ｐｇ’は、水素原子またはアミン官能基の保護基を表す。］とカップリングする段階；
得られた化合物中に存在する保護基を脱保護して式（Ａ）の化合物を得る段階；次いで、場合により、
塩化、さらに特定すると、塩酸により塩化して所望の式（Ａ）の化合物の塩酸塩を得る段階
も含む。
【００３５】
好ましくは、Ｐｇは、ベンジルを表し；好ましくは、Ｐｇ’は、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）（ＯＲ）基（Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、さらに特定すると、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。）を表す。
【００３６】
式（Ａ）の化合物を調製する方法は、以下のスキームにより表される：
【００３７】
【化１０】
2012500251.tif 000012
【００３８】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物の、式（Ａ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を調製するための使用に関する。
【００３９】
上記において、用語「保護基」は、第一に、合成時に反応性官能基、例えば、ヒドロキシルまたはアミンを保護し、第二に、合成終了時に完全な反応性官能基を再生することを可能にする基を意味するものとする。保護基の例、さらに保護および脱保護の方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に挙げられている。
【００４０】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００４１】
これらの実施例および説明において、以下の略語を使用する：
ＤＣＭ：ジクロロメタン。
【００４２】
質量スペクトルは、「エレクトロスプレー」（ＥＳ）イオン化モードにおいて測定する。
【００４３】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３中で２００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚにおいて記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表現する。
【００４４】
ＮＭＲにおいて観察されるシグナルは、以下の様式で表現する：ｓ：一重線；ｂｓ：幅広一重線；ｄ：二重線；ｄ．ｄ．：二重の二重線；ｔ：三重線；ｄｔ；二重の三重線；ｑ：四重線；ｕｐ：未分割ピーク；ｍｔ：多重線。
【００４５】
＊＝水に起因する幅広ピークによる干渉のため積分不可能。
【００４６】
質量スペクトルは、ＥＳＩ源を備えたＴｈｅｒｍｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ＬＣＱ  ＤｅｃａＸＰ  ＭＣＸイオントラップ質量分析器を使用して得た。
【００４７】
ＨＰＬＣは、ダイオードアレイ検出器を備えたＴｈｅｒｍｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒシステムにより実施した。
【００４８】
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０シリカゲルＴＬＣプレート上で実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルは、Ｂｉｏｔａｇｅから販売されている。
【００４９】
使用される全ての溶媒は、「試薬グレード」または「ＨＰＬＣグレード」純度のものである。
【実施例１】
【００５０】
段階１：式（ＩＡ）の化合物の合成
【００５１】
【化１１】
2012500251.tif 000013
反応器中で、３ｇ（１２．１８ｍｍｏｌ）の４−（４−エトキシカルボニルフェニル）シクロヘキサノンを３６ｍｌのオルトギ酸トリメチル中に導入し、次いで１．５６ｇ（１４．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＮ−ベンジルアミンを添加する。
【００５２】
反応媒体を窒素下で１２時間加熱し、次いで周囲温度に戻し、続いてロータリーエバポレーター中で油状物が得られるまで蒸発させる。残留物を次の段階においてこのまま使用する。
【００５３】
形成されたイミンを５０ｍｌのエタノール中に取る。得られた混合物を５℃に冷却し、０．４６０ｇ（１２．１８ｍｍｏｌ、１当量）の水素化ホウ素ナトリウムを窒素下で１５分間添加する。反応媒体を５℃において２時間撹拌しておく。次いで、１５ｍｌの水を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌しておき、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出する。有機相を１５ｍｌの水により洗浄し、次いで１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄する。得られた生成物を硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、次いでロータリーエバポレーター中で蒸発させる。油状残留物（２種のアミンのトランス／シス混合物、比８５／１５）を塩化段階においてこのまま使用する。反応粗製物を５０ｍｌのエタノール中に取る。得られた混合物を５０℃に加熱する。０．７１０ｇ（０．５当量）のフマル酸を添加する。媒体は可溶性になり、周囲温度に戻しておく。得られた沈殿物を５℃に冷却する。濾過を実施し、結晶を５ｍｌの氷冷エタノールにより２回洗浄する。乾燥を真空下で５０℃において実施する。２．４０ｇの４−［トランス−４−［（フェニルメチル）アミノ］シクロヘキシル］安息香酸エチルエステルのヘミフマル酸塩を得る。
【００５４】
段階２：式（１）の４−［トランス−４−［（フェニルメチル）アミノ］シクロヘキシル］安息香酸エチルエステル化合物の合成
【００５５】
【化１２】
2012500251.tif 000014
１００ｍｌの３口フラスコ中で、２ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）の４−［トランス−４−［（フェニルメチル）アミノ］シクロヘキシル］安息香酸エチルエステルのヘミフマル酸塩を５０ｍｌのジクロロメタン中に導入する。次いで、１０ｍｌの２８％アンモニア水溶液を添加し、混合物を周囲温度において３０分間撹拌しておく。２相を沈降分別により分離しておき、次いで有機相を水により洗浄し、続いて硫酸マグネシウムにより乾燥させる。濾過を実施し、溶液をロータリーエバポレーター中で蒸発させる。１．６０ｇの４−［トランス−４−［（フェニルメチル）アミノ］シクロヘキシル］安息香酸エチルエステルを白色固体の形態で得、即ち、収率は９５％である。融点＝７４−７６℃、Ｔ．Ｌ．Ｃ．：（９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）：Ｒｆトランス＝０．４０。
【００５６】
こうして得られた化合物は、ＷＯ０２／４４１３９、ＷＯ０３／０９９７７２およびＷＯ０３／０９９８１９に記載の方法を適用または適合することにより、または以下の段階３および４により、式（Ａ）の化合物を調製するために使用することができる。
【００５７】
段階３：４−［トランス−４−［（フェニルメチル）−（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝シクロヘキシル）安息香酸エチルエステルの合成：
【００５８】
【化１３】
2012500251.tif 000015
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−５−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（９．４ｋｇ）、４−［トランス−４−［（フェニルメチル）アミノ］シクロヘキシル］安息香酸（７．０５ｋｇ）およびＬｉ−トリフラート（リチウムトリフルオロメタンスルホナート）（３３０ｇ）のトルエン（９０ｌ）溶液中混合物を、８時間還流させる。この混合物を周囲温度に戻し、次いで混合物をトルエン（６０ｌ）中で希釈し、水（１５ｌ）により抽出する。有機相を真空下で５５ｌの容量に濃縮する。濃縮物を周囲温度に戻すとき、生成物の結晶化が始まる。結晶化混合物を５℃において９０分間撹拌し、生成物を濾過し、トルエン（６ｌ）により洗浄し、真空下で５０℃において乾燥させる。収量：１２．８４ｋｇ、無色結晶、融点：９９−１００℃。
【００５９】
段階４：式（Ａ）の化合物の塩酸塩（４−［トランス−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノフェノキシ）プロピルアミノ］シクロヘキシル］安息香酸エチルエステル塩酸塩）の合成：
【００６０】
【化１４】
2012500251.tif 000016
トランス−４−（４−｛フェニルメチル−［（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルアミノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝シクロヘキシル）安息香酸エチルエステル（１０ｋｇ）、炭素上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、０．５２ｋｇ）および酢酸（４８ｋｇ）の混合物を、オートクレーブ中で５０℃／８ｂａｒにおいて２時間水素化し、次いで混合物を加圧下で一晩周囲温度に戻す。混合物を２回濾過し、装置を酢酸（２５ｋｇ）によりすすぐ。濾液を真空下で実質的に濃縮乾固させ、次いでエタノール（４５ｋｇ）を添加し、次いで３０％ＨＣｌ（２ｋｇ）を添加する。種結晶を添加した後、混合物を４５℃において３時間撹拌し、０℃において１４時間撹拌する。結晶を濾別し、エタノール（１２ｋｇ）により洗浄し、真空下で４０℃において乾燥させる。収量：７．５８ｋｇ、無色結晶、融点１９２−１９３℃。
【国際調査報告】
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2012500251.tif 000031
2012500251.tif 000032
2012500251.tif 000033
2012500251.tif 000034
2012500251.tif 000035
2012500251.tif 000036
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