(57)【要約】  構造式Ｉのβ−カルボリン誘導体は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の選択的アンタゴニストであり、２型真性糖尿病の症状に有用であり、また高血糖症、インスリン抵抗性、肥満症、脂質障害及び高血圧症をはじめとするこの疾患と関連することが多い症状の治療に有用である。本化合物はまた、鬱病及び不安症の治療に有用である。【化１】2012507531.tif 000049
2012507531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2012507531.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、及び
（８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（７）Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（８）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（９）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、
（１３）アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、及び
（１４）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
からなる群から選択され、ここで、Ｘは、酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（５）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、及び
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、
からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そして、ヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、
（１）水素、及び
（２）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され；
Ｒ５は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、そして、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−１０シクロアルキル、及び
（５）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ，
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）−ＯＣＨＦ２、
（１８）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１９）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、
（２０）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２１）アリール、及び
（２２）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、及び
（４）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、
（１）水素、及び
（２）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
から選択され；
各Ｒａは、独立して、
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、及び
（１９）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
からなる群から選択され；
各Ｒｂは、独立して、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群から選択されるか、又は
Ｒｃ及びＲｄが水素以外である場合には、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、４員ないし７員の、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０ないし２個のさらなるヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで各Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｈから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｅは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群から選択され、ここで、Ｒｅが水素ではない場合には、各Ｒｅは、Ｒｈから選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒｇは、独立して、
（１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、及び
（２）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され；
各Ｒｈは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、及び
（８）−ＯＣＦ３、
からなる群から選択され；
各ｍは、独立して、０、１又は２であり；そして
各ｎは、独立して、０、１、２又は３である］
で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、各々水素である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ５がアリールであり、ここでアリールは、非置換であるか又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ５がフェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるか又はハロゲンから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ５が、
（１）フェニル、
（２）パラ−フルオロフェニル、及び
（３）メタ−フルオロフェニル、
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
各Ｒ７が、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、及び
（３）−ＣＮ、
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
ｎが０又は１である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）アリール、及び
（３）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるか又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される、請求項８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そして、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（３）アリール、及び
（４）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そして、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される、請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるか又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（３）アリール、及び
（４）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここでアルキルは、非置換であるか又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そしてシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素であり；
Ｒ５は、フェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるか又はハロゲンから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；
Ｒ７は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、及び
（３）−ＣＮ、
からなる群から選択され；そして
ｎは、０又は１である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
【化２】
2012507531.tif 000048
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項１による化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
それを必要とする哺乳類においてソマトスタチンサブタイプ受容体３の拮抗作用に応答する障害、症状又は疾病を治療するための、請求項１による化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
前記障害、症状又は疾病が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、脂質障害、メタボリックシンドローム及び高血圧症からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
それを必要とする哺乳類において２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び高血圧症の治療用の医薬の製造のための、請求項１による化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の選択的アンタゴニストである置換β−カルボリン誘導体に関し、これは、２型真性糖尿病、並びに高血糖症、インスリン抵抗性、肥満症、脂質障害及び高血圧症をはじめとするこの疾病としばしば関連する症状の治療に有用である。本化合物はまた、鬱病及び不安症の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因要素に由来し、空腹状態において又は経口糖負荷試験の際のグルコースの投与後の高レベルの血漿グルコース（高血糖症）を特徴とする疾病である。一般に認識される２つの糖尿病の形態がある。１型糖尿病、すなわち、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、インスリン、グルコース利用を調節するホルモンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病、すなわち、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンは、膵臓において島細胞によって、まだ産生されている。２型糖尿病を有する患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織をはじめとする主なインスリン感受性組織において、グルコース及び脂質代謝の刺激におけるインスリンの効果に対して耐性を有する。これらの患者は、正常レベルのインスリンを有することが多く、増加した量のインスリンを分泌することによってインスリンの有効性の低減を補完するので高インスリン血症（高い血漿インスリンレベル）を有する場合もある（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１、２０００）。膵島内のβ細胞が最初に、インスリン産生量を増大することによってインスリン抵抗性を代償する。インスリン抵抗性は、主にインスリン受容体数の減少によって引き起こされるのではなく、むしろ、まだ完全には理解されていないインスリン受容体結合後の欠陥によって引き起こされる。このインスリンに対する応答性の欠乏が、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵の不十分なインスリン媒介性活性化並びに脂肪組織における脂肪分解及び肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不適切なインスリン媒介性抑制をもたらす。最終的に、患者は、インスリン抵抗性を適切に補完できないために糖尿病になり得る。ヒトでは、β細胞量の不十分な増加（又は実際の減少）による２型糖尿病の発症は、非糖尿病インスリン抵抗性個体と関連したβ細胞アポトーシスの増大によると思われる（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０、２００３）。
【０００３】
糖尿病で生じる持続性の又は制御されない高血糖症は、高い、及び早期の罹患率及び死亡率と関連している。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満症、高血圧症、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びにその他の代謝疾患及び血行動態疾患としばしば直接的及び間接的に関連している。２型真性糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症をはじめとする大血管性及び微小血管性合併症の大幅に増大したリスクを有する。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧症の有効な治療的抑制は、真性糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有する患者は、シンドロームＸ又はメタボリックシンドロームと呼ばれるいくつかの症状をあわせて示すことが多い。１つの広く用いられている定義によれば、メタボリックシンドロームを有する患者は、以下の５つの症状の群から選択される３以上の症状を有することを特徴とする：（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、及び（５）患者が糖尿病でもある場合には、２型糖尿病に特有の範囲にあり得る高い空腹時血糖。これらの症状の各々は、成人における高い血中コレステロールの検出、評価及び治療に関するコレステロール教育プログラムエキスパートパネル（成人治療パネルＩＩＩ又はＡＴＰ  ＩＩＩ）の三次報告、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、２００１、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０に臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームを患う患者は、明白な真性糖尿病を有するか、発生するかどうかにかかわらず、２型糖尿病で起こる大血管性及び微小血管性合併症、例えば、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈心疾患を発生する増大したリスクを有する。
【０００５】
２型糖尿病に対して、いくつかの利用可能な治療があり、それらの各々は、それ自体制限及び潜在的リスクを有する。運動及びカロリーの食事摂取量の低減は、糖尿病症状を著しく改善することが多く、インスリン抵抗性を伴う２型糖尿病の、及び前糖尿病症状の最初に行うべき有用な推奨される治療である。この治療のコンプライアンスは、通常、かなり定着した座りがちなライフスタイル及び過剰の食物、特に、多量の脂肪及び炭水化物を含有する食物の消費のために極めて悪い。薬物治療は、主として、病態生理の３つの領域に焦点を合わせてきた：（１）肝臓のグルコース産生（ビグアニド類）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲアゴニスト）、（３）インスリン分泌（スルホニル尿素類）；（４）インクレチンホルモン模倣薬（エクセナチド及びルラグリチド）などのＧＬＰ−１誘導体及び類似体）；及び（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）。
【０００６】
ビグアニド類は、２型糖尿病を治療するために広く使用される薬物のクラスに属する。フェンホルミン及びメトホルミンは、２種の最もよく知られているビグアニド類であり、高血糖症のある程度の補正を引き起こす。ビグアニド類は、肝臓のグルコース産生を阻害することによって主に作用し、それらはまた、インスリン感受性を中程度に改善すると考えられている。ビグアニド類は、低血糖症のリスクを増大することなく、単剤療法として、又は、インスリン又はインスリン分泌促進物質などのその他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用される場合もある。しかし、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心／嘔吐及び下痢を誘導し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも低い副作用のリスクを有し、２型糖尿病の治療のために広く処方されている。
【０００７】
グリタゾン類（例えば、５−ベンジルチオアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖症及び２型糖尿病のその他の症状を改善し得る化合物のクラスである。現在市販されているグリタゾン類（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−γアゴニストは、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、低血糖症の発生を伴わずに、高い血漿グルコースレベルの部分的又は完全な修正をもたらす。ＰＰＡＲ−γアゴニズムは、グリタゾンで治療されているヒト患者において観察されるインスリン感作の改善に関与すると考えられている。新規ＰＰＡＲアゴニストは、現在開発中である。新規ＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲα、γ及びδサブタイプのうち１種以上のアゴニストである。現在市販されているＰＰＡＲγアゴニストは、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃの低下において中程度に有効である。現在市販されている化合物は、脂質代謝を大きくは改善せず、実際には、脂質プロフィールに対して負の効果を有する場合もある。したがって、ＰＰＡＲ化合物は、糖尿病治療における重要な進歩を与える。
【０００８】
別の広く使用されている薬物治療は、スルホニル尿素類（例えば、トルブタミド、グリピジド及びグリメピリド）などのインスリン分泌促進物質の投与を含む。これらの薬物は、より多くのインスリンを分泌するよう膵臓のβ細胞を刺激することによってインスリンの血漿レベルを増大させる。膵臓のβ細胞におけるインスリン分泌は、グルコース及び一連の代謝シグナル、神経シグナル及びホルモンシグナルによる厳密な調節下にある。グルコースは、ＡＴＰ及びその他のシグナル伝達分子を生成するためのその代謝によってインスリン産生及び分泌を刺激するのに対し、その他の細胞外シグナルは、細胞膜上のＧＰＣＲの存在によってインスリン分泌の増強物質又は阻害剤として作用する。スルホニル尿素類及び関連インスリン分泌促進物質は、β細胞中のＡＴＰ依存性Ｋ＋チャネルをブロックすることによって作用し、インスリン放出の刺激で、細胞の脱分極及び電位依存性Ｃａ２＋チャネルの開放を引き起こす。この機序は、グルコース非依存性であり、従って、インスリン分泌は、周囲のグルコースレベルにかかわらず起こり得る。これは、グルコースレベルが低い場合にもインスリン分泌を引き起こし、重篤な症例で致命的であり得る低血糖症をもたらし得る。従って、インスリン分泌促進物質の投与は、注意深く抑制されなければならない。インスリン分泌促進物質は、しばしば２型糖尿病の第一選択薬物治療として使用されることが多い。
【０００９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン及びアログリプチン）は、食物消費に応じてインスリン分泌を増大する新規経路を提供する。グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）レベルは、飲食後に存在するグルコースの増大に応じて増大し、グルカゴンは、インスリンの産生を刺激する。多数の細胞表面上に存在するセリンプロテイナーゼ酵素ＤＰＰ−４は、ＧＬＰ−１を分解する。ＤＰＰ−４阻害剤は、ＧＬＰ−１の分解を低減し、ひいては、その作用を増強し、飲食によるグルコースの増大に応じて、より多量のインスリン産生を可能にする。
【００１０】
グルコース依存性インスリン分泌によって制御される膵島ベースのインスリン分泌に新たに焦点が当てられてきた。このアプローチは、β細胞機能の安定化及び回復の可能性を有する。これに関連して、本願は、食事を取ることに起因するグルコースの上昇に応じてインスリン分泌を増大する手段として、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）のアンタゴニストである化合物を特許請求する。これらの化合物はまた、β細胞量及び膵島機能の評価のための画像処理（例えば、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ）のためのリガンドとしても使用できる。β細胞量の減少は、個々の患者に関して経時的に調べることができる。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する：
【００１２】
【化１】
2012507531.tif 000003
【００１３】
これらの二環式β−カルボリン誘導体は、ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有効である。したがって、それらは、ＳＳＴＲ３の拮抗作用に応答する障害、例えば、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、鬱病及び不安症の治療、抑制及び予防に有用である。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物及び組成物を投与することによる、それを必要とする患者において、ＳＳＴＲ３の拮抗作用に応答する障害、疾病又は症状を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物及び組成物を投与することによる、２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームを治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、鬱病及び不安症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物を、その症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、肥満症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物を、その症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、２型糖尿病を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物を、その症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物を、その症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、脂質障害を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物を、その症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、メタボリックシンドロームを治療する方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物を、その症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、鬱病及び不安症を治療、抑制又は予防する方法に関する。
【００２４】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有用なβ−カルボリン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２５】
【化２】
2012507531.tif 000004
【００２６】
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（４）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、及び
（８）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
【００２７】
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）Ｃ２−１０アルケニル、
（４）Ｃ２−１０アルキニル、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（７）Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（８）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、
（９）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、
（１３）アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、及び
（１４）ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−、
からなる群から選択され、ここで、Ｘは、酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
【００２８】
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（４）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（５）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、及び
（６）ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、
からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
【００２９】
Ｒ４は、
（１）水素、及び
（２）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され；
【００３０】
Ｒ５は、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、及び
（８）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく、そしてアリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３１】
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−１０シクロアルキル、及び
（５）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−、
からなる群から選択され；
【００３２】
各Ｒ７は、独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＲｅ、
（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（４）ハロゲン、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ，
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＯＣＦ３、
（１７）−ＯＣＨＦ２、
（１８）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１９）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、
（２０）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２１）アリール、及び
（２２）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｒｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３３】
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、及び
（４）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３４】
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、
（１）水素、及び
（２）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−４アルキル、
から選択され；
【００３５】
各Ｒａは、独立して、
（１）−ＯＲｅ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、
（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（９）オキソ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、
（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、
（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１６）−ＣＦ３、
（１７）−ＯＣＦ３、
（１８）−ＯＣＨＦ２、及び
（１９）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
からなる群から選択され；
【００３６】
各Ｒｂは、独立して、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１−１０アルキル、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から選択され；
【００３７】
Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群から選択されるか、又は
Ｒｃ及びＲｄが水素以外である場合には、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、４員ないし７員の、酸素、硫黄及びＮ−Ｒｇから独立して選択される０ないし２個のさらなるヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、各Ｒｃ及びＲｄは、Ｒｈから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３８】
各Ｒｅは、独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（６）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、
（７）Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）アリール−Ｃ１−１０アルキル−、及び
（１１）ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−、
からなる群から選択され、ここで、Ｒｅが水素ではない場合には、各Ｒｅは、Ｒｈから選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
【００３９】
各Ｒｇは、独立して、
（１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、及び
（２）１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、
から選択され；
各Ｒｈは、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、及び
（８）−ＯＣＦ３、
からなる群から選択され；
各ｍは、独立して、０、１又は２であり；そして
各ｎは、独立して、０、１、２又は３である］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩によって記載される。
【００４０】
本発明は、以下に要約される多数の実施態様を有する。本発明は、式Ｉの化合物を含む。本発明はまた、該化合物の薬学的に許容される塩、並びに該化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。該化合物は、２型糖尿病、高血糖症、肥満症及び２型糖尿病に関連する脂質障害の治療に有用である。
【００４１】
本発明の化合物の一実施態様では、Ｒ１は、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスでは、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、ピリミジン及びピリダジンからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル、オキサジアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、ピリミジン及びピリダジンからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣＮから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、オキサジアゾール、ピラゾール、フラン及びピリジンからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル及びハロゲンから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−Ｘ−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、ここで、Ｘは、酸素、硫黄及びＮＲ４からなる群から選択され、そしてアルキル、アルケニル、アルキニルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスでは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、シクロヘキサン、テトラヒドロピラン、フェニル、ピラゾール、フラン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン及びオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、フェニル、ピラゾール、フラン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン及びオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてフェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル及びピラゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてフェニル及びピラゾールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、フェニル、ピラゾール、フラン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン及びオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル及びピラゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてフェニル及びピラゾールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル及びピラゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そしてフェニル及びピラゾールは、非置換であるか、又はＣ１−１０アルキル及びハロゲンから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。
【００４３】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そしてシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてフェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、フェニル、ピラゾール、フラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン及びオキサジアゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そしてシクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル、ピリジン、テトラヒドロピラン及びピラゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてテトラヒドロピラン、フェニル及びピラゾールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、フェニル、テトラヒドロピラン、ピリジン及びピラゾールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そしてテトラヒドロピラン、フェニル、ピリジン及びピラゾールは、非置換であるか、又はＣ１−１０アルキル及びハロゲンから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。本発明の別の実施態様では、Ｒ２は、水素である。
【００４４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−６アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され；そしてヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスでは、Ｒ３は、水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ３は水素である。
【００４５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ４は、水素及び−Ｃ１−１０アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換される。この実施態様の一クラスでは、Ｒ４は、水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換される。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ５は、独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換され、そしてアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスでは、Ｒ５は、独立して、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ５は、アリールであり、ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ５は、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、又はハロゲンから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、フェニルであり、ここで、フェニルは、非置換であるか、又は１個から３個のフッ素で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、フェニル、パラ−フルオロフェニル及びメタ−フルオロフェニルからなる群から選択される。
【００４７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ６は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−からなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換される。この実施態様の一クラスでは、Ｒ６は、水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ６は、水素である。
【００４８】
本発明の別の実施態様では、各Ｒ７は、独立して、水素、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、１個から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスでは、各Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン及び−ＣＮからなる群から選択される。このクラスのサブクラスでは、各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃｌ、Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスでは、各Ｒ７は、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される。このクラスのサブクラスでは、各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスでは、各Ｒ７は、水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ７はハロゲンである。このクラスのサブクラスでは、各Ｒ７は、独立して、Ｃｌ及びＦからなる群から選択される。
【００４９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ８は、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル及び−Ｃ３−１０シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスでは、Ｒ８は、水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ８は、−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲａから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ８は水素である。
【００５０】
本発明の別の実施態様では、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素及び−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換される。本発明のこの実施態様の一クラスでは、Ｒ９及びＲ１０は、各々−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ９及びＲ１０は、水素である。
【００５１】
本発明の別の実施態様では、各Ｒａは、独立して、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、オキソ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及びＣ２−６シクロヘテロアルキルからなる群から選択される。この実施態様の一クラスでは、各Ｒａは、独立して、ハロゲン及び−ＣＮからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスでは、各Ｒａは、ハロゲンである。このクラスのサブクラスでは、Ｒａは、Ｃｌ又はＦである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒａは、Ｆである。この実施態様の別のクラスでは、各Ｒａは、−ＣＮである。
【００５２】
本発明の別の実施態様では、各Ｒｂは、独立して、Ｒａ、−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。この実施態様の一クラスでは、各Ｒｂは、Ｒａである。この実施態様の別のクラスでは、各Ｒｂは、独立して、−Ｃ１−１０アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。この実施態様の別のクラスでは、各Ｒｂは、独立して、Ｒａ及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される。この実施態様の一クラスでは、各Ｒｂは、独立して、ハロゲン及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される。このクラスのサブクラスでは、各Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３からなる群から選択される。このクラスのサブクラスでは、各Ｒｂは、独立して、Ｆ及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５３】
本発明の別の実施態様では、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、Ｒｃ及びＲｄが水素以外である場合には、各Ｒｃ及びＲｄは、非置換であるか、又はＲｈから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスでは、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲｈから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｃ及びＲｄは、水素である。この実施態様の別のクラスでは、Ｒｃ及びＲｄは、各々−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲｈから独立して選択される１個から３個の置換基で置換される。
【００５４】
本発明の別の実施態様では、各Ｒｅは、独立して、水素、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル、Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル−Ｃ１−１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−１０アルキル−及びヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、Ｒｅが水素ではない場合は、各Ｒｅは、非置換であるか、又はＲｈから選択される１個から３個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスでは、各Ｒｅは、独立して、水素及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲｈから選択される１個から３個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスでは、各Ｒｅは水素である。このクラスの別のサブクラスでは、各Ｒｅは−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲｈから選択される１個から３個の置換基で置換される。
【００５５】
本発明の別の実施態様では、各Ｒｇは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ及び−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換される。この実施態様の一クラスでは、各Ｒｇは、−Ｃ１−１０アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１個から５個のフッ素で置換される。
【００５６】
本発明の別の実施態様では、各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＦ３からなる群から選択される。この実施態様の一クラスでは、各Ｒｈは、独立して、ハロゲン及び−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択される。
【００５７】
本発明の別の実施態様では、ｍは、０である。
【００５８】
本発明の別の実施態様では、ｍは、１又は２である。この実施態様の一クラスでは、ｍは１である。この実施態様の別のクラスでは、ｍは２である。
【００５９】
本発明の別の実施態様では、ｎは、０又は１である。
【００６０】
本発明の別の実施態様では、ｎは、０、１又は２である。この実施態様の一クラスでは、ｎは１である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは２である。この実施態様の別のクラスでは、ｎは３である。
【００６１】
本発明の別の実施態様では、＊で印をつけられた不斉炭素原子で示されるＲ立体化学的配置を有する構造式ＩＩの化合物：
【００６２】
【化３】
2012507531.tif 000005
又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６３】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々水素である。この実施態様の一クラスでは、Ｒ５は、非置換であるか又はＲｂから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されるフェニルである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ５は、非置換であるか又はハロゲンから独立して選択される１個から３個の置換基で置換されるフェニルであり、そしてＲ７は、水素、ハロゲン又はＣＮである。この実施態様の別のクラスでは、Ｒ５は、非置換であるか又は１個から３個のフッ素で置換されるフェニルであり、そしてＲ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ又はＣＮである。
【００６４】
本発明の化合物の別の実施態様では、ｎは０又は１である。この第３の実施態様の一クラスでは、Ｒ７は、水素、ハロゲン又はＣＮである。このクラスの一サブクラスでは、Ｒ７は、水素、Ｃｌ又はＦである。このサブクラスの一サブクラスでは、Ｒ７は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７はＣｌである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７はＦである。
【００６５】
ＳＳＴＲ３のアンタゴニストとして有用な本発明の化合物の例示的な、限定されない例は、以下のβ−カルボリンである。Ｋｉ値として表されるＳＳＴＲ３受容体の結合親和性は、各構造の下に示される。
【００６６】
【化４】
2012507531.tif 000006
又は薬学的に許容されるその塩。
【００６７】
本明細書において同定されるＳＳＴＲ３は、インスリン分泌に影響を及ぼすための及びβ細胞量を評価するための標的である。グルコースによって刺激されるインスリン分泌は、ＳＳＴＲ３の発現の抑制によって、またＳＳＴＲ３選択的アンタゴニストの使用によって刺激されるとわかった。インスリンの重要な生理学的作用は、血糖レベルを低下させることである。本願に開示されるように、ＳＳＴＲ３を標的とすることは、治療適用、診断適用及び潜在的な治療薬の評価をはじめとする種々の用途を有する。
【００６８】
ソマトスタチンは、７回膜貫通（ＴＭ）ドメインＧ−タンパク質共役受容体のファミリーによって媒介される広範囲の生物学的効果を発揮するホルモンである（Ｌａｈｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  １０１４：１２１−１３１、２００４，Ｒｅｉｓｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｔｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  １６：４２７−４４２，１９９５．）ソマトスタチンの主な活性型として、ソマトスタチン−１４及びソマトスタチン−２８がある。ソマトスタチン−１４は、環状テトラデカペプチドである。ソマトスタチン−２８は、ソマトスタチン−１４の伸長した形態である。
【００６９】
ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）は、ソマトスタチンに応答する５種の関連Ｇ−タンパク質受容体サブタイプのうちの３番目である。その他の受容体として、ソマトスタチンサブタイプ受容体１（ＳＳＴＲ１）、ソマトスタチンサブタイプ受容体２（ＳＳＴＲ２）、ソマトスタチンサブタイプ受容体４（ＳＳＴＲ４）及びソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）がある。５種の個々のサブタイプは、異なる染色体上に分離されている別個の遺伝子によってコードされている。（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２０：１５７−１９８，１９９９）。５種の受容体サブタイプすべてが、低いナノモルの親和性で、ソマトスタチン−１４及びソマトスタチン−２８と結合する。ソマトスタチンのリガンド結合ドメインは、ＴＭｓ  ＩＩＩ−ＶＩＩ中の残基で構成されており、第２の細胞外ループによる貢献の可能性を有する。ソマトスタチン受容体は、しばしば、同一細胞中に共存する複数のサブタイプとして、多数の組織において広く発現されている。
【００７０】
５種の異なるソマトスタチン受容体はすべて、百日咳毒素感受性タンパク質（Ｇαｉ１−３）によるアデニル酸シクラーゼの阻害と機能的につながっている。（Ｌａｈｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  １０１４：１２１−１３１，２００４．）ペプチド分泌のソマトスタチン誘導性阻害は、細胞内Ｃａ２＋の減少に主に起因する。
【００７１】
広範囲のソマトスタチン効果の中で、異なる受容体サブタイプ選択性を有するいくつかの生物学的応答が同定されている。これらとして、ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ５によって媒介される成長ホルモン（ＧＨ）分泌、ＳＳＴＲ１及びＳＳＴＲ５によって媒介されるインスリン分泌、ＳＳＴＲ２によって媒介されるグルカゴン分泌及びＳＳＴＲ２によって媒介される免疫応答が挙げられる。（Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０：１５７−１９８，１９９９；Ｃｒｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １３：１４２７−１４４１，２００３）。
【００７２】
異なる生物から得た異なるソマトスタチン受容体配列が、当技術分野で周知である。（例えば、Ｒｅｉｓｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  １６：４２７−４４２，１９９５．参照）ヒト、ラット及びネズミＳＳＴＲ３配列及びコードする核酸配列は、配列番号３（ヒトＳＳＴＲ３ｃＤＮＡ  ｇｉ｜４４８９００５５｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿００１０５１．２｜ＣＤＳ  ５２６．．１７８２）；配列番号４（ヒトＳＳＴＲ３  ＡＡ  ｇｉ｜４５５７８６１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１０４２．１｜）；配列番号５（マウスＳＳＴＲ３ｃＤＮＡ  ｇｉ｜６６７８０４０｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿００９２１８．１｜ＣＤＳ  １．．１２８７）；配列番号６（マウスＳＳＴＲ３  ＡＡ  ｇｉ｜６６７８０４１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０３３２４４．１｜）；配列番号７（ラットＳＳＴＲ３ｃＤＮＡ  ｇｉ｜１９４２４１６７｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿１３３５２２．１｜ＣＤＳ  ６５６．．１９４２）；配列番号８（ラットＳＳＴＲ３  Ａ  ｇｉ｜１９４２４１６８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿５９８２０６．１｜）に提供されている。
【００７３】
ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、ＳＳＴＲ３及びＳＳＴＲ３をコードする核酸を使用して同定され得る。適したアッセイとして、ＳＳＴＲ３との結合についてＳＳＴＲ３アゴニストと競合する化合物を検出し、そしてＳＳＴＲ３細胞性又は生理学的に関連する活性に対する化合物の機能的効果を決定することが挙げられる。ＳＳＴＲ３細胞性活性として、ｃＡＭＰ阻害、ホスホリパーゼＣ増大、チロシンホスファターゼ増大、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）低減、Ｋ＋チャネル増大、Ｎａ＋／Ｈ＋交換減少及びＥＲＫ低減が挙げられる。（Ｌａｈｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１４：１２１−１３１、２００４．）機能活性は、ＳＳＴＲ３を発現する細胞株を使用し、１種以上のＳＳＴＲ３活性に対する化合物の効果を調べて決定できる。（例えば、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，２００１；  Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，１９９８）。
【００７４】
ＳＳＴＲ３結合アッセイは、ソマトスタチンを標識し、化合物のソマトスタチン結合を阻害する能力を調べることによって実施できる。（Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，２００１；Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４、１９９８）。化合物の受容体との結合を測定するためのさらなる様式は、当技術分野で周知である。
【００７５】
ＳＳＴＲ３阻害の生理学的に関連する活性は、インスリン分泌を刺激することである。インスリン分泌の刺激は、インビトロ又はインビボで評価できる。
【００７６】
ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、実験的又は利用可能な情報に基づいて同定され得る。さまざまな異なるＳＳＴＲ３アンタゴニストが、当技術分野で周知である。このようなアンタゴニストの例として、ペプチドアンタゴニスト、β−カルボリン誘導体及びデカヒドロイソキノリン誘導体が挙げられる。（Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ４４：２９９００−３０００，２００１、Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，１９９８、Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９７：１３９７３−１３９７８，２０００、Ｂａｎｚｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ  １４：３４６９−３４７７，２００３，Ｃｒｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １３：１４２７−１４４１，２００３，Ｔｒｏｘｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開番号ＷＯ０２／０８１４７１、国際公開日２００２年１０月１７日）。
【００７７】
アンタゴニストは、そのＳＳＴＲ３と結合する能力（Ｋｉ）及びＳＳＴＲ３活性を達成する能力（ＩＣ５０）、及びＳＳＴＲ３と選択的に結合し、ＳＳＴＲ３活性に選択的に影響を及ぼす能力に基づいて特定できる。好ましいアンタゴニストは、強力に、選択的にＳＳＴＲ３と結合し、ＳＳＴＲ３活性を阻害する。
【００７８】
ＳＳＴＲ３結合に関する種々の実施態様では、アンタゴニストは、１００未満、好ましくは５０未満、より好ましくは２５未満、又はより好ましくは１０未満のＫｉ（ｎＭ）を有する。Ｋｉは、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，  ２００１によって記載されるように、また、本明細書に記載されるように測定できる。
【００７９】
選択的ＳＳＴＲ３アンタゴニストは、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５と結合するよりも、少なくとも１０倍強くＳＳＴＲ３と結合する。選択的ＳＳＴＲ３結合に関する異なる実施態様では、アンタゴニストは、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５の各々と、１０００を超える、又は好ましくは、２０００ｎＭを超えるＫｉで結合し、及び／又はＳＳＴＲ３とは、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５と結合するよりも少なくとも４０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、又はより好ましくは少なくとも５００倍強く結合する。
【００８０】
ＳＳＴＲ３活性に関する異なる実施態様では、アンタゴニストは、５００ｎＭ未満、好ましくは、１００ｎＭ未満、より好ましくは、５０ｎＭ未満、又はより好ましくは、１０ｎＭ未満のＩＣ５０（ｎＭ）を有する。ＩＣ５０は、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，２００１によって記載されるように、ＳＳＴＲ３を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞においてフォルスコリン（１μＭ）によるｃＡＭＰ蓄積の、ソマトスタチン−１４によって誘発される減少の阻害を測定することによって決定できる。
【００８１】
好ましいアンタゴニストは、好ましい又はより好ましいＫｉ、好ましい又はより好ましいＩＣ５０、及び好ましい又はより好ましい選択性を有する。より好ましいアンタゴニストは、２５未満のＫｉ（ｎＭ）を有し；ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５と比較してＳＳＴＲ３に対して少なくとも１００倍選択的であり；そして５０未満のＩＣ５０（ｎＭ）を有する。
【００８２】
米国特許第６，５８６，４４５号には、多数の疾病の治療に有用であると示されるソマトスタチン受容体アンタゴニスト及びナトリウムチャネル遮断薬としてβ−カルボリン誘導体が開示されている。
【００８３】
米国特許第６，８６１，４３０号にはまた、鬱病、不安症及び双極性障害の治療のためのＳＳＴＲ３アンタゴニストとしてβ−カルボリン誘導体が開示されている。
【００８４】
別のセットの例として、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９０−３０００，２００１に提供される化合物をベースとするイミダゾリルテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体がある。
【００８５】
Ｂａｎｚｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ  １４：３４６９−３４７７，２００３には、選択的ＳＳＴＲ３アンタゴニストであるデカヒドロイソキノリン誘導体が開示されている。
【００８６】
「アルキル」並びに接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有するその他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルは、直鎖又は分岐又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。
【００８７】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖又は分岐又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを包含する。
【００８８】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖又は分岐又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどを包含する。
【００８９】
「シクロアルキル」とは、各々３個ないし１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式又は架橋飽和炭素環を意味する。この用語はまた、結合点が非芳香族部分上にある、アリール基と縮合している単環式環を含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどを包含する。
【００９０】
「アリール」とは、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式芳香環を意味する。この用語はまた、結合点が芳香族部分上にある単環式シクロアルキル又は単環式シクロヘテロアルキル基と縮合しているアリール基を含む。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどを包含する。
【００９１】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。したがって、「ヘテロアリール」は、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環などのその他の種類の環と縮合しているヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル（ピリジニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどを包含する。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基には、３〜１５個の原子を含有する環及び環構造が含まれ、１〜３個の環を形成する。
【００９２】
「シクロヘテロアルキル」及び「Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、各々３個ないし１１個の原子を有し、結合点が炭素又は窒素であり得る単環式又は二環式又は架橋飽和環を意味する。この用語はまた、結合点が非芳香族部分であるアリール又はヘテロアリール基と縮合している単環式複素環を含む。「シクロヘテロアルキル」の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２−Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどを包含する。この用語はまた、窒素によって結合している２−又は４−ピリドン類又はＮ−置換−（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）、のような芳香族ではない部分不飽和単環式環を含む。この用語はまた、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル及び３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル及びアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどの架橋環を含む。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素で置換されていてもよい。
【００９３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００９４】
「オキソ」とは、例えば、（１）「Ｃ＝（Ｏ）」、すなわち、カルボニル基；（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわち、スルホキシド基；及び（３）「Ｎ＝（Ｏ）」、すなわち、ピリジル−Ｎ−オキシドなどのＮ−オキシド基、などの官能基「＝Ｏ」を意味する。
【００９５】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が、任意の構成要素中、又は式Ｉ中に２回以上現れる場合には、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００９６】
この開示内容を通じて使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に、続いて、結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００９７】
【化５】
2012507531.tif 000007
に相当する。
【００９８】
本発明の化合物の選択では、当業者は、種々の置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などは、化学構造結合性及び安定性の周知の原則に準拠して選択されるべきであるということは認識するであろう。
【００９９】
用語「置換された」とは、指定された置換基による複数の置換度を含むと見なされるべきである。複数の置換基部分が開示され又は特許請求される場合には、置換化合物は、１以上の開示され又は特許請求される置換基部分によって、単独で又は複数で独立に置換され得る。独立に置換されるとは、（２個以上の）置換基が同一であっても、異なっていてもよいことを意味する。
【０１００】
光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変異性体：
構造式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含む場合があり、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレオ異性体として生じ得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のすべてのこのような異性体の形態を包含するものとする。
【０１０１】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別再結晶によって、又は光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによって、その個々のジアステレオ異性体に分割できる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定できる。
【０１０２】
あるいは、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知絶対配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることもできる。
【０１０３】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分割できる。分割は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオ異性体混合物を形成し、続いて、分別再結晶又はキラルクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーなどの標準法によって個々のジアステレオ異性体を分割することなどの、当技術分野で周知の方法によって実施できる。カップリング反応は、しばしば鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の生成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、当技術分野で周知のキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって直接的に分割してもよい。
【０１０４】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、特に断りのない限りオレフィン二重結合を含み、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【０１０５】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。本発明の化合物内に包含されることが意図される互変異性体の例は、以下に示される：
【０１０６】
【化６】
2012507531.tif 000008
【０１０７】
塩：
本明細書において、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、及び、遊離化合物又は薬学的に許容されるその塩の前駆体として又はその他の合成操作において使用される場合には、薬学的に許容されない塩も含むということは理解されよう。
【０１０８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含めた、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」内に包含される塩基性化合物の塩とは、一般に、遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、これらに限定されないが、以下を包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルザニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保持する場合には、適切な薬学的に許容されるその塩は、これらに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩を包含する。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一、第二、第三アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０１０９】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、カルボン酸誘導体、例えば、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルの薬学的に許容されるエステル、又はアルコールのアシル誘導体、例えば、Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルも使用できる。持続放出又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステル及びアシル基も含まれる。
【０１１０】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に、水和物も同様に本発明に含まれる。
【０１１１】
本発明の例示は、実施例及び本明細書に開示される化合物の使用である。
【０１１２】
有用性：
本明細書に記載される化合物は、ソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）の強力な選択的アンタゴニストである。該化合物は、ＳＳＴＲ３リガンドによって調節される疾病の治療に有効であり、これは、通常、アンタゴニストである。これらの疾病の多くは、以下に要約される。
【０１１３】
以下の疾病の１種以上は、治療を必要とする患者への式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療上有効な量の投与によって治療され得る。また、式Ｉの化合物は、これらの疾病のうち１種以上を治療するための医薬の製造のために使用してもよい：
（１）非インスリン依存性真性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）メタボリックシンドローム；
（４）肥満症；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（高レベルのトリグリセリドが豊富なリポタンパク質）；
（７）混合型又は糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポリポタンパク質Ｂ血症；及び
（１１）アテローム性動脈硬化症。
【０１１４】
該化合物の使用の一実施態様は、治療を必要とする患者に、治療上有効な量を投与することによる、以下の疾病のうち１種以上の治療に関する。該化合物は、これらの疾病のうち１種以上の治療に使用するための医薬を製造するために使用してもよい：
（１）２型糖尿病；
（２）高血糖症；
（３）メタボリックシンドローム；
（４）肥満症；及び
（５）高コレステロール血症。
【０１１５】
本化合物は、糖尿病患者に、及びグルコース耐性異常を有する及び／又は前糖尿病症状にある非糖尿病患者に、グルコース及び脂質を低下させるのに有効であることが期待される。本化合物は、糖尿病又は前糖尿病患者において生じることが多い高インスリン血症を、これらの患者においてしばしば生じる血清グルコースのレベルの振れを調節することによって改善し得る。本化合物はまた、インスリン抵抗性の治療又は低減に有効であり得る。本化合物はまた、妊娠糖尿病の治療又は予防に有効であり得る。
【０１１６】
本明細書に記載される化合物、組成物及び医薬はまた、メタボリックシンドロームに関連する有害な後遺症のリスクの低減、また、アテローム性動脈硬化症を発生するリスクの低減、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクの低減に有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症には、狭心症、跛行、心臓発作、卒中などを包含する。
【０１１７】
高血糖症を制御することによって、化合物はまた、血管再狭窄及び糖尿病性網膜症の遅延又は予防にも有効であり得る。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、β−細胞機能の改善又は回復に有用性を有し得、その結果、それらは、１型糖尿病の治療又は２型糖尿病患者のインスリン療法の必要性からの遅延又は予防において有用であり得る。
【０１１９】
化合物は、通常、以下の疾病のうち１種以上の治療に有効であり得る：（１）２型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られる）、（２）高血糖症、（３）グルコース耐性異常、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満症、（１６）網膜症、（１７）メタボリックシンドローム、（１８）高血圧（高血圧症）、及び（１９）インスリン抵抗性。
【０１２０】
本発明の一態様は、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、及び／又は高トリグリセリド血症を治療及び抑制する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Ｉを有する化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。化合物は、単独で使用してもよく、有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とともに投与してもよい。本化合物はまた、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクエシドなどのステロールグリコシド及びエゼチミブなどのアゼチジノン）などのその他の脂質低下薬、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブなど）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブ及び国際公開ＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３及びＷＯ２００６／０１４３５７に記載されるもの）、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸捕捉剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤及び胆汁酸再取り込み阻害剤と組み合わせて使用してもよい。これらの併用療法は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択される１種以上の関連する症状の治療又は抑制に有効であり得る。
【０１２１】
投与及び用量範囲：
本発明の化合物の有効用量を、哺乳類、特にヒトに提供するために、任意の適した投与経路を使用してよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻腔などを使用してよい。投与形態には、錠剤、トローチ剤、分散物、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤などを包含する。式Ｉの化合物は、経口投与されることが好ましい。
【０１２２】
使用される有効成分の有効投与量は、使用される個々の化合物、投与方法、治療されている症状及び治療されている症状の重篤度に応じて変わり得る。このような投与量は、当業者によって容易に確認することができる。
【０１２３】
真性糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は式Ｉの化合物が適応されるその他の疾病を治療又は抑制する場合には、通常、本発明の化合物を、好ましくは、単回１日用量として、又は１日あたり２から６回の分割用量で又は持続放出形態で動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの一日用量で投与する場合に満足のいく結果が得られる。最も大型の哺乳類には、合計一日用量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇである。７０ｋｇの成人ヒトの場合には、合計一日用量は、通常、約１ｍｇから約５００ｍｇとなる。特に強力な化合物については、成人ヒトの投与量は、０．１ｍｇの場合もある。いくつかの場合には、一日用量は、１ｇｍ程度に高い場合もある。用法用量は、この範囲内で又はさらにこの範囲外で、最適な治療応答を提供するよう調整され得る。
【０１２４】
経口投与は、通常、錠剤又はカプセル剤を使用して実施される。錠剤及びカプセル剤中の用量の例として、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ及び７５０ｍｇがある。その他の経口形も同一又は同様の投与量を有し得る。
【０１２５】
組成物：
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。本発明の組成物は、有効成分として式Ｉの化合物又は薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体、所望により、その他の治療成分を含む。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含めた、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。組成物はまた、プロドラッグが投与される場合には、プロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩を含み得る。
【０１２６】
組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、静脈内を含む）、眼（眼部の）、肺（鼻腔又は口内吸入）、又は鼻腔の投与に適した組成物を含むが、任意のいずれの場合における最も適した経路は、治療されている症状の性質及び重篤度及び有効成分の性質に応じて変わる。それらは、単位投与形で提供され、そして薬学の技術分野で周知のいずれかの方法によって調製され得ることが好都合である。
【０１２７】
実際の使用では、式Ｉの化合物は、有効成分として、従来の薬剤配合技術に従い、薬剤担体とともに、密接な混合物中で組み合わせることができる。担体は、所望の投与剤形、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）、に応じて、さまざまな形態をとり得る。経口投与形としての組成物の調製では、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味剤、保存料、着色剤などの通常の薬剤媒体のいずれか；又は例えば散剤、ハード及びソフトカプセル剤及び錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用してよく、固体経口製剤が、液体製剤よりも好ましい。
【０１２８】
投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形に相当し、この場合には、固体薬剤担体が使用される。必要に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性技術によってコーティングされ得る。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変わり得、単位重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であり得ることが好都合である。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られるようなものである。活性化合物はまた、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与できる。
【０１２９】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤も含み得る。投与単位形態がカプセル剤である場合には、上記の種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体を含み得る。
【０１３０】
いくつかの場合には、投与されている化合物又は塩の溶解度に応じて、１種以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドなどのオイル、トリアセチンなどの親油性溶媒、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）又はこれらのうち２種以上の混合物中の溶液として、そして、場合によりラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化トリグリセリドなどの１種以上のイオン性又は非イオン性界面活性剤並びに１種以上の中鎖脂肪酸のモノ及び／又はジグリセリドも含む化合物又は塩を製剤することが有利であり得る。界面活性剤（特に、２種以上の界面活性剤）を含有する溶液は、水との接触の際にエマルション又はマイクロエマルションを生成する。化合物はまた、ホットメルト押し出し及び噴霧乾燥のような方法により非晶相として分散されている水溶性ポリマー中で製剤してもよく、このようなポリマーには、ホモポリマー及びコポリマーを含む、酢酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）及びポリビニルピロリジノンを包含する。
【０１３１】
種々のその他の材料が、コーティング又は投与単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖又は両方でコーティングされてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジフレーバーなどの矯味剤を含み得る。
【０１３２】
式Ｉの化合物はまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０並びに中鎖及び長鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドなどの界面活性剤又は界面活性剤の混合物と適宜混合された水中で調製できる。分散物はまた、オイル中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製できる。保存及び使用の通常の条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げるために防腐剤を含む。
【０１３３】
注射用用途に適した薬剤形態は、滅菌注射用溶液又は分散物の即時調製のための滅菌水溶液又は分散物及び滅菌散剤を含む。すべての場合において、形態は、無菌でなくてはならず、容易な注入の可能性が存在する程度に流体でなくてはならない。製造及び保存の条件下で安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染行為から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
【０１３４】
併用療法：
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾病又は症状の治療又は改善にも有用なその他の薬物と組み合わせて使用してもよい。このようなその他の薬物は、それによく使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は逐次投与してもよい。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症、メタボリックシンドローム及びこれらの疾病に伴う併存疾病を有する患者の治療では、２種以上の薬物がよく投与される。本発明の化合物は、通常、これらの症状のために１種以上のその他の薬物をすでに服用している患者に投与され得る。本化合物は、すでにメトホルミン、スルホニル尿素及び／又はＰＰＡＲアゴニストなどの１種以上の抗糖尿病化合物で治療されている患者に、患者の血糖レベルが治療に対して適切に反応しない場合に、投与されることが多い。
【０１３５】
式Ｉの化合物が１種以上のその他の薬物と同時に使用される場合には、このようなその他の薬物及び式Ｉの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、式Ｉの化合物及び１種以上のその他の薬物が、異なる重複するスケジュールで投与される療法を含む。また、本発明の化合物及びその他の有効成分は、１種以上のその他の有効成分と組み合わせて使用される場合、各々が単独で使用される場合よりも少ない用量で使用されうることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種以上のその他の有効成分を含むものを含む。
【０１３６】
別個に又は同一医薬組成物中のいずれかで投与される、式Ｉの化合物と組み合わせて投与してもよいその他の有効成分の例は、これらに限定されないが、以下のものを包含する：
（ａ）グリタゾン類及び非グリタゾン類の両方を含めたＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８、並びにＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０２０４０９に開示される化合物）
（ｂ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン及びアログリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｅ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｆ）トルブタミド、グリメピリド、グリピジド及び関連物質などのスルホニル尿素類；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びその他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシン受容体アゴニスト、ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アバシミブなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）トルセトラピブなどのＣＥＴＰ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）プロブコールなどのフェノール性抗酸化物質などの、患者の脂質プロフィールを改善する薬剤；
（ｉ）ムラグリタザール、テサグリタザル、ファルグリタザール及びＪＴ−５０１などのＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９に開示されるものなどのＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スビトラミン（ｓｕｂｉｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット、ニューロペプチドＹ  Ｙ５阻害剤、ＭＣ４Ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、リモナバント及びタラナバント）及びβ３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満症化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）選択的阻害剤などの炎症状態における使用に意図される薬剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）エキセンディン（例えば、エクセナチド及びリルグラチド）などのＧＬＰ−１類似体及び誘導体；
（ｒ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害剤；
（ｓ）ＧＰＲ４０；
（ｔ）ＧＰＲ１１９；及び
（ｕ）ＳＳＴＲ５。
【０１３７】
上記の組合せは、１種のその他の活性化合物だけでなく、２種以上のその他の活性化合物との本発明の化合物の組合せも含む。限定されない例は、式Ｉを有する化合物と、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、その他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、及びカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）インバースアゴニスト／アンタゴニストから選択される２種以上の活性化合物との組合せを含む。
【０１３８】
生物学的アッセイ
ソマトスタチンサブタイプ受容体３製造
ＳＳＴＲ３は、化学合成を含むもの及び組換え製造を含むものをはじめとする当技術分野で周知の技術を使用して調製できる。（例えば、Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｄｅｃｋｅｒ１９９０；  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，１９８７−２００２，ａｎｄ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９．参照）
【０１３９】
タンパク質を製造するための組換え核酸技術は、細胞においてタンパク質をコードする組換え遺伝子を導入すること又は産生すること、及びタンパク質を発現させることを含む。精製タンパク質は、細胞から得ることができる。あるいは、細胞又は細胞抽出物中のタンパク質の活性を評価してもよい。
【０１４０】
組換え遺伝子は、タンパク質を、タンパク質発現のための調節エレメントとともにコードする核酸を含む。組換え遺伝子は、細胞ゲノム中に存在し得、又は発現ベクターの一部であり得る。
【０１４１】
組換え遺伝子の一部として存在し得る調節エレメントは、タンパク質コード配列と天然に結合しているもの及びタンパク質コード配列と天然に結合していない外因性調節エレメントを包含する。外因性プロモーターなどの外因性調節エレメントは、特定の宿主において組換え遺伝子を発現させるのに、又は発現のレベルを高めるために有用であり得る。通常、組換え遺伝子中に存在する調節エレメントは、転写プロモーター、リボソーム結合部位、ターミネーター及び所望により存在するオペレーターを包含する。真核細胞におけるプロセシングのための好ましいエレメントとして、ポリアデニル化シグナルがある。
【０１４２】
細胞における組換え遺伝子の発現は、発現ベクターの使用によって促進される。好ましくは、発現ベクターはまた、組換え遺伝子に加えて、宿主細胞における自己複製のための複製起点、選択マーカー、限定された数の有用な制限酵素部位及び高コピー数の可能性を含む。発現ベクターの例として、クローニングベクター、改変クローニングベクター、具体的に設計されたプラスミド及びウイルスがある。
【０１４３】
必要に応じて、特定の宿主における発現は、コドン最適化によって増強することができる。コドン最適化は、より好ましいコドンの使用を含む。種々の宿主におけるコドン最適化のための技術は、当技術分野で周知である。
【０１４４】
単離されたマウス膵島細胞におけるＳＳＴＲ３アンタゴニストによるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の増強：
コラゲナーゼ消化及び不連続フィコール勾配分離、Ｌａｃｙ及びＫｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙの元の方法の改変（Ｌａｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １６：３５−３９，  １９６７）によって、正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの膵臓からランゲルハンスの膵島を単離した（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｍａｉｎｅ）。島は、ＧＤＩＳアッセイの前に、ＲＰＭＩ１６４０培地（１１ｍＭグルコース）中で一晩培養した。
【０１４５】
ＧＤＩＳを測定するために、島を最初に、２ｍＭグルコースを含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸（ＫＲＢ）バッファー中（ペトリ皿中）で３０分間プレインキュベートした。ＫＲＢ培地は、１４３．５ｍＭ  Ｎａ＋、５．８ｍＭ  Ｋ＋、２．５ｍＭ  Ｃａ２＋、１．２ｍＭ  Ｍｇ２＋、１２４．１ｍＭ  Ｃｌ−、１．２ｍＭ  ＰＯ４３−、１．２ｍＭ  ＳＯ４２＋、２５ｍＭ  ＣＯ３２−、２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ｐＨ７．４）を含む。次いで、島を、９６ウェルプレートに移し（１種の島／ウェル）、２又は１６ｍＭグルコース並びにオクトレオチド及びＳＳＴ３アンタゴニストなどの試験されるその他の薬剤を含む２００μｌのＫＲＢバッファー中、３７℃で６０分間インキュベートした（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：５１３１６−５１３２３，２００３．）インスリンは、市販のキット（ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）を用いてＥＬＩＳＡによってインキュベーションバッファーのアリコート中で測定した。
【０１４６】
ＳＳＴＲ結合アッセイ：
先に報告されたような９６ウェル形式で、クローニングされたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から単離された膜を用いて、ＳＳＴＲの５種のサブタイプすべての受容体−リガンド結合アッセイを実施した（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ９５：１０８３６−１０８４１，１９９８，Ｂｉｒｚｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０７：１５９−１６６，２００２．）。
【０１４７】
リポフェクタミンを使用して５種のＳＳＴＲすべてのＤＮＡを用いて安定にトランスフェクトすることによって、ＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５の安定な細胞株を開発した。４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含有する培地でネオマイシン耐性クローンを選択及び維持した（Ｒｏｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：７３７−７４０，１９９８）。放射性リガンドとして（３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１）−ＳＲＩＦ−１４（０．１ｎＭで使用される）及びＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒアッセイプレートを使用して、結合アッセイを実施した。アッセイバッファーは、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）、ペプスタチン（１０μｇ／ｍＬ）、バシトラシン（２００μｇ／ｍＬ）及びアプロチニン（０．５μｇ／ｍＬ）を含む５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．８）からなっていた。ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜、放射標識したソマトスタチン及び未標識試験化合物を、このアッセイバッファーに再懸濁又は希釈した。未標識試験化合物は、０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭの濃度の範囲にわたって調べた。化合物のＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８（１９７３）によって記載されるように決定した。
【０１４８】
本発明の化合物、特に、実施例１〜１９の化合物並びに表２及び３に列挙される実施例は、ＳＳＴＲ３に対して１００ｎＭ〜０．１ｎＭの範囲のＫｉ値を示し、そしてＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ４及びＳＳＴＲ５受容体に対して１００ｎＭを超えるＫｉ値を示した。
【０１４９】
ＳＳＴＲ３媒介性サイクリックＡＭＰ産生の阻害を評価するための機能的アッセイ：
ヒト及びマウスＳＳＴＲ３と、受容体の機能活性に対して種々の親和性で結合する化合物の効果を、ＳＳＴＲ３を発現するＣＨＯ細胞においてフォルスコリン（ＦＳＫ）単独又はＦＳＫ及びＳＳ−１４の存在下でｃＡＭＰ産生を測定することによって評価した。ＦＳＫは、アデニル酸シクラーゼを活性化することによって、これらの細胞においてｃＡＭＰ産生を誘導するよう作用するのに対し、ＳＳ−１４は、ＳＳＴＲ３との結合及びその後のＧＴＰ結合タンパク質（Ｇαｉ）のαサブユニットによるアデニル酸シクラーゼの阻害によって、ＳＳＴＲ３安定細胞においてｃＡＭＰ産生を抑制する。
【０１５０】
本発明者らは、化合物のアゴニズム活性を測定するために、ヒト又はマウスＳＳＴＲ３安定ＣＨＯ細胞を、化合物とともに１５分間プレインキュベートし、続いて、細胞を３．５μＭのＦＳＫとともに（化合物の継続的存在下）１時間インキュベートした。インキュベーションの間に産生されたｃＡＭＰの量を、Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＣＡ）を、製造業者の使用説明書に従って用いて定量した。本願に記載される化合物の大部分は、アゴニズム活性をほとんど又は全く示さない。したがって、本発明者らは、各化合物のアゴニズム活性を反映する活性化％を使用した。以下の式：
活性化％＝［（ＦＳＫ−未知）／（ＦＳＫ−ＳＳ−１４）］×１００
を用いて算出された活性化％
【０１５１】
本発明者らは、化合物の拮抗作用活性を測定するために、ヒト又はマウスＳＳＴＲ３安定ＣＨＯ細胞を、化合物とともに１５分間プレインキュベートし、続いて、細胞を３．５μＭ  ＦＳＫ＋１００ｎＭ  ＳＳ−１４の混合物とともに（化合物の継続的存在下）１時間インキュベートした。インキュベーションの間に産生されたｃＡＭＰの量をまた、Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイを用いて定量した。各化合物の拮抗作用活性は、阻害％（ＳＳ−１４の作用を妨げるその最大能力）及び８点滴定によって得られるＩＣ５０値の両方によって反映された。各化合物の阻害％は、以下の式を使用して算出した：
阻害％＝［１−（未知ｃＡＭＰ／ＦＳＫ＋ＳＳ−１４ｃＡＭＰ）］×１００
【０１５２】
いくつかの場合には、効力の血清シフトを推定するために、機能アッセイの拮抗作用様式の間、２０％のヒト血清をインキュベーションバッファーに含めた。
【０１５３】
マウスにおける糖負荷試験：
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７〜１２週齢）を、ケージあたり１０匹収容し、通常の食餌げっ歯類固形飼料及び水を自由に取らせた。マウスを、処理群に無作為に割り当て、４〜６時間絶食させた。ベースライン血糖濃度は、尾の切れ目の血液からグルコメーターによって決定する。次いで、動物をビヒクル（０．２５％メチルセルロース）又は試験化合物を用いて処理する。処理後の設定時点で血糖濃度を測定し（ｔ＝０分）、次いで、マウスに、デキストロースを腹膜内に（２〜３ｇ／ｋｇ）又は経口的に（３〜５ｇ／ｋｇ）投与する。ビヒクル処理マウスの１群に、陰性対照として生理食塩水を投与する。デキストロース投与の２０、４０、６０分後に採取した尾の出血から血糖レベルを測定する。ｔ＝０からｔ＝６０分の血糖変動のプロフィールを用いて、各処理の曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。生理食塩水を投与された対照に正規化されたＡＵＣデータから、各処理の阻害パーセント値を作製する。同様のアッセイをラットにおいて実施してもよい。本発明の化合物は、経口投薬後に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で活性である。
【０１５４】
以下のスキーム及び実施例において使用される略語：ａｑ．は、水性である；ＡＰＩ−ＥＳは、大気圧  イオン化−エレクトロスプレイ（質量スペクトル用語）である；ＡｃＣＮは、アセトニトリルである；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；ｄは、日である；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートである；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムである；ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）である；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩である；ＥＰＡは、エチレンポリアクリルアミド（プラスチック）である；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ｇは、グラムである；ｈは、時間である；Ｈｅｘは、ヘキサンである；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣ／ＭＳは、高圧液体クロマトグラフィー／質量スペクトルである；ｉｎ  ｖａｃｕｏは、減圧下での回転蒸発を意味する；ＩＰＡは、イソプロピルアルコールである；ＩＰＡＣ又はＩＰＡｃは、酢酸イソプロピルである；ＫＨＭＤＳは、カリウムヘキサメチルジシラジドである；ＬＣは、液体クロマトグラフィーである；ＬＣ−ＭＳは、液体クロマトグラフィー−質量スペクトルである；ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである；Ｍは、モル濃度である；Ｍｅは、メチルである；ＭｅＯＨは、メタノールである；ＭＨｚは、メガヘルツである；ｍｇは、ミリグラムである；ｍｉｎは、分である；ｍＬは、ミリリットルである；ｍｍｏｌは、ミリモルである；ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーである；ＭＳ又はｍｓは、質量スペクトルである；ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである；Ｎは、規定である；ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドである；ｎｍは、ナノメートルである；ＮＭＲは、核磁気共鳴である；ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンである；ＰｙＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである；Ｒｔは、保持時間である；ｒｔ又はＲＴは、室温である；ｓａｔ．は飽和である；ＴＥＡは、トリエチルアミンである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ＴＦＡＡは、トリフルオロ酢酸無水物である；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＴＬＣ又はｔｌｃは、薄層クロマトグラフィーである。
【０１５５】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下のスキーム及び実施例に示されている。出発原料は、市販されているか、文献における既知手順又は示されるように製造される。本発明は、上記で定義される構造式Ｉの化合物の調製方法をさらに提供する。いくつかの場合には、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進するよう、又は不要な反応生成物を避けるよう、変えてもよい。以下の実施例は、単に例示目的で提供され、開示される発明に限定するものと解釈されるべきではない。すべての温度は、特に断りのない限り摂氏温度である。
【０１５６】
【化７】
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【０１５７】
スキーム１では、マンニッヒ反応において、置換されたインドール１Ａを、ジメチルアミン及びパラホルムアルデヒドを用いて処理して、３−アミノメチル−インドール１Ｂを形成する。１Ｂの、ニトロエステル１Ｃとの反応によって、３−（インドール−３−イル）−２−ニトロ−プロピオン酸エチルエステル１Ｄが得られ、これをトリプトファン誘導体１Ｅに還元する。１Ｅ中のアミンのアシル化及びその後の得られたエステル１Ｆの加水分解によって、適切に保護されたトリプトファン誘導体１Ｇが得られる。キラルカラムクロマトグラフィーによる１Ｆ又は１Ｇの異性体の分割によって、＊炭素での個々のエナンチオマーが得られる。
【０１５８】
【化８】
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【０１５９】
スキーム２では、無水酢酸及び酢酸の存在下、置換されたインドール２Ａを、Ｌ−セリンと反応させて、トリプトファン２Ｂを形成する。アミドの加水分解によって、所望のエナンチオマー２Ｃが得られる。Ｂｏｃ保護基を用いるアミン２Ｃの保護によって、Ｂｏｃアミン２Ｄが得られる。
【０１６０】
【化９】
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【０１６１】
スキーム３では、還流エタノール中で、置換されたトリプトファンエステル３Ａ（スキーム１及び２に概説される方法にしたがって調製された）を、ヒドラジンと反応させ、ヒドラジド３Ｂが得られる。このヒドラジドを、チオイミデート誘導体とともにエタノール中で還流し、ラセミ体トリアゾール３Ｃが得られ、これをキラルカラムクロマトグラフィーによってエナンチオマー３Ｄ及び３Ｅに分割する。強酸の存在下でＢｏｃ基を除去して、アミン３Ｆ及び３Ｇを得てもよい。
【０１６２】
【化１０】
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【０１６３】
スキーム４では、置換トリアゾリル−トリプタミン誘導体４Ａを、ピクテ−スペングラー環化においてアルデヒド又はケトン４Ｂと反応させ、所望のβ−カルボリン生成物４Ｃを得る。
【０１６４】
【化１１】
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【０１６５】
テトラヒドロフラン−２−オン−４−カルボキシアルデヒド
ステップＡ：４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−オン。標題化合物を、文献（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．３８：２９１９−２９１１，  １９８２．）に記載される方法にしたがって、テトラヒドロフラン−２−オン−４−カルボン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６２，（ｄｄ，１Ｈ）、２．４０，（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１６６】
ステップＢ：テトラヒドロフラン−２−オン−４−カルボキシアルデヒド。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン−２−オン（２００ｍｇ、１．７２２  ｍｍｏｌ）の溶液に、デスーマーチンペルヨージナン（８０４ｍｇ、１．８９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物に炭酸水素ナトリウム（１４４７ｍｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（２７２３ｍｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに１５分間撹拌した。懸濁液を硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を最小容量に濃縮し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、δ９．７４ｐｐｍにアルデヒドシングレットを示した。この粗生成物をさらなる精製を行わずにその後の反応において使用した。
【０１６７】
【化１２】
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【０１６８】
４−（メトキシメチレン）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
ステップＡ：２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−カルボン酸メチルエステル。１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ダニシェフスキーのジエン（５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を、ピルビン酸メチル（３．１１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（５０ｍＬ）とともに入れた。混合物を撹拌し、その間に、ＺｎＣｌ２の溶液（エーテル中、１Ｍ溶液、２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。次いで、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＰＬＣ（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中、５〜５０％酢酸エチル）によって精製し、生成物を透明の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，１Ｈ）、１．７１，（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
ステップＢ：２−メチル−テトラピラン−４−オン−２−カルボン酸メチルエステル。ステップＡから得た２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン−２−カルボン酸メチルエステル（３．５４ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２．２１４ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２バルーンに付けた。懸濁液を室温で４時間撹拌した。反応物を濾過して触媒を除去した。触媒をＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、２−メチル−テトラピラン−４−オン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
ステップＣ：４−（メトキシメチレン）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル。（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７．７１ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の懸濁液を、−２０℃に冷却し、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（１８．００ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ステップＢから得た２−メチル−テトラピラン−４−オン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃへのヘキサン勾配）によって、４−（メトキシメチレン）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステルが、二重結合異性体の１：１混合物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）における特徴的ピーク：１つの異性体  δ５．９３（ｓ，１Ｈ）、ほかの異性体  ５．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
【化１３】
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【０１７２】
イソチアゾール−４−カルボキシアルデヒド
ステップＡ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソチアゾール−４−カルボキサミド。イソチアゾール−４−カルボン酸（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０６０ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（０．８１３ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。得られた酸塩化物溶液を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミンヒドロクロリド及びＫ２ＣＯ３（４．８２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の水１０ｍＬ中の冷溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソチアゾール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
ステップＢ：イソチアゾール−４−カルボキシアルデヒド。ステップＡから得た粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソチアゾール−４−カルボキサミド（０．９１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液を、ＤＩＢＡＬ（１５．８５ｍＬ、１５．８５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、−７８℃で３時間維持した。−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）の滴下によって反応物をクエンチし、室温に加温し、次いで、一晩冷却維持した。混合物を水及びエーテルで希釈し、ロシェルの塩（６ｇ）を用いて処理し、室温で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発し、イソチアゾール−４−カルボキシアルデヒドを得て、これをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
【化１４】
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【０１７５】
２−エトキシ−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−エタノン
ステップＡ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−エトキシアセトアミド。エトキシ酢酸（４．５４ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３７２ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）中の溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（５．０５ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。得られた酸塩化物溶液を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミンヒドロクロリド及びＫ２ＣＯ３（２９．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の水４０ｍＬ中の冷却溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルを用いて２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−エトキシアセトアミドを得て、これをＣＨ２Ｃｌ２対アセトン勾配を用いて溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｑ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０１７６】
ステップＢ：２−エトキシ−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−エタノン。０℃で、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、８．００ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−エトキシアセトアミド（ステップＡの生成物、３．１８ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１．５時間かけて室温にゆっくりと加温した。反応物を、−７８℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下することによってクエンチした。反応物を室温に加温し、冷蔵で一晩保存した。次いで、反応物を、冷１Ｎ  ＨＣｌを用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて４回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、２−エトキシ−１−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−エタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｑ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０１７７】
【化１５】
2012507531.tif 000017
【０１７８】
１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアルデヒド
ステップＡ：３−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン。１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１７９ｍＬ、１．２８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を氷浴中で冷却した。クロロギ酸エチル（０．１６８ｍＬ、１．２８１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生成された沈殿及び混合物を、氷浴温度で１５分間撹拌した。水（１．０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた結果、激しいガス発生が生じた。氷浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。いくらかの水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１回）で洗浄した。生成物は水溶性であるとわかった。水層を蒸発乾固させ、ＣＨ２Ｃｌ２を用い、撹拌しながら１５分間粉砕した。混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２を用い、撹拌しながら１０分間再処理した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、蒸発乾固した。得られた残渣を、真空下、室温で乾燥させ、粗生成物を無色のオイルとして得た。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１２：８：２で溶出することによるシリカゲル（１  １／４”ｘ３  ３／４”）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンを、無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：空隙容量（０．３６分）でのＵＶ曲線での単一ピーク；ＭＳ１００％ピークは、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３である。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δＣＨ２−Ｏ（ｄ４．３１，ｓ，２Ｈ）、Ｎ−ＣＨ３（ｄ３．４，ｓ，３Ｈ）、ＣＨ２の環（ｄ２．５４，ｍ，４Ｈ）、ＯＨ＋Ｈ２Ｏ（ｄ２．２，ブロードな基線のピーク，約２Ｈ）。
【０１７９】
ステップＢ：１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアルデヒド。塩化オキサリル（３８２μＬμｌ、４．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解し、−７０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（６１９μＬμｌ、８．７３ｍｍｏｌ）を、数分かけて加えた結果、激しいガス発生が生じた。反応混合物を、−７０℃で２０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン（５６４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて加えた。生成された沈殿及び混合物を、−７０℃でさらに４０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．７６ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、少量の水を幾分かの食塩水とともに加えた。層を分離し、水層を少量のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ濾過し、回転蒸発によって濃縮した。得られた生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１２：８：２）で溶出するシリカゲル（１  １／４”  ｘ  ３  １／２”）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアルデヒドを、淡黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  Ｒｔ＝０．６４分でのＵＶ曲線での単一ピーク。ＭＳ１００％ピークは、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４１である。
【０１８０】
【化１６】
2012507531.tif 000018
【０１８１】
１−メチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルケトン。
０℃で、１−メチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中、２．０Ｍ、８．００ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（中間体４、ステップＡの調製について記載された手順に従って、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸の酸塩化物及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミン塩酸塩から調製した）（３．２１ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１．５時間かけて室温にゆっくりと加温した。次いで、反応物を−７８℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくりと滴下することによってクエンチした。得られた混合物を室温に加温し、次いで、冷蔵庫中で一晩保存した。次いで、反応物を冷１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中、１０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１−メチル−ピラゾール−４−イル５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルケトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
【化１７】
2012507531.tif 000019
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマート及びｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマート
ステップＡ：１−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。５００ｍＬの一口丸底フラスコに、４−シアノインドール（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン−塩酸塩（８．６０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．２７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）及び１−ブタノール（１００ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を、撹拌し、還流に１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ、１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
ステップＢ：エチル３−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ニトロプロパノアート。５００ｍＬの三口丸底フラスコに、１−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ステップＡの生成物、７．０１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、エチル２−ニトロアセテート（６．５６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）及びキシレン（１００ｍＬ）を入れた。フラスコに冷却器、窒素入口及び隔壁を備えた。次いで、混合物を、定常窒素フロースルーとともに還流に１５時間一晩加熱した。室温に冷却した後、固体生成物が沈殿し、この固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、エチル３−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ニトロプロパノアートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１８５】
ステップＣ：４−シアノ−トリプトファンエチルエステル。５００ｍＬの一口丸底フラスコに、エチル３−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ニトロプロパノアート（ステップＢの生成物、８．３３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、亜鉛（１３．２７ｇ、２０３ｍｍｏｌ）及び酢酸（８０ｍＬ）を入れた。混合物を７０℃の油浴中で１時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で分配した。多量のＺｎ（ＯＨ）２が形成され、従って、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、その後、抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−シアノ−トリプトファンエチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ステップＤ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−トリプトファンエチルエステル。５００ｍＬの一口丸底フラスコに、エチル４−シアノ−トリプトファナート（ステップＣの生成物、７．４６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（５．８６ｇ、５８ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、Ｂｏｃ無水物（６．３３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物をさらに２０時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、濃縮し残渣を得た。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（３：２）から結晶化し、所望の生成物を得た。母液を濃縮し、ＭＰＬＣによって精製し、さらなる生成物Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−トリプトファンエチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１３ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．８８（２Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１８７】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−ヒドラジノ−２−オキソエチル｝カルバマート。１００ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−トリプトファンエチルエステル（ステップＤの生成物、３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（２．６９ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）を入れた。混合物を、撹拌しながら還流下２時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をトルエン（２×）とともに共沸し、粗ｔｅｒｔ−ブチル１−［（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−ヒドラジノ−２−オキソエチル｝カルバマートを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋（０．９５ｍｉｎ）。
【０１８８】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマート。１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−２−ヒドラジノ−２−オキソエチル｝カルバマート（ステップＥの生成物、１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及び４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドチオ酸メチルエステル（１．３２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、還流下２日間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、Ｂｏｃ基の消失を示した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、続いて、Ｂｏｃ無水物及びトリエチルアミンで処理した。混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、生成物がＢｏｃ保護されていると示した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、ＭＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマートを、エナンチオマーの混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１３ｍｉｎ）。
【０１８９】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマート及びｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマート。ｔｅｒｔ−ブチル｛２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマートのエナンチオマーの混合物（ステップＦの生成物、１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノールに溶解し、ヘプタン中、２０％イソプロパノールを用いるキラルＡＤカラムによって分割した。より速く溶出するエナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマートが、２１．１分の保持時間で溶出された。遅く溶出するエナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１ｓ）−２−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマートが、３１．１分の保持時間で溶出された。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１３ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（２Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）７．１９（５Ｈ，ｍ）、５．２２（１Ｈ，ｔ，）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
表１中の中間体は、シアノ−インドール又はシアノ−トリプトファンを適宜置換されたインドール又はトリプトファン誘導体と置換して、中間体７の調製について記載される方法によって調製した。個々のエナンチオマーは、中間体７、ステップＧに記載されるようにキラルクロマトグラフィーによって分離した。
【０１９１】
【表１】
2012507531.tif 000020
【０１９２】
本発明の化合物は、以下の実施例に従って調製され、これは単に例示目的で提供され、開示される本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１９３】
実施例１
【０１９４】
【化１８】
2012507531.tif 000021
【０１９５】
（３Ｒ）−６−クロロ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン  ２５ｍＬの密閉試験管に、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−４（フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝カルバマート（中間体９、０．１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）及びＨＣｌ（１６Ｍ、０．５ｍＬ）を入れた。混合物を、４０℃で３０分間加熱し、次いで、濃縮すると、残渣が得られた。この残渣に、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（０．０５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、テトラエチルオルトシリケート（０．０９１ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、窒素を２回補充し、次いで、キャップを密閉した。次いで、反応物を９５℃に一晩加熱し、次いで冷却し、１０％ＮａＣＯ３を用いてクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過した。得られた濾液を、酢酸エチル及び水で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、濃縮し、粗生成物を、ジアステレオマーの混合物として得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製し、２種のジアステレオマーを分離し、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１２ｍｉｎ）、及び１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，Ｄ１）δ（ｐｐｍ）：８．０４（２Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｔ，）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）を特徴とする、ジアステレオマーＤ１（より極性の低いジアステレオマー）（１Ｓ、３Ｒ）−６−クロロ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン；及びＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．１２ｍｉｎ）及び１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，Ｄ２）δ（ｐｐｍ）：８．０４（２Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｔ，）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）を特徴とするジアステレオマーＤ２（より極性の高いジアステレオマー）（１Ｒ，３Ｒ）−６−クロロ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンを得た。
【０１９６】
表２中の実施例２〜７９の化合物は、フェニルイミダゾリルクロロ−インドール誘導体を、適宜置換されたインドール又はトリプトファン誘導体と置換して、実施例１の化合物の調製について記載される方法によって調製した。表２中のジアステレオマー１及びジアステレオマー２は、キラルカラムクロマトグラフィーによって、対応するジアステレオマーの混合物から分離した。化合物及び化合物のジアステレオマーの混合物の保持時間は、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｅ）又はエレクトロスプレーイオン化法質量分析（Ｍ＋Ｈ）によって決定した。
【０１９７】
【表２−１】
2012507531.tif 000022
【０１９８】
【表２−２】
2012507531.tif 000023
【０１９９】
【表２−３】
2012507531.tif 000024
【０２００】
【表２−４】
2012507531.tif 000025
【０２０１】
【表２−５】
2012507531.tif 000026
【０２０２】
【表２−６】
2012507531.tif 000027
【０２０３】
【表２−７】
2012507531.tif 000028
【０２０４】
【表２−８】
2012507531.tif 000029
【０２０５】
【表２−９】
2012507531.tif 000030
【０２０６】
【表２−１０】
2012507531.tif 000031
【０２０７】
【表２−１１】
2012507531.tif 000032
【０２０８】
【表２−１２】
2012507531.tif 000033
【０２０９】
【表２−１３】
2012507531.tif 000034
【０２１０】
【表２−１４】
2012507531.tif 000035
【０２１１】
【表２−１５】
2012507531.tif 000036
【０２１２】
【表２−１６】
2012507531.tif 000037
【０２１３】
【表２−１７】
2012507531.tif 000038
【０２１４】
【表２−１８】
2012507531.tif 000039
【０２１５】
【表２−１９】
2012507531.tif 000040
【０２１６】
【表２−２０】
2012507531.tif 000041
【０２１７】
【表２−２１】
2012507531.tif 000042
【０２１８】
【表２−２２】
2012507531.tif 000043
【０２１９】
【表２−２３】
2012507531.tif 000044
【０２２０】
【表２−２４】
2012507531.tif 000045
【０２２１】
【表２−２５】
2012507531.tif 000046
【０２２２】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、実施例の任意の５０ｍｇの化合物を、十分に微粉化されたラクトースを用いて、サイズＯハードゼラチンカプセル剤に詰め、総量５８０〜５９０ｍｇを提供するよう製剤する。
【０２２３】
本発明の化合物の経口組成物の第２の具体的な実施態様として、実施例の任意の化合物の１００ｍｇ、微晶質セルロース（１２４ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ）及び無水未製粉リン酸水素カルシウム（１２４ｍｇ）を、ブレンダー中で完全に混合し；次いで、ブレンダーに、ステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）及びナトリウムステアリルフマラート（１２ｍｇ）を加え、混合し、混合物を、直接打錠のためにロータリータブレットプレスに移す。得られた錠剤は、場合によりテイストマスキングのためにＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルムコートしてもよい。
【０２２４】
本発明は、その具体的な実施態様に関連して記載され、例示されているが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変法、改変及び置換を行ってもよいということを理解するであろう。例えば、本明細書において上記で示される好ましい用量以外の有効投与量が、特定の症状について治療されているヒトの応答性の変動の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される薬理反応は、選択される特定の活性化合物又は薬学的担体があるかどうか、並びに使用される製剤の種類及び投与方法に従って、またそれに応じて変わり得、結果におけるこのような予想される変動又は相違は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、このような特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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