(57)【要約】  本発明は、場合により、その薬学的に許容しうる塩の形である式（Ｉ）のダビガトランエテキシラートの使用および腫瘍の処置のための新規医薬製剤に関する。
2012500244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍、特に悪性固形腫瘍または悪性軟部組織腫瘍の処置のための医薬としての、場合により、その互変異性体およびその薬学的に許容しうる塩の形である式Ｉ：
【化４】
2012500244.tif 000007
の化合物。
【請求項２】
薬学的に許容しうる塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロラクタート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、および、ヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロマレアート、ヒドロフマラート、およびヒドロメタンスルホナートから選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＰＡＲ高度発現および／または間質におけるＰＡＲ発現を有する悪性腫瘍の処置のための医薬としての、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍の処置のための医薬としての、請求項１、２または３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ＰＡＲ高度発現および／または間質におけるＰＡＲ発現を有し、膵臓腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳管癌および小葉癌、胃腺癌、食道腺癌、卵巣腺癌、頭頸部扁平上皮癌（Ｈ＆ＮＳＣＣ）、結腸直腸腺癌、および、前立腺癌から選択される悪性腫瘍の処置のための医薬としての、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
腫瘍、特に悪性固形腫瘍または悪性軟部組織腫瘍の処置のための医薬組成物の調製のための、請求項１または２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または、肝臓の領域に発見される腫瘍の処置のための医薬の調製のための、請求項６記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、場合により、その薬学的に許容しうる塩の形である式Ｉ：
【０００２】
【化１】
2012500244.tif 000003
のダビガトランエテキシラートの新規用途、および、本目的に使用しうる新規医薬製剤に関する。
【０００３】
本発明の背景
式１の化合物は、先行技術により周知であり、国際公開公報第９８／３７０７５号において最初に開示された。それは、例えば、手術後の深部静脈血栓症の予防、および、脳卒中の予防、特に、心房細動患者における脳卒中の予防に使用できる、強力なトロンビン阻害剤である。
【０００４】
本発明は、腫瘍の処置のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００５】
本発明の詳細な説明
本発明は、場合により、その互変異性体、およびその薬学的に許容しうる塩の形の式Ｉ：
【０００６】
【化２】
2012500244.tif 000004
の化合物の、腫瘍の処置のための医薬組成物の調製のための使用に関する。
【０００７】
ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロラクタート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート、およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロマレアート、ヒドロフマラート、および、ヒドロメタンスルホナートから選択される酸付加塩が含まれる。塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、安息香酸および酢酸の塩が特に好ましい。本発明によれば、メタンスルホン酸の塩（場合により、メシラートとも称される）が、本発明の範囲内において非常に重要である。
【０００８】
ダビガトランエテキシラートの酸付加塩、特にメタンスルホン酸塩は、例えば、国際公開公報第０３／０７４０５６号に開示されている。そのメタンスルホン酸塩の特定の多形体ＩおよびＩＩ、またはその半水化物もまた先行技術（国際公開公報第２００５／０２８４６８号）により周知である。本発明は、式Ｉの化合物の塩の溶媒和物および水和物の使用を含む。
【０００９】
式Ｉの化合物の活性成分は、ダビガトランと称され、下記の式ＩＩ：
【００１０】
【化３】
2012500244.tif 000005
で示される。
【００１１】
本発明による使用には、腫瘍の処置のための、式ＩＩの化合物の使用が含まれる。
【００１２】
本発明によれば、悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または悪性軟部組織腫瘍の治療のための医薬組成物の調製のための、ダビガトランエテキシラートＩの使用が好ましい。悪性軟部組織腫瘍は、線維腫および肉腫から選択される。本発明によれば、悪性固形腫瘍の処置のための医薬組成物の調製のための、ダビガトランエテキシラートＩの使用が特に好ましい。
【００１３】
トロンビン受容体、ＰＡＲ（選択的にＰＡＲ１であるが、排他的にＰＡＲ１ではない）は、in silico分析を用いるｍＲＮＡ発現の試験において、その正常組織対応物と比較して、多くの腫瘍細胞（細胞株および腫瘍生検）でアップレギュレートされている（GeneLogic、社内データ）。ＰＡＲ受容体のより高い発現に基づいて選択された腫瘍タイプには、膵臓腺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、乳管癌および小葉癌、胃腺癌、食道腺癌、卵巣腺癌、頭頚部扁平上皮癌（Ｈ＆ＮＳＣＣ）、結腸直腸腺癌、ならびに前立腺癌が含まれる。
【００１４】
本発明によれば、高ＰＡＲ発現および／または間質におけるＰＡＲ発現を有する上記の悪性腫瘍の処置のための医薬組成物の調製のための、ダビガトランエテキシラートＩの使用が特に重要である。
【００１５】
本発明によれば、膵臓、腎臓および胸部における上記の悪性腫瘍、または間質におけるＰＡＲの高度発現を有する腫瘍の処置のための医薬組成物の調製のための、ダビガトランエテキシラートＩの使用が特に重要である。
【００１６】
本発明は、さらに悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または悪性軟部組織腫瘍の処置のための医薬としてのダビガトランエテキシラートＩに関する。悪性軟部組織腫瘍は、線維腫および肉腫から選択される。本発明によれば、悪性固形腫瘍の処置のための医薬としてのダビガトランエテキシラートＩの使用が特に好ましい。
【００１７】
本発明によれば、ＰＡＲの高度発現および／または間質におけるＰＡＲ発現を有する上記の悪性腫瘍の処置のための医薬としてのダビガトランエテキシラートＩの使用が特に重要である。本発明によれば、ダビガトランエテキシラートＩは、膵臓、腎臓および乳房における上記の悪性腫瘍または間質におけるＰＡＲの高度発現を有する腫瘍の処置のための医薬として特に重要である。
【００１８】
本発明によれば、薬物療法を実施するために、一日あたり、好ましくは、５０から４００mgの間の、特に好ましくは、７５から３５０mgの式Ｉの化合物が投与される。一日あたり、特に好ましくは、１１０〜３００mgの、さらに好ましくは、１５０〜２２０mgの化合物Ｉが投与される。
【００１９】
式Ｉの化合物は、好ましくは、例えば、国際公開公報第０３／０７４０５６号に記載されているような多粒子状医薬製剤を用いて投与される。国際公開公報第０３／７４０５６号の図１は、適当なペレットの断面によって、好ましい医薬組成物の概略的構造を示す。このペレットのほぼボール状／球状のコア領域は、薬学的に許容しうる有機酸、好ましくは、酒石酸を含む／からなる。そして、いわゆる分離層と呼ばれる活性成分を含む層から酸のコアを分離する層が続く。分離層は、次に、再び球状の殻の形状である活性成分層に包まれ、更に、ペレットの耐摩耗性および保存安定性を高めるコーティングで覆われてもよい。
【００２０】
本発明によれば、好ましく使用されるこの種のペレット製剤の調製は、一連の部分的工程を特徴とする。第一に、コア１が薬学的に許容しうる有機酸から調製される。本発明の範囲内において、酒石酸がコア１の調製に使用される。このようにして得られたコア物質１は、次いで、分離懸濁液２を噴霧することによって、いわゆる分離酒石酸コア３に変換される。調製されたダビガトラン懸濁液４は、１以上の処理工程におけるコーティング工程によって、これらのコートされたコア３に噴霧される。このように得られた活性物質ペレット５は、次いで適当なカプセルに封入される。
【００２１】
次に続く実験の節では、本発明により特に好ましく使用される医薬製剤の調製を要約する。
【００２２】
実施例１  −  スターターペレットの調製
凹底と撹拌機を備えた標準的な混合容器内で、４８０kgの水を５０℃まで加熱し、撹拌しながら１２０kgのアカシア（アラビアゴム）を添加する。透明な溶液が得られるまで一定温度で撹拌を続ける。透明溶液が得られた時点で（通常１〜２時間後）、撹拌しながら６００kgの酒石酸を添加する。酒石酸は一定温度で添加し、撹拌を続ける。添加終了後、混合液をさらに約５〜６時間撹拌する。
【００２３】
１０００kgの酒石酸を、ゆっくりと回転している（３回転／分）噴霧・粉末添加装置を備えた無孔水平パン（unperforated horizontal pan）（例えばDriamat 2000/2.5）に添加する。噴霧開始前に、酸の試料をスクリーニング分析用に採取する。問題の酸は、粒径０．４〜０．６mmの範囲の酒石酸粒子である。
【００２４】
上記方法で得られた酸ゴム溶液を、このように提供された酒石酸粒子上に噴霧する。噴霧の間、供給される空気の量を、１０００m3/h、３５〜７５℃に調節する。差圧は２ミリバール、パンの回転速度は、９回転／分である。ノズルは、中身より３５０〜４５０mmの距離に調整すべきである。
【００２５】
酸ゴム溶液を、代替的に、以下の工程で噴霧する。約４．８kgの酸ゴム溶液を粒径０．４〜０．６mmの酒石酸粒子上に噴霧し、溶液を分配後、約３．２kgの酒石酸粉末を湿気を帯びた酒石酸粒子に振りかける。問題の酒石酸粉末は、粒径が５０ミクロン未満の微細な酒石酸粒子からなる。全部で８００kgの酒石酸粉末が必要である。上記酒石酸粉末を振りかけ、分配した後、噴霧物質を、製品温度が約４０℃に達するまで乾燥させる。次いで、酸ゴム溶液の噴霧を行う。
【００２６】
これらのサイクルを、酸ゴム溶液を使い切るまで繰り返す。その過程が終了した時点で、酸ペレットを、３rpmで２４０分間、パン中で乾燥させる。乾燥終了後のケーキングを防ぐために、断続的なプログラムを毎時３分間３rpmで実行する。本例では、これは、パンを１時間おきに３分間３rpmで回転させ、その後、放置することを意味する。次いで、酸ペレットを、乾燥装置に移す。その後、６０℃で４８時間乾燥させる。最後に、粒径分布をスクリーニング分析により決定する。直径０．６〜０．８mmの粒径が生成物に対応する。この画分は、８５％を超えている必要がある。
【００２７】
実施例２  −  スターターペレットの分離
分離懸濁液を調製するために、６６６．１（３４７．５）kgのエタノールを混合容器に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３３．１（１７．３）kg）を約６００rpmで撹拌しながら添加し、溶解させる。その後、同様の条件下、０．６（０．３）kgのジメチコンを添加する。使用の直前に、タルク（３３．１（１７．３）kg）を、再度撹拌しながら添加し、懸濁する。
【００２８】
酸ペレット１２００（６００）kgをコーティング装置（例えば、GS-Coater Mod. 600/Mod. 1200）に注入し、回転するパン中、数時間続く連続的な噴霧過程において、１２００kgの混合物の場合には３２kg/h、６００kgの混合物には２１kg/hの噴霧速度で、上記の分離懸濁液をその中に噴霧する。ペレットも７０℃以下の温度で供給空気により連続的に乾燥させる。
【００２９】
GS-Coaterを空にした後、分離スターターペレットをスクリーニングにより分画する。直径１．０mm以下の生成物画分を保存し、さらに使用する。
【００３０】
実施例３  −  ダビガトランエテキシラート懸濁液の調製
２６．５kgのヒドロキシプロピルセルロースを、プロペラ撹拌機を取り付けた１２００リットルの混合容器中の７２０kgのイソプロパノールに添加し、混合液を完全に溶解するまで（約１２〜６０時間；約５００rpm）撹拌する。溶液が透明になった時点で、１３２．３kgのダビガトランエテキシラートメタンスルホナート（多形体Ｉ）を撹拌しながら（４００rpm）添加し、混合液をさらに約２０〜３０分間撹拌する。その後、２１．１５kgのタルクを一定の撹拌速度で添加し、同じ速度でさらに約１０〜１５分間継続して撹拌する。上記の過程は、好ましくは、窒素雰囲気下で実施する。
【００３１】
形成されたすべての固まりを、UltraTurrax撹拌機を使用し、ホモジナイズにより破壊する（約６０〜２００分間）。懸濁液の温度は、全製造過程にわたり３０℃を超えてはならない。
【００３２】
懸濁液は、沈殿が確実に起きないように、さらなる過程の準備ができるまで撹拌する（約４００rpm）。
【００３３】
懸濁液を３０℃未満で保存する場合、最大でも４８時間以内にさらなる処理をしなければならない。例えば、懸濁液を製造し、２２℃で保存する場合、６０時間以内にさらなる処理をしなければならない。
【００３４】
実施例４  −  ダビガトランエテキシラート活性物質ペレットの調製
無孔容器を備えた水平パンを使用する（GS Coater Mod. 600）。流動床法と対照的に、「上方噴霧」（top-spray）法により、回転パン中、ペレットの流動床に懸濁液を噴霧する。それは、直径１．４mmのノズルを通して噴霧される。乾燥空気は、ペレット床に、いわゆる浸漬回転翼（immersion blade）を介して入れられ、塗工機の後壁の開口部を介して搬送される。
【００３５】
実施例２により得られた酒石酸ペレット３２０kgを水平パンに入れ、ペレット床を加熱する。生成物の温度が４３℃に達した時点で、噴霧を開始する。実施例３により事前に調製された９００kgの懸濁液を、噴霧速度２０kg/hでまず２時間、その後、２４kg/hで噴霧する。懸濁液を常に撹拌する。供給される空気の温度は最高でも７５℃とする。供給される空気の量は約１９００m3/hとする。
【００３６】
その後、ペレットを、水平パン（５回転／分）中、空気流入温度が少なくとも３０℃、最高で５０℃、空気流入量が５００m3/hで、約１〜２時間乾燥させる。
【００３７】
このように得られた３２５kgのペレットを、その後、再度水平パンに入れ、４３℃まで加熱する。実施例３により事前に調製された懸濁液９００kgを、噴霧速度２０kg/hでまず２時間、その後、２４kg/hで噴霧する。懸濁液を常に撹拌する。供給される空気の温度は最高で７５℃とする。供給される空気の量は約１９００m3/hとする。
【００３８】
その後、ペレットを、水平パン（５回転／分）中、空気流入温度が少なくとも３０℃、最高で５０℃、空気流入量が５００m3/hで、約１〜２時間乾燥させる。
【００３９】
乾燥したペレットを、その後、メッシュサイズ１．６mmの振動ふるいに通し、更なる過程に必要になるまで、乾燥剤入りの容器に保存する。
【００４０】
実施例５  −  処方の例
以下の処方例は、その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填することにより、実施例４により得られた活性物質ペレットから得られる：
【００４１】
【表１】
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【００４２】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための上記の医薬製剤の１つに関する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための、６０〜９０mgの、好ましくは、７０〜８０mgの、特に好ましくは、約７５mgの式Ｉのダビガトランエテキシラートを含む医薬製剤に関する。別の形態において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための、９０〜１３０mgの、好ましくは、１００〜１２０mgの、好ましくは、１０５〜１１５mgの、特に好ましくは、約１１０mgの式Ｉのダビガトランエテキシラートを含む医薬製剤に関する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための、６０〜９０mgの、好ましくは、７０〜８０mgの、特に好ましくは、約７５mgのメタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形の式Ｉのダビガトランエテキシラートを含む医薬製剤に関する。別の形態において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための、９０〜１３０mg、好ましくは、１００〜１２０mg、好ましくは、１０５〜１１５mg、特に好ましくは、約１１０mgのメタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形の式Ｉのダビガトランエテキシラートを含む医薬製剤に関する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための、メタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形の式Ｉのダビガトランエテキシラートに加えてヒドロキシメチルプロピルセルロースを含む医薬製剤に関する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための、メタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形の式Ｉのダビガトランエテキシラートに加えてジメチルポリシロキサンを含む医薬製剤に関する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための、メタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形の式Ｉのダビガトランエテキシラートに加えて、アラビアゴム、酒石酸、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ジメチルポリシロキサン、タルクおよびヒドロプロピルセルロース成分を含む医薬製剤に関する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置のための、メタンスルホン酸塩の多形体Ｉの形の式Ｉのダビガトランエテキシラートに加えて、アラビアゴム、酒石酸、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ジメチルポリシロキサン、タルクおよびヒドロプロピルセルロースのみを含む医薬製剤に関する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の処置の方法であって、式Ｉのダビガトランエテキシラートを、場合により、その互変異性体、その薬学的に許容しうる塩、その多形体、その溶媒和物、またはその水和物の形体で使用することを特徴とする方法に関する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、乳房、膵臓、卵巣、子宮、頸部、前立腺、肺、腸、食道、直腸、尿路、膀胱、胆嚢、胃、または肝臓の領域に発見される悪性腫瘍、特に悪性固形腫瘍または軟部組織腫瘍の治療の方法であって、式Ｉのダビガトランエテキシラートを上記の医薬製剤の一つの形として使用することを特徴とする方法に関する。
【国際調査報告】
2012500244.tif 000008
2012500244.tif 000009
2012500244.tif 000010