(57)【要約】本明細書では、抗ウイルス薬として有用であり、一般式（Ｉ）：2012522807.tif 000139      （Ｉ）（式中、変数Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は本明細書で規定される）を有するヒドロキシチエノキノロン類および関連化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩が開示される。本明細書で提供されるある化合物は、強力な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有し、特に、ＭＲＳＡ感染の治療に有効である。本発明はまた、ヒドロキシチエノキノロンを１つ以上の他の活性剤と共に含む医薬組成物、ならびに有効量のヒドロキシチエノキノロンまたは関連化合物を、微生物感染を患う動物に投与することにより、動物において微生物感染を治療する方法を提供する。
2012522807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2012522807.tif 000091
（式中、
Ｒ２はシアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、トリフルオロメチル、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒａ）２、またはトリフルオロメチルであり、Ｒａは、各事象で水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアリールから独立して選択され、
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｒ７はフェニルまたはＣ結合５〜６員部分不飽和複素環基であり、あるいは
Ｒ７は、１つの環または２つの縮合環、総数４から８つの環員を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２つの追加の環ヘテロ原子を含む、窒素結合ヘテロシクロアルキル基であり、あるいは
Ｒ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２つの追加の環ヘテロ原子を有し、メチレンまたはエチレン架橋で架橋された、窒素結合６員ヘテロシクロアルキル環であり、
Ｒ７の各々は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびアミノＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
（ｂ）はオキソ、アミノ、−ＣＯＮＨ２、少なくとも１つのヒドロキシもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノもしくはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（５員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはＲ１０−Ｏ−Ｎ＝（式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、あるいはＲ１３Ｒ１４Ｃ＝（式中、Ｒ１３はハロゲンであり、Ｒ１４はアミノＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、
ここで、オキソ、シアノおよび−ＣＯＮＨ２以外の（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換され、
Ｒ８はメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはピリジルであり、Ｒ９の各々は、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０から３つの置換基で置換され、あるいは、
Ｒ８およびＲ９は一緒になり、任意で必要に応じて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含み、任意で必要に応じて１つの炭素−炭素二重結合を含む６員環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ７は下記であり：
【化２】
2012522807.tif 000092
【化３】
2012522807.tif 000093
【化４】
2012522807.tif 000094
【化５】
2012522807.tif 000095
【化６】
2012522807.tif 000096
【化７】
2012522807.tif 000097
【化８】
2012522807.tif 000098
【化９】
2012522807.tif 000099
【化１０】
2012522807.tif 000100
【化１１】
2012522807.tif 000101
【化１２】
2012522807.tif 000102
【化１３】
2012522807.tif 000103
【化１４】
2012522807.tif 000104
【化１５】
2012522807.tif 000105
【化１６】
2012522807.tif 000106
【化１７】
2012522807.tif 000107
【化１８】
2012522807.tif 000108
【化１９】
2012522807.tif 000109
【化２０】
2012522807.tif 000110
【化２１】
2012522807.tif 000111
【化２２】
2012522807.tif 000112
【化２３】
2012522807.tif 000113
【化２４】
2012522807.tif 000114
【化２５】
2012522807.tif 000115
【化２６】
2012522807.tif 000116
または
【化２７】
2012522807.tif 000117
Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｈは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｋは独立して水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここでＲｇ、およびＲｈ、およびＲｋは、水素以外である場合、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換され、
ＲｍはＣ１〜Ｃ２アルキルまたはピペラジンであり、
Ｒｐはヒドロキシ、アミノ、または１つのヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒｑはアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、トリフルオロメチル、またはトリアゾリルであり、
Ｒｘは水素またはハロゲンであり、
ＲｙおよびＲｚの１つはハロゲンであり、もう１つはアミノＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｎは３から７の整数であり、
ｖは１、２、または３であり、
Ｒ１１はアミノまたはアミノＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１２は水素またはアミノＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になり３から５員のシクロアルキル基または３から５員の、単一の窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
下記式の、請求項１記載の化合物または塩。
【化２８】
2012522807.tif 000118
【請求項４】
Ｒ５は水素であり、Ｒ６はフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はシアノ、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＲｂであり、ここで、ＲｂはＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、Ｒ５は水素である、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２はシアノ、−ＣＯＮＨ２、またはアセチルである、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ２はアセチルである、請求項６記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ８はメトキシであり、Ｒ９はシクロプロピルである、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ７は、１つの環または２つの縮合環、総数４から８つの環員を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２つの追加の環ヘテロ原子を含む、窒素結合ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ７は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびアミノ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から選択され、
（ｂ）はオキソ、シアノ、少なくとも１つのヒドロキシもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（モノもしくはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（５員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｎ＝（式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、およびＲ１３Ｒ１４Ｃ＝（式中、Ｒ１３はフルオロであり、Ｒ１４はアミノＣ１〜Ｃ２アルキルである）から選択され、
ここで、オキソ、−ＣＯＮＨ２およびシアノ以外の（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換される、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ７は、４から６つの環員の１つの環を有し、唯一の追加のヘテロ原子は０または１つの窒素原子である窒素結合ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ７は、（ａ）から独立して選択される０、１、または２つの置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から選択され、
（ｂ）は−ＣＯＮＨ２、少なくとも１つのシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、トリアゾリル、（モノもしくはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｎ＝（式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）、およびＲ１３Ｒ１４Ｃ＝（式中、Ｒ１３はフルオロであり、Ｒ１４はアミノメチルである）から選択され、
ここで、−ＣＯＮＨ２以外の（ｂ）の各々は、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される０から２つの置換基で置換される、請求項９記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ７はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、またはテトラヒドロピリジルであり、あるいは
Ｒ７は０、１または２つの追加の環ヘテロ原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、メチレンまたはエチレン架橋で架橋された、窒素結合６員ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ７の各々は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびアミノＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
（ｂ）はオキソ、少なくとも１つのヒドロキシもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、およびピペリジニルから選択される、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項１２】
下記式の、請求項４記載の化合物または塩：
【化２９】
2012522807.tif 000119
（式中、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２、アセチル、またはシアノである）。
【請求項１３】
Ｒ２はアセチルである、請求項１２記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ７は、
【化３０】
2012522807.tif 000120
【化３１】
2012522807.tif 000121
【化３２】
2012522807.tif 000122
【化３３】
2012522807.tif 000123
【化３４】
2012522807.tif 000124
【化３５】
2012522807.tif 000125
【化３６】
2012522807.tif 000126
【化３７】
2012522807.tif 000127
【化３８】
2012522807.tif 000128
または
【化３９】
2012522807.tif 000129
であり、
ｖは１、２、または３であり、
Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｈは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｋは独立して水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここでＲｇ、およびＲｈ、およびＲｋは、水素以外である場合、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換され、
Ｒｐはヒドロキシ、アミノ、または１つのヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒｑはアミノ、−ＣＯＮＨ２、トリフルオロメチル、またはトリアゾリルであり、
Ｒｘは水素である、請求項１３記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ７は、
【化４０】
2012522807.tif 000130
【化４１】
2012522807.tif 000131
【化４２】
2012522807.tif 000132
【化４３】
2012522807.tif 000133
または
【化４４】
2012522807.tif 000134
である、請求項１３記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ７は、
【化４５】
2012522807.tif 000135
である、請求項１３記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒｋ、Ｒｇ、およびＲｈはすべて水素である、請求項１６記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ７は、
【化４６】
2012522807.tif 000136
【化４７】
2012522807.tif 000137
または
【化４８】
2012522807.tif 000138
である、請求項１３記載の化合物または塩。
【請求項１９】
（Ｒ）−メチル７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート、
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシチエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
メチル９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキシレート、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−２−ピバロイルチエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−ニトロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−（フェニルスルホニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
９−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
９−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−７−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
７−（４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
７−（４−アミノピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド、
９−シクロプロピル−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（３−（２−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−９−シクロプロピル−７−（３−（２−（エチルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｒ）−９−シクロプロピル−７−（３−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
１−（２−シアノ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−７−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（（４ａＳ，７ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｚ）−７−（３−（アミノメチル）−４−（メトキシイミノ）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
７−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−７−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
７−（（Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
１−（２−シアノ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（２Ｓ）−１−（２−シアノ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
（１Ｓ）−５−フルオロ−１−メチル−７，８−ジオキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−２，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］チエノ［２，３−ｂ］キノリン−９−カルボニトリル、
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
７−（（Ｒ）−３−（２−（２−シアノエチルアミノ）プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−７−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
４−（２−シアノ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−７−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド、
７−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３，４−ジオキソ−２，３，４，９−テトラヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
７−（４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
２−アセチル−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−アセチル−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシチエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
（Ｓ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−アセチル−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシチエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
（Ｓ）−７−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−プロピオニルチエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
７−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル、
２−アセチル−７−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシチエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン、
７−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド、または
２−アセチル−７−（３−（２−アミノ−１−フルオロエチリデン）ピペリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシチエノ［２，３−ｂ］キノリン−４（９Ｈ）−オン
である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物または塩を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の化合物または塩を患者に投与することを含む、患者においてＭＲＳＡ感染を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年４月３日に出願された米国特許仮出願第６１／１６６，３７１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本明細書では、抗菌薬として有用なヒドロキシチエノキノロン類および関連化合物が開示される。本明細書で提供されるある化合物は、強力な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有する。本明細書で提供される特定の化合物はまた、原核生物ＤＮＡ合成および原核生物繁殖の強力なおよび／または選択的な阻害剤である。本発明はまた、抗菌組成物、例えば１つ以上の担体、希釈剤、および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、唯一の活性剤としてヒドロキシチエノキノロンまたは関連化合物を含む、または１つ以上の他の活性剤、例えば、１つ以上の他の抗菌または抗真菌薬と共に、ヒドロキシチエノキノロンまたは関連化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、有効量のヒドロキシチエノキノロンまたは関連化合物を微生物感染を患う動物に投与することにより、動物において微生物感染を治療するための方法を提供する。本発明はまた、有効量のヒドロキシチエノキノロン類または関連化合物を適用することにより、微生物増殖および生存を阻止する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
抗菌化合物は、微生物、例えば細菌、原虫、マイコプラズマ、酵母、および真菌の増殖または繁殖を破壊または抑制することができる化合物である。抗菌化合物が作用するメカニズムは変化する。しかしながら、それらは一般に、１つ以上の下記様式で：細胞壁合成または修復を阻止することにより、細胞壁透過性を変化させることにより、タンパク質合成を阻止することにより、または核酸合成を阻止することにより機能すると考えられる。例えば、β−ラクタム抗菌薬は、細胞壁合成に関与する細菌中の必須のペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）を阻止する。キノロン類は、少なくとも一部は、ＤＮＡの合成を阻止する、よって細胞が複製するのを防止することにより作用する。
【０００４】
改善された抗菌薬を製造するための多くの試みでは、曖昧な結果が得られている。実際、抗菌活性の範囲、微生物抵抗性の回避および薬理学の観点から、真に臨床的に許容可能である抗菌薬はほとんど製造されていない。広域抗菌薬が継続して必要とされており、特に、耐性菌類に対して有効な抗菌薬が必要である。
【０００５】
病原菌は、いくつかの異なるメカニズム、例えば細菌酵素（例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン類を加水分解するβラクタマーゼ類）による抗生物質の不活性化；排出ポンプを用いた抗生物質の除去；突然変異および遺伝子組換えによる抗生物質の標的の修飾（例えば、淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）におけるペニシリン耐性）；および耐性標的を生成させるための外部源からの容易に伝達可能な遺伝子の獲得（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）におけるメチシリン耐性）を介して耐性を獲得することが知られている。ほぼ全ての市販の抗生物質に対し耐性を示すあるグラム陽性病原体、例えばバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）が存在する。
【０００６】
特に注目すべき耐性菌としては、メチシリン耐性およびバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、フルオロキノロン耐性大腸菌、セファロスポリン耐性好気性グラム陰性桿菌およびイミペネム耐性シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）が挙げられる。これらの生物は、院内感染の重大な原因となり、明らかに罹患率および死亡率の増加と関連する。増え続ける老齢の免疫不全患者は特に、これらの病原体による感染の危険がある。そのため、新規抗菌薬の開発に対する大きな満たされていない医学的必要性がある。近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染が、特に施設環境および病院において、より多くなっている。６０％までのブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）感染は、米国のいくつかの地域では、メチシリン耐性株に起因する。いくつかのＭＲＳＡ株は、かつてブドウ球菌感染に対する最後のとりでと考えられていた薬物であるバンコマイシンおよびゲンタマイシンの両方に対し、現在、耐性を示す。このように、ＭＲＳＡ株に対し有効な薬物が特に緊急に必要とされている。
【０００７】
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌に対し有効なキノリン化合物は、以前に同定されている。例えば、日本特許出願公開番号第０３−２２３２８９号を参照されたい。日本特許第０３−２２３２８９号は、ＭＲＳＡではなくＭＳＳＡに対し活性を有する化合物を開示する。一般に、キノロンおよびイソチアゾロキノロン化合物はＭＳＳＡよりもＭＲＳＡに対して、３２〜１２８倍活性が低い。このように、当業者は、日本特許第０３−２２３２８９号で記載されている化合物は、ＭＲＳＡに対して有効でないと予測するであろう。本発明者等は、思いがけなく、ＭＩＣアッセイにより測定するとＭＳＳＡよりもＭＲＳＡに対して４〜８倍しか活性が低くなく、よって、ＭＲＳＡ感染を治療するのにかなり有効であるヒドロキシチエノキノロン類のあるクラスを同定した。解明されていない、改善されたＭＳＳＡ／ＭＲＳＡ  ＭＩＣ比はまた、新しく発見された化合物の活性部位での作用または結合の別の様式を示唆する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平０３−２２３２８９号公報
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／０７１０８６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９５８６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＭＲＳＡに対して有効な薬物に対する要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は式Ｉ（下記で示す）のヒドロキシチエノキノロン化合物および関連化合物を提供する。本発明は、強力な、および／または選択的な抗菌、抗原虫、または抗真菌活性を有する式Ｉの化合物および関連化合物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉの化合物または関連化合物を１つ以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物または関連化合物を、微生物感染を患う患者に投与することにより、微生物感染、特に細菌および原虫感染を治療する方法を含む。これらの微生物感染としては細菌感染、例えば大腸菌感染、ブドウ球菌感染、特に、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）感染ならびに原虫感染、例えばクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）感染が挙げられる。本発明は特に、哺乳類、例えばヒト患者において微生物感染を治療する方法を含むが、他の動物、例えば、魚類、鳥類、爬虫類および両生類において微生物感染を治療する方法も含む。
【００１２】
治療方法は、式Ｉの化合物を単一の活性剤として投与する工程または式Ｉの化合物を１つ以上の他の治療薬、例えば抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、インターフェロンまたは他の免疫系修飾薬、排出ポンプ阻害剤、βラクタマーゼ阻害剤、抗炎症薬、または他の式Ｉの化合物と共に投与する工程を含む。
【００１３】
このように、式Ｉの化合物：
【化１】
2012522807.tif 000003
式Ｉ
およびその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。式Ｉにおいて、変数、例えば、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、下記で説明される定義を有する。
【００１４】
Ｒ２はシアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、トリフルオロメチル、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒａ）２、またはトリフルオロメチルであり、ならびにＲａは各事象で、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアリールから独立して選択される。
【００１５】
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００１６】
Ｒ６は水素またはハロゲンである。
【００１７】
Ｒ７はフェニルまたはＣ結合５〜６員部分不飽和複素環基であり、あるいは、
Ｒ７は１つの環または２つの縮合環、合計４から８つの環員を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２つの追加の環ヘテロ原子を含む、窒素結合ヘテロシクロアルキル基であり、あるいは
Ｒ７はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１または２つの追加の環ヘテロ原子を有し、メチレンまたはエチレン架橋で架橋された窒素結合６員ヘテロシクロアルキル基である。
【００１８】
Ｒ７の各々は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびアミノＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
（ｂ）はオキソ、アミノ、−ＣＯＮＨ２、少なくとも１つのヒドロキシもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（５員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはＲ１０−Ｏ−Ｎ＝（式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、またはＲ１３Ｒ１４Ｃ＝（式中、Ｒ１３はハロゲンであり、Ｒ１４はアミノＣ１〜Ｃ４アルキルである）であり、ここで、オキソ、シアノ、および−ＣＯＮＨ２以外の（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換される。
【００１９】
Ｒ８はメトキシまたはジフルオロメトキシである。
【００２０】
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、またはピリジルであり、Ｒ９の各々はアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される０から３つの置換基で置換される。
【００２１】
Ｒ８およびＲ９は一緒になり、任意で必要に応じてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含み、任意で必要に応じて１つの炭素−炭素二重結合を含む６員環を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
［化学的説明および用語］
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使用されるある用語の定義を提供することは役立つ場合がある。本発明の化合物は一般に標準命名法を使用して記載される。
【００２３】
ある状況では、式Ｉの化合物は１つ以上の不斉元素、例えば、立体中心、立体軸など、例えば不斉炭素を含むことができ、そのため、化合物は異なる立体異性型で存在することができる。「式Ｉ」は、本明細書で記載されるあるサブ式の化合物および塩、例えば式ＩＩからＶまでの化合物ならびに式Ａ、Ｂ、およびＣの関連化合物を含む。これらの化合物は例えばラセミ体または光学活性型とすることができる。２つ以上の不斉元素を有する化合物では、これらの化合物はさらに、ジアステレオマ混合物とすることができる。不斉中心を有する化合物では、光学異性体およびそれらの混合物が全て含まれることが理解されるべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、ＺおよびＥ型で生じ得、化合物の全ての異性型が本発明に含まれる。これらの状況では、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性型は不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割はまた、例えば、従来の方法、例として分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル、ＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィにより達成することができる。
【００２４】
化合物が様々な互変異性型で存在する場合、本発明は、特定の互変異性のいずれの１つにも限定されず、むしろ全ての互変異性型を含む。
【００２５】
本発明は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む。
【００２６】
変数、例えば、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａ６、Ｒ７、Ａ８、およびＲ９を含む一般式を用いて、ある化合物が本明細書で記載されている。別記しない限り、そのような式内の各変数は、他の変数と独立して規定される。このように、ある基が、例えば０〜２つのＲ＊で置換されたと言われる場合、前記基は、２つまでのＲ＊基で置換されてもよく、各事象でのＲ＊は、Ｒ＊の定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせで安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。ある基が「オキソ」置換基で置換される場合、カルボニル結合が１つの炭素上の２つの水素にとって代わる。芳香族基またはヘテロ芳香族基上の「オキソ」置換基は、その基の芳香族性を破壊し、例えばオキソで置換されたピリジルはピロリドンとなる。
【００２７】
本明細書では、「置換された」という用語は、指定された原子または基に結合された任意の１つ以上の水素原子が、指示された群からの選択物で置換されことを意味し、ただし、指定された原子の正常原子価が超過されないことを条件とする。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、置換された原子上の２つの水素原子は、二重結合された酸素で置換される。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせで安定な化合物または有用な合成中間体が得られる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、およびその後の有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強固な化合物を意味することが意図される。別記されない限り、置換基はコア構造内に入れられるように命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分内にあることが理解されるべきである。
【００２８】
別記されない限り、置換基は環内に入れられるように命名される。２つの文字または記号間にないダッシュ（「−」）または二重結合（「＝」）は、置換基のための結合点を示す。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合される。
【００２９】
本明細書では、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含む。このように、本明細書では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は、１から約６つの炭素原子を有するアルキル基を含む。Ｃ０〜Ｃｎアルキルが本明細書で、別の基と共に使用される場合、例えば（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、指示された基、この場合アリールは共有単結合により直接結合される（Ｃ０）か、あるいは、特定の数の炭素原子、この場合１から約４つの炭素原子を有するアルキル鎖により結合される。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓｅｃ−ペンチルが挙げられるが、それらに限定されない。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１、２、３、４、５、または６つの炭素原子を有するアルキル基を含む。
【００３０】
本明細書では、「アルケニル」は、鎖に沿って任意の安定な点で生じ得る１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖か、または分枝構造の炭化水素鎖を示す。アルケニル基の例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書では、「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定な点で生じ得る１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖か、または分枝構造の炭化水素鎖、例えばエチニルおよびプロピニルを示す。
【００３２】
「アルコキシ」は酸素架橋を介して結合された指示された数の炭素原子を有する、上記で規定されるアルキル基を表す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
「アルカノイル」はケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）架橋を介して結合された、上記で規定されるアルキル基を示す。アルカノイル基は指示された数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は、番号付けされた炭素原子に含まれる。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３４】
「モノおよび／またはジアルキルアミノ」は、二級または三級アルキルアミノ基を示し、ここで、アルキル基は、上記で規定される通りであり、指示された数の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の結合点は窒素上にある。モノおよびジアルキルアミノ基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが挙げられる。「（モノおよび／またはジアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル基」は、置換する基に直接結合される（Ｃ０アルキル）または置換する基に１から４つの炭素のアルキル基リンカーを介して結合されると規定されるモノおよび／またはジアルキルアミノ基である。
【００３５】
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合された、上記で規定されるアルキル基、すなわち式アルキル−Ｓ−の基を示す。例としては、エチルチオおよびペンチルチオが挙げられる。
【００３６】
「アリール」は、１つのまたは複数の芳香族環中に炭素しか含まない芳香族基を示す。典型的なアリール基は、１から３つの別々の環、縮合環、またはペンダント環および６から約１８個の環原子を含み、環員としてヘテロ原子を有しない。必要であれば、そのようなアリール基は、さらに炭素または非炭素原子もしくは基により置換されてもよい。そのような置換は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２つのヘテロ原子原子を任意で必要に応じて含む５から７員の飽和環状基への縮合を含んでもよく、例えば、３，４−メチレンジオキシ−フェニル基が形成される。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル、ならびにビ−フェニルが挙げられる。「アリールオキシ」は共有結合された酸素原子を介して置換する基に結合された、上記で規定されるアリール基である。
【００３７】
「（アリール）アルキル」という用語では、アリールおよびアルキルは上記で規定される通りであり、結合点はアルキル基上にある。この用語は、ベンジル、フェニルエチル、およびピペロニルを含むが、それらに限定されない。
【００３８】
「炭素環基」という用語は、全ての環原子が炭素である、単環または二環の飽和、部分不飽和、または芳香族環系を示す。通常、炭素環基の各環は、４〜６つの環原子を含み、二環炭素環基は７から１０個の環原子を含むが、いくつかの他の環原子数が特定されてもよい。別記されない限り、炭素環基は置換する基に、安定な構造が得られる任意の炭素原子で結合されてもよい。必要であれば、本明細書で記載される炭素環は、得られる化合物が安定であれば任意の炭素原子で結合されてもよい。
【００３９】
本明細書では、「シクロアルキル」は特定の数の炭素原子、通常３から約８つの環炭素原子、または３から約７つの炭素原子を有する飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルならびに架橋またはケージ化飽和環基、例えばノルボランもしくはアダマンタンが挙げられる。「（シクロアルキル）アルキル」という用語では、シクロアルキルおよびアルキルは上記で規定される通りであり、結合点はアルキル基上にある。「（シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル」という用語では、シクロアルキル、アミノ、およびアルキルは上記で規定される通りであり、結合点はアルキル基上にあり、または窒素架橋（Ｃ０アルキル）を介する。
【００４０】
本明細書では、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和であるが、芳香族ではない炭化水素を示す。シクロアルケニル基は４から約８つの炭素原子、通常４から約７つの炭素原子を含む。例としては、シクロヘキセニルおよびシクロブテニルが挙げられる。
【００４１】
「ハロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲン原子、一般に最大許容数までのハロゲン原子で置換された分枝および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を示す。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４２】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された、上記で規定されるハロアルキル基を示す。
【００４３】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、１つから４つ、好ましくは１つから３つの、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である少なくとも１つの芳香族環を含む安定な５から７員の単環または７から１０員の二環複素環を示す。ヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の総数は２以下であることが好ましい。ヘテロアリール基内のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが特に好ましい。ヘテロアリール基内の窒素原子は、任意で必要に応じて四級化されてもよい。必要であれば、そのようなヘテロアリール基は、炭素または非炭素原子もしくは基でさらに置換されてもよい。そのような置換は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２つのヘテロ原子を任意で必要に応じて含む５から７員の飽和環状基への縮合を含んでもよく、例えば、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジル基が形成される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
「（ヘテロアリール）アルキル」という用語では、ヘテロアリールおよびアルキルは上記で規定される通りであり、結合点はアルキル基上にある。これらの用語は、ピリジルメチル、チオフェニルメチル、およびピロリル（１−エチル）などの例を含む。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１から約３つの、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である飽和環状基を示す。ヘテロシクロアルキル基は３から約８つの環原子、より典型的には５から７つの環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としてはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基が挙げられる。
【００４７】
「複素環基」という用語は、１から約４つの、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、単環飽和、部分不飽和、または芳香族環、あるいは２つの環系中に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、２つの環系の各環中でＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される約４つまでのヘテロ原子を含む二環飽和、部分不飽和、または芳香族複素環系を示す。通常、複素環基の各環は４〜６の環原子を含むが、いくつかの他の環原子数が特定されてもよい。別記されない限り、複素環は、安定な構造が得られる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されてもよい。必要であれば、本明細書で記載される複素環は、得られる化合物が安定であれば炭素または窒素原子上で置換されてもよい。複素環基中のヘテロ原子の総数は４以下であること、複素環基中のＳおよびＯ原子の総数は２以下、より好ましくは１以下であることが好ましい。複素環基の例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００４８】
追加の複素環基の例としては、フタラジニル、オキサゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、５プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリルニジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、およびベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４９】
本明細書では、「活性剤」は、薬学的有用性を有する、例えば、疾患または病状を患う患者を治療するために使用し得る、または患者において疾患または病状の発症を防止するために予防的に使用し得る、または他の化合物の薬剤活性を増強するために使用し得る化合物である。
【００５０】
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性剤、例えば、式Ｉの化合物または塩と、少なくとも１つの他の賦形剤とを含む組成物である。「担体」は、任意の不活性な材料、例えば賦形剤および希釈剤であり、それらは担体および希釈剤を含む医薬組成物に添加してもよい。医薬組成物は、ヒトまたは非ヒト薬物のための米国食品医薬品局のＧＭＰ（優良医薬品製造基準）標準を満たす。
【００５１】
本発明の化合物の「塩」は無機および有機酸および塩基付加塩を含む。本発明の化合物の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により、合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、など）と反応させることにより、または、これらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は典型的には水中または有機溶媒中で、あるいは２つの混合物中で実施される。一般に、実施可能であれば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒質が好ましい。本発明の化合物の塩はさらに、化合物および化合物塩の溶媒和物を含む。
【００５２】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその非毒性酸または塩基塩を製造することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を含み、さらに、そのような化合物およびそのような塩の薬学的に許容される水和物溶媒和物を示す。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基、例えばアミン類の無機または有機酸塩、酸性残基、例えばカルボン酸類のアルカリまたは有機塩、などが挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩及び四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）、などから調製される塩が挙げられる。追加の好適な塩のリストは、例えば、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），第１７版，マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ），ペンシルバニア州イーストン，ｐ．１４１８（１９８５）において見出すことができる。
【００５３】
式Ｉまたは関連する式の化合物の「治療的有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者に投与された場合、治療効果、例えば、症状の寛解を提供するのに有効な量、例えば、微生物感染の症状を減少させるのに有効な量を意味し、細菌、真菌、または原虫感染の症状を軽減するのに十分な量が含まれる。ある特定の状況では微生物感染を患う患者は、感染の症状を示さない場合がある。このように、化合物の治療的有効量はまた、患者の血液、血清、他の体液、または組織中の微生物または微生物に対する抗体の検出可能なレベルを著しく低減させるのに十分な量である。本発明はまた、ある実施形態では、予防的処置および治療的処置における式Ｉの化合物の使用を含む。予防的または防止的処置との関連では、「治療的有効量」は、治療される患者の微生物感染に罹患する危険を著しく減少させるのに十分な量である。例えば、予防的処置は、被験体が故意に感染微生物に曝露される場合に投与されてもよい。著しい減少はスチューデントＴ検定などの統計的有意性の標準パラメータ試験において統計的に有意である任意の検出可能な負の変化であり、この場合ｐ＜０．０５である。
【００５４】
［抗菌化合物］
上記式Ｉの化合物の他に、本発明はまた、下記実施形態を含む。
【００５５】
本発明は、発明の概要部分において記載される式Ｉの化合物および塩を含む：
【化２】
2012522807.tif 000004
式Ｉ
【００５６】
本明細書には、ケトおよびエノール型の式Ａの化合物が含まれる。全ての可能な互変異性体が含まれる。
【化３】
2012522807.tif 000005
【化４】
2012522807.tif 000006
式Ａ
【００５７】
式Ａ中、変数Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ８、およびＲ９は下記で説明される値を有する。
【００５８】
Ａ１はＳ、Ｏ、またはＮＲａであり、ここで、Ｒａは、各事象で、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアリールから独立して選択され、Ｒ２はハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３＋、トリフルオロメチル、またはフェニルであり、それらはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換され、ここで、Ｒｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒａ）２またはトリフルオロメチルである。
【００５９】
Ｒ３はヒドロキシまたはチオールである。
【００６０】
Ａ４ａはＮまたはＣである。
【００６１】
Ａ４ａがＮである場合、Ａ９はＣＲｄであり、二重結合はＡ８ａ位とＡ９位の間にある。
【００６２】
Ａ４ａがＣである場合、Ａ９はＮＲｆであり、二重結合はＡ４ａ位とＡ８ａ位の間にある。
【００６３】
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリール、−Ｎ（Ｒａ）２、または−Ｎ＝ＮＲａである。
【００６４】
Ａ６はＮまたはＣＲｃであり、ここで、Ｒｃは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリール、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、または−Ｎ（Ｒａ）２である。
【００６５】
Ｒ７はＸＲＥである。
【００６６】
Ｘは存在しない、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−である。
【００６７】
ＲＥはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、７〜１０員二環飽和、部分不飽和、または芳香族炭素環基、Ｃ結合５〜６員複素環基、またはＣ結合７〜１０員二環複素環基である。
【００６８】
Ｒ７は窒素結合ヘテロシクロアルキル基であり、１つの環または２つの縮合環、総数４から８つの環員を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２つの追加の環ヘテロ原子を含み、あるいは
Ｒ７はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１もしくは２つのヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロアリール基で置換され、または、４から８つの環員を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１もしくは２つの環ヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基で置換された窒素結合Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノであり、あるいは、
Ｒ７は窒素結合ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環であり、その環の各々は、４から８つの環員を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、もしくは２つの追加の環ヘテロ原子を含み、３から８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と共に縮合またはスピロ配向で二環系の一部を形成し、あるいは
Ｒ７は窒素結合６員ヘテロシクロアルキル環であり、０、１もしく２つの追加の環ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、メチレンまたはエチレン架橋で架橋される。
【００６９】
Ｒ７の各々は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換される。ここで、（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびアミノＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、（ｂ）はオキソ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、少なくとも１つのヒドロキシ、アミノもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノもしくはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（５員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはＲ１０−Ｏ−Ｎ＝であり、ここでＲ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、もしくは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、ここでオキソおよびシアノ以外の（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換される。
【００７０】
Ａ８はＮまたはＣＲｘであり、ここで、Ｒｘは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリール、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、または−Ｎ（Ｒａ）２である。
【００７１】
Ａ９はＮＲｆまたはＣＲｄであり、ここでＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリールであり、ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、または置換ヘテロアリールである。式ＡはＡ８がＣＲｘであり、Ａ９がＮＲｆであり、ＲｘおよびＲｆが一緒になり、任意で必要に応じて置換される、追加のヘテロ原子を含まない、または１つの酸素原子を含む６員環を形成する化合物を含む。式Ｉはまた、ＡｘがＣＲｘであり、Ａ９がＣＲｄである化合物を含む。
【００７２】
本発明はまた、ある変数が下記で説明される定義を有する式Ｉの化合物を含む。定義が特定されていない変数は、発明の概要部分で式Ｉの化合物に対し説明されている定義を有する。化合物は、本明細書で開示される変数定義の任意の組みあわせを有することができる。
【００７３】
Ａ１はＯまたはＮＲａであり、ここで、Ｒａは各事象で、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアリールから独立して選択される。
【００７４】
Ａ１は、ある実施形態では、Ｓであり、Ｒ２はハロゲン、−ＳＯ２Ｒｂ、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３＋であり、ここで、Ｒｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリール、Ｎ（Ｒａ）２、またはトリフルオロメチルであり、ここでＲａは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールである。
【００７５】
ある実施形態では、Ａ１はＳであり、Ｒ２はハロゲン、−ＳＯ２Ｒｂ、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３＋であり、ここでＲｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリール、Ｎ（Ｒａ）２、またはトリフルオロメチルであり、ここでＲａは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールであり、Ａ８はＮまたはＣＲｉであり、ここでＲｉはＣ２〜Ｃ６アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはハロアルコキシである。
【００７６】
本発明は式Ｂの化合物および塩を含む。
【化５】
2012522807.tif 000007
式Ｂ
【００７７】
式Ｂでは、下記条件が満たされる。
【００７８】
Ｒ２はハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３＋、トリフルオロメチル、または０から２つの、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される置換基で置換されたフェニルであり、ここでＲｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒａ）２、またはトリフルオロメチルであり、Ｒａは各事象で水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびアリールから独立して選択される。
【００７９】
Ｒ３はヒドロキシまたはチオールである。
【００８０】
ＲｆはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００８１】
残りの変数、例えば、Ｒ５、Ａ６、Ｒ７、およびＡ８は式Ａにおいて説明されている定義を有する。
【００８２】
本発明は式Ｃおよび式ＩＩの化合物および塩を含む。
【化６】
2012522807.tif 000008
式Ｃ
【化７】
2012522807.tif 000009
式ＩＩ
【００８３】
式Ｉでは、下記条件が満たされる。
【００８４】
Ａ１はＳ、Ｏ、またはＮＲａであり、ここで、Ｒａは、各事象で水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから独立して選択される。
【００８５】
Ｒ２はシアノ、ニトロ、ハロゲン、−ＣＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３＋、トリフルオロメチル、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換されたフェニルであり、ここでＲｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリール、−Ｎ（Ｒａ）２、またはトリフルオロメチルである。
【００８６】
Ｒ３はヒドロキシまたはチオールである。
【００８７】
Ａ４ａはＮまたはＣであり、Ａ４ａがＮである場合、Ａ９はＣであり、二重結合はＡ８ａ位とＡ９位の間にあり、Ａ４ａがＣである場合、Ａ９はＮであり、二重結合はＡ４ａ位とＡ８ａ位の間にある。
【００８８】
Ａ９はＮまたはＣである。
【００８９】
ＺはＯまたはＣＨＲ１１であり、ここで、Ｒ１３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９０】
Ｒ１４はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される０から２つの置換基である。
【００９１】
残りの変数、例えば、Ｒ５、Ａ６、およびＲ７は式Ｉの化合物に対し説明されている定義、またはこれらの変数に対し本明細書で説明されている他の定義のいずれかを有する。
【００９２】
本発明は式ＩＶおよび式Ｖの化合物および塩を含む（どちらの互変異性体も含まれる）：
【化８】
2012522807.tif 000010
式ＩＩＩ
【化９】
2012522807.tif 000011
式ＩＶ
【００９３】
式ＩＩＩおよびＩＶ中では、変数Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、下記定義を有する。これらの変数はまた、本明細書で説明される定義のいずれを有してもよい。
【００９４】
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシである。
【００９５】
Ｘはハロゲンである。
【００９６】
Ｒ７はフェニルまたはピリジルであり、あるいはＲ７は窒素結合ヘテロシクロアルキル基であり、これは１つの環または２つの縮合環、総数４から８つの環員を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２つの追加の環ヘテロ原子を含む。
【００９７】
Ｒ７の各々は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、およびアミノＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
（ｂ）はオキソ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、少なくとも１つのヒドロキシ、アミノもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノもしくはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、、またはＲ１０−Ｏ−Ｎ＝であり、ここでＲ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、もしくは（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、ここでオキソ、シアノ、および−ＣＯＮＨ２以外の（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換される。
【００９８】
Ｒ８はシアノ、メトキシ、またはジフルオロメトキシである。
【００９９】
本発明はまた、１つ以上の変数が下記で説明される定義を有する式Ｉに対する化合物および塩を含む。本明細書で記載される変数定義の任意の組みあわせを有する式Ｉの化合物は、安定な化合物が得られる限り、本発明の範囲内に含まれる。
【０１００】
（Ｒ２変数）
Ｒ２は下記値のいずれを有してもよい。
【０１０１】
Ｒ２はシアノ、−ＣＯＮＨ２、または−ＣＯＲｂであり、ここでＲｂはＣ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、Ｒ５は水素である。
【０１０２】
Ｒ２はシアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、またはトリフルオロメチルである。
【０１０３】
Ｒ２はシアノ、−ＣＯＮＨ２、またはアセチルである。
【０１０４】
Ｒ２はシアノである。
【０１０５】
Ｒ２はアセチルである。
【０１０６】
Ｒ２はフルオロ、−ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３＋であり、またはここでＲｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、もしくはフェニルである。
【０１０７】
（Ｒ５およびＡ６変数）
Ｒ５およびＡ６は下記定義のいずれを有してもよい。
【０１０８】
Ｒ５は水素である。
【０１０９】
Ａ６はＣＲｃであり、Ｒｃは水素またはハロゲンである。
【０１１０】
Ｒ５は水素であり、Ｒ６はフルオロである。
【０１１１】
Ｒ６はハロゲンである。
【０１１２】
Ｒ６はフルオロである。
【０１１３】
（Ｒ７変数）
Ｒ７は下記定義のいずれを有してもよい。
【０１１４】
（１）ある実施形態では、Ｒ７は下記である。
【化１０】
2012522807.tif 000012
【化１１】
2012522807.tif 000013
【化１２】
2012522807.tif 000014
【化１３】
2012522807.tif 000015
【化１４】
2012522807.tif 000016
【化１５】
2012522807.tif 000017
【化１６】
2012522807.tif 000018
【化１７】
2012522807.tif 000019
【化１８】
2012522807.tif 000020
【化１９】
2012522807.tif 000021
【化２０】
2012522807.tif 000022
【化２１】
2012522807.tif 000023
【化２２】
2012522807.tif 000024
【化２３】
2012522807.tif 000025
【化２４】
2012522807.tif 000026
【化２５】
2012522807.tif 000027
【化２６】
2012522807.tif 000028
【化２７】
2012522807.tif 000029
【化２８】
2012522807.tif 000030
【化２９】
2012522807.tif 000031
【化３０】
2012522807.tif 000032
【化３１】
2012522807.tif 000033
【化３２】
2012522807.tif 000034
【化３３】
2012522807.tif 000035
【化３４】
2012522807.tif 000036
または
【化３５】
2012522807.tif 000037
【０１１５】
下記定義は上記表に当てはまる。
【０１１６】
Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｈは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｇはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｈは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１７】
Ｒｋは独立して水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＲｇ、およびＲｈおよびＲｋは、水素以外である場合、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換される。
【０１１８】
ＲｍはＣ１〜Ｃ２アルキルまたはピペラジンである。
【０１１９】
Ｒｐはヒドロキシ、アミノ、または１つのヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０１２０】
Ｒｑはアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、トリフルオロメチル、またはトリアゾリルである。
【０１２１】
Ｒｘは水素またはハロゲンである。
【０１２２】
ＲｙおよびＲｚの１つはハロゲンであり、もう１つはアミノＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１２３】
ｎは３から７の整数であり、ｖは１、２、または３である。
【０１２４】
Ｒ１１はアミノまたはアミノＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１２は水素、アミノＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になり３から５員のシクロアルキル基または３から５員の、単一の窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１２５】
（２）他の実施形態では、Ｒ７は下記である：
【化３６】
2012522807.tif 000038
【化３７】
2012522807.tif 000039
【化３８】
2012522807.tif 000040
【化３９】
2012522807.tif 000041
【化４０】
2012522807.tif 000042
【化４１】
2012522807.tif 000043
【化４２】
2012522807.tif 000044
【化４３】
2012522807.tif 000045
【化４４】
2012522807.tif 000046
または
【化４５】
2012522807.tif 000047
【０１２６】
Ｒｇは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒｈは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２７】
Ｒｋは独立して水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここでＲｇ、およびＲｈおよびＲｋは、水素以外である場合、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜Ｃ２アルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換される。
【０１２８】
Ｒｐはヒドロキシ、アミノ、または１つのヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノ置換基で置換されたＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【０１２９】
Ｒｑはアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノＣ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、トリフルオロメチル、またはトリアゾリルであり、Ｒｘはハロゲンである。
【０１３０】
（３）Ｒ７は
【化４６】
2012522807.tif 000048
である。
【０１３１】
（４）Ｒ７は
【化４７】
2012522807.tif 000049
【化４８】
2012522807.tif 000050
または
【化４９】
2012522807.tif 000051
である。
【０１３２】
（５）Ｒ７はまた、窒素結合ヘテロシクロアルキル基であってもよく、これは１つの環または２つの縮合環、総数４から８つの環員を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２つの追加の環ヘテロ原子を含み、Ｒ７は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびアミノＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
（ｂ）はオキソ、シアノ、少なくとも１つのヒドロキシもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、（モノもしくはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（５員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｎ＝（式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、およびＲ１３Ｒ１４Ｃ＝（式中、Ｒ１３はフルオロであり、Ｒ１４はアミノＣ１〜Ｃ２アルキルである）から選択される。
ここで、オキソ、−ＣＯＮＨ２およびシアノ以外の（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換される。
【０１３３】
（６）Ｒ７は窒素結合ヘテロシクロアルキル基であり、これは４から６つの環員の１つの環を有し、唯一の追加のヘテロ原子は０または１つの窒素原子であり、Ｒ７は、（ａ）から独立して選択される０、１、または２つの置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）から選択され、
（ｂ）は−ＣＯＮＨ２、少なくとも１つのシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、トリアゾリル、（モノもしくはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、Ｒ１０−Ｏ−Ｎ＝（式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルである）、およびＲ１３Ｒ１４Ｃ＝（式中、Ｒ１３はフルオロであり、Ｒ１４はアミノメチルである）から選択され、
ここで、−ＣＯＮＨ２以外の（ｂ）の各々は、ハロゲンおよびシアノから独立して選択される０から２つの置換基で置換される。
【０１３４】
（７）Ｒ７は窒素結合ヘテロシクロアルキル環であり、この環は４から８つの環員を有し、Ｒ７は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され、
（ｂ）はオキソ、アミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、少なくとも１つのヒドロキシ、アミノ、もしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（モノもしくはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（５員ヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（アリール）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、またはＲ１０−Ｏ−Ｎ＝であり、ここでＲ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（フェニル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
【０１３５】
オキソ、シアノおよび−ＣＯＮＨ２以外の（ｂ）の各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択される０から２つの置換基で置換される。
【０１３６】
（８）Ｒ７は窒素結合ヘテロシクロアルキル環であり、これは４から６つの環員を有し、唯一の追加のヘテロ原子は０または１つの窒素原子であり、Ｒ７は、（ａ）から独立して選択される０、１、または２つの置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、およびジフルオロメトキシから選択され、
（ｂ）はアミノ、シアノ、−ＣＯＮＨ２、少なくとも１つのヒドロキシ、アミノもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、ならびに（モノおよびジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノから選択される。
【０１３７】
（９）Ｒ７はフェニル、トリアゾリル、ピリジル、またはテトラヒドロピリジルであり、あるいはＲ７は窒素結合６員ヘテロシクロアルキル基であり、０、１または２つの追加の環ヘテロ原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、メチレンまたはエチレン架橋で架橋される。
【０１３８】
Ｒ７の各々は、（ａ）から独立して選択される０または１つ以上の置換基および（ｂ）から選択される０または１つの置換基で置換され、ここで、
（ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびアミノＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、
（ｂ）はオキソ、少なくとも１つのヒドロキシもしくはシアノで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、（モノまたはジＣ１〜Ｃ４アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、およびピペリジニルから選択される。
【０１３９】
（Ａ４ａ、Ａ８、およびＡ９変数）
変数Ａ９およびＡ４ａは下記定義のいずれを有してもよい。
【０１４０】
（１）Ａ９はＮＲｆであり、Ｒｆは置換ヘテロアリールである。
【０１４１】
（２）Ａ４ａはＣであり、Ａ９はＮＲｆであり、二重結合はＡ４ａ位とＡ８ａ位の間にある。
【０１４２】
（３）Ａ８はＣＲｘであり、ここで、Ｒｘは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【０１４３】
（４）Ａ８はＣＲｘであり、ここでＲｘは水素またはメトキシである。
【０１４４】
（５）Ａ６はＲｃであり、Ｒ８はＲｘである。
【０１４５】
（６）Ａ６はＣＲｃであり、ここでＲｃは水素またはフルオロであり、Ａ８はＣ−ＯＣＨ３である。
【０１４６】
（７）Ｒ８はメトキシであり、Ｒ９はシクロプロピルである。
【０１４７】
（８）Ａ９はＮＲｆであり、ここでＲｆはハロゲンおよびアミノで置換された、シクロプロピルまたはピリジルである。
【０１４８】
（９）Ａ９はシクロプロピルである。
【０１４９】
上記変数定義のいずれも、安定な化合物が得られる限り、式Ｉまたはそのサブ式のいずれかの化合物のために組み合わせてもよい。
【０１５０】
改善された細胞毒性を有する化合物が本明細書で提供される。例えば、Ｒ２がアセチルである化合物は、他の式Ｉの化合物および他の構造的に類似するに比べ、驚くほど低い細胞毒性を示す。例えば、本明細書で提供されるある化合物は、実施例１４のアッセイにおいて、驚くほど低い細胞毒性を示す。
【０１５１】
ＭＲＳＡの強力な阻害剤である化合物が本明細書で提供される。例えば、本明細書で提供されるある化合物は、黄色ブドウ球菌株７００６９９、ＢＳＡ６４３、およびＢＳＡ６４８、ＮＹ２７４６の強力な阻害剤である。
【０１５２】
［抗菌および医薬調製物］
本発明は式Ｉの化合物またはその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１５３】
本明細書で記載される化合物は、純粋化学薬品として投与することができるが、特定的には、医薬組成物として投与され、例えば、化合物は、式Ｉの医薬製剤化合物または式ＩＩからＶの関連化合物または薬学的に許容されるそれらの塩として、少なくとも１つ薬学的に許容される担体と共に投与することができる。
【０１５４】
本明細書で記載される化合物は、従来の薬学的に許容される担体を含む投与単位製剤で、経口、局所、非経口、吸入もしくは噴霧、舌下、経皮、頬側、直腸、点眼液投与してもよく、あるいは他の手段により投与してもよい。医薬組成物は、任意の薬学的に有用な形態、例えば、エアロゾル、クリーム、ジェル、ピル、カプセル、錠剤、シロップ、注射液、経皮パッチ、または点眼液として製剤化してもよい。いくつかの剤形、例えば錠剤およびカプセルは、適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の活性成分を含む好適なサイズの単位用量にさらに分割される。
【０１５５】
担体としては賦形剤および希釈剤が挙げられ、治療される患者への投与に適したものとするために、十分高い純度および十分低い毒性を有しなければならない。担体は不活性とすることができ、またはそれ自体薬効を有することができる。化合物と共に使用される担体の量は、化合物の単位用量あたり、投与するために実際的な量の材料を提供するのに十分なものである。
【０１５６】
担体のクラスとしては、結合剤、緩衝剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、芳香剤、グライダント、滑沢剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、錠剤化剤、および湿潤剤が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの担体は１を超えるクラスにおいて列挙される場合があり、例えば植物油はいくつかの製剤では滑沢剤として、他の製剤では希釈剤として使用され得る。例示的な薬学的に許容される担体としては、糖類、デンプン類、セルロース類、トラガント末、麦芽、ゼラチン、タルク、および植物油類が挙げられる。任意で必要に応じて使用される活性および／または不活性剤を医薬組成物中に含めてもよく、ただし、そのような作用物質が実質的に医薬組成物中で使用されるアリール置換チアゾール−２−イル−ピペリジン類および関連化合物の活性を実質的に妨害しないことを条件とする。任意で必要に応じて使用される活性剤は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物または塩ではない追加の活性剤である。
【０１５７】
医薬組成物は経口投与のために製剤化することができる。これらの組成物は、０．１から９９重量％（ｗｔ．％）の間の式Ｉの化合物または関連化合物または塩、通常少なくとも約５ｗｔ．％の式Ｉの化合物または塩を含む。いくつかの実施形態は、約２５ｗｔ．％から約５０ｗｔ．％または約５ｗｔ．％から約７５ｗｔ．％の式Ｉの化合物もしくは塩または関連化合物を含む。
【０１５８】
単位用量中の式Ｉの化合物または塩の量は、化合物の特定の用途および効力に従い、一般に約１．０ｍｇから約１，０００ｍｇ、約１．０から約９５０ｍｇ、約１．０から約５００ｍｇ、または約１から約２５０ｍｇで変化し、または調節され得る。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重および治療される病状の重篤度によって変化し得る。
【０１５９】
［パッケージ製剤］
本発明はパッケージ医薬製剤を含む。そのようなパッケージ製剤は１つの容器内の式Ｉの１つ以上の化合物または塩を含む医薬組成物と、微生物感染を患う動物（典型的にはヒト患者）を治療し、または動物において微生物感染を予防するために組成物を使用するための使用説明書とを含む。
【０１６０】
使用説明書はまた、細菌感染、例えば、ＭＲＳＡ感染を含む黄色ブドウ球菌感染を患う患者を治療するために組成物を使用するための使用説明書であってもよい。
【０１６１】
前述のすべてにおいて、本発明の化合物は単独で、または混合物として投与することができ、組成物はさらに、適応症に応じて適切に追加の薬物または賦形剤を含んでもよい。
【０１６２】
［治療方法］
本発明は有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を微生物感染の危険のある、または微生物感染を患う患者に投与することにより、微生物感染、特に細菌および原虫感染を治療する方法を含む。ヒト患者の治療が特に企図される。しかしながら、非ヒト患者の治療は本発明の範囲内である。本発明は、魚類、両生類、爬虫類または鳥類における微生物感染の治療または予防を含むが、本発明はほ乳類を治療することを含む。家畜動物、コンパニオンアニマル、およびヒト患者において微生物感染を治療する方法が特に好ましい。
【０１６３】
本明細書で開示される化合物は、動物において細菌感染を治療するのに有用である。さらに本発明の化合物は、細菌感染に起因しない様々な病状を治療するのに使用され得る。これらとしては、真菌感染、マイコプラズマ感染、原虫感染により引き起こされる疾患および障害、または感染生物に関連する他の病状が挙げられる。
【０１６４】
ある状況下では式Ｉの化合物の有効量は、微生物感染の症状を軽減するのに十分な量とすることができる。または、式Ｉの化合物の有効量は、患者の組織または体液中で検出可能な微生物またはそれに対する抗体の量を著しく減少させるのに十分な量とすることができる。
【０１６５】
治療方法はまた、微生物感染の危険がある、またはそのような感染を患う動物において、インビトロで細菌生存を阻止する十分な濃度の式Ｉの化合物を投与することにより、インビボで微生物複製を阻止することを含む。患者に投与される「十分な濃度」の化合物により、感染を予防する、または感染と闘うために動物の系において有効な化合物の濃度が意味される。そのような濃度は、実験により、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることにより、または理論的に、バイオアベイラビリティを計算することにより確認される。インビトロで細菌生存を阻止するのに十分な化合物の量は、細菌生存のための従来のアッセイ、例えば、下記実施例２において開示される最小阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイにより決定することができる。
【０１６６】
本発明はまた、予防療法における式Ｉの化合物の使用を含む。予防的または防止的処置との関連で、本発明の化合物の有効量は、治療を受けた動物の微生物感染に罹患する危険を著しく減少させるのに十分な量である。
【０１６７】
本発明の化合物は、感染症を治療するために特に有用である。これらとしては、例えば、下記が挙げられる：眼感染、例えば結膜炎、尿路および性器感染、例えば複雑性尿路感染、急性尿路および性器感染、例えば腎盂腎炎、子宮頸管淋菌感染、膀胱炎、尿道クラミジア感染、子宮頸部クラミジア感染、尿道淋菌感染、および前立腺炎、呼吸器感染、例えば下気道感染、急性副鼻腔炎、慢性気管支炎の急性増悪、市中肺炎、および院内肺炎、皮膚感染、例えば皮膚構造感染、膿痂疹、毛包炎、おでき、熱傷様皮膚症候群、および蜂巣炎、ならびに他の感染、例えば骨感染、関節感染、感染性下痢、腸チフス、腹腔内感染、婦人科感染、例えば毒素性ショック症候群、骨盤感染、および手術後感染。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、ブドウ球菌感染、とりわけメチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染を治療するために使用される。
【０１６８】
開示される化合物は下記微生物により引き起こされる感染を治療するために有用である。
【０１６９】
好気性グラム陽性微生物：エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウス、黄色ブドウ球菌（メチシリン黄色ブドウ球菌を含む）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、肺炎球菌、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、およびスタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７０】
好気性グラム陰性微生物：カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、ナイセリア・ゴノレー（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ・ボイディ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレックスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、アシネトバクター・ルオフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  Ｉｗｏｆｆｉ）、エロモナス・ハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌ）、エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）およびピロリ菌（Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７１】
非細菌性微生物：マイコプラズマ、レジオネラおよびクラミジア。
【０１７２】
およそ、１日あたり、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１４０ｍｇの用量レベルが、上記病状の治療に有用である（１日あたり、患者一人につき約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一剤形を生成させるために、担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は治療される宿主および特定の投与方法によって変化する。単位剤形は、一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。
【０１７３】
投与頻度もまた、使用される化合物および治療される特定の疾患によって変化し得る。しかしながら、ほとんどの感染症の治療では、１日４回以下の投与計画が好ましく、１日１または２回の投与計画が特に好ましい。
【０１７４】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療中の特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することは理解されるであろう。
【０１７５】
［併用投与］
本発明の化合物はまた、他の医薬活性剤、例えば抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗炎症薬、インターフェロン、排出ポンプ阻害剤、およびβラクタマーゼ阻害剤との併用で有用であり得る。抗生物質製剤としては生命を防止し、阻止し、破壊する傾向のある任意の分子が挙げられ、そのようなものとして、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、および抗寄生虫薬が挙げられる。
【０１７６】
本発明の医薬組成物としては、式Ｉの化合物および１つ以上の他の活性剤を含む単一剤形、１を超える式Ｉの化合物を含む剤形、ならびに式Ｉの化合物と別の活性剤の別々の投与が挙げられる。
【０１７７】
下記活性剤は、本発明の組み合わせにおいて有用であり、作用物質を産生する生物から単離することができ、または、薬化学の技術分野の当業者に知られている方法により合成することができ、あるいは商業的供給源から購入することができる。
【０１７８】
抗菌抗生物質製剤としては、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、アミノグリコシド類、グリコペプチド類、キノロン類、テトラサイクリン類、マクロライド類、およびフルオロキノロン類（下記表を参照にされたい）が挙げられるが、それらに限定されない。抗生物質製剤の例としては、ペニシリンＧ（ＣＡＳ登録番号：６１−３３−６）、メチシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−３２−５）、ナフシリン（ＣＡＳ登録番号：１４７−５２−４）、オキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６６−７９−５）、クロキサシリン（ＣＡＳ登録番号：６１−７２−３）、ジクロキサシリン（ＣＡＳ登録番号：３１１６−７６−５）、アンピシリン（ＣＡＳ登録番号：６９−５３−４）、アモキシシリン（ＣＡＳ登録番号：２６７８７−７８−０）、チカルシリン（ＣＡＳ登録番号：３４７８７−０１−４）、カルベニシリン（ＣＡＳ登録番号：４６９７−３６−３）、メズロシリン（ＣＡＳ登録番号：５１４８１−６５−３）、アズロシリン（ＣＡＳ登録番号：３７０９１−６６−０）、ピペラシリン（ＣＡＳ登録番号：６１４７７−９６−１）、イミペネム（ＣＡＳ登録番号：７４４３１−２３−５）、アズトレオナム（ＣＡＳ登録番号：７８１１０−３８−０）、セファロチン（ＣＡＳ登録番号．：１５３−６１−７）、セファゾリン（ＣＡＳ登録番号：２５９５３−１９−９）、セファクロル（ＣＡＳ登録番号：０３５６−０３−５）、ギ酸セファマンドルナトリウム塩（ＣＡＳ登録番号：４２５４０−４０−９）、セフォキシチン（ＣＡＳ登録番号：３５６０７−６６−０）、セフロキシム（ＣＡＳ登録番号：５５２６８−７５−２）、セフォニシド（ＣＡＳ登録番号：６１２７０−５８−４）、セフメタゾール（ＣＡＳ登録番号：５６７９６−２０−４）、セフォテタン（ＣＡＳ登録番号：６９７１２−５６−７）、セフプロジル（ＣＡＳ登録番号：９２６６５−２９−７）、ロラカルベフ（ＣＡＳ登録番号：１２１９６１−２２−６）、セフェタメト（ＣＡＳ登録番号：６５０５２−６３−３）、セフォペラゾン（ＣＡＳ登録番号：６２８９３−１９−０）、セフォタキシム（ＣＡＳ登録番号：６３５２７−５２−６）、セフチゾキシム（ＣＡＳ登録番号：６８４０１−８１−０）、セフトリアキソン（ＣＡＳ登録番号：７３３８４−５９−５）、セフタジジム（ＣＡＳ登録番号：７２５５８−８２−８）、セフェピム（ＣＡＳ登録番号：８８０４０−２３−７）、セフィキシム（ＣＡＳ登録番号：７９３５０−３７−１）、セフポドキシム（ＣＡＳ登録番号：８０２１０−６２−４）、セフスロジン（ＣＡＳ登録番号：６２５８７−７３−９）、フレロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７９６６０−７２−３）、ナリジクス酸（ＣＡＳ登録番号：３８９−０８−２）、ノルフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：７０４５８−９６−７）、シプロフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８５７２１−３３−１）、オフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：８２４１９−３６−１）、エノキサシン（ＣＡＳ登録番号：７４０１１−５８−８）、ロメフロキサシン（ＣＡＳ登録番号：９８０７９−５１−７）、シノキサシン（ＣＡＳ登録番号：２８６５７−８０−９）、ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号：５６４−２５−０）、ミノサイクリン（ＣＡＳ登録番号：１０１１８−９０−８）、テトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号：６０−５４−８）、アミカシン（ＣＡＳ登録番号：３７５１７−２８−５）、ゲンタマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０３−６６−３）、カナマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０６３−０７−８）、ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号：５６３９１−５６−１）、トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号：３２９８６−５６−４）、ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号：５７−９２−１）、アジスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８３９０５−０１−５）、クラリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８１１０３−１１−９）、エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：１１４−０７−８）、エリスロマイシンエストレート（ＣＡＳ登録番号：３５２１−６２−８）、エチルコハク酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：４１３４２−５３−４）、グルコヘプトン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：２３０６７−１３−２）、ラクトビオン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：３８４７−２９−８）、ステアリン酸エリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：６４３−２２−１）、バンコマイシン（ＣＡＳ登録番号：１４０４−９０−６）、テイコプラニン（ＣＡＳ登録番号：６１０３６−６４−４）、クロラムフェニコール（ＣＡＳ登録番号：５６−７５−７）、クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号：１８３２３−４４−９）、トリメトプリム（ＣＡＳ登録番号：７３８−７０−５）、スルファメトキサゾール（ＣＡＳ登録番号：７２３−４６−６）、ニトロフラントイン（ＣＡＳ登録番号：６７−２０−９）、リファンピン（ＣＡＳ登録番号：１３２９２−４６−１）、ムピロシン（ＣＡＳ登録番号：１２６５０−６９−０）、メトロニダゾール（ＣＡＳ登録番号：４４３−４８−１）、セファレキシン（ＣＡＳ登録番号：１５６８６−７１−２）、ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号：８０２１４−８３−１）、コアモキシクラブアネート、ピペラシリンおよびタゾバクタムの組み合わせ、ならびにそれらの様々な塩、酸、塩基および他の誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７９】
抗真菌薬としては、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン類、ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート、フルコナウル、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ユジョチオン、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８０】
抗ウイルス薬としては、アシクロビル、シドホビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、ジドブジン、アセマンナン、アセチルロイシン、アマタジン、アミジノマイシン、デラビルジン、ホスカルネット、インジナビル、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラビン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタイリマイシン、スタトロン、トロマンタジン、およびキセナゾ酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８１】
抗炎症薬としては、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルマート、テロフェナマート、トルフェナム酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アムトルメチングアシル、ブロモフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラック、イソキセパック、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラック、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン、クリダナク、ケトロラク、チノリジン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、カプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジフェナミゾール、エピリゾール、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリラート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸Ｉ−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サラセタミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル硫酸、サルサラート、スルファサラジン、アムピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダップ、ジロートン、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコ��チンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニドが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８２】
本発明の化合物はβラクタムクラス抗生物質、例えばペニシリンまたはセファロスポリンと組み合わせて使用される場合、１つ以上のβラクタマーゼ阻害剤と組み合わせることができる。βラクタマーゼ阻害剤としては、クラブラン酸、スルバクタム、スルタミシリン、およびタゾバクタムが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、１つ以上の排出ポンプ阻害剤、例えばキナゾリノン排出ポンプ阻害剤、ｄ−オルニチン−ｄ−ホモフェニルアラニン−３−アミノキノリン、Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｂ−ナフチルアミド、プロパフェノン、フェノチアジンまたはチオキサンテン排出ポンプ阻害剤、１−アザ−９−オキサフルオレン類、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）エチル］フェニル］−９，１０−ジヒドロ−５−メトキシ−９−オキソ−４−アクリジンカルボキサミド、レセルピン、ミルベマイシン、シンコニン、ベラパミル、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−２−ナフタレニル−Ｌ−アルギニンアミド（および類似体）、５’−メトキシヒドノカルピン−Ｄ、メチルキサンチン類、ＦＫ５０６、シクロスポリン排出ポンプ阻害剤、ノカルダミンおよび他のシデロフォア類、アミオダロン、シクロスポリンＡ、Ｒｏ１１−２９３３（ＤＭＤＰ）、キニジン、ならびにプロプラノロール、キニン（ＳＱ１）およびキニジンの光学異性体、キニン−１０，１１−エポキシド、ケルセチン、アミトリプチリン、タキサスピンＣ誘導体、エモジン、ＭＣ−００２４３４、アゴステロールＡ、フェオホルビド、ピリドキノリン類、例えば２，２’−［（２，８，１０−トリメチルピリド［３，２−ｇ］キノリン−４，６−ジイル）ビス（オキシ）］ビス［Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ギトナビル、およびゲムフィブロジルと組み合わせることができる。
【０１８４】
［化合物の合成］
本発明の化合物は、有機化学合成の技術分野における当業者によく知られた方法に従い調製される。本発明の化合物を調製する際に使用される開始材料は知られており、既知の方法により製造され、または市販されている。
【０１８５】
有機化学分野における当業者は、さらなる指示なしで、有機化合物の標準操作を容易に実施することができることが認識される。そのような操作の例は、Ｊ．マーチ、先進有機化学、ジョン・ワイリーアンドサンズ（Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、１９９２などの標準テキストにおいて記載される。
【０１８６】
当業者であれば、ある反応は、その化合物内で他の官能基がマスクされ、または保護された場合、最もよく実施され、これにより反応の収率が増加し、および／またはいずれの望ましくない副反応も回避されることを容易に認識するであろう。しばしば、当業者はそのような収率の増加を達成し、または望ましくない反応を回避するために保護基を使用する。これらの反応は、文献において見られ、また、十分当業者の範囲内である。多くのそのような操作の例は、例えば、Ｔ．グリーン、有機合成における保護基（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン・ワイリーアンドサンズ、１９８１において見ることができる。
【０１８７】
さらに、１つの光学異性体、例えば１つのジアステレオマおよび鏡像異性体、あるいは立体異性体は他のものより、有益な特性を有し得ることが認識される。ラセミ混合物が本明細書で記載される場合、両方の光学異性体、例えばジアステレオマおよび鏡像異性体、または他方を実質的に含まない１つの立体異性体を含むことが明らかに企図される。
【０１８８】
本発明は、下記実施例によりさらに説明されるが、それらの実施例は制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１８９】
下記略語は下記反応スキームおよび合成例において使用される。このリストは、本出願において使用される略語の包括的なリストであることが意図されておらず、有機合成分野の当業者に容易に理解される追加の標準の略語もまた、合成スキームおよびお実施例で使用され得る。
Ａｑ．−  水性
ＤＭＦ−  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−  ジメチルスルホキシド
ｒｔ−  室温
ＴＦＡ−  トリフルオロ酢酸
【０１９０】
（一般的方法）
非水反応はすべて、乾燥アルゴンガス雰囲気下でオーブン乾燥させたガラス製品を用いて実施する。反応の進行は、ＨＰＬＣおよび／またはメルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０（Ｆ２５４）でコートしたガラス板上での薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によりモニタする。フラッシュカラムクロマトグラフィは、メルクシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）上で実施する。分析用ＨＰＬＣはすべて、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ  ５μｍカラムを使用し、０．１％  ＴＦＡを含む９０：１０  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮでの０．２４分の定組成溶離、続いて２．５ｍＬ／分の流速での９０：１０から１０：９０の４分の直線勾配溶離を用い、２５４ｎｍでＵＶ検出して実施する。別記しない限り、分取ＨＰＬＣは、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  １５０×２０．０ｍｍ  ５μカラムを使用し、０．１％ＴＦＡを含む９７：３  Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮでの０．２４分の定組成溶離、続いて１８．０ｍＬ／分の流速での９７：３から０：１００の１０分の直線勾配溶離を用い、２５４ｎｍでＵＶ検出して実施する。低分解能質量スペクトルはギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）液体クロマトグラフを備えたサーモフィニガンサーベイヤ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ）ＭＳＱ機器（ＡＰＣＩモードで動作する）上で記録する。低分解能質量スペクトルにおいて観察される擬分子イオン、［Ｍ＋Ｈ］＋は基準ピークである。別記しない限り、ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、ＤＭＳＯ−ｄ６中、ブルカーアバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）３００分光計（３００．１ＭＨｚで１Ｈ、７５．５ＭＨｚで１３Ｃ、２８２．４ＭＨｚで１９Ｆ）を用いて記録する。１Ｈ  および１３Ｃに対する化学シフトは、外部テトラメチルシランに対するｐｐｍ（δ）で報告し、重水素化溶媒中の残留プロトンのシグナルを参照する。１９Ｆに対する化学シフトは、外部フルオロトリクロロメタンに対しｐｐｍ（δ）で報告する。１３Ｃおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルはすべて広帯域１Ｈデカップリングさせる。
【０１９１】
＜実施例１．９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−Ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの合成＞
【化５０】
2012522807.tif 000052
標題化合物を、エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（米国特許第２００８０７１０８６号（このおよび他の化合物に関するその教示のために参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい、また、橋本（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ）ら，２００７も参照されたい）から、９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの調製を記載する手順（千葉（Ｃｈｉｂａ）ら，日本特許第０３−２２３２８９号）と類似する手順を用いて調製する。粗生成物をＤＭＦからの再結晶化により精製し、標題化合物を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．０４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），３．９０  （ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ：δ−１４５．０（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｆ），−１３８．９（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対するｍ／ｚ計算値（［Ｍ］＋）３４８；観測値３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
＜実施例２．（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）エタンアミンの合成＞
【化５１】
2012522807.tif 000053
ヨウ化カリウム（０．７１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．９３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）（コプカ（Ｋｏｐｋａ）ら、２００６）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）エタンアミン（０．８３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）（シュロイーダ（Ｓｈｒｏｅｄｅｒ）ら、１９９２）の溶液に添加する。反応混合物を２時間１００℃で加熱し、減圧下で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−エタノール−トリエチルアミン＝３０：１：１）により精製し、所望の生成物を褐色油として得る（０．５１ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，メチル），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．１５（ｍ，９Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｐｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＦ），４．６１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＦ），７．３１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８．１，２７．５，４３．８，５３．９，５６．７，５７．５，６０．４，８２．４，８４．６，１２６．６，１２８．１，１２８．５，１３９．０。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２３ＦＮ２に対するｍ／ｚ計算値（［Ｍ］＋）２５０；観測値２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９３】
＜実施例３．２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）エタンアミンの合成＞
【化５２】
2012522807.tif 000054
エタノール（８．０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）エタンアミン（０．２７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．２７ｇ、炭素上２０ｗｔ．％Ｐｄ、５０湿％）の溶液を４０℃で１５時間、水素雰囲気下で加熱し、室温まで冷却する。得られた混合物を、セライト層上でブフナー漏斗を通して濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させ、標題化合物を定量的収率で得る（０．１７ｇ）。得られた残渣を次の反応でさらに精製せずに使用する。
【０１９４】
＜実施例４．９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−Ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの合成＞
【化５３】
2012522807.tif 000055
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）エチル）エタンアミン（０．１４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却する。得られた溶液を分取ＨＰＬＣにより質量に基づく分別捕集を用いて精製し、所望の質量のみの画分を得る。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させた。得られた固体を１．２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液（３ｍＬ）で処理し、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートさせた。この工程を３回繰り返した。褐色固体を水に溶解し、凍結乾燥させ、所望の生成物を褐色固体として得た（６６．１ｍｇ、２９％、ＨＣｌ塩）。
【０１９５】
＜実施例５．エチル１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成＞
【化５４】
2012522807.tif 000056
標題化合物をエチル１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メトキシ−２−（メチルチオ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（米国特許第２００７−００４９５８６号（この化合物に関するその教示のために参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）から前に記載された方法（オキソンを用いた処理）に類似する方法を用いて調製する。（米国特許第２００８０７１０８６号および橋本ら、２００７を参照されたい）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．４１（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１２０．８（ｓ）。
【０１９６】
＜実施例６．９−シクロプロピル−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−Ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの合成＞
【化５５】
2012522807.tif 000057
標題化合物をエチル１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートから９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの調製のために上記で記載された方法を用いて調製する。１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．０３（ｂｒ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ。１９Ｆ  ＮＭＲ：δ−１２１．７０（ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３Ｓに対するｍ／ｚ計算値（［Ｍ］＋）３３０；観測値（［Ｍ＋Ｈ］＋）３３１。
【０１９７】
＜実施例７．（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−Ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの合成＞
【化５６】
2012522807.tif 000058
標題化合物を、（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（フェジ（Ｆｅｄｊｉ）ら、１９９４）および９−シクロプロピル−７−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルから、９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（２−フルオロエチルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの調製のために上記で記載される方法を用いて調製する。
【０１９８】
＜実施例８．（Ｒ）−７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−Ｂ］キノリン−２−カルボキサミドの合成＞
【化５７】
2012522807.tif 000059
開始材料、９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミドをエチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２−メルカプト−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートから（米国特許第２００８０７１０８６号および橋本ら、２００７を参照されたい）９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミドの調製を記載する手順（千葉ら、日本特許第０３−２２３２８９号）と類似する手順を用いて調製する。１Ｈ  ＮＭＲ：δ０．９８−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ：δ−１４５．５（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｆ），−１３９．４（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｆ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓに対するｍ／ｚ計算値（［Ｍ］＋）３６６；観測値（［Ｍ＋Ｈ］＋）３６７。標題化合物を下記のように調製する。（Ｒ）−２−（ピロリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（１７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（９ｍＬ）中の９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより、質量に基づく分別捕集を用いて精製し、所望の質量のみの画分を得る。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥させた。得られた固体を１．２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液（３ｍＬ）で処理し、蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートさせた。この工程を３回繰り返した。固体を水に溶解し、凍結乾燥させ、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、２９％、ＨＣｌ塩）。
【０１９９】
＜実施例９．エチル１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート＞
【化５８】
2012522807.tif 000060
標題化合物を、ピペラジンおよびエチル１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジフルオロ−２−（メチルスルホニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートから、（Ｒ）−エチル７−（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの調製を記載する手順と類似する手順を用いて調製する。（米国特許第２００８０７１０８６号および橋本ら、２００７を参照されたい）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３０−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９５−３．２１（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，７３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−１２０．４（ｓ，１Ｆ），−８２．１（ｓ，２Ｆ）。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓに対するｍ／ｚ計算値（［Ｍ］＋）５０３；観測値（［Ｍ＋Ｈ］＋）５０４。
【０２００】
＜実施例１０．９−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−Ｂ］キノリン−２−カルボニトリル＞
【化５９】
2012522807.tif 000061
標題化合物を、エチル１−シクロプロピル−８−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートから、９−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの調製のために上記で記載される方法を用いて調製する。
【０２０１】
＜実施例１１．９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−Ｂ］キノリン−２−カルボニトリルの合成＞
【化６０】
2012522807.tif 000062
開始材料、７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルを、上記で図示される３工程のフルオロからブロモへの変換プロセスを用いて調製する。（米国特許第２００８０７１０８６号および橋本ら、２００７を参照されたい）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）：δ１．１３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ（ＤＭＦ−ｄ７）：δ−１０９．６（ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１０７９ＢｒＦＮ２Ｏ３Ｓに対するｍ／ｚ計算値（［Ｍ］＋）４０８；観測値（［Ｍ＋Ｈ］＋）４０９。標題化合物を、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸および７−ブロモ−９−シクロプロピル−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−４−オキソ−４，９−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］キノリン−２−カルボニトリルから、９−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（２−メチルピリジン−４−イル）イソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンの調製を記載する手順と類似する手順を用いて調製する。（米国特許第２００８０７１０８６号および橋本ら、２００７を参照されたい）
【０２０２】
＜実施例１２．追加の化合物の合成および試験＞
表１に列挙される化合物の調製は、上記実施例において記載される条件と類似する条件下で実施することができる。選択した化合物の試験は、実施例１４で記載される細胞毒性アッセイを用いて実施する。
【０２０３】
【表１】
2012522807.tif 000063
【０２０４】
【表２】
2012522807.tif 000064
【０２０５】
【表３】
2012522807.tif 000065
【０２０６】
【表４】
2012522807.tif 000066
【０２０７】
【表５】
2012522807.tif 000067
【０２０８】
【表６】
2012522807.tif 000068
【０２０９】
【表７】
2012522807.tif 000069
【０２１０】
【表８】
2012522807.tif 000070
【０２１１】
【表９】
2012522807.tif 000071
【０２１２】
【表１０】
2012522807.tif 000072
【０２１３】
【表１１】
2012522807.tif 000073
【０２１４】
【表１２】
2012522807.tif 000074
【０２１５】
【表１３】
2012522807.tif 000075
【０２１６】
【表１４】
2012522807.tif 000076
【０２１７】
【表１５】
2012522807.tif 000077
【０２１８】
【表１６】
2012522807.tif 000078
【０２１９】
【表１７】
2012522807.tif 000079
【０２２０】
【表１８】
2012522807.tif 000080
【０２２１】
【表１９】
2012522807.tif 000081
【０２２２】
【表２０】
2012522807.tif 000082
【０２２３】
【表２１】
2012522807.tif 000083
【０２２４】
【表２２】
2012522807.tif 000084
【０２２５】
【表２３】
2012522807.tif 000085
【０２２６】
【表２４】
2012522807.tif 000086
【０２２７】
【表２５】
2012522807.tif 000087
【０２２８】
【表２６】
2012522807.tif 000088
【０２２９】
Ｒ２がアセチルである、本明細書で記載されるある化合物は、著しく減少した細胞毒性および増加した治療指数を示す。表２は、Ｒ２置換基がアセチルかまたはシアノであるかということのみが異なるいくつかの化合物の間の比較を示す。
【０２３０】
【表２７】
2012522807.tif 000089
【０２３１】
【表２８】
2012522807.tif 000090
【０２３２】
＜実施例１３．化合物の抗菌活性−最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイ＞
本発明の化合物の抗菌活性は、多くの方法、例えば下記視覚的最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイにより評価することができる。このアッセイは、細菌株の増殖を阻止するのに必要とされる化合物の最小濃度を決定する。
【０２３３】
全細胞抗菌活性は、ブロス微量希釈により、ＮＣＣＬＳにより推奨される条件を用いて決定する（臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）２００１．抗菌薬感受性試験のための実施基準：第１１情報補足Ｖｏｌ．２１、ｎｏ．１、Ｍ１００−Ｓ１１．臨床研究所規格委員会、ペンシルベニア州ウェインを参照されたい）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ＩＩブロス（ベクトンディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））で１：５０希釈し、２５６μｇ／ｍｌ原液を生成させる。９６ウェルマイクロタイタプレートにおいて、化合物溶液をミュラー−ヒントンＩＩブロスで連続して２倍希釈する。化合物を希釈した後、５０μｌアリコートの試験生物（約１×１０６ｃｆｕ／ｍＬ）をマイクロタイタプレートの各ウェルに添加する。最終試験濃度は、０．１２５〜１２８μｇ／ｍＬの範囲である。播種したプレートを周囲空気中３７℃で１８から２４時間インキュベートする。試験のために選択された生物は実験室株黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３および大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、バージニア州マナサスから購入した株）、黄色ブドウ球菌ＦＱＲ７００６９９、および緑膿菌２７８５３を含んだ。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、試験生物の視認可能な増殖を阻止した化合物の最低濃度として決定する。
【０２３４】
＜実施例１４．アラマーブルーを用いた細胞生存率染色＞
黄色ブドウ球菌および大腸菌に対して観察された殺菌効果が細菌細胞に特異的であるかどうかを決定するために、化合物をいくつかのヒト細胞型に対する細胞生存率効果についてスクリーニングする。
【０２３５】
９６ウェルプレート標準滅菌組織培養プレートにおいて１００μｌ、１０％ＦＢＳ培地中、５００細胞／ウェルから１５，０００細胞／ウェルの６つの細胞密度で細胞を蒔くことにより最適細胞密度を最初に決定する。培地のみを含み、細胞を有しないウェルを対照として使用する。細胞を３７℃で、５％  ＣＯ２インキュベータ中、２４時間インキュベートする。その後、１０％培養容積（１０μｌ）のアラマーブルー（バイオソース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）、ＤＡＬ１１００、１００ｍＬ）を添加する。細胞を３７℃で、５％  ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートし、ビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）Ｖプレートリーダー、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光で、アラマーブルー添加３、４および２４時間後に読み取る。細胞数対蛍光変化をプロットして、シグナル対細胞数の直線性を決定する。最適密度は特定の細胞型によって５００〜１５，０００細胞／ウェルの間で変化する。最適密度は、依然として直線応答範囲内にある最高細胞数に基づいて選択される。
【０２３６】
［化合物細胞毒性の決定］
細胞を最適細胞密度で、標準滅菌組織培養９６ウェルプレートに蒔き、３７℃  Ｏ／Ｎで、５％  ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートする。プレーティング後１２から４８時間で、培地を除去する。細胞を１Ｘ  ＰＢＳで１または２回洗浄し、１％  ＤＭＳＯ中の試験化合物を含む新鮮培地と置換する。化合物添加後２４から７２時間で、培地を除去し、細胞１を１Ｘ  ＰＢＳで１から２回洗浄する。１／１０容積のアラマーブルーを含む新鮮培地をその後添加する。プレートを４時間３７℃で、５％  ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートし、ビクターＶプレートリーダー、５４４ｎｍ励起、５９０ｎｍ発光で読み取る。
【０２３７】
化合物を１％  ＤＭＳＯおよび培地中２０マイクロモルまで希釈し、２回スクリーニングし、単一濃度の細胞毒性データを得る。２回操作する、０．７８マイクロモルから１００マイクロモルまでの８つの濃度点を使用して細胞毒性ＣＣ５０値を決定する。１％  ＤＭＳＯおよび培地を有する細胞を陰性対照として使用し、特定の細胞型に対しＣＣ５０が知られている化合物を陽性対照として使用する。
【０２３８】
蛍光変化対試験化合物濃度をプロットし、化合物の細胞毒性を決定する。
【国際調査報告】
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