(57)【要約】  実質的に非晶質のタキサン、担体及び界面活性剤を含む経口投与のための固体医薬タキサン組成物であって、該実質的に非晶質のタキサンは溶媒蒸発法により、及び特別には、スプレードライ法により調製される組成物。本組成物の調製方法及び本組成物の使用も又含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に非晶質のタキサン、親水性担体及び界面活性剤を含む経口投与のための固体医薬組成物であって、該実質的に非晶質のタキサンが溶媒蒸発法により調製されるものである、前記固体医薬組成物。
【請求項２】
前記溶媒蒸発法が、スプレードライ法である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記タキサン及び担体が、固体分散体の形態にあるものである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記タキサン、前記担体及び前記界面活性剤が、固体分散体の形態にあるものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記固体分散体が、溶媒蒸発法により調製されるものである、請求項３又は４に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶媒蒸発法が、スプレードライ法である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３、及びそれらの機能的誘導体、並びにそれらの医薬上許容される塩若しくはエステルから選択されるものである、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、及びそれらの機能的誘導体、並びにそれらの医薬上許容される塩若しくはエステルから選択されるものである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記担体が、ポリマー性のものである、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記担体が、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡ及びＰＥＧから選択されるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記担体が、ＰＶＰである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＰＶＰが、ＰＶＰ−Ｋ１２、ＰＶＰ−Ｋ１５、ＰＶＰ−Ｋ１７、ＰＶＰ−Ｋ２５、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０及びＰＶＰ−Ｋ９０から選択されるものである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＰＶＰが、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０及びＰＶＰ−Ｋ９０から選択されるものである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記界面活性剤が、ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）、ソルビタンエステル類（ソルビタン脂肪酸エステル類）、ポリオキシエチレンステアレート類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポロキサマー、グリセリルモノオレエート、ドキュセートナトリウム、セトリミド、ベンジルベンゾエート、ベンザアルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、ヒプロメロース、非イオン性乳化ろう、アニオン性乳化ろう及びトリエチルシトレートから選択されるものである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記界面活性剤が、ＳＤＳ、ソルビタンエステル類（ソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びＣＰＣから選択されるものである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記界面活性剤が、ＳＤＳである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
担体に対する前記タキサンの重量比が、約０．０１：９９．９９（ｗ／ｗ）〜約７５：２５（ｗ／ｗ）である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
担体に対する前記タキサンの重量比が、約０．０１：９９．９９（ｗ／ｗ）〜約３０：７０（ｗ／ｗ）である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
組み合わされたタキサン及び担体に対する界面活性剤の重量比が、約１：９９（ｗ／ｗ）〜約５０：５０（ｗ／ｗ）である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
組み合わされたタキサン及び担体に対する界面活性剤の重量比が、約２：９８（ｗ／ｗ）〜約１７：８３（ｗ／ｗ）の間である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
１つ又はそれ以上の追加の医薬上有効成分をさらに含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
１つ又はそれ以上の追加の医薬上活性な成分が、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、リトナビルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記タキサン、前記担体、前記界面活性剤及び前記１つ又はそれ以上の追加の医薬上有効成分が、固体分散体の形態にあるものである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記固体分散体が、溶媒蒸発法により調製されるものである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記溶媒蒸発法が、スプレードライ法である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
治療に使用するための請求項１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
腫瘍性疾患の治療に使用するための請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
腫瘍性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする被験者に、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物を有効量投与する工程を含む、前記治療方法。
【請求項３０】
前記組成物を製造するために、
溶媒蒸発法を使用して非晶質タキサンを調製する工程と、
前記非晶質タキサンを親水性担体及び界面活性剤と組み合わせる工程とを含む、請求項１に記載の組成物の調製方法。
【請求項３１】
実質的に非晶質のタキサン及び親水性担体を含む経口投与のための医薬組成物であって、該実質的に非晶質のタキサンがスプレードライ法により調製されるものである、前記医薬組成物。
【請求項３２】
タキサン、親水性担体及び界面活性剤を溶液中に含む、医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、被験者に投与するための飲料液の形態にあるものである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、カプセル中に含有されるものである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、適切な溶媒中に請求項１〜２６のいずれか一項に記載の固体組成物を溶解させる工程により入手可能なものである、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
実質的に非晶質のタキサン及び１つ又はそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む経口投与のための固体医薬組成物であって、該実質的に非晶質のタキサンがスプレードライ法により調製されるものである、前記固体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関する。詳細には、排他的ではないが、本発明は、腫瘍性疾患を治療するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口形にある薬物の投与は、多数の利点を提供する。経口抗癌薬、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）プロドラッグ（例、カペシタビン）及びシグナル伝達経路又は血管新生プロセスを妨害する薬物のアベイラビリティは、治療が最適に効果的であるように長期的に適用されなければならない場合には重要である（非特許文献１）。さらに経口薬は、通院患者ベース又は自宅で投与することができ、便宜性及び患者のクオリティ・オブ・ライフを増加させ、入院を減少させることによってコストを低下させる可能性がある（非特許文献２）。このため、抗癌薬を経口的に投与しようとすることは有益である。
【０００３】
一般に、薬物の経口投与は、便宜的且つ実際的である。しかし抗癌薬の大多数は、残念なことに低く変動性の経口バイオアベイラビリティを有する（非特許文献１）。典型的な例は、広汎に使用されているタキサン類であるドセタキセル及びパクリタキセルであり、これらは１０％未満の経口バイオアベイラビリティを有する（非特許文献３、４）。より高いバイオアベイラビリティを備える数種の他の抗癌剤は、より高い変動性を示す。例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ビンカアルカロイド類、及びミトキサントロンが含まれる（非特許文献１、５、６）。狭い治療濃度域を考えると、変動性のバイオアベイラビリティは、予測できない毒性又は治療血漿レベルが達成されない場合に低下した有効性を生じさせることがある。Hellriegel et al.は試験において、経口投与後の血漿レベルが、一般には静脈内投与後より変動性であることを証明した（非特許文献７）。適正な経口バイオアベイラビリティは、薬物曝露期間が抗癌療法の主要決定因子である場合には重要である（非特許文献８）。適正な経口バイオアベイラビリティは、局所毒性を生じる可能性がある消化管内での高い局所薬物濃度を防止するためにも又重要である。
【０００４】
このため、先行技術に関連する問題は、低い変動性とともに高いバイオアベイラビリティを有するタキサンを含む経口組成物を開発することができなかった点である。経口パクリタキセルを用いた臨床試験（例、非特許文献３）及び経口ドセタキセルを用いた臨床試験（例、非特許文献９）が本発明者らによって実施されたが、これらの試験ではタキサン静脈内投与調製物（さらに賦形剤、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及びエタノール、又はポリソルベート８０及びエタノールを含有する）が経口摂取された。悪心、嘔吐及び不快な味覚が患者によって頻回に報告された。
【０００５】
Chen et al.（非特許文献１３）は、そのバイオアベイラビリティを改善するために抗癌薬ドセタキセルの溶解度の改善を試みる実験を実施した。Chen et al.は、ドセタキセルの固体分散体を様々な担体、つまりグリセリルモノステアレート、ＰＶＰ−Ｋ３０又はポロキサマー１８８とともに使用することを試みた。Chen et al.は、ポロキサマー１８８が、５：９５のドセタキセル 対 ポロキサマー比を使用した場合に、ドセタキセルの溶解度を２０分後（標準溶解試験において）には約３．３μｇ／ｍＬへ、そしては約１２０分後には最高約５．５μｇ／ｍＬへ増加させることを見いだした（Chenの論文における図７を参照）。ＰＶＰ−Ｋ３０は、ドセタキセルの溶解度を２０分後には約０．８μｇ／ｍＬへ、そして約３００分後には最高約４．２μｇ／ｍＬにしか増加させなかった（図２を参照）。グリセロールモノステアレートは、ドセタキセルの溶解度を全く増加させなかった。そこで、ドセタキセルの溶解度及び溶解速度は、特に高いレベルには増加させられなかった。優れた経口バイオアベイラビリティを達成するためには、薬物は、最初の約０．５〜１．５時間以内に溶液中に吸収のために利用できる十分に高い薬物量が存在するように、相当に高い溶解度及び溶解速度を有していなければならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Demario MD, Ratain MJ. J Clin Oncol 1998;16:2557-2567.
【非特許文献２】Liu G, Franssen E, Fitch MI et al. J Clin Oncol 1997;15:110-115.
【非特許文献３】Meerum Terwogt JM, Beijnen JH, ten Bokkel Huinink WW et al. Lancet 1998;352:285.
【非特許文献４】Sparreboom A, van Asperen J, Mayer U et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:2031 -2035.
【非特許文献５】Kuhn J, Rizzo J, Eckhardt J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:474.
【非特許文献６】Schellens JHM, Creemers GJ, Beijnen JH et al. Br J Cancer 1996;73:1268-1271.
【非特許文献７】Hellriegel ET, Bjornnson TD, Hauck WW. Clin Pharmacol Ther 1996;60:601 -607.
【非特許文献８】Huizing MT, Giaccone G, van Warmerdam LJC et al. J Clin Oncol 1997;15:317-329.
【非特許文献９】Malingre MM, Richel DJ, Beijnen JH et al. J Clin Oncol 2001;19:l160-1166.
【非特許文献１０】Chen J, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 2008;34:588-594.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
第１態様では、本発明は、実質的に非晶質のタキサン、親水性担体及び界面活性剤を含む経口投与のための固体医薬組成物であって、該非晶質タキサンが溶媒蒸発法により調製される固体医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の組成物によって提供される利点は、タキサンの溶解度、タキサンの溶解速度及び／又はタキサンが結晶化し始める前に溶液中に留まっている時間量が驚くべき程度まで増加させられることにある。これらの因子は、タキサンのバイオアベイラビリティの有意な増加を結果として生じさせる。これは、少なくとも一部には、タキサンが他の方法により製造される真に非晶質である可能性が低い疑似非晶質タキサンと比較してより非晶質状態にあることに起因すると考えられる。結晶性タキサン類は、極めて低い溶解度を有する。
【０００９】
担体は、タキサンを非晶質状態に維持することに役立つ。さらに、タキサンが水性媒体中に配置されると、担体は、タキサンを溶液中で過飽和状態に維持することに役立つ。これは、タキサンが結晶化するのを停止させる、又はタキサンが溶液中で結晶化し始める前の時間の長さを増加させる。このため、タキサンの溶解度及び溶解速度は高いままとなる。さらに、担体は本組成物に優れた物理的及び化学的安定性を与える。これはタキサンの分解を防止するのに役立ち、さらに非晶質タキサンが固体状態において経時的に実質的により結晶性構造へ変化するのを防止するのにも役立つ。優れた物理的安定性は、タキサンの溶解度が高いままとなることを保証する。
【００１０】
界面活性剤も又、水性媒体中に配置されるとタキサンを非晶質状態で維持することに役立ち、そして驚くべきことに、非晶質タキサン及び担体を含む組成物に比較してタキサンの溶解度を実質的に増加させる。
【００１１】
用語「実質的に非晶質」は、タキサン分子の長距離に渡る位置の列が殆ど又は全くあってはならないことを意味している。分子の大多数は、ランダムに配向されていなければならない。完全に非晶質の構造は決して長距離に渡る列を有しておらず、それが一体何であれ、結晶構造を含有していない：これは結晶性固体と正反対である。しかし、一部の固体については、完全に非晶質の構造を得ることは困難なことがある。このため、多数の「非晶質」構造は完全に非晶質ではなく、所定量の長距離に渡る列又は結晶性を依然含有している。例えば、固体は主として非晶質であるが結晶性構造のポケットを有する、又は極めて小さな結晶を含有することがあるので、真の非晶質と近似している。このため、用語「実質的に非晶質」は、一部の非晶質構造を有するが、一部の結晶性構造も又同様に有する固体を含んでいる。実質的に非晶質のタキサンの結晶化度は、５０％未満でなければならない。好ましくは、実質的に非晶質のタキサンの結晶化度は、４０％未満、一層より好ましくは３０％未満、なおより好ましくは２５％未満、さらにより好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１５％未満、一層より好ましくは１２．５％未満、一層より好ましくは１０％未満、一層より好ましくは７．５％未満、より一層好ましくは５％未満、及び最も好ましくは２．５％未満である。結晶性タキサン類は低溶解度を有するので、実質的に非晶質のタキサンの結晶化度が低いほど、実質的に非晶質のタキサンの溶解度は改善される。
【００１２】
実質的に非晶質のタキサンは、任意の適切な溶媒蒸発法を使用して調製できる。適切な溶媒蒸発法は、例えば、[18]に記載されたスプレードライ法及び真空乾燥法である。好ましくは、溶媒蒸発法は、スプレードライ法である。驚くべきことに、溶媒蒸発法、特別にはスプレードライ法を使用して非晶質のタキサンを調製する工程は、他の方法を使用して調製された組成物と比較して特別に優れた溶解度、溶解速度を有し、及び／又は結晶化を開始する前により長時間にわたり溶液中に留まる組成物を生じさせることが見いだされた。これは、他の方法に比較してより非晶質のタキサンを製造する溶媒蒸発法に起因すると考えられる。
【００１３】
経口投与のための組成物は、固体形態にある。本固体組成物は、タキサンが実質的に非晶質状態にある限り、任意の適切な形態にあってよい。例えば、本組成物は、非晶質タキサン、担体及び界面活性剤の物理的混合物を含むことができる。所定の実施形態では、担体及び／又は界面活性剤も又実質的に非晶質の状態にある。好ましくは、タキサン及び担体は、固体分散体の形態にある。用語「固体分散体」は、当業者には周知であり、タキサンが担体内で部分的に分子状で分散していることを意味する。より好ましくは、タキサン及び担体は、固溶体の形態にある。用語「固溶体」は、当業者には周知であり、タキサンが担体内で実質的に完全に分子状で分散していることを意味する。固溶体は、本質的に固体分散体より非晶質であると考えられる。固体分散体及び固溶体を調製する方法は、当業者には周知である[11,12]。これらの方法を使用すると、タキサン及び担体はどちらも非晶質状態にある。タキサン及び担体が固体分散体若しくは固溶体の形態にある場合は、タキサンの溶解度及び溶解速度は非晶質タキサン及び担体の物理的混合物より大きい。タキサンが固体分散体若しくは固溶体中に場合は、タキサンは自然に疑似非晶質タキサンに比較してより非晶質状態にあると考えられる。これは改善された溶解度及び溶解を生じさせると考えられる。固体分散体若しくは固溶体の結晶化度は、５０％未満でなければならない。好ましくは、固体分散体若しくは固溶体の結晶化度は、４０％未満、一層より好ましくは３０％未満、なおより好ましくは２５％未満、さらにより好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１５％未満、一層より好ましくは１２．５％未満、一層より好ましくは１０％未満、一層より好ましくは７．５％未満、より一層好ましくは５％未満、及び最も好ましくは２．５％未満である。
【００１４】
タキサン及び担体が固体分散体中にある場合は、界面活性剤は固体分散体若しくは固溶体との物理的混合物中にあってもよい。しかし好ましくは、本組成物は、固体分散体、又はより好ましくは固溶体の形態にあるタキサン、担体及び界面活性剤を含んでいる。固体分散体若しくは固溶体中に全３種の構成成分を有する利点は、それが溶解度及び溶解速度における同一の改善を達成するためにより少量の界面活性剤の使用を可能にすることである。好ましくは、タキサン、担体及び界面活性剤は、全部が実質的に非晶質状態にある。
【００１５】
タキサン及び担体；又はタキサン、担体及び界面活性剤の固体分散体若しくは固溶体は、上述したような任意の適切な溶媒蒸発法を使用して製造することができる。好ましくは、固体分散体若しくは固溶体は、スプレードライ法により調製される。驚くべきことに、溶媒蒸発法、特別にはスプレードライ法を使用して固体分散体若しくは固溶体を調製する工程は、特別に優れた溶解度特性を有する組成物を生じさせるので、タキサンは他の方法を使用して調製された組成物と比較して優れた溶解度、溶解速度を有し、及び／又は結晶化を開始する前により長時間にわたり溶液中に留まることが見いだされた。これは、他の方法に比較してその中で全構成成分がより非晶質状態にある組成物を製造する溶媒蒸発法に起因すると考えられる。他の方法では、構成要素の１つ又はそれ以上が依然として一部の結晶の性質を有する可能性が見出され、この性質が溶液中での減少した溶解度特性及び／又は物理的安定性を有する組成物を生じさせると考えられる。
【００１６】
１つの実施形態では、本組成物は、経口投与用のカプセル中に含有させることができる。カプセルは、多数の様々な方法で充填することができる。例えば、非晶質タキサンは、スプレードライをして、粉末化し、担体及び界面活性剤と組み合わせ、そして次にカプセル中に分注することにより調製することができる。
【００１７】
又別の実施形態では、本組成物は、錠剤に圧縮することができる。例えば、非晶質タキサンは、スプレードライをして、粉末化し、担体及び界面活性剤（及び任意で他の賦形剤）と組み合わせ、次に適切な量を錠剤に圧縮することにより調製することができる。
【００１８】
タキサン類は、イチイ属（Taxus（イチイ））の植物を起源とするジテルペン化合物である。しかし一部のタキサン類は、現在では合成的又は半合成的に製造されている。タキサン類は、細胞分裂を停止させることによって細胞増殖を阻害するので、癌の治療に使用されている。タキサン類は、微小管形成を中断させることによって細胞分裂を停止させる。タキサン類は、血管新生阻害剤としても作用できる。本明細書で使用する用語「タキサン」には、自然に生成されようと人工的に製造されようと、チューブリンに結合する全てのジテルペンタキサン類、機能的誘導体及び医薬上許容される塩若しくはエステルが含まれる。
【００１９】
生理化学的特性を修飾するための基を含有するタキサン類の誘導体も又本発明の範囲内に含まれる。そこで、改善又は修飾された溶解度特性を備える、タキサン類のポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）又はサッカライドコンジュゲートが含まれる。
【００２０】
本組成物のタキサンは、上記に定義した任意の適切なタキサンであってよい。好ましいタキサン類は、ドセタキセル、パクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３、それらの機能的誘導体及びそれらの医薬上許容される塩又はエステルである。ＢＭＳ−２７５１８３は、パクリタキセルのＣ−３’−ｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアナログである[10]。より好ましくは、タキサンは、ドセタキセル、パクリタキセル、それらの機能的誘導体及びそれらの医薬上許容される塩若しくはエステルから選択される。
【００２１】
本組成物の親水性担体は、ｐＨ７．４の水性媒体中に少なくとも部分的に溶解できる、及び／又はそのような水性媒体中で膨潤又はゲル化できる有機化合物である。担体は、タキサンが本組成物中で非晶質状態に留まることを保証し、タキサンの溶解度及び溶解速度を増加させる任意の適切な親水性担体であってよい。好ましくは、担体はポリマー性のものである。好ましくは、担体は：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；クロスポビドン（ＰＶＰ−ＣＬ）；ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）；セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ポリアクリレート類；ポリメタクリレート類；糖類、ポリオール類及びそれらのポリマー類、例えばマンニトール、スクロース、ソルビトール、デキストロース及びキトサン；並びにシクロデキストリン類から選択される。より好ましくは、担体は、ＰＶＰ、ＰＥＧ及びＰＶＰ−ＶＡ、から選択され、一層より好ましくは、担体は、ＰＶＰ及びＰＶＰ−ＶＡから選択される。１つの実施形態では、担体は、ＰＶＰである。又別の実施形態では、担体は、ＰＶＰ−ＶＡである。
【００２２】
担体がＰＶＰである場合は、担体として機能し、タキサンを非晶質状態で維持するのに役立つ任意の適切なＰＶＰ[16]であってよい。例えば、ＰＶＰは、ＰＶＰ−Ｋ１２、ＰＶＰ−Ｋ１５、ＰＶＰ−Ｋ１７、ＰＶＰ−Ｋ２５、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０、ＰＶＰ−Ｋ９０及びＰＶＰ−Ｋ１２０から選択されてよい。好ましくは、ＰＶＰは、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ６０及びＰＶＰ−Ｋ９０から選択される。最も好ましくは、ＰＶＰは、ＰＶＰ−Ｋ３０である。
【００２３】
担体がＰＥＧである場合は、担体として機能し、タキサンを非晶質状態で維持するのに役立つ任意の適切なＰＥＧ[16]であってよい。例えば、ＰＥＧは、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ６０００及びＰＥＧ２００００から選択することができる。好ましくは、ＰＥＧは、ＰＥＧ１５００及びＰＥＧ６０００から選択され、最も好ましくは、ＰＥＧは、ＰＥＧ１５００である。
【００２４】
担体がＰＶＰ−ＶＡである場合は、担体として機能し、タキサンを非晶質状態で維持するのに役立つ任意の適切なＰＶＰ−ＶＡ[16]であってよい。例えば、ＰＶＰ−ＶＡは、ＰＶＰ−ＶＡ６４であってよい。
【００２５】
本組成物は、非晶質タキサンと比して、担体が非晶質タキサンをその非晶質状態に維持するように任意の適切な量の担体を含有することができる。好ましくは、担体に対するタキサンの重量比は、約０．０１：９９．９９（ｗ／ｗ）〜約７５：２５（ｗ／ｗ）である。より好ましくは、担体に対するタキサンの重量比は、約０．０１：９９．９９（ｗ／ｗ）〜約５０：５０（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約０．０１：９９．９９（ｗ／ｗ）〜約４０：６０（ｗ／ｗ）、より一層好ましくは約０．０１：９９．９９（ｗ／ｗ）〜約３０：７０（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約０．１：９９．９（ｗ／ｗ）〜約２０：８０（ｗ／ｗ）、なお一層より好ましくは約１：９９（ｗ／ｗ）〜約２０：８０（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約２．５：９７．５（ｗ／ｗ）〜約２０：８０（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは約２．５：９７．５（ｗ／ｗ）〜約１５：８５（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約５：９５（ｗ／ｗ）〜約１５：８５（ｗ／ｗ）であり、及び最も好ましくは約１０：９０（ｗ／ｗ）である。
【００２６】
界面活性剤は、任意の適切な医薬上許容される界面活性剤であってよく、そのような界面活性剤は当業者には周知である。例えば、界面活性剤は、アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤であってよい。好ましくは、界面活性剤は、カチオン性又はアニオン性界面活性剤である。より好ましくは、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。
【００２７】
１つの実施形態では、界面活性剤は、好ましくは約２より大きいＨＬＢ（親水性親油性バランス）値を有する。より好ましくは、ＨＬＢ値は、約４より大きく、なおより好ましくはＨＬＢ値は約１０より大きく、一層より好ましくはＨＬＢ値は約１４より大きく、より好ましくはＨＬＢ値は約２０より大きく、一層より好ましくはＨＬＢ値は約２５より大きく、より好ましくはＨＬＢ値は約３０より大きく、最も好ましくはＨＬＢ値は約３５より大きい。好ましくは、ＨＬＢ値は、約４５未満でなければならない。
【００２８】
好ましくは、界面活性剤は、トリエタノールアミン、ヒマワリ油、ステアリン酸、一塩基ナトリウムホスフェート、ナトリウムシトレートジハイドレート、プロピレングリコールアルギネート、オレイン酸、モノエタノールアミン、鉱油及びラノリンアルコール類、メチルセルロース、中鎖トリグリセリド類、レシチン、加水ラノリン、ラノリン、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリルモノステアレート、エチレングリコールパミトステアレート（pamitostearate）、ジエタノールアミン、ラノリンアルコール類、コレステロール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ヒマシ油、ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）、ソルビタンエステル類（ソルビタン脂肪酸エステル類）、ポリオキシエチレンステアレート類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポロキサマー、グリセリルモノオレエート、ドキュセートナトリウム、セトリミド、ベンジルベンゾエート、ベンザアルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、ヒプロメロース、非イオン性乳化ろう、アニオン性乳化ろう及びトリエチルシトレート（これらの化合物はHandbook of Pharmaceutical Excipients (4th Edition, editors:RC Rowe, PJ Sheskey, PJ Weller）の中で乳化剤及び界面活性剤として表示されている）から選択される。より好ましくは、界面活性剤は、ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）、ソルビタンエステル類（ソルビタン脂肪酸エステル類）、ポリオキシエチレンステアレート類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポロキサマー、グリセリルモノオレエート、ドキュセートナトリウム、セトリミド、ベンジルベンゾエート、ベンザアルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、ヒプロメロース、非イオン性乳化ろう、アニオン性乳化ろう及びトリエチルシトレート（これらの化合物はthe Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Edition, editors:RC Rowe, PJ Sheskey, PJ Weller）の中で界面活性剤として表示されている）から選択される。より好ましくは、界面活性剤は、ナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）、ソルビタンエステル類（ソルビタン脂肪酸エステル）、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択される。１つの実施形態では、界面活性剤は、セチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）であってよい。又別の実施形態では、界面活性剤は、ＳＤＳ、ＣＰＣ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）及びポリソルビタンモノオレエートから選択される。好ましくは、界面活性剤は、ＳＤＳ、ＣＰＣ及びポリソルベート８０から選択される。より好ましくは、界面活性剤は、ＳＤＳ及びＣＰＣから選択される。最も好ましくは、界面活性剤は、ＳＤＳである。
【００２９】
本組成物中では、タキサンの溶解度及び溶解速度を改善するために任意の適切な量の界面活性剤を使用できる。好ましくは、組み合わされたタキサンおよび担体に対する界面活性剤の重量比は、約１：９９（ｗ／ｗ）〜約５０：５０（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１：９９（ｗ／ｗ）〜約４４：５６（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約１：９９（ｗ／ｗ）〜約３３：６７（ｗ／ｗ）、なお一層より好ましくは約２：９８（ｗ／ｗ）〜約３３：６７（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約２：９８（ｗ／ｗ）〜約１７：８３（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは約５：９５（ｗ／ｗ）〜約１７：８３（ｗ／ｗ）であり、及び最も好ましくは約９：９１（ｗ／ｗ）である。
【００３０】
又は、タキサンに対する界面活性剤の重量比は、好ましくは約１：１００（ｗ／ｗ）〜約６０：１（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１：５０（ｗ／ｗ）〜約４０：１（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約１：２０（ｗ／ｗ）〜約２０：１（ｗ／ｗ）、なお一層より好ましくは約１：１０（ｗ／ｗ）〜約１０：１（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約１：５（ｗ／ｗ）〜約５：１（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは約１：３（ｗ／ｗ）〜約３：１（ｗ／ｗ）、一層より好ましくは約１：２（ｗ／ｗ）〜約２：１（ｗ／ｗ）であり、及び最も好ましくは約１：１（ｗ／ｗ）である。
【００３１】
１つの実施形態では、本組成物は、腸溶コーティングを含んでいる。任意の適切な腸溶コーティング、例えば、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート及び適切なアクリル誘導体、例えばポリメタクリレート類を使用できる。腸溶コーティングは、胃内でのタキサンの放出を防止し、それによりタキサンの酸媒介性分解を防止する。さらに、腸溶コーティングは、タキサンが吸収される腸へのタキサンの標的化送達を可能にし、それによってその間はタキサンが溶液中で（結晶化が始まる前に）存在する限定された時間を吸収が可能である部位でのみ過ごすことを保証する。
【００３２】
１つの実施形態では、本組成物は、１つ又はそれ以上の追加の医薬上活性な成分をさらに含むことができる。好ましくは、１つ又はそれ以上の追加の医薬上活性な成分は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。適切なＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、グレープフルーツジュース又はセイヨウオトギリソウ（St. John’s wort）（又はいずれかの成分）、リトナビル、ロピナビル又はイミダゾール化合物、例えばケトコナゾールである。好ましくは、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はリトナビルである。
【００３３】
本組成物が１つ又はそれ以上の追加の医薬上活性な成分を含む場合は、該医薬上活性な成分は、本組成物中に物理的混合物として含めることができる。又は、医薬上活性な成分は、非晶質形態にあってよい。医薬上活性な成分は、他の非晶質成分及び／又は非晶質ではない成分との物理的混合物中での非晶質形態にあってよい。又は、医薬上活性な成分は、タキサン；タキサン及び担体；又はタキサン、担体及び界面活性剤との固体分散体若しくは好ましくは固溶体中にあってよい。追加の医薬上活性な成分が非晶質状態にある場合、又は固体分散体若しくは固溶体中にある場合は、追加の医薬上活性な成分は、溶媒蒸発法、例えば、スプレードライ法を使用して調製されなければならない。
【００３４】
本組成物が錠剤形にあり、１つ又はそれ以上の追加の医薬上活性な成分を含む場合は、該１つ又はそれ以上の追加の医薬上活性な成分は、好ましくは該非晶質タキサンと同一錠剤中に、即ち他の成分との単一錠剤中にある。
【００３５】
本医薬組成物は、追加の医薬上許容される賦形剤、アジュバント及びビヒクルを含むことができ、それらは当業者には周知である。本発明の医薬組成物中で使用できる医薬上許容される賦形剤、アジュバント及びビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、アルミニウムステアレート、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリセリン、ソルビン酸、ソルベートカリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、ナトリウムクロライド、亜鉛塩、コロイダル・シリカ、マグネシウムトリシリケート及びウールファットが含まれるがそれらに限定されない。
【００３６】
本医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、散剤又は被覆顆粒剤を含むがそれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与することができる。錠剤は、即時放出型、持続放出型、反復放出型又は徐放型であるように調製できる。錠剤はさらに、又は、発泡性、二重層及び／又はコーティング錠であってよい。カプセル剤は、即時放出型、持続放出型、反復放出型又は徐放型であるように調製できる。潤滑剤、例えばマグネシウムステアレートも又典型的に加えられる。カプセル形にある経口投与のためには、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。錠剤及びカプセル剤のためには、添加できる医薬上賦形剤は、結合剤、充填剤、充填剤／結合剤、吸着剤、湿潤剤、錠剤分解剤、潤滑剤、流動促進剤などである。錠剤及びカプセル剤は、錠剤及びカプセル剤の外観又は特性を変化させるために、例えば、錠剤又はカプセル剤の味覚を変化させる、又は着色コーティングするためにコーティングすることができる。
【００３７】
本組成物に添加できる他の医薬上許容される添加物は、当業者には周知である。
【００３８】
本発明は、治療に使用するための上記の組成物をさらに提供する。
【００３９】
さらに、本発明は、腫瘍性疾患の治療において使用するための上記の組成物を提供する。
【００４０】
本発明により治療される腫瘍性疾患は、好ましくは充実性腫瘍である。充実性腫瘍は、好ましくは、乳房、肺、胃、結腸直腸、頭頸部、食道、肝臓、腎臓、膵臓、膀胱、前立腺、精巣、子宮頸部、子宮内膜、卵巣の癌及び非ホジキン（non-Hodgkin’s）リンパ腫（ＮＨＬ）から選択される。充実性腫瘍は、より好ましくは、乳房、胃、卵巣、前立腺、頭頸部及び非小細胞肺癌から選択される。
【００４１】
本発明により治療できる又別の腫瘍性疾患は、多発性骨髄腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及びカポジ（Kapsoi’s）肉腫である。さらに、疾患範囲には、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）も含まれる。
【００４２】
本発明は、腫瘍性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする被験者への有効量の上記の組成物の投与を含む方法をさらに提供する。
【００４３】
好ましくは、本方法は、ヒト被験者を治療するために使用される。
【００４４】
本発明は、上記の組成物を調製する方法であって、
溶媒蒸発法を使用して非晶質タキサンを調製する工程と、
該組成物を生成するために該非晶質タキサンを親水性担体及び界面活性剤と組み合わせる工程と、を含む方法をさらに提供する。
【００４５】
非晶質タキサンは、任意の適切な溶媒蒸発法、例えば、上述した方法により製造することができる。好ましくは、非晶質タキサンは、スプレードライ法により製造できる。
【００４６】
非晶質タキサンの調製、並びにそれと担体及び／又は界面活性剤との組み合わせは、単一工程で実施することができ、例えば、タキサン及び担体及び／又は界面活性剤は一緒に（例えば固体分散体若しくは固溶体を形成するために）非晶質化処理にかけられる。
【００４７】
好ましくは、本方法は、タキサン及び親水性担体を含む固体分散体を調製する工程と、該固体分散体を該界面活性剤と組み合わせる工程と、を含んでいる。
【００４８】
より好ましくは、本方法は、タキサン、親水性担体、及び界面活性剤を含む固体分散体を調製する工程を含んでいる。
【００４９】
又別の態様では、本発明は、実質的に非晶質のタキサン及び親水性担体を含む経口投与のための医薬組成物であって、該実質的に非晶質のタキサンがスプレードライ法により調製される医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明は、実質的に非晶質のタキサン及び親水性担体を含む経口投与のための固体医薬組成物を調製する方法であって、
非晶質タキサンをスプレードライ法により調製する工程と、
該組成物を生成するために該非晶質タキサンを親水性担体と組み合わせる工程と、を含む方法をさらに提供する。
【００５１】
本組成物によって提供される利点は、タキサンの溶解度、タキサンの溶解速度及び／又はタキサンが結晶化し始める前に溶液中に留まっている時間量が驚くべき程度まで増加させられることにある。これは、溶媒蒸発法が、タキサンが真に非晶質である可能性が低い非晶質タキサンを製造する他の方法に比較して一層より非晶質のタキサンを製造するからであると考えられる。本タキサンのより非晶質の性質が増加した溶解度特性を提供すると考えられる。
【００５２】
本組成物の追加の任意の特徴は、非晶質タキサン、担体及び界面活性剤を含む組成物と同一である。例えば、実質的に非晶質のタキサン及び担体を含んでいる本組成物であって、該実質的に非晶質のタキサンがスプレードライ法により調製される組成物は、好ましくは界面活性剤をさらに含んでいる。タキサン、担体、タキサンの結晶化度、担体に対するタキサンの比率、タキサン及び担体の状態の好ましい実施形態などは、上記に規定した通りである。
【００５３】
又別の態様では、本発明は、溶液中にタキサン、親水性担体及び界面活性剤を含む医薬組成物をさらに提供する。タキサン、担体及び界面活性剤の同一性、特性などに関連する上記の説明は、本発明のこの態様に同等に適合する。そのような組成物中では、本組成物の全３種の成分が溶液中にある。
【００５４】
本医薬組成物は、被験者に投与するための飲料液の形態にあってよい。又は、本医薬組成物は、カプセル剤中に、例えば、該溶液を含有する液体充填カプセルを形成するためにゼラチンカプセル中に配置することができる。
【００５５】
本組成物は、適切な溶媒中に上述した固体組成物を溶解させる工程により入手できる。このため、１つの実施形態では、本組成物は、上述した固体組成物を適切な溶媒、例えばトリアセチン中に溶解させる工程により入手可能である。１つの実施形態では、本溶媒は、水性溶媒である。
【００５６】
又別の態様では、本発明は、実質的に非晶質のタキサン及び１つ又はそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む経口投与のための固体医薬組成物であって、該実質的に非晶質のタキサンがスプレードライ法により調製される固体医薬組成物を提供する。
【００５７】
本組成物の特性及び好ましい特徴は、本発明の他の組成物について上述した通りである。
以下では本発明を添付の図面を参照しながら例としてのみ記載する。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】パクリタキセル固体分散体とパクリタキセルの物理的混合物との溶解試験の結果を示す図である（条件：９００ｍＬのＷｆＩ、３７℃、７５ｒｐｍ）。
【図２】ナトリウムドデシルスルフェートを含む、及び含まないパクリタキセル（ＰＣＴ）固体分散体カプセルの溶解試験の結果を示す図である（条件：９００ｍＬのＷｆＩ、３７℃、７５ｒｐｍ）。
【図３】固体分散体中に組み込まれた、又はカプセルに加えられたナトリウムドデシルスルフェートを含むパクリタキセル固体分散体の溶解試験の結果を示す図である（条件：５００ｍＬのＷｆＩ、３７℃、７５ｒｐｍ（カプセルに加えられたＳＤＳについては１００ｒｐｍ））。
【図４】様々な担体を含むパクリタキセル固体分散体の溶解試験の結果を示す図である（条件：５００ｍＬのＷｆＩ、３７℃、１００ｒｐｍ）。
【図５】様々な薬物−担体比を含むパクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散体の溶解試験の結果を示す図である（条件：２５ｍＬのＷｆＩ、３７℃、７，２００ｒｐｍ）。
【図６】様々な媒体中でのパクリタキセル固体分散体の溶解試験の結果を示す図である（条件：５００ｍＬのＦａＳＳＩＦ（ライトグレー）、３７℃、７５ｒｐｍ；又は５００ｍＬのＳＧＦｓｐ及び６２９ｍＬのＳＩＦｓｐ、３７℃、７５ｒｐｍ（ダークグレー））。
【図７】５種の異なる調製物のドセタキセル溶解度を示す図である（表１３を参照）。Ａ：無水ドセタキセル；Ｂ：非晶質ドセタキセル；Ｃ：無水ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの物理的混合物；Ｄ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの物理的混合物；Ｅ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体（溶解条件：±６ｍｇのドセタキセル、２５ｍＬのＷｆＩ、３７℃、７２０ｒｐｍ）。
【図８】異なる担体を含む固体分散体のドセタキセル溶解度を示す図である（表１３を参照）。Ｅ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体；Ｆ：非晶質ドセタキセル、ＨＰβ−ＣＤ及びＳＤＳの固体分散体（溶解条件：±６ｍｇのドセタキセル、２５ｍＬのＷｆＩ、３７℃、７２０ｒｐｍ）。
【図９】様々な鎖長のＰＶＰを含む固体分散体のドセタキセル溶解度を示す図である（表１３を参照）。Ｅ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体；Ｇ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ１２及びＳＤＳの固体分散体；Ｈ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ１７及びＳＤＳの固体分散体；Ｉ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ２５及びＳＤＳの固体分散体；Ｊ：非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ９０及びＳＤＳの固体分散体（溶解条件：±６ｍｇのドセタキセル、２５ｍＬのＷｆＩ、３７℃、７２０ｒｐｍ）。
【図１０】様々な薬物負荷を含む固体分散体のドセタキセル溶解度を示す図である（表１３を参照）。Ｅ：１／１１ドセタキセル；Ｋ：５／７ドセタキセル；Ｌ：１／３ドセタキセル；Ｍ：１／６ドセタキセル；Ｎ：１／２１ドセタキセル（溶解条件：±６ｍｇのドセタキセル、２５ｍＬのＷｆＩ、３７℃、７２０ｒｐｍ）。
【図１１】ドセタキセル及びＰＶＰ−Ｋ３０の固体分散体についての文献データ（Chen et al,[13]）に比較したドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体の溶解した相対量のドセタキセルに関する溶解試験結果を示す図である。
【図１２】ドセタキセル及びＰＶＰ−Ｋ３０の固体分散体についての文献データ（Chen et al.[13]）に比較したドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体の溶解した絶対量のドセタキセルに関する溶解試験の結果を示す図である。
【図１３】文献データ（Chen et al.[13]）と比較したドセタキセルカプセル（ＰＶＰ−Ｋ３０＋ＳＤＳを含む１カプセル当たり１５ｍｇのドセタキセル（ＤＸＴ））の溶解試験の結果を示す図である。
【図１４】ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体の溶解した絶対量に関する溶解試験の結果を示す図である。溶解試験は、模擬腸液サインパンクレアチン（Simulated Intestinal Fluid sine Pancreatin（ＳＩＦｓｐ））中で実施した。
【図１５】ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体の溶解した相対量に関する溶解試験の結果を示す図である。溶解試験は、模擬腸液サインパンクレアチン中で実施した。
【図１６】第１サイクルにおいてドセタキセル及びリトナビルを同時に摂取した患者のドセタキセル薬物動態曲線を示す図である。第２サイクルでは、患者はドセタキセル及びリトナビルをｔ＝０に同時に摂取し、次にｔ＝４ｈに追加のブースター用量のリトナビルを摂取した。
【図１７】ドセタキセルの液体調製物及び／又はドセタキセルを含む固体分散体（ＭＯＤＲＡと呼ぶ）を摂取した患者４例の薬物動態曲線を示す図である。
【図１８】ドセタキセルの固体経口調製物（ＭＯＤＲＡ）を摂取した患者に比較したドセタキセルの液体経口調製物を摂取した患者の薬物動態曲線を示す図である。
【図１９】ドセタキセルの静脈内及び経口投与後の薬物動態曲線を示す図である。静脈内及び経口投与の両方をリトナビルの投与と組み合わせた。注意：計算バイオアベイラビリティは、投与された用量について補正されている。
【図２０】異なるタイプの界面活性剤を含む５種のドセタキセル調製物の平均溶解曲線を示す図である（ｎ＝３）。
【図２１】様々な量のＳＤＳ界面活性剤を含むドセタキセル調製物の平均溶解曲線を示す図である（ｎ＝３）。
【図２２】様々な量の界面活性剤を含む４種のドセタキセル調製物の０〜１０分間の平均溶解速度を示す図である（ｎ＝３）。
【図２３】凍結乾燥及び結晶性ドセタキセルのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２４】凍結乾燥及び結晶性ドセタキセルＤＳＣ（示差走査熱量測定）サーモグラムを示す図である。
【図２５】結晶性及び非晶質ドセタキセルの物理的混合物のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２６】結晶性及び非晶質ドセタキセルの物理的混合物のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２７】結晶性ドセタキセル含有量に対する、全熱流量サーモグラムにおける１６５℃でのピーク面積を示す図である。黒色の線は、０．９９０のＲ２を備える線形回帰線である。
【図２８】凍結乾燥及び結晶性パクリタキセルのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２９】凍結乾燥及び結晶性パクリタキセルのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３０】ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３１】ＰＶＰ−Ｋ３０、ＳＤＳ及びドセタキセルのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３２】１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳを備える物理的混合物及び固体分散体のＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図３３】１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳを備える物理的混合物及び固体分散体のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３４】凍結乾燥法及びスプレードライ法により製造された固体分散体のＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。
【図３５】凍結乾燥法及びスプレードライ法により製造された固体分散体のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３６】凍結乾燥法及びスプレードライ法により製造された固体分散体（ｎ＝４）の平均溶解スクリーニング曲線を示す図である。
【図３７】ＰＶＰ−Ｋ３０（ｎ＝４）、ＰＥＧ１５００（ｎ＝２）、ＰＥＧ６０００（ｎ＝２）及びＰＥＧ２００００（ｎ＝２）を含むドセタキセルの固体分散体の平均溶解スクリーニング曲線を示す図である。
【図３８】ＰＶＰ−Ｋ３０（ｎ＝４）及びＰＶＰ−ＶＡ６４（ｎ＝２）を含むドセタキセルの固体分散体の平均溶解スクリーニング曲線を示す図である。
【図３９】２０ｍｇのドセタキセル錠剤（ｎ＝２）及び１０ｍｇのドセタキセルカプセル（ｎ＝６）の平均溶解曲線を示す図である。
【図４０】２０ｍｇのドセタキセル錠剤（ｎ＝２）及び１０ｍｇのドセタキセルカプセル（ｎ＝６）の０〜１０分間のドセタキセルの平均放出速度を示す図である。
【図４１】非晶質（スプレードライ）及び結晶性リトナビルのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図４２】ドセタキセル、リトナビル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの組み合わせのスプレードライ法固体分散体粉末のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図４３】３７℃及び５０ＲＰＭで１，０００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中におけるドセタキセル／リトナビル／ＰＶＰ−Ｋ３０／ＳＤＳカプセルの溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【００５９】
パクリタキセルの経口調製物
１．１：固体分散体と物理的混合物
この実験では、ＳＤＳと混合されたパクリタキセル及びＰＶＰ−Ｋ１７の固体分散体を含む組成物の溶解度及び溶解速度を無水パクリタキセル、ＰＶＰ−Ｋ１７及びＳＤＳの物理的混合物と比較した。
【００６０】
ＰＶＰ−Ｋ１７中のパクリタキセル固体分散体の５ｍｇカプセル
ＰＶＰ−Ｋ１７中の２０％パクリタキセルの固体分散体は、１０ｍＬのｔ−ブタノール中に１００ｍｇのパクリタキセル及び６．６７ｍＬの水中に４００ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（条件については表１を参照）。２５ｍｇの２０％パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散体（＝５ｍｇのパクリタキセル）を１２５ｍｇのラクトース、３０ｍｇのナトリウムドデシルスルフェート、及び３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと混合した。結果として生じた粉末混合物はカプセル充填した（表２参照）。
【００６１】
【表１】
2012500788.tif 000002
【００６２】
【表２】
2012500788.tif 000003
【００６３】
ＰＶＰ−Ｋ１７との物理的混合物中のパクリタキセルの５ｍｇカプセル
物理的混合物は、５ｍｇの無水パクリタキセルを２０ｍｇのＰＶＰ、１２５ｍｇのラクトース、３０ｍｇのナトリウムドデシルスルフェート、及び３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと混合することにより調製した。結果として生じた粉末混合物はカプセル充填した。
【００６４】
【表３】
2012500788.tif 000004
【００６５】
溶解試験
両方のカプセル調製物は、７５ｒｐｍの回転速度を備えるＵＳＰ２（パドル式）溶解装置内で３７℃に維持した９００ｍＬの注射用水中で試験した。第１実験では、各調製物の１つのカプセルを使用した。第２実験では、各調製物の２つのカプセルを使用した。サンプルを様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した（表４を参照）。
【００６６】
【表４】
2012500788.tif 000005
【００６７】
結果及び結論
結果は図１に示した。溶解したパクリタキセルの量は、ラベル記載内容（５及び１０ｍｇ）に比較して表示した。パクリタキセルの溶解は、固体分散体中へのＰＶＰの組み込みによって大きく改善されることは明白に見て取ることができる。溶解したパクリタキセルの最高量は、物理的混合物が使用された場合はラベル記載内容に比較して２０％未満に留まる。固体分散体が使用された場合は、溶解度は約６５％（５ｍｇのパクリタキセル）又は７０％超（１０ｍｇのパクリタキセル）である。１０ｍｇのパクリタキセル実験については、これは約８μｇ／ｍＬの絶対溶解度に対応し、これは約１５分間後に達成される。このため、固体分散体は溶解度を有意に増加させ、さらにどちらもバイオアベイラビリティにとって重要である迅速な溶解速度も提供する。
【００６８】
固溶体又は固体分散体では、担体の非晶質状態は、担体及びタキサンの混合を通して可能になる。担体は、保管中並びに水性媒体内での溶解中の結晶化を防止する。
【００６９】
１．２：カプセル調製物へのナトリウムドデシルスルフェートの添加
この実験ではカプセル中の界面活性剤ＳＤＳの存在又は非存在が溶解度に及ぼす作用を決定した。
【００７０】
ＰＶＰ−Ｋ１７中の２０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、１０ｍＬのｔ−ブタノール中に１００ｍｇのパクリタキセル及び６．６７ｍＬの水中に４００ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【００７１】
ナトリウムドデシルスルフェートを含まない５ｍｇのパクリタキセルカプセル
２５ｍｇの２０％パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散体（＝５ｍｇのパクリタキセル）を１２５ｍｇのラクトースと混合し、カプセル充填した（表５を参照）。
【００７２】
【表５】
2012500788.tif 000006
【００７３】
ナトリウムドデシルスルフェートを含む５ｍｇのパクリタキセルカプセル
２５ｍｇの２０％パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散体（＝５ｍｇのパクリタキセル）を１２５ｍｇのラクトース、３０ｍｇのナトリウムドデシルスルフェート、及び３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと混合した。結果として生じた粉末混合物はカプセル充填した（表６参照）。
【００７４】
【表６】
2012500788.tif 000007
【００７５】
溶解試験
両方のカプセル調製物は、７５ｒｐｍの回転速度を備えるＵＳＰ２（パドル式）溶解装置内で３７℃に維持した９００ｍＬの注射用水中で試験した。サンプルを様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した（表４を参照）。
【００７６】
結果及び結論
結果は図２に示した。溶解したパクリタキセルの量は、ラベル記載内容に比較して表示した（この場合には５ｍｇ）。凍結乾燥タキサン及び担体固体分散体の多孔性は、粉末形にある場合の迅速な溶解を保証するために十分に高かった（結果は示していない）。しかし粉末がカプセル中に圧縮されると、湿潤性は劇的に減少した。このため、カプセル又は錠剤中に圧縮される場合は、固体分散体を湿潤させるために界面活性剤が必要とされる。
【００７７】
図２からパクリタキセルの溶解は、界面活性剤のナトリウムドデシルスルフェートの添加により大きく改善されることを明白に見て取ることができる。以前の実験は、クロスカルメロースナトリウム、より多くのラクトースの添加、又はより大きなカプセルの使用がカプセル調製物の増加した溶解速度を生じさせないことを示した。さらに又、この実験はＳＤＳのような界面活性剤を用いると、約１０〜１５分間で最高溶解が達成されることを示している。
【００７８】
１．３：固体分散体調製物へのナトリウムドデシルスルフェートの添加
この実験では、固体分散体へのＳＤＳの添加が溶解度に及ぼす作用が決定された。
【００７９】
ＰＶＰ−Ｋ１７中の４０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、６０ｍＬのｔ−ブタノール中に６００ｍｇのパクリタキセル及び４０ｍＬの水中に９００ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【００８０】
ＰＶＰ−Ｋ１７及び１０％ナトリウムドデシルスルフェート中の４０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、２５ｍＬのｔ−ブタノール中に２５０ｍｇのパクリタキセル及び１６．６７ｍＬの水中に３７５ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７及び６２．５ｍｇのナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／ナトリウムドデシルスルフェート／水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【００８１】
パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散体の２５ｍｇパクリタキセルカプセル
６２．５ｍｇの４０％パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散体（＝２５ｍｇのパクリタキセル）を１６０ｍｇのラクトース、３０ｍｇのナトリウムドデシルスルフェート、及び１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと混合した。結果として生じた粉末混合物はカプセル充填した（表７参照）。
【００８２】
【表７】
2012500788.tif 000008
【００８３】
パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７／ナトリウムドデシルスルフェート固体分散体の２５ｍｇパクリタキセルカプセル
６８．７５ｍｇの４０％パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７／１０％ナトリウムドデシルスルフェート固体分散体（＝２５ｍｇのパクリタキセル）を１６０ｍｇのラクトース及び１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと混合した。結果として生じた粉末混合物はカプセル充填した（表８参照）。
【００８４】
【表８】
2012500788.tif 000009
【００８５】
溶解試験
両方のカプセル調製物は、ＵＳＰ２（パドル式）溶解装置内で３７℃に維持した５００ｍＬの注射用水中で試験した。回転速度は、パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７／ナトリウムドデシルスルフェート固体分散体を含むカプセルについては７５ｒｐｍ及びパクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散体を含むカプセルについては１００ｒｐｍに設定した。サンプルを様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した（表４を参照）。
【００８６】
結果及び結論
結果は図３に示した。溶解したパクリタキセルの量は、ラベル記載内容に比較して表示した（この場合には２５ｍｇ）。固体分散体中に組み込まれたナトリウムドデシルスルフェートを含むカプセルからのパクリタキセルの溶解は、カプセルに加えられたナトリウムドデシルスルフェートを含むカプセルからのパクリタキセルの溶解に匹敵することを明白に見て取ることができる。さらに６．２５ｍｇのナトリウムドデシルスルフェートしか固体分散体中に組み込むために使用されなかったが、３０ｍｇのナトリウムドデシルスルフェートはカプセル調製物への添加剤として使用された。これは、界面活性剤が固体分散体中に組み込まれる場合は類似の結果を達成するためにカプセル中に組み込まれる場合より少ない界面活性剤が必要とされることを示している。この実験からの又別の驚くべき結果は、両方の組成物が約２６μｇ／ｍＬの絶対パクリタキセル溶解度を提供し、このレベルは２０〜３０分間で達することである。この結果は、以前に達成されていたより高い溶解度及び迅速な溶解速度を提供する。
【００８７】
１．４：担体が及ぼす影響
実施例１．４の実験において使用された固体分散体は、最初の実験が薬物負荷間で明白な差を示さなかった後に製造された。４０％の薬物負荷を選択したのは、これらの調製物が上記で記載した実験において２０％薬物負荷調製物と同等に機能し、１つの錠剤又はカプセルにおいてより多くのタキサンを送達する可能性を提供するからであった。
【００８８】
ＰＶＰ−Ｋ１２中の４０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、２５ｍＬのｔ−ブタノール中に２５０ｍｇのパクリタキセル及び１６．６７ｍＬの水中に３７５ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１２を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１２／水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【００８９】
ＰＶＰ−Ｋ１７中の４０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、６０ｍＬのｔ−ブタノール中に６００ｍｇのパクリタキセル及び４０ｍＬの水中に９００ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７の水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【００９０】
ＰＶＰ−Ｋ３０中の４０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、２５ｍＬのｔ−ブタノール中に２５０ｍｇのパクリタキセル及び１６．６７ｍＬの水中に３７５ｍｇのＰＶＰ−Ｋ３０を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ３０の水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【００９１】
ＨＰ−シクロデキストリン中の４０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、２５ｍＬのｔ−ブタノール中に２５０ｍｇのパクリタキセル及び１６．６７ｍＬの水中に３７５ｍｇのＨＰ−シクロデキストリンを溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＨＰ−シクロデキストリンの水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【００９２】
２５ｍｇのパクリタキセル固体分散体カプセル
６２．５ｍｇのパクリタキセル担体／固体分散体（＝２５ｍｇのパクリタキセル）を１６０ｍｇのラクトース、３０ｍｇのナトリウムドデシルスルフェート、及び１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと混合した。結果として生じた粉末混合物はカプセル充填した（表９参照）。
【００９３】
【表９】
2012500788.tif 000010
【００９４】
溶解試験
全カプセル調製物は、１００ｒｐｍの回転速度を備えるＵＳＰ２（パドル式）溶解装置内で３７℃に維持した５００ｍＬの注射用水中で試験した。サンプルを様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した（表４を参照）。
【００９５】
結果及び結論
２〜３回の実験の平均結果は、図４に示した。溶解したパクリタキセルの量は、ラベル記載内容に比較して表示した（この場合には２５ｍｇ）。ＰＶＰ−Ｋ３０固体分散体からのパクリタキセルの溶解は、ＰＶＰ−Ｋ１７固体分散体からのパクリタキセルの溶解と同等に迅速であることを明白に見て取ることができる。しかし、溶解したパクリタキセルの量は、ＰＶＰ−Ｋ３０固体分散体の症例において４時間の実験を通して高いままであった。
【００９６】
ポリマー性担体の鎖長は、水性環境内で結晶化するための時間を決定する。
【００９７】
１．５：薬物／担体比の影響
実施例１．５の実験において使用した固体分散体は、最初の実験が担体間で明白な差を示さなかった後に製造された。これらの最初の実験は、実施例１．４のより詳細な実験の前に実施された。結果として、ＰＶＰ−Ｋ１７がその後の実験のための担体として自由裁量で選択された。
【００９８】
ＰＶＰ−Ｋ１７中の１０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、１０ｍＬのｔ−ブタノール中に１００ｍｇのパクリタキセル及び４０ｍＬの水中に９００ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７の水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【００９９】
ＰＶＰ−Ｋ１７中の２５％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、２５ｍＬのｔ−ブタノール中に２５０ｍｇのパクリタキセル及び１６．６７ｍＬの水中に７５０ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７の水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【０１００】
ＰＶＰ−Ｋ１７中の４０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、６０ｍＬのｔ−ブタノール中に６００ｍｇのパクリタキセル及び６．６７ｍＬの水中に９００ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７の水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【０１０１】
ＰＶＰ−Ｋ１７中の７５％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、２５ｍＬのｔ−ブタノール中に２５０ｍｇのパクリタキセル及び１６．６７ｍＬの水中に８３ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７の水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【０１０２】
１００％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、２５ｍＬのｔ−ブタノール中に２５０ｍｇのパクリタキセルを溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながら１６．６７ｍＬの水に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【０１０３】
溶解試験
およそ４ｍｇのパクリタキセルと同等の量の固体分散体粉末を５０ｍＬのビーカー内に配置した。磁気攪拌棒及び２５ｍＬの水をビーカーに加えた。この溶液を７２０ｒｐｍで攪拌した。サンプルを様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した（表４を参照）。
【０１０４】
結果及び結論
２〜３回の実験の平均結果は、図５に示した。溶解したパクリタキセル（ＰＣＴ）の量は、ラベル記載内容に比較して表示した（この場合にはおよそ４ｍｇ）。薬物／担体比が及ぼす影響は、図５から直ちに明らかである。パクリタキセルのピーク濃度値は、薬物／担体比と反比例していた。最高ピーク濃度は最低薬物／担体比（１０％）の場合に達するが、最低ピーク濃度は最高薬物／担体比（１００％）の場合に達する。さらに、１０％薬物／担体比固体分散体のＡＵＣ値が最高であり、その後に２５、４０、７５及び１００％薬物／担体比固体分散体が続いた。
【０１０５】
薬物の量に比した担体の量が、水性環境内で結晶化するための時間を決定する。
【０１０６】
１．６：腸溶コーティングの存在
ＰＶＰ−Ｋ１７及びド１０％ナトリウムドデシルスルフェート中の４０％パクリタキセル固体分散体
固体分散体は、２５ｍＬのｔ−ブタノール中に２５０ｍｇのパクリタキセル及び１６．６７ｍＬの水中に３７５ｍｇのＰＶＰ−Ｋ１７及び６２．５ｍｇのナトリウムドデシルスルフェート（ＳＤＳ）を溶解させることにより調製した。パクリタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ１７／ナトリウムドデシルスルフェート／水の溶液に加えた。最終混合液は、最高充填レベルが２ｍＬである８ｍＬバイアルに移した。その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１を参照）。
【０１０７】
パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７／ナトリウムドデシルスルフェート固体分散体の２５ｍｇパクリタキセルカプセル
６８．７５ｍｇの２０％パクリタキセル／ＰＶＰ−Ｋ１７／１０％ナトリウムドデシルサルフェート固体分散体（＝２５ｍｇのパクリタキセル）を１６０ｍｇのラクトース及び１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと混合した。結果として生じた粉末混合物はカプセル充填した（表１０参照）。
【０１０８】
【表１０】
2012500788.tif 000011
【０１０９】
溶解試験
これらのカプセルに２種の異なる溶解試験を２回ずつ受けさせた。第１回試験は、ペプシンを含まない５００ｍＬの模擬胃液（ＳＧＦｓｐ；表１１を参照）中での２時間の溶解試験、その後にペプシンを含まない６２９ｍＬの模擬胃液（ＳＩＦｓｐ；表１１を参照）中での２時間の溶解試験から構成される２段階式溶解試験であった。第２回試験は、５００ｍＬの絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ；表１２を参照）媒体中で４時間にわたって実施した。
【０１１０】
両方の溶解試験は、３７℃に維持し、パドル回転速度７５ｒｐｍで維持した５００ｍＬの媒体を備えるＵＳＰ２（パドル式）溶解装置内で実施した。ＳＧＦｓｐ媒体は、１２９ｍＬのスイッチ媒体の添加によりＳＩＦｓｐ媒体に変更した。サンプルを様々な時点で採取し、ＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した（表４を参照）。
【０１１１】
【表１１】
2012500788.tif 000012
【０１１２】
【表１２】
2012500788.tif 000013
【０１１３】
結果及び結論
結果は図６に示した。溶解したパクリタキセルの量は、ラベル記載内容に比較して表示した（この場合には２５ｍｇ）。絶食状態の模擬腸液中でのパクリタキセルの溶解度は、模擬胃液（ＳＧＦｓｐ）中においてよりおよそ２０％高かった。ＳＧＦｓｐ中に２時間置いた後の溶液中のパクリタキセルの量は、媒体を模擬腸液（ＳＩＦｓｐ）に変更した場合は僅かにしか増加しなかった。
【０１１４】
腸溶コーティングは、胃内でのタキサンの放出を防止し、それにより活性成分の分解を防止する。さらに、腸溶コーティングは、タキサンが吸収される腸へのタキサンの標的化送達を可能にし、それによってその間はタキサンが溶液中で（結晶化が始まる前に）存在する限定された時間を吸収が可能である部位でのみ過ごすことを保証する。
【実施例２】
【０１１５】
ドセタキセルの経口調製物
材料及び方法
以下の実験において使用した調製物は、以下で略述する方法及び表１３に記載した組成物に従って調製した。
【０１１６】
純粋無水ドセタキセル
無水ドセタキセルは、ＳｃｉｎｏＰｈａｒｍ社（台湾国）から入手したままで使用した。
【０１１７】
純粋非晶質ドセタキセル
ドセタキセルは、３００ｍｇのドセタキセル無水物を３０ｍＬのｔ−ブタノール中に溶解させることにより非晶質化した。ドセタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながら２０ｍＬのＷｆＩ（注射用水）に加えた。最終混合物は、ステンレススチール製凍結乾燥箱（Ｇａｓｔｒｏｎｏｒｍ、サイズ１／９）へ移し、その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１４を参照）。
【０１１８】
物理的混合物
物理的混合物は、１５０ｍｇのドセタキセル及び対応する量の担体及び界面活性剤（表１３を参照）を乳鉢と乳棒で混合することにより調製した。
【０１１９】
固体分散体
固体分散体は、３０ｍＬのｔ−ブタノール中の３００ｍｇの無水ドセタキセル、及び２０ｍＬの注射用水中の対応する量の担体及び界面活性剤（表１３を参照）を溶解させることにより入手した。ドセタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながら担体／界面活性剤／ＷｆＩの溶液に加えた。最終混合物は、ステンレススチール製凍結乾燥箱（Ｇａｓｔｒｏｎｏｒｍ、サイズ１／９）へ移し、その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１４を参照）。
【表１３】
2012500788.tif 000014
【０１２０】
【表１４】
2012500788.tif 000015
【０１２１】
【表１５】
2012500788.tif 000016
【０１２２】
２．１：調製物のタイプ
第１回実験では、調製物のタイプがドセタキセルの溶解度に及ぼす影響を試験した。調製物Ａ〜Ｅについて実施した溶解試験からのデータを比較した。結果は図７に示した。調製物Ｅは４回ずつ試験し、調製物Ａ〜Ｄを２回ずつ試験した。
【０１２３】
結果
調製物Ａ（純粋ドセタキセル無水物）は５分間の攪拌後におよそ１２μｇ／ｍＬ（４．７％の全ドセタキセルが存在する）の最高濃度に到達し、１５分間の攪拌後におよそ６μｇ／ｍＬ（２％）の平衡濃度に達する。
【０１２４】
調製物Ｂ（純粋非晶質ドセタキセル）は０．５分後に最高３２μｇ／ｍＬ（１３％）に到達し、１０〜６０分後の溶解度は調製物Ａに匹敵する。
【０１２５】
調製物Ｃ（無水ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの物理的混合物）は５分後におよそ８５μｇ／ｍＬ（３７％）の濃度に達する。１５〜２５分後に、ドセタキセル濃度は８５μｇ／ｍＬ（３７％）〜３０μｇ／ｍＬ（１２％）へ急速に低下し、その後にさらに６０分後には２０μｇ／ｍＬ（９％）へ低下する。
【０１２６】
調製物Ｄ（非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの物理的混合物）は７．５分後におよそ１７２μｇ／ｍＬ（７０％）の最高ドセタキセル濃度に達する。７．５〜２０分後に、溶液中のドセタキセルの量は２４μｇ／ｍＬ（１０％）に低下する。６０分後、１９μｇ／ｍＬ（７％）の平衡濃度に達する。
【０１２７】
調製物Ｅ（非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体）は５分後に到達した２１３μｇ／ｍＬ（９０％）の最高最大濃度を有する。１０〜２５分後に、溶液中のドセタキセルの量は迅速に低下し、結果として４５分後に２０μｇ／ｍＬ（８％）の平衡濃度を生じさせる。
【０１２８】
結論
全調製物は、最初はより高い溶解度を示したが、これらは４５〜６０分間の攪拌後に平衡溶解度へ減少する。溶解度の減少は、過飽和溶液の結果としてドセタキセルの結晶化によって生じる。過飽和度は、薬物の物理的状態に、即ち薬物が非晶質又は結晶性のいずれであるかに依存する。ＰＶＰ−Ｋ３０が担体である場合は、過飽和状態は、ドセタキセルの溶解度が急速に減少しないようにより長時間にわたり維持される。さらに、これらの結果は、非晶質ドセタキセルを使用することが無水結晶性ドセタキセルに比較してドセタキセルの溶解度を有意に増加させることを示している。さらに、非晶質ドセタキセルは、約５〜７．５分間でピークに達する相当に高い溶解速度を示す。
【０１２９】
この実験は、溶液中のドセタキセルの量が無水ドセタキセルをＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳと物理的混合することによって、及び非晶質ドセタキセルをＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳと物理的混合することによってより一層顕著に増加することを示した。しかし溶解度における最大増加は、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体中にドセタキセルを組み込むことによって達成される。
【０１３０】
２．２：担体のタイプ
第２回実験では、担体のタイプがドセタキセルの溶解度に及ぼす影響を試験した。調製物Ｅ及びＦについて実施した溶解試験からのデータを比較した。結果は図８に示した。調製物Ｅは４回ずつ試験し、調製物Ｆを２回ずつ試験した。
【０１３１】
結果
調製物Ｅ（非晶質ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体）は５分後に到達した２１３μｇ／ｍＬ（９０％の全ドセタキセルが存在する）の最高最大濃度を有する。１０〜２５分後に、溶液中のドセタキセルの量は迅速に低下し、結果として４５分後に２０μｇ／ｍＬ（８％）の平衡濃度を生じさせる。
【０１３２】
調製物Ｆ（非晶質ドセタキセル、ＨＰβ−ＣＤ及びＳＤＳの固体分散体中）は、約２分後におよそ２００μｇ／ｍＬ（８１％）の最高ドセタキセル濃度に達する。５〜１０分後に、溶液中のドセタキセルの量は１６μｇ／ｍＬ（６％）の値に低下し、４５分後に、１１μｇ／ｍＬ（４％）の平衡濃度に達する。
【０１３３】
結論
この実験は、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＨＰβ−ＣＤがドセタキセルの溶解度を増加させることを示した。ＰＶＰ−Ｋ３０がＨＰβ−ＣＤと比較して担体として使用された場合は、最大ドセタキセル濃度は僅かに高く、過飽和の状態は長時間維持されたので、ドセタキセルの溶解度は経時的に迅速には減少しなかった。さらに、ドセタキセルの沈降後に到達した平衡濃度は、ＨＰβ−ＣＤと比較してＰＶＰ−Ｋ３０を用いた場合の方が高い。
【０１３４】
２．３：鎖長
第３回実験では、ＰＶＰ鎖長がドセタキセルの溶解度に及ぼす影響を試験した。調製物Ｅ及びＧ〜Ｊについて実施した溶解試験からのデータを比較した。結果は図９に示した。調製物Ｅは４回ずつ試験し、調製物Ｇ〜Ｊを２回ずつ試験した。
【０１３５】
結果
調製物Ｇ（ＰＶＰ−Ｋ１２）は、５分後に２０６μｇ／ｍＬ（全ドセタキセルの７７％が存在する）の最高ドセタキセル濃度に達する。５〜３０分後に、溶液中のドセタキセルの量は２０μｇ／ｍＬ（７％）の値に低下し、４５分後には、ドセタキセル濃度は１７μｇ／ｍＬ（６％）である。
【０１３６】
調製物Ｈ（ＰＶＰ−Ｋ１７）は５分後に２００μｇ／ｍＬ（８３％）の最高ドセタキセル濃度に達し、この濃度を攪拌１０分間まで維持し、その後に溶液中のドセタキセルの量は１５分後には４４μｇ／ｍＬ（１８％）へ、及び３０分後には２２μｇ／ｍＬ（９％）に迅速に低下する。４５〜６０分後の平衡濃度は、およそ２１μｇ／ｍＬ（８％）であった。
【０１３７】
調製物Ｉ（ＰＶＰ−Ｋ２５）は、５分間の攪拌後に２１４μｇ／ｍＬ（８８％）の最高ドセタキセル濃度に達する。溶液中のドセタキセルの量は１０〜３０分後に２２μｇ／ｍＬ（９％）へ減少し、及び６０分後にドセタキセルの濃度は１９μｇ／ｍＬ（８％）である。
【０１３８】
調製物Ｅ（ＰＶＰ−Ｋ３０）は２１３μｇ／ｍＬ（９０％）の最高ドセタキセル濃度を有するが、これは５分後に達する。１０〜２５分後に、溶液中のドセタキセルの量は迅速に低下し、結果として４５分後に２０μｇ／ｍＬ（８％）の平衡濃度を生じさせる。
【０１３９】
調製物Ｊ（ＰＶＰ−Ｋ９０）は、１０分間の攪拌後に２１４μｇ／ｍＬ（８８％）の最高ドセタキセル濃度に達する。１５分後に、溶液中のドセタキセルの量は依然として１５１μｇ／ｍＬ（６１％）である。６０分後に、ドセタキセル濃度は、１９μｇ／ｍＬ（７％）に低下した。
【０１４０】
結論
この実験は、ＰＶＰの鎖長が過飽和度及び過飽和が維持される期間の両方に影響を及ぼすことを示している。より長いＰＶＰ鎖長の使用はより高い最高ドセタキセル濃度及びより長い過飽和期間、そこでより長期間にわたってより高い溶解度を生じさせる。
【０１４１】
２．４：薬物負荷
第４回実験では、薬物負荷がドセタキセルの溶解度に及ぼす影響を試験した。調製物Ｅ及びＫ〜Ｎについて実施した溶解試験からのデータを比較した。結果は図１０に示した。調製物Ｅは４回ずつ試験し、調製物Ｋ〜Ｎを２回ずつ試験した。
【０１４２】
調製物Ｎ（全組成物の重量で１／２１のドセタキセル；５：９５（ｗ／ｗ）のドセタキセル 対 ＰＶＰ）は、１０分後に１９７μｇ／ｍＬ（全ドセタキセルの７９％が存在する）の最高ドセタキセル濃度に達する。１５分後に、溶液中のドセタキセルの量は依然として１２０μｇ／ｍＬ（４８％）であり、１５〜３０分後には、ドセタキセル濃度は２４μｇ／ｍＬ（１２％）へ減少する。６０分後に、ドセタキセル濃度は、２０μｇ／ｍＬ（８％）である。
【０１４３】
調製物Ｅ（全組成物の重量で１／１１のドセタキセル；１０：９０（ｗ／ｗ）のドセタキセル 対 ＰＶＰ）は、５分後に２１３μｇ／ｍＬ（９０％）の最高ドセタキセル濃度を有する。１０〜３０分後に、溶液中のドセタキセルの量は迅速に低下し、４５分後には２０μｇ／ｍＬ（８％）の平衡濃度に達する。
【０１４４】
調製物Ｍ（全組成物の重量で１／６のドセタキセル；２０：８０（ｗ／ｗ）のドセタキセル 対 ＰＶＰ）は、１０分間の攪拌後に１９６μｇ／ｍＬ（８０％）のドセタキセル濃度を有する。溶液中のドセタキセルの量は１０〜３０分後に２５μｇ／ｍＬ（１０％）へ減少し、６０分後にドセタキセルの濃度は１８μｇ／ｍＬ（７％）である。
【０１４５】
調製物Ｌ（全組成物の重量で１／３のドセタキセル；４０：６０（ｗ／ｗ）のドセタキセル 対 ＰＶＰ）は、１７６μｇ／ｍＬ（７１％）のドセタキセル濃度に達する。１０〜１５分後に、溶液中のドセタキセルの量は４６μｇ／ｍＬ（１８％）に迅速に低下し、６０分後には、溶液中のドセタキセル濃度は１８μｇ／ｍＬ（７％）である。
【０１４６】
調製物Ｋ（全組成物の重量で５／７のドセタキセル；７５：２５（ｗ／ｗ）のドセタキセル 対 ＰＶＰ）は、５分間の攪拌後に１７２μｇ／ｍＬ（７１％）の最高ドセタキセル値に達する。５〜１０分後に、ドセタキセル濃度は４２μｇ／ｍＬ（１７％）に急速に低下し、６０分後に、１８μｇ／ｍＬ（７％）のドセタキセル濃度に達する。
【０１４７】
結論
この実験は、固体分散体中で使用したドセタキセルの量に比較したＰＶＰ−Ｋ３０の量は、過飽和度及び過飽和が維持される期間の両方に影響を及ぼすことを示している。より高い薬物負荷の使用はより低い最高ドセタキセル濃度、及びより短い過飽和期間、そこで経時的により低い溶解度を生じさせる。
【０１４８】
２．５：先行技術組成物との溶解度の比較
この実験では、１５ｍｇのドセタキセル、１３５ｍｇのＰＶＰ−Ｋ３０及び１５ｍｇのＳＤＳの固体分散体を含有する組成物を、Chen et al.[13]に開示された５ｍｇのドセタキセル及びＰＶＰ−Ｋ３０の固体分散体を含む組成物の文献データと比較した。溶解度試験結果は、Chen et al.[13]に記載された溶解試験を使用して入手し、図１１及び１２に表示した。溶解試験はさらに、模擬腸液中でも実施し、Chenの文献データと比較した。結果は図１３に示した。
【０１４９】
結果
図１１から、Chen et al.の組成物は、９００ｍＬの水中での組成物中の５ｍｇのドセタキセルの最高約８０％を溶解させることができる。この最高値に達するには５時間超を要した。ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳ組成物は、約６０分間で１５ｍｇのドセタキセルの１００％を溶解させた。
【０１５０】
図１２には、ドセタキセルの絶対濃度を表示した。Chenの組成物は、約５時間後に約４．２μｇ／ｍＬの最高ドセタキセル濃度を生じさせた。ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳ組成物は、約６０分後に約１６．７μｇ／ｍＬの最高ドセタキセル濃度をもたらした。
【０１５１】
図１３では、ドセタキセルカプセルは、２８μｇ／ｍＬ（＞９０％の溶解度）の溶解度に達する。Chen et al.に記載された固体分散体（ドセタキセル＋ＰＶＰ−Ｋ３０）は、４．２μｇ／ｍＬ（９００ｍＬ中への溶解について試験した８０％未満の５ｍｇのドセタキセル固体分散体）の溶解度に達する。そこで本カプセル調製物は、より高い溶解速度とともに６．６倍良好な溶解度に達する（最高溶解速度はChenによる９０〜１２０分後であるのに対して３０分後に到達した）。
【０１５２】
結論
これらの結果から、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳ組成物は、Chenの組成物に比較してより高速の溶解速度及びより高い溶解度を生じさせた。バイオアベイラビリティについては、薬物がどのように高速で溶解するのか、及びどのような溶解度に０．５〜１．５時間で達するのかを見るのかが重要である。
【０１５３】
Chenの結果から、当業者は、組成物中のドセタキセルの量を増加させるとドセタキセルの絶対溶解度を増加させるであろうと考察しないであろう。Chenの組成物は９００ｍＬの水中で５ｍｇのドセタキセル中８０％（即ち、４ｍｇ）しか溶解させないので、１５ｍｇへドセタキセルの量を増加させることが４ｍｇより多いドセタキセルが溶解することを生じさせるであろうとは予想しないであろう。そこでChenによる１５ｍｇのドセタキセル組成物は、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳ組成物についての１００％に比較して最高約２７％のドセタキセルを溶解させると予想されるであろう。このため、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳ組成物は、Chenに比較して驚くべき優れた結果を提供する。
【０１５４】
２．６：模擬腸液サインパンクレアチン（ＳＩＦｓｐ）中での溶解試験
この実験では、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体を含有するカプセルの溶解を模擬腸液サインパンクレアチン（ＳＩＦｓｐ）中で試験した。カプセルは、調製物Ｅによる１５ｍｇのドセタキセルを含有していた（表１３を参照）。ＳＩＦｓｐは、ＵＳＰ２８に従って調製した。１５ｍｇのドセタキセルを含有するカプセルは、７５ｒｐｍで攪拌しながら３７℃の５００ｍＬのＵＳＰ ＳＩＦｓｐ中に溶解させた。結果は図１４及び１５に示した。
【０１５５】
図１４及び１５は、ほぼ１００％のドセタキセルが溶解したことを示している。これは約２９μｇ／ｍＬの絶対ドセタキセル濃度と等価であり、約３０分間で達成される。そこで、本組成物は、相当に短時間で相当に高い溶解度を提供する。
【０１５６】
２．７：安定性
調製物Ｅ（表１３を参照）による、そして臨床試験のためのカプセル中で使用された（以下の実施例を参照）ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体は、４〜８℃で保管された場合に少なくとも１８０日間にわたって化学的（分解なし）及び物理的に（溶解特性に変化なし）の両方が安定性であることが見いだされた。
【実施例３】
【０１５７】
調製物を用いた臨床試験のデータ
材料及び方法
現在進行中の第Ｉ相臨床試験には患者１０例が参加した。
【０１５８】
これらの患者には、以下の番号が与えられた：３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９及び３１０。
【０１５９】
これらの患者には、ドセタキセルの液体調製物又はドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの固体分散体を含む固体組成物からなる薬剤（以下ではＭＯＤＲＡと呼ぶ）が与えられた。
【０１６０】
液体調製物
ドセタキセルの用量：全患者（２０ｍｇのドセタキセルを摂取した患者３０６を除く）に対して３０ｍｇ。３０ｍｇの用量は、以下の通りに調製した：静脈内投与用の３．０ｍＬのＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）プレミックス（ポリソルベート８０（２５（ｖ／ｖ）％）、エタノール（１０（ｗ／ｗ）％）、及び水）中に１ｍＬ当たり１０ｍｇのドセタキセルを含有する）を最終容量が２５ｍＬとなるように水と混合した。この溶液は、患者に１００ｍＬの水道水とともに経口摂取された。
【０１６１】
ＭＯＤＲＡ
ドセタキセルの用量：３０ｍｇ；１カプセルに付き１５ｍｇのドセタキセルを含む２カプセルが摂取された。本臨床試験のその後の試験のためには、先行実施例からの調製物Ｅ（１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳ）が選択された。新規バッチの調製物Ｅは、１２０ｍＬのｔ−ブタノール中の１，２００ｍｇのドセタキセル無水物、及び８０ｍＬの注射用水中の１０，８００ｍｇのＰＶＰ−Ｋ３０及び１，２００ｍｇのＳＤＳ（表１３を参照）を溶解させることにより製造した。ドセタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ３０／ＳＤＳ／ＷｆＩ溶液に加えた。最終混合物は、ステンレススチール製凍結乾燥箱（Ｇａｓｔｒｏｎｏｒｍ、サイズ１／３）へ移し、その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表１４を参照）。
【０１６２】
サイズ０の計６０個のゼラチンカプセルに１５ｍｇのドセタキセルと同等の量の固体分散体を充填し、ＨＰＬＣアッセイを使用して固体分散体１ｍｇ当たりのドセタキセルの正確な量を決定した。このアッセイは、カプセルが１５ｍｇのドセタキセルを含有することを確認した。
【０１６３】
患者は、１００ｍＬの水道水とともに朝の胃が空のときにこの薬剤を経口摂取した。
【０１６４】
患者の治療
患者３０１、３０２、３０３、３０４及び３０５は、液体調製物だけを摂取した。
【０１６５】
患者３０６は、第１サイクルでは液体調製物としての２０ｍｇのドセタキセル＋リトナビル、及び第２サイクルではドセタキセル摂取４時間後に追加のリトナビルを摂取した以外は同一薬剤を摂取した。
【０１６６】
患者３０７、３０８、３０９及び３１０は、液体調製物及び／又はＭＯＤＲＡを摂取した。治療サイクルは、１週間間隔で投与された。
【０１６７】
施設内ガイドラインに従って、経口及び静注ドセタキセルの両方について、全患者が経口デキサメタゾンを用いて治療された。用量４ｍｇのデキメタソンは、治験薬の１時間前に投与され、その後は１２時間毎に４ｍｇ投与された（２回）。ドセタキセル治療の１時間前、患者は悪心及び嘔吐を予防するために１ｍｇのグラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））も又摂取した。
【０１６８】
薬物投与後、血液サンプルを薬物動態分析のために採取した。投与前にはブランクサンプルを採取した。血液サンプルは遠心分離し、血漿を分離し、分析時まで直ちに−２０℃で保管した。分析は、ＧＬＰ（医薬品安全性試験実施基準）認証検査室において妥当性の確認されたＨＰＬＣ法を用いて実施した[17]。
【０１６９】
結果
表１６は、個々の薬物動態試験結果の要約を表示している。
【０１７０】
【表１６】
2012500788.tif 000017
【０１７１】
患者３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０９及び３１０は、液体調製物を摂取した。ＡＵＣの平均値、及び平均値についての９５％信頼区間（無限大まで補外させた）：１１５６（＋３４８）ｎｇ*ｈ／ｍＬ．
個人間変動性は、８５％である。
【０１７２】
患者３０６は第１サイクルにおいて１００ｍｇのリトナビルと同時に２０ｍｇのドセタキセル（液体調製物として）を摂取し、１週間後の第２サイクルでは同一の組み合わせを摂取したが、ドセタキセルの摂取４時間後には追加の１００ｍｇのリトナビルを摂取した。即ち、２用量のリトナビルを第１回はｔ＝０、及び第２回はｔ＝４ｈで摂取した。薬物動態曲線は、図１６に示した。
【０１７３】
患者３０７、３０８、３０９及び３１０は、液体調製物及び／又はＭＯＤＲＡを摂取した。薬物動態曲線は、図１７に示した。
【０１７４】
図１８は、液体調製物を摂取した患者（３０７、３０９及び３１０）の薬物動態曲線並びにＭＯＤＲＡを摂取した患者４例（３０７、３０８、３０９及び３１０）の全経過（ｎ＝６）を示している。
【０１７５】
どちらも１００ｍｇのリトナビルと組み合わせた、液体調製物 対 ＭＯＤＲＡの薬物動態試験結果を以下に要約した。
液体調製物（３０ｍｇのドセタキセル）
ＡＵＣｉｎｆ（平均値の９５％信頼区間）：１１５６（８０８−１５０４）ｎｇ*ｈ／ｍＬ．
個人間変動性：８５％（ｎ＝８）
ＭＯＤＲＡ（３０ｍｇのドセタキセル）
ＡＵＣｉｎｆ（平均値の９５％信頼区間）：７６８（５６８−９６８）ｎｇ*ｈ／ｍＬ．
個人間変動性：２９％（ｎ＝４）
個人内変動性：３３％（ｎ＝２）
【０１７６】
ＭＯＤＲＡの平均ＡＵＣは、４例の患者からの６本の曲線を使用して計算した。各患者に投与されたＭＯＤＲＡの第１用量を使用して個人間変動性を計算した。個人内変動性は、２用量のＭＯＤＲＡを摂取した患者３０７及び３０８からのデータに基づいている。
【０１７７】
結論
試験したドセタキセル液体調製物は、新規なカプセル調製物（ＭＯＤＲＡ）で投与された同一用量（３０ｍｇ）よりおよそ１．５倍高いＡＵＣ値を生じさせる。
【０１７８】
本液体調製物の個人間変動性は高いが（８５％）、カプセル調製物の個人間変動性は実質的に低い（２９％）。これは新規なカプセル調製物の重要な特徴であり、はるかに優れた予測可能なドセタキセル曝露を提供する。さらに安全性の理由からも、低い個人間変動性は経口化学療法レジメンにおいて極めてはるかに望ましい。
【０１７９】
個人内変動性（限定されたデータ）は、個人間変動性と同一の程度にある。
【０１８０】
ドセタキセル投与の４時間後に摂取された１００ｍｇのリトナビルの第２ブースト投与用量は、ドセタキセルのＡＵＣを１．５倍増加させる。
【０１８１】
経口カプセル調製物と静脈内投与との比較
図１９は、静脈内投与（静脈内１時間注入としての２０ｍｇのドセタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ｎ＝患者５例）及びドセタキセルの経口投与（３０ｍｇのドセタキセル；ＭＯＤＲＡカプセル、上記参照）（ｎ＝患者４例；６コース）後の薬物動態曲線を示している。静脈内及び経口投与の両方を１００ｍｇリトナビル（カプセル、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））の投与と組み合わせた。施設内ガイドラインに従って、経口及び静注ドセタキセルの両方について、全患者が経口デキサメタゾンを用いて治療された。用量４ｍｇのデキメタソンは、治験薬の１時間前に投与され、その後は１２時間毎に４ｍｇ投与された（２回）。ドセタキセル治療の１時間前、患者は悪心及び嘔吐を予防するために１ｍｇのグラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））も又摂取した。
【０１８２】
ＭＯＤＲＡカプセルのバイオアベイラビリティは：
（ＡＵＣ ３０ｍｇ経口／ＡＵＣ ２０ｍｇ静注）×（２０／３０）×１００％＝７３％（ＳＤ １８％）により計算した。
【０１８３】
これは、カプセルのバイオアベイラビリティが相当に高く、低い個人間変動性を伴うことを示している。
【実施例４】
【０１８４】
経口調製物の又別の特性解析
重要な所見：
スプレードライ法により製造された調製物は十分に非晶質であり、凍結乾燥法により製造された調製物に比較して溶解試験後に長期間の過飽和状態を有する（以下のセクション７を参照）。
【０１８５】
溶解試験での沈降後のドセタキセルの平衡溶解度は、ＰＶＰ−Ｋ３０を含む調製物（２０μｇ／ｍＬ）及び担体を含まない調製物（７μｇ／ｍＬ）と比較した、ＰＶＰ−ＶＡ６４を含む調製物（４０μｇ／ｍＬ）中では有意に増加する（以下のセクション８を参照）。
【０１８６】
結論の要約：
界面活性剤のタイプがドセタキセルの溶解に及ぼす作用（セクション１）：
・試験した全界面活性剤（ＳＤＳ、ＣＰＣ、ポリソルベート８０及びソルビタンモノオレート）は、ドセタキセルの溶解度を増加させる。
・界面活性剤がドセタキセルの溶解速度に及ぼす作用は、界面活性剤のＨＬＢ値と相関すると思われる。
・ＳＤＳ及びＣＰＣは、ドセタキセルの溶解速度における類似の増加を示す。
【０１８７】
ＳＤＳの量がドセタキセルの溶解に及ぼす作用（セクション２）：
・少量のＳＤＳ（１／４１）は、既にドセタキセルの溶解速度を増加させる。
・より多量のＳＤＳ（１／１１）は、ドセタキセルの溶解速度をさらに一層増加させる。
・界面活性剤の作用は粉末の圧密レベルと相関すると思われるので、このため界面活性剤を含む粉末と含まない粉末との間のドセタキセルの溶解速度の差は、錠剤では一層大きくなると予想される。
【０１８８】
ドセタキセルの非晶質の性質（セクション３）：
・ドセタキセルの凍結乾燥は、Ｘ線粉末回折スペクトルにおける回折ピークの消失を生じさせる。
・ドセタキセルの凍結乾燥は１６５℃近くで吸熱ピークの消失及び１２４℃近くでガラス転移の出現を生じさせる。
・１６５℃近くでの吸熱ピークの面積は、非晶質及び結晶性ドセタキセルの物理的混合物中の結晶性物質の量とよく相関している。
【０１８９】
パクリタキセルの非晶質の性質（セクション４）：
・パクリタキセルの凍結乾燥は、Ｘ線粉末回折スペクトルにおける回折ピークの消失を生じさせる。
・パクリタキセルの凍結乾燥は、５８、８０及び１６３℃近くでの吸熱ピークの消失、６１℃近くでの吸熱ピークの出現及び１５４℃近くでのガラス転移を生じさせる。
【０１９０】
ドセタキセルの固体分散体の特性解析（セクション５）：
・ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの混合物の凍結乾燥は、Ｘ線粉末回折パターンにおいてドセタキセルに属する回折ピークの消失を生じさせる。
・ドセタキセルの回折ピークは、固体分散体成分の物理的混合物中に存在する。
【０１９１】
パクリタキセルの固体分散体の特性解析（セクション６）：
・パクリタキセル固体分散体系は、ドセタキセル固体分散体系に匹敵する。
【０１９２】
製造方法がドセタキセル固体分散体の特性及び性能に及ぼす作用（セクション７）：
・ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの混合物のスプレードライは、ドセタキセル及びＳＤＳに属する回折ピークの消失を生じさせる。
・ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの混合物のスプレードライは、ＤＳＣサーモグラムにおいてドセタキセル及びＳＤＳに属する吸熱ピークの消失を生じさせる。
・ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの混合物のスプレードライは、溶解試験後にドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの凍結乾燥混合物に比較して沈降までにより長い時間を生じさせる。
【０１９３】
担体のタイプがドセタキセル固体分散体の溶解性能に及ぼす作用（セクション８）：
・ＰＶＰ−Ｋ３０の代りのポリエチレングリコール（１５００、６０００又は２００００）の使用は、沈降までのより短い時間及び溶解試験後のドセタキセルのより低い平衡溶解度を生じさせる。
・ＰＶＰ−Ｋ３０に代えてのＰＶＰ−ＶＡ６４の使用は、沈降までの匹敵する時間及び溶解試験後のドセタキセルの有意に高い平衡溶解度を生じさせる（各々、４０μｇ／ｍＬ 対 ２０μｇ／ｍＬ）。
【０１９４】
錠剤の製造（セクション９）：
・現在使用されているカプセルと同等以上に高い溶解速度を備える錠剤を製造することは実行可能である。
・現在使用されているカプセルより高いドセタキセルの含有量を備える錠剤を製造することは実行可能である。
【０１９５】
材料及び方法
一般
以下の実験において使用した調製物は、以下で略述する方法及び表１８、表１９、表２０及び表１７に記載した組成物に従って調製した。試験した薬物は、パクリタキセル及びドセタキセルであった。
【０１９６】
結晶性薬物：
結晶性薬物は供給業者から入手したままで使用した。
【０１９７】
非晶質薬物：
薬物は、薬物を３０ｍＬのｔ−ブタノール中に溶解させることにより非晶質化した。薬物／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながら２０ｍＬの注射用水（ＷｆＩ）に加えた。最終混合物は、ステンレススチール製凍結乾燥箱（Ｇａｓｔｒｏｎｏｒｍ、サイズ１／９）へ移し、その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表２０を参照）。
【０１９８】
固体分散体の成分の物理的混合物
物理的混合物は、１５０ｍｇのドセタキセル及び対応する量の担体及び界面活性剤（表１７を参照）を乳鉢と乳棒で混合することにより調製した。
【０１９９】
【表１７】
2012500788.tif 000018
【０２００】
非晶質及び結晶性ドセタキセルの物理的混合物
物理的混合物は、正確に計量した量の結晶性及び非晶質ドセタキセルを混合することにより調製した（表１８を参照）。
【０２０１】
【表１８】
2012500788.tif 000019
【０２０２】
固体分散体（凍結乾燥）
固体分散体は、３０ｍＬのｔ−ブタノール中にドセタキセル、及び２０ｍＬの注射用水中の対応する量の担体及び界面活性剤（表１９を参照）を溶解させることにより入手した。ドセタキセル／ｔ−ブタノール溶液は、絶え間なく攪拌しながら担体／界面活性剤／ＷｆＩの溶液に加えた。最終混合物は、ステンレススチール製凍結乾燥箱（Ｇａｓｔｒｏｎｏｒｍサイズ１／９）へ移し、その後にｔ−ブタノール及び水を凍結乾燥法により除去した（表２０を参照）。
【０２０３】
【表１９】
2012500788.tif 000020
【０２０４】
【表２０】
2012500788.tif 000021
【０２０５】
固体分散体（スプレードライ）
固体分散体は、ドセタキセルを４５ｍＬのエタノール及び５ｍＬのＷｆＩ中に溶解させることにより入手した。薬物を完全に溶解させた後、絶え間なく攪拌しながらＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳ（表２１を参照）を薬物／エタノール／ＷｆＩ溶液に加えた。最終混合物をフラスコに移し、その後にエタノール及び水をスプレードライ法により除去した（表２２を参照）。
【０２０６】
【表２１】
2012500788.tif 000022
【０２０７】
【表２２】
2012500788.tif 000023
【０２０８】
カプセル（セクション１及び２において使用した）
カプセルは、１０〜１５ｍｇの薬物と同等の量の凍結乾燥した固体分散体粉末（１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳ）を計量することにより製造した。固体分散体粉末を乳鉢及び乳棒で粉砕して微細粉末にし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセル内に手動カプセル充填装置を用いてカプセル充填した。１カプセル当たりのドセタキセルの量は、製造後に正味カプセル重量を総カプセル重量から減じ、それに固体分散体粉末のドセタキセル比率を掛けることによって推定した（図１９）。カプセルの含有量は、ＨＰＬＣ品質管理によって確認した。
【０２０９】
臨床試験用カプセル（セクション９において使用）
臨床試験用カプセルは、１０ｍｇの薬物と同等の量の凍結乾燥した固体分散体粉末（１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳ）、１１０ｍｇのラクトースモノヒドレート及び１．１ｍｇのコロイド状シリコンジオキシドを計量することにより製造した。全成分は、均質な混合物が得られるまで乳鉢及び乳棒を用いて混合した。この混合物は、サイズ０の硬質ゼラチンカプセル内に手動カプセル充填装置を用いてカプセル充填した。
【０２１０】
錠剤（セクション９において使用）
錠剤は、２０ｍｇのドセタキセルと同等の量のスプレードライ法した固体分散体粉末（１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳ）、１１０ｍｇのラクトースモノヒドレート及び１１０ｍｇの架橋ポリビニルピロリドンを計量することにより製造した。全成分は、均質な混合物が得られるまで乳鉢及び乳棒を用いて混合した。この混合物は、１３ｍｍフラット工具を装備した偏心プレス機上で手動により圧縮した。充填量は１３．５ｍｍで固定し、圧力は１０．５ｍｍに設定した。圧縮後に錠剤を計量し、ドセタキセルの量は錠剤重量に固体分散体粉末中の薬物の重量分率と錠剤中の固体分散体粉末の重量分率との積を掛けることによって推定した。錠剤の含有量は、ＨＰＬＣ品質管理によって確認した。
【０２１１】
溶解スクリーニングテスト
およそ６ｍｇの薬物と同等の量の粉末を５０ｍＬのビーカー内に配置した。磁気攪拌棒及び２５ｍＬの水をビーカーに加えた。この溶液を７２０ｒｐｍで攪拌し、およそ３７℃で維持した。サンプルを様々な時点で採取し、０．４５μｍフィルターを使用して濾過し、その後にそれらをメタノール及びアセトニトリルの１：４（ｖ／ｖ）混合液で希釈した。濾過及び希釈したサンプルは、その後にＨＰＬＣ−ＵＶ（表２３を参照）により分析した。溶解した薬物の量は、μｇ／ｍＬの濃度として表示した。
【０２１２】
溶解試験
カプセル又は錠剤は、３７℃で５００ｍＬのＷｆＩが充填された２型（パドル式）溶解装置に配置し、パドルの回転速度は７５ｒｐｍであった。サンプルを様々な時点で採取し、０．４５μｍフィルターを使用して濾過し、その後にそれらをメタノール及びアセトニトリルの１：４（ｖ／ｖ）混合液を用いて１：１に希釈した。濾過及び希釈したサンプルは、その後にＨＰＬＣ−ＵＶ（表２３を参照）により分析した。溶解したドセタキセルの量は、μｇ／ｍＬでの濃度又はラベル記載内容に対するパーセンテージ（％ ＲＬＣ）のいずれかで表示した。ラベル記載内容は、製造後の各カプセル又は錠剤中に存在する薬物の推定量である。
【０２１３】
【表２３】
2012500788.tif 000024
【０２１４】
示差走査熱量（ＤＳＣ）測定
ＤＳＣ測定は、Ｑ２０００  ＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、米国デラウエア州ニューキャッスル）上で実施した。温度計及び熱流量計はインジウムを用いて校正した。およそ１０ｍｇの粉末のサンプルをＴｚｅｒｏアルミニウム製鍋（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）に移し、密封しオートサンプラー内に配置した。表２４に列挙したプログラムを全サンプルに対して使用した。
【０２１５】
【表２４】
2012500788.tif 000025
【０２１６】
Ｘ線粉末回折測定
Ｘ線粉末回折測定は、Ｘ−ｃｅｌｅｒａｔｏｒを装備したＰｈｌｉｐｓ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏ回折装置上で実施した。厚さがおよそ０．５ｍｍのサンプルを金属製サンプルホルダー内に配置し、これを回折装置内に配置し、表２５に表示した設定で走査した。
【０２１７】
【表２５】
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【０２１８】
実験
セクション１：界面活性剤のタイプがドセタキセルの溶解に及ぼす作用
目的
界面活性剤のタイプが及ぼす作用を決定するために、異なる界面活性剤（表２６を参照）を備える５種の調製物（表１９を参照、調製物１〜５）を凍結乾燥法により調製した（表２０を参照）。界面活性剤の選択は、界面活性剤のクラス及びＨＬＢ値に基づいていた。選択された界面活性剤は、全３種の界面活性剤クラス（アニオン性、カチオン性及び非イオン性）並びに広範囲のＨＬＢ値（４．３〜４０）を表している。各調製物は、同一量のドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及び界面活性剤を有していた。各調製物から添加物を全く含めずに３個のカプセルを製造し、溶解試験にかけた。
【０２１９】
所見
図２０は、０〜５分間にＳＤＳを含む調製物中に溶解したドセタキセルの量は１０％ ＲＬＣ未満であったが、ＣＰＣ及びポリソルベート８０を含む調製物中に溶解したドセタキセルの量は３０％ ＲＬＣを超えていた。この時点で、ソルビタンモノオレート調製物中のドセタキセルのおよそ１７％ ＲＬＣが溶解する。しかし１０分後、ＳＤＳ（６３％ ＲＬＣ）、ＣＰＣ（７５％ ＲＬＣ）及びポリソルベート８０（６８％ ＲＬＣ）調製物間の溶解したドセタキセルの量の差は顕著に減少したが、ソルビタンモノオレート調製物からのドセタキセルの放出は、４８％ ＲＬＣと相当に低いままである。１５分後、ＳＤＳを含む調製物から放出したドセタキセルの量は、ＣＰＣを含む調製物から放出したドセタキセルの量と同等である。ポリソルベート８０及びソルビタンモノオレート調製物は７３％ ＲＬＣ及び６３％ ＲＬＣというより低い放出したドセタキセルの量を有するが、これらの数値はそれでも界面活性剤を含まない固体分散体系からのドセタキセルの放出より依然としてはるかに高い（３７％ ＲＬＣ）。６０分後、ＣＰＣ及びＳＤＳ系から放出したドセタキセルの量は、各々８７％ ＲＬＣ及び８９％ ＲＬＣであるが、ポリソルベート８０及びソルビタンモノオレート調製物からの放出は、各々７７％ ＲＬＣ及び８３％ ＲＬＣと低い。
【０２２０】
結論
界面活性剤を備える全固体分散体系は、界面活性剤を備えない同一固体分散体系に比較してドセタキセルの溶解を増加させる。ＣＰＣ及びＳＤＳがドセタキセルの溶解に及ぼす作用は匹敵しており、これら２種の界面活性剤間の初期の差は、おそらくカプセル外被の溶解の変動の結果であると考えられる。これらの界面活性剤のＨＬＢ値は、固体分散体調製物の性能とよく相関すると思われる。
【０２２１】
さらに、パクリタキセル固体分散体系から製造されたカプセルを用いた溶解試験は、固体分散系内への界面活性剤（ＳＤＳ）の組み込みに起因して溶解速度の一層より大きな変化を示した。この差は、活性成分（パクリタキセル 対 ドセタキセル）の溶解度の作用の差と関連している可能性があり、このため、種々の界面活性剤間の差は固体分散体系を含有するパクリタキセルから製造された製剤については大きくなる可能性が高い。
【０２２２】
【表２６】
2012500788.tif 000027
【０２２３】
セクション２：界面活性剤の量がドセタキセルの溶解に及ぼす作用
目的
ＳＤＳの量の影響を決定するために、ドセタキセルを含有する４種の固体分散体粉末（表１９を参照、調製物４〜７）を凍結乾燥法により調製した（表２０を参照）。ＳＤＳの量は４種の調製物間で変動したが、ドセタキセル及びＰＶＰ−Ｋ３０の量は一定に維持された。各調製物から添加物を全く含めずに３個のカプセルを製造し、溶解試験にかけた。
【０２２４】
所見
図２１及び図２２は、溶解試験の結果を示している。０〜５分間に、ドセタキセルの溶解は、全４種の調製物中で限定される。初期の緩徐な溶解度は、カプセル外被の溶解によって生じる遅延時間に起因する。外被が溶解した後、固体分散体粉末の溶解を開始できる。界面活性剤を含まない調製物からのドセタキセルの溶解は、１／１１ ＳＤＳを含む調製物からのドセタキセルの溶解より緩徐であると考えられる。
【０２２５】
１／１１ ＳＤＳ調製物は３０分間以内に９０％ ＲＬＣの量の溶解したドセタキセルに達するが、ＳＤＳを含まない調製物は６０分後に７０％ ＲＬＣ（ラベル記載内容に比較して）の量の溶解したドセタキセルにしか到達しない。さらに、界面活性剤を含まない調製物のカプセル間のドセタキセルの放出速度における変動は、１／１１ ＳＤＳを含む調製物のカプセル間の変動よりはるかに高い。
【０２２６】
図２０及び２１はさらに又、様々な量のＳＤＳ間の差も又示している。ドセタキセルの溶解は、既に固体分散体系への１／４１ ＳＤＳだけの添加によって改善されるが、しかし１／４１及び１／２１ ＳＤＳの溶解パターン間に明確な差はない。ある量の１／１１ ＳＤＳは、１／２１ ＳＤＳ及び１／４１ ＳＤＳに比較してドセタキセルの最善の溶解パターンを生じさせる。
【０２２７】
結論
固体分散体系へのＳＤＳへのより高い量の組み込みは、より高速の溶解速度を生じさせる。１／１１（ｗ／ｗ）のＳＤＳの組み込みは、最速の溶解速度を生じさせる。
【０２２８】
固体分散体粉末の圧縮は界面活性剤の使用を不可欠にする可能性が高い。錠剤の製造はカプセルの製造より一層高い圧縮を生じさせるので、界面活性剤の組み込みは、固体分散体錠剤において一層より必要になるであろう。
【０２２９】
固体分散体系へのＳＤＳの組み込みは、カプセル充填及び錠剤化後に固体分散体粉末の湿潤性を改善する、界面活性剤の均質な分布を保証する。
【０２３０】
セクション３：ドセタキセルの非晶質の性質
目的
凍結乾燥後のドセタキセルの物理的形態は、ドセタキセルの凍結乾燥後に結晶度を決定するために示差走査熱量（ＤＳＣ）（表２４を参照）及びＸ線粉末回折測定（表２５を参照）により調査した。
【０２３１】
所見
図２３は、凍結乾燥法がドセタキセルのＸ線粉末回折パターンに及ぼす作用を示している。ドセタキセルの凍結乾燥前に、Ｘ線回折スペクトルは１０〜４０°２θ間の数多くの回折ピークを有しており、これはドセタキセルが結晶性状態にあることを示している。ドセタキセルの凍結乾燥後、Ｘ線粉末回折パターンには非晶質ハローが存在し、これはドセタキセルが非晶質形にあることを示している。
【０２３２】
図２４は、凍結乾燥法がドセタキセルのＤＳＣサーモグラムに及ぼす作用を示している。ドセタキセルの凍結乾燥前に、ＤＳＣサーモグラムはおそらくはドセタキセルの結晶構造の再配列によって生じた１６５℃での大きな吸熱ピークを示している。ドセタキセルの凍結乾燥後、ＤＳＣサーモグラムは１６５℃で吸熱ピークを有していない。しかし、広汎な吸熱ピークはおよそ５０℃に存在しており、これは水及びｔ−ブタノールの蒸発法により引き起こされる。さらに、ガラス転移は１２４℃で観察することができ、これはドセタキセルが非晶質状態にあることを示している。
【０２３３】
図２５は、非晶質（凍結乾燥）及び結晶性ドセタキセルの様々な混合物のＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。混合物中の結晶性ドセタキセル含有量における減少は、Ｘ線粉末回折スペクトルにおける回折ピークの強度及び数の減少を生じさせる。５％結晶性ドセタキセルを含む混合物のＸ線回折パターンは回折ピークを有しておらず、これはＸ線粉末回折を伴う結晶性ドセタキセルの検出可能な最低量が５（ｗ／ｗ）％（純粋薬物物質）を超えることを指示している。
【０２３４】
図２６は、非晶質（凍結乾燥）及び結晶性ドセタキセルの様々な混合物のＤＳＣサーモグラムを示す図である。混合物中の結晶性ドセタキセルの含有量における減少は１６５℃での吸熱ピークのサイズの減少及びおよそ５０℃での広汎な吸熱ピークの増加を生じさせる。これは０％結晶性ドセタキセル（純粋凍結乾燥ドセタキセル）及び５％結晶性ドセタキセルのサーモグラムにおける５０及び１６５℃での吸熱ピークのサイズには差があり、これはＤＳＣを含む結晶性ドセタキセルの検出可能な最低量が０〜５（ｗ／ｗ）％結晶性ドセタキセル（純粋薬物物質）であることを指示している。
【０２３５】
図２７は、結晶性及び非晶質ドセタキセルの物理的混合物中の結晶性物質の量に対する、全熱流量サーモグラムにおける１６５℃でのピーク面積のプロット図を示している（表１８を参照）。非晶質及び結晶性薬物中の結晶性物質の量は、各々０〜１００（ｗ／ｗ）％であると推定される。回帰線は、０．９９０の決定係数及び０．９９５の回帰係数を有しており、これは１６５℃でのピークサイズと結晶度との間に強度の相関があることを確認している。
【０２３６】
結論
ドセタキセルの凍結乾燥は、凍結乾燥ドセタキセルのＸ線粉末回折スペクトルが回折ピークを示さないような、並びにＤＳＣサーモグラムが結晶再配列と関連する吸熱ピークを示さないような程度への結晶度の減少を生じさせる。さらにＤＳＣサーモグラムでは、ガラス転移が出現する。これは全てが、凍結乾燥後にドセタキセルが非晶質状態にあることの指標である。
【０２３７】
結晶再配列と関連する吸熱ピークのピーク面積は、非晶質及び結晶性ドセタキセルの物理的混合物中の結晶性ドセタキセルの含有量とよく相関する。
【０２３８】
セクション４：パクリタキセルの非晶質の性質
目的
凍結乾燥後のパクリタキセルの物理的形態をＸ線粉末回折及び示差走査熱量測定により調査し、凍結乾燥後のパクリタキセルの結晶度を決定した。
【０２３９】
所見
図２８は、凍結乾燥がパクリタキセルのＸ線粉末回折パターンに及ぼす作用を示している。パクリタキセルの凍結乾燥前に、Ｘ線回折スペクトルは１０〜４０°２θ間の数多くの回折ピークを有しており、これはパクリタキセルが結晶性状態にあることを示している。パクリタキセルの凍結乾燥後、Ｘ線粉末回折パターンには非晶質ハローが存在し、これはパクリタキセルが非晶質形にあることを示している。
【０２４０】
図２９は、凍結乾燥がパクリタキセルのＤＳＣサーモグラムに及ぼす作用を示している。パクリタキセルの凍結乾燥前に、ＤＳＣサーモグラムは、５８、８０及び１６３℃で大きな吸熱ピークを示す。５８及び８０℃での両方のピークは、結晶格子からの水の消失により生じる。１６３℃での吸熱ピークは、おそらくパクリタキセルの結晶構造の再配列により生じる。パクリタキセルの凍結乾燥後、ＤＳＣサーモグラムは、６１℃での広範囲の吸熱ピークの代わりに５８、８０又は１６３℃での吸熱ピークを有しておらず、１５４℃でのガラス転移を観察できる。
【０２４１】
結論
パクリタキセルの凍結乾燥は、凍結乾燥パクリタキセルのＸ線粉末回折スペクトルが回折ピークを示さない、並びにＤＳＣサーモグラムが結晶再配列と関連する吸熱ピークを示さない程度への結晶度の減少を生じさせる。さらにＤＳＣサーモグラムでは、ガラス転移が出現する。これは全てが、凍結乾燥後にパクリタキセルが非晶質状態にあることの指標である。
【０２４２】
セクション５：ドセタキセルを含む固体分散体の特性解析
目的
ドセタキセルの固体分散体を特性解析するために、Ｘ線粉末回折測定及びＤＳＣ測定は、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの物理的混合物及び固体分散体上に実施した。
【０２４３】
所見
図３０には、固体分散体の成分であるドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳのＸ線回折パターンを示した。ドセタキセルは結晶性であり、１０〜４０°の２θの数多くの回折ピークを有しており、ＳＤＳは結晶性で２０〜２２°の２θ間に鋭い回折ピークを有しており、ＰＶＰ−Ｋ３０は非晶質で回折ピークを有していない。
【０２４４】
図３１は、固体分散体の成分であるドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳのＤＳＣサーモグラムを示している。ドセタキセルは、おそらくは結晶再配列により生じた１６５℃での大きな吸熱ピークを有している。ＰＶＰ−Ｋ３０は、７６℃の近くで水の蒸発により生じた大きな吸熱ピークを有しており、ガラス状態及びゴム状態の間での熱容量における差により生じた１６２℃の近くでのガラス転移を有する。ＳＤＳは、おそらくは小さな非晶質分率により生じた６７℃近くでの相転移、及び複数のピークを含有する８０〜１２０℃の大きな吸熱領域を有している。これらのピークは、一部にはＳＤＳの結晶性バルクを溶融させることによって、及び一部には未知の非可逆性吸熱事象により生じる。
【０２４５】
図３２は、１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳを含有する物理的混合物及び固体分散体系のＸ線粉末回折スペクトルを示す図である。ドセタキセル及びＳＤＳの結晶性回折ピークは物理的混合物のＸ線粉末回折スペクトルに出現するが、ドセタキセルの回折ピークは固体分散体系のＸ線回折スペクトルにおいては出現しない。
【０２４６】
図３３は、１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳを含有する物理的混合物及び固体分散体系のＤＳＣサーモグラムを示す図である。物理的混合物のサーモグラムは、おそらくはＳＤＳにより生じた２００℃近くでの吸熱下落；おそらくは結晶性ドセタキセルにより生じた１６２℃の近くでの小さな吸熱ピーク及びおそらくはＰＶＰ−Ｋ３０により生じた１６４℃の近くでのガラス転移を示している。固体分散体系のサーモグラムは、おそらくはＳＤＳにより生じた１１３℃の近くでの吸熱ピーク；並びに非晶質ドセタキセル及び非晶質ＰＶＰ−Ｋ３０の組み合わせにより生じた１５５℃の近くでのガラス転移を示す。
【０２４７】
結論
固体分散体のＸ線粉末回折スペクトルはドセタキセルに属する回折ピークを示さないが、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳを含有する物理的混合物のＸ線粉末回折スペクトルはドセタキセルに属する回折ピークを示す。ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの凍結乾燥混合物のＤＳＣサーモグラムは、おそらくは非晶質ドセタキセル及びＰＶＰ−Ｋ３０の分子混合により生じる１５５℃でのガラス転移を示すが、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳを含有する物理的混合物のＤＳＣサーモグラムは、おそらくはＰＶＰ−Ｋ３０により生じた１６３℃でのガラス転移温度を示す。これに加えて１６２℃の近くでの吸熱ピークは物理的混合物のＤＳＣサーモグラムにおいてのみ視認することができるが、固体分散体のＤＳＣサーモグラムにおいては視認できない。
【０２４８】
ＳＤＳは固体分散体及び物理的混合物両方において結晶性状態で存在し、固体分散体及び物理的混合物両方のＸ線回折スペクトルにおいて２０〜２２°の２θ間での回折ピーク、並びに物理的混合物及び固体分散体のＤＳＣサーモグラムにおける１００〜１１３℃近くでの吸熱ピークを各々生じさせる。
【０２４９】
さらに、ドセタキセル単独の凍結乾燥は非晶質ドセタキセルを生じさせたが（セクション３を参照）、ドセタキセルを含有する混合物の凍結乾燥はさらに又非晶質ドセタキセルを生じさせる可能性が極めて高い。
【０２５０】
セクション６：パクリタキセルの固体分散体の特性解析
入手できるデータは、パクリタキセル固体分散体系がドセタキセル固体分散体系に匹敵する、即ち、パクリタキセルは凍結乾燥後には非晶質状態で存在するがＳＤＳはそうではないことを指示している。
【０２５１】
セクション７：製造方法がドセタキセル固体分散体の特性及び性能に及ぼす作用
目的
製造方法が固体分散体特性に及ぼす影響を決定するために、凍結乾燥法及びスプレードライ法の両方を使用して１／１１ドセタキセル、９／１１ ＰＶＰ−Ｋ３０及び１／１１ ＳＤＳを備える固体分散体系を製造した（表１９及び表２１を参照）。両方の系をＸ線回折、ＤＳＣ及び溶解スクリーニング試験により試験した。
【０２５２】
所見
図３４は、凍結乾燥法及びスプレードライ法により製造された固体分散体のＸ線粉末回折スペクトルを示している。凍結乾燥法（フリーズドライ法）により製造された固体分散体は、２０〜２２°２θのスペクトル内に存在する回折ピークが存在するために、一部には結晶である。これらの回折ピークはＳＤＳに属する（図３０）。スプレードライ法により製造された固体分散体は、Ｘ線粉末回折パターンにおける回折ピークの非存在から結論できるように、十分に非晶質である。
【０２５３】
図３５は、凍結乾燥法及びスプレードライ法により製造された固体分散体のＤＳＣサーモグラムを示している。凍結乾燥法により製造された固体分散体のサーモグラムは、おそらくはＳＤＳにより生じた１１３℃の近くでの吸熱ピーク；並びに非晶質ドセタキセル及び非晶質ＰＶＰ−Ｋ３０の組み合わせにより生じる１５５℃の近くでのガラス転移を示す。スプレードライ法により製造された固体分散体は、１４７℃の近くでのガラス転移しか示さず、これは十分な非晶質形の指標である。
【０２５４】
図３６は、凍結乾燥法及びスプレードライ法により製造された固体分散体の溶解スクリーニング曲線を示している。凍結乾燥法により製造された固体分散体は、５分後にピークドセタキセル濃度に到達し、沈降し始める。スプレードライ法により製造された固体分散体は、１０分後にピークドセタキセル濃度に到達し、１５分後に沈降し始める。
【０２５５】
結論
ドセタキセルの固体分散体の製造における凍結乾燥法に比較したスプレードライ法の使用は、長期間の過飽和状態に関して溶解スクリーニング試験における改善された性能を生じさせるより非晶質系をもたらす。
【０２５６】
さらに、スプレードライ法後に得られた粉末は低静止性であり、より一様な粒径を有するので、凍結乾燥生成物に比較してその後に加工処理するためにより適切である。
【０２５７】
セクション８：担体のタイプがドセタキセル固体分散体の溶解性能に及ぼす作用
目的
異なる担体がドセタキセルの固体分散体の溶解性能に及ぼす性能を試験すること。Ｉ／１１ドセタキセル、９／１１担体及び１／１１ ＳＤＳを含有する固体分散体系の製造において様々な担体を使用した（表１９を参照、調製物８〜１１）。全系を溶解スクリーニング試験にかけた。
【０２５８】
所見
図３７は、ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ６０００又はＰＥＧ２００００を含有する固体分散体系の溶解スクリーニング曲線を示している。全系は５分後には匹敵するドセタキセルのピーク濃度に達するが、全３種のＰＥＧ系についてドセタキセルの沈降は既に５分後に始まる。さらに、沈降後の溶液中のドセタキセルの量は、固体分散体系を含有するＰＥＧ中においておよそ８μｇ／ｍＬであるが、ＰＶＰ−Ｋ３０含有系は沈降後に２０μｇ／ｍＬの溶液中のドセタキセルの量に達する。
【０２５９】
図３８は、ＰＶＰ−Ｋ３０又はＰＶＰ−ＶＡ６４を含有する固体分散体系の溶解スクリーニング曲線を示している。両方の系について、５分後に同一ドセタキセルピーク濃度に達し、両方の系についてドセタキセルはおよそ１０分後に沈降し始める。しかし沈降後の溶液中のドセタキセルの量には有意な差がある：ＰＶＰ−ＶＡ６４（４０μｇ／ｍＬ）及びＰＶＰ−Ｋ３０（２０μｇ／ｍＬ）。
【０２６０】
結論
ＰＥＧを含有する固体分散体系は、溶解スクリーニング試験においてＰＶＰ−Ｋ３０を含有する固体分散体系より不良に機能する。
【０２６１】
ＰＶＰ−ＶＡ６４を含有する固体分散体系は、沈降後にＰＶＰ−Ｋ３０を含有する固体分散体系よりドセタキセルの有意に高い濃度に達する。
【０２６２】
さらに、パクリタキセルはドセタキセルより低い溶解度を有するために、ＰＶＰ−ＶＡ６４の使用は、固体分散体系を含有するパクリタキセル中において特に有用な可能性がある。
【０２６３】
セクション９：錠剤の製造
目的
ドセタキセルの固体分散体からの錠剤製造の実行可能性を調査すること。
【０２６４】
所見
図３９は、現在臨床試験において使用されている２０ｍｇのドセタキセル錠及び１０ｍｇのドセタキセルカプセルの平均溶解曲線を示している。図４０は、０〜１０分間に錠剤及びカプセルの平均溶解速度を示している。錠剤は、３５μｇ／ｍＬの濃度に達するまで０〜３０分間の定常溶解速度を示している。カプセルは、およそ１６μｇ／ｍＬの濃度に達するまで０〜１０分間の定常溶解速度を示している。０〜１０分間に、カプセル及び錠剤両方からのドセタキセルの放出速度はおよそ０．８ｍｇ／分である。
【０２６５】
結論
固体分散体系を含有するドセタキセルの錠剤の製造は実行可能である。ドセタキセル錠剤の溶解速度は、現在臨床試験において使用されているドセタキセルカプセルの溶解速度に匹敵する。
【実施例５】
【０２６６】
ドセタキセルの固体分散体への追加の医薬上有効成分の添加
非晶質リトナビルの製造
固体成分：
３００ｍｇのリトナビル
溶媒：
４５ｍＬのエタノール
５ｍＬの注射用水
リトナビルはエタノール／水混合物中に溶解させ、Ｂｕｃｈｉ  ２９０ミニスプレー乾燥機を用いてスプレードライした（表２７を参照）。
【０２６７】
ドセタキセル、リトナビル、ＰＶＰ及びＳＤＳの組み合わせ生成物の製造
固体成分：
１ｇのドセタキセル無水物
４ｇのリトナビル
２５ｇのＰＶＰ−Ｋ３０
５ｇのＳＤＳ
溶媒：
９００ｍＬのエタノール
１００ｍＬの注射用水
全固体成分は、エタノール−水混合物中に溶解させ、Ｂｕｃｈｉ  ２９０ミニスプレー乾燥機を用いてスプレードライした（表２７を参照）。これは視覚的に均質な白色粉末を生じさせた。この固体分散体粉末は、およそ１２．５ｍｇのドセタキセル及び５０ｍｇのリトナビル（１カプセル当たり）と等価であり、サイズ０の硬質ゼラチンカプセル内に手動でカプセル充填した。
【０２６８】
【表２７】
2012500788.tif 000028
【０２６９】
【表２８】
2012500788.tif 000029
【０２７０】
図４１は、非晶質（スプレードライ）及び結晶性リトナビルのＤＳＣサーモグラムを示している。非晶質リトナビルは、およそ２５℃のＴｇを示し、結晶はおよそ１２２℃の溶融吸熱を示す。スプレードライ法は非晶質リトナビルを生じさせると結論付けた。
【０２７１】
図４２は、ドセタキセル、リトナビル、ＰＶＰ−Ｋ３０及びＳＤＳの組み合わせのスプレードライ法固体分散体粉末のＤＳＣサーモグラムを示している。サーモグラムは、およそ１１７℃の単一Ｔｇを示すが、リトナビル、ドセタキセル、ＰＶＰ−Ｋ３０又はＳＤＳの溶融吸熱は示さなかった。
【０２７２】
図４３は、３７℃及び５０ＲＰＭで１，０００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中におけるドセタキセル／リトナビル／ＰＶＰ−Ｋ３０／ＳＤＳカプセルの溶解プロファイルを示している。各カプセルは、およそ１２．５ｍｇのドセタキセル及びおよそ５０ｍｇのリトナビルを含有していた。ドセタキセル及びリトナビルはどちらも４５分間以内に完全に放出される（ｎ＝３）。
【０２７３】
上記の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを企図しているが、本発明の範囲を限定することは企図しておらず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって規定される。本明細書に言及した全文献は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【国際調査報告】
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