(57)【要約】  本発明は、ポリウレア系、該ポリウレア系の、細胞組織を封止、接続、接着または被覆するための使用、およびこうしたポリウレア系のための２つの室を有する投与系に関する。該ポリウレア系は、成分として、Ａ）脂肪族イソシアネートとポリオールとを反応させることにより誘導することができるイソシアネート官能性プレポリマー、およびＢ）アスパラギン酸のアミノ官能性エステルを含んでなる。本発明によれば、水および／または第３級アミンを、硬化時間を減少させながら、同時にプレポリマーとアミノ官能性エステルとの反応速度を増加させるために上記系に添加する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
成分Ａ）として、
脂肪族イソシアネートＡ１）と、
≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ官能価を有するポリオールＡ２）と
を反応させることにより得られるイソシアネート官能性プレポリマー、
成分Ｂ）として、一般式（Ｉ）：
【化１】
2012532968.tif 000008
〔式中、
Ｘは、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない有機基であり、
Ｒ１およびＲ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ官能性アスパラギン酸エステル、および／または
必要に応じて、成分Ｃ）として、とりわけ、２３℃にてＤＩＮ５３０１９に従って計測された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する有機フィラー、および
必要に応じて、成分Ｄ）として、成分Ａ）について定義のイソシアネート官能性プレポリマーと、成分Ｂ）について定義のアスパラギン酸エステルおよび／または成分Ｃ）について定義の有機フィラーとの反応生成物
を含み、水および／または第３級アミンを成分Ｅ）として含むことを特徴とする、ポリウレア系。
【請求項２】
一般式：
【化２】
2012532968.tif 000009
〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル基、またはアルキル鎖中にまたはその末端にヘテロ原子を有するヘテロアルキル基であってよく、またはＲ３およびＲ４は、それらを有する窒素原子と共に、更なるヘテロ原子を必要に応じて含有し得る脂肪族、不飽和または芳香族ヘテロ環を形成してよい〕
で示される第３級アミンを含むことを特徴とする、請求項１に記載のポリウレア系。
【請求項３】
第３級アミンは、トリエタノールアミン、テトラキス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン、２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝エタノールおよび３，３’，３’’−（１，３，５−トリアジナン−１，３，５−トリイル）トリス（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン）の群から選択されることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載のポリウレア系。
【請求項４】
０．２重量％〜２．０重量％の水および／または０．１重量％〜１．０重量％の第３級アミンを含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のポリウレア系。
【請求項５】
Ｘは、１〜２０個、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する、必要に応じて分枝または直鎖状の有機基、さらに好ましくは、必要に応じてヘテロ原子を有するＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のポリウレア系。
【請求項６】
ポリオールＡ２）は、特に６０重量％および９０重量％の間のエチレンオキシド分率を有する、ポリエステルポリオールおよび／またはポリエステルポリエーテルポリオールおよび／またはポリエーテルポリオールを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のポリウレア系。
【請求項７】
成分Ａ）を製造するのに用いるポリオールは、４０００〜８５００ｇ／モルの数平均分子量を有することを特徴とする、請求項６に記載のポリウレア系。
【請求項８】
成分Ｃ）の有機フィラーは、ヒドロキシル官能性化合物、特にポリエーテルポリオールであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のポリウレア系。
【請求項９】
成分Ｃ）のフィラーは、１．５〜３、好ましくは１．８〜２．２、特に好ましくは２の平均ＯＨ官能価を有することを特徴とする、請求項８に記載のポリウレア系。
【請求項１０】
成分Ｃ）のフィラーは、繰り返しエチレンオキシド単位を有することを特徴とする、請求項８および９のいずれかに記載のポリウレア系。
【請求項１１】
細胞組織を封止、接続、接着または被覆するための、特に血液または組織液の放出を止めるためのまたは細胞組織における漏出を封止するための、請求項１〜１０のいずれかに記載のポリウレア系。
【請求項１２】
ヒトまたは動物の細胞組織を封止、接続、接着または被覆するための、請求項１１に記載のポリウレア系。
【請求項１３】
細胞組織を封止、接続、接着または被覆するための、特に血液または組織液の放出を止めるためのまたは細胞組織における漏出を封止するための組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれかに記載のポリウレア系の使用。
【請求項１４】
ヒトまたは動物の細胞組織を封止、接続、接着または被覆するための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
１つの室は成分Ａ）を含み、および他の室は、ポリウレア系の成分Ｂ）およびＥ）、成分Ｂ）、Ｄ）＋Ｅ）、および必要に応じて成分Ｃ）およびＤ）および存在する場合Ｅ）を含むことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載のポリウレア系のための２つの室を有する計量系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリウレア系、この種のポリウレア系の、細胞組織を封止、接続、接着または被覆するための使用、およびこの種のポリウレア系のための２つの室を有する計量系に関する。
【背景技術】
【０００２】
組織接着剤として用いる様々な材料が市販されている。これらには、シアノアクリレートＤｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）（オクチル２−シアノアクリレート）およびＨｉｓｔｏａｃｒｙｌ  Ｂｌｕｅ（登録商標）（ブチルシアノアクリレート）が含まれる。シアノアクリレートの効率的な接合のための要件は、乾燥基材である。大量出血の場合には、この種の接着剤は失敗する。
【０００３】
シアノアクリレートへの利用可能な代替物は、生物学的接着剤、例えばＢｉｏＧｌｕｅ（登録商標）、グルタルアルデヒドおよびウシ血清アルブミンの混合物、種々のコラーゲンベース系およびゼラチンベース系（ＦｌｏＳｅａｌ（登録商標））およびフィブリン接着剤（Ｔｉｓｓｕｃｏｌ）等である。これらの系は主に、血を止める働きをする（止血）。高い費用の他に、フィブリン接着剤は、比較的弱い接着強度および急速な分解が著しく、従って比較的軽傷の場合に引っ張られていない組織上でのみ用いることができる。コラーゲンベース系およびゼラチンベース系、例えばＦｌｏＳｅａｌ（登録商標）等は、専ら止血のためにのみ働く。さらに、フィブリンおよびトロンビンはヒト物質から、コラーゲンおよびゼラチンは動物物質から得られるので、生物学的系による感染の危険性が常に存在する。さらに、生物学的物質は、冷却貯蔵されなければならず、従って、緊急処理において、例えば災害領域において、または軍隊配備の場合において使用することができない。ここで、外傷の処置のために、ＱｕｉｋＣｌｏｔ（登録商標）またはＱｕｉｋＣｌｏｔ ＡＣＳ＋（商標）が利用可能であり、ＱｕｉｋＣｌｏｔは、緊急の際に創傷中へ導入される粒状材料であり、水の除去により凝固をもたらす。ＱｕｉｋＣｌｏｔ（登録商標）の場合には、これは、熱傷をもたらす高い発熱反応である。ＱｕｉｋＣｌｏｔ ＡＣＳ＋（商標）は、塩が組み込まれたガーゼである。血を止めるために、該系を、創傷上へ強く押し付けなければならない。
【０００４】
ＥＰ２０１１８０８Ａ１から、組織接着剤としてポリウレア系の製造および使用が原理上知られる。そこに開示される系は、少なくとも２つの成分を含んでなる。ここで、Ａ）は、脂肪族イソシアネートとポリオールとを反応させることにより得られるイソシアネート官能性プレポリマーであり、Ｂ）は、アミノ官能性アスパラギン酸エステルである。これらの成分に加えてまたはこれらの成分に代えて、成分Ｃ）としてイソシアネート官能性プレポリマーと、成分Ｂ）としてアスパラギン酸エステルとの反応生成物を存在させることも可能である。必要に応じて、２３℃にてＤＩＮ５３０１９に従って計測した１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する有機フィラーＤ）を存在させてもよい。
【０００５】
アミノ官能性アスパラギン酸エステルは、以下の一般式：
【化１】
2012532968.tif 000002
〔式中、Ｘは、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない有機基であり、Ｒ１およびＲ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない同一または異なった有機基であり、およびｎは、少なくとも２の整数である〕
を有する。
【０００６】
ツェレヴィチノフ活性水素の定義について、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｌｅｘｉｋｏｎ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、シュトゥットガルト）における対応する定義を参照する。本明細書のために、ツェレヴィチノフ活性水素を有する基は、より具体的にはＯＨ、ＮＨまたはＳＨであると理解される。
【０００７】
開示の２成分ポリウレア系は、ヒトおよび動物の細胞の関連において創傷を封止するための組織接着剤として用いることができる。非常に良好な接着効果を得ることが可能である。それにもかかわらず、プレポリマーとアミノ官能性アスパラギン酸エステルとの反応における反応時間は、開示される系の全てにおいて、特に実施例に記載されていない生分解性ポリエステルベース系の場合に十分ではなく、それによって６分を越える望ましくない長い硬化時間が生じることが見出された。硬化時間とは、組織接着剤が、穏やかに引っ張ることにより互いに分離することができないように、互いに細胞の２つの部分を結合する時間、または血液が組織接着剤の塗布後に停止する時間のことである。過剰な硬化時間の問題は、特にプレポリマーがポリエステルに基づく系の場合に起こる。しかしながら、２分未満の短い硬化時間は、例えばより多くの血液損失を防ぐために特に必要である。他方では、該系はまた、塗布することできることを確保するために、あまりに速く（＜２０秒）反応してはならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２０１１８０８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本発明の目的は、ＥＰ２０１１８０８の２成分系を、エステル系プレポリマーを用いる場合でさえ、アミノ官能性アルパラギン酸エステルとの高い反応速度、従って短い硬化時間を実現するように向上させることであった。ここで確認すべき更なる条件は、硬化系が、ＩＳＯ  １０９９３に従って、ヒトへ塗布される場合に細胞毒性を示してはならないことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記目的は、本発明に従って、水および／または第３級アミンをＥＰ２０１１８０８Ａ１から既知のポリウレア系へ添加することにより達成された。
【００１１】
単に、水または第３級アミンを添加するだけで、アミノ官能性アルパラギン酸エステルを有するプレポリマーの反応速度は著しく向上し、従って硬化時間が減少することが見出された。意外にも、硬化時間は、水および第３級アミンをいずれも一緒に添加する場合に更に上昇する。従って、反応速度は、水および第３級アミンの組み合わせを用いる場合、２つの物質のうち１つの物質だけの相当する量より、約１．３の倍数でさらに増加する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ある好ましい実施態様によれば、ポリウレア系は、一般式：
【化２】
2012532968.tif 000003
〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、アルキル基またはアルキル鎖中またはその末端にヘテロ原子を有するヘテロアルキル基であってよく、またはＲ３およびＲ４は、それらを有する窒素原子と共に、更なるヘテロ原子を必要に応じて含み得る脂肪族、不飽和または芳香族ヘテロ環を形成してよい〕
で示される第３級アミンを含んでなる。
【００１３】
特に好ましいのは、トリエタノールアミン、テトラキス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン、２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝エタノールおよび３，３’，３’’−（１，３，５−トリアジナン−１，３，５−トリイル）トリス（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン）の群から選択される第３級アミンである。
【００１４】
ポリウレア系における水の濃度は、特に０．２重量％〜２．０重量％であり得る。０．２重量％の水の添加により、平均反応速度は２の倍数で増加する。２．０重量の水を添加する場合、反応速度は８の倍数で増加する。
【００１５】
特に０．１重量％〜１．０重量％の第３級アミンをポリウレア系に添加することが可能である。この場合、０．１重量％の添加は、平均反応速度を２倍にするが、１．０重量％の添加は、２．５の倍数で増加をもたらす。
【００１６】
ある更なる好ましい実施態様によれば、Ｘは、１〜２０個、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する、必要に応じて分枝または直鎖状有機基、さらに好ましくは、必要に応じてヘテロ原子を有するＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６基である。
【００１７】
ポリオールＡ２）は、好ましくは、特に６０重量％および９０重量％の間のエチレンオキシド画分を有する、ポリエステルポリオールおよび／またはポリエステルポリエーテルポリオールおよび／またはポリエーテルポリオールを含み得る。
【００１８】
ポリオールＡ２）は、好ましくは、２０００〜８５００ｇ／モルの数平均分子量を有する。
【００１９】
成分Ｃ）の有機充填剤は、好ましくはヒドロキシル官能性化合物、特にポリエーテルポリオールであり得る。本発明では、成分Ｃ）のフィラーは、１．５〜３、好ましくは１．８〜２．２、特に好ましくは２の平均ＯＨ官能価を有し得る。成分Ｃ）のフィラーは、更なる好ましい実施態様では、繰り返しエチレンオキシド単位を含有し得る。
【００２０】
本発明の第２態様は、細胞組織を封止、接続、接着または被覆するための、特に血液または組織易の放出を止めるためのまたは細胞組織における漏出を封止するための、ポリウレア系の使用に関する。従って、本発明のポリウレア系は、ヒトまたは動物の細胞組織を接続、接着または被覆するのに特に適している。本発明のポリウレア系を用いて、急速に硬化し、組織に強力に接着しおよび透明、柔軟および生物適合性である接着縫合を生じさせることができる。
【００２１】
第３に、本発明の主題は、１つの室において成分Ａ）および他の室において成分Ｂ）およびＥ）、必要に応じて成分Ｂ）、Ｄ）＋Ｅ）、および必要に応じて成分Ｃ）およびＤ）と、用いる場合ポリウレア系のＥ）とを含む本発明のポリウレア系のための２つの室を有する計量系である。
【００２２】
アミノ官能性ポリアスパラギン酸エステルＢ）は、既知の方法により、少なくとも２官能性の対応する第１級アミンＸ（ＮＨ２）ｎと、一般式：
【化３】
2012532968.tif 000004
で示されるマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルとの反応により製造する。
【００２３】
好ましいマレイン酸またはフマル酸エステルは、ジメチルマレイン酸、ジエチルマレイン酸、ジブチルマレイン酸および対応するフマル酸エステルである。
【００２４】
好ましい少なくとも２官能性の第１級アミンＸ（ＮＨ２）ｎは、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，３−ジアミノペンタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、２，５−ジアミノ−２，５−ジメチルヘキサン、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサン、１，１１−ジアミノウンデカン、１，１２−ジアミノドデカン、１−アミノ−３，３，５−トリメチル−５−アミノメチル−シクロヘキサン、２，４−および／または２，６−ヘキサヒドロトリレンジアミン、２，４’−および／または４，４’−ジアミノ−ジシクロヘキシルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、２，４，４’−トリアミノ−５−メチル−ジシクロヘキシルメタン、および脂肪族的に結合した第１級アミノ基を有し、１４８〜６０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有するポリエーテルアミンである。
【００２５】
特に好ましい少なくとも２官能性の第１級アミンは、１，３−ジアミノペンタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、１，１３−ジアミノ−４，７，１０−トリオキサトリデカンである。２−メチル−１，５−ジアミノペンタンは特に好ましい。
【００２６】
本発明のある好ましい実施態様では、Ｒ１＝Ｒ２＝エチル、Ｘは、ｎ官能性アミンとして２−メチル−１，５−ジアミノペンタンに基づく。
【００２７】
前記出発物質からのアミノ官能性アスパラギン酸エステルＡ）の製造は、ＤＥ−Ａ６９３１１６３３に従って、好ましくは０〜１００℃の温度範囲内で行なわれ、該出発物質は、各第１級アミノ基について、少なくとも１個、好ましくは正確に１個のオレフィン二重結合が存在するような割合で用いられ、反応後、過剰に使用される任意の出発物質は、蒸留により分離することができる。反応は、バルク中でまたは適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはジオキサン等またはそのような溶媒の混合物の存在下で行い得る。
【００２８】
本発明の系は、プレポリマー（Ａ）とアミノ官能性アルパラギン酸エステルＢ）と、必要に応じて成分Ｃ）および／またはＤ）と、混合することにより得られる。遊離アミノ基またはブロックトアミノ基と遊離ＮＣＯ基との割合は、好ましくは１：１．５、より好ましくは１：１である。本発明では、水および／またはアミンは、成分Ｂおよび／またはＣへ添加する。
【００２９】
個々の成分を互いに混合した直後に、本発明の系は、好ましくは５００〜２００００ｍＰａｓ、より好ましくは５００〜８０００ｍＰａｓの２３℃にてＤＩＮ５３０１９に従って計測した剪断粘度を有する。
【００３０】
Ａ）に用いるイソシアネート官能性プレポリマーは、イソシアネートＡ１）とポリオールＢ２）とを、必要に応じて触媒ならびに補助剤および添加剤を添加して反応させることにより得られる。
【００３１】
用いることができるイソシアネートの例は、モノマーの脂肪族または脂環式のジイソシアネートまたはトリイソシアネート、例えば１，４−ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス（４，４’−イソシアナトシクロヘキシル）メタンまたはこれらの任意の所望の異性体含有量の混合物、１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート、４−イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、ならびにＣ１〜Ｃ８アルキル基を有するアルキル２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（リジンジイソシアネート）である。
【００３２】
上記のモノマーイソシアネートの他に、これらのウレトジオン、イソシアヌレート、ウレタン、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンまたはオキサジアジントリオン構造を有するより高い分子量の誘導体ならびにこれらの混合物を用いることもできる。
【００３３】
Ａ１）において、専ら脂肪族的または脂環式的に結合したイソシアネート基を有する上記の種類のイソシアネート、またはこれらの混合物を用いることが好ましい。
【００３４】
極めて特に好ましくは、ヘキサメチレンジイソシアネートをＡ）に用いる。
【００３５】
Ａ）に用いるポリオールは、ポリエーテルポリオールおよびポリエーテルエステルであり得る。それにより合成されるプレポリマーは、室温にて液体であり、２００〜１００００ｍＰａｓ、好ましくは４００〜６０００ｍＰａｓの２３℃にてＤＩＮ５３０１９に従って計測された剪断粘度を有する。
【００３６】
この種のポリエーテルエステルポリオールは、先行技術に従って、好ましくはポリカルボン酸、ポリカルボン酸の無水物、並びにポリカルボン酸のエステルと、揮発性アルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ６モノオール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール等との、低分子量ポリオールおよび／または高分子量ポリオールのモル過剰での重縮合により製造され、ポリオールとして、エーテル基を含有するポリオールを、エーテル基を有さない他のポリオールとの混合物中で使用する。
【００３７】
当然のことながら、ポリエーテルエステル合成のために、低分子量および高分子量のポリオールの混合物を用いることも可能である。
【００３８】
モル過剰で用いる上記低分子量ポリオールは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも２のヒドロキシル官能価を有し、６２〜２９９ダルトンの分子量を有し、更に分枝または非分枝であってよく、ヒドロキシル基が第１級または第２級であるポリオールである。これらの低分子量ポリオールはまた、エーテル基を含有する。典型的な代表は、エチレングリコール、プロパン−１，２−ジオール、プロパン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、ブタン−２，３−ジオール、２−メチルプロパン−１，３−ジオール、ペンタン−１，５−ジオール、ヘキサン−１，６−ジオール、３−メチルペンタン−１，５−ジオール、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、シクロヘキサンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールおよび高級同族体、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコールおよび高級同族体、グリセロール、１，１，１−トリメチロールプロパンならびにヒドロキシル末端基を有するオリゴ−テトラヒドロフランである。当然のことながら、これらの基の中で、混合物を用いることもできる。
【００３９】
高分子量のポリオールは、モル過剰にて、エポキシド、好ましくはエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドの開環重合により、並びに酸触媒によるテトラヒドロフランの開環重合により得られる、３００〜３０００ダルトンの分子量を有するポリオールである。エポキシドの開環重合のために、アルカリ金属水酸化物または複金属シアン化物触媒を用いることが可能である。
【００４０】
開環エポキシド重合のためのスターターとして、アミンおよび上記低分子量ポリオールの群からの少なくとも２の官能価を有する全ての分子を用いることが可能である。典型的な代表は、１，１，１−トリメチロールプロパン、グリセロール、ｏ−ＴＤＡ、エチレンジアミン、プロピレン１，２−グリコール等並びに水であり、これらの混合物を含む。過剰の高分子量ポリオールの群の中では、当然のことながら混合物を用いることも可能である。
【００４１】
高分子量ポリオールは、これらがエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドのヒドロキシル末端ポリアルキレンオキシドである場合、ランダムにまたはブロック状に構成され得、混合ブロックを存在させることも可能である。
【００４２】
ポリカルボン酸は、脂肪族だけでなく芳香族カルボン酸でもあり、これは環式、直鎖、分枝または非分枝であってよく、４〜２４個の炭素原子を有する。
【００４３】
その例は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，１０−デカンジカルボン酸、１，１２−ドデカンカルボン酸、フタル酸、テレフタルフタル酸、イソフタルフタル酸、トリメリット酸、ピロメリット酸である。好ましいのは、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、乳酸、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、トリメリット酸、ピロメリット酸である。特に好ましいのは、コハク酸、グルタル酸およびアジピン酸である。
【００４４】
また、ポリカルボン酸の群は、ヒドロキシルカルボン酸、およびその内部無水物、例えばカプロラクトン、乳酸、ヒドロキシ酪酸、リシノール酸等を更に包含する。また、更に含まれるのは、モノカルボン酸、特に、１０個を越える炭素原子を有するもの、例えば大豆油脂肪酸、パーム油脂肪酸およびピーナッツ油脂肪酸等であり、この場合、その分率は、ポリエーテルエステルポリオールを構成する反応混合物全体の割合として１０重量％を越えず、更に、結果としての不足官能価は、低分子量ポリオールまたは高分子量ポリオールの中で、少なくとも３の官能価を有するポリオールを用いることにより補われる。
【００４５】
ポリエーテルエステルポリオールの製造は、先行技術に従って、１２０℃〜２５０℃の範囲の高温にて、まず大気圧下で、次いで１〜１００ミリバールの減圧下の適用により、好ましくは、必ずしも必要ではないがエステル化触媒またはエステル交換触媒を用いて行い、該反応は、酸価が、０．０５〜１０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは０．１〜３ｍｇＫＯＨ／ｇ、より好ましくは０．１５〜２．５ｍｇＫＯＨ／ｇの水準に低下するような完了度まで行う。
【００４６】
大気圧層の一部として、減圧の適用前に、さらに、不活性ガスを用いることが可能である。あるいは、当然のことながら、またはエステル化の個々の層のために、液体またはガス状連行剤を用いることも可能である。例えば反応の水は、担体ガスとして窒素または共沸性連行剤、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン等を用いても運び出すことができる。
【００４７】
当然のことながら、ポリエーテルポリオールとポリエステルポリオールとの任意の所望の割合でのブレンドを用いることも可能である。
【００４８】
用いるポリエステルポリオールは、好ましくは親水性である。好ましくは、エチレンオキシドに由来することができる成分Ａ）の合計の質量分率は、好ましくは４０重量％〜９５重量％、より好ましくは６０重量％〜９０重量％である。
【００４９】
好ましく用いるポリオールは、２〜４の平均ＯＨ官能価および４００〜２００００ｇ／モル、より好ましくは２０００〜１００００ｇ／モル、極めて好ましくは４０００〜８５００ｇ／モルの数平均分子量を有する。
【００５０】
ポリエーテルポリオールは、好ましくはエチレンオキシド、必要に応じてプロピレンオキシドに基づくポリアルキレンオキシドポリエーテルである。
【００５１】
これらのポリエーテルポリオールは、好ましくは２以上の官能価を有するスターター分子、例えば２官能性またはより高い多官能性アルコールまたはアミン等に基づく。
【００５２】
このようなスターターの例は、水（ジオールであると考慮される）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセロール、ＴＭＰ、ソルビトール、ペンタエリトリトール、トリエタノールアミン、アンモニアまたはエチレンジアミンである。
【００５３】
好ましいポリアルキレンオキシドポリエーテルは、上記種類のポリアルキレンオキシドポリエーテルに対応し、存在するアルキレンオキシド単位の合計量を基準として５０〜１００％、好ましくは６０〜９０％のエチレンオキシド系単位を含有する。
【００５４】
同様に、４００〜８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは６００〜３０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有する、ヒドロキシル含有ポリカーボネート、好ましくはポリカーボネートジオールを用いることができる。これらは、カルボン酸誘導体、例えばジフェニルカーボネート、ジメチルカーボネートまたはホスゲン等と、ポリオール、好ましくはジオールとの反応により得られる。
【００５５】
そのようなジオールの例は、エチレングリコール、１，２−および１，３−プロパンジオール、１，３−および１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、１，４−ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ビスフェノールＡおよび上記種類のラクトン変性ジオールである。
【００５６】
プレポリマーの合成のために、上記種類のポリエーテルポリオールを用いることが好ましい。
【００５７】
プレポリマーの製造のために、イソシアネートを、ポリオールと、好ましくは４：１〜１２：１、より好ましくは８：１のＮＣＯ／ＯＨ比にて反応させ、次いで、未反応イソシアネートの画分を、適当な方法により分離する。典型的には、このために薄膜蒸留を用いて１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、特に好ましくは０．０３重量％未満の残留モノマー含有量を有する残留モノマーが少ない生成物を与える。
【００５８】
製造中に、必要に応じて、安定剤、例えば塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、リン酸ジブチル、３−クロロプロピオン酸またはメチルトシレートを添加することができる。
【００５９】
反応温度は、２０〜１２０℃、好ましくは６０〜１００℃である。
【００６０】
調製されたプレポリマーは、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１９０９に従って測定された２重量％〜１０重量％、好ましくは２．５重量％〜８重量％の平均ＮＣＯ含有量を有する。
【００６１】
ＩＳＯ  １０９９３への細胞毒性計測によれば、Ｄ）に用いる有機液体フィラーは、好ましくは細胞毒性ではない。
【００６２】
有機フィラーとして、例えば２３℃にてポリエチレングリコール液体、例えばＰＥＧ ２００乃至ＰＥＧ ６００等、そのモノアルキルエーテルおよびジアルキルエーテル、例えばＰＥＧ ５００ジメチルエーテル等、液体ポリエーテルポリオールおよびポリエステルポリオール、液体ポリエステル、例えばＵｌｔｒａｍｏｌｌ（Ｌａｎｘｅｓｓ ＡＧ、レーバークーゼン、ドイツ）等ならびにグリセロールおよびその液体誘導体、例えばトリアセチン（Ｌａｎｘｅｓｓ ＡＧ、レーバークーゼン、ドイツ）等を用いることができる。
【００６３】
成分Ｃ）の有機フィラーは、好ましくはヒドロキシ官能性化合物またはアミノ官能性化合物、好ましくは純粋なヒドロキシ官能性化合物である。好ましいのは、とりわけポリオールである。好ましいポリオールは、ポリエーテルポリオールおよび／またはポリエステルポリオール、より好ましくはポリエーテルポリオールである。
【００６４】
好ましい有機フィラーは、好ましくは１．５〜３、より好ましくは１．８〜２．２、極めて好ましくは２．０の平均ＯＨ官能価を有する。
【００６５】
上記成分の好ましい有機フィラーは、好ましくは、エチレンオキシドから誘導される反復単位を有する。
【００６６】
有機フィラーの粘度は好ましくは、２３℃にてＤＩＮ ５３０１９について計測した５０〜４０００ｍＰａｓ、より５０〜２０００ｍＰａｓである。
【００６７】
本発明のある好ましい実施態様では、ポリエチレングリコールを、有機フィラーとして用いる。これらは、好ましくは、１００〜１０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２００〜４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有する。
【００６８】
フィラー成分Ｄ）とアスパルテート成分Ｂ）の重量比は、０：１〜２０：１、好ましくは０：１〜１２：１である。
【００６９】
Ｄ）およびＢ）の混合物の全量を基準としてフィラーの重量比は、０〜１００％、好ましくは０〜６０％の範囲である。
【００７０】
ＮＣＯ反応性基に基づく、プレポリマー架橋に全体に使用される化合物の平均当量をさらに減少させるために、Ａ）に用いられる化合物に加えて、イソシアネート官能性プレポリマーとアスパラギン酸エステルおよび／または有機フィラー（但し、有機フィラーはアミノ官能性またはヒドロキシル官能性である）とのアミノ官能性またはヒドロキシル官能性反応生成物を別個の予備反応により調製し、次いで、これらを比較的高分子量の硬化性成分として使用することもできる。
【００７１】
予備延長において、好ましくは、５０：１〜１．５：１、より好ましくは１５：１〜４：１のイソシアネート反応性基とイソシアネート基の比を用いることが好ましい。
【００７２】
この目的に用いるべきイソシアネート官能性プレポリマーは、成分Ａ）のイソシアネート官能性プレポリマーに対応し得、または本明細書では、イソシアネート官能性プレポリマーの可能性のある成分として挙げられた成分から構成され得る。
【００７３】
予備延長によるこの変更の利点は、硬化性成分の当量および当容量を、明確な制限内で変更することができることである。その結果、市販の２室計量系を用いて塗布を行って、従来法による室容量の割合でＮＣＯ反応性基とＮＣＯ基の所望の比に調節することができる接着剤系を与えることができる。
【００７４】
当然のことながら、接着剤処方物中へ、活性薬理学的成分、例えば
ａ）抗炎症作用を有するおよび有さない鎮痛剤
ｂ）消炎剤
ｃ）抗菌活性を有する物質
ｄ）抗真菌薬
ｅ）抗寄生虫物質    
等を組み込むことも可能である。
【００７５】
これは、本明細書の優先日に未公開の特許出願ＢＭＳ０８１０２９（ここで本明細書の主題を参照により構成する）に、より詳細に記載される。
【００７６】
ポリウレア系を製造するのに適した更なる成分および製造方法のために、ならびにポリウレア系の可能性のある使用のために、ＥＰ２０１１８０８Ａ１の関連する開示内容は、参照により本明細書の主題の一部をここに構成する。
【実施例】
【００７７】
ＰＥＧ  ６００：  質量６００のポリエチレングリコール
【００７８】
処理寿命とは、ポリマー混合物が、静的混合機を有する計量系によりなお塗布することができる時間である。
【００７９】
実施例１（アスパルテートＡ）
窒素雰囲気下で、２ｍｏｌのマレイン酸ジエチルに、１ｍｏｌの２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、反応温度が６０℃を超えないように液滴状に徐々に添加した。次いで、これをマレイン酸ジエチルが反応混合物中に検出されなくなるまで６０℃に加熱した。該生成物を更に精製せずに用いた。  
【００８０】
実施例２（ポリエステルＡ）
水を、２１０〜２２０℃にて大気圧下で１２時間にわたり蒸留により、２４．７ｇのアジピン酸および２８１．４ｇのＰＥＧ  ６００からなる撹拌混合物から除去した。次いで、３０ｍｇの塩化錫（ＩＩ）を、混合物に添加し、および水を、蒸留により減圧下で更なる２４時間、混合物が１未満の酸価を有するまで除去した。
【００８１】
実施例３（ポリエステルＢ）
水を、２１０〜２２０℃にて大気圧下で１２時間にわたり蒸留により、１５２．３ｇのＰＥＧ  ６００中の２４．７ｇのアジピン酸からなる撹拌混合物から除去した。次いで、３０ｍｇの塩化錫（ＩＩ）を、混合物に添加し、および水を、蒸留により減圧下で更なる２４時間、混合物が１未満の酸価を有するまで除去した。
【００８２】
用いるポリエステルを、８０℃および０．１３ミリバールにて１時間、撹拌により脱水する。
【００８３】
実施例４（プレポリマーＡ）
６８０ｇのＨＤＩおよび１．０８ｇの塩化ベンゾイルを、１Ｌの４口フラスコに仕込んだ。２時間にわたり、８０℃にて、４００ｇの脱水ポリエステルＡを添加し、撹拌を１時間続けた。次いで、過剰のＨＤＩを、薄膜蒸留により、１３０℃および０．１３ミリバールにて除去した。これは、５．８３％のＮＣＯ含量を有するプレポリマーを与えた。残留モノマー含量は＜０．０３％のＨＤＩであった。
【００８４】
実施例５（プレポリマーＢ）
２４０ｇのＨＤＩおよび０．５３ｇの塩化ベンゾイルを、１Ｌの４口フラスコに仕込んだ。２時間にわたり、８０℃にて、２８７．３ｇの脱水ポリエステルＢを添加し、撹拌を１時間続けた。次いで、過剰のＨＤＩを、薄膜蒸留により、１３０℃および０．１３ミリバールにて除去した。これは、３．８３％のＮＣＯ含量を有するプレポリマーを与えた。残留モノマー含量は＜０．０３％のＨＤＩであった。
【００８５】
実施例６
２．６ｇの量のアルパルテートＡを、８ｇのプレポリマーＡへ、異なった量の水およびアミンと共に添加し、処理寿命を計測した。
【００８６】
【表１】
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【００８７】
実施例７
１．７１ｇの量のアルパルテートＡを、８ｇのプレポリマーＡへ、異なった量の水およびアミンと共に添加し、処理寿命を計測した。
【００８８】
【表２】
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【００８９】
実施例８
１．０８ｇの量のアルパルテートＡを、プレポリマーＡについて同様に製造され、２．３７％のＮＣＯ含有量を有する、８ｇの３官能性ポリエーテルポリオール−ＨＤＩプレポリマーへ、異なった量の水およびアミンと共に添加し、処理寿命を計測した。
【００９０】
【表３】
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【００９１】
全ての場合において、筋肉組織への接着強度において変化は認められなかった。
【国際調査報告】
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