(57)【要約】ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用であり、ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患、例えば片頭痛、詳細には片頭痛および群発頭痛の治療または予防に有用である、式（Ｉ）の化合物（式中、可変要素Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｊ、Ｑ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲＰＧ、ＹおよびＺは、本明細書において記載されるとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰ受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用にも関する。
2012505217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー：
【化１】
2012505217.tif 000019
｛式中：
Ａ１は、以下から選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−、ここで、このアルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、ここで、この各アルキルは独立して無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（５）−ＣＲ６Ｒ７−、
（６）−Ｎ（Ｒ８）−、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（８）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
（９）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
（１０）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（１１）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
（１２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、および
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）−；
Ａ２は、以下から選択され：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、および
（３）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ａ３は、以下から選択され：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−Ｎ（Ｒ８）−、
（３）−ＣＲ１０Ｒ１１−、および
（４）−Ｎ（Ｒ１１）−；
Ａ４は、以下から選択され：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（３）−Ｎ（Ｒ８）−、
（４）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
（５）−Ｎ（Ｒ１１）−、および
（６）Ａ２とＡ３の間の結合；
Ａ５およびＡ７は、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており−、
（５）−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−；
（６）−ＣＲ１５ａＨ、
（７）−ＣＨ２−、
（８）−Ｎ（Ｒ８）−、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−、および
（１０）結合；
Ａ６およびＡ８は、独立して以下から選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており−、
（５）−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−、
（６）−ＣＲ１５ａＨ、
（７）−ＣＨ２−、
（８）−Ｎ（Ｒ８）−、および
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−；
ただし、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８の少なくとも１つは、以下から選択され：
（ａ）−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−、
（ｂ）−ＣＲ１５ａＨ−、
（ｃ）−Ｏ−、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）Ｖ−、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ８）−、
（ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（ｇ）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、および
（ｈ）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、ここで、各アルキルは独立して無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており−；
Ｅａ、Ｅｂ、およびＥｃは、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
またはＥｃは、以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、
および−Ｅａ＝Ｅｂ−は、一緒になって以下から選択され：
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｎ（Ｒ８）−；
Ｑは、以下から選択され：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−ＳＯ２−、
（３）−ＳＯ−、および
（４）−Ｃ（Ｒａ）２−；
Ｒ４は、以下から選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、および
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、および
（５）フェニル；
Ｒ５は、以下から選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、および
（５）−ＣＮ；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびオキサゾリルから選択され、さらに、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ；
（ｉ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−ＣＦ３、
（ｑ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｒ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｓ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｔ）−Ｃ（−Ｏ）Ｒａ、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜３個のハロで置換されており、および
（ｄ）−ＯＲａ、
（４）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、さらに、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲ８、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、ここで、当該フェニルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｑ）オキソ；
（５）ハロ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（１２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが連結する炭素原子と一緒になって以下から選択される環を形成し：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インダニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル、およびテトラヒドロチエニル；ここで、硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、当該環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで当該Ｃ３−６シクロアルキル基は前記環と場合により縮合し、さらに、当該Ｃ３−６シクロアルキル基は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、さらに当該フェニルまたは複素環は前記環と場合により縮合し、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｑ）オキソ；
Ｒ８は、以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、さらに、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、および
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが連結する原子と一緒になって、四員、五員、六員、または七員のアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される追加の複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）フェニル、ここで当該フェニルは無置換であるか、または、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
（ｃ）−ＯＲａ、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
Ｒ１０は、以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル、および
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
Ｒ１１は、以下からなる群より独立して選択され：
フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル、およびチエタニル；ここで、当該Ｒ１１は無置換であるか、または、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂは、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（２）−Ｃ１−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（ｄ）−ＯＲａ、および
（ｅ）フェニル、ここで、当該フェニルは無置換であるかまたは１〜５個の置換基で置換されており、当該置換基はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、ここで、当該フェニルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それらが連結する原子と一緒になって、以下から選択される環を形成し：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル、およびテトラヒドロチエニル；ここで、硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ））ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；
ＲＰＧは以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）−（ＣＨ２）ｋ−フェニル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
Ｊは以下から独立して選択され：
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−；
Ｙは以下から独立して選択され：
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、および
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（５）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが連結する原子と一緒になって、四員、五員、または六員環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｄ）フェニル；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、およびモルホリニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、およびモルホリニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｅ）フェニル、ここで、当該フェニルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（１０）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、それらが連結する原子と一緒になって、以下から選択される環を形成し：シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、およびジヒドロチオピラニル；ここで、当該環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、および
（ＩＶ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｂ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、およびモルホリニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキシド、
（ｏ）オキソ、および
（ｐ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
Ｒａは以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、および
（ｖｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、および
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
ＲｂおよびＲｃは以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｖ）ニトロ、
（３）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、ＲｂおよびＲｃは、それらが連結する窒素と一緒になって、四員、五員、または六員環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される追加の複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、および
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｄ）フェニル；
Ｒｄは以下から独立して選択され：
（１）Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｖ）ニトロ、
（２）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、当該フェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該シクロアルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）フェニル、および
（４）ベンジル；
または、ＲｅおよびＲｆは、それらが連結する原子と一緒になって、三員、四員、五員、または六員環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｄ）フェニル；
ｖは、０、１、または２であり；
ｋは、０、１、または２である｝。
【請求項２】
Ａ１は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−ＣＲ６Ｒ７−、または
（４）−Ｎ（Ｒ８）−；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ２は、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、または
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−；
から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ３は、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、または
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−；
から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ａ４は、
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、または
（３）結合；
から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ａ５およびＡ７は、それぞれ独立して
（１）−ＣＨ２−、または
（２）結合；
から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａ６およびＡ８は、独立して
（１）−Ｏ−、
（２）−ＣＲ１５ａＨ、または
（３）−ＣＨ２−；
から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｅａ、Ｅｂ、およびＥｃは、それぞれ独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、または
（２）−Ｎ＝；
から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌは、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）−、または
（２）−Ｃ（＝Ｓ）−；
から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４は、
（１）水素、または
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換される：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、および
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ；
から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ＲＰＧは、
（１）水素、または
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている；
から選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、または
（３）−Ｎ（Ｒｂ）−；
から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｙは、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、または
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−；
から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｊは＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、ならびにＲ１６ａおよびＲ１６ｂは、それらが連結する原子またはその医薬的に許容される塩と一緒になって以下から選択される環を形成する：シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、およびジヒドロチオピラニル；
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｗは、
（１）結合、または
（２）−Ｏ−；
から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｚは、
（１）結合、または
（２）−Ｏ−；
から選択される、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
ＲｅおよびＲｆは独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、ＲｅおよびＲｆは、それらが連結する原子と一緒になって、三員、四員、五員、または六員環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、当該アルキルは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｄ）フェニル、
から選択される、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2012505217.tif 000020
｛式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｊ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲＰＧ、およびＹは、請求項１に定義されるとおりである｝
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、およびそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２０】
２−（１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デシ−９−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，５−テトラヒドロスピロ［２，４−ベンゾジオキセピン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）−２−（３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）−２−｛３，３−ジメチル−２−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド；
２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−９−オキサ−２−アザスピロ［５．５］ウンデシ−２−イル］−Ｎ−（３，３’−ジメチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
不活性担体と、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物の患者における頭痛を治療するための方法であって、当該治療を必要とする患者に、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその個々の立体異性体を治療上有効量で投与することを含む当該方法
【請求項２３】
前記頭痛は、片頭痛または群発頭痛である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
頭痛の治療用医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、またはその個々の立体異性体、ならびに、医薬的に許容される担体の使用。
【請求項２５】
前記頭痛は、片頭痛または群発頭痛である、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ：カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、アミノ酸３７個からなる天然のペプチドである。このペプチドは、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的改変プロセシングで産生され、中枢および末梢神経系に広く存在している。ＣＧＲＰは、主に感覚求心ニューロンおよび中枢ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとするいくつかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、α型およびβ型で発現するが、α型とβ型は、ラットでは１個、ヒトでは３個、アミノ酸が異なっている。ＣＧＲＰ−αとＣＧＲＰ−βは、類似した生物学的特徴を示す。ＣＧＲＰは、細胞から放出されると、アデニリルシクラーゼの活性化と優先的に共役した特異的細胞表面受容体に結合することでその生物学的応答を引き起こす。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮、および平滑筋由来のものをはじめとする複数の組織および細胞で、同定および薬理学的な評価がなされている。
【０００２】
これらの受容体は、薬理学的性質に基づいて、ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と称される少なくとも２種のサブタイプに分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）は、Ｎ−末端アミノ酸残基７個を欠いたＣＧＲＰフラグメントであるが、これはＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、一方ＣＧＲＰの直鎖類似体、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）は、ＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、強力な神経調節物質であり、脳血管障害症状（片頭痛および群発頭痛など）に関連づけられてきた。臨床研究では、片頭痛発作中に、頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇することが見出され（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、ＣＧＲＰの唾液中レベルは、片頭痛の患者で発作中に上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、またＣＧＲＰ自体が片頭痛性頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｏｕｓ  ｈｅａｄａｃｈｅ）の引き金となることが示されている（Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験では、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳが、片頭痛の急性発作の治療に有効であることが示されており（Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、このアンタゴニストは、対照群でＣＧＲＰ注入により誘導された頭痛を防ぐことができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
ＣＧＲＰを介した三叉神経血管系の活性化は、片頭痛発生において重要な役割を果たしている可能性がある。さらに、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋の受容体を活性化して、血管拡張の増大を導き、これが片頭痛発作中の頭痛による痛みに寄与していると思われる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰをはじめとする複数の神経ペプチドを含有する三叉神経節からの知覚繊維により神経支配される。ネコで三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルの上昇がもたらされ、ヒトでは、三叉神経系の活性化により、顔面の紅潮および外頸静脈でのＣＧＲＰレベルの上昇が引き起こされた（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットで硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増加したが、この効果はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により遮断された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激は、ラットで顔面血流を増加させたが、これはＣＧＲＰ（８−３７）により阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットでの三叉神経節の電気刺激は顔面血流を増加させるが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより遮断することができた（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰアンタゴニストにより減弱、防止、または反転され得るものである。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ介在性血管拡張は、三叉神経核尾側のニューロンを過敏にすることが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛中の硬膜血管膨張は三叉神経ニューロンを過敏にする可能性がある。頭蓋外痛および顔面アロディニアをはじめとする片頭痛の随伴症の中には、過敏になった三叉神経ニューロンの結果と思われるものもある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロンの過敏化の効果を減弱、防止、または反転するのに有益である可能性がある。
【０００５】
本発明の化合物は、そのＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、ヒトおよび動物で、特にはヒトで、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬理学的作用剤となる。そのような障害として、以下が挙げられる：片頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支過敏症、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン禁断症状（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性でののぼせ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、頭部外傷、虚血、脳卒中、癲癇、および神経変性性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｇｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，ＦＬ）、神経原性皮膚発赤、皮膚の赤み（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍ��ｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）、および膀胱炎。特に重要であるのは、片頭痛および群発頭痛をはじめとする頭痛の迅速なまたは予防的治療である。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンドとして、詳細にはＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして有用な化合物、その化合物の調製プロセス、その化合物の治療用途、その化合物を含む医薬組成物、およびその化合物を用いた治療法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１４】Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１５】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１６】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１７】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１８】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献１９】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２０】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２１】Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２２】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２３】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２４】Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２５】Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２６】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２７】Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２８】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２９】Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３１】Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３２】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３３】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３４】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｇｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３５】Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３６】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患（片頭痛など）の治療または予防に有用である、以下の式Ｉ：
【化１】
2012505217.tif 000003
【０００９】
（式中、可変要素Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｊ、Ｑ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲＰＧ、およびＹは、本明細書において記載されるとおりである）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与する疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、以下の式Ｉ：
【化２】
2012505217.tif 000004
【００１１】
式中：
Ａ１は、以下から選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−、ここで、このアルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、ここで、この各アルキルは独立して無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（５）−ＣＲ６Ｒ７−、
（６）−Ｎ（Ｒ８）−、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（８）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
（９）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
（１０）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（１１）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
（１２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、および
（１３）−Ｎ（Ｒ１１）−；
Ａ２は、以下から選択され：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、および
（３）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ａ３は、以下から選択され：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−Ｎ（Ｒ８）−、
（３）−ＣＲ１０Ｒ１１−、および
（４）−Ｎ（Ｒ１１）−；
Ａ４は、以下から選択され：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（３）−Ｎ（Ｒ８）−、
（４）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
（５）−Ｎ（Ｒ１１）−、および
（６）Ａ２とＡ３の間の結合；
Ａ５およびＡ７は、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−、ここで、このアルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、この各アルキルは独立して無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており−、
（５）−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−；
（６）−ＣＲ１５ａＨ、
（７）−ＣＨ２−、
（８）−Ｎ（Ｒ８）−、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−、および
（１０）結合、ならびに
Ａ６およびＡ８は、独立して以下から選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−、ここで、このアルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、ここで、この各アルキルは独立して無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており−、
（５）−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−、
（６）−ＣＲ１５ａＨ、
（７）−ＣＨ２−、
（８）−Ｎ（Ｒ８）−、および
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−、
ただし、Ａ５、Ａ６、Ａ７、およびＡ８の少なくとも１つは、以下から選択され：
（ａ）−ＣＲ１５ａＲ１５ｂ−、
（ｂ）−ＣＲ１５ａＨ−、
（ｃ）−Ｏ−、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）Ｖ−、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ８）−、
（ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（ｇ）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−、ここで、このアルキルは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、および
（ｈ）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２、ここで、この各アルキルは独立して無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており−；
Ｅａ、Ｅｂ、およびＥｃは、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
またはＥｃは、以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝、
および−Ｅａ＝Ｅｂ−は、一緒になって以下から選択され：
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｎ（Ｒ８）−；
Ｑは、以下から選択され：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（２）−ＳＯ２−、
（３）−ＳＯ−、および
（４）−Ｃ（Ｒａ）２−；
Ｒ４は、以下から選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、および
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、および
（５）フェニル；
Ｒ５は、以下から選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、および
（５）−ＣＮ；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびオキサゾリルから選択され、さらに、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（−Ｏ）Ｒａ、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜３個のハロで置換されており、および
（ｄ）−ＯＲａ、
（４）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲ８、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｑ）オキソ；
（５）ハロ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（１２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが連結する炭素原子と一緒になって、以下から選択される環を形成し：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インダニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル、およびテトラヒドロチエニル；ここで、硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、当該Ｃ３−６シクロアルキル基は前記環と場合により縮合し、このＣ３−６シクロアルキル基は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され；さらに、当該フェニルまたは複素環は環と場合により縮合し、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｑ）オキソ；
Ｒ８は、以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、さらに、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜６個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、および
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが連結する原子と一緒になって、四員、五員、六員、または七員のアルキルまたはヘテロアルキル環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される追加の複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）フェニル、ここで、これは無置換であるか、または、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、
（ｃ）−ＯＲａ、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
Ｒ１０は、以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル、および
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
Ｒ１１は、以下からなる群より独立して選択され：
フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル、およびチエタニル；ここで、当該Ｒ１１は無置換であるか、または、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、およびＲ１５ｂは、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（２）−Ｃ１−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（ｄ）−ＯＲａ、および
（ｅ）フェニル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個の置換基で置換されており、当該置換基はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
または、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、それらが連結する原子と一緒になって、以下から選択される環を形成し：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル、およびテトラヒドロチエニル；ここで、硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ））ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；
ＲＰＧは以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されており、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）−（ＣＨ２）ｋ−フェニル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
Ｊは以下から独立して選択され：
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−；
Ｙは以下から独立して選択され：
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、および
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（５）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが連結する原子と一緒になって、四員、五員、または六員環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｄ）フェニル；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環、ここで、複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｅ）フェニル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（１０）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、それらが連結する原子と一緒になって、以下から選択される環を形成し：シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、およびジヒドロチオピラニル；ここで、当該環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、および
（ＩＶ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｂ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキシド、
（ｏ）オキソ、および
（ｐ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
Ｒａは以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、および
（ｖｉ）−Ｃ１−６アルキル、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、および
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
ＲｂおよびＲｃは以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｖ）ニトロ、
（３）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、ＲｂおよびＲｃは、それらが連結する窒素と一緒になって、四員、五員、または六員環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される追加の複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、および
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｄ）フェニル；
Ｒｄは以下から独立して選択され：
（１）Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｉｖ）ニトロ、
（２）フェニルまたは複素環、ここで、当該複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、以下から独立して選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
（３）フェニル、および
（４）ベンジル；
または、ＲｅおよびＲｆは、それらが連結する原子と一緒になって、三員、四員、五員、または六員環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｄ）フェニル；
ｖは、０、１、または２であり；
ｋは、０、１、または２である；
化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、およびそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００１２】
特定の実施形態において、Ａ１は、以下から選択される：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−（例えば、ｖは０である）、
（３）−ＣＲ６Ｒ７−、または
（４）−Ｎ（Ｒ８）−。
【００１３】
特定の実施形態において、Ａ２は、以下から選択される：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、または
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−。典型的には、Ａ２が−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ａ４が結合であるならば、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素であるか、またはＲ６およびＲ７の一方が水素であり、他方がＡ３基のＲ６またはＲ７と結合して一緒に以下から選択される環を形成する：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インダニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル、およびテトラヒドロチエニル、ここで、この環の硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、当該環は上記のとおり場合により置換される。
【００１４】
特定の実施形態において、Ａ３は、以下から選択される：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、または
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−。典型的には、Ａ３が−ＣＲ６Ｒ７−であり、Ａ４が結合であるならば、Ｒ６およびＲ７の一方は水素であり、他方はＡ２基のＲ６またはＲ７と結合して一緒に以下から選択される環を形成する：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インダニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル、およびテトラヒドロチエニル、ここで、この環の硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、当該環は上記のとおり場合により置換される。
【００１５】
Ａ３が−ＣＲ１０Ｒ１１−である場合、典型的には、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は場合により置換され得るフェニルである。
【００１６】
特定の実施形態において、Ａ４は、以下から選択される：
（１）−ＣＲ６Ｒ７−、
（２）−ＣＲ１０Ｒ１１−、または
（３）結合。
【００１７】
本発明の特定の実施形態において、Ａ４は結合である。
【００１８】
特定の実施形態において、Ａ５およびＡ７は、それぞれ独立して以下から選択される：
（１）−ＣＨ２−、または
（２）結合。
【００１９】
特定の実施形態において、Ａ５およびＡ７は、それぞれ結合である。
【００２０】
特定の実施形態において、Ａ６およびＡ８は、独立して以下から選択される：
（１）−Ｏ−、
（２）−ＣＲ１５ａＨ、
（３）ＣＲ１５ａＲ１５ｂ、または
（４）−ＣＨ２−。典型的には、Ａ６およびＡ８の一方が−ＣＲ１５ａＲ１５ｂであるならば、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂの一方または両方がハロゲンである。
【００２１】
特定の実施形態において、Ｅａ、Ｅｂ、およびＥｃは、それぞれ独立して以下から選択される：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、または
（２）−Ｎ＝。典型的には、Ｅａ、Ｅｂ、およびＥｃのいずれかが−Ｃ（Ｒ５）＝であるならば、Ｒ５は水素である。ある実施形態において、ＥａおよびＥｃはそれぞれＣＨであり、ＥｂはＮである。他の実施形態において、ＥａおよびＥｂはそれぞれＣＨであり、ＥｃはＮである。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｑは、以下から選択される：
（１）−（Ｃ＝Ｏ）−。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｒ４は、以下から選択される：
（１）水素、または
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、および
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ。
【００２４】
特定の実施形態において、ＲＰＧは、以下から選択される：
（１）水素、または
（２）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜５個のハロで置換されている。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｊは、以下から選択される：
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、または
（３）−Ｎ（Ｒｂ）−。
【００２６】
特定の実施形態において、Ｙは、以下から選択される：
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、または
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−。
【００２７】
特定の実施形態において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、Ｙは＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、それらが連結する原子と一緒になって以下から選択される環を形成する：シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル、およびジヒドロチオピラニル；ここで当該環は上記のとおり場合により置換される。
【００２８】
特定の実施形態において、ＲｅおよびＲｆは独立して以下から選択される：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、
または、ＲｅおよびＲｆは、それらが連結する原子と一緒になって、三員、四員、五員、または六員環を形成し、当該環はＮ、Ｏ、およびＳから選択される複素原子を場合により含有し、ここで、当該硫黄は場合により酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、さらに、前記環は無置換であるかまたは以下からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル、ここで、これは無置換であるかまたは１〜６個のハロで置換されており、および
（ｄ）フェニル。
【００２９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【化３】
2012505217.tif 000005
【００３０】
｛式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ｊ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲＰＧ、およびＹは、式（Ｉ）の化合物について上記で記載されるとおりである｝；
の化合物、およびその医薬的に許容される塩、およびそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００３１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ａ５およびＡ７はそれぞれ結合であり、Ａ６およびＡ８は両方が−ＣＨ２−であることはない。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｅａ、Ｅｂ、およびＥｃは、それぞれ独立して以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、または
（２）−Ｎ＝。典型的には、Ｅａ、Ｅｂ、およびＥｃのいずれかが−Ｃ（Ｒ５）＝であるならば、Ｒ５は水素である。ある実施形態において、ＥａおよびＥｃはそれぞれＣＨであり、ＥｂはＮである。他の実施形態において、ＥａおよびＥｂはそれぞれＣＨであり、ＥｃはＮである。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ａ３は−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、その場合典型的にはＲ１０は水素であり、Ｒ１１は場合により置換され得るフェニルである。
【００３４】
本発明は、さらに式（Ｉ）の代表化合物１〜７：
２−（１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デシ−９−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１，２’，５−テトラヒドロスピロ［２，４−ベンゾジオキセピン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−イル）アセトアミド（実施例１）；
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）−２−（３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）アセトアミド（実施例２）；
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）−２−｛３，３−ジメチル−２−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド（実施例３）；
２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−９−オキサ−２−アザスピロ［５．５］ウンデシ−２−イル］−Ｎ−（３，３’−ジメチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド（実施例４Ａおよび実施例４Ｂ）；
およびそれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００３５】
本発明は、ＣＧＲＰが関与している疾患または障害（片頭痛など）を治療するための医薬または医薬組成物にも関し、当該医薬または医薬組成物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む。
【００３６】
本発明は、ＣＧＲＰが関与している疾患または障害（片頭痛など）を治療するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいずれかの化合物の使用にも関する。
【００３７】
本発明はさらに、ＣＧＲＰが関与している疾患または障害（片頭痛など）を治療するための医薬または組成物の製造法に関し、当該製造法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいずれかの化合物を１種以上の医薬的に許容される担体と組み合わせることを含む。
【００３８】
上記に列挙される１つ以上の構造または部分構造が、同じ記号を有する複数の置換基を列挙する場合、そのような可変要素それぞれは、同様な記号の可変要素それぞれと同一であっても異なっていてもよいことが理解されるはずである。例えば、Ｒａは、式Ｉ中で複数回列挙されるが、式Ｉ中のＲａはそれぞれ独立してＲａに対して定義された部分構造のいずれかのもので有り得る。本発明は、各Ｒａが所定の構造に対して同一でなければならない構造および部分構造に限定されない。構造または部分構造で複数回登場する任意の可変要素に関しても同様である。
【００３９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー（鏡像異性体）、ジアステレオマー混合物、ならびに個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子の様々な置換基の性質に依存して、さらに不斉中心が存在することができる。そのような不斉中心はそれぞれ、独立して２種の光学異性体を生成することができ、混合物でのならびに純粋または一部純粋な化合物としての光学異性体およびジアステレオマーで可能なもの全てが本発明の範囲に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のそうした異性体形全てを包含するものとする。
【００４０】
本明細書において記載される化合物のなかにはオレフィン二重結合を含有するものがあり、特に記載がない限り、それらはＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００４１】
本発明は、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられている式Ｉの化合物を含む。
【００４２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいずれかに定義される化合物の互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する可能性がある。ケト形およびエノール形の両方が本発明の範囲内に含まれる。
【００４３】
これらのジアステレオマーの個別合成またはこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書において開示される方法論の適切な変更により、当分野で既知のとおり達成することができる。これらの完全な立体化学は、結晶生成物または結晶中間体（この中間体は、必要であれば、既知の完全配座の不斉中心を含有する試薬で誘導体化されている）のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００４４】
所望であれば、個々のエナンチオマーを単離するために、化合物のラセミ混合物を分離することができる。この分離は、当分野で既知である方法、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準法（分別再結晶またはクロマトグラフィーなど）により個々のジアステレオマーを分離する方法により行うことができる。カップリング反応は、エナンチオマーとして純粋な酸または塩基を用いた塩形成であることが多い。次いで、付加したキラル残基の開裂により、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、そうした方法は当分野で既知である。
【００４５】
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて、当分野で既知である方法により、立体選択合成により得ることができる。
【００４６】
当業者に明らかであるとおり、環構造を形成できる置換基が開示されている（例えば、Ｒ６はＲ７と環を形成できる）としても、置換基の組み合わせの全てが環形成しやすいわけではない。そのうえ、こうした置換基は、環形成し得るとしても、環構造を形成することもしないこともある。
【００４７】
同じく当業者に明らかであるとおり、本明細書において用いられるとおりのハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含むものとする。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「アルキル」は、炭素炭素二重結合または三重結合を持たない直鎖構造および分岐鎖構造を意味するものとする。したがって、Ｃ１−６アルキルは、炭素１、２、３、４、５、または６個を直鎖または分岐鎖の配置で有する基を同定するために定義される。そのようなＣ１−６アルキルとして具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を同定するために定義される。
【００４９】
「シクロアルキル」は、その一部または全体で３個以上の原子の環を形成しているアルキルである。
【００５０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する、表示した数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の構造およびそれらの組み合わせを意味し、アルケニル中の水素はさらに炭素炭素二重結合で置換することができる。Ｃ２−６アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを含む。
【００５１】
本明細書において使用される場合、「アリール」は、任意の安定な単環式または二環式で、各環は上限七員までであり、少なくとも１つの環は芳香環である炭素環を意味するものとする。そのようなアリール要素の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルが挙げられる。
【００５２】
「複素環」または「複素環の」という用語は、本明細書において使用される場合、特に記載がない限り、安定な五員〜七員の単環式複素環系または安定な八員〜十一員の二環式複素環系を表し、複素環系は飽和か不飽和のいずれかであって、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、およびＳｉからなる群より選択される１〜６個の複素原子からなり、複素環系中、窒素、硫黄、およびリンの複素原子は場合により酸化されてもよく、窒素複素原子は場合により四級化されてもよく、複素環系には上記で定義される複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環式基が含まれる。複素環は任意の複素原子または炭素原子で結合することができ、その結果安定な構造を形成する。そのような複素環基の例として、以下が挙げられるがそれらに限定されない：アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、およびそれらのＮ−オキシド。
【００５３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、特に記載がない限り、安定な五員〜七員の単環式複素環系または安定な九員〜十員の縮合二環式複素環系を表し、複素環系は芳香環を含み、複素環系の任意の環は飽和（ピペリジニルなど）、部分飽和、または不飽和（ピリジニルなど）であってもよく、複素環系は炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、およびＳｉからなる群より選択される１〜６個の複素原子からなり、複素環系中、窒素、硫黄、およびリンの複素原子は場合により酸化されてもよく、窒素複素原子は場合により四級化されてもよく、複素環系には上記で定義される複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環式基が含まれる。複素環は任意の複素原子または炭素原子で結合することができ、その結果安定な構造を形成する。そのようなヘテロアリール基の例として、以下が挙げられるがそれらに限定されない：ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそれらのＮ−オキシド。
【００５４】
「アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合、直鎖、分岐鎖、および環状配置の炭素原子１〜６個のアルコキシ基を含むことを示すものとする。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００５５】
「医薬的に許容される」という語句は、本明細書中、正しい医薬判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適した、理にかなった損益比に見合った、これらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を示すのに用いられる。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物を酸または塩基塩形成で修飾した誘導体を示す。医薬的に許容される塩の例として以下が挙げられるがこれらに限定されない：塩基性残基（アミンなど）の鉱酸または有機酸塩；酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩または有機塩など。医薬的に許容される塩は、親化合物が、例えば、非毒性の無機酸または有機酸と形成した従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩として、以下が挙げられる：無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）に由来するもの；および有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から調製される塩など。
【００５７】
ある例に存在する特定の可変要素の数字は、存在する炭素数に関して定義される。例えば、可変要素「ｐ」は、以下のとおり定義されることがある：「ｑ個の炭素を有する置換基について、ｐは０〜２ｑ＋１である」。置換基が「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合、これは、炭素が１個あるならば、フッ素は上限２（１）＋１＝３個まで存在することを意味する。炭素が２個あるならば、フッ素は上限２（２）＋１＝５個まで存在し、炭素が３個あるならば、フッ素は上限２（３）＋１＝７個まで存在する。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸で調製することができる。そのような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸（粘液酸）、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸のものである。本明細書において使用される場合、式Ｉの化合物に対する記述は医薬的に許容される塩も含むものとすることが理解されるだろう。
【００５９】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用を必要としている哺乳類などの患者におけるそのような拮抗方法に有用であり、当該方法は本化合物を有効量で投与することを含む。本発明は、本明細書において開示される化合物のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトの他にも、様々な哺乳類を本発明の方法に従って治療することができる。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の危険性を治療、制御、寛解、または減少する方法に関し、当該方法は、患者にＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである化合物を治療上有効量で投与することを含む。
【００６１】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体活性への拮抗用医薬の製造法に関し、当該方法は本発明の化合物を薬学的担体または希釈剤と組み合わせることを含む。
【００６２】
本発明の方法で治療される対象は、一般に、哺乳類、例えば、ヒトで、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用が望まれる男性または女性である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、またはその他臨床医によって探索される、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医薬的反応を惹起するであろう本化合物の量を意味する。本明細書において使用される場合、「治療」という用語は、特にそのような疾患または障害の素因を有する患者での、言及の症状の治療および予防または予防的治療の両方を示す。
【００６３】
「組成物」という用語は、本明細書において使用される場合、指定の成分を指定の量で含む生成物、ならびに指定の成分の指定の量での組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。そのような用語は、医薬組成物に関連して、活性成分、および担体となる不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合化、もしくは会合から、または１種以上の成分の乖離から、または１種以上の成分のその他の種類の反応または相互作用から、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより作られる任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」により、担体、希釈剤、または賦形剤が配合物のその他の成分と適合性を持たなければならず、投与される対象（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）に有害ではないことを意味する。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで所望の化合物に直ちに変換され得る、本発明の化合物の機能性誘導体であるだろう。したがって、本発明の治療法において、化合物「の投与」または化合物「を投与する」という用語は、具体的に開示される化合物で、または具体的に開示されていないかもしれないが患者への投与後にインビボで指定の化合物に変換する化合物で、記載される様々な症状を治療することを包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入した際に産生される活性種を含む。
【００６５】
本発明の化合物は、そのＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、ヒトおよび動物において、特にはヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害の薬理学的作用剤として有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、以下の症状または疾患１つ以上の危険性を治療、予防、寛解、制御、または減少させるのに有用である：頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン禁断症状；モルヒネ耐性；男性および女性でののぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；頭部外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚疾患；神経原性皮膚発赤、皮膚の赤み（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）、および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗作用により治療または予防できるその他の症状。特に重要なものは、片頭痛および群発頭痛をはじめとする頭痛の迅速なまたは予防的治療である。
【００６７】
本化合物はさらに、本明細書において記載される疾患、障害、および症状の危険性の予防、治療、制御、寛解、または減少法に有用である。
【００６８】
本化合物はさらに、他の作用剤と組み合わせて、上記疾患、障害、および症状の危険性の予防、治療、制御、寛解、または減少法に有用である。
【００６９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物またはその他の薬物が有用となり得る疾患または症状の危険性の治療、予防、制御、寛解、または減少において、１種以上の他の薬物と組み合わせて用いることができ、薬物を１つに組み合わせることで、各薬物単独の場合よりも安全であるかより有効である。そのような他の薬物は、通常それに対して用いられる経路および量で、式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物と同時にまたは順次に投与することができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物と式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物と１種以上の他の薬物が、重なっているが異なるスケジュールで投与される治療も含むことができる。１種以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物と他の活性成分は、それぞれが単独で用いられる場合よりも少ない用量で用いることができることも考えられる。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかの化合物の他に１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００７０】
例えば、本化合物は、以下と組み合わせて用いることができる：片頭痛薬（エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンなど）、または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、およびリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（ＰＮＵ−１４２６３３など）、および５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（ＬＹ３３４３７０など）；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、またはスルファサラジンなどの化合物と）；または糖質コルチコイド。同様に、本化合物は、鎮痛剤（アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、またはモルヒネなど）とともに投与できる。
【００７１】
さらに、本化合物は、以下と組み合わせて用いることができる：インターロイキン阻害剤（インターロイキン−１阻害剤など）；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタント）；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネル遮断薬（例えば、ラモトリギン）；アヘンアゴニスト（酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジルなど）；リポキシゲナーゼ阻害剤（５−リポキシゲナーゼ阻害剤など）；α受容体アンタゴニスト（例えば、インドラミン）；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；Ｐ物質アンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤（ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、およびクロラゼプ酸（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）など）；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイド（ｏｐｉｏｄ）アゴニスト（コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン、およびフェンタニル（ｆｅｂｔａｎｙｌ）など）；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト、または増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体修飾薬（例えば、アカンプロセートカルシウムなど）；ニコチンをはじめとするニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム、またはシタロプラムなど）；抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、またはイミプラミンなど）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルルカストなど）；一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素合成の阻害剤。
【００７２】
同じく、本化合物は、以下と組み合わせて用いることができる：ギャップ結合阻害剤；ニューロンのカルシウムチャンネル遮断薬（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ）（シバミド（ｃｉｖａｍｉｎｄｅ）など）；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト（ＬＹ２９３５５８など）；σ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２。
【００７３】
同じく、本化合物は、以下と組み合わせて用いることができる：エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド（例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチセルギドなど）。
【００７４】
さらに、本化合物は、以下と組み合わせて用いることができる：β−アドレナリン遮断薬（チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、またはナドロールなど）；ＭＡＯ阻害剤（例えば、フェネルジン）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、またはプロクロルペラジンなど）；神経遮断薬（オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、およびクエチアピンなど）；抗痙攣薬（トピラマート、ゾニサミド、トナベルサト（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサト（ｃａｒａｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン、またはジバルプロエクスナトリウムなど）；降圧薬、例えばアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、およびカンデサルタンシレキセチルなど）、アンジオテンシンＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、およびトランドラプリルなど）；またはＡ型またはＢ型ボツリヌス毒素。
【００７５】
本化合物は、以下と組み合わせて用いることができる：増強剤（カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム、または水酸化マグネシウムなど）；うっ血除去薬（オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデゾキシエフェドリン（ｌｅｖｏ−ｄｅｓｏｘｙ−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）など）；鎮咳薬（カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなど）；利尿薬；消化管運動改善薬（メトクロプラミドまたはドンペリドンなど）；鎮静型または非鎮静型抗ヒスタミン薬（アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、またはプソイドエフェドリンなど）。本化合物は制吐薬と組み合わせて用いることもできる。
【００７６】
特に好適な実施形態において、本化合物は、以下と組み合わせて用いることができる：片頭痛薬（エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミンなど）；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、詳細には、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン、およびリザトリプタン、およびその他のセロトニンアゴニスト；ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、詳細にはロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはパラコキシブ。
【００７７】
上記の組み合わせは、本発明の化合物と１種の他の活性化合物の組み合わせだけではなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または症状の危険性の予防、治療、制御、寛解、または減少に用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、通常それに対して用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物の他にそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００７８】
本発明の化合物対その他の活性成分の重量比は、様々で有り得、個々の成分の有効量に依存する。一般に、それぞれが有効量で用いられることとなる。したがって、例えば、本発明の化合物を別の作用剤と組み合わせる場合、本発明の化合物対その他の作用剤の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、または約２００：１〜約１：２００の範囲であるだろう。本発明の化合物と他の活性成分（複数）の組み合わせも一般に上記の範囲内になるだろうが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分が有効量で用いられるはずである。
【００７９】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性剤は、別々に、またはまとめて、投与することができる。また、１つの要素の投与は他の要素の投与の前、同時、または後に続くものが可能であり、同じ、または異なる投与経路を介することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、または移植）、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸、舌下、または外用の投与経路により投与することができ、各投与経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する適した投薬単位配合物中に、単独または一緒になって配合することができる。温血動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトでの使用にも有効である。
【００８１】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は、好ましくは投薬単位中に存在することができ、薬学の当分野で既知である方法のいずれかにより調製することができる。方法は全て、活性成分を１種以上のアクセサリー成分を構成する担体と結びつける工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微細化固体担体またはその両方と均一および密接に結びつけ、次いで必要であれば、生成物を所望の配合物に成形することにより調製される。医薬組成物において、活性化合物は、疾患の過程または症状に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む生成物、ならびに指定の成分の指定の量の組み合わせから、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００８２】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口用に適した形（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、水和剤もしくは顆粒、乳濁液、溶液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤）であることが可能である。経口用組成物は、医薬組成物の製造の当分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口に合う製剤を提供する目的で、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される１種以上の作用剤を含むことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合して含有する。こうした賦形剤として、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシアガム）；および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）が可能である。錠剤は被覆されていなくてもよいが、既知の技法で被覆することで胃腸管での消化吸収を遅らせてそれにより長期にわたる作用の持続をもたらすこともできる。例えば、時間遅延材料（モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなど）を用いることができる。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載される技法で被覆して放出制御を目的とする浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、即時放出されるように配合することもできる（迅速溶融（ｆａｓｔ  ｍｅｌｔ）錠剤またはウェハ、急速溶解（ｒａｐｉｄ  ｄｉｓｓｏｌｖｅ）錠剤、または迅速溶解（ｆａｓｔ  ｄｉｓｓｏｌｖｅ）フィルムなど）。
【００８３】
経口用配合物は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなど）と混合した硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分を水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油など）と混合した軟ゼラチンカプセル剤としても存在することができる。
【００８４】
水性懸濁液は、活性材料を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなど）；分散または湿潤剤、これは天然のホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）が可能である。水性懸濁液は、１種以上の保存料（例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）も含有することができる。
【００８５】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油など）または鉱物油（流動パラフィンなど）に懸濁させることにより配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、ミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールなど）を含有できる。上記に記載されるような甘味剤、および香味剤を添加して口に合う経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）の添加により保存することができる。
【００８６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した水和剤および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存料と混合して提供する。適した分散または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記に記載されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤も、存在することができる。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、水中油乳濁液の形であることもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、または鉱物油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物が可能である。適した乳化剤は、天然のガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然のホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、およびこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が可能である。乳濁液は、甘味剤および香味剤も含有することができる。
【００８８】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース）を用いて配合することができる。そのような配合物は、粘滑薬、保存料、香味剤、および着色剤も含有することができる。
【００８９】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性（ｏｌｅａｇｅｎｏｕｓ）懸濁液の形であることができる。この懸濁液は、上記で記載した、適したこれらの分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて当分野にしたがって配合することができる。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒による滅菌注射液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であることもできる。許容可能なビヒクルおよび溶媒のうち、用いることができるものは、水、リンガー溶液、および等張食塩水である。また、滅菌不揮発性油が、溶媒または分散媒として従来から用いられている。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとする任意の非刺激性不揮発油を用いることができる。また、脂肪酸（オレイン酸など）を注射液の調製に用いることができる。
【００９０】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与用坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出するのに適した無刺激の賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９１】
局所使用では、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが用いられる。同様に、局所投与のため経皮パッチも用いることができる。
【００９２】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上記の病状の治療に通常用いられる、本明細書において記載されるとおりのその他の治療活性化合物を含むことができる。
【００９３】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用を必要とする症状の危険性の治療、予防、制御、寛解、または減少において、適切な投薬レベルは、一般に一日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇとなるだろう。この量は単独または複数回の用量で投与することができる。適した投薬レベルは、一日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、一日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または一日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇが可能である。この範囲内で、投薬量は一日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５、または５〜５０ｍｇ／ｋｇが可能である。経口投与については、治療すべき患者に対し症候に合わせて投薬を調節するため、組成物は、活性成分１．０〜１０００ミリグラム、特に活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムを含有する錠剤の形で提供することができる。化合物は一日あたり１〜４回のレジメンで投与されてもよく、一日あたり１回または２回投与されてもよい。
【００９４】
頭痛、片頭痛、群発頭痛、または本発明の化合物が示唆される他の疾患の危険性を治療、予防、制御、寛解、または減少させる場合、一般的に満足のいく結果は、一日量を１回で、または一日あたり２回〜６回に分割した用量で、または放出持続型として、本発明の化合物を動物の体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの一日量で投与すると得られる。最も大きな哺乳類については、合計一日投薬量は約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラム、または約１ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、合計一日量は、一般に約７ミリグラム〜約３５０ミリグラムとなるだろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するために調整することができる。
【００９５】
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は様々であり、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物組み合わせ、特定の症状の重篤度、および治療を受ける対象主（ｈｏｓｔ）を含む様々な要因に依存するだろうということが理解されるだろう。
【００９６】
反応スキーム
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬、および従来の合成手順を用いて、以下のスキームおよび具体例に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者に既知であるが詳細には記載されていない改変形態を使用することも可能である。本発明で請求される化合物を作る一般手順は、以下のスキームを見ることで当業者に容易に理解され得るとともに明らかにできる。
【００９７】
異なる保護基戦略、先例が十分ある方法論の応用、ならびに上記スキームに記載されるもの以外の出発物質および試薬の使用を含む、これらの経路の簡単な修飾を用いて、他の中間体および請求の化合物を提供することができる。
【００９８】
場合によっては、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾することができる。こうした操作として、以下が挙げられるがそれらに限定されない：還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応、これらは一般に当業者に既知である。
【００９９】
場合によっては、上記反応スキームを実行する順序は、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を回避するため、改変することができる。
【０１００】
本発明がより十分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示にすぎず、いかなる方法でも本発明を制限するものと判断されるべきではない。
【０１０１】
スキーム１
【化４】
2012505217.tif 000006
【０１０２】
スキーム１は、カルボン酸ＡをアミンＢとカップリングしてアミドＣとすることによる、本発明の化合物の合成の一般的戦略を示す。この反応では、標準的なカップリング条件（ＥＤＣおよびＨＯＢＴ、塩基としてＤＩＥＡ、および溶媒としてＤＭＦを用いる、など）を、首尾よく用いることができる。他の標準的なカップリング条件をそのようなアミドの合成に用いることができ、そのような他の条件として、代替カップリング試薬（ＢＯＰ、ＨＡＴＵ、またはＰｙＣＬＵなど）の使用、またはカルボン酸を酸無水物または酸クロリドとして活性化することが挙げられる。場合によっては、有機合成の当業者に馴染みのある様々な保護基戦略を用いて特定の本発明の化合物の調製を可能にすることができる。
【０１０３】
本発明の化合物を作るのに用いられる酸Ａのほとんどは容易に入手可能である。これらの酸Ａは、市販品を得ることも可能であるし、当業者に馴染みのある方法により化学文献に記載されるとおりに合成することもできる。目的の酸Ａの多くは、Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，ＵＳ２００７／０２６５２２５にも記載されている。
【０１０４】
本発明の化合物を作るのに用いられるアミンＢは、容易に入手可能な出発物質、試薬、および従来の合成手順を用いて、以下のスキームおよび具体例またはその修飾物に従って容易に調製することができる。
【０１０５】
スキーム２
【化５】
2012505217.tif 000007
【０１０６】
スキーム２に示すとおり、イサチン類似体１（Ｋａｇｉ（１９４１）ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ，Ａｃｔａ  ２４，１４１Ｅに記載されるとおりに調製）をジオール２と縮合してスピロベンゾジオキセピン３とすることができる。標準的なパラジウム触媒条件下、３のニトロ基を還元してアミン４を得、アミン４を、上記の条件下、酸Ａとカップリングして本発明の化合物とすることができる。さらに、有機合成の当業者に既知である方法および化学文献に記載される方法を用いて、他のジオール、ジチオール、または混合ヒドロキシチオールを調製し、他の適した１のようなケト誘導体と縮合して、本発明に記載される化合物の調製に用いるための３のような関連スピロ複素環中間体とすることができる。
【０１０７】
スキーム３
【化６】
2012505217.tif 000008
【０１０８】
ベンゾフラノン５をクロロギ酸エチルおよび３−フルオロ−２−ニトロピリジンと連続して縮合してアザオキシインドール前駆体７を得る（スキーム３）。穏やかな還元条件下でアザオキシインドール８を生成させ、例えば、Ｗｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８，６３６７に記載されるとおりの標準Ｂｕｃｈｗａｌｄ法を用いてアミン官能基を導入する。酸性メタノール中、水素５０ｐｓｉ下でＰｅａｒｌｍａｎ’ｓ触媒を用いて、９のケトンを還元しアミン１０とする。さらに、従来の合成手順（還元またはフッ素化などがあるがこれらに限定されない）を用いて、ケトン８または９をさらに誘導体化し、本発明に記載される化合物の調製に用いるためのさらなる中間体とすることができる。そのような誘導体を調製するために、様々な保護基戦略またはスキームの他の修飾物が必要になり得るが、そうした修飾物は当業者に既知であるだろう。
【０１０９】
スキーム４
【化７】
2012505217.tif 000009
【０１１０】
スキーム４に示すとおり、ブロモメチルニトロ塩化ベンゾイル１１（例えば、Ｒ５＝Ｈについて、Ｐｉｆｆｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９６６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２２，２１０７を参照）を中間体１２（アザオキシインドールについてＷｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ２００７／０２６５２２５など）と縮合しケトン１３とする。ＤＡＳＴで処理して、ジフルオロ誘導体１４を得、これのニトロ基の還元によりアミン１５を得る。さらに、ケトン中間体１３をさらに他の中間体（アルコールまたはチオンが挙げられるがこれらに限定されない）に変換することができ、この中間体は本発明に記載される化合物の調製に用いることができる。様々な保護基戦略およびスキーム中の工程の他の修飾物を用いることができ、そうした修飾物は当業者に既知であるだろう。
【０１１１】
スキーム５
【化８】
2012505217.tif 000010
【０１１２】
スキーム６に示すとおり標準Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ法を用いて、ケトン１６（例えば、１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン）をヒダントイン１７に変換する。ニトロ化および還元によりアミン１９を得、これを本発明の化合物の調製に用いることができる。様々な保護基戦略およびスキーム中の他の修飾物を用いることができ、そうした修飾物は当業者に既知であるだろう。
【０１１３】
これらのスキームに示される方法論は、本発明の範囲を制限することを意味せず、代表的な例示物および中間体を示すにすぎない。適切に置換された出発物質を用いることにより、または当分野で既知の方法により任意の中間体および／または最終生成物を所望のとおりに誘導体化することにより、様々な置換基を有する関連する中間体および例示物を調製することができる。他の方法論（分別再結晶またはジアステレオマー塩など）によりラセミ体分割を行うことができ、分割は他の合成中間体で、または最終生成物で行うことができる。あるいは、重要な中間体の不斉合成を用いてエナンチオマーの一方が増えた最終生成物を得ることができる。
【０１１４】
場合によっては、例えば、置換基の操作により、最終生成物をさらに修飾することができる。こうした操作として、還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応が挙げられるがこれらに限定されず、これらは一般に当業者に既知である。そのうえ、場合によっては、上記反応スキームを実行する順序は、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を回避するため、改変することができる。
【０１１５】
中間体および実施例
本発明がより十分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示にすぎず、いかなる方法でも本発明を制限するものと判断されるべきではない。
【０１１６】
中間体１
【化９】
2012505217.tif 000011
【０１１７】
７−アミノ−１，５−ジヒドロスピロ［２，４−ベンゾジオキセピン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａ．１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン
Ｋａｇｉ（１９４１）ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ２４，１４１Ｅに記載の手順に従って、７−アザオキシインドール（Ｍａｒｆａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，４０２７）を表題化合物に変換する。
【０１１８】
工程Ｂ．７−ニトロ−１，５−ジヒドロスピロ［２，４−ベンゾジオキセピン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａからの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）［Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ２００７／０２６５２２５］、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１当量）をトルエン（１５ｍＬ）に加えた混合物を、水を共沸除去（ディーンスターク装置）しながら加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配する。層を分離し、有機層をブラインで洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して表題化合物を得る。
【０１１９】
工程Ｃ．７−アミノ−１，５−ジヒドロスピロ［２，４−ベンゾジオキセピン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
上記工程Ｂからの７−ニトロ−１，５−ジヒドロスピロ［２，４−ベンゾジオキセピン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（７５ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌する。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物を得る。
【０１２０】
中間体２
【化１０】
2012505217.tif 000012
【０１２１】
５−アミノ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａ．エチル５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート
５−ブロモ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を撹拌しながら、これにクロロギ酸エチル（１．０５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。次いで混合物を１８時間還流する。固体をろ別し、ろ液を減圧濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配する。層を分離し、有機層を、ブラインで洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで勾配溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１２２】
工程Ｂ．エチル５−ブロモ−２−（２−ニトロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート
工程Ａからのエチル５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（１．４２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−３−フルオロピリジン（０．７１ｇ、５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に加えた混合物を、１８時間８５〜９０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインで分配する。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を１つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで勾配溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１２３】
工程Ｃ．５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
工程Ｂからのエチル５−ブロモ−２−（２−ニトロピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシラート（３０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解する。鉄粉（０．２１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間１００℃に加熱する。酢酸を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取る。固体をろ別し、ろ液を１ＮのＨＣｌ（×３）およびブラインで洗う。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物を得る。
【０１２４】
工程Ｄ．５−アミノ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
Ｗｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８，６３６７に記載される方法を適用して、表題化合物を以下のとおり調製する：乾燥フラスコにＰｄ２（ｄｂａ）３（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンパージして、これに工程Ｃからの５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。ベンゾフェノンイミン（０．２１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、ＬＣＭＳ分析でそれ以上変換が観測されなくなるまで加熱を続ける。次いで、混合物を室温に冷却し、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧濃縮する。粗イミン付加物をＴＨＦ（３ｍＬ）に取り、２ＮのＨＣｌ水溶液（０．１５ｍＬ）で処理する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０．５ＮのＨＣｌと２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで分配する。層を分離し、水層に固体ＮａＨＣＯ３を注意しながら加えてアルカリ性にする。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で勾配溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１２５】
工程Ｅ．５−アミノ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ｄからの５−アミノ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（０．５３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．１４２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、および２０％水酸化パラジウム担持炭素（５０％水湿潤品、１４０ｍｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に加えた混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で数時間撹拌する。次いで、反応液をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配する。層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出する。有機抽出物を１つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物を得る。
【０１２６】
中間体３
【化１１】
2012505217.tif 000013
【０１２７】
６−アミノ−１，１−ジフルオロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａ．６−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝スピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１，２’（１’Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）［Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ２００７／０２６５２２５］のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を撹拌しながら、これに２−（ブロモメチル）−５−ニトロベンゾイルクロリド（３．０６ｇ、１１ｍｍｏｌ）［Ｐｉｆｆｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９６６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２２，２１０７］のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を滴下して処理し、混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配する。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を１つにまとめ、ブラインで洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃで勾配溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１２８】
工程Ｂ．１，１−ジフルオロ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａからの６−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝スピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１，２’（１’Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．８０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理する。次いで、混合物を室温まで昇温させ、次いで１８時間穏やかに還流する。次いで、混合物を冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を激しく撹拌しながらこれに混合物を注意して滴下する。クエンチが完了したら（混合物のｐＨは約８）、層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を１つにまとめ、減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に取り、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨ１０）にし、エチレンジアミン（０．１４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理する。３０分撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取る。酢酸を滴下してｐＨを約６に調整し、次いで混合物をブラインで洗う。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を１つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で勾配溶出）で精製して表題化合物を得る。
【０１２９】
工程Ｃ．６−アミノ−１，１−ジフルオロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ｂからの１，１−ジフルオロ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３’−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加えた混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌する。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物を得る。
【０１３０】
中間体４Ａ＆４Ｂ
【化１２】
2012505217.tif 000014
【０１３１】
６’−アミノ−１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（中間体４Ａ）および５’−アミノ−１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（中間体４Ｂ）
工程Ａ．１−（１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン
２−インダノン（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）とピロリジン（１．６ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（６１ｍＬ）に加えた混合物を、窒素下で水を共沸除去（ディーンスターク装置）しながら２時間還流した。次いで、混合物を冷却し、減圧濃縮して褐色固体として表題化合物を得、これを高真空下で一晩さらに乾燥させた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．２（Ｍ＋１）。
【０１３２】
工程Ｂ．１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン
上記工程からの１−（１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の無水２−メチルテトラヒドロフラン（１３．３ｍＬ）溶液を−５５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、４．０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。次いで混合物を−５５℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌後、混合物に１ＮのＨＣｌ（６．７ｍＬ）を加えてクエンチした。溶媒を減圧除去し、水（１７ｍＬ）を加え、混合物を１０分間還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗い、水層を１つにまとめて、ＮａＣｌを加えて飽和させ、さらにエーテルで２回抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して暗色油状物とし、これを１：１のＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２混合物（５ｍＬ）で５分間処理した。混合物を濃縮し、残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにかけ、９０：１０から０：１００へのＡ：Ｂの勾配（Ａ＝０．１％ＴＦＡを含むＨ２ＯおよびＢ＝０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）で溶出させて精製した。生成物を含む画分を１つにまとめ、濃縮して水性残渣を得、これにＮａＣｌを加えて飽和させ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して油状物として表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４７．１（Ｍ＋１）。
【０１３３】
工程Ｃ．１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
上記のとおり調製した１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン（２６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２６１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、および炭酸アンモニウム（１．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（４．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）に加えた混合物を、７０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、固体をろ別した。ろ液にＮａＣｌを加えて飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。飽和と抽出のサイクルをさらに２回繰り返し、有機抽出物を１つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して緑色膜状物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）を用い、９５：５から１０：９０へのＡ：Ｂの勾配（Ａ＝０．１％ＴＦＡを含むＨ２ＯおよびＢ＝０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）で溶出させて精製し、生成物を同一質量の２つのピークに分離した：先に溶出するピーク（５分のＬＣＭＳ勾配でＲＴ＝１．３７分）はＭＳ：ｍ／ｚ２１７．１（Ｍ＋１）を示した；後から溶出するピーク（５分のＬＣＭＳ勾配でＲＴ＝１．４３分）はＭＳ：ｍ／ｚ２１７．１（Ｍ＋１）を示した。２つの生成物ピークを濃縮して、表題化合物の異性体の２組を固体として得た。
【０１３４】
工程Ｄ．１’，３−ジメチル−６’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンおよび１’，３−ジメチル−５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
上記工程Ｃからの１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンの異性体の先に溶出する組（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を濃硝酸（１ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を砕いた氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層にＮａＣｌを加えて飽和させ、再びＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を１つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して表題化合物を固体として得た（位置異性体および立体異性体の混合物）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．１（Ｍ＋１）。工程Ｃからの異性体の後から溶出する組（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を濃硝酸（１ｍＬ）で同様に処理して表題化合物の異性体の２つ目の組とした。これも固体であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．１（Ｍ＋１）。
【０１３５】
工程Ｅ．６’−アミノ−１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンおよび５’−アミノ−１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
上記工程Ｄで生成した１’，３−ジメチル−６’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンと１’，３−ジメチル−５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンの異性体の最初の混合物（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（０．２１ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム担持炭素（６ｍｇ）を加え、混合物を、水素雰囲気（風船）下、室温で１時間撹拌した。次いで混合物をセライトでろ過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで十分に洗い、ろ液を濃縮して表題化合物の混合物を塩酸塩として得た。これは減圧乾燥により固化した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．２（Ｍ＋１）。上記工程Ｄからの異性体の２つ目の組（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を同様な水素化条件で処理して、表題化合物の残りの異性体を塩酸塩として得た。これも減圧乾燥により固化した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．１（Ｍ＋１）。
【実施例１】
【０１３６】
【化１３】
2012505217.tif 000015
【０１３７】
２−（１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デシ−９−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，５−テトラヒドロスピロ［２，４−ベンゾジオキセピン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−７−イル）アセトアミド
（１０−オキソ−８−フェニル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デシ−９−イル）酢酸塩酸塩（１６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）［Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ２００７／０２６５２２５］、７−アミノ−１，５−ジヒドロスピロ［２，４−ベンゾジオキセピン−３，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体１、１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えてｐＨ８に調整する。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配する。層を分離し、水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を１つにまとめ、ブラインで洗い、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で勾配溶出）で精製して表題化合物を得る。
【実施例２】
【０１３８】
【化１４】
2012505217.tif 000016
【０１３９】
Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）−２−（３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）アセトアミド
（３−オキソ−２，３，９，９ａ−テトラヒドロインデノ［２，１−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）酢酸（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）［Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ２００７／０２６５２２５］、５−アミノ−３Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体２、８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、反応液を、逆相Ｃｌ８カラムを用いＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈの９０：１０：０．１から５：９５：０．１への勾配で溶出させて、ＨＰＬＣにより直接精製する。純粋な、生成物含有画分を１つにまとめて凍結乾燥して表題化合物を得る。
【実施例３】
【０１４０】
【化１５】
2012505217.tif 000017
【０１４１】
Ｎ−（３，３−ジフルオロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）−２−｛３，３−ジメチル−２−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝アセトアミド
｛３，３−ジメチル−２−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝酢酸（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）［Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ２００７／０２６５２２５］、６−アミノ−１，１−ジフルオロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（中間体３、１４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｙＣＬＵ（１−［クロロ（ピロリジン−１−イル）メチレン］ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート）（２６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、反応液を、逆相Ｃ１８カラムを用いＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈの９０：１０：０．１から５：９５：０．１への勾配で溶出させて、ＨＰＬＣにより直接精製する。純粋な、生成物含有画分を１つにまとめて凍結乾燥して表題化合物を得る。
［実施例４Ａおよび４Ｂ］
【０１４２】
【化１６】
2012505217.tif 000018
【０１４３】
２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−９−オキサ−２−アザスピロ［５．５］ウンデシ−２−イル］−Ｎ−（３，３’−ジメチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド
６’−アミノ−１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンと５’−アミノ−１’，３−ジメチル−１’，３−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（上記のとおりの１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンの異性体の先に溶出する組に由来する中間体４Ａおよび４Ｂ、２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に加えた混合物を、［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−９−オキサ−２−アザスピロ［５．５］ウンデシ−２−イル］酢酸（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）［Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ２００７／０２６５２２５］の無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．０６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で順次処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで逆相Ｃ１８カラムを用いＨ２Ｃ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈの９０：１０：０．１から５：９５：０．１への勾配で溶出させて、ＨＰＬＣにより直接精製した。純粋な、生成物含有画分を１つにまとめ、濃縮して表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５＋Ｈ）＋に対する計算値５５３．２２５７；実測値５５３．２２６４。ヒトＣＧＲＰ組換え受容体結合アッセイＫｉ＝５ｎＭ。
【０１４４】
６’−アミノ−１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンと５’−アミノ−１’，３−ジメチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオンの異性体の２つ目の組（上記のとおり調製）を同様な様式で変換し、逆相分取ＨＰＬＣにより、表題化合物異性体を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５＋Ｈ）＋に対する計算値５５３．２２５７；実測値５５３．２２５３。ヒトＣＧＲＰ組換え受容体結合アッセイＫｉ＝１ｎＭ。
【０１４５】
本発明による化合物のＣＧＲＰ受容体活性アンタゴニストとしての有用性は、当分野で既知の方法論により実証することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰ結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用を以下のとおり求めた：
未変性受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰ結合を、基本的には記載のとおりに行った（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。簡単には、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよびアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で温置した。室温で３時間温置後、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥＩｍｅｒ）でろ過してアッセイを停止した。フィルターを、氷冷したアッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５ｍＭのＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射活性を計数した。Ｐｒｉｓｍを用いてデータ分析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いてＫｉを求めた。
【０１４６】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｌ７６３８０）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を、５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚性腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、ＤＭＥＭ中、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬのペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充して、４．５ｇ／Ｌのグルコース、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および２ｍＭのグルタミンを用い、３７℃および湿度９５％に維持して培養した。細胞を０．２５％のトリプシンおよび０．１％のＥＤＴＡを含むＨＢＳＳで処理して継代培養した。７５ｃｍ２フラスコ中、ＤＮＡ１０μｇをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０μｇと同時導入することにより、安定した細胞株発生を達成した。ＣＬ受容体およびＲＡＭＰ１発現構築物を同じ量で同時導入した。導入の２４時間後、細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋３００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンおよび１μｇ／ｍＬのピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用した単独細胞沈着（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）によりクローン細胞株を発生させた。増殖培地は、細胞繁殖のため１５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンおよび０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンに調整した。
【０１４７】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞を、ＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、および完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収穫緩衝液に収穫した。細胞懸濁液を実験用ホモジナイザーで破壊し、４８，０００ｇで遠心して膜を単離した。ペレットを収穫緩衝液＋２５０ｍＭのスクロースに再懸濁させ、−７０℃で貯蔵した。結合アッセイのため、膜２０μｇを、１０ｐＭの１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびアンタゴニストを含有する結合緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中、室温で３時間温置した。あらかじめ０．０５％ポリエチレンイミンでブロックした９６−ウェルＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥＩｍｅｒ）でろ過してアッセイを停止した。フィルターを、氷冷したアッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５ｍＭのＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。非特異的結合を求め、結合したＣＰＭのデータを以下の方程式にフィッティングする非線形最小二乗法によって決定した解離定数（Ｋｉ）を用いてデータ分析を行った：
Ｙｏｂｓｄ＝（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）（％Ｉｍａｘ−％Ｉｍｉｎ／１００）＋Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）（１００−％Ｉｍａｘ／１００）／
（１＋（［薬剤］／Ｋｉ（１＋［放射標識］／Ｋｄ）ｎＨ）
式中、Ｙは観測された結合ＣＰＭ、Ｙｍａｘは結合の計数合計、Ｙｍｉｎは非特異的な結合の計数、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的な結合の計数、％Ｉｍａｘは最大阻害割合、％Ｉｍｉｎは最少阻害割合、放射標識はプローブ、Ｋｄは熱飽和（Ｈｏｔ  ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）実験により求められた受容体に対する放射性リガンドの見かけの解離定数である。
【０１４８】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を、９６−ウェルポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、完全増殖培地中８５，０００個／ウェルで播種し、アッセイ前に１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミンおよび１ｇ／ＬのＢＳＡを加えたＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中、阻害剤とともに３７℃および湿度９５％で３０分間培養した。細胞に、イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで添加し、３７℃で３０分間温置した。細胞に、ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで添加し、３７℃で５分間温置した。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者が推奨するプロトコルに従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ測定用に処理した（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイ系；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量反応曲線をプロットし、方程式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝反応、ｘ＝用量、ａ＝最大反応、ｄ＝最少反応、ｃ＝変曲点、およびｂ＝勾配）により定義されるとおりの４パラメーターロジスティックフィッティングからＩＣ５０値を求めた。
【０１４９】
詳細には、実施例４Ａおよび４Ｂの化合物を試験し、組換え受容体結合アッセイにおいて、概してＫｉまたはＩＣ５０値が１０ｎＭ未満として、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性が実証された。そのような結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示す。代表的なデータは実施例に含まれている。
【０１５０】
本文全体を通じて以下の略称を用いる：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチラート
ＯＡｃ：アセタート
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＮａＯｔ−Ｂｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
ＰｙＣＩＵ：１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
Ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥＭ：ダルベッコ修飾イーグル培地（高グルコース）
ＦＢＳ：ウシ胎児血清
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ｒｔ：室温
ｈ：時間
ａｑ：水性
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
本発明は、ある特定の実施形態に関連して記載および例示されてきたものの、本発明の精神および範囲から逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除、または付加を行い得ることが、当業者に明らかであるだろう。例えば、上記で示される本発明の化合物で例示した投薬量のいずれかについて、治療される哺乳類の反応性における多様性の結果として、本明細書中上記に記載されるとおりの特定の投薬量以外の有効量を用いることができる。同様に、観測される具体的な薬理学的反応は、選択した特定の活性化合物、薬学的担体が存在するかどうか、ならびに配合物の種類および用いる投与様式に従っておよび依存して、変化し得るものであり、結果において予想されるそのような多様性または差異は、本発明の目的および実施に従って予定されるものである。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲により定義され、そのような特許請求の範囲は合理的な限りにおいて最大限広く理解されるものとする。
【国際調査報告】
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2012505217.tif 000022
2012505217.tif 000023