(57)【要約】  本発明は、式（Ａ）の化合物に関する:【化１】2012532923.tif 000024（Ｒはアルキルである）。化合物Ａは、Ｏ−デスメチルベンラファキシン又はその塩の製造において中間体として使用され得、本発明は、上記の製造及び該式（Ａ）の化合物の製造方法を提供する。【選択図】なし
2012532923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物の製造方法であって、
【化１】
2012532923.tif 000017
（式中、Ｒはアルキル基である）
ａ）式Ｉの（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸をエステル化し、式ＩＩの（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸アルキルエステルを形成すること、
【化２】
2012532923.tif 000018
ｂ）無機塩基及び相間移動触媒の存在下で、該式ＩＩの（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸アルキルエステルとパラホルムアルデヒドを反応させ、式ＩＩＩの２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルを形成すること、及び
【化３】
2012532923.tif 000019
ｃ）ルイス酸触媒の存在下で、該式ＩＩＩの２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルとジメチルアミンを反応させ、該式Ａの化合物を形成することを含む、前記製造方法。
【請求項２】
ＲがＣ１〜１０のアルキル基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒがメチル又はエチルである請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
エステル化は前記式Ｉの酸とアルコール酸溶液を反応させることを含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
エステル化は（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸と、アルコールと塩化チオニル又は炭酸カリウムと硫酸ジメチルとの混合物を反応させることを含む、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記アルコールがメタノールである請求項４又は５記載の方法。
【請求項７】
ステップｂ）で使用される前記無機塩基がアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、及びアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムから選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。  
【請求項８】
前記無機塩基がアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ステップｂ）の前記相間移動触媒がテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、ハロゲン化アンモニウム、好ましくは塩化トリエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルアンモニウム、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウム、最も好ましくはヨウ化テトラブチルアンモニウムから選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
ステップｂ）がトルエン、クロロベンゼン及びＯ−キシレン、好ましくはトルエンから選択される有機溶媒の存在下で行われる、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ステップｃ）のジメチルアミン源がジメチルアミンガス又はジメチルアミンのアルコール溶液である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。 
【請求項１２】
前記アルコールがメタノールである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ステップｃ）で使用されるルイス酸触媒が塩化亜鉛、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、過塩素酸リチウム及び塩化第二スズ、好ましくは塩化第二鉄及び過塩素酸リチウムから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
ステップｂ）及びｃ）が式ＩＩＩの２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルを単離することなく行われる、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法：
【化４】
2012532923.tif 000020
。
【請求項１５】
式Ａの化合物をＯＤＶに変換することを含む式ＶのＯ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）の製造方法：
【化５】
2012532923.tif 000021
（式中、Ｒはアルキル基である）。
【請求項１６】
前記化合物Ａが請求項１〜１４のいずれか一項により製造されている、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ＯＤＶへの変換がｄ）溶媒として環状又は非環状エーテルの存在下で化合物Ａとグリニャール試薬を反応させ、下記式の１−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−シクロヘキサノールを形成すること、及びｅ）１−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−シクロヘキサノールを脱保護し、ＯＤＶを形成することを含む、請求項１５又は１６記載の方法：
【化６】
2012532923.tif 000022
。
【請求項１８】
前記グリニャール試薬がＸＭｇ−（ＣＨ２）５−ＭｇＸであり、式中、Ｘはハロである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記グリニャール試薬が環状又は非環状エーテルの存在下で、活性化削り状マグネシウム及びヨウ素結晶と１，５−ジハロペンタンを還流させることにより製造される、請求項１７又は１８記載の方法。 
【請求項２０】
前記ジハロペンタンがジブロモペンタン、ジクロロペンタン及びジヨードペンタン、好ましくはジブロモペンタンから選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記溶媒がエチレンオキシド、１，４−ジオキサン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、アニソール及びクラウンエーテル、好ましくはテトラヒドロフランから選択される環状エーテルである、請求項１７〜２０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒がジメチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル及びメチオキシエタン、好ましくはジエチルエーテルから選択される非環状エーテルである、請求項１７〜２０のいずれか一項記載の方法。 
【請求項２３】
ステップｅ）の脱ベンジル化は水素化、好ましくは貴金属触媒の存在下で、又は相間移動水素化を使用して、水素ガスとの触媒水素化を含み、ＯＤＶを得る、請求項１７〜２２のいずれか一項記載の方法。 
【請求項２４】
前記貴金属触媒がパラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム−活性炭、パラジウム−アルミナ、白金、白金−活性炭及びラネーニッケルから選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記水素化が酢酸アルキル、低級アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、複素環、ジアルキルエーテル、水と水溶性溶媒との混合物、イオン液体、ハロゲン化溶媒及びそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる、請求項２３又は２４記載の方法。
【請求項２６】
前記ＯＤＶがその医薬として許容し得る酸付加塩に変換される、請求項１５〜２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬として許容し得る酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ピバル酸、フマル酸、酒石酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、グルタミン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択される、請求項２６記載の方法。 
【請求項２８】
前記酸がコハク酸、シュウ酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
式Ａの化合物：
【化７】
2012532923.tif 000023
（式中、Ｒはアルキル基である）。
【請求項３０】
ＲがＣ１〜１０アルキル基である請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒがメチル又はエチルである請求項２９又は３０記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１５〜２８のいずれか一項記載の方法により製造されたＯＤＶ又はその塩。
【請求項３３】
請求項３２記載のＯＤＶと合わせて１つ以上の医薬として許容し得る賦活剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
医薬品で使用される請求項３２記載のＯＤＶ又はその塩。 
【請求項３５】
鬱病治療に使用される請求項３２記載のＯＤＶ又はその塩。
【請求項３６】
前記鬱病治療の医薬品の製造における請求項３２記載のＯＤＶ又はその塩の使用。
【請求項３７】
請求項３２記載のＯＤＶ又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む鬱病の治療方法。
【請求項３８】
実質的に本明細書で実施例を参照して記載されたＯＤＶ又はその塩。
【請求項３９】
実質的に本明細書で実施例を参照して記載された方法。
【請求項４０】
実質的に本明細書で実施例を参照して記載された式Ａの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）及びその医薬として許容し得る塩の製造方法に関する。
【０００２】
特に、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）の合成に有用な新規の重要な中間体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（ＯＤＶ）は、化学的に４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エチル］−フェノールとして知られ、ベンラファキシンの主要な代謝物である。それは、以下に示す構造式Ｖにより表される。
【化１】
2012532923.tif 000003
【０００４】
インビボ試験では、ＯＤＶはベンラファキシンに比べより強力なノルエピネフリン及びセロトニン吸収の阻害剤であることが示唆されている。神経伝達物質間の不均衡さが鬱病の原因である。セロトニン及びノルエピネフリンは、脳内の神経により放出される２つの神経伝達物質である。デスベンラファキシンは、これらが放出された後に神経によるセロトニン及びエピネフリンの再吸収を妨げる作用をする。吸収は、放出された神経伝達物質を除去し、隣接する神経の活性を休止させるための重要な機構であるため、デスベンラファキシンによる吸収の低下が脳内のセロトニン及びノルエピネフリンの作用を亢進させ、これが精神安定の維持に役立ち、そのため、デスベンラファキシンは鬱病の抑制に非常に有用である。
【０００５】
ベンラファキシン及びＯＤＶは、US4535186において最初に特許請求され、それらの製造方法が開示された。該方法は、以下のスキーム１に示されるように表される。
【化２】
2012532923.tif 000004
【０００６】
該方法は、接触水素化によるベンジル化ベンラファキシンの脱ベンジル化を含む。しかし、ベンジル化ベンラファキシンの製造は、水素化アルミニウムリチウムと濃硫酸を反応させることによる、水素化アルミニウムのインサイチュでの生成を含む。プラント規模でのこれらの試薬の取り扱いは非常に難しく、危険である。
【０００７】
WO2000/059851、 WO2002/064543、 US6689912及び US2007/0299283 は、ＯＤＶの代替製造方法を提供しており、これらは、ベンラファキシンの脱メチル化を介して進められる。しかし、これらの反応は、それぞれジフェニルホスフィン及びｎ−ブチルリチウムなどの脱メチル化剤、トリアルキルボロヒドリドのアルカリ金属塩、ＰＥＧ−４００などの高沸点溶媒中の高分子量のアルカン又はアレーンチオラートアニオン、及び溶媒１−メチルピロリドン中の硫化ナトリウムなどの金属硫化物の使用を含む。これらの試薬は、高価であり、毒性がありかつ／又は危険であり、デスベンラファキシン及び／又は対応する副生成物を単離する大規模な精製方法を必要とする。該方法では、中程度から少量の収率であり、不純な最終生成物が生成されるため、工業的な実施には不適切である。
【０００８】
WO2008/093142は、１−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−シクロヘキサノールの脱ベンジル化を含むＯＤＶの製造について開示している。しかし、アミドシクロヘキサノールの製造は、ヘキサメチルジシラジドリチウムなどの高濃度の、非求核性、嵩高及び立体障害性の塩基の使用を含む。
【０００９】
WO2009/084038は、有機溶媒の存在下で、メルカプトアルコール、複素環メルカプタン、キサンタート、チオ酸又はそれらの混合物などのメルカプト酸又はその誘導体のアルカリ又はアルカリ土類金属塩を使用して、ベンラファキシン又は塩を脱メチル化することによるＯ−デスメチルベンラファキシン及びその医薬として許容し得る塩の製造方法を開示している。
【００１０】
従って、安全、短時間、経済的、高収率及び環境にやさしく、かつ危険である可能性がある試薬の使用を回避したＯＤＶ又はその医薬として許容し得る塩の改良された製造方法が必要とされている。
【００１１】
（発明の目的）
本発明の目的は、ＯＤＶ及びその医薬として許容し得る塩の改良された製造方法を提供することである。
【００１２】
別の目的は、ＯＤＶの製造に使用するのに適切な改良された中間体を提供することである。
【００１３】
本発明の更なる別の目的は、簡易で、経済的及び工業規模に適した方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の第１の態様により、式Ａの化合物を提供する：
【化３】
2012532923.tif 000005
（式中、Ｒはアルキル基である。化合物Ａは２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸アルキルエステルである。好ましくは、ＲはＣ１〜１０アルキル基である。該アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい。例えば、Ｒは、メチル、エチル、ｉ−プロピルもしくはｎ−プロピルなどのプロピル、ｎ−ブチルなどのブチル、ペンチル又はヘキシルであってよい。より好ましくは、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。最も好ましくは、Ｒはメチル又はエチルである）。
【００１５】
本発明の別の態様により、上記で定義された式Ａの化合物の製造方法を提供し
【化４】
2012532923.tif 000006
（式中、Ｒはアルキル基である）、該方法は、
ａ）（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸をエステル化し、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸アルキルエステルを形成すること、
【化５】
2012532923.tif 000007
（式中、Ｒは上記の通りである）
ｂ）典型的に無機塩基及び 相間移動触媒の存在下で、該（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸アルキルエステルとパラホルムアルデヒドを還流させ、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルを形成すること、
【化６】
2012532923.tif 000008
（式中、Ｒは上記の通りである）及び、
ｃ）典型的にルイス酸触媒の存在下で、該２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルとジメチルアミンを反応させ、化合物Ａを形成すること；
（好ましくは、ＲはＣ１〜１０アルキル基である。該アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい。例えば、Ｒはメチル、エチル、ｉ−プロピルもしくはｎ−プロピルなどのプロピル、ｎ−ブチルなどのブチル、ペンチル又はヘキシルであってよい。より好ましくは、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル基である。最も好ましくは、Ｒはメチル又はエチルである）
を含む。
【００１６】
一実施態様において、エステル化は、該式Ｉの酸とアルコール酸溶液を反応させることを含む。
【００１７】
一実施態様において、該エステル化は、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸と、アルコールと塩化チオニル又は炭酸カリウムと硫酸ジメチルとの混合物を反応させることを含む。該アルコールは、式Ｒ´−ＯＨ（式中、Ｒ´はアルキル基である。好ましくは、Ｒ´はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、Ｒ´はメチル又はエチルである。最も好ましくは、該アルコールはメタノールである）を有し得る。
【００１８】
一実施態様において、無機塩基をステップｂ）で使用する。該塩基は、アルカリ金属水酸化物、好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、及びアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムから選択され得る。好ましくは、該無機塩基はアルカリ金属炭酸塩、より好ましくは、炭酸カリウムである。
【００１９】
一実施態様において、相間移動触媒をステップｂ）で使用する。該触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、ハロゲン化アンモニウム、好ましくは、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化アルキルアンモニウム、好ましくは、臭化テトラブチルアンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウム、最も好ましくは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムから選択され得る。
【００２０】
ステップｂ）はトルエン、クロロベンゼン及びＯ−キシレン、好ましくはトルエンから選択される有機溶媒の存在下で行われ得る。
【００２１】
一実施態様において、ステップｃ）のジメチルアミン源は、ジメチルアミンガス又はジメチルアミンのアルコール溶液である。該アルコールは、式Ｒ´−ＯＨ（式中、Ｒ´はアルキル基である。好ましくは、Ｒ´はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、Ｒ´はメチル又はエチルである。最も好ましくは、該アルコールはメタノールである）を有し得る。
【００２２】
一実施態様において、ルイス酸触媒をステップｃ）で使用する。該ルイス酸触媒は、塩化亜鉛、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、過塩素酸リチウム及び塩化第二スズ、好ましくは、塩化第二鉄及び過塩素酸リチウムから選択され得る。
【００２３】
有利なことに、ステップｂ）及びｃ）は該化合物２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルを単離することなく行われる。
【００２４】
本発明は、収率が改良された新規のＯＤＶの製造方法を提供し、該方法は、反応条件を容易に調節できるとして大規模生産に対応可能である。中間体の製造は、ワンポットででき、更に収率及び品質が向上し、かつ過程での不純物による汚染が最小限である簡易な後処理方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様により、上記の化合物ＡをＯＤＶに変換することを含む下記式のＯＤＶの製造方法を提供する。一実施態様において、該化合物Ａは上記の方法により製造されている。
【化７】
2012532923.tif 000009
【００２６】
一実施態様において、該変換は、化合物Ａとグリニャール試薬を反応させ、下記式の１−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−シクロヘキサノールを形成後、脱保護し、ＯＤＶを得ることを含む。
【化８】
2012532923.tif 000010
【００２７】
該グリニャール試薬は、典型的には、ペンタメチレン−１，５−ビス（ハロゲン化マグネシウム）、すなわち、ＸＭｇ−（ＣＨ２）５−ＭｇＸ（式中、Ｘはハロ、例えば、塩素、臭素又はヨウ素である）である。該グリニャール試薬は、環状又は非環状エーテルの存在下で、活性化削り状マグネシウム及びヨウ素結晶と１，５−ジハロペンタンを還流させることにより製造され得る。該ジハロペンタンは、ジブロモペンタン、ジクロロペンタン及びジヨードペンタン、好ましくは、ジブロモペンタンから選択され得る。
【００２８】
本発明の別の態様により、上記の方法により製造されたＯＤＶを提供する。
【００２９】
このように製造されたＯＤＶを、１つ以上の医薬として許容し得る賦活剤と配合し、医薬組成物を得ることができる。このような賦活剤及び組成物は当業者により公知である。
【００３０】
本発明の別の態様により、上記のＯＤＶ又はその酸付加塩と合わせて１つ以上の医薬として許容し得る賦活剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明の更に別の態様により、薬品に使用される上記のＯＤＶ又はその酸付加塩を提供する。
【００３２】
本発明の更なる態様により、精神安定の維持及びそのため、おもに鬱病の抑制に使用される上記のＯＤＶ又はその酸付加塩を提供する。
【００３３】
本発明を以下でより詳述し、そのいかなる部分も本発明の範囲を制限するものと解釈されない。
【００３４】
（発明の詳細な説明）
本発明の一実施態様において、式Ａの新規の中間体２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸アルキルエステルの製造方法を提供し、該方法を以下のスキーム２で示されるように概略的に表すことができる：
【化９】
2012532923.tif 000011
（式中、Ｒはアルキル基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、より好ましくは、メチル又はエチルである（角括弧は、単離され得る又は、され得ない中間体を示すが、過程全体において単離されないことが好ましい））。
【００３５】
それに応じて、一実施態様において、本発明は、以下に記載のようにステップａ）、ｂ）及びｃ）を含む、式（Ａ）の新規の中間体２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸アルキルエステルの製造方法を提供する。
【００３６】
ステップａ）：該式Ｉ の（４−ベンジルオキシ−フェニル）酢酸をエステル化する：
【化１０】
2012532923.tif 000012
（式中、Ｒは、適切なエステル化剤の存在下で上記の通りであり、該式ＩＩの（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸アルキルエステルを形成する）。
【００３７】
典型的に、該エステル化は、該（４−ベンジルオキシ−フェニル）酢酸とアルコール酸溶液を反応させることを含む。該酸は、塩酸又は硫酸であってよく、該アルコールはメタノールであってよい。最も具体的には、エステル化はアルコールと塩化チオニル又は炭酸カリウムと硫酸ジメチル、好ましくはアルコールと塩化チオニル、最も好ましくはメタノールと塩化チオニルとの混合物中で行われる。
【００３８】
該エステル化は、０℃〜選択された溶媒の還流温度、好ましくは、５℃〜選択された溶媒の還流温度又は、より好ましくは、１０℃〜選択された溶媒の還流温度の範囲で行われ得る。
【００３９】
ステップｂ）：適切な無機塩基及び相間移動触媒の存在下で、該（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸アルキルエステルとｐ−ホルムアルデヒドを還流させ、式ＩＩＩの２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルを形成する：
【化１１】
2012532923.tif 000013
（式中、Ｒは上記の通りである）。
【００４０】
該無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアルカリ金属炭酸塩などのアルカリ金属水酸化物から選択され得、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム、最も好ましくは炭酸カリウムから選択され得る。
【００４１】
該相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、塩化トリエチルベンジルアンモニウムなどのハロゲン化アンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのハロゲン化アルキルアンモニウム、最も好ましくは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムから選択され得る。
【００４２】
該反応は、有機溶媒の存在下で行われ得る。該溶媒は、トルエン、クロロベンゼン及びＯ−キシレン、最も好ましくはトルエンから選択される高沸点有機溶媒であってよい。
【００４３】
該反応は、ステップｂ）で形成された中間体を単離することなく行われ得る。「単離することなく」とは、固体としての該中間体を単離しないことを意味する。該中間体は、形成される反応塊から分離され得るが、固体として単離されない。それゆえ、該反応は、該中間体を単離することなく進むことができる。 
【００４４】
ステップｃ）：ルイス酸触媒の存在下で、適切なジメチルアミン源で２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルをジメチルアミン化し、化合物Ａを形成する：
【化１２】
2012532923.tif 000014
（式中、Ｒは上記の通りである）。
【００４５】
使用されるジメチルアミン源は、ジメチルアミンガス及びジメチルアミンのアルコール溶液から選択され得る。好ましいアルコールはメタノールである。
【００４６】
使用されるルイス酸触媒は、塩化亜鉛、塩化第二鉄、塩化アルミニウム、過塩素酸リチウム及び塩化第二スズから選択され得、好ましくは、塩化第二鉄及び過塩素酸リチウムから選択され得る。
【００４７】
該ジメチルアミン化は、０℃〜５０℃、好ましくは２５℃〜３０℃の範囲で行われ得る。
【００４８】
好ましい一実施態様において、ステップｂ）及びｃ）は、該中間体２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸アルキルエステルを単離することなく行われる。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、化合物ＡをＯＤＶに変換することを含むＯＤＶの製造方法を提供する。該方法の一実施態様を以下のスキーム３に示されるように概略的に表すことができる：
【化１３】
2012532923.tif 000015
（式中、Ｒは上記の通りである）。
【００５０】
それに応じて、一実施態様において、本発明は以下に記載のように、ステップｄ）及びｅ）を含む、化合物Ａを使用したＯＤＶの製造方法を提供する。
【００５１】
ステップｄ）：溶媒として環状又は非環状エーテルの存在下で、化合物Ａとグリニャール試薬を反応させ、式ＩＶの１−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−シクロヘキサノールを形成する。
【化１４】
2012532923.tif 000016
【００５２】
該グリニャール試薬は、典型的に、ペンタメチレン−１，５−ビス（ハロゲン化マグネシウム）、すなわちＸＭｇ−（ＣＨ２）５−ＭｇＸ（式中、Ｘはハロ、例えば、塩素、臭素又はヨウ素である）である。該グリニャール試薬は、環状又は非環状エーテルの存在下で、活性化削り状マグネシウム及びヨウ素結晶と１，５−ジハロペンタンを還流させることにより製造され得る。該ジハロペンタンは、ジブロモペンタン、ジクロロペンタン及びジヨードペンタン、好ましくはジブロモペンタンから選択され得る。
【００５３】
該方法で使用され得る環状エーテルは、エチレンオキシド、１，４−ジオキサン、フラン、ジヒドロフラン及びテトラヒドロフラン、アニソール、クラウンエーテル、好ましくは、テトラヒドロフランから選択され得る。
【００５４】
該方法で使用され得る非環状エーテルは、ジメチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル及びジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、メチオキシエタン、好ましくはジエチルエーテルから選択され得る。 
【００５５】
該反応は、０℃〜５０℃、好ましくは、２５℃〜３０℃の範囲で行われ得る。
【００５６】
ステップｅ）：１−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−シクロヘキサノールを脱保護し、ＯＤＶを形成する。
【００５７】
該脱ベンジル化は、水素化、好ましくは、貴金属触媒の存在下で、又は相間移動水素化を使用して、水素ガスとの接触水素化反応を含み、ＯＤＶを得ることができる。別法として、他の脱保護試薬、例えば、適切な溶媒中に鉱酸、強酸、ルイス酸又は鉱塩基水溶液が使用され得る。 
【００５８】
水素化の好ましい方法は、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム−活性炭、パラジウム−アルミナ、白金、白金−活性炭及びラネーニッケルから選択される貴金属触媒を使用する、水素ガスとの触媒還元である。
【００５９】
ステップ（ｅ）で使用される溶媒は、酢酸アルキル、低級アルキルアミン、アルコール、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、複素環、ジアルキルエーテル、水と水溶性溶媒との混合物、イオン液体、ハロゲン化溶媒及びそれらの混合物から選択され得る。
【００６０】
本実施態様において、該還元は約２５℃〜約使用される溶媒の還流温度の範囲で適切に行われる。
【００６１】
本発明の方法は、更に、ＯＤＶと適切な酸を反応させることにより式ＩのＯＤＶをその医薬として許容し得る塩に変換し、該ＯＤＶを有する酸付加塩を形成することを含む。該酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ピバル酸などの無機酸及びフマル酸、酒石酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、好ましくは、コハク酸、シュウ酸及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸などの有機塩を含む。
【００６２】
本明細書に開示された実施態様に対して、種々の変更がなされることができ、それゆえ、上記の記載は限定されるものとして解釈されるべきではない。 
【００６３】
以下の実施例は、好ましい実施態様を含み、本発明の実施を示すのに役立ち、具体例は例として、及び本発明の好ましい実施態様の図示目的で示されることが理解される。
【実施例】
【００６４】
（実施例１）
（（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルの製造）
塩化チオニル（６０ｍｌ、０．８３ｍｏｌ）を、５〜１０℃の温度を維持しながら、一定の撹拌下にて、（４−ベンジルオキシ−フェニル）酢酸（１００ｇｍ、０．４１３２ｍｏｌ）とメタノール（３００ｍｌ）との混合物に滴下にて添加した。添加が完了後、該反応混合物を室温にて５〜６時間撹拌した。該反応が完了後、白色の結晶固体を濾過により単離し、（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを得た。収率：１０４ｇ、効率：９８．３１％。
【００６５】
（実施例２）
（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの製造）
（製造１）
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０ｇ、０．０３９０６ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れた。更に、炭酸カリウム（１６．１７ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．５１ｇ、０．１１６ｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１．２５ｇ）を入れ、そうして得られた反応混合物を５．５〜６時間還流させた。該反応塊を２５〜３０℃に冷却し、濾過した。該濾液は、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを含有する。
【００６６】
（製造２）
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０ｇ、０．０３９０６ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れた。更に、炭酸ナトリウム（１２．４９ｇ、０．１２ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．５１ｇ、０．１１６ｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２５ｇ）を入れ、そうして得られた反応混合物を５．５〜６時間還流させた。該反応塊を２５〜３０℃に冷却し、濾過した。該濾液は、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを含有する。
【００６７】
（製造３）
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に入れた。更に、炭酸カリウム（１３．４７ｇ、０．０９ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．９ｇ、０．０９７ｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．７２ｇ）を入れ、そうして得られた反応混合物を５．５〜６時間還流させた。該反応塊を２５〜３０℃に冷却し、濾過した。該濾液は、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを含有する。
【００６８】
（実施例３）
ａ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルの製造）
（製造１）
実施例２で得られた２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの溶液を無水過塩素酸リチウム（１ｇ、０．００９ｍｏｌ）とともに撹拌した。該反応混合物を５〜１０℃に冷却した。ジメチルアミンガスを、該混合物を介して５〜１０℃で約３０分間気泡させた。２時間一定に撹拌するとともに該反応塊の温度を２５〜３０℃に上昇させた。該反応が完了後、水（１００ｍｌ）を添加し、該反応塊を１０〜１５℃に冷却した。該混合物のｐＨを、濃塩酸を使用して２〜３に調節した。両層を安定させ、分離した。該水性層を５〜１０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８〜９に塩基性化させた。そうして得られた固体２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを濾過し、水で洗浄し、５０〜５５℃で７〜８時間乾燥させた。収率：６．５ｇ。
【００６９】
（製造２）
実施例２で得られた２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの溶液を塩化第二鉄（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）とともに撹拌した。該反応混合物を５〜１０℃に冷却した。ジメチルアミンガスを、該混合物を介して室温で約３０分〜１時間気泡させた。２時間一定に撹拌するとともに該反応塊の温度を２５〜３０℃に上昇させた。該反応が完了後、水（１００ｍｌ）を添加し、該反応塊を１０〜１５℃に冷却した。該混合物のｐＨを、濃塩酸を使用して２〜３に調節した。両層を安定させ、分離した。該水性層を５〜１０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８〜９に塩基性化させた。そうして得られた固体２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを濾過し、水で洗浄し、５０〜５５℃で７〜８時間乾燥させた。収率：５．１ｇ。
【００７０】
以下の実施例の式Ａの２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸アルキルエステルを、実施例３の方法を使用して同様に製造した。
【００７１】
ｂ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸エチルエステル 
ｃ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸ｎ−プロピルエステル
ｄ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸イソプロピルエステル
ｅ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸ｎ−ブチルエステル
ｆ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸ｓｅｃ−ブチルエステル
ｇ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｈ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸ｎ−ペンチルエステル
ｉ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸ネオペンチルエステル
ｊ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸ｎ−ヘキシルエステル
【００７２】
（実施例４）
（１−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−シクロヘキサノールの製造）
（製造１）
活性化削り状マグネシウム（８ｇ）及び数個のヨウ素の結晶をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ、２．４７ｍｏｌ）に入れた。１，５−ジブロモペンタン（２０．７ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、２時間還流させた。該反応塊を０〜５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液を上記反応塊に非常にゆっくりと添加した。２時間一定に撹拌するとともに温度を２５〜３０℃に上昇させた。該反応が完了後、該反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。該水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、結合した有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮し、該生成物をｎ−ヘプタン（２５〜３０ｍｌ）中で単離した。該物質を真空下にて４５〜５０℃で乾燥させた。収率：７．０ｇ、効率：６２％。
【００７３】
（製造２）
活性化削り状マグネシウム（８ｇ）及び数個のヨウ素の結晶をメチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ、１．６８ｍｏｌ）に入れた。１，５−ジブロモペンタン（２０．７ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加後、該反応混合物を２時間還流させた。該反応塊を０〜５℃に冷却した。メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）中２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液を上記反応塊に非常にゆっくりと添加した。２時間一定に撹拌するとともに温度を２５〜３０℃に上昇させた。該反応が完了後、反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。該水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、結合した有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮し、該生成物をｎ−ヘプタン（２５〜３０ｍｌ）中で単離した。該物質を真空下にて４５〜５０℃で乾燥させた。収率：５．９ｇ、効率：５２．３５％。
【００７４】
（製造３）
活性化削り状マグネシウム（８ｇ）及び数個のヨウ素の結晶をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に入れた。１，５−ジブロモペンタン（２０．７ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加後、該反応混合物を２時間還流させた。該反応塊を０〜５℃に冷却した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の別個に製造された溶液を上記反応塊に非常にゆっくりと添加した。２時間一定に撹拌するとともに温度を２５〜３０℃に上昇させた。該反応が完了後、該反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。該水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、結合した有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮し、該生成物をｎ−ヘプタン（２５〜３０ｍｌ）中で単離した。該物質を真空下にて４５〜５０℃で乾燥させた。収率：７ｇ、効率：６２％。  
【００７５】
（実施例５）
（ＯＤＶの製造）
１−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−エチル］−シクロヘキサノール（２ｇｍ、０．００６ｍｏｌ）を、１５０ｐｓｉ、２５℃、約４．０時間にて特別精製変性スピリット（ＳＰＤＳ）−トルエン（５０ｍｌ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇｍ）で水素ガスの存在下で脱ベンジル化した。該反応が完了後、触媒を濾過により除去し、該濾液を濃縮し、残渣を得た。酢酸エチル（１０ｍｌ）を該残渣に添加し、３０分間、５０℃で撹拌し、更に３０分〜１時間、室温にて撹拌した。該固体を濾過により単離し、灰白色の結晶固体としてＯＤＶ（１．３ｇ、０．００５ｍｏｌ）を得た。効率：８７．２４％。
【００７６】
（実施例６）
（ＯＤＶコハク酸の製造）
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（１０ｇｍ、０．０３８ｍｏｌ）をアセトン：水（３．５：１）の混合物（９０ｍｌ）とともに撹拌した。該反応塊に、コハク酸（５．３８ｇｍ、０．０２９ｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間、６０〜６５℃に加熱した。活性炭（１ｇｍ）を該反応混合物に添加し、３０分間加熱還流させた。該混合物を、ハイフロベッドを介して濾過し、アセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。該濾液を徐々に室温に冷却し、更に０〜５℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、冷却したアセトンで洗浄し、ＯＤＶコハク酸を得た。 
【００７７】
該塩を更に、アセトン：水（３．５：１）の混合物（８４ｍｌ）に溶解させることにより精製した。該溶液を１時間、６０〜６５℃に加熱した。該混合物を徐々に室温に冷却し、更に０〜５℃に３０分間冷却した。該固体を濾過により単離し、更に真空オーブンにて４０〜５０℃で乾燥させた。収率：１１．７ｇｍ、効率：８０．６８％。
【００７８】
（実施例７）
（ＯＤＶシュウ酸の製造）
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（１０ｇｍ、０．０３８ｍｏｌ）をアセトン：水（３．５：１）の混合物（９０ｍｌ）とともに撹拌した。該反応塊に、シュウ酸（５．８ｇｍ、０．０４６ｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間、６０〜６５℃に加熱した。活性炭（１ｇｍ）を該反応混合物に添加し、３０分間加熱還流させた。該混合物を、ハイフロベッドを介して濾過し、アセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。該濾液を徐々に室温に冷却し、更に０〜５℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、冷却したアセトンで洗浄し、ＯＤＶシュウ酸を得た。
【００７９】
該塩を更に、アセトン：水（３．５：１）の混合物（８４ｍｌ）に溶解させることにより精製した。該混合物を１時間、６０〜６５℃に加熱した。該混合物を徐々に室温に冷却し、更に０〜５℃に３０分間冷却した。該固体を濾過により単離し、更に真空オーブンにて４０〜５０℃で乾燥させた。収率：９．８ｇｍ、効率：７３．１３％。
【００８０】
（実施例８）
（ＯＤＶ１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の製造）
Ｏ−デスメチルベンラファキシン（１０ｇｍ、０．０３８ｍｏｌ）をアセトン：水（３．５：１）の混合物（９０ｍｌ）とともに撹拌した。該反応塊に、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（８．１４ｇｍ、０．０４３ｍｏｌ）を添加した。該混合物を３０分間、６０〜６５℃に加熱した。活性炭（１ｇｍ）を該反応混合物に添加し、３０分間加熱還流させた。該混合物を、ハイフロベッドを介して濾過し、アセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。該濾液を徐々に室温に冷却し、更に０〜５℃に冷却した。得られた固体を濾過により単離し、冷却したアセトンで洗浄し、ＯＤＶ１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を得た。
【００８１】
得られた塩を、アセトン：水（３．５：１）の混合物（８４ｍｌ）に溶解させることにより精製した。該混合物を１時間、６０〜６５℃に加熱した。該混合物を徐々に室温に冷却し、更に０〜５℃に３０分間冷却した。該固体を濾過により単離し、更に真空オーブンにて４０〜５０℃で乾燥させた。収率：１０．３ｇｍ、効率：６０．２３％。
【００８２】
本発明は添付の特許請求の範囲内で変更され得ることが理解されるだろう。
【国際調査報告】
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