(57)【要約】【化１】2012532912.tif 000311  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ＸおよびＨｅｔ１が請求項において定義した意味を有する式（Ｉ）の新規の置換されたトリアゾールおよびイミダゾール誘導体に関する。本発明の化合物は、ガンマセクレターゼモジュレーターとして有用である。本発明はさらにそのような新規化合物を製造する方法、有効成分として該化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
2012532912.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012532912.tif 000308
［式中
Ｒ１は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
ＸはＣＨもしくはＮであり；
Ａ１はＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａは水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２はＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂは水素；フルオロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ３およびＡ４は各々独立してＣＨ；ＣＦ；もしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下はＮであり；
Ｈｅｔ１は式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）
【化２】
2012532912.tif 000309
を有する複素環であり；
Ｒ４ａは水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃは水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ：Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で
置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１は独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１は独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルおよびシクロＣ３〜７アルキルは、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ならびに場合によりＣ１〜４アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２は場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜７アルキル、シクロＣ３〜７アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個
もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２はフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２はキノリニルであり；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃは直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；ＮＲ１２−（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２；または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子はＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐは１もしくは２を表し；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃは一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）は、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子はＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）は、Ａｒ３、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３、Ｏ−Ａｒ３、ＮＲ１１−Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく；
Ｙは直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０は水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ｍは３、４、５、６もしくは７を表し；
ｎは０、１、２もしくは３を表し；
ｑは３、４、５もしくは６を表し；
ｒは０、１、２もしくは３を表し；
各Ａｒ３は独立して場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルもしくは１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１〜４アシル、または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはメチルである］
の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物；
ただし、該化合物は２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールではない。
【請求項２】
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）
【化３】
2012532912.tif 000310
を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ
１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ：Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、Ａｒ２が場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；またはＡｒ２がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリ
ールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；あるいは該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐが１もしくは２を表し；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
もしくは
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基でＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５、６もしくは７を表し；
ｎが０、１、２もしくは３を表し；
ｑが３、４、５もしくは６を表し；
ｒが０、１、２もしくは３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルもしくは１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独
立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである
請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物；
ただし、該化合物は２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールではない。
【請求項３】
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨ；ＣＦもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ：Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、
および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ならびに場合によりＣ１〜４アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２が場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜７アルキル、シクロＣ３〜７アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２がキノリニルであり；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９；ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；ＮＲ１２−（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２：または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐが１もしくは２を表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素、Ｃ１〜４アシル、または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはメチルである
請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物；
ただし、該化合物は２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールではない。
【請求項４】
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨ；ＣＦもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、Ａｒ３、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３、Ｏ−Ａｒ３、ＮＲ１１−Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよ
りなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５、６もしくは７を表し；
ｎが０、１、２もしくは３を表し；
ｑが３、４、５もしくは６を表し；
ｒが０、１、２もしくは３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルもしくは１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１が水素もしくはＣ１〜４アルキルである
請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３がＣＨもしくはＣＦであり；
Ａ４がＣＨであり；
ただし、Ａ１がＮである場合、Ａ２がＣＲ３ｂであり、そしてＡ２がＮである場合、Ａ１がＣＲ３ａであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃがＡｒ１もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキ
ルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリイル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３-ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ１〜４アシル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、および場合により１個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２が場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２がキノリニルであり；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２；または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；もしくは--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場
合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−７）もしくは（ｄ−８）が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換され；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５もしくは６を表し；
ｎが０、１もしくは２を表し；
ｑが３、４、５もしくは６を表し；
ｒが３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立してＣ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２が水素である
請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃがＮＨを表し；
または--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは−Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって請求項１において定義した通りの２価の基を形成することができる
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１がＣ−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ａ２がＣＨもしくはＮを表す
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が式（ａ）を有する複素環である
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３ａであり；ここで、Ｒ３ａがＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２がＣＨもしくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）を有する複素環であり；ここで
Ｒ４ａがＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５ａが、ハロ、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ＬａがＮＨを表す
請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が
Ｎ−［２−フルオロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール］−５−アミン、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メリルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン．ＨＣｌ、
Ｎ−［２−フルオロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンもしくは
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
薬剤としての使用のための請求項１〜１１の１項に記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患もしくは症状の処置もしくは予防における使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物がアルツハイマー病の処置もしくは予防における使用のためである請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガンマセクレターゼモジュレーターとして有用な新規の置換されたトリアゾールおよびイミダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、そのような新規化合物を製造する方法、有効成分として該化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知および行動安定性の喪失を特徴とする進行性神経変性疾患である。ＡＤは、６５歳を超える人口の６〜１０％そして８５歳を超える５０％までが罹患する。それは認知症の主要原因であり、そして心臓血管疾患および癌に次いで死因の第３位である。現在、ＡＤの有効な処置はない。米国におけるＡＤに関連する総正味費用は毎年千億ドルを上回る。
【０００３】
ＡＤは単純な病因を有さず、しかしながら、それは（１）年齢、（２）家系および（３）頭部外傷を包含するある種の危険因子と関連しており；他の因子には環境毒素および低レベルの教育が包含される。辺縁および大脳皮質における特定の神経病理学的病変には、過リン酸化タウタンパク質からなる細胞内神経原線維のもつれおよびアミロイドベータペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイド斑）が包含される。アミロイド斑の主要成分は、様々な長さのアミロイドベータ（Ａ−ベータ、ＡベータもしくはＡβ）ペプチドである。Ａβ１−４２ペプチド（Ａベータ−４２）であるそのバリアントは、アミロイド形成の主要原因物質であると考えられる。別のバリアントは、Ａβ１−４０ペプチド（Ａベータ−４０）である。アミロイドベータは前駆体タンパク質、ベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータ−ＡＰＰもしくはＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００４】
ＡＤの家族性早発性常染色体優性型は、β−ＡＰＰにおけるそしてプレセニリンタンパク質１および２におけるミスセンス突然変異と関連している。ある患者において、ＡＤの遅発型はアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子と関連付けられており、そしてごく最近では、アルファ２−マクログロブリンにおける突然変異が見出され、それはＡＤ患者群の少なくとも３０％と関連し得る。この多様性にもかかわらず、ＡＤの全ての型は同様の病理所見を示す。遺伝分析は、ＡＤへの論理的治療方法の最も良い手掛かりを提供している。これまでに見出された全ての突然変異は、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られているアミロイド生成性ペプチド、特にＡβ４２の量的もしくは質的生成に影響を及ぼし、そしてＡＤの「アミロイドカスケード仮説」への強い支持を与えている（非特許文献１）。Ａβペプチド生成とＡＤ病変の間のあり得る関連性は、ａβ生成機序のより良い理解の必要性を強調し、そしてＡβレベルを調節することに治療方法を強く支持する。
【０００５】
Ａβペプチドの放出は、それぞれ、ＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）およびＣ末端（残基３７〜４２）でのβ−およびγ−セクレターゼ切断と呼ばれる少なくとも２つのタンパク質分解活性により調節される。分泌経路において、β−セクレターゼが最初に切断し、ｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）の分泌および１１ｋＤａ膜結合カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）の保持をもたらすという証拠がある。後者は、γ−セクレターゼによる切断後にＡβペプチドを生じると考えられる。より長いアイソフォーム、Ａβ４２の量は、特定のタンパク質（プレセニリン）におけるある種の突然変異を保有する患者において選択的に増加しており、そしてこれらの突然変異は早発性家族性ＡＤと関連付けられている。従って、Ａβ４２はＡＤの発症の主な原因であると多くの研究者により考えられてい
る。
【０００６】
現在、γ−セクレターゼ活性は単一のタンパク質に帰することはできないが、異なるタンパク質の集合と実際に関連することが明らかになってきている。
【０００７】
ガンマ（γ）−セクレターゼ活性は、少なくとも４つの成分：プレセニリン（ＰＳ）ヘテロダイマー、ニカストリン、ａｐｈ−１およびｐｅｎ−２を含有する多タンパク質複合体内に存在する。ＰＳへテロダイマーは、前駆体タンパク質のエンドタンパク質分解（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）により生成されるアミノ−およびカルボキシ末端ＰＳフラグメントからなる。触媒部位の２個のアスパルテートは、このヘテロダイマーの界面にある。最近、ニカストリンはγ−セクレターゼ−基質受容体として働くことが示唆されている。γ−セクレターゼの他のメンバーの機能は未知であるが、それらは全て活性に必要とされる（非特許文献２）。
【０００８】
従って、第二の切断段階の分子機序はこれまでまだ解明されていないが、γ−セクレターゼ複合体はＡＤの処置のための化合物の探索における主要標的の１つになってきている。
【０００９】
触媒部位を直接標的とすること、基質特異的阻害剤およびγ−セクレターゼ活性のモジュレーターを開発することに及ぶ、ＡＤにおいてγ−セクレターゼを標的とする様々な戦略が提示されている（非特許文献３）。従って、標的としてセクレターゼを有する様々な化合物が記述された（非特許文献４）。
【００１０】
実際に、この結果は、γ−セクレターゼへのある種の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果が示される生化学的研究により裏付けられた（特許文献１；非特許文献５）。ＡＤを防ぐかもしくは処置するためのＮＳＡＩＤの使用の潜在的制約は、好ましくない副作用をもたらし得る、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素のそれらの阻害活性、およびそれらの低いＣＮＳ浸透性である（非特許文献６）。ごく最近では、ＮＳＡＩＤ  Ｒ−フルルビプロフェン、Ｃｏｘ阻害活性および関連する胃毒性を欠く鏡像異性体は、プラセボを用いた患者より有意に思考能力もしくは日常活動を行う患者の能力を改善しなかったので、該薬剤は大規模第ＩＩＩ相試験において失敗している。
【００１１】
特許文献２は、γ−セクレターゼモジュレーターとして有用な複素環式化合物に関する。
【００１２】
特許文献３は、ベータアミロイドペプチド減少を抑制するためのピリダジン誘導体に関する。
【００１３】
特許文献４は、チアゾリル誘導体およびアミロイドベータを調節することにおけるそれらの使用に関する。
【００１４】
特許文献５は、アミロイド−βにより引き起こされる神経変性疾患の処置に有効な多環式シンナミド誘導体に関する。
【００１５】
非特許文献７は、２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールを包含する４（５）−シアノイミダゾールの製造のための合成方法を記述する。しかしながら、これらの化合物の使用について記載されていない。
【００１６】
γ−セクレターゼ活性を調節し、それによってＡＤの処置の新たな道を開く新規化合物
の強い必要性がある。先行技術の不都合の少なくとも１つを克服するかもしくは改善すること、または有用な代替物を提供することは本発明の目的である。従って、そのような新規化合物を提供することは本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＵＳ２００２／０１２８３１９明細書
【特許文献２】ＷＯ−２００９／０３２２７７明細書
【特許文献３】ＷＯ−２００９／０５０２２７明細書
【特許文献４】ＷＯ−２００４／１１０３５０明細書
【特許文献５】ＵＳ２００９００６２５２９明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ  １２０，５４５
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５−１８１
【非特許文献３】Ｍａｒｊａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，１−６
【非特許文献４】Ｌａｒｎｅｒ，２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ＡＤ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４，１４０３−１４２０
【非特許文献５】Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０
【非特許文献６】Ｐｅｒｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５−５７２０
【非特許文献７】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．５１；ｎｏ．１６；ｐ．３２２８−３２３１；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．
【発明の概要】
【００１９】
［発明の記述］
本発明の化合物はγ−セクレターゼモジュレーターとして有用であることが見出された。本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物は、ＡＤの処置もしくは予防において有用であり得る。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
2012532912.tif 000003
【００２２】
［式中
Ｒ１は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
ＸはＣＨもしくはＮであり；
Ａ１はＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａは水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２はＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂは水素；フルオロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ３およびＡ４は各々独立してＣＨ；ＣＦ；もしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下はＮであり；
Ｈｅｔ１は、式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）
【００２３】
【化２】
2012532912.tif 000004
【００２４】
を有する複素環であり；
Ｒ４ａは水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃは水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ：Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１は独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１は独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場
合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルおよびシクロＣ３〜７アルキルは、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ならびに場合によりＣ１〜４アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２は場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜７アルキル、シクロＣ３〜７アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２はフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２はキノリニルであり；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃは、直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；
Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；ＮＲ１２−（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２；または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子はＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐは１もしくは２を表し；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃは一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）は、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子はＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）は、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）は、Ａｒ３、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３、Ｏ−Ａｒ３、ＮＲ１１−Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく；
Ｙは直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０は水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ｍは３、４、５、６もしくは７を表し；
ｎは０、１、２もしくは３を表し；
ｑは３、４、５もしくは６を表し；
ｒは０、１、２もしくは３を表し；
各Ａｒ３は独立して場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アル
キルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルもしくは１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１〜４アシル、または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２は水素もしくはメチルである］
の新規化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し；
ただし、該化合物は２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールではない。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００２６】
本発明の化合物は、驚くべきことに、インビトロおよびインビボにおいてγ−セクレターゼ活性を調節することが見出され、従って、ＡＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症、好ましくはＡＤもしくはベータ−アミロイド病変を有する他の疾患（例えば緑内障）の処置もしくは予防において有用であり得る。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の上記の薬理学を考慮して、それらは薬剤としての使用に適当であり得るということになる。
【００２８】
さらに特に、これらの化合物はＡＤ、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症もしくはダウン症の処置もしくは予防において適当であり得る。
【００２９】
本発明はまた、γ−セクレターゼ活性の調節における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【００３０】
ここで、本発明はさらに記述される。以下の節において、本発明の異なる態様が詳細に定義される。そのように定義される各態様は、そうでないと明らかに示されない限り、任意の他の態様もしくは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいもしくは好都合であると示される任意の特徴は、好ましいもしくは好都合であると示される任意の他の特徴もしくは複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な記述
本発明の化合物を記述する場合、使用する用語は、文脈が他に指示しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００３２】
「置換された」という用語が本発明において使用される場合はいつでも、他に示されな
いかもしくは文脈から明らかでない限り、「置換された」を用いる表現において示される原子もしくは基上の１個もしくはそれ以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示される群からの選択で置換されるものとし、ただし、通常の価数を超えず、そして該置換は化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度までの単離および治療薬への調合に耐えるために十分に強い化合物をもたらす。
【００３３】
基もしくは基の一部としての「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、他に示されないかもしくは文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００３４】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」という用語は式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基をさし、ここで、ｎは１〜６の間の数である。Ｃ１〜６アルキル基は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、なおさらに好ましくは１〜２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、そして本明細書に示される通り置換され得る。下付き文字を炭素原子の後に本明細書において用いる場合、下付き文字は指定された基が含有し得る炭素原子の数をさす。従って、例えば、Ｃ１〜６アルキルには１〜６個の間の炭素原子を有する全ての直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基が包含され、従って例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などが包含される。
【００３５】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基をさし、ここで、ｎは１〜４の間の数である。Ｃ１〜４アルキル基は１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含んでなる。Ｃ１〜４アルキルには１〜４個の間の炭素原子を有する全ての直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基が包含され、従って例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などが包含される。
【００３６】
単独でもしくは組み合わせた「Ｃ１〜４アシル」という用語は、カルボニルが水素にまたは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素に結合している１〜４個の炭素原子を含有する基をさす。適当なＣ１〜４アシルの限定されない例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソ−ブチリルが包含される。特に、Ｃ１〜４アシルはアセチルである。
【００３７】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルキルオキシ」という用語は式--ＯＲｂを有する基をさし、ここで、ＲｂはＣ１〜６アルキルである。適当なアルキルオキシの限定されない例には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが包含される。
【００３８】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は式--ＯＲｃを有する基をさし、ここで、ＲｃはＣ１〜４アルキルである。適当なＣ１〜４アルキルオキシの限定されない例には、メチルオキシ（またメトキシ）、エチルオキシ（またエトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが包含される。
【００３９】
「Ｃ１〜６アルキルチオ」という用語は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｓｅｃ−ペンチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ヘキシルチオなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ基をさす。
【００４０】
「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」という用語は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルスルホニル基をさす。
【００４１】
「Ｃ１〜４アルキルスルフィニル」という用語は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルスルフィニル基をさす。
【００４２】
本願の枠組みにおいて、Ｃ２〜６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどのような二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基である。
【００４３】
単独のもしくは組み合わせた「シクロＣ３〜７アルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基をさす。適当なシクロＣ３〜７アルキルの限定されない例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含される。
【００４４】
単独のもしくは組み合わせた「シクロＣ３〜７アルキルオキシ」という用語は、飽和シクロＣ３〜７アルキル−Ｏ--をさし、ここで、シクロＣ３〜７アルキルは上記に定義した通りである。適当なシクロＣ３〜７アルキルオキシの限定されない例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが包含される。
【００４５】
特定の態様において、シクロＣ３〜７アルキルはシクロＣ３〜６アルキルに限定される。別の特定の態様において、シクロＣ３〜７アルキルオキシはシクロＣ３〜６アルキルオキシに限定される。
【００４６】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルカンジイル」という用語は、例えば、メチレンもしくはメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイルなどのような１〜４個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００４７】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜６アルカンジイル」という用語は、例えば、メチレンもしくはメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルもしくはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，１−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどのような１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００４８】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルカンジイル」という用語は、例えば、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルもしくはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイ
ル、ペンタン−１，１−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどのような２〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００４９】
特定の態様において、Ｃ２〜６アルカンジイルはエタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルおよびヘキサン−１，６−ジイルよりなる群から選択される。
【００５０】
特定の態様において、Ｃ１〜４アルカンジイル、Ｃ１〜６アルカンジイルおよびＣ２〜６アルカンジイルは、２価の直鎖状飽和炭化水素基を定義する。
【００５１】
基もしくは基の一部としての「Ｃ２〜６アルケンジイル」という用語は、例えば、１，２−エテンジイル、２−プロペンジイル、３−ブテンジイル、２−ペンテンジイル、３−ペンテンジイル、３−メチル−２−ブテンジイルなどのような１個の二重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。
【００５２】
特定の態様において、Ｃ２〜６アルケンジイルは、１個の二重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状炭化水素基を定義する。
【００５３】
「チオフェニル」という用語は、「チエニル」と同等である。
【００５４】
「オキソピリジニル」という用語は、例えば、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニルおよび１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニルのようなオキソで置換された部分的に水素化されたピリジニル誘導体を定義する。該部分的に水素化されたピリジニル誘導体は例えばメチルのような置換基でさらに置換されて、例えば１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルおよび１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニルのような部分をもたらすことができる。
【００５５】
Ｌａ、ＬｂもしくはＬｃが例えばＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイルとして定義される場合、これはＮＲ９の窒素が複素環（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）それぞれに結合しており、そしてＣ１〜４アルカンジイルがＲ５ａ、Ｒ５ｂもしくはＲ５ｃ部分それぞれに結合していることを意味する。
【００５６】
Ｌａ、ＬｂもしくはＬｃが例えばＮＲ１２−（Ｃ＝Ｏ）として定義される場合、これはＮＲ１２の窒素が複素環（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）それぞれに結合しており、そして（Ｃ＝Ｏ）がＲ５ａ、Ｒ５ｂもしくはＲ５ｃ部分それぞれに結合していることを意味する。
【００５７】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔバージョン１０．０１；ビルド１５４９４，１  Ｄｅｃ  ２００６）を用いて、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより取り決められた命名規則に従って得られた。
【００５８】
互変異性体の場合、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは明らかなはずである。
【００５９】
任意の変記号が任意の構成要素において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうる付加塩および立体異性体のあ
るものは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体異性体として存在し得ることが理解される。
【００６１】
上記に用いられるような「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学名称は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００６２】
特定の立体異性体が示される場合、これは該形態が他の異性体（１つもしくは複数）を実質的に含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満、そして最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。
【００６３】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００６４】
上記もしくは下記のような製薬学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００６５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態は酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００６６】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる水和物および溶媒付加形態を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００６７】
下記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知である分割方法に従って相互に分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成され得る。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００６８】
本願の枠組みにおいて、本発明の化合物は本質的にその化学元素の全ての同位体の組み合わせを含んでなるものとする。本願の枠組みにおいて、化学元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。例えば、水素が記載される場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびその混合物をさすと理解される。
【００６９】
従って、本発明の化合物は本質的に、１つもしくはそれ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つで置換されている、放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を包含する、１つもしくはそれ以上の元素の１つもしくはそれ以上の同位体およびその混合物を有する化合物を含んでなる。「放射性標識化合物」という用語は、少なくとも１つの放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を意味する。例えば、化合物は陽電子でもしくはガンマ線を放射する放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合技術には、３Ｈ原子もしくは１２５Ｉ原子が、置換される最適な原子である。画像化には、最も一般的に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらは全て加速器生成され、そしてそれぞれ２０、１００、２および１０分（ｍｉｎ）の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期はそのように短いので、それらの生成のために現場で加速器を有する施設でそれらを使用することが唯一実現可能であり、従って、それらの使用を限定する。これらのうち最も広く使用されるのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの生成、単離および分子における取り込みは当業者に既知である。
【００７０】
特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００７１】
本明細書および添付の請求項において用いる場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という単数形はまた、文脈が他に明らかに示さない限り複数の指示対象も包含する。例えば、「１つの化合物」は１つの化合物もしくは１つより多くの化合物を意味する。
【００７２】
上記の用語および本明細書において使用する他のものは、当業者によく理解される。
【００７３】
ここで、本発明の化合物の好ましい特徴を記載する。
【００７４】
１つの態様において、本発明は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）
【００７５】
【化３】
2012532912.tif 000005
【００７６】
を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ：Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換され
ていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；特に水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、Ａｒ２が場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；またはＡｒ２がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；あるいは該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；特に該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐが１もしくは２を表し；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                          （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                          （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
もしくは
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基でＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくは
それ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５、６もしくは７を表し；
ｎが０、１、２もしくは３を表し；
ｑが３、４、５もしくは６を表し；
ｒが０、１、２もしくは３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルもしくは１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである
式（Ｉ）の新規化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し；
ただし、該化合物は２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールではない。
【００７７】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）
【００７８】
【化４】
2012532912.tif 000006
【００７９】
［式中、
Ｒ１は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２は水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸはＣＨもしくはＮであり；
Ａ１はＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａは水素；ハロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２はＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂは水素もしくはＣ１〜４アルキルオ
キシであり：
Ａ３およびＡ４は各々独立してＣＨもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下はＮであり；
Ｈｅｔ１は式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）
【００８０】
【化５】
2012532912.tif 000007
【００８１】
を有する複素環であり；
Ｒ４ａは水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃは水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ：Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは独立して、場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１は独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１は独立してピリジニル、オキソピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂもしくはＲ５ｃは各々独立して水素；場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２であり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、各ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルは独立して、場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、各Ａｒ２は独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはピリジニル、オキソピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃは一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--，--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--，--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--，--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--
の２価の基を形成することができ、
ここで、該２価の基は、場合によりＡｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１もしくは２個の置換基でメチレン基上でもしくは可能な場合にはＹ−部分上で置換されていてもよく；そしてここで、該２価の基は、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
Ｙは直接結合、ＮＨもしくはＯを表し；
ｍは３、４、５、６もしくは７を表し；
ｎは０、１、２もしくは３を表し；
ｑは３、４、５もしくは６を表し；
ｒは０、１、２もしくは３を表し；
Ａｒ３は場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはピリジニル、オキソピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１
個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ７は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８は独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは各々独立して水素もしくはメチルを表し；
Ｌａ、ＬｂもしくはＬｃは各々独立して直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または場合によりハロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；あるいは該Ｃ１〜６アルカンジイルにおいて炭素原子に結合している２個のジェミナル水素原子はＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐは１もしくは２を表し；
Ｒ９は水素もしくは場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである］の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し；
ただし、該化合物は２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールではない。
【００８２】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨ；ＣＦもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ：Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々
独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ならびに場合によりＣ１〜４アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２が場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜７アルキル、シクロＣ３〜７アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員の
ヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２がキノリニルであり；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９；ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；ＮＲ１２−（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２：または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐが１もしくは２を表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素、Ｃ１〜４アシル、または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはメチルである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し；
ただし、該化合物は２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールではない。
【００８３】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨ；ＣＦもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ヒドロキシル、
シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上の、特に１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、Ａｒ３、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３、Ｏ−Ａｒ３、ＮＲ１１−Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５、６もしくは７を表し；
ｎが０、１、２もしくは３を表し；
ｑが３、４、５もしくは６を表し；
ｒが０、１、２もしくは３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールは、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルもしくは１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１が水素もしくはＣ１〜４アルキルである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
【００８４】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素もしくはＣ１〜４アルキルオ
キシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；Ａｒ１；または場合によりハロ、Ａｒ１、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２であり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、Ａｒ２が場合によりハロ、Ｃ１
〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；またはＡｒ２がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；あるいは該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐが１もしくは２を表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し；
ただし、該化合物は２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールではない。
【００８５】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨもしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                          （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                          （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
もしくは
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基でＣＨ
２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５、６もしくは７を表し；
ｎが０、１、２もしくは３を表し；
ｑが３、４、５もしくは６を表し；
ｒが０、１、２もしくは３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；
または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルもしくは１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
【００８６】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨ；ＣＦ；もしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、シクロＣ３〜７アルキルおよびＣ１〜６アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃがシクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；Ａｒ１；もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、ならびに場合によりＣ１〜４アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２が場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜７アルキル、シクロＣ３〜７アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２がキノリニルであり；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９；ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；ＮＲ１２−（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２：または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジ
ェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ｐが１もしくは２を表し；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）が、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換されていてもよく；
特にここで、
（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよく；ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換され；
またはさらに特にここで、２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ-が、--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）３--，--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）４--，--Ｎ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）３--，--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｎ（アセチル）−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−ＮＨ−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｏ−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｏ−（ＣＨ２）３，--Ｃ（Ａｒ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，--Ｃ（ＮＲ１１−Ａｒ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ａｒ３）--，--Ｎ＝Ｃ（Ａｒ３）−ＣＨ＝ＣＨ--，--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ（Ａｒ３）--，--（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ａｒ３）--，--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）--，--ＣＨ（Ａｒ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２--もしくは--Ｃ（Ａｒ３）＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--よりなる群から選択され；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５もしくは６；特に３、４もしくは５を表し；
ｎが０、１、２もしくは３；特に０、１もしくは２；さらに特に０もしくは１；またさらに特に０もしくは２を表し；
ｑが３、４、５もしくは６；特に３を表し；
ｒが０、１、２もしくは３；特に３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立して水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素、Ｃ１〜４アシル、または場合によりハロおよびシクロＣ３〜７アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２が水素もしくはメチルである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
【００８７】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ３がＣＨもしくはＣＦであり；
Ａ４がＣＨであり；
ただし、Ａ１がＮである場合、Ａ２がＣＲ３ｂであり、そしてＡ２がＮである場合、Ａ１がＣＲ３ａであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃがＡｒ１もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ１〜４アシル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、および場合により１個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２が場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２がキノリニルであり；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２；または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；もしくは--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよく；
特に、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換され、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上でさらに置換され；またはＣＨ２基上に置換基を有さない（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換され；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−７）もしくは（ｄ−８）が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換され；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５もしくは６；特に３、４もしくは５を表し；
ｎが０、１、２もしくは３；特に０、１もしくは２；また特に０もしくは１；また特に０もしくは２を表し；
ｑが３、４、５もしくは６；特に３を表し；
ｒが０、１、２もしくは３；特に３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立してＣ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１１が水素であり；
Ｒ１２が水素である
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
【００８８】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり：
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３がＣＨもしくはＣＦであり；
Ａ４がＣＨであり；
ただし、Ａ１がＮである場合、Ａ２はＣＲ３ｂであり、そしてＡ２がＮである場合、Ａ１はＣＲ３ａであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
Ｒ４ａが水素；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ｃがＡｒ１もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３
−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；もしくはＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ１〜４アシル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、および場合により１個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２が場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２がキノリニルであり；
Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２；または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
各Ｒ７が独立してＣ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ８が独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９が水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１２が水素である
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
【００８９】
本発明の１つの態様は、
Ｒ１が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が水素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
ＸがＣＨもしくはＮであり；
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ａ３がＣＨもしくはＣＦであり；
Ａ４がＣＨであり；
ただし、Ａ１がＮである場合、Ａ２はＣＲ３ｂであり、そしてＡ２がＮである場合、Ａ１はＣＲ３ａであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；もしくは--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよく；
特に、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換され、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上でさらに置換され；またはＣＨ２基上に置換基を有さない（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換され；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−７）もしくは（ｄ−８）が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換され；
Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；
ｍが３、４、５もしくは６；特に３、４もしくは５；さらに特に３もしくは４を表し；
ｎが０、１、２もしくは３；特に０、１もしくは２；また特に０もしくは１；また特に０もしくは２を表し；
ｑが３、４、５もしくは６；特に３を表し；
ｒが０、１、２もしくは３；特に３を表し；
各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表し；
Ｒ１１が水素である
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
【００９０】
本発明の１つの態様は、以下の制約：
（ｉ）Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；  または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
特に、Ｒ３ａが水素；シアノ；メチル；または場合により１個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいメチルである：
（ｉｉ）Ａ３がＣＨもしくはＣＦである；
（ｉｉｉ）Ａ４がＣＨである；
（ｉｖ）ただし、Ａ１がＮである場合、Ａ２はＣＲ３ｂであり、そしてＡ２がＮである場合、Ａ１はＣＲ３ａである；
（ｖ）Ｒ４ａが水素；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
（ｖｉ）Ｒ４ｃがＡｒ１もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｖｉｉ）ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；特に各Ａｒ１が独立して場合によりフルオロおよび場合により１個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル；１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル；１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−ピリジニル；２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｉｘ）ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、各ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルおよびシクロＣ３〜７アルキルが独立して、Ｃ１〜４アシル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、および場合により１個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
（ｘ）ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、
Ａｒ２が場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２がキノリニルである；
（ｘｉ）Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２；もしくは場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立し
て選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
特に、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；１，２−エテンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；ＮＲ９：ＮＲ９−メチレン；ＮＲ９−エチリデン；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２；または場合によりＣｌおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいメチレンを表し；該メチレンにおける２個のジェミナル水素原子が１，２−エタンジイルで置換されていてもよい；
（ｘｉｉ）あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；もしくは--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができる；
（ｘｉｉｉ）（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）が、ヒドロキシル、Ａｒ３、および場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよく；
特に（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよく；
または特に（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換され、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；さらに特に（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換され、そして場合により同じＣＨ２基がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で置換され；なおさらに特に（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換される；
（ｘｉｖ）（ｄ−５）、（ｄ−７）もしくは（ｄ−８）が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の、特に１個の置換基で可能であれば置換される；
（ｘｖ）Ｙが直接結合、ＮＲ１０もしくはＯを表し；ここで、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルであり；特に、Ｒ１０が水素、Ａｒ３、アセチルもしくはメチルである；
（ｘｖｉ）ｍが３、４、５もしくは６；特に３、４もしくは５を表す；
（ｘｖｉｉ）ｎが０、１もしくは２；特に０もしくは２；また特に０もしくは１；さらに特に０を表す；
（ｘｖｉｉｉ）ｑが３、４、５もしくは６；特に３を表す；
（ｉｘｘ）ｒが３を表す；
（ｘｘ）各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
特に、各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シクロＣ３〜７アルキル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
さらに特に、各Ａｒ３が独立して場合によりクロロ、フルオロ、シクロプロピル、場合により１個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいメトキシ、および１個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す；
（ｘｘｉ）各Ｒ７が独立してＣ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキル；特にアセチルもしくはメチルである；
（ｘｘｉｉ）Ｒ１１が水素である；
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ９が水素、Ｃ１〜４アシルもしくはＣ１〜４アルキルである；
（ｘｘｉｖ）Ｒ１２が水素である
の１つもしくは可能であればそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９１】
本発明の１つの態様は、以下の制約：
（ｉ）Ｒ１がＣ１〜４アルキルである；
（ｉｉ）Ｒ２が水素である；
（ｉｉｉ）ＸがＣＨもしくはＮである；
（ｉｖ）Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素もしくはＣ１〜４アルキルオキシである；
（ｖ）Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素もしくはＣ１〜４アルキルオキシである；
（ｖｉ）Ａ３およびＡ４がＣＨを表す；
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環である；
（ｖｉｉｉ）Ｒ４ａが水素；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｉｘ）Ｒ４ｃがＡｒ１もしくはＣ１〜６アルキルである；
（ｘ）Ａｒ１が場合によりハロおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｘｉ）Ｒ５ａが水素；Ｃ１〜６アルキル；シクロＣ３〜７アルキル；場合により１個もしくはそれ以上のＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいモルホリニル；またはＡｒ２である；
（ｘｉｉ）Ｒ５ｂが場合により１個もしくはそれ以上のＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいモルホリニル；またはＡｒ２である；
（ｘｉｉｉ）Ｒ５ｃがＣ１〜６アルキル；もしくはＡｒ２である；
（ｘｉｖ）Ａｒ２が場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｘｖ）Ｌａが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；もしくは場合により２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表す；
（ｘｖｉ）Ｌｂが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；場合により２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表す；
（ｘｖｉｉ）Ｌｃが直接結合を表す；
（ｘｖｉｉｉ）あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になって式（ｄ−２）もしくは（ｄ−３）を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--を形成することができ；ここで、（ｄ−２）もしくは（ｄ−３）が１もしくは２個の、特に１個のＡｒ３置換基でメチレン基上で置換されていてもよい；
（ｉｘｘ）Ｙが直接結合もしくはＮＲ１０を表し；ここで、Ｒ１０が水素もしくはＡｒ３である；
（ｘｘ）ｍが３、４、５もしくは６を表す；
（ｘｘｉ）ｎが０を表す；
（ｘｘｉｉ）ｑが３、４、５もしくは６を表す；
（ｘｘ）ｒが３を表す；
（ｘｘｉ）各Ａｒ３が独立して場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルを表す；
（ｘｘｉｉ）Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが水素もしくはメチルを表す；
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ９が水素もしくはＣ１〜４アルキルである
の１つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９２】
本発明の別の態様は、以下の制約：
（ｉ）Ｒ１が水素もしくはメチル；特にメチルである；
（ｉｉ）Ｒ２が水素もしくはメチル；特に水素である；
（ｉｉｉ）ＸがＣＨもしくはＮである；
（ｉｖ）Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素もしくはメトキシである；
（ｖ）Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素、フルオロもしくはメトキシ；特に水素もしくはメトキシである；
（ｖｉ）Ａ３およびＡ４がＣＨを表す；
（ｖｉｉ）Ｒ４ａが水素；シクロペンチル；Ａｒ１；または場合によりフルオロ、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ１、シクロプロピルおよびメトキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；特にＲ４ａが水素；シクロペンチル；Ａｒ１；メチルもしくはイソプロピルである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ４ｃがＡｒ１、メチルもしくはｎ−プロピルである；
（ｉｘ）Ａｒ１が場合によりフルオロ、および場合によりフルオロから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｘ）Ｒ５ａが水素；メチル；イソプロピル；シクロヘキシル；場合により１個もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいモルホリニル；またはＡｒ２である；
（ｘｉ）Ｒ５ｂが場合により１個もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいモルホリニル；またはＡｒ２である；
（ｘｉｉ）Ｒ５ｃがメチル；イソブチル；もしくはＡｒ２である；
（ｘｉｉｉ）ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、Ａｒ２が場合により
ハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、アセチル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりフルオロ、メトキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりフルオロ、ヒドロキシルおよびメトキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；
またはＡｒ２がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりクロロ、メトキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
またはＡｒ２が２−キノリニルであり；
特に、Ａｒ２が場合によりフルオロ、クロロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；さらに特に場合によりフルオロ、クロロ、メトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである；
（ｘｉｖ）Ｌａが直接結合；１，２−エテンジイル；カルボニル；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または場合により２個のジェミナル水素原子が１，２−エタンジイルもしくはメタンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子が１，２−エタンジイルで置換されていてもよく、もしくはまた特に２個のジェミナル水素原子がメタンジイルで置換されていてもよいメタンジイルを表す；
（ｘｖ）Ｌｂが直接結合；１，２−エテンジイル；ＮＲ９：ＮＲ９−メタンジイル；場合により２個のジェミナル水素原子が１，２−エタンジイルもしくはメタンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子が１，２−エタンジイルで置換されていてもよく、もしくはまた特に２個のジェミナル水素原子がメタンジイルで置換されていてもよいメタンジイルを表す；
（ｘｖｉ）Ｌｃが直接結合を表す；
（ｘｖｉｉ）あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になって式（ｄ−２）もしくは（ｄ−３）を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--を形成することができ；ここで、（ｄ−２）もしくは（ｄ−３）が１もしくは２個の、特に１個のＡｒ３置換基でメチレン基上で置換されていてもよい；
（ｘｖｉｉｉ）Ｙが直接結合もしくはＮＲ１０を表し；ここで、Ｒ１０が水素もしくはＡｒ３である；
（ｉｘｘ）ｍが３もしくは４を表す；
（ｘｘ）ｎが０を表す；
（ｘｘｉ）ｑが３を表す；
（ｘｘｉｉ）ｒが３を表す；
（ｘｘｉｉｉ）Ａｒ３が場合により１個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルを表す；
（ｘｘｉｖ）各Ｒ８が独立して水素もしくはメチルである；
（ｘｘｖ）Ｒ９が水素、アセチルもしくはメチル；特に水素もしくはメチルである
の１つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９３】
本発明の別の態様は、以下の制約：
（ｉ）Ｒ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジ
ニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；特にＲ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ１〜６アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
さらに特にＲ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ１〜６アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
なおさらに特にＲ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ１〜６アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
（ｉｉ）Ｒ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；特にＲ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ１〜６アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
さらに特にＲ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ１〜６アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
なおさらに特にＲ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ１〜６アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである；
（ｉｉｉ）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキルであり；
特にＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニルであり；
さらに特にＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；Ｃ１〜６アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキルであり；
なおさらに特にＲ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；Ｃ１〜６アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニルである；（ｉｖ）Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルを表し；または該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
特定の態様において、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；もしくはＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイルを表し；
別の特定の態様において、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合もしくはＣ２〜６アルケンジイルを表し；
さらに特にＬａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合もしくはＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイルを表し；
なおさらに特にＬａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合を表す
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９４】
本発明の別の態様は、以下の制約：
Ｈｅｔ１が式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）を有する複素環であり；
--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃがいつも一緒になって式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
もしくは
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基でＣＨ２基上で置換されていてもよい
が当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９５】
本発明の別の態様は、以下の制約：
（ｉ）Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが、Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；あるいは該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
特にＬａ、ＬｂおよびＬｃがカルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：もしくはＣ１〜６アルカンジイルを表す；
（ｉｉ）--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが、２価の基を形成するように一緒にならない；
（ｉｉｉ）Ｒ４ａがＡｒ１または場合によりＡｒ１、シクロＣ３〜７アルキルおよびＯＡｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；特にＲ４ａが場合によりＡｒ１、シクロＣ３〜７アルキルおよびＯＡｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；さらに特にＲ４ａが場合により１個もしくはそれ以上のＡｒ１置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表す；
（ｉｖ）Ｒ４ｃがＡｒ１または場合によりＡｒ１、シクロＣ３〜７アルキルおよびＯＡｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；特にＲ４ｃが場合によりＡｒ１、シクロＣ３〜７アルキルおよびＯＡｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表し；さらに特にＲ４ｃが場合により１個もしくはそれ以上のＡｒ１置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを表す；
（ｖ）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃがＡｒ２である
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９６】
本発明の別の態様は、以下の制約：
（ｉ）Ｒ１が水素もしくはメチルである：
（ｉｉ）Ｒ２が水素もしくはメチルである：
（ｉｉｉ）ＸがＣＨを表す；
（ｉｖ）Ａ１がＣ−Ｏ−ＣＨ３を表す：
（ｖ）Ａ２がＣＨもしくはＮを表す；
（ｖｉ）Ｈｅｔ１が式（ａ）を有する複素環である；
（ｖｉｉ）Ｙが直接結合を表す；
（ｖｉｉｉ）Ａｒ３が場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９７】
本発明の別の態様は、以下の条件：
（ｉ）ただし、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃがカルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９；もしくはＣ１〜６アルカンジイルを表す場合、
Ｒ４ａが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよびＯ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ１；Ｃ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルチオ；または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロＣ３〜７アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよび−Ｏ−Ａｒ１よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよいＣ１〜６アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキルである；
（ｉｉ）ただし、Ｒ４ａが場合によりＡｒ１で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである場合、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルを表し；あるいは該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）ただし、Ｒ４ｃが場合によりＡｒ１で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである場合、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルを表し；あるいは該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよい；
（ｉｖ）ただし、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂもしくはＲ５ｃがＡｒ２である場合、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；または１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたＣ１〜６アルカンジイルを表し；
あるいは該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ１〜６アルカンジイルで置換されていてもよく、特に２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよい
の１つもしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９８】
本発明の別の態様は、以下の制約：
（ｉ）Ｒ１がＣ１〜４アルキル、特にメチルである：
（ｉｉ）Ｒ２が水素である：
（ｉｉｉ）ＸがＣＨである；
（ｉｖ）Ａ１がＣＲ３ａであり；ここで、Ｒ３ａがＣ１〜４アルキルオキシ、特にメトキシである：
（ｖ）Ａ２がＣＨもしくはＮ；特にＮである；
（ｖｉ）Ａ３およびＡ４がＣＨである；
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ１が式（ａ）を有する複素環であり；ここで、
Ｒ４ａがＣ１〜６アルキル、特にメチルであり；
Ｒ５ａが、ハロ、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
特にＲ５ａが、ハロ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
別の特定の態様においてＲ５ａが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
さらに特定の態様においてＲ５ａが、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
ＬａがＮＨを表し；
または--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になって式（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）；特に（ｄ−１）を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--を形成することができ；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）が１個のＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されてい
てもよく；
ここで、Ｙが結合もしくはＯであり；
ここで、ｍが３、４、５もしくは６；特に３、４もしくは５、さらに特に３もしくは４を表し；
ここで、ｎが０、１、２もしくは３；特に０、１もしくは２；さらに特に０もしくは２；またさらに特に０もしくは１を表し；
ここで、Ａｒ３が場合によりトリフルオロメチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および場合によりハロで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；特にＡｒ３が場合によりトリフルオロメチル、フルオロ、メチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである
の１つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００９９】
本発明の別の態様は、
Ｒ１がＣ１〜４アルキル、特にメチルであり：
Ｒ２が水素であり：
ＸがＣＨであり；
Ａ１がＣＲ３ａであり；ここで、Ｒ３ａがＣ１〜４アルキルオキシ、特にメトキシであり：
Ａ２がＣＨもしくはＮ；特にＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｈｅｔ１が式（ａ）を有する複素環であり；ここで、
Ｒ４ａがＣ１〜６アルキル、特にメチルであり；
Ｒ５ａが、ハロ、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
特にＲ５ａが、ハロ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
別の特定の態様においてＲ５ａが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり；
さらに特定の態様においてＲ５ａが、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであり；
ＬａがＮＨを表す
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１００】
本発明の別の態様は、
Ｈｅｔ１が式（ａ）を有する複素環であり；ここで、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になって式（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）；特に（ｄ−１）を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--を形成し；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）が１個のＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、Ｙが結合もしくはＯであり；
ここで、ｍが３、４、５もしくは６；特に３、４もしくは５、さらに特に３もしくは４を表し；
ここで、ｎが０、１、２もしくは３；特に０、１もしくは２；さらに特に０もしくは２；またさらに特に０もしくは１を表し；
ここで、Ａｒ３が場合によりトリフルオロメチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、および場合によりハロで置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；特にＡｒ３が場合によりトリフルオロメチル、フルオロ、メチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシよりなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０１】
本発明の別の態様は、Ｒ４ａおよびＲ４ｃの定義において、各Ａｒ１が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；または各Ａｒ１が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０２】
本発明の別の態様は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、Ａｒ２が場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０３】
本発明の別の態様は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、Ａｒ２が場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１〜４アシル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、シクロＣ３〜７アルキル、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフ
ェニルであり；特にＡｒ２が場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい１個もしくはそれ以上のＣ１〜４アルキル置換基で場合により置換されていてもよいフェニルである
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０４】
本発明の別の態様は、
Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ａが水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜４アルキル；または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ２がＣＲ３ｂもしくはＮであり；ここで、Ｒ３ｂが水素；フルオロ；もしくはＣ１〜４アルキルオキシであり：
Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨ；ＣＦ；もしくはＮであり；
ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２個以下がＮであり；そしてただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の少なくとも１つはＣＨ以外である
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０５】
本発明の別の態様は、Ａ１がＣＲ３ａもしくはＮ；特にＣＲ３ａであり；ここで、Ｒ３ａがＣ１〜４アルキルオキシであり、特にＲ３ａがメトキシである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０６】
本発明の別の態様は、各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表す式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０７】
本発明の別の態様は、各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表す式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０８】
本発明の別の態様は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１０９】
本発明の別の態様は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって他の態様のいずれかにおいて定義した通りの２価の基を形成することができる
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１０】
本発明の別の態様は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；シクロＣ３〜７アルキル；Ａｒ２；または場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アシルおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびシクロＣ３〜７アルキルが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アシル、ハロおよびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
あるいは--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
もしくは
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基でＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；特にここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されず；
ここで、各Ａｒ３が独立して場合によりハロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルオキシ、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５もしくは６員のヘテロアリール（ここで、該５もしくは６員のヘテロアリールが、場合によりハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表す
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１１】
本発明の別の態様は、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合を表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１２】
本発明の別の態様は、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃがＮＨを表す式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１３】
本発明の別の態様は、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃがＮＨを表し；
または--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって他の態様のいずれかにおいて定義した通りの２価の基を形成することができる、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１４】
本発明の別の態様は、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃの定義において、Ｃ１〜６アルカンジイル部分における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイル、特に１，２−エタンジイルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１５】
本発明の別の態様は、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃが直接結合；Ｃ２〜６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ９：ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル；Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ９；ＮＲ１２−（Ｃ＝Ｏ）；（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１２；または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルカンジイルを表し；該Ｃ１〜６アルカンジイルにおける２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイル、特に１，２−エタンジイルで置換されていてもよく；または--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって他の態様のいずれかにおいて定義した通りの２価の基を形成することができる、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１６】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって他の態様のいずれかにおいて定義した通りの２価の基を形成することができる、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１７】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃがいつも一緒になって２価の基を形成する、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１１８】
上記の態様のいずれかにおける任意の２価の基、特に２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--は、他の態様のいずれかにおいて記載した通りの置換基で置換され得ることが理解されるべきである。
【０１１９】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが２価の基を形成するように一緒にならない、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２０】
本発明の別の態様は、Ｌａ、ＬｂおよびＬｃがＮＨを表し；
または--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成することができ；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上の、特に１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、Ａｒ３、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３、Ｏ−Ａｒ３、ＮＲ１１−Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２１】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが、一緒になった場合に式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）；特に（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−５）、（ｄ−７）もしくは（ｄ−８）；さらに特に（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；ここで、該２価の基が他の態様のいずれかにおいて記載した置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２２】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが、一緒になった場合に式（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）；特に（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−５）、（ｄ−７）もしくは（ｄ−８）；さらに特に（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）が、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で
置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上の、特に１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
特にここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイル、特に１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、ＡＲ３、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３、Ｏ−Ａｒ３、ＮＲ１１−Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく；特に、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、ＡＲ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２３】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが、一緒になった場合に式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上の、特に１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、Ａｒ３、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３、Ｏ−Ａｒ３、ＮＲ１１−Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に
関する。
【０１２４】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になった場合に式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−３）もしくは（ｄ−４）が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、ＡＲ３、（Ｃ＝Ｏ）−ＡＲ３、Ｏ−ＡＲ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２５】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になった場合に式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｑ−ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ--  （ｄ−４）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--                                    （ｄ−６）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；
--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）；もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ--                                    （ｄ−９）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｄ−７）、（ｄ−８）もしくは（ｄ−９）が、ＡＲ３、（Ｃ＝Ｏ）−ＡＲ３、Ｏ−ＡＲ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２６】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になった場合に式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；もしくは--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換されていてもよく、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上で置換され；
特に（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換され、そして場合により（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）がヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上でさらに置換され；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−７）もしくは（ｄ−８）が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換される
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２７】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になった場合に式--（ＣＨ２）５--，--（ＣＨ２）４--，--（ＣＨ２）３--，--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）３--，--ＮＲ１０−（ＣＨ２）３--，--（ＣＨ２）−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）３--，--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，もしくは--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--；
特に--（ＣＨ２）４--もしくは--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、該２価の基が他の態様のいずれかにおいて記載した置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２８】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になった場合に式--（ＣＨ２）５--，--（ＣＨ２）４--，--（ＣＨ２）３--，--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）３--，--ＮＲ１０−（ＣＨ２）３--，--（ＣＨ２）−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）３--，--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，もしくは--ＣＨ＝
Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--；
特に--（ＣＨ２）４--もしくは--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、--（ＣＨ２）５--，--（ＣＨ２）４--，--（ＣＨ２）３--，--ＮＲ１０−（ＣＨ２）３--，--（ＣＨ２）−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）３--もしくは--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）３--が、ヒドロキシル、シアノ、Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上の、特に１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、--（ＣＨ２）５--，--（ＣＨ２）４--，--（ＣＨ２）３--，--ＮＲ１０−（ＣＨ２）３--，--（ＣＨ２）−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--もしくは--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）３--における２個のジェミナル水素原子がＣ２〜６アルカンジイルで置換されていてもよく；
ここで、--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）３−が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１，２−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく；
そしてここで、--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--、--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--もしくは--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--が、Ａｒ３、（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３、Ｏ−Ａｒ３、ＮＲ１１−Ａｒ３、Ｃ１〜４アシル、および場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１２９】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは-Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になった場合に式--（ＣＨ２）５--，--（ＣＨ２）４--，--（ＣＨ２）３--，--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）３--，--ＮＲ１０−（ＣＨ２）３--，--（ＣＨ２）−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）３--，--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，もしくは--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--；
特に--（ＣＨ２）４--もしくは--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、--（ＣＨ２）５--，--（ＣＨ２）４--，--（ＣＨ２）３--，--ＮＲ１０−（ＣＨ２）３--，--（ＣＨ２）−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--もしくは--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）３--がＡｒ３置換基で１個のＣＨ２基上で置換され、そして場合によりヒドロキシルおよび場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から選択される１個の置換基で同じもしくは異なるＣＨ２基上でさらに置換され；
またはここで、--（ＣＨ２）５--，--（ＣＨ２）４--，--（ＣＨ２）３--，--ＮＲ１０−（ＣＨ２）３--，--（ＣＨ２）−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２--，--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２--もしくは--（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）３--における、特に--（ＣＨ２）５--、--（ＣＨ２）４--もしくは--（ＣＨ２）３--における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよく；そしてここで、--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--、--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--もしくは--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から選択される１個の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３０】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは-Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になって式
--（ＣＨ２）ｍ−ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ--                      （ｄ−１）；
--（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−ｎ--                      （ｄ−２）；
--１，２−ベンゼンジイル−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−ｒ--  （ｄ−３）；
--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                  （ｄ−５）；
--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−７）；もしくは--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--                                    （ｄ−８）
を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成し；
ここで、（ｄ−１）、（ｄ−２）もしくは（ｄ−３）が、ヒドロキシル、Ａｒ３、および場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１個もしくはそれ以上の、特に１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
特に（ｄ−１）、（ｄ−２）もしくは（ｄ−３）が、ヒドロキシル、Ａｒ３、および場合により１個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルよりなる群から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で１もしくは２個のＣＨ２基上で置換されていてもよく；
ここで、（ｄ−５）、（ｄ−７）もしくは（ｄ−８）が、Ａｒ３およびＮＲ１１−Ａｒ３よりなる群から各々独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよい
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３１】
本発明の別の態様は、--Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａ；もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃとＲ４ｃが一緒になった場合に式--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）３--，--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）４--，--Ｎ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）３--，--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｎ（アセチル）−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−ＮＨ−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｏ−（ＣＨ２）２--，--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｏ−（ＣＨ２）３，--Ｃ（Ａｒ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，--Ｃ（ＮＲ１１−Ａｒ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--，--Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ａｒ３）--，--Ｎ＝Ｃ（Ａｒ３）−ＣＨ＝ＣＨ--，--ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ（Ａｒ３）--，--（ＣＨ２）３−ＣＨ（Ａｒ３）--，--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）--，--ＣＨ（Ａｒ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２--もしくは--Ｃ（Ａｒ３）＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ--；
特に--ＣＨ（Ａｒ３）−（ＣＨ２）３--もしくは--ＣＨ（Ａｒ３）−Ｏ−（ＣＨ２）２--を有する２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--を形成する
式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３２】
本発明の別の態様は、２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｒ４ａ--もしくは--Ｌｃ−Ｒ５ｃ−Ｒ４ｃ--が他の態様のいずれかに記載の置換基でさらに置換される、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３３】
本発明の別の態様は、「１個もしくはそれ以上のＣＨ２基上」という表現が「１もしくは２個のＣＨ２基上」に限定される、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにお
いて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３４】
本発明の別の態様は、ピリジニルが特に２−ピリジニル、３−ピリジニルもしくは４−ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３５】
本発明の別の態様は、キノリニルが特に２−キノリニルである、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３６】
本発明の別の態様は、（ｄ−１）もしくは（ｄ−２）における２個のジェミナル水素原子が１，５−ペンタンジイルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３７】
本発明の別の態様は、Ｈｅｔ１が式（ａ）を有する複素環である、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３８】
本発明の別の態様は、Ｈｅｔ１が式（ｂ）を有する複素環である、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１３９】
本発明の別の態様は、Ｈｅｔ１が式（ｃ）を有する複素環である、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４０】
本発明の別の態様は、Ａ１がＣＲ３ａを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４１】
本発明の別の態様は、Ａ１がＮを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４２】
本発明の別の態様は、Ａ２がＣＲ３ｂを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４３】
本発明の別の態様は、Ａ２がＮを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４４】
本発明の別の態様は、Ａ３がＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４５】
本発明の別の態様は、Ａ３がＮを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４６】
本発明の別の態様は、Ａ４がＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４７】
本発明の別の態様は、Ａ４がＮを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４８】
本発明の別の態様は、Ａ３およびＡ４が各々独立してＣＨもしくはＣＦである、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１４９】
本発明の別の態様は、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の少なくとも１つがＣＨ以外である、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１５０】
本発明の別の態様は、Ｒ３ａが水素もしくはＣ１〜４アルキルオキシを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１５１】
本発明の別の態様は、ＹがＮＨを表す、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１５２】
本発明の別の態様は、以下の制約：（ｉ）Ｒ７がＣ１〜４アルキルを表す；（ｉｉ）Ｒ８がＣ１〜４アルキルを表すの１つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１５３】
本発明の別の態様は、Ｒ９が水素または場合により１個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１５４】
本発明の別の態様は、ｒが０である、式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【０１５５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、その任意の立体化学的異性体、その遊離塩基、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物を包含する：
５−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン．２ＨＣｌ、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−４−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール、
２−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
１−［２−メトキシ−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，４−ジメチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，５−ジメチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−イミダゾール、
１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
４−［５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−モルホリン（シス）、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−シクロヘキシル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２，６−ジメチル−モルホリン（シス）、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（３−メトキシフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−シクロヘキシル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
６−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（２−クロロフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（２−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
６，７−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル］−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ａ］［２］ベンズアゼピン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．２ＨＣｌ、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．２ＨＣｌ、
１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．ＨＣｌ、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（１−メチルエチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．ＨＣｌ、
（４−フルオロフェニル）［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−メタノン、
１−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
５−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（２−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（２−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．２ＨＣｌ、
２−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン．２ＨＣｌ、
１−［２−メトキシ−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．１．３ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
６’，７’−ジヒドロ−２’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，８’（５’Ｈ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン］、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．２ＨＣｌ、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（２−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．２Ｈ２Ｏ．０．８ＨＣｌ、
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（２−クロロフェノキシ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（２−クロロフェノキシ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（２−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．１．２ＨＣｌ．１．６Ｈ２Ｏ、
５’，６’−ジヒドロ−２’−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−スピロ［シクロヘキサン−１，７’（８’Ｈ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン］．１．８ＨＣｌ．２．２Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（２−クロロフェノキシ）−３−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
８−（２−クロロフェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−モルホリン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
９−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５Ｈ，９Ｈ−［１，２，４］−トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン、
６，７−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ，９Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン、
８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
５−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−３−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−ピペリジン．ＨＣｌ、
３−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−イソキノリン、
１−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−４−フェニル−ピペリジン、
１−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−フェニル−ピペリジン．２．５Ｈ２Ｏ−１．５ＨＣｌ、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジンアミン、
２−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−５−（３−フェニル−１−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン．ＨＣｌ、
８−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン，Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−
８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
４，５，６，７−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピロリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．２ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏ、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−イソキノリン．ＨＣｌ、
（８Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−８−（２−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−ピペリジン．１．８ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−メチル−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−ベンゾニトリル、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１−メチル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
８−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１，３−ベンゼンジアミン，４−フルオロ−Ｎ３−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．２ＨＣｌ、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
Ｎ−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
Ｎ−シクロヘキシル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
７−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５−［５−クロロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ヨードフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
４−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ヨードフェニル）−Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
Ｎ−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
４−フルオロ−３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−ベンゾニトリル、
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
−アミン、
Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−６−メチル３−ピリジンアミン、
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−フルオロ−４−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−ベンゾニトリル、
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
４−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル、
５−フルオロ−２−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−ベンゾニトリル、
５−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−メチル−４−ピリジンアミン、
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．２ＨＣｌ．１．４Ｈ２Ｏ，
Ｎ−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５−［５−［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジ
ニル］−Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−［１−メチル−５−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンアミン、
２−クロロ−Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−４−ピリジンアミン、
３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン、
Ｎ−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［４，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
６，７，８，９−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］アゼピン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
２−フルオロ−３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−ベンゾニトリル、
Ｎ−［４−フルオロ−３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２−メトキシエチル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１-メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］フェニル］−アセトアミド、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−５−アミン、
Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．ＨＣｌ、
［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノン、
６−［１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミ        ダゾール−１−イル）−ピリジン、
３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．ＨＣｌ、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５−［１−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（シス）、
Ｎ−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−アルファ−メチル−１−（１−メチルエチル）−アルファ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［２−（メトキシメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン．ＨＣｌ．０．１２Ｈ２Ｏ、
１−エチル−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５−［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−アルファ，アルファ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、
５−［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンニトリル、
Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキ
シ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（トランス）、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−エトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
４−メトキシ−２−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−ベンゼンメタノール、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１−［４−フルオロ−３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］フェニル］−エタノン、
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
Ｎ−［４−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１−エチル−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
Ｎ−［２，６−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［２−フルオロ−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１−メチル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
４−フルオロ−３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−アルファ，アルファ−ジメチル−ベンゼンメタノール、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［２−フルオロ−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−アルファ，アルファ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−メタノール、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−５−アミン、
（８Ｒ）−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（８Ｓ）−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（８Ｒ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｒ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン．ＨＣｌ、
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ-イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン．ＨＣｌ、
Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
４−フルオロ−３−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−メタンアミン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１−アセチルヘキサヒドロ−４−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−３−［６−メチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
（８Ｒ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［３−
メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（８Ｒ）−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（８Ｓ）−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチルー１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
Ｎ−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
１−［２−［［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アミノ］フェニル］−エタノン．ＨＣｌ、
３，４−ジヒドロ−４−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−キノリン、
２，３，４，５−テトラヒドロ−５−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１，５−ベンゾオキサゼピン、
Ｎ−［４−エトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−メタノール、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（メトキシメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン．ＨＣｌ、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン．ＨＣｌ、
（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−（２−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−キノリン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
５，６−ジヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−［３−メトキシ−
４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−フルオロフェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−フルオロフェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
（８Ｒ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（シス）、
８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（シス）、
８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−キノリン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１−メチル−キノリン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（シス）、
８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（シス）、
５，６−ジヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
を含んでなる群から選択される。
【０１５６】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、その製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物を包含する：
Ｎ−［２−フルオロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−８−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（８Ｓ）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン．ＨＣｌ、
Ｎ−［２−フルオロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、
３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン、もしくは
Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン
である。
【０１５７】
上記に示した興味深い態様の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【０１５８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物およびその亜群の製造方法も包含する。記述される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノもしくはカルボキシ基を、これらが最終生成物において所望される場合には、反応におけるそれらの好ましくない関与を防ぐために保護することが必要であり得る。通常の保護基を標準的技法に従って用いることができ、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物およびその亜群は、下記の通りの一連の段階により製造することができる。それらは一般に、市販されているかもしくは当業者に明らかな標準的手段により製造される出発物質から製造される。本発明の化合物はまた、有機化学の当業者により一般に用いられる標準的な合成方法を用いて製造することもできる。
【０１６０】
いくつかの典型的な実施例の一般的な製造を以下に示す。全ての変記号は、他に示されない限り、上記の通り定義される。ＬＧは、他に示されない限り、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートもしくはトリフラート、特にＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、さらに特にＣｌ、ＢｒもしくはＩのような脱離基として定義される。
【０１６１】
実験方法１
一般に、本明細書により式（ＩＩＩ）の化合物と呼ばれる、
−Ｈｅｔ１が（ａ）に限定され：
−Ｌａが上記の通り定義され、しかしながら、ただし、ＬａがＮＲ９、ＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル、カルボニル、Ｏ、ＳもしくはＳ（＝Ｏ）ｐではなく；
−Ｒ４ａが水素以外であり；
−全ての他の変記号が上記の通り定義される
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って、例えばハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アルキル（ハロゲン化物はＩ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＦとして定義される）のような式Ｒ４ａ−ＬＧの化合物での式（ＩＩ）の化合物の置換により製造することができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような反応不活性溶媒の存在下で、例えばＮａＨのような塩基の存在下で行うことができる。反応は、場合により銅触媒および／もしくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＮ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンもしくは１，１０−フェナントロリンのようなリガンドの存在下で行うことができる。例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは臭化銅（Ｉ）のような銅塩は、触媒もしくは化学量論量において用いることができる。上昇した温度および／もしくは圧力は、反応の速度を高めることができる。一般に、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の位置異性体化合物の混合物が得られる。アルキル化試薬Ｒ６ｂ−ＬＧがＣＨ３ＩにおけるようなＣＨ３−ＬＧとして定義される場合、Ｈｅｔ１が（ｂ）に限定され、そしてＲ６ｂがメチルである式（Ｉ）の化合物である式（ＩＶ）の位置異性体化合物が得られる。
【０１６２】
【化６】
2012532912.tif 000008
【０１６３】
実験方法２
Ｒ４ａが水素以外であり、そして全ての他の変記号が実験方法１における通り定義される式（ＩＩＩ）の化合物はまた、スキーム２に従って式（Ｖ−ａ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体の間の縮合反応によって、もしくは式（Ｖ−ｂ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体の間の縮合反応によって製造することもできる。
【０１６４】
【化７】
2012532912.tif 000009
【０１６５】
式（Ｖ−ａ）および（ＶＩ）の中間体の間の反応は、例えば酢酸（ＡｃＯＨ）のような溶媒中で酢酸アンモニウム（ＮＨ４＋−ＯＡｃ）のようなアンモニウム源の存在下でもしくは例えば酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）のような塩基の存在下でそして例えばジオキサンのような溶媒中で行うことができる。式（Ｖ−ｂ）および（ＶＩ）の中間体の間の反応は、例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下でそしてｎ−ブタノールのような溶媒中で行われる。攪拌、上昇した温度および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波において（ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）もしくは通常の油浴加熱により実施することができる。
【０１６６】
Ｒ４ａがＨである特定の場合において、Ｈｅｔ１が式（ｂ）を有しそしてＲ６ｂがＨである化合物が得られる。
【０１６７】
実験方法３
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＩＩ）の化合物はまた、スキーム３に従って、式（ＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）の中間体の間の縮合反応によってもしくは式（
ＶＩＩ）の中間体と式（ＶＩＩＩａ）の中間体の間の縮合反応によって製造することもできる：
【０１６８】
【化８】
2012532912.tif 000010
【０１６９】
スキーム３における反応は、ＡｃＯＨのような溶媒中でＮＨ４ＯＡｃのようなアンモニウム源の存在下でまたはＫ２ＣＯ３もしくはＮａＯＡｃのような塩基の存在下でそしてｎ−ブタノール（ｎ−ＢｕＯＨ）もしくはジオキサンのような溶媒中で行うことができる。攪拌、上昇した温度および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波においてもしくは通常加熱により実施することができる。式（ＶＩＩＩａ）の中間体は、実験方法６に記載のものと同様の方法を用いることにより、式（ＶＩＩＩ）の中間体から製造することができる。
【０１７０】
実験方法４
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に従って、式（ＩＸ）および式（Ｘ）の中間体の間のカップリング反応によって製造することができる。
【０１７１】
【化９】
2012532912.tif 000011
【０１７２】
スキーム４において、ＬＧは好ましくはＣｌ、ＢｒもしくはＩである。反応は、ＣｕＩのようなハロゲン化金属の存在下で、そしてＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で行うことができる。反応は、反応不活性溶媒（例えばＤＭＦ）中で行うことができる。ＤＭＥＮ、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンもしくは１，１０−フェナントロリンのようなリガンドが存在し得る。
【０１７３】
実験方法５
式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に従って式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）の中間体の間のスズキ・ミヤウラクロスカップリング反応により製造することができる。式（ＸＩＩ）において、ＬＧは好ましくはＣｌもしくはＢｒであり、そして式（ＸＩ）においてＢ（ＯＲ）２はボロン酸Ｂ（ＯＨ）２もしくはその対応するボロン酸エステル、例えばピナコールエステルをさす。反応は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のよう
なＰｄ触媒により触媒することができる。反応は、Ｋ２ＣＯ３もしくはＫ３ＰＯ４のような塩基の存在下でそしてトルエン、ＤＭＦもしくはＣＨ３ＣＮのような反応不活性溶媒中で行われ、そしてＨ２Ｏを含むことができる。攪拌、上昇した温度（例えば５０〜１２０℃の間）および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波もしくは通常加熱において実施することができる。
【０１７４】
【化１０】
2012532912.tif 000012
【０１７５】
あるいはまた、ボロン酸中間体もしくはボロン酸エステル中間体はまた、当業者に既知である典型的な反応条件を用いることにより容易に製造することができる対応するトリフルオロホウ酸カリウム誘導体で置き換えることもできる。
【０１７６】
実験方法６
全ての変記号が上記の通り定義される式（Ｖ−ａ）の中間体は、スキーム６に従って、例えばＨＣｌのような酸性条件下でエタノール（ＥｔＯＨ）とニトリル（Ｖ−ｂ）との反応により製造することができる。この反応は、例えばジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）のような溶媒中で行うことができる。
【０１７７】
【化１１】
2012532912.tif 000013
【０１７８】
実験方法７
全ての変記号が上記の通り定義される式（Ｖ−ｂ）の中間体は、スキーム７に従って式（ＩＸ）の（非）置換されたイミダゾールもしくはトリアゾールでの式（ＸＩＩＩ）の中間体の芳香族求核置換によって製造することができ、ここで、ハロはＦ、ＣｌもしくはＢｒとして定義され、そしてここで、全ての変記号は上記の通り定義される。反応は、例えばＮ２雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。攪拌、上層した温度（例えば７０〜１７０℃の間）および／もしくは圧力は、反応の速度を高めることができる。反応は、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦもしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒中で典型的に行われる。
【０１７９】
スキーム７に従って、反応は銅触媒の存在下で行うことができる。例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは臭化銅（Ｉ）のような銅触媒は、触媒もしくは化学量論量において用いることができる。
【０１８０】
【化１２】
2012532912.tif 000014
【０１８１】
実験方法８
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＶＩＩ）の中間体は、スキーム８に従って、ＥｔＯＨのような溶媒中でヒドラジン水和物での式（ＸＩＶ−ａ）を有する中間体の処置により製造することができる。この反応は、例えばＮ２雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。この反応は、上昇した温度（例えば１２０〜１３０℃の間）でオートクレーブにおいて典型的に行うことができる。式（ＶＩＩ）の中間体はまた、ヒドラジンをアミン源としてそして式（ＸＩＶ−ｂ）の中間体をカルボン酸源として用いて、標準的なアミド結合形成反応により製造することもできる。ヒドラジンの代替物として、Ｂｏｃで保護されたヒドラジンをアミド結合形成に用いることができ、その後で得られるＢｏｃ保護されたヒドラジンアミドを標準的なＢｏｃ脱保護方法（ＴＦＡもしくはＨＣｌでの処理のような）によって脱保護することができる。式（ＸＩＶ−ａ）の中間体は、式（ＸＩＶ−ｂ）の中間体から当該技術分野反応における当業者に既知である典型的な反応条件を用いるエステル化反応によって、例えば、酸性条件下で例えばＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨのようなアルコール溶媒での式（ＸＩＶ−ｂ）を有する中間体の処理により得ることができる。
【０１８２】
実験方法８において、ヒドラジンはまた、Ｒ４ａが上記の通り定義される式Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｒ４ａの置換されたヒドラジンで置き換えることもできる。
【０１８３】
【化１３】
2012532912.tif 000015
【０１８４】
実験方法９
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＩＶ−ａもしくはＸＩＶ−ｂ）の中間体は、スキーム９に従って中間体（ＸＶ）のＰｄ触媒によるＣＯ挿入反応によって製造することができ、ここで、ハロはＢｒ、ＣｌもしくはＩとして定義され、そしてここで、全ての他の変記号は上記の通り定義される。攪拌、上昇した温度（例えば１５０℃）および／も
しくは圧力は、反応の速度を高めることができる。反応はＣＯガスで満たされ、そして例えばＴＨＦのような有機溶媒中で典型的に行われる。メタノール（ＭｅＯＨ）のようなアルコール溶媒の存在下で、式（ＸＩＶ−ａ）の中間体が得られる。反応は、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３もしくはＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ源によりそして必要に応じて適切なリガンドと併せて触媒される。
【０１８５】
【化１４】
2012532912.tif 000016
【０１８６】
実験方法１０
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＶ）の中間体は、ザントマイヤー反応として知られている、中間体（ＸＶＩ）におけるアミノ部分のハロ基への転化により製造することができる。スキーム１０において、ハロはＩ、ＢｒもしくはＣｌとして定義され、そして全ての他の変記号は上記の通り定義される。中間体（ＸＶＩ）は最初に酸性条件下でＮａＮＯ２での処理により対応するジアゾニウム塩に転化され、次に例えばＫＩ、ＣｕＢｒもしくはＣｕＣｌのようなハロゲン化物源で処理される。当業者に既知である典型的な反応条件を用いることができる。
【０１８７】
【化１５】
2012532912.tif 000017
【０１８８】
実験方法１１
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＶＩ）の中間体は、スキーム１１に従って、式（ＸＶＩＩ）の中間体の還元により製造することができる。中間体（ＸＶＩ）への中間体（ＸＶＩＩ）の還元は、例えば、還元的水素化または金属もしくは金属塩および酸での還元［例えばＦｅのような金属、もしくはＳｎＣｌ２のような金属塩および無機酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４など）もしくは有機酸（ＡｃＯＨなど）のような酸］のような常法により行うことができる。あるいはまた、ニトロ基をその対応するアミンに転化するための他の周知の方法を用いることができる。
【０１８９】
【化１６】
2012532912.tif 000018
【０１９０】
実験方法１２
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＶＩＩ）の中間体は、スキーム１２に従って、式（ＩＸ）の（非）置換されたイミダゾールもしくはトリアゾールでの中間体（ＸＶＩＩＩ）の芳香族求核置換によって製造することができ、ここで、ＬＧは好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒであり、そしてここで、全ての他の変記号は上記の通り定義される。反応は、例えばＮ２雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。攪拌、上昇した温度（例えば７０〜１７０℃の間）および／もしくは圧力は、反応の速度を高めることができる。反応は、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦもしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒中で典型的に行われる。反応は銅触媒の存在下で行うことができる。例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは臭化銅（Ｉ）のような銅塩は、触媒もしく化学量論量において用いることができる。
【０１９１】
【化１７】
2012532912.tif 000019
【０１９２】
実験方法１３
本明細書により式（ＸＶ−ａ）の中間体と呼ばれる、Ａ１もしくはＡ３の少なくとも１つがＮを表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式（ＸＶ）の中間体は、スキーム１３に従って、式（ＩＸ）の場合により置換されていてもよいイミダゾールもしくはトリアゾールでの、Ａ１もしくはＡ３の少なくとも１つがＮを表す式（ＸＩＸ）の中間体の芳香族求核置換によって製造することができ、ここで、ＬＧは好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒであり、ここで、ハロはＢｒもしくはＩとして定義され、そしてここで、全ての他の置換基は上記の通り定義される。反応は、実験方法１２について記載のものと同様の条件下で行うことができる。
【０１９３】
【化１８】
2012532912.tif 000020
【０１９４】
実験方法１４
本明細書により式（ＸＶ−ｂ）の中間体と呼ばれる、ＸがＣＨを表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式（ＸＶ）の中間体は、スキーム１４に従って、例えばＴＨＦのような反応不活性溶媒および場合によりＥｔ３Ｎのような適当な塩基の存在下で中間体（ＸＸＩ）を生成せしめるための中間体（ＸＸ）のアシル化によって製造することもできる。式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、次に、例えばＤＭＦのような反応不活性溶媒、および例えばＣ２ＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、そして場合により例えばＫＩもしくはＮａＩのようなヨウ化物塩の触媒量の存在下で、式（ＸＸＩＩ）の中間体での式（ＸＸＩ）の中間体のアルキル化によって製造することができる。次に、例えばＮＨ４（ＯＡｃ）のようなアンモニア源での中間体（ＸＸＩＩＩ）の縮合反応により式（ＸＶ−ｂ）の化合物を生成せしめる。スキーム１４において、ハロはＣｌ、ＢｒもしくはＩとして定義され、ＬＧは好ましくはＣｌもしくはＢｒであり、そして全ての他の変記号は上記の通り定義される。
【０１９５】
【化１９】
2012532912.tif 000021
【０１９６】
実験方法１５
本明細書により式（Ｘ−ａ）の中間体と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、Ｌａが実験方法１における通り定義され、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（Ｘ）の化合物は、スキーム１５に従って、式（ＸＸＶ）の中間体を生成せしめるための式（ＸＸＩＶ）の中間体と式（ＶＩＩＩ）の中間体の間の縮合反応から開始して２段階の反応順序によって製造することができる。この反応は、例えばＫ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下でそしてｎ−ブタノールのような溶媒中で行われる。反応は、マイクロ波においてもしくは通常の油浴加熱により行うことができる。第二段階において、式（ＸＸＶ）の中間体は、例えばハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アルキル（ハロゲン化物はＩ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＦである）のようなＲ４−ＬＧで置換して、式（Ｘ−ａ）の中間体を生成せしめることができる。反応は、ＤＭＦもしくはＴＨＦのような反応不活性溶媒中で例えばＮａＨのような塩基の存在下で行うことができる。
【０１９７】
【化２０】
2012532912.tif 000022
【０１９８】
実験方法１６
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＸＩＶ）の中間体は、スキーム１６に従って、例えばＥｔＯＨのような溶媒中でヒドラジン水和物での式（ＸＸＶＩ）の中間体の処理により製造することができる。この反応は、例えばＮ２雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。この反応は、上昇した温度（例えば１２０〜１３０℃の間）でオートクレーブ中で典型的に行われる。
【０１９９】
【化２１】
2012532912.tif 000023
【０２００】
同様に式（ＶＩ）のヒドラジドは、対応するカルボン酸アルキルエステルおよび必要とされるヒドラジンから製造することができる。
【０２０１】
実験方法１７
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＩ）の中間体は、スキーム１７に従って、式（ＸＶ）の中間体とピナコラトジボロンのようなホウ素種の間のスズキ・ミヤウラクロスカップリング反応により製造することができる。スキーム１７において、ハロはＩ、ＢｒもしくはＣｌとして定義され、そしてＢ（ＯＲ）２はボロン酸エステルもしくはその対応する酸Ｂ（ＯＨ）２をさす。この反応は、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のようなＰｄ触媒により触媒される。反応は、例えばＫ２ＣＯ３もしくはＫ３ＰＯ４のような適当な塩基の存在下でそしてＤＭＦ、ＭｅＣＮもしくはジオキサンのような反応不活性溶媒中で行われ、そしてまたＨ２Ｏを含むこともできる。攪拌、上昇した温度（例えば５０〜１２０℃の間）および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波においてもしくは通常加熱により実施することができる。
【０２０２】
【化２２】
2012532912.tif 000024
【０２０３】
式（ＸＩ）の中間体はまた、当業者に既知である典型的な反応条件を用いることにより対応するトリフルオロホウ酸カリウム誘導体に転化することもでき、それは次に実験方法５に記述されるようなスズキカップリング反応において（ＸＩ）の代替物として用いることができる。
【０２０４】
実験方法１８
本明細書により式（ＸＩＩ−ａ）の中間体と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、Ｌａが直接結合を表し、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（ＸＩＩ）の中間体は、スキーム１８に従って、例えばハロゲン化アルキルでのアルキル化によって、Ｒ４ａでの中間体（ＸＸＶＩＩ）の置換から開始し、続いて式（ＸＸＶＩＩＩ）の得られる中間体とホウ素種（ＸＸＩＸ）の間の位置選択的スズキ・ミヤウラクロスカップリング反応により製造することができる。スキーム１８において、ＬＧは好ましくはＣｌもしくはＢｒであり、ハロはＩ、ＢｒもしくはＣｌとして定義され、そしてＢ（ＯＲ）２はボロン酸、Ｂ（ＯＨ）２もしくはその対応するボロン酸エステルをさす。スズキ・ミヤウラクロスカップリング反応は、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４もしくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のようなＰｄ触媒により触媒され、そして例えばＫ２ＣＯ３もしくはＫ３ＰＯ４のような適当な塩基の存在下でそしてＤＭＦ、ＭｅＣＮのような反応不活性溶媒中で行われ、そしてまたＨ２Ｏを含むこともできる。この反応は典型的に室温（ｒ．ｔ．）で行われ、しかしながら、上昇した温度（例えば４０〜５０℃）および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができる。
【０２０５】
【化２３】
2012532912.tif 000025
【０２０６】
実験方法１９
一般に、本明細書により式（ＸＸＸ）の化合物と呼ばれる、Ｈｅｔ１が（ｃ）に限定され、そしてＲ６ｃが水素であり、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式（Ｉ）の化合物は、スキーム１９に従って、ＮＨ４ＯＡｃのようなアンモニア源の存在下で式（ＸＸＸＩＩ）の中間体と式（ＸＸＸＩ）の中間体の縮合により製造することができる。反応は、マイクロ波においてもしくは通常加熱により実施することができる、上昇した温度（例えば１００〜１８０℃）を用いて、ＡｃＯＨのような酸性溶媒中で実施することができる。
【０２０７】
【化２４】
2012532912.tif 000026
【０２０８】
実験方法２０
本明細書により式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と呼ばれる、Ｈｅｔ１が（ｃ）に限定され、そしてＲ６ｃがメチルであり、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式（Ｉ）の化合物は、スキーム２０に従って、ＣＨ３Ｉでの化合物（ＸＸＸ）のアルキル化によって製造することができる。反応は、ＤＭＦもしくはＴＨＦのような反応不活性溶媒中で例えばＮａＨのような塩基の存在下で行うことができる。
【０２０９】
【化２５】
2012532912.tif 000027
【０２１０】
実験方法２１
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＸＸＩ）の中間体は、スキーム２１に従って、式（ＩＸ）の（非）置換されたイミダゾールもしくはトリアゾールでのアルデヒド中間体（ＸＸＸＩＶ）の芳香族求核置換により製造することができ、ここで、ＬＧは好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒとして定義され、そしてここで、全ての他の変記号は上記の通り定義される。反応は、例えばＮ２雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。攪拌、上層した温度（例えば７０〜１７０℃の間）および／もしくは圧力は、反応の速度を高めることができる。反応は、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦもしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒中で典型的に行われる。反応は、銅触媒の存在下で行うことができる。例えば酸化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）もしくは臭化銅（Ｉ）のような銅触媒は、触媒もしくは化学量論量において用いることができる。
【０２１１】
【化２６】
2012532912.tif 000028
【０２１２】
実験方法２２
一般に、本明細書により式（ＩＩＩ−ａ）の化合物と呼ばれる、Ｈｅｔ１が（ａ）に限定され、ＬａがＮＲ９を表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の条件下で適切なヒドラジン（ＸＸＸＶＩ）を用いて一般式（ＸＸＸＶ）のＮ−アシルカルボンイミドチオ酸（ｃａｒｂｏｍｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、メチルエステル誘導体を式（ＩＩＩ−ａ）の１，２，４−トリアゾールに転化することによりスキーム２２に従って製造することができる。この転化はＭｅＯＨもしくは高級アルコールのようなプロトン性溶媒中で典型的に行われ、そしてｒ．ｔ．〜１５０℃の間の温度を必要とする。特定の態様において、高級アルコールは第三球ブチルアルコールであり、そして反応温度は７０〜１２０℃の間、最も好ましくは１００℃である。ヒドラジン（ＸＸＸＶＩ）がＨＣｌ塩として用いられる反応では、化学量論量の塩基の添加が好ましい。該塩基は酢酸カリウムもしくは炭酸カリウムのような無機塩基であることができ、より好ましくは、該塩基は第三球アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンなどである（スキーム２２）。
【０２１３】
一般に、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物および式（ＩＶ−ａ）の位置異性体化合物の混合物が得られる。Ｒ６ｂがメチルとして定義される式（ＩＶ−ａ）の化合物は、Ｈｅｔ１が（ｂ）に限定され、ＬｂがＮＲ９を表し、そしてＲ６ｂがメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【０２１４】
【化２７】
2012532912.tif 000029
【０２１５】
Ｈｅｔ１が（ａ）に限定され、ＬａがＮＲ９−Ｃ１〜４アルカンジイル表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式（Ｉ）の化合物は、スキーム２２と同様にして製造することができる。
【０２１６】
実験方法２３
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＸＸＶ）の中間体は、上昇した温度で、特に還流温度で、場合により触媒としてＤＭＦの存在下で、過剰の塩化オキサリルもしくは塩化チオニルでのカルボン酸（ＸＩＶ−ｂ）の処理により得ることができる、式（ＸＸＸＶＩＩ）の塩化アシルから出発して、３つの合成転化からなるプロトコルにより製造することができる（スキーム２３）。該転化はまた、ジクロロメタンなどのような有機溶媒の存在下でもたらすこともできる。第一段階において、塩化アシル（ＸＸＸＶＩＩ）、混合もしくは対称無水物、フッ化アシルなどのようなアシル化剤を例えばチオシアン酸カリウムもしくはチオシアン酸アンモニウムのようなチオシアン酸１価カチオン（スキーム２３におけるＭＮＣＳ）と反応させて対応するイソチオシアン酸アシルを生成せしめる。この反応は溶媒としてアセトンを用いてそして０℃〜７０℃の間の温度で、好ましくはｒ．ｔ
．で通常は行われる。中間体イソチオシアン酸アシルは単離されないが、同じ反応媒質中で適切なアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）で処理して一般式（ＸＸＸＩＸ）のＮ−アシルチオ尿素を生成せしめる。この転化反応は０℃〜７０℃の間の温度で、好ましくはｒ．ｔ．で通常は行われる。最終段階において、Ｎ−アシルチオ尿素（ＸＸＸＩＸ）のＳ−メチル化により一般式（ＸＸＸＶ）のＮ−アシルカルボンイミドチオ酸、メチルエステル誘導体が生成される。
【０２１７】
【化２８】
2012532912.tif 000030
【０２１８】
実験方法２４
Ｒ４ａが水素ではなく、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される（実験方法１を参照）式（ＩＩＩ）の化合物はまた、スキーム２４に従って、式（ＸＬ）の酸塩化物中間体での式（Ｖ−ａ）の中間体のアシル化、続いて式（ＸＸＸＶＩ）のヒドラジン中間体との縮合反応によって製造することもできる。
【０２１９】
【化２９】
2012532912.tif 000031
【０２２０】
式（Ｖ−ａ）および（ＸＬ）の中間体の間の反応は、例えばピリジンもしくはＥｔ３Ｎのような適当な塩基の存在下で、そしてトルエン、ジクロロエタン、ＤＣＭ、クロロホルムのような溶媒中で行われる。この反応は典型的にｒ．ｔ．で行われ、しかしながら、上昇した温度（例えば４０〜１２０℃）は反応の速度を高めることができる。一般に、（ＸＸＸＶＩ）はアシル化の後に得られる粗反応混合物（ｒ．ｍ．）に加えられる。（ＩＩＩ）への縮合段階は、上昇した温度で（例えば４０〜１２０℃）、そして場合により例えばピリジンもしくはＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で行われる。典型的に、Ｈｅｔ１が（ｂ）に限定され、そしてＲ６ｂがメチルである式（Ｉ）の化合物である式（ＩＶ）の位置異
性体化合物もまた得られる。
【０２２１】
実験方法２５
本明細書により化合物（ＸＬＩ）と呼ばれる、Ｒ９が水素に限定され、そして全ての変記号が上記の通り定義される式（ＩＩＩ−ａ）の化合物はまた、式（ＸＬＩＩＩ）の中間体とＲ４ａ／６ｂがＲ４ａに限定されそして本明細書により式（ＸＬＩＩ）の化合物と呼ばれる式（ＸＸＸＶＩ）のヒドラジン誘導体の間の縮合反応によって、スキーム２５に従って製造することもできる。この転化はＭｅＯＨもしくは高級アルコールのようなプロトン性溶媒中で典型的に行われ、そしてｒ．ｔ．〜１００℃の間の温度を必要とする。
【０２２２】
【化３０】
2012532912.tif 000032
【０２２３】
実験方法２６
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＬＩＩＩ）の中間体は、スキーム２６に従って、式（ＸＬＩＶ）のイソチオシアン酸アリールと式（Ｖ−ａ）の中間体の反応により製造することができる。この反応は、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、アセトンもしくはＣＨ３ＣＮのような反応不活性溶媒中でそしてｒ．ｔ．〜７０℃の間の温度で典型的に行われる。
【０２２４】
【化３１】
2012532912.tif 000033
【０２２５】
実験方法２７
式（ＸＩＩ）の中間体は、中間体（ＸＬＶ）におけるアミノ部分の脱離基（ＬＧ）への転化により製造することができる（ザントマイヤー反応）。スキーム２７において、ＬＧは好ましくはＣｌ、ＢｒもしくはＩである。中間体（ＸＬＶ）を最初に中性もしくは酸性条件においてＣＨ３ＣＮのような反応不活性溶媒中でＮａＮＯ２もしくはｔｅｒｔ−ブチルニトリルでの処理により対応するジアゾニウム塩に転化し、次に例えばＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ２、ＣｕＣｌもしくは１，２−ジヨードエタンのようなハロゲン化物源で処理する。この転化は、ｒ．ｔ．〜８０℃の間の温度を必要とする。
【０２２６】
【化３２】
2012532912.tif 000034
【０２２７】
実験方法２８
本明細書により式（ＸＬＶ−ｂ）の中間体と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、ＬａがＮＨに限定され、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（ＸＬＶ）の中間体は、式（ＸＬＶＩ）の中間体および（ＸＬＩＩ）のヒドラジン誘導体の縮合により、スキーム２８に従って製造することができる。この転化は、還流条件下で、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒中で典型的に行われる。
【０２２８】
【化３３】
2012532912.tif 000035
【０２２９】
実験方法２９
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＬＶＩ）の中間体は、式（ＸＬＶＩＩ）のアニリンおよびＮ−シアノカルボイミド酸ジフェニル（ＸＬＶＩＩＩ）の反応により、スキーム２９に従って製造することができる。この反応は、塩基の不在下で、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒中でそして加熱条件下でもしくは例えばリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下で、ＴＨＦのような反応不活性溶媒中でそしてｒ．ｔ．で典型的に行われる。
【０２３０】
【化３４】
2012532912.tif 000036
【０２３１】
実験方法３０
本明細書により式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、ＬａがＮＨに限定され、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（ＸＩＩ）の中間体は、スキーム３０における通り全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＬＶＩＩ）のアミノ中間体の反応により製造することができる。この反応は、ＴＨＦのような反応不活性溶媒中でそしてｒ．ｔ．〜７０℃の間の温度で、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下で典型的に行われる。
【０２３２】
【化３５】
2012532912.tif 000037
【０２３３】
Ｒ５ａが、アミノ官能基に対してオルトのＣＦ３で置換されたフェニルである特定の場合において、実験方法３０は適用できない。
【０２３４】
実験方法３１
全ての変記号が上記の通り定義される式（ＸＬＩＸ）の中間体は、式（Ｌ）のアミンと式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体の間の反応により、スキーム３１に従って製造することができる。この反応は、例えばＮａ２ＣＯ３もしくはＫ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、そして例えばＤＭＦ、ＤＭＡもしくはＤＭＳＯのような溶媒中で行われる。この反応は、上昇した温度（例えば１００〜１６０℃）で典型的に行われる。攪拌およびマイクロ波条件は、反応の速度を高めることができる。
【０２３５】
【化３６】
2012532912.tif 000038
【０２３６】
実験方法３２
式（ＸＬＩ）の化合物はまた、全ての変記号が上記の通り定義される、式（ＬＩ）の中間体と式（ＬＩＩ）の中間体の間の反応により、スキーム３２に従って製造することもできる。この反応は、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下でそして例えばＤＭＦ、ＤＭＡもしくはＤＭＳＯのような溶媒中で行われる。この反応はまた、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅触媒の存在下で、そしてジアミノ誘導体、例えばＤＭＥＮのようなリガンドの存在下で、そして上昇した温度、例えば１００〜２００℃で典型的に行うこともできる。攪拌およびマイクロ波支援条件は、反応の速度を高めることができる。
【０２３７】
【化３７】
2012532912.tif 000039
【０２３８】
実験方法３３
式（ＬＩ）の中間体は、全ての変記号が上記の通り定義される、式（ＬＩＩＩ）の中間体の保護基（ＰＧ）の選択的除去により、スキーム３３に従って製造することができる。ＰＧがベンジルである典型的な例において、反応は当業者により周知である水素化分解条件下で行うことができる。
【０２３９】
【化３８】
2012532912.tif 000040
【０２４０】
式（ＬＩＩＩ）の中間体の製造は、連続して３１および５のものと同様の実験方法に従うことにより容易に成し遂げることができる。
【０２４１】
実験方法３４
全ての変記号が上記の通り定義される、式（ＬＩＶ）の化合物と本明細書により呼ばれる、Ｈｅｔ１が（ａ）に限定され、そしてＬａがＳを表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＶ）の中間体と式（ＬＩＩ）の中間体の間の反応により、スキーム３４に従って製造することができる。式（ＬＩＩ）においてＬＧは好ましくはＢｒもしくはＩである。この反応は、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、そして例えばＤＭＦ、ＤＭＡもしくはジオキサンのような溶媒中で行われる。この反応はＰｄ２（ｄｂａ）３のようなＰｄ触媒により、そして例えば９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテンのようなリガンドの存在下で触媒される。この反応は、７０℃〜１２０℃の間の温度で行うことができる。
【０２４２】
【化３９】
2012532912.tif 000041
【０２４３】
式（ＬＶ）の中間体は、実験方法２５が行われる場合に副産物として得ることができる。
【０２４４】
実験方法３５
本明細書により化合物（ＸＬＩＶ−ａ）と呼ばれる、Ｒ５ａがＡｒ２に限定される式（ＸＬＩＶ）の中間体は、例えば１，１’−チオカルボニル−２，２’−ピリドンもしくはチオホスゲンのようなチオカルボニル転移試薬と式（ＬＶＩ）の中間体の反応により、スキーム３５における通り製造することができる。この反応は、例えばＤＣＭのような反応不活性溶媒中で、ｒ．ｔ．で典型的に行われる。
【０２４５】
【化４０】
2012532912.tif 000042
【０２４６】
実験方法３６
全ての変記号が上記の通り定義される式（Ｖ−ｂ）の中間体はまた、スキーム３６において示される通りハロがＢｒ、ＣｌもしくはＩとして定義される式（ＸＶ）の中間体のシアノ化により製造することもできる。この反応は、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下で、そして例えばＤＭＦ、ＤＭＡもしくはＤＭＳＯのような溶媒中で行われる。この反応は例えばシアン化亜鉛のようなシアン化物源の存在下で典型的に行われ、そして例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ触媒により触媒される。攪拌、上昇した温度（例えば１００〜１６０℃の間）および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波においてもしくは通常加熱により実施することができる。
【０２４７】
【化４１】
2012532912.tif 000043
【０２４８】
実験方法３７
本明細書により式（ＸＬＶ−ｃ）の中間体と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になってスキーム３７に示される通りの２価の基を形成し、ｎが０、１もしくは２であり、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（ＸＬＶ）の中間体は、スキーム３７に従って、ハロがＣｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義される式（ＬＶＩＩ）の中間体とアミノグアニジン種（ＬＶＩＩＩ）の間の縮合反応により製造することができる。上昇した温度（例えば４０〜１６０℃）および／もしくは圧力での攪拌は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射を用いてもしくは通常加熱により実施することができる。典型的に２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）のようなアルコール溶媒を用いることができる。
【０２４９】
【化４２】
2012532912.tif 000044
【０２５０】
実験方法３８
あるいはまた、式（ＸＬＶ−ｃ）の中間体は、ヒドラジンと式（ＬＶＩＩ）の中間体の置換反応に起因する式（ＬＩＸ）の中間体（段階ａ）、続いてベンゾトリアゾールのような脱離基ＬＧを保有する式（ＬＸ）のアミジンとの縮合反応（段階ｂ、スキーム３８）によって製造することができる。置換反応は、例えばＮａＨのような適当な塩基の存在下で、そしてＤＭＦのような反応不活性溶媒中で行われる。この反応は低温でもしくはｒ．ｔ
．で典型的に行われ、しかしながら、上昇した温度（例えば４０〜１６０℃）および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射もしくは通常加熱を用いて実施することができる。このタイプの反応は、ｉＰｒＯＨのようなアルコール溶媒中で典型的に行うことができる。
【０２５１】
【化４３】
2012532912.tif 000045
【０２５２】
実験方法３９
本明細書により式（ＸＬＶ−ｄ）（ＺａはＮ、ＣＨもしくはＣ−Ｃ１〜４アルキル（例えばＣ−ＣＨ３）を表す）の中間体と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になって式--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--の２価の基を形成する式（ＸＬＶ）の中間体は、スキーム３９に従って、ｒ．ｔ．でジオキサンのような反応不活性溶媒中で式（ＬＸＩ）の中間体と式（ＬＸＩＩ）のイソチオシアン酸塩種の間の縮合反応から出発して製造することができる。この反応は低温でもしくはｒ．ｔ．で典型的に行われ、しかしながら、上昇した温度（例えば４０〜１６０℃）および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射もしくは通常加熱を用いて実施することができる。中間体（ＸＬＶ−ｄ）を生成せしめるための式（ＬＸＩＩＩ）の中間体とヒドロキシルアミンのようなアミン源の間の縮合反応は、ｒ．ｔ．でＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨのような適切なアルコール溶媒中で典型的に行うことができ、しかしながら、マイクロ波における上昇した温度（例えば４０〜１６０℃）および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができる。
【０２５３】
【化４４】
2012532912.tif 000046
【０２５４】
同様の反応方法に従って式--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--の２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｌ４ａ--が式（Ｉ）の化合物について定義した通りの置換基でさらに置換される式（ＸＬＶ−ｄ）の中間体を製造することができる。この場合、典型的に例えば対応するアミン、フェノール、ボロン酸もしくはエステル種と式（ＬＸＩＶ）の中間体のＰｄ媒介カップリングを行ってスキーム３９においてさらに反応させることができる式（ＬＸＩ−ａ）の中間体を得る。ハロはＢｒ、ＣｌもしくはＩとして定義され；Ｚａは上記の通り定義される。これはスキーム３９ａにおいて以下に例示される。
【０２５５】
【化４５】
2012532912.tif 000047
【０２５６】
あるいはまた、本明細書により式（ＸＬＶ−ｅ）の中間体と呼ばれる、式--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--の２価の基--Ｌａ−Ｒ５ａ−Ｌ４ａ--が式（Ｉ）の化合物について定義した通りの置換基でさらに置換される式（ＸＬＶ−ｄ）の中間体は、スキーム３９に記述される反応プロトコルに従うことによって例えば式（ＬＸＩＶ）の中間体のような中間体を式（ＸＬＶ−ｆ）の中間体に転化することにより得ることができる。次に、式（ＸＬＶ−ｆ）の中間体は、例えば対応するアミン、フェノールまたはボロン酸もしくはエステル種とのＰｄ媒介カップリングにおいて式（ＸＬＶ−ｅ）の中間体に転化することができる。これはスキーム３９ｂにおいて以下に例示される。全ての変記号は、スキーム３９ａにおいて記載の通り定義される。
【０２５７】
【化４６】
2012532912.tif 000048
【０２５８】
式（ＬＸＩ−ａ）もしくは（ＸＬＶ−ｅ）における置換基がＡｒ３である場合、式（ＬＸＩＶ）もしくは（ＸＬＶ−ｆ）の中間体はそれぞれ、Ａｒ３のボロン酸（Ａｒ３−Ｂ（ＯＨ）２）もしくはエステル誘導体（Ａｒ３−Ｂ（ＯＲ）２）と典型的に反応させることができる。このカップリング反応は、Ｈ２Ｏの存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ触媒およびＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下で、例えばジオキサンのような適当な溶媒中で行うことができる。反応は、マイクロ波照射もしくは通常加熱（例えば１５０℃）を用いて実施することができる。
【０２５９】
式（ＬＸＩ−ａ）もしくは（ＸＬＶ−ｅ）における置換基がＮＲ１１−Ａｒ３である場合、式（ＬＸＩＶ）もしくは（ＸＬＶ−ｆ）の中間体はそれぞれ、Ａｒ３のアミン誘導体（Ａｒ３−ＮＨＲ１１）と典型的に反応させることができる。このカップリング反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のようなＰｄ触媒およびＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、例えばｔ−ＢｕＯＨのような適当な溶媒中で行うことができる。反応は、例えばＸ−Ｐｈｏｓのようなリガンドの存在下で実施することができる。典型的に、反応は通常加熱（例えば１００℃）を用いて実施することができる。
【０２６０】
式（ＬＸＩ−ａ）もしくは（ＸＬＶ−ｅ）における置換基がＯ−Ａｒ３である場合、式（ＬＸＩＶ）もしくは（ＸＬＶ−ｆ）の中間体はそれぞれ、Ａｒ３のフェノール誘導体（ＨＯ−Ａｒ３）と典型的に反応させることができる。このカップリング反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような適当な溶媒中で、銅触媒の存在下で行うことができる。例えばＣｕ２Ｏ、ＣｕＩもしくはＣｕＢｒのような銅塩が用いられる。通常、Ｋ
２ＣＯ３のような塩基がｒ．ｍ．に加えられる。典型的に、反応は通常加熱（例えば１５０〜１７５℃）を用いて実施することができる。
【０２６１】
式（ＬＸＩ−ａ）もしくは（ＸＬＶ−ｅ）における置換基が（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ３もしくはＣ１〜４アルキルカルボニルである場合、式（ＬＸＩＶ）もしくは（ＸＬＶ−ｆ）の中間体はそれぞれ、Ａｒ３（Ａｒ３−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）もしくはＣ１〜４アルキル（Ｃ１〜４アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ）の対応するアルデヒドと典型的に反応させることができる。このカップリング反応は典型的に有機金属化合物、特にｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬の存在下で行うことができる。通常、反応は例えばＴＨＦのような適当な溶媒中で実施することができる。最終段階において、当業者に既知である反応条件を用いて、ヒドロキシル基を対応するケトンに酸化することができる。
【０２６２】
（ＬＸＩ−ａ）もしくは（ＸＬＶ−ｅ）における置換基がＣ１〜４アルキルである場合、式（ＬＸＩＶ）もしくは（ＸＬＶ−ｆ）の中間体はそれぞれ、対応するアルデヒドと典型的に反応させることができる。このカップリング反応は典型的に有機金属化合物、特にｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬の存在下で行うことができる。通常、反応は例えばＴＨＦのような適当な溶媒中で実施することができる。次に、ヒドロキシル基は、典型的にＤＣＭのような適当な溶媒中で、例えばＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で塩化トシルとの反応によりトシレートに転化することができる。最終段階において、トシレート基はＭｅＯＨのようなアルコール溶媒の存在下で、例えばＮａＢＨ４のような還元剤で除くことができる。反応は、ｒ．ｔ．でもしくは上昇した温度で行うことができる。
【０２６３】
実験方法４０
式（ＸＬＶ−ｄ）、（ＸＬＶ−ｅ）および（ＸＬＶ−ｆ）の芳香族中間体は、例えば還元的水素化または金属もしくは金属塩および酸での還元［例えば、Ｆｅのような金属、もしくはＳｎＣｌ２のような金属塩および無機酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４など）もしくは有機酸（ＡｃＯＨなど）のような酸］のような常法により対応する還元（テトラヒドロ）型に還元することができる。あるいはまた、芳香族化合物をその対応する還元型に転化するための他の周知の方法を用いることができる。
【０２６４】
同様の反応プロトコルは、Ｒ４ａと−Ｌ４-Ｒ５ａが一緒になって式--ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ--もしくは--ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ--の２価の基を形成する式（Ｉ）の化合物をそれらの対応する還元型に転化するために用いることができる。
【０２６５】
実験方法４１
本明細書により式（ＬＸＶ）の中間体と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、ＬＧがＢｒであり、Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になってスキーム４１に示される通りの２価の基を形成し、ｎが１もしくは２であり、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（ＸＩＩ）の中間体は、スキーム４１に示される反応段階に従って、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＬＸＶＩ）から出発して製造することができる。好適にＯ−保護されたヒドロキシエチルハロゲン化物（ｎ＝１）もしくはヒドロキシル−ｎ−プロピルハロゲン化物（ｎ＝２）での（ＬＸＶＩ）のアルキル化により、式（ＬＸＶＩＩ）の中間体を生成せしめる。例えば、−５０℃未満の温度でｎ−ＢｕＬｉでの（ＬＸＶＩＩ）の処理による、（ＬＸＶＩＩ）のリチウム−ハロゲン交換、続いて必要とされるＡｒ３−アルデヒドを加えて、式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体を生成せしめる。
【０２６６】
（ＬＸＶＩＩＩ）を脱保護して（ＬＸＩＸ）を生成せしめ、続いて例えば還流温度でトルエンもしくはキシレンのような適当な溶媒中、ＨＣｌ、メチルスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような酸での（ＬＸＩＸ）の処理による、脱水／環化反応により（
ディーン・スターク条件）、次に式（ＬＸＶ）の中間体を生成せしめる。保護基ＰＧは、中間体（ＬＸＶＩＩＩ）をもたらす段階の反応条件に耐えるように既知の技術に従って選択されるべきであり、例えばテトラヒドロピラニル基。中間体（ＬＸＩＸ）を生成せしめるための脱保護条件は、当該技術分野において既知である方法に従って実施することができる。
【０２６７】
【化４７】
2012532912.tif 000049
【０２６８】
実験方法４２
本明細書により式（Ｉ−ｂ１）の化合物と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になってスキーム４２に示される通りの２価の基を形成し、ｎが１もしくは２であり、Ａが直接結合、ＯもしくはＣＲ’であり、Ｒ’がＨもしくはＣ１〜４アルキルであり、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（Ｉ）の化合物は、式（ＬＸＸ）の中間体と式（ＶＩＩ）の中間体の縮合反応によって製造することができる。式（ＬＸＸ）において、ハロはＣｌ、ＢｒもしくはＩ、好ましくはＣｌ、Ｂｒとして定義される。
【０２６９】
【化４８】
2012532912.tif 000050
【０２７０】
スキーム４２における反応は、イミダゾール、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｋ２ＣＯ３もしくはＮａＯＡｃのような塩基の存在下でそしてＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨもしくはジオキサンのような溶媒中で行うことができる。攪拌、上昇した温度および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波においてもしくは通常の油浴加熱により実施することができる。式（ＬＸＸ）の中間体は、当該技術分野において既知である方法を用いて、例えば実験方法６において記載の通り、式（ＬＸＸＩ）の中間体から出発して製造することができる。
【０２７１】
実験方法４３
あるいはまた、式（Ｉ−ｂ１）の化合物は、式（Ｖ−ａ）の中間体と式（ＬＸＸＩＩ）の中間体の縮合反応によって製造することができる。式（ＬＸＸＩＩ）において、ハロはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＣｌ、Ｂｒとして定義される。
【０２７２】
【化４９】
2012532912.tif 000051
【０２７３】
スキーム４３における反応は、イミダゾール、Ｅｔ３Ｎ、Ｋ２ＣＯ３もしくはＮａＯＡｃのような塩基の存在下でそしてＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨもしくはジオキサンのような溶媒中で行うことができる。攪拌、上昇した温度および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波においてもしくは通常の油浴加熱により実施することができる。式（ＬＸＸＩＩ）の中間体は、当該技術分野において既知である方法を用いて、例えば実験方法８において記載の通り、式（ＬＸＸＩＩＩ）の中間体から出発して製造することができる。
【０２７４】
実験方法４４
本明細書により式（Ｉ−ｂ２）の化合物と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になってスキーム４４に示される通りの２価の基を形成し、ｎが０、１もしくは２であり、ＡがＣＨもしくはＮであり、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ−ａ）の中間体と式（ＬＸＸＩＶ）の中間体の縮合反応によって製造することができる。
【０２７５】
【化５０】
2012532912.tif 000052
【０２７６】
スキーム４４における反応は、Ｋ２ＣＯ３、イミダゾール、Ｅｔ３ＮもしくはＮａＯＡｃのような塩基の存在下でそしてＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨもしくはジオキサンのような溶媒中で行うことができる。攪拌、上昇した温度および／もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波においてもしくは通常の油浴加熱により実施することができる。
【０２７７】
実験方法４５
あるいはまた、式（Ｉ−ｂ２）の化合物は、式（ＬＸＸＶ）の中間体を生成せしめるための式（ＸＩＶ−ｂ）もしくは（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体と式（ＬＸＸＩＶ）の中間体の
間のアミド結合形成反応、続いて８０℃〜還流の間である上昇した温度下でのＰＯＣｌ３での（ＬＸＸＶ）の処理、そしてＡｃＯＨのような溶媒中ＮＨ４ＯＡｃのようなアンモニウム源の存在下でのその後の反応によって製造することができる。最後の反応では、典型的に上昇した温度、例えば１３０〜１６０℃が用いられ、それはマイクロ波においてもしくは通常の油浴加熱により実施することができる。
【０２７８】
【化５１】
2012532912.tif 000053
【０２７９】
実験方法４６
本明細書により式（Ｉ−ｂ３）の化合物と呼ばれる、Ｈｅｔ１が式（ａ）の複素環に限定され、Ｌａ−Ｒ５ａとＲ４ａが一緒になってスキーム４６に示される通りの２価の基を形成し、ｎが１もしくは２であり、そしてＡが直接結合、ＯもしくはＣＲ’であり、Ｒ’がＨもしくはＣ１〜４アルキルであり、示される炭素原子の立体化学がＳ−立体配置を有し、そして全ての他の変記号が式（Ｉ）の化合物における通り定義される式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知である方法を用いて、式（Ｉ−ｂ１）の対応するラセミ化合物のキラル分離によって製造することができる。例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤもしくはＡＤのようなキラルカラムおよびＣＨ３ＣＮもしくは０．２％２−プロピルアミンを有するＭｅＯＨと組み合わせたＣＯ２の移動相を使用して、分取ＳＦＣを用いることができる。明らかに、対応するＲ−鏡像異性体もまたこの方法によって得ることができる。Ｓ−鏡像異性体が好ましい。
【０２８０】
【化５２】
2012532912.tif 000054
【０２８１】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＬ）、（ＸＬＩＩ）、（ＸＬＩＶ）、（ＸＬＶＩＩ）、（ＸＬＶＩＩＩ）、（Ｌ）、（ＬＩＩ）、（ＬＶＩ）、（ＬＶＩＩ）、（ＬＩＸ）、（ＬＸ）、（ＬＸＩ）、（ＬＸＩＩ）、（ＬＸＩＶ）、（ＬＸＶＩ）、（ＬＸＸＩ）、（ＬＸＸＩＩＩ）、（ＬＸＸＩＶ）は市販されているか、もしくは当業者により容易に製造されることができる。
【０２８２】
必要もしくは所望に応じて、任意の順序における以下のさらなる段階の任意の１つもしくはそれ以上を行うことができる：
式（Ｘ）、（ＸＩＩ）もしくは（ＸＬＶ）の中間体および式（Ｉ）の化合物、その任意の亜群、その付加塩、溶媒和物および立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて本発明のさらなる中間体および化合物に転化することができる。
【０２８３】
上記の方法において中間化合物の官能基は保護基によりブロックする必要があり得ることが当業者により理解される。中間化合物の官能基が保護基によりブロックされる場合、それらは反応段階の後に脱保護することができる。
【０２８４】
薬理学
本発明の化合物はγ−セクレターゼ活性を調節することが見出された。従って、本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症もしくはベータ−アミロイドと関連する認知症；好ましくはＡＤの処置もしくは予防において有用であり得る。
【０２８５】
本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患もしくは症状の処置もしくは予防において有用であり得る。
【０２８６】
本明細書において用いる場合、「γ−セクレターゼ活性の調節」という用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングへの効果をさす。好ましくは、それは、ＡＰＰのプロセシングの総割合が該化合物の適用がない場合と本質的に変わらないが、より好ましくは生成されるＡβ４２−ペプチドの量が減少されるように、プロセシング産物の相対量が変化している効果をさす。例えば、異なるＡベータ種を生成することができるか（例えば、Ａベータ４２の代わりにＡベータ−３８もしくはより短いアミノ酸配列の他のＡベータペプチド種）もしくは生成物の相対量が異なる（例えば、Ａベータ−４２に対するＡベータ−４０の比率が変化している、好ましくは増加している）。
【０２８７】
γ−セクレターゼ複合体はまたノッチタンパク質のプロセシングにも関与することが以前に示されている。ノッチは、発生過程において重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質である（例えば、Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９に概説される）。治療におけるγ−セクレターゼモジュレーターの使用に関して、推定される望ましくない副作用を防ぐためにγ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨げないことは特に好都合であると思われる。γ−セクレターゼ阻害剤はノッチプロセシングの同時阻害に起因する副作用を示すが、γ−セクレターゼモジュレーターはＡβのより小さい、より凝集性の低い型、すなわちＡβ３８の生成を減らすことなしに、そしてノッチプロセシングの同時阻害なしに、Ａβの非常に凝集性のそして神経毒性の型、すなわちＡβ４２の生成を選択的に減らすという利点を有し得る。従って、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性への効果を示さない化合物は好ましい。
【０２８８】
本明細書において用いる場合、「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、遮断、抑止もしくは停止があり得る全てのプロセスをさすものとするが、全ての症状の完全消失を必ずしも示さない。
【０２８９】
本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０２９０】
本発明はまた、γ−セクレターゼ活性の調節における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０２９１】
本発明はまた、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患もしくは症状の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０２９２】
１つの態様において、該疾患もしくは症状は好ましくはＡＤである。
【０２９３】
本発明はまた、該疾患の処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０２９４】
本発明はまた、該疾患の処置もしくは予防のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０２９５】
本発明はまた、γ−セクレターゼに媒介される疾患もしくは症状の処置もしくは予防、特に処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０２９６】
本発明はまた、薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０２９７】
本発明はまた、γ-セクレターゼ活性の調節用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０２９８】
本発明はまた、上記の疾患症状のいずれか１つの処置もしくは予防用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０２９９】
本発明はまた、上記の疾患症状のいずれか１つの処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０３００】
本発明において、以下の実施例において使用するアッセイのような適当なアッセイにより決定した場合に１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、さらにより好ましくは２０ｎＭ未満のＡβ４２−ペプチドの生成の抑制のためのＩＣ５０値を有する式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群が特に好ましい。
【０３０１】
本発明の化合物は、上記の疾患のいずれか１つの処置もしくは予防のために哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【０３０２】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、上記の疾患のいずれか１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。
【０３０３】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０３０４】
本発明はまた、生成されるＡβ４２−ペプチドの相対量の減少をもたらすγ−セクレターゼ活性の調節のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０３０５】
本発明の化合物もしくは化合物の一部の利点は、それらの増大したＣＮＳ浸透であり得る。
【０３０６】
そのような疾患の処置における当業者は、以下に提示する試験結果から有効治療毎日量を決定することができる。有効治療毎日量は約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、なおさらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。治療効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる、本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで、例えば特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の疾患もしくは疾病によって異なる。
【０３０７】
処置の方法はまた、１日に１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与の前に調合される。本明細書において以下に記述する通り、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に利用可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０３０８】
ＡＤもしくはその症状を処置するかもしくは防ぐために適当であることができる本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式（Ｉ）の化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬は、錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤を別個の経口投与製剤において投与することができる。
【０３０９】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。
【０３１０】
従って、本発明は製薬学的に許容し得る担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。
【０３１１】
担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０３１２】
投与しやすくするために、主題化合物は投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【０３１３】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態における、特定化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な液剤は、持続性作用のために油において調合することができる。この目的のために適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーンオイル、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこれらと他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態に対してそれらの増加した水溶性のために水性組成物の製造においてより適している。
【０３１４】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【０３１５】
本発明の化合物は強力な経口投与可能な化合物であるので、経口投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有益である。
【０３１６】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることは有益であり得る。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および／もしくは安定性を改善し得る。
【０３１７】
投与の形態により、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好まし
くは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０３１８】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【０３１９】
以下、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ｎ−ＢｕＯＨ」はＮ−ブタノールを意味し；「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＨＰＬＣ」高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ｓａｔ．」は飽和したを意味し；「ａｑ．」は水性を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ｏ．ｌ．」は有機層（１つもしくは複数）を意味し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ｍｉｎ」は分（１もしくは複数）を意味し；「ｃｏｎｃ．」は濃縮されたを意味し；「ｈ」は時間（１もしくは複数）を意味し；「ｑ．ｓ．」は適量を意味し；「Ｉ．Ｄ．」は内径を意味し；「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し；「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「ＮＨ４ＳＣＮ」はチオシアン化アンモニウムを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し；「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシラザンを意味し；「ＭｅＩ」はヨウ化メチルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＮａＯＡｃ」は酢酸ナトリウムを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ｅｑ」は当量を意味し；「ｒ．ｍ．」は反応混合物（１つもしくは複数）を意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＥ」はジメトキシエタンを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムを意味し；「キサントホス」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し；「Ｘ−Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンを意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し；「グラブス第二世代触媒」は（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウムジクロリドを意味し；「テッベ試薬」はμ−クロロビス（η５−２，４−シクロペンタジエン−１−イル）（ジメチルアルミニウム）−μ−メチレン−チタンを意味し；「デス−マーチンペルヨージナン」は１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを意味し；そして「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味する。
【０３２０】
最終化合物のあるもののＨＣｌ塩形態を得るために、当業者に既知であるいくつかの方法を使用した。典型的な方法において、例えば、粗残留物（遊離塩基）をＤＩＰＥもしくはＥｔ２Ｏに溶解し、そしてｉＰｒＯＨ中６ＮのＨＣｌ溶液もしくはＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ溶液を滴下して加えた。混合物を１０分間攪拌し、そして生成物を濾過して分離した。ＨＣｌ塩を真空中で乾燥させた。
【０３２１】
化合物のあるものの絶対立体化学配置は、振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて決定した。絶対立体配置の決定のためのＶＣＤの使用に関する記述は、Ｄｙａｔｋｉｎ  Ａ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１４：２１５−２１９（２００２）に見出すことがで
きる。
【０３２２】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０３２３】
【化５３】
2012532912.tif 000055
【０３２４】
Ｋ２ＣＯ３（１１２ｇ、０．８１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６００ｍｌ）中の４−メチルイミダゾール（６６．０ｇ、０．８０４ｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。ｒ．ｍ．を１２０℃で加熱した。次に、４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（６０．０ｇ、０．３９７ｍｏｌ）を少しずつ加えた（内部反応温度は１４０℃まで上昇した）。ｒ．ｍ．を１２０℃で１ｈ維持し、冷却し、そして次に氷水（３ｌ）上に注いだ。この混合物を３０分間攪拌した。沈殿した固体を濾過により集め、そしてＨ２Ｏで洗浄した．黄色がかった白色の固体をＭｅＣＮから再結晶化させて３０．０ｇの中間体１を生成せしめた。生成物の第二の収量を母液から得た。収量：１２．３ｇの中間体１（合わせた収率；４９．９％）。
【０３２５】
ｂ）中間体２および２ａの製造
【０３２６】
【化５４】
2012532912.tif 000056
【０３２７】
無水ＥｔＯＨ（１．４ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２８ｍｌ）中の中間体１（１．４０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃で冷却した。中身を通してＨＣｌガスを２０分間泡立て、次にその後のｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一晩攪拌したままにした。沈殿した生成物を濾過により集め、そして乾燥させて所望の生成物のＨＣｌ塩を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。収量：１．７２ｇの中間体２（７８．９％）。中間体２をそのようなものとして次の反応段階において使用するか、もしくはそれを水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３の添加によって溶液を塩基性化し、そして得られる懸濁液をＤＣＭで抽出することより遊離塩基に転化した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して中間体２ａ（定量的収量）を生成せしめた。
【０３２８】
実施例Ａ２
ａ）中間体３の製造
【０３２９】
【化５５】
2012532912.tif 000057
【０３３０】
（注記：この反応は、４バッチの５０ｇの２−フルオロ−５−ニトロアニソールにおいて実施した）。ＤＭＳＯ（６００ｍ１）中の２−フルオロ−５−ニトロアニソール（２００ｇ、１．１７ｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４３．９ｇ、１．７５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６１．５ｇ、１．１７ｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下でステンレス製オートクレーブにおいて製造した。容器を閉じ、そしてｒ．ｍ．を１２５℃で１６ｈ加熱した。中身を冷却させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。Ｈ２Ｏ（ｑ．ｓ．）を残留物に加え、そして沈殿した生成物を濾過により集めた。次にこの固体をＤＩＰＥで研和し、そして濾過により集めて薄褐色の固体を生成せしめた。収量：２１５ｇの中間体３（７８．９％）。
【０３３１】
ｂ）中間体４の製造
【０３３２】
【化５６】
2012532912.tif 000058
【０３３３】
１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）およびＭｅＯＨ中４％のチオフェン溶液（７００ｍｌ）の攪拌混合物に中間体３（２１５ｇ）を加えた。その後のｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下で５０℃で加熱した。３ｅｑ．のＨ２が吸収された後に、珪藻土上での濾過により触媒を除いた。濾液を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させて薄褐色の固体を生成せしめた。収量：１８０ｇの中間体４（９６．１％）。
【０３３４】
ｃ）中間体５の製造
【０３３５】
【化５７】
2012532912.tif 000059
【０３３６】
濃Ｈ２ＳＯ４（１６０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（７．４７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１０℃に冷却した。ｒ．ｍ．の温度が１０℃未満に保たれるような速度でＡｃＯＨ（２００ｍｌ）中の中間体４（２０．０ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加を完了した後に、その後のｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。この溶液をｒ．ｔ．で４８％ＨＢｒ（２００ｍｌ）中のＣｕＢｒ（２８．２ｇ、１９６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。その後のｒ．ｍ．を１ｈ攪拌し、次に１ｌの氷／Ｈ２Ｏで希釈した。得られる白色の沈殿を濾過により集め、そしてＨ２Ｏで洗浄した（母液を下記の通り処理した）。次に固体をＤＣＭ／ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液に懸濁し、そして得られるスラリーをジカライト上で濾過した。青い色が消失するまで濾液のｏ．ｌ．を希ＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて褐色の固体を生成せしめた。母液を固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を青い色が消失するまで希ＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて褐色の固体を生成せしめ、それを先に得られた固体と合わせた。収量：２４．０ｇの中間体５（９１．３％）。
【０３３７】
ｄ）中間体６の製造
【０３３８】
【化５８】
2012532912.tif 000060
【０３３９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ／３ｍｌ）中の中間体５（２４．０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．４８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下でステンレス製オートクレーブにおいて製造した。容器を閉じ、そして２０ｂａｒのＣＯ（ガス）まで加圧した。このｒ．ｍ．を１５０℃で２４ｈ加熱した。冷却したｒ．ｍ．を減圧下で蒸発させ、次に３０％ａｑ．ＡｃＯＨ溶液で酸性化した。Ｅｔ２Ｏを加え、そして得られる混合物を結晶化が起こるまで蒸発させた。薄褐色の結晶を濾過により集めた。収量：１８．１ｇの中間体６（８６．７％）。
【０３４０】
ｅ）中間体７の製造
【０３４１】
【化５９】
2012532912.tif 000061
【０３４２】
１，４−ジオキサン中の中間体６（５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジオキサン中のＨＣｌを加えることにより中間体６を対応するＨＣｌ塩に転化した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０分間攪拌し、そして次に減圧下で蒸発させてＨＣｌ塩を生成せしめた。塩化オキサリル（５．４７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＣＭ（３００ｍｌ）中のこの塩の攪拌溶液を１ｈ還流させた（反応を完了するために追加の塩化オキサリル（ｑ．ｓ．）およびＤＭＦ（ｑ．ｓ．）が必要であった）。冷却したｒ．ｍ．を減圧下で蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。得られる固体を氷上で冷却し、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）を加え、そしてその後の混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌したままにした。ｒ．ｍ．を減圧下で蒸発させ、そして得られる残留物をＤＣＭに溶解し、次にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９８：２〜９２：８  ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を集め、蒸発させ、そして得られる物質をＤＩＰＥにおいて結晶化させ、所望の生成物を生成せしめた。収量：５．００ｇの中間体７（８９．２％）。
【０３４３】
ｆ）中間体８の製造
【０３４４】
【化６０】
2012532912.tif 000062
【０３４５】
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体７（６．３５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（４．８８ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下でステンレス製オー
トクレーブにおいて反応させた。容器を閉じ、そしてｒ．ｍ．を１３０℃で３２ｈ加熱した。冷却したｒ．ｍ．を減圧下で蒸発させ、そしてキシレンで共蒸発させた。得られる残留物をＥｔ２Ｏから結晶化させ、そして結晶を濾過により集めて所望の生成物を生成せしめた。収量：５．９７ｇの中間体８（９９．４％）。
【０３４６】
実施例Ａ３
ａ）中間体９の製造
【０３４７】
【化６１】
2012532912.tif 000063
【０３４８】
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メトキシ安息香酸メチル（１１．０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１３．６ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下でステンレス製オートクレーブにおいて製造した。容器を閉じ、そしてｒ．ｍ．を１２５℃で１６ｈ加熱した。冷却したｒ．ｍ．を減圧下で濃縮し、そして沈殿した生成物を濾過により集めて所望の生成物を濃灰色の固体として生成せしめた。収量：６．１８ｇの中間体９（５６．２％）。
【０３４９】
ｂ）中間体１０の製造
【０３５０】
【化６２】
2012532912.tif 000064
【０３５１】
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体９（１．２３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ベンゾニトリル（１．５５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃でマイクロ波照射下で３ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして得られる残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配し、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして次に乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により所望の生成物を生成せしめた。収量：７２８ｍｇの中間体１０（４４．１％）。
【０３５２】
ｃ）中間体１１および中間体１１ａの製造
【０３５３】
【化６３】
2012532912.tif 000065
【０３５４】
Ｎ２雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１０（７２８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ
）の氷冷した攪拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、１７６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。次にＭｅＩ（２０６μｌ、３．３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１５ｍｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を６０℃で０．５ｈ攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の添加により反応物をクエンチし、そして次に溶媒を減圧下で除いた。得られる残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により残留物を生成せしめ、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００：０〜９０：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：中間体１１および１１ａの混合物として０．４５ｇ、それをそのようなものとして次の反応段階において使用した。
【０３５５】
実施例Ａ４
ａ）中間体１２の製造
【０３５６】
【化６４】
2012532912.tif 000066
【０３５７】
ｒ．ｔ．でＮ２雰囲気下でＤＭＦ中の３，５−ジブロモトリアゾール（２０．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＨ（５．２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、２−ヨードプロパン（１０．６ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてｒ．ｍ．を４０℃で２〜３ｈ加熱した。混合物を氷／Ｈ２Ｏ（１ｌ）上に注意深く注ぎ、そしてＤＩＰＥで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（４ｘ２００ｍｌ）で、ブラインで洗浄し、そして次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により黄色の油を生成せしめた。収量：１６．５ｇの中間体１２（６９．５％）。
【０３５８】
ｂ）中間体１３の製造
【０３５９】
【化６５】
2012532912.tif 000067
【０３６０】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１２０ｍｌ／４０ｍｌ）中の中間体１２（５．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（２．９４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．４２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をＮ２で１０分間フラッシュした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして容器を密封した。ｒ．ｍ．を４０℃で一晩攪拌した。次に溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ間で分配し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮により粗物質を濃褐色の油として生成せしめた。この物質をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤、９０：１０〜５０：５０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量：１．５９ｇの中間体１３（３０．７％）。
【０３６１】
実施例Ａ５
中間体１４の製造
【０３６２】
【化６６】
2012532912.tif 000068
【０３６３】
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体８（２４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４１０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を密封管中１５０℃で３ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そして混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。ｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥで研和し、そして真空中で乾燥させた。収量：１５０ｍｇの中間体１４（５６％）。
【０３６４】
実施例Ａ６
ａ）中間体１５の製造
【０３６５】
【化６７】
2012532912.tif 000069
【０３６６】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（１６．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）および４−メチルイミダゾール（１０．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３日間加熱した。ｒ．ｍ．を冷却させ、固体を濾過して分離し、そして濾液をＥｔＯＡｃとブラインの間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９９：１〜９６：４  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を蒸発させた。収量：２．３２ｇの中間体１５（１７％）。
【０３６７】
実施例Ａ７ａ
ａ）中間体１６の製造
【０３６８】
【化６８】
2012532912.tif 000070
【０３６９】
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の中間体６（３．２４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．６８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を攪拌し、そして還流温度で１ｈ加熱した。次にｒ．ｍ．を濃縮し、そしてトルエンで共蒸発させた。残留物をそのようなものとして次の反応段階において使用した。収量：３．５ｇ（定量的）の中間体１６。
【０３７０】
ｂ）中間体１７の製造
【０３７１】
【化６９】
2012532912.tif 000071
【０３７２】
アセトン（３００ｍｌ）中のＮＨ４ＳＣＮ（１．０６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に中間体１６（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で攪拌し、そして別分の（ａｎｏｔｈｅｒ  ｐｏｒｔｉｏｎ  ｏｆ）ＮＨ４ＳＣＮ（３．１８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、そして次に０℃に冷却した。４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−アニリン（２．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そして次にｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ｒ．ｍ．を氷上に注ぎ、そしてａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を塩基性ｐＨ（〜８）まで加えた。得られる沈殿を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３．５９ｇの中間体１７（６５％）。
【０３７３】
ｃ）中間体１８の製造
【０３７４】
【化７０】
2012532912.tif 000072
【０３７５】
アセトン（１００ｍｌ）中の中間体１７（３．５９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で０．５ｈ攪拌し、次にＣＨ３Ｉ（１．１３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で０．５ｈ再び攪拌した。ｒ．ｍ．を氷上に注いだ。得られる沈殿を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３．７ｇの中間体１８（約１００％）。
【０３７６】
実施例Ａ７ｂ
中間体１９の製造
【０３７７】
【化７１】
2012532912.tif 000073
【０３７８】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で１５分間攪拌し、そして次にＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、そして混合物をＴＨＦとブラインの間で分配した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。残留物をそのようなものとして次の反応段階において使用した。収量：４４０ｍｇの粗中間体１９。
【０３７９】
実施例Ａ８
ａ）中間体２０の製造
【０３８０】
【化７２】
2012532912.tif 000074
【０３８１】
３−ブロモ−１−プロパノール（１２．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．４２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、および触媒量のＫＩをイソブチロニトリル（１００ｍｌ）中の２−トリフルオメチルアニリン（１５ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒ．ｍ．を還流で１６ｈ加熱し、次に冷却し、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜２０／８０）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量：１１ｇの中間体２０（５４％）。
【０３８２】
ｂ）中間体２１の製造
【０３８３】
【化７３】
2012532912.tif 000075
【０３８４】
トルエン（１００ｍｌ）中の中間体２０（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（２２．３ｍｌ、３０６ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を６０℃で５ｈ加熱し、次に冷却し、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液にヘプタン（１００ｍｌ）を加え、そして混合物をシリカゲルパッド上で濾過した（溶離剤  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／２）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量：１１ｇの中間体２１（９２％）。
【０３８５】
ｃ）中間体２２の製造
【０３８６】
【化７４】
2012532912.tif 000076
【０３８７】
ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の中間体２１（８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸フェニル（７．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を〜０℃に冷却し、そして次にピリジン（８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで温めておき、ｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、そして次に還流温度で１６ｈ加熱した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．
まで冷却し、そして混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜３３／６７）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量：１２ｇの中間体２２（８２％；粗物質（ｃｒｕｄｅ）をそのようなものとして次の反応段階において使用した）。
【０３８８】
ｄ）中間体２３の製造
【０３８９】
【化７５】
2012532912.tif 000077
【０３９０】
ヒドラジン水和物（２０ｍｌ、４１５ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体２２（１２ｇ、約２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。ｒ．ｍ．を還流温度で１６ｈ加熱し、冷却し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量：６．７５ｇの中間体２３（９３％）。
【０３９１】
ｅ）中間体２４の製造
【０３９２】
【化７６】
2012532912.tif 000078
【０３９３】
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４９３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体２３（５０２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、中間体６（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５９μｌ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。ｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９５／５）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量：５８２ｍｇの中間体２４。
【０３９４】
実施例Ａ９
中間体２５の製造
【０３９５】
【化７７】
2012532912.tif 000079
【０３９６】
無水ＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）中の４−クロロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（０．９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を〜０℃で冷却した。溶液を通してＨＣｌガスを２０分間泡立て、そして次にｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一晩攪拌したままにした。沈殿した生成物を濾過により集め、そして乾燥させて黄色がかった白色の固定として所望の生成物のＨＣｌ塩を生成せしめた。収量：８０７ｍｇの中間体２５（６０％）。
【０３９７】
実施例Ａ１０
ａ）中間体２６の製造
【０３９８】
【化７８】
2012532912.tif 000080
【０３９９】
アセトン（１５０ｍｌ）中のＮＨ４ＳＣＮ（６．６４ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に６−クロロ−３−ピリジルカルボニルクロリド塩酸塩（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で０．５ｈ攪拌し、そして次に０℃に冷却した。３−トリフルオロメチル−アニリン（９ｍｌ、７２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。次にさらに２回分の３−トリフルオロメチル−アニリン（２ｘ２ｍｌ）を加え、そして混合物をｒ．ｔ．で攪拌した。ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液、続いてＨ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して沈殿を生成せしめ、それを濾過により集めた。収量：１２．８ｇの中間体２６。濾液をさらに濃縮し、そして残留物をｉＰｒＯＨから再結晶化させてさらに８．９６ｇの中間体２６を生成せしめた（合わせた収率７６％）。
【０４００】
ｂ）中間体２７の製造
【０４０１】
【化７９】
2012532912.tif 000081
【０４０２】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体２６（２１．５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、２．８７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で０．５ｈ攪拌し、次にＭｅＩ（８．５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で再び３ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．をＨ２Ｏでクエンチし、そしてＴＨＦを減圧下で除いた。得られる沈殿を濾過して分離し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。濾液をＮＨ４Ｃｌ
で飽和させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を最初の沈殿と合わせ、そしてＤＩＰＥから再結晶化させた。収量：１６．６ｇの中間体２７（７４％）。
【０４０３】
ｃ）中間体２８の製造
【０４０４】
【化８０】
2012532912.tif 000082
【０４０５】
２−メチル−２−プロパノール（１００ｍｌ）中の中間体２７（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン（１．２２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして還流で２ｈ加熱した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．までゆっくりと冷却し、そして得られる沈殿を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２．５８ｇの中間体２８（５０％）。
【０４０６】
実施例Ａ１１
中間体２９および３０の製造
【０４０７】
【化８１】
2012532912.tif 000083
【０４０８】
ビス（ピナコラト）ジボロン（４８１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５０７ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体５（４６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒ．ｍ．を１２０℃で３０分間加熱し、そして次にｒ．ｔ．まで冷却した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、そして得られる混合物を珪藻土上で濾過した。層を分離し、そしてｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物、中間体３０を主成分として主に中間体２９と３０の混合物（６６０ｍｇ）をそのようなものとして次の反応段階において使用した。
【０４０９】
実施例Ａ１２
ａ）中間体３１の製造
【０４１０】
【化８２】
2012532912.tif 000084
【０４１１】
ｒ．ｔ．でＮ２雰囲気下でＤＭＦ（１ｌ）中の３．５−ジブロモトリアゾール（１５０
ｇ、６６１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫ２ＣＯ３（１８２．５ｇ、１３２２ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＩ（５３．５ｍｌ、８５９．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（ゆっくりと）。温度を氷浴で３０℃未満に保った。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、そして次に氷／Ｈ２Ｏ（５ｌ）上に注意深く注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１．５ｌ）で抽出した。合わせたｏ．ｌ．を完全に乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏに懸濁し、そして白色の結晶性沈殿を生成せしめ、濾過して分離し、そして４５℃で真空下で乾燥させた。収量：１３０ｇの中間体３１（８１．６％）。
【０４１２】
ｂ）中間体３２の製造
【０４１３】
【化８３】
2012532912.tif 000085
【０４１４】
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４２０ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の３−アミノ−４−フルオロベンゾトリフルオリド（７０ｍｌ、５２７．８ｍｍｏｌ）および中間体３１（５０ｇ、２０７．６ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２０ｈ攪拌した。ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくりと加えた。ｒ．ｍ．をＤＣＭで抽出し、そしてｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られるスラリーをヘプタン／ＤＩＰＥにおいて研和し、そして固体を生成せしめ、濾過して分離し、そして６０℃で真空下で乾燥させた。収量：５５ｇの中間体３２（７８．１％）。
【０４１５】
実施例Ａ１３
中間体３３の製造
【０４１６】
【化８４】
2012532912.tif 000086
【０４１７】
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４２１ｍｌ、４２１ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（５２６ｍｌ）中の２−メチルアニリン（４７．３ｍｌ、４３７ｍｍｏｌ）および中間体３１（５２．６ｇ、２１８．４ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくりと加えた。ｒ．ｍ．を抽出し（ＤＣＭ）、そしてｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られるスラリーをＤＩＰＥにおいて研和し、そして固体を生成せしめ、濾過して分離し、そして６０℃で真空下で乾燥させた。収量：４８ｇの中間体３３（８２．３％）。
【０４１８】
実施例Ａ１４
ａ）中間体３４の製造
【０４１９】
【化８５】
2012532912.tif 000087
【０４２０】
１，４−ジオキサン（１ｌ）中の３−アミノ−２，６−ジブロモピリジン（１００ｇ、９３９ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（１７６．２ｇ、３．２６ｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてｒ．ｍ．を還流下で３ｈ攪拌した。冷却した後に、ｒ．ｍ．をｓａｔ．ａｑ．ＮＨＣｌ水溶液（１ｌ）上に注いだ。追加のＮＨ４Ｃｌ（１５０ｇ）およびＨ２Ｏ（１ｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２ｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層をＨ２Ｏ（１．５ｌ）で希釈し、そしてＥｔ２Ｏ（６ｘ０．５ｌ）でさらに抽出した。合わせたｏ．ｌ．をブライン（２ｘ０．５ｌ）で処理し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して黒色の残留物を生成せしめた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ガラスフィルター、溶離剤ＤＣＭ）。生成物画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して橙色−褐色がかった固形残留物を生成せしめた。収量：６７．２ｇの中間体３４（７８．３％）。
【０４２１】
ｂ）中間体３５の製造
【０４２２】
【化８６】
2012532912.tif 000088
【０４２３】
ギ酸（１７０ｍｌ）にｒ．ｔ．で無水酢酸（１１０ｍｌ、１．１６ｍｏｌ）を滴下して加え、そしてこの溶液をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。次にＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体３４（６７．２ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そしてｒ．ｍ．を６０℃で１６ｈ攪拌した。冷却した後に、ｒ．ｍ．を氷／Ｈ２Ｏ（１．５ｌ）上に注ぎ、そしてこの得られる懸濁液を３０分間攪拌し、そして次に濾過して分離した。濾液における結晶化により追加の生成物が得られた。収量：６５ｇの中間体３５（９１．３％）。
【０４２４】
ｃ）中間体３６の製造
【０４２５】
【化８７】
2012532912.tif 000089
【０４２６】
ＤＭＦ（５４２ｍｌ）中の中間体３６（６５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５．６ｇ、９８１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．６５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の機械的に攪拌した懸濁液にクロロアセトン（５５．９ｍｌ、７０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌し、次に氷／Ｈ２Ｏ（２ｌ）上に注ぎ、そして得られる黄色がかった白色の固体を濾過により集め、そして６０℃で真空中で乾燥させた。収量：７７．６ｇの中間体３６（９６．１％）。
【０４２７】
ｄ）中間体３７の製造
【０４２８】
【化８８】
2012532912.tif 000090
【０４２９】
ＡｃＯＨ（５００ｍｌ）中のＮＨ４ＯＡｃ（１０５ｇ、１．３６２ｍｏｌ）の機械的に攪拌した溶液に中間体３６（７７．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ｒ．ｍ．を１ｈ還流させ、冷却し、そして氷／Ｈ２Ｏ（１ｌ）上に注ぎ、次にトルエン（１ｌ）で希釈した。この混合物５０％ＮａＯＨ水溶液（５９０ｍｌ）の添加により中和した。層を分離し、そして水層をトルエン（４ｘ０．３ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ０．５ｌ）でさらに抽出した。合わせたｏ．ｌ．を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を減圧下で除いた。得られる白色−褐色がかった残留物をＤＩＰＥにおいて研和して黄色がかった白色の固体を生成せしめ、それを濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして６０℃で真空下で乾燥させた。収量：４０ｇの中間体３７（５５．２％）。
【０４３０】
ｅ）中間体３８の製造
【０４３１】
【化８９】
2012532912.tif 000091
【０４３２】
ＤＭＳＯ（１４０ｍｌ）中の中間体３７（２１ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボラン（２７．８ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３．１ｇ、２３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を９０℃で２ｈ攪拌した。冷却した後に、ｒ．ｍ．をＤＣＭで希釈した。ｏ．ｌ．をＨ２Ｏで２回洗浄し、そして次に１０００ｍｌの１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液で抽出した。水層を濃ＨＣｌ溶液で酸性化し（ｐＨ６）、いくらかの生成物が沈殿し、そして濾過して分離し、洗浄し、そして真空中で乾燥させた。水層中の生成物の残りをＤＣＭで抽出した。合わせたｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして６０℃で真空下で乾燥させて生成物の第二の収量を生成せしめた。２つの生成物画分を合わせた。収量：１４．４ｇの中間体３８（５８％）。
【０４３３】
実施例Ａ１５
中間体３９の製造
【０４３４】
【化９０】
2012532912.tif 000092
【０４３５】
ＭｅＣＮ（４４ｍｌ）中の中間体２ａ（４．３５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に２−（トリフルオロメチルフェニル）イソチオシアネート（２．６ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒ．ｍ．を５０℃で３２ｈ、そして次にｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。沈殿が形成され、それを濾過し、そして６０℃で真空中で乾燥させた。収量：５．１ｇの中間体３９（６５．５％；Ｅ／Ｚ混合物）。
【０４３６】
実施例Ａ１６
中間体４０の製造
【０４３７】
【化９１】
2012532912.tif 000093
【０４３８】
ＮａＯＭｅ（１１ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）の２５％メタノール溶液中の２−ブロモ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で７５分間マイクロ波照射下で加熱した。ｒ．ｍ．を珪藻土上で濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。濾液を１Ｍ  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を除いた。得られる油をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：０．５２ｇの中間体４０（２５．７％）。
【０４３９】
実施例Ａ１７
ａ）中間体４１の製造
【０４４０】
【化９２】
2012532912.tif 000094
【０４４１】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（５００ｍｇ）に加えた。次に、ＤＩＰＥ（１ｍｌ）中の０．４％チオフェン溶液および４−フルオロ−３−ニトロベンジルアルコール（５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下で２５℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９５：５）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮してふわふわした固体を生成せしめた。収量：３．３ｇの中間体４１（８３．３％）。
【０４４２】
ｂ）中間体４２の製造
【０４４３】
【化９３】
2012532912.tif 000095
【０４４４】
０℃でＴＨＦ（６２ｍｌ）中の中間体４１（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．９６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１０分間攪拌し、そしてＭｅＩ（１．３７ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、そして真空中で濃縮した。残留物をＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０：５０）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮した。収量：２．６ｇの中間体４２（７６．３％）。
【０４４５】
実施例Ａ１８
ａ）中間体４３の製造
【０４４６】
【化９４】
2012532912.tif 000096
【０４４７】
アセトン（２００ｍｌ）中の２，３，−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−安息香酸（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（４０．７ｇ、２８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６ｈ攪拌した。冷却した後に、ｒ．ｍ．をガラスフィルター上で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてｏ．ｌ．をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除いて薄褐色の油を生成せしめた。収量：１１．４ｇの中間体４３（９８．２％）。
【０４４８】
ｂ）中間体４４の製造
【０４４９】
【化９５】
2012532912.tif 000097
【０４５０】
ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の中間体４３（１１．４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２．７ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除き、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加えた。水層を単離し、そしてａｑ．６Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をヘプ
タンに懸濁し、そして濾過した。収量：６．２ｇの中間体４４（５８．４％）。
【０４５１】
ｃ）中間体４５の製造
【０４５２】
【化９６】
2012532912.tif 000098
【０４５３】
１，４−ジオキサン（７８ｍｌ）中の中間体４４（５．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（８ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２６ｍｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を１６ｈ還流させた。混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除いた。ＤＣＭを残留物に加え、そして不溶性物質を濾過によって除いた。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ガラスフィルター；溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ  ２０／８０〜０／１００）。最も純粋な画分を集め、そして溶媒を減圧下で除いた。収量：３．９ｇの中間体４５（５５．１％）。
【０４５４】
ｄ）中間体４６の製造
【０４５５】
【化９７】
2012532912.tif 000099
【０４５６】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体４５（４．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。蒸発後に残留物をＨ２Ｏ／ＤＣＭの混合物に溶解し、そして水層をＮａ２ＣＯ３の添加により塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出した。ｏ．ｌ．をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除いて薄褐色の油を生成せしめた。収量：２．５ｇの中間体４５（９０．３％）。
【０４５７】
実施例Ａ１９
ａ）中間体４７の製造
【０４５８】
【化９８】
2012532912.tif 000100
【０４５９】
１．４−ジオキサン（６２ｍｌ）中の２，６−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（５ｍｌ、２３ｍ
ｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３．２ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２１ｍｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を１６ｈ還流させた。混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ  ４０／６０〜６０／４０）。最も純粋な画分を集め、そして溶媒を減圧下で除き、白色の固体を生成せしめた。収量：４ｇの中間体４７（６０．８％）。
【０４６０】
ｂ）中間体４８の製造
【０４６１】
【化９９】
2012532912.tif 000101
【０４６２】
ＤＣＭ（４２ｍｌ）中の中間体４７（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる油をＤＣＭに溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。静置すると凝固した得られる油をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を単離し、そして減圧下で蒸発させ、薄黄色の油を生成せしめた。収量：４ｇの中間体４８（７１．６％）。
【０４６３】
実施例Ａ２０
ａ）中間体４９の製造
【０４６４】
【化１００】
2012532912.tif 000102
【０４６５】
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１３．５ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ中の４−フルオロ−３−メトキシベンゾトリフルオリド（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。ｒ．ｍ．をさらに５分間攪拌し、その後に新たにクラッシュした（ｃｒｕｓｈｅｄ）ＣＯ２を加え  た。混合物をｒ．ｔ．まで温めておき、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。ｏ．ｌ．を０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３ｘ）で抽出した。合わせた水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、ａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。水層をＥｔ２Ｏで３ｘ抽出した。合わせたｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させ、白色の固体を生成せしめた。収量：４．１ｇの中間体４９（６７．３％）。
【０４６６】
ｂ）中間体５０の製造
【０４６７】
【化１０１】
2012532912.tif 000103
【０４６８】
１，４−ジオキサン（４９ｍｌ）中の中間体４９（４．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．９ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１６ｍｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を１６ｈ還流させた。混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ  ８０／２０〜５０／５０）。最も純粋な画分を集め、そして溶媒を減圧下で除いた。収量：３．３ｇの中間体５０（６１．９％）。
【０４６９】
ｃ）中間体５１の製造
【０４７０】
【化１０２】
2012532912.tif 000104
【０４７１】
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体５０（３．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６．１ｍｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる油をＤＣＭに溶解し、  ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を蒸発させ、無色の油を生成せしめた。収量：１．６ｇの中間体５１（７１．７％）。
【０４７２】
実施例Ａ２１
中間体５２の製造
【０４７３】
【化１０３】
2012532912.tif 000105
【０４７４】
中間体５２は、実施例Ａ２０に記載のものと同じ順序の３反応によるが、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニソールから出発して得られた。
【０４７５】
実施例Ａ２２
中間体５３の製造
【０４７６】
【化１０４】
2012532912.tif 000106
【０４７７】
中間体５３は、実施例Ａ２０に記載のものと同じ順序の３反応によるが、３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオリドから出発して得られた。
【０４７８】
実施例Ａ２３
中間体５４の製造
【０４７９】
【化１０５】
2012532912.tif 000107
【０４８０】
中間体５４は、実施例Ａ２０に記載のものと同じ順序の３反応によるが、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンから出発して得られた。
【０４８１】
実施例Ａ２４
ａ）中間体５５の製造
【０４８２】
【化１０６】
2012532912.tif 000108
【０４８３】
３，４−ジフルオロアニリン（５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）に懸濁し、そしてＮａＨＣＯ３（６．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ素（１６．５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０分間攪拌し、そしてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させ、生成物をダーク油として生成せしめた。収量：１２．５ｇの中間体５５（９７．８％）。
【０４８４】
ｂ）中間体５６の製造
【０４８５】
【化１０７】
2012532912.tif 000109
【０４８６】
ＤＣＥ（１３０ｍｌ）中の中間体５５（３．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ過安息香酸（９．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（発熱反応）。ｒ．ｍ
．をｒ．ｔ．で９０分間攪拌し、そして次にＨ２Ｏ／ＤＣＭ混合物に注ぎ出した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ８まで加えた。ｏ．ｌ．を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９９／１）。生成物画分を集め、そして蒸発させ、生成物を黄色の油として生成せしめた。収量：０．６２ｇの中間体５６（１６．８％）。
【０４８７】
ｃ）中間体５７の製造
【０４８８】
【化１０８】
2012532912.tif 000110
【０４８９】
密封管において、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中の中間体５６（１．７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で数分間フラッシュした。次にＣｕＩ（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、続いてメチル（フルオロスルホニル）ジフルオロアセテート（１．６ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を１００℃で３ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を珪藻土上で濾過した。濾液にＨ２Ｏを加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９５／５）。生成物画分を集め、そして減圧下で蒸発させた。収量：１．３５ｇの中間体５７（８２．２％）。
【０４９０】
ｄ）中間体５８の製造
【０４９１】
【化１０９】
2012532912.tif 000111
【０４９２】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（５００ｍｇ）に加えた。次に、ＤＩＰＥ（１ｍｌ）中の０．４％チオフェン溶液および中間体５７（１．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。３ｅｑのＨ２が吸収されるまでｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下で２５℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離した。溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を生成せしめた。収量：０．９３ｇの中間体５８（８２％）。
【０４９３】
実施例Ａ２５
ａ）中間体５９の製造
【０４９４】
【化１１０】
2012532912.tif 000112
【０４９５】
Ｎ２雰囲気下で、４−アセチル２−アミノフルオロベンゼン（１．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解した。１，１’−チオカルボニル−２、２’−ピリドン（２．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．を２回Ｈ２ＯでそしてＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発により除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ  ５０／５０〜０／１００）。最も良い画分を集め、そして真空中で濃縮して生成物を無色の液体として生成せしめた。収量：１．６７ｇの中間体５９（８４．４％）。
【０４９６】
ｂ）中間体６０の製造
【０４９７】
【化１１１】
2012532912.tif 000113
【０４９８】
中間体５９（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中の中間体２ａ（２．２１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。ｒ．ｍ．を６０℃で１６ｈ攪拌した。混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥ／ＭｅＣＮにおいて研和して生成物を生成せしめた。収量：２．４ｇの中間体６０（３８％；Ｅ／Ｚ混合物）。
【０４９９】
実施例Ａ２６
ａ）中間体６１の製造
【０５００】
【化１１２】
2012532912.tif 000114
【０５０１】
Ｎ２雰囲気下で、２アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解した。１，１’−チオカルボニル−２、２’−ピリドン（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．を２回Ｈ２ＯでそしてＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発により除いた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ  ５０／５０〜０／１００）。最も良い画分を集め、そして真空中で濃縮して生成物を白色の固体として生成せしめた。収量：１．０５ｇの中間体６１（７９％）。
【０５０２】
ｂ）中間体６２の製造
【０５０３】
【化１１３】
2012532912.tif 000115
【０５０４】
中間体６１（１．０５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体２ａ（１．１７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。ｒ．ｍ．を６０℃で１６ｈ攪拌した。混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて生成物を生成せしめた。収量：１．２ｇの中間体６２（４２％）。
【０５０５】
ｃ）中間体６３の製造
【０５０６】
【化１１４】
2012532912.tif 000116
【０５０７】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の中間体６２（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液にメチルヒドラジン（０．１０ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を５０℃で４０分間攪拌した。冷却した後に、ｒ．ｍ．を真空中で濃縮した。残留物をＤＩＰＥで研和した。主要不純物が沈殿し、そして濾過して分離した。濾液を減圧下で蒸発させた。得られる残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量：０．１２ｇの中間体６３（１３．７％）。
【０５０８】
実施例Ａ２７
中間体６４の製造
【０５０９】
【化１１５】
2012532912.tif 000117
【０５１０】
ＤＣＭ（４２ｍｌ）中の中間体６（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に最初にＤＩＰＥＡ（１１．８ｍｌ、６８．９ｍｍｏｌ）、そして次にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド（６．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を
ｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、そしてｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮した。生成物をＤＩＰＥにおいて研和し、濾過して分離し、そして空気上で乾燥させた。収量：１．１ｇの中間体６４（１８．７％）。
【０５１１】
実施例Ａ２８
ａ）中間体６５の製造
【０５１２】
【化１１６】
2012532912.tif 000118
【０５１３】
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の中間体３１（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．４５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１６０℃で１．５ｈ加熱した。ｒ．ｍ．をＨ２Ｏに注ぎ出した。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られる油をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）。生成物画分を集め、そして減圧下で蒸発させ、生成物を白色の固体として生成せしめた。収量：０．７ｇの中間体６５（６３．１％）。
【０５１４】
ｂ）中間体６６の製造
【０５１５】
【化１１７】
2012532912.tif 000119
【０５１６】
Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）およびＤＭＥ（１０ｍｌ）中の中間体６５（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、粗中間体２９および３０（２．２９ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間フラッシュした。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を１００℃で１６ｈ加熱した。冷却した後に、Ｈ２Ｏを減圧下で除き、そしてｒ．ｍ．をＤＣＭで希釈した。ｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）。移動相（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）。所望の画分を集め、合わせ、そして溶媒を減圧下で除いた。収量：１．０２ｇの中間体６６（４８．５％）。
【０５１７】
ｃ）中間体６７の製造
【０５１８】
【化１１８】
2012532912.tif 000120
【０５１９】
Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（２００ｍｇ）にＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。次に、中間体６６（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１ｅｑのＨ２が吸収されるまで、ｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下で２５℃で攪拌した。触媒を珪藻土上での濾過により除いた。濾液を蒸発させ、そして残留物をＣＨ３ＣＮで研和し、そして濾過した。収量：０．４ｇの中間体６７（６５．８％）。
【０５２０】
実施例Ａ２９
中間体６８の製造
【０５２１】
【化１１９】
2012532912.tif 000121
【０５２２】
ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中の中間体２ａ（０．７８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソチオシアネート（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒ．ｍ．を５０℃で３ｈ、そして次にｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。沈殿が形成され、それを濾過し、そして６０℃で真空中で乾燥させた。収量：０．４６ｇの中間体６８（３４．２％；Ｅ／Ｚ混合物）。
【０５２３】
実施例Ａ３０
ａ）中間体６９の製造
【０５２４】
【化１２０】
2012532912.tif 000122
【０５２５】
５℃で２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液に４−フルオロフェニルメチルスルホキシド（［６５８−１４−０］、３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。次に硝酸ナトリウム（１．６ｇ、１９ｍｍｏ）を同じ温度で少しずつ加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ｒ．ｍ．をＨ２Ｏに注ぎ出し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜４０／６０）。生成物画分を集め、そして減圧下で蒸発させた。収量：２．３４ｇの中間体６９（６０％）。
【０５２６】
ｂ）中間体７０の製造
【０５２７】
【化１２１】
2012532912.tif 000123
【０５２８】
ＭｅＯＨ（４５ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（１２０ｍｇ）に加えた。次に、中間体６９（２．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下で２５℃で攪拌した。触媒を珪藻土上での濾過により除いた。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５〜２５／７５）。生成物画分を集め、そして減圧下で蒸発させた。収量：０．７９ｇの中間体７０（４０％）。
【０５２９】
実施例Ａ３１
中間体７１の製造
【０５３０】
【化１２２】
2012532912.tif 000124
【０５３１】
中間体２９および３０（２２ｇ、約７０ｍｍｏｌ）の粗混合物をアセトン（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてＫＨＦ２（１５５．６ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）の４．５Ｍ水溶液を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。得られる褐色の沈殿を濾過により集め、そしてアセトンで繰り返し（４ｘ）研和して、白色の固体を生成せしめ、それを真空中で乾燥させた。収量：２０ｇの中間体７１（９７％）。
【０５３２】
実施例Ａ３２
ａ）中間体７２の製造
【０５３３】
【化１２３】
2012532912.tif 000125
【０５３４】
４−フルオロフェニルボロン酸（１．２１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）、水（４ｍｌ）中の２−アミノ−３−ブロモピリジン（１．２５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒ．ｍ．を攪拌し、そしてマイクロ波照射下で１６０℃で３０分間加熱した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そして水とＤＣＭの間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．２０ｇの中間体７２（８８％）を生成せしめた。
【０５３５】
ｂ）中間体７３の製造
【０５３６】
【化１２４】
2012532912.tif 000126
【０５３７】
ジオキサン（１２５ｍｌ）中の中間体７２（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物にｒ．ｔ．でエトキシカルボニルイソチオシアネート（１．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で６ｈ攪拌した。次に溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる固体をＤＩＰＥにおいて研和し、濾過し、そして真空中で乾燥させ、２．９ｇの中間体７３（７１％）を生成せしめた。
【０５３８】
ｃ）中間体７４の製造
【０５３９】
【化１２５】
2012532912.tif 000127
【０５４０】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にｒ．ｔ．でＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。次に、中間体７３（２．８０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてｒ．ｍ．を還流で１６ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そして蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そして溶液をブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．４ｇの中間体７４（７０％）を生成せしめた。
【０５４１】
ｄ）中間体７５の製造
【０５４２】
【化１２６】
2012532912.tif 000128
【０５４３】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ５％（２００ｍｇ）に加えた。次に、ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（６Ｎ；ｑ．ｓ．）中の中間体７４（１．２０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。ｒ．ｍ．を２ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下で２５℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾過し、そして乾燥させ、１．１ｇの中間体７５（７８％）を生成せしめた。
【０５４４】
ｅ）中間体７６の製造
【０５４５】
【化１２７】
2012532912.tif 000129
【０５４６】
１０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（５．５ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２７７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃＯＨ（７．２ｍｌ）中の中間体７５（８３０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。次に、４８％ＨＢｒ（７．２ｍｌ）中のＣｕＢｒ（１．０５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液にｒ．ｍ．を滴下して加えた。この混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、そして次にＮａＨＣＯ３およびＤＣＭの攪拌飽和水溶液に注意深く加えた。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、５７０ｍｇの中間体７６（５４％）を生成せしめた。
【０５４７】
実施例Ａ３３（中間体７６の製造の代替法）
ａ）中間体７７の製造
【０５４８】
【化１２８】
2012532912.tif 000130
【０５４９】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．００ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモ−１−ブテン（３．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．００ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を次に９０℃で３ｈ加熱した。次にｒ．ｍ．を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、５．５５ｇの中間体７７（８９％）を生成せしめた。
【０５５０】
ｂ）中間体７８の製造
【０５５１】
【化１２９】
2012532912.tif 000131
【０５５２】
−７８℃でＴＨＦ（２８５ｍｌ）中の中間体７７（４．５０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（６．４１ｍｌ、１６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。ｒ．ｍ．を−７８℃で２０分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（５６ｍｌ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（１．９９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、そして次に溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。ｒ．ｍ．をＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）の水性飽和溶液の添加によりクエンチした。反応物をｒ．ｔ．まで温めておき、そして次にＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）の添加により希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、４．２０ｇの中間体７８（８０％）を生成せしめた。
【０５５３】
ｃ）中間体７９の製造
【０５５４】
【化１３０】
2012532912.tif 000132
【０５５５】
０℃でＤＣＭ（２００ｍｌ）中の中間体７８（２．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．７４ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（２．７３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を０℃で１ｈ攪拌した。次にｒ．ｍ．をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．６５ｇの中間体７９（８３％）を生成せしめた。
【０５５６】
ｄ）中間体８０の製造
【０５５７】
【化１３１】
2012532912.tif 000133
【０５５８】
ｒ．ｔ．でＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体７９（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液にテッベ試薬（６．１７ｍｌ、３．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。次にｒ．ｍ．を１８ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．をＥｔ２Ｏ（４００ｍｌ）の添加により希釈し、そしてＮａＯＨ（３０．８ｍｌ、０．５Ｍ）の水溶液の添加によりクエンチした。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、６６０ｍｇの中間体８０（６６％）を生成せしめた。
【０５５９】
ｅ）中間体８１の製造
【０５６０】
【化１３２】
2012532912.tif 000134
【０５６１】
ＤＣＥ（５５ｍｌ）中の中間体８０（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液にグラブス第二世代触媒（１４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次にｒ．ｍ．を６０℃で２ｈ加熱し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、３５０ｍｇの中間体８１（６９％）を生成せしめた。
【０５６２】
ｆ）中間体７６の製造
ＭｅＯＨ（５５ｍｌ）中の中間体８１（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．を減圧下で濃縮した。次に残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌ（０．５Ｍ）の水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、２２０ｍｇの中間体７６（８７％）を生成せしめた。
【０５６３】
実施例Ａ３４
ａ）中間体８２の製造
【０５６４】
【化１３３】
2012532912.tif 000135
【０５６５】
中間体８２は、実施例Ａ３２．ａ、Ａ３２．ｂおよびＡ３２．ｃに記述される合成プロトコルに従って、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および２−アミノ−３−ブロモピリジンから出発して製造した。
【０５６６】
ｂ）中間体８３の製造
【０５６７】
【化１３４】
2012532912.tif 000136
【０５６８】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（約２ｇ）に加えた。次に、
中間体８２（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）および混合物ＨＣｌ／イソプロパノール（６Ｎ）（３ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。２ｅｑのＨ２が吸収されるまでｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下で５０℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭとａｑ．ＮＨ４ＯＨ溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。収量：３．５ｇの中間体８３（６９％）、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５６９】
ｃ）中間体８４の製造
【０５７０】
【化１３５】
2012532912.tif 000137
【０５７１】
水（３０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（５３８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した４０％ａｑ．ＨＢｒ溶液（３０ｍｌ）中の中間体８３（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に４５分にわたって滴下して加えた。混合物をｒ．ｔ．まで温めておき、１５分間攪拌し、そして次に０℃まで冷却した。次に、ＣｕＢｒ（１．１３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてｒ．ｍ．を０℃で１５分、ｒ．ｔ．で１５分、そして０℃で３０分間攪拌した。ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃで希釈し、そして次にａｑ．ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化した。ｏ．ｌ．を分離し、（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．１ｇの中間体８４（８１％）を生成せしめた。
【０５７２】
実施例Ａ３５
ａ）中間体８５の製造
【０５７３】
【化１３６】
2012532912.tif 000138
【０５７４】
中間体８５は、実施例Ａ３２．ａ、Ａ３２．ｂおよびＡ３２．ｃに記述される３段階の製造に従って２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および２−アミノ−３−シクロピラジンから出発して製造した。
【０５７５】
ｂ）中間体８６の製造
【０５７６】
【化１３７】
2012532912.tif 000139
【０５７７】
ｒ．ｔ．でＣＨ３ＣＮ（１２０ｍｌ）中の中間体８５（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物に亜硝酸イソアミル（４．２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（５．１４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を還流で１ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭとＮＨ４ＯＨの水溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９９／１）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、２．５ｇの中間体８６（４１％）を生成せしめた。
【０５７８】
実施例Ａ３６
ａ）中間体８７の製造
【０５７９】
【化１３８】
2012532912.tif 000140
【０５８０】
中間体８７は、実施例Ａ３２．ｂおよびＡ３２．ｃに記述される合成プロトコルに従って２−アミノ−３−ブロモピリジンから出発して製造した。
【０５８１】
ｂ）中間体８８の製造
【０５８２】
【化１３９】
2012532912.tif 000141
【０５８３】
４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸（１．７４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体８７（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物に、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）を加え、そして得られる混合物を攪拌し、そしてマイクロ波照射下で１５０℃で１０分間加熱した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そして珪藻土のパッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．２ｇの中間体８８（５３％）を生成せしめた。
【０５８４】
ｃ）中間体８９の製造
【０５８５】
【化１４０】
2012532912.tif 000142
【０５８６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（約１ｇ）に加えた。次に、
中間体８８（１．１０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および混合物ＨＣｌ／イソプロパノール（６Ｎ）（１．５１ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。２ｅｑのＨ２が吸収されるまでｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下で５０℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで研和し、９００ｍｇの中間体８９（８０％）を生成せしめた。
【０５８７】
ｄ）中間体９０の製造
【０５８８】
【化１４１】
2012532912.tif 000143
【０５８９】
水（５０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（９１９ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した４０％ａｑ．ＨＢｒ溶液（５０ｍｌ）中の中間体８９（１．６４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に４５分にわたって滴下して加えた。混合物をｒ．ｔ．まで温めておき、ｒ．ｔ．で１５分間攪拌し、そして次に０℃に冷却した。ＣｕＢｒ（１．９２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてｒ．ｍ．を０℃で６０分間攪拌した。ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃで希釈し、そして次にａｑ．ＮＨ４ＯＨ溶液で注意深く塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、そして合わせたｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．４５ｇの中間体９０（７０％）を生成せしめた。
【０５９０】
実施例Ａ３７
ａ）中間体９１の製造
【０５９１】
【化１４２】
2012532912.tif 000144
【０５９２】
０℃でＤＭＦ（１２０ｍｌ）中のメチル−２−クロロフェニルアセテート（８．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散；２．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を０℃で１０分間、そしてｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。次にｒ．ｍ．を０℃まで再び冷却し、そして１−クロロ−３−ヨードプロパン（５．１ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）を攪拌下で滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２０ｈ攪拌した。次に注意深くＨ２Ｏ、続いてＥｔ２Ｏを加え、そして層を分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして次に減圧下で蒸発させて中間体９１（８．７５ｇ、７５％）を生成せしめ、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５９３】
ｂ）中間体９２の製造
【０５９４】
【化１４３】
2012532912.tif 000145
【０５９５】
重炭酸アミノグアニジン（１５．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１３０ｍｌ）中の中間体９１（７．４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒ．ｍ．を密封容器中で１４５℃で４８ｈ加熱した。次にｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、固体を濾過して分離し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．５ｇの中間体９２（２１％）を生成せしめた。
【０５９６】
ｃ）中間体９３の製造
【０５９７】
【化１４４】
2012532912.tif 000146
【０５９８】
中間体９３は、実施例Ａ３４．ｃに記述される方法に従って中間体９２から製造した。
【０５９９】
実施例Ａ３８
ａ）中間体９４の製造
【０６００】
【化１４５】
2012532912.tif 000147
【０６０１】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．００ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０７ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．００ｍｌ、２４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で３ｈ加熱した。次に混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。次に、得られる溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、６．００ｇの中間体９４（７７％）を生成せしめた。
【０６０２】
ｂ）中間体９５の製造
【０６０３】
【化１４６】
2012532912.tif 000148
【０６０４】
−７８℃でＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体９４（５．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（５．６３ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、その後でＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−（フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（２．９３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）の飽和水溶液の添加によりクエンチした。反応物をｒ．ｔ．まで温めておき、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９９／１）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、３．００ｇの中間体９５（４４％）を生成せしめた。
【０６０５】
ｃ）中間体９６の製造
【０６０６】
【化１４７】
2012532912.tif 000149
【０６０７】
ｒ．ｔ．でＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体９５（３．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（２１３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を２ｈ攪拌した。次にｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、２．４８ｇの中間体９６（９９％）を生成せしめた。
【０６０８】
ｄ）中間体９７の製造
【０６０９】
【化１４８】
2012532912.tif 000150
【０６１０】
キシレン（５００ｍｌ）中の中間体９６（２．７０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．２８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をディーン・スターク装置を用いて２５ｈ還流させた。次に溶液を１Ｍ  ＮａＯＨの水溶液およ
びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９０／１０）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．５０ｇの中間体９７（５８％）を生成せしめた。
【０６１１】
実施例Ａ３９
中間体９８の製造
【０６１２】
【化１４９】
2012532912.tif 000151
【０６１３】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体６（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−（２−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（１．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＤＩＰＥＡ（２．２３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．６５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９７／３）。生成物を含有する画分を集め、そして真空中で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣによりさらに精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ
Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ；移動相：（水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した（ｗｏｒｋｅｄ  ｕｐ）。収量：５４４ｍｇの中間体９８（２９％）。
【０６１４】
実施例Ａ４０
ａ）中間体９９の製造
【０６１５】
【化１５０】
2012532912.tif 000152
【０６１６】
トルエン（１０７ｍｌ）中の２−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（５．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液にブロモ−エタノール（１７．９４ｇ、１４３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流でディーン・スターク装置において１２０ｈ加熱した。次に、溶液をｒ．ｔ．まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、８．１０ｇの中間体９９（７０％）を生成せしめた。
【０６１７】
ｂ）中間体１００の製造
【０６１８】
【化１５１】
2012532912.tif 000153
【０６１９】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中の中間体９９（８．１０ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化トリメチルシリル（３．９６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）およびテトラシアノエチレン（０．５１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を密封管中で還流で４ｈ加熱し、その後でそれをｒ．ｔ．まで冷却し、そして真空中で濃縮した。得られる残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００％ＤＣＭ）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、２．１０ｇの中間体１００（３４％）を生成せしめた。
【０６２０】
ｃ）中間体１０１の製造
【０６２１】
【化１５２】
2012532912.tif 000154
【０６２２】
ａｑ．ＨＣｌ（５Ｍ、２６ｍｌ）中の中間体１００（２．１０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で１５ｈ加熱した。次に、混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、ＮａＯＨ（５Ｎ）で塩基性化し、そしてＥｔ２Ｏ（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。次に、水溶液を再び酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。収量：１．４０ｇの中間体１０１（６３％）。
【０６２３】
ｄ）中間体１０２の製造
【０６２４】
【化１５３】
2012532912.tif 000155
【０６２５】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１０１（１．４０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．６４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（２．９５ｍｌ、１７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌し、その後で反応物を水（１０ｍｌ）の添加により希釈し、そして混合物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）。生成物画分を集め
、そして真空中で濃縮し、１．３０ｇの中間体１０２（６９％）を生成せしめた。
【０６２６】
実施例Ａ４１
ａ）中間体１０３の製造
【０６２７】
【化１５４】
2012532912.tif 000156
【０６２８】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のアミノピラジン（１．７６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（２．２４ｍｌ）を加えた。次に、３−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾイルクロリド（４．４０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次にｒ．ｍ．を２ｈ攪拌し、その後でそれをＤＣＭ（１０ｍｌ）の添加により希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、３．５ｇの中間体１０３（６９％）を生成せしめた。
【０６２９】
ｂ）中間体１０４の製造
【０６３０】
【化１５５】
2012532912.tif 000157
【０６３１】
ＤＣＥ（１０ｍｌ）中の中間体１０３（１．５０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣｌ５（１．７０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる溶液をマイクロ波照射を用いて１５０℃で３０分間加熱し、その後でｒ．ｍ．を蒸発させた。得られる残留物をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液にヒドロキシルアミン（６．７ｍｌ、１０９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をマイクロ波照射を用いて９０℃で２分間加熱した。次に、混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られる残留物をＣＨ３ＣＮ（３２ｍｌ）に溶解し、そしてＰＯＣｌ３（２．２６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をマイクロ波照射を用いて１５０℃で１０分間加熱し、その後でそれをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の添加により希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．１０ｇの中間体１０４（７６％）を生成せしめた。
【０６３２】
ｃ）中間体１０５の製造
【０６３３】
【化１５６】
2012532912.tif 000158
【０６３４】
ＥｔＯＨ（５５ｍｌ）中の中間体１０４（１．１０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（０．２５ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をｒ．ｔ．で２４ｈ攪拌し、その後でそれを減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、０．４１ｇの中間体１０５（２９％）を生成せしめた。
【０６３５】
ｄ）中間体１０６の製造
【０６３６】
【化１５７】
2012532912.tif 000159
【０６３７】
ジオキサン（４ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）の飽和水溶液中の中間体１０５（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（０．４８４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をマイクロ波照射を用いて１５０℃で１０分間加熱し、その後でｒ．ｍ．を珪藻土を通して濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、０．５ｇの中間体１０６（５２％）を生成せしめた。
【０６３８】
ｅ）中間体１０７の製造
【０６３９】
【化１５８】
2012532912.tif 000160
【０６４０】
酢酸（１５ｍｌ）中の中間体１０６（０．５５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（０．４０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を８０℃で１５分間加熱した。次に、ｒ．ｍ．を珪藻土を通して濾過し、そして固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。次に有機層を水およびブラインで洗浄した。有意層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、０．４５ｇの中間体１０７（８９％）を生成せしめた。
【０６４１】
実施例Ａ４２
ａ）中間体１０８の製造
【０６４２】
【化１５９】
2012532912.tif 000161
【０６４３】
１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５２ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体３７（４．６０ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５０ａｔｍのＣＯ圧力下で１００℃で１０ｈ加熱した。次に、混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥを用いて沈降により精製した。固体を濾過により集め、２．３４ｇの中間体１０８（３４％）を生成せしめた。
【０６４４】
ｂ）中間体１０９の製造
【０６４５】
【化１６０】
2012532912.tif 000162
【０６４６】
ＴＨＦ（９ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）中の中間体１０８（２．３１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．２７ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌し、そして次に蒸発させてＴＨＦを除いた。水層をａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した。沈殿を濾過により集めた。収量：２．１０ｇの中間体１０９（９６％）。
【０６４７】
（ｃ）中間体１１０の製造
【０６４８】
【化１６１】
2012532912.tif 000163
【０６４９】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１０９（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４６ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌した。次に、追加のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７３ｇ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で２０ｈ攪拌した。次に、それを水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）９９／１）。生成物画分を集め、そして蒸発させ、０．１２５ｇの中間体１１０（５０％）を生成せしめた。
【０６５０】
（ｄ）中間体１１１の製造
【０６５１】
【化１６２】
2012532912.tif 000164
【０６５２】
ＭｅＯＨ（０．７ｍｌ）中の中間体１１０（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にａｑ．ＨＣｌ（３７％、０．７ｍｌ）を加えた。得られる溶液をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。ｒ．ｍ．をＤＩＰＥで希釈し、そして固体が沈殿し、それを集めた。収量：ＨＣｌ塩として０．１１ｇの中間体１１１（９６％；．２ＨＣｌ）。
【０６５３】
実施例Ａ４３
ａ）中間体１１２の製造
【０６５４】
【化１６３】
2012532912.tif 000165
【０６５５】
ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１４．９ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６６０ｍｌ）中の中間体１２（１０．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に加えた。ｒ．ｍ．を−７８℃で１５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（１３２ｍｌ）中の３−トリフルオロベンズアルデヒド（６．４７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで温めておき、そして次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてｏ．ｌ．をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、５．０ｇの中間体１１２（３６％）を生成せしめた。
【０６５６】
（ｂ）中間体１１３の製造
【０６５７】
【化１６４】
2012532912.tif 000166
【０６５８】
Ｎ−メチル−モルホリンＮ−オキシド（１．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０３ｍｌ）中の中間体１１２（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌し、そして次に珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、そして蒸発させた。収量：３．３ｇの中間体１１３（６６％）。
【０６５９】
実施例Ａ４４
中間体１１４の製造
【０６６０】
【化１６５】
2012532912.tif 000167
【０６６１】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロフェノール（０．７２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、中間体１２（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射を用いて１６０℃で４５分間加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、Ｈ２Ｏ上に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＩＰＥ／ｎ−ヘプタンの溶液において研和した。得られる固体を濾過し、そして真空中で５０℃で乾燥させ、０．９９５ｇの中間体１１４（５６％）を生成せしめた。
【０６６２】
実施例Ａ４５
中間体１１５の製造
【０６６３】
【化１６６】
2012532912.tif 000168
【０６６４】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体１２（３．３４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、３−フェニル−ピペリジン（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１６０℃で１ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そして真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、１．４ｇの中間体１１５（３２％）を生成せしめた。
【０６６５】
実施例Ａ４６
（ａ）中間体１１６の製造
【０６６６】
【化１６７】
2012532912.tif 000169
【０６６７】
ｒ．ｔ．でＮ２雰囲気下でＤＭＦ（１２２ｍｌ）中の３，５−ジブロモトリアゾール（９．７８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＨ（２．５９ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）
を加えた。３０分後に、１−（１−ブロモ−エチル）−４−フルオローベンゼン（１５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した。混合物を氷浴上で冷却し、そして水を注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し（ブライン）、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により黄色の油を生成せしめ、それは水中で凝固した。収量：７．８ｇの中間体１１６（５２％）。
【０６６８】
（ｂ）中間体１１７の製造
【０６６９】
【化１６８】
2012532912.tif 000170
【０６７０】
ジオキサン（４ｍｌ）およびａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍｌ）の混合物中の中間体１１６（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（６６９ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で１５分間加熱した。冷却した混合物を珪藻土上で濾過した。濾液を蒸発させた（減圧）。粗物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：１．０ｇの中間体１１７（４１％）。
【０６７１】
実施例Ａ４７
（ａ）中間体１１８の製造
【０６７２】
【化１６９】
2012532912.tif 000171
【０６７３】
ＴＨＦ（５８３ｍｌ）中の中間体３１（１０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液にヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１６．６ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を−７８℃で１５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（１１７ｍｌ）中のＤＭＦ（３．２１ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで温めておき、そして次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｏ．ｌ．をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。収量：７．０ｇの粗中間体１１８。
【０６７４】
（ｂ）中間体１１９の製造
【０６７５】
【化１７０】
2012532912.tif 000172
【０６７６】
０℃でＴＨＦ（７４ｍｌ）中の中間体１１８（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に３−トリフルオロメチルアニリン（１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃で１５分間攪拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで温めておき、そして一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてｏ．ｌ．をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９９／１）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：０．４５ｇの中間体１１９（次の反応段階においてそのようなものとして使用した）。
【０６７７】
実施例Ａ４８
（ａ）中間体１２０の製造
【０６７８】
【化１７１】
2012532912.tif 000173
【０６７９】
中間体８７（１．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で２−メチル−２−プロパノール（５ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルアニリン（１．０９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、ｒ．ｍ．を１００℃で４ｈ加熱した。次に、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、水を加え、そして混合物を珪藻土上で濾過し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ｉＰｒＯＨから凝固させた。収量：０．６８ｇの中間体１２０（５１％）。
【０６８０】
（ｂ）中間体１２１の製造
【０６８１】
【化１７２】
2012532912.tif 000174
【０６８２】
中間体１２１は、ＣｕＢｒをＣｕＩに換えて、実施例Ａ３５．ｂに記載の通り中間体１２０（０．６８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）から製造した。収量：０．３０１ｇの中間体１２１（３２％）。
【０６８３】
実施例Ａ４９
中間体１２２の製造
【０６８４】
【化１７３】
2012532912.tif 000175
【０６８５】
トルエン（４０ｍｌ）中の中間体５のＨＣｌ塩（４．３８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（３．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．９２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１６７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を２０ａｔｍのＣＯ雰囲気下でステンレス製オートクレーブにおいて１１０℃で１８ｈ加熱した。中身を冷却させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：０．９８ｇの中間体１２２（１５％）。
【０６８６】
実施例Ａ５０
（ａ）中間体１２３の製造
【０６８７】
【化１７４】
2012532912.tif 000176
【０６８８】
トルエン（１０ｍｌ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（７．９７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍｌ）中の３，５−ジブロモトリアゾール（９．９５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルボロン酸（１２．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．９８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ｒ．ｍ．を７０℃で１６ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜６０／４０）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：４．３２ｇの粗中間体１２３（２７％）。
【０６８９】
（ｂ）中間体１２４の製造
【０６９０】
【化１７５】
2012532912.tif 000177
【０６９１】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体１２３（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８３８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１４０℃で２０分間加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そして
真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜７５／２５）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、０．８８ｇの中間体１２４（６８％）を生成せしめた。
【０６９２】
実施例Ａ５１
（ａ）中間体１２５の製造
【０６９３】
【化１７６】
2012532912.tif 000178
【０６９４】
ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（９．１７ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５７ｍｌ）中の中間体１１６（８．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に加えた。ｒ．ｍ．を−７８℃で１５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアセトアルデヒド（１．２９ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで温めておき、そして次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：４．６ｇの中間体１２５（６４％）。
【０６９５】
（ｂ）中間体１２６の製造
【０６９６】
【化１７７】
2012532912.tif 000179
【０６９７】
中間体１２５（４．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を実施例Ａ４３．ｂに記述される方法を用いて酸化した。収量：４．３ｇの中間体１２６（９４％）。
【０６９８】
実施例Ａ５２
中間体１２７の製造
【０６９９】
【化１７８】
2012532912.tif 000180
【０７００】
ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（６．６４ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体３１（４．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の冷却（−７０℃）溶液
に加えた。ｒ．ｍ．を−７８℃で２分間攪拌し、そして次に２−クロロキノリン（２．７２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで温めておいた。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／  ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１９ｇの中間体１２７（４％）。
【０７０１】
実施例Ａ５３
（ａ）中間体１２８の製造
【０７０２】
【化１７９】
2012532912.tif 000181
【０７０３】
５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（６．４ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および８−ヒドロキシキノリン（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間フラッシュした。ｒ．ｍ．を密閉容器中で１１０℃で２４ｈ加熱した。冷却した後に、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、そして２層を分離した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８５／１５）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量：０．５５ｇの中間体１２８（３８％）。
【０７０４】
中間体１２９および１３０は、それぞれ１−ヒドロキシ−２−メトキシエタンおよび（ＲＳ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから出発して同じ方法によって製造した。
【０７０５】
【化１８０】
2012532912.tif 000182
【０７０６】
実施例Ａ５４
（ａ）中間体１３１の製造
【０７０７】
【化１８１】
2012532912.tif 000183
【０７０８】
密封管において、ＤＭＦ（４７ｍｌ）中の５−ブロモ−２，３−ジフルオロアニソール（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およ
びシアン化亜鉛（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２ｈ加熱した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｏ．ｌ．をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＤＣＭ  ９０／１０〜５０／５０）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮すると白色の固体になった。収量：３．０ｇの中間体１３１（８４％）。
【０７０９】
（ｂ）中間体１３２の製造
【０７１０】
【化１８２】
2012532912.tif 000184
【０７１１】
ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中の中間体１３１（３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（２．９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１ｈ攪拌した。冷却した後に、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃで抽出した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．５５ｇの中間体１３２（３７．８％）。
【０７１２】
実施例Ａ５５
（ａ）中間体１３３の製造
【０７１３】
【化１８３】
2012532912.tif 000185
【０７１４】
ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（８．３ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７４ｍｌ）中の中間体３１（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に加えた。ｒ．ｍ．を−７８℃で２０分間攪拌し、そして次にドライアイス（固体ＣＯ２）の添加によってクエンチした。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで温めておき、そして混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層を１Ｎのａｑ．ＨＣｌ溶液を加えることにより酸性化し、そして次にＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。収量：３．５ｇの中間体１３３（８２％）。
【０７１５】
（ｂ）中間体１３４の製造
【０７１６】
【化１８４】
2012532912.tif 000186
【０７１７】
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の中間体１３３のリチウム塩（２．３６ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルアニリン（５３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（９６８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３ｈ攪拌した。混合物を水で洗浄した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。残留物をヘプタンで研和し、そして乾燥させた。収量：６５６ｍｇの中間体１３４（８０％）。
【０７１８】
実施例Ａ５６
中間体１３５の製造
【０７１９】
【化１８５】
2012532912.tif 000187
【０７２０】
中間体１３５は、実施例Ａ３６．ａ〜ｄに記述される合成プロトコルに従って２−アミノ−３−ブロモピリジンから出発して製造した。
【０７２１】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造
【０７２２】
【化１８６】
2012532912.tif 000188
【０７２３】
ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体２（５８５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（５．２２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）および２−クロロ安息香酸ヒドラジド（３９７ｍｇ、２．２６ｍｏｌ）の攪拌混合物を１５０℃で１ｈ加熱した。冷却したｒ．ｍ．を減圧下で濃縮し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を残留物に加えた。次に中身をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により粗生成物を生成せしめ、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤、１００：０〜９０：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、
勾配溶出）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量：４５０ｍｇの化合物１（５４．５％）。
【０７２４】
ｂ）化合物２および２３の製造
【０７２５】
【化１８７】
2012532912.tif 000189
【０７２６】
Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の化合物１（４３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の氷冷した攪拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、１１８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＩ（８１μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）により反応物をクエンチした。溶媒を減圧下で除いた。得られる残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配し、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により残留物を生成せしめ、それをＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］。生成物画分を集め、そして処理して８２ｍｇの化合物２（１８％）および３３ｍｇの化合物２３（７％）を生成せしめた。
【０７２７】
実施例Ｂ２
化合物３の製造
【０７２８】
【化１８８】
2012532912.tif 000190
【０７２９】
脱気したＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１４（６５ｍｇ、２４１μｍｏｌ）および４−フルオロヨードベンゼン（５３６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で反応させた。（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（８ｍｇ、７２μｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３０７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を１５０℃で３日間加熱した。次に、混合物を冷却し、そして溶媒を除いた。得られる残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配し、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により残留物を生成せしめ、それをＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理して１２ｍｇの化合物３（１３．７％）を生成せしめた。
【０７３０】
実施例Ｂ３
ａ）化合物４の製造
【０７３１】
【化１８９】
2012532912.tif 000191
【０７３２】
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体１（４４３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸ヒドラジド（３２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃でマイクロ波において１２ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除き、そして得られる残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により粗生成物を生成せしめ、それをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００：０〜９０：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を集め、そして蒸発させて４５０ｍｇの化合物４（６２．０％）を生成せしめた。
【０７３３】
ｂ）化合物５の製造
【０７３４】
【化１９０】
2012532912.tif 000192
【０７３５】
Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の化合物４（２５０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の氷冷した攪拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。２−ヨードプロパン（１０７μｌ、１．０７９ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を７０℃で８ｈ攪拌した。次にＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の添加により混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で除いた。得られる残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ間で分配し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により残留物を生成せしめ、それをＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理して６６ｍｇの純粋な化合物５（２４％）を生成せしめた。
【０７３６】
実施例Ｂ４
ａ）化合物６の製造
【０７３７】
【化１９１】
2012532912.tif 000193
【０７３８】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体８（６７０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルベンゾニトリル（５５９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃でマイクロ波照射下で１２ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そして次に溶媒を減圧下で除いた。得られる残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配し、相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により残留物を生成せしめ、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００：０〜９０：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：３９８ｍｇの化合物６（５０．０％）。
【０７３９】
ｂ）化合物７および８の製造
【０７４０】
【化１９２】
2012532912.tif 000194
【０７４１】
Ｎ２雰囲気下で無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の化合物６（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の氷冷した攪拌溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＩ（３５μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の添加により反応物をクエンチし、そして溶媒を減圧下で除いた。得られる残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配し、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、次に合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により残留物を生成せしめ、それをＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理して４９ｍｇの化合物７（２６％）および７４ｍｇの化合物８（４０％）を生成せしめた。
【０７４２】
実施例Ｂ５
化合物９の製造
【０７４３】
【化１９３】
2012532912.tif 000195
【０７４４】
脱気したＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体１１（中間体１１ａとの混合物として）（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−メチルイミダゾール（１９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、２３２μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７５７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を通してＮ２を泡立たせ、そして混合物を密封管中で１２０℃で４８ｈ加熱した。ＤＣＭ／Ｈ２Ｏを冷却したｒ．ｍ．に加え、そして相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により粗生成物を生成せしめ、それを分取ＳＦＣにより精製した［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ（ＯＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ）；移動相：イソクラチック８９％ＣＯ２、０．２％イソプロピルアミンを有する１１％ＭｅＯＨ、続いてイソクラチック７５％ＣＯ２、０．２％イソプロピルアミンを有する２５％ＭｅＯＨを用いる第二の実行］。生成物画分を集め、そして処理して９０ｍｇの化合物９（２２％）を生成せしめた。
【０７４５】
実施例Ｂ６
化合物１０の製造
【０７４６】
【化１９４】
2012532912.tif 000196
【０７４７】
ジオキサン（２５ｍｌ）中の中間体２（６５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（０．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮ−１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（ＣＡＳ［１１２３１９３−８３−８］、５０７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を還流温度で３日間加熱した。冷却したｒ．ｍ．を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して残留物を生成せしめ、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤、９９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。生成物画分を合わせ、蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥで研和した。収量：６０ｍｇの化合物１０（５％）。
【０７４８】
実施例Ｂ７
化合物１１の製造
【０７４９】
【化１９５】
2012532912.tif 000197
【０７５０】
マイクロ波容器に中間体１５（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−フェニル−プロパン−１，２−ジオン（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４（ＯＡｃ）（３８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４ｍｌ）を入れた。ｒ．ｍ．を攪拌し、そしてマイクロ波照射下で１６０℃で７分間加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そしてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ｏ．ｌ．をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により粗生成物を生成せしめ、それ
をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤、１００：０〜９０：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：３８ｍｇの化合物１１（２２％）。
【０７５１】
実施例Ｂ８
ａ）化合物１２の製造
【０７５２】
【化１９６】
2012532912.tif 000198
【０７５３】
マイクロ波容器に中間体１５（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパン−１，２−ジオン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４（ＯＡｃ）（３．５７ｍｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１０ｍｌ）を入れた。ｒ．ｍ．を攪拌し、そしてマイクロ波照射下で１６０℃で７分間加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そしてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ込んだ。混合物をＤＣＭで抽出した。ｏ．ｌ．をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下での濃縮により粗生成物を生成せしめ、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤、１００：０〜９０：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。残留物を分取ＳＦＣによりさらに精製した（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０ｍｍ、移動相：イソクラチック８０％ＣＯ２、０．２％イソプロピルアミンを有する２０％ＭｅＯＨ）。生成物画分を集め、そして処理してＤＩＰＥでの研和後に４６３ｍｇの化合物１２を生成せしめた（２４％）。
【０７５４】
ｂ）化合物１３および１４の製造
【０７５５】
【化１９７】
2012532912.tif 000199
【０７５６】
ＮａＨ（鉱油中６０％、５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）の氷冷した攪拌溶液に加え、そして次にＮ２雰囲気下で化合物１２（３５６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次にＭｅＩ（８１μｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、そして得られる残留物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。相を分離し、そしてｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。ＤＩＰＥからの結晶化後に、純粋な化合物１３（２０ｍｇ、５％）および化合物１４（１７０ｍｇ、４６％）が得られた。
【０７５７】
実施例Ｂ９
化合物１５および１６の製造
【０７５８】
【化１９８】
2012532912.tif 000200
【０７５９】
２−メチル−２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体１８（０．８６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−ヒドラジン（０．１７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして還流温度で５ｈ加熱した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そして得られる沈殿を濾過して分離した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：９０ｍｇの化合物１６（１１％）。粗ｒ．ｍ．の濾過後に得られる沈殿をｉＰｒＯＨ（２０ｍｌ）中還流で７日間加熱した。ｒ．ｍ．を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２〜９６／４）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏから結晶化させた。収量：５７ｍｇの化合物１５（７％）。
【０７６０】
実施例Ｂ１０
化合物１７の製造
【０７６１】
【化１９９】
2012532912.tif 000201
【０７６２】
ＡｃＯＨ（５．８ｍｌ）中の中間体２（２６８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．８７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）および中間体１９（２３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を１２０℃で２ｈ加熱した。冷却したｒ．ｍ．を濃縮し、そして残留物をＤＣＭと水の間で分配した。この混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、そしてｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：４３ｍｇの化合物１７（１４％）。
【０７６３】
実施例Ｂ１１
化合物１８の製造
【０７６４】
【化２００】
2012532912.tif 000202
【０７６５】
中間体２４（５７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍｌ）に加え、そして１２０℃で１ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を減圧下で濃縮し、そして次にＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のＮＨ４ＯＡｃ（９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られるｒ．ｍ．を１５０℃で３ｈ加熱した。冷却したｒ．ｍ．を減圧下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９１／９）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１６２ｍｇの化合物１８（３０％）。
【０７６６】
実施例１２
化合物１９の製造
【０７６７】
【化２０１】
2012532912.tif 000203
【０７６８】
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の中間体２（３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン（０．２８２ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（０．０７８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）および追加のアセチルクロリド（０．０７１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）をｒ．ｍ．に加え、そして攪拌を６０℃で１．５ｈ続けた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そして２−（トリフルオロメチル）−フェニルヒドラジン（５８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を５０℃で１ｈ、そして次に６５℃で一晩攪拌した。ｒ．ｍ．を冷却し、そして水を加えた。ｏ．ｌ．を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせたｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９７／３）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥとＭｅＣＮの混合物に溶解し、そしｉＰｒＯＨ中６ＮのＨＣｌ溶液数滴を加えた。得られる沈殿を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１９０ｍｇの化合物１９（３９％）。
【０７６９】
実施例Ｂ１３
化合物２０の製造
【０７７０】
【化２０２】
2012532912.tif 000204
【０７７１】
ＡｃＯＨ（１４ｍｌ）中の中間体８（４１５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（３．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）および中間体２５（３７１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を１５０℃で２ｈ加熱した。冷却したｒ．ｍ．を減圧下で濃縮し、そして残留物にｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた。次に中身をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により粗生成物を生成せしめ、それをＤＩＰＥ／ＭｅＯＨから結晶化させた。収量：２２０ｍｇの不純な化合物２０（３７％）、それを次の段階においてそのようなものとして使用した。母液を濃縮し、そして残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］。生成物画分を集め、処理し、そして残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣによりさらに精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：１８ｍｇの純粋な化合物２０（３％）。
【０７７２】
実施例Ｂ１４
化合物２１の製造
【０７７３】
【化２０３】
2012532912.tif 000205
【０７７４】
ＣＨＣｌ３（４ｍｌ）中の化合物２２（実施例Ｂ４に従って製造した）（５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして５０℃で一晩加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そして珪藻土上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９８／２）。所望の画分を集め、そして蒸発させた。収量：３６２ｍｇの化合物２１（６９％）。
【０７７５】
実施例Ｂ１５
化合物２４の製造
【０７７６】
【化２０４】
2012532912.tif 000206
【０７７７】
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の中間体２８（２８１ｍｇ、７３２μｍｏｌ）、４−メチル−イ
ミダゾール（１８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そしてマイクロ波照射下で１５０℃で１ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そしてＨ２Ｏを加えた。混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により中和し、そして得られる混合物をＤＣＭで抽出した。合わせたｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８−８μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液／ＭｅＯＨ）の勾配］。所望の画分を集め、そして処理した。残留物をＤＩＰＥとｉＰｒＯＨの１：１混合物に溶解し、そして水（０．５ｍｌ）およびｉＰｒＯＨ中６ＮのＨＣｌ溶液（３ｍｌ）を加えた。混合物を６５℃で１ｈ加熱し、次に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をｉＰｒＯＨ／ＤＩＰＥに懸濁し、固体を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２８ｍｇの化合物２４（８％；．２ＨＣｌ）。
【０７７８】
実施例Ｂ１６
化合物３９の製造
【０７７９】
【化２０５】
2012532912.tif 000207
【０７８０】
Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）およびジオキサン（１２ｍｌ）中の中間体１３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、粗中間体２９および３０（５６４ｍｇ）ならびにＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をＮ２で１０分間フラッシュした。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、ｒ．ｍ．を密封し、そしてマイクロ波照射下で１００℃で２５分間加熱した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却させ、そして混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。ｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］。生成物画分を集め、そして処理した。収量：１１８ｍｇの化合物３９（１８％）。
【０７８１】
実施例Ｂ１７
化合物６６の製造
【０７８２】
【化２０６】
2012532912.tif 000208
【０７８３】
トルエン（１５ｍｌ）中の中間体２（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ベンゾイルクロリド（０．２１ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．８３７ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を攪拌し、そして還流で２ｈ加熱した。追
加の２−クロロベンゾイルクロリド（０．１９ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）をｒ．ｍ．に加え、そして攪拌を還流温度で１ｈ続けた。イソプロピル−ヒドラジン（０．６６ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そしてｒ．ｍ．を還流で３ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和した。収量：７５ｍｇの化合物６６（１２％）。
【０７８４】
実施例Ｂ１８
化合物９７の製造
【０７８５】
【化２０７】
2012532912.tif 000209
【０７８６】
ＤＭＥ（１６０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４０ｍｌ）の混合物中の中間体２９および３０（９ｇ、約２８ｍｍｏｌ）、中間体３３（６．９５ｇ、２６ｍｍｏｌ）ならびにＣｓ２ＣＯ３（２５．４ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間フラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を１６ｈ還流させた。冷却した後に、Ｈ２Ｏを加え、そしてｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。合わせたｏ．ｌ．を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、そして有機層をａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で抽出した。不溶性物質を濾過して分離した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして次に５０％ａｑ．ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を減圧下で除いた。収量：５．２ｇの化合物９７（５３．３％）。
【０７８７】
実施例Ｂ１９
ａ）化合物１５４の製造
【０７８８】
【化２０８】
2012532912.tif 000210
【０７８９】
ＤＭＥ（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）の混合物中の中間体３２（０．３３９ｇ、１ｍｍｏｌ）、中間体３８（０．２４５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間フラッシュした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をＮ２でさらに５分間フラッシュした。ｒ．ｍ．を９０℃で６ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、ＤＣＭを加え、そしてｏ．ｌ．をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９８／２）。生成物をＤＩＰＥ／ｉＰｒＯＨから再結晶化させた。固体を濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させた。収量：０．１７ｇの化合物１５４（３８％）。
【０７９０】
ｂ）化合物１５４の製造（代替条件）
ＤＭＥ（２００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２００ｍｌ）の混合物中の中間体３２（４７ｇ、１３８．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０４ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間フラッシュした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．８８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をＮ２でさらに５分間フラッシュした。混合物を８０℃に加熱し、そしてＤＭＥ（４００ｍｌ）中の中間体３８（３５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を４ｈの期間にわたって滴下して加えた。添加後に、ｒ．ｍ．を８０℃でさらに３０分間攪拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そして層を分離した。水層をＤＭＥ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を約２５０ｍｌの容量まで濃縮し、そして沈殿が形成された。沈殿を濾過して分離し、ＤＭＥ（５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。固体をａｑ．４Ｎ  ＨＣｌ溶液（６００ｍｌ）に溶解した。得られる溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。次に水層を氷で冷却し、そして５０％ａｑ．ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨ８〜９に塩基性化した。得られる沈殿を濾過して分離し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。生成物をｉＰｒＯＨから再結晶化させた。固体を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させた。収量：２３ｇの化合物１５４（４８％）。
【０７９１】
実施例Ｂ２０
化合物１５７の製造
【０７９２】
【化２０９】
2012532912.tif 000211
【０７９３】
ＭｅＯＨ（１１６ｍｌ）中の中間体３９（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液にメチルヒドラジン（０．５８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を５０℃で１ｈ攪拌した。冷却した後に、ｒ．ｍ．を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過して分離し、そして真空下で乾燥させた。収量：２．３７ｇの化合物１５７（５１．２％）。
【０７９４】
実施例Ｂ２１
化合物２２３の製造
【０７９５】
【化２１０】
2012532912.tif 000212
【０７９６】
ＭｅＯＨ（８２ｍｌ）中の中間体６０（２．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液にメチルヒドラジン（０．２８ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を５０℃で３ｈ攪拌した。冷却した後に、ｒ．ｍ．を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、沈殿が形成され、そして濾過した。この物質をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、濾過し、そして真空下で乾燥させた。収量：０．９７ｇの化合物２２３（４３％）。
【０７９７】
実施例Ｂ２２
化合物１７５の製造
【０７９８】
【化２１１】
2012532912.tif 000213
【０７９９】
０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物２２３（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ；３．１ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で７２ｈ攪拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液をｒ．ｍ．に滴下して加え、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）。純粋な画分を集め、そして減圧下で蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから再結晶化させて生成物を生成せしめた。収量：０．０４ｇの化合物１７５（１０％）。
【０８００】
実施例Ｂ２３
化合物２００の製造
【０８０１】
【化２１２】
2012532912.tif 000214
【０８０２】
Ｎ２下で、ｒ．ｔ．で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体６３の懸濁液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．７８ｍｌ）、ＮａＯＨ  １５％（０．７８ｍｌ）および水（２．４ｍｌ）で０℃でクエンチし、ｒ．ｔ．で３０分間攪拌し、そして珪藻土を
通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、そして得られる残留物を水とＤＣＭの間で分配した。２層を分離した。水層を抽出した（ＤＣＭ）。合わせたｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を研和して（ＣＨ３ＣＮ）、０．０３８ｇの化合物２００（３４．５％）を生成せしめた。
【０８０３】
実施例Ｂ２４
化合物２３２の製造
【０８０４】
【化２１３】
2012532912.tif 000215
【０８０５】
無水酢酸（１４７ｍｌ）中の化合物１２０（０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間還流させた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．まで冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭを加え、そしてｏ．ｌ．をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を蒸発させた。残留物を研和し（ＤＩＰＥ）、濾過し、そして真空中で乾燥させた。収量：０．０２６ｇの化合物２３２（８０．１％）。
【０８０６】
実施例Ｂ２５
化合物７１の製造
【０８０７】
【化２１４】
2012532912.tif 000216
【０８０８】
ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）中の中間体６４（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−モルホリンカルボニトリル（０．７２ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃でマイクロ波照射下で１ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を冷却し、そして溶媒を真空中で除いた。残留物をＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０７３ｇの化合物７１（１４．３％）。
【０８０９】
実施例Ｂ２６
化合物１３０の製造
【０８１０】
【化２１５】
2012532912.tif 000217
【０８１１】
ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中の中間体６７（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロトルエン（０．１８ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−エチレンジアミン（０．１３ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１７０℃で３ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を珪藻土上で濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ｏ．ｌ．を１Ｍ  ＮＨ４ＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９６／４）。生成物画分を単離し、そして減圧下で蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させた。収量：０．０４８ｇの化合物１３０（２０．７％）。
【０８１２】
実施例Ｂ２７
化合物２３６の製造
【０８１３】
【化２１６】
2012532912.tif 000218
【０８１４】
ＤＭＦ中の中間体６７（０．２１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で１．５ｈ加熱した。冷却した後に、Ｈ２Ｏを加え、そしてｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃで抽出した。ｏ．ｌ．をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９７／３）。生成物画分を単離し、そして減圧下で蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、そして濾過により白色の固体として単離した。収量：０．０７７ｇの化合物２３６（２４．２％）。
【０８１５】
実施例Ｂ２８
化合物１５７および中間体１３６の製造
【０８１６】
【化２１７】
2012532912.tif 000219
【０８１７】
ＭｅＯＨ（１２．５ｍｌ）中の中間体６８（０．４６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液にメチルヒドラジン（０．５５ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を６０℃で１ｈ攪拌した。冷却した後に、ｒ．ｍ．を真空中で濃縮した。得られる油をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９７／３）。最も純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を研和し（ＣＨ３ＣＮ）、そして固体を濾過して分離した。収量：０．０４０ｇの化合物１３６（１２．９％）。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物を研和し（ＣＨ３ＣＮ）、濾過し、そして乾燥させた。収量：０．０７９ｇの化合物１２５（１８．６％）。
【０８１８】
実施例Ｂ２９
化合物２４９の製造
【０８１９】
【化２１８】
2012532912.tif 000220
【０８２０】
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の中間体１３６（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、３−ヨードベンゾトリフルオリド（０．０３８ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．０３０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間フラッシュした。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を８５℃で２ｈ加熱した。冷却した後に、溶媒を減圧下で除いた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：０．０２０ｇの化合物２４９（２８．５％；．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ）。
【０８２１】
実施例Ｂ３０
化合物２５１の製造
【０８２２】
【化２１９】
2012532912.tif 000221
【０８２３】
ジオキサン（４ｍｌ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍｌ）の混合物中の中間体７６（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体２９〜３０（２３９ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で１５分間加熱した。冷却した後に、混合物を珪藻土上で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を蒸発させた。収量：０．１２ｇの化合物２５１（５９％）。
【０８２４】
実施例Ｂ３１
ａ）化合物２５８の製造
【０８２５】
【化２２０】
2012532912.tif 000222
【０８２６】
ＣＨ３ＣＮ（３２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）の混合物中の中間体９０（５７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、中間体７１（７６３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で１５分間加熱した。冷却した後に、混合物を珪藻土上で濾過した。濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして蒸発させ、０．４５ｇの化合物２５８（５９％）を生成せしめた。
【０８２７】
ｂ）化合物３３２、３３３、３１５および３１４の製造
【０８２８】
【化２２１】
2012532912.tif 000223
【０８２９】
化合物２５８（１３０ｍｇ）を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ
２０ｘ２５０ｍｍ）によりその鏡像異性体に分離した。移動相（ＣＯ２、０．２％２−プロピルアミンを有するＭｅＯＨ）。それぞれの生成物画分を集め、そして蒸発させた。生成物を単離して化合物３３２および化合物３３３を生成せしめた。次に、当業者に既知である方法を用いることにより遊離塩基をそれらのＨＣｌ塩形態に転化し、化合物３１４（４０ｍｇ、Ｒ−鏡像異性体；．ＨＣｌ）および化合物３１５（４０ｍｇ、Ｓ−鏡像異性体；．ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０８３０】
ｃ）化合物２６９の製造
【０８３１】
【化２２２】
2012532912.tif 000224
【０８３２】
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の化合物２５８（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ
（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を通して酸素を２４ｈの間泡立てた。ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃで希釈し、そして洗浄した（ブライン）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を蒸発させた。収量：０．１２５ｇの化合物２６９（６０％）。
【０８３３】
ｄ）化合物３３４の製造
【０８３４】
【化２２３】
2012532912.tif 000225
【０８３５】
ＤＭＦ（２４ｍｌ）中の化合物２５８（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６４７ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、１１５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で４８ｈ攪拌し、水を加え、そしてａｑ．混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：４５ｍｇの化合物３３４（７％）。
【０８３６】
実施例Ｂ３２
ａ）化合物３７３の製造
【０８３７】
【化２２４】
2012532912.tif 000226
【０８３８】
５−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸塩（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の中間体１１１（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を３０℃で４０ｈ攪拌した。ｒ．ｍ．を濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。溶液をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９９／１）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、０．０６ｇの化合物３７３（３３％）を生成せしめた。
【０８３９】
ｂ）化合物２６２および２６３の製造
【０８４０】
【化２２５】
2012532912.tif 000227
【０８４１】
化合物３７３（２００ｍｇ）を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ
２０ｘ２５０ｍｍ）によりその鏡像異性体に分離した。移動相（ＣＯ２、０．２％２−プロピルアミンを有するＭｅＯＨ）。それぞれの生成物画分を集め、そして蒸発させて、化合物２６２（５０ｍｇ、Ｒ−鏡像異性体）および化合物２６３（５０ｍｇ、Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０８４２】
化合物Ｂ３３
ａ）化合物２８１の製造
【０８４３】
【化２２６】
2012532912.tif 000228
【０８４４】
ＣＨ３ＣＮ（１６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４ｍｌ）中の中間体９７（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、中間体７１（２３１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で２０分間加熱した。冷却した後に、混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。流量：１２０ｍｇの化合物２８１（３７％）。
【０８４５】
ｂ）化合物１６５および１２８の製造
【０８４６】
【化２２７】
2012532912.tif 000229
【０８４７】
化合物２８１（８７ｍｇ）を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ）によりその鏡像異性体に分離した。移動相（ＣＯ２、０．２％２−プロピルアミンを有するＭｅＯＨ）。それぞれの生成物画分を集め、そして蒸発させて化合物１６５（２０ｍｇ、Ｒ−鏡像異性体）および化合物１２８（２４ｍｇ、Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０８４８】
実施例Ｂ３４
ａ）化合物２９４の製造
【０８４９】
【化２２８】
2012532912.tif 000230
【０８５０】
ＤＭＥ（８ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の中間体８６（４１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、中間体２９〜３０（５６６ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５ｈ加熱した。冷却した後に、有機層を分離し、そして蒸発させた。残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９９／１）。生成物画分を蒸発させた。収量：３２５ｍｇの化合物２９４（６０％）。
【０８５１】
ｂ）化合物２７８の製造
【０８５２】
【化２２９】
2012532912.tif 000231
【０８５３】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ１０％（５０ｍｇ）に加えた。次に、化合物２９４（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および混合物ＨＣｌ／イソプロパノール（６Ｎ）（０．３３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。２ｅｑ．のＨ２が吸収されるまでｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下で５０℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭとａｑ．ＮＨ４ＯＨ溶液の間で分配した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。収量：１８５ｍｇの化合物２７８（６１％）。
【０８５４】
ｃ）化合物２７６の製造
【０８５５】
【化２３０】
2012532912.tif 000232
【０８５６】
ＤＣＭ（３．１ｍｌ）中の化合物２７８（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３４ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にアセチルクロリド（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。水（１ｍｌ）および数滴のａｑ．ＮＨ４ＯＨを加えた。混合物を珪藻土上で濾過した。有機層を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １
００／０〜９９／１）。生成物画分を蒸発させた。収量：２５ｍｇの化合物２７６（２８％）。
【０８５７】
ｄ）化合物２７５の製造
【０８５８】
【化２３１】
2012532912.tif 000233
【０８５９】
ＭｅＯＨ（２．２ｍｌ）中の化合物２７８（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に３７％ａｑ．ホルムアルデヒド溶液（０．０２ｍｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌し、そして次に１滴のＡｃＯＨ、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。次に、１滴の水を加えた。混合物を濃縮し、そして残留物をＤＣＭ、水および数滴のａｑ．ＮＨ４ＯＨ溶液の間で分配した。混合物を珪藻土上で濾過した。有機層を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから凝固させた。収量：６６ｍｇの化合物２７５（８０％）。
【０８６０】
実施例Ｂ３５
化合物２７９の製造
【０８６１】
【化２３２】
2012532912.tif 000234
【０８６２】
ＥｔＯＡｃ（１６．２ｍｌ）中の中間体１０２（１．３０ｇ、２．９５ｍｍｏ  ｌ）の溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１４．６ｍｌ、５８．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１．５ｈ攪拌し、その後でそれを真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（８ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＨ（８ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｍｌ）中の中間体２ａ（０．９２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ｒ．ｍ．を２４ｈ還流させ、次にｒ．ｔ．まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、０．１５ｇの化合物２７９（１２％）を生成せしめた。
【０８６３】
実施例Ｂ３６
化合物２９５の製造
【０８６４】
【化２３３】
2012532912.tif 000235
【０８６５】
化合物２９５は、実施例Ａ１４．ｂ〜ｄにおいて中間体３７について記載の通りの３段階の順序によって中間体１０７（０．３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から製造し、０．２０ｇの化合物２９５を生成せしめた。
【０８６６】
実施例Ｂ３７
化合物７９の製造
【０８６７】
【化２３４】
2012532912.tif 000236
【０８６８】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体５（５６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（７３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５６０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をマイクロ波照射下で１２０℃で３０分間加熱し、そして次にｒ．ｔ．まで冷却した。次に、Ｋ２ＣＯ３（５９３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、中間体１１５（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および水（２．４１ｍｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をマイクロ波照射下で１５０℃で１ｈ加熱した。ｒ．ｍ．をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、そしてｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーによりさらに精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）。生成物を含有する画分を集め、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：ＨＣｌ塩として１７６ｍｇの化合物７９（２５％）。
【０８６９】
実施例Ｂ３８
ａ）化合物９１の製造
【０８７０】
【化２３５】
2012532912.tif 000237
【０８７１】
ＣＨ３ＣＮ（２２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）の混合物中の中間体１１３（６１５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、中間体７１（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間フラッシュした。ｒ．ｍ．をマイクロ波照射下で１５０℃で２０分間加熱した。冷却した後に、溶媒を除き、そして残留物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。残留物をヘプタンで研和して０．３０ｇの化合物９１（３８％）を生成せしめた。
【０８７２】
ｂ）化合物８９の製造
【０８７３】
【化２３６】
2012532912.tif 000238
【０８７４】
０℃でＥｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒの溶液（３Ｍ、０．３２ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍｌ）中の化合物９１（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒ．ｍ．を０℃で１ｈ攪拌し、そして次にｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液に滴下して加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離したｏ．ｌ．を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）。生成物画分を蒸発させた。収量：４９ｍｇの化合物８９（５３％）。
【０８７５】
実施例Ｂ３９
ａ）化合物２９０および化合物２９１の製造
【０８７６】
【化２３７】
2012532912.tif 000239
【０８７７】
化合物２９０および２９１は、中間体１２２（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例Ａ４１．ｂに記述される方法に従って得られた。収量：３６ｍｇの化合物２９０（６％）および９６ｍｇの化合物２９１（１７％）。
【０８７８】
ｂ）化合物２７４の製造
【０８７９】
【化２３８】
2012532912.tif 000240
【０８８０】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の攪拌混合物に化合物２９１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下で２５℃で攪拌した。２ｅｑ．のＨ２が吸収された後、触媒を珪藻土上での濾過により除いた。濾液を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５）。生成物画分を合わせ、そして蒸発させて薄褐色の固体を生成せしめた。収量：３５ｍｇの化合物２７４（７１％）。
【０８８１】
実施例Ｂ４０
化合物９３の製造
【０８８２】
【化２３９】
2012532912.tif 000241
【０８８３】
ジオキサン（４ｍｌ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍｌ）の混合物中の中間体１２４（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、中間体２９〜３０（４１２ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で１５分間加熱した。冷却した後に、ｒ．ｍ．を珪藻土上で濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：ＨＣｌ塩として２１０ｍｇの化合物９３（３８％）。
【０８８４】
実施例Ｂ４１
化合物８４の製造
【０８８５】
【化２４０】
2012532912.tif 000242
【０８８６】
トルエン（ｑ．ｓ．）中の中間体２（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド（７６１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（４．１８ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を還流で２ｈ加熱した。次に、もう１ｅｑ．の３，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを加え、そしてｒ．ｍ．を１ｈ還流させた。次に、イソプロピルヒドラジン（１．１４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を３ｈ還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上で
クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９５／５）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：１００ｍｇの化合物８４（８％）。
【０８８７】
実施例Ｂ４２
ａ）化合物３６２の製造
【０８８８】
【化２４１】
2012532912.tif 000243
【０８８９】
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）の混合物中の中間体１２７（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、中間体７１（１７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で２０分間加熱した。次に、追加の中間体７１（１７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．をマイクロ波照射下で１５０℃で３０分間加熱した。冷却した後に、混合物を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭと水の間で分配した。ｏ．ｌ．を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９９／１）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：１０６ｍｇの化合物３６２（５５％）。
【０８９０】
ｂ）化合物３６５および化合物３６６の製造
【０８９１】
【化２４２】
2012532912.tif 000244
【０８９２】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）をＮ２雰囲気下でＰｔ／Ｃ５％（５０ｍｇ）に加えた。化合物３６２（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を２ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下で５０℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＲＰ分取ＨＰＬＣにより精製した［Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ］；移動相：（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＣＨ３ＣＮの勾配］。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量：３．６ｍｇの化合物３６５（３．６％）および４．６ｍｇの化合物３６６（４．４％）。
【０８９３】
実施例Ｂ４３
ａ）化合物３７２の製造
【０８９４】
【化２４３】
2012532912.tif 000245
【０８９５】
ジオキサン（４ｍｌ）およびａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍｌ）の混合物中の中間体１３５（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、中間体３８（１７１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１５０℃で２０分間加熱した。冷却した後に、混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）１００／０〜９７／３）。生成物画分を集め、そして蒸発させた。残留物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ）によりさらに精製した。移動相（ＣＯ２、ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を蒸発させた。収量：０．１ｇの化合物３７２（３７％）。
【０８９６】
ｂ）化合物３４２および３４３の製造
【０８９７】
【化２４４】
2012532912.tif 000246
【０８９８】
化合物３７２（１００ｍｇ）を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ
２０ｘ２５０ｍｍ）によりその鏡像異性体に分離した。移動相（ＣＯ２、０．２％２−プロピルアミンを有するＭｅＯＨ）。それぞれの生成物画分を集め、そして蒸発させて化合物３４２（３５ｍｇ、Ｒ−鏡像異性体）および化合物３４３（４０ｍｇ、Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０８９９】
表１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆおよび１ｇにおける化合物１〜３７９は、上記実施例の１つと同様にして製造した化合物を記載する。塩形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得られた。特定の立体化学が立体中心について示されない場合、該化合物はＲおよびＳ鏡像異性体のラセミ混合物として得られた。「Ｐｒ」はそのプロトコルに従って化合物が合成された実施例番号をさす。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。
【０９００】
【表１ａ】
2012532912.tif 000247
【０９０１】
【表１ｂ−１】
2012532912.tif 000248
【０９０２】
【表１ｂ−２】
2012532912.tif 000249
【０９０３】
【表１ｂ−３】
2012532912.tif 000250
【０９０４】
【表１ｂ−４】
2012532912.tif 000251
【０９０５】
【表１ｂ−５】
2012532912.tif 000252
【０９０６】
【表１ｂ−６】
2012532912.tif 000253
【０９０７】
【表１ｂ−７】
2012532912.tif 000254
【０９０８】
【表１ｂ−８】
2012532912.tif 000255
【０９０９】
【表１ｂ−９】
2012532912.tif 000256
【０９１０】
【表１ｂ−１０】
2012532912.tif 000257
【０９１１】
【表１ｂ−１１】
2012532912.tif 000258
【０９１２】
【表１ｂ−１２】
2012532912.tif 000259
【０９１３】
【表１ｂ−１３】
2012532912.tif 000260
【０９１４】
【表１ｂ−１４】
2012532912.tif 000261
【０９１５】
【表１ｂ−１５】
2012532912.tif 000262
【０９１６】
【表１ｂ−１６】
2012532912.tif 000263
【０９１７】
【表１ｂ−１７】
2012532912.tif 000264
【０９１８】
【表１ｂ−１８】
2012532912.tif 000265
【０９１９】
【表１ｂ−１９】
2012532912.tif 000266
【０９２０】
【表１ｂ−２０】
2012532912.tif 000267
【０９２１】
【表１ｂ−２１】
2012532912.tif 000268
【０９２２】
【表１ｂ−２２】
2012532912.tif 000269
【０９２３】
【表１ｃ−１】
2012532912.tif 000270
【０９２４】
【表１ｃ−２】
2012532912.tif 000271
【０９２５】
【表１ｃ−３】
2012532912.tif 000272
【０９２６】
【表１ｃ−４】
2012532912.tif 000273
【０９２７】
【表１ｃ−５】
2012532912.tif 000274
【０９２８】
【表１ｃ−６】
2012532912.tif 000275
【０９２９】
【表１ｃ−７】
2012532912.tif 000276
【０９３０】
【表１ｃ−８】
2012532912.tif 000277
【０９３１】
【表１ｃ−９】
2012532912.tif 000278
【０９３２】
【表１ｃ−１０】
2012532912.tif 000279
【０９３３】
【表１ｃ−１１】
2012532912.tif 000280
【０９３４】
【表１ｃ−１２】
2012532912.tif 000281
【０９３５】
【表１ｃ−１３】
2012532912.tif 000282
【０９３６】
【表１ｄ−１】
2012532912.tif 000283
【０９３７】
【表１ｄ−２】
2012532912.tif 000284
【０９３８】
【表１ｄ−３】
2012532912.tif 000285
【０９３９】
【表１ｅ】
2012532912.tif 000286
【０９４０】
【表１ｆ】
2012532912.tif 000287
【０９４１】
【表１ｇ】
2012532912.tif 000288
【０９４２】
分析部分
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
一般的方法Ａ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒（ｓｅｃ）で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、そして供給源温度（ｔｅｍｐ）は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０９４３】
一般的方法Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に示されない限り、４０℃に設定）、ＤＡＤおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検
出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。Ｎ２をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０９４４】
一般的方法Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからのフローはＭＳ分光器に分けられ、それはエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、四重極温度は１００℃で維持し、そして脱溶媒和温度は３００℃であった。Ｎ２をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで行った。
【０９４５】
ＬＣＭＳ方法１
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流速で架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＡ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中２５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を用いて１．３分（ｍｉｎ）で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配を行い、そして０．３分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９４６】
ＬＣＭＳ方法２
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流速でＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を用いて１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．２分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９４７】
ＬＣＭＳ方法３
一般的方法Ｂに加えて：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：７０％ＭｅＯＨ＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５）を用いて９分で１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配を行い、そしてこれらの条件を３分間保持した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９４８】
ＬＣＭＳ方法４
一般的方法Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を０．８ｍｌ／分の流速でＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（２５ｍＭＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を用いて１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配を行い、そして０．３分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは３０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは３０Ｖであった。
【０９４９】
ＬＣＭＳ方法５
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を用いて６．５分で１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化した。注入容量は１０μｌであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９５０】
ＬＣＭＳ方法６
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行は４．８０分で９５％Ｈ２Ｏおよび５％ＣＨ３ＣＮから９５％ＣＨ３ＣＮまでを使用し、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１００〜１４００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０９５１】
ＬＣＭＳ方法７
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を用いて６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１分間１００％Ｂの勾配条件を行い、そして１．５分間１００％Ａで再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９５２】
融点
他に示されない限り、融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点は、３０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は４００℃であった。値はピーク値である。
【０９５３】
化合物１０８〜１１０、１１３〜１１５、１１８、１１９、１２６、１３５〜１３７、１４１、１４７、１５６、１６１、１６３、１６４、１７６、１７９、１８８、１９０、１９２、１９４、２０９、２１５、２１９、２２５〜２２７、２２９、２３０、２３４、２３７、２３８、２４２〜２４３、３０８、３０９、３３０、３３５、３５１、３５２、３５４〜３５７のｍ．ｐ．は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置上でオープンキャピラリーチューブにおいて決定した。ｍ．ｐ．は、１０℃／分の勾配を用いて、５０℃〜３００℃の間の温度で測定した。ｍ．ｐ．値はデジタル表示から読み取った。
【０９５４】
分析測定の結果を表２に示す。
【０９５５】
【表２−１】
2012532912.tif 000289
【０９５６】
【表２−２】
2012532912.tif 000290
【０９５７】
【表２−３】
2012532912.tif 000291
【０９５８】
【表２−４】
2012532912.tif 000292
【０９５９】
【表２−５】
2012532912.tif 000293
【０９６０】
【表２−６】
2012532912.tif 000294
【０９６１】
ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）もしくはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を用いて、それぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスでＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０上、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００上もしくはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光計上で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告される。
【０９６２】
結果を表２−ｂに示す。
【０９６３】
【表２ｂ−１】
2012532912.tif 000295
【０９６４】
【表２ｂ−２】
2012532912.tif 000296
【０９６５】
【表２ｂ−３】
2012532912.tif 000297
【０９６６】
【表２ｂ−４】
2012532912.tif 000298
【０９６７】
【表２ｂ−５】
2012532912.tif 000299
【０９６８】
【表２ｂ−６】
2012532912.tif 000300
【０９６９】
薬理学
Ａ）γ−セクレターゼ調節活性についての本発明の化合物のスクリーニング
Ａ１）方法１
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸を補足した５％血清／Ｆｅを含有するＧｉｂｃｏ（ｃａｔ  ｎｏ．３１３３０−３８）により提供されるダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）において培養した、ＡＰＰ６９５−野生型を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いて実施した。細胞をほぼコンフルエントになるまで培養した。
【０９７０】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記載の通りのアッセイを用いて行った。簡潔に言えば、細胞を化合物の添加の１日前に約１０５細胞／ｍｌで９６ウェルプレートに蒔いた。１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）を補足したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）において細胞に化合物を１８ｈ加えた。培地をＡβ４２およびＡβ総量について２サンドイッチＥＬＩＳＡによりアッセイした。化合物の毒性は、ＷＳＴ−１細胞増殖試薬（Ｒｏｃｈｅ、１  ６４４  ８０７）により製造業者のプロトコルに従ってアッセイした。
【０９７１】
細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、市販されている酵素免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キットを用いた（ＩｎｎｏｔｅｓｔＲ  β−アミロイド（１−４２），Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）。Ａβ４２  ＥＬＩＳＡは、本質的に製造業者のプロトコルに従って行った。簡潔に言えば、基準（合成Ａβ１−４２の希釈物）を８０００〜３．９ｐｇ／ｍｌまで（１／２希釈段階）の最終濃度でポリプロピレンエッペンドルフに調製した。キットに同梱されている抗−Ａβ４２被覆プレートにサンプル、基準およびブランク（１００μｌ）を加えた（捕捉抗体は、抗原のＣ末端側終端を選択的に認識する）。抗体−アミロイド複合体を形成させるためにプレートを２５℃で３ｈインキュベーションさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階の後に、選択的抗Ａβ抗体コンジュゲート（ビオチニル化３Ｄ６）を加え、そして抗体−アミロイド−抗体複合体を形成させるために最低１時間（ｈ）インキュベーションした。インキュベーションおよび適切な洗浄段階の後に、ストレプトアジビン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを加え、続いて３０分後に３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジ
ン（ＴＭＢ）／過酸化物混合物を加え、着色生成物への基質の転化をもたらした。この反応を硫酸（０．９Ｎ）の添加により止め、そして色強度を４５０ｎｍフィルターでＥＬＩＳＡリーダーで測光を用いて測定した。
【０９７２】
細胞上清におけるＡβ総量の量を定量するために、サンプルおよび基準を６Ｅ１０被覆プレートに加えた。抗体−アミロイド複合体を形成させるためにプレートを４℃で一晩インキュベーションさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階の後に、選択的抗−Ａβ−抗体コンジュゲート（ビオチニル化４Ｇ８）を加え、そして抗体−アミロイド−抗体複合体を形成させるために最低１ｈインキュベーションした。インキュベーションおよび適切な洗浄段階の後に、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを加え、続いて３０分後にＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を製造業者の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩ）に従って加えた。
【０９７３】
表３ａに報告される値を得るために、データは試験化合物の不在下で測定されるアミロイドベータ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。Ｓ字状用量反応曲線を化合物のｌｏｇ濃度に対してプロットしたコントロールのパーセンテージで非線形回帰分析を用いて分析した。４パラメーター式を用いてＩＣ５０を決定した。表３ａに報告される値は、平均したＩＣ５０値である。
【０９７４】
ＩＣ５０値を表３ａに示す：
【０９７５】
【表３ａ】
2012532912.tif 000301
【０９７６】
Ａ２）方法２
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、１−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ  １５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ（ユニット／ｍｌ）およびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補足した５％血清／Ｆｅを含有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ｃａｔ  ｎｏ．１０３７１−０２９）により提供されるダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）において培養した、ＡＰＰ６９５−野生型を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を用いて実施した。細胞をほぼコンフルエントになるまで培養した。
【０９７７】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記載の通りのアッセイの改変を用いて行った。簡潔に言えば、細胞を異なる試験濃度での試験化合物の存在下で１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補足したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）において１０４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに蒔いた。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした。翌日に培地をＡβ４２およびＡβ総量について２サンドイッチ免疫測定法によりアッセイした。
【０９７８】
Ａβ総量およびＡβ４２濃度は、Ａｐｈａｌｉｓａ技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）
を用いて細胞上清において定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアジビン被覆ドナービーズに結合したビオチニル化抗体およびアクセプタービーズに結合した抗体を用いるサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、これらのビーズは近接近するようになる。ドナービーズの励起は一重項酸素分子の放出を誘発し、それはアクセプタービーズにおける一連のエネルギー伝達を引き起こし、発光をもたらす。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）を受容体ビーズに連結し、そしてＡβのＮ末端に特異的なビオチニル化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）を用いてドナービーズと反応させた。細胞上清中のＡβ総量の量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）を受容体ビーズに連結し、そしてＡβの中央領域に特異的なビオチニル化抗体（ビオチニル化４Ｇ８）を用いてドナービーズと反応させた。
【０９７９】
表３ａに報告される値を得るために、データは試験化合物の不在下で測定されるアミロイドベータ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。Ｓ字状用量反応曲線を化合物のｌｏｇ濃度に対してプロットしたコントロールのパーセンテージで非線形回帰分析を用いて分析した。４パラメーター式を用いてＩＣ５０を決定した。
【０９８０】
ＩＣ５０値を表３ｂに示す（ＡβｔｏｔはＡβ総量を意味する）：
【０９８１】
【表３ｂ−１】
2012532912.tif 000302
【０９８２】
【表３ｂ−２】
2012532912.tif 000303
【０９８３】
【表３ｂ−３】
2012532912.tif 000304
【０９８４】
【表３ｂ−４】
2012532912.tif 000305
【０９８５】
Ｂ）インビボ効能の証明
Ｂ１）方法１
本発明のＡβ４２降下薬は、ヒトのような哺乳類におけるＡＤを処置するために用いるか、あるいはまた、マウス、ラットもしくはモルモットのようなしかしこれらに限定されるものではない動物モデルにおいて効能を示すことができる。該哺乳類はＡＤと診断されないかもしれず、もしくはＡＤの遺伝性素因を有さないかもしれないが、それはＡＤに苦しむヒトにおいて見られるものと同様にＡβを過剰生産しそして最終的に沈着するようにトランスジェニックであることができる。
【０９８６】
Ａβ４２降下薬は、任意の標準的な方法を用いて任意の標準的な形態において投与することができる。例えば、Ａβ４２降下薬は経口的にもしくは注射により服用される液体、錠剤もしくはカプセル剤の形態においてであることができるが、これらに限定されるものではない。Ａβ降下薬は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）もしくは脳におけるＡβ４２のレベルを有意に減らすために十分である任意の用量で投与することができる。
【０９８７】
Ａβ４２降下薬の急性投与がインビボにおいてＡβ４２レベルを減らすかどうかを決定するために、非トランスジェニック齧歯類、例えばマウスもしくはラットを用いた。あるいはまた、「スウェーデン」バリアントを含有するＡＰＰ６９５を発現する２〜３ヶ月齢のＴｇ２５７６マウス、もしくはヒトアミロイド前駆体タンパク質の臨床突然変異体［Ｖ７１７１］のニューロン特異的発現を有する、Ｆｒｅｄ  Ｖａｎ  Ｌｅｕｖｅｎ博士（Ｋ．Ｕ．Ｌｅｕｖｅｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）および同僚により開発されたトランスジェニックマウスモデル（Ｍｏｅｃｈａｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，６４８３）を用いることができる。幼若トランスジェニックマウスは脳における高レベルのＡβを有するが、検出可能なＡβ沈着を有さない。約６〜８ヶ月齢で、このトランスジェニックマウスは脳におけるβ−アミロイド（Ａβ）の自然発生する進行性蓄積
を示し始め、最終的に鉤状回、海馬および皮質内にアミロイド斑をもたらす。Ａβ４２降下薬で処置した動物を調べ、そして未処置のもしくは賦形剤で処置したものと比較し、そして可溶性Ａβ４２および総Ａβの脳レベルを標準的な技術により、例えばＥＬＩＳＡを用いて定量する。処置期間は数時間（ｈ）から数日まで異なり、そしていったん効果の発現の時間経過を樹立することができるとＡβ４２降下の結果に基づいて調整した。
【０９８８】
インビボにおいてＡβ４２降下を測定するための典型的なプロトコルが示されるが、それは検出可能なＡβのレベルを最適化するために用いることができる多数のバリエーションの１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２降下化合物は水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌＲ（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）もしくは２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンにおいて調合した。Ａβ４２降下薬は、一晩絶食した動物に単一の経口用量としてもしくは任意の許容しうる投与経路により投与した。４ｈ後に、動物を殺し、そしてＡβ４２レベルを分析した。
【０９８９】
血液は、ＥＤＴＡ処理したコレクションチューブに断頭および瀉血により集めた。血液を４℃で１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間遠心分離し、血漿を回収し、そして後の分析用に急速冷凍した。脳を頭蓋および後脳から除いた。小脳を除き、そして左および右半球を分離した。左半球を試験化合物レベルの定量分析用に−１８℃で保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）バッファーですすぎ、そしてすぐにドライアイス上で凍結させ、そして生化学アッセイのための均質化まで−８０℃で保存した。
【０９９０】
マウス脳を組織のグラム当たりプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１もしくは０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ１０（非トランスジェニック動物用）もしくはトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）中０．１％３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチル−アンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）（トランスジェニック動物用）の１０容量に再懸濁し、例えば、０．１５８ｇの脳には、１．５８ｍｌの０．４％ＤＥＡを加える。全てのサンプルを２０％出力（パルスモード）で氷上で３０秒間超音波処理した。ホモジネートを２２１．３００ｘｇで５０分間遠心分離した。得られる高速上清を次に新しいチューブに移し、そして場合により次の段階の前にさらに精製した。上清の一部を１０％０．５Ｍ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで中和し、そしてこれを用いてＡβ総量を定量した。
【０９９１】
得られる上清をＷａｔｅｒ  Ｏａｓｉｓ  ＨＬＢ逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）で精製してその後のＡβ検出の前に脳溶解物から非特異的免疫反応物質を除いた。真空マニホールドを用いて、全ての溶液を約１ｍｌ／分の速度でカラムに通し、従って、処置の全体にわたって相応して真空圧力を調整した。カラムを１ｍｌの１００％ＭｅＯＨでプレコンディショニングし、その後で１ｍｌのＨ２Ｏで平衡化した。非中和脳溶解物をカラム上にのせた。のせたサンプルを次に２回洗浄し、第一の洗浄は１ｍｌの５％ＭｅＯＨでそして第二の洗浄は１ｍｌの３０％ＭｅＯＨで行った。最後に、Ａβをカラムからそして１００ｘ３０ｍｍガラス管に２％ＮＨ４ＯＨを有する９０％ＭｅＯＨの溶液で溶出した。次に溶出液を１．５ｍｌチューブに移し、そして７０℃で約１．５〜２ｈ高熱でｓｐｅｅｄ−ｖａｃ濃縮器において濃縮した。濃縮したＡβを次にＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ汎用無血清培地（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）（Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｃｏｒｐ．，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）と製造業者の推奨に従って加えたプロテアーゼ阻害剤に再懸濁した。
【０９９２】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２の量を定量するために、市販されている酵素免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キットを用いた（例えば、ＩｎｎｏｔｅｓｔＲ  β−アミロイド（１−４２），Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｎ．Ｖ．，Ｇｈｅｎｔ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）。Ａβ４２  ＥＬＩＳＡは、キットに備わっているプレートのみを用いて行った。簡
潔に言えば、基準（合成Ａβ１−４２の希釈物）を２５０００〜１．５ｐｇ／ｍｌの間の最終濃度で、Ｕｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅにおいて１．５ｍｌエッペンドルフチューブに調製した。サンプル、基準およびブランク（６０μｌ）を抗−Ａβ４２被覆プレートに加えた（捕捉抗体は、抗原のＣ末端側終端を選択的に認識する）。抗体−アミロイド複合体を形成させるためにプレートを４℃で一晩インキュベーションさせた。このインキューベーションおよびその後の洗浄段階の後に、選択的抗Ａβ抗体コンジュゲート（ビオチニル化検出抗体、例えばビオチニル化４Ｇ８）（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｄｅｄｈａｍ，ＭＡ）を加え、そして抗体−アミロイド−抗体複合体を形成させるために最低１ｈインキュベーションした。インキュベーションおよび適切な洗浄段階の後に、ストレプトアジビン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを加え、続いて５０分後にＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を製造業者の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩ）に従って加えた。速度論的読み取りを５分ごとに３０分間行った（励起３２０／発光４２０）。
【０９９３】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ総量の量を定量するために、サンプルおよび基準をＪＲＦ／ｒＡβ／２被覆プレートに加えた。抗体−アミロイド複合体を形成させるためにプレートを４℃で一晩インキュベーションさせた。次にＥＬＩＳＡをＡβ４２検出に関して行った。
【０９９４】
このモデルにおいて、未処置の動物と比較して少なくとも２０％のＡβ４２降下は有益である。
【０９９５】
結果を表４ａに示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）：
【０９９６】
【表４ａ】
2012532912.tif 000306
【０９９７】
Ｂ）方法２
本発明のＡβ４２降下薬は、ヒトのような哺乳類におけるＡＤを処置するために用いるか、あるいはまた、マウス、ラットもしくはモルモットのようなしかしこれらに限定されるものではない動物モデルにおいて効能を示すことができる。該哺乳類はＡＤと診断されないかもしれず、もしくはＡＤの遺伝性素因を有さないかもしれないが、それはＡＤに苦しむヒトにおいて見られるものと同様にＡβを過剰生産しそして最終的に沈着するようにトランスジェニックであることができる。
【０９９８】
Ａβ４２降下薬は、任意の標準的な方法を用いて任意の標準的な形態において投与することができる。例えば、Ａβ４２降下薬は経口的にもしくは注射により服用される液体、錠剤もしくはカプセル剤の形態においてであることができるが、これらに限定されるものではない。Ａβ４２降下薬は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）もしくは脳におけるＡβ４２のレベルを有意に減らすために十分である任意の用量で投与することができる
。
【０９９９】
Ａβ４２降下薬の急性投与がインビボにおいてＡβ４２レベルを減らすかどうかを決定するために、非トランスジェニック齧歯類、例えばマウスもしくはラットを用いた。Ａβ４２降下薬で処置した動物を調べ、そして未処置のもしくは賦形剤で処置したものと比較し、そして可溶性Ａβ４２および総Ａβの脳レベルを標準的な技術により、例えばＥＬＩＳＡを用いて定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日まで異なり、そしていったん効果の発現の時間経過を樹立することができるとＡβ４２降下の結果に基づいて調整した。
【１０００】
インビボにおいてＡβ４２降下を測定するための典型的なプロトコルを示すが、それは検出可能なＡβのレベルを最適化するために用いることができる多数のバリエーションの１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２降下化合物は水中２０％のＣａｐｔｉｓｏｌＲ（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）もしくは２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンにおいて調合した。Ａβ４２降下薬は、一晩絶食した動物に単一の経口用量としてもしくは任意の許容しうる投与経路により投与した。４ｈ後に、動物を殺し、そしてＡβ４２レベルを分析した。
【１００１】
血液は、ＥＤＴＡ処理したコレクションチューブに断頭および瀉血により集めた。血液を４℃で１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間遠心分離し、そして血漿を回収し、そして後の分析用に急速冷凍した。脳を頭蓋および後脳から除いた。小脳を除き、そして左および右半球を分離した。左半球を試験化合物レベルの定量分析用に−１８℃で保存した。右半球をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）バッファーですすぎ、すぐにドライアイス上で凍結させ、そして生化学アッセイのための均質化まで−８０℃で保存した。
【１００２】
非トランスジェニック動物からのマウス脳を組織のグラム当たりプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１もしくは０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌの８容量に再懸濁し、例えば０．１５８ｇの脳には、１．２６４ｍｌの０．４％ＤＥＡを加える。全てのサンプルを６ｍ／ｓで２０秒間溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ＃６９１３−１００）を用いてＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）において均質化した。ホモジネートを２２１．３００ｘｇで５０分間遠心分離した。得られる高速上清を次に新しいエッペンドルフチューブに移した。９の割合の上清を１の割合の０．５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ６．８で中和し、そしてＡβ総量およびＡβ４２を定量するために用いた。
【１００３】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ総量およびＡβ４２の量を定量するために、酵素免疫吸着測定法を用いた。簡潔に言えば、基準（合成Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の希釈物，Ｂａｃｈｅｍ）を１００００〜０．３ｐｇ／ｍｌの間の最終濃度で、Ｕｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅにおいて１．５ｍｌエッペンドルフチューブに調製した。サンプルおよび基準をＡβ４２検出にはＨＲＰＯ標識したＮ末端抗体とそしてＡβ総量検出にはビオチニル化中央ドメイン抗体４Ｇ８と共インキュベーションした。次に、５０μｌのコンジュゲート／サンプルもしくはコンジュゲート／基準混合物を抗体被覆プレートに加えた（捕捉抗体は、Ａβ４２検出にはＡβ４２のＣ末端側終端を（抗体ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）、そしてＡβ総量検出にはＡβのＮ末端を（抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２）選択的に認識する）。抗体−アミロイド複合体を形成させるためにプレートを４℃で一晩インキュベーションさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階の後に、Ｑｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を製造業者の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩ）に従って加えてＡβ４２定量のＥＬＩＳＡを終えた。読み取りは、１０〜１５分後に行った（励起３２０／発光４２０）。
【１００４】
Ａβ総量検出のために、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを加え
、続いて６０分後にさらなる洗浄段階があり、そしてＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を製造業者の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩ）に従って加えた。読み取りは、１０〜１５分後に行った（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【１００５】
このモデルにおいて、未処置の動物と比較して少なくとも２０％のＡβ４２降下は有益である。
【１００６】
結果を表４ｂに示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）：
【１００７】
【表４ｂ】
2012532912.tif 000307
【１００８】
組成物実施例
これらの実施例を通して使用する場合、「有効成分」（ａ．ｉ．）は、その任意の立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物に；特に例示される化合物のいずれか１つに関する。
【１００９】
本発明の調合の方法の典型的な例は下記の通りである：
１．錠剤
有効成分                              ５〜５０ｍｇ
リン酸２カルシウム                    ２０ｍｇ
ラクトース                            ３０ｍｇ
滑石                                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉                        ２００ｍｇまで
２．懸濁剤
各ミリリットルが１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでを含有するように水性懸濁剤を経口投与用に調製する。
３．注入剤
０．９％ＮａＣｌ溶液にもしくは水中１０体積％のプロピレングリコールに１．５％（重量／体積）の有効成分を攪拌することにより非経口組成物を調製する。
４．軟膏
有効成分                              ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール                  ３ｇ
ラノリン                              ５ｇ
白色ワセリン（Ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）      １５ｇ
水                                    １００ｇまで
【１０１０】
本実施例において、有効成分は本発明の化合物のいずれかの同量で、特に例示される化合物のいずれかの同量で置き換えることができる。
【１０１１】
妥当なバリエーションは、本発明の範囲からの逸脱と見なされるべきではない。このように記述される発明は、当業者により多くの方法において変更され得ることは明らかである。
【国際調査報告】
2012532912.tif 000312
2012532912.tif 000313
2012532912.tif 000314