(57)【要約】  本発明は、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物（及びその塩）、そのような化合物の製造方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、グリシン輸送体１（GlyT1）を調節するための、並びに精神病、認知障害、双極性障害、うつ病、不安障害、外傷後ストレス障害、及び疼痛の処置のための、化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物又はその薬学的に許容しうる塩であって、ここで：
化合物は、式Ｉ：
【化１】
2012516326.tif 000156
［Ａ1は：
１、２、又は３つのＲ5基で場合により置換されるフェニル；及び
１、２、又は３つのＲ7基で場合により置換される５員又は６員のヘテロアリールから選択され；
Ａ2は：
１、２、又は３つのＲ2基で置換されたフェニル；及び
１、２、又は３つのＲ6基で場合により置換されるヘテロアリールから選択され；
各Ｒは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、及びＮＲ3Ｒ4から独立して選択され；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロ−Ｃ3−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びＣ3−Ｃ8−アルケニルから選択され、ここで：
Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルは、ハロゲン及びＣ1−Ｃ4−アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルは、オキソで場合により置換され；そして
アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルのアミノは、１つ又は２つの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換され；
各Ｒ2は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＮＨ2、−ＳＲ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、及び−ＯＣＦ3から独立して選択され、ここで：
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；そして
ヘテロシクリルは１、２、又は３つのＲ6基で場合により置換され；
各Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで：
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ6−アルコキシは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；
アミノカルボニルは、最大で２つまでの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換され；そして
ヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキル又はハロゲンで場合により置換され；
各Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、フェニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで：
ヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換され；
Ｒ7はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ，−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、フェニル、ヘテロシクリル、及びＣ1−Ｃ4−アルコキシより選択され、ここで：
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ4−アルコキシは、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；そして
ヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキル又はハロゲンで場合により置換され；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ6−アルキルより選択される］
に対応し、かつ
以下：
【化２】
2012516326.tif 000157
から選択される構造に対応する任意の単一の光学異性体、ラセミ混合物又は光学異性体の他の混合物（及びそのいずれかの塩）を除く、上記化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロ−Ｃ3−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びＣ3−Ｃ8−アルケニルより選択され、ここで：
Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルは、ハロゲン及びＣ1−Ｃ4−アルキルより独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換され；
ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルはオキソで場合により置換され；そして
アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルのアミノは、１つまたは２つの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される、請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びＣ3−Ｃ8−アルケニルより選択され、ここで：
Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルは、１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで場合により置換され；そして
各Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで：
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ6−アルコキシは１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換され；そして
ヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキル又はハロゲンで場合により置換される、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ1が、１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで場合により置換されるＣ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ1はアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルより選択され、ここで：
アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルは１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで場合により置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びＣ3−Ｃ8−アルケニルより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ1が水素である、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ1がＣ1−Ｃ6−アルキルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ1がメチルである、請求項８に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ1がＣ3−Ｃ8−アルケニルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ3−Ｃ6シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ａ1が、１、２、又は３つのＲ5基で場合により置換されるフェニルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ａ1フェニルである、請求項１２に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ａ2が、１、２、又は３つのＲ2基で置換されるフェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
少なくとも１つのＲ2基がＣ1−Ｃ6−アルキルである、請求項１４に記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
少なくとも１つのＲ2基がメチルである、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
少なくとも２つのＲ2基が独立して選択されるＣ1−Ｃ6−アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
少なくとも２つのＲ2基がメチルである、請求項１７に記載の化合物又はその塩。
【請求項１９】
化合物が、以下の構造：
【化３】
2012516326.tif 000158
に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物又は光学異性体の他の混合物を含む、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
少なくとも１つのＲ2基がハロゲンである、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２１】
少なくとも１つのＲ2基がフルオロである、請求項２０に記載の化合物又はその塩。
【請求項２２】
化合物が以下の構造：
【化４】
2012516326.tif 000159
に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物又は光学異性体の他の混合物を含む、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
Ａ2が、２つのＲ2基で置換されるフェニルである、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項２４】
化合物が、以下：
【化５】
2012516326.tif 000160
【化６】
2012516326.tif 000161
より選択される構造に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物又は光学異性体の他の混合物を含む、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
化合物が、以下：
【化７】
2012516326.tif 000162
【化８】
2012516326.tif 000163
【化９】
2012516326.tif 000164
【化１０】
2012516326.tif 000165
【化１１】
2012516326.tif 000166
【化１２】
2012516326.tif 000167
【化１３】
2012516326.tif 000168
【化１４】
2012516326.tif 000169
【化１５】
2012516326.tif 000170
【化１６】
2012516326.tif 000171
【化１７】
2012516326.tif 000172
【化１８】
2012516326.tif 000173
より選択される構造に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物又は光学異性体の他の混合物を含む、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
化合物が、以下：
【化１９】
2012516326.tif 000174
【化２０】
2012516326.tif 000175
【化２１】
2012516326.tif 000176
【化２２】
2012516326.tif 000177
【化２３】
2012516326.tif 000178
【化２４】
2012516326.tif 000179
【化２５】
2012516326.tif 000180
【化２６】
2012516326.tif 000181
より選択される構造に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物又は光学異性体の他の混合物を含む、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
クエン酸塩を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む、
医薬組成物。
【請求項２９】
精神病の処置のために、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうる塩を使用する方法。
【請求項３０】
認知障害の処置のために、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうる塩を使用する方法。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を患者に投与することを含む、そのような処置を必要とする患者における精神病を処置する方法。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を患者に投与することを含む、そのような処置を必要とする患者における認知障害を処置する方法。
【請求項３３】
精神病の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項３４】
認知障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用
【請求項３５】
認知障害が統合失調症を含む、請求項３０、３２及び３４のいずれか１項に記載の方法又は使用。
【請求項３６】
認知障害が双極性障害から選択される障害を含む、請求項３０、３２及び３４のいずれか１項に記載の方法又は使用。
【請求項３７】
認知障害が躁病及び／又は躁うつ病から選択される障害を含む、請求項３０、３２及び３４のいずれか１項に記載の方法又は使用。
【請求項３８】
認知障害が不安障害から選択される障害を含む、請求項３０、３２及び３４のいずれか１項に記載の方法又は使用。
【請求項３９】
認知障害が外傷後ストレス障害を含む、請求項３０、３２及び３４のいずれか１項に記載の方法又は使用。
【請求項４０】
精神病の処置における使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４１】
認知障害の処置における使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４２】
認知障害が統合失調症、双極性障害、躁病及び躁うつ病、並びに不安障害を含む、請求項４１に記載の化合物又はその塩。
【請求項４３】
疼痛の処置のために、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を使用する方法。
【請求項４４】
治療有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を患者に投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において疼痛を処置するための方法。
【請求項４５】
疼痛の処置における使用のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項４６】
疼痛の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本特許は、米国仮特許出願第６１／１４８，０２４号（２００９年１月２８日出願）の優先権の利益を主張する。上記特許出願の全テキストが参照により本特許に加入される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物に関する。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の使用（例えば、処置方法及び医薬製剤を含む）及び上記化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＰＣＰの独特な行動上の作用の発見以来、ＮＭＤＡアンタゴニストにより誘導される症状及び神経認知的欠陥と統合失調症において内因的に観察されるものとの間の類似性の程度を評価しようと多数の研究が行われてきた。その薬物が１９６０年代後半に市場から回収されるまで、最初はＰＣＰ自体を使用して研究が行われた。それらの研究において、ＰＣＰは症状だけでなく、統合失調症に酷似した神経心理学的欠陥も誘導することが見出された。ケタミンを用いたより最近の研究は、最初の知見を強く支持し拡大する。このような研究は、疾患に罹患している人々とＮＭＤＡアンタゴニストで処置された人々の両方が経験する精神病性及び認知性の作用が、減少したＮＭＤＡ受容体に媒介される神経伝達から生じたという仮説に至った。これは統合失調症に関するＮＭＤＡ機能低下説と呼ばれた。この説によれば、統合失調症及び他の精神病性疾患のための新しい処置は、中枢神経系における増加したＮＭＤＡ活性化から生じ得る。原理上は、これは直接ＮＭＤＡアゴニストを用いた処置により達成され得るが；このような化合物は神経毒性を引き起こすことが知られている。グリシンはＮＭＤＡ受容体の必要なコアゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ）であり、その濃度の増加はＮＭＤＡ活性化の増加を生じ得る。グリシンの濃度は、グリシン輸送体の作用により調節される。グリシン輸送体を調節する化合物を用いた処置は、シナプスグリシンレベルを増加させ得、そしてＮＭＤＡｒ増強及び疾患症候学の改善を生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
世界中で多くの人々が、既存の処置にもかかわらず種々の精神病及び他の認知障害に苦しみ続けている。従って、グリシン輸送体を調節するような新しい化合物及び／又は組成物、並びにこのような疾患、障害、又は状態をこのような化合物又は組成物を使用して処置する方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、とりわけ、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物；２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物を使用する処置方法（例えば、精神病及び他の認知障害を処置するための方法、並びに薬理ツールとして）；医薬を製造するための２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物の使用；２２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）；２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物を製造するための方法；及び上記製造方法において使用される中間体に関する。
【０００６】
換言すると、本発明は、部分的に、式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。式（Ｉ）は：
【化１】
2012516326.tif 000002
に相当する。
【０００７】
ここで：
いくつかの実施態様において、Ａ1は、１、２、又は３つのＲ5基で場合により置換されるフェニルである。あるいは、Ａ1は１、２、又は３つのＲ7基で場合により置換された５員又は６員のヘテロアリールである。
【０００８】
いくつかの実施態様において、Ａ2は、１、２、又は３つのＲ2基で置換されるフェニルである。あるいは、Ａ2は１、２、又は３つのＲ6基で場合により置換されるヘテロアリールである。
【０００９】
各Ｒは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、及びＮＲ3Ｒ4から独立して選択される。
【００１０】
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロ−Ｃ3−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びＣ3−Ｃ8−アルケニルから選択される。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルが今度はハロゲン及びＣ1−Ｃ4−アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換される。ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルはまた、オキソで場合により置換される。そしてアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルのアミノは、１つ又は２つの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。
【００１１】
各Ｒ2は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＮＨ2、−ＳＲ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、及び−ＯＣＦ3から独立して選択される。Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルが今度は、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される。さらに、ヘテロシクリルは１、２、又は３つのＲ6基で場合により置換される。
【００１２】
各Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、及びヘテロシクリルから独立して選択される。Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ6−アルコキシが今度は、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される。アミノカルボニルは、最大で２つまでの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。さらに、ヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキル又はハロゲンで場合により置換される。
【００１３】
各Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、フェニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、及びヘテロシクリルから独立して選択される。ヘテロシクリルが今度は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。
【００１４】
各Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、フェニル、ヘテロシクリル、及びＣ1−Ｃ4−アルコキシから独立して選択される。Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ4−アルコキシが今度は、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される。さらに、ヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキル又はハロゲンで場合により置換される。
【００１５】
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される。
【００１６】
本発明は、以下：
【化２】
2012516326.tif 000003
【００１７】
【化３】
2012516326.tif 000004
から選択される構造（又はその塩）に相当するいずれかの単一の光学異性体、ラセミ混合物、又は光学異性体の他の混合物を除外する。
【００１８】
本発明はまた、一部分において、医薬組成物に関する。本組成物は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む。本組成物はまた、薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む。
【００１９】
本発明はまた、一部分において、状態（典型的には障害）の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２０】
本発明はまた、一部分において、状態を処置するために、式（Ｉ）又はその薬学的に許容しうる塩を使用する方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、一部分において、そのような処置を必要とする患者において状態を処置する方法に関する。本方法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む。
【００２２】
本発明はまた、一部分において、状態を処置するための薬剤（例えば医薬組成物）の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００２３】
出願人らの発明のさらなる利点は、本明細書を読むことにより当業者に明らかとなるだろう。
【００２４】
詳細な説明
説明に役立つ実施態様のこの説明は、他の当業者が、本発明のその多数の形態で、それらが特定の用途の要件に最もよく適するよう容易に適合及び適用し得るように、本出願人らの発明、その原理、及びその実際の適用を他の当業者に知らせることのみを意図される。この説明及びその具体的な実施例は、本発明の実施態様を示すものであるが、説明の目的のみを意図される。従って本発明は、本明細書に記載される説明のための実施態様に限定されず、そしてさまざまに改変され得る。さらに、当然のことながら、明確さのために別々の実施態様の文脈で記載される本発明の種々の特徴を組み合わせて、単一の実施態様を形成してもよい。逆に、簡潔さのために単一の実施態様の文脈で記載される本発明の種々の特徴を組み合わせてそれらのサブコンビネーション（ｓｕｂ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）を形成してもよい。
【００２５】
上で示したように、本発明は、一部分において、式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。式（Ｉ）は：
【化４】
2012516326.tif 000005
に相当する。
【００２６】
式（Ｉ）の置換基は以下のように定義される：
いくつかの実施態様において、Ａ1はフェニル（すなわち、非置換フェニル）である。これらの実施態様において、化合物は式（ＩＩ）：
【化５】
2012516326.tif 000006
に相当する。
【００２７】
いくつかの実施態様において、Ａ1は１、２、又は３つのＲ5基で置換されるフェニルである。いくつかのこのような実施態様において、Ａ1は１つのＲ5基で置換されるフェニルである。他の実施態様において、Ａ1は２つのＲ5基で置換されるフェニルである。そして他の実施態様において、Ａ1は３つのＲ5基で置換されるフェニルである。
【００２８】
いくつかの実施態様において、Ａ1は５又は６員のヘテロアリール（すなわち、非置換の５員又は６員のヘテロアリール）である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは５員である。他の実施態様において、ヘテロアリールは６員である。いくつかのこのような実施態様において、例えば、ヘテロアリールはピリジニルである。他の実施態様において、ヘテロアリールはピリミジニルである。
【００２９】
いくつかの実施態様において、Ａ1は１、２、又は３つのＲ7基で置換された５員又は６員のヘテロアリールである。いくつかのこのような実施態様において、Ａ1は１つのＲ7基で置換された５員又は６員のヘテロアリールである。他の実施態様において、Ａ1は２つのＲ7基で置換された５員又は６員のヘテロアリールである。そして他の実施態様において、Ａ1は３つのＲ7基で置換された５員又は６員のヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、置換されるヘテロアリールは５員である。いくつかのこのような実施態様において、例えば、置換されるヘテロアリールはフラニルである。他の実施態様において、置換されるヘテロアリールはピラゾリルである。いくつかの実施態様において、置換されるヘテロアリールは６員である。いくつかのこのような実施態様において、例えば、置換されるヘテロアリールはピリジニルである。
【００３０】
いくつかの実施態様において、Ａ2は１、２、又は３つのＲ2基で置換されるフェニルである。いくつかのこのような実施態様において、Ａ2は１つのＲ2基で置換されるフェニルである。他の実施態様において、Ａ2は２つのＲ2基で置換されるフェニルである。そして他の実施態様において、Ａ2は３つのＲ2基で置換されるフェニルである。
【００３１】
いくつかの実施態様において、Ａ2はヘテロアリール（すなわち、非置換ヘテロアリール）である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは５員である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは６員である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは９員である。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ａ2はインダゾリルである。
【００３２】
いくつかの実施態様において、Ａ2は１、２、又は３つのＲ6基で置換されるヘテロアリールである。いくつかのこのような実施態様において、Ａ2は１つのＲ6基で置換されるヘテロアリールである。他の実施態様において、Ａ2は２つのＲ6基で置換されるヘテロアリールである。そして他の実施態様において、Ａ2は３つのＲ6基で置換されるヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、置換されるヘテロアリールは５員である。いくつかの実施態様において、置換されるヘテロアリールは６員である。いくつかのこのような実施態様において、例えば、ヘテロアリールはピリジニルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、ヘテロアリールはピリミジニルである。いくつかの実施態様において、置換されるヘテロアリールは９員である。
【００３３】
上記の実施態様において、各Ｒは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、及びＮＲ3Ｒ4から独立して選択される。
【００３４】
いくつかのこのような実施態様において、ＲはＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、Ｒはメチルである。他の実施態様において、Ｒはエチルである。そして他の実施態様において、Ｒはプロピルである。
【００３５】
いくつかのこのような実施態様において、ＲはＣ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである。
【００３６】
いくつかのこのような実施態様において、ＲはＮＲ3Ｒ4である。
【００３７】
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、シアノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ハロ−Ｃ3−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びＣ3−Ｃ8−アルケニルから選択される。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルが今度は、ハロゲン及びＣ1−Ｃ4−アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換される。さらに、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルはオキソで場合により置換される。そしてアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、アミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルのアミノは、１つ又は２つの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。
【００３８】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ1−Ｃ4−アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はメトキシエチルである。他の実施態様において、Ｒ1はメトキシプロピルである。
【００３９】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1は２−ヒドロキシエチルである。
【００４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はシアノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はシアノメチルである。
【００４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1は２−アミノエチルである。他の実施態様において、例えば、Ｒ1は２−アミノプロピルである。
【００４２】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はメチルカルボニルアミノエチルである。
【００４３】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はアミノカルボニル−Ｃ1−Ｃ6−アルキルであり、ここでアミノは１つ又は２つの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はジメチルアミノカルボニルメチルである。他の実施態様において、例えば、Ｒ1はアミノカルボニルメチルである。
【００４４】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はアミノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボニルであり、ここでアミノは１つ又は２つの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はジメチルアミノメチルカルボニルである。他の実施態様において、Ｒ1はアミノメチルカルボニルである。
【００４５】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はアミノカルボニルオキシ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、ここでアミノは１つ又は２つの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はジメチルアミノカルボニルオキシエチルである。
【００４６】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はエトキシカルボニルメチルである。
【００４７】
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びＣ3−Ｃ8−アルケニルから選択される。Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルが今度は、１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで場合により置換される。
【００４８】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。いくつかのこのような実施態様において、Ｒ1はシクロプロピルである。他の実施態様において、Ｒ1はシクロブチルである。
【００４９】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。いくつかの実施態様において、例えば、Ｒ1はシクロプロピルメチルである。
【００５０】
いくつかの実施態様において、Ｒ1は１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。
【００５１】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。いくつかの実施態様において、例えば、Ｒ1はフェニルメチルである。
【００５２】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はピロリジニルメチルである。他の実施態様において、Ｒ1はピロリジニルエチルである。他の実施態様において、Ｒ1はテトラヒドロフラニルメチルである。他の実施態様において、Ｒ1はモルホリニルエチルである。
【００５３】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、場合によりオキソで置換される。いくつかの実施態様において、例えば、Ｒ1は２−オキソ−オキサゾリジニルである。
【００５４】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はピリジニルメチルである。
【００５５】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はハロゲン及びＣ1−Ｃ4−アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されるヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はメチルピラゾリルメチルである。
【００５６】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルから選択される。アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキルが今度は、１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで置換される。
【００５７】
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、及びＣ3−Ｃ8−アルケニルから選択される。
【００５８】
いくつかの実施態様において、Ｒ1は水素である。
【００５９】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1はメチルである。他の実施態様において、Ｒ1はエチルである。他の実施態様において、Ｒ1はプロピルである。さらに他の実施態様において、Ｒ1はブチルである。そしてなおさらに他の実施態様において、Ｒ1はペンチルである。
【００６０】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はハロ−Ｃ3−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、Ｒ1は３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【００６１】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ3−Ｃ8−アルケニルである。
【００６２】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はヘテロシクロアルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、ヘテロシクロアルキルは３〜６員環である。
【００６３】
いくつかの実施態様において、Ｒ1はヘテロアリールである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、ヘテロアリールは５員環である。他の実施態様において、ヘテロアリールは６員環である。
【００６４】
各Ｒ2は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＮＨ2、−ＳＲ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、及び−ＯＣＦ3から独立して選択される。Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルが今度は、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される。そしてヘテロシクリルは１、２、又は３つのＲ6基で場合により置換される。
【００６５】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ2基はＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ2基はメチルである。他の実施態様において、少なくとも１つのＲ2基はエチルである。
【００６６】
いくつかの実施態様において、少なくとも２つのＲ2基は独立して選択されるＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも２つのＲ2基はメチルである。
【００６７】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ2基は１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ2基はトリフルオロメチルである。
【００６８】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ2基はＣ1−Ｃ6−アルコキシである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ2基はメトキシである。
【００６９】
いくつかの実施態様において、少なくとも２つのＲ2基は独立して選択されるＣ1−Ｃ6−アルコキシである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも２つのＲ2基はメトキシである。
【００７０】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ2基はハロゲンである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ2基はフルオロである。他の実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ2基はクロロである。他の実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ2基はブロモである。
【００７１】
いくつかの実施態様において、少なくとも２つのＲ2基は独立して選択されたハロゲンである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも２つのＲ2基はクロロである。
【００７２】
他の実施態様において、少なくとも２つのＲ2基が存在し、そしてこれらのＲ2基は全てが同一ではない。例えば、いくつかの実施態様において、１つのＲ2基がメチルであり、かつ１つのＲ2基はトリフルオロメチルである。他の実施態様において、１つのＲ2基はクロロであり、かつ１つのＲ2基はメチルである。他の実施態様において、１つのＲ2基はクロロであり、かつ１つのＲ2基はフルオロである。他の実施態様において、１つのＲ2基はクロロであり、かつ１つのＲ2基はトリフルオロメチルである。他の実施態様において、１つのＲ2基はフルオロであり、かつ１つのＲ2基はトリフルオロメチルである。他の実施態様において、１つのＲ2基はクロロであり、かつ１つのＲ2基はメチルである。他の実施態様において、１つのＲ2基はフルオロであり、かつ１つのＲ2基はメチルである。他の実施態様において、１つのＲ2基はフルオロであり、かつ１つのＲ2基はアミノである。そして他の実施態様において、１つのＲ2基はフルオロであり、かつ２つのＲ2基はメチルである。
【００７３】
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ3及びＲ4はそれぞれＨである。他の実施態様において、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立してＣ1−Ｃ6−アルキルから選択される。そして、他の実施態様において、Ｒ3はＨであり、かつＲ4はＣ1−Ｃ6−アルキルである。
【００７４】
各Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、及びヘテロシクリルから独立して選択される。Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ6−アルコキシが今度は、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される。アミノカルボニルは最大で２つまでの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。そしてヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキル又はハロゲンで場合により置換される。
【００７５】
いくつかの実施態様において、各Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、及びヘテロシクリルから独立して選択される。Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ6−アルコキシが今度は、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される。そしてヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキル又はハロゲンで場合により置換される。
【００７６】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はハロゲンである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ5はブロモである。他の実施態様において、少なくとも１つのＲ5はフルオロである。他の実施態様において、少なくとも１つのＲ5はクロロである。
【００７７】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はシアノ（すなわち、−ＣＮ）である。
【００７８】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はヒドロキシ（すなわち、−ＯＨ）である。
【００７９】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はアミノ（すなわち、−ＮＨ2）である。
【００８０】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ5基はメチルである。他の実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はブチルである。
【００８１】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はＣ1−Ｃ6−アルコキシである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ5基はプロポキシである。
【００８２】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はヘテロシクリルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ5基はヘテロシクロアルキル、例えば、モルホリニルである。
【００８３】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はＣ1−Ｃ4−アルコキシカルボニルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ5基はプロポキシカルボニルである。
【００８４】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基は２つまでの独立して選択されるＣ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換されたアミノカルボニルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ5基はジ−（メチル）アミノカルボニルである。
【００８５】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ5基はＣ1−Ｃ4−アルキルカルボニルアミノである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ5基はメチルカルボニルアミノである。
【００８６】
各Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、フェニル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、及びヘテロシクリルから独立して選択される。ヘテロシクリルが今度は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルで場合により置換される。
【００８７】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ6基はＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ6基はメチルである。
【００８８】
いくつかの実施態様において、少なくとも２つのＲ6基は独立して選択されるＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも２つのＲ6基はメチルである。
【００８９】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ6基は−ＣＦ3である。
【００９０】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ6基はハロゲンである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ6基はクロロである。他の実施態様において、少なくとも１つのＲ6基はブロモである。
【００９１】
いくつかの実施態様において、少なくとも２つのＲ6基は独立して選択されるハロゲンである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも２つのＲ6基はクロロである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも２つのＲ6基はフルオロである。
【００９２】
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ6は−ＳＲである。いくつかのこのような実施態様において、例えば、少なくとも１つのＲ6はメチルスルファニル（又は「メチルチオ」又は−ＳＣＨ3）である。
【００９３】
他の実施態様において、少なくとも２つのＲ6基が存在し、かつこれらのＲ6基は全てが同一ではない。例えば、いくつかの実施態様において、１つのＲ6基はフルオロであり、かつ１つのＲ6基は−ＣＦ3である。
【００９４】
各Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＲ、フェニル、ヘテロシクリル、及びＣ1−Ｃ4−アルコキシから独立して選択される。Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、及びＣ1−Ｃ4−アルコキシが今度は、１つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換される。そしてヘテロシクリルはＣ1−Ｃ4−アルキル又はハロゲンで場合により置換される；
いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＲ7基はＣ1−Ｃ6−アルキルである。いくつかのこのような実施態様において、少なくとも１つのＲ7基はメチルである。
【００９５】
いくつかの実施態様において、Ａ1はフェニルであり；かつＡ2は１、２、又は３つのＲ2基で置換されるフェニルである。
【００９６】
いくつかの実施態様において、Ａ1はフェニルであり（すなわち、構造が式（ＩＩ）に対応する化合物）、かつＡ2はヘテロアリールである。
【００９７】
いくつかの実施態様において、Ａ1は１、２、又は３つのＲ5基で置換されるフェニルであり；かつＡ2は１、２、又は３つのＲ2基で置換されるフェニルである。
【００９８】
いくつかの実施態様において、Ａ1は１、２、又は３つのＲ5基で置換されるフェニルであり；かつＡ2はヘテロアリールである。
【００９９】
いくつかの実施態様において、Ａ1は１、２、又は３つのＲ5基で置換されるフェニルであり；かつＡ2は１、２、又は３つのＲ6基で置換されるヘテロアリールである。
【０１００】
いくつかの実施態様において、Ａ1は５員又は６員のヘテロアリールであり；かつＡ2は１、２、又は３つのＲ2基で置換されるフェニルである。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、Ａ1は５員又は６員のヘテロアリールであり、かつＡ2はヘテロアリールである。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、Ａ1は５員又は６員のヘテロアリールであり；かつＡ2は１、２、又は３つのＲ6基で置換されるヘテロアリールである。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、Ａ1は１、２、又は３つのＲ7基で置換された５員又は６員のヘテロアリールであり；かつＡ2は１、２、又は３つのＲ2基で置換されるフェニルである。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、Ａ1は１、２、又は３つのＲ7基で置換された５員又は６員のヘテロアリールであり；かつＡ2はヘテロアリールである。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、Ａ1は１、２、又は３つのＲ7基で置換された５員又は６員のヘテロアリールであり；かつＡ2は１、２、又は３つのＲ6基で置換されるヘテロアリールである。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、本化合物又は塩は、以下の表１に記載される化合物又は塩である。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、本化合物又は塩は、表１に示される塩でない構造に対応する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、本化合物又は塩は、以下の表２に示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、本化合物又は塩は、以下の表３に示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、本化合物又は塩は、以下の構造に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物、又はこのような異性体、ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物の薬学的に許容しうる塩である：
【０１１１】
【化６】
2012516326.tif 000007
【０１１２】
【化７】
2012516326.tif 000008
【０１１３】
いくつかの実施態様において、本化合物又は塩は、以下の構造に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物、又はこのような異性体、ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物の薬学的に許容しうる塩である：
【０１１４】
【化８】
2012516326.tif 000009
【０１１５】
【化９】
2012516326.tif 000010
【０１１６】
【化１０】
2012516326.tif 000011
【０１１７】
【化１１】
2012516326.tif 000012
【０１１８】
【化１２】
2012516326.tif 000013
【０１１９】
【化１３】
2012516326.tif 000014
【０１２０】
【化１４】
2012516326.tif 000015
【０１２１】
【化１５】
2012516326.tif 000016
【０１２２】
【化１６】
2012516326.tif 000017
【０１２３】
【化１７】
2012516326.tif 000018
【０１２４】
【化１８】
2012516326.tif 000019
【０１２５】
【化１９】
2012516326.tif 000020
【０１２６】
いくつかの実施態様において、本化合物又は塩は、以下の構造に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物、又はこのような異性体、ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物の薬学的に許容しうる塩である：
【０１２７】
【化２０】
2012516326.tif 000021
【０１２８】
【化２１】
2012516326.tif 000022
【０１２９】
【化２２】
2012516326.tif 000023
【０１３０】
【化２３】
2012516326.tif 000024
【０１３１】
【化２４】
2012516326.tif 000025
【０１３２】
【化２５】
2012516326.tif 000026
【０１３３】
【化２６】
2012516326.tif 000027
【０１３４】
【化２７】
2012516326.tif 000028
【０１３５】
本発明は、以下から選択される構造に対応するいずれの単一の光学異性体、ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物（又はその塩）も除く：
【化２８】
2012516326.tif 000029
【０１３６】
【化２９】
2012516326.tif 000030
【０１３７】
いくつかの実施態様において、本化合物は、以下の構造に対応する単一の光学異性体、ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物を含む：
【化３０】
2012516326.tif 000031
【０１３８】
いくつかの実施態様において、本化合物は、以下の構造に対応する単一の光学異性体、
ラセミ混合物若しくは光学異性体の他の混合物を含む：
【化３１】
2012516326.tif 000032
【０１３９】
本発明の全ての化合物は、少なくとも１つの不斉炭素、すなわち、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン基をＡ1及びアミノと連結している炭素を含む：
【化３２】
2012516326.tif 000033
【０１４０】
式（Ｉ）は、式（Ｉ）に対応する単一のキラルな異性体、さらには式（Ｉ）に対応するキラルな異性体の混合物（例えば、ラセミ化合物）を包含する。従って、式（Ｉ）は式（ＩＡ）：
【化３３】
2012516326.tif 000034
に対応する単一のキラルな異性体を包含する。
【０１４１】
式（Ｉ）はまた、式（ＩＢ）：
【化３４】
2012516326.tif 000035
に対応する単一のキラルな異性体も包含する。
【０１４２】
式（Ｉ）はまた、上記のキラルな異性体のラセミ混合物（すなわち、２つの異性体の比が約５０：５０である２つの異性体の混合物）を包含する。そして式（Ｉ）は、２つの異性体の比が約５０：５０以外である上記の２つのキラルな異性体の他の混合物を包含する。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）に対応する単一のキラルな異性体（又はその塩）は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を使用して、異性体（又はその塩）の混合物からそれを単離することにより得られる。他の実施態様において、式（Ｉ）の単一のキラルな異性体（又はその塩）は、例えば、キラルな出発物質からの直接合成により得られる。いくつかの実施態様において、１つのキラルな異性体のその鏡像であるキラルな異性体に対する比（例えば、医薬組成物中）は、約９：１より大きい。いくつかのこのような実施態様において、この比は少なくとも約９５：５である。他のこのような実施態様において、この比は少なくとも約９８：２である。なおさらなる他のこのような実施態様において、この比は少なくとも約９９：１である。そしてなおさらなる他のこのような実施態様において、１つのキラルな異性体は検出可能な（ｄｅｔｅｃｔｉｂｌｅ）量のその鏡像であるキラルな異性体を伴わずに存在する。
【０１４４】
構造が炭素のキラリティーを示す場合、上記の２つの式（ＩＡ）及び（ＩＢ）においてそれぞれ示されるように、不斉炭素の置換基の１つの方向を黒いくさび形又は破線（ｈａｓｈｅｄ）くさび形で示す。別の指示がなければ、反対方向に向いているこの炭素の置換基は水素である。この表記法は、従来の有機化学命名規則と一致する。従って、例えば、式（ＩＡ）は代わりに以下のように式（ＩＡ−１）：
【化３５】
2012516326.tif 000036
で示すことができる
【０１４５】
同様に、式（ＩＢ）は代わりに以下のように式（ＩＢ−１）：
【化３６】
2012516326.tif 000037
で示すことができる。
【０１４６】
本発明の化合物の考慮される塩には両方の酸付加塩が含まれる。塩は、その化学的又は物理的特性、例えば種々の温度及び湿度での安定性、又は水、オイル若しくは他の溶媒中での望ましい溶解度の１つ又はそれ以上に起因して有利であり得る。いくつかの例では、化合物の単離又は精製における補助のために塩を使用し得る。いくつかの実施態様において（特に塩が動物への投与を意図されるか、又は動物への投与を意図される化合物若しくは塩の製造における使用のための試薬である場合）、塩は薬学的に許容しうる。
【０１４７】
一般的に、酸付加塩は種々の無機酸又は有機酸を使用して製造することができる。このような塩は、典型的には例えば、当該分野で公知の種々の方法を使用して化合物を酸（例えば、化学量論量の酸）と混合することにより形成され得る。この混合は、水、有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル）、又は水／有機混合物中で行ってよい。酸付加塩を形成するために典型的に使用され得る無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、例えば、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスが挙げられる。有機塩の具体例としては、コール酸塩、ソルビン酸塩、ラウリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩（及びその誘導体、例えば、酒石酸ジベンゾイル）、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩（及びその誘導体）、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプトン酸塩（ｇｌｙｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。いくつかの実施態様において、塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデンタート（ｅｄｅｎｔａｔｅ）、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩（ｍｙｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、ムチン酸塩（ｍｕｔａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカ��ン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｒｎｉｎｅ）アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び吉草酸塩から選択される。いくつかの実施態様において、塩はクエン酸塩又はギ酸塩を含む。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、形成し得る互変異性体を包含することを意図される。「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる平衡で存在する他の構造異性体であり、例えばアミド−イミド酸互変異性である。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩のアミンがＮ−オキシドを形成し得ることが考慮される。このようなＮ−オキシドは、式（Ｉ）の化合物及びその塩に包含されることが意図される。Ｎ−オキシドは、一般的に、アミンを酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸（例えばペルオキシカルボン酸）で処理することにより形成され得る。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと。Ｎ−オキシドはまた、アミンをｍ−ＣＰＢＡと、例えば、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で反応させることにより製造され得る。Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、７、ｐｐ．５０９−５１４  （１９７７）を参照のこと。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩が特定の溶媒中で特定の温度において単離可能なアトロプ異性体を形成し得ることが考慮される。式Ｉの化合物及びその塩は、このようなアトロプ異性体を包含することが意図される。アトロプ異性体は、例えばキラルＬＣを使用して単離することができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の同位体で標識された（又は「放射標識された」）誘導体を包含することが意図される。このような誘導体は、１個又はそれ以上の原子が、天然で典型的に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられた式（Ｉ）の化合物又はその塩の誘導体である。組み込まれ得る放射性核種の例としては、2Ｈ（重水素に対して「Ｄ」とも書かれる）、3Ｈ（トリチウムに対して「Ｔ」とも書かれる）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、及び131Ｉが挙げられる。使用される放射性核種は、その放射標識誘導体の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識及び競合アッセイには、3Ｈ又は14Ｃがしばしば有用である。放射画像化（ｒａｄｉｏ−ｉｍａｇｉｎｇ）用途には、11Ｃ又は18Ｆがしばしば有用である。いくつかの実施態様において、放射性核種は3Ｈである。いくつかの実施態様において、放射性核種は14Ｃである。いくつかの実施態様において、放射性核種は11Ｃである。そしていくつかの実施態様において、放射性核種は18Ｆである。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の全ての固体状態の形態を含むことが意図される。式（Ｉ）の化合物及びその塩はまた、式（Ｉ）の化合物及びその塩の全ての溶媒和（例えば水和）形態及び非溶媒和形態を包含することを意図される。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物及びその塩はまた、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、例えば、その化合物若しくは塩に化学的にカップリングされるか又は物理的にそれと会合することにより、カップリングパートナーに連結されるカップリングパートナーを包含することが意図される。カップリングパートナーの例としては、標識又はレポーター分子、支持基材、キャリア又は輸送分子、エフェクター、薬物、抗体又は阻害剤が挙げられる。カップリングパートナーは、化合物上の適切な官能基、例えばアミノ基を介して式（Ｉ）の化合物又はその塩に共有結合で連結され得る。他の誘導体には、式（Ｉ）の化合物又はその塩をリポソームを用いて製剤化することが含まれる。
【０１５４】
本発明は、一部分において、動物、特に哺乳動物における種々の障害を処置するための方法を提供する。哺乳動物には、例えばヒトが含まれる。哺乳動物には、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、及びウマ）、家畜動物（例えば、ウシ及びブタ）；実験動物（例えば、マウス及びラット）；並びに野生、動物園及びサーカスの動物（例えば、クマ、ライオン、トラ、類人猿、及びサル）も含まれる。
【０１５５】
以下の実施例において示されるように、本発明の化合物及び塩は、グリシン輸送体１（「ＧｌｙＴ１」）を調節し、そして特にＧｌｙＴ１に対するアンタゴニストとして作用することが観察されている。従って、本発明の化合物及び塩はグリシン輸送体を調節して、グリシン輸送体により媒介される（又は関連する）種々の状態を処置するために使用され得ると考えられる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物及び塩は、以下の特徴の１つ又はそれ以上を示す：望ましい効力、望ましい効能、望ましい貯蔵安定性、さまざまな範囲の患者に対する望ましい許容性、及び望ましい安全性。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＧｌｙＴ１を調節（典型的にはアンタゴナイズする）ために使用される。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、ＧｌｙＴ１活性に関連する状態（典型的には障害）を処置するために使用される。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、そのような処置を必要とする患者において精神病を処置するために使用される。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、そのような処置を必要とする患者において認知障害を処置するために使用される。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、精神病性障害を処置するために使用される。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、統合失調症を処置するために使用される。
【０１６２】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、統合失調感情障害を処置するために使用される。
【０１６３】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は妄想性障害を処置するために使用される。
【０１６４】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、短期の（ｂｒｉｅｆ）精神病性障害を処置するために使用される。
【０１６５】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、共有精神病性障害を処置するために使用される。
【０１６６】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、全身病状に起因する精神病性障害を処置するために使用される。
【０１６７】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、気分障害を処置するために使用される。気分障害には、例えば、ａ）うつ病性障害（大うつ病性障害及び気分変調性障害を含むがこれらに限定されない）；ｂ）双極性うつ病及び／又は双極性躁病（双極性ｉ型を含むがこれらに限定されず、躁病、うつ病又は混合のエピソードを伴うもの、及び双極性ｉｉ型を含むがこれらに限定されない）；ｃ）循環気質の障害；並びにｄ）全身病状に起因する気分障害が含まれる。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、双極性障害を処置するために使用される。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、躁病及び躁うつ病性障害から選択される認知障害を処置するために使用される。
【０１７０】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、不安障害を処置するために使用される。いくつかのこのような実施態様において、不安障害は、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、いずれのパニック障害の病歴も伴わない広場恐怖、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、ストレス関連障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、及び全身病状に起因する全般性不安障害から選択される障害を含む。
【０１７１】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、外傷後ストレス障害を処置するために使用される。
【０１７２】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、認知症を処置するために使用される。
【０１７３】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、睡眠障害を処置するために使用される。
【０１７４】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、しばしば乳児期、小児期、又は青年期に最初に診断される障害を処置するために使用される。このような障害には一般的に、例えば、精神遅滞、ダウン症候群、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、乳児期又は幼児期の栄養補給及び摂食障害、チック障害、並びに排泄障害が含まれる。
【０１７５】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、物質関連障害を処置するために使用される。このような障害としては、例えば、物質依存症；物質乱用；物質中毒；物質離脱；アルコール関連障害；アンフェタミン類（又はアンフェタミン様）−関連障害；カフェイン関連障害；大麻関連障害；コカイン関連障害；幻覚薬関連障害；吸入薬関連障害；ニコチン関連障害；オピオイド関連障害；フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）−関連障害；及び鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬に関連する障害が挙げられる。
【０１７６】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、注意欠陥および破壊的行動障害を処置するために使用される。
【０１７７】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、摂食障害を処置するために使用される。
【０１７８】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、人格障害を処置するために使用される。このような障害としては、例えば、強迫性人格障害が挙げられる。
【０１７９】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、衝動制御障害を処置するために使用される。
【０１８０】
いくつかの実施態様において式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、チック障害を処置するために使用される。このような障害としては、例えば、トゥレット症候群、慢性運動性チック又は音声チック障害；及び一過性チック障害が挙げられる。
【０１８１】
上記の状態及び障害の多くは、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、２０００において定義されている。
【０１８２】
本発明の化合物又は塩が疼痛を処置するために使用され得ることが考慮される。このような疼痛は、例えば、慢性痛、神経傷害性疼痛、急性痛、背部痛、癌性痛、関節リウマチにより引き起こされる疼痛、片頭痛、又は内臓痛であり得る。
【０１８３】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、経口、頬側、膣、直腸、吸入経由、ガス注入経由、鼻腔内、舌下、局所、又は非経口（例えば、筋内、皮下、腹腔内、胸腔内（ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉａｌｌｙ）、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、又は関節中への注射により）で投与され得ることが考慮される。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物又は塩は経口投与される。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物又は塩は静脈内投与される。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物又は塩は筋内投与される。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物又は塩は薬剤（すなわち医薬組成物）を製造するために使用される。一般に、本医薬組成物は、治療有効量の化合物又は塩を含む。本発明の化合物又は塩を含む医薬組成物はさまざまなものであり得る。本発明の化合物又は塩がそれ自体で（すなわち、いずれの他の活性成分も不活性成分も伴わないで）投与され得ることが考慮されるが、本医薬組成物は通常はむしろ、１つ又はそれ以上のさらなる活性成分及び／又は不活性成分を含む。本発明の医薬組成物中に存在する不活性成分は、集合的に「担体及び希釈剤」と呼ばれることもある。医薬組成物を製造する方法並びに担体及び希釈剤の使用は、当該分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９７５を参照のこと。
【０１８８】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物はさまざまなものであり得る。例えば、投与の種々の適切な経路及び手段（経口、直腸、鼻腔、局所、頬側、舌下、膣、吸入、ガス注入、又は非経口の投与を含む）のために製剤化され得ることが考慮される。このような組成物は、例えば、固形、水性又は油性の液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏、ミスト（ｍｉｓｔｓ）、ゲル、鼻腔スプレー、坐剤、微粉化（ｆｉｎｅｌｙ  ｄｉｖｉｄｅｄ）散剤、及び吸入用のエアゾール剤又は噴霧器の形態であり得ることが考慮される。いくつかの実施態様において、本組成物は経口投与され得る固形又は液状の投薬形態を含む。
【０１８９】
固形組成物には、例えば、散剤、錠剤、分散顆粒剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｇｒａｎｕｌｅｓ）、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれ得る。固形担体は、１つ又はそれ以上の基材を含み得る。このような基材は一般的に不活性である。担体はまた、例えば、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、保存料、安定化剤、懸濁化剤、結合剤、又は崩壊剤として作用し得る。また例えば、封入材料としても作用し得る。多くの場合に適切な担体の例としては、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖（例えば、グルコース及びスクロース）、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、セルロース、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）、サッカリンナトリウム、低融点ロウ（ｌｏｗ−ｍｅｌｔｉｎｇ  ｗａｘ）、及びカカオ脂が挙げられる。
【０１９０】
散剤において、担体は典型的には微粉化された固形物であり、微粉化された活性成分との混合物の状態である。錠剤において、活性成分は典型的には、所望の結合特性を有する担体と適切な比率で混合されて、所望の形状及び大きさに圧縮される。
【０１９１】
坐剤組成物を製造するには、低融点ロウ（例えば、脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物）を典型的には最初に溶融し、続いて活性成分をその中に例えば撹拌により分散させる。次いで融解された均一な混合物を、都合の良い大きさの型に注ぎ、放冷して凝固させる。坐剤組成物中に存在し得る非刺激性の添加剤としては、例えば、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１９２】
液状組成物は、例えば、本発明の化合物又は塩を担体、例えば、水、水／プロピレングリコール溶液、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、又はエタノールに溶解又は分散させることにより製造され得る。いくつかの実施態様において、経口投与用の水溶液は、本発明の化合物又は塩を、可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコール）を含む水に溶解することにより製造され得る。例えば、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤及び増粘剤を加えてもよい。いくつかの実施態様において、経口用途のための水性懸濁剤は、本発明の化合物又は塩を微粉化した形態で水中に、粘性物質、例えば１つ又はそれ以上の天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の懸濁化剤と一緒に分散させることにより作製され得る。所望の場合は、液状組成物は他の非毒性の補助的不活性成分、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなども含有し得る。このような組成物は、例えば１つ又はそれ以上の薬用アジュバントのような他の成分も含有し得る。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、本医薬組成物は、約０．０５％〜約９９％（質量）の本発明の化合物又は塩を含む。いくつかのこのような実施態様において、例えば、本医薬組成物は、約０．１０％〜約５０％（質量）の本発明の化合物又は塩を含む。
【０１９４】
本発明の化合物又は塩が単独療法として状態（典型的には障害又は疾患）を処置するために投与される場合、「治療有効量」は、状態の症状若しくは他の有害な影響を低減するか若しくは完全に軽減する；状態を治癒する；状態の進行を逆行させるか完全に停止させるか、若しくは遅らせる；状態が悪化する危険性を低減する；又は状態の発症の危険性を遅らせるか若しくは低減するために十分な量である。
【０１９５】
最適な投薬量及び投与頻度は、処置される特定の状態及びその重症度；患者の種；特定の患者の年齢、大きさ及び体重、食事、並びに全身的な身体状態；脳／体重比；患者が受けているかもしれない他の薬物療法；投与経路；製剤；並びに（ヒト患者の文脈において）医師、（非ヒト患者の文脈において）獣医師及び他の当業者に公知の種々の他の因子に依存する。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物又は塩の最適量が、１日あたり約１０ｐｇ／体重ｋｇより多いことが考慮される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物又は塩の最適量は、１日あたり少なくとも約０．１ｍｇ／体重ｋｇである。いくつかの実施態様において、最適な量は１日あたり約２０ｍｇ／体重ｋｇより多い。いくつかの実施態様において、最適量は１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１９７】
本医薬組成物が１つ又はそれ以上の単位投薬形態であり得ることが考慮される。従って、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割されてもよい。単位投薬形態は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤自体であっても、パッケージ化された（ｐａｃｋａｇｅｄ）形態の適切な数のこれらのうちいずれかであってもよい。あるいは単位投薬形態は、パッケージが個別の量の組成物、例えばパック入りの（ｐａｃｋｅｔｅｄ）錠剤、カプセル剤、又はバイアル若しくはアンプル中の散剤を含む、パッケージ化された製剤であり得る。単位投薬形態は、例えば薬学の技術分野で周知の種々の方法により製造され得る。
【０１９８】
投薬は１日に１回又は分割された用量で、例えば１日あたり２〜４回行われ得ることが考慮される。
【０１９９】
式（Ｉ）の化合物又はその塩が、１つ又はそれ以上の他の薬学的に活性な化合物と、共に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、連続して、又は別々に投与され得ることが考慮される。いくつかのこのような実施態様において、他の薬学的に活性な化合物が１つ若しくはそれ以上の式（Ｉ）の他の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩であり得ることが考慮される。いくつかの実施態様において、他の薬学的に活性な化合物が以下のうち１つ又はそれ以上から選択され得るということもまた考慮される：抗うつ薬；抗精神病薬；抗不安薬；抗けいれん薬；アルツハイマー病治療薬；パーキンソン病治療薬；錐体外路症状（ｓｙｍｔｐｏｍｓ）を処置するための薬剤；片頭痛治療薬；脳卒中治療薬；神経障害性疼痛治療薬；侵害受容性疼痛治療薬；不眠症治療薬；気分安定剤；ＡＤＨＤを処置するための薬剤；物質乱用障害、依存症及び離脱を処置するために使用される薬剤；向知性薬；記憶増強剤；抗炎症剤；並びに選択的セロトニン再取り込み阻害剤（又は「セロトニン特異的再取り込み阻害剤」又は「ＳＳＲＩ」）。式（Ｉ）の化合物又はその塩が、放射線療法との組み合わせ療法の一部として投与され得ることも考慮される。さらに、式（Ｉ）の化合物又はその塩が化学療法との組み合わせ療法として投与され得ることが考慮される。いくつかのこのような実施態様において、化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１つ又はそれ以上が含まれる：抗増殖／抗悪性腫瘍薬、細胞分裂阻害剤、抗浸潤剤、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生薬、血管損傷剤（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄａｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アンチセンス療法、遺伝子療法アプローチ、及び免疫療法アプローチ。式（Ｉ）の化合物又はその塩が全身麻酔又は監視下鎮静管理（ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｃａｒｅ）の間の使用のための鎮痛薬として有用であり得ることも考慮される。異なる特性を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態を維持するために必要とされる効果（例えば、健忘、鎮痛、筋弛緩、及び鎮静）の均衡を達成するためにしばしば使用される。このような組み合わせには、例えば、１つ又はそれ以上の吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬、及び／又はオピオイドが含まれ得る。
【０２００】
組み合わせ療法が使用されるいくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその塩の量及び他の薬学的に活性な薬剤の量は、組み合わせた場合に、動物患者において標的にされた障害を処置するために治療上有効である。この文脈において、組み合わせた量は、それらを組み合わせた場合に、障害の症状若しくは他の有害な影響を低減するか若しくは完全に軽減する；障害を治癒する；障害の進行を逆行させるか完全に停止させるか、若しくは遅らせる；障害が悪化する危険性を低減する；又は状態の発症の危険性を遅らせるか若しくは低減するために十分であれば、「治療有効量」である。典型的には、このような量は当業者により、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその塩について本特許において記載される投薬量範囲、及び認可されたかそうでなければ公開された投薬量範囲の他の薬学的に活性な化合物（単数又は複数）から開始することにより決定され得る。
【０２０１】
組み合わせ療法において使用される場合、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び他の活性成分が単一の組成物で、完全に別個の組成物で、又はそれらの組み合わせで投与され得ることが考慮される。活性成分が共に、同時に、連続的に、又は別々に投与され得ることも考慮される。組み合わせ療法の特定の組成物及び投薬頻度は、例えば、投与経路、処置される状態、患者の種、単一組成物に混合される場合の活性成分間の可能性のある相互作用、動物患者に投与される場合の活性成分間の相互作用、及び医師（ヒト患者の文脈において）、獣医師（非ヒト患者の文脈において）、及び他の当業者に公知の種々の他の因子を含む種々の因子に依存する。
【０２０２】
本発明はまた、一部分において、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含むキットに関する。いくつかの実施態様において、本キットは、１つ又はそれ以上のさらなる成分、例えば：（ａ）式（Ｉ）の化合物又はその塩を投与するための装置；（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその塩を投与するための指示書；（ｃ）担体、希釈剤、又は添加物（例えば、再懸濁化剤）；及び（ｄ）さらなる活性成分（式（Ｉ）の化合物又はその塩と同じ投薬形態及び／又は異なる投薬形態であり得る）をさらに含む。いくつかの実施態様において（特にキットが動物患者への式Ｉの化合物又はその塩の投与における使用を意図される場合）、塩は薬学的に許容しうる塩である。
【実施例】
【０２０３】
以下の実施例は、単に本発明の実施態様の説明に役立つものであり、いかなるようにも本開示の残りの部分に限定しない。
【０２０４】
Ａ．［３Ｈ］グリシン取り込みアッセイ
試薬
組み換えヒトＧｌｙＴ１ｂ−ＣＨＯ細胞（ｈＧｌｙＴ１ｂ−ＣＨＯ）の製造。ヒトＧｌｙＴ１ｂ  ＣＤＳ（ＧＣ００２０８７、ＮＭ＿００６９３４）を、ハイグロマイシンＢ耐性遺伝子を含有するバイシストロニック発現ベクターでＣＭＶプロモーターの下流にクローン化した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）を、ＧｌｙＴ１ｂを含有する組み換えベクターでＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してトランスフェクトし、そして１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充したＨａｍ／Ｆ１２培地中で３７℃、５％ＣＯ2、湿度９０％にて培養した。トランスフェクションの２４時間後に、細胞を希釈して、０．５ｍｇ／ｍｌハイグロマイシンＢを含有する培地に切り替えた。抗生物質耐性細胞を、ハイグロマイシンＢの存在下での２１日の培養後に得た。クローン安定細胞株を９６ウェルプレートへのＦＡＣＳ単一細胞沈着（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）により単離した。クローン細胞株を、3Ｈ−グリシンの取り込みを測定することによりＧｌｙＴ１ｂ発現について評価し、そして最も高い取り込みを示すクローンをグリシン取り込みアッセイの開発のために選択した。
【０２０５】
細胞培養：使用した細胞は組み換えｈＧｌｙＴ１ｂ／ＣＨＯであった。これらの細胞を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２５０３０−１４９）及び０．５ｍｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０６８７−０１０））を含有する細胞培養培地（Ｈａｍ／Ｆ１２（改変）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、１０−０８０−ＣＭ）中で１７５ｃｍ2フラスコにてアッセイにおいて使用する前にコンフルエンス近くになるまで培養した。
【０２０６】
細胞懸濁物：コンフルエントに近い細胞を含有する細胞培養フラスコ中の細胞培地を取り出し、セルストリッパー（ｃｅｌｌ  ｓｔｒｉｐｐｅｒ）５ｍＬを加えて培養フラスコ表面上の全ての細胞を沈めた。セルストリッパーをすぐに除去し、そしてフラスコを３７℃のインキュベーターで約５分間インキュベートした。細胞を緩やかに震盪し、そしてＰＢＳ  ５ｍＬ中に懸濁させた。新しいフラスコで開始するために細胞を分けた後、残りの細胞を遠心分離により集めてカウントし、そしてアッセイ緩衝液に再懸濁して密度約２，０００，０００／ｍＬにした。細胞懸濁物を使用前は室温で維持した。アッセイ緩衝液は、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、（加えたばかりの（ａｄｄｅｄ  ｆｒｅｓｈ））０．４５ｍｇ／ｍＬ  Ｌ−アラニン、及び（加えたばかりの）１．８ｍｇ／ｍＬ  Ｄ−グルコースを含有する１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４であった。
【０２０７】
ＳＰＡ及び同位体混合物：ＷＧＡ  ＰＴＶビーズを、６０ｎＭ［3Ｈ］グリシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  （ＮＥＴ−００４、［２−3Ｈ］グリシン、５３．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ、１ｍＣｉ／ｍＬ））及び２０μＭ非標識グリシンを含有するアッセイ緩衝液に懸濁し（２ｍｇ／ｍｌ）、そしてこの懸濁物をアッセイ前は室温に維持した。
【０２０８】
グリシン取り込みのアッセイ：ＯｐｔｉＰｌａｔｅのウェルに、試験化合物を含有する２μｌ  ＤＭＳＯをスポットした。この後、細胞懸濁物９８μｌ（最終約１，０００，０００／ｍｌ）を加えた。細胞を化合物と共に約１５分間インキュベートした後、ＳＰＡ  １００μｌ（最終２００μｇ／ウェル）及び同位体混合物（３０ｎＭ同位体と１０μＭ冷グリシン、最終）を加えてグリシン取り込みを開始させた。２時間の時点でプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取ってＳＰＡカウントを定量した。
【０２０９】
Ｂ．ＨＰＬＣ分析
ＩＣキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）カラムをＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡから入手した。
【０２１０】
質量分光法ＭＳ−１
計測手段：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ
イオン化モード：エレクトロスプレー
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ５０ｍｍｘ１．７ｕｍ
移動相Ａ：水：アセトニトリル：ギ酸（９８：２：０．１  ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：水：アセトニトリル：ギ酸（２：９８：０．０５  ｖ／ｖ）
グラジエント：時間（％Ｂ）：０（５）；０．９（９５）；１．２（９５）；１．３（５）；１．４（５）
質量分光法ＭＳ−２
計測手段：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣを前に置いたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ
イオン化モード：ＡＰＣＩ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ２．１ｘ５０ｍｍ  ｘ  ５ｕｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水：アセトニトリル：ギ酸（９８：２：０．１  ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：水：アセトニトリル：ギ酸（２：９８：０．０５  ｖ／ｖ）
流量：１．４ｍｌ／分（分流（ｓｐｌｉｔ））
グラジエント：時間（％Ｂ）：０（５）；３（９０）；４（９０）；４．５（５）；５（５）
質量分光法ＭＳ−３
計測手段：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ
イオン化モード：Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８    ２．１ｘ５０ｍｍｘ１．７ｕｍ
カラム温度：５５℃
移動相Ａ：水：メタノール：ギ酸（９８：２：０．１  ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：水：メタノール：ギ酸（２：９８：０．０５  ｖ／ｖ）
流量：０．９ｍｌ／分（分流）
グラジエント：時間（％Ｂ）：０（５）；０．９（９５）；１．５（９５）；１．６（５）；１．９（５）
質量分光法ＭＳ４
計測手段：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣを前に置いたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ
イオン化モード：ＡＰＣＩ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ２．１ｘ５０ｍｍ  ｘ  ５ｕｍ
カラム温度：周囲
移動相Ａ：水：メタノール：ギ酸（９８：２：０．１  ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：水：メタノール：ギ酸（２：９８：０．０５  ｖ／ｖ）
流量：１ｍｌ／分（分流）
グラジエント：時間（％Ｂ）：０（５）；２．５（９５）；４（９５）；４．２（５）；５（５）
【０２１１】
Ｃ．本発明の実例となる化合物及びそれらの［3Ｈ］グリシン取り込みアッセイ結果
以下の実施例は本発明の種々の異なる化合物を説明する。これら実施例はまた、本発明の化合物を製造するための種々の一般的なスキーム、さらにはそれらスキームを説明する特定の実施例を提供する。有機合成の分野の当業者は、これら実施例を単独で、又は当該分野における一般的な認識と組み合わせて読んだ後に、本発明により包含されるいずれかの化合物を製造するようにこれらの方法を適合及び応用することができると期待される。当該分野における一般的な認識としては、例えば以下が挙げられる：
【０２１２】
ｉ）  保護基を使用するための従来の手順及び適切な保護基の例［これらは例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載される］。
ｉｉ）  種々の有機合成反応を考察する参考文献としては、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍａｒｃｈ  ４ｔｈ  ｅｄ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  （１９９２）；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、（１９９４）のような有機化学の教科書が挙げられる。これらとしては、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄ  ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）；Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ；Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２ｎｄ  ｅｄ．、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８４）；Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２ｎｄ  ｅｄ．、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ：Ｍｉｌｌ  Ｖａｌｌｅｙ、ＣＡ  （１９９４）；Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｅｄ．、Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９４）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、ＣＷ．Ｒｅｅｓ、Ｅｄｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ（１９９５）；Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ；Ｆ．Ｇ  Ａ．Ｓｔｏｎｅ；Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌ、Ｅｄｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ（１９８２）；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ；Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ  （１９９１）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、ＣＷ．Ｒｅｅｓ  Ｅｄｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ  （１９８４）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；ＣＷ．Ｒｅｅｓ、Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ、Ｅｄｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ  （１９９６）；Ｃ．Ｈａｎｓｅｎ；Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ；Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｅｄｓ．、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ  （１９９０）も挙げられる。さらに、合成方法論及び関連する話題の繰り返し見られる総説としては：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；及びＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙが挙げられる。
ｉｉｉ）  複素環化学を考察する参考文献としては、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ、Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、３ｒｄ  ｅｄ．、Ｃｈｅａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、ｐ．１８９−２２５（１９９５）；及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、２nd  ｅｄ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、ｐ．２４８−２８２（１９９２）が挙げられる。
ｉｖ）  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓを含む合成変換のデータベース［これらはＣＡＳ  Ｏｎｌｉｎｅ又はＳｃｉＦｉｎｄｅｒのいずれかを使用して検索され得る］；及びＨａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）［これはＳｐｏｔＦｉｒｅを使用して検索され得る］。
【０２１３】
方法１．Ｎ−Ｈ  アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類の立体選択的合成
【化３７】
2012516326.tif 000038
方法１は、Ｎ−Ｈアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類の立体選択的合成に適した一般化スキームを示す。当業者は、さらなるＮ−Ｈアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類を、立体選択的若しくはラセミ形態で製造するために使用され得る種々の試薬及び中間体、又は部分の変化を容易に認識するだろう。
【０２１４】
実施例１．（Ｒ*）−Ｎ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドの製造
【化３８】
2012516326.tif 000039
【０２１５】
工程Ａ．（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸塩酸塩から７−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，７−ジカルボキシレートの製造
【化３９】
2012516326.tif 000040
メタノール（８０ｍＬ）に０℃にて塩化アセチル（３．９０ｍＬ、５４．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１０分後、この溶液を（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（３．２５ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ；Ａ．Ａｖｅｎｏｚａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、５４５−５４８の手順にしたがって製造された）に加えてベージュ色混合物を得た。この混合物を６０℃に加温し、そしてこれらの条件に１６時間維持した。この混合物を最少体積まで濃縮し、メタノールから再濃縮し、そして真空下で乾燥して粗製（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（３．４６ｇ）を塩酸塩及び薄灰色固体として得た。粗製７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２７ｍＬ、５２．１８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９１ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた白色混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）により精製して７−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，７−ジカルボキシレート（２．０５０ｇ、７７％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２７８．１。
【０２１６】
工程Ｂ．７−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−１，７−ジカルボキシレートから１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４０】
2012516326.tif 000041
７−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，７−ジカルボキシレート（０．７８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．４１ｍＬ）溶液に、室温でトルエン中１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（６．３８ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加えると発熱した。３０分後、反応を１Ｎ塩化水素水溶液でクエンチし、次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中５−１０％酢酸エチル、ＰＭＡで可視化）により精製して半純粋（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６５ｇ、１０６％）を透明で無色の自由流動性（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．３２−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．４６（ｍ、９Ｈ）、１．７０−１．９６（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋＝１７２．０。
【０２１７】
工程Ｃ．１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから１−ホルミル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４１】
2012516326.tif 000042
ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ、２８．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に−７８℃で塩化オキサリル（１．２４ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を激しく１５分間撹拌した後、この透明になった溶液に１−（ヒドロキシメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）としてシリンジで加えた。反応系は濁って不透明になり、これを−７８℃で３０分間維持した。次いで、トリエチルアミン（７．８８ｍＬ、５６．５３ｍｍｏｌ）を一度に加え、そしてこの白色混合物を−７８℃にさらに１０分間維持した後、０℃まで加温した。さらに１０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中０−１０％酢酸エチル、ＰＭＡで可視化）により精製して１−ホルミル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、９０％）を透明無色の自由流動性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８３−２．０９（ｍ、４Ｈ）、４．２３−４．３７（ｍ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋＝１７０．１。
【０２１８】
工程Ｄ．１−ホルミル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４２】
2012516326.tif 000043
１−ホルミル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（２．５２ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．２４ｍＬ）中淡黄色溶液に（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６５０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで８滴の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、２５分間激しく撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）により精製して（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４１ｇ、８４％）を白色半結晶性（ｓｅｍｉ−ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．４４−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．１３（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．２。
【０２１９】
工程Ｅ．（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから１−（（Ｒ*）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び１−（（Ｓ*）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４３】
2012516326.tif 000044
（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．３３ｍＬ）溶液に、−７８℃でジ−ｎ−ブチルエーテル中１．８Ｍフェニルリチウム（２．４２ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応温度を−７０℃以下に維持した。１０分後、反応を飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチした。次いでこの混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中０−２５％酢酸エチル、次いでヘキサン中２５％定組成酢酸エチル、次いでヘキサン中５０％定組成酢酸エチル）により精製して、１−（（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのより早く溶出したジアステレオマー（１．２５ｇ、９２％）を、少量の酢酸エチルを含有する透明無色油状物として、そして１−（（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのより遅く溶出したジアステレオマー（０．１９８ｇ、１５％）を、少量の酢酸エチルを含有する透明無色残留物として得た。より早く溶出した（多い方）を（Ｒ*，Ｒ）ジアステレオマーと任意に割り当て、そしてより遅く溶出した（少ない方）ジアステレオマーを（Ｓ*，Ｒ）ジアステレオマーと任意に割り当てた。１−（（Ｒ*）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０８−１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．６９−１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０−５．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．３；ＭＳ−１、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．０２分。１−（（Ｓ*）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１３−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．６５−１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３−５．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．３；ＭＳ−１、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．９８分。
【０２２０】
工程Ｆ．１−（（Ｒ*）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フ
ェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（Ｒ*）−１−（アミノ（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４４】
2012516326.tif 000045
１−（（Ｒ*）−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２８．１ｍＬ）溶液に０℃でジオキサン中４Ｍ塩酸（２．６９ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応系を室温まで加温し、そして２０分間撹拌した。次いで反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製（Ｒ*）−１−（アミノ（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ、９９％）を淡黄色粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．００（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、９．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５−１．２９（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．６２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．２。
【０２２１】
工程Ｇ．（Ｒ*）−１−（アミノ（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（Ｒ*）−１−（（２，６−ジメチルベンズアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４５】
2012516326.tif 000046
２，６−ジメチル安息香酸（０．１１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１３３ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを加えた。２時間後、この溶液を濃縮して油性の半固形物とし、ジクロロメタンに再溶解して再濃縮し、明金色油状物とした。次いでこの油状物をジクロロメタン（１ｍＬ）溶液としてシリンジを介して、同様にジクロロメタン（１．１８ｍＬ）中の（Ｒ*）−１−（アミノ（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。４．５時間後、反応混合物を最少体積まで濃縮し、そしてフリーザーで１６時間保存した。次いでこの反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中０−１００％酢酸エチル）により精製して（Ｒ*）−１−（（２，６−ジメチルベンズアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５２ｇ、７９％）を透明無色残留物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２４−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔｄ、Ｊ＝８．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．３。
【０２２２】
工程Ｈ．（Ｒ*）−１−（（２，６−ジメチルベンズアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（Ｒ*）−Ｎ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドの製造
【化４６】
2012516326.tif 000047
（Ｒ*）−１−（（２，６−ジメチルベンズアミド）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に１２Ｎ塩酸水溶液（１．０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。バブリングを終了した後（約１分）、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。この物質をメタノールに溶解し、２回目のろ過をして、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、炭酸アンモニウムを含有する水中アセトニトリル、ｐＨ１０）により精製して（Ｒ*）−Ｎ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミド（０．０４０ｇ、１００％）を白色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１８−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．５０（ｍ、５Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、３．４９−３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．２；ＭＳ−１、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．４８分。
【０２２３】
方法２．Ｎ−Ｍｅアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類の立体選択的合成
【化４７】
2012516326.tif 000048
方法２は、Ｎ−Ｍｅアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類の立体選択的合成に適した一般化スキームを示す。当業者は、さらなるＮ−アルキルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類を製造するために使用され得る種々の試薬及び中間体又は部分の変更を容易に認識するだろう。
【０２２４】
実施例２．（Ｒ*）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）−２−（メチルチオ）ニコチンアミドの製造
【化４８】
2012516326.tif 000049
【０２２５】
工程Ａ．（Ｒ*）−１−（アミノ（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（Ｒ*）−１−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化４９】
2012516326.tif 000050
（Ｒ*）−１−（アミノ（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ；実施例１、工程Ａ−Ｆの手順にしたがって製造された）及びＤＩＰＥＡ（０．２３０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０９ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．０７３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液を２０分間撹拌し、そしてさらに３５ｕＬのクロロギ酸ベンジルを加えた。反応混合物をさらに４５分間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）でクエンチし、そして最少体積まで濃縮した。得られた溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−３０％ヘキサン中酢酸エチル）により精製して（Ｒ*）−１−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８０ｇ、９４％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２３−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．３。
【０２２６】
工程Ｂ．（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（Ｒ*）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メチルカルバミン酸ベンジルの製造
【化５０】
2012516326.tif 000051
（Ｒ*）−１−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）（フェニル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、１２Ｎ塩酸水溶液（１．０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（０．５ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加えた。５分撹拌した後、この混合物を透明になるまで濃縮した。さらに１ｍＬの塩酸水溶液（１２Ｍ）を加え、続いてメタノール１ｍＬを加え、そしてこの溶液を再び最少体積まで濃縮した。次いでこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製（Ｒ*）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．１４１ｇ、１０２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．３０−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．９２−５．１２（ｍ、３Ｈ）、６．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２３−７．３９（ｍ、１０Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．２。
【０２２７】
工程Ｃ．（Ｒ*）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メチルカルバミン酸ベンジルから（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ベンジルの製造
【化５１】
2012516326.tif 000052
（Ｒ*）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．２６８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、３７質量％ホルムアルデヒド水溶液（１．５ｍＬ、２０．１５ｍｍｏｌ）及びギ酸（３．０ｍＬ、７８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を密封して６０℃まで加温した。１６時間後、反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、そしてマイクロ波条件下に６０分間置いた（３００Ｗ、１２５℃）。反応混合物を同じ条件下にさらに３０分間置いた後、飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化した。この混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して淡黄色油状物とした。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル中０−２０％メタノール）により精製して（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．１８６ｇ、６６．６％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．９４−１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．９１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３−５．１３（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０７−７．４６（ｍ、１０Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．２。
【０２２８】
工程Ｄ．（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ベンジルから（Ｒ*）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）−２−（メチルチオ）ニコチンアミドの製造
【化５２】
2012516326.tif 000053
（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．０４８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の真空脱気したメタノール（１．３７０ｍＬ）溶液に、２０質量％炭素担持水酸化パラジウム（０．０２０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応フラスコに水素バルーン（１ａｔｍ）を取り付け、そして反応混合物を２．５日間激しく撹拌した。次いでこの混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して推定純度８０％の粗製（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン（０．０３３ｇ、１１１％）を濁った残留物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１７．１。ＤＭＦ（１．１４９ｍＬ）中の粗製（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン（０．０３２８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）ニコチン酸（０．０２５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（０．０４７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。明ベージュ反応混合物は徐々に黄色になり、そして１．５時間後、これをろ過して分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、炭酸アンモニウムを含有する水中アセトニトリル、ｐＨ１０）により精製し、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｏｌｉｚａｔｉｏｎ）して（Ｒ*）−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）−２−（メチルチオ）ニコチンアミド（０．０１７ｇ、３８．４％）白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．１２（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．６３−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．２。
【０２２９】
方法３．Ｎ−Ｍｅアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類のラセミ合成
【化５３】
2012516326.tif 000054
方法３は、Ｎ−Ｍｅアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類のラセミ合成に適した一般化スキームを示す。当業者は、さらなるＮ−アルキルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類を作製するために使用され得る種々の試薬及び中間体又は部分の変化を容易に認識するだろう。
【０２３０】
実施例３．２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドの製造
【化５４】
2012516326.tif 000055
【０２３１】
工程Ａ．（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩から７−ホルミル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチルの製造
【化５５】
2012516326.tif 000056
無水酢酸（１．５９６ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）に０℃にてギ酸（０．７５７ｍＬ、１７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、透明無色溶液を６０℃まで加温した。１時間後、この溶液を冷却し、そしてトリエチルアミン（９．８３ｍＬ、７０．５０ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，４ｓ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（２．７０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ；Ａ．Ａｖｅｎｏｚａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、５４５−５４８の手順にしたがって製造した）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中混合物に０．５ｍＬを０℃で加えた。１０分後、白色混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−１００％酢酸エチル）により精製して（１ｓ，４ｓ）−７−ホルミル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（１．７０ｇ、６５．８％）を透明淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９９−２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．１５−４．３２（ｍ、０．２６Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ．、０．７４Ｈ）、８．１０−８．２８（ｍ、０．２６Ｈ）、８．３９（ｂｒ．ｓ．、０．７４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８４．１。
【０２３２】
工程Ｂ．７−ホルミル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチルから（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノールの製造
【化５６】
2012516326.tif 000057
濃硫酸水溶液（１．６１ｍＬ、３０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中溶液に０℃でテトラヒドロフラン中２．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム（３０．２ｍＬ、６０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、７−ホルミル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸メチル（１．７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）をカニューレを介してテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）として加えた。３分後、反応系を室温まで加温した。さらに３０分後、反応系を０℃まで再度冷却し、そして酢酸エチル、次いで硫酸ナトリウム１０水和物でクエンチした。この混合物を１５分間激しく撹拌し、そしてろ過した。次いでろ液を濃縮し、そして粗製残留物をエーテルで処理した。得られた白色混合物を再度ろ過し、そしてろ液を濃縮して粗製（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（０．６８７ｇ、５２．４％）を白色油性残留物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．２３−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．９３（ｍ、５Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２．１６。
【０２３３】
工程Ｃ．（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノールから７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルバルデヒドの製造
【化５７】
2012516326.tif 000058
塩化オキサリル（０．６３９ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．６９１ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。７分後、（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノール（０．６８７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液をカニューレを介して加えた。１５分後、トリエチルアミン（３．３９ｍＬ、２４．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに１５分後、白色混合物を３０分かけて室温まで加温し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で処理し、そして得られた混合物をろ過した。ろ液を濃縮して粗製７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルバルデヒド（０．３４２ｇ、５０．５％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．３８−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８４−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ）＋＝１７２．２．
【０２３４】
工程Ｄ．７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルバルデヒドから２−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドの製造
【化５８】
2012516326.tif 000059
７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルバルデヒド（０．３４２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（０．９２７ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．１４ｍＬ）溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３５７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を滴下することにより反応をクエンチし、そして酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈した。得られた黄色混合物を３０分間激しく撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、そして得られた黄色残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中２０％メタノール）により精製して２−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．２４７ｇ、４１．５％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ    ｐｐｍ  １．２１（ｓ、９Ｈ）、１．３９−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．２。
【０２３５】
工程Ｅ．２−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドから（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化５９】
2012516326.tif 000060
２−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．２４７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ臭化フェニルマグネシウム（４．０８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えて、橙赤色溶液を生じた。１５分後、飽和水酸化アンモニウム水溶液中５０％飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層を分離した。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製２−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。上記からの粗製２−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミドのメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加えた。５分後、淡橙色溶液を濃縮し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチル（２ｍＬ）を加えた。この混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、この混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。このろ液を濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％酢酸エチルを５分間、次いで酢酸エチル中２０％メタノールを２５分間）により精製した。所望の生成物約７０ｍｇを透明残留物として得た（以下を参照のこと）。上記の抽出からの水層（Ｂｏｃ保護の後）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０分間激しく撹拌し、次いで酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた残留物を上記のようにフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、そして得られた生成物を上述の７０ｍｇと合わせて（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６２ｇ、８１％）を透明粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．９３−１．０７（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．４２（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）、１．６８−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６８（ｂｒ．ｓ．、０Ｈ）、５．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１８−７．３７（ｍ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．２。
【０２３６】
工程  Ｆ．（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩の製造
【化６０】
2012516326.tif 000061
（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に濃塩化水素水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。気体の発生が止まった後、この溶液をガラス状になるまで濃縮してメタノール及びジクロロメタンから再濃縮して（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩（０．２２４ｇ、１０７％；少量のメタノールを含有）をジアステレオマーの混合物、そして白色泡状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．０３−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９０−５．１３（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．６４（ｍ、５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ−Ｈ−２Ｃｌ）＋＝２１７．２。
【０２３７】
工程Ｇ．（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩から２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドの製造
【化６１】
2012516326.tif 000062
（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩（０．０２１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル安息香酸（０．０１２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（０．０１６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４８４ｍＬ）溶液をＴＢＴＵ（０．０３３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）で連続して処理した。１．５時間後、この溶液をメタノールで希釈し、ろ過し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、炭酸アンモニウムを含有する水中アセトニトリル、ｐＨ  １０）により精製して２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミド（０．０１７ｇ、６８．８％）を白色泡状固体として得た。あるいは、この物質は、（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩を２，６−ジメチルベンゾイルクロリドとＤＩＰＥＡの存在下で反応させることにより製造することができた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０２−１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．２９−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．９０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．３；ＭＳ−１、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５１分。
【０２３８】
方法４．最終生成物のキラル分割による式Ｉの化合物の製造
【化６２】
2012516326.tif 000063
方法４は、最終生成物のキラル分割による式Ｉの化合物の製造に適した一般化スキームを示す。当業者は、さらなる式Ｉの化合物を作製するために使用され得る種々の試薬及び中間体又は部分の変化を容易に認識するだろう。
【０２３９】
実施例４及び５．（Ｒ*）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドクエン酸塩及び（Ｓ*）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）−ベンズアミドクエン酸塩の製造
【化６３】
2012516326.tif 000064
ラセミ２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）−ベンズアミドを、超臨界流体クロマトグラフィー条件（液体ＣＯ2）下にてＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラムで０．５％ジメチルエチルアミンを含有する２５％メタノールを使用して分割し、より早く溶出する（Ｓ*）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミド及びより遅く溶出する（Ｒ*）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドを得た。これらの化合物をジクロロメタン中１０％メタノールに溶解し、１．０当量のメタノール中クエン酸一水和物で処理し、そして濃縮した。得られた残留物を凍結乾燥して（lyopholized）（Ｓ*）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドクエン酸塩及び（Ｒ*）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドクエン酸塩を白色固体として得た。相対的立体化学：一般に、この方法で得られた個々の異性体の絶対立体化学は決定されなかった。任意の指定を使用した（Ｒ*、Ｓ*）。（Ｒ*）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドクエン酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．４５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ、３Ｈ）、２．０５−２．２９（ｍ、９Ｈ）、２．４９−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ、３Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．３；ＭＳ−１、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５１分。（Ｓ*）−２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドクエン酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．４４−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．８４（ｍ、３Ｈ）、２．０６−２．２９（ｍ、９Ｈ）、２．４９−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．３；ＭＳ−１、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５１分。
【０２４０】
方法５．ラセミＮ−アルキルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類の製造及びＳＦＣ分割
【化６４】
2012516326.tif 000065
方法５は、Ｎ−アルキルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類のラセミ合成に適した一般化スキームを示す。当業者は、Ｎ−アルキルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類を作製するために使用され得る種々の試薬及び中間体又は部分の変化を容易に認識するだろう。ラセミ化合物は、いずれも直接試験され得るか、又は超臨界流体クロマトグラフィーにより適切な条件下で容易に分割され得る。
【０２４１】
実施例６．（Ｒ*）−Ｎ−（（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミド
【化６５】
2012516326.tif 000066
【０２４２】
工程Ａ．７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから１−イソニコチノイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化６６】
2012516326.tif 000067
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．１３７ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した後、シクロヘキサン中１．４Ｍ  ｓ−ＢｕＬｉ（４．６４ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、５ｍＬエーテル中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（０．６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いでこの混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。水で反応をクエンチし、有機層を分離した。水層をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ、２０％−７５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して１−イソニコチノイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１６（ｂｓ、９Ｈ）、１．５８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｂｓ、２Ｈ）、２．０４（ｂｓ、２Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４３】
工程Ｂ．１−イソニコチノイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（ピリジン−４−イル）メタノンの製造
【化６７】
2012516326.tif 000068
１−イソニコチノイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（９．０９ｍＬ、３６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、そしてＤＣＭで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（ピリジン−４−イル）メタノン（４００ｍｇ、定量的）を橙色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．５８−１．９４（ｍ、９Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４４】
工程Ｃ．７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（ピリジン−４−イル）メタノンから（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの製造
【化６８】
2012516326.tif 000069
ＤＩＰＥＡ（１．０３６ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（ピリジン−４−イル）メタノン（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２８９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５０℃に１５分間マイクロ波で加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物をエーテル及び０．５Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。次いでエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黒色油状物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製して（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（１９０ｍｇ、３７％）を橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．４９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４５】
工程Ｄ．７（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンから（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミンの製造
【化６９】
2012516326.tif 000070
メタノール中７Ｎアンモニア（９．８８ｍＬ、６９．１４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4（０．５８８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）及び（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を密封したチューブ中で終夜５５℃に加熱した。次いでこれを室温まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５２．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を固形物として加え、そして室温で１時間撹拌した。数ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを加え、続いてスパチュラ数杯分のセライトを加えた。３０分後、この溶液をセライトのパッドを通してろ過し、多量のＭｅＯＨで洗浄した。この溶液を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次いでＤＣＭ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン（１４０ｍｇ、７７％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  ０．７６−０．８２（ｍ、１Ｈ）、１．０２−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４６】
工程Ｅ．（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミンから（Ｒ*）−  Ｎ−（（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドの製造
【化７０】
2012516326.tif 000071
２，６−ジメチル安息香酸（４４．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＴＵ（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは活性エステルの形成を示したが、所望の生成物の痕跡はなかった。反応混合物を濃縮し、そしてＤＭＦ数ｍｌを加え、この混合物を８０℃で６〜８時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮してＤＣＭで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。次いでＤＣＭ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１２ｇ、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）、続いて塩基性アルミナカラム（０−１００％ヘキサン／酢酸エチル）により精製してＮ−（（７−（２−メトキシエチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミド（３０．０ｍｇ、２８．５％）を白色固体として得、これをＳＦＣにより以下の条件下で分割した：Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩＩ  ＳＦＣシステムを２１ｍｍＸ２５０ｍｍ  Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤＨカラムとともに使用した。サンプルをＥｔＯＨ（０．５％イソプロピルアミン）５ｍｌで希釈し、そして０．８ｍｌずつのスタックインジェクションを２０％ＭｅＯＨ［０．５％イソプロピルアミン］定組成で使用して５０ｍｌ／分にて行った。サンプルのｅｅをＳＦＣにより同様のＳＦＣ条件で検査した。ＳＦＣ：ピーク２：（ｅｅ＞９５％、ＳＦＣによる、ｔＲ＝６．９５分）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ  ｐｐｍ  ０．９７−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．４０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５４（ｍ、３Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．４；ＭＳ−３、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５２分
【０２４７】
実施例７．２−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドの製造
【化７１】
2012516326.tif 000072
【０２４８】
工程Ａ．−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，７−ジカルボキシレートから７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メタノン塩酸塩の製造
【化７２】
2012516326.tif 000073
７−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１，７−ジカルボキシレート（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ  ＴＨＦ中撹拌溶液に、−７８℃にてフェニルリチウム（１０．０１ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応を５ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌで−７８℃にてクエンチした。反応混合物を室温まで加温し、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０−５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して１−ベンゾイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、定量的収率）を得た。１−ベンゾイル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２５．９ｍＬ、１０３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、エーテルでトリチュレーションした（ｔｒｉｔｒａｔｅｄ）。白色固体をろ過し、そしてエーテルで洗浄し、次いでＨＶ下で乾燥して７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メタノン塩酸塩（１．７ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＳ−３）、Ｍ＋Ｈ＋＝２０２．２（ｔ＝０．３３分）。
【０２４９】
工程Ｂ．７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メタノン塩酸塩から（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタノンの製造
【化７３】
2012516326.tif 000074
５Ｎ水酸化ナトリウム（３．６２ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）が入っている反応容器に、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（フェニル）メタノン塩酸塩（２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、続いて１，４−ジオキサン（３１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでジオキサンが凍結し始めるまで氷浴で短時間冷却した。硫酸ジメチル（０．８８１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の体積を真空で減らして、残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空でエバポレートした。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタノン１．１６ｇを無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、８．４７−８．４９（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．２。
【０２５０】
工程Ｃ．（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタノンから（Ｓ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化７４】
2012516326.tif 000075
ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（７６ｍｌ、５３４．１６ｍｍｏｌ）、テトライソプロポキシチタン（４．７０ｍｌ、１６．０２ｍｍｏｌ）及び（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタノン（１．１５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ中で終夜５０℃に加熱した。次いでこれを室温まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．４０４ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を固形物として加え、そして室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを加え（１ｍＬ）、続いてセライトを加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでろ過した。溶液を濃縮して粗製（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン（１．１５５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、そして二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８０ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を塩基性アルミナカラムでクロマトグラフィーにかけて１．５４ｇを無色油状物として得た。得られたラセミ（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを超臨界流体クロマトグラフィー条件下（液体ＣＯ2）でＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム（２１．２ｍｍｘ１５０ｍｍ）で０．５％ジメチルエチルアミンを含む１５％メタノールを使用して５５ｍｌ／分及び波長２６０ｎｍで分割して、より早く溶出する（Ｓ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びより遅く溶出する（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。相対的立体化学：一般に、この方法で得られた個々の異性体の絶対立体化学は決定されなかった。任意の指定を使用した（Ｒ*、Ｓ*）。（Ｓ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．９３−０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１８−７．２９（ｍ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．３。（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．９３−０．９９（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．３（ｍ、３Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．５５���ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１８−７．２９（ｍ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．３。
【０２５１】
工程Ｄ．（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから（Ｒ*）−（７−メチル−７
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩の製造
【化７５】
2012516326.tif 000076
実施例３、工程Ｆに記載されるラセミ化合物と類似の方法で生成物を製造して、定量的収率の（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩を得た。
【０２５２】
工程Ｅ．（Ｒ*）−（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩から（Ｒ*）−２−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミドの製造
【化７６】
2012516326.tif 000077
反応バイアルに、２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１９．９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び二番目に溶出するＢＯＣ保護された異性体から誘導されたキラルな（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メタンアミン二塩酸塩（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。これにＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）を加え、そして得られた懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（今は溶液）を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨのグラジエント）により精製して（Ｒ*）−２−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（フェニル）メチル）ベンズアミド２３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．１１−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．４２（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．３。
【０２５３】
実施例８．Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドの製造
【化７７】
2012516326.tif 000078
【０２５４】
工程Ａ．７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（３−ブロモフェニル）メタノン塩酸塩の製造
【化７８】
2012516326.tif 000079
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４００ｍｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（２．７４ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌した後、シクロヘキサン中１．４Ｍ  ｓｅｃ  ＢｕＬｉ（１０．４３ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。わずかに発熱。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、５ｍＬエーテル中の３−ブロモベンズアルデヒド（２２５１ｍｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び水で反応をクエンチした。有機層を分離した。水層をエーテルで抽出した。エーテル層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（４０ｇ、０％−５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して１−（（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６９ｇ、５８％）を得た。塩化オキサリル（０．６１３ｍｌ、７．０２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＤＣＭ中の撹拌した冷溶液に、−７８℃で５ｍＬ  ＤＣＭ中のＤＭＳＯ（０．９９８ｍｌ、１４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃で１０分間撹拌した後、１０ｍＬ  ＤＣＭ中のアルコール（１．７９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、ＴＥＡを加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、室温まで加温した。有機物をＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラム（０−１００％ヘキサン／酢酸エチル、４０ｇカラム）により精製して１−（３−ブロモベンゾイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、定量的）を得た。１−（３−ブロモベンゾイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１７．７５ｍＬ、７１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、そしてエーテルでトリチュレーションした（tritrated）。白色固体をろ過し、そしてエーテルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥して７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（３−ブロモフェニル）メタノン塩酸塩（１．４１０ｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．８７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．１１（ｍ、２Ｈ）、９．６２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０２５５】
工程Ｂ．７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（３−ブロモフェニル）メタノン塩酸塩から（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノンの製造
【化７９】
2012516326.tif 000080
実施例６、工程Ｂに記載される方法と類似の方法で生成物を製造して（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．４０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４．２；ＭＳ−３、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．５８分。
【０２５６】
工程Ｃ．（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタノンから（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンアミンの製造
【化８０】
2012516326.tif 000081
実施例６、工程Ｃに記載されるラセミ化合物と類似の方法で生成物を製造して、（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンアミンを得た。次いでこの粗製ラセミアミンを分割することなくそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５．１；ＭＳ−３、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．４７分。
【０２５７】
工程Ｄ．（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンアミンからＮ−（（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドの製造
【化８１】
2012516326.tif 000082
実施例１ａ、工程Ｇに記載されるラセミ化合物と類似の方法で生成物を製造して、ラセミＮ−（（３−ブロモフェニル）（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．００−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．８１（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２；ＭＳ−３、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．７９分。
【０２５８】
方法６．Ｎ−アルキルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類の合成
【化８２】
2012516326.tif 000083
方法６は、Ｎ−アルキルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの立体選択的合成又はラセミ合成のいずれかに適した一般化スキームを示す。当業者は、さらなるＮ−アルキルアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類を作製するために使用され得る種々の試薬及び中間体又は部分の変化を容易に認識するだろう。ラセミ化合物は、直接試験することができたか、又は超臨界流体クロマトグラフィーにより適切な条件下で容易に分割することができた。
【０２５９】
実施例９．２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ベンズアミドの製造
【化８３】
2012516326.tif 000084
【０２６０】
工程Ａ．７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから１−（（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化８４】
2012516326.tif 000085
丸底フラスコに、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ2Ｏ（１５．０ｍＬ）、及びＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（２．０５２ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で約５分間撹拌した。シクロヘキサン中１．４Ｍ  ｓ−ＢｕＬｉ（９．７８ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を１０分間撹拌した。次いで（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（１．６２２０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（６．００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌで反応をクエンチして約１５分間撹拌した。次いでこれを水、飽和ＮａＣｌ及びＥｔ2Ｏと共に分液漏斗に入れた。有機物を集めて水層をＥｔ2Ｏさらに２回抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートした（ｒｏｔｏｖａｐｅｄ）。粗製物質をＥｔ2Ｏに溶解し、そしてシリカゲルに吸着させ、次いでヘキサン及びエーテルを溶離液として使用する（１：１  ヘキサン／エーテルから１：４  ヘキサン／エーテル）シリカゲルカラムにより精製して１−（（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３ｇ、３７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１；ＭＳ７、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．８０分。
【０２６１】
工程Ｂ．１−（（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ
ｔｅｒｔ−ブチルから１−（アミノ（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化８５】
2012516326.tif 000086
丸底フラスコに、１−（（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、ＭｅＯＨ（２２．０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。次にジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（３．９０ｍＬ、１５．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。完了したら０℃で１．５時間反応させた。この反応混合物にＮＨ４ＯＨをｐＨが約１０になるまで加えた。次いでこれをＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ及びＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に入れた。有機物を集めて水層をさらに２回ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製１−（アミノ（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７；ＭＳ７、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．８７分。
【０２６２】
工程Ｃ．１−（アミノ（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから１−（（２，６−ジメチルベンズアミド）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化８６】
2012516326.tif 000087
丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（１８．０ｍＬ）に溶解した１−（アミノ（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃に冷却した。次にＤＩＰＥＡ（１．９６５ｍＬ、１１．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，６−ジメチルベンゾイルクロリド（０．８３７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を０℃で２０時間撹拌した。これを水、飽和ＮａＣｌ及びＣＨ2Ｃｌ2と共に分液漏斗に入れた。有機物を集めて水層をさらに２回ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレートした。この物質をＥｔ2Ｏに再溶解し、シリカゲルに吸着させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１−（（２，６−ジメチルベンズアミド）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ、７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９；ＭＳ７、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．８１分。
【０２６３】
工程Ｄ．１−（（２，６−ジメチルベンズアミド）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＮ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドの製造
【化８７】
2012516326.tif 000088
丸底フラスコに、ジオキサン（２４．０ｍＬ）に溶解した１−（（２，６−ジメチルベンズアミド）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いてジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２２．０ｍＬ、８５．６３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１時間後、さらに２４当量のジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２２．０ｍＬ、８５．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。ＣＨＣｌ3を反応混合物に加え、次いでこれを冷却して飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨが約７−８になるまで中和した。次いでこれを水、飽和ＮａＣｌ及びＣＨＣｌ3と共に分液漏斗に加えた。有機物を集めて水層をさらに２回ＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。この物質をシリカゲルに吸着させてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製してＮ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミド（０．９２ｇ、７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９；ＭＳ７、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．７５分。
【０２６４】
工程Ｅ．Ｎ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミドから２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ベンズアミドの製造
【化８８】
2012516326.tif 000089
丸底フラスコに、Ｎ−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルベンズアミド（０．９２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、そしてジオキサン（１４．０ｍＬ）に溶解した。５Ｎ−ＮａＯＨ（１．１８ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして２０分間室温で撹拌した後、反応系を１０〜１５℃に冷却した。次に硫酸ジメチル（０．２８５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を２時間１０〜１５℃で撹拌した。この反応混合物をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ及びＣＨＣｌ3と共に分液漏斗に加えた。有機物を集めて水層をさらに２回ＣＨＣｌ3で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。この物質をＣＨＣｌ3に再溶解し、そしてシリカゲルに吸着させて、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して２，６−ジメチル−Ｎ−（（７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（０．５ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  ８．５９（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、９Ｈ）、１．９６−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ、４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３；ＭＳ７、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８７分。
【０２６５】
本明細書に記載される方法により製造され得る式Ｉの例となる化合物には表１に示されるものが含まれる：
【０２６６】
【表１】
2012516326.tif 000090
【０２６７】
【表２】
2012516326.tif 000091
【０２６８】
【表３】
2012516326.tif 000092
【０２６９】
【表４】
2012516326.tif 000093
【０２７０】
【表５】
2012516326.tif 000094
【０２７１】
【表６】
2012516326.tif 000095
【０２７２】
【表７】
2012516326.tif 000096
【０２７３】
【表８】
2012516326.tif 000097
【０２７４】
【表９】
2012516326.tif 000098
【０２７５】
上記の方法にしたがって製造されたさらなる化合物には、表２〜４に示されるものが含まれる。表２における化合物は、０．３５０μＭ未満のＩＣ50を示した。表３における化合物は、０．３５０μＭ〜１３μＭのＩＣ50を示した。そして表４における化合物は、１３μＭより高いＩＣ50を示した（すなわち、表４における化合物は、試験された標的に対する活性が比較的低いか活性を有していない）。
【０２７６】
【表１０】
2012516326.tif 000099
【０２７７】
【表１１】
2012516326.tif 000100
【０２７８】
【表１２】
2012516326.tif 000101
【０２７９】
【表１３】
2012516326.tif 000102
【０２８０】
【表１４】
2012516326.tif 000103
【０２８１】
【表１５】
2012516326.tif 000104
【０２８２】
【表１６】
2012516326.tif 000105
【０２８３】
【表１７】
2012516326.tif 000106
【０２８４】
【表１８】
2012516326.tif 000107
【０２８５】
【表１９】
2012516326.tif 000108
【０２８６】
【表２０】
2012516326.tif 000109
【０２８７】
【表２１】
2012516326.tif 000110
【０２８８】
【表２２】
2012516326.tif 000111
【０２８９】
【表２３】
2012516326.tif 000112
【０２９０】
【表２４】
2012516326.tif 000113
【０２９１】
【表２５】
2012516326.tif 000114
【０２９２】
【表２６】
2012516326.tif 000115
【０２９３】
【表２７】
2012516326.tif 000116
【０２９４】
【表２８】
2012516326.tif 000117
【０２９５】
【表２９】
2012516326.tif 000118
【０２９６】
【表３０】
2012516326.tif 000119
【０２９７】
【表３１】
2012516326.tif 000120
【０２９８】
【表３２】
2012516326.tif 000121
【０２９９】
【表３３】
2012516326.tif 000122
【０３００】
【表３４】
2012516326.tif 000123
【０３０１】
【表３５】
2012516326.tif 000124
【０３０２】
【表３６】
2012516326.tif 000125
【０３０３】
【表３７】
2012516326.tif 000126
【０３０４】
【表３８】
2012516326.tif 000127
【０３０５】
【表３９】
2012516326.tif 000128
【０３０６】
【表４０】
2012516326.tif 000129
【０３０７】
【表４１】
2012516326.tif 000130
【０３０８】
【表４２】
2012516326.tif 000131
【０３０９】
【表４３】
2012516326.tif 000132
【０３１０】
【表４４】
2012516326.tif 000133
【０３１１】
【表４５】
2012516326.tif 000134
【０３１２】
【表４６】
2012516326.tif 000135
【０３１３】
【表４７】
2012516326.tif 000136
【０３１４】
【表４８】
2012516326.tif 000137
【０３１５】
【表４９】
2012516326.tif 000138
【０３１６】
【表５０】
2012516326.tif 000139
【０３１７】
【表５１】
2012516326.tif 000140
【０３１８】
【表５２】
2012516326.tif 000141
【０３１９】
【表５３】
2012516326.tif 000142
【０３２０】
【表５４】
2012516326.tif 000143
【０３２１】
【表５５】
2012516326.tif 000144
【０３２２】
【表５６】
2012516326.tif 000145
【０３２３】
【表５７】
2012516326.tif 000146
【０３２４】
【表５８】
2012516326.tif 000147
【０３２５】
【表５９】
2012516326.tif 000148
【０３２６】
【表６０】
2012516326.tif 000149
【０３２７】
【表６１】
2012516326.tif 000150
【０３２８】
別の指示がなければ、以下は本特許において適用される：
修飾語句「Ｃm-Ｃn」は、修飾される基がｍ〜ｎ個の炭素原子を含有することを意味する。例えば、用語「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。さらに説明すると、「Ｃ3−Ｃ6−アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含み、３〜６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
【０３２９】
本特許において使用される化学命名法は通常、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９のセクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨに記載される例及び規則に従う。上記の実施例における化合物名は、ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ又はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ８．０内のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００を使用して生成された。ＡｕｔｏＮｏｍ（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）は、ボタンを押すと系統的なＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）化学名を描画した構造に割り当てる化学名生成プログラムである。
【０３３０】
用語「炭化水素」は、炭素原子及び水素原子のみを含む化学構造を意味する。
【０３３１】
用語「アルキル」は、完全に飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。いくつかの実施態様において、アルキルは１〜１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキルは１〜６個の炭素原子を含む。そしていくつかの実施態様において、アルキルは１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；１−メチルプロピル；２−メチルプロピル；ｎ−ブチル、ｔ−ブチル；イソブチル；３−メチルブチル；ペンチル；ヘキシル；イソヘキシル；ヘプチル；４，４−ジメチルペンチル；ジエチルペンチル；オクチル；２，２，４−トリメチルペンチル；ノニル；デシル；ウンデシル；及びドデシルが挙げられる。アルキルは場合により置換されていてもよい。
【０３３２】
用語「アルケニル」は、１〜３つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素である。いくつかの実施態様において、その鎖は２０個までの炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、その鎖は１０個までの炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、その鎖は３〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、その鎖は３〜６個の炭素原子を含む。アルケニルは場合により置換されていてもよい。
【０３３３】
本明細書で使用される「アルキニル」は、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。いくつかの実施態様において、この炭化水素は２０個までの炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、この炭化水素は１０個までの炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、この炭化水素は２〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、この炭化水素は２〜６個の炭素原子を含む。
【０３３４】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意味する。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。アルコキシは場合により置換されていてもよい。
【０３３５】
用語「シクロアルキル」は完全に飽和した環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルは１つ又はそれ以上の環を含んでいてもよい。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは単一の環を含む。いくつかの実施態様において、シクロアルキルは３〜１０個の炭素を含む。他の実施態様において、シクロアルキルは３〜６個の炭素を含む。シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキルは場合により置換されていてもよい。
【０３３６】
用語「シクロアルキルアルキル」は、末端炭素においてシクロアルキルで置換されたアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例はシクロプロピルエチルであり、これは：
【化８９】
2012516326.tif 000151
に相当する。
【０３３７】
用語「ヘテロシクリル」は、環原子のうち１、２、又は３個がＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、不飽和、部分的に飽和、又は完全に飽和した環系を意味する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは３〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは４〜９個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは３〜８個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは３〜６個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは５個の環原子を有し、すなわち５員環である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルは６個の環原子を有し、すなわち６員環である。ヘテロシクリルは単環式でも多環式でもよい。ヘテロシクリルは場合により置換されていてもよい。単環ヘテロシクリルの例としては、フラニル、チエニル（「チオフェニル」及び「チオフラニル」としても知られる）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル（ａｚｏｘｉｍｙｌ）」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）、及び１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリル及び１，２，３，５−オキサトリアゾリル（ｏｘａｔｒｉａｚｏＩｙＩ）を含む）、ピリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」としても知られる）、及びピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含む）、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）、及びｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含む）、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニル及び１，２，６−オキサチアジニルを含む）、オキセピニル、チエピニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル（「ジヒドロチオフェニル」としても知られる）、テトラヒドロチエニル（「テトラヒドロチオフェニル」としても知られる）、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、及び１，３，４−ジオキサゾリルを含む）、ピラニル（１，２−ピラニル及び１，４−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペンタオキサゾリル」としても知られる）、１，２，６−オキサジニル、及び１，４−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニル及びｐ−イソオキサジニルを含む）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニル及び１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、及びジアゼピニルが挙げられる。あるいはヘテロシクリルは、２又は３つの環が一緒に縮合していてもよく、例えば、インドリジニル、ピラノピロリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、ピリド［４，３−ｂ］−ピリジニル、及びナフチリジニルを含む）、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ピリンジニル（ｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、又は４Ｈ−キノリジニルである。いくつかの実施態様において、多環ヘテロシクリルは、インドリジニル、ピラノピロリル、プリニル、ピリドピリジニル、ピリンジニル、及び４Ｈ−キノリジニルから選択される。縮合環ヘテロシクリルの他の例としては、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えば、ベンゾフラニル（「クマロニル（ｃｏｕｍａｒｏｎｙｌ）」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（「インドキサジニル」としても知られる）、アントラニリル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、及び「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、及び「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」としても知られる）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾアジニル（ｂｅｎｚａｚｉｎｙｌ）（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）及びイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる））、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）及びキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含む）、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、イソインドリル、インドレニニル（ｉｎｄｏｌｅｎｉｎｙｌ）（「プソイドインドリル（ｐｓｅｕｄｏ  ｉｎｄｏｌｙｌ）」としても知られる）、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロ  イソキノリニル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、及び３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニル及び１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む）、ベンゾオキサジアジニル、及びキサンテニルが挙げられる。いくつかの実施態��において、ベンゾ縮合ヘテロシクリルは、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、イソインドリル、インドレニニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、及びキサンテニルである。用語「２−縮合環」ヘテロシクリルは、２つの縮合した環を含む、飽和、非芳香族部分飽和、又はヘテロアリールを意味する。このようなヘテロシクリルとしては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾロピリダジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、チオクロメニル、イソチオクロメニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、４Ｈ−キノリジニル、ベンゾオキサジニル、及びベンゾイソオキサジニルが挙げられる。いくつかの実施態様において、２−縮合環ヘテロシクリルは、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリンジニル、イソインドリル、インドレニニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、４Ｈ−キノリジニル、ベンゾオキサジニル、及びベンゾイソオキサジニルから選択される。
【０３３８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、完全に飽和したヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクロアルキルは単環式でも多環式でもよい。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは３〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは４〜９個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは３〜８個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは３〜６個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは５員環である。いくつかの実施態様において、例えば、ヘテロシクロアルキルはピロリジニルである。他の実施態様において、ヘテロシクロアルキルはテトラヒドロフランである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは６員環である。いくつかの実施態様において、例えば、ヘテロシクロアルキルはモルホリニルである。ヘテロシクロアルキルは場合により置換されていてもよい。
【０３３９】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、非芳香族部分飽和（ｐａｒｔｉａｌｌｙ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｓａｔｕｒａｔｅｄ）ヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクロアルケニルは単環式でも多環式でもよい。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルケニルは４〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルケニルは４〜８個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルケニルは５員環である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルケニルは６員環である。ヘテロシクロアルケニルは場合により置換されていてもよい。
【０３４０】
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環構造を意味する。アリールは単環式でも多環式でもよい。アリールにはフェニル及びナフチルが含まれる。いくつかの実施態様において、アリールは６〜１０個の環原子を有する。アリールは場合により置換されていてもよい。
【０３４１】
用語「アリールアルキル」は、その末端炭素においてアリールで置換されたアルキル基を意味する。アリールアルキルの例はフェニルエチルであり、これは：
【化９０】
2012516326.tif 000152
に相当する。
【０３４２】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは単環式でも多環式でもよい。ヘテロアリールはまた、場合により置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは５員環である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは６員環である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは８員二環式環である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは９員二環式環である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは１０員二環式環である。５員ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、及びオキサトリアゾリルが挙げられる。６員ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、及びオキサチアジニルが挙げられる。７員ヘテロアリールの例としては、オキセピニル及びチエピニルが挙げられる。９員ヘテロアリールの例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、イソインダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリジニル、及びイミダゾロピリダジルのような縮合環系が挙げられる。１０員ヘテロアリールの例としては、例えば、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル、プテリジニル、ピリダジノテトラジニル、ピラジノテトラジニル、ピリミジノテトラジニル、ベンゾイミダゾチアゾリル、カルバゾリル、及びアクリジニルのような縮合環系が挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される。いくつかのこのような実施態様において、ヘテロアリールは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びフラニルから選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールはフラニルである。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールはピラゾリルである。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルから選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールはピリジニルである。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールはピリミジニル。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールはベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、及びプリニルから選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールはキノリニル、イソキノリニル、及びベンゾジアジニルから選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、例えば：
【化９１】
2012516326.tif 000153
のようなイミダゾピリジニルである。
【０３４３】
いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、例えば：
【化９２】
2012516326.tif 000154
のようなベンゾイミダゾリルである。
【０３４４】
そしていくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、例えば：
【化９３】
2012516326.tif 000155
のようなインダゾリルである。
【０３４５】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。いくつかの実施態様において、分子中のハロゲン原子は塩素又はフッ素からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、分子中のハロゲン原子は塩素である。そしていくつかの実施態様において、分子中のハロゲン原子はフッ素である。用語「ハロ」は部分を修飾するために使用され、その部分は１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで置換される。従って、例えば、「ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、１つ又はそれ以上の独立して選択されるハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルを意味する。ハロ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルの例としては、−ＣＨＣｌ2、−ＣＨＦ2、及び−ＣＦ3が挙げられる。
【０３４６】
用語「薬学的に許容しうる」は、部分（例えば、塩、投薬形態、担体、又は希釈剤）を適切な医学的判断に従う使用に適切であると特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容しうる部分は、その部分が有し得るいずれかの有害な効果を上回る１つ又はそれ以上の利益を有する。有害な効果には、例えば、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、並びに他の問題及び合併症が含まれ得る。
【０３４７】
用語「ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【０３４８】
用語「ＣＯ2」は二酸化炭素を意味する。
【０３４９】
用語「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０３５０】
用語「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【０３５１】
用語「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。
【０３５２】
用語「ＤＭＳＯ−δ６」は重水素化ジメチルスルホキシドを意味する。
【０３５３】
用語「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。
【０３５４】
用語「１Ｈ  ＮＭＲ」はプロトン核磁気共鳴を意味する。
【０３５５】
用語「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
【０３５６】
用語「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０３５７】
用語「ｈ」及び「ｈｒ」は時間を意味する。
【０３５８】
用語「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量スペクトル検出を意味する。
【０３５９】
用語「ｍ−ＣＰＢＡ」はメタ−クロロ過安息香酸を意味する。
【０３６０】
用語「ｍ／ｚ」は質量−電荷比を意味する。
【０３６１】
用語「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。
【０３６２】
用語「ｍｉｎ」は分を意味する。
【０３６３】
用語「ＭＳ」は質量スペクトルを意味する。
【０３６４】
用語「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味する。
【０３６５】
用語「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
【０３６６】
用語「ＴＢＴＵ」はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレートを意味する。
【０３６７】
用語「ｔＲ」は保持時間を意味する。
【０３６８】
単数系での言及は複数形も含み得る。例えば、「ａ」及び「ａｎ」は１つ又は１つより多くのいずれも言及し得る。
【０３６９】
用語「場合により置換される」は、修飾された基、構造又は分子が：（１）１つ若しくはそれ以上の置換可能な位置において置換基で置換されるか、又は（２）置換されていないか、いずれであってもよいということを意味する。
【０３７０】
本特許（特許請求の範囲を含む）における語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（こと）」は、排他的でなく包含的に解釈すべきである。この解釈は、これらの語が米国特許法にもとで与えられる解釈と同じであるものとする。
【０３７１】
上記の例示的な実施態様の詳細な説明は、他の当業者が、特定用途の要件に最もよく適し得るような多数の形態で本発明を適合し、及び応用し得るように、他の当業者に、本発明、その原理、及びその実用的応用を知らせることのみを目的とする。従って本発明は、上記の実施態様に限定されず、かつ様々に改変され得る。
【国際調査報告】
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