(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示される化合物、および、それらの医薬的に許容される塩、および、プロドラッグを用いて所定の癌を治療するための方法および医薬組成物を提供する：2012516849.tif 000030（式中Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＲ１は本明細書において定義された意味のいずれかを有する）。
2012516849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における結腸癌または多発性骨髄腫を治療する医薬品を製造するための、式Ｉ：
【化１】
2012516849.tif 000025
［式中：
ＡおよびＢは、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、または、＝Ｎ−Ｒ２であり；
ＹおよびＺは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；または、ＹおよびＺは、それらが結合している環の炭素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ１は、１個またはそれより多くの可溶化基Ｒｚで置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；および、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝ピペラジノ、ピロリジノ、または、ピペリジノ環を形成し、この環は、任意に１個またはそれより多くのアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換されていてもよい］
で示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２】
Ａは、ＣＨである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｂは、ＣＨである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４】
Ｙは、−ＯＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｚは、ＯＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１は、１個またはそれより多くのＮＲａＲｂ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、＝Ｏである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｗは、ＣＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化２】
2012516849.tif 000026
で示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉで示される化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉで示される化合物が、以下の通りである、請求項１に記載の使用：
１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン（Ｅ）；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［（２−ジエチルアミノ）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［（２−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（ヒドロキシ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２，３−ジヒドロキシ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−（２−ピペリジノエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−ホルミルメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
前記癌が、結腸癌である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１、１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンである、請求項１、１３または１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンのクエン酸塩である、請求項１、１３または１４に記載の使用。
【請求項１８】
結腸癌または多発性骨髄腫の予防的または治療的処置に使用するための、請求項１〜１２および１５〜１７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
癌を治療するための医薬組成物であって、該組成物は、例えば、治療上有効な量の式Ｉ：
【化３】
2012516849.tif 000027
［式中：
ＡおよびＢは、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、または、＝Ｎ−Ｒ２であり；
ＹおよびＺは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；または、ＹおよびＺは、それらが結合している環の炭素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ１は、１個またはそれより多くの可溶化基Ｒｚで置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；および、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝ピペラジノ、ピロリジノ、または、ピペリジノ環を形成し、この環は、任意に１個またはそれより多くのアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換されていてもよい］
で示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；および、
医薬的に許容される賦形剤、
を含む、上記組成物。
【請求項２０】
式Ｉで示される化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌が、結腸癌である、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、ＮＣＩ−Ｈ２９２肺癌、腎臓癌、Ｈ１２９９肺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、または、乳癌である、請求項１９〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンである、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンのクエン酸塩である、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物における非小細胞肺癌、黒色腫、肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、または、乳癌を治療する医薬品を製造するための、式Ｉ：
【化４】
2012516849.tif 000028
［式中：
ＡおよびＢは、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、または、＝Ｎ−Ｒ２であり；
ＹおよびＺは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；または、ＹおよびＺは、それらが結合している環の炭素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ１は、１個またはそれより多くの可溶化基Ｒｚで置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；および、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝ピペラジノ、ピロリジノ、または、ピペリジノ環を形成し、この環は、任意に１個またはそれより多くのアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換されていてもよい］
で示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２８】
Ａが、ＣＨである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ｂが、ＣＨである、請求項２７〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
Ｙが、−ＯＣＨ３である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
Ｚが、ＯＣＨ３である、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
Ｒ１が、１個またはそれより多くのＮＲａＲｂ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、＝Ｏである、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
Ｗが、ＣＨである、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記化合物が、１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−｛２−（ジメチルアミノ）エチル｝−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３６】
式Ｉで示される化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化５】
2012516849.tif 000029
で示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３７】
式Ｉで示される化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３８】
式Ｉで示される化合物が、以下の通りである、請求項２７に記載の使用：
１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン（Ｅ）；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［（２−ジエチルアミノ）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［（２−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−（２−テトラヒドロフラニル
）メチル−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（ヒドロキシ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２，３−ジヒドロキシ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−（２−ピペリジノエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−ホルミルメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または
８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；
または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３９】
前記癌が、非小細胞肺癌、黒色腫、肺癌、または、腎臓癌である、請求項２７〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記癌が、結腸直腸癌、子宮頚癌、または、乳癌である、請求項２７〜３８のいずれか
一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項２７、３９または４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンである、請求項２７、３９または４０に記載の使用。
【請求項４３】
前記化合物が、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンのクエン酸塩である、請求項２７、３９または４０に記載の使用。
【請求項４４】
非小細胞肺癌、黒色腫、肺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、または、乳癌の予防的または治療的処置に使用するための、請求項２７〜３８および４１〜４３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年１月３０日付けで出願された米国仮出願第６１／１４８，８８１号、および、２００９年９月９日付けで出願された米国仮出願第６１／２４０，８７３号に基づく優先権を主張する。これらの仮出願それぞれの全内容は、参照により本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡトポイソメラーゼは、細胞核中に存在する酵素であり、これらは、ＤＮＡ鎖の切断と再結合を触媒して、ＤＮＡの位相状態を制御するものである。近年の研究によれば、トポイソメラーゼはまた、ＲＮＡ転写中のテンプレートのスーパーコイル形成の調節にも関与することが示唆されている。哺乳動物のトポイソメラーゼは、主として２つに分類される。ＤＮＡトポイソメラーゼＩは、一時的な一本鎖の切断および結合サイクルを行うことによって二本鎖ＤＮＡの位相状態における変化を触媒する。それに対して哺乳動物のトポイソメラーゼＩＩは、一時的に酵素で二本鎖の切断を架橋し、続いて鎖を巻きつけたりゆるめたりすることによってＤＮＡの形態を変化させる。哺乳動物のトポイソメラーゼＩＩは、さらにＩＩα型とＩＩβ型に分類されている。トポイソメラーゼ毒である物質が有する抗腫瘍活性は、それらの切断される可能性がある酵素−ＤＮＡ複合体を安定化させる能力と関連がある。このような物質によって誘発された切断される可能性がある酵素−ＤＮＡ複合体の安定化により、酵素は効果的に細胞毒に変換される。
【０００３】
臨床で用いられている数種の抗癌剤は、哺乳動物のトポイソメラーゼＩＩ毒として有力な活性を有する。このような抗癌剤としては、アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン、ＶＰ−１６、および、ＶＭ−２６（テニポシドまたはエピポドフィロトキシン）が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ毒として作用する臨床で用いられている薬物および実験薬物の数に対して、トポイソメラーゼＩ毒と同定されている物質は、現在のところわずかな限られた数しかない。なかでも最も広範囲にわたり研究されているトポイソメラーゼＩ毒は、カンプトテシンおよびその構造的に関連する類似体である。トポイソメラーゼＩ毒として、ビおよびターベンズイミダゾール（ｔｅｒｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（Chen et al., Cancer Res. 1993, 53, 1332-1335;Sun et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3638-3644;Kim et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 992-998）、所定のベンゾ［ｃ］フェナントリジンおよびプロトベルベリンアルカロイド、ならびにそれらの合成類似体（Makhey et al., Med. Chem. Res. 1995, 5, 1-12;Janin et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 708-713;Makhey et al., Bioorg. & Med. Chem. 1996, 4, 781-791）、加えて、
真菌の代謝産物であるブルガレイン（Fujii et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 13160-13165）、および、サイントピン（Yamashita et al., Biochemistry 1991, 30, 5838-5845）、および、インドロカルバゾール（Yamashita et al., Biochemistry 1992, 31, 12069-12075）が同定されている。その他のトポイソメラーゼ毒も同定されており、例えば、
所定のベンゾ［ｉ］フェナントリジンおよびシンノリン化合物が挙げられる（ＬａＶｏｉｅ等，米国特許第６，１４０，３２８号およびＷＯ０１／３２６３１を参照）。これらの化合物は有用であるが、これらは低い溶解性のために何らかの制限がある。
【０００４】
食品医薬品局（Ｆ．Ｄ．Ａ．）によって承認されたトポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン誘導体であり、例えばカンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（Ｒ））（イリノテカン）、および、ハイカムチン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（Ｒ））（トポテカン）がある。カンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（Ｒ））（イリノテカン）は、結腸または直腸の転移性癌を有する患者にとっての、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンを併用した第一選択の治療の構成要素として適応される。またカンプトサール（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（Ｒ
））（イリノテカン）は、結腸または直腸の転移性癌を有する患者において、病気が再発したか、または、初期のフルオロウラシルベースの治療後も病気が進行している場合のためにも適応される。ＳＮ−３８は、よく知られているイリノテカンの活性代謝産物である。ハイカムチン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（Ｒ））（トポテカン）は再発した小細胞肺癌を有する患者を治療するために適応されるものであり、ここで患者は、以前に完全な、または部分的な応答があり、第一選択の化学療法が終わってから少なくとも４５日が経っている。上述したように、これらのカンプトテシン誘導体は低い溶解性という欠点がある。
【０００５】
従って、癌に対して治療上有効なカンプトテシンベースではないトポイソメラーゼＩ阻害剤が必要である。
【０００６】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３６９０１は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2012516849.tif 000003
【０００８】
で示される化合物を考察しており、これは、トポイソメラーゼ阻害活性を有することが報告されている。式Ｉで示される化合物は非カンプトテシン誘導体であることから、そのようなものとして、カンプトテシンベースの誘導体が有するある種の短所に煩わされることはない。出願人は、式Ｉで示される化合物は、ある種の特定のタイプの癌（例えば、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、ＮＣＩ−Ｈ２９２肺癌、腎臓癌、Ｈ１２９９肺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、乳癌、および、多発性骨髄腫）に対して特に活性であることを発見した。特に好ましい化合物としては、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；および、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；ならびに、医薬的に許容される塩およびそれらのプロドラッグが挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，１４０，３２８号
【特許文献２】ＷＯ０１／３２６３１
【特許文献３】ＰＣＴ／ＵＳ０２／３６９０１
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Chen et al., Cancer Res. 1993, 53, 1332-1335
【非特許文献２】Sun et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3638-3644
【非特許文献３】Kim et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 992-998
【非特許文献４】Makhey et al., Med. Chem. Res. 1995, 5, 1-12
【非特許文献５】Janin et al., J. Med. Chem. 1975, 18, 708-713
【非特許文献６】Makhey et al., Bioorg. & Med. Chem. 1996, 4, 781-791
【非特許文献７】Fujii et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 13160-13165
【非特許文献８】Yamashita et al., Biochemistry 1991, 30, 5838-5845
【非特許文献９】Yamashita et al., Biochemistry 1992, 31, 12069-12075
【発明の概要】
【００１１】
従って、一実施態様において、本発明は、哺乳動物における結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、ＮＣＩ−Ｈ２９２肺癌、腎臓癌、Ｈ１２９９肺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、乳癌、および、多発性骨髄腫から選択される癌の治療方法を提供するものであり、本方法は、哺乳動物に、有効量の式Ｉで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む：
【００１２】
【化２】
2012516849.tif 000004
【００１３】
式中：
ＡおよびＢは、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、または、＝Ｎ−Ｒ２であり；
ＹおよびＺは、独立して、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；または、ＹおよびＺは、それらが結合している環の炭素原子と一緒になって、５〜７個の環原子を有するアルキレンジオキシ環を形成する；
Ｒ１は、１個またはそれより多くの可溶化基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；および、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；または、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ’−｛（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル｝ピペラジノ、ピロリジノ、または、ピペリジノ環を形成し、この環は、任意に１個またはそれより多くのアリール、ヘテロアリールまたは複素環で置換されていてもよい。
【００１４】
本発明はまた、癌（例えば、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、ＮＣＩ−Ｈ２９２肺癌、腎臓癌、Ｈ１２９９肺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、乳癌、および、多発性骨髄腫）を治療するのための医薬組成物を提供するものであり、本組成物は、式Ｉで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および、医薬的に許容される賦形剤を含む。具体的な実施態様において、式Ｉで示される化合物は、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−
５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１５】
本発明はまた、癌（例えば、（例えば、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、ＮＣＩ−Ｈ２９２肺癌、腎臓癌、Ｈ１２９９肺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、乳癌、および、多発性骨髄腫）の予防的治療または治療に使用するための、式Ｉで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
本発明はまた、哺乳動物における癌（例えば、（例えば、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、ＮＣＩ−Ｈ２９２肺癌、腎臓癌、Ｈ１２９９肺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、乳癌、および、多発性骨髄腫）の治療に有用な医薬品を製造するための、式Ｉで示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、化合物２のクエン酸塩で処理したマウス、それに対してＨＣＴ−１１６で処理したマウスの平均腫瘍体積を示す。
【図２】図２は、化合物２のクエン酸塩（腹腔内；１日おきを３回、これを２サイクル）、または、ドセタキセル（静脈内；１日おきを３回）で処理したマウス、それに対してＮＣＩ−Ｈ４６０で処理したマウスの平均腫瘍体積を示す。
【図３】図３は、化合物２のクエン酸塩（腹腔内）またはイリノテカン（腹腔内）で処理したマウス、それに対してＮＣＩ−Ｈ４６０で処理したマウスの平均腫瘍体積を示す。
【図４】図４は、化合物２のクエン酸塩（腹腔内；１日おきを３回、これを２サイクル）、または、イリノテカン（静脈内；４日に１回を３回）で処理したマウス、それに対してＨＴ−２９で処理したマウスの平均腫瘍体積を示す。
【図５】図５は、化合物２のクエン酸塩で処理したマウス（腹腔内）、それに対してＮＣＩ−Ｈ４６０中の比較物質で処理したマウス（腹腔内）の平均腫瘍体積を示す。
【図６】図６は、化合物２のクエン酸塩で処理したマウス、それに対してＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍中の比較物質で処理したマウスの平均腫瘍体積を示す。
【図７】図７は、化合物２のクエン酸塩で処理したマウス、それに対してＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸腫瘍で処理したマウスの平均腫瘍体積を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
特に他の説明がない限り、以下の定義を使用する。
【００１９】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１個またはそれより多くの炭素原子、例えば１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖状および分岐炭素鎖の両方を意味するが、例えば「プロピル」のように個々のラジカルが述べられる場合は、直鎖ラジカルのみを包含し、例えば「イソプロピル」のような分岐鎖異性体は具体的に述べられる。
【００２０】
「置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、上記で定義されたような式（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで示されるアルキル基であって、アルキル鎖中の１個またはそれより多くの（例えば１または２個）の炭素原子が、独立して−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ−から選択されるヘテロ原子で置換されているアルキル基（ここでＲは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であるか、および／または、アルキル基が、独立してシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば−ＣＯ２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、および、−ＮＲａＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されているアルキル基であり、ここでＲａおよびＲｂは、同一でもよいし、または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および、複素環から選択される。置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例としては、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−カルボキシエチル、ヒドロキシル化されたアルキルアミン、例えば２−ヒドロキシアミノエチルような基および類似の基が挙げられる。具体的な置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、１個またはそれより多くの式−ＮＲａＲｂで示される基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を含む複素環を形成する。このような複素環の具体的な例としては、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、または、チオモルホリノが挙げられる。その他の具体的な置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、１個またはそれより多くの炭素と連結した酸素を含む複素環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。このような酸素を含む複素環の具体的な例は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および、類似の基である。
【００２１】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、式（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−で示される基を意味し、ここで（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは本明細書において定義した通りである。具体的なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、および、類似の基が挙げられる。
【００２２】
「置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、上記で定義された通りである。置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの例としては、例えば、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＲａＲｂ、または、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨのような基および類似の基が挙げられる。具体的な置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基は、１個またはそれより多くの式−ＮＲａＲｂで示される基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環を形成する。このような複素環の具体的な例としては、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、または、チオモルホリノが挙げられる。その他の具体的な置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基は、１個またはそれより多くの炭素と連結した酸素を含む複素環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基である。具体的な酸素を含む複素環置換基の具体的な例は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および、類似の基である。このような酸素を含む複素環の具体的な例は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および、類似の基である。
【００２３】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ」としては、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、イソ−プロパノイルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ、１，２−ジメチルブタノイルオキシ、および、類似の基が挙げられる。
【００２４】
「置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ」は、アルキル鎖中の１個またはそれより多くの（例えば、１または２個の）炭素原子が、独立して−Ｏ−、−Ｓ−およびＮＲ−から選択されるヘテロ原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ基（ここでＲは、水素、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）であるか、および／または、アルキル基が、独立してシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコ
キシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、および、−ＮＲａＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ基であり、ここでＲａおよびＲｂは、同一でもよいし、または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および、複素環から選択される、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ基を意味する。置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシの例としては、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、および、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨのような基が挙げられる。具体的な置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ基は、アルキル基が、１個またはそれより多くの窒素および酸素を含む複素環、例えばピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および、類似の基で置換されている基である。
【００２５】
アリールは、フェニルラジカル、または、約９〜１０個の環原子を有するオルト位で融合した二環式炭素環ラジカル（ここで少なくとも１つの環が芳香族である）を意味する。アリールの例としては、フェニル、インデニル、および、ナフチルが挙げられる。
【００２６】
ヘテロアリールは、炭素からなる５または６個の環原子、および、それぞれ過酸化物ではない酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）（ここでＸは存在しないか、または、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、または、ベンジルである）からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香環の環炭素を介して結合したラジカル、加えて、それらから誘導された約８〜１０個の環原子のオルト位で融合した二環式複素環のラジカル、具体的にはベンズ誘導体、または、それらにプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレンジラジカルを融合させることによって誘導されたラジカルを包含する。ヘテロアリールの例としては、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−酸化物）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−酸化物）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−酸化物）、および、キノリル（またはそのＮ−酸化物）が挙げられる。
【００２７】
用語「複素環」は、少なくとも１つの環内に、窒素（ＮＲｘ、ここでＲｘは、水素、アルキル、または、複素環基の結合点における直接結合である）、硫黄、リンおよび酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む、１価の飽和、または、部分的に不飽和の環状非芳香族基を意味し、このような基は、単環式でもよいし、または、多環式でもよい。このような複素環基は、好ましくは、３〜１０個の原子を含む。複素環基の結合点は、炭素でもよいし、または、窒素原子でもよい。またこの用語は、アリールまたはヘテロアリール基に融合した複素環基も含む（ただし結合点は、非芳香族のヘテロ原子を含む環上に存在する）。代表的な複素環基としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【００２８】
「アリールオキシ」は、式：アリール−Ｏ−で示される基を意味し、ここでアリールは本明細書において定義した通りである。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ、および、１−ナフチルオキシが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロアリールオキシ」は、式：ヘテロアリール−Ｏ−で示される基を意味し、ここでヘテロアリールは本明細書において定義した通りである。ヘテロアリールオキシ基の例としては、３−ピペリジルオキシ、３−フリルオキシ、および、４−イミダゾイルオキシ
が挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクロオキシ」は、式：複素環−Ｏ−で示される基を意味し、ここで複素環は本明細書において定義した通りである。ヘテロシクロオキシ基の例としては、４−モルホリノオキシ、および、３−テトラヒドロフラニルオキシが挙げられる。
【００３１】
「アリールアルキル」は、式：アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で示される基を意味し、ここでアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは本明細書において定義した通りである。
【００３２】
「ヘテロアリールアルキル」は、式：ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で示される基を意味し、ここでヘテロアリール、および、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは本明細書において定義した通りである。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、式：複素環−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で示される基を意味し、ここで複素環および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは本明細書において定義した通りである。
【００３４】
化合物の「有効量」または「治療上有効な量」は、非毒性であるが、ほとんどの患者または個体に望ましい治療または予防的作用を提供するのに十分な量の化合物を意味する。癌を治療することに関して、非毒性の量とは、必ずしも毒物が用いられないことを意味するわけではなく、許容でき、かつ患者または個体に望ましい治療または予防的作用を提供するのに十分な量を投与することを意味する。有効量の薬理学的に活性な化合物は、投与経路に応じて様々であってよく、加えて、薬物または薬理活性物質が投与される個体の年齢、重量および性別に応じても様々であってよい。本発明の開示の利点を示す当業者であれば、本明細書において異なる投与経路に関してさらに開示された単位用量の範囲内で、代謝、生物学的利用率、および、投与後の化合物の血漿濃度に影響を与えるその他の要因を考慮することによって、適切な有効量を容易に決定することが可能である。
【００３５】
「治療」または「〜を治療すること」は、状態、障害または病気の症状を改善する、または、別の方法で有利に変更するあらゆる方式を意味する。本明細書において開示された癌の治療に関して、その癌は、発病した状態でもよいし、再発した状態でもよいし、または、難治性であってもよい。このような状態、障害または病気の完全な根絶は必要ではない。ある特定の障害の症状の改善は、永続的であろうと、または、一時的であろうと、本発明の治療用組成物の投与またはそれに対応する方法および併用療法に起因し得る、または、それに関連し得る症状の何らかの軽減を意味する。治療はまた、本明細書において開示された方法による、本組成物の製薬としての使用も包含する。
【００３６】
本明細書で用いられる「哺乳動物」は、ヒトを含む。
【００３７】
本明細書で用いられる「プロドラッグ」は、生物系に投与されると、自然発生的な化学反応、酵素が触媒する化学反応、光分解および／または代謝化学反応の結果として、医薬物質、すなわち式Ｉで示される活性成分を生成するあらゆる化合物、または、それらの塩を意味する。従ってプロドラッグは、改変された類似体、または、治療活性を有する化合物の潜在的な形態である。
【００３８】
「可溶化基Ｒｚ」は、式Ｉで示される化合物の水溶性を、それに対応するＲ置換基が欠失した化合物と比較して高くする置換基である。可溶化基の例としては、独立して、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば、−ＣＯ２Ｍｅ）、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、アリ
ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ニトロ、および、−ＮＲａＲｂから選択される置換基が挙げられ、ここでＲａおよびＲｂは、同一でもよいし、または異なっていてもよく、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および、複素環から選択される。
【００３９】
具体的なＲ１基の例としては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−カルボキシエチル、ヒドロキシル化されたアルキルアミン、例えば２−ヒドロキシアミノエチルのような基および類似の基が挙げられる。その他の具体的なＲ１基は、式：−ＮＲａＲｂで示される１またはそれより多くの基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素を含む複素環、または、１個またはそれより多くの酸素を含む複素環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を形成する。このような複素環の具体的な例としては、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、または、チオモルホリノが挙げられる。さらにその他の具体的なＲ１基は、１個またはそれより多くの炭素と連結した酸素を含む複素環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。このような酸素を含む複素環の具体的な例は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、および、類似の基である。
【００４０】
以下でラジカル、置換基および範囲に関して列挙される特定の値および具体的な値は、単に説明のためであり、これらは、その他の規定による値、または、ラジカルおよび置換基について規定された範囲内のその他の値を排除するものではない。
【００４１】
具体的に言えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、または、ヘキシルであってもよい。
【００４２】
具体的に言えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、または、ヘキソキシであってもよい。
【００４３】
Ａに関する具体的な値は、ＣＨである。
【００４４】
Ａに関するその他の具体的な値は、Ｎである。
【００４５】
Ｂに関する具体的な値は、Ｎである。
【００４６】
Ｂに関するその他の具体的な値は、ＣＨである。
【００４７】
Ｗに関する具体的な値は、Ｎである。
【００４８】
Ｗに関するその他の具体的な値は、ＣＨである。
【００４９】
Ｙに関する具体的な値は、ＯＨである。
【００５０】
Ｙに関するその他の具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００５１】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−ＯＣＨ３である。
【００５２】
Ｙに関するその他の具体的な値は、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００５３】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００５４】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００５５】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００５６】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００５７】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する。
【００５８】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである。
【００５９】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００６０】
Ｙに関するその他の具体的な値は、１個またはそれより多くのテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、１，４−ジオキサニル環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００６１】
Ｙに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである。
【００６２】
Ｚに関する具体的な値は、ＯＨである。
【００６３】
Ｚに関するその他の具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００６４】
Ｚに関するその他の具体的な値は、ＯＣＨ３である。
【００６５】
Ｚに関するその他の具体的な値は、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００６６】
Ｚに関するその他の具体的な値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００６７】
Ｚに関するその他の具体的な値は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００６８】
Ｚに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００６９】
Ｚに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７０】
Ｚに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する。
【００７１】
Ｚに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００７２】
Ｚに関するその他の具体的な値は、１個またはそれより多くのテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、１，４−ジオキサニル環で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００７３】
Ｚに関するその他の具体的な値は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ＮＲａＲｂである。
【００７４】
Ｒ３およびＲ４に関する具体的な値は、Ｈである。
【００７５】
Ｒ３およびＲ４に関するその他の具体的な値は、一緒になって、＝Ｏである。
【００７６】
Ｒ３に関するその他の具体的な値、および、Ｒ４は、一緒になって、＝Ｓである。
【００７７】
Ｒ３に関するその他の具体的な値、および、Ｒ４は、一緒になって、＝ＮＨである。
【００７８】
Ｒ３に関するその他の具体的な値、および、Ｒ４は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２である。
【００７９】
Ｒ３に関するその他の具体的な値、および、Ｒ４は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２であり、ここでＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８０】
Ｒ３に関するその他の具体的な値、および、Ｒ４は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒ２であり、ここでＲ２は、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８１】
Ｒ３に関するその他の具体的な値は、Ｈであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８２】
Ｒ３に関するその他の具体的な値は、Ｈであり、Ｒ４は、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８３】
Ｒ３に関するその他の具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８４】
Ｒ３およびＲ４に関するその他の具体的な値は、置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。Ｒ１に関する具体的な値は、２−ヒドロキシエチルである。
【００８５】
Ｒ１に関するその他の具体的な値は、２−アミノエチルである。
【００８６】
Ｒ１に関するその他の具体的な値は、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチルである。
【００８７】
Ｒ１に関するその他の具体的な値は、２−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ）エチルである。
【００８８】
Ｒ１に関するその他の具体的な値は、式：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）２で示される２−（Ｎ，Ｎ’−ジエタノールアミノ）エチルである。
【００８９】
Ｒ１またはＲ２に関するその他の具体的な値は、１個またはそれより多くのヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、１，４−ジオキサニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９０】
Ｒ１またはＲ２に関するその他の具体的な値は、２〜４個の炭素原子を有し、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、アミノ、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または、１，４−ジオキサニルから選択される１〜２個の基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９１】
Ｒ１またはＲ２に関するその他の具体的な値は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９２】
Ｒ１またはＲ２に関するその他の具体的な値は、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成する。
【００９３】
具体的な式（Ｉ）で示される化合物は、１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オンという化合物、または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００９４】
具体的な式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示される化合物である：
【００９５】
【化３】
2012516849.tif 000005
【００９６】
式Ｉで示されるその他の具体的な化合物は、式ＩＩＩで示される化合物である：
【００９７】
【化４】
2012516849.tif 000006
【００９８】
式Ｉで示されるその他の具体的な化合物は、式ＩＶで示される化合物である：
【００９９】
【化５】
2012516849.tif 000007
【０１００】
式Ｉで示されるその他の具体的な化合物は、式Ｖで示される化合物である：
【０１０１】
【化６】
2012516849.tif 000008
【０１０２】
式Ｉで示されるその他の具体的な化合物は、式ＶＩで示される化合物である：
【０１０３】
【化７】
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【０１０４】
式Ｉで示されるその他の具体的な化合物は、式ＶＩＩで示される化合物である：
【０１０５】
【化８】
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【０１０６】
式Ｉで示されるその他の具体的な化合物は、式ＶＩＩＩで示される化合物である：
【０１０７】
【化９】
2012516849.tif 000011
【０１０８】
式Ｉで示されるその他の具体的な化合物は、式ＩＸで示される化合物である：
【０１０９】
【化１０】
2012516849.tif 000012
【０１１０】
式Ｉで示されるその他の具体的な化合物は、医薬的に許容される塩としての上記の式ＩＩ〜ＩＸで示される化合物のいずれかである。癌（例えば、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、ＮＣＩ−Ｈ２９２肺癌、腎臓癌、Ｈ１２９９肺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、乳癌、および、多発性骨髄腫）を治療する方法に有用な具体的な化合物、および、それに対応する本発明の開示の医薬組成物としては、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；および、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；および、医薬的に許容される塩およびそれらのプロドラッグが挙げられる。結腸癌細胞および多発性骨髄腫の細胞に対して特に活性であることが見出された具体的な式Ｉで示される化合物は、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン（２）；または、それらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１１１】
本発明の一実施態様において、癌は、結腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮頚癌、乳癌、または、多発性骨髄腫である。
【０１１２】
本発明の一実施態様において、癌は、黒色腫、ＮＣＩ−Ｈ２９２肺癌、腎臓癌、Ｈ１２９９肺癌、または、結腸直腸癌である。
【０１１３】
本発明の一実施態様において、癌は、非小細胞肺癌、黒色腫、肺癌、または、腎臓癌である。
【０１１４】
本発明の一実施態様において、癌は、結腸直腸癌、子宮頚癌、または、乳癌である。
【０１１５】
式Ｉで示される化合物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３６９０１で説明されているようにして製造してもよい（これらの全内容は、参照により本明細書に包含させる
）。
【０１１６】
化合物が、安定な非毒性お酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分な塩基性または酸性を有する場合において、本化合物の塩としての投与も適切である可能性がある。医薬的に許容される塩の例は、生理学的に許容できるアニオンを形成する酸と形成された有機酸付加塩であり、例えばトシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、および、α−グリセロリン酸塩である。また適切な無機塩が形成されてもよく、このような塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および、炭酸塩が挙げられる。
【０１１７】
医薬的に許容される塩は当業界公知の標準的手法を用いて得てもよく、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容できるアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって得てもよい。また、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム、または、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウムのカルボン酸塩を製造することもできる。
【０１１８】
本発明の開示の組成物は、１個またはそれより多くの医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤を用いた従来の方式で製剤化してもよい。医薬的に許容されるキャリアーは、当業界でよく知られているあらゆるキャリアーが可能であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．），Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集，１９８５）で説明されているものが挙げられる。本明細書において開示された化合物の医薬組成物は、例えば少なくとも１つの本明細書において開示された化合物を医薬的に許容されるキャリアーと混合することを含む当業界でよく知られている従来の手段によって製造してもよい。
【０１１９】
また本明細書において開示された化合物は、当業者によく知られている方法に従って、持続送達用に製剤化してもよい。このような調合物の例は、米国特許第３，１１９，７４２号、３，４９２，３９７号、３，５３８，２１４号、４，０６０，５９８号、および、４，１７３，６２６号に見出すことができる。
【０１２０】
従って、本開示の活性化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、直腸内投与用に、吸入または通気による投与に適した形態で製剤化してもよいし、または、活性化合物は、局所投与用に製剤化されてもよい。
【０１２１】
従って、本発明の化合物は、不活性希釈剤または消化可能な食用のキャリアーのような医薬的に許容される媒体と組み合わせて、例えば経口的に全身投与してもよい。これらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル内に封入させてもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、または、患者の食事の食物中に直接含ませてもよい。経口による治療的投与の場合、活性化合物は１種またはそれより多くの賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーハなどの形態で用いてもよい。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むと予想される。組成物および製剤のパーセンテージは当然ながら様々であってよく、都合のよい形態としては、所定の１回投与量の質量の約２〜約６０％であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルが達成されると予想されるような量である。
【０１２２】
このような錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下のものを含んでいてもよい：結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、または、ゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、
アルギン酸など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および、甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース、または、アスパルテーム、または、矯味矯臭剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、または、サクランボ香料が添加されてもよい。１回投与量がカプセルである場合、カプセルは、上記のタイプの材料に加えて、液体キャリアー、例えば植物油、または、ポリエチレングリコールを含んでいてもよい。様々なその他の材料は、コーティングとして存在していてもよいし、または、別の方法で固体の１回投与量の物理的形状を改変するためにして存在していてもよい。例えば錠剤、丸剤またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、および、香料、例えばサクランボまたはオレンジ風味相乗剤を含んでいてもよい。当然ながら、あらゆる１回投与量の製造で用いられる全ての材料が医薬的に許容されるものであり、用いられる量において実質的に非毒性であると予想される。加えて活性化合物は、持続放出性製剤および装置に包含されていてもよい。
【０１２３】
また活性化合物は、輸液または注射によって静脈内投与してもよいし、または、腹腔内投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、任意に非毒性界面活性剤と混合して水で製造することができる。また分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、および、それらの混合物中で製造することもでき、油中で製造することもできる。通常の貯蔵および使用状態下で、これらの製剤は、微生物の増殖を予防するために保存剤を含む。
【０１２４】
注射または輸液に適した製薬の投薬形態は、滅菌水溶液または分散液を含んでいてもよいし、または、滅菌された注射用または不溶解性の溶液または分散液の即時調整に適した活性成分を含む滅菌粉末を含んでいてもよいく、これらは任意にリポソーム中にカプセル封入されていてもよい。いずれの場合においても、最終的な投薬形態は、滅菌されており、流体であり、かつ製造および貯蔵条件下で安定でなければならない。液体キャリアーまたは媒体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステルおよび適切なそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散媒の場合は要求される粒度の維持、または、界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって達成することができる、。多くの場合において、等張剤、例えば、糖類、緩衝液、または、塩化ナトリウムを含むことが好ましいと予想される。注射用組成物の持続的な吸収は、組成物中に、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる物質を使用することによって達成することができる。
【０１２５】
滅菌注射用溶液は、上記で列挙された様々なその他の成分と共に、適切な溶媒中に活性化合物を必要な量で取り込み、必要に応じてその後フィルター滅菌することによって製造される。滅菌注射用溶液を調整するための滅菌粉末の場合、特別な製造方法として真空乾燥および凍結乾燥技術があり、それにより、活性成分に加えて、予め滅菌ろ過した溶液中に存在するあらゆる追加の望ましい成分を含む粉末が得られる。
【０１２６】
局所投与の場合、本発明の化合物は、純粋な形態で、すなわちそれらが液状のときに適用してもよい。しかしながら、それらを皮膚に投与する場合は、一般的には、皮膚科学的に許容できるキャリアーと組み合わせた組成物または調合物として投与することが望ましいと予想され、このようなキャリアーは、固体または液体のどちらでもよい。
【０１２７】
有用な固形キャリアーとしては、微粉化した固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セル
ロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体キャリアーとしては、任意に非毒性の界面活性剤を用いて、本発明の化合物を、有効なレベルで溶解または分散させることができる、水、アルコール、または、グリコール、または、水−アルコール／グリコールのブレンドが挙げられる。特性を指定された使用に最適化するために、芳香剤のようなアジュバントおよび追加の抗菌剤を添加してもよい。得られた液体組成物を、包帯およびその他の包帯剤に染み込ませるのに用いられる吸収性パッドから適用してもよく、または、罹患した領域にポンプ型の装置またはエアロゾルスプレー装置を用いて噴霧させてもよい。
【０１２８】
また、液体キャリアーと共に、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪族アルコール、変性セルロース、または、改変された無機材料のような増粘剤を用いて、使用者の皮膚に直接適用するための塗り広げられるペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するとができる。
【０１２９】
皮膚に式Ｉで示される化合物を送達するのに用いることができる有用な皮膚用組成物の例は当分野で知られている；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ等（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ等（米国特許第４，５５９，１５７号）、および、Ｗｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照。
【０１３０】
式Ｉで示される化合物の有用な投与量は、動物モデルでそれらのインビトロでの活性およびインビボでの活性を比較することによって決定することができる。マウスおよびその他の動物における有効投与量からヒトの有効投与量を推測する方法は当分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照。
【０１３１】
一般的に、例えばローションのような液体組成物中の式Ｉで示される化合物の濃度は、約０．１〜２５質量％と予想され、好ましくは約０．５〜１０質量％である。例えばゲルまたは粉末のような半固体または固体組成物における濃度は、約０．１〜５質量％と予想され、好ましくは約０．５〜２．５質量％である。
【０１３２】
本化合物またはそれらの活性な塩もしくは誘導体の治療に使用するのに必要な量は、選択された具体的な塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態に応じて様々であると予想され、最終的には担当の医師または臨床家の裁量であると予想される。
【０１３３】
しかしながら、適切な用量は、一般的には、１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であると予想され、例えば１日あたり受容者の体重１キログラムあたり３〜約５０ｍｇであり、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１３４】
本化合物は、都合のよい形態としては１回投与量で投与してもよく、１回投与量あたり、例えば５〜１０００ｍｇ、都合のよい形態としては１０〜７５０ｍｇ、最も都合のよい形態としては５０〜５００ｍｇの活性成分を含む。理想的には、活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭの活性化合物のピークの血漿濃度が達成されるように投与されると予想される。これは、例えば、任意に食塩水中において活性成分が０．０５〜５％の溶液を静脈注射することによって達成してもよいし、または、活性成分が約１〜１００ｍｇ含まれるボーラスとして経口投与してもよい。望ましい血中濃度は、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供することができる持続点滴によって維持してもよいし、または、約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的な輸液によって維持してもよい。
【０１３５】
望ましい用量は、都合のよい形態として単回投与中に含まれていてもよいし、または、適切なインターバルで数回に分けた用量として投与してもよく、例えば、１日あたり２回、３回、４回またはそれよりも多くの回数分に分割した用量として投与してもよい。分割した用量それ自身がさらに分割される場合もあり、例えば、複数回の不連続な、おおまかに間隔をあけた投与に分けてもよく；例えば注入器からの複数回の吸入にわけてもよいし、または、目に数滴の液滴を適用してもよい。
【０１３６】
試験Ａ
化合物の癌細胞増殖を阻害する能力を、国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（米国）におけるＤＴＰ抗癌剤開発プログラムの６０セルのスクリーニング分析を用いて評価した。以下に、この分析の白血病細胞系ＲＰＭＩ−８２６６、および、結腸癌細胞系ＨＴ２９、および、ＨＣＴ１１６に関する結果を示す。
【０１３７】
【表１】
2012516849.tif 000013
【０１３８】
化合物の癌細胞増殖を阻害する能力はまた、以下の試験Ｂで説明されているようにして評価することができる。
【０１３９】
試験Ｂ
ヒト腫瘍細胞ＣＦＵ分析に関して、単分子層として増殖する細胞系、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＫＢ３−１およびＫＢＶ−１を、５％ウシ胎児血清（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）／ギブコ（Ｇｉｂｃｏ），ニューヨーク州グランドアイランド）が補充されたＲＰＭＩ培地（インビトロジェン／ギブコ，ニューヨーク州グランドアイランド）中で増殖させた。懸濁液中でＲＰＭＩ−８２２６細胞系を増殖させた。
【０１４０】
ヒト腫瘍細胞ＣＦＵ分析に関して、ＲＰＭＩ−８２２６細胞を、１０％ウシ胎児血清が補充されたＤＭＥＭ−Ｆ１２培地中の０．３５％寒天中で、１０％ウシ胎児血清が補充されたＤＭＥＭ−Ｆ１２培地中の０．５％寒天のベース層上に増殖させた。
【０１４１】
実験のために、ヒト腫瘍細胞（１×１０３）を、５％または１０％ウシ胎児血清が補充された培地中の６ウェルプレートで平板培養した。０．０１〜１００ナノモルの範囲にわたる濃度で、対数５にわたり対数値が半減するインターバルで化合物を未処理のコントロールウェルと共に試験した。
【０１４２】
その後の実験の一部のケースにおいて、応答曲線における関心領域に焦点を当てるようにして濃度範囲を絞った。各化合物濃度を二重のウェルで試験した。培養物を、５％二酸化炭素を含む空気の加湿した雰囲気中で、３７℃で７〜９日間連続的に化合物に晒した。各実験は、３回の独立した回数で行われた。コロニーを、３０個またはそれより多い細胞を含むクラスターと定義した。
【０１４３】
単層培養の場合、０．４１％クリスタルバイオレット、１２％エタノールを含む脱イオン水を含む予め配合したクリスタルバイオレット溶液（フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）カタログ番号２９１−４７２）で染色することによってコロニーを可視化した。コロニーを可視化するために、培地を取り出した；吸引によって取り出された単分子層をリン酸緩衝
生理食塩水で一回リンスした。３滴のクリスタルバイオレット溶液を各ウェルに添加し、各ウェルの表面がクリスタルバイオレット溶液で覆われるように６ウェルプレートを回転させた。５分間曝露した後、ウェルをリン酸緩衝食塩水で２回リンスし、コロニーを可視化した。
【０１４４】
各ヒト腫瘍細胞系に関する化合物それぞれのＩＣ５０およびＩＣ９０値、ならびに９５％信頼区間を、上級生物統計学者（Ｓｅｎｉｏｒ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｉａｎ）であるＸｉａｎ−Ｊｉｅ  Ｙｕ（ジェンザイム社の安定性・統計学部門（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，マサチューセッツ州フラミンガム）によるＳＡＳバージョン８．２を用いた非線形回帰分析によって決定した。これらの値を、ナノモル濃度で９５％信頼区間の下限および上限と共に平均値として示した。
【０１４５】
この分析で、以下の化合物１〜４、加えて７−エチル−１０−ヒドロキシｌ−カンプトテシン（ＳＮ３８、有力なトポイソメラーゼ）、および、トポテカンを評価した。
【０１４６】
【化１１】
2012516849.tif 000014
【０１４７】
以下の表で示されるように、化合物１、２、３および４はヒト腫瘍細胞に対する有力な細胞毒性薬であった。これらの化合物に曝露されると、重要な分子標的が有効的に阻害されていることに合致する形で指数関数的な細胞の死滅が起こった。試験された６種全ての化合物について、細胞の５０％および９０％を死滅させる濃度に容易に達した。以下に、６種の化合物に関するヒト腫瘍細胞のＩＣ５０およびＩＣ９０値、および、９５％信頼区間の上限および下限をナノモル濃度で示す。
【０１４８】
【表２】
2012516849.tif 000015
【０１４９】
【表３】
2012516849.tif 000016
【０１５０】
【表４】
2012516849.tif 000017
【０１５１】
【表５】
2012516849.tif 000018
【０１５２】
以下で説明されているような腫瘍異種移植モデルで代表的な化合物の活性を評価した。
【０１５３】
ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルに対する化合物２のクエン酸塩
研究の目的：この研究の目的は、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルに対する化合物２のクエン酸塩および試験化合物の有効性を決定することである。イリノテカンをポジティブコントロールとして利用した。
【０１５４】
材料および方法：
試験物質およびコントロール物質の調合物の製造：投与の日ごとに、試験物質である化合物２のクエン酸塩の重さを量って取り分け、適切な体積のＤ５Ｗ中に溶解させた。ポジティブコントロール物質（イリノテカン）投与溶液を、イリノテカンのストック溶液を適切な体積のＤ５Ｗで希釈することによって投与の日ごとに製造した。全ての動物に１０ｍＬ／ｋｇの用量を投与した。
【０１５５】
異種移植片：雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの腋下領域の皮下に、宿主のヌードマウスの皮下で増殖した腫瘍から回収したＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍の切片をトロカールによって埋め込んだ。腫瘍の埋め込みの時点で、このマウスはおよそ４週齢であり、体重は１
８〜２０ｇであった。腫瘍の大きさが２２０〜２３５ｍｍ３になったら（埋め込み後、１１日目）、動物を処理群およびコントロール群の対にした。
【０１５６】
用量の投与およびスケジュール：１１日目に開始して、８群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、化合物２のクエン酸塩を、０（未処理コントロール）、０（媒体コントロール）、１．３６、２．７２または５．４４ｍｇ／ｋｇ／日（４．１、８．２または１６．３ｍｇ／ｍ２）の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で静脈内投与した。その他の８群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、ポジティブコントロールのイリノテカンを、６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、４日に１回を３回の投与計画で静脈内投与した。
【０１５７】
体重：投与の前ごと（単に用量を計算する目的で）、および、週２回、全てのマウスの体重を個々に量った。
【０１５８】
腫瘍の測定および研究の評価項目：腫瘍の体積を週２回測定した。マウスを、２つの腫瘍増殖の評価項目、すなわりＴＧＩ率（Ｔ／Ｃ％）およびＴＧＤ（Ｔ−Ｃの日数）に関して対応するＩＬＳと共に評価した。
【０１５９】
結果：１．３６および２．７２ｍｇ／ｋｇ／日での化合物２のクエン酸塩によって、低い程度および中程度のＴＧＩ活性（それぞれＴ／Ｃ＝４５．０％、および、３３．２％）が生じた。第二の評価項目において、低い用量での化合物２のクエン酸塩によって、低いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝１８日）が生じ、これは、１．６倍のＩＬＳに相当する。中程度の用量では、高いＴＧＤ活性（ＴＧＤは３４日以上）が示され、これは２．２倍を超えるＩＬＳに相当する。この研究の結論において、６２日目でこのマウスの５０％が生存していた。高い用量の化合物２のクエン酸塩（５．４４ｍｇ／ｋｇ／日）によって、３０％を超える体重減少が起こり、８匹中５匹が毒によって死亡した。
【０１６０】
イリノテカンは、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ％＝３９．２％）、および、基準に達しない低いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝１４日）を示し、これは、１．５倍のＩＬＳに相当する。この物質は、試験された用量レベルで十分な許容性があった。
【０１６１】
ＴＧＩおよび腫瘍増殖の遅延によって証明されたように、化合物２のクエン酸塩は、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルに対して活性を示した。化合物２のクエン酸塩は、コントロールのイリノテカンより優れていた（図１を参照）。
【０１６２】
ＮＣＩ−４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対する化合物２のクエン酸塩
研究の目的：この研究の目的は、ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対する化合物２のクエン酸塩の有効性を決定することである。ドセタキセルをポジティブコントロールとして利用した。
【０１６３】
試験物質およびコントロール物質の調合物の製造：投与の日ごとに、試験物質である化合物２のクエン酸塩の重さを量って取り分け、適切な体積のＤ５Ｗ中に溶解させた。ポジティブコントロール物質のドセタキセルの重さを量って取り分け、適切な体積のエタノール中に溶解させ、溶液中に一度、適切な体積のクレモフォールＥＬおよび食塩水を添加して、溶液を得た。全ての動物に１０ｍＬ／ｋｇの用量を投与した。
【０１６４】
材料および方法：
異種移植片：雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの腋下領域の皮下に、宿主のヌードマウスの皮下で増殖した腫瘍から回収したＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞腫瘍の切片をトロカールによって埋め込んだ。腫瘍の埋め込みの時点で、このマウスはおよそ４週齢であり、体
重は２０〜２５ｇであった。腫瘍の大きさが１９５〜２２１ｍｍ３になったら（埋め込み後、１０日目）、動物を処理群およびコントロール群の対にした。
【０１６５】
用量の投与およびスケジュール：１０日目に開始して、８群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、化合物２のクエン酸塩を、０（未処理コントロール）、０（媒体コントロール）、０．６８、１．３６または２．７２ｍｇ／ｋｇ（２．０、４．１または１．３６ｍｇ／ｍ２）の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で腹腔内投与した。その他の８群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、ドセタキセルを、２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１日おきを３回の投与計画で静脈内投与した。
【０１６６】
体重：投与の前ごと（単に用量を計算する目的で）、および、週２回、全てのマウスの体重を個々に量った。
【０１６７】
腫瘍の測定および研究の評価項目：腫瘍の体積を週２回測定した。マウスを、２つの腫瘍増殖の評価項目、すなわりＴＧＩ率（Ｔ／Ｃ％）およびＴＧＤ（Ｔ−Ｃの日数）に関して対応するＩＬＳと共に評価した。
【０１６８】
結果および結論：化合物２のクエン酸塩は、２．７２ｍｇ／ｋｇ／日の用量だけでＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対して活性を示した。２．７２ｍｇ／ｋｇ／日での化合物２のクエン酸塩は、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝３５．１％）、および、高いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝２４日）を示し、これは２．０倍のＩＬＳに一致する。いずれの投与量も十分な許容性を有しており、体重の損失は２０％以下であり、毒性による死亡はなかった。
【０１６９】
ドセタキセルは、ポジティブコントロールとして利用したが、これは、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝２２．７％）、および、中程度のＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝２１日間）を示した。２０ｍｇ／ｋｇ／日において、この物質は過剰な体重減少（２０％を超える）を引き起こし、２５日目に２６．４％の最大の体重減少に達した。極端な体重減少にもかかわらず、毒性による死亡はなく、１３日以内に動物の体重減少は回復した。
【０１７０】
この試験化合物は、ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対して有効であることが証明された。ドセタキセルと比較した場合、化合物２のクエン酸塩は、わずかに優れていることが証明された（図２を参照）。
【０１７１】
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルにおける化合物２のクエン酸塩の比較のための投与スケジュールの研究
研究の目的：この研究の目的は、ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対して３つの投与計画に基づき投与された化合物２のクエン酸塩の有効性を決定することである。イリノテカンをポジティブコントロールとして利用した。
【０１７２】
試験物質およびコントロール物質の調合物の製造：投与の日ごとに、試験物質である化合物２のクエン酸塩の重さを量って取り分け、適切な体積のＤ５Ｗ中に溶解させた。ポジティブコントロール物質のイリノテカンをストック溶液をＤ５Ｗで溶かして適切な濃度に調整した。全ての動物に１０ｍＬ／ｋｇの用量を投与した。
【０１７３】
材料および方法：
異種移植片：雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの腋下領域の皮下に、宿主のヌードマウスの皮下で増殖した腫瘍から回収したＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞腫瘍の切片をトロカールによって埋め込んだ。腫瘍の埋め込みの時点で、このマウスはおよそ５週齢であり、体重は２２〜２５ｇであった。腫瘍の大きさが２０７〜２１９ｍｍ３になったら（埋め込み後
、１０日目）、動物を処理群およびコントロール群の対にした。
【０１７４】
用量の投与およびスケジュール：１０日目に開始して、９群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、化合物２のクエン酸塩を、０（未処理コントロール）、０（媒体コントロール）、および、２．７２ｍｇ／ｋｇ／日（８．２ｍｇ／ｍ２／日）の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で；３．２７ｍｇ／ｋｇ／日（９．８ｍｇ／ｍ２／日）の用量で、毎日を５回の投与計画で；または、４．９０ｍｇ／ｋｇ／日（１４．７ｍｇ／ｍ２／日）の用量で、４日に１回を５回の投与計画で腹腔内投与した。その他の９群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、イリノテカンを、６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、４日に１回を３回、および、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で腹腔内投与した。
【０１７５】
体重：投与の前ごと（単に用量を計算する目的で）、および、週２回、全てのマウスの体重を個々に量った。
【０１７６】
腫瘍の測定および研究の評価項目：腫瘍の体積を週２回測定した。マウスを、２つの腫瘍増殖の評価項目、すなわりＴＧＩ率（Ｔ／Ｃ％）およびＴＧＤ（Ｔ−Ｃの日数）に関して対応するＩＬＳと共に評価した。
【０１７７】
結果および結論：化合物２のクエン酸塩は、ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対して活性を示した。１週間のうち１日おきを３回を２サイクル、および、毎日を５回の投与計画で投与された化合物２は、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝１７．４〜２５．８％）、および、高いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝２９〜４２日）を示し、これは、２．５〜３．１倍のＩＬＳに相当する。４日に１回を５回のスケジュールで４．９０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された化合物２のクエン酸塩以外は、いずれの投与量も許容範囲内であった。この群は、３４日目に２４．２％の最大の体重減少を示し、これは、実験が終わる時間までに完全には回復しなかった。
【０１７８】
イリノテカンは、ポジティブコントロールとして利用されたものであり、これは、４日に１回を３回の実験室の標準的なスケジュールで試験され、さらに試験化合物の場合を模擬した１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行うスケジュールで試験された。４日に１回を３回のスケジュールで投与されたイリノテカンは、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝３５．８％）、および、中程度のＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝１４日）を示し、これは、１．７倍のＩＬＳに相当する。１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行うスケジュールの場合、イリノテカンは、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝１９．０％）、および、高いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝２９日間）を示し、これは、２．５倍のＩＬＳに相当する。
【０１７９】
どちらのスケジュールも、十分な許容性を有していた。
【０１８０】
ＴＧＩおよび腫瘍増殖の遅延によって証明されたように、全ての治療群は、ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示した。イリノテカンと比較したところ、化合物２のクエン酸塩は、わずかに優れた活性と同等の活性を有していた（図３を参照）。
【０１８１】
ＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍モデルに対する化合物２のクエン酸塩
研究の目的：この研究の目的は、ＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルに対する化合物２のクエン酸塩およびその他の試験化合物の有効性を決定することである。イリノテカンをポジティブコントロールとして利用した。
【０１８２】
試験物質およびコントロール物質の調合物の製造：投与の日ごとに、試験物質である化
合物２のクエン酸塩の重さを量って取り分け、適切な体積のＤ５Ｗ中に溶解させた。ポジティブコントロール物質のイリノテカンをストック溶液をＤ５Ｗで溶かして適切な濃度に調整した。全ての動物に１０ｍＬ／ｋｇの用量を投与した。
【０１８３】
異種移植片：雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの腋下領域の皮下に、宿主のヌードマウスの皮下で増殖した腫瘍から回収したＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍の切片をトロカールによって埋め込んだ。腫瘍の埋め込みの時点で、このマウスはおよそ５週齢であり、体重は２０〜２２ｇであった。腫瘍の大きさが２０５〜２３０ｍｍ３になったら（埋め込み後、１８日目）動物を処理群およびコントロール群の対にした。
【０１８４】
用量の投与およびスケジュール：１８日目に開始して、９群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、化合物２のクエン酸塩を、０（未処理コントロール）、および、０（媒体コントロール）、１．３６、２．７２または４．０８ｍｇ／ｋｇ／日（４．１、８．２、１２．２ｍｇ／ｍ２／日）の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で腹腔内投与した。その他の９群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、イリノテカンを、６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、４日に１回を３回で静脈内投与した。
【０１８５】
体重：投与の前ごと（単に用量を計算する目的で）、および、週２回、全てのマウスの体重を個々に量った。
【０１８６】
腫瘍の測定および研究の評価項目：腫瘍の体積を週２回測定した。マウスを、２つの腫瘍増殖の評価項目、すなわりＴＧＩ率（Ｔ／Ｃ％）およびＴＧＤ（Ｔ−Ｃの日数）に関して対応するＩＬＳと共に評価した。
【０１８７】
結果および結論：化合物２のクエン酸塩は、２．７２および４．０８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で活性を示した。２．７２ｍｇ／ｋｇ／日で投与された化合物２のクエン酸塩によって、未処理コントロール群と比較したところ、低いＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝５０．１％）および１６日のＴＧＤが生じた。この用量によって腫瘍増殖の遅延が生じたが、コントロール群との差は、活性とみなすには実質的に十分ではなかった。４．０８ｍｇ／ｋｇ／日の高い用量によって、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝１８．９％）、および、基準に達しない中程度のＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝３１日間）が生じ、これは、１．７倍のＩＬＳに相当する。化合物２のクエン酸塩は、試験した用量レベルで十分な許容性を有していた。
【０１８８】
イリノテカンは低いＴＧＩ（Ｔ／Ｃ＝５２．７％）を示したが、ＴＧＤは観察されなかった。イリノテカンは、試験した用量レベルで十分な許容性を有していた。
【０１８９】
化合物２のクエン酸塩は、ＨＴ−２９ヒト結腸異種移植片系に対して有効であった。イリノテカンと比較したところ、化合物２のクエン酸塩は活性の点でわずかに優れていた（図４を参照）。
【０１９０】
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対する化合物２のクエン酸塩
研究の目的：この研究の目的は、ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対する化合物２のクエン酸塩の有効性を決定することである。ペメトレキセド、トポテカンおよびシスプラチンをポジティブコントロールとして利用した。
【０１９１】
試験物質およびコントロール物質の調合物の製造：投与の日ごとに、試験物質である化合物２のクエン酸塩の重さを量って取り分け、適切な体積のＤ５Ｗ中に溶解させた。投与１日目に、ペメトレキセドのストックを、食塩水で溶かして調整して、適切なの濃度の投与溶液を得た。投与の日ごとに、トポテカンのバイアルを滅菌注射用水で溶かして調整し、続いて食塩水で適切な濃度に希釈した。投与の日ごとにシスプラチンの重さを量って取
り分け、適切な体積の食塩水中に溶解させた。全ての動物に１０ｍＬ／ｋｇの用量を投与した。
【０１９２】
材料および方法：
異種移植片：雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの腋下領域の皮下に、宿主のヌードマウスの皮下で増殖した腫瘍から回収したＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞腫瘍の切片をトロカールによって埋め込んだ。腫瘍の埋め込みの時点で、このマウスをおよそ５〜６週齢、および、体重は２２〜２５ｇであった。腫瘍の大きさが２４８〜２７０ｍｍ３になったら（埋め込み後、１１日目）、動物を処理群およびコントロール群の対にした。
【０１９３】
用量の投与およびスケジュール：１１日目に開始して、８群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、化合物２のクエン酸塩を、０（未処理コントロール）、および、０（媒体コントロール）、２．０４および２．７２ｍｇ／ｋｇ／日（６．１および８．２ｍｇ／ｍ２ｄａｙ）の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で腹腔内投与し、それに加えて、２．５９および３．２７ｍｇ／ｋｇ／日（７．８および９．８ｍｇ／ｍ２／日）の用量で、毎日を５回の投与計画で腹腔内投与した。追加の８群の雄ヌードマウスに、ペメトレキセドを、１００および１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で腹腔内投与し、トポテカンを２および２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で腹腔内投与し、シスプラチンを０．７５および１．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、毎日を５回の投与計画で腹腔内投与した。
【０１９４】
体重：投与の前ごと（単に用量を計算する目的で）、および、週２回、全てのマウスの体重を個々に量った。
【０１９５】
腫瘍の測定および研究の評価項目：腫瘍の体積を週２回測定した。マウスを、２つの腫瘍増殖の評価項目、すなわりＴＧＩ率（Ｔ／Ｃ％）およびＴＧＤ（Ｔ−Ｃの日数）に関して対応するＩＬＳと共に評価した。
【０１９６】
結果および結論：１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で、化合物２のクエン酸塩は、２．０４および２．７２ｍｇ／ｋｇ／日で活性であり、低〜中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝４０．０〜５５．２％）、および、高いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝２４〜３１日間）を示し、これは、２．０倍を超えるＩＬＳに相当する。２．７２ｍｇ／ｋｇ／日において、この物質は過剰な体重減少（２０％を超える）を引き起こし、２２日目に２２．３％の最大の体重減少に達した。極端な体重減少にもかかわらず、毒性による死亡はなかった。実験の終了時、すなわち５３日目には、動物はおよそ１２％の体重減少から回復した。５３日目に、８匹のうち３匹の動物はまた、研究の評価項目である２０００ｍｍ３を達成していなかった。これらの３匹の動物の平均腫瘍体積は、１５８３ｍｍ３であった。
【０１９７】
毎日を５回の投与計画では、化合物２のクエン酸塩は試験された投与量で活性であり、２．５９および３．２７ｍｇ／ｋｇ／日それぞれにおいて中程度のＴＧＩ（Ｔ／Ｃ＝３０．５％、および、３３．５％）を示した。第二の評価項目において、どちらの投与量も高度に活性であり、２８日でＴＧＤを示し、これは、２．０倍を超えるＩＬＳに相当する。この投与量は、十分な許容性を有し（２０％未満の体重損失）、毒性による死亡は起こらなかった。３．２７ｍｇ／ｋｇ／日において、８匹のうち３匹の動物も研究の評価項目である２０００ｍｍ３を達成していなかった。これらの３匹の動物の平均腫瘍体積は、１７２２ｍｍ３であった。
【０１９８】
この研究においてペメトレキセドは活性とはみなされなかった。いずれの投与量も十分な許容性を有し、体重の損失は２０％以下であった。この研究においてトポテカンは、３０％を超える体重損失を示したことから許容されなかった。シスプラチンだけが高い用量
でも活性であった。この用量では、どちらの評価項目においても低い活性が生じた；いずれの投与量も十分な許容性を有していた。
【０１９９】
化合物２のクエン酸塩は、ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植片モデルに対して有効であることが証明された。標準的な治療と比較したところ、化合物２のクエン酸塩化合物は優れていた。物質間で異なるスケジュールを評価したところ、匹敵する活性を有していた（図５を参照）。
【０２００】
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍異種移植片モデルにおける比較物質に対する化合物２のクエン酸塩
研究の目的：この研究の目的は、２つのスケジュールで投与された化合物２のクエン酸塩および試験化合物の、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍異種移植片モデルに対する有効性を決定することである。イリノテカン、ｎａｂ−パクリタキセル、オキサリプラチン、および、ドキソルビシンをポジティブコントロールとして利用した。
【０２０１】
試験物質およびコントロール物質の調合物の製造：投与の日ごとに、試験物質である化合物２のクエン酸塩の重さを量って取り分け、適切な体積のＤ５Ｗ中に溶解させた。イリノテカン投与溶液を、適切な体積のイリノテカンのストック溶液を適切な体積のＤ５Ｗに添加することによって製造した。ｎａｂ−パクリタキセル投与溶液を、適切な量の食塩水を添加することによって製造した。オキサリプラチン投与のためのストック溶液を、適切な体積のオキサリプラチンストックを適切な体積のＤ５Ｗに添加することによって製造した。ドキソルビシン投与溶液を、適切な体積のドキソルビシンストックを適切な体積の食塩水に添加することによって製造した。全ての動物に１０ｍＬ／ｋｇの用量を投与した。
【０２０２】
材料および方法：
異種移植片：雌ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの腋下領域の皮下に、宿主のヌードマウスの皮下で増殖した腫瘍から回収したＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍の切片をトロカールによって埋め込んだ。腫瘍の埋め込みの時点で、このマウスはおよそ５〜６週齢であり、体重は２２〜２５ｇであった。腫瘍の大きさが２２３〜２６３ｍｍ３になったら（埋め込み後、１８日目）、動物を処理群およびコントロール群の対にした。
【０２０３】
用量の投与およびスケジュール：１８日目に開始して、８匹の雌ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス群に、化合物２のクエン酸塩を、０（未処理コントロール）、０（食塩水培地コントロール）、０（Ｄ５Ｗ培地コントロール）、２．０４および２．７２ｍｇ／ｋｇ／日（６１．２および８．１６ｍｇ／ｍ２／日）の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で、および、３．２７ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、毎日を５回の投与計画で腹腔内投与した。追加の８群の雄ヌードマウスに、イリノテカンを、６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で腹腔内投与し、ｎａｂ−パクリタキセルを、２００および３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で静脈内投与し、オキサリプラチンを、５および６．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で腹腔内投与し、または、ドキソルビシンを、２．５および３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、毎日を５回の投与計画で腹腔内投与した。
【０２０４】
体重：投与の前ごと（単に用量を計算する目的で）、および、週２回、全てのマウスの体重を個々に量った。
【０２０５】
腫瘍の測定および研究の評価項目：腫瘍の体積を週２回測定した。マウスを、２つの腫瘍増殖の評価項目、すなわりＴＧＩ率（Ｔ／Ｃ％）およびＴＧＤ（Ｔ−Ｃの日数）に関して対応するＩＬＳと共に評価した。
【０２０６】
結果および結論：１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で、化合物２のクエン酸塩は、２．０４および２．７２ｍｇ／ｋｇ／日で活性であり、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝１２．５％〜２０．９％）を示した。第二の評価項目において、２．０４および２．７２ｍｇ／ｋｇ／日においてこの化合物は高度に活性であり、それぞれ５２日および５８日を超えるＴＧＤを示し、これは、２．０倍を超えるＩＬＳに一致する。投与量は十分な許容性を有し、最大の体重損失が７％未満であった。実験の終了時、すなわち９０日目には、８匹のうち２匹および８匹のうち４匹の動物はまた、それぞれ２．０４および２．７２の用量群において研究の評価項目である１５００ｍｍ３を達成していなかった。
【０２０７】
毎日を５回の投与計画において、３．２７ｍｇ／ｋｇ／日での化合物２のクエン酸塩は、高いＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝９．５％）および高いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝４２日）を示し、これは、２．０倍を超えるＩＬＳに相当する。この用量は許容できるものであり、最大の体重減少は１５．７％であった。９０日目には１匹のマウスが生き残った。
【０２０８】
この研究において、イリノテカンは高いＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝１０％）、および、高いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝３８日）を示し、これは、２．０倍を超えるＩＬＳに相当する。いずれの投与量も十分な許容性を有しており、体重の損失は２０％以下であった。
【０２０９】
どちらの投与量においても、ｎａｂ−パクリタキセルは、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ−Ｃ＝１４．６〜１９．０％）、および、高いＴＧＤ活性（Ｔ−Ｃ＝４５日間）を示し、それに対応するＩＬＳは２．４日であった。２００および３００ｍｇ／ｋｇ／日の群において、９０日目にそれぞれ８匹のうち１匹および８匹のうち２匹が生き残った。投与量は、十分な許容性を有していた。
【０２１０】
第一の評価項目においてオキサリプラチンだけが活性であった。どちらの投与量も、低いＴＧＩ活性を生じた（Ｔ／Ｃ＝４５．１〜４７．６％）。１３日間の腫瘍増殖の遅延が起こったが、これは、活性みなされるには実質的に十分ではなかった。いずれの投与量も十分な許容性を有していた。
【０２１１】
この研究においてドキソルビシンは許容されなかった。どちらの投与量においても毒性による死亡があった。
【０２１２】
化合物２のクエン酸塩は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳房腫瘍異種移植片モデルに対して有効であることが証明された。標準的な治療と比較したところ、化合物２のクエン酸塩は全ての標準的な物質より優れていた（ただし匹敵する活性を有するイリノテカンは除く）。２種の異なる投与計画における化合物２のクエン酸塩の抗腫瘍活性は類似していた（図６を参照）。
【０２１３】
ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルに対する経口投与後の化合物２
研究の目的：この研究の目的は、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルに対する化合物２の経口での有効性を決定することである。イリノテカンをポジティブコントロールとして利用した。
【０２１４】
試験物質およびコントロール物質の調合物の製造：１回／週、試験物質である化合物２のクエン酸塩の重さを量って取り分け、適切な体積の０．５％メトセルロース（ｍｅｔｈｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）に懸濁した。投与の日ごとに、イリノテカン投与溶液を、適切な体積のイリノテカンのストック溶液を適切な体積のＤ５Ｗに添加することによって製造した。全ての動物に１０ｍＬ／ｋｇの用量を投与した。
【０２１５】
材料および方法：
異種移植片：雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスの腋下領域の皮下に、宿主のヌードマウスの皮下で増殖した腫瘍から回収したのＨＣＴ−１１６ヒト非小細胞腫瘍の切片をトロカールによって埋め込んだ。腫瘍の埋め込みの時点で、このマウスはおよそ７週齢であり、体重は２２〜２５ｇであった。腫瘍の大きさが１７７〜２１６ｍｍ３になったら（埋め込み後、１４日目）、動物を処理群およびコントロール群の対にした。
【０２１６】
用量の投与およびスケジュール：１４日目に開始して、９群の雄ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに、化合物２のクエン酸塩を、０（未処理コントロール）、０（食塩水培地コントロール）、０（媒体コントロール）、０．６８、１．３６または２．７２ｍｇ／ｋｇ／日（２．０、４．１または８．２ｍｇ／ｍ２／日）の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で経口投与し、２．７２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、１週間のうち１日おきを３回を２サイクル行う投与計画で静脈投与した（網脈内投与群は、投与エラーのために評価しなかった）。追加の８群の雄ヌードマウスに、イリノテカンを、６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、４日に１回を３回行う投与計画で腹腔内投与した。
【０２１７】
体重：投与の前ごと（単に用量を計算する目的で）、および、週２回、全てのマウスの体重を個々に量った。
【０２１８】
腫瘍の測定および研究の評価項目：腫瘍の体積を週２回測定した。マウスを、２つの腫瘍増殖の評価項目、すなわりＴＧＩ率（Ｔ／Ｃ％）およびＴＧＤ（Ｔ−Ｃの日数）に関して対応するＩＬＳと共に評価した。
【０２１９】
結果および結論：経口投与された化合物２は、１．３６および２．７２ｍｇ／ｋｇ／日において低〜中程度の活性を示した。１．３６ｍｇ／ｋｇ／日での投与は低いＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝５７．６％）を示したが、ＴＧＤに対する作用はなかった。２．７２ｍｇ／ｋｇ／日において、ＴＧＩに関して中程度の活性（Ｔ／Ｃ＝３２．２％）、および、低いＴＧＤ活性があり（Ｔ−Ｃ＝１８日）、これは、１．５倍のＩＬＳに相当する。２０％未満の体重減少しか示さず、毒性による死亡はなかったことから、投与量は許容できるものであった。
【０２２０】
イリノテカンは、中程度のＴＧＩ活性（Ｔ／Ｃ＝３３．８％）、および、中程度のＴＧＤ（Ｔ−Ｃは１８日以上）を示し、これは、１．５倍を超えるＩＬＳに相当する。実験の終了時、すなわち５３日目に、９匹のうち８匹の動物が生き残り（平均腫瘍体積＝１１５３ｍｍ３）、正確なＴＧＤを決定することができなかった。１０％未満の体重損失しか生じなかったため、この用量は十分な許容性を有していた。
【０２２１】
１．３６および２．７２ｍｇ／ｋｇ／日で化合物２を経口投与したところ、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腫瘍異種移植片モデルに対して有効であることが証明された。これらの投与量は活性であるにもかかわらず、イリノテカンは、わずかに優れた活性を有することが証明された（図７を参照）。
【０２２２】
試験Ｃ：インビトロでの一次的な薬力学的な研究
ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）ヒト腫瘍細胞系を化合物２（遊離塩基）（またはここでは全体を通して単に「化合物２」と称する）に４対数の範囲を含むの濃度で（０．１ｎＭ〜１００ｎＭ）晒し、ここで曝露時間は７２時間であり、細胞増殖阻害の実験評価項目は、ＡＴＰ含量に関するセル・タイターグロー（Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ）発光分析（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））によって決定した。少なくとも２回の独立した実験を行った。結果をプロットし、傾向線をグラフ化した。ＩＣ５０濃度値は、３．４ｎＭであることがわかり、ＩＣ９０濃度値は、３０ｎＭであることがわかった。この細胞培養研究
において、化合物２のクエン酸塩を用いた場合のように、化合物２は、これらのヒト腫瘍細胞の有力な増殖阻害剤であることがわかった。化合物２へ曝露することによって、重要な分子標的が有効的に阻害されていることに合致する形で指数関数的な細胞の死滅が起こった。
【０２２３】
試験Ｄ：インビボでの一次的な薬力学的な研究
様々なヒト腫瘍異種移植片モデルに対する化合物２（遊離塩基）の抗腫瘍活性を評価した。以下に、腫瘍の種類、用量および投与、増殖阻害、および、主要な発見などを含む研究のまとめを示す。
【０２２４】
【表６】
2012516849.tif 000019
【０２２５】
【表７】
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【０２２６】
【表８】
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【０２２７】
代表的な式Ｉで示される化合物が、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／３６９０１の実施例で説明されているようにして製造してもよく、以下でそれを再現した。
【０２２８】
【化１２】
2012516849.tif 000022
【０２２９】
実施例１．１１，１２−ジヒドロ−２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン（Ｅ）。４−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミン−６，７−メチレンジオキシシンノリン（Ｄ、２２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（４８．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、および、炭酸銀（２２５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中で加熱還流し、窒素下で７５分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトのろ過床でろ過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、９５：５のクロロホルム：メタノールを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物を３６％の収率で得た（６０ｍｇ）； 1H NMR (CDCl3) δ 2.42(s, 6H), 3.04(t, 2H, J=7.2 Hz), 4.08(s, 3H), 4.17(s, 3H), 4.64(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.25(s, 2H), 7.81(s, 1H), 7.84(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.65(s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 45.9, 47.4, 56.4, 56.7, 57.7, 99.4, 102.8, 104.3, 106.6, 107.9, 113.7, 119.6, 129.1, 131.0, 134.4, 149.4, 150.2, 151.5, 154.4, 163.1; HRMS C22H22O5N4Hの計算値: 423.1668; 実測値 423.1653。
【０２３０】
中間体４−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミン−６，７−メチレンジオキシシンノリン（Ｄ）を以下のように製造した：
ａ．４−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミン−６，７−メチレンジオキシシンノリン（Ｄ）。塩化メチレン中の塩化オキサリルの２．０Ｍ溶液（５ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（４５ｍＬ）中の２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸（１．５０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、撹拌した混合物を２時間還流した。続いてこの混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。この残留物に塩化メチレン（６０ｍＬ）中のＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−アミノ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（３、１．０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（７６０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し
、得られた混合物を窒素下で還流しながら４時間撹拌し、続いて室温に冷却し、一晩撹拌し続けた。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を９０：１０のクロロホルム：メタノールを用いたシリカでのクロマトグラフィーにかけ、化合物Ｄを７５％の収率で得た（１．５９ｇ）； 1H NMR (CDCl3) δ 2.27(s, 6H), 2.53(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.97(m, 1H), 4.44(m, 1H), 6.24(s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.43(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.68(s, 1H), 9.18(s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 45.5, 47.1, 55.7, 56.1, 56.7, 82.8, 96.7, 102.9, 105.4, 110.6, 121.9, 123.2, 133.1, 136.0, 144.8, 148.2, 149.9, 150.9, 151.7, 152.4, 169.8; HRMS C22H23O5N4IHの計算値: 551.0791; 実測値 551.0795。
【０２３１】
ｂ．Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−アミノ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（Ｃ）。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３．７５ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（３５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、および、銅粉末（１００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、１０５℃、窒素下で３時間撹拌した。過量のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを回転蒸発させることによって除去し、残留物を、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、化合物Ｃを７４％の収率で得た（３２４ｍｇ）； 1H NMR (CDCl3) δ 2.33 (s, 6H), 2.70 (t, 2H), 3.38 (dt, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 39.5, 45.1, 57.0, 94.7, 102.1, 105.3, 112.7, 128.8, 139.8, 147.8, 149.5, 150.7; HRMS C13H16O2N4の計算値: 260.1273; 実測値 260.1267。
【０２３２】
ｃ．４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（Ｂ）。４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（Ａ、１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を、五塩化リン（１．４ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、および、オキシ塩化リン（４ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に室温で少量ずつ添加した。反応フラスコを８０℃で１時間加熱し、続いて室温に冷却し、５０ｇの砕いた氷上に注いだ。この溶液を固体酢酸ナトリウムで中和させた後、沈殿をろ過によって除去し、エタノールから再結晶させ、８００ｍｇの４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン、化合物Ｂを７３％の収率で得た； 1H NMR (CDCl3) δ 6.25 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 9.14 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 97.8, 102.9, 105.1, 124.2, 133.4, 144.0, 150.0, 152.3, 152.7; HRMS C9H5O2N2Clの
計算値: 208.0040; 実測値 208.0042。
【０２３３】
ｄ．４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（Ａ）。濃塩酸（９２ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中の６’−アミノ−３’，４’−（メチレンジオキシ）アセトフェノン（２．４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却し、水（４ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．９２５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ添加することによってジアゾ化した。−５℃でさらに１時間撹拌した後、この混合物を７５℃で予熱した槽に移し、この温度で一晩そのまま撹拌し続けた。この反応混合物を５℃に冷却し、生成物をその塩酸塩の形態で完全に結晶化させた。この物質をろ過し、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に添加したところ、遊離塩基が生成し、これを再度ろ過し、真空中で乾燥させ、２．３７ｇのヒドロキシシンノリン、化合物１を９３％の収率で得た；1H NMR (d6-DMSO)
δ 6.21(s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H); 13C NMR (d6-DMSO) δ 94.9, 100.29, 103.3, 120.1, 139.7, 139.9, 147.4, 153.5, 169.4; HRMS C9H6O3N2の計算値: 190.0378; 実測値 190.0372。
【０２３４】
実施例２〜６
実施例２〜６で代表的な本発明の化合物を以下の一般的な方法を用いて、以下の対応させて番号付けした下位パートで製造された中間体から製造した。
【０２３５】
必須の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシシンノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体（１．０ｍｍｏｌ当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｍｍｏｌ当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（０．４ｍｍｏｌ当量）、および、Ａｇ２ＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ当量）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ当量）中で撹拌しながら加熱還流した。この反応混合物をそのまま室温に冷却させ、ＣＨＣｌ３で希釈し、セライトを通過させてろ過した。セライト（ｓｉｃｃｉａｔｅ）をＣＨＣｌ３中の１０％ＣＨ３ＯＨで徹底的に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルム：メタノールを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物を得た。
【０２３６】
実施例２：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［（２−ジエチルアミノ）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（５７８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から製造した；（１８％収率）；反応時間２５分；融点２４５〜２４７℃（度）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５２； 1H NMR (CDCl3) δ 1.08 (t, 6H, J=7.0), 2.67 (q, 4H, J=7.0), 3.14 (t, 2H, J=7.1), 4.08 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.64 (t, 2H, J=7.1), 6.25 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 11.8, 47.7, 48.0, 51.5, 56.4, 56.6, 99.7, 102.7, 104.3, 106.4, 108.0, 113.7,
119.7, 129.1, 131.1, 134.4, 149.4, 150.3, 151.2, 151.5, 154.4, 163.2; HRMS C24H26O5N4Hの計算値: 451.1952; 実測値: 451.1960。
【０２３７】
実施例３：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［（２−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から製造した；（２８％収率）；反応時間２時間；融点２３５〜３６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５９： 1H NMR (CDCl3) δ 1.93 (d, 3H, J=8.2), 1.97 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H, J=5.8,13.6), 3.27 (dd, 1H, J=7.4,12.8), 4.07 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 6.24 (s,2H), 7.74 (s,1H), 7.81 (s,1H), 8.57 (s,1H); 13C (CDCl3) δ 19.4, 45.6, 56.3, 58.6, 63.0, 99.0, 102.6, 104.1, 106.2, 107.9, 114.2, 120.8, 125.6, 128.6, 131.0, 132.5, 132.8, 135.1, 149.2, 150.3, 150.6, 151.3, 154.2, 164.0; HRMS C23H24N4O5Hの計算値: 436.1747; 実測値 436.1832。
【０２３８】
実施例４：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から製造した；（２２％収率）；反応時間４５分；融点３００〜３０３℃（度）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５３； 1H NMR (CDCl3) δ 1.79 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.65 (m, 3H), 6.25 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25.7, 30.8, 53.0, 56.4, 56.7, 68.4, 77.8, 100.0, 102.7, 104.3, 106.3, 108.0, 114.1, 119.7, 129.1, 131.4, 134.5, 149.5, 150.2, 150.8, 151.4, 154.4, 163.7; HRMS C23H21O6N3の計算値: 435.1430; 実測値: 435.1427。
【０２３９】
実施例５：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン：これは、反応時間３０分で、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミ
ド（１５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）から製造した（２４％収率）；融点２２９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６４４； 1H NMR (CDCl3) δ 1.83 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 3.23 (t, 2H, J = 7), 4.06 (s, 3H), 4.61 (s, 3H), 4.63 (t, 2H, J = 7), 6.23 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 23.7, 54.0, 54.2, 56.3, 56.6, 99.4, 102.7, 104.2, 106.3, 107.7, 113.5, 119.4, 129.0, 134.1, 140.2, 150.2, 151.4, 154.3, 154.3, 163.0; HRMS C24H24N4O5Hの計算値: 449.1825; 実測値 449.1822。
【０２４０】
実施例６：２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシ−４−シノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（２９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から製造した；（３２．４％収率）；反応時間３０分；融点２９４〜９５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６６２； 1HNMR (CDCl3) δ 1.59 (s, 6H), 2.51 (s, 4H), 3.02 (t, 2H, J=6.6), 4.08 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.64 (t, 2H, J= 6.6), 6.26 (s, 2H), 7.81 (s,1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); 13C (CDCl3) δ 24.3, 26.0, 47.5, 55.0, 56.3, 56.6, 57.4, 99.9, 102.7, 104.2, 106.3, 107.9, 113.7, 119.6, 129.0, 131.1, 134.3, 149.3, 150.2, 151.1, 151.4, 154.3, 163.1; HRMS C25H26N4O5H の計算値463.1981 ; 実測値 463.1986。
【０２４１】
実施例２．ａ〜６．ａ
実施例２〜６で用いられた中間体４−アミノ−６，７−メチレンジオキシシンノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体を以下の一般的な方法を用いて製造した。
【０２４２】
ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリルの２．０Ｍ溶液（１．３当量）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（安息香酸１０ｍｍｏｌあたり約６０ｍＬ）中の２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸（１．０当量）の溶液に添加し、この溶液を還流下で３時間撹拌した。この混合物をそのまま冷却させ、続いて乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（アミノキノリン４ｍｍｏｌあたり約６０ｍＬ）中の必須の４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン（１．０当量）、トリエチルアミン（２当量）の溶液を添加した。続いてこの反応混合物を、窒素下で、還流下で、撹拌した。この反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、３％ＨＣｌで抽出した。水層を２０％ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。
【０２４３】
実施例２．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド：これは、Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（６４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）から製造した；（８７％収率）；反応時間１６時間；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５６； 1H NMR (CDCl3) δ 0.92 (t, 6H, J=7.0), 2.50 (q, 4H, J=7.0), 2.80 (t, 2H, J=6.8), 3.39 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.94 (m,
1H), 4.41 (m, 1H), 6.21 (d, 2H, J=1.4), 6.39 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 11.6, 46.9, 47.8, 51.1, 55.7, 56.1, 82.9, 96.9, 102.9, 105.5, 110.9, 122.1, 122.9, 133.0, 136.5, 144.9, 148.3,
150.1, 150.9, 151.7, 152.3, 169.8; HRMS C24H27O5N4IHの計算値: 579.1105; 実測値:
579.1105。
【０２４４】
実施例３．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド：これは、Ｎ−（６，７−ジフルオロシンノリン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（２４０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）から製造した；（８３％収率）；反応時間１６時間、融点１１０〜１１１℃；1H NMR (CDCl3)は、アトロ
プ異性体の混合物であった：δ異性体番号1 1.03〜1.36 (m, 3H), 2.21-2.37 (m, 6H), 2.74-3.07 (m, 1H), 3.43-3.65 (m, 6H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.34 (s, 1H) 異性体
番号2 1.03-1.36 (m, 3H), 2.31-2.37 (m, 6H), 2.74-3.07 (m, 1H), 3.43-3.65 (m, 6H), 3.84-3.91 (m,1H), 5.15 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.56
(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.34 (s, 1H); HRMS C23H25O5N4IHの計算値: 565.0870; 実測
値: 565.0926。
【０２４５】
実施例４．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド：これは、２−［［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］メチル］テトラヒドロフラン（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）から製造した；（３４％収率）；反応時間１６時間；；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５４；１H NMR, アトロプ異
性体の混合物（CDCl３） δ異性体番号１ 1.94 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (m, 1H) 6.23 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 異性体番号2 1.94 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.34 (m, 1H) 6.46 (s, 2H), 7.36 (s, H), 7.49 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.17 (s, 1H); HRMS C23H22O6N3IHの計算値: 564.0632; 実測値: 564.0650。
【０２４６】
実施例５．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド：これは、１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］エチルピロリジン（４００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）から、４．１ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１．６ｍｍｏｌの２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から５０℃で４時間の反応時間で４２％収率で製造した。化合物８ｆは、以下の通り：ＩＲ（ＫＢｒ）１６５５； 1H NMR (CDCl3) δ 1.60 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 6.11 (d, 2H, J = 2.2),6.32 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.50 (s 1H), 9.04 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 23.6, 29.7, 47.6, 52.9, 53.9, 55.7, 56.0, 56.4, 82.8, 96.7, 102.9, 105.4, 110.6, 121.9, 123.1, 132.8, 135.9, 144.7, 148.2, 149.9, 150.9, 151.7, 152.4, 169.9。
【０２４７】
実施例６．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシ−４−シノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド：これは、１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］エチルピペリジン（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）から製造した；（８５．４％収率）；反応時間は５０℃で一晩。融点９３〜９４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５５； 1HNMR (CDCl3) δ 1.43 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 2.50-2.71 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.78-3.93 (m, 1H), 4.32.4.42 (m, 1H), 6.22 (d, 2H, J = 1.6), 6.42 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); 13C (CDCl3) δ 24.3, 25.9, 46.0, 46.4, 54.5, 55.6, 56.0, 56.4, 82.9, 97.0, 102.8, 105.3, 110.8, 122.0, 113.7, 123.2, 133.1, 136.3, 145.0, 148.2, 149.9, 150.8, 151.6, 152.1, 169.8 HRMS C23H25IN4O5Hの計算値: 591.1105; 実測値 591.1108。
【０２４８】
実施例２．ｂ〜６．ｂ
実施例２．ａ〜６．ａで用いられた中間体４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン誘導体を以下の一般的な方法を用いて製造した。
【０２４９】
適切な第一アミン（１．０ｍｏｌ当量）を撹拌しながら４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリンに添加した（上記の実施例１を参照）。続いてこの反応液をそのまま
１００℃で数時間撹拌し、クーゲルロール蒸留装置によってフェノールを減圧下で除去した。残留物をＣＨＣｌ３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。水層を、ＣＨＣｌ３で再度分離した。全てのＣＨＣｌ３溶液（最初に分配された部分および抽出物）を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
【０２５０】
実施例２．ｂ：Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン：これは、４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）から製造した；（７０％収率）；反応時間３時間；融点２３０〜２３２℃； 1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (t, 6H, J=7.2), 2.63 (q, 4H, J=7.2), 2.84 (t, 2H, J=5.7), 3.35 (q, 2H, J=5.7), 5.78 (br, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.96
(s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 12.2, 39.5, 46.6, 50.8,
94.4, 102.0, 105.4, 112.8, 129.0, 139.8, 147.8, 149.5, 150.7; HRMS C15H20O2N4の計算値: 288.1586; 実測値: 288.1575。
【０２５１】
実施例３．ｂ：Ｎ−（６，７−ジフルオロシンノリン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン：これは、４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（０．５２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）から製造した；（４２％収率）、反応時間４時間、融点１９６〜１９７℃； 1H NMR (CD3OD) δ 1.31 (d, 3H, J=6.6), 2.33 (s, 6H), 2.45 (dd, 1H, J=5.4, 12.8), 2.74 (dd, 1H, J= 8.2, 12.6), 4.12 (dd, 1H, J=5.8, 13.8), 6.19 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 17.1, 44.0, 45.3, 63.5, 95.1, 101.6, 102.0, 112.6, 126.7, 140.8, 149.3, 151.2; HRMS C14H18O2N4の計算値: 274.1430; 実測値: 274.1429。
【０２５２】
実施例４．ｂ：２−［［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］メチル］テトラヒドロフラン：これは、４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）から製造した；（７８％収率）；反応時間２時間；融点１９６〜１９８℃； 1H NMR (CDCl3) δ 1.74 (m, 1H), 2.11 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 5.22 (br, 1H), 6.12 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25.9, 29.2, 46.9, 68.4, 76.9, 94.4, 102.2, 105.2, 112.8, 128.7, 139.8, 147.9, 149.6, 150.8; HRMS C14H15O3N3の計算値: 273.1130; 実測値: 273.1130。
【０２５３】
実施例５．ｂ：１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］エチルピロリジン：これは、４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（７５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（３ｍｌ）、および、銅粉末（３００ｍｇ）から７５％の収率で製造した；反応時間は９０℃で１８時間；融点２１５℃（度）； 1H NMR (CDCl3) δ 1.85 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.90 (t, 2H, J = 6), 3.42 (t, 2H, J = 6), 5.63 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 23.9, 42.0, 54.5, 54.7, 97.0, 102.9,
104.4, 112.7, 126.8, 140.8, 149.3, 151.0; HRMS C15H18N4O2の計算値: 293.1590; 実測値 293.1579。
【０２５４】
実施例６．ｂ：１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシシンノリン−４−イル）］アミノ］エチルピペリジン：これは、４−クロロ−６，７−メチレンジオキシシンノリン（１．０４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）から製造された；（３７％収率）；反応時間２時間；融点２３８〜２３９℃； 1H NMR (CD3OD) δ 1.56 (d, 2H, J=5.2), 1.70 (d, 2H, J=4.6), 2.87 (t, 2H, J=7), 3.65 (t, 2H, J=6.6), 6.20 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.46 (s, 1H); 13C (CD3OD) δ 23.1, 24.7, 38.5, 53.6, 56.1, 94.7, 101.7, 102.1, 112.4, 126.6, 141.1, 14.7, 149.4, 151.2 (CDCl3);HRMS C16H20N4O2Hの計算値: 300.1586; 実測値 300.1586。
【０２５５】
実施例７〜１２
実施例７〜１２における代表的な本発明の化合物を以下の一般的な方法を用いて、以下の対応させて番号付けした下位パートで製造された中間体から製造した。
【０２５６】
必須の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体（１．０ｍｍｏｌ当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｍｍｏｌ当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（０．４ｍｍｏｌ当量）、および、Ａｇ２ＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ当量）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ当量）中で撹拌しながら加熱還流した。この反応混合物をそのまま室温に冷却させ、ＣＨＣｌ３で希釈し、セライトを通過させてろ過した。セライト（ｓｉｃｃｉａｔｅ）をＣＨＣｌ３中の１０％ＣＨ３ＯＨで徹底的に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルム：メタノールを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。
【０２５７】
実施例７：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した；（４１％収率）；反応時間２５分；融点２８３〜２８５℃（度）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５３； 1H NMR (CDCl3) δ 2.33 (s, 6H), 3.04 (t, 2H, J = 7.2), 4.07 (s, 3H), 4.14 (s,
3H), 4.64 (t, 2H, J = 7.2), 6.18 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 9.37 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 45.9, 49.2, 56.3, 56.3, 57.9, 101.2, 102.0, 102.3, 107.1, 108.8, 111.7, 114.8, 119.3, 127.6, 140.9, 143.5, 147.3, 147.7, 149.9, 150.3, 154.2, 164.1; HRMS C23H23N3O5Hの計算値: 422.1716; 実測値 422.1710。
【０２５８】
実施例８：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した；（３０．４％収率）；反応時間３０分；融点１８６〜１８７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６４９； 1H NMR (CDCl3); δ 1.95-1.98 (m, 9H), 2.77 (dd, 1H,
J = 12.0, 8.0), 3.21 (dd, 1H, J = 12.0, 8.0), 4.06 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.84-4.92 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 19.7, 45.5, 56.2, 56.3, 59.5, 63.1, 100.9, 101.9, 102.1, 107.0, 108.7, 112.4, 115.2, 120.5, 127.3, 142.6, 143.3, 147.0, 147.3, 149.9, 150.1, 154.0, 164.9; HRMS C24H25N3O5Hの計算値: 436.1794; 実測値 436.1863。
【０２５９】
実施例９：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した；（３６％収率）；反応時間３０分；融点２５５〜２５７℃（度）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５３； 1H NMR (CDCl3) δ 1.79 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 3.20 (t, 2H, J = 7.1), 4.07
(s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.69 (t, 2H, J = 7.1), 6.18 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.37 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 23.7, 49.6, 54.3, 56.3, 56.4, 56.4, 101.3, 102.0, 102.3, 107.0, 108.7, 111.7, 114.8, 119.3, 127.7, 140.9, 143.4, 147.3, 147.8, 150.0, 150.3, 154.2, 164.2; HRMS C25H25N3O5Hの計算値: 448.1872; 実測値 448.1872。
【０２６０】
実施例１０：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した；（１８％収率）；反応時間２５分；融点２４４〜２４６℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５１； 1H NMR (CDCl3) δ 2.27 (s, 3H), 2.51 (m, 8H), 2.95 (t, 2H, J = 6.2), 4.07 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.69 (t, 2H, J = 6.2), 6.19 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3)
δ 29.8, 45.9, 48.6, 53.0, 55.0, 56.4, 56.4, 101.2, 102.0, 102.2, 107.1, 108.9,
112.0, 115.0, 119.5, 127.6, 141.2, 143.4, 147.4, 147.2, 150.0, 150.3, 154.1, 164.4; HRMS C26H28N4O5Hの計算値: 477.2138; 実測値 477.2139。
【０２６１】
実施例１１：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン）：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した；（４５％収率）；反応時間３０分；融点２６２〜２６４℃（度）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６４８； 1H NMR (CDCl3) δ 2.29 (m, 8H), 2.45 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.53 (t, 2H, J = 7.4), 6.19 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.40 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 26.9, 45.3, 49.2, 56.3, 56.4, 56.9, 100.8, 101.9, 102.3, 107.1, 108.7, 111.6, 114.9, 119.4, 127.5, 141.0, 143.6, 147.2, 147.7, 149.9, 150.3, 154.1, 164.1; HRMS C24H25N3O5Hの計算値: 436.1872; 実測値 436.1878。
【０２６２】
実施例１２：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−（２−テトラヒドロフラニル）メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した；（２２％収率）；反応時間３０分；融点２７０〜２７３℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６４８； 1H NMR (CDCl3) δ 1.87 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.14 (s, 3H),
4.68 (m, 3H), 6.18 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25.6, 30.3, 54.7, 56.3, 56.4, 68.1, 77.3, 101.7, 102.2, 102.3, 107.0, 109.0, 112.1, 115.2, 119.5, 127.7, 141.2, 143.5, 147.2, 147.4, 149.9, 150.3, 154.2, 164.6; HRMS C24H22N2O6H の計算値: 435.1556; 実測値 435.1566。
【０２６３】
実施例７．ａ〜１２．ａ
実施例７〜１２で用いられる中間体４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体を以下の一般的な方法を用いて製造した。
【０２６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３当量）中の塩化オキサリルの２．０Ｍ溶液を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（安息香酸１０ｍｍｏｌあたり約６０ｍＬ）中の２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸（１．０当量）の溶液に添加し、この溶液を還流下で３時間撹拌した。この混合物をそのまま冷却させ、続いて乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（アミノキノリン４ｍｍｏｌあたり約６０ｍＬ）中の適切な４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン（１．０当量）、トリエチルアミン（２当量）の溶液を添加した。続いてこの反応混合物を、窒素下で、還流下で、撹拌した。それらの構造中にアルキルアミンが包含されている誘導体の場合、残留物をＣＨＣｌ３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。水層を、ＣＨＣｌ３で再度分離した。全てのＣＨＣｌ３溶液（最初に分配された部分および抽出物）を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。水層を２０％ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ３で
抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。
【０２６５】
実施例７．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）から、３時間の反応時間で、１０ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、４．８ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から７１％収率で製造した。化合物７ａは、以下の通り：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５２； 1H NMR (CDCl3) δ 2.74 (s, 6H), 2.66 (t, 2.H, J = 7.0),
3.33 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.49, (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.41 (s,
1H), 7.03 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 4.8), 7.37 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 4.8); 13C NMR (CDCl3) δ 45.7, 46.9, 55.5, 56.1, 56.6, 82.7, 98.5, 102.2, 106.7, 110.2, 120.2, 121.5, 122.9, 121.5, 122.9, 133.8, 145.9, 148.0, 148.3, 148.5, 149.0, 149.6, 151.0, 170.0; HRMS C23H24IN3O5Hの計算値: 550.0839; 実測値 550.0823。
【０２６６】
実施例８．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル）−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（２７３ｍｇ，１．０ｍｏｌ）から、１２時間の反応時間で、４．８ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１．２ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から６０．４％収率で製造した。化合物７ｂは、以下の通り：融点８２〜８４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６４８、３４１５； HRMS C24H26IN3O5Hの計算値: 564.0917; 実測値564.0997。
【０２６７】
実施例９．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エチルピロリジン（２８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から、８７％の収率で、１２時間の反応時間で、４ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１．３６ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から製造した。化合物７ｃは、以下の通り：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５０； 1H NMR (CDCl3) δ 1.78 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.83 (t, 2H, J = 6.6), 3.33 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.96 (d, 1H, J = 4), 4.54 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 4.8), 7.36 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 4.8); 13C NMR (CDCl3) δ 23.7, 47.7, 52.9, 54.1, 55.5, 56.1, 82.7, 98.4, 102.2, 106.7, 106.7, 120.1, 121.5, 122.9, 133.7, 145.9, 148.0, 148.3, 148.4, 149.0, 149.6, 151.0, 170.0; HRMS C25H26IN3O5Hの計算値: 576.0995; 実測値 576.1003。
【０２６８】
実施例１０．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エチル−４−メチルピペラジン（２９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から、５０％収率で、１２時間の反応時間で、４．０ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１．８ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から製造した。化合物７ｄは、以下の通り：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６４９； 1H NMR (CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.51 (m, 10H), 3.35 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.15
(s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 4.6), 7.36 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 4.6); 13C NMR (CDCl3) δ 46.0, 46.2, 53.1, 55.2, 55.5,
55.5, 56.0, 82.7, 98.7, 102.2, 106.7, 110.4, 120.3, 121.6, 123.0, 133.7, 146.0,
148.0, 148.4, 148.4, 148.9, 149.6, 151.0, 170.0; HRMS C26H29IN4O5Hの計算値: 605.1261; 実測値 605.1261。
【０２６９】
実施例１１．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（２７３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から、７９％の収率で、１２時間の反応時間で、４．０ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１．３６ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から製造した。化合物７ｅは、以下の通り：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５０； 1H NMR (CDCl3) δ 1.93 (m, 1H),
2.16 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.58 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (m, 1H,), 4.55, (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 5.0), 7.31 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.56 (d, 1h, J = 5.0); 13C NMR (CDCl3) δ 25.8, 45.1, 47.2, 55.5, 56.1, 26.9, 82.7, 98.1, 102.3, 107.0, 110.1, 120.1, 121.5, 122.5, 133.5, 145.5, 148.1, 148.4, 148.6, 149.2, 149.7, 151.1, 170.1; HRMS C24H26IN3O5Hの計算値: 564.0995; 実測値 564.0990。
【０２７０】
実施例１２．ａ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、２−［［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］メチル］テトラヒドロフラン（２７２ｍｇ，１．０ｍｏｌ）から、３６％収率で、１６時間の反応時間で、４．０ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１．３６ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から製造した。化合物７ｇは、以下の通り：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５２；HRMS C24H23N2O6IHの計算値: 563.0679; 実測値563.0703。
【０２７１】
実施例７．ｂ〜１２．ｂ
実施例７．ａ〜１２．ａで用いられる中間体４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン誘導体を以下の一般的な方法を用いて製造した。
【０２７２】
４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリンを還流させたフェノール中で（５．５ｍｏｌ当量）２．５時間撹拌した。温度を１００℃に低め、第一アミン（１．０ｍｏｌ当量）を撹拌しながら添加した。続いてこの反応液を１００℃で数時間そのまま撹拌し、クーゲルロール蒸留装置によってフェノールを減圧下で除去した。それらの構造中にアルキルアミンが包含されている誘導体の場合、残留物をＣＨＣｌ３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。水層を、ＣＨＣｌ３で再度分離した。全てのＣＨＣｌ３溶液（最初に分配された部分および抽出物）を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その他の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２７３】
実施例７．ｂ：Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２．５５ｇ，２９ｍｍｏｌ）から、２４時間の反応時間で、５４％収率で製造した。化合物６ａは、以下の通り：融点１９３〜１９４℃； 1H NMR (CDCl3) δ 2.32 (s, 6H), 2.70 (t, 2H, J = 6.6), 3.29 (m, 2H), 5.62 (br, 1H), 6.10 (s, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 5.3), 7.10 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 5.3); 13C NMR (CDCl3) δ 40.1, 45.2, 57.2, 96.3, 98.9, 101.6, 106.5, 114.4, 145.2, 146.8, 148.9, 149.7, 150.1; HRMS C14H17N3O2の計算値: 260.1399; 実測値 260.1377。
【０２７４】
実施例８．ｂ：Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，２−ジアミンを、２−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チルアミン（２．５５ｇ，２９ｍｍｏｌ）から、３０．７％収率で、２４時間の反応時間で製造した。化合物６ｂは、以下の通り：融点７１〜７２℃； 1H NMR (CD3OD); δ 1.26
(d, 3H, J = 5.6), 3.22 (s, 6H), 2.41 (dd, 1H, J = 6.2, 12), 2.65 (dd, 1H, J = 5.8, 12.2), 3.82-3.86 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 5.8), 7.16 (s, 1H),
7.45 s,1H), 8.20 (d, 1H, J = 6.0); 13C NMR δ 17.1, 44.0, 45.4, 63.6, 96.6, 97.3, 101.3, 101.8, 113.9, 144.8, 146.3, 146.8, 149.7, 150.0; HRMS C15H19N3O2Hの計
算値: 273.1484; 実測値 273.1477。
【０２７５】
実施例９．ｂ：１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エチルピロリジンを、１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１．１４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、３１％収率で、２０時間の反応時間で製造した。化合物６ｃは、以下の通り：融点１７９〜１８２℃； 1H NMR (CDCl3) δ 1.83 (m, 4H), 2.60(m, 4H), 2.87 (t, 2H, J = 5.9), 3.33 (m, 2H), 5.58 (br, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.34 (d, 1H, J =
5.1), 7.08 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 5.1); 13C NMR (CDCl3) δ 23.7, 41.4, 53.9, 54.0, 96.3, 98.9, 101.6, 106.6, 114.4, 146.4, 146.7, 149.1, 149.6, 150.0; HRMS C16H19N3O2の計算値: 285.1477; 実測値 285.1468。
【０２７６】
実施例１０．ｂ：１−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エチル−４−メチルピペラジンを、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチルアミン（１．４３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、２０％収率で、２４時間の反応時間で製造した。化合物６ｄは、以下の通り：融点１５９〜１６１℃； 1H NMR (CDCl3) δ
2.34 (s, 3H), 2.54 (m, 10H), 2.80 (t, 2H, J = 5.9), 5.62 (br, 1H), 6.11 (s, 2H), 6.38 (d, 1H, J = 5.2), 7.05 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 5.2); 13C NMR (CDCl3) δ 39.1, 46.2, 52.7, 55.4, 55.7, 96.0, 99.0, 101.6, 106.6, 114.3, 146.8, 146.8, 149.0, 149.5, 150.0; HRMS C17H22N4O2の計算値: 314.1743; 実測値 314.1738。
【０２７７】
実施例１１．ｂ：Ｎ’−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−ジアミノプロパン（１．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、２５％収率で、２０時間の反応時間で製造した。化合物６ｅは、以下の通り：融点１７８〜１８１℃； 1H NMR (CDCl3) δ 1.92 (m, 2H),
2.39 (s, 6H), 2.58 (t, 2H, J = 5.5), 3.39 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.29 (d, 1H, J
= 5.6), 6.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 5.6); 13C
NMR (CDCl3) δ 24.6, 44.4, 45.7, 59.7, 96.6, 98.0, 101.5, 106.4, 114.5, 146.2, 146.6, 148.9, 149.9, 150.5.; HRMS C15H19N3O2の計算値: 273.1477; 実測値 273.1473
。
【０２７８】
実施例１２．ｂ：２−［［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］メチル］テトラヒドロフランを、テトラヒドロフルフリルアミン（１．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、８４％収率で、２０時間の反応時間で製造した。化合物６ｇは、以下の通り：融点２７６〜２７８℃； 1H NMR (CD3OD) δ 1.77 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 7.1), 7.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J =7.1); 13C NMR (CDCl3) δ 24.7, 28.1, 46.6, 67.3, 76.7, 96.5, 97.6, 97.8, 103.1, 112.2, 135.8, 138.6, 148.3, 153.2,
155.1; HRMS C15H16N2O3の計算値: 272.1161; 実測値 272.1172。
【０２７９】
中間体４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリンを以下のように製造した。
【０２８０】
マロン酸ジエチル３，４−メチレンジオキシアニリノメチレン。３，４−メチレンジオキシアニリン（４１．０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、エトキシメチレンマロン酸ジエ
チル（６４．８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をベンゼン中で３．５時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、石油エーテルで洗浄し、８８．３ｇを光沢のある灰色〜茶色の固体として得た（収率９６％）；融点９９．５〜１０１．０℃（文献上の融点２２１，融点１０２℃）； 1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (t, 3H, J=7.0), 1.40 (t, 3H, J=7.0) 4.25 (q,
2H, J=7.0), 4.31 (q, 2H, J=7.0), 6.01 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H, J=8.5, J=2.2), 6.71 (d, 1H, J=2.2), 6.81 (d, 1H, J=8.5), 8.41 (d, 1H, J=14.0); 13C NMR (CDCl3) δ 14.4, 14.6, 60.1, 60.4, 92.9, 99.4, 101.8, 108.9, 110.9, 134.3, 145.3, 148.9, 152.6, 165.8, 169.3。
【０２８１】
４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル。マロン酸ジエチル３，４−メチレンジオキシアニリノメチレン（８０．０ｇ，０．２６１ｍｏｌ）を、ポリリン酸エステル（ＰＰＥ）（２５０ｇ，０．５２８ｍｏｌ）中で、１２０℃で、機械式撹拌器で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水（７００ｍＬ）に注入し、均質になるまで撹拌した。続いてこの混合物を水酸化アンモニウムで中和し（ｐＨ８）、沈殿をろ過し、水で十分に洗浄し、乾燥させ、５４．７ｇを茶色の固体として得た（収率８０％）；融点２７７〜２７８℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (t, 3H, J=7.0), 4.16 (q, 2H, J=7.0), 6.09 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)。
【０２８２】
４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−３−キノリンカルボン酸。４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（４５．０ｇ，０．１７２ｍｏｌ）を、エタノール（５００ｍＬ）中のＫＯＨ（１６．８ｇ，０．２５８ｍｏｌ）溶液に添加し、この混合物を撹拌しながら２０時間加熱還流した。続いてこの反応フラスコを冷却し、エタノールを減圧下で蒸発させた。続いて８００ｍＬの水を撹拌しながら添加し、カリウム塩を完全に溶解させ、この溶液をろ過して、あらゆる不純物を除去した。濃塩酸を添加してこの混合物をｐＨ１にして、遊離酸をろ過して除き、真空中で乾燥させ、３３．９ｇをベージュ色の固体として得た（８４％）；融点＞３００℃（文献上の融点２２１，融点＞２９０℃）；1H NMR (DMSO-d6) δ 6.27 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 98.5, 101.8, 103.8, 107.9, 120.8, 137.9, 143.5, 148.1, 153.7, 167.4, 177.4。
【０２８３】
６，７−メチレンジオキシ−４−キノロン。ジフェニルエーテル（３２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシ−３−キノリンカルボン酸（３０ｇ，０．１２９ｍｏｌ）の懸濁液を力強く撹拌しながら加熱還流した。この反応液が透明になるまで（約１．５時間）慎重にモニターし、続いて即座に熱を除去した。この時点で、全ての出発原料が溶解していたが、黒いタール状の残留物が残った。この溶液をデカントし、冷却し、そのまま生成物を沈殿させた。この物質をろ過し、エチルエーテルで洗浄して、微量のフェニルエーテルを全て除去した。タール状の残留物をエタノール（１６×２５０ｍＬ）で徹底的に洗浄し、ろ過し、エタノールを蒸発させ、エチルエーテルで物質をリンスすることによって第二の収穫物を得た。合計の収率は、薄黄色の固体として１４．９ｇであった（６１％）；融点２８５〜２８９℃（文献上の融点２２１，融点２７６℃）； 1H NMR (DMSO-d6) δ 5.95 (d, 1H, J=7.3), 6.13 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.77
(d, 1H, J=7.3); 13C NMR (DMSO-d6) δ 97.5, 102.1, 102.6, 108.7, 119.4, 122.0, 130.8, 138.7, 145.8, 151.7。
【０２８４】
４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリン。６，７−メチレンジオキシ−４−キノロン（５．０ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（７５ｍＬ）中で４５分間沸騰させ、続いて冷却した。過量の塩化ホスホリルを減圧下で除去し、氷水（１００ｍＬ）を、に添加し、全ての残留した塩化ホスホリルを加水分解した。この混合物を水酸化アンモニウムで塩基性にし（ｐＨ９）、固形の沈殿をろ過した。この物質をエチルエーテル中に抽出し（８×１００ｍＬ）、このエーテル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、４
．５５ｇを白色の固体として得た（８３％）；融点１２７．５〜１２８℃（文献上の融点１２９℃）； 1H NMR (CDCl3) δ 6.15 (s, 2H), 7.35 (d, 1H, J=4.7), 7.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=4.7); 13C NMR (CDCl3) δ 99.8, 102.2, 106.1, 119.9,
123.7, 129.8, 141.2, 147.7, 149.1, 151.4。
【０２８５】
実施例１３〜１６
実施例１３〜１６における代表的な本発明の化合物を、以下で説明されているように、それに対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１３〜１５）、または、それに対応するアセタールの脱保護によって製造した。
【０２８６】
実施例１３：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（ヒドロキシ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、それに対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（実施例１３．ａ）から、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ（３：１：１）で室温で処理することによって製造した；（８４％収率）；反応時間４８時間；融点２８５〜２８６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）；１６５３、３４４８；1H NMR (DMSO-d6); δ 3.91 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.54 (t, 2H, J = 4.4), 4.96 (t, 2H, J = 4), 6.26 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6); δ 52.6, 56.4, 57.0, 59.5, 101.9, 103.0, 104.0, 106.8, 108.8, 111.9, 114.8, 119.1, 128.0, 141.2, 144.9, 147.4, 147.7, 150.2, 150.5, 154.6, 163.7; HRMS (M+-OH) C21H17O5N2の計算値377.1137; 実測値 377.1121。
【０２８７】
実施例１４：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、それに対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（実施例１４．ａ）から、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ（３：１：１）で室温で処理することによって製造した；（７６％収率）；反応時間１８時間；融点２３５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５４； 1H NMR (CDCl3); δ 3.61 (t, 2H, J = 5.2), 3.73 (t, 2H, J = 5.2), 4.07 (s, 3H), 4.14 (
s,3H), 4.22 (t, 2H, J = 5.6), 4.71 (t, 2H, J = 5.6), 6.2 (s, 2H), 7.53 (s, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.05 (s,1H), 9.39 (s, 1H)。HRMS C23H22N2O7Hの計算値: 439.1506; 実測値 439.1499。
【０２８８】
実施例１５：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、それに対応するｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（実施例１５．ａ）から、イソプロパノール中の５ＮのＨＣｌで室温で３０分処理することによって製造した；（５７％収率）；反応時間３０分；融点１３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６４７； 1H NMR (CDCl3); δ 2.00 (s, 6H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.16-3.26 (m,
1H), 4.05 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.98 (m,
1H), 6.17 (q, 2H, J = 1.2), 7.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); 9.33 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ: 45.6, 56.2, 56.3, 60.0,, 64.1, 65.2, 100.9, 101.8, 102.3,, 106.6, 108.5, 112.5, 115.0, 119.6, 127.5, 141.1,
143.0, 147.1, 147.5, 149.9, 150.0, 154.1, 165.0。
【０２８９】
実施例１６：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２，３−ジヒドロキシ）プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン：これは、それに対応するアセタール（実施例１６．ａ）から８０％ＡｃＯＨで還流下で２時間処理することによって製造した。反応混合物をそのまま冷却させ、続いて真空中で濃縮した。未精製の残留物をクロロホルム（１．５ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、追加のクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄し、１６．５ｍｇの純粋な材料を６０％の収率で得た；融点２７２
〜２７４℃（度）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６３１、３４０７； 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.31 (d, 2H, J = 8.0), 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.63 (m, 3H), 6.33 (s, 2H), 7.55 (s,
1H), 7.72 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.79 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 54.4, 56.5, 57.3, 64.9, 68.8, 103.2, 103.8, 104.6, 108.9, 109.0, 112.6, 115.5, 119.3, 127.3, 138.5, 140.6, 148.2, 151.0, 151.3, 151.8, 154.8, 163.9; HRMS C22H20N2O7Hの計算値: 425.1350; 実測値 425.1359。
【０２９０】
実施例１３．ａ〜１６．ａ
実施例１３．ｂ〜１６．ｂの中間体のヨード化合物を以下の一般的な方法を用いて環化した。
【０２９１】
必須の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体（１．０ｍｍｏｌ当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｍｍｏｌ当量）、Ｐ（ｏ−トリル）３（０．４ｍｍｏｌ当量）、および、Ａｇ２ＣＯ３（２．０ｍｍｏｌ当量）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ当量）中で撹拌しながら加熱還流した。この反応混合物をそのまま室温に冷却させ、ＣＨＣｌ３で希釈し、セライトを通過させてろ過した。セライト（ｓｉｃｃｉａｔｅ）をＣＨＣｌ３中の１０％ＣＨ３ＯＨで徹底的に洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルム：メタノールを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。
【０２９２】
実施例１３．ａ：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した（３６．４％収率）；反応時間３０分；融点２７１〜２７３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）１６５８； 1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (s, 6H), 0.68 (s, 9H),
4.04 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.24 (t, 2H, J = 8), 4.65 (t, 2H, J = 8), 6.18 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.29 (s, 1H); HRMS C27H33ISiN2O6Hの計算値: 637.1153; 実測値 637.1212。
【０２９３】
実施例１４．ａ：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した；（７５％収率）；反応時間１８時間；融点２３８℃（度）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３９；1H NMR (CDCl3); δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 3.54 (t, 2H, J = 5.2), 3.70 (t, 2H, J = 5.2), 4.07 (s, 3H), 4.14 (s,3H), 4.16 (t, 2H, J = 6.0), 4.71 (t, 2H, J = 6.0), 6.17 (s, 2H), 7.48 (s, 1H) 7.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.39 (s, 1H); HRMS C23H23N2O7Hの計算値: 439.1505; 実
測値 439.1506。
【０２９４】
実施例１５．ａ：これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［１−［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−メチル］−Ｎ−２−ジメチルアミノエチル］］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミドから製造した（９５％収率）；反応時間４５分；1H NMR (CDCl3); δ −0.13 (6H), 069 (s, 9H), 1.97(s, 6H), 1.92
(s, 6H), 2.52 (m, 1H), 2.80 (m, 1H) 3.20 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.09(s, 3H), 4.50 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.11 (m,2H), 7.30 (s, 1H), 7.61 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【０２９５】
実施例１６．ａ：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンを、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２，３−ジヒドロキシ）プロピル］−２−ヨード−５，６−ジメトキシベンズアミドから製造した（２２％収率）；反応時間４５分間）；融点２４１〜２４４℃（度）；
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５２； 1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 9.40 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25.5, 26.5, 54.0, 56.3, 56.4, 69.4, 75.5, 101.6, 102.1, 102.3, 107.0, 108.7, 109.7, 111.8, 114.9, 119.1, 127.8, 141.1, 143.5, 147.4, 147.7, 150.1, 150.4, 154.4, 164.6; HRMS C25H24N2O7Hの計算値: 465.1662; 実測値 435.1677。
【０２９６】
また、化合物８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル］メチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オンも本発明の化合物である。
【０２９７】
実施例１３．ｂ．〜１６．ｂ
実施例１３．ａ〜１６．ａで用いられる中間体４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリンｏ−ヨードベンズアミド誘導体を以下の一般的な方法を用いて製造した。
【０２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３当量）中の塩化オキサリルの２．０Ｍ溶液を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（安息香酸１０ｍｍｏｌあたり約６０ｍＬ）中の２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸（１．０当量）の溶液に添加し、この溶液を還流下で３時間撹拌した。この混合物をそのまま冷却させ、続いて乾燥するまで真空中で濃縮した。残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（アミノキノリン４ｍｍｏｌあたり約６０ｍＬ）中の適切な４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン（１．０当量）、トリエチルアミン（２当量）の溶液を添加した。続いてこの反応混合物を、窒素下で、還流下で、撹拌した。それらの構造中にアルキルアミンが包含されている誘導体の場合、残留物をＣＨＣｌ３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。水層を、ＣＨＣｌ３で再度分離した。全てのＣＨＣｌ３溶液（最初に分配された部分および抽出物）を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。水層を２０％ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ３で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。
【０２９９】
実施例１３．ｂ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、４−［Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）］エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（４００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）から、５１．７％収率で、１２時間の反応時間で、５．０ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１．３８ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から製造した。化合物８ｈは、以下の通り：融点７９〜８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）；１６５３： 1H NMR (CDCl3); δ 0.004 (d, 3H, J = 4.2Hz), 0.82 (s, 9H), 3.26 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.84-4.02 (m, 4H), 6.13 (d, 2H, J = 4Hz), 6.40 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 4.2Hz), 7.36 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 4Hz); HRMS C27H33ISiN2O6Hの計算値: 637.1232; 観察された値 637.1212。
【０３００】
実施例１４．ｂ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、４−［Ｎ−［２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エチル］エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（３５４ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）から、６０％収率で、２４時間の反応時間で、４．５ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１．８ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から製造した。化合物８ｉの性質は以下の通り：1H NMR (CDCl3); δ 0.006 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.48 (t, 2H, J = 4.6), 3.67 (t, 2H, J = 5.6), 3.69 (s, 3H), 3.76-4.55 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 6.36 (s, 1H),
6.99 (s, 1H), 7.30-7.32 (3つの一重項, 3H), 8.52 (d, 1H, J = 4.8)。
【０３０１】
実施例１５．ｂ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［１−［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−メチル］−Ｎ−２−ジメチルアミノエチル］］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。これは、４−［Ｎ−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）メチル］−エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（０．４８ｍｇ，１．２ｍｏｌ）から、５５％収率で、１８時間の反応時間で、５．９ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、２．４ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から製造した。化合物８ｊは、以下の通り：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５６； 1H NMR (CDCl3) [
未解析のアトロプ異性体，見かけの比率は室温で57:43] 主要なアトロプ異性体δ 0.01 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 2.34 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.85 (m, 1H); 3.43 (s, 3H), 3.71(s, 3H) 3.86- 4.04 (m, 3H), 6.12 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.29-7.31 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 5.0), 8.00 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 4.4); 比率が少ないほうのアト
ロプ異性体δ 0.17 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 2.15 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) 3.86- 4.04 (m, 3H), 6.13 (s, 2H), 6.53(s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 4.8), 8.25 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 5.2)。
【０３０２】
実施例１６．ｂ；Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［（２，３−ジヒドロキシ）プロピル］−２−ヨード−５，６−ジメトキシベンズアミド。これは、４−［Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン（２９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）から、４７％収率で、１２時間の反応時間で、３０ｍｍｏｌの塩化オキサリル、および、１３ｍｍｏｌの２−ヨード−５，６−ジメトキシ安息香酸を用いて製造した酸塩化物から製造した。この酸塩化物は、トリエチルアミン（３．０４ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（１２５ｍＬ）中の７ｋの溶液に、塩化メチレン溶液として添加された。化合物８ｋは、以下の通り：ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６５３； 1H NMR (CDCl3) δ 1.21 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 4.8), 7.46 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.61 (d, 1H,
J = 4.8); 13C NMR (CDCl3) δ 25.6, 26.9, 55.6, 56.1, 56.4, 68.2, 73.2, 82.8, 98.2, 98.7, 102.4, 106.1, 110.3, 120.7, 121.7, 124.1, 133.3, 147.5, 148.0, 148.8, 149.5, 150.0, 151.5, 152.3, 167.8; HRMS C25H25N2O7IHの計算値: 593.0785; 実測値 593.0802。
【０３０３】
実施例１３．ｃ〜１５．ｃ
以下の一般的な方法を用いて、実施例１３．ｄ〜１５．ｄからの中間体アルコールをそれらの対応するシリルエーテルに変換した。
【０３０４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ当量）中の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン誘導体（１．０ｍｍｏｌｅ当量）、イミダゾール（１．１ｍｍｏｌ当量）、および、ｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１．２ｍｍｏｌ当量）の混合物を室温で６時間撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物に水を添加し、固体をろ過し、乾燥させた。
【０３０５】
実施例１３．ｃ：４−［Ｎ−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）］エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン。これは、Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）エタノールアミンから収率４８．７％で製造した；融点２１５〜２１６℃； 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.01 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 3.39 (dd, 2H, J = 6, 12), 3.80 (t, 2H, J = 6.2), 6.14 (s, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 5.4), 7.12 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 4.8)。
【０３０６】
実施例１４．ｃ：４−［Ｎ−［２−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エチル］エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン。これは、２−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エトキシエタノールから３９％の収率で製造した（５からの合計収率）； 1H NMR (CDCl3) δ 0.1 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.84 (d, 2H, J = 5.2,), 3.93 (d, 2H, J = 5.2), 6.15 (s, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 6.4), 7.42 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 6.4)。
【０３０７】
実施例１５．ｃ：４−［Ｎ−４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−［（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）メチル］−エチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン。これは、２−［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパノールから２５％の収率で製造した（５からの合計収率）； 1H NMR (CDCl3) [未解析のアトロプ異性体，見かけの比率は室温で57:43] 主要なアトロプ異性体δ 0.07(s, 6H), 0.92-0.94 (s, 9H), 2.24 (s, 6H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.60- 4.05 (m, 3H), 5.40 (d, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 6.4), 7.02 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 6.4); 比率が少ないほうのアトロプ異性体δ 0.09 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 2.30 (s, 6H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.60- 4.05
(m, 3H), 5.40 (d, 1H), 6.0 (s, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 6.4), 7.02 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 6.4)。
【０３０８】
実施例１６．ｃ：４−［Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン。ＤＭＦ（２０ｍＬ）、および、２，２−ジメトキシプロパン（５ｍＬ）中の３−［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］−１，２−プロパンジオール（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ，０．０２ｍｇ）の混合物を８０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。この冷却された溶液に１ｍＬのピリジンを添加し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を９６：４のクロロホルム−メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、４６６ｍｇのアセトニドを８１％の収率で得た；融点２１９〜２２１℃； 1H NMR (CD3OD) δ 1.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.74 (m, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 7.2), 7.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.24
(d, 1H, J = 7.2); 13C NMR (CD3OD) δ 23.5, 25.1, 45.0, 66.0, 73.6, 96.5, 97.7, 97.8, 103.1, 109.1, 112.2, 135.8, 138.6, 148.4, 153.3, 155.3; HRMS C16H18N2O4の
計算値: 302.1267; 実測値 302.1267。
【０３０９】
実施例１３．ｄ〜１６．ｄ
実施例１３．ｃ〜１６．ｃで用いられる中間体４−アミノ−６，７−ジメトキシキノリン誘導体を以下の一般的な方法を用いて製造した。
【０３１０】
４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリンを還流させたフェノール中で（５．５ｍｏｌ当量）２．５時間撹拌した。温度を１００℃に低め、第一アミン（１．０ｍｏｌ当量）を撹拌しながら添加した。続いてこの反応液を１００℃で数時間そのまま撹拌し、クーゲルロール蒸留装置によってフェノールを減圧下で除去した。それらの構造中にアルキルアミンが包含されている誘導体の場合、残留物をＣＨＣｌ３と１０％ＮａＯＨとの間で分配した。水層を、ＣＨＣｌ３で再度分離した。全てのＣＨＣｌ３溶液（最初に分配された部分および抽出物）を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その他の４−アミノ−６，７−メチレンジオキシキノリン誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０３１１】
実施例１３．ｄ：Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）エタノールアミンを、エタノールアミン（０．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）から、２４時間の反応時間で、収率５３．９％で製造した：融点２３３〜２３４℃； 1H NMR (DMSO-d6); δ 3.51 (dd, 2H
, J = 10.4, 6.), 3.69 (t, 2H, J = 6.0), 6.27 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7.0), 7.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 7.0); 13C NMR (DMSO-d6); 46.5, 59.5, 98.6, 98.8, 100.3, 103.8, 113.2, 137.6, 141.0, 148.2, 152.8, 155.0 ; HRMS C12H12N2O3Hの計算値: 232.0848; 実測値 232.0881。
【０３１２】
実施例１４．ｄ：２−［２−［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］エトキシエタノールを、２−［２−（ヒドロキシエチル）エトキシ］エチルアミン（０．７６ｇ，７．２ｍｍｏｌ）から１８時間の反応時間で製造した。この化合物を、上記実施例１４．ｃにおけるそのｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ誘導体に直接変換した。
【０３１３】
実施例１５．ｄ：２−［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパノールを、１−（ヒドロキシメチル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．１３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）から４８時間の反応時間で製造した。この化合物を、上記の実施例１５．ｃにおけるそのｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ誘導体に直接変換した。
【０３１４】
実施例１６．ｄ：３−［［Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）］アミノ］−１，２−プロパンジオールを、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１．３２ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）から、２４時間の反応時間で、３４％収率で製造した：融点２１３〜２１７℃（度）； 1H NMR (CD3OD) δ 3.67 (m, 5H), 6.26 (s, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 7.2), 7.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.2); 13C NMR (CD3OD) 
δ 45.7, 63.1, 69.4, 96.8, 97.4, 97.8, 103.0, 112.3, 136.1, 138.9, 148.2, 153.0,
155.0; HRMS C9H7N3O2の計算値: 262.0954; 実測値 262.0954。
【０３１５】
実施例１７：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン（４ａ）：ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中の８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素下で還流しながら撹拌した。２時間後、追加の２．０ｍｍｏｌのＬｉＡｌＨ４を再度添加した。この反応液を追加の３時間還流し、続いてをそのまま室温に冷却させた。この反応液を、連続的に水（５滴）、１０％ＮａＯＨ（５滴）および水（５滴）を添加することによってクエンチした。この混合物をセライトを通過させてろ過し、蒸発させ、粗生成物混合物を、９８：２のクロロホルム−メタノールを用いたシリカでのクロマトグラフィーにかけ、１３２ｍｇの還元した生成物を８５％の収率で得た；融点２７１〜２７３℃（度）； 1H NMR (CDCl3) δ 2.24 (s, 6H), 2.58 (t, 2H, J = 6.8), 3.12 (t, 2H, J = 6.8), 3.97 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 9.05 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3) δ 46.0, 50.6, 51.2, 56.2, 26.3, 58.4, 99.6, 101.7, 105.7, 106.6, 110.0, 120.7, 123.1, 124.8, 131.1, 144.1, 146.9, 148.0, 149.0, 149.4, 149.8, 150.2; HRMS C23H25N3O4の計算値: 407.1845; 実測値 407.1848。
【０３１６】
実施例１８：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５，６−ジヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン。表題の化合物を以下のように製造した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ；実施例７）をＬｉＡｌＨ４（５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を窒素下で還流下で４時間撹拌した。この反応液を、連続的に水（５滴
）、１０％ＮａＯＨ（５滴）および水（５滴）を添加することによってクエンチした。この混合物をセライトを通過させてろ過し、蒸発させ、粗生成物混合物を、クロロホルム中の１．０％メタノールを用いたシリカでのクロマトグラフィーにかけ、３５ｍｇの還元した生成物を収率４５．４％で得た；融点１５３〜１５４℃； 1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (d, 3H, J = 8), 2.38 (dd, 2H, J = 12.2, 8.0), 3.68-3.80 (m, 1), 3.88 (s, 3H), 4.24
(s, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ : 17.7, 45.6, 46.0, 56.2, 56.4, 57.8, 64.2, 100.1, 101.7, 105.8, 106.4, 108.5, 120.5, 120.6, 123.6, 126.9, 143.4, 146.6, 147.7,
148.9, 149.5, 149.6, 150.0 ; HRMS C24H27N3O4Hの計算値：422.2002; 実測値 422.2081。
【０３１７】
実施例１９：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン
Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド（５７７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（１２２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、および、炭酸銀（５５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で加熱還流し、窒素下で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトのろ過床でろ過した。フィルターを９０：１０のクロロホルム−メタノールでよく洗浄した。続いて溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、９９：１のクロロホルム−メタノールを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、環化した化合物（２５０ｍｇ）を、白色の固体として５６％の収率で得た；融点２２１〜２２３℃（度）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０２９、３００９、２９７１、２９３９、２９１０、１６４８、１６１１、１５７０、１５２３、１４９７、１４６７、１３８６、１３１０、１２６７、１２４８、１２１７、１２１３、１１６６、１０４０； 1H NMR (CDCl3) δ 0.95 (t, 6H, J=7.0), 2.80 (1, 4H, J=7.0), 3.04 (t, 2H, J=6.7), 4.06 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 4.63 (t, 2H, J=6.7), 6.17 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.37 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 12.0, 47.6, 49.6, 51.7, 56.3, 101.4, 102.0, 102.2, 107.0, 108.9, 111.8, 115.0, 119.5, 127.7, 141.1, 143.5, 147.3, 147.7, 149.9, 150.3, 154.2, 164.2; HRMS C25H27O5N3Hの
計算値: 450.2030; 実測値: 450.2032。
【０３１８】
ａ．４−［［２−（ジエチルアミノエチル）エチル］アミノ］−６，７−メチレンジオキシキノリン。４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリン（１．０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を沸騰したフェノール中で２．５時間撹拌した。続いてこの混合物を１４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（１．１６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をこの温度で１８時間撹拌し、続いてフェノールをクーゲルロールで除去した。未精製の残留物を、希塩酸（１００ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）との間で分配し、有機相を希塩酸（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をクロロホルム（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて３０％ＮａＯＨで塩基性にし、クロロホルム（３×１００ｍＬ）に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、７９３ｍｇを白色の固体として５８％の収率で得た；融点２０１〜２０２℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３３６４、２９６７、２９３６、２９０７、２８７５、１６２０、１５４６、１４６６、１２９５、１２２２、１２１８、１２１０、１１５２、１０４１； 1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (t, 6H, J=7.2), 2.61 (q, 4H, J=7.2), 2.82 (t, 2H, J=5.8), 3.26 (m, 2H), 5.71 (br, 1H), 6.08 (d, 2H), 6.35 (d, 1H, J=5.2), 7.03 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J=5.2); 13C NMR
(CDCl3) δ 12.2, 40.1, 46.7, 51.0, 96.1, 99.0, 101.5, 106.7, 114.5, 146.5, 146.7, 149.1, 149.6, 149.9; HRMS C16H21O2N3の計算値: 287.1634; 実測値: 287.1631。
【０３１９】
ｂ．Ｎ−（６，７−メチレンジオキシキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）エチル］−２−ヨード−４，５−ジメトキシベンズアミド。塩化オキサリル（１．１２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸（８２０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ；上記を参照）の無水塩化メチレン（４０ｍＬ）の溶液に添加し、撹拌した混合物を４時間還流した。続いてこの混合物を乾燥するまで減圧下で濃縮した。この酸塩化物を４０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の４−［［２−（ジエチルアミノエチル）エチル］アミノ］−６，７−メチレンジオキシキノリン（６４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を窒素下で還流しながら２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、希塩酸（４×１００ｍＬ）に抽出した。続いてこの水性抽出物を３０％ＮａＯＨで中和し、ＣＨＣｌ３（４×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、１．１ｇを、粘性の半固体ののり状物質として、８６％の収率で得た； 1H NMR (CDCl3) δ 0.96 (t, 6H, J=7.2), 2.54 (q, 4H, J=7.2), 2.82 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 6.37 (s, 1H),
7.00 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=4.8), 7.33 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=4.8); 13C NMR (CDCl3) δ 11.8, 47.1, 47.5, 50.7, 55.5, 56.1, 82.7, 98.5, 102.2, 106.7, 110.6, 120.1, 121.8, 122.7, 133.7, 146.3, 148.1, 148.3, 148.5, 149.0, 149.7, 151.0, 170.0; HRMS C25H28O5N3IHの計算値: 578.1153; 実測値: 578.1153。
【０３２０】
中間体４−クロロ−６，７−メチレンジオキシキノリンを上述のようにして製造した。
【０３２１】
中間体２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸を以下のように製造した。
【０３２２】
ｃ．２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸。水（１００ｍＬ）および濃硫酸（１４ｍＬ）中の２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（１０．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物を５℃に冷却し、ＮａＮＯ２（３．５ｇ）の水溶液（１２．５ｍＬ）を０〜５℃の温度を維持しながら一滴ずつ添加した。添加し終わったら、この混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌した。続いて水（２０．５ｍＬ）および濃硫酸（４．４ｍＬ）中のＫＩ（１３．０ｇ，７８．３ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、フラスコを１０５℃に予熱したオイルバスに移した。この混合物を還流を始めてから３０分間撹拌した。続いてフラスコを冷却し、クロロホルム（３×３００ｍＬ）に抽出し、水（３×２００ｍＬ）、希塩酸（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて溶媒を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物をクロロホルムを用いたクロマトグラフィーにかけ、１３．１ｇを白色の固体として８４％の収率で得た；融点１６２．０〜１６３．５℃（文献上の融点１５９〜１６０℃）； 1H NMR (CDCl3) δ 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.46 (s, 1H),
7.65 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ56.1, 56.4, 85.8, 114.8, 124.3, 124.5, 148.8, 152.7, 170.5。
【０３２３】
実施例２０：上述の手法に類似した手法を用いて、化合物２，３−ジメトキシ−８，９−メチレンジオキシ−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１１Ｈ−５，６，１１−トリアザクリセン−１２−オンも製造した。
【０３２４】
実施例２１：上述の手法に類似した手法を用いて、以下の本発明の化合物も製造した：８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−（２−ピペリジノエチル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−ホルミルメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン；および、８，９−ジメトキシ−２，３−メチレンジオキシ−５−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］１，６−ナフチリジン−６−オン
。
【０３２５】
実施例２２：化合物２およびその代謝産物のうち２種（化合物５および化合物６）のインビトロおよびインビボでの活性を調査し、カンプトテシンＴｏｐ１阻害剤活性と比較した。マウス、ラット、イヌおよびヒトにおけるインビトロで、化合物２は、高い代謝的安定性、８８〜９３％の血漿結合を示し、さらに、濃度依存性の赤血球への分配を示した。インビボにおいて、化合物２は、マウス、ラット、および、イヌにおいて大きい分布容積、および、低〜中程度のクリアランスを有していた。ヌードマウスにおいて、化合物２のｔ１／２は３．６時間（経口）、１０．４時間（腹腔内）、および、５．１時間（静脈内）であり、腫瘍を有するマウスではそれよりも長かった。ヒトＨＣＴ−１１６結腸癌、ＨＴ−２９結腸癌、および、ＮＣＩ−Ｈ４６０ＮＳＣＬＣ細胞において、化合物２、化合物５および化合物６の濃度応答性は同じであった。細胞を化合物２、化合物５、および、化合物６に７２時間曝露させたところ、ＩＣ５０濃度は０．５〜０．６５ｎＭであり、ＩＣ９０濃度は１．８〜２ｎＭであった。化合物２の抗腫瘍活性を数種の承認された抗癌剤と比較してさらに評価するために、６種の異種移植片モデル、すなわちＬＯＸ−ＩＭＶＩ黒色腫、ＤＬＤ−１、および、ＨＣＴ−１５結腸、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房、ＮＣＩ−Ｈ２９２およびＮＣＩ−Ｈ１２９９肺癌で化合物２を試験した。また、化合物２をその代謝産物のうち２種とも比較したところ、化合物５および化合物６は、ＨＣＴ−１１６結腸癌において化合物５と同等の活性を示した。化合物２を、１日おきを３回のスケジュールを２サイクルで静脈内投与した。以下の表に、各研究に関する腫瘍増殖遅延、ＴＧＤ、（Ｔ−Ｃ）、および、寿命の延長、ＩＬＳ、（Ｔ／Ｃ）を列挙した。
【０３２６】
【表９】
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【０３２７】
化合物２の投与量はいずれも十分な許容性を有しており、最大の体重損失は２０％以下であったが、ＨＣＴ−１５およびＮＣＩ−Ｈ２９２においては高い投与量であり、最大の体重損失はそれぞれ２５．７および２０．９％であった。
【０３２８】
【化１３】
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【０３２９】
全ての公報、特許および特許文書は参照により本明細書に包含させ、個々に参照により本明細書に包含させたのと同じこととする。様々な具体的で好ましい実施態様および技術を参照しながら本発明を説明した。しかし当然のことながら、本発明の本質および範囲から逸脱することなく多くのバリエーションおよび改変が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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