(57)【要約】活性成分がVX-950と4−ヒドロキシ安息香酸との共結晶である、活性成分の即時放出処方物が提供される。被験体におけるＨＣＶ感染を処置する方法もまた提供され、この方法は、被験体に処方物を投与する工程を包含し、この処方物は、活性成分、および処方物の総重量のうちの少なくとも約１％の量で存在する、１種以上の賦形剤を含み、ここで、該活性成分は共結晶を含み、該共結晶はＶＸ−９５０と、コフォーマーの４−ヒドロキシ安息香酸とを含む、方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、
活性成分、および
該処方物の総重量のうちの少なくとも約１％の量で存在する１種以上の賦形剤、
を含み、ここで：
該活性成分は共結晶を含み、該共結晶は、ＶＸ−９５０と、コフォーマーの４−ヒドロキシ安息香酸とを含む、
薬学的組成物。
【請求項２】
前記共結晶は、前記処方物の総重量のうちの約１〜９９％の量で存在する、請求項1に記載の処方物。
【請求項３】
前記共結晶は、前記処方物の総重量のうちの少なくとも約５０％の量で存在する、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
前記共結晶は、前記処方物の総重量のうちの少なくとも約６８％の量で存在する、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
前記活性成分対前記コフォーマーのモル比は、約５：１〜約１：５の範囲におよぶ、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
ＶＸ−９５０対前記コフォーマーのモル比は、約１：１である、請求項１に記載の処方物。
【請求項７】
前記１種以上の賦形剤は、充填剤、界面活性剤、滑り剤、滑沢剤および崩壊剤からなる群より選択される、請求項１に記載の処方物。
【請求項８】
前記１種以上の賦形剤は、１種以上の充填剤を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項９】
前記１種以上の充填剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン、α化デンプン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群のうちの１種以上より選択される、請求項８に記載の処方物。
【請求項１０】
前記１種以上の充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトースもしくはこれらの組み合わせである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１１】
前記１種以上の充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１２】
前記１種以上の賦形剤は、１種以上の崩壊剤を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１３】
前記１種以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、α化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポピドン、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズポリサッカリド、グアールガム、イオン交換樹脂、食用の酸およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、ならびに炭酸水素ナトリウムからなる群のうちの１種以上から選択される、請求項１２に記載の処方物。
【請求項１４】
前記１種以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１３に記載の処方物。
【請求項１５】
前記１種以上の賦形剤は、１種以上の界面活性剤を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１６】
前記１種以上の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ペグ化水素化ヒマシ油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥもしくはトコール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のピロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、エチレングリコールパルミトステアレート、ポリオキシグリセリド、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレートおよびポリグリセリルオレエートからなる群のうちの１種以上から選択される、請求項１５に記載の処方物。
【請求項１７】
前記１種以上の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１６に記載の処方物。
【請求項１８】
前記１種以上の賦形剤は、１種以上の滑り剤を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項１９】
前記１種以上の滑り剤は、タルク、コロイドシリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンからなる群のうちの１種以上から選択される、請求項１８に記載の処方物。
【請求項２０】
前記１種以上の滑り剤は、コロイドシリカである、請求項１８に記載の処方物。
【請求項２１】
前記１種以上の賦形剤は、１種以上の滑沢剤を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項２２】
前記１種以上の滑沢剤は、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘネート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、もしくはこれらの組み合わせからなる群のうちの１種以上から選択される、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２３】
前記１種以上の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２４】
以下を含む、請求項１に記載の処方物：
約５重量％〜９９重量％の前記共結晶；
約５重量％〜６０重量％の第１の充填剤；
約５重量％〜６０重量％の第２の充填剤；
約１重量％〜３０重量％の崩壊剤；
約０．１重量％〜３０重量％の界面活性剤；
約０．１重量％〜２０重量％の滑り剤；および
約０．１重量％〜３０重量％の滑沢剤。
【請求項２５】
以下を含む、請求項１に記載の処方物：
約５０重量％〜７５重量％の前記共結晶；
約５重量％〜１５重量％の第１の充填剤；
約５重量％〜１５重量％の第２の充填剤；
約１重量％〜１０重量％の崩壊剤；
約１重量％〜１０重量％の界面活性剤；
約０．１重量％〜１０重量％の滑り剤；および
約１重量％〜１０重量％の滑沢剤。
【請求項２６】
以下を含む、請求項１に記載の処方物：
約６７重量％の前記共結晶；
約１２重量％の第１の充填剤；
約１２重量％の第２の充填剤；
約３重量％の崩壊剤；
約２重量％の界面活性剤；
約１重量％の滑り剤；および
約３重量％の滑沢剤。
【請求項２７】
前記１種以上の賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイドシリカおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項２８】
以下を含む、請求項１に記載の処方物：
約１０重量％〜９９重量％の前記共結晶；
約５重量％〜６０重量％の微結晶性セルロース；
約５重量％〜６０重量％のラクトース；
約１重量％〜３０重量％のクロスカルメロースナトリウム；
約１重量％〜３０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
約０．１重量％〜２０重量％のコロイドシリカ；および
約１重量％〜３０重量％のフマル酸ステアリルナトリウム。
【請求項２９】
以下を含む、請求項１に記載の処方物：
約５０重量％〜７５重量％の前記共結晶；
約５重量％〜１５重量％の微結晶性セルロース；
約５重量％〜１５重量％のラクトース；
約１重量％〜１０重量％のクロスカルメロースナトリウム；
約１重量％〜１０重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
約０．１重量％〜１０重量％のコロイドシリカ；および
約１重量％〜１０重量％のフマル酸ステアリルナトリウム。
【請求項３０】
以下を含む、請求項１に記載の処方物：
約６７重量％の前記共結晶；
約１２重量％の微結晶性ナトリウム；
約１２重量％のラクトース；
約３重量％のクロスカルメロースナトリウム；
約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
約１重量％のコロイドシリカ；および
約３重量％のフマル酸ステアリルナトリウム。
【請求項３１】
前記処方物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性懸濁物もしくは水性液剤の形態である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３２】
前記処方物は、カプセル剤の形態である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３３】
前記処方物は、錠剤の形態である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３４】
前記錠剤はコーティングされている、請求項３３に記載の処方物。
【請求項３５】
前記処方物は、即時放出処方物である、請求項１に記載の処方物。
【請求項３６】
ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む活性成分を調合するための方法であって、該方法は、
該活性成分を提供する工程；および
該活性成分を、１種以上の賦形剤とブレンドし、ブレンドされた混合物を形成する工程、
を包含する、方法。
【請求項３７】
前記ブレンドされた混合物を加工処理する工程をさらに包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ブレンドされた混合物を加工処理する工程は、該ブレンドされた混合物を顆粒化する工程を包含する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ブレンドされた混合物を顆粒化する工程は、
該ブレンドされた混合物を乾式造粒する工程；
該ブレンドされた混合物を湿式造粒する工程；
該ブレンドされた混合物を高剪断造粒する工程；
該ブレンドされた混合物を流体層造粒する工程；もしくは
これらの組み合わせ、
を包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ブレンドされた混合物を造粒する工程は、該ブレンドされた混合物を乾式造粒する工程を包含する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法。前記ブレンドされた混合物を乾式造粒する工程は、該ブレンドされた混合物をローラー圧縮する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記ブレンドされた混合物を錠剤に圧縮する工程をさらに包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、約５：１〜約１：５の範囲におよぶ、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、約１：１の範囲におよぶ、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む前記活性成分を提供する工程は、前記共結晶の粒度を制御する工程を包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４６】
前記共結晶の粒度を制御する工程は、
ａ）前記共結晶を破砕する工程；
ｂ）該共結晶を篩い分ける工程；
ｃ）該共結晶を製粉する工程；もしくは
ｄ）これらの組み合わせ
を包含する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む活性成分を提供する工程は、ＶＸ−９５０の溶液を、４−ヒドロキシ安息香酸の溶液とは別個に調製する工程を包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＶＸ−９５０の溶液を、４−ヒドロキシ安息香酸の溶液とは別個に調製する工程は、
ａ）第１の溶媒で該ＶＸ−９５０の溶液を調製する工程；および
ｂ）第２の溶媒で該４−ヒドロキシ安息香酸の溶液を調製する工程、
を包含する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＶＸ−９５０の溶液を、４−ヒドロキシ安息香酸の溶液とは別個に調製する工程は、該ＶＸ−９５０の溶液および該４−ヒドロキシ安息香酸の溶液を合わせる工程をさらに包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記第１の溶媒および前記第２の溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンおよびベンゼンからなる群より独立して選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１の溶媒は、ジクロロメタンであり；そして
前記第２の溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリルもしくは酢酸エチルである、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記第１の溶媒対前記第２の溶媒の比は、約２：１〜約１：５の範囲におよぶ、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む活性成分を提供する工程は、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を、２種以上の溶媒の混合物中に溶解させる工程を包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項５４】
前記２種以上の溶媒の混合物は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンおよびベンゼンからなる群より選択される２種以上の溶媒を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記２種以上の溶媒の混合物は、ジクロロメタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
ジクロロメタン対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比は、約２：１〜約１：５の範囲におよぶ、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ジクロロメタン対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比率は、約２：１〜約１：５の範囲におよぶ、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
貧溶媒をさらに添加する工程を包含する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記貧溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、アセトニトリル、および酢酸エチルを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を、２種以上の溶媒の混合物に溶解させる工程は、該２種以上の溶媒の混合物に前記活性成分を種晶添加する工程を包含する、請求項５３に記載の方法。
【請求項６１】
前記活性成分を１種以上の賦形剤とブレンドする工程は、充填剤、界面活性剤、滑り剤、滑沢剤および崩壊剤から選択される１種以上の賦形剤をブレンドする工程を包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項６２】
被験体におけるＨＣＶ感染を処置する方法であって、該方法は、該被験体に処方物を投与する工程を包含し、ここで該処方物は、
活性成分、および
該処方物の総重量のうちの少なくとも約１％の量で存在する、１種以上の賦形剤
を含み、ここで：
該活性成分は共結晶を含み、該共結晶はＶＸ−９５０と、コフォーマーの４−ヒドロキシ安息香酸とを含む、
方法。
【請求項６３】
免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの別のインヒビター；ＩＭＰＤＨの別のインヒビター；ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ以外の、ＨＣＶ生活環における標的のインヒビター；内部リボソーム進入のインヒビター、広域スペクトルのウイルスインヒビター；シトクロームＰ−４５０インヒビター；またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は２００８年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／０９２，２０６号、２００８年８月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／０９２，５０３号、および２００８年９月３日に出願された米国仮特許出願第６１／０９３，９４２号に対する優先権を主張する。これらの先行する出願の内容は本願の開示の一部とみなされる（そして、参照により本願の開示に援用される）。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、全世界で１億７０００万人の人々に感染していると概算されている［非特許文献１］。米国単独では、ほぼ４００万人の個体が感染している可能性がある［Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒら，「非特許文献２；非特許文献３］。
【０００３】
ＶＸ−９５０は、３ｎＭ（および８ｎＭのＫｉ）の定常状態結合定数（ｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）（ｋｉ＊）［特許文献１］：を有する競合的な可逆性ペプチド模倣性Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）ＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビターである。
【０００４】
【化１】
2012501971.tif 000002
臨床試験において、ＶＸ−９５０は、抗ウイルス活性を示し、ＨＣＶ（非Ａ型非Ｂ型肝炎の大部分の症例についての原因として認識されている）に対する有効な治療であると示され、世界でヒト血清有病率３％と推定された［非特許文献４］。しかし、ＶＸ−９５０は、水中で実際に不溶性であるので、これを投与するのに適切であるように調合するのは困難である。
【０００５】
従って、共結晶の改善された形態を提供する薬学的組成物であって、この共結晶がＶＸ−９５０を含み、かつ、使用環境においてＶＸ−９５０濃度の適切なレベルを維持する、薬学的組成物が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／０１８３６９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐｕｒｃｅｌｌ，Ｒ．Ｈ．，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ．ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９４．１４：ｐ．１８１−１９２．
【非特許文献２】Ｍ．Ｊ．Ａｌｔｅｒら，「Ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，２３，ｐｐ．４３７−４５５（１９９４）
【非特許文献３】Ｍ．  Ｊ．Ａｌｔｅｒ  「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」，Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１，（Ｓｕｐｐｌ．１），ｐｐ．８８−９１（１９９９）
【非特許文献４】Ａ．Ａｌｂｅｒｔｉら，「Ｎａｔｕｒａｌ  Ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」，  Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３１．，（Ｓｕｐｐｌ．１），ｐｐ．１７−２４（１９９９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ＶＸ−９５０を含む薬学的共結晶に関する。
【０００９】
本発明はまた、薬学的処方物に関する。
【００１０】
一局面において、本発明は、薬学的組成物を含む。上記薬学的組成物は、活性成分および１種以上の賦形剤を含む。上記薬学的組成物において、上記１種以上の賦形剤は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約１％の量で存在する。上記活性成分は共結晶を含み、上記共結晶はＶＸ−９５０と、コフォーマーの４−ヒドロキシ安息香酸（ｃｏ‐ｆｏｒｍｅｒ）とを含む。
【００１１】
本発明の特定の実施形態において、上記共結晶は、上記処方物の総重量のうちの約１〜９９％の量で存在する。一実施形態において、上記共結晶は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％もしくは６０％の量で存在する。一実施形態において、上記共結晶は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約６８％の量で存在する。
【００１２】
代表的には、上記共結晶は、上記処方物の総重量のうちの少なくと約も５０％の量で存在する。一実施形態において、上記共結晶は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約６０％の量で存在する。別の実施形態において、上記共結晶は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約６５％の量で存在する。なお別の実施形態において、上記結晶性組成物は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％の量で存在する。
【００１３】
特定の実施形態において、上記共結晶中に含まれるＶＸ−９５０対上記コフォーマーのモル比は、約１：１である。
【００１４】
特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、充填剤、界面活性剤、滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤および崩壊剤からなる群より選択される。
【００１５】
特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の充填剤を含む。上記充填剤の例としては、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン、α化デンプン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記１種以上の充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトースもしくはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、上記１種以上の充填剤は、微結晶性セルロースおよびラクトースである。
【００１６】
特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の崩壊剤を含む。上記崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、α化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポピドン、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズポリサッカリド、グアールガム、イオン交換樹脂、食用の酸（ｆｏｏｄ  ａｃｉｄ）およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ）、ならびに炭酸水素ナトリウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。一実施形態において、上記１種以上の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００１７】
特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の界面活性剤を含み得る。上記界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート  ２０、４０、６０および８０）、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油）、ペグ化水素化ヒマシ油、脂肪酸のソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレートなど）、ビタミンＥもしくはトコール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３８８、ポロキサマー１８８）、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル（例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレート）、エチレングリコールパルミトステアレート、ポリオキシグリセリド（ペグ化グリセリド、例えば、ラブラフィル（ｌａｂｒａｆｉｌ）、ラブラソール（ｌａｂｒａｓｏｌ）、ゲルシレ（ｇｅｌｕｃｉｒｅ）など）、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリグリセリルオレエートなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。一実施形態において、上記１種以上の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００１８】
特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の滑り剤を含み得る。上記滑り剤の例としては、タルク、コロイドシリカ（例えば、Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５）、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンが挙げられ得るが、これらに限定されない。一実施形態において、上記１種以上の滑り剤は、コロイドシリカである。
【００１９】
特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の滑沢剤を含み得る。上記滑沢剤の例としては、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘネート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、もしくはこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。別の実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００２０】
一実施形態において、上記処方物は、約５重量％〜９９重量％の上記共結晶、約５重量％〜６０重量％の第１の充填剤、約５重量％〜６０重量％の第２の充填剤、約１重量％〜３０重量％の崩壊剤、約１重量％〜３０重量％の界面活性剤、約１重量％〜３０重量％の滑沢剤、および約１重量％〜３０重量％の滑り剤を含む。
【００２１】
一実施形態において、上記処方物は、約５０重量％〜７５重量％の上記共結晶、約５重量％〜１５重量％の第１の充填剤、約５重量％〜１５重量％の第２の充填剤、約１重量％〜１０重量％の崩壊剤、約０．１重量％〜１０重量％の界面活性剤、約０．１重量％〜１０重量％の滑沢剤、および約０．１重量％〜１０重量％の滑り剤を含む。
【００２２】
一実施形態において、上記処方物は、約６７．８０重量％の上記共結晶、約１１．７１重量％の第１の充填剤、約１１．７１重量％の第２の充填剤、約３重量％の崩壊剤、約２重量％の界面活性剤、約０．７８重量％の滑り剤、および約３重量％の滑沢剤を含む。
【００２３】
特定の実施形態において、上記処方物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性懸濁物もしくは水性液剤の形態にある。一実施形態において、上記処方物は、カプセル剤の形態である。あるいは、一実施形態において、上記処方物は、錠剤の形態である。別の実施形態において、上記錠剤は、コーティングされている。一実施形態において、上記処方物は、即時放出処方物である。
【００２４】
本発明はまた、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む活性成分を調合するための方法を含む。上記方法は、
上記活性成分を提供する工程；および
上記活性成分を１種以上の賦形剤とブレンドし、ブレンドされた混合物を形成する工程、
を包含する、方法。
【００２５】
特定の実施形態において、上記方法は、上記ブレンドされた混合物を加工処理する工程をさらに包含する。
【００２６】
特定の実施形態において、上記方法は、上記ブレンドされた混合物を滑らかにする工程をさらに包含する。
【００２７】
一実施形態において、上記ブレンドされた混合物を加工処理する工程は、上記ブレンドされた混合物を造粒する工程を包含する。一実施形態において、上記ブレンドされた混合物を造粒する工程は、
上記ブレンドされた混合物を乾式造粒する工程；
上記ブレンドされた混合物を湿式造粒する工程；
上記ブレンドされた混合物を高剪断造粒する工程；
上記ブレンドされた混合物を流動層造粒する工程；もしくは
これらの組み合わせ、
を包含する。
【００２８】
一実施形態において、上記ブレンドされた混合物を造粒する工程は、上記ブレンドされた混合物を乾式造粒する工程を包含する。一実施形態において、上記ブレンドされた混合物を乾式造粒する工程は、上記ブレンドされた混合物をローラー圧縮する工程を包含する。
【００２９】
特定の実施形態において、上記方法は、上記ローラー圧縮された混合物を製粉し、顆粒をもたらす工程をさらに包含する。特定の実施形態において、上記方法は、上記顆粒を滑らかにする工程をさらに包含する。
【００３０】
特定の実施形態において、上記方法は、上記滑らかにした顆粒混合物を、錠剤に圧縮する工程をさらに包含する。
【００３１】
特定の実施形態において、上記方法は、上記錠剤をコーティングする工程をさらに包含する。
【００３２】
特定の実施形態において、ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、約５：１〜約１：５の範囲におよぶ。一実施形態において、ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、約１：１の範囲におよぶ。
【００３３】
特定の実施形態において、上記ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む共結晶活性成分を提供する工程は、上記共結晶の粒度を制御する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記共結晶の粒度を制御する工程は、上記共結晶の粒度を低下させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記共結晶の粒度を制御する工程は、
ａ）上記共結晶を破壊する工程；
ｂ）上記共結晶を篩い分けする工程；
ｃ）上記共結晶を製粉する工程；もしくは
ｅ）これらの組み合わせ
を包含する。
上記共結晶を製粉する工程の例としては、フィッツミル（ｆｉｔｚｍｉｌｌ）にかける工程、同時製粉する工程、ジェットミル（ｊｅｔｍｉｌｌ）にかける工程、湿式製粉する工程、およびナノ製粉する工程が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
上記方法の特定の実施形態において、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む上記活性成分を提供する工程は、ＶＸ−９５０の溶液を、４−ヒドロキシ安息香酸の溶液とは別個に調製する工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＶＸ−９５０の溶液を、４−ヒドロキシ安息香酸の溶液を別個に調製する工程は、
ａ）第１の溶媒で上記ＶＸ−９５０の溶液を調製する工程、
ｂ）第２の溶媒で上記４−ヒドロキシ安息香酸の溶液を調製する工程、
を包含する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、ＶＸ−９５０の溶液を、４−ヒドロキシ安息香酸の溶液とは別個に調製する工程は、上記ＶＸ−９５０の溶液および上記４−ヒドロキシ安息香酸の溶液を合わせる工程をさらに包含する。一実施形態において、上記第１の溶媒および上記第２の溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンおよびベンゼンからなる群より独立して選択される。一実施形態において、上記第１の溶媒は、ジクロロメタンであり、上記第２の溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリルもしくは酢酸エチルである。一実施形態において、上記第１の溶媒対上記第２の溶媒の比は、約２：１〜約１：５の範囲に及ぶ。
【００３６】
特定の実施形態において、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む上記活性成分を提供する工程は、２種以上の溶媒の混合物中に溶解させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記２種以上の溶媒の混合物は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエンおよびベンゼンからなる群より選択される２種以上の溶媒を含む。いくつかの実施形態において、上記２種以上の溶媒の混合物は、ジクロロメタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを含む。いくつかの実施形態において、ジクロロメタン対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比は、約２：１〜約１：５の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態において、上記方法は、貧溶媒（ａｎｔｉ‐ｓｏｌｖｅｎｔ）を添加する工程をさらに包含する。一実施形態において、上記方法は、貧溶媒を添加する工程をさらに包含する。別の実施形態において、上記貧溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、アセトニトリル、および酢酸エチルが挙げられる。
【００３７】
一実施形態において、上記活性成分を提供する工程は、上記２種以上の溶媒の混合物に、上記活性成分を種晶添加する工程を包含する。
【００３８】
特定の実施形態において、上記活性成分を１種以上の賦形剤とブレンドする工程は、充填剤、界面活性剤、滑り剤、滑沢剤および崩壊剤から選択される１種以上の賦形剤をブレンドする工程を包含する。
【００３９】
本発明の別の局面において、本発明は、被験体におけるＨＣＶ感染を処置する方法を提供し、上記方法は、上記被験体に処方物を投与する工程を包含する。上記処方物は、活性成分、および上記処方物の総重量のうちの少なくとも約１％の量で存在する１種以上の賦形剤を含む。上記活性成分は共結晶を含み、上記共結晶はＶＸ−９５０と、コフォーマーの４−ヒドロキシ安息香酸とを含む。
【００４０】
特定の実施形態において、上記方法は、免疫調節剤；抗ウイルス剤；ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの別のインヒビター；ＩＭＰＤＨの別のインヒビター；ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ以外の、ＨＣＶ生活環における標的のインヒビター；内部リボソーム進入のインヒビター、広域スペクトルのウイルスインヒビター；シトクロームＰ−４５０インヒビター；またはこれらの組み合わせから選択される、さらなる薬剤を投与する工程をさらに包含する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、過飽和条件下で、１％  ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）媒体中で、ＶＸ−９５０：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶と比較した場合、結晶性ＶＸ−９５０の動的可溶性データを示す。
【図２】図２は、１％  ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）媒体および摂食時模倣胃液（Ｆｅｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｆｌｕｉｄ）（ＦｅＳＳＧＦ）媒体において、ＶＸ−９５０：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶を有する即時放出処方物の溶解データを示す。
【図３】図３は、１％  ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）媒体および摂食時模倣胃液（Ｆｅｄ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｆｌｕｉｄ）（ＦｅＳＳＧＦ）媒体において、ＶＸ−９５０：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶を有する即時放出処方物の溶解データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
（発明の詳細な説明）
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数形を包含することに注意せねばならない。従って、例えば、「ある結合剤（ａ  ｂｉｎｄｅｒ）」への言及は、２種以上の結合剤を含む；「ある薬剤（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）」への言及は、２種以上の薬剤を含む、など。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「活性剤」、「活性な薬学的成分」もしくは「ＡＰＩ」とは、薬学的に活性な薬剤もしくは薬物を意味し、全てのこれら用語は、交換可能に使用され得る。さらに、これらの用語はまた、とりわけＶＸ−９５０を含む共結晶を意味し得る。
【００４４】
用語「共結晶」とは、本明細書で使用される場合、２種以上の特有の化合物（この２種以上の特有の化合物は、新たな化学的実体を形成する）から構成される結晶性物質の１つの特有の固体形態を意味する。上記共結晶は、室温で固体であり、上記２種以上の特有の化合物の各々とは物理的および化学的に異なる特性を有する。上記に言及されるように、本発明の共結晶は、固体もしくは結晶性物質を特徴付けるために、当該分野において公知の方法によって分析され得る。特徴付ける方法の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折測定法（ＸＲＰＤ）、溶解度分析、動的蒸気吸着測定（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）、発生気体赤外分析（ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｏｆｆ−ｇａｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ）、および懸濁物安定性が挙げられる。ＴＧＡは、共結晶サンプル中の残存溶媒の存在を調査するために、および各共結晶サンプルの分解が生じる温度を同定するために、使用され得る。ＤＳＣは、温度の関数として共結晶サンプル中に生じる温度遷移を調べ、各共結晶サンプルの融点を決定するために使用され得る。ＸＲＰＤは、上記共結晶の構造的特徴付けのために使用され得る。溶解度分析は、実行され、各共結晶サンプルの物理的状態の変化を反映し得る。そして懸濁物安定性分析は、溶媒中の共結晶サンプルの化学的安定性を決定するために使用され得る。このような方法のうちのいくつかが、詳細に記載される。
【００４５】
本発明の共結晶は、ＡＰＩ（すなわち、ＶＸ−９５０）に非共有結合的に結合したコフォーマーを含む。例えば、上記コフォーマーは、上記ＡＰＩに直接水素結合（Ｈ−ｂｏｎｄｅｄ）していてもよいし、上記ＡＰＩに結合するさらなる分子に水素結合していてもよい。上記さらなる分子は、上記ＡＰＩと非共有結合的に相互作用する。上記さらなる分子はまた、異なるＡＰＩであり得る。コフォーマーをさらに含まないＡＰＩ化合物の溶媒和物は、本発明によれば共結晶ではない。しかし、上記共結晶は、結晶格子中に１つ以上の溶媒分子を含み得る。すなわち、共結晶（複数）の溶媒和物（複数）、あるいは、室温で液体である溶媒もしくは化合物をさらに含む共結晶は本発明に含まれるが、（室温において）１種のみの固体および１種以上の液体から構成される結晶性物質は本発明に含まれず、ただし、以前に言及され、具体的に述べられた液体ＡＰＩは除く。上記共結晶はまた、コフォーマーと、ＡＰＩの塩との間の共結晶であり得るが、上記ＡＰＩおよび本発明の上記コフォーマーは、水素結合を介して一緒に構築されるかもしくは結合する。分子認識の他の様式がまた存在し得、これらとしては、πスタッキング、ゲスト−ホスト錯体形成およびファンデルワールス相互作用が挙げられる。上記に列挙した相互作用のうち、水素結合は、上記共結晶の形成において優勢な相互作用（および本発明では必要とされる相互作用）であり、それによって、非共有結合は、上記部分のうちの一方の水素結合供与体と、他方の水素結合受容体との間で形成される。水素結合は、いくつかの異なる分子間配置をもたらし得る。例えば、水素結合は、ダイマー、直鎖、もしくは環状構造の形成をもたらし得る。これら配置は、伸びた（二次元の）水素結合ネットワークおよび分離した三つ組（ｔｒｉａｄ）をさらに含み得る。
【００４６】
用語「コフォーマー」は、共結晶、包接化合物もしくは他の結晶性固体の形態の形成を通じて、固体薬物の結晶形態を変化させる、薬理学的に不活性な分子である。
【００４７】
用語「即時放出」とは、短期間（例えば、１時間未満）にわたってインビトロもしくはインビボでの放出をもたらす本発明の組成物からの上記活性成分（例えば、ＶＸ−９５０）の放出の任意のタイプを意味し、上記短期間は、同様の短い時間間隔にわたって治療上有効な血漿レベルを提供し、そして／または、上記活性成分の他の薬物動態的特性を改変するのに十分な短期間である。本発明の即時放出処方物は、上記放出される活性成分の量を測定するために適切な使用環境において試験され得る。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「使用環境」とは、インビボ環境（例えば、動物、特にヒトのＧＩ管）、もしくは試験溶液のインビトロ環境（例えば、適切な溶解媒体（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、１％  ラウリル硫酸ナトリウム、摂食時もしくは絶食時を模倣した胃もしくは腸の媒体）のいずれかであり得る。
【００４９】
用語「賦形剤」とは、本明細書において、被験体への上記活性成分の送達のためにビヒクルとして使用される任意の物質、および上記活性成分に添加される任意の物質（例えば、その取り扱い特性を改善するため、もしくは得られた組成物が、所望の形状および粘度を有する経口送達可能な単位用量へと形成されることを可能にするために添加される物質）を含む。賦形剤としては、限定ではなく例示として、充填剤、結合剤、界面活性剤、崩壊剤、滑り剤、滑沢剤もしくはこれらの組み合わせ、色素、投与形態の外見を改善するために添加される物質、および経口投与形態の調製において従来から使用されている上記活性成分以外の任意の他の物質が挙げられ得る。
【００５０】
用語「バイオアベイラビリティー」とは、本明細書において、胃腸管を介して血流へと吸収される活性成分の量の尺度に関する。より具体的には、「バイオアベイラビリティー」とは、同じ投与速度で静脈内送達される上記活性成分について用量正規化されたＡＵＣ（０−∞）のパーセンテージとして表される、特定の経口投与される組成物についての用量正規化ＡＵＣ（０−∞）を示すために、本明細書において使用される。上記処方物の構成は、上記活性成分のバイオアベイラビリティーに影響を及ぼし得る。２つの処方物が同一の活性成分を使用してもよいが、上記活性成分のバイオアベイラビリティーは、同じでなくてもよい。よって、活性成分のバイオアベイラビリティーは、処方物の構成（例えば、賦形剤の成分、ならびにそれらの量およびグレード）に依存して、顕著に変わり得る。
【００５１】
用語「加工処理」とは、いくつかの目的の準備をする目的で、物質を調製、処理もしくは変換することを意味する。
【００５２】
「貧溶媒」は、溶液からの化合物の沈殿を開始させ得る適切な溶媒もしくは溶媒の組み合わせである。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明の即時放出組成物は、投与の際、使用環境（例えば、胃液）への曝露の際に、ＶＸ−９５０を含む共結晶を含む活性成分の即時放出を提供するように設計される。本発明の即時放出組成物は、水性環境への上記組成物の導入の際に、上記活性成分の迅速な溶解と、被験体への投与後に治療的レベルへの、実際には不溶性の活性成分の血漿濃度における迅速な上昇とを提供する。
【００５４】
ＶＸ−９５０と、コフォーマーの４−ヒドロキシ安息香酸とを含む上記共結晶が、特に、溶解度、溶解、バイオアベイラビリティー、安定性、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、および加工処理性に関して（しかしこれらに限定されない）、遊離形態（遊離酸、遊離塩基、および双極性イオン、水和物、溶媒和物などが挙げられる）におけるＶＸ−９５０と比較して、改善された特性を生じることが見いだされた。例えば、ＶＸ−９５０を含む共結晶は有利であり、ここで結晶性ＶＸ−９５０の遊離形態は、ごく僅かに水に溶解する。さらに、上記ＡＰＩに与えられる上記共結晶特性はまた有用である。なぜなら、上記ＡＰＩのバイオアベイラビリティーが改善され得、上記ＡＰＩの血漿濃度および／もしくは血清濃度は、改善され得るからである。これは、経口投与可能な処方物に対して特に有利である。さらに、上記ＡＰＩの用量応答は、例えば、最大の獲得可能応答を増大させ、そして／または投与等価物あたりの生物学的活性を増大させることによって、上記ＡＰＩの有効性を増大させることにより、改善され得る。
【００５５】
ＶＸ−９５０と、上記コフォーマーの４−ヒドロキシ安息香酸とを含む上記共結晶を調製することにおいて、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸は、適切な溶媒系に溶かされる。一実施形態において、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸は、それぞれの溶媒中に独立して溶かされ、その後、合わせられる。別の実施形態において、ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸は、２種以上の溶媒の混合物中に一緒に溶かされる。種晶添加は、上記共結晶の形成を促進し得、よりよいコントロール（例えば、よりよい形態）を提供し得る。
【００５６】
ＶＸ−９５０を含む上記共結晶を調製するための溶媒系の例としては、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフラン）、アセテート溶媒（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、および酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、およびメチルイソブチルケトン）、ハロゲン化アルキル溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、およびジクロロエタン）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリルおよびブチロニトリル）、または炭化水素溶媒（例えば、トルエンおよびベンゼン）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００５７】
特徴付ける方法の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折測定法（ＸＲＰＤ）、単一結晶構造決定、溶解度分析、動的蒸気吸着測定、発生気体赤外分析、および懸濁物安定性が挙げられる。ＴＧＡは、共結晶サンプル中の残存溶媒の存在を調査するために、および各共結晶サンプルの分解が生じる温度を同定するために、使用され得る。ＤＳＣは、温度の関数として共結晶サンプルにおいて生じる温度遷移を調査するために、および各共結晶サンプルの融点を決定するために、使用され得る。ＸＲＰＤおよび単一結晶構造決定は、上記共結晶の構造的特徴付けのために使用され得る。溶解度分析は、実行され、各共結晶サンプルの物理的状態の変化を反映し得る。そして懸濁物安定性分析は、溶媒中の共結晶サンプルの化学的安定性を決定するために使用され得る。
【００５８】
いくつかの実施形態において、有効量は、上記処置された被験体（例えば、患者）に対する治療効果を与えるために必要とされる量である。ＶＸ−９５０および上記コフォーマーを含む共結晶の有効量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ）の間である。有効な用量はまた、当業者によって認識されるように、投与経路、賦形剤の使用法、および他の治療剤および／もしくは治療の使用を含む、他の治療的処置との同時使用法の可能性に依存して、変わる。
【００５９】
本発明の共結晶もしくは薬学的組成物は、化合物ＶＸ−９５０の送達を可能にする任意の方法（例えば、経口的に、静脈内に、もしくは非経口的に）によって、必要とする被験体（例えば、細胞、組織、もしくは患者（動物もしくはヒトを含む））に投与され得る。例えば、それらは、丸剤、錠剤、カプセル剤、エアロゾル、坐剤、摂取もしくは注射のための、または点眼剤もしくは点耳剤としての使用のための液体処方物、栄養補助食品、および局所的調製物を介して投与され得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記共結晶の粒度を制御する方法を提供する。本明細書で開示される共結晶の粒度は、本発明の処方物の物理的および化学的特徴（例えば、バイオアベイラビリティー）に影響を及ぼし得る。上記共結晶を微粉にするために使用される機械のタイプ（例えば、Ｊｅｔｍｉｌｌ（登録商標）  ＭＣ５０  Ｊｅｔｐｈａｒｍａ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）に依存して、上記共結晶の粒度は変わり得る。上記共結晶の粒度を制御する例としては、上記共結晶を破砕すること、上記共結晶を篩い分けすること、および上記共結晶を製粉することが挙げられ得るが、これらに限定されない。製粉の例としては、フィッツミルにかけること、同時製粉すること、ジェットミルにかけること、湿式製粉すること、およびナノ製粉すること、またはこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００６１】
一実施形態において、本発明の薬学的処方物は、１種以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の充填剤を含む。
【００６２】
用語「充填剤成分」とは、上記ＡＰＩを上記所望の投与量へと希釈するように作用し、かつ／または、上記ＡＰＩのキャリアとして作用する１種以上の物質を意味する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、１種以上の充填剤物質を含む。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記充填剤成分は、１種以上の希釈剤物質を含む。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、希釈剤および充填剤である１種以上の物質を含む。いくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、本発明の薬学的組成物の機械的強度および／もしくは圧縮性を改善する少なくとも１種の物質を含む。
【００６３】
上記充填剤成分の例としては、マンニトール、ラクトース（例えば、ラクトース-３１６  Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ）、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末化セルロース、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１３、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２など）、ケイ化微結晶性セルロース（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ  ＨＤ９０）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン、α化デンプン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００６４】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、微結晶性セルロースもしくはラクトースである。
【００６５】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、微結晶性セルロースである。
【００６６】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、ラクトースである。
【００６７】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記１種以上の充填剤成分は、微結晶性セルロースおよびラクトースである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、上記充填剤は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、もしくは５０％の量で存在する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約３０％を構成し得る。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で５％〜約２５％を構成し得る。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１０％〜約２０％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１０％〜約１５％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１０％〜約１４％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１０％〜約１３％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１１％〜約１３％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１２％を構成する。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、第１の充填剤成分および第２の充填剤成分を含む。
【００７０】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、組み合わされた上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約６０％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、組み合わされた上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約４０％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約４０％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．１％〜約４０％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１％〜約４０％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で５％〜約４０％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１０％〜約３５％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１０％〜約３０％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１０％〜約２５％を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１２％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１５％〜約２５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１７％〜約２５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約２０％〜約２５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約２３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の充填剤成分および上記第２の充填剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約２３．４２％を構成する。
【００７１】
上記崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、α化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズポリサッカリド、グアールガム、イオン交換樹脂、食用の酸およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、ならびに炭酸水素ナトリウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００７２】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００７３】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、もしくは４０％の量を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約３０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．１％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約１５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で０．５％〜約１０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１％〜約４％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１％〜約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約２％〜約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記第１の崩壊剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約３％を構成する。
【００７４】
上記薬学的処方物の特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の界面活性剤を含む。界面活性剤は、溶解度が不十分もしくは疎水性の組成物の湿潤性を高めるために使用され得る。上記界面活性剤としては、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤もしくはカチオン性界面活性剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。上記界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎ２０、４０、６０および８０）、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル（界面活性剤のＢｒｉｊシリーズとして公知；例えば、Ｂｒｉｊ  ７８、Ｂｒｉｊ  ３０、Ｂｒｉｊ  ３５、Ｂｒｉｊ  ５２、Ｂｒｉｊ  ５６、Ｂｒｉｊ  ５８、Ｂｒｉｊ  ７２、Ｂｒｉｊ  ７２１、Ｂｒｉｊ  ７６、Ｂｒｉｊ  ９２、Ｂｒｉｊ  ９６、およびＢｒｉｊ  ９８）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）  ＥＬ）、ポリオキシル４０  水素化ヒマシ油（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）  ＲＨ４０））、ペグ化水素化ヒマシ油、脂肪酸のソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノラウレート（例えば、Ｓｐａｎ  ２０）、ソルビタンモノオレエート（例えば、Ｓｐａｎ  ８０）、ソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｓｐａｎ  ４０）、ソルビタンモノステアレート（例えば、Ｓｐａｎ  ６０）、ソルビタントリステアレートなど）、ビタミンＥもしくはトコール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、天然もしくは合成のレシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、ポロキサマー  ４０７、ポロキサマー  ３８８、ポロキサマー  １８８））、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル（例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレート）、エチレングリコールパルミトステアレート、ポリオキシグリセリド（ペグ化グリセリド（例えば、ラブラフィル、ラブラソール、ゲルシレなど））、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリグリセリルオレエート、または本明細書で上記の界面活性剤の任意の組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００７５】
上記薬学的処方物の特定の実施形態において、上記１種以上の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【００７６】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、もしくは４０％の量を構成する。上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約３０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約１５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で０．５％〜約１０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１％〜約４％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１％〜約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約２％〜約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約２％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の界面活性剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約２％を構成する。
【００７７】
特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の滑沢剤を含み得る。適切な滑沢剤は、アンチスティッキング特性もしくはアンチタッキング（ａｎｔｉ−ｔａｃｋｉｎｇ）特性を有する。上記滑沢剤の例としては、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘネート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、もしくはこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。上記薬学的処方物の特定の実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００７８】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記処方物の総重量のうちの少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、もしくは４０％の量を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約３０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記薬学的処方物の重量で約０．１％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記薬学的処方物の重量で約１％〜約５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％〜約４％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記薬学的処方物の重量で約１％〜約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑沢剤は、上記薬学的処方物の重量で約３％を構成する。
【００７９】
特定の実施形態において、上記１種以上の賦形剤は、１種以上の滑り剤を含み得る。適切な滑り剤は、処方物の流動性を改善し得、アンチスティッキング特性もしくはアンチタッキング特性を有し得る。上記滑り剤の例としては、タルク、コロイドシリカ（例えば、Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５）、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンまたはこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。上記薬学的処方物の特定の実施形態において、上記１種以上の滑り剤は、コロイドシリカである。
【００８０】
上記薬学的処方物のいくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約３０％を構成する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．０１％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．２５％〜約２０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．２５％〜約１０％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．２５％〜約５％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で０．２５％〜約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約１％〜約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約２％〜約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約３％を構成する。いくつかの実施形態において、上記１種以上の滑り剤成分は、上記薬学的処方物の重量で約０．５％を構成する。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明の処方物は、上記共結晶、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１３）、ラクトース（例えば、ラクトース−３１６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ（例えば、フュームドシリカもしくは非晶質シリカ；Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５）、フマル酸ステアリルナトリウム、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される１種以上の賦形剤を含む。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明の処方物は、上記共結晶、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１３）、ラクトース（例えば、ラクトース  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ（例えば、フュームドシリカもしくは非晶質シリカ；Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５）、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明の処方物は、約５５重量％〜８０重量％の上記共結晶、８重量％〜１３重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１３）、８重量％〜１３重量％のラクトース（例えば、ラクトース−３１６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）、１重量％〜７重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、１重量％〜７重量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．１重量％〜７重量％のコロイドシリカ（例えば、フュームドシリカもしくは非晶質シリカ；Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５）、および１重量％〜７重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明の処方物は、約６０重量％〜７５重量％の上記共結晶、１０重量％〜１２重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１３）、１０重量％〜１２重量％のラクトース（例えば、ラクトース−３１６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）、１重量％〜５重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、１重量％〜５重量％のラウリル硫酸ナトリウム、０．１重量％〜５重量％のコロイドシリカ（例えば、フュームドシリカもしくは非晶質シリカ，Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５）、および１重量％〜５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００８６】
特定の実施形態において、本発明の処方物は、約６７重量％の上記共結晶、約１２重量％の微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１１３）、約１２重量％のラクトース（例えば、ラクトース−３１６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）、約３重量％のクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、約２重量％のラウリル硫酸ナトリウム、約１．０重量％のコロイドシリカ（例えば、フュームドシリカもしくは非晶質シリカ，Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５）、および約３重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。
【００８７】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投与形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性懸濁物もしくは水性液剤が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。本発明の他の薬学的組成物（ならびに本発明の方法、組み合わせ、キットおよびパックにおいて使用するための組成物）は、経口的に、非経口的に、舌下に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻に、口内に、膣に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口的」とは、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射もしくは注入の技術を包含する。好ましくは、上記組成物は、経口的にもしくは静脈内に投与される。
【００８８】
このような投与は、慢性の治療もしくは急性の治療として使用され得る。上記キャリア物質と合わせて、単一投与形態を生成し得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変わる。上記特定の投与単位は、所望の一日投与量を達成するために使用される投与の望ましい頻度に適応するように選択され得る。上記１日投与量および投与頻度、従って、適切な投与単位の選択は、種々の因子（上記被験体の年齢、体重、性別および医学的状態、ならびに上記状態もしくは障害の性質および重篤度が挙げられる）に依存するので、幅広く変わり得る。
【００８９】
上記ＡＰＩと賦形剤との混合物は、例えば、従来の混合工程、圧縮行程、造粒工程、圧縮、もしくはコーティング工程によって調製され得る。使用され得る手順は、当該分野で公知である（例えば、Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎら．Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，３ｒｄ  Ｅｄ，１９８６、Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒら，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｔｈｉｅｍｅ，１９９１，Ｈａｇｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｐｒａｘｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，１９７１）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１３ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．，Ｃｏ．，１９７０）もしくはその後の版に記載されるもの）。このような技術の例は、以下のとおりである：
（１）上記ＡＰＩと上記適切な賦形剤とを、異なるブレンド装置（例えば、低剪断力ブレンダーおよび高剪断力ブレンダー）を使用してブレンドする工程；
（２）適切なパンチおよびダイを使用する、上記ブレンドの直接圧縮；上記パンチおよびダイは、適切な圧縮機械（例えば、ロータリー錠剤形成プレスもしくはシングルステーション圧縮機械）に適合させられている；
（３）上記処方物ブレンドは、適切な造粒法（例えば、乾式造粒（スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）もしくはローラー圧縮）、高剪断湿式造粒、流体層造粒、押し出し−球形成（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）などを使用して、必要であれば造立され得る；
（４）造粒、続いて、圧縮；および
（５）適切なコーティング装置（例えば、コーティングパン）、および上記錠剤に適用される適切なコーティング溶液／懸濁物を使用して生成される錠剤のコーティング。
【００９０】
上記のように、本発明の処方物は、摂食状態もしくは絶食状態にある（好ましくは、摂食状態にある）被験体へ投与される場合に、それらの最も大きな有用性を見いだす。
【００９１】
上記錠剤は、従来の方法もしくは従来の方法の組み合わせ（例えば、ローラー圧縮および直接圧縮法）によって、生成され得る。例えば、錠剤形成プロセスは、錠剤の製造法に必須であり、また、他のプロセス（例えば、混合、乾燥およびコーティング）は、必要な場合に組み合わされ得る。上記錠剤形成プロセスは、例えば、本明細書で開示される上記共結晶および薬学的に受容可能な賦形剤が混合され、次いで、上記混合物が、錠剤形成機械、または湿式顆粒圧縮法もしくは乾式顆粒圧縮法の使用によって、錠剤へと圧縮される直接圧縮法であり得る。圧縮して、錠剤を製造するための錠剤形成機械は、例えば、単一パンチ錠剤形成機械、ロータリー錠剤形成機械、またはコア含有錠剤形成機械であり得る。
【００９２】
本発明の一実施形態において、上記錠剤は、約４〜２０ｋｐ（キロポンド）の範囲の硬度を有する。この実施形態の錠剤は、以下に記載されるように、外側コーティングを含んでいてもよいし、そうでなくともよい。別の実施形態において、上記錠剤は、好ましくは、約１０〜２０ｋｐの範囲の硬度を有する。
【００９３】
さらに、本発明の一実施形態において、上記処方物は、コーティングされ得る錠剤組成物を含む。
【００９４】
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例によって例示される。本発明は、これら実施例において示される具体的な限定に拘束されないが、むしろ添付の特許請求の範囲に拘束される。別段示されなければ、以下に与えられるパーセンテージおよび比は、重量単位である。
【実施例】
【００９５】
（実施例１：同時添加プロセスを使用する、ジクロロメタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液からの結晶化によるＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の調製）
ジクロロメタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３：５、２０ｍＬ）中のＶＸ−９５０／４−ヒドロキシ安息香酸共結晶（３重量％）のスラリーを、２５℃のジャケット温度を有する反応器に充填した。ジクロロメタン中のＶＸ−９５０の溶液（３３．７５ｍＬ中１１．１４）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の４−ヒドロキシ安息香酸（５６．２５ｍＬ中２．５ｇ）を、別個のフラスコ中に調製した。次いで、これら溶液を、別個のポンプを介して、上記共結晶スラリーを含む上記反応器へと、ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸の比を１：１．１に、そして、ジクロロメタン対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの溶媒比を３：５に維持するように、適切な速度で添加した。上記添加の時間は、約１０時間であった。上記スラリーを、濾過する前に、約１０〜１２時間にわたって攪拌した。上記濾過ケーキを、４０ｍＬのジクロロメタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３：５）で洗浄した。上記生成物を６５℃において１８〜２４時間にわたって乾燥させたところ、９９．４％ＡＵＣ純度で１１．３２ｇの共結晶を得た。この量は、添加された種晶を考慮に入れると、８２．３％の単離収率に等しい。エピマーレベルは、０．５１％であった。残存溶媒レベルは、ジクロロメタンについては１２２ｐｐｍおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルについては８０２ｐｐｍであった。ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、１：０．９６であった。上記生成物は、長さが最大７１μｍまでの桿状体からなった。
【００９６】
上記同時添加プロセスは、上記工程に対して以下の変更が（しかしこれらに限定されない）行われたか、または行われ得る：
−種晶特徴およびパラメーター（例えば、供給源、量、前条件付け（ｐｒｅ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）および加工処理は、上記共結晶のバルク特性に対するそれらの効果をねらって変更され得る。
−関与する溶媒についての溶媒組成は、上記共結晶の収率、形態およびバルク特性に対するそれの効果をねらって変更され得る。
−結晶化が起こる温度は、２０℃から２５℃まで変更され得る。
−ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、変更され得る。
−上記２つの溶液の添加の時間は、結晶成長に対するそれの効果をねらって変更され得る。
−上記スラリーにおいて静止している間の結晶化後加工処理の選択肢としては、ａ）エイジング（ａｇｉｎｇ）、ｂ）制御された冷却、ｃ）温度サイクル、ｄ）湿式製粉もしくはｅ）これらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
−溶媒もしくは溶媒混合物で濾過した湿潤ケーキを洗浄することは、ある場合には行われる（しかし全ての場合ではない）。
【００９７】
（実施例２：同時添加プロセスを使用する、ジクロロメタンおよびアセトニトリル溶液からの結晶化によるＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の調製）
１．手順Ａ：
ジクロロメタン：アセトニトリル（２：５、２０ｍＬ）中のＶＸ−９５０／４−ヒドロキシ安息香酸共結晶のスラリー（３重量％）を、２５℃のジャケット温度を有する反応器へと充填した。ジクロロメタン中のＶＸ−９５０の溶液（２８ｍＬ中７ｇ）およびアセトニトリル中の４−ヒドロキシ安息香酸の溶液（８０ｍＬ中１．７９ｇ）を、別個のフラスコ中に調製した。次いで、これら溶液を、別個のポンプを介して上記共結晶スラリーを含む上記反応器に、適切な速度で添加して、ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸の比を１：１．１に、そして、ジクロロメタン対アセトニトリルの溶媒比を２：５に維持した。上記添加時間は、約１０時間であった。上記２つの溶液の添加後、上記反応器ジャケットの温度を、１時間かけて３５℃に上昇させ、次いで、２時間かけて２０℃へと下降させた。上記第１の温度サイクル直後に、上記反応器ジャケット温度を、１時間かけて３５℃へと再び上昇させ、６時間かけて２０℃へと下降させた。上記スラリーを、濾過する前に、２０℃で１時間にわたって攪拌した。上記濾過ケーキを、１４ｍＬのジクロロメタン：アセトニトリル（２：５）で洗浄した。その生成物を、６５℃で約１８〜２４時間にわたって乾燥させた。
【００９８】
（２．手順Ｂ）
ジクロロメタン対アセトニトリル（２：５、４．２９Ｌ）中のＶＸ−９５０／４−ヒドロキシ安息香酸共結晶のスラリー（ＶＸ−９５０充填に基づいて３．６重量％）を、２０〜２４℃の間の範囲のバッチ温度を有する容器に充填した。この初期のスラリーは、種晶ベッドとして作用した。ジクロロメタン（６Ｌ）中のＶＸ−９５０（１５００ｇ，２．２０６ｍｏｌ）の溶液およびアセトニトリル（１５Ｌ）中の４−ヒドロキシ安息香酸（３３５．２ｇ，１．１当量）の溶液を、別個のフラスコ中に調製した。次いで、これら溶液を、別個のポンプを介して、上記共結晶種晶ベッドを含む容器に、適切な速度で添加して、ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比を１：１．１に、そして、ジクロロメタン対アセトニトリルの溶媒比を２：５に維持した。上記添加時間は、約７時間であった。得られたスラリーを、スラリー温度を２２℃に維持しながら、約１２時間にわたって攪拌した。次いで、上記スラリーを、温度サイクルに供した。上記スラリーの温度を、上記容器のジャケット温度を上昇させることによって、１時間かけて３５℃へと上昇させた。上記スラリーを、３０分間にわたってこの温度で維持し、次いで、０．２℃／分の勾配冷却（ｃｏｏｌｉｎｇ  ｒａｍｐ）を上記ジャケット温度に対して行わせることによって、２時間かけて２２℃へと下降させた。２０℃への勾配冷却を６時間かけて行ったことを除いて、第２の温度サイクルを同様の様式で行った。上記スラリーを、２０℃において１５時間にわたって維持した。上記スラリーを濾過し、その濾過ケーキを、３．５Ｌのジクロロメタン：アセトニトリル（２：５）で洗浄した。上記共結晶を、７０℃において約２〜４日間にわたって真空中で乾燥させたところ、９９．４９％ＡＵＣ純度で１６０２ｇの共結晶を得た。この量は、上記添加された種晶を考慮に入れると、８６．２％の単離収率に等しい。そのエピマーレベルは、０．５１％であった。残存溶媒レベルは、ジクロロメタンについて５００ｐｐｍおよびアセトニトリルについて＜１００ｐｐｍであった。ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、１：０．９９２であった。その生成物は、主に太い桿状体からなった。
【００９９】
（実施例３：同時添加プロセスを使用する、ジクロロメタンおよび酢酸エチル溶液からの結晶化によるＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の調製）
１．手順Ａ：
ジクロロメタン：酢酸エチル（２：３、２０ｍＬ）中のＶＸ−９５０／４−ヒドロキシ安息香酸共結晶のスラリー（３重量％）を、２５℃のジャケット温度を有する反応器に充填した。ジクロロメタン中のＶＸ−９５０の溶液（３６ｍＬ中９．００ｇ）および酢酸エチル中の４−ヒドロキシ安息香酸の溶液（５４．９ｍＬ中２．０１ｇ）を、別個のフラスコ中に調製した。次いで、これら溶液を、別個のポンプを介して上記共結晶スラリーを含む上記反応器に、適切な速度で添加して、ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸の比を１：１．１に、そして、ジクロロメタン対酢酸エチルの溶媒比を２：３に維持した。上記添加時間は、約１０時間であった。上記２つの溶液の添加後、上記反応器ジャケットの温度を、１時間かけて３５℃に上昇させ、次いで、２時間かけて２０℃へと下降させた。上記第１の温度サイクル直後に、上記反応器ジャケット温度を、１時間かけて３５℃へと再び上昇させ、６時間かけて２０℃へと下降させた。上記スラリーを、濾過する前に、２０℃で１時間にわたって攪拌した。上記濾過ケーキを、１８ｍＬのジクロロメタン：酢酸エチルが１：３の混合物で洗浄した。その生成物を、６５℃で約１８〜２４時間にわたって乾燥させた。
【０１００】
（２．手順Ｂ：）
ジクロロメタン：酢酸エチル（２：３、２０ｍＬ）中のＶＸ−９５０／４−ヒドロキシ安息香酸共結晶のスラリー（ＶＸ−９５０充填に基づいて３．９重量％）を、２５℃のジャケット温度を有する容器へと充填した。この初期のスラリーは、種晶ベッドとして作用した。ジクロロメタン（３６ｍＬ）中のＶＸ−９５０（９．００ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の溶液および酢酸エチル（５４．９ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸（２．０１ｇ，１．１当量）の溶液を、別個のフラスコ中に調製した。次いで、これら溶液を、別個のポンプを介して、上記共結晶種晶ベッドを含む容器に、適切な速度で添加して、ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸の比を１：１．１に、そして、ジクロロメタン対酢酸エチルの溶媒比を２：３に維持した。上記添加時間は、約１０時間であった。上記２つの溶液の添加が完了した後、上記反応器ジャケットの温度を、１時間かけて３５℃へと上昇させ、次いで、２時間かけて２０℃へと下降させた。２０℃への勾配冷却を６時間かけて行ったことを除いて、第２のサイクルを同様の様式で行った。上記スラリーを、濾過する前に、１時間にわたって２０℃で攪拌した。上記濾過ケーキを、１８ｍＬのジクロロメタン：酢酸エチル（１：３）で洗浄した。上記共結晶を、６５℃において約１８〜２４時間にわたって真空中で乾燥させたところ、９９．０％ＡＵＣ純度で９．３８ｇの共結晶を得た。この量は、上記添加された種晶の量を考慮に入れると、８３．９％の単離収率に等しい。そのエピマーレベルは、０．９７％であった。残存溶媒レベルは、ジクロロメタンについては＜１００ｐｐｍおよび酢酸エチルについては２６３ｐｐｍであった。ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、１：１．０２であった。上記生成物は、主に、幅が３２μｍまでで、長さが７５μｍまでの板状からなった。
【０１０１】
（実施例４：貧溶媒添加プロセスを使用する、ジクロロメタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液からの結晶化によるＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の調製）
（１．手順Ａ：）
ジクロロメタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１３：７、１．５４Ｌ）中のＶＸ−９５０（２００．２ｇ，１当量）および４−ヒドロキシ安息香酸（４４．８ｇ，１．１当量）の溶液を調製し、２２．５℃のジャケット温度を有する反応器容器に充填した。次いで、ＶＸ−９５０／４−ヒドロキシ安息香酸共結晶（１．２ｇ，０．５重量％）を種晶として添加し、１時間にわたって攪拌すると、その間に上記スラリーが濃厚化して白色固体を与えた。次いで、ポンプから１．１３Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを１０時間かけて送達し始めたところ、３：５のジクロロメタン対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの最終溶媒比を得た。上記スラリーを、温度サイクルが始まる前に、４〜５時間にわたって攪拌した。上記反応器ジャケットの温度を、１時間かけて３５℃へと上昇させ、次いで、２時間かけて２０℃へと下降させた。上記第１の温度サイクルの直後に、上記反応器ジャケット温度を、１時間かけて３５℃へと再び上昇させ、６時間かけて２０℃へと下降させた。上記スラリーを、濾過する前に、約１時間にわたって攪拌した。その濾過ケーキを、５００ｍＬのジクロロメタン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３：５）で洗浄した。上記生成物を、６５℃で３６時間にわたって乾燥させた。
【０１０２】
（２．手順Ｂ：）
ＶＸ−９５０（１５００ｇ，２．２０６ｍｏｌ）、およびジクロロメタン対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが１３：７の混合物１６Ｌを、２０℃のジャケット温度設定をした容器に充填した。４−ヒドロキシ安息香酸（４５７ｇ，１．５当量）を、次いで、上記容器に充填した。上記容器の内容物を、溶液が生じるまで約５分間にわたって攪拌した。次いで、ＶＸ−９５０／４−ヒドロキシ安息香酸共結晶（４５ｇ，ＶＸ−９５０充填に基づいて３重量％）を、種晶として添加した。上記スラリーを１時間にわたって攪拌した。その間、上記共結晶種晶は、微細な懸濁物として残っていた。次いで、上記貧溶媒であるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５．６Ｌ）を、６〜７時間かけてポンプを介して添加したところ、１：３のジクロロメタン対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの最終溶媒比を得た。上記スラリーを、約２０℃の温度を維持して、約１７時間攪拌した。上記スラリーを濾過したところ、得られたケーキは、約４．５時間にわたって窒素スイープ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｓｗｅｅｐ）しながら吸引して上記フィルタ上にそのまま残した。上記フィルターケーキの洗浄は行わなかった。上記共結晶を、真空中、約６０℃において約５日間にわたって乾燥させた。このプロセスから、１００％ＡＵＣ純度で１６９３ｇの共結晶を得た。この量は、上記添加された種晶を考慮に入れると、９１．５％の単離収率に等しい。残存溶媒レベルをこの時点でチェックしたところ、同じ手順を使用して調製した他の共結晶ロットと比較して、高いことが分かった。約１３７４ｇの共結晶を、約７０℃でさらに乾燥させるために供した。３〜４日間さらに乾燥させた後に、その残存溶媒は、ジクロロメタンについては３１７ｐｐｍおよびｔｅｒｔ−メチルブチルエーテルについては３８７６ｐｐｍであった。最終の乾燥共結晶純度は、９９．９３％ＡＵＣであった。そのエピマーレベルは、０．０７％であった。ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、１：１．００１であった。上記生成物は、薄い桿状体からなった。
【０１０３】
この手順Ｂのプロセスは、上記の工程に対する以下の変更が（しかしこれらに限定されない）行われたかもしくは行われ得る：
−上記結晶化が起こる温度は、２０℃から２５℃まで変更され得る。
−種晶添加が行われる溶媒組成は、変更され得る。
−ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、変更され得る。
−種晶特徴およびパラメーター（例えば、供給源、量、前条件付け、および加工処理）は、上記共結晶のバルク特性に対するそれらの効果をねらって変更され得る。
−上記貧溶媒添加についての添加時間は、上記共結晶の結晶成長、バッチ加工処理性、バルク特性などに対するそれの効果をねらって変更され得る。
−関与する上記溶媒についての最終溶媒組成は、上記共結晶の収率、形態およびバルク特性に対するそれの効果をねらって変更され得る。
−上記スラリーにおいて静止している間の結晶化後加工処理の選択肢としては、ａ）エイジング、ｂ）制御された冷却、ｃ）温度サイクル、ｄ）湿式製粉もしくはｅ）これらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
−溶媒もしくは溶媒混合物で濾過した湿潤ケーキを洗浄することは、ある場合には行われる（しかし全ての場合ではない）。
【０１０４】
（実施例５：ジクロロメタンおよびアセトン溶液からの結晶化によるＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の調製）
ＶＸ−９５０（１ｇ，１．４７１ｍｍｏｌ）を、反応器に充填し、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中に溶解させた。別のフラスコ中に、４−ヒドロキシ安息香酸（２６４．１ｍｇ，１．９１２ｍｍｏｌ）を、アセトン（３．０ｍＬ）中に溶解させた。上記４−ヒドロキシ安息香酸の溶液を、周囲温度の上記ＶＸ−９５０の溶液に添加した。濃い懸濁物が、１５分以内に形成した。上記懸濁物を濾過し、そのケーキを、１０ｍＬのジクロロメタンおよびアセトン混合物（それぞれ、５ｍＬおよび５ｍＬ）で洗浄した。上記生成物を、６０〜７０℃において３５〜４０時間にわたって真空中で乾燥させた。０．３５ｇの生成物を得た。
【０１０５】
このプロセスは、上記の工程に対する変更が（しかしこれらに限定されない）行われたかもしくは行われ得る：
−上記結晶化が起こる温度は、２０℃から２５℃まで変更され得る。
−関与する上記溶媒についての溶媒組成は、上記共結晶の収率、形態およびバルク特性に対するそれの効果をねらって変更され得る。
−ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、変更され得る。
−上記の実施例において、上記結晶化は、共結晶種晶の添加が必要ではないように、自己種晶添加した。しかし、上記結晶化バッチは、必要であれば、種晶添加され得る。種晶特徴およびパラメーター（例えば、供給源、量、前条件付け、および加工処理）は、上記共結晶のバルク特性に対するそれらの効果をねらって変更され得る。
−上記スラリーにおいて静止している間の結晶化後加工処理の選択肢としては、ａ）エイジング、ｂ）制御された冷却、ｃ）温度サイクル、ｄ）湿式製粉もしくはｅ）これらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
−溶媒もしくは溶媒混合物で上記濾過した湿潤ケーキを洗浄することは、ある場合には行われる（しかし、全ての場合ではない）。
【０１０６】
（実施例６：貧溶媒添加プロセスを使用する、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびｎ−ヘプタン溶液からの結晶化によるＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の調製）
ＶＸ−９５０（１０．１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸（２．２７ｇ，１．１当量）を、ジャケット温度を２２℃で維持しながら、容器に充填した。次いで、ジクロロメタン（４５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物を、上記容器に添加し、その内容物を、上記２つの成分が溶解するまで攪拌した。次いで、上記貧溶媒であるｎ−ヘプタン１８ｍＬを、シリンジポンプを介して３０ｍＬ／時間の速度で添加した。上記容器の内容物は、溶液中にそのまま残した。次いで、ＶＸ−９５０／４−ヒドロキシ安息香酸共結晶（３００ｍｇ，ＶＸ−９５０充填に基づいて３重量％）を、種晶として添加した。上記スラリーを、４５〜６０分間にわたって添加した。その間、上記共結晶種晶は、微細な懸濁物として残っていた。さらに８．１ｍＬのｎ−ヘプタンの添加を、約４ｍＬ／時間の速度で継続した。その残りのｎ−ヘプタン（５０．２６ｍＬ）を、８．１ｍＬ／時間の速度で添加した。ｎ−ヘプタンの添加が完了した後に、上記スラリーを、上記容器ジャケット温度を２２℃において維持しながら、１６〜２２時間にわたって攪拌した。上記スラリーを濾過した。上記フィルターケーキの洗浄は行わなかった。上記共結晶を、真空中、６０〜６５℃において約３５〜４８時間にわたって攪拌した。このプロセスから、９９．９７％ＡＵＣ純度で１１．５３ｇの共結晶を得た。この量は、上記添加された種晶を考慮に入れると、９２．６％の単離収率に等しい。その残存溶媒レベルは、ジクロロメタンについては３５４ｐｐｍ、テトラヒドロフランについては４５７ｐｐｍおよびｎ−ヘプタンについては１２３ｐｐｍであった。ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、１：１．００８であった。上記生成物は、主に薄い桿状体からなった。
【０１０７】
このプロセスは、以下の変更が行われたかまたは行われ得る：
−上記結晶化が起こる温度は、２０℃から２５℃まで変更され得る。
−種晶添加が行われる上記溶媒組成は、変更され得る。
−ＶＸ−９５０  対  ４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、変更され得る。
−種晶特徴およびパラメーター（例えば、供給源、量、前条件付け、および加工処理）は、上記共結晶のバルク特性に対するそれらの効果をねらって変更され得る。
−上記貧溶媒添加についての添加時間は、上記共結晶の結晶成長、バッチ加工処理性、バルク特性などに対するそれの効果をねらって変更され得る。
−関与する上記溶媒についての最終溶媒組成は、上記共結晶の収率、形態およびバルク特性に対するそれの効果をねらって変更され得る。
−上記スラリー中に静止している間の結晶化後加工処理選択肢としては、ａ）エイジング、ｂ）制御された冷却、ｃ）温度サイクル、ｄ）湿式製粉もしくはｅ）これらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
−溶媒もしくは溶媒混合物で上記濾過された湿潤ケーキを洗浄することは、ある場合には行われる（しかし全ての場合ではない）。
【０１０８】
(実施例７：粒度制御が上記結晶化の間に行われるＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶の調製)
ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸の共結晶は、ジェットミルにかけた種晶の２０重量％（最初のＶＸ−９５０量に基づく）が充填されたことを除いて、実施例４に記載されるものに類似の手順を使用して、３０ｇスケールで調製した。このプロセスから、１００％ＡＵＣ純度で３６．９８ｇの共結晶を得た。この量は、上記添加された種晶を考慮すると、８７．６％の単離収率に等しい。得られた共結晶は、ジクロロメタンについては＜１００ｐｐｍおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルについては４４６ｐｐｍの残存溶媒レベルを含んでいた。ＶＸ−９５０対４−ヒドロキシ安息香酸のモル比は、１：１．０１であった。他のバッチとは対照的に、得られた共結晶は、薄い桿状体ではなく、小さな粒子からなった。粒度制御はまた、１種以上のプロセスパラメーター（例えば、溶媒タイプ、添加の時間、種晶の量、種晶ポイント（ｓｅｅｄ  ｐｏｉｎｔ）など）を変更することによって、達成され得る。
【０１０９】
（実施例８：ＶＸ−９５０共結晶のＸ線粉末回折測定法および示差走査熱量測定）
上記ＶＸ−９５０／ＨＢＡ共結晶は、約７．６８４、８．５９９、９．６０５、９．９３８、１２．８７２°２θにおいて５つのＸ線粉末回折測定法ピークのうちの少なくとも２つを有する。各々は、約±０．３°２θの標準偏差を有する。いくつかの実施形態において、上記共結晶は、そのＤＳＣサーモグラムにおいてＤＳＣピークを有し、約±５℃の標準偏差とともに、約１８８．６７℃でのピーク発生を伴う。
【０１１０】
（実施例９：ＶＸ−９５０および４−ヒドロキシ安息香酸を含む共結晶の動的溶解度と、１％  ＳＬＳ水性媒体中の結晶性ＶＸ−９５０のものとの比較）
図１に示されるように、本明細書で開示される共結晶の例の動的溶解度は、１％  ＳＬＳ中、ならびに模倣胃液および模倣腸液中の結晶性ＶＸ−９５０のものより顕著に高い。従って、上記共結晶は、結晶性ＶＸ−９５０と比較して、インビボで増強されたＶＸ−９５０吸収を提供し得る。
【０１１１】
（実施例１０：ＶＸ−９５０：４−ヒドロキシ安息香酸共結晶を含む即時放出錠剤の調製、ＶＸ−９５０共結晶の即時放出処方物からのインビトロ溶解およびインビボ曝露）
表１は、錠剤形態にある本明細書で開示された処方物の例を示す。
【０１１２】
【表１】
2012501971.tif 000003
上記錠剤を作製するために使用した１つの可能なプロセスは、以下の工程を包
含していた：
−上記活性成分（ＶＸ−９５０を含む上記共結晶）は、適切な製粉法（例えば、篩い分け、フィッツミリング、コミリング（ｃｏｍｉｌｌｉｎｇ）、ジェットミリング、破砕など）によって、粒度を低下させるために加工処理した。１つの特定の例において、コミル（ｃｏｍｉｌｌ）を使用して、上記共結晶ＡＰＩの凝塊をほぐす（ｄｅｌｕｍｐ）ために使用した。１つの特定の例において、上記共結晶を、１０００ｒｐｍにおいて４０Ｇスクリーンを通した。
−上記活性成分を、上記滑沢剤とは別に、適切なブレンド法（例えば、ｖシェルブレンダー）を使用して、適切な賦形剤とブレンドした。１つの特定の例において、上記活性成分は、３２ｒｐｍにおいて６分間にわたって、Ｖシェルブレンダーを使用して、上記適切な賦形剤とブレンドした。
−上記処方物ブレンドを、必要であれば、造粒し得る。いくつかの例において、ローラー圧縮を介する乾式造粒を使用し、他の例においては、上記処方物ブレンドを、（滑らかにした後）直接圧縮した。１つの特定の例において、上記ブレンドを、Ｖｅｃｔｏｒ  ＴＦ−ミニローラー圧縮機を使用して、６５０ｐｓｉでローラー圧縮した。
−上記処方物顆粒を、適切なブレンダー中で滑沢剤とブレンドすることによって滑らかにした。１つの特定の例において、上記ローラー圧縮したリボンを、４０Ｇスクリーンを使用して、１０００ｒｐｍにおいて、Ｑｕａｄｒｏ  ｃｏｍｉｌを使用して製粉した。
−１つの特定の例において、上記顆粒を、Ｖシェルブレンダーを使用して、３２ｒｐｍにおいて６分間にわたって滑らかにした。
−上記滑らかにした顆粒を、適切な圧縮機（錠剤プレス）を使用して、錠剤へと圧縮した。１つの特定の例において、上記滑らかにした処方物を、１０００ｍｇ錠剤重量および１４〜１７ｋｐの錠剤硬度範囲を目標として、Ｐｉｃｃｏｌａロータリー錠剤プレスを使用して錠剤へと圧縮した。
【０１１３】
図２および３は、１％  ＳＬＳ中およびＦｅＳＳＧＦ中の、本発明の即時放出ＶＸ−９５０共結晶錠剤処方物の溶解データを示す。良好な溶解は、上記即時放出共結晶錠剤によって、溶解度の制限にも拘わらず、ＦｅＳＳＧＦ中ですら、インビトロで観察される。
【０１１４】
本発明の共結晶錠剤をまた、雄性ビーグル犬に投与して、上記種々の錠剤処方物からの良好な曝露を確認した。上記イヌに、摂食状態において投与した。上記動物を、投与の前に７日間にわたって、摂食スケジュールに慣れさせた；動物を、一晩絶食させ、次いで、特定の時間に、測定した量の食物を提供した。上記投与の日に、上記動物に摂食させ、投与前血液サンプルを得、次いで、試験物品を、経口的胃管栄養法（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）によって動物に投与した。血液採取を、投与後１５分および３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、および２４時間で行って、薬物動態パラメーター情報を得た。
【０１１５】
表１で上記に示される代表的処方物からの結果を、表２にまとめる。
【０１１６】
【表２】
2012501971.tif 000004
（実施例１１：ＶＸ−９５０：４−ＨＢＡ共結晶および処方物のインビトロで
の見かけの溶解度）
代表的なＶＸ−９５０：４−ＨＢＡ共結晶薬物物質および処方物物質の見かけ上の溶解度値を、動的溶解条件下で試験したサンプルの平均数に基づいて、報告している。上記試験条件は、溶解媒体へある量の粉末を分配することである。分析を行って、時間に対して、媒体中で検出されるＶＸ−９５０の累積量を決定し、媒体１ｍＬあたりのｍｇ  ＶＸ−９５０として報告する。以下のデータは、上記ＶＸ−９５０：４−ＨＢＡ共結晶および処方物が、記載された媒体中に特定の量で溶解することを示すための代表的なセットであることに注意すべきである。
【０１１７】
模倣摂食状態腸液（ＦｅＳＳＩＦ）において、ＶＸ−９５０：４−ＨＢＡ共結晶薬物物質を、０．６２ｍｇ／ｍＬのＶＸ−９５０に対する濃度において、１ロットあたり３連で（合計Ｎ＝６）、２つのロットの薬物物質を使用して試験した。ＶＸ−９５０：４−ＨＢＡ共結晶のローラー圧縮した即時放出顆粒処方物（「ＶＸ−９５０；４−ＨＢＡ共結晶  ＩＲ／ＲＣ顆粒」；例えば、表１に記載される上記処方物の成分）を、０．６３ｍｇ／ｍＬのＶＸ−９５０に対する濃度において、単一ロットを使用して２連（Ｎ＝２）で試験した。ＦｅＳＳＩＦ中の見かけ上の溶解度データは、表３に示される。
【０１１８】
【表３】
2012501971.tif 000005
模倣摂食状態胃液（ＦｅＳＳＧＦ）溶解媒体での実験のために、上記ＶＸ−９５０：４−ＨＢＡ共結晶薬物物質を、０．９１ｍｇ／ｍＬのＶＸ−９５０に対する濃度において、２ロットの薬物物質を使用して、１ロットあたり３連で（合計Ｎ＝６）試験した。ＦｅＳＳＧＦにおける見かけ上の溶解度データを、表４に示す。
【０１１９】
【表４】
2012501971.tif 000006
１％ＳＬＳ溶解媒体中の動的溶解度実験を、０．６３ｍｇ／ｍＬのＶＸ−９５
０に対する濃度で、沈降条件下で行った。上記ＶＸ−９５０：４−ＨＢＡ共結晶薬物物質を、４ロットの薬物物質（合計Ｎ＝１０  複製）を使用して試験した。上記ＶＸ−９５０；４−ＨＢＡ共結晶ＩＲ／ＲＣ顆粒を、０．６３ｍｇ／ｍＬのＶＸ−９５０に対する濃度で、１ロットを使用して２連で（Ｎ＝２）行った。１％ＳＬＳ中の見かけ上の溶解度を、表５に示す。
【０１２０】
【表５】
2012501971.tif 000007
本明細書で引用される全ての刊行物および特許は、各個々の刊行物もしくは特
許が、参考として援用されることが具体的にかつ個々に示されるかのように、本明細書に参考として援用される。前述の発明は、明確にするもしくは理解する目的で図示および例示によっていくらか詳細に示されてきたが、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の趣旨もしくは範囲から逸脱することなく、本発明に対して行われ得ることは、本発明の教示に鑑みれば、当業者に容易に明らかである。
【図１】
2012501971.tif 000008
【図２】
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【図３】
2012501971.tif 000010
【国際調査報告】
2012501971.tif 000011
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