(57)【要約】式Ｉの化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤およびＨＩＶ複製の阻害剤であり、Ｑのアスタリスク＊は、化合物の残部への結合点を示し、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書に定義される。これらの化合物は、ＨＩＶによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳの予防、治療、またはその発症もしくは進行の遅延に有用である。これらの化合物は、化合物自体として（またはその水和物もしくは溶媒和物として）、または医薬的に許容される塩の形態で、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して用いられる。これらの化合物およびそれらの塩は、場合により他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質、またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物の成分として用いることができる。
2012516333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2012516333.tif 000143
式中、
Ｑは、
【化２】
2012516333.tif 000144
であり、式中、アスタリスク＊は、化合物の残部への結合点を示し、
Ｌ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、またはＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレンであり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、またはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ＯＨ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）ＳＯ２ＲＡ、
（２０）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、および
（２８）ＨｅｔＢからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＲＡ）（Ｏ−ＡｒｙＡ）、Ｃ（ＲＡ）（ＯＲＢ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ（ＲＡ）、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（３）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（４）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（６）ＳＯ２−ＨｅｔＡ、
（７）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または
（９）ＳＯ２−ＨｅｔＢであり、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、または
（５）ＡｒｙＣで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、または
（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）ＡｒｙＢ、または
（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）ＡｒｙＢ、または
（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
各ＲＡは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各ＲＢは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各ＲＣは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各ＲＤは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、
または独立して、ＲＣおよびＲＤの各対は、それら両方が結合しているＮ原子と共に、ＲＣおよびＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された（ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている）１つのヘテロ原子を場合より含有する、４から７員飽和または不飽和非芳香族単環式環を形成し、単環式環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６ハロアルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、またはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、または
（１３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡである１または２個の置換基で場合により置換されており、
ＡｒｙＡは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、それぞれ独立してＸ１、Ｘ２、およびＸ３の定義において上に記載された置換基（２）から（２８）のいずれかである１から５個の置換基で場合により置換されており、
ＡｒｙＢは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、それぞれ独立してＸ１、Ｘ２、およびＸ３の定義において上に記載された置換基（２）から（２８）のいずれかである１から５個の置換基で場合により置換されており、
ＡｒｙＣは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、それぞれ独立してＸ１、Ｘ２、およびＸ３の定義において上に記載された置換基（２）から（２８）のいずれかである１から５個の置換基で場合により置換されており、
ＨｅｔＡは、少なくとも１つの炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択された（各ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている）１から４個のヘテロ原子を含有する、４から７員飽和または不飽和非芳香族複素環式環であり、複素環式環は、それぞれ独立して
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）オキソ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）ＣＯ２ＲＡ、
（１１）ＳＲＡ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＳＯ２ＲＡ、または
（１４）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から４個の置換基で場合により置換されており、
各ＨｅｔＢは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）ＳＯ２ＲＡ、
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１から４個の置換基で場合により置換されている化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｑが、
【化３】
2012516333.tif 000145
である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
化合物が、式ＩＩの化合物である、
【化４】
2012516333.tif 000146
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
化合物が、式ＩＩＩの化合物である、
【化５】
2012516333.tif 000147
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
化合物が、式ＩＩＩ−Ａの化合物である、
【化６】
2012516333.tif 000148
請求項４に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
化合物が、式ＩＶの化合物である、
【化７】
2012516333.tif 000149
請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｌ１が、ＣＨ２であり、
Ｌ２は、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、およびＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（３）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または
（６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）ＡｒｙＢ、または
（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）ＡｒｙＢ、または
（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−４アルキルであり、
各ＲＡは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
各ＲＢは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
各ＲＣは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
各ＲＤは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、
または独立して、ＲＣおよびＲＤの各対は、それら両方が結合しているＮ原子と共に、ＲＣおよびＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された（ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている）１つのヘテロ原子を場合より含有する、４から７員飽和単環式環を形成し、単環式環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（５）オキソ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（７）ＣＯ２ＲＡ、または
（８）ＳＯ２ＲＡである１または２個の置換基で場合により置換されており、
ＡｒｙＢは、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ
（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１２）ＳＲＡ、
（１３）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）ＳＯ２ＲＡ、
（１５）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、または
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、
ＨｅｔＡは、Ｎ原子を含有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された追加のヘテロ原子を場合により含有する、４から７員飽和複素環式環であり、（ｉ）複素環式環は、Ｎ原子を介してＣ（Ｏ）部分に結合しており、（ｉｉ）任意のＳ原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されており、（ｉｉｉ）複素環式環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（５）オキソ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（７）ＣＯ２ＲＡ、または
（８）ＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で場合により置換されており、
ＨｅｔＢは、１から４個のＮ原子、０または１個のＯ原子、および０または１個のＳ原子から独立して選択された合計１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（７）ＣＯ２ＲＡ、または
（８）ＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で場合により置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２−Ｃ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｘ３は、Ｈであり、
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（４）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または
（７）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（４）（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（６）
【化８】
2012516333.tif 000150
（７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
【化９】
2012516333.tif 000151
（９）ＡｒｙＢ、または
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＢであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＡｒｙＢ、または（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＢであり、
ＡｒｙＢは、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＣＦ３、
（５）Ｃｌ、
（６）Ｂｒ、
（７）Ｆ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１４）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、
ＨｅｔＡは、
【化１０】
2012516333.tif 000152
からなる群から選択された飽和複素環式環であり、
各Ｖは独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルであり、
ＨｅｔＢは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルからなる群から選択された芳香族複素環であり、芳香族複素環は、それぞれ独立してＣ１−４アルキルである１から２個の置換基で場合により置換されている、請求項７に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１１】
2012516333.tif 000153
であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルのフェニル部分は、それぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である１または２個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルのフェニル部分は、それぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である１または２個の置換基で場合により置換されている、請求項８に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｌ１が、ＣＨ２であり、
Ｌ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし
（ｉ）Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
（ｉｉ）Ｘ１はフェニル環のパラ位にあり、
（ｉｉｉ）Ｘ２はフェニル環のメタ位にあり、
Ｘ３は、Ｈであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１２】
2012516333.tif 000154
であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＯＨであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
化合物が、式Ｖ−Ａの化合物である、
【化１３】
2012516333.tif 000155
請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
化合物が、式Ｖ−Ｂの化合物である、
【化１４】
2012516333.tif 000156
請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｌ１が、ＣＨ２であり、
Ｌ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし
（ｉ）Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
（ｉｉ）Ｘ１はフェニル環のパラ位にあり、
（ｉｉｉ）Ｘ２はフェニル環のメタ位にあり、
Ｘ３は、Ｈであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１５】
2012516333.tif 000157
であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＯＨである、請求項４に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３である、請求項１６に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１８】
ｎが１である、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１９】
ｎが０である、請求項１６もしくは１７に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２０】
化合物が、式ＶＩ−Ａの化合物である、
【化１６】
2012516333.tif 000158
請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２２】
化合物が、式ＶＩ−Ｂの化合物である、
【化１７】
2012516333.tif 000159
請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３である、請求項２２に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２４】
化合物が、式ＶＩ−Ｃの化合物である、
【化１８】
2012516333.tif 000160
請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−｛メチル［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−｛｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）（オキソ）アセチル］アミノ｝−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド、
Ｎ’−｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
（−）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
（＋）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
（−）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
（＋／−）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
（＋）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
（−）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
（＋／−）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
（＋）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド、
（−）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド、および
（＋／−）−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミドからなる群から選択された、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，９−ジヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−プロピルエタンジアミド、
Ｎ−（９−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メチル−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ’−（９−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド、
Ｎ−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−オキソ−１０−オキサ−２，６−ジアザトリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−４，６−ジエン−８−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，６−ジアザトリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−４，６−ジエン−８−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−（８−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ’−（８−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ−ジメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
Ｎ’−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ−ジメチルエタンジアミド、
Ｎ−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，６−ジアザトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，６−ジエン−８−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、および
少なくとも１つのキラル中心を含有する化合物の場合、それらの個々の立体異性体からなる群から選択された、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２８】
有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
有効量の請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、それを必要としている対象において、ＨＩＶによる感染を治療もしくは予防する、またはＡＩＤＳを治療、予防、もしくはその発症もしくは進行を遅延する方法。
【請求項３０】
ＨＩＶがＨＩＶ−１である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
それを必要としている対象の医療、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延のための薬剤の調製における、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項３２】
ＨＩＶがＨＩＶ−１である、請求項３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の架橋ポリヒドロピリミドアゼピンカルボキサミド、架橋ポリヒドロピリミドオキサゼピンカルボキサミド、および関連架橋化合物、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩に関する。これらの架橋化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤である。本発明はまた、ＨＩＶによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳの予防、治療、またはその発症もしくは進行の遅延における、架橋化合物およびそれらの塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウイルスおよび２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られる株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢神経系および末梢神経系の変性を含む複合疾患の病原体である。このウイルスは、以前にはＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、またはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の共通の特徴は、ウイルスにコードされたインテグラーゼによる＋プロウイルスＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入であり、これはヒトＴ−リンパ系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要とされるステップである。組込みは、３段階、すなわち、安定な核タンパク質複合体とウイルスＤＮＡ配列のアセンブリ、線状プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２つのヌクレオチドの開裂、宿主標的部位に作製された段違い切断におけるプロウイルスＤＮＡの３’陥凹末端の共有結合において、インテグラーゼによって媒介されると考えられている。このプロセスの第４段階、すなわち、結果として生じた間隙の修復合成は、細胞酵素によって達成される可能性がある。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、１つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏｌ遺伝子の存在を示す［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．等、Ｎａｔｕｒｅ、３１３、２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼ、およびＨＩＶプロテアーゼをコードする証拠を提供する［Ｔｏｈ，Ｈ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．４、１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３１、１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．等、Ｎａｔｕｒｅ、３２９、３５１（１９８７）］。３種の酵素はすべてＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
【０００４】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用するいくつかの抗ウイルス化合物は、ＡＩＤＳおよび類似の疾患の治療において有効な作用剤であることが知られており、これにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤、ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤およびＨＩＶ複製の阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼの阻害および細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞においてインビトロで組換えインテグラーゼに触媒される鎖転移反応を阻害することによって直接もたらされる。
【０００５】
以下の参考文献は、背景として重要である。
【０００６】
Ｋｉｎｚｅｌ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７、４８（３７）：６５５２〜６５５５頁は、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤の骨格としてのテトラヒドロピリドピリミドンの合成を開示している。
【０００７】
Ｆｅｒｒａｒａ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７、４８（３７）：８３７９〜８３８２頁は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用なヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド誘導体の合成を開示している。
【０００８】
Ｍｕｒａｇｌｉａ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１：８６１〜８７４は、効力のある経口で生物学的に利用可能なＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤としての二環式ピリミジノンの設計および合成を開示している。
【０００９】
ＵＳ２００４／２２９９０９は、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物を開示している。
【００１０】
ＵＳ７２３２８１９およびＵＳ２００７／００８３０４５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示している。
【００１１】
ＵＳ７１６９７８０、ＵＳ７２１７７１３、およびＵＳ２００７／０１２３５２４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示している。
【００１２】
ＵＳ７２７９４８７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示している。
【００１３】
ＵＳ７１３５４６７およびＵＳ７０３７９０８は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある種のピリミジンカルボキサミドを開示している。
【００１４】
ＵＳ７２１１５７２は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある種の窒素含有縮合環化合物を開示している。
【００１５】
ＵＳ７４１４０４５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある種のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンカルボキサミド、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンカルボキサミド、および関連化合物を開示している。
【００１６】
ＷＯ２００６／１０３３９９は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある種のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリミドオキサゼピンカルボキサミド、テトラヒドロピラジノピリミジンカルボキサミド、ヘキサヒドロピリミドジアゼピンカルボキサミド、および関連化合物を開示している。
【００１７】
ＵＳ２００７／０１４２６３５は、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラート、および関連化合物を調製するための方法を開示している。
【００１８】
ＵＳ２００７／０１４９５５６は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有するある種のヒドロキシピリミジノン誘導体を開示している。
【００１９】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な種々のピリミジノン化合物は、ＵＳ７１１５６０１、ＵＳ７１５７４４７、ＵＳ７１７３０２２、ＵＳ７１７６１９６、ＵＳ７１９２９４８、ＵＳ７２７３８５９、およびＵＳ７４１９９６９にも開示されている。
【００２０】
ＵＳ２００７／０１１１９８４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な一連の二環式ピリミジノン化合物を開示している。
【００２１】
ＵＳ２００６／０２７６４６６、ＵＳ２００７／００４９６０６、ＵＳ２００７／０１１１９８５、ＵＳ２００７／０１１２１９０、ＵＳ２００７／０２８１９１７、ＵＳ２００８／０００４２６５はそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な一連の二環式ピリミジノン化合物を開示している。
【００２２】
２００９年１０月２日に出願されたＵＳ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．１２／５７２３４１（ＵＳ２０  ／  として公開）は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用である、ある種の２−｛［（置換ベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルエタンジアミド化合物、およびある種の２−｛［（置換ベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルエタンジアミド化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】ＵＳ２００４／２２９９０９
【特許文献２】ＵＳ７２３２８１９
【特許文献３】ＵＳ２００７／００８３０４５
【特許文献４】ＵＳ７１６９７８０
【特許文献５】ＵＳ７２１７７１３
【特許文献６】ＵＳ２００７／０１２３５２４
【特許文献７】ＵＳ７２７９４８７
【特許文献８】ＵＳ７１３５４６７
【特許文献９】ＵＳ７０３７９０８
【特許文献１０】ＵＳ７２１１５７２
【特許文献１１】ＵＳ７４１４０４５
【特許文献１２】ＷＯ２００６／１０３３９９
【特許文献１３】ＵＳ２００７／０１４２６３５
【特許文献１４】ＵＳ２００７／０１４９５５６
【特許文献１５】ＵＳ７１１５６０１
【特許文献１６】ＵＳ７１５７４４７
【特許文献１７】ＵＳ７１７３０２２
【特許文献１８】ＵＳ７１７６１９６
【特許文献１９】ＵＳ７１９２９４８
【特許文献２０】ＵＳ７２７３８５９
【特許文献２１】ＵＳ７４１９９６９
【特許文献２２】ＵＳ２００７／０１１１９８４
【特許文献２３】ＵＳ２００６／０２７６４６６
【特許文献２４】ＵＳ２００７／００４９６０６
【特許文献２５】ＵＳ２００７／０１１１９８５
【特許文献２６】ＵＳ２００７／０１１２１９０
【特許文献２７】ＵＳ２００７／０２８１９１７
【特許文献２８】ＵＳ２００８／０００４２６５
【特許文献２９】ＵＳ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｏ．１２／５７２３４１
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．等、Ｎａｔｕｒｅ、３１３、２７７（１９８５）
【非特許文献２】Ｔｏｈ，Ｈ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．４、１２６７（１９８５）
【非特許文献３】Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３１、１５６７（１９８６）
【非特許文献３】Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．等、Ｎａｔｕｒｅ、３２９、３５１（１９８７）
【非特許文献４】Ｋｉｎｚｅｌ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７、４８（３７）：６５５２〜６５５５頁
【非特許文献５】Ｆｅｒｒａｒａ等、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７、４８（３７）：８３７９〜８３８２頁
【非特許文献６】Ｍｕｒａｇｌｉａ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１：８６１〜８７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明は、ある種の架橋ポリヒドロピリミドアゼピンカルボキサミド、架橋ポリヒドロピリミドオキサゼピンカルボキサミド、および関連架橋化合物に関する。場合により医薬的に許容される塩の形態である、これらの架橋化合物（その水和物および溶媒和物を含む）は、化合物自体として、または医薬組成物の成分として、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質、またはワクチンと併用するかまたは併用せずに、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療、および発症または進行の遅延に有用である。より具体的には、本発明は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩を含み、
【化１】
2012516333.tif 000003
【００２６】
式中、
Ｑは、
【化２】
2012516333.tif 000004
【００２７】
であり、式中、アスタリスク＊は、化合物の残部への結合点を示し、
Ｌ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、またはＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｌ２は、Ｃ１−４アルキレンであり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、またはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ＯＨ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）ＳＯ２ＲＡ、
（２０）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、および
（２８）ＨｅｔＢからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＲＡ）（Ｏ−ＡｒｙＡ）、Ｃ（ＲＡ）（ＯＲＢ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ（ＲＡ）、またはＣ（Ｏ）であり、
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（３）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（４）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（６）ＳＯ２−ＨｅｔＡ、
（７）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または
（９）ＳＯ２−ＨｅｔＢであり、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、または
（５）ＡｒｙＣで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、または
（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）ＡｒｙＢ、または
（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）ＡｒｙＢ、または
（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
各ＲＡは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各ＲＢは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各ＲＣは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各ＲＤは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、
または独立して、ＲＣおよびＲＤの各対は、それら両方が結合しているＮ原子と共に、ＲＣおよびＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された（ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている）１つのヘテロ原子を場合より含有する、４から７員飽和または不飽和非芳香族単環式環を形成し、単環式環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６ハロアルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、またはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、または
（１３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡである１または２個の置換基で場合により置換されており、
ＡｒｙＡは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、それぞれ独立してＸ１、Ｘ２、およびＸ３の定義において上に記載された置換基（２）から（２８）のいずれかである１から５個の置換基で場合により置換されており、
ＡｒｙＢは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、それぞれ独立してＸ１、Ｘ２、およびＸ３の定義において上に記載された置換基（２）から（２８）のいずれかである１から５個の置換基で場合により置換されており、
ＡｒｙＣは、フェニルまたはナフチルであり、フェニルまたはナフチルは、それぞれ独立してＸ１、Ｘ２、およびＸ３の定義において上に記載された置換基（２）から（２８）のいずれかである１から５個の置換基で場合により置換されており、
ＨｅｔＡは、少なくとも１つの炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択された（各ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている）１から４個のヘテロ原子を含有する、４から７員飽和または不飽和非芳香族複素環式環であり、複素環式環は、それぞれ独立して
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）オキソ、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）ＣＯ２ＲＡ、
（１１）ＳＲＡ、
（１２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＳＯ２ＲＡ、または
（１４）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から４個の置換基で場合により置換されており、
各ＨｅｔＢは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、もしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）ＳＯ２ＲＡ、
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１から４個の置換基で場合により置換されている。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する医薬組成物を含む。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症または進行の遅延、ＡＩＤＳの予防、ＨＩＶによる感染の予防、およびＨＩＶによる感染の治療のための、式Ｉの化合物を伴う方法を含む。
【００２９】
本発明の他の実施形態、態様、および特徴は、以下の説明、実施例、および添付の特許請求の範囲にさらに詳しく記載されるか、またはそれらから明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、上記の式Ｉの化合物（それらの水和物および溶媒和物を含む）、ならびに医薬的に許容されるそれらの塩を含む。これらの化合物は、下記の実施例３１から３３に示す結果に実証されるとおり、野生型ＨＩＶインテグラーゼ（たとえば、ＨＩＶ−１）およびその変異株の有効な阻害剤である。
【００３１】
本発明の第１の実施形態（または本明細書において「実施形態Ｅ１」と称される）は、式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｑは、下式であり、
【化３】
2012516333.tif 000005
【００３２】
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおり（すなわち、発明の概要に定義されるとおり）である。
【００３３】
本発明の第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、式ＩＩの化合物（または、より簡単に「化合物ＩＩ」と称される）、または医薬的に許容されるその塩であり、
【化４】
2012516333.tif 000006
【００３４】
式中、すべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【００３５】
本発明の第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、式ＩＩＩの化合物（または化合物ＩＩＩ）、または医薬的に許容されるその塩であり、
【化５】
2012516333.tif 000007
【００３６】
式中、すべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【００３７】
本発明の第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、式ＩＩＩ−Ａの化合物（または化合物ＩＩＩ−Ａ）、または医薬的に許容されるその塩であり、
【化６】
2012516333.tif 000008
【００３８】
式中、すべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【００３９】
本発明の第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、
【化７】
2012516333.tif 000009
【００４０】
式中、すべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【００４１】
本発明の第６の実施形態（実施形態Ｅ６）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｌ１はＣＨ２であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【００４２】
本発明の第７の実施形態（実施形態Ｅ７）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００４３】
本発明の第８の実施形態（実施形態Ｅ８）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００４４】
本発明の第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。この実施例の一態様において、Ｌ２はＣＨ２である。この実施形態の別の態様において、Ｌ２はＣＨ２ＣＨ２である。
【００４５】
本発明の第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、およびＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つはＨ以外であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００４６】
本発明の第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２−Ｃ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｘ３はＨであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００４７】
本発明の第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｘ３はＨであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００４８】
本発明の第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし
（ｉ）Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
（ｉｉ）Ｘ１はフェニル環のパラ位にあり、
（ｉｉｉ）Ｘ２はフェニル環のメタ位にあり、
Ｘ３はＨであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００４９】
本発明の第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨまたはＣＨ３であり、Ｘ３はＨであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。この実施形態の一態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨである。この態様の一特徴において、Ｆはフェニル環のパラ位にある。この実施形態の別の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＣＨ３である。この態様の一特徴において、Ｆはフェニル環のパラ位にあり、ＣＨ３はフェニル環のメタ位にある。
【００５０】
本発明の第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｈ）（Ｏ−フェニル）、Ｃ（Ｈ）（ＯＣＨ３）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、またはＣ（Ｏ）であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００５１】
本発明の第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＹはＣＨ２またはＯであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００５２】
本発明の第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＹはＣＨ２であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００５３】
本発明の第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＹはＯであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００５４】
本発明の第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｚは、
（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（３）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または
（６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢであり、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００５５】
本発明の第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｚは、
（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（４）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または
（７）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢであり、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００５６】
本発明の第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｚは、
（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（３）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または
（６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢであり、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００５７】
本発明の第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化８】
2012516333.tif 000010
【００５８】
であり、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００５９】
本発明の第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化９】
2012516333.tif 000011
【００６０】
であり、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６１】
本発明の第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６２】
本発明の第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−３アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６３】
本発明の第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１はＣ１−３アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６４】
本発明の第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６５】
本発明の第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６６】
本発明の第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１はＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６７】
本発明の第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６８】
本発明の第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１はＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００６９】
本発明の第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、または
（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）ＡｒｙＢ、または
（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−４アルキルであり、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００７０】
本発明の第３３の実施形態（実施形態Ｅ３３）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（４）（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（６）
【化１１】
2012516333.tif 000012
【００７１】
（７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（８）
【化１１】
2012516333.tif 000013
【００７２】
（９）ＡｒｙＢ、または
（１０）（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＢ
であり、
各Ｖは独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００７３】
本発明の第３４の実施形態（実施形態Ｅ３４）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルのフェニル部分は、それぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である１または２個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００７４】
本発明の第３５の実施形態（実施形態Ｅ３５）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００７５】
本発明の第３６の実施形態（実施形態Ｅ３６）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００７６】
本発明の第３７の実施形態（実施形態Ｅ３７）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＯＨであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００７７】
本発明の第３８の実施形態（実施形態Ｅ３８）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２はＨまたはＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００７８】
本発明の第３９の実施形態（実施形態Ｅ３９）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２はＨであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００７９】
本発明の第４０の実施形態（実施形態Ｅ４０）は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）ＡｒｙＢ、または
（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−４アルキルであり、
他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８０】
本発明の第４１の実施形態（実施形態Ｅ４１）は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＡｒｙＢ、または（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＢであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８１】
本発明の第４２の実施形態（実施形態Ｅ４２）は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルのフェニル部分は、それぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である１または２個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８２】
本発明の第４３の実施形態（実施形態Ｅ４３）は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８３】
本発明の第４４の実施形態（実施形態Ｅ４４）は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８４】
本発明の第４５の実施形態（実施形態Ｅ４５）は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８５】
本発明の第４６の実施形態（実施形態Ｅ４６）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８６】
本発明の第４７の実施形態（実施形態Ｅ４７）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８７】
本発明の第４８の実施形態（実施形態Ｅ４８）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８８】
本発明の第４９の実施形態（実施形態Ｅ４９）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、または独立して、ＲＣおよびＲＤの各対は、それら両方が結合しているＮ原子と共に、ＲＣおよびＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された（ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている）１つのヘテロ原子を場合より含有する、４から７員飽和単環式環を形成し、単環式環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（５）オキソ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（７）ＣＯ２ＲＡ、または
（８）ＳＯ２ＲＡである１または２個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００８９】
本発明の第５０の実施形態（実施形態Ｅ５０）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−３アルキルであるか、または独立して、ＲＣおよびＲＤの各対は、それら両方が結合しているＮ原子と共に、
【化１２】
2012516333.tif 000014
【００９０】
を形成し、各Ｖは独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００９１】
本発明の第５１の実施形態（実施形態Ｅ５１）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であるか、または独立して、ＲＣおよびＲＤの各対は、それら両方が結合しているＮ原子と共に、
【化１３】
2012516333.tif 000015
【００９２】
を形成し、各Ｖは独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００９３】
本発明の第５２の実施形態（実施形態Ｅ５２）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−３アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００９４】
本発明の第５３の実施形態（実施形態Ｅ５３）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３であり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００９５】
本発明の第５４の実施形態（実施形態Ｅ５４）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢ、およびＡｒｙＣの１、２、または３個すべては独立して、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ
（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１２）ＳＲＡ、
（１３）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）ＳＯ２ＲＡ、
（１５）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１７）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（１８）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、または
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００９６】
本発明の第５５の実施形態（実施形態Ｅ５５）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢ、およびＡｒｙＣの１、２、または３個すべては独立して、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＣＦ３、
（５）Ｃｌ、
（６）Ｂｒ、
（７）Ｆ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１４）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００９７】
本発明の第５６の実施形態（実施形態Ｅ５６）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢ、およびＡｒｙＣの１、２、または３個すべては独立して、それぞれ独立して
（１）ＣＨ３、
（２）ＯＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＣＦ３、
（５）Ｃｌ、
（６）Ｂｒ、
（７）Ｆ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または
（１４）ＳＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００９８】
本発明の第５７の実施形態（実施形態Ｅ５７）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢ、およびＡｒｙＣの１、２、または３個すべては独立して、それぞれ独立してＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【００９９】
本発明の第５８の実施形態（実施形態Ｅ５８）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＨｅｔＡは、Ｎ原子を含有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された追加のヘテロ原子を場合により含有する、４から７員飽和複素環式環であり、（ｉ）複素環式環は、Ｎ原子を介して化合物の残部に結合しており、（ｉｉ）任意のＳ原子は、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されており、（ｉｉｉ）複素環式環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（５）オキソ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（７）ＣＯ２ＲＡ、または
（８）ＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【０１００】
本発明の第５９の実施形態（実施形態Ｅ５９）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＨｅｔＡは、
【化１４】
2012516333.tif 000016
【０１０１】
からなる群から選択された飽和複素環式環であり、Ｖは独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルであり、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。この実施形態の一態様において、Ｖは独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。この実施形態の別の態様において、Ｖは独立して、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。この実施形態のさらに別の態様において、ＶはＣＨ３である。
【０１０２】
本発明の第６０の実施形態（実施形態Ｅ６０）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＨｅｔＢは、１から４個のＮ原子、０または１個のＯ原子、および０または１個のＳ原子から独立して選択された合計１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員芳香族複素環であり、芳香族複素環は、それぞれ独立して
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（７）ＣＯ２ＲＡ、または
（８）ＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【０１０３】
本発明の第６１の実施形態（実施形態Ｅ６１）は、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩもしくは式ＩＩＩ−Ａもしくは式ＩＶの化合物、または医薬的に許容されるその塩であり、式中、ＨｅｔＢは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルからなる群から選択された芳香族複素環であり、芳香族複素環は、それぞれ独立してＣ１−４アルキルである１から２個の置換基で場合により置換されており、他のすべての可変記号は初めに定義されたとおりであるか、または先行実施形態のいずれかに定義されたとおりである。
【０１０４】
本発明の第１のクラスの化合物（または本明細書においてクラスＣ１と称される）には、式Ｉの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、式中、
Ｑは、初めに定義されたとおりであり（発明の概要参照）、
ｎは、０または１であり、
Ｌ１は、ＣＨ２であり、
Ｌ２は、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、およびＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｚは、（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（３）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、（４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、（５）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または（６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（７）ＡｒｙＢ、または（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキルで置換されたＣ１−４アルキル、（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（６）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、（７）ＡｒｙＢ、または（８）ＡｒｙＢで置換されたＣ１−４アルキルであり、
各ＲＡは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
各ＲＢは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
各ＲＣは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
各ＲＤは独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであるか、
または独立して、ＲＣおよびＲＤの各対は、それら両方が結合しているＮ原子と共に、ＲＣおよびＲＤに結合している窒素に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された（ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に場合により酸化されている）１つのヘテロ原子を場合より含有する、４から７員飽和単環式環を形成し、単環式環は、それぞれ独立して（１）Ｃ１−４アルキル、（２）Ｃ１−４フルオロアルキル、（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、（５）オキソ、（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（７）ＣＯ２ＲＡ、または（８）ＳＯ２ＲＡである１または２個の置換基で場合により置換されており、
ＡｒｙＢは、実施形態Ｅ５４に定義されたとおりであり、
ＨｅｔＡは、実施形態Ｅ５８に定義されたとおりであり、
ＨｅｔＢは、実施形態Ｅ６０に定義されたとおりである。
【０１０５】
第１のクラスの第１のサブクラス（または本明細書において「サブクラスＣ１−Ｓ１」と称される）には、Ｑが実施形態Ｅ１に定義されたとおりであり（すなわち、ｎ＝１）、他のすべての可変記号がクラスＣ１に初めに定義されたとおりである、化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１０６】
第１のクラスの第２のサブクラス（または本明細書において「サブクラスＣ１−Ｓ２」と称される）には、すべての可変記号がクラスＣ１に初めに定義されたとおりである、式ＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１０７】
第１のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ１−Ｓ３）には、すべての可変記号がクラスＣ１に初めに定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１０８】
第１のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ１−Ｓ４）には、すべての可変記号がクラスＣ１に初めに定義されたとおりである、式ＩＩＩ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１０９】
第１のクラスの第５のサブクラス（サブクラスＣ１−Ｓ５）には、すべての可変記号がクラスＣ１に初めに定義されたとおりである、式ＩＶの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１１０】
本発明の第２のクラスの化合物（クラスＣ２）には、式Ｉの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、式中、
Ｑは、初めに定義されたとおりであり、
Ｌ１は、ＣＨ２であり、
Ｌ２は、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２−Ｃ１−３アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｘ３は、Ｈであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｚは、（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）、（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（４）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、（５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、（６）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または（７）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２は、（１）Ｈ、（２）Ｃ１−３アルキル、（３）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（４）（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（６）
【化１５】
2012516333.tif 000017
【０１１１】
（７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
（８）
【化１６】
2012516333.tif 000018
【０１１２】
（９）ＡｒｙＢ、または（１０）（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＢであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ＡｒｙＢ、または（ＣＨ２）１−２−ＡｒｙＢであり、
ＡｒｙＢは、それぞれ独立して（１）Ｃ１−３アルキル、（２）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、（３）ＣＦ３、（４）ＯＣＦ３、（５）Ｃｌ、（６）Ｂｒ、（７）Ｆ、（８）ＣＮ、（９）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、（１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または（１４）ＳＯ２−Ｃ１−３アルキルである１から３個の置換基で場合により置換されたフェニルであり、
ＨｅｔＡは、
【化１７】
2012516333.tif 000019
【０１１３】
からなる群から選択された飽和複素環式環であり、各Ｖは独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルであり、
ＨｅｔＢは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルからなる群から選択された芳香族複素環であり、芳香族複素環は、それぞれ独立してＣ１−４アルキルである１から２個の置換基で場合により置換されている。
【０１１４】
第２のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ１）には、Ｚが、（１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（３）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、（４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、（５）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、または（６）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢであり、他のすべての可変記号がクラスＣ２に初めに定義されたとおりである、化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１１５】
第２のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ２）には、Ｑが実施形態Ｅ１に定義されたとおりであり、他のすべての可変記号がクラスＣ２に初めに定義されたとおりである、化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、Ｑは実施形態Ｅ１に定義されたとおりであり、他のすべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１１６】
第２のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ３）には、すべての可変記号がクラスＣ２に初めに定義されたとおりである、式ＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１１７】
第２のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ４）には、すべての可変記号がクラスＣ２に初めに定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１１８】
第２のクラスの第５のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ５）には、すべての可変記号がクラスＣ２に初めに定義されたとおりである、式ＩＩＩ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１１９】
第２のクラスの第６のサブクラス（サブクラスＣ２−Ｓ６）には、すべての可変記号がクラスＣ２に初めに定義されたとおりである、式ＩＶの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１２０】
本発明の第３のクラスの化合物（クラスＣ３）には、式Ｉの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、式中、
Ｑは、初めに定義されたとおりであり、
Ｌ１は、ＣＨ２であり、
Ｌ２は、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただしＸ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
Ｘ３は、Ｈであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１８】
2012516333.tif 000020
【０１２１】
であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルのフェニル部分は、それぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である１または２個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、フェニルまたはベンジルのフェニル部分は、それぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である１または２個の置換基で場合により置換されている。
【０１２２】
第３のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ１）には、式中、
Ｚが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１９】
2012516333.tif 000021
【０１２３】
であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、他のすべての可変記号がクラスＣ３に初めに定義されたとおりである、式Ｉの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１２４】
第３のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ２）には、Ｑが実施形態Ｅ１に定義されたとおりであり、他のすべての可変記号がクラスＣ３に初めに定義されたとおりである、化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、Ｑは実施形態Ｅ１に定義されたとおりであり、他のすべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１２５】
第３のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ３）には、すべての可変記号がクラスＣ３に初めに定義されたとおりである、式ＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１２６】
第３のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ４）には、すべての可変記号がクラスＣ３に初めに定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１２７】
第３のクラスの第５のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ５）には、すべての可変記号がクラスＣ３に初めに定義されたとおりである、式ＩＩＩ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１２８】
第３のクラスの第６のサブクラス（サブクラスＣ３−Ｓ６）には、すべての可変記号がクラスＣ３に初めに定義されたとおりである、式ＩＶの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１２９】
本発明の第４のクラスの化合物（クラスＣ４）には、式ＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、式中、
Ｌ１は、ＣＨ２であり、
Ｌ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし
（ｉ）Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、
（ｉｉ）Ｘ１はフェニル環のパラ位にあり、
（ｉｉｉ）Ｘ２はフェニル環のメタ位にあり、
Ｘ３は、Ｈであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２０】
2012516333.tif 000022
【０１３０】
であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＯＨであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１３１】
第４のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ４−Ｓ１）には、式中、
Ｚが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２１】
2012516333.tif 000023
【０１３２】
であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２が、Ｈであり、他のすべての可変記号がクラスＣ４に初めに定義されたとおりである、式ＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１３３】
第４のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ４−Ｓ２）には、Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３であり、他のすべての可変記号がクラスＣ４に初めに定義されたとおりである、式ＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ４−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１３４】
本発明の第５のクラスの化合物（クラスＣ５）には、式Ｖ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、
【化２２】
2012516333.tif 000024
【０１３５】
化合物Ｖ−Ａのすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【０１３６】
第５のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ５−Ｓ１）には、化合物Ｖ−Ａのすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式Ｖ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１３７】
第５のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ５−Ｓ２）には、化合物Ｖ−Ａのすべての可変記号がクラスＣ２に定義されたとおりである、式Ｖ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１３８】
第５のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ５−Ｓ３）には、化合物Ｖ−Ａのすべての可変記号がクラスＣ３に定義されたとおりである、式Ｖ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１３９】
第５のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ５−Ｓ４）には、Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３であり、化合物Ｖ−Ａの他のすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式Ｖ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの第１の態様において、化合物Ｖ−Ａの他のすべての可変記号はクラスＣ２に定義されたとおりである。第１の態様の一特徴において、化合物Ｖ−Ａの他のすべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第２の態様において、化合物Ｖ−Ａの他のすべての可変記号はクラスＣ３に定義されたとおりである。第２の態様の一特徴において、化合物Ｖ−Ａの他のすべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第３の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨである。このサブクラスの第４の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＣＨ３である。
【０１４０】
本発明の第６のクラスの化合物（クラスＣ６）には、式Ｖ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、
【化２３】
2012516333.tif 000025
【０１４１】
化合物Ｖ−Ｂのすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【０１４２】
第６のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ６−Ｓ１）には、化合物Ｖ−Ｂのすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式Ｖ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１４３】
第６のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ６−Ｓ２）には、化合物Ｖ−Ｂのすべての可変記号がクラスＣ２に定義されたとおりである、式Ｖ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１４４】
第６のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ６−Ｓ３）には、化合物Ｖ−Ｂのすべての可変記号がクラスＣ３に定義されたとおりである、式Ｖ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１４５】
第６のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ６−Ｓ４）には、Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３であり、化合物Ｖ−Ｂの他のすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式Ｖ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの第１の態様において、化合物Ｖ−Ｂの他のすべての可変記号はクラスＣ２に定義されたとおりである。第２の態様の一特徴において、化合物Ｖ−Ｂの他のすべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第２の態様において、化合物Ｖ−Ｂの他のすべての可変記号はクラスＣ３に定義されたとおりである。第１の態様の一特徴において、化合物Ｖ−Ｂの他のすべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第３の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨである。このサブクラスの第４の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＣＨ３である。
【０１４６】
本発明の第７のクラスの化合物（クラスＣ７）には、式ＩＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、式中、
Ｌ１は、ＣＨ２であり、
Ｌ２は、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｈ、およびＳＯ２ＣＨ３からなる群からそれぞれ独立して選択され、ただし（ｉ）Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つはＨ以外であり、（ｉｉ）Ｘ１はフェニル環のパラ位にあり、（ｉｉｉ）Ｘ２はフェニル環のメタ位にあり、
Ｘ３は、Ｈであり、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｚは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２４】
2012516333.tif 000026
【０１４７】
であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＯＨである。
【０１４８】
第７のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ７−Ｓ１）には、Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３であり、他のすべての可変記号がクラスＣ７に定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１４９】
第７のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ７−Ｓ２）には、ｎが１であり、他のすべての可変記号がクラスＣ７に定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨまたはＣＨ３である。
【０１５０】
第７のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ７−Ｓ３）には、ｎが０であり、他のすべての可変記号がクラスＣ７に定義されたとおりである、式ＩＩＩの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨまたはＣＨ３である。
【０１５１】
本発明の第８のクラスの化合物（クラスＣ８）には、式ＶＩ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、
【化２５】
2012516333.tif 000027
【０１５２】
化合物ＶＩ−Ａのすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【０１５３】
第８のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ８−Ｓ１）には、化合物ＶＩ−Ａのすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１５４】
第８のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ８−Ｓ２）には、化合物ＶＩ−Ａのすべての可変記号がクラスＣ２に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１５５】
第８のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ８−Ｓ３）には、化合物ＶＩ−Ａのすべての可変記号がクラスＣ３に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１５６】
第８のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ８−Ｓ４）には、Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３であり、化合物ＶＩ−Ａの他のすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ａの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの第１の態様において、化合物ＶＩ−Ａの他のすべての可変記号はクラスＣ２に定義されたとおりである。第１の態様の一特徴において、化合物ＶＩ−Ａの他のすべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第２の態様において、化合物ＶＩ−Ａの他のすべての可変記号はクラスＣ３に定義されたとおりである。第２の態様の一特徴において、化合物ＶＩ−Ａの他のすべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第３の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨである。このサブクラスの第４の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＣＨ３である。
【０１５７】
本発明の第９のクラスの化合物（クラスＣ９）には、式ＶＩ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、
【化２６】
2012516333.tif 000028
【０１５８】
化合物ＶＩ−Ｂのすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【０１５９】
第９のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ９−Ｓ１）には、化合物ＶＩ−Ｂのすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１６０】
第９のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ９−Ｓ２）には、化合物ＶＩ−Ｂのすべての可変記号がクラスＣ２に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１６１】
第９のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ９−Ｓ３）には、化合物ＶＩ−Ｂのすべての可変記号がクラスＣ３に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１６２】
第９のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ９−Ｓ４）には、Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３であり、化合物ＶＩ−Ｂの他のすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ｂの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの第１の態様において、化合物ＶＩ−Ｂの他のすべての可変記号はクラスＣ２に定義されたとおりである。第１の態様の一特徴において、化合物ＶＩ−Ｂの他のすべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第２の態様において、化合物ＶＩ−Ｂの他のすべての可変記号はクラスＣ３に定義されたとおりである。第２の態様の一特徴において、化合物ＶＩ−Ｂの他のすべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第３の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨである。このサブクラスの第４の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＣＨ３である。
【０１６３】
本発明の第１０のクラスの化合物（クラスＣ１０）には、式ＶＩ−Ｃの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれ、
【化２７】
2012516333.tif 000029
【０１６４】
化合物ＶＩ−Ｃのすべての可変記号は初めに定義されたとおりである。
【０１６５】
第１０のクラスの第１のサブクラス（サブクラスＣ１０−Ｓ１）には、化合物ＶＩ−Ｃのすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ｃの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１６６】
第１０のクラスの第２のサブクラス（サブクラスＣ１０−Ｓ２）には、化合物ＶＩ−Ｃのすべての可変記号がクラスＣ２に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ｃの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１６７】
第１０のクラスの第３のサブクラス（サブクラスＣ１０−Ｓ３）には、化合物ＶＩ−Ｃのすべての可変記号がクラスＣ３に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ｃの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの一態様において、すべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。
【０１６８】
第１０のクラスの第４のサブクラス（サブクラスＣ１０−Ｓ４）には、Ｘ１がＦであり、Ｘ２がＨまたはＣＨ３であり、化合物ＶＩ−Ｃの他のすべての可変記号がクラスＣ１に定義されたとおりである、式ＶＩ−Ｃの化合物および医薬的に許容されるそれらの塩が含まれる。このサブクラスの第１の態様において、化合物ＶＩ−Ｃの他のすべての可変記号はクラスＣ２に定義されたとおりである。第１の態様の一特徴において、化合物ＶＩ−Ｃの他のすべての可変記号はサブクラスＣ２−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第２の態様において、化合物ＶＩ−Ｃの他のすべての可変記号はクラスＣ３に定義されたとおりである。第２の態様の一特徴において、化合物ＶＩ−Ｃの他のすべての可変記号はサブクラスＣ３−Ｓ１に定義されたとおりである。このサブクラスの第３の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＨである。このサブクラスの第４の態様において、Ｘ１はＦであり、Ｘ２はＣＨ３である。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩であり、化合物は、実施例１から３０に記載の表題化合物からなる群から選択される。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩であり、化合物は、実施例１から１３Ｂに記載の表題化合物からなる群から選択される。
【０１７１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩であり、化合物は、実施例１４から３０に記載の表題化合物からなる群から選択される。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、初めに定義されたとおりであるか、または前述の実施形態、下位実施形態、クラス、サブクラス、態様、および特徴のいずれかに定義されたとおりである式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩であり、化合物またはその塩は、実質的に純粋な形態である。本明細書では、「実質的に純粋」とは、式Ｉの化合物またはその塩を含有する生成物（たとえば、化合物または塩を生じる反応混合物から単離された生成物）の適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（たとえば、約９０重量％から約９９重量％）、さらに好ましくは少なくとも約９５重量％（たとえば、約９５重量％から約９９重量％、または約９８重量％から１００重量％）、もっとも好ましくは少なくとも約９９重量％（たとえば、１００重量％）が、その化合物または塩からなることを意味する。化合物および塩の純度レベルは、薄層クロマトグラフィ、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィ、および／または質量分析などの標準的な分析方法を用いて求めることができる。複数の分析方法が用いられ、それらの方法によって決定される純度レベルに実験的に有意な相違がもたらされる場合、もっとも高い純度レベルを提供する方法によって決定される。純度１００％の化合物または塩は、標準的な分析方法によって求められる検出可能な不純物を含まない化合物である。１つ以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じ得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物であるか、または実質的に純粋な個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーであることができる。
【０１７３】
本発明には、式Ｉの化合物のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」という用語は、インビボで化合物Ｉに転換される、式Ｉの化合物の誘導体または医薬的に許容されるその塩を指す。式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物自体と比較して増強された溶解性、吸収性、および／または親油性を示し、そのためバイオアベイラビリティおよび有効性の増大を生じることができる。プロドラッグのインビボでの転換は、酵素触媒化学反応、代謝化学反応、および／または自然化学反応（たとえば、加溶媒分解）の結果であり得る。化合物が、たとえばヒドロキシ基を含有するとき、プロドラッグは、エステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、またはエーテル（−ＯＲ）などのヒドロキシ基の誘導体であることができる。他の例には、以下のものが含まれる。式Ｉの化合物がカルボン酸基を含有するとき、プロドラッグはエステルまたはアミドであることができ、式Ｉの化合物が第一級アミノ基または誘導体化され得る別の適切な窒素を含有するとき、プロドラッグはアミド、カルバマート、尿素、イミン、またはマンニッヒ塩基であることができる。化合物Ｉの１つ以上の官能基を誘導体化して、そのプロドラッグを提供することができる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、たとえばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；Ｊ．Ｊ．Ｈａｌｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、ｖｏｌ．４３、１２３４〜１２４１頁；Ｃ．Ｓ．ＬａｒｓｅｎおよびＪ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第３版、Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ編、２００２、４１０〜４５８頁；ならびにＢｅａｕｍｏｎｔ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００３、ｖｏｌ．４、４６１〜４８５頁に記載されており、それぞれの開示を全体として参照により本明細書の一部とする。
【０１７４】
本発明の他の実施形態には、以下のものが含まれる。
【０１７５】
（ａ）有効量の上に定義された式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０１７６】
（ｂ）有効量の上に定義された式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を合わせる（たとえば、混合する）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物。
【０１７７】
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択された有効量の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。
【０１７８】
（ｄ）抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択された抗ウイルス剤である、（ｃ）の医薬組成物。
【０１７９】
（ｅ）（ｉ）上に定義された式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩、および（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、および抗感染剤からなる群から選択された抗ＨＩＶである組み合わせであって、化合物Ｉおよび抗ＨＩＶ剤はそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延に対してその組み合わせを有効にする量で用いられる組み合わせ。
【０１８０】
（ｆ）抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択された抗ウイルス剤である、（ｅ）の組み合わせ。
【０１８１】
（ｇ）有効量の式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要としている対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【０１８２】
（ｈ）有効量の式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要としている対象においてＨＩＶ（たとえば、ＨＩＶ−１）による感染を予防または治療する方法。
【０１８３】
（ｉ）式Ｉの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択された有効量の少なくとも１種の他のＨＩＶ抗ウイルス剤と組み合わせて投与される、（ｈ）の方法。
【０１８４】
（ｊ）有効量の式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩を対象に投与することを含む、それを必要としている対象においてＡＩＤＳを予防、治療、またはその発症もしくは進行を遅延する方法。
【０１８５】
（ｋ）化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択された有効量の少なくとも１種の他のＨＩＶ抗ウイルス剤と組み合わせて投与される、（ｊ）の方法。
【０１８６】
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）の医薬組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要としている対象においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【０１８７】
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）の医薬組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要としている対象においてＨＩＶ（たとえば、ＨＩＶ−１）による感染を予防または治療する方法。
【０１８８】
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）の医薬組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要としている対象においてＡＩＤＳを予防、治療、またはその発症もしくは進行を遅延する方法。
【０１８９】
本発明はまた、（ａ）療法（たとえば、ヒトの身体）、（ｂ）医療、（ｃ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、または（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延において、（ｉ）それに使用する、（ｉｉ）そのための薬剤として使用する、（ｉｉｉ）そのための薬剤の調製に使用するための、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩を含む。これらの使用において、本発明の化合物は場合により、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、および免疫調節剤から選択された１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて用いることができる。
【０１９０】
本発明のさらなる実施形態には、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ、および方法、ならびに先行段落に記載の使用（ｉ）（ａ）〜（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）〜（ｅ）が含まれ、ここで用いられる本発明の化合物は、上記の実施形態、クラス、サブクラス、態様、および特徴の１つの化合物である。これらの実施形態などにおいて、化合物は場合により、プロドラッグまたは医薬的に許容される塩の形態で用いることができる。
【０１９１】
本発明のさらなる実施形態には、先行段落に記載のそれぞれの医薬組成物、組み合わせ、方法、および使用が含まれ、ここで用いられる本発明の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグは、実質的に純粋である。式Ｉの化合物またはそのプロドラッグもしくは塩、および医薬的に許容される担体、および場合により１種以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という用語は、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグもしくは塩自体に関するものであると理解される。
【０１９２】
本発明のさらなる実施形態には、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ、および方法、ならびに上記の使用（ｉ）（ａ）〜（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）〜（ｅ）が含まれ、対象となるＨＩＶはＨＩＶ−１である。したがって、たとえば医薬組成物（ｄ）において、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１に対して有効な量で用いられ、抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤、およびＨＩＶ−１侵入阻害剤からなる群から選択されたＨＩＶ−１抗ウイルス剤である。
【０１９３】
本明細書では、用語「アルキル」は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。したがって、たとえば「Ｃ１−６アルキル」（またはＣ１−Ｃ６アルキル）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、ｓ−、およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、およびメチルのいずれかを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓ−、およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、およびメチルを指す。
【０１９４】
用語「アルキレン」は、指定の範囲でいくつかの炭素原子を有する任意の二価の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基を指す。したがって、たとえば「−Ｃ１−４アルキレン−」は、Ｃ１からＣ４直鎖または分枝鎖アルキレンのいずれかを指す。本発明に関して特に対象となるアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−４−であり、特に対象となるサブクラスには、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）２−３−、−（ＣＨ２）１−２−、および−ＣＨ２−が含まれる。対象となる別のサブクラスは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されたアルキレンである。
【０１９５】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素（またはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと称される）を指す。
【０１９６】
用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および／またはＩ）で置換されている、上に定義されたアルキル基を指す。したがって、たとえば「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１つ以上のハロゲン置換基を有する、上に定義されたＣ１からＣ６直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されることを除いて類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が含まれる。特に対象となるフルオロアルキルはＣＦ３である。
【０１９７】
用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを指す。用語「Ｓ（Ｏ）２」および「ＳＯ２」はそれぞれ、スルホニルを指す。用語「Ｓ（Ｏ）」は、スルフィニルを指す。
【０１９８】
化学基において、開いた結合（ｏｐｅｎ  ｂｏｎｄ）の末端のアスタリスク（「＊」）は、その基の化合物の残部への結合点を示している。
【０１９９】
用語「芳香族複素環」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択された１から４個のヘテロ原子を含有し、各Ｎは場合により酸化物の形態である、５または６員芳香族複素環を指す。適切な５および６員芳香族複素環には、たとえば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、トリアゾリル（すなわち、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（すなわち、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−（フラザニル）または１，３，４−異性体）、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。
【０２００】
本発明の範囲内である４から７員飽和複素環式環の例には（たとえば、ＨｅｔＡの定義参照）、たとえば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルが含まれる。本発明の範囲内である４から７員不飽和非芳香族複素環式環の例には、単結合が二重結合に置き換えられている（たとえば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられている）、前文に挙げた飽和複素環式環に対応するモノ不飽和複素環式環が含まれる。
【０２０１】
本発明での使用に適している特定の環および環系は、先行段落に挙げたものに限定されないことが理解される。これらの環および環系は代表的なものにすぎない。
【０２０２】
特定の文脈において反対のことが明確に述べられていないかぎり、本明細書に記載される種々の環式環および環系のいずれも、安定な化合物を生じるならば、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残部に結合していることができる。
【０２０３】
反対のことが明確に述べられていないかぎり、本明細書で言及されるすべての範囲は包括的なものである。たとえば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている芳香族複素環は、その環が１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有できることを意味している。さらに本明細書で言及される任意の範囲も、その範囲内のすべての部分的範囲をその範囲内に包含するものであることが理解される。したがって、たとえば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環式環は、その態様として、２から４個のヘテロ原子、３から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２又は３個のヘテロ原子、１又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、および４個のヘテロ原子を含有する複素環式環を含むことが意図される。別の例として、「１から５個の置換基」で場合により置換されていると記載されているフェニルまたはナフチル（たとえば、ＡｒｙＡの定義参照）は、その態様として、１から５個の置換基、２から５個の置換基、３から５個の置換基、４から５個の置換基、５個の置換基、１から４個の置換基、２から４個の置換基、３から４個の置換基、４個の置換基、１から３個の置換基、２から３個の置換基、３個の置換基、１から２個の置換基、２個の置換基、および１個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルを含むことが意図される。
【０２０４】
任意の可変記号（たとえば、ＲＡまたはＲＢ）が、任意の構成要素、または式Ｉ、または本発明の化合物を描写および説明する他の任意の式に複数回出現するとき、それぞれの出現時の定義は、他のすべての出現時の定義とは独立している。さらに、置換基および／または可変記号の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【０２０５】
反対のことが明確に述べられていないかぎり、指定の置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるならば、環の任意の原子において許容される。
【０２０６】
当業者に認識されるとおり、本発明のある種の化合物は、互変異性体として存在できる。これらの化合物の互変異性型はすべて、単離された個々の型であっても混合物であっても、本発明の範囲内である。たとえば、ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基が芳香族複素環において許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、ここでヒドロキシピリジニル置換基に関して例示されるとおり、その置換基は全体または部分的にケト型で実際に存在する可能性のあることが理解される。
【化２８】
2012516333.tif 000030
【０２０７】
芳香族複素環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異型のケト型のみ（すなわち、オキソ置換基）が存在する化合物、およびケト型およびエノール型の両方が存在する化合物を含むと理解される。
【０２０８】
「安定な化合物」とは、調製および単離することができ、本明細書に記載の目的（たとえば、対象への治療的または予防的投与）で化合物を使用できる十分な期間、その構造および特性が変わらないか、または本質的に変わらないままであることのできる化合物である。本発明の化合物は、式Ｉに包含される安定な化合物に限定される。
【０２０９】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明のある種の化合物は不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして生じ得る。これらの化合物の異性体はすべて、個々の型であっても混合物であっても、本発明の範囲内である。
【０２１０】
式Ｉの化合物中の原子は、それらの自然な同位体存在比を示すことができ、または１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界に主として見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変種を含む。たとえば、水素（Ｈ）の種々の同位体型には、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見出される主な水素同位体である。ジュウテリウムの濃縮によって、インビボでの半減期の増大もしくは必要とされる用量の低減など、ある種の治療上の利点を与えることができ、または生物サンプルの特性決定の標準として有用な化合物を提供することができる。一般式Ｉの同位体濃縮化合物は、当業者に周知の通常の技法によって、または適切な同位体濃縮試薬および／もしくは中間体を用いて、本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと類似の方法によって、過度の実験を伴わずに調製することができる。
【０２１１】
本発明の方法は、ＨＩＶインテグラーゼ（たとえば、その野生型ＨＩＶ−１および／または変異株）の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療、およびＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の予防、治療、またはその発症もしくは進行の遅延における本発明の化合物の使用を伴う。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症もしくは進行の遅延、またはＨＩＶによる感染の治療もしくは予防は、これらに限定されるものではないが、広範なＨＩＶ感染状態、症候性および無症候性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、および実際のまたは潜在的なＨＩＶへの暴露の治療を含むものとして定義される。たとえば、本発明は、輸血、体液交換、咬傷、針刺し事故、または手術中の患者血液への暴露などによる、過去の疑わしいＨＩＶ暴露の後、ＨＩＶによる感染を治療するために用いることができる。別の例として、本発明はまた、有効量の化合物Ｉまたはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩を投与することによって、ＨＩＶに感染している妊娠女性から胎児へのＨＩＶの伝播、または子供に授乳している（すなわち、母乳を与えている）ＨＩＶ感染女性から子供へのＨＩＶの伝播を防ぐために用いることもできる。
【０２１２】
本化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的または他の点で望ましくないものではない（たとえば、その受容者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩を指す。適切な塩には、たとえば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、または安息香酸などの医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明に用いられる化合物が酸性部分（たとえば、−ＣＯＯＨまたはフェノール基）を有するとき、その適切な医薬的に許容される塩には、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと共に形成される塩が含まれる。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、医薬的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性または加水分解特性を改変することができる。
【０２１３】
式Ｉの化合物に関して、用語「投与」およびその変形（たとえば、化合物を「投与する」）は、治療または予防を必要としている個体に、化合物または化合物のプロドラッグを与えることを意味する。化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の活性剤（たとえば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形はそれぞれ、本化合物またはプロドラッグと他の作用剤を同時にまたは異なる時点で提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの作用剤が同時に投与されるとき、それらは単一の組成物として一緒に投与することができ、または個別に投与することもできる。
【０２１４】
本明細書では、用語「組成物」は、指定の成分を含む生成物、ならびに指定の成分を合わせることによって直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【０２１５】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０２１６】
本明細書では、用語「対象」は、治療、観察、または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【０２１７】
本明細書では、用語「有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家に求められている組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘出する活性化合物または医薬作用剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療される疾患または状態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防される疾患または状態の症状を予防するための「予防有効量」である。本明細書では、この用語はさらに、ＨＩＶインテグラーゼ（その野生型および／または変異株）を阻害し、それによって求められる応答を誘出するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与されるとき、活性成分の量に関する言及は、化合物の遊離形態（すなわち、非塩形態）に関するものである。
【０２１８】
本発明の方法（すなわち、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延）において、場合により塩またはプロドラッグの形態である式Ｉの化合物は、活性作用剤とその作用剤の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することができる。それらの化合物は、個々の治療薬として、または治療薬の組み合わせとして、医薬品と併せて用いるために利用可能な通常の任意の手段によって投与することができる。それらの化合物は、単独で投与することができるが、典型的には選択された投与経路および標準的な医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。たとえば、本発明の化合物は、有効量の本化合物と医薬的に許容される通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する単位用量の医薬組成物の形態で、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入法を含む）、吸入噴霧により、または経直腸的に投与することができる。経口投与に適した液体調剤（たとえば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の媒質を用いることができる。経口投与に適した固体調剤（たとえば、粉剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤）は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、デンプン、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当分野で知られている技法に従って調製することができ、典型的には、担体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分野で知られている方法に従って調製することができ、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する医薬組成物の調製に用いるのに適した方法、およびその組成物に用いるのに適した成分に関するさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に記載されている。
【０２１９】
式Ｉの化合物は、単回投与または分割投与で、１日当たり０．００１から１０００ｍｇ／哺乳動物（たとえば、ヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。１つの好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．０１から５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０から５００ミリグラム、特に治療される患者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。任意の具体的な患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、併用薬物、具体的な状態の重症度、ならびに治療を受ける受容者を含む様々な要因によって決まる。
【０２２０】
上述のとおり、本発明はさらに、１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせた式Ｉの化合物の使用に関する。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素またはＨＩＶ複製もしくは感染に必要とされる別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、および／またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延に直接または間接的に有効な任意の作用剤である。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染、またはＡＩＤＳ、および／またはそれに起因する、もしくはそれに伴う疾患もしくは状態の治療、予防、またはその発症もしくは進行の遅延に有効であることが理解される。たとえば、本発明の化合物は、暴露前および／または暴露後のいずれの段階であっても、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワクチンから選択された有効量の１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて、有効に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したＨＩＶ抗ウイルス剤には、たとえば、下記の表Ａに記載するものが含まれる。
【表１】
2012516333.tif 000031
【０２２１】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに記載したＨＩＶ抗ウイルス剤に限定されず、原則的にＡＩＤＳの治療または予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤および他の作用剤は、典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲およびレジメンに従ってこれらの組み合わせで用いられ、たとえば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ、第５７版（２００３）、第５８版（２００４）、第５９版（２００５）などに記載の用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じである。
【０２２２】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備および実施においても有用である。たとえば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素変異体の単離に有用である。さらに、本発明の化合物は、たとえば競合的阻害によって、他の抗ウイルス剤のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を確立または決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される市販製品であることができる。
【０２２３】
本明細書で用いられる略語には以下のものが含まれる。
【０２２４】
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、
Ｂｎ＝ベンジル、
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（またはヒューニッヒ塩基）、
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ＥＳ  ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析、
Ｅｔ＝エチル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、
ＨＯＡＴまたはＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析、
ＨＲ  ＭＳ  ＥＳＩ＝高分解能質量分析エレクトロスプレーイオン化、
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィ−質量分析、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、
ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、
Ｍｅ＝メチル、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
Ｍｓ＝メシル（またはメタンスルホニル）、
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル、
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ＰＭＡ＝ピロメリット酸、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ＲＣＭ＝閉環メタセシス、
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ、
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、
ＴＥＡ＝トリエチルアミン、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ。
【０２２５】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬、および通常の合成手順を用いて、下記の反応スキームおよび実施例、またはそれらの変形に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にそれら自体は知られているが、詳細には言及されていない変形を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、下記の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者には容易に明らかとなる。別段の指示のないかぎり、すべての可変記号は上に定義されたとおりである。
【０２２６】
本発明の化合物は、Ｑのエステル化誘導体と適切なアミンとのカップリングによって調製できる。スキーム１は、７，１０−架橋を有するＱの方法を例示するが、この方法は、６，９−架橋および６，１０−架橋を伴うＱ基を有する化合物にも用いることができる。スキーム１では、保護アミン基Ｐｇ２を含有するエステル１−１を、適切な有機溶媒中（たとえば、メタノールもしくはエタノールなどのアルキルアルコール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、またはＮＭＰ）、約２０℃から約１５０℃の範囲の温度で、場合により置換されている適切なフェニルアルキルアミンと反応させて、アミド１−２を得る。アミンとエステルをカップリングしてアミドを得るための適切な方法は、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８５、３７０〜３７６頁に記載されている。１−２の基Ｐｇ２を除去した後、遊離アミンをアシル化して、所望の１−３を得る。適切なアミン保護基、ならびにそれらを形成および除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１、３０９〜４０５頁、およびＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９、５０３〜６５９頁に記載されている。適切な保護基はＢｏｃであり、これはアミンを炭酸ジ−ｔ−ブチルで処理することによって導入し、その後、酸性条件下（たとえば、ジオキサン／エーテル中のＨＣｌガスまたはトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液）で除去することができる。
【０２２７】
１−２から誘導された遊離アミンのアシル化は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第４版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ、１９８９、９７２〜９９４頁に記載の手順、またはその慣例的変法を用いて、種々のカルボン酸（たとえば、ＨｅｔＡ−ＣＯ２Ｈ）とのカップリングによって行うことができる。別法として、遊離アミンを、第三級アミド（たとえば、ＤＭＦ）、エーテル（たとえば、ＴＨＦ）、またはハロ炭化水素（たとえば、ＤＣＭ）などの非プロトン性溶媒中、有機塩基（たとえば、ＴＥＡ、ＮＭＭ、またはＤＩＰＥＡなどの第三級アミン）の存在下、約０℃から約５０℃の温度で、塩化アシル（たとえば、ＨｅｔＡ−Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＨｅｔＢ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、塩化カルバモイル（たとえば、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）、塩化スルホニル（たとえば、ＨｅｔＡ−ＳＯ２ＣｌおよびＨｅｔＢ−ＳＯ２Ｃｌ）、ならびに塩化スルファモイル（たとえば、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ−ＳＯ２Ｃｌ）を含む種々のアシル化剤の１つと反応させて、１−３を得ることができる。さらなる別法では、遊離アミンを、塩基（たとえば、ＴＥＡ、ＮＭＭ、またはＤＩＰＥＡなどの第三級アミン）の存在下、非プロトン性溶媒中、約０℃から約−２０℃の範囲の温度で、ＲＸ−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ハロゲン化物でアシル化することができ、得られた生成物を、アルコール溶媒（たとえば、メタノールまたはエタノール）中、約２０℃から約１５０℃の範囲の温度で、ＨＮ（ＲＡ）ＲＢでさらに処理して、オキサルアミド（たとえば、１−３においてＺ＝Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ）を得る。
【０２２８】
スキーム１
【化２９】
2012516333.tif 000032
【０２２９】
架橋環系の置換パターンが１−１、１−２、および１−３にキラル中心を生じるとき、これらの化合物はそれぞれ、エナンチオマーの混合物として存在できる。エナンチオマーは、分取ＨＰＬＣまたはキラルカラムを用いるＳＦＣ法によって、スキーム１の任意の段階で分離できる。適切な手順は、たとえば、Ｓｎｙｄｅｒ、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、およびＧｌａｊｃｈ、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ＨＰＬＣ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９７、５６８〜５８６頁に記載されている。フェノールヒドロキシ基がスルホン酸エステルとして保護されているとき、エナンチオマーの分離は向上され得る。たとえば、１−１、１−２、および１−３のフェノールヒドロキシ基は、第三級アミン塩基（たとえば、ＴＥＡ、ＮＭＭ、またはＤＩＰＥＡ）の存在下、非プロトン性溶媒中、約０℃から約４０℃の範囲の温度で、メタンスルホニルクロリドとの反応によって、スルホニル化することができる。次いで、エナンチオマーを、キラル固定相の分取ＨＰＬＣによって分離することができ、その後、スルホニル基を、アルコール（たとえば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはｉ−ＰｒＯＨ）中、２０〜２５℃で、塩基（たとえば、ＮａＯＨ水溶液）またはジアルキルアミン（たとえば、Ｍｅ２ＮＨ）で処理して除去することができる。
【０２３０】
スキーム２は、本発明の化合物に存在する架橋系の形成に適した環化方法を示す。スキーム２では、最初にペンダントヒドロキシ基を活性化し、次いで、得られた活性化中間体２−２を、水を含有する非プロトン性溶媒中、無機塩基で処理することによって、ピリミジノン中間体２−１を１−１に環化できる。ペンダントヒドロキシ基は、スルホン酸エステルに転換することによって活性化でき、スルホン酸エステルは、塩基の存在下、２−１をハロゲン化スルホニルで処理することによって得ることができる。スルホン酸エステルへの転換は、メシラートへの転換としてスキーム２に例示するが、メシラートは、ハロ炭化水素（たとえば、ＤＣＭ）、エーテル（たとえば、ＴＨＦ）、またはニトリル（たとえば、アセトニトリル）などの非プロトン性溶媒中、約０℃から約４０℃の範囲の温度で、２−１を過剰の塩化メシルおよび第三級アミン塩基（たとえば、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ）で処理して、トリメシラート中間体２−２を生じることによって得ることができる。次いで、非プロトン性溶媒（たとえば、ＤＭＦまたはＤＭＡ）中、場合により１〜５０当量の水の存在下、約２０℃から約１６０℃の範囲の温度で、塩基（たとえば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）で処理することによって、トリメシラート２−２を環化して、１−１を得ることができる。別法として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、ｖｏｌ．６６、２５１８〜２１頁に記載のとおり、光延反応条件を用いて、２−１を１−１に環化することができる。これらの条件は、トルエンまたはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、約２０℃から約１２０℃の範囲の温度で、シアノメチルトリブチルホスホニウムヨージドなどのトリアルキルホスホニウム塩、およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を用いる。その後、中間体１−１を、スキーム１に示した方法で、１−３に転換できる。
【０２３１】
スキーム２はさらに、最初に２−１のアルキルカルボキシラートをアミド２−３に転換し、次いでそれを直前に記載した方法で環化して１−２を得ることができる、別の環化経路も示す。
【０２３２】
スキーム２に示したものと類似の環化方法は、ＷＯ２００５／０６１５０１に記載されている。
【０２３３】
スキーム２
【化３０】
2012516333.tif 000033
【０２３４】
スキーム２は、７，１０−架橋を有する化合物の環化を示すが、スキーム２ａおよび２ｂに概略を示すとおり、この方法を用いて、６，９−架橋および６，１０−架橋を有する化合物を提供することもできる。
【０２３５】
スキーム２ａ
【化３１】
2012516333.tif 000034
【０２３６】
スキーム２ｂ
【化３２】
2012516333.tif 000035
【０２３７】
スキーム３は、カルボキシラート中間体２−１を調製する方法を示し、ここではヒドロキシ保護ケトン３−１のケト基を、ストレッカー反応によってα−アミノニトリルに転換し、次いでＰｇ２を形成してアミノ基を保護して３−２を得る。ケトン３−１は、水またはアルコール（たとえば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）などの適切な溶媒中、約２０℃から約３０℃の範囲の温度で、ＮａＣＮまたはＫＣＮ、および式Ｒ２ＮＨ２のアミンのＨＣｌ塩で処理される。ストレッカー合成のさらなる記載は、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９２、９６５〜９６７頁にある。３−１のヒドロキシ保護基Ｐｇ１は、シリル基（たとえば、ＴＢＤＭＳ）、またはアリールアルキル基（たとえば、ベンジル）であることができる。適切な保護基、ならびにそれらを導入および除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９、５０３〜６５９頁に記載されている。アミン保護基Ｐｇ２の選択および導入は、スキーム１に関して上に記載されている。中間体３−２を、アルコール（たとえば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはｉ−ＰｒＯＨ）などのプロトン性溶媒中、ヒドロキシルアミンで処理して、ヒドロキシアミジン３−３を得て、次いでそれを、適切な溶媒（たとえば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはアセトニトリル）中、約−２０℃から約３０℃の範囲の温度で、ジアルキルアセチレンジカルボキシラート（たとえば、ジメチルアセチレンジカルボキシラート）と反応させて、ブテンジオアート３−４を得て、次いでそれを、不活性雰囲気（たとえば、窒素またはアルゴン）下、場合により塩基（たとえば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、またはＮＭＭなどの第三級アミン塩基）の存在下、加熱することによって（たとえば、約９０℃から約１８０℃）環化して、ピリミジノン３−５を得て、次いでそのＯＨ基を脱保護して（すなわち、Ｐｇ１を除去する）、２−１を得る。
【０２３８】
スキーム３
【化３３】
2012516333.tif 000036
【０２３９】
スキーム３は、７，１０−架橋を有する化合物のカルボキシラート中間体２−１の調製を示すが、スキーム３ａに簡略化して示したとおり、この方法を用いて、６，９−架橋を有する化合物を提供することもできる。
【０２４０】
スキーム３ａ
【化３４】
2012516333.tif 000037
【０２４１】
スキーム３の方法の変形を用いて、スキーム３ｂに簡略化して示したとおり、６，１０−架橋を有する化合物を調製することができ、ここではＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１、ｖｏｌ．１６、２４４５〜２４４９頁に記載のとおり、ストレッカー反応を行ってα−アミノニトリル生成物を得て、そのアミノ基を保護して、３−２ｂ’を得る。その後、保護アミンを、塩基（たとえば、ＮａＨ、ＫＨ、ＬＨＭＤＳ、またはＬＤＡ）の存在下、非プロトン性溶媒（たとえば、ＤＭＦなどの第三級アミド、またはＴＨＦもしくはエチルエーテルなどのエーテル）中、約０℃から約３０℃の温度で、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルエステルなどの適切なアルキル化剤でアルキル化して、３−２ｂ’’を得て、次いでそれを、スキーム３において上に記載された方法で合成して、２−１ｂを得ることができる。
【０２４２】
スキーム３ｂ
【化３５】
2012516333.tif 000038
【０２４３】
上述のスキームに記載した本発明の化合物を調製する方法において、様々な部分の官能基および置換基は（前述のスキームですでに明白に言及したものに加えて）、用いられる反応条件下および／または用いられる試薬の存在下で、感受性／反応性である可能性がある。そのような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨げ、所望の生成物の収率を低下させるか、場合によってはその形成を妨げ得る。したがって、当該分子のいずれかにおいて感受性または反応性基を保護することが必要であるか、または望ましい可能性がある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９および第２版、１９９１に記載されているような、通常の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、当分野で知られている方法を用いて、その後の好都合な段階で除去することができる。別法として、当該反応ステップの後に、干渉基（ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を分子に導入することができる。
【０２４４】
以下の実施例は、本発明およびその実施を例示するものにすぎない。これらの実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例において、「室温」は、約２０℃から約２５℃の範囲の温度を指す。
【実施例１】
【０２４５】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド
【化３６】
2012516333.tif 000039
ステップ１：ｔ−ブチル｛４−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−シアノシクロヘキシル｝メチルカルバマート
【化３７】
2012516333.tif 000040
４−ベンジルオキシメチルシクロヘキサノン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、ｖｏｌ．３６、６５４〜７０頁の手順に従って合成）（９ｇ、４１ｍｍｏｌ）の１：１メタノール：水（１００ｍＬ）攪拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（４．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４８時間攪拌した。溶液を炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で塩基性にした（ｐＨ＝９）。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、攪拌溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を密閉容器中、６０℃に３６時間加熱し、室温に冷却し、その後、塩酸水溶液（１Ｍ溶液５０ｍＬ）で酸性にした。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲルカラム（７５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の生成物を得た（Ｒｆ＝０．５、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．２４（ｍ，５Ｈ）；４．５２−４．４７（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．８３−１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．６２−１．１８（ｍ，４Ｈ）．１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ  ＭＳ＝３５９．３（Ｍ＋１）．
ステップ２：ｔ−ブチル｛１−トランス−［（Ｅ／Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝メチルカルバマート
【化３８】
2012516333.tif 000041
【０２４６】
ｔ−ブチル｛４−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−シアノシクロヘキシル｝メチルカルバマート（１１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（２０．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮して（２×５０ｍＬ）、微量のヒドロキシルアミンおよび水を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ＝３９２．２（Ｍ＋１）．
ステップ３：ジエチル（２Ｅ／Ｚ）−２−｛［（１Ｅ／Ｚ）−アミノ｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−［トランス−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝メチレン］アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオアート
【化３９】
2012516333.tif 000042
【０２４７】
ｔ−ブチル｛１−［（Ｅ／Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキシル｝メチルカルバマート（１０．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下、０℃で、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（３．５ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、その後、１８時間攪拌しながら室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、微量のメタノールを除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ＝５３４．２（Ｍ＋１）．
ステップ４：メチル２−［トランス−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
【化４０】
2012516333.tif 000043
【０２４８】
ジエチル（２Ｅ／Ｚ）−２−｛［（１Ｅ／Ｚ）−アミノ｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−［トランス−（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝メチレン］アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオアート（１０ｇ、１８．７ｍｏｌ）のｏ−キシレン（２００ｍＬ）攪拌溶液を、窒素下、１２０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配溶離を用い、シリカゲルカラム（３００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで粗生成物を精製した。生成物はジクロロメタン中６％メタノールで溶離した。ＥＳ  ＭＳ＝５０２．２（Ｍ＋１）．
ステップ５：メチル２−［トランス−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
【化４１】
2012516333.tif 000044
【０２４９】
窒素雰囲気下、メチル２−［４−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、エタノール（５００ｍＬ）、および酢酸（５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を合わせた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、混合物を水素ガス雰囲気下、５０ｐｓｉで４８時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、微量のエタノールおよび水を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ＝４１２．３（Ｍ＋１）．
ステップ６：メチル１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキシラート
【化４２】
2012516333.tif 000045
【０２５０】
メチル２−［トランス−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（６９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。攪拌溶液にトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．５２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製トリスメシラートをさらに精製することなく用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６．１（Ｍ＋１）．トリスメシラート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に予め加熱した油浴に入れ、３０分間攪拌した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲルカラム（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製した。生成物はヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離した。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋１）．
ステップ７：ｔ−ブチル（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）メチルカルバマート
【化４３】
2012516333.tif 000046
【０２５１】
メチル１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルアミン（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した溶液を８０℃に１８時間加熱した。溶液を冷却し、エタノールを減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（１．０Ｍ溶液１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水とブラインで連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ＋１）．
ステップ８：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化４４】
2012516333.tif 000047
【０２５２】
ｔ−ブチル（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）メチルカルバマート（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ溶液１０ｍＬ）に溶解し、３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、減圧下で濃縮して、微量の水を除去した。粗生成物を高真空下で乾燥し、精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．１３（ｍ，１Ｈ）；４．５０−４．４３（ｍ，２Ｈ）；４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）；２．１８−１．９６（ｍ，４Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋１）．
ステップ９：Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド塩酸塩（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下、トリエチルアミン（１９４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロシュウ酸エチル（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジメチルアミンを含有するメタノール（２Ｍ溶液５ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、水：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）移動相勾配（３０分で２０〜７０％アセトニトリル、５０ｍＬ／分）を用い、逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム）で精製した。生成物含有画分を濃縮して、非晶質の白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ１１．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．１３−２．０１（ｍ，３Ｈ）；２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝４８６．２７１２（Ｍ＋１）；計算値４８６．２７０４（Ｍ＋１）．
【実施例２】
【０２５３】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド
【化４５】
2012516333.tif 000048
【０２５４】
ステップ７で４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンジルアミンを用いたことを除いて、実施例１に示した手順を用いて、表題化合物を合成した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５００．２３１６（Ｍ＋１）；計算値５００．２３０４（Ｍ＋１）．
【実施例３】
【０２５５】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−｛メチル［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド
【化４６】
2012516333.tif 000049
【０２５６】
ステップ９でジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いたことを除いて、実施例１に示した手順を用いて、表題化合物を合成した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５２８．２２７６（Ｍ＋１）；計算値５２８．２２５３（Ｍ＋１）．
【実施例４】
【０２５７】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−｛｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）（オキソ）アセチル］アミノ｝−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド
【化４７】
2012516333.tif 000050
【０２５８】
ステップ９でジメチルアミンの代わりに１−メチルピペラジンを用いたことを除いて、実施例１に示した手順を用いて、表題化合物を合成した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５４１．２６０８（Ｍ＋１）；計算値５４１．２６０９（Ｍ＋１）．
【実施例５】
【０２５９】
Ｎ’−｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
【化４８】
2012516333.tif 000051
【０２６０】
ステップ１：エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【化４９】
2012516333.tif 000052
【０２６１】
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（２３．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８．５７ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）、およびｐＴｓＯＨ（０．２６６ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）攪拌溶液を、ディーン・スターク水分離器において、１８時間加熱還流した（浴温１５０℃）。反応物を室温に冷却し、希ＮａＨＣＯ３２５ｍＬで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して、無色の液体として、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０７（ｑ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，３Ｈ）．
ステップ２：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルメタノール
【化５０】
2012516333.tif 000053
【０２６２】
ＴＨＦ中１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（２９．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくりと添加した。１時間室温に温めた後、混合物を氷水浴で冷却し、その後、水（７ｍＬ）、６Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）、および水（２１ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、残留物をトルエンに溶解した。溶液を真空で濃縮して、無色の液体として、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルメタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｓ，４Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキサノン
【化５１】
2012516333.tif 000054
【０２６３】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルメタノール（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、アセトン（５００ｍＬ）、および２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をアセトン−トルエンに溶解した。溶液を真空で濃縮して、油として４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノンを得て、それを精製することなく用いた。粗製４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（３．６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．７４ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（６．３５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空で除去して、無色の液体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５（ｄ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ４：ｔ−ブチル［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−シアノシクロヘキシル］カルバマート
【化５２】
2012516333.tif 000055
【０２６４】
４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキサノン（６．７９ｇ、２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）氷冷攪拌溶液に１時間、アンモニアガスを通気した。得られた溶液を、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）中のＫＣＮ（５．４７ｇ、８４ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４．９４ｇ、９２ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌混合物に添加した。混合物を室温に温め、共栓フラスコで１８時間攪拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、転換の完了を示した（ＰＭＡ可視化）。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２．２２ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、６時間攪拌し、この時点ではＴＬＣで１０％未満の転換であった。４０℃に一晩温めた後、〜９０％の転換であった。さらに二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５００ｍｇ）を添加し、加熱を５時間続けた。混合物を真空で濃縮し、ヘキサン中０％〜２５％ＥｔＯＡｃを用い、７５０ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｄ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ５：ｔ−ブチル［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）シクロヘキシル］カルバマート
【化５３】
2012516333.tif 000056
【０２６５】
粗製ｔ−ブチル［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−シアノシクロヘキシル］カルバマート（９．５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）攪拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２．０３ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に２４時間加熱し、その後、冷却し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解した。溶液を真空で濃縮して、微量の水およびヒドロキシルアミンを除去し、所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４０２．３２（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、４．５−４．８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６−１．３（ｍ，１３Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ６：ジメチル２−（｛［アミノ｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル｝メチリデン］アミノ｝オキシ）ブト−２−エンジオアート
【化５４】
2012516333.tif 000057
【０２６６】
窒素下、−１０℃に冷却した粗製ｔ−ブチル［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）シクロヘキシル］カルバマート（１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）攪拌溶液に、内部温度を−１０℃に保ちながら、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（１．９７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を−１０から＋１５℃で２４時間攪拌した。混合物を真空で濃縮して、黄色の油を得た。１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝５４４．３２（Ｍ＋１）．
ステップ７：メチル２−｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
【化５５】
2012516333.tif 000058
【０２６７】
粗製ジメチル２−（｛［アミノ｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル｝メチリデン］アミノ｝オキシ）ブト−２−エンジオアート（３．０７ｇ）をｏ−キシレン（２３ｍＬ）に溶解し、１１５℃±５℃に１８時間加熱した。反応物は１１５℃に達した直後に暗色となった。ＴＬＣおよびＬＣＭＳアッセイは転換の完了を示した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、オレンジ色の油を得た。１０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、淡黄色の泡状物として表題生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝５１２．２６（Ｍ＋１）．
ステップ８：ｔ−ブチル［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝シクロヘキシル］カルバマート
【化５６】
2012516333.tif 000059
【０２６８】
２−プロパノール（６０ｍＬ）中のメチル２−｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（１．５６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（０．４２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．８５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、７８℃±２℃に１８時間加熱した。混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸溶液（２×３０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）、水（２×１２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。真空下で乾燥して、淡黄色の泡状物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝６０５．３１（Ｍ＋１）．
ステップ９：ｔ−ブチル［１−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバマート
【化５７】
2012516333.tif 000060
【０２６９】
ｔ−ブチル［４−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝シクロヘキシル］カルバマート（１．６５ｇ）の酢酸（３３ｍＬ、５７６ｍｍｏｌ）、水（８．２ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（８．２ｍＬ）溶液を、４０℃で１８時間攪拌した。溶液を真空で濃縮した。残留物をロータリエバポレータにおいて、トルエン（２×３０ｍＬ）で共沸乾燥して、オレンジ色の固体泡状物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４９１．２０．
ステップ１０：ｔ−ブチル｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝カルバマート
【化５８】
2012516333.tif 000061
【０２７０】
氷浴で冷却した粗製ｔ−ブチル［１−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバマート（１．３３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１１ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．０２ｍＬ、２１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで内部温度を１０℃未満に保ちながら、１５分かけてメタンスルホニルクロリド（１．４７９ｍＬ、１８．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られたスラリーを氷浴温度で３時間攪拌した。ＬＣＭＳアッセイは、トリスメシラート中間体への転換の完了を示した。ＥＳ  ＭＳ＝７２５．１．次いで、氷冷溶液に、５ＭのＮａＯＨ水溶液（５．４２ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、攪拌混合物を８０℃に１８時間温めた。混合物を氷浴で冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸イソプロピル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、１０％クエン酸溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４７３．１９（Ｍ＋１）．
ステップ１１：１０−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート
【化５９】
2012516333.tif 000062
【０２７１】
氷浴で冷却したｔ−ブチル｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝カルバマート（０．９１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２２ｍＬ、２．３１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍＬ）攪拌溶液に、内部温度を１５℃未満に保ちながら、メタンスルホン酸無水物（０．３６９ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）を３分かけて少しずつ添加した。混合物を０から１５℃で３０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４．８ｍＬ）を添加してクエンチし、０℃で２時間攪拌し、酢酸イソプロピル（２×１７ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（８ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色の固体泡状物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝５５１．１９（Ｍ＋１）．
ステップ１２：１０−アミノ−２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩
【化６０】
2012516333.tif 000063
【０２７２】
粗製１０−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（０．９９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４．５０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で３．５時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。真空下で乾燥して、淡黄色の固体泡状物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４５１．１５（Ｍ＋１）．
ステップ１３：１０−｛［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］アミノ｝−２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート
【化６１】
2012516333.tif 000064
【０２７３】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１０−アミノ−２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩（１９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２２３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬの１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空で濃縮して、黄色のゴムを得た。ＥＳ  ＭＳ＝５５０．１８（Ｍ＋１）．
ステップ１４：Ｎ’−［２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド
粗製１０−｛［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］アミノ｝−２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（１８０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６．５ｍＬ）攪拌溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（０．１０９ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を１０％クエン酸溶液（４ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。有機層を集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、黄色のゴムを得た。粗生成物をメタノールに溶解し、室温で１８時間寝かせた。形成した沈殿物を濾過によって集め、真空で乾燥して、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．１９９１（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，２Ｈ）．
【実施例６】
【０２７４】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド
【化６２】
2012516333.tif 000065
【０２７５】
実施例５のステップ１３および１４に記載の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸の代わりにモルホリン−４−イル（オキソ）酢酸を用い、黄色のゴムとして粗生成物を得た。分取逆相クロマトグラフィ（水中０．１％酢酸／アセトニトリル勾配溶離）で精製して、オフホワイトの結晶性固体として表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：５１４．２１０７（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．６（ｍ，３Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，４Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）．
【実施例７】
【０２７６】
Ｎ−｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化６３】
2012516333.tif 000066
【０２７７】
ステップ１：３−［（ＥおよびＺ）−２−フェニルエテニル］シクロペンタノン
【化６４】
2012516333.tif 000067
【０２７８】
ジオキサン（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の２−シクロペンテン−１−オン（２５ｇ、３０５ｍｍｏｌ）とビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（２．３１４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、トリメトキシ［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］シラン（８２ｇ、３６５ｍｍｏｌ；Ａ．ＷｉｅｎａｎｄおよびＨ．−Ｕ．Ｒｅｉｓｓｉｇ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、１９９０、ｖｏｌ．９、３１３３〜３１４２頁の方法で調製）を添加し、その後、混合物を９０℃に２０時間加熱した。次いで、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加し、珪藻土による濾過によって沈殿物を除去した（フィルターパッドをＭＴＢＥ３×５０ｍＬで洗い流す）。濾液を真空で濃縮した。移動相勾配０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、７５０ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製した。３−［（ＥおよびＺ）−２−フェニルエテニル］シクロペンタノンを油として得て、一晩真空下で結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，５Ｈ）、６．４（ｍ，１Ｈ）、６．２（ｍ，０．７５Ｈ）、５．６（ｔ，０．２５Ｈ）、３．３５（ｍ，０．２５Ｈ）、３．０（ｍ，０．７５Ｈ）、２．６−２．０および１．８（複合ｍ，６Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝１８７．１９．
ステップ２：７−［（ＥおよびＺ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン
【化６５】
2012516333.tif 000068
【０２７９】
３−［（ＥおよびＺ）−２−フェニルエテニル］シクロペンタノン（２４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（７．９０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）、およびｐＴｓＯＨ（０．２４５ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）攪拌溶液を、ディーン・スターク水分離器において、１８時間加熱還流した（浴温１５０℃）。混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、希ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空で濃縮して、無色の液体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．２（ｄｄ，１Ｈ）、３．９（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．５および１．８（複合ｍ，６Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２３１．１７．
ステップ３：１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン−７−イルメタノール
【化６６】
2012516333.tif 000069
【０２８０】
ドライアイスアセトン浴で−７０℃に冷却した７−［（ＥおよびＺ）−２−フェニルエテニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノナン（２７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）攪拌溶液に、青色が持続するまで（２時間）、ガス分散チューブを通してオゾン流（５．６３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を導入した。オゾン流を止め、混合物を１０分間攪拌し、その後、溶液が無色になるまで窒素パージした。ＮａＢＨ４（８．８７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を添加し、発熱が治まった後、１８時間攪拌しながら、混合物を室温に温めた。反応混合物は、過酸化物試験紙で陰性（無色）であった。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。真空で濃縮した後、ヘキサン中０％から７５％ＭＴＢＥで溶離し、７５０ｇシリカゲルカラムで残留物を精製して、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン−７−イルメタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９（ｓ，４Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝１５９．１３．
ステップ４：３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノン
【化６７】
2012516333.tif 000070
【０２８１】
１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノン−７−イルメタノール（１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）、および２Ｎ  ＨＣｌ（４７．４ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２４時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ２５０ｍＬで希釈し、氷浴で冷却し、アンモニアガス（１６．１５ｇ、９４８ｍｍｏｌ）を１０分間溶液に分散した。有機層を集め、濃厚な白色沈殿物を含有する水層を酢酸エチル中５０％ＴＨＦで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、透明な油を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．０（複合ｍ，６Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝１１５．００．
ステップ５：３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンタノン
【化６８】
2012516333.tif 000071
【０２８２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノン（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１７．８９ｇ、２６３ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１９．８１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の混合物を共栓フラスコにおいて、室温で１８時間攪拌した。さらに３．２ｇのイミダゾールおよび３．５ｇのＴＢＤＭＳ−Ｃｌを添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で溶媒を除去して、無色の液体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６（ｄｄ，２Ｈ）、２．４−２．０（複合ｍ，６Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）．  
ステップ６：ラセミ体シスおよびトランスｔ−ブチル［３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−シアノシクロペンチル］メチルカルバマート
【化６９】
2012516333.tif 000072
【０２８３】
ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンタノン（２０．１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１７．８２ｇ、２６４ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌混合物に、シアン化ナトリウム（１２．９４ｇ、２６４ｍｍｏｌ）および水（４０．０ｍＬ）を添加した。混合物を共栓フラスコで２４時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発材料が完全に消費されていないことを示した。さらに８ｇのメチルアミン塩酸塩および６ｇのシアン化ナトリウムを添加し、混合物を２４時間攪拌した。混合物を酢酸イソプロピル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３８．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。さらに１０ｇの二炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加し、混合物を２４時間攪拌した後、真空で濃縮した。ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用い、７５０ｇシリカゲルカートリッジのフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製して、無色の油として２種の異性体を得た。
【０２８４】
異性体Ａ−１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５（ｄ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６９．２２．
異性体Ｂ−１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５（ｄ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６９．２２．
ステップ７：トランスｔ−ブチル［３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）シクロペンチル］メチルカルバマート
【化７０】
2012516333.tif 000073
【０２８５】
ｔ−ブチル［３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−シアノシクロペンチル］メチルカルバマート異性体Ｂ（７．５ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）攪拌溶液に、５０％ヒドロキシルアミン（１．６２ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１８時間加熱し、冷却し、真空で濃縮した。メタノールから濃縮し、真空で乾燥して、過剰のヒドロキシルアミンおよび水を除去して、所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４０２．２６（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．６−３．５（ｍ，２Ｈ）、３．００および２．８７（２シングレット，３Ｈ）、２．４−２．０（ｍ，４Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ８：ジメチル２−（｛［アミノ｛トランス−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル｝メチリデン］アミノ｝オキシ）ブト−２−エンジオアート
【化７１】
2012516333.tif 000074
【０２８６】
窒素下、−１０℃に冷却した粗製トランスｔ−ブチル［３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）シクロペンチル］メチルカルバマート（１３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）攪拌溶液に、内部温度を−１０℃に保ちながら、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（１．７７ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた溶液を−１０から＋１５℃で１８時間攪拌した。混合物を真空で濃縮して、黄色の油を得て、それを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、シリカゲルパッドを通して精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝５４４．３２（Ｍ＋１）．
ステップ９：メチル２−｛トランス−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
【化７２】
2012516333.tif 000075
【０２８７】
ジメチル２−（｛［アミノ｛トランス−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル｝メチリデン］アミノ｝オキシ）ブト−２−エンジオアート（６．９５ｇ）をｏ−キシレン（５１ｍＬ）に溶解し、１１５℃±５℃で２４時間加熱した。反応物は１１５℃に達した直後に暗色となった。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。１０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、シリカゲルカラムのフラッシュカラムクロマトグラフィで、得られたオレンジ色の油を精製して、淡黄色の泡状物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝５１２．２５（Ｍ＋１）．
ステップ１０：ｔ−ブチル［トランス−３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝シクロペンチル］メチルカルバマート
【化７３】
2012516333.tif 000076
【０２８８】
２−プロパノール（１３２ｍＬ）中のメチル２−｛トランス−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（３．３７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（０．９０７ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、７８℃±２℃に１８時間加熱した。混合物を真空で濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル（１１５ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸溶液（２×６５ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色の泡状物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝６０５．３０（Ｍ＋１）．
ステップ１１：ｔ−ブチル［トランス−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチルカルバマート
【化７４】
2012516333.tif 000077
【０２８９】
ｔ−ブチル［トランス−３−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝シクロペンチル］メチルカルバマート（３．２９ｇ）の酢酸（６６ｍＬ、１１５３ｍｍｏｌ）、水（１６．５ｍＬ、９１６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１６．５ｍＬ）溶液を、４０℃で１８時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、残留物を真空で、トルエン（２×６０ｍＬ）と共沸乾燥させ、オレンジ色の泡状物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４９１．２０．
ステップ１２：ｔ−ブチル｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝メチルカルバマート
【化７５】
2012516333.tif 000078
【０２９０】
段階１−氷浴で冷却したｔ−ブチル［トランス−１−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチルカルバマート（２．７２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６．１８ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで内部温度を１０℃未満に保ちながら、２０分かけてメタンスルホニルクロリド（３．０２ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られたスラリーを氷浴温度で３時間攪拌した。ＬＣＭＳアッセイは、トリスメシラート中間体への転換の完了を示した。ＥＳ  ＭＳ＝７２５．１．
段階２−冷却したスラリーに、５ＭのＮａＯＨ水溶液（１１．１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を８０℃に温め、１８時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ（１４ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸イソプロピル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、１０％クエン酸水溶液（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４７３．１９（Ｍ＋１）．
ステップ１３：１０−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート
【化７６】
2012516333.tif 000079
【０２９１】
ｔ−ブチル｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝メチルカルバマート（１．７６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６２３ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．５ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、内部温度を１５℃未満に保ちながら、メタンスルホン酸無水物（０．７１４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を３分かけて数回に分けて添加した。混合物を０から１５℃で３０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（９．５ｍＬ）を添加してクエンチし、０℃で２時間攪拌し、酢酸イソプロピル（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、褐色の固体泡状物として所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝５５１．１９（Ｍ＋１）．
ステップ１４：２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩
【化７７】
2012516333.tif 000080
【０２９２】
１０−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（１．９５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（８．８５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を２時間攪拌した。溶液を真空で濃縮して、淡黄色の固体泡状物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４５１．１５（Ｍ＋１）．
ステップ１５：２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−１０−｛メチル［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート
【化７８】
2012516333.tif 000081
【０２９３】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩（１９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸カリウム（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、それぞれ１０ｍＬの１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、黄色のゴムを得た。ＥＳ  ＭＳ＝５６１．１６（Ｍ＋１）．
ステップ１６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド
２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−１０−｛メチル［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（７９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２．８ｍＬ）攪拌溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨ（０．０４７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物を１０％クエン酸水溶液（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を集め、それぞれ４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。分取逆相クロマトグラフィ（水中０．１％酢酸／アセトニトリル勾配溶離）で残留物を精製して、白色の結晶性固体を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：４８３．１７８６（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．０−２．５（ｍ，４Ｈ）．
【実施例８】
【０２９４】
Ｎ−｛２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化７９】
2012516333.tif 000082
【０２９５】
２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩（実施例７のステップ１４）から出発して、実施例５のステップ１３および１４に記載の手順に従って、黄色のゴムを得た。メタノールから２回結晶化して、白色の結晶性固体として表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．１９９３（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２（ｓ，０．５Ｈ）、１２．０（ｓ，０．５Ｈ）、９．８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、９．３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８−３．３（ｍ，１０Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，３Ｈ）、１．６−２．０（ｍ，２Ｈ）．
【実施例９】
【０２９６】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド
【化８０】
2012516333.tif 000083
【０２９７】
２−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート塩酸塩（実施例７のステップ１４）から出発して、実施例８に記載の手順に従って、黄色のゴムを得た。分取逆相クロマトグラフィ（水中０．１％酢酸／アセトニトリル勾配溶離）で精製して、薄いオレンジ色の結晶性固体として表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：５１４．２１００（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２（ｓ，０．５Ｈ）、１２．０（ｓ，０．５Ｈ）、９．６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、９．２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．９（ｍ，９Ｈ）、２．８−３．３（ｍ，５Ｈ）、１．９−２．４（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１０Ａ］
【０２９８】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化８１】
2012516333.tif 000084
【０２９９】
ステップ１：２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化８２】
2012516333.tif 000085
【０３００】
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液５．２６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）攪拌懸濁液を、窒素雰囲気下、氷浴で冷却した。２−ヒドロキシメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、得られた混合物を０℃で２時間攪拌した。臭化ベンジル（１６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した反応混合物を１８時間かけて室温に温めた。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、生成物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン溶液で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中５〜２０％酢酸エチルの勾配を用い、シリカゲルカラム（３３０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の生成物を得た（Ｒｆ＝０．５、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｑ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ  ＭＳ＝２０５．１（Ｍ＋１）．
ステップ２：６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
【化８３】
2012516333.tif 000086
【０３０２】
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１７ｇ、８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液を、氷浴で冷却した。９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２００ｍＬ、０．５Ｍ溶液）を３０分かけて滴加し、攪拌した溶液を１８時間かけて室温に温めた。過ホウ酸ナトリウム（５０ｇ）の水（２００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えて、過剰９−ＢＢＮをクエンチし、得られた混合物を１時間攪拌した。生成物をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲルカラム（３３０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の生成物を得た（Ｒｆ＝０．５、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＥＳ  ＭＳ＝２０５．１（Ｍ＋１）．
ステップ３：６−［（ベンジルオキシ）メチル］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
【化８４】
2012516333.tif 000087
【０３０３】
６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１３ｇ、５９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間攪拌した。反応物をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエーテル（３００ｍＬ）に懸濁し、固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中１５〜５０％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲルカラム（３３０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の生成物を得た（Ｒｆ＝０．５、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．３３（ｍ，４Ｈ）；７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ）；４．６０（ｑ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，２Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．１２−１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ  ＭＳ＝２０３．３（Ｍ＋１）．
ステップ４：ｔ−ブチル｛６−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチルカルバマート
【化８５】
2012516333.tif 000088
【０３０４】
６−［（ベンジルオキシ）メチル］ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の１：１メタノール：水（１００ｍＬ）攪拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（４．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４８時間攪拌した。溶液を炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で塩基性にした（ｐＨ＝９）。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、攪拌した溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を密閉容器中、６０℃に加熱し、３６時間攪拌し、室温に冷却し、その後、塩酸水溶液（１Ｍ溶液５０ｍＬ）で酸性にした。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲルカラム（７５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の生成物を得た（Ｒｆ＝０．５、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ）；４．６２−４．５３（ｍ，２Ｈ）；３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ  ＭＳ＝３６０．１（Ｍ＋１）．
ステップ５：ｔ−ブチル｛−３−［（Ｅ／Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−［トランス−（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチルカルバマート
【化８６】
2012516333.tif 000089
【０３０５】
ｔ−ブチル｛６−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチルカルバマート（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（１．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮して（２×５０ｍＬ）、微量のヒドロキシルアミンおよび水を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ＝３９４．１（Ｍ＋１）．
ステップ６：ジエチル（２Ｅ／Ｚ）−２−｛［（（１Ｅ／Ｚ）−アミノ｛トランス−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオアート
【化８７】
2012516333.tif 000090
【０３０６】
ｔ−ブチル｛（３Ｒ，６Ｒ）−３−［（Ｅ／Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチルカルバマート（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下、−２０℃で、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（２．０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃で２時間攪拌し、その後、１８時間攪拌しながら室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮して（５０ｍＬ）、微量のメタノールを除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ＝５３６．２（Ｍ＋１）．
ステップ７：メチル２−｛６−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
【化８８】
2012516333.tif 000091
【０３０７】
ジエチル（２Ｅ／Ｚ）−２−｛［（（１Ｅ／Ｚ）−アミノ｛６−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝ブト−２−エンジオアート（４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（５０ｍＬ）攪拌溶液を、窒素下、１３０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶離を用い、シリカゲルカラム（３００ｇ）で残留物を精製した。生成物はＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶離した。ＥＳ  ＭＳ＝５０４．１（Ｍ＋１）．
ステップ８：メチル２−｛６−トランス−［ヒドロキシメチル］−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
【化８９】
2012516333.tif 000092
【０３０８】
窒素雰囲気下、メチル２−｛６−トランス−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（４．０ｇ、８ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、および酢酸（５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を合わせた。１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、混合物を水素ガス雰囲気下、５０ｐｓｉで４８時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。混合物を珪藻土で濾過して触媒を除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、微量のエタノールおよび水を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ＝４１４．３（Ｍ＋１）．
ステップ９：メチル１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキシラート
【化９０】
2012516333.tif 000093
【０３０９】
メチル２−｛６−トランス−［ヒドロキシメチル］−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（２．０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、攪拌した溶液を氷浴で冷却した。混合物にトリエチルアミン（３．３７ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製トリスメシラートをさらに精製することなく用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８．１（Ｍ＋１）．
トリスメシラート（３．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）攪拌溶液に、炭酸セシウム（３．３２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を予め９０℃に加熱した油浴に入れ、２０分間攪拌した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲルカラム（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで残留物を精製した。生成物はヘキサン中７０％酢酸エチルで溶離した。２つのエナンチオマーを、１００バール、３５℃、１０分間の無勾配下、ＣＯ２中１０％ＥｔＯＨでキラルＡＳ−Ｈカラム（５μｍ、２１．２ｍｍ×２５ｃｍ）を用い、キラルクロマトグラフィによって分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，４Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋１）．
ステップ１０：ｔ−ブチル（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）メチルカルバマート
【化９１】
2012516333.tif 000094
【０３１０】
メチル１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキシラート（ステップ９の第１溶離エナンチオマー、１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した溶液を８０℃に１８時間加熱した。溶液を冷却し、エタノールを減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸水溶液（１．０Ｍ溶液１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水とブラインで連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋１）．
ステップ１１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化９２】
2012516333.tif 000095
【０３１１】
ｔ−ブチル（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）メチルカルバマート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ溶液４ｍＬ）に溶解し、３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、減圧下で濃縮して、微量の水を除去した。粗生成物を高真空下で乾燥し、精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋１）．
ステップ１２：Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド塩酸塩（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下、トリエチルアミン（１９４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロシュウ酸エチル（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジメチルアミンを含有するメタノール（２Ｍ溶液５ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、水：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）移動相勾配（３０分で２０〜７０％アセトニトリル、５０ｍＬ／分）を用い、逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム）で粗生成物を精製した。生成物含有画分を濃縮して、非晶質の白色固体として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０３−３．８９（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，６Ｈ）；２．２１−２．１３（ｍ，３Ｈ）；１．５５−１．４６（ｍ，１Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝４８８．１９５３（Ｍ＋１）；計算値４８８．１９４６（Ｍ＋１）．
［実施例１０Ｂ］
【０３１２】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化９３】
2012516333.tif 000096
【０３１３】
実施例１０Ａのステップ１０〜１２に示した手順を用い、実施例１０Ａのステップ９の第２溶離エナンチオマーを表題化合物に転換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３−４．４２（ｍ，２Ｈ）；４．０１−３．９２（ｍ，２Ｈ）；３．０６−２．９６（ｍ，９Ｈ）；２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．４１（ｍ，１Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝４８８．１９４０（Ｍ＋１）；計算値４８８．１９４６（Ｍ＋１）．
［実施例１１Ａ］
【０３１４】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化９４】
2012516333.tif 000097
【０３１５】
ステップ１０で４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンジルアミンを用いたことを除いて、実施例１０Ａのステップ１０〜１２の手順を用い、実施例１０Ａのステップ９の第１溶離エナンチオマーから出発して、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．０６−２．９５（ｍ，９Ｈ）；２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．１８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２０９１（Ｍ＋１）；計算値５０２．２０９６（Ｍ＋１）．
［実施例１１Ｂ］
【０３１６】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化９５】
2012516333.tif 000098
【０３１７】
ステップ１０で４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンジルアミンを用いたことを除いて、実施例１０Ａのステップ１０〜１２の手順を用い、実施例１０Ａのステップ９の第２溶離エナンチオマーから出発して、表題化合物を調製した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２０９４（Ｍ＋１）；計算値５０２．２０９６（Ｍ＋１）．
［実施例１２Ａ］
【０３１８】
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド
【化９６】
2012516333.tif 000099
【０３１９】
ステップ４でメチルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩を用いたことを除いて、実施例１０Ａに示した手順を用い、表題化合物を調製した。ステップ９のエナンチオマーの分離は、ＳＦＣ条件を用い、キラルクロマトグラフィによって達成した（５μｍ、２１．２ｍｍ×２５ｃｍＡＳ−Ｈカラムで５０ｍＬ／分、ＣＯ２中１０％ＥｔＯＨ、１０分間の無勾配、１００バール、３５℃）。
【０３２０】
ステップ９の第１溶離エナンチオマーをさらに、実施例１０Ａのステップ１０〜１２の手順に記載のとおり、表題化合物に合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．０３−６．９３（ｍ，２Ｈ）；５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ）；２．４３−２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．２９−２．１７（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２９５（Ｍ＋１）；計算値５０２．２０９６（Ｍ＋１）．
［実施例１２Ｂ］
【０３２１】
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド
【化９７】
2012516333.tif 000100
【０３２２】
実施例１２Ａのステップ９の第２溶離エナンチオマーを用いたことを除いて、実施例１０Ａに示した手順を用い、表題化合物を調製した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２０９６（Ｍ＋１）；計算値５０２．２０９６（Ｍ＋１）．
［実施例１３Ａ］
【０３２３】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド
【化９８】
2012516333.tif 000101
【０３２４】
実施例１０Ａのステップ４〜９に示した手順を用い、４−［１−（ベンジルオキシ）エチル］シクロヘキサノン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８、１１０、２３１２〜１４頁に従って調製）から、表題化合物を合成した。ステップ９において、２つのエナンチオマーをＳＦＣ条件下（ＡＳ−Ｈキラルカラム、５μｍ、２１．２ｍｍ×２５ｃｍ、ＣＯ２中１０％ＥｔＯＨ、１０分間の無勾配、１００バール、３５℃）、キラルクロマトグラフィによって分離した。ステップ９の第１溶離エナンチオマーをさらに、実施例１０Ａのステップ１０〜１２に記載のとおり合成して、表題化合物を得た。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５００．２３０４（Ｍ＋１）；計算値５００．２３２５（Ｍ＋１）．
［実施例１３Ｂ］
【０３２５】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド
【化９９】
2012516333.tif 000102
【０３２６】
ステップ９の第２溶離エナンチオマーを用いたことを除いて、実施例１０Ａに示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５００．２３０６（Ｍ＋１）；計算値５００．２３０４（Ｍ＋１）．
［実施例１４］
【０３２７】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド
【化１００】
2012516333.tif 000103
【０３２８】
ステップ１：４−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサノン
【化１０１】
2012516333.tif 000104
【０３２９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％；２．０１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６８ｍＬ）冷却（０℃）懸濁液に、反応温度を３℃未満に保ちながら、ベンジルアルコール（４．７８ｍｌ、４６．１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、混合物を０℃で１５分間、次いで室温で４５分間攪拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、反応温度を５℃未満に保ちながら、１，７，１０−トリオキサジスピロ−［２．２．４．２］ドデカン（７．１４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００３、ｖｏｌ．３３、２１３５〜２１４３頁の手順に従って合成した）を添加した。反応物を室温に温め、その後、５５℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、氷水（１３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、４０分で０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階的勾配で溶離し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ＩＳＣＯカラム、１２０ｇシリカ）で精製した。適切な画分を集めて、濃縮し、無色の油として８−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールを得た。ＥＳ  ＭＳ＝２７９．３（Ｍ＋１）．この中間体（４．９３ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４４ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１８ｍＬ）の混合物中の溶液として、室温で一晩攪拌した。生成混合物を真空下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油として表題化合物を得た。この材料をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ＝２３５．３（Ｍ＋１）．
ステップ２：ｔ−ブチル（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，９−ジヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）メチルカルバマート
【化１０２】
2012516333.tif 000105
【０３３０】
実施例１のステップ１から７に記載の手順に従い、ステップ７で４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンジルアミンを用い、表題化合物を調製した。
【０３３１】
ステップ３：Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−（メチル−アミノ）−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド
【化１０３】
2012516333.tif 000106
【０３３２】
ｔ−ブチル（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，９−ジヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）メチルカルバマート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）冷却（０℃）溶液を、ＮａＨ（３７ｍｇ、６０％油分散液）で処理し、１０分間攪拌し、硫酸ジメチル（８８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理し、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物のＬＣ−ＭＳ分析は、モノメチル化およびジメチル化生成物の混合物が生成されたことを示した。残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．６７ｍＬ、塩化メチレン中１Ｍ溶液）で処理した。混合物を０℃で２時間、室温で１時間攪拌した。生成混合物をメタノールで処理し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ  ＭＳ＝４３１．２（Ｍ＋１）．
ステップ４：Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチルエタンジアミド
実施例１のステップ９に記載の手順に従って、オキサリルアミド部分を導入し、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．１７（ｍ，２Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５３０．２４０８（Ｍ＋１）；計算値５３０．２４１５（Ｍ＋１）．
［実施例１５］
【０３３３】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化１０４】
2012516333.tif 000107
【０３３４】
ステップ２で４−フルオロ−３−メチルベンジルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを用いたことを除いて、実施例１４に示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２６３（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５８（Ｍ＋１）．
［実施例１６］
【０３３５】
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド
【化１０５】
2012516333.tif 000108
【０３３６】
ストレッカー反応でメチルアミンの代わりにエチルアミンを用いたことを除いて、実施例１４に示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５３０．２４１６（Ｍ＋１）；計算値５３０．２４１５（Ｍ＋１）．
［実施例１７］
【０３３７】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，９−ジヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化１０６】
2012516333.tif 000109
【０３３８】
ステップ３のＯ−メチル化を除いて、実施例１４に示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２１０７（Ｍ＋１）；計算値５０２．２１０２（Ｍ＋１）．
［実施例１８］
【０３３９】
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミドのエナンチオマー（実施例１０の類似物）
【化１０７】
2012516333.tif 000110
【０３４０】
以下の変更を加えて、実施例１０Ａに示した手順を用い、表題化合物を合成した。
【０３４１】
１．ステップ４で、メチルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩を用いた。
【０３４２】
２．ステップ９で、ラセミ中間体（メチル１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキシラート）を、キラルクロマトグラフィによって個々のエナンチオマーに分離した後、
化合物１８Ａ：実施例１０Ａのステップ１０に記載のとおり、４−フルオロベンジルアミンの代わりに４−フルオロ−３−メチルベンジルアミンを用い、溶離の早いエナンチオマーを処理した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２６６（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５８（Ｍ＋１）．
化合物１８Ｂ：メチル１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキシラートの第２溶離エナンチオマーを、表題化合物に転換した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２６９（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５８（Ｍ＋１）．
［実施例１９］
【０３４３】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−プロピルエタンジアミド（実施例１０の類似物）
【化１０８】
2012516333.tif 000111
【０３４４】
ステップ４でメチルアミン塩酸塩をｎ−プロピルアミン塩酸塩と置き換え、実施例１０Ａに示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２５２（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５８（Ｍ＋１）．
［実施例２０］
【０３４５】
Ｎ−（９−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドのエナンチオマー
【化１０９】
2012516333.tif 000112
【０３４６】
ステップ１：ｔ−ブチル［（２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］ジメチルシラン
【化１１０】
2012516333.tif 000113
【０３４７】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）とＨＭＰＡ（３．３４ｍＬ）の混合物中のエチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラート（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＬＤＡの溶液（１１．１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ヨウ化エチル（５．１７ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温めた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を集め、濃縮して、エチル２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシラートを得た。エステルを対応するアルコールにＬＡＨで還元した。上記エステル（９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の無水エーテル冷却（０℃）溶液を、ＬＡＨの溶液（１２．１ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ／トルエン中４Ｍ溶液）を滴加して処理した。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌し、水（１．９ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（１９ｍＬ）、および飽和塩化アンモニウムで連続してクエンチした。生成混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、対応するアルコールを得て、それをさらに精製することなくシリル化した。上記アルコール（６．５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．０５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。生成物溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を集め、濃縮して、ｔ−ブチル［（２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］ジメチルシランを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．５３（ｍ，５Ｈ）、１．２８（ｂｒシグナル，２Ｈ）、０．８９（ｂｒ  ｓ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：６−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−エチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−（４Ｈ）−オン
【化１１１】
2012516333.tif 000114
【０３４８】
ｔ−ブチル［（２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ］ジメチルシラン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（０．３９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、再び０℃に冷却し、過酸化水素（１．１３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ、３０％水溶液）、および水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、５０％溶液）で連続して処理した。反応混合物をエチルエーテルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を集め、濃縮して、６−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−メチル）−６−エチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを得て、それを次のとおり、対応するケトンに酸化した。
【０３４９】
このアルコール（１９．０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１４．７ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、塩化オキサリル（９．１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、トリエチルアミン（４８．２ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃で〜３０分間、０℃で２時間攪拌した。生成混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物と対応する脱シリル化生成物の混合物を得た。
【０３５０】
表題化合物と対応する脱シリル化生成物の混合物を、実施例２０のステップ１に記載した手順と類似の方法で再シリル化して、主生成物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．５９−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−（９−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
以下の変更を加えて、実施例５のステップ４から１４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
【０３５１】
１．ステップ４で、塩化アンモニウムの代わりにメチルアミン塩化水素を用いた。
【０３５２】
２．ステップ１４で、ラセミ最終生成物のキラルカラムクロマトグラフィ分離によって、溶離の早いエナンチオマー（化合物２０Ａ）と溶離の遅い異性体（化合物２０Ｂ）を得た。
【０３５３】
化合物２０Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．２７−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２６８（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５８（Ｍ＋１）．
化合物２０Ｂ：ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２７０（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５８（Ｍ＋１）．
［実施例２１］
【０３５４】
Ｎ−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−９−メチル−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドのエナンチオマー
【化１１２】
2012516333.tif 000115
ステップ１でヨードエタンの代わりにヨードメタンを用いたことを除いて、実施例２０に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。ラセミ最終生成物のキラルカラムクロマトグラフィ分離によって、溶離の早いエナンチオマー（化合物２１Ａ）と溶離の遅い異性体（化合物２１Ｂ）を得た。
【０３５５】
化合物２１Ａ：ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２１１２（Ｍ＋１）；計算値５０２．２１０２（Ｍ＋１）．
化合物２１Ｂ：ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２１１６（Ｍ＋１）；計算値５０２．２１０２（Ｍ＋１）．
［実施例２２］
【０３５６】
Ｎ’−（９−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミドのエナンチオマー
【化１１３】
2012516333.tif 000116
【０３５７】
ステップ４でメチルアミン塩化水素の代わりに塩化アンモニウムを用いたことを除いて、実施例２０に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。ラセミ最終生成物のキラルカラムクロマトグラフィ分離によって、溶離の早いエナンチオマー（化合物２２Ａ）と溶離の遅い異性体（化合物２２Ｂ）を得た。
【０３５８】
化合物２２Ａ：ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２１０９（Ｍ＋１）；計算値５０２．２１０２（Ｍ＋１）．
化合物２２Ｂ：ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５０２．２１１８（Ｍ＋１）；計算値５０２．２１０２（Ｍ＋１）．
［実施例２３］
【０３５９】
Ｎ−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−オキソ−１０−オキサ−２，６−ジアザトリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−４，６−ジエン−８−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドのエナンチオマー
【化１１４】
2012516333.tif 000117
【０３６０】
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロオキセピン
【化１１５】
2012516333.tif 000118
【０３６１】
アリルグリシジルエーテル（２４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ビニルマグネシウムブロミドの溶液（３００ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ、７Ｍ）を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、中間体１−（アリルオキシ）ヘキス−５−エン−２−オールを得た。この中間体を以下のとおりベンジル化し、さらに精製することなく用いた。
【０３６２】
上記アルコール（３０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（８．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ、６０％油中分散液）を添加した。反応混合物を同じ温度で〜１０分間攪拌し、臭化ベンジル（３６．１ｇ、２１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２日間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびブラインで連続して洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、０％から５％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を集め、濃縮して、中間体１−（アリルオキシ）ヘキス−５−エン−２−イルベンジルエーテルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）；５．９７−５．７９（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５−５．０１（ｍ，２Ｈ）；４．７３−４．５７（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２−３．９９（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ）；２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ）．
中間体ビス−オレフィン（３５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のトルエン（７００ｍＬ）溶液を、第１世代グラブス触媒［６．０ｇ、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム］で処理した。室温で一晩攪拌した後、さらに６ｇの触媒を添加し、反応混合物を同じ温度でさらに２日間攪拌した。得られたＲＣＭ生成物を、以下に記載のとおり、同じポットで異性化した（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００８、１４、６１３５−６１４１）。ＲＣＭ反応混合物を、水酸化ナトリウム顆粒（９ｇ、２２３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）で処理し、１時間加熱還流し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を集め、濃縮して、表題化合物３−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロオキセピンを得た。ＥＳ  ＭＳ  ２０５．２（Ｍ＋１）．
ステップ２：６−（ベンジルオキシ）オキセパン−３−オン
【化１１６】
2012516333.tif 000119
【０３６３】
３−（ベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロオキセピン（１３ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（３．１ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、再び０℃に冷却し、過ホウ酸ナトリウム一水和物（１９ｇ、２００ｍｍｏｌ）および水（６５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を集め、濃縮して、６−（ベンジルオキシ）オキセパン−３−オールを得て、それを以下のとおり対応するケトンに酸化した。
【０３６４】
ＤＭＳＯ（５．８ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、塩化オキサリル（１７．６ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で〜３０分間攪拌した後、上記アルコール（６．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を添加した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、トリエチルアミン（１８．８ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃で〜３０分間、０℃で２時間攪拌した。生成混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィに供した。適切な画分を集め、濃縮して、表題化合物６−（ベンジルオキシ）オキセパン−３−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ，５Ｈ）；４．６４−４．５２（ｍ，２Ｈ）；４．１６−４．０９（ｍ）；４．０７−３．９８（ｍ）；３．８４−３．７７（ｍ）；３．６９（ｍ）；３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．５７−２．４９（ｍ）；１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：Ｎ−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−オキソ−１０−オキサ−２，６−ジアザトリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−４，６−ジエン−８−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
実施例１のステップ１から９に記載の手順に従い、実施例１のステップ１で４−ベンジルオキシメチルシクロヘキサノンの代わりに６−（ベンジルオキシ）オキセパン−３−オンを用い、ラセミ混合物として表題化合物を調製した。材料のキラルカラムクロマトグラフィ分離によって、溶離の早いエナンチオマー（化合物２３Ａ）と溶離の遅いエナンチオマー（化合物２３Ｂ）を得た。
【０３６５】
化合物２３Ａ：実施例２３Ａの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．３７（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．１３−３．９８（ｍ，２Ｈ）；３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．３６（ｂｒ  ｔ，１２Ｈｚ，１Ｈ）；２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝４８８．１９３７（Ｍ＋１）；計算値４８８．１９４５（Ｍ＋１）．
化合物２３Ｂ：ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝４８８．１９４０（Ｍ＋１）；計算値４８８．１９４５（Ｍ＋１）．
［実施例２４］
【０３６６】
Ｎ−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，６−ジアザトリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−４，６−ジエン−８−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドのエナンチオマー
【化１１７】
2012516333.tif 000120
【０３６７】
実施例１のステップ１から９に記載の手順に従い、実施例１のステップ１で４−ベンジルオキシメチルシクロヘキサノンの代わりに４−（ベンジルオキシ）シクロヘプタノン（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２、３０３１〜３０３３）を用い、ラセミ混合物として表題化合物を調製した。材料のキラルカラムクロマトグラフィ分離によって、溶離の早いエナンチオマー（化合物２４Ａ）と溶離の遅いエナンチオマー（化合物２４Ｂ）を得た。
【０３６８】
化合物２４Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；２．２９−１．８３（ｍ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝４８６．２１５７（Ｍ＋１）；計算値４８６．２１５３（Ｍ＋１）．
化合物２４Ｂ：ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝４８６．２１５３（Ｍ＋１）；計算値４８６．２１５３（Ｍ＋１）．
［実施例２５］
【０３６９】
Ｎ−（８−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドの異性体
【化１１８】
2012516333.tif 000121
【０３７０】
ステップ１：ｔ−ブチル［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロポキシ］ジメチルシラン
【化１１９】
2012516333.tif 000122
【０３７１】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（３４．８ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１Ｌ）冷却（−３０℃）溶液に、窒素雰囲気下、エチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（１１２ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ、３Ｍ）を２０分かけて滴加した。得られた混合物を４時間かけてゆっくりと室温に温め、水（５００ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性に保った。生成物をエーテル（４×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、残留物を窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）に再び溶解し、氷浴で冷却した。イミダゾール（２３ｇ、３３５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５１ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。その後、追加のイミダゾール（３８ｇ、５５８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５１ｇ、３３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌し、反応を完了させた。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテル（１Ｌ）に再び溶解した。エーテル溶液を水およびブライン溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンに再溶解し、ヘキサン（１５００ｍＬ）で溶離して、シリカゲルプラグで濾過した。溶離液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．３２（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、０．０７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）．
ステップ２：６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
【化１２０】
2012516333.tif 000123
【０３７２】
ｔ−ブチル［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロポキシ］ジメチルシラン（５８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下、９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（４５５ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を４０分かけて滴加した。反応物を１８時間かけて室温に温めた。過ホウ酸ナトリウム四水和物（１０５ｇ、６８２ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）懸濁液をゆっくりと添加し、得られた混合物を３時間攪拌した。生成物をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲル（１．５ｋｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィで残留物を精製して、中間体アルコールを得た。アルコール（２９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）攪拌溶液に、酢酸ナトリウム（３．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（４０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）でクエンチし、エーテル（７００ｍＬ）で希釈し、Ｆｌｕｏｒｏｓｉｌのプラグで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲル（３３０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、０．０７（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）．
ステップ３：ｔ−ブチル［６−（１−｛ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチルカルバマート
【化１２１】
2012516333.tif 000124
【０３７３】
６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の４：１メタノール：水（６５ｍｌ）溶液を室温で２４時間攪拌した。溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性にし（ｐＨ＝９）、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩攪拌し、追加の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温でさらに６０時間寝かせた。生成混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲル（１２０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋１）．
ステップ４：ｔ−ブチル［６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチルカルバマート
【化１２２】
2012516333.tif 000125
【０３７４】
ｔ−ブチル［６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチルカルバマート（３．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（０．９５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２４時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに再溶解し、減圧下で濃縮して（２×５０ｍＬ）、微量のヒドロキシルアミンおよび水を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋１）．
ステップ５：ジメチル（２Ｅ／Ｚ）−２−（｛［（Ｅ／Ｚ）−アミノ｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）−アミノ］−６−（１−｛ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチリデン］アミノ｝オキシ）ブト−２−エンジオアート
【化１２３】
2012516333.tif 000126
【０３７５】
ｔ−ブチル［６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチルカルバマート（４．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素下、０℃で、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（１．３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、その後、１８時間攪拌しながら室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲル（８０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８．１（Ｍ＋１）．
ステップ６：メチル２−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート
【化１２４】
2012516333.tif 000127
【０３７６】
ジメチル（２Ｅ／Ｚ）−２−（｛［（Ｅ／Ｚ）−アミノ｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）−アミノ］−６−（１−｛ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝メチリデン］アミノ｝オキシ）ブト−２−エンジオアート（３．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（１６０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、１３５℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、水および１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（１００ｍＬ）中で攪拌し、溶解しない不純物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６．２（Ｍ＋１）．
ステップ７：ｔ−ブチル［６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチルカルバマート
【化１２５】
2012516333.tif 000128
【０３７７】
メチル２−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート（３．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（２．４５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍｌ）溶液を６０℃で１０時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（０．５Ｍ溶液４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配溶離を用い、シリカゲル（４０ｇ）のフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４９．２（Ｍ＋１）．
ステップ８：ｔ−ブチル［３−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル｝−６−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチルカルバマート
【化１２６】
2012516333.tif 000129
【０３７８】
テフロンバイアルでアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解したｔ−ブチル［６−（１−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−３−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチルカルバマート（２．７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＦ水溶液（４８重量％溶液、０．７５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応混合物を水および重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、溶液のｐＨを３に上昇させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエンと１回共沸させ、真空下で一晩乾燥した。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）．
ステップ９：ｔ−ブチル（８−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）メチル−カルバマート
【化１２７】
2012516333.tif 000130
【０３７９】
ｔ−ブチル［３−｛４−［（４−フルオロベンジル）カルバモイル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル｝−６−（１−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル−カルバマート（２．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素下、メタンスルホニルクロリド（１．４５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再溶解し、希ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ溶液４０ｍＬ）、希重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製トリスメシラートをさらに精製することなく用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６９．１（Ｍ＋１）．
トリスメシラート（２．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を予め１２０℃に加熱した油浴に入れ、８０分間攪拌した。溶液を冷却し、希ＨＣｌ水溶液（０．２Ｍ溶液１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル（２５０ｍＬ）中で攪拌し、溶解しない不純物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．１（Ｍ＋１）．
ステップ１０：６−エチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド塩酸塩
【化１２８】
2012516333.tif 000131
【０３８０】
ｔ−ブチル（８−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）メチル−カルバマート（１．８５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ溶液３０ｍＬ）に溶解し、３時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２×４０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。粗生成物を最小量のメタノールに再溶解し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去して、残存する水に固体を沈澱させた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（２×２０ｍＬ）と共沸させ、高真空下で乾燥した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＥＳ  ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．１（Ｍ＋１）．
ステップ１１：Ｎ−（８−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
６−エチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−（メチルアミノ）−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキサミド塩酸塩（１０３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）攪拌溶液に、窒素下、ＮＭＭ（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（３７３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３７１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（５２３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間還流させた。反応混合物に、前に添加した量でさらにＮＭＭ、ＨＯＡＴ、ＥＤＣ、およびＮ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸を添加した。反応混合物をさらに１８時間還流させた。冷却後、反応混合物を塩酸水溶液（５０ｍＬ、０．５Ｍ）で希釈し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）移動相勾配（３５分で２５〜６０％アセトニトリル、８５ｍＬ／分）を用い、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、非晶質の白色固体として所望の生成物を得た。その後、４種のジアステレオマーの混合物を、キラルクロマトグラフィ−（固定相＝Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ／ＯＪ、無勾配溶離）で分離し、画分を減圧下で濃縮し、０．１％ＴＦＡを含有する１００％エタノールを用い、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで第１および第４溶離ジアステレオマー（それぞれ化合物２５Ａおよび化合物２５Ｄ）を第２および第３（それぞれ化合物２５Ｂおよび化合物２５Ｄ）から分離した。第２および第３溶離ジアステレオマーの画分を合わせ、減圧下で濃縮し、その後、６０％エタノール／ヘプタン（０．１％ＴＦＡ含有）を用い、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムで分離した。
【０３８１】
化合物２５Ａ（第１溶離ジアステレオマー：エーテル結合とエチル側鎖は互いにａｎｔｉ（エナンチオマーＡ））：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，３Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２６９（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５３（Ｍ＋１）．
化合物２５Ｂ（第２溶離ジアステレオマー：エーテル結合とエチル側鎖は互いにａｎｔｉ（エナンチオマーＢ））：１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３（ｓ，１Ｈ）；９．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．９４（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，３Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２６３（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５３（Ｍ＋１）．
化合物２５Ｃ（第３溶離ジアステレオマー：エーテル結合とエチル側鎖は互いにｓｙｎ（エナンチオマーＡ））：１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．４８（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，６Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２７１（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５３（Ｍ＋１）．
化合物２５Ｄ（第４溶離ジアステレオマー：エーテル結合とエチル側鎖は互いにｓｙｎ（エナンチオマーＢ））：１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．４８（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，６Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝５１６．２２７３（Ｍ＋１）；計算値５１６．２２５３（Ｍ＋１）．
［実施例２６］
【０３８２】
Ｎ’−（８−エチル−４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ−ジメチルエタンジアミドの異性体
【化１２９】
2012516333.tif 000132
【０３８３】
ステップ３でメチルアミン塩酸塩の代わりに塩化アンモニウムを用いたことを除いて、実施例２５に示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＥＳ  ＭＳ  ５０２．２．４種の異性体化合物をキラルクロマトグラフィで分離した。
【０３８４】
化合物２６Ａおよびエナンチオマー２６Ｂ（エーテル結合とエチル側鎖は互いにａｎｔｉ）。
【０３８５】
化合物２６Ｃおよびエナンチオマー２６Ｄ（エーテル結合とエチル側鎖は互いにｓｙｎ（エナンチオマーＡ））。
［実施例２７］
【０３８６】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドの異性体
【化１３０】
2012516333.tif 000133
【０３８７】
ステップ１でエチルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムブロミドを用いたことを除いて、実施例２５に示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＥＳ  ＭＳ  ５０２．２．４種の異性体最終生成物をキラルクロマトグラフィで分離した。
【０３８８】
化合物２７Ａおよびエナンチオマー２７Ｂ（エーテル結合とメチル側鎖は互いにｓｙｎ（エナンチオマーＡ））。
【０３８９】
化合物２７Ｃおよびエナンチオマー２７Ｄ（エーテル結合とメチル側鎖は互いにａｎｔｉ（エナンチオマーＡ））。
［実施例２８］
【０３９０】
Ｎ−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミドの異性体
【化１３１】
2012516333.tif 000134
【０３９１】
ステップ１でエチルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムブロミドを用い、ステップ１１でＮ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸の代わりにＮ−メチルオキサミン酸を用いたことを除いて、実施例２５に示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＥＳ  ＭＳ  ４８８．２．異性体の混合物を、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで２組のエナンチオマーに分離した。
【０３９２】
化合物２８Ａ（第１溶離エナンチオマー対−エーテル結合とメチル側鎖は互いにｓｙｎ）。
【０３９３】
化合物２８Ｂ（第２溶離エナンチオマー対−エーテル結合とメチル側鎖は互いにａｎｔｉ）。
［実施例２９］
【０３９４】
Ｎ’−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−オキソ−１０−オキサ−３，７−ジアザトリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ−ジメチルエタンジアミド
【化１３２】
2012516333.tif 000135
【０３９５】
ステップ１でエチルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムブロミドを用い、ステップ３でメチルアミン塩酸塩の代わりに塩化アンモニウムを用いたことを除いて、実施例２５に示した手順を用い、表題化合物を合成した。ＥＳ  ＭＳ  ４８８．２（Ｍ＋１）．４種の異性体最終生成物を、ヘキサン中６０％エタノールで溶離し（調節剤としてトリフルオロ酢酸０．５）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤのクロマトグラフィで分離した。
【０３９６】
化合物２９Ａ（第１溶離ジアステレオマー：エーテル結合とメチル側鎖は互いにｓｙｎ（エナンチオマーＡ））。
【０３９７】
化合物２９Ｂ（第２溶離ジアステレオマー：エーテル結合とメチル側鎖は互いにｓｙｎ（エナンチオマーＢ））。
【０３９８】
化合物２９Ｃ（第３溶離ジアステレオマー：エーテル結合とメチル側鎖は互いにａｎｔｉ（エナンチオマーＡ））。
【０３９９】
化合物２９Ｄ（第４溶離ジアステレオマー：エーテル結合とメチル側鎖は互いにａｎｔｉ（エナンチオマーＢ））。
［実施例３０］
【０４００】
Ｎ−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，６−ジアザトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，６−ジエン−８−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化１３３】
2012516333.tif 000136
【０４０１】
ステップ１：ｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−１−シアノシクロヘキシル］メチルカルバマート
【化１３４】
2012516333.tif 000137
【０４０２】
ジオキサン：水１：１混合物（１５０ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノン（１４．３ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）（ＵＳ２００６２９２０７３、１１〜１２頁の手順に従って合成）、メチルアミン塩酸塩（１９．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）、およびシアン化ナトリウム（１７．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、シスおよびトランス異性体の混合物として、中間体４−（ベンジルオキシ）−１−（メチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリルを得た。アミノシクロヘキサンカルボニトリル（１６．８ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍｌ）溶液を４０℃で６日間加熱した。生成混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。溶離の早いジアステレオマーと遅いジアステレオマーの〜１：１混合物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶離し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィで分離した。溶離の早い異性体を集め、濃縮して、白色の固体を得た。溶離の遅い画分を集め、濃縮して、無色の油を得た。溶離の早い異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７−７．３３（ｍ，５Ｈ）；４．５０（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｂｒシグナル，１Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．２２−２．０１（ｍ，８Ｈ）；１．５１（ｓ，９Ｈ）．溶離の遅い異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．７５−１．７３（マルチプレット）；１．５２（ｓ，９Ｈ）．両方の異性体で以下の一連の反応を行った。溶離の早い異性体から誘導された前駆体は、塩基による環化を経てジアザトリシクロドデカン核を形成したが、溶離の遅い異性体から誘導された対応する中間体は形成しなかった。
【０４０３】
ステップ２：Ｎ−５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−３−オキソ−２，６−ジアザトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，６−ジエン−８−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
【化１３５】
2012516333.tif 000138
【０４０４】
実施例１のステップ２から９に記載の手順に従って、表題化合物を調製し、ステップ２では、ｔ−ブチル｛トランス−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−シアノシクロヘキシル｝メチルカルバマートの代わりにｔ−ブチル［４−（ベンジルオキシ）−１−シアノシクロヘキシル］メチルカルバマート（溶離の早いジアステレオイソマー）を用い、ステップ５では、水素〜４５ｐｓｉ、室温で５日間、パールマン触媒の存在下、メタノール中で水素化分解を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．６１（ｔ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）；５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．０９−１．９４（ｍ，４Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＨＲ  ＭＳ：ＥＳＩ＝４７２．２０１２（Ｍ＋１）；計算値４７２．１９９６（Ｍ＋１）．
［実施例３１］
【０４０５】
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼに触媒される鎖転移
組換えインテグラーゼに関して、ＨＩＶ−１インテグラーゼの鎖転移活性のアッセイを、ＷＯ０２／３０９３０に従って行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転移活性の阻害を示す。たとえば、実施例１から６、実施例１０Ａから１３Ｂ、および実施例２４Ｂで調製された化合物をインテグラーゼアッセイで試験し、表ＢのＩＣ５０を有することが見出された。
【表２】
2012516333.tif 000139
【０４０６】
予め組み合わせた複合体を用いるアッセイの実施に関するさらなる説明は、Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６、７０：１４２４〜１４３２；Ｈａｚｕｄａ等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７、７１：７００５〜７０１１；Ｈａｚｕｄａ等、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９７、１５：１７〜２４；およびＨａｚｕｄａ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００、２８７：６４６〜６５０に見出される。
［実施例３２］
【０４０７】
ＨＩＶ複製阻害アッセイ
Ｔリンパ系細胞の急性ＨＩＶ−１感染の阻害に関するアッセイを、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４、９１：４０９６に従って行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイ（本明細書では「拡散（ｓｐｒｅａｄ）アッセイ」とも称される）でＨＩＶ複製の阻害を示す。たとえば、化合物２９Ｂを除いて、実施例１から３０の化合物をこのアッセイで試験し、すべて約５０ｎＭ未満のＩＣ９５値を有することが見出された。これらの化合物の具体的な値を表Ｃに示す（注：化合物２９Ｂは拡散アッセイで試験を行わなかった）。
【表３】
2012516333.tif 000140
［実施例３３］
【０４０８】
ＨＩＶインテグラーゼ変異ウイルス複製阻害アッセイ
Ｊｏｙｃｅ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２、２７７：４５８１１、Ｈａｚｕｄａ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００、２８７：６４６、およびＫｉｍｐｔｏｎ等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２、６６：２２３２に記載の方法を用いて、単一サイクル感染性アッセイにおいて、ＨｅＬａＰ４−２細胞による急性ＨＩＶ感染の阻害を測定するアッセイを行った。インテグラーゼ遺伝子に特定の変異（Ｎ１５５Ｈ、Ｑ１４８Ｒ、Ｙ１４３Ｒ、Ｅ９２Ｑ、またはＧ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）を含有するウイルスをコードするプロウイルスプラスミドを部位特異的変異誘発によって作製し、２９３Ｔ細胞に適切なプロウイルスプラスミドをトランスフェクトすることによってウイルスを産生した。本発明の代表的な化合物は、この変異アッセイにおいてＨＩＶ複製の阻害を示す。たとえば、実施例１から２８Ａおよび２９から３０の化合物は、これらのアッセイで表Ｄに示したＩＣ５０値を有することが見出された（注：実施例２８Ｂはこのアッセイで試験を行わなかった）。
【表４】
2012516333.tif 000141
2012516333.tif 000142
［実施例３４］
【０４０９】
細胞毒性
拡散アッセイの各ウェルの細胞の顕微鏡検査によって細胞毒性を判定し、このアッセイでは訓練を受けた分析者がコントロール培養物と比較して、次のいずれかの形態学的な変化に関してそれぞれの培養物を観察した：ｐＨ不均衡、細胞異常、細胞増殖抑制、細胞変性、または結晶化（すなわち、化合物がウェルにおいて可溶性でないか、または結晶を形成する）。所与の化合物に与えられる毒性値は、上記の１つの変化が観察される化合物の最低濃度である。拡散アッセイ（実施例１５参照）で試験を行った本発明の代表的な化合物を、濃度０．５マイクロモルまでの細胞毒性に関して検査したが、細胞毒性は示されなかった。具体的には、実施例１から３０に記載した化合物は、０．５マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を示さなかった。
【０４１０】
上述の明細書は、例示の目的で提供される実施例と併せて、本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、適応、および／または修正がすべて包含される。
【国際調査報告】
2012516333.tif 000161
2012516333.tif 000162