(57)【要約】  歯の再石灰化のためのフィルムおよびフィルムを使用する方法を、本明細書に記載する。より具体的には、生体活性ガラスおよび水溶性ポリマーを含有するフィルムならびにこのようなフィルムを歯の再石灰化のために使用する方法を記載する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内で使用するためのフィルムであって、前記フィルムが：
水溶性ポリマーフィルム形成剤；および
生体活性ガラス
を含有しており；前記フィルムが溶解または実質的に溶解する前に、最大約60分間、口腔内の少なくとも１本の歯に付着することができ、また前記フィルムが歯の再石灰化を行うことができることを特徴とするフィルム。
【請求項２】
前記フィルムが、水和した際、歯の表面上に安定した結晶性ヒドロキシカーボネートアパタイト層を形成し得る再石灰化イオンを放出することができ、それにより歯の過敏症の長期的な減少をもたらすことを特徴とする、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項３】
前記フィルムが、水和した際、ヒドロキシカーボネートアパタイト鉱物形成に最適な、約7.5〜9.5のpH範囲をもたらすことができる、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーフィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロースのような食用の非イオン性セルロース誘導体である、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項５】
前記生体活性ガラスが再石灰化組成物を放出し得る、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項６】
前記生体活性ガラスが、その主成分としてケイ素の酸化物を有し、生理的液体と接触した際、成長組織と接着し得る無機ガラスまたはセラミック材料である、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項７】
前記生体活性ガラスが、下記の酸化物および／またはイオン：すなわち、カルシウム（例えばCaO）；リン（例えばP2O5）；ケイ素（例えばSiO2）およびナトリウム（例えばNa2O）の任意の１つまたはその組合せを含有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項８】
前記フィルムが、水溶性ポリマーフィルム形成剤をフィルムの重量にして約1〜90％、約20〜80％、約30〜70％、約40〜80％または約50〜60％の量で含有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項９】
前記フィルムが、生体活性ガラスをフィルムの重量にして約1〜60％、約1〜30％、約2〜25％、約5〜20％、または約8〜16％の量で含有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１０】
前記フィルムが、約40〜80重量％の二酸化ケイ素（SiO2）、約0〜35重量％の酸化ナトリウム（Na2O）、約4〜46重量％の酸化カルシウム（CaO）および約1〜15重量％の酸化リン（P2O5）を含有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマーフィルム形成剤が、約1,000〜1,500,000、約1,000〜500,000、約50,000〜500,000、約100,000〜200,000、約140,000、約1,000〜100,000、約1,000〜50,000、約1,000〜20,000または約10,000〜20,000の平均分子量範囲を有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１２】
前記生体活性ガラスが：生体活性材料の粒子；繊維；および／またはプレートレットを含む、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１３】
生体活性ガラスを形成している粒子が、約100ミクロン未満、約75ミクロン未満、約50ミクロン未満、約20ミクロン未満、約10ミクロン未満、または約5ミクロン未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１４】
前記水溶性ポリマーフィルム形成剤が、天然由来の化学修飾されたフィルム形成剤である、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１５】
口腔内で使用するための、歯の再石灰化を行うことができるフィルムを形成する方法であって、前記方法が：
水溶性ポリマーフィルム形成剤を用意すること；
生体活性ガラスを用意すること；および
水溶性ポリマーフィルム形成剤と生体活性ガラスを混合すること
を含んでおり；水溶性ポリマーフィルム形成剤と生体活性ガラスとの混合物が、歯の再石灰化を行うことができるフィルムに形成され得ることを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記生体活性ガラスが、水溶性ポリマーフィルム形成剤を含有する水性混合物に添加されることを特徴とする、請求項１５に記載の口腔内で使用するための、歯の再石灰化を行うことができるフィルムを形成する方法。
【請求項１７】
水溶性ポリマーフィルム形成剤と生体活性ガラスとの混合物が、均一な分散液を調製するために高せん断ミキサーにかけられ、次に、担体紙上に被覆する前に脱気され、室温以上で風乾されることを特徴とする、請求項１５に記載の口腔内で使用するための、歯の再石灰化を行うことができるフィルムを形成する方法。
【請求項１８】
前記フィルムが口腔内で膨潤または溶解し、約5〜10分間にわたって再石灰化組成物を放出することを特徴とする、請求項１に記載のフィルムの使用。
【請求項１９】
前記フィルムが歯列矯正器の周囲に置かれ、必要な場所でのヒドロキシカーボネートアパタイトの生成を助けるために必要とされる高濃度の再石灰化イオンを送達し得る、請求項１に記載のフィルムの使用。
【請求項２０】
口腔内で使用するためのフィルムであって、前記フィルムが：
水溶性ポリマーフィルム形成剤；および
生体活性ガラス
を含有しており；前記フィルムが最大約60分以内に溶解または少なくとも実質的に溶解することができ、また前記フィルムが歯の再石灰化を行うことができることを特徴とするフィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯の再石灰化のためのフィルムおよびフィルムを使用する方法に関する。より具体的には、本発明は、生体活性ガラスおよび水溶性ポリマーを含有するフィルムならびにこのようなフィルムを歯の再石灰化のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯の構造は、内側の象牙質層および歯を保護する働きを持つ外側の硬いエナメル層を含むことが、よく知られている。エナメル層は、「小柱間の（inter-prismatic）」空間を埋めるより小さな結晶に囲まれた大きな「小柱エナメル質（prismatic enamel）」結晶の形態で、高密度のカルシウムヒドロキシアパタイト鉱物結晶から構成される。カルシウムヒドロキシアパタイトの化学式は、名目上Ca5(PO4)3OHである。しかし象牙質は、ヒドロキシアパタイトと構造タンパク質との両方から構成され、結果としてエナメル質よりずっと柔らかく密度の低い構造をもたらし、ずっと損傷を受けやすい。象牙質構造はまた、歯の表面から歯の神経が存在する歯髄腔内に続く開口部を作る、細孔または「細管」から成る。通常、このより柔らかい多孔質の象牙質構造は、外部刺激から神経を保護する、より高密度のエナメル層によって、または柔らかい歯肉組織によって覆われている。歯の過敏性は、年齢とともに増加する傾向がある保護エナメル層の損失または歯茎の後退による、このような細管の露出に関連している。歯茎の後退はまた、歯の磨き過ぎならびに歯周病によっても起こり得る。エナメル質の損失は、酸性食品または齲蝕原性細菌に由来する酸蝕症および歯の磨き過ぎまたは他の機械的影響に由来する磨耗の結果として生じ得る。歯列矯正器装着者はまた、白斑病変につながる歯のエナメル質の損失を特に起こしやすい。
【０００３】
歯のエナメル質の脱灰は、細管を露出しやすくする。象牙質細管はエナメル質に天然に存在し、歯の内部の歯髄領域と外側の歯根表面との間での液体の浸透流をもたらす。しかし、エナメル層の脱灰が起こった場合、これらの細管は露出しやすくなる。熱、低温（cold）、または圧力が加わると、液体は歯の神経に直接接触しやすくなり、痛みを生じる。歯をバーニッシュ、ラッカーなどで被覆することによってこの症状を緩和することができるが、ラッカーはすぐに磨耗するため、これは短期的療法である傾向がある。
【０００４】
生体活性ガラスは、単独または口腔ケア組成物に組み込まれて歯を再石灰化することが知られている。歯に適用された場合、それらはヒドロキシアパタイト構造を再構築する効果を有する。例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,338,751号および第6,086,374号は、（通常、生体活性ガラスの形態でカルシウム、リン、シリカおよびナトリウムイオンを含む）再石灰化組成物を含有する口腔ケア製品に関する。これらの製品に組み込まれた生体活性ガラスは、歯の表面上に再石灰化イオンを放出して、開口した細管を塞ぎ、歯の過敏性を低減させ、エナメル層を再構築することを助ける。しかし、これらの組成物の欠点は、練り歯磨きまたは歯磨剤との接触時間が歯磨きの時間に限られるため、1〜2分間しかないことである。
【０００５】
参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,365,132号およびWO 99/13852は、歯の表面を有効量の微粒子状生体活性ガラスと接触させることによって歯をホワイトニングする方法を詳述する。しかし、定義された組成物は目立つ（すなわち人目を引く）ものであり、すべての状況での使用には適していない。
【０００６】
参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,190,643号は、生体活性ガラスを用いた治療によって有害な口腔微生物の生存能力を低下させ、歯をホワイトニングする方法を開示する。
【０００７】
参照により本明細書に組み入れられる特許公開WO 02/49578 Henkel Corporation（US2003/0219388に対応する）は、歯の再石灰化のために様々な可溶性カルシウム塩を含有する水溶性または水膨潤性フィルムを開示する。しかし、これらの塩は水に「難溶性」であり、ヒドロキシアパタイトがフィルム中であらかじめ形成し、その結果、歯の表面を再石灰化する能力が限定される。
【０００８】
更に、多くの先行技術文献は、その特有の生体活性のため、水性システム中での生体活性ガラスの使用を避ける方向で開示される。例えば、参照により本明細書に組み入れられる「バイオセラミック概論(An Introduction to Bioceramics)」、L.L HenchおよびJ.Wilsonの第３章に言及するが、そこでは、ガラス中のアルカリ性分子種は水溶液に曝されて数分以内に枯渇し得ることが記述される。
【０００９】
加えて、参照により本明細書に組み入れられるWO 2006/055317は、長期にわたって口腔内にカルシウムおよびリンを放出する歯科用組成物を記載する。これらの製品は、何ヶ月間も歯の表面上にとどまるように設計されており、歯の表面上で硬化する重合性材料から調製され得る。他の組成物は、溶媒性（エタノール）製剤から調製される。
【００１０】
上述の問題の少なくとも１つ以上を未然に防ぐまたは軽減することが、本発明の少なくとも１つの態様の目的である。
【００１１】
歯を再石灰化することができるフィルムを提供することが、本発明の少なくとも１つの態様の更なる目的である。
【００１２】
フィルムを用いた歯の再石灰化の方法を提供することが、本発明の少なくとも１つの態様の更なる目的である。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の第一の態様では、口腔内で使用するためのフィルムであって：
水溶性ポリマーフィルム形成剤；および
生体活性ガラス
を含有するフィルムが提供される。
【００１４】
本発明の第二の態様では、口腔内で使用するためのフィルムであって：
水溶性ポリマーフィルム形成剤；および
生体活性ガラス
を含有し；フィルムが溶解または実質的に溶解する前に、最大約60分間、口腔内の少なくとも１本の歯に付着することができ、また歯の再石灰化を行うことができるフィルムが提供される。
【００１５】
本発明の第三の態様では、口腔内で使用するためのフィルムであって：
水溶性ポリマーフィルム形成剤；および
生体活性ガラス
を含有し；最大約60分間以内に溶解または少なくとも実質的に溶解することができ、また歯の再石灰化を行うことができるフィルムが提供される。
【００１６】
通常、フィルムは、１本の歯または多数の歯に適用して歯の再石灰化を行うことが可能でありうる。一般的に言えば、本発明は、１本以上の歯に付着し得る、薄いフィルムの形態で生体活性ガラスを含有する再石灰化組成物の提供に属し、歯の表面上に再石灰化成分の高く持続的な局所濃度を生じさせる簡便で目立たない方法を提供する。
【００１７】
水和した際、本発明のフィルムは、再石灰化イオンを放出して、例えば、歯の表面上に安定した結晶性ヒドロキシカーボネートアパタイト層を形成し、歯の過敏症の長期的な減少をもたらしうる。
【００１８】
フィルムはまた、例えば、化学修飾されうる、天然由来のフィルム形成剤を含有しうる。例えば、天然由来の化学修飾されたフィルム形成剤は任意の適切な水溶性ポリマーでありうるが、好ましくは、ヒドロキシカーボネートアパタイト鉱物形成に最適な、約6.0〜11.0、約7.0〜10.5または好ましくは約7.5〜9.5のpH範囲を可能にする、ヒドロキシプロピルセルロースのような天然由来の非イオン性セルロース誘導体でありうる。
【００１９】
都合のよいことに、本発明のフィルムが口腔内の軟組織に粘着せずに優先的に歯に吸着することもまた発見されている。理論に拘束されることを望むものではないが、ヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性ポリマーフィルム形成剤は、界面活性ポリマーとして分類されうる。水溶性ポリマーフィルム形成剤の水性溶液は、非常に低下した表面および界面張力を示しうる。水溶性ポリマーフィルム形成剤の水和層は口腔内の軟組織を効果的に潤滑にし、それによって、水和された水溶性ポリマーフィルム形成剤が容易に、例えば唇の内側を滑ることを可能にしうる。
【００２０】
本発明のフィルムはまた、そのフィルムが歯列矯正器の周囲で蓄積、水和でき、必要な場所でのヒドロキシカーボネートアパタイトの生成を助けるために必要とされる高濃度のイオンを送達し得るため、非常に有用でありうる。
【００２１】
本明細書における水溶性ポリマーフィルム形成剤に関して、水溶性とは、溶液またはコロイド溶液を形成する任意のポリマー材料を意味し、溶質のグラムあたりのおよその溶媒量はミリリットルで約0.01〜10,000の範囲である。
【００２２】
生体活性ガラスは、例えば、再石灰化組成物を放出し得る粒子状ガラスでありうる。生体活性ガラスは、その主成分としてケイ素の酸化物を有し、生理的液体と接触した際、成長組織と接着し得る無機ガラスまたはセラミック材料でありうる。従って、生体活性ガラスは、例えば、カルシウムおよびリンの必須イオンを含有することができ、唾液がフィルム（例えばストリップ）を溶解するにつれて、これらのイオンが放出されて、歯でのヒドロキシカーボネートアパタイトの形成を助ける。従って、フィルムは：カルシウム；リン；シリカおよび／もしくはナトリウムの原子および／またはイオン、あるいはその任意の組合せを、生体活性ガラスの形態で含有しうる。
【００２３】
フィルムは、体液または擬似体液中に置かれた際、in vitroでヒドロキシカーボネートアパタイトの層を形成しうる。都合のよいことに、フィルムは、口腔内などの体内でいかなる有意な都合の悪い免疫反応も引き起こさない。
【００２４】
フィルムは、水溶性ポリマーフィルム形成剤を、約1〜90重量％、約20〜80重量％、約30〜70重量％、約40〜80重量％または約50〜60重量％の量で含有しうる。あるいは、フィルムは、水溶性ポリマーフィルム形成剤を、少なくとも約10重量％、少なくとも約30重量％、少なくとも約50重量％、少なくとも約70重量％または少なくとも約90重量％の量で含有しうる。
【００２５】
フィルムは、生体活性ガラスを、約10〜90重量％、約20〜80重量％、約30〜70重量％、約40〜80重量％または約50〜60重量％の量で含有しうる。あるいは、フィルムは、生体活性ガラスを、少なくとも約10重量％、少なくとも約30重量％、少なくとも約50重量％、少なくとも約70重量％または少なくとも約90重量％の量で含有しうる。一般的に言えば、粒子状ガラスは、フィルムの重量にして約1〜60％、約1〜30％、通常約2〜25％、特に約5〜20％、殊に約8〜16％を占めてもよい。
【００２６】
典型的なフィルムの組成は、例えば、約40〜80重量％の二酸化ケイ素（SiO2）、約0〜35重量％の酸化ナトリウム（Na2O）、約4〜46重量％の酸化カルシウム（CaO）および約1〜15重量％の酸化リン（P2O5）でありうる。従来のガラス溶融法によって作られる場合、好ましい範囲は、下記の通りでありうる：
約40〜60重量％のシリカ；
約10〜30重量％の酸化ナトリウム；
約10〜30重量％の酸化カルシウム；および
約2〜8重量％の酸化リン。
【００２７】
特定の実施形態では、水溶性ポリマーフィルム形成剤は、約1,000〜1,500,000、約1,000〜500,000、約50,000〜500,000、約100,000〜200,000、約1,000〜100,000、約1,000〜50,000、約1,000〜20,000または約10,000〜20,000の平均分子量範囲を有するポリマーから作製されうる。好ましくは、平均分子量は約50,000〜250,000または最も好ましくは約140,000でありうる。平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定されうる。
【００２８】
生体活性ガラスのためのマトリックスを提供するだけでなく、シリカは、ゲル状のフィルムが歯磨きによって歯から除去される際に研磨剤として作用しうる。
【００２９】
生体活性ガラスは、従来のガラス溶融法によって（酸化ナトリウムが通常存在する場合）；または先行技術において「ゾル・ゲル」法と呼ばれる沈殿法もしくはゲル化法によって（酸化ナトリウムが存在しなくてもよい場合）作製されうる。フッ化カルシウム、酸化ホウ素、酸化アルミニウム、酸化マグネシウムおよび酸化カリウムなどの他の成分もまた含有されうる。
【００３０】
生体活性ガラスは、例えば、ガラス中にカルシウムおよびリンを含有し、口腔環境内に置かれた際、好ましくはそれらを放出することができる、カルシウムおよびリン放出性ガラスでありうる。このようなガラスは、「再石灰化（remineralising）」として、または医学的用途に関して「生体活性」として文献に記載されている。このようなガラスは、溶融またはゾル・ゲル生成されうる。このようなガラスはまた、非晶質であってもよく、または１つ以上の結晶相を含んでいてもよい（すなわち、部分的に結晶質であり、時に「ガラス‐セラミック」と呼ばれる）。
【００３１】
再石灰化ガラスまたは生体活性ガラスは、当業者によく知られており、典型的なガラスは、例えば、米国特許第4,698,318号（Vogelら）、第5,074,916 号（Henchら）、第5,162,267号（Smyth）、第5,296,026号（Monroeら）、第6,338,751号（Litkowskiら）、および第6,709,744号（Dayら）、ならびに米国特許出願公開第2003/0167967号（Narhiら）、第2004/0241238号（Sepulvedaら）および第2004/0065228号（Kesslerら）に記載されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。典型的な再石灰化ガラスまたは生体活性ガラスは、例えばNovaMin（米国）からそれらの商標名として、またNippon Electric Glass Co., Ltd（滋賀、日本）から商標名CERABONE A/Wとして、Vogelによって「バイオセラミック概論(Introduction to Bioceramics)」 L.L. HenchおよびJ. Wilson編、World Scientific Publishing（1993）の中に記載されているBIOVERITとして、HenchおよびAnderssonによって「バイオセラミック概論」 L.L. HenchおよびJ. Wilson編、World Scientific Publishing（1993）の中に記載されている45S5および45S5Fとして入手可能であり、上記文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【００３２】
生体活性放出性ガラスは、医学的用途において骨の修復を妨げることが知られている、高レベルの酸化アルミニウム（たとえば、アルミナ）を含有しないものでありうる。高レベルの酸化アルミニウムを含まないこのようなガラスは、重量にして約5％未満、時に約3％、2％、または更には約1％未満の酸化アルミニウムを含有しうる。対照的に、アイオノマーガラス組成物は通常、アイオノマー架橋反応のために十分に高レベルの浸出可能なアルミニウムイオン、一般的には10〜45重量％のAl2O3に依存する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、生体活性ガラスは、約35〜60重量％のシリカ、好ましくは約40〜60重量％のシリカを含有しうる。いくつかの実施形態では、生体活性ガラスは、重量にして約20％未満、時に約15％、10％、5％、3％未満、または更には1％未満のシリカを含有する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、生体活性ガラスは、重量にして少なくとも約15％、時に少なくとも約20％、25％、30％、35％、または更には40％の五酸化リン（P2O5）を含有しうる。このような実施形態では、生体活性放出性ガラスは、重量にして多くとも約80％、時に多くとも約75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、または更には約40％の五酸化リン（P2O5）を含有しうる。
【００３５】
生体活性ガラスは、重量にして約20％未満、時に約15％、12％、8％未満、または更には約6％未満の五酸化リン（P2O5）を含有しうる。このような実施形態では、生体活性ガラスは、重量にして少なくとも約1％、時に少なくとも約2％、または更には約3％の五酸化リン（P2O5）を含有する。
【００３６】
いくつかの実施形態では、生体活性ガラスは、重量にして少なくとも約10％、時に少なくとも約15％、20％、25％、または更には約30％の酸化カルシウムを含有しうる。このような実施形態では、生体活性ガラスは、重量にして多くとも約70％、時に多くとも約60％、50％、40％、または更には約35％の酸化カルシウムを含有しうる。
【００３７】
生体活性ガラスは、場合によって重量にして多くとも約25％、時に多くとも約20％、15％、10％、または更には約5％のフッ化物を含有する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、生体活性ガラスは、場合によって重量にして多くとも約60％、時に多くとも約55％、50％、45％、40％、35％、または更には約30％のSrO、MgO、BaO、ZnO、もしくはその組合せを含有する。いくつかの実施形態では、生体活性ガラスは、場合によって重量にして少なくとも約0.5％、時に少なくとも約1％、5％、10％、15％、または更には20％のSrO、MgO、BaO、ZnO、もしくはその組合せを含有する。生体活性ガラスは、場合によって重量にして多くとも約40％、時に多くとも約35％、30％、25％、20％、15％、10％、または更には約5％の希土類酸化物を含有する。生体活性ガラスは、場合によって重量にして多くとも約45％、時に多くとも約40％、30％、20％、10％、8％、6％、4％、3％、または更には約2％のLi2O、Na2O、K2O、もしくはその組合せを含有する。
【００３９】
生体活性ガラスは、場合によって重量にして多くとも約40％、時に多くとも約30％、25％、20％、15％、10％、または更には約5％のB2O3を含有する。
【００４０】
生体活性ガラスは、重量にして約15％未満、時に約10％、5％、または更には約2％未満のZrO2を含有しうる。
【００４１】
生体活性ガラスは、約40〜60重量％のSiO2、約10〜35重量％のCaO、約1〜20重量％のP2O5、約0〜35重量％のNa2O、および約5重量％未満のAl2O3を含有しうる。
【００４２】
生体活性ガラスは、約10〜70重量％のCaO；約20〜60重量％のP2O5；約3重量％未満のAl2O3；約0〜50重量％のSrO、MgO、BaO、ZnO、またはその組合せ；ならびに約10重量％未満の混合したLi2O、Na2O、およびK2Oを含有しうる。
【００４３】
生体活性ガラスは、約10〜70重量％のCaO；約20〜50重量％のP2O5；約3重量％未満のAl2O3；約0〜50重量％のSrO、MgO、BaO、ZnO、またはその組合せ；ならびに約10重量％未満の混合した Li2O、Na2O、およびK2Oを含有しうる。
【００４４】
生体活性ガラスは、約10〜50重量％のCaO、少なくとも15重量％でありかつ約50重量％未満のP2O5、約3重量％未満のAl2O3、約10重量％未満の混合した Li2O、Na2O、およびK2O、ならびに約0〜60重量％のSrO、MgO、BaO、ZnO、またはその組合せを含有しうる。
【００４５】
ガラスは、粒子、繊維、またはプレートレットを含む様々な微粉化された形状でありうる。歯科および歯列矯正用途のために好ましい平均粒子サイズは、約50マイクロメートル未満、より好ましくは約10マイクロメートル未満、最も好ましくは約3マイクロメートル未満である。ナノスケールサイズ（例えば約0.5マイクロメートル未満）もまた非常に好ましい。異なるサイズ範囲の組合せもまた使用され得る。
【００４６】
生体活性ガラスは、場合によって、下記に記載するように（例えば、シラン；酸または酸-メタクリレートモノマー、オリゴマー、またはポリマー；その他のポリマーなどで）表面処理され得る。このような表面処理は、例えば、粒子とマトリックスとの結合の改良をもたらし得る。好ましくは、ガラスは、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,332,429号（Mitraら）に記載されたものと類似の方法によって表面処理される。簡潔には、ガラスは、そのガラスと、中に溶解、分散または懸濁された表面処理剤（例えば、フッ化物イオン前駆体、シラン、チタン酸塩など）を含有する1つ以上の液体とを混合することによって表面処理され得る。場合によって、１つ以上の液体は水を含み、水性の液体が用いられる場合、それは酸性または塩基性であり得る。処理された後、１つ以上の液体の少なくとも一部は、任意の都合のよい方法（例えば、噴霧乾燥、オーブン乾燥、ギャップ乾燥、凍結乾燥、およびその組合せ）を用いて、表面処理されたガラスから除去され得る。ギャップ乾燥の説明については、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,980,697号（Kolbら）を参照されたい。１つの実施形態では、処理されたガラスは、通常約30℃〜約100℃の乾燥温度で、例えば一晩、オーブン乾燥され得る。表面処理されたガラスは、必要であれば更に加熱され得る。処理され、乾燥されたガラスはその後、ふるいにかけられ、または凝集体を破壊するために軽く粉砕され得る。
【００４７】
通常、生体活性ガラスの平均粒径は、水に接触した際のイオンの放出速度に影響を及ぼしうるものであり、一般的に約100ミクロン、約75ミクロン、約50ミクロン、約20ミクロン未満であり、通常約10ミクロン未満、多くの場合約5ミクロン未満でありうる。あるいは、生体活性ガラスの平均粒径は、約0.01〜200ミクロン；約0.01〜50ミクロン；約0.01〜20ミクロン；約0.1〜10ミクロン；または約0.1〜5ミクロンの範囲でありうる。
【００４８】
特定の実施形態では、生体活性ガラスの直径の50パーセンタイルは、通常、約2〜20ミクロン；または例えば約5〜10ミクロンの範囲内でありうる。適切な生体活性ガラスは、NovaMin（登録商標）という商標名で入手可能であるが、他の生体活性ガラスも使用されうる。
【００４９】
生体活性ガラスは、下記の任意の１つまたはその組合せ：甘味剤；香味剤；抗菌剤；可塑剤；着色剤；唾液分泌促進剤；冷却剤；界面活性剤；安定剤；乳化剤；増粘剤；保存剤；増量剤；保湿剤；ビタミン；ミネラル；フッ化物；および充填剤などの他の物質と混合されうる。
【００５０】
フィルムは、口腔内での消費に適した薄いストリップの形態でありうる。
【００５１】
フィルムは、好ましくはストリップの形態で、口腔内で膨潤または溶解し、長時間にわたって再石灰化組成物を放出するよう意図されている。フィルムは、それ自体の特性によって、または接着剤を用いて、歯の表面に付着するよう意図されている。ストリップ中の粒子状ガラスは、単層で提供されても、多層生成物の1つ以上の層に組み込まれてもよく、あるいは、単にフィルム形成剤（好ましくは水分散性の食用物質）のストリップ表面上に沈着させてもよい。
【００５２】
通常、フィルムはストリップであり、ストリップは実質上長方形でありうるが、任意の形状のストリップ（例えば、実質上丸みのある長方形、実質上楕円形、実質上正方形、実質上円形）が使用されうる。ストリップは、取り扱いを容易にするため最低約10μmの厚さを有しうる。ストリップの物理的な大きさが、例えば唾液の作用による、口腔内における望ましい時間での溶解を妨げないように、ストリップは、約500μm、より好ましくは約200μmの好ましい最大の厚さを有しうる。通常、ストリップの厚さは、約20〜100μm、より一般的には約40〜80μmの範囲内でありうる。
【００５３】
ストリップの幅は、約0.05〜5 cmまたは好ましくは約1〜2.5 cmであり、長さは、約0.05〜10 cmまたは好ましくは約4〜8 cmでありうる。
【００５４】
通常、ストリップは、１本または２本またはそれ以上の歯への適用を目的とするが、より小さな断片が他の製品（例えば歯磨剤、練り歯磨きなど）に組み込まれうる。
【００５５】
ストリップは乾燥していてもよく、それはストリップの手触りが乾燥していることを意味する。しかし、ストリップは、製造工程の後に残っている、約1〜20重量％、または約1〜15重量％の残留水を含有しうる。乾燥している場合、フィルムは（歯の表面および口腔からの水分を吸収することによって）歯に効果的に付着し、従ってしばらくの間適切な位置に固定される。これは（例えば、練り歯磨きと比較して）長い接触時間の提供を助ける。
【００５６】
ストリップは、口腔内の水分／唾液に迅速に溶解しうる。迅速な溶解とは、ストリップの水溶性成分（例えば水溶性ポリマーフィルム形成剤）が、好ましくは約1〜30分間、約5〜20分間、約5〜15分間もしくは約5〜10分間で溶解、または実質的に溶解することを意味する。一般的に、ストリップの口腔内での溶解時間は、最大約60分であり、最短時間は約1秒でありうる。通常、ストリップは、約10秒から約10分で実質的に溶解する。その時間内に、生体活性ガラスを含有する再石灰化組成物の大部分の放出が起こるであろう。
【００５７】
フィルムは通常、食用物質で形成される。「食用物質」とは、使用者による摂取が許容されうる物質を意味する。通常、これは、適切な規制当局によって使用が認可された物質である。
【００５８】
ストリップは、任意の適切なフィルム形成材料またはその組合せから形成されうる。例えば、任意の適切な親水コロイドが使用されうる。具体的には、ストリップは、下記の任意の１つまたはその組合せのような、任意の適切な食用の水溶性ポリマー材料から形成されうる。すなわち、カラギーナン；メチルセルロース、（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体もしくは変性セルロース；アルギン酸塩（例えばアルギン酸ナトリウム）；ガム（例えばキサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム）；デンプンおよび加工デンプン；ゼラチン；メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸の共重合体、例えばGantrez（商標）；カーボポール（すなわちカルボマー）；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；メタクリル酸メチルポリアクリレートおよびポリメタクリレートならびにそのエステルおよび塩および共重合体などのアクリル系ポリマー；ポリカルボフィル；タンパク質；プルラン；ポリアクリル酸；カルボキシビニルポリマー；アミロース（amylase）；高アミロースデンプン；ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン；デキストリン；ペクチン；キチン；キトサン；レバン；エルシナン；コラーゲン；ゼラチン；ゼイン；グルテンダイズタンパク質単離物、乳漿タンパク質単離物およびカゼイン。
【００５９】
2、3、4またはそれ以上の材料の混合物のような、上記の化合物の任意の適切な組合せが使用されうる。加えて、多層ストリップの異なる層は、異なる組合せの材料を含有しうる。
【００６０】
セルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）のような、非イオン性フィルム形成剤を使用することが好ましい。フィルム形成剤の非イオン性は、再石灰化組成物との望ましくない反応を回避する。
【００６１】
使用時に、フィルムは水和し、水を吸収し、膨潤して、それによりフィルムから歯の表面上への再石灰化イオンの放出を可能にする。フィルム形成剤は単に膨潤するだけで、後に除去できるように基本的に無傷であってもよく、またはフィルム形成剤は口腔内で唾液に溶解または分散してもよい。
【００６２】
再石灰化組成物自体、有用な抗菌性を示すことが見出されている。しかし、ストリップはまた、任意の適切な形態で抗菌剤（すなわち殺菌剤）を含有しうる。抗菌剤は、適切な規制当局によって認可される最大レベルの量まで存在しうる。例えば、下記の抗菌剤：すなわち、トリクロサン；塩化セチルピリジニウム（CPC）；臭化ドミフェン；第四級アンモニウム塩；サンギナリン；適切なフッ化物；アレキシジン；オクトニジン（octonidine）；およびEDTAの任意の１つまたはその組合せが使用されうる。
【００６３】
香味剤もまた含有されうる。適切な香味剤は芳香性を示しうる。適切な香味剤は、製造工程において香油の形態で添加されうる。香味剤は、フィルムの約0〜30重量％または約0〜10 重量％の量を有しうる。
【００６４】
香味剤は、天然油、合成香味油、香味芳香族化合物、含油樹脂（oleo resins）および植物、葉、花、果実などに由来する抽出物、ならびにその組合せから選択されうる。
【００６５】
使用されうる香味油は、下記の任意の１つまたはその組合せを含む：スペアミント油；シナモン油；ペパーミント油；丁子油；ベイ油；タイム油；ニオイヒバ油；ナツメグ油；セージ油；および苦扁桃油。
【００６６】
バニラ、チョコレート、コーヒー、ココア、ならびにレモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘油、ならびにリンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズなどを含むフルーツエッセンスなどの、人工、天然または合成のフルーツフレーバーもまた有用である。これらの香味剤は、個別にまたは混合物で使用され得る。一般的に使用されるフレーバーは、ペパーミントのようなミント、人工バニラ、シナモン誘導体、および様々なフルーツフレーバーを含み、個別にまたは混合物で用いられる。シンナミルアセタート、桂皮アルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、ジヒドロカルビルアセタート、オイゲニルホルメート、およびp-メチルアニソールなどを含む、アルデヒドならびにエステルのような香味剤もまた使用されうる。
【００６７】
アルデヒド香味剤の更なる例は、下記の任意の１つまたはその組合せを含むが、それらに限定されない：アセトアルデヒド（リンゴ）；ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；桂皮アルデヒド（シナモン）；シトラール、すなわちαシトラール（レモン、ライム）；ネラール、すなわちβシトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン、すなわちピペロナール（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；α-アミルシンナムアルデヒド（スパイシーなフルーツのようなフレーバー）；ブチルアルデヒド（バター、チーズ）；バレルアルデヒド（バター、チーズ）；シトロネラル；デカナール（柑橘類の果実）；アルデヒドC-8（柑橘類の果実）；アルデヒドC-9（柑橘類の果実）；アルデヒドC-12（柑橘類の果実）；2-エチルブチルアルデヒド（ベリー類の果実）；ヘキセナール、すなわちtrans-2-ヘキセナール（ベリー類の果実）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；ベラトルムアルデヒド（バニラ）；2,6-ジメチルオクタナール（緑の果実）；および2-ドデセナール（柑橘類、マンダリン）；サクランボ；ブドウ；その混合物など。
【００６８】
必要に応じて、フィルムは、甘味剤または甘味剤の組合せを含有しうる。甘味剤は、約30重量％未満の量で存在しうるが、より一般的には約20 重量％未満である。
【００６９】
典型的な甘味剤は、下記の任意の１つまたはその組合せのような単糖類、二糖類ならびに多糖類を含む：キシロース；リボース；グルコース（デキストロース）；マンノース；ガラクトース；フルクトース（すなわちレブロース）；スクロース（すなわち砂糖）；およびマルトース；転化糖（すなわちスクロースに由来するフルクトースおよびグルコースの混合物）；部分的に加水分解されたデンプン；コーンシロップ固形物；ジヒドロカルコン；モネリン；ステビオシド；およびグリチルリチン。
【００７０】
加えて、水溶性サッカリン塩のような水溶性の人工甘味剤が使用されうる。例えば、下記の人工甘味剤の任意の１つまたはその組合せが使用されうる：サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシウム塩；シクラミン酸塩；3,4-ジヒドロ-6-メチル-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジオキシドのナトリウム、アンモニウムもしくはカルシウム塩；3,4-ジヒドロ-6-メチル-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジオキシドのカリウム塩（アセスルファム-K）；スクラロース；および遊離酸型のサッカリン。
【００７１】
更に、下記の任意の１つまたはその組合せのようなジペプチド甘味剤が使用されうる：L-アスパルチル-L-フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）のようなL-アスパラギン酸由来の甘味剤；L-α-アスパルチル-N-(2,2,4,4-テトラメチル-3-チエタニル)-D-アラニンアミド水和物；L-アスパルチル-L-フェニルグリセリンとL-アスパルチル-L-2,5-ジヒドロフェニル-グリシンのメチルエステル；L-アスパルチル-2,5-ジヒドロ-L-フェニルアラニン；およびL-アスパルチル-L-(1-シクロヘキシエン)-アラニン。
【００７２】
天然の水溶性甘味剤から誘導された水溶性の甘味剤、例えば普通の砂糖（すなわちスクロース）の塩素化誘導体もまた使用されうる。
【００７３】
更に、タウマトコッカス・ダニエリ（thaumatoccous danielli）（すなわちタウマチンIおよびII）のようなタンパク質性甘味剤が使用されうる。
【００７４】
可塑剤もまた含有されうる。可塑剤は、フィルムの約0〜25 重量％または約0〜15 重量％の量で存在しうる。例えば、トリアセチン、モノアセチン、ジアセチンならびに例えばグリセロール、ソルビトールおよびマンニトールのようなポリオールなどの可塑剤が使用されうる。
【００７５】
一般的に、フィルムを形成するための製造工程は、他のすべての成分を含有するポリマー溶液に生体活性ガラスを分散させることを含みうる。あるいは、適切な熱溶融法が用いられる場合、溶媒は含まれなくてもよい。
【００７６】
本発明のフィルムがその成分の水性混合物から製造され得ることは、驚くべきことである。当初の予測では、水性混合物中で、粒子状ガラスが時期尚早にイオンを放出し、フィルム内でヒドロキシアパタイトを形成するであろうと思われた。しかし、意外なことに、水性の製造環境は生体活性ガラスの生体活性を有意には損なわないことが発見され、これは加工時間の延長が避けられることを示す。
【００７７】
粒子状ガラスおよび他の成分に対する溶媒の比率は、フィルム形成に適した粘性を得るために処理中に変更しうる。その結果生じた液体は、適切な混合および水溶性ポリマーフィルム形成剤材料の段階的な添加によって均一にされうる。その後、担体紙もしくは連続ベルト（これは湿ったフィルムが乾燥機を通して運ばれる際の支持体として使用されうる）上に、得られた生体活性ガラスを含有する液体が（例えば押し出し成形によって）堆積されうる独自方法、または当業者に知られている他のフィルム形成技術を用いてフィルムが形成されうる。フィルム支持材はポリマーフィルムまたは紙でありうるが、好ましくは低密度ポリエチレンで被覆されたクラフト紙である。
【００７８】
不都合な反応を避けるため、水性溶液／懸濁液の形成からフィルムの形成までの間の時間を最小限に抑えることが好ましい。
【００７９】
乾燥機は、溶媒を蒸発させて乾燥した膜（web）を形成するために、低湿度の温風のトンネルを有してもよく、赤外線（IR）ランプのような他の熱源を利用してもよい。あるいは、フィルムはシート状に成型され、オーブンで乾燥されてもよい。一般的に、乾燥機またはオーブン内の最高気温は約100℃であり、最低気温は約20℃でありうる。好ましくは、乾燥機またはオーブン内の最高気温は約80℃であり、最低気温は約30℃でありうる。
【００８０】
得られたフィルムはその後、直ちに切断、包装されてもよく、または後の処理のためにリールもしくはシートの形で保存されてもよい。
【００８１】
生体活性ガラス、溶媒および水溶性の食用ポリマー材料を含有する混合物は、乾燥されて層状体を形成し、その後、標準的な方法を用いてストリップに形成されうる。
【００８２】
再石灰化組成物の送達に関して、ストリップは、通常、1本の歯あたり約1〜100 mg、約1〜50 mg、約1〜20 mgもしくは約1〜10 mgの生体活性ガラスを、または、例えば、複数の歯に使用するフィルム内に約1〜100 mgもしくは約3〜30 mgの生体活性ガラスを含有する。このフィルムの特別な利点は、歯が再石灰化物質の均一なまたは実質的に均一な層で完全に覆われるのを可能にすることである。
【００８３】
フィルムはまた、フッ化物または、例えば、歯の表面の酸による攻撃の間、歯の再石灰化に使用可能なカルシウムおよびリンを放出する他の物質などの、他の再石灰化物質をも含有しうる。他の再石灰化物質の例は、下記の任意の１つまたはその組合せを含み得るが、それらに限定されない：フッ化ナトリウム（NaF）；モノフルオロリン酸ナトリウム（MFP）；フッ化スズ；非晶質リン酸カルシウム（ACP）；カゼインホスホペプチド（Recaldent（登録商標））または他の水溶性リン酸カルシウム組成物。
【００８４】
フィルムはまた、歯肉炎（歯肉疾患）および根面齲蝕の予防ならびに治療のためにも使用でき、齲蝕発達および歯周病に関連する口腔細菌の増殖を阻害することが実証されている。歯の脱灰の特殊な原因は、歯列矯正器の装着に関連し、歯と（通常は金属の）ブレースとの間の接触が、齲蝕原性細菌の生存し得る接触面を作ることによって、歯のエナメル質の腐食を引き起こす。脱灰したエナメル質は周囲のエナメル質よりはるかに白いため、脱灰した領域は「白斑病変」と呼ばれる。本発明のフィルムは、このように予防または治療能力において使用されうる。
【００８５】
本発明の第四の態様では、口腔内で使用するための歯科用組成物であって：
水溶性ポリマーフィルム形成剤；および
生体活性ガラス
を含有する歯科用組成物が提供される。
【００８６】
水溶性ポリマーフィルム形成剤および生体活性ガラスは、上記に定義されたとおりでありうる。
【００８７】
通常、歯科用組成物は、フィルム（例えばストリップ）の形態、練り歯磨きおよび／または何らかの形の歯磨剤でありうる。
【００８８】
本発明の第五の態様では、歯の再石灰化のために口腔内で使用するためのフィルムであって：
水溶性ポリマーフィルム形成剤；および
水と接触してカルシウムおよびリンイオン部分を放出し、歯に結晶性ヒドロキシアパタイトを生成する効果のある、酸化カルシウム、酸化ケイ素および／または酸化リンを含有する粒子状ガラス
を含有するフィルムが提供される。
【００８９】
粒子状ガラスは生体活性ガラスでありうる。
【００９０】
水溶性ポリマーフィルム形成剤および生体活性ガラスは、上記に定義されたとおりでありうる。
【００９１】
本発明の第六の態様では、口腔内で使用するためのフィルムであって：
水溶性フィルム形成剤；および
生体活性ガラス
を含有するフィルムが提供される。
【００９２】
水溶性フィルム形成剤は、水溶性ポリマーフィルム形成剤のような任意の適切なフィルム形成剤でありうる。
【００９３】
水溶性ポリマーフィルム形成剤および生体活性ガラスは、上記に定義されたとおりでありうる。
【００９４】
本発明の第七の態様では、口腔内で使用するための、歯の再石灰化を行うことができるフィルムを形成する方法であって：
水溶性ポリマーフィルム形成剤を用意すること；
生体活性ガラスを用意すること；および
水溶性ポリマーフィルム形成剤と生体活性ガラスを混合すること
を含んでおり；水溶性ポリマーフィルム形成剤と生体活性ガラスとの混合物が、歯の再石灰化を行うことができるフィルムに形成され得る方法が提供される。
【００９５】
典型的には、フィルムは、本発明の第一の態様に定義されたとおりでありうる。水溶性ポリマーフィルム形成剤および生体活性ガラスは従って、上記に定義されたとおりでありうる。
【００９６】
本方法は、水溶性ポリマーを含有する水性混合物に生体活性ガラスを添加することを含みうる。この混合物はまた、可塑剤、保湿剤、香味剤、乳化剤、充填剤、甘味剤および着色剤またはその組合せをも含有しうる。
【００９７】
得られた液体混合物はその後、均一な分散液を調製するために高せん断ミキサーにかけられ、それは次に、担体紙上を被覆する前に脱気され、室温以上（例えば約60℃以下）で風乾されうる。
【００９８】
理論に拘束されることを望むものではないが、ポリマーの後に生体活性ガラスを添加することはその系の中の自由水の量を制限するため、ポリマー溶液への生体活性ガラスの添加時点は重要であると考えられる。生体活性ガラスは、水分含量が重量にして約5〜70％、5〜50％、約5〜25％または約20％または約10％に減少する前に、この環境において約1〜120時間、より好ましくは約1〜60時間保持されうる。この時点で、乾燥フィルムの水分活性は、一般的に例えば約0.8以下であり、通常約0.6以下である。
【００９９】
予想外の驚くべき結果は、生体活性ガラスが製造工程の間比較的損なわれずに維持され、完成品まで高レベルの反応性を維持していることである。反応性の維持は、ガラスからのイオンの移動に起因する、フィルムが水に溶解する際のpHの上昇によって証明され、ガラス構造が製造工程を通して実質的に損なわれずに維持されることを示すFTIR分析によって裏付けられる（これは、Si-O結合に関連したバンドの存在およびヒドロキシカーボネートアパタイト構造に関連したバンドの相対的な欠如によって証明される）。
【０１００】
本発明において定義されるような水溶性ポリマーおよび水性キャスティング溶媒からフィルムを調製することによって、多くの利点が得られうる。例えば、
・水溶性ポリマーは口の中で迅速に溶解／分散し、歯の表面上に、高濃度の生体活性ガラス、従ってヒドロキシカーボネートアパタイトを形成するために必要とされるイオンを供給する。
【０１０１】
・水性基剤（すなわち水溶性ポリマー）の使用は、高価な非水性溶媒の必要性、および溶媒の回収に関連する、または装置が防爆性であることを確実にする更なる資本コストの必要性をなくす。
【０１０２】
・ごく少量でも存在する溶媒は、敏感な人に口腔粘膜の炎症を引き起こし得る。水のみを使用することは、このリスクを減少させる。
【０１０３】
・溶媒の排出に伴う環境問題がない。
【０１０４】
本発明の第八の態様では、歯の再石灰化をもたらすための第一、第二、第三、第四および第五の態様のいずれかに定義されるようなフィルムの使用が提供される。
【０１０５】
本発明の第九の態様では、本発明の第一、第二、第三、第四および第五の態様のいずれかに定義されるようなフィルムを用いて歯の再石灰化をもたらすことによって、歯を処置する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
本発明の実施形態を、例としてのみ、添付の図面を参照して記載する。
【図１】本発明の実施形態に従った４つの組成物（1〜4）の使用によって得られるエナメル質の硬化を示す。
【図２】図２ａおよび２ｂは、本発明の実施形態に従って事前に形成された白斑病変のSEM画像である。
【図３】図３ａおよび３ｂは、本発明の実施形態に従って陰性対照フィルム（組成物2）で処理したエナメル質のSEM画像である。
【図４】図４ａおよび４ｂは、本発明の実施形態に従って比較対照の MI ペースト（組成物4）で処理したエナメル質のSEM画像である。
【図５】図５ａおよび５ｂは、本発明の実施形態に従って本発明の NovaMin組成物で処理したエナメル質のSEM画像である。
【図６】図６ａおよび６ｂは、本発明の実施形態に従って比較対照のSootheRx（組成物3）で処理したエナメル質のSEM画像である。
【図７】エッチングされた象牙質表面のSEM画像である。
【図８】本発明の実施形態に従って、NovaMinを含有するポリマーフィルムで処理した、エッチングされた象牙質表面のSEM画像である。
【図９】処理した象牙質表面と未処理の象牙質表面との比較を示す。
【図１０】齲蝕発達および歯周病に関連する口腔細菌の増殖に対するNovaMin含有フィルムの効果に関するin-vitro研究の結果を詳述する。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
簡単な説明
一般的に言えば、本発明は、１本以上の歯に付着しうるフィルムの形態での再石灰化組成物の提供に属し、歯の表面上に再石灰化成分の高く持続的な局所濃度を生じさせる簡便で目立たない方法を提供する。水和すると、フィルムは、再石灰化イオンを放出して、歯の表面上に安定した結晶性ヒドロキシカーボネートアパタイト層を形成し、歯の過敏性の長期的な低減をもたらす。フィルムはまた、齲蝕発達および歯周病に関連する口腔細菌の増殖を阻害する能力をも有する。
【０１０８】
フィルムは、ポリマーフィルム形成剤のような水溶性フィルム形成剤および生体活性ガラスを含有する。
【実施例】
【０１０９】
表面微小硬さ試験
表面微小硬さ試験の結果を図１に示す。結果は、白斑病変の相対的な硬化として示す（すなわち、すべてのデータは病変化エナメル質の測定硬度に対して正規化されている）。本発明の16重量％NovaMinフィルムおよび7.5重量％NovaMin練り歯磨き（SootheRx、陽性対照）による処理は、人為的な白斑病変の有意な硬化をもたらした。対照BioFilmサンプル（陰性対照）およびMI Paste（競合製品、Recaldentを含有する）による処理は、病変の表面硬度を変化させなかった。
【０１１０】
SEM分析
図２ａ-ｂは、ウシのエナメル質上に事前に形成された白斑病変の走査型電子顕微鏡写真（SEM）画像である。図２ａは、病変形成によって生じた重度の表面損傷の低倍率画像である。図２ｂは、白斑の縁にそって、また、図２ａに見られるエナメル質の「帯」内において無傷のままである、エナメル質の柱状構造の高倍率画像である。対照BioFilmサンプルで処理した表面の画像（図３ａ-ｂ）およびMI Pasteで処理した表面の画像（図４ａ-ｂ）は、同様の特徴を示す。
【０１１１】
図５ａ-ｂは、本発明の16％NovaMin BioFilmサンプルで処理した病変化エナメル質の像である。低倍率（図５ａ）では、多量のNovaMin粒子が病変の表面上に（特に縁にそって）沈着していることが明らかである。高倍率画像（図５ｂ）は、NovaMin粒子が組織に付着して、天然の歯のミネラルと化学的に類似し、病変化エナメル質表面の像を完全に覆い隠す強固なヒドロキシカーボネートアパタイト層を形成し始めたことを示す。SootheRxで処理したサンプルの画像（図６ａ-ｂ）は、7.5％NovaMin練り歯磨きによる治療が非常によく似た結果をもたらしたことを示す。
【０１１２】
図７は、開口した細管がはっきり見えている未処理の象牙質を示す。図８は、NovaMin粒子を含有するポリマーフィルムの1回の使用によって処理された、同様に調製された象牙質表面を示す。ポリマーフィルムが象牙質表面上に生体活性ガラスを沈着させたことは明白である。
【０１１３】
図９は、NovaMinを含有するポリマーフィルムで処理した上半分と未処理の下半分の、２つに分割された象牙質スラブを示す。緑、黄色およびオレンジで強調された領域は、Novaminが沈着した場所を示す。
【０１１４】
細菌増殖の阻害
NovaMin粒子を含有するフィルムのin-vitro試験の結果および口腔細菌の増殖を阻害するそれらの能力を図１０に詳述する。15％NovaMinを含有する吸収性ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーのストリップから、1.0％および0.5％NovaMin水溶液を調製した。各溶液から、６セットの100％、50％、および25％の段階希釈液を調製し、5mlの分割量に約0.02mlのストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans） ATCC 25175、ストレプトコッカス・サングイヌス(Streptococcus sanguinus) ATCC 10556、および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) NCTC 10418を接種した。陽性対照および陰性対照もまた調製した。すべての試験希釈液および対照を35℃で一晩培養し、その後トリプトンソイ寒天（TSA）プレート上に画線した。その後、寒天プレートを35℃で一晩培養し、増殖を調べた。完全な濃度（100％）で、1.0％および0.5％溶液は、3つの細菌種すべての増殖を完全に阻害した。溶液の希釈によって阻害効果が若干低下したが、これは対照と比較するとごくわずかなものであった。
【０１１５】
結論
本明細書に示した結果から、本発明の16％NovaMin粒子を含有する吸収性ポリマーストリップ（試験生成物1）が、エナメル質表面に形成した白斑病変を効果的に治療する能力を有することを示される。NovaMin含有BioFilmサンプルによる処理は、NovaMin含有練り歯磨き（試験生成物3‐比較対照）による処理と同様の効果を有し、このモデルでは、ポリマーのみの吸収性ストリップ（試験生成物2）およびRecaldent含有練り歯磨き（試験生成物4）よりも格段に優れていた。
【０１１６】
しかし、実用的用途では、本発明のフィルムは練り歯磨き（比較対照）より長時間歯の適切な位置にとどまり、より大きな再石灰化効果をもたらすであろうと期待される。
【０１１７】
NovaMinを含有する吸収性ポリマー生成物は、歯の表面および隣接した歯肉組織において齲蝕原性細菌および歯周細菌の増殖を阻害する能力を有することもまた実証された。
【０１１８】
本発明の特定の実施形態が上記に記載されているが、記載された実施形態からの逸脱はなおも本発明の範囲内でありうることが理解されるであろう。例えば、任意の適切な種類の可溶性フィルム形成剤および生体活性ガラスが使用されうる。
【図１】
2012505192.tif 000003
【図２】
2012505192.tif 000004
【図３】
2012505192.tif 000005
【図４】
2012505192.tif 000006
【図５】
2012505192.tif 000007
【図６】
2012505192.tif 000008
【図７】
2012505192.tif 000009
【図８】
2012505192.tif 000010
【図９】
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【図１０】
2012505192.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月7日(2011.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性混合物から製造される、口腔内で使用するためのフィルムであって、前記フィルムが：
水溶性ポリマーフィルム形成剤；および
生体活性ガラス
を含有しており；前記フィルムが溶解または実質的に溶解する前に、最大約60分間、口腔内の少なくとも１本の歯に付着することができ、また前記フィルムが歯の再石灰化を行うことができることを特徴とするフィルム。
【請求項２】
前記フィルムが、水和した際、歯の表面上に安定した結晶性ヒドロキシカーボネートアパタイト層を形成し得る再石灰化イオンを放出することができ、それにより歯の過敏症の長期的な減少をもたらすことを特徴とする、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項３】
前記フィルムが、水和した際、ヒドロキシカーボネートアパタイト鉱物形成に最適な、約7.5〜9.5のpH範囲をもたらすことができる、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項４】
前記水溶性ポリマーフィルム形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロースのような食用の非イオン性セルロース誘導体である、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項５】
前記生体活性ガラスが再石灰化組成物を放出し得る、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項６】
前記生体活性ガラスが、その主成分としてケイ素の酸化物を有し、生理的液体と接触した際、成長組織と接着し得る無機ガラスまたはセラミック材料である、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項７】
前記生体活性ガラスが、下記の酸化物および／またはイオン：すなわち、カルシウム（例えばCaO）；リン（例えばP2O5）；ケイ素（例えばSiO2）およびナトリウム（例えばNa2O）の任意の１つまたはその組合せを含有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項８】
前記フィルムが、水溶性ポリマーフィルム形成剤をフィルムの重量にして約1〜90％、約20〜80％、約30〜70％、約40〜80％または約50〜60％の量で含有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項９】
前記フィルムが、約40〜80重量％の二酸化ケイ素（SiO2）、約0〜35重量％の酸化ナトリウム（Na2O）、約4〜46重量％の酸化カルシウム（CaO）および約1〜15重量％の酸化リン（P2O5）を含有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１０】
前記水溶性ポリマーフィルム形成剤が、約1,000〜1,500,000、約1,000〜500,000、約50,000〜500,000、約100,000〜200,000、約140,000、約1,000〜100,000、約1,000〜50,000、約1,000〜20,000または約10,000〜20,000の平均分子量範囲を有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１１】
生体活性ガラスを形成している粒子が、約100ミクロン未満、約75ミクロン未満、約50ミクロン未満、約20ミクロン未満、約10ミクロン未満、または約5ミクロン未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１２】
前記水溶性ポリマーフィルム形成剤が、天然由来の化学修飾されたフィルム形成剤である、請求項１に記載の口腔内で使用するためのフィルム。
【請求項１３】
口腔内で使用するための、歯の再石灰化を行うことができるフィルムを形成する方法であって、前記方法が：
水溶性ポリマーフィルム形成剤を用意すること；
生体活性ガラスを用意すること；および
水溶性ポリマーフィルム形成剤と生体活性ガラスを混合して水性混合物を製造すること
を含んでおり；水溶性ポリマーフィルム形成剤と生体活性ガラスとの水性混合物が、歯の再石灰化を行うことができるフィルムに形成され得ることを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記生体活性ガラスが、水溶性ポリマーフィルム形成剤を含有する水性混合物に添加されることを特徴とする、請求項１３に記載の口腔内で使用するための、歯の再石灰化を行うことができるフィルムを形成する方法。
【請求項１５】
水溶性ポリマーフィルム形成剤と生体活性ガラスとの混合物が、均一な分散液を調製するために高せん断ミキサーにかけられ、次に、担体紙上に被覆する前に脱気され、室温以上で風乾されることを特徴とする、請求項１３に記載の口腔内で使用するための、歯の再石灰化を行うことができるフィルムを形成する方法。
【国際調査報告】
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