(57)【要約】本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤（Ｓ１Ｐ）と微小管阻害剤の群から選択される少なくとも１つの化学療法剤との投与が癌に対して予想外に優れた治療を提供するという発見に基づく。タキサン化合物のような抗菌剤は、たとえば、パクリタキセル、ドセタキセルなどのように当該技術分野で既知であり、微小管阻害剤として作用するその他の化合物は、たとえば、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標）、ビンカサルＰＳＲ（登録商標）、ＶＣＲ）、ビンブラスチン（ベルバン（登録商標）、ベルサル（登録商標））及びビノレルビン、並びに類似の化合物である。本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つのスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ１Ｒ）受容体拮抗剤と少なくとも１つの微小管阻害剤とを投与することによって、たとえば、癌細胞のような選択された細胞集団の増殖を調節する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療するための医薬組成物であって、少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤との相乗的な組み合わせを含み、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が表１又はリスト１に提示される化合物から成る化合物の群から選択される医薬組成物。
【請求項２】
抗微小管剤が、タキサンまたはビンカアルカロイドから成る群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
タキサンが、パクリタキセル、タキソール（登録商標）、ドセタキセル、またはタキソテレ（登録商標）から成る群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５０であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５２であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号７５であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、オンコビン（登録商標）、ビンカサルＰＳＦ（登録商標）、ＶＣＲ、ビンブラスチン、ベルバン（登録商標）、ベルサル（登録商標）、又はビノレルビンから成る群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５０であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５２であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号７５であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象において癌を治療する及び／又は選択された細胞集団（たとえば、癌細胞）の増殖を調節する方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤とを投与することを含み、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が表１又はリスト１に提示される化合物から成る化合物の群から選択される方法。
【請求項１８】
抗微小管剤が、タキサンまたはビンカアルカロイドから成る群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
タキサンが、パクリタキセル、タキソール（登録商標）、ドセタキセル、またはタキソテレ（登録商標）から成る群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５０であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５２であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号７５であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、オンコビン（登録商標）、ビンカサルＰＳＦ（登録商標）、ＶＣＲ、ビンブラスチン、ベルバン（登録商標）、ベルサル（登録商標）、又はビノレルビンから成る群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５０であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５２であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号７５であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤とを含む組み合わせであって、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が表１又はリスト１に提示される化合物から成る化合物の群から選択され、組み合わせが癌の治療において治療上相乗効果を有する組み合わせ。
【請求項３４】
抗微小管剤が、タキサンまたはビンカアルカロイドから成る群から選択される請求項３３に記載の組み合わせ。
【請求項３５】
タキサンが、パクリタキセル、タキソール（登録商標）、ドセタキセル、またはタキソテレ（登録商標）から成る群から選択される請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３６】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項３３に記載の組み合わせ。
【請求項３７】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項３８】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項３５に記載の組み合わせ。
【請求項３９】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４０】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５０であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４１】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５２であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４２】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号７５であり、タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである請求項３８に記載の組み合わせ。
【請求項４３】
ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、オンコビン（登録商標）、ビンカサルＰＳＦ（登録商標）、ＶＣＲ、ビンブラスチン、ベルバン（登録商標）、ベルサル（登録商標）、又はビノレルビンから成る群から選択される請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項４４】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２、５０、５２又は７５から成る群から選択される請求項４３に記載の組み合わせ。
【請求項４５】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項４４に記載の組み合わせ。
【請求項４６】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号５０であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項４４に記載の組み合わせ。
【請求項４７】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号７５であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項４４に記載の組み合わせ。
【請求項４８】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が、表１の化合物番号２であり、ビンカアルカロイドが、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビンから成る群から選択される請求項４４に記載の組み合わせ。
【請求項４９】
少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤とを含む１つ以上の成分が充填された１つ以上の容器を含むキットであって、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤が表１又はリスト１に提示される化合物から成る化合物の群から選択されるキット。
【請求項５０】
抗微小管剤が、タキサンまたはビンカアルカロイドから成る群から選択される請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
治療される癌が、ＡＩＤＳ関連のカポジ肉腫、血管肉腫、乳癌、膀胱の癌、食道の癌、卵管の癌、膵臓の癌、前立腺の癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部の癌、ホジキン病、白血病、悪性神経膠腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、子宮体の内膜の悪性腫瘍、肝臓の悪性腫瘍、鼻咽頭の悪性腫瘍、腹膜の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、脳の乏突起膠腫、骨肉腫、卵巣癌、小細胞肺癌、軟組織肉腫又は精巣癌から成る群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
治療される癌が、ＡＩＤＳ関連のカポジ肉腫、血管肉腫、乳癌、膀胱の癌、食道の癌、卵管の癌、膵臓の癌、前立腺の癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部の癌、ホジキン病、白血病、悪性神経膠腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、子宮体の内膜の悪性腫瘍、肝臓の悪性腫瘍、鼻咽頭の悪性腫瘍、腹膜の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、脳の乏突起膠腫、骨肉腫、卵巣癌、小細胞肺癌、軟組織肉腫又は精巣癌から成る群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項５３】
治療される癌が、ＡＩＤＳ関連のカポジ肉腫、血管肉腫、乳癌、膀胱の癌、食道の癌、卵管の癌、膵臓の癌、前立腺の癌、子宮頚癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頚部の癌、ホジキン病、白血病、悪性神経膠腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、子宮体の内膜の悪性腫瘍、肝臓の悪性腫瘍、鼻咽頭の悪性腫瘍、腹膜の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、脳の乏突起膠腫、骨肉腫、卵巣癌、小細胞肺癌、軟組織肉腫又は精巣癌から成る群から選択される請求項３３に記載の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本開示は、「スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤」という題目であり、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．によって共同所有される、同時に出願された、その米国特許仮出願番号が６１／１９６，４９５号であり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる特許出願に記載されたＳ１Ｐ受容体拮抗剤と、Ｓ１Ｐ受容体拮抗剤を含む組成物と、Ｓ１Ｐ受容体拮抗剤の使用方法と、Ｓ１Ｐ受容体拮抗剤の作製方法とに関する。
【０００２】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤（Ｓ１Ｐ）と抗微小管剤の群から選択される少なくとも１つの化学療法剤との投与が、癌に対して予想外に優れた治療を提供するという発見に基づく。タキサン化合物のような抗菌剤は、たとえば、パクリタキセル（ニュージャージー州、プリンストンのブリストル・マイヤーズスクイブからＴＡＸＯＬ（登録商標）として入手可能）、ドセタキセル（ニュージャージー州、ブリッジウオーターのサノフィ・アベンティスからタキソテレ（登録商標）として入手可能）などのように当該技術分野で既知である。抗微小管剤として作用するその他の化合物は、ビンカアルカロイド類、たとえば、ビンクリスチン（インディアナ州、インディアナポリスのイーライリリー社からオンコビン（登録商標）として入手可能）、ビンブラスチン（インディアナ州、インディアナポリスのイーライリリー社からベルバン（登録商標）として入手可能、ベルサル（登録商標））、及びビノレルビンであり、類似の化合物も当該技術分野で既知である。本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つのスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ１Ｒ）受容体拮抗剤と少なくとも１つのタキサン又はビンカアルカロイドのような抗微小管剤を投与することによって癌細胞のような選択された細胞の増殖を調節する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１−リン酸はスフィンゴシンに由来し、スフィンゴ脂質すべてに対して主鎖を提供する。アポトーシス誘発性脂質セラミドの代謝体であるスフィンゴシンのＳ１Ｐへのリン酸化にはスフィンゴシンキナーゼ（ＳｐｈＫ）と呼ばれる脂質キナーゼが介在する。２つのアイソザイム、ＳｐｈＫ１又はＳｐｈＫ２が存在する。Ｓ１Ｐは、いくつかのホスファターゼによるリン酸化を介して可逆的に不活化されてもよく、又はＳ１Ｐリアーゼによって非可逆的に不活化されてもよい。Ｓ１Ｐは、細胞小器官及び原形質膜にて細胞内で産生され、次いで分泌される。新しく生成されたＳ１Ｐはその後分泌され、アルブミン及びその他の血漿タンパク質と広く結合する。これによって組織中より恐らくは高い濃度で細胞外液にて安定したリザーバが提供され、細胞表面の受容体への迅速な送達が提供される。Ｓ１Ｐは、５つの同族のＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲｓ）、Ｓ１Ｐ−１〜５Ｒｓを介して、炎症反応、細胞増殖、アポトーシス、細胞の移動、リンパ球の輸送及び細胞の老化を含む多様な生物学的機能を調節する。従って、生合成の酵素及び生分解性の酵素の調和した活性が、生理的活性に必要とされる範囲でＳ１Ｐの濃度を維持し、調節するのを助ける。
【０００４】
Ｓ１Ｐは、血管新生及び腫瘍形成の重要なメディエータであることが示されている。Ｓ１Ｐのレベルを調節する方法の１つはＳｐｈＫを標的とし、それによってＳ１Ｐの生合成に影響を及ぼすことである。ＳｐｈＫ１は試験管内で増殖を刺激し、生体内で腫瘍形成性であることが示されている。それはまた、放射線療法や化学療法に耐性を付与し、いくつかの固形腫瘍では上昇する。ＳｐｈＫ１の阻害剤は生体内で抗癌効果を有することが示されている。これらの効果はＳ１Ｐの形成の阻害に起因する。さらに、Ｓ１Ｐに対するモノクローナル抗体は、マウスの異種移植及び同種移植のモデルにて腫瘍の進行を減らすか、又は腫瘍を排除する。従って、ＳｐｈＫを阻害することによるか、又はＳ１Ｐ特異的な抗体によるＳ１Ｐのレベルの低下は抗腫瘍形成効果を有する。
【０００５】
すべてではないが多くのＳ１Ｐの影響には５つのＧＰＣＲｓが介在するので、癌治療に対する代替アプローチはＳ１Ｐ受容体の阻害であってもよい。５つの既知のＳ１Ｐ受容体のうち、Ｓ１Ｐ１Ｒは血管透過性で重要な役割を担い、Ｓ１Ｐ１Ｒのノックアウトマウスは胚性致死の表現型を有することが示されている。さらに、Ｓ１Ｐ１Ｒとたとえば、ＰＤＧＦＲのような他の成長因子受容体との間でのクロストークに関する証拠が増えている。従って、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体の拮抗剤は、抗癌療法として臨床的利益を提供する可能性を有する。
【０００６】
タキサン、ビンカアルカロイド及びエポチロンのような抗微小管剤は、抗癌剤の主要なカテゴリーである（非特許文献１）。抗微小管剤は、細胞の微小管、特に紡錘体の機能を妨害することによって機能する。正常な紡錘体の機能の破壊はアポトーシス性の細胞死をもたらす。
【０００７】
タキサンは抗微小管剤であり、ジテルペンと呼ばれるクラスの化合物の一部である。この種の化合物はＴａｘｕｓ属の植物で産生され、元々それから単離される。たとえば、パクリタキセルは元々、イチイＴａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｖｏｌｉａの樹皮から単離された。最近、タキサン類とその中間体が他の植物種から同様に単離された（非特許文献２）。現在、臨床用途に使用される薬剤のほとんどが、再生可能な供給源（非特許文献３，非特許文献４）としてイチイ種の針状葉からさらに容易に利用可能である天然の前駆体、１０−デアデチルバダチンＩＩＩから出発する半合成（非特許文献５）によって製造されている。
【０００８】
タキサン類は、癌の治療に使用される薬剤の群である。タキサン類は癌細胞の増殖を妨害する独特の方法を有し、それらは、有糸分裂阻害剤且つ抗微小管剤である。タキサン類は、微小管の安定化剤であり、微小管の崩壊を妨害し、その結果、癌細胞の増殖と分裂の停止を生じる。タキサン類は多種多様な癌の治療に使用されている。
【０００９】
ビンカアルカロイド類は、抗微小管剤であり、植物アルカロイドと呼ばれるクラスの化合物の一部である。この種のビンカ化合物は元々、Ｖｉｎｃａ属、具体的にはＶｉｎｃａ  ｒｏｓｅａという植物から単離された。微小管の安定化剤であるタキサン類とは異なって、ビンカアルカロイド類は、微小管不安定化剤であり、微小管の解重合を引き起こし、有糸分裂の進行を阻害し、最終的にアポトーシス性の細胞死を生じる（非特許文献６）。ビンカアルカロイド類も多種多様な癌の治療に使用されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，  Ｅ．Ｋ．，  ａｎｄ  Ｔｏｌｃｈｅｒ，  Ａ．  Ｗ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｉｎ：  Ｖ．  Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ，  Ｊｒ．，  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈｅｌｌｍａｎ，  ａｎｄ  Ｓ．  Ａ．  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  （ｅｄｓ．）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｅｄ．  ６，  ｐｐ  ４３１−４５２．    Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００１
【非特許文献２】Ｏｔｔａｇｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｐｒｏｄ．  ２００８，  ７１：５８−６０
【非特許文献３】Ｈｏｏｋ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，  ５２：１０４１−１０４５
【非特許文献４】ｖａｎ  Ｒｏｃｅｎｄａａｌ，  Ｅ．  Ｌ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，  ５３：３８３−３８９
【非特許文献５】Ｈｏｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ｔａｘｏｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ；  Ｓｕｆｆｎｅｓｓ，  Ｍ．，  Ｅｄ．；  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  １９９５；  ｐｐ  ９７−１２１
【非特許文献６】Ｐｅｒｅｚ，  Ｅ．  Ａ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００９，  ８：２０８６−２０９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤の使用が癌の治療で予想外優れた成績を生じるという発見に基づく。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤、好ましくはタキサン化合物又はビンカアルカロイド化合物を患者に投与することによって癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法を記載する。本発明のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤は、「スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤」という題目であり、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．によって共同所有される、同時に出願された、その米国特許仮出願番号が第６１／１９６，４９５号である特許出願に記載されている。本発明のタキサンは、当該技術分野で周知の化合物であり、ジテルペンと呼ばれるクラスの化合物の一部である。この種の化合物はＴａｘｕｓ属の植物で産生され、元々それから単離される。この種の化合物は微小管の崩壊を妨害し、結果的に癌細胞の増殖及び分裂の停止を生じる。本発明のビンカアルカロイドもまた当該技術分野で周知であり、植物アルカロイドと呼ばれるクラスの化合物の一部である。この種の化合物は、植物Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａによって産生され、元々それから単離される。この種の化合物は微小管を不安定化させ、結果的に癌細胞の増殖及び分裂の停止を生じる。Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と抗微小管剤、好ましくはタキサン化合物又はビンカアルカロイド化合物は、別々に、又は同一組成物の成分として投与することができる。
【００１３】
本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤、好ましくはタキサン化合物又はビンカアルカロイド化合物を投与することによって選択された細胞集団、たとえば、癌細胞の増殖を調節する方法を記載する。本発明のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤は、「スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤」という題目であり、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．によって共同所有される、同時に出願された、その米国特許仮出願番号が第６１／１９６，４９５号である特許出願に記載されている。本発明のタキサンは、当該技術分野で周知の化合物であり、ジテルペンと呼ばれるクラスの化合物の一部である。この種の化合物はＴａｘｕｓ属の植物で産生され、元々それから単離される。この種の化合物は微小管の崩壊を妨害し、結果的に癌細胞の増殖及び分裂の停止を生じる。本発明のビンカアルカロイドは当該技術分野で周知であり、植物アルカロイドと呼ばれるクラスの化合物の一部である。この種の化合物は、植物Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａによって産生され、元々それから単離される。この種の化合物は微小管を不安定化させ、結果的に癌細胞の増殖及び分裂の停止を生じる。Ｓ１ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と抗微小管剤、好ましくはタキサン化合物又はビンカアルカロイド化合物は、別々に、又は同一組成物の成分として投与することができる。
【００１４】
本発明はまた、少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤、好ましくはタキサン化合物又はビンカアルカロイド化合物を含む組成物も記載する。本発明のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤は、「スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤」という題目であり、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．によって共同所有される、同時に出願された、その米国特許仮出願番号が第６１／１９６，４９５号である特許出願に記載されている。本発明のタキサンは、当該技術分野で周知の化合物であり、ジテルペンと呼ばれるクラスの化合物の一部である。この種の化合物はＴａｘｕｓ属の植物で産生され、元々それから単離される。この種の化合物は微小管の崩壊を妨害し、結果的に癌細胞の増殖及び分裂の停止を生じる。本発明のビンカアルカロイドもまた当該技術分野で周知であり、植物アルカロイドと呼ばれるクラスの化合物の一部である。この種の化合物は、植物Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａによって産生され、元々それから単離される。この種の化合物は微小管を不安定化させ、結果的に癌細胞の増殖及び分裂の停止を生じる。組成物は、薬学上許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤を含むことができる。本発明のこれらの態様及びその他の態様が本明細書で詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１ａ】ａ：対照、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤、パクリタキセル及びＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とパクリタキセルの組み合わせの、ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌異種移植に対する抗腫瘍活性を比較するグラフである（Ｃａｌｕ−６ＸＮモデルにおけるＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤＋タキソール）。ｂ：試験に用いた動物がすべて治療からの毒性効果を示さなかったことを説明する図である。
【図１ｂ】ａ：対照、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤、パクリタキセル及びＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とパクリタキセルの組み合わせの、ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌異種移植に対する抗腫瘍活性を比較するグラフである（Ｃａｌｕ−６ＸＮモデルにおけるＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤＋タキソール）。ｂ：試験に用いた動物がすべて治療からの毒性効果を示さなかったことを説明する図である。
【図２ａ】ａ：対照、及び様々な濃度のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とパクリタキセルの組み合わせの、ヌードマウスにおけるヒト乳癌異種移植に対する抗腫瘍活性を比較するグラフである（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ＸＮモデルにおけるＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤＋タキソール）。ｂ：試験に用いた動物がすべて治療からの毒性効果を示さなかったことを説明する図である。
【図２ｂ】ａ：対照、及び様々な濃度のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とパクリタキセルの組み合わせの、ヌードマウスにおけるヒト乳癌異種移植に対する抗腫瘍活性を比較するグラフである（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ＸＮモデルにおけるＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤＋タキソール）。ｂ：試験に用いた動物がすべて治療からの毒性効果を示さなかったことを説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と少なくとも１つの抗微小管剤、好ましくはタキサン化合物又はビンカアルカロイド化合物の投与が癌の治療で優れた成績を生じるという予想外な発見に基づく。適当なＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤、タキサン類及びビンカアルカロイド類が本明細書で記載される。
定義
本発明の化合物に関連して「投与」及びその変異体（たとえば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを治療の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが１つ以上のその他の活性剤（たとえば、手術、放射線、化学療法など）との組み合わせで提供される場合、「投与」又はその変異体は、化合物又はそのプロドラッグとタキサンのようなその他の剤との同時導入及び順次導入を含むようにそれぞれ理解される。
【００１７】
「癌」は、（ａ）心臓癌、たとえば、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；（ｂ）肺癌、たとえば、気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫及び中皮腫；（ｃ）消化管癌、たとえば、食道癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（腺管癌、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、及び大腸癌（腺癌、管状線種、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（ｄ）尿生殖路癌、たとえば、腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍［神経芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱癌と尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、及び精巣癌（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（ｅ）肝臓癌、たとえば、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｍａ）（肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫癌；（ｆ）骨癌、たとえば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；（ｇ）神経系の癌、たとえば、頭蓋骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳癌（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽細胞腫、乏突起細胞膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）及び脊髄癌（神経膠腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（ｈ）婦人科癌、たとえば、子宮癌（子宮内膜癌）、頚部癌（頚癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣癌（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜包膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）癌；（ｉ）血液癌、たとえば、血液（急性及び慢性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；（ｊ）皮膚癌、たとえば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド及び乾癬；並びに（ｋ）副腎癌、たとえば、神経芽細胞腫；並びに乳癌を含むが、これらに限定されない細胞の増殖性疾患状態を指す。従って、用語「癌性細胞」は本明細書で提供されるとき、上記で特定された状態のいずれか１つによって冒される細胞を含む。好ましくは、癌は、ＡＩＤＳ関連のカポジ肉腫、血管肉腫、乳癌、膀胱の癌、食道の癌、卵管の癌、膵臓の癌、前立腺の癌、子宮頚癌、結腸直腸癌���胃癌、頭頚部の癌、ホジキン病、白血病、悪性神経膠腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、子宮体の内膜の悪性腫瘍、肝臓の悪性新生物、鼻咽頭の悪性腫瘍、腹膜の悪性腫瘍、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、脳の乏突起細胞膠腫、骨肉腫、卵巣癌、小細胞肺癌、軟組織肉腫及び精巣癌を指す。
【００１８】
「代謝体」は、動物又はヒトの体内にて代謝又は生体内変換；たとえば、酸化、還元又は加水分解によるさらに極性分子への、又は抱合体への生体内変換によって産生される、化合物又はその塩の分解物又は最終産物を指す（生体内変換の議論については、ＧｏｏｓｍａｎとＤｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  ８．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ），１９９０を参照）。本明細書で使用されるとき、本発明の化合物又はその塩の代謝体は体内において化合物の生物学的に活性のある形態であってもよい。一例では、生物学的に活性のある形態、代謝体が生体内で放出されるようにプロドラッグを使用してもよい。別の例では、生物学的に活性のある代謝体が思いがけなく発見され、すなわち、プロドラッグの設計が着手されない。本発明の化合物の代謝体の活性のアッセイは、本開示に照らして当業者に既知である。
【００１９】
本発明の目的で「患者」はヒト及びその他の動物、特に哺乳類及びその他の生物を含む。従って、方法は、ヒトの治療と獣医学での応用の双方に適用可能である。別の実施態様では、患者は哺乳類であり、別の実施態様では患者はヒトである。
【００２０】
化合物の「薬学上許容可能な塩」は、薬学上許容可能であり、且つ親化合物の所望の薬学活性を持つ塩を意味する。薬学上許容可能な塩は非毒性であることが理解される。好適な薬学上許容可能な塩に関する追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５、又は参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９に見い出すことができる。化合物はそれに関連した１つ以上の薬学上許容可能な塩を有することができることも理解される。
【００２１】
薬学上許容可能な酸付加塩の例には、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、並びにたとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸と共に形成されるものが挙げられる。
【００２２】
薬学上許容可能な塩基付加塩の例には、親化合物に存在する酸性プロトンが、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などで置き換えられる場合に形成されるものが挙げられる。好ましい塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。薬学上許容可能な有機非毒性塩基に由来する塩には、１級、２級及び３級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例となる有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２３】
「プロドラッグ」は、たとえば、血中における加水分解によって、生体内で（通常、迅速に）変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。一般的な例には、カルボン酸部分を持つ活性形態を有する化合物のエステル又はアミンの形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学上許容可能なエステルの例には、アルキルエステル（たとえば、約１〜約６の間の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されず、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。許容可能なエステルには、シクロアルキルエステル及びベンジルに限定されないアリールアルキルエステルも挙げられる。本発明の化合物の薬学上許容可能なアミドの例には、１級及び２級及び３級のアルキルアミド（たとえば、約１〜約６の間の炭素）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミド及びエステルは従来の方法に従って調製してもよい。プロドラッグの十分な議論は、あらゆる目的で参照により双方とも本明細書に組み込まれるＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００２４】
「治療上有効な量」は、患者に投与された際、疾患を有効に治療する、本発明の化合物の量である。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物の活性、代謝安定性、排泄率及び作用の持続時間、患者の年齢、体重、全身状態、性別、食事及び種、化合物の投与方式及び投与時間、アジュバント又は追加の治療法の同時投与、並びに治療効果が求められる疾患の重症度を含む種々の因子によって異なる。過度の実験をせずに所与の状況に対する治療上有効な量を決定することができる。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、疾患、障害又は症候群の「治療すること」又は「治療」には、（ｉ）疾患、障害又は症候群がヒトにおいて発生するのを防ぐこと、すなわち、疾患、障害又は症候群の臨床的症状が原因となって、疾患、障害又は症候群に暴露される又はその素因がある可能性があるが、疾患、障害又は症候群の症状を未だ経験していない動物において発症させないようにすること；（ｉｉ）疾患、障害又は症候群を抑えること、すなわち、発症を停止すること；及び（ｉｉｉ）疾患、障害又は症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害又は症候群の退行を引き起こすことが挙げられる。当該技術分野で既知であるように、全身送達対局所送達の調整、患者の年齢、体重、全身状態、性別、食事及び種、化合物の投与方式及び投与時間、アジュバント又は治療上活性のある成分の同時投与、並びに治療効果が求められる疾患の重症度は必要であってもよいが、日常の実験で確かめられる。
【００２６】
本発明の代表的なＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤化合物を以下の表１に示す。
【００２７】
【表１−１】
2012505923.tif 000002
【００２８】
【表１−２】
2012505923.tif 000003
【００２９】
【表１−３】
2012505923.tif 000004
【００３０】
【表１−４】
2012505923.tif 000005
【００３１】
【表１−５】
2012505923.tif 000006
【００３２】
【表１−６】
2012505923.tif 000007
【００３３】
【表１−７】
2012505923.tif 000008
【００３４】
【表１−８】
2012505923.tif 000009
【００３５】
【表１−９】
2012505923.tif 000010
【００３６】
【表１−１０】
2012505923.tif 000011
【００３７】
【表１−１１】
2012505923.tif 000012
【００３８】
【表１−１２】
2012505923.tif 000013
【００３９】
【表１−１３】
2012505923.tif 000014
【００４０】
【表１−１４】
2012505923.tif 000015
【００４１】
【表１−１５】
2012505923.tif 000016
【００４２】
【表１−１６】
2012505923.tif 000017
【００４３】
【表１−１７】
2012505923.tif 000018
【００４４】
【表１−１８】
2012505923.tif 000019
【００４５】
【表１−１９】
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【００４６】
【表１−２０】
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【００４７】
【表１−２１】
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【００４８】
【表１−２２】
2012505923.tif 000023
【００４９】
【表１−２３】
2012505923.tif 000024
【００５０】
【表１−２４】
2012505923.tif 000025
表１に表した本発明のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤化合物は、以下のリストにおいて化合物の全体的な群又は化合物の連続的に若しくは非連続的に番号を付けた亜群又は個々の化合物を含む：
化合物１、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド−５−フェニル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）ペンタンアミド；化合物２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物４、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物６、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロ−２−メチルベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１０、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１１、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（５−アミノ−３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１２，１−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノン；化合物１３、３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１４、３−（ベンジルオキシ）−２−（２−フラン−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−Ｎ−（フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１５、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−６−（２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド；化合物６、３−（ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１７、４−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）フェニルアセテート；化合物１８、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−５−メチルニコチンアミド；化合物１９、３−（ベンジルオキシ）−２−（２−メチルスルホニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物２０、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；化合物２１、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−２−ブロモ−５−フルオロベンゼンアミド；化合物２２、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；化合物２３、（２Ｒ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；化合物２４、３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−（２−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシアセトアミド）Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物２５、（２Ｓ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート；化合物２６、３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２−ヒドロキシフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物２７、３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ−３−フェニルプロパンアミド）Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物２８、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−２−（メチルチオ）ニコチンアミド；化合物２９、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−１−（４−クロロベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド；化合物３０、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３１、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３２、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３３、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン６−イル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３４、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３５、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（４−ジメチルアミノ）フェニル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３６、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３７、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３８、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−ブトキシアセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物３９、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物４０、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物４１、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド；化合物４２、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物４３、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−ピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物４４、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物４５、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物４６、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物４７、（Ｓ）−２−（２−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニル）プロパンアミド；化合物４８、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物４９、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５０、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５１、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５３、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５４、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５５、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２−メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５６、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５７、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５８、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（
４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物５９、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド；化合物６０、（Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）アセトアミド；化合物６１、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物６２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物６３、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物６４、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チエン−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物６５、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物６６、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物６７、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（５−クロロチエン−２−イル）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物６８、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物６９、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７０、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７１、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チオフェン−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７３、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７４、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７５、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７６、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７７、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７８、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド；化合物７９、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８０、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８１、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパンアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物８２、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８３、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−チオモルフォリノアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８４、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８５、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（３−メチルチオ）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８６、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（３−エトキシプロパノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８７、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（メトキシスルホニル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８８、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物８９、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９０、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９１、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（４−オキソ−４−（チエン−２−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９２、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９３、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−アセチルピロリジン−２−カルボニル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９４、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ピリミジン−２−イルチオ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９５、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９６、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ピリジン−４−イルチオ）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９７、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９８、（２Ｓ，４Ｒ）−−１−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物９９、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１００、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１０１、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１０２、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（３−トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１０３、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート；化合物１０４、（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン２−イル）−５−フェニルペンタンアミド；化合物１０５、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−モルフォリノピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１０６、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１０７、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１０８、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１０９、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３−ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１１０、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１１１、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１１２、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（３−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１１３、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ
−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１１４、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１１５、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１１６、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−モルフォリノアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１１７、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−チエン−２−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１１８、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１１９、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）アセチル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１２０、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１２１、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−エトキシアセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１２２、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−メトキシアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１２３、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（４−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１２４、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１２５、メチル４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−４−オキソブタノエート；化合物１２６、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１２７、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１２８、（Ｓ）−２−（２−アゼパン−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１２９、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−１−（２−シアノアセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１３０、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１３１、（Ｓ）−２−（２−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１３２、（Ｓ）−２−（２−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１３３、（Ｓ）−２−（２−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１３４、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１３５、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１３６、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロアセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１３７、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド）−５−フェニル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ペンタンアミド化合物１３８、（Ｓ）−２−（２−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１３９、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−３−（２−トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）プロパンアミド；化合物１４０、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１４１、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１４２、２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１４３、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１４４、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１４５、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１４６、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１４７、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−＋（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１４８、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−＋（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１４９、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１５０、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１５１、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１５２、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１５３、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１５４、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１５５、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−モルフォリノアセトアミド）プロパンアミド；化合物１５６、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１５７、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルブタンアミド；化合物１５８、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１５９、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−ピラジン−２−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１６０、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１６１、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１６２、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１６３、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−３−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１６４、（Ｓ）−２−アセトアミド−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１６５、（Ｓ）−ベンジル４−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−５−オキソペンチルカルバメート；化合物１６６、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物１６７、（２Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１６８、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセトアミド）−Ｎ−（４−（４−ブロモフェノキシ）フェニル）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）プロパンアミド；化合物１６９、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１７０、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１７１、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチルベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１７２、（Ｓ）−２−（３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ウレイド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１７３、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−
（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１７４、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１７５、（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１７６、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１７７、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１７８、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニルチオ）フェニル）プロパンアミド；化合物１７９、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１８０、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１８１、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド−３−（２−クロロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物１８２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（チエン−３−イルメチルアミノ）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物１８３、３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１８４、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；化合物１８５、２−（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１８６、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−４−シクロプロピル−４−オキソブタンアミド；化合物１８７、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；化合物１８８、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド；化合物１８９、Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−３−メチル−２−ニトロベンザミド；化合物１９０、３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，５−ジクロロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９１、３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９２、３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９３、２−（２−（１−アセチルピロリジン−２−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９４、（Ｓ）−２−｛２−（（ベンゾイル）（メチルアミノ）アセトアミド｝−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９５、（Ｓ）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール４−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９６、（Ｓ）−２−（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９７、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９８、（Ｓ）−２−（２−（チエン−２−イル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物１９９、（Ｓ）−２−（２−（２，５−ジクロロフェニル）アセトアミド）−３−ベンジルオキシ−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物２００、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ベンジルフェニル）プロパンアミド；化合物２０１、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物２０２、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−４−メトキシフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２０３、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物２０４、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル−３−フェニルプロパンアミド；化合物２０５、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−ピペリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２０６、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イルオキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２０７、（Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２０８、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２０９、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル−２−（３−ジメチルアミノ）プロパンアミド）プロパンアミド；化合物２１０、（Ｓ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−モルフォリノアセトアミド）プロパンアミド；化合物２１１、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２１２、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２１３、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルプロパンアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２１４、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２１５、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−ピロリジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２１６、（Ｓ）−２−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２１７、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２１８、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２１９、（２Ｓ）−２−（２−（２，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２２０、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２２１、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２２２、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２２３、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２２４、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２２５、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２２６、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２２７、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２２８、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２２９、（Ｓ）−２−（２−（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２３０、（Ｓ）−２−（２−（４−アセチルピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２３１、１−（２−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド；化合物２３２、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ヘクス−３−エナミド；化合物２３３、（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチ
ルブタンアミド；化合物２３４、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリノ）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２３５、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−チアゾリジン−３−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２３６、（Ｓ）−２−（２−（４−アセチルピペリジン−１−イル）アセトアミド−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２３７、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２３８、（Ｓ）−メチル１−（２−（３−ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；化合物２３９、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（４−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２４０、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−イソインドリン−２−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２４１、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２４２、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−（４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２４３、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）プロパンアミド；化合物２４４、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３−ブロモフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２４５、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（３−ニトロプロパンアミド）プロパンアミド；化合物２４６、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−ピリジン−２−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２４７、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−ピリジン−３−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２４８、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３，７−ジメチルオクト−６−エナミド；化合物２４９、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−フェニルアセトアミド）プロパンアミド；化合物２５０、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−ピリミジン−５−イル）アセトアミド）プロパンアミド；化合物２５１、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２５２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２５３、ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−３−イルカルバメート；化合物２５４、（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−５−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ペンタアミド；化合物２５５、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド；化合物２６６、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２５７、（Ｓ）−ベンジル４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−３−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート；化合物２５８、（Ｓ）−２−（２−（３，５−ジメチル−Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２５９、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−フェノキシピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２６０、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（イソインドリン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２６１、（Ｓ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−ベンジル−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピペラジン−２−カルボキサミド；化合物２６２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２６３、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２６４、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（フルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２６５、（２Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（２，６−ジメチルモルフォリノ）アセトアミド）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）プロパンアミド；化合物２６６、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−２−（２−チオモルフォリノアセトアミド）プロパンアミド；化合物２６７、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−４−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２６８、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−４−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；化合物２６９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）アセトアミド；化合物２７０、４−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；４−ベンジルオキシ−Ｎ−）２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フェニルアセトアミド；化合物２７２、２−ブロモ−５−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物２７３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ブタンアミド；化合物２７４、２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物２７５、３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物２７６、４−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物２７７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）シクロプロピルアミド；化合物２７８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−シクロペンチルプロパンアミド；化合物２７９、３，４−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物２８０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２，５−ジメトキシフェニルアセトアミド；化合物２８１、４−（エチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物２８２、Ｎ−（３−ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（４−フェノキシフェニルアミノ）プロパン−２−イル）−２−エチルヘキサンアミド；化合物２８３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フラン−２−カルボキサミド；化合物２８４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−メトキシアセトアミド；化合物２８５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−メトキシフェニルアセトアミド；化合物２８６、２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタンアミド；化合物２８７、４−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタンアミド；化合物２８８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ナフタレン−２−カルボキサミド；化合物２８９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フェノキシアセトアミド；化合物２９０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（フェニルオキシ）ピリジン−３−カルボキサミド；化合物２９１、３，４，５−トリス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物２９２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）チオフェン−２−カルボキサミド；化合物２９３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ
］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）チエン−２−イルアセトアミド；化合物２９４、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物２９５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ヘキサンアミド；化合物２９６、２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ピリジン−３−カルボキサミド；化合物２９７、３−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；化合物２９８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペント−４−エナミド；化合物２９９、３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３００、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−フェニルブタンアミド；化合物３０１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−ブロモフェニルアセトアミド；化合物３０２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；化合物３０３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−メトキシエトキシアセトアミド；化合物３０４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド；化合物３０５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミド；化合物３０６、４−（メチルチオ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３０７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；化合物３０８、５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３０９、２−メチル−４−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３１０、５−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ヘキサンアミド；化合物３１１、４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３１２、４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（２−チエニル）ブタンアミド；化合物３１３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（フェニルチオ）アセトアミド；化合物３１４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンザミド；化合物３１５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−［２−（メトキシ）エトキシ］エトキシアセトアミド；化合物３１６、３，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３１７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド；化合物３１８、５−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−５−フェニルペンタンアミド；化合物３１９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−アセチルフェノキシアセトアミド；化合物３２０、４−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ブタンアミド；化合物３２１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド；化合物３２２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパンアミド；化合物３２３、５−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−５−（２−チエニル）ペンタンアミド；化合物３２４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−オキソ−２−フェニルアセトアミド；化合物３２５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（２−チエニル）ブタンアミド；化合物３２６、５−ニトロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フラン−２−カルボキサミド；化合物３２８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアセトアミド；化合物３２９、１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）シクロペンタンカルボキサミド；化合物３３０、４−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンザミド；化合物３３１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド；化合物３３２、２，５−ビス（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３３３、４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３３４、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３３５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）アセトアミド；化合物３３６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；化合物３３７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−メトキシプロパンアミド；化合物３３８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−エトキシアセトアミド；化合物３３９、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ブタンジアミド；化合物３４０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノアセトアミド；化合物３４１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；化合物３４２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；化合物３４３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド；化合物３４４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペント−４−イルアミド；化合物３４５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−（プロピルオキシ）ベンザミド；化合物３４６、２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ヘキサンアミド；化合物３４７、４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタンアミド；化合物３４８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド；化合物３４９、４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−４−フェニルブタンアミド；化合物３５０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）キノリン−３−カルボキサミド；化合物３５１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；化合物３５２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）アセトアミド；化合物３５３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；化合物３５４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２Ｒ−フェニルプロパンアミド；化合物３５５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；化合物３５６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）シノリン−４−カルボキサミド；化合物３５７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）キノリン−８−カルボキサミド；化合物３５８、６−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ピリジン−２−カルボキサミド；化合物３５９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−フェニルプロパンアミド；化合物３６０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキサミド；化合物３６１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）アセトアミド；化合物３６２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンザミド；化合物３６３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；化合物３６４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド；化合物３６５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）キノリン−４−カルボキサミド；化合物３６６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；化合物３６７、７−（メチルオキシ）−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；化合物３６８、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；化合物３６９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；化合物３７０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；化合物３７１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ナフタレン−１−イルオキシ）アセトアミド；化合物３７２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−ｐ−トリルアセトアミド；化合物３７３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（２，５−ジメチルフェニル）アセトアミド；化合物３７４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ベンジルチオ）アセトアミド；化合物３７５、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド；化合物３７６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−エトキシプロパンアミド；化合物３７７、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド；化合物３７８、５−ブチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ピリジン−２−カルボキサミド；化合物３７９、４−クロロ−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３８０、４−シアノ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３８１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２Ｓ−メトキシ−２−フェニルアセトアミド；化合物３８２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパンアミド；化合物３８３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド；化合物３８４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（３−ブロモフェニル）アセトアミド；化合物３８５、３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ペンタンアミド；化合物３８６、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；化合物３８７、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３８８、２−オキソ−２−［２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）アミノ］エチルアセテート；化合物３８９、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）チオフェン−３−カルボキサミド；化合物３９０、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；化合物３９１、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド；化合物３９２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド；化合物３９３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−２−（ｐ−トリルオキシ）アセトアミド；化合物３９４、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド；化合物３９５、３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）キノキサリン−２−カルボキサミド；化合物３９６、４−アセチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物３９７、メチル４−｛［（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート；化合物３９８、３−フルオロ−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンザミド；化合物３９９、４−［（ジフルオロメチル）オキシ］−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物４００、３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）ベンザミド；化合物４０１、３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）フラン−２−カルボキサミド；化合物４０２、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）シクロブタンカルボキサミド；及び化合物４０３、Ｎ−（２−オキソ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］アミノ｝エチル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド。
【００５１】
タキサン化合物は、細胞機能で重要な役割を担う微小管と呼ばれる細胞構造に影響を及ぼすことによって癌細胞の増殖を妨げる。正常な細胞増殖では、細胞が分裂を開始すると微小管が形成される。いったん、細胞が分裂を止めると、微小管は分解されるか、又は破壊される。タキサン化合物は微小管が分解するのを止めるので、癌細胞が増殖及び分裂できないように癌細胞が微小管で塞がれるようになる。
【００５２】
タキサン化合物は当該技術分野で既知であり、たとえば、パクリタキセル（ニュージャージー州、プリンストンのブリストル・マイヤーズスクイブからタキソール（登録商標）として入手可能）、ドセタキセル（ニュージャージー州、ブリッジウオーターのサノフィ・アベンティスからタキソテレ（登録商標）として入手可能）などが挙げられる。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）又は外国における同様部局によって認可されるその他のタキサン化合物も本発明の方法及び組成物での使用に好ましい。本発明で使用することができるその他のタキサン化合物には、たとえば、アムステルダムでの癌治療法における新薬に関する第１０回ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣシンポジウムの１００ページＮｏ．３８２とＮｏ．３８３（１９９８年、６月１６〜１９日）、並びに米国特許第４，８１４，４７０号、同第５，７２１，２６８号、同第５，７１４，５１３号、同第５，７３９，３６２号、同第５，７２８，８５０号、同第５，７２８，７２５号、同第５，７１０，２８７号、同第５，６３７，４８４号、同第５，６２９，４３３号、同第５，５８０，８９９号、同第５，５４９，８３０号、同第５，５２３，２１９号、同第５，２８１，７２７号、同第５，９３９，５６７号、同第５，７０３，１１７号、同第５，４８０，６３９号、同第５，２５０，６８３号、同第５，７００，６６９号、同第５，６６５，５７６号、同第５，６１８，５３８号、同第５，２７９，９５３号、同第５，２４３，０４５号、同第５，６５４，４４７号、同第５，５２７，７０２号、同第５，４１５，８６９号、同第５，２７９，９４９号、同第５，７３９，０１６号、同第５，６９８，５８２号、同第５，４７８，７３６号、同第５，２２７，４００号、同第５，５１６，６７６号、同第５，４８９，６０１号、同第５，９０８，７５９号、同第５，７６０，２５１号、同第５，５７８，７３９号、同第５，５４７，９８１号、同第５，５４７，８６６号、同第５，３４４，７７５号、同第５，３３８，８７２号、同第５，７１７，１１５号、同第５，６２０，８７５号、同第５，２８４，８６５号、同第５，２８４，８６４号、同第５，２５４，７０３号、同第５，２０２，４４８号、同第５，７２３，６３４号、同第５，６５４，４４８号、同第５，４６６，８３４号、同第５，４３０，１６０号、同第５，４０７，８１６号、同第５，２８３，２５３号、同第５，７１９，１７７号、同第５，６７０，６６３号、同第５，６１６，３３０号、同第５，５６１，０５５号、同第５，４４９，７９０号、同第５，４０５，９７２号、同第５，３８０，９１６号、同第５，９１２，２６３号、同第８，８０８，１１３号、同第５，７０３，２４７号、同第５，６１８，９５２号、同第５，３６７，０８６号、同第５，２００，５３４号、同第５，７６３，６２８号、同第５，７０５，５０８号、同第５，６２２，９８６号、同第５，４７６，９５４号、同第５，４７５，１２０号、同第５，４１２，１１６号、同第５，９１６，７８３号、同第５，８７９，９２９号、同第５，８６１，５１５号、同第５，７９５，９０９号、同第５，７６０，２５２号、同第５，６３７，７３２号、同第５，６１４，６４５号、同第５，５９９，８２０号、同第５，３１０，６７２号、ＲＥ３４，２７７号、米国特許第５，８７７，２０５号、同第５，８０８，１０２号、同第５，７６６，６３５号、同第５，７６０，２１９号、同第５，７５０，５６１号、同第５，６３７，７２３号、同第５，４７５，０１１号、同第５，２５６，８０１号、同第５，９００，３６７号、同第５，８６９，６８０号、同第５，７２８，６８７号、同第５，５６５，４７８号、同第５，４１１，９８４号、同第５，３３４，７３２号、同第５，９１９，８１５号、同第５，９１２，２６４号、同第５，７７３，４６４号、同第５，６７０，６７３号、同第５，６３５，５３１号、同第５，５０８，４４７号、同第５，９１９，８１６号、同第５，９０８，８３５号、同第５，９０２，８２２号、同第５，８８０，１３１号、同第５，８６１，３０２号、同第５，８５０，０３２号、同第５，８２４，７０１号、同第５，８１７，８６７号、同第５，８１１，２９２号、同第５，７６３，４７７号、同第５，７５６，７７６号、同第５，６８６，６２３号、同第５，６４６，１７６号、同第５，６２１，１２１号、同第５，６１６，７３９号、同第５，６０２，２７２号、同第５，５８７，４８９号、同第５，５６７，６１４号、同第５，４９８，７３８号、同第５，４３８，０７２号、同第５，４０３，８５８号、同第５，３５６，９２８号、同第５，２７４，１３７号、同第５，０１９，５０４号、同第５，９１７，０６２号、同第５，８９２，０６３号、同第５，８４０，９３０号、同第５，８４０，９００号、同第５，８２１，２６３号、同第５，７５６，３０１号、同第５，７５０，７３８号、同第５，７５０，５６２号、同第５，７２６，３１８号、同第５，７１４，５１２号、同第５，６８６，２９８号、同第５，６８４，１６８号、同第５，６８１，９７０号、同第５，６７９，８０７号、同第５，６４８，５０５号、同第５，６４１，８０３号、同第５，６０６，０８３号、同第５，５９９，９４２号、同第５，４２０，３３７号、同第５，４０７，６７４号、同第５，３９９，７２６号、同第５，３２２，７７９号、同第４，９２４，０１１号、同第５，９３９，５６６号、同第５，９３９，５６１号、同第５，９３５，９５５号、同第５，９１９，４５５号、同第５，８５４，２７８号、同第５，８５４，１７８号、同第５，８４０，９２９号、同第５，８４０，７４８号、同第５，８２１，３６３号、同第５，８１７，３２１号、同第５，８１４，６５８号、同第５，８０７，８８８号、同第５，７９２，８７７号、同第５，７８０，６５３号、同第５，７７０，７４５号、同第５，７６７，２８２号、同第５，７３９，３５９号、同第５，７２６，３４６号、同第５，７１７，１０３号、同第５，７１０，０９９号、同第５，６９８，７１２号、同第５，６８３，７１５号、同第５，６７７，４６２号、同第５，６７０，６５３号、同第５，６６５，７６１号、同第５，６５４，３２８号、同第５，６４３，５７５号、同第５，６２１，００１号、同第５，６０８，１０２号、同第５，６０６，０６８号、同第５，５８７，４９３号、同第５，５８０，９９８号、同第５，５８０，９９７号、同第５，５７６，４５０号、同第５，５７４，１５６号、同第５，５７１，９１７号、同第５，５５６，８７８号、同第５，５５０，２６１号、同第５，５３９，１０３号、同第５，５３２，３８８号、同第５，４７０，８６６号、同第５，４５３，５２０号、同第５，３８４，３９９号、同第５，３６４，９４７号、同第５，３５０，８６６号、同第５，３３６，６８４号、同第５，２９６，５０６号、同第５，２９０，９５７号、同第５，２７４，１２４号、同第５，２６４，５９１号、同第５，２５０，７２２号、同第５，２２９，５２６号、同第５，１７５，３１５号、同第５，１３６，０６０号、同第５，０１５，７４４号、同第４，９２４，０１２号、同第６，１１８，０１１号、同第６，１１４，３６５号、同第６，１０７，３３２号、同第６，０７２，０６０号、同第６，０６６，７４９号、同第６，０６６，７４７号、同第６，０５１，７２４号、同第６，０５１，６００号、同第６，０４８，９９０号、同第６，０４０，３３０号、同第６，０３０，８１８号、同第６，０２８，２０５号、同第６，０２５，５１６号、同第６，０２５，３８５号、同第６，０１８，０７３号、同第６，０１７，９３５号、同第６，０１１，０５６号、同第６，００５，１３８号、同第６，００５，１３８号、同第６，００５，１２０号、同第６，００２，０２３号、同第５，９９８，６５６号、同第５，９９４，５７６号、同第５，９８１，５６４号、同第５，９７７，３８６号、同第５，９７７，１６３号、同第５，９６５，７３９号、同第５，９５５，４８９号、同第５，９３９，５６７号、同第５，９３９，５６６号、同第５，９１９，８１５号、同第５，９１２，２６４号、同第５，９１２，２６３号、同第５，９０８，８３５号及び同第５，９０２，８２２号に記載されたものが挙げられ、それらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
抗微小管剤として作用するその他の化合物は、たとえば、ビンクリスチン（インディアナ州、インディアナポリスのイーライリリー社からオンコビン（登録商標）として入手可能、ビンカサルＰＦＳ（登録商標）、ＶＣＲ）、ビンブラスチン（インディアナ州、インディアナポリスのイーライリリー社からベルバン（登録商標）として入手可能、ベルサル（登録商標））、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド類であり、同様の化合物もまた当該技術分野で既知である。このクラスの化合物は微小管不安定化剤として作用し、微小管の解重合を引き起こし、最終的には細胞の増殖及び分裂を止め、結果的にアポトーシス性の細胞死を生じる。
【００５４】
本発明で使用することができるその他の化合物はタキサンのメカニズムを介して作用するものである。タキサンのメカニズムを介して作用する化合物には、微小管を安定化する効果を発揮し、たとえば、腫瘍細胞やその他の過剰増殖性細胞疾患のような迅速に増殖している細胞に対して細胞傷害性活性を発揮する能力を有する化合物が挙げられる。そのような化合物には、たとえば、エポチロンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ並びにそれらの誘導体のようなエポチロン化合物が挙げられる。ＦＤＡ又は外国のその対応部局に認可されているタキサンメカニズムを介して作用するその他の化合物（たとえば、エポチロン化合物）も本発明の方法及び組成物での使用に好まれる。エポチロン化合物及びその誘導体は当該技術分野で既知であり、たとえば、米国特許第６，１２１，０２９号、同第６，１１７，６５９号、同第６，０９６，７５７号、同第６，０４３，３７２号、同第５，９６９，１４５号、及び同第５，８８６，０２６号；並びに国際公開第９７／１９０８６号、国際公開第９８／０８８４９号、国際公開第９８／２２４６１号、国際公開第９８／２５９２９号、国際公開第９８／３８１９２号、国際公開第９９／０１１２４号、国際公開第９９／０２５１４号、国際公開第９９／０３８４８号、国際公開第９９／０７６９２号、国際公開第９９／２７８９０号及び国際公開第９９／２８３２４号に記載されたものが挙げられ、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本明細書で記載しているように、本発明は、少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と、少なくとも１つの抗微小管剤、好ましくはタキサン又はビンカアルカロイドとの使用が癌を治療することにおいて優れた成績を生じるという予想外な発見に基づく。実施態様の１つにおいて本発明は、少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と、少なくとも１つの抗微小管剤、好ましくはタキサン又はビンカアルカロイドとを投与することによって、癌を治療する及び／又は選択された細胞集団（たとえば、癌細胞）の増殖を調節する方法を提供する。別の実施態様では、本発明は、少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と、タキサンのメカニズムを介して作用する少なくとも１つの化合物とを投与することによって、癌を治療する及び／又は選択された細胞集団（たとえば、癌細胞）の増殖を調節する方法を提供する。当業者は、本発明に記載された方法がタキサン化合物又はタキサンのメカニズムを介して作用する化合物と共に少なくとも１つのＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤を投与することを包含することを十分に理解するであろう。本発明の方法では、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤及び抗微小管剤、好ましくはタキサン化合物又はビンカアルカロイド化合物は、同時に、ほぼ同時に、若しくは異なった時間に投与することができ、又は単一組成物の成分であることができる。
【００５６】
組成物及び投与
許容された投与経路によって本発明の化合物を患者に投与することができる。許容可能な投与経路には、頬内、皮膚、子宮頚管、副鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、腸内、腹部内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、クモ膜下層内、冠状動脈内、皮内、管内、硬膜内、上皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内、脊髄内、滑膜内、精巣内、包膜内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻内、鼻腔胃内、経口、非経口、経皮、硬膜周囲、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道口及び膣が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の化合物は、許容可能な固形、半固形、液体又は気体の投与形態で投与することができる。許容可能な投与形態には、エアゾール、クリーム、エマルション、気体、ゲル、粒子、塗布薬、ローション、軟膏、ペースト、粉末、溶液、懸濁液、シロップ及び錠剤が挙げられるが、これらに限定されない。許容可能な送達系には、生分解性インプラント（たとえば、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ラクチド／グリコリドコポリマー及びラクチド／カプロラクトンコポリマー）、カプセル、圧注器、浣腸、吸入器、子宮内装具、ネブライザー、貼付剤、ポンプ及び座薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の投与形態は単に本発明の化合物から形成されてもよいし、又は本発明の化合物は、従来の賦形剤、医薬キャリア、アジュバント及び／又はその他の薬剤若しくは医薬剤とともに製剤化されてもよい。許容可能な賦形剤には、（ａ）たとえば、クロスカメロースナトリウム、クロスプロビドン、ナトリウムデンプングリコレート、ミクロ結晶セルロース、デンプン及びタルクのような抗付着剤；（ｂ）たとえば、セルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、マルチトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、糖、スクロース及びキシリトールのような結合剤；（ｃ）たとえば、セルロース、セラック及びゼインのようなコーティング；（ｄ）たとえば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ミクロ結晶セルロース、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンのような崩壊剤；（ｅ）たとえば、炭酸カルシウム、セルロース、二塩基リン酸カルシウム、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、及びスクロースのような充填剤；（ｆ）風味剤；（ｇ）着色剤；（ｈ）たとえば、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化珪素、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、三珪酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、二酸化珪素、デンプン、ステアレート、ステアリン酸、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム及び亜鉛のような流動促進剤；（ｉ）たとえば、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン、ステアリン酸及びタルクのような潤滑剤；（ｊ）たとえば、クロロブタノール、クエン酸、システイン、メチオニン、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セレニウム、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＣ及びビタミンＥのような保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬キャリアには、可溶性ポリマー、不溶性の又は生分解性の天然の及び合成のポリマーで作られた微粒子、マイクロカプセル、リポタンパク質、リポソーム及びミセルが挙げられる。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物、又はその個々の立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩を含有し、医薬組成物の残り部分は１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤で構成される。一般に、本発明の化合物、又はその個々の立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩は、薬学上許容可能な組成物の１〜９９重量％を構成し、組成物の残り部分は１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤で構成される。通常、本発明の化合物、又はその個々の立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又は薬学上許容可能なその塩は、薬学上許容可能な組成物の５〜７５重量％を構成し、組成物の残り部分は１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤で構成される。本発明の投与形態を調製する方法は、当業者に既知であり、又は明らかであり、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９９０）を参照のこと。
【００６０】
本発明の化合物の治療上有効な量は、化合物の活性、代謝安定性、排泄率及び作用の持続時間、患者の年齢、体重、全身状態、性別、食事及び種、化合物の投与方式及び投与時間、アジュバント又は追加の治療上活性のある成分の存在、並びに治療効果が求められる疾患の重症度を含む種々の因子によって異なる。
【００６１】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約１０，０００ｍｇの範囲における投与量レベルでヒトの患者に投与することができる。従って、約７０キログラムの体重を有する正常なヒト成人は、１日当たり、体重キログラム当たり約０．１５μｇ〜約１５０ｍｇの範囲での投与量を投与され得る。通常、正常なヒト成人は１日当たり、体重キログラム当たり約３ｍｇ〜約１００ｍｇを投与される。特定の患者に対する本発明の化合物の最適な用量は、当業者によって決定され得る。
【００６２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なその他の剤は、“Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ及びＰｒａｃｔｉｃｅ，”Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂ．Ａ．Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｌｏｎｇｏ，ｅｄｓ．，２００１，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．；Ｐ．Ｃａｌａｂｒｅｓｉ及びＢ．Ａ．Ｃｈａｂｎｅｒ，“Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ”ｉｎ“Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｔｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ及びＬ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，２００１，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，ｐｐ．１３８１−  １３８８；ａｎｄ  Ｂ．Ａ．Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｄ．Ｐ．Ｒｙａｎ，Ｌ．Ｐａｚ−Ａｒｅｓ，Ｒ．ｇａｒｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏ，ａｎｄ  Ｐ．Ｃａｌａｂｒｅｓｉ，“Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ”ｉｎ“Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｔｅｎｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ及びＬ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，２００１，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，ｐｐ．１３８９−１４５９に開示されている。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
Ｓ１Ｐ１Ｒ拮抗剤アッセイ
表１及びリスト１における化合物を特定し、分析するのに用いたＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤アッセイは、Ｇタンパク質結合受容体の活性化による細胞内ｃＡＭＰの変化を示す蛍光膜電位色素測定アッセイである。ヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するように操作したＨＥＫ２９３細胞と環状ヌクレオチドをゲート（ＣＮＧ）したチャンネルはＢＤバイオサイエンス８０３００−２５０から入手する。高いレベルのｃＡＭＰによってＣＮＧチャンネルを活性化して、イオンの流入と細胞膜の脱分極を生じる。膜電位の色素によって膜の脱分極を検出する。Ａ２ｂ受容体の作動薬である５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン（ＮＥＣＡ）による細胞の刺激によってＡ２ｂＲ依存性のｃＡＭＰの上昇が誘発される。
【００６４】
Ｓ１Ｐ１Ｒ拮抗剤への細胞のその後の暴露は、アデニルシクラーゼの阻害とＡＴＰからのｃＡＭＰの形成によってＳ１Ｐ１Ｒ特異的なシグナル伝達を介して、ＮＥＣＡで誘導したｃＡＭＰの上昇を抑える。ＮＥＣＡ誘導のｃＡＭＰ上昇のＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤による抑制に試験化合物が打ち勝つ程度がＳ１Ｐ１Ｒ拮抗活性の測定である。拮抗活性は、ＩＣ５０（すなわち、試験化合物の最大応答の半分を誘発するのに必要とされる濃度）として及び／又はＥＣ５０（ＮＥＣＡが誘導する刺激の半分を誘発するのに必要とされる濃度）として定量化される。
【００６５】
１日目：新しく融解した細胞を、２０μＬの完全培地にて１４，０００細胞／ウェルの密度で３８４穴プレート（コーニング、３６８３）に入れ、３７℃、５％ＣＯ２及び９９％湿度にてインキュベートした。完全培地は、ダルベッコ改変イーグル培地（インビトロゲン、１１９６５−０９２）１０％ウシ胎児血清（ハイクローン、ＳＨ３００７１．０３）、２５０μｇ／ｍＬのゲネチシン（インビトロゲン、１０１３１−０２７）及び１μｇ／ｍＬのプロマイシン（フルカ、８２５９５）を含んだ。
【００６６】
２日目：膜電位色素（２０μＬ、ＢＤバイオサイエンス、３４１８３３）を各ウェルに加え、プレートを常温で２．５時間インキュベートした。ＮＥＣＡベース溶液中で種々の濃度（≦１０μＭ、１〜３の希釈）にて試験化合物（２０μＬ）をウェルに加え、Ｓ１Ｐ１Ｒ拮抗剤｛４−（（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ）ベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸（１０ｎＭ）の存在下で９０分間インキュベートした。ＮＥＣＡベース溶液は、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（インビトロゲン、１４１９０−１３６）、２．５％ＤＭＳＯ（フルカ、４１６４８）２５μＭのＲｏ５０−１７２４（シグマ、Ｂ８２７９）及び５００ｎＭのＮＥＣＡを含有した。
【００６７】
ヒトＣＢ１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞株とＣＮＧチャンネル（ＢＤバイオサイエンス、８０５００−２１１）を対応スクリーンとして用いた。ＣＢ１Ｒ細胞は、５００ｎＭのＮＥＣＡとＣＢ１Ｒ作動薬ＣＰ−５５９４０（１０ｎＭ）で刺激し、ＮＥＣＡが誘導したｃＡＭＰの高いレベルのＣＢ１Ｒ特異的な低下を引き起こした。特異的なＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤はＣＢ１Ｒの活性化に効果を有さない。
【００６８】
化合物添加前、時間Ｔ＝０分と時間Ｔ＝９０分にてパーキンエルマーＥｎＶｉｓｉｏｎリーダーによってアッセイプレートを読み取った。Ｔ９０／Ｔ０の比としてシグナルを珪酸した。データをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅＸＥにて解析し、化合物の濃度の対数（Ｘ−軸）対％活性（Ｙ軸）を示すグラフをＩＣ５０決定のために生成した。パーセント活性は、以下の式：（シグナル−作動薬対照シグナル）／（ＮＥＣＡ対照シグナル−作動薬対照シグナル）×１００によって算出した。
【００６９】
Ｓ１Ｐ１Ｒ拮抗剤アッセイで使用するのに好適なＳ１Ｐ１Ｒ及びＣＢ１Ｒの作動薬は当該技術分野で既知である。たとえば、フィンゴリモド又は２−アミノ−２−（４−ノニルフェネチル）プロパン−１，３−ジオールは既知のＳ１Ｐ１Ｒ作動薬である。フィンゴリモドの作製方法及び使用方法は、欧州特許出願ＥＰ０６２７４０６に見い出される。
【００７０】
１−｛４−（（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−２−チエニル）メトキシ）ベンジル｝−３−アゼチジンカルボン酸は、既知のＳ１Ｐ１Ｒ作動薬であり、その作製方法及び使用方法は国際公開第０３／０６２２５２に見い出される。好適なＣＢ１Ｒ作動薬は当該技術分野で既知であり、たとえば、ＷＩＮ５５，２１２−２及びＣＰ−５５９４０が市販されている（それぞれシグマ、Ｗ１０２及びＣ１１１２）。
【００７１】
本発明のＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤は、実施例１に記載された方法で測定され、約１ｎＭ〜約２μＭの濃度に及ぶＩＣ５０値及び／又はＥＣ５０値でＳ１Ｐ１Ｒ作動薬が誘発した効果を阻害することが見い出された。対照的に、本発明のＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤は、ＣＢ１Ｒが誘発した効果を阻害しないことが見い出された。本発明のＳ１Ｐ１Ｒ拮抗剤の活性を表２に示すが、その際、文字Ａ〜Ｃはそれぞれ、化合物が、（ｉ）０．３μＭ以下の、（ｉｉ）０．３μＭより大きく、１μＭ以下の、及び（ｉｉｉ）１μＭより大きいＥＣ５０又はＩＣ５０を有することを示す。
【００７２】
【表２−１】
2012505923.tif 000026
【００７３】
【表２−２】
2012505923.tif 000027
【００７４】
【表２−３】
2012505923.tif 000028
（実施例２）
生体内での非小細胞肺癌の動物モデルにおけるＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とタキサン化合物の相乗効果
この実験では、最大有効用量のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤を最適用量のパクリタキセル（ＭＰバイオメディカルズ、カタログ番号１９３５３２）と共に用いた。表１の化合物番号２、５０、５２又は７５をこれらの実験で用いたが、代表的な結果を図１に示す。ヌードマウス（胸腺欠損メスマウス、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ．、群当たり１０匹）にヒト非小細胞肺癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−５６）（動物当たり１×１０６個の細胞）を皮下接種した。腫瘍を９日間増殖させた後、動物の１群をＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤（１００ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ、ｐｏ）で処理した。動物の第２の群は１５ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄ、ｉｐの用量でのパクリタキセルで処理した。動物の第３の群は、個々の剤について使用した同一の用量とスケジュールを用いてＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とパクリタキセルで処理した。第４の対照群は、各剤個々について使用したビヒクルで処理した。キャリパによって腫瘍の寸法を測定し、次いで式：腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍の体積＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）］／２を用いて重量に変換した。毒性の兆候の指標として体重低下についても動物をモニターした。Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤は、１０％ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）＋９０％コーン油を含有する組成で製剤化した。タキソールは１２％のクレモフォール、１２．５％のエタノール／５０％の水を含有する組成で製剤化した。
【００７５】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤の１つによる実験の結果を図１に示す。細胞は０日目に皮下に接種し、９日間増殖させた。１回目の処理のとき、腫瘍は平均およそ１００ｍｇであった。投与は３１日目まで継続し、４つの群のそれぞれからの一部の動物の腫瘍を測定し、平均した。パクリタキセル群と併用処理群の一部の動物は、処理を停止した後、ある期間モニターした。処理期間の終了時、動物の対照群の腫瘍は、約１５００ｍｇの平均サイズに急速に増殖した。処理の後、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤を投与された動物の腫瘍は平均約１１５０ｍｇであり、パクリタキセルで処理された動物の腫瘍は平均約５５０ｍｇであった。両方の剤で処理した動物における腫瘍は、処理の後、５２％の退縮を示し、平均およそ４０ｍｇであった。これらの動物では毒性の証拠はなかった。これらのデータは、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とパクリタキセルによる処理が予想外に優れた（たとえば、相乗）抗腫瘍効果を有したことを示している。
【００７６】
（実施例３）
生体内での乳癌の動物モデルにおけるＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とタキサン化合物の相乗効果
この実験では、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤の４つの異なった用量、０．３ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇを最適用量のパクリタキセル（ＭＰバイオメディカルズ、カタログ番号１９３５３２）と共に用いた。化合物番号２、５０、５２又は７５をこの実験で用いたが、代表的な結果を図１に示す。ヌードマウス（胸腺欠損メスマウス、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍ社、群当たり１０匹）にヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２６）（動物当たり１×１０６個の細胞）を接種した。腫瘍を２１日間増殖させた後、１群の動物を７．５ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄ、ｉｐのパクリタキセルで処理した。個々のパクリタキセル群に用いたのと同じスケジュールを用いて、特定の濃度のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と同一濃度のパクリタキセルで４群の動物を処理した。最終的に、対照群は各個々の剤に使用したビヒクルで処理した。キャリパによって腫瘍の寸法を測定し、次いで式：腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍の体積＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）］／２を用いて重量に変換した。毒性の兆候の指標として体重低下について動物をモニターした。Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤は、１０％ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）＋９０％コーン油を含有する組成で製剤化した。タキソールは１２％のクレモフォール、１２．５％のエタノール・５０％の水の組成で製剤化した。
【００７７】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤の１つによる実験の結果を図２に示す。細胞は０日目に皮下に接種し、２１日間増殖させた。１回目の処理のとき、腫瘍は平均１００ｍｇであった。投与は１９日間継続し、４つの群のそれぞれからの腫瘍を測定し、平均した。１９日間の処理期間の終了時、対照群の動物の腫瘍は急速に増殖した。１９日間の処理の後、パクリタキセルを投与した動物の腫瘍は平均約３２５ｍｇだった。両方の剤で処理した動物の腫瘍は、パクリタキセルと組み合わせて使用したＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤の増える量に対応して腫瘍増殖の量の低下を示した。最高用量のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤で処理した動物は処理の終了時に腫瘍の退行を示し、腫瘍重量は１００ｍｇ未満だった。これらの動物では毒性の証拠はなかった。これらのデータは、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とパクリタキセルによる処理が予想外に優れた（たとえば、相乗）抗腫瘍効果を有したことを示している。
【００７８】
（実施例４）
生体内での乳癌の動物モデルにおけるＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とビンカアルカロイド化合物の相乗効果
この実験では、最大有効用量のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤をビンクリスチン（Ｙｅｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．、ＣＡＳ番号２０６８−７８−２、ロット番号８０７０２）の用量と共に用いた。化合物番号２、５０、５２又は７５をこれらの実験で用いた。ヌードマウス（胸腺欠損メスマウス、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ．、群当たり１０匹）にヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２６）（動物当たり１×１０６個の細胞）を皮下接種した。腫瘍を１９日間増殖させた後、２群の動物を０．１又は１ｍｇ、ｑ３ｄ、ｉｖの用量でのビンクリスチンで処理した。１群の動物を特定の濃度のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤で処理した。個々のビンクリスチン群で用いたのと同一のスケジュールを用いて、２群の動物を特定用量のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と同一用量のビンクリスチンで処理した。最終的に、対照群は個々の各剤で使用したビヒクルで処理した。キャリパによって腫瘍の寸法を測定し、次いで式：腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍の体積＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）］／２を用いて重量に変換した。毒性の兆候の指標として体重低下についても動物をモニターした。Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤は、１０％ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）＋９０％コーン油を含有する組成で製剤化した。ビンクリスチンは通常の生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）にて製剤化した。
【００７９】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤の１つとビンクリスチンによる実験の結果は以下のとおりである。細胞は０日目に皮下に接種し、１９日間増殖させた。１回目の処理のとき、腫瘍は平均９５ｍｇであった。投与は８サイクル（ｑ３ｄ）継続し、６つの群のそれぞれの腫瘍を測定し、平均した。８サイクルの処理の後、０．１ｍｇ／ｋｇのビンクリスチンを投与した動物及び１ｍｇ／ｋｇのビンクリスチンを投与した動物の腫瘍はそれぞれ平均６５９ｍｇ及び２６ｍｇだった。Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と０．１ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇのビンクリスチンで処理した動物の腫瘍はそれぞれ、平均２６０ｍｇ又は５ｍｇであり、処理後７２％又は９５％の退縮を示す。これらの動物では毒性の証拠はなかった。これらのデータは、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とビンクリスチンによる処理が予想外に優れた（たとえば、相乗）抗腫瘍効果を有したことを示している。
【００８０】
（実験５）
生体内での乳癌の動物モデルにおけるＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とタキサン化合物の相乗効果
この実験では、最大有効用量のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤を最適用量のドセタキセル（Ｈａｏｒｕｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．、ＣＡＳ番号１１４９７７−２８−５）と共に用いた。化合物番号２、５０、５２又は７５をこれらの実験で用いた。ヌードマウス（胸腺欠損メスマウス、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ．、群当たり１０匹）にヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−２６）（動物当たり１×１０６個の細胞）を皮下接種した。腫瘍を１７日間増殖させた後、１群の動物を７ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄ、ｉｐの用量でのドセタキセルで処理した。個々のドセタキセル群で用いたのと同一のスケジュールを用いて、１群の動物を特定用量のＳ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤と同一用量のドセタキセルで処理した。最終的に、対照群は個々の各剤で使用したビヒクルで処理した。キャリパによって腫瘍の寸法を測定し、次いで式：腫瘍重量（ｍｇ）＝［腫瘍の体積＝長さ（ｍｍ）×幅２（ｍｍ２）］／２を用いて重量に変換した。毒性の兆候の指標として体重低下についても動物をモニターした。Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤は、１０％ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）＋９０％コーン油を含有する組成で製剤化した。ドセタキセルは、１２．５％のクレモフォール、１２．５％のエタノール及び７５％の生理食塩水を含有する組成で製剤化した。
【００８１】
Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤の１つとドセタキセルによる実験の結果は以下のとおりである。細胞は０日目に皮下に接種し、１７日間増殖させた。１回目の処理のとき、腫瘍は平均９６ｍｇであった。投与は７サイクル（ｑ３ｄ）継続し、３つの群のそれぞれの腫瘍を測定し、平均した。７サイクルの処理の後、ドセタキセルを投与した動物の腫瘍は平均約３１０ｍｇだった。両方の剤で処理した動物の腫瘍は、平均１８６ｍｇだった。これらの動物では毒性の証拠はなかった。これらのデータは、Ｓ１Ｐ１Ｒ受容体拮抗剤とドセタキセルによる処理が予想外に優れた（たとえば、相乗）抗腫瘍効果を有したことを示している。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【国際調査報告】
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