(57)【要約】  本発明は一般的に、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器系の疾患の処置に関する。さらに特定的に、本発明は、喘息性気道炎症の処置及び予防の方法に関する。処置は、処置の必要な患者への５−ＨＴ４受容体アンタゴニストの投与；さらに特定的に、本明細書で定義されるアロイル化４−アミノメチルピペリジン誘導体の投与を含む。本発明の他の側面は、製薬学的組成物を含む、呼吸器障害の処置又は予防のための組成物を目的とする。
2012516306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気道疾患の処置及び／又は予防において用いるため；特に喘息性気道炎症及びＣＯＰＤの処置及び／又は予防において用いるための５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニスト。
【請求項２】
該５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストが；
【化１】
2012516306.tif 000006
より成る群から選ばれる請求項１に記載の５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニスト。
【請求項３】
気道疾患の処置及び／又は予防において用いるため；特に喘息性気道炎症の処置及び／又は予防において用いるための式（Ｉ）
【化２】
2012516306.tif 000007
［式中、
−Ｒ１−Ｒ２−は、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                    （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−                                （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                            （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                        （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                    （ａ−５）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ａ−６）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ａ−７）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−８）
の２価の基であり、
ここで該２価の基において、場合により同じ又は異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ１−６アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ、
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル；シアノ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、−ＯＲ５基はピペリジン部分の３−又は４−位に位置し；
Ｌは水素であるか、あるいはＬは式
−Ａｌｋ−Ｒ６                                        （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ７                                    （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９                        （ｂ−３）
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２              （ｂ−４）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３        （ｂ−５）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１３            （ｂ−６）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３            （ｂ−７）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１３                （ｂ−８）
の基であり、
ここで各ＡｌｋはＣ１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ６は水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ；アリール；場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はフェニルで置換されていることができるアミノスルホニル；あるいはＨｅｔであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ８であり；該Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｚは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２を保有する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−モルホリニル環を形成することができ、両者とも場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができ；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル又はフェニルであり；
アリールは非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
Ｈｅｔはフラニル；Ｃ１−６アルキル又はハロで置換されたフラニル；テトラヒドロフラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキソラニル；ジオキサニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキサニル；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロピラニル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ハロ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニル；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたモルホリニル；テトラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたテトラゾリル；ピラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたピラゾリル；イソオキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたイソオキサゾリル；イソチアゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたイソチアゾリル；２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；ハロ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；オキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたオキサゾリル；チアゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたチアゾリル；あるいはピラニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたピラニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態あるいは製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩。
【請求項４】
気道疾患の処置及び／又は予防において用いるため；特に喘息性気道炎症の処置及び／又は予防において用いるための
−ＯＲ５基がピペリジン部分の３−又は４−位に位置し；ピペリジン部分の絶対立体配置が（３Ｓ，４Ｓ）であり；
Ｌが式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−６）又は（ｂ−８）の基であり；さらに特定的にＬが式（ｂ−２）の基であり；
ＡｌｋがＣ１−４アルカンジイル；１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルであり；さらに特定的にＡｌｋがＣ１−４アルカンジイルであり；
−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−５）の２価の基であり；
Ｒ３が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルであり；さらに特定的にＲ３が水素であり；
Ｒ４がハロ又はＣ１−６アルキルであり；さらに特定的にＲ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素又はＣ１−６アルキルであり；さらに特定的にＲ５が水素であり、−ＯＲ５基がトランス立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置し；
Ｒ６がＨｅｔ、アミノスルホニル又はＣ１−４アルキルもしくはフェニルで置換されたアミノスルホニルであり；さらに特定的にＲ６がＨｅｔであり；
Ｒ７がアリール又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３がＣ１−４アルキルであり；
Ｈｅｔがモルホリニル；ヒドロキシで置換されたピラゾリル；ヒドロキシで置換されたイソオキサゾリル；２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；テトラゾリル；又はヒドロキシで置換されたテトラゾリルである
請求項３に従う化合物。
【請求項５】
喘息性気道炎症の処置及び／又は予防において用いるための；
−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−５）の基であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；そして
Ｌが式（ｂ−２）の基であり、ここでＸはＯであり、ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、そしてＲ７はＣ１−６アルキルである
請求項３に従う化合物。
【請求項６】
気道疾患の処置及び／又は予防において用いるため；特に喘息性気道炎症及びＣＯＰＤの処置及び／又は予防において用いるための（３Ｓ−トランス）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般的に、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器系の疾患の処置に関する。さらに特定的に、本発明は、喘息性気道炎症の処置及び予防の方法に関する。処置は、処置の必要な患者への５−ＨＴ４受容体アンタゴニストの投与；さらに特定的に、本明細書下記に定義されるアロイル化４−アミノメチルピペリジンの投与を含む。
【０００２】
本発明の他の側面は、製薬学的組成物を含む、呼吸器障害の処置又は予防のための組成物を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
肺への損傷又は感染は、広い範囲の呼吸器系の疾患（呼吸器障害又は気道疾患）を生じ得る。複数のこれらの疾患は、公衆衛生的に非常に重要である。気道疾患には急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、職業的肺疾患、肺ガン、結核、線維症、じん肺、肺炎、気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息が含まれる。
【０００４】
最も一般的な気道疾患の中に喘息がある。喘息は一般に、断続的な気流閉塞から生ずる臨床的症状を有する気道の炎症性障害として定義される。それは臨床的に、ぜん鳴、呼吸困難及び咳の発作を特徴とする。それは廃疾性の（ｄｉｓａｂｌｉｎｇ）慢性の障害であり、有病率及び重度において増加しているように思われる。開発国の人口中の小児の１５％及び成人の５％が喘息に苦しんでいると見積もられる。従って治療は、正常な生活が可能であるように症状を抑制することを目的とし、且つ同時に根源的な炎症の処置のための基礎を提供するべきである。
【０００５】
ＣＯＰＤは、正常な呼吸を妨げ得る肺疾患の大きなグループを指す用語である。現在の臨床的指針は、完全には可逆的でない気流制限（ａｉｒｆｌｏｗ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）を特徴とする疾患状態としてＣＯＰＤを定義している。気流制限は通常進行性であり、且つ有害粒子及びガスへの肺の異常な炎症反応を伴う。そのような粒子及びガスに寄与する最も重要な源は、少なくとも西欧世界において、喫煙である。ＣＯＰＤ患者は、咳、息切れ及び過剰な痰の発生を含む多様な症状を有し；そのような症状は、好中球、マクロファージ及び上皮細胞を含む複数の細胞区画（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ）の機能不全から生ずる。ＣＯＰＤに包含される２つの最も重要な状態は、慢性気管支炎及び気腫である。
【０００６】
慢性気管支炎は気管支の長年の炎症であり、それは粘液の生産の増加及び他の変化を引き起こす。患者の症状は咳及び痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁且つ重症の呼吸器感染、気管支の狭窄及び塞ぎ、呼吸困難ならびに廃疾（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）に導き得る。
【０００７】
気腫は、肺胞及び／又は最小気管支（ｓｍａｌｌｅｓｔ  ｂｒｏｎｃｈｉ）の末端を冒す慢性肺疾患である。肺はその伸縮性を失い、従って肺のこれらの領域は拡大する。これらの拡大領域は古い空気を捕獲し、それを新鮮な空気と有効に交換しない。これは呼吸困難を生じ、血液に送達される酸素を不十分にし得る。気腫を有する患者における支配的な症状は、息切れである。
【０００８】
本発明は、気道疾患の処置における選択的５−ＨＴ４受容体アンタゴニストの適用に関
し、５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト自体の、すなわち外来的に適用されるアゴニストを用いて５−ＨＴ４受容体をあらかじめ活性化しないでの効果の末梢（ｐｅｒｉｆｅｒｙ）における最初の実例である。
【０００９】
末梢において、５−ＨＴ４受容体（５−ＨＴ４  Ｒ）は主に胃腸（ＧＩ）管で研究されてきた。これらのＧＩ  ５−ＨＴ４受容体の活性化は、ＧＩの前速度論的効果（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を生ずる。この活性と矛盾なく、５−ＨＴ４  ＲアゴニストはＧＩ低運動性障害の処置のために開発され、且つ開発されつつある（非特許文献１）。ＧＩ管における５−ＨＴ４  Ｒアゴニストの明白な効果にかかわらず、５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニスト自体の効果は、我々の知識の限りでは、健康な動物モデルにおいても疾患のモデルにおいても観察されたことがない。これまで５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストは、ＧＩ管における５−ＨＴ４  Ｒが媒介するセロトニン又は５−ＨＴ４  Ｒアゴニストの前速度論的効果を抑制するか又は逆転させることができることが証明されたのみであった。
【００１０】
例えばピボセロド（ｐｉｂｏｓｅｒｏｄ）（ＳＢ  ２０７２６６）はインダゾールアミド５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストであり、ＧＩ管における５−ＨＴ４  Ｒが媒介するセロトニン（５−ＨＴ）の効果に拮抗する（非特許文献２；及び非特許文献３）が、それは動物又は人間において正常な腸運動性に影響すると思われない（非特許文献４）。
【００１１】
本発明のアロイル化４−アミノメチルピペリジン５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト（本明細書下記で化合物とも呼ばれる）（例えば化合物Ｍ００１４）も、ＧＩ管における５−ＨＴ４  Ｒが媒介するセロトニン又は５−ＨＴ４  Ｒアゴニストの前速度論的活性を抑制するか又は逆転させることができた（データは示されていない）。例えば覚醒したイヌにおいて、低投薬量のＭ００１４は、選択的セロトニン再−吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）に誘導される底部コンプライアンスの喪失を逆転させた。液体食の胃排出の遅延のイヌモデルにおいても、Ｍ００１４は５−ＨＴ４  Ｒアゴニストに誘導される胃排出の加速を有力に妨げた。最後の例として、化合物は、慢性的に移植されたひずみ計を用いて測定される５−ＨＴ４  Ｒアゴニストにより誘導されるイヌの腔の運動性の刺激を逆転させた。
【００１２】
ＳＢ−２０７２６６と類似して、５−ＨＴ４  ＲアンタゴニストＭ００１４は、研究された上記のＧＩ機能に、独力では効果を有していなかった。一緒に理解すると、ＧＩ管において５−ＨＴにより誘導される効果の阻害以外の効果は観察されなかった。
【００１３】
喘息のような気道疾患においても、現在まで５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニスト自体に関する直接の効果は観察されていない。最初の一系列の公開文献において、喘息性炎症反応への５−ＨＴ４  Ｒの刺激の効果は、ヒト気道上皮細胞（非特許文献５）、樹状細胞（非特許文献６）及び単球（非特許文献７）において確定することができた。ＲＳ  ３９６０４のような５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストが用いられたこれらの研究において、５−ＨＴ４
Ｒアンタゴニストは５−ＨＴの効果を阻害することが示されたのみであったが、この場合も、且つＧＩ観察に類似して、５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニスト自体の効果は記載されなかった。
【００１４】
本出願において示される５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストの有益な効果と対照的に、気管支収縮を含む障害の処置において用いるための５−ＨＴ４  Ｒアゴニストは、例えばＰＣＴ公開文献である特許文献１及び特許文献２において広範囲に記載された。この場合も、セロトニンの気管支収縮効果に５−ＨＴ４  Ｒが含まれることについての研究（非特許文献８）において、５−ＨＴ４  ＲアンタゴニストであるＧＲ１２５４８７Ｄは、５−ＨＴ４  ＲアゴニストであるＲＳ  ６７３３３により模倣されるコリン作用性収縮の、５−ＨＴにより誘導される助長に拮抗できるのみであり、この場合もアンタゴニスト自体の効果
は記載されなかった。後者の文献において、効果を見るために高濃度の５−ＨＴが必要であり（１０μＭ〜０．３ｍＭ）、この効果に拮抗するために高濃度のＧＲ  １２５４８７Ｄ（１μＭ）が用いられた。従って、これらの効果に５−ＨＴ４  Ｒが含まれることは、確証を必要とする。
【００１５】
これまで、例えばＰＣＴ公開文献である特許文献３に記載されているような、ムスカリン様受容体とセロトニン受容体の両方のアンタゴニズムを結びつける化合物のみが、セロトニンにより誘導される気管支収縮の減少に有効であり、従って喘息のような気管支収縮を含む障害の処置において有用であることが見出されていた。そのような化合物は、ムスカリン様受容体のみ又はセロトニン受容体のみのいずれかへの選択性を有しておらず、５−ＨＴ４受容体とムスカリン様受容体の両方に向けて（ａｄｄｒｅｓｓ）、セロトニンにより誘導される気道平滑筋収縮を減少させる。かくして選択的５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストのみ（追加のムスカリン様受容体のアンタゴニズムなし）及びそれ自体（アゴニストを用いる予備−収縮なし）による、そして本出願において示される収縮反応への効果は示されていなかった。
【００１６】
予期に反して、且つＧＩ管において、ならびに喘息に関する炎症的及び機構的試験管内研究において５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストに関して記載された、効果の欠如に反して、今回我々は化合物自体の効果を明白に示す：すなわちそれらは喘息及び肺炎の生体内マウスモデルにおいて炎症細胞供給を妨げ、且つそれらは喘息の生体内マウスモデルにおいてサイトカイン生産を妨げて呼吸器機能を向上させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第００／７６５００号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３６１１３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／６４６３１号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｓａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｅｅｄ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ，２０（３），２００８年，１７７−８４
【非特許文献２】Ｓａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，；“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｄｅｆｅｃａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｔｒｅｓｓ  ｏｒ  ａｆｔｅｒ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ（４）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＳＢ−２０７２６６．”Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；１３０（３）：２０００年，７０６−１２
【非特許文献３】Ｂｈａｒｕｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．著，；“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ（４）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２０７２６６  ｏｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．”Ｇｕｔ，４７（５）：２０００年，６６７−７４
【非特許文献４】Ｓａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，“ＳＢ−２０７２６６：５−ＨＴ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｇｕｔ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏ  ｏｆ  ５−ＨＴ−ｅｖｏｋｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｉｓｔａｌｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｄｅｆａｅｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．”Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ，１０（４）：１９９８年，２７１−９
【非特許文献５】Ｂａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｈｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．”Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．３６（１）：２００７年，８５−９３
【非特許文献６】Ｉｄｚｋｏ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｔｏ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ．”Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２（１０）：２００４年，６０１１−９
【非特許文献７】Ｄｕｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．著，“５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＬＰＳ−ｐｒｉｍｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ  ｖｉａ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ５−ＨＴＲ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ．”Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７（５）：２００５年，５９９−６０６
【非特許文献８】Ｄｕｐｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ５−ＨＴ  ｏｎ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．”Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １４：１９９９年，６４２−６４９
【００１９】
図面の簡単な記述
図１．Ｍ００１４の局所的投与は喘息の特徴を抑制する。０日及び７日にマウスをＯＶＡ／ａｌｕｍの腹腔内注入により感作し、１９−２１日にＯＶＡエアゾールに暴露した。各エアゾールの前に、ビヒクル又は０．１、０．４又は４ｎＭにおけるＭ００１４の気管内注入を与えた。凡例のラベル（例えばＯＶＡ／Ｍ００１４／ＯＶＡ）は、感作／処置／挑戦を示す。フローサイトメトリーによりＢＡＬ液を分析した（Ａ）。ＢＡＬ液中（Ｂ）及びＯＶＡを用いて４日間、試験管内で再−刺激されたＭＬＮ細胞（Ｃ−Ｄ）中のサイトカイン生産。データは平均±ＳＥＭである；ｎ＝グループ当たり８匹のマウス。
図２．種々の用量の静脈内メタコリンへのＢＨＲ（気管支高反応性（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ
ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ）を、動的抵抗（上図）及び肺コンプライアンス（下図）における変化に関して評価し、吸入されるメタコリンへのＢＨＲをＰｅｎＨ反応に関して、最後の抗原暴露が測定された２４時間後に評価した。
図３．ＢＡＬＢｃマウスにおける合計細胞供給（左上のパネル）、単核細胞数（右上のパネル）及び好中球供給（左下のパネル）へのＭ００１４の効果。各柱は、３−６匹の動物からの平均＋平均の標準偏差を示す。合計及び好中球細胞数へのＭ００１４の有意な効果があった（＜０．０５，ザイモサンのみを参照されたい）。
【発明の概要】
【００２０】
発明の詳細な記述
本発明は呼吸器系の疾患の処置及び予防のための方法及び組成物に関し、ベンゾエート誘導体；インドールアミド；インドールエステル及びイミダゾピリジン；（Ｌａｎｇｌｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．著，“５−ＨＴ４  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（３）：２００３年，３１９−３４４）に記載されているインダゾール及びベンズイミダゾール誘導体のような選択的５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストが、喘息及びＣＯＰＤのような慢性気道疾患における呼吸機能に関して有意な向上をもたらすという発見に基づく。
【００２１】
従って本発明の第１の側面は、気道疾患の処置及び／又は予防において用いるため；特に喘息性気道炎症の処置及び／又は予防において用いるための選択的５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストを提供することである。
【００２２】
特別な態様において、気道疾患の処置及び／又は予防において用いるための５−ＨＴ４
Ｒアンタゴニストは；
【００２３】
【化１】
2012516306.tif 000003
【００２４】
より成る群から選ばれる。
【００２５】
さらに別の態様において、気道疾患の処置及び／又は予防において用いるための５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストは、ＰＣＴ特許公開、国際公開第２００５００３１２１号パンフレット；国際公開第２００５００３１２２号パンフレット；国際公開第２００５００３１２４号パンフレット、国際公開第２００５０００８３７号パンフレット及び国際公開第２００５０００８３８号パンフレット中に記載されているアロイル化４−アミノメチルピペリジンの種類から選ばれ、一般的に式（Ｉ）
【００２６】
【化２】
2012516306.tif 000004
【００２７】
［式中、
−Ｒ１−Ｒ２−は、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                                    （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−                                （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                            （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                        （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                    （ａ−５）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ａ−６）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ａ−７）
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−８）
の２価の基であり、
ここで該２価の基において、場合により同じ又は異なる炭素原子上の１もしくは２個の水素原子はＣ１−６アルキル又はヒドロキシにより置き換えられていることができ、
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル；シアノ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルであり、−ＯＲ５基はピペリジン部分の３−又は４−位に位置し；
Ｌは水素であるか、あるいはＬは式
−Ａｌｋ−Ｒ６                                        （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ７                                    （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９                        （ｂ−３）
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２              （ｂ−４）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３        （ｂ−５）
−Ａｌｋ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１３            （ｂ−６）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３            （ｂ−７）
−Ａｌｋ−ＳＯ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１３                （ｂ−８）
の基であり、
ここで各ＡｌｋはＣ１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ６は水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ；アリール；場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はフェニルで置換されていることができるアミノスルホニル；あるいはＨｅｔであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ２又はＮＲ８であり；該Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルで
あり；
Ｚは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２を保有する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−モルホリニル環を形成することができ、両者とも場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができ；
Ｒ１３はＣ１−６アルキル又はフェニルであり；
アリールは非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
Ｈｅｔはフラニル；Ｃ１−６アルキル又はハロで置換されたフラニル；テトラヒドロフラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキソラニル；ジオキサニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキサニル；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロピラニル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ハロ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニル；モルホリニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたモルホリニル；テトラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたテトラゾリル；ピラゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたピラゾリル；イソオキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたイソオキサゾリル；イソチアゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたイソチアゾリル；２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；ハロ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；オキサゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたオキサゾリル；チアゾリル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたチアゾリル；あるいはピラニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルで置換されたピラニルである］
の化合物、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態あるいは製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩として示される。
【００２８】
本発明の１つの態様において、気道疾患の処置において用いるための化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが当てはまる式（Ｉ）の化合物から選ばれる：
Ｒ３は水素、ハロ又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ４はＣ１−６アルキル；シアノ又はＣ１−６アルキルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ又はモノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである；
Ｌは水素であるか、あるいはＬは式
−Ａｌｋ−Ｒ６                                        （ｂ−１）
−Ａｌｋ−Ｘ−Ｒ７                                    （ｂ−２）
−Ａｌｋ−Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９                        （ｂ−３）又は
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２              （ｂ−４）
の基であり、
ここで各ＡｌｋはＣ１−１２アルカンジイルであり；そして
Ｒ６は水素；ヒドロキシ；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ；アリール；あるいはＨｅｔであり；
Ｒ７はＣ１−６アルキル；ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール又はＨｅｔであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ又はアリールであり；
Ｙは直接結合又はＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｚは直接結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１０であり、ここでＲ１０は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、Ｒ１１及びＲ１２を保有する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又は４−モルホリニル環を形成することができ、両者とも場合によりＣ１−６アルキルで置換されていることができ；
アリールは非置換フェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル及びアミノスルホニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルを示し；そして
Ｈｅｔはフラニル；Ｃ１−６アルキル又はハロで置換されたフラニル；テトラヒドロフラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロフラニル；ジオキソラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキソラニル；ジオキサニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたジオキサニル；テトラヒドロピラニル；Ｃ１−６アルキルで置換されたテトラヒドロピラニル；２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ハロ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換された２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル；ピロリジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピロリジニル；ピリジニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；ピリミジニル；ハロ、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリミジニル；ピリダジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピリダジニル；ピラジニル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル又はハロからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたピラジニルである。
【００２９】
気道疾患の処置において用いるために興味深い群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが当てはまる式（Ｉ）の化合物から選ばれる：
−ＯＲ５基はピペリジン部分の３−又は４−位に位置する；
ピペリジン部分の絶対立体配置は（３Ｓ，４Ｓ）である；
Ｌは式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−６）又は（ｂ−８）の基である；さらに特定的にＬは式（ｂ−２）の基である；
ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイル；１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである；さらに特定的にＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルである；
−Ｒ１−Ｒ２−は式（ａ−５）の２価の基である；
Ｒ３は水素、ハロ又はＣ１−４アルキルである；さらに特定的にＲ３は水素である；
Ｒ４はハロ又はＣ１−６アルキルである；さらに特定的にＲ４はＣ１−６アルキルである；
Ｒ５は水素又はＣ１−６アルキルである；さらに特定的にＲ５は水素であり、−ＯＲ５基はトランス立体配置を有するピペリジン部分の３−位に位置する；
Ｒ６はＨｅｔ、アミノスルホニル又はＣ１−４アルキルもしくはフェニルで置換されたアミノスルホニルである；さらに特定的にＲ６はＨｅｔである；
Ｒ７はアリール又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルである；
Ｈｅｔはモルホリニル；ヒドロキシで置換されたピラゾリル；ヒドロキシで置換されたイソオキサゾリル；２，４−ジオキソ−イミダゾリジニル；テトラゾリル；又はヒドロキシで置換されたテトラゾリルである。
【００３０】
さらに特別な態様において、本発明に従って用いられるアロイル化４−アミノメチルピペリジン誘導体は；
−Ｒ１−Ｒ２−が式（ａ−５）の基であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｌが式（ｂ−２）の基であり、ここでＸはＯであり、ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、そしてＲ７はＣ１−６アルキルである
式（Ｉ）の化合物から成り；そしてその立体異性体、溶媒和物及び製薬学的に許容され得る付加塩を含む。
【００３１】
さらにもっと別の態様において、本発明に従って用いられるベンゾフランカルボキシアミド誘導体は、本明細書下記の実験部分で化合物Ｍ００１４とも呼ばれる
【００３２】
【化３】
2012516306.tif 000005
【００３３】
（３Ｓ−トランス）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミドから成り、その立体異性体、溶媒和物及び製薬学的に許容され得る付加塩を含む。
【００３４】
ＰＣＴ特許公開、国際公開第２００５００３１２１号パンフレット；国際公開第２００５００３１２２号パンフレット；国際公開第２００５００３１２４号パンフレット、国際公開第２００５０００８３７号パンフレット及び国際公開第２００５０００８３８号パンフレット中の薬理学的実施例から明らかな通り、本明細書で提供される５−ＨＴ４受容体アンタゴニストは、ＨＥＫ２９３−５−ＨＴ４結合アッセイに基づいて、選択的な５−ＨＴ４受容体アンタゴニストである。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、気道疾患の処置及び／又は予防用；特に喘息及びＣＯＰＤのような慢性気道障害の処置及び／又は予防用；さらに特定的に喘息性気道炎症の処置における薬剤の製造における、前記で定義されたアロイル化４−アミノメチルピペリジン誘導体のような５−ＨＴ４受容体アンタゴニストの使用を提供する。特別な態様において、本発明は、気道疾患の処置及び／又は予防用；特に喘息及びＣＯＰＤのような慢性気道障害の処置及び／又は予防用；さらに特定的に喘息性気道炎症の処置における薬剤の製造における、前記で定義されたベンゾフランカルボキシアミド誘導体の使用を提供する。さらに別の態様において、本発明は、気道疾患の処置及び／又は予防用；特に喘息及びＣＯＰＤのような慢性気道障害の処置及び／又は予防用；さらに特定的に喘息性気道炎
症の処置における薬剤の製造における、（３Ｓ−トランス）−８−メチル−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド（Ｍ００１４としても既知）の使用を提供する。
【００３６】
置換基に関して本明細書で用いられる場合、且つ他にことわらなければ、「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖を含む完全に飽和した炭化水素に関し、ここで例えばＣ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の完全に飽和した炭化水素基、例えばメチル、プロピル、１−メチル−エチルなどを示す。
【００３７】
置換基に関して本明細書で用いられる場合、且つ他にことわらなければ、「アルカンジイル」という用語は、２価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素に関し、ここで例えばＣ１−１２アルカンジイルは、１〜１２個の炭素原子を含有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル及びそれらの分枝異性体を示す。
【００３８】
置換基に関して本明細書で用いられる場合、且つ他にことわらなければ、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より成る群から選ばれるいずれかの原子を指す。
【００３９】
本発明に従う化合物の有用性の観点から、気道疾患に苦しむ動物、例えば人間を含む哺乳類の処置方法を提供し、それは本発明に従う化合物、すなわち５−ＨＴ４受容体アンタゴニストの有効量を該動物に投与することを含む。
【００４０】
該方法は、人間を含む動物への本発明に従う化合物の有効量の全身的又は局所的投与を含んでなる。
【００４１】
本発明に従う化合物を、当該技術分野において既知の方法により、そして特に本明細書で言及され、且つその記載事項が引用することにより本明細書の内容となる公開特許明細書、国際公開第２００５００３１２１号パンフレット；国際公開第２００５００３１２２号パンフレット；国際公開第２００５００３１２４号パンフレット、国際公開第２００５０００８３７号パンフレット及び国際公開第２００５０００８３８号パンフレットに従って製造し、且つ製薬学的組成物に調製することができる。
【００４２】
前記の製薬学的組成物の調製のために、活性成分として場合により塩の形態にあることができる特定の化合物の治療的に有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、担体は投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的投与のような全身的投与；あるいは吸入、鼻スプレー、点眼を介するか又はクリーム、ジェル、シャンプーなどを介するような局所的投与に適した単位投薬形態にある。
【００４３】
本発明の製薬学的組成物をいずれかの既知の方法、あるいはそうでなければ、選ばれる製品形態の調製又は製造に有効な方法により調製することができる。本発明に従う製薬学的組成物の調製方法を、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，Ｍｉｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡ中に見出すことができる。
【００４４】
例えば化合物を通常の賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に調製し、経口用錠剤、カプセル、スプレー、洗口剤、ロゼンジ、処理された基質（例えば経口用もしくは局所用綿棒、パッドあるいは本発明の組成物で処理された使い捨ての非−消化性基質）；経口用液剤（例えば懸濁剤、溶液、乳剤）、粉剤あるいはいずれかの他の適した投薬形態物に形づくることができる。
【００４５】
適した賦形剤、希釈剤及び担体の制限ではない例を、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４中に見出すことができ、それには：充填剤及び増量剤、例えばデンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸誘導体；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドン；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム；溶解を遅らせるための薬剤、例えばパラフィン；再吸収加速剤、例えば第４級アンモニウム化合物；界面活性剤、例えばアセチルアルコール、グリセロールモノステアレート；吸着性担体、例えばカオリン及びベントナイト；担体、例えばプロピレングリコール及びエチルアルコールならびに滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム及びマグネシウムならびに固体ポリエチルグリコールが含まれる。
【００４６】
本発明の他の側面として、本明細書上記で定義されたベンゾフランカルボキシアミド誘導体のような５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストと、喘息及びＣＯＰＤのような慢性気道障害の処置において用いられる他の薬剤の組み合わせが意図されている。
【００４７】
喘息及びＣＯＰＤのような慢性気道障害の処置のため、特に喘息性気道炎症の処置及び／又は予防のために；本発明の化合物を喘息の処置において用いられる他の薬剤と組み合わせて有利に用いることができる。喘息の処置において用いられる他の薬剤の例には、長期間抑制薬剤（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、迅速軽減（ｑｕｉｃｋ−ｒｅｌｉｅｆ）（救助（ｒｅｓｃｕｅ））薬剤及びアレルギーを処置するための薬剤が含まれる。
【００４８】
長期間抑制薬剤
−吸入されるコルチコステロイド、例えばフルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）（フロベント・ジスクス（Ｆｌｏｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ））、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）（プルミコルト（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ））、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）（アズマコルト（Ａｚｍａｃｏｒｔ））、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）（アエロビド（Ａｅｒｏｂｉｄ））、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）（クバル（Ｑｖａｒ））及び他。これらの薬剤は気道炎症を縮小させ、最も一般的に用いられる長期間喘息薬である。
−長期−作用性ベータ−２アゴニスト（ＬＡＢＡｓ）、例えばサルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）（セレベント・ジスクス（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ））及びホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）（ホラジル・アエロライザー（Ｆｏｒａｄｉｌ  Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ））。長期−作用性気管支拡張薬と呼ばれるこれらの吸入される薬剤は気道を開き、且つ炎症を縮小させる。それらは多くの場合、吸入されるコルチコステロイドと組み合わされて持続性喘息（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｓｔｈｍａ）の処置に用いられる。
−ロイコトリエン改変剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）、例えばモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）（シングライル（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ））、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）（アコレート（Ａｃｃｏｌａｔｅ））及びジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）（ジフロ  ＣＲ（Ｚｙｆｌｏ  ＣＲ））。これらの吸入される薬剤は、気道を開き、炎症を縮小させ、且つ粘液生産を減少させることにより働く。
−クロモリン（ｃｒｏｍｏｌｙｎ）及びネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）（チレー
ド（Ｔｉｌａｄｅ））。これらの吸入される薬剤は、アレルギー反応を減少させることにより喘息の徴候及び症状を低下させる。
−テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、気道を開く毎日の（ｄａｉｌｙ）丸薬（気管支拡張薬）。それは気道の周りの筋肉を弛緩させる。
【００４９】
救助薬剤とも呼ばれる迅速軽減薬剤は、喘息の発作の間又は運動の前に、症状の急速な短期間軽減のために必要な場合に用いられる。迅速軽減薬剤の型には以下が含まれる：
−短期−作用性ベータ−２アゴニスト、例えばアルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）。気管支拡張薬と呼ばれるこれらの吸入される薬剤は、気道筋肉を一時的に弛緩させることにより、呼吸を容易にする。それらは数分内に作用し、効果は４〜６時間続く。イプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）（アトロベント（Ａｔｒｏｖｅｎｔ））。他の気管支拡張薬と同様に、イプラトロピウムは気道を弛緩させ、呼吸をより容易にする。イプラトロピウムは、多くは気腫及び慢性気管支炎のために用いられる。
−急性喘息発作又は非常に重症の喘息の処置のための経口用及び静脈内用コルチコステロイド。例にはプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）及びメチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）が含まれる。
アレルギーが誘導する喘息のための薬剤。
【００５０】
これらは特定のアレルゲンへの感度を低下させるか、又は免疫系がアレルゲンに反応するのを妨げる。喘息のためのアレルギー処置には以下が含まれる：
−免疫療法。アレルギー−脱感作注射（ｓｈｏｔｓ）（免疫療法）は、特定のアレルゲンへの例の（ｙｏｕｒ）免疫系反応を徐々に低下させる。
−抗−ＩｇＥモノクローナル抗体、例えばオマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（クソライル（Ｘｏｌａｉｒ））は、アレルゲンへの免疫系の反応を低下させる。
【００５１】
本発明は、続く実験的詳細を参照することによってより良く理解されるであろうが、これらは単に、その後に続く請求の範囲にさらに十分に記載される本発明の例であることを、当該技術分野における熟練者は容易に認めるであろう。さらに、本出願全体を通じて種々の公開文献が引用される。これらの公開文献の開示は引用することにより、本発明が関係する技術の現状をより十分に記述するために、本出願の内容となる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】Ｍ００１４の局所的投与は喘息の特徴を抑制することを示すグラフ。
【図２】種々の用量の静脈内メタコリンへのＢＨＲ（気管支過敏性）を、動的抵抗（上図）及び肺コンプライアンス（下図）における変化に関して評価したグラフ。
【図３】ＢＡＬＢｃマウスにおける合計細胞供給（左上のパネル）、単核細胞数（右上のパネル）及び好中球供給（左下のパネル）へのＭ００１４の効果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
実施例
以下の実施例は本発明を例示するものである。当該技術分野における熟練者は、これらの実施例を見て他の態様を思い付くであろう。
【００５４】
マウスにおける喘息性気道炎症のＭ００１４による妨害
実験法
０日及び７日に、ＯＶＡ／ａｌｕｍ（１ｍｇの水酸化アルミニウムに吸着させた１０μｇのＯＶＡ等級Ｖ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の腹腔内注入により、ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝グループ当たり６−８匹）をＯＶＡに対して感作し、１７−１９日にＯＶＡエアゾール挑戦（等級ＩＩＩ）に供した；エアゾール挑戦は、ＰＢＳ中の１％  ＯＶＡを３０分間送達するジェットネブライザーから与えられた。各ＯＶＡ暴露から３０分前に、Ａ
ｖｅｒｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いてマウスを麻酔し、８０μｌの容量における標準ビヒクル又はＭ００１４（ＰＢＳ中の０．１，０．４又は４ｎＭ）の気管内注入を与えた。最後のＯＶＡ暴露から２４時間後、ＢＡＬを行い、ＬＮｓを切除し、コラーゲナーゼ／ＤＮＡｓｅを用いて消化した。
【００５５】
フローサイトメトリー及びソーティング。計数及び洗浄の後、０．５％  ＢＳＡ及び０．０１％ナトリウムアジドを含有するＰＢＳ中のＦＩＴＣ−標識抗−Ｉ−Ａｄ／Ｉ−Ｅｄ（マクロファージ／ＤＣｓ）、ＰＥ−標識抗−ＣＣＲ３（好酸球）、Ｃｙ−クロム−標識抗−ＣＤ３及び抗−ＣＤ１９（リンパ球）ならびにアロフィコシアニン−標識（ＡＰＣ標識）抗−ＣＤ１１ｃ（マクロファージ／ＤＣｓ）を用い、ＢＡＬ細胞を３０分間染色した。前に記載された通り（ｖａｎ  Ｒｉｊｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００４年）、フローサイトメトリーにより微分細胞カウント（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｓ）を分析した。
【００５６】
サイトカイン測定。サイトカインレベルを測定するために、丸底９６−ウェルプレートにおいてＭＬＮ細胞を平板培養し（ｍｌ当たり１ｘ１０６個の細胞）、ＯＶＡ（１０μｇ／ｍｌ）を用いて４日間再刺激した。ＥＬＩＳＡにより、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３及びＩＦＮ−γの存在を上澄み液についてアッセイした（ＢＤ）。
【００５７】
動的抵抗及びコンプライアンスの測定のために、ウレタンを用いてマウスを麻酔し、ｄ−ツボクラリン（ｄ−ｔｕｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ）を用いて麻痺させ、気管切開し、１８−ゲージカテーテルを挿管し、続いてフレキシベント（Ｆｌｅｘｉｖｅｎｔ）装置（ＳＣＩＲＥＱ）を用いて機械的に換気した。呼吸頻度を、０．２ｍｌの１回換気量及び２ｍｌ
Ｈ２Ｏの呼気終末陽圧を以て、１分当たり１２０回の呼吸に設定した。頸静脈を介して、増加する濃度のメタコリンを投与した。１０秒毎に２分間与えられる標準化された吸入操作の後に、動的抵抗及びコンプライアンスを記録した。続く用量のメタコリンの投与の前に、ベースラインの抵抗に復帰させた。
【００５８】
結果
すでに感作されたマウスにおける実験的喘息の発現に、Ｍ００１４の局所的適用が影響し得るかどうかを調べた。Ｔｈ２アジュバントａｌｕｍ（ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｌｕｍ）中のＯＶＡ（又は見せかけのＰＢＳ）の腹腔内注入を用いて、ＯＶＡへの感作を誘導し、１０日後にマウスに連続的に３回挑戦した。予想通り、ＯＶＡエアゾール挑戦の前にビヒクルで処置されたＯＶＡ−感作マウス（ＯＶＡ／ビヒクル／ＯＶＡ）は、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液好酸球増加症及びリンパ球増加症を発現し、縦隔ＬＮｓ（ＭＬＮｓ）におけるＴｈ２サイトカイン生産の増強が伴い、見せかけ−感作マウス（ＰＢＳ／ビヒクル／ＯＶＡ；図１Ａ）において効果は見られなかった。各アレルゲン挑戦から３０分前のＭ００１４（８０μｌ）の気管内（ｉ．ｔ．）投与は、ＢＡＬ区画中へのマクロファージ、リンパ球及び好酸球浸潤を有意に用量−依存的に減少させた（図１Ａ）。Ｍ００１４で処置されたマウスにおける気道炎症の縮小は、ＭＬＮｓにおけるＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１３のレベルの穏やかだが有意な減少ならびにＩＦＮ−γ生産における弱い増加を伴った（図１Ｃ及びＤ）。
【００５９】
メタコリンのような非−特異的な刺激へのＢＨＲは、アレルギー性喘息をはっきり示す症状の１つである。図２に示される通り、ＯＶＡ−感作マウスのアレルゲン挑戦は、最後のＯＶＡエアゾール挑戦から２４時間後に、機械的に換気されるマウスにおける動的抵抗及びコンプライアンスの侵襲的測定により測定される通り、見せかけ−感作マウスと比較して静脈内メタコリンへの反応性における有意な変化を誘導した。各アレルゲン挑戦の前のＭ００１４の吸入は、ＯＶＡにより誘導されるメタコリン反応性における変化を顕著に減衰させた。
【００６０】
Ｍ００１４による肺への炎症細胞供給の抑制
下記は、マウスモデルにおける、ザイモサン（ｚｙｍｏｓａｎ）により誘導される肺への炎症細胞供給へのＭ００１４の経口的投与の、２つの独立した研究の結果をまとめている。
【００６１】
実験法−肺への好中球供給
すべての研究において、雌のＢａｌｂ／ｃマウス（７〜８週令；２０ｇ）を用いた。動物は標準的な動物収容施設中に保たれ、食物及び水への接近は制限されなかった。ザイモサンの投与（外鼻腔内（ｉ．ｎ）；４０μＬの合計投与容量を与えるように各外鼻腔に２０μＬ）から３０分前及び６時間後に、経口的経路を介してビヒクル又は２０ｇのマウス当たりに０．１〜０．２ｍｌのＭ００１４（０．００１、０．０１、０．１及び１ｍｇ／ｋｇ）を動物に無作為に与えた。動物にザイモサンＡを与え、４ｍｇ／マウスの合計用量を与えた。
【００６２】
薬剤調製
５ｍｇのＭ００１４を５ｍＬの無菌水中に溶解し、１ｍｇ／ｍｌの溶液を与えた。溶液は各回に新しく調製された。１ｍｇ／ｍｌの溶液を０．１、０．０１、０．００１及び０．０００１ｍｇ／ｍｌの溶液に希釈した。これらの濃度から０．２ｍｌを経口的に投与して、それぞれ１、０．１、０．０１及び０．００１ｍｇ／ｋｇを得た。標準ビヒクルとして無菌水を用いた。
【００６３】
実験案
研究の実験設計は以下の通りであった：
投薬から２４時間後、注入用麻酔薬の過剰投薬によりマウスを死なせ、気管カニューレを介して０．５ｍｌの食塩水を肺中に注入し、液を集めた。これを３回繰り返した。約１ｍｌの洗浄液を集め、氷上で保存した。合計細胞及び区別的細胞を計数し、好中球数の減少が一次的終点（ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｎｄ  ｐｏｉｎｔ）であった。
【００６４】
結果
気道に供給される細胞の合計数はＭ００１４により有意に減少した（０．０１及び０．１ｍｇ／ｋｇ；Ｐ＜０．０５，標準に対するＤｕｎｎｅｔｔの試験；図３ａ）。これは、気道への好中球の供給における０．０１及び０．１ｍｇ／ｋｇでの約４０−５０％の有意な減少に対応する（Ｐ＜０．０１；標準に対するＤｕｎｎｅｔｔの試験；図３ｃ）。
【００６５】
議論
本明細書上記ですでに言及した通り、現在まで、５−ＨＴ４  Ｒアンタゴニストに関し、例えば喘息のような気道疾患において直接の効果は観察されなかった。動物モデルにおいて、気道過応答（ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）（ＡＨＲ）の発現に含まれると主張された唯一の５−ＨＴ受容体は５−ＨＴ２Ａ受容体であった（Ｄｅ  Ｂｉｅ  ＪＪ，Ｈｅｎｒｉｃｋｓ  ＰＡ，Ｃｒｕｉｋｓｈａｎｋ  ＷＷ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ｂｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ５−ＨＴ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８；１２４：８５７−６４．１９９６；３０４：１５−２１）。
【００６６】
今回、喘息性気道炎症の動物モデルにおいて５−ＨＴ４  Ｒ特異的アンタゴニストが気管支過敏性を妨げ、復帰させることができる点で、５−ＨＲ４  Ｒが気道過応答の発現に直接含まれる（図３を参照されたい）ことが見出され、それは前の研究と異なる。さらに
５ＨＴ４受容体のアンタゴニズム自体も、非−アレルギー性炎症のモデルにおいて炎症の部位への好中球の供給を減少させる。
【００６７】
これらの結果はＳｅｇｕｒａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．の最近の公開文献において確証されており、それはモルモットにおける抗原により誘導される気道過応答にセロトニン受容体、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ４及び５−ＨＴ７が直接含まれることを同定している（Ｐ．Ｓｅｇｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃｌｉｎ．  ＆  Ｅｘｐ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  （２００９）
Ｄｅｃ  ３；１−１２）。この研究で、多様な５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト及び特にＧＲ１１３８０８は、このモルモットモデルにおいて気道過応答を正常にすることができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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