(57)【要約】  ＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び血管免疫芽球型リンパ腫等の稀少リンパ腫の治療における単独又は他の物質との併用による抗ＣＳ１抗体の使用。
2012507555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＫ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、又は非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）の治療方法であって、前記治療を必要とするヒト患者に治療有効量の抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体もしくは抗原結合フラグメントを細胞傷害性物質と結合した抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートを投与する段階を含む前記方法。
【請求項２】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートを単独療法として投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
更に前記患者に第２の治療剤を投与する段階を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＮＫ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＴＬ又はＰＴＣＬ−ＮＯＳの治療方法であって、前記治療を必要とするヒト患者に（ａ）抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体もしくは抗原結合フラグメントを細胞傷害性物質と結合した抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートと、（ｂ）第２の治療剤を含む治療有効量の併用療法剤を投与する段階を含む前記方法。
【請求項５】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが前記リンパ腫の細胞にＡＤＣＣを誘導する請求項１又は４に記載の方法。
【請求項６】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号３、４及び５のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号６、７及び８のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号１の重鎖可変領域と配列番号２の軽鎖可変領域を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号１１、１２及び１３のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートか配列番号１４、１５及び１６のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号９の重鎖可変領域と配列番号１０の軽鎖可変領域を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号１９、２０及び２１のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号２２、２３及び２４のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号１７の重鎖可変領域と配列番号１８の軽鎖可変領域を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号２７、２８及び２９のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号３０、３１及び３２のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号２５の重鎖可変領域と配列番号２６の軽鎖可変領域を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号３５、３６及び３７のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する重鎖ＣＤＲ配列を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号３８、３９及び４０のＣＤＲ配列に対して少なくとも８５％の配列一致度を有する軽鎖ＣＤＲ配列を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが配列番号３３の重鎖可変領域と配列番号３４の軽鎖可変領域を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートが、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（「ＡＴＣＣ」）にアクセション番号ＰＴＡ−５９５０で寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体Ｌｕｃ６３に対してＣＳ１との結合を競合する請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートがＡＴＣＣにアクセション番号ＰＴＡ−５０９１で寄託されたハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体Ｌｕｃ９０に対してＣＳ１との結合を競合する請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
患者がＮＫ細胞リンパ腫をもつ請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＮＫ細胞リンパ腫がステージＩ／ＩＩ  ＮＫ細胞リンパ腫である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＮＫ細胞リンパ腫が進行したＮＫ細胞リンパ腫である請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ＮＫ細胞リンパ腫がアグレッシブＮＫ細胞リンパ腫である請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
ＮＫ細胞リンパ腫が鼻型ＮＫ細胞リンパ腫である請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
ＮＫ細胞リンパ腫が末梢ＮＫ細胞リンパ腫である請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＮＫ細胞リンパ腫がＣＳ１発現陽性である請求項２３から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
更に前記投与の前に、ＣＳ１発現について前記ＮＫ細胞リンパ腫をアッセイする段階を含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者がＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫をもつ請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫が鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫が末梢ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫である請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫がＣＳ１発現陽性である請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
更に前記投与の前に、ＣＳ１発現について前記ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫をアッセイする段階を含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
患者がＡＩＴＬをもつ請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＡＩＴＬがＣＳ１発現陽性である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
更に前記投与の前に、ＣＳ１発現について前記ＡＩＴＬをアッセイする段階を含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
患者がＰＴＣＬ−ＮＯＳをもつ請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＰＴＣＬ−ＮＯＳがＣＳ１発現陽性である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
更に前記投与の前に、ＣＳ１発現について前記ＰＴＣＬ−ＮＯＳをアッセイする段階を含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
第２の治療剤が放射線療法である請求項３から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
第２の治療剤が化学療法剤である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化学療法剤が細胞傷害性物質である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
細胞傷害性物質がメトトレキサート、デキサメタゾン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アバスチン、キャンパス、エトポシド、ベルケード、クロファラビン、プロテアソーム阻害剤（ＰＲ−１７１、ＮＰＩ００５２）、トシツモマブ、イブリツモマブ、エベロリムス、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン、レブリミド、メルファラン、バトラシクリン、ラパチニブ、レキサツムマブ、イスピネシブ、ＨＳＰ９０阻害剤（１７−ＡＡＧ、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン）、三酸化ヒ素である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
第２の治療剤が抗血管新生剤である請求項３から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
抗血管新生剤がスーテント、Ｍ２００、アバスチン、ラパチニブ又は抗ＨＤＧＦ抗体である請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
第２の治療剤がサイトカイン、チロシンキナーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤である請求項３から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
第２の治療剤が併用療法である請求項３から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
併用療法がＣＨＯＰ（シクロホスファミド、アドリアマイシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）である請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
併用療法が更にリツキサン療法を含む請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤を同時、逐次又は別々に投与する請求項３から５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートを皮下投与する請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートを静脈内投与する請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートを局所投与する請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント、又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートを局部投与する請求項１から５２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．発明の分野）
本発明はＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び血管免疫芽球型リンパ腫の治療における抗ＣＳ１抗体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２．背景）
ＣＳ１（ＣＤ２サブセット１）（別称ＳＬＡＭＦ７、ＣＲＡＣＣ、１９Ａ、ＡＰＥＸ−１及びＦＯＡＰ１２）（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＭ＿０２１１８１．３）は細胞表面糖蛋白質のＣＤ２ファミリーのメンバーである。ＣＳ１は正常組織でもＣＤ３４＋幹細胞でも発現されないが、原発性骨髄腫、ナチュラルキラー細胞、細胞傷害性ｔ細胞及び活性化Ｂ細胞でその発現が報告されている。
【０００３】
非ホジキンリンパ腫はリンパ組織（リンパ節、脾臓及び免疫系の他の臓器）の癌である。非ホジキンリンパ腫には、Ｂ細胞、Ｔ細胞起源又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞起源の緩徐進行性リンパ腫、中等度アグレッシブリンパ腫及びアグレッシブリンパ腫が含まれる。例えば、血管免疫芽球型リンパ腫は非ホジキンリンパ腫の１〜２％を構成する中等度アグレッシブリンパ腫である。この疾患の患者は通例では進行した段階にあり、全身性の症状を示す。初期には多くの患者でステロイド療法が有益であるが、疾患は通例では別の型のリンパ腫まで（例えば高悪性度Ｔ細胞免疫芽球型リンパ腫や、エプスタイン・バー・ウイルス陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫まで）進行する。
【０００４】
Ｔ／ＮＫ及びＮＫ細胞リンパ腫は他の人種に比較してアジア人に多く見られる稀少型の非ホジキンリンパ腫である。これらのリンパ腫は主に鼻腔内で発生するが、皮膚や腸管等の他の部位で発生する場合もある。大半の腫瘍はＮＫ細胞表現型を示すが、Ｔ細胞表現型を示す場合もある。節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は高度にアグレッシブな稀少癌であり、これらの腫瘍の病因物質とみなされるエプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）と強い関連を示す。今日に至るまで、進行型のこれらのリンパ腫に満足な治療法は存在していない。
【０００５】
従って、ＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫等の稀少リンパ腫を治療するための新規な治療法及び治療レジメンが依然として必要とされている。
【０００６】
本願のセクション２又は他のセクションに文献を引用又は記載する場合には、このような文献が本発明の従来技術として利用可能であると認めるという意味に解釈すべきではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（３．概要）
ＣＳ１（ＣＲＡＣＣ，ＳＬＡＭＦ７，ＣＤ３１９）はシグナル伝達リンパ球活性化分子関連受容体ファミリーのメンバーである。これは良性及び悪性形質細胞の細胞表面に高度且つ均一に発現される。ＮＫ細胞及びＮＫ様Ｔ細胞（ＮＫ／Ｔ）でも低レベルのＣＳ１が報告されている。有効な治療法の存在しないアグレッシブリンパ腫であるＮＫ及びＴ細胞リンパ腫におけるＣＳ１発現については、まだわかっていない。ＮＫ及び末梢Ｔ細胞リンパ腫におけるＣＳ１の発現を正常ＮＫ及びＴ細胞と比較検討した。正常ＮＫ細胞及びＮＫ様Ｔ細胞（ＮＫ／Ｔ）ではＣＳ１の発現レベルが低いのに対して、ＣＳ１はＮＫ及び末梢Ｔ細胞リンパ腫では高度に発現される。他の癌細胞型にＣＳ１を標的送達すると、癌細胞の増殖を抑制することが分かった。例えば、ＣＳ１は骨髄腫細胞で高度に発現され、抗ＣＳ１抗体であるＨｕＬｕｃ６３は原発性骨髄腫細胞におけるインビトロ抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）と、インビボ抗腫瘍活性を示す（Ｈｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４（９）：２７７５−８４）。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本願は治療を必要とする患者に治療有効量の抗ＣＳ１抗体もしくはその抗原結合フラグメント又は抗ＣＳ１抗体−薬剤コンジュゲートを投与することにより、ＮＫ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫を治療する方法に関する。抗ＣＳ１抗体、フラグメント及びコンジュゲートは単独療法として投与してもよいし、他の治療剤、例えば対応する分類のリンパ腫の標準治療法と併用投与してもよい。本願には特定の治療レジメンを記載する。本願に記載する方法による治療は任意ステージのＮＫ細胞リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫又は血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫の患者に有効に利用することができる。
【０００９】
本明細書に引用する全刊行物を本願に援用する。本明細書に収載した文献、法令、材料、装置、商品等に関する全記載は単に本願開示の背景を説明する目的に過ぎない。これらの事項のいずれも従来技術の根拠になると認めるという意味に解釈すべきではなく、あるいは、本願の優先日以前に国内外に存在していた本願開示に関連する分野における通常の一般知識であったと認めるという意味に解釈すべきではない。
【００１０】
本願開示の特徴及び利点はその各種態様に関する以下の詳細な説明から更に理解されよう。
【００１１】
当然のことながら、特許出願の常識通り、本願では特に指定しない限り、不定冠詞と定冠詞を１個以上という意味で使用する。更に、特許出願の常識通り、本願では「又は」なる用語を離接接続詞「又は」又は接続詞「及び」という意味で使用する。
（４．図面の簡単な説明）
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】末梢非ホジキンＴ細胞リンパ腫（図１Ａ）及び血管免疫芽球型非ホジキンＴ細胞リンパ腫（図１Ｂ）におけるＣＳ１発現を実証する免疫組織化学分析の例である。どちらのサンプルでもＩＨＣスコアは３＋であった。抗ＣＳ１抗体１Ｇ９をＣＳ１の検出用に使用した。
【図１Ｂ】末梢非ホジキンＴ細胞リンパ腫（図１Ａ）及び血管免疫芽球型非ホジキンＴ細胞リンパ腫（図１Ｂ）におけるＣＳ１発現を実証する免疫組織化学分析の例である。どちらのサンプルでもＩＨＣスコアは３＋であった。抗ＣＳ１抗体１Ｇ９をＣＳ１の検出用に使用した。
【図２Ａ】ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫におけるＣＳ１発現を４０倍（図２Ａ）と１０倍（図２Ｂ）の倍率で実証する免疫組織化学分析の例であり、図２Ｃは陰性対照抗体による免疫組織化学分析を示す。図２Ａ〜２Ｂに示したサンプルのＩＨＣスコアは４＋であった。抗ＣＳ１抗体１Ｇ９をＣＳ１の検出用に使用し、陰性対照抗体はＭｓＩｇＧ１とした。
【図２Ｂ】ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫におけるＣＳ１発現を４０倍（図２Ａ）と１０倍（図２Ｂ）の倍率で実証する免疫組織化学分析の例であり、図２Ｃは陰性対照抗体による免疫組織化学分析を示す。図２Ａ〜２Ｂに示したサンプルのＩＨＣスコアは４＋であった。抗ＣＳ１抗体１Ｇ９をＣＳ１の検出用に使用し、陰性対照抗体はＭｓＩｇＧ１とした。
【図２Ｃ】ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫におけるＣＳ１発現を４０倍（図２Ａ）と１０倍（図２Ｂ）の倍率で実証する免疫組織化学分析の例であり、図２Ｃは陰性対照抗体による免疫組織化学分析を示す。図２Ａ〜２Ｂに示したサンプルのＩＨＣスコアは４＋であった。抗ＣＳ１抗体１Ｇ９をＣＳ１の検出用に使用し、陰性対照抗体はＭｓＩｇＧ１とした。
【図３】ＣＳ１の発現を検出するためのフローサイトメトリー実験の結果を示す。ＣＳ１はＮＫ細胞（上段）及びＮＫ様Ｔ細胞（下段）の大半で発現される。
【図４】正常扁桃におけるＣＳ１発現を示す。
【図５】Ｔ細胞リンパ腫及びＮＫリンパ腫におけるＣＳ１発現を示す。
【図６】ＨＡＮＫ１  ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫細胞株におけるＣＳ１発現を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（５．詳細な説明）
５．１  抗ＣＳ１抗体
本願開示はＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫等の稀少リンパ腫を治療するための抗ＣＳ１抗体の使用に関する。特に指定しない限り、「抗体」（Ａｂ）なる用語は特定抗原と特異的に結合するか又は前記抗原に対して免疫反応性の免疫グロブリン分子を意味し、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、遺伝子組換え抗体及び他の改変型抗体を包含し、限定されないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体（例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、トライアボディ及びテトラボディ）及び抗体の抗原結合フラグメント（例えばＦａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧ及びｓｃＦｖフラグメント）が挙げられる。更に、特に指定しない限り、「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）なる用語はインタクト分子に加え、蛋白質に特異的に結合することが可能な抗体フラグメント（例えばＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２フラグメント）も包含するものとする。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２フラグメントはインタクト抗体のＦｃフラグメントを欠失しており、動物又は植物の循環からより迅速に排出され、インタクト抗体よりも非特異的組織結合が少ないと思われる（Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２４：３１６）。
【００１４】
本願に開示する治療方法で使用するのに適した抗ＣＳ１抗体としては、限定されないが、ＣＳ１上で同定された３個のエピトープクラスターの１個以上と結合する単離抗体と、ハイブリドーマ細胞株Ｌｕｃ２、Ｌｕｃ３、Ｌｕｃ１５、Ｌｕｃ２２、Ｌｕｃ２３、Ｌｕｃ２９、Ｌｕｃ３２、Ｌｕｃ３４、Ｌｕｃ３５、Ｌｕｃ３７、Ｌｕｃ３８、Ｌｕｃ３９、Ｌｕｃ５６、Ｌｕｃ６０、Ｌｕｃ６３、Ｌｕｃ６９、ＬｕｃＸ．１、ＬｕｃＸ．２又はＬｕｃ９０により産生されるモノクローナル抗体が挙げられる。これらのモノクローナル抗体を以下の文中では夫々抗体Ｌｕｃ２、Ｌｕｃ３、Ｌｕｃ１５、Ｌｕｃ２２、Ｌｕｃ２３、Ｌｕｃ２９、Ｌｕｃ３２、Ｌｕｃ３４、Ｌｕｃ３５、Ｌｕｃ３７、Ｌｕｃ３８、Ｌｕｃ３９、Ｌｕｃ５６、Ｌｕｃ６０、Ｌｕｃ６３、Ｌｕｃ６９、ＬｕｃＸ及びＬｕｃ９０と言う。ヒト化抗体の場合には、頭に「ｈｕ」又は「Ｈｕ」を付ける（例えば、その開示内容全体を本願に援用する米国特許公開第２００５／００２５７６３号及び２００６／００２４２９６号参照）。
【００１５】
所定態様において、適切な抗ＣＳ１抗体としては、ＣＳ１上で同定された３個のエピトープクラスターの１個以上と結合する抗体が挙げられる（配列番号１，下表１；例えば、その開示内容全体を本願に援用する米国特許公開第２００６／００２４２９６号参照）。米国特許公開第２００６／００２４２９６号に開示されているように、ＣＳ１抗体結合部位は３個のエピトープクラスターに分類されている。
・Ｌｕｃ９０により規定され、ｈｕ５０／ｍｕ５０と結合するエピトープクラスター。このエピトープはヒトＣＳ１の約アミノ酸残基２３〜約アミノ酸残基１５１に対応する。このエピトープは細胞外ドメインのドメイン１（Ｖドメイン）内に位置する。このエピトープはＬｕｃ３４、ＬｕｃＸ（ＬｕｃＸ１及びＬｕｃＸ２を含む）及びＬｕｃ６９にも認識される。
・Ｌｕｃ３８により規定され、ｍｕ２５／ｈｕ７５及びｈｕ５０／ｍｕ５０と結合するエピトープクラスター。このエピトープは恐らくヒトＣＳ１の約アミノ酸残基６８〜約アミノ酸残基１５１に対応する。このエピトープはＬｕｃ５にも認識される。
・Ｌｕｃ６３により規定され、ｍｕ７５／ｈｕ２５と結合するエピトープクラスター。このエピトープはヒトＣＳ１の約アミノ酸残基１７０〜約アミノ酸残基２２７に対応する。このエピトープはヒトＣＳ１のドメイン２（Ｃ２ドメイン）内に位置する。このエピトープはＬｕｃ４、Ｌｕｃ１２、Ｌｕｃ２３、Ｌｕｃ２９、Ｌｕｃ３２及びＬｕｃ３７にも認識される。
【００１６】
１特定例において、本願方法で使用される抗ＣＳ１抗体はＬｕｃ６３であるか、あるいはＬｕｃ６３の軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域配列を含む。Ｌｕｃ６３の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列はその開示内容全体を本願に援用する米国特許公開第２００５／００２５７６３号に夫々配列番号５及び配列番号６として開示されている。Ｌｕｃ６３の重鎖及び軽鎖可変領域の配列を本願では夫々配列番号１及び配列番号２により示す。他の側面において、ＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫又は血管免疫芽球型リンパ腫の治療で使用される抗ＣＳ１抗体はＬｕｃ６３の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列を含むか、あるいはＬｕｃ６３の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％の配列一致度をもつ１、２又は３個のＣＤＲ配列を含む。Ｌｕｃ６３の重鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号３、４及び５により示し、Ｌｕｃ６３の軽鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号６、７及び８により示す。
【００１７】
１特定例において、本願方法で使用される抗ＣＳ１抗体はＨｕＬｕｃ６３であるか、あるいはＨｕＬｕｃ６３の軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域配列を含む。ＨｕＬｕｃ６３の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列はその開示内容全体を本願に援用する米国特許公開第２００６／００２４２９６号に夫々配列番号４１及び配列番号４４として開示されている。ＨｕＬｕｃ６３の重鎖及び軽鎖可変領域の配列を本願では夫々配列番号９及び配列番号１０により示す。他の側面において、ＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫又は血管免疫芽球型リンパ腫の治療で使用される抗ＣＳ１抗体はＨｕＬｕｃ６３の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列を含むか、あるいはＨｕＬｕｃ６３の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％の配列一致度をもつ１、２又は３個のＣＤＲ配列を含む。ＨｕＬｕｃ６３の重鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号１１、１２及び１３により示し、ＨｕＬｕｃ６３の軽鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号１４、１５及び１６により示す。
【００１８】
別の特定例において、本願方法で使用される抗ＣＳ１抗体はＬｕｃ９０であるか、あるいはＬｕｃ９０の軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域配列を含む。Ｌｕｃ９０の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列はその開示内容全体を本願に援用する米国特許公開第２００５／００２５７６３号に夫々配列番号３及び配列番号４として開示されている。Ｌｕｃ９０の重鎖及び軽鎖可変領域の配列を本願では夫々配列番号１７及び配列番号１８により示す。他の側面において、ＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫又は血管免疫芽球型リンパ腫の治療で使用される抗ＣＳ１抗体はＬｕｃ９０の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列を含むか、あるいはＬｕｃ９０の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％の配列一致度をもつ１、２又は３個のＣＤＲ配列を含む。Ｌｕｃ９０の重鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号１９、２０及び２１により示し、Ｌｕｃ９０の軽鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号２２、２３及び２４により示す。
【００１９】
更に別の特定例において、本願方法で使用される抗ＣＳ１抗体はＬｕｃ３４であるか、あるいはＬｕｃ３４の軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域配列を含む。Ｌｕｃ３４の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列はその開示内容全体を本願に援用する米国特許公開第２００５／００２５７６３号に夫々配列番号７及び配列番号８として開示されている。Ｌｕｃ３４の重鎖及び軽鎖可変領域の配列を本願では夫々配列番号２５及び配列番号２６により示す。他の側面において、ＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫又は血管免疫芽球型リンパ腫の治療で使用される抗ＣＳ１抗体はＬｕｃ３４の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列を含むか、あるいはＬｕｃ３４の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％の配列一致度をもつ１、２又は３個のＣＤＲ配列を含む。Ｌｕｃ３４の重鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号２７、２８及び２９により示し、Ｌｕｃ３４の軽鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号３０、３１及び３２により示す。
【００２０】
更に別の特定例において、本願方法で使用される抗ＣＳ１抗体はＬｕｃＸ抗体ＬｕｃＸ．２であるか、あるいはＬｕｃＸ．２の軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域配列を含む。ＬｕｃＸ．２の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列はその開示内容全体を本願に援用する米国特許公開第２００６／００２４２９６号に夫々配列番号６６及び配列番号６７として開示されている。ＬｕｃＸ．２の重鎖及び軽鎖可変領域の配列を本願では夫々配列番号３３及び配列番号３４により示す。他の側面において、ＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫又は血管免疫芽球型リンパ腫の治療で使用される抗ＣＳ１抗体はＬｕｃＸ．２の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列を含むか、あるいはＬｕｃＸ．２の重鎖ＣＤＲ配列、軽鎖ＣＤＲ配列、又は重鎖及び軽鎖両方のＣＤＲ配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％の配列一致度をもつ１、２又は３個のＣＤＲ配列を含む。ＬｕｃＸ．２の重鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号３５、３６及び３７により示し、ＬｕｃＸ．２の軽鎖ＣＤＲ配列を本願では配列番号３８、３９及び４０により示す。
【００２１】
下表１は上記ＨｕＬｕｃ６３、Ｌｕｃ９０、Ｌｕｃ３４及びＬｕｃＸ．２の配列を示す。
【００２２】
【表１】
2012507555.tif 000003
2012507555.tif 000004
2012507555.tif 000005
2012507555.tif 000006
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2012507555.tif 000010
2012507555.tif 000011
【００２３】
所定態様において、本願に開示する方法で有用な抗ＣＳ１抗体はＣＳ１との結合についてＬｕｃ６３又はＬｕｃ９０と競合する。ＣＳ１との結合に関する競合能は競合アッセイを使用して試験することができる。競合アッセイの１例では、マイクロウェルプレートをＣＳ１の溶液と（例えばＰＢＳ中５μｇ／ｍｌの濃度で４℃にて一晩）接触させることによりＣＳ１を固体表面（例えばマイクロウェルプレート）に固定する。プレートを洗浄し、（例えば５ｍＭ  ＣａＣｌ２と２％  ＢＳＡを添加したＴＢＳ緩衝液で）ブロックする。蛍光標識したＬｕｃ６３又はＬｕｃ９０（「参照」抗体）の溶液を（例えば１μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ又は５μｇ／ｍｌの濃度で）プレートに加え、プレートを２時間インキュベートする。プレートを洗浄し、競合性抗ＣＳ１抗体（「試験」抗体）を（例えば３μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ又は１００μｇ／ｍｌの濃度で）加え、プレートを１時間インキュベートする。アッセイは各種濃度の競合性抗体で同時に実施することができる。プレートを洗浄し、平均蛍光強度（「ＭＦＩ」）を対照プレート（試験抗体を加えてインキュベートしなかったプレート、例えばアイソタイプ対照抗体を加えてインキュベートしたプレート）に対して比較測定する。この中和アッセイでの変動を使用し、Ｌｕｃ６３又はＬｕｃ９０と別の抗ＣＳ１抗体の競合を試験することもできる。例えば、所定側面では、抗ＣＳ１抗体を参照抗体として使用し、Ｌｕｃ６３又はＬｕｃ９０を試験抗体として使用する。更に、可溶性ＣＳ１の代わりに膜結合型ＣＳ１を使用することができ、例えば培養により細胞（好ましくは哺乳動物細胞、例えばＣＯＳ細胞）上に組換え発現させることができる。一般に、約１０４〜１０６個、特定態様では、約１０５個の導入細胞を使用する。競合アッセイの他のフォーマットも当分野で公知であり、利用することができる。抗体Ｌｕｃ９０を産生するハイブリドーマ細胞株はＰ．Ｏ．Ｂｏｘ  １５４９，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ．２０１０８に所在のＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）にアクセション番号ＰＴＡ−５０９１で寄託されている。このハイブリドーマ細胞株の寄託は２００３年３月２６日付けでＡＴＣＣにより受託された。ハイブリドーマ細胞株Ｌｕｃ６３も上記住所に所在のＡＴＣＣにアクセション番号ＰＴＡ−５９５０で寄託されている。Ｌｕｃ６３抗体の寄託は２００４年５月６日付けでＡＴＣＣにより受託された。
【００２４】
各種態様において、稀少リンパ腫を治療するために有用な抗ＣＳ１抗体は、３μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌの濃度、又は上記数値の任意２値間の範囲の濃度（例えば２０μｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌの範囲の濃度）で抗ＣＳ１抗体を使用した場合に、標識Ｌｕｃ６３又はＬｕｃ９０のＭＦＩを少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は上記数値の任意２値間の範囲の百分率だけ低下させる（例えば、抗ＣＳ１抗体は標識Ｌｕｃ６３又はｌｕｃ９０のＭＦＩを５０％〜７０％低下させる）。
【００２５】
他の態様において、Ｌｕｃ６３又はＬｕｃ９０は、３μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌの濃度、又は上記数値の任意２値間の範囲の濃度（例えば１０μｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌの範囲の濃度）でＬｕｃ６３又はＬｕｃ９０を使用した場合に、本願に開示する方法で有用な標識抗ＣＳ１抗体のＭＦＩを少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は上記数値の任意２値間の範囲の百分率だけ低下させる（例えばＬｕｃ６３又はＬｕｃ９０は標識抗ＣＳ１抗体のＭＦＩを５０％〜７０％低下させる）。
【００２６】
本願方法で有用な抗ＣＳ１抗体としては、ＣＳ１発現細胞の抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を誘導する抗体が挙げられる。抗ＣＳ１抗体のＡＤＣＣはフコース濃度が低いか又はフコースを含まない抗体を使用することにより改善することができる。フコースを含まない抗体は特に抗体用量が低い場合にＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）活性の増加に関連があるとされている（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３−２６７４０；Ｓｈｉｎｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３４６６）。フコース不含抗体の作製方法としては、ラット骨髄腫ＹＢ２／０細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６６２）で増殖させる方法が挙げられる。ＹＢ２／０細胞はポリペプチドのフコシル化に必要な酵素（α１，６−フコシルトランスフェラーゼ）をコードするＦＵＴ８  ｍＲＮＡを低レベルで発現する。ＡＤＤＣ活性を増加させる代替方法としては、ＣＳ１抗体のＦｃ部分の突然変異、特にＦｃγＲ受容体に対する抗体親和性を増加する突然変異が挙げられる。標的細胞傷害性細胞アッセイを使用してＦｃγＲ結合性の増加とＦｃ突然変異の関連性が実証されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４；Ｐｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３０：４８７−４９０）。特異的Ｆｃ領域突然変異によりＡＤＣＣ活性を増加させる方法としては、
【００２７】
【化１】
2012507555.tif 000012
から構成される群から選択される位置に少なくとも１個のアミノ酸置換を含むＦｃ変異体が挙げられ、ここで、Ｆｃ領域における残基のナンバリングはＫａｂａｔによるＥＵ指標のナンバリングである（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．１９８７））。所定の特定態様において、前記Ｆｃ変異体は、
【００２８】
【化２】
2012507555.tif 000013
から構成される群から選択される少なくとも１個の置換を含み、ここで、Ｆｃ領域における残基のナンバリングはＫａｂａｔによるＥＵ指標のナンバリングである。Ｆｃ変異体は、
【００２９】
【化３】
2012507555.tif 000014
2012507555.tif 000015
から構成される群から選択することもでき、ここで、Ｆｃ領域における残基のナンバリングはＫａｂａｔによるＥＵ指標のナンバリングである。本願に援用する２００４年４月８日付けＰＣＴ  ＷＯ２００４／０２９２０７も参照。
【００３０】
抗体依存性ＡＤＣＣ活性はＣＳ１発現細胞の培養上清中の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）遊離率の測定によりモニター及び定量することができ、前記酵素は細胞膜の損傷に伴って迅速に遊離される。ＣＳ１発現細胞は所定態様ではリンパ腫細胞、例えばＴ細胞、ＮＫ細胞又はＮＫ−Ｔ細胞リンパ腫細胞である。各種態様において、抗体は少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％又は８０％の標的細胞の細胞傷害性を誘導する。抗ＣＳ１抗体のＡＤＣＣを測定するために使用することができるＡＤＣＣアッセイの１例はＴａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ  １１２：１３２９−１３３７のアッセイである。
【００３１】
本願の開示は抗ＣＳ１ｓｃＦｖ分子の使用も包含する。「ｓｃＦｖ」なる用語は従来の抗体の重鎖と軽鎖の可変領域を連結して１本鎖を形成した１本鎖Ｆｖ抗体を意味する。
【００３２】
「ＶＨ」とは抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を意味し、Ｆｖ、ｓｃＦｖ又はＦａｂの重鎖を含む。「ＶＬ」とは免疫グロブリン軽鎖の可変領域を意味し、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの軽鎖を含む。抗体（Ａｂ）及び免疫グロブリン（Ｉｇ）は同一の構造特徴をもつ糖蛋白質である。抗体は特定標的に対して結合特異性を示すが、免疫グロブリンは抗体と標的特異性をもたない他の抗体様分子の両方を包含する。天然抗体及び免疫グロブリンは通常、２本の同一の軽（Ｌ）鎖と２本の同一の重（Ｈ）鎖からなる約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖蛋白質である。各重鎖は一端に可変領域（ＶＨ）をもち、それに続いて多数の定常領域をもつ。各軽鎖は一端に可変領域（ＶＬ）をもち、その他端に定常領域をもつ。
【００３３】
相補性決定領域（「ＣＤＲ」）とは、軽鎖及び重鎖可変領域における超可変領域を意味する。可変領域の高度に保存された部分をフレームワーク領域（「ＦＲ」）と言う。抗体の超可変領域を規定するアミノ酸位置／境界は状況と当分野で公知の各種定義により異なる。可変領域内の所定の位置は、１組の基準下では超可変領域の内側にあるとみなすことができるが、別の組の基準下では超可変領域の外側にあるとみなすことができるという意味で、ハイブリッド超可変位置とみなすことができる。これらの位置の１個以上が拡張超可変領域に存在する場合もある。天然重鎖及び軽鎖の可変領域は各々大部分がβシート構造をとる４個のＦＲ領域を３個のＣＤＲで連結することにより構成され、従って、ＣＤＲはβシート構造を連結し、場合によってはその一部となるループを形成する。各鎖のＣＤＲはＦＲ領域により近接して保持され、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗体の標的結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．１９８７）参照）。特に指定しない限り、本願で使用する免疫グロブリンアミノ酸残基のナンバリングはＫａｂａｔらの免疫グロブリンアミノ酸残基ナンバリングシステムに従う。
【００３４】
「抗体フラグメント」なる用語は全長抗体の一部、一般には標的結合領域又は可変領域を意味する。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖフラグメントが挙げられる。「Ｆｖ」フラグメントは完全な標的認識結合部位を含む最小抗体フラグメントである。この領域は１個の重鎖可変領域と１個の軽鎖可変領域を非共有的に緊密に結合した二量体（ＶＨ−ＶＬ二量体）から構成される。この構成において各可変領域の３個のＣＤＲは相互作用し、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面に表面結合部位を規定する。全体として、６個のＣＤＲは抗体に対する標的結合特異性を付与する。他方、全長結合部位よりも親和性は低いが、１個の可変領域（又は標的に特異的な３個のＣＤＲのみからなるＦｖの半分）でも標的を認識し、結合することができる。「１本鎖Ｆｖ」ないし「ｓＦｖ」抗体フラグメントは抗体のＶＨ領域とＶＬ領域を含み、これらの領域は１本のポリペプチド鎖に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは更にｓＦｖが標的との結合に望ましい構造を形成できるようにＶＨ領域とＶＬ領域の間にポリペプチドリンカーを含む。
【００３５】
Ｆａｂフラグメントは軽鎖の定常領域と重鎖の第１の定常領域（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ’フラグメントは抗体ヒンジ領域に由来する１個以上のシステインを含む少数の残基が重鎖ＣＨ１領域のカルボキシル末端に付加されている点がＦａｂフラグメントと相違する。Ｆ（ａｂ’）フラグメントはＦ（ａｂ’）２ペプシン消化産物のヒンジシステインにおけるジスルフィド結合の開裂により生成される。抗体フラグメントのその他の化学的カップリングも当業者に公知である。
【００３６】
所定態様において、抗ＣＳ１抗体はモノクローナル抗体である。本願で使用する「モノクローナル抗体」なる用語はハイブリドーマ法により作製される抗体に限定されない。「モノクローナル抗体」なる用語は任意真核、原核又はファージクローンを含むシングルクローンに由来する抗体を意味し、抗体の作製方法を意味するものではない。モノクローナル抗体はハイブリドーマ法、組換え法及びファージディスプレイ法、又はその組み合わせの使用を含む当分野で公知の多様な技術を使用して作製することができる。ヒトにおける抗ＣＳ１抗体のインビボ使用及びインビトロ検出アッセイを含む他の態様では、キメラ抗体、霊長類化抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体を使用することができる。
【００３７】
所定態様において、抗ＣＳ１抗体はキメラ抗体である。本願で使用する「キメラ」なる用語はラット又はマウス抗体等の非ヒト免疫グロブリンに由来する可変配列と、一般的にはヒト免疫グロブリン鋳型から選択されるヒト免疫グロブリン定常領域をもつ抗体を意味する。キメラ抗体の作製方法は当分野で公知である。例えば、その開示内容全体を本願に援用するＭｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９（４７１９）：１２０２−７；Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４−２２１；Ｇｉｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５：１９１−２０２；米国特許第５，８０７，７１５号、４，８１６，５６７号及び４，８１６３９７号参照。
【００３８】
所定態様において、抗ＣＳ１抗体はヒト化抗体である。非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」形態は非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はそのフラグメント（例えば抗体のＦｖ，Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２又は他の標的結合配列）である。一般に、ヒト化抗体は少なくとも１個、一般的には２個の可変領域の実質的に全部を含み、ＣＤＲ領域の全部又は実質的に全部が非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲ領域に対応し、ＦＲ領域の全部又は実質的に全部がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のＦＲ領域である。ヒト化抗体は更に免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、一般的には選択されるヒト免疫グロブリン鋳型の定常領域の少なくとも一部を含むことができる。ヒト化はヒト可変領域の１個以上のアミノ酸又は部分が非ヒト種に由来する対応配列で置換されたキメラ抗体を作製する技術である。ヒト化抗体は非ヒト種に由来する１個以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）とヒト免疫グロブリン分子に由来するフレームワーク（ＦＲ）をもつ所望抗原と結合する非ヒト種で作製される抗体分子である。多くの場合には、抗原結合を改変、好ましくは改善するように、ヒトフレームワーク領域におけるフレームワーク残基をＣＤＲ供与抗体に由来する対応残基で置換する。これらのフレームワーク置換は当分野で周知の方法により同定され、例えば抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するにはＣＤＲ残基とフレームワーク残基の相互作用をモデル化し、特定位置における異常なフレームワーク残基を同定するには配列比較する。例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−７並びにＱｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３０，１０１号、５，５８５，０８９号、５，６９３，７６１号、５，６９３，７６２号及び６，１８０，３７０号参照（各々その開示内容全体を本願に援用する）。当分野で公知の各種技術を使用して抗体をヒト化することができ、例えばＣＤＲ移植（ＥＰ２３９４００；ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０９９６７；米国特許第５，２２５，５３９号、５，５３０，１０１号及び５，５８５，０８９号）、ベニアリングないしリサーフェシング（ＥＰ５９２１０６；ＥＰ５１９５９６；Ｐａｄｌａｎ，１９９１，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２８：４８９−４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．７：８０５−８１４；Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１：９６９−９７３）、及び鎖シャフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）が挙げられ、上記文献はいずれもその開示内容全体を本願に援用する。
【００３９】
所定態様において、ヒト化抗体はＱｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３０，１０１号、５，５８５，０８９号、５，６９３，７６１号、５，６９３，７６２号及び６，１８０，３７０号（各々その開示内容全体を本願に援用する）に記載されているように作製される。
【００４０】
所定態様において、抗ＣＳ１抗体はヒト抗体である。ヒト患者の治療処置には完全「ヒト」抗ＣＳ１抗体が望ましいと思われる。本願で使用する「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列をもつ抗体と、ヒト免疫グロブリンライブラリー又は１種以上のヒト免疫グロブリンについてトランスジェニックであり、内在性免疫グロブリンを発現しない動物から単離された抗体を包含する。ヒト抗体はヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用して上記ファージディスプレイ法を含む当分野で公知の各種方法により作製することができる。各々その開示内容全体を本願に援用する米国特許第４，４４４，８８７号及び４，７１６，１１１号；並びにＰＣＴ公開ＷＯ９８／４６６４５；ＷＯ９８／５０４３３；ＷＯ９８／２４８９３；ＷＯ９８／１６６５４；ＷＯ９６／３４０９６；ＷＯ９６／３３７３５；及びＷＯ９１／１０７４１参照。ヒト抗体は機能的内在性免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して作製することもできる。例えば、その開示内容全体を本願に援用するＰＣＴ公開ＷＯ９８／２４８９３；ＷＯ９２／０１０４７；ＷＯ９６／３４０９６；ＷＯ９６／３３７３５；米国特許第５，４１３，９２３号；５，６２５，１２６号；５，６３３，４２５号；５，５６９，８２５号；５，６６１，０１６号；５，５４５，８０６号；５，８１４，３１８号；５，８８５，７９３号；５，９１６，７７１号；及び５，９３９，５９８号参照。更に、Ａｂｇｅｎｉｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）（現在はＡｍｇｅｎと合併）やＭｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）等の企業に委託し、上記と同様の技術を使用して選択した抗原に対するヒト抗体を作製してもらうことができる。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は「誘導選択」と呼ばれる技術を使用して作製することができる。このアプローチでは、選択された非ヒトモノクローナル抗体（例えばマウス抗体）を使用し、同一エピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する（Ｊｅｓｐｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２：８９９−９０３）。
【００４１】
所定態様において、抗ＣＳ１抗体は霊長類化抗体である。「霊長類化抗体」なる用語は、サル可変領域とヒト定常領域を含む抗体を意味する。霊長類化抗体の作製方法は当分野で公知である。例えば、その開示内容全体を本願に援用する米国特許第５，６５８，５７０号、５，６８１，７２２号及び５，６９３，７８０号参照。
【００４２】
所定態様において、抗ＣＳ１抗体は二重特異性抗体である。二重特異性抗体は少なくとも２個の異なる抗原に対して結合特異性をもつモノクローナル抗体、好ましくはヒト又はヒト化抗体である。本願方法で有用な二重特異性抗体では、結合特異性の一方をＣＳ１に対する特異性とすることができ、他方を他の任意抗原、好ましくは細胞表面蛋白質、受容体、受容体サブユニット、組織特異抗原、ウイルス由来蛋白質、ウイルスによりコードされるエンベロープ蛋白質、細菌由来蛋白質又は細菌表面蛋白質等に対する特異性とすることができる。
【００４３】
所定態様において、抗ＣＳ１抗体は誘導体化抗体である。例えば、これらに限定するものではないが、例えばグリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知保護基／ブロッキング基による誘導体化、蛋白分解開裂、細胞リガンド又は他の蛋白質との結合（抗体コンジュゲートについてはセクション５．２参照）等により修飾された誘導体化抗体が挙げられる。限定するものではないが、特異的化学開裂、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成等の公知技術により多数の化学修飾の任意のものを実施することができる。更に、誘導体に１個以上の非古典的アミノ酸を組込んでもよい。
【００４４】
所定態様において、抗ＣＳ１抗体又はそのフラグメントは対応する野生型配列に対して少なくとも１種の定常領域介在性生物学的エフェクター機能を低下させるように配列を改変させた抗体又は抗体フラグメントとすることができる。Ｆｃ受容体との結合性の低下を示すように抗ＣＳ１抗体を改変するためには、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）相互作用に必要な特定領域で抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを突然変異させればよい（例えばＣａｎｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９９１，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１４８３−１４９１；及びＬｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７−２６６２参照）。抗体のＦｃＲ結合能を低下させると、オプソニン化及び貪食や抗原依存性細胞傷害作用等のＦｃＲ相互作用に依存する他のエフェクター機能も低下させることができる。
【００４５】
更に他の側面において、抗ＣＳ１抗体又はそのフラグメントは非改変抗体に対して少なくとも１種の定常領域介在性生物学的エフェクター機能を獲得するように改変させた抗体又は抗体フラグメントとすることができる。Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）との結合性の増加を示すように抗ＣＳ１抗体を改変するためには、ＦｃγＲ相互作用を強化するように抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを突然変異させればよい（例えばＵＳ２００６／０１３４７０９Ａ１参照）。ＦｃγＲ結合性を強化すると、抗ＣＳ１抗体の抗原依存性細胞傷害作用も強化することができる。特定態様において、抗ＣＳ１抗体は対応する野生型定常領域よりも高い親和性でＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及び／又はＦｃγＲＩＩＩＡと結合する定常領域をもつ。
【００４６】
更に別の側面において、抗ＣＳ１抗体又はそのフラグメントは胎児性Ｆｃ受容体であるＦｃＲｎに対するその結合親和性を増加又は低下させるように改変させた抗体又は抗体フラグメントとすることができる。ＦｃＲｎに対する結合親和性を改変するためには、ＦｃＲｎ相互作用に必要な特定領域で抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを突然変異させればよい（例えばＷＯ２００５／１２３７８０参照）。ＦｃＲｎに対する結合親和性を増加すると、抗体の血清半減期は長くなり、ＦｃＲｎに対する結合親和性を低下させると、逆に抗体の血清半減期は短くなるはずである。特定態様において、抗ＣＳ１抗体は重鎖定常領域のアミノ酸残基２５０、３１４及び４２８のうちの少なくとも１個を未改変抗体に存在するアミノ酸残基と異なるアミノ酸残基で置換したＩｇＧクラスの抗体である。ＩｇＧクラスの抗体としては、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の抗体が挙げられる。置換は２５０位、３１４位もしくは４２８位単独、又はその任意組み合わせに実施することができ、例えば２５０位と４２８位、又は２５０位と３１４位、又は３１４位と４２８位、又は２５０位と３１４位と４２８位が挙げられ、好ましい組み合わせとしては２５０位と４２８位が挙げられる。位置毎に、置換するアミノ酸は未改変抗体の該当位置に存在するアミノ酸残基とは異なる任意アミノ酸残基とすることができる。２５０位では、置換するアミノ酸残基はスレオニン以外の任意アミノ酸残基とすることができ、限定されないが、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシンが挙げられる。３１４位では、置換するアミノ酸残基はロイシン以外の任意アミノ酸残基とすることができ、限定されないが、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンが挙げられる。４２８位では、置換するアミノ酸残基はメチオニン以外の任意アミノ酸残基とすることができ、限定されないが、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンが挙げられる。適切なアミノ酸置換の特定の組み合わせはＷＯ２００５／１２３７８０の表１に記載されており、同表の開示内容全体を本願に援用する。その開示内容全体を本願に援用するＨｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第７，２１７，７９７号、７，３６１，７４０号、７，３６５，１６８号及び７，２１７，７９８号も参照。
【００４７】
更に他の側面において、抗ＣＳ１抗体は例えばＵＳ２００７／０２８０９３１に記載されているように、その超可変領域の１個以上に１個以上のアミノ酸が挿入されている。
【００４８】
５．２  抗体コンジュゲート
所定態様において、抗ＣＳ１抗体は例えばＣＳ１との結合を妨げないように任意型の分子を抗体と共有結合することにより、改変された抗体コンジュゲートである。
【００４９】
例えば、所定態様では、抗ＣＳ１抗体をエフェクター部分又はラベルと結合することができる。本願で使用する「エフェクター部分」なる用語は例えば抗腫瘍剤、薬剤、毒素、生体活性蛋白質（例えば酵素、他の抗体又は抗体フラグメント）、合成又は天然ポリマー、核酸（例えばＤＮＡ及びＲＮＡ）、放射性核種、特に放射性ヨウ化物、放射性同位体、キレート金属、ナノ粒子及びレポーター基（例えば蛍光化合物又はＮＭＲもしくはＥＳＲ分光法により検出可能な化合物）を包含する。
【００５０】
別の例として、所定の生体応答を改変するように、細胞傷害性物質、放射性核種又は薬剤部分等のエフェクター部分と抗ＣＳ１抗体を結合することができる。エフェクター部分は蛋白質又はポリペプチドとすることができ、限定するものではないが、例えば毒素（例えばアブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素又はジフテリア毒素）、シグナル伝達分子（例えばα−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来成長因子又は組織プラスミノーゲンアクチベーター）、抗血栓剤もしくは抗血管新生剤（例えばアンギオスタチン又はエンドスタチン）又はサイトカインもしくは成長因子等の生体応答調節剤（例えばインターロイキン−１（ＩＬ−Ｉ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）又は神経成長因子（ＮＧＦ））か挙げられる。
【００５１】
別の例において、エフェクター部分は細胞毒素又は細胞傷害性物質とすることができる。細胞毒素及び細胞傷害性物質の例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン並びにそのアナログ又はホモログが挙げられる。
【００５２】
エフェクター部分としては、限定されないが、更に代謝拮抗剤（例えばメトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えばメクロレタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロソスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ５並びにシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン））、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン（旧名ダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えばダクチノマイシン（旧名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン（ＡＭＣ）、カリケアマイシン又はデュオカルマイシン）、及び有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン及びビンブラスチン）も挙げられる。
【００５３】
他のエフェクター部分としては放射性核種が挙げられ、限定されないが、Ｉｎ１１１及びＹ９０、Ｌｕ１７７、ビスマス２１３、カリホルニウム２５２、イリジウム１９２並びにタングステン１８ｓ／レニウム１８８と、限定されないが、アルキルホスホコリン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、タキソイド及びスラミン等の薬剤が挙げられる。
【００５４】
このようなエフェクター部分を抗体に結合する技術は当分野で周知である（例えばＨｅｌｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．６２３−５３（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７））；Ｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９−５８及びＤｕｂｏｗｃｈｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ８３：６７−１２３参照）。
【００５５】
１例では、抗体又はそのフラグメントを場合によりＮ末端又はＣ末端で別の蛋白質（又はその部分；好ましくは前記蛋白質の少なくとも１０、２０又は５０アミノ酸部分）のアミノ酸配列と共有結合（例えばペプチド結合）により融合する。抗体又はそのフラグメントを抗体の定常領域のＮ末端で他の蛋白質と結合することが好ましい。このような融合体を作製するためには、例えばＷＯ８６／０１５３３及びＥＰ０３９２７４５に記載されているように、組換えＤＮＡ法を使用することができる。別の例において、エフェクター分子は半減期をインビボで延長することができ、及び／又は上皮バリアを通して抗体を免疫系に送達し易くすることができる。この種の適切なエフェクター分子の例としては、ポリマー、アルブミン、アルブミン結合蛋白質又はＷＯ２００５／１１７９８４に記載されているもの等のアルブミン結合化合物が挙げられる。
【００５６】
所定態様では、抗ＣＳ１抗体をポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）部分と結合することができる。例えば、抗体が抗体フラグメントである場合には、抗体フラグメントに配置された任意の利用可能なアミノ酸側鎖又は末端アミノ酸官能基（例えば任意遊離アミノ基、イミノ基、チオール基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基）を介してＰＥＧ部分を結合することができる。このようなアミノ酸は抗体フラグメントに天然に存在するものでもよいし、組換えＤＮＡ法を使用してフラグメントに組込んでもよい。例えば米国特許第５，２１９，９９６号参照。複数の部位を使用して２個以上のＰＥＧ分子を結合することができる。抗体フラグメントに配置された少なくとも１個のシステイン残基のチオール基を介してＰＥＧ部分を共有結合することが好ましい。チオール基を結合点として使用する場合には、適切に活性化されたエフェクター部分（例えばマレイミドやシステイン誘導体等のチオール選択性誘導体）を使用することができる。
【００５７】
別の例において、抗ＣＳ１抗体コンジュゲートは例えばＥＰ０９４８５４４に開示されている方法に従ってペグ化された修飾Ｆａｂ’フラグメントであり、即ちＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール））が共有結合している。Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，（Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ（ｅｄ．），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２）；Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，（Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ  Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ，ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ，１９９７）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｍ．Ａｓｌａｍ  ａｎｄ  Ａ．Ｄｅｎｔ，ｅｄｓ．，Ｇｒｏｖｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８）；及びＣｈａｐｍａｎ，２００２，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５４：５３１−５４５も参照。
【００５８】
「ラベル」なる用語を本願で使用する場合には、抗ＣＳ１抗体と直接又は間接的に結合することができる検出可能な化合物又は組成物を意味する。ラベルはそれ自体検出可能（例えば放射性同位体ラベル又は蛍光ラベル）でもよいし、酵素ラベルの場合には、検出可能な基質化合物又は組成物の化学的改変を触媒することができる。有用な蛍光部分としては、限定されないが、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジエチルアミン−１−ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリスリン等が挙げられる。有用な酵素ラベルとしては、限定されないが、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ等が挙げられる。
【００５９】
５．３  治療方法、医薬組成物及び投与経路
本願に記載するＣＳ１抗体はＮＫリンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫の治療に有用である。臨床的に、ＮＫリンパ腫とＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は鼻型、非鼻型及びアグレッシブリンパ腫／白血病サブタイプに分類することができ、いずれも本願に記載する方法に従って、抗ＣＳ１抗体で有効に治療することができる。
【００６０】
疾患の治療は任意臨床ステージの任意型の疾患もしくは徴候をもつと既に診断されている患者の治療；疾患の症状もしくは徴候の発生もしくは進行もしくは重篤化もしくは悪化の遅延；並びに／又は疾患の予防及び／もしくはその重篤度の低減を包含する。
【００６１】
リンパ腫の治療のために抗ＣＳ１抗体を投与する前に、例えば患者からの生検をＣＳ１  ＲＮＡ又は蛋白質についてアッセイすることにより、リンパ腫をＣＳ１発現について試験することができる。（例えば免疫組織化学法により）生検サンプル上又は（例えばＲＴ−ＰＣＲを使用して）サンプルからの核酸もしくは蛋白質抽出物上でＣＳ１発現をアッセイすることができる。
【００６２】
抗ＣＳ１抗体を投与する「対象」ないし「患者」は非霊長類（例えばウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等）又は霊長類（例えばサル又はヒト）等の哺乳動物とすることができる。所定側面において、ヒトは小児患者である。他の側面において、ヒトは成人患者である。
【００６３】
抗ＣＳ１抗体と、場合により下記セクション５．４に記載する第２の治療剤等の１種以上の他の治療剤を含有する組成物も本願に記載する。組成物は一般的に医薬的に許容可能なキャリアを含む滅菌医薬組成物の一部として提供される。この組成物は（患者への所望投与方法に応じて）適切な任意形態とすることができる。
【００６４】
抗ＣＳ１抗体は経口、経皮、皮下、鼻腔内、静脈内、筋肉内、髄腔内、局所又は局部等の各種経路で患者に投与することができる。所定の任意ケースで最適な投与経路は特定抗体、対象、並びに対象の疾患の種類と重篤度及び健康状態により異なる。一般的には、ＨｕＬｕｃ６３等の抗ＣＳ１抗体を静脈内投与する。
【００６５】
典型的態様では、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇを静脈投与できるように十分な濃度で抗ＣＳ１抗体を医薬組成物に加える。所定態様において、本願に記載する組成物及び方法で使用するのに適したＨｕＬｕｃ６３の濃度としては、限定されないが、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、又は上記数値の任意数値間の範囲の濃度（例えば１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ〜１８ｍｇ／ｋｇ）が挙げられる。
【００６６】
抗ＣＳ１抗体の有効用量は単回（例えばボーラス）投与、複数回投与又は連続投与により約０．００１〜約７５０ｍｇ／ｋｇとすることができ、あるいは単回（例えばボーラス）投与、複数回投与又は連続投与により０．０１〜５０００μｇ／ｍｌの血清濃度が得られるような用量とすることができ、あるいは治療する病態、投与経路並びに対象の年齢、体重及び健康状態に応じて任意の有効範囲又はその範囲内の数値とすることができる。所定態様において、各用量は体重１キログラム当たり約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ又は体重１キログラム当たり約３ｍｇ〜約３０ｍｇとすることができる。抗体は水溶液として製剤化することができる。
【００６７】
医薬組成物は用量当たり規定量の抗ＣＳ１抗体を含有する単位用量形態で好適に提供することができる。このような単位は０．５ｍｇ〜５ｇを含有することができ、限定されないが、例えば１ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、又は上記数値の任意２値間の任意範囲（例えば１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、２０ｍｇ〜５０ｍｇ、又は３０ｍｇ〜３００ｍｇ）が挙げられる。医薬的に許容可能なキャリアは例えば治療する病態や投与経路に応じて多様な形態をとることができる。
【００６８】
有効用量、合計投与回数及び抗ＣＳ１抗体による治療期間の決定は当業者が十分になし得る範囲内であり、最大耐量（ＭＴＤ）を特定するための標準段階的用量増加試験を使用して決定することができる（例えば、その開示内容全体を本願に援用するＲｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｌｏｏｄ，１００（９）：３０６３−３０６７参照）。
【００６９】
本願に記載する方法で適切な抗ＣＳ１抗体の治療用製剤は所望純度を有する抗体を場合により当分野で一般的に利用されている医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤又は安定剤（本願では「キャリア」と総称する）、即ち緩衝剤、安定剤、防腐剤、等張化剤、非イオン性界面活性剤、酸化防止剤及び他の各種添加剤と混合することにより凍結乾燥製剤又は水溶液として保存するように製造することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｏｓｏｌ，ｅｄ．１９８０）参照。このような添加剤は利用する用量及び濃度でレシピエントに非毒性でなければならない。
【００７０】
緩衝剤は生理的条件に近い範囲にｐＨを維持するのに役立つ。緩衝剤は約２ｍＭ〜約５０ｍＭの範囲の濃度で加えることができる。適切な緩衝剤としては、クエン緩衝液（例えばクエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混液、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混液、クエン酸−クエン酸一ナトリウム等）、コハク酸緩衝液（例えばコハク酸−コハク酸一ナトリウム混液、コハク酸−水酸化ナトリウム混液、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混液等）、酒石酸緩衝液（例えば酒石酸−酒石酸ナトリウム混液、酒石酸−酒石酸カリウム混液、酒石酸−水酸化ナトリウム混液等）、フマル酸緩衝液（例えばフマル酸−フマル酸一ナトリウム混液、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混液、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混液等）、グルコン酸緩衝液（例えばグルコン酸−グルコン酸ナトリウム混液、グルコン酸−水酸化ナトリウム混液、グルコン酸−グルコン酸カリウム混液等）、蓚酸緩衝液（例えば蓚酸−蓚酸ナトリウム混液、蓚酸−水酸化ナトリウム混液、蓚酸−蓚酸カリウム混液等）、乳酸緩衝液（例えば乳酸−乳酸ナトリウム混液、乳酸−水酸化ナトリウム混液、乳酸−乳酸カリウム混液等）及び酢酸緩衝液（例えば酢酸−酢酸ナトリウム混液、酢酸−水酸化ナトリウム混液等）等の有機及び無機酸とその塩が挙げられる。更に、リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液及びトリメチルアミン塩（例えばＴｒｉｓ）も使用することができる。
【００７１】
微生物増殖を遅らせるために防腐剤を添加することができ、０．２％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で添加することができる。適切な防腐剤としては、フェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ベンザルコニウムハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物及びヨウ化物）、塩化ヘキサメトニウム、アルキルパラベン（例えばメチルパラベン又はプロピルパラベン）、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール及び３−ペンタノールが挙げられる。等張化剤は「安定剤」と言う場合もあり、液体組成物の等張性を確保するために添加することができ、多価糖アルコール類、好ましくは三価以上の糖アルコール類（例えばグリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトール）が挙げられる。安定剤とは増量剤から治療剤を可溶化する添加剤又は変性もしくは容器壁への付着を防止するのに役立つ添加剤に至るまでの機能範囲に対応し得る広い分類の賦形剤を意味する。典型的な安定剤としては、多価糖アルコール類（上記のもの）；アミノ酸類（例えばアルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ−ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン等）、有機糖類又は糖アルコール類（例えばラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイノシトール、ガラクチトール、グリセロール等が挙げられ、イノシトール等のシクリトール類も含む）；ポリエチレングリコール；アミノ酸ポリマー；硫黄含有還元剤（例えば尿素、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール及びチオ硫酸ナトリウム）；低分子量ポリペプチド（例えば１０残基以下のペプチド）；蛋白質（例えばヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）、単糖類（例えばキシロース、マンノース、フルクトース、グルコース）；二糖類（例えばラクトース、マルトース、スクロース）及び三糖類（例えばラフィノース）；並びに多糖類（例えばデキストラン）が挙げられる。安定剤は活性蛋白質重量部当たり０．１〜１０，０００重量部の範囲で加えることができる。
【００７２】
治療剤を溶解し易くすると共に、治療用蛋白質を撹拌による凝集から保護し、更に蛋白質の変性を生じずに製剤を表面剪断応力に暴露できるように、非イオン性界面活性剤ないし表面活性剤（別称「湿潤剤」）を添加することができる。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート類（２０，８０等）、ポロキサマー類（１８４，１８８  ｅｔｃ．）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃポリオール類、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル類（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０，ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０等）が挙げられる。非イオン性界面活性剤は約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ｍｇ／ｍｌの範囲、又は約０．０７ｍｇ／ｍｌ〜約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲で加えることができる。
【００７３】
その他の賦形剤としては、増量剤（例えば澱粉）、キレート剤（例えばＥＤＴＡ）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ）、及び補助溶媒が挙げられる。
【００７４】
本願の製剤は更に抗ＣＳ１抗体以外に第２の治療剤も含有することができる。適切な第２の治療剤の例は下記セクション５．４に挙げる。
【００７５】
投与スケジュールは疾患の種類、疾患の重篤度及び抗ＣＳ１抗体に対する患者の感受性を含む多数の臨床因子に応じて１カ月に１回から毎日までとすることができる。特定態様では、毎日、週２回、週３回、５日置き、１０日置き、２週間置き、３週間置き、４週間置きもしくは１カ月に一度、又は上記数値の任意２値間の任意範囲、例えば４週間置きから１カ月置き、１０日置きから２週間置き、又は週２〜３回等に抗ＣＳ１抗体を投与する。
【００７６】
抗ＣＳ１抗体の投与用量は特定抗体、対象、疾患の種類と重篤度、対象の健康状態、治療レジメン（例えば第２の治療剤の使用の有無）、及び選択する投与経路により異なり、適切な用量は当業者が容易に決定することができる。
【００７７】
当業者に自明の通り、抗ＣＳ１抗体の最適量及び投与間隔は治療する病態の種類と程度、投与形態、経路及び部位、並びに治療する特定対象の年齢と健康状態により決定され、適切な使用量は最終的に医師が決定する。この投与を適切な回数反復することができる。副作用が生じる場合には、通常の臨床プラクティスに従って投与量及び／又は頻度を変更又は減少させることができる。
【００７８】
５．４  併用療法
以下、抗ＣＳ１抗体を利用することができる併用法について記載する。併用法は少なくとも２種類の物質を患者に投与し、第１の物質を抗ＣＳ１抗体とし、第２の物質を第２の治療剤とする。抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤は同時、逐次又は別々に投与することができる。
【００７９】
大半の鼻型ＮＫ細胞リンパ腫はステージＩ／ＩＩ疾患を呈し、現場の放射線療法が治療成功の最も重要な鍵である。放射線療法を受けた多くのステージＩ／ＩＩの患者は全身が衰弱するため、化学療法の併用が必要になると思われる。進行した鼻型ＮＫ細胞リンパ腫と、非鼻型及びアグレッシブサブタイプには化学療法が指定される。しかし、治療結果は一般に不十分である。高用量化学療法を造血幹細胞移植と併用すると、選択された患者に有益であることが示唆されている（Ｋｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９：２１８６−９４）。抗ＣＳ１抗体は放射線療法、化学療法又は他の治療剤を伴う任意治療レジメンと有益に併用投与することができる。本願に記載する併用療法では相加効果を上回る効果が得られ、抗ＣＳ１抗体又は第２の治療剤による単独療法が治療上有効である場合に治療上の利点が得られる。
【００８０】
一般的には、第２の治療剤の投与の約０〜６０日前又は後に抗ＣＳ１抗体を投与する。所定態様では、第２の治療剤の投与の約３０分〜約１時間前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約１時間〜約２時間前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約２時間〜約４時間前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約４時間〜約６時間前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約６時間〜約８時間前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約８時間〜約１６時間前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約１６時間〜１日前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約１〜５日前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約５〜１０日前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約１０〜１５日前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約１５〜２０日前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約２０〜３０日前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約３０〜４０日前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約４０〜５０日前もしくは後、又は第２の治療剤の投与の約５０〜６０日前もしくは後に抗ＣＳ１抗体を投与する。これに関連して、上記任意期間に関する「約」なる用語は指定数値範囲に対してその下限の２０％までを引いた値からその上限の２０％までを足した値までを意味すると解釈することができる（例えば「約４０〜５０日」の期間は３２〜６０日の範囲の期間を意味する）。特定態様において、期間に関する「約」なる用語の使用は指定数値範囲に対してその下限の２％、３％、５％、１０％又は１５％までを引いた値からその上限の２％、３％、５％、１０％又は１５％までを足した値までを意味する。
【００８１】
従って、抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤を同時又は連続して併用投与することができる。本願で使用する場合、抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤を同日、例えば１回の患者来院中に患者に投与する場合に連続投与すると言う。連続投与は１、２、３、４、５、６、７又は８時間間隔で行うことができる。これに対して、抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤を別の日に患者に投与する場合に別々に投与すると言い、例えば本発明の抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤を１日、２日、３日、１週間、２週間又は１カ月間隔で投与することができる。
【００８２】
本願に記載する方法では、抗ＣＳ１抗体の投与は第２の治療剤の投与の前でも後でもよい。非限定的な例として、抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤を一定期間併用投与した後に、第２の期間では抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤を交互投与する。
【００８３】
抗ＣＳ１抗体と第２の治療剤を投与する潜在的相乗効果により、これらの物質はその一方又は両方を単独で投与する場合には治療上有効でないような量で投与することができる。例えば、各種態様において、抗ＣＳ１抗体の投与用量及び／又は第２の治療剤の投与用量は単独療法レジメンに一般に許容される有効用量範囲の約１０％〜９０％である。所定態様では、一般に許容される有効用量範囲の約１０％、約１５％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７５％又は約９０％を使用し、あるいは上記数値の任意数値間の用量範囲（例えば一般に許容される有効用量範囲の１０％〜４０％、３０％〜７５％、又は６０％〜９０％）を使用する。
【００８４】
所定側面において、第２の治療剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線療法、免疫抑制剤、細胞傷害性薬剤、標的剤、ホルモン剤又は補助治療剤である。
【００８５】
適切な抗炎症剤としては、限定されないが、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリラート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナック、エトドラク並びにインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンが挙げられる。
【００８６】
適切な化学療法剤としては、限定されないが、放射性分子、毒素（細胞毒素又は細胞傷害性物質とも言い、細胞の生存に有害な任意物質を含む）、作用物質、及び化学療法用化合物を含むリポソーム又は他の小胞が挙げられる。適切な化学療法剤の例としては、限定されないが、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシルデカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、有糸分裂阻害剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗剤、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（膀胱内）、リン酸ベタメタゾンナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、共役エストロゲン、シクロホスファミド、シクロソスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、サイトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（旧名アクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンディフティトックス、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルビニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドｃｉｔｒｏｒｏｒｕｍ因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシ尿素、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミソールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン、ポリフェプロサン２０とカルムスチンインプラントの併用、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオ��パクロラムブシル、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられる。
【００８７】
適切な標的剤としては、ベバシズマブ、スチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオールないし２ＭＥ２、フィナスナート、ＰＴＫ７８７、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンジチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ＴＫＩ２５８、ＣＰ−７５１，８７１、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ＮＰＩ−１３８７、ＭＬＮＭ３８９７、ＨＣＤ１２２、ＳＧＮ−４０、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、アチプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、ＬＢＨ５８９、マパツムマブ、レキサツムマブ、ＡＭＧ９５１、ＡＢＴ−７３７、オブリメルセン、プリチデプシン、ＳＣＩＯ−４６９、Ｐ２７６−００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリフォシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドマイド、サリドマイド、シムバスタチン及びセレコキシブが挙げられる。
【００８８】
適切なホルモン剤としては、アナストロゾール、レトロゾール、ゴセレリン、タモキシフェン、デキサメタゾン、プレドニゾン及びプリドニシロンが挙げられる。
【００８９】
適切な補助治療剤としては、パミドロネート、ゾレドロン酸、イバンドロネート、硝酸ガリウム、デノスマブ、ダルベポエチンα、エポエチンα、エルトロンボパグ及びペグフィルグラスチムが挙げられる。
【００９０】
所定側面において、第２の治療剤は非ホジキンリンパ腫の治療に使用される任意併用療法レジメンである。典型的なレジメンを以下に挙げる。
【００９１】
【表２】
2012507555.tif 000016
2012507555.tif 000017
【００９２】
他のレジメンも当分野で公知であり「第２の治療剤」として抗ＣＳ１抗体療法と併用することができる。化学療法レジメンではコンパジン、又はキトリル等の制吐剤を併用することができる。
【実施例】
【００９３】
６．実施例１：ＣＳ１は鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫で発現される。
【００９４】
背景：ＣＳ１（ＣＲＡＣＣ，ＳＬＡＭＦ７，ＣＤ３１９）はシグナル伝達リンパ球活性化分子関連受容体ファミリーのメンバーである。これは良性及び悪性形質細胞の細胞表面に高度且つ均一に発現される。ＮＫ細胞及びＮＫ様Ｔ細胞（ＮＫ／Ｔ）でも低レベルのＣＳ１が報告されている。有効な治療法の存在しないアグレッシブリンパ腫であるＮＫ及びＴ細胞リンパ腫におけるＣＳ１発現については、まだ分かっていない。正常ＮＫ／Ｔ細胞と一連のＮＫ及び末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）におけるＣＳ１の発現を試験した。
【００９５】
方法：自動免疫組織化学法（ＩＨＣ，Ｖｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して遺伝子発現プロファイリングにより正常ＮＫ及びＴ細胞におけるＣＳ１発現を評価した。直接共役したＡｌｅｘａ−４８８エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３）を使用して正常サンプルからの血液でフローサイトメトリー（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を実施した。パラフィン反応性１Ｇ９モノクローナル抗体（Ｈｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４：２７７５−２７８４に記載）を使用して血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）と鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫を含むＰＴＣＬに由来する保管ホルマリン固定パラフィン包埋組織をＣＳ１発現について試験した。次にサンプルをＳｎｉｐｅｒ試薬（Ｂｉｏｃａｒｅ）でブロックし、２．５μｇ／ｍＬの一次抗体を３２分間３７℃で加えた。抗体検出にはＶｅｎｔａｎａ  ＤＡＢｍａｐと汎用二次抗体を使用した。
【００９６】
結果：遺伝子発現プロファイリングは精製ＮＫ及びＮＫ／Ｔ細胞においてＣＳ１発現を示した。Ａｌｅｘａ−４８８  ＨｕＬｕｃ６３を使用してフローサイトメトリーにより正常血液ＮＫ及びＮＫ／Ｔ細胞上におけるＣＳ１蛋白質の細胞表面発現を確認した（ｎ＝１８サンプル）。大半の正常ＮＫ及びＮＫ／Ｔ細胞はＣＳ１を発現した（夫々平均陽性％及び標準偏差９６％±４％及び７１％±２４％）。鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫患者と他の末梢Ｔ細胞リンパ腫患者からの腫瘍サンプルをＩＨＣによりＣＳ１発現についてアッセイした。鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫をもつ患者１３人（米国人５人と韓国人８人）からの生検をＩＨＣにより評価した。１３人中１２人の患者（９２％）のサンプルはＣＳ１を発現し、大半のケースが過半数の細胞陽性を示した。４６人のＰＴＣＬも評価した（９人のＡＩＴＬを含む）。全体では、ＰＴＣＬ患者の４６人中８人（１７％）がＣＳ１を発現した。他方、ＡＩＴＬでは、９人中４人（４４％）がＣＳ１を発現した。
【００９７】
結論：ＣＳ１はほぼ全ての鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫と実質的比率のＡＩＴＬで発現される。
【００９８】
７．実施例２：ＣＳ１は鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫で発現される。
７．１  緒言
ＣＳ１（ＣＤ３１９，ＣＲＡＣＣ，ＳＬＡＭＦ７）はシグナル伝達リンパ球活性化分子関連受容体ファミリーのメンバーである。これは形質細胞で選択的に発現される細胞表面抗体として最近同定された（Ｈｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：２７７５−２７８４）。シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）関連受容体ファミリーの他のメンバーとしては、ＳＬＡＭ（ＣＤ１５０）、２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＣＤ８４、ＮＴＢ−Ａ（Ｌｙ−１０８）及びＬｙ−９（ＣＤ２２９）が挙げられる。これらの分子は２又は４個の細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様領域と、コンセンサスアミノ酸配列ＴｘＹｘｘＶ／Ｉをもつ免疫受容体チロシンスイッチモチーフからなる細胞内シグナル伝達領域により特徴付けられる。
【００９９】
ＣＳ１（エロツズマブ、別称ＨｕＬｕｃ６３）に対するヒト化抗体は再発多発性骨髄腫で現在試験中である（Ｔａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ  １１２（４）：１３２９−３７；Ｔａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ．１１０（５）：１６５６−６３）。ＣＳ１は良性及び悪性形質細胞で選択的に発現されるが、正常ＮＫ細胞とＴ細胞のサブセットでも低レベルで発現される（Ｈｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：２７７５−２７８４）。本試験では、満足な治療法のないアグレッシブリンパ腫である一連のＴ細胞リンパ腫及び鼻型ＮＫ細胞におけるＣＳ１の発現を特性決定した。
【０１００】
７．２  方法
試料及び免疫組織化学法：試料はクリーブランドクリニックとサムスン病院の保管検体に由来するものとした。血液リンパ腫瘍に関するＷＨＯ分類の確立基準に従って診断を行った。成熟Ｔ細胞リンパ腫については、直径１ｍｍのコアを２個ずつ使用して組織マイクロアレーを作製した（Ｂｅｅｃｈｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。ＣＤ４及びＣＤ８に対するモノクローナル抗体（Ｖｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔｕｃｓｏｎ  ＡＺ）又はパラフィン反応性抗ＣＳ１モノクローナル抗体１Ｇ９（Ｈｓｉ  ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：２７７５−２７８４）について記載されているように免疫組織化学法を実施した。腫瘍細胞の２０％超がＣＳ１を発現した場合に試料を陽性とみなした。従来記載されているように、ＨＡＮＫ１細胞は鼻型ＮＫ／Ｔリンパ腫に由来するＩＬ−２依存性細胞株である（Ｋａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１０３：６６９−６７７）。
【０１０１】
フローサイトメトリー：正常ＮＫ及びＴ細胞におけるＣＳ１発現を遺伝子発現プロファイリングにより評価した。直接共役したＦＩＴＣ−エロツズマブを使用して正常血液サンプルでフローサイトメトリー（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を実施した。フローサイトメトリーに使用した抗ＣＳ１−ＰＥマウスモノクローナル抗体（クローン２３５６１４）はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から入手した。
【０１０２】
７．３  結果
７．３．１  末梢血リンパ球（ＰＢＬ）フローサイトメトリー
従来の遺伝子プロファイリング試験により正常ＮＫ細胞におけるＣＳ１発現が立証されている（Ｂｏｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．１８１：２３４−４９；Ｂｏｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ．５２：３０２−３０７）。ＣＳ１に対するマウスモノクローナル抗体はＮＫ及びＮＫ／Ｔ細胞においてＣＳ１の高度の発現を示した（Ｈｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４：２７７５−２７８４）。直接共役したエロツズマブを使用し、正常リンパ球におけるＣＳ１の発現パターンを確認するために、フローサイトメトリーを実施した。１２個の検体を分析した。Ｂ及びＣＤ４＋Ｔ細胞は相当量のＣＳ１を失っていた。他方、ＮＫ細胞と、程度は劣るがＣＤ１６／５６陽性Ｔ細胞はＣＳ１を発現した（夫々平均陽性％及び標準偏差９７％±４％及び６７％±２９％）（図３）。非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ  ＮＯＳ）、血管免疫芽球型Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）及び鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫におけるＣＳ１の発現を評価した。この試験の結果を下表２にまとめる。
【０１０３】
【表３】
2012507555.tif 000018
【０１０４】
７．３．２  Ｔ細胞リンパ腫及び鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫におけるＣＳ１発現
パラフィン反応性ＣＳ１抗体（クローン１Ｇ９）を作製し、保管固定組織で免疫組織化学法に使用した。図４は散在したＴ細胞と形質細胞（上皮下領域に多い）が陽性である正常扁桃におけるパターンを示す。２７人の患者からのＰＴＣＬ  ＮＯＳ２９例とＡＩＴＬ８例から構成される末梢Ｔ細胞リンパ腫３７例を試験した。ＰＴＣＬ  ＮＯＳ試料の７／２９（２４％）が陽性であった。２人の患者から生検を２個ずつ採取した。一方の生検では、どちらの検体も陰性であったが、他方では、一方の再発検体が陰性であり、初期検体は陽性であった。ＣＤ４又はＣＤ８発現が認められた６個のＣＳ１＋ＰＴＣＬ  ＮＯＳ検体のうち、４個がＣＤ８＋であった。ＡＩＴＬは８例中１例（１５％）のみが陽性であり、この試料はＣＤ４＋であった（図５）。
【０１０５】
ＮＫ及びＮＫ様Ｔ細胞はＣＳ１を発現したため、一連の鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫も試験した。１３例中１２例（９２％）がＣＳ１を発現した。従って、集団的に、このリンパ腫型は最も一般的な型の成熟Ｔ細胞リンパ腫に比較して高頻度でＣＳ１を発現した（Ｐ＜．０００１，フィッシャーの正確検定）。鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫細胞株ＨＡＮＫ１をフローサイトメトリーにより試験した処、ＣＳ１表面発現が確認された（図６）。
【０１０６】
７．４  結論
鼻型ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫の大多数はＣＳ１を発現する。ＣＳ１は所定のＰＴＣＬ  ＮＯＳ及びＡＩＴＬでも発現される。
【０１０７】
本願に引用する全公報、特許、特許出願及び他の文献は、各特許公報、特許、特許出願又は他の文献を全目的で本願に援用すると個々に明記すると同程度まで、全目的でその開示内容全体を本願に援用する。
【０１０８】
種々の特定態様について例証及び記載したが、当然のことながら、発明の趣旨と範囲内で種々の変更が可能である。
【図１Ａ】
2012507555.tif 000019
【図１Ｂ】
2012507555.tif 000020
【図２Ａ】
2012507555.tif 000021
【図２Ｂ】
2012507555.tif 000022
【図２Ｃ】
2012507555.tif 000023
【図３】
2012507555.tif 000024
【図４】
2012507555.tif 000025
【図５】
2012507555.tif 000026
【図６】
2012507555.tif 000027
【配列表】
2012507555000001.app
【国際調査報告】
2012507555.tif 000028
2012507555.tif 000029
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