(57)【要約】【解決手段】網膜に対して、更に具体的には、感覚網膜及びＲＰＥに対して、特に黄斑の領域において、治療を導入するために、網膜と脈絡膜との間に存在する網膜下腔に到達するための装置及び方法を提供する。装置は、適切且つ正確に無傷で網膜下腔に到達するために有利となるサイズ、柔軟性、及び先端部の特徴を取り入れたカテーテルを備える。網膜下腔内へのカテーテルの配置を支援する付属装置を更に提供する。カテーテル装置は、治療物質又は装置の眼内への送達用の管腔を含む。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の網膜下腔に到達するための装置であって、
近位端部と、滑面を有する無外傷性先端部を含む遠位端部とを有するカテーテルを備え、
前記カテーテルは、長さ２５〜４０ｍｍの遠位端部を有し、実質的な組織損傷又は局部組織の拡張を引き起こすことなく眼内での前記カテーテルの屈曲を可能にする上で十分な屈曲における曲げ剛性と、臨界座屈荷重に対する応答とを有する、装置。
【請求項２】
請求項１記載の装置であって、
前記カテーテルは、最大直径が少なくとも２００ミクロンである丸形の輪郭を有する、装置。
【請求項３】
請求項１記載の装置であって、
前記屈曲における曲げ剛性は、２．０４×１０-9ｋＮ・ｍ2未満である、装置。
【請求項４】
請求項１記載の装置であって、
前記臨界座屈荷重に対する応答は、２１．０８グラムフォース未満である、装置。
【請求項５】
請求項１記載の装置であって、
照明ビーコン先端部を備える、装置。
【請求項６】
請求項１記載の装置であって、
前記カテーテルの表面は、滑らかである、装置。
【請求項７】
請求項１記載の装置であって、
前記カテーテルは、外側深度マーキングを備える、装置。
【請求項８】
請求項１記載の装置であって、
前記カテーテルは、前記カテーテルより低い曲げ剛性を有する領域として前記無外傷性先端部に隣接した領域を備え、前記眼内への前記カテーテルの挿入中に障害と遭遇した際に前記先端部の屈曲を可能にする、装置。
【請求項９】
主軸中心線により特徴付けられ、前記主軸中心線に対して角度を成して配置された遠位端部を備える中空軸導入器であって、前記軸は、滑面を有するカテーテルを収容する上で十分な直径の管腔を備える、中空軸導入器。
【請求項１０】
請求項９記載の導入器であって、
前記角度は、２０°〜９０°の範囲である、導入器。
【請求項１１】
請求項９記載の導入器であって、
前記遠位端部は、長さ２〜１０ｍｍである、導入器。
【請求項１２】
請求項９記載の導入器であって、
前記主軸中心線は、長さ２５〜４０ｍｍである、導入器。
【請求項１３】
近位端部と遠位端部とを有するカニューレ装置であって、前記装置は、球状遠位先端部と、管腔とを備え、前記球状遠位先端部は、網膜下腔に到達するために眼の脈絡膜を無傷で切開して、前記管腔を介して粘弾性物質を注入し、脈絡膜に開口部を形成して前記眼の網膜下腔に到達する上で十分なサイズを有する、カニューレ装置。
【請求項１４】
請求項１３記載のカニューレ装置であって、
前記球状先端部は、少なくとも２００ミクロンの直径を有する、カニューレ装置。
【請求項１５】
請求項１３記載のカニューレ装置であって、
前記遠位先端部に突出要素を有する、カニューレ装置。
【請求項１６】
請求項１５記載のカニューレ装置であって、
前記突出要素は、前記遠位先端部から１０〜１００ミクロン突出する、カニューレ装置。
【請求項１７】
請求項１５記載のカニューレ装置であって、
前記突出要素は、光ファイバを備える、カニューレ装置。
【請求項１８】
周辺網膜の領域において網膜下腔内へカテーテルを導入し、網膜下腔内において前記カテーテルの先端部を黄斑に向かって前進させることにより、眼の黄斑に隣接した網膜下腔にカテーテルを挿入する方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法であって、
前記カテーテルは、近位端部と、遠位端部とを有し、前記遠位端部は、網膜下腔内において前進させる前記先端部を備え、前記遠位端部は、滑面を有する無外傷性先端部を備え
前記カテーテルは、実質的な組織損傷又は局部組織の拡張を引き起こすことなく前記眼内での前記カテーテルの屈曲を可能にする上で十分な屈曲における曲げ剛性と、臨界座屈荷重に対する応答とを有する、方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法であって、
前記屈曲における曲げ剛性は、２．０４×１０-9ｋＮ・ｍ2未満である、方法。
【請求項２１】
請求項１９記載の方法であって、
前記臨界座屈荷重に対する応答は、２１．０８グラムフォース未満である、方法。
【請求項２２】
請求項１８記載の方法であって、
強膜を切開して脈絡膜上腔に到達した後、脈絡膜を切開し、開口部を形成して網膜下腔に到達することにより、前記カテーテルをab-externo手法により網膜下腔内に配置する、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法であって、
前記脈絡膜の切開は、近位端部と、球状遠位先端部と、管腔とを有するカニューレ装置を用いて実施され、前記球状遠位先端部は、前記カテーテルを眼の網膜下腔内へ導入する目的で、前記管腔を介して粘弾性物質を注入することにより、眼の脈絡膜を切開して、脈絡膜に開口部を形成する上で十分なサイズを有する、方法。
【請求項２４】
請求項２２記載の方法であって、
前記球状先端部は、少なくとも２００ミクロンの直径を有する、方法。
【請求項２５】
請求項２３記載の方法であって、
前記カニューレ装置は、前記遠位端部に突出要素を有する、方法。
【請求項２６】
請求項２３記載の方法であって、
前記突出要素は、前記遠位先端部から１０〜１００ミクロン突出する、方法。
【請求項２７】
請求項２５記載の方法であって、
前記突出要素は、ワイヤ又は光ファイバを備える、方法。
【請求項２８】
周辺網膜の領域において網膜下腔内へ中空軸を導入することにより、眼の黄斑に隣接した網膜下腔にカテーテルを挿入する方法であって、前記軸は、主軸中心線により特徴付けられ、前記主軸中心線に対して角度を成して配置された遠位端部を備え、前記軸は、滑面を有するカテーテルを収容する上で十分な直径の管腔を備える、方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法であって、
前記角度は、２０°〜９０°の範囲である、方法。
【請求項３０】
請求項２８記載の方法であって、
前記遠位端部は、長さ２〜１０ｍｍである、方法。
【請求項３１】
請求項２８記載の方法であって、
前記主軸中心線は、長さ２５〜４０ｍｍである、方法。
【請求項３２】
請求項１８記載の方法であって、
網膜下腔に到達するために眼内（ab-interno）から前記周辺網膜に開口部を形成し、網膜切開を介して前記カテーテルの前記先端部を配置して後方へ進め、治療物質を投与し、前記カテーテルを引き出して前記周辺網膜内の前記開口部を密閉することで、ab-interno手法により前記カテーテルを網膜下腔内に配置する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
［関連出願の説明］
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項及び第３６３〜３６５条に基づき、出典を明記することによりその開示内容全体をあらゆる目的で本願明細書の一部とした、２００９年５月１５日提出の米国仮特許出願第６１／１７８，８８２号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
視力の進行性の低下及び最終的な失明につながり得る、網膜に影響を与える疾患及び状態は数多く存在する。疾患の経過又は生理学的欠陥による有害な結果は、光受容体、神経節細胞、及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）等、網膜の特定の組織に影響する場合がある。加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、スタルガルト病等の疾患と、黄斑円孔、網膜剥離、網膜上膜、網膜又は脈絡膜静脈閉塞等の状態とは、全て、軽度なものから完全なものまで、様々な視力喪失につながる恐れがある。こうした多くの病気は、医薬品の全身注射又は硝子体内注射、或いは、硝子体腔を介した外科手術により治療する。組織の移植又は移行及び生物学的因子又は細胞の網膜への送達を使用する新たな治療は、多くの重篤な網膜疾患状態に対する代替手段となる。黄斑移動術、ＲＰＥ細胞及び組織移植、又は更に網膜インプラントの設置といった手法は、治療薬又は治療用器具を特定の位置に付与するために網膜及び網膜下腔に到達する手段を要する、新たな手法及び技術の例である。
【０００３】
感覚網膜下の組織を対象とした介入手法は、限られた到達性と、外科的操作中に容易に損傷する可能性のある網膜の繊細な構造とのため実施が困難である。これは、中心視野及び色覚を提供する機能を果たす網膜の黄斑中心窩の領域では、特に重要な意味を有する。視力を脅かす合併症につながる恐れのある黄斑での貫通孔を形成することなく、安全な形で黄斑部に到達して治療を送達するための器具及び方法を提供することが望ましい。黄斑から離れた位置においてカテーテルにより網膜下腔に到達し、カテーテルを網膜下腔内で黄斑へ進めることは、感覚網膜及びＲＰＥへの安全且つ直接的な介入を可能にすると思われる。本発明は、こうした網膜治療を実施するためのアクセスを提供可能な装置及び方法を提供する。
【０００４】
本発明による装置は、送達される特定の治療に適応させることが可能である。治療の例には、手術道具、医薬品又は生物学的因子、組織又は細胞移植片、移植物、又はインプラントの送達が含まれる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、眼の網膜下腔に到達するための装置を提供し、この装置は、
近位端部と、滑面を有する無外傷性先端部を含む遠位端部とを有するカテーテルを備え、
前記カテーテルは、実質的な組織損傷又は局部組織の拡張を引き起こすことなく眼内での前記カテーテルの屈曲を可能にする上で十分な屈曲における曲げ剛性と、臨界座屈荷重に対する応答とを有する。
【０００６】
カテーテルの有効な屈曲における曲げ剛性は、２．０４×１０-9ｋＮ・ｍ2未満である。カテーテルの有効な臨界座屈荷重に対する応答は、２１．０８グラムフォース未満である。一般に、カテーテルは、最大直径が少なくとも２００ミクロンである丸形の輪郭を有する。
【０００７】
装置は、照明ビーコン先端部を備え得る。カテーテルの表面は、滑らかにしてよく、カテーテルは、外側深度マーキングを備え得る。
【０００８】
一実施形態において、カテーテルは、カテーテルのものより低い曲げ剛性を有する領域として無外傷性先端部に隣接した領域を備えることにより、眼内へのカテーテルの挿入中に障害と遭遇した際に先端部の屈曲を可能にし得る。
【０００９】
本発明は、更に、補助用具を提供し、補助用具は、主軸中心線により特徴付けられ、主軸中心線に対して角度を成して配置された遠位端部を備える中空軸導入器としてよく、軸は、滑面と、最大直径が少なくとも２００ミクロンである丸形の輪郭とを有するカテーテルを収容する上で十分な直径の管腔を備える。前記角度は、２０°〜９０°の範囲が有効となる。主軸中心線との角度を成す遠位端部は、２〜１０ｍｍの長さのものが有効となる。主軸中心線は、一般に、２５〜４０ｍｍの長さを有する。
【００１０】
本発明は、更に、近位端部と遠位端部とを有するカニューレ装置を提供し、この装置は、球状遠位先端部と、管腔とを備え、球状遠位先端部は、網膜下腔に到達するために眼の脈絡膜を切開し、管腔を介して粘弾性物質を注入して眼の網膜下腔に瘻孔を形成する上で十分なサイズを有する。球状先端部は、一般に、少なくとも２００ミクロンの直径を有する。カニューレ装置は、更に、遠位先端部に突出要素を有し得る。突出要素は、一般に、遠位先端部から１０〜１００ミクロン突出する。有効な突出要素は、光ファイバである。
【００１１】
周辺網膜の領域において網膜下腔内へカテーテルを導入し、網膜下腔内においてカテーテルの先端部を黄斑に向かって前進させることにより、眼の黄斑に隣接した網膜下腔にカテーテルを挿入するための方法が提供される。一実施形態において、カテーテルは、近位端部と遠位端部とを有し、遠位端部は、網膜下腔内において前進させる先端部を備え、遠位端部は、滑面を有する無外傷性先端部を備え、
カテーテルは、実質的な組織損傷又は局部組織の拡張を引き起こすことなく眼内でのカテーテルの屈曲を可能にする上で十分な屈曲における曲げ剛性と、臨界座屈荷重に対する応答とを有する。
【００１２】
方法の別の実施形態では、近位端部と、球状遠位先端部と、管腔とを有するカニューレ装置を使用し、球状遠位先端部は、眼の網膜下腔内にカテーテルを配置する目的で、眼の脈絡膜を切開して網膜下腔に到達し、管腔を介して粘弾性物質を注入して、眼の網膜下腔内へ脈絡膜を介した開口部を形成する上で十分なサイズを有する。
【００１３】
更に、周辺網膜の領域において網膜下腔内へ中空軸を導入することにより、眼の黄斑に隣接した網膜下腔にカテーテルを挿入するための方法が提供され、軸は、主軸中心線により特徴付けられ、主軸中心線に対して角度を成して配置された遠位端部を備え、軸は、滑面を有するカテーテルを収容する上で十分な直径の管腔を備える。
【００１４】
更に、網膜下腔に到達するために眼内（ab-interno）から周辺網膜に開口部を形成し、網膜切開を介してカテーテルの先端部を配置して後方へ進め、治療物質を投与し、カテーテルを引き出して周辺網膜内の開口部を密閉することで、ab-interno手法によりカテーテルを網膜下腔内に配置する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】カテーテル装置を示す概略図である。
【図２】カテーテル装置の遠位軸を示す詳細な概略図である。
【図３】ab-internoアクセス用の管状導入器の概略図である。
【図４】管状導入器による眼内（ab-interno）からの網膜下腔へのアクセスを示す概略図である。
【図５】導入器を介して網膜下腔内に配置されたカテーテル装置を示す概略図である。
【図６】ビスコダイセクションカニューレを示す概略図である。
【図７】遠位先端部に配置された突出要素を有するビスコダイセクションカニューレを示す概略図である。
【図８】網膜下腔へのアクセスを形成するビスコダイセクションカニューレを示す概略図である。
【図９】強膜及び脈絡膜を介して網膜下腔内へ至る、カテーテル装置のab-externoアクセスを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、網膜に対して、更に具体的には、感覚網膜及びＲＰＥに対して、特に黄斑の領域において、治療を導入するために、網膜と脈絡膜との間に存在する網膜下腔に到達するための装置及び方法を提供する。装置は、網膜下腔に安全に到達するために適切なサイズ、柔軟性、及び先端部設計を含むカテーテルを備える。網膜下腔内へのカテーテルの配置を支援する付属装置を更に提供する。カテーテル装置は、治療物質又は装置の送達用の管腔を含む。カテーテルは、カテーテルの視覚化を支援して配置及び前進中に外科医を案内するために光源又はマーキングを含み得る。
【００１７】
本発明は、隣接組織に装置、材料、エネルギ、又は物質を送達する目的で網膜下腔に到達するための装置及び方法を提供する。加えて、本発明は、周辺網膜において網膜下腔に到達し、網膜下腔内にカテーテルを配置し、網膜下腔内においてカテーテル先端部を網膜の黄斑部へ前進させる装置を提供する。
【００１８】
網膜下腔にカテーテル挿入を行う際には、外傷を最小化することが重要であり、これは、上層の網膜の裂傷、或いは下層のＲＰＥの損傷が、特に治療が最も有益となる黄斑の領域において、視力の重大な装置を招く恐れがあるためである。本発明の装置の無外傷性の性質は、選択された機械的特性、先端部の設計、摩擦を最小化する組織接触面の使用、カテーテル装置上での誘導要素の組み込み等、一つ以上の要素によりもたらされる。網膜下腔は、球状の組織平面間の空間であり、路壁部がカテーテルの前進中に機械的な支持を提供する血管又は眼のシュレム管等の管状路ではない。カテーテル前進中に横方向の制約がないため、本発明による装置及び方法を使用することで遭遇することが予期される曲げ（屈曲）及び軸線方向荷重の両方に対して、適切な応答をもたらすように機械的特性が選択される。こうした性質は、以前の治療（群）による病変、出血、又は瘢痕が、前進中のカテーテルを偏向させる役割を果たし、組織の損傷を引き起こす可能性がある網膜下腔において、疾患のある眼の治療にとって有用である。本発明が提供する補助装置は、最小限の外傷により、カテーテルを網膜下腔の平面に沿って誘導する形で、カテーテルを網膜下腔へ導入することを可能にする。
【００１９】
本発明は、特に有利な特徴として、無外傷性先端部を有するカテーテル装置を提供する。先端部は、丸形の輪郭と、滑面とを備え、網膜への外傷と、網膜の貫通とを防止する。無外傷性先端部の有効な実施形態は、滑らかなＲ面を有した球形又はオリーブ形であり、先端部の直径は、カテーテルの軸の直径より大きい。少なくとも２００ミクロン（０．００８インチ）の直径を有する丸形先端部は、感覚網膜の貫通を制限する上で特に有用である。
【００２０】
無外傷性先端部に加えて、有用な特徴は、カテーテルの網膜接触遠位部が眼の湾曲に従うことを可能とし、隣接組織の拡張を最小化し、局部組織、特に、薄く繊細な感覚網膜の損傷の可能性を最小化する機械的特性をカテーテルに設けることである。網膜接触遠位部の長さは、２５ｍｍ（１インチ）〜４０ｍｍ（１．６インチ）の範囲である。こうした機械的特性には、前進させる際のカテーテル軸の長さに沿ったカテーテルの適切な剛軟度又は曲げ剛性と、軸線方向の荷重が加わった時にカテーテルの遠位端部の屈曲を引き起こすのに必要な力、即ち、臨界座屈荷重との両方が含まれる。２．０４×１０-9ｋＮ・ｍ2未満の屈曲における曲げ剛性、及び２１．０８グラムフォース未満の臨界座屈荷重は、網膜下腔での安全なカテーテル挿入にとって有用となる。
【００２１】
網膜下腔での改良された無外傷性カテーテル挿入を更に提供する実施形態は、カテーテル軸の無外傷性先端部への遷移部分又はその近くにヒンジ様領域を含み、遠位先端部における臨界座屈荷重を低減する。隣接した無外傷性先端部又は隣接したカテーテル軸の何れよりも低いヒンジ領域の曲げ剛性により、無外傷性先端部は、線維化部位等の障害に遭遇した際に屈曲することが可能となる。結果的に生じる先端部の偏向は、カテーテルに障害部位を迂回させ、機械的な外傷の可能性を回避させる役割を果たす改良点となる。
【００２２】
カテーテルは、装置の液量を最小化して少量の物質の送達を支援するように適切にサイズを定め得る。総管腔容積が１００〜２５０マイクロリットルの範囲であるカテーテルは、こうした量の流体物質の送達にとって適切となる。カテーテルには、更に、送達中の因子に対する剪断力を最小化するために、滑らかな管状部分間の管腔通路及び遷移部を設けてもよく、これは生物学的因子の送達において有利となる。１００ミクロン（０．００４インチ）〜２５０ミクロン（０．０１０インチ）の範囲の内径と、２５ミクロン（０．００１インチ）〜５０ミクロン（０．００２インチ）の壁厚とを有するカテーテルが、特に有用となる。カテーテルは、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリエーテル、ポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡＸ）、ポリアルカン、フルオロポリマ、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレート、及びこうしたポリマの組み合わせを含む、様々な可塑性ポリマからなり得る。
【００２３】
カテーテルには、カテーテル挿入を支援し、所望の位置への外科的配置中に先端部の位置を特定するために、先端部の位置又はその近くに、被覆、マーカ、又は光源を設けてもよい。被覆又はマーキングは、不透明インク、或いは、他の光学的に可視である要素、放射線不透過性、無線周波数、超音波相互作用性、赤外線、又は他の非視覚的特定要素であり、カテーテルに取り付け又は一体化したものを含み得る。被覆は、カテーテル挿入を支援し、接触組織との摩擦を低減するために、親水性又は潤滑性材料を含み得る。光源は、可視的なライトビーコンを提供して先端部の位置を容易に特定するために、無外傷性先端部へ光を伝達する光ファイバ要素を含み得る。光ファイバの遠位端部は、無外傷性先端部の内部又はそれにごく近接して位置し、先端部が光を横方向へ分散させ、軸外の視覚化を支援することが好ましい。
【００２４】
カテーテルは、硝子体腔内からのab-interno法、又は強膜切開により網膜下腔に至るab-externo法の何れかにより、網膜下腔内へ導入し得る。
【００２５】
ab-interno手法において、カテーテルは、周辺網膜内に形成した網膜切開による小さな切開部又は開口部へ入れる。湾曲した或いは角度を有する遠位端部を備えた小型の管状導入器を使用して、カテーテルを網膜下腔へ導入し、その後、網膜表面に平行に黄斑へ向かわせる。導入器は、一般に、カテーテル装置を導入器管腔へ摺動自在に嵌入可能なサイズとする。一般に２０、２３、又は２５ゲージのサイズである標準の強膜切開口に嵌入させるために、直径を０．５ｍｍ（０．０２０インチ）〜０．９ｍｍ（０．０３６インチ）の範囲に定めた導入器を提供することが有用となる。導入器の遠位先端部は、主導入器軸中心線から角度を付けて配置するべきであり、カテーテルが妨げられることなく導入器を通過可能となるように、軸と、角度付き先端部との間には滑らかな遷移部を設ける。主軸線から２０°〜９０°の範囲の角度を付けた先端部は、網膜下腔内への進入を可能にする上で有用となる。遠位先端部の長さは、２ｍｍ（０．０８インチ）〜１０ｍｍ（０．４０インチ）の範囲が有用となる。導入器主軸は、２５ｍｍ（１．０インチ）〜４０ｍｍ（１．６インチ）の長さを有することが有用となる。遠位先端部は、網膜下腔への到達を容易にするために斜角を付けてよい。導入器は、金属、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡＸ）、フルオロポリマ、又はこうした材料の組み合わせを含む剛体材料を含む。網膜切開による切開部は、治療の完了及びカテーテルの除去後、レーザジアテルミープローブ又はクリオプローブの何れかにより密閉し得る。カテーテルは、部位から退出する際に組織シーラントを導入するために使用してもよい。
【００２６】
網膜下腔に到達するために眼内（ab-interno）から周辺網膜に開口部を形成し、網膜切開を介してカテーテルの先端部を配置して後方へ進め、治療物質を投与し、カテーテルを引き出して周辺網膜内の開口部を密閉することで、ab-interno手法によりカテーテルが網膜下腔内に配置されるように、ab-interno法を使用してもよい。
【００２７】
ab-externo手法では、周辺網膜上の毛様体扁平部又はその僅か後方に位置する強膜を切開し、脈絡膜を露出する。強膜は、強膜と脈絡膜との間の脈絡膜上腔に到達して脈絡膜を露出するように切開する。脈絡膜は非常に血管が発達した組織であるため、下層の網膜下腔へカテーテルを到達させるために、外傷を与えることなく脈絡膜に瘻孔又は開口部を形成できることが望ましい。ビスコダイセクション又は流体ダイセクションは、粘弾性体又は流体を使用した組織又は組織平面の解離である。球状遠位先端部、近位ルアー接続具、及び小径遠位管腔を有する細いゲージのカニューレを備えたカニューレ装置を使用して、組織を優しく切開し、網膜下腔への開口部を形成するために、流体又は高粘性の粘弾性物質を脈絡膜表面に直接注入する。少なくとも直径２００ミクロン（０．００８インチ）の球状先端部は、網膜の穿孔を最小化するのに有用となる。ビスコダイセクションカニューレの主軸は、直線にしてよく、或いは、遠位部分に角度を付け、手順中に遠位先端部の視覚化を良好にしてもよい。角度は、３０°〜６０°の範囲であり、一般には４５°である。
【００２８】
ab-externo手法に特に有用な装置は、断面寸法が小さく、管腔の遠位端部を越えて延びる遠位先端部の突出要素を有するビスコダイセクションカニューレである。要素は、脈絡膜を穿刺する役割を果たし、突出要素の方向で切開を行う粘弾性物質の効果を支援する。カニューレには、随意的に、遠位先端部を形成する管を組み込んでよく、管は、薄壁状の金属又はポリイミド等のプラスチックから成り、２５ミクロン（０．００１インチ）〜１５０ミクロン（０．００６インチ）の範囲の内径と、１０ミクロン（０．０００４インチ）〜１００ミクロン（０．００４インチ）の壁厚を有する。管は、カニューレの外管内に配置してよく、外管は、２５〜３２ゲージの範囲のサイズを有する金属管で、流体又は粘弾性体の導入用に近位端部にルアーコネクタを組み込んだものにしてよい。薄壁管は、２５ミクロン（０．００１インチ）〜１００ミクロン（０．００４インチ）の範囲の距離に渡ってカニューレ軸の遠位先端部を越えて延び得る。突出要素は、薄壁管の管腔の内部又はこれに隣接して配置された直径１０ミクロン（０．０００４インチ）〜１００ミクロン（０．００４インチ）のステンレス鋼、ニチノール、又はタングステン等の金属線を備え得る。突出要素は、一般に、管腔の遠位端部を越えて、２５ミクロン（０．００１インチ）〜７５ミクロン（０．００３インチ）の範囲の距離に渡って延び得る。突出要素は、斜角の付いた又は尖った遠位端部を含み、組織の穿刺を支援することが望ましい。別の実施形態において、薄壁管の遠位端部は、例えば、先端部を切断して、縁部から尖った又は三角形の先端が延びるようにすることにより、一体式突出要素を組み込んで形成し得る。突出要素は、管の遠位縁部を越えて、２５ミクロン（０．００１インチ）〜７５ミクロン（０．００３インチ）の距離に渡って延びる。別の実施形態において、突出要素は、網膜への損傷を回避するために、脈絡膜の貫通中、切開用具の遠位端部の位置を眼内（ab-interno）から視覚化可能にする光ファイバを備え得る。
【００２９】
カテーテルは、有利な形で、脈絡膜開口部を介して網膜下腔へ挿入し、その後、黄斑に向けて後方へ進める。ab-interno手法の際に網膜下腔へ挿入中のカテーテルを誘導する上述したような管状導入器は、適切且つ正確なカテーテル配置を支援してカテーテル前進中の網膜の不慮の貫通の可能性を最小化するために、まず、脈絡膜開口部内に配置し得る。カテーテルの先端部は、外科用顕微鏡又は倒像検眼鏡により、カテーテルの前進中に瞳孔の開口を介して観察し得る。ab-externoカテーテル挿入手法では、網膜に穴は形成されず、外傷と、眼内炎の可能性と、眼球内の空間に注入した物質の漏出の可能性とが低減される。
【００３０】
図１に示したように、カテーテル装置１は、外傷を与えない形で網膜下腔に到達して、これを横断するのに適したサイズを有する管状遠位部材２を備える。遠位部材の先端部３は、管状軸よりも直径が大きく、滑らかなＲ面を有した先端部の形状とする。遠位部材は、ハブ要素４を介して接続され、少なくとも一つの近位管状部材と連通する。２つの近位部材を備えた好適な実施形態において、一方の近位部材は、管５と、遠位部材２の管腔と連通し、注射器等の装置を取り付け得るルアーコネクタ等の終端接続具６とを備え、第二の近位部材は、遠位部材２の管腔内に存在する光ファイバ８に接続された柔軟な光ファイバ７を備え、近位位置では光源との接続用の光ファイバコネクタ９において終了する。
【００３１】
図２は、直径が大きく、滑らかなＲ面を有する先端部３において終了する遠位管状部材２と、管腔内に存在する柔軟な光ファイバ８との詳細図である。
【００３２】
図３は、網膜下腔へのab-internoアクセス用の管状導入器装置９の詳細図である。導入器は、薄壁管状軸１０と、主軸に対して角度１１ａを成して配置された湾曲遠位先端部１１と、近位ハブ１２とを含む。導入器の内径は、カテーテル装置を摺動自在に嵌入可能なサイズとする。遠位先端部１１は、２０°〜９０°の範囲で湾曲させることが有用となり得る。
【００３３】
ab-interno手法による装置の使用を、図４及び図５に詳しく示す。図４は、湾曲遠位先端部１１を備えた管状導入器９を示す。導入器は、毛様体扁平部に位置する強膜１３ａ及び脈絡膜１３ｂを介して挿入された強膜切開口１２を介して配置される。導入器は、眼球を横断して前進させる。導入器の湾曲遠位先端部１１は、網膜２０を介して挿入され、網膜下腔１４へのアクセスを提供する。図５は、導入器９を介して配置され、遠位先端部３が黄斑の下に位置するまで網膜下腔１４内を前進させたカテーテル装置１を示す。
【００３４】
図６は、ビスコダイセクションカニューレ１５の詳細図である。カニューレは、球状の丸い遠位先端部１７及び小径遠位管腔１８と共に、金属又はプラスチックからなる剛体軸１６を備える。カニューレの近位端部は、注射器等の流体分配装置に取り付けるためのルアー接続具１９を備える。
【００３５】
図７は、突出要素２１を備えたビスコダイセクションカニューレ１５ａの詳細図である。カニューレは、金属又はプラスチックからなる剛体軸１６を、剛体軸の遠位先端部内に配置された薄壁管１６ａと共に備える。ベベル先端部２２を有する突出要素２１は、薄壁管内部に配置され、管の先端部を越えて延びる。カニューレの近位端部は、注射器等の流体分配手段を取り付けるためのルアー接続具１９を備える。
【００３６】
図８は、高粘性の粘弾性体を注入しつつ脈絡膜１３ｂに瘻孔を形成するビスコダイセクションカニューレ１５を示す。ビスコダイセクションカニューレ１５が脈絡膜組織を介して前進すると、先端部から送出されている粘弾性体は、網膜２０の下の網膜下腔１４内に小さなポケット又はブレブを形成し、網膜下腔への到達を可能にする。
【００３７】
図９は、ab-externo手法による装置の使用を示しており、カテーテル装置１は、強膜１３ａの切開を介して、脈絡膜１３ｂ内の瘻孔を通して挿入し、網膜下腔１４に沿って前進させている。
【実施例】
【００３８】
以下の実施例は、例示の目的で提示する。これらの実施例は、添付特許請求の範囲における本発明の範囲を如何なる形でも限定しない。
【００３９】
実施例１：２個のウサギ摘出眼と、１個のヒト死体眼とを試験用に準備した。強膜の毛様体扁平部を約４ｍｍの切り込みにより切開し、脈絡膜を露出した。一連の円形スチールプローブを使用して、脈絡膜及び網膜に圧力を加えて、特定のサイズ範囲の無外傷性カテーテル先端部が、後眼房内への不慮の貫通を防止することに役立つかを判断した。
【００４０】
表１に示した先端部直径を有する円形スチールプローブを、網膜下腔への脈絡膜の切開中に試験した。表１は、更に、観察された結果的な影響を示す。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
ウサギ摘出眼及びヒト死体眼での結果は、直径２２０ミクロン未満の円形先端部が容易に後眼房内へ貫通し、網膜を介した貫通からの保護を提供しないことを示している。
【００４３】
実施例２：摘出したヒト死体眼を使用して、網膜下腔における無外傷性の前進に関する機械的特性を判定した。眼は、毛様体のレベルで眼球の前部を切り取り、レンズを除去することにより、「オープンスカイ」手法で準備した。生体の眼において、網膜組織は、細胞の相互嵌合及びＲＰＥの流体ポンピング機構により、ＲＰＥに付着している。死後、網膜は、ＲＰＥに強く付着していないため、実験中に網膜の位置を維持する方法を使用した。密度１．７０７Ｋｇ／Ｌの重液、ペルフルオロメチルシクロペンタン（Flutec PC1C、F2 Chemicals LTD）を硝子体腔内へ注入して硝子体液を置き換え、網膜剥離修復における重液の使用と同様に、網膜を所定位置に保持した。ab-interno手法による網膜への直接的なアクセスを得るために、網膜の前部挿入のレベルまで眼球に切り込みを入れた。
【００４４】
本発明の網膜下カテーテルの機械的モデルは、様々な直径の３０４ステンレス鋼及びニチノール（ニッケルチタン合金）（Ft. Wayne Metals, Inc）からなる金属線により作成した。線は、冷間加工（伸線）した状態とし、公称弾性率（Ｅ）は、ステンレス鋼を１９６ＧＰａ、ニチノールを４１ＧＰａとした。線端部は、ＹＡＧレーザを使用して丸みを付け、名目上、線モデルの直径の２〜３倍となる無外傷性先端部を形成した。実験では、線を前部挿入位置の網膜下に順次配置し、後極及び視神経に向けて前進させた。各試験は、視覚的に採点し、経路に沿った上層網膜の最低限の移動又は「テント化」を有して後極まで前進可能な試験サンプルを合格とし、前進が不可能、或いは上層網膜の変形が観察された試験サンプルは、失格とした。
【００４５】
各線サンプルは、５ニュートンのロードセルを有する機械式テスタ（Instron）を使用して評価し、３点曲げによる曲げ剛性と、軸圧縮による臨界座屈荷重とを判定した。屈曲における曲げ剛性と、臨界座屈荷重とは、Instronの出力から計算した。曲げ係数ＥBは、修正したASTM D790-07曲げ試験法を使用して決定した。線サンプルの直径は非常に小さいため、試験法は、より小さな支持部及び直径０．０９５インチ（２．４ｍｍ）の荷重ノーズと、０．２００インチ（５．０８ｍｍ）の、より小さな支持距離とを使用することにより修正した。次に、InstronのＥBの結果を２次慣性モーメントＩにより乗算し、曲げ剛性Ｅ＊Ｉを求めた。モーメントＩは、Ｉ＝π＊ｒ2／４を用いて計算し、ここでｒはサンプルの半径に等しい。機械的モデルは、高精度の結果を得るために正確な形状及び構造のものとした。各機械的モデルにつき５個のサンプルを３点曲げ法により試験した。
【００４６】
臨界座屈荷重は、ASTM E9-09圧縮試験法を使用して判定した。臨界座屈荷重は、各サンプルについて機械式テスタの出力から直接測定した。各機械的モデルにつき１０個のサンプルを圧縮法により試験した。
【００４７】
表２は、線の種類及びサイズの範囲、測定した曲げ剛性、測定した臨界座屈荷重、及びin-vitro網膜下通過の試験結果を示す。直径０．００１インチのニチノールの曲げ剛性は、偏向力が低く、ロードセルの感度を下回ったため、判定しなかったことに留意されたい。
【００４８】
【表２】
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【００４９】
実験の結果は、２．０４×１０-9ｋＮ・ｍ2未満の曲げ剛性、及び２１．０８グラムフォース未満の臨界座屈荷重により、網膜下腔においてカテーテル装置を無外傷で前進させることが可能であることを示している。
【００５０】
実施例３：摘出したヒト及びウサギ死体眼を使用して、網膜下腔へのカテーテルの到達を評価した。眼は、筋肉、結膜、テノン嚢を除去することにより準備した。ab-interno及びab-externo手法の両方を、本明細書に記載したように実施した。遠位軸外径２００ミクロン及び直径２７５ミクロンの球状遠位先端部を有するカテーテル装置を使用した。遠位軸は、デュロメータが６３ショアＤであるポリエーテルブロックアミド管からなる（Pebax 6333、Arkema Inc）。カテーテルは、測定された屈曲における平均曲げ剛性が１．４９×１０-10ｋＮ・ｍ2であり、座屈における平均臨界座屈荷重が８．０グラムフォースであった。遠位軸は、近位位置において２つの近位要素を備えたポリマハブを終端とする。カテーテル装置には、遠位先端部まで延びる管腔内に８５ミクロン（０．００３インチ）プラスチック光ファイバを組み込み、カテーテルの一方の近位要素内の０．２５ｍｍ（０．０１０インチ）光ファイバに接続した。大きな光ファイバは、６５８ｎｍ（赤色）レーザダイオード照明源（iLuminTM, iScience Interventional Inc）に接続するための接続具を終端とした。遠位軸の管腔は、標準の注射器を取り付けるためのメスルアー接続具を終端とする、ポリマ管からなる第二の近位要素とハブを介して連通させた。
【００５１】
ab-interno手法のために、内径３００ミクロン（０．０１２インチ）、壁厚２５ミクロン（０．００１インチ）、及び長さ２９ｍｍ（１．１４インチ）の薄壁ポリイミド管（Microlumen, Inc）を備えた管状導入器を作製した。導入器の遠位端部には、約３０°の角度を付け、遠位端部は、網膜組織の穿刺を支援するために傾斜を付けて切断した。遠位の角度は、適切に成形したステンレス鋼線をポリイミド管内に配置した後、管を加熱して形状を定めることにより形成した。
【００５２】
眼球の形状を維持するための生理食塩水の注入用の２５ゲージ強膜切開口（Bausch&Lomb）と、管状導入器及びカテーテル装置の導入用の２３ゲージ強膜切開口（Bausch&Lomb）とを毛様体扁平部に配置することにより眼の準備を行った。直径８ｍｍの角膜トレパンを使用して角膜を除去し、硝子体腔の内部が「オープンスカイ」で見えるようにした。その後、光彩及びレンズを慎重に除去した。管状導入器を強膜切開口から挿入し、硝子体腔を横断して前進させた。周辺網膜を介して、遠位湾曲先端部を網膜下腔へ、湾曲を後方へ向けた状態で挿入した。
【００５３】
カテーテル装置を、導入器内に配置して前進させた。直接視の状態で、カテーテルの照明ビーコン先端部が網膜下腔内を後極へ進むのが確認された。カテーテル管腔を介して０．１％フルオレセインの注入を行い、網膜下腔内のカテーテルの位置と、網膜下腔へ物質を投与する能力とを確認した。その後、導入器を介してカテーテルを引き抜き、導入器を眼球から除去した。
【００５４】
ab-externo手法のために、ビスコダイセクションカニューレを使用して、高粘性のヒアルロン酸ナトリウム粘弾性体を使用して、脈絡膜に小さな開口を形成した。ビスコダイセクションカニューレは、内径６４μｍ（０．００２５インチ）及び外径８９ミクロン（０．００３５インチ）のポリイミド管（Microlumen, Inc）を、鈍針の３１ゲージ皮下注射針（Cadence Sciences, Inc）に接着接合（Loctite 4305、Loctite Corp）することにより作製した。接着剤を使用して、直径３６０ミクロンの球状遠位先端部を形成した。ビスコダイセクションカニューレは、短い注入ラインを介して、HealonR GV（Abbot Medical Optics）を入れたネジ式シリンジ（ViscoInjectorTM, iScience Interventional）に取り付けた。
【００５５】
強膜切開を行い、脈絡膜上腔に到達し、脈絡膜を露出させた。ビスコダイセクションカニューレにはHealonを充填した。カニューレの遠位端部を脈絡膜表面に接触させて配置し、シリンジのネジを進めることにより粘弾性体の流動を開始させた。粘弾性体の流動が組織を解離させる間、脈絡膜に対する軽い圧力を用いた。高周波（８０Ｍｈｚ）超音波画像化（iUltrasoundTM, iScience Interventional Inc）を使用して、小さな開口部が網膜ではなく脈絡膜に切開され、粘弾性体のポケットが網膜下腔に残る状態を確認した。
【００５６】
実施例２で説明したようなカテーテルを、脈絡膜の瘻孔を介して網膜下腔に挿入した。カテーテル先端部を後極へ進める際に、強膜を介して照明ビーコン先端部が観察された。高周波超音波システムを使用して、網膜下腔内におけるカテーテルの位置を検証した。
【００５７】
実施例４：網膜下腔へのab-interno及びab-externoアクセスの試験を、ウサギモデルを用いた生体動物試験において実施した。試験は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）に承認されたプロトコルに基づいて実施した。ウサギは、プロトコルに従って麻酔し、ドレープにより覆い、眼科手術用の準備を行った。
【００５８】
ウサギの眼においてab-interno手法を試験するため、注入及び硝子体切除のアクセス用に２つの小さなアクセス用毛様体扁平部切開をＭＶＲブレードにより形成し、管状導入器及びカテーテルの配置用に、２３ゲージの強膜切開口の１つを毛様体扁平部に配置した。硝子体切除を実施後、湾曲先端部を有する薄壁導入器を、２３ゲージの口を介して配置した。導入器は、実施例２の通りに作製した。導入器は、眼球を横断して前進させ、遠位先端部を周辺網膜内に挿入し、カテーテルによる網膜下腔への到達を可能にした。導入器を介して、カテーテル先端部を網膜下腔内に配置し、黄斑部へ向けて進めた。
【００５９】
ab-externo手法では、結膜及び強膜を介して小切開を形成し、後部毛様体扁平部に沿って脈絡膜を露出した。脈絡膜に小切開を形成し、脈絡膜を介して、網膜を穿孔することなく、マイクロカテーテルを感覚網膜の下に挿入した。カテーテルを後極へ進め、水溶液の注入を行った。カテーテルを引き出し、切開を縫合して閉鎖した。光干渉断層撮影（ＯＣＴ）による画像化では、網膜下腔内の注入液により形成された網膜のブレブへ至る網膜下腔内の明確な経路が示された。
【００６０】
実施例５：本発明による突出要素を備えたビスコダイセクションカニューレを作製した。近位端部にポリエチレン製メスルアーコネクタを備えたステンレス鋼製の主軸を含む３０ゲージ×０．５インチ（１２．７ｍｍ）の分注カニューレ（EFD, Inc）を入手した。遠位側０．１インチ（２．５ｍｍ）は、軸線から４５°の角度で曲げた。直径０．００１インチ（２５ミクロン）のタイプ３０４ステンレス鋼線（Ft. Wayne Metals）を、長さ約０．４インチ（１０ｍｍ）、内径０．００３インチ（７５ミクロン）、外径０．００４インチ（１００ミクロン）のポリイミド管（Accelent, Inc）の管腔内に配置した。線を１８０°折り曲げ、屈曲部をポリイミド管の一方の縁部に接触させ、管の外側に線を接着接合した（近位端部）。接合部に隣接した位置で線を切り取り、切り取っていない側の線端部は、ポリイミド管の反対側から延びる状態とした。その後、ポリイミド管の近位端部を、３０ゲージカニューレの遠位端部に挿入した。ポリイミド管を接着接合し、管が３０ゲージカニューレの遠位端部から５００ミクロン（０．０２０インチ）延びる状態とした。その後、ステンレス線を切り取り、５０ミクロン（０．００２インチ）の距離に渡ってポリイミド管を越えて延びる状態とした。
【００６１】
実施例６：実施例４によるビスコダイセクションカニューレを作製し、滅菌バリアピールパウチ内にパッケージし、最小２５ｋＧｙのガンマ線を使用して滅菌した。装置をウサギ及びブタモデルの両方において生きた動物の外科手術に使用して、網膜下腔への到達経路を形成した。結膜を切開し、後退させて、強膜表面への到達を可能にした。角膜輪部の後方６．５ｍｍ（０．２６インチ）〜７．５ｍｍ（０．３インチ）の位置において、強膜に長さ約２ｍｍ（０．８インチ）の切開を形成した。強膜切開の開口部は、ワイヤマイクロリトラクタを使用して維持し、脈絡膜表面を露出した。
【００６２】
ビスコダイセクションカニューレを粘弾性体（HealonR, Abbott Medical Optics）のシリンジに取り付け、プランジャを押し下げてカニューレからの粘弾性体の流動を開始した。外科用顕微鏡により拡大した状態で、カニューレの遠位先端部を脈絡膜に接触させた。粘弾性体を送出しつつ、突出要素を脈絡膜の血管間に配置し、僅かな圧力を用いて、脈絡膜層を穿刺した。脈絡膜の瘻孔の形成中に粘弾性体の送出を継続し、粘弾性体が網膜下腔に入る状態として、網膜をＲＰＥから分離して、網膜下ブレブを形成した。ブレブの存在は、網膜を貫通することなく手順が完了したことと共に、無傷の眼の周辺網膜を直接見ることが可能な倒像検眼鏡を用いて確認した。
【００６３】
実施例２によるカテーテルを使用して、低角度で（組織平面と平行に）網膜開口部に入り、その後、後極へ進んだ。倒像検眼鏡により、網膜下腔内のカテーテル先端部の位置を確認し、正確な位置にあることを確認した。０．１％フルオレセインの注入を行った。安楽死後、眼を摘出及び解剖し、網膜下腔内のフルオレセインの存在を視覚的に確認した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2012526637.tif 000011
【図８】
2012526637.tif 000012
【図９】
2012526637.tif 000013
【国際調査報告】
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