(57)【要約】  本発明は、多発性硬化症の処置に使用する薬剤の調製のための、テリフルノミドとインターフェロンベータとのその組み合わせの使用に関連している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法であって、患者に、テリフルノミドを約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び薬学的に有効な量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
患者に、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための臨床的に証明される有効な方法であって、患者に、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む、上記方法。
【請求項４】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法であって、患者に、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び薬学的に有効な量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む、上記方法。
【請求項５】
患者に、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための臨床的に証明される有効な方法であって、患者に、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む、上記方法。
【請求項７】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法であって、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで、患者が安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを単独で投与される場合よりも多く患者のＴ１−Ｇｄ病変を減少させる、上記方法。
【請求項８】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための臨床的に証明される有効な方法であって、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで、患者が安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを単独で投与される場合よりも多く患者のＴ１−Ｇｄ病変を減少させる、上記方法。
【請求項９】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法であって、患者にテリフルノミド約７ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者のＴ１−Ｇｄ病変の数が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の数と比較して約８２．６％〜約８４．６％減少する、上記方法。
【請求項１０】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法であって、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者のＴ１−Ｇｄ病変の数が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の数と比較して約８２．８％〜約８４．４％減少する、上記方法。
【請求項１１】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための方法であって、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む、上記方法。
【請求項１２】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための臨床的に証明される有効な方法であって、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む、上記方法。
【請求項１３】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための方法であって、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで該方法により処置された患者のＴ１−Ｇｄ病変が安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者におけるよりも多く減少する、上記方法。
【請求項１４】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための臨床的に証明される有効な方法であって、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで該患者においてＴ１−Ｇｄ病変が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者におけるよりも多く減少する、上記方法。
【請求項１５】
再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための方法であって、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで、該方法により処置された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積が安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者における病変の体積と比較して、約６４．７％〜約７０．６％減少する、上記方法。
【請求項１６】
再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法であって、患者にテリフルノミド７ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者の約６９．４％が、処置の２４週後にＴ１−Ｇｄ病変が認められない、上記方法。
【請求項１７】
再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法であって、患者にテリフルノミド７ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者の約６９．４％が、処置の４８週後にＴ１−Ｇｄ病変が認められない、上記方法。
【請求項１８】
再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法であって、患者にテリフルノミド１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者の約８１．６％が、処置の２４週後にＴ１−Ｇｄ病変が認められない、上記方法。
【請求項１９】
再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法であって、患者にテリフルノミド１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者の約７６．３％が、処置の４８週後にＴ１−Ｇｄ病変が認められない、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性硬化症の処置に使用する薬剤の調製のための、テリフルノミドとインターフェロンベータとのその組み合わせの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の脱髄を特徴とする、消耗性で炎症性の神経学的疾患である。この疾患は主に若年成人が冒され、女性における発生率が高い。この疾患の症状には、疲労、しびれ感、振せん、刺痛、知覚不全、視覚障害、めまい感、認知障害、泌尿器機能不全、運動の減少、及び抑うつが含まれる。４つの型で疾患の臨床パターンが分類される：再発寛解型、二次性進行型、一次性進行型及び進行再発型（非特許文献１）。
【０００３】
ＭＳの正確な病因は未知であるが；この疾患の脱髄特性が、おそらく環境からの傷害、例えばウイルス感染により誘発される自己免疫反応の結果であるということが強く疑われる。具体的には、ＭＳはＴ細胞媒介自己免疫炎症反応により引き起こされると仮定されている。自己免疫的根拠は、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に対して特異的な抗体がＭＳ患者の血清及び脳脊髄液中で見出されており、そしてこれらの抗体が、ＭＢＰに対して反応性であるＴ細胞及び他のミエリンプロテオリピドと一緒に疾患活動性とともに増加するという事実により強く支持される。さらに、細胞レベルにおいて、Ｔ細胞増殖及び他の細胞事象、例えばＢ細胞及びマクロファージの活性化並びに血液脳関門の破壊に伴うサイトカインの分泌がミエリン及び乏突起膠細胞の破壊を生じ得るということが推測される（非特許文献２）。進行性ＭＳ（一次性及び二次性）は、脱髄と共に発生する神経変性プロセスに基づくかもしれない。
【０００４】
多発性硬化症の処置のための、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４'−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）としても知られる、式Ｉ）の使用は特許文献１において開示されている。上述の特許は、テリフルノミドを多発性硬化症の処置に有効であることが知られている別の化合物と組み合わせてこの疾患を処置し得るかもしれないと開示するが、具体的な組み合わせが、多発性硬化症の処置においてそのような有効性及び安全性を示すとは全く開示されていない。
【０００５】
【化１】
2012532881.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，７９４，４１０号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓ．Ｌ．Ｈａｕｓｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｅ．Ｇｏｏｄｋｉｎ，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｉｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌ．２，Ｍｃ  Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９８，ｐｐ．２４０９−２４１９
【非特許文献２】Ｒ．Ａ．Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｖ．Ｖｉｃｔｏｒ  ａｎｄ  Ａ．Ｈ．Ｒｏｐｐｅｒ  ｅｄｓ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｍｃ  Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９７，ｐｐ．９０３−９２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法であって、該患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び薬学的に有効な量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の詳細な説明
上記及び本発明の説明全体を通して使用される以下の用語は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする：
【００１０】
「臨床的に証明される有効な」は、臨床試験の結果が統計学的に有意である、すなわち、臨床試験の結果がアルファレベル０．０５未満の偶然に起因していそうにないということを意味する。
【００１１】
「患者」は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００１２】
「薬学的に有効な量」は、所望の治療効果を生じる際に有効な、本発明の化合物／組成物の量を意味する。
【００１３】
「安定用量（stable dose）のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ」は、例えば、ベータ−１ａ約３０ｍｃｇを週に１回、特に筋内に、又はベータ−１ａ約２２ｍｃｇを週に３回、特に皮下に、又はベータ−１ａ約４４ｍｃｇを週に３回、特に皮下に、またはベータ−１ｂ  ０．２５ｍｇを１日おきに、特に皮下に投与することを意味する。
【００１４】
「処置する」又は「処置すること」は、症状を緩和すること、一時的若しくは永続的のいずれかで症状の因果関係を排除すること、又は指定された障害若しくは状態の症状の出現を予防するか若しくは遅くすることを意味する。
【００１５】
本発明の１つの特定の実施態様は、その処置を必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法であり、患者に、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ投与することを含む。
【００１６】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法であり、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）投与することを含む。
【００１７】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための臨床的に証明される有効な方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む。
【００１８】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇを１日に１回、及びベータ−１ａ約３０ｍｃｇを週に１回投与することを含む。
【００１９】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇを１日に１回、及びベータ−１ａ約２２ｍｃｇを週に３回投与することを含む。
【００２０】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇを１日に１回、及びベータ−１ａ約４４ｍｃｇを週に３回投与することを含む。
【００２１】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇを１日に１回、及びベータ−１ｂ約０．２５ｍｇを１日おきに投与することを含む。
【００２２】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及びベータ−１ａ約３０ｍｃｇを週に１回投与することを含む。
【００２３】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及びベータ−１ａ約２２ｍｃｇを週に３回投与することを含む。
【００２４】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において多発性硬化症を処置するための方法に関し、該方法は，該患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及びベータ−１ａ約４４ｍｃｇを週に３回投与することを含む。
【００２５】
本発明の別の特定の実施態様は、それを必要とする患者において再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及びベータ−１ｂ約０．２５ｍｇを１日おきに投与することを含む。
【００２６】
本発明の別の特定の実施態様は、テリフルノミドが経口投与される、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関する。
【００２７】
本発明の別の特定の実施態様は、インターフェロンベータ−１ａが筋内又は皮下投与される、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関する。
【００２８】
本発明の別の特定の実施態様は、インターフェロンベータ−１ｂが皮下投与される、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための方法に関する。
【００２９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び薬学的に有効な量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む。
【００３０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法に関し、患者に、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む。
【００３１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための臨床的に証明される有効な方法に関し、患者に、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む。
【００３２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための臨床的に証明される有効な方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを同時に投与することを含む。
【００３３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者よりも多い数のＴ１−Ｇｄ病変が該患者において減少する。
【００３４】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための臨床的に証明される有効な方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者よりも多い数のＴ１−Ｇｄ病変が、該方法により処置された患者において減少する。
【００３５】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者のＴ１−Ｇｄ病変の数が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の数と比較して約８２．６％〜約８４．６％減少する。
【００３６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための方法に関し、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者のＴ１−Ｇｄ病変の数が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の数と比較して約８２．８％〜約８４．４％減少する。
【００３７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇ、及び薬学的に有効な量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む。
【００３８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む。
【００３９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための臨床的に証明される有効な方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含む。
【００４０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための臨床的に証明される有効な方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを同時に投与することを含む。
【００４１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための方法に関し、患者にテリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで該方法により処置された患者のＴ１−Ｇｄ病変が安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者におけるよりも多く減少する。
【００４２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための臨床的に証明される有効な方法に関し、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで該患者においてＴ１−Ｇｄ病変が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者におけるよりも多く減少する。
【００４３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者のＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための方法に関し、患者にテリフルノミド約１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで該方法により処置された患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の体積と比較して、約６４．７％〜約７０．６％減少する。
【００４４】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド７ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者の約６９．４％が、処置の約２４週後にＴ１−Ｇｄ病変が認められない。
【００４５】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド７ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者の約６９．４％が、処置の４８週後にＴ１−Ｇｄ病変が認められない。
【００４６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者の約８１．６％が、処置の２４週後にＴ１−Ｇｄ病変が認められない。
【００４７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法に関し、患者にテリフルノミド１４ｍｇを１日に１回、及び安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを投与することを含み、ここで患者の約７６．３％が、処置の４８週後にＴ１−Ｇｄ病変を認められない。
【００４８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、薬学的に有効な量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて患者に投与される。
【００４９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症の処置のための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて、１日に１回患者に投与される。
【００５０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症の処置のための臨床的に証明される有効な薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて１日に１回投与される。
【００５１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための臨床的に証明される有効な薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は患者に１日に１回投与され、該患者は安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを同時に投与される。
【００５２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、薬学的に有効な量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて患者に１日に１回投与される。
【００５３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００５４】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための臨床的に証明される有効な薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００５５】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は該患者に１日に１回投与され、該患者は安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを同時に投与される。
【００５６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者におけるよりも多い数のＴ１−Ｇｄ病変が該患者において減少するように、安定用量のインターフェロンベータと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００５７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための臨床的に証明される有効な薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者におけるよりも多い数のＴ１−Ｇｄ病変が該患者において減少するように、安定用量のインターフェロンベータと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００５８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、該患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の数が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の数と比較して約５６％〜約８４．６％減少するように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００５９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者においてＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、該患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の数が、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の数と比較して約８１％〜約８２．８％減少するように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００６０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、薬学的に有効な量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて１日に１回該患者に投与される。
【００６１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて１日に１回該患者に投与される。
【００６２】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための臨床的に証明される有効な薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて１日に１回該患者に投与される。
【００６３】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は患者に１日に１回投与され、該患者は安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂを同時に投与される。
【００６４】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独により処置された患者におけるよりも多い体積のＴ１−Ｇｄ病変が該患者において減少されるように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００６５】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための臨床的に証明される有効な薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇ又は約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独により処置された患者におけるよりも多い体積のＴ１−Ｇｄ病変が該患者において減少されるように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００６６】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の数と比較して、該患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の体積が約４６％減少されるように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００６７】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症に罹患した患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の数を減少させるための薬剤の製造のための、テリフルノミド約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、安定用量のインターフェロンベータ−１ａ又は１ｂ単独で処置された患者の病変の数と比較して、該患者におけるＴ１−Ｇｄ病変の数が約６６％減少されるように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて該患者に１日に１回投与される。
【００６８】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、患者の約７０％が処置の約２４週後にＴ１−Ｇｄ病変を有していないように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて患者に１日に１回投与される。
【００６９】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための薬剤の製造のための、テリフルノミド約７ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、患者の約６９％が処置の約４８週後にＴ１−Ｇｄ病変を有していないように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて患者に１日に１回投与される。
【００７０】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための薬剤の製造のための、テリフルノミド約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、患者の約７０％が処置の約２４週後にＴ１−Ｇｄ病変を有していないように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて患者に１日に１回投与される。
【００７１】
本発明の別の特定の実施態様は、再発寛解型の多発性硬化症を処置するための薬剤の製造のための、テリフルノミド約１４ｍｇの使用に関し、ここで該薬剤は、患者の約７６％が処置の約４８週後にＴ１−Ｇｄ病変を有していないように、安定用量のインターフェロンベータ１ａ又は１ｂと組み合わせて患者に１日に１回投与される。
【００７２】
安定用量のインターフェロンにテリフルノミドを加えることにより、安全性及び許容性に関してさらに懸念することなく、ＭＲＩ活動性の点で、インターフェロン単独よりも疾患制御が改善されるということが今や臨床的に証明される。
【実施例】
【００７３】
本発明は、本発明の例となる、以下の非限定的な実施例を参照することによりよりよく理解され得る。しかし、これらは本発明の広範な範囲を限定するとは決して解釈されるべきではない。
【００７４】
実施例１
プラセボ対照、二重盲検、無作為化、３並行群間比較、層別化試験を、安定用量のインターフェロンベータを同時に投与される再発寛解型多発性硬化症患者において行った。インターフェロンベータの用量レベルを以下のように定義した：
・  低用量：ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ａ）  ３０ｍｃｇを週に１回筋肉内で、又はＲＥＢＩＦ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ａ）  ２２ｍｃｇを週に３回皮下で。
・  高用量：  ＲＥＢＩＦ（登録商標）  ４４ｍｃｇを週に３回皮下で、又はＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）（インターフェロンベータ−１ｂ）  ０．２５ｍｇを１日おきに皮下で。
【００７５】
各処置群において約４０人の患者を処置した（プラセボ：４１、７ｍｇ：３７、及び１４ｍｇ：３８）。各群の３分の１の患者を低用量インターフェロンベータ１ａで処置した。人口統計学的（ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ）及び疾患ベースライン特徴は、３処置群で概して同程度の量であった。試験対象集団の平均年齢は４０．１歳であった。患者の大部分は女性（６９．８％）であり、そして再発寛解型のＭＳを有しており（８７．９％）、約８年前からＭＳと診断されており、そして患者の約４０％は前年に再発していなかった。ベースライン総合障害度評価尺度スケール（Expanded Disability Status Scale；ＥＤＳＳ）スコアは処置群間で同様であった（約２．５）。
【００７６】
方法：
試験治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）、身体検査及び臨床検査のデータ（例えば肝機能試験、２〜８週ごと）、ＥＣＧ及び腹部超音波検査（２４週）から安全性を評価した。脳ＭＲＩ（磁気共鳴画像）活動性（中央読み取り（ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅａｄｉｎｇ）を用いたＴ１−ガドリニウム（Ｔ１−Ｇｄ）を含む）を８週ごとに記録した。再発を記録し、そしてＥＤＳＳを２４週目に行った。
【００７７】
結果：
安全性：患者の約９０％が各群の２４週処置期間を完了した。各群において一人の患者でＴＥＡＥのために処置を早期中止した。増加したＡＬＴ／ＳＧＰＴ（アラニントランスアミナーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）に起因するＴＥＡＥを有する患者の比率は、７ｍｇ（１３．５％）又はプラセボ（１２．２％）よりも１４ｍｇ（２８．９％）において高かった。そのうち、３ｘＵＬＮ（中央検査室（ｃｅｎｔｒａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）についての正常範囲の上限より３倍高い）より高いＡＬＴ／ＳＧＰＴを有する患者の比率は低く（プラセボにおいて４．９％；７ｍｇにおいて０％；１４ｍｇにおいて５．３％）、プラセボからの一人は処置を中止し、１４ｍｇから一人が処置を中止した。随伴するビリルビン増加の症例はなかった。免疫抑制に関連する可能性があるＴＥＡＥ（白血球数、感染及び外寄生を含む）を有する患者の比率は、テリフルノミドグループにおいて少し高かった（プラセボ：３２％、７ｍｇ：４９％、１４ｍｇ：５０％）。これらの事象のうち、上気道感染症（上咽頭炎、副鼻腔炎）はプラセボ（１４．６％）及び７ｍｇ（１０．８％）よりも１４ｍｇ（２３．７％）で頻度が高いと思われた。これらの事象で処置中止に至ったものはなかった。
【００７８】
有効性  表１、２及び３に示されるように、２４週の試験の調整した結果は、安定用量のＩＦＮ−ベータに加えてテリフルノミド７ｍｇ又は１４ｍｇを投与された患者が、脳磁気共鳴画像法において、ＩＦＮ−ベータに加えたプラセボと比較してガドリニウム造影（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）Ｔ１（Ｔ１−Ｇｄ）病変の数における有意な相対的危険性の減少（それぞれ８２．６％（ｐ＝０．０００９）及び８４．４％（ｐ＜０．０００１））を経験したということを示した。プラセボと比較して両方のテリフルノミドアームにおいてＴ１−Ｇｄ病変体積の用量依存的な相対的減少の傾向もあった（７ｍｇで６７．６％（ｐ＝０．１９３１）及び１４ｍｇで６４．７％（ｐ＝０．００７２））。Ｔ１−Ｇｄ病変を有していない患者の割合は、両方のテリフルノミドアームにおいて高かった（プラセボ：５７．９％、７ｍｇ：６９．４％、１４ｍｇ：８１．６％）。少数の再発が２４週の間に報告された（プラセボで５、７ｍｇで５、及び１４ｍｇで２）。
【００７９】
結論：安定用量のインターフェロンベータにテリフルノミドを加えることにより、２４週の処置の間許容しうる安全性及び認容性を伴って、Ｔ１−ガドリニウムＭＲＩ活動性により評価された場合、インターフェロンベータ単独よりも疾患制御が改善された。
【００８０】
【表１】
2012532881.tif 000003
【００８１】
【表２】
2012532881.tif 000004
【００８２】
【表３】
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【００８３】
【表４】
2012532881.tif 000006
【００８４】
【表５】
2012532881.tif 000007
【００８５】
実施例２
設計／方法：  実施例１における最初の６ヶ月間の処置について無作為化された１１６人の患者（プラセボ：４１；７ｍｇ：３７；１４ｍｇ：３８）のうち８６人はこの６ヶ月の期間を完了し、そしてさらに６ヶ月の薬物療法を継続することを受け入れた（プラセボ：３１、７ｍｇ：２８、１４ｍｇ：２７）。安全性をＴＥＡＥ、身体検査（６週ごと）、検査値（６週ごと）、ＥＣＧ（完了来診（ｃｌｏｓｅ−ｏｕｔ  ｖｉｓｉｔ）時）、膵臓超音波検査（完了来診時）及び脳ＭＲＩ（完了来診時）から評価した。再発を記録し、そしてＥＤＳＳを６週ごとに行った。年換算再発率（ＡＲＲ）を、ＩＦＮ層及び地理的地域に対して調整したポアソンモデルにより推定した。以下の結果は、４８週全体の二重盲検処置期間を報告する。
【００８６】
結果：ベースライン特徴は群間で同様であった：平均年齢４０歳、７０％女性、平均ＥＤＳＳ  ２．５。患者の４０％は前年に再発がなく、そして患者の３３％は低用量ＩＦＮ−ベータであった。
【００８７】
安全性：８つのＴＥＡＥが処置中止に至った（プラセボ：２；７ｍｇ：３；１４ｍｇ：３）。肝障害ＴＥＡＥは、主に無症候性肝臓酵素増加であった。６人の患者は随伴するビリルビン増加はなくＡＬＴが３ＵＬＮを上回って増加した（プラセボ：２；７ｍｇ：１；１４ｍｇ：３）。最も頻繁に報告された治療下で発現した有害事象は、全体として上気道感染症（プラセボ：１７．１％；７ｍｇ：１６．２％；１４ｍｇ：２３．７％）であり、主に鼻咽頭炎及び副鼻腔炎、全ての型の頭痛（プラセボ：７．３％；７ｍｇ：５．４％；１４ｍｇ：１８．４％）、全ての胃腸障害（プラセボ：２４．４％；７ｍｇ：１８．９％；１４ｍｇ：３１．６％）であった。白血球数はテリフルノミド及びプラセボ処置群の両方において数値的に同程度であり（プラセボ：３；７ｍｇ：３；１４ｍｇ：４）、そして好中球減少又は感染症のために処置を中止した患者はいなかった。
【００８８】
有効性：表４、５及び６に示されるように、４８週の試験からの調整された結果は、安定用量のＩＦＮ−ベータに加えてテリフルノミド７ｍｇ又は１４ｍｇを投与された患者が、ＩＦＮ−ベータに加えられたプラセボと比較して、ＩＦＮ−ベータに加えられた場合に７ｍｇ及び１４ｍｇについてそれぞれ８４．６％（ｐ＝０．０００５）及び８２．８％（ｐ＜０．０００１）の、脳磁気共鳴画像化におけるＴ１−Ｇｄ病変の数の有意な相対危険度の減少を経験したということが示された。プラセボと比較して両方のテリフルノミドアームにおいて７ｍｇで７２．１％（ｐ＝０．１１０４）及び１４ｍｇで７０．６％（ｐ＝０．０１５４）というＴ１−Ｇｄ病変体積の用量依存的な相対的減少の傾向があった。ＩＦＮ−ベータと比較して、テリフルノミド７ｍｇ又は１４ｍｇの群でそれぞれ３２．６％（ｐ＝０．４３）及び５７．９％（ｐ＝０．１１）の年間剤再発率の用量依存性の減少傾向もあった。Ｔ１−Ｇｄ病変を有していない患者の割合は、両方のテリフルノミドアームで高かった（プラセボ：５５．３％；７ｍｇ：６９．４％；１４ｍｇ：７６．３％）。
【００８９】
結論：この１年の試験において、テリフルノミドを安定用量のＩＦＮ−ベータに加えることにより、全て良好な安全性及び認容性を伴って、ＭＲＩ活動性により評価した場合にＩＦＮ−ベータ単独よりも疾患制御が改善され、そして臨床的再発の同様な減少の傾向が示された。
【００９０】
【表６】
2012532881.tif 000008
【００９１】
【表７】
2012532881.tif 000009
【００９２】
【表８】
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【００９３】
【表９】
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【００９４】
【表１０】
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【国際調査報告】
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