(57)【要約】【課題】モノクローナル抗体の安定性の問題の解決法を提供する。【解決手段】本発明は、少なくとも１種のモノクローナル抗体、及び少なくとも１つが疎水性置換基により部分的に置換されたカルボキシル官能基を有する両親媒性多糖類群より選択される少なくとも１種の両親媒性多糖類を含有する安定な医薬組成物に関する。  本発明に従うと、両親媒性多糖類は、少なくとも１つが疎水基（Ｈｙと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類より選択され、  前記疎水基（Ｈｙ）は、官能基Ｆ’又はリンカーＲのいずれかを介して、アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、  前記官能基Ｆ’は、疎水性化合物の反応基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、  前記リンカーＲは、リンカーＲ’の前駆体の反応性官能基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来の結合Ｆを介して前記多糖類に結合され、且つ、前記疎水基（Ｈｙ）は、疎水性化合物の反応性官能基とリンカーＲ’の前駆体の反応性官能基との間のカップリング由来の官能基Ｇを介して、前記リンカーＲに結合されており；  アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり；  Ｆは、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基又は無水官能基であり、  Ｆ’は、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基又は無水官能基であり、  Ｇは、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基、チオノエステル官能基、カルバメート官能基、カーボネート官能基又は無水官能基であり、  Ｈｙは、疎水性化合物の反応性官能基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来の基であるか、又は、疎水性化合物の反応基と、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、１つ以上の飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい４ないし５０個の炭素原子を有する鎖から成るリンカーＲ’の前駆体の反応性官能基との間のカップリング由来の基であり、  Ｒは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、１つ以上の飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい１ないし１８個の炭素原子を有する鎖から成り、且つ、アルコール、酸、アミン、チオール及びチオ酸官能基から成る群より選択された少なくとも２つの同一の又は異なった反応性官能基を有する前駆体Ｒ’の反応由来のものである二価基であり、  前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のモノクローナル抗体及び少なくとも１種の両親媒性多糖類を含有する安定な医薬組成物。
【請求項２】
前記両親媒性多糖類は、少なくとも１つの疎水性置換基により部分的に置換されたカルボキシル官能基を有する両親媒性多糖類群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記両親媒性多糖類は、少なくとも１つが疎水基（Ｈｙと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類より選択され、
前記疎水基（Ｈｙ）は、官能基Ｆ’又はリンカーＲのいずれかを介して、アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、
前記官能基Ｆ’は、疎水性化合物の反応性官能基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、
前記リンカーＲは、リンカーＲ’の前駆体の反応性官能基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来の結合Ｆを介して前記多糖類に結合され、且つ、前記疎水基（Ｈｙ）は、疎水性化合物の反応性官能基とリンカーＲ’の前駆体の反応性官能基との間のカップリング由来の官能基Ｇを介して、前記リンカーＲに結合されており；
未置換のアニオン性多糖類のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり；
Ｆは、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基又は無水官能基であり、
Ｆ’は、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基又は無水官能基であり、
Ｇは、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基、チオノエステル官能基、カルバメート官能基、カーボネート官能基又は無水官能基であり、
Ｈｙは、疎水性化合物の反応性官能基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来の基であるか、又は、疎水性化合物の反応性置換基と、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、１つ以上の飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい４ないし５０個の炭素原子を有する鎖から成るリンカーＲ’の前駆体の反応性官能基との間のカップリング由来の基であり、
Ｒは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、１つ以上の飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい１ないし１８個の炭素原子を有する鎖から成り、且つ、アルコール、酸、アミン、チオール及びチオ酸官能基から成る群より選択された少なくとも２つの同一の又は異なった反応性官能基を有する前駆体Ｒ’の反応由来のものである二価基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である
ことを特徴とする、請求項1又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記両親媒性多糖類は、少なくとも１つが疎水性アルコール誘導体（Ａｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類より選択され、
前記疎水性アルコール（Ａｈ）は、カップリングアームＲを介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記カップリングアームは、官能基Ｆを介して前記アニオン性多糖類に結合されており、前記官能基Ｆは、リンカーＲ’の前駆体のアミン官能基、アルコール官能基、チオアルコール官能基又はカルボキシル官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、そして前記カップリングアームＲは、カップリングアームＲ’の前駆体のカルボキシル官能基、アミン官能基、チオ酸官能基又はアルコール官能基と、疎水性アルコールのアルコール官能基との間のカップリング由来の官能基Ｇを介して前記疎水性アルコールに結合されており、未置換の前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり；
Ｆは、アミド官能基又はエステル官能基、又はチオエステル官能基、又は無水官能基であり、
Ｇは、エステル官能基、又はチオエステル官能基、又はカーボネート官能基、又はカルバメート官能基であり、
Ｒは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよい１ないし１８個の炭素原子を有する鎖から成る二価基であり、
Ａｈは、前記疎水性アルコールのヒドロキシル官能基と、前記二価基Ｒの前駆体が有する少なくとも１つの反応性官能基との間のカップリングより生じた疎水性アルコール残基又はチオアルコール残基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
前記両親媒性多糖類は、少なくとも１つが疎水性アルコール誘導体（Ａｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類より選択され、
前記疎水性アルコール（Ａｈ）は、官能基Ｆ’を介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記官能基Ｆ’は、前記アニオン性多糖類のカルボキシレート官能基と、前記疎水性アルコールのヒドロキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、前記アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり；
Ｆ’は、エステル官能基又はチオエステル官能基であり、
Ａｈは、疎水性アルコール残基又は疎水性チオアルコール残基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項６】
前記両親媒性多糖類は、少なくとも１つが疎水性アミン誘導体（Ａｍｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類群より選択され、
前記疎水性アミンは、アミド官能基Ｆ’を介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記アミド官能基Ｆ’は、前記疎水性アミンのアミン官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、前記アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり、
Ａｍｈは、前記疎水性アミンのアミン官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリングにより生じた疎水性アミン残基である
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項７】
前記両親媒性多糖類は、少なくとも１つが疎水性酸誘導体（Ａｃｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類群より選択され、
前記疎水性酸（Ａｃｈ）は、無水官能基Ｆ’を介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記官能基Ｆは、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基と、前記疎水性酸のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、前記アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり、
Ａｃｈは、疎水性酸残基又は疎水性Ｏ−チオ酸残基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である
ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項８】
前記両親媒性多糖類は、少なくとも１つが疎水性酸誘導体（Ａｃｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類群より選択され、
前記疎水性酸（Ａｃｈ）は、カップリングアームＲを介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記カップリングアームは、官能基Ｆを介して前記アニオン性多糖類に結合されており、前記官能基Ｆは、前記リンカーＲ’の前駆体のアミン官能基、アルコール官能基、チオアルコール官能基又はカルボキシル官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間カップリング由来のものであり、そして前記カップリングアームＲは、前記カップリングアームＲ’の前駆体のアミン官能基、アルコール官能基、チオアルコール官能基又はカルボキシル官能基と、前記疎水性酸のカルボキシル官能基との間のカップリング由来の官能基Ｇを介して前記疎水性酸に結合されており、前記アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり、
Ｆは、アミド官能基、又はエステル官能基、又はチオエステル官能基、又は無水官能基であり、
Ｇは、エステル官能基、又はアミド官能基、又はエステル官能基、又はチオエステル官能基、又は無水官能基であり、
Ｒは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよい１ないし１８個の炭素原子を有する鎖から成る二価基であり、
Ａｃｈは、前記疎水性酸のカルボキシル官能基と、前記二価基Ｒの前駆体Ｒ’が有する少なくとも１つの反応性官能基との間のカップリングにより生じた酸残基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である
ことを特徴とする、請求項1又は２に記載の組成物。
【請求項９】
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、カルボキシル官能基を天然に有する多糖類であって、アルギネート、ヒアルロナン及びガラクツロナンから成る群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし８のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、一般式ＩＩ：
2012513456.tif 000014
（式中、
Ｌは、リンカーＱと、多糖類の−ＯＨ官能基との間のカップリング由来の結合部であって、エステル官能基、チオエステル官能基、カーボネート官能基、カルバメート官能基又はエーテル官能基であり、
ｉは、前記多糖類の糖単位当りの置換基Ｌ−Ｑのモル分率を表し、
Ｑは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、そして少なくとも１つの酸官能基−ＣＯ２Ｈを有する１ないし１８個の炭素原子を含有する鎖を表す）
で表される、１００の糖単位当り少なくとも１５のカルボキシル官能基がグラフトされた、カルボキシル官能基を天然に含有する多糖類から得られるか、又は中性多糖類から得られる合成多糖類であって、
前記天然多糖類が、大部分が（１，６）型及び／又は（１，４）型及び／又は（１，３）型及び／又は（１，２）型のグリコシド結合から成る多糖類群より選択される
ことを特徴とする、請求項１ないし９のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記多糖類は、大部分が（１，６）型のグリコシド結合から成り、且つそれがデキストランである、請求項１ないし１０のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記多糖類は、大部分が（１，４）型のグリコシド結合から成り、且つ、プルラン、アルギネート、ヒアルロナン、キシラン、ガラクツロナン及び水溶性セルロースから成る群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１０のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記多糖類は、大部分が（１，３）型のグリコシド結合から成り、且つそれがカードランであることを特徴とする、請求項１ないし１０のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記多糖類は、大部分が（１，２）型のグリコシド結合から成り、且つそれがイヌリンであることを特徴とする、請求項１ないし１０のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記多糖類は、大部分が（１，４）型及び（１，３）型のグリコシド結合から成り、且つそれがグルカンであることを特徴とする、請求項１ないし１０のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記多糖類は、大部分が（１，４）型及び（１，３）型及び（１，２）型のグリコシド結合から成り、且つそれがマンナンであることを特徴とする、請求項１ないし１０のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記抗体は、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ＥＧＦ−Ｒ（上皮成長因子受容体）、ＣＤ１１ａ、ＣＣＲ−４（ケモカインＣ−Ｃ受容体４）、ＣＤ１０５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３７、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ５５ＳＣ−１、ＣＤ５６、ＣＤ６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＳ１（細胞表面糖タンパク質１）、ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２としても知られる細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４）、ＤＲ５（死受容体５）、Ｅｐ−ＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、葉酸受容体α、ガングリオシドＧＤ２、ガングリオシドＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、糖タンパク質ＮＭＢ、ＨＧＦ／ＳＦ（肝細胞成長因子／散乱因子）ＩＧＦ−１（インシュリン様成長因子）、ＩＧＦ１−受容体（インシュリン様成長因子−１受容体）、ＩＬ１３（インターロイキン−１３）、ＩＬ６（インターロイキン−６）、ＩＬ−６Ｒ（インターロイキン６受容体）、免疫優先菌抗原熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）、インテグリンα５β３、ＭＨＣ（主要組織適合性遺伝子複合体）ＩＩ類、ＭＮ−抗原（Ｇ２５０−抗原としても既知である）、ＭＵＣ１、ＰＤ−１（プログラムされた死１）、ＰＩＧＦ（胎盤成長因子）、ＰＤＧＦＲａ（血小板由来成長因子受容体α）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＰＴＨｒＰ（副甲状腺ホルモン関連タンパク質）、ＣＤ２００受容体、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）、ＴＧＦβ（トランスフォーミング成長因子β）、ＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連したアポトーシスにより誘発されるリガンド）受容体１、腫瘍壊死因子受容体２、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＡ１２５（癌抗原１２５）又は上皮成長因子受容体を標的とする、癌腫学において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗体は、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ブリツモバブ、オバレックスマブ（ｏｖａｒｅｘ  ｍａｂ）、パニツムバブ、リツキシマブ、トシツモマブ及びトラスツズマブから成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記抗体は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＩＬ１２、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＩＬ１５、ＩＬ８、インターフェロンα、ＣＤ３及びＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）を標的とする皮膚科学において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択される、請求項１ないし１５のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記抗体は、アダリムマブ、ＡＢＴ８７４、エタネルセプト、ＡＭＧ７１４、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８、ＭＥＤＩ５４５、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）及びインフリキシマブから成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗体は、ＩＬ−４及び１３、ＩＬ１３、ＩＬ５受容体、ＩＬ１（インターロイキン１）、ＩＬ１３、腫瘍壊死因子受容体１（ＴＮＦＲ１）、ＣＤ２５（分化のクラスター２５）、ＣＴＧＦ（結合組織成長因子）、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球単球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ））、ＣＤ２３、ＲＳＶ（レスピラトリー  シンシシャル  ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｉｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ））、ＩＬ５、ＩＬ１３、黄色ブドウ球菌クランピング因子Ａ、組織因子、ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）又はＲＳＶ（レスピラトリー  シンシシャル  ウイルス）を標的とする、呼吸器疾患及び肺疾患において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗体は、ＡＭＧ３１７、抗−ＩＬ１３、ＢＩＷ−８４０５、カナキヌマブ、ＣＡＴ３５４、ＣＮＴＯ１４８、ダクリズマブ、ＦＧ−３０１９、ＣＧ−１００８、ゴリムマブ、ＫＢ００２、ルミリキシマブ、ＭＥＤＩ５５７、メポリズマブ、ＱＡＸ５７６、テフィバズマブ、ＴＮＸ−８３２、オマリズマブ及びパリビズマブから成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記抗体は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＣＤ２５（分化のクラスター２５）、ＣＤ、ＬＦＡ−１（リンパ球機能に関連した抗原）、ＣＤ３、ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）、ＩＬ６、Ｂ７ＲＰ−１（Ｂ７に関連したタンパク質）、Ｂｌｙｓ（Ｂリンパ球刺激子）、ＣＣＲ４（ケモカインＣ−Ｃ受容体４）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０（分化のクラスター２０）、ＣＤ２２（分化のクラスター２２）、ＣＤ２３、ＣＤ４，ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ９５、ＣＸＣＬ１０、エオタキシン１、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球単球コロニー刺激因子）、ＩＬ−１（インターロイキン１）、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ５、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ２３、インテグリンα４β７、インテグリンα４β１又はα４β７、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターロイキン−１７受容体、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）、ＶＡＰ−１（血管付着タンパク質−１）炎症受容体又はＶＡＰ−１（血管付着タンパク質−１）を標的とする、自己免疫疾患及び炎症性疾患において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記抗体は、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、エファリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、オマリズマブ及びトシリズマブから成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記抗体は、ヒト血小板の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、酸化された低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）、ジゴキシン又は因子ＶＩＩＩを標的とする、心疾患及び循環器疾患に使用される抗体群及び抗体フラグメント群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記抗体は、アブシキシマブ、７Ｅ３、ＢＩ−２０４、ジギビンド（Ｄｉｇｉｂｉｎｄ）及びＴＢ４０２から成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記抗体は、ＣＤ５２、インテグリンα４β１又はα４β７、βアミロイドペプチド、ＩＬ１２、ＩＬ２３、ＣＤ２５（分化のクラスター２５）、ミエリンに関連した糖タンパク質（ＭＡＧ）、ＣＤ２０又はＮＧＦ（神経成長因子）を標的とする、中枢神経系疾患において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記抗体は、アレムツズマブ、ナタリズマブ、ＡＢＴ８７４、バピニューズマブ、ＣＮＴＯ１２７５、ダクリズマブ、ＧＳＫ２４９３２０、リツキシマブ及びＲＮ６２４から成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗体は、前記抗体が、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＣＤ２５（分化のクラスター２５）、クロストリディウム・ディフィシレ毒素Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ５又はインテグリンα４β１又はα４β７を標的とする、消化器疾患において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択されることを特徴とする請求項１ないし１４のうちいずれか１項に記載のものから成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ＣＮＴＯ１４８、ゴリムマブ、ＭＤＸ０６６、ＭＤＸ１１００、メポリズマブ、ＭＬＮ０２及びレスリズマブから成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記抗体は、伝染病に使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択され、Ｃ型肝炎ウィルス鞘型タンパク質２、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、リポタイコ酸、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）、ＣＤ４、ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２としても既知である、細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４）、ＰＤ−１（プログラムされた死１）、ウエストナイルウィルス、菌抗原熱ショックタンパク質９０、ＣＣＲ５（ケモカインＣ−Ｃ受容体５）、狂犬病ウィルス、炭疽菌保護抗原、黄色ブドウ球菌クランピング因子Ａ、Ｓｔｘ２又はＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）を標的とする、抗体群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記抗体は、バビツキシマブ、ペレグリン、ＢＳＹＸＡ１１０、クロキサシリン、イバリズマブ、ＭＤＸ０１０、ＭＤＸ１１０６、ＭＧＡＷＮ１、マイコグラブ、プロ１４０、狂犬病抗体、ラキシバクマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）及びＴＭＡ１５から成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記抗体は、ＣＤ３、ＩＬ１（インターロイキン１）、ＧＣＧＲ（グルカゴン受容体）、ＰＴＨｒＰ（副甲状腺ホルモンに関連したタンパク質）又はＣＤ３を標的とする、代謝疾患及び内分泌学において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記抗体は、ＩＯＲ−Ｔ３、ＡＭＧ１０８、ＡＭＧ４７７、ＣＡＬ、カナキヌマブ、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）及びＸＯＭＡ０５２から成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記抗体は、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）を標的とする、女性の代謝疾患に使用される抗体群より選択されることを特徴とする、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記抗体は、デノスマブから成る抗体群より選択されることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記抗体は、ベバシズマブであることを特徴とする、請求項１ないし３６のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記抗体は、セツキシマブであることを特徴とする、請求項１ないし３７のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
多糖類／抗体モル比が、０．２ないし２０であり、好ましくは０．５ないし１０である、請求項１ないし１６のうちいずれか１項に記載の組成物を含有する、医薬組成物。
【請求項４０】
モノクローナル抗体を与える段階、
上記定義した多糖類を有する両親媒性ポリマーのライブラリーを与える段階、
前記抗体の熱安定性を測定する段階、
医薬製剤の濃度で最良の安定性を提供し得る両親媒性多糖類（群）を決定する段階、
前記両親媒性多糖類（群）の存在中に前記抗体を配合する段階、
から成る、モノクローナル抗体製剤の安定性を最適にする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
モノクローナル抗体は、ここ何年も、特定の癌及び多数の患者に影響する特定数の慢性疾患を治療する上で、それらの非常に優れた効能により、驚異的な成功をもたらしてきた。これら疾患のうち、種々の形態の癌、前立腺癌、乳癌、肝臓癌だけでなく、関節リウマチ、特定の伝染病、加齢性黄斑変性症等のような他の病気にも言及される。
【背景技術】
【０００２】
このファミリーの幾つかの化合物は、既にこれら病気に対する標準薬剤である。
モノクローナル抗体の治療価値が確立されているため、多数の生物医薬品会社が、優れた治療効果を有するとともに、より少ない副作用しか有さない新規化合物の開発に従事してきた。
しかしながら、これらモノクローナル抗体は、所望の治療効果を達成するために、殆どの場合、多量に投与されなければならない。
【０００３】
１つの大きな困難は、効能を長時間確実にするための、且つ、副作用、特に免疫原性作用を有するかもしれない副生成物の形成を回避するための十分な貯蔵安定性を有する、必要とされる量のタンパク質を含有する医薬組成物を得ることにある。特に、高分子量タンパク質であるこれらモノクローナル抗体は、温度又は機械的ストレスの影響下でたやすく凝集してしまうことが観察されている。このことは、現在市販されているアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）及びエルビツクス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）のような製品においても同様に観察される。それらは、沈澱した粒子を除去するために、使用前に濾過される必要がある。これら条件下においては、投与される活性材料の量及び濾去されない不純物の性質及び量が制御され得ないことは明らかである。
【０００４】
高濃度のモノクローナル抗体の安定な医薬組成物を得る試みが多数為されている。
安定剤として糖を有し、前記糖が二糖類又は三糖類非還元糖である、抗インターロイキン６又は抗−ＨＭ１．２４受容体抗体の安定な製剤に関する、Ｃｈｕｇａｉの名における、特許文献１；
ヒスチジン緩衝剤中のモノクローナル抗体の安定な製剤であって、前記製剤は、場合により、とりわけ二糖類、とりわけトレハロース及びスクロースを含有する製剤を記載する、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの名における、特許文献２；
抗インターフェロン抗体製剤であって、前記製剤は、とりわけ、クエン酸ヒスチジン緩衝剤型等の緩衝剤のみならず、トレハロース又はスクロースを含有する抗インターフェロン抗体製剤に関する、Ｍｅｄｉｍｕｎｅの名における、特許文献３
を包含する例が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ニュージーランド国特許第５３４５４２号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／０４４９０８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００８／１２１６１５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
行われた研究の大部分は、与えられた抗体のために、生物活性を保持するのに効果的な緩衝剤を見出すことに限定されている。それ故、ケースバイケースによって与えられた解決策は、一般化され得ないし、且つ、さらには、多数の市販品に観察され得るように、頻繁に、無効であることが判っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、カルボキシレート基及び疎水性置換基を同時に有する多糖類を使用することにより、モノクローナル抗体の安定性の問題を克服することを可能にする。
【０００８】
特に、出願人は、カルボキシレート基及び疎水基を同時に有する前記変性された多糖類が、
凝集及び沈澱に関して抗体を安定化し、
溶解度を向上させ、
溶解を補助する
ことを、示した。
【０００９】
本発明は、通常、モノクローナル抗体の安定性の問題を解決することを可能にする。本発明は、少なくとも１種のモノクローナル抗体及び少なくとも１種の両親媒性多糖類を含有する安定な医薬組成物に関する。
【００１０】
例えば、安定な組成物とは、実施濃度の水溶液中で、５６℃における４８時間のインキュベーション後に、凝集が検出されない、モノクローナル抗体及び両親媒性多糖類を含有する組成物である。
【００１１】
一の態様において、両親媒性多糖類は、少なくとも１つが少なくとも１つの疎水基（Ｈｙと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類より選択され、
前記疎水基（Ｈｙ）は、官能基Ｆ’又はリンカーＲのいずれかを介して、アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、
前記官能基Ｆ’は、疎水性化合物の反応性官能基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、
前記リンカーＲは、リンカーＲ’の前駆体の反応性官能基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来の結合Ｆを介して前記多糖類に結合され、且つ、前記疎水基（Ｈｙ）は、疎水性化合物の反応性官能基とリンカーＲ’の前駆体の反応性官能基との間のカップリング由来の官能基Ｇを介して、前記リンカーＲに結合されており；
未置換のアニオン性多糖類のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり；
Ｆは、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基又は無水官能基であり、
Ｆ’は、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基又は無水官能基であり、
Ｇは、アミド官能基、エステル官能基、チオエステル官能基、チオノエステル官能基、カルバメート官能基、カーボネート官能基又は無水官能基であり、
Ｈｙは、疎水性化合物の反応性官能基と前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来の基であるか、又は、疎水性化合物の反応基と、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、１つ以上の飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい４ないし５０個の炭素原子を有する鎖から成るリンカーＲ’の前駆体の反応性官能基との間のカップリング由来の基であり、
Ｒは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、１つ以上の飽和の、不飽和の又は芳香族環又はヘテロ環を有していてもよい１ないし１８個の炭素原子を有する鎖から成り、且つ、アルコール、酸、アミン、チオール及びチオ酸官能基から成る群より選択された少なくとも２つの同一の又は異なった反応性官能基を有する前駆体Ｒ’の反応由来のものである二価基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である。
【００１２】
一の態様において、カルボキシル官能基を有する多糖類は、カルボキシル官能基を天然に有する多糖類であって、アルギネート、ヒアルロナン及びガラクツロナンから成る群より選択される。
【００１３】
一の態様において、カルボキシル官能基を有する多糖類は、一般式Ｉ：
2012513456.tif 000002
［式中、
天然多糖類は、大部分が（１，６）型及び／又は（１，４）型及び／又は（１，３）型及び／又は（１，２）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る多糖類群より選択され、
Ｌは、リンカーＱと、前記多糖類の−ＯＨ官能基との間のカップリング由来の結合部であって、エステル官能基、チオエステル官能基、カーボネート官能基、カルバメート官能基又はエーテル官能基であり、
ｉは、前記多糖類の糖単位当りのＬ−Ｑ置換基のモル分率を表し、
Ｑは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、そして少なくとも１つのカルボキシル官能基−ＣＯ２Ｈを有する１ないし１８個の炭素原子を含有する鎖を表す］
で表される、１００の糖単位当り少なくとも１５のカルボキシル官能基がグラフトされた、カルボキシル官能基を天然に有する多糖類から得られるか、又は中性多糖類から得られる合成多糖類である。
【００１４】
一の態様において、多糖類は、大部分が（１，６）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る。
一の態様において、前記大部分が（１，６）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る多糖類は、デキストランである。
【００１５】
一の態様において、多糖類は、大部分が（１，４）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る。
一の態様において、前記大部分が（１，４）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る多糖類は、プルラン、アルギネート、ヒアルロナン、キシラン、ガラクツロナン及び水溶性セルロースから成る群より選択される。
一の態様において、多糖類は、プルランである。
一の態様において、多糖類は、アルギネートである。
一の態様において、多糖類は、ヒアルロナンである。
一の態様において、多糖類は、キシランである。
一の態様において、多糖類は、ガラクツロナンである。
一の態様において、多糖類は、水溶性セルロースである。
【００１６】
一の態様において、多糖類は、大部分が（１，３）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る。
一の態様において、前記大部分が（１，３）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る多糖類は、カードランである。
【００１７】
一の態様において、多糖類は、大部分が（１，２）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る。
一の態様において、前記大部分が（１，２）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る多糖類は、イヌリンである。
【００１８】
一の態様において、多糖類は、大部分が（１，４）型及び（１，３型）のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る。
一の態様において、前記大部分が（１，４）型及び（１，３型）のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る多糖類は、グルカンである。
【００１９】
一の態様において、多糖類は、大部分が（１，４）型、（１，３型）及び（１，２）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る。
一の態様において、前記大部分が（１，４）型、（１，３型）及び（１，２）型のグリコシド結合を介して結合されたグリコシドモノマーから成る多糖類は、マンナンである。
【００２０】
一の態様において、本発明に従う多糖類は、基Ｑが下記基：
2012513456.tif 000003
より選択されることを特徴とする。
【００２１】
一の態様において、ｉは、０．１ないし３である。
一の態様において、ｉは、０．２ないし１．５である。
【００２２】
一の態様において、多糖類は、少なくとも１つが疎水基アルコール誘導体（Ａｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類であって、
前記疎水性アルコール（Ａｈ）は、カップリングアームＲを介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記カップリングアームは、官能基Ｆを介して前記アニオン性多糖類に結合されており、前記官能基Ｆは、リンカーＲ’の前駆体のアミン官能基、アルコール官能基、チオアルコール官能基又はカルボキシル官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、そして前記カップリングアームＲは、カップリングアームＲ’の前駆体のカルボキシル官能基、アミン官能基、チオ酸官能基又はアルコール官能基と、疎水性アルコールのアルコール官能基との間のカップリング由来の官能基Ｇを介して前記疎水性アルコールに結合されており、未置換の前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり；
Ｆは、アミド官能基又はエステル官能基、又はチオエステル官能基、又は無水官能基であり、
Ｇは、エステル官能基、又はチオエステル官能基、又はカーボネート官能基、又はカルバメート官能基であり、
Ｒは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよい１ないし１８個の炭素原子を有する鎖から成る二価基であり、
Ａｈは、前記疎水性アルコールのヒドロキシル官能基と、前記二価基Ｒの前駆体が有する少なくとも１つの反応性官能基との間のカップリングより生じた疎水性アルコール残基又はチオアルコール残基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である。
【００２３】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇはエステル官能基であり、Ｒ’はアミノ酸であり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００２４】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇはチオエステル官能基であり、Ｒ’はアミノ酸であり、且つＡｈは疎水性チオアルコール残基である。
【００２５】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇはカルバメート官能基であり、Ｒ’はジアミンであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００２６】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇはカーボネート官能基であり、Ｒ’はアミノアルコールであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００２７】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇはチオノエステル官能基であり、Ｒ’はＯ−チオアミノ酸であり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００２８】
一の態様において、Ｆはエステル官能基であり、Ｇはエステル官能基であり、Ｒ’は酸アルコールであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００２９】
一の態様において、Ｆはエステル官能基であり、Ｇはチオエステル官能基であり、Ｒ’は酸アルコールであり、且つＡｈは疎水性チオアルコール残基である。
【００３０】
一の態様において、Ｆはエステル官能基であり、Ｇはカーボネート官能基であり、Ｒ’はジアルコールであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００３１】
一の態様において、Ｆはエステル官能基であり、Ｇはカルバメート官能基であり、Ｒ’はアルコールアミンであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００３２】
一の態様において、Ｆはチオエステル官能基であり、Ｇはエステル官能基であり、Ｒ’は酸チオールであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００３３】
一の態様において、Ｆはチオエステル官能基であり、Ｇはチオエステル官能基であり、Ｒ’は酸チオールであり、且つＡｈは疎水性チオアルコール残基である。
【００３４】
一の態様において、Ｆはチオエステル官能基であり、Ｇはカーボネート官能基であり、Ｒ’はアルコールチオールであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００３５】
一の態様において、Ｆはチオエステル官能基であり、Ｇはカルバメート官能基であり、Ｒ’はアミンチオールであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００３６】
一の態様において、Ｆは無水官能基であり、Ｇはエステル官能基であり、Ｒ’は二酸であり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００３７】
一の態様において、Ｆは無水官能基であり、Ｇはチオエステル官能基であり、Ｒ’は二酸であり、且つＡｈは疎水性チオアルコール残基である。
【００３８】
一の態様において、Ｆは無水官能基であり、Ｇはカルバメート官能基であり、Ｒ’はアミノ酸であり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００３９】
一の態様において、Ｆは無水官能基であり、Ｇはカーボネート官能基であり、Ｒ’は酸アルコールであり、且つＡｈは疎水性アルコール残基である。
【００４０】
一の態様において、疎水性アルコールによって部分的に置換されたカルボキシル官能基を有する前記多糖類は、一般式ＩＩ：
2012513456.tif 000004
［式中、
ｎは、Ｆ−Ｒ−Ｇ−Ａｈで置換された多糖類のカルボキシル官能基のモル分率であって、０．０１ないし０．７であり、
Ｆ、Ｒ、Ｇ及びＡｈは上記定義に対応し、そして多糖類のカルボキシル官能基がＦ−Ｒ−Ｇ−Ａｈによって置換されていない場合、多糖類のカルボキシル官能基（群）は、カルボン酸カチオンであって、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンを表す。］
で表されるカルボキシル官能基を有する多糖類より選択される。
【００４１】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、アミノ酸より選択されることを特徴とする。
【００４２】
一の態様において、アミノ酸は、α−アミノ酸より選択される。
【００４３】
一の態様において、α−アミノ酸は、天然のα−アミノ酸より選択される。
【００４４】
一の態様において、天然のα−アミノ酸は、ロイシン、アラニン、イソロイシン、グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン及びプロリンより選択される。
【００４５】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、ポリオールより選択されることを特徴とする。
【００４６】
一の態様において、ポリオールは、ジアルコールより選択される。
【００４７】
一の態様において、ジアルコールは、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールから成る群より選択される。
【００４８】
一の態様において、ジアルコールは、いかなる分子量の限定のないポリエチレングリコールから成る群より選択される。
【００４９】
一の態様において、ポリオールは、グリセロール、ジグリセロール及びトリグリセロールから成る群より選択される。
【００５０】
一の態様において、ポリオールはトリエタノールアミンである。
【００５１】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、ジアミンより選択されることを特徴とする。
【００５２】
一の態様において、ジアミンは、エチレンジアミン及びリシン及びそれらの誘導体から成る群より選択される。
【００５３】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、アルコールアミンより選択されることを特徴とする。
【００５４】
一の態様において、アルコールアミンは、エタノールアミン、２−アミノプロパノール、イソプロパノールアミン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トロメタミン（トリス）及び２−（２−アミノエトキシ）エタノールから成る群より選択される。
【００５５】
一の態様において、アルコールアミンは、還元アミノ酸から成る群より選択される。
【００５６】
一の態様において、還元アミノ酸は、アラニノール、バリノール、ロイシノール、イソロイシノール、プロリノール及びフェニルアラニノールから成る群より選択される。
【００５７】
一の態様において、アルコールアミンは、荷電アミノ酸から成る群より選択される。
【００５８】
一の態様において、荷電アミノ酸は、セリン及びスレオニンから成る群より選択される。
【００５９】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、二酸より選択されることを特徴とする。
【００６０】
一の態様において、二酸は、コハク酸、グルタミン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸及びグルタコン酸から成る群より選択される。
【００６１】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、アルコール酸より選択されることを特徴とする。
【００６２】
一の態様において、アルコール酸は、マンデル酸、乳酸及びクエン酸から成る群より選択される。
【００６３】
一の態様において、疎水性アルコールは、脂肪アルコールより選択される。
【００６４】
一の態様において、疎水性アルコールは、飽和の又は不飽和の、及び枝分れ状の又は枝分れしていない４ないし１８個の炭素原子を有するアルキル鎖から成るアルコールより選択される。
【００６５】
一の態様において、疎水性アルコールは、飽和の又は不飽和の、及び枝分れ状の又は枝分れしていない６ないし１８個の炭素原子を有するアルキル鎖から成るアルコールより選択される。
【００６６】
一の態様において、疎水性アルコールは、飽和の又は不飽和の、及び枝分れ状の又は枝分れしていない１８個よりも多い炭素原子を有するアルキル鎖から成るアルコールより選択される。
【００６７】
一の態様において、疎水性アルコールは、飽和の又は不飽和の、及び枝分れ状の又は枝分れしていない１８個よりも多い炭素原子を有するアルキル鎖から形成されるアルコールより選択される。
【００６８】
一の態様において、疎水性アルコールは、オクタノールである。
【００６９】
一の態様において、疎水性アルコールは、ドデカノールである。
【００７０】
一の態様において、疎水性アルコールは、２−エチルブタノールである。
【００７１】
一の態様において、脂肪アルコールは、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、ブチルアルコール、オレイルアルコール及びラノリンより選択される。
【００７２】
一の態様において、疎水性アルコールは、コレステロール誘導体より選択される。
【００７３】
一の態様において、コレステロール誘導体は、コレステロールである。
【００７４】
一の態様において、疎水性アルコールは、メントール誘導体より選択される。
【００７５】
一の態様において、疎水性アルコールは、ラセミ体形態にあるメントールである。
【００７６】
一の態様において、疎水性アルコールは、メントールのＤ異性体である。
【００７７】
一の態様において、疎水性アルコールは、メントールのＬ異性体である。
【００７８】
一の態様において、疎水性アルコールは、トコフェロールより選択される。
【００７９】
一の態様において、トコフェロールは、α−トコフェロールである。
【００８０】
一の態様において、α−トコフェロールは、ラセミ体α−トコフェロールである。
【００８１】
一の態様において、トコフェロールは、α−トコフェロールのＤ異性体である。
【００８２】
一の態様において、トコフェロールは、α−トコフェロールのＬ異性体である。
【００８３】
一の態様において、疎水性アルコールは、アリール基を有するアルコールより選択される。
【００８４】
一の態様において、アリール基を有するアルコールは、ベンジルアルコール又はフェネチルアルコールより選択される。
【００８５】
一の態様において、疎水性アルコールは、ゲラニオール、β−シトロネロール及びファルネソールから成る群の中の不飽和脂肪アルコールより選択される。
【００８６】
一の態様において、疎水性アルコールは、３，７−ジメチル−１−オクタノールである。
【００８７】
一の態様において、多糖類は、カルボキシル官能基を有する多糖類であって、前記カルボキシル基の少なくとも１つが疎水性アルコール誘導体（Ａｈと記す）により置換されており、
前記疎水性アルコール（Ａｈ）は、官能基Ｆ’を介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記官能基Ｆ’は、前記アニオン性多糖類のカルボキシレート官能基と、前記疎水性アルコールのヒドロキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、前記アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり；
Ｆ’は、エステル官能基又はチオエステル官能基であり、
Ａｈは、疎水性アルコール残基又は疎水性チオアルコール残基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である。
【００８８】
一の態様において、疎水性アルコールにより部分的に置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類は、一般式ＩＩＩ：
2012513456.tif 000005
（式中、
ｎは、−Ｆ’−Ａｈにより置換された多糖類のカルボキシル官能基のモル分率であって、０．０１ないし０．７であり、
Ｆ’及びＡｈは、上記与えられた定義に対応し、そして多糖類のカルボキシル官能基がＦ’−Ａｈによって置換されていない場合、多糖類のカルボキシル官能基（群）は、カルボン酸カチオンであって、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンを表す）
で表されるカルボキシル官能基を有する多糖類より選択される。
【００８９】
一の態様において、疎水性アルコールは、脂肪アルコールより選択される。
【００９０】
一の態様において、疎水性アルコールは、６ないし８個の炭素原子を有する飽和の又は不飽和の、枝分れしているか又は枝分れしていないアルキル鎖から成るアルコールより選択される。
【００９１】
一の態様において、疎水性アルコールは、８ないし１８個の炭素原子を有する飽和の又は不飽和の、枝分れしているか又は枝分れしていないアルキル鎖から成るアルコールより選択される。
【００９２】
一の態様において、疎水性アルコールは、１８個を超える炭素原子を有する飽和の又は不飽和の、枝分れしているか又は枝分れしていないアルキル鎖から成るアルコールより選択される。
【００９３】
一の態様において、疎水性アルコールは、オクタノールである。
【００９４】
一の態様において、疎水性アルコールは、２−エチルブタノールである。
【００９５】
一の態様において、疎水性アルコールは、ドデカノールである。
【００９６】
一の態様において、脂肪アルコールは、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、ブチルアルコール、オレイルアルコール及びラノリンより選択される。
【００９７】
一の態様において、疎水性アルコールは、コレステロール誘導体より選択される。
【００９８】
一の態様において、コレステロール誘導体は、コレステロールである。
【００９９】
一の態様において、疎水性アルコールは、メントール誘導体より選択される。
【０１００】
一の態様において、疎水性アルコールは、ラセミ体形態にあるメントールである。
【０１０１】
一の態様において、疎水性アルコールは、メントールのＤ異性体である。
【０１０２】
一の態様において、疎水性アルコールは、メントールのＬ異性体である。
【０１０３】
一の態様において、疎水性アルコールは、トコフェロールより選択される。
【０１０４】
一の態様において、トコフェロールは、α−トコフェロールである。
【０１０５】
一の態様において、α−トコフェロールは、ラセミ体α−トコフェロールである。
【０１０６】
一の態様において、トコフェロールは、α−トコフェロールのＤ異性体である。
【０１０７】
一の態様において、トコフェロールは、α−トコフェロールのＬ異性体である。
【０１０８】
一の態様において、疎水性アルコールは、アリール基を有するアルコールより選択される。
【０１０９】
一の態様において、アリール基を有するアルコールは、ベンジルアルコール又はフェネチルアルコールより選択される。
【０１１０】
一の態様において、疎水性アルコールは、ゲラニオール、β−シトロネロール及びファルネソールから成る群の中の不飽和脂肪アルコールより選択される。
【０１１１】
一の態様において、疎水性アルコールは、３，７−ジメチル−１−オクタノールである。
【０１１２】
一の態様において、両親媒性多糖類は、少なくとも１つが疎水性アミン誘導体（Ａｍｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類より選択され、
前記疎水性アミンは、アミド官能基Ｆ’を介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記アミド官能基Ｆ’は、前記疎水性アミンのアミン官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、前記アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり、
Ａｍｈは、前記疎水性アミンのアミン官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間のカップリングにより生じた疎水性アミン残基である。
【０１１３】
一の態様において、疎水性アミンによりグラフトされたカルボキシル官能基を有する多糖類は、一般式ＩＶ：
2012513456.tif 000006
（式中、
ｎは、Ｆ’−Ａｍｈにより置換された多糖類のカルボキシル官能基のモル分率であって、０．０１ないし０．７であり、
Ｆ’及びＡｍｈは、上記与えられた定義を満たし、そして多糖類のカルボキシル官能基がＦ’−Ａｍｈによって置換されていない場合、多糖類のカルボキシル官能基（群）は、カルボン酸カチオンであって、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンを表す）
で表されるカルボキシル官能基群を有する多糖類より選択される。
【０１１４】
一の態様において、疎水性アミンは、６ないし１８個の炭素原子を有する飽和の又は不飽和の、枝分れしているか又は直鎖状のアルキル鎖から成るアミンより選択される。
【０１１５】
一の態様において、脂肪アミンは、ドデシルアミンである。
【０１１６】
一の態様において、脂肪アミンは、ミリスチルアミン、セチルアミン、ステアリルアミン、セテアリルアミン、ブチルアミン、オレイルアミン及びラノリンより選択される。
【０１１７】
一の態様において、疎水性アミンは、アリール基を有するアミンより選択される。
【０１１８】
一の態様において、アリール基を有するアミンは、ベンジルアミン及びフェネチルアミンよい選択される。
【０１１９】
一の態様において、多糖類は、少なくとも１つが疎水性酸誘導体（Ａｃｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類群より選択され、
前記疎水性酸（Ａｃｈ）は、無水官能基Ｆ’を介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記官能基Ｆは、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基と、前記疎水性酸のカルボキシル官能基との間のカップリング由来のものであり、前記アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり、
Ａｃｈは、疎水性酸残基又は疎水性Ｏ−チオ酸残基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である。
【０１２０】
一の態様において、疎水性酸により部分的に置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類は、一般式Ｖ：
2012513456.tif 000007
（式中、
ｎは、−Ｆ’−Ａｃｈにより置換された多糖類のカルボキシル官能基のモル分率であって、０．０１ないし０．７であり、
Ｆ’及びＡｃｈは、上記与えられた定義に対応し、そして多糖類のカルボキシル官能基がＦ’−Ａｃｈによって置換されていない場合、多糖類のカルボキシル官能基（群）は、カルボン酸カチオンであって、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンを表す）
で表されるカルボキシル官能基を有する多糖類より選択される。
【０１２１】
一の態様において、疎水性酸は、脂肪酸より選択される。
【０１２２】
一の態様において、脂肪酸は、６ないし５０個の炭素原子を有する飽和の又は不飽和の、枝分れしているか又は枝分れしていないアルキル鎖から成る酸より選択される。
【０１２３】
一の態様において、脂肪酸は、直鎖状脂肪酸から成る群より選択される。
【０１２４】
一の態様において、直鎖状脂肪酸は、カプロン酸、オエナンチック（ｏｅｎａｎｔｈｉｃ）酸、カプリル酸、カプリン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸及びメリシン酸から成る群より選択される。
【０１２５】
一の態様において、脂肪酸は、不飽和脂肪酸から成る群より選択される。
【０１２６】
一の態様において、不飽和脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸から成る群より選択される。
【０１２７】
一の態様において、脂肪酸は、胆汁酸及びその誘導体から成る群より選択される。
【０１２８】
一の態様において、胆汁酸及びその誘導体は、コール酸、デヒドロコール酸、デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸から成る群より選択される。
【０１２９】
一の態様において、多糖類は、少なくとも１つが疎水性酸誘導体（Ａｃｈと記す）により置換されたカルボキシル官能基を有する多糖類群より選択され、
前記疎水性酸（Ａｃｈ）は、カップリングアームＲを介して前記アニオン性多糖類にグラフトされているか、又は結合されており、前記カップリングアームは、官能基Ｆを介して前記アニオン性多糖類に結合されており、前記官能基Ｆは、前記リンカーＲ’の前駆体のアミン官能基、アルコール官能基、チオアルコール官能基又はカルボキシル官能基と、前記アニオン性多糖類のカルボキシル官能基との間カップリング由来のものであり、そして前記カップリングアームＲは、前記カップリングアームＲ’の前駆体のアミン官能基、アルコール官能基、チオアルコール官能基又はカルボキシル官能基と、前記疎水性酸のカルボキシル官能基との間のカップリング由来の官能基Ｇを介して前記疎水性酸に結合されており、前記アニオン性多糖類の未置換のカルボキシル官能基は、カルボン酸カチオンの形態にあり、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンであり、
Ｆは、アミド官能基、又はエステル官能基、又はチオエステル官能基、又は無水官能基であり、
Ｇは、エステル官能基、又はアミド官能基、又はエステル官能基、又はチオエステル官能基、又は無水官能基であり、
Ｒは、枝分れ状であっても、及び／又は不飽和であっても、Ｏ、Ｎ及び／又はＳのような１つ以上のヘテロ原子を含有していてもよい１ないし１８個の炭素原子を有する鎖から成る二価基であり、
Ａｃｈは、前記疎水性酸のカルボキシル官能基と、前記二価基Ｒの前駆体Ｒ’が有する少なくとも１つの反応性官能基との間のカップリングにより生じた酸残基であり、
前記カルボキシル官能基を有する多糖類は、中性ｐＨにて両親媒性である。
【０１３０】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇはエステル官能基であり、Ｒ’はアルコールアミンであり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１３１】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇはチオエステル官能基であり、Ｒ’はチオールアミンであり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１３２】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇはアミド官能基であり、Ｒ’はジアミンであり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１３３】
一の態様において、Ｆはアミド官能基であり、Ｇは無水官能基であり、Ｒ’はアミノ酸であり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１３４】
一の態様において、Ｆはエステル官能基であり、Ｇはアミド官能基であり、Ｒ’はアルコールアミンであり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１３５】
一の態様において、Ｆはエステル官能基であり、Ｇはエステル官能基であり、Ｒ’はジアルコールであり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１３６】
一の態様において、Ｆはエステル官能基であり、Ｇはチオエステル官能基であり、Ｒ’はアルコールチオールであり、且つＡｈは疎水性酸残基である。
【０１３７】
一の態様において、Ｆはエステル官能基であり、Ｇは無水官能基であり、Ｒ’は酸アルコールであり、且つＡｃｈは疎水性アルコール残基である。
【０１３８】
一の態様において、Ｆはチオエステル官能基であり、Ｇはアミド官能基であり、Ｒ’はチオールアミンであり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１３９】
一の態様において、Ｆはチオエステル官能基であり、Ｇはエステル官能基であり、Ｒ’はアルコールチオールであり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１４０】
一の態様において、Ｆはチオエステル官能基であり、Ｇはチオエステル官能基であり、Ｒ’はジチオアルコールであり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１４１】
一の態様において、Ｆはチオエステル官能基であり、Ｇは無水官能基であり、Ｒ’はチオール酸であり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１４２】
一の態様において、Ｆは無水官能基であり、Ｇはエステル官能基であり、Ｒ’はアルコール酸であり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１４３】
一の態様において、Ｆは無水官能基であり、Ｇはチオエステル官能基であり、Ｒ’はチオール酸であり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１４４】
一の態様において、Ｆは無水官能基であり、Ｇはアミド官能基であり、Ｒ’はアミノ酸であり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１４５】
一の態様において、Ｆは無水官能基であり、Ｇは無水官能基であり、Ｒ’は二酸であり、且つＡｃｈは疎水性酸残基である。
【０１４６】
一の態様において、部分的に疎水性アルコールにより置換されたカルボキシル官能基を有する前記多糖類は、一般式ＶＩ：
2012513456.tif 000008
（式中、
ｎは、Ｆ−Ｒ−Ｇ−Ａｃｈにより置換された多糖類のカルボキシル官能基のモル分率であって、０．０１ないし０．７であり、
Ｆ、Ｒ、Ｇ及びＡｃｈは、上記与えられた定義に対応し、そして多糖類のカルボキシル官能基がＦ−Ｒ−Ｇ−Ａｃｈによって置換されていない場合、多糖類のカルボキシル官能基（群）は、カルボン酸カチオンであって、前記カチオンは、好ましくはＮａ＋又はＫ＋のようなアルカリ金属カチオンを表す）
で表されるカルボキシル官能基を有する多糖類より選択される。
【０１４７】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、アミノ酸より選択されることを特徴とする。
【０１４８】
一の態様において、アミノ酸は、α−アミノ酸より選択される。
【０１４９】
一の態様において、α−アミノ酸は、天然のα−アミノ酸より選択される。
【０１５０】
一の態様において、天然のα−アミノ酸は、ロイシン、アラニン、イソロイシン、グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン及びプロリンより選択される。
【０１５１】
一の態様において、疎水性アルコールは、脂肪アルコールより選択される。
【０１５２】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、ジアルコールより選択されることを特徴とする。
【０１５３】
一の態様において、ジアルコールは、グリセロール、ジグリセロール及びトリグリセロールから成る群より選択される。
【０１５４】
一の態様において、ジアルコールは、トリエタノールアミンである。
【０１５５】
一の態様において、ジアルコールは、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコールから成る群より選択される。
【０１５６】
一の態様において、ジアルコールは、分子量に限定の無いポリエチレングリコールから成る群より選択される。
【０１５７】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、ジアミンより選択されることを特徴とする。
【０１５８】
一の態様において、ジアミンは、エチレンジアミン及びリシン及びそれらの誘導体から成る群より選択される。
【０１５９】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、アルコールアミンより選択されることを特徴とする。
【０１６０】
一の態様において、アルコールアミンは、エタノールアミン、２−アミノプロパノール、イソプロパノールアミン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トロメタミン（Ｔｒｉｓ）及び２−（２−アミノエトキシ）エタノールから成る群より選択される。
【０１６１】
一の態様において、アルコールアミンは、還元アミノ酸から成る群より選択される。
【０１６２】
一の態様において、還元アミノ酸は、アラニノール、バリノール、ロイシノール、イソロイシノール、プロリノール及びフェニルアラニノールから成る群より選択される。
【０１６３】
一の態様において、アルコールアミンは、荷電アミノ酸から成る群より選択される。
【０１６４】
一の態様において、荷電アミノ酸は、セリン及びスレオニンから成る群より選択される。
【０１６５】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、二酸より選択されることを特徴とする。
【０１６６】
一の態様において、二酸は、コハク酸、グルタミン酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸及びグルタコン酸から成る群より選択される。
【０１６７】
一の態様において、基Ｒ、Ｒ’の前駆体は、アルコール酸より選択されることを特徴とする。
【０１６８】
一の態様において、アルコール酸は、マンデル酸、乳酸及びクエン酸から成る群より選択される。
【０１６９】
一の態様において、疎水性酸は、脂肪酸より選択される。
【０１７０】
一の態様において、脂肪酸は、飽和の又は不飽和の、及び枝分れ状の又は枝分れしていない６ないし５０個の炭素原子を有するアルキル鎖から成る酸から成る群より選択される。
【０１７１】
一の態様において、脂肪酸は、直鎖状の脂肪酸から成る群より選択される。
【０１７２】
カプロン酸、オエナンチック酸、カプリル酸、カプリン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、リグノセリン酸、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸及びメリシン酸。
【０１７３】
一の態様において、脂肪酸は、不飽和脂肪酸から成る群より選択される。
【０１７４】
一の態様において、不飽和脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、α−リノール酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸、エルカ酸及びドコサヘキサエン酸から成る群より選択される。
【０１７５】
一の態様において、脂肪酸は、胆汁酸及びその誘導体から成る群より選択される。
【０１７６】
一の態様において、胆汁酸及びその誘導体は、コール酸、デヒドロコール酸、デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸から成る群より選択される。
【０１７７】
多糖類は、１０ないし１００００の重合度ｍを有し得る。
【０１７８】
一の態様において、多糖類は、１０ないし１０００の重合度ｍを有する。
【０１７９】
別の態様において、多糖類は、１０ないし５００の重合度ｍを有する。
【０１８０】
一の態様において、本発明は、抗体が、治療的に活性な抗体及びそのフラグメントの群より選択されることを特徴とする組成物に関する。
【０１８１】
一の態様において、抗体又はそのフラグメントは、ＣＤ５２、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）、ＥＧＦ−Ｒ（上皮成長因子受容体）、ＣＤ１１ａ、ＣＣＲ−４（ケモカインＣ−Ｃ受容体４）、ＣＤ１０５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３７、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ５５ＳＣ−１、ＣＤ５６、ＣＤ６、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＳ１（細胞表面糖タンパク質１）、ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２としても知られる細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４）、ＤＲ５（死受容体５）、Ｅｐ−ＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、葉酸受容体α、ガングリオシドＧＤ２、ガングリオシドＧＤ３、ＧＰＮＭＢ、糖タンパク質ＮＭＢ、ＨＧＦ／ＳＦ（肝細胞成長因子／散乱因子）ＩＧＦ−１（インシュリン様成長因子）、ＩＧＦ１−受容体（インシュリン様成長因子受容体）、ＩＬ１３（インターロイキン−１３）、ＩＬ６（インターロイキン−６）、ＩＬ−６Ｒ（インターロイキン６受容体）、免疫優先菌抗原熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）、インテグリンα５β３、ＭＨＣ（主要組織適合性遺伝子複合体）ＩＩ類、ＭＮ−抗原（Ｇ２５０−抗原としても既知である）、ＭＵＣ１、ＰＤ−１（プログラムされた死１）、ＰＩＧＦ（胎盤成長因子）、ＰＤＧＦＲａ（血小板由来成長因子受容体α）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＰＴＨｒＰ（副甲状腺ホルモン関連タンパク質）、ＣＤ２００受容体、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）、ＴＧＦβ（トランスフォーミング成長因子β）、ＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関連したアポトーシスにより誘発されるリガンド）受容体１、腫瘍壊死因子受容体２、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）、ＣＤ３３、ＣＤ２０又はＣＡ１２５（癌抗原１２５）を標的とする、癌腫学において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択される。
【０１８２】
一の態様において、抗体は、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ブリツモバブ、オバレックスマブ（ｏｖａｒｅｘ  ｍａｂ）、パニツムバブ、リツキシマブ、トシツモマブ及びトラスツズマブから成る抗体群より選択される。
【０１８３】
一の態様において、抗体は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ８、インターフェロンα及びＣＤ３を標的とする皮膚科学において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択される。
【０１８４】
一の態様において、抗体は、アダリムマブ、ＡＢＴ８７４、エタネルセプト、ＡＭＧ７１４、ＨｕＭａｘ−ＩＬ８、ＭＥＤＩ５４５、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）及びインフリキシマブから成る抗体群より選択される。
【０１８５】
一の態様において、抗体は、ＩＬ−４、ＩＬ５受容体、ＩＬ１（インターロイキン１）、ＩＬ１３、腫瘍壊死因子受容体１（ＴＮＦＲ１）、ＣＤ２５（分化のクラスター２５）、ＣＴＧＦ（結合組織成長因子）、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球単球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ））、ＣＤ２３、ＲＳＶ（レスピラトリー  シンシシャル  ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｉｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ））、ＩＬ５、黄色ブドウ球菌クランピング因子Ａ、組織因子、ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）又はＲＳＶ（レスピラトリー  シンシシャル  ウイルス）を標的とする、呼吸器疾患及び肺疾患において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択される。
【０１８６】
一の態様において、抗体は、ＡＭＧ３１７、抗−ＩＬ１３、ＢＩＷ−８４０５、カナキヌマブ、ＣＡＴ３５４、ＣＮＴＯ１４８、ダクリズマブ、ＦＧ−３０１９、ＣＧ−１００８、ゴリムマブ、ＫＢ００２、ルミリキシマブ、ＭＥＤＩ５５７、メポリズマブ、ＱＡＸ５７６、テフィバズマブ、ＴＮＸ−８３２、オマリズマブ及びパリビズマブから成る抗体群より選択される。
【０１８７】
自己免疫及び自己炎症疾患において使用される抗体は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＣＤ２５（分化のクラスター２５）、ＣＤ、ＬＦＡ−１（リンパ球機能に関連した抗原）、ＣＤ３、ＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）、ＩＬ６、Ｂ７ＲＰ−１（Ｂ７に関連したタンパク質）、Ｂｌｙｓ（Ｂリンパ球刺激子）、ＣＣＲ４（ケモカインＣ−Ｃ受容体４）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ２０（分化のクラスター２０）、ＣＤ２２（分化のクラスター２２）、ＣＤ２３、ＣＤ４，ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ９５、ＣＸＣＬ１０、エオタキシン１、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球単球コロニー刺激因子）、ＩＬ−１（インターロイキン１）、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ５、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ２３、インテグリンα４β７、インテグリンα４β１又はα４β７、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターロイキン−１７受容体、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）、ＶＡＰ−１（血管付着因子）炎症受容体又はＶＡＰ−１（血管付着タンパク質−１）を標的とする抗体群又は抗体フラグメント群より選択される。
【０１８８】
一の態様において、抗体は、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、エファリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、オマリズマブ及びトシリズマブから成る抗体群より選択される。
【０１８９】
一の態様において、抗体は、ヒト血小板の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、酸化された低密度リポタンパク質（ｏｘＬＤＬ）、ジゴキシン又は因子ＶＩＩＩを標的とする、心疾患及び循環器疾患に使用される抗体群及び抗体フラグメント群より選択される。
【０１９０】
一の態様において、抗体は、アブシキシマブ、７Ｅ３、ＢＩ−２０４、ジギビンド（Ｄｉｇｉｂｉｎｄ）及びＴＢ４０２から成る抗体群より選択される。
【０１９１】
一の態様において、抗体は、ＣＤ５２、インテグリンα４β１又はα４β７、βアミロイドペプチド、ＩＬ１２、ＩＬ２３、ＣＤ２５（分化のクラスター２５）、ミエリンに関連した糖タンパク質（ＭＡＧ）、ＣＤ２０又はＮＧＦ（神経成長因子）を標的とする、中枢神経系疾患において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択される。
【０１９２】
一の態様において、抗体は、アレムツズマブ、ナタリズマブ、ＡＢＴ８７４、バピニューズマブ、ＣＮＴＯ１２７５、ダクリズマブ、ＧＳＫ２４９３２０、リツキシマブ及びＲＮ６２４から成る抗体群より選択される。
【０１９３】
一の態様において、抗体は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）、ＣＤ２５（分化のクラスター２５）、クロストリディウム・ディフィシレ毒素Ａ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ５又はインテグリンα４β１又はα４β７を標的とする、消化器疾患において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択される。
【０１９４】
一の態様において、抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ＣＮＴＯ１４８、ゴリムマブ、ＭＤＸ０６６、ＭＤＸ１１００、メポリズマブ、ＭＬＮ０２及びレスリズマブから成る抗体群より選択される。
【０１９５】
Ｃ型肝炎ウィルス鞘型タンパク質２、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、リポタイコ酸、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）、ＣＤ４、ＣＴＬＡ４（ＣＤ１５２としても既知である、細胞毒性Ｔ−リンパ球抗原４）、ＰＤ−１（プログラムされた死１）、ウエストナイルウィルス、菌抗原熱ショックタンパク質９０、ＣＣＲ５（ケモカインＣ−Ｃ受容体５）、狂犬病ウィルス、炭疽菌保護抗原、黄色ブドウ球菌クランピング因子Ａ、Ｓｔｘ２又はＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）を標的とする、抗体群より選択される、伝染病に使用される抗体。
【０１９６】
一の態様において、抗体は、バビツキシマブ、ペレグリン、ＢＳＹＸＡ１１０、クロキサシリン、イバリズマブ、ＭＤＸ０１０、ＭＤＸ１１０６、ＭＧＡＷＮ１、マイコグラブ、プロ１４０、狂犬病抗体、ラキシバクマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）及びＴＭＡ１５から成る抗体群より選択される。
【０１９７】
一の態様において、抗体は、ＩＬ１（インターロイキン１）、ＧＣＧＲ（グルカゴン受容体）、ＰＴＨｒＰ（副甲状腺ホルモンに関連したタンパク質）又はＣＤ３を標的とする、代謝疾患及び内分泌学において使用される抗体群又は抗体フラグメント群より選択される。
【０１９８】
一の態様において、抗体は、ＩＯＲ−Ｔ３、ＡＭＧ１０８、ＡＭＧ４７７、ＣＡＬ、カナキヌマブ、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）、テプリズマブ（Ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）及びＸＯＭＡ０５２から成る抗体群より選択される。
【０１９９】
一の態様において、抗体は、核因子κＢリガンドの受容体アクチベーター（ＲＡＮＫＬ）を標的とする、女性の代謝疾患に使用される抗体群より選択される。
【０２００】
一の態様において、抗体は、デノスマブから成る抗体群より選択される。
【０２０１】
一の態様において、抗体は、セツキシマブである。
【０２０２】
一の態様において、抗体は、ベバシズマブである。
【０２０３】
本発明はまた、
モノクローナル抗体を与える段階、
上記定義した多糖類を有する両親媒性ポリマーのライブラリーを与える段階、
前記抗体の熱安定性を測定する段階、
医薬製剤の濃度で最良の安定性を提供し得る両親媒性多糖類（群）を決定する段階、
前記両親媒性多糖類（群）の存在中に前記抗体を配合する段階、
から成る、モノクローナル抗体製剤の安定性を最適にする方法にも関する。
【０２０４】
一の態様において、熱安定性の測定は、５６℃にて１ないし５日間抗体又は複合体をインキュベートすることにより行われる。単独の又は複合された抗体が不安定になると、凝集する。この凝集は、４５０ｎｍにおける光散乱を測定することにより監視される。
【０２０５】
本発明はまた、多糖類／抗体モル比が、０．２ないし２０であり、好ましくは０．５ないし１０である、本発明に従う組成物を含有する医薬製剤にも関する。
【０２０６】
製剤中の抗体濃度は、好ましくは、１ｍｇ／ｍＬないしおよそ２５０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。この濃度は、製剤の形式により決定され、例えば点滴製剤については、濃度は、１ないし５０ｍｇ／ｍＬであり、皮下製剤又は筋肉内製剤については、濃度は５０ｍｇ／ｍＬないしおよそ２００ｍｇ／ｍＬである。
【０２０７】
製剤は好ましくは、水性製剤である。
【０２０８】
本発明に従う製剤はまた、０．０００１％ないし１．０％の濃度の界面活性剤、例えばポリソルベートを含有し得る。
【０２０９】
製剤は、等張性を維持又は回復するために、塩又は非イオン種、例えば、塩化ナトリウム、グリセロール又はトレハロースを含有し得る。
【発明を実施するための形態】
【０２１０】
実施例１：ドデシルアミンにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー１の合成
およそ４０ｋｇ／ｍｏｌの質量平均分子量を有するデキストラン（フルカ（Ｆｌｕｋａ）社）８ｇを水中に溶解して、４２ｇ／Ｌとした。１０Ｎ  ＮａＯＨの１５ｍＬ（１４８ｍｍｏｌのＮａＯＨ）を、該溶液に添加した。該混合物を３５℃に上げ、そしてその後クロロ酢酸ナトリウムの２３ｇ（１９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応媒体の温度を、６０℃にて１００分間維持した。該反応媒体を２００ｍＬの水で希釈し、酢酸を用いて中和し、そして６倍量の水に対する５ｋＤ  ＰＥＳメンブランに通して限外濾過によって精製した。乾燥抽出物により最終溶液をアッセイして、ポリマー濃度を決定し、そしてその後、５０／５０（Ｖ／Ｖ）の水／アセトン中の酸／塩基滴定法によりアッセイして、メチルカルボキシレートによる置換度を決定した。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー］＝３１．５ｍｇ／ｇ
酸／塩基滴定法に従うと：メチルカルボキシレート官能基によるヒドロキシル官能基の置換度は、糖単位当り１．０４であった。
【０２１１】
ナトリウムデキストランメチルカルボキシレート溶液を、プロライト（Ｐｕｒｏｌｉｔｅ）樹脂（アニオン性）に通して、デキストランメチルカルボン酸を得、それをその後、１８時間凍結乾燥した。
【０２１２】
デキストランメチルカルボン酸の７．５ｇ（メチルカルボン酸官能基の３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解して、４５ｇ／Ｌとし、そしてその後、０℃に冷却した。ドデシルアミンの０．６５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンの３．６９ｇをＤＭＦ中に溶解して、１００ｇ／Ｌとした。ポリマー溶液を一旦０℃とし、Ｎ−メチルモルホリンの３．６９ｇ（３６ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルメートの４．９８ｇ（３６ｍｍｏｌ）をその後添加した。１０分間の反応後、ドデシルアミン及びトリエチルアミンの溶液を添加した。該媒体をその後、１０℃にて３時間維持し、そしてその後、２０℃に加熱した。一旦２０℃とし、１０ｍＬの水を添加した。該媒体を、激しく攪拌しながら、５０／５０水／エタノール溶液の８２０ｍＬに注いだ。該溶液を、１０倍量の０．９％ＮａＣｌ溶液及びその後の５倍量の水に対する５ｋＤ  ＰＥＳメンブランに通して限外濾過した。ポリマー溶液の濃度を、乾燥抽出物により決定した。溶液のフラクションを凍結乾燥し、そしてＤ２Ｏでの１Ｈ  ＮＭＲにより解析して、ドデシルアミドに転換された酸官能基の割合を決定した。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー１］＝２５．９ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのドデシルアミンで変性された酸のモル分率は０．１０であった。
【０２１３】
実施例２：コレステリルロイシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー２の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、コレステリルロイシネート・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２１４】
実施例１に記載のナトリウムデキストランメチルカルボキシレート溶液をプロライト樹脂（アニオン性）に通して、デキストランメチルカルボン酸を得、それをその後、１８時間凍結乾燥した。
【０２１５】
デキストランメチルカルボン酸の８ｇ（メチルカルボン酸官能基の３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解して、４５ｇ／Ｌとし、そしてその後、０℃に冷却した。コレステリルロイシネート・パラ−トルエンスルホン酸塩の０．７３ｇ（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁して、１００ｇ／Ｌとした。トリエチルアミンの０．１１ｇ（１ｍｍｏｌ）をその後、かかる懸濁液に添加した。一旦、ポリマー溶液を０℃とし、ＮＭＭの０．１０９ｇ（１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＣＯＣｌの０．１１７ｇ（１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の反応後、コレステリルロイシネート懸濁液を添加した。該媒体をその後、４℃にて１５分間維持した。該媒体をその後、３０℃に加熱した。一旦３０℃において、激しく攪拌しながら、該媒体を５ｇ／ＬのＮＭＭの３．７６ｇ（３７ｍｍｏｌ）の溶液中に入れた。該溶液を、１０倍量の０．９％ＮａＣｌ溶液及びその後の５倍量の水に対する１０ｋＤ  ＰＥＳメンブランに通して限外濾過した。ポリマー溶液の濃度を、乾燥抽出物から決定した。溶液のフラクションを凍結乾燥し、そしてＤ２Ｏでの１Ｈ  ＮＭＲにより解析して、コレステリルロイシネートアミドに転換された酸官能基の割合を決定した。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー２］＝１２．９ｍｇ／ｇであった。
１ＨＮＭＲに従うと：糖単位当りのコレステリルロイシネートにより変性された酸のモル分率は、０．０３であった。
【０２１６】
実施例３：コレステリルロイシネートにて変性されたナトリウムデキストランスクシネート，ポリマー３の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、コレステリルロイシネート・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２１７】
Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｃｈａｖｅｓ他による文献（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｃｈａｖｅｓ，Ｍａｎｕｅｌ他，Ｐｏｌｙｍｅｒ  １９９８，３９（１３），２７５１−２７５７）に記載の方法に従い、デキストラン４０からナトリウムデキストランスクシネートを得た。グリコシド単位当りの酸官能基の割合（ｉ）は、Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤでの１Ｈ  ＮＭＲに従うと、１．４６であった。
【０２１８】
ナトリウムデキストランスクシネート溶液をプロライト樹脂（アニオン性）に通して、デキストランコハク酸を得、それをその後、１８時間凍結乾燥した。
【０２１９】
デキストランコハク酸の７．１ｇ（２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解して、４４ｇ／Ｌとした。該溶液を０℃に冷却した。コレステリルロイシネート・パラ−トルエンスルホン酸塩の０．７７ｇ（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁して１００ｇ／Ｌとした。トリエチルアミン（ＴＥＡ）の０．１２ｇ（１ｍｍｏｌ）をその後、かかる懸濁液に添加した。一旦、ポリマー溶液を０℃とし、ＮＭＭの０．１１６ｇ（１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＣＯＣｌの０．１２４ｇ（１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の反応後、コレステリルロイシネート懸濁液を添加した。該媒体をその後、４℃にて１５分間維持した。該媒体をその後、３０℃に加熱した。一旦、３０℃において、激しく攪拌しながら、該媒体を５ｇ／ＬのＮＭＭの３．３９ｇ（３３ｍｍｏｌ）の溶液中に入れた。該溶液を、１０倍量の０．９％ＮａＣｌ溶液及びその後の５倍量の水に対する１０ｋＤ  ＰＥＳメンブランに通して限外濾過した。ポリマー溶液の濃度を、乾燥抽出物から決定した。溶液のフラクションを凍結乾燥し、そしてＤ２Ｏでの１Ｈ  ＮＭＲにより解析して、コレステリルロイシネートアミドに転換された酸官能基の割合を決定した。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー３］＝１７．５ｍｇ／ｇであった。
１ＨＮＭＲに従うと：糖単位当りのコレステリルロイシネートにより変性された酸のモル分率は、０．０５であった。
【０２２０】
実施例４：オクチルグリシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー４の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、オクチルグリシネート・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２２１】
実施例２に記載の方法と同様の方法によって、オクチルグリシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー４］＝３４．１ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのオクチルグルシネートにて変性された酸のモル分率は、０．１であった。
【０２２２】
実施例５：イソヘキシルロイシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー５の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、イソヘキシルロイシネート・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２２３】
実施例２に記載の方法と同様の方法に従い、イソヘキシルロイシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー５］＝１６ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのイソヘキシルロイシネートにて変性された酸のモル分率は、０．１７であった。
【０２２４】
実施例６：ドデシルフェニルアラニネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー６の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、ドデシルフェニルアラニネート・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２２５】
実施例２に記載の方法と同様の方法に従い、ドデシルフェニルアラニネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー６］＝２０ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのドデシルフェニルアラニネートにて変性された酸のモル分率は、０．１であった。
【０２２６】
実施例７：ベンジルフェニルアラニネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー７の合成
実施例２に記載の方法と同様の方法に従い、ベンジルフェニルアラニネート・塩酸塩（バケム（Ｂａｃｈｅｍ））を用いて、ベンジルフェニルアラニネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー７］＝４７．７ｍｇ／ｇであった。
１ＨＮＭＲに従うと：糖単位当りのベンジルフェニルアラニネートにて変性された酸のモル分率は、０．４１であった。
【０２２７】
実施例８：ドデシルグリシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー８の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、ドデシルフェニルアラニネート・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２２８】
実施例２に記載の方法と同様の方法に従い、ドデシルグリシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー８］＝２５．３ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのドデシルグリシネートにて変性された酸のモル分率は、０．１であった。
【０２２９】
実施例９：デシルグリシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー９の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、デシルグリシネート・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２３０】
実施例２に記載の方法と同様の方法に従い、デシルグリシネートにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー９］＝２３．１ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのドデシルグリシネートにて変性された酸のモル分率は、０．１であった。
【０２３１】
実施例１０：オクタノールにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー１０の合成
文献（森田，Ｊ．−Ｉ．他，Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．２００５，２００５，７，７１１）に記載の方法に従い、１−オクチルｐ−トルエンスルホネートを得た。
ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを、およそ１０ｋｇ／ｍｏｌの質量平均分子量のデキストラン（ファルマコスモス（Ｐｈａｒｍａｃｏｓｍｏｓ））を用いて実施例１に記載の方法に従い合成した。
【０２３２】
ナトリウムデキストランメチルカルボキシレート溶液を、プロライト樹脂（アニオン性）に通して、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（シグマ（Ｓｉｇｍａ））水溶液（４０％）を添加することにより、ｐＨを７．１に上げたデキストランメチルカルボン酸の水溶液を得、そして該溶液をその後、１８時間凍結乾燥した。
【０２３３】
テトラブチルアンモニウムデキストランメチルカルボキシレートの２０ｇ（メチルカルボキシレート官能基の４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解して１２０ｇ／Ｌとし、そしてその後、４０℃に加熱した。ＤＭＦ１２ｍＬ中の１−オクチルｐ−トルエンスルホネートの２．３７ｇの溶液（８．３ｍｍｏｌ）を、その後、ポリマー溶液に添加した。該媒体をその後、４０℃にて５時間維持した。該溶液を、１５倍量の０．９％ＮａＣｌ溶液及びその後の５倍量の水に対する１０ｋＤ  ＰＥＳメンブランに通して限外濾過した。ポリマー溶液の濃度を、乾燥抽出物から決定した。溶液のフラクションを凍結乾燥し、そしてＤ２Ｏでの１Ｈ  ＮＭＲにより解析して、１−オクチルエステルに転換された酸官能基の割合を決定した。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー１０］＝２０．２ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りの１−オクタノールにより変性された酸のモル分率は、０．１７であった。
【０２３４】
実施例１１：ドデカノールにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー１１の合成
文献（森田，Ｊ．−Ｉ．他，Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．２００５，２００５，７，７１１）に記載の方法に従い、１−ドデシルｐ−トルエンスルホネートを得た。
【０２３５】
実施例１０に記載の方法と同様の方法により、およそ１０ｋｇ／ｍｏｌの質量平均分子量を有するデキストラン（ファルマコスモス）を用いて、ドデカノールにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー１１］＝１８．７ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのドデカノールにより変性された酸のモル分率は、０．０９５であった。
【０２３６】
実施例１２：フェニルアラニノールカプリレートエステルにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー１３の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、フェニルアラニノールカプリレートエステル・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２３７】
実施例２に記載の方法と同様の方法により、フェニルアラニノールカプリレートエステルにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー１３］＝２５ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのフェニルアラニノールカプリレートエステルにて変性された酸のモル分率は、０．０４５であった。
【０２３８】
実施例１３：エタノールアミンカプリレートエステルにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー１４の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、エタノールアミンカプリレートエステル・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２３９】
実施例２に記載の方法と同様の方法により、エタノールアミンカプリレートエステルにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー１４］＝２９．１ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのエタノールアミンカプリレートエステルにて変性された酸のモル分率は、０．１５であった。
【０２４０】
実施例１４：エタノールアミンラウレートエステルにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー１５の合成
特許明細書中（森憲治他，米国特許第４８２６８１８号明細書）に記載の方法に従い、エタノールアミンラウレートエステル・パラ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０２４１】
実施例２に記載の方法と同様の方法に従い、エタノールアミンラウレートエステルにて変性されたナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。
乾燥抽出物に従うと：［ポリマー１５］＝２１．２ｍｇ／ｇであった。
１Ｈ  ＮＭＲに従うと：糖単位当りのエタノールアミンラウレートエステルにて変性された酸のモル分率は、０．０９であった。
【０２４２】
比較例１，疎水基にて変性されていないデキストランメチルカルボキシレート，ポリマー１６の合成
実施例１の第一部において記載されるとおりに、ナトリウムデキストランメチルカルボキシレートを得た。疎水基により変性された酸のモル分率は、０であった。
【０２４３】
実施例１６：ポリマーとの複合による抗体の熱安定性
安定性試験の記載
かかる試験によって、ポリマーとの相互作用によるモノクローナル抗体の熱安定性を測定できる。熱安定性は、５６℃にて１ないし５日間、抗体又は複合体をインキュベートすることにより行う。抗体単独又は複合形態にある抗体が不安定となると、凝集する。凝集は、４５０ｎｍにおける光散乱を測定することにより監視される。
【０２４４】
抗体の試験濃度の決定
それらの相同性にかかわらず、モノクローナル抗体は、製剤濃度にて種々の溶解度又は安定性を有している。該試験を行うために、十分な不安定性シグナルを測定することを可能に出来る抗体濃度を最初に決定しなければならない。このため、１、２、４、６及び１０ｍｇ／ｍＬの濃度のモノクローナル抗体の２００μＬを、例えば５６℃にて４８時間インキュベートした。４５０ｎｍにおける吸光度を、０時間時と４８時間時とにおいて測定した。試験濃度は、４８時間時と０時間時との間の吸光度の差異が、１ｃｍの光路長につき少なくとも０．５である最小濃度として決定した。
【０２４５】
ポリマーにより媒介された安定性の研究
２倍の試験濃度の抗体の１００μＬを、同じモル濃度のポリマーの１００μＬと混合して、１／１モル比にあるポリマーの存在中の試験濃度の抗体溶液を得た。製剤を５６℃にて５日間インキュベートし、そして４５０ｎｍでの吸光度を、０時間時、２４時間時、４８時間時、及び９６時間時、及びその後２４時間毎に測定した。ポリマーが、各解析時間における抗体単独を用いて得られた吸光度よりも低い吸光度を示した場合には、良（＋）とみなす。ポリマーが、各解析時間における抗体単独を用いて得られた吸光度よりもずっと低い場合には、極良（＋＋）とみなす。両方の場合において、このことは、モノクローナル抗体の凝集が少なく、且つこのことは、ポリマーによるモノクローナル抗体の熱安定化を示している。ポリマーが、各解析時間における抗体単独を用いて得られた吸光度と実質的に同一の吸光度を示した場合には、不良（−）とみなす。
得られた結果：
１．３ｍｇ／ｍＬのセツキシマブ（エルビツクス（Ｅｒｂｉｔｕｘ））
2012513456.tif 000009
６ｍｇ／ｍＬのベバシズマブ（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）
2012513456.tif 000010
【０２４６】
実施例１７：安定性に対するグラフトの炭素鎖長の影響の研究
ポリマー４、９及び８は、脂肪鎖長がＣ８ないしＣ１２の範囲で相違している。それらの実施例１７に記載される安定化効果を、下記表に概略する。
2012513456.tif 000011
得られた結果は、脂肪鎖長が長くなると、より良好な安定性をもたらすことを明確に示している。
【０２４７】
実施例１８：イオン強度の関数としての、ポリマーにより媒介される安定化の研究
２５ｍｇ／ｍＬのアバスチンの６．４ｍＬ及びｐＨ６．２の５０ｍＭリン酸塩を、４ＭのＮａＣｌの０．１６５ｍＬ及び５０ｍＭリン酸塩の１．４３５ｍＬと混合して、５０ｍＭリン酸塩、８３ｍＭ  ＮａＣｌ中の２０ｍｇ／ｍＬのアバスチンを得た。ｐＨ６．２の５０ｍＭリン酸塩、８３ｍＭ  ＮａＣｌ中の１１ｍｇ／ｍＬのポリマー８の２．５ｍＬを、このアバスチン溶液の２．５ｍＬに添加して、１０ｍｇ／ｍＬのアバスチンを含有する２／１モル比のポリマー／アバスチン複合体溶液を得た。ポリマーの無い同一の溶液を調製した。
【０２４８】
各々の溶液の２ｍＬを、高イオン強度での安定性研究のために保存し、そして３ｍＬを、低イオン強度の試料を得るためにダイアフィルター（Ｄｉａｆｉｌｔｅｒ）濾過し：アバスチン／ポリマー複合体の又はアバスチン溶液単独の３ｍＬを、９ｍＬの水を添加することによって４倍希釈し、そしてその後、容量が３ｍＬとなるまで１０ｋＤメンブラン付きのアミコン（ａｍｉｃｏｎ）内で遠心分離した。この段階を、ｐＨ６．２の５ｍＭリン酸塩緩衝液を用いて２回繰り返した。
【０２４９】
４つの製剤を５６℃にて４時間インキュベートし、そして４５０ｎｍにおける吸光度を、０時間時、６０時間時及び８０時間時において測定した。時間と共に、抗体単独の吸光度と比べ吸光度の上昇が小さいことは、凝集が少なく、且つこのことは、抗体の熱安定性を示している。
2012513456.tif 000012
【０２５０】
これら条件下、複合体を含有する製剤は、抗体単独を含有するものよりも、より安定であった。さらには、安定性は、イオン強度が低下すると上昇した。
【０２５１】
実施例１９：機械的ストレスに関するモノクローナル抗体の安定化
モノクローナル抗体アバスチンを、ｐＨ６．２の２５ｍｇ／ｍＬの貯蔵溶液及び５０ｍＭリン酸塩から２ｍｇ／ｍＬまで希釈した（最初の希釈は、精製水で１／５まで行い、そして次に、１０ｍＭリン酸塩緩衝液で２／５まで行った）。最終のリン酸塩濃度は１０ｍＭであった。前述の溶液との容量−容量混合によって、１ｍｇ／ｍＬのモノクローナル抗体、１０ｍＭのリン酸塩、及び３のポリマー／抗体モル比が得られるように、ｐＨ６．２の１０ｍＭリン酸塩緩衝液中の凍結乾燥物からポリマー溶液を調製した。製剤をその後、０．２２μｍの空隙率のフィルターを通して濾過し、そして透明な２ｍＬのＨＰＬＣ様フラスコに分配した。
【０２５２】
試料をその後、１３０ｒｐｍの速度でガラス表面を有する磁力バーを用いて機械的ストレスに曝した。種々の間隔で試料を採取し、そして、抗体の凝集の状態を決定するために動的光散乱によって解析した。
【０２５３】
ポリマーの存在によって凝集が緩やかに抑制された場合には、試料を“＋”と表した。凝集がずっと強く抑制された場合には、試料を“＋＋”と表した。ポリマーの存在によって凝集が非常に強力に抑制された場合には、試料を“＋＋＋”と表した。
結果を下記表に与える。
2012513456.tif 000013
【０２５４】
機械的ストレスにより誘発された抗体の凝集に対する、疎水物にて変性されていないポリマーであるポリマー１６の効果は、低かった。他方、疎水物にて変性されたポリマーは、凝集の抑制について、より大きな効果を有しており、それはポリマー８までであった。
【国際調査報告】
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