(57)【要約】  強化された治療的有効性を有する、グアニン塩基から誘導されたホスホルアミダート化合物が提供され、これらの化合物は、特に、Ｃ型肝炎ウィルスのような、ウィルス感染の治療に関して強化された有効性を有する。医薬組成物、化合物の製造方法、およびウィルス感染を治療するための、化合物および組成物を使用する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2012514657.tif 000234
を有する式（Ｉ）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩
（式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【化２】
2012514657.tif 000235
から選択され、ここで、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたは
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（該アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）
から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリールおよび
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル（該アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）
から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの１個以上で置換されているベンジル、
任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの１個以上で置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）。
【請求項２】
化合物は、多形体の形態である、請求項１の化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
医薬的に許容される担体は、純粋な滅菌水、リン酸緩衝生理食塩水またはグルコース水溶液である、請求項３の医薬組成物。
【請求項５】
Ａｒは、
ナフチル、
【化３】
2012514657.tif 000236
から選択され、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル；
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；または
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項６】
ＸはＯである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は水素である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ３はＯＨである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および
任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
の１個以上で置換されているフェニル
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および
任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
の１個以上で置換されているフェニル
から選択され；および
Ｒ５は水素である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
任意に、ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１３】
以下の式からなる群から選択される化合物、
【化４】
2012514657.tif 000237
2012514657.tif 000238
およびこの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ウィルスのフラビビリダ・ファミリーにおけるウィルスが少なくとも一部介在する哺乳類におけるウィルス感染を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を、これを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記ウィルスは、Ｃ型肝炎ウィルスである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ウィルスのフラビビリダ・ファミリーにおけるウィルスが少なくとも一部介在する哺乳類におけるウィルス感染を治療する方法であって、有効量の請求項３の医薬組成物を、これを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記ウィルスは、Ｃ型肝炎ウィルスである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳類のＣ型肝炎ウィルス感染を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物を、これを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項１９】
化合物を、治療的有効量の１種以上のＣ型肝炎ウィルスに対する活性剤と組合わせて投与する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記Ｃ型肝炎ウィルスに対する活性剤は、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンα単独、またはリバビリンまたはレボビリンとの組合せである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記Ｃ型肝炎ウィルスに対する活性剤は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（ペグインターフェロンα）、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２２】
インターフェロンαは、組換え型インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、コンセンサス・インターフェロン、および精製インターフェロンα生成物からなる群から選択される、請求項２１の方法。
【請求項２３】
前記Ｃ型肝炎ウィルスに対する活性剤は、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶの侵入、ＨＣＶの構築、ＨＣＶの放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼからなる群から選択される物質を阻害する薬剤である、請求項１９の方法。
【請求項２４】
前記Ｃ型肝炎ウィルスに対する活性剤は、ＨＣＶ感染の治療用のヌクレオシド類似体である、請求項１９の方法。
【請求項２５】
前記Ｃ型肝炎ウィルスに対する活性剤は、オメガＩＦＮ、ＢＩＬＮ−２０６１、ロフェロンＡ、ペガシス、ペガシス／リバラビン、セルセプト、ウェルフェロン、アルブフェロン−α、レボビリン、ＩＤＮ−６５５６、ＩＰ−５０１、アクチミューン、インフェルゲンＡ、ＩＳＩＳ１４８０３、ＪＴＫ−００３、ペガシス／セプレン、セプレン、シバシル、イントロンＡ／ザダキシン、レボビリン、ビラミジン、ヘプタザイム、イントロンＡ、ＰＥＧ−イントロン、レベトロン、リバビリン、ＰＥＧ−イントロン／リバビリン、ザダジム、レビフ、ＩＦＮ−β／ＥＭＺ７０１、Ｔ６７、ＶＸ−４９７、ＶＸ−９５０／ＬＹ−５７０３  １０、オムニフェロン、ＸＴＬ−００２、ＳＣＨ５０３０３４、イサトリビンおよびこのプロドラッグＡＮＡ９７１およびＡＮＡ９７５、Ｒ１４７９、バロピシタビン、ＮＩＭ８１１、ならびにアクチロンからなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２６】
哺乳類のＣ型肝炎ウィルス感染を治療する方法であって、有効量の請求項３の医薬組成物を、これを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２７】
組成物を、治療的有効量の１種以上のＣ型肝炎ウィルスに対する活性剤と組合わせて投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ウィルスの該フラビビリダ・ファミリーにおけるウィルスが少なくとも一部介在する哺乳類におけるウィルス感染を治療する方法であって、有効量の請求項１３の化合物を、これを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記ウィルスはＣ型肝炎ウィルスである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳類のＣ型肝炎ウィルス感染を治療する方法であって、有効量の請求項１３の化合物を、これを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３１】
請求項１３の化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳類のＣ型肝炎ウィルス感染を治療する方法であって、有効量の請求項３１の組成物を、これを必要とする哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３３】
化合物は、式Ｉのリンの周囲で異なるジアステレオマーを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物は、１：９９から９９：１の任意の比率の２種類のリンジアステレオマーの混合物を含む、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３５】
請求項３４の化合物のリンジアステレオマーを分離する方法であって、キラル樹脂上で実施されるキラル・クロマトグラフィー・ステップを行うことを含む方法。
【請求項３５】
キラル樹脂は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ（商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ−３、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−３、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−３Ｒ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＺ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＺ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ（商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−３、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−３Ｒ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｉ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ（商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ−３、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＣ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＡ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ−Ｈ、およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺからなる群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３６】
化合物は、以下
【化５】
2012514657.tif 000239
2012514657.tif 000240
2012514657.tif 000241
からなる群から選択される特定の式を有する、請求項１に記載の化合物
およびこのリンジアステレオマー。
【請求項３７】
化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
ベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
１（Ｓ）−フェニルエチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート；
２，４−ジフルオロベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート；
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
１（Ｓ）−フェニルエチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
ベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
１（Ｓ）−フェニルエチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  ２−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−プロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−３，３−ジメチルブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−イソブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（Ｓ）−Ｐ  ２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（Ｒ）−Ｐ  ２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（Ｓ）−１−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−８−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ））−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−メチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
ベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
２，４−ジフルオロベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−シクロプロピルメチル  ２−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
シクロペンチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
シクロヘキシル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−プロピル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−ベンジルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
ベンジル（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
およびこれらのリンジアステレオマー。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物の液状経口製剤を含む医薬組成物。
【請求項３９】
製剤は、ＤＭＡ／ＰＥＧ４００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５／酢酸ナトリウムｐＨ  ４．０と、Ｃａｐｍｕｌ／Ｔｗｅｅｎ８０；ＳＥＤＤＳ−４；ＭＬＭ；ＳＥ−２１とを含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
以下の
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；および
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール
からなる群から選択される化合物。
【請求項４１】
以下の構造式：
【化６】
2012514657.tif 000242
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬ）の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で記載した通りである、
請求項４１の化合物。
【請求項４３】
以下の構造式：
【化７】
2012514657.tif 000243
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬＩ）の化合物。
【請求項４４】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、
２−ナフチル、
キノリン−５−イル、
キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項４３の化合物。
【請求項４５】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項４３の化合物。
【請求項４６】
Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、およびＲ３＝ＯＨである、請求項４３の化合物。
【請求項４７】
以下の構造式：
【化８】
2012514657.tif 000244
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬＩＩ）の化合物。
【請求項４８】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項４７の化合物。
【請求項４９】
Ａｒは１−ナフチルであり；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項４７の化合物。
【請求項５０】
Ａｒは、１−ナフチルであり；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し前記した通りである、
請求項４７の化合物。
【請求項５１】
Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、およびＲ３＝ＯＨである、請求項４７の化合物。
【請求項５２】
以下の構造式：
【化９】
2012514657.tif 000245
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬＩＩＩ）の化合物。
【請求項５３】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項５２の化合物。
【請求項５４】
Ａｒは１−ナフチルであり；
ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項５２の化合物。
【請求項５５】
Ａｒは１−ナフチルであり；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項５２の化合物。
【請求項５６】
Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ，およびＲ３＝ＯＨである、請求項５２の化合物。
【請求項５７】
以下の構造式：
【化１０】
2012514657.tif 000246
（式中、Ａｒ、およびＲ１−Ｒ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬＩＶ）の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニル
から選択され；
ならびに
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項５７の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１はエチルであり；ならびに
Ａｒ、Ｒ２−Ｒ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項５７の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１はエチルであり；
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項５７の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２＝Ｈ、およびＲ３＝ＯＨである、請求項５７の化合物。
【請求項６２】
以下の構造式：
【化１１】
2012514657.tif 000247
（式中、Ａｒ、およびＲ１−Ｒ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬＶ）の化合物。
【請求項６３】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項６２の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２＝Ｈ、およびＲ３＝ＯＨである、請求項６２の化合物。
【請求項６５】
以下の構造式
【化１２】
2012514657.tif 000248
（式中、Ａｒ、およびＲ１−Ｒ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬＶＩ）の化合物。
【請求項６６】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項６５の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、およびＲ３＝ＯＨである、請求項６５の化合物。
【請求項６８】
以下の構造式：
【化１３】
2012514657.tif 000249
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬＶＩＩ）の化合物。
【請求項６９】
ＸはＯであり；
ならびに
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項６８の化合物。
【請求項７０】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
ＸおよびＲ２は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項６８の化合物。
【請求項７１】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
ＸはＯであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびに
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項６８の化合物。
【請求項７２】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
ＸはＯであり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびにＲ２は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、
請求項６８の化合物。
【請求項７３】
Ｒ２＝Ｈである、請求項６８の化合物。
【請求項７４】
以下の構造式：
【化１４】
2012514657.tif 000250
（式中、Ｒ２は、Ｈ以外であり；
ならびに
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）
を有する式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物。
【請求項７５】
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は、Ｈ以外であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニル
から選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イル
から選択され；
ならびにＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである、請求項７４の化合物。
【請求項７６】
Ｒ３＝ＯＨである、請求項７４の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年６月６日出願の米国仮出願番号６１／１８５，４２６、および２００９年１月９日出願の米国仮出願番号６１／１４３，５２７の利益を主張し、前記両出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、新規なヌクレオシドホスホルアミダート、およびこれらのウィルス性疾患の治療剤として用途に関する。該化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害剤であり、特に、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である。該化合物は、ＨＣＶ複製の阻害剤として、哺乳類のＣ型肝炎感染を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＨＣＶは、動物およびヒトを侵す、ＲＮＡウィルスのフラビビリダ（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）・ファミリーのメンバーである。このゲノムは、９．６−キロベースのＲＮＡ一本鎖であり、５’末端および３’末端の両方で非翻訳領域（５’−および３’−ＵＴＲ）が隣接する約３０００個のアミノ酸のポリタンパク質をエンコードする１つのオープン・リーディング・フレームからなる。ポリタンパク質は、後代ウィルス粒子の複製および構築に重要な、少なくとも１０個の別々のウィルスタンパク質の前駆体として働く。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染は、全世界の人口の２から１５％と推定されるかなりの数の感染個体において、肝硬変および肝細胞癌のような慢性肝疾患を引き起こす、重大な健康問題である。米国疾病管理センターによれば、合衆国だけでも、４５０万人の感染者がいると推定される。世界保健機構によれば、世界中で、２億人を超える感染個体が存在し、毎年少なくとも３００万から４００万人が感染している。感染した場合、約２０％の人々はウィルスを排除するが、残りは、生涯、ＨＣＶを保持している可能性がある。
【０００５】
１０から２０％の慢性感染個体は、最終的に、肝臓を壊す肝硬変または癌を発症する。ウィルス性疾患は、汚染された血液および血液製剤、汚染された針によって非経口的に伝染し、または感染した母親、キャリアの母親から子孫へ性的および、垂直伝播する。
【０００６】
現在、慢性ＨＣＶの標準的な治療は、インターフェロンα（ＩＦＮ−アルファ）とリバビリンとの組合わせであり、これには少なくとも６ヶ月の治療が必要である。しかし、インターフェロンによるＨＣＶの治療では、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛、精神医学的作用および関連疾患、自己免疫現象および関連疾患、ならびに甲状腺機能障害のような有害な副作用を頻繁に伴ってきた。
【０００７】
イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤であるリバビリンは、ＨＣＶの治療において、ＩＦＮ−アルファの効力を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、インターフェロンαおよびリバビリンの現在の標準的な治療では、５０％を超える患者において、ウィルスは排出されない。現在では、慢性Ｃ型肝炎の標準的治療は、ペグ化ＩＦＮ−アルファ＋リバビリンの併用に変更されている。しかし、数多くの患者には、依然として、主にリバビリンに関連する著しい副作用がある。
【０００８】
リバビリンは、現在推奨されている投薬量で治療されている１０から２０％の患者において、著しい溶血を引き起こし、および薬剤は両方とも、催奇形性であり、胚毒性である。最近改良されてはいるが、かなりの割合の患者は、ウィルス負荷における持続的減少に伴う反応を示しておらず、ＨＣＶ感染のより効果的な抗ウィルス治療のための必要性が、明らかに存在する。
【０００９】
他の取り組みの多くは、ウィルスとの闘いを追求することである。これらの取り組みとして、例えば、ＨＣＶの複製を阻害するために、アンチセンス・オリゴヌクレオチドまたはリボザイムを適用することが挙げられる。さらに、ＨＣＶタンパク質を直接阻害し、ウィルスの複製を妨害する低分子量化合物は、ＨＣＶ感染をコントロールするための、魅力的な方法であると考えられる。ウィルス標的の中でも、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ／ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼは、新しい薬剤の最も有望なウィルス標的であると考えられる。
【００１０】
数多くの特許が、ＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤に関する発明を開示し、請求している。例えば、ＷＯ２００６／０４６０３９、ＷＯ２００６／０４６０３０およびＷＯ２００６／０２９９１２（これらは、参照により本明細書に組み込まれる。）は、Ｃ型肝炎ウィルスによる感染の治療または予防のための四環式インドール化合物およびこの医薬的に許容される塩に関する。ＷＯ２００５／０８０３９９（これは、参照により本明細書に組み込まれる。）は、縮合ヘテロ四環式化合物、この医薬的に許容される塩、および強力な（ＨＣＶ）ポリメラーゼ阻害剤としてＣ型肝炎感染の改善の補助におけるこれらの用途に関する。ＷＯ２００３００７９４５（これは、参照により本明細書に組み込まれる。）は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤に関する。さらに、ＷＯ２００３０１０１４０（これは、参照により本明細書に組み込まれる。）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、特にフラビビリダ・ファミリー内のウィルス性ポリメラーゼ、さらに特にＨＣＶポリメラーゼの特定の阻害剤に関する。ＷＯ２００２０４４２５（これは、参照により本明細書に組み込まれる。）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、特にフラビビリダ・ファミリー内のウィルス性ポリメラーゼ、さらに特にＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの特定の阻害剤に関する。ＷＯ２００１４７８８３（これは、参照により本明細書に組み込まれる。）は、特定の縮合環化合物など、またはこの医薬的に許容される塩に関する。これらの化合物および塩は、ＨＣＶポリメラーゼに対するこれらの阻害活性に基づいて、抗ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウィルス）活性を示し、従って、Ｃ型肝炎の治療剤または予防剤として有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００６／０４６０３９号
【特許文献２】国際公開第２００６／０４６０３０号
【特許文献３】国際公開第２００６／０２９９１２号
【特許文献４】国際公開第２００５／０８０３９９号
【特許文献５】国際公開第２００３００７９４５号
【特許文献６】国際公開第２００３０１０１４０号
【特許文献７】国際公開第２００２０４４２５号
【特許文献８】国際公開第２００１４７８８３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、ＨＣＶの世界的なレベルの流行およびウィルスのフラビビリダ・ファミリーの他のメンバーに鑑みて、さらに、限られた治療の選択肢に鑑みて、これらのウィルスによって引き起こされる感染を治療するための新しい効果的な薬剤が強く必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ウィルスのフラビビリダ・ファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳類のウィルス感染の治療において有用な新規な化合物に関する。幾つかの実施形態によれば、本発明は、構造式：
【００１４】
【化１】
2012514657.tif 000002
を有する式（Ｉ）の新規な化合物、およびこの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００１６】
【化２】
2012514657.tif 000003
から選択され、ここで、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたは
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）
から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリールおよび
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）
から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの１個以上で置換されているベンジル、
任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの１個以上で置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００１７】
他の実施形態によれば、本発明は、１種以上の式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物にまで及ぶ。医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤は、純粋な滅菌水、リン酸緩衝生理食塩水またはグルコース水溶液であってもよい。さらに、化合物は、式Ｉにある通り、この多形体も含む。
【００１８】
また、フラビビリダ・ファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳類のウィルス感染を治療する方法であって、前記ウィルス感染と診断されている哺乳類に、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。
【００１９】
また、フラビビリダ・ファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在するヒトまたは動物の患者のウィルス感染を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、これを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む方法も提供される。
【００２０】
一実施形態では、ウィルスは、Ｃ型肝炎ウィルス（またはＨＣＶ）である。本方法は、さらに、治療的有効量の１種以上のＣ型肝炎ウィルスに対する活性剤の投与を含む併用治療にも及ぶ。このようなＣ型肝炎ウィルスに対する活性剤として、インターフェロンαまたはペグ化インターフェロンα単独、またはリバビリンまたはレボビリンとの組合せを挙げることができる。
【００２１】
以下に記載するように、本発明による追加の化合物が提供され、これらの追加の化合物は、ＨＣＶによって引き起こされる感染を始めとする、フラビウィルス・ファミリー感染を治療する方法においても有用であると考えられる。式Ｉに関して本明細書で記載されている方法、医薬組成物および組合せについても、本明細書で記載されている追加の化合物に関連することが意図されている。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な記述）
本発明は、化学的化合物、これらの調製、および特に哺乳類のウィルス感染の治療におけるこれらの用途に関する。特に、これに限定するものではないが、本発明は、抗Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）剤として有用な化学的化合物に関する。
【００２３】
具体的には、本発明は、ある種のヌクレオシドアリールホスホルアミダート類、これらの合成、およびこれらのＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害剤の前駆体としての用途、特に、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ５−Ｂポリメラーゼの阻害剤の前駆体としての、ＨＣＶ複製の阻害剤の前駆体としての、およびＣ型肝炎感染の治療のための用途を記載する。
【００２４】
本発明の目的は、哺乳類におけるウィルス感染の治療、特に哺乳類におけるＣ型肝炎感染の治療に有用な新規な化学的化合物を提供することである。
【００２５】
本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）：
【００２６】
【化３】
2012514657.tif 000004
の化合物、およびこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００２７】
式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００２８】
【化４】
2012514657.tif 000005
から選択され、ここで、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたは
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−
で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）
から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリールおよび
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの１個以上で置換されているベンジル、
任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの１個以上で置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２９】
本発明の第二の実施形態によれば、上記式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、
ナフチル、
【００３０】
【化５】
2012514657.tif 000006
から選択され、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたは
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリール、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているベンジル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００３１】
本発明の第三の実施形態によれば、式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００３２】
【化６】
2012514657.tif 000007
から選択され、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、または
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−で置換され；
ＸはＯであり；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリール、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているベンジル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）の化合物、および医薬的に許容される塩が提供される。
【００３３】
本発明の第四実施形態によれば、式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００３４】
【化７】
2012514657.tif 000008
から選択され、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたは
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリール、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているベンジル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）の化合物、ならびにこの医薬的に許容される塩およびこの多形体が提供される。
【００３５】
本発明の第五実施形態によれば、
式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００３６】
【化８】
2012514657.tif 000009
から選択され、これらはいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、または
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているベンジル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００３７】
本発明の第六実施形態によれば、式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００３８】
【化９】
2012514657.tif 000010
から選択され、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、または
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリール、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ３はＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているベンジル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）の化合物、および医薬的に許容されるが提供される。
【００３９】
本発明の第七実施形態によれば、式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００４０】
【化１０】
2012514657.tif 000011
から選択され、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、または
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリール、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよび
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）の化合物、および医薬的に許容される塩が提供される。
【００４１】
本発明の第八実施形態によれば、
式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００４２】
【化１１】
2012514657.tif 000012
から選択され、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノまたは
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリール、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４は、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、および
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル−、
任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、
インダニル、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）の化合物、および医薬的に許容される塩が提供される。
【００４３】
本発明の第九実施形態によれば、式（Ｉ）
（式中、Ａｒは、
フェニル、
ナフチル、
【００４４】
【化１２】
2012514657.tif 000013
から選択され、これらのいずれも、任意に、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、または
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−で置換され；
Ｘは、Ｓ、ＮＨおよびＯから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ベンジル、
置換されたベンジル、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ２は、
水素、
フェニル、
アリール、および
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（式中、アリールは、任意に、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および
Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。）から選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
任意に、アルキルチオで置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているベンジル、
任意に、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ６は、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
任意に、ハロで置換されているフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、および
ヘテロシクロアルキルから選択される。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００４５】
それぞれの場合で、上記化合物は、これらの多形体およびリンジアステレオマーが共に提供される。
【００４６】
本発明によれば、上記化合物の以下の具体的な実施形態が提供される。
【００４７】
【化１３】
2012514657.tif 000014
2012514657.tif 000015
2012514657.tif 000016
【００４８】
本発明によれば、上記化合物の以下の具体的な実施形態が提供される。
【００４９】
ベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
１（Ｓ）−フェニルエチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート；
２，４−ジフルオロベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート；
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
１（Ｓ）−フェニルエチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
ベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
１（Ｓ）−フェニルエチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  ２−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−プロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−３，３−ジメチルブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−イソブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（Ｓ）−Ｐ  ２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（Ｒ）−Ｐ  ２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（Ｓ）−１−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−８−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ））−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−メチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
ベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
２，４−ジフルオロベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−シクロプロピルメチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
シクロペンチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
シクロヘキシル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−プロピル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート；
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，−３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−ベンジルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート；
ベンジル（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート；および
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート。
【００５０】
再度、前記具体的な化合物に関するそれぞれの場合において、本発明が、化合物の多形体およびリンジアステレオマーを含有することは、想定されていることである。
【００５１】
本発明のさらに他の実施形態において、本明細書に記載されている本発明による治療方法において有用であると考えられる以下の追加の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩が提供される。
【００５２】
【化１４】
2012514657.tif 000017
2012514657.tif 000018
【００５３】
また、上記式ＩＩ−ＶＩの化合物は、本発明による抗ウィルス活性を持つ新規な化合物と考えられ、従って、本発明の抗ウィルス方法に有用であり、前記式（Ｉ）の化合物の調製における中間体としても有用である。これらの化合物も、この多形体およびジアステレオマーを含み、本明細書に記載する方法と同じ方法で医薬組成物にすることができる。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態では、以下のように、追加の化合物が提供される。
【００５５】
本明細書による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬ）の化合物も提供され、構造式：
【００５６】
【化１５】
2012514657.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００５７】
別の実施形態では、式（ＸＬ）
（式中、
Ｒ６は、ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に記載した通りである。）の化合物が提供される。
【００５８】
本発明による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬＩ）の化合物も提供され、構造式：
【００５９】
【化１６】
2012514657.tif 000020
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００６０】
別の実施形態では、式（ＸＬＩ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、
２−ナフチル、
キノリン−５−イル、
キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の化合物が提供される。
【００６１】
さらに、式（ＸＬＩ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）−ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００６２】
本発明による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬＩＩ）の化合物も提供され、構造式：
【００６３】
【化１７】
2012514657.tif 000021
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００６４】
別の実施形態では、式（ＸＬＩＩ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
−イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の化合物が提供される。
【００６５】
さらに、式（ＸＬＩＩ）
（式中、
Ａｒは、１−ナフチルであり；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００６６】
さらに、式（ＸＬＩＩ）
（式中、
Ａｒは、１−ナフチルであり；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００６７】
本発明による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬＩＩＩ）の化合物も提供され、構造式：
【００６８】
【化１８】
2012514657.tif 000022
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００６９】
別の実施形態では、式（ＸＬＩＩＩ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
−イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の化合物が提供される。
【００７０】
さらに、式（ＸＬＩＩＩ）
（式中、
Ａｒは、１−ナフチルであり；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００７１】
さらに、式（ＸＬＩＩＩ）
（式中、
Ａｒは、１−ナフチルであり；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
−イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００７２】
本発明による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬＩＶ）の化合物も提供され、構造式：
【００７３】
【化１９】
2012514657.tif 000023
（式中、Ａｒ、およびＲ１−Ｒ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００７４】
別の実施形態では、式（ＸＬＩＶ）
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；ならびに
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の化合物が提供される。
【００７５】
さらに、式（ＸＬＩＶ）
（式中、
Ｒ１はエチルであり；ならびに
Ａｒ、Ｒ２−Ｒ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００７６】
さらに、式（ＸＬＩＶ）
（式中、
Ｒ１はエチルであり；
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００７７】
本発明による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬＶ）の化合物も提供され、構造式：
【００７８】
【化２０】
2012514657.tif 000024
（式中、Ａｒ、およびＲ１−Ｒ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００７９】
別の実施形態では、式（ＸＬＶ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２ブロモベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の化合物が提供される。
【００８０】
本発明による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬＶＩ）の化合物も提供され、構造式：
【００８１】
【化２１】
2012514657.tif 000025
（式中、Ａｒ、およびＲ１−Ｒ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００８２】
別の実施形態では、式（ＸＬＶＩ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の化合物が提供される。
【００８３】
本発明による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬＶＩＩ）の化合物も提供され、構造式：
【００８４】
【化２２】
2012514657.tif 000026
（式中、Ａｒ、Ｘ、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００８５】
別の実施形態では、式（ＸＬＶＩＩ）
（式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；ならびに
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の化合物が提供される。
【００８６】
さらに、式（ＸＬＶＩＩ）
（式中、
ＸはＯであり；ならびに
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００８７】
さらに、式（ＸＬＶＩＩ）
（式中、Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
ＸおよびＲ２は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００８８】
さらに、式（ＸＬＶＩＩ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
ＸはＯであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）の別の化合物が提供される。
【００８９】
さらに、式（ＸＬＶＩＩ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
ＸはＯであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｒ２は、式（Ｉ）で上記した通りである。）の
別の化合物が提供される。
【００９０】
本発明による抗ウィルス性化合物として、以下の式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物も提供され、構造式：
【００９１】
【化２３】
2012514657.tif 000027
（式中、Ｒ２は、Ｈ以外であって；ならびに
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）に関し上記した通りである。）を有する。
【００９２】
さらに、式（ＸＬＶＩＩＩ）
（式中、
Ａｒは、
（Ｓ）−２−（３−メトキシブタ−３−オキソ−２−イル）ナフタレン−６−イル、
２−メチルナフタレン−１−イル、
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イル、
１−ナフチル、２−ナフチル、
キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、
キノリン−８−イル、および
フェニルから選択され；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は、Ｈ以外であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、
水素、
メチル、
イソプロピル、
２−チオメチルエチル、
２−メチルプロピル、
１−メチルプロピル、および
フェニルから選択され；
Ｒ６は、
ベンジル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモ）ベンジル、
２，４−ジフルオロベンジル、
（Ｓ）−１−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル、
（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、
メチル、
ｎ−プロピル、
３，３−ジメチルブチル、
２−メチルプロピル、
２，２−ジメチルプロピル、
イソプロピル、
シクロプロピルメチル、
シクロブチル、
シクロペンチル、
シクロヘキシル、および
テトラヒドロピラン−４−イルから選択され；ならびに
Ｒ３は、式（Ｉ）で上記した通りである。）の化合物も提供され得る。
【００９３】
再度、前記化合物に関するそれぞれの場合において、本発明が、化合物の多形体およびリンジアステレオマーを含有することは、想定されていることである。さらに、上記化合物は、先に記載したように、医薬組成物として有用であり、これらの化合物および組成物は、本明細書で検討するよう治療の抗ウィルス方法において有用であろう。
【００９４】
本発明によるさらに別の実施形態では、上記式（Ｉ）による上記化合物は、以下の例で記載するように、リンの周囲で異なるジアステレオマーを含むことができる。
【００９５】
【化２４】
2012514657.tif 000028
【００９６】
本発明によるさらに別の実施形態では、上記２種類のリンジアステレオマーの１：９９から９９：１の任意の比率、例えば、１０：９０、２５：７５、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７５：２５、９０：１０、その他の混合物を含む化合物も得ることができる。上記例では、混合物は、目的の比率の（Ｓ）−Ｐ形態と残りの比率の（Ｒ）−Ｐ形態とを含むであろう。
【００９７】
本発明の他の実施形態によれば、フラビビリダ・ファミリーのウィルス感染の治療、例えば、Ｃ型肝炎ウィルスの治療の方法で使用される上記式（Ｉ−ＶＩ）の化合物が提供される。本発明の他の実施形態によれば、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組合わせた、式Ｉ−ＶＩの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００９８】
驚くべきことに、本発明による化合物は、強化された抗ウィルス活性を有することが発見されている。特に、本発明による化合物は、Ｃ型肝炎ウィルスに関して、強化された有効性を有することが発見されている。さらに、驚くべきことに、本発明による化合物は、げっ歯類の血漿中での強化された安定性を有することが発見されている。特に、本発明による化合物は、マウスの血漿中で４時間を超える安定性を有することが発見されている。
【００９９】
定義
本明細書で使用される用語「アルキル」は、示されている炭素数を有する（または、示されていない場合、非環式アルキル基は、好ましくは１から２０個、より好ましくは１から６個の、より好ましくは１から４個の炭素原子を有し、環式アルキル基は、好ましくは３から２０個の、好ましくは３から１０個の、より好ましくは３から７個の炭素原子を有する。）、直鎖または分岐状、飽和一価環式または非環式炭化水素基を言い、任意に、先に記載した群から独立して選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている。適切なアルキル基の限定ではない例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イソプロピル、２−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびドデシルが挙げられる。用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、約３から約８個のＣ原子を含む環式アルキル基を指す。用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−アルキル」は、約３から約８個のＣ原子を含む非環式アルキル基で置換されている、非環式アルキル基を指す。
【０１００】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、１個以上のＣ＝Ｃ二重結合と、示されている炭素数を有する（または、示されていない場合、非環式アルケニル基は、好ましくは２から２０個、より好ましくは２から６個、より好ましくは２から４個の炭素原子を有し、環式アルケニル基は、好ましくは４から２０個、より好ましくは４から６個の炭素原子を有する。）、直鎖または分岐状不飽和一価非環式または環式炭化水素基を指し、任意に、先に記載した群から独立して選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている。適切なアルケニル基の限定ではない例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、１個以上の三重Ｃ／Ｃ結合と、示されている数の炭素原子を有する（または、示されていない場合、非環式アルキニル基は、好ましくは２から２０個、より好ましくは２から６個、より好ましくは２から４個の炭素原子を有し、環式アルキニル基は、好ましくは７から２０個、より好ましくは８から２０個の炭素原子を有する。）、直鎖または分岐状不飽和一価非環式または環式炭化水素基を言い、任意に、先に記載した群から独立して選択される１、２、３個またはそれ以上の置換基で置換されている。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」または用語「アルキルオキシ」は、基：アルキル−Ｏ−（ここで、アルキルは先に定義した通りであり、アルキル部分は、任意に、アルキルに関し上記した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されている。）を指す。適切なアルコキシ基の限定ではない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。用語「シクロアルキルオキシ」は、基：環式アルキル−Ｏ−（ここで、環式アルキルは、先に定義した通りであり、環式アルキル部分は、任意に、アルキルに関し上記した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されている。）を指す。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、基：アルキル−Ｓ−（ここで、アルキルは先に定義した通りであり、アルキル部分は、任意に、アルキルに関し上記した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されてもよい）を指す。適切なアルキルチオ基の限定ではない例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブチルチオが挙げられる。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、基：アリール−Ｏ−（ここで、アリールは以下に定義する通りであり、アリール部分は、任意に、基Ａｒに関し上記した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されてもよい）を指す。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ置換基を有するアルキル基を指す。アルキル基を介して結合する。アルキル部分およびアルコキシ部分は、それぞれ、アルキルおよびアルコキシの定義に関して本明細書で定義した通りである。アルコキシおよびアルキル部分は、それぞれ、アルキルの定義に関して上記した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されてもよい。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「アルキルチオアルキル」は、アルキルチオ置換基を有するアルキル基を指す。アルキル基を介して結合する。アルキル部分およびアルキルチオ部分は、それぞれ、アルキルおよびアルキルチオの定義に関して、本明細書で定義した通りである。アルキルチオおよびアルキル部分は、それぞれ、アルキルの定義に関して上記した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されてもよい。
【０１０７】
本明細書で使用される用語「アルコキシアリール」は、アルコキシ置換基を有するアリール基を指す。アリール基を介して結合する。アルコキシ部分およびアリール部分は、それぞれ、アルコキシおよびアリールの定義に関して、本明細書で定義した通りである。各アルコキシおよびアリール部分は、それぞれ、アルコキシおよびアリールの定義に関して本明細書で定義した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されてもよい。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアリール」は、環式アルキル置換基を有するアリール基を指す。アリール基を介して結合する。シクロアルキル部分およびアリール部分は、それぞれ、シクロアルキルおよびアリールの定義に関して、本明細書で定義した通りである。
【０１０９】
本明細書で使用される用語「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−」は、任意の炭素がアリール基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。アルキル基を介して結合する。アリール部分およびアルキル部分は、アリールおよびアルキルの定義に関して本明細書で定義する通りである。アリール基は、置換されてもよい。適切なアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−基の限定ではない例として、ベンジル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、などが挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「アルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−」は、任意の炭素がアルキルカルボキシ［アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−］基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基を指す。アルキル部分は、本明細書の先に定義した通りである。適切なアルキルカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−基の限定ではない例として、アセトキシメチル［ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−］、プロパノイルオキシエチル［ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−］、ネオ−ペントイルオキシプロピル［（ＣＨ３）３ＣＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−］などが挙げられる。
【０１１１】
シクロアルキル部分およびアリール部分は、それぞれ、任意に、それぞれ、アルキルおよびアリールの定義に関して本明細書で記載した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されてもよい。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「アリール」は、１、２、３、４、５または６個の環、好ましくは１、２または３個の環を有する一価の不飽和芳香族炭素環基であって、縮合または二環式であってもよい基を指す。アリール基は、任意に、基Ａｒに存在してもよい任意の置換基に関して先に記載した置換基、１、２、３個またはそれ以上で置換されてもよい。好ましいアリール基は、６個の炭素原子を含む芳香族単環式環；７、８、９または１０個の炭素原子を含む芳香族二環式または縮合環構造；または１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を含む芳香族三環式環構造である。アリールの限定ではない例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。これらの化合物は、置換基を含んでもよく、好ましい置換基は、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アシル（Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ））、アシルオキシ（Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、シアノ（−ＣＮ）、Ｃ１−Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＳＯ３Ｈ、−ＳＨ、−ＳＲ’、（ここで、Ｒ’は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。）から独立して選択される。
【０１１３】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、１、２、３、４、５または６個の環、好ましくは１、２または３個の環を有する飽和または部分的に不飽和の複素環式環構造であって、縮合または二環式であってもよく、環内にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子が含まれている、複素環式環構造を指す。ヘテロシクロアルキルの前に使用されている接頭語「Ｃ５−Ｃ２０」または「Ｃ５−Ｃ１０」は、それぞれ、５員から２０員または５員から１０員環構造であって、このうちの少なくとも１個の原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるものであることを意味する。好ましいヘテロシクロアルキル構造は、少なくとも１個の原子がＮ、ＯまたはＳ原子である５員環を有する単環式環構造であって、任意に、追加のＯ原子または１、２または３個の追加のＮ原子を含む単環式環構造；１、２または３個の原子がＮまたはＯ原子である６員環を有する単環式環；少なくとも１個の原子は、Ｎ、ＯまたはＳ原子である９員環を有する二環式環構造であって、任意に、１、２または３個の追加のＮ原子を有する二環式環構造；または１、２または３個の原子がＮ原子である１０員環を有する二環式環構造である。適切なヘテロシクロアルキル基の限定ではない例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、およびピペリジニルが挙げられる。
【０１１４】
基が、例えば、
【０１１５】
【化２５】
2012514657.tif 000029
のような構造で示される場合
本明細書で使用される用語「インダニル」は、構造式
【０１１６】
【化２６】
2012514657.tif 000030
（式中、分子の残りへの基の結合点は、任意の可能な非芳香族炭素原子である。）の縮合二環式基を指す。
【０１１７】
上記「ヘテロシクロアルキル」環構造の可能な炭素原子および／または複素原子は、環上で、１個以上の複素原子によって置換されてもよい。環が１個以上の複素原子で置換される場合、置換複素原子は、酸素、窒素、イオウおよびハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）から選択される。環が１個以上の複素原子で置換される場合、好ましくは、酸素、窒素および／またはハロゲンからなる群から選択される１、２、３または４個の置換複素原子が存在する。好ましい置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ＳＯ３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ’（式中、Ｒ’は、Ｒと同じ群から独立して選択される。）、カルボキシル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードから独立して選択される。
【０１１８】
さらに、本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を含む。従って、所望の場合、このような化合物を、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または立体異性体に富んだ混合物として調製または単離することができる。このような立体異性体（および豊富な混合物）は、全て、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富な混合物）は、例えば、当分野で周知の光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製してもよい。または、このような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラル・カラム・クロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することもできる。
【０１１９】
本発明の化合物は、所望の種々の置換基の位置および性質に応じて、１個以上の不斉中心を含む場合がある。不斉炭素原子またはリン原子は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置、または（Ｒ，Ｓ）配置で存在する可能性がある。場合によっては、不斉性は、ある結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香族環を結合する中央の結合の周りの回転が制限されることによって起こり得る。環上の置換基は、シスまたはトランス形態のどちらかで存在する場合もあり、二重結合上の置換基は、ＺまたはＥ形態のどちらかで存在する場合もある。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。）は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。好ましい化合物は、より望ましい生物学的な活性を作り出す、本発明の化合物の絶対配置を有する化合物である。別々の、純粋なまたは部分的に精製された、本発明の化合物の異性体またはラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれる。このような化合物を、純粋な立体異性体、即ち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または立体異性体が豊富な混合物として調製または分離することができる。このような立体異性体（および豊富な混合物）は全て、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富な混合物）は、例えば、当分野で周知の光学的に活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製してもよい。または、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、これも当分野において周知で、下記実験例で例示されるキラル・カラム・クロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【０１２０】
用語「医薬的に許容される塩」は、化合物の医薬的に許容される塩であって、塩は、種々の当分野で周知の有機および無機対イオンから誘導され、例示として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、分子が塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
【０１２１】
用語「医薬的に許容される部分塩」は、用語「医薬的に許容される塩」に含まれ、塩を形成する基を複数持ち得るが、実際に塩を形成する基の数は最大数を下回る置換基を有する化合物を指す。例えば、ジホスホ基は、複数の塩を形成することができるが、部分的にしかイオン化されない場合、得られた基は、時には、本明細書で部分塩として指される。上記置換された基の全てにおいて、さらにこれに対する置換基を持つ置換基で規定されて得られるポリマー（例えば、置換基として、これ自体が置換アリール基で置換された置換アリール基を有する置換アリール基、など）は、本発明に含まれるものではないことは理解される。この場合、このような置換基の最大数は、３である。即ち、上記定義はそれぞれ、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されている限定に制約される。同様に、前記定義には、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル、またはエテニル性またはアセチレン性不飽和の炭素原子に懸垂するヒドロキシル基）は含まれないことは理解される。このような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
【０１２２】
用語「多形体」は、当業者によって認識されている、式（Ｉ）の化合物において存在し得る任意の多形体の形態を指す。当分野で知られるように、多形性は、複数の別の結晶性または「多形性」種として結晶化する化合物の性能である。「多形体」は、固体状態において、この化合物分子の少なくとも２種の異なる配列形態または多形形態に関する化合物の固体結晶相である。任意のある化合物の多形形態は、同じ化学式または化学組成によって定義され、２つの異なる化学化合物の結晶構造として、化学構造において異なるものである。
【０１２３】
一般的合成法
本発明の化合物は、簡単に入手し得る出発物質から、以下の一般的方法および手順を使用して調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶剤、圧力、その他）が与えられた場合、他に記載がない限り、他のプロセス条件も使用することができることは理解されるであろう。最適反応条件は、特定の反応物質また使用される溶剤によって変化し得るが、このような条件は、当業者による日常の最適化手順によって決定することができる。
【０１２４】
さらに、当業者には明らかなように、従来の保護基が、ある官能基を望ましくない反応から保護するために必要なことがある。種々の官能基用の適切な保護基、および特定の官能基の保護および脱保護のための適切な条件は、当分野において周知である。例えば、数多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第三編，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９および文献中の参考文献に記載されている。
【０１２５】
以下の反応用の出発物質は、一般的に公知の化合物であり、または公知の手順またはこの明らかな修正法により調製することができる。例えば、多くの出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，ＵＳＡ）のような市販業者から入手可能である。他のものは、標準的な参考テキスト、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１−１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１−５巻およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１−４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４編），およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社，１９８９）に記載の手順、またはこの明らかな修正法によって調製してもよい。具体的には、本発明の化合物は、一般的には、有機化学の分野、および特に、ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体合成の分野で公知の種々の方法により調製してもよい。ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体の調製の一般的概論として、１）Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  Ａ．Ｍ．，「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６３；２）Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｌ．，「Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７４，第１巻，第２章；および３）「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｅｄｓ．Ｚｏｒｂａｃｈ  Ｗ．＆Ｔｉｐｓｏｎ  Ｒ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７３，第１および２巻が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物の合成に利用可能な方針を、以下の合成スキームで説明する。例えば、反応スキーム１は、式（Ｉａ）［（式（Ｉ）（式中Ｒ３はＯＨである。）］の化合物の一般的調製方法を説明する。
【０１２７】
【化２７】
2012514657.tif 000031
2012514657.tif 000032
このスキームでは、一般式（Ｘ）の保護されたアミノ酸を、式Ｒ６ＯＨのアルコールでエステル化し、ＥＤＣＩまたはＤＭＡＰのような試薬の添加により促進し、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で行い、式（ＸＩ）の化合物を生成する。または、多くの他の一般的に使用されるエステル形成試薬、例えば、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、トリフルオロ酢酸無水物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、およびＰＰｈ３／ＣＣｌ４を使用することができる。化合物（ＸＩ）からのＢＯＣ保護基の脱離および式（ＸＩＩ）の塩への変換は、酢酸エチルのような適切な溶媒中で、ＰＴＳＡのような有機酸との反応により行う。または、ＢＯＣ基は、トリフルオロ酢酸および塩酸（ＨＣｌ）で除去することができ、対応するＴＦＡまたはＨＣｌ塩を得る。
【０１２８】
ステップ２では、式（ＸＩＩＩ）の保護された糖誘導体を、アセトニトリルのような極性溶剤中で、ＤＢＵのような非求核塩基、およびＴＭＳトリフラートのようなルイス酸を使用して、２−アミノ−６−クロロプリンと反応させ、式（ＸＩＶ）の化合物を生成する。この反応は、０℃から１００℃で行うことができるが、最も好ましくは６０℃で行う。または、ＢＳＡ／ＳｎＣｌ４やＨＭＤＳ／ＴＭＳＯＴｆのような他のヌクレオシドカップリング試薬を、過シリル化とともに、またはこれ以前に使用することができる。または、Ｈｅｌｍｕｔ  Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｍｅｎ  Ｒｕｈ−ＰｏｈｌｅｎｚによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  ２００１ｂｙ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）に記載されている他の公知のヌクレオシドカップリング試薬を使用することができる。ヌクレオシドカップリング反応は、他の極性または非極性溶剤、非プロトン性溶剤、例えば、ジクロロエタン、トルエン、ｏ−、ｍ−またはｐ−キシレンまたはＤＣＭ（これらに限定されない）中で行うことができる。分子のプリン部分に結合する塩素の、酸素求核試薬による置換は、溶剤として、親アルコール（Ｒ１ＯＨ）を使用するアルコキシド（Ｒ１Ｏ−）を使用して行い、式（ＸＶ）（式中、ＸはＯである。）の中間体を生成する。同様に、式（ＸＶ）（式中、ＸはＮＨである。）の化合物は、（ＸＩＶ）と、式：Ｒ１ＮＨ２の窒素求核試薬との反応により調製する。これらの反応は、溶剤としてＲ１ＮＨ２を用いて、またはエタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＭＦ（これらに限定されない）のような溶剤中で、試薬としてＲ１ＮＨ２を用いて行うことができる。同様に、式（ＸＶ）（式中、ＸはＳである。）の化合物は、（ＸＩＶ）と、式：Ｒ１ＳＨのイオウ求核試薬との反応により調製される。これらの反応は、溶剤としてＲ１ＳＨを用いて、またはエタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＭＦ（これらに限定されない）のような溶剤中で、試薬としてＲ１ＳＨを用いて行うことができる。
【０１２９】
式（ＸＶＩ）の化合物への変換は、任意にアリール部分がハロによって置換されているアリールアルデヒドを、デカボランのような選択的還元剤の存在下、メタノールのような非プロトン性溶剤中で、式（ＸＶ）化合物と反応させる還元的アミノ化によって行われる。この反応は、０℃から１００℃で行うことができ、最適には、−２５℃で行われる。または、ナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムボロハイドライドのような他の還元剤、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｅｄｓ．Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９９１），第８巻，Ｐａｒｔ１．２第２５ページに記載の他の還元的アミノ化試薬を使用することができる。
【０１３０】
ステップ３では、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を得るための、トリエチルアミンのような非求核塩基の存在下、式（ＸＶＩＩ）のヒドロキシル化アリール化合物とオキシ塩化リンとの反応により、式（ＸＩＸ）のアリールクロロアミダートを調製する。この反応は、ＤＣＭ、エーテルまたはＭＴＢＥのような非プロトン性溶剤中、低温で、好ましくは０℃から−７８℃、最適には、−２５℃で行うことができる。トリエチルアミンに加えて、多くの他の非求核塩基を使用することができ、例えば、ＤＩＥＡまたはＤＢＵを使用することができる。この反応の生成物は、直接次の反応に使用することができ、またはトリエチルアンモニウム塩酸塩のような反応中に生成したアミン塩を次のステップの前にろ過して除くことができる。ホスホロジクロリデート生成物は湿気に対して非常に敏感なので、反応は常に湿気から保護されるべきである。（ＸＶＩＩＩ）と式（ＸＩＩ）のアミノエステル塩との次の反応は、塩基の存在下で行われ、式（ＸＩＸ）の化合物を生成する。この反応は、０℃から−７８℃で、最適には−２５℃で行うことができる。エーテル、ＭＴＢＥおよびＤＣＭのような種々の非極性非プロトン性溶剤を使用してもよい。塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＤＢＵ（これらに限定されない）のような多種多様な非求核性有機アミンから選択できる。この反応は、常に湿気から保護しなければならない。反応が完了すると、トリエチルアンモニウム塩酸塩、またはトリエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホン酸のような対応する有機アミン塩を除去することが重要である。これは、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで塩を析出させ、これらをろ過により取除く、または粗生成物を、シリカゲルプラグを通すことによって達成することができる。実験中の溶剤の除去は、ホスホロクロリデートの分解をさけるために、２５℃以下の温度で行わなければならない。
【０１３１】
ステップ４では、式（Ｉａ）［式（Ｉ）中、Ｒ３はＯＨである］の化合物を得る、式（ＸＩＸ）化合物と式（ＸＶ）または式（ＸＶＩ）の化合物とのカップリングを、ＴＨＦのような不活性有機溶剤中でＮＭＩのような求核性触媒を使用して行う。ＤＭＡＰ、トリメチルアミン、ピリジンまたは４−（ピロリジン−１−イル）ピリジンのような他の求核性触媒、およびジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、クロロホルムまたはＤＣＭのような他の非プロトン性溶剤を使用することができる。これらの反応は、０℃と５０℃との間、最適には２５℃で行うことができる。または、強非求核塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウムをＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはＭＴＢＥのような溶剤中で使用することができる。ｎ−ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、２，４，６−コリジン、ＤＢＵ、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような他の強プロトン選択的有機または無機塩基を使用することができる。この反応は、−７８℃から４０℃、最適には０から２５℃で行うことができる。
【０１３２】
反応スキーム２では、ステップ４で生成されるリンジアステレオマーが、キラルクロマトグラフィーを使用して分離できることを説明する。
【０１３３】
【化２８】
2012514657.tif 000033
このスキームでは、キラルクロマトグラフィーを、種々の異なるキラル樹脂、例えば、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ（登録商標）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＢ（登録商標）、ならびにＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＣ（登録商標）、ＡＤ−Ｈ（登録商標）、ＡＳ−Ｈ（登録商標）、ＯＤ−Ｈ（登録商標）、ＯＪ−Ｈ（登録商標）、ＯＢ−Ｈ（登録商標）およびＯＣ−Ｈ（登録商標）で行うことができる。または、キラル樹脂は、以下のリストから選択することができる。
【０１３４】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ（商標）
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＡ−３
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−３
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−３Ｒ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＳ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＳ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＹ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＹ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＺ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＺ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＢ（商標）
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ−３
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ−３Ｒ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ−Ｉ
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＣ（商標）
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＩＣ−３
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＣ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＣ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＡ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＢ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＢ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＧ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＪ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＪ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＦ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＫ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＺ−Ｈ
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＺ
【０１３５】
最適には、Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤカラムを、１：１エタノール：ヘキサンの混合物とともに、移動相として使用することができる。酢酸エチル、イソプロパノール、アセトニトリルおよびメタノールのような他の溶剤、または当業者によく知られている他の溶剤を移動相として使用することができる。
【０１３６】
反応スキーム３では、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＨである。）（本明細書では、「式Ｉｂ」とも指す。）の化合物の一般的調製方法を説明する。
【０１３７】
【化２９】
2012514657.tif 000034
2012514657.tif 000035
試薬：ａ）ＴＢＤＰＳＣｌ、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｂ）ＴＳＣｌ、ＤＭＡＰ；ｃ）Ｒｅｄ−Ａｌ、エタノール、トルエン；ｄ）２，２−ジメトキシプロパン、５％ＰＴＳＡ、ＤＣＭ；ｅ）リチウムトリエチルボロハイドライド、ＴＨＦ；ｆ）トリフェニルホスフィン、イミダゾール、ヨウ素、トルエン；ｇ）トリブチルスズハイドライド、ＡＩＢＮ、トルエン；ｈ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｉ）塩化ベンゾイル、ピリジン、ＤＭＡＰ；ｊ）（ｉ）７０％酢酸、（ｉｉ）無水酢酸、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｋ）
【０１３８】
【化３０】
2012514657.tif 000036
、ＢＳＡ、ＴＭＳＯＴｆ、アセトニトリル；ｌ）メタノール性アンモニア；ｍ）
【０１３９】
【化３１】
2012514657.tif 000037
、ｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム／ＴＨＦ
このスキームでは、式（ＸＸ）の化合物中に存在する一級アルコール基を選び、例えば、ＴＢＤＰＳＣｌで保護して、式（ＸＸＩ）の中間体を得る。二級アルコール基を例えばＴｓＣｌで保護することにより、二重に保護された式（ＸＸＩＩ）の中間体を得る。ラクトンの式（ＸＸＩＩＩ）のラクトールへの還元を、Ｒｅｄ−Ａｌのような適切な還元剤を使用して行い、次いでジオールを、アセトンジメチルアセタールおよびＰＴＳＡとの反応により、式（ＸＸＩＶ）のアセトニドに変換する。二級アルコールの選択的脱保護を、例えば、Ｌｉ（Ｅｔ）３ＢＨ（ここで、保護基はＴｓ）を使用して行い、式（ＸＸＶ）の中間体を得る。ヒドロキシ基を、例えば、トリフェニルホスフィン、イミダゾールおよびヨウ素を使用してヨード基に変換し、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。ヨード基の除去を、トリブチルスズハイドライドを使用して行い、式ＸＸＶＩＩの中間体を得る。一連の脱保護／保護ステップ（ｈ、ｉおよびｊ）を行うことにより、式（ＸＸＸ）の中間体を調製する。この化合物は、先に記載した式（ＸＩＩＩ）の中間体に類似しており、適切なグアニン誘導体との反応、次いで脱保護により、それぞれ、式（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の化合物を調製することができる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、上記方法Ｂを使用する式（ＸＩＸ）の化合物との反応により、式（Ｉｂ）［式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝Ｈ）］の化合物に変換する。
【０１４０】
上記一般的スキームは、適切な溶剤の存在下で行うのが好ましい。適切な溶剤として、ベンゼンおよびトルエンのような炭化水素溶剤；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、アニソールおよびジメトキシベンゼンのようなエーテル型溶剤；塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素溶剤；アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンのようなケトン型溶剤；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなアルコール型溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリルおよびベンゾニトリルのようなニトリル型溶剤；酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなエステル型溶剤；エチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネートのようなカーボネート型溶剤；などが挙げられる。これらは、単独または２種以上の混合物として使用してもよい。本発明の方法では、不活性溶剤を使用するのが好ましい。用語「不活性溶剤」は、これと関連して記載される反応の条件において不活性である溶剤を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。
【０１４１】
服用量および投与経路
一般的に、本発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤の投与に認められている任意のモードによって、治療的有効量を投与される。有効量は、当業者によって治療的利益が与えられると理解される本発明の化合物、即ち、活性成分の量であり、従って、これは、治療すべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の有効性、投与の経路および形態、および他の要因のような、数多くの要素に依存する。薬剤は、１日に複数回投与することができ、好ましいモードでは、薬剤を１日１回または２回投与する。先に示したように、有効量の決定において考えるべき全ての要素は、十分、担当の医師または他の健康管理の専門家の技術の範囲内に入るであろう。
【０１４２】
例えば、式Ｉの化合物の治療的有効量は、１日につき、受容者の体重１キログラム当たり約０．０５から５０ｍｇ、好ましくは約０．１から２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。従って、７０ｋｇのヒトに投与する場合、この服用量の範囲は、１日当たり最も好ましくは約３５から７００ｍｇである。一般的に、本発明の化合物は、医薬組成物として、以下の経路：経口投与、全身投与（例えば、経皮、経鼻または坐薬による。）、または非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内または皮下による。）のいずれか１つによって投与されるであろう。投与の好ましい方法は、病気の程度に従って調整することができる、簡単な毎日の服用量処方計画を使用する経口投与である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の任意の適切な組成物の形態を取ることができる。本発明の化合物の別の好ましい投与方法は、吸入剤である。これは、治療剤を直接呼吸器官に送達するのに効果的な方法である（米国特許番号５，６０７，９１５参照。特許は参照により本明細書に組み込まれる。）。
【０１４３】
製剤の選択は、薬剤投与のモードおよび薬剤物質のバイオアベイラビリティーのような種々の要素に依存する。吸入による送達のため、化合物を、液状溶液、懸濁液、エアロゾル噴霧剤、または乾燥粉末として製剤化することができ、投与用のディスペンサーに置くことができる。数種類の製薬的吸入デバイス−ネブライザー、吸入器、計量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）がある。ネブライザーデバイスは、治療剤（液体形態に製剤化されたもの）を、患者の呼吸器官に運ぶミストとして噴霧させる高速空気の流れを造る。ＭＤＩは、通常、圧縮ガスとともに包装された製剤である。作動する時、デバイスは、測定した量の治療剤を圧縮ガスによって排出し、従って、設定量の薬剤を投与する確かな方法を提供する。ＤＰＩは、デバイスによって呼吸をしている間、患者の呼吸時の気流中に分散することができる、易流動性の粉末の形態で治療剤を調合する。易流動性の粉末を達成するために、治療剤は、ラクトースのような賦形剤で製剤化される。計量された量の治療剤は、カプセル形態で保存され、各作動毎に調合される。
【０１４４】
近年、医薬製剤は、特に低いバイオアベイラビリティーを示す薬剤に関して、バイオアベイラビリティーは、面積を広くする、即ち粒径を小さくすることによって、増加することができると指す原理に基づいて開発されている。例えば、米国特許番号４，１０７，２８８は、活性材料が、巨大分子の架橋マトリックスに支持される１０から１，０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載する。米国特許番号５，１４５，６８４は、表面改質剤の存在下で、薬剤物質をナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、次いで液体媒体中に分散し、非常に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬製剤を得る医薬製剤の製造を記載する。これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
先に示したように、本発明による組成物は、一般的に、少なくとも１種の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組合わせた、先に列挙した式の１つの式を有する化合物を含む。許容し得る賦形剤の幾つかの例は、非毒性で、投与を手助けし、本発明の化合物の治療的利益に不利に影響しないものである。このような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、一般的に当業者に知られているガス状賦形剤のいずれであってもよい。
【０１４６】
本発明において有用な固体医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキンミルク、などが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油を始めとする種々の油状物などから選択されてもよい。特に注射用溶液に好ましい液体担体として、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが挙げられる。エアロゾル形態の本発明の化合物を分散するために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素、その他である。他の適切な医薬賦形剤およびこれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，第１８編，１９９０）に記載されている。製剤中の化合物の量は、当業者によって使用される最大範囲内で変化し得る。例えば、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、約０．０１から９９．９９ｗｔ％含み、ここで、化合物は全製剤に対する式Ｉの化合物であり、残りは、１種以上の適切な医薬賦形剤である。化合物は、約１から８０ｗｔ％の範囲で存在するのが好ましい。本発明による化合物を含む医薬製剤を以下にさらに記載する。
【０１４７】
また、本発明は、治療的有効量の１種以上のＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスに対して、特にＨＣＶに対して活性のある試薬と組合わせた、治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。ＨＣＶに対して活性のある薬剤として、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（ペグインターフェロンα）、インターフェロンαおよびリバビリンの組合せ、ペグインターフェロンαおよびリバビリンの組合せ、インターフェロンαおよびレボビリンの組合せ、ならびにペグインターフェロンαおよびレボビリンの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。インターフェロンαとして、組換え型インターフェロンα２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なロフェロンインターフェロン）、インターフェロンα２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡから入手可能なイントロン−Ａインターフェロン）、コンセンサス・インターフェロン、および精製インターフェロンα生成物が挙げられるが、これらに限定されない。リバビリンおよびこのＨＣＶに対する活性の検討に関しては、Ｊ．Ｏ．ＳａｕｎｄｅｒｓおよびＳ．Ａ．Ｒａｙｂｕｃｋ，「Ｉｎｏｓｉｎｅ  Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：２０１−２１０（２０００）を参照のこと。
【０１４８】
さらに、本発明は、治療的有効量の１種以上のＣ型肝炎ウィルスに対する活性剤と組合わせた、治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような薬剤として、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶの侵入、ＨＣＶの構築、ＨＣＶの放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、およびイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する薬剤が挙げられる。他の薬剤として、ＨＣＶ感染の治療のためのヌクレオシド類似体が挙げられる。さらに他の化合物として、ＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２、およびこれらに列挙された参考文献中に開示されたものが挙げられる。特許出願ＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２はこの全体が参照により本明細書に組み込まれる。具体的な抗ウィルス性薬剤として、オメガＩＦＮ（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ社）、ＢＩＬＮ−２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｓｕｍｍｅｔｒｅｌ（Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ社）、ロフェロンＡ（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ペガシス（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ペガシス／リバラビン（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルセプト（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ウェルフェロン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アルブフェロン−α（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）、レボビリン（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＤＮ−６５５６（Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＰ−５０１（Ｉｎｄｅｖｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アクチミューン（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社）、インフェルゲンＡ（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社）、ＩＳＩＳ  １４８０３（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＪＴＫ−００３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ株式会社）、ペガシス／セプレン（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、セプレン（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シバシル（Ｎａｂｉ  ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、イントロンＡ／ザダキシン（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、レボビリン（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ社）、ビラミジン（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ社）、ヘプタザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、イントロンＡ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＰＥＧ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、レベトロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＰＥＧ−イントロン／リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ザダジム（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）、レビフ（Ｓｅｒｏｎｏ）、ＩＦＮ−β／ＥＭＺ７０１（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｔ６７（Ｔｕｌａｒｉｋ社）、ＶＸ−４９７（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社）、ＶＸ−９５０／ＬＹ−５７０３  １０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、オムニフェロン（Ｖｉｒａｇｅｎ社）、ＸＴＬ−００２（ＸＴＬ  ＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＣＨ  ５０３０３４  （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、イサトリビンおよびこのプロドラッグＡＮＡ９７１およびＡＮＡ９７５（Ａｎａｄｙｓ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、バロピシタビン（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＩＭ８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアクチロン（Ｃｏｌｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
【０１４９】
幾つかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、インターフェロンと組合わせた、先に記載した式の化合物を含む。幾つかの態様では、インターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサス・インターフェロン、インターフェロンα２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンτからなる群から選択される。
【０１５０】
他の実施形態では、本発明の組成物および方法は、先に記載した式の化合物と、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を強化する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’モノホスフェイトデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される化合物のような、抗ＨＣＶ活性を有する化合物との組合せを利用する。
【０１５１】
抗Ｃ型肝炎活性アッセイ
化合物は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルにおいて必要な他の酵素を阻害することによって、または他の経路によって、抗Ｃ型肝炎活性を発揮することができる。これらの活性を評価するための数多くのアッセイが公開されている。培養物中でＨＣＶウィルスの総量増加を評価する一般的方法が、米国特許番号５，７３８、９８５、Ｍｉｌｅｓらに開示され、特許は、参照により本明細書に組み込まれる。インビトロアッセイは、Ｆｅｒｒａｒｉら，Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒ．，７３：１６４９−１６５４，１９９９；Ｉｓｈｉｉら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５，１９９９；Ｌｏｈｍａｎｎら，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７４：１０８０７−１０８１５，１９９９；およびＹａｍａｓｈｉｔａら，Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７３：１５４７９−１５４８６，１９９８に報告されている。
【０１５２】
ＷＯ９７／１２０３３は、本明細書に記載の化合物の活性を評価するために使用することができる、ＨＣＶポリメラーゼアッセイに関し、この特許公報は、参照により本明細書に組み込まれる。他のＨＣＶポリメラーゼアッセイが、Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｕｓｚら，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＣＶ）ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｓｓａｙ  ｕｓｉｎｇ  ｃｌｏｎｅｄ  ＨＣＶ  ｎｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ；Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ１９９６：１（Ｓｕｐｐ４）１８−２４に報告されている。
【０１５３】
ＨＣＶ薬剤からのキナーゼ活性における減少を測定するスクリーンは、米国特許番号６，０３０，７８５、Ｋａｔｚｅら、米国特許番号６，２２８，５７６、Ｄｅｌｖｅｃｃｈｉｏ、および米国特許番号５，７５９，７９５、Ｊｕｂｉｎらに開示されていた。提案されたＨＣＶ薬剤のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーンは、米国特許番号５，８６１，２６７、Ｓｕら、米国特許番号５，７３９，００２、Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏら、および米国特許番号５，５９７，６９１、Ｈｏｕｇｈｔｏｎらに開示され、これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５４】
本発明を以下の限定ではない実施例によってさらに説明する。
【０１５５】
実施例
以下、本発明の実施形態を、単に例示としての以下の実施例によって説明する。標的化合物は、適切なヌクレオシドまたは変性前駆体と、必要なホスホロクロリデートとの反応によって調製した。後者の試薬は、アリールホスホロジクロリデートとアミノ酸エステル塩酸塩から、刊行されている方法により調製した。
【０１５６】
一般的手順
水に敏感な化合物を含む実験は全て、入念な乾燥条件下で行った。
【０１５７】
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジクロロメタンは、Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、このまま使用した。糖誘導体（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエートまたは同じく２，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノースは、ＣａｒｂｏＳｙｎｔｈ社，８＆９Ｏｌｄ  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｃｏｍｐｔｏｎ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＲＧ２０  ６ＮＥ，ＵＫから購入した。プリン誘導体２−アミノ−６−クロロプリンまたは同じく６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンは、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。２’−Ｃ−メチルグアノシン（２−アミノ−９−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン）は、市販の試薬であり、ＣａｒｂｏＳｙｎｔｈ社，８＆９Ｏｌｄ  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋ，Ｃｏｍｐｔｏｎ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ，ＲＧ２０  ６ＮＥ，ＵＫから購入した。ｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウムは、１．０Ｍ溶液として、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。この１．０Ｍ溶液は、実験手順で使用した。カラムクロマトグラフィーは、固定相としてＭｅｒｃｋシリカゲル６０（４０から６０μｍ）を使用して実施される、フラッシュカラムクロマトグラフィーである。プロトン、炭素およびリン核磁気共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、３１Ｐ  ＮＭＲ）スペクトルは、５００、１２５および２０２ＭＨｚ、または３００、７５および１２１ＭＨｚ、のどちらかで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計、または４００、１００および１６１．９ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ装置で記録した。使用した溶剤は、各化合物で示す。１３Ｃおよび３１Ｐスペクトルは全て、減結合したプロトンを記録した。１Ｈおよび１３Ｃスペクトルのケミカルシフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドの単位である。結合定数はＪ値と指す。シグナル分割パターンは、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、広幅シグナル（ｂｒ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、または多重項（ｍ）と記載する。３１Ｐスペクトルのケミカルシフトは、リン酸外部標準に対するｐｐｍの単位である。多くのプロトンおよび炭素ＮＭＲシグナルは、試料中に存在する（リン酸塩）ジアステレオマーのため、分割した。質量分析のイオン化のモードは、幾つかの化合物用のマトリックスとして、ＭＮＯＢＡ（ｍ−ニトロベンジルアルコール）を使用する、高速原子衝撃（ＦＡＢ）であった。電子スプレー質量分析スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍ６００ＨＰＬＣポンプに接続したＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ飛行時間型質量分光計を使用して得た。試料はメタノールに溶解し、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ注入器を介して溶剤流に注入した。使用した移動相は、流速２００μＬ／分のメタノールであった。エレクトロスプレー・ソースは、１３０℃の温度で作動させ、脱溶媒温度は３００℃、キャピラリー電圧は３ｋＶ、およびコーン電圧は３０Ｖであった。データは、質量範囲１００から２０００ａｍｕ��連続モードで集め、Ｍａｓｓｌｙｎｘ４．１ソフトウェアを使用して加工した。精密質量測定は、元素構成がわかっている単一ロックマス化合物を、試料と同時にソースに導入することにより、促進させた。
【実施例１】
【０１５８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート
【０１５９】
【化３２】
2012514657.tif 000038
予め冷却した（０℃）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリイルトリベンゾエート（または２，３，４，５−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース）（ＣａｒｂｏＳｙｎｔｈ社，１０．０ｇ，１７．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．２ｇ，１８．８７ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（７．７ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルトリフラート（１２．５ｍＬ，６８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を６５℃で４から６時間加熱し、室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびメタノールから沈殿させ、ろ過し、固体をメタノールで２回洗浄し、乾燥し、目的化合物（８．５ｇ，７９％）を白色固体として（収率は、６５％（カラム）９０％まで（沈殿））得た。
【０１６０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲ結果である。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．３，２Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ，５Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｑ，Ｊ＝７．７，４Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．６，１Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．６，１Ｈ）、４．７４（ｔｄ，Ｊ＝４．２，６．５，１Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．３１（Ｃ＝Ｏ）、１６５．３８（Ｃ＝Ｏ）、１６５．３２（Ｃ＝Ｏ）、１５９．１３（Ｃ２）、１５２．８７（Ｃ６）、１５２．０６（Ｃ４）、１４１．４２（Ｃ８）、１３３．７７（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１３３．６９（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１３３．２８（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１２９．９０（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１２９．８２（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１２９．７８（Ｃ  Ｂｎ）、１２９．７０（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１２９．４１（Ｃ  Ｂｎ）、１２８．７８（Ｃ  Ｂｎ）、１２８．６１（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１２８．５０（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１２８．４１（Ｃ−Ｈ  Ｂｎ）、１２６．００（Ｃ５）、８８．８４（Ｃ１’）、８５．６８（Ｃ２’）、７９．４３（Ｃ４’）、７６．０７（Ｃ３’）、６３．５７（Ｃ５’）、１７．７７（２’−Ｍｅ）
【実施例２】
【０１６２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール
【０１６３】
【化３３】
2012514657.tif 000039
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（３．０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（３６ｍＬ）懸濁液に、０℃で、メタノール中のＮａＯＭｅ（５．４ｍＬ，２５％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでアンバーライト（Ｈ＋）の添加によりクエンチした。次いで混合物をろ過し、メタノールを減圧除去した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を水（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水画分を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ８５：１５）で精製し、純粋な化合物（１．１２５ｇ，７６％）を白色固体として得た。
【０１６４】
以下は、合成した化合物を分析したＮＭＲ、ＨＰＬＣおよびＣＨＮの結果である。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，５．７，８．６，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．４，１Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６２．７５（Ｃ６）、１６１．８６（Ｃ２）、１５４．５０（Ｃ４）、１３９．３５（Ｃ８）、１１５．３６（Ｃ５）、９３．００（Ｃ１’）、８４．１５（Ｃ４’）、８０．３４（Ｃ２’）、７３．５７（Ｃ３’）、６１．１７（Ｃ５’）、５４．２５（６−ＯＭｅ）、２０．３５（２’−Ｍｅ）。
【０１６６】
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．００分；カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ
方法は：直線勾配Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮ３０分で）
元素分析：計算値：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ５Ｏ５＋０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ：４４．３７，Ｈ：５．７４，Ｎ：２１．５６；測定値：Ｃ：４４．２４，Ｈ：５．４９，Ｎ：２０．８３
【実施例３】
【０１６７】
ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート
【０１６８】
【化３４】
2012514657.tif 000040
リンオキシクロリド（１．９４ｍＬ，１当量）およびα−ナフトール（Ａｌｄｒｉｃｈ，３ｇ，１当量）を無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（２．９０ｍＬ，１当量）を−７８℃で加え、２５分後、溶液を室温まで温めた。トリエチルアミン塩酸塩をろ過で除き、溶剤を減圧除去し、透明な淡黄色油状物（４．８８ｇ，９０％）を得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ，Ｈ８）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ，Ｈ５）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ，Ｈ４）、７．６５−７．５３（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ６，Ｈ７）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ，Ｈ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９
【実施例４】
【０１７０】
ナフタレン−２−イルホスホロジクロリデート合成
【０１７１】
【化３５】
2012514657.tif 000041
リンオキシクロリド（３．２３ｍＬ，１当量）およびβ−ナフトール（Ａｌｄｒｉｃｈ，５ｇ，１当量）を無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（４．８４ｍＬ，１当量）を−７８℃で加え、２５分後、溶液を室温まで温めた。トリエチルアミン塩酸塩をろ過で除き、溶剤を減圧除去し、透明な淡黄色油状物（７．９５ｇ，８８％）を得た。（冷凍庫で固化された油状物）。
【０１７２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７１
【実施例５】
【０１７４】
（Ｓ）−メチル  ２−（６−（ジクロロホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート合成：
【０１７５】
【化３６】
2012514657.tif 000042
リンオキシクロリド（０．２０２ｍＬ，１当量）および（Ｓ）−メチル  ２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）プロパノエート（Ａｌｄｒｉｃｈ，５００ｍｇ，１当量）を無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（０．３０２ｍＬ，１当量）を−７８℃で加え、２５分後、溶液を室温まで温め、トリエチルアミン塩酸塩をろ過で除き、溶剤を減圧除去し、透明な淡黄色の濃厚なシロップ（７５０ｍｇ，９５％）得た。
【０１７６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０１７７】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．４９
【実施例６】
【０１７８】
キノリン−５−イルホスホロジクロリデート合成：
【０１７９】
【化３７】
2012514657.tif 000043
リンオキシクロリド（０．３８５ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）およびキノリン−５−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，６００ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（０．５７６ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を室温まで温めた。反応混合物を、リンオキシクロリド（約３０分）の完了に関して、３１Ｐ  ＮＭＲでモニターし、この混合物を直接使用した。
【０１８０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０１８１】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５８
【実施例７】
【０１８２】
キノリン−６−イルホスホロジクロリデート合成：
【０１８３】
【化３８】
2012514657.tif 000044
リンオキシクロリド（０．３８５ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）およびキノリン−５−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，６００ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（０．５７６ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を室温まで温めた。反応混合物を、リンオキシクロリド（約３０分）の完了に関して、３１Ｐ  ＮＭＲでモニターし、この混合物を直接使用した。
【０１８４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０１８５】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６１
【実施例８】
【０１８６】
キノリン−８−イルホスホロジクロリデート合成：
【０１８７】
【化３９】
2012514657.tif 000045
リンオキシクロリド（０．５８ｍＬ，１当量）およびキノリン−８−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，９００ｍｇ，１当量）を無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（０．８６ｍＬ，１当量）を−７８℃で加え、２５分後、溶液を室温まで温めた。トリエチルアミン塩酸塩をろ過で除き、溶剤を減圧除去し、透明な淡黄色シロップ（８７０ｍｇ，５４％）を得た。この粗生成物を次のステップで直接使用した。
【０１８８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０１８９】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５３
【実施例９】
【０１９０】
２−メチルナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート合成：
【０１９１】
【化４０】
2012514657.tif 000046
リンオキシクロリド（０．１７６ｍＬ，１当量）および２−メチルナフタレン−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．３ｇ，１当量）を無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（０．２６４ｍＬ，１当量）を−７８℃で加え、３０分攪拌した。ジクロリデートは室温で非常に不安定であった。反応の進行を３１Ｐ  ＮＭＲでモニターした。この粗混合物は、ジクロリデートに１００％変換したと考えられ、直接使用した。
【０１９２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０１９３】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２０
【実施例１０】
【０１９４】
３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート合成：
【０１９５】
【化４１】
2012514657.tif 000047
リンオキシクロリド（０．１４３ｍＬ，１当量）および３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，２９０９−２９１１，０．３０８ｇ，１当量）を、無水ジエチルエーテル（８ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（０．２１４ｍＬ，１当量）を−７８℃で加え、３０分攪拌した。ジクロリデートは室温で非常に不安定である。反応を３１Ｐ  ＮＭＲでモニターした。この粗混合物はジクロリデートに１００％変換したと考えられ、直接使用した。
【０１９６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０１９７】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４６
【実施例１１】
【０１９８】
３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート合成：
【０１９９】
【化４２】
2012514657.tif 000048
リンオキシクロリド（０．１４５ｍＬ，１当量）および３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，２９０９−２９１１，０．４ｇ，１当量）を、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（０．２１７ｍＬ，１当量）を−７８℃で加え、３０分攪拌した。ジクロリデートは室温で非常に不安定である。反応の進行を３１Ｐ  ＮＭＲでモニターした。この粗混合物はジクロリデートに１００％変換したと考えられ、直接使用した。
【０２００】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２０１】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４５
【実施例１２】
【０２０２】
フェニルホスホロジクロリデート合成：
【０２０３】
【化４３】
2012514657.tif 000049
リンオキシクロリド（３．２３ｍＬ，１当量）およびフェノール（ｇ，１当量）を無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中で攪拌した。無水トリエチルアミン（４．８４ｍＬ，１当量）を−７８℃で加え、２５分後、溶液を室温まで温めた。トリエチルアミン塩酸塩をろ過で除き、溶剤を減圧除去し、透明な淡黄色油状物（ｇ，％）として得た。（冷凍庫で固化された油状物）。
【０２０４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２０５】
アミノ酸エステル類は、購入、または当業者によく知られている文献の手順を使用して調製した。一般的に、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）で保護されたアミノ酸を、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン，Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むジクロロメタン中で、対応するアルコールと結合した。ＢＯＣ基をＰＴＳＡ（パラ−トルエンスルホン酸）で除去し、パラ−トルエンスルホン酸塩として単離した。
【０２０６】
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを、当業者に公知の手順によって調製した。一般的に、ナフタレンホスホロジクロリデート（１当量）およびＰＴＳＡ塩（１当量）として適切なアミノエステルを、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ／ｇのホスホロジクロリデート）に懸濁した。無水トリエチルアミン（２当量）を−７８℃で滴下し、１時間後、反応系を室温まで温度を上げ、２から４時間攪拌した（反応は、リンＮＭＲによってモニターすることができる。）。浴を加熱する回転蒸発器を２５℃未満に保ちながら、溶剤を減圧除去し、粗残渣を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル１：１）上の非常に迅速なクロマトグラフィーによって精製した。次いで、浴を加熱する回転蒸発器を２５℃未満に保ちながら、酢酸エチルを注意深く除去した。これと同じ一般的手順を、置換ナフトール誘導体、ならびにキノリンおよびイソキノリン誘導体について使用した。
【０２０７】
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン以外のヌクレオシド誘導体は、実施例中の以下で記載するように合成した。
【０２０８】
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを、以下の方法ＡおよびＢを始めとする、当業者に知られている手順によって合成した。
【０２０９】
【化４４】
2012514657.tif 000050
方法Ａ：ＴＨＦ（２０ｍＬ／ｇ）に溶解した２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（１当量）に、Ｎ−メチル−イミダゾール（ＮＭＩ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５当量）、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したクロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ酸誘導体（３当量）を加えた。混合物を一晩攪拌し、溶剤を減圧除去した。次いで、残渣を、シリカゲル（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ９５：５）で精製し、純粋なホスホルアミダートを、２０から３０％の収率で得た。ある場合は、微量のＮ−メチル−イミダゾールが残ることもあり、Ｎ−メチル−イミダゾールを除去するために、これをホスホルアミダートをクロロホルムに溶解し、塩酸（ＨＣｌ０．１Ｎ）で３回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させ、純粋な化合物を得た。ある場合は、後者は、２回精製する必要があった（１００％ＣＨＣｌ３から９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）。
【０２１０】
方法Ｂ．２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１当量）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＭｇＣｌのＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ，２当量）１Ｍ溶液を、０℃で加えた。１５分間攪拌した後、クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ酸誘導体（２当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、反応混合物に滴下し、次いでこれを室温まで温め、一晩攪拌した。反応はＴＬＣでモニターした。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ホスホルアミダートを１０から５０％の収率で得た。
【実施例１３】
【０２１１】
ベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成を、以下のステップに従って行った。
【０２１２】
【化４５】
2012514657.tif 000051
【０２１３】
ステップ１：（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−プロパノエート
【０２１４】
【化４６】
2012514657.tif 000052
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、ベンジルオキシ−Ｌ−アラニンのトシレート塩（１．５ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．１０ｇ）、ＴＥＡ（１．１４ｍＬ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を合わせて、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−プロパノエートを８９％の収率（１．５３ｇ）で、淡黄色濃厚な油状物として得た。
【０２１５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５８（ｍ，３Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．３６（ｍ，５Ｈ，ｐｈｅ）、５．３１−５．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、４．５９−４．４８（ｍ，０．５Ｈ，ＮＨ）、４．３８（ｍ，１．５Ｈ，ＮＨおよびＨ３）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈ，ＣＨ３ａｌａ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈ，ＣＨ３ａｌａ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６，７．８９。
【０２１７】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、２５ｍＬのＴＨＦ中の１．１２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のヌクレオシド、Ｎ−メチルイミダゾール１．４４ｍＬ（０．０１８ｍｍｏｌ）、次いで、２５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート４．３８ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、６８ｍｇの純粋なプロチドを、２８％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０２１８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９８，７．９５（２×ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６３，７．６２（２×ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２７−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．０４，６．０２（２×ｓ，１Ｈ）、５．０３，４．９３（ＡＢ，ＪＡＢ＝１２．００ＨＺ，２Ｈ）、４．６７−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．０１，４．００（２×ｓ，３Ｈ）、１．３０，１．２９（２×ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、０．９７，０．９５（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，）δ１７４．８５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝４．４）、１７４．６２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．５，）、１６２．７４，１６１．８３，１５４．５６，１５４．５１，１４７．９９（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝１．９）、１４７．９３（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝１．７）、１３９．３１，１３９．０４，１３７．０８，１３６．２４，１３６．２２，１２９．５４，１２９．２６，１２９．２５，１２９．１７，１２９．１２，１２８．８７，１２８．８３，１２７．９０（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝４．１）、１２７．８５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝４．２）、１２７．７７，１２７．５３，１２６．５６，１２６．５３，１２６．００，１２２．８３，１２２．７６，１１６．２８，１１６．２７，１１５．６８，１１５．６５，９３．３０，９３．１２，８２．２９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．０）、８２．１２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．４）、８０．０３，７９．９９，７９．５３，７４．９６，７４．６４，６８．０３（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝４．７）、６７．９８，６７．９６，６７．４８（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝４．９）、５１．８４，５１．７５，２０．６７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．１）、２０．４８（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝４．６）、２０．４４。
【０２２０】
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，）δ４．２８，４．２７
【実施例１４】
【０２２１】
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０２２２】
【化４７】
2012514657.tif 000053
【０２２３】
ステップ１：（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【０２２４】
【化４８】
2012514657.tif 000054
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、２，４−ジフルオロベンジル−Ｌ−アラニン（４ｇ）のトシレート塩、ナフト−１−イルホスホロジクロリデート（２．６９ｇ）、ＴＥＡ（２．９ｍＬ）およびＤＣＭ（５２ｍＬ）を組合わせ、ナフト−１−イル−（２，４−ジ−フルオロベンジル−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリデート（２．７７ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０２２５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２２６】
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０，７．９２
【０２２７】
ステップ２．プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、３００ｍｇのヌクレオシドの３．６ｍＬのＴＨＦ溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（３８４μＬ）、次いでＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１．２７ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２１７ｍｇの純粋なプロチド（３０％の収率）をオフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２０．５６、２０．８９分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、直線勾配Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮ、３０分で）
【０２２８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．００および７．９７（２ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．０１および６．００（２ｓ，１Ｈ）、５．０９−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．６７−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０２および４．０１（２ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、０．９７および０．９５（２ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．２１
【実施例１５】
【０２３０】
１（Ｓ）−フェニルエチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０２３１】
【化４９】
2012514657.tif 000055
【０２３２】
ステップ１：（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【０２３３】
【化５０】
2012514657.tif 000056
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−（（Ｓ−１−フェニルエチル）  ２−アミノプロパノエート（１０ｇ）のトシレート塩、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（７．１４ｇ）、ＴＥＡ（７．６０ｍＬ）およびＤＣＭ（１２０ｍＬ）を組合わせて、ナフト−１−イル（（Ｓ）−１−フェニルエトキシＬ−アラニニル）ホスホロクロリデートを、８５％の収率（９．７ｇ）で、淡黄色濃厚な油状物として得た。
【０２３４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６３−７．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４９−７．２７（ｍ，６Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔおよびｐｈｅ）、５．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．３，０．５Ｈ，ＣＨエステル）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２，０．５Ｈ，ＣＨエステル）、４．４０−４．２１（ｍ，２Ｈ，ＮＨおよびＣＨα）、１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈ，ＣＨ３エステル）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈ，ＣＨ３エステル）。
【０２３６】
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７，７．８６
【０２３７】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、３０ｍＬのＴＨＦ中の１．５ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）のヌクレオシドに、ＮＭＩ、１．９ｍＬ（２４．１０ｍｍｏｌ）、次いで２０ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート６．０４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、５７１ｍｇの純粋なプロチドを、１７％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：６９３．２５（ＭＨ＋，１００％）；精密質量：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ９Ｐ１、計算値６９３．２４３８、測定値６９３．２４６８
【０２３８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９８，７．９４（２×ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．００，５．９９（２×ｓ，１Ｈ）、５．７４，５．６８（２×ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．０１（ｍ，４Ｈ）、１．４０，１．４１（２×ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（２×ｓ，３Ｈ）、０．９８，０．９６（２×ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３０，４．２７
【実施例１６】
【０２４０】
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０２４１】
【化５１】
2012514657.tif 000057
【０２４２】
ステップ１：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【０２４３】
【化５２】
2012514657.tif 000058
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデート合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（２．００ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．３８ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４８ｍＬ，１０．６０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、６５％の収率（１．４８ｇ）で、黄色の濃厚な油状物として得た。
【０２４４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４５，７．４４（２×ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．２９−７．２０（ｍ，４Ｈ，４×ＣＨＡｒエステル）、５．６８−５．６５，５．６３−５．５９（２×ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．５１，４．２５（２×ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨａ）、３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨエステル）、３．１１−３．００（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨエステル）、１．５４，１．５２（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６，７．９０
【０２４６】
ステップ２：プロチドの合成
【０２４７】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔＢｕＭｇＣｌ、１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート６９０ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２５５ｍｇの純粋なプロチドを、４５％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０２４８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７−８．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９５，７．９３（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６５，７．６３（２×ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．１５−７．０８（ｍ，４Ｈ，４×ＣＨエステル）、６．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’およびＨ４’，４．０２，４．０１（２×ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈα）、３．２０−３．０１（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨエステル）、２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨエステル）、１．２６，１．２５（２×ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９７，０．９４（２×ｓ，３Ｈ，２’−ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．９７，１７４．７３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝３．８，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７３（Ｃ６）、１６１．８３（Ｃ２）、１５４．５３，１５４．４８（Ｃ４）、１４７．９７，１４７．９１（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，ｉｐｓｏ  ＮａｐＨ）、１４１．５２，１４１．４８，１４１．３６，１４１．３５，１３９．２８，１３８．９７，１３６．２４，１３６．２２，１２８．８７，１２８．８３，１２７．８８，１２７．８２，１２７．８１，１２７．７７，１２７．５２，１２６．５５，１２６．５１，１２５．９９，１２５．６０，１２５．５７，１２５．５２，１２２．８１，１２２．７５（Ｎａｐｈ，Ｃ９−Ｎａｐｈ，２×ｉｐｓｏエステルおよび４×ＣＨエステル）、１１６．２４，１６．２２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６７，１１５．６５（Ｃ５）、９３．３２，９３．１１（Ｃ１’）、８２．２８，８２．０８（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８，Ｃ４’）、７９．９８，７９．９６（Ｃ２’）、７７．７３，７７．６９（ＣＨエステル）、７４．９１，７４．５７（Ｃ３’）、６７．９７，６７．３４（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０，Ｃ５’）、５４．３６，５４．３４（６ＯＣＨ３）、５１．８２，５１．７１（ＣαＡｌａ）、４０．４９，４０．４４，４０．３３，４０．２５（２×ＣＨ２エステル）、２０．６３，２０．４９（ＣＨ３Ａｌａ）、２６．９，２８．８，２８．７（３×ＣＨ３エステル）  ２０．４，２０．３（２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．２６
【実施例１７】
【０２５０】
（２Ｓ）−プロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０２５１】
【化５３】
2012514657.tif 000059
【０２５２】
ステップ１：（２Ｓ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【０２５３】
【化５４】
2012514657.tif 000060
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−プロピル  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（２．００ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）、ナフト−１−イルホスホロジクロリデート（３．１１ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．３２ｍＬ，２３．８６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合わせて、（２Ｓ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを８２％の収率（３．５０ｇ）で、透明な、黄色の濃厚な油状物として得た。
【０２５４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−８．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８９，７．８８（２×ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、４．５１，４．２５（２×ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２８−４．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨａ）、４．１５，４．１４（２×ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２エステル）、１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２エステル）、１．５９，１．５６（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９９，０．９６（２×ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９，８．０４
【０２５６】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ、１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート、５７１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１６３ｍｇの純粋な生成物を、３２％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０２５７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．９９，７．９７（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６８，７．６５（２×ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．３８，７．３６（２×ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、６．０４，６．０３（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．７０−４．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．３７−４．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’）、４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈα）、４．０３（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２エステル）、１．５３−１．４５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２エステル）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９９，０．９７（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．１３，１７４．８９（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７５（Ｃ６）、１６１．８４（Ｃ２）、１５６．５６，１５４．５２（Ｃ４）、１４８．０２，１４７．９６（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝３．０Ｈｚ，ｉｐｓｏ  ＮａｐＨ）、１３９．３３，１３９．０７（ＣＨ８）、１３６．２５，１３６．２２（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２８．８６，１２８．８２，（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２７．８５，１２７．７６（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．４９，１２６．５５，１２６．５１，１２５．９７，１２５．９５，１２２．８１，１２２．７６（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１１６．２４，１１６．１７（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝４．５Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６７，１１５．６６（Ｃ５）、９３．３２，９３．１７（Ｃ１’）、８２．３０，８２．１６（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、８０．０４，８０．０１（Ｃ２’）、７４．９４，７４．７１（Ｃ３’）、６８．００（ＯＣＨ２エステル）、６７．８７，６７．５４（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ５’）、５４．３６（６ＯＣＨ３）、５１．７７，５１．１７（ＣαＡｌａ）、２０．８４，２０．６２（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．４６，２０．４４（２’ＣＣＨ３）、１０．６７，１０．６５（ＣＨ３エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３３，４．２２
【実施例１８】
【０２５９】
（２Ｓ）−３，３−ジメチルブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０２６０】
【化５５】
2012514657.tif 000061
【０２６１】
ステップ１：（２Ｓ）−３，３−ジメチルブチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【０２６２】
【化５６】
2012514657.tif 000062
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−３，３−ジメチルブチル  ２−アミノプロパノエート（２．００ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）のトシレート塩、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．５１ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６１ｍＬ，１１．５８ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｓ）−３，３−ジメチルブチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを９１％の収率（２．１０ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０２６３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１，８．０９（２×ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２エステル）、４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨａ）、１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、１．５８，１．５５（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９８，０．９６（２×ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６，８．０２
【０２６５】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、２５０ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔＢｕＭｇＣｌ、１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−３，３−ジメチルブチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート、６４０ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１９０ｍｇの純粋な生成物を３５％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０２６６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、８．００，７．９８（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６６，７．６４（２×ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５４−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．３９，７．３７（２×ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、６．０４，６．０３（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’）、４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’，４．０３（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ，ＨαおよびＯＣＨ２エステル）、１．３９−１．２９（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３ＡｌａおよびＯＣＨ２ＣＨ２エステル）、０．９９，０．９７（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）、０．８２，０．８１（２×ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３エステル）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．０６，１７４．８０（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７３（Ｃ６）、１６１．８６（Ｃ２）、１５４．５５，１５４．５１（Ｃ４）、１４８．００，１４７．９５（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．３６，１３９．０８（ＣＨ８）、１３６．２７，１３６．２５（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２８．８６，１２８．８０（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１２７．８８，１２７．７３（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．７８，１２７．７６，１２７．５１，１２６．５１，１２５．５３，１２５．９８，１２５．９３，１２２．８３，１２２．７９（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１１６．２２，１１６．０９（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６７（Ｃ５）、９３．３０，９３．１６（Ｃ１’）、８２．２９，８２．１５（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、８０．０６，８０．０３（Ｃ２’）、７４．９０，７４．６７（Ｃ３’）、６７．９７，６７．５０（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ５’）、６４．０１，６３．９９（ＯＣＨ２エステル）、５４．３７，５４．３５（６ＯＣＨ３）、５１．７４，５１．７１（ＣαＡｌａ）、４２．６７，４２．６０（ＯＣＨ２ＣＨ２エステル）、３０．０８，３０．００（（３×ＣＨ３エステル））、２０．７３，２０．５２（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．４６，２０．４４（２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３３，４．２９
【実施例１９】
【０２６８】
（２Ｓ）−イソブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０２６９】
【化５７】
2012514657.tif 000063
【０２７０】
ステップ１：（２Ｓ）−イソブチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【０２７１】
【化５８】
2012514657.tif 000064
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートの合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−イソブチル  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（２．５ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（２．０６ｇ）、ＴＥＡ（２．１９ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を組合わせて、（２Ｓ）−イソブチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、淡黄色で濃厚な粗油状物として得た。粗化合物を、さらに精製することなく、先で使った。
【０２７２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２７３】
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７，７．９６
【０２７４】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２０５ｍｇのヌクレオシドの４ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．３１ｍＬ）、次いでＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の（２Ｓ）−イソブチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（７３０ｍｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、６６ｍｇの純粋なプロチドを得た（１６％の収率）。
【０２７５】
ＨＰＬＣｔＲ＝２７．６１，２８．２９分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：３０分でＨ２Ｏ中のＭｅＯＨ（１０％から１００％）の直線勾配）。
【０２７６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９８および７．９５（２ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．３６（ｍ，４Ｈ）、６．０２および５．９８（２ｓ，１Ｈ）、４．６７−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０９−３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、０．９８および０．９６（２ｓ，３Ｈ）、０．８７−０．８２（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３０，４．１９
【実施例２０】
【０２７８】
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０２７９】
【化５９】
2012514657.tif 000065
【０２８０】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエート
【０２８１】
【化６０】
2012514657.tif 000066
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−Ｌ−アラニン（１．５ｇ）のトシレート塩を、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．１８ｇ）、ＴＥＡ（１．２６ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を組合わせて、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエートを、８１％の収率（１．４ｇ）で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０２８２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６６−７．５３（ｍ，３Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４６（ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．０，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、４．５４（ｍ，０．５Ｈ，ＮＨ）、４．４６（ｍ，０．５Ｈ，ＮＨ）、４．４１−４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈα）、３．９９−３．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈ，ＣＨ３ａｌａ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈ，ＣＨ３ａｌａ）、１．００（ｓ，４．５Ｈ，ｔＢｕ）、０．９８（ｓ，４．５Ｈ，ｔＢｕ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５，７．９６。
【０２８４】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヌクレオシド（６．０ｇ，１９．２９ｍｍｏｌ）に、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１４．８ｇ，３８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、次いでＮＭＩ（７．６５ｍＬ，９６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（９６：４）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．５ｇのプロチドを、オフホワイト固体として、２７．５％の収率で得た。
【０２８５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ，４Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３−４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５−０．９１（２ｓ，３Ｈ）、０．８４−０．８２（２ｓ，９Ｈ）。
【０２８７】
３１Ｐ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３７，５．３２
【０２８８】
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートの改良合成
【０２８９】
ステップ１．（Ｓ）−ネオペンチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートの調製
２２Ｌの機械的攪拌器、内部熱電対、氷／塩を使用する冷却浴および窒素入口を備えた３ツ口フラスコに、９Ｌの無水ジクロロメタン中のＢｏｃ−Ｌ−アラニン（９００ｇ，４．７５ｍｏｌ９９％等級，生成物Ｎｏ．０１３２２，Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）およびネオペンチルアルコール（５０２．４ｇ，５．７０ｍｏｌ，１．２当量，９９％等級，生成物Ｎｏ．Ｎ７２０６，Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。この混合物に、溶液ＥＤＣＩ（１．３７ｋｇ，７．１２ｍｏｌ，１．５当量，生成物Ｎｏ．０００５０，Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）を一度に加え、次いで、ＤＭＡＰ（５８ｇ，０．４７５ｍｍｏｌ，９９％等級，生成物Ｎｏ．１０７７００，Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を氷浴でゆっくり温め、室温で１５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣ（Ｒｆ＝０．４，ヘキサン：酢酸エチル（８５：１５），ニンヒドリン染色）でモニターした。反応混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で順番に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（ＥＭＤ等級）で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（８５：１５）の一定の勾配混合物を使用するシリカゲル（４ｋｇ，Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｐ６０）でのカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、真空濃縮の後、９０３ｇ（３．４８ｍｏｌ，７４％）の化合物２を、薄黄色の油状物として得た。
【０２９０】
ステップ２．（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノプロパノエートｐ−トルエンスルホン酸調製
変換を、機械的攪拌器および内部熱電対を備える、２２Ｌの３ツ口頭部開放フラスコを使用して行った。攪拌した（Ｓ）−ネオペンチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（９００ｇ，３．４７ｍｏｌ）の１４Ｌの酢酸エチル溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（６６０ｇ，３．４７ｍｏｌ，９８％試薬等級，生成物Ｎｏ．１６１９９３，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、６５℃で１０時間加熱した。混合物を冷却し、室温で白色固体を得、ろ過の前に氷浴で３０分冷却した。混合物溶液をろ過し、（４０℃，Ｗｅｌｃｈ  Ｍｏｄｅｌ２０３４，約１０ｍｍＨｇ）で１５時間真空乾燥し、９０７ｇ（２．７４ｍｏｌ，７９％）の所望の生成物を得た。
【０２９１】
ステップ３．ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデートの調製
機械的攪拌器、内部熱電対、乾燥／アセトンの冷却浴、添加ロートおよび窒素入口を備える２２Ｌの３ツ口フラスコに、１０ＬのＭＴＢＥ中の１−ナフトール（７８０ｇ，５．４１ｍｏｌ，４９１ｇは、Ａｌｄｒｉｃｈからの≧９９％等級、生成物Ｎｏ．Ｎ１０００を使用し、および２８９ｇは、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒからの９９％等級。生成物Ｎｏ．Ａ１１８６２を使用した）を室温で充填した。添加ロート中のＰＯＣｌ３（４９５ｍＬ，５．４１ｍｏｌ，ＲｅａｇｅｎｔＰｌｕｓ（登録商標）９９％，生成物Ｎｏ．２０１１７０，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素圧力下、５分間で滴下した（注：発熱は観察されなかった）。この溶液に、−２５℃（内部温度）で、トリエチルアミン（７５４ｍＬ，５．４１ｍｏｌ，≧９９．５％等級，生成物Ｎｏ．４７１２８３，Ａｌｄｒｉｃｈ）を１時間かけてゆっくり加え（注：発熱が観察された）、次いで添加が完了した後、冷却浴を取除いた。反応混合物を、窒素圧力下、３時間、室温で熟成させた。トリエチルアミン塩酸塩を、３Ｌの焼結ロート（中間のサイズ）を使用してろ過で除き、ろ液を減圧下＜２０℃の水浴で濃縮乾固し、目的生成物を透明な暗黄色の油状物（１２１９ｇ，８６．３％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９２】
ステップ４．（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ−（ナフタレン−１−イル）ホスホリルアミノ）−プロパノエートの調製
機械的攪拌器、内部熱電対、乾燥／アセトンの冷却浴、添加ロートおよび窒素入口を備える２２Ｌの３ツ口フラスコ中で、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１２１９ｇ，４．６７ｍｏｌ）および（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノプロパノエートｐ−トルエンスルホン酸（１５４７ｇ，４．６７ｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５Ｌ）に懸濁した。無水トリエチルアミン（１．３Ｌ，９．３４ｍｍｏｌ，≧９９．５％等級，生成物Ｎｏ．４７１２８３，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、−２５℃で１時間かけゆっくり加えた。その後、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、３１Ｐ  ＮＭＲでモニターした。完了した後、溶剤を減圧除去し、得られた粗残渣を、酢酸エチル（２Ｌ）／ヘキサン（２Ｌ）の１：１混合物で粉砕し、これをシリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｐ６０，３インチ高さ，ロート：３Ｌ中間サイズ）の短いパッドでろ過し、酢酸エチル／ヘキサン（３Ｌ：３Ｌ）の混合物、次いで溶出し、酢酸エチル／ヘキサン（１．５Ｌ：１．５Ｌ）の混合物で濯いだ。濃縮し、暗色の油状物を３ＬのＴＨＦで希釈し、再び減圧濃縮し、１７００ｇ（９４％）の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２９３】
ステップ５．（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イル）ホスホリルアミノ）−プロパノエートの合成
機械的攪拌器、内部熱電対、冷却浴、添加ロートおよび窒素入口を備える２２Ｌの３ツ口フラスコ中で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール，（４５０ｇ，１．４５ｍｏｌ，１．０当量）の無水ＴＨＦ（７Ｌ）溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍのｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．８９Ｌ，２．８９ｍｏｌ，２．０当量）を、窒素下、ドライアイス／アセトン浴（内部温度＝−２±１℃）で、４５分でゆっくり加えた。３０分攪拌した後、得られた反応混合物は、白色懸濁液となり、これに、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ−（ナフタレン−１−イル）ホスホリルアミノ）−プロパノエート（１．１１ｋｇ，２．８９５ｍｏｌ，２．０当量）のＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液を４０分かけて滴下した。混合物を室温まで温め、一晩（１５時間）攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（９７：３ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，λ２５４ｎｍ，Ｒｆ＝０．３、以下の典型的なＴＬＣ図を参照）およびＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物を氷浴で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（７Ｌ）の約２０分の滴下によりクエンチし、２０分激しく攪拌した。反応混合物（ＴＨＦ層）をＮＨ４Ｃｌ水溶液から分離した。水層をＴＨＦ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層（ＴＨＦ）をブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、３９±１℃未満で減圧濃縮した。粗生成物（１６００ｇ）を、シリカゲルカラムおよびＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーの両方で精製した。１．２ＬのＤＣＭに溶解した粗生成物（１６００ｇ）を、シリカゲル（１３ｋｇ，Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｐ６０）を持つ、ガラスカラム（１１インチ×２０インチ高さ）に置き、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ→ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（３００Ｌ使用）溶出液を使用して精製し、画分（４Ｌサイズの琥珀色のボトル×５５）を集め、合計で７３０ｇの３つの画分を得た。この物質は、さらに精製することが必要であった。
【０２９４】
パートＡからの精製実験１：３００ｍＬに溶解した第一のバッチＡ（１４０ｇ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ（カラムＦ７５Ｌ，８００ｇ）で再び精製し、９２ｇの生成物を純粋な物質として得た。ＤＣＭ中の０．５％ＭｅＯＨ→ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ（６０ＬのＤＣＭを使用）の混合物によって溶出し、画分（１Ｌサイズ×２０および２Ｌサイズ×２０の三角フラスコ）を集めた。ＨＰＬＣによって、ジアステレオマー比（６８：３２）を得た。精製前の粗混合物のジアステレオマー比は、約５０：５０であった。
【０２９５】
パートＢからの精製実験２：１ＬのＤＣＭに溶解した主なバッチＢ（４２０ｇ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ（カラムＦ１５０Ｍ，２．５ｋｇ）で再び精製し、２９６ｇの純粋な生成物を得た。ＤＣＭ中の０．５％ＭｅＯＨ→ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ（２００ＬのＤＣＭを使用した）の混合物により溶出し、画分（４Ｌサイズのボトル×４５）を集めた。ＨＰＬＣによりジアステレオマー比（４９：５１）を得た。不純物画分を合わせ、「実験」３で一緒に精製した。
【０２９６】
パートＣからの精製実験３：５００ｍＬのＤＣＭに溶解した最後のバッチＣ（１７０ｇ）を、５０ＬのＤＣＭを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｆ７５Ｌ，８００ｇ）で再び精製した。ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ→ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨの混合物によって溶出し、画分（４Ｌサイズのボトル×４５）を集めた。残念なことに、集めた画分のどれからも必要な精度は得られなかった。６００ｍＬのＤＣＭに溶解した実験１、２および３の合わせた不純物質（粗生成物の合計２２０ｇ）全てを、シリカゲル（１１ｋｇ，Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，ＳｉｌｉａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｐ６０）を持つガラスカラム（１１インチ×２０インチ高さ）に置いた。ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ→ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ（２００ＬのＤＣＭを使用した）の類似した溶出混合物を使用して、１５２ｇの純粋な生成物を得た。ジアステレオマー比は、ＨＰＬＣにより（４１：５９）であった。
【０２９７】
この実験により、ジアステレオマーの比は、正しいクロマトグラフィー画分の選択によりコントロールできることが明らかである。
【０２９８】
要約すれば、７３０ｇの３つの精製実験により、合計で５４０ｇの純粋な生成物が得られた。微量のＤＣＭを除くために、５４０ｇを３Ｌ（×２）のＭｅＯＨに溶液し、次いで、２０Ｌのロートベープフラスコで蒸発させた。生成物を２０Ｌのロートベープによって、３９℃±１℃で１５時間完全に乾燥させ、オフホワイトの粉末固体を得た。ガラストレイ中の生成物をオーブン（３日、３９℃±１℃、＜５から１０ｍｍＨｇ）中で恒量となるまで乾燥し、５１７ｇ（０．７８５ｍｏｌ，５４．３％，＜２０００ｐｐｍＭｅＯＨ）をオフホワイト固体として得た。
【実施例２１】
【０２９９】
分離したジアステレオマー（ピーク１）（Ｓ）−Ｐ  ２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、ジアステレオマー混合物から以下のように精製した。
【０３００】
【化６１】
2012514657.tif 000067
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１０．０ｇ）のジアステレオマーの１：１混合物を、１：１エタノール：ヘキサンに取り、Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ  キラルカラムに載せ、同じ溶剤で溶出した。ＵＶ検出を３００ｎｍで行った。画分の分析を、Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ（５ｕｍ，４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ；Ｓ／Ｎ  ＡＤＨＯＣＥ−ＬＤ００１）キラルカラムを用い、１ｍＬ／分の流速および３００ｎＭでの検出で行った。２種類のジアステレオマーの完全な分離が得られた（以下の図を参照）。
【０３０１】
【表１】
2012514657.tif 000068
分析カラム上の６分の保持時間でのピーク１、および９９．９％ｅｅ（エナンチオマー過剰）の４．７５ｇ，（９５．９％の収率）の単一ジアステレオマーが得られた。
【０３０２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．９７（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、６．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．６８−４．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’）、４．３１−４．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’）、４．０９−４．０３（ｍ，４Ｈ，Ｈα，６ＯＣＨ３）、３．７６，３．６４（ＡＢ，ＪＡＢ＝１０．５０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９６（ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）、０．８７（ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３エステル）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７５．０５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７３（Ｃ６）、１６１．８７（Ｃ２）、１５４．５５（Ｃ４）、１４７．９７（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．０９（ＣＨ８）、１３６．２６（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２８．７８（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１２７．８９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．７１，１２７．４６，１２６．４６，１２５．９３，１２２．８０（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１１６．１７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝２．５０Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．５８（Ｃ５）、９３．２１（Ｃ１’）、８２．１６（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８０Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９７（Ｃ２’）、７５．３６（ＣＨ２エステル）、７４．６９（Ｃ３’）、６７．６４（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、５４．２３（６ＯＣＨ３）、５１．７８（ＣαＡｌａ）、３２．２４（Ｃエステル）、２６．６９（３×ＣＨ３エステル）、２０．６０（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．３０（２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２２
ピーク１生成物の絶対配置は、ＶＣＤにより、（Ｓ）−Ｐと決定した。
【０３０３】
ＶＣＤスペクトルの実験的測定：ピーク１化合物の６ｍｇの試料を、１２５μＬのＣＤＣｌ３に溶解し、ＢａＦ２窓を持つ１００μｍの長光路セル中に置いた。試料および溶剤のＩＲおよびＶＣＤスペクトルを、ＤｕａｌＰＥＭを備えるＣｈｉｒａｌ  ＩＲ  ＶＣＤ分光計（ＢｉｏＴｏｏｌｓ社，Ｊｕｐｉｔｅｒ，ＦＬ）を用い、４ｃｍ−１の分解能、８時間収集で記録し、装置は１４００ｃｍ−１で最適化した。
【０３０４】
理論計算法：先に示した（Ｓ）−Ｐおよび（Ｒ）−Ｐジアステレオマー配置を、Ｈｙｐｅｒｃｈｅｍ分子モデリング・ソフトウェア（Ｈｙｐｅｒｃｕｂｅ社，Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＦＬ）を使用して構築した。立体配座サーチを、Ｓｐａｒｔａｎ０６（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎ社，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）を用い、分子力学レベルで行った。これらの立体配座サーチは、各ジアステレオマーに関して、１００個を超える可能な立体配座をよく識別した。幾何学的形状、周波数、ならびにＩＲおよびＶＣＤ強度計算を、ＤＦＴレベル（Ｂ３ＬＹＰ汎関数／６−３１Ｇ（ｄ）基底系）で、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３（Ｇａｕｓｓｉａｎ社，Ｗａｌｌｉｎｇｆｏｒｄ，ＣＴ）を用いて、立体配座サーチで識別された各ジアステレオマーの９個の低エネルギー立体配座に関して行った。実験と比較するために、計算周波数は０．９７でスケールし、ＩＲおよびＶＣＤ強度は、６ｃｍ−１の半幅値を持つローレンツ型バンドに変換した。
【０３０５】
分析：２種類のジアステレオマーの計算したＶＣＤは、約１０００ｃｍ−１のバンドで、鏡像ＶＣＤ強度に近い強度を示し、これは、約１０３０ｃｍ−１で観察された特徴に対応している（この領域での明確なＩＲ特徴は、計算されたスペクトルと比べて、観察されたスペクトルにおいてより高い周波数でも起こる。）。これらのバンドは、Ｈ２Ｃ−Ｏ−Ｐバンドの非対象性伸長（計算された正規モードを動画化して測定された）に対応する。この伸長モードは、リンでのキラル対称性のマーカーとして働き、ピーク１の立体配座の（Ｓ）−Ｐへの、ピーク２の立体配座の（Ｒ）−Ｐへの割り当てを可能にする。１０００ｃｍ−１と１３００ｃｍ−１との間のスペクトルの他の幾つかの領域では、計算された（Ｓ）−Ｐ  ＶＣＤスペクトルは、（Ｒ）−Ｐ  ＶＣＤスペクトルより強いＶＣＤ強度を示す。また、これらの相違は、一般的に、実験スペクトル間の相違にも反映される。この２種類のジアステレオマーのＶＣＤ分析は、リンでのキラル対称性の、ピーク１ジアステレオマーに関して（Ｓ）−Ｐとして、およびピーク２ジアステレオマーに関して（Ｒ）−Ｐとしての割り当てを提供し、５員環およびペプチドでのＳ−配置における４個のキラル炭素に関するＲ−配置と一致する。
【０３０６】
【表２】
2012514657.tif 000069
【実施例２２】
【０３０７】
分離されたジアステレオマー（ピーク２）（Ｒ）−Ｐ  ２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、ジアステレオマー混合物から以下のように精製した。
【０３０８】
【化６２】
2012514657.tif 000070
先に記載したように、分析カラム上で１０．７分の保持時間を持つピーク２は、５．２９ｇ（１００％の収率）の９９．８％ジアステレオマー過剰の単一ジアステレオマー、（９５．９％の収率）の９９．９％ｅｅ（エナンチオマー過剰）の単一ジアステレオマーを与えた。ピーク２ジアステレオマーの絶対配置は、ＶＣＤにより測定し、（Ｒ）−Ｐは、先に記載した通りとした。
【０３０９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、５．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’，４．６３−４．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’，４．３４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’）、４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．０８−４．０３（ｍ，４Ｈ，Ｈα，６ＯＣＨ３）、３．７２，３．５９（ＡＢ，ＪＡＢ＝１０．５０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９８（ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）、０．８５（ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３エステル）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１７４．７８（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．００Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７２（Ｃ６）、１６１．８９（Ｃ２）、１５４．５１（Ｃ４）、１４８．００（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝７．００Ｈｚ，ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．３８（ＣＨ８）、１３６．３０（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２８．８４（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１２７．８８（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．７４，１２７．４６，１２６．５１，１２５．９５，１２２．７６（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１１６．２１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．２０Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６０（Ｃ５）、９３．３７（Ｃｌ’）、８２．３２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．００Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９１（Ｃ２’）、７５．３４（ＣＨ２エステル）、７４．９４（Ｃ３’）、６８．１２（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、５４．２１（６ＯＣＨ３）、５１．７１（ＣαＡｌａ）、３２．２１（Ｃエステル）、２６．６６（３×ＣＨ３エステル）、２０．８１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．２７（２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２８
【実施例２３】
【０３１１】
（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０３１２】
【化６３】
2012514657.tif 000071
【０３１３】
ステップ１：（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエート
【０３１４】
【化６４】
2012514657.tif 000072
ナフチルホスホロアミノクロリデートを合成する一般的手順を使用して、イソプロピルオキシ−Ｌ−アラニンのＨＣｌ塩（５ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（７．３０ｇ）、ＴＥＡ（８．３１ｍＬ）およびＤＣＭ（１４６ｍＬ）を組合わせて、（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエートを６１％の収率（６．５２ｇ）で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１８．７１、１８．９５分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配）
【０３１５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ）、５．１７−５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５７および１．５５（２ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．３４および１．２６（２ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１，８．０１
【０３１７】
ステップ２．プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、１．２ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のヌクレオシドおよび１．５３ｍＬ（１９．２５ｍｍｏｌ）のＮＭＩの１２ｍＬのＴＨＦ溶液に、１２ｍＬのＴＨＦに溶解した（２Ｓ）イソプロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエート、４．１０ｇ（１１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、５０５ｍｇの純粋なプロチドを、２１％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１８．２７，１８．８１分；（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配。）
【０３１８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、８．０３，８．００（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、６．００，５．９９（２×ｓ，１Ｈ）、４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’）、４．３７−４．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’およびＨ４’）、４．０５（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、１．１６−１．１２（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ３エステル）、０．９８，０．９７（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３５，４．２５
【実施例２４】
【０３２０】
（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した：
【０３２１】
【化６５】
2012514657.tif 000073
【０３２２】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−シクロペンチル  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（４．００ｇ，１２．１４ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（３．１７ｇ，１２．１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６０ｍＬ，２４．２８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合わせて、（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエートを６５％の収率（３．０１ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０３２３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、５．３０−５．２８，５．２５−５．２３（２×ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．６３−４．５７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２８−４．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨａ）、１．９４−１．８５（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ２ａエステル）、１．７９−１．６９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２ｂエステル，２×ＣＨ２ｃエステル）、１．６６−１．５９（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ２ｄエステル）１．５７，１．５４（２×ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８，８．１３
【０３２５】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、２５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液およびＮＭＩ０．４７ｍＬ（４．０２ｍｍｏｌ）に、５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエート９２０ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、７５ｍｇの純粋なプロチドを、１４％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１９．５２，１９．９６分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ．方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配。）
【０３２６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．９８，７．９６（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６８，７．６５（２×ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．３９，７．３７（２×ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、６．０２，６．００（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．６６−４．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．３７−４．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’）、４．０４（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨαＡｌａ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ２ａ，２×ＣＨ２エステル）、１．６０−１．４７（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ２ｂ，２×ＣＨ２エステル）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９８，０．９６（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．８７，１７４．６２（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７３（Ｃ６）、１６１．８６（Ｃ２）、１５４．５５，１５４．５０（Ｃ４）、１４８．０１，１４７．９５（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．３８，１３９．０８（ＣＨ８）、１３６．２７，１３６．２４（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２８．８６，１２８．８１（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１２７．８６，１２７．７８（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．７３，１２７．４７，１２６．５２，１２６．４８，１２５．９６，１２５．９３，１２２．７８，１２２．７４（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１１６．２１，１１６．１３（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６３，１１５．６０（Ｃ５）、９３．３７，９３．１９（Ｃｌ’）、８２．３１，８２．１６（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、８０．００，７９．９６（Ｃ２’）、７９．５２，７９．５０（ＣＨエステル）、７４．９５，７４．７１（Ｃ３’）、６８．０６，６７．５９（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ５’）、５４．３０，５４．２９（６ＯＣＨ３）、５１．８１，５１．７５（ＣαＡｌａ）３３．５２，３３．３９（２×ＣＨ２−２および５エステル）、２４．６０，２４．５８（２×ＣＨ２−３および４エステル）、２０．６７，２０．６３（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．４４，２０．３６（ＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３６，４．２０
【実施例２５】
【０３２８】
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０３２９】
【化６６】
2012514657.tif 000074
【０３３０】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
【０３３１】
【化６７】
2012514657.tif 000075
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデート合成する一般的手順を使用して、シクロヘキシルオキシ−Ｌ−アラニンの塩酸塩（２ｇ）を、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（２．５４ｇ）、ＴＥＡ（２．７ｍＬ）およびＤＣＭ（５５ｍＬ）と組合わせて、（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエートを６９％の収率（２．６４ｇ）で淡黄色濃厚な油状物として得た。
【０３３２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲ結果である。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６０（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４６（ｔｄ，Ｊ＝２．４，７．９，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、４．９３−４．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．５１−４．４２（ｍ，０．５Ｈ，ＮＨ）、４．４０−４．３３（ｍ，０．５Ｈ，ＮＨ）、４．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＨα）、１．８２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２シクロヘキシル）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、１．６１−１．３１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２シクロヘキシル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９，７．９４
【０３３４】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、９８０ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）のヌクレオシドおよびＮＭＩ、１．２５ｍＬ（１５．７４ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＴＨＦ溶液に、（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエート３．８２ｇ（９．４４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、７３０ｍｇの純粋なプロチドを１４％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：６７１．２６（ＭＨ＋，１００％）；精密質量：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ６Ｏ９Ｐ１計算値６７１．２５９４、測定値６７１．２５８４
【０３３５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．９８，７．９６（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６７，７．６５（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、６．０２，６．００（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．６９−４．６０（ｍ，３Ｈ，ＣＨエステルおよびＨ５’）、４．３５−４．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’）、４．０４（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、４．００（ｑ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨαＡｌａ）、１．６９−１．６０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２エステル）、１．３１−１．１９（ｍ，９Ｈ，３×ＣＨ２エステルおよびＣＨ３Ａｌａ）、０．９８，０．９６（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．５１，１７４．２５（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７２（Ｃ６）、１６１．８６（Ｃ２）、１５４．５５，１５４．５０（Ｃ４）、１４８．０３，１４８．０１（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝３．８０Ｈｚ，ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．３３，１３９．０５（ＣＨ８）、１３６．２８，１３６．２５（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２８．８５，１２８．７９（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１２７．８８，１２７．７３（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．４６，１２６．８２，１２６．５３，１２６．４８，１２５．９５，１２５．９１，１２２．８１，１２２．７６，１２２．２７（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１１６．２１，１１６．１２（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８０Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６２，１１５．５９（Ｃ５）、９３．３５，９３．１７（Ｃ１’）、８２．３１，８２．１５（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８０Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９９，７９．９６（Ｃ２’）、７４．９４，７４．９２（ＣＨエステル）、７４．９５，７４．７１（Ｃ３’）、６８．０５，６７．５６（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、５４．２９（６ＯＣＨ３）、５１．８５，５１．７９（ＣαＡｌａ）、３２．３５，３２．３９（２×ＣＨ２−２および６エステル）、２６．３５（２×ＣＨ２−３および４エステル）、２４．５７（（ＣＨ２−５エステル）、２０．８１，２０．６０（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．３６，２０．３３（ＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３４，４．２６
【実施例２６】
【０３３７】
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０３３８】
【化６８】
2012514657.tif 000076
【０３３９】
ステップ１．（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
【０３４０】
【化６９】
2012514657.tif 000077
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデート合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（１．００ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（０．７６ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８０ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを７０％の収率（０．８４ｇ）で透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０３４１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１，８．０８（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９１，７．８９（２×ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７２，７．６６（２×ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６１−７．５１（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、５．１２−４．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．５７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨαＡｌａ）、３．９８−３．８０（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ２ａエステル）、３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ｂエステル）、１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ｃエステル）、１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ｄエステル）、１．５４，１．５１（２×ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）。
【０３４３】
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９，８．００
【０３４４】
ステップ２．プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの３ｍＬのＴＨＦ溶液に、１．６０ｍＬのｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌのＴＨＦ１Ｍ溶液、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート６４０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。標準的な処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１４２ｍｇの最終プロチドを、オフホワイト固体として、２６％の収率で得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．７２，１７．０８分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ．方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配。）
【０３４５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９９，７．９７（２×ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−  ７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．０２，６．００（２×ｓ，１Ｈ）、４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６７−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３２，１．３０（２×ｄ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８，０．９７（２×ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．３１，１７４．０７（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７３（Ｃ６）、１６１．８９，１６１．８７（Ｃ２）、１５４．５８，１５４．５３（Ｃ４）、１４８．００，１４７．９６（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．３９，１３９．１１（ＣＨ８）、１３６．２８，１３６．２５（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２８．８５，１２８．７９（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１２７．８６，１２７．７７（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．４９，１２７．２５，１２６．９７，１２６．６９，１２６．５４，１２６．５１，１２５．９８，１２５．９２，１２２．７９，１２２．７４（ＣＨ−ＮａｐＨ）、１１６．２４，１１６．１２（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６１（Ｃ５）、９３．３７，９３．２０（Ｃ１’）、８２．３４，８２．１６（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９９，７９．９５（Ｃ２’）、７４．９６，７４．７３（ＣＨエステル）、７１．３３（Ｃ３’）、６８．１４，６７．６５（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ５’）、６６．０４，６６．０２（２×ＣＨ２Ｏエステル）、５４．２９（６ＯＣＨ３）、５１．８５，５１．７６（ＣαＡｌａ）、３２．５２，３２．４８（２×ＣＨ２エステル）、２０．６７，２０．５０（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．３５，２０．３１（ＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．２５，４．１２
【実施例２７】
【０３４７】
プロチド（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０３４８】
【化７０】
2012514657.tif 000078
【０３４９】
ステップ１：（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
【０３５０】
【化７１】
2012514657.tif 000079
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸２，４−ジフルオロベンジルエステルのトシレート塩（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル  ２−（６−（ジクロロホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート（９００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を組合わせて、１．２５ｇの所望のホスホロクロリデートを９１％の収率で、半固体として得た。
【０３５１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４，８．６３
【０３５３】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヌクレオシド（３７０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（６−（（Ｓ）−ｌ−メトキシ−ｌ−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１．２５ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２．９ｍＬ，２．９６ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２４０ｍｇのプロチドを２５％の収率で得た。
【０３５４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９２−６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６−４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．５  ９ｍ，２Ｈ）、４．３２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：５．１４
【実施例２８】
【０３５６】
プロチド（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−ｌ−オキソプロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエートを以下のように合成した。
【０３５７】
【化７２】
2012514657.tif 000080
【０３５８】
ステップ１：（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（クロロ（（Ｓ）−ｌ−（ネオペンチルオキシ）−ｌ−オキソプロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエートの合成
【０３５９】
【化７３】
2012514657.tif 000081
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル  ２−（６−（ジクロロホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート（９９０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を組合わせて、１．１３ｇの所望の（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（クロロ（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエートを８３％の収率でガムシロップとして得た。
【０３６０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．５２−７．３（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．８（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３，８．７７
【０３６２】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヌクレオシド（２５０ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（クロロ（（Ｓ）−１−（ネオペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート（１．１３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．３２ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇのプロチドを３３％の収率で得た。
【０３６３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．６２（ｍ，６Ｈ）、１．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５−０．８（ｍ，１２Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．２３
【実施例２９】
【０３６５】
プロチド（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（（Ｓ）−１−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエートを以下のように合成した。
【０３６６】
【化７４】
2012514657.tif 000082
【０３６７】
ステップ１：（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（クロロ（（Ｓ）−１−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエートの合成
【０３６８】
【化７５】
2012514657.tif 000083
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸テトラヒドロピラン−４−イルオキシエステルのトシレート塩（８９２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、６−［（Ｓ）−１−メトキシカルボニルエチル］ナフタレン−２−イルホスホロジクロリデート（９００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を組合わせて、６８３ｍｇの所望のホスホロクロリデートを５５％の収率でガムシロップとして得た。
【０３６９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．７（ｍ，４Ｈ）、７．５２−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０−３．８（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．５（ｍ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７，８．７２
【０３７１】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヌクレオシド（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−メチル  ２−（６−（クロロ（（Ｓ）−１−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）ホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート（６８０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１４０ｍｇのプロチドを２９％の収率でオフホワイト固体として得た。
【０３７２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５−４．５（ｍ，３Ｈ）、４．３２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．４６−３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：５．２６，５．０８
【実施例３０】
【０３７４】
プロチド（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０３７５】
【化７６】
2012514657.tif 000084
【０３７６】
ステップ１：（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
【０３７７】
【化７７】
2012514657.tif 000085
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸２，４−ジフルオロベンジルエステルのトシレート塩（１．４ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、キノリン５−イルオキシホスホロジクロリデート（９０４ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を組合せ、４００ｍｇの所望のホスホロクロリデートを２５％の収率で淡黄色の濃厚なシロップとして得た。
【０３７８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８−７．６（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、５．０−５．３（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、１．６−１．４（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１，９．３
【０３８０】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヌクレオシド（１２５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（４０７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．８８１ｍＬ，０．８８１ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、７２ｍｇのプロチドを、２５％の収率で白色固体として得た。
【０３８１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８７−８．７９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３−８．５（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．２（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．４−４．０（ｍ，６Ｈ）、１．３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．４３，５．１６
【実施例３１】
【０３８３】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０３８４】
【化７８】
2012514657.tif 000086
【０３８５】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
【０３８６】
【化７９】
2012514657.tif 000087
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸２，２−ジメチルプロピルエステルのトシレート塩（１．０６８ｇ，３ｍｍｏｌ）、キノリン５−イルオキシホスホロジクロリデート（８００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を組合わせて、４５０ｍｇの所望のホスホロクロリデートを３６％の収率で淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０３８７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．６−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．０−７．９（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，３Ｈ）、１．４（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９
【０３８９】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヌクレオシド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエート（４００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．９６ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、４０ｍｇのプロチドを２０％の収率で得た。
【０３９０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８７−８．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５−８．５３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．４（ｍ，３Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、４．１−３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．７６−３．５２（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｄｄｄｄ，Ｊ＋０．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．５，５．２
【実施例３２】
【０３９２】
プロチド（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０３９３】
【化８０】
2012514657.tif 000088
【０３９４】
ステップ１：（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
【０３９５】
【化８１】
2012514657.tif 000089
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸４−イルオキシテトラヒドロピランエステルのトシレート塩（１．１８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、キノリン５−イルオキシホスホロジクロリデート（９００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９５ｍＬ，６．８７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を組合わせて、３５０ｍｇの所望のホスホロクロリデートを２６％の収率で、淡黄色の濃厚なシロップとして得た。
【０３９６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５，９．３３
【０３９８】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヌクレオシド（１３３ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）をキノリン５−イルオキシテトラヒドロピラン−４−イルオキシアラニルホスホロクロリデート（３３８ｍｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．８５１ｍＬ，０．８５１ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５２ｍｇのプロチドを１９％の収率で、オフホワイトの固体として得た。
【０３９９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９−８．８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７−８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９−７．８（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．４２（ｍ，３Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８−４．５（ｍ，４Ｈ）、４．４−４．１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＋１．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．４６，５．１９
【実施例３３】
【０４０１】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０４０２】
【化８２】
2012514657.tif 000090
【０４０３】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエート
【０４０４】
【化８３】
2012514657.tif 000091
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸２，２−ジメチルプロピルエステルのトシレート塩（８７０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、キノリン６−イルオキシホスホロジクロリデート（６９８ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を組合わせて、２５０ｍｇの所望のホスホロクロリデートを２４％の収率で淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０４０５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６，８．９２
【０４０７】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヌクレオシド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエート（２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．６４ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、７２ｍｇのプロチドを３４％の収率で得た。
【０４０８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５−８．８（ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０３９ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．７９−３．５５（ｍ，３Ｈ）、１．４−１．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１９，５．１０
【実施例３４】
【０４１０】
プロチド（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０４１１】
【化８４】
2012514657.tif 000092
【０４１２】
ステップ１：（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
【０４１３】
【化８５】
2012514657.tif 000093
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸テトラヒドロピラン−４−イルオキシエステルのトシレート塩（８８０ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、キノリン６−イルオキシホスホロジクロリデート（６８２ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７４ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を組合わせて、３００ｍｇの所望の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、２９％の収率で淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０４１４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８８−７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝４，４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．６−４．１（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８，９．８８
【０４１６】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヌクレオシド（１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（３００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．７６ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５２ｍｇのプロチドを、２０％の収率でオフホワイトの固体として得た。
【０４１７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８１−８．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４−４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：５．１８，５．０６
【実施例３５】
【０４１９】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０４２０】
【化８６】
2012514657.tif 000094
【０４２１】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートの合成
【０４２２】
【化８７】
2012514657.tif 000095
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（２．００ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）、フェニルホスホロジクロリデート（０．９０ｍＬ，１２．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６８ｍＬ，１２．０６ｍｍｏｌ）を、６６ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合わせた。生成物、（２Ｓ）−ネオペンチル−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、透明で濃厚な油状物（１．９１ｇ，９５％）として得た。
【０４２３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２３（ｍ，５Ｈ，ｐｈｅ）、４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨａ）、３．９４，３．９２，３．８８，３．８５（２×ＡＢ，ＪＡＢ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、１．５６，１．５５（２×ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９８，０．９７（２×ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２，７．７３
【０４２５】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ２５０ｍｇ，（０．８０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ、０．３２ｍＬ（４．０１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、５ｍＬのＴＨＦに溶解した（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート、０．８０４ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、９７．２ｍｇのプロチドを、２０％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：６０９．２３（ＭＨ＋，１００％）；精密質量：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ６Ｏ９Ｐ１計算値６０９．２４３８，測定値６０９．２４４３
【０４２６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６，７．９５（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ，ＰＨ）、７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ，ＰＨ）、７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ，ＰＨ）、６．０３，６．００（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．６３−４．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’）、４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’）、４．０７，４．０６（２×ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、４．０３−４．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈα）、３．８３，３．８０，３．７２，３．６６（２×ＡＢ，ＪＡＢ＝１０．５０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、１．３６，１．３５（２×ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９９，０．９６（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）、０．９１，０．８８（２×ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３エステル）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．０７，１７４．８５（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７５（Ｃ６）、１６１．９３，１６１．８９（Ｃ２）、１５４．６３（Ｃ４）、１５２．２１，１５２．１５（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝３．８０Ｈｚ，ｉｐｓｏＰＨ）、１３９．２６，１３８．９２（ＣＨ８）、１３０．２８，１３０．７８（Ｃ３およびＣ５ＰＨ）、１２６．１５（Ｃ４ＰＨ）、１２１．５０，１２１．４７（Ｃ２およびＣ６ＰＨ）、１１５．５９，１１５．４７（Ｃ５）、９３．２４，９２．９１（Ｃｌ’）、８２．２３，８２．０３（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、８０．０４，１９．９７（Ｃ２’）、７５．４２，７５．３９（ＣＨ２エステル）、７４．７７，７４．２８（Ｃ３’）、６７．７１，６６．８０（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、５４．２９（６ＯＣＨ３）、５１．７３，５１．６０（ＣαＡｌａ）、３２．３２，３２．２５（Ｃエステル）、２６．７７，２６．７３（３×ＣＨ３エステル）、２０．８６，２０．６５（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．３３（２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４，３．８９
【実施例３６】
【０４２８】
ベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを以下のように合成した。
【０４２９】
【化８８】
2012514657.tif 000096
【０４３０】
ステップ１：（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０４３１】
【化８９】
2012514657.tif 000097
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、ベンジルオキシ−Ｌ−バリンのトシレート塩（１．５ｇ）を、ナフタ−１−イルホスホロジクロリデート（１．０３ｇ）、ＴＥＡ（１．０９ｍＬ）、およびＤＣＭ（２２ｍＬ）と組合わせて、ナフト−１−イル（ベンジルオキシ−Ｌ−バリニル）ホスホロクロリデートを、７２％の収率（１．２３ｇ）で淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０４３２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６５−７．５４（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ，ｐｈｅ）、５．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、４．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＨおよびＣＨ）、２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨβ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈ，ＣＨ３ｖａｌ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈ，ＣＨ３ｖａｌ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈ，ＣＨ３ｖａｌ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈ，ＣＨ３ｖａｌ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７８，９．２９
【０４３４】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、ヌクレオシド（６．０ｇ，１９ｍｍｏｌ，１当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（１８．２ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加え、次いで１−メチルイミダゾール（７．６３ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。標準的な処理および精製により、目的のプロチドを、２５％の収率（３．３ｇ）でオフホワイト固体として得た。
【０４３５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２−７．５（ｍ，９Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９−５．０（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３−０．８０（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１，６．０
【実施例３７】
【０４３７】
２，４−ジフルオロベンジル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、適宜に合成した。
【０４３８】
【化９０】
2012514657.tif 000098
【０４３９】
ステップ１：（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０４４０】
【化９１】
2012514657.tif 000099
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、２−アミノ−３−メチル（２，４−ジフルオロベンジル）ブタノエートのトシレート塩（５．６５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（３．５５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）を組合わせて、４．１ｇの所望のホスホロクロリデートを、淡黄色の粘稠な油状物として６５％の収率で得た。
【０４４１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０−８．６（ｍ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，５Ｈ）、６．７−６．９（ｍ，２Ｈ）、４．９−５．３（ｍ，２Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．８８−１．０３（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８３，１０．３０
【０４４３】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のヌクレオシド（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、ナフタレン−１−イルオキシ２，４−ジフルオロベンジルオキシバリニルホスホロクロリデート（３．６ｇ，７．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．７６ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、４００ｍｇのプロチドを、５０％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０４４４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１−８．２（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．５４（ｍ，５Ｈ）、６．７−６．９（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．９−５．１（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７−０．８５（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．１４，６．０４
【実施例３８】
【０４４６】
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０４４７】
【化９２】
2012514657.tif 000100
【０４４８】
ステップ１：（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０４４９】
【化９３】
2012514657.tif 000101
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデート合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（２ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．３３ｇ）、ＴＥＡ（１．４１ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）を組合わせて、（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、９６％の収率（２．１７ｇ）で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０４５０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．７０−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．２６（ｍ，６Ｈ）、６．０４−５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６２および１．５８（２ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）、１．０１，０．９７，０．８６および０．７９（４ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０３，９．５０
【０４５２】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順を使用して、４２０ｍｇのヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ＮＭＩ（０．５４ｍＬ）、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（１．８１ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、４２７ｍｇの純粋なプロチドを得た（４４％の収率）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２６．３３分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：３０分でＨ２Ｏ中ＡＣＮ（１０％から１００％）の直線勾配）。
【０４５３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９４および７．９３（２ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．２０（ｍ，９Ｈ）、５．９９および５．９７（２ｓ，１Ｈ）、５．８０−５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４１および１．３９（２ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）、０．９９および０．９５（２ｓ，３Ｈ）、０．７９，０．７５，０．７１および０．７０（４ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．１５，５．０５
【実施例３９】
【０４５５】
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを以下のように合成した。
【０４５６】
【化９４】
2012514657.tif 000102
【０４５７】
ステップ１：（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート
【０４５８】
【化９５】
2012514657.tif 000103
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−４−ブロモ−α−メチルベンジル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（１．２ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（６６０ｍｇ）、ＴＥＡ（０．７ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を組合わせて、１．０ｇの所望のホスホロクロリデートを、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０４５９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δδ８．０２−８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．６４（ｍ，７Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、４．０−４．４（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５−０．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．００，１０．４７
【０４６１】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヌクレオシド（３００ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（１．０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．３ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１２６ｍｇのプロチドを、１６％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０４６２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２，６．０８
【実施例４０】
【０４６４】
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを以下のように合成した。
【０４６５】
【化９６】
2012514657.tif 000104
【０４６６】
ステップ１：（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０４６７】
【化９７】
2012514657.tif 000105
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２−ブロモ−α−メチルベンジル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（１．５ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（０．８２６ｇ）、ＴＥＡ（０．８８５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を組合わせて、０．７９３ｇの所望のホスホロクロリデートを、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０４６８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４から７．０（ｍ，８Ｈ）、６．３（ｐｅｎｔａｔｅ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３（ｂｓ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．０７，１０．５８
【０４７０】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順を使用して、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヌクレオシド（３１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（７９３．６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（２４８．７２ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１０５ｍｇのプロチドを、１３％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０４７１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｂｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．６８から７．０６（ｍ，９Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｍ，３Ｈ）、０．８（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．３３，６．０４
【実施例４１】
【０４７３】
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。：
【０４７４】
【化９８】
2012514657.tif 000106
【０４７５】
ステップ１：（２Ｓ）−メチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０４７６】
【化９９】
2012514657.tif 000107
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、Ｌ−バリンメチルエステルの塩酸塩（２．００ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（０．７７ｇ，１１．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１１ｍＬ，２３．８５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合わせて、（２Ｓ）−メチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、６２％の収率（２．６３ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０４７７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２，８．１０（２×ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６５−７．５２（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．５０，７．４５（２×ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、４．５９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ，ＨαＶａｌ）、３．８１，３．７６（２×ｓ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）、２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ，ＨβＶａｌ）、１．０６，１．０３（２×ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ｖａｌ）、０．９９，０．９６（２×ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ｖａｌ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０２，９．５６
【０４７９】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順を使用して、２５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ＮＭＩ、０．３２ｍＬ（４．０２ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中のメチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート、８６０ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、７８．４ｍｇの純粋なプロチドを、１５％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：６３１．２３（ＭＨ＋，１００％）；精密質量：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ９Ｐ１計算値６３１．２２８１，測定値６３１．２２５２
【０４８０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、８．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６８，７．６５（２×ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、６．０１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．６４−４．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．４１−４．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’およびＨ４’）、４．０４（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）、３．５３，３．５０（２×ｓ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）、２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨβＶａｌ）、１．００，０．９６（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）、０．８８−０．７９（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ３Ｖａｌ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．７４，１７４．４１（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．６４（Ｃ６）、１６１．８８，１６１．８７（Ｃ２）、１５４．３９（Ｃ４）、１４８．０３，１４７．９７（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．３３，１３９．０７（ＣＨ８）、１３６．２７，１３６．２２（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２８．８１，１２８．７５，１２８．５２，１２７．８７，１２７．８２，１２７．７４，１２７．７０，１２７．４１，１２６．５６，１２６．５０，１２６．４３，１２５．９０，１２２．７９（ＮａｐＨ）、１１６．１６，１１６．１４（Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．３８，１１５．３０（Ｃ５）、９３．４７，９３．３３（Ｃ１’）、８２．３７，８２．２３（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９３，７９．９１（Ｃ２’）、７４．８８，７４．７５（Ｃ３’）、６８．１８，６７，７０（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，Ｃ５’）、６１．９７，６１．９２（ＯＣＨ３エステル）５４．３１，５４．２９（６ＯＣＨ３）、５２．４３，５２．３９，５２．０３（ＣαＶａｌ）、３３．２７，３３．０３（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，ＣβＶａｌ）、２０．３５，２０．３２（２’ＣＣＨ３）、１９．４５，１９．４２，１８．４５，１８．３９（２×ＣＨ３Ｖａｌ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．１５，４．９５
【実施例４２】
【０４８２】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、適宜に合成した。
【０４８３】
【化１００】
2012514657.tif 000108
【０４８４】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０４８５】
【化１０１】
2012514657.tif 000109
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（４．２ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（３．１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３１ｍＬ，２．３７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を組合わせて、３．８ｇの目的ホスホロクロリデートを、淡黄色の粘稠な油状物として７７％の収率で得た。
【０４８６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０６−８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．６２（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、０．８−１．１（ｍ，１５Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９，１０．４
【０４８８】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のヌクレオシド（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（３．８ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（１．４５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、７５０ｍｇのプロチドを、３４％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０４８９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．５４（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．８（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８−０．８６（ｍ，１５Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．２１，６．０３
【実施例４３】
【０４９１】
（２Ｓ）−シクロプロピルメチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０４９２】
【化１０２】
2012514657.tif 000110
【０４９３】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロプロピルメチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート
【０４９４】
【化１０３】
2012514657.tif 000111
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、シクロプロピルメタン２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（２．９２ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（２．３ｇ）、ＴＥＡ（２．４７ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）を組合わせて、２．３５ｇの所望のホスホロクロリデートを、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０４９５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２から７．３９（ｍ，４Ｈ）、４．２から３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．０８から０．９８（ｍ，７Ｈ）、．６（ｍ，２Ｈ）、．３（ｍ，２Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８７，１０．３４
【０４９７】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順を使用して、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のヌクレオシド（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−シクロプロピルメチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（７３５．６ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（３１６．８ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、３８０ｍｇのプロチドを、４５％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０４９８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５２から７．３（ｍ，４Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．８６から３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．０から０．８（ｍ，１０Ｈ）、０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２４，６．０８
【実施例４４】
【０５００】
（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５０１】
【化１０４】
2012514657.tif 000112
【０５０２】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０５０３】
【化１０５】
2012514657.tif 000113
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−シクロブチル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（２．６７ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ナフタ−１−イルホスホロジクロリデート（２．０３ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１７ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を組合わせて、２．１３ｇの所望のホスホロクロリデートを、淡黄色の粘稠な油状物として、６９％の収率で得た。
【０５０４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．６４（ｍ，４Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．６−１．９５（ｍ，３Ｈ）、０．８５−１．０８（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９０，１０．４７
【０５０６】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヌクレオシド（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−シクロブチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（０．３０３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．１ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１０６ｍｇのプロチドを、２５％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５０７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．６５（ｍ，５Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６−４．９（ｍ，２Ｈ）、４．２−４．５（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．４（ｍ，４Ｈ）、１．４−１．８（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９−０．８５（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．２２，６．０６
【実施例４５】
【０５０９】
【化１０６】
2012514657.tif 000114
シクロペンチル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、適宜に合成した。
【０５１０】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０５１１】
【化１０７】
2012514657.tif 000115
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−シクロペンチル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（２．５８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．８８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０１４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を組合わせて、２．１２ｇの所望の（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、淡黄色の粘稠な油状物として、７２％の収率で得た。
【０５１２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．９（ｍ，６Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８−４．１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６−１．９２（ｍ，８Ｈ）、０．９−１．１（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９８，１０．５。
【０５１４】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヌクレオシド（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−シクロペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（０．９２ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（２６３ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、６０ｍｇのプロチドを、１４％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５１５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．４−１．８（ｍ，８Ｈ）、０．９２−０．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９−０．８５（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．３，６．０
【実施例４６】
【０５１７】
シクロヘキシル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５１８】
【化１０８】
2012514657.tif 000116
【０５１９】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０５２０】
【化１０９】
2012514657.tif 000117
ナフタレン（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、シクロヘキシルオキシ−Ｌ−バリンの塩酸塩（１．８ｇ）を、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．９９ｇ）、ＴＥＡ（２．１２ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）と組合せ、（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、７２％の収率（２．３４ｇ）で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０５２１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．３，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、４．８９（ｓ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．２７（ｔ，Ｊ＝１１．１，０．４Ｈ，ＮＨ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝１０．５，０．６Ｈ，ＮＨ）、４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）、２．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨβ）、１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２シクロヘキシル）、１．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２シクロヘキシル）、１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２シクロヘキシル）、１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２シクロヘキシル）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈ，ＣＨ３ｖａｌ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈ，ＣＨ３ｖａｌ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈ，ＣＨ３ｖａｌ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９，１．．７Ｈ，ＣＨ３ｖａｌ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８，９．４２
【０５２３】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、１５０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ＮＭＩ、０．３２ｍＬ（４．０２ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート、６３３ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、４５ｍｇの純粋なプロチドを、１１％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５２４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９６，７．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６９，７．６５（２×ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、５．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．６６−４．５４（ｍ，３Ｈ，ＣＨエステル，Ｈ５’）、４．３９−４．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’およびＨ４’）、４．０５，４．０４（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ，ＨαＶａｌ）、２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ，ＨβＶａｌ）、１．７０−１．５７（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２シクロヘキシル）、１．３９−１．１５（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２シクロヘキシル）、０．９９，０．９５（ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）、０．８９−０．８２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３Ｖａｌ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．６７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝２．８，Ｃ＝Ｏエステル）、１７３．３９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝３．４，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７３（Ｃ６）、１６１．８９，１６１．８６（Ｃ２）、１５４．５３，１５４．４９（Ｃ４）、１４８．０６（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝１．６，ｎａｐｈｔ−Ｃ１）、１４８．００（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝１．２，ｎａｐｈｔ−Ｃ１）、１３９．４４，１３９．１５（ＣＨ８）、１３６．３０，１３６．２５（ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１２８．８１，１２８．７５（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２７．８８（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．６，ｎａｐｈｔ−Ｃ９）、１２７．８６（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．４，ｎａｐｈｔ−Ｃ９）、１２７．７２，１２７．６７（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２７．３９（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２６．４９，１２６．４２（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２５．８５（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２２．８５，１２２．８３（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１１６．１２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．１，ｎａｐｈｔ−Ｃ２）、１１６．０７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．２，ｎａｐｈｔ−Ｃ２）、１１５．６７，１１５．６２（Ｃ５）、９３．４８，９３．２９（Ｃ１’）、８２．４１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．０，Ｃ４’）、８２．２２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．３，Ｃ４’）、７９．８９（Ｃ２’）、７４．９８，７４．９３（Ｃ３’）、７４．８６，７４．８１（ＣＨエステル）、６８．３６（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．５，Ｃ５’）、６７．８２（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．４，Ｃ５’）、６２．０５，６２．０１（ＣαＶａｌ）、５４．２３，５４．２２（Ｏ６−ＣＨ３）、３３．３４（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．９，ＣβＶａｌ）、３３．１６，（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．４，ＣβＶａｌ）、３２．４６，３２．３９（ＣＨ２シクロヘキシル）、２６．３５（ＣＨ２シクロヘキシル）、２４．６２，２４．５８（ＣＨ２シクロヘキシル）、２０．３２，２０．２８（２’−ＣＨ３）、１９．４６，１９．４６，１９．４４（ＣＨ３Ｖａｌ）、１８．３５，１８．２３（ＣＨ３Ｖａｌ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．１５，４．９１
【実施例４７】
【０５２６】
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５２７】
【化１１０】
2012514657.tif 000118
【０５２８】
ステップ１：（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
ナフチルアレン（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（３．７６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（２．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８１ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５４ｍＬ）を組合わせて、２．８９ｇの所望の（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、淡黄色の粘稠な油状物として、６７％の収率で得た。
【０５２９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８−４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、２．１−２．３（ｍ，１Ｈ）１．６−２．０（ｍ，４Ｈ）、０．８５−１．０８（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９１，１０．３６
【０５３１】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のヌクレオシド（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（０．８２ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．３ｍＬ，３．８６ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、４８０ｍｇのプロチドを、５３％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５３２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．６（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．８（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．５（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．８３（ｍ，５）、０．９２−０．９６（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９−０．８５（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．１９，６．１５，５．９５，５．９１
【実施例４８】
【０５３４】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５３５】
【化１１１】
2012514657.tif 000119
【０５３６】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０５３７】
【化１１２】
2012514657.tif 000120
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（７７６ｍｇ）、（Ｓ）−メチル  ２−（６−（ジクロロホスホリルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパノエート（７５０ｍｇ）、ＴＥＡ（０．６ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を組合せ、５８０ｍｇの所望の（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートをガム状固体として得た。
【０５３８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．４９−７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２−３．９（ｍ，３Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｍ，１２Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６５，１０．１９
【０５４０】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヌクレオシド（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（６−（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ナフタレン−２−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（５８０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール（０．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、８３ｍｇのプロチドを、２２％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５４１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２−７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５−４．１（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．９５−３．７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．７−０．９５（ｍ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．２４，５．９０
【実施例４９】
【０５４３】
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５４４】
【化１１３】
2012514657.tif 000121
【０５４５】
ステップ１：（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート
【０５４６】
【化１１４】
2012514657.tif 000122
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（１．７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、キノリン５−イルオキシホスホロジクロリデート（１．０８ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を組合わせて、７７０ｍｇの所望のホスホロクロリデートを、４０％の収率で、淡黄色の濃厚なシロップとして得た。
【０５４７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｂｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．０８，１０．６２
【０５４９】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヌクレオシド（２５６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（７７０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．６４５ｍＬ，１．６４５ｍｍｏｌ）を組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９４：６）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１６９ｍｇのプロチドを、２８％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５５０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８４（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．６９（ｍ，４Ｈ）、６．７５−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．８−１．０（ｍ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．３４，５．９４
【実施例５０】
【０５５２】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−５−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５５３】
【化１１５】
2012514657.tif 000123
【０５５４】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、ネオペンチル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（１．１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、キノリン５−イルオキシホスホロジクロリデート（８００ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を組合せ、８０２ｍｇの目的ホスホロクロリデートを、６４％の収率で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０５５５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８−８．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ０，８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５９ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０９ｍ，１Ｈ）、３．８９９ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．０９−０．８５（ｍ，１５Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１１，１０．７
【０５５７】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヌクレオシド（１６８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−５−イルオキシ）−ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（６５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．５３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．２５ｍＬ，２．７  ｍｍｏｌ）を組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、３８ｍｇのプロチドを、１０％の収率で得た。
【０５５８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８６−８．８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４−８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝８．４ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６３９ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１１−４．０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．８−３．５４（ｍ，３Ｈ）、２．０９ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．８１（ｍ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４１，５．９４
【実施例５１】
【０５６０】
（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５６１】
【化１１６】
2012514657.tif 000124
【０５６２】
ステップ１：（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート
【０５６３】
【化１１７】
2012514657.tif 000125
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（１．７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、キノリン６−イルオキシホスホロジクロリデート（１．０８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を組合わせ、短シリカゲルクロマトグラフィー後、４６２ｍｇの所望の（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、淡黄色のガム状シロップとして、２４％の収率で得た。
【０５６４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、０．８（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．６６，１０．２
【０５６６】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１５４ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（４６２ｍｇ）およびｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．０ｍＬ，０．９８７ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２：８）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５５ｍｇのプロチドを、１５％の収率で、オフホワイトの固体として得た。
【０５６７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．５（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．２−４．４（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．８−１．０（ｍ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．９８，５．８１
【実施例５２】
【０５６９】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５７０】
【化１１８】
2012514657.tif 000126
【０５７１】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０５７２】
【化１１９】
2012514657.tif 000127
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（１．９ｇ）、キノリン−６−イルホスホロジクロリデート（１．４ｇ）、ＴＥＡ（１．４９ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を組合せ、６００ｍｇの所望の（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、濃厚な油状物として得た。
【０５７３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δδ８．９−８．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０−４．２（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、２．２（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｍ，１５Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．７４，１０．２７
【０５７５】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヌクレオシド（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（６００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルイミダゾール（０．２ｍＬ２．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９４：６）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１２６ｍｇのプロチドを、３８％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５７６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．５（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．９５（ｍ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．１２，５．８５
【実施例５３】
【０５７８】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−８−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５７９】
【化１２０】
2012514657.tif 000128
【０５８０】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−８−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０５８１】
【化１２１】
2012514657.tif 000129
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、ネオペンチル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（１．２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、キノリン８−イルオキシホスホロジクロリデート（９００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を組合せ、３．１ｇの粗目的（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−８−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを得、これを次のステップで直接使用した。
【０５８２】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヌクレオシド（１６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−８−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（３．１ｇ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．２ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、８ｍｇのプロチドを、３％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５８３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９２−８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７−８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．９（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．７−３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．０−０．８１（ｍ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４８
【実施例５４】
【０５８５】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ））−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（２−メチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。：
【０５８６】
【化１２２】
2012514657.tif 000130
【０５８７】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（２−メチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０５８８】
【化１２３】
2012514657.tif 000131
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（６８０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、２−メチルナフタレン−１−イルオキシホスホロジクロリデート（５２３．３８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２８ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を組合せ、所望の生成物を得、これを次のステップで直接使用した。
【０５８９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５９０】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．４８，９．８９
【０５９１】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順を使用して、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヌクレオシド（３９３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（２−メチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（８０５．９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（４１５．２１ｍｇ５．０５ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、４５０ｍｇのプロチドを、５１％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０５９２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２から７．２５（ｍ，５Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８から３．７（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、０．９８から０．７（ｍ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．８，６．４
【実施例５５】
【０５９４】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０５９５】
【化１２４】
2012514657.tif 000132
【０５９６】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）クロロホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０５９７】
【化１２５】
2012514657.tif 000133
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（５５２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシホスホロジクロリデート（４８６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を組合わせ、所望のホスホロクロリデートを、淡黄色の濃厚なシロップとして得、これを次のステップで直接使用した。
【０５９８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０５９９】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．８３，１０．３１
【０６００】
ステップ２：プロチドの合成
２−アミノ−６−メトキシ−９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヌクレオシド（２３９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（３−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）クロロホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（７１９ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．３５ｍＬ，３．８５ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、３８８ｍｇのプロチドを、６８％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０６０１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．５６（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，９Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６−０．８１（ｍ，１５Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．１２，６．０２
【実施例５６】
【０６０３】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０６０４】
【化１２６】
2012514657.tif 000134
【０６０５】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートの合成
【０６０６】
【化１２７】
2012514657.tif 000135
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）ネオペンチル−２−アミノ−３−メチルブタノエートのトシレート塩（５６０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシホスホロジクロリデート（５８１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を組合せ、所望のホスホロクロリデートを、淡黄色の濃厚なシロップとして得、これをいかなる精製も行わず、次のステップで使用した。
【０６０７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６０８】
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１０．７１，１０．０４
【０６０９】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２４３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（３，７−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（８１７ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．３１ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、３９３ｍｇのプロチドを、６５％の収率で、オフホワイトの固体として得た。
【０６１０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．５（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｍ，１８Ｈ）、０．９７−０．７７（ｍ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．１４，６．１０
【実施例５７】
【０６１２】
（２Ｒ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０６１３】
【化１２８】
2012514657.tif 000136
【０６１４】
ステップ１：（２Ｒ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【０６１５】
【化１２９】
2012514657.tif 000137
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデート合成する一般的手順を使用して、（Ｒ）−ネオペンチル  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（３ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（２．３６ｇ）、ＴＥＡ（２．５２ｍＬ）およびＤＣＭ（９０ｍＬ）を組合わせて、（２Ｒ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、淡黄色の濃厚な粗油状物として得た。粗化合物を、さらに精製することなく、次に採用した。
【０６１６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６１７】
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８，７．８８
【０６１８】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇのヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．６１ｍＬ）、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｒ）−ネオペンチル−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（９２５ｍｇ）を加えた。処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣの後、５７．９ｍｇの純粋なプロチドを得た（１１％の収率）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２７．６１，２８．２９分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：３０分で、Ｈ２Ｏ中、ＭｅＯＨ（１０％から１００％）の直線勾配）
【０６１９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０１および７．９８（２ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７１および７．６９（２ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４２および７．３９（２ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、６．００および５．９８（２ｓ，１Ｈ）、４．６７−４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．４１−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８１，３．７９，３．６８，３．６６（２×ＡＢ，ＪＡＢ＝１０．５，２Ｈ）、１．３２および１．２７（２ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）、１．００および０．９９（２ｓ，３Ｈ）、０．８８および０．８６（２ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．２０および１７４．９０（２ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．１）、１６２．６４，１６２．６２，１６１．９５，１６１．９３，１５４．４９，１５４．４８，１４８．００，１４７．９５（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．７）、１３９．４６，１３９．０５，１３６．３１，１３６．２８，１２９．１７，１２８．８３，１２７．９１および１２７．８４（２ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３）、１２７．７７，１２７．５４，１２７．４６，１２６．５０，１２５．９９，１２５．９４，１２２．８３，１２２．７０，１１６．２８，１１６．２６，１１６．１１，１１６．０８，９３．３９，９３．２０，８２．３２および８２．１０（２ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．３）、７９．９７，７９．９０，７５．３８，７４．７７，７４．５４，６７．８２および６７．３８（２ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０）、５４．２９，５４．２７，５１．７８，５１．６７，３２．２４，２６．６９，２６．６６，２０．７０および２０．４３（２ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．２）、２０．３１，２０．２９
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４８，４．０９
【実施例５８】
【０６２１】
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエートを、以下のように合成した。
【０６２２】
【化１３０】
2012514657.tif 000138
【０６２３】
ステップ１：（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート
【０６２４】
【化１３１】
2012514657.tif 000139
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエートのトシレート塩（２．００ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．２３ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３１ｍＬ，９．４０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエートを、７４％の収率（１．６７ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０６２５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６４−７．５４（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ，ＰＨ）、５．２５，５．２２（ＡＢ，ＪＡＢ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨａ）、２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｓ）、２．１８−１．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ２Ｍｅｔ）、２．０３，２．０１（２×ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｍｅｔ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．７２，８．６３
【０６２７】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、２５０ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ、１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート７４２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２４６ｍｇの純粋なプロチドを、４２％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０６２８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９，８．１６（２×ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９８，７．９４（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）７．８６，７．８４（２×ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６８，７．６６（２×ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．３６，７．３５（２×ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．２６−７．２５（ｍ，５Ｈ，ＰＨ）、６．００，５．９９（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．０８−４．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、４．６６−４．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．３５，４．２９（２×ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’）、４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ，ＨαＭｅｔ）、４．０３，４．０２（２×ｓ，３Ｈ，６Ｏ−ＣＨ３）、２．３５，２．２４（２×ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｓ）、１．９８−１．７７（ｍ，５Ｈ，ＣＨＣＨ２ＭｅｔおよびＣＨ３Ｍｅｔ）０．９８，０．９６（２×ｓ，３Ｈ，２’−ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．２１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１７３．８９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７２（Ｃ６）、１６１．８５（Ｃ２）、１５４．５６，１５４．５１（Ｃ４）、１４８．００，１４７．９４（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．３４，１３９．０９（ＣＨ８）、１３７．０８，１３７．０６（ｉｐｓｏＰＨ）、１３６．２８，１３６．２５（ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１２９．５３，１２９．３６，１２９．３１，１２８．８５，１２８．８３（Ｎａｐｈ，ＰＨ）、１２７．８９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，ｎａｐｈ−Ｃ９）、１２７．８０（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，ｎａｐｈ−Ｃ９）、１２７．５４，１２７．５２，１２６．５２，１２６．０３，１２５．９７，１２２．８６，１２２．８２（Ｎａｐｈ，ＰＨ）、１１６．３５，１１６．２５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１６．１５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６４，１１５．６０（Ｃ５）、９３．３５，９３．１６（Ｃ１’）、８２．３２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、８２．１３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９８，７９．９３（Ｃ２’）、７４．９１，７４．６３（Ｃ３’）、６８．１７（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ５’）、６８．０４（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．２５Ｈｚ，Ｃ５’）、６７．５９，６７．５５（ＣＨ２エステル）、５５．２３，５５．１１（ＣαＭｅｔ）、５４．２６（６ＯＣＨ３）、３４．３５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．２５Ｈｚ，ＣβＭｅｔ）、３４．１３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．５Ｈｚ，ＣβＭｅｔ）、３０．７４，３０．７２（ＣＨ２ＳＭｅｔ）、２０．３６（２’ＣＣＨ３）、１５．１３，１５．０９（ＣＨ３Ｍｅｔ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５４，４．４２
【実施例５９】
【０６３０】
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエートを、以下のように合成した。
【０６３１】
【化１３２】
2012514657.tif 000140
【０６３２】
ステップ１：（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート
【０６３３】
【化１３３】
2012514657.tif 000141
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエートのトシレート塩（２．００ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．２３ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３１ｍＬ，９．４０ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエートを、７４％の収率（１．６７ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０６３４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２，８．１０（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４６，７．４５（２×ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ，ＰＨ）、６．００，５．９７（２×ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨａ）、２．５５−２．３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｓ）、２．１８−１．９６（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＣＨ３Ｍｅｔ）、１．６４，１．６０（２×ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４，８．５９
【０６３６】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ、１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート、７６８ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２２６ｍｇの純粋なプロチドを、３７％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０６３７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９９，７．９６（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６７，７．６５（２×ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．３７，７．３５（２×ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．２９−７．２６（ｍ，５Ｈ，Ｐｈｅ）、６．０３，６．０１（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．７７，５．６９（２×ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨエステル）、４．６８−４．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．３５，４．３１（２×ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’）、４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ，ＨαＭｅｔ）、４．０４，４．０３（２×ｓ，３Ｈ，６Ｏ−ＣＨ３）、２．３３−２．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２−Ｓ）、１．９３−１．８６，１．８０−１．７２（２×ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２Ｍｅｔ）、１．８２，１．８１（２×ｓ，３Ｈ，Ｓ−ＣＨ３）、１．４０，１．３９（２×ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）、０．９８，０．９７（２×ｓ，３Ｈ，２’−ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．６３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１７３．３３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７５（Ｃ６）、１６１．８７（Ｃ２）、１５４．５８，１５４．５４（Ｃ４）、１４７．９８，１４７．９５（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．４２，１３９．１２（ＣＨ８）、１３７．６８（ｉｐｓｏＰＨ）、１３６．２９，１３６．２５（ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１２９．６８，１２９．５７，１２９．５５，１２９．０８，１２８．８８，１２８．８６，（Ｎａｐｈ，ＰＨ）、１２７．８９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，ｎａｐｈ−Ｃ９）、１２７．７９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，ｎａｐｈ−Ｃ９）、１２７．５５，１２７．５３，１２７．２５，１２６．５３，１２６．００，１２２．８６，１２２．８３（Ｎａｐｈ，ＰＨ）、１１６．２７，１１６．２５（Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６７，１１５．６２（Ｃ５）、９３．３７，９３．１７（Ｃ１’）、８２．３６（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝７．５Ｈｚ，Ｃ４’）、８２．１５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、８０．００，７９．９４（Ｃ２’）、７５．０３，７４．９６（Ｃ３’）、７４．９２，７４．７０（ＣＨエステル）、６８．２６，６７．６６（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．２５Ｈｚ，Ｃ５’）、５５．２０，５５．１２（ＣαＭｅｔ）、５５．０２，５４．３２（６ＯＣＨ３）、３４．３４，３４．１７（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．５Ｈｚ，ＣβＭｅｔ）、３０．６５，３０．６１（ＣＨ２ＳＭｅｔ）、２２．４７，２２．４１（ＣＨ３エステル）  ２０．４０，２０．３８（２’ＣＣＨ３）、１５．１  ３，１５．１１（ＣＨ３Ｍｅｔ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５３，４．４４
【実施例６０】
【０６３９】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエートを、以下のように合成した。
【０６４０】
【化１３４】
2012514657.tif 000142
【０６４１】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート
【０６４２】
【化１３５】
2012514657.tif 000143
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノエートのトシレート塩（２．００ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．３０ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４２ｍＬ，１０．２２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエートを、４１％の収率（０．９２ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０６４３】
以下が、合成した化合物のＮＭＲの結果である。
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８５，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．６７−７．５２（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、４．９７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨａ）、３．９３，３．９０，３．８９，３．８６（ＡＢ，ＪＡＢ＝１０．５０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）  ２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｓ）、２．２５−２．０７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２およびＣＨ３Ｍｅｔ）、０．９９，０．９６（２×ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２，８．７４
【０６４５】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）のヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ、１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタノエート、７１３ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２１４ｍｇの純粋なプロチドを、３７％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０６４６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２３−８．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９９，７．９７（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）７．８８−７．８．（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６９，７．６６（２×ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐｈｔ）、７．４１，７．３７（２×ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、６．０１，６．００（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．７２−４．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．３５−４．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’およびＨ４’）、４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈａ）、４．０５，４．０４（２×ｓ，３Ｈ，６Ｏ−ＣＨ３）、３．７５，３．７１，３．６６，３．６２（２×ＡＢ，ＪＡＢ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、２．４７−２．３８，２．３２−２．２９（２×ｍ，１Ｈ，ＣＨ２−Ｓ）、２．０２−１．８１（ｍ，５Ｈ，Ｓ−ＣＨ３およびＣＨ２Ｍｅｔ）、０．９８，０．９７（２×ｓ，３Ｈ，２’−ＣＨ３）、０．８８，０．８５（２×ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．５２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝３．８，Ｃ＝Ｏエステル）、１７４．２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝３．８，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７（Ｃ６）、１６１．９，１６１．８（Ｃ２）、１５４．５，１５４．５（Ｃ４）、１４８．００（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．３，ｎａｐｈｔ−Ｃ１）、１４７．９５（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．３，ｎａｐｈｔ−Ｃ１）、１３９．４，１３９．２（ＣＨ８）、１３６．３，１３６．２５（ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１２８．９，１２８．８（ｎａｐｈｔ−Ｃ５）、１２７．９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８，ｎａｐｈｔ−Ｃ９）、１２７．８（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝５．０，ｎａｐｈｔ−Ｃ９）、１２７．７（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２７．６，１２７．５（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２６．５（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２６．０（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２２．８（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１１６．３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８，ｎａｐｈｔ−Ｃ２）、１１６．１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝２．５，ｎａｐｈｔ−Ｃ２）、１１５．７，１１５．６（Ｃ５）、９３．３，９３．２（Ｃ１’）、８２．３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝７．５，Ｃ４’）、８２．２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８，Ｃ４’）、８０．０，７９．９（Ｃ２’）、７５．６（ＣＨ２エステル）、７４．９，７４．８（Ｃ３’）、６８．２（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０，Ｃ５’）、６７．８（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝３．８，Ｃ５’）、５５．２，５５．１（ＣａＭｅｔ）、５４．２，５４．０（Ｏ６−ＣＨ３）、３４．５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３，ＣｂＭｅｔ）、３４．３，（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．５，ＣｂＭｅｔ）、３２．２，３２．１（Ｃ−エステル）、３１．０，３０．９（ＣＨ２Ｓ？Ｍｅｔ）、２６．９，２８．８，２８．７（３×ＣＨ３エステル）  ２０．４，２０．３（２’−ＣＨ３）、１５．２，１５．１（ＣＨ３Ｍｅｔ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５０，４．４４
【実施例６１】
【０６４８】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−メチルペンタノエートを以下のように合成した。
【０６４９】
【化１３６】
2012514657.tif 000144
【０６５０】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−メチルペンタノエート
【０６５１】
【化１３７】
2012514657.tif 000145
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノ−４−メチルペンタノエートのトシレート塩（２．３３ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．６３ｇ）、ＴＥＡ（１．７４ｍＬ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）を組合わせて、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−メチルペンタノエートを、７７％の収率（２．０４ｇ）で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０６５２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．６６−７．４２（ｍ，４Ｈ）、４．５２−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．０４−０．８７（ｍ，１５Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０，８．４８
【０６５４】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇのヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．６１ｍＬ）、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−４−メチルペンタノエート（１．０３ｇ）を加えた。処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣの後、３９．４ｍｇの純粋なプロチドを得た（７％の収率）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝３２．７９，３３．３１分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：４５分で、Ｈ２Ｏ中、ＭｅＯＨ（５０％から１００％）の直線勾配）。
【０６５５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９８および７．９６（２ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．９９および５．９８（２ｓ，１Ｈ）、４．６８−４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０６および４．０５（２ｓ，３Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．７０（ｍ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５１，４．４０
【実施例６２】
【０６５７】
（２Ｓ，３Ｒ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルペンタノエートを、以下のように合成した。
【０６５８】
【化１３８】
2012514657.tif 000146
【０６５９】
ステップ１：（２Ｓ，３Ｒ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルペンタノエート
【０６６０】
【化１３９】
2012514657.tif 000147
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（２Ｓ，３Ｒ）−ネオペンチル  ２−アミノ−３−メチルペンタノエートのトシレート塩（２．５ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．７５ｇ）、ＴＥＡ（１．８６ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を組合せ、（２Ｓ，３Ｒ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルペンタノエートを、３７％の収率（１．０６ｇ）で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０６６１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．６５−７．４３（ｍ，４Ｈ）、４．４３−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０８−０．９３（ｍ，１５Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４９，９．０７
【０６６３】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２４３ｍｇのヌクレオシドの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．５６ｍＬ）、次いでＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルペンタノエート（１ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、９８ｍｇの純粋なプロチドを得た（１８％の収率）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２４．６３分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：３０分で、Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ（１０％から１００％）の直線勾配）
【０６６４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．７５（ｍ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．９７，４．８０
【実施例６３】
【０６６６】
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート以下のように合成した。：
【０６６７】
【化１４０】
2012514657.tif 000148
【０６６８】
ステップ１：（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０６６９】
【化１４１】
2012514657.tif 000149
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ベンジル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートのトシレート塩（１．１１ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（０．７２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）とともに、５ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ここに、０．７６ｍＬのトリエチルアミン（５．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を、−７８℃で１時間、次いで室温で３０分攪拌した。溶剤を減圧除去し、残渣を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、７４％の収率で得た。
【０６７０】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１−８．０１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ナフチル）、７．８２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ５−ナフチル）、７．６８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ４−ナフチル）、７．５５−７．４６ｐｐｍ（ｍ，Ｈ２，Ｈ６，Ｈ７−ナフチル）、７．４０−７．０８ｐｐｍ（ｍ，１２Ｈ，フェニル，フェニルグリシン＆Ｈ３−ナフチル）、５．３１−４．９１ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ，ＮＨ＆ＣＨフェニルグリシン＆ＣＨ２エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０ｐｐｍ（ｓ）、７．２４ｐｐｍ（ｓ）
【０６７２】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．４９ｍＬ，２当量）を、無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２３４．７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に滴下した。溶液を２０分攪拌し、１．５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、溶剤を減圧除去し、残渣を、クロロホルム／メタノールを使用するシリカゲルで精製し、（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート、０．１６ｇ（０．２２ｍｍｏｌ，３２％）を、オフホワイト固体として得た。
【０６７３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２−８．００ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８ナフチル）、７．８５ｐｐｍ（ｔｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ５ナフチル＆Ｈ８）、７．６６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４ナフチル）、７．５８−７．１３ｐｐｍ（ｍ，１４Ｈ，ナフチル＆フェニル）、５．８１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．１８−５．０７ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２エステル＆ＣＨフェニルグリシン）、４．５３−４．４９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’）、４．３６−４．３４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’）、４．１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、０．９０ｐｐｍ（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８２ｐｐｍ（ｓ）、３．４１ｐｐｍ（ｓ）
【実施例６４】
【０６７５】
（２Ｓ）−メチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、以下のように合成した。
【０６７６】
【化１４２】
2012514657.tif 000150
【０６７７】
ステップ１：（２Ｓ）−メチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０６７８】
【化１４３】
2012514657.tif 000151
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−メチル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートのＨＣｌ塩（２ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（２．５９ｇ）、ＴＥＡ（２．７６ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）を組合わせ、（２Ｓ）−メチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、淡黄色の濃厚な油状物として得た。粗化合物を、さらに精製することなく、次に使用した。
【０６７９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６８０】
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４，７．４６
【０６８１】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．６１ｍＬ）、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート（０．９４ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、３１４ｍｇの（２Ｓ）−メチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを得た（５９％の収率）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１６．２４，１６．５０分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：３０分でＨ２Ｏ中ＡＣＮ（１０％から１００％）の直線勾配）
【０６８２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．１８（ｍ，９Ｈ）、５．９９および５．９７（２ｓ，１Ｈ）、５．１０および５．０５（２ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ）、４．６７−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０６および４．０５（２ｓ，３Ｈ）、３．５６および３．５１（２ｓ，３Ｈ）、０．９７および０．９５（２ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９５，３．９２
【実施例６５】
【０６８４】
（２Ｓ）−プロピル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、以下のように合成した。
【０６８５】
【化１４４】
2012514657.tif 000152
【０６８６】
ステップ１：（２Ｓ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０６８７】
【化１４５】
2012514657.tif 000153
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−プロピル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートのＨＣｌ塩（１ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．１４ｇ）、ＴＥＡ（１．２１ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を組合せ、（２Ｓ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、８３％の収率（１．５１ｇ）で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０６８８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７３および７．６８（２ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．６２−７．３３（ｍ，９Ｈ）、５．３８−５．１９および５．０７−４．９９（２ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７７（２ｓ，３Ｈ
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２，７．３６
【０６９０】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２５０ｍｇ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．６１ｍＬ）、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート（１．０１ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１５０ｍｇの（２Ｓ）−プロピル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを得た（２２％の収率）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１７．５３分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：３０分でＨ２Ｏ中ＡＣＮ（１０％から１００％）の直線勾配）。
【０６９１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．１４（ｍ，９Ｈ）、６．０１および５．９９（２ｓ，１Ｈ）、５．１０および５．０５（２ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）、４．６８−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０５および４．０４（２ｓ，３Ｈ）、３．９７−３．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ，２Ｈ）、０．９６および０．９５（２ｓ，３Ｈ）、０．７２−０．６４（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９８，３．８９
【実施例６６】
【０６９３】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、以下のように合成した。
【０６９４】
【化１４６】
2012514657.tif 000154
【０６９５】
ステップ１：（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０６９６】
【化１４７】
2012514657.tif 000155
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−ネオペンチル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートのトシレート塩（１．９２ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルオキシホスホロジクロリデート（１．２７ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３６ｍＬ，９．７７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を組合せ、１．６ｇの所望のホスホロクロリデートを、７４％の収率で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０６９７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１−７．１２（ｍ，２４Ｈ）、５．３８−５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，９Ｈ）、０．７０（ｍ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８１，８．５０
【０６９９】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（５６０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液と、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート（１．６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（３．６ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を２回使用するシリカゲル、次いで酢酸エチル／メタノール（９７：３）のカラムクロマトグラフィーで精製し、４９８ｍｇのプロチドを、３８％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０７００】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６−７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．６４−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．６２（ｍ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．０６
【実施例６７】
【０７０２】
（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、以下のように合成した。
【０７０３】
【化１４８】
2012514657.tif 000156
【０７０４】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０７０５】
【化１４９】
2012514657.tif 000157
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−シクロヘキシル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートのＨＣｌ塩（１ｇ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（９６７ｍｇ）、ＴＥＡ（１．０３ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を組合せ、（２Ｓ）−シクロヘキシル−２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、７８％の収率（１．３２ｇ）で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０７０６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７４および７．６８（２ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．６２−７．３０（ｍ，９Ｈ）、５．３４−５．１３および５．０１−４．９２（２ｍ，２Ｈ）、４．９１−４．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．２０（ｍ，１０Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２，７．４７
【０７０８】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、２５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．６１ｍＬ）、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート（１．１０ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、３１０ｍｇの（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを得た（５３％の収率）。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２１．４７，２１．６５分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：３０分でＨ２Ｏ中ＡＣＮ（１０％から１００％）の直線勾配）。
【０７０９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．１７（ｍ，９Ｈ）、６．００および５．９７（２ｓ，１Ｈ）、５．０４および５．００（２ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ）、４．６８−４．５０（ｍ，３Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．０７および４．０６（２ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．０９（ｍ，１０Ｈ）、０．９６および０．９５（２ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．００，３．８４
【実施例６８】
【０７１１】
（２Ｒ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、以下のように合成した。
【０７１２】
【化１５０】
2012514657.tif 000158
【０７１３】
ステップ１：（２Ｒ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０７１４】
【化１５１】
2012514657.tif 000159
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｒ）−ベンジル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートのトシレート塩（１．５０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（０．９５ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０１ｍＬ，７．２６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｒ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、７２％の収率（１．２１ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０７１５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１−８．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８７，７．８１（２×ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７２，７．６７（２×ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２，）、７．４０−７．１９（ｍ，１１Ｈ，Ｐｈ，ＰｈＧおよびＨ３−ｎａｐｈｔ）、５．４２−５．０９（ｍ，２Ｈ，ＮＨおよびＣＨαＰｈＧ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０，７．４２
【０７１７】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、２５０ｆｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｒ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート、９３２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２８６ｍｇの純粋なプロチドを、４８％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０７１８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２，７．９９（２×ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９５，７．９４（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）７．８３，７．８１（２×ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６５，７．６２（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．４９−７．０６（ｍ，１４Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２，Ｈ３−ｎａｐｈｔ，Ｐｈ，）、５．９９，５．９８（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．１５−５．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、５．００，４．９７（２×ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈα，ＰｈＧ）、４．６５−４．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．３５−４．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’−およびＨ４’−）、４．０５（ｓ，３Ｈ，６Ｏ−ＣＨ３）、０．９７，０．９５（２×ｓ，３Ｈ，２’−ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．８１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１７２．５５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７５，１６２．７１（Ｃ６）、１６１．８１（Ｃ２；１５４．５９，１５４．４９（Ｃ４）、１４７．８７，１４７．８２（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．４４，１３９．９８（ＣＨ８）、１３８．９０（ｉｐｓｏＰＨ）、１３６．８２，１３６．７６（ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１３６．１８（ｉｐｓｏ−ＰＨ）、１２９．８５，１２９．６９，１２９．４７，１２９．４１，１２９．３０，１２９．１６，１２９．１４，１２８．９８，１２８．８９，１２８．８３，１２８．７５，１２８．２６，１２７．８４，１２７．７８，１２７．７１，１２７．５２，１２７．４３，１２６．４５，１２６．４０，１２６．００，１２５．９６，１２２．８５，１２２．７６（Ｎａｐｈ，２×ＰＨ）、１１６．３７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１６．０３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．７２，１１５．６５（Ｃ５）、９３．３８，９３．０６（Ｃｌ’）、８２．３２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝７．５０Ｈｚ，Ｃ４’）、８１．９８（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝７．５０Ｈｚ，Ｃ４’）、８０．０２（Ｃ２’）、７５．００，７４．５６（Ｃ３’）、６８．２４（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、６８．１５（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝６．２５Ｈｚ，Ｃ５’）、６７．２４（ＣＨ２エステル）、６０．００，５９．７９（ＣαＰｈＧ）、５４．３８（６ＯＣＨ３）、２０．４８（２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３７，３．６５
【実施例６９】
【０７２０】
（２Ｒ）−プロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、以下のように合成した。
【０７２１】
【化１５２】
2012514657.tif 000160
【０７２２】
ステップ１：（２Ｒ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０７２３】
【化１５３】
2012514657.tif 000161
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｒ）−プロピル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートの塩酸塩（２．００ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（２．２７，８．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４２ｍＬ，１７．４１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｒ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、５９％の収率（２．１５ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物として得た。
【０７２４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８７，７．８１（２×ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．８１，７．６７（２×ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５７−７．４４（ｍ，４Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．４０−７．３７（ｍ，５Ｈ，ＰｈＧ）、５．３７−５．２４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、５．１８−４．９９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２エステル）、１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２エステル）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２，７．５２
【０７２６】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２５０ｍｇ，（０．８０３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液）に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ））、次いで、５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｒ）−プロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート（６７０ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ））を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、３９５ｍｇの純粋なプロチドを、７１％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０７２７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈおよびＨ８）、７．８４，７．８１（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６５，７．６２（２×ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５０−７．３７（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ，ＰｈＧ）、６．０１，５．９９（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．０５，５．０１（２×ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨαＰｈＧ）、４．６６−４．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．３６，４．２９（２×ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’）、４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．０６（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２エステル）、１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２エステル）、０．９８，０．９７（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）、０．７１，０．６９（２×ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．０５，１７２．７５（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７７，１６２．７０（Ｃ６）、１６１．９１，１６１．８５（Ｃ２）、１５４．６５，１５４．５０（Ｃ４）、１４７．８９，１４７．８４（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．４５，１３９．０９（ＣＨ８）、１３９．２９（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，ｉｐｓｏＰｈ，ＰｈＧ）、１３９．２０（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，ｉｐｓｏＰｈ，ＰｈＧ）、１３６．２３，１３６．２０（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２９．６１，１２９．１９，１２８．７２，１２８．６９，１２８．１６，１２８．１４，（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１２７．８６，１２７．７６（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．６７，１２７．４３，１２７．３７，１２６．４０，１２６．３４，１２５．９３，１２５．８９，１２２．８２，１２２．７６（ＣＨ−ＮａｐｈおよびＰＨ）、１１６．２５，１１５．９５（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６４，１１５．５６（Ｃ５）、９３．４０，９３．０８（Ｃ１’）、８２．３２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝７．５５Ｈｚ，Ｃ４’）、８２．００（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９７，７９．９３（Ｃ２’）、７４．９６，７４．６０（Ｃ３’）、６８．２４（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝２．５Ｈｚ，Ｃ５’）、６８．１５（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ５’）、６７．２９，６７．２５（ＯＣＨ２エステル）、５９．９３，５９．７３（ｄ，２ＪＣ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，５’，ＣαＰｈＧ）、５４．２７，５４．２２（６ＯＣＨ３）、２２．８０，２２．７７（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２エステル）、２０．３３，２０．２８（２’ＣＣＨ３）、１０．４３，１０．４１（ＣＨ３エステル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３８，３．６８
【実施例７０】
【０７２９】
（２Ｒ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、以下のように合成した。
【０７３０】
【化１５４】
2012514657.tif 000162
【０７３１】
ステップ１：（２Ｒ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０７３２】
【化１５５】
2012514657.tif 000163
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｒ）−ネオペンチル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートのトシレート塩（０．８１ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルオキシホスホロジクロリデート（０．５４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５８ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を組合わせ、０．５１ｇの所望の（２Ｒ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、５８％の収率で、淡黄色の濃厚な油状物として得た。
【０７３３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１−７．２５（ｍ，１２Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６，８．５２
【０７３５】
ステップ２：プロチドの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヌクレオシド（３６１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート（０．５１ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（１．１６ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）と組合せ、１２時間攪拌した。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（９６：４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１５３ｍｇのプロチドを、１９％の収率で、オフホワイト固体として得た。３１Ｐ  ＮＭＲデータは、生成物の中にはアミノ酸位置でエピメリ化されたものもあり、この物質は、約１０％のＬ−フェニルグリシン誘導体であることを示した。
【０７３６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．９−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．６（ｍ，１Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）、０．６５（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６０８．５．０６５，４．８０
【実施例７１】
【０７３８】
（２Ｒ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、以下のように合成した。
【０７３９】
【化１５６】
2012514657.tif 000164
【０７４０】
ステップ１：（２Ｒ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート
【０７４１】
【化１５７】
2012514657.tif 000165
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｒ）−シクロヘキシル  ２−アミノ−２−フェニルアセテートの塩酸塩（２．００ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルホスホロジクロリデート（１．９４ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０６ｍＬ，１４．８３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中で組合せ、（２Ｒ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテートを、６０％の収率（２．７５ｇ）で、透明な黄色の濃厚な油状物を得た。
【０７４２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５，７．８８（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．７２，７．６６（２×ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５８−７．４５（ｍ，４Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．４０−７．３７（ｍ，５Ｈ，ＰｈＧ）、５．３８−５．３１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、５．２５−５．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨαＰｈＧ）、４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、１．８８−１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２シクロヘキシル）、１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２シクロヘキシル）、１．４６−１．３３（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２シクロヘキシル）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２，７．６４
【０７４４】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール  ２５０ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ１．６１ｍＬ（１．６１ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｒ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−２−フェニルアセテート７３５ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、３６０ｍｇの純粋なプロチドを、６１％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０７４５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈおよびＨ８）、７．８３，７．８０（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６４，７．６２（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５０−７．３８（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．３３−７．１８（ｍ，６Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔおよび５ＨＰｈＧ）、６．０２，５．９９（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．０３，４．９９（２×ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨαＰｈＧ）、４．６７−４．５５（ｍ，３Ｈ，ＣＨエステルおよびＨ５’）、４．３６−４．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’、Ｈ４’）、４．０６（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、１．６８−１．４９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２エステル）、１．４０−１．２８（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２エステル）、１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、０．９７，０．９７（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．４０，１７２．０９（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７０，１６２．７０（Ｃ６）、１６１．９１，１６１．８４（Ｃ２）、１５４．６５，１５４．５１（Ｃ４）、１４７．９０，１４７．８６（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．４４，１３９．０３（ＣＨ８）、１３９．３３，１３９．２９（ｉｐｓｏＰｈＰｈＧ）、１３６．２４，１３６．２１（Ｃ１０−ＮａｐＨ）、１２９．７９，１２９．６０，１２９．１５，１２８．７４，１２８．７０，１２８．１６，１２８．１４（ＣＨ−ＮａｐｈおよびＰＨ）、１２７．８６，１２７．７７（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，Ｃ９−ＮａｐＨ）、１２７．６７，１２７．４４，１２７．３７，１２６．４２，１２６．３５，１２５．９３，１２５．８９，１２２．８４，１２２．７７（ＣＨ−ＮａｐｈおよびＰＨ）、１１６．２４，１１５．９４（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．８０Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６５，１１５．５７（Ｃ５）、９３．３９，９３．０５（Ｃｌ’）、８２．３２，８１．９８（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８０Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９８，７９．９６（Ｃ２’）、７５．２６，７５．２０（ＣＨエステル）、７４．９７，７４．７８（Ｃ３’）、６８．１６，６７．２５（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ５’）、６０．０２，５９．８３（ｄ，２ＪＣ−Ｎ−Ｐ＝３．５０Ｈｚ，Ｃ５’，ＣαＰｈＧ）、５４．３０，５４．２４（６ＯＣＨ３）、３２．３７，３２．２３，３２．１９，３２．００（２×ＣＨ２−２および６エステル）、２６．３７，２６．２９（２×ＣＨ２−３および４エステル）、２４．２９，２４．２１（ＣＨ２−５エステル）、２０．３６，２０．３０（２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４１，３．７０
【実施例７２】
【０７４７】
ヌクレオシド（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、以下のように合成した。
【０７４８】
【化１５８】
2012514657.tif 000166
２−アミノ−６−クロロ−９−（２−Ｃ−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（２．０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２４ｍＬ）懸濁液に、室温でエタノール中のＮａＯＥｔ（４．９ｍＬ中１．９５ｇ，９当量）を加えた。混合物を、５０℃で５時間攪拌し、室温に冷却し、綿でろ過し、アンバーライト（Ｈ＋）の添加によりクエンチした。次いで混合物をろ過し、エタノールを減圧除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ８５：１５）で精製し、０．８７ｇの純粋な化合物を、白色固体として、８７％の収率で得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．５５分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配であった。）
【０７４９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１）、４．２３（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．４，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）
【実施例７３】
【０７５１】
（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０７５２】
【化１５９】
2012514657.tif 000167
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、２５０ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ、０．３１ｍＬ（３．５４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート、９３１ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、６８．７ｍｇの純粋なプロチドを、１３％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：６９３．２５（ＭＨ＋，１００％）；精密質量：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ９Ｐ１計算値６９３．２４３８，測定値６９３．２４５２
【０７５３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、７．９６，７．９２（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８５，７．８４（２×ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６７，７．６６（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐｈｔ）、７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．３６，７．３５（２×ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．２７−７．２２（ｍ，５Ｈ，ｐｈｅ）、６．００，５．９９（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、４．６１−４．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．５１，４．５０（２×ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ，６ＯＣＨ２ＣＨ３）４．３４，４．２７（２×ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’）、４．２５−４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）、１．４２，１．４１（２×ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，６ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９８，０．９５（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．８０，１７４．６１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．３９，１６２．３８（Ｃ６）、１６１．８５（Ｃ２）、１５４．５８，１５４．５２（Ｃ４）、１４７．９８（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．２６，１３８．９８（ＣＨ８）、１３７．１３（ｉｐｓｏＰＨ）、１３６．２６，１３６．２４（ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１２９．５１，１２９．２２，１２９．１５，１２９．１１，１２８．９３，１２８．７９（Ｎａｐｈ，ＰＨ）、１２７．９１，１２７．８８（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，ｎａｐｈｔ−Ｃ９）、１２７．７４，１２７．７２，１２７．４８，１２６．５１，１２６．４８，１２５．９５，１２２．８３，１２２．７５（Ｎａｐｈ，ＰＨ）、ｌ１６．２５，１１６．２３（Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．６４，１１５．６２（Ｃ５）、９３．３２，９３．１４（Ｃ１’）、８２．２９，８２．１１（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９６，７９．９２（Ｃ２’）、７４．９４，７４．６２（Ｃ３’）、６８．０２，６７．９１（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝３．７Ｈｚ，Ｃ５’）、６７．４９，６７．４５（ＣＨ２エステル）、６３．５８，６３．５６（６ＯＣＨ２ＣＨ３）、５１．８１，５１．７２（ＣαＡｌａ）、２０．５９，２０．５４，２０．３９（ＣＨ３Ａｌａ）、２０．３６，２０．３４（２’ＣＣＨ３）、１４．８９，１４．８８（６ＯＣＨ２ＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３１，４．２６
【実施例７４】
【０７５５】
プロチド（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを以下のように合成した。
【０７５６】
【化１６０】
2012514657.tif 000168
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、３３０ｍｇのヌクレオシド（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール）の３．８ｍＬのＴＨＦ溶液に、（４０４μＬ）のＮＭＩ、次いで３．８ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−２，４−ジフルオロベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１．３４ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１２２ｍｇの純粋なプロチドを、（１７％の収率で）オフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２１．６５，２１．９５分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配である。）
【０７５７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９３および７．９１（２ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７２および７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．９８および５．９７（２ｓ，１Ｈ）、５．１１−４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．６２−４．４９（ｍ，４Ｈ）、４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．４１（２ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．３２および１．３１（２ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）、０．９９および０．９６（２ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ４．２２および４．１９
【実施例７５】
【０７５９】
プロチド（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０７６０】
【化１６１】
2012514657.tif 000169
５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、２５０ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールおよびＮＭＩ、０．３１ｍＬ（３．５４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート、９６３ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１２０ｍｇの純粋なプロチドを、２２％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０７６１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈｔ）、８．０５，８．０１（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐｈｔ）、７．６５，７．６３（２×ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ７，Ｈ６−ｎａｐｈｔ）、７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐｈｔ）、７．２７−７．１９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈｅ）、６．０２，６．０１（２×ｓ，１Ｈ）、５．７３，５．６９（２×ｑ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．６７−４．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’）、４．４９（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ，６ＯＣＨ２ＣＨ３）、４．３２−４．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’およびＨ４’）、４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ，ＣＨα）、１．４１−１．３７（６ＯＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ３エステル）、１．２５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９８，０．９６（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．２６，１７４．００（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．２４，１６２．２１（Ｃ６）、１６１．８２，１６１．７５（Ｃ２）、１５４．２５（Ｃ４）、１４７．９９，１４７．９７，１４７．９２（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１４２．８４，１４２．８０（ｉｐｓｏＰＨ）、１３９．１９，１３８．８８（ＣＨ８）、１３６．２３，１３６．２１（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．７Ｈｚ，ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１２９．７４，１２９．５５，１２９．５１，１２８．９７，１２８．８８，１２８．８４，１２８．６３（Ｎａｐｈ，ＰＨ）、１２７．８７，１２７．８１（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３Ｈｚ，ｎａｐｈｔ−Ｃ９）、１２７．７６，１２７．５０，１２７．３１，１２７．１５，１２７．０２，１２６．９８，１２６．７９，１２６．７２，１２６．５５，１２６．５２，１２６．３８，１２６．０１，１２５．９９，１２４．２２，１２３．４９，１２２．８１，１２２．７５（Ｎａｐｈ，ＰＨ）、１１６．３０，１１６．２４（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．７Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．０６，１１４．９４（Ｃ５）、９３．３８，９３．２２（Ｃ１’）、８２．３９，８２．２４（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，Ｃ４’）、８０．００，７９．９４（Ｃ２’）、７４．９１，７４．８６，７４．７７，７４．６４，７４．５０（Ｃ３’およびＣＨエステル）、６８．０１，６７．５３（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．０Ｈｚ，Ｃ５’）、６３．８６，６３．８１（６ＯＣＨ２ＣＨ３）、５１．９１，５１．８２（ＣαＡｌａ）、２２．６６，２２．６０（ＣＨ３エステル）、２０．６０，２０．５５（ＣＨ３Ａｌａ）、２０．４１，２０．３５（２’ＣＣＨ３）、１４．９２（６ＯＣＨ２ＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３２，４．２９
【実施例７６】
【０７６３】
プロチド２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０７６４】
【化１６２】
2012514657.tif 000170
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、５００ｍｇの（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール）の６ｍＬのＴＨＦ溶液に、（６１４μＬ）のＮＭＩ、次いで６ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（１．７７ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２８５ｍｇの純粋なプロチドを、（２８％の収率で）、オフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２２．９２，２３．１６分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配であった。）
【０７６５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９６および７．９４（２ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７１および７．７８（２ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．５６−７．３６（ｍ，４Ｈ）、５．９９および５．９８（２ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．５１（ＡＢ系，Ｊ＝７．１および１４．２，２Ｈ）、４．３６−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．５７（４ｄ，Ｊ＝１０．５，２Ｈ）、１．４４（２ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．３３（２ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、０．９８および０．９６（２ｓ，３Ｈ）、０．８８および０．８６（２ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ４．２８および４．２１
【実施例７７】
【０７６７】
プロチド（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０７６８】
【化１６３】
2012514657.tif 000171
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、２５０ｍｇの（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール）の３．３ｍＬのＴＨＦ溶液に、（３０６μＬ）のＮＭＩ、次いで３．３ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−イソプロピル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（８１９．６ｍｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２７７ｍｇの純粋なプロチドを、（５６％の収率で）、オフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２０．３９，２０．６５分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配であった。）
【０７６９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．０４および８．０２（２ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７１および７．６８（２ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．５６−７．３６（ｍ，４Ｈ）、５．９９および５．９８（２ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６６−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ＡＢ系，Ｊ＝７．１および１４．２，２Ｈ）、４．３８−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．４２（２ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．１７−１．１１（ｍ，６Ｈ）、０．９９および０．９７（２ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３９および４．２９
【実施例７８】
【０７７１】
プロチド（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０７７２】
【化１６４】
2012514657.tif 000172
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、２５０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールの３ｍＬのＴＨＦ溶液に、３ｍＬのＴＨＦに溶解した０．３０ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルイミダゾール、次いで（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート８２５ｍｇ（２．１ｍｍｏＬ）を加えた。標準的な処理および精製の後、７２ｍｇ（１４％）の目的プロチドを、オフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１７．８５，１８．２４分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配であった。）
【０７７３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．００，７．９８（２×ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．００，５．９９（２×ｓ，１Ｈ）、４．８１−４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．５５，４．５２（２×ｄ，Ｊ＝６．７０，２Ｈ）、４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２，１．３０（２×ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８，０．９７（２×ｓ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．２６，４．１２
【実施例７９】
【０７７５】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート
【０７７６】
【化１６５】
2012514657.tif 000173
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、３００ｍｇの（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール）の４ｍＬのＴＨＦ溶液に、ＮＭＩ（３６８μＬ）、次いでＴＨＦ（４ｍＬ）中の（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート（１．１４ｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、７７．３ｍｇの純粋なプロチドを、（１３％の収率で）オフホワイト固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２７．９６分。（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ。方法は、３０分でＨ２Ｏ／ＡＣＮ：０％から１００％ＡＣＮの直線勾配であった。）
【０７７７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９６および７．９５（２ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７０および７．６６（２ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．５９−７．３４（ｍ，４Ｈ）、５．９８および５．９７（２ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．５１（２×ＡＢ系，Ｊ＝７．０および１４．２，２Ｈ）、４．４０−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．５９（４ｄ，Ｊ＝１０．５，２Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．４２（２ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、０．９９および０．９５（２ｓ，３Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ，１５Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．１１および４．９０
【実施例８０】
【０７７９】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、適宜に合成した。
【０７８０】
【化１６６】
2012514657.tif 000174
密封管内で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（１５０ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、メチルアミン（１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で一晩加熱した。冷却および蒸発後、粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（９３：７）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、６８ｍｇ（９２％の収率）の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、オフホワイト固体として得た。
【０７８１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．８５９ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）
【実施例８１】
【０７８３】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０７８４】
【化１６７】
2012514657.tif 000175
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダート合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（４６３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（１．６４５ｍＬ，１．６４５ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５１ｍｇのプロチドを、１７％の収率で、薄黄色の固体として得た。
【０７８５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３−７．５４（ｍ，４Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．４
【実施例８２】
【０７８７】
（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０７８８】
【化１６８】
2012514657.tif 000176
【０７８９】
ステップ１：（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【０７９０】
【化１６９】
2012514657.tif 000177
ナフチル（アミノ酸エステル）ホスホロクロリデートを合成する一般的手順を使用して、（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−アミノプロパノエートのトシレート塩（１．０５ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−イルオキシホスホロジクロリデート（２．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．５６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を組合せ、６１０ｇの所望の（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、２６％の収率で、淡黄色の油状物として得た。
【０７９１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．６１（ｍ，９Ｈ）、５．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０７，９．３４
【０７９３】
ステップ２：プロチドの合成
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１９０ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（６１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（１．４１ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を２回使用するシリカゲル、次いで酢酸エチル／メタノール（９７：３）のカラムクロマトグラフィーで精製し、２１０ｍｇのプロチドを、５０％の収率で、オフホワイトの固体として得た。
【０７９４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｍ，５Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）、１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．３６，５．３５
【実施例８３】
【０７９６】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０７９７】
【化１７０】
2012514657.tif 000178
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２００ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−プロパノエート（６５０ｍｇ，１．８０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム（１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）と組合わせた。通常の処理後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）を２回使用するシリカゲル、次いで酢酸エチル／メタノール（９：１）のカラムクロマトグラフィーで精製し、１１０ｍｇのプロチドを、２６％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０７９８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０７９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８，７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．８（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．８（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，３Ｈ）、０．８５−０．９５（ｍ，１２Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１６，５．０６
【実施例８４】
【０８００】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、適宜に合成した。
【０８０１】
【化１７１】
2012514657.tif 000179
【０８０２】
ステップ１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエートの合成
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（１．０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）懸濁物に、室温で、ベンジルアミン（１．７５ｍＬ，１０当量）を加えた。混合物を、還流下一晩攪拌し、室温まで冷却し、エタノールを減圧除去した。次いで、残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨから沈殿させ、純粋な（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（１．１２ｇ，１００％）を、白色固体として得た。
【０８０３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．４６−７．３９（ｍ，４Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１９．１，４Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰＨ）、６．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、６．３０（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１１．７，１Ｈ，Ｈ５’）、４．８４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２ベンジルおよびＨ５’）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１０．８，１Ｈ，Ｈ４’）、１．６５（ｓ，３Ｈ，２’−ＣＨ３）
【０８０５】
ステップ２．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールに対する脱保護
保護されたヌクレオシド：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（１．１２ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１８ｍＬ）溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（０．２９ｇ，３．２当量）を加えた。２時間攪拌した後、溶剤を減圧除去し、残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ９２：８を使用するシリカゲルで精製し、純粋な、保護されていないヌクレオシド（０．５７４ｇ，８９％）を、白色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ４＋Ｎａ＋４０９．１６００，測定値４０９．１５９３
【０８０６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ，ｐｈｅ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ，ｐｈｅ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ，ｐｈｅ）、５．８６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．１６（ｍ，２Ｈ，ＯＨ３’およびＯＨ５’）、５．０１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ２’）、４．６４（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｎ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ，Ｈ３’）、３．８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ４’およびＨ５’）、３．７５−３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’）、０．８１（ｓ，  ３Ｈ，ＣＨ３）
【実施例８５】
【０８０７】
２，２−ジメチルプロピル  ２（Ｓ）−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−ベンジルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロピオネートを、適宜に合成した。
【０８０８】
【化１７２】
2012514657.tif 000180
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール１５０ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ、０．１５ｍＬ（１．９４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中のナフタレン−１−イル（２，２−ジメチルプロピルオキシ）ホスホルクロリデート４７７ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、３２．３ｍｇの純粋なプロチドを、１１％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０８０９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ）７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．９８，５．９７（２×ｓ，１Ｈ）、４．７５−４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．６８−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７６，３．７１，３．６３，３．５９（２×ＡＢ，ＪＡＢ＝１０．４５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９，０．９８（２×ｓ，３Ｈ）、０．８５，０．８４（２×ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．０６（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝４．７０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１７４．８２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．８０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．１５（Ｃ６）、１５６．４６（Ｃ４）、１４８．０２（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝２．００Ｈｚ，ｎａｐｈｔ−Ｃ１）、１４７．９６（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝２．００Ｈｚ，ｎａｐｈｔ−Ｃ１）、１４０．６１（Ｃ１ｐｈｅ）、１３７．１７，１３６．８７（ＣＨ８）、１３６．３０（ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１２９．５３（ＣＨ−ｐｈｅ）、１２９．５２（ＣＨ−ｐｈｅ）、１２８．８６，１２８．８０（ＣＨ−ｐｈｅ）、１２８．６５（ＣＨ−ｐｈｅ）、１２８．６４（ＣＨ−ｐｈｅ）、１２８．１５（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２７．９１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝２．５０Ｈｚ，ｎａｐｈｔ−Ｃ９）、１２７．８６（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝２．５０Ｈｚ，ｎａｐｈｔ−Ｃ９）、１２７．７７，１２７．７５（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２７．５０，１２７．４９（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２６．５３，１２６．４７（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２５．９７（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２２．８１，１２２．７４（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１１６．２０（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝３．３，ｎａｐｈｔ−Ｃ２）、１１６．１７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝４．５０Ｈｚ，ｎａｐｈｔ−Ｃ２）、１１４．７８，１１４．７５（Ｃ５）、９２．９８，９２．７９（Ｃ１’）、８２．１３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．１０Ｈｚ，Ｃ４’）、８１．９８（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．５０Ｈｚ，Ｃ４’）、７９．９８，７９．９０（Ｃ２’）、７５．３７，７５．３５（ＣＨ２エステル）、７４．８２，７４．５１（Ｃ３’）、６７．８７（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．２，Ｃ５’）、６７．２９（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、５１．７８（ＣαＡｌａ）、４４．９１（ＣＨ２−ＮＨ）、３２．２４，３２．２１（Ｃｔ−Ｂｕ）、２６．７０，２６．６９（３×ＣＨ３ｔ−Ｂｕ）、２０．８４（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．２０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．６２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．１０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．３８，２０．３５（２’−ＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４３，４．２３
【実施例８６】
【０８１１】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、適宜に合成した。
【０８１２】
【化１７３】
2012514657.tif 000181
【０８１３】
ステップ１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（１．０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、室温で、フェニルエチルアミン（２．０２ｍＬ，１０当量）を加えた。混合物を還流下一晩攪拌し、室温に冷却し、エタノールを減圧除去した。次いで、残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨから沈殿させ、純粋な化合物（０．６３ｇ，５５％）を白色固体として得た。
【０８１４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＰＨ）、７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ，ＣＨＰＨ）、６．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、６．２８（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’）、５．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１２．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’）、４．８４−４．６７（ｍ，３Ｈ，Ｈ５’，Ｈ４’）、３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｎ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｎ）１．６５（ｓ，３Ｈ，２’−ＣＨ３）
【０８１６】
ステップ２．脱保護
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（０．６３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（０．１５ｇ，３．２当量）を加えた。２時間攪拌した後、溶剤を減圧除去した。残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ９２：８を使用するシリカゲルで精製し、保護されていないヌクレオシド、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．３３ｇ，９４％）を、白色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ４＋Ｎａ＋４２３．１７５７，測定値４２３．１７６３。元素分析：計算値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ４＋３．５Ｈ２Ｏ：Ｃ４９．２４，Ｈ：６．７４，Ｎ：１８．１３；測定値：Ｃ４９．１３，Ｈ：５．８３，Ｎ：１８．０５
【０８１７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．３２−７．１９（ｍ，５Ｈ，ＰＨ）、５．９６（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’）、４．１３−４．０５（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’およびＨ５）、３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｎ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｎ）０．９７（ｓ，３Ｈ，２’ＣＨ３）
【実施例８７】
【０８１９】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、適宜に合成した。
【０８２０】
【化１７４】
2012514657.tif 000182
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ、１．００ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中のナフタレン−１−イル（２，２−ジメチルプロピルオキシ）ホスホルクロリデート、３８３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、２４６．５ｍｇの純粋なプロチドを、２４％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０８２１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ８およびＨ５−ｎａｐＨ）、７．６９，７．６７（２×ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐＨ）、７．５４−７．４７（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐＨ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐＨ）、７．２７−７．１６（ｍ，５Ｈ，ＰＨ）、５．９８，５．９７（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．６９−４．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．２７−４．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ３’およびＨ４’）、４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈα，Ａｌａ）、３．７８−３．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２エステルおよびＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｎ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｎ）、１．３３，１．３２（２×ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｌａ）、０．９８，０．９６（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＨ３）、０．８６，０．８４（２×ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３エステル）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．０６（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝４．７，Ｃ＝Ｏエステル）、１７４．８３（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．８，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．１２（Ｃ６）、１５６．５１（Ｃ４）、１４８．０１（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１４０．６９（ｉｐｓｏＰＨ）、１３７．０４，１３６．７６（ＣＨ８）、１３６．３０，１３６．２８（ｎａｐｈｔ−Ｃ１０）、１２９．９１，１２９．５０，１２８．８７，１２８．８２（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１２７．９３，１２７．７６（Ｃ９−ｎａｐＨ）、１２７．５２，１２７．５０，１２７．３１，１２６．５３，１２６．４９，１２５．９８，１２２．８２，１２２．７５（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１１６．２２，１１６．２０（Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１４．８１（Ｃ５）、９２．９５，９２．７７（Ｃ１’）、８２．１１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝７．７０Ｈｚ，Ｃ４’）、８１．９７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．５，Ｃ４’）、７９．９８，７９．９１（Ｃ２’）、７５．３８，７５．３６（ＣＨ２エステル）、７４．８０，７４．４９（Ｃ３’）、６７．８３，６７．２７（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、５１．７９，５１．７３（ＣαＡｌａ）、４４．５２（ＣＨ２−ＮＨ）、３６．８２（Ｃエステル）、３２．２６，３２．２３（ＣＨ２−Ｂｎ）、２６．７２，２６．７１（３×ＣＨ３エステル）、２０．８７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．２０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．６４（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．７０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．３９，２０．３７（２’ＣＣＨ３）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．２５
【実施例８８】
【０８２３】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、適宜に合成した。
【０８２４】
【化１７５】
2012514657.tif 000183
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ベンゾイルオキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムチオメトキシド（５６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を酸性の樹脂で中性とし、溶剤を蒸発、乾固した。ジクロロメタン／メタノール（９２：８）を使用するカラムクロマトグラフィーで、粗生成物を精製し、４５ｍｇ（８７％）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、オフホワイト固体として得た。
【０８２５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９−３．８（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｓ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）
【実施例８９】
【０８２７】
（２５）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、適宜に合成した。
【０８２８】
【化１７６】
2012514657.tif 000184
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２００ｍｇ，０．６１１ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．５５ｍＬ，２．３当量）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（６１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１６０ｍｇの純粋なプロチドを、３７％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０８２９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．７−７．２５（ｍ，８Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．３５−３．９５（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４−１．１（ｍ，９Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．３５
【実施例９０】
【０８３１】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、適宜に合成した。
【０８３２】
【化１７７】
2012514657.tif 000185
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１５０ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．１４ｍＬ，２．５当量）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（４４０ｍｇ，１．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、５８ｍｇの純粋なプロチドを、１９％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０８３３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．３（ｍ，４Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．３６，５．３１
【実施例９１】
【０８３５】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、適宜に合成した。
【０８３６】
【化１７８】
2012514657.tif 000186
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１２０ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．０３ｍＬ，２．５当量）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（キノリン−６−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（３９５ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１０１ｍｇの純粋なプロチドを、４１％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０８３７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｂｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．５５（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．０−０．８（ｍ，１２Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１７，５．０９
【実施例９２】
【０８３９】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、適宜に合成した。
【０８４０】
【化１７９】
2012514657.tif 000187
前駆体ヌクレオシドの還元的アミノ化により、標題化合物を得た。ヌクレオシド（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１．５ｇ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解し、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（０．４８ｍＬ）、次いで触媒量のデカボラン（０．１７ｇ）を加えた。溶液を、室温で１２時間攪拌した。揮発分を蒸発させ、精製し、７３％（１．４８ｇ）の標題化合物を、白色粉末として得た。
【０８４１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、０．９（ｓ，３Ｈ）
【実施例９３】
【０８４３】
（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−（４−フルオロベンジルアミノ）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０８４４】
【化１８０】
2012514657.tif 000188
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、ヌクレオシド（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１００ｍｇ）を、ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、１８３ｍｇの（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを加え、次いでｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．４７ｍＬ）を滴下し、室温で１８時間攪拌した。処理後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、５３％（９６ｍｇ）のプロチドを、オフホワイトの固体として得た。
【０８４５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０−８．２（ｍ，１Ｈ）、７．９−７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８−７．９（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．５（ｍ，６Ｈ）、６．８５−７．０２（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，１Ｈ）、４．４５−４．６（ｍ，２Ｈ）、４．１−４．３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４−３．７（ｍ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，３Ｈ）、０．９（ｄ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２５，５．１４
【実施例９４】
【０８４７】
ヌクレオシド（３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オールを、以下のように合成した。
【０８４８】
【化１８１】
2012514657.tif 000189
【０８４９】
ステップ１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製
【０８５０】
【化１８２】
2012514657.tif 000190
丸底フラスコに、２−メチル−Ｄ−リボソラクトン（２２ｇ，０．１３６ｍｏｌ）および２００ｍＬの無水ピリジンを充填した。この混合物を０℃に冷却し、ＴＢＤＰＳＣｌ（３４．９７ｍＬ，０．１３６ｍｏｌ）をゆっくり加え、次いでＤＭＡＰ（５ｍｏｌ％）を加えた。この反応混合物を室温に温め、１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣでモニターした。全て変換した後、ピリジンを真空除去し、残った残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製を、勾配混合物としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより行い、４８ｇの濃厚で粘稠な標題化合物を、８８％の収率で得た。
【０８５１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．５（ｍ，６Ｈ）、４．３（ｔｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１−４．２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−４．０４（ｄｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ）、２．９（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．１，１３５．９，１３５．８，１３３．０，１３２．７，１３０．２，１２８．１，８３．９，７２．９，７２．５，６２．０，２７．０，２２．０，１９．５
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０８５３】
【化１８３】
2012514657.tif 000191
攪拌した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（ステップ１から）（４８ｇ，０．１２ｍｏｌ）の無水ピリジン（２５０ｍＬ）溶液に、トシルクロリド（４５．８２５ｇ，０．２４ｍｏｌ）を、３０分かけて少しずつ加え、次いでＤＭＡＰ（触媒量５ｍｏｌ％）を加えた。次いで反応混合物をゆっくり室温まで温め、４８時間攪拌した。全て変換した後、ピリジンを真空除去し、残った残渣を、１ＮのＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２を使用して抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製を、勾配混合物としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより行い、５８．１ｇ（８７％の収率）の標題化合物を得た。
【０８５４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９−７．７（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．２−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｔｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．１，１４６．２，１３５．９，１３５．８，１３３．０，１３２．７，１３２．４，１３０．４，１３０．３，１２８．８，１２８．４，１２８．２，８０．４，７７．９，７２．７，６０．９，２７．０，２２．２，２２．０，１９．５
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０８５６】
【化１８４】
2012514657.tif 000192
Ｒｅｄ−Ａｌ（７０．０８ｍＬ，０．２２９８ｍｏｌ）の３５０ｍＬの無水トルエン溶液を、０℃に冷却し、１３．３１ｍＬの無水エタノールを加え、１５分攪拌した。この原液を、カニューレを介して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−４−メチル−ベンゼンスルホネート（ステップ２から）（５８．１ｇ，０．１０５ｍｏｌ）の７００ｍＬの無水トルエン溶液に、−５℃でゆっくり加えた。反応の進行をＴＬＣでモニターした。変換が全て完了した後、反応混合物を、１８ｍＬのアセトン、次いで２００ｍＬの水および２００ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えることにより、クエンチした。この混合物を室温にゆっくり温めた。有機層を、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。精製を、勾配混合物としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーで行い、５８ｇ（９９％の収率）の標題化合物を得た。
【０８５７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．８２（ｍ，６Ｈ）、７．３−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂｓ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）
【０８５９】
ステップ４：（５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
【０８６０】
【化１８５】
2012514657.tif 000193
５００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−４，５−ジヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（ステップ３から）（５８ｇ，０．１０４ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（２５．７ｍＬ，０．２０９ｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＰＴＳＡを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ入れ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製を、勾配混合物としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより行い、５７．２ｇの標題化合物（９２％の収率）を得た。
【０８６１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｔｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４５．３，１３６．０，１３５．９，１３３．８，１３３．７，１３３．３，１３０．１，１３０．０，１２８．３，１２８．０，１２７．９，１１４．１，１０８．９，８６．４，８０．９，８０．２，６１．５，２９．５，２８．２，２７．０，２１．９，２１．９，２１．８，１９．６
ステップ５：（５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールの調製
【０８６３】
【化１８６】
2012514657.tif 000194
（５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（ステップ４から）（５６ｇ，０．０９４ｍｏｌ）およびＬｉ（Ｅｔ）３ＢＨの１Ｍの溶液（３７６．４ｍＬ，０．３７６ｍｏｌ）の混合物を、８００ｍＬのＴＨＦ中で１２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬのアンモニウムクロリド飽和溶液で注意深くクエンチした。５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を、酢酸エチルに溶解し、セライトのパッドに通し、塩を除去した。勾配混合物としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、３８．４ｇの標題化合物（９３％の収率）を得た。
【０８６４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６−７．７（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．４（ｍ，６Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７４−３．９５（ｍ，４Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７４−３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ，−ＯＨ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、１．４（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３６．０，１３５．９，１３３．７，１３３．５，１２９．９，１２８．０，１２７．９，１１３．２，１０８．９，８７．０，８３．３，７６．１，６２．９，２９．５，２８．２，２７．０，２１．８，１９．６
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（（５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヨード−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）ジフェニルシランの調製
【０８６６】
【化１８７】
2012514657.tif 000195
４００ｍＬの無水トルエン中の（５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（ステップ５から）（３２．４ｇ，０．０７３６ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５７．９ｇ，０．２２０９ｍｏｌ）、イミダゾール（１５．０３ｇ，０．２２０９ｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（４２．９６ｇ，０．１６９ｍｏｌ）を、３０分かけて少しずつ加え、１２時間還流した。混合物を３００ｍＬのトルエンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製を、ヘキサンおよびエチルエーテルの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより行い、３２．０８ｇ（８０％の収率）の標題化合物を得た。
【０８６７】
以下が合成した化合物６を分析したＮＭＲの結果である。
【０８６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６−７．８（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４４（ｍ，６Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、４．５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，３Ｈ）、１．８（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３５．９，１３５．８，１３３．６，１３３．５，１３０．０，１２８．０，１１３．４，１０８．４，９１．９，８０．３，６９．０，４０．９，２９．３，２８．４，２７．０，２５．１，１９．５；ＦＡＢ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３７．２
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）シラン
【０８６９】
【化１８８】
2012514657.tif 000196
ｔｅｒｔ−ブチル（（（５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヨード−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）ジフェニルシラン（ステップ６から）（１０．３ｇ，０．０１８６ｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（５．９ｍＬ，０．０２２４ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５ｍｏｌ％）の１２０ｍＬの無水トルエン溶液を、７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加え、１時間攪拌した。次いで最終的に、この混合物をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。精製を、勾配混合物としてヘキサンおよびエチルエーテルを使用するカラムクロマトグラフィーにより行い、６．８ｇの粘稠な標題化合物を８６％の収率で得た。
【０８７０】
以下が合成した化合物７を分析したＮＭＲの結果である。
【０８７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６−７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，６Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、４．３−４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４−１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３５．９，１３５．８，１３３．６，１２９．９，１２７．９，１１２．１，１１０．１，９０．０，７９．５，６５．２，４１．７，２９．５，２８．６，２７．０，２３．８，１９．５；ＦＡＢ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．３２
ステップ８：（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノールの調製
【０８７２】
【化１８９】
2012514657.tif 000197
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メトキシ）シラン（ステップ７から）（７．２ｇ，０．０１６９ｍｏｌ）の５０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（２０．２８ｍＬ，０．０２０３ｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。勾配混合物としてヘキサンおよびエチルエーテルを使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、２．７２ｇの標題化合物を８２％の収率で得た。
【０８７３】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５（ｓ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．６（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）
【０８７５】
ステップ９：（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエートの調製
【０８７６】
【化１９０】
2012514657.tif 000198
塩化ベンゾイル（１．９２ｍＬ，０．０１６６ｍｏｌ）を、（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（ステップ８から）（２．７２ｇ，０．０１３８ｍｏｌ）の２０ｍＬの無水ピリジン溶液に、０℃で加えた。この混合物に、５ｍｏｌ％のＤＭＡＰを加え、室温で３時間攪拌した。ピリジンを真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。化合物を、勾配混合物としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、４．１ｇの標題化合物（９７％の収率）を得た。
【０８７７】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０−８．２（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６５（ｍ，３Ｈ）、５．５（ｓ，１Ｈ）、４．２−４．６５（ｍ，３Ｈ）、２．２−２．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２−１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）
【０８７９】
ステップ１０：（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシ４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートの調製
【０８８０】
【化１９１】
2012514657.tif 000199
２５ｍＬの７０％酢酸中の３．８ｇの（（５Ｓ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエート（ステップ９から）の混合物を、７０℃で４８時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗ジオールを、Ａｃ２Ｏ（０．０３３７３ｍｏｌ，３．１８ｍＬ）および２０ｍＬの無水ピリジンと、触媒量のＤＭＡＰ（５ｍｏｌ％）とを使用してアセチル化した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。ピリジンを真空除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの精製により、３．３ｇの標題化合物（８８％の収率）および０．５５ｇの出発物質、アセトニドを回収した。
【０８８１】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．６４（ｍ，３Ｈ）、６．３−６．４（ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．２４（ｍ，３Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，１Ｈ）、１．９−２．２２（ｍ，７Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）
【０８８３】
ステップ１１：（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエートの調製
【０８８４】
【化１９２】
2012514657.tif 000200
８ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮ中の６−Ｏ−メチルグアニン（０．５１６ｇ，３．１２５ｍｍｏｌ）、ＢＳＡ（１．９９ｇ，９．８２１ｍｍｏｌ）、０．５ｇの３Åモレキュラ・シーブの混合物を、６０℃で４５分加熱し、均質な溶液とし、次いで、０℃に冷却した。この混合物に、（（２Ｓ，４Ｒ）−４，５−ジアセトキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（ステップ１０から）（１ｇ，２．９７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液、次いでＴＭＳＯＴｆ（１．０７７ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣでモニターした。反応混合物を、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２０ｍＬの氷冷した、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、３時間攪拌した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製により、０．７１ｇ（５４％の収率）の標題化合物を得た。
【０８８５】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、４．８−５．０（ｍ，３Ｈ）、４．６−４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、２．７−２．８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７，１６６．７，１５９．６，１３８．４，１３３．６，１２９．９，１２８．８，１２８．６，９１．５，９０．３，７７．９，６５．３，５４．１，３９．２，２２．４，１８．８
【０８８７】
ステップ１２：（３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オールの調製
【０８８８】
【化１９３】
2012514657.tif 000201
密封管内で、メタノール性アンモニア（７Ｎ，２０ｍＬ）を、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゾエート（ステップ１１から）（１．５３ｇ）に加え、室温で２４時間攪拌した。揮発分を真空蒸発させ、得られた残渣を、カラム上に直接載せ、勾配混合物としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出し、０．８０２ｇの化合物（７９％の収率）を得た。融点：１４０℃から１４２℃。
【０８８９】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。：
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２（ｓ，１Ｈ）、６．４（ｂｓ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．４（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．３，１６０．５，１５４．５，１３８．０，１４４．３，９２．４，８１．４，８１．１，６２．０，５３．８，３９．４，２２．８；
ＦＡＢ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．０２
【実施例９５】
【０８９０】
プロチド（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０８９１】
【化１９４】
2012514657.tif 000202
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール、１００ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ、０．６８ｍＬ（０．６８ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート、２７３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１３１ｍｇの（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、５８％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：６６３．２３（ＭＨ＋，１００％）；精密質量：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ８Ｐ計算値：６６３．２３３２，測定値６６３．２３４１
【０８９２】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．９９，７．９６（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐＨ）、７．６６，７．６４（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐＨ）、７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐＨ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐＨ）、７．２５−７．２２（ｍ，５Ｈ，ＰＨ）、５．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．０６−４．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、４．６７−４．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．５１−４．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ，ＨαＡｌａ）、４．０３，４．０１（２×ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、２．３０，２．１１（２×ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’ａ）、２．００，１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’ｂ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３，Ａｌａ）、０．９９，０．９３（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．８５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝４．４０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１７４．５８（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．５０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７２（Ｃ６）、１６１．８４，１６１．８０（Ｃ２）、１５４．６４，１５４．５９（Ｃ４）、１４８．０１，１４７．９６（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．０３，１３８．７３（ＣＨ８）、１３７．１３，１３７．１１（ｉｐｓｏＰＨ）、１３６．２５（Ｃ１０−ｎａｐｈｔ）、１２９．５６，１２９．５５，１２９．２８，１２９．２７，１２９．２０，１２９．１７，１２８．８８，１２８．８５（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１２７．９８，１２７．９２（Ｃ９−ｎａｐＨ）、１２７．８７，１２７．７９，１２７．６０，１２７．５４，１２６．５５，１２６．０６，１２６．０１，１２２．８４，１２２．７６（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１１６．４２，１１６．３２（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝４．４０ＨｚＣ２−ＮａｐＨ）、１１５．６２，１１５．５５（Ｃ５）、９４．８９，９４．５６（Ｃ１’）、８２．１４，８２．０９（Ｃ２’）、８０．１１，７９．９７（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．５０Ｈｚ，Ｃ４’）、６８．８４（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝７．５０Ｈｚ，Ｃ５’）、６８．６４（ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、６７．９７，６７．９５（ＣＨ２エステル）、５４．３３，５４．３０（６ＯＣＨ３）、５１．８７，５１．７６（ＣαＡｌａ）、４１．２１，４０．６３（Ｃ３’）、２２．５８（２’ＣＣＨ３）、２０．６３，２０．３９（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．５０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４５，４．２９
【実施例９６】
【０８９４】
プロチド（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０８９５】
【化１９５】
2012514657.tif 000203
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール、９３ｍｇ（０．３１５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ、０．６３ｍＬ（０．６３ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート、２８２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、４０ｍｇの（２Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、１９％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：６７７．２５（ＭＨ＋，１００％）；精密質量：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ８Ｐ計算値：６７７．２４８９，測定値６７７．２５１１
【０８９６】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０８９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．９９，７．９７（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐＨ）、７．６９，７．６７（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐＨ）、７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐＨ）、７．４０，７．３６（２×ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐＨ）、７．２９−７．２２（ｍ，５Ｈ，ＰＨ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、５．７７，５．７２（２×ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．６６−４．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．５６−４．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ，ＨαＡｌａ）、４．０５，４．０４（２×ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、２．３２，２．１２（２×ｔ，Ｊ＝１１．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’ａ）、１．９９，１．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’ｂ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３エステル）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３，Ａｌａ）、１．０１，０．９５（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．２５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝４．４０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１７３．９７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．５０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７４（Ｃ６）、１６１．８５（Ｃ２）、１５４．６６，１５４．６３（Ｃ４）、１４８．０３，１４７．９７（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１４２．８７，１４２．８４（ｉｐｓｏＰＨ）、１３９．１０，１３８．７５（ＣＨ８）、１３６．２８（Ｃ１０−ｎａｐｈｔ）、１２９．５７，１２９．５３，１２８．９６，１２８．８７，１２８．８４（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１２７．９７，１２７．９３（Ｃ９−ｎａｐＨ）、１２７．８８，１２７．７７，１２７．６５，１２７．５０，１２７．０６，１２７．０２，１２６．５２，１２６．０１，１２２．８３，１２２．７６（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１１６．３５，１１６．３０（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝５．５０ＨｚＣ２−ＮａｐＨ）、１１５．５８，１１５．５２（Ｃ５）、９４．９０，９４．５９（Ｃ１’）、８２．１１，８２．０５（Ｃ２’）、８０．１１，７９．９９（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．５０Ｈｚ，Ｃ４’）、７４．８２，７４．７５（ＣＨエステル）、６８．８２，６８．６５（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、５４．２６（６ＯＣＨ３）、５１．８５，５１．７５（ＣαＡｌａ）、４１．２２，４０．７３（Ｃ３’）、２２．６３（ＣＨ３エステル）、２２．５２（２’ＣＣＨ３）、２０．４７，２０．２８（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．５０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４３，４．３０
【実施例９７】
【０８９８】
プロチド（２Ｓ）−ネオペンチル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０８９９】
【化１９６】
2012514657.tif 000204
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ｂ）を使用して、３ｍＬのＴＨＦに溶解した（３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（１００ｍｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．６８ｍＬ）、次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（２）−ネオペンチル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（２６０．２ｍｇ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１５６ｍｇのプロチド（７２％の収率）を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２２．９４，２３．１０分（カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲｓ５，Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ；方法：３０分でＨ２Ｏ中、ＡＣＮ（１０％から１００％）の直線勾配）
【０９００】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０９０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９９および７．９７（２ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．７２−４．４６（ｍ，３Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．７８，３．７４，３．６８，３．６３（２ＡＢ系，ＪＡＢ＝１０．５，２Ｈ）、２．３６および２．２０（２ｔ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ）、２．０１および１．９６（２Ａ−Ｂ系，Ｊ＝４．３およびＪ＝１２．９，１Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．０２および０．９６（２ｓ，３Ｈ）、０．８９および０．８７（６ｓ，９Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ４．４０，４．３３
【実施例９８】
【０９０２】
プロチド（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエートを、以下のように合成した。
【０９０３】
【化１９７】
2012514657.tif 000205
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール、１００ｍｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ、０．６８ｍＬ（０．６８ｍｍｏｌ）、次いで５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−シクロヘキシル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート、２６８ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、１３１ｍｇの純粋なプロチドを、５２％の収率で、オフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ：６５５．２６（ＭＨ＋，１００％）；精密質量：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ８Ｐ計算値：６５５．２６４５，測定値６５５．２６４０
【０９０４】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０９０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ８−ｎａｐＨ）、７．９９，７．９８（２×ｓ，１Ｈ，Ｈ８）、７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐＨ）、７．６９，７．６７（２×ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐＨ）、７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐＨ）、７．４１，７．３９（２×ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐＨ）、５．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、４．６８−４．５７（ｍ，３Ｈ，Ｈ４’およびＨ５’）、４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨエステル）、４．０４（ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、４．０３−４．００（ｍ，１Ｈ，ＨαＡｌａ）、２．３６，２．１７（２×ｔ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’ａ）、１．９８，１．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’ｂ）、１．７１−１．６３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２エステル）、１．４８−１．２２（ｍ，９Ｈ，３×ＣＨ２エステルおよびＣＨ３Ａｌａ）、１．０１，０．９５（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．５２（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝４．４０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１７４．２５（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝５．５０Ｈｚ，Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．７２（Ｃ６）、１６１．８４（Ｃ２）、１５４．６５，１５４．６０（Ｃ４）、１４８．０５，１４８．００（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１３９．０８，１３８．７８（ＣＨ８）、１３６．３０，１３６．２８（Ｃ１０−ｎａｐｈｔ）、１２８．８７，１２８．８３（ＣＨ−ｎａｐｈｔ）、１２７．９８，１２７．９１（Ｃ９−ｎａｐＨ）、１２７．７７，１２７．５５，１２７．４９，１２６．５３，１２５．９８，１２２．８２，１２２．７７（ＣＨ−ｎａｐＨ）、１１６．２７（Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１５．５９，１１５．５０（Ｃ５）、９４．９４，９４．６０（Ｃ１’）、８２．１１，８２．０９（Ｃ２’）、８０．１８，８０．０２（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．５０Ｈｚ，Ｃ４’）、７４．９２（ＣＨエステル）、６８．８８，６８．７２（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝５．００Ｈｚ，Ｃ５’）、５４．２７，５４．２４（６ＯＣＨ３）、５１．８９，５１．８１（ＣαＡｌａ）、４１．２４，４０．７４（Ｃ３’）、３２．３８，３２．３４，３２．３２（２×ＣＨ２−２および６エステル）、２６．３６（２×ＣＨ２−３および４エステル）、２４．５７（ＣＨ２−５エステル）、２２．５１（２’ＣＣＨ３）、２０．７７（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）、２０．５４（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝７．５０Ｈｚ，ＣＨ３Ａｌａ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３９
【実施例９９】
【０９０６】
プロチドベンジル（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、以下のように合成した。
【０９０７】
【化１９８】
2012514657.tif 000206
ヌクレオシド５’−ホスホルアミダートを合成する一般的手順（方法Ａ）を使用して、（３Ｒ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール、１５０ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ、０．２０ｍＬ（２．５４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の（２Ｓ）−ベンジル  ２−（クロロ（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエート、６５８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、３０ｍｇのベンジル（２Ｓ）−ベンジル  ２−（（（（２Ｓ，４Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリルアミノ）−３−メチルブタノエートを、９％の収率で、オフホワイト固体として得た。
【０９０８】
以下が合成した化合物を分析したＮＭＲの結果である。
【０９０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９−８．１６（ｍ，２Ｈ，Ｈ８−ｎａｐｈおよびＨ８）、７．８６，７．８３（２×ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５−ｎａｐＨ）、７．６８，７．６６（２×ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−ｎａｐＨ）、７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ７，Ｈ６，Ｈ２−ｎａｐＨ）、７．３７，７．３６（２×ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−ｎａｐＨ）、７．２８−７．２４（ｍ，５Ｈ，ＰＨ）、５．９５，５．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’）、５．０６，４．９８（２×ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２エステル）、４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’）、４．５８−４．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）、４．０６，４．０５（２×ｓ，３Ｈ，６ＯＣＨ３）、３．８２，３．７７（２×ｄｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，１Ｈ，ＨαＶａｌ）、２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’ａ）、２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’ｂ）、２．０７−１．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨβＶａｌ）、１．０２，０．９６（２×ｓ，３Ｈ，２’ＣＨ３）、０．８５−０．８０（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ３，Ｖａｌ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７４．１１，１７３．７８（Ｃ＝Ｏエステル）、１６２．１７（Ｃ６）、１６２．１１，１６２．０８（Ｃ２）、１５３．９８（Ｃ４）、１４８．０１，（ｉｐｓｏＮａｐＨ）、１４７．９５，１４６．５０（ｉｐｓｏＰＨ）、１３８．８０，１３８．４５（ＣＨ８）、１３６．２８，１３６．２４（Ｃ１０−ｎａｐｈｔ）、１３０．７９，１２９．５１，１２９．４５，１２９．４３，１２９．３１，１２９．１６，１２８．８６，１２８．８０（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１２７．９０（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝６．３０Ｈｚ，Ｃ９−ｎａｐＨ）、１２７．８１（ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．８０Ｈｚ，Ｃ９−ｎａｐＨ）、１２７．７５，１２７．５１，１２６．５２，１２６．４７，１２６．０３，１２５．９７，１２２．８３，１２２．７８（ＣＨ−ｎａｐｈｔおよびＰＨ）、１１６．４３，１１６．２４（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝４．４０Ｈｚ，Ｃ２−ＮａｐＨ）、１１３．７１，１１３．４１（Ｃ５）、９５．２７，９４．９３（Ｃ１’）、８２．０６，８２．０４（Ｃ２’）、８０．３５，８０．２３（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｏ−Ｐ＝８．５０Ｈｚ，Ｃ４’）、６８．９７，６８．６７（２×ｄ，２ＪＣ−Ｏ−Ｐ＝７．５０Ｈｚ，Ｃ５’）、６７．８４，６７．７７（ＣＨ２エステル）、６２．１１（６ＯＣＨ３）、５４．５８，５４．５１（ＣαＶａｌ）、４１．１４，４０．５９（Ｃ３’）、３３．２７，３３．０４（２×ｄ，３ＪＣ−Ｃ−Ｎ−Ｐ＝８．８Ｈｚ，ＣβＶａｌ）、２２．５０，２２．３２（２’ＣＣＨ３）、１９．５１，１９．４６，１８．４１，１８．１９（２×ＣＨ３Ｖａｌ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５．２２，５．１３
【０９１０】
先の実施例に加えて、実施例に従って調製した代表的な化合物の、ウィルスに対する活性（ＥＣ５０）および細胞に対する毒性（ＣＣ５０）について、ＨＣＶレプリコンアッセイ（遺伝子型１ｂ）における有効性の試験を行った。これらの結果は、以下に記載する。
【０９１１】
Ｈｕｈ７レプリコン細胞系および細胞培養条件：ルシフェラーゼ−レポーター遺伝子型Ｉｂサブゲノムレプリコン細胞系、および遺伝子型１ａ完全長レプリコン細胞系を、Ａｐａｔｈ，ＬＬＣ，Ｂｒｏｏｋｌｙｎ，ＮＹから入手し、全ての細胞系を、４倍または６倍分割し、１週間に２回継代培養した。細胞を、９％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭのグルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）および１００Ｕ／ｍｌのＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えたＤＭＥＭ−高グルコース培地（ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）中に保った。また、培地は、レプリコン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の安定な発現を維持するため、０．２５ｍｇ／ｍｌの抗生物質Ｇ−４１８も含んでいた。３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で、温置した。レプリコン細胞系は、１５から１８継代培養を重ねるまで使用し、その後、細胞は、冷凍ストックから再スタートさせた。播種細胞数計測は、自動Ｃｅｄｅｘ  ＨｉＲｅｓ細胞カウンター（Ｆｌｏｗｎｏｍｉｃｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して、またはＩＮＣＹＴＯ  Ｃ−Ｃｈｉｐ（商標）Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｈｅｍａｃｙｔｏｍｅｔｅｒｓ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，ＰＡ）を手動で使用して、常法により測定した。
【０９１２】
抗ＨＣＶアッセイは、適宜に行った。
【０９１３】
ルシフェラーゼ遺伝子型１ｂレプリコン有効性アッセイ．レプリコン細胞を、白色の９６−ウェル・プレート（Ｎｕｎｃ／ＶＷＲ）に、Ｇ−４１８を含まない培地中に２×１０４固の細胞／ウェルの密度で播種した。スタッカーマルチドロップ液体ディスペンサー（ＭＴＸ  Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｉｅｎｎａ，ＶＡ）を使用して、複数のプレートへの均質で素早い細胞播種を確実にした。細胞播種から１８から２４時間後、阻害剤を加え、細胞をさらに２４、４８または７２時間（示されるように）温置した。化合物を、３倍または４倍の段階希釈で、０．０００１から１０μ濃度の範囲で３回および４回試験した。ＨＣＶ複製は、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポーター（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）およびＶｅｒｉｔａｓ  Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｔｕｒｎｅｒ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用するＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ・レポーター活性アッセイによってモニターした。５０％および９０％阻害濃度（ＩＣ５０およびＩＣ９０）の値は、それぞれに対応して、レポーターにおける発現が処置していない細胞に対して５０％および９０％の減少を起こす化合物の濃度として計算した。値は、非線形型回帰（４パラメータＳ字状曲線適合）分析によって求めた。
【０９１４】
細胞の細胞毒性アッセイデータは、以下に記載するようにして得た。
【０９１５】
細胞毒性アッセイ．細胞を、９６−ウェルプレートに、１ウェル当たり２×１０４個の細胞の密度で播種した。細胞播種から２４時間後、１００μＭから始めて、１１連続２倍化合物希釈を、試験プレートに対し行った（化合物希釈１つにつき３回繰り返した）。各プレートの試験は、「化合物なし」のコントロールとともに行った。化合物の温置は、ＣＯ２恒温室中、３７℃で７２時間続けた。細胞生存率を測定するために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を、製造者のプロトコルに従って行った。５０％発光シグナルで得られた化合物濃度を、ＣＣ５０濃度として報告する。
【０９１６】
ＩＣ５０（μＭ）およびＣＣ５０（μＭ）に関するアッセイの結果を、以下の表１に示す。
【０９１７】
ＩＣ５０（μＭ）およびＣＣ５０（μＭ）に関するアッセイの結果を、以下の表１に示す。
【０９１８】
【表３】
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【０９１９】
他のウィルスに対する活性．代表的な化合物である、実施例２０、化合物Ｆの他のＲＮＡおよびＤＮＡウィルス集団に対する試験を行った。化合物Ｆは、実験の項目で記載したように合成した。細胞およびウィルスの成長の実験的条件を、以下に列挙する。他に示さない限り、細胞およびウィルスは、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（アメリカ培養細胞系統保存機関）（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）から入手した。
【０９２０】
ＨｅＬａ細胞（子宮頚部上皮、ヒト、ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ））を、アデノウィルス１型および黄熱ウィルス株１７Ｄによる細胞保護アッセイで使用した。細胞は、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２．０ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および０．１ｍＭの非必須アミノ酸を添加したダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）で成長させた。
【０９２１】
ＭＤＢＫ細胞（腎臓、ウシ、Ｂｏｓ２４９ｎｏｃｕｌ）を、ウシウィルス性下痢ウィルス（ＢＶＤＶ）株ＮＡＤＬによる細胞保護アッセイで使用し、１０％ウシ胎児血清（ＦＨＳ）、２．０ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および０．１ｍＭの非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭで成長させた。
【０９２２】
ＭＤＣＫ細胞（腎臓、イヌ、カニス・ファミリアリス（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ））を、香港型インフルエンザＡ株およびインフルエンザＢ株Ｌｅｅによる細胞保護アッセイで使用した。細胞は、１０％ＦＢＳ、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２．０ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したアール液を含むイーグルの最小必須培地（ＥＭＥＭ）中で成長させた。
【０９２３】
ＭＲＣ−５細胞（（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１７１）胎児性肺線維芽細胞、２倍体、雄、ヒト）を、ＨＣＭＶ株ＡＤ１６９（ＡＴＣＣ  ＶＲ−５３８）によるプラーク減少アッセイ、およびライノウィルス株１Ｂによる細胞保護アッセイで使用した。細胞は、１０％ＦＢＳ、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２．０ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＥＭＥＭで成長させた。
【０９２４】
ＭＴ−４細胞（（カタログ番号１２０）ヒトＴ−細胞白血病）を、ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍから入手し、ＨＩＶ−１株ＩＩＩＢ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）による細胞保護アッセイで使用した。細胞は、１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地で成長させた。
【０９２５】
ベロ細胞（腎臓、アフリカミドリザル、セルコピテクス・エチオプス（Ｃｅｒｃｏｐｔｉｔｈｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ）を、コクサッキーウィルス株Ｂ４、ＨＳＶ−１株ＨＦ、ポリオウィルス株Ｃｈａｔ、ＲＳＶ株Ｌｏｎｇおよび西ナイルウィルス株ＮＹ−９９による細胞保護アッセイで用いた。細胞は、１０％ＦＢＳ、２．０ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭで成長させた。
【０９２６】
ベロＥ６細胞（（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５８６）腎臓、アフリカミドリザル、セルコピテクス・エチオプス（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｕｓ  ａｅｔｉｏｐｓ、クローン）を、ワクシニア株ウエスタンリザーブによるプラーク減少アッセイ、およびデング熱ウィルス２型株ニューギニアによる細胞保護アッセイで用いた。細胞は、１０％ＦＢＳ、２．０ｍＭのＬ−グルタミン、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＥＭＥＭで成長させた。
【０９２７】
一般的細胞保護アッセイ：＿ウィルスおよび細胞を、試験化合物の存在下で混合し、７日間温置した（ＨＳＶ−１およびＷＮＶについては５日間；黄熱病については１０日間）。コントロールウェルで、感染後６から７日（ＨＳＶ−１およびＷＮＶについては５日；黄熱病については７から１０日）で、ウィルス複製により、細胞生存率が８５から９５％の減少を示すように、ウィルスを事前に力価測定した。抗ウィルス性作用または細胞保護は、化合物がウィルス複製を防いだ場合観察された。各アッセイプレートは、細胞コントロールウェル（細胞のみ）、ウィルスコントロールウェル（細胞＋ウィルス）、化合物毒性コントロールウェル（細胞＋化合物のみ）、化合物比色コントロールウェル（化合物のみ）、および実験ウェル（化合物＋細胞＋ウィルス）を含んでいた。細胞保護および化合物細胞毒性を、ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（登録商標）９６試薬，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）色素減少によって評価した。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＶｍａｘまたはスペクトルＭａｘ  Ｐｌｕｓ  プレートリーダーを用い、４９０／６５０ｎｍで、分光光学的に読んだ。ウィルスの細胞変性作用（ＣＰＥ）における減少率を測定し、以下のように報告した。ＩＣ５０（ウィルス複製を５０％まで阻害する濃度）、ＴＣ５０（５０％の細胞死を起こす濃度）および計算ＴＩ（治療指数ＴＣ５０／ＩＣ５０）。細胞の細胞毒性を、ハーフログ希釈で６つの濃度を使用する３回測定および２回測定で測定して、試料の抗ウィルス性効率を評価した。各アッセイは、以下に列挙する、問題のウィルスに適切な抗ウィルス性ポジティブ・コントロール化合物を含んでいた。アデノウィルス、デング熱ウィルス、インフルエンザＡおよびＢ、およびＲＳＶ用のリバビリン（ＲＢＶ）；ＢＶＤＶ、黄熱病およびＷＮＶ用のインターフェロンα（ＩＦＮ−α）；コクサッキーウィルス、ポリオウィルスおよびライノウィルス用のエンビロキシム（ＥＮＶ）；ＨＳＶ用のアシクロビル（ＡＣＶ）。
【０９２８】
ＨＩＶに関する細胞保護アッセイ：＿試験前に、ＭＴ−４細胞を１日継代培養した。細胞を、９６ウェル細胞培養プレート中、６×１０５個の細胞／ｍｌ（３×１０４個の細胞／ウェル）の播種密度で、プレート培養した。コントロールウェルで、感染後６から７日（ＨＳＶ−１およびＷＮＶについては５日；黄熱病については７から１０日）で、ウィルス複製により、８５から９５％減少の細胞生存率を示すように、ＨＩＶ−１  ＩＩＩＢウィルスを事前に力価測定した。ウィルスおよび細胞を、段階希釈の試験化合物の存在下で混合し、３７℃、５％ＣＯ２で５日間温置した。各アッセイ・プレートは、細胞コントロール・ウェル（細胞のみ）、ウィルスコントロール・ウェル（細胞＋ウィルス）、化合物毒性コントロール・ウェル（細胞＋化合物のみ）、および実験ウェル（化合物＋細胞＋ウィルス）を含んでいた。細胞保護および化合物細胞毒性を、ＸＴＴアッセイ（カタログ番号１１−４６５−０１５−００１，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で評価した。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２プレート・リーダーを用い、４５０／６５０ｎｍで分光光学的に読んだ。ウィルス性ＣＰＥの減少率を測定し、ＩＣ５０、ＣＣ５０および計算したＴＩを報告した。試料の抗ウィルス性効率および細胞毒性を、２倍希釈で９種類の濃度を使用する３回測定で評価した。各アッセイは、抗ウィルス性ポジティブ・コントロール化合物として、ラルテグラビル（ＭＫ０５１８）を含んでいた。
【０９２９】
ＨＣＭＶプラーク減少アッセイ：ＭＲＣ−５細胞を、２４ウェル・プレートに、７５，０００個の細胞／ウェルで播種した。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で一晩温置した。次の日、培地を吸引し、ＨＣＭＶ  ＡＤ１６９の約１００プラーク形成単位（ｐｆｕ）を、各プレートの２１個のウェルに、２００μＬのアッセイ培地（１０％ＦＢＳではなく２％ＦＢＳを含むＭＲＣ−５成長培地）の容量で加えた。各プレートの残っている３個のウェルは、細胞のコントロールウェルとして使用し、ウィルスを含まない２００μＬのアッセイ培地を入れた。ウィルスを３７℃および５％ＣＯ２で１時間、細胞に吸着させた。化合物を、０．５％メチルセルロースを含むアッセイ培地にこれらを希釈することによって調製した。温置した後、１ｍＬの薬剤希釈物をそれぞれ、プレート（ウィルス種菌を吸引することなく）の３つのウェルに加えた。０．５％メチルセルロースを含むアッセイ培地（薬剤を含まず）を、各プレート上の３つの細胞コントロールウェルおよび３つのウィルスコントロールウェルに加えた。プレートを７から１０日間温置し、プラークを形成させた。培養物を顕微鏡で調べ、化合物沈殿および毒性を記録した。次いで、培養物をウェルから吸引し、細胞を固定し、２０％メタノール含有クリスタルバイオレットを使用して染色した。プラークを顕微鏡検査で数え、データをウィルスコントロールのパーセントとしてプロットした。細胞毒性を評価するため、ＭＲＣ−５細胞を、ＭＲＣ−５成長培地を使用する９６ウェル・プレート中、１ウェルあたり２，５００個の細胞で播種した。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で一晩温置した。次の日、化合物をアッセイ培地で調製した。成長培地をプレートから除去し、調製した試験化合物で置き換えた。化合物の希釈物のそれぞれを、３回試験した。各毒性プレートは、必要な細胞コントロールおよび化合物色コントロールを含んでいた。６日間の温置期間後、細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して測定した。溶液を、９６ウェル・プレートのウェルに、各ウェルで最終濃度が１０％となる容量（容量：容量）で加えた。プレートを３７℃でさらに４時間温置した。蓋の代わりに接着性プレートシーラーを使用し、密封されたプレートを、数回ひっくり返し溶解性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘ  プレートリーダーを用い、４９０および６５０ｎｍで、分光光学的にプレートを読んだ。プラーク形成を５０％まで減少させる最小阻害薬剤濃度（ＩＣ５０）および細胞成長を５０％まで阻害する最小薬剤濃度（ＴＣ５０）を計算した。活性化合物それぞれの治療（選択的）指数（ＴＩ）を、ＴＣ５０をＩＣ５０で割ることによって求めた。
【０９３０】
ワクシニア・ウィルス・プラーク減少アッセイ：ベロＥ６細胞を、１２個のベロＥ６成長培地を使用するウェルプレートに、２００，０００個の細胞／ウェルで播種した。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で一晩温置した。次の日、培地をデカントし、約１５０プラーク形成単位（ｐｆｕ）のワクシニアウィルス（ＤＭＥＭ＋２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）＋２％Ｌ−グルタミンのアッセイ培地で希釈）を、各プレートの１０ウェルに、１ウェル当たり１００μＬの容量で加えた。各プレートの残りの２個のウェルは、細胞コントロールウェルとして使用し、ウィルスを含まない２００μＬのアッセイ培地を加えた。化合物を、アッセイ培地でこれらを希釈することにより調製し、ワクシニアウィルスを含む各試験ウェルに１００μＬずつ分取した。化合物の各希釈は、重複試験ウェルで行った。プレートをゆっくり振動させ、化合物とウィルスを混合した。１０から１５分毎にゆっくり振動させながら、ウィルス／化合物の混合物を、３７℃および５％ＣＯ２で１時間、細胞に吸収させた。この温置の間、ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ＋２％Ｌ−グルタミン＋０．５％メチルセルロースのオーバーレイ培地を調製した。化合物の適切な希釈液を、別々の管（各化合物希釈液につき１個）でオーバーレイ培地と混合した。これにより、オーバーレイ中の化合物濃度が、プレートの試験ウェルのそれぞれの濃度と同じになることを確実にした。温置期間後、各薬剤希釈液／オーバーレイ培地混合物、１ｍＬを、プレート（ウィルス／化合物種菌を吸引せず）の重複ウェルに加えた。０．５％メチルセルロースを含むアッセイ培地（薬剤を含まず）を、各プレート上の２個の細胞コントロールウェルおよび２個のウィルス・コントロール・ウェルに加えた。プレートを約７２時間温置し、プラークを形成させた。培養を顕微鏡で調べ、化合物沈殿および毒性を記録した。次いで、培地をウェルからデカントし、細胞を固定し、０．１％クリスタルバイオレットの２０％メタノール溶液を使用して染色した。プラークを、ライトボックスを使用する目視検査によって計測し、データをウィルスコントロールのパーセントとしてプロットした。細胞毒性の測定に関しては、ベロＥ６細胞を、ベロＥ６成長培地を使用する９６ウェルプレートに、１ウェル当たり１０，０００個の細胞細胞で播種した。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で一晩温置した。次の日、化合物をアッセイ培地で調製した。成長培地をプレートから除去し、調製した試験化合物で置き換えた。各化合物希釈液を３回試験した。各毒性プレートは、必要な細胞コントロール、および化合物色コントロールを含んでいた。７２時間の温置期間後、細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して測定した。この溶液は、ウィルス性細胞により強く着色したホルマザン生成物に変わるＭＴＳ−テトラゾリウムを含む。溶液を、９６ウェルプレートのウェルに、各ウェルで最終濃度が１０％（容量：容量）となる容量で加えた。プレートを、３７℃でさらに４時間温置した。蓋の代わりに接着性プレート・シーラーを使用し、密封されたプレートを、数回ひっくり返し溶解性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏ��ｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘプレート・リーダーを用い、４９０および６５０ｎｍで、分光光学的にプレートを読んだ。プラーク形成を５０％まで減少させる最小阻害薬剤濃度（ＩＣ５０）および細胞成長を５０％まで阻害する最小薬剤濃度（ＴＣ５０）を計算した。治療（選択的）指数（ＴＩ）を、ＴＣ５０をＩＣ５０で割ることによって求めた。
【０９３１】
【表４】
2012514657.tif 000226
【０９３２】
以下に、化合物Ｆ（実施例２０）の構造を示す。
【０９３３】
【化１９９】
2012514657.tif 000227
【０９３４】
代表的なプロチドまたはヌクレオシド５’−ホスホルアミダートの偽活性種２’−Ｃ−メチルグアノシントリホスフェートへの変換率を、初代培養ヒト肝細胞で調べた。比較は、これらの細胞中の２’−Ｃ−メチルグアノシントリホスフェートに関して、Ｏ６−メチル化２’−Ｃ−メチルグアノシン５’−ホスホルアミダートと、２’−Ｃ−メチルグアノシン５’−ホスホルアミダートとの間で行った。
【０９３５】
ヒト初代培養肝細胞細胞アッセイ：肝細胞アッセイを、凍結保存された誘導性肝細胞を使用して行った。ヒト（雄ドナー）から単離された凍結保存された肝細胞を、Ｘｅｎｏｔｅｃｈから入手し、プロトコルに従って解凍した。要約すれば、細胞を３７℃の水浴で解凍し、生物学的安全キャビネットに置いた。細胞を、製造業者の肝細胞単離キット（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を使用して、プロトコルに従って単離した。後続生存率および細胞数を、Ｃｅｄｅｘ自動細胞カウンターまたは血球計数器を用いるトリパンブルー排除法により測定した。細胞を肝細胞培養培地（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）に再懸濁し、コラーゲンを塗布した１２−ウェルプレートに、１×１０６個のウィルス性細胞／ウェルで移した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２の恒温室中に３から６時間置き、細胞を付着させた。次いでプレートを取除き、マトリゲル・オーバーレイを用い、０．２５ｍｇ／ｍＬのマトリゲル（マトリゲルマトリックス，フェノール−レッドを含まず，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で再度栄養を与え、恒温室に戻し４８時間置いた。化合物を、新しい肝細胞培養培地で調製し最終濃度２μＭまたは１０μＭとし、ウェルに加えた。プレートをゆっくりかき混ぜ、恒温室に戻した。示された時点で、プレートを取り出し、上澄み液をマイクロチューブに移し、高速で遠心して沈殿物を除去し、ＬＣ−ＬＣ／ＭＳ分析の時まで−２０℃で保存した。細胞を１ｍＬの７０％冷メタノールにこそげ落とし、ボルテックスした。次いで、細胞を−２０℃に一晩置き、代謝産物の抽出を促進した。次の日、細胞を４℃で１５分間、１０，０００ｒｐｍで遠心分離することによりペレット化し、細胞抽出物を、２’Ｃ−メチルグアノシントリホスフェート定量化のＬＣ−ＬＣ／ＭＳ分析のために採取した。
【０９３６】
この実験で使用した化合物Ｅ（実施例２）、Ｆ（実施例２０）、Ｃ（実施例４２）およびＨ（実施例３８）は、実験項目で記載したように合成した。化合物Ｄは、ＣａｒｂｏＳｙｎｔｈ社から購入した。この実験で使用した化合物Ａ、ＢおよびＧは、ＭｃＧｕｉｇａｎら、２００７年１１月２３日出願ＰＣＴ／ＧＢ０７／００４４８０、２００８年５月２９日公開のＷＯ２００８０６２２０６に記載されている手順を使用して合成した。
【０９３７】
ヒト初代培養肝細胞実験での、化合物ＡからＨの２’−Ｃ−メチルグアノシントリホスフェートへの変換率を、以下のグラフに示す。
【０９３８】
【表５】
2012514657.tif 000228
【０９３９】
ヒト初代培養肝細胞実験で使用した化合物ＡからＨを以下に示す。
【０９４０】
【化２００】
2012514657.tif 000229
【０９４１】
選択されたヌクレオシド５’−ホスホルアミダートの、ヒト、カニクイザル、ラットおよびマウスの血漿における、３７℃、３０分および９０分の両時点での安定性を調べた。この実験で使用した化合物Ｃ（実施例４２）、Ｆ（実施例２０）、Ｉ（実施例１３）、Ｊ（実施例４７）、Ｋ（実施例３６）およびＬ（実施例５４）は、上記実施例で記載したように合成した。化合物ＡおよびＢは、ＭｃＧｕｉｇａｎら、２００７年１１月２３日出願のＰＣＴ／ＧＢ０７／００４４８０、２００８年５月２９日公開のＷＯ２００８０６２２０６に記載の手順を使用して合成した。この合成は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０９４２】
正常血漿のプロチド安定性：血漿試料を、分析のため、以下のように調製した。各試験試料５０μｌを、９６−ウェルＶ底プレートに分配した。１０ｎｇ／ｍｌの内部標準を含む２００μｌのアセトニトリルを、各血漿試料に加えた。沈殿した試料を、Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＴ６０００Ｓ遠心分離機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）により、２５００ｒｐｍ、４℃で２０分遠心分離し、各試料からの１００μｌの上澄み液を、９６深ウェルプレートに移し、次いで各試料にｌ００μｌのＨ２Ｏを加えた。試料を被い、渦攪拌によりよく混合し、分析前および分析中は、２から８℃に維持した。各試験試料１５μｌのプロチド濃度を、タンデム質量分析を組合わせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により分析した。液体クロマトグラフィーは、Ｓｙｎｅｒｇｉ４μｍ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ，３０×２．０ｍｍカラムを備えるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）で行った。ＨＰＬＣシステムは、ＡＰＩ４０００三連四重極質量分光計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）と組合わせた。質量分析は、陽イオンモードで行い、データは、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）ｖ１．４．２ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）を使用して分析した。データは、０時点コントロールと比較した回収化合物のパーセントとして載せた。
【０９４３】
【表６】
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【０９４４】
血漿安定性実験で使用した化合物を以下に示す。
【０９４５】
【化２０１】
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【０９４６】
肝臓中の２’−Ｃ−メチルグアノシン５’−トリホスフェートの濃度を測定するため、選択された化合物をマウスＰＫ実験で調べた。２’−Ｃ−メチルグアノシン５’−トリホスフェートを、ＴｒｉＬｉｎｋ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ９２１２１から購入し、肝臓濃度を測定するための標準曲線を作るために使用した。この実験で使用した化合物Ｃ（実施例４２）、Ｆ（実施例２０）、Ｋ（実施例３６）、Ｅ（実施例２）およびＨ（実施例３８）は、実験項目で記載したように合成した。化合物Ａ、Ｇ、ＭおよびＮは、ＭｃＧｕｉｇａｎら、２００７年１１月２３日出願のＰＣＴ／ＧＢ０７／００４４８０、２００８年５月２９日公開のＷＯ２００８０６２２０６に記載された手順を使用して合成した。
【０９４７】
マウスＰＫ分析：化合物を、５％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、２０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ）、５０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ＝４で処方した。製剤は、投薬の直前に調製した。２０から３０グラムの雌ＩＣＲマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）に、強制経口投与により投薬した。送達する容量は、所望の目的投与量（ｍｇ／ｋｇ）を達成するように、投与時の動物の体重に基づいた。血液を、イソフルランガスの麻酔下で、後眼窩洞からＥＤＴＡを含むチューブ中に集めた。サンプリングから３０分以内に、微量遠心分離機を用い、約１５００ＲＣＦで１０分間遠心分離することにより、血漿を血液試料から分離した。血漿試料を、分析まで、−８０℃で冷凍保存した。動物を、ＣＯ２／Ｏ２吸入で意識を失わせた後、頸椎脱臼により犠牲にした。肝臓を採取し、小切片に切断し、１匹のマウス当たり３個の管に分けた。組織の重さを記録し、試料をエタノール／ドライアイス浴で新たに冷凍し、−８０℃で保存した。
【０９４８】
げっ歯類肝臓試料の２’−Ｃ−メチル−Ｄ−グアノシン５’−トリホスフェートの定量化のため、ビーズミル（ＴｈｅｒｍｏＳａｖａｎｔ  ＦａｓｔＰｒｅｐ１２０）で、４℃、３０秒２回転に関し６の攪拌速度で、１ｍｍのシリコンカーバイドの尖った粒子（Ｂｉｏｓｐｅｃ）を使用して、組織を３当量のメタノールに（即ち、１グラムの組織に対して３ｍＬのメタノール）を均質化した。均質化物を、微量遠心分離機を使用して、１５，０００ｒｐｍ、４℃で３０分遠心分離した。上澄み液を集め、各試料から２００μｌの上澄み液を、窒素下で乾燥した。乾燥抽出物を、５０μｌの水中１０ｍＭジメチルヘキシルアミンおよび３ｍＭギ酸アンモニウムで再構築した。検量線を、２’−Ｃ−メチル−Ｄ−グアノシン５’−トリホスフェートの公知の量を使用して、コントロール動物から肝臓マトリックスで作った。正常な肝臓の試料を、先に記載したように均質化した。微量遠心分離機を使用して、均質化物を１５，０００ｒｐｍ、４℃で３０分遠心分離した。トリホスフェート標準の段階希釈は、回収した上澄み液を希釈剤として使用して、標準原液（水中の１０ｍＭジメチルヘキシルアミンおよび３ｍＭギ酸アンモニウム中１ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ９；−２０℃で保存）から調製した。上澄み液を含む標準希釈物を、窒素下で乾燥した。乾燥した標準試料を、５０μｌの水中の１０ｍＭジメチルヘキシルアミンおよび３ｍＭギ酸アンモニウムで再構築した。トリホスフェート濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を使用して定量した。Ｗａｔｅｒｓ’ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ３．５μｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用い、３００μｌ／分の流速、１０μｌの注入容積で、再構築された試料を分離した。勾配溶出を、以下の緩衝液を用い行った。Ａ＝水中１０ｍＭジメチルヘキシルアミンおよび３ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ９ならびにＢ＝アセトニトリル中２０ｍＭジメチルヘキシルアミンおよび６ｍＭギ酸アンモニウム（０時，％Ｂ＝０，７分で％Ｂ＝１００％，９分で％Ｂ＝１００％，９．５分で％Ｂ＝０％，１３分で０％Ｂ＝０％）。ＭＳ／ＭＳ分析を、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００三連四重極装置を使用して行い、５３５．９４／４３８．００のｍ／ｚ遷移を検出するように設定した（陰イオンモード）。
【０９４９】
表４：５０ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後のマウスの肝臓における２’−Ｃ−メチルグアノシントリホスフェートの濃度
以下で示す表で、マウスに、５％ＤＭＡ、２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、２０％ＰＥＧ４００、５５％の５０ｍＭ酢酸ナトリウム中５０ｍｇ．ｋｇ、ｐＨ４．０で、経口投与した。
【０９５０】
【表７】
2012514657.tif 000232
【０９５１】
マウス肝臓ＰＫ試験で使用した化合物を以下に示す。
【０９５２】
【化２０２】
2012514657.tif 000233
【０９５３】
特に好ましい実施形態および実施例に関して、本発明を記載してきたが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々の修正を本発明に行ってよいことを認識する。
【０９５４】
本明細書に記載されたおよび／または出願データシートに列挙された全ての前記米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許刊行物は、この全体を、参照により本明細書に組み込む。
【０９５５】
先に記載した項目で、数多くの略語および頭字語を使用したが、これらの完全な記載の以下に挙げる。
【０９５６】
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＩＢＮ  アゾビスイソブチロニトリル
ａｎｈｙ  無水
Ｂｎ  ベンジル（フェニルメチル）
Ｂｏｃ  ベンジルオキシカルボニル
ＢＳＡ  ベンゼンスルホン酸
Ｂｕ  ブチル
ｎ−ＢｕＯＨ  ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ  カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔｅｒｔ−ＢｕＭｇＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチル塩化マグネシウム
ＣＤＣｌ３  デューテロクロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  メタノール−ｄ４
ＣＩ−ＭＳ  化学イオン化質量分析
１３Ｃ  ＮＭＲ  炭素−１３核磁気共鳴スペクトル測定法
Ｃｏｎｃ  濃縮された
ｄ  二重項（ＮＭＲ）
ｄｄ  二重項の二重項（ＮＭＲ）
ｄｄｄ  二重項の二重二重項（ＮＭＲ）
ＤＢＵ  ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｔ  三重項の二重項（ＮＭＲ）
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ  エナンチオマー過剰
Ｅｌ−ＭＳ  電子衝撃質量分析
ｅｑｕｉｖ  当量
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＥＳ−ＭＳ  エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ２Ｏ  エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ＧＣ−ＭＳ  ガスクロマトグラフィー質量分析
ｈ  時間
ＨＣＶ  Ｃ型肝炎ウィルス
１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴スペクトル法
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ＩＭＰＤＨ  イノシン５’モノホスフェートデヒドロゲナーゼ
Ｊ  ＮＭＲ結合定数
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＧ  脱離基
ＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍ  多重項（ＮＭＲ）
ＭＤＩ  メチレンジフェニルジイソシアネート
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
ｍｐ  融点
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
ＮＭＩ  Ｎ−メチルイミダゾール
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
３１Ｐ  ＮＭＲ  リン−３１核磁気共鳴スペクトル法
ｐｐｍ  百万分の一
ｑ  四重項（ＮＭＲ）
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＢＶ  リバビリン
Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標Ｒ）  ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウム
Ｒｆ  保持因子（ＴＬＣ）
ｒｔ  室温
ｓ  一重項（ＮＭＲ）
ｔ  三重項（ＮＭＲ）
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＰＰＳ  テトラ−ｎ−ブチルホスホニウム硫酸塩
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  テトラメチルシラン
ＴＭＳＯＴｆ  トリメチルシリルトリフルオロメタン硫酸塩
ｔＲ  保持時間
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＵＶ  紫外線
ＶＣＤ  振動円二色性
【国際調査報告】
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2012514657.tif 000252
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