(57)【要約】  本発明は、置換されたベンズイミダゾール類、ベンゾチアゾール類およびベンゾオキサゾール類、それらの製造方法、そうした化合物を含む薬剤および薬剤の製造におけるそうした化合物の使用に関する。【化１】2012529448.tif 000351
2012529448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、その遊離化合物の形；その互変異性体の形；そのＮ−酸化物の形；そのラセミ化合物の形；その鏡像異性体の形、そのジアステレオマーの形、その鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形あるいは単一のその鏡像異性体またはジアステレオマーの形；あるいはその生理学的に許容される酸または塩基の塩の形にある、  一般式（Ｉ）
【化１】
2012529448.tif 000251
［式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表し；
ＡおよびＢは相互に独立して、それぞれの場合にＮ、ＮＲ１００、ＯおよびＳよりなる群から選択され、ここでＲ１００は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
ｂは、０、１または２を表し；
ｃ、ｄ、ｅおよびｆは相互に独立して、それぞれ０、１または２を表し；
Ｇは、以下のＧ１基またはＧ２基の１つを表し
【化２】
2012529448.tif 000252
ｑは、０、１、２または３を表し；
ｓは、０、１、２または３を表し；
ｒは、１、２または３を表し；
Ｂ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２または基である−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）［式中、その窒素原子はＲ１基に結合している］を表し；
Ｑ１およびＱ２は相互に独立して、それぞれＣ、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ（アリール）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８−シクロアルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは相互に独立して、それぞれＨ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはこれら自体を結合しているＣ原子と一緒になって飽和環を形成し、この飽和環は非置換であるかまたはその炭素環員の１つ以上において、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており（ここで、環は、３員環、４員環、５員環または６員環である）、また場合により１つ以上の酸素原子を含んでよいか；あるいは
基であるＲ３ａまたはＲ３ｂおよびＲ２の１つは、これら自体を結合しているＮおよびＣ原子と一緒になって飽和環を形成し、この飽和環は非置換であるか、またはその炭素環員の１つ以上個において、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており（ここで、環は、４員環、５員環、６員環または７員環である）、またＮ、ＮＲ１００ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を場合により含んでよく；ここで、Ｒ１００ａ基は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは相互に独立して、それぞれＨ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはこれら自体を結合しているＣ原子と一緒になって飽和環を形成し、この飽和環は非置換であるかまたはその炭素環員の１つ以上において、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており（ここで、環は、３員環、４員環、５員環または６員環である）、また場合により１つ以上の酸素原子を含んでよく；
Ｒ４およびＲ５はこれら自体を結合している−Ｑ１−Ｑ２−基と一緒になって環を形成し、この環は非置換であるか、またはその炭素環員の１つ以上個において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上個の置換基によって置換されており、および／または少なくとも１種のアリールまたはヘテロアリールと縮合していてよく（ここで、環は飽和環であるか、１つまたは幾つかの不飽和部位があるかまたは芳香環であり、４員環、５員環、６員環または７員環である）、またＮ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を場合により含んでよく（ここで、Ｒ５０基は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、またＲ５１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示す）；
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＯ−Ｃ１−６−アルキルよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を表し；
Ｒ７およびＲ８は相互に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基をそれぞれ表し、および／または２個の隣接した置換基Ｒ７またはＲ８が、縮合したアリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｘは、ＣＲ１０ａＲ１０ｂ、ＮＲ１１またはＯを表し；
Ｙは、ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、ＮＲ１３またはＯを表すが；
但し、ここで、ＹがＮＲ１３を示す場合、ＸはＮＲ１１を示さないことを条件とし；かつ
ＸとＹが同時にＯを示すことはないことを条件とし；
［ここで、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは相互に独立して、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
および／またはそれぞれの場合にＲ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって＝Ｏを表すことができ、および／またはそれぞれの場合にＲ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって＝Ｏを表すことができ；
Ｒ１１およびＲ１３は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示す］
Ｚは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５またはＯを表し；
Ｒ１４ａは、Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ１４ｂは、Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ１５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ１９、ＣＨＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣＨＲ２５Ｒ２６、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ１６およびＲ１７は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７はこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、この複素環は非置換であるか、あるいはその炭素環員の１つ以上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＲＡＲＢ、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、および／またはその複素環は少なくとも１種のアリールまたはヘテロアリールと縮合していてよく、ここで、複素環は飽和環であるかまたは１つまたは幾つかの不飽和部位があり、４員環、５員環、６員環または７員環であり、また場合により、Ｎ、ＮＲ５０ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含んでよく；ここで、Ｒ５０ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１ａ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、さらにＲ５１ａは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ２−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７を表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ１９は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ（アリール）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
あるいは
Ｚは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合には、−（Ｃ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２２））−を示し、ここで、
Ｒ２１およびＲ２２はこれら自体を結合している炭素原子と一緒になって、縮合したアリールまたはヘテロアリールを形成するか；あるいは
Ｚは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合には、＝（Ｎ（ＣＲ２３））−を示し、ここでＮ原子は、単結合を介してＯ原子に結合しており、さらに
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ２５およびＲ２６は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ２５およびＲ２６はこれら自体を結合しているＣＨ基と一緒になって環を形成し、この環は非置換であるか、またはその炭素環員の１つ以上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＲＡＲＢ、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ここで、その環は飽和環であるか、または１つまたは幾つかの不飽和部位があるが芳香族ではなく、４員環、５員環、６員環または７員環であり、さらに場合により、Ｎ、ＮＲ５０ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含んでよく；ここで、Ｒ５０ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１ｂ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、さらにＲ５１ｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
ＲＡおよびＲＢは相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルを表すか、あるいは
ＲＡおよびＲＢはこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、この複素環は非置換であるか、またはその炭素環員の１つ以上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ここで、複素環は飽和環であるか、または１つまたは幾つかの不飽和部位があるが芳香族ではなく、４員環、５員環、６員環または７員環であり、さらに場合により、Ｎ、ＮＲＣ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含んでよく；ここで、ＲＣは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、さらにＲＤは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
ここで、前記一般式Ｉの化合物中の構造部分
【化３】
2012529448.tif 000253
が、ｘまたはｙの位置で基本構造に結合しており、さらに、
ここで、上述の基であるＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれの場合に非置換であってよいか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてよく、そして上述の基であるＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレンおよびＣ２−６−アルキニレンはそれぞれの場合に枝分れしていても枝なしであってもよい］
の置換化合物。
【請求項２】
ＬがＣ（＝Ｏ）を表して、式（Ｉ）が以下のようになる
【化４】
2012529448.tif 000254
請求項１に記載の置換化合物。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において、前記構造部分（Ａｃ）
【化５】
2012529448.tif 000255
が、
【化６】
2012529448.tif 000256
2012529448.tif 000257
2012529448.tif 000258
よりなる群から選択される構造部分を表す、請求項１または２に記載の置換化合物。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において、前記構造部分（Ａｃｃ）
【化７】
2012529448.tif 000259
が、
【化８】
2012529448.tif 000260
2012529448.tif 000261
2012529448.tif 000262
よりなる群から選択される構造部分を表す、請求項１に記載の置換化合物。
【請求項５】
Ｇ１が、
【化９】
2012529448.tif 000263
2012529448.tif 000264
2012529448.tif 000265
［式中、
Ｒ１５０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルおよびＯ−Ｃ１−４−アルキルよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２、３、４または５個の置換基を表す］
よりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ（フェニル）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、クロマニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ２−３−アルケニレン基またはＣ２−３−アルキニレン基を介して結合したフェニルまたはナフチルを表し、好ましくは、Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ（フェニル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基またはＣ２−３−アルケニレン基を介して結合したフェニル、特に好ましくはＣ１−４−アルキル、−ＣＨ（フェニル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ピリジニル、チエニル、あるいは、Ｃ１または２−アルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−基を介して結合したフェニルを表し、ここで、上述のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれの場合に非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基［ここで、置換基は特に、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルよりなる群から相互に独立して選択される］によってモノまたはポリ置換されており、かつここで、上述のアルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はそれぞれの場合に非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基［ここで、置換基は特に、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルよりなる群から相互に独立して選択される］によってモノまたはポリ置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを、好ましくはＨ、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項８】
Ｒ９が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを、好ましくはＨ、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項９】
Ｇ２が、
【化１０】
2012529448.tif 000266
2012529448.tif 000267
［式中、
Ｒ３００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルおよびＯ−Ｃ１−４−アルキルよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基を表し；
Ｒ３１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルおよびＯ−Ｃ１−４−アルキルよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を表し；
Ｒ３２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３およびＣ１−４−アルキルよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３３０は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、アリール、ＣＨ２−アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
ｒ１は、１または２を表し、さらに
ｒ２は、１または２を表す］
よりなる群から選択される基を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項１０】
以下の構造部分（ＳＰ）
【化１１】
2012529448.tif 000268
が、
【化１２】
2012529448.tif 000269
2012529448.tif 000270
［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０ａ、Ｒ１３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５およびＲ２３基は、請求項１に記載の意味を持ち、かつ
Ｒ１２０は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、メチルおよびメトキシよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基を表す］
よりなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４ａが、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３−アルキレン−アリールまたはＣ１−３−アルキレン−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１４ｂが、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３−アルキレン−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘテロアリール、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ３５またはＣ１−３−アルキレン−ＯＲ３５を表し；
Ｒ１６およびＲ１７は相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７はこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化１３】
2012529448.tif 000271
【化１４】
2012529448.tif 000272
【化１５】
2012529448.tif 000273
【化１６】
2012529448.tif 000274
および
【化１７】
2012529448.tif 000275
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ２８が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３３が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ３４ａＲ３４ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂが相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂがこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化１８】
2012529448.tif 000276
【化１９】
2012529448.tif 000277
【化２０】
2012529448.tif 000278
【化２１】
2012529448.tif 000279
および
【化２２】
2012529448.tif 000280
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３９が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４０が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘテロアリールまたは基である
【化２３】
2012529448.tif 000281
を表し、
ここで、ｐは１、２または３を表し、
ここで、
Ｒ４１およびＲ４２は相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４１およびＲ４２はこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化２４】
2012529448.tif 000282
【化２５】
2012529448.tif 000283
【化２６】
2012529448.tif 000284
【化２７】
2012529448.tif 000285
および
【化２８】
2012529448.tif 000286
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ４５ａＲ４５ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ４５ａおよびＲ４５ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４５ａおよびＲ４５ｂはこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化２９】
2012529448.tif 000287
【化３０】
2012529448.tif 000288
【化３１】
2012529448.tif 000289
【化３２】
2012529448.tif 000290
および
【化３３】
2012529448.tif 000291
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４６は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；  さらに
Ｒ４７は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表す、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項１２】
Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−３−アルキレン−ＣＨＲ２５Ｒ２６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３−アルキレン−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ１９基を表し；
Ｒ２５およびＲ２６は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ２５およびＲ２６はこれら自体を結合しているＣＨ基と一緒になって、
【化３４】
2012529448.tif 000292
【化３５】
2012529448.tif 000293
【化３６】
2012529448.tif 000294
【化３７】
2012529448.tif 000295
【化３８】
2012529448.tif 000296
および
【化３９】
2012529448.tif 000297
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ２７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ４８ａＲ４８ｂよりなる群からからそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ２８ａは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂはこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化４０】
2012529448.tif 000298
【化４１】
2012529448.tif 000299
【化４２】
2012529448.tif 000300
【化４３】
2012529448.tif 000301
および
【化４４】
2012529448.tif 000302
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４９は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ５２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ１９は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ（アリール）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；さらに
Ｒ２０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項１３】
以下の構造部分（ＳＰ）
【化４５】
2012529448.tif 000303
が、
【化４６】
2012529448.tif 000304
2012529448.tif 000305
2012529448.tif 000306
2012529448.tif 000307
2012529448.tif 000308
2012529448.tif 000309
2012529448.tif 000310
よりなる群から選択され、
ここで、
ｚは、１、２または３を表し；
ｏ１は１を表し；
Ｒ６０はそれぞれの場合に（ヘト）アリールまたはＣ１−３−アルキレン−（ヘト）アリールを表し；
Ｒ２５およびＲ２６は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたは（ヘト）アリールを表すか、あるいは
Ｒ２５およびＲ２６はこれら自体を結合しているＣＨ基と一緒になって、
【化４７】
2012529448.tif 000311
【化４８】
2012529448.tif 000312
【化４９】
2012529448.tif 000313
【化５０】
2012529448.tif 000314
【化５１】
2012529448.tif 000315
および
【化５２】
2012529448.tif 000316
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ２７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ４８ａＲ４８ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ２８ａは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびヘト（アリール）よりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂはこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化５３】
2012529448.tif 000317
【化５４】
2012529448.tif 000318
【化５５】
2012529448.tif 000319
【化５６】
2012529448.tif 000320
および
【化５７】
2012529448.tif 000321
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４９は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ５２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび（ヘト）アリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）基［式中、この窒素原子はＲ１９基に結合している］を表し、
Ｒ１９は、Ｃ１−６−アルキル、（ヘト）アリール、−ＣＨ（アリール）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合した（ヘト）アリール、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ２０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し；
Ｒ１６およびＲ１７は相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７はこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化５８】
2012529448.tif 000322
【化５９】
2012529448.tif 000323
【化６０】
2012529448.tif 000324
【化６１】
2012529448.tif 000325
および
【化６２】
2012529448.tif 000326
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび（ヘト）アリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ３４ａＲ３４ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂはこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化６３】
2012529448.tif 000327
【化６４】
2012529448.tif 000328
【化６５】
2012529448.tif 000329
【化６６】
2012529448.tif 000330
および
【化６７】
2012529448.tif 000331
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３９は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ヘト）アリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−６−シクロアルキルまたは（ヘト）アリールを表し；
Ｒ３６は、（ヘト）アリールまたはＣ１−３−アルキレン−（ヘト）アリールを表し；
Ｒ３７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたは基である
【化６８】
2012529448.tif 000332
を表し、ここで、ｐは１、２または３を表し、
ここで、
Ｒ４１およびＲ４２は相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４１およびＲ４２はこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化６９】
2012529448.tif 000333
【化７０】
2012529448.tif 000334
【化７１】
2012529448.tif 000335
【化７２】
2012529448.tif 000336
および
【化７３】
2012529448.tif 000337
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ４５ａＲ４５ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ４５ａおよびＲ４５ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４５ａおよびＲ４５ｂはこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化７４】
2012529448.tif 000338
【化７５】
2012529448.tif 000339
【化７６】
2012529448.tif 000340
【化７７】
2012529448.tif 000341
および
【化７８】
2012529448.tif 000342
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４６は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４７は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し、さらに
ヘト（アリール）はそれぞれの場合に、
【化７９】
2012529448.tif 000343
よりなる群から選択される基を表し；
ここで、
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６１Ｒ６２、フェニル、ピリジル、ピリミジル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６１Ｒ６２、フェニル、ピリジルまたはピリミジルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を表し；
Ｒ６１およびＲ６２は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ６１およびＲ６２はこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化８０】
2012529448.tif 000344
【化８１】
2012529448.tif 000345
【化８２】
2012529448.tif 000346
【化８３】
2012529448.tif 000347
および
【化８４】
2012529448.tif 000348
から選択される基を形成し；
Ｒ６３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ６４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルよりなる群から選択される置換基を表し；  さらに
Ｒ３５０は、Ｈ、ＣＦ３、フェニル、ピリジル、ピリミジル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表す、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の置換化合物。
【請求項１４】
以下の構造部分
【化８５】
2012529448.tif 000349
が、
【化８６】
2012529448.tif 000350
よりなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
その遊離化合物の形；その互変異性体の形；そのＮ−酸化物の形；そのラセミ化合物の形；その鏡像異性体の形、そのジアステレオマーの形、その鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形あるいは単一のその鏡像異性体またはジアステレオマーの形；あるいはその生理学的に許容される酸または塩基の塩の形にある、
［Ｉ−０１］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０２］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［２−［４−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０３］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イルオキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０４］  Ｎ−［［７−［９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０５］  Ｎ−［［７−［９−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０７］  Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ナフタレン−１−スルホン酸アミド
［Ｉ−０８］  Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０９］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（８−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１０］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（８−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１１］  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−（トリフルオロメチルオキシ）−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１２］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−シクロプロピル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１３］  Ｎ−［［６−フルオロ−７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１４］  Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１５］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−［（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１６］  ５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド
［Ｉ−１７］  ２，６−ジクロロ−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１８］  ［２−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メタノン
［Ｉ−１９］  ［２−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メタノン
［Ｉ−２０］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［１−メチル−４−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２１］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−［２−オキソ−２−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２２］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２３］  ２−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２４］  Ｎ−メチル−Ｎ−［［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２５］  Ｎ−メチル−Ｎ−［［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ナフタレン−１−スルホン酸アミド
［Ｉ−２６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［２−［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０１］  ４−クロロ−Ｎ，２，５−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０２］  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−０３］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０４］  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−０５］  ３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０７］  ２−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０８］  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−０９］  ３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１０］  ４−クロロ−Ｎ，２，５−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１１］  ２−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１２］  ７−クロロ−２−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
［Ｉ＿ＣＣ−１３］  ７−クロロ−２−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
［Ｉ＿ＣＣ−１４］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１５］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−７−（４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−６−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１８］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−６−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１９］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２０］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［４−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２１］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［４−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２２］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［４−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２３］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−２４］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−２５］  Ｎ−［１−［７−［９−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（ピリジン−２−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（ピリジン−４−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２８］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（ピリジン−３−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２９］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３０］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３１］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３２］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３３］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３４］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３５］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３８］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３９］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４０］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４１］  Ｎ−［１−［７−［９−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４２］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４３］  Ｎ−［１−［７−［９−［（４−シアノ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４４］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３−シアノ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４５］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−シアノ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（ピラジン−２−カルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４８］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４９］  Ｎ−［１−［７−［９−（４−シアノ−ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５０］  Ｎ−［１−［７−［９−（シクロプロパンカルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５１］  Ｎ−［１−［７−［９−（３，３−ジメチル−ブタノイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５２］  Ｎ−［１−［７−［９−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５３］  Ｎ−［１−［７−［９−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５４］  Ｎ−［１−［７−［９−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５５］  Ｎ−［１−［７−［９−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５６］  Ｎ−［１−［７−［９−［（５−クロロ−チオフェン−２−イル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５７］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５８］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５９］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−シアノ−フェニル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−６０］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
よりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含有する薬剤。
【請求項１７】
痛みの治療、特に急性痛、内臓痛、神経因性痛、慢性痛及び／または炎症性痛；片頭痛；糖尿病；気道の病気；炎症性腸疾患；神経系疾患；神経変性疾患、線維症、皮膚の炎症；リウマチ性疾患；敗血症性ショック；再灌流症候群；肥満症の治療に使用するための、および／または血管新生抑制剤としての、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたベンズイミダゾール類、ベンゾチアゾール類およびベンゾオキサゾール類、それらの製造方法、それらの化合物を含む薬剤ならびに薬剤の製造におけるそれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の恒常的発現とは対照的に、ほとんどの組織では、ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）の発現はないか、またはその発現は弱いものでしかない。とは言え、Ｂ１Ｒの発現は様々な細胞で誘発されうる。例えば、炎症反応の過程で、Ｂ１Ｒの迅速かつ顕著な誘発が神経細胞で起こるが、様々な末梢細胞（線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球など）でも起こる。炎症反応の過程で、このようにしてＢ２Ｒが優勢な状態からＢ１Ｒが優勢な状態への転換が、関係する細胞で生じる。サイトカインであるインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）が、Ｂ１Ｒの上方調節にかなりの程度関係する（非特許文献１）。特定のリガンドで活性化された後に、Ｂ１Ｒ発現細胞自体が、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌しうる（非特許文献２）。このため更なる炎症細胞（例えば、好中性顆粒球）が内側へ移動することになる（非特許文献３）。ブラジキニンＢ１Ｒ系は、こうしたメカニズムを介して病気の慢性化をもたらしうる。このことは、多数の動物での研究によって実証されている（非特許文献４および非特許文献５の中の概要）。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸疾患の患者の患部組織中の腸細胞およびマクロファージでのＢ１Ｒの発現増強（非特許文献６）、または多発性硬化症の患者のＴリンパ球でのＢ１Ｒの発現増強（非特許文献７）、あるいは黄色ブドウ球菌による感染の過程におけるブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化が見出されている（非特許文献８）。黄色ブドウ球菌による感染は、皮膚の表面の感染から敗血症性ショックに至るまでのような症候群に関与する。
【０００３】
記載されている病態生理学的関係によれば、急性炎症性疾患および特に慢性炎症性疾患に対してＢ１Ｒ拮抗薬を使用することには、治療面での大きな可能性がある。そうした病気には、気道の病気（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病など）、神経系疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）および粘膜の炎症（ベーチェット病、骨盤炎症（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎など）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血症性ショックおよび再灌流症候群（心筋梗塞、脳卒中の後に起こる）が含まれる。
【０００４】
ブラジキニン（受容体）系はさらに、血管形成の制御にも関係しており（癌患者および目の黄斑変性における血管新生抑制剤の可能性）、またＢ１Ｒノックアウトマウスは特に高脂肪の食餌による肥満症の誘発から保護される（非特許文献９）。それゆえにＢ１Ｒ拮抗薬は肥満症の治療にも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒ拮抗薬は、特に痛みの治療、特に炎症性痛（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｐａｉｎ）および神経因性痛の治療に適しており（非特許文献１０）、さらにここでは特に糖尿病性神経障害に適している（非特許文献１１）。それらはさらに、片頭痛の治療に適している。
【０００６】
しかし、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発では、ヒトとラットのＢ１受容体があまりに大きく異なっているため、ヒトの受容体に対して良好なＢ１Ｒモジュレーターである多数の化合物が、ラットの受容体では不十分な親和性しかないか、親和性がないという問題がある。多くの研究は普通、ラットに対して行われるので、このことは動物での薬理学的研究を非常に難しいものにしている。とは言え、ラットの受容体に対して活性がない場合、作用についても副作用についてもラットで研究することはできない。このためすでに、ヒトのＢ１受容体を有するトランスジェニック動物が動物での薬理学的研究のために生み出されている（非特許文献１２）。しかしながら、トランスジェニック動物を用いて研究するのは、遺伝形質転換されていない（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ）動物を用いた研究よりも費用がかかる。
【０００７】
特許出願の特許文献１および特許文献２は、試験管内試験法において、ヒトのＢ１受容体とラットのＢ１受容体の両方に対して拮抗作用を示す化合物を記載している。
【０００８】
特許出願の特許文献３および特許文献４は、試験管内試験法においてマカクザルのＢ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物を記載している。ヒトのＢ１受容体に対する活性についてもラットのＢ１受容体に対する活性についても実験データは開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４０４９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０４６５７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１４０３８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１０１００７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２，１８３９−１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００，１６，４５２−４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２０００，９７，８１４０−８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２００５，５７，２７−７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，３８７，１１９−１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，２８９，Ｇ３６１−３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９９；５３，２０８７−２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２００６，１０８，２０５５−２０６３
【非特許文献９】Ｐｅｓｑｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，３８７，１１９−１２６
【非特許文献１０】Ｃａｌｉｘｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４，１−１６
【非特許文献１１】Ｇａｂｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，３８７，１２７−１４３
【非特許文献１２】Ｈｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００６；３８７（２）：１９５−２０１
【非特許文献１３】Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；３ｒｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１４ｔｈ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００５）
【非特許文献１４】Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（３０ｔｈ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
新規のＢ１Ｒモジュレーター、つまりラットの受容体とヒトの受容体の両方に結合して特別な利点をもたらすＢ１Ｒモジュレーターが引き続き必要とされている。
【００１２】
したがって本発明の１つの目的は、薬剤における薬理活性化合物、好ましくは少なくとも部分的にＢ１Ｒ受容体が介在する障害または病気の治療用の薬剤における薬理活性化合物として特に適している新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、本発明による置換されたベンズイミダゾール類、ベンゾチアゾール類およびベンゾオキサゾール類によって達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
したがって、本発明は、その遊離化合物の形；その互変異性体の形；そのＮ−酸化物の形；そのラセミ化合物の形；その鏡像異性体の形、そのジアステレオマーの形、その鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形あるいは単一のその鏡像異性体またはジアステレオマーの形；あるいはその生理学的に許容される酸または塩基の塩の形にある、一般式（Ｉ）
【化１】
2012529448.tif 000003
［式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表し；
ＡおよびＢは相互に独立して、それぞれの場合にＮ、ＮＲ１００、ＯおよびＳよりなる群から選択され、ここでＲ１００は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
ｂは、０、１または２を表し；
ｃ、ｄ、ｅおよびｆは相互に独立して、それぞれ０、１または２を表し；
Ｇは、以下のＧ１またはＧ２基の１つを表し、
【化２】
2012529448.tif 000004
ｑは、０、１、２または３を表し；
ｓは、０、１、２または３を表し；
ｒは、１、２または３を表し；
Ｂ１は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２または基である−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）［式中、その窒素原子はＲ１基に結合している］を表し；
Ｑ１およびＱ２は相互に独立して、それぞれＣ、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ（アリール）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリールまたはＣ３−８−シクロアルキルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは相互に独立して、それぞれＨ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはこれら自体を結合しているＣ原子と一緒になって飽和環を形成し、この飽和環は非置換であるかまたはその炭素環員（ｃａｒｂｏｎ  ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒｓ）の１つ以上（例えば、１、２、３または４個）において、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３または４個）の置換基によって置換されており（ここで、環は、３員環、４員環、５員環または６員環である）、また場合により１つ以上（例えば、１または２個）の酸素原子を含んでよいか；あるいは
基であるＲ３ａまたはＲ３ｂおよびＲ２の１つは、これら自体を結合しているＮおよびＣ原子と一緒になって飽和環を形成し、この飽和環は非置換であるか、またはその炭素環員の１つ以上（例えば、１、２、３または４個）において、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基（例えば、１、２、３または４個）によって置換されており（ここで、環は、４員環、５員環、６員環または７員環である）、またＮ、ＮＲ１００ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上（例えば、１、２または３個）のヘテロ原子またはヘテロ原子団を場合により含んでよく；ここで、Ｒ１００ａ基は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは相互に独立して、それぞれＨ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄはこれら自体を結合しているＣ原子と一緒になって飽和環を形成し、この飽和環は非置換であるかまたはその炭素環員の１つ以上（例えば、１、２、３または４個）において、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３または４個）の置換基によって置換されており（ここで、環は、３員環、４員環、５員環または６員環である）、また場合により１つ以上（例えば、１または２個）の酸素原子を含んでよく；
Ｒ４およびＲ５はこれら自体を結合している−Ｑ１−Ｑ２−基と一緒になって環を形成し、この環は非置換であるか、またはその炭素環員の１つ以上（例えば、１、２、３または４個）において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３または４個）の置換基によって置換されており、および／またはその環が少なくとも１種のアリールまたはヘテロアリールと縮合していてよく（ここで、環は飽和環であるか、１つまたは幾つかの不飽和部位があるかまたは芳香環であり、４員環、５員環、６員環または７員環である）、またＮ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上（例えば、１、２または３個）のヘテロ原子またはヘテロ原子団を場合により含んでよく（ここで、Ｒ５０基は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、またＲ５１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示す）；
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびＯ−Ｃ１−６−アルキルよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を表し；
Ｒ７およびＲ８は相互に独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基をそれぞれ表し、および／または２個の隣接した置換基Ｒ７またはＲ８が、縮合したアリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｘは、ＣＲ１０ａＲ１０ｂ、ＮＲ１１またはＯを表し；
Ｙは、ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、ＮＲ１３またはＯを表すが；
但し、ここで、ＹがＮＲ１３を示す場合、ＸはＮＲ１１を示さないことを条件とし；かつ
ＸとＹが同時にＯを示すことはないことを条件とし；
［ここで、
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは相互に独立して、それぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示すか、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
および／またはそれぞれの場合にＲ１０ａおよびＲ１０ｂは一緒になって＝Ｏを表すことができ、および／またはそれぞれの場合にＲ１２ａおよびＲ１２ｂは一緒になって＝Ｏを表すことができ；
Ｒ１１およびＲ１３は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示す］
Ｚは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５またはＯを表し；
Ｒ１４ａは、Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ１４ｂは、Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキレン−ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＲ１８、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ１５は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ１９、ＣＨＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣＨＲ２５Ｒ２６、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ１６およびＲ１７は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７はこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、この複素環は非置換であるか、あるいはその炭素環員の１つ以上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＲＡＲＢ、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、および／またはその複素環は少なくとも１種のアリールまたはヘテロアリールと縮合していてよく、ここで、複素環は飽和環であるかまたは１つまたは幾つかの不飽和部位があり、４員環、５員環、６員環または７員環であり、また場合により、Ｎ、ＮＲ５０ａ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含んでよく；ここで、Ｒ５０ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１ａ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、さらにＲ５１ａは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ２−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７を表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したヘテロシクリル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ１９は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ（アリール）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
【００１５】
あるいは
Ｚは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合には、−（Ｃ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｒ２２））−を示し、ここで、
Ｒ２１およびＲ２２はこれら自体を結合している炭素原子と一緒になって、縮合したアリールまたはヘテロアリールを形成するか；あるいは
Ｚは、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合には、＝（Ｎ（ＣＲ２３））−を示し、ここでＮ原子は、単結合を介してＯ原子に結合しており、さらに
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ２５およびＲ２６は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ２５およびＲ２６はこれら自体を結合しているＣＨ基と一緒になって環を形成し、この環は非置換であるか、またはその炭素環員の１つ以上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＲＡＲＢ、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ここで、その環は飽和環であるか、または１つまたは幾つかの不飽和部位があるが芳香環ではなく、４員環、５員環、６員環または７員環であり、さらに場合により、Ｎ、ＮＲ５０ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含んでよく；ここで、Ｒ５０ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１ｂ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、さらにＲ５１ｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
ＲＡおよびＲＢは相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−８−シクロアルキルを表すか、あるいは
ＲＡおよびＲＢはこれら自体を結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、この複素環は非置換であるか、またはその炭素環員の１つ以上において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から相互に独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されており、ここで、複素環は飽和環であるか、または１つまたは幾つかの不飽和部位があるが芳香族ではなく、４員環、５員環、６員環または７員環であり、さらに場合により、Ｎ、ＮＲＣ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２よりなる群から相互に独立して選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子団を含んでよく；ここで、ＲＣは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、さらにＲＤは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し；
ここで、一般式Ｉの化合物中の構造部分
【化３】
2012529448.tif 000005
が、ｘまたはｙの位置で基本構造に結合しており、さらに、
ここで、上述の基であるＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれの場合に非置換であってよいか、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ置換されていてよく、そして上述の基であるＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレンおよびＣ２−６−アルキニレンはそれぞれの場合に枝分れしていても枝なしであってもよい］
で表される置換されたベンズイミダゾール類、ベンゾチアゾール類およびベンゾオキサゾール類を提供する。
【００１６】
本発明との関連において、「ハロゲン」という用語は、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ基、特にＦ基およびＣｌ基を表す。
【００１７】
本発明との関連では、「Ｃ１−１０−アルキル」、「Ｃ１−６−アルキル」または「Ｃ１−４−アルキル」という表現は、それぞれ、１〜１０個の原子、１、２、３、４、５または６個のＣ原子、あるいは１、２、３または４個の原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、それらは、枝分かれしていても直鎖状（枝なし）であってもよく、また非置換であっても同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルよりなる群から選択できる。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルよりなる群から選択できる。
【００１８】
本発明との関連では、「Ｃ３−８−シクロアルキル」、「Ｃ４−８−シクロアルキル」または「Ｃ３−６−シクロアルキル」という表現は、それぞれ３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するか、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するか、あるいは３、４、５または６個の炭素原子を有する、飽和環状炭化水素を示し、これらは、非置換であっても、あるいは１つ以上の環員においてモノまたはポリ、例えば２、３、４または５個の同一または異なる基によって置換されていてもよい。Ｃ３−８−シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルよりなる群から選択できる。
【００１９】
「ヘテロシクリル」という用語は、３個〜７個の環員を有する飽和または不飽和（ただし、芳香族ではない）シクロアルキルであって、１個、２個または３個の炭素原子が、それぞれの場合に相互に独立してＳ、ＮまたはＯの群から選択されるヘテロ原子によって置換されており、環員は非置換であっても、モノまたはポリ置換されていてもよいシクロアルキルを含む。ヘテロシクリルと主要構造との結合は、ヘテロシクリル基の望ましくかつ可能な任意の環員を介して行われていてよい。ヘテロシクリル基はまた、飽和の、（部分的に）不飽和の、または芳香族の、またはヘテロ芳香族の更なる環系と縮合していてもよく、その環系も同様に非置換であっても、モノまたはポリ置換されていてもよい。アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリノニルまたはチオモルホリニルの群からのヘテロシクリル基が好ましい。
【００２０】
本発明との関連では、「アリール」という表現は、芳香族炭化水素、特にフェニル類およびナフチル類を示す。アリール基はまた、更なる飽和、（部分的に）不飽和または芳香族の環系と縮合していてもよい。それぞれのアリール基は、非置換であっても、モノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、ここで、アリール上の置換基は同一であっても異なっていてもよく、アリールの望ましくかつ可能な任意の位置にあってよい。アリールは、有利には、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルよりなる群から選択でき、これらはそれぞれの場合に非置換であっても、モノまたはポリ（例えば、２、３、４または５個の基で）置換されていてもよい。
【００２１】
本発明との関連において、「ヘテロアリール」という表現は、少なくとも１個（場合により２、３、４または５個の場合もある）のヘテロ原子を含む５員、６員または７員環の芳香族基（ヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよい）を表し、ヘテロアリールは非置換であっても、あるいは同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの望ましくかつ可能な任意の位置で結合しうる。複素環は、二環式または多環式、特に単環系、二環系または三環系（その場合、合計で７員を超えてもよく、好ましくは最高１４員まで）の一部であってもよい。好ましいヘテロ原子は相互に独立して、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルよりなる群から、特にチエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キナゾリニル、キノリニルおよびイソキノリニルよりなる群から選択でき、ここで、一般構造（Ｉ）との結合は、ヘテロアリール基の望ましくかつ可能な任意の環員を介して行われていてよい。ヘテロアリール基は、特に好ましくは、チエニル、イミダゾイル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルよりなる群から選択できる。
【００２２】
本発明との関連において、「Ｃ１−３−アルキレン基」、「Ｃ１−６−アルキレン基」または「Ｃ２−６−アルキレン基」という表現は、それぞれ１、２または３個のＣ原子、１、２、３、４、５または６個のＣ原子、あるいは２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を含み、それらは、枝分かれしていても直鎖状（枝なし）であってもよく、また非置換であっても、同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、また対応する基を主要構造に結びつけるものである。アルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−よりなる群から選択できる。アルキレン基は、特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−よりなる群から選択できる。
【００２３】
本発明との関連において、「Ｃ２−６−アルケニレン基」という表現は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式炭化水素基を含み、それらは、１つまたは幾つかの不飽和部位があり（例えば、２、３または４箇所）、枝分かれしていても直鎖状（枝なし）であってもよく、また非置換であっても、同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されていてもよく、また対応する基を主要構造に結びつけるものである。これに関連して、アルケニレン基は少なくとも１個のＣ＝Ｃの二重結合を含む。アルケニレン基は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−よりなる群から選択できる。
【００２４】
本発明との関連において、「Ｃ２−６−アルキニレン基」という表現は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式炭化水素基を含み、それらは、１つまたは幾つかの不飽和部位があり（例えば、２、３または４箇所）、枝分かれしていても直鎖状（枝なし）であってもよく、また非置換であっても、同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、ジ、トリ、テトラまたはペンタ）置換されていてもよく、また対応する基を主要構造に結びつけるものである。これに関連して、アルキニレン基は少なくとも１個のＣ≡Ｃの三重結合を含む。アルキニレン基は、好ましくは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−よりなる群から選択できる。
【００２５】
本発明との関連において、「Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基、「Ｃ２−６−アルキレン基」、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合したアリールまたはヘテロアリール」という表現は、Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基、Ｃ２−６−アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上に定義された意味を持ち、かつアリールまたはヘテロアリールが、Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して、主要構造に結合していることを意味する。例として、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが挙げられる。
【００２６】
本発明との関連において、「Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合した、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびヘテロシクリル」という表現は、Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基、Ｃ２−６−アルキニレン基、Ｃ３−８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが上に定義された意味を持ち、かつＣ３−８−シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、主要構造に、Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合していることを意味する。
【００２７】
「アルキル」、「アルキレン」、アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクリル」に関連して、本発明との関連では、「置換」という用語は、水素基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルによって置き換えられていることを意味すると理解され、ここで、ポリ置換された基とは、異なる原子かまたは同じ原子のいずれかにおいてポリ（例えば、ジまたはトリ）（例えば、同じＣ原子においてトリ）置換された基（ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のようなもの、あるいは異なる箇所でＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のようなものがある）を意味すると理解されるべきである。ポリ置換は、例えば、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合など、同一または異なる置換基で行われてよい。特に、これは、１つ以上の水素基が、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、フェニル、Ｏ−ＣＦ３またはＯ−Ｃ１−６−アルキル（特にメトキシ）によって置換されるという意味であると理解されるべきである。
【００２８】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、本発明との関連では、「置換」とは、対応する環系の１つ以上個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−ピロリニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−ピペリジニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−モルホリニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−ピペラジニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−チアゾリニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−アゼパニル、（Ｃ１−３−アルキレン）−ジアゼパニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、−Ｃ１−３−アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＲＡＲＢ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、フェニル、ピリジルまたはピリミジルによって、モノまたはポリ（例えば、ジ、トリ、テトラまたはペンタ）置換されていることを意味すると理解され、ここで、アリール１は、１種または種々の原子上のフェニル、チアゾリル、チエニルまたはピリジニルを表し、上述の置換基は、特に記載のない限り、場合により既述の置換基によってそれぞれが置換されていてよい。アリールおよびヘテロアリールの置換は、同一または異なる置換基で行われてよい。アリールおよびヘテロアリールの場合に好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、非置換Ｃ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、チエニルおよびピリジニルよりなる群から、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３；ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、および−ＣＨ２−アゼチジニルよりなる群から選択できる。
【００２９】
本発明による化合物を記述するのに本明細書で用いる化学構造式では、記号
【化４】
2012529448.tif 000006
は、１つ以上の置換パターンを記述するのにも用いている。この基は、特定原子との結合の表示とは異なり、化学構造式内で特定の原子に結合していない（例えば、Ｒａは、本明細書では変数「ａ」で表される番号付けが行われる置換基Ｒを表す）。例えば、その記号を環と関連して使用する場合、特定の置換基は任意の可能な環原子に結合できる。
【００３０】
本発明との関連において、式中で使用されている記号
【化５】
2012529448.tif 000007
は、対応する基と特定の主要構造との結びつきを示す。
【００３１】
種々の置換基の定義に使用される同一の基は、例えば、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７の原子団（ｇｒｏｕｐｉｎｇｓ）における場合など、それぞれの場合に互いに独立であると当業者は理解している。
【００３２】
当業者はさらに、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄ基が数回現れる場合（すなわち、ｑ及び／またはｓが２または３を表す場合）、それぞれの出現箇所の基は、示されている意味のリストから相互に独立して選択できる、と理解している。
【００３３】
本発明との関連では、「生理学的に許容される塩」という用語は、好ましくは本発明による化合物と無機酸または有機酸との塩であって、（特に、ヒト及び／または哺乳類に使用する場合に）生理学的に許容される塩を意味すると解釈される。好適な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、セバシン酸モノメチル（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌｓｅｂａｃｉｃ  ａｃｉｄ）、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸（ｌｉｐｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／またはアスパラギン酸である。塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）が特に好ましい。
【００３４】
この用語はさらに、構造（例えば、ピリジル、Ｎ−メチルピペリジニル）内に存在する窒素原子を四級化することによって得られる化合物を意味するとも解釈される。そのような化合物は、例えば、対イオン（例えば、Ｃｌ−およびＦ−など）と共に対応する陽イオンが生成する、アルキル化によって得ることができる。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、Ｌは、以下に示す式（Ｉ）を生み出すＣ（＝Ｏ）を表す。
【化６】
2012529448.tif 000008
【００３６】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、ｂは０を表す。
【００３７】
さらに好ましい本発明による化合物の実施形態では、構造部分
【化７】
2012529448.tif 000009
は、
【化８】
2012529448.tif 000010
2012529448.tif 000011
2012529448.tif 000012
よりなる群から選択される構造部分を表すことができる。
【００３８】
さらに好ましい本発明による化合物の他の実施形態では、構造部分（Ａｃｃ）
【化９】
2012529448.tif 000013
は、
【化１０】
2012529448.tif 000014
2012529448.tif 000015
2012529448.tif 000016
よりなる群から選択される構造部分を表すことができる。
【００３９】
さらに好ましい本発明による化合物の実施形態では、構造部分Ｇ１は、
【化１１】
2012529448.tif 000017
2012529448.tif 000018
2012529448.tif 000019
［上式において、
Ｒ１５０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルおよびＯ−Ｃ１−４−アルキルよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２、３、４または５個の置換基を表す］
よりなる群から選択される。
【００４０】
さらに好ましい本発明による化合物の実施形態では、Ｒ１００は、ＨまたはＣ１−６−アルキル、特にＨまたはメチルを表す。
【００４１】
同様に好ましい実施形態では、一般式Ｉの化合物中の構造部分
【化１２】
2012529448.tif 000020
は、位置ｘで基本構造に結合している。
【００４２】
本発明による化合物中のＲ１基は、好ましくは、Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨ（フェニル）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、クロマニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基、Ｃ２−３−アルケニレン基またはＣ２−３−アルキニレン基を介して結合したフェニルまたはナフチル、特に好ましくはＣ１−４−アルキル、−ＣＨ（フェニル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基またはＣ２−３−アルケニレン基を介して結合したフェニル、特に非常に好ましくはＣ１−４−アルキル、−ＣＨ（フェニル）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、クロマニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ピリジニル、チエニル、あるいは、Ｃ１または２−アルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−基を介して結合したフェニルを表し、ここで、上述のアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれの場合に非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、置換基は特に、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルよりなる群から相互に独立して選択され、さらにまた上述のアルキル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基はそれぞれの場合に非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によってモノまたはポリ置換されており、置換基は特に、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルよりなる群から相互に独立して選択される。
【００４３】
Ｒ１基は、特に、−ＣＨ（フェニル）２、フェニル、ナフチル、ピリジニルまたはチエニル、あるいは、Ｃ１または２−アルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−基を介して結合したフェニルを表すことができ、ここで、フェニル、ナフチル、ピリジニルおよびチエニルはそれぞれの場合に非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＦおよびＣｌから選択される同一または異なる基によってモノまたはポリ（例えば、２、３、４または５回）置換されている。
【００４４】
同様に好ましい本発明による化合物の実施形態では、Ｒ１基は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−クロロ−チエン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、１，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル、２−メチルナフチル、２−クロロナフチル、２−フルオロナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルよりなる群から選択できる。
【００４５】
特に、Ｒ１基は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルまたは２−クロロフェニルを表すことができる。
【００４６】
本発明による化合物中のＲ２基は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはＨ、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す。Ｒ２基は、特に好ましくはメチルを表す。
【００４７】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｒ６基は０個の置換基を表しうる（すなわち、存在しなくてもよい）。
【００４８】
本発明による化合物中のＲ９基は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、好ましくはＨ、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表す。Ｒ９基は、特に好ましくはＨを表す。
【００４９】
同様に好ましい本発明による化合物の実施形態は、構造部分Ｇ２が、
【化１３】
2012529448.tif 000021
2012529448.tif 000022
よりなる群から選択されるものであり、
上式において、
Ｒ３００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルおよびＯ−Ｃ１−４−アルキルよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基を表し；
Ｒ３１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルおよびＯ−Ｃ１−４−アルキルよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を表し；
Ｒ３２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３およびＣ１−４−アルキルよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３３０は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、アリール、ＣＨ２−アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
ｒ１は、１または２を表し、さらに
ｒ２は、１または２を表す。
【００５０】
同様に好ましい本発明による化合物の実施形態では、Ｇ２が
【化１４】
2012529448.tif 000023
【化１５】
2012529448.tif 000024
【化１６】
2012529448.tif 000025
【化１７】
2012529448.tif 000026
および
【化１８】
2012529448.tif 000027
よりなる群から選択される基を表し、
上式において、
Ｒ３００は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルおよびＯ−Ｃ１−４−アルキルよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキルおよびＯ−Ｃ１−４−アルキルよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３およびＣ１−４−アルキルよりなる群から選択される置換基を表し、さらに
Ｒ３３０は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、アリール、−ＣＨ２−アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表す。
【００５１】
さらに好ましい本発明による化合物の実施形態では、Ｇ２は、
【化１９】
2012529448.tif 000028
【化２０】
2012529448.tif 000029
【化２１】
2012529448.tif 000030
【化２２】
2012529448.tif 000031
【化２３】
2012529448.tif 000032
【化２４】
2012529448.tif 000033
【化２５】
2012529448.tif 000034
および
【化２６】
2012529448.tif 000035
よりなる群から選択される基を表す。
【００５２】
同様に好ましい本発明による置換化合物の実施形態は、次のような場合のものである。
Ｒ１４ａは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３−アルキレン−アリールまたはＣ１−３−アルキレン−ヘテロアリールを表し；
Ｒ１４ｂは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３−アルキレン−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘテロアリール、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ３５またはＣ１−３−アルキレン−ＯＲ３５を表し；
Ｒ１６およびＲ１７は相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、これら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化２７】
2012529448.tif 000036
【化２８】
2012529448.tif 000037
【化２９】
2012529448.tif 000038
【化３０】
2012529448.tif 000039
および
【化３１】
2012529448.tif 000040
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ３４ａＲ３４ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂは、これら自体を結合している窒素原子と一緒になって、
【化３２】
2012529448.tif 000041
【化３３】
2012529448.tif 000042
【化３４】
2012529448.tif 000043
【化３５】
2012529448.tif 000044
および
【化３６】
2012529448.tif 000045
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３９は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘテロアリールまたは
【化３７】
2012529448.tif 000046
の基を表し、
上式において、
ｐは、１、２、または３を表し、さらに、
Ｒ４１およびＲ４２は相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４１およびＲ４２は、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化３８】
2012529448.tif 000047
【化３９】
2012529448.tif 000048
【化４０】
2012529448.tif 000049
【化４１】
2012529448.tif 000050
および
【化４２】
2012529448.tif 000051
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ４５ａＲ４５ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ４５ａおよびＲ４５ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４５ａおよびＲ４５ｂは、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化４３】
2012529448.tif 000052
【化４４】
2012529448.tif 000053
【化４５】
2012529448.tif 000054
【化４６】
2012529448.tif 000055
および
【化４７】
2012529448.tif 000056
よりなる群から選択され；
Ｒ４６は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；さらに
Ｒ４７は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表す。
【００５３】
さらに好ましい実施形態は、次のような場合の本発明による置換化合物である。
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−ＣＨＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−３−アルキレン−ＣＨＲ２５Ｒ２６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−３−アルキレン−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ１９基を表し；
Ｒ２５およびＲ２６は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ２５およびＲ２６は、これら自体を結合するＣＨ原子団と一緒になって、
【化４８】
2012529448.tif 000057
【化４９】
2012529448.tif 000058
【化５０】
2012529448.tif 000059
【化５１】
2012529448.tif 000060
【化５２】
2012529448.tif 000061
および
【化５３】
2012529448.tif 000062
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ２７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ４８ａＲ４８ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ２８ａは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂは、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化５４】
2012529448.tif 000063
【化５５】
2012529448.tif 000064
【化５６】
2012529448.tif 000065
【化５７】
2012529448.tif 000066
および
【化５８】
2012529448.tif 000067
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４９は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ５２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ１９は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ（アリール）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；さらに
Ｒ２０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
【００５４】
本発明による化合物の更なる好ましい実施形態は、以下の構造部分ＳＰ
【化５９】
2012529448.tif 000068
が、
【化６０】
2012529448.tif 000069
2012529448.tif 000070
よりなる群から選択される化合物であり、
上式において、Ｒ８、Ｒ１０ａ、Ｒ１３、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５およびＲ２３の基は上述の意味を持ち、さらに
Ｒ１２０は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、メチルおよびメトキシよりなる群から相互に独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基を表す。
【００５５】
本発明による化合物の更なる好ましい実施形態は、上述の構造部分ＳＰが、
【化６１】
2012529448.tif 000071
2012529448.tif 000072
2012529448.tif 000073
2012529448.tif 000074
2012529448.tif 000075
2012529448.tif 000076
2012529448.tif 000077
よりなる群から選択される化合物であり、
上式において、
ｚは、１、２または３を表し；
ｏ１は１を表し；
Ｒ６０はそれぞれの場合に（ヘト）アリール（（ｈｅｔ）ａｒｙｌ）またはＣ１−３−アルキレン−（ヘト）アリールを表し；
Ｒ２５およびＲ２６は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたは（ヘト）アリールを表すか、あるいは
Ｒ２５およびＲ２６は、これら自体を結合するＣＨ原子団と一緒になって、
【化６２】
2012529448.tif 000078
【化６３】
2012529448.tif 000079
【化６４】
2012529448.tif 000080
【化６５】
2012529448.tif 000081
【化６６】
2012529448.tif 000082
および
【化６７】
2012529448.tif 000083
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ２７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ４８ａＲ４８ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ２８ａは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびヘト（アリール）よりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４８ａおよびＲ４８ｂは、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化６８】
2012529448.tif 000084
【化６９】
2012529448.tif 000085
【化７０】
2012529448.tif 000086
【化７１】
2012529448.tif 000087
および
【化７２】
2012529448.tif 000088
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４９は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ５２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび（ヘト）アリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）基［式中、この中の窒素原子は、Ｒ１９基に結合している］を表し；
Ｒ１９は、Ｃ１−６−アルキル、（ヘト）アリール、−ＣＨ（アリール）２、Ｃ３−８−シクロアルキル、ヘテロシクリル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基、Ｃ２−６−アルケニレン基またはＣ２−６−アルキニレン基を介して結合した（ヘト）アリール、Ｃ３−８−シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；さらに
Ｒ２０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し；
Ｒ１６およびＲ１７は相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化７３】
2012529448.tif 000089
【化７４】
2012529448.tif 000090
【化７５】
2012529448.tif 000091
【化７６】
2012529448.tif 000092
および
【化７７】
2012529448.tif 000093
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ２８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび（ヘト）アリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ３４ａＲ３４ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂは、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化７８】
2012529448.tif 000094
【化７９】
2012529448.tif 000095
【化８０】
2012529448.tif 000096
【化８１】
2012529448.tif 000097
および
【化８２】
2012529448.tif 000098
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ３９は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４０は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ３５は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ヘト）アリール、あるいは、Ｃ１−３−アルキレン基を介して結合したＣ３−６−シクロアルキルまたは（ヘト）アリールを表し；
Ｒ３６は、（ヘト）アリールまたはＣ１−３−アルキレン−（ヘト）アリールを表し；
Ｒ３７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルまたは
【化８３】
2012529448.tif 000099
の基を表し、式中、ｐは１、２または３を示し、また
Ｒ４１およびＲ４２は相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４１およびＲ４２は、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化８４】
2012529448.tif 000100
【化８５】
2012529448.tif 000101
【化８６】
2012529448.tif 000102
【化８７】
2012529448.tif 000103
および
【化８８】
2012529448.tif 000104
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＮＲ４５ａＲ４５ｂよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し；
Ｒ４５ａおよびＲ４５ｂは相互に独立して、それぞれＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、あるいは
Ｒ４５ａおよびＲ４５ｂは、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化８９】
2012529448.tif 000105
【化９０】
2012529448.tif 000106
【化９１】
2012529448.tif 000107
【化９２】
2012529448.tif 000108
および
【化９３】
2012529448.tif 000109
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ４６は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ４７は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基を表し、さらに
それぞれの場合のヘト（アリール）は、
【化９４】
2012529448.tif 000110
よりなる群から選択される基を表し；
上式において、
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６１Ｒ６２、フェニル、ピリジル、ピリミジル、あるいは、Ｃ１−６−アルキレン基を介して結合したＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６１Ｒ６２、フェニル、ピリジルまたはピリミジルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１、２または３個の置換基を表し；
Ｒ６１およびＲ６２は相互に独立して、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ６１およびＲ６２は、これら自体を結合する窒素原子と一緒になって、
【化９５】
2012529448.tif 000111
【化９６】
2012529448.tif 000112
【化９７】
2012529448.tif 000113
【化９８】
2012529448.tif 000114
および
【化９９】
2012529448.tif 000115
の群から選択される基を形成し；
Ｒ６３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルおよびＯ−Ｃ１−３−アルキルよりなる群からそれぞれの場合に相互に独立して選択される、０、１または２個の置換基を表し；
Ｒ６４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルよりなる群から置換基を表し；さらに
Ｒ３５０は、Ｈ、ＣＦ３、フェニル、ピリジル、ピリミジル、あるいはＣ１−６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジルまたはピリミジルを表す。
【００５６】
さらに好ましい本発明による化合物の実施形態では、上記の基（ＳＰ）は、
【化１００】
2012529448.tif 000116
よりなる群から選択される。
【００５７】
本発明による化合物の更なる実施形態は、以下に示す一般式Ｃ１〜Ｃ２１によって表される化合物である：
【化１０１】
2012529448.tif 000117
【化１０２】
2012529448.tif 000118
【化１０３】
2012529448.tif 000119
【化１０４】
2012529448.tif 000120
【化１０５】
2012529448.tif 000121
【化１０６】
2012529448.tif 000122
【化１０７】
2012529448.tif 000123
【化１０８】
2012529448.tif 000124
【化１０９】
2012529448.tif 000125
【化１１０】
2012529448.tif 000126
【化１１１】
2012529448.tif 000127
【化１１２】
2012529448.tif 000128
【化１１３】
2012529448.tif 000129
【化１１４】
2012529448.tif 000130
【化１１５】
2012529448.tif 000131
【化１１６】
2012529448.tif 000132
【化１１７】
2012529448.tif 000133
【化１１８】
2012529448.tif 000134
【化１１９】
2012529448.tif 000135
【化１２０】
2012529448.tif 000136
【化１２１】
2012529448.tif 000137
上式において、特定の基、変数および指数は、本発明による化合物およびそれらの好ましい実施形態との関連で本明細書に記載した意味を持つ。
【００５８】
本発明の更なる好ましい実施形態では、本発明による置換化合物は以下よりなる群から選択でき
［Ｉ−０１］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０２］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［２−［４−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０３］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イルオキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０４］  Ｎ−［［７−［９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０５］  Ｎ−［［７−［９−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０７］  Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ナフタレン−１−スルホン酸アミド
［Ｉ−０８］  Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−０９］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（８−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１０］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（８−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１１］  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−（トリフルオロメチルオキシ）−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１２］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−シクロプロピル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１３］  Ｎ−［［６−フルオロ−７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１４］  Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１５］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−［（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１６］  ５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド
［Ｉ−１７］  ２，６−ジクロロ−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−１８］  ［２−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピペリジン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メタノン
［Ｉ−１９］  ［２−［１−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メタノン
［Ｉ−２０］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［１−メチル−４−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２１］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−［２−オキソ−２−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２２］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２３］  ２−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２４］  Ｎ−メチル−Ｎ−［［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−２−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２５］  Ｎ−メチル−Ｎ−［［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ナフタレン−１−スルホン酸アミド
［Ｉ−２６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［２−［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ−２７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０１］  ４−クロロ−Ｎ，２，５−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０２］  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−０３］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０４］  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−０５］  ３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０７］  ２−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−０８］  ２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−０９］  ３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１０］  ４−クロロ−Ｎ，２，５−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１１］  ２−クロロ−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１２］  ７−クロロ−２−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
［Ｉ＿ＣＣ−１３］  ７−クロロ−２−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
［Ｉ＿ＣＣ−１４］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１５］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−７−（４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−６−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１８］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−メチル−６−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−１９］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［４−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２０］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［４−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２１］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［４−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２２］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［４−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２３］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−２４］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−（３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンズアミド
［Ｉ＿ＣＣ−２５］  Ｎ−［１−［７−［９−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（ピリジン−２−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（ピリジン−４−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２８］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（ピリジン−３−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−２９］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３０］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３１］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３２］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３３］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３４］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３５］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３８］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−３９］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４０］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４１］  Ｎ−［１−［７−［９−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４２］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４３］  Ｎ−［１−［７−［９−［（４−シアノ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４４］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３−シアノ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４５］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−シアノ−フェニル）−メチル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４６］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４７］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（ピラジン−２−カルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４８］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−４９］  Ｎ−［１−［７−［９−（４−シアノ−ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５０］  Ｎ−［１−［７−［９−（シクロプロパンカルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５１］  Ｎ−［１−［７−［９−（３，３−ジメチル−ブタノイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５２］  Ｎ−［１−［７−［９−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５３］  Ｎ−［１−［７−［９−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５４］  Ｎ−［１−［７−［９−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５５］  Ｎ−［１−［７−［９−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５６］  Ｎ−［１−［７−［９−［（５−クロロ−チオフェン−２−イル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５７］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５８］  Ｎ−［１−［７−［９−［（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−５９］  Ｎ−［１−［７−［９−［（２−シアノ−フェニル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド
［Ｉ＿ＣＣ−６０］  ４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［１−［７−［９−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）スルホニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド
遊離化合物の形；互変異性体の形；Ｎ−酸化物の形；ラセミ化合物の形；鏡像異性体の形、ジアステレオマーの形、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形あるいは単一の鏡像異性体またはジアステレオマーの形；あるいは生理学的に許容される酸または塩基の塩の形である。
【００５９】
上記で使用されている本発明による化合物の個々の実施形態の番号付けを、本発明の以下の説明（特に、実施例の説明）でもそのまま使用する。
【００６０】
本発明の一態様によれば、本発明による化合物は、好ましくはヒトのＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体に対して拮抗作用を有する。本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ヒトのＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方に対して拮抗作用を有する。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物は、１０μＭの濃度でのＦＬＩＰＲ試験法において、ヒトのＢ１Ｒ受容体及び／またはラットのＢ１Ｒ受容体に対して少なくとも１５％、２５％、５０％．７０％、８０％または９０％の阻害率（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を示す。１０μＭの濃度において、ヒトのＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体に対する阻害率が少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、特に好ましくは少なくとも９０％である化合物が、特に非常に好ましい。
【００６２】
ヒト種およびラット種のブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）に対する物質のアゴニスト作用または拮抗作用は、異所発現性細胞系（ｅｃｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ）（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）で、また蛍光画像プレートリーダー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）においてＣａ２＋に敏感な色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて定量化できる。活性化％の数字は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）を加えた後のＣａ２＋信号に基づいている。拮抗薬により、アゴニストを加えた後のＣａ２＋の流入は抑制される。達成可能な最大阻害率と比較した阻害％を示す。
【００６３】
本発明による物質は、好ましくは、例えば、様々な病気に関連してＢ１Ｒ受容体に作用するので、それらは薬剤中の医薬活性化合物として適している。
【００６４】
それゆえに、本発明はまた、本発明による少なくとも１種の化合物と、任意選択的に好適な添加剤及び／または補助剤及び／または任意選択的に更なる活性化合物とを含む薬剤も提供する。
【００６５】
本発明はまた、薬剤に用いるための本明細書に記載の少なくとも１種の化合物も提供する。
【００６６】
本発明による薬剤は、本発明による少なくとも１種の化合物の他に、場合により、好適な添加剤及び／または補助剤を含み（すなわち、キャリア物質（ｃａｒｒｉｅｒ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）、充填剤、溶媒、賦形剤、色素及び／または結合剤も含み）、また注射液、滴剤またはジュースの形の液状薬剤形態として、あるいは顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル剤、プラスター／スプレー式プラスター（ｓｐｒａｙ−ｏｎ  ｐｌａｓｔｅｒ）またはエアロゾルの形の半固体薬剤形態として投与できる。用いる補助剤などの選択およびその量は、薬剤を、経口的に、口から（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、経鼻的に、頬側から、直腸に、または局所的に（例えば、皮膚、粘膜または目に）に投与するかどうかによって異なる。錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒、滴剤、ジュースおよびシロップ剤の形の配合物は、経口投与に適しており、溶液、懸濁剤、元に戻すのが容易な（ｅａｓｉｌｙ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ）乾燥配合物および噴霧剤は、非経口投与、局所的投与および吸入（ｉｎｈａｌａｔｏｒｙ）投与に適している。デポー（ｄｅｐｏｔ）、溶解形態またはプラスターにおける本発明による置換化合物（場合により、皮膚浸透を促進する作用剤が添加される）は、経皮投与に適した配合物である。経口的または経皮的に使用できる配合物の形態は、本発明による置換化合物の遅延放出が可能である。本発明による置換化合物は、非経口の長期デポー形態（例えば、埋没物または埋没ポンプなど）で使用することもできる。原則として、当業者に知られている他の更なる活性化合物を本発明による薬剤に加えることができる。
【００６７】
患者に投与する活性化合物の量は、患者の体重、投与方法、適応症および病気の重症度に応じて異なる。本発明による少なくとも１種の化合物は、普通は０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜５ｍｇ／ｋｇを投与する。
【００６８】
薬剤の１形態では、その中に含まれる本発明による置換化合物は、純粋なジアステレオマー及び／または鏡像異性体として、ラセミ化合物として、またはジアステレオマー及び／または鏡像異性体の非等モルまたは等モルの混合物として存在する。立体異性体を分離するための好適な方法は、当業者に知られている。
【００６９】
Ｂ１Ｒは特に痛みの発生（ｐａｉｎ  ｅｖｅｎｔ）に関わっている。したがって、本発明による置換化合物は、痛み、特に急性の痛み、内臓痛、神経因性痛または慢性痛または炎症性痛を治療するための薬剤の調製に特に使用できる。
【００７０】
それゆえに、本発明はまた、痛み、特に急性の痛み、内臓痛、神経因性痛または慢性痛を治療するための薬剤の調製における、少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用を提供する。本発明の特定の実施形態は、炎症性痛を治療するための薬剤の調製における、本発明による置換化合物の少なくとも１種の使用である。
【００７１】
さらに、本発明はまた、痛み、特に急性の痛み、内臓痛、神経因性痛または慢性痛を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用を提供する。本発明の特定の実施形態は、炎症性痛を治療するための、本発明による置換化合物の少なくとも１種の使用である。
【００７２】
本発明はまた、痛み、特に急性の痛み、内臓痛、神経因性痛または慢性痛あるいは炎症性痛を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用を提供する。
【００７３】
本発明はまた、痛み、特に急性の痛み、内臓痛、神経因性痛または慢性痛あるいは炎症性痛を治療するための薬剤の調製における、少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用を提供する。
【００７４】
本発明はまた、糖尿病、気道の病気（例えば、気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症）；炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはＣＤ／クローン病）；神経系疾患（例えば、多発性硬化症、神経変性疾患、線維症）、皮膚の炎症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症）；リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）；敗血症性ショック；再灌流症候群（例えば、心筋梗塞または脳卒中の後で起こる）、肥満症を治療するための、また血管新生抑制剤としての、少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用を提供する。
【００７５】
本発明はまた、糖尿病、気道の病気（例えば、気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症）；炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはＣＤ／クローン病）；神経系疾患（例えば、多発性硬化症、神経変性疾患、線維症）、皮膚の炎症（例えばアトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症）；リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）；敗血症性ショック；再灌流症候群（例えば心筋梗塞または脳卒中の後で起こる）、肥満症の治療用の薬剤を調製するための、また血管新生抑制剤としての薬剤を調製するための、少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用を提供する。
【００７６】
本発明はまた、上述の適応症の１つを治療するための、少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用を提供する。
【００７７】
これに関連して、上記の用途の１つでは、使用する置換化合物は、純粋なジアステレオマー及び／または鏡像異性体として、ラセミ化合物として、あるいはジアステレオマー及び／または鏡像異性体の非等モルまたは等モル混合物として存在させるのが好ましいであろう。
【００７８】
本発明はまた、特に上述の適応症の１つにおいて、該当する適応症の治療を必要とするヒト以外の哺乳類またはヒトを、治療的に有効な用量の本発明による置換化合物または本発明による薬剤を投与することによって治療するための方法を提供する。
【００７９】
本発明はまた、特に痛みの治療、特に急性の痛み、内蔵痛、神経因性痛または慢性痛あるいは炎症性痛の治療を必要とするヒト以外の哺乳類またはヒトにおける痛み、特に上述の形態の痛みの１つを、治療的に有効な用量の本発明による置換化合物または本発明による薬剤を投与することによって治療するための方法を提供する。
【００８０】
製造方法を記載する以下の説明において、特定の基は、状況に応じて請求項１に記載の対応する基、特に請求項１１に記載の基に対応する。
【００８１】
本発明はまた、説明および実施例に記載した本発明による化合物の製造方法を提供する。
【００８２】
置換ベンズイミダゾール類の一般的製造方法
第１部  −  置換ベンズイミダゾール類（ＩＸ）の一般的製造方法
【化１２２】
2012529448.tif 000138
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の遊離体はいずれも市販されているか、または当業者に知られている普通の方法で合成できる。
【００８３】
段階（ａ）  −  段階（ａ）では、一般式（ＶＩ）の化合物を段階（ｎ）と同様にして調製する（以下の第２部を参照のこと）。
【００８４】
段階（ｂ）  −  段階（ｂ）では、一般式（ＩＶ）の化合物を、場合により溶媒（好ましくは塩化メチレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドよりなる群から選択される）中において、酸（好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸および硫酸よりなる群から選択される）またはルイス酸（好ましくは、トリメチルシリルクロリド、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）、トリメチルアルミニウムおよび三塩化アルミニウムよりなる群から選択される）と、好ましくは０℃〜１００℃の温度で反応させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００８５】
段階（ｃ）  −  段階（ｃ）では、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、少なくとも１種の溶媒（好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびジメチルスルホキシドよりなる群から選択される）中において、好ましくは０℃〜１００℃の温度で、無機塩基（好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔａｎｏｌａｔｅ）、リチウムプロパンチオラート（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｐｒｏｐａｎｅｔｈｉｏｌａｔｅ）およびナトリウムフェニルセレノラート（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｅｎｙｌｓｅｌｅｎｏｌａｔｅ）よりなる群から選択される）と反応させるか（場合により、ＨＭＰＡまたは塩化リチウムを添加）、あるいはルイス酸（好ましくは、トリメチルシリルクロリド、三臭化ホウ素および三塩化アルミニウムよりなる群から選択される）と反応させて（場合により、チオレン、ヨウ化ナトリウムまたは塩化リチウムを添加）、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００８６】
段階（ｄ）  −  段階（ｄ）では、一般式（ＩＸ）の化合物を段階（ａ）と同様にして調製する。
【化１２３】
2012529448.tif 000139
一般式（ＶＩＩＩ’）の化合物も、上に示した順序に従って（ＩＩＩ）または（ＩＶ）から調製し、さらに（ＩＸ）に変換できる。
【００８７】
スピロアミン類の一般的製造方法
一般式（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＸＩＩＩ）のいずれの遊離体も市販されているか、または当業者に知られている普通の方法によって合成できる。
【００８８】
段階（ｏ）では、アミン保護基（Ｐｇ）が、文献（（ａ）非特許文献１３（ｂ）非特許文献１４を参照のこと）から知られている方法によって対応する化合物から切り離される。
【００８９】
特に、Ｐｇ＝Ｂｏｃの場合：段階（ｏ）では、対応する化合物を、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドよりなる群から選択される）中において、好ましくは０℃〜８０℃の温度で、酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸、硫酸および塩酸よりなる群から選択される）と、または塩化アセチル／メタノールと反応させて、対応する脱保護化合物を得る。
【００９０】
第２部  −  アミンである（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＸ）の一般的製造方法
【化１２４】
2012529448.tif 000140
反応式２：アミンである（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＸ）の調製
段階（ｌ）では、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、２−ブタノン、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテル、水、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＣ、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦおよびペンタンよりなる群から選択される）中において、ボロン酸類、ヨウ化物、臭化物、塩化物またはメシレート化合物と反応させるが、場合により、少なくとも１種の塩基（好ましくは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム（場合により水溶液またはアルコール溶液）、炭酸カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート（ｓｏｄｉｕｍ  ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートおよびジイソプロピルエチルアミンよりなる群から選択する）を加え、場合により、１８−クラウン（ｃｒｏｗｎ）−６、１５−クラウン−５、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはサルフェート、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（１−ｎ−ｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）およびＤＭＡＰよりなる群から好ましくは選択される補助剤を加え、場合により、Ｐｄ（Ｐｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎｉ（ＯＡｃ）２．Ｃｕ（ＯＡｃ）２よりなる群から好ましくは選択される触媒を使用し、場合により、Ｐ（ｏ−トリル）３、Ｐ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビピリジン、Ｐ（トリ−ｏ−トリルホスフィン）３よりなる群から好ましくは選択される配位子を使用し、こうして一般式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【００９１】
一般式（ＸＩＶ）の化合物はさらに、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下で、ヨウ化物、臭化物、塩化物またはメシレートの化合物と反応させることにより得られる。
【００９２】
段階（ｍ）では、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と、一般式ＲｂＣＨＯのアルデヒドまたは一般式ＲｂＣＯＲｃのケトン［式中、ＲｂおよびＲｃは上述の意味を持つ］とを、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、塩化メチレンおよびトルエンよりなる群からのもの）中において反応させるが、少なくとも１種の還元剤（好ましくは、ボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエチルシランよりなる群からのもの）を加え、場合により、少なくとも１種の酸（好ましくは、ギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸よりなる群から選択される）の存在下で、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度において反応させて、一般式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
【００９３】
段階（ｎ）では、一般式（ＸＩＩＩ）のアミンを、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールよりなる群から選択される）中において、酸塩化物ＲｄＣＯＣｌ、またはスルホニルクロリドＲｄＳＯ２Ｃｌ、またはイソシアネートＲｄＮＣＯ［式中、Ｒｄは上述の意味を持つ］と反応させるが、少なくとも１種の無機塩基（好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムよりなる群から選択される）または有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンよりなる群から選択される）の存在下で行い、また任意選択的に、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて、好ましくは−１５℃〜５０℃の温度で反応させて、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００９４】
段階（ｎ）では、カルボン酸塩化物の代わりに、対応するカルボン酸を場合により用いることもできる。一般式ＲｄＣＯ２Ｈ［式中、Ｒｄは上述の意味を持つ］のこうした酸を、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される）中において、アミン（ＸＩＩＩ）と反応させるが、その際に、少なくとも１種のカップリング試薬（好ましくは、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨード（Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）よりなる群から選択される）を加え、場合により、少なくとも１種の無機塩基（好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムよりなる群から選択される）または有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンよりなる群から選択される）の存在下で、また場合により、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて反応させて、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００９５】
段階（ｏ）  −  上記を参照のこと。
【００９６】
第３部  −  アミンである（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の一般的製造方法
【化１２５】
2012529448.tif 000141
反応式３：アミンである（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の調製
段階（ｐ）では、一般式（ＸＸ）の化合物を、一般式ＲｅＮＨＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは上述の意味を持つ］のアミンと、少なくとも１種の有機溶媒（好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、塩化メチレンおよびトルエンよりなる群から選択される）中において反応させるが、その際に、少なくとも１種の還元剤（好ましくは、ボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエチルシランよりなる群からのもの）を加え、場合により少なくとも１種の酸（好ましくは、ギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸よりなる群から選択される）の存在下で、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度において反応させて、一般式（ＸＸＩ）の化合物を得る。
【００９７】
段階（ｑ）では、一般式（ＸＸ）の化合物を、少なくとも１種の有機溶媒（好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、塩化メチレンおよびトルエンよりなる群からのもの）中において反応させるが、その際に、少なくとも１種の還元剤（好ましくは、水素化アルミニウムリチウム、ＲｅｄＡｌ（登録商標）（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）およびトリエチルシランよりなる群からのもの）を加え、場合により少なくとも１種の酸（好ましくは、ギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸よりなる群から選択される）の存在下で、好ましくは−２５℃〜１００℃の温度において反応させて、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【００９８】
段階（ｒ）では、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、好適な離脱基（例えば、ハロゲンまたはメシレートなど）を導入し、またその後にアルコール類と反応させることにより、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物に変換する。一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、塩化メチレン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドよりなる群から選択される）中において、スルホニルクロリド（好ましくは、塩化メチルスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、ベンジルスルホニルクロリド（ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）よりなる群から選択される）および少なくとも１種の塩基（好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンよりなる群から選択される）と、好ましくは０℃〜８０℃の温度で反応させて、対応するメシレートにする。これらを、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、塩化メチレン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンおよびジメチルホルムアミドよりなる群から選択される）中において、過剰の塩基（好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンよりなる群から選択される）の存在下で、好適なアルコールと、好ましくは０℃〜８０℃の温度において反応させて、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
【００９９】
あるいはまた、段階（ｒ）では、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応で一般式（ＸＸＩＶ）の化合物から調製できる。
【０１００】
さらに段階（ｒ）は、段階（ｔ）と同様にして実施できる。
【０１０１】
段階（ｓ）では、カルボニル化合物（ＸＸ）を、溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなど）中において、金属オルガニル（典型的には、ＬｉオルガニルまたはＭｇオルガニル（グリニャール））と反応させて（場合により、例えば、ＣｅＣｌ３を添加して）、第三アルコール（ＸＸＶＩ）を得る。
【０１０２】
段階（ｔ）では、置換反応において、一般式（ＸＸＶＩ）のアルコール類を好適な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、２−ブタノン、ＤＭＳＯ、ジエチルエーテル、水、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＭＣ、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦまたはペンタンあるいはそれらの溶媒の混合物など）に溶かし、好適な塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム（場合により、水溶液またはアルコール溶液）、炭酸カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート（ｓｏｄｉｕｍ  ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートまたはジイソプロピルエチルアミンなど）を加え、場合により補助剤（例えば、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはサルフェート、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラートまたはＤＭＡＰなど）を添加し、反応を、ヨウ化物、臭化物、塩化物またはメシレートの化合物と一緒に行わせる。
【０１０３】
段階（ｕ）では、一般式（ＸＸＶＩ）の化合物を、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドよりなる群から選択される）中において、少なくとも１種の酸（好ましくは、ギ酸、酢酸  塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸よりなる群から選択される）の存在下で、好ましくは０℃〜１００℃の温度で反応させる。
【０１０４】
この手順で形成される不飽和系は、当業者に知られている方法によって一般式（ＸＸＸ）の化合物に還元される。段階（ｖ）では、一般式（ＸＸＩＸ）の化合物を、方法Ａまたは方法Ｂで一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物に変換する。
【０１０５】
方法Ａ：一般式（ＸＸＩＸ）の化合物を、アミンおよび１Ｈ−ベンゾトリアゾールと反応させることにより、アミナール形成反応で反応させてベンゾトリアゾールアミナール（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ  ａｍｉｎａｌ）を得る。ベンゾトリアゾールアミナールは、１Ｈ形態および２Ｈ形態の両方が平衡状態で存在しうることが当業者に知られている。適切な溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、エタノール、ジエチルエーテルまたはＴＨＦである。ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）水分離器、モレキュラーシーブまたは他の脱水手段を使用することが必要な場合がある。反応時間は、＋２０℃〜＋１１０℃の反応温度において１から２０ｈの間でありうる。その後、中間生成物として得られたベンゾトリアゾールアミナールを、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ）中で、金属オルガニル（マグネシウムオルガニル、亜鉛オルガニルまたはリチウムオルガニルなど）と反応させて、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【０１０６】
方法Ｂ：アミンならびにシアン化物源を加えて一般式（ＸＸＩＸ）の化合物を反応させて、ニトリル−アミンを得る。この反応は、１段階または２段階で行わせることができる。２段階の変法では、ニトリル−アルコールを最初に形成させて分離する。ニトリルアルコール（ｎｉｔｒｉｌｅ  ａｌｃｏｈｏｌ）の形成は、一般式（ＸＸＩＸ）の化合物をシアン化物源としてのＨＣＮ、ＫＣＮまたはＮａＣＮと反応させて行わせることができ、ＮａＣＮおよびＫＣＮを使用する場合、必要とされるシアン化物は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸、酢酸または塩酸を添加して遊離させる。好ましい溶媒は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ピペリジン、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物である。例えばトリメチルシリルシアニドもシアン化物源として適しており、シアン化物は、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート、ＩｎＦ３またはＨＣｌによって遊離させることができる。好ましい溶媒は水またはトルエンである。例えば、（シアノ−Ｃ）ジエチルアルミニウムは、更なるシアン化物源として適している。ＴＨＦ、トルエンまたはこの２種類の溶媒の混合物を溶媒として使用できる。変法すべての反応温度は、好ましくは−７８℃から＋２５℃の間である。アルコール類（メタノールまたはエタノールなど）は、ニトリルアルコールとアミンを反応させてニトリル−アミンを得るための溶媒として特に適している。反応温度は、０℃から＋２５℃の間であってよい。１段階の変法では、主に形成されるニトリルアルコールはその場で形成され、アミンと反応してニトリル−アミンを生じる。次いで、中間生成物として得られたニトリル−アミンを、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ）中で金属オルガニル（マグネシウムオルガニル、亜鉛オルガニルまたはリチウムオルガニルなど）と反応させて、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。
【０１０７】
段階（ｏ）  −  上記を参照のこと。
【０１０８】
第４部  −  アミンである（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＬＩ）および（ＸＬＩＶ）の一般的製造方法
【化１２６】
2012529448.tif 000142
反応式４：アミンである（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＬＩ）および（ＸＬＩＶ）の調製
段階（ｗ）では、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のエステルを、当業者に知られている方法で還元して一般式（ＸＸＸＩＶ）のアルデヒドを得るか、あるいは対応するアルコールを当業者に知られている方法で酸化して一般式（ＸＸＸＩＶ）のアルデヒドを得る。
【０１０９】
段階（ｘ）では、一般式（ＸＸＸＩＶ）のアルデヒドを最初に、当業者に知られている方法によって、ウィティッヒ反応で、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、トルエンまたは対応する混合物）中において、（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド、および強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはヘキサメチルジシラザンリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ））と反応させる。次いでこのようにして得られたアルデヒドを、段階（ｙ）と同様にして一般式ＲｅＮＨＲｆのアミンと反応させて一般式（ＸＸＸＶ）の化合物を得る。
【０１１０】
段階（ｙ）では、一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、一般式ＲｅＮＨＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは上述の意味を持つ］のアミンと、少なくとも１種の有機溶媒（好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、塩化メチレンおよびトルエンよりなる群からのもの）中において反応させるが、その際に、少なくとも１種の還元剤（好ましくは、ボラン−ピリジン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリエチルシランよりなる群からのもの）を加え、場合により少なくとも１種の酸（好ましくは、ギ酸、酢酸、塩酸およびトリフルオロ酢酸よりなる群から選択される）の存在下で、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度において反応させて、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１１１】
段階（ｚ）では、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、段階（ｉ）に関して説明した方法と同様に反応させて一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得る。
【０１１２】
段階（ａａ）では、一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される）中において、一般式ＲｅＮＨＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは上述の意味を持つ］のアミンと反応させるが、その際に、少なくとも１種のカップリング試薬（好ましくは、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨード（Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）よりなる群から選択される）を、場合により、少なくとも１種の無機塩基（好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムよりなる群から選択される）または有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンよりなる群から選択される）の存在下で加え、また任意選択的に、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えて、一般式（ＸＬ）の化合物を得る。
【０１１３】
段階（ａａ）では、一般式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、少なくとも１種の溶媒（好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される）中において、少なくとも１種のカップリング試薬（好ましくは、チエニルクロリド、オキサリルクロリドおよびホスホリルクロリドよりなる群から選択される）を用いて、少なくとも１種の無機塩基（好ましくは、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムよりなる群から選択される）、または有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンよりなる群から選択される）の存在下で、一般式ＲｅＮＨＲｆ［式中、ＲｅおよびＲｆは上述の意味を持つ］のアミンと、場合により反応させて、一般式（ＸＬ）の化合物を得る。
【０１１４】
段階（ａｂ）では、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のカルボン酸エステルまたはカルボン酸を、好適な還元剤（例えば、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、Ｄｉｂａｌ−Ｈ、ＢＦ３エーテラート、ＢＨ３×ＤＭＳまたはＮａＢＨ４など）を用いて、有機溶媒（ＴＨＦ、ＭＣ、トルエン、メタノール、エタノール、ＤＭＥ、ヘキサン、ジエチルエーテルまたはこれらの溶媒の混合物など）中において、０℃から還流温度までの温度で反応させて、一般式（ＸＬＩ）のアルコール類への還元を行うが、その際に場合により、補助試薬（例えば、ホウ酸エステルなど）を加える。
【０１１５】
段階（ａｃ）では、一般式（ＸＸＸＬＩＩ）の化合物を、段階（ｒ）および（ｔ）に関して説明して方法と同様にして反応させて、一般式（ＸＸＸＬＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１１６】
段階（ｏ）  −  上記を参照のこと。
【０１１７】
薬理学的方法
１．ブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）の機能研究
ヒト種およびラット種のブラジキニン受容体１（Ｂ１Ｒ）に対する物質のアゴニスト作用または拮抗作用は、以下の試験法で測定できる。この試験法によれば、チャネルを通って流入するＣａ２＋は、Ｃａ２＋に敏感な色素（ｔｙｐｅ  Ｆｌｕｏ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ  Ｈｏｌｌａｎｄ）を用いて、蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）で定量化する。
【０１１８】
２．方法：
ヒトのＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞）またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞）が安定的に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を使用する。機能研究のため、これらの細胞を、透明な底部を有するブラック９６ウェル・プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＧｒｅｉｎｅｒ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に、２０，０００〜３５，０００個の細胞／ウェルの密度で蒔く。１０容量％のＦＢＳ（牛胎児血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ，Ａｉｄｅｎｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を有する培地（ｈＢ１Ｒ細胞：Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２，Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＧｅｒｍａｎｙまたはＤＭＥＭ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ；ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２，Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で、細胞を一晩３７℃および５％ＣＯ２で放置する。
その翌日、２．５ｍＭ  プロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と一緒に、３７℃で６０ｍｉｎの間、２．１３μＭ  Ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ  Ｈｏｌｌａｎｄ）−ＨＢＳＳ緩衝液（ハンク緩衝生理食塩水（）、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を細胞に添加する。その後、プレートをＨＢＳＳ緩衝液で２回洗い、０．１％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、５．６ｍＭグルコースおよび０．０５％ゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）をさらに含むＨＢＳＳ緩衝液を加える。室温で２０分間さらに温置した後、プレートをＣａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入する。
【０１１９】
あるいはまた、プレートを、緩衝液Ａ（１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、８０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２ｇ／ｌのグルコース、２．５ｍＭ  プロベネシド）で洗い、緩衝液Ａを加え、プレートに２．５μＭ  Ｆｌｕｏ−４および０．０２５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加する。その後、細胞を緩衝液Ａで２回洗い、０．０５％ＢＳＡおよび０．０５％ゼラチンをさらに含む緩衝液Ａと一緒に室温で３０分間温置し、その後、Ｃａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入する。
【０１２０】
Ｃａ２＋に依存する蛍光を、ここでは物質の添加の前と後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量は、時間の経過に伴って起こる最高の蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｃｏｕｎｔｓ））を測定して行う。
【０１２１】
３．ＦＬＩＰＲ試験法：
ＦＬＩＰＲの手順は、物質を２回添加することからなる。試験物質（１０μＭ）を最初にピペットで細胞に移し、Ｃａ２＋の流入を対照と比較する（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン≧５０ｎＭ；  ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン  １０μＭ）。これにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（≧５０ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）を添加した後のＣａ２＋信号に基づく活性化％の結果が得られる。
１０〜２０分間温置した後、ＥＣ８０の濃度のＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）を使用し、Ｃａ２＋の流入を同様に求める。
拮抗薬により、Ｃａ２＋の流入が抑制されることになる。達成可能な最大阻害率と比較した阻害％を計算する。
【０１２２】
ＩＣ５０値を求めるために、様々な濃度で物質を加える。測定を２回または３回実施し（ｎ＝２またはｎ＝３）、それらを独立した更なる実験で少なくとも１回繰り返す（Ｎ≧２）。
【０１２３】
化合物は、好ましくはヒト受容体及び／またはラット受容体に対するＢ１Ｒ拮抗作用を有する。
【０１２４】
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、発明の思想全体を限定するものではない。
【実施例】
【０１２５】
略語リスト
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＢＯＰ＝１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｅｑ．ｅｑｕｉｖ．＝当量
ｈ＝時間
ｄ＝日
ｍｉｎ＝分
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭＣ＝塩化メチレン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｗｔ．％＝重量パーセント
ｃｏｎｃ．＝濃
ｓａｔ．＝飽和
Ｒ．ｔ．＝保持時間
ＲＴ＝室温
【０１２６】
用いた薬品および溶媒は、通常の供給業者（Ａｃｒｏｓ，Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，ＴＣＩ，Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，Ｔｙｇｅｒ，ＡＢＣＲ，Ｆｕｌｃｒｕｍ，ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅなど）から市販のものを入手した。
反応は、場合によって不活性ガス（窒素）下で行った。
調製した化合物の収率は最適にされてはいない。
【０１２７】
溶媒の混合比は常に、容積／容積比で示されている。
【０１２８】
用いた試薬の当量、溶媒の量、反応温度、および反応時間は、同じ方法で実施された種々の反応によっていくらか異なりうる。化合物の特性に応じて、分離および精製方法を合わせた。
【０１２９】
単位体（ｕｎｉｔｓ）の合成
Ａ：酸単位体の合成
１）一般的な単位体
２，３−ジアミノ安息香酸メチルエステル（Ｄ−０１）の合成
【化１２７】
2012529448.tif 000143
反応式１：ジアミン（Ｄ−０１）の合成
【０１３０】
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５０．７ｇ、２５８．７ｍｍｏｌ）を、パラジウム担持活性炭（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ａｃｔｉｖｅ  ｃｈａｒｃｏａｌ）（１０％）（１．９３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を含んだ酢酸エチル（４４１ｍｌ）およびメタノール（４４１ｍｌ）中に懸濁させた。その懸濁液を２．５バールのＨ２圧下で室温において水素化した。反応が完了したら、懸濁液をセライトで濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮して乾燥させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶かし、ヘキサン（５０ｍｌ）を加えた。出発結晶（ｓｔａｒｔｉｎｇ  ｃｒｙｓｔａｌｓ）を加えると、沈殿が析出した。ヘキサン（２００ｍｌ）を懸濁液に加え、沈殿を濾し取り、ヘキサンで洗い真空中で乾燥させた。２，３−ジアミノ安息香酸メチル（Ｄ−０１）が得られた（３５．８ｇ、８３％）。
【０１３１】
３，４−ジアミノ安息香酸エチルエステル（Ｄ−０２）の合成
これは、例えば、Ａｃｒｏｓから市販されている［３７４６６−９０−３］
【０１３２】
２，３−ジアミノ−６−フルオロ安息香酸エチルエステル（Ｄ−０３）の合成
ベンズイミダゾールエステルＦ−２０の合成の段階（Ｉ）を参照のこと。
【０１３３】
２）アミド類またはスルホンアミド類Ｃの合成
スルホンアミド類（Ｃ）の一般的合成方法
【化１２８】
2012529448.tif 000144
反応式２：スルホンアミド類（Ｃ）の合成
【０１３４】
一般的操作説明１（ＧＷＩ−１）：対応するアミノ酸（Ａ）（１．５ｅｑ．）をエタノール中に懸濁させ、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３ｅｑ．）およびスルホニルクロリド（Ｂ）（１ｅｑ．）を加え、その混合物をＮ２雰囲気下において室温で一晩攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ制御）、エタノールを留去し、残留物を塩化メチレン中に吸収させ、その混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液で４回洗った。粗生成物（Ｃ）を得るために、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥させた。
【０１３５】
表１：  スルホンアミド類（Ｃ）の合成
【表１】
2012529448.tif 000145
2012529448.tif 000146
2012529448.tif 000147
【０１３６】
２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸（Ｃ−０８）の合成
【化１２９】
2012529448.tif 000148
反応式３：２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸（Ｃ−０８）の合成
【０１３７】
段階（ｉ）：２−（シクロプロピルアミノ）酢酸エチル
ブロモ酢酸エチル（１ｅｑ．）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中にシクロプロピルアミン（１７．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（２ｅｑ．）とを含む氷冷混合物にゆっくり加え、次いでその反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。分離・精製のため、混合物を水で希釈し、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で抽出した。有機相を水とｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に除去した後、更なる精製は行わずに粗生成物を次の段階で用いた。収率：５２％
【０１３８】
段階（ｉｉ）：２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸エチル
４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（塩化メチレン中に１．２ｅｑ．含まれる）を、塩化メチレン中に２−（シクロプロピルアミン）酢酸エチル（８．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびトリエチルアミン（６ｅｑ．）を含む溶液にゆっくり滴加し、その混合物を室温で１６ｈ攪拌した。分離・精製のため、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水およびｓａｔ．ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に除去した後、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：３０％
【０１３９】
段階（ｉｉｉ）：２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸（Ｃ−０８）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中に２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸エチル（２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＬｉＯＨ（５ｅｑ．）を含む溶液を、室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で完全に除去した。粗生成物を水中に吸収させてから、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝４にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に留去した後、粗成生物が得られ、更なる精製は行わずにその粗生成物を次の段階で用いた。収率：８３％
【０１４０】
３）ジアミノベンゾエート類Ｅの合成
ジアミノベンゾエート類Ｅの一般的合成方法
【化１３０】
2012529448.tif 000149
反応式４：ジアミノベンゾエート類（Ｅ）の合成
【０１４１】
一般的操作説明２（ＧＷＩ−２）：酸（Ｃ）（１ｅｑ．）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１ｅｑ．）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（２．５ｅｑ．）と一緒にＴＨＦ（９０ｅｑ．）中に溶かした。その混合物を冷却して０℃にした。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５ｅｑ．）をその温度で加え、混合物を０℃で１５ｍｉｎ攪拌した。その後、対応するジアミン（Ｄ）（１．７ｅｑ．）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣ制御）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液および酢酸エチルを反応混合物に加え、その混合物を１５ｍｉｎ攪拌した。相を分離させ、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／酢酸エチル）または再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、対応するスルホンアミドエステル（Ｅ）が得られた。
【０１４２】
一般的操作説明３（ＧＷＩ−３）：酸（Ｃ）（１ｅｑ．）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｅｑ．）および４−メチルモルホリン（３ｅｑ．）中に溶かし、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３ｅｑ．）を室温で加えた。１０ｍｉｎ攪拌した後、対応するジアミン（Ｄ）（１ｅｑ．）を加え、攪拌を室温で一晩継続した。分離・精製のため、真空中で６０℃の水浴温においてロータリーエバポレーターでＤＭＦを蒸発除去し、残留物を酢酸エチルおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液中に吸収させ、相を分離させ、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、完全に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物（Ｅ）を得た。
【０１４３】
表２：  ジアミノベンゾエート類（Ｅ）の合成
【表２】
2012529448.tif 000150
2012529448.tif 000151
2012529448.tif 000152
2012529448.tif 000153
2012529448.tif 000154
【０１４４】
４）ベンズイミダゾール類およびベンズイミダゾール誘導体Ｆの合成
ベンズイミダゾール類およびベンズイミダゾール誘導体Ｆの一般的合成方法
【化１３１】
2012529448.tif 000155
反応式５：ベンズイミダゾール類およびベンズイミダゾール誘導体（Ｆ）の合成
【０１４５】
一般的操作説明４（ＧＷＩ−４）：スルホンアミドエステル（Ｅ）（１ｅｑ．）を酢酸に溶かし、その溶液を１００℃で３ｈ加熱した。次いで酢酸を真空中で留去し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を残留物に加え、その混合物を１５ｍｉｎ攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、相を分離させて、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、濃縮乾燥させた。対応するベンズイミダゾールエステル（Ｆ）または対応するベンズイミダゾール誘導体のエステルを得た。
【０１４６】
表３：ベンズイミダゾールエステルおよびベンズイミダゾール誘導体のエステル（Ｆ）の合成
【表３】
2012529448.tif 000156
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2012529448.tif 000158
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2012529448.tif 000162
【０１４７】
ベンズイミダゾールエステルＦ−０８の合成：２−［［シクロプロピル−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−０８）
キシレン（１２ｍｌ）中に２−［シクロプロピル−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−アミノ］−酢酸（Ｅ−０８）（１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および酢酸（５ｍｌ）を含む溶液を、１ｈ還流させた。その反応混合物を室温まで冷やして濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶かした。有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから、濃縮乾燥させた。更なる精製を行わずに、粗生成物（Ｆ−０８）を次の段階で用いた。収率：９２％
【０１４８】
ベンズイミダゾールエステルＦ−１０の合成：２−［［［（２−クロロ−６−メチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−１０）
【化１３２】
2012529448.tif 000163
（Ｉ）ＢＯＰ（２ｅｑ．）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中にＮ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−グリシン（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、その混合物を５ｍｉｎ攪拌した。次いで、２，３−ジアミノ安息香酸メチルエステル（Ｄ）（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４ｅｑ．）を加え、その混合物を室温で１８ｈ攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。収率：６４％
【０１４９】
（ＩＩ）ベンズイミダゾール中間体Ａ：段階（Ｉ）で得られたばかりの生成物（６．５ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を、キシレン（１３０ｍｌ）中に酢酸（４５ｍｌ）を含むものと一緒に１ｈ還流させ、次いでその混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。収率：９７．５％
【０１５０】
（ＩＩＩ）ＴＦＡ（１００ｍｌ）を、塩化メチレン（５００ｍｌ）中に段階（ＩＩ）で得られたばかりのベンズイミダゾール中間体Ａ（５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、その混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で完全に濃縮し、残留物を塩化メチレン（２００ｍｌ）中に吸収させてから、ＮＥｔ３（３ｅｑ．）を加えた。次いで、２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの溶液を０℃で加え、混合物をその温度で１ｈ攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。粗生成物（Ｆ−１０）をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：６３％
【０１５１】
（ＩＶ）段階（ＩＩＩ）で得られたばかりの生成物（２００ｍｇ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの混合物（２：１：１、１０ｍｌ）と一緒に室温で攪拌し、次いでその混合物を冷却して０℃にした。次いで、水酸化リチウム（３ｅｑ．）を加え、その混合物を室温で１２ｈ攪拌した。ＴＨＦおよびメタノールを減圧下で留去し、水性の残留物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、析出した固体（ＡＣＩ−１０）を濾別し、乾燥させて、所望の生成物を得た。収率：７２％
【０１５２】
ベンズイミダゾールエステルＦ−１１の合成：２−［［［（４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−１１）
２−［［［（４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−１１）を、Ｆ−１０の段階（ＩＩＩ）と同様にして、ベンズイミダゾール中間体Ａおよび４−クロロ−２，５−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。収率：６１％
【０１５３】
ベンズイミダゾールエステルＦ−１３の合成：２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−１３）
【化１３３】
2012529448.tif 000164
（Ｉ）３−ニトロ−無水フタル酸（２０ｇ）をアンモニア水溶液（２０ｍｌ）に加え、その混合物を８０℃まで加熱した。混合物は透明な溶液になった。反応混合物を冷却して０℃にした後、析出した固体を濾別した。これを水に溶かし、その溶液をｃｏｎｃ．ＨＣｌで酸性にした。その後に得られた固体を濾別し、乾燥させて、所望の生成物を得た。収率：６８．９％
【０１５４】
（ＩＩ）水（６１１ｍｌ）中にＫＯＨ（１１３ｇ、２．０２ｍｏｌ）を含む溶液に、臭素（１１．５ｍｌ）を０℃で加えた。次いで、段階（Ｉ）で得られた生成物（５０ｇ、０．２３８ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６０℃で３ｈ攪拌し、それから室温で１６ｈ攪拌した。析出した固体を濾別し、最小限の水に溶かし、その溶液をｃｏｎｃ．ＨＣｌで酸性にした。その後に析出した淡黄色固体を濾別し、冷水で洗い、乾燥させて、所望の生成物を得た。収率：６９．２％
【０１５５】
（ＩＩＩ）ＬｉＯＨ（７．６ｇ）を、段階（ＩＩ）で得られたばかりの生成物（３０ｇ）をＴＨＦ（４５０ｍｌ）中に含む溶液に加え、その混合物を室温で１ｈ攪拌した。次いで、硫酸ジメチル（１７．２５ｍｌ）を加え、その混合物を還流させながら２４ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、濾過し、その濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶かし、その溶液をＮＨ４ＯＨ溶液、水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗った。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。収率：８３．８％
【０１５６】
（ＩＶ）段階（ＩＩＩ）で得られたばかりの生成物（３０ｇ）を、メタノール（１．５ｌ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を用いて３ｈにわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。収率：９０％
【０１５７】
（Ｖ）ホルムアルデヒド（４０％水溶液、２６．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２．０６ｍｌ、３６．１５ｍｍｏｌ）を、段階（ＩＶ）で得られたばかりの生成物（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３５ｍｌ）中に含む水溶液に加えた。反応混合物を室温で３０ｍｉｎ攪拌し、その後冷却して１０℃にし、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに４５ｍｉｎ攪拌し、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、塩化メチレンで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。収率：１７％
【０１５８】
（ＶＩ）ＴＨＦ（４．２ｍｌ）および水（３０ｍｌ）中に臭化シアン（６３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を含む溶液を、段階（Ｖ）で得られたばかりの生成物（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）中に含む溶液に室温で加えた。反応混合物を５０℃で４ｈ攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて所望の生成物を得た。収率：９７％
【０１５９】
（ＶＩＩ）ＤＭＡＰ（０．７４ｇ、６ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１５ｍｌ）中に２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル−スルホニルクロリド（３ｅｑ．）を含む溶液とを、段階（ＶＩ）で得られたばかりの生成物（１．２５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍｌ）中に含む溶液に加えた。その反応混合物を１００℃で１４ｈ攪拌し、その後、塩化メチレンで希釈し、ｓａｔ．ＣｕＳＯ４溶液で洗った。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。収率：１０％
【０１６０】
（ＶＩＩＩ）段階（ＶＩＩ）で得られたばかりの生成物（３６０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液を、氷浴で冷却しながら、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮａＨ（１０７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に加え、その混合物を室温で１ｈ攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（３ｅｑ．）を加え、その混合物を室温でさらに１６ｈ攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。粗生成物（Ｆ−１３）をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：４７％
【０１６１】
（ＩＸ）段階（ＶＩＩＩ）で得られたばかりの生成物（２００ｍｇ）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの混合物（２：１：１、１０ｍｌ）中で室温において攪拌し、次いでその混合物を冷却して０℃にした。水酸化リチウム（３ｅｑ．）を加え、その混合物を室温で１２ｈ攪拌した。ＴＨＦおよびメタノールを留去し、水性の残留物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、固体を濾別し、乾燥させて所望の酸（ＡＣＩ−１３）を得、それをＨＰＬＣで精製した。収率：３０％
【０１６２】
ベンズイミダゾールエステルＦ−１４の合成：２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−１４）
【化１３４】
2012529448.tif 000165
（Ｉ）メチルアミン（９．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（４．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、その混合物を８０℃で封管中において１６ｈ加熱し、その後、室温まで冷やし、水で希釈した。生じた黄色沈殿を濾別し、水で洗い、３倍のトルエンを加え、その混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させた。収率：８２％
【０１６３】
（ＩＩ）段階（Ｉ）で得られたばかりの生成物（４．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍｌ）中に含む溶液を、Ｈ２および１０％Ｐｄ−Ｃ（１１０ｍｇ）によって１２ｈかけて水素化した。触媒をセライトで濾別し、エタノールで洗浄し、その濾過液を減圧下で濃縮した。更なる精製を行わずに、粗生成物を次の段階で用いた。収率：９４．５％
【０１６４】
（ＩＩ）段階（ＩＩ）で得られたばかりの生成物（４．４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）中に含む溶液を、水（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）中に含まれる臭化シアン（５．２８ｍｍｏｌ）に室温で加え、その反応混合物を５０℃で４ｈ攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。粗生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。収率：９６％
【０１６５】
（ＩＶ）ＤＭＡＰ（０．７４ｇ、６ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１５ｍｌ）中に４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３ｅｑ．）を含む溶液とを、段階（ＩＩＩ）で得られたばかりの生成物（５．９５ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍｌ）中に含む溶液に加えた。反応混合物を１００℃で１４ｈ加熱した。次いで、それを塩化メチレンで希釈し、ｓａｔ．ＣｕＳＯ４溶液で洗った。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。収率：２５％
【０１６６】
（Ｖ）氷浴で冷却しながら、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に含まれる化合物（３６０ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にＮａＨ（１０７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に加え、その混合物を室温で１ｈ攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（３ｅｑ．）を加え、その混合物を室温でさらに１６ｈ攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。粗生成物（Ｆ−１４）をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：４０．６％
【０１６７】
（ＶＩ）段階（Ｖ）で得られたばかりの生成物（２００ｍｇ）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの混合物（２：１：１、１０ｍｌ）と一緒に室温で攪拌し、次いでその混合物を冷却して０℃にした。水酸化リチウム（３ｅｑ．）をその反応混合物に加え、その混合物を室温で１２ｈ攪拌した。ＴＨＦおよびメタノールを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、固体（ＡＣＩ−１４）を濾別し、乾燥させた。収率：５５．６％
【０１６８】
ベンズイミダゾールエステルＦ−１６の合成：２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−１６）
【化１３５】
2012529448.tif 000166
（Ｉ）ＫＳＣＮを、酢酸イソプロピル（１２０ｍｌ）中に２−ブロモアニリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で加え、次いでＴＦＡ（２．５ｅｑ．）を０℃で滴加し、その混合物を７０℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。収率：３７．２％
【０１６９】
（ＩＩ）ＬｉＢｒ（１．５ｅｑ．）を、段階（Ｉ）で得られたばかりの生成物（５ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）中に含む溶液に室温で加えた。反応混合物を冷却して０℃にし、臭素（１ｅｑ．）を加え、次いでその混合物を８５℃で１６ｈ加熱した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。収率：６８．３％
【０１７０】
（ＩＩＩ）ＤＭＡＰ（１ｅｑ．）と、ピリジン（１５ｍｌ）中に４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３ｅｑ．）を含む溶液とを、段階（ＩＩ）で得られたばかりの生成物（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍｌ）中に含む溶液に加えた。その反応混合物を１００℃で１４ｈ加熱し、その後、塩化メチレンで希釈し、ｓａｔ．ＣＵＳＯ４溶液で洗った。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶させた。収率：６６％
【０１７１】
（ＩＶ）段階（ＩＩＩ）で得られたばかりの生成物（３．８ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に含む溶液を、氷浴で冷却しながら、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中にＮａＨ（１．０６ｇ、６０％、２２．２ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に加え、その混合物を室温で１ｈ攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（３ｅｑ．）を加え、その混合物を室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：４６％
【０１７２】
（ＩＶ）ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中に含まれる段階（ＩＶ）で得られたばかりの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．８Ｍ、０．４ｍｌ、１．５ｅｑ．）を含む溶液に−７８℃でＮ２雰囲気において加え、その混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。次いで、クロロギ酸エチル（２ｅｑ．）を−７８℃で滴加し、その反応混合物を２ｈかけて室温まで温めた。反応混合物をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（Ｆ−１６）をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：１７％
【０１７３】
（ＶＩ）段階（Ｖ）で得られたばかりの生成物（３００ｍｇ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの混合物（２：１：１、１０ｍｌ）中で室温において攪拌し、次いでその混合物を冷却して０℃にした。水酸化リチウム（３ｅｑ．）を加え、その反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。ＴＨＦおよびメタノールを真空中で留去し、水性の残留物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、固体を濾別し、乾燥させて所望の生成物（ＡＣＩ−１６）を得た。収率３５％
【０１７４】
ベンズイミダゾールエステルＦ−２０の合成：５−フルオロ−２−［［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２０）
【化１３６】
2012529448.tif 000167
（Ｉ）ＭｅＯＨ中に２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチル（１）（４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を含む溶液を、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて水素化した。収率：７７％
【０１７５】
（ＩＩ）標準ペプチドカップリング試薬を用いて、２，３−ジアミノ−６−フルオロ−安息香酸エチルエステル（Ｄ−０３）（２．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、Ｎ−Ｂｏｃサルコシン（１ｅｑ．）と結合させた。このようにして得られた粗アミド生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：９０％
【０１７６】
（ＩＩＩ）キシレン中に３（２．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＡｃＯＨ（３０ｅｑ．）を含む溶液を２ｈ還流させた。その反応混合物を冷却し、溶媒を完全に除去して、ＭＣで置き換えた。それぞれの場合に、有機相を水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に除去した後、更なる精製は行わずに粗生成物を次の段階で用いた。
収率：８８％
【０１７７】
（ＩＶ）分子４（２．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＦＡ／ＭＣ溶液を用いてＢｏｃ脱保護した。Ｂｏｃ脱保護の後、アミンをＭＣ中に吸収させてから、その混合物を冷却して０℃にした。次いで、ＮＥｔ３（４ｅｑ．）および４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温まで温めてから、１０ｈ攪拌した。分離・精製のため、それぞれの場合に反応混合物を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に除去した後、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：５５％
【０１７８】
（Ｖ）エステル５（２．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中に含まれるＬｉＯＨを用いて加水分解させた。加水分解後に、溶媒を真空中で反応混合物から完全に除去し、残留物を水中に吸収させてから、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相をｐＨ＝４に調整してから、酢酸エチルで抽出した。こうして得られた遊離酸を、標準的なペプチド結合条件下でスピロアミンと結合させた（Ｉ−１３）。収率：２０％
【０１７９】
ベンズイミダゾールエステルＦ−２３の合成：２−［（４−クロロ−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２３）
【化１３７】
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（Ｉ）ＢＯＰ（１．５ｅｑ．）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中にＮ−Ｂｏｃ−グリシン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、その混合物を５ｍｉｎ攪拌した。２，３−ジアミノ安息香酸メチル（１．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４ｅｑ．）を加え、その反応混合物を室温で１８ｈ攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：７２％
【０１８０】
（ＩＩ）段階（Ｉ）で得られたばかりの生成物（２．８ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、キシレン（５０ｍｌ）中でＡｃＯＨ（２０ｍｌ）と一緒に１ｈ還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に吸収させた。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。収率：６７％
【０１８１】
（ＩＩＩ）ＴＦＡ（５ｍｌ）を、塩化メチレン（２５ｍｌ）中に２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．４５ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、その混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をベンゼン（５０ｍｌ）中に吸収させ、さらにＴＥＡ（３ｅｑ．）、２−（ブロモメチル）−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１ｅｑ．）を加え、次いでその混合物をＮ２雰囲気下で１６ｈ還流させた。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンで希釈し、有機相を水で、続いてｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗った。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（Ｆ−１１）をカラムクロマトグラフィー（中性酸化アルミニウム（ｎｅｕｔｒａｌ  ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｏｘｉｄｅ）；メタノール／塩化メチレン）で精製した。収率：４６％
【０１８２】
（ＩＶ）２−［（４−クロロ−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（ＡＣＩ−２３）を、ＡＣＩ−１０の段階（ＩＶ）と同様にして調製した。収率７０％
【０１８３】
ベンズイミダゾールエステルＦ−２４の合成：２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２４）
【化１３８】
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（Ｉ）２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２４）を、ベンズイミダゾール中間体Ａおよび４−メトキシ−２，６−ジメチル−安息香酸クロリドを用いて、Ｆ−１０の段階（ＩＩＩ）と同様にして調製した。収率：４１％
【０１８４】
（ＩＩ）２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（ＡＣＩ−２４）を、Ｆ−１０の段階（ＩＶ）と同様にして調製した。収率：６７％
【０１８５】
ベンズイミダゾールエステルＦ−２５の合成：２−［［（２−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２５）
（Ｉ）２−［［（２−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２５）を、ベンズイミダゾール中間体Ａおよび２−クロロ−安息香酸クロリドを用いて、Ｆ−１０の段階（ＩＩＩ）と同様にして調製した。収率：６８％
【０１８６】
（ＩＩ）２−［［（２−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（ＡＣＩ−２５）を、Ｆ−１０の段階（ＩＶ）と同様にして調製した。収率：８３％
【０１８７】
ベンズイミダゾールエステルＦ−２６の合成：２−［［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２６）
【化１３９】
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ステップ−１：塩化メチレン（１２６ｍｌ）中に２，３−ジアミノ安息香酸メチル（２５．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液に、ホルムアルデヒド（２．２ｅｑ．）および酢酸（３．０ｅｑ．）を０℃で加え、その反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｅｑ．）を反応混合物に１０℃で加え、それをさらに１ｈ攪拌した。混合物を氷水で急冷し、塩化メチレンで抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで続けて洗った。次いでそれを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：２５％。
【０１８８】
ステップ−２：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にＮ−ｂｏｃ  サルコシン（５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｅｑ．）を０℃で加え、その後、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．）を加えた。得られた溶液は室温で１５ｍｉｎ攪拌されるようにした。それを再び０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に２−アミノ−３−（メチルアミノ）安息香酸メチル（５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液を加えた。反応混合物が室温で１６ｈ攪拌されるようにした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、最後にブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。収率：３５％。
【０１８９】
ステップ−３：２−アミノ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド）安息香酸メチル（１．７０ｍｍｏｌ１．０ｅｑ．）をキシレン（９ｍｌ）中に含む溶液に、酢酸（３ｍｌ）を加え、得られた混合物を１ｈ加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かした。有機層を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物を得た。更なる精製を行わずにそれを次のステップで使用した。収率：７０％。
【０１９０】
ステップ−４：塩化メチレン（７．５ｍｌ）中に２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．６５ｍｍｏｌ）を含む冷却溶液（０℃）に、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を加え、その反応混合物が室温で２ｈ攪拌されるようにした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を塩化メチレンと一緒に２回共沸させて、次のステップで使用した。
【０１９１】
ステップ−５：乾燥塩化メチレン（８ｍｌ）中に１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（２．５ｅｑ．）を含む冷却溶液（０℃）に、塩化メチレン（２ｍｌ）中に２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液を加え、得られた反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。その混合物を塩化メチレンで希釈し、水とブラインとで続けて洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＦ−２６を得た。収率：７０％。
【０１９２】
ベンズイミダゾールエステルＦ−２７の合成：２−［［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２７）
【化１４０】
2012529448.tif 000171
（ｉ）ＴＨＦ（８ｍｌ）中に５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｅｑ．）を０℃で加え、その後でＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．）を加えた。得られた溶液が室温で１５ｍｉｎ攪拌されるようにした。それを再び０℃まで冷却し、２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（Ｉ−１５の段階３の生成物、以下を参照のこと）（１．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液を加えた。反応混合物が室温で１６ｈ攪拌されるようにした。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、飽和重炭酸ナトリウムで洗い、最後にブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（Ｆ−２７）を得た。収率：８５％。
【０１９３】
ベンズイミダゾールエステルＦ−２８の合成：２−［［（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２８）
（Ｉ）２−［［（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（Ｆ−２８）を、ベンズイミダゾール中間体Ａおよび３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸クロリドを用いて、Ｆ−１０の段階（ＩＩＩ）と同様にして調製した。収率：７１％
【０１９４】
（ＩＩ）２−［［（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（ＡＣＩ−２８）を、Ｆ−１０の段階（ＩＶ）と同様にして調製した。収率：８３％
【０１９５】
５）ベンズイミダゾール酸類ＡＣＩの合成
ベンズイミダゾール類Ｇの一般的合成方法
【化１４１】
2012529448.tif 000172
反応式６：ベンズイミダゾール類Ｇの合成
【０１９６】
一般的操作説明５（ＧＷＩ−５）：水酸化カリウム（９ｅｑ．）および水を、メタノール中に（Ｆ）（１．０ｅｑ．）を含む溶液に加えた。反応混合物を還流させながら２ｈ加熱した。次いで溶媒を留去し、残留物を水中に吸収させ、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。それによって固体（ＡＣＩ）が析出し、それを濾別し、真空中で乾燥させた。
【０１９７】
一般的操作説明６（ＧＷＩ−６）：水中に含まれるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．０ｅｑ．）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）中に（Ｆ）（１ｅｑ．）を含む溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。ＴＨＦおよびメタノールを減圧下で留去し、残留物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を酢酸で酸性にしてから、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン相をｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥させて所望の生成物（ＡＣＩ）を得た。
【０１９８】
一般的操作説明７（ＧＷＩ−７）：水酸化リチウム（３ｅｑ．）を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの混合物（２：１：１）中に（Ｆ）（１ｅｑ．）を含む溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。ＴＨＦおよびメタノールを減圧下で留去し、残留物を水で希釈し、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、析出した固体を濾別し、乾燥させて、純粋な形の所望の生成物（ＡＣＩ）を得た。
【０１９９】
一般的操作説明８（ＧＷＩ−８）：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中に（Ｆ）（１ｅｑ．）とＬｉＯＨ（５ｅｑ．）とを含む溶液を、室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で完全に除去し、残留物を水中に吸収させ、混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に留去した後、粗成生物（ＡＣＩ）が得られ、更なる精製は行わずにその粗生成物を次の段階で用いた。
【０２００】
一般的操作説明９（ＧＷＩ−９）：水および水酸化カリウム（９ｅｑ．）を、メタノール中に（Ｆ）（１ｅｑ．）を含む溶液に加え、その混合物を室温で３日間攪拌した。メタノールを減圧下で留去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。得られた固体を濾別し、乾燥させて、純粋な形の所望の生成物（ＡＣＩ）を得た。
【０２０１】
一般的操作説明１０（ＧＷＩ−１０）：水および水酸化カリウム（９ｅｑ．）を、メタノール中に（Ｆ）（１ｅｑ．）を含む溶液に加え、その混合物を室温で３日間攪拌した。メタノールを減圧下で留去し、残留物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。得られた固体を濾別し、水で洗い、乾燥させて、純粋な形の所望の生成物（ＡＣＩ）を得た。
【０２０２】
表４：ベンズイミダゾール酸類（ＡＣＩ）の合成  
【表４】
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【０２０３】
ベンズイミダゾール酸（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｃｉｄ）ＡＣＩ−２１の合成：２−［２−［［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−メチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−酢酸（ＡＣＩ−２１）
【化１４２】
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ステップ−１：ＤＭＦ（８ｍｌ）中にＮ−（（７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｉ−１５の調製の段階−５を参照のこと）（２．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む冷却溶液（０℃）に、ＰＢｒ３（１．５ｅｑ．）を加え、それを室温で１ｈ攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、水を加えて、それを塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインおよび水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。ブロモ化合物は不安定であるため、精製を行わずにその粗生成物はすぐに次のステップで使用した。
【０２０４】
ステップ−２：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にステップ−１からのＮ−（（４−（ブロモメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミドを含む溶液に、ＫＣＮ（１．２ｅｑ．）を加え、反応混合物を１００℃で１４ｈ加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブライン、飽和ＦｅＳＯ４溶液で洗い、最後に再びブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：２２％。
【０２０５】
ステップ−３：２５％ＫＯＨ溶液（１５ｍｌ）中にＮ−（（４−（シアノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（０．５０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を、１ｈ加熱還流させた。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで洗った。水層を冷却条件下において酢酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＡＣＩ−２１を得た。収率：８０％。
【０２０６】
ベンズイミダゾール酸ＡＣＩ−２２の合成：２−［［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−メチル］−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸（ＡＣＩ−２２）
【化１４３】
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（Ｉ）Ｎａ２ＣＯ３を、ジオキサン／水（１：１）（２４０ｍｌ）中に２−メチルアミノ酢酸および４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを含む混合物に加え、その混合物を室温で３ｈ攪拌した。その反応混合物を希ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。更なる精製を行わずに、粗生成物を次の段階で用いた。収率：８７．５％
【０２０７】
（ＩＩ）塩化オキサリル（３ｅｑ．）およびＤＭＦ（２滴）を、塩化メチレン（１５ｍｌ）中に段階（Ｉ）で得られたばかりの生成物（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。粗生成物を得るために、その反応混合物を室温で２ｈ攪拌してから、濃縮した。更なる精製を行わずにその組成物を次の段階で用いた。
【０２０８】
（ＩＩＩ）２，６−ジブロモアニリン（１ｅｑ．）を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中に段階（ＩＩ）で得られたばかりの生成物（０．５３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、その混合物を室温で２ｈ攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＳＯ３溶液で洗った。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：４０％
【０２０９】
（ＩＶ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を、トルエン（２．５ｍｌ）中に段階（ＩＩＩ）で得られたばかりの生成物（０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、その混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：３０％
【０２１０】
（Ｖ）Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ２ｄｂａ３およびキサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に段階（ＩＶ）で得られたばかりの生成物（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を含む溶液に次々に加え、その混合物を脱気した。反応混合物を８０℃でＮ２雰囲気下において４ｈ加熱してから、室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：４０％
【０２１１】
（ＶＩ）カリウムビニルトリフルオロボラート（１．４ｅｑ．）、トリフェニルホスフィン（０．０９ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（３ｅｑ．）およびＰｄＣｌ２（０．０３ｅｑ．）を、ＴＨＦ／水（９：１）（３ｍｌ）中に段階（Ｖ）で得られたばかりの生成物（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含む溶液に加え、その反応混合物を９０℃で封管中において２４ｈ加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷やし、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に吸収させ、その混合物を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：３０％
【０２１２】
（ＶＩＩ）ＮＭＯ（１．１ｅｑ．）およびＯｓＯ４（４％（重量／容量）、０．０３ｅｑ．）を、アセトン／水（８：１）（２ｍｌ）中に段階（ＶＩ）で得られたばかりの生成物（１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で加え、その混合物を室温で４ｈ攪拌し、最後に亜硫酸ナトリウムで急冷し、室温で３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：８７％
【０２１３】
（ＶＩＩＩ）過ヨウ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｒｉｏｄｉｄｅ）（１．１ｅｑ．）を、ＴＨＦ／水（４：１）（１．５ｍｌ）中に段階（ＶＩＩ）で得られたばかりの生成物（８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で加え、その混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収率：９５％
【０２１４】
（ＩＸ）２−メチル−２−ブテン（３．６ｅｑ．）およびＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（４ｅｑ．）を、ＴＨＦ／ｔｅｒｔ−ブタノール／水（３：３：１）（１４ｍｌ）中に段階（ＶＩＩＩ）で得られたばかりの生成物（４９０ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に室温で加えた。次いで反応混合物を冷却して０℃にし、ＮａＣｌＯ２（４．４ｅｑ．）を何回かに分けて加え、その混合物を室温で１６ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
収率：８％
【０２１５】
Ｂ．）アミン単位体の合成
【表５】
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【０２１６】
アミン単位体の合成
アミン単位体ＡＭＮ−０１の合成：９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０１）
（ｉ）：３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．９３１ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジニウムクロリド（１．７６５ｇ、１１．７９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．７２５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（５０ｍｌ）中で１５ｈ還流させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、相を分離させて、水性相を酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／アンモニア（２５％水溶液）（４００／４０／４０／１）を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。
収量：０．５２ｇ、３９％
【０２１７】
（ｉｉ）：塩化水素／メタノール（１．２５ｍｏｌ／ｌ、６．３ｍｌ）を９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を１ｈ還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノール（３ｍｌ）に吸収させ、その混合物を冷やした。アセトン（８０ｍｌ）を加え、その混合物を氷浴中で３０ｍｉｎ攪拌した。沈殿物を吸引濾過で濾別し、ジエチルエーテルで洗い、真空中で乾燥させた。
収量：０．４ｇ、８３％
【０２１８】
アミン単位体ＡＭＮ−０２の合成：３−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ−ＡＭＮ−０２）
【化１４４】
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ナトリウムｔｅｒｔブタノラート（Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｒｔｂｕｔａｎｏｌａｔｅ）（３ｅｑ．）および４−ブロモピリジンヒドロクロリド（１．２ｅｑ．）を、トルエン中にスピロアミン（１ｅｑ．）を含む溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で脱気し、（＋／−）ＢＩＮＡＰ（０．０６ｅｑ．）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｅｑ．）を加え、得られた反応混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で続けて洗った。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレン）で精製した。収率：４０％
【０２１９】
アミン単位体Ｂｏｃ−ＡＭＮ−０３の合成：４−オキソ−１−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ−ＡＭＮ−０３）
【化１４５】
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【化１４６】
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４−（２−ニトロビニル）ピリジンの合成：
（Ｉ）Ｋ２ＣＯ３（０．０５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、ニトロメタン（３ｍｌ）中に８（１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、その混合物を２ｈ還流させてから、２５℃まで冷やした。ニトロメタンを減圧下で留去した。残留物をメタノール中に吸収させ、その混合物を濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。更なる精製を行わずにそれを次の段階で用いた。収率：７２％（未精製）
【０２２０】
（ＩＩ）酢酸ナトリウム（０．５９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（３ｍｌ）中に９（０．６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で加え、その混合物を同一反応条件下で３ｈ攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、その抽出物を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。更なる精製を行わずにそれを次の段階で用いた。収率：２３％
【０２２１】
（Ｉ）ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍｌ、８．９４ｍｍｏｌ）を、１．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５．７ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）と、Ｎ２雰囲気下において−７８℃で無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）の中で反応させ、その混合物を３０ｍｉｎかけて−２０℃まで温めた。次いで、溶液を再び−６０℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に１（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を含む溶液を−６０℃で加えた。反応混合物を１ｈかけて−４０℃まで温めて、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に２（１．１６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴加した。反応混合物を１ｈかけて２５℃まで温め、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製した。収率：２６．３％
【０２２２】
（ＩＩ）亜鉛末（２．４５ｇ、３７．５９ｍｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍｌ）中に３（１．８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で加え、その反応混合物を２５℃で３ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に吸収させ、その混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で４回洗った。酢酸エチル相をｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。更なる精製を行わずにその残留物を次の段階で用いた。収率：９７％
【０２２３】
（ＩＩＩ）トルエン（２０ｍｌ）中に４（０．７５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、還流させながら１８ｈ加熱した。トルエンを真空中で留去し、粗生成物（Ｂｏｃ−ＡＭＮ−０３）をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、５％メタノール−塩化メチレン）で精製した。収率：３８％
【０２２４】
アミン単位体ＡＭＮ−０４の合成：８−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．４］ノナンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０４）
アミンＡＭＮ−０１の合成と同様にして、合成を実施した。ここでは、段階（ｉ）で、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−クロロピリジニウムクロリドと反応させた（収率：５０％）。次いで、段階（ｉｉ）でＢｏｃ保護基を切り離した。反応が終了し、メタノールを真空中で除去してから、残留物をエタノール中に吸収させ、混合物を冷却し、アセトンを加えた。得られた懸濁液を氷浴中で３０ｍｉｎ攪拌し、沈殿物を吸引濾過で濾別し、アセトンで洗い、真空中で乾燥させた。収率（ＡＭＮ−０４）：７３％
【０２２５】
アミン単位体ＡＭＮ−０５の合成：８−ピリジン−４−イル−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０５）
アミンＡＭＮ−０１の合成と同様にして、合成を実施した。ここでは、段階（ｉ）で、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４−クロロピリジニウムクロリドと反応させた（収率：２２％）。次いで、段階（ｉｉ）でＢｏｃ保護基を切り離した。反応が終了し、メタノールを真空中で除去してから、残留物をエタノール中に吸収させ、混合物を冷却し、アセトンを加えた。得られた懸濁液を氷浴中で３０ｍｉｎ攪拌し、沈殿物を吸引濾過で濾別し、アセトンで洗い、真空中で乾燥させた。収率（ＡＭＮ−０５）：９２％。
【０２２６】
アミン単位体ＡＭＮ−０６の合成：９−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０６）
段階（ｉ）：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階（ｉｖ）ＡＭＮ−０８）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中に含まれる３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（０．４８４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を５ｍｉｎ攪拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３ｄ攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、相を近接分離させてから、水性相を塩化メチレンで（２回）抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で（１回）洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。収量：１．２６ｇ（９８％）
【０２２７】
段階（ｉｉ）：９−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド
９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、塩化水素／メタノール（１．２５ｍｏｌ／ｌ、２９ｍｌ）中に溶かし、その溶液を４５ｍｉｎ還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を少量のエタノールに溶かした。その後、アセトンを加えて固体を析出させた。混合物を室温で１０ｍｉｎ攪拌してから、ジエチルエーテルを加え、混合物を室温でさらに３０ｍｉｎ攪拌した。生じた沈殿物を吸引濾過で濾別し、ジエチルエーテルで洗い、真空中で乾燥させた。収量：１．１ｇ（９５％）
【０２２８】
アミン単位体ＡＭＮ−０７の合成：９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０７）
段階（ｉ）：９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階（ｉｖ）ＡＭＮ−０８）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．２５ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を、最初に１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に添加し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３ｄ攪拌してから、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。相が分離した後、水性相を塩化メチレンで（２回）抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で（１回）洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％水溶液）が１００：１０：１）で精製した。収量：１ｇ（８９％）
【０２２９】
段階（ｉｉ）：９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド
塩化水素／メタノール（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１５．５ｍｌ）を９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を４５ｍｉｎ還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を少量のエタノールに溶かした。次いで、アセトンを加えて固体を析出させ、最後にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を吸引濾過で濾別した。収量：０．８７ｇ（９５％）
【０２３０】
アミン単位体ＡＭＮ−０８の合成：９−ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０８）
段階（ｉ）：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
水（７５ｍｌ）をピペリジン−４−カルボン酸（２５ｇ）／ＴＨＦ（７５ｍｌ）へ加え、その後、重炭酸ナトリウム（３０．８ｇ）を加えた。その混合物を０℃まで冷やし、Ｃｂｚクロリド（３８．９ｍｌ）を滴加した。次いで反応混合物を室温で５ｈ攪拌した（ＴＬＣ制御）。反応が完了したら、有機溶媒を留去し、残留物を水（２００ｍｌ）中に吸収させ、混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で洗った。水性相を希ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。収量：４８．５ｇ（９６％）
【０２３１】
段階（ｉｉ）：１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
メタノール（４８５ｍｌ）中に含まれる１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４８．５ｇ）を冷却して０℃にし、塩化チオニル（１３．３４ｍｌ）を滴加した。次いでその混合物を２０ｍｉｎ還流させた（ＴＬＣ制御）。反応が完了したら、メタノールを留去し、残留物を水（１５ｍｌ）中に吸収させ、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水およびｓａｔ．塩化ナトリウム溶液で抽出し、その抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。収量：３８ｇ（６７％）
【０２３２】
段階（ｉｉｉ）：４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トルエン（１００ｍｌ）中に１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１０ｇ）を含む溶液を窒素下において冷却して−７８℃にした。次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（６０．９ｍｌ）を−７８℃で滴加し、その混合物をその温度で１ｈ攪拌した（ＴＬＣ制御）。反応が完了しなかったため、さらに０．２ｅｑ．のＤＩＢＡＬ−Ｈを加え、その混合物をさらに３０ｍｉｎ攪拌した（ＴＬＣ制御：いくらかの遊離体および対応するアルコールを検出する予定であった）。メタノール（４０ｍｌ）、およびその後にｓａｔ．塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）をゆっくり反応混合物に−７８℃で加えた。混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、その抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収量：４．３ｇ（４９％）
【０２３３】
段階（ｉｖ）：９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ベンジル
メチルビニルケトン（１．６４ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５ｇ）に加えた。次いで混合物を、エタノール（１０ｍｌ）中に水酸化カリウム（０．２２ｇ）を含む煮沸溶液に加え、得られた反応混合物を１ｈ還流させた（ＴＬＣ制御）。反応が完了したら、混合物を水（２５ｍｌ）に加え、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収量：２．８ｇ（４６％）
【０２３４】
段階（ｖ）：９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ無水物（９．４ｍｌ）および炭酸カリウム（７．５６ｇ）を、ＥｔＯＨ／水（９：１）（２００ｍｌ）中に含まれる９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−３−カルボン酸ベンジル（８．２ｇ）に加えた。次いでＰｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、水素化分解を８０ｐｓｉのもとで４ｈ実施した（ＴＬＣ制御）。反応が完了したら、その混合物をセライトで濾過し、残留物をエタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾過液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水に吸収させ、水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収量：２．９２ｇ、４０％
【０２３５】
段階（ｖｉ）：９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）をＴＨＦ（７．５ｍｌ）中に溶かし、その溶液を−５℃まで冷やした。次いでＮａＢＨ４（０．２１２ｇ）を加え、その混合物を室温で１ｈ攪拌した（ＴＬＣ制御）。反応が完了したら、酢酸を混合物に加え、その後メタノールを留去した。残留物を水（５０ｍｌ）中に吸収させ、その混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収量：１．２ｇ（８０％）
【０２３６】
段階（ｖｉｉ）：９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−クロロピリジンヒドロクロリド（１．３ｇ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に含まれる水素化ナトリウム（０．８９ｇ）に加え、その混合物を１０ｍｉｎ攪拌した。次いでＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中に含まれる９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）をゆっくり加え、その混合物を一晩攪拌した（ＴＬＣ制御：変換率はおよそ３０〜３５％）。触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、その反応混合物を８０℃で８ｈ攪拌した（ＴＬＣ制御）。メタノールおよびＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に加え、その混合物を２０ｍｉｎ攪拌した。次いでそれを酢酸エチルで抽出し、その抽出物を再びＮａＨＣＯ３溶液および冷水で洗った。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。収量：１．０ｇ（４０％）
【０２３７】
段階（ｖｉｉｉ）：９−ピリジン−４−イルオキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド
９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶かし、塩化水素−メタノール（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１１．５ｍｌ）を加え、その混合物を３０ｍｉｎ還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を少量のエタノールに溶かした。次いでアセトン（およそ２５ｍｌ）を加え、その混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、生じた固体を最後に吸引濾過で濾別した。収量：０．９６ｇ（＞９９％）
【０２３８】
アミン単位体ＡＭＮ−０９の合成：３−ピリジン−４−イル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンビス‐トリフルオロアセタート（ＡＭＮ−０９）
段階（ｉ）：４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５３．８２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、不活性ガスで満たした十分に加熱した装置内でジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に懸濁させ、その懸濁液を冷却して０℃にした。カリウムｔｅｒｔ−ブチラート（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｔｅ）（１５．７８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、その懸濁液を３０ｍｉｎ攪拌した。Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）（ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中に溶かしたもの）をゆっくり滴加し、次いでその混合物を室温まで温めて、１５ｈ攪拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ、１０％）を加えた。そして相を分離させた後、水性相をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、エーテル／ヘキサン（１：１）を用いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。収量：１８．５７ｇ（９３％）
【０２３９】
段階（ｉｉ）：３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（（Ｚ）−Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｍｉｄｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）：ピリジン−４−カルブアルドキシム（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂａｌｄｏｘｉｍｅ）（１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、ＤＭＦ（５ｍｌ）中にＮ−クロロスクシンイミド（１．３１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を含む溶液をゆっくり滴加し、その反応混合物を室温で攪拌した。反応が完了したら（薄層クロマトグラフィー制御、ここでは６ｈ）、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、相分離、ジエチルエーテル（５×３０ｍｌ）による水性相の抽出を行った。一緒にした有機相を水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。更なる精製および分析を行わずに、その粗物質を反応させた。収量：０．７４ｇ（１００％）
【０２４０】
（ｂ）：４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液を０℃で不活性ガス下において溶かした。（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（１．６７ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、（塩化メチレン（１５ｍｌ）中に溶かしたもの）を加え、その後、塩化メチレン（１０ｍｌ）中に含まれるトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくり温めてから、１５ｈ攪拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水、濃度１０％のクエン酸および飽和塩化ナトリウム溶液（各３０ｍｌ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１０／１）を用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製した。収量：０．４８ｇ（４２％）
【０２４１】
段階（ｉｉｉ）：３−ピリジン−４−イル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
３−（ピリジン−４−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液を冷却し、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２ｈ還流させた後、溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエンおよびメタノール（各３０ｍｌ）と一緒に同時蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させた。収量：０．７４ｇ（１００％）
【０２４２】
Ｃ．）それぞれの物質
１）ベンズイミダゾール誘導体Ｉの合成
ベンズイミダゾール誘導体Ｉの一般的合成方法
【化１４７】
2012529448.tif 000188
反応式７：ベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）の合成
【０２４３】
一般的操作説明１１（ＧＷＩ−１１）：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３ｅｑ．）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（３．５ｅｑ．）を、塩化メチレン中に（ＡＣＩ）（１．２５ｅｑ．）を含む溶液に加えた。反応混合物を冷却して０℃にし、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５ｅｑ．）を加えた。混合物をその温度で１５ｍｉｎ攪拌してから、最後にアミン（１ｅｑ．）を加えた。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。分離・精製のため、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗い、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで２回精製（１回目は、シリカ、塩化メチレン／メタノールで精製、２回目は、中性酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノールで精製）して、純粋な形の生成物（Ｉ）を得た。
【０２４４】
一般的操作説明１２（ＧＷＩ−１２）：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１ｅｑ．）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１ｅｑ．）を、テトラヒドロフラン中に（ＡＣＩ）（１ｅｑ．）を含む溶液に加え、その反応混合物を室温で０．５ｈ攪拌した。次いで、アミン（１ｅｑ．）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（３．５ｅｑ．）を加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。分離・精製のため、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を残留物に加え、水性相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。一緒にした有機相をｓａｔ．ＮａＣｌ溶液でさらに１回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル／ヘキサン／メタノール（１０：１：１）＋ＮＨ３）で精製して、純粋な形の生成物（Ｉ）を得た。
【０２４５】
一般的操作説明１３（ＧＷＩ−１３）：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３ｅｑ．）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（４ｅｑ．）を、塩化メチレン中に（ＡＣＩ）（１ｅｑ．）を含む溶液に加えた。反応混合物を冷却して０℃にし、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５ｅｑ．）を加えた。混合物をその温度で１５ｍｉｎ攪拌してから、最後にアミン（１ｅｑ．）を加えた。その後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。分離・精製のため、反応混合物を０．５Ｍ  ＫＯＨ溶液で３回洗い、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン／メタノール）で精製して、純粋な形の生成物（Ｉ）を得た。
【０２４６】
一般的操作説明１４（ＧＷＩ−１４）：ＴＨＦ中に（ＡＣＩ）（１．０ｅｑ．）を含む溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン（４．０ｅｑ．）を加え、その後、ＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．）を加えた。得られた反応混合物が室温で１５ｍｉｎ攪拌されるようにした。それを再び冷却して０℃にし、ＴＨＦ−ＤＭＦ（３：１）中にアミン（１．３ｅｑ．）を含む溶液を加えた。反応混合物が室温で１６ｈ攪拌されるようにした。次いで、混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、最後にブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させて粗生成物を得た。その粗生成物を中性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０２４７】
表６：ベンズイミダゾール類（Ｉ）の合成
【表６】
2012529448.tif 000189
2012529448.tif 000190
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【０２４８】
ベンズイミダゾール（Ｉ−１３）の合成：Ｎ−［［６−フルオロ−７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−１３）
６−フルオロ−２−（（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸エチル（Ｆ−２０）（２．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中でＬｉＯＨによって加水分解させた。加水分解後に、溶媒を真空中で反応混合物から完全に除去し、残留物を水中に吸収させてから、酢酸エチルで洗った。水性相をｐＨ＝４に調整してから、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた遊離酸である６−フルオロ−２−（（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（ＡＣＩ−２０）を、標準的なペプチド結合条件下で９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０１）と結合させた。収率：２０％
【０２４９】
ベンズイミダゾール（Ｉ−１４）の合成：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−１４）
【化１４８】
2012529448.tif 000203
段階（ｉ）：２−（シクロプロピルアミノ）酢酸エチル
ブロモ酢酸エチル（１ｅｑ．）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中にシクロプロピルアミン（１７．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（２ｅｑ．）とを含む氷冷溶液にゆっくり加え、次いでその反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。分離・精製のため、混合物を過剰の水で希釈し、２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で抽出した。有機相を水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に除去した後、更なる精製は行わずに粗生成物を次の段階で用いた。
収率：５２％
【０２５０】
段階（ｉｉ）：２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸エチル
４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（塩化メチレン中に１．２ｅｑ．が含まれる）を、塩化メチレン中に２−（シクロプロピルアミン）酢酸エチル（８．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびトリエチルアミン（６ｅｑ．）を含む溶液にゆっくり加え、その混合物を室温で１６ｈ攪拌した。分離・精製のため、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水およびｓａｔ．ＮａＣｌで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に除去した後、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。
収率：３０％
【０２５１】
段階（ｉｉｉ）：２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸（Ｃ−０８）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中に２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸エチル（２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＬｉＯＨ（５ｅｑ．）を含む溶液を、室温で１２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で完全に除去した。粗生成物を水に吸収させてから、その混合物を酢酸エチルで洗った。水性相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝４にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に留去した後、粗成生物が得られ、更なる精製は行わずにその粗生成物を次の段階で用いた。収率：８３％
【０２５２】
段階（ｉｖ）：２−アミノ−３−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｅ−０８）
２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸を、ＥＤＣＩ（１ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ．）の存在下で、２，３−ジアミノ安息香酸メチル（１．３ｅｑ．）と反応させ、それによって生じた所望の生成物を、さらなる分離・精製を行わずに次の段階に直接用いた。
収率：７５％
【０２５３】
段階（ｖ）：２−（（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（Ｆ−０８）
キシレン（１２ｍｌ）中に２−アミノ−３−（２−（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸メチル（１．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＡｃＯＨ（５ｍｌ）を含む溶液を、１ｈ還流させた。その反応混合物を室温まで冷やして濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶かした。有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてから、真空中で濃縮乾燥させた。更なる精製を行わずに、粗生成物を次の段階で用いた。
収率：９２％
【０２５４】
段階（ｖｉ）：２−（（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（ＡＣＩ−０８）
２−（（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチルを、段階（ｉｉｉ）で説明した方法と同様にして所望の生成物に変換した。
【０２５５】
段階（ｖｉｉ）：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−１４）
２−（（Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を、９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０１）と反応させることにより、段階（ｉｖ）で説明した方法と同様にして所望の生成物に変換した。収率：２０％
【０２５６】
ベンズイミダゾール（Ｉ−１５）の合成：４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−［（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−１５）
【化１４９】
2012529448.tif 000204
段階（ｉ）：２−アミノ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセトアミド）安息香酸メチル
最初にＮ−メチル−モルホリン（４ｅｑ．）、次いでＨＡＴＵ（２．０ｅｑ．）を、Ｎ−Ｂｏｃ−サルコシン（３０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。その反応混合物を室温で１５ｍｉｎ攪拌し、次いで、２，３−ジアミノ安息香酸メチル（３０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を加えるために、再びそれを０℃まで冷却した。その後、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。分離・精製のため、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗った。粗生成物を得るために、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、所望の生成物を得た。収率：６０％
【０２５７】
段階（ｉｉ）：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル
酢酸（４５ｍｌ）を、キシレン（１３０ｍｌ）中に２−アミノ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）アセトアミド）安息香酸メチル（１９．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液に加え、還流させながらその反応混合物を１ｈ加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣで確認）、溶媒を蒸発させて乾燥させ、残留物を酢酸エチル中に溶かし、その溶液を水およびＮａＣｌ溶液で洗った。所望の生成物を得るために、有機相を真空中で濃縮して乾燥させた。その生成物を、更に精製することなく次の段階で用いた。収率：９０％
【０２５８】
段階（ｉｉｉ）：２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル
ＴＦＡ（１５ｍｌ）を、塩化メチレン（６０ｍｌ）中に２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１２．５４ｍｍｏｌ）を含む冷却溶液（０℃）に加え、その反応混合物を室温で２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で完全に蒸発させて、残留物を塩化メチレンと一緒に２回共蒸留（ｃｏ−ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ）してから、次の段階で用いた。
【０２５９】
段階（ｉｖ）：２−（（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル
塩化メチレン（１２ｍｌ）中に２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１２．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液を、無水塩化メチレン（６０ｍｌ）中に２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（１２．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＴＥＡ（２．５ｅｑ．）を含む冷却溶液（０℃）に加えた。反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。次いでその反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次々に水およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液を用いて洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製してそれを所望の生成物にした。収率：４６％
【０２６０】
段階（ｖ）：Ｎ−（（７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
２−（（４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸メチル（２．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を、Ｎ２のもとで０℃において、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中にＬＡＨ（５．２８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を含む懸濁液に滴加した。滴加が終了したら、反応混合物を室温まで温め、２ｈ攪拌した。次いで、反応混合物をＴＨＦ／水（９：１；３ｍｌ）で急冷するとともに、冷却しながら、セライトで濾過した。濾過液を濃縮して乾燥させ、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。収率：７５％
【０２６１】
段階（ｖｉ）：Ｎ−（（７−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
塩化チオニル（３．２２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にＮ−（（７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（１．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む冷却溶液（０℃）に加えた。反応混合物を室温で２４ｈ攪拌した。次いでその混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で続けて洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で留去して粗生成物を得た。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製してそれを所望の生成物にした。収率：７６％
【０２６２】
段階（ｖｉｉ）：４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［［７−［（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−１５）
無水アセトン（２０ｍｌ）中にＮ−（（７−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（０．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（２．５ｅｑ．）と９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０１）（０．８８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とを含む混合物を、還流させながら１６ｈ加熱した。粗生成物を得るために、その反応混合物を濾別し、濾過液を濃縮した。粗生成物を中性酸化アルミニウムによるカラムクロマトグラフィーで精製した。収率：２５％
【０２６３】
ベンズイミダゾール（Ｉ−１６）の合成：５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［［７−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−メチル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド（Ｉ−１６）
ＴＨＦ（６ｍｌ）中に２−（（５−クロロ−Ｎ−メチルチオフェン−２−カルボキシアミド）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（ＡＣＩ−２７）（０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液に、０℃において、ジイソプロピルアミン（４．０ｅｑ．）、次いでＨＡＴＵ（１．５ｅｑ．）を加えた。その溶液を室温で１５ｍｉｎ攪拌し、その後再び０℃まで冷却した。ＴＨＦ−ＤＭＦ（３：１、２ｍｌ）中に３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンジヒドロクロリド（ＡＭＮ−０１）（０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を含む溶液を加えた。その後、反応混合物を室温で１６ｈ攪拌した。分離・精製のため、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して乾燥させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した後、所望の生成物を得た。収率：２６％
【０２６４】
分析データ：
物質およびＨＰＬＣ−ＭＳ分析法：  ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８を装備）；  ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００Å、２．１×３０ｍｍ；  カラム温度：４０℃、  溶離剤Ａ：精製水＋０．１％のギ酸；  溶離剤Ｂ：アセトニトリル（勾配等級（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｇｒａｄｅ））＋０．１％のギ酸；  勾配：０％のＢから１００％のＢ（８．８ｍｉｎ）、１００％のＢが０．４ｍｉｎ、１００％のＢから０％のＢ（０．０１ｍｉｎ）、０％のＢが０．８ｍｉｎ；  流量：１．０  ｍＬ／ｍｉｎ；  イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；  メイクアップ：１００  μＬ／ｍｉｎ  ７０％のメタノール＋０．２％のギ酸；  ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０２６５】
【表７】
2012529448.tif 000205
2012529448.tif 000206
【０２６６】
ベンズイミダゾール類Ｉ＿ＣＣのパラレル合成
ライブラリーＮｏ．１
総則：
【化１５０】
2012529448.tif 000207
反応式８：ベンズイミダゾール類の合成（Ｉ＿ＣＣ）
【０２６７】
上記の反応式に従って、アミン単位体ＡＭＮ’をＢｏｃ保護アミン（Ｂｏｃ−ＡＭＮ）からパラレル法１で調製した。このようにして得られたアミントリフルオロ酢酸塩ＡＭＮ’を、パラレル法２によるパラレル合成で酸ＡＣＩと反応させて、アミド性（ａｍｉｄｉｃ）ベンズイミダゾール類Ｉ＿ＣＣを得た。生成物（Ｉ＿ＣＣ）と使用した単位体（ＡＣＩおよびＡＭＮ）との相関関係は、合成マトリックス（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｍａｔｒｉｘ）から知ることができる。
【０２６８】
パラレル合成の粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析測定（ＨＰＬＣ−ＭＳデータを参照のこと）によって生成物が何であるかを示すことが可能であった。
【０２６９】
ベンズイミダゾール類Ｉ＿ＣＣのパラレル合成
パラレル法１：アミンの遊離
２０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１０ｍｌ／ｍｏｌ）を、対応するＢｏｃ保護アミン（１ｅｑ．、ＡＭＮ）に０℃で加えた。得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。反応の過程を薄層クロマトグラフィーで監視した。次いで溶媒を減圧下で除去し、微量のトリフルオロ酢酸を除去するために残中物を徹底的に乾燥させた。このようにして得られた粗生成物を、更なる精製を行わずにライブラリーの合成に使用した。
【０２７０】
パラレル法２：アミドの形成
ＥＤＣＩ（１．５ｅｑ．）、ＨＯＢＴ（１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑ．）を、対応する酸単位体（単位体ＡＣＩ；１ｅｑ．）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に次々と加えた。得られた反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。
【０２７１】
対応するＢｏｃ脱保護アミン単位体（ＡＭＮ；１．５ｅｑ．）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を、別のフラスコで氷浴によって冷却し、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ．）を加えた。
【０２７２】
２つのフラスコからの溶液を一緒にした。このようにして得られた反応混合物を、２５℃で１６時間攪拌してから、塩化メチレンで希釈した。有機相を、塩化アンモニウム水溶液、炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で次々と洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２７３】
パラレル合成の実施例の合成マトリックスおよび生物学データ：
表７：ベンズイミダゾール類（Ｉ＿ＣＣ）の合成
【表８】
2012529448.tif 000208
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2012529448.tif 000210
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【０２７４】
ライブラリーＮｏ．２
アミン単位体（ＡＳＮ＿ＣＣ）の合成：
概要：
【０２７５】
【表９】
2012529448.tif 000216
【０２７６】
Ｎ−（１−（７−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）−４−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（ＡＳＮ＿ＣＣ−０１）の合成
ステップ１：２−［１−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−メチル−アミノ］−エチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（ＡＣＩ−０２；６．２２８ｍｏｌ；２．６ｇ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（１３６ｍｌ）に溶かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５５７ｍｏｌ、０．２０４ｇ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（１０．３８ｍｏｌ、１．７５９ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を冷却して０℃にし、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７．７８５ｍｏｌ、１．４８９ｇ）を加え、攪拌を０℃で１５ｍｉｎ継続した。最後に、３，９−ジアザ−スピロ−［５．５］−ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１９ｍｏｌ、１．３２ｇ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を０．５Ｍ  ＫＯＨ水溶液で３回洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。
粗生成物を、移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３０：７０→１００：０）を用いたシリカによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収率：８０．１５％（２．７２ｇ）
【０２７７】
ステップ２：ステップ１で調製したＢｏｃ保護アミン（４．１６ｍｏｌ、２．７２ｇ）をエタノール２０ｍｌに溶かし、塩化アセチル（２０．８ｍｏｌ、１．４６２ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、溶媒を減圧下で濃縮した。対応するヒドロクロリドを１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出することによって、遊離塩基を調製した。更なる精製を行わずに、粗生成物を使用した。収率：９８．５９％（２．２７ｇ）
【０２７８】
酸塩化物、スルホニルクロリドおよびアルデヒドの単位体（ＡＣＬ＿ＣＣ、ＳＣＬ＿ＣＣおよびＡＬＤ＿ＣＣ）の合成：
概要：
【０２７９】
【表１０】
2012529448.tif 000217
2012529448.tif 000218
2012529448.tif 000219
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【０２８０】
パラレル合成：
総則：
【化１５１】
2012529448.tif 000222
スピロアミン類であるアミンＡＳＮ＿ＣＣを、パラレル的な仕方でパラレル法３によってスルホニルクロリド類ＳＣＩ＿ＣＣと反応させて、スルホンアミド生成物Ｉ＿ＣＣを得た。ＡＳＮ＿ＣＣを、パラレル的な仕方でパラレル法５によって酸塩化物ＡＣＬ＿ＣＣと反応させて、アミド生成物Ｉ＿ＣＣを得た。ＡＳＮ＿ＣＣを、パラレル的な仕方でパラレル法６によってアルデヒド類のＡＬＤ＿ＣＣと反応させて、還元的にアミノ化された生成物Ｉ＿ＣＣを得た。
【０２８１】
パラレル合成の粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析測定（ＨＰＬＣ−ＭＳデータを参照のこと）によって生成物が何であるかを示すことが可能であった。
【０２８２】
パラレル法３：スルホニル化
塩化メチレン（１ｍｌ）中にＡＳＮ＿ＣＣ（１００μｍｏｌ）を含む溶液に、塩化メチレン（１．５ｍｌ）中にスルホニルクロリド（ＳＣｌ＿ＣＣ）（１５０μｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３００μｍｏｌ）とを含む混合物を加えた。反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ）およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液（１．５ｍｌ）で処理し、室温で３０ｍｉｎ攪拌した。有機相を分離し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣＭＳシステムで精製した。
【０２８３】
パラレル法５：アミドの形成
塩化メチレン（１ｍｌ）中にＡＳＮ＿ＣＣ（１００μｍｏｌ）を含む溶液に、塩化メチレン（１．５ｍｌ）中にスルホニルクロリド（ＡＣｌ＿ＣＣ）（１５０μｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３００μｍｏｌ）とを含む混合物を加えた。反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ）およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液（１．５ｍｌ）で処理し、室温で３０ｍｉｎ攪拌した。有機相を分離し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣＭＳシステムで精製した。
【０２８４】
パラレル法６：還元的アミノ化
塩化メチレン（２．５ｍｌ）中にＡＬＤ＿ＣＣ（１５０μｍｏｌ）を含む溶液に、塩化メチレン（１ｍｌ）中に含まれるアミン（ＡＳＮ＿ＣＣ）（１００μｍｏｌ）および塩化メチレン（０．５ｍｌ）中に含まれる酢酸（１２．５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１ｈ攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５０μｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１２ｈ攪拌した。反応混合物を、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍｌ）およびｓａｔ．ＮａＣｌ溶液（１ｍｌ）で処理し、室温で１５ｍｉｎ攪拌した。有機相を分離し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣＭＳシステムで精製した。
【０２８５】
合成マトリックス：
【表１１】
2012529448.tif 000223
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【０２８６】
分析データ：
【表１２】
2012529448.tif 000231
【０２８７】
薬理学的データ
【表１３】
2012529448.tif 000232
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【０２８８】
【表１４】
2012529448.tif 000237
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【国際調査報告】
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