(57)【要約】本発明は、人工呼吸器関連肺炎等の肺炎を含む、気道の細菌感染を治療するための方法、および人工呼吸器関連気管気管支炎を治療するための方法であって、それらを必要とする個人の気道に、エアロゾルとして有効量の塩製剤を投与することを含む、方法に関する。本製剤は、気道を感染させ得るか、肺炎を引き起こし得るか、または人工呼吸器関連気管気管支炎を引き起こし得る病原体の感染を減少させるために使用することができる。
2012522009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺炎を治療するための方法であって、肺炎を有する個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含み、前記カルシウム塩製剤は、エアロゾルとして、前記個人の肺に投与される、方法。
【請求項２】
前記肺炎は、細菌性肺炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バークホルデリア種、ステノトロフォモナスマルトフィリア、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される病原体によって引き起こされる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記肺炎は、市中肺炎（ＣＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、および医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記カルシウム塩は、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、およびグルコン酸カルシウムから成る群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇのカルシウム用量が、肺に投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記製剤は、液剤または乾燥粉末である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記カルシウム塩製剤は、ナトリウム塩をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ナトリウム塩は、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、およびメタケイ酸ナトリウムから成る群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記カルシウム塩製剤中のカルシウムとナトリウムとの比率は、約８：１である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇのナトリウム用量が、肺に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
肺炎を引き起こす病原体の感染を減少させるための方法であって、肺炎を有するか、肺炎様の症状を示すか、または肺炎に罹患する危険性のある個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含み、前記カルシウム塩製剤は、エアロゾルとして、前記個人の肺に投与される、方法。
【請求項１４】
前記肺炎は、細菌性肺炎である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バークホルデリア種、ステノトロフォモナスマルトフィリア、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される病原体によって引き起こされる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌によって引き起こされる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記肺炎は、市中肺炎（ＣＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、および医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）から成る群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
肺炎を予防する方法であって、肺炎に罹患する危険性のある個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含み、前記カルシウム塩製剤は、エアロゾルとして、前記個人の肺に投与される、方法。
【請求項１９】
前記肺炎は、細菌性肺炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バークホルデリア種、ステノトロフォモナスマルトフィリア、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される病原体によって引き起こされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌によって引き起こされる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記肺炎は、市中肺炎（ＣＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、および医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）から成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルシウム塩は、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、およびグルコン酸カルシウムから成る群から選択される、請求項１３および１８〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇのカルシウム用量が、肺に投与される、請求項１３および１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記カルシウム塩製剤は、ナトリウム塩をさらに含む、請求項１３および１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ナトリウム塩は、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、およびメタケイ酸ナトリウムから成る群から選択される、請求項１３または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記カルシウム塩製剤中のカルシウムとナトリウムとの比率は、約８：１である、請求項１３または２６に記載の方法。
【請求項２８】
体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇのナトリウム用量が、肺に投与される、請求項１３または２７に記載の方法。
【請求項２９】
人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を治療するための方法であって、ＶＡＰを有する個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含み、前記カルシウム塩製剤は、エアロゾルとして、前記個人の肺に投与される、方法。
【請求項３０】
前記エアロゾルは、液体エアロゾルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記カルシウム塩は、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、およびグルコン酸カルシウムから成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇのカルシウム用量が、肺に投与される、請求項２９または３１に記載の方法。
【請求項３３】
１種以上の抗生物質を前記個人に投与することをさらに含む、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
セフトリアキソン、アンピシリン-スルバクタム、ピペラシリン-タゾバクタム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、およびエルタペネムから成る群から選択される１種以上の抗生物質が投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
抗生物質の組み合わせが投与され、前記組み合わせは、
ａ）セフェピム、セフタジジム、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、ピペラシリン-タゾバクタム、およびアズトレオナムから選択される少なくとも１種の抗生物質と、
ｂ）シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選択される少なくとも１種の抗生物質と、
ｃ）リネゾリドおよびバンコマイシンから選択される少なくとも１種の抗生物質と、を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）の予防のための方法であって、ＶＡＰの危険性のある個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含み、前記カルシウム塩製剤は、エアロゾルとして、前記個人の肺に投与される、方法。
【請求項３７】
前記カルシウム塩は、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、およびグルコン酸カルシウムから成る群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇのカルシウム用量が、肺に投与される、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＶＡＰの危険性のある前記個人は、少なくとも４８時間、機械的人工呼吸を受けることが予想される個人である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記カルシウム塩製剤は、挿管時に、かつその後定期的に投与される、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
１種以上の抗生物質を、前記個人に投与することをさらに含む、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
人工呼吸器関連気管気管支炎（ＶＡＴ）の予防のための方法であって、ＶＡＴの危険性のある個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含み、前記カルシウム塩製剤は、エアロゾルとして、前記個人の肺に投与される、方法。
【請求項４３】
前記カルシウム塩は、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、およびグルコン酸カルシウムから成る群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇのカルシウム用量が肺に投与される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＶＡＴの危険性のある前記個人は、少なくとも４８時間、機械的人工呼吸を受けることが予想される個人である、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記カルシウム塩製剤は、挿管時に、かつその後定期的に投与される、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
１種以上の抗生物質を、前記個人に投与することをさらに含む、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記製剤は、液剤である、請求項１、１３、２４、２９、または３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記製剤は、乾燥粉末である、請求項１、１３、２４、２９、または３６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年１月２５日に出願された米国出願第６１／２９８，０９２および２００９年３月２６日に出願された米国出願第６１／１６３，７６７の利益を主張する。上の出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
感染病原体の大きな多様性によって引き起こされる一般的な疾病、肺炎は、非常に高い罹患率および死亡率を占める。肺炎は、世界中で第３の死の主要原因であり、先進工業国における感染病による死の主要原因である。発展途上国では、約２億人の子どもの死因（全ての死因の２０％）は、肺炎に起因する。Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．，２：２５−３２（２００２）。先進工業国で市中肺炎（ＣＡＰ）を有する患者の大多数は、低い死亡率（通常、１％未満）の外来患者として処理される。患者管理を必要とする患者に関して、総合的な死亡率は、約１２％にまで増加する。
【０００３】
院内肺炎（病院内肺炎、ＨＡＰ、医療ケア関連肺炎、ＨＣＡＰ）の死亡率は、大幅に増加している。ＨＡＰは、全ての院内感染の１５％の割合を占め、その死亡率は３０％を超えるが、それに起因する死亡率はより低い。Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１５７：１１６５−１１７２（１９９８）、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．，９４：２８１−２８８（１９９３）、Ｃｈｅｓｔ．，１１９：３７３Ｓ−３８４Ｓ（２００１）。機械的人工呼吸を必要とすることは、高い死亡率を有するＨＡＰの進行への危険性の高い要因である。人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）と呼ばれるこの種のＨＡＰは、挿管された全患者の４７％に至るまでに起こり、患者集団間で変化する。Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ．，１１：２３６−２４１（２００５）。ＶＡＰは、病院での在院日数の増加をもたらすため、医療費を劇的に増加させる。加えて、３４％の混合した内科／外科集中治療室患者から５７．１％の心臓外科患者に及ぶ高い死亡率が報告されている。ＪＡＭＡ．，２９０：３６７−３７３（２００３）、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，３１：１９６４−１９７０（２００３）。
【０００４】
細菌は、成人の肺炎の最も一般的な原因である。ほとんどのＣＡＰの事例は、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、および肺炎マイコプラズマの感染に起因する。Ｌａｎｃｅｔ．，３６２：１９９１−２００（２００３）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ．，６：２２６−２３３（２０００）。遅発性ＶＡＰの事例の大多数は、抗生物質耐性亜類型を含む黄色ブドウ球菌、シュードモナス菌種、クレブシエラ菌種、ならびにアシネトバクター属種によって引き起こされる。Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ．，９：４５９−４６４（２００５）。
【０００５】
機械的に人工呼吸を受ける患者は、人工呼吸器関連気管気管支炎（ＶＡＴ）を発生する危険性もある。例えば、Ｔｏｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ，９：２５５−２５６（２００５）、Ｃｒａｖｅｎ  Ｄ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ，１２：１５７（２００８）、Ｃｒａｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｓｔ，１３５：５２１−５２８（２００９）を参照されたい。ＶＡＰのようなＶＡＴは、気道の微生物コロニー形成の特徴があり、ＶＡＰに進行し得る。Ｃｒａｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ，１３５：５２１−５２８（２００９）。ＶＡＴは、集中治療室での在院日数および機械的人工呼吸の追加日数の増加と関連する。Ｃｒａｖｅｎ  Ｄ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ，１２：１５７（２００８）。臨床研究は、ＶＡＴを抗生物質で治療することが、ＶＡＰの発生率を減少させ、機械的人工呼吸の日数を減少させ、かつ死亡率を減少させることを示した。Ｃｒａｖｅｎ  Ｄ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ，１２：１５７（２００８）。
【０００６】
ＣＡＰおよびＨＡＰは、健康保険に対する莫大な経済的負担を示す。ＣＡＰ単独で、１年で、１０億を超える人が医師を訪れ、６４億日の活動制限、および６００，０００を超える入院患者により、米国で約２００億米ドルの費用をもたらす。Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．，１８：５０１−５１３（１９９４）、Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ．，７８：４５−５１（１９８５）。
【０００７】
ＣＡＰ（例えば、肺炎連鎖球菌）およびＶＡＰ（例えば、緑膿菌、黄色ブドウ球菌）を引き起こす病原体の抗菌薬耐性の増大、ならびに肺炎に対する増大した易罹患性を有する人の数の増加は、この問題をさらに悪化させる。Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ．，４  Ｓｕｐｐｌ  １：１９−２３．：１９−２３（２００５）、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．，３３：１０６−１１４（２００５）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ．，１１：２３６−２４１（２００５）、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１７０：７８６−７９２（２００４）、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ．，１１：２２６−２３０（２００５）。肺炎に関する新規の予防および治療戦略の開発が、緊急に必要とされている。抗生物質に限定されない肺炎を治療するための革新的な治療法の開発の極度の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、肺炎を治療するための方法に関し、肺炎を有するか、または肺炎様の症状を示す個人に、治療的に有効な量のカルシウム塩を含む有効量の製剤を投与することを含み、製剤は、エアロゾルとして、個人の気道（例えば、肺）に投与される。
【０００９】
本発明は、肺炎を引き起こす病原体の感染を減少させる方法に関し、肺炎を有するか、肺炎様の症状を示すか、または肺炎を引き起こす可能性のある病原体の感染の危険性のある個人に、治療的に有効な量のカルシウム塩を含む有効量の製剤を投与することも含み、製剤は、エアロゾルとして、個人の気道（例えば、肺）に投与される。
【００１０】
本発明は、さらに肺炎を予防する方法に関し、肺炎に罹患する危険性のある個人に、治療的に有効な量のカルシウム塩を含む有効量の製剤を投与することを含み、製剤は、エアロゾルとして、個人の気道（例えば、肺）に投与される。
【００１１】
肺炎は、好ましくは、細菌性肺炎である。例えば、細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、およびそれらの組み合わせによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、肺炎は、市中肺炎（ＣＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、または医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）である。
【００１２】
特定の態様では、本発明は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を治療するための方法に関し、ＶＡＰを有する個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含み、該カルシウム塩製剤は、エアロゾルとして、該個人の肺に投与される。
【００１３】
別の特定の態様では、本発明は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）の予防のための方法に関し、挿管された患者等のＶＡＰの危険性のある個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含み、該カルシウム塩製剤は、エアロゾルとして、該個人の肺に投与される。
【００１４】
本発明は、ＶＡＴを治療するための方法に関し、ＶＡＴを有するか、またはＶＡＴ様の症状を示す個人に、治療的に有効な量のカルシウム塩を含む有効量の製剤を投与することを含み、製剤は、エアロゾルとして、個人の気道（例えば、肺）に投与される。
【００１５】
本発明は、ＶＡＴを予防するための方法に関し、挿管された患者等のＶＡＰの危険性のある個人に、治療的に有効な量のカルシウム塩を含む有効量の製剤を投与することを含み、製剤は、エアロゾルとして、個人の気道（例えば、肺）に投与される。
【００１６】
本発明は、（予防的治療を含む）細菌性気道感染を治療するための方法に関し、気道の細菌感染を有するか、気道の細菌感染の症状を示すか、または気道の細菌感染に罹患する危険性のある個人に、有効量のカルシウム塩製剤および抗生物質薬剤を投与することを含む。本発明は、気道感染を引き起こす細菌性病原体の感染を減少させるための方法に関し、気道の細菌感染を有するか、気道の細菌感染の症状を示すか、または気道の細菌感染に罹患する危険性のある個人に、有効量のカルシウム塩製剤および抗生物質薬剤を投与することも含む。
【００１７】
カルシウム塩は、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム等、およびそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇのカルシウム用量が、気道（例えば、肺）に投与される。製剤は、液剤または乾燥粉末であり得る。
【００１８】
特定の実施形態では、カルシウム塩製剤は、ナトリウム塩をさらに含む。ナトリウム塩は、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウム等、およびそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、カルシウム塩製剤中のカルシウムとナトリウムとの比率は、約８：１である。いくつかの実施形態では、肺に投与されるナトリウム用量は、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜体重１キログラム当たり約１０ｍｇである。
【００１９】
本発明は、本明細書に記載される、治療における使用のための塩製剤、ならびに気道、肺炎、ＶＡＰ、もしくはＶＡＴの細菌感染等の、本明細書に記載される疾病の伝染の治療、予防、および／または減少のための薬剤の製造のための塩製剤の使用にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本明細書に記載される研究で使用される通過モデルの概略図である。
【図２】カルシウムが、細菌通過アッセイにおいて、粘液模倣物（アルギン酸ナトリウム）の全域で肺炎桿菌の運動を阻止することを示すグラフである。粘液模倣物を、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の１．２９％の塩化カルシウム（０．１２Ｍ）または０．９０％の塩化ナトリウムに曝露させ、肺炎桿菌を先端面に添加した。基底面バッファ中の細菌の力価を時間とともに決定した。
【図３】カルシウムが、細菌通過アッセイにおいて、粘液模倣物（アルギン酸ナトリウム）の全域で肺炎連鎖球菌の運動を阻止することを示すグラフである。粘液模倣物を、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の１．２９％の塩化カルシウム（０．１２Ｍ）または０．９０％の塩化ナトリウムに曝露させ、肺炎連鎖球菌を先端面に添加した。基底面バッファ中の細菌の力価を時間とともに決定した。
【図４】マグネシウムが、細菌通過アッセイにおいて、粘液模倣物（アルギン酸ナトリウム）の全域で肺炎桿菌の運動を減少させることを示すグラフである。粘液模倣物を、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の０．１２Ｍの塩化マグネシウム、または０．９０％の塩化ナトリウムに曝露させ、肺炎桿菌を先端面に添加した。基底面バッファ中の細菌の力価を時間とともに決定した。塩化マグネシウムは、粘液模倣物の全域で運動を阻止したが、カルシウムよりも小さい範囲であった。（図２と比較）
【図５】亜鉛およびアルミニウムが、細菌通過アッセイにおいて、粘液模倣物（アルギン酸ナトリウム）の全域で肺炎桿菌の運動を減少させたことを示すグラフである。粘液模倣物を、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の０．１２Ｍの塩化カルシウム、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の０．１２Ｍの塩化アルミニウム、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の０．１２Ｍの塩化亜鉛、または０．９０％の塩化ナトリウムに曝露させ、肺炎桿菌を先端面に添加した。基底面バッファ中の細菌の力価を時間とともに決定した。亜鉛およびアルミニウムは、粘液模倣物の全域で運動を阻害したが、カルシウムよりも小さい範囲であった。
【図６】塩化カルシウムへのアルギン酸ナトリウム模倣物の予防的曝露が、アルギン酸ナトリウム粘液模倣物の全域で肺炎桿菌の運動を阻害することを示すグラフである。細菌を噴霧の４０分前、噴霧の直前、または噴霧の４０分後に添加した。
【図７】塩化カルシウムが、用量依存的様式で、粘液模倣物を通る細菌の運動を阻害することを示すグラフである。塩化カルシウムの用量効果が示され、粘液模倣物を通る細菌運動を減少させる。
【図８】塩化カルシウム単独が、０．９０％の塩化ナトリウムなしで、用量依存的様式で、粘液模倣物を通る細菌の運動を阻害することを示すグラフである。塩化カルシウムの用量効果が、粘液模倣物を通る細菌運動を減少させることが示される。
【図９】細菌通過アッセイにおいて、粘液模倣物（アルギン酸ナトリウム）の全域で緑膿菌の低下した運動を示すグラフである。粘液模倣物を、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の１．２９％の塩化カルシウム（０．１２Ｍ）または０．９０％の塩化ナトリウムに曝露させ、緑膿菌を先端面に添加した。基底面バッファ中の細菌の力価を時間とともに決定した。
【図１０Ａ】細菌通過アッセイにおいて、粘液模倣物（アルギン酸ナトリウム）の全域で分類不能なインフルエンザ菌（ＮＨＴＩ）の低下した運動を示すグラフである。粘液模倣物を、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の０．１２Ｍの塩化カルシウム、または０．９％の塩化ナトリウムに曝露させ、ＮＨＴＩを先端面に添加した。
【図１０Ｂ】細菌通過アッセイにおいて、粘液模倣物（アルギン酸ナトリウム）の全域で黄色ブドウ球菌の低下した運動を示すグラフである。粘液模倣物を、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の０．１２Ｍの塩化カルシウムまたは０．９％の塩化ナトリウムに曝露させ、黄色ブドウ球菌を先端面に添加した。
【図１１Ａ】生体外模擬咳システムを示す概略図である。直径０．０１マイクロメートル超の粒子を除去するように濾過された、瓶詰めされた圧縮空気を使用して、咳操作の流れを模倣する設定圧力まで加圧チャンバを充填する。咳操作を開始するために、電磁弁を作動させ、気流速度を記録する呼吸速度計、および低抵抗ＨＥＰＡフィルタを通して圧縮空気を放出する。空気が粘液模倣物上を通過する気流とともに溝に入り、エアロゾル粒子を産生する。ドリップトラップは、産生されたエアロゾルが膨張可能な保持チャンバに入る間、粘液模倣物の任意のバルク動作が、保持チャンバに入るのを防止する。咳の終了後、光学粒子計数器が、保持チャンバ中のエアロゾル粒子を分粒および計数する。
【図１１Ｂ】塩化カルシウムは、生体外モデルにおける生体粒子形成の抑制下で、０．９０％の生理食塩水よりも効果的であることを示すグラフである。平均（±標準誤差）累積粒子数を、気管溝モデルにおける粘液模倣物（ＭＭ）上での模擬咳後に測定した（１条件につきｎ＝４）。模擬咳の前に噴霧エアロゾルで局所的に模倣物を治療し、光学粒子計数器を用いて粒子（０．３〜２５μｍ）を列挙することによって、各々の試験製剤の効果を試験した。
【図１１Ｃ】０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の１．２９％の塩化カルシウム（０．１２Ｍ）への曝露による、生体粒子形成を含有する病原体の抑制を示すグラフである。粘液模倣物を肺炎桿菌と混合し、咳システムに添加した。模擬咳に従って、生体粒子を液体培養液中に収集し、ＣＦＵの数を判定した。カルシウムエアロゾルで治療された模倣物は、治療されていない対照と比較して、肺炎桿菌を含有する粒子の数を７５％減少させた。
【図１２Ａ】肺炎連鎖球菌に感染し、感染の２時間後に、１５分間、ＣａＣｌ２生理食塩水エアロゾル（０．９０％の塩化ナトリウム中の１．２９％の塩化カルシウム（０．１２Ｍ））で処理されたマウスは、処理されていない対照よりも低い細菌負荷を有することを示すグラフである。各々のデータ点は、単一の動物から得られたデータを表す。各々の群のバーは、群の幾何平均を表す。
【図１２Ｂ】肺炎連鎖球菌の感染の２時間前に、１５分間、ＣａＣｌ２生理食塩水エアロゾル（０．９０％の塩化ナトリウム中の１．２９％の塩化カルシウム（０．１２Ｍ））で処理されたマウスは、治療されていない対照よりも低い細菌負荷を有することを示すグラフである。各々のデータ点は、単一の動物から得られたデータを表す。各々の群のバーは、群の幾何平均を表す。
【図１３Ａ】肺炎連鎖球菌に感染し、感染の２時間前に、１５分間、ＭｇＣｌ２−生理食塩水エアロゾル（０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２Ｍの塩化マグネシウム）で処理されたマウスは、治療されていない対照と同様の細菌負荷を有することを示すグラフである。複数の実験からの総合データが示される。各々のデータ点は、単一の動物から得られたデータを表す。各々の群のバーは、群の幾何平均を表す。データを、マンホイットニーのＵ検定を用いて統計的に分析した（ｎｓ＝有意ではない）。
【図１３Ｂ】肺炎連鎖球菌に感染し、感染の２時間前に、１５分間、生理食塩水エアロゾル（０．９０％の塩化ナトリウム）で事前処理されたマウスは、ＣａＣｌ２生理食塩水エアロゾル（０．９％の塩化ナトリウム中の１．２９％の塩化カルシウム（０．１２Ｍ））で事前処理された動物よりも高い細菌負荷を有することを示すグラフである。複数の実験からの総合データが示される。各々のデータ点は、単一の動物から得られたデータを示す。各々の群のバーは、群の幾何平均を表す。データを、マンホイットニーのＵ検定を用いて統計的に分析した。
【図１４Ａ】塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムを含む製剤（８：１の比率でのＣａ２＋：Ｎａ＋）が、肺細菌負荷を減少させたことを示す。マウスを、ＰａｒｉＬＣ  Ｓｐｒｉｎｔ噴霧器を用いて、示された製剤で治療し、続いて、肺炎連鎖球菌に感染させた。各々の動物における肺細菌負荷が示される。各々の円は、単一の動物からのデータを表し、バーは、９５％の信頼区間を有する幾何平均を示す。ＮａＣｌ、０．５Ｘ、および１Ｘの群に関するデータは、２つまたは３つの独立した実験から集められている。２Ｘおよび４Ｘの群からのデータは、単一の実験からである。
【図１４Ｂ】より長時間の噴霧でカルシウム用量を増加させることは、治療効力に重大な影響を及ぼさなかったことを示す。マウスを、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｓｐｒｉｎｔ噴霧器を用いて、生理食塩水（ＮａＣｌ）またはカルシウム：ナトリウム製剤（１Ｘ浸透圧＝等浸透圧、８：１のモル比で８：１のＣａ２＋：Ｎａ＋）で治療し、続いて、肺炎連鎖球菌に感染させた。各々の動物における肺細菌負荷が示される。各々の円は、単一の動物からのデータを表し、バーは、幾何平均を示す。３分を超える投薬時間は、対照と比較して、細菌負荷を著しく減少させた（一方向性ＡＮＯＶＡ、テューキーの多重比較事後試験）。
【図１４Ｃ】アンピシリン、製剤１０（１Ｘ）、生理食塩水、および製剤１０プラスアンピシリン（アンピシリン＋１Ｘ）による細菌感染の阻害を示すグラフである。データを、３つの独立した実験から収集し（１つの実験、１つの群につき、ｎ＝５〜６）、各々の実験を、個別の生理食塩水対照に規準化した。各々のデータ点は、単一の動物に対する治療されていない対照の割合を表し、バーは、９５％の信頼区間プラスまたはマイナスの幾何平均を示す。データの群を、マンホイットニーのＵ検定で分析した。＊＊＊は、生理食塩水対照と比較して、ｐ＜０．００１を示す。
【図１５】乾燥粉末治療が、マウスモデルにおける細菌性肺炎の重症度を減少させたことを示すグラフである。マウスを、指示された乾燥粉末製剤で治療し、続いて、肺炎連鎖球菌に感染させた。各々の動物における肺細菌負荷が表される。各々の円は、単一の動物からのデータを表し、バーは、群に対して幾何平均を示す。データを、各々の個別の実験において、ロイシン対照に規準化した。データは、２つの独立した実験から集められている。両側スチューデントのｔ検定で、治療群をロイシン対照群と比較した。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、肺炎および／またはＶＡＴの治療、予防、ならびに伝染の減少のための方法に関する。本明細書に記載されるように、塩製剤（例えば、カルシウム塩を含む製剤、カルシウム塩およびナトリウム塩を含む製剤）を肺に投与することによる肺炎の治療および防止に関する生体外および生体内研究の結果は、食塩水が、肺炎（例えば、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、緑膿菌）を引き起こす病原体の粘液層を通過する能力を阻害することができることを示した。感染を確立し、肺炎またはＶＡＴを引き起こすために、病原体が気道を通過しなくてはならないので、この結果は、感染速度を低下させ、肺炎を治療もしくは予防するのに有用である。本明細書に記載される研究は、肺炎またはＶＡＴを引き起こす病原体の感染前もしくは感染後に、マウスの肺に塩製剤を投与することが、肺炎ならびに／またはＶＡＴを治療および予防する効力を示すマウスの病原体負荷を減少させることも示す。
【００２２】
「肺炎」という用語は、肺の炎症性疾患を指す当分野の用語である。肺炎は、細菌、ウイルス、菌類、または寄生虫、ならびに肺への化学的もしくは物理的損傷を含む、様々な原因から引き起こされ得る。肺炎に関連する典型的な症状には、咳、胸痛、発熱、および呼吸困難が含まれる。肺炎の臨床診断は、当分野で周知であり、Ｘ線および／または痰の検査を含み得る。
【００２３】
「細菌性肺炎」という用語は、例えば、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、およびそれらの組み合わせの気道の感染を含む、細菌感染によって引き起こされる肺炎を指す。
【００２４】
「ウイルス性肺炎」という用語は、ウイルス感染によって引き起こされる肺炎を指す。一般にウイルス性肺炎を引き起こすウイルスには、例えば、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、アデノウイルス、およびメタ肺炎ウイルスが含まれる。単純ヘルペスウイルスは、一般集団ではまれな肺炎の原因であるが、新生児によく見られる。弱体化した免疫システムを有する人々は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）によって引き起こされる肺炎の危険性もある。
【００２５】
肺炎は、肺内の解剖学的変化の存在、微生物学的分類、放射線学的分類、ならびに組み合わせの臨床的分類を含む、いくつかの方法で分類され得る。組み合わせの臨床的分類は、年齢、ある特定の微生物に対する危険因子、肺の基礎疾患および全身の基礎疾病の存在、ならびにその人が先頃入院したか等の要因を組み合わせる。肺炎には、市中肺炎（ＣＡＰ）および病院内肺炎（ＨＡＰ）の２つの広義のカテゴリーがある。第３のカテゴリー、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）は、先頃医療制度に接触することが多かった病院外に住んでいる患者に生じ、肺炎の２つの広義のカテゴリーの間に存在する。
【００２６】
本明細書で使用される、「市中肺炎（ＣＡＰ）」という用語は、先頃入院していない対象における感染性肺炎を指す。ＣＡＰは、最も一般的な肺炎型である。肺炎連鎖球菌は、世界中で、市中肺炎を引き起こす最も一般的な病原体である。ＣＡＰは、英国において４番目に一般的な死因であり、米国において６番目に一般的な死因である。
【００２７】
本明細書で使用される、「病院内肺炎（ＨＡＰ）」という用語は、入院の少なくとも７２時間後に発症する、別の疾患または医療手当での入院中もしくは入院後に感染した肺炎を指す。入院患者は、機械的人工呼吸、長期に渡る栄養失調、心臓および肺の基礎疾患、胃酸の減少、ならびに免疫性障害を含む、肺炎に対して多くの危険因子を有し得る。加えて、病院内に存在する微生物は、追加の危険因子である。病院内微生物には、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、シュードモナス菌種、エンテロバクター種、およびセラチア種等の薬物耐性菌が含まれ得る。「人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）」は、ＨＡＰのサブセットである。本明細書で使用される、「人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）」は、挿管または機械的人工呼吸の少なくとも４８時間後に生じる肺炎である。
【００２８】
「人工呼吸器関連気管気管支炎（ＶＡＰ）」という用語は、挿管された患者に生じる疾病のスペクトルを指す当分野の用語であり、罹患患者は、通常、低い気道感染の臨床的兆候を示す。例えば、Ｃｒａｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ，１３５：５２１−５２８（２００９）を参照されたい。ＶＡＴは、気道の微生物コロニー形成の特徴があり、ＶＡＴの一般的な病原体には、緑膿菌、アシネトバクターバウマンニ、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌が含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される、「エアロゾル」という用語は、典型的には、約０．１〜約３０ミクロンの体積中央値幾何学的直径、または約０．５〜約１０ミクロンの質量中央値空気力学的直径を有する、粒子（液体および液体ではない粒子、例えば、乾燥粉末を含む）の微細噴霧の任意の調製を指す。好ましくは、エアロゾル粒子の体積中央値幾何学的直径は、約１０ミクロン未満である。エアロゾル粒子の好ましい体積中央値幾何学的直径は、約５ミクロンである。例えば、エアロゾルは、約０．１〜約３０ミクロン、約０．５〜約２０ミクロン、約０．５〜約１０ミクロン、約１．０〜約３．０ミクロン、約１．０〜５．０ミクロン、約１．０〜１０．０ミクロン、約５．０〜１５．０ミクロンの体積中央値幾何学的直径を有する粒子を含有し得る。好ましくは、質量中央値空気力学的直径は、約０．５〜約１０ミクロン、約１．０〜約３．０ミクロン、または約１．０〜５．０ミクロンである。
【００３０】
本明細書で使用される、「気道」という用語には、上気道（例えば、鼻孔、鼻腔、咽喉、咽頭）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、気管支、細気管支）、および肺（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、肺胞）が含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される、「１Ｘ」浸透圧は、正常なヒト血液および細胞に対して等浸透圧である溶液を指す。正常なヒト血液および細胞と比較して、低浸透圧性または高浸透圧性である溶液は、適切な乗数を用いる１Ｘ溶液に関して説明される。例えば、低浸透圧性溶液は、０．１Ｘ、０．２５Ｘ、または０．５Ｘの浸透圧を有し得、高浸透圧性溶液は、２Ｘ、３Ｘ、４Ｘ、５Ｘ、６Ｘ、７Ｘ、８Ｘ、９Ｘ、または１０Ｘの浸透圧を有し得る。
【００３２】
本明細書で使用される、「乾燥粉末」という用語は、吸入装置内に分散され、続いて、対象によって吸入されることができる、微細に分散された呼吸可能な乾燥粒子を含有する組成物を指す。そのような乾燥粉末もしくは乾燥粒子は、約１５％以下の水または他の溶媒を含有するか、実質的に水もしくは他の溶媒を含まないか、または無水であり得る。
【００３３】
本明細書に記載される本発明は、気道（例えば、経肺投与）に塩製剤を投与することを含む、肺炎および／もしくはＶＡＴの伝染を治療、予防、または減少させるための方法を提供する。塩製剤の肺送達は、様々な病原体（例えば、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、緑膿菌）によって引き起こされる肺炎もしくはＶＡＴの伝染を治療、予防、または減少させるのに好適である安全で低費用の医学的介入を提供する。
製剤
【００３４】
本明細書に記載される方法で使用する塩製剤（例えば、カルシウム塩製剤）は、活性成分として、少なくとも１つの塩を含有し、任意で、追加の塩または薬剤を含有し得る。特定の理論に縛られることを望むことなく、治療的および予防的有用性は、塩製剤の投与後の、気道内、例えば、肺粘液または気道ライニング流体中のカチオン（Ｃａ２＋等の塩由来のカチオン）量の増加に由来する。
【００３５】
塩製剤には、気道に投与される時に非毒性である、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、シリコン、スカンジウム、チタニウム、バナジウム、クロム、コバルト、ニッケル、銅、マンガン、亜鉛、スズ、銀の要素、および同様の要素の塩形態が含まれ得る。塩製剤は、溶液、乳濁液、懸濁液、または乾燥粉末等の任意の所望の形態であり得る。溶液および乾燥粉末等の好ましい塩製剤は、エアロゾル化され得る。好ましい塩製剤は、ナトリウム塩（例えば、生理食塩水（０．１５ＭのＮａＣｌまたは０．９０％の溶液））、カルシウム塩、もしくはナトリウム塩およびカルシウム塩の混合物を含有する。製剤が、カルシウム塩、ナトリウム塩、またはカルシウム塩もしくはナトリウム塩の組み合わせを含む時、所望の場合に１つ以上の他の塩も含有し得る。塩製剤は、所望に応じて、複数回用量を含むか、または単位用量組成物であり得る。
【００３６】
好適なナトリウム塩には、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウム等、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００３７】
好適なカルシウム塩には、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム等、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００３８】
好適なマグネシウム塩には、例えば、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、アルギン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ソルビン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、塩化マグネシウム等、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００３９】
好適なカリウム塩には、例えば、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、ホウ酸カリウム、重亜硫酸カリウム、重リン酸カリウム、アルギン酸カリウム、安息香酸カリウム等が含まれる。さらなる好適な塩には、硫酸銅、塩化クロム、塩化第一スズ、および同様の塩が含まれる。他の好適な塩には、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、および塩化銀が含まれる。
【００４０】
塩製剤は、概して、生理学的に許容可能な担体もしくは賦形剤中で調製されるか、またはそれらを含む。溶液、懸濁液、または乳濁液の形態の塩製剤においては、任意の好適な担体もしくは賦形剤が含まれ得る。好適な担体には、水、生理食塩水、エタノール／水溶液、エタノール溶液、緩衝化媒体、推進剤等を含む、水性、アルコール性／水性、およびアルコール溶液、乳濁液、または懸濁液が含まれる。乾燥粉末の形態の塩製剤において、好適な担体または賦形剤には、例えば、糖類（例えば、ラクトース、トレハロース）、糖アルコール（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール）、アミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、表面活性脂肪酸、トリオレイン酸ソルビタン（スパン８５）、グリココール酸、界面活性剤、ポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、アルキル糖類、リン酸ナトリウム、マルトデキストリン、ヒト血清アルブミン（例えば、組み換えヒト血清アルブミン）、生分解性ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）、デキストラン、デキストリン等が含まれる。所望の場合、塩製剤は、添加剤、防腐剤、または流体、栄養物もしくは電解質補給物も含有し得る（概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ＰＡ，１９８５を参照されたい）。
【００４１】
塩製剤は、好ましくは、気道への製剤の有効量の便利な投与を可能にする塩の濃縮物（例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩）を含有する。例えば、対象の気道に有効量を送達するために大量の製剤が噴霧されることを要求するように、液剤がそれほど希釈されないことが概して望ましい。長時間の投与は好まれず、概して、製剤は、約１２０分以下、約９０分以下、約６０分以下、約４５分以下、約３０分以下、約２５分以下、約２０分、以下約１５分、約１０分、以下約７．５分、約５分以下、約４分以下、約３分以下、約２分以下、約１分以下、約４５秒以下、もしくは約３０秒以下で、有効量を気道または鼻腔に投与するのを可能にするのに十分な程度に濃縮されるべきである。例えば、塩液剤（例えば、カルシウム塩製剤）は、約０．０１％〜約３０％の塩（ｗ／ｖ）、０．１％〜約２０％の塩（ｗ／ｖ）、０．１％〜約１０％の塩（ｗ／ｖ）を含有し得る。液剤は、約０．００１Ｍ〜約１．５Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約１．０Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約０．９０Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約０．８Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約０．７Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約０．６Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約０．５Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約０．４Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約０．３Ｍの塩、約０．０１Ｍ〜約０．２Ｍの塩、約０．１Ｍ〜約１．０Ｍの塩、約０．１Ｍ〜約０．９０Ｍの塩、約０．１Ｍ〜約０．８Ｍの塩、約０．１Ｍ〜約０．７Ｍの塩、約０．１Ｍ〜約０．６Ｍの塩、約０．１Ｍ〜約０．５Ｍの塩、約０．１Ｍ〜約０．４Ｍの塩、約０．１Ｍ〜約０．３Ｍの塩、または約０．１Ｍ〜約０．２Ｍの塩を含有し得る。
【００４２】
さらなる例では、塩液剤は、約０．１１５Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．１１６Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．２３Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．３４５Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．４２４Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．４６Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．５７５Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．６９Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．８０５Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、約０．８４９Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオン、または約１．０３５Ｍ〜１．１５ＭのＣａ２＋イオンを含有し得る。ある特定のカルシウム塩（例えば、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム）の溶解度は、溶液の調製を制限し得る。そのような状況において、液剤は、所望のモル濃度を達成するのに必要とされるであろう同等量のカルシウム塩を含有する懸濁液の形態であり得る。
【００４３】
塩製剤がカルシウム塩およびナトリウム塩を含有する製剤等のナトリウム塩を含有する時、薬学的液剤中のＮａ＋イオンは、所望のＣａ２＋：Ｎａ＋の比率によって決まり得る。例えば、液剤は、約０．０５３Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０７５Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．１０６Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．１５Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．２２５Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．００８Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０１５Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０１６Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０３Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０４Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０８Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０１８７５Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０３７５Ｍ〜０．３ＭのＮａ＋イオン、約０．０７５Ｍ〜０．６ＭのＮａ＋イオン、約０．０１５Ｍ〜０．６ＭのＮａ＋イオン、または約０．３Ｍ〜０．６ＭのＮａ＋イオンを含有し得る。
【００４４】
乾燥粉末製剤は、少なくとも約１０重量％の塩、少なくとも約２０重量％の塩、少なくとも約３０重量％の塩、少なくとも約４０重量％の塩、少なくとも約５０重量％の塩、少なくとも約６０重量％の塩、少なくとも約７０重量％の塩、少なくとも約７５重量％の塩、少なくとも約８０重量％の塩、少なくとも約８５重量％の塩、少なくとも約９０重量％の塩、少なくとも約９５重量％の塩、少なくとも約９６重量％の塩、少なくとも約９７重量％の塩、少なくとも約９８重量％の塩、または少なくとも約９９重量％の塩を含有し得る。例えば、いくつかの乾燥粉末製剤は、約２０重量％〜約８０重量％の塩、約２０重量％〜約７０重量％の塩、約２０重量％〜約６０重量％の塩を含有するか、または塩から実質的に成る。
【００４５】
好ましい塩製剤は、カルシウム塩を含有する。ある特定のカルシウム塩は、溶解時に、カルシウム塩１モルにつき、２モル以上のＣａ２＋を供給する。そのようなカルシウム塩は、カルシウム密度が高い液体もしくは乾燥粉末製剤を産生するのに特に好適であり得、したがって、有効量のカチオン（例えば、Ｃａ２＋、Ｎａ＋、またはＣａ２＋およびＮａ＋）を送達することができる。例えば、１モルのクエン酸カルシウムは、溶解時に、３モルのＣａ２＋を供給する。カルシウム塩が、低分子量を有する塩であり、かつ／または低分子量アニオンを含有することも概して好ましい。カルシウムイオンおよび低分子量アニオンを含有するカルシウム塩等の低分子量カルシウム塩は、高分子塩および高分子量アニオンを含有するカルシウム塩に対して高密度のカルシウムである。カルシウム塩が、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約９５０ｇ／ｍｏｌ未満、約９００ｇ／ｍｏｌ未満、約８５０ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、約７５０ｇ／ｍｏｌ未満、約７００ｇ／ｍｏｌ未満、約６５０ｇ／ｍｏｌ未満、約６００ｇ／ｍｏｌ未満、約５５０ｇ／ｍｏｌ未満、約５１０ｇ／ｍｏｌ未満、約５００ｇ／ｍｏｌ未満、約４５０ｇ／ｍｏｌ未満、約４００ｇ／ｍｏｌ未満、約３５０ｇ／ｍｏｌ未満、約３００ｇ／ｍｏｌ未満、約２５０ｇ／ｍｏｌ未満、約２００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５０ｇ／ｍｏｌ未満、約１２５ｇ／ｍｏｌ未満、または約１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有することが概して好ましい。さらには、またはあるいは、カルシウムイオンが、カルシウム塩の全体の重量に対して重量の相当部分に寄与することが概して好ましい。カルシウムイオンが、全体のカルシウム塩の少なくとも１０％、全体のカルシウム塩の少なくとも１６％、少なくとも２０％、少なくとも２４．５％、少なくとも２６％、少なくとも３１％、少なくとも３５％、または少なくとも３８％の重さであることが概して好ましい。
【００４６】
いくつかの塩製剤は、該カルシウム塩のカルシウムと全体の重量との重量比が約０．１〜約０．５であるカルシウム塩を含有する。例えば、該カルシウム塩のカルシウムと全体の重量との重量比は、約０．１５〜約０．５、約０．１８〜約０．５、約０．２〜約５、約０．２５〜約０．５、約０．２７〜約０．５、約０．３〜約５、約０．３５〜約０．５、約０．３７〜約０．５、または約０．４〜約０．５である。
【００４７】
いくつかの塩製剤は、カルシウム塩およびナトリウム塩、例えば、０．１５Ｍの塩化ナトリウム中の０．１２Ｍの塩化カルシウム、または０．９０％の生理食塩水中の１．３％（ｗ／ｖ）の塩化カルシウムを含有する。カルシウム塩およびナトリウム塩を含有するいくつかの塩製剤は、カルシウム：ナトリウム（モル：モル）の比率に特徴付けられる。カルシウム：ナトリウム（モル：モル）の好適な比率は、約０．１：１〜約３２：１、約０．５：１〜約１６：１、または約１：１〜約８：１に及び得る。例えば、カルシウム：ナトリウム（モル：モル）の比率は、約０．７７：１、約１：１、約１：１．３、約１：２、約４：１、約８：１、または約１６：１であり得る。特定の例では、塩製剤は、塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムを含有し、約８：１（モル：モル）の比率のカルシウム：ナトリウムを有する。
【００４８】
ある特定の態様では、塩製剤は、カルシウム塩およびナトリウム塩を含有し、Ｃａ＋２とＮａ＋との比率は、約４：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）である。例えば、製剤は、約５：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約６：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約７：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約８：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約９：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約１０：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約１１：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約１２：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約１３：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約１４：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）、約１５：１（モル：モル）〜約１６：１（モル：モル）のＣａ＋２とＮａ＋との比率を含有し得る。
【００４９】
ある特定の態様では、塩製剤は、カルシウム塩およびナトリウム塩を含有し、Ｃａ＋２とＮａ＋との比率は、約４：１（モル：モル）〜約８：１（モル：モル）である。例えば、製剤は、約５：１（モル：モル）〜約８：１（モル：モル）、約６：１（モル：モル）〜約８：１（モル：モル）、約７：１（モル：モル）〜約８：１（モル：モル）のＣａ＋２とＮａ＋との比率を含有し得る。
【００５０】
ある特定の態様では、塩製剤は、カルシウム塩およびナトリウム塩を含有し、Ｃａ＋２とＮａ＋との比率は、約４：１（モル：モル）〜約５：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約６：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約７：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約８：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約９：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約１０：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約１１：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約１２：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約１３：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約１４：１（モル：モル）、約４：１（モル：モル）〜約１５：１（モル：モル）である。
【００５１】
塩製剤は、約４：１（モル：モル）〜約１２：１（モル：モル）、約５：１（モル：モル）〜約１１：１（モル：モル）、約６：１（モル：モル）〜約１０：１（モル：モル）、約７：１（モル：モル）〜約９：１（モル：モル）のＣａ＋２とＮａ＋との比率を含有し得る。
【００５２】
特定の例では、Ｃａ＋２とＮａ＋との比率は、約４：１（モル：モル）、約４．５：１（モル：モル）、約５：１（モル：モル）、約５．５：１（モル：モル）、約６：１（モル：モル）、約６．５：１（モル：モル）、７：１（モル：モル）、約７．５：１（モル：モル）、約８：１（モル：モル）、約８．５：１（モル：モル）、約９：１（モル：モル）、約９．５：１（モル：モル）、約１０：１（モル：モル）、約１０．５：１（モル：モル）、約１１：１（モル：モル）、約１１．５：１（モル：モル）、約１２：１（モル：モル）、約１２．５：１（モル：モル）、約１３：１（モル：モル）、約１３．５：１（モル：モル）、約１４：１（モル：モル）、約１４．５：１（モル：モル）、約１５：１（モル：モル）、約１５．５：１（モル：モル）、または約１６：１（モル：モル）である。
【００５３】
より特定の例では、Ｃａ＋２とＮａ＋との比率は、約８：１（モル：モル）または約１６：１（モル：モル）である。
【００５４】
この種類の水性の塩液剤は、製剤中に存在するカルシウム塩およびナトリウム塩の浸透圧ならびに濃縮によって変化し得る。例えば、塩製剤は、０．０５３ＭのＣａＣｌ２および０．００７ＭのＮａＣｌ（０．５９％のＣａＣｌ２、０．０４％のＮａＣｌ）を含有し、かつ低浸透圧性であり得るか、０．１０６ＭのＣａＣｌ２および０．０１３ＭのＮａＣｌ（１．１８％のＣａＣｌ２、０．０８％のＮａＣｌ）を含有し、かつ等浸透圧性であり得るか、０．２１２ＭのＣａＣｌ２および０．０２７ＭのＮａＣｌ（２．３５％のＣａＣｌ２、０．０２７％のＮａＣｌ）を含有し、かつ高浸透圧性であり得るか、０．４２４ＭのＣａＣｌ２および０．０５４ＭのＮａＣｌ（４．７０％のＣａＣｌ２、０．０５４％のＮａＣｌ）を含有し、かつ、高浸透圧性であり得るか、または０．８４９ＭのＣａＣｌ２および０．１０６ＭのＮａＣｌ（９．４２％のＣａＣｌ２、０．６２％のＮａＣｌ）を含有し、かつ高浸透圧性であり得る。
【００５５】
塩製剤は、所望に応じて、低浸透圧性、等浸透圧性、または高浸透圧性であり得る。例えば、本明細書に記載される塩製剤のいずれかは、０．１Ｘの浸透圧、約０．２５Ｘの浸透圧、約０．５Ｘの浸透圧、約１Ｘの浸透圧、約２Ｘの浸透圧、約３Ｘの浸透圧、約４Ｘの浸透圧、約５Ｘの浸透圧、約６Ｘの浸透圧、約７Ｘの浸透圧、約８Ｘの浸透圧、約９Ｘの浸透圧、約１０Ｘの浸透圧、少なくとも約１Ｘの浸透圧、少なくとも約２Ｘの浸透圧、少なくとも約３Ｘの浸透圧、少なくとも約４Ｘの浸透圧、少なくとも約５Ｘの浸透圧、少なくとも約６Ｘの浸透圧、少なくとも約７Ｘの浸透圧、少なくとも約８Ｘの浸透圧、少なくとも約９Ｘの浸透圧、少なくとも約１０Ｘの浸透圧、約０．１Ｘ〜約１Ｘ、約０．１Ｘ〜約０．５Ｘ、約０．５Ｘ〜約２Ｘ、約１Ｘ〜約４Ｘ、約１Ｘ〜約２Ｘ、約２Ｘ〜約１０Ｘ、または約４Ｘ〜約８Ｘの浸透圧を有し得る。
【００５６】
所望の場合、塩製剤には、ＣＦの習慣的管理に有用である、去痰剤もしくは粘液溶解剤、界面活性剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗ヒスタミン剤、咳抑制剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、ステロイド、ワクチン、免疫賦活剤、去痰薬、巨大分子剤、治療剤等の１つ以上の追加の薬剤が含まれ得る。
【００５７】
好適な去痰剤または粘液溶解剤の例として、ＭＵＣ５ＡＣおよびＭＵＣ５Ｂムチン、ＤＮＡ−ａｓｅ、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、システイン、ナシステリン、ドルナーゼアルファ、ゲルゾリン、ヘパリン、硫酸ヘパリン、Ｐ２Ｙ２作動薬（例えば、ＵＴＰ、ＩＮＳ３６５）、高浸透圧性生理食塩水、およびマンニトールが挙げられる。
【００５８】
好適な界面活性剤には、Ｌ−アルファ−ホスファチジルコリンジパルミトイル（「ＤＰＰＣ」）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、脂肪アルコール、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、表面活性脂肪酸、トリオレイン酸ソルビタン（スパン８５）、グリココール酸、界面活性剤、ポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、チロキサポール、リン脂質、およびアルキル糖類が含まれる。
【００５９】
所望の場合、塩製剤は、抗生物質を含有し得る。例えば、細菌性肺炎またはＶＡＴを治療するための塩製剤は、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびエリスロマイシン）、テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン、チゲサイクリン）、フルオロキノロン（例えば、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、およびモキシフロキサシン）、セファロスポリン（例えば、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフタジジム、セフェピム）、アンピシリン-スルバクタム、ピペラシリン-タゾバクタム、およびクラブラン酸チカルシリン等の任意でβ−ラクタマーゼ阻害剤を有するペニシリン（例えば、アモキシシリン、クラブラン酸アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、およびチカルシリン）（例えば、スルバクタム、タゾバクタム、およびクラブラン酸）、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびアプラマイシン）、ペネムもしくはカルバペネム（例えば、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、およびメロペネム）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、バンコマイシン、グリコペプチド抗生物質（例えば、テラバンシン）、結核性マイコバクテリア抗生物質等の抗生物質をさらに含むことができる。
【００６０】
所望の場合、塩製剤は、ヒト型結核菌等のマイコバクテリアの感染を治療するための薬剤を含有し得る。マイコバクテリア（例えば、ヒト型結核菌）の感染を治療するための好適な薬剤には、アミノグリコシド（例えば、カプレオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン）、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン）、イソジアニドおよびイソジアニド類似体（例えば、エチオナミド）、アミノサリチル酸、サイクロセリン、ジアリルキノリン、エタンブトール、ピラジンアミド、プロチオナミド、リファンピン等が含まれる。
【００６１】
所望の場合、塩製剤は、オセルタミビル、ザナミビルアマンタジンまたはリマンタジン、リバビリン、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカビル、Ｃｙｔｏｇａｍ（登録商標）（Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｇｌｏｂｕｌｉｎ）、プレコナリル、ルピントリビル、パリビズマブ、モタビズマブ、シタラビン、ドコサノール、デノチビル、シドホビル、およびアシクロビル等の好適な抗ウイルス剤を含有し得る。塩製剤は、ザナミビル、オセルタミビル、アマンタジン、またはリマンタジン等の好適な抗インフルエンザ薬剤を含有し得る。
【００６２】
好適な抗ヒスタミン剤には、クレマスチン、アゼラスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン等が含まれる。
【００６３】
好適な咳抑制剤には、ベンゾナテート、ベンプロペリン、クロブチノール、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ジブナート、フェドリレート、グラウシン、オキソラミン、ピペリジオン、コデイン等のオピオイド等が含まれる。
【００６４】
好適な気管支拡張剤には、短時間作用型ベータ２作動薬、長時間作用型ベータ２作動薬（ＬＡＢＡ）、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬（ＬＡＭＡ）、ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡの組み合わせ、メチルキサンチン等が含まれる。好適な短時間作用型ベータ２作動薬には、アルブテロール、エピネフリン、ピルブテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、Ｍａｘａｉｒ（ピルブテロール）等が含まれる。好適なＬＡＢＡには、サルメテロール、ホルモテロールおよび異性体（例えば、アルホルモテロール）、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロール（Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標））、インダカテロール等が含まれる。ＬＡＭＡの例として、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム、イプラトロピウム等が挙げられる。ＬＡＢＡおよびＬＡＭＡの組み合わせの例として、インダカテロールとグリコピロレート、インダカテロールとチオトロピウム等が挙げられる。メチルキサンチンの例として、テオフィリン等が挙げられる。
【００６５】
好適な抗炎症剤には、ロイコトリエン阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、他の抗炎症剤等が含まれる。好適なロイコトリエン阻害剤には、モンテルカスト（シスチニルロイコトリエン阻害剤）、マシルカスト、ザフィルルカスト（ロイコトリエンＤ４およびＥ４受容体阻害剤）、ジロートン（５−リポキシゲナーゼ阻害剤）等が含まれる。好適なＰＤＥ４阻害剤には、シロミラスト、ロフルミラスト等が含まれる。他の抗炎症剤には、オマリズマブ（抗ＩｇＥ免疫グロブリン）、ＩＬ−１３およびＩＬ−１３受容体阻害剤（ＡＭＧ−３１７、ＭＩＬＲ１４４４Ａ、ＣＡＴ−３５４、ＱＡＸ５７６、ＩＭＡ−６３８、アンルキンズマブ（Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、ＩＭＡ−０２６、ＭＫ−６１０５、ＤＯＭ−０９１０等）、ＩＬ−４およびＩＬ−４受容体阻害剤（ピトラキンラ、ＡＥＲ−００３、ＡＩＲ−６４５、ＡＰＧ−２０１、ＤＯＭ−０９１９等）、カナキヌマブ等のＩＬ−１阻害剤、ＡＺＤ１９８１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより市販）等のＣＲＴｈ２受容体拮抗薬、ＡＺＤ９６６８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより市販）等の好中球エラスターゼ阻害剤、ロスマピモド（Ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）等のＰ３８キナーゼ阻害剤等が含まれる。
【００６６】
好適なステロイドには、コルチコステロイド、コルチコステロイドおよびＬＡＢＡの組み合わせ、コルチコステロイドおよびＬＡＭＡの組み合わせ等が含まれる。好適なコルチコステロイドには、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタソン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメサゾン等が含まれる。コルチコステロイドおよびＬＡＢＡの組み合わせには、サルメテロールとフルチカゾン、ホルモテロールとブデソニド、ホルモテロールとフルチカゾン、ホルモテロールとモメタゾン、インダカテロールとモメタゾン等が含まれる。
【００６７】
好適な去痰薬には、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸、塩化アンモニウム、ヨウ化カリウム、チロキサポール、五硫化アンチモン等が含まれる。
【００６８】
経鼻的に吸入されるインフルエンザワクチン等の好適なワクチン。
【００６９】
好適な巨大分子には、タンパク質および大ペプチド、多糖およびオリゴ糖、ならびに治療、予防または診断活性を有するＤＮＡおよびＲＮＡ核酸分子ならびにそれらの類似体が含まれる。タンパク質には、モノクローナル抗体等の抗体が含まれ得る。核酸分子には、遺伝子、転写もしくは翻訳を阻害するために、相補的ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはリボソームに結合するＳｉＲＮＡ等のアンチセンス分子が含まれる。
【００７０】
ＣＦの習慣的管理に有用である選択された治療には、抗生物質／マクロライド抗生物質、気管支拡張剤、吸入ＬＡＢＡ、および気道分泌物排除を促進する薬剤が含まれる。抗生物質／マクロライド抗生物質の好適な例として、トブラマイシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、コリスチン等が挙げられる。気管支拡張剤の好適な例として、アルブテロール等の吸入短時間作用型ベータ２作動薬が挙げられる。吸入ＬＡＢＡの好適な例として、サルメテロール、ホルモテロール等が挙げられる。気道分泌物排除を促進する薬剤の好適な例として、ドルナーゼアルファ、高浸透圧性生理食塩水等が挙げられる。
【００７１】
乾燥粉末製剤は、気道の選択領域への局所的送達のために、適切な粒径、面粗度、およびタップ密度で調製される。例えば、より高い密度またはより大きい粒子を、上気道送達のために使用することができる。同様に、異なる大きさの粒子の混合物を、１回の投与で肺の異なる領域を標的化するために投与することができる。
【００７２】
本明細書で使用される、「空気力学的に軽粒子」という語句は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する粒子を指す。乾燥粉末の粒子のタップ密度は、標準ＵＳＰタップ密度測定によって得られ得る。タップ密度は、エンベロープ質量密度の一般的な評価基準である。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、その内部に封入され得る最小球体エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義される。低タップ密度に寄与する特徴として、不規則な表面組織および多孔質構造が挙げられる。
【００７３】
大粒子を有する乾燥粉末製剤（「ＤＰＦ」）は、より低い凝集性（Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５８：１−１０（１９８９））、より簡単なエアロゾル化、および潜在的により低い食作用等の流動性特性を改善した。Ｒｕｄｔ，Ｓ．ａｎｄ  Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２２：２６３−２７２（１９９２）、Ｔａｂａｔａ  Ｙ．，ａｎｄ  Ｙ．Ｉｋａｄａ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２２：８３７−８５８（１９８８）。空気力学的直径の任意の所望の範囲を有する乾燥粉末が産生され得るが、吸入療法のための乾燥粉末エアロゾルは、概して、主に５ミクロン未満の範囲の質量中央値空気力学的直径で産生される。Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ  Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３：１０１−１０５（１９９２）、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「Ｐｌｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」ｉｎ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９１，Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｋ．  Ｋ．Ｍｉｄｈａ，Ｅｄｓ．，Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｐｐ．９５−１１５（１９９２）。大きな「担体」粒子（塩製剤を含有しない）は、効率的なエアロゾル化を達成することを支援するために、治療的エアロゾルとともに共送達され得る。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ  Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ．２７：７６９−７８３（１９９６）。秒から月に及ぶ分解および放出時間を伴う粒子は、当分野において確立した方法で設計および製作され得る。
【００７４】
概して、乾燥粉末である塩製剤は、噴霧乾燥、凍結乾燥、ジェット製粉、単回および２回の乳化性溶剤蒸発、ならびに超臨界流体によって産生され得る。好ましくは、塩製剤は、製剤の塩および他の成分を含有する溶液を調製し、溶液を閉鎖チャンバに噴霧し、かつ溶媒を加熱ガス流で除去することを伴う噴霧乾燥によって産生される。
【００７５】
塩化カルシウムおよび乳酸カルシウム等の水または水性溶媒中で十分な溶解度を有する塩を含有する噴霧乾燥粉末は、従来の方法を用いて容易に調製され得る。クエン酸カルシウムおよび炭酸カルシウム等のいくつかの塩は、水および他の水性溶媒中で低い溶解度を有する。そのような塩を含有する噴霧乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製され得る。１つの好適な方法は、乾燥粉末製剤に対して所望の塩を産生するために、溶液中でより可溶性の他の塩を混合すること、かつ反応（沈殿反応）を可能にすることを含む。例えば、クエン酸カルシウムおよび塩化ナトリウムを含む乾燥粉末製剤が所望される場合、高溶解度の塩である塩化カルシウムおよびクエン酸ナトリウムを含有する溶液が調製され得る。結果としてクエン酸カルシウムに導く沈殿反応は、３  ＣａＣｌ２＋２  Ｎａ３Ｃｉｔ→Ｃａ３Ｃｉｔ２＋６  ＮａＣｌである。カルシウム塩を添加する前に、ナトリウム塩を完全に溶解し、かつ溶液を連続的に撹拌することが好ましい。沈殿反応を、例えば、溶液を噴霧乾燥することで、所望に応じて、終了させるか、または終了前に停止することができる。得られた溶液は、完全に溶解した塩を伴って透明に見え得るか、または沈殿物が形成し得る。反応条件により、素早くまたは長い期間をかけて沈殿物が形成し得る。軽い沈殿物を含有する溶液、または安定した均質懸濁液の形成をもたらすスラリーでさえも、噴霧乾燥され得る。
【００７６】
あるいは、静的混合後の飽和または過飽和溶液を得るために、２つの飽和もしくは亜飽和溶液を静的ミキサー内に供給する。好ましくは、噴霧乾燥後の溶液が過飽和される。２つの溶液は、水性または有機であり得るが、好ましくは、実質的に水性である。静的混合後の溶液は、次いで、噴霧乾燥機の噴霧装置内に供給される。好ましい実施形態では、静的混合後の溶液は、即座に噴霧装置内に供給される。噴霧装置のいくつかの例として、二流体ノズル、回転噴霧器、または圧力ノズルが挙げられる。好ましくは、噴霧装置は、二流体ノズルである。１つの実施形態では、二流体ノズルは、内部混合ノズルであり、ガスが、最も外側の開口部に出る前に、液体フィードに作用することを意味する。別の実施形態では、二流体ノズルは、外部混合ノズルであり、ガスが、最も外側の開口部に出た後に、液体フィードに作用することを意味する。
【００７７】
乾燥粉末製剤は、最終製剤内に個々の成分をブレンドすることによっても調製され得る。例えば、カルシウム塩を含有する第１の乾燥粉末を、ナトリウム塩を含有する第２の乾燥粉末とブレンドし、カルシウム塩およびナトリウム塩を含有する乾燥粉末塩製剤を産生し得る。所望の場合、賦形剤（例えば、ラクトース）および／または他の活性成分（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）を含有する追加の乾燥粉末がブレンド物中に含まれ得る。ブレンド物は、塩、賦形剤、および他の成分（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤）の任意の所望の相対量または比率を含有し得る。
【００７８】
所望の場合、乾燥粉末は、ｉ）送達される薬剤（例えば、塩）と送達時の薬剤の安定化および活性の保持を提供するポリマーとの間の相互関係、ｉｉ）ポリマー分解速度、ひいては薬剤放出特性、ｉｉｉ）表面特性および化学修飾を介する標的化能力、ならびにｉｖ）粒子空隙率、を含む粒子特性を最適化するように作られたポリマーを用いて調製され得る。ポリマー粒子は、単回および２回の乳化性溶剤蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、ならびに当技術分野で周知の他の方法を用いて調製され得る。粒子は、当分野で知られているミクロスフェアまたはマイクロカプセルを作製するための方法を用いて作製され得る。
【００７９】
カルシウム塩を含有する乾燥粉末塩製剤は、概して、少なくとも約５重量％のカルシウム塩、１０重量％のカルシウム塩、約１５重量％のカルシウム塩、少なくとも約１９．５重量％のカルシウム塩、少なくとも約２０重量％のカルシウム塩、少なくとも約２２重量％のカルシウム塩、少なくとも約２５．５重量％のカルシウム塩、少なくとも約３０重量％のカルシウム塩、少なくとも約３７重量％のカルシウム塩、少なくとも約４０重量％のカルシウム塩、少なくとも約４８．４重量％のカルシウム塩、少なくとも約５０重量％のカルシウム塩、少なくとも約６０重量％のカルシウム塩、少なくとも約７０重量％のカルシウム塩、少なくとも約７５重量％のカルシウム塩、少なくとも約８０重量％のカルシウム塩、少なくとも約８５重量％のカルシウム塩、少なくとも約９０重量％のカルシウム塩、または少なくとも約９５重量％のカルシウム塩を含有する。
【００８０】
あるいは、またはさらには、そのような乾燥粉末製剤は、少なくとも約５重量％のＣａ＋２、少なくとも約７重量％のＣａ＋２、少なくとも約１０重量％のＣａ＋２、少なくとも約１１重量％のＣａ＋２、少なくとも約１２重量％のＣａ＋２、少なくとも約１３重量％のＣａ＋２、少なくとも約１４重量％のＣａ＋２、少なくとも約１５重量％のＣａ＋２、少なくとも約１７重量％のＣａ＋２、少なくとも約２０重量％のＣａ＋２、少なくとも約２５重量％のＣａ＋２、少なくとも約３０重量％のＣａ＋２、少なくとも約３５重量％のＣａ＋２、少なくとも約４０重量％のＣａ＋２、少なくとも約４５重量％のＣａ＋２、少なくとも約５０重量％のＣａ＋２、少なくとも約５５重量％のＣａ＋２、少なくとも約６０重量％のＣａ＋２、少なくとも約６５重量％のＣａ＋２、もしくは少なくとも約７０重量％のＣａ＋２の量のＣａ＋２を提供するカルシウム塩を含有し得る。
【００８１】
乾燥粉末塩製剤がカルシウム塩およびナトリウム塩を含有する時、乾燥粉末製剤中のナトリウム塩の量は、所望のカルシウム：ナトリウムの比率に依存し得る。例えば、乾燥粉末製剤は、少なくとも約１．６重量％のナトリウム塩、少なくとも約５重量％のナトリウム塩、少なくとも約１０重量％のナトリウム塩、少なくとも約１３重量％のナトリウム塩、少なくとも約１５重量％のナトリウム塩、少なくとも約２０重量％のナトリウム塩、少なくとも約２４．４重量％のナトリウム塩、少なくとも約２８重量％のナトリウム塩、少なくとも約３０重量％のナトリウム塩、少なくとも約３０．５重量％のナトリウム塩、少なくとも約３５重量％のナトリウム塩、少なくとも約４０重量％のナトリウム塩、少なくとも約４５重量％のナトリウム塩、少なくとも約５０重量％のナトリウム塩、少なくとも約５５重量％のナトリウム塩、または少なくとも約６０重量％のナトリウム塩を含有し得る。
【００８２】
あるいは、またはさらには、乾燥粉末塩製剤は、少なくとも約０．１重量％のＮａ＋、少なくとも約０．５重量％のＮａ＋、少なくとも約１重量％のＮａ＋、少なくとも約２重量％のＮａ＋、少なくとも約３重量％のＮａ＋、少なくとも約４重量％のＮａ＋、少なくとも約５重量％のＮａ＋、少なくとも約６重量％のＮａ＋、少なくとも約７重量％のＮａ＋、少なくとも約８重量％のＮａ＋、少なくとも約９重量％のＮａ＋、少なくとも約１０重量％のＮａ＋、少なくとも約１１重量％のＮａ＋、少なくとも約１２重量％のＮａ＋、少なくとも約１４重量％のＮａ＋、少なくとも約１６重量％のＮａ＋、少なくとも約１８重量％のＮａ＋、少なくとも約２０重量％のＮａ＋、少なくとも約２２重量％のＮａ＋、少なくとも約２５重量％のＮａ＋、少なくとも約２７重量％のＮａ＋、少なくとも約２９重量％のＮａ＋、少なくとも約３２重量％のＮａ＋、少なくとも約３５重量％のＮａ＋、少なくとも約４０重量％のＮａ＋、少なくとも約４５重量％のＮａ＋、少なくとも約５０重量％のＮａ＋、もしくは少なくとも約５５重量％のＮａ＋の量のＮａ＋を提供するナトリウム塩を含有し得る。
【００８３】
乾燥粉末塩製剤（疎水性アミノ酸ロイシン等）における好ましい賦形剤は、約５０％（ｗ／ｗ）以下の量の製剤中に存在し得る。例えば、乾燥粉末製剤は、約５０重量％以下、約４５重量％以下、約４０重量％以下、約３５重量％以下、約３０重量％以下、約２５重量％以下、約２０重量％以下、約１８重量％以下、約１６重量％以下、約１５重量％以下、約１４重量％以下、約１３重量％以下、約１２重量％以下、約１１重量％以下、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下の量のアミノ酸ロイシンを含有し得る。例示的な賦形剤には、ロイシン、マルトデキストリン、マンニトール、ロイシン、マルトデキストリン、およびマンニトールの任意の組み合わせ、もしくは本明細書に開示されるか、または当分野で一般的に使われる任意の他の賦形剤が含まれ得る。
【００８４】
いくつかの好ましい塩組成物の組成物が表１に示される。表１に開示される組成物は、本発明の方法に従って投与され得る塩組成物の非限定的な例である。
【表１】
2012522009.tif 000003
2012522009.tif 000004
2012522009.tif 000005
【００８５】
方法
肺炎の治療
本発明は、肺炎（例えば、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎）の伝染を治療、予防、および減少させるための方法を提供する。肺炎の伝染を治療、予防、または減少させるために、有効量の塩製剤（すなわち、１つ以上の塩）が、個人（例えば、ヒトもしくは他の霊長類、またはブタ、ウシ、ヒツジ、ニワトリ等の家畜等の哺乳動物）に投与される。好ましくは、塩製剤は、エアロゾルの吸入によって投与される。本発明は、呼吸器の慢性基礎疾患（例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症）を有する個人における肺炎の伝染の治療、予防、および減少のための方法も提供する。
【００８６】
１つの態様では、本発明は、肺炎を有する個人に、有効量の塩製剤を投与することを含む、肺炎を治療するための方法である。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺）に投与される。個人は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される細菌の感染等の細菌感染によって引き起こされる肺炎を有し得る。特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、または緑膿菌に感染する。より特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌に感染する。個人は、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、サイトメガロウイルス、および単純ヘルペスウイルスから成る群から選択されるウイルスの感染等のウイルス感染によって引き起こされる肺炎を有し得る。
【００８７】
個人は、肺炎連鎖球菌の感染によって引き起こされる肺炎等の市中肺炎を有し得る。個人は、人工呼吸器関連肺炎等の医療ケア関連肺炎を有し得る。
【００８８】
好ましくは、肺炎を治療する方法は、肺炎を有する個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含む。より好ましくは、カルシウム塩製剤は、塩化ナトリウム等のナトリウム塩も含む。カルシウム塩およびナトリウム塩を含有する製剤を含む好適なカルシウム塩製剤が、本明細書に記載される。
【００８９】
特定の実施形態では、本発明は、ＶＡＰを有する患者の気道に、本明細書に記載される有効量のカルシウム製剤を投与することを含む、ＶＡＰを治療するための方法である。カルシウム製剤は、好ましくは、例えば、噴霧器を用いて、エアロゾルとして、個人の気道に投与される。例えば、カルシウム塩製剤を、人工呼吸器回路の吸気肢に接続する噴霧器を用いて、機械的人工呼吸器を装着している患者に投与することができる。好ましくは、カルシウム塩製剤は、ＶＡＰが疑われる時、例えば、膿性痰が検出された時に、ＶＡＰを有する患者に投与される。所望の場合、方法は、ＶＡＰを有する患者に、１つ以上の抗生物質を投与することをさらに含み得る。任意で、相乗作用量の塩製剤および抗生物質が投与される。カルシウム塩製剤等の塩製剤および抗生物質は、共治療薬として投与される時に相乗作用を示し得、より少ない抗生物質の投与、より良好な病原体の排除、抗生物質治療の期間短縮、または抵抗が現れる可能性の減少をもたらす、優れた治療を提供し得る。抗生物質を、経口で、静脈内に、または吸入によって等の任意の好適な投与の様式を用いて投与することができる。当技術分野の臨床医は、ＶＡＰを有する患者が、多剤耐性（ＭＤＲ）病原体の危険因子を示すかを判定することができる。患者がＭＤＲの危険因子を示さない時、ある特定の実施形態では、患者に、セフトリアキソン、アンピシリン-スルバクタム、ピペラシリン-タゾバクタム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、およびエルタペネムから成る群から選択される１つ以上の抗生物質が投与される。患者がＭＤＲの危険因子を示す時、ある特定の実施形態では、患者に、セフェピム、セフタジジム、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、ピペラシリン-タゾバクタム、およびアズトレオナムから選択される少なくとも１つの抗生物質、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選択される少なくとも１つの抗生物質、ならびにリネゾリドおよびバンコマイシンから選択される少なくとも１つの抗生物質を含有する抗生物質の組み合わせが投与される。
【００９０】
特定の実施形態では、方法は、ＶＡＰを有する患者の気道に、有効量のカルシウム塩製剤および１つ以上の抗生物質（トブラマイシン等）を投与することを含む。カルシウム塩製剤および抗生物質は、別個の製剤として投与されるか、または本明細書に記載される単一の製剤の成分であり得る。
【００９１】
肺炎の予防法
別の態様では、本発明は、肺炎の危険性があるか、または肺炎を引き起こす病原体の感染の危険性のある個人に、有効量の塩製剤投与することを含む、肺炎の予防もしくは防止のための方法である。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺、呼吸気道）に投与される。肺炎を引き起こす病原体（例えば、細菌、ウイルス）の感染の速度または発生を予防もしくは減少させるために、この方法を使用することができる。
【００９２】
治療されるべき個人は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される細菌の感染の危険性があり得る。特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、または緑膿菌の感染の危険性がある。より特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌の感染の危険性がある。個人は、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、サイトメガロウイルス、および単純ヘルペスウイルスから成る群から選択されるウイルスの感染の危険性があり得る。
【００９３】
概して、個人は、一般集団よりも頻繁にそのような病原体に曝露される時に、または感染に抵抗する能力の低下を有する時に、気道の感染を引き起こす病原体（例えば、ウイルス、細菌）の感染の危険性がある。そのような感染の危険性がある個人には、例えば、医療従事者、免疫抑制者（例えば、医学的に、他の感染によって、または他の理由のため）、集中治療室の患者、高齢および若年（例えば、幼児）の個人、呼吸器の慢性基礎疾病（例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症）を有する個人、手術または外傷を受けた個人、ならびに介護者および感染者の家族が含まれる。
【００９４】
したがって、方法は、肺炎連鎖球菌の感染によって引き起こされる肺炎等のＣＡＰの予防または防止に好適である。方法は、人工呼吸器関連肺炎等の医療ケア関連肺炎の予防または防止に特に好適である。例えば、肺炎を引き起こす病原体の感染率を減少または予防するために、医療従事者に、本明細書に記載される塩製剤を投与することができる。この態様の特定の実施形態では、本発明は、人工呼吸を受けている個人に、有効量の塩製剤を投与することを含む、人工呼吸器関連肺炎の予防または防止のための方法である。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺）に投与される。塩製剤を、人工呼吸の前、人工呼吸の進行中（例えば、個人が人工呼吸を受けている間、定期的に）、および／または人工呼吸が中断された後に、投与することができる。
【００９５】
好ましくは、肺炎の予防または防止の方法は、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含む。より好ましくは、カルシウム塩製剤は、塩化ナトリウム等のナトリウム塩も含む。カルシウム塩およびナトリウム塩を含有する製剤を含む好適なカルシウム塩製剤が、本明細書に記載される。
【００９６】
特定の実施形態では、本発明は、ＶＡＰを発生する危険性のある患者の気道に、本明細書に記載される有効量のカルシウム製剤を投与することを含む、ＶＡＰの発生を予防または減少させるための方法である。機械的人工呼吸器を装着している患者、特に、４８時間以上機械的に人工呼吸を受けている患者は、ＶＡＰを発生する危険性がある。カルシウム製剤は、好ましくは、例えば、噴霧器を用いて、エアロゾルとして、個人の気道に投与される。好ましくは、カルシウム塩製剤は、機械的人工呼吸を開始する時、例えば、挿管時、それから、患者が機械的人工呼吸器を装着したままでいる間に定期的に（例えば、１日に１回、２回、３回、または４回）患者に投与される。例えば、カルシウム塩製剤を、人工呼吸器回路の吸気肢に接続する噴霧器を用いて、機械的人工呼吸器を装着する患者に投与することができる。所望の場合、方法は、患者に、ＶＡＰを予防するための１つ以上の抗生物質等の１つ以上の他の治療薬を投与することをさらに含むことができる。抗生物質を、経口で、静脈内に、または吸入によって等の任意の好適な投与の様式を用いて投与することができる。
【００９７】
特定の実施形態では、方法は、ＶＡＰを発生する危険性のある患者の気道に、有効量のカルシウム塩製剤および１つ以上の抗生物質を投与することを含む。カルシウム塩製剤および抗生物質を、別個の製剤として投与することができるか、または本明細書に記載される単一の製剤の成分であり得る。任意で、相乗作用量の塩製剤および抗生物質が投与される。カルシウム塩製剤等の塩製剤および抗生物質は、共治療薬として投与される時に相乗作用を示し得、より少ない抗生物質の投与、より良好な病原体の排除、抗生物質治療の期間短縮、または抵抗が現れる可能性の減少をもたらす、優れた治療を提供し得る。
【００９８】
ＶＡＴの治療
本発明は、ＶＡＴの伝染の治療、予防、および減少のための方法を提供する。ＶＡＴの伝染を治療、予防、または減少させるために、有効量の塩製剤（すなわち、１つ以上の塩）が、個人（例えば、ヒトもしくは他の霊長類、またはブタ、ウシ、ヒツジ、ニワトリ等の家畜等の哺乳動物）に投与される。好ましくは、塩製剤は、エアロゾルの吸入によって投与される。
【００９９】
１つの態様では、本発明は、ＶＡＴを有する個人に、有効量の塩製剤を投与することを含む、ＶＡＴを治療するための方法である。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺）に投与される。個人は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される細菌の感染等の細菌感染によって引き起こされるＶＡＴを有し得る。特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、または緑膿菌に感染する。より特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌に感染する。
【０１００】
好ましくは、ＶＡＴを治療する方法は、ＶＡＴを有する個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含む。より好ましくは、カルシウム塩製剤は、塩化ナトリウム等のナトリウム塩も含む。カルシウム塩およびナトリウム塩を含有する製剤を含む好適なカルシウム塩製剤が、本明細書に記載される。カルシウム製剤は、好ましくは、例えば、噴霧器を用いて、エアロゾルとして、個人の気道に投与される。例えば、カルシウム塩製剤を、人工呼吸器回路の吸気肢に接続する噴霧器を用いて、機械的人工呼吸器を装着している患者に投与することができる。好ましくは、カルシウム塩製剤は、ＶＡＴが疑われる時、例えば、膿性痰が検出された時等の下気道の臨床的兆候が見られる時に、ＶＡＴを有する患者に投与される。所望の場合、方法は、ＶＡＴを有する患者に、１つ以上の抗生物質を投与することをさらに含むことができる。抗生物質を、経口で、静脈内に、または吸入によって等の任意の好適な投与の様式を用いて投与することができる。任意で、相乗作用量の塩製剤および抗生物質が投与される。カルシウム塩製剤等の塩製剤および抗生物質は、共治療薬として投与される時に相乗作用を示し得、より少ない抗生物質の投与、より良好な病原体の排除、抗生物質治療の期間短縮、または抵抗が現れる可能性の減少をもたらす、優れた治療を提供し得る。
【０１０１】
カルシウム塩製剤を、ＶＡＴの伝染を減少させるために（例えば、機械的人工呼吸器から患者を引き離す前に医療従事者を保護するために）、患者に投与することができる。カルシウム塩製剤は、挿管された患者と医療従事者との間の物理的接触を介する病原体の伝播、ならびに粘液および他の分泌液を介する病原体の感染を予防するために投与される。
【０１０２】
当技術分野の臨床医は、ＶＡＴを有する患者が、多剤耐性（ＭＤＲ）病原体の危険因子を示すかを判定することができる。患者がＭＤＲの危険因子を示さない時、ある特定の実施形態では、患者に、セフトリアキソン、アンピシリン-スルバクタム、ピペラシリン-タゾバクタム、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、およびエルタペネムから成る群から選択される１つ以上の抗生物質が投与される。患者がＭＤＲの危険因子を示す時、ある特定の実施形態では、患者に、セフェピム、セフタジジム、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、ピペラシリン-タゾバクタム、およびアズトレオナムから選択される少なくとも１つの抗生物質、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンから選択される少なくとも１つの抗生物質、ならびにリネゾリドおよびバンコマイシンから選択される少なくとも１つの抗生物質を含有する抗生物質の組み合わせが投与される。
【０１０３】
特定の実施形態では、方法は、ＶＡＴを有する患者の気道に、有効量のカルシウム塩製剤および１つ以上の抗生物質を投与することを含む。カルシウム塩製剤および抗生物質を、別個の製剤として投与することができるか、または本明細書に記載される単一の製剤の成分であり得る。
【０１０４】
ＶＡＴの予防
別の態様では、本発明は、ＶＡＴの危険性があるか、または挿管された患者等のＶＡＴを引き起こす病原体の感染の危険性のある個人に、有効量の塩製剤投与することを含む、ＶＡＴの予防もしくは防止のための方法である。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺、呼吸気道）に投与される。ＶＡＴまたはＶＡＴを引き起こす病原体の感染の速度または発生を予防もしくは減少させるために、方法を使用することができる。
【０１０５】
治療されるべき個人は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、マイコバクテリア、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される細菌の感染に関連するＶＡＴの危険性があり得る。特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、または緑膿菌の感染に関連するＶＡＴの危険性がある。より特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌の感染に関連するＶＡＴの危険性がある。
【０１０６】
この態様の特定の実施形態では、本発明は、人工呼吸を受けている個人に、有効量の塩製剤を投与することを含む、ＶＡＴの予防または防止のための方法である。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺）に投与される。塩製剤を、人工呼吸の前、人工呼吸の進行中（例えば、個人が人工呼吸を受けている間、定期的に）、および／または人工呼吸が中断された後に、投与することができる。
【０１０７】
好ましくは、ＶＡＴの予防または防止の方法は、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含む。より好ましくは、カルシウム塩製剤は、塩化ナトリウム等のナトリウム塩も含むことができる。カルシウム塩およびナトリウム塩を含有する製剤を含む好適なカルシウム塩製剤が、本明細書に記載される。
【０１０８】
特定の実施形態では、本発明は、ＶＡＴを発生する危険性のある患者の気道に、本明細書に記載される有効量のカルシウム製剤を投与することを含む、ＶＡＴの発生を予防または減少させるための方法である。機械的人工呼吸器を装着している患者、特に、４８時間以上機械的に人工呼吸を受けている患者は、ＶＡＴを発生する危険性がある。カルシウム製剤は、好ましくは、例えば、噴霧器を用いて、エアロゾルとして、個人の気道に投与される。好ましくは、カルシウム塩製剤は、機械的人工呼吸を開始する時、例えば、挿管時、それから、患者が機械的人工呼吸器を装着したままでいる間に定期的に（例えば、１日に１回、２回、３回、または４回）患者に投与される。例えば、カルシウム塩製剤を、人工呼吸器回路の吸気肢に接続する噴霧器を用いて、機械的人工呼吸器を装着する患者に投与することができる。所望の場合、方法は、患者に、ＶＡＴを予防するための１つ以上の抗生物質等の１つ以上の他の治療薬を投与することをさらに含むことができる。抗生物質を、経口で、静脈内に、または吸入によって等の任意の好適な投与の様式を用いて投与することができる。
【０１０９】
特定の実施形態では、方法は、ＶＡＴを発生する危険性のある患者の気道に、有効量のカルシウム塩製剤および１つ以上の抗生物質を投与することを含む。カルシウム塩製剤および抗生物質を、別個の製剤として投与することができるか、または本明細書に記載される単一の製剤の成分であり得る。
【０１１０】
気道の細菌感染の治療
本発明は、気道の細菌感染（例えば、肺炎）の伝染の治療（予防的治療を含む）および減少のための方法を提供する。気道の細菌感染（例えば、肺炎）の伝染を治療、予防、または減少させるために、有効量の塩製剤（すなわち、１つ以上の塩）および抗生物質薬剤が、個人（例えば、ヒトもしくは他の霊長類、またはブタ、ウシ、ヒツジ、ニワトリ等の家畜等の哺乳動物）に投与される。好ましくは、塩製剤は、エアロゾルの吸入によって投与される。
【０１１１】
１つの態様では、本発明は、気道の細菌感染を有する個人に、有効量の塩製剤および抗生物質を投与することを含む、気道の細菌感染（例えば、肺炎）を治療するための方法である。塩製剤は、好ましくは、個人の気道（例えば、肺）に投与される。抗生物質を、経口で、全身的に、または吸入によって等の任意の好適な経路で投与することができる。任意で、相乗作用量の塩製剤および抗生物質が投与される。カルシウム塩製剤等の塩製剤および抗生物質は、共治療薬として投与される時に相乗作用を示し得、より少ない抗生物質の投与、より良好な病原体の排除、抗生物質治療の期間短縮、または抵抗が現れる可能性の減少をもたらす、優れた治療を提供し得る。例えば、個人の気道は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、マイコバクテリア、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される病原体に感染し得る。より特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌に感染する。個人は、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、サイトメガロウイルス、および単純ヘルペスウイルスから成る群から選択されるウイルスの感染等のウイルス感染を有し得る。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、肺炎（ＶＡＰ）、人工呼吸器関連気管気管支炎（ＶＡＴ）、または院内肺炎（ＨＡＰ）は、ニューモニエ、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、分類不能なインフルエンザ菌（ＮＴＨＩ）、緑膿菌、アシネトバクター種、大腸菌、カンジダ種（真菌）、セラチア、エンテロバクター種、およびステノトロフォモナスによって引き起こされる。あるいは、ＶＡＰまたはＶＡＴは、肺炎の原因に関連したグラム陽性菌もしくはグラム陰性菌によって引き起こされ得る。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、市中関連肺炎（ＣＡＰ）は、以下の細菌の少なくとも１つによって引き起こされる：モラクセラカタラーリス、肺炎マイコプラズマ、肺炎クラミドフィラ、または肺炎クラミジア、連鎖球菌性肺炎、インフルエンザ菌、クラミドフィラ、マイコプラズマ、およびレジオネラ。あるいは、または前述の細菌に加えて、ＣＡＰは、以下の菌類の少なくとも１つによっても引き起こされ得る：コクシジウム症、ヒストプラスマ症、およびクリプトコッカス症。あるいは、ＣＡＰは、肺炎の原因に関連した陽性菌またはグラム陰性菌によって引き起こされ得る。
【０１１４】
好ましくは、肺炎を治療する方法は、肺炎を有する個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含む。より好ましくは、カルシウム塩製剤は、塩化ナトリウム等のナトリウム塩も含む。カルシウム塩およびナトリウム塩を含有する製剤を含む好適なカルシウム塩製剤が、本明細書に記載される。所望の場合、製剤は、１つ以上の抗生物質をさらに含むことができる。
【０１１５】
別の態様では、本発明は、気道の細菌感染（例えば、肺炎）の危険性があるか、または気道の細菌感染（例えば、肺炎）を引き起こす病原体の感染の危険性のある個人に、有効量の塩製剤および抗生物質を投与することを含む、気道の細菌感染（例えば、肺炎）の予防または防止のための方法である。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺、呼吸気道）に投与される。抗生物質を、経口で、全身的に、または吸入によって等の任意の好適な経路で投与することができる。任意で、相乗作用量の塩製剤および抗生物質が投与される。方法を、気道の細菌感染（例えば、肺炎）を引き起こす病原体の感染の速度または発生を予防もしくは減少させるために使用することができる。
【０１１６】
治療されるべき個人は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される細菌の感染の危険性があり得る。より特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌の感染の危険性がある。個人は、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、サイトメガロウイルス、および単純ヘルペスウイルスから成る群から選択されるウイルスの感染の危険性があり得る。
【０１１７】
したがって、方法は、肺炎連鎖球菌の感染によって引き起こされる肺炎等のＣＡＰの予防または防止に好適である。方法は、人工呼吸器関連肺炎等の医療ケア関連肺炎の予防または防止に特に好適である。例えば、肺炎を引き起こす病原体の感染の速度を減少または予防するために、医療従事者に、本明細書に記載される塩製剤を投与することができる。この態様の特定の実施形態では、本発明は、本発明は、人工呼吸を受けている個人に、有効量の塩製剤を投与することを含む、人工呼吸器関連肺炎の予防または防止のための方法である。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺）に投与される。塩製剤を、人工呼吸の前、人工呼吸の進行中（例えば、個人が人工呼吸を受けている間、定期的に）、および／または人工呼吸が中断された後に、投与することができる。
【０１１８】
好ましくは、肺炎の予防または防止の方法は、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含む。より好ましくは、カルシウム塩製剤は、塩化ナトリウム等のナトリウム塩も含む。カルシウム塩およびナトリウム塩を含有する製剤を含む好適なカルシウム塩製剤が、本明細書に記載される。
【０１１９】
伝染を減少させる
本発明は、肺炎もしくはＶＡＴを引き起こす病原体に感染したか、肺炎もしくはＶＡＴの危険性があるか、または肺炎もしくはＶＡＴを引き起こす病原体（例えば、細菌、ウイルス）への感染の危険性のある個人に、有効量の塩製剤を投与することを含む、ＶＡＰもしくはＶＡＴ等の肺炎（例えば、細菌性肺炎、ウイルス性肺炎）の伝染を減少させる（例えば、感染を減少させる）ための方法を提供する。塩製剤は、個人の気道（例えば、肺）に投与される。特定の実施形態では、塩製剤は、患者が機械的人工呼吸から引き離されている時に生じる感染を減少させるために投与される。このような状況において、レスピレータは切り離されるが、挿管チューブは定位置のままである。挿管チューブは、気道よりも狭い直径を有し、チューブを通過する空気の速度は高く、感染粒子が吐き出される危険性を引き起こす。
【０１２０】
個人は、細菌感染によって引き起こされるか、それに関連する肺炎もしくはＶＡＴを有し得るか、または本明細書に記載されるそのような感染の危険性があり得る。例えば、個人は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、ストレプトコッカスアガラクチア、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、大腸菌、緑膿菌、カタル球菌、肺炎クラミジア、肺炎マイコプラズマ、レジオネラニューモフィラ、エンテロバクター種、アシネトバクター種、アシネトバクターバウマンニ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリア種、マイコバクテリア、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される細菌に感染し得るか、または感染の危険性があり得る。特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌、肺炎桿菌、もしくは緑膿菌に感染するか、または感染の危険性がある。より特定の実施形態では、個人は、肺炎連鎖球菌に感染するか、または感染の危険性がある。個人は、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、サイトメガロウイルス、もしくは単純ヘルペスウイルスから成る群から選択されるウイルスに感染し得るか、または感染の危険性があり得る。
【０１２１】
個人は、肺炎連鎖球菌の感染によって引き起こされる肺炎等の市中肺炎を有し得るか、または得る危険性があり得る。個人は、人工呼吸器関連肺炎等の医療ケア関連肺炎を有し得るか、もしくは得る危険性があるか、または個人は、ＶＡＴを得る危険性があり得る。
【０１２２】
好ましくは、肺炎またはＶＡＴの伝染を減少させるための方法は、個人に、有効量のカルシウム塩製剤を投与することを含む。より好ましくは、カルシウム塩製剤は、塩化ナトリウム等のナトリウム塩も含む。カルシウム塩およびナトリウム塩を含有する製剤を含む好適なカルシウム塩製剤が、本明細書に記載される。
【０１２３】
塩製剤を投与する
塩製剤は、気道（例えば、気道の粘膜面）への投与を目的とし、溶液、懸濁液、噴霧、ミスト、泡、ゲル、蒸気、液滴、粒子、または乾燥粉末形態等の任意の好適な形態で投与することができる。好ましくは、塩製剤は、気道への投与のためにエアロゾル化される。塩製剤を、任意の好適な方法および／または装置を用いて口腔を介する投与のためにエアロゾル化することができ、多くの好適な方法および装置は、当分野で習慣的であり、かつ周知である。例えば、スペーサもしくは保持チャンバ、噴霧器、アトマイザ、連続噴霧器、口腔スプレー、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の有無に関わらず、塩製剤を、定量用量吸入器（例えば、ＨＦＡ推進剤もしくは非ＨＦＡ推進剤を含む加圧式定量用量吸入器（ｐＭＤＩ））を用いて、エアロゾル化することができる。スペーサもしくは保持チャンバ、鼻アダプタもしくはプロングを有するか、または有さない噴霧器、アトマイザ、連続噴霧器、またはＤＰＩの有無に関わらず、塩製剤を、鼻ポンプもしくは噴霧器、定量用量吸入器（例えば、ＨＦＡ推進剤もしくは非ＨＦＡ推進剤を含む加圧式定量用量吸入器（ｐＭＤＩ））を用いて、鼻腔を介する投与のためにエアロゾル化することができる。塩製剤を、例えば、鼻洗浄を介して鼻粘膜面に、かつ例えば、口腔洗浄を介して口腔粘膜面に送達することができる。塩製剤を、例えば、鼻アダプタを有する噴霧器および振動または脈動気流を有する鼻噴霧器を介して、洞の粘膜面に送達することができる。
【０１２４】
気道の形状は、塩製剤のエアロゾルを産生し、かつ肺に送達するための好適な方法を選択する時に、考慮すべき重要な点である。肺は、粉塵等の吸い込まれた異物の粒子を取り込むように設計されている。堆積の３つの基本的機構がある：固着、沈降、およびブラウン運動（Ｊ．Ｍ．Ｐａｄｆｉｅｌｄ．１９８７．Ｉｎ：Ｄ．Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ  ＆  Ｔ．Ｊｏｎｅｓ  ｅｄｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｔｒａｃｔ，Ｅｌｌｉｓ  Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｒｓｔｅｒ，Ｕ．Ｋ．）。上気道内の固着は、粒子が気流内、特に気道分枝で留まることが不可能である時に生じる。固着した粒子は、気管支壁を被覆する粘液層上に吸着し、最終的には、粘液線毛作用によって肺から排除される。固着は、大抵は、空気力学的直径５μｍを超える粒子とともに生じる。より小さい粒子（空気力学的直径約３μｍ未満のもの）は、気流内に留まり、肺の深くへ運ばれる傾向がある。沈降は、しばしば、気流がより緩慢である下部呼吸器系で生じる。非常に小さい粒子（約０．６μｍ未満のもの）は、ブラウン運動によって堆積することができる。堆積は肺胞を標的にすることができないため、ブラウン運動による堆積は概して望ましくない（Ｎ．Ｗｏｒａｋｕｌ  ＆  Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ．２００２．Ｉｎ：Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２ｎｄＥｄ．Ｓ．Ｄｕｍｉｔｒｉｕ  ｅｄ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【０１２５】
投与において、深肺（概して、直径約０．６ミクロン〜５ミクロンの粒子）、上気道（概して、直径約３ミクロン以上の粒子）、または深肺および上気道等の気道の所望の領域への優先的送達に適切な粒子の大きさを有するエアロゾルを産生するために、好適な方法（例えば、噴霧、乾燥粉末吸入器）が選択される。
【０１２６】
有効量の塩製剤は、ＶＡＰ、肺炎様の症状、ＶＡＴ等の肺炎（細菌性肺炎もしくはウイルス性肺炎）を有するか、または肺炎もしくはＶＡＴを引き起こす病原体の感染の危険性のある個人等の、それを必要とする個人に投与される。入院しており、かつ特に人工呼吸を受けている個人は、肺炎を引き起こす病原体の感染の危険性がある。「有効量」の塩製剤が投与される。有効量とは、肺炎様の症状を減少させる、個人の病原体を減少させる、肺粘液もしくは気道ライニング流体を通過する病原体を阻害する、肺炎を引き起こす病原体の感染の発生もしくは速度を減少させる、肺炎を引き起こす病原体を含有する吐出粒子の排出を減少させる、および／または粘液線毛排除を増加させるのに十分な量等の、所望の治療または予防効果を達成するのに十分な量である（Ｇｒｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｏｒａｘ，４３（５）：３６０−３６５（１９８８））。塩製剤は、概して、吸入によって気道（例えば、肺）に投与されるため、投与される用量は、塩製剤（例えば、カルシウム塩濃縮物）の組成物、エアロゾル化（例えば、噴霧速度および効率性）ならびに曝露時間（例えば、噴霧時間）に関連している。例えば、濃縮された塩液剤および短い（例えば、５分）噴霧時間を用いて、または希釈した塩液剤および長い（例えば、３０分以上）噴霧時間を用いて、あるいは乾燥粉末製剤ならびに乾燥粉末吸入器を用いて、実質的に同等の用量を投与することができる。当技術分野の臨床医は、これらの考慮すべき点および他の要因、例えば、個人の年齢、感受性、耐性、ならびに総合的な健康に基づいて、適切な投与量を判定することができる。塩製剤を、示されるように、単回投与または複数回投与で投与することができる。
【０１２７】
本明細書に記載されるように、塩製剤の治療および予防効果は、塩製剤の投与後の、気道（例えば、肺）内のカチオン（Ｃａ２＋等の塩のカチオン）の増加量の結果である。したがって、提供されるカチオンの量は、選択される特定の塩によって変化し得、投薬は、肺に送達される所望の量のカチオンに基づき得る。例えば、１モルの塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）は、１モルのＣａ２＋を提供するために解離するが、１モルのリン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）は、１モルのＣａ２＋を提供することができる。概して、有効量の塩製剤は、約０．００１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．００２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．００５ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約６０ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約５０ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約４０ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約３０ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２０ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約５ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０３ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０４ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０５ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約０．５ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量〜約０．５ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．１８ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．００１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．００５ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、約０．０２ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量、または約０．５ｍｇのＣａ＋２／ｋｇ体重／用量の用量を送達する。いくつかの実施形態では、カルシウム塩（例えば、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム）を含む塩製剤は、約０．１ｍｇのＣａ２＋／ｋｇ体重／用量〜約２ｍｇのＣａ２＋／ｋｇ体重／用量、もしくは約０．１ｍｇのＣａ２＋／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇのＣａ２＋／ｋｇ体重／用量、もしくは約０．１ｍｇのＣａ２＋／ｋｇ体重／用量〜約０．５ｍｇのＣａ２＋／ｋｇ体重／用量、または約０．１８ｍｇのＣａ２＋／ｋｇ体重／用量の用量を送達するのに十分な量で投与される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、気道（例えば、肺、呼吸気道）に送達されるカルシウムの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量である。
【０１２９】
他の実施形態では、上気道（例えば、鼻腔）に送達されるカルシウムの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、ナトリウム塩（例えば、塩化ナトリウム）を含む塩製剤は、約０．００１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、または約０．１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、または約１．０ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、または約０．００１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、約０．１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、約０．２ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約０．８ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、約０．３ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約０．７ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量、または約０．４ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量〜約０．６ｍｇのＮａ＋／ｋｇ体重／用量の用量を送達するのに十分な量で投与される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、気道（例えば、肺、呼吸気道）に送達されるナトリウムの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量である。
【０１３２】
他の実施形態では、上気道（例えば、鼻腔）に送達されるナトリウムの量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量、または約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／用量〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／用量である。
【０１３３】
所望の治療効果を提供する用量間の好適な間隔を、状態の重症度（例えば、感染）、対象の総合的な健康、および対象の塩製剤への耐性、ならびに他の考慮すべき点に基づいて判定することができる。これらおよび他の考慮すべき点に基づいて、臨床医は、用量間の適切な間隔を判定することができる。概して、塩製剤は、必要に応じて、１日に１回、２回、３回投与される。
【０１３４】
所望および示される場合、塩製剤を、本明細書に記載される去痰剤、界面活性剤、咳抑制剤、去痰薬、ステロイド、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗ウイルス剤の任意の１つ以上等の、１つ以上の他の治療薬とともに投与することができる。他の治療薬を、経口で、非経口で（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下注射）、局所的に、吸入によって（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入、鼻腔内滴下）、直腸的に、経膣的に等の任意の好適な経路で投与することができる。塩製剤を、他の治療薬の投与の前に、実質的に同時に、またはその後に投与することができる。好ましくは、塩製剤および他の治療薬は、薬理活性の実質的重複を提供するように投与される。
【０１３５】
本明細書に記載されるように、病原体が粘液模倣物を介して移染する通過アッセイは、本明細書に記載される研究において、気道感染（例えば、肺）感染の過程をモデル化するために使用された。本明細書に記載される研究で使用される粘液模倣物は、アルギン酸ナトリウムである。通過アッセイで使用することができる他の好適な粘液模倣物には、ホウ酸ナトリウムと架橋するローカストビーンガムまたは他の合成模倣物が含まれる。生物学的に誘導された粘液（例えば、ヒトまたは動物からの粘液）も、粘液模倣物の代わりに通過アッセイで使用することができる。
【０１３６】
本明細書に引用される全ての文献の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
例証
実施例１．生体外研究
肺感染のモデルを使用して、生体外研究を行った。病原体が粘液模倣物を通って移染する通過アッセイを使用した。このモデルにおいて、粘液層の広域の病原体の移染を評価した。生体内で感染を確立し、肺炎を引き起こすために、病原体は、気道の内側を覆った粘液層を通過しなければならないので、アッセイは、肺感染の過程をモデル化する。
【０１３８】
通過アッセイ
このモデルにおいて、２００μＬの４％のアルギン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１２ｍｍのＴｒａｎｓｗｅｌｌ膜（Ｃｏｓｔａｒ、３．０μｍの細孔の大きさ）の先端面に添加し、続いて、噴霧製剤に曝露させた。沈降チャンバを用いて塩液剤をチャンバ内に噴霧し、５分間超、重力で定着させた。各組のウェルに送達される塩製剤の濃度を制御するために、噴霧の数を変えた。複数の用量が送達された時に、５分間隔で塩製剤を噴霧し、エアロゾルを各々の曝露の間に沈降させた。塩製剤の送達後に、１０μＬの肺炎桿菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、黄色連鎖球菌、または分類不能なインフルエンザ菌（生理食塩水中、〜１０７ＣＦＵ／ｍＬ）を模倣物の先端面に添加した。細菌の添加後の様々な時点で、一定分量の基底面バッファを除去し、血液寒天プレート上で連続的に希釈およびプレーティングすることによって、各々の一定分量内の細菌の数を判定した。この方法の概略図が図１に示される。いくつかの実験では、各ウェルに送達された塩の濃度を定量化した。この目的のために、各々のＴｒａｎｓｗｅｌｌに隣接し、かつ同一用量の製剤に曝露した１２ウェル細胞培養プレートの空ウェルを滅菌水ですすいだ。試料を浸透圧法で分析し、単位面積当たりのカルシウムの濃度を標準曲線から判定した。
【０１３９】
１Ａ．カルシウムは、アルギン酸ナトリウム粘液模倣物の全域で、肺炎桿菌および肺炎連鎖球菌の運動を減少させる。
【０１４０】
アルギン酸ナトリウム粘液模倣物を、０．９０％の塩化ナトリウム溶液中の１．３％の塩化カルシウム（０．１２Ｍ）から産生されたエアロゾルに曝露させ、模倣物の全域での頂端チャンバから基底外側チャンバの肺炎桿菌の運動を、３つの独立した実験で判定した。各々の実験において模倣物に送達した近似用量のカルシウムは、この製剤および同一の実験設定で作製された歴史的測定に基づいて、１ｃｍ２当たり３〜５μｇのカルシウムであった。生理食塩水で処理された対照ウェルにおいて、先端面への細菌の添加の１２０分後に、まず細菌を基底外側チャンバから回収し、力価は、１２０〜２４０分の間で著しく増加した（図２）。対照的に、カルシウム処理された模倣物を通る細菌の運動が、著しく遅延および減少した［４時間の時点で、対照の６％±２．４％（ｎ＝３）］。各々の試験製剤に対する濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を各々の実験のために計算し、かつ統計的に比較する時に、生理食塩水対照と比較して、カルシウム処理のＡＵＣにおいて有意な減少があった（ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定）。
【０１４１】
肺炎桿菌（グラム陰性、桿菌様）から生み出された所見が、異なる形状の第２の細菌に適用されるかを判定するために、肺炎連鎖球菌（グラム陽性、双球菌の鎖）を同一のアッセイで試験した（図３）。肺炎桿菌で得られた結果と同様に、カルシウムへの模倣物の曝露は、肺炎連鎖球菌の運動を減少させ［４時間の時点で、対照の２．０％±２．０％（ｎ＝３）、ｐ＜０．０５）、ＡＵＣの比較用］、カルシウム処理による細菌運動の阻害は、複数の細菌種に適用可能であることを示した。この効果は、カルシウムによって引き起こされたアルギン酸ナトリウムの生物物理学的特性の変化によって決定されると思われ、概念は、界面応力流動計を用いて生み出された追加のデータによって支援される。
【０１４２】
１Ｂ．マグネシウムは、アルギン酸ナトリウム粘液模倣物の全域で肺炎桿菌の運動を減少させるが、カルシウムよりも低い程度である。
【０１４３】
カルシウム処理で観察された効果が、第２の二価カチオンで再現されるかを決定するために、噴霧塩化マグネシウム溶液の効果を評価した。試験した製剤は、塩化マグネシウムのモル濃度を塩化カルシウムのそれに一致させた、０．９０％の塩化ナトリウム中に溶解された０．１２Ｍの塩化マグネシウムを含有した。塩化カルシウムのように、塩化マグネシウムエアロゾルへのアルギン酸ナトリウム模倣物の曝露は、肺炎桿菌の運動を減少させたが、しかしながら、効果の大きさは、塩化カルシウムで観察されたものよりも著しく小さかった（ｐ＜０．０５、３つの独立した実験からの生理食塩水およびマグネシウム処理に対するＡＵＣの比較用、図４）。具体的には、塩化マグネシウム処理後に基底外側チャンバから回収された細菌の力価は、２４０分の時点で、生理食塩水対照の５４．５％±１７．４％であった（ｎ＝３）。対照と比較して、１２０分の時点で、塩化マグネシウムによるより大きい減少が観察された［１２０分の時点で、生理食塩水対照の５．６％±２．４％（ｎ＝３）］。後者の結果は、塩化マグネシウム処理が、模倣物内の細菌の侵入または運動のいずれかを最初に遅延させ得るが、効果は、塩化カルシウムが使用された時よりも素早く克服されることを示唆する。
【０１４４】
１Ｃ．亜鉛およびアルミニウムは、アルギン酸ナトリウム粘液模倣物の全域で肺炎桿菌の運動を減少させるが、カルシウムよりも低い程度である。
【０１４５】
原子価と細菌運動の阻害との間の関連性が存在するかをさらに試験するために、アルギン酸ナトリウムを、０．９０％の塩化ナトリウム中で作製された０．１２Ｍの塩化亜鉛（二価カチオン）または０．１２Ｍの塩化アルミニウム（三価カチオン）溶液のいずれかに曝露させた追加試験を実行した。ウェルを３重に曝露させたことを除いて、製剤を上述のように送達し、単一の実験を実行した。塩化マグネシウム処理と同様に、塩化亜鉛および塩化アルミニウムの両者ともに、模倣物の全域で細菌運動への適度の効果を有した（４時間の時点で、対照の〜５０％）が、結果は、対照ウェルの１つの変動性の理由から、統計的に有意ではなかった。（図５）
【０１４６】
上で示されたデータは、物質の生物物理学的特性を変えることによって、粘液層の全域の細菌の運動に影響を与え得ることを示す。
【０１４７】
１Ｄ．塩化カルシウムへのアルギン酸ナトリウム模倣物の予防的曝露は、アルギン酸ナトリウム粘液模倣物の全域で、肺炎桿菌の運動を阻害する。
【０１４８】
追加の研究は、塩化カルシウム製剤が、予防的というよりはむしろ、細菌の添加（処理）後に適用された時に、模倣物を通る細菌の運動に影響を与えるかを試験した。アルギン酸ナトリウム模倣物を、単一の用量の３つの異なる塩化カルシウム製剤に曝露させた：０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２Ｍの塩化カルシウム、０．９０％の塩化ナトリウム中の０．５８Ｍの塩化カルシウム、および０．９０％の塩化ナトリウム中の１．２Ｍの塩化カルシウム。顕著に、単一の用量でこれらの製剤とともに送達されたカルシウムの量は、０．９％の塩化ナトリウム中の０．１２Ｍの塩化カルシウムとともに上の実験で送達されたカルシウムの用量に匹敵する。肺炎桿菌を、製剤への曝露の４０分前、直後、または４０分後のいずれかで模倣物の先端面に添加し、２４０分後に基底外側チャンバから回収した細菌の力価を判定した。上に示されたデータと同様に、細菌を製剤の添加の直後に模倣物に添加した時に、０．９０％の塩化ナトリウム中の０．５８Ｍの塩化カルシウムおよび０．９０％の塩化ナトリウム中の１．２Ｍの塩化カルシウムの処理の両者において、生理食塩水で処理された対照と比較して、力価の減少が観察された（図６）。高濃度の塩化カルシウム（１．２Ｍの塩化カルシウム）への曝露の４０分後に細菌を添加した時、同様の減少が見られた。対照的に、製剤曝露の４０分前に細菌を添加した時、試験した製剤のいずれも、模倣物を通る細菌の運動を減少させなかった。これらのデータは、アルギン酸ナトリウム模倣物への塩化カルシウムの添加が、模倣物への細菌の侵入を阻止する障壁の機能を果たす表面効果をもたらすという考えを支援する。
【０１４９】
１Ｅ．塩化カルシウムは、用量依存的様式で、粘液模倣物を通る細菌の運動を阻害する
【０１５０】
先のデータは、異なる濃度の塩化カルシウムから成る製剤が、アルギン酸ナトリウム模倣物を通る細菌運動を効果的に減少させることができたことを示した。これらの研究では、噴霧を介する曝露の数は異なり、直接比較を困難にした。そのようなものとして、以下の塩化カルシウム製剤を試験した：０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２Ｍの塩化カルシウム、０．９０％の塩化ナトリウム中の０．３８０Ｍの塩化カルシウム、０．９０％の塩化ナトリウム中の０．５８Ｍの塩化カルシウム、０．９０％の塩化ナトリウム中の０．８１Ｍの塩化カルシウム、および０．９０％の塩化ナトリウム中の１．２Ｍの塩化カルシウム。この研究では、単一の用量の各々の製剤を、アルギン酸ナトリウム模倣物の先端面に送達し、曝露直後に細菌を添加した。０．５８Ｍ以上の塩化カルシウムを有する製剤への曝露は、模倣物の全域で、アッセイの検出の限界まで運動を著しく減少させた。対照的に、０．１２Ｍおよび０．３８Ｍ処理は、効果がなかった。これらのデータ（図７）は、細菌の阻害のために必要とされる臨界濃度のカルシウムが、０．３８Ｍおよび０．５８Ｍ溶液によって送達される量の間にあることを示す。他の分析から、これは、１ｃｍ２当たり約３〜４μｇのカルシウムであり、製剤を含有する任意のカルシウムを伴うこの量以上のカルシウムの送達は、塩化カルシウムで観察されたものと同様の効果があることを仮定する。
【０１５１】
１Ｆ．塩化カルシウム単独が、用量依存的様式で、粘液模倣物を通る細菌の運動を阻害する。
【０１５２】
上で試験した製剤の全てを等張食塩水中で製剤化した。したがって、見られた阻害効果は、一致して、または二者択一的に、ナトリウムおよびカルシウムイオンの二重作用によって引き起こされたかもしれず、効果は、カルシウムによって完全に決定されたかもしれない。これらの仮説を区別するために、生理食塩水よりもむしろ水に基づく追加のカルシウム製剤を試験した。試験した特定の製剤は、以下の通りである：水中の０．１２Ｍの塩化カルシウム、水中の０．２３Ｍの塩化カルシウム、水中の０．５８Ｍの塩化カルシウム、水中の１．２Ｍの塩化カルシウム。生理食塩水に基づく製剤で得られたデータと同様に、０．５８Ｍおよび１．２Ｍ溶液の両者の送達が、模倣物の全域で、検出の限界を下回るまで細菌の運動を減少させた一方で、０．１２Ｍおよび０．２３Ｍ製剤は、対照と比較して効果がなかった（図８）。上の所見と相まって、これは、製剤を含有するカルシウムの阻害効果が、模倣物とのカルシウムイオン相互作用の結果であり、複数のイオンの複合効果によるものではないことを示す。
【０１５３】
１Ｇ．塩化カルシウムは、アルギン酸ナトリウム粘液模倣物の全域で、緑膿菌の運動を減少させる
【０１５４】
先の研究は、塩化カルシウムへのアルギン酸ナトリウム粘液模倣物の曝露が、粘液層の全域で、肺炎桿菌および肺炎連鎖球菌の非ムコイド株の運動を減少させたことを示した。この効果の広範囲の性質をさらに特徴付けるために、緑膿菌、嚢胞性線維症を有する患者の感染のよくある原因であるグラム陰性日和見病原体の運動を試験した。アルギン酸ナトリウムを、等張食塩水：０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２ＭのＣａＣｌ２の塩化カルシウムの異なる濃度に曝露させ、緑膿菌を模倣物の先端面に添加した。塩化カルシウムでの処理は、緑膿菌の運動を著しく減少させた（図９、４時間の時点で、生理食塩水対照の１４．７±１３％、ｎ＝２）。ＮａＣｌ中のＣａＣｌ２を含有する製剤へのアルギン酸ナトリウム模倣物の曝露が、このアッセイにおいて、肺炎桿菌および肺炎連鎖球菌の運動を阻害することができることを示す先のデータとともに、これらのデータは、治療の広範囲の性質をさらに支援する。
【０１５５】
１Ｈ．塩化カルシウムは、アルギン酸ナトリウム粘液模倣物の全域で、黄色ブドウ球菌および分類不能なインフルエンザ菌（ＮＴＨＩ）の運動を減少させる
【０１５６】
先の研究は、塩化カルシウムへのアルギン酸ナトリウム粘液模倣物の曝露が、粘液層の全域で、肺炎桿菌、肺炎連鎖球菌、および緑膿菌の運動を減少させたことを示した。この効果の広範囲の性質をさらに特徴付けるために、黄色ブドウ球菌、肺炎のよくある原因であるグラム陽性病原体、および分類不能なインフルエンザ菌（ＮＴＨＩ）、肺炎の原因であり、かつ易感染性患者の悪化に関連するグラム陰性病原体の運動を試験した。アルギン酸ナトリウムを、等張食塩水：０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２ＭのＣａＣｌ２の塩化カルシウムの異なる濃度に曝露させ、黄色ブドウ球菌またはＮＴＨＩを、模倣物の先端面に添加した。塩化カルシウムでの処理は、ＮＴＨＩ（図１０Ａ、４時間の時点で、生理食塩水対照の０．３％、ｎ＝２）および黄色ブドウ球菌（図１０Ｂ、４時間の時点で、生理食塩水対照の０．０６％、ｎ＝２）の運動を完全に阻止した。ＮａＣｌ中のＣａＣｌ２を含有する製剤へのアルギン酸ナトリウム模倣物の曝露が、このアッセイにおいて、他の病原体の運動を阻害することができることを示す先のデータとともに、これらのデータは、治療の広範囲の性質をさらに支援する。
【０１５７】
１Ｉ．塩化カルシウムは、病原体を含有する粒子の形成を減少させる
【０１５８】
粘液模倣物の表面粘弾性特性の変化が、粒子形成における差異となり、それゆえに伝染に影響を与えるかを試験するために、模擬咳システムを用いた研究を実施した。Ｇ．Ｚａｙａｓ，Ｊ．Ｄｉｍｉｔｒｙ，Ａ．Ｚａｙａｓ，Ｄ．Ｏ'Ｂｒｉｅｎ，Ｍ．Ｋｉｎｇ，ＢＭＣ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ５，１１（２００５）。模擬咳システムは、空気を、定義された圧力で、呼吸気流計を通して、システムの概略図の粘液模倣物で内側を覆ったモデル気管の全域を通過させることを含む。システムの概略図が図１１Ａに示される。システムを通過する空気圧は、咳の流れの特性および体積を模倣するようである。粒子形成上で異なるエアロゾルの効果を試験するために、生理食塩水またはカルシウムエアロゾルを粘液模倣物（ローカストビーンガム）の表面に局所的に送達し、続いて、システムを通して咳をシミュレートし、光学粒子計数器（ＣＩ−５００Ｂ  Ｃｌｉｍｅｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｒｅｄｌａｎｄｓ，ＣＡ）で粒子を収集した。０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２ＭのＣａＣｌ２への模倣物の曝露は、対照条件と比較して、粒子の数を９３％減少させた（図１１Ｂ、ｎ＝４、ｐ＜０．０１一方向ＡＮＯＶＡ）が、その一方で、０．９０％の塩化ナトリウム処理は、適度の効果のみであった（対照の３４％、ｎ＝４）。次に、減少した粒子数がエアロゾル化した細菌の数の減少と相関するかを、同一のシステムを用いて試験した。粘液模倣物を肺炎桿菌と混合し、咳システムのモデル気管に添加した。０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２ＭのＣａＣｌ２への模倣物の曝露後、または模倣物を未処理のまま放置した後、咳をシミュレートし、粒子を液体培養液中に収集した。培養液中に収集した細菌（粒子）を希釈し、寒天プレートにプレーティングし、各々の条件における細菌の数を数えた。咳シミュレーション前の０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２ＭのＣａＣｌ２への模倣物の曝露は、処理されていない対照と比較して、形成される粒子の数を７５％制御した（図１１Ｃ）。これらの所見は、塩エアロゾルを粘液表面に局所的に投与することが、病原体の空気伝播を制限し、疾病の伝染および伝播を減少させる役割を果たすことができることを示す。
【０１５９】
実施例２．生体内研究
塩製剤が生体内で肺炎を治療するのに効果的であるかを評価するために、マウス研究を実施した。
【０１６０】
マウスモデル
特定の無菌の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（６〜７週齢、１６〜２２ｇ）をこれらの研究で使用した。マウスに、自由な食物および水へのアクセスを与えた。感染のために、肺炎連鎖球菌（Ｓｅｒｏｔｙｐｅ３、ＡＴＣＣ６３０３）を血液寒天プレート上に画線し、３７℃、さらに５％のＣＯ２で一晩成長させた。感染前に、ケタミンおよびキシラジンの混合物の腹腔内注入で動物を麻酔した。肺炎連鎖球菌の単一のコロニーを無菌生理食塩水中に再懸濁してＯＤ６００＝０．３とし、ついで、生理食塩水中に１：４に希釈した。コロイド状炭素を１％および５０μＬの得られた溶液（〜１ｘ１０６ＣＦＵ）に添加し、麻酔されたマウスの左肺内に滴下注入し、感染を生成した。感染の後、接種菌液の細菌力価を連続希釈で判定し、血液寒天プレート上にプレーティングした。２４時間後、マウスを安楽死させ、連続的に希釈した肺ホモジネートを血液寒天プレート上にプレーティングすることで、感染動物の肺の細菌負荷を判定した。
【０１６１】
塩製剤エアロゾル送達システム
塩エアロゾルをパイチャンバ曝露システムに送達するために、高出力噴霧器を用いる全身曝露システムを利用した。単一のチューブが、各々のチャンバの４個の入口を介して、エアロゾルを中心のマニフォールドに、かつ最終的に１１個のマウス保持チャンバの１つに送達するように、各々のパイチャンバ曝露チャンバを修正した。システムを通る前流量は１１．７Ｌ／ｍｉｎであり、動物をカチオン性エアロゾルに１５分間曝露させた。
【０１６２】
エアロゾル特徴付け
Ｒ３レンズ（０．５〜１７５μＭの大きさの範囲）を装備したＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓ粒径分析器上に設置された吸入器アダプタを使用して、高出力噴霧器によって産生されたエアロゾルの粒子分粒を実行した。噴霧器を４５ｍＬの等張食塩水（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）で満たし、噴霧器に接続した管類の出口を、吸入器アダプタから〜１ｃｍに配置した。各々の試験を５秒間測定し（Ｃｏｐｔ１６．５〜２９．３１％）、容積中央値直径（ＭＭＤ、ｘ５０）および幾何学的標準偏差を各々の測定において記録した。呼吸速度計ならびに電圧増幅器および電圧計に接続するＶａｌｉｄｙｎｅ圧力トランスデューサーを使用して、各々のテストランの間に流量を判定した。１ＣＦＭ＝１Ｖのようにシステムを較正した。
【０１６３】
収集イオンフィルタ上の質量堆積を測定することによって、噴霧器出力速度を判定した。フィルタを収集の直前および３０秒の収集の直後に秤量した。各々の測定において等張食塩水の新鮮な溶液を使用して、３つのテストランを実行した。
【０１６４】
塩製剤エアロゾル投与推定値
推定のＣａＣｌ２用量レベルおよびエアロゾル濃度が表２に示される。
【表２】
2012522009.tif 000006
曝露期間中の動物への達成された用量レベルを、以下の式を用いて推定した：
【化１】
2012522009.tif 000007
ＤＬ   ＝     達成された用量レベル（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）
Ｅｃ   ＝     動物に送達された実際のエアロゾル濃度（ｍｇ／Ｌの空気）
ＲＭＶ ＝     Ｂｉｄｅらの方法に従っての毎分呼吸量（Ｌ／分）：ＲＭＶ（Ｌ／分）＝０．４９９×ＢＷ（ｋｇ）０．８０９（曝露期間の推定平均）
Ｔ     ＝     １日の曝露の時間、期間（分）
ＢＷ   ＝     平均体重（ｋｇ）。
【０１６５】
マウス治療研究
感染当日に、マウスを無作為に異なる研究班に割り当てた。感染時間に対して異なるエアロゾル曝露時間を利用して、エアロゾルの効果を予防法ならびに治療計画の両者において試験した（図１２Ａおよび１２Ｂ）。各々の曝露のために、エアロゾルが中央のマニフォールド、続いて各個々の動物に送達される特注の全身パイチャンバシステム内にマウスを入れた。エアロゾル曝露は、ＣａＣｌ２の６．４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの推定用量を送達した０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２Ｍの塩化カルシウムの１５分間の曝露から成った。感染の２４時間後にイソフルレン吸入で動物を安楽死させ、肺を外科的に除去し、滅菌水中に設置した。組織片が見えなくなるまで、肺をガラス乳鉢および乳棒を用いて均質化した。肺ホモジネートを滅菌水中に連続的に希釈し、血液寒天プレート上にプレーティングして、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を数えた。プレートを３７℃、さらに５％のＣＯ２で一晩インキュベートし、翌日ＣＦＵを計数した。
【０１６６】
班の間の差異をマンホイットニーのＵ検定で評価した。
【０１６７】
２Ａ．塩化カルシウム製剤でのマウスの予防的曝露および治療は、マウス肺の細菌負荷を減少させる
【０１６８】
肺炎連鎖球菌マウスモデルを採用し、潜在的病原体非依存を試験し、細菌感染への塩の治療効果を評価した。図１２Ａに示されるように、０．９０％の塩化ナトリウム中の０．１２Ｍの塩化カルシウムの全身曝露による、感染２時間後の治療（２．３ｍｇのＣａ／ｋｇ堆積用量）は、治療されていない対照（ｎ＝１５）と比較して、２４時間後（ｎ＝１５）に著しく低い細菌負荷をもたらした。マウス（ｎ＝１２）を設置の２時間前に食塩水で治療し、続いて気道内設置で肺炎連鎖球菌に感染させることによって、マウス肺炎モデルの予防を評価した。図１２Ｂは、治療されていない対照（ｎ＝１２）および感染２時間後に治療された感染動物（ｎ＝１５）と比較して、感染２４時間後の細菌負荷は、任意の他と比較して、予防班において統計的に低かったことを示す。
【０１６９】
２Ｂ．細菌性肺炎の予防的治療は、特に塩化カルシウムによって決定され、概して、二価カチオンによってではない。
【０１７０】
２．０％の塩化マグネシウムおよび０．９０％の塩化ナトリウム（ｎ＝１２）の食塩水、ならびに０．９０％の塩化ナトリウム単独（ｎ＝１２）の食塩水で感染の２時間前に動物を治療することによって、マウス肺炎モデルにおける治療研究を繰り返してエアロゾル化したカチオンの本質の役割を評価した。ＭｇＣｌ２製剤（図１３Ａ）および生理食塩水製剤（図１３Ｂ）溶液で治療された動物は、感染の２４時間後、治療されていない対照と同様の細菌負荷を有し、細菌性肺炎を治療する塩製剤の効力は、ＣａＣｌ２含有製剤に特異的であり、カチオンに対して一般的ではないことを示した（一価または二価に関わらず）。
【０１７１】
２Ｃ．細菌感染の治療におけるカルシウム：ナトリウム製剤の治療活性
【０１７２】
この例では、細菌感染の治療における塩化カルシウムおよび塩化ナトリウムを含む製剤の治療活性をマウスモデルを使用して検査した。データは、カルシウム：ナトリウム製剤は、マウスモデルにおいて肺炎連鎖球菌感染を治療するのに効果的であったことを示した。
【０１７３】
方法：
トリプシン大豆寒天（ＴＳＡ）血液プレート上で培養物を３７℃、さらに５％のＣＯ２で一晩成長させることによって細菌を調製した。単一のコロニーを無菌ＰＢＳ中にＯＤ６００〜０．３に再懸濁し、続いて、無菌ＰＢＳ中で１：４に希釈した［〜２×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ］。麻酔にかかっている間、マウスを気道内注入によって５０μＬの細菌性懸濁液（〜１×１０６のＣＦＵ）に感染させた。
【０１７４】
個々に１１匹までの動物を保持するパイチャンバケージに接続する高出力噴霧器またはＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｐｒｉｎｔ噴霧器のいずれかを用いて、Ｃ５７ＢＬ６のマウスを、全身曝露システムでエアロゾル化した液剤に曝露させた。治療をＳｅｒｏｔｙｐｅ３肺炎連鎖球菌の感染の２時間前に実行した。別途提示されない限り、曝露時間は３分間であった。感染の２４時間後、マウスをペントバルビタール注射液で安楽死させ、肺を収集し、無菌ＰＢＳ中に均質化した。肺ホモジネート試料を無菌ＰＢＳ中で連続的に希釈し、ＴＳＡ血液寒天プレート上にプレーティングした。翌日、ＣＦＵを数えた。
【０１７５】
結果：
（ａ）カルシウム：ナトリウム製剤（８：１のモル比でのＣａ２＋：Ｎａ＋）は、用量反応様式で細菌負荷を減少させた
カルシウム：ナトリウム製剤の治療活性を同一のモデルおよび幅広い用量範囲で評価した。投与時間を一定に維持しながら、異なるカルシウム用量を、Ｃａ２＋：Ｎａ＋の異なる濃度、ひいては異なる浸透圧から成る製剤を用いて送達した。８：１のモル比でのＣａ２＋：Ｎａ＋を含有する製剤は、用量反応様式で細菌負荷を減少させ、最大の減少が低用量のカルシウムで観察された（０．３２ｍｇのＣａ２＋／ｋｇの用量および０．５Ｘの浸透圧で約４倍の減少（製剤９、表１）、ならびに０．７２ｍｇのＣａ２＋／ｋｇの用量および１．０Ｘの浸透圧で約５倍の減少）（製剤１０、表１）（図１４Ａ）。興味深いことに、これらの減少は、製剤Ａで見られた減少に匹敵した（１．２９％のＣａＣｌ２および０．９％のＮａＣｌ）が、しかしながら、著しく低用量での減少であった。浸透圧が製剤Ａと同等である２Ｘの浸透圧製剤（製剤１１、表１）は、１，５８ｍｇのＣａ２＋／ｋｇの用量で投与した時に、細菌力価を減少させる比較的穏当な効果があった（〜１．６倍の減少）。
（ｂ）より長時間の噴霧を介して用量を増加することは、カルシウム：ナトリウム製剤の治療活性に著しく影響を及ぼさなかった
【０１７６】
図１４Ａは、カルシウムとナトリウムとの８：１の比率でのカルシウム：ナトリウム製剤は、１．５８ｍｇ未満のＣａ２＋／ｋｇの用量で細菌感染の重症度を減少させたことを示した。具体的には、１Ｘ製剤（製剤１０、〜０．７２ｍｇのＣａ２＋／ｋｇ）は、最も高度に効果的であった。結果が図１４Ａに示された研究は、３分間の投与時間を試験した。投与量の効果をさらに検査するために、投与期間を増加することによって、Ｃａ２＋の用量範囲を試験した。動物を、Ｃａ２＋：Ｎａ＋製剤（１Ｘの浸透圧＝等浸透圧、８：１のモル比）で異なる時間（１．５分〜１２分）治療した。これらの投与時間は、１．５、３、６、および１２分の投与時間に対して、それぞれ、約０．３６、０．７２、１．４４、および２．８８ｍｇのＣａ２＋／ｋｇでのＣａ２＋投与量をもたらした。図１４Ｂに示されるように、最短の投与時間で、対照動物（生理食塩水を３分間投与した）と比較して、細菌力価の減少が観察されなかった一方で、３、６、および１２分の投与は、それぞれ、統計的に有意なレベルで細菌力価を減少させた。
【０１７７】
２Ｄ．細菌感染の治療におけるカルシウムおよびアンピシリンの相乗活性
【０１７８】
全身曝露チャンバを用いて、マウス（Ｃ５７ＢＬ６）をＣａ：Ｎａ製剤１０（１Ｘの浸透圧、８：１のモル比のＣａ２＋：Ｎａ＋、〜０．７２ｍｇのＣａ／ｋｇの送達用量）、生理食塩水中のアンピシリン（０．９％のＮａＣｌでの９６．７５ｍｇ／ｍＬ、〜３ｍｇ／ｋｇの送達用量）、または１Ｘ（製剤１０）中で溶解したアンピシリン（９６．７５ｍｇ／ｍＬ）の噴霧溶液に曝露させた。肺炎球菌の感染の２時間前に、マウスを各々の製剤に曝露させた。１ＸのＣａ：Ｎａ製剤およびアンピシリン単独の両者ともに、生理食塩水対照に対して、感染マウスの肺中の細菌負荷を減少させた（ｐ＜０．００１マンホイットニーのＵ検定）。１Ｘ製剤は、細菌力価を約４．５倍減少させ、かつアンピシリンは、力価を３３倍減少させた。予想外に、２つの治療の組み合わせは、単一の治療のいずれよりも、細菌力価のより大きな減少をもたらし、本明細書に記載されるカルシウム製剤中の吸入抗生物質を送達する治療的有用性を示した。
【０１７９】
実施例３．生体内マウスモデル
トリプシン大豆寒天（ＴＳＡ）血液プレート上で培養物を３７℃、さらに５％のＣＯ２で一晩成長させることによって細菌を調製した。単一のコロニーを無菌ＰＢＳ中にＯＤ６００〜０．３に再懸濁し、続いて、無菌ＰＢＳ中で１：４に希釈した［〜２×１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ］。麻酔にかかっている間、マウスを気道内注入によって５０μＬの細菌性懸濁液（〜１×１０６のＣＦＵ）に感染させた。
【０１８０】
個々に１１匹までの動物を保持するパイチャンバケージに接続した高出力噴霧器またはＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｐｒｉｎｔ噴霧器のいずれかを用いて、Ｃ５７ＢＬ６のマウスを、全身曝露システムでエアロゾル化した液剤に曝露させた。肺炎連鎖球菌の感染の２時間前に、マウスを乾燥粉末製剤（表３）で治療した。対照として、動物を同様の量の１００％のロイシン乾燥粉末に曝露させた。感染の２４時間後、マウスをペントバルビタール注射液で安楽死させ、肺を収集し、無菌ＰＢＳ中に均質化した。肺ホモジネート試料を無菌ＰＢＳ中で連続的に希釈し、ＴＳＡ血液寒天プレート上にプレーティングした。翌日、ＣＦＵを数えた。
【０１８１】
対照動物と比較して、カルシウム乾燥粉末で治療された動物は、感染の４時間後、減少した細菌力価を示した。具体的に、硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウム（製剤３−２）から成る製剤で治療された動物は、５倍低い細菌力価を示し、クエン酸カルシウムおよび塩化ナトリウム（製剤３−１）から成る製剤で治療された動物は、０．４倍低い細菌力価を示し、かつ乳酸カルシウムおよび塩化ナトリウム（製剤３−３）から成る製剤で治療された動物は、５．９倍低い細菌力価を示した。（図１５）これらのデータは、液剤と同等またはより優れた効力を有する乾燥粉末製剤を、細菌感染およびウイルス感染を広範に治療するために製造することができる。
【表３】
2012522009.tif 000008
【０１８２】
この発明が、その好ましい実施形態に関して特に示され、かつ記載された一方で、形態および詳細の多様な変更が、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、その中で行われ得ることが当業者によって理解される。
【図１】
2012522009.tif 000009
【図２】
2012522009.tif 000010
【図３】
2012522009.tif 000011
【図４】
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【図５】
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【図６】
2012522009.tif 000014
【図７】
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【図８】
2012522009.tif 000016
【図９】
2012522009.tif 000017
【図１０Ａ】
2012522009.tif 000018
【図１０Ｂ】
2012522009.tif 000019
【図１１Ａ】
2012522009.tif 000020
【図１１Ｂ】
2012522009.tif 000021
【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
2012522009.tif 000023
【図１２Ｂ】
2012522009.tif 000024
【図１３Ａ】
2012522009.tif 000025
【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
2012522009.tif 000027
【図１４Ｂ】
2012522009.tif 000028
【図１４Ｃ】
2012522009.tif 000029
【図１５】
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【国際調査報告】
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