(57)【要約】  第１の圧密化粒子の組を含む比較的多孔度の低い支持構造と、第１の圧密化粒子の組とは組成が異なる第２の圧密化粒子の組を含む少なくとも１つの比較的多孔度の高いリザーバ（１２０）とを有するステントを提供する。
2012501806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の圧密化粒子の組を含む比較的多孔度の低い支持構造と、前記第１の圧密化粒子の組とは組成が異なる第２の圧密化粒子の組を含む少なくとも１つの比較的多孔度の高いリザーバとを含む、
ことを特徴とするステント。
【請求項２】
前記多孔質リザーバの細孔内に配置された１又はそれ以上の治療剤をさらに含む、
ことを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記１又はそれ以上の治療剤を前記多孔質リザーバの前記細孔内に提供して、被験者に前記ステントを埋め込み又は挿入したときに、前記多孔質リザーバが前記リザーバと前記ステントの外部との間の化学種の輸送を調整するようにした、
ことを特徴とする請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記支持構造が複数のストラットを含み、前記多孔質リザーバが前記ストラットの１つの中に位置する、
ことを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記第１の圧密化粒子の組が金属又はセラミック粒子である、
ことを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記第２の圧密化粒子の組が生崩壊性粒子を含む、
ことを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記多孔質リザーバが、前記ストラットの少なくとも１つの管腔表面に露出する、
ことを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記リザーバと前記ステントの前記外部との間の前記化学種の輸送をさらに調整するために、前記リザーバの露出面を覆って配置された少なくとも１つの多孔質シールをさらに含む、
ことを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記治療剤が、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、移動抑制剤、細胞外基質の生成及び編成に影響を与える薬剤、抗悪性腫瘍剤、抗分裂剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、コレステロール降下剤、血管拡張剤、ＴＧＦ−β上昇剤、及び内因性の血管作動機構に干渉する薬剤からなるグループの１又はそれ以上から選択される、
ことを特徴とする請求項２に記載のステント。
【請求項１０】
ステントの製造方法であって、
３次元パターンのステントを一連の層に分け、少なくとも複数の層が、比較的多孔度の低い領域及び比較的多孔度の高い領域を含むようにするステップと、
前記層の各々を、複数の異なる種類の粒子から順に重ねて連続的に印刷するステップと、
前記層の各々を連続的に圧縮して焼結することにより、前記複数の層のうちの前記多孔度の高い領域が支持構造を集合的に形成し、前記複数の層のうちの前記多孔度の低い領域が前記支持構造内に位置する少なくとも１つの多孔質リザーバを集合的に形成するようにするステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記複数の異なる粒子が、前記比較的多孔度の高い領域を印刷するために使用する第１の微粒子組成物と、前記比較的多孔度の低い領域を印刷するために使用する第２の微粒子組成物とを含み、前記第１の微粒子組成物が前記第２の微粒子組成物と異なる、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１及び第２の微粒子組成物の少なくとも一方が金属粒子を含む、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２の微粒子組成物が生崩壊性粒子を含む、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記支持構造が一連の相互接続ストラットを含み、前記多孔質リザーバが前記ストラットの１つの中に位置する、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記多孔質リザーバが、前記ストラットの少なくとも管腔表面又は反管腔表面に露出する、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
１又はそれ以上の治療剤を前記リザーバに導入するステップをさらに含む、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記リザーバと前記ステントの外部との間の１又はそれ以上の治療剤の輸送を調整するために、前記多孔質リザーバを覆って多孔質シールを施すステップをさらに含む、
ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記圧縮して焼結した層を管形状に巻くステップをさらに含む、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記層の各々が、前記ステントの縦軸に垂直な平面に沿って広がる、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
前記層の各々を連続的に印刷するステップが、光受容器上に形成された層パターンに前記粒子を静電気で引き寄せるステップを含む、
ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願との相互参照〕
本出願は、２００８年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／０９６，６６９号の優先権を主張するものであり、該特許出願はその全体が引用により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、一般にステントに関し、より詳細には、層ごとの製造技術により製造される薬剤溶出ステントに関する。
【背景技術】
【０００３】
数多くの医療処置においてステント及びステント送達装置が使用されており、従ってこれらの構造及び機能はよく知られている。ステントは、冠動脈、腎動脈、腸骨動脈を含む末梢動脈、頚動脈及び脳動脈を含む多様な体内の血管内で、並びに以下に限定されるわけではないが、動脈、静脈、胆管、尿道、卵管、気管支、気管、食道及び前立腺を含む他の身体構造内で使用される。
【０００４】
通常、ステントは、円筒形の径方向に拡張可能な人工装具であり、一般に小径を有する構成で、すなわち縮んだ又は非拡張状態でカテーテルアセンブリを介して体内の血管腔に導入され、その後血管の直径まで拡張する。これらの拡張状態では、ステントが、例えば崩壊した、部分的に閉塞した、詰まった、弱化した、又は拡張した血管などの血管壁部分を支持又は補強して、これらを開いた非閉塞状態に保持する。有効であるためには、ステントは、ねじれた体腔を通じた送達を容易にするためにステントの長さに沿って比較的柔軟でありながら、径方向への拡張時には血管又は動脈を開いて保持するように固く安定したものでなければならない。このようなステントは、連結した複数のＵ字形部材を形成して蛇行パターンを形成するように、複数のストラットにより接合された複数の軸方向屈曲部又はクラウンを含むことができる。
【０００５】
ステントは、数多くの異なる方法のいずれかを使用して形成することができる。１つのこのような方法は、リングからセグメントを形成し、ステントを所望の構成に溶接又は他の方法で形成し、ステントを拡張されていない直径に圧縮するものである。別のこのような方法は、管状又は固体の金属材料をバンドに機械加工し、その後このバンドを所望の構成に変形するものである。このような構造は多くの方法で作成することができるが、１つの方法は、（ステンレス鋼、チタン、タンタル、超弾性ニッケル・チタン合金、高強度熱可塑性ポリマーなどの）生体適合性材料の薄壁管状部材を切断して、管の部分を所望のパターンで取り除き、残りの金属管の部分でステントを形成することである。このような方法では、レーザ、化学エッチ又は放電を使用して管状部材を切断することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／０００４０６０Ａ１号
【特許文献２】米国特許第５，７３３，９２５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、ステントが提供される。このステントは、第１の圧密化粒子の組を含む比較的多孔度の低い支持構造と、第１の圧密化粒子の組とは組成が異なる第２の圧密化粒子の組を含む少なくとも１つの比較的多孔度の高いリザーバとを有する。
【０００８】
本発明の第１の態様によれば、多孔質リザーバの細孔内に１又はそれ以上の治療剤を配置することができる。
【０００９】
本発明の別の態様によれば、１又はそれ以上の治療剤を多孔質リザーバの細孔内に提供して、被験者にステントを埋め込み又は挿入したときに、多孔質リザーバがリザーバとステントの外部との間の化学種の輸送を調整するようにすることができる。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、支持構造が複数のストラットを含むことができ、これらのストラットの１つの中に多孔質リザーバが位置する。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、第１の圧密化粒子の組を金属又はセラミック粒子とすることができる。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、第２の圧密化粒子の組が生崩壊性粒子を含むことができる。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、多孔質リザーバをストラットの少なくとも１つの管腔表面にさらすことができる。
【００１４】
本発明の別の態様によれば、リザーバとステントの外部との間の化学種の輸送をさらに調整するために、リザーバの露出面を覆って少なくとも１つの多孔質シールを配置することができる。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、治療剤を、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗再狭窄剤、移動抑制剤、細胞外基質の生成及び編成に影響を与える薬剤、抗悪性腫瘍剤、抗分裂剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、コレステロール降下剤、血管拡張剤、ＴＧＦ−β上昇剤、及び内因性の血管作動機構に干渉する薬剤からなるグループの１又はそれ以上から選択することができる。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、ステントの製造方法が提供される。この方法は、３次元パターンのステントを一連の層に分けるステップを含む。少なくとも複数の層が、比較的多孔度の低い領域及び比較的多孔度の高い領域を含む。層の各々を、複数の異なる種類の粒子から順に重ねて連続的に印刷する。層の各々を連続的に圧縮して焼結することにより、複数の層のうちの多孔度の高い領域が支持構造を集合的に形成し、複数の層のうちの多孔度の低い領域が、支持構造内に位置する少なくとも１つの多孔質リザーバを集合的に形成するようにする。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】微粒子層又は粉末層を圧密化することにより薬剤溶出ステントなどの物体を加工するために使用できる、層製造工程のフロー図である。
【図２Ａ】本発明の実施形態によるステントの概略斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ａの線ｂ−ｂに沿って切り取った概略断面図である。
【図２Ｃ】図２Ａのステントの一部の概略斜視図である。
【図３Ａ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図３Ｂ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図３Ｃ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図３Ｄ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図３Ｅ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図３Ｆ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図３Ｇ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図４Ａ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図４Ｂ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図４Ｃ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図４Ｄ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図４Ｅ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成及びその配列を示す概略平面図である。
【図５Ａ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図５Ｂ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図５Ｃ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図５Ｄ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図５Ｅ】本発明の様々な実施形態で使用できる様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ａ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ｂ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ｃ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ｄ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ｅ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ｆ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ｇ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ｈ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図６Ｉ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ａ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ｂ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ｃ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ｄ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ｅ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ｆ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ｇ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ｈ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図７Ｉ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ａ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ｂ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ｃ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ｄ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ｅ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ｆ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ｇ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ｈ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図８Ｉ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ａ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ｂ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ｃ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ｄ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ｅ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ｆ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ｇ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ｈ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図９Ｉ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ａ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ｂ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ｃ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ｄ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ｅ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ｆ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ｇ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ｈ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１０Ｉ】本発明の様々な実施形態で使用できる追加の様々なリザーバ構成を示す概略断面図である。
【図１１】本発明によるステントを加工するために使用できる層製造システムの一例を示す図である。
【図１２】同じ層に２つの異なる種類の粒子を印刷するために使用できる、図１１に示す印刷ステーションの代替例を示す図である。
【図１３】リザーバを覆って多孔質シールを使用する、図２Ｂに示すストラットと同様のストラットの概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ここ１０年間にわたり、一般に「積層製造」として知られている１又は複数の製造技術が現れてきた。この新しい技術では、部品を層単位ベースで構築することによりこれらの部品を作成する。すなわち、積層製造は加法的な加工技術である。この技術は、基本的に、最終形状が実現されるまで基板又は母材から材料を除去するという理由で減法的な加工技術である従来の機械加工とは真逆にある。積層製造では、レーザ切断などの従来の機械加工法にかかる時間、従って費用をかなり節約することができる。さらに、固体、中空又は格子構成の非常に複雑な部品を作成する潜在力があり、これは従来の製造技術では極めて困難となり得る。また、従来のステントにおいて一般に必要とされ、形成に時間がかかるとともに破損点となり得る溶接継ぎ手の必要性を層製造によって無くすことができる。
【００１９】
層製造法は、あらゆる複雑な形状の物体を、金型又は鋳型などの予備成形工具を使用せずに層単位で又は点単位で構築する。この方法は、所望の物体の幾何学形状を表すためのコンピュータ支援設計（ＣＡＤ）ファイルを作成することから開始する。一般的方法として、このＣＡＤファイルを、頂点対頂点方式で接続された数多くの三角末端面により物体の外面及び内面が近似されるステレオリソグラフィー（ＳＴＬ）フォーマットに変換する。三角末端面は、各々が３つの座標点（ｘ1、ｙ1、ｚ1）、（ｘ1、ｙ2、ｚ2）、及び（ｘ3、ｙ3、ｚ3）を有する３つの頂点によって表される。個々の三角末端面に、垂直な単位ベクトル（ｉ、ｊ、ｋ）も加えてこのベクトルの法線を表し、外面と内面の区別に役立つようにする。このオブジェクトジオメトリファイルを、各々が１組のデータ点によって表される数多くの薄層に、又はＸ−Ｙ−Ｚ直交座標系のＸ−Ｙ平面上にポリラインを形成するように接続された複数の線分により定められる個々の層の輪郭にさらにスライスする。通常、層データは、Ｏコード及びＭコードなどのコンピュータ数値制御（ＣＮＣ）の観点からツールパスデータに変換される。次に、これらのコードを利用して加工ツールを駆動し、個々の層の所望の領域を定めるとともに、オブジェクトをＺ方向に沿って層単位で積み重ねる。このようにして、層製造により、ＣＡＤ画像データを３次元（３−Ｄ）物体に直接変換できるようになる。
【００２０】
図１は、微粒子層又は粉末層を圧密化することにより薬剤溶出ステントなどの物体を加工するために使用できる層製造工程のフロー図である。ステップ１０５ａにおいて、物理的物体を描くこと又は走査することによりコンピュータモデルを作成する。次に、ステップ１１５において、コンピュータモデルを薄層に分割し、個々の層に関する情報（厚み、形状、材料など）及び層の相対的場所を含むデータファイルを提供する。ステップ１３０において、第１の層に関する情報を製造ユニットへ送信することにより物体の加工を開始する。このユニットでは、物理的微粒子層を、この層に関するデジタル情報に基づいて構築（すなわち印刷）する。（いくつかの材料からなる場合もある）微粒子層が完成すると、ステップ１４０において、これを圧縮ユニットへ輸送して固体材料に変形させる。圧縮工程の進行中、製造ユニットは、次の層に関する情報を受け取って、この層を追加の粒子で再び作成し始める。微粒子層の製造及び圧密化は、ステップ１５０において物体が完成したと判断されるまで繰り返される。ステップ１６０において実施できる任意の後処理の例として、支持粒子の除去、熱処理、又は減法技術を使用した処理が挙げられる。
【００２１】
本発明は、以下に限定されるわけではないが、様々なバルーン拡張式及び自己拡張式ステント、並びに螺旋状、渦巻又は織物形状、オープンセル又はクローズドセルのいずれかに形成されたものを含む、薬剤溶出ステントなどの様々なステントを圧密化粒子から加工することに層製造技術を使用する。
【００２２】
ステントの１つの例を図２ａに示す。ステント１００は、数多くの相互接続ストラット１１０を含む。このステントは、図２ａに示すＺ方向である構築方向に沿って層単位で製造することができる。すなわち、層の各々が、ステントの縦軸に垂直な平面に沿って広がる。或いは、ステント１００を、層単位で形成した平坦なシートとして製造することもできる。この平坦なシートを実質的に管状構成に巻いてステントを形成する。
【００２３】
図２Ｂは、反管腔表面１００ａ及び管腔表面１００ｌを有する、図２Ａのステント１００のストラット１１０の線ｂ−ｂに沿って切り取った断面図である。ストラット１１０は多孔質リザーバ１２０を含み、これを治療剤含有組成物で満たすことができる。この例では、多孔質リザーバ１２０が、ストラット１１０の反管腔表面内に設けられる。或いは、多孔質リザーバ１２０を、ストラット１１０の管腔表面内に設けることもできる。別の代替例として、とりわけ多孔質リザーバ１２０を、管状ストラット１１０の管腔表面及び反管腔表面の各々の中に設けることもできる。ステント１００内のストラット１１０、又はストラット１１０のうちの選択したストラットに１又はそれ以上のこのような多孔質リザーバ１２０を設けることができる。図２Ｃは、多孔質リザーバ１２０の形状を示すストラット１１０ｓの一部の斜視図である。
【００２４】
多孔質リザーバ１２０に装填される治療剤含有組成物は、基本的に１又はそれ以上の治療剤で構成することができ、或いは治療剤含有組成物は、ポリマー基質材料、希釈剤、賦形剤又は充填剤などのさらなる任意の薬剤を含むことができる。さらに多孔質リザーバ１２０を全て同じ治療剤含有組成物で満たすこともでき、或いは他にも可能性はあるが、一部の多孔質リザーバを第１の治療剤含有組成物で満たす一方で、その他の多孔質リザーバを異なる治療剤含有組成物で満たすこともできる。例えば、ストラット１１０の内側の管腔表面に第１の治療剤（抗炎症剤、内皮形成促進剤又は抗血栓剤など）で満たされた１又はそれ以上の第１の多孔質リザーバを提供し、ストラット１１０の外側の反管腔表面に第１の治療剤とは異なる第２の治療剤（抗再狭窄剤など）で満たされた１又はそれ以上の第２の多孔質リザーバを提供することができる。
【００２５】
治療剤を含む多孔質リザーバ１２０は、様々な形状及び大きさであってよい。例として、側方寸法が、円形（例えば、ステント１１０内の多孔質リザーバ１１０ｄを灰色の暗い陰で示す図３Ａの丸穴の平面図を参照）、楕円形（図３Ｂ参照）、例えば三角形（図３Ｃ参照）、四角形（図３Ｄ参照）、五角形（図３Ｅ参照）などの多角形の領域、並びにその他の様々な規則的及び不規則的な形状及び大きさの多孔質リザーバが挙げられる。複数の多孔質リザーバをほぼ無限の様々な配列で提供することができる。例えば、図３Ｆ及び図３Ｇに示す多孔質リザーバを参照されたい。多孔質リザーバ１２０のさらなる例として、単純な線形溝（図４Ａ参照）、波形溝（図４Ｂ参照）、方向を角変化させた線形セグメントで形成される溝（図４Ｃ参照）、直角（図４Ｄ参照）及びその他の角度（図４Ｅ参照）で交差する溝ネットワーク、並びにその他の規則的及び不規則的な溝構成などの溝が挙げられる。
【００２６】
治療剤含有多孔質リザーバは、いずれの大きさであってもよい。通常、ステントは、最小側方寸法（このような溝の円筒領域の直径、細長領域の幅など）が１０ｍｍ（１００００μｍ）未満の、例えば１０，０００μｍから５０００μｍ、２５００μｍ、１０００μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１００μｍ、５０μｍ、１０μｍ、５μｍ、２．５μｍ、１μｍ未満までの治療剤含有多孔質リザーバを含む。
【００２７】
上述したように、多孔質リザーバ１２０は、めくら穴、貫通孔、溝などの形をとることができる。このようなリザーバ１２０は、半円形の断面（例えば、図５Ａ参照）、半楕円形の断面（例えば、図５Ｂ参照）、三角形（例えば、図５Ｃ参照）、四角形（例えば、図５Ｄ参照）及び五角形（例えば、図５Ｅ参照）の断面を含む多角形の断面、並びにその他の規則的及び不規則的な断面などの様々な断面を有することができる。ある実施形態では、多孔質リザーバが高アスペクト比の多孔質リザーバであり、すなわちリザーバの深さがリザーバの幅よりも大きく、例えば、幅の１．５倍から２倍、２．５倍、５倍、１０倍、２５倍以上に及ぶ。他のある実施形態では、多孔質リザーバが低アスペクト比の多孔質リザーバであり、すなわちリザーバの深さがリザーバの幅よりも小さく、例えば、幅の０．７５倍から０．５倍、０．４倍、０．２倍、０．１倍、０．４倍未満に及ぶ。
【００２８】
追加の例示的な多孔質リザーバの断面を図６〜図１０に示す。図６〜図８では、個々の断面に単一の多孔質リザーバ１２０が提供されており、これがストラットの管腔表面及び反管腔表面の両方に露出する。図９及び図１０では、一方がストラットの管腔表面に露出して、他方がストラットの反管腔表面に露出する２つの多孔質リザーバ１２０が個々の断面に提供されている。
【００２９】
多孔質リザーバの大きさ（すなわち容積）及び数、並びに多孔質リザーバ内の治療剤の濃度を変更することにより、一連の治療剤の装填レベルを実現することができる。装填する量は当業者が決めることができ、最終的には、例えば、被験者の病気又は治療する状態、年齢、性別及び健康状態、治療剤の（効能などの）性質、又はその他の要因によって決めることができる。
【００３０】
様々な微粒子又は粉末材料を使用して、層製造技術により加工されたステントを形成することができる。例として、とりわけ、金、ニオビウム、プラチナ、パラジウム、イリジウム、オスミウム、ロジウム、チタン、ジルコニウム、タンタル、タングステン、ニオビウム、ルテニウム、マグネシウム、亜鉛及び鉄を含む生物安定性及び生崩壊性のある実質的な純金属、並びに鉄及びクロムを含む金属合金（プラチナ富化放射線不透過性ステンレス鋼を含むステンレス鋼など）、ニオビウム合金、チタン合金、ニッケル及びチタンを含む合金を含むニッケル合金（ニチノールなど）、コバルト、クロム及び鉄を含む合金を含むコバルト及びクロムを含む合金（エルジロイ合金など）、ニッケル、コバルト及びクロムを含む合金（ＭＰ３５Ｎなど）、コバルト、クロム、タングステン及びニッケルを含む合金（Ｌ６０５など）、並びにニッケル及びクロムを含む合金（インコネル合金など）、並びにとりわけマグネシウム、亜鉛及び／又は鉄の合金（及びこれらを互いに及びＣｅ、Ｃａ、Ｚｒ及びＬｉと組み合わせた合金）を含む生崩壊性合金を含む生物安定性及び生崩壊性のある金属合金のうちの１又はそれ以上が挙げられる。さらなる例として、必ずしも上述のものを除くわけではないが、「生体内で分解可能な金属インプラント」という名称の米国特許出願公開第２００２／０００４０６０Ａ１号に記載されている生分解性金属材料が挙げられる。これらの金属材料には、主成分がアルカリ金属、アルカリ土類金属、鉄、及び亜鉛から選択される実質的な純金属及び金属合金、例えば、主成分としてのマグネシウム、鉄又は亜鉛と、Ｌｉなどのアルカリ金属、Ｃａ及びＭｇなどのアルカリ土類金属、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｃｄ、Ｚｒ、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｅ、Ｆｅ及びＺｎなどの遷移金属、ＡｌなどのＩＩＩａ族金属、及びＣ、Ｓｉ、Ｓｎ及びＰｂなどのＩＶａ族元素から選択された１又はそれ以上の追加成分とを含む純金属及び金属合金が含まれる。
【００３１】
場合によっては、ステントを２又はそれ以上の異なる材料で形成することもできる。例えば、ステントの１つの部分が、ステンレス鋼などの可撓性材料又はニチノールなどの形状記憶合金を含むことができる一方で、別の部分を、金、タンタル、プラチナなど、又はこれらの合金などのより剛性の高い放射線不透過性材料で形成することができる。
【００３２】
ステントの形成に使用できる別の部類の微粒子材料としては、例えば、窒化ケイ素、炭化ケイ素及び酸化ケイ素を含むようなシリコンベースのセラミクス（ガラスセラミクスと呼ばれることもある）、リン酸カルシウムセラミクス（ヒドロキシアパタイトなど）並びに窒化炭素などの炭素及び炭素ベースのセラミック状材料を含むセラミック材料が挙げられる。
【００３３】
層製造では、構築粒子又は粉末、及び支持粒子又は粉末という２つの主な粒子又は粉末のグループが微粒子層の製造に使用される。各層の構築粒子は、構築される（固体材料に変形される）製品の薄いスライスを形成する。様々な形状（張り出し、内部形状など）のステントを構築できるようにするためには、多くの場合、構築処理中にステントを支持する必要がある。この目的のために、圧密化処理において焼結するのではなく、構築処理中に支持を行う働きをする支持粒子を使用することができる。支持粒子が圧縮されるのに対し、構築粒子は圧縮されて焼結され、微粒子層内に圧密化粒子を形成する。金属体の構築では、通常、支持粒子はセラミック材料又はセラミック材料の混合物である。支持粒子が焼結されず、ステント全体の完成時にこれを容易に除去できるように、支持粒子の焼結温度は構築粒子の焼結温度よりも実質的に高くなければならない。通常、支持粒子中の粒子は、支持粒子が圧縮時に高強度を得るように不規則な形状を有する。
【００３４】
粒子層は、材料及び粒子構造に関していくつかの種類の構築粒子を含むことができる。これにより、所定の用途向けの特別な特性を有するステントを作成できるようになる。例えば、層の一部が剛性及び硬直性を提供する一方で、別の部分が、体腔を通じてステントを容易に送達するのに十分な可撓性を提供し、さらに別の部分が、治療剤含有組成物を含むのに十分な多孔性を有することができる。圧縮された個々の新しい層に関して新しい材料の部分を増やすことにより、材料間の段階的変化（傾斜材料）を得ることができる。このようにして、熱膨張係数などの特性が２つの材料間で異なることに関連する問題が回避される。別の例として、構築粒子にセラミック粒子を加えることにより、層の最も摩耗抵抗を受ける部分を硬化させることができる。この結果、ステントのこの部分は、金属材料により結合されたセラミック粒子を含むことができる。
【００３５】
構築粒子に使用する粒子は、異なる特性（大きさ、形状、構造）を有することができる。これにより、例えば、図１ｂに示す多孔質リザーバ１２０を形成するように圧密化後の層の多孔率を制御することが可能になる。層の密度は、圧密化パラメータ、粒子材料及び粒子特性により決定される。
【００３６】
多孔質リザーバ内の圧密化粒子は、多孔質リザーバとステントの外部との間の（多くの実施形態では、とりわけ治療剤などの）化学種の輸送を調整する働きをすることができる。多孔質リザーバ内の圧密化粒子は、生崩壊性金属粒子などの生崩壊性粒子（すなわち、体内に配置されると、配置部位から予想配置期間にわたって溶解、分解、浸食、再吸収、及び／又は別様に除去される材料）であってもよい。粒子が崩壊すると、多孔質リザーバとステントの外部との間の化学種の輸送速度は、粒子層の種類、大きさ、充填及び層厚を選択することにより制御できる態様で増加する。多孔質リザーバ内の粒子が崩壊性である場合、治療剤の放出速度又は速度プロファイルは、多孔質リザーバ内の圧密化粒子の多孔率及び崩壊速度の両方により決定される。多孔質リザーバ内の細孔の大きさは、治療剤の所望の放出速度を実現するように選択することができる。いくつかの実施形態では、細孔の大きさが、例えば、ミクロ細孔（すなわち、２ｎｍ未満の幅を有する細孔）及びメソ細孔（すなわち、２〜５０ｎｍに及ぶ幅を有する細孔）を含むナノ細孔（すなわち、５０ｎｍ以下の幅を有する細孔）からマクロ細孔（すなわち、５０ｎｍよりも大きな幅を有する細孔）に及ぶことができる。
【００３７】
図１１は、本発明によるステントを加工するために使用できる層製造システム３００の１つの例を示している。システム３００は、印刷ステーションと、粒子圧縮ステーションと、個別に印刷した層を印刷ステーションから圧縮ステーションへ搬送するための輸送装置とを含む。
【００３８】
印刷ステーションは、一定の回転速度で時計回りに回転する円筒形の粒子受容器１を含む。粒子受容器１の表面に付着したイオン化気体分子８によって示すように、一次コロナワイヤ（図示せず）が粒子受容器１を充電する。発光ロッド３が、次の加工すべきステント層のパターンに基づいて粒子受容器を照明する。発光ロッド３は、典型的には、粒子受容器１を関連パターンで照明するように配置された多くの小さな発光ダイオードを含むＬＥＤ型プリンタヘッドである。発光ロッド３及び粒子受容器１は、粒子受容器１の照明領域と非照明領域との間で表面電位差を実現できるように互いに狭い間隔で配置される。図１１では、このことを、ある気体分子９が粒子受容器から分離するようになることを示すことによって示している。照明された粒子受容器１が粒子マガジン４からの供給口を通ると、粒子１０が、照明パターンに基づいて静電気によって受容器１に吸引されるようになる。受容器１に付着しない粒子は、トレイ５に入り込んで粒子マガジン４に戻る。
【００３９】
上述の印刷ステーションは、粒子を光受容器に静電気で引き寄せるが、他の例では、例えば接着剤の使用などの他の手段によって粒子を受容器に引き寄せることができる。
【００４０】
輸送装置は、供給リール１４を離れて回収リール２２上へと転がるコンベヤベルト１３を含む。コンベヤベルト１３の動きは、個々の粒子間の相互関係が粒子受容器１からコンベヤベルト１３への堆積中に保持されるように粒子受容器１の回転と同期され、円筒形の粒子受容器１上に粒子によって形成されたパターンがコンベヤベルトの平面上に確実に保持されるようにする。粒子受容器１のすぐ上流には、コンベヤベルト１３の密着性を高める働きをする予熱要素１５をコンベヤベルト１３にごく接近させて配置することができる。電力受容器１の直下にあるコンベヤベルト１３の下には、二次コロナワイヤ６が配置される。二次コロナワイヤ６は、コンベヤベルト１３の下面にイオン化気体分子１１を発生させる。気体分子１１と粒子１０の間の密着力は、粒子を粒子受容器１に保持する力よりも大きい。このようにして、粒子受容器１の粒子パターンがコンベヤベルト１３に移動する。コンベヤベルト１３の上を通過した後に受容器上に残る可能性がある粒子１２は、スクレーパ装置７などで除去される。完成層を構築する粒子は、上述したようにコンベヤベルト１３上に堆積されると、堆積及び圧密化すなわち焼結のために焼結金型へ輸送される。コンベヤベルト１３は、ベルト上に堆積した粒子が輸送中に動かないように十分に剛直なものとすべきである。この目的のために、コンベヤベルト１３は、ベルトの一様な動きを確実にするようにその側面にそってミシン目を含むことができる。コンベヤベルト１３は、関連する焼結温度以下で分解する材料で形成すべきであり、また完全に形成されたステント内にいずれの有害な残留物も残すことなく分解すべきである。
【００４１】
圧縮ステーションはハウジング２１を含み、この中でピストン１８及び１９を使用して電源層に圧力を加える。圧縮ステーションはまた、粒子層を焼結に必要な高温にさらすための１又は複数のエネルギ源１７も含む。エネルギ源１７は、熱、電気、マイクロ波などであってもよい。多くの場合、使用する妥当なエネルギ源は、使用する粒子材料の性質によって決まる。例えば、導電性の金属粒子には多くの場合電源が適するのに対し、セラミック材料などの導電性でない粒子にはマイクロ波源が適する場合がある。達成する必要がある焼結温度は、使用する特定の構築材料によって決まるが、摂氏目盛で測定した場合、構築材料の融解温度の約６０〜８０％の範囲内にあることが多い。下部ピストン１９は、新しい粒子層が堆積するにつれて徐々に又は段階的に低くなり、これに応じて製造中のステントの高さが増加する。このようにして、コンベヤベルト１３の経路は、徐々に増加するステントの高さに関係なく変化しないままでいることができる。
【００４２】
図１２は、同じ層内に２つの異なる粒子材料をいかにして（連続的に）堆積できるかを示している。第１の印刷ステーション３３内の第１の粒子受容器から（金属性などの）１つの粒子組成物３５が堆積され、この層に第２の印刷ステーション３４内の異なる粒子受容器から第２の層３６（例えば、セラミックのもの）が補充される。このようにして、いずれかの層の異なる部分に異なる種類の構築粒子を供給することができる。
【００４３】
図１で述べたように、層を圧縮してステントを形成した後に様々な後処理を行うことができる。例えば、図１３に示すように、場合によっては、多孔質リザーバを覆って多孔質シール１１８を提供し、さらなる安定性を加えるとともに治療剤含有組成物が放出される速度を遅らせることができる。多孔質リザーバ内の圧密化粒子が生崩壊性である場合、このシールが、粒子の崩壊速度を制御する役に立つこともでき、これにより治療剤含有組成物が放出される速度をさらに調整することができる。いくつかの実施形態では、このシールが、ナノ細孔（通常、１ｃｍ2当たり少なくとも１０6個、１０9個、１０12個以上のナノ細孔）、ミクロ細孔を含む表面であるミクロ細孔表面、メソ細孔を含む表面であるメソ細孔表面、又はマクロ細孔を含む表面であるマクロ細孔表面を含むことができる。あらゆる適当な手段により、多孔質リザーバを覆ってシール１１８をレーザ溶接し、融合させ、又は別様に固定することができる。
【００４４】
本明細書では、「生物学的に活性な薬剤」、「薬剤」、「治療剤」「製剤的に活性な薬剤」「製剤的に活性な物質」、及びその他の関連用語を同義的に使用することがあり、これらは遺伝子治療剤、非遺伝子治療剤及び細胞を含む。様々な治療剤を本発明とともに使用することができる。以下、数多くの治療剤について記載する。
【００４５】
多孔質リザーバ内で使用するのに適した非遺伝子治療剤は、例えば、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、クロピドグレル、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤、（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミンなどの抗炎症剤、（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を遮断できるモノクローナル抗体、及びチミジンキナーゼ阻害剤などの抗悪性腫瘍／抗増殖／抗縮瞳剤、（ｄ）リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインなどの麻酔剤、（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝固剤、（ｆ）成長因子、転写活性化因子、及び転写促進剤などの血管細胞成長促進剤、（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒素からなる二官能性分子、抗体及び細胞毒素からなる二官能性分子などの血管細胞成長阻害剤、（ｈ）蛋白質キナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（チルホスチン、ゲニステイン、キノキサリンなど）、（ｉ）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール降下剤、（ｋ）アンギオポイエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントインなどの抗菌剤、（ｍ）細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤及び細胞増殖影響因子、（ｎ）血管拡張剤、（ｏ）内因性血管作動機構に干渉する薬剤、（ｐ）モノクローナル抗体などの白血球動員の阻害剤、（ｑ）サイトカイン、（ｒ）ホルモン、（ｓ）ゲルダナマイシンを含むＨＳＰ９０蛋白質（すなわち、分子シャペロン又はハウスキーピング蛋白質であるとともに細胞の成長及び生存に関与する他のクライアント蛋白質／信号形質導入蛋白質の安定性及び機能に必要な熱ショック蛋白質）の阻害剤、（ｔ）α受容体拮抗剤（ドキサゾシン、タムソロシン、テラゾシン、プラゾシン及びアルフゾシンなど）、カルシウムチャンネル遮断剤（ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン及びベプリジルなど）、β受容体作動剤（ドブタミン及びサルメテロールなど）、β受容体拮抗剤（アテノロール、メトプロロール及びブトキサミンなど）、アンギオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤（ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン及びテルミサルタンなど）並びに鎮痙／抗コリン作動性薬剤（塩化オキシブチニン、フラボキサート、トルテロジン、硫酸ヒヨスチアミン、ジサイクロミンなど）などの平滑筋弛緩剤、（ｕ）ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、（ｖ）ホスホランバン阻害剤、（ｗ）Ｓｅｒｃａ２遺伝子／蛋白質、（ｘ）アミノキノリン、例えば、レシキモド及びイミキモドなどのイミダゾキノリンを含む免疫応答修飾物質、（ｙ）ヒトアポリポ蛋白質（ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ、ＡＶなど）、（ｚ）ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アルゾキシフェン、ミプロキシフェン、オスペミフェン，ＰＫＳ３７４１、ＭＦ１０１及びＳＲ１６２３４などの選択的エストロゲン受容体修飾因子、（ａａ）ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ネトグリタゾン、フェノフィブレート、ベキサロテン、メタグリダセン、リボグリタゾン及びテサグリタザルなどのＰＰＡＲ作動剤、（ｂｂ）アルプロスタジル又はＯＮＯ８８１５ＬｙなどのプロスタグランジンＥ作動剤、（ｃｃ）トロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ）、（ｄｄ）ベナゼプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、デラプリル、モエキシプリル及びスピラプリルを含むバソペプチダーゼ阻害剤、（ｅｅ）チモシンβ４、並びに（ｆｆ）ホスホリルコリン、ホスファチジルイノシトール及びホスファチジルコリンを含むリン脂質のうちの１又はそれ以上から選択することができる。
【００４６】
好ましい非遺伝子治療剤としては、とりわけ（その微粒子形態、例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥのようなアルブミン結合パクリタキセルナノ粒子などの蛋白結合パクリタキセル粒子を含む）パクリタキセルなどのタキサン、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス、ＥｐｏＤ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（アボット・ラボラトリーズ）、トラピジル、リプロスチン、アクチノマイシンＤ、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキマブ、クロピドグレル、リドグレル、β遮断剤、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、ホスホランバン阻害剤、Ｓｅｒｃａ２遺伝子／蛋白質、イミキモド、ヒトアポリポ蛋白質（ＡＩ−ＡＶなど）、成長因子（ＶＥＧＦ−２など）、並びに前述の誘導体が挙げられる。
【００４７】
本発明とともに使用するのに適した遺伝子治療剤は、様々な蛋白質のアンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ並びにＤＮＡ暗号化（並びに蛋白質自体）を含み、例えば、（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥のある又は不完全な内因性分子に置き換えるためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、内皮増殖成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインスリン様成長因子などの成長因子を含む血管新生及び他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞周期阻害剤、及び（ｅ）細胞増殖の阻害に有用なチミジンキナーゼ（「ＴＫ」）及びその他の薬剤のうちの１又はそれ以上から選択することができる。ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、及びＢＭＰ−１６を含む骨形態形成蛋白質（「ＢＭＰ」）群のＤＮＡ符号化も興味深い。現在のところ好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体蛋白質を、ホモ二量体、ヘテロ二量体、又はこれらの組み合わせとして単独で、或いは他の分子とともに提供することができる。これの代わりに、或いはこれに加えて、ＢＭＰの上流又は下流効果を引き起こすことができる分子を提供することができる。このような分子は、「ヘッジホッグ」蛋白質、又はこれらを符号化するＤＮＡのいずれかを含む。
【００４８】
遺伝子治療剤を送達するためのベクターとしては、蛋白質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）などの標的配列の有無に関わらず、アデノウイルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（セムリキ森林、シンドビスなど）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、複製可能ウイルス（ＯＮＹＸ−０１５など）及びハイブリッドベクターなどのウイルスベクター、並びに人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（ｐＣＯＲなど）、カチオン性ポリマー（ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）など）、グラフトコポリマー（ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレンオキシド−ＰＥＩなど）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの中性ポリマー、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、カチオン性脂質などの脂質、リポソーム、リポプレックス、ナノ粒子、又はミクロ粒子などの非ウイルスベクターが挙げられる。
【００４９】
本発明とともに使用するための細胞としては、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（内皮前駆細胞など）、幹細胞（間葉、造血、神経など）、多能性幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞又はマクロファージを含むヒト由来（自己又は同種間）の細胞、又は動物、細菌、又は菌類起源（異種間）の細胞が挙げられ、必要であれば、関心のある蛋白質を送達するようにこれらを遺伝子操作することができる。
【００５０】
必ずしも上述したものを除くわけではないが、例えば再狭窄を対象とする薬剤（抗再狭窄剤）などの血管治療計画の候補としてさらなる治療剤が確認されている。好適な薬剤は、例えば、（ａ）ジルチアゼム及びクレンチアゼムなどのベンゾチアゼピン、ニフェジピン、アムロジピン及びニカルジピンなどのジヒドロピリジン、及びベラパミルなどのフェニルアルキルアミンを含むＣａチャンネル遮断剤、（ｂ）ケタンセリン及びナフチドロフリルなどの５−ＨＴ拮抗剤、並びにフルオキセチンなどの５−ＨＴ取込み阻害剤を含むセロトニン経路修飾因子、（ｃ）シロスタゾール及びジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンなどのアデニル酸／「グアニル酸」シクラーゼ刺激剤、並びにアデノシン類似体を含む環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）プラゾシン及びブナゾシンなどのα拮抗剤、プロプラノロールなどのβ拮抗剤並びにラベタロール及びカルベジロールなどのα／β拮抗剤を含むカテコールアミン修飾因子、（ｅ）ボセンタン、シタクスセンタンナトリウム、アトラセンタン、エンドネンタンなどのエンドセリン受容体拮抗剤、（ｆ）ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド及び亜硝酸アミルなどの有機硝酸塩／亜硝酸塩、ニトロプルシドナトリウムなどの無機ニトロソ化合物、モルシドミン及びリンシドミンなどのシドノンイミン、ジアゼニウムジオレート及びアルカンジアミンのＮＯ付加体などのノノエート、低分子量化合物（カプトプリル、グルタチオン及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体など）及び高分子量化合物（蛋白質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマー及び天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体など）を含むＳ−ニトロソ化合物、並びにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物及びＬ−アルギニンを含む酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、ホシノプリル及びエナラプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（ｈ）サララシン及びロサルチンなどのＡＴＩＩ受容体拮抗剤、（ｉ）アルブミン及びポリエチレンオキシドなどの血小板粘着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン及びチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）並びにアブシキシマブ、エプチフィバチド及びチロフィバンなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤を含む血小板凝集阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストラン及びβ−シクロデキストリンテトラデカ硫酸塩などのヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）及びアルガトロバンなどのトロンビン阻害剤、アンチスタチン及びＴＡＰ（ダニ抗凝固ペプチド）などのＦＸａ阻害剤、ワルファリンなどのビタミンＫ阻害剤、並びに活性化プロテインＣを含む凝固経路修飾因子、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン及びスルフィンピラゾンなどのシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンなどの天然及び合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアイレチン酸及びコーヒー酸などのリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン��容体拮抗剤、（ｐ）Ｅ−及びＰ−セレクチンの拮抗剤、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１及びＰＧＩ２などのプロスタグランジン、並びにシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト及びベラプロストなどのプロスタサイクリン類似体を含むプロスタグランジン及びそれらの類似体、（ｓ）ビスホスホネートを含むマクロファージ活性化防止剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン及びセリバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｕ）魚油及びω−３脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸及びＳＯＤ（オルゴテイン）、ＳＯＤ模倣体、ベルテポルフィン、ロスタポルフィン、ＡＧＩ１０６７、及びＭ４０４１９などのフリーラジカル捕捉剤／酸化防止剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体及びキメラ融合蛋白質などのＦＧＦ経路剤、トラピジルなどのＰＤＧＦ受容体拮抗剤、アンギオペプチン及びオクトレオチドなどのソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路剤、ポリアニオン性薬剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、及びＴＧＦ−β抗体などのＴＧＦ−β経路剤、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗剤及びキメラ融合蛋白質などのＥＧＦ経路剤、サリドマイド及びそれらの類似体などのＴＮＦ−α経路剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン及びリドグレルなどのトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路修飾因子、並びにチロホスチン、ゲニステイン及びキノキサリン誘導体などの蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤を含む様々な成長因子に影響を与える薬剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタット、メタスタット、バチマスタット、多硫酸ペントサン、レビマスタット、インサイクリニド、アプラタスタット、ＰＧ１１６８００、ＲＯ１１３０８３０又はＡＢＴ５１８などのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢなどの細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（塩素化プリンヌクレオシド類似体である６−メルカプトプリン又はクラドリビンなど）、ピリミジン類似体（シタラビン及び５−フルオロウラシルなど）及びメトトレキセートなどの代謝拮抗剤、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシンなど）、ニトロソウレア、シスプラチン、微小管動態に影響を与える薬剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、ＥｐｏＤ、パクリタキセル及びエポチロンなど）、カスパーゼ活性化因子、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（エンドスタチン、アンギオスタチン及びスクアラミンなど）、ラパマイシン（シロリムス）及びその類似体（エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムスなど）、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンを含む抗増殖／抗悪性腫瘍剤、（ａａ）ハロフジノン又は他のキナゾリノン誘導体、ピルフェニドン及びトラニラストなどのマトリックス堆積／組織経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチドなどの内皮化促進剤、（ｃｃ）ペントキシフィリンなどの血液レオロジー修飾因子、並びに（ｄｄ）塩化アラゲブリウム（ＡＬＴ−７１１）などのグルコース架橋破壊剤のうちの１又はそれ以上から選択することができる。
【００５１】
本発明を実施するための数多くの追加的治療剤を、Ｋｕｎｚに付与された米国特許第５，７３３，９２５号に開示される好適な治療剤から選択することができる。
【００５２】
本明細書では、様々な実施態様について具体的に示し説明したが、上記の教示には本発明の修正及び変形も含まれ、これらは本発明の思想及び意図する範囲から逸脱することなく添付の特許請求の範囲内に存在することが理解されるであろう。
【符号の説明】
【００５３】
１１０  ストラット
１１０ａ  反管腔表面
１１０ｌ  管腔表面
１２０  多孔質リザーバ
【図１】
2012501806.tif 000003
【図２Ａ】
2012501806.tif 000004
【図２Ｂ】
2012501806.tif 000005
【図２Ｃ】
2012501806.tif 000006
【図３Ａ】
2012501806.tif 000007
【図３Ｂ】
2012501806.tif 000008
【図３Ｃ】
2012501806.tif 000009
【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図６Ｉ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図７Ｈ】
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【図７Ｉ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図８Ｇ】
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【図８Ｈ】
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【図８Ｉ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図９Ｇ】
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【図９Ｈ】
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【図９Ｉ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１０Ｈ】
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【図１０Ｉ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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