(57)【要約】  本発明はクレイスタンチンＡである式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関する。本製造方法は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを第１の溶媒、四級アンモニウム塩及び第１のアルカリの存在下で反応させて式（ＩＶ）で表される化合物を形成するステップを含む。式（ＩＶ）で表される化合物を更に第２の溶媒及び第２のアルカリで処理して式（Ｉ）で表される化合物を形成する。本発明はまた、クレイスタンチンＡアセテートである式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物とを第１の溶媒、四級アンモニウム塩及び第１のアルカリの存在下で反応させて式ＩＶで表される化合物を形成するステップと、
前記式ＩＶで表される化合物を第２の溶媒及び第２のアルカリで処理して式Ｉで表される化合物を形成するステップと、を含む、
式Ｉで表される化合物の製造方法。
【化１】
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式Ｉ
【化２】
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式ＩＩ
【化３】
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式ＩＩＩ
【化４】
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式ＩＶ
【請求項２】
前記第１の溶媒はジクロロメタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１のアルカリは水酸化ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記四級アンモニウム塩はテトラブチル臭化アンモニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第２のアルカリは炭酸カリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の溶媒はメタノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物とを溶媒、四級アンモニウム塩及びアルカリの存在下で反応させて、式ＩＶで表される化合物を形成するステップを含む、式ＩＶで表される化合物の製造方法。
【化５】
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式ＩＶ
【化６】
2012516886.tif 000018
式ＩＩＩ
【化７】
2012516886.tif 000019
式ＩＩ
【請求項８】
前記溶媒はジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリは水酸化ナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記四級アンモニウム塩はテトラブチル臭化アンモニウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記式ＩＩで表される化合物は、式ＩＸで表される化合物を水素化リチウムアルミニウム及びテトラヒドロフランの存在下で還元することで得られる、請求項１に記載の方法。
【化８】
2012516886.tif 000020
【請求項１２】
前記式ＩＸで表される化合物は、式ＶＩＩＩで表される化合物を酢酸及びメチレンジクロリドの存在下でアセチレンジカルボン酸ジエチルと反応させることで得られる、請求項１１に記載の方法。
【化９】
2012516886.tif 000021
【請求項１３】
前記式ＶＩＩＩで表される化合物は、式ＶＩＩで表される化合物をテトラヒドロフラン及びピペロナールの存在下でｎ−ブチルリチウムで処理することで得られる、請求項１２に記載の方法。
【化１０】
2012516886.tif 000022
【請求項１４】
前記式ＶＩＩで表される化合物は、式ＶＩで表される化合物をｐ−トルエンスルホン酸の存在下でｐ−エチレングリコールで処理することで得られる、請求項１３に記載の方法。
【化１１】
2012516886.tif 000023
【請求項１５】
前記式ＶＩで表される化合物は、式Ｖで表される化合物を酢酸の存在下で臭素で処理することで得られる、請求項１４に記載の方法。
【化１２】
2012516886.tif 000024
【請求項１６】
前記式ＩＩＩで表される化合物は、式ＸＶで表される化合物をジクロロメタンの存在下でＨＢｒの酢酸溶液と反応させることで得られる、請求項１に記載の方法。
【化１３】
2012516886.tif 000025
【請求項１７】
前記式ＸＶで表される化合物は、式ＸＩＶで表される化合物を無水酢酸及びピリジンの存在下で、酢酸で処理することで得られる、請求項１６に記載の方法。
【化１４】
2012516886.tif 000026
【請求項１８】
前記式ＸＩＶで表される化合物は、式ＸＩＩＩで表される化合物をメタノール及びナトリウムメトキシドで処理して残渣を得て、当該残渣を更に水素化ナトリウム及びヨウ化メチルの存在下でジメチルホルムアミドで処理することで得られる、請求項１７に記載の方法。
【化１５】
2012516886.tif 000027
【請求項１９】
前記式ＸＩＩＩで表される化合物は、式ＸＩＩで表される化合物を２，６−ルチジン、テトラブチル臭化アンモニウム、無水ジクロロメタン、及び、エタノールで処理することで得られる、請求項１８に記載の方法。
【化１６】
2012516886.tif 000028
【請求項２０】
前記式ＸＩＩで表される化合物は、式ＸＩで表される化合物をジクロロメタンの存在下でＨＢｒの酢酸溶液で処理することで得られる、請求項１９に記載の方法。
【化１７】
2012516886.tif 000029
【請求項２１】
前記式ＸＩで表される化合物は、式Ｘで表される化合物をピリジンの存在下で無水酢酸と反応させることで得られる、請求項２０に記載の方法。
【化１８】
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジフィリングルコシド、クレイスタンチン、特にはクレイスタンチンＡの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフィリン（diphyllin）はリグナン類ファミリーに属する、フェノール系リグナンラクトンである。リグナン類は、植物、特に亜麻に存在する一群の化学物質である。リグナン類は、エストロゲン様化学物質であって抗酸化物質としても作用する植物エストロゲン類の主要クラスの一つである。ジフィリンはグリコシル化型で存在し、クレイスタンチンはグリコシル化ジフィリンの一例である。
【０００３】
クレイスタンチンＡの構造は以下の通りである。
【０００４】
【化１】
2012516886.tif 000003
【０００５】
グリコシル化リグナンには多様な活性が確認されており、細胞毒作用や抗腫瘍活性及び抗炎症作用と関連付けられている。
【０００６】
cleistanthus collinusからクレイスタンチンＡを単離する従来の方法は、cleistanthus collinusの乾燥葉を石油エーテルで処理して脱脂パウダーを得るステップを含む。この脱脂パウダーをアセトンで抽出して粘着性の塊を形成し、更にベンゼン及びクロロホルムで処理して黒色残渣を得る。ＴＬＣプレート上にスポットし、ヘプタン、クロロホルム及びメタノールでクロマトグラフィーを行い、青色蛍光スポットとしてクレイスタンチンＡを得る。クレイスタンチンＡはアセトンで再結晶される。
【０００７】
特許文献１は、過剰破骨細胞作用や過剰胃酸性化の治療に使用される、ジフィリン並びにそれに関連するグリコシド及び誘導体等の好適には下記一般式で表されるＶ−ＡＴＰａｓｅ（すなわち胃プロトンポンプ）阻害性リグナンに関する（式中、Ｒｂ及びＲｃは一緒にアルキレン架橋を形成してもよく、Ｒｄ及びＲｅも同様に一緒にアルキレン架橋を形成してもよく、点線で示される結合はそれぞれ独立して存在するか又は非存在であり、ラクトン環は任意で開環又はエステル化されている）。開示された化合物は下記一般式で表される。
【０００８】
【化２】
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【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８０５８８９７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、合成法によりクレイスタンチンＡを製造することを目的とする。
【００１１】
本発明の一態様は、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物とを第１の溶媒、四級アンモニウム塩及び第１のアルカリの存在下で反応させて式ＩＶで表される化合物を形成するステップを含む、クレイスタンチンＡである式Ｉで表される化合物の製造方法を包含する。式ＩＶで表される化合物を更に第２の溶媒及び第２のアルカリで処理して式Ｉで表される化合物を形成する。
【００１２】
また、本発明の他の態様では、クレイスタンチンＡアセテートである式ＩＶで表される化合物の製造方法が提供される。本製造方法は、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物とを溶媒、四級アンモニウム塩及びアルカリの存在下で反応させて式ＩＶで表される化合物を形成するステップを含む。
【００１３】
前記化合物の構造を以下に示す。
【００１４】
【化３】
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式Ｉ
【００１５】
【化４】
2012516886.tif 000006
式ＩＩ
【００１６】
【化５】
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式ＩＩＩ
【００１７】
【化６】
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式ＩＶ
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、クレイスタンチンＡ及びその酢酸塩であるクレイスタンチンＡアセテートの製造方法に関する。
【００１９】
一実施形態において、本発明はクレイスタンチンＡである式Ｉで表される化合物の製造方法を提供する。本製造方法の反応スキームは以下のとおりである。
【００２０】
【化７】
2012516886.tif 000009
【００２１】
本製造方法は、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物とを第１の溶媒、四級アンモニウム塩及び第１のアルカリの存在下で反応させて、クレイスタンチンＡアセテートである式ＩＶで表される化合物を得るステップを含む。本反応に使用される第１の溶媒はジクロロメタンであり、四級アンモニウム塩はテトラブチル臭化アンモニウムであり、第１のアルカリは水酸化ナトリウムである。式ＩＶで表される化合物を第２溶媒の存在下で更に第２のアルカリと反応させて、クレイスタンチンＡである式Ｉで表される化合物を形成する。反応混合液は室温で約３０分間攪拌する。第２のアルカリは炭酸カリウムであり、第２の溶媒はメタノールである。
【００２２】
式Ｉで表される化合物は、（９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（（３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−キシロピラノシル）オキシ）−６，７−ジメトキシナフト（２，３−ｃ）フラン−１（３Ｈ）−オン）、すなわちクレイスタンチンＡである。式ＩＩで表される化合物は、９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンである。式ＩＩＩで表される化合物は、２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノースである。式ＩＶで表される化合物は、（９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（（３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−キシロピラノシル）アセテート）−６，７−ジメトキシナフト（２，３−ｃ）フラン−１（３Ｈ）−オン）、すなわちクレイスタンチンＡアセテートである。
【００２３】
前記クレイスタンチンＡの製造方法は簡便であって、また、クレイスタンチンＡの収率が９６％と高収率であり経済的に実行可能である。
【００２４】
本発明の他の実施形態は、クレイスタンチンＡアセテートである式ＩＶで表される化合物の製造方法に関する。本製造方法の反応スキームは以下のとおりである。
【００２５】
【化８】
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【００２６】
本製造方法は、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物とを溶媒、四級アンモニウム塩及びアルカリの存在下で反応させて、クレイスタンチンＡアセテートである式ＩＶで表される化合物を形成するステップを含む。本反応に使用される第１の溶媒はジクロロメタンであり、四級アンモニウム塩はテトラブチル臭化アンモニウムであり、アルカリは水酸化ナトリウムである。
【００２７】
式ＩＩで表される化合物は、９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンである。式ＩＩＩで表される化合物は、２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノースである。式ＩＶで表される化合物はクレイスタンチンＡアセテート（（９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（（３，４−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−キシロピラノシル）アセテート）−６，７−ジメトキシナフト（２，３−ｃ）フラン−１（３Ｈ）−オン））である。
【００２８】
本発明の他の実施形態によれば、下記式ＩＩで表される化合物の製造方法は下記のとおりである。
【００２９】
【化９】
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【００３０】
本製造方法は、式Ｖで表される化合物をハロゲン化して式ＶＩで表される化合物を得るステップを含む。ハロゲン化は臭素及び酢酸の存在下で行われる。反応は室温で３〜５時間行われる。式ＶＩで表される化合物をｐ−トルエンスルホン酸の存在下でエチレングリコールで還流し、式ＶＩＩで表される化合物を得る。式ＶＩＩで表される化合物をテトラヒドロフラン及びピペロナールの存在下でｎ−ブチルリチウムで処理し、式ＶＩＩＩで表される化合物を得る。温度は−７０℃〜−８０℃で１〜５時間保持する。式ＶＩＩＩで表される化合物を酢酸及びメチレンジクロリドの存在下で更にアセチレンジカルボン酸ジエチルと共に加熱して、式ＩＸで表される化合物を得る。温度は１３０℃〜１５０℃で１〜２時間保持する。式ＩＸで表される化合物をテトラヒドロフランの存在下で更に水素化リチウムアルミニウムで処理し、式ＩＩで表される化合物を得る。温度は０℃に保持し、反応時間は２〜３時間である。
【００３１】
式Ｖで表される化合物はベラトルムアルデヒド、すなわち４，５−ジメトキシベンズアルデヒドである。式ＶＩで表される化合物は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドである。式ＶＩＩで表される化合物は、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソランである。式ＶＩＩＩで表される化合物は、（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノールである。式ＩＸで表される化合物は、ジエチル１−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２，３−ジカルボキシレートである。
【００３２】
本発明の他の実施形態によれば、下記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法は下記のとおりである。
【００３３】
【化１０】
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【００３４】
本製造方法は、式Ｘで表される化合物をピリジンと反応させるステップを含む。無水酢酸を混合液に添加して式ＸＩで表される化合物を得る。反応混合液の温度は０℃に４〜６時間保持する。式ＸＩで表される化合物を更にジクロロメタンで処理する。反応混合液を０℃に冷却する。冷却溶液に臭化水素の酢酸溶液を添加し、式ＸＩＩで表される化合物を得る。反応は１〜３時間行われる。式ＸＩＩで表される化合物を室温で２，６−ルチジン、テトラブチル臭化アンモニウム、無水ジクロロメタン、及び、エタノールで処理し、式ＸＩＩＩで表される化合物を得る。式ＸＩＩＩで表される化合物をメタノール及びナトリウムメトキシドで処理し残渣を得る。反応は室温で１〜２時間行われる。残渣をジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を０℃に冷却する。得られた溶液に水素化ナトリウムを添加して縣濁液とする。ヨウ化メチルを更に添加して式ＸＩＶで表される化合物を得る。
【００３５】
式ＸＩＶで表される化合物を酢酸に溶解し、反応混合液を濃縮して残渣を得る。温度は０℃に１〜２時間保持する。得られた残渣を室温で更に無水酢酸及びピリジンで処理し、式ＸＶで表される化合物を得る。式ＸＶで表される化合物をジクロロメタンに溶解する。反応混合液を０℃に冷却する。冷却溶液に臭化水素の酢酸溶液を添加し、式ＩＩＩで表される化合物を得る。反応時間は２〜３時間である。
【００３６】
式Ｘで表される化合物はＤ−キシロースである。式ＸＩで表される化合物は、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロピラノースである。式ＸＩＩで表される化合物は、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ブロモキシロピラノースである。式ＸＩＩＩで表される化合物は、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−Ｄ−キシロピラノースである。式ＸＩＶで表される化合物は、１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノースである。式ＸＶで表される化合物は、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノースである。
【００３７】
クレイスタンチンＡは癌、過剰胃酸性化、過剰破骨細胞作用の治療や、哺乳類におけるプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）関連疾患の治療及び予防に使用される。
【００３８】
下記実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
【００３９】
実施例１：式Ｉで表されるクレイスタンチンＡの製造
クレイスタンチンＡを下記反応ステップにより合成した。
【００４０】
Ｉ．クレイスタンチンＡアセテート（式ＩＶ）の合成
９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（式ＩＩ；０．３０ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（式ＩＩＩ；０．４４６ｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、及び、テトラブチル臭化アンモニウム（０．２５４ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコ中の攪拌されているジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加した。得られた縣濁液に２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：９）で反応の完了を確認した後、反応混合液をジクロロメタンで抽出した（４ｘ２０ｍＬ）。一つにまとめた有機相を１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄（３ｘ１５ｍＬ）し、次いで水で洗浄（２ｘ１０ｍＬ）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ過除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、粗塊をＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン＝４：９６を溶出液としたカラムクロマトグラフィーで精製し、クレイスタンチンＡアセテート（式ＩＶ）の白色固体を得た。
【００４１】
クレイスタンチンＡアセテートの収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：０．２４０ｇ（５２％）
1HNMR (CDCl3, 300 MHz):  δ = 7.59 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.06 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.15 (dd, 1H, J = 6.0, 13.2 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 3H), 2.15 (s, 3H). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): δ = 169.68, 169.47, 151.83, 150.35, 147.51, 144.05, 135.57, 130.63, 128.37, 126.12, 125.94, 123.57, 119.25, 110.70, 108.20, 106.10, 101.21, 100.80, 100.58, 81.21**81.16**, 77.95, 71.44*, 71.40*, 66.94, 62.77, 59.90, 58.53, 56.22, 55.81, 21.14.
【００４２】
ＩＩ．クレイスタンチンＡ（式Ｉ）の合成
固体無水Ｋ２ＣＯ３（０．０９２５ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）をクレイスタンチンＡアセテート（式ＩＶ；０．２０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（７．５ｍＬ）に添加し、反応混合液を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：５）で反応の完了を確認した後、メタノールを減圧下で除去した。水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮して、クレイスタンチンＡ（式Ｉ）の綿毛状白色固体を得た。
【００４３】
クレイスタンチンＡの収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：１７９ｍｇ（９６％）
1HNMR (CDCl3, 300 MHz):  δ = 7.92 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.07 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 6.06 (d, 1H, J= 14.4 Hz), 5.49 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.10 (dd, 1H, J = 2.4, 12.0 Hz), 4.04 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H, J =  Hz), 3.93-3.30 (m, 3H). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): δ = 169.75, 151.77, 150.15, 147.41, 144.09, 135.84, 130.61, 128.90, 128.87, 128.35, 126.79, 123.55, 119.13, 110.68, 108.10, 106.04, 103.45, 101.16, 101.02, 82.10, 78.20, 71.13*, 71.11*, 67.26, 61.13, 60.01, 57.91, 56.15, 55.76.
＊グリコシド化により回転が制限されて形成された同じ炭素の回転異性体のシグナル
＊＊グリコシド化により回転が制限されて形成された同じ炭素の回転異性体のシグナル
【００４４】
実施例２：式ＩＶで表されるクレイスタンチンＡアセテートの製造
クレイスタンチンＡアセテートを下記反応ステップにより合成した。
【００４５】
９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（式ＩＩ；０．３０ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（式ＩＩＩ；０．４４６ｇ  １．５７６ｍｍｏｌ）、及び、テトラブチル臭化アンモニウム（０．２５４ｇ  ０．７８８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコ中の攪拌されているジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加した。得られた縣濁液に２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：９）で反応の完了を確認した後、反応混合液をジクロロメタンで抽出した（４ｘ２０ｍＬ）。一つにまとめた有機相を１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄（３ｘ１５ｍＬ）し、次いで水で洗浄（２ｘ１０ｍＬ）した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ過除去後、ろか液を減圧下で濃縮し、粗塊をＥｔＯＡｃ：ジクロロメタン＝４：９６を溶出液としたカラムクロマトグラフィーで精製し、クレイスタンチンＡアセテート（式ＩＶ）の白色固体を得た。
【００４６】
クレイスタンチンＡアセテートの収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：０．２４０ｇ（５２％）
1HNMR (CDCl3, 300 MHz):  d = 7.59 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.06 (d, 1H, J= 13.8 Hz), 6.05 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.15 (dd, 1H, J = 6.0, 13.2 Hz), 4.07 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.46-3.32 (m, 3H), 2.15 (s, 3H). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): d = 169.68, 169.47, 151.83, 150.35, 147.51, 144.05, 135.57, 130.63, 128.37, 126.12, 125.94, 123.57, 119.25, 110.70, 108.20, 106.10, 101.21, 100.80, 100.58, 81.21**, 81.16**, 77.95, 71.44*, 71.40*, 66.94, 62.77, 59.90, 58.53, 56.22, 55.81, 21.14.
＊グリコシド化により回転が制限されて形成された同じ炭素の回転異性体のシグナル
＊＊グリコシド化により回転が制限されて形成された同じ炭素の回転異性体のシグナル
【００４７】
実施例３：式ＩＩで表される９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンの製造
式ＩＩで表される化合物を下記反応ステップにより合成した。
【００４８】
Ｉ．式ＶＩで表される２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドの合成
滴下ロート、マグネティックスターラー、及び、ストッパーを装着した３口丸底フラスコ（５００ｍＬ）にベラトルムアルデヒド、すなわち４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（式Ｖ；１５ｇ、０．０９０ｍｏｌ）及び酢酸（２１０ｍＬ）を投入した。得られた溶液に臭素（９．６７ｍＬ）の酢酸溶液（６０ｍＬ）を３０分掛けて攪拌下で滴下し、更に室温で３時間攪拌した。この間に全ての出発物質が消費されたことをＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）で確認した。反応混合液に水（２５０ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。沈殿固体をろ取し、冷却水で洗浄した後真空下で乾燥して白色固体の２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（式ＶＩ）を得た。
【００４９】
式ＶＩで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：１９ｇ（８５．８５％）
1HNMR (CDCl3, 300 MHz): d = 10.19 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.97 (s, 3H),   3.93 (s, 3H).
【００５０】
ＩＩ．式ＶＩＩで表される２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソランの合成
ディーンスターク装置及び還流冷却管を３口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に装着し、２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（式ＶＩ；１９．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、エチレングリコール（１１．８ｍＬ、０．２１モル）、及び、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（  ｇ  ｍｍｏｌ）を投入した。当該反応フラスコをオイル浴に浸し、還流下で９時間加熱（９０℃〜９５℃）した（全ての水が除去されるまで行った）。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：８）で反応の完了を確認した後、反応混合液を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。全ての有機相を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗塊を酢酸エチル（５〜１０％）のヘキサン溶液を溶出液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（式ＶＩＩ）の白色固体を得た。
【００５１】
式ＶＩＩで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：１９．７ｇ（８８％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.11 (s, 1H ), 7.01(s, 1H ), 5.99(s, 1H ), 4.18 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
【００５２】
ＩＩＩ．式ＶＩＩＩで表される（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノールの合成
炎乾燥３口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（式ＶＩＩ；１．０ｇ  ０．００３４ｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下で投入した。フラスコをドライアイス−アセトン浴内で−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（５．３ｍＬ  ０．００５ｍｏｌ）を攪拌下で−７８℃で滴下し、１５分間攪拌した。別個の炎乾燥フラスコにピペロナール（０．５１７ｇ  ０．００３４モル）及び乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）を投入した。
【００５３】
ピペロナール溶液を反応溶液にカニューレを用いて３０分間掛けて投入し、添加後、反応混合液をゆっくり室温まで暖めて更に２．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０）により全ての臭素化合物の消費を確認した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。全ての有機相を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過・濃縮した。粗生成物をヘプタンで洗浄した。生成物である（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（式ＶＩＩＩ）は次ステップで使用するにあたって十分精製されていた。
【００５４】
式ＶＩＩＩで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：１．００ｇ（８８％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 7.14 (s, 1H), 6.90-6.78 (m, 4H), 6.11 (s, 1H ), 5.96 (s, 2H ), 5.90 (s, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.02 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (s, 1H ). 13CNMR (300 MHz, CDCl3): d = 149.42, 148.11, 147.57, 146.58, 136.95, 135.43, 126.83, 121.04, 119.69, 111.48, 109.50, 107.92, 107.26, 101.65, 100.93, 71.34, 65.05, 55.94, 55.89.
【００５５】
ＩＶ．式ＩＸで表されるジエチル１−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２，３−ジカルボキシレートの合成
密閉チューブに（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−メタノール（式ＶＩＩＩ；０．３０ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、アセチレンジカルボン酸ジエチル（０．１４１ｇ、０．８３３ｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．４ｍＬ）、及び、氷酢酸（０．２４２ｍＬ）を投入し、混合液を１４０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５０：５０）により反応の完了を確認した後、反応混合液を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した（３ｘ１０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：８５）を溶出液としたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗反応塊を精製し、ジエチル１−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２，３−ジカルボキシレート（式ＩＸ）の白色固体を得た。
【００５６】
式ＩＸで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：０．２９ｇ（７４％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 7.73 (s,1H), 6.89 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.81-6.75 (m, 3H), 6.05 (d, 2H, J= 14.4 Hz), 4.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.07 (q, 2H, J =6.9 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.77 (s, 3 H), 1.38 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 6.9 Hz).  13CNMR (300 MHz, CDCl3): d = 170.30, 168.74, 159.62, 152.37, 149.68, 147.22, 147.06, 132.21, 130.60, 128.99, 127.48, 124.37, 119.81, 111.42, 107.97, 105.73, 102.76, 101.09, 61.95, 60.81, 56.08, 55.79, 13.87, 13.82.
【００５７】
Ｖ．式ＩＩで表される９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンの合成
２口丸底フラスコ（２５ｍＬ）にＬＡＨ（０．０３２ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を投入し、混合液を攪拌しながら０℃に冷却した。攪拌下、得られた縣濁液にジエチル１−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−ナフタレン−２，３−ジカルボキシレート（式ＩＸ；０．２００ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を０℃で滴下し、同温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）により反応の完了を確認した後、飽和硫酸ナトリウム溶液を添加して反応を停止させ、ｎ−ブタノールで抽出した（４ｘ２０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗残渣を精製し、９−（３’，４’−メチレンジオキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（式ＩＩ）の黄色固体を得た。
【００５８】
式ＩＩで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：０．０６５（８０％）
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.39 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.75 (dd, 1H, J = 1.5, 8.4 Hz), 6.10 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 3H). 13CNMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 169.81, 150.66, 149.89, 147.01, 146.76, 145.05, 129.71, 129.65, 128.95, 123.94, 123.45, 121.85, 118.86, 111.22, 108.02, 105.63, 101.19, 100.92, 66.71, 55.78, 55.29.
【００５９】
実施例４：式ＩＩＩで表される２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノースの製造
式ＩＩＩで表される化合物を下記反応ステップにより合成した。
【００６０】
Ｉ．式ＸＩで表されるテトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロピラノースの合成
ガードチューブ及びストッパーを装着した３口丸底フラスコ（５００ｍＬ）にＤ−キシロース（式Ｘ；４０．０ｇ  ０．２６６ｍｏｌ）及びピリジン（２００ｍＬ）を添加し、０℃で冷却した。無水酢酸（２００ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた反応混合液を０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：５）で出発物質が消費されたことを確認した後、反応混合液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、次いでエーテル（５００Ｌ）を添加した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した（２ｘ５００ｍＬ）。有機相を混ぜ合わせ、飽和第二銅塩溶液でピリジンがなくなるまで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮して粘着性黄色化合物テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロピラノース（式ＸＩ）を得た。
【００６１】
式ＸＩで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：７５ｇ（８９％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.27 (d, 1H, J = 3.6 Hz ), 5.70 (t, 1H, J = 9 Hz ), 5.06 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H, J =6.0, 11.1 Hz), 3.72 (t, 1H, J = 11.0 Hz), 2.18 (s, 3H ), 2.07(s, 6H), 2.03 (s, 3H ).
【００６２】
ＩＩ．式ＸＩＩで表される２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ブロモキシロピラノースの合成
ガードチューブを備えた１Ｌ丸底フラスコにテトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロピラノース（式ＸＩ；２５．０ｇ  ７８．５４ｍｏｌ）及びジクロロメタン（５００ｍｌ）を投入し、混合液を氷浴内で０℃に冷却した。攪拌下、得られた冷却溶液に臭化水素（３３％酢酸溶液；５６ｍＬ）を１時間で添加し、反応混合液を更に室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：＝４：６）により反応の完了を確認した後、反応混合液を、氷水（１ｘ５００ｍＬ）、１％ＮａＨＣＯ３（１ｘ５００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ５００ｍＬ）、最後に塩水（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮して２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（式ＸＩＩ）の白色固体を得て、そのまま次工程で使用した。
【００６３】
式ＸＩＩで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：２４．０ｇ（９０％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 6.59 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 5.60 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H, J = 3.9, 9.6 Hz), 4.07 (dd, 1H, J = 6.3, 11.4 Hz), 3.88 (t, 1H, J = 11.1 Hz), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 6H ).
【００６４】
ＩＩＩ．式ＸＩＩＩで表される３，４−ジ−Ｏ−アセチル−１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−Ｄ−キシロピラノースの合成
２口丸底フラスコに２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ブロモキシロピラノース（式ＸＩＩ；２５．０ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１１．０７ｍＬ、９５．８２ｍｍｏｌ）、テトラブチル臭化アンモニウム（９．５０ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）、及び、無水ジクロロメタン（１４７ｍＬ）を投入した。混合液に無水エタノール（４．７ｍＬ、８１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で、一晩室温で攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：５）により反応の完了を確認した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンを溶出液としたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−Ｄ−キシロピラノース（式ＸＩＩＩ）の淡黄色液体を得た。
【００６５】
式ＸＩＩＩで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：１６．８５ｇ（７５％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 5.57 (d, 1H, J =4.2 Hz), 5.24 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.20 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 3.89 (dd, 1H, J = 5.1, 12.3 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 6.9, 12.3 Hz), 3.59 (q, 2H, J = 6.9 Hz ), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.19 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
【００６６】
ＩＶ．式ＸＩＶで表される１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノースの合成
乾燥丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に３，４−ジ−Ｏ−アセチル−１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−Ｄ−キシロピラノース（式ＸＩＩＩ；１０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（１５７ｍＬ）を添加した。得られた溶液に触媒量のナトリウムメトキシド（３００ｍｇ）を添加し、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。得られた残渣を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。冷却溶液に水素化ナトリウム（３．９４ｇ、６０％オイル縣濁液、１６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた縣濁液を１時間攪拌した。ヨウ化メチル（１２．４ｍＬ、１９７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合液を１時間でゆっくり室温に戻し、更に室温で１２時間攪拌した。反応終了後、メタノール（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、塩水で洗浄し（１ｘ５００ｍＬ）し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ過除去し、ろ過液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：９０を溶出液としたカラムクロマトグラフィーで精製して、１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノース（式ＸＩＶ）の淡黄色液体を得た。
【００６７】
式ＸＩＶで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：６．８ｇ（８３％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 5.56 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H, J= 3.3, 12.1 Hz ), 3.82-3.69 (m, 5H ), 3.54 (s, 3H ), 3.44 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, 6.9 Hz).
【００６８】
Ｖ．式ＸＶで表される１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノースの合成
１，２−Ｏ−（１−エトキシエチリデン）−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノース（式ＸＩＶ；７．５ｇ、３０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（５５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を無水酢酸（２６ｍＬ）及びピリジン（２６ｍＬ）で処理した。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）により反応の完了を確認した後、反応混合液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでエーテルで抽出した（４ｘ１００ｍＬ）。有機相を一つにまとめ、飽和第二銅塩溶液でピリジンがなくなるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機固形物をろ過除去し、ろ過液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２０：８０を溶出液としたカラムクロマトグラフィーで精製して、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノース（式ＸＶ）の淡黄色オイルを得た。
【００６９】
式ＸＶで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：５．０ｇ（６３％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 5.62 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.95 (t, 1H J = 7.8 Hz), 4.11 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.39-3.31 (m, 3H), 2.10(s, 3H), 2.09(s, 3H).
【００７０】
ＶＩ．式ＩＩＩで表される２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノースの合成
１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−Ｄ−キシロピラノース（式ＸＶ；１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を清浄な乾燥５０ｍＬ丸底フラスコにとったジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。攪拌下、得られた溶液に臭化水素の酢酸溶液（３３％溶液  ５６ｍＬ）を１時間添加し、更に室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：７）により反応の完了を確認した後、反応混合液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、最後に塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮して、２−Ｏ−アセチル−３，４−ジメトキシ−α−Ｄ−ブロモキシロピラノースの黄色液体を生成物として得た。
【００７１】
式ＩＩＩで表される化合物の収量及びＮＭＲの詳細は以下の通りであった。
収量：０．９８ｇ（９０％）
1HNMR (300 MHz, CDCl3):  δ = 6.56 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.56 (dd, 1H, J = 3.9, 9.6 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 6.3, 11.7. Hz), 3.72 (m, 1H), 3.56(s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
【００７２】
以上、本発明を様々な例示の実施形態について説明したが、本発明の要旨を逸脱しない範囲で、当該様々な実施形態について多くの変形、改良及びサブコンビネーションが可能であることが当業者に理解されよう。
【国際調査報告】
2012516886.tif 000031